LU83293A1 - Amines antihypertensives,leur procede de preparation et compositions antihypertensives en contenant - Google Patents
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Description
« - 1 - L'invention concerne de nouveaux agents antihypertensifs et, plus particulièrement, certaines 1, 4—dihydropyridinea substituées nouvelles, ayant une activité antihypertensive utile· 5 On connaît des 1,4-dihydropyridinea substituées et elles sont décrites dans la littérature comme vasodilatateurs· Les 1,4-dihydropyriâines ayant une activité vasodilatatrice sont caractérisées par la présence de substituants alkyle en positions 2 et 6 du noyau pyridine 10 et de groupes carbalcoxyle en positions 3 et 5, habituellement avec un substituant, le plus couramment phényle ou phényle substitué, en position 4· Pour accroître la solubilité de ces composés dans l'eau, M« Xwanami et al·
I
(Chem· Pharm· Bull·, 27 (6) 1426 à 1440 (1979)) ont décrit 15 l'effet obtenu lorsque l'azote du noyau pyridine porte, entre autres, comme substituants, des groupes aminoalkylène tels que pyrrolidinoéthyle et diméthylaminoéthyle· Ainsi, on a déterminé la solubilité dans l'eau de composés tels que le dérivé diêthyl-l,4-dihydro-4-(3-nitrophênyl)-2,6-di-20 méthyl-l-(2-pyrrolidinoéthyl)-aminoéthyle, ainsi que leur pouvoir en tant que vasodilatateurs, mais il est apparu que ces composés avaient un moindre pouvoir que des composés connus tels que le dérivé 1-éthoxyméthyle correspondant· 25 Le brevet JA 70767/76 décrit, comme antihypertensifs et vasodilatateurs, des 1,4—dihydropyridines répondant à la formule s
P H
ro2c co2r'
30 R A -A R
I ^R' ' A - ^R".
dans laquelle R est tin groupe alkyle, P un groupe phényle, 35 pyridyle, furyle ou thiényle monosubstitué ou disubstitué, / dont les substituants sont des atomes d'hydrogène ou /y * - 2 - d'halogène ou des groupes -CN, -NO^» -NH2# carboxyle, méthoxyle, éthoxyle, butoxyle, sulfonyle, mêthylsulfonyle ou acétyle, R* est un groupe alkyle, aralkyle, méthyle, éthyle, isopropyle, butyle tertiaire, 5 éthoxyéthyle, benzyle, phénéthyle ou 4-méthoxybenzyle, A est un groupe alkylène et RM et R111 représentent chacun un groupe alkyle ou forment, avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, un noyau pyrrolidine·
Le brevet US 3 441 648 décrit des 1-4-dihydropyridines 10 antihypotensives répondant à la formule t
X
R200C —f η— C00R2
Rl”^s \ 15 R4 dans laquelle R^ et R2 sont des groupes alkyle inférieur contenant 1 à 6 atomes de carbone, R^ un groupe phényle, halogénophényle, dihalogénophényle, alkylphényle inférieur, bis-(alkyle inférieur)-phényle, tris-(alkyle inférieur)-20 phényle, (alcoxyle inférieur)-phényle, bis-(alcoxyle inférieur ) -phényle, tris-(alcoxyle inférieur)-phényle, trifluorométhylphényle, benzyle, styryle, furyle, thiényle, pyridyle ou pyrrolidyle, les groupes alkyle inférieurs et alcoxyle inférieurs contenant 1 à 4 atomes de carbone, 25 et R^ est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur contenant l.à 6 atomes de carbone.
Les composés nouveaux de la présente invention sont des N-morpholinoalkyl-dihydropyridines répondant à la formule : 30 Ar
Wy'S'®* 'V' /A ‘ / « - 3 - dans laquelle Ar est un groupe hétéroaryle, cycloalkyle de 3 à 7 atomes de carbone, naphtyle, indanyle, indényle, tétrahydronaphtyle ou un radical répondant à la formule i ’ —*
O
dans laquelle R,.* R^ et R^ représentent chacun indépendant-ment un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou aryle, 10 un atome d'halogène, un groupe aicoxyle inférieur, nitro, amine, alkylmercapto, cyano, carboxyle, carbalcoxyle, sulfamyle, trifluorométhyle, hydroxyle, acyloxyle, méthanesuifonyle, alkylamine ou acylamine, Rg et Rß ensemble pouvant former un groupe méthylènedioxy, Z est 15 un groupe alkylène contenant environ 1 à 5 atomes de carbone dans la chaîne principale, chacun des R^ représente indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ou alcoxyalkyle, sous cette réserve qu'un seul R^ peut représenter un atome d'hydrogène, R^ est un groupe alkyle 20 inférieur, R^ et représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, ainsi que les sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables et non toxiques formés par ces composés· Chacun des groupes alkyle, acyle et aicoxyle contient au plus environ 10 25 atomes de carbone et, de préférence, au plus 6 atomes de carbone. Le substituant Z contient au maximum environ 5 atomes de carbone dans la chaîne principale, c'est-à-dire la chaîne droite d'atomes de carbone entre les valences terminales, mais il peut être ramifié, c'est-à-dire que 30 la chaîne principale peut porter des substituants méthyle et éthyle· Ainsi, la chaîne alkylène Z peut contenir au total plus de 5 atomes de carbone, de préférence sans dépasser 8 environ.
On appelle ici groupe hétéroaryle toute structure 35 hétérocyclique contenant au moins un des hétéroatomes 0, / S et N. Ces composés comprennent le thiophène, le furanne/^ - 4 - la pyridine# le thiazole, la pyrimidine# le pyrrole, le benzo furanne# la quinoléine# le benzothiopbène et les hétérocycles substituéso
Les composés préférentiels sont ceux dont les radicaux 5 hydrocarbyle contiennent au maximum environ 7 atomes de carbone lorsqu'ils sont aliphatiques et au maximum environ 10 atomes de carbone lorsqu'ils sont aromatiques, comme les groupes phényle# tolyle et naphtyle·
Les composés particulièrement préférentiels de 10 l'invention sont ceux dans lesquels Z est un groupe -CH^CH^- et Ar un groupe trifluoromêthylphênyle# spécialement 2-trifluorométhylphényle·
On peut préparer les composés nouveaux de l'invention par des procédés connus# en partant de composés initiaux 15 connus# comme décrit par exemple dans la littérature citée plus haut* Le procédé de préparation suivant est particulièrement commode t X.
R02C COjR / V
20 I +X-Z-N O —> Formule I
» \ R \_/ « R.
' II III . 4
H
25 On peut conduire la réaction dans un solvant en présence d'hydrure de sodium ou de tout hydrure ou alcoxyde alcalin# ainsi qu'il est courant dans les réactions de condensation· On effectue la réaction en deux étapes# la première étant la métallation par le composé alcalin 30 et la deuxième la condensation avec l'halogénure# contenant X# qui est habituellement un chlorure. Les hydrures sont commodes, car on peut suivre le progrès de la réaction de métallation en observant le dégagement d'hydrogène· On conduit normalement l'étape de métallation à la température 35 ambiante. Ensuite# on chauffe le mélange à température · élevée# par exemple au bain de vapeur à 100°C ou environ# / selon le point d'ébullition du solvant choisi# puis on nf/ - 5 - ajoute le composé halogénure# habituellement en quantités réglées# goutte à goutte et, une fois l'addition achevée# . on fait digérer le mélange en chauffant à la température élevée.
5 On obtient alors le produit de la façon usuelle# par exemple en refroidissant pour causer la précipitation ou l'évaporation du solvant et obtenir le produit comme résidu.
Une variante de procédé pour la préparation des nouveaux 10 composés de l'invention consiste à condenser une N-(aminoal-kyl) -morpholine avec ArCHO et un composé carbonylé pour fournir le reste du noyau dihydropyridine de formule R^COCH^CO^R^. Deux moles du composé carbonylé réagissent sur une mole de morpholine et une mole d'ArCHO. On conduit 15 habituellement la réaction dans un solvant# de préférence miscible à l'eau# par exemple un alcool tel que l'éthanol# le méthanol ou le propanol# de préférence à la température de reflux. La réaction est habituellement complète en 6 à 24 heures environ# un temps de 8 à 15 heures environ 20 étant préférentiel.
On obtient le produit en éliminant le solvant# par exemple par distillation ou encore par dilution avec de l'eau· On extrait alors le produit# habituellement huileux# par un solvant approprié tel que l'acétate d'éthyle# et 25 on le récupère dans l'extrait de façon usuelle·
En appliquant ce procédé# on peut préparer diverses N-morpholinoalkyl-1 # 4-dihydropyridines nouvelles répondant à la formule suivante s /f/ - 6 - % R O^C À . CO R T2 X/ \/ 2 1
Ji JT
5 R2 x/NsN//N' R2 1 /“\ Z -N 0 \_/ Z R1 R2 R5 R6 ^7 CHCH3 CH3 C2H5 h h h CHCH3 CH3 C2H5 h CH3 h 10 CH2CH2 CH3 C2H5 h h h
CH(CH3)CH2 C2H5 C2H5 H H CI
CH2CH2 CH3 i-C^ H CN H
CH2CH2 - Œ3 C2H5 H H N02 CH2CH2 CH3 C2H5 h oh h 15 CH2CH2 C3H7 CH3 H H CP3 ch(ch3) c4h9 c2h5 h . och3 h
(CHa,3 G6H13 C2H5 H COOH H
CH2CH2 i~c4H9 CH3 OCH3 H H
ch2ch2 ch3 c2h5 h och3 och3 20 (ch2)5 ch3 c2h5 h ch3 ch3 CH2CH2 CH3 C2Hg h H CH2C6H5 ch2ch2 ch3 c2h5 h h c(ch3)3 CH(CH3)CH2 CH3 C2H5 h H CgHg .
Œ3 C2H5 H H H /1
25 CH2CH2 CH3 C2Hs Cl Cl Cl /V
- 7 - »_R1 *2 R5 R6 *7 CH2CH2 , CH3 C2H5 Cl H Cl CH2CH2 CH3 C2H5 Cl H Cl CH2CH2 CH3 C2H5 OCH3 H CH2«CH-CH2
5 CH2CH2 CH3 C2Hs H HH
CH2CH2 CH3 C2H5 h c^ h
CH2CH2 CH3 C2H5 h HH
CH-CH- CH. CH H HH
2 2 3 2 5
ch2ch2 ch3 c2h5 h ch3 H
10 CH2CH2 CH3 C2H5 H CH3 CH3 ch2ch2 ch3 c2h5 h h h
CH2CH2 CH3 C2H5 H HH
ch2ch2 ch3 c2h5 h ch3 h CH2CH2 ch3 C2H5 H h Cl 15 CH2CH2 CH3 C2H5 h cn h ch2ch2 ch3 c2h5 no2 h h CH2CH2 CH3 C2H5 h oh h ch ch« ch c h h CP h 2 2 3 2 5 3 Œ2CH2 CH3 C2H5 h OCH3 h 20 CH2CH2 CH3 C2Hg h cooh h
CH-CH CH. C.H OCH- H H
• · 3 2 ^ 3 CH2CH2 CH3 C2H5 H 0CH3 OCH3 CH2CH2 ~ CH3 C2H5 H H OCH, CH-CH CH- C-Η OCH- H CH_=CH-CH- 22 325 3 22 25 CH2CH2 CH3 C2H5 H H COOCH3 ch2ch2 ch3 c2h5 och3 h cooch3 ch2ch2 CH3 C2H5 h h -(CH2)4- . CH2CH2 CH3 C2H5 H H NH2
Les composés de l'invention se caractérisent par une 30 grande activité antihypertensive avec peu ou pas du tout d'effets secondaires nuisibles» Par exemple, des détermina- tions de toxicité chez la souris ont donné une DL de o . 320 mg/kg (voie intrapéritonéale) pour le 1,4-dihydro-4-(2- / trif luorométhylphényl j -2,6-diméthyl-l- ( 2-morpholinoéthyl ) yy - 8 - pyridine-3,5-dicarboxylate de diéthyle, tandis que le composé 1-(2-pyrrolinoéthyle) correspondant présentait une DL50 de 74 mg/kg (voie intrapéritonéale). Le premier composé ne donne pas de tachycardie chez la souris à 5 30 mg/kg (per os), tandis que le second cause de la tachycardie à 1 mg/kg (voie intrapéritonéale).
Les composés hétérocycliques nouveaux selon l'invention sont utiles thérapeutiquement tels quels ou hien on peut les utiliser sous forme de sels, vu leur nature basique.
10 Ainsi, ces composés forment des sels avec une large variété d'acides minéraux et organiques, comprenant des acides non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. Les sels d'acides pharmaceutiquement acceptables sont utiles bien entendu à la préparation de compositions que l'on désire 15 rendre hydrosolubles. Les sels d'acides pharmaceutiquement inacceptables sont particulièrement utiles dans l'isolement et la purification des composés nouveaux. Donc, tous les sels d'acides des composés nouveaux sont envisagés par l'invention.
20 Les sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables sont particulièrement utiles en thérapeutique.
Ils comprennent des sels d'acides minéraux comme les acides chlorhydrique, iodhydrique, bromhydrique, phospho-rique, métaphosphorique, nitrique et sulfurique, ainsi 25 que des sels d'acides organiques comme les acides tartrique, acétique, citrique, malique, benzoïque, mandélique, glycolique, gluconique, succinique, nicotinique, les sels d'acides arylesulfoniques comme l'acide p-toluène-sulfonique etc... Les sels d'addition d'acides pharmaceuti-30 quement inacceptables, tout en n'étant pas utiles en thérapeutique, sont utiles à l'isolement et à la purification des substances nouvelles. En outre, ils sont utiles à la préparation de sels pharmaceutiquement acceptables. jt
Dans ce groupe, les sels les plus courants sont ceux qui 35 sont formés avec les acides fluorhydrique et perchlorique.
Les fluorhydrates sont particulièrement utiles à la [// - 9 - préparation des sels pharmaceutiquement acceptables» par exemple des chlorhydrates» par dissolution dans l'acide chlorhydrique et cristallisation du chlorhydrate formé.
Les sels d'acide perchlorique sont utiles à la purification 5 et à la cristallisation des produits nouveaux.
Les composés de l'invention ont une moindre toxicité aiguë et donnent moins de tachycardie que les analogues les plus proches structuralement décrits antérieurement.
En tant qu*agents thérapeutiques» les composés 10 hétérocycliques nouveaux selon l'invention sont particulièrement utiles comme antihypertensifs. Les agents thérapeutiques de l'invention peuvent être administrés isolément ou en association avec des véhicules pharmaceutiquement acceptables dont la proportion est déterminée par la 15 solubilité et la nature chimique du composé» la voie d'administration choisie et la pratique pharmaceutique usuelle. Par exemple» on peut les administrer par voie orale sous forme de comprimés ou de gélules contenant des excipients tels que l'amidon» le lactose» certains types 20 d'argile etc... On peut les administrer par voie orale sous la forme de solutions qui peuvent contenir des colorants et arômes» ou bien on peut les injecter par voie parentérale» c'est-à-dire intramusculaire» intraveineuse ou sous-cutanée. Pour l'administration parentérale» on 25 peut les utiliser sous la forme d'une solution stérile contenant d'autres solutés» par exemple suffisamment de soluté physiologique pour rendre la solution isotonique.
Le médecin déterminera le dosage le plus approprié des agents thérapeutiques selon l'invention» étant donné 30 qu'il varie selon le mode d'administration et le composé choisi et qu'en outre il varie selon le patient à traiter*
Le médecin désirera généralement commencer le traitement avec de petits dosages» notablement inférieurs à la dose optimale du composé» et augmenter le dosage par petits 35 paliers, jusqu'à ce que l'effet optimal, compte tenu des / circonstances, soit atteint. On trouvera généralement que,Jj/ - 10 - lorsque la composition est administrée par voie orale» il faut de plus grandes quantités de l'agent actif pour donner le même effet qu'une plus petite quantité administrée par voie parentérale· Les composés sont utiles de la même 3 5 façon que d'autres antihypertenseurs et le niveau de dosage est du même ordre de grandeur que pour ces autres agents thérapeutiques en général· Le dosage thérapeutique sera généralement de 10 à 750 mg/jour et davantage» bien que l'on puisse l'administrer en plusieurs unités de dosage 10 différentes· Des comprimés contenant 10 à 250 mg d'agent actif sont particulièrement utiles·
Les exemples suivants illustrent davantage l'invention· EXEMPLE 1 1» 4-dihydro-4-(2-trifluorométhylphényl)-2 » 6-diméthyl-l-(2-15 morpholinoéthyl ) -pyridine-3 » 5-dicarboxylate de diéthyle.
A une bouillie de 2»6 g (55 mmol) d'hydrure de sodium (dispersion huileuse. 50:50) dans 50 ml de diméthylformamide distillée sèche» sous atmosphère d'azote» on ajoute une solution de 19»9 g (50 mmol) de 1 »4-dihydro-4-(2-trifluoro- 20 méthylphényl ) -2,6-diméthylpyridine-3 » 5-dicarboxylate de diéthyle dans 125 ml de diméthylformamide· Une fois que le dégagement d'hydrogène a cessé» on réchauffe le mélange au bain-marie pendant 1/2 heure et on ajoute goutte à goutte une solution de 8»1 g (60 mmol) de N-(2-chloréthyl)- 25 morpholine dans 200 ml de toluène· On agite le mélange entre 110 et 115°C pendant 4 heures·
On refroidit le mélange» on le filtre sous vide et on concentre le filtrat sous vide· On reprend la pâte brune dans de l'hexane au reflux et on la laisse 30 cristalliser· La recristallisation dans l'hexane donne 4»3 g d'un solide beige.
EXEMPLE 2 1 » 4-dihydro-4- ( 2-trif luorométhylphényl ) -2 » 6-diméthyl-l- ( 2-morpholinoéthyl)-pyridine-3,5-dicarboxylate de diéthyle.
35 Dans un réacteur à fond rond de 100 ml, on met 3,0 g / f - 11 - (39 mmol) d'acétoacétate d'éthyle. On agite le mélange et on ajoute 20 ml d'éthanol. Au mélange agité# on ajoute 2ff86 g de N-(2-arainoéthyl)-morpholine· On chauffe le mélange une nuit au reflux sous une couche d'azote.
5 On traite le mélange comme suit î On verse le mélange refroidi dans un excès de solution d'acide citrique à 1 mol/l et on extrait par l'acétate d'éthyle. On sépare la phase d'acétate d'éthyle# on lave de façon croisée avec une solution de bicarbonate de sodium à 1 mol/l 10 et finalement avec de la saumure. On sépare la phase
d'acétate d'éthyle# on la sèche sur du sulfate de magnésium# on la clarifie et on la concentre pour obtenir une huile. , On chromatographie l'huile sur gel de silice pour obtenir ru le produit désiré. j rJ
9 \
Claims (8)
1.- Composés répondant à la formule : Ar wy'v“* ¾ *2 f3 1 . i_/h H7 ; dans laquelle Ar est un groupe hétéroaryle, cycloalkyle de 3 à 7 atomes de carbone# naphtyle, indanyle, indényle, tétrahydronaphtyle ou un radical répondant à la formule : dans laquelle R,-, et R^ représentent chacun Indépendam ment un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou aryle, un 15 atome d'halogène, un groupe alcoxyle inférieur, nitro, amine, alkylmercapto, cyano, carboxyle, carbalcoxyle, sulfamyle, trifluorométhyle, hydroxyle, acyloxyle, méthanesulfonyle, alkylamine ou acylamine, R^ et R^ ensemble pouvant former un groupe méthylènedioxy, Z est un groupe 20 alkylène contenant environ 1 à 5 atomes de carbone dans la chaîne principale, chacun des représente indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ou alcoxyalkyle, sous cette réserve qu'un seul R^ peut représenter un atome d'hydrogène, R^ est un groupe alkyle inférieur, et R^ 25 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, chacun des groupes alkyle, acyle et alcoxyle contient au maximum 10 atomes de carbone, ainsi que les sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables et non toxiques formés par ces composés· / 30 2·- Composé selon la revendication 1, caractérisé A/ /F - 13 - par le fait que les groupes alkyle, alcoxyle et acyle contiennent au maximum 6 atomes de carbone·
3·- Composé selon la revendication 2, caractérisé par le fait que Ar est un groupe phényle monosubstitué 5 et que Z représente -CH^-CH^-o
4·- Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que le groupe hétéroaryle est un groupe thiényle, furyle, thiazolyle, pyridyle ou quinolyle·
5.- Composé selon la revendication 2, caractérisé 10 peu: le fait que Ar est un groupe trifluorométhylphênyle·
6·- Composé selon la revendication 2, caractérisé par le fait que Ar est un groupe trifluorométhylphênyle et Z un groupe 7 ·- 1,4-dihydro-4- ( 2-trif luorométhylphényl ) -2,6-dimé-15 thyl-1- ( 2-raorpholinoéthyl ) -pyridine-3,5-dicarboxylate de diéthyle· 8«- Sel d'addition non toxique, pharmaceutiquement acceptable formé par le composé selon la revendication 7 avec un acide. 20 9·*- Composition antihypertensive comprenant un composé selon la revendication 1·
10·- Composés antihypertensifs, caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule * h îs I / \ HjC-CHj-HP dans laquelle représente un atome d'hydrogène, un / groupe alkyle ou aryle, un atome d'halogène, un groupe fi/ * - 14 - alcoxyle inférieur» nitro» amine, alkylmercapto, cyano, I carboxyle, carbalcoxyle, sulfamyle, trifluoroxnêthyle, I hydroxyle, acyloxylê, méthanesulfonyle, alkylamine ou acylamine, et R2 représentent chacun un groupe alkyle, 5 chacun des groupes alkyle, alcoxyle et acyle contenant au plus 10 atomes de carbone, ainsi que les sels d'addition i d'acide pharmaceutiquement acceptables et non toxiques i | de ces composés·
11. Composés selon la revendication 10, caractérisés 10 par le fait que R^ est un groupe éthyle, un groupe ! méthyle, que et R^ sont des atomes d'hydrogène et Rg un groupe trifluorométhyle.
12·- Procédé de préparation d'un composé selon l'une i des revendications 1 à 8, 10 et 11, caractérisé par le { ' ' # 15 fait que l'on condense un composé de formule t Ar j R0;)CN(^kNvÆ0-R ! Il H 11 20 avec un composé de formule t «3 X - Z - H \ \_/ R ΙΠ 4 dans des conditions en elles-mêmes connues, ou que l'on 25 condense une N-(aminoalkyl)-morpholine avec un aldéhyde de formule ArCHO et un composé carbonylé de formule R2C0CH2C02R, les symboles Ar, R et R2 répondant à la définition déjà donnée, dans des conditions en elles-mêmes connues· Dessins':-^—planches . Mâ pages dont____A......page de garde _JA......pages de description _________3.....pages de revendications ______À._______abrégé descriptif • Luxembourg, le IJLAVR, 1881 I i
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