DE3109794A1 - "bluthochdruck senkende amine" - Google Patents

"bluthochdruck senkende amine"

Info

Publication number
DE3109794A1
DE3109794A1 DE19813109794 DE3109794A DE3109794A1 DE 3109794 A1 DE3109794 A1 DE 3109794A1 DE 19813109794 DE19813109794 DE 19813109794 DE 3109794 A DE3109794 A DE 3109794A DE 3109794 A1 DE3109794 A1 DE 3109794A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
alkyl
hydrogen
compounds according
carbon atoms
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19813109794
Other languages
English (en)
Inventor
Bernhard Scarsdale N.Y. Loev
James R. Riverside Conn. Shroff
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
USV Pharmaceutical Corp
Original Assignee
USV Pharmaceutical Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by USV Pharmaceutical Corp filed Critical USV Pharmaceutical Corp
Publication of DE3109794A1 publication Critical patent/DE3109794A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Description

Beschreibung
Die Erfindung betrifft neue Bluthochdruck senkende Mittel und insbesondere bestimmte, neue substituierte 1,4-Dihydropyridine mit geeigneter Bluthochdruck senkender Wirksamkeit.
Substituierte 1,4-Dihydropyridine sind bekannt und in der Literatur als gefäßerweiternde Mittel beschrieben worden. 1,4-Dihydropyridine mit gefäßerweiternder Wirkung sind charakterisiert durch das Vorhandensein von Alkylsubstituenten in den 2- und 6-Positionen des Pyridinringes und Carbalkoxygruppen in den 3>5~Positionen, gewöhnlich mit einem Substituenten, meistens Phenyl oder substituiertes Phenyl, in der 4-Position. Um die Wasserlöslichkeit dieser Verbindungen zu erhöhen, haben M. Iwanami et al. [Chem.Pharm.Bull, 27 (6), 1426-1440 (1979)] die Wirkung der N-Substitution des Pyridinring-Stickstoffs mit, inter alia, Aminoalkylengruppen, wie etwa Pyrrblidinoäthyl und Dimethylaminoäthyl, beschrieben. Somit wurden mit Verbindungen, wie etwa der Diäthyl-1,4-dihydro-4-(3-nitrophenyl)-2,6-dimethyl-1-(2-pyrrolidinoäthyl)-aminoäthyl-Verbindung, WasserlÖslichkeitsbestimmungen sowie deren Wirksamkeit als Gefäßerweiterer durchgeführt, jedoch konnte bestimmt werden, daß diese Verbindungen geringere Wirksamkeit als bekannte Verbindungen, wie etwa die korrespondierende 1-Äthoxymethyl-Verbindung, besitzen.
Die japanische Patentanmeldung 70767/76 beschreibt als Bluthochdruck senkende und gefäßerweiternde Mittel 1,4-Dihydropyridine der Formel:
130064/0665
CO2R'
wobei "bedeuten:
R Alkyl;
P substituiertes (mono- oder di-) Phenyl, Pyridyl, Furyl oder Thienyl, in denen die Substituenten Wasserstoff, Halogen, -CN, -NO2, -NH2» -N(CH^)2, Carboxyl, Methoxy, Äthoxy, Butoxy, Sulfonyl, Methylsulfonyl oder Acetyl sind;
R1 Alkyl, Aralkyl, Methyl, Äthyl, Isopropyl, t-Butyl, Äthoxyäthyl, Benzyl, Phenäthyl oder 4-Methoxybenzyl;
A Alkylen; und
R" und R"1 jeweils Alkyl und, zusammen genommen mit dem N, welchem sie angehängt sind, einen Pyrollidinring bilden.
Die US-PS 3 441 648 beschreibt antiblutdrucksenkende 1,4-Dihydropyridine der Formel
R2OOC -TjV- COOR2
worin bedeuten:
R1 und R2 niederes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;
R^ Phenyl, Halogenphenyl, Dihalogenphenyl, niederes Alkylphenyl, zweifach niederes Alkylphenyl, dreifach niederes Alkylphenyl, niederes Alkoxyphenyl, zweifach niederes Alkoxyphenyl, dreifach niederes Alkoxy-
130064/0665
phenyl, Trifluormethylphenyl, Benzyl, Styryl, Furyl, Thienyl, Pyridyl oder Pyrrolidyl, wobei diese niederen Alkyl- und niederen Alkoxygruppen 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen; und
R^ Wasserstoff oder niederes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen sind N-Morpholinoalkyl-dihydropyridine der allgemeinen Formel (I)
Ar
I1O2C
R2
worin bedeuten:
Ar Heteroaryl, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Naphthyl, Indanyl, Indenyl, Tetrahydronaphthyl oder ein Radikal der Formel
R6
wobei jedes R5, Rg und R~ unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Halogen, niederes Alkoxy, Nitro, Amino, Alkylmercapto, Cyano, Carboxy, Carbalkoxy, SuIfamyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Acyloxy, Methansulfonyl, Alkylamino oder Acylamino bedeutet; und R- und Rg, zusammen genommen, ein Methylendioxy bilden;
Z Alkylen mit 1 bis etwa 5 Kohlenstoffatomen in der Hauptkette;
jedes R1 unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl oder Alkoxyalkyl, unter der Voraussetzung, daß nur ein R1 Wasserstoff sein kann;
130064/0665
R2 niederes Alkyl; und
R-z und R^ unabhängig voneinander Wasserstoff oder niederes Alkyl;
sowie deren ungiftige, pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze .
Die Gesamtanzahl der Kohlenstoff atome in jeder der Alkyl-, Acyl- und Alkoxygruppen kann bis zu etwa 10 erreichen und beträgt vorzugsweise bis zu 6 Kohlenstoffatomen. Der Substituent "Z" enthält bis zu etwa 5 Kohlenstoffatome in der Hauptkette, d.h. der geraden Kette von Kohlenstoffatomen zwischen den benachbarten Valenzen, kann jedoch dadurch verzweigt sein, daß Methyl- und A'thylsubstituenten in der Hauptkette vorhanden sein können. Somit kann die Alkylenkette Z eine Gesamtanzahl von Kohlenstoffatomen von mehr als 5, vorzugsweise nicht mehr als etwa 8, enthalten.
Das hierin angewandte Heteroaryl bezieht sich auf jede heterocyclische Struktur, in der mindestens einesvon 0, S und N als Heteroatome vorhanden sind. Diese umfassen Thiophen, Furan, Pyridin, Thiazol, Pyrimidin, Pyrrol, Benzofuran, Chinolin, Benzo thiophen und substituierte Heterocyclen.
Bevorzugte Verbindungen sind solche, in denen die Hydrocarbylradikale, wenn sie aliphatisch sind, bis zu etwa 7 Kohlenstoff a tome und bis zu etwa 10 Kohlenstoff atome, wenn sie aromatisch sind, enthalten, beispielsweise Phenyl, ToIyI und Naphthyl.
Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen sind solche insbesondere bevorzugt, in denen Z für -CH2CH2- und Ar für eine Trifluormethylphenylgruppe, insbesondere 2-Trifluormethylphenyl, steht.
130064/Ö6 6-5
Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen können durch tech nisch anerkannte Verfahren aus bekannten Ausgangsverbindungen, wie beispielsweise in der vorher erwähnten Literatur beschrieben, hergestellt werden. Das folgende Vorgehen stellt ein besonders bequemes Herstellungsverfahren dar:
Ar R3
RO9C » CO9R r7\
(frC +X-Z-NO —^ Formel (I)
H R4
(II) (III)
Die Umsetzung kann in einem Lösungsmittel in Gegenwart von Natriumhydrid oder jedem anderen Alkalimetallhydrid oder -alkoxid, wie es gewöhnlicherweise bei Kondensationsreaktionen verwendet wird, durchgeführt werden. Die Umsetzung wird in zwei Stufen bewirkt, erstens Metallisierung mit der Alkalimetallverbindung und zweitens Kondensation mit der halogenidhaltigen Verbindung "X", welche gewöhnlicherweise ein Chlorid ist. Die Hydride sind deshalb bequem, da der Fortschritt der Metallisierungsreaktion durch Überwachung der Wasserstoffgas-Entwicklung verfolgt werden kann. Die Metallisierungsstufe wird normalerweise bei Raumtemperatur durchgeführt. Danach wird die Reaktionsmischung bei erhöhter Temperatur erhitzt, z.B. bei Dampfbadtemperatur bei oder etwa um 1000C, in Abhängigkeit vom Siedepunkt des gewählten Lösungsmittels. Anschließend wird die Halogenidverbindung zugegeben, gewöhnlicherweise tropfenweise in kontrollierten Mengen. Nachdem die Zugabe abgeschlossen ist, wird die Reaktionsmischung durch Erhitzen bei der erhöhten Temperatur digeriert.
130064/0665
Das Produkt wird dann auf gewöhnliche Weise, etwa durch Kühlung zur Verursachung einer Ausfällung oder Verdampfen des Lösungsmittels zur Gewinnung des Produktes als einen Rückstand, erhalten.
Ein alternatives Verfahren zur Herstellung der vorliegenden neuen Verbindungen umfaßt die Kondensation von N-(Aminoalkyl)-morpholin mit ArCHO und einer Carbonylverbindung, um den Rest des Dihydropyridinrings der Formel R2COCH2CO2R1 vorzusehen. 2 Mol dieser Carbonylverbindung reagieren mit 1 Mol von jedem der Morpholin- und ArCHO-Reaktanten. Die Umsetzung wird gewöhnlicherweise in einem Reaktionslösungsmittel durchgeführt, vorzugsweise einem wassermischbaren Lösungsmittel, wie etwa einem Alkohol-Lösungsmittel, z.B. Äthanol, Methanol oder Propanol, vorzugsweise bei Rückflußtemperatur. Die Umsetzung ist gewöhnlicherweise zwischen etwa β und 24 Stunden vervollständigt, wobei 8 bis 15 Stunden bevorzugt sind.
Das Produkt wird erhalten durch Entfernung des Lösungsmittels, etwa durch Destillationsverdampfung oder alternativ durch Verdünnung mit Wasser. Das gewöhnlicherweise ölige Produkt wird dann mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie etwa Äthylacetat, extrahiert und vom Extrakt auf übliche Weise zurückgewonnen.
Unter Anwendung dieses Vorgehens kann eine Vielzahl von neuen K-Morpholinoalkyl-1,4-dihydropyridinen der folgenden Formel hergestellt werden:
130064/0 6 65
R1
«7
CHCHg CHg C2H5 H H H
CHCHg CHg C2H5 H CHg H
CH2CH2 CHg C2H5 H H H
CH(CHg)CH2 C2H5 C2H5 H H Cl
CH2CHg CHg i—C-^Hra H CN H
CHpCHp CHg C2H5 H H NO2
CH2CH2 CHg C2H5 H OH H
CHgCH2 CgH7 CHg H H CFg
CH(CHg) C4H9 C2H5 H OCHg H
(CH2)g C6H13 C2H5 H COOH H
CH2CH2 i-C4Hg CHg OCHg H H
CH2CH2 CHg C2H5 H OCHg OCHg
(CH2)5 CHg C2H5 H CHg CHg
CHpChp CHg C2H5 H H CH2C6H5
CHpCHp CHg C2H5 H H C(CHg)g
CH(CHg)CH2 CHg C2H5 H H C6H5
CHgCH2 CHg C2H5 H H H
CHgCH2 CHg C2H5 Cl Cl Cl
CHgCHg CHg C2H5 Cl H Cl
CHpCHp CHg C2H5 Cl H Cl
CHgCH2 CHg C2H5 OCHg H CHp=CH- CHp
CHgCHg CHg C2H5 H H H
CHgCHg CHg C2H5 H CHg H
CHpCHp CHg C2H5 H H H
CHpCHp CHg C2H5 H H H
130064/0665
ζ R1 R2 R5 R6 R7
CH2CH2 CH3 C2H5 H CH3 H
CHgCHg CH,
D 		CgH5 H CH3 CH3
CH2CH2 CH3 CgH5 H H H
CHgCH2 CH3 C2H5 H H H
CHgCH2 CH3 C2H5 H CH3 H
CHgCH2 CH3 CgH5 H H Cl
CHgCH2 CH3 C2H5 H CM H
CH2CHg CH3 C2H5 NOg H H
CHpOHp CH3 C2H5 H OH H
CHgCHg CH3 C2H5 H CP3 H
CHgCH2 CH3 C2H5 H OCH3 H
CHpCHp CH3 CgH5 H COOH H
CHpCHp CH3 CgH5 OCH3 H H
CHgCH2 CH3 CgH5 H OCH3 OCH3
CHpCHp CH3 C2H5 H H OCH3
CHpCHp CH3 C2H5 OCH3 H CHg=CH-CHg-
CHp CHp CH3 CgH5 H H COOCH3
CHpCHp CH3 C2H5 OCH3 H COOCH3
CHpCHp CH3 C2H5 H H -(CHg)4-
CHgCH2 CH3 CgH5 H H NH2
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind gekennzeichnet durch eine hohe Bluthochdruck senkende Aktivität mit geringen, wenn überhaupt, nachteiligen Nebenwirkungen. Beispielsweise ergaben Toxizitätsbestiimaungen in Mäusen einen LDo-Wert von 320 mg/kg (intraperitoneal) für Diäthyl-1,4-dihydro-4-(2-trifluormethylphenyl)-2,6-dimethyl-1-(2-morpholinoäthyl) -3,5-pyridin-dicarboxylat, wohingegen die korrespondierende 1-(2-Pyrrolinoäthyl)-Verbindung einen LD5„-Wert von 74 mg/kg (intraperitoneal) zeigte. Die erste Verbindung zeigte keine Tachykardie in Mäusen bei 30 mg/kg (per os), wohingegen die letztere bei 1 mg/kg (intraperitoneal) Tachykardie verursachte.
130064/0665
Die vorliegenden, neuen heterocyclischen Verbindungen sind als solche therapeutisch brauchbar oder können in Form von Salzen, angesichts ihrer basischen Natur, verwendet werden. Somit bilden diese Verbindungen mit einer großen Reihe von Säuren, anorganisch und organisch, einschließlich ungiftiger, pharmazeutisch annehmbarer Säuren, Salze. Die Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren sind natürlich nutzvoll bei der Herstellung von Formulierungen, in denen Wasserlöslichkeit erwünscht ist. Die Salze mit pharmazeutisch nicht annehmbaren Säuren sind insbesondere brauchbar bei der Isolierung und Reinigung der vorliegenden, neuen Verbindungen. Somit werden alle Säuresalze der vorliegenden, neuen Verbindungen erfindungsgemäß in Betracht gezogen.
Die pharmazeutisch · annehmbaren Säureadditionssalze sind für Therapiezwecke besonders wertvoll. Diese umfassen Salze von Mineralsäuren, wie etwa Salzsäure, Jodwasserstoff säure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Metaphosphorsäure, Salpetersäure und Schwefelsäure, sowie Salze von organischen Säuren, wie etwa Weinsäure, Essigsäure, Citronensäure, Apfelsäure, Benzoesäure, Mandelsäure, Glykolsäure, Gluconsäure, Bernsteinsäure, Nicotinsäure, Arylsulfonsäure, z.B. p-Toluolsulfonsäuren, und ähnliche. Die pharmazeutisch unannehmbaren Säureadditionssalze sind, während sie für Therapiezwecke ungeeignet sind, wertvoll zur Isolation und Reinigung der neuen Substanzen. Weiterhin sind sie nützlich zur Herstellung von pharmazeutisch annehmbaren Salzen. Aus dieser Gruppe umfassen die gängigeren Salze solche, die mit Fluorwasserstoffsäure und Perchlorsäure gebildet werden. Hydrofluoridsalze sind insbesondere nützlich zur Herstellung der pharmazeutisch annehmbaren Salze, beispielsweise den HydroChloriden, durch Lösen in Salzsäure und Kristallisa-
130064/0665
tion der gebildeten Hydro chloridsalze. Die Perchlorsäuresalze sind nützlich zur Reinigung und Kristallisation der neuen Produkte.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind weniger akut toxisch und zeigen weniger Tachykardie als die bisher beschriebenen, strukturell ähnlichsten Analogen.
•Als Arzneimittel sind die neuen, vorliegenden heterocyclischen Verbindungen insbesondere als Bluthochdruck senkende Mittel geeignet. Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können allein oder in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern verabreicht werden, wobei deren Anteil durch die Löslichkeit und chemische Natur der Verbindung, der gewählten Art der Verabreichung und übliche pharma-
* zeutische Praxis bestimmt werden. Beispielsweise können sie
oral in Form von Tabletten oder Kapseln, welche Träger-
f stoffe, wie Stärke, Milchzucker, bestimmte Tonartenusw.,
enthalten, verabreicht werden. Sie können oral in Form von Lösungen, welche Färbe- und Geschmacksmittel enthalten können, verabreicht werden, oder sie können parenteral injiziert werden, d.h. intramuskulär, intravenös oder subkutan. Bei parenteraler Verabreichung können sie in Form einer sterilen Lösung, welche andere gelöste Bestandteile, z.B. genügend Kochsalz oder Glucose, um die Lösung isotonisch zu stellen, enthält, verwendet werden.
Die geeignetste Dosis der vorliegenden Arzneimittel kann vom Arzt bestimmt werden, wobei diese mit der Form der Verabreichung und der bestimmten, gewählten Verbindung variieren wird. Weiterhin wird sie je nach dem unter Behandlung stehenden, bestimmten Patienten variieren. Im allge-, meinen wird er die Behandlung mit geringen Dosen beginnen,
die wesentlich niedriger sind als die optimale Dosis der Verbindung, und er wird die Dosis mit geringer Zunahme
130064/0665
steigern, bis die optimale Wirkung unter den jeweiligen Umständen erreicht wird. Im allgemeinen wird sich zeigen, daß, wenn die Zusammensetzung oral verabreicht wird, größere Mengen an Wirkstoff benötigt werden, um dieselbe Wirkung einer geringeren Menge, die parenteral gegeben wird, zu erreichen. Die Verbindungen sind in gleicher Weise wie andere Bluthochdruck senkende Mittel brauchbar und die Dosishöhe liegt im gleichen Größenbereich, wie er gewöhnlicherweise bei diesen anderen Arzneimitteln angewandt wird. Die therapeutische Dosis liegt im allgemeinen von 10 bis 750 mg/Tag und höher, auch wenn in verschiedenen unterschiedlichen Dosiseinheiten verabreicht wird. Tabletten, die zwischen 10 und 250 mg an Wirkstoff enthalten, sind besonders geeignet.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
Diäthyl-1,4-dihydro-4-(2-trifluormethylphenyl)-2,6-dimethyl-1 - (2-morpholinoäthyl) -3»5--pyridin-dicarboxylat
Zu einer Aufschlämmung von Natriumhydrid (2,6 g, 55 mMol, 50:50 Öldispersion) in trockenem, destilliertem DMF (50 ml) wurde unter Stickstoff atmosphäre eine Lösung aus Diäthyl-1,4-dihydro-4-(2-trifluormethylphenyl)-2,6-dimethyl-3,5-pyridin-dicarboxylat (19,9 g, 50 mMol) in DMF (125 ml) zugegeben. Nachdem die Wasserstoffentwicklung zum Stillstand kam, wurde die Reaktionsmischung in einem Wasserbad eine halbe Stunde erwärmt, sodann wurde tropfenweise eine Toluo!lösung (200 ml) von N-(2-Chloräthyl)-morpholin (8,1 g, 60 mMol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 4 h bei 110 bis 115°C gerührt.
Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, unter Vakuum filtriert und das Filtrat im Vakuum konzentriert. Die braune
130064/0665
Paste wurde von unter Rückfluß stehendem Hexan aufgenommen und zur Kristallisation gebracht. Die Umkristallisation aus Hexan ergab eine beige Festsubstanz (Ausbeute: 4,3 g).
Beispiel 2
Diäthyl-1,4-dihydro-4- (2-trif luorraethylphenyl) -2, 6-dimethyl-1-(2-morpholinoäthyl)-3»5-pyridin-dicarboxylat
In einen 100 ml Rundkolben wurden 17,5 nMol o-Trifluormethylbenzaldehyd (3,0 g) und 5 ml Äthylacetoacetat (39 mMol) gegeben. Die Mischung wurde gerührt und es wurden 20 ml Äthanol zugesetzt. Zu der gerührten Reaktionsmischung wurden 2,86 g K-(2-Aminoäthyl)-morpholin zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht unter Stickstoff atmosphäre unter Rückfluß gehalten.
Die Reaktionsmischung wurde folgendermaßen aufgearbeitet: Die gekühlte Reaktionsmischung wurde in überschüssige 1-molare Citronensäurelösung gegossen und in Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatphase wurde abgetrennt, abwechselnd mit 1-molarer Natriumbicarbonatlösung und schließlich mit Kochsalzlösung gewaschen. Die Äthylacetatphase wurde abgetrennt, mit Magnesiumsulfat getrocknet, geklärt und zu; einem Öl konzentriert. Das Öl wurde auf Kieselsäuregel-Substrat chromatographiert, um das erwünschte Produkt zu erzielen.
130064/0665

Claims (11)

  1. PAT Ξ N-TA N VVfXLTH
    USV PHAEMiLCEUTICAL CORPORATION
    Scarsdale Road
    Tuckahoe, New York, V.St.A.
    Bluthochdruck senkende Amine
    P at entansprüche
    Av_ GRÜNECKER
    DWI.-1N3
    H. KINKELDEY
    On-INQ
    W. STOCKMAIR
    K. SCHUMANN
    DR. RCR NAT · DPL-PHYS
    P. H. JAKOB
    OPL-ING
    G. BEZOLD
    Dt nEHM«T- CW. CNBUI
    a MÜNCHEN
    MAXIMILIANSTRASSK
    13- März 1981 P 15 952
    Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
    R1O2C Ro _
    Ar
    IM
    Z-
    C02R1
    -N 0
    (D
    worin bedeuten:
    Ar Heteroaryl, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Naphthyl, Indanyl, Indenyl, Tetrahydronaphthyl oder ein Radikal der Formel
    130064/0665
    wobei jedes Rn, Rg und R^ unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Halogen, niederes Alkoxy, Nitro, Amino, Alkylmercapto, Cyano, Carboxy, Carbalkoxy, SuIfamyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Acyloxy, Methansulfonyl, Alkylamino oder Acylamino bedeutet; und Rc und Rg, zu- ' sammen genommen, ein Methylendioxy bilden;
    Z Alkylen mit 1 bis etwa 5 Kohlenstoffatomen in der Hauptkette;
    jedes R1 unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl oder Alkoxyalkyl, unter der Voraussetzung, daß nur ein R^ Wasserstoff sein kann;
    R2 niederes Alkyl; und
    R, und R^ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl;
    wobei die Alkyl-, Alkoxy- und Acylgruppen bis zu 10 Kohlenstoff atome enthalten;
    sowie deren ungiftige, pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.
  2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkyl-, Alkoxy- und Acylgruppen bis zu 6 Kohlenstoffatome enthalten.
  3. 3. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß Ar für eine monosubstituierte Phenylgruppe und Z für -CH2-CH2- steht.
  4. 4. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Heteroaryl für Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Pyridyl oder Chinolinyl steht.
  5. 5. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß Ar für Trifluormethy!phenyl steht.
    130064/066
  6. 6. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß Ar für Trifluormethylphenyl und Z für -CH2-CH2- steht.
  7. 7. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie Diäthyl-1,4-dihydro-4-(2-trifluormethylphenyl)-2,6-dimethyl-1-(2-morpholinoäthyl)-3,5-pyridindicarboxylat ist. sowie deren ungiftiges, pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz.
  8. 8. Bluthochdruck senkende Arzneimittelzusaramensetzung, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 als Wirkstoff, sowie gegebenenfalls übliche Träger- und Hilfsstoffe.
  9. 9. Bluthochdruck senkende Verbindungen nach Anspruch 1, gekennzeL chnet durch die allgemeine Formel
    H-C - CH9 - N O
    worin R5 Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Halogen, niederes Alkoxy, Nitro, Amino, Alkylmercapto, Cyano, Carboxy, Carbalkoxy, SuIfamyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Acyloxy, Methansulfonyl, Alkylamxno oder Acylamino bedeutet; und R1 und R2 jeweils Alkyl bedeuten, wobei die Alkyl-, Alkoxy- und Acylgruppen bis zu 10 Kohlenstoffatome enthalten, sowie deren ungiftige, pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze .
    130064/0665
    -4- 3T09794
  10. 10. Verbindungen nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß R^ für Äthyl, R2 für Methyl, R^ und R^ für Wasserstoff und R,- für Trifluormethyl stehen.
  11. 11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinenen Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß man unter an sich bekannten Bedingungen eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)
    R02C
    Ar
    IL <XI)
    H
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III)
    X-Z-N 0 (III)
    ^R4
    kondensiert, oder
    daß man unter an sich bekannten Bedingungen ein N-(Aminoalkyl)-morpholin mit einem Aldehyd, ArCHO und einer Carbonyl verbindung R2COCH2CO2R, wobei Ar, R und R2 die hierin angegebenen Bedeutungen haben, kondensiert.
    130064/0665
DE19813109794 1980-04-11 1981-03-13 "bluthochdruck senkende amine" Withdrawn DE3109794A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/139,367 US4258042A (en) 1980-04-11 1980-04-11 Antihypertensive pyridines and compositions

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE3109794A1 true DE3109794A1 (de) 1982-01-28

Family

ID=22486280

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19813109794 Withdrawn DE3109794A1 (de) 1980-04-11 1981-03-13 "bluthochdruck senkende amine"

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4258042A (de)
JP (1) JPS56158762A (de)
AR (2) AR227306A1 (de)
AU (1) AU6941181A (de)
BE (1) BE888327A (de)
CA (1) CA1175825A (de)
CH (1) CH647519A5 (de)
DE (1) DE3109794A1 (de)
DK (1) DK162581A (de)
ES (1) ES8202001A1 (de)
FI (1) FI810981L (de)
FR (1) FR2480284A1 (de)
GB (1) GB2073739B (de)
IL (1) IL62362A (de)
IT (1) IT1137539B (de)
LU (1) LU83293A1 (de)
NL (1) NL8100745A (de)
NO (1) NO811240L (de)
NZ (1) NZ196787A (de)
PH (1) PH15278A (de)
SE (1) SE8101211L (de)
ZA (1) ZA81802B (de)
ZW (1) ZW8281A1 (de)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3208628A1 (de) * 1982-03-10 1983-09-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
US4656181A (en) * 1982-11-24 1987-04-07 Cermol S.A. Esters of 1,4-dihydropyridines, processes for the preparation of the new esters, and medicaments containing the same
US4491582A (en) * 1983-03-03 1985-01-01 Usv Pharmaceutical Corporation N-(substituted piperazino)-1,4-dihydropyridine-3,5-carboxylic acid
US4435395A (en) 1983-03-03 1984-03-06 Usv Pharmaceutical Corporation N-Substituted 1,4-dihydropyridazines and pharmaceutical compositions
US4500528A (en) * 1983-03-03 1985-02-19 Usv Pharmaceutical Corporation N-Substituted 1,4-dihydropyridines and pharmaceutical compositions
US4503223A (en) * 1983-08-11 1985-03-05 Usv Pharmaceutical Corporation Process for the purification of N-morpholinoalkyl dihydropyridines
IE57810B1 (en) * 1984-03-27 1993-04-21 Delagrange Lab 1,4-dihydropyridine derivatives,their preparation and their use
US4757071A (en) * 1984-12-14 1988-07-12 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. 1,4-dihydropyridine derivatives, and pharmaceutical compositions containing same, useful for treating cardiovascular diseases
US4833150A (en) * 1985-03-14 1989-05-23 Nelson Research & Development Co. 1,4-dihydropyridines
US4659717A (en) * 1985-08-21 1987-04-21 Eli Lilly And Company Dihydropyridines useful in the treatment of angina and stroke
DE3544211A1 (de) * 1985-12-13 1987-06-19 Bayer Ag Neue, fluorhaltige 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
US4780538A (en) * 1986-02-12 1988-10-25 Merck & Co., Inc. Process for 1,4-dihydropyridine compounds using a titanamine catalyst
US4849436A (en) * 1986-03-11 1989-07-18 Nelson Research & Development Co. 1,4-dihydropyridines

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5170767A (en) * 1974-12-17 1976-06-18 Yamanouchi Pharma Co Ltd Shinki nn chikan 1*44 jihidoropirijinjudotaino goseiho

Also Published As

Publication number Publication date
LU83293A1 (fr) 1981-12-02
NO811240L (no) 1981-10-12
ES499667A0 (es) 1982-02-01
FR2480284B1 (de) 1984-01-06
US4258042A (en) 1981-03-24
GB2073739A (en) 1981-10-21
DK162581A (da) 1981-10-12
JPS56158762A (en) 1981-12-07
AR227306A1 (es) 1982-10-15
BE888327A (fr) 1981-10-08
ZA81802B (en) 1982-02-24
IL62362A0 (en) 1981-05-20
NZ196787A (en) 1984-04-27
AU6941181A (en) 1981-10-15
FR2480284A1 (fr) 1981-10-16
PH15278A (en) 1982-11-02
IT1137539B (it) 1986-09-10
GB2073739B (en) 1984-07-11
ES8202001A1 (es) 1982-02-01
IL62362A (en) 1984-12-31
ZW8281A1 (en) 1981-07-01
AR229435A1 (es) 1983-08-15
SE8101211L (sv) 1981-10-12
NL8100745A (nl) 1981-11-02
FI810981L (fi) 1981-10-12
CH647519A5 (de) 1985-01-31
IT8121078A0 (it) 1981-04-10
CA1175825A (en) 1984-10-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE1695556C3 (de) 3-Alkyl-1,2,3,4,4a,9-hexahydropyrazino[1,2-f]morphanthridinderivate
EP0002208B1 (de) Nitrosubstituierte 1,4-Dihydropyridine, diese enthaltende Arzneimittel sowie deren Herstellung
CA1105934A (en) 1,4-dihydropyridine derivatives substituted in the 2- position by an alkylthioalkyl, acyloxyalkyl or phthalimidoalkyl radical
DD209622A5 (de) Verfahren zur herstellung von 1,4-dihydropyridinen
EP0071819A1 (de) Dihydropyridine mit positiv inotroper Wirkung, neue Verbindungen, ihre Verwendung in Arzneimitteln und Verfahren zu ihrer Herstellung
CH629778A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer 1,4-dihydropyridinderivate.
DE3109794A1 (de) &#34;bluthochdruck senkende amine&#34;
CH664757A5 (de) Pharmazeutisch nuetzliche dihydropyridinylcarbonsaeureamide und ester.
EP0296316A1 (de) 1,4-Dihydropyridin-Enantiomere
EP0630895A1 (de) 4-bicyclisch substituierte Dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
EP0010130B1 (de) Sila-substituierte 1,4-Dihydropyridinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, Arzneimittel und Verfahren zu deren Herstellung
EP0173933B1 (de) 1,6-Naphthyridin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
CH651554A5 (de) Schwefelhaltige isochinolinderivate, verfahren zur herstellung derselben und die diese verbindungen enthaltenden pharmazeutischen zubereitungen.
US4520131A (en) Antihypertensive N-substituted 1,4-dihydropyridines
DD236316A5 (de) 1,6-naphthyridin-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel
EP0362632A2 (de) Basische 4-Aryl-DHP-amide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
JP2640245B2 (ja) １，４−ジヒドロピリジン誘導体
US4304914A (en) Naphthyridone derivatives
EP0180833B1 (de) 4-Oxo-pyrido[2,3]pyrimidin-Derivate, Verfahren zur deren Herstellung und diese ethaltende Arzneimittel
DE60006029T2 (de) 1-Aza-2-alkyl-6-aryl-cycloalkanen zur Verbesserung des Gedächtnisses
US4500532A (en) 1-(Substituted aminoalkyl)-1,4-dihydropyridines
CH652401A5 (de) Amino-2,1,3-benzothiadiazol- und -benzoxadiazol-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel.
JPS5976083A (ja) ジヒドロピリジン類
CH639656A5 (de) Stickstoffhaltige heterocyclische verbindungen und verfahren zu deren herstellung.
DE3502831A1 (de) 1,6-naphthyridinon-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung

Legal Events

Date Code Title Description
8139 Disposal/non-payment of the annual fee