NO811240L - Fremgangsmaate ved fremstilling av antihypertensive aminer - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte

for fremstilling av nye antihypertensive midler, og nærmere bestemt visse nye substituerte 1,4-dihydropyridiner som utviser verdifull anti-hypertensiv aktivitet.

Substituerte 1,4-dihydropyridiner er kjent og er blitt beskrevet i litteraturen som vasodilaterende midler. 1,4-dihydropyridiner med vasodilaterende aktivitet er kjennetegnet ved nærvær av alkylsubstituenter i 2- og 6-stilling i pyridinringen og carbalkoxygrupper i 3,5-stillingene, vanligvis med en substituent, mest vanlig fenyl eller substituert fenyl, i 4-stilling. For å øke vannløseligheten av disse forbindelser, har M. Iwanami, et al. [Chem. Pharm Bull, 27 (6) 1426-1440 (1979)] beskrevet effekten av N-substitusjon på pyridinringnitrogenet med blant annet aminoalkylengrupper slik som pyrrolidinoethyl og dimethylaminoethy1. Således ble vannløselighetsbestemmelser foretatt med forbindelser slik som diethyl-1,4-dihydro-4-(3-nitrofenyl)-2,6-dimethyl-l-(2-pyrrolidonethyl)-aminoethyl) og styrken derav som vaso-dilatoriske midler, men disse forbindelser ble bestemt: a ha lavere styrke enn kjente forbindelser slik som den tilsvarende 1-ethoxymethylforbindelse.

Japansk patentskrift 70767/76 beskriver som anti-hypertensive og vasodilaterende midler 1,4-dihydropyridiner av formel

hvori R er alkyl; P er substituert (mono eller di-) fenyl, pyridiyl, furyl eller thienyl hvori substituéntene er II, halogen, -CN, -NO,,, -Nr^, -NtCH-^^f carboxyl, methoxy, ethoxy, butoxy, solfonyl, methylsulfonyl eller .acetyl; R<1>er alkyl,

aralkyl, methyl, ethyl, isopropyl, t-butyl, ethoxyethyl, benzyl, fenethyl eller 4-methoxybenzyl; A er alkylen; og R'V og R''' er hver alkyl, eller danner sammen med N atomet til hvilket de er bundet, en pyrollidinring.

US patentskrift 3 441 648 beskriver antihypotensive 1,4-dihydropyridiner av formel

hvori R-^og R2er lavere alkyl med 1-6 carbonatomer,

R^er fenyl, halofenyl, dihalofenyl, lavere alkylfenyl, di-lavere alkylfenyl, tri-lavere alkylfenyl, lavere alkoxyfenyl, di-lavere alkoxyfenyl, tri-lavere alkoxyfenyl, tri-fluormethylfenyl, benzyl, styryl, furyl, thienyl, pyridyl eller pyrrolidyl, hvilke lavere alkyl og lavere alkoxygrupper har 1-4 carbonatomer,bg R4er hydrogen eller lavere alkyl med 1-6 carbonatomer.

De nye forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen er N-morfolinoalkyl-dihydropyridiner av formel hvori Ar er heteroaryl, cycloalkyl med fra 3 til 7 carbonatomer, nafthyl, indanyl, indenyl, tetrahydronafthyl eller et radikal av formel

hvori hver av R^, Rg og R^ er uavhengig H, alkyl, aryl, halogen, lavere alkoxy, nitro, amino, alkylmercapto, cyano, carboxy, carbalkoxy, sulfamyl, trifluormethyl, hydroxy, acyloxy, methansulfony1, alkylamino eller acylamino; og R^

og Rg danner sammen methylendioxy; Z er alkylen inneholdende 1 til 5 carbonatomer i hovedkjeden; og hver R^ er uavhengig hydrogen, alkyl eller akoxyalkyl, forutsatt at bare én R-^

kan være hydrogen; R2er lavere alkyl; R^ og R^er uavhengig hydrogen eller lavere alkyl; og ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.

Det totale antall carbonatomer i hver av alkyl-, acyl- og alkoxygruppene kan variere opp til 10, og er fortrinnsvis opp til 6 carbonatomer. Substituenten "Z" inneholder opp til 5 carbonatomer i hovedkjeden, dvs. den rett-kjedede kjede av carboner mellom endevalensene, men kan være forgrenet ved at methyl og ethylsubstituenter kan være til^stede på hovedkjeden. Således kan alkylenkjeden Z inneholde ét totalt antall carbonatomer større enn 5, fortrinnsvis ikke mer enn 8.

Heteroaryl som anvendt her angir enhver heterocyk-lisk struktur hvori minst én av O, S og N er tilstedeværende som heteroatomene. Disse innbefatter thiofen, furan, pyridin, thiazol, pyrimidin, pyrrol, benzofuran, kinolin, benzothiofen og substituerte heterocykliske forbindelser.

De foretrukne forbindelser er de hvori hydrocarbyl-radikalene inneholder opp til 7 carbonatomer når disse er alifatiske og opp til 10 carbonatomer når de er aromatiske, f.eks. fenyl, tolyl og nafthyl.

Særlig foretrukne forbindelser er de hvori Z er

-CH2CH2- og Ar er en trifluormethylfenylgruppe, spesielt 2-

trifluormethylfenyl.

De nye forbindelser kan fremstilles etter kjente metoder fra kjente utgangsforbindelser som beskrevet i eksempelvis den tidligere angitte litteratur. Følgende prosedyre utgjør en særlig hensiktsmessig fremgangsmåte:

Reaksjonen kan utføres i et løsningsmiddel i nærvær av natriumhydrid, eller hvilket som helst alkalimetallhydrid eller alkoxyd som vanligvis anvendes ved kondensasjonsreak-sjoner. Reaksjonen utføres i to trinn, først metallisering med alkalimetallforbindelsen, og deretter kondensasjon med halogenidet, den "X"-holdige forbindelse, som vanligvis er klorid. Hydrideene er egnede da forløpet av metalliserings-reaksjonen kan følges ved observering av utviklingen av hydrogengass. Metalliseringstrinnet utføres normalt ved rom-temperatur. Reaksjonsblandingen oppvarmes deretter til for-høyet temperatur, for eksempel til dampbadtémperatur ved eller rundt 100° C, avhengig av kokepunktet for det valgte løsnings-middel, og halogenidforbindelsen tilsettes deretter, vanligvis i regulerte mengder på dråpevis måte, og etter at tilsetningen er fullført, oppsluttes reaksjonsblandingen ved oppvarming

til den forhøyede temperatur.

Produktet erholdes deretter på vanlig måte, slik som avkjøling for å bevirke utfelling eller fordampning av løsningsmidlet under dannelse av produktet som et residuum.

En alternativ metode for fremstilling av de nye forbindelser innbefatter kondensasjon av N-(aminoalkyl)-morfolin med ArCHO og en carbonylforbindelse for å tilveie-bringe resten av dihydropyridinringen av formel R COCI^CC^R-l. To mol av de"n angitte carbonylf orbindelse omsettes med et

mol hver av morfolin og ArCHO-reaktantene. Reaksjonen utfø-

res vanligvis i et løsningsmiddel, fortrinnsvis vann-bland-bart løsningsmiddel slik som et alkoholløsningsmiddel, f.eks. ethanol, methanol eller propanol, fortrinnsvis ved tilbakeløpstemperatur. Reaksjonen fullføres vanligvis i fra 6 til 24 timer, hvor 8-15 timer er foretrukket.

Produktet erholdes ved fjerning av løsningsmidlet, slik som fordampningsdestiliasjon, eller alternativt ved fortynning med vann. Det vanligvis oljeaktige produkt iso-leres deretter med et egnet løsningsmiddel, slik som ethylacetat og utvinnes fra ekstraktet på vanlig måte.

Ved anvendelse av denne fremgangsmåte kan et utall nye N-morfolinoalky1-1,4-dihydropyridiner av følgende formel fremstilles:

De nye forbindelser er kjennetegnet ved høy anti-hypertensiv aktivitet med liten, om noen, ugunstige bivirk-ninger. Eksempelvis ga toksisitetsbestemmelser på mus en LDverdi på 320 mg/kg. (intraperitonealt) for diethyl-1,4-dihydro-4-(2-trifluormethylfenyl)-2,6-dimethyl-l-(2-morfo-linoethyl)-3,5-pyridin-dicarboxylat mens den tilsvarende 1-(2-pyrrolinoethyl)-forbindelse utviste LD^q = 74 mg/kg (intraperitonealt). Den førstnevnte forbindelse utviste ingen tachycardia i mus ved 30 mg/kg (per os) mens den sistnevnte fremkalte tachycardia ved 1 mg/kg (intraperitonealt).

De nye heterocykliske forbindelser er terapeutisk anvendbare som sådanne eller kan anvendes i form av salter i lys av deres basiske natur. Således danner disse forbindelser salter med et vidt utall syrer, uorganiske og organiske, inn-befattende ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable syrer. Saltene med farmasøytisk-akseptable syrer er selvsagt anvendbare ved fremstilling av formuleringer hvor vannløselighet er ønsket. Saltene med farmasøytisk-uakseptable syrer er særlig anvendbare ved isolering og rensing av de nye forbindelser. Derfor tas alle syre-salter av de nye forbindelser i betraktning ved foreliggende oppfinnelse.

De farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter er av særlig verdi innen terapien. Disse innbefatter salter av mineralsyrer slik som saltsyre, hydrojodsyre, hydrobromsyre, fosforsyre, metafosforsyre, salpetersyre og svovelsyrer, såvel som salter av organiske syrer slik som vinsyre, eddik- syre, sitronsyre, maleinsyre, benzoesyre, mandelsyre, glycolsyre, gluconsyre, ravsyre, nicotinsyre, arylsulfonsyre, f.eks. p-toluensulfonsyrer og lignende. De farmasøytisk uakseptable syreaddisjonssalter er - selv om de ikke er anvendbare innen terapien - av verdi for isolering og rensing av de nye forbindelser. Videre er de anvendbare ved fremstilling av farmasøytisk akseptable salter. Av denne gruppe omfatter de mer vanlige salter de som dannes med hydrofluor og perklorsyrer. Hydrofluoridsalter er særlig anvendbare for fremstilling av de farmasøytisk akseptable salter, f.eks. hydrokloridene, ved oppløsning i saltsyre og krystallisering av det dannede hydrokloridsalt. Perklorsyresaltene er anvendbare for rensing og krystallisering av de nye forbindelser.

De nye forbindelser er mindre akutt toksiske og utviser mindre tachycardia enn de strukturelt nærmeste ana-loger beskrevet innen teknikkens stand.

Som terapeutiske midler er de nye heterocykliske forbindelser særlig.anvendbare som anti-hypertensive midler. De terapeutiske midler kan administreres alene eller, i kombinasjon med farmasøytisk akseptable bærere, og hvor mengden av disse bestemmes av løseligheten og av den kjemiske natur av forbindelsene, den valgte administreringsmåte og standard farmasøytisk praksis. Eksempelvis kan de administreres oralt i form av tabletter eller kapsler inneholdende slike eksipienter som stivelse, melkesukker, visse typer av leire osv. De kan administreres oralt i form av løsninger som kan inneholde fargestoffer og smaksgivende midler, eller de kan injiseres parenteralt, dvs. intramuskulært, intra-venøst eller subcutant. For parenteral administrering kan de anvendes i form av en steril løsning inneholdende andre løsningsmidler, for eksempel nok fysiologisk saltvann eller glucose for å gjøreløsningen isotonisk.

Legen vil bestemme den dose av de terapeutiske, midler som vil være mest egnet, og denne vil variere av administreringsform og den bestemte forbindelse som velges, og envidere vil den variere med den bestemte pasient som behandles. Legen vil generelt ønske å starte behandlingen med små doser, betydelig mindre enn den optimale dose. av for bindelsen, og øke dosen ved små økninger inntil optimal effekt nåes under de rådende omstendigheter. Det vil generelt bli funnet at når preparatet administreres oralt, vil større mengder av den aktive bestanddel være nødvendig for å den samme effekt som en mindre mengde gitt parenteralt. Forbindelsene er anvendbare på samme måte som andre anti-hypertensive midler, og doseringsnivået er av samme størrel-sesgrad som generelt anvendes med disse andre terapeutiske midler. Den terapeutiske dose vil generelt være fra 10 til 750 mg pr. dag og høyere, selv om den kan administreres ved tiere forskjellige doseringsenheter. Tabletter inneholdende fra 10 til 250 mg aktiv bestanddel er særlig anvendelig.

De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.

Eksempel 1

Diéthyl- I, 4- dihydro- 4-( 2- trifluormethylfenyl)- 2, 6- dimethyl-1-( 2- morfolinoethyl)- 3, 5- pyridindicarboxylat

Til en oppslemning av 2,6 g (55 mmol, 50:50 olje-dispersjon) av natriumhydrid i tørr destillert DMF (50 ml) under nitrogenatmosfære ble tilsatt en løsning av 19,9 g

(50 mmol) diethyl-1,4-dihydro-4-(2-trifluormethylfenyl)-2,6-dimethyl-3 , 5-pyridi ndicijirboxylat i 125 ml DMF. Etter at hydrogenboblingen avtok, ble reaksjonsblandingen oppvarmet på et vannbad i 1/2 time og 200 ml av en toluenløsning av

8,1 g (60 mmol) N-(2-klorethyl)-morfolin ble dråpevis tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 110 - 115° C i 4 timer.

Reaksjonsblandingen ble avkjølt, vakuumfiltrert og

filtratet ble konsentrert i vakuum. Den brune pasta ble tatt opp i tilbakeløpskokende hexan og fikk krystallisere. Omkry-stallisering fra hexan ga et bei'ge-farvet materiale, utbytte: 4,3 g.

Eksempel 2

Diethyl- 1, 4- dihydro- 4-( 2- trifluormethylfenyl)- 2, 6- dimethyl-1-( 2- morfolinoethyl)- 3, 5- pyridindicarboxylat

I en 100 ml's rundkolbe ble innført 17,5 mmol o-trifluormethylbenzaldehyd (3,0 g) og 5 ml ethylacetoacetat (39 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt og 20 ml ethanol ble tilsatt. Til den omrørte reaksjonsblanding' ble tilsatt 2,86 g N-(2-aminoethyl)-morfolin. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling over natten under et nitrogen-teppe.

Reaksjonsblandingen ble opparbeidet som følger:

Den avkjølte reaksjonsblanding ble helt over i 1. molar overskudd sitronsyreløsning og ekstrahert i ethylacetat. Acetatfasen ble separert, kryssvasket med 1 molar natrium-bicarbonatløsning og til slutt saltvann. Ethylacetatfasen ble separert, tørket med magnesiumsulfat og avfarget og konsentrert til en olje. Oli en ble kromatografert på silicagel-substrat under dannelse av detønskede produkt.

Claims (10)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel I

hvori Ar er heteroaryl, cycloalkyl med fra 3 til 7 carbonatomer, nafthyl, indanyl, indenyl, tetrahydronafthyl eller et radikal av formelen

hvori hver av R5 , Rg og R^ . er uavhengig H, alkyl, aryl, halogen, lavere alkoxy, nitro, amino, alkylmercapto, cyano, carboxy, carbalkoxy, sulfamyl, trifluormethy1, hydroxy, acyloxy, methansulfony1, alkylamino eller acylamino; eller R5 og Rg kan sammen danne methylendioxy; Z er alky len inneholdende 1-5 carbonatomer i hovedkjeden, og hver R-^ er uavhengig hydrogen, alkyl eller alkoxyalkyl, forutsatt at bare én R-^ kan være hydrogen; R2 er lavere alkyl; R-^ og R^ er uavhengig hydrogen eller lavere alkyl; og ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at(a) en forbindelse av formel II kondenseres med en forbindelse av formel III

hvori R^ , R2 , R-^, R4/ z og Ar er som ovenfor angitt, og X betegner halogen, eller (b) at et N-(aminoalkyl)morfolin kondenseres med et aldehyd, ArCHO og en carbonylf orbindelse R^OCr^CC^R, hvori Ar, R og R2 er som tidligere definert, hvoretter en erholdt forbindelse av formel I overføres til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at alkyl-, alkoxy- og acylgruppene i det erholdte produkt inneholder opp til 6 carbonatomer.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at Ar i det erholdte produkt er en monosubsti-tuert fenylgruppe og at Z er -CH2 -CII2 -.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at heteroarylgruppen i det erholdte produkt er thienyl, furyl, thiazolyl, pyridyl eller kinolinyl.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at Ar i det erholdte produkt er trifluormethy1-fenyl.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at Ar i det erholdte produkt er trifluormethyl-fenyl og Z er -CH2 -CH2 -.

7... Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det erholdte produkt er ethyl-1,4-dihydro-4- (2-trifluormethylfenyl)-2,6-dimethy1-1-(2-morfolinoethyl)-3,5-pyridindicarboxylat.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det erholdte produkt er et ikke-toksisk, farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt av forbindelsen ifølge krav 7.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det erholdte produkt er en anti-hypertensiv forbindelse av formel

hvori Rc er H, alkyl, aryl, halogen, lavere alkoxy, nitro, amino, alkylmercapto, cyano, carboxy, carbalkoxy, sulfamyl, trifluormethy1, hydroxy, acyloxy, methansulfony1, alkylamino eller acylamino; og hver R-^ og R2 er alkyl; hvori alkyl-, alkoxy- og acyl-gruppene inneholder opp til 10 carbonatomer, og ikke-toksiske, farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav..

10. Fremgangsmåte ifølge krav 9, karakterisert ved at R-j^ i det erholdte produkt er ethyl og R2 er methyl, R^ og R^ er hydrogen, og R^ er trifluormethyl.