JPS6340427B2 - - Google Patents
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- JPS6340427B2 JPS6340427B2 JP57099035A JP9903582A JPS6340427B2 JP S6340427 B2 JPS6340427 B2 JP S6340427B2 JP 57099035 A JP57099035 A JP 57099035A JP 9903582 A JP9903582 A JP 9903582A JP S6340427 B2 JPS6340427 B2 JP S6340427B2
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Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
本発明は医薬品として有用な一般式
で表わされる新規な1,4―ジヒドロピリジン―
3,5―ジカルボン酸エステル誘導体、その塩類
に関する。 上記式中、各記号はそれぞれ次の通りである。
R1、R2、R3は各々低級アルキル基(メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチルなど)
を、R4はベンジル基を、
3,5―ジカルボン酸エステル誘導体、その塩類
に関する。 上記式中、各記号はそれぞれ次の通りである。
R1、R2、R3は各々低級アルキル基(メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチルなど)
を、R4はベンジル基を、
【式】はニトロ
フエニル、ジクロロフエニル、フリル、チエニ
ル、ピリジル又はピロリルを、Yはp―クロロフ
エニルを、nは2を示す。 本発明化合物()は強い血管拡張作用および
降圧作用を有しており、降圧剤および心臓又は脳
循環障害治療薬として有用である。 本発明によれば一般式()の化合物はたとえ
ば次に示す方法により製造される。 方法 一般式 (式中各記号は前記と同義) で表わされる化合物と、一般式 (式中各記号は前記と同義) および一般式 (式中各記号は前記と同義) で表わされる化合物を反応させる方法。 この反応は一般式()、()、()で表わさ
れる化合物を混合し、適当な溶媒(メタノール、
エタノール、プロパノール、イソプロパノール、
ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、アセトニトリル、ベンゼン、トルエ
ンなど)の存在下、加熱することにより行なわれ
る。なお、化合物()はたとえばあらかじめ
R2COCH2COOR3で表わされる化合物にアンモニ
アを反応させて得ることができる。このものは一
旦単離するか又はせずにそのまま一般式()お
よび一般式()の化合物と反応させて目的物
()とすることができる。 方法 一般式 (式中各記号は前記と同義) で表わされる化合物と一般式()で表わされる
化合物および一般式 R2COCH2COOR3 () (式中各記号は前記と同義) で表わされる化合物とを反応させる方法。 この反応は一般式()、()、()で表わさ
れる化合物を混合し、適当な溶媒(前記と同義)
の存在下、加熱することにより行なわれる。な
お、化合物()は、たとえばあらかじめ一般式
()化合物にアンモニアを反応させて得ること
ができる。この物は一旦単離するか又はせずして
そのまま化合物()及び()の化合物と反応
させて目的物()とすることができる。 方法 一般式()で表わされる化合物と一般式
()で表わされる化合物をあらかじめ反応させ
て得られる一般式 (式中各記号は前記と同義) で表わされる化合物と一般式()で表わされる
化合物とを反応させる方法。 この反応は適当な溶媒(前記と同義)の存在
下、加熱することにより行なわれる。なお、一般
式()で表わされる化合物は一旦単離するか、
あるいはせずにそのまま一般式()で表わされ
る化合物と反応させてもよい。 方法 一般式()で表わされる化合物と一般式
()で表わされる化合物をあらかじめ反応させ
て得られる一般式 (式中各記号は前記と同義) で表わされる化合物と一般式()で表わされる
化合物と反応させる方法。 この反応は適当な溶媒(前記と同義)の存在
下、加熱することにより行なわれる。なお、一般
式()で表わされる化合物は一旦単離するかあ
るいはせずにそのまま一般式()で表わされる
化合物と反応させてもよい。 方法 一般式 〔式中Zは活性エステルの酸残基(塩素、臭素、
ヨウ素などのハロゲン原子又はメチルスルホニル
オキシ、エチルスルホニルオキシ、ベンゼンスル
ホニルオキシ、パラトルエンスルホニルオキシな
どのアルキル又はアリールスルホニルオキシな
ど)を示し、他の記号は前記と同義である。〕 で表わされる化合物と一般式 (式中各記号は前記と同義) で表わされる化合物とを反応させる方法。 この反応は適当な溶媒(前記と同義)中、脱酸
剤(炭酸アルカリ、重炭酸アルカリなどの無機ア
ルカリ、アルカリアルコレート又はトリエチルア
ミン、ジメチルアニリン、ジエチルアニリン、ピ
リジンなどの有機塩基など)の存在下に行なわれ
る。反応は通常室温付近から溶媒の沸点付近で数
時間から数十時間の間で行なわれる。 こうして得られた一般式()の化合物は通常
の化学的操作により単離精製できる。 本発明化合物は不斎炭素を有するが、全ての光
学異性体及びそれ等の混合物は本発明の範囲に包
含されるものである。ラセミ化合物は所望によ
り、たとえば光学的に活性な酸(酒石酸、ジアセ
チル酒石酸、タルトラニル酸、ジベンゾイル酒石
酸、ジトルオイル酒石酸など)を作用させてジア
ステレオマーを形成させ、ついで晶出、再結晶に
より分離し、分離した塩から光学的に活性な塩基
を取得できる。又光学活性な原料化合物を用いて
所望する立体配置を有する化合物を立体選択的に
製造することもできる。 本発明化合物は塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸
塩、硫酸塩、シユウ酸塩、マレイン酸塩、フマル
酸塩、酒石酸塩、酢酸塩などの無機又は有機酸塩
にすることができる。 本発明化合物は、たとえば、犬での椎骨動脈血
流増加作用及び冠血流増加作用、自然発症高血圧
ラツトでの降圧作用においてすぐれており、さら
にこれらの作用が著しく長いという特徴を有して
いる。 本発明化合物を医薬として用いる場合、それ自
体又は薬理上許容され得る適宜の賦形剤、担体、
希釈剤などと混合し、錠剤、カプセル剤、顆粒、
粉末又は注射剤などの形態で経口的又は非経口的
に投与できる。投与量は、経口投与の場合、通常
成人1日あたり1mg〜50mg程度であり、これらを
1回又は数回に分けて投与されるが、年令、体
重、および/または処置すべき病状の重篤度や治
療に対する反応により変わりうる。 以下に、実施例をあげて本発明を更に詳細に述
べるが、何らこれらに限定されるものではない。 実施例 1 アセト酢酸・〔1―ベンジル―4―(p―クロ
ロフエニル)―4―ピペリジル〕エステル19.3g、
m―ニトロベンゾアルデヒド7.6g、β―アミノク
ロトン酸メチルエステル5.8gをイソプロパノール
100mlに加え、18時間加熱還流させる。反応液を
減圧濃縮し、雑査をトルエンに溶解させ、希塩酸
で洗浄する。生じたアメ状を分離する。アメ状物
に炭酸アルカリ水溶液を加えて、酢酸エチルで抽
出する。酢酸エチル層を水洗し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。酢酸エチルを減圧留去し、残査を
アセトンに溶解させ、フマル酸4.5gのエタノール
溶液を加える。冷却した後、析出結晶を濾取す
る。エタノールより再結晶すると、融点172〜174
℃(分解)の淡黄色結晶として、2,6―ジメチ
ル―4―(m―ニトロフエニル)―1,4―ジヒ
ドロピリジン3,5―ジカルボン酸―3―メチル
エステル―5―〔1―ベンジル―4―(p―クロ
ロフエニル)―4―ピペリジル〕エステル・フマ
ル酸塩7gが得られる。 上記実施例と同様な方法により、例えば次の化
合物が製造される。 (2) 2,6―ジメチル―4―(2,3―ジクロロ
フエニル)―1,4―ジヒドロピリジン―3,
5―ジカルボン酸―3―メチルエステル―5―
〔1ベンジル―4―(p―クロロフエニル)―
4―ピペリジル〕エステル、フマル酸塩の融点
152〜156℃(分解) (3) 2,6―ジメチル―4―(2―フリル)―
1,4―ジヒドロピリジン―3,5―ジカルボ
ン酸―3―メチルエステル―5―〔1―ベンジ
ル―4―(p−クロロフエニル)―4―ピペリ
ジル〕エステル、フマル酸塩の融点235〜237℃
(分解) (4) 2,6―ジメチル―4―(2―チエニル)―
1,4―ジヒドロピリジン―3,5―ジカルボ
ン酸―3―メチルエステル―5―〔1―ベンジ
ル―4―(p―クロロフエニル)―4―ピペリ
ジル〕エステル、フマル酸塩の融点239〜241℃
(分解)、塩酸塩の融点240〜243℃(分解) (5) 2,6―ジメチル―4―(3―ピリジル)―
1,4―ジヒドロピリジン―3,5―ジカルボ
ン酸―3―メチルエステル―5―〔1―ベンジ
ル―4―(p―クロロフエニル)―4―ピペリ
ジル〕エステル、フマル酸塩の融点208〜209℃
(分解) (6) 2,6―ジメチル―4―(2―ピロリル)―
1,4―ジヒドロピリジン−3,5―ジカルボ
ン酸―3―メチルエステル―5―〔1―ベンジ
ル―4―(p―クロロフエニル)―4―ピペリ
ジル〕エステル、フマル酸塩の融点209〜212℃
(分解)
ル、ピリジル又はピロリルを、Yはp―クロロフ
エニルを、nは2を示す。 本発明化合物()は強い血管拡張作用および
降圧作用を有しており、降圧剤および心臓又は脳
循環障害治療薬として有用である。 本発明によれば一般式()の化合物はたとえ
ば次に示す方法により製造される。 方法 一般式 (式中各記号は前記と同義) で表わされる化合物と、一般式 (式中各記号は前記と同義) および一般式 (式中各記号は前記と同義) で表わされる化合物を反応させる方法。 この反応は一般式()、()、()で表わさ
れる化合物を混合し、適当な溶媒(メタノール、
エタノール、プロパノール、イソプロパノール、
ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、アセトニトリル、ベンゼン、トルエ
ンなど)の存在下、加熱することにより行なわれ
る。なお、化合物()はたとえばあらかじめ
R2COCH2COOR3で表わされる化合物にアンモニ
アを反応させて得ることができる。このものは一
旦単離するか又はせずにそのまま一般式()お
よび一般式()の化合物と反応させて目的物
()とすることができる。 方法 一般式 (式中各記号は前記と同義) で表わされる化合物と一般式()で表わされる
化合物および一般式 R2COCH2COOR3 () (式中各記号は前記と同義) で表わされる化合物とを反応させる方法。 この反応は一般式()、()、()で表わさ
れる化合物を混合し、適当な溶媒(前記と同義)
の存在下、加熱することにより行なわれる。な
お、化合物()は、たとえばあらかじめ一般式
()化合物にアンモニアを反応させて得ること
ができる。この物は一旦単離するか又はせずして
そのまま化合物()及び()の化合物と反応
させて目的物()とすることができる。 方法 一般式()で表わされる化合物と一般式
()で表わされる化合物をあらかじめ反応させ
て得られる一般式 (式中各記号は前記と同義) で表わされる化合物と一般式()で表わされる
化合物とを反応させる方法。 この反応は適当な溶媒(前記と同義)の存在
下、加熱することにより行なわれる。なお、一般
式()で表わされる化合物は一旦単離するか、
あるいはせずにそのまま一般式()で表わされ
る化合物と反応させてもよい。 方法 一般式()で表わされる化合物と一般式
()で表わされる化合物をあらかじめ反応させ
て得られる一般式 (式中各記号は前記と同義) で表わされる化合物と一般式()で表わされる
化合物と反応させる方法。 この反応は適当な溶媒(前記と同義)の存在
下、加熱することにより行なわれる。なお、一般
式()で表わされる化合物は一旦単離するかあ
るいはせずにそのまま一般式()で表わされる
化合物と反応させてもよい。 方法 一般式 〔式中Zは活性エステルの酸残基(塩素、臭素、
ヨウ素などのハロゲン原子又はメチルスルホニル
オキシ、エチルスルホニルオキシ、ベンゼンスル
ホニルオキシ、パラトルエンスルホニルオキシな
どのアルキル又はアリールスルホニルオキシな
ど)を示し、他の記号は前記と同義である。〕 で表わされる化合物と一般式 (式中各記号は前記と同義) で表わされる化合物とを反応させる方法。 この反応は適当な溶媒(前記と同義)中、脱酸
剤(炭酸アルカリ、重炭酸アルカリなどの無機ア
ルカリ、アルカリアルコレート又はトリエチルア
ミン、ジメチルアニリン、ジエチルアニリン、ピ
リジンなどの有機塩基など)の存在下に行なわれ
る。反応は通常室温付近から溶媒の沸点付近で数
時間から数十時間の間で行なわれる。 こうして得られた一般式()の化合物は通常
の化学的操作により単離精製できる。 本発明化合物は不斎炭素を有するが、全ての光
学異性体及びそれ等の混合物は本発明の範囲に包
含されるものである。ラセミ化合物は所望によ
り、たとえば光学的に活性な酸(酒石酸、ジアセ
チル酒石酸、タルトラニル酸、ジベンゾイル酒石
酸、ジトルオイル酒石酸など)を作用させてジア
ステレオマーを形成させ、ついで晶出、再結晶に
より分離し、分離した塩から光学的に活性な塩基
を取得できる。又光学活性な原料化合物を用いて
所望する立体配置を有する化合物を立体選択的に
製造することもできる。 本発明化合物は塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸
塩、硫酸塩、シユウ酸塩、マレイン酸塩、フマル
酸塩、酒石酸塩、酢酸塩などの無機又は有機酸塩
にすることができる。 本発明化合物は、たとえば、犬での椎骨動脈血
流増加作用及び冠血流増加作用、自然発症高血圧
ラツトでの降圧作用においてすぐれており、さら
にこれらの作用が著しく長いという特徴を有して
いる。 本発明化合物を医薬として用いる場合、それ自
体又は薬理上許容され得る適宜の賦形剤、担体、
希釈剤などと混合し、錠剤、カプセル剤、顆粒、
粉末又は注射剤などの形態で経口的又は非経口的
に投与できる。投与量は、経口投与の場合、通常
成人1日あたり1mg〜50mg程度であり、これらを
1回又は数回に分けて投与されるが、年令、体
重、および/または処置すべき病状の重篤度や治
療に対する反応により変わりうる。 以下に、実施例をあげて本発明を更に詳細に述
べるが、何らこれらに限定されるものではない。 実施例 1 アセト酢酸・〔1―ベンジル―4―(p―クロ
ロフエニル)―4―ピペリジル〕エステル19.3g、
m―ニトロベンゾアルデヒド7.6g、β―アミノク
ロトン酸メチルエステル5.8gをイソプロパノール
100mlに加え、18時間加熱還流させる。反応液を
減圧濃縮し、雑査をトルエンに溶解させ、希塩酸
で洗浄する。生じたアメ状を分離する。アメ状物
に炭酸アルカリ水溶液を加えて、酢酸エチルで抽
出する。酢酸エチル層を水洗し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。酢酸エチルを減圧留去し、残査を
アセトンに溶解させ、フマル酸4.5gのエタノール
溶液を加える。冷却した後、析出結晶を濾取す
る。エタノールより再結晶すると、融点172〜174
℃(分解)の淡黄色結晶として、2,6―ジメチ
ル―4―(m―ニトロフエニル)―1,4―ジヒ
ドロピリジン3,5―ジカルボン酸―3―メチル
エステル―5―〔1―ベンジル―4―(p―クロ
ロフエニル)―4―ピペリジル〕エステル・フマ
ル酸塩7gが得られる。 上記実施例と同様な方法により、例えば次の化
合物が製造される。 (2) 2,6―ジメチル―4―(2,3―ジクロロ
フエニル)―1,4―ジヒドロピリジン―3,
5―ジカルボン酸―3―メチルエステル―5―
〔1ベンジル―4―(p―クロロフエニル)―
4―ピペリジル〕エステル、フマル酸塩の融点
152〜156℃(分解) (3) 2,6―ジメチル―4―(2―フリル)―
1,4―ジヒドロピリジン―3,5―ジカルボ
ン酸―3―メチルエステル―5―〔1―ベンジ
ル―4―(p−クロロフエニル)―4―ピペリ
ジル〕エステル、フマル酸塩の融点235〜237℃
(分解) (4) 2,6―ジメチル―4―(2―チエニル)―
1,4―ジヒドロピリジン―3,5―ジカルボ
ン酸―3―メチルエステル―5―〔1―ベンジ
ル―4―(p―クロロフエニル)―4―ピペリ
ジル〕エステル、フマル酸塩の融点239〜241℃
(分解)、塩酸塩の融点240〜243℃(分解) (5) 2,6―ジメチル―4―(3―ピリジル)―
1,4―ジヒドロピリジン―3,5―ジカルボ
ン酸―3―メチルエステル―5―〔1―ベンジ
ル―4―(p―クロロフエニル)―4―ピペリ
ジル〕エステル、フマル酸塩の融点208〜209℃
(分解) (6) 2,6―ジメチル―4―(2―ピロリル)―
1,4―ジヒドロピリジン−3,5―ジカルボ
ン酸―3―メチルエステル―5―〔1―ベンジ
ル―4―(p―クロロフエニル)―4―ピペリ
ジル〕エステル、フマル酸塩の融点209〜212℃
(分解)
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 一般式 で表わされる1,4―ジヒドロピリジン―3,5
―ジカルボン酸エステル誘導体又はその塩類。 〔上記式中、R1、R2、R3は各々低級アルキル基
を、R4はベンジル基を、【式】はニトロ フエニル、ジクロロフエニル、フリル、チエニ
ル、ピリジル又はピロリルを、Yはp―クロロフ
エニルを、nは2を示す。〕
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP9903582A JPS58216158A (ja) | 1982-06-08 | 1982-06-08 | 1,4−ジヒドロピリジン誘導体又はその塩類 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP9903582A JPS58216158A (ja) | 1982-06-08 | 1982-06-08 | 1,4−ジヒドロピリジン誘導体又はその塩類 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS58216158A JPS58216158A (ja) | 1983-12-15 |
JPS6340427B2 true JPS6340427B2 (ja) | 1988-08-11 |
Family
ID=14236145
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP9903582A Granted JPS58216158A (ja) | 1982-06-08 | 1982-06-08 | 1,4−ジヒドロピリジン誘導体又はその塩類 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS58216158A (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6092266A (ja) * | 1983-10-27 | 1985-05-23 | Teijin Ltd | 1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸ジエステル誘導体,その製造法及びそれを有効成分とする薬剤 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5564571A (en) * | 1978-10-31 | 1980-05-15 | Bayer Ag | Novel 1*44dihydropyridine compound having substituted ester group |
-
1982
- 1982-06-08 JP JP9903582A patent/JPS58216158A/ja active Granted
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5564571A (en) * | 1978-10-31 | 1980-05-15 | Bayer Ag | Novel 1*44dihydropyridine compound having substituted ester group |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS58216158A (ja) | 1983-12-15 |
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