JPS58216158A

JPS58216158A - １，４−ジヒドロピリジン誘導体又はその塩類

Info

Publication number: JPS58216158A
Application number: JP9903582A
Authority: JP
Inventors: Eiboku Ao; 青　英木; Kazuhiko Araki; 和彦荒木; Atsushi Inui; 乾　淳; Osamu Yaoka; 矢岡　修
Original assignee: Welfide Corp
Current assignee: Welfide Corp
Priority date: 1982-06-08
Filing date: 1982-06-08
Publication date: 1983-12-15
Also published as: JPS6340427B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は医薬品として有用な一般式で表わされる新規な１．４−ジヒドロピリジン３，５−
ジカルボン酸エステル誘導体、その塩類に関する。

上記式中、各記号はそれぞれ次の通りである。

Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３は各々低級アルキル基（メチル、エチ
ル、プロピノペイソプロビル、ブチルなど）を、Ｒ４は
水素原子、低級アルキル基（メチル、エチ７Ｌ／、プロ
ピル、イソプロピル、ブチルなど）又はアラルキル基（
ベンジル、バラフルオロベンジル、パラクロロベンジル
、バラメトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジノ
へバラメチルベンジル、フェネチル、パラクロロフエネ
チノペバラメトキシ７エネチルなど）を、Ｒ５，Ｒ６は
同−又は異なって水素原子、ハロゲン原子（フッ素、臭
素、塩素、ヨウ素など）、低級アルキル基（メチノペエ
チル、プロピ／Ｌ／、イソプロピノペプチルなど）、低
級アルコキシ基（メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イ
ソプロポキシ、ブトキシなど）、水酸基、シアン基、ニ
トロ基、アミン基、ジ低級アルキルアミノ基（ジメチル
アミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチル
アミノなど）、カルボキシ基、トリハロメチル基（トリ
フルオロメチル、トリブロモメチル、トリクロロメチル
など）、メチレンジオキシ基、低級アルキルチオ基（メ
チルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチ
オなト）、低級アルキルスルホニル基（メチルスルホニ
ル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロ
ピルスルホニルなど）、又はアジド基を、Ｘはビニレン
基、酸素原子、硫黄原子ＪＨ又は−Ｎ＝ＣＨ−で示され
る基を、Ｙはアリール（フェニルなど）又は５〜６貝環
の芳香族複素環（フリル、チェニル、ピリジル、チアゾ
リル、オキサゾリノへピリミジニル、イソキサゾリル、
ピロリル又はイミダゾリルなど）（これらは同−又は異
なる１〜３個のハロゲン原子（フッ素、臭素、塩素、ヨ
ウ素など）、低級アルキル基（メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチルなど）、低級アルコキシ基（
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブ
トキシなど）、水酸基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基
、ジ低級アルキルアミノ基（ジメチルアミノ、ジエチル
アミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジ
ブチルアミノなど）、トリハロメチル基（トリフルオロ
メチル、トリブロモメチル、トリクロロメチルなど）、
メチレンジオキシ基、低級アルキルチオ基（メチルチオ
、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ々ど）
、低級アルキルスルホニル基（メチルスルホニル、エチ
ルスルホニル、プロヒルスルホニルなど置換基として有していてもよい）を、ｎはｌ又は２
の整数を示す。

本発明化合物（Ｉ）は強い血管拡張作用および降圧作用
を有しており、降圧剤および心臓又は脳循環障害治療薬
として有用である。

本発明によれば一般式（Ｉ）の化合物はたとえば次に示
す方法により製造される。

方法■ 一般式（式中各記号は前記と同義）で表わされる化合物と、一般式（式中各紀号は前記と同義）および一般式ＲＣ＝ＣＨＣ００Ｒ３Ｎ　Ｈ２（式中各記号は前記と同義）で表わされる化合物を反応させる方法。

この反応は一般式（ｎ）、（ＩＩＩ）、（Ｗ）で表わさ
れる化合物を混合し、適当な溶媒（メタノール、エタノ
ール、プロパツール、イソプロパツール、ジオキサン、
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセト
ニトリル、ベンゼン、トルエンなど）の存在下、加熱す
ることにより行なわれる。なお、化合物（ＩＶ）はたと
えばあらかじめＲ２ＣＯＣＨ２ＣＯＯＲ３で表わされる
化合物にアンモニアを反応させて得ることができる。こ
のものは一旦単離するか又はせずにそのまま一般式（Ｉ
Ｉ）および一般式（ＩＩＩ）の化合物と反応させて目的
物（Ｉ）とすることができる。

方法■ 一般式（式中各記号は前記と同義）で表わされる化合物と一般式（１）で表わされる化合物
および一般式％式％（）（式中各記ち”は前記と同義）で表わされる化合物とを反応させる方法。

この反応は一般式（ＩＩＩ）、（マ）、（■）で表わさ
れる化合物を混合し、適当な溶媒（前記と同義）の存在
下、加熱することによシ行なわれる。

なお、化合物（マ）は、たとえばあらかじめ一般式（ｎ
）の化合物にアンモニアを反応させて得ることができる
。この物は一旦単離するか又はせずしてそのまま化合物
（ＩＩＩ）及び（■）の化合物と反応させて目的物（Ｉ
）とすることができる。

方法■ 一般式（ＩＩ）で表わされる化合物と一般式（ＩＩＩ）
で表わされる化合物をあらかじめ反応させて得られる一
般式（）（式中各記号は前記と同義）で表わされる化合物と一般式（ＩＶ）で表わされる化合
物とを反応させる方法。

この反応は適当な溶媒（前記と同義）の存在下、加熱す
ることにより行なわれる。なお、一般式面で表わされる
化合物は一旦単離するか、あるいはせずにそのまま一般
式（ｆｆ）で表わされる化合物と反応させてもよい。

方法■ 一般式（ＩＩＩ）で表わされる化合物と一般式（ＶＩ）
で表わされる化合物をあらかじめ反応させて得られる一
般式（式中各記号は前記と同機）で表わされる化合物と一般式（マ）で表わされる化合物
と反応させる方法。

この反応は適当な溶媒（前記と同義）の存在下、加熱す
ることにより行なわれる。なお、一般式圃で表わされる
化合物は一旦単離するかあるいはせずにそのまま一般弐
〇）で表わされる化合物と反応させてもよい。

方法■ 一般式〔式中ｚ＃″ｉ活性エステルの酸残基（塩素、臭素、ヨ
ク素などのハロゲン原子又はメチルスルホニルオキシ、
エチルスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、
バラトルエンスルホニルオキシなどのアルキル又はアリ
ールスルホニルオキシなど）を示し、他の記号は前記と
同義である。〕で表わされる化合物と一般式（式中各記号は前記と同義）で表わされる化合物とを反応させる方法。

この反応は適当な溶媒（前記と同義）中、脱酸剤（炭酸
アルカリ、重炭酸アルカリなどの無機アルカリ、アルカ
リアルコレート又はトリエチルアミン、ジメチルアニリ
ン、ジエチルアニリン、ピリジンなどの有機塩基々ど）
の存在下に行なわれる。反応は通常室温付近から溶媒の
沸点付近＋数時間から数十時間の間で行なわれる。

こうして得られた一般式（Ｉ）の化合物は通常の化学的
操作により単離精製できる。

本発明化合物は不斉炭素を有するが、全ての光学異性体
及びそれ等の混合物は本発明の範囲に包含されるもので
ある。ラセミ化合物は所望により、たとえば光学的に活
性な酸（酒石酸、ジアセチル酒石酸、タルドラニル酸、
ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸など）を作用
させてジアステレオマーを形成させ、ついで晶出、再結
晶により分離し、分離した塩から光学的に活性な塩基を
取得できる。又光学活性な原料化合物を用いて所望する
立体配置を有する化合物を立体選択的に製造することも
できる。

本発明化合物は塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸
塩、シュク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩
、酢酸塩などの無機又は有機酸塩にすることができる。

本発明化合物は、たとえば、犬での椎骨＃脈血流増加作
用及び冠血流増加作用、自然発症高血圧ラットでの降圧
作用においてすぐれており、さらにこれらの作用が著し
く長いという特徴を有している。

本発明化合物を医薬として用いる場合、それ自体又は薬
理上許容され得る適宜の賦形剤、担体、希釈剤などと混
合し、錠剤、カプセル剤、顆粒、粉末又は注射剤などの
形感で経口的又は非経口的に投与できる。投与量は、経
口投与の場合、通常成人１日あたり１哩〜５０■程度で
あり、これらを１回又は数回に分けて投与されるが、年
令、体重、および／または処置すべき病状の重篤度や治
療に対する反応により変わりうる。

−以下余白一以下に、実施例をあげて本発明を更に詳細に述べるが、
何らこれらに限定されるものではない。

実施例１アセト酢酸・　〔１−ベンジル−４−（ｐ−クロロフェ
ニル１−４−ピペリジルコエステル１９．３ｇ。

ｍ−ニトロベンズアルデヒド７．６ｇ、β−アミノクロ
トン酸メチルエステル５．８ｇをイソプロパツール１０
０ｍ１に加え、１８時間加熱還流させる。

反応液を減圧濃縮し、残査をトルエンに溶解させ、希塩
酸で洗浄する。生じたアメ状物を分離する。

アメ状物に炭酸アルカリ水溶液を加えて、酢酸エチルで
抽出する。酢酸エチル層を水洗し、硫酸マグネシウムで
乾燥する。酢酸エチルを減圧留去し、残査をアセトンに
溶解させ、フマル酸４．５ｇのエタノール溶液を加える
。冷却した後、析出結晶を濾取する。エタノールより再
結晶すると、融点１７２〜１７４＠Ｃ（分解）の淡黄色
結晶として、２゜６−シメチルー４−（ｍ−ニトロフェ
ニル）−１゜４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸−３−メチルエステル−５−（１−ベンジル−４−
＜ｐ−クロロフェニル）−４−ピペリジルコエステル・
フマル酸塩７ｇが得られる。

実施例２５−メトキシカルボニル−２，６−シメチルー４−（ｍ
−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−
カルボン酸２１．２　ｇをメチレンクロライド３００ｍ
１に懸濁させ、ドライアイス−メタノール浴で冷却下−
１０’Ｃで五塩化リン１４゜７ｇを一度に加える。反応
液を室温で３時間攪拌する。生成した酸クロライドを単
離することなく、−３０’Ｃに冷却する。■−ベンジル
ー４−　（１−フリル）−４−ヒドロキシピペリジン３
５ｇをメチレンクロライド１００ｍ１に溶解させた液を
少量づつ加える。水浴で冷却下２時間攪拌する。炭酸ソ
ーダ水溶液を加えてアルカリ性にした後、メチレンクロ
ライド層を分取する。メチレンクロライド層を水、２規
定塩酸水、炭酸ソーダ水、水の順で洗浄する。メチレン
クロライド層を硫酸マグネシウムで乾燥し、メチレンク
ロライドを留去する。残査をシリカゲルクロマトグラフ
ィーによって精製し、溶出液を濃縮する。油状残査をア
セトンに溶解させ、フマル酸を加えて、結晶を析出させ
る。析出した結晶を濾取し、エタノールより再結晶する
と、融点１２７〜１２　Ｂ’Ｃの淡黄色結晶として、２
．６−シメチルー４−（ｍ−ニトロフェニル）−１，４
−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチ
ルエステル−５−、（１ベンジル−４−（２−フリル）
−４−ピペリジルコエステル・フマル酸塩９ｇが得られ
る。

上記実施例と同様な方法により、例えば次の化合物が製
造される。

（３）２．６−シメチルー４−（ｍ−ニトロフェニルｌ
−１，４−ジヒドロピリジン−３，・５−ジカルボン酸
−３−メチルエステル−５−（１−ベンジル−４−フェ
ニル−４−ピペリジル）エステル、フマル酸塩の融点１
７゛２〜１７３″Ｃ（分解）（４）’２．’６−シメチ
ルー４−（ｍ−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピ
リジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−
５−（１−ベンジル−４−（２−チェニ、ル）−４−ピ
ペリジルコエステル、フマル酸塩の融点１２４〜１２６
°Ｃ（５）２．６−シメチル７４−　（２，３−ジクロ
ロフエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボン酸−３−メチルエステル−５−（１ベンジル−
４−（ｐ−クロロフェニル）−４−ピペリジルコエステ
ル、フマル酸塩の融点１５２〜１５６６Ｃ（分解）（６）２．６−シメチルー４−（２−フリル）−１゜４
−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチ
ルエステル−５−〔１−ベンジル−４−（ｐ−クロロフ
ェニル）−４−ピペリジルコエステル、フマル酸塩の融
点２３５〜２３７°Ｃ（分解）（Ｔ）２．６−シメチル
ー４−（２−チェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−（１
−ベンジル−４−（ｐ−クロロフェニル）−４−ピペリ
ジル）エステル、フマル酸塩の融点２３９〜２４１°Ｃ
（分解）、塩酸塩の融点２４０〜２４３°Ｃ（分解）（
８）２．６−シメチルー４−（３−ピリジル）−１，４
−−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−メ
チルエステル−５−（１−ベンジル−４−（ｐ−クロロ
フェニル）−４−ピペリジルコエステル、フマル酸塩の
融点２０８〜２０９°Ｃ（分解）（９）２．６−シメチルー４−（２−ピロリル）−１，
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−メ
チルエステル−５−（１−ベンジル−４−（ｐ−クロロ
フェニル）−４−ピペリジルコエステル、フマル酸塩の
融点２０９〜２１２’Ｃ（分解）（１０）　　２．　６−シメチルー４−（ｍ−二′トロ
フェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカ
ルボン酸−３−メチルエステル−５−［４−（ｐ−クロ
ロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジルコエステル（１１）　２．　６−シメチルー４−（ｍ−ニトロフェ
ニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸−３−メチルエステル−５−（４−（ｐ＝ジクロロ
ェニル）−４−ピペリジルコエステル（１２）　２．　
６−シメチルー４−（ｍ−ニトロフェニル）−１，４−
ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチル
エステル−５−（１−ベンジル−３−（ｐ−クロロフェ
ニル）−３−ピロリジニル〕エステル（１３）　２．　６−シメチルー４−（ｏ−ニトロフェ
ニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸−３−メチルエステル−５−（１−ベンジル−４−
（ｐ−クロロフェニル）−４−ピペリジルコエステル（１４）　２．　６−シメチルー４−（ｍ−ニトロフェ
ニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−シカ／Ｉ
’ｙｔ’／＠−３−メチルエステル−５−（１−ベンジ
ル−４−（３−ピリジル）−４−ピペリジル）エステル（１５）　　２．　６−シメチルー４−（ｍ−ニトロフ
ェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカル
ボン酸−３−メチルエステル−５−（１−ベンジル−４
−（３，’４−ジメトキシフェニル）−４−ピペリジル
コエステル（１６）　２．　６−シメチルー４−（ｍ−ニトロフェ
ニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸−３−メチルエステル−５−（１−ベンジル−４−
（ｐ−トリル）−４−ピペリジルコエステル（１７）　　２．　６−シメチルー４−（ｏ−トリフル
オロメチルフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３
，５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−〔１−
ベンジル−４−（ｐ−クロロフェニル）−４−ピペリジ
ルコエステル（１８）　　２．　６−シメチルー４−（ｏ−シア／　
７　ｘ、　ニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５
−ジヵル、ｊｆン酸−３−メチルエステル−５−〔１−
ベンジル−４−（ｐ−クロロフェニル１４−ピペリジル
コエステル（１９）　２．　６−シメチルー４−（ｏ−メチルチオ
フェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカ
ルボン酸−３−メチルエステル−５−〔１−ベンジル−
４−（ｐ−クロロフェニル）−４−ピペリジルコエステ
ル（２０）　　２．　６−シメチルー４−（ｏ−メチルス
ルホニルフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３゜
５−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−〔１−ベ
ンジル−４−（ｐ−クロロフェニル）−４−ピペリジル
コエステル（２１）　２．　６−シメチルー４−（ｍ−アミノフェ
ニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
ン１ｋ−３−メチルエステル−５−（１−ベンジル−４
−（ｐ−クロロフェニル）−４−ピペリジル）エステル（２２）　　２．　６−シメチルー４−（ｍ−ジメチル
アミノフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３゜５
−ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−ＣＩ−ベン
ジル−４−（ｐ−クロロフェニル）−４ピペリジル〕エ
ステル（２３）　　２．　６−シメチルー４−（ｍ−ヒドロキ
シフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボン酸−３−メチルエステル−５−［１−ベンジル
−４−（ｐ−クロロフェニル１−４−ピペリジルコエス
テル代理人　弁理士　高宮城　勝第１頁の続き ■Ｉｎｔ、　Ｃ１，３識別記号　　　庁内整理番号（Ｃ
０７Ｄ　４０１／１４１１１００２１３１００　）（Ｃ０７Ｄ　４０１／１４１１１００２０７１００　’）（Ｃ０７Ｄ　４０５／１４１１１００３０７１００　）０発　明　者　荒木和彦中津市太字上池永字畔間１２１２− ０発　明　者　乾淳東京都北区豊島５丁目６番１１− １６０発　明　者　矢岡修福岡県築上郡新吉富村吉岡１５６の１

Claims

【特許請求の範囲】で表わされる１、４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカ
ルボン酸エステル誘導体又はその塩類。〔上記式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３は各々低級アルキル基を
、Ｒは水素原子、低級アルキル基又はアラルキル基を、
Ｒ、Ｒは同−又は異って水素原子、ハロゲン原子、低級
アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、シアン基、ニ
トロ基、アミ７基、ジ低級アルキルアミ７基、カルボキ
シ基、トリハロメチル基、メチレンジオキシ基、低級ア
ルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基又はアジド基
を、又は、ビニレン基、酸素原子、硫黄原子、ＮＨ又は
−Ｎ＝ＣＨ−で示される基を、Ｙはアリール基又は５〜
６員環の芳香族複素環を、ｎはｌ又は２の整数を示す。〕