DE2549841A1

DE2549841A1 - Piperidylidenderivate, deren salze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneipraeparate

Info

Publication number: DE2549841A1
Application number: DE19752549841
Authority: DE
Inventors: Charles Leon Zirkle
Original assignee: SmithKline Corp
Current assignee: SmithKline Beecham Corp
Priority date: 1974-11-06
Filing date: 1975-11-06
Publication date: 1976-05-13
Also published as: PH12158A; JPS5826754B2; NZ179139A; CA1055945A; HU174639B; NL7512974A; BE835224A; DK139429C; LU73714A1; AU498298B2; IE42137B1; ZA756550B; FR2290202A1; IL48400A; DE2549841C2; DK139429B; CH624403A5; IL48400A0; JPS5170768A; ES442357A1

Description

SMITHKLINE CORPORATION,
Philadelphia, Pennsylvania, V.St.A.

"Piperidylidenderivate, deren Salze, Verfahren' zu ihrer Herstellung und Arzneipräparate'¹

Priorität: 6. November 1974, V.St.A. Nr. 521 216

Die Erfindung betrifft Piperidylidenderivate, deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneipräparate.

Die Arzneipräparate der Erfindung enthalten V/irkstoffe, die eine antipsychotische Wirkung ohne extrapyramidale Symptome hervorrufen. Extrapyramidale Symptome (EPS) gehören zu den unerwünschtesten und häufigsten Nebenwirkungen von antipsychotischen oder neuroleptischen Arzneistoffen. Die erfindungsgemäß eingesetzten Arzneistoffe haben ein neuropharmakologisches Profil, das eine starke antipsychotische Wirkung anzeigt, aber im wesentlichen nicht zu EPS neigt.

Die Verbindungen der Erfindung weisen die allgemeinen Formeln I oder II auf,

609820/1188

II

wobei in Forme! I

Y ein Sauerstoffatom, X ein 2-Chlor-, 2-Fluor_T oder 2-Bromatom, die 2-Thiomethyl- oder 2-Cyanogruppe, Z ein Wasserstoff atom und R die Methylgruppe,

.Y ein Sauerstoffatom, X ein 2-Fluoratom, Z ein 6-Chloratom und R die Methylgruppe,

Y ein Sauerstoffatom, X ein 2-Chloratom, Z ein Wasserstoffatom und R ein Wasserstoffatom, die Äthyl-, ß-Hydroxyäthyl-, n-Propyl- oder 3-Hydroxypropy!gruppe,

Y ein Sauerstoffatom, X ein 2-Brom- oder ein Wasserstoffatom und R ein Wasserstoffatom, die ß—Hydroxyäthyl-^ oder n-Butylgruppe, Y ein Sauerstoffatom, X die 2-Trifluormethylgruppe, Z ein lasserstoffatom und R die n-Butylgruppe oder

Y ein Schwefelatom, X die 2-Oyanogruppe, Z ein Wasserstoffatom und R die Methylgruppe bedeutet und

-in Formel II »-

X ein Wasserstoffatom und Z ein 9-Chloratom bedeutet, und deren Salze mit Säuren.

Als Wirkstoffe in den Arzneipräparaten der Erfindung können Verbindungen der allgemeinen Formeln I oder II eingesetzt werden, wobei in Formel I

809820/1188

Y ein Sauerstoffatom, X ein 2-Chlor-, 2-Fluor- oder 2-Brom- ' atom, die 2-Trifluormethyl-, 2-Thiomethyl oder 2-Cyanogruppe, Z ein Wasserstoffatom und R die Methylgruppe,

Y ein Sauerstoffatom, X ein 2-Chlo.ratom, Z ein Wasserstoffatom und R ein Wasserstoffatom, die Äthyl-, ß-Hydroxyäthyl-, n-Propyl-, 3-Hydroxypropyl- oder Cyclobutylmethylgruppe,

Y ein Sauerstoffatom, X ein 2-Bromatom, Z -ein Wasserstoffatom und R ein Wasserstoffatom, die ß-Hydroxyäthyl- oder n-Butylgruppe,

Y ein Sauerstoffatom, X die 2-Tr-if luormethylgruppe, Z ein Wasserstoffatom und R die n-Butylgruppe,

Y ein Schwefelatom, X ein 2- oder 3-Chlor-, 2- oder 3-Fluor-,

2-Bromatom, die 2-Thiomethyl- oder 2-Cyanogruppe, Z ein Wasserstoff atom und R die Methylgruppe,

Y ein Schwefelatom, X ein 2-Chloratom, Z ein Wasserstoffatom und R die ß-Hydroxyäthyl-, Äthyl-, η-Butyl- oder Cyclobutylmethylgruppe ,

Y ein Sauerstoffatom, X ein 2-FIuoratom, Z ein 6-Chloratom und R die Methylgruppe oder

Y ein Sdhwefelatom, X ein 2-Fluoratom, Z ein 6-Chlor- oder G-Pluoratom und R die Methylgruppe bedeutet und

in Formel II

X ein 2- oder 3-Chloratom und *Z ein Wasserstoffatom oder X ein Wasserstoffatom und Z ein 9-Chloratom bedeutet. und deren Salze mit Säuren.

■Bevorzugt werden Wirkstoffe der allgemeinen Formel I, wobei

Y ein Sauerstoffatom, X ein 2-Chloratom, Z ein Wasserstoffatom

S09820 / 1189

und R die Methylgruppe bedeutet, sowie Wirkstoffe der allgemeinen Formel II, in der X ein Wasserstoffatom und Z ein· 9-Chloratom bedeutet,
und deren Salze mit Säuren.

Nicht toxische,-pharmakologisch verträgliche Salze der vorgenannten Verbindungen der allgemeinen Formeln I oder II mit Säuren eigenen sich ebenfalls als Wirkstoffe. Diese Salze lassen sich leicht nach üblichen Verfahren herstellen. Die Base wird dabei entweder mit der berechneten Menge einer organischen oder anorganischen Säure in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie Aceton oder Äthanol umgesetzt, wonach das Salz durch Einengen und Abkühlen oder durch Zusatz eines Überschusses an Säure in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Diäthyläther oder Chloroform, ausgefällt wird. Salze mit organischen Säuren leiten sich beispielsweise Ton folgenden Säuren ab: Malein-, Fumar-, Benzoe-, Ascorbin-, Pamoa-, Bernstein-, Bismethylensalicyl-, Methansulf on-, Äthandisulfon-, Essig-, Propion-, Wein-, Salicyl-, Gitronen-, G-lucon-, Milch-, Äpfel-, Mandel-, Zimt-, Citracon-, Asparagin-, Stearin-, Palmitin-, Itacon-, Glycol-, p-Auninobenzoe-, Glutamin-, Benzolsulfoh- oder Theophyllinessigsäure, sowie 8-Halogentheophyllinen, wie 8-Bromtheophyllin. Salze mit anorganischen Säuren leiten sich beispielsweise von folgenden Säuren ab: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Cyclohexylsulfaminsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure. Diese Salze können selbstverständlich auch nach dem klassischen Verfahren der doppelten Zersetzung von geeigneten Salzen

609820/1181

hergestellt werden.

Die'Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II, in denen R die Methylgruppe ist, werden im allgemeinen dadurch hergestellt, daß man ein geeignet substiuiertes Xanthon, Thioxanthon oder Dibenzoxepinon 30 Minuten bis 4 Stunden in einem inerten, organischen Lösungsmittel, z.B. einem Äther, wie Diäthylather, Dioxan oder Tetrahydrofuran, bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels mit einem E-Methylpiperidylmagnesiumhalogenid umsetzt. Das Tricyclocarbinol-Zwischenprodukt wird dur*ch Säure- oder Hitzebehandlung zum Olefin dehydratisiert.

Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R nicht die Methylgruppe bedeutet, wird das ΪΓ-Methylpiperidylidenderivat mit Bromcyan behandelt. Das erhaltene N-Cyanamid wird mit einer Säure zum IT-unsubstituierten Derivat umgesetzt, das nach einer der folgenden Methoden M-alkyliert wird:

a) Direkte Alkylierung mit einem Alkylbromid;

b) Acylierung mit einem Acylchlorid zum entsprechenden Amid unter anschließender Reduktion mit LithiumaluminiumhydridJ oder

c) Umsetzung mit Äthylenoxid.

In den US-PSeh 3 275 640 und 3 055 903 sind Piperidylidenthioxanthene beschrieben. Aus der südafrikanischen Patentschrift 67/04371 ist Piperidyliden-dibenzoxepin bekannt. .Ferner sind in der US-PS 3 470 188 Piperidyliden-xanthene

609820/1188

und -thioxanthene beschrieben. Jedoch geht aus keiner der genannten Druckschriften hervor, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I eine antipsychotische Wirkung ohne EPS entfalten. In der BE-PS 808 347 sind zweikernig substituierte Thioxanthene mit einer heterocyclisch substituierten Propyl- oder Propyliden-Seitenkette beschrieben, die.- als Heuroleptica mit verminderten extrapyramidalen Symptomen wirken.

Es gibt Hinweise dafür, daß antipsychotische Arzneistoffe EPS verursachen, indem sie mit der Neurotransmission auf einem nigrostriatalen, dopaminergischen Weg in Wechselwirkung treten. Es wird angenommen, daß sie die Dopamin-Rezeptoren im Feostriatum blockieren. Deshalb ist die Fähigkeit eines Arzneistoffes die striatalen Dopamin-Rezeptoren zu blockieren, ein Maß für ihre EPS-Tendenz. """,■'

Um zu bestimmen, in welchem Ausmaß Arzneistoffe die striatalen Dopamin-Rezeptoren blockieren, wurde von Ungerstedt ein Testverfahren entwickelt; vgl. Ungerstedt und Arbuthnott,. Brain Res. Bd. 24 (1970), S. 485; Ungerstedt, Acta physiol. scand., Suppl. Bd. 367 (1971) S. 49. Dabei werden Ratten verwendet, bei denen durch Injektion von 6-Hydroxydqpamin einseitige krankhafte Veränderungen der Substantia nigra hervorgerufen werden. Diese Behandlung bewirkt eine Degeneration des nigrostriatalen, dopaminergischen Weges, verbunden mit einer deutlichen Abnahme des Dopamingehalts des Keostriatums auf der Seite der krankhaften Veränderung. Tiere mit dieser krankhaften Veränderung entwickeln posturale und motorische Asymmetrien, die durch Arzneistoffe,

60 9 8 20/1 188 ■ - _f

die die dopaminergische Aktivität beeinflussen, verändert werden. Amphetamin, das Dopamin und Norepinephrin aus catecholaminergischen Neuronen freisetzt, bewirkt, daß sich diese Ratten in einer Richtung zur Seite der krankhaften Veränderung hin drehen. Da auf der nicht veränderten Seite eine wesentlich größere Menge an Dopamin dujrch Amphetamin aus den intakten nigrostriatalen Neuronen freigesetzt wird als dies auf der krankhaft veränderten Seite der Fall ist, ' ist das Dreh- oder Kreiselverhalten offensichtlich auf ein Vorherrschen der Aktivierung von striatalen Dopamin-Rezeptoren auf der intakten Seite zurückzuführen. Die Fähigkeit eines ■Arzneistoffes diesem Kreiselverhalten entgegen zu wirken, ist daher ein Maß für seine Fähigkeit, die striatalen Dopamin-Rezeptoren zu blockieren, und somit ein Hinweis auf sein Vermögen zur Erzeugung von EPS.

Um Voraussagen über die potentielle Fähigkeit eines Arzneistoffes zur Verursachung von EPS zu treffen, wird das R/A-Verhältn-is durch ein Verfahren zur Bestimmung der antipsychotischen Aktivität bei Ratten berechnet. Unter R/A-Verhältnis ist das Verhältnis von ED^₀ (ip) für den Antagonismus d-er durch Amphetamin induzierten Drehbewegung zur ED^₀ (ip) für die Blockierung des Erwerbs der Schockvermeidung zu verstehen. Die EDj-Q-Werte von einigen klinisch anerkannten Antipsychotica im Vermeidungs- und Drehtest und die R/A-Verhält- -nisse sind in Tabelle I angegeben. Chlorpromazin hat ein R/AVerhältnis von 1,3. Antipsychotica mit einer beträchtlich höheren Neigung zur Verursachung von EPS als Chlorpromazin,

θ 0 9 8 2 0 / 1 1 8 8

z.B. Trifluoperazin, Haioperidol und Pimozid weisen Verhältnisse von 0,3 bis 0,5 auf. Die zwei Antipsychotica,
von denen bekannt ist, daß sie EPS in geringerem Ausmaß als Chlorpromazin verursachen, d.h. Thioridazin und Clozapin weisen Verhältnisse von 2,7 bzw. 3,8 auf. Ein hohes R/AVerhältnis läßt daher die Voraussage zu, daß ein Arzneistoff

— Zi

eine geringe Neigung zur Verursachung von EPS hat.

^609820/1188

Tabelle I

Arzneistoff

Antagonismus des Erwerbs der Vermeidungsreaktion bei Ratten ED₅₀ mg/kg (ip) Antagonismus der durch.
Amphetamin induzierten
Drehbewegung bei Ratten
ED₅₀ mg/kg (ip) .

R/A

Chlorpromazin	' -V ■ I	1,5
Trifluoperazin		0,26
Haloperidol		0,16
Pimozid		0,24
Thioridazin		5,1
Clozapin		6,6

2,0

0,12

0,05

0,08

13,7

25,4

1,3

0,46

0,31

0,30

2,7

3,8

,P-CO CX)

Spezielle Piperidyliden Derivate der allgemeinen Formeln I und II mit einem großen R/A-Verhältnis, die frei von EPS-Tendenzen sein sollten, sind im folgenden aufgeführt:

1. 4-(2-Chlor-9-thioxanthenyliden)-1-methylpiperidin

2. 1-Methyl-4-(2-methylthio-9-thioxanthenyliden)-piperidin

3. 4- (3-Chlor-9-thioxanthenyliden)-1 -me thy !piperidin

4. 4-(2~Chlor-9-xanthenyliden)-1-methylpiperidin

5. 1-Methyl-4-(2-methylthio-9-xanthenyliden}-piperidin

6. 1-Methyl-4-(2-trifluormethyl-9-xanthenyliden)-piperidin

7. 4-(2-Chlor-11C6H)-dibenz-/b,e/-oxepinyliden)-1-methylpiperidin

8. 4-(2-Fluor-9-xanthenyliden)-1-methylpiperidin

9. 4-(2~Chlor-9-thioxanthenyliden)-1-(ß-hydroxy-äthyl)-piperidin

10. 4-(2-Brom-9-xanthenyliden)-1-methy!piperidin

11. 4-(2-Cyano-9-xanthenyliden)-1-methylpiperidin

12. 4-(2-Fluor-9-thioxanthenyliden)-1-methy!piperidin

13. •4-(3-I^lluor-9-thioxanthenyliden)-1-methylpiperidin

14. 4-(2-Brom-9-thioxanthenyliden)-1-methylpiperidin

15. 4-(6-Chlor-2-fluor-9-thioxanthenyliden)-1-methylpiperidin

16. 4-(6-Chlor-2-fluor-9-xanthenyliden)-1-methylpiperidin 1 7. 4-(2-Chlor-9-thioxanthenyliden)-1-äthylpiperidin

18. 4-(2-Chlor-9-thioxanthenyliden)-1-n-buty!piperidin

19. 4-(2-Chlor-9-thioxanthenyliden)-1-eyelobutylmethylpiperidin

20. 4-(2-Chlor-9-xanthenyliden)-piperidin

21. 4-(2-Chlor-9-xanthenyliden)-1-äthylpiperidin '

6098 20/1188 " i

22. 4-(2-Chlor-9-xanthenyliden)-1-(ß-hydroxyäthyl)-

piperidin

23. 4-(2-Chlor-9-xanthenyliden)-1-n-propylpiperidin

24. 4-t(2-Chlor-9-xanthenyliden)-1-cyclobutylmethyl-

piperidin

25. 44(2-Brom-9-xanthenyliden)-piperidin

26. 4-(2-Brom-9-xanthenyliden)-1-(ß-hydroxyäthyl)~ piperidin

27. 4-(9-Chlor-11(6H)-dibenz-/b,e/-oxepinyliden)-1-methylpiperidin

28. 4-(2-Cyano-9-thioxanthenyliden)-1-methylpiperidin

29. 4-(2,6-Difluor-9-thioxanthenyliden)-1-methylpiperidin

30. 4- (2-Chlor-9-xantlienyliden) -1 - (3-iiydroxypropyl) piperidin

31. 4-(2-Trifluormethyl-9-xanthenyliden)-1-n-butylpiperidin

32. 4-(2-Brom-9-xanthenyliden)-1-n-butylpiperidin

33. 4-(3-Chlor-11(6H)-dibenz-/b,e/-oxepinyliden)-1-methylpiperidin.

Die ED^Q-Werte dieser Verbindungen für die Vermeidungs- und Drehbewegungsuntersuchungen und ihre R/A-Verhältnisse sind in Tabelle II aufgeführt.

§09 8 20/1188

Tabelle II

Verbindung

Antagonismus des Erwerbs der Vermeidungsreaktion bei Ratten ED₅₀ mg/kg (ip)

Antagonismus der durch '"
Amphetamin induzierten
Drehbewegung bei Ratten
ED₅₀ mg/kg (ip)

R/A

	*	1
σ* CD co co		2 • ' 3
O		4
co QD		5 6
	7
8
9
10
11

0,7

0,2

5,3

0,23

0,6

0,07

1.7

0,71

0,26

0,3

0,09 3,7
30,8
2,8
1,8
O,.26
9,4 .
5^6 1,22
1,6
0,29

20,3 18,5 5,8 12,2 3,0 3,7 5,5 7,9 4,7 5,3 3,2

Tabelle II (Fortsetzung)

Verbindung

Antagonismus des Erwerbs der Vermeidungsreaktion bei Ratten ED₀ mg/kg (ip) Antagonismus der durch
Aciphetamin indüzierTe'fl
Drehbewegung bei Ratten
ED₅₀ mg/kg (ip)

R/A

	12
0»	13
09820	H 15
—Λ	16
188	17 18
	19
	20
	21
	22
	23

1,8

3,0

0,3

0,6

0,15

0,5

0,94

0,5

1,7

0,5

0,2

0,6 5,5

■17,7

• 2,7

8,7

»12

■5,0

3,1

1,9

8,t

1,8

1,3

2,4

3,1 5,8 9,0,

14,5 7,5

10,0 3,3 3,8 4,8 3,6 6,5 4,0

■tr-CD OO

Tabelle II (Fortsetzung)

Verbindung

Antagonismus des Erwerbs der Vermeidungsreaktion bei Ratten ED₅₀ mg/kg (ip)

Antagonismus der durch_ Amphetamin induzierten Drehbewegung bei Ratten ₀ mg/kg (ip)

24 25 26 27 28 29 30 31 32 33

0,5

0,6

1,6

0,16

0,5

0,2

°'¹ 0,6

7,5

1,6	3,2
4,0 .	6,7
2,1	3,5
> 24	> 15
•0,67 ■	4,0
2,4	4,8
0,78 '	3,9
1	10 5,0
> 25	>3

Die Arzneistoffe der Erfindung werden zu üblichen Arzneipräparaten konfektioniert, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formeln I oder II oder deren pharmakologisch verträgliches Salz nach einem üblichen Verfahren einem nicht toxischen, pharmakologisch verträglichen Träger in einer nicht toxischen Menge, die ausreicht, um' eine antipsychotische Wirkung ohne extrapyramidale Symptome hervorzurufen, einverleibt wird. Vorzugsweise ent-

¹
halten die Arzneipräparate der Erfindung eine Wirkstoffmenge von etwa 1 bis 300 mg, insbesondere etwa 5 bis 200 mg, pro Dosiseinheit.

Es können sowohl feste als auch flüssige Träger verwendet werden. Beispiele für feste Träger sind Lactose, Magnesiumstearat, Kaolin. Saccharose, Talcum, Stearinsäure, Gelatine, Agar, Pectin und Gummi arabicum. Die Präparate können tablettiert oder zu Pulvern verarbeitet werden. Sie können in Hartgelatinekapseln eingebracht werden oder zu Pastillen konfektioniert

nicht werden. Die Menge des festen Trägers ist/kritisch, vorzugsweise werden etwa 25 mg bis 1 g verwendet. Beispiele für flüssige Träger sind Sirup, Erdnußöl, Olivenöl, Sesamöl und Wasser. Flüssige Präparate können in Form von Weichgelatinekapseln, Sirup, Emulsionen oder flüssigen Suspensionen vorliegen. In gleicher Weise können die Trägerstoffe oder Verdünnungsmittel ein mit der Zeit zerfallendes Material umfassen, wie Glycerylmonostearat oder G-lyceryldistearat, gegebenenfalls zusammen mit

einem Wachs.

Parenteral verabreichbare Präparate, beispielsweise zur intramuskulären Verabfolgung, erhält man durch Auflösen eines

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wasserlöslichen Salzes des Arzneistoffes in Wasser oder einer Salzlösung in einer solchen Konzentration, daß in 1 ml Lösung etwa 2 bis 50 mg Wirkstoff enthalten sind. Diese Lösung kann dann in Einzelampullen oder Mehrfachdosis-Ampullen abgefüllt werden.

-it

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln I oder IT sowie deren nicht toxische Salze mit Säuren, werden bei einem Bedürfnis nach einer antipsychotischen Beeinflussung intern, vorzugsweise zusammen mit einem pharmakologisch verträglichen Trägerstoff, in einer nicht toxischen Menge, die ausreicht, die gewünschte antipsychotische Wirkung ohne extrapyramidale Symptome hervorzurufen, verabfolgt. Die Wirkstoffe werden auf oralem oder intramuskulärem liege, vorzugsweise in jeweils einer Dosiseinheit, in einer aktiven, nicht toxisch wirkenden Menge von etwa 1 bis 300 mg, bezogen auf die Verbindungen der allgemeinen Formeln I oder II, verabfolgt. Vorteilhafterweise werden gleichbleibende Dosen so lange gegeben, bis die gewünschte Wirkung erreicht ist, beispielsweise zwei- oder dreimal täglich. Die · täglichen Wirkstoffdosen betragen etwa 2 bis 900 mg, vorzugsweise etwa 10 bis 600 mg. Verfährt man auf die vorstehend beschriebene Weise, so ergibt sich eine antipsychotische Wirkung

mit geringen EPS. ·

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

60 9 8 20/1 188

Beis-piel 1

Folgende Bestandteile werden vermischt, durch ein Sieb der Maschenweite Ur.40 gegeben, nochmals vermischt und in Nr. 2-Kapseln gefüllt.

Bestandteile - mg/Kapsel

4-(2-Chlor-9-thioxanthenyliden- " -^A* 50 1-methylpiperidin (freie Base)

Magnesiums te ar at 2-

Lactose . 200

Beispiel 2

Die folgenden Bestandteile werden in etwa 95/° der endgültigen Wassermenge gelöst, gegebenenfalls vermischt und erwärmt, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit dem restlichen Wasser versetzt. Die lösung wird abfiltriert und in Ampullen abgefüllt.

Bestandteile Prοzent (G-ew./Vo 1.)

4-(2-Chlor-9-xanthenyliden)- entsprechend 20 mg frei-

1-methylpiperidin (als wasser- er Base pro ml

lösliches Salz mit einer Säure)

Natriumtartrat T

Y/e insäur e 0,7

Wasser zur parenteralen Verabfdlgung ad 100

Die gemäß den Beispielen 1 oder 2 hergestellten Präparate (Kapseln bzw. Lösung) werden intern in den vorgenannten Dosen verabfolgt. Auf ähnliche Weise können andere Verbindungen der allgemeinen Formeln I oder II zu Arzneipräparaten konfektioniert werden.

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! Beispiel 3 4,3 g (0,175 Grammatom) Magnesiumspäne, die gerade mit leicht unter Rückfluß siedendem, wasserfreiem Tetrahydrofuran be-

i
deckt sind, werden unter Stickstoff mit 1 ml einer Tetrahydrofuranlösung von aus 2 9,8 g (0,175 Mol) 4-Chlor-N-methylpiperidin-j-hydrochlorid erhaltenen Base (Bas_e in etwa 50 ml Tetrahydrofuran) versetzt. Die Base ist vorher durch Behandlung mit Diäthyläther, Kaliumhydroxidplätzchen und 1 ml Wasser, durch Extraktion mit Diäthyläther und Verdampfen unter vermindertem Druck der wasserfreien Diäthylätherlösung freigesetzt worden. Eine geringe Menge von Methylmagnesiumbromid in Diäthyläther wird zugesetzt. Sobald die Umsetzung beginnt, wird die restliche Base unter Rühren mit etwa 150 ml Tetrahydrofuran verdünnt. Diese Lösung wird innerhalb von 90 Minuten tropfenweise zugegeben, wobei geringfügig erwärmt wird* Das erhaltene Gemisch wird eine Stunde unter Rückfluß gekocht und gerührt. Unter leichtem Rückflußkochen werden 27,0 g (o,117 Mol) 2-Chlorxanthon unter Rühren portionsweise zugegeben. Sodann wird das Reaktionsgemisch eine Stunde gerührt und unter Rückfluß gekocht. Anschließend gießt man das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus Eis, Wasser und Ammoniumchlorid, wodurch ein später erstarrendes Öl ausfällt. Durch Umkristallisation aus Essigsäureäthylester erhält man 2-Chlor-9-(1-"methyl-4-piperidyl)-xanthen-9-ol vom P. 206 bis 208⁰C. .

Ein Gemisch aus 12,5 g (0,038 Mol) des Xanthen-9-ols, 14,0 g (0,76 Mol) o-Sulfobenzoesäureanhydrid und 380 ml Propionsäure wird drei Stunden unter Rückfluß erwärmt. Sodann wird das

S09820/ 1 188

Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck auf 100⁰C erwärmt. Der erhaltene Sirup wird in Wasser gelöst, mit 4-0-prozentiger Natriumhydroxidlösung stark alkalisch gemacht und mit Diäthyläther extrahiert. Der getrocknete Extrakt wird eingedampft. Die erhaltene freie Base wird in Essigsäureäthylester gelöst und mit 4»4 g Maleinsäure versetzt.-An erhält 4-(2-Chlor-9-xanthenyliden)-1-methyrpiperidin-maleat vom F. 206 bis 207⁰C

Beispiel 4

Gemäß Beispiel 3 wird ein Grignard-Reagens aus 68 g (o,4 Mol) ■ 4-Chlor-N-methylpiperidin-hydrochlorid und 9,7 g (0,4 Grammatom) Magnesiumspänen in einem Gesamtvolumen von 250 ml Tetrahydrofuran hergestellt. Nach vollständiger Zugabe des Halogenids werden protionsweise 75,6 g (0,287 Mol) 2-Trifluormethylxanthon zugegeben. Das Gemisch wird sodann eine Stunde unter Stickstoff gerührt und unter Rückfluß gekocht. Sodann gießt man in ein Gemisch aus Eis, Wasser und Ammoniumchlorid und erhält 9-(1-Methy1-4-piperidy1)-2-trifluormethylxanthen-9-ol vom P. 179 bis 183 ⁰C

88,2 g (0,24 Mol) des Xanthen-'9-ols werden durch zweistündiges Rückflußkochen mit 88,1 g (0,48 Mol) Sulfobenzoesäureanhydrid

Liter

und 1,2 / Propionsäure dehydratisiert. Sodann wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck auf 100⁰C erwärmt. Der'erhaltene Sirup wird in Wasser gelöst und mit einer. 40-prozentigen Natriumhydroxidlösung stark alkalisch gemacht. Durch Extraktion mit Diäthyläther erhält man 1-Methy1-4-(2-

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trifluormethyl-9-xanthenyliden)-piperidin vom F.. 82 bis 83°0.

• Beispiel 5

Gemäß Beispiel 3 wird ein Grignard-Reagens aus 2,4 g (0,1 Gramm-'atom) Magnesium und 13,3 g (0,1 Mol) 4-Chlor-H-methy!piperidin mit 12,1 ig (0,05 Mol) 2-Thiomethylxanthon zu 9-(1-Methyl-4-piperidyl)-2-thiomethylxanthen-9-ol vom P..169 C umgesetzt.

Das auf diese Weise hergestellte Xanthen-9-ol (10,8 g, 0,032 Mol) wird durch Rückflußkochen mit 11,6 g (0,064 Mol) Sulfobenzoesäureanhydrid und 258 ml Propionsäure 'dehydratisiert. Nach dem Aufarbeiten des Reaktionsgemisches, Extraktion mit Methylenchlorid und Zugabe von Diäthyläther fällt nicht umgesetztes Xanthen-9-ol aus, das abfiltriert wird. Das Filtrat wird zu einem Öl eingeengt. Dieses Öl wird in Diäthyläther in das Maleat von 1-Methyl-4-(2-methylthio-9-xanthenyliden)-pi-._ peridin vom F. 172 bis 180⁰C überführt.

Beispiel 6

Ein aus 0,53 g'(0,0216 Grammatom) Magnesium und 2,9 g (0,0216 Mol)4-0hlor-N-methylpiperidin hergestelltes Grignard-Reagens wird mit 2,3 g (0,0108 Mol) 2-Fluorxanthon gemäß Beispiel 3 umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird vier Stunden erhitzt und anschließend mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung zersetzt. Man erhält 2-Fluor-9-(i-methyl-4-piperidyl)-xanthen-9-ol vom F. 193 bis 200⁰G.

609820/1188

Ein Gemisch aus 0,58 g (0,002 Mol) des vorstehend erhaltenen
Xanthen-9-ols, 0,34 g (0,004 Mol) Sulfobenzoesäureanhydrid
und 20 ml Propionsäure wird etwa 15 Minuten unter Rückfluß
erwärmt und anschließend ohne Erwärmen unter Rühren abgekühlt. Sodann wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchljorid aufgenommen.
Das Produkt wird mit Maleinsäure in das Maleat von 4-(2-FIuOr-9-xanthenyliden)-1-methy!piperidin vom F. 189 bis 193° C überführt .

Beispiel 7

Eine Lösung von 13,2 g (0,0318 Mol) 4-(2-Chlor-9-thioxanthenyliden)-piperidin in 50 ml Methanol wird innerhalb von 10 Minuten bei 50⁰C mit einer lösung von 2,2 g (0,0383 Mol) Äthylenoxid
in 30 ml Methanol versetzt. Das Gemisch wird 90 Minuten unter
Rückfluß erwärmt. Sodann läßt man über Macht bei Raumtemperatur stehen und filtriert das Reaktionsgemisch ab. Man erhält 4-(2-Chlor-9-thioxanthenyliden)-1-ß-hydroxyäthyl)-piperidin vom
F. 178 bis 180⁰C.

Beispiel 8

Eine gerührte Suspension von 2^43 g (0,1 Grammatom) Magnesiumspänen in 5 ml Tetrahydrofuran wird unter Stickstoff mit
einigen Tropfen Äthylbromid versetzt. Mach Beginn der Reaktion werden 13,4 g (0,1 Mol) 4-Chlor-1-methylpiperidin in 50 ml
Tetrahydrofuran in einer zur Aufrechterhaltung des Rückflusses ausreichenden Geschwindigkeit zugegeben. Das Gemisch wird
gerührt und eine Stunde unter Rückfluß erwärmt, anschließend

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auf O C gekühlt und portionsweise mit 20,6 g (0,075 Mol) 2-Bromxanthon versetzt. Das Gemisch wird vier Stunden gerührt und unter Rückfluß erwärmt und anschließend in eine Lösung von 26,5 g (0,5 Mol) Ammoniumchlorid in 500 ml Eiswasser gegossen. Der kristalline Alkohol, 2-Brom-9-(i-methyl-4-piperidyl)-xanthen-9-ol,vom i¹. 201 bis 202^ C wird abfiltriert.

Der vorstehend erhaltene Alkohol (20,0 g, 0,053 Mol) wird in 200 ml Propionsäure und 20,0 g .(0,011 Mol) Sulfobenzoesäureanhydrid gelöst. Die Lösung wird eine Stunde unter Rückfluß· ■ erwärmt und unter vermindertem Druck eingeengt. Anschließend wird der Rückstand mit Wasser verdünnt. Das Gemisch wird mit 2,5 η Batriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte werden getrocknet und eingeengt. Man erhält 4-(2-Brom-9-xanthenyliden)-1-methy!piperidin, dessen Maleat einen F. von 206° C (Zersetzung) aufweist.

Beispiel 9

Eine gerührte Lösung von 7,0 g (0,065 Mol) Bromcyan in 150 ml Benzol wird bei 50 bis 55° C mit 19,5 g (0,055 Mol) 4-(2-Brom-9-xanthenyliden)-1-methy!piperidin in 150 ml Benzol versetzt. Die Lösung wird zweieinhalb Stfunden erhitzt und anschließend unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und die erhaltene Lösung mit 1n Salzsäure, Fasser und gesättigter, wäßriger natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Lösung wird zu einem halb kristallinen Rückstand eingeengt, der sechzehn Stunden mit einer Lösung von

225 ml Essigsäure und 25 ml 12n Salzsäure in 125 ml Fasser

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unter Rückfluß erwärmt wird. Sodann wird die Lösung eingeengt und der Rückstand in Wasser gelöst. Anschließend wird die erhaltene Lösung mit Natriumhydroxid alkalisch gemacht, und das Gemisch mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die Extrakte werden eingeengt. Eine Lösung des kristallinen Rückstands in Acetonitril wird mit Methansulfonsäure irL^cetonitril/Diäthyläther behandelt. Man erhält 4-(2-Brom-9-xanthenyliden)-piperidin-methansulfonat vom P. 257»5 his 258,5⁰G in SOrm von farblosen Kristallen.

Beispiel 10

1,2 g (0,05 Grammatom) Magnesiumspäne, die mit Tetrahydrofuran bedeckt sind, werden unter Argon mit 0,5 g 4-Chlor-N-methy!piperidin (aus 8,5 g,(0,025 Mol) des HydroChlorids) und einer geringen Menge Äthylbromid versetzt. Das Gemisch wird bis zum Einsetzen der Reaktion erwärmt, und anschließend wird die restliche Chlorverbindung in etwa 20 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Das Gemisch wird vier Stunden unter Rückfluß erwärmt, Sodann.^werden 7,3 g (0,025 Mol) 2-Bromthioxanthon zugegeben. Das Gemisch wird fünf Stunden unter Rückfluß erwärmt. Anschließend rührt man drei Tage bei Raumtemperatur. Schließlich -wird das Reaktionsgemisch in »eine wäßrige Ammoniumchloridlösung gegossen und abfiltriert. Man erhält 2-Brom-9-(i-methyl-4-piperidyl)-thioxant.hen-9-ol vom F. 225,5 bis 226°C.

Eine Lösung von 4,0 g (0,0103 Mol) '2-Brom-9-(1-methyl-4-piperidyl)-thioxanthen-9-ql in 20 ml konzentrierter Salzsäure wird 90 Minute ter-Rückfluß erwärmt. Anschließend

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wird das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft und wieder in Wasser gelöst. Die wäßrige Lösung wird mit Diäthyläther gewaschen, alkalisch gemacht und mit Diäthyläther extrahiert. Der getrocknete Extrakt wird eingedampft, und der Rückstand¹., in Acetonitril mit Methansulfonsäure behandelt. Man erhält 4.-(2-Brom-9-thioxanthenyliden)-1-methylpipemdin-methansulfonat vom F. 210 bis 212⁰C (Zersetzung).

Beispiel 11

Eine Lösung von 2,5 g (0,073 Mol) 4-(2-Brom-9-xanthenyliden-piperidin in 50 ml Äthanol wird auf etwa O⁰C gekühlt und mit einem Über-.schuß Äthylenoxid (1,1 ml, 0,022 Mol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei O⁰G stehen gelassen. Nach 30 Minuten wird das Eisbad entfernt. Each weiteren zweieinhalb Stunden bildet sich ein dicker weißer Niederschlag, der abfiltriert wird. Man erhält 4-(2-Brom-9-xanthenyliden)-1-(ß-hydroxyäthyl)-piperidin vom F.. 142 bis 146⁰C; Methansulfonat F. 247 bis 248⁰C.

/ Beispiel 12

Eine gerührte Lösung von 5,4 g (0,051 Mol) Bromcyan in 30 ml Benzol wird bei 5O⁰C allmählich mit einer Lösung von 14*7 g (D,0426 Mol) 4-(2-Chlor-9-thioxanthenyliden)-1-methylpiperidin in 70 ml Benzol versetzt. Die Lösung wird auf 50 C erwärmt und weitere 90 Minuten gerührt. Anschließend wird überschüssiges Wasser zugegeben, und die Lösung wird mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Das Benzol wird unter vermindertem Druck abgedampft. Das rohe Cyanamid (14,9 g) wird 24 Stunden mit 12,4 g (0,22 Mol).Kaliumhydroxid in 125 ml 70-prozentigem,

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wäßrigem Äthanol unter Rückfluß erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft, mit Wasser versetzt und mit Diäthyläther extrahiert. Anschließend wird eine Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther zur Bildung des Hydrochlorids zugegeben. Dieses wird dann zur Freisetzung von 4-(2-Chlor-9-thioxanthenyliden)-piperidin mit einer Base behandelt.

Eine Lösung von 0,8 g (0,01 Mol) Acetylchlorid in 10 ml Benzol wird mit 6,3 g (0,02 Mol) des vorstehend erhaltenen Piperidine in 30 ml Benzol versetzt. Das Gemisch wird eine Stunde unter Rückfluß erwärmt. Anschließend wird das gekühlte Reaktionsgemisch mit Wasser und sodann mit verdünnter Essigsäure extrahiert. Die organische Phase wird mit verdünnter Natriumhydrogencarbonatlösung bis zur neutralen Reaktion gewaschen und anschließend unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand (als Zwischenprodukt entstandenes Amid) wird in Diäthyläther gelöst, getrocknet und allmählich zu einer Suspension von 1,5 g (0,04 Mol) Lithiumaluminiutnhydrid in 50 ml .Diäthyläther gegeben. Das Gemisch wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, vorsichtig mit 2,1 ml Y/asser behandelt und abfiltriert. Sodann wird d,as Filtrat mit einer Lösung von Chlorwasserstoff im Äther behandelt. Man erhält 4-(2-Chlor-9-thioxanthenyliden)-1-äthylpiperidin-hydrochlrOrid vom F. 253°C (Zersetzung).

Auf ähnliche Weise werden 6,3 g (0,02 Mol) 4-(2-Chlor-9-thioxanthenyliden)-piperidin in 30 ml Benzol mit einer

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Lösung von 1,2 g (0,01 Mol) Cyclobutylcarbonsäurechlorid in 10 ml Benzol behandelt. Man arbeitet auf die vorstehend beschriebene Weise auf und reduziert das intermediär erhaltene Amid mit !1,5 g (0,04 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml Diäthyläther. Fach Isolation des Amins wird der Diäthyläther

ι
unter vermindertem Druck abgedampft und ei-n'-^f Hexamatsalz von 4-(2-Chlor-9-thioxanthenyliden)-1-cyclobutylmethyl-piperidin vom i¹. 180 bis 182 ⁰O gebildet.

Gemäß den vorstehend beschriebenen Arbeitsweisen, werden 6,3 g (0,02 Mol) 4-(0hlor-9-thioxanthenyliden)-piperidin in 30 ml Benzol mit 1,0 g (0,01 Mol) Butyrylchlorid in 10 ml Benzol umgesetzt. Anschließend wird das intermediär entstandene Amid mit 1,5 g (0,04 Mol) Lithiumaluminiumhydrid reduziert. Man erhält als Endprodukt 4-(2-Chlor-9-thioxanthenyliden)-1-butylpiperidin-hydrochlorid vom P. 25-9⁰C (Zersetzung).

Beispiel 13

1,0 MoFNatriumhydrid, das in etwa 300 ml Dimethylformamid suspendiert ist, wird tropfenweise mit Phenol (1,0 Mol) in etwa 200 ml Dimethylformamid versetzt, wobei, die Reaktionstemperatur bei etwa 25°C gehalten wird. Das Gemisch wird bis zur Beendigung der Wasserstoffentwicklung gerührt. Anschließend wird 6-Chlorphthalid (1,0 Mol) in etwa'250 ml Dimethylformamid langsam zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird zwei Stunden unter Rückfluß erwärmt und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit Eis/Wasser verdünnt und mehrmals "" '

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mit Diäthylather extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird'getrocknet und zu einem kautschukartigen feststoff eingeengt. Dieser Feststoff wird aus einem

möglichst geringen Volumen Alkohol umkristallisiert. Man erhält 2~Phenoxy'methyl-5-Chlorbenzoesäure vom F. -149 bis 155°C.

Ein Gemisch aus 1,0 Mol der vorstehend erhaltenen Benzoesäure, 570 g Supercel und etwa 2200 ml.Xylol wird gerührt. .Anschließend werden etwa 300 ml des Xylols abdestilliert. Mach dem Abkühlen -werden 570 g Phosphorpentoxid zusammen mit einer ausreichenden Menge wasserfreien Xylols, um das Rühren zu erleichtern, zugegeben. Dieses Gemisch wird siebzehn Stunden gerührt und unter Rückfluß erwärmt, sodann abgekühlt und filtriert. Der !Filterkuchen wird gründlich mit Xylol und anschließend mit Diäthy1-äther gewaschen. Die Filtrate werden vereinigt und zu einem Öl eingeengt, das nach Behandlung mit Hexan kristallisiert. Man erhält 9-Chlor-11-keto-6,11-dihydrodibenzo-Zb,e/-oxepin vom F. 82 bis 83°C.

Ein aus 0,70 Mol 4-Chlor-KT-methylpiperidin und 0,54 Grammatom Magnesium erhaltenes Grignard-»-üeagens in Tetrahydrofuran wird mit 0,38 Mol des vorstehend erhaltenen Oxepinons in 750 ml Tetrahydrofuran in einer solchen Geschwindigkeit versetzt, daß das Gemisch mäßig unter Rückfluß siedet. Sodann wird das - Gemisch etwa 90 Minuten unter Rückfluß erwärmt und über Macht bei Raumtemperatur gerührt.. Das Re akt ions gemisch wird auf Eis

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gegossen^ mit Ammoniumchlorid behandelt und mehrmals mit Diäthylather extrahiert. Die vereinigten Ätherfraktionen' werden getrocknet und eingedampft. Man erhält 9-Chlor-11-(1 -methyί-4-piperidy1) -6,11 -dihydrodibenzo-Zb", e_/-oxepin-11-ol; F. des Hydrochloride 150 bis 16O⁰C.

0,5 Mol des vorstehend erhaltenen Oxepinols werden mit 1,15 Mol o-Sulfobenzoesäureanhydrid und 3400 ml Propionsäure gerührt. Das Gemisch wird eine Stunde auf einem Dampfbad erwärmt, alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Der organische Extrakt wird getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem Öl eingeengt, das an Kieselgel unter Elution mit Chloroform chromatographiert wird. Das vereinigte Öl kristallisiert beim Behandeln mit Petroläther. Man erhält 4-(9-Chlor-11(6H)-dibenz-/b,g7-oxepinyliden)-1-methylpiperidin vom F. 145 bis 146⁰C; Hydrochlorid F. 289°C (Zer- · Setzung).

/ Beispiel 14

Eine Lösung von.· 14,1 g (0,133 Mol) Bromcyan in 200 ml Benzol wird bei 35⁰C 15 Minuten mit einer Lösung von 31»2 g (0,10 Mol) 4-(2-Chlor-9-xanthenyliden)-1-methylpiperidin in 250 ml Benzol behandelt. Anschließend ,wird die Lösung vier Stunden auf 55⁰C erwärmt. Sodann wird das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 4-(2-Chlor-9-xanthenyliden)-1-cyanopiperidin vom F. 148 bis 15O⁰C. Eine ' Lösung dieser Verbindung (27,2 g, 0,084 Mol) in 450 ml Eisessig, 250 ml Wasser und konzentrierter Salzsäure, wird

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Stunden unter Rückfluß erwärmt. Sodann wird der Hauptteil des Lösungsmittels abgedampft. Der Rückstand wird alkalisch gemacht und mit Essigsäureäthyläther extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wird mit Äthanol behandelt und abfiltriert. Das Filtrat wird eingedampft. Als Rückstand erhält man 4-(2-Chlor-~ 9-xanthenyliden)-piperidin. Die freie Base wird in Acetonitril gelöst und mit 1 .Äquivalent Methansulfonsäure behandelt. Man erhält 4-(2-Chlor-9-xanthenyliden)-piperidin-methansulfonat vom F". 256 bis 260⁰C. .'

Beispiel 15

Eine Lösung von 1,5 g (5 mMol) 4-(2-Chlor-9-xanthenyliden)-piperidin in 50 ml Methanol wird bei O⁰C mit 5 ml Äthylenoxid behandelt. Man läßt die Lösung auf eine Temperatur von 23⁰C kommen, erwärmt sodann eine Stunde auf 40 C und dampft das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wird in Acetonitril gelöst und mit 1 Äquivalent MethansuIfonsäure behandelt. Man erhält 4- (2-Chlor-9-xantheny liden) -1 - (ß-hydr oxyäthy 1) -piperidinmethansulfonat vom F. 242 bis 244⁰C.

Beispiel 16

Eine Lösung von 3,8 g (12,8 mMol) 4-(2-Chlor-9-xanthenyliden)-piperidin und 2 ml Triäthylamin in 75 ml Benzol wird mit einer Lösung von 1,9 g (16 mMol) Cyclobutylcarbonsäurechlorid in 25 ml Benzol behandelt. Nach zweistündiger Umsetzung bei 23⁰O wird das Gemisch mit Wasser, 1n Salzsäure und 5-prozentiger Caliumcarbonatlösung gewaschen. Die organische Lösung wird getrocknet

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und eingedampft. Als Rückstand erhält man das intermediär entstandene Amid. Eine lösung des Amids (4,95 g) in 75 ml Diäthyläther wird unter Rühren zu einer Aufschlämmung von 3,0 g Lithiumaluminiumhydrid in 30 ml Diäthyläther gegeben. Das Gemisch wird sechs Stunden unter Rückfluß erwärmt und zwei Tage bei 23°C gerührt. Das überschüssige Hydrid wird durch vorsichtige Zugabe von 6 ml Wasser und 4,8 ml 10-prozentiger Natriumhydroxidlösung zersetzt. Der entstandene Feststoff wird abfiltriert. Das Filtrat wird mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther behandelt. Das ausgefallene Salz wird in einem Gemisch aus Wasser und Benzol gelöst. Das Wasser wird abgetrennt, mit Diäthyläther gewaschen, alkalisch gemacht und mit Diäthyläther extrahiert. Der getrocknete Extrakt wird eingedampft und der Rückstand an einer Aluminiumoxidsäule unter Elution mit Diäthyläther chromatographiert. Die erste Fraktion wird eingedampft. Man erhält 4-(2-Chlor-9-xanthenyliden)-1-cyclobutylmethylpiperidin. Eine Lösung der freien Base in Acetonitril wird mit 1 Äquivalent Methansulfonsäure behandelt. Man erhält das Methansulfonat vom F. 196 bis 197°G.

Beisp.iel 17

Eine Lösung von 7*0 g (19,7 mMol) 4-(2-Brom-9-xanthenyliden)-1-methylpiperidin, 3,5 g Kupfer(I) -cyanid, 5Q mg Kupfer(ID-

• sulfat-pentahydrat und 50 mg Natriumcyanid in 60 ml Dimethylformamid wird 18 Stunden unter Rückfluß erwärmt.

Sodann wird das Reaktionsgemisch in 500 ml einer 10-pro-

und zentigen wäßrigen Fatriumcyanidlösung gegossen/mit Diäthyläther

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extrahiert. Der Extrakt wird mit 10-prozentiger wäßriger Natriumcyanidlösung und sodann mit Wasser gev/aschen und getrocknet. Hierauf wird das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wird an einer Aluminiumoxidsäule unter Elution mit Diäthyläther chromatographiert. Die zweite Fraktion ergibt das Produkt in Form eines Öls. Dieses wird_;in Äthanol gelöst und mit 1 Äquivalent Fumarsäure behandelt. Man erhält 4-(2-Cyano-9-xanthenyliden)-1-methylpiperidin-fumarat vom F. 238 bis 241⁰C (Zersetzung).

Beispiel 18

Eine Lösung von 2,0 g (6,75 mMol) 4-(2-Chlor-9-xanthenyliden)-piperidin in 5 ml Essigsäureanhydrid wird auf einem Dampfbad zweieinhalb Stunden erwärmt. Anschließend werden 30 ml Aceton und 50 ml einer 20-prozentigen wäßrigen Caliumcarbonatlösung zu der gekühlten Lösung gegeben. Das erhaltene Gemisch wird eine Stunde gerührt. Nach Zusatz von weiterem Wasser wird das Gemisch mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird mit 1n Salzsäure und sodann mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel, wird abgedampft. Als Rückstand erhält man 2,2 g rohes Amid, das nach dem Umkristallisieren einen F. γόη 165 bis 166⁰C aufweist. Das Amid wird in 500 ml Diäthyläther gelöst und zu einer gerührten Suspension von 2,0 g Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml Diäthyläther -gegeben. Nach zweistündiger Umsetzung bei 23⁰C wird das überschüssige Hydrid mit 4 ml Wasser und 3,2 ml 10-prozentiger Natriumhydroxidlösung zersetzt. Das Gemisch wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird· in einem Gemisch aus Methanol • - 609820/1188

und Diäthyläther gelöst und mit 1 Äquivalent Me.thansulfonsäure behandelt. Das ausgefallene Salz wird abfiltriert und aus einer Mischung von Methanol und Diäthyläther-umkristallisiert. Man erhält 4-(2-Chlor-9-xanthenyliden)-1-äthylpiperidinmethansulfonat vom F. 249 bis 252 ⁰C. .

Beispiel 19-

Eine Lösung von 3,2 g" (1O',8 mMol) 4-(2-Chlor-9-xanthenyliden)-piperidin und 5 ml Propyliodid -in 25 ml Dimethylformamid wird drei Stunden bei 23°C und eine Stunde bei 100⁰C gerührt. ■ Sodann wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgedampft. Der Rückstand wird an einer Aluminiumoxidsäule chromatographiert, wobei Diäthyläther als Elutionsmittel verwendet wird. Die erste Fraktion ergibt das Produkt, das in das Hydrochlorid überführt wird. Man erhält 4-(2-Chloi?-9 -xanthenyliden)-1 -propylpiperidin-hydrochlorid vom F. 238 bis 240⁰C.

Beispiel 20

Sin Gemisch aus 4,4 g 4-Fluoranthranilsäure in 35 ml Wasser "und 7 ml Salzsäure wird mit 2,*0 g Fatriumnitrit in 6 ml Wasser bei 0 bis 5 C diazotiert. Die erhaltene kalte Lösung wird tropfenweise zu einem Gemisch aus 7,1 Kaliumiodid, 2 ml Schwefelsäure und 10 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wird zwei Stunden auf 100⁰G erwärmt und anschließend mit Wasserdampf destilliert. Der gekühlte Rückstand ergibt 4-rFluor-2-jodbenzoesäure vom F. 140 bis 147⁰C.

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Ein Gemisch aus 4,7 g der vorstehend erhaltenen Benzoesäure, 1,93 g Thiophenol, 3,62 g Kaliumcarbonat und einer katalytischen Menge Kupferpulver wird eine Stunde bei 160 bis 165⁰O mit 50 ml Mtrobenzol gerührt. Das gekühlte

Reaktionsgemisch wird in 100 ml Wasser gegossen, stark angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Der--Extrakt wird mit Wasser gewaschen, mit Aktivkohle entfärbt und abfiltriert. Das Jiltrat wird mit 5-prozentiger Hatriumhydrogencarbonatlösung extrahiert. Nach dem Ansäuern der wäßrigen Lösung und anschließender Extraktion mit Diäthyläther dampft man den wasserfreien Extrakt ein. Man erhält 4-Fluor-2-(phenylthio)-benzoesäure vom I^s. 193 bis 200⁰C.

Diese Benzoesäure (3 g) wird eine Stunde auf einem Dampfbad mit 45 g Schwefelsäure erhitzt. Die Lösung wird sodann auf Eis gegossen und abfiltriert. Der Feststoff wird mit Wasser gewaschen und anschließend mit einer 5-prozentigen Natriumhydrogencarbqnatlösung gerührt. Der Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in Chloroform gelöst. Nach dem Eindampfen der getrockneten Chloroformlösung erhält man 3-S¹luor-9-thioxanthon vom f. 168⁰C.

Ein aus 0,62 g Magnesiumspänen und 3,5 g 4-Chlor-I\F-methylpiperidin in Tetrahydrofuran hergestelltes Grignard-Reagens wird mit einer Lösung von 3,0 g 3-Fluor-9-thioxanthon in 50 ml Tetrahydrofuran behandelt. Das Gemisch wird vier Stunden unter Rückfluß erwärmt j abgekühlt, mit gesättigter Ammoniumchloridlösung behandelt und mit Diäthyläther extrahiert.

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Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 3-Fluor-9-(1-methyl-4-piperidyl)-thioxan:then-9-ol vom F. 120 bis 130⁰G.

Das erhaltene Thioxanthen-9-ol (3,2 g) wird durch einstündiges Wärmen unter Rückfluß mit 3,68 g o-Sulfobenzoesäureanhydrid und 60 ml Propionsäure dehydratisiert. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird auf ein Gemisch aus Eis und 40-prozentiger Natriumhydroxidlösung gegossen und anschließend mit Diäthyläther extrahiert. Der getrocknete Extrakt wird mit Aktivkohle entfärbt und eingeengt. Der Rückstand wird in Diäthylather gelöst und mit Maleinsäure behandelt. Man erhält 4-(3-Fluor-9-thioxanthenyliden)-1-methylpiperidin-maleat vom F. 162 bis 164⁰C

Auf ähnliche Weise werden 5,0 g 2-Fluor-9-thioxanthon mit einem aus 1,06 g Magnesiumspänen und 5,85 g 4-Chlor-H-methylpiperidin in Tetrahydrofuran erhaltenem Grignard-Reagens umgesetzt. Man erhält 2-Fluor-9-(1-methyl-4-piperidyl)-thioxanthen-9-ol vom F. 189 bis 190⁰C. Diese Verbindung wird gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren dehydratisiert. ,Man erhält 4-(2-Fluor-9-thioxanthenyliden)-1-methylpiperidin als Maleat vom F. 175 bis 179⁰G.

Beispiel 21

Eine lösung von 1,28 g (0,01 Mol) p-Fluorthiophenol und 2,82 g (0,01 Mol) 2-Jod-4-Chlorbenzoesäure in 20 ml Pyridin wird unter Rühren mit 1,3 g (0,01 Mol) Kaliumcarbonat versetzt.

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Man setzt weiteres Pyridin zu, bis man eine klare Lösung erhält. Anschließend werden 0,3 g Kupfer (I)-Ohlorid eingeführt. Das erhaltene Gemisch wird-über Nacht unter Rückfluß erwärmt, in Eiswasser gegossen, gerührt und abfiltriert. Die wäßrige Lösung wird angesäuert und filtriert. Der Feststoff wird in einer 5-prozentigen Natriumhydrogencarbonatlösung gelöst. Die Lösung wird mit Diäthyläther extrahiert. Die wäßrige Lösung wird angesäuert mit Diäthyläther extrahiert und gewaschen. Der gewaschene Extrakt wird eingedampft. Man erhält -4-Chlor-2-(4-fluorphenylthio)-Benzoesäure vom F. 204 bis 213°C. Diese. Verbindung (6,5 g, 0,023 Mol) wird eine Stunde mit 105 g Schwefelsäure erhitzt. Man erhält 2-Fluor-6-chlor-9-thioxanthon vom F. 222 bis 224⁰C

Ein aus 5,9 g (0,044 Mol) 4-Chlor-N-methylpiperidin und 1,1 g (0,044 Mol) Magnesiumspänen in Tetrahydrofuran hergestelltes Grignard-Reagens wird mit 5?8 g (0,022 Mol) des vorstehend erhaltenen Thioxanthons behandelt. Das Gemisch wird vier Stunden' unter Rückfluß erwärmt und anschließend auf übliche Weise aufgearbeitet. Man erhält 6-Chlor-2-fluor-9-(1-methyl-4-piperidyl)-thioxanthen-9-ol vom F. 133 bis 142- ⁰C.

6,4 g (0,018 Mol) des vorstehend erhaltenen Thioxanthen-9-ols werden durch, einstündiges Erhitzen mit 6,5 g (0,035 Mol) o-Sulfobenzoesäureanhydrid in 100 ml Propionsäure dehydratisiert. Nach dem Aufarbeiten des Reaktionsgemisches erhält man 4-(6-0hior-2-fluor-9-thioxanthenyliden)-1-methylpiperidin, das als

Hydrochlorid vom F. 264 bis 265⁰O isoliert wird.

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Beispiel 22 '

Gemäß Beispiel 21 werden 10,7 g (0,038 Mol) 2-Jod-4-<=klorbenzoesäure, 4,3 g (0,038 Mol) 4-Fluorphenol, 5,25 g (0,038 Mol) Kaliumcarbonat und .1,14 g Kupfer (I)-Chlorid in 180 ml Pyridin über Nacht unter Rückfluß erwärmt. Nach entsprechender Aufarbeitung erhält man 4-Chlor-2-(4-fluorphen-Oxy)-Benzoesäure vom F. 154 bis 173°C. Durch einstündiges Erhitzen der Säure (5,0 g, 0,019 Mol) mit· 75 g Schwefelsäure erhält· man das entsprechende 2-Fluor-6-chlor-9-xanthon vom F. 210⁰C.

Durch Umsetzung des Xanthone (4,9 g , 0,0197 Mol) mit einem aus 5,3 g (0,039 Mol) 4-Chlor-N-methylpiperidin und 0,95 g (0,039 Mol) Magnesium in Tetrahydrofuran erhaltenen G-rignard-Reagens erhält man nach entsprechender Aufarbeitung 6-Chlor-2-fluor-9-(1-methyl-4-piperidyl)-xanthen-9-ol vom F. 107 bis 127⁰C .

Das Xanthen-9-ol (1,7 g, 0,0049 Mol) wird durch einstündiges Erhitzen mit 1,8 g (0,0098 Mol) o-Sulfobenzoesäureanhydrid in 35 ml Propionsäure dehydratisiert. Das Produkt wird als Hydrochlorid isoliert. Man erhält 4-(6-Chlor-2-fluor-9-xanthenyliden)-1-methylpiperiddn-hydrochlorid vom F. 235⁰C.

Beispiel 23 ·

Eine Lösung von 3,28 g (0,0256 Mol) p-Fluorthiophenol und 6,8 g (0,0256 Mol) 2-Jod-4~fluorbenzoesäure in 40 ml Pyridin unter. Rühren bei Raumtemperatur mit 3,54 g (0,0256 Mol) Kaliumcarbonat versetzt. Zur Lösung des Niederschlags wird weiteres

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Pyridin zugesetzt. Dann werden 1,54 g Kupfer (I)-Chlorid zugegeben. Das Gemisch wird über Nacht unter Rückfluß erwärmt, abgekühlt, in Eiswasser gegossen, gerührt und abfiltriert. Me wäßrige lösung wird angesäuert und abfiltriert. Der erhaltene Peststoff wird in einer 5-prozentigen !Tat r iumhydr ο gencar bonat Ib" sung gelöst und sodann mit Diäthy.läther extrahiert. Die wäßrige lösung wird angesäuert und mit Diäthyläther extrahiert. Der getrocknete Extrakt wird eingedampft.' Man erhält 4-Fluor-2-(4-fluorphenylthio)-benzoesäure vom P. 209 bis 218⁰C. Diese 'Verbindung (3,0 g, 0,0113 Mol) wird durch'einstündiges Erhitzen mit 45 g konzentrierter Schwefelsäure cyclisiert. Man erhält 2,6-Difluorthioxanthon vom F. 205 bis 21O⁰C.

Ein aus 2,7 g (0,02 Mol) 4-Chlor-ET-methylpiperidin und 0,5 g (0,02 Mol) Magnesiumspänen in Tetrahydrofuran hergestelltes Grignard-Eeagens wird mit 2,5 g (0,01 Mol) 2,6-Difluorthioxanthon in einer solchen Geschwindigkeit versetzt, daß das Gemisch schwach unter Rückfluß siedet. Sodann wird das Gemisch sechs Stunden unter Rückfluß erwärmt, mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung hydrolysiert und mit Diäthyläther extrahiert. Man erhält 2,6-Difluor-9-(1-methyl-4-piperidyl)-thioxanthen-.9-ol vom P. 207 bis 209°C.

Das vorstehend erhaltene Thioxanthen-9-ol (2,.6 g, 0,0075 Mol) wird mit 2,8 g (0,015 Mol) o-Sulfobenzoesäure in 80 ml Propionsäure erhitzt. Das erhaltene Produkt wird auf übliche Weise isoliert. Man erhält 4-(2,6-Difluor-9-thioxanthenyliden)-1-methylpiperidin vom P. 120 bis 123°C

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Beispiel 24

o,1 Mol Natriumhydrid werden' in 60 ml wasserfreiem Dimethylformamid suspendiert und bei einer Temperatur von 25⁰C tropfenweise mit 0,1 Mol 3-Chlorphenol in etwa 60 ml Dimethylformamid versetzt. Fach beendeter Wasserstoffentwicklung werden bei 25°C langsam 0,1 Mol Phthalid in etwa 60 ml Dimethylformamid zugegeben. Das Gemisch wird zwei Stunden unter Rückfluß erwärmt, über Macht bei Raumtemperatur gerührt, in Eiswasser gegossen und mit Diäthyläther extrahiert. Die wäßrige Fraktion wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Diäthaiäther extrahiert. Die vereinigte Ätherfraktion wird getrocknet und eingedampft. Man erhält 2-(3-Chlorphenoxymethyl)-benzoesäure vom F. 154 bis 155°C

Gemäß Beispiel 13 wird die vorstehend erhaltene Benzoesäure mit Phosphorpentoxid in Xylol cyclisiert. Man erhält 3-Chlor-11-keto-6,11-dihydrodibenz-_</b,e7-oxepin vom ü¹. 105 bis 106⁰C.

Ein au§ 0,54 Grammatom Magnesium und 0,7 Mol 4-Chlor-N-methylpiperidin in Tetrahydrofuran hergestelltes Grignard-Reagens wird mit 0,38 Mol des vorstehend erhaltenen 11-Keto-dibenzpxepins in Tetrahydrofuran versetzt. Das Gemisch wird drei Stunden unter Rückfluß erwärmt, über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, in Eiswasser gegossen, mit Ammoniumchlorid behandelt und mit Diäthyläther extrahiert. Der Itherextrakt wird ge-.trocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 3-Chlor-11 - (1-methyl-4-piperidyl)-6,11-dihydr odlbenz-Zb, e7-oxepin-11-ol vom P. 199 bis 200⁰C.

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I . ~³⁹.- 2543841

Ein Gemisch aus 0,1 Mol des vorstehend erhaltenen Oxepinols und 0,2 Mol o-Sulfobenzoesäureanhydrid in etwa 1200 ml Propionsäure wird etwa 45 Minuten auf einem Dampfbad gerührt.

Das gekühlte Reaktionsgemi'sch wird auf Eis gegossen, mit 30-

i
prozentiger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und mit

Chloroform extrahiert. Der getrocknete Extrakt wird eingedampft. Man erhält 4-(3-Chlor-11(6H)-dibenz-/b,e7-oxepinyliden)-1-methy!piperidin vom P. 113 bis 116⁰C.

Be-i spiel 25

Ein Gemisch aus 5,0 g (13,5 mMol) 4-(2-Brom-9-thioxanthenyliden) -1-methylpiperidin (hergestellt gemäß Beispiel 10) und 2,42 g (27 mMol) Kupfer (I)-Cyanid in 30 ml Dimethylformamid wird 18 Stunden "unter Rückfluß erwärmt und gerührt. Das Reaktions- " gemisch wird in eine 10-prozentige wäßrige Natriumcyanidlösung gegossen und mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Sodann wird das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wird an einer Aluminiumoxidsäule unter Verwendung von Diäthyläther als Elutionsmittel chromatographiert. Die erste Fraktion wird eingedampft. Der Rückstand wird in Äthanol gelöst. Die er- - erhaltene Lösung wird mit 1 Äquivalent Fumarsäure zur Ausfällung von 4-(2-Cyano-9-thioxanthenyliden)-1-methylpiperidinfumarat vom F. 211 bis 215°C behandelt.

Beispiel 26 »

Eine Lösung von 3,5 g (11,8 mMol) 4-(2-C.hlor-9-xanthenyliden)-piperidin (hergestellt gemäß Beispiel 14), 2,0 g (13,4 mMol)

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3-Brom-i-propanol und 50 mg Kaliumiodid in 50 ml Dimethylformamid wird 18 Stunden bei 23⁰C und 12 Stunden bei 100°0 gerührt. Das Reaktionsgemisch wird sodann in Wasser gegossen, alkalisch gemacht und mit -einem Gemisch aus Diäthyläther und Essigsäureäthylester extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgedampft. Der erhaltene Rückstand wird an einer Aluminiumoxidsäule unter Verwendung eines Gemisches aus Essigsäureäthylester und Diäthyläther im Verhältnis, von 1:1 als Elutionsmittel chromatographiert. Die erste Fraktion ergibt das Produkt, das mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther behandelt wird. Man erhält 4-(2-Chlor-9-xanthenyliden)-1-(3-hydroxypropyl)-piperidin-hydrochlorid vom i¹. 255 bis 258 C.

Beispiel 27

Ein Gemisch aus 2,0 g (0,0058 Mol) 4-(2-Brom-9-xanthenyliden)-piperidin (hergestellt gemäß Beispiel 9), 0,89 g (0,70 ml, 0,0065 Mol) n-Butylbromid und wenigen Kaliumgodidkristallen in 15-InI Dimethylformamid wird unter Argon zweieinhalb Stunden auf 90 bis 95⁰C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird sodann in Wasser gegossen, mit Natriumcarbonat alkalisch gemacht und mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird mit V/asser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das erhaltene Öl wird an einer Aluminiumoxidsäule unter Verwendung"von Chloroform als Elutionsmittel chromatographiert. Man erhält ein Öl, das in das Methansulfonsäuresalz von 4-(2-Brom-9-xanthenyliden)-1-n-h.utylpiperidin vom F. -199 bis 200⁰C überführt wird.

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i Beispiel 28

Eine Lösung von 18,6 g (0,176 Mol) Bromcyan in 200 ml wasserfreiem Benzol wird bei 5O⁰O innerhalb von vier Stunden allmählich! mit einer Lösung von 57,9 g (0,168 Mol) 1-Methyl-4-(2-trifluormethyl-9-xanthenyliden)-piperidin versetzt. Das

Reaktiohsgemisch wird erhitzt und eineinhalb Stunden gerührt. Sodann wird überschüssiges Wasser zugegeben. Die Benzollösung wird mit überschüssiger verdünnter Essigsäure extrahiert. Der Essigsäureextrakt wird mit Wasser gewaschen und die Benzollösung wird eingedampft. Man erhält, das 1-Cyano-Zwischenprodukt. Dieses Produkt (20 g, 0,0561 Mol) wird Stunden mit einer Lösung von 420 ml Essigsäure, 280 ml Wasser und 42 ml konzentrierter Salzsäure unter Rückfluß erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck auf ein Volumen von etwa 125 ml eingeengt, mit 400 ml Wasser verdünnt und mit Diäthyläther extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit überschüssiger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht. Das erhaltene Gemisch wird mit Diäthyläther extrahierte lach dem Eindampfen des Ätherextrakts erhält man 4-(2-Trifluormethyl-9-xanthenyliden)-piperidin.

Ein Gemisch aus 4,0 g (0,012f Mol) des vorstehend erhaltenen Piperidine und 15 ml Buttersäureanhydrid wird zwei bis drei Stunden unter Rückfluß erwärmt. Sodann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, gewaschen und drei Stunden mit einem Überschuß eines Gemisches aus 20-prozentiger wäßriger Kaliumcarbonat lösung und Aceton gerührt. Das Gemisch wird mit

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Diäthyläther extrahiert und zusammen mit Toluol der azeotropen Destillation unterworfen. Das rohe Amid (5>0 g) wird in 30 ml Diäthyläther gelöst und unter Rühren allmählich zu 0,9 g (0,025 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml Diäthyläther gegeben. Sodann wird das Gemisch über Facht bei Raumtemperatur gerührt, durch langsame Zugabe^von 1,8 ml Wasser zersetzt und filtriert. Der Feststoff wird mit einer Lösung von Chlorwasserstoff'in Äther behandelt. Man. erhält 1-n-Butyl-4-(2-trifluormethyl-9-xanthenyliden)-piperidin-hydro-■ chlorid vom S¹. 251 bis 252⁰O.

Beispiel 29

Eine Lösung von 4-(2-Chlor-9-xanthenyliden)-1-methylpiperidin in Acetonitril wird mit 1 Äquivalent Methansulfonsäure in das entsprechende Methansulfonat vom P. 225 bis 228⁰G überführt.

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Claims

Patentansprüche

i/ Piperidylidenderivate der allgemeinen Formeln I oder II

(D .(II)

wobei in der Formel I

Y ein Sauerstoffatom, X ein 2-Chlor-, 2-Fluor- oder 2-Bromatom, die 2-Ihiomethyl oder 2-Cyanogruppe, Z ein Wasserstoffatom und R die Methylgruppe,

Y ein Sauerstoffatom, X ein 2-Fluoratom, Z ein 6-Chloratom und R die Methylgruppe,

Y ein Sauerstoffatom, X ein 2-Chloratom, Z ein Wasserstoffatom und R ein Wasserstoffatom, die Äthyl-, ß-Hydroxyäthyln-Propyl- oder 3-Hydroxypropylgruppe,

Y ein Sauerstoffatom, X ein 2-Bromatom, Z ein Wasserstoffatom und R ein Wasserstoffatom, die ß-Hydroxyäthyl- oder n-Butyl-'gruppe,

Y ein Sauerstoffatom, X die 2-Trifluormethylgruppe, Z .ein Wasserstoffatom und R die n-Butylgruppe oder'

Y ein Schwefelatom, X die 2-Cyanogruppe, Z ein Wasserstoffatom und R die Methylgruppe bedeutet und in der Formel II

X ein Wasserstoffatom, Z ein 9-Chloratom bedeutet, sowie

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deren Salze mit Säuren:

2. Verbindung nach Anspruch 1 der. allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß Y ein Sauerstoffatom, X ein- 2-Chloratom, Z ein Wasserstoffatom und R die Methylgruppe bedeutet. --'

5. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch -gekennzeichnet, daß sie in For-rn der freien Base vorliegt.

4. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Methansulfonat vorliegt.

5- Verfahren zur Herstellung der-Verbindungen nach Anspruch 1, dadurchgekennzeichnet, daß man ein entsprechend- substituiertes 9-Xanthon, 9-Thioxänthon oder Dibenzoxepin-11-on -mit einem N-Methylpiperidylmagnesiumhalogenid umsetzt und das intermediär gebildete Carbinol dehydratisiert und zut Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R nicht die·Methylgruppe bedeutet, das M-Methylpiperidylidenderivat mit Bromcyan umsetzt, das erhaltene ΕΓ-Cyanamid mit "einer Säure zum ΪΓ-unsubstitui'erten Derivat umsetzt und mit

a) einem Alkylbromid,

b) einem Acylchlorid unter anschließender Reduktion des Amids oder

c) Äthylenoxid

N-alkyliert. und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in das

S alζ überführt.

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6« Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichne t, daß man 2-Chlor-9-xanthon mit H"-Methylpiperidylmagnesiumchlorid umsetzt und das als Zwischenprodukt erhaltende 2-Chlor-9-(i-methyl-4-piperidyl)-xanthen-9-ol

durch Erhitzen mit o-Sulfobenzoesäureanhydrid und Propion-

säure de'hydratisiert. ""*'

7. Arzneipräparate, bestehend aus einer Verbindung nach Anspruch 1, sowie üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen.

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