JPH05506654A

JPH05506654A - １，５―ベンゾチアゼピノン誘導体、その製法および医薬品用途

Info

Publication number: JPH05506654A
Application number: JP91507700A
Authority: JP
Inventors: サリムベニ，アルド
Original assignee: イスティテュート　ルソ　ファルマコ　ディ　イタリア　エス．ピー．エイ．
Priority date: 1990-04-27
Filing date: 1991-04-18
Publication date: 1993-09-30
Also published as: MA22143A1; CA2081204A1; HU9203326D0; IE71033B1; IT9020160A0; IT9020160A1; BR9106372A; US5571807A; IL97859A0; FI924756A0; AU645317B2; WO1991017153A1; IT1240686B; IN172160B; EP0526495A1; RO111269B1; PT97508A; CN1056101A; FI924756A; IE911411A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】１．５−ベンゾチアゼピノン誘導体、その製法および医薬品用途本発明はジルチアゼム誘導体その製造方法およびこれを含有する医薬品組成物に関する。

米国特許３５６２２５７号に開示されている１、５−ベンゾチアゼピノン誘導体であるジルチアゼムは、カルシウム拮抗作用を有しており、高血圧症や虚血性心臓疾患のような種々の心臓血管症に使用されている。しかしヒトにおいては、ジルチアゼムの薬物動態は短い排出半減期が特徴であり、このため患者の症状を安定に保ち、血漿濃度を安定化するためには、薬物を４−６時間ごとに投与しなければならなかった。

ところが、少なくとも分岐あるいは環状アルキル基に結合する塩基性窒素原子が存在するか、及び／またはアルキル鎖の置換によって特定される、一般式Ｉの１．５−ベンゾチアゼピノン誘導体は、ジルチアゼムと比較してその作用が長時間持続し、カルシウム拮抗作用が同等かそれ以上であるという驚くべき結果が得られた。

本発明の化合物は下記の構造式を有する。

ここで、Ｒは水素原子またはＲ，ＧＯ基であって、Ｒ６はＣ＋−Ｃａの直鎖か分岐鎖アルキル基またはフェニル基であり、場合によってはハロゲン原子や、メトキシ基またはニトロ基により置換されている。Ｒ１１Ｒ２は同一であるかまたは異なった基であり、Ｃ＋−Ｃａの直鎖か分岐鎖アルキル基であるかまたはＣ５− Ｃｔのシクロアルキルである。Ｒ１はＣ，−Ｃ，の直鎖か分岐鎖アルキル基である。Ｒ４は水素、塩素またはメトキシ基である。ｎは１または２であり、−は０または１であるが、少なくともＲ，およびＲ２の一つが分岐鎖アルキル基かシクロアルキルである場合には、０また１である。

本発明は構造式Ｉの化合物のジアステレオマー、エナンチオマー、またはこれらの混合物にも関する。

２及び３位の基はシス配置をとり、その形状は２Ｓか３Ｓとなる。

−がＯであり、島およびＲｔが同じであって、低分子アルキル基である構造式Ｉの化合物はいわゆる米国特許３５６２２５７号に開示されている。Ｉ？１およびＲ２がメチル基である化合物は実施例で引用している。

ジルチアゼムのその他のアナログはＧＢ　２１４３５３２号、ＥＰ　２５６８８８号、ＷＯ８９１２６３３号公報に開示されている。

本発明は、さらにまた、薬学的に受容可能な無機酸および有機酸による、化合物Ｉの塩に関する。このような無機酸としては塩酸、臭素酸、硝酸、硫酸、リン酸が例示できる、また有機酸としては、酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、フマル酸、オキザロ酸、酒石酸、硝酸、メタンスルフォン酸等が例示できる。

特に好ましくは、化合物Ｉは以下の物質で特定する。

−１は０．ｎはＬ　Ｒ，、ｉ＋ｚの一つはイソプロピルかｔ−フ゛チル、シクロプロピル、シクロヘキシルであり、他の一つはメチルまたはイソプロピルである。

一履はｌ、ｎば１、Ｒ３はメチルであり、Ｒ，、Ｒ，は上に定義したように異なっている。

ｍ−はｌ、ｎは１、Ｒ８は水素であり、Ｒｔ、Ｒｚは上に示したように異なっている。

特に好ましい化合物としては、Ｒ４は水素であり、Ｒはアセチルとなっているものである。

Ｃ３−Ｃｑのシクロアルキルの例として、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルをあげることができる。

Ｒが水素原子またはＲ，Ｇｏ基であって、Ｒ２が上に述べた基である本発明化合物は構造式ＩＩＩの化合物と構造式ＩＩのベンゾチアゼピノンの反応により調製される。

ここでｌｌ＋　ｒｌ＋　Ｊ＋　Ｒｚ＋　Ｒ３１Ｒａは上に定義したものであり、Ｘはハロゲンである。

ＲがＨ（水素）である構造式Ｉの化合物は、構造式ｒｖの化合物もしくはその反応性誘導体との反応によってＲがＲｓｃｏとなった化合物Ｉに変換することもできる。

１７、Ｃ０ＯＨ（ＩＶ）ここでのＲ１は上記に定義したものである。

あるいはＲがＲ５Ｃ０％であって、さらにＲ３が上に定義したものである構造式 ■の化合物は、構造式ＶＩのアミンを構造式Ｖの化合物と反応させることにより製造できる。

ここでＩｌｌ　ｎ＋　Ｒ１＋　Ｒ１＋　Ｒ３＋　Ｒ４は上に定義したものであり、２は塩素、臭素、あるいはトシルオキシ基である。

構造式νの中間体は、構造式Ｖｌｌの化合物を結合させる反応により、構造式ＩＩの対応化合物から製造できる。

ここでＸは塩素、臭素であり、閣、　ｎ、　Ｚ、　Ｒｓは上に定義したものである。構造式■Ｉ■の化合物（特に塩化物として）と結合した構造式１■の化合物の′ｆ！４縮操作は、通常ＫＯＨ、ＮａＯＨ，ＫｚＣＯ３、ＮａＨのようなアルカリ性物質の存在下で行う、構造式ＩＩＩの塩の例としては塩酸塩や臭素酸塩及び類偵の塩を挙げることができる。

溶媒としては脂肪族ケトン（アセトン、メチルエチルケトン他）、酢酸エチル、ジメチルスルホオキサイド、ジメチルフォルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサンを使用することができる。

反応は０１〜１００°Ｃで行うが、特に２０〜７０℃が好ましい。構造式ＩＶの化合物またはその活性な誘導体が反応した、Ｒが水素である構造式Ｉの化合物の濃縮は酸受容体の存在下または非存在下で行うことができる。化合物ＩＶの活性誘導体は無水物（酢酸、プロピオン酸等の）または塩化＠！Ｊ（酢酸クロライド、プロピオニルクロライドあるいはこれらの類似物）であっても良い、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルフォリンあるいはこれらの類似物は、適当な溶媒が酢酸、クロロホルム、メチレンクロライド、ジメチルフォルムアミド、テトラヒドロフランであれば酸性受容体として使用することができる０反応温度は２０〜１４０℃の範囲である。

化合物■の調製のための反応は、メタノール、エタノール、ジオキサン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ、Ｎ−ジメチルフォルムアミド、メチレンクロライド、ジメチルスルファオキサイドのような極性もしくは非極性溶媒中で行うことができる。

反応温度は溶媒の沸騰点に従ってＯ〜１５０″Ｃの範囲とする。

反応から生しる有機酸や無！Ｒ酸ＯＸを中和するために、塩基性の化合物ＶＴを過剰に使用するかあるいは、炭酸カリウムが炭酸ナトリウウムのような無機塩基を過剰に加えるか、いずれの方法も使用可能である。

上記反応によりジアステレオアイソマーの混合物を得る場合、これらの化合物は一般的な方法（結晶化による分離やクロマトグラフィー）で精製できる。

構造式Ｉの化合物および薬学的に受容可能な塩はカルシウム拮抗剤として有用である。

これら化合物の活性は心Ｗ＆組織（Ｈ，Ｇｌｏｓｓｓａｎｎ　ｅｔ　ａｌ、、　ＦＥＢＳ１６０　２２６、１９８３従って調製した）のジルチアゼム結合部位からの３Ｈ−ジルチアゼムの置き換え効果によるか、またはウサギ単離心房（Ｍ、Ｓｐｅｄｄｉｎｇｎの方法、　Ａｒｃｈ、　Ｐｈａｒｗａｃｏｌ、　３１８．２３４．１９８２に従って調製した）の強収縮の抑制によってインビトロで測定した。

本発明のそれぞれの化合物のｐｆＣ，。とＩ］Ａｚば７以上を示した。

構造式Ｉの化合物は、ラットを用いたパップレシン誘発狭心症（？ｌ。

Ｌｅｉｔｏｌｄ、　Ｈｌｌａｕｆｅｎ、　Ａｒｚｎｅｉａ＋、　Ｆｏｒｓｃｂ、＋　３３．１１１７＋　１９８３従って作製した）のインビボ実験において顕著な改善と長時間の抗狭心症作用を示した。い（つかの化合物は長時間の持続を示し、ジルチアゼムのＥＤ、。に匹敵する値を示した。非カニュレート覚醒による薬理動態研究では、い（つかの化合物が経口投与後ジルチアゼム投与よりも高いｔ１／２排泄値を示した。化合物Ｉは本態性高血圧ラット（Ｓｔ（Ｉｌｌ）試験において有効であり、長時間持続性抗高血圧作用を示した６シス（＋）−３−アセチルオキシ−２，３−ジヒドロ−３−［２−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノエチル］−２−（４−メトキシフェニル）−１，Ｓ− ベンゾチアゼピン−４（５１（）−オン（化合物Ａ、実施例１）およびシス（＋）−３−アセチルオキシ−２，３−ジヒドロ−５−（２−メチル−３−ジメチルアミノプロピル）−２（４−メトキシフェニル）−Ｃ５−ベンゾチアゼピン−４（５）１）−オン〔化合物Ｂ、ジアステレオアイソマーＢ、実Ｊｆｉ［３）それぞれをジルチアゼムと比較した場合の各化合物の生物学活性の例は次の通りである。

化合物ｆまたはそれらの薬学的に受容可能な塩は経口または経静脈投与に適した適切な薬剤学組成物の形態で使用される。

デンプン、乳糖、グルコース、アラビアゴム、ステアリン酸等の一般的な賦型剤が使用できる。薬剤組成物は、錠剤、丸剖、カプセル剤、座薬、溶解液や懸濁液またはエマルジヨン液のような液剤とすることができる。

さらに、経静脈投与を行う場合、薬剤の調製方法として滅菌液の形態とすることができる。

不整脈や高血圧、虚血性心臓疾患のような心臓血管症の患者に対しては、化合物Ｉは通常、１回当たりの治療に１−１００ｍｇを投与する。

以下の実施例においてさらに本発明を説明する。

融点は化合物の特定と純度を見るためには正確でないため、化合物の特定と純度は元素分析（Ｃ，）ｌ、Ｎ）およびＩＲ、ＵＶ、、にＭＲ、マススペクトロメトリーにより確認した。

実施例１シス　＋）−３−アセチルオキシ−２３〜ジヒドロ−５−（２−Ｎ−イソブ１（辷Ｎ−）九源蓋１エム府ユ」ニム臼し７ｓ譚吐山ｉベンゾチアゼピン−４（５８）−オンヒドロプロミド（ａ）　シス（＋）−２，３−ジヒドロ−３−ヒドロオキシ−２−（４−メトキシフェニル）−Ｌ５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）− オン（３，３ｇ）、Ｎ−イソブロビルーＮ−メチルアミノエチルクロライドヒドロクロライド（１，５ｇ）およびに、Ｃ０５（１，５ｇ）の混合物を３０＋ｍ　Ｉのメチルエチルケトンに懸濁させ、１２時間還流を行った。残渣はエチルエーテル処理後、塩酸（１：１）で希釈した。有機溶媒相を分離した。酸性の水相は１０％のＮａ０Ｈｉ液でアルカリ性にした後エチルエーテルで数回溶媒抽出した。有機溶媒相を集め、溶媒を蒸発乾燥させた。オイル状の残渣（３，１ｇ）を直接衣の反応に使用した。

（ｂ）　（ａ）で得た物質は３１ｍ１の無水酢酸に溶解し、その後１２時間放置した。無水酢酸は真空下で蒸発させた。その残渣は３２Ｉｌｌのエチルエーテルに溶解させ、酸性ｐＨ下イソプロアルコールＨＢｒ熔液溶液理をした．生じた沈澱を濾過により分離し、アセトン−エチルエーテルから結晶化させた，　２．４ｇの白色の固体を得た。

融点１３７−１４０°Ｃ以下の化合物も上記方法に従って調製した。

シス（＋）−３−アセチルオキシ−５−（２−Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノエチル）−２．３−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−１．５−ベンツ゛チアゼピン−４　（５Ｈ）−オンオキザレートモノヒトレート：融点１０５−１０８’Ｃ　（酢酸エチル）シス（＋）−３−アセチルオキシ−５−　（２−Ｎ−　ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノエチル）−２．３−ジヒドロ−２−（４−メトキシフエニＪし）−１．５ −ベンツ゛チアゼピン−４　（５Ｈ）−オンオキザレート：融点８６−８９℃（イソプロピルアルコール−エチルエーテル）シス（＋）−３−アセチルオキシ−５−　（２−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミノエチル）−２．３−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−１．５ −ベンゾチアゼピン−４　（５８）−オンシス（＋）−３−アセチルオキシ−５−　（２−Ｎ−シクロへキシル−Ｎ−メチルアミノエチル）−２．３−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−１．５ −ベンゾチアゼピン−４　（５Ｈ）−オンシス（＋）−３−アセチルオキシ−５−（２−Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−メチルアミノエチル）−２．３−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）４．５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンオキザレート；融点８６−８９°Ｃ（イソプロピオアルコール−エチルエーテル）実施例２シス　＋）−３−アセチルオキシ−２，３−ジヒドロ−５−（２−メチル−３− 乏１土五グ」ｌ二臼υ自すー４二］二ｊ」４」フ」ｊヨリ−１５−＜７ゾチアゼビンー４　（５Ｈ）−オンオキザレート　ジアステレオマー＾）（ａ）シス（＋）−３−アセチルオキシ−５−（３−クロロ−２−メチルプロピル）−２．３− ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−１．５−ベンゾチアゼピン−４　（５Ｈ）−オン５ｇのシス（＋）−３−アセチルオキシ−２．３−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−１．５−ベンゾチアゼピン−４　（５Ｈ）−オンを一７°Ｃに冷却した３０１のジメチルフォルムアミドに溶解した。１０分後に８８％のＫＯ）Ｉ　１．４ｇ、３．８８の１−ブロモ−３−クロロ−２−メチルプロパンをゆるやかに添加した。温度をＯ′Ｃにあげ、混合液を４時間攪拌を行った．反応混合物を２５ｋｌの０．６Ｎ　Ｎ８４ＣＩ溶液中に注ぎ込み、ついでＣＨ．ＣＩ□で溶媒抽出した。回収した溶媒相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水後、減圧下で溶媒を蒸発させた。６ｇの粘張性のあるオレンジオイル状物を得て、これをイソプロピルアルコールに再熔解した。この溶液を冷却し、結晶の沈殿を得た。融点１００−１０３”Ｃ。

以下に示す化合物は上記方法に従って調製したものである。

シス（＋）−３−アセチルオキシ−５−（３−クロロ−２−エチルプロピル）− ２，３−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−Ｌ５−ベンゾチアゼピン− ４（５Ｈ）−オンシス（＋）−３−アセチルオキシ−５−（３−クロロ−２−イソプロピル）−２，３−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−１．５−ベンゾチアゼピン− ４（５８）−オン（ｂ）　（ａ）で得た化合物のクロロ誘導体５ｇを３０鴎ｌのジメチルフォルムアミドに溶解した。１０ｇのジメチルアミンおよび０．０５　ｇのＫｌをこの溶液に添加した。ついでこの溶液を８０℃で４時間加熱した。

反応混合物を３００ｍｌの水に注ぎ、分離した固形物をエチルエーテルで抽出した．を機溶媒相を蒸発乾燥させ、残渣を３５鴎ｌの無水酢酸と室温で反応させた。４８時間後、過剰の無水酢酸を除去し、残渣をエチルエーテルで処理した．白色の固形物が分離した、ついでこれをイソプロピルアルコール中でオキザロ酸と反応させ塩とした。イソプロピルアルコール中で結晶化させて精製し、目的物３、５ｇを得た。融点１７７−１７９°Ｃ．　［α１。′。・１４８（水中）。

上記製法により以下の化合物を得た。

シス（＋）−３−アセチルオキシ−２，３−ジヒドロ−５−［２−メチル−３＝（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミン）プロピル］−２−（４−メトキシフェニル）−１．５−ベンゾチアゼピン−４　（５１（）−オンシス（＋）−３− アセチルオキシ−２．３−ジヒドロ−５−１２−メチル−３−（Ｎ−シクロへキシル−Ｎ−メチルアミノ）プロピル］−２−（４−メトキシフェニル）−１．５ −ベンゾチアゼピン−４　（５Ｈ）−オンシス（＋）−３−アセチルオキシ−２．３−ジヒドロ−５−［２−メチル−３−（Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル］　 −２−　（４−メトキシフェニル）−１．５−ベンゾチアゼピン−４　（５Ｈ） −オン実施例３シス　＋）−３−アセチルオキシ−２３−ジヒドロ−５−（２〜メチル−３−込ム九）Ｉｉ７１ｉゴ１ｘ堅二ｋ」ユムＬ［江す証す仇山上ゴｙｊチアゼピン−４　（５Ｈ）−オンオキザレート（ジアス−レオアイソマーＢ）５ｇのシス（＋） −２．３−ジヒドロ−３−ヒドロオキシ−２−（４−メトキシフェニル）−１．５−ベンゾチアゼピン−４　（５Ｈ）−オンと２，９ｇの２−メチル−３−ジメチルアミノプロピルクロライドハイドロクロライド、５、７ｇのＫｚＣＯｓ　、１．４Ｊ＋の水を７５鴎ｌのアセトン中で、実施例１（ａ）に従って反応させた。次いで７０鴎ｌの無水酢酸と反応させた（実施例１（ｂ）参照）、得られた粗精製物はエチルエーテル処理を行い、濾過により固形物を除去し、得られた溶液を蒸発乾燥させた．この操作を繰り返し行った，　４．３ｇの残渣をイソプロピルアルコールに再溶解し、１．２ｇのオキザロ酸と反応させた．アセトン−エチルエーテルを結晶化させ固形物を得た．融点８４〜８９°Ｃ。

［αＩＤ”＝＋１１９．３（水中）。

以下の化合物を上記方法により調製した。

シス（＋）−３−アセチルオキシ−７−クロロ−２．３−ジヒドロ−５−　（２ −メチル−３−ジメチルアミノプロピル）−２−（４−メトキシフェニル）−１、５−ベンゾチアゼピン−４　（５Ｈ）−オン（出発物質としてシス（＋）−２，３ジヒドロ−７−クロロ−３−ヒドロオキシ−２−（４−メトキシフェニル） −１，５−ベンゾチアゼピン−４（５１１）−オンを使用した。）実施例４２１１士ニー２．３−　シヒＦ　ｏ　−５−（２−Ｎ−イソプロピル〜Ｎ−メチルアミノエチノリ−３−（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）−２−（４− メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オンおよび゛　・に　六回　なその未精製の物質（実施例１（ａ）に開示した方法で得た）は１５−１の無水ピリジンに再溶解し、０．２３　ｇのピバロイルクロライドで処理した。２４時間後反応混合物を水中に注ぎ、ジクロルメタンで抽出した。有ｍ溶媒相を集め、蒸発乾燥させた。　０．９ｇの残渣がマレイン酸塩として得られた。融点１２Ｂ−１３０℃（アセトン−イソプロピルエーテル）要　約　書本発明は、一般式（１）の化合物およびその薬理学的に受容される塩、その製造方法およびそれらを含む薬剖組成物に関する。

本新規化合物は、少なくとも分岐鎖あるいは環状アルキル基の塩基性窒素の存在、および／またはアルキル鎖の置換によって特徴づけられ、優れたカルシウム拮抗作用特性およびジルチアゼムと比較してより長い持続性を示す、該化合物は高血圧並びに虚血性心臓疾患のような種々の血管性疾患に有益に利用されうる。

国＠調査報告国際調査報告

Claims

【特許請求の範囲】１．一般式Ｉの化合物およびそれらのジアステレオアイソマー、エナンチオマーまたはこれらの混合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）ここで、Ｒは水素原子またはＲ３ＣＯ基であって、Ｒ３はＣ１−Ｃ４の直鎖か分岐鎖アルキル基またフェニル基であり、まれにハロゲン原子や、メトキシ基またはニトロ基により置換されている。Ｒ１，Ｒ２は同一であるかまたは異なった基であって、Ｃ１−４の直鎖か分岐鎖アルキル基であるかまたはＣ３−Ｃ７のシクロアルキルである。Ｒ３Ｃ１−Ｃ４の直鎖か分岐鎖アルキル基である。Ｒ４は水素、塩素またはメトキシ基である。ｎは１または２であり、ｍは０または１であるか、少なくともＲ１およびＲ２の一つが分岐鎖アルキル基かシクロアルキルである場合、０または１である。２．請求項１記載の化合物が、シス（＋）−３−アセチルオキシ−２，３−デヒドロ−５−（２−Ｎ−イソプロピルヘーメチルアミノエチル）−２−（４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピン−４−（５Ｈ）−オンおよび薬学的に受容可能なその塩である化合物。３請求項１記載の化合物が、シス（＋）−３−アセチルオキシ−２，３−デヒドロ−５−（２−メチル−３−ジメチルアミノプロピル）−２−（４−メトキシフェニル）−１，５−ベンゾチアゼピ−４−（５Ｈ）−オンおよび薬学的に受容可能なその塩である化合物。４．構造式ＩＩのべンゾチアゼピノン誘導体と構造式ＩＩＩの化合物の反応によって構造式Ｉの化合物を製造する方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）▲数式、化学式、表等があります▼ （ＩＩＩ）ここでｍ，ｎ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４は請求項１で定義した値であり、ｘはハロゲンである。５．構造式Ｖの化合物と構造式ＶＩのアミンの反応により構造式ＩＩの化合物を製造する方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）ここでｍ，ｎ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４は請求項１で定義した値であり、Ｚは塩素または臭素またはトシル基である。６．有効成分として適切な薬学的賦型剤とともに、請求項１−３の化合物を有効量含有する薬剤組成物。７．心臓血管症の治療に使用する薬剤の調製のため、請求項１−３に記載の化合物の使用。