HU196372B - Process for producing methionin-substituted new 1,4-dihydro-pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Process for producing methionin-substituted new 1,4-dihydro-pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU196372B HU196372B HU8783A HU8387A HU196372B HU 196372 B HU196372 B HU 196372B HU 8783 A HU8783 A HU 8783A HU 8387 A HU8387 A HU 8387A HU 196372 B HU196372 B HU 196372B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- preparation
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás metionin-csoporttal helyettesített 1,4-díhidropiridin-származékok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A találmány szerint előállított hatóanyagok különösen a vérkeringést befolyásoló gyógyászati készítményekben alkalmazhatók.
Ismerti hogy az l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-fenil-piridin-3,5-dikarbonsav-dietil-észtert úgy állítják elő, hogy a 2-benzilidén-acetecetsav-etil-észtert β-amino-krotonsav-etil-észterrel vagy acetecetsav-etil-észterrel és ammóniával reagáltatnak. [E. Knoevenagel, Bér. dtsch. Chem. Ges. 31, 734 (1898)]. Ismert ezen kívül, hogy bizonyos 1,4-dihidropiridin-származékok értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek [F. Bossert, W. Vater, Naturwissenschaften 58, 578 (1971)].
A találmányunk szerint előállított metionin-csoporttal helyettesített 1,4-dihidropiridin-származékokat az (1) általános képlet ábrázolja. Ebben
Rl jelentése 2- vagy 3-helyzetben halogénatommal, nitrocsoporttal vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített fenilcsoport vagy benzoxadiazolil-csoport,
R2 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport,
R3 és R5 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R6 jelentése hidrogénatom vagy (1—4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport,
X jelentése 2-8.
A találmányunk oltalmi körébe tartozik az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóinak az előállítása is.
A találmány szerint előállított vegyületek fiziológiailag elfogadható sói lehetnek szervetlen vagy szerves savakkal képzett sók. A sóképzéshez alkalmas savak előnyösen a szervetlen ásványi savak, így például a sósav, a hidrogén-bromid, a foszforsav, a kénsav, vagy a szerves karbonsavak, igy például a tejsav, az ecetsav, a maleinsav, a fumársav, a citromsav, az almasav, a borostyénkősav és a benzoesav.
A találmány szerint előállított vegyületek sztereoizomer alakokban fordulhatnak eló, amelyek vagy mint kép és tükörkép (enantiomerek) vagy mint nem kép és tükörkép (diasztereomerek) viselkednek. A találmányunk magában foglalja az antipódoknak és a racemátoknak, valamint a diasztereomer keverékeknek az előállítását is. A racemátokat éppen úgy, mint a diasztereomereket ismert módon választhatjuk el a sztereoizomeriai szempontból egységes komponensekre (E.L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962).
A találmányunk szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk eló, hogy a (II) általános képletű metionin-vegyüietet - a képletben
R® jelentése (1-4 szénatomos alkoxi )-karbonil-csoport - a karboxilcsoportnak, például pivaloil-kloriddal, klór-hangyasav-etil- vagy izcbutil-észterrel a vegyes anhidriddé való átalakításával vagy meténszulfonsav-kloriddal a meziláttá való átalakításával vagy például 1-hidroxi-benztriazollal, N-hidroxi-szukcinimiddel, diciklohexil-karbodiimiddel az aktivált észterré való átalakításával végzett aktiválása után a (III) általános képletű dihidropiridinnel - a képletbben R3-R5 és X jelentése a már megadott - reagáltatjuk inért oldószerben, majd adott esetben a védócsoportot eltávolítjuk és adott esetben savval előállítjuk kívánt sót.
A reakciót az a) reakcióvázlat mutatja,
A (ΙΓ) általános képletű metionin-származéknak a (III) általános képletű díhidropiridinhez való kapcsolására számos reakció ismert a peptid-kémiából (Houben-Weyl: .Methoden der Organischen Chemie, XV/1, 40. oldal).
A metionin-származékot először előnyösen aktiváljuk, majd így kapcsoljuk a dihidropirihidinhez. Különösen előnyösen az aktivált származék N-szukcinimidil-észter.
Oldószerként a szokásos inért szerves oldószereket alkalmazzuk, amelyek a reakciókörülmények között nem változnak. Ilyenek előnyösen az alkoholok, így a metanol, az etanol, a propanol és az izopropanol, vagy az éterek, így a dietil-éter, a dioxán, a tetrahidrofurán, vagy a dimetil-formamid, a hexametil-foszforsav-triamid, az etil-acetát, az acetonitril, és az aceton. Alkalmazhatjuk a fiisorolt oldószerek elegyét is.
A reakciót -30 °C és +60 °C, előnyösen -20 °C és +20 °C közötti hőmérsékleten folytatjuk le.
A reakciót lefolytathatjuk normál, de megemelt vagy alacsonyabb nyomáson is. Általában normál nyomáson dologzunk.
A reakciót előnyösen 7-11 pH-értéken folytatjuk le. Ezt adott esetben bázisnak, igy például trietil-aminnak vagy puffer-rendszernek, így például borát vagy foszfát-puft’ernek az adagoláséval érjük el. A reakciót lefolytathatjuk azonban bázis, illetve puffer nélkül is.
Az eljárásban 1 mól metionin-származék:-a számítva általában 0,1-10, előnyösen 0,5-5 mól, különösen előnyösen 1-1,5 mól dihidropiridint alkalmazunk.
A kiindulási vegyületként alkalmazott TII) általános képletű dihidropiridinek ismertek vagy ismert eljárások szerint állíthatók elő (3 985 758. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás és 151 006. számú európai közzétételi irat).
A kiindulási anyagként alkalmazott (II) általános képletű metionin-származékok ismertek vagy ismert eljárások szerint állíthatók elő. (Houben-Weyl: .Methoden der Organischen Chemie XV/1, 46. oldal).
A metionin-származékokat alkalmazhatjuk D-alakuk, L-alakuk vagy DL-elegyük formájában.
A találmány szerint előállított vegyületek széles és sokoldalú hatásspektrumúak.
Az állatkísérletekben a következő fö hatásokat bizonyítottuk:
1. A vegyületek parenterálisan, orálisan vagy perligválisan alkalmazva számottevő és hosszan tartó értágitó hatásúak. Ezt az értágitó hatást az egyidejűleg fellépő, a nitritekhez hasonló szív-tehermentesitö hatás erősíti. A vegyületek befolyásolják, illetve megváltoztatják a szív anyagcseréjét, mégpedig a,-, energiamegtakaritás irányában.
2. A szív ingerképző és ingerületvezetési rendszerének ingerelhetőségét csökkentik a vegyületek és így a gyógyászatban alkalmazott adaggal szemkáprázást gátló hatás érhető el.
3. A véredények simaizom zatá nak a tónusa a vegyületek hatására erősen csökken. A véredény-spazmolitikus hatás az egész érrendszerben létrejön, vagy többé kevésbé elszigetelten jelentkezik körülhatárolt érterületeken (igy például a központi idegrendszerben). A vegyületek így alkalmasak agyi gyógyszerekként is.
4. A vegyületek csökkentik a normális vagy hipertóniás állatok vérnyomását és így vérnyomáscsökkentő szerként alkalmazhatók.
5. A vegyületek erős izom-spazmolitikus hatásúak, ez a gyomor, a béltraktus, az uro~ genális traktus és a légzószervi rendszer simaizorazatán világosan megmutatkozik.
6. A vegyületek meglepően nagy affinitásúak a testben, így például az érrendszerben, a központi idegrendszerben, a szív területén és a vázizomzatban lévő 1,4-dihidropiridin-receptorokkal szemben. A vegyületeknek ezekre a receptorokra vonatkoztatott disszociációs állandója testhőmérsékleten több mint 1/10-e az ismert dihidropiridinek, így például a nimodipin disszociációs állandójának.
Az előzőekben felsorolt tulajdonságaik alapján a találmány szerint előállított vegyületek alkalmasak különösen akut és krónikus ischémiás szívmegbetegedések megelőzésére és gyógyítására a legszélesebb értelemben, i magas vérnyomás kezelésére, valamint a; agyi és a perifériás vérkeringési zavarok kezelésére.
A találmányunk szerint előállított új hatóanyagokat ismert módon a szokásos készítményekké, így tablettákká, kapszulákká, drazsékká, pirulákká, granulátumokká, aeroszolokká, szirupokká, emulziókká, szuszpenziókká, és oldatokká alakíthatjuk inért, nem-toxikus, gyógyászatilag megfelelő hordozóanyagokkal és oldószerekkel. A gyógyászatilag hatásos vegyület a készítményekben a készítmény össztömegére számítva minteg 0,5-90 tömeg%-ban van jelen, ez olyan mennyiség, ami az adott adagolási módnak megfelel.
A készítményeket például úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot oldószerrel és/vagy hordozóanyaggal keverjük össze, adott esetben emulgeálószerek és/vagy diszpergálószerek egyidejű alkalmazásával. Ha higitószerként vizet alkalmazunk, adott esetben segédoldószerként szerves oldószert is használunk.
A segédanyagokként megemlítjük a következőket: víz, nem-toxikus szerves oldószerek, így paraffinok (például ásványolaj-frakciók.) növényi olajok (például földimogyoróolaj, szezámolaj), alkoholok (például etilalkohol, glicerin), glikolok (például propilén-glikol, polietilén-glikol), szilárd hordozóanyagok, így például természetes közetlisztek (például kaolin, agyag, talkum, kréta), szintetikus közetlisztek (például nagy diszperzitásfokú kovasav, szilikátok), cukrok (például nyerscukor, tejcukor és szólócukor), emulgeálószerek (például polioxi-etilén-zsirsav-észterek), polioxi-etilén-zsíralkohol-éterek (például lignin szulfitszennylúgok, metil-cellulóz, keményítő és polivinil-pirrolidon) és sikosítóanyagok (például magnézium-sztearát, talkum, sztearinsav és nátrium-lauril-szulfát).
A készítményeket ismert módon alkamazzuk, előnyösen orálisan vagy parenterálisan, különösen perlingválisan, intravénásán. Orális alkalmazás esetén a tabletták magától értetődően tartalmazhatnak a felsorolt hordozóanyagokon kivül adalékanyagokat, így nátrium-citrátot, kalcium-karbonátot és dikalcium- foszfátot, egyéb adalékanyagokkal, így keményítővel, előnyösen burgonyakeményitóvel, zselatinnal és hasonló anyagokkal együtt. Alkalmazhatunk továbbá síkosítóanyagokat, igy magnézium-sztearátot, nátrium-lauril-szulfátot és talkumot is a tablettázásnál. Orálisan alkalmazott vizes szuszpenzióknál és/vagy eli.xireknél a hatóanyagok a felsorolt segédanyagokon kivül különböző izjavitó anyagokat vagy színezékeket tartalmazhatnak.
A parenterálisan alkalmazott oldatok a hatóanyagokat megfelelő hordozófolyadékban tartalmazzák.
Általában előnyös intravénás alkalmazás esetén a hatásos eredmény eléréséhez a mintegy 0,001-1 mg/kg, előnyösen mintegy 0,01-0,5 mg/kg hatóanyag, testsúlyra vonatkoztatva. Orális alkalmazás esetén az adagolási mennyiség 0,01-20 mg/kg, előnyösen 0,1-10 mg/kg testsúly.
Bizonyos esetekben szükséges lehet azonban az előzőekben megadott mennyiségektől eltérni, mégpedig a kísérleti állatok testsúlyától, illetve az alkalmazás módjától, az állat fajtájától és annak gyógyszerrel illetve a készítménnyel magával szembeni viselkedése, valamint az adagolás időpontjának illetve az intervallumainak figyelembevételével, így bizonyos esetekben elegendő lehet az előzőekben megadott mennyiségeknél kevesebb mennyiségű hatóanyag alkalmazása, mig más eseteknél a felső hatért is ét kell lépni. Nagyobb mennyiségű hatóanyag alkalmazásánál célszerű azt egy nap folyamán több egységnyi adagra elosztani. A humán gyógyászatban történő alkalmazás esetén az előzőekben megadott adagolási értékek alkalmazhatók. Az előzőekben felsoroltak ebben az esetben is érvényesek.
1. példa (1) képletű vegyület előállítása
7,3 mmól terc-butoxi-karbonil-L-metionin-N-szukciniraidil-észtert és 7,3 mmól 1,4— -dihidro-2,6-dimetil-4-[2-(trifluor-metil)-fenil]-piridin-3,5-dikarbonsav-3-(2-amino-etil)-észter-5-etil-észtert 100 ml metilén-kloridban feloldunk és a reakcióelegyet fél órán ét szobahőmérsékleten keverjük. A kapott reakcióelegyhez hozzáadunk 7,3 mmól trietil-amint és a reakcióelegyet további 1 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A szerves fázist egymás után 100 ml 10%-os citromsav-oldattal, vízzel, 10%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és nátrium-klorid-oldattal rázzuk ki. A szerves fázist ezután magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároijuk.
Kitermelés: 4,6 g
Rf=0,65 (CHCb/MeOH=10:l)
A következő példákban felsorolt vegyületeket az 1. példa szerint állítottuk elő. A 8. és 9. példa szerinti termékeket a megfelelő enantiomer-tiszta dihidropiridin-aminból szintetizáltuk.
2. példa (2) képletű vegyület előállítása
Kitermelés: 87,7%.
Rf=0,408 (CHCb/MeOH=10:l)
Elemanalizis számított: C% 57.0; H% 6.5; N% 11.1; S% 5.1 kapott: C% 56.9; H% 6.5; N% 11.0; S% 4.8.
4. példa
| (4) képletű vegyület előállítása | |||
| Kitermelés: 89% Rf=0.42 (CHCb/MeOH, Elemanalizis | 10:1) | ||
| számí- tott: C% 57.7; H% 6.8; | N% 6.7; | S% | 5.1 |
| kapott: C% 57.8; H% 6.8; | N% 6.7; | S% | 5.1 |
5. példa (5) képletű vegyület előállítása
Kitermelés: 88.89%
Rí=0.484 (CHCb/MeOH=10:l>
Elemanalízis számitett: C% 57.7; H% 6.8; N% 6.7; S% 5.1 kapott: C% 57.3; H% 6.8; N% 6.7; S% 5.1.
6. példa (6) képletű vegyület előállítása
Kitermelés: 87.6%
Rf=0,475 (CHCb/MeOH 10:1)
Elemanalizis számitett: C% 58.0; H% 7.0; N% 8.5; S% 4.8 kapott: C% 57.6; H% 7.0; N% 8.4; S% 4.9.
7. példa (7) képletű vegyület előállítása
Kitermelés: 80.16%
Rf=0,429 (CHCb/MeOH 10:1)
Elemanalizis számított: C% 56.1; H% 6.9; N% 9.0; S% 5.2 kapott: C% 55.9; H% 6.6; N% 8.9; S% 5.1,
3. példa (3) képletű vegyület előállítása
Kitermelés: 89,16%
Rf=0,362 (CHCb/MeOH. 10:1)
Elemanalizis számított: C% 56.8; H% 6.7; N% 8.8; S% 5.1 kapott: C% 56.6; H% 6.7; N% 8.8; S% 5.0.
| 8. példa | ||||
| (8) képletű vegyület | előállítása | |||
| Kitermelés: 96,5% | ||||
| Rf=0,65 (CHC | b/MeOH | 10:1) | ||
| [oc]2°d=-86,06 | etanolban | |||
| Elemanalízis | ||||
| számított: C% | 55.5; | H% 6.1; | F% | 8.86 |
| N% | 6.5; | S% 4.98 | ||
| kapott: C% | 55.5; | H% 6.1; | F% | 8.7; |
| N% | 6.3; | S% 4.7 |
136372
9. példa (9) képletű vegyület előállítása
Kitermelés: 95.3%
Rf=0,64 (CHCh/MeOH 10:1) [^)^0=+53,7 etanolban Elemanalízis
| számított: | C% 55.98; | H% 6.26; | F% | 8.86; |
| N% 6.5; | S% 4.98 | 10 | ||
| kapott: | C% 55.7; | H% 6.1; | F% | 8.8; |
| N% 6.3; | S% 4.6. |
10. példa l,4-Dihidro-2,6-dimetil-4-[2-(trifluor-metil)-fenil]-piridin-3,5-dikarbonsav-3-[2-(L-metionil)-amino-etil]-észter-5-etil-észter előállítása (10) képletű vegyület előállítása
7,2 g (11,2 mmól) l,4-dihidro-2,6-dimetil-4-[2-(trifluor-metil)-fenil]-piridin-3,5-dikarbo nsav-3- [ 2- (N- terc-b utiloxi- kar bonil-L-metionil)-amino-etil]-észter-5-etil-észterhéz 10 perc alatt hozzácsepegtetjük 20 ml trifluor-ecetsav és 15 ml metilén-klorid elegyét. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd 2 n nátrium-hidroxid-oldattal és vízzel extraháljuk és a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepereljük. Kovasavgélen (40-60 μπι) kloroform/ /raetanol/ammónia (20:1:0,05) elegyét eluálószerként alkalmazva végzett kromatográfiás kezelés, majd bepárlás után a kívánt terméket habként kapjuk.
Kitermelés: 4,1 g (67,3%)
| Elemanalízis | ||||||
| számított: | C% | 55.2; | H% | 5.93; | F% | 10.5; |
| N% | 7.73; | S% | 5.9 | |||
| kapott: | C% | 55.1; | H% | 5.8; | F% | 10.3; |
| N% | 7.5; | S% | 5.8. | |||
| Rf=0,04 | (CHCh/MeOH | 10:1) |
SZABADALMI IGÉNYPONTOK
Claims (5)
1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletben
R1 jelentése 2- vagy 3-belyzetben halogénatommal, nitrocsoporttal, vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített fenilcsoport vagy benzoxadiazoli-csoport,
Rz jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport,
R3 és R5 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
Rs jelentése hidrogénatom vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport,
X jelentése 2-8 -, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű metionin-vegyületet - a képletben
Rs jelentése amino-védőcsoport a karboxilcsoport aktiválása után egy (III) általános képletű dihidropiridinnel - a képletben R’-R3, R5 és X jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatunk inért oldószerben, majd adott esetben a jelenlévő védőcsoportot eltávolítjuk és ezt követően adott esetben savval a gyógyászatilag elfogadható sót előállítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót -30 °C és +60 °C között folytatjuk le.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 7-11 pH-értéknél folytatjuk le.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hegy a (II) általános képletű ve35 gyűiet karboxilcscportját pivaloil-kloriddal vagy klór-hangyasav-észterekkel anhidriddé alakítva, vagy metánszulfonsav-kloriddal meziláttá alakítva, vagy l-hidroxi-benztr:azollal, N-hidroxi-szukcinimiddel vagy diciklohexil40 -karbodiimiddel amiddé alakítva aktiváljuk, majd az aktivált karboxilcsoportot a (III) általános képletű dihidropiridinnel reagáltatjuk.
5. Eljárás vérkeringést befolyásoló gyc45 gyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamilyen, 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyüietet - a képletben Rl, R2, R3, R5, R6 és X jelentése a már megadott - a gyógyszergyár50 tásban szokásos segédanyagokkal gyógyszerkészítményekké alakítunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19863600594 DE3600594A1 (de) | 1986-01-11 | 1986-01-11 | Methioninsubstituierte 1,4-dihydropyridine, verfahren zur herstellung und ihre verwendung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT44500A HUT44500A (en) | 1988-03-28 |
| HU196372B true HU196372B (en) | 1988-11-28 |
Family
ID=6291662
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU8783A HU196372B (en) | 1986-01-11 | 1987-01-09 | Process for producing methionin-substituted new 1,4-dihydro-pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4808622A (hu) |
| EP (1) | EP0229381B1 (hu) |
| JP (1) | JPS62167764A (hu) |
| KR (1) | KR870007122A (hu) |
| AT (1) | ATE53205T1 (hu) |
| AU (1) | AU588414B2 (hu) |
| CA (1) | CA1288773C (hu) |
| DE (2) | DE3600594A1 (hu) |
| DK (1) | DK10187A (hu) |
| FI (1) | FI870067A (hu) |
| HU (1) | HU196372B (hu) |
| IL (1) | IL81197A0 (hu) |
| PT (1) | PT84084B (hu) |
| ZA (1) | ZA87146B (hu) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS63135381A (ja) * | 1986-11-26 | 1988-06-07 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | 多剤耐性癌細胞に対する感受性増強剤及びその製造方法 |
| US6967003B2 (en) | 2001-09-28 | 2005-11-22 | Dainippon Ink And Chemicals, Inc. | Artificial lung of membrane type |
| CN105849087A (zh) | 2013-12-27 | 2016-08-10 | 诺华丝国际股份有限公司 | 乙氧基化表面活性剂 |
| US10584306B2 (en) | 2017-08-11 | 2020-03-10 | Board Of Regents Of The University Of Oklahoma | Surfactant microemulsions |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ201395A (en) * | 1981-07-30 | 1987-02-20 | Bayer Ag | Pharmaceutical compositions containing 1,4-dihydropyridines and certain of these dihydropyridines |
| IL68524A0 (en) * | 1982-05-21 | 1983-07-31 | Haessle Ab | Novel dihydropyridines |
| US4656181A (en) * | 1982-11-24 | 1987-04-07 | Cermol S.A. | Esters of 1,4-dihydropyridines, processes for the preparation of the new esters, and medicaments containing the same |
-
1986
- 1986-01-11 DE DE19863600594 patent/DE3600594A1/de not_active Withdrawn
- 1986-12-23 DE DE8686117966T patent/DE3671624D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-23 AT AT86117966T patent/ATE53205T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-12-23 EP EP86117966A patent/EP0229381B1/de not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-01-05 AU AU67138/87A patent/AU588414B2/en not_active Ceased
- 1987-01-07 US US07/001,496 patent/US4808622A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-01-08 FI FI870067A patent/FI870067A/fi not_active Application Discontinuation
- 1987-01-08 IL IL81197A patent/IL81197A0/xx unknown
- 1987-01-09 DK DK010187A patent/DK10187A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-01-09 CA CA000527004A patent/CA1288773C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-09 JP JP62001958A patent/JPS62167764A/ja active Pending
- 1987-01-09 HU HU8783A patent/HU196372B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-01-09 PT PT84084A patent/PT84084B/pt unknown
- 1987-01-09 ZA ZA87146A patent/ZA87146B/xx unknown
- 1987-01-10 KR KR870000140A patent/KR870007122A/ko not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT84084A (en) | 1987-02-01 |
| PT84084B (en) | 1989-01-12 |
| KR870007122A (ko) | 1987-08-14 |
| FI870067A0 (fi) | 1987-01-08 |
| HUT44500A (en) | 1988-03-28 |
| AU6713887A (en) | 1987-07-16 |
| DE3600594A1 (de) | 1987-07-16 |
| JPS62167764A (ja) | 1987-07-24 |
| FI870067A (fi) | 1987-07-12 |
| ZA87146B (en) | 1987-09-30 |
| DK10187A (da) | 1987-07-12 |
| CA1288773C (en) | 1991-09-10 |
| AU588414B2 (en) | 1989-09-14 |
| DK10187D0 (da) | 1987-01-09 |
| ATE53205T1 (de) | 1990-06-15 |
| EP0229381A1 (de) | 1987-07-22 |
| EP0229381B1 (de) | 1990-05-30 |
| DE3671624D1 (de) | 1990-07-05 |
| US4808622A (en) | 1989-02-28 |
| IL81197A0 (en) | 1987-08-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6391881B2 (en) | Thiourea derivatives of dihydropyridine NPY antagonists | |
| PL188450B1 (pl) | Pochodne 4-fenylopiperydyny, sposób wytwarzania pochodnych 4-fenylopiperydyny, zastosowanie pochodnej 4-fenylopiperydyny oraz środek farmaceutyczny | |
| JP2002507611A (ja) | イミダゾロン食欲抑制薬：ｉｉ．フェニル誘導体 | |
| AU661483B2 (en) | Crystalline tiagabine hydrochloride monohydrate, its preparation and use | |
| WO1997007115A1 (fr) | Derives de benzenesulfonamide comme antagonistes de la bradykinine | |
| US4228183A (en) | Novel phenethylamine derivatives and processes for preparing same | |
| HU196372B (en) | Process for producing methionin-substituted new 1,4-dihydro-pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US7199247B2 (en) | Amide derivative of amlodipine | |
| US6602893B2 (en) | Amide derivative of amlodipine | |
| AU755124B2 (en) | Benzamide derivatives and drugs containing the same | |
| JPH07267954A (ja) | 新規の３−フェニルスルホニル−３，７−ジアザビシクロ［３，３，１ノナン−化合物、その製法及び抗不整脈剤 | |
| EP1391453B1 (en) | Pyroglutamic acid salt of amlodipine | |
| DE10061542A1 (de) | Alkanoylamino-pyrimidine | |
| EP0348564A1 (en) | Orally active antiandrogens | |
| HUT52055A (en) | Process for producing basic 4-aryl-dihydropyridin-amides and pharmaceutical compositions containing them | |
| AU679616B2 (en) | Imidazopyridine derivatives and process for preparing the same | |
| JPH05506654A (ja) | １，５―ベンゾチアゼピノン誘導体、その製法および医薬品用途 | |
| HU200757B (en) | Process for producing new naphthothiazepine derivatives and pharmaceutical compositions such compounds | |
| KR820001847B1 (ko) | 4-아미노-2-피페리디노퀴나졸린 유도체의 제조방법 | |
| AU2001100439A4 (en) | Amide derivative of amlodipine | |
| JPS63119442A (ja) | アミン化合物 | |
| WO2004011434A1 (en) | Organic acid salt of amlodipine | |
| US5753672A (en) | Imidazopyridine derivatives and process for preparing the same | |
| JPH072776A (ja) | アンジオテンシンｉｉ拮抗性ピリジン誘導体 | |
| HU201910B (en) | Process for producing new n-(1h-indol-4-yl)-benzamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |