KR890000706B1 - 1,6-나프티리딘 유도체의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 신규한 1, 6－나프티리딘 유도체, 그것의 제조 및 그것을 포함하는 제약학적 조성물에 관계한 것이다.
본 발명에 따르는 신규한 1, 6－나프티리딘 유도체는 다음 일반식(I)의 화합물과
식 중,R1은 비치환된 또는 치환된 방향족 또는 헤테로 방향족 환, R2는 C4까지 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 래디칼 또는 벤질 래디칼, R3는 수소원자, C4까지 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 래디칼 또는 알콕시카보닐 래디칼, R4는 C4까지 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 래디칼, R5는 C17까지 포함하고 임의로 또한 산소, 황 또는 질소 원자를 포함하는 직쇄, 분지쇄 또는 싸이클성 알콕시카보닐 래디칼 또는 카복실 그룹 ; 또한 그것의 약리학적으로 허용 가능한 염이다.
방향족 또는 헤테로 방향족 환 R1에서, 극성이 작거나 또는 비－극성 래디칼에 의해 하나 또는 둘이 치환된 또는 비치환된 2, 1, 3－벤족사디아졸린 또는 피리딜, 트리에닐, 페닐 래디칼이 바람직하다.
일반식(1)의 1, 6－나프티리딘 유도체는 R1이 메틸렌디옥시 같은 저급(lower) 알킬렌디옥시, 특히 디메틸－또는 디에틸아미노 같은 저급 알킬, 저급 알콕시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 메틸티오 또는 트리플루오로메틸 래디칼에 의하여 일－또는 이 치환된 페닐 래디칼, 또는 티에닐, 피리딜 또는 2, 1, 3－벤족사디아졸릴 래디칼, R3가 수소원자, C4까지 포함하는 알킬 래디칼 또는 C5까지 포함하는 알콕시카보닐 래디칼, R4가 C3까지 포함하는 알킬 래디칼 특히 메틸 또는 에틸 래디칼, R5가 C17까지 포함하는 알콕시카보닐 래디칼 또는 카복실 그룹일 때 바람직하다. 복잡하거나 또는 방대한 래디칼은 산소, 황 또는 질소 원자같은 헤테로 원자를 또한 포함할 수 있다. 그런 래디칼의 대표적인 예에는 저급 N－벤질－N－알킬아미노알킬, N, N－디알킬아미노알킬 래디칼 같은 아민, 저급 알킬티오알킬 또는 알콕시알킬 래디칼이 있다.
일반식(1)의 1, 6－나프티리딘 유도체는 R1이 할로겐, 시아노, 니트로, 메틸, 메톡시, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메틸에 의하여 2－또는 3－자리에 바람직하게 임의로 치환된 페닐 래디칼 또는 같거나 다를 수 있는 할로겐 원자에 의해 2, 3－또는 2, 6－자리에 바람직하게 치환된 페닐 래디칼 또는 비치환된 티에닐 래디칼, R2가 메틸, 에틸, n－프로필, 이소프로필, n－부틸, 2차－부틸, 이소부틸 또는 벤질 래디칼, R3가 수소원자, 바람직하게 메틸 또한 에틸 이소프로필 래디칼 또는 일반식(2)의 알콕시 카보닐 래디칼 ;
R6가 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필 래디칼 특히 에틸 래디칼, R4가 메틸 또는 에틸 래디칼, R5가 일반식(3)의 알콕시카보닐 래디칼 또는 카복시 그룹 ;
R7가 일반식(4) 또는 (5)의 알콕시알킬 또는 알킬티오알킬 래디칼, 수소원자, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n－부틸, 이소부틸, 3차－부틸 또는 벤질 래디칼 ;
R8가 C3까지 포함하는 알킬 래디칼 및 일반식(6)의 n이 2 또는 3인 아미노알킬 래디칼 ;
R9및 R10가 같거나 다를 수 있고, 수소원자, C4까지 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 래디칼 또는 벤질 래디칼 또는 n은 2또는 3인 저급 알킬랜 래디칼을 함께 형성할 때 특히 바람직하다.
본 발명은 일반식(7)의 1, 6－나프티리디는 유도체를 공지의 방법으로 알킬화한
식 중, R1, R3및 R4는 상기된 대로이고, R5´는 일반식(3)의 알콕시카보닐 래디칼, 일반식(1)의 1. 6－나프티리딘 유도체의 제조방법을 또한 제공한다.
R5가 카복실 그룹인 일반식(1)의 화합물은 R5가 벤질옥시카보닐 래디칼인 일반식(1)의 화합물로부터 공지의 방법인 수소 첨가분열에 의하여 바람직하게 제조된다.
일반식(7)의 화합물은 예를 들면 다음과 같은 독일연방공화국 특허출원 번호 P 33 27 650에 기재된 방법으로 제조 가능하다.
a) 일반식(8)의 디하이드로피리딘을 염기 존재하에 S－트리아진과 반응시킨다.
(식 중, R1, R3, R4및 R5´는 상기된 대로이다.)
b) 일반식(8)의 1, 4－디하디드로피리딘을 일반식(9)의 디알킬포름아마이드 디알킬 아세탈과 반응시켜 ;
(식 중, R12치환체는 같거나 다를 수 있고 메틸 또는 에틸 래디칼, R11치환체 각각의 Ct까지 포함하는 알킬래디칼, 두 R11치환체는 C3까지 포함하는 알킬랜 래디칼,) 일반식(10)의 화합물을 얻어 암모니아와 반응시킨다.
(식 중, R1, R3, R4, R5´및 R12는 상기와 같다)
c) 2, 4－디하이드록시피리딘을 일반식(11)의 화합물과 암모니아 존재하에 반응시킨다.
식 중, R1및 R5´는 상기와 같고, R4´는 C4까지 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 래디칼,
일반식(11)의 화합물은 공지되었거나, 또는 Org, Reactions, 15, 204 et seg,/1967의 방법에 의하여 제조 가능하다. 2, 4－디하이드록시피리딘은 상업적으로 유용하다.
a) 및 b) 방법에 사용된 일반식(8)의 1, 4－디하이드로피리딘은 공지되었거나 (Chem.Rev., 82, 233/1982 참고) 또는 유사방법에 의하여 제조 가능하다.
a) 방법을 수행할 때 1, 4－디하이드로피리딘 유도체는 예를 들면 알칼리 금속 알콜레이트 또는 수소화 나트륨 같은 강 염기의 존재하에, 불활성 유기 용매내의 S－트리아진과 50에서 160℃까지 바람직하게 100에서 150℃까지 가열한다. 용매로서, 디메틸 설폭사이드, 디메틸포름아미드, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르같은 극성 용매 또는 에탄올 같은 저급 알콜이 특히 바람직하다.
변형 방법 b)를 수행할 때, 적당한 1, 4－디하이드로피리딘 유도체는 바람직하게 디메틸포름아마이드, 디메틸설폭사이드 또는 헥사메틸인산 트리아마이드 같은 중성 용매의 존재하에 가열하면서 동량 또는 초과량 디알킬포름아마이드 디알킬아세탈과 반응시킨다. 특히 바람직한 포름아마이드 아세탈은 디메틸포름아마이드 디메틸아세탈 및 디메틸포름아마이드 디에틸아세탈을 포함한다.
변형 방법 b)에 따라 얻은 일반식(10)의 중간체는 주변 온도 또는 상승된 온도, 바람직하게는 사용된 용매의 끓는 점에서 바람직하게 프로틱(protic)용매의 존재하에 암모니아와 반응시켜 일반식(7)의 화합물로 전환된다. 용매로서, 메탄올 또는 에탄올 같은 저급 알콜이 특히 바람직하다.
반응 c)는 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올 같은 저급 알콜인 불활성 유기 용매내에서 바람직하게 행해진다. 상승된 온도에서, 바람직하게 사용된 용매의 끓는 온도에서 반응시키는 것이 편리하다. 반응 생성물은 결정화 및/또는 크로마토그래피 같은 공지의 분리 방법에 의하여 유리 및 정제가 가능하다.
일반식(1)의 1. 6－나프티리딘 유도체의 제조는 본 발명에 따라, 락탐의 0－알킬화에 대한 문헌(Adv, heterocyclic Chem, 12, 185－121/1970)에 기재된 통상적인 방법에 따라 행해진다. 적당한 알킬화 시약은 알킬할라이드 및 알킬설포네이트, 디알킬설페이트 및 트리알킬옥소늄 염을 포함한다.
알킬할라이드와 반응할 때, 일반식(7)의 화합물은 그것의 금속염 형태, 바람직하게 알카리금속 또는 은(Silver)염 형태로 사용되는데, 이것은 중성 용매내의 알콕사이드, 카보네이트 또는 금속 수소화물 같은 적당한 염기의 도움으로 그 자체로 생성되거나 또는 분리하여 제조된다.
사용된 알킬화 시약에 의존하여, 적당한 용매로서, 예를 들면 n－펜탄, n－헥산, 싸이클로헥산, 벤젠 또는 톨루엔인 개방쇄(open-chained), 환 또는 방향족 탄화수소, 디클로로메탄 또는 1, 2－디클로로에탄인 할로겐화된 탄화수소, 디에틸 에테르 또는 1, 2－디메톡시에탄인 에테르 같은 모든 불활성 유기 용매뿐만 아니라 디메틸포름아마이드, 헥사메틸인산 트리아마이드 및 디메틸설폭사이드 같은 이극성 중성 용매가 실제적으로 사용 가능하다. 사용된 용매에 의존하여, －201.6－나프티리딘 유도체 및 용매의 끓는 점 사이의 온도 변화가 가능하다.
알킬화 경우에, 락탐 음이온의 순환 특징 때문에, 반응 조건 및 알킬화 시약(J, Org, Chem, 32, 4040 Seg, /1967 참고)에 의존하여, 0－ 및 N－알킬화 생성물의 혼합물을 대개 얻는다. 얻은 생성 혼합물은 크로마토그래피 및/또는 결정화에 의하여 분리될 수 있다.
R2가 메틸 또는 에틸 래디칼인 일반식(1)의 1.6－나프티리딘 유도체는 일반식 (7)의 1, 6－나프티리디논을 중성 용매내의 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 같은 트리메틸 또는 트리에틸옥소늄염과 반응시켜 바람직하게 얻는다. 0－프로필, 0－이소프로필, 0－부틸, 0－2차－부틸, 0－이소부틸 및 0－벤질 화합물의 제조는 적당한 알킬－또는 벤질 할라이드로 알카리 금속염을 알킬화하여 바람직하게 행한다.
R5가 카복실 그룹 또는 비치환된 또는 치환된 아미노알콕시카보닐 래디칼인 일반식(1)의 산성 또는 염기성 화합물은, 정제 및 생약(galenical) 목적으로, 결정성, 약리학적으로 허용 가능한 염으로 바람직하게 전환된다.
R5가 카복실 그룹일 때, 수산화물 또는 카보네이트 같은 염기의 사용과 함께, 알카리 금속 또는 알카리 토금속의 상응하는 염이 제조 가능하다. 치환체 R4및/또는 R5가 염기성을 가질 때, 염은 통상적인 방법을 사용하여 적당한 무기 또는 유기산으로 염기를 중화하여 얻는다. 산으로서 염산, 황산, 인산, 브롬산, 초산, 타르타르산, 락트산 시트르산, 말린산, 살리싸이클산, 아스코르빈산, 말론산 또는 숙신산이 사용 가능하다.
본 발명에 따른 일반식(1)의 화합물은 C4에 카이럴(chiral) 중심을 갖고 있기 때문에, 라세미 혼합물 또는 거울상체로서 존재 가능하다.
일반식(1)의 화합물은 칼슘 길항에 효과적이다. 치료 농도에서 공지의 칼슘 길항과는 구별되어, 심장 기능 저하(음의 근수축력, 음의 주기변동)는 기대되지 않는다.
혈관 항경련성 작용에 기초하여, 특히 비슷한 작용의 공지 화합물과 비교하여, 음의 근수축력 부작용이 없기 때문에, 심근 허혈, 뇌, 경색, 폐동맥 혈전 및 동맥경화 같은 뇌, 심장 및 말초혈관 질병 및 협착증 치료에 사용된다. 그러므로 본 발명의 1.6－나프티리딘 유도체는 심장－순환계 병에 유용한 시약이다.
결과적으로는, 본 발명의 또 다른 목적은 혈관의 질병에 일반식(1)의 1.6－나프티리딘 유도체를 사용하는 것이다.
본 발명에 따른 일반식(1)의 화합물은 액체 또는 고체 형태로 경구적 또는 비경구적으로 투여 가능하다. 주사 용액으로서 물이 바람직하게 사용되는데 이것은 안정화 시약, 용해 시약 또는 완충액 같은 부가물을 포함한다.
이런 종류의 부가물에는 점도 조절을 위한 고분자 중합체(액체 폴리에틸렌 산화물) 뿐만 아니라, 주석산염 및 시트르산염 완충물, 에탄올, 복합 형성자(에탈렌디아민－테트라아세트 산 및 그것이 무독성 염)가 있다. 고체 담체 물질에는 전분, 유당, 만니톨, 메틸 셀룰로우스, 탈크, 고도로 분산된 규산, 고분자 지방산(스테아린산), 젤라틴, 아가－아가, 칼슘 인산염, 마그네슘 스테아린산염, 동물성 및 식물성 지방 및 고체 고분자 중합체(폴리에틸렌 글리콜)가 있다. 경구 투여에 적당한 조성물은 원한다면, 방향제 및/또는 감미제를 또한 포함할 수 있다.
계속 투여되는 개별 복용량은 약 5에서 250mg까지 범위이고 바람직하게는 20에서 100mg이다. 비경구적으로는 약 1에서 20mg이 투약된다.
다음 실시예는 본 발명을 설명하기 위하여 주어졌다.
[실시예 1]
메틸(±)－4－(2－플루오로페닐)－1, 4－디하이드로－5－이소프로폭시－2－메틸－1, 6－나프티리딘－3－카복실레이트 1.1g(37밀리몰) 수소화 나트륨(파라핀 오일내에 80%)을 70ml 건조 디메틸포름아마이드에 현탁시키고, 100ml 디메틸포름아마이드내의 10g(32밀리몰) 메틸(±)－4－(2－풀루오로페닐)－1, 4, 5, 6－테트라하이드로－2－메틸－5－옥소－1, 6－나프티리딘－3－카복실레이트 용액을 교반하면서 주변 온도에서 거기에 적가한다. 가스 발출이 정지된 후에, 반응 혼합물은 30분 동안 주변 온도에서 더 교반한다. 30ml 디메틸포름아마이드내의 5.9g(35밀리몰) 이소프로필 요오다이드를 부가한다. 주변 온도에서 20분 동안 계속 교반하고, 용매는 회전 증발기에서 증발하고, 오일성 잔사는 100ml물로 교반한다. 결과의 담갈색 결정은 흡입기로 여과하고, 물로 세척하고 건조한다.
원 생성물의 정제에 대해서, 이것은 400ml 에틸 아세테이트 및 50ml 메탄올의 혼합물로부터 결정화되고, 0－알킬화 생성물은 쉽게 용해하는 성분으로서 모액내에 충분히 남아있다.
디클로로메탄/메탄올(9/1 v/v)로 실리카 겔 크로마토그래피하여, 존재하는 출발 물질은 완전히 분리된다. 톨루엔/에틸아세테이트(3/1 v/v)로 실리카겔 크로마토그래피하여 순수한 메틸(±)－4－(2－플루오르페닐)－1, 4－디하이드로－5－이소프로폭시－2－메틸－1, 6－나프티리딘－3－카복실레이트(이동율 Rf=0.3)를 얻는다. 최종적으로 n－헥산/디이소프로필 에테르로 결정화하여 m.p.－164－165℃인 TLC－순수 결정을 얻는다.
출발 물질로서 사용된 메틸(±)－4－(2－플루오로페닐)－1, 4, 5, 6－테트라하이드로－2－메틸－5－옥소－1, 6－나프티리딘－3－카복실레이트는 다음과 같이 제조된다 :
260ml 디메틸포름아미드내의 31.5g(120밀리몰) 디메틸 4－(2－플루오로페닐)－1, 4－디하이드로－2, 6－디메틸피리딘－3, 5－디카복실레이트 용액을 질소 대기하에, 60ml 건조 디메틸포름아마이드내의 3.8g(130밀리몰) 수소화 나트륨(파라핀 오일내에 80%) 현탁액에 적가한다. 가스 방출이 감소하면, 반응 혼합물은 주변온도에서 10분 동안 교반하고, 260ml 디메틸포름아마이드내의 10.0g(120밀리몰)S－트리아진을 위에 적가한다. 반응 혼합물은 110℃로 16시간 동안 가열하고, 냉각한 후, 진공에서 증발한다. 검은 잔사는 600ml 아세톤으로 교반하고, 여과하고, 여과물은 진공에서 증발한다. 원 생성물은 300ml 메탄올에 넣고 끓이고, 냉각 후 형성된 결정은 여과해 내고, 더 정제하기 위하여 메탄올로 재결정한다. m.p. 315－316℃(분해)인 엷은 베이지 색 결정형태로 메틸(±)－4－(2－플루오르페닐)－1, 4, 5, 6－테트라하이드로－2－메틸－5－옥소－1, 6－나프티리딘－3－카복실레이트를 얻는다.
다음 화합물은 유사방법으로 얻는다 : 메틸(±)－4－(2－브로모페닐)－1, 4－디하이드로－5－이소프로폭시－2－메틸－1, 6－나프티리딘－3－카복실레이트
c1. a) ; m.p. 201－202℃, 디이소프로필 에테르로 재결정 메틸(±)－1, 4－디하이드로－5－이소프로폭시－2－메틸－4(2－니트로페닐)－1,6－니프티리딘－3－카복실레이트(1, b) ; m.p.170℃, 디이소프로필 에테르/메탄올로 재결정
메틸(±)－1, 4－디하이드로－5－이소프로폭시－2－메틸－4－페닐－1, 6－나프티리딘－3－카복실레이트(1. c) ; m.p. 132－133℃ n－헥산으로 재결정
메틸(±)－4(3－클로로－2－플루오로페닐)－1, 4－디하이드로－5－이소프로폭시－2－메틸－1, 6－나프티리딘－3－카복실레이트(1. d) ; m.p. 166－167℃, n－헥산으로 재결정
메틸(±)－1,4－디하이드로－5－이소프로폭시－2－메틸－4－(3－나프로페닐)－1, 6－나프티리딘－3－카복실레이트(1. e) ; m.p. 174－175℃, n－헥산으로 재결정
메틸(±)－1,4－디하이드로－5－이소프로폭시－2－메틸－4－(2－트리플루오로메틸페닐)－1, 6－나프티리딘－3－카복실레이트(1. f) ; m.p.199－220℃, 디이소프로필 에테르로 재결정
메틸(±)－4－(2－클로로－6－플루오로페닐)－1, 4－디하이드로－5－이소프로폭시－2－메틸－1, 6－나프티리딘－3－카복실레이트(1.g) ; m.p.194－195℃, 디이소프로필 에테르로 재결정
메틸(±)－1,4－디하이드로－2－메틸－5－프로폭시－4－(2－트리플루오로메틸페닐)－1, 6－나프티리딘－3－카복실레이트(1.h) ; m.p.151－152℃, n－헥산/디이소프로필 에테르로 재결정 메틸(±)－4－(2－브로모페닐)－5－에톡시－1, 4－디하이드로－2－에틸－1,6－나프티리딘－3－카복실레이트(1.i) ; m.p.203－204℃, 톨루올/에틸 아세테이트로 재결정
메틸(±)－5－부톡시－1,4－디하이드로－2－메틸－4－(2－트리플루오로메틸페닐)－1, 6－나프티리딘－3－카복실레이트(1.j) ; m.p.107－109℃, n－헥산으로 재결정
2－메톡시에틸(±)－1, 4－디하이드로－5－이소프로폭시－2－메틸－4－(3－니트로페닐)－1, 6－나프티리딘－3－카복실레이트(1.k) ; m.p.174－175℃, 디이소프로필 에테르로 재결정
에틸(±)－1,4－디하이드로－5－이소프로폭시－2－메틸－4－(2－트리플루오로메틸페닐)－1, 6－나프티리딘－3－카복실레이트(1.l) ; m.p.102－103℃, n－헥산으로 재결정
이소프로필(±)－1,4－디하이드로－5－이소프로폭시－2－메틸－4－(2－트리플루오로메틸페닐)－1, 6－나프티리딘－3－카복실레이트(1.m) ; m.p.111－112℃, n－헥산으로 재결정
이소부틸(±)－1,4－디하이드로－5－이소프로폭시－2－메틸－4－(2－트리플루오로메틸페닐)－1, 6－나프티리딘－3－카복실레이트(1.n) ; m.p.115－116℃, n－헥산으로 재결정
에틸(±)－4－(2, 3－디클로로페닐)－1, 4－디하이드로－5－이소프로폭시 － 2－메틸－1. 6－나프티리딘－3－카복실레이트(1.o) ; m.p.272－273℃, 디이소프로필 에테르로 재결정
에틸(±)5－sec－부톡시－1,4－디하이드로－5－이소프로폭시－2－메틸－4－(2－트리플루오로메틸페닐)－1, 6－나프티리딘－3－카복실레이트 하이드로 클로라이드(1.p) ; m.p.148－150℃, 디이소프로핀 에테르/에틸아세테이트로 재결정
에틸(±)－1,4－디하이드로－5－이소부톡시－2－메틸－4－(2－트리플루오로메틸페닐)－1, 6－나프티리딘－3－카복실레이트(1.q) ; m.p.118－119℃, 석유 에테르(b.p.60－80℃)로 재결정
tert－부틸(±)－1, 4－디하이드로－5－이소프로폭시－2－메틸－4－(2－트리플루오로메틸페닐)－1, 6－나프티리딘－3－카복실레이트(1.r) ; m.p.209℃, n－헥산/디이소프로필 에테르로 재결정
에틸(±)－1, 4－디하이드로－5－이소프로폭시－8－메틸－4－페닐－1, 6－나프티리딘－3－카복실레이트(1.s) ; m.p.176－177 n－헥산/디이소프로필 에테르로 재결정
2－(N－벤질－N－메틸아미노)－에틸(±)－1,4－디하이드로－5－이소프로폭시－2－메틸－4－(3－니트로페닐)－1, 6－나프티리딘－3－카복실레이트 디하이드로클로라이드(1.t) ; m.p.148－150℃, 에틸 아세테이트/아세토니트릴로 재결정
2－디메틸아미노에틸(±)－1, 4－디하이드로－5－이소프로폭시－2－메틸－4－(3－니트로페닐)－1, 6－나프티리딘－3－카복실레이트 디하이드로클로라이드 (1.u ) ; m.p.148－0℃, 디이소프로필 에테르로 재결정
2－메틸티오－에틸(±)－1,4－디하이드로－5－이소프로폭시－2－메틸－4－(3－니트로페닐)－1, 6－나프티리딘－3－카복실레이트(1.v) ; m.p.154－155℃, 디이소프로필 에테르/에틸 아세테이트로 재결정
2－(N－벤질－N－메틸아미노)－에틸(±)－1,4－디하이드로－5－이소프로폭시－2－메틸－4－(2－트리플루오로메틸페닐)－1,6－나프티리딘－3－카복실레이트 디하이드로클로라이드(1.w) ; m.p.163－165℃(분해), 아세토니트릴로 재결정
디에틸(±)－1,4－디하이드로－5－이소프로폭시－2－메틸－4－(2－트리플루오로메틸페닐)－1, 6－나프티리딘－3, 8－디카복실레이트(1, x) : m.p.140@141℃, n－헥산으로 재결정
에틸(±)－1,4－디하이드로－5－이소프로폭시－2－메틸－4－(2－트리플루오로메틸페닐)－1,6－나프티리딘－3－카복실레이트 하이드로클로라이드(1.y) : m.p. 137℃, 에틸 아세테이트로 재결정
에틸(±)－1,4－디하이드로－5－이소프로폭시－2－메틸－4－(2－메톡시페닐)2－메틸－1, 6－나프티리딘－3－카복실레이트(1.z) ; m.p.145－146℃, n－헥산/디이소프로필 에테르로 재결정
에틸(±)－1,4－디하이드로－5－이소프로폭시－2－메틸－4－(2－티에닐)－1, 6－나프티리딘－3－카복실레이트(1, aa) ; m.p.110－111℃, n－헥산으로 재결정
에틸(±)－4－(2－시아노페닐)－1, 4－디하이드로－5－이소프로폭시－2－메틸－1, 6－나프티리딘－3－카복실레이트(1ab) ; m.p.182－183℃, n－헥산/디이소프로필 에테르로 재결정
에틸(±)－5－벤질옥시－1,4－디하이드로－5－이소프로폭시－2－메틸－4－(2－트리플루오로메틸페닐)－1,6－나프티리딘－3－카복실레이트81.ac)m.p.142－143℃, n－헥산/디이소프로필 에테르로 재결정
에틸(±)－2－에틸－1, 4－디하이드로－5－이소프로폭시－8－메틸－4－(2－트리플루오로메틸페닐)－1, 6－나프티리딘－3－카복실레이트(1.ad) ; m.p.112－113℃, n－헥산으로 재결정
벤질(±)－1,4－디하이드로－5－이소프로폭시－2－메틸－4－(2－트리플루오로메틸페닐)－1, 6－나프티리딘－3－카복실레이트(1.ae) ; m.p.126-127℃, n－헥산으로 재결정
2－디메틸아미노에틸(±)－1, 4－디하이드로－5－이소프로폭시－2－메틸－4－(2－트리플루오로메틸페닐)－1, 6－나프티리딘－3－카복실레이트(1.af) ; m.p.104－105℃, n－헥산으로 재결정
3－디메틸아미노프로필(±)－1,4－디하이드로－5－이소프로폭시－2－메틸－4－(3－니트로페닐)－1, 6－나프티리딘－3－카복실레이트(1.ag) ; m.p.134－136℃, n－헥산/디이소프로필 에테르로 재결정
에틸(±)－4－(2－디플루오로메톡시페닐)－1,4－디하이드로－5－이소프로폭시－2－메틸－1, 6－나프티리딘－3－카복실레이트(1.ah) 2－디벤질아미노에틸(±)－1, 4－디하이드로－5－이소프로폭시－2－메틸－4－(2－트리플루오로메틸페닐)－1,6－나프티리딘－3－카복실레이트(1.ai) ;
에틸(±)－1, 4－디하이드로－5－이소프로폭시－2－메틸－4－(2－메틸페닐)－1, 6－나프티리딘－3－카복실레이트(1.aj) ; m.p.122－124℃, n－헥산/디이소프로필 에테르로 재결정
2－디메틸아미노에틸(±)－1, 4－디하이드로－5－이소프로폭시－2－메틸－4－(3－니트로페닐)－1, 6－나프티리딘－3－카복실레이트(1.ak) ; m.p.91－93℃, n－헥산/디이소프로필 에테르로 재결정
[실시예 2]
메틸(±)－1, 4－디하이드로－5－메톡시－2－메틸－4－페닐－1, 6－나프티리딘－3－카복실레이트
200ml 1, 2－디클로로에탄내의 5g(34밀리몰) 트리메틸옥소늄 테트라플루오르보레이트 및 5g(17a밀로몰) 메틸(±)－1, 4, 5, 6－테트라하이드로－2－메틸－5－옥소－4－페닐－1, 6－나프티리딘－3－카복실레이트를 질소 대기하에 주변 온도에서 1, 5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물은 50ml물에 섞고, 유기 상은 분리해 내어 회전 증발기로 증발한다. 이소프로판올로 잔사를 재결정한 후, 원하는 화합물 테트라플루오로보레이트를 얻는다. 이것은 포화된 수성 용액인 포타슘 하이드로겐 카보네이트 및 디에틸 에테르로 교반하고, 에테르성 용액은 분리해 내고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고 회전 증발기로 증발한다. 50ml n－헥산/디이소프로필 에테르(2/1 v/v)로부터 유리 염기를 결정화하며 m.p. 210－212℃인 무색 결정을 얻는다.
출발 물질로서 사용된 메틸(±)－1, 4, 5, 6－테트라하이드로－2－메틸－5－옥소－4－페닐－1, 6－나프티리딘－3－카복실레이트는 메틸－1, 4－디하이드로－2, 6－디메틸－4－페닐피리딘－3, 5－디카복실레이트를 사용하여 실시예 1과 유사방법으로 제조된다.
다음 화합물은 유사방법으로 얻는다 ;
에틸(±)－4－(2－클로로페닐)－1, 4－디하이드로－5－이소프로폭시－2－메틸－1, 6－나프티리딘－3－카복실레이트(2.a) ; m.p. 173－174℃, n－헥산/디이소프로필 에테르로 재결정
에틸(±)－1, 4－디하이드로－5－메톡시－2－메틸－4－(3－니트로페닐)－1, 6－나프티리딘－3－카복실레이트(2.b) ; m.p.184－186℃, 디이소프로필 에테르/에탄올로 재결정
에틸(±)－4－(2플루오로페닐)－1, 4－디하이드로－5－메톡시－2－메틸－1, 6－나프티리딘－3－카복실레이트(2.c) ; m.p.148－150℃, n－헥산으로 재결정
에틸(±)－1,4－디하이드로－5－메톡시－2－메틸－4－(2－트리플루오로메틸페닐)－1, 6－나프티리딘－3－카복실레이트(2.d) ; m.p.118－120℃, n－헥산으로 재결정
메틸(±)－4－(3－클로로－2－플루오로페닐)－1, 4－디하이드로－5－메톡시－2－메틸－1, 6－나프티리딘－3－카복실레이트(2.e) ; m.p.214－216℃, 디이소프로필 에테르/메탄올로 재결정
메틸(±)－4－(2－브로모페닐)－1, 4－디하이드로－5－메톡시－2－메틸－1, 6－나프티리딘－3－카복실레이트(2.f) ; m.p.204－205℃, 디이소프로필 에테르/메탄올로 재결정
[실시예 3]
(±)－1,4－디하이드로－5－이소프로폭시－2－메틸－4－(2－트리플루오로메틸페닐)－1, 6－나프티리딘－3－카복실산
3.0g(6, 2밀리몰) 벤질(±)－1, 4－디하이드로 －5－이소프로폭시－2－메틸－4－(2－트리플루오로메틸페닐)－1, 6－나프티리딘－3－카복실레이트를 정상 압력 및 주변 온도에서 100ml 에탄올 내활성탄 상의 1.5g 10% 팔라듐을 사용하여 30분 동안 수소첨가한다. 촉매는 여과해 내고, 용매는 진공에서 증류하여 무색 결정성 잔사는 디이소프로필 에테르/에틸 아세테이트로 재결정한다. m.p.164－166℃(분해)인 무색 결정 형태로(±)－1,4－디하이드로－5－이소프로폭시－2－메틸－4－(2－트리플루오로메틸페닐)－1, 6－나프티리딘－3－카복실산을 얻는다.
출발물질로서 사용된 벤질(±)－1, 4－디하이드로－5－이소프로폭시－2－메틸－4－(2－트리플루오로메틸페닐)－1,4－나프티리딘－3－카복실레이트는 디벤질 1, 4－디하이드로－2, 6－디메틸－4－(2－트리플루오로메틸페닐)－피리딘－3, 5－디카복실레이트를 사용하여 실시예 1과 유사하게 제조된다.
다음 비교 실험은 일반식(1) 화합물의 약리학적 효용성을 증명한다 :
a) 분리한 평활근
토끼에서 분리한 평활근(혈관륜, A. basilaris, A. coronaria, A. Saphena)을 동장성(isometric) 수축을 측정할 수 있는 방법과 같이 기관 욕(bath)에 고정한다. 수측은 타이로드액(tyrode soltion)내의 칼륨 소극(depolarisation)에 의하여 개시된다. 실험 기록표는 칼륨 소극(Fleckenstein, 1983)내에 열린 칼슘 도관을 막는 화합물을 인지하는 공지의 표준 모델이다. 다음 표 1에서 볼 수 있는 것과 같이, 어떤 물질은 10억분의 1범위로 어느 정도－최대로 이완되어 작용한다. 부분적으로, 이 효능은 이미 공지된 길항근 딜티아젬(diltiazen) 및 니페디핀(nifedipine)의 효능을 초과한다.
b) 분리한 파필러리(papillery)근
기니아 돼지의 좌실(left ventricle)에서 분리한 파필러리근을 동장성 수축을 측정하기 위해 기관 욕에 고정하고 주파수 250/분(100msec주기, 최대 증폭)인 장 (field) 자극에 의하여 전기적으로 자극한다. 다음 표 2에서, 화합물은 부분적으로만 근수축력 작용을 갖는 치료 범위(1－100nmolar)로, 평활근 및 심근층에 선택적으로 칼슘 길항을 보임을 알 수 있다. 그러나, 용매로서 사용된 디메틸 설폭사이드가 관찰된 양성의 근수축력 작용에 기여함을 부정할 수 없다. 실시예 1 c)의 화합물은, 치료 농도 3×10-7몰/리터에서 36%의 최대 수축 증가를 갖고, 4×10-9몰/리터 농도에서는 여기에서 18%가 더 증가한다.
[표 1]
표 1은 기관 욕내의 혈관륜의 K+ 소극 추측의 어느 정도-최대 억제를 갖는 화합물(1)의 농도(IC50, mol/1)를 보인다. 비교하기 위하여, 칼슘 길항근 딜티아젬 및 니페디핀의 IC50값도 주어진다.
[표 2]
기니아 돼지의 분리한 파필러리근의 수축 증폭 변화(자극 주파수 250/분, 자극 시간 10msec,자극 증폭 10-20v장 자극). IC
억제 농도, IC100은 최대 작용에 상응한다.
%=수축의 최대 감소 딜티아젬 및 니페디핀의 억제 농도가 비교로 주어짐.
* Hot 및 scholtysik, J. cardiovasc. Pharmacol. 5 : 176-183/1983, 토끼의 파필러리근의 실험.
표 2는 필요 농도(IC 100=억제 농도)에서 최대 수축작용을 보인다. 이것에서, 비교 화합 물은 낮은 농도에서도(IC 100) 높은 수축 감소를 보임을 알 수 있다. 농도 IC 100은 본 발명에 따른 화합물의 치료 범위 외부에 있어서, 음의 근수축력은 발견되지 않는다. 이것으로부터, 본 발명에 따르는 화합물의 치료 안정도는 선행 당업계 기술과 비교하여 상당히 증가된다.
[실시예 4](화합물 1, l 참고)
에틸(±)－1,4－디하이드로－5－이소프로폭시－2－메틸－4(2－트리플루오로메틸페닐)－1, 6－니프티리딘－3－카복실레이트
1.3g(43밀리몰) 수소화 나트륨(파라핀 오일 내의 80%)을 200ml 건조 디메틸포름아마이드 내에 현탁하고, 12.5g(33밀리몰) 에틸(±)－1, 4, 5, 6－테트라하이드로－2－메틸－5－옥소－4(2－트리플루오로메틸페닐)－1,6－나프티리딘－3－카복실레이트를 주변 온도에서 교반하에 위의 현탁액에 부가한다. 가스의 방출이 끝난 후, 반응 혼합물은 주변 온도에서 15분 동안 교반한다. 7.2g(43밀리몰) 이소프로필 요오다이드를 부가한다. 주변 온도에서 3일 동안 교반을 계속한다. 용매는 진공에서 증발해 내고, 500ml물을 부가한 후에 잔사는 30분 동안 초음파 욕(bath)에서 처리한다. 결과 결정성 덩어리는 여과해 내고, 50℃에서 건조한다.
원 생성물을 정제하기 위하여, 이것을 에틸 아세테이트에 용해하고 톨루엔/에틸 아세테이트(3 : 1 v/v)로 실리카 겔 크로마토그래프한다. 이동율(Rf) 0.4 유분의 용매는 진공에서 증발하고 잔사는 n－헥산을 가지고 결정화 될 때까지 교반한다. 생성물은 여과해 내고 60ml－헥산으로 재결정한다. m.p.102－103℃인 무색 결정을 얻는다.
출발 물질로서 사용된 에틸(±)－1, 4, 5, 6－테트라하이드로－2－메틸－5－옥소－4(2－트리플루오로메틸페닐)－1, 6－니프티리딘－3－카복실레이트는 다음과 같이 제조된다.
400ml 디메틸포름아마이드내의 79.2g(0.2몰) 디에틸 1, 4－디하이드로－2, 6－디메틸－4－(2－트리플루오로메틸페닐)피리딘－3, 5－디카복실레이트를 질소 대기하에서 100ml 건조 디메틸포름아마이드내의 6.0g(0.2몰) 수소화 나트륨(파라핀 오일 내의 80%)의 현탁액에 적가한다. 가스의 방출이 중단된 후, 반응 혼합물은 주변 온도에서 10분 동안 교반하고, 300ml 디메탈포름아마이드내의 16.2g(0.2몰) S－트리아진을 혼합물에 적가한다. 반응 혼합물을 교반하에 16시간 동안 110℃까지 가열하고 냉각 후에, 진공에서 증발한다. 잔사는 1.5l 아세톤으로 교반하고, 여과하고 여과물은 진공에서 증발한다. 잔사는 디클로로메탄/메탄올(9 : 1 v/v)로 실리카겔 크로마토그래프한다. 이동을 0.45의 유분은 200ml 클로로포름으로 교반하고 엷은 베이지색 결정은 여과해낸다. 좀더 정제하기 위하여 에탄올로 재결정하면 m.p.261℃인 무색 결정을 얻는다.
출발물질로서 사용된 디에틸 1, 4－디하이드로－2, 6－디메틸－4－(2－트리플루오로메틸페닐)피리딘－3, 5－디카복실레이트는 다음과 같이 제조된다.
30ml 수성 암모니아내의 76g(0.58몰) 에틸 아세토아세테이트 및 50g(0.29몰)2－트리플루오로메틸 벤즈알데하이드를 200ml 에탄올과 16시간 동안 가열한다. 냉각 후에 침전된 생성물은 여과해 내고, 냉각 에탄올로 세척한다. m.p.142－143℃인 엷은 베이지색 결정은 얻는다.
Claims (3)
- R1, R3및 R4가 하기와 같고 R5가 카복실 그룹을 제외하고 하기와 같은 일반식(7)의 나프티리디논을
트리알킬옥소늄염 또는 알킬할라이드 및 중성 용액내의 알카리 또는 알카리토 금속의 하이드라이드, 카보네이트, 옥사이드 또는 알콕사이드 같은 할로겐화 수소 수용체중 하나로 O－알킬화하여 일반식(1)의 화합물을 얻고, 원한다면 벤질옥시카보닐 그룹을 수소처리로 분리하여 3위치에 카복실 그룹을 가지는 화합물로, 얻은 일반식(1)의 화합물을 전환시키고 및/또는 공지방법에 의하여 약리학적으로 염으로 전환시키는 것을 특징으로 하는, 일반식(1)의 1, 6－나프티리딘 유도체 및 그것의 약리학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 방법.
식 중, R1은 비치환 페닐, 또는 할로겐, 메틸, 메톡시, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸 또는 디풀루오로메톡시로 하나 또는 둘이 치환된 페닐, 또는 비치환 티에닐 ; R2는 C1-4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 벤질 ; R3는 수소원자, 직쇄 또는 분지쇄 알킬 래디칼 또는 C4까지의 알킬을 포함하는 알콕시카보닐 래디칼 ; R4는 C4까지의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 래디칼 ; R5는 일반식(3)의 카복실－또는 알콕시카보닐 그룹 ;
R7은 수소원자 또는 C4까지의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 래디칼, 벤질 래디칼 ; 또는 R7은 일반식(4) 및 (5)의 알콕시알킬 또는 알킬티오알킬 ;
R8은 C1-3의 저급 알킬 래디칼 ; n은 2 또는 3 ; 또는 R7은 일반식(6)의 아미노알킬 그룹
R9및 R10은 동일 또는 상이하고, 수소, C1-4의 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬 래디칼 또는 벤질 래디칼 ; n은 2 또는 3 - 제1항에 있어서, (±)－1, 4－디하이드로－5－이소프로폭시－2－메틸－4－(2－트리플루오로메틸페닐)－1, 6－니프티리딘－3－카복실레이트와 그것의 광학 에난티오머 및 약리학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 방법.
- 제1항에 있어서, 2－(N－벤질－N－메틸아미노) 에틸(±)－1, 4－디하이드로－5－이소프로폭시－2－메틸－4－(2－트리플루오로메틸페닐)－1,6－니프티리딘－3－카복실레이트 디하이드로클로라이드와 그것의 광학 에난티오머 및 약리학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 방법.
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