CS120991A2 - 1,5-benzothiazepinone derivatives - Google Patents
1,5-benzothiazepinone derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- CS120991A2 CS120991A2 CS911209A CS120991A CS120991A2 CS 120991 A2 CS120991 A2 CS 120991A2 CS 911209 A CS911209 A CS 911209A CS 120991 A CS120991 A CS 120991A CS 120991 A2 CS120991 A2 CS 120991A2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- defined above
- methoxyphenyl
- dihydro
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D281/02—Seven-membered rings
- C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Description
Vynález se týká 1,5-benzothiazepinonových derivátů,které jsou analogy diltiazemu. Vynález se týká také způsobiljejich výroby a farmaceutických prostředků s jejich obsahem.
Dosavadní stav techniky
Diltiazem byl popsán v US patentovém spisu č . 3 562 257.úde o 1,5-benzothiazepinonový derivát, který se používá na zá-kladě svých antagonistických účinků vzhledem k vápníku kléčbě různých srdečních a cévních onemocnění jako je zvýšenýkrevní tlak a ischemická srdeční choroba. Sloučenina však mákrátký biologický poločas a je nutno ji podávat každých 4 až6 hodin, čímž vznikají problémy pro nemocného a mimoto je itak možno zajistit jen nestálé koncentrace v plasmě.
Podstata vynálezu
Nyní bylo neočekávaně zjištěno, že 1,5-benzothiaze-pinonové deriváty obecného vzorce I, které obsahují na bazic-kém atomu dusíku alespoň jednu rozvětvenou nebo cyklickou alkylo-vou skupinu a/nebo obsahují v této poloze substituovaný alkylo-vý řetězec mají prodloužený účinek ve srovnání s účinkem dil-tiazemu a vzhledem k vápníku mají účinek srovnatelný nebo ještěvyšší.
Nové 1,5-benzothiazepinonové deriváty je možno vyjádřitobecným vzorcem I 2
kde R znamená atom. vodíku nebo skupinu R^CO, v níž R^ znamená alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 4 ato-mech uhlíku nebo fenyl, popřípadě substituovaný atomyhalogenu, methoxyskupinami nebo nitroskupinami, R| a R£, stejné nebo různé znamenají alkyl s přímým nebo roz. větveným řetězcem o. 1 až 4 atomech uhlíku, nebo cykloalkylo 3 až 7 atomech uhlíku, R-j znamená alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku, R4 znamená atom vodíku, chloru nebo methoxyskupinu, n znamená celé číslo 1 nebo 2, m znamená celé číslo 0 nebo 1, za předpokladu, že v případě, že m znamená 0, alespoň jeden substituentů R^ a R £ znamená alkyl s rozvětveným řetězcem nebo cykloalkyl, zahrnuty jsou také diastereoisoniery a enanciomery těchto látek a jejich směsi.
Skupiny v polohách 2 a 3 mají polohu cis a konfiguraci 2S, 3S.
Ve svrchu uvedeném US patentovém spisu č. 3 562 257se popisují sloučeniny obecného vzorce I, v němž m znamená0 a a F?2 jsou stejné a znamenají nižší alkylové zbytky.Všechny příklady se týkají sloučenin, v nichž oba substituentyznamenají methyl.
Další analogy diltiazemu byly popsány v britském paten-tovém spisu č. 2 143 532, v evropském patentovém spisu č. 256 888 a ve WO 8912633. Předmětem vynálezu jsou také soli sloučenin obecnéhovzorce I s farmaceuticky přijatelnými anorganickými kyselina-mi,jako jsou kyseliny chlorovodíková, bromovodíková, dusičná,sírová, fosforečná a podobně a také s organickými kyselinamijako jsou kyselina octová, propionová, maleinová, fumarová,jablečná, štavelová, vinná, methansulfonová a podobně.
Zvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, v němž : - m znamená 0, n = 1, jeden ze substituentů R^ a 3e iso~propyl, terc.butyl, cyklopropyl, cyklohexyl a druhý znamenámethyl nebo isopropyl, m = 1, η = 1, R-j je methyl a R^ a R2 mají svrchu uvedený význam, m = 1, η = 1, R-j je atom vodíku a R^ a R2 mají svrchu uvedený význam. Zvláště výhodné sloučeniny jsou ty, v nichž R. je atom vodíku a R znamená acetyl. Příkladem cykloalkylových zby <ú o 3 až 7 atomech uhlí-ku mohou být cyklopropyl, cyklopentyl a cyklohexyl.
Sloučeniny obecného vzorce I, v němž R znamená atom vodí- ku nebo skupinu R^CO, v níž R^ má svrchu uvedený význam, ja možno získat tak, že se
uvede do reakce benzothiazepinonový derivát obecného vzorce II
kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam,se sloučeninou obecného vzorce III
(III) kde m, n, R^ R£, R^ a R^ mají svrchu uvedený význam a X znamená atom halogenu.
Takto získané sloučeniny obecného vzorce I, v němž R znamená atom vodíku, je možno převést na sloučeniny obecného vzorce I, v němž R znamená R^CO reakcí se sloučeninami obec- ného vzorce IV nebo^jejich reaktivními deriváty R5 - COOli (IV) kde R,- má svrchu uvedený význam.
Sloučeniny obecného vzorce I, v němž R znamená skupinu R CO je možno připravit také tak, že se5
uvede do reakce sloučenina obecného vzorce V
kde R, Rj, R^ a m a n mají svrchu uvedený význam a Z znamená atom chloru nebo bromu nebo tosyloxyskupinu,
s aminem obecného'·'vzorce VI
(VI) kde R^ a mají svrchu uvedený význam.
Meziprodukty obecného vzorce V je možno připravit z odpovídajících sloučenin obecného vzorce II reakcí se slou-
čeninami obecného vzorce VII 6 kde X T CH2-
(VII) znamená atom chloru nebo bromu a: m, n, Z a R^ mají svrchu uvedený význam.
Kondenzace sloučenin obecného vzorce II se sloučeninamiobecného vzorce III, popřípadě ve formě soli se obvykle provádív rozpouštědle za přítomnosti zásady, jako hydroxidu draselnéhonebo sodného, uhličitanu draselného nebo hydridu sodíku. Příkladem solí obecného vzorce III mohou být hydrochlo-ridy, hydrobromidy a podobně.
Rozpouštědla je možno volit z alifatických ketonů, jakoje aceton, methylethylketon a podobně, ethylacetát, dimethyl-sulfoxid, dimethylformamid, acetonitri.l, tetrahydrofuran a .dioxan.
Reakce se provádípři teplotě 0 až 100, s výhodou 20 až70 °C. Kondenzaci sloučeniny obecného vzorce I, v němž R zna-mená atom vodíku se sloučninou obecného vzorce IV nebo jejímreaktivním derivátem se provádí v rozpouštědle, popřípadě zapřítomnosti látky, která váže kyselinu. Reaktivním derivátemsloučeniny obecného vzorce IV může být anhydrid, napříkladanhydrid kyseliny octové nebo propionové nebo chlorid, jakoacetylchlorid, propionylchlorid a podobně. Z látek, kterémohou přijímat kyselinu je možno uvést pyridin, triethylamin,H-methylmorfolin a podobné, vhodným rozpouštědlem je kyselinaoctová, chloroform, methylenchlorid, dimethylformamid, tetra-hydrofuran, reakce se provádí při teplotě 20 až 140 °C. - 7 - Výroba sloučeniny vzorce V se obvykle provádí v apolár-ním nebo polárním rozpouštědle, jako je methanol, ethanol,dioxan, acetonitril, tetrahydrof uran, II, N-dimethylf ormamid,methylenchlorid nebo dimetnylsulfoxid.
Reakce se provádí při teplotě 0 až 150 °C, s výhodoupři teplotě varu rozpouštědla.
Aby bylo možno neutralizovat organickou nebo anorganic-kou kyselinu HX, která se v průběhu reakce uvolňuje, je možnéužít přebytek baze obecného vzorce VI nebo anorganickou bázijako uhličitan sodný nebo draselný. V případě, že se získá směs diastereoisomeru, je možnotyto látky oddělit obvyklými způsoby, například frakční krys^.talizací nebo chromatografií.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli, přijatelnéz farmaceutického hlediska mají výhodné vlastnosti pokud jdeo antagonismus vápníku.
Tyto vlastnosti byly sledovány in vitro na základě pře-místění ^H-diltiazemu z jeho vazných míst v srdeční tkánizpůsobem podle publikace H. Glossmann a další, FEBS 160, 226 (1983) nebo na základě inhibice tonické kontrakce, vy-volané na isolované předsíni králíka způsobem podle publika-ce m. Spedding, Arch. Pharrnačol. 318, 234 (1982). hodnoty plC^g a pA£ pro některé sloučeniny podle vyná-lezu jsou vyšší než 7. Při pokusech in vivo mají sloučeninyobecného vzorce I význačný a dlouhotrvající antianginosníúčinek, jak bylo možno prokázat u krys v případě anginy, vy-volané vasopressinem způsobem podle publikace II. Leitold, H.Laufen, Arzneim. Forsch. 3 3, 1117 (1983). Některé sloučeninymají hodnotu DE^g srovnatelnou s diltiazemem, avšak jejichúčinek je delší. Při farmakokinetických studiích, které byly a provedeny na bdících krysách, mají některé sloučeniny biolo- gický poločas po perorálním podání delší než diltiazem. Slouče- niny obecného vzorce I mají také dlouhotrvající antihyperten- sivní účinek u spontánně hypertensivních krys (SHR).
Jako příklad je možno uvést sloučeninu z příkladu 1, tj.sloučeninu A a diastereoispmer 3 z příkladu 3, tj. sloučenina3, pokud jde o biologické vlastnosti těchto látek ve srovnánís diltiazemem. vazba na receptory PIC50 králičí předsíň pA2 angína ED501v ng/kg min farmakokinetikau krysy t 1/2 min sloučenina A 7,1? 7,30 0,43 73 92 sloučenina B 7,52 7,20 0,54 72 71 diltiazem 7,10 7,35 0,45 54 57
Test nanitrožilně k anginu se provádí přivyvolání anginy. podání vasopressinu
Sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich soli, přija-telné z farmaceutického hlediska je možno použít ve forměfarmaceutických prostředků, vhodných pro orální nebo paren-terální použití.
Je možno užít běžné pomocné látky, jako škrob, laktosu,glukosu, arabskou gumu nebo kyselinu stearovou. Prostředkymohou mít pevnou ifořmur,jako tablety, pilulky, kapsle nebo číp-ky nebo kapalnou formu, jako roztoky, suspenze nebo emulze. Při parenterálním podání jsou prostředkem zejména ste-rilní roztoky.
Sloučeniny obecného vzorce I se obvykle podávají vdávkách 1 až 100 mg nemocným se srdečním a cévním onemocněním,jako je arythmie, hypertense a ischemie srdeční.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následu-jícími příklady.
Teploty tání jsou neopraveny, totožnost sloučenin ajejich čistota byly vyhodnoceny elementární analýzou, spek-trem v infračerveném a ultrafialovém světle, UMR-spektrema hmotovou spektrometrií. Příklady provedení vynálezu Při klad 1
Cis-(+)-3-acetyloxy-2,3-dihydro-5-(2-N-isopropyl-N-methyl-aminomethyí)-2-(4-methoxyfenyl)-l,5-benzothiazepin-4-(5H)--on-hydrobromid a) Směs cis-(+)-2,3-diuhydro-3-hydroxy-2-(4-methoxy-fenyl)-l,5-benzothiazepin-4-(5ll)-onu v množství 3,3 g, 1,5 g IJ-isopropy 1-iJ-methylaminoethylchloridhydrochloridu a 1,5 g uhličitasnu draselného se uvede do suspenze v 30 mlmethylethylketonu a směs se vaří 12 hodin pod zpětným chla-dičem. Odparek se rozpustí ve směsi ethyletheru a kyselinychlorovodíkové v poměru 1 : 1. Organická fáze se oddělí a .vodná fáze se alkalizuje 10¾ hydroxidem sodným a několikrátextrahuje ethyletherem? Organické fáze se spojí a odpaří dosucha. Získá se 3,1 g olejovitého zbytku, který se přímoužije v následující reakci. b) Produkt ze stupně a) se rozpustí ve 31 ml anhydridukyseliny octové a roztok se nechá 12 hodin stát. Pak se an-hydrid oddestiluje ve vakuu, odparek se rozpustí ve 32 mlethyletheru a přidá se ÓH roztok kyseliny bromovodíkové aždo kyselého pH. Sraženina se odfiltruje a nechá se krystali-zovat ze směsi acetonu a ethyletheru. Získá se 2,4 g bílépevné látky s teplotou tání 137 až 140 °C. 10
Obdobným způsobem je možno připravit ještě následujícísloučeniny: - cis( + )-3-acetyloxy-5-(2-N-ethyl-ll-methylaminoketyl)-2,3--dihydro-2(4-methoxyfenyl)-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on oxalát monohydrátu s teplotou tání 105 aó L08 °C po krys-taliaci z ethylacetátu, - cis( +) -3-acety loxy-5 - (2-N-terč . buty 1-íl-methy laminoeťny 1 )--2,3-dihydro-2-(4-methoxyfenyl)-l,5-benzothiazepin-4--(5H)-on oxalát s teplotou tání 86 až 89 °C po krystali-zaci ze směsi isopropylalkoholu a etheru, - cis-( + )-3-acetyloxy-5-(2-ll-cyklopropyl-ll-nethylaminoethyl)--2,3-dihydro-2-(4-methoxyfenyl)-l,5-benzothiazepin-4-(5íl)-on, - cis-(+)-3-acetyloxy-5-(2-U-cyklohexyl-N-methylaminoethyl)--2,3-dihydro-2-(4-methoxyfenyiyi,5-benzothiazepin-4-(5H)-on, -cis-(+)-3-acetyloxy-5-(2-N-diisopropyl-N-methylaminoethyl)- -2,3-dihydro-2-(4-methoxyfenyl)-l,5-benzothiazepin-4-(5H)-on-oxalát s teplot^ou tání 86 až 89 °C po krystalizaci zesměsi isopropylalkoholu a ethyletheru. Příklad 2
Cis(+)-3-acetyloxy-2,3-dihydro-4-(2-methyl-3-dimethylamino-propy1)-2-(4-methoxyfenyl )-l,5-benzothiazepin-4-(5H)on~oxalát, aiastereoisomer A a) Cis(+)-3-acetyloxy-5-(3-chlor-2-methylpropyl)-2,3-dihydro--2-(4-methoxyfenyl)-l,5-benzothiazcpin-4-(5H)on 5 o cis(+)-3-acetyloxy-2,3-dihydro-2-(4-methoxyfenyl)- -1,5-benzothiazepin-4-(5H)onu se rozpustí ve 30 ml dimethyl- formamidu, zchlazeného na -7 °C. Pak se pomalu přidá 1,4 g 88¾ hydroxidu draselného a po 10 minutách ještě 3,0 g 1-brom- -3-chlor-2-methylpropanu. Pak se teplota zvýší na 0 °C a - 11 - smě se ještě 4 hodiny míchá. Pak se směs vlije do 250 ml0,6 N roztokirchloridu amonného a směs se extrahuje methylen-dichloridem. Organická fáze se oddělí, promyje se vodou, vy-suší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Získá se6 g hustého oranžového oleje, který se rozpustí v horkémisopropylalkoholu. Zchlazením dojde ke krystalizaci pevnélátky s teplotou tání 100 až 105 °C.
Obdobným způsobem je možno připravit také následujícílátky: - cis(+)-3-acetyloxy-5-(3-chlor-2-ethylpropyl)-2,3-dihydro--2-(4-methoxyfenyl)-l,5-benzothiazepin-4-(5U)on a - cis(+)-3~acetyloxy-5-(3-chlor-2-isopropyl)-2,3-dihydro--2-(4-methoxyfenyl)-l,5-benzothiazepin-4-(5H)-on. b) 5 g chlorovaného derivátu ze stupně a) se rozpustí ve 30 ml dimethylformamidu a k roztoku se přidá 10 g dimethyl-aminu a 0,05 g jodidu draselného. Roztok se pak zahřeje na4 hodiny na 80 °C. Pak se reakční směs vlije do 300 ml vody,pevný podíl se oddělí a extrahuje ethyletherem. Organická fá-ze se odpaří do sucha a odparek se nechá reagovat při teplotě'místnosti s 35 ml anhydridu kyseliny octové. Po 48 hodináchse přebytek anhydridu odstraní a k odparku se přidá ethyl-ether. Získá se bílá pevná látka, která se převede na sůlpůsobením roztoku kyseliny štavelové v isopropylalkoholu.
Po čištění krystalizaci z isopropylalkoholu se získá 3,5 gproduktu s teplotou tání 177 až 17? °C.
Optická otáčivost: /alfa/g - 148 (voda).
Obdobným způsobem je možno zíáskat ještě následujícísloučeniny: - cis( + )~3-acetyloxy-2,3-dihydro-5-/methyl-3-(íl-cyklu-propyl-[|-methylamino)propyl/_2-(4-methoxyfenyl)-l,5--benzothiazepin-4-(5H)-on, - 12 - - cis(+)-3-acetyloxy-2,3-dihydro-5-/2-methyl-3-(N-cyklo-hexyl-N-methylamino)propyl/-2-(4-methoxyfenyl)-l,5--benzothiazepin-4(5H)-on, - cis(+)-3-acetyloxy-2,3-dihydro-5-/2-methyl-3-(H-di-methylamino)propyl/-2-(4-methoxyfenyl)-l,5-benzo-thiazepin-4 (511 )-on. Příklad 3
Cis(+)-3-acetyloxy-2,3-dihydro-4-(2-methyl-3-dimethylamino-propyl)-2-(4-methoxyfenyl)-l,5-benzothiazepin-4-(511 )onoxalát, diastereoisomer B 5 g cis(+)-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-(4-methoxyfenyl}- -l,5-benzothiazepin~4(5H)onu, 2,9 g, 2-methyl-3-dimethyl-aminopropylchloridhydrochloridu, 5,6 g uhličitanu draselného, 1,4 ml vody se uvede do reakce v 75 ml acetonu způsobem podlepřikladu la) a pak se produkt nechá reagovat se 70 ml anhydri-du kyseliny octové podle příkladu 1 b). Surový produkt sezpracuje pomocí ethyleteru a získaný pevný podíl se odfiltru-je a roztok se odpaří do sucha. Tento postup se opakuje. 4,3 g odparku se rozpustí v isopropylalkoholu a přidá se · 1,2 g kyseliny šíavelové. Získá se pevná látka, která mápo krystalizaci ze směsi acetonu a ethyletheru teplotu tání34 až 89 °C. on
Optická otáčivost /alfa/^ = +119,3 (voda). Tímto způsobem je- možno získat ještě následující slou-čeninu: - cis(+)-3-acetyloxy-7-chlor-2,3-dihydro-5-(2-methyl-3-di-methylaminopropyl)-2-(4-metnoxyfenyl)-l,5-benzothiazepin--4(5ll)-on, výchozí látkou je cis( + )- 2,3-dihydro-7-chlor--3-hydroxy-2-(4-methoxyfeny1)-l,5-benzothiazepin-4-(5H)on. 13 Příklad 4
Cis(+)-2,3-dihydro-5-(2-ll-isopropyl-N-methylaminoethyl)-3--(2,2-dimethylpropanoyloxy)-2-(4-methoxyfeny1)-1,5-benzo-thiazepin-4-(5H)on a jeho soli, přijatelné z farmaceutickéhohlediska
Surový materiál, získaný podle příkladu la) se rozpustív 15 ml be„s/vodého pyridinu a přidá se 0,23 g pivaloylchloridu.Po 24 hodinách se reakční směs vlije do vody a extrahuje semethylendichloridem. Organické fáze se oddělí a odpaří do su-cha. Získá se 0,9 g odparku, který se převede na odpovídajícísůl s kyselinou maleinovou, která má po krystalizaci ze směsiacetonu a isopropyletheru teplotu tání 120 az 130 °C.
Claims (7)
14
kde R znamená atom. vodíku nebo skupinu R^CO, v níž R^ znamená alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 4 ato-mech uhlíku nebo fenyl, popřípadě substituovaný atomyhalogenu, methoxyskupinami nebo nitroskupinami, Rp'a R?, stejnéinebo různé znamenají alkyl s přímým nebo roz. větveným řetězcem o 1 sž 4 atomech uhlíku nebo cykloalkyio 3 až 7 atomech uhlíku, R} znamená alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku, R4 znamena atom vodíku, chloru nebo metnoxyskupinu, n z n a m e n á celá číslo 1 nebo 2. 1 m znamená celé číslo 0 nebo 1. 1 za předpokladu, že v případě , že m znamená 0, alespoň jeden substituentů R^ a R£ znamená alkyl s rozvětveným řetězcem nebocykloalkyi, zahrnuty jsou také diastereoisomery a enanciomerýtěchto látek a jejich směsi. 15
2. Sloučenina obecného vzorce I, a to cis(+)-3-acetyl-oxy-2,3-dihydro-5-( 2-íl-isopropyl-N-methylaminoethyl )-2--(4-methoxyfenyl)-l,5-benzothiazepin-4-(5H)-on a jehosoli, přijatelné z farmaceutického hlediska,
3. Sloučenina obecného vzorce I, a to cis(+)-3-acetyl-oxy-2,3-dihydro-5-(2-methyl~|-dimethylaminopropyl)-2-(4--methoxyfehyl)-l,5-benzothiazepin-4-(5H)on a jeho soli,přijatelné z farmaceutického hlediska.
4. Způsob výroby 1,5-benzothiazepinonových derivátůobecného vzorce I podle nároku 1, vyznačujícís e t í m , že se uvede do reakce benzothiazepinonový derivát obecného vzorce II
kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III Cr!7_/CH
m
Clil) kde m, n, R2 j R3 a R4 svrchu uvedený význam a X znamená atom halogenu. 16
5. Způsob výroby 1,5-benzothiazepinonových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se t í m , že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce V j.
kde R, R-j, R^ a m a n mají svrchu uvedený význam a Z znamená atom chloru nebo bromu nebo tosyloxyskupinu, s aminem obecného’j'vzorce VI
(VI) kde Rj. a R£ mají svrchu uvedený význam.
6, Farmaceutický prostředek, vyznačující setím, že jako účinnou složku obsahuje sloučeninu podlenároků 1 až 3 spolu's farmaceutickým nosičem. fr.
7. Použití sloučenin podle nároků 1 až 3 pro výrobuprostředků proti srdečním a cévním chorobám.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT20160A IT1240686B (it) | 1990-04-27 | 1990-04-27 | Derivati 1,5-benzotiazepinonici, loro preparazione e uso farmaceutico |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS120991A2 true CS120991A2 (en) | 1991-12-17 |
Family
ID=11164306
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS911209A CS120991A2 (en) | 1990-04-27 | 1991-04-26 | 1,5-benzothiazepinone derivatives |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5571807A (cs) |
| EP (1) | EP0526495A1 (cs) |
| JP (1) | JPH05506654A (cs) |
| CN (1) | CN1056101A (cs) |
| AU (1) | AU645317B2 (cs) |
| BG (1) | BG97014A (cs) |
| BR (1) | BR9106372A (cs) |
| CA (1) | CA2081204A1 (cs) |
| CS (1) | CS120991A2 (cs) |
| FI (1) | FI924756A (cs) |
| HU (1) | HU9203326D0 (cs) |
| IE (1) | IE71033B1 (cs) |
| IL (1) | IL97859A0 (cs) |
| IN (1) | IN172160B (cs) |
| IT (1) | IT1240686B (cs) |
| MA (1) | MA22143A1 (cs) |
| PT (1) | PT97508A (cs) |
| RO (1) | RO111269B1 (cs) |
| WO (1) | WO1991017153A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA913171B (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK0702009T3 (da) * | 1994-09-16 | 1999-02-01 | Orion Corp Fermion | Fremgangsmåde til fremstilling af farmaceutisk aktive benzothiazepinderivater |
| US5559229A (en) * | 1995-06-01 | 1996-09-24 | Acic (Canada) Inc. | Method for the manufacture of benzothiazepine |
| WO1996038429A1 (en) * | 1995-06-01 | 1996-12-05 | Acic (Canada) Inc. | Method for the manufacture of benzothiazepine derivatives |
| WO2006079077A2 (en) * | 2005-01-20 | 2006-07-27 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Use of diltiazem or analogs thereof as modulators of ghrelin receptor |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3562257A (en) * | 1967-10-28 | 1971-02-09 | Tanabe Seiyaku Co | Benzothiazepine derivatives |
| IT1206505B (it) * | 1983-07-22 | 1989-04-27 | Schiapparelli Farma | Nuovi derivati benzotiazepinonici, metodo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che licontengono. |
| DE3771143D1 (de) * | 1986-08-20 | 1991-08-08 | Mcneilab Inc | Benzothiazepin-vasodilatoren mit aralkylsubstitution. |
| US4902684A (en) * | 1988-06-20 | 1990-02-20 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Benzazepine and benzothiazepine derivatives |
| US4902687A (en) * | 1989-03-27 | 1990-02-20 | Eli Lilly And Company | Excitatory amino acid receptor antagonists |
| ATE116643T1 (de) * | 1989-04-28 | 1995-01-15 | Tanabe Seiyaku Co | Verfahren zur herstellung von 1,5- benzothiazepinderivaten. |
| JPH085869B2 (ja) * | 1990-03-08 | 1996-01-24 | 田辺製薬株式会社 | １，５−ベンゾチアゼピン誘導体の製法 |
-
1990
- 1990-04-27 IT IT20160A patent/IT1240686B/it active IP Right Grant
-
1991
- 1991-04-15 IN IN296/MAS/91A patent/IN172160B/en unknown
- 1991-04-16 IL IL97859A patent/IL97859A0/xx unknown
- 1991-04-18 CA CA002081204A patent/CA2081204A1/en not_active Abandoned
- 1991-04-18 AU AU76954/91A patent/AU645317B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-04-18 HU HU923326A patent/HU9203326D0/hu unknown
- 1991-04-18 RO RO92-01339A patent/RO111269B1/ro unknown
- 1991-04-18 BR BR919106372A patent/BR9106372A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-04-18 EP EP91907834A patent/EP0526495A1/en not_active Withdrawn
- 1991-04-18 WO PCT/EP1991/000742 patent/WO1991017153A1/en not_active Application Discontinuation
- 1991-04-18 JP JP91507700A patent/JPH05506654A/ja active Pending
- 1991-04-26 CS CS911209A patent/CS120991A2/cs unknown
- 1991-04-26 MA MA22413A patent/MA22143A1/fr unknown
- 1991-04-26 PT PT97508A patent/PT97508A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-04-26 ZA ZA913171A patent/ZA913171B/xx unknown
- 1991-04-26 IE IE141191A patent/IE71033B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-04-27 CN CN91102741A patent/CN1056101A/zh active Pending
-
1992
- 1992-10-20 FI FI924756A patent/FI924756A/fi not_active Application Discontinuation
- 1992-10-22 BG BG097014A patent/BG97014A/bg unknown
-
1995
- 1995-03-31 US US08/397,904 patent/US5571807A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE71033B1 (en) | 1997-01-15 |
| ZA913171B (en) | 1992-02-26 |
| HU9203326D0 (en) | 1993-01-28 |
| FI924756A0 (fi) | 1992-10-20 |
| IN172160B (cs) | 1993-04-17 |
| IT9020160A0 (it) | 1990-04-27 |
| WO1991017153A1 (en) | 1991-11-14 |
| FI924756A (fi) | 1992-10-20 |
| PT97508A (pt) | 1992-01-31 |
| CA2081204A1 (en) | 1991-10-28 |
| IE911411A1 (en) | 1991-11-06 |
| US5571807A (en) | 1996-11-05 |
| CN1056101A (zh) | 1991-11-13 |
| AU645317B2 (en) | 1994-01-13 |
| AU7695491A (en) | 1991-11-27 |
| IT9020160A1 (it) | 1991-10-27 |
| RO111269B1 (ro) | 1996-08-30 |
| MA22143A1 (fr) | 1991-12-31 |
| EP0526495A1 (en) | 1993-02-10 |
| BG97014A (bg) | 1993-12-24 |
| BR9106372A (pt) | 1993-04-27 |
| IL97859A0 (en) | 1992-06-21 |
| JPH05506654A (ja) | 1993-09-30 |
| IT1240686B (it) | 1993-12-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI80018C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av optiskt aktiva karbazolderivat, nya r- och s- karbazolderivat. | |
| KR920004936B1 (ko) | 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법. | |
| CS201040B2 (en) | Method of producing etherified hydroxy-benzo-diheterocyclic compounds | |
| HUT71487A (en) | Substituted benzothiazepine derivatives process for preparing them and pharmaceutical compositions of hypolididaemic activity containing said compounds | |
| HU191785B (en) | Process for the production of 1,5-benzothiazapine-derivatives | |
| FI93106B (fi) | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 2-iminobentsotiatsoliinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| CS120991A2 (en) | 1,5-benzothiazepinone derivatives | |
| DD249271A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 9-chlor-1,5-benzothiazepin-derivaten | |
| EP0117961B1 (fr) | Nouveaux dérivés hétérocycliques substitués par un radical aminé, leurs procédé d'obtention et les compositions pharmaceutiques en renfermant | |
| US4221798A (en) | Hypotensive 2-heterocycloamino-imidazolines | |
| JP2954962B2 (ja) | ８位置換１，５―ベンゾチアゼピン誘導体 | |
| US5414006A (en) | Arylalkoxythiocoumarins, the preparation thereof and therapeutic compositions containing these | |
| FI92393C (fi) | Menetelmä 1,5-bentsotiatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| HU200757B (en) | Process for producing new naphthothiazepine derivatives and pharmaceutical compositions such compounds | |
| JPH0559107B2 (cs) | ||
| WO1998013357A1 (fr) | Derives de benzo[1,4]thiazine et medicaments les contenant | |
| JPH01110679A (ja) | １，５−ベンゾチアゼピン誘導体 | |
| FI93213B (fi) | Menetelmä (+)-(2S,3S)-3-hydroksi-2-(4-metoksifenyyli)-2,3-dihydro-5H-1,5-bentsotiatsepiini-4-onin ja sen kloorattujen johdannaisten valmistamiseksi | |
| JPS6261030B2 (cs) | ||
| JPS58159461A (ja) | ジヒドロピリジン誘導体 | |
| JPS58216158A (ja) | １，４−ジヒドロピリジン誘導体又はその塩類 | |
| BE819580A (fr) | Nouvelles quinazolines et procede pour leur preparation | |
| CS249525B2 (cs) | Způsob výroby dihydropyridinů | |
| HU191498B (en) | Process for producing acridinone derivatives | |
| BE896927A (fr) | Derives d'isoquinoleine, leur procede de preparation et medicament les contenant |