CH651554A5 - Schwefelhaltige isochinolinderivate, verfahren zur herstellung derselben und die diese verbindungen enthaltenden pharmazeutischen zubereitungen. - Google Patents

Schwefelhaltige isochinolinderivate, verfahren zur herstellung derselben und die diese verbindungen enthaltenden pharmazeutischen zubereitungen. Download PDF

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CH651554A5
CH651554A5 CH5069/80A CH506980A CH651554A5 CH 651554 A5 CH651554 A5 CH 651554A5 CH 5069/80 A CH5069/80 A CH 5069/80A CH 506980 A CH506980 A CH 506980A CH 651554 A5 CH651554 A5 CH 651554A5
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acetonitrile
dimethoxy
isoquinolil
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CH5069/80A
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Kalman Takacs
Maria H Pap
Gabor Dr Kovacs
Ilona K Ajzert
Antal Dr Simay
Nagy Peter Literati
Marian E Puskas
Gyula Dr Sebestyen
Jstvan Dr Stadler
Zoltan Suemeghy
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Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue schwefelhaltige Isochinolinderivate, Salze und cyclische Säureamide derselben, die diese Verbindungen enthaltenden pharmazeutischen Zubereitungen, sowie ein Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen.
Es ist bereits bekannt, dass Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R2 für eine heterocyclische Gruppe steht, spasmolytische und vasodilatatorische Wirkung aufweisen (japanische Kokai Nr. 76 32 569, 76 80 867, 76 86 478 und 76 86 477). Diese Derivate können in bekannter Weise durch die Reaktion von 1-Halogenmethyl-iso-chinolinderivaten und von Sulfhydrilgruppe enthaltenden heterocyclischen Verbindungen hergestellt werden.
Es wurden nun die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gefunden,
R1 - CH - S - R2
worin
R unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy oder Cr4-Alkoxy,
R1 Wasserstoff, gegebenenfalls durch Phenyl substituiertes Cj 4-AIkyl, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen oder durch Alkoxy substituiertes Phenyl, Cyano oder Carbamoyl,
R2 gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen oder durch Alkoxy oder Carboxy substituiertes Phenyl oder eine Gruppierung der allgemeinen Formel (A) bedeuten.
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30
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45
50
55
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5
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R
I
CH
l. _ta
/ch2^r
(A)
worin
R3 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes C1~4-Al-kyl oder Phenyl,
m und n unabhängig voneinander eine Zahl von 0 bis 2 bedeuten, wobei m + n zusammen mindestens 1 darstellen, und
R4 Wasserstoff, Phenyl, Hydroxy, Acyloxy, Carboxy, Q-g-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Carbazoyl oder Dialkyl-amino mit 1-6 C-Atomen in jedem Alkylteil bedeutet, oder R2 geradkettiges oder verzweigtes Cj-6 Alkyl bedeutet und die gestrichelte Linie eine weitere C-C Bindung oder in der 3- und 4-Stelle des Ringsystems Wasserstoff atome darstellt.
Es wurde auch gefunden, dass die Isochinolinderivate der allgemeinen Formel (I) wertvolle pharmazeutische Wirkung aufweisen. So begünstigen diese Verbindungen die Bildung von Prostaglandin-E2 aus Arachidonsäure, und dem zufolge wirken sie diuretisch, antiasthmatisch, antiphlogistisch und blutdrucksenkend im Organismus.
Weiterhin wurde gefunden, dass man die neuen Isochinolinderivate der allgemeinen Formel (I) erhält, indem man a) zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R Wasserstoff oder Cr 4-Alkoxy bedeutet und R\ R2 und die gestrichelte Linie die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, ein Isochinolinderivat der allgemeinen Formel (II),
worin
R, R1 und die gestrichelte Linie die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und X- ein Äquivalent eines organischen oder anorganischen Anions bedeutet, im alkalischen Medium hydrolysiert und das erhaltene Thiolat der allgemeinen Formel (V),
Me (V)
-
R —CH —S
worin
R, R1 und die gestrichelte Linie die oben angegebenen. Bedeutungen besitzen und Me+ ein Äquivalent eines organischen oder anorganischen Kations bedeutet, ohne Isolie-20 rung mit einem Halogenid der allgemeinen Formel (VI),
R2-
-Hal
(VI)
worin
25 R2 und Hai die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt.
Weitere Herstellungsverfahren sind in den Ansprüchen beschrieben.
Zum Beispiel können gewisse Isochinolinderivate der 3o Formel (I) durch Behandlung mit einem Dehydratisierungsmittel in entsprechende Säureamide der Formeln
0
1 - CH - Hai worin
R in diesem Verfahrensvariant angegebene Bedeutung besitzt und R1 und die gestrichelte Linie die oben angegebenen Bedeutungen haben und Hai Halogen bedeutet, mit einem Thiol der allgemeinen Formel (III),
worin
45 R, R1, die gestrichelte Linie, m und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, oder
0
R2-
-SH
worin
R2 die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt, oder b) zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R Wasserstoff oder C,-4-Alkoxy bedeutet und R1 und die gestrichelte Linie die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R2 für die Gruppierung der allgemeinen Formel (A) steht, indem R3, R4, m und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, ein Isothiuroniumsalz der allgemeinen Formel (IV),
(VIII)
worin
60
NEL
R -CH - S - C - NH0
(IV)
R, R1 und die gestrichelte Linie die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umgewandelt werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren a) wird in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in einem Alkohol in Gegenwart von einem Säurebindemittel durchgeführt. Als 65 Säurebindemittel können Alkalialkoholate, -hydroxide oder -carbonate angewandt werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise bei dem Siedepunkt des Lösungsmittels. Falls die Verbindungen
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6
oxidationsempfindlich sind, arbeitet man in einer Inertgas-atmosphere. Als Inertgase werden hauptsächlich Stickstoff oder Argon angewandt. Während der Reaktion wird vorzugsweise das Isochinolinderivat der allgemeinen Formel (II) oder die Lösung desselben zu der Lösung des Thiols der allgemeinen Formel (III) und des Säurebindemittels zugegeben. Die Reihenfolge kann aber auch umgekehrt sein. Die als Ausgangsstoffe eingesetzten Isochinolinderivate der allgemeinen Formel (II) sind bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden (DT-OS 2 426 267 und J. Chem. Soc., 1931, 36.; und Arch. Pharm., 277, 177. [1939]).
Laut der Verfahrens variante b) wird die Hydrolyse im alkalischen Medium durchgeführt. Dazu werden vorzugsweise Alkalihydroxide im Gemisch bestehend aus mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmitteln und Wasser angewandt. Die Reaktion wird vorzugsweise in wässrigen Alkoholen durchgeführt. Die Hydrolyse kann durch Erwärmung des Reaktionsgemisches begünstigt werden, z.B. das Gemisch wird 1 bis 2 Stunden lang gekocht. Die während der Reaktion sich bildenden Thiolate der allgemeinen Formel (V) sollen nicht isoliert werden. Die Halogenide der allgemeinen Formel (VI) können zu dem nach der Hydrolyse erhaltenen Reaktionsgemisch zugegeben werden. Zur Vervollständigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch gekocht. Zur Vermeidung der Oxydationsreaktionen wird die Umsetzung zweckmässigerweise in einer Inertgasatmo-sphere durchgeführt Die als Ausgangsstoffe angewandten Isothiuroniumsalze der Formel (IV) können durch die Reaktion von Isochinolinderivaten der allgemeinen Formel (II) und von Thiocarbamiden hergestellt werden. Die Desalky-lierung der R=Alkoxygruppen zu Hydroxygruppen erfolgt in an sich bekannter Weise, z.B. mit einem säurigen Reagens, wie Pyridin-hydrochlorid unter Erwärmung.
Die Acylierung der R4=Hydroxygruppen kann mit Carbonsäurederivaten durchgeführt werden. Solche sind z.B. die Säureanhydride und die Säurehalogenide. Die Reaktionen werden in einem inerten organischen Lösungsmittel,
oder in dem Überschuss des Acylierungsmittels durchgeführt.
Die R4=Carboxygruppen können nach bekannten Verfahren verestert, oder mit Ammoniak bzw. mit Hydrazin zur Carbamoyl- bzw. Carbazoylgruppe umgesetzt werden. Die Ester werden vorzugsweise im alkoholischen Medium unter Kochen des Reaktionsgemisches hergestellt. Die Säu-reamide und Säurehydrazide werden vorzugsweise so erzeugt, dass man zuerst den entsprechenden Ester bildet und diese Verbindung mit Ammoniak oder mit Hydrazin reagieren lässt.
Die Herstellung der cyclischen Amide der allgemeinen Formel (VII) und (VIII) wird so durchgeführt, dass man Isochinolinderivate der allgemeinen Formel (I), worin R4=Carboxy, mit Säureanhydriden, vorzugsweise mit Essigsäureanhydrid oder Dicyclohexylcarbodiimid als Dehydratisierungsmittel umsetzt. Die cyclischen Amide können durch alkalische Hydrolyse zu den entsprechenden Carbonsäuren umgesetzt werden.
Die Isochinolinderivate, die zur Salzbildung geeignete Gruppen aufweisen, können nach bekannten Methoden mit Basen oder mit Säuren in ihre Salze überführt werden.
Die erhaltenen Isochinolinderivate der allgemeinen Formel (I) können nach bekannten Methoden — z.B, durch Filtrieren, Eindampfen, Kristallisation und Extraktion — isoliert und gewiinschtenfalls nach allgemein bekannten Methoden der organischen Chemie — z.B. durch Umkristalli-sation — gereinigt werden. Die Verbindungen können auch durch Salzbildung gereinigt werden.
Die Cj-4 bzw. Ci-g Alkyl- und Alkoxygruppen sind ge-radekettig oder verzweigt und können durch ihre beliebigen C-Atome zum benachbarten Molekülteil anlagern. Unter den Ci-, bzw. Cj-g Alkylgruppen sollen die folgenden erwähnt werden: Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Bu-tyl, Isobutyl, sec.-Butyl, terc.-Butyl, Pentyl- und Hexyl-gruppen. Die entsprechenden Alkoxygruppen können aus diesen Alkylgruppen abgeleitet werden. Die Halogene können Fluor, Chlor, Brom oder Iod sein. Unter organischen und anorganischen Basen und Säuren versteht man Alkali-und Erdalkalihydroxide, Ammoniumhydroxide, sowie substituierte Ammoniumkationen enthaltende Hydroxide, bzw. Halogenwasserstoffsäuren, anorganische Oxysäuren, sowie organische alifatische und aromatische Carbonsäuren. Die aus diesen Basen bzw. Säuren abzuleitenden Kationen und Anionen sind die Me+Kationen und die X- Anionen. Vorteilhafte Basen bzw. Säuren und Kationen bzw. Anionen sind die folgenden; Natrium-, Kalium-, Calcium- und Ammoniumhydroxid, Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Benzoesäure, Oxalsäure, Weinsteinsäure und Kationen und Anionen derselben.
Die Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) auf die Biosynthese von Prostaglandin wurde nach aus der Literatur bekannter Methode bestimmt (J. Biol. Chem. 246, 6700 [1971]). Zur Prüfung wurden als Enzymgeber das Homogenisat der Samenblase eines Schafes und als Substrat Arachidonsäure verwandt. Die Umsetzung des Substrates — die mit Sauerstoffaufnahme verbunden ist — wurde aufgrund der Änderung der Konzentration des gelösten Sauerstoffes (die Konzentration wurde mit Clarc-Electrode gemessen) bestimmt. Während der Untersuchungen wurden die zur Erreichung einer Erhöhung der Sauerstoffabnahme um 50 und 100% erforderlichen Konzentrationen der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bestimmt (in (i.M/1). Die Ergebnisse sind in der Tabelle angegeben.
Die diuretische Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wurde an Ratten untersucht. Die Harnentleerung und die Na+- und K+-Entleerung während 4 Stunden wurden nach bekannter Methode bestimmt (Arznei-mitt. Forsch. 27, 559 [1978]). Die antiphlogistische Wirkung wurde in Sohlenödem-Test an Ratten untersucht. Das Ödem wurde mit Carrageneen verursacht. Die Hemmung wurde in % angegeben.
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TABELLE
Cyclische Oxygenaseaktivität erhöhende Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I).
Substrat: Arachidonsäure.
Die zur Erreichung einer Erhöhung der Aktivität um 50 und 100% erforderlichen Konzentrationen der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind in (xM/1 angegeben.
Beispiel Nr.
>
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1
53
3
100
200
4
70
140
5
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80
6
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8
48
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9
95
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105
14
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15
62
124
18
69
138
22
720
1800
Laut der Untersuchungen an isolierte Trachee von Meerschweinchen (J. Pharm. Pharmac., 31, 798 [1979]) sind die Verbindungen verschlaffend. Die Wirkung der Verbindung nach Beispiel 9 ist gleich wie die von Theophillin, die Wirkung der Verbindung nach Beispiel 4 ist fünfmal grösser als die von Theophillin bezogen auf eine verschlaffen-de Wirkung von 95 bis 100%. In einer Dosis von 1 (ig/ml ist die Verbindung nach Beispiel 4 fünfmal wirksamer als Theophillin, doch ist die Wirksamkeit der Verbindung nach Beispiel 9 die Hälfte der Wirksamkeit von Theophillin. Die Wirkung der Verbindung nach Beispiel 4 kann auch in einer Dosis von 0,1 [.ig/ml beobachtet werden.
An Ileum von Meerschweinchen wirken die erfindungs-gemässen Verbindungen als Antagonisten gegenüber dem Acetylcholin und dem Histamin (Turner, R., Screening Me-thods in Pharmacology, Academy Press, New York, 1965, p 42-43). In einer Dosis von 50 u-g/ml Antagonist verursacht Theophillin eine Hemmung von 16% gegenüber dem Acetilcholin. Die Wirkung der Verbindung nach Beispiel 9 ist dieselbe wie die von Theophillin und die Wirkung der Verbindung nach Beispiel 4 ist sechsmal grösser. Das Maximum der Hemmung ist bei Theophillin 30% (in einer Dosis von 200 jig/ml), bei der Verbindung nach Beispiel 4 100% (in einer Dosis von 50 (ig/ml), bei der Verbindung nach Beispiel 9 55% (in einer Dosis von 100 [ig/ml). In einer Dosis von 50 (ig/ml Antagonist verursacht Theophillin eine Hemmung von 18% gegenüber dem Histamin. Der Hemmeffekt der Verbindung nach Beispiel 9 ist derselbe wie der von Theophillin, der Effekt der Verbindung nach Beispiel 4 ist sechsmal grösser. Das Maximum der Hemmung ist bei Theophillin bei 37% (in einer Dosis von 200 (ig/ml), bei der Verbindung nach Beispiel 4 bei 100% (in einer Dosis von 50 (ig/ml) und bei der Verbindung nach Beispiel 9 bei 26% (in einer Dosis von 100 (ig/ml).
Die serotonin-antagonistische Wirkung der erfindungs-gemässen Verbindungen an einen Streifen aus dem Magenfundus von Ratten untersucht (Br. J. Pharm., 12, 344-349
[1957]). In einer Dosis von 10 jAg/ml Antagonist verursachte Theophillin eine Hemmung von 8%, die Verbindung nach Beispiel 9 die von 8%, die Verbindung nach Beispiel 6 die von 16%, die Verbindung nach Beispiel 4 die von 80%. 5 Die Verbindungen der Formel (I) können in der Therapie in Form pharmazeutischer Zubereitungen angewandt werden, welche den Wirkstoff und inerte feste oder flüssige, organische oder anorganische Trägerstoffe enthalten. Die Herstellung der Zubereitungen erfolgt in an sich bekannten io Weisen der Arzneimittelherstellung.
Die pharmazeutischen Zubereitungen können oral, parenteral oder durch Inspiration appliziert werden. Solche pharmazeutische Zubereitungen sind z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Bonbons, Pulvergemische, Aerosol-Sprays, 15 wässrige Suspensionen und Lösungen, injektierbare Lösungen, sowie Sirupe. Die Zubereitungen können die entsprechenden festen Verdünnungsmittel oder Trägerstoffe, steriles wässriges Lösungsmittel oder nicht toxisches organisches Lösungsmittel enthalten. Den Zubereitungen zur oralen Ap-20 plikation können Süssmittel oder Geschmacksstoffe zugegeben werden. Tabletten können als Trägerstoffe z.B. Lactose, Natriumeitrat, Calciumcarbonat; als Sprengmittel z.B. Stärke, Alginsäure; als Gleitmittel z.B. Talkum, Natrium-laurilsulfat, Magnesiumstearat enthalten. Trägerstoffe der 25 Kapseln können z.B. Lactose oder Polyäthylenglykol sein. Wässrige Suspensionen können Emulgier- und Suspendiermittel enthalten. Verdünnungsmittel einer Suspension in organischem Lösungsmittel können z.B. Äthanol, Glycerin, Chloroform usw. sein.
30 Die durch Inspiration angewandten Zubereitungen sind die im entsprechenden Medium, wie im Erdnussöl, Sesamöl, Polypropylenglykol oder im Wasser hergestellten Lösungen oder Suspensionen der Wirkstoffe. Die Injektionszuberei-tungen können intramuskulär, intravenös oder subcutan ver-35 abreicht werden. Die Injektionslösungen können vorzugsweise im wässrigen Medium hergestellt werden und der pH-Wert wird entsprechend eingestellt. Die Lösungen — wenn es nötig ist — können in isotonischen Salz- oder Klu-kose-Lösungen hergestellt werden.
40
Bei der Behandlung von Asthma können die Zubereitungen mit der Hilfe von den bekannten Inhalationsapparaten oder nebelbildenden Apparaten durch Inspiration in den Organismus gebracht werden.
45 Der Wirkstoffgehalt der pharmazeutischen Zubereitungen kann in weitem Bereich variiert werden und zwar zwischen 0,005 und 90 %.
Die tägliche Dosis des Wirkstoffes kann abhängig von der Schwere der Erkrankung, von dem Alter, Körperge-50 wicht des zu behandelnden Objects, von der Art der Zubereitung und von der Aktivität des Wirkstoffes in weitem Bereich variieren.
Die tägliche Wirkstoffdosis — in einer oder in mehreren Dosierungseinheiten — ist bei oraler Applikation im 55 allgemeinen zwischen 0,05 und 15 mg/kg, bei Inspiration oder bei intravenös Applikation zwischen 0,001 und 5 mg/kg. Diese Angaben sind nur informativ, von denen man abhängig von den Erfordernissen der konkreten Erkrankung und von den Verordnungen des Arztes nach oben 60 oder nach unten abweichen kann.
Zur Applikation der erfindungsgemässen Verbindungen wird die Herstellung von Kapseln gezeigt, die 40 mg des Wirkstoffes enthalten.
400,0 g Wirkstoff der allgemeinen Formel (I),
65 1590,0 g Lactose und
10,0g Magnesiumstearat werden homogen vermischt, bei einer Einstellung der Abfüllmaschine von 200,0 mg in Hartgelatinekapseln gefüllt.
651 554
8
Man erhält 10 000 Kapseln, jede Kapsel enthält 40 mg des Wirkstoffes.
Die Erfindung wird ohne irgendeine Einschränkung durch die nachstehenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
Zu 8,0 g S-(«-Cyano-a-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-iso-chinolil)-methylisothiuroniumbromid werden 80 ml 96%-iges Alkohol und 25 ml 10%iges Natriumhydroxid zugegeben und das erhaltene Reaktionsgemisch wird unter Rück-fiuss gekocht. Zu diesem Reaktionsgemisch wird dann eine Lösung von 2 ml Äthyliodid in 20 ml Alkohol zugegeben und noch 6 Stunden lang gekocht. Das Lösungsmittel wird in Vakuum entfernt und der Rückstand mit Wasser versetzt. Man erhält 5,6 g a-(Äthylmercapto)-6,7-dimethoxy-3,4-di-hydro-l-isochinolil-acetonitril.
Schmelzpunkt: 113-115°C (aus abs. Äthanol).
Analyse: C15H]8N202S Molekulargewicht: 290,38
ber.: % C 62,04 H 6,25 N 9,65 S 11,04 gef.: % C 62,00 H 6,10 N 9,73 S 11,15
Beispiel 2
Analog zum Beispiel 1 erhält man aus 8,0 g S-(œ-Cyano--a-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1 -isochinolil)-methylisothiu-roniumbromid und 2,5 ml Allylbromid 5,1 g a-Allylmercap-to)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isochinolil-acetonitril. Schmelzpunkt: 146-147°C (aus abs. Äthanol).
Analyse: CjGHlsN202S Molekulargewicht: 302,35
ber: % C 63,56 H 6,00 N 9,27 gef.: % C 63,77 H 6,25 N 9,54
Beispiel 3
Analog zum Beispiel 1 erhält man aus 8,0 g S-(a-Cyano--a-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isochinolil)-methylisothiu-roniumbromid und 1,7 g Äthylenchlorhydrin 6,3 g a-(2-Hy-droxyäthylmercapto)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isochino-lil-acetonitril.
Schmelzpunkt: 138-140°C (aus 50% Äthanol).
Analyse: C15HlaN20:jS Molekulargewicht: 306,38
ber.: % C 58,80 H 5,92 N 9,14 S 10,47 gef.: % C 59,07 H 5,67 N 9,08 S 10,18 DL50 > 500 mg/kg per os an Mäusen. In einer Dosis von 100 mg/kg per os erreichte die Verbindung eine Hemmung von 20% in Sohlenödem-Test an Ratten.
Beispiel 4
Analog zum Beispiel 1 erhält man aus 8,0 g S-(a-Cyano--œ-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isochinolil-methylisothiuro-niumbromid und 2,0 g 3-Chlorpropanol 6,2 g a-(3-Hydroxy-propylmercapto)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isochinolil--acetonitril.
Schmelzpunkt: 155-156°C (aus abs. Äthanol).
Analyse: C1GH20N2O3S Molekulargewicht: 320,41
ber.: % C 59,98 H 6,29 N 8,74 S 10,01 gef.: % C 59,96 H 6,33 N 8,89 S 10,39 DL50 > 500 mg/kg per os an Mäusen. In einer Dosis von 100 mg/kg per os erreichte die Verbindung eine Hemmung von 20% in Sohlenödem-Test an Ratten.
Beispiel 5
Zu 10,0 g S-(a-Cyano-a-3,4-dihydro-1 -isochinolil)-me-thylisothiuroniumbromid werden 200 ml 96%iges Alkohol und 40 ml 10%iges Natriumhydroxid zugegeben und das erhaltene Reaktionsgemisch wird unter Riickfluss gekocht. Zu diesem Reaktionsgemisch wird eine Lösung von 2,9 g Chloressigsäure in 30 ml Äthanol zugegeben und noch 4 Stunden lang gekocht. Das Lösungsmittel wird in Vakuum entfernt und der Rückstand wird mit 25 ml Wasser versetzt. Die Lösung wird mit Aktivkohle behandelt, filtriert und der pH-Wert mit konzentrierter Salzsäure auf 4 eingestellt. Man erhält 4,9 g a-Carboxymethylmercapto-3,4-di-hydro-l-isochinolil-acetonitril.
Schmelzpunkt: 159-160°C (aus abs. Äthanol).
Analyse: C13H12N202S Molekulargewicht: 260,32
ber.: % C 59,98 H 4,65 N 10,76 S 12,32 gef.: % C 59,77 H 4,72 N 10,53 S 11,94
Beispiel 6
Analog zum Beispiel 5 erhält man aus 19,2 S-(a-Cyano--a-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isochinolil)-methylisothiuro-niumbromid und 4,7 g Chloressigsäure 13,3 g a-Carboxy-methylmercapto-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isochinolil--acetonitril.
Schmelzpunkt: 173-175°C (aus abs. Äthanol).
Analyse: Ci5H16N204S Molekulargewicht: 320,37
ber.: % C 56,23 H 5,03 N 8,75 S 10,01 gef.: % C 56,22 H 4,89 N 8,87 S 10,04 DL50 > 500 mg/kg per os an Mäusen. In einer Dosis von 2 mg/kg per os erhöhte die Verbindung die Menge des ausgeschiedenen Harns in gleichem Masse wie Hypothiazid in der Menge von 2 mg/kg per os.
Beispiel 7
Analog zum Beispiel 5 erhält man aus 2,5 g S-(l-Iso-chinolilmethyl)-isothiuroniumchlorid und 0,9 g Chloressigsäure 1,3 g S-(l-IsochinoliImethyl)-thioglykolsäure. Schmelzpunkt: 186-187°C (aus abs. Äthanol).
Analyse: C12HnN02S Molekulargewicht: 233,29
ber.: %C61,78 H 4,75 N 6,01 S 13,75 gef.: % C 61,90 H 4,89 N6,01 S 14,10
Beispiel 8
Analog zum Beispiel 5 erhält man aus S-(a-cy ano-a-3,4--dihydro-l-isochinoIil)-methylisothiuroniumbromid und 3,4 g 3-Chlorpropionsäure 5,4 g «-(2-Carboxyäthyl)-mercapto'-3,4--dihydro-1 -isochinolil-acetonitril.
Schmelzpunkt: 149-150°C (aus abs: Äthanol).
Analyse: C14H14N,02S Molekulargewicht: 274,34
ber.: %C6Ì,29 H 5,14 N 10,21 S 11,69 gef.: % C 61,58 H 5,30 N 10,20 S 11,97
Beispiel 9
Analog zum Beispiel 5 erhält man aus 8,0 g S-(a-Cya-no-a-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isochinolil)-methyliso-thiuroniumbromid und 2,3 g 3-Chlorpropionsäure 5,5 g a-(2-Carboxyäthyl)-mercapto-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1 --isochinolil-acetonitril.
Schmelzpunkt: 169-170°C (aus abs. Äthanol).
Analyse: C16HlsN204S Molekulargewicht: 334,39
ber. % C 57,47 H 5,43 N 8,38 S 9,59 gef.: % C 57,44 H 5,49 N 8,34 S 9,70 DLp, > 500 mg/kg per os an Mäusen. In einer Dosis von 2 mg/kg per os erhöhte die Verbindung die Menge des ausgeschiedenen Harns in gleichem Masse wie Hypothiazid in der Menge von 2 mg/kg per os.
Beispiel 10
Analog zum Beispiel 5 erhält man aus 10,0 g S-(a-Cya-no-a-6,7-diäthoxy-3,4-dihydro-l-isochinolil)-methylisothiu-roniumbromid und 2,6 g 3-Chlorpropionsäure 6,0 g a-(2--Carboxyäthyl)-mercapto-6,7-diäthoxy-3,4-dihydro-l-isochi-nolil-acetonitril.
Schmelzpunkt: 106-108°C (aus 50%igem Äthanol).
Analyse: C18H22N204S Molekulargewicht: 362,45
ber: % S 8,85 gef.: % S 9,04
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
651554
Beispiel 11
Analog zum Beispiel 5 erhält man aus 15,0 g S-(l-iso-chinolilmethyl)-isothiuroniumchlorid und 6,4 g 3-Chlorpropionsäure 8,0 g S-(l-IsochinoliImethyI)-3-mercaptopropion-säure.
Schmelzpunkt: 126-130°C (aus abs. Äthanol).
Analyse: C13H13N02S Molekulargewicht: 247,31
ber.: gef.:
% %
S 12,97 S 12,65
Beispiel 12
Analog zum Beispiel 5 erhält man aus 8,0 g S-(a-Cyano--a-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isochinolil)-methylisothiuro-niumbromid und 2,3 g 2-Chlorpropionsäure 5,1 g a-(l-Carb-oxy-l-äthyl)-mercapto-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isochino-lil-acetonitril.
Schmelzpunkt: 155-158°C (aus Äthylacetat).
Analyse: C1GH18N204S Molekulargewicht: 334,39
ber.: gef.:
% %
S 9,59 S 9,22
Äthanol zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird noch eine halbe Stunde lang gekocht und dann das Lösungsmittel in Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit Wasser und mit einigen Tropfen eines 10%igen Natriumhydroxids versetzt, die so erhaltene Lösung wird mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Der pH-Wert des Filtrats wird mit konzentrierter Salzsäure auf 4 eingestellt. Man erhält 1,6 g a-(2-Carboxy-phenyl)-mercapto-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isochinolil--acetonitril.
io Schmelzpunkt: 245-247°C (aus dem Gemisch von Dimethyl-formamid und Wasser in einem Verhältnis 1: 1).
Analyse: C20H18N2O4S Molekulargewicht: 382,43
ber.: % C 62,81 H 4,74 N 7,33 gef.: % C 63,03 H 4,85 N 7,05
15
Beispiel 17
Analog zum Beispiel 16 erhält man aus 1,8 g 1-Chlor-methyl-isochinolin und 1,54 g Thiosalicylsäure 1,1 g S-(l--Isochinolilmethyl)-2-mercaptobenzoesäure.
20 Schmelzpunkt: 170-172°C (aus Isopropanol).
Beispiel 13
Analog zum Beispiel 5 erhält man aus 15,0 g S-(l-Iso-chinolilmethyl)-isothiuroniumchlorid und 6,4 g 2-Chlorpro-pionsäure 7,1 g S-(l-Isochinolilmethyl)-2-mercaptopropion-säure.
Schmelzpunkt: 153-156°C (aus 96%igem Äthanol).
Analyse: ClsH13N02S Molekulargewicht: 247,31
ber.: % C 63,13 H 5,30 gef.: % C 63,10 H 5,61
Analyse: C17H13N02S ber.: % S 10,86 gef.: % S 10,50
Molekulargewicht: 295,35
N 5,66 N 5,33
S 12,97 S 12,52
Beispiel 14
Zu 8,0 g S-(a-Cyano-a-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-iso-chinolil)-methylisothiuronium werden 80 ml 96%iges Äthanol und 24 ml 10%iges Natriumhydroxid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 20 Minuten lang unter Rückfluss gekocht und dieser Lösung 3,6 g 2-Diäthylamino-äthylchlo-rid-hydrochlorid in 10 ml Wasser zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird noch 3 Stunden lang gekocht und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit 20 ml abs. Äthanol versetzt, aufgekocht, mit Aktivkohle behandelt, filtriert, mit Salzsäure enthaltendem Äthanol gesäuert. Aus der Lösung scheidet sich 6,4 a-(2-Diäthyl-aminoäthyI)-mercapto-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isochino-lil-acetonitril.
Schmelzpunkt: 169-172°C (aus abs. Alkohol).
Beispiel 18
Zu 3,2 g a-CarboxymethyImercapto-6,7-dimethoxy-3,4--dihydro-1-isochînolil-acetonitril werden 50 ml abs. Äthanol und 0,3 ml konzentrierte Salzsäure zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Dann engt man die Lösung in Vakuum auf die Hälfte ein. Nach Abkühlung erhält man 1,7 g a-(Äthoxycarbonyl)-me-thylmercapto-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isochinolil-aceto-nitril.
Schmelzpunkt: 128-130°C (aus 96%igem Äthanoyl).
Analyse: Ci,H20N2O4S Molekulargewicht: 348,42
ber.: % C 58,60 H 5,79 N 8,04 S 9,20 gef.: % C 59,02 H 5,70 N 8,37 S 9,28
Analyse: ber.: gef.:
c19h28n3o2sci
% %
C 57,34 C 57,37
Molekulargewicht: 397,96 H 7,09 N 10,56 S 8,06 CI 8,91 H 7,05 N 10,09 S 7,83 CI 9,00
Beispiel 15
Analog zum Beispiel 14 erhält man aus 8,0 g S-(a-Cya-no-a-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1 -isochinoIiI)-methyIiso-thiuroniumbromid und 3,0 g 2-Dimethylamino-äthylchIorid--hydrochlorid 6,6 g a-(2-Dimethylaminoäthyl)-mercapto-6,7--dimethoxy-3,4-dihydro-l-isochinolil-acetonitril-hydrochIo-rid.
Schmelzpunkt: 210-212°C (aus abs. Äthanol).
Analyse: CnH24N302SCl Molekulargewicht: 369,91
ber.: %C 11,36 S 8,67 Cl 9,59 gef.: % C 11,21- S 8,69 Cl 9,78
Beispiel 19
40 Zu 1,6 g a-Carboxymethylmercapto-6,7-dimethoxy-3,4--dihydro-l-isochinolil-acetonitril werden 5 ml Isobutanol, 50 ml Benzol und 3 Tropfen konzentrierte Salzsäure zugegeben. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird 3 Stunden lang gekocht, dann zur Trockne eingedampft. Nach Zugaben 45 von abs. Äthanol kristallisiert der Rückstand aus. Man erhält 0,7 g œ-(2-Butoxycarbonyl)-methylmercapto-6,7-dimeth-oxy-3,4-dihydro-l -isochinolil-acetonitril.
Schmelzpunkt: 113-114°C (aus abs. Äthanoyl).
Analyse: C19H24N204S Molekulargewicht: 376,46
so ber.: % C 60,61 H 6,42 N 7,44 S 8,52 gef.: % C 60,33 H 6,21 N 7,46 S 8,30
Beispiel 20
Analog zum Beispiel 19 erhält man aus 1,67 g a-(2-Carb-55 oxyäthyl)-mercapto-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isochinolil--acetonitril und 5.ml Isobutanol 1,4 g a-r2-(2-Butoxycar-bonyl)-äthyI j-mercaptp-6,7-dimethoxy-3,-4-dihydro-1 -isochi- • nolil-acetonitril. . :: . .
Schmelzpunkt: 120°C (aus abs. Äthanol).
60 Analyse: C20H26N2O4S Molekulargewicht: 390,49
ber.: gef.:
C20H26N2O4S
% c 61,51 % c 61,14
H 6,71 H 6,70
Beispiel 16
0,46 g Natrium wird in 50 ml abs. Äthanol, gelöst, und, zu der Lösung des erhaltenen Natriumäthylats wird 1,54 g Thiosalicylsäure zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird aufgekocht und zu dieser Lösung wird 3,1 g a-Brom-1 -cyano-methylr6,7-dimethoxy-3,4-dihydroisochinolin in 100 ml abs. .
N 7,17 N 7,35
•S 8>21 S.8,48
Beispiel 21 .
Analog zum Beispiel 19 erhält man aus 1,67 g a-(2--Carboxyäthyl)-mercapto-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isochinolil-acetonitril und 5 ml Isoamylalkohol 1,7-g a-[2-(3-
651554
10
-methylbutoxycarbonyl)-äthyl]-mercapto-6,7-dimethyl-3,4--dihydro-l-isochinolil-acetonitril.
Schmelzpunkt: 120°C (aus Isopropanol).
Analyse: C21H28N204S Molekulargewicht: 404,52
ber.: % C 6,93 S 7,93 gef.: % N 6,99 S 7,73
Beispiel 22
Zu 3,5 g a-(Äthoxycarbonyl)-methylmercapto-6,7-di-methoxy-3,4-dihydro-l-isochinoIil-acetonitril werden 0,7 g Hydrazinhydrat und 70 ml abs. Äthanol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Rückfluss 6 Stunden lang gekocht. Nach Abkühlen kristallisiert 3,2 g a-(Carbhydrazido-methyl)-mercapto-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isochinoIil--acetonitril aus.
Schmelzpunkt: 192-194°C (aus abs. Äthanol).
Analyse: C15H18N403S Molekulargewicht: 334,39
ber.: % C 53,87 H 5,42 N 16,76 S 9,59 gef.: % C 54,22 H 5,26 N 16,30 S 9,89
Beispiel 23
Zu 1,0 g a-(2-Hydroxyäthylmercapto)-6,7-dimethoxy--3,4-dihydro-l-isochinolil werden 5 ml Essigsäüreanhydrid und 15 ml Benzol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden lang unter Rückfluss gekocht, dann in Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit 20 ml Te-trachlorkohlenwasserstoff versetzt. Man erhält 0,6 g a-(2--Acetoxyäthylmercapto)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-iso-chinolil-acetonitril.
Schmelzpunkt: 157°C (aus Butanol).
Analyse: CnH20N2O4S Molekulargewicht: 348,41
ber.: % C 58,60 H 5,79 N 8,04 S 9,20 gef.: % C 58,62 H 5,45 N 8,46 S 8,92
Beispiel 24
Zu einer Lösung von 3,2 g a-Carboxymethylmercapto--6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isochinolil-acetonitril in Pyridin wird 2,1 g Dicyclohexylcarbodiimid zugegeben. Das Reaktionsgemisch lässt man 2 Tage lang bei Raumtemperatur stehen. Das Lösungsmittel wird in Vakuum entfernt und der Rückstand wird aus Butanol kristallisiert. Man erhält 1,9 g l-Cyano-9,10-dimethoxy-3,4,6,7-tetrahydro-l,4--thiazino(3,4-a)isochinolin-4-on.
Schmelzpunkt: 186-187°C (aus Butanoyl).
Analyse: C15H14N203S Molekulargewicht: 302,33
ber.: %C59,59 H 4,66 N 9,27 S 10,61 gef.: % C 59,13 H 4,60 N 8,93 S 10,74
Beispiel 25
Zu 3,2 g a-Carboxymethylmercapto-6,7-dimethoxy-3,4--dihydro-l-isochinolil-acetonitril werden 15 ml Pyridin und 15 ml Essigsäureanhydrid zugegeben. Das Reaktionsgemisch lässt man 2 Tage lang bei Raumtemperatur stehen. 2,8 g l-Cyano-9,10-dimethoxy-3,4,6,7-tetrahydro-l,4-thiazino-(3,4-a)isochinolin-4-on kristallisiert, welches mit dem Produkt nach Beispiel 24 gleich ist.
Beispiel 26
Analog zum Beispiel 25 erhält man aus 3,3 g a-(l-Carb-oxy-l-äthyI)-mercapto-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isochi-nolil-acetonitril 2,5 g 1-Cyano-3-methy 1-9,10-dimethoxy--3,4,5,6,7-tetrahydro-1,4-thiazino(3,4-a)isochinolin-4-on. Schmelzpunkt: 170-171°C (aus Äthanol).
Analyse: ClßHI6N903S Molekulargewicht: 316,38
ber.: % C 60,74 H 5,10 N 8,86 S 10,14 gef.: % C 60,32 H 5,14 N 8,79 S 10,14
Beispiel 27
Analog zum Beispiel 25 erhält man aus 3,3 g a-(2-Carb-oxyäthyl)-mercapto-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isochinoIil--acetonitril 1,9 g l-Cyano-10,ll-dimethoxy-3,4,7,8-tetrahy-dro-5H-l,4-thiazepino(3,4-a)isochinolin-5-on.
Schmelzpunkt: 192-194CC (aus Butanoyl).
Analyse: C16H16N203S Molekulargewicht: 316,38
ber.: % C 60,74 H 5,10 N 8,86 S 10,14 gef.: % C 61,18 H 5,41 N 8,83 S 10,30
Beispiel 28
Analog zum Beispiel 24 erhält man aus 2,3 g S-(l-Iso-chinolil-methyl)-thioglykolsäure 1,1 g 3,4-Dihydro-l,4-thia-zino(3,4-a)isochinolin-4-on.
Schmelzpunkt: 104-108°C (aus abs. Äthanol).
Analyse: C12H9NOS Molekulargewicht: 215,27
ber.: % C 66,95 H 4,21 N 6,52 S 14,90 gef.: % C 66,64 H 4,44 N 6,48 S 15,08
Beispiel 29
Analog zum Beispiel 24 erhält man aus 2,47 g S-(Iso-chinoIilmethyl)-2-mercapto-propionsä'ure 1,9 g 3-Methyl-3,4--dihydro-1,4-thiazino(3,4-a)isochinolin-4-on.
Schmelzpunkt: 67-68°C (aus abs. Äthanol).
Analyse: C13HnNOS Molekulargewicht: 229,30
ber.: % C 68,09 H 4,84 N6,ll S 13,99 gef.: % C 68,01 H 4,92 N6,13 S 13,97
Beispiel 30
Analog zum Beispiel 25 erhält man aus 3,8 g a-(2-Carb-oxyphenyI)-mercapto-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isochino-Iil-acetonitril 2,7 g 1-Cyano-12,13-dimethoxy-9,l0-dihydro--7H-benzo(f)-l,4-thiazepino(3,4-a)isochinolin-7-on. Schmelzpunkt: 233-236°C (aus Butanol).
Analyse: C20H16N2OaS Molekulargewicht: 364,42
ber.: % C 65,91 H 4,43. N 7,69 S 8,80 gef.: % C 65,60 H 4,32 N 7,61 S 8,55
Beispiel 31
Analog zum Beispiel 25 erhält man aus 2,95 g S-(l-Iso-chinolil-methyl)-2-mercaptobenzoesäure 2,1 g 7H-benzo(f)--1,4-thiazepino(3,4-a)isochinolin-7-on.
Schmelzpunkt: 178-180°C (aus Butanoyl).
Analyse: C17HnNOS Molekulargewicht: 277,33
ber.: % N5,05 S 11,56 gef.: % N 5,00 S 11,82
Beispiel 32
Zu 1,0 g l-Cyano-12,13-dimethoxy-9,10-dihydro-7H--benzo(f)-l,4-thiazepino(3,4-a)isochinolin-7-on werden 10 ml 10%iges Natriumhydroxid und 200 ml Äthanol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 8 Stunden lang unter Rückfluss gekocht, danach eingedampft. Der Rückstand wird im Wasser gelöst, mit Aktivkohle behandelt, filtriert und mit 5n Salzsäure gesäuert. Man erhält 0,8 g a-(2-Carboxyphenyl)--mercapto-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isochinolil-acetonitril, welches mit dem Produkt nach Beispiel 16 gleich ist.
Beispiel 33
0,46 g Natrium wird in 50 ml abs. Äthanol gelöst und zu der Lösung des erhaltenen Natriumäthylats wird 1,1g Thiophenol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird aufgekocht und zu dieser Lösung wird 3,1 g a-Brom-l-cyanome-thyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydroisochinolin in 100 ml abs. Äthanol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird noch 4 bis 6 Stunden lang gekocht, danach das Lösungsmittel in Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit 20 ml abs. Äthanol
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
versetzt, mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Nach Abkühlung kristallisiert 2,8 g a-Phenylmercapto-6,7-dimeth-oxy-3,4-dihydro-l-isochinolil-acetonitril aus.
Schmelzpunkt: 160-161°C (aus abs. Äthanol).
Analyse: CWH18N202S Molekulargewicht: 338,42
ber.: % C 67,43 H 5,36 N 8,28 S 9,48 gef.: % C 66,83 H 5,49 N 8,39 S 9,39
Beispiel 34
Analog zum Beispiel 33 erhält man aus 3,4 g 'a-Brom-1 -cyanomethyl-6,7-diäthoxy-3,4-dihydro-l-isochinolin und 1,1g Thiophenol .2,4 g a-Phenylmercapto-6,7-diäthoxy-3,4 -dihydro-1 -isochinolilacetonitril.
Schmelzpunkt: 118-119°C (aus abs. Äthanol).
Analyse: C,]H22N20,S Molekulargewicht: 366,47
ber.: "% C 68,82 H 6,05 N 7,65 S 8,75 gef.: % C 68,81 H 6,51 N 7,34 S 8,62
Beispiel 35
Zu 5,25 g (a-Äthoxycarbonyl)-methylmercapto-6,7-di-methoxy-3,4 dihydro-l-isochinolil-acetonitril werden 20 ml abs. Äthanol und 20 ml 25% ige Ammoniaklösung in kaltem Zustand zugegeben. Das Reaktionsgemisch lässt man 24 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen. Das ausgeschiedene Produkt wird filtriert und getrocknet. So erhält man 3,9 g a-(Carboxamidomethyl)-mercapto-6,7-dimethoxy-6,7--dimethoxy-3,4-dihydro-l-isochinoIil-acetonitril.
Schmelzpunkt: 167-168°C (aus abs. Äthanol).
Analyse: C^H^NjOjS Molekulargewicht: 319,38
ber.: % C 56,41 H 5,37 N 13,16 S 10,04 gef.: % C 56,59 H 5,49 N 13,21 S 9,91
Beispiel 36
Zu 1,7 g a-(l-Carboxy-l-äthyl)-mercapto-6,7-dimethoxy--3,4-dihydro-l-isochinolil-acetonitril werden 10 ml abs. Äthanol und 0,2 ml konzentrierte Schwefelsäure zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Rückfluss 10 Stunden lang gekocht. Nach Abkühlen kristallisiert 1,6 g a-(l-Äthoxy-carbonyl-l-äthyl)- mercapto-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l--isochinolil-acetonitril aus.
Schmelzpunkt: 163-165°C (aus 75%igem Äthanol).
Analyse: C18H22N204S Molekulargewicht: 362,45
ber: % C 59,64 H 6,12 N7,73 S 8,85 gef.: % C 59,24 H 5,88 N 7,93 S 9,21
651554
Beispiel 37
Analog zum Beispiel 33 erhält man aus 3,1 g a-Brom--l-cyanomethyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isochinoIin und 1,5 g 4-Chlorthiophenol 3,5 g a-(4-Chlorphenyl)-mercapto--6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isochinoIil-acetonitril. Schmelzpunkt: 135-136°C (aus Äthylacetat).
Analyse: C19H17N202SC1 Molekulargewicht: 372,87
ber.: % C 61,20 H 4,60 N 7,51 S 8,60 Cl 9,51 gef.: % C 60,99 H 4,65 N 7,60 S 8,70 CI 9,71
Beispiel 38
Analog zum Beispiel 33 erhält man aus 3,1 g a-Brom-1--cyanomethyl-6,7-diäthoxy-3,4-dihydro-l -isochinolin und 1,5 g 4-Chlorthiophenol 2,9 g a-(4-Chlorphenyl)-mercapto--6,7-diäthoxy-3,4-dihydro-1 -isochinolil-acetonitril. Schmelzpunkt: 157-160°C (aus abs. Äthanol).
Analyse: C21H21N202SC1 Molekulargewicht: 400,92
ber.: % C 62,91 H 5,28 N6,99 S 7,90 Cl 8,84 gef.: % C 62,43 H 5,26 N7,10 S 7,56 Cl 8,81
Beispiel 39
Aus 8,3 g S-(a-Cyano-a-6,7-diäthoxy-3,4-dihydro-l-iso-chinolil)-methylisothiuroniumbromid, 80 ml 96%igem Äthanol und 24 ml 10%igem Natriumhydroxid wird in heissem Zustand eine Lösung hergestellt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird unter Rückfluss 2 Stunden lang gekocht, danach eine Lösung von 4,1 ml Äthylenchlorhydrin in 20 ml abs. Äthanol zugetropft und noch 4 Stunden lang gekocht. Das Lösungsmittel wird in Vakuum entfernt und der Rückstand mit 40 ml Wasser versetzt. 5,4 g a-(2-Hydroxiäthyl--mercapto)-6,7-diäthoxy-3,4-dihydro-l-isochinolil-acetonitril kristallisiert aus.
Schmelzpunkt: 94-96°C (aus Äthylacetat).
Analyse: C17H22N203S Molekulargewicht: 334,44
ber.: %C61,05 H 6,63 N 8,38 S 9,59 gef.: % C 60,76 H 6,58 N 8,21 S 9,70
Beispiel 40
Analog zum Beispiel 39 erhält man aus S-(«-Cyano-6,7--diäthoxy-3,4-dihydro-l-isochinolil)-methylisothiuronium-bromid und 4,2 ml 3-Chlorpropanol 3,5 g a-(3-Hydroxy-propylmercapto)-6,7-diäthoxy-3,4-dihydro-l-isochinolil-ace-tonitril.
Schmelzpunkt: 100-105°C (aus abs. Äthanol).
Analyse: C18H24N203S Molekulargewicht: 348,46
ber.: % C 62,04 H 6,94 N 8,04 S 9,20 gef.: % C 61,73 H 6,54 N 8,34 S 8,80
11
5
10
15
20
25
30
35
40
45
V

Claims (19)

  1. 651554
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Isochinolinderivate der allgemeinen Formel I
    V
    R—
    GH -
    worin
    R unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy oder
    C1_4-Alkoxy,
    Rl Wasserstoff, gegebenenfalls durch Phenyl substituiertes Cj-4-Alkyl, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen oder durch Alkoxy substituiertes Phenyl, Cyano oder Carbamoyl,
    R2 gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Halogen oder durch Alkoxy oder Carboxy substituiertes Phenyl oder eine Gruppierung der allgemeinen Formel (A) bedeuten,
    CH fCH2 jLJ R4 <A>
    - -Im worin
    R3 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes C^-Al-kyl oder Phenyl,
    m und n unabhängig voneinander eine Zahl von 0 bis 2 bedeuten, wobei m+n zusammen mindestens 1 darstellen,
    und
    R4 Wasserstoff, Phenyl, Hydroxy, Acyloxy, Carboxy, Cj-g-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Carbazoyl oder Dialkyl-amino mit 1-6 C-Atomen in jedem Alkylteil bedeutet, oder R2 geradkettiges oder verzweigtes Cj-6 Alkyl bedeutet und die gestrichelte Linie eine weitere C-C Bindung oder in der 3- und 4-SteIle des Ringsystems Wasserstoffatome darstellt,
    deren Salze und cyclische Säureamide der Formeln
    0
    . i
    (VII)
    R1 C /CH - R37
    x/
    worin R, R1, die gestrichelte Linie, m und n die oben ange gebenen Bedeutungen besitzen, und
    R
    N — C,
    (VIII)
    R
    worin R, R1 und die gestrichelte Linie die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
  2. 2. a-(Äthylmercapto)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-iso-chinolil-acetonitril,
    a-(AIlylmercapto)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isochi-nolil-acetonitril,
    a-(2-Hydroxyäthylmercapto)-6,7-dimethoxy-3,4-dihy-dro-l-isochinolil-acetonitril,
    a-(3-Hydroxypropylmercapto)-6,7-dimethoxy-3,4-dihy-dro-l-isochinolil-acetonitril,
    a-(Carboxymethylmercapto)-3,4-dihydro-l-isochinolil--acetonitril,
    a-(Carboxymethylmercapto)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro--1 -isochinolil-acetonitril,
    a-(2-Carboxyäthylmercapto)-3,4-dihydro-l-isochinolil--acetonitril,
    a-(2-Carboxyäthylmercapto)-6,7-dimethoxy-3,4-dihy-dro- l-isochinolil-acetonitril,
    a-(2-Carboxyäthylmercapto)-6,7-diäthoxy-3,4-dihydro--1 -isochinolil-acetonitril,
    a-(l-Carboxy-l-äthylmercapto)-6,7-dimethoxy-3,4-dihy-dro-1 -isochinolil-acetonitril,
    a-(2-DiäthylaminoäthyImercapto)-6,7-dimethoxy-3,4--dihydro-l-isochinolil-acetonitril-hydrochlorid,
    a-(2-Dimethylaminoäthylmercapto)-6,7-dimethoxy-3,4--dihydro-1 -isochinolil-acetonitril-hydrochlorid,
    a-(2-Carboxyphenylmercapto)-6,7-dimethoxy-3,4-dihy-dro-1-isochinolil-acetonitril,
    a-(Äthoxycarbonylmethylmercapto)-6,7-dimethoxy-3,4--dihydro-1 -isochinolil-acetonitril,
    a-(2-Butoxycarbonylmethylmercapto)-6,7-dimethoxy--3,4-dihydro-l-isochinolil-acetonitril,
    a- [2-(2-Butoxycarbonyl)-äthylmercapto] -6,7-dimethoxy-. -3,4-dihydro-l-isochinolil-acetonitril,
    a-[2-(3-Methyl-l-butoxycarbonyl)-äthylmercapto]-6,7--dimethoxy-3,4-dihydro-l-isochinolil-acetonitril,
    a-(Carbazolylmethylmercapto)-6,7-dimethoxy-3,4-dihy-dro-1-isochinolil-acetonitril,
    a-(2-AcetoxyäthyImercapto)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro--1 -isochinolil-acetonitril,
    l-Cyano-9,10-dimethoxy-3,4,6,7-tetrahydro-l,4-thiazino-f3,4-a]isochinolin-4-on,
    l-Cyano-3-methyI-9,10-dimethoxy-3,4,6,7-tetrahydro--l,4-thiazino[3,4-a]isochinolin-4-on,
    l-Cyano-10,ll-dimethoxy-3,4,7,8-tetrahydro-5H-l,4--thiazepino [3,4-a] isochinolin-5-on,
    3,4-Dihydro-l,4-thiazino[3,4-a]isochinolin-4-on, 3-Methyl-3,4-dihydro-l,4-thiazino[3,4-a]isochinolin--4-on,
    1 -Cyano-12,13-dimethoxy-9,10-dihydro-7H-benzo [f] -1,4--thiazepino [3,4-a] isochinolin-7-on,
    7H-Benzo [f ] -1,4-thiazepino[3,4-a] isochinolin-7-on, a-Phenylmercapto-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isochi-nolil-acetonitril,
    a-Phenylmercapto-6,7-diäthoxy-3,4-dihydro-l-isochino-lil-acetonitril,
    a-(Carboxamidomethyl)-mercapto-6,7-dimethoxy-3,4--dihydro-l-isochinolil-acetonitril,
    a-( 1 -Äthoxycarbony 1-1 -äthy l)-mercapto-6,7-dimethoxy--3,4-dihydro-1-isochinolil-acetonitril,
    a-(4-Chlorphenyl)-mercapto-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro--1 -isochinolil-acetonitril,
    a-(4-ChIorpheniI)-mercapto-6,7-diäthoxy-3,4-dihydro--l-isochinolil-acetonitril,
    a-(2-Hydroxyäthyl)-mercapto-6,7-diäthoxy-3,4-dihydro-- l-isochinolil-acetonitril und a-(3-Hydroxypropylmercapto)-6,7-diäthoxy-3,4-dihydro--1-isochinoliì-acetonitril
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    3
    651554
    als Verbindungen nach Anspruch 1.
  3. 3. Pharmazeutische Zubereitungen diuretischer, antiasthmatischer, vasodilatatorischer und antiphlogistischer Wirkung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem Isochinolinderivat der allgemeinen Formel I, nach Anspruch 1, deren Salze oder cyclische Amide der Formeln
    S - C - NE-
    (IV)
    "^/CH,/
    »
    — C
    2yn
    (VII)
    /CH - R3 7
    worin R, R1, die gestrichelte Linie, m und n die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, und worin R, R1 und die gestrichelte Linie die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und X- ein Äquivalent eines organischen oder anorganischen Anions bedeutet, im alkalischen Medium hydrolisiert und das erhaltene Thiolat i5 der allgemeinen Formel (V)
    Me (V)
    (VIII)
    worin R, R1 und die gestrichelte Linie die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, zusammen mit Formulierungshilfsmitteln.
  4. 4. Verfahren zur Herstellung von Isochinolinderivaten der Formel I, nach Anspruch 1, worin R für Wasserstoff oder C, 4-Alkoxy steht und R1, R2 und die gestrichelte Linie die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Isochinolinderivat der allgemeinen Formel II
    (II)
    - CH - Rai worin Hai Halogen bedeutet, mit einem Thiol der allgemeinen Formel (III),
    R2 SH
    (III)
    worin R2 die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt.
  5. 5. Verfahrennach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base durchgeführt wird.
  6. 6. Verfahren zur Herstellung von Isochinolinderivaten der allgemeinen Formel I, worin R für Wasserstoff oder Cj 4-AIkoxy steht, und R1 und die gestrichelte Linie die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und R2 für die Gruppierung der allgemeinen Formel (A) steht, worin R3, R4, m und n die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Iso-thiouroniumsalz der allgemeinen Formel (IV)
    R - CH - S
    worin R, R1 und die gestrichelte Linie die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und Me+ ein Äquivalent eines organischen oder anorganischen Kations bedeutet,
    ohne Isolierung mit einem Halogenid der allgemeinen For-30 mei (VI)
    R2 Hai (VI)
    worin R2 und Hai die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt.
    35 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion im Gemisch von mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmitteln und Wasser in Gegenwart von Alkalihydroxide durchgeführt wird.
  7. 8. Verfahren zur Herstellung von Isochinolinderivaten 40 der allgemeinen Formel I, nach Anspruch 1, worin R für
    Hydroxy steht und R1, R2 und die gestrichelte Linie die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Isochinolinderivat der Formel I,
    worin R für Cr-4-A!koxy steht und R1, R2 und die gestri-45 chelte Linie die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, gemäss dem Verfahren nach Anspruch 4 oder 6 herstellt, und das erhaltene Isochinolinderivat desalkyliert.
  8. 9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Desalkylierung mit Pyridin-hydrochlorid bei so einer Temperatur von 100 bis 250°C durchgeführt wird.
  9. 10. Verfahren zur Herstellung von Isochinolinderivaten der Formel I, nach Anspruch 1, worin R2 für die Gruppierung der allgemeinen Formel (A) steht und R, R1, die gestrichelte Linie, sowie R3, m und n die im Anspruch 1 an-
    55 gegebenen Bedeutungen besitzen und R4 für Acyloxy steht, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Isochinolinderivat . der Formel I, worin R4 für Hydroxy steht und R2, R, R1, die gestrichelte Linie, sowie R3, m und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, acyliert.
    60 11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Acylierung mit Säureanhydriden oder mit Säu-rehalogeniden durchgeführt wird.
  10. 12. Verfahren zur Herstellung von Isochinolinderivaten der Formel I, nach Anspruch 1, worin R2 für die Gruppie-65 rung der allgemeinen Formel (A) steht, R, R1, die gestrichelte Linie, sowie R3, m und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R4 für Ct-6 Alkoxycarbonyl steht, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Isochinolinderivat
    651SS4
    4
    der allgemeinen Formel I, worin R2 für die Gruppierung der allgemeinen Formel (A) steht und R, R1, die gestrichelte Linie, sowie R3, m und n die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und R4 für Carboxy steht, gemäss dem Verfahren nach Anspruch 4 oder 6 herstellt, und das erhaltene Isochinolinderivat verestert.
  11. 13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Veresterung in Cj-6-Alkoholen in Gegenwart von Säurekatalysatoren unter Kochen durchgeführt wird.
  12. 14. Verfahren zur Herstellung von Isochinolinderivaten der Formel I, nach Anspruch 1, worin R2 für die Gruppierung der allgemeinen Formel (A) steht, R, R1, die gestrichelte Linie, sowie R3, m und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R4 für Carbamoyl steht, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Isochinolinderivat der allgemeinen Formel I, worin R2 für die Gruppierung der allgemeinen Formel (A) steht und R, R1, die gestrichelte Linie, sowie R3, m und n die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und R4 für Carboxy steht, gemäss dem Verfahren nach Anspruch 4 oder 6 herstellt, und das erhaltene Isochinolinderivat amidiert.
  13. 15. Verfahren zur Herstellung von Isochinolinderivaten der Formel I, nach Anspruch 1, worin R2 für die Gruppierung der allgemeinen Formel (A) steht, R, R1, die gestrichelte Linie, sowie R3, m und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R4 für Carbazoyl steht, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Isochinolinderivat der allgemeinen Formel I, worin R2 für die Gruppierung der allgemeinen Formel (A) steht und R, R1, die gestrichelte Linie, sowie R3, m und n die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und R4 für Carboxy steht, gemäss dem Verfahren nach Anspruch 4 oder 6 herstellt, und das erhaltene Isochinolinderivat durch Bildung des Hydrazides umsetzt.
  14. 36. Verfahren zur Herstellung von Isochinolinderivaten der Formel I, nach Anspruch 1, worin R2 für die Gruppierung (A) steht und R, R1 und die gestrichelte Linie die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, und in der Gruppierung (A) R4 für Carbamoyl oder Carbazoyl steht und R3, m und n die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Isochinolinderivat der Formel I, worin R4 für Cr.G-Alkoxycar-bonyl steht und die anderen Substituenten wie Oben definiert sind, gemäss dem Verfahren nach Anspruch 12 herstellt, und das erhaltene Isochinolinderivat in einem organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von 0 bis 130°C mit Ammoniak zu ihren Säureamiden oder mit Hy-drazin zu ihren Säurehydraziden umsetzt.
  15. 17. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass als Lösungsmittel ein Alkanol verwendet wird.
  16. 18. Verfahren zur Herstellung von cyclischen Säureamiden nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel VII
    0
    worin R, R1, die gestrichelte Linie, m und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Isochinolinderivat der Formel I, worin R4 für Carboxy oder Cj- 6 Alkoxycarbonyl steht, R2 eine Gruppierung der Formel A bedeutet und die anderen Substituenten wie oben definiert sind, gemäss dem Verfahren nach Anspruch 4 oder 6 herstellt, und das erhaltene Isochinolinderivat durch Behandlung mit einem Dehydratisierungsmittel umsetzt.
  17. 19. Verfahren zur Herstellung von cyclischen Säureami den nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel VIII
    R
    (VIII)
    R
    worin R, R1 und die gestrichelte Linie die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Isochinolinderivat der allgemeinen Formel I,
    worin R2 für 2-Carboxyphenyl steht und R, R1 und die gestrichelte Linie die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, gemäss dem Verfahren nach Anspruch 4 oder 6 herstellt und das erhaltene Isochinolinderivat durch Behandlung mit einem Dehydratisierungsmittel umsetzt.
  18. 20. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene Isochinolinderivat in sein Salz überführt.
  19. 21. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass die Salzbildung mit Alkalihydroxiden im Gemisch eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels und Wassers, bei einer Temperatur von 0 bis 130°C durchgeführt wird.
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