JPS58159461A - ジヒドロピリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、医薬品として有用な、一般式で示される新規
な１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸エ
ステル誘導体、その塩類及びそれらの製造法に関する。

上記式中、各記号はそれぞれ次の通りである。

Ａｒ１．Ａｒ２＝同−又は異なってアリール基（フェニ
ル、又は同−又は異なる１〜３個の置換基を有するフェ
ニルで、ここで、置換基とは、ハロゲン原子（フッ素、
臭素、塩素、ヨウ素など）、低級アルキル基（メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルなと）、低級
アルコキシ基（メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イン
プロポキシ、ブトキシなど）、水酸基、ニトロ基、シア
ノ基、メチレンジオキシ基、トリハロメチル基（トリフ
ルオロメチル、トリブロムメチル、トリクロルメチルな
ど）、低級アルキルアミ、ノ基（ジメチルアミノ、ジエ
チルアミノ、ジグチルアミノなど）、低級アルキルチオ
基（メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロ
ピルチオなど）又は低級アルキルスルホニル基（メチル
スルホニル、エチルスルホニ／ｌ／、プロビルスルホニ
ノへイソプロピルスルホニルなど）である） Ｒ１＝低級アルキル基（メチル、エチノＬｙ、プロピル
、イソプロピル、ブチルなど） Ｒ２，Ｒｂ−同−又は異なって炭素数１〜ｌＯのアルキ
ル基（メチノベエチル、プロピノペイソプロピル、ブチ
ル、第ニブチル、第三ブチル、イソブチル、ペンチル、
インペンチル、ネオペンチル、第三ヘンチル、ヘキシル
、イソヘキシル、へプチノへオクチル、ノニノペデシル
など）ｎ＝１〜３の整数 Ｒ４＝低級アルキル基（Ｒ１で述べたものと同様） 本発明化合物（Ｉ）は、強い血管拡張作用および、血圧
降下作用を有しており、降圧剤および心臓又は脳循環障
害治療薬として有用である。

本発明は、側鎖ジアルキルアミノアルキルエステル部分
のα位にアリール基を導入すると、その効力の持続が著
しく長くなるという新知艷に基づいて完成されたもので
ある。

本発明によれば一般式（Ｉ）の化合物はたとえば次に示
す方法により製造される。

方法■ 一般式 （式中各記号は前記と同義である） で表わされる化合物と一役式 ％式％（） （式中各記号は前記と同義） 及び一般式 （式中Ｒ１は前記と同義でありＲ４は低級アルキル基を
示す） で表わされる化合物を反応させる方法。

この反応は一般式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ｆｆ）で表
わされる化合物を混合し、適当な溶媒（メタノール、エ
タノール、プロパツール、イソブロノく）−４− ル、シオギサン、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル
、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなど）
の存在下、加熱することにより行なわれる。なお、化合
物（１ｖ）はたとえば予めＲ−ＣＯＣＨ２ＣＯＯＲ４で
表わされる化合物にアンモニアを反応させて得ることが
できる。このものは一旦単離するか又はせずしてそのま
ま（Ｉｌ）及び（ｆｌｌ）の化合物と反応させて目的物
（Ｉ）とすることができる 方法■ 一般式 （式中各記号は前記と同義） で表わされる化合物と一般式（［［Ｉ）で表わされる化
合物及び一般式 １　　　　４　　　　　（■） ％式％ （式中Ｒ１け前記と同義であり、Ｒ４は低級アルキル基
を示す） で表わされる化合物とを反応させる方法。

この反応は一般式（Ｖ）、（ＩＩＩ）、（Ｗ）で表わさ
れる化合物を混合し、適当な溶媒（前記と同義）の存在
下、加熱することにより行なわれる。

なお、化合物（Ｖ）はたとえば予め一般式（ＩＩ）の化
合物にアンモニアを反応させて得ることができる。この
ものは一旦単離するか又はせずしてそのむ化合物（ＩＩ
Ｉ）、（’ＶＩ）と反応させて目！裾とすることができ
る。

方法■ 一般式（ＩＩ）で表わされる化合物と一般式（ＩＩＩ）
で表わされる化合物を予め反応させて得られる一般式 （式中各記号は前記と同義） で表わされる化合物と一般式（■）で表わされる化合物
を反応させる方法。

この反応は適当な溶媒（前記と同義）の存在下、加熱す
ることにより行なわれる。なお一般式（■）で表わされ
る化合物は一旦単離するかあるいはせずしてそのままｌ
）で表わされる化合物と反応させてもよい。

方法■ 一般式（ＩＩＩ）で表わされる化合物と一般式（ＶＩ）
で表わされる化合物を予め反応させて得られる一般式 （式中各記号は前記と同義） で表わされる化合物と一般式（マ）で表わされる化合物
を反応させる方法。

この反応は適当な溶媒（前記と同義）の存在下、加熱す
ることＫより行なわれる。なお、一般式（■）で表わさ
れる化合物は一旦単離するかあるいはせずしてそのまま
ｌ）で表わされる化合物と反応させてもよい。

方法■ 一般式 〔式中Ｘは活性エステルの酸残基（塩素、臭素、ヨウ素
すどのハロゲン原子又はメチルスルホニルオキシ、エチ
ルスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、バラ
トルエンスルホニルオキシどのアルキル又はアリールス
ルホニルオキシなど）を示し、他の記号は前記と同義で
ある。〕で表わされる化合物と一般式 （式中各記号はＡＴＪ記と同義） で表わされる化合物を反応させる方法。

この反応は適当な溶媒（前記と同義）中、脱酸剤（炭酸
アルカリ、重炭酸アルカリ、アルカリアルコラードなど
の無機アルカリ又はトリエチルアミン、ジメチルアニリ
ン、ジエチルアニリン、ピリジンなどの有機塩基）の存
在下に行なわれる。

反応は通常室温付近から溶媒の沸点付近で数時間から数
十時間の間で行なわれる。

こうして得られた一般式（Ｉ）の化合物は通常の化学的
操作により単離精製できる。

本発明化合物は不斉炭素を有するが、全ての光学活性体
及びそれ等の混合物は本発明の範囲に包含されるもので
あ為。ラセミ化合物は所望により、たとえば光学的に活
性な酸（酒石酸、ジアセチル酒石酸、タルドラニル酸、
ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸など）を作用
させてジアステレオマーを形成させ、ついで晶出、蒸留
、クロマトグラフィーなどで分離し、分離した塩から光
学的に活性な塩基を収得できる。また、光学活性な原料
化合物を用いて、所望する立体配置を有する化合物を立
体選択的に製造することもできる。

本発明化合物は塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸
塩、シュク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩
、酢酸塩などの無機塩又は有機塩にすることができる。

本発明化合物は、たとえば、犬での椎骨＃脈血流増加作
用および冠血流増加作用、家兎での脳血流増加作用、自
然発症高血圧ラットでの降圧作用においてすぐれており
、さらにこれらの作用が著しく長いという特徴を有して
いる。

本発明化合物を医薬として用いる場合、それ自体又は薬
理上許容され得る適宜の賦形剤、１１１体、希釈剤など
と混合し、錠剤、カプセル剤、顆粒、粉末又は注射剤な
どの形態で経口的又は非経口的に投与できる。投与量は
、経口投与の場合、通常成人１日あたり１哩〜５０■程
度であり、これらを１回才たけ数回に分けて投与される
が、年令、体重、および／または処置すべき病状の重篤
度や治療に対する反応により変わりうる。

以下に実施例をあげて本発明を更に詳細に述べるが、何
らこれらに限定されるものではない。

なお、以下の実施例において２種のジアステレオ異性体
が得られる場合、薄層クロマトグラフィー分析で上部に
検出される異性体をα−ジアステレオ異性体、下部に検
出されるものをβ−ジアステレオ異性体と仮称する。

実施例１ アセト酢酸＋１（２−ジメチルアミノ−１−フェニル）
エチルエステル ズアルデヒド２８．９ｇ，β−アミノクロトン酸メチル
エステル２　２．　０　ｇをエタノール１５０−に加え
、１８時間加熱還流させる。反応液を減圧濃縮し、残有
をベンゼンに溶解させ、３規定塩酸で洗浄する。生じた
アメ状物を分離する。アメ状物に炭酸カリクム水溶液を
加えて、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を水洗し
、硫酸マグネシウムで乾燥する。酢酸エチル層を乾燥後
、減圧濃縮する。残有をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（クロロホルム−メタノールの混合溶媒で展開）
により分離精製する。先に溶出する溶離液を濃縮し、残
有をアセトンに溶解させる。塩化水素エタノール溶液を
加えて塩酸塩にする。析出した結晶を戸収し、含水メタ
ノールより再結晶すると、融点２３４℃（分解）の黄色
結晶として、２，６−シメチルー４−（ｍ−ニトロフェ
ニル）　−　１．　４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボン酸−３−メチルエステル−５−（２−ジメチル
アミノ−１−フェニルエチル）エステル・塩酸塩（　Ｌ
３！−ジアステレオ異性体）が得られる。捷た、後から
溶出する溶離液を前と同様に処理して得られる粗結晶を
、メタノール−エーテルの混合溶媒より再結晶すると、
融点２３５℃（分解）の黄色結晶として、β−ジアステ
レオ異性体（塩酸塩）が得られる。

実施例２ アセト酢酸・（２−ジムキシルアミノ−１−フェニル）
エチルエステル３９ｇ、ｍ−二トロペンズアルデヒド１
５．１ｇ、β−アミノクロトン酸メチルエステル１１．
５ｇ’ｔイソプロピルアルコール１００−に加え、１５
時間加熱還流させる。反応液を減圧濃縮し、油状残有を
酢酸エチルに溶解させる。酢酸エチル溶液を１規定塩峻
水、炭酸カリウム水溶液、水で洗浄した後、硫酸マグネ
シウムで乾燥する。酢酸エチル層を乾燥したのち、減圧
濃縮する。赤色の油状残有をカラムクロマトグラフィー
によシ分離精製する。先に溶出する溶離液を濃縮し、成
育をイソプロピルアルコールに溶解させる。溶液に７マ
ル酸を加えてフマル酸塩にする。析出した結晶をエタノ
ールより再結晶すると、融点９１〜９２℃の結晶として
、２，６−シメチルー　４−　（ｍ−ニトロフェニル）
　−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸
−３−メチルエステル−３−（２−シムキシルアミノ−
ｌ−フェニルエチル）エステル・１７マル酸塩（α−ジ
アステレオ異性体）が得られる。また、後から溶出する
溶離液を前と同様に処理して得られる粗結晶を、イソプ
ロピルアルコールより再結晶すると、融点１４１〜１４
２’Ｃの結晶として、α−ジアステレオ異性体（ｌフマ
ル酸塩）が得られる。

上記実施例と同様な方法により、次の化合物が製造され
る。

◎　２，６−シメチルー４−（ｍ−ニトロフェニル）　
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−
３−メチルエステル−３−（２−ジエチルアミノ−１−
フェニルエチル）エステル、α−ジアステレオ異性体：
塩酸塩の融点２３０℃（分解）；β−ジアステレオ異性
体：塩酸塩の融点２３０℃（分解） ◎　２．６−シメチルー４−（ｍ−ニトロフェニル）−
１，４−シヒドロヒリシンー３．５−ジカルボン酸−３
−メチルエステル−３−（２−ジプロピル７Ｅ／−１−
フェニルエチル）エステル、α−ジアステレオ異性体：
塩酸塩の融点１３９〜１４２℃（分解）；β−ジアステ
レオ異性体：塩酸塩の融点２１０℃（分解） ◎　２，６−シメチルー４−（ｍ−ニトロフェニル）−
１，４−−、’ヒドロピリジンー３，５−ジカルボン酸
−３−メチルエステル−３−（２−ジイソプロピルアミ
ノ−１−フェニルエチル）エステル、α−ジアステレオ
異性体：融点１２０〜１２３℃；β−ジアステレオ異性
体：融点１８２〜１８７℃、塩酸塩の融点２３５〜２３
７°Ｃ（分解）◎　２，６−シｌｆルー４−（ｍ−二ト
ロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボン酸−３−メチルエステル−３−（２−ジブチル
アミノ−１−フェニルエチル）エステル、α−ジアステ
レオ異性体：ｌフマル酸塩の融点１５８〜１６０℃（分
解）；β−ジアステレオ異性体、塩酸塩の融点２０１〜
２０３℃（分解） ◎　２．６−シメチルー４−（ｍ−ニトロフェニル）　
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−
３−メチルエステル−３−（２−ジベンチル７ミ／−１
−フェニルエチル）エステル、α−ジアステレオ異性体
；１７マル酸塩の融点１３０℃；β−ジアステレオ異性
体、ｌフマル酸塩の融点１４２〜１４４°Ｃ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ■、一般式 で表わされるｌ、　４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
   カルボン酸エステル誘導体又はその塩類。 〔上記式中、Ａｒ’、Ａｒ２は同一または異なってアリ
   ール基を、Ｒ１は低級アルキル基を、Ｒ２，Ｒ３は同一
   または異なって炭素数１〜ｌＯのアルキル基を、ｎは１
   〜３の整数を、Ｒ４は低級アルキル基を示す。〕