Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych izochinoliny zawierajacych atom siarki oraz ich soli.Wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zwiaz¬ ki przedstawia wzór 1, w którym R oznacza atom wodoru, grupe wodorotlenowa lub grupe alkoksy- lowa o 1 do 4 atomach wegla, R1 oznacza atom wodoru, lub grupe cyjanowa, R2 oznacza grupe o wzorze 3, w którym R3 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o lancuchu prostym lub rozgale¬ zionym, majacy 1 do 4 atomów wegla, m i n nie¬ zaleznie oznaczaja liczbe 0, 1 lub 2, z tym, ze suma m+n wynosi co najmniej 1, R4 oznacza atom wodoru, grupe wodorotlenowa, acyloksylowa, kar¬ boksylowa, alkoksykarbonylowa o 1 do 6 atomach wegla, karbamylowa, karbazolilowa lub dwualkilo- aminowa, w której rodniki alkilowe maja 1 do 6 atomów wegla; lub R2 oznacza rodnik alkenyIowy o lancuchu prostym lub rozgalezionym, majacy 1 do 6 atomów wegla, a przerywana linia oznacza dalsze wiazanie miedzy atomami wegla lub atomy wodoru w polozeniach 3 i 4 pierscienia.Wiadomym jest, ze pochodne izochinoliny ma¬ jace analogiczna strukture, lecz jako podstawnik R2 we wzorze 1 rodnik heterocykliczny, sa sub¬ stancjami o silnej czynnosci spazmolitycznej i roz¬ szerzajacej naczynia. Te analogiczne zwiazki otrzy¬ muje sie dzialajac na pochodne 1-chlorowcometylo- izochinoliny heterocyklicznymi zwiazkami majacy¬ mi grupe sulfhydrylowa, w ogólnie znany sposób. 10 15 20 23 30 Nieoczekiwanie stwierdzono, ze nowe pochodne izochinoliny o wzorze 1 maja cenne wlasciwosci farmaceutyczne. W szczególnosci promotuja one prostaglandyny E2 z kwasu arachidonowego i w zwiazku z tym wykazuja czynnosc moczopedna, przeciwastmatyczna, przeciwzapalna i obnizenia cis¬ nienia.Wedlug wynalazku, nowe pochodne izochinoliny wytwarza sie przez hydralize soli izotiuroniowej o wzorze 4, w którym R, R1 i przerywana linia maja wyzej podane znaczenie, a X— oznacza jeden równowaznik organicznego lub nieorganicznego anionu, w srodowisku zasadowym i nastepna reak¬ cje otrzymanego tiolanu o wzorze 5, w którym R, R1 i przerywana linia maja wyzej podane znacze¬ nia, a Me+ oznacza jeden równowaznik organicz¬ nego lub nieorganicznego kationu, z halogenkiem o wzorze R2Hal, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, a Hal oznacza atom chlorowca.Jezeli to jest pozadane, pochodne izochinoliny o wzorze 1, w którym R1, R2 i przerywana linia ma¬ ja wyzej podane znaczenia, a R oznacza grupe al- koksylowa o 1 do 4 atomach wegla, mozna dealki- lowac, otrzymujac zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza grupe wodorotlenowa, a R1, R2 i prze¬ rywana linia maja wyzej podane znaczenia.Pochodne izochinoliny o wzorze 1, w którym R2 oznacza grupe o wzorze 3, R», m i n maja wyzej podane znaczenia, a R4 oznacza grupe karboksylo¬ wa lub alkoksykarbonylowa, mozna przeprowadzic 126 804126 804 w inne pochodne izochinoliny, o wzoTze i, w któ¬ rym R2 oznacza grupe o wzorze 3, gdzie R, R1, R8, m, n i przerywana linia maja wyzej podane zna¬ czenia, a R4 oznacza grupe alkoksykarbonylowa o 1 do 6 atomach wegla, karbamylowa lub karbazo- lilowa, w drodze odpowiednio estryfikacji, amido- wania i tworzenia hydrazydu. Te same zwiazki wyjsciowe mozna przeprowadzac w cykliczne ami¬ dy, stosujac odpowiedni czynnik odwadniajacy.Zwiazki o wzorze 1, które maja grupe karboksy¬ lowa, mozna przeprowadzac w sole.Reakcje sposobem wedlug wynalazku korzystnie przeprowadza sie za pomoca wodorotlenku metalu alkalicznego, w mieszaninie mieszajacego sie z wo¬ da rozpuszczalnika organicznego i wody. Korzyst¬ nie, reakcje przeprowadza sie w uwodnionym alko¬ holu. Przebieg hydrolizy przyspiesza sie przez ogrzewanie mieszaniny reakcyjnej, np. przez utrzy¬ mywanie jej we wrzeniu w ciagu 1 lub 2 godzin.Powstajace wskutek hydrolizy tiolany o wzorze 4 nie musza byc wydzielane z mieszaniny reakcyj¬ nej; halogenki o wzorze R2Hal moga byc dodawa¬ ne bezposrednio do mieszaniny reakcyjnej. Rów¬ niez w tym etapie reakcji korzystnie prowadzi sie ja we wrzeniu, a dla zapobiezenia ubocznym reak¬ cjom utleniania korzystnie prowadzi sie ja w atmo¬ sferze obojetnego gazu.Stosowane jako zwiazki wyjsciowa sole izotiuro- niowe o wzorze 3 otrzymuje sie dzialajac na po¬ chodne izochinoliny o wzorze 2 izotiornocznikiem.Przemiany grup alkoksylowych R w grupy wo¬ dorotlenowe dokonuje sie znanymi sposobami de- alkilowania np. przez ogrzewanie z odczynnikami kwasowymi, jak chlorowodorek pirydyny.Grupe karboksylowa R4 mozna znanymi sposo¬ bami estryfikowac lub przeprowadzac w grupe kar¬ bamylowa lub karbazolilowa, dzialajac odpowied¬ nio amoniakiem lub hydrazyna. Estry korzystnie wytwarza sie w srodowisku alkoholowym, przez gotowanie mieszaniny reakcyjnej. Amidy i hydra¬ zydy kwasowe korzystnie otrzymuje sie poprzez odpowiednie estry, na które dziala sie amoniakiem lub hydrazyna.Pochodne izochinoliny o wzorze 1 majace grupe zdolna do tworzenia soli mozna przeprowadzic w odpowiednie sole, dzialajac, ogólnie znanymi sposo¬ bami, zasada lub kwasem.Otrzymane pochodne izochinoliny o wzorze 1 mozna wyodrebniac znanymi sposobami, jak sacze¬ nie, odparowywanie, krystalizacja czy ekstrakcja i i oczyszczac sposobami typowymi w chemii orga¬ nicznej, np. przez krystalizacje. W celu oczyszcza¬ nia mozna równiez przeprowadzic zwiazek w sól.Terminy „rodnik alkilowy" lub „grupa alkoksy- lowa" majaca 1 do 4 lub 1 do 6 atomów wegla oznaczaja grupy weglowodorowe o lancuchu pro¬ stym lub rozgalezionym, przylaczone do przyleglej jednostki poprzez jej atom wegla. Do takich grup naleza rodniki alkilowe o 1 do 4 atomach wegla, np. metylowy, etylowy, n- i izopropylowy, n-, izo-, sec- i tert.-butylowy. Rodniki alkilowe o 1 do 6 atomach wegla obejmuja równiez rodniki pentylo- we i heksylowe. Z wyzej podanych rodników al¬ kilowych mozna wyprowadzac odpowiednie grupy alkoksylowe. 15 25 30 40 41 Termin ,^atom chlorowca" oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu.Termin „organiczne lub nieorganiczne zasady i kwasy" dotyczy wodorotlenków metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych, amonu i róznych pod¬ stawionych jonów amoniowych; kwasów chlorow- cowodorowych, nieorganicznych kwasów tlenowych, organicznych alifatycznych i aromatycznych kwa¬ sów karboksylowych. Z powyzszych mozna wypro¬ wadzic kationy M+ i aniony X—. Korzystnymi przedstawicielami tych zasad sa wodorotlenki sodu, potasu i wapnia oraz wodorotlenek amonu, a ko¬ rzystnymi kwasami solny, siarkowy, fosforowy, benzoesowy, szczawiowy i winowy. Kationy i anio¬ ny korzystnie sa wyprowadzone z wyzej wymie¬ nionych zasad i kwasów.Wplyw zwiazków o wzorze 1 na biosynteze pro- staglandyn oznaczono znanym sposobem (J. Biol.Chem., 246, 6700, 1971). Jako zródlo enzymów za¬ stosowano homogenizat komórek nasiennych bara¬ na, a jako substrat kwas arachidonowy. Przemiane substratu, która obejmuje konsumpcje tlenu, sle¬ dzono na podstawie zmian stezenia rozpuszczonego tlenu, mierzonego elektroda Clarka. Z pomiarów oznaczono stezenie zwiazku czynnego dajace 50% i 10G% zwiekszenia konsumpcji tlenu. Stezenie wy¬ razono w f.iM/litr. Otrzymane wyniki zestawiono w ponizszej tablicy.Tablica Wplyw zwiazków o wzorze 1 na czynnosc cyklicznej aksygenazy.Substrat: kwas arachidonowy Zwiazek z przykladu III IV V VI VIII IX XII XIV XV AC50% AC100% 100 i 200 70 | 140 40 60 48 95 105 80 225 96 280 | 395 62 | 124 Czynnosc moczopedna zwiazków o wzorze 1 ba¬ dano na szczurach. Znanymi sposobami oznaczono ilosc moczu wydalanego w ciagu 4 godzin i ilosc wydzielanych jonów Na+ i K+ (Arzneimitt. Forsch. 27, 559, 1978). Czynnosc przeciwzapalna badano me¬ toda obrzeku lapy szczura. Obrzek wywolywano karagenem, a hamowanie wyrazono w %.W próbach wykonanych na izolowanej tchawicy swinki morskiej (J. Pharm. Pharmac. 31, 798, 1979) zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wykazaly czynnosc relaksacyjne.Zwiazki wytworzone w przykladzie IX maja ta¬ ka sama aktywnosc jak teofilina, natomiast czyn¬ nosc zwiazków wytworzonych w przykladzie IV, odniesiona do relaksacji 95 do 100%, jest piecio¬ krotnie wyzsza od czynnosci teofiliny. 1 ng/ml dawka produktu z przykladu IV jest pieciokrotnie efektywniejsza od takiej samej dawki teofiliny,126 804 lecz zwiazek z przykladu IX daje jedynie polowe tego efektu. Aktywnosc zwiazków wytworzonych w przykladzie IV jest znaczaca równiez w dawce 0,1 p,g/ml.Na jelicie kretym swinki morskiej zwiazki we- 5 dlug wynalazku wykazuja czynnosc antagonistycz- na wobec acetylocholiny i wobec histaminy (R.Turner, Soreaning Methods in Pharmacology, Aca- demy Press, NeW York, 1965, strony 42, 43). Przy dawce 50 iig/ml antagonistyczna czynnosc teofiliny io wobec acetylocholiny daje 16% hamowania.Zwiazek z przykladu IX ma taka sama aktyw¬ nosc, natomiast aktywnosc produktu z przykladu IV jest szesciokrotnie wyzsza. Maksymalne hamo¬ wanie wynosi w przypadku teofiliny 30% (w daw- 15 ce 200 (ig/ml), zwiazku z przykladu IV 100% (w dawce 50 |ig/ml), a zwiazku z przykladu IX 55% (w dawce 100 Mg/ml).Antagonistyczna dawka teofiliny 50 |ig/ml po- 20 woduje 18% hamowanie histaminy. Zwiazek z przy¬ kladu IX ma takie same dzialanie jak teofilina.Zwiazek otrzymany w przykladzie IV jest szescio¬ krotnie aktywniejszy. Maksymalne hamowanie wy¬ nosi dla teofiliny 37% (w dawce 200 yglml), dla produktu z przykladu IV 100% (w dawce 50 [Ag/ml), a dla zwiazku z przykladu IX 26% (100 fig/ml).Dzialanie antagonistyczne wobec serotoniny zwiazków wytworzonych sposobem wedlug wyna- 30 lazku badano na warstwie dawnej zoladka szczura (Br. J. Pharm. 12, 344—349, 1957). Antagonistyczna dawka teofiliny 10 ^ig/ml daje 8% hamowania, zwiazku z przykladu VIII 8%, zwiazku z przykla¬ du VI 16%, a zwiazku z przykladu IV 80%.Zwiazki o wzorze 1 mozna stosowac w lecznic- 25 twie w postaci kompozycji zawierajacych skladnik czynny lacznie z obojetnymi, stalymi lub cieklymi nosnikami organicznymi lub nieorganicznymi. Kom¬ pozycje sporzadza sie sposobami konwencjonalny¬ mi w przemysle farmaceutycznym. 40 Kompozycje mozna formulowac w postacie od¬ powiednie do podawania doustnego, pozaotrzew- nowego lub przez inhalacje. Do odpowiednich po¬ staci naleza np. tabletki, drazetki, kapsulki, pa¬ stylki, mieszaniny proszkowe, aerozole, wodne za- 45 wiesiny lub roztwory do injekcji i syropy.Preparaty moga zawierac odpowiednie stale roz¬ cienczalniki lub nosniki, sterylny rozpuszczalnik wodny lub nietoksyczny rozpuszczalnik organiczny Preparaty do podawania doustnego moga równiez 50 zawierac konwencjonalne czynniki slodzace i za¬ pachowe.Jako nosnik tabletek do stosowania doustnego mozna stosowac np. laktoze, cytrynian sodu lub weglan wapnia; jako substancje dezintegrujace np. 55 skrobie lub kwas alginowy; jako czynniki smarne np. talk, laurylosiarczan sodu lub stearynian ma¬ gnezu.Typowymi nosnikami w przypadku kapsulek sa 60 laktoza i glikol polietylenowy. Wodne zawiesiny moga zawierac równiez czynniki emulgujace lub zawiesinotwórcze. W zawiesinach sporzadzanych z organicznymi rozcienczalnikami mozna stosowac np. etanol, gliceryne i chloroform. fil.Kompozycjami odpowiednimi do stosowania po¬ zajelitowego lub inhalacji sa roztwory lub zawie¬ siny skladnika czynnego. Odpowiednimi rozpusz¬ czalnikami lub rozcienczalnikami sa np. olej ara¬ chidowy, olej sezamowy, glikol polipropylenowy lub woda. Preparaty injekcyjne mozna podawac dozylnie, domiesniowo lub podskórnie. Roztwory injekcyjne korzystnie sporzadza sie z woda, dopro¬ wadzajac pH do odpowiedniej wartosci. Sporzadzac mozna równiez izotoniczne roztwory soli lub glu¬ kozy.W przypadku, gdy kompozycje maja byc stoso¬ wane do leczenia dusznicy, sporzadza sie w taki sposób, by byly wprowadzane przez inhalacje, przy stosowaniu odpowiednich urzadzen.Farmaceutyczne kompozycje moga zawierac skladnik czynny w ilosci 0,005 do 90%. Efektywna dawka dzienna moze zmieniac; sie w szerokim za¬ kresie, w zaleznosci od kondycji, wieku i wagi pacjenta, stosowanego preparatu i aktywnosci skladnika czynnego.W przypadku podawania doustnego dawka dzien¬ na wynosi 0,05 do 15 mg/kg, a w przypadku poda¬ wania przez inhalacje lub dozylnie zwiazki mozna stosowac w dawce 0,001 do 5 mg/kg, podawanej jeden lub kilka razy dziennie. Powyzsze dane sa jedynie orientacyjne. W konkretnych przypadkach dopuszczalne sa odchylenia w dól lub w góre.Kapsulki zawierajace 40 mg skladnika czynnego mozna sporzadzac jak nastepuje: z 400,0 g zwiazku o wzorze 1, 1590,0 g laktozy i 10,0 g stearynianu magnezu sporzadza sie jedno¬ rodna mieszanine, która rozsypuje sie, w ilosci po 200,0 mg, do kapsulek z twardej zelatyny, otrzy¬ mujac 10 000 kapsulek zawierajacych po 40 mg skladnika czynnego. Dalsze szczególy wynalazku sa przedstawione w ponizszych przykladach, które ilustruja wynalazek nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. Do 8,0 g bromku(a-cyjano-a-6,7- dwumetoksy-3,4 -dwuwodoro-l-izochinolilo)-metylo- izotiuroniowego dodaje sie 80 ml 96% alkoholu i 24 ml 10% wodnego roztworu wodorotlenku so¬ du i w ciagu 2 godzin utrzymuje mieszanine reak¬ cyjna we wrzeniu pod chlodnica zwrotna. Nastep¬ nie dodaje sie 2 ml jodku etylu w 20 ml alkoholu i calosc utrzymuje we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w ciagu dalszych 6 godzin. Pod zmniej¬ szonym cisnieniem odparowuje sie rozpuszczalnik, a do pozostalosci dodaje wody. Otrzymuje sie 5,6 g a-(etylomerkapto)-6,7-dwumetoksy-3,4-dwuwodoro- a-(etylomerkapto)-6,7-dwumetosky-3,4- dwuwodoro - 1-izochinolilo-acetonitrylu o temperaturze topnie¬ nia 113—115°C, po krystalizacji z bezwodnego eta¬ nolu.Analiza dla C15H18N2O2S (290,38): obliczono: C 62,04,%, H 6,25%, N 9,65%, S 11,04% znaleziono: C 62,00%, H 6,10%, N 9,73%, S 11,15%.Przyklad II. Wychodzac z 8,0 g bramku S-(a-cyjano-a-6,7-dwumetoksy- 3,4- dwuwodoro- izo- chinolilo)-metylo-izotiuroniowego i 2,5 ml bromku allilu, sposobem jak w przykladzie I otrzymuje sie 5,1 g a-(allilomerkapto)-6,7-dwumetoksy-3,4-dwuwo- doro-izochinolilo-acetonitrylu o temperaturze top¬ nienia 146—147°C, po krystalizacji z absolutnego etanolu.126 804 Analiza dla Ci«Hi8N*0*S (302,35): obliczono: S 63,56%, H 6,00%, N 9,27% znaleziono: C 63,77%, H 6,25%, N 9,54%.Przyklad III. Wychodzac z 8,0 g bromku S-(a-cyjano-a-6,7-dwumetokty-3,4-dwuwodoro-l-izo- s chinolilo)-metylo-izotiuroniowego i 1,7 g chlorohy- dryzy etylenowej, sposobem jak w przykladzie I otrzymuje sie, 6,3 g a-(2-hydroksy-etylomerkapto)- 6,7-dwumetoksy-3,4-dwuwodoro-l-izochinolilo-aceto- nitrylu o temperaturze topnienia 138—140°C, po 10 krystalizacji z 50% wodnego etanolu.Analiza dla CisHisNtOiS (306,38): obliczono: C 58,80%, H 5,92%, N 9,14%, S 10,47% znaleziono: C 59,07%, H 5,67%, N 9,08%, S 10,18%, LD 500 mg^kg doustnie u myszy. W próbie is obrzeku lapy szczura dawka zwiazku 100 mg/kg daje 20% hamowania.Przyklad IV. Wychodzac z 8,0 g bromku S-(ci-cyjanp-a-6,7-dwumetoksy-3,4-dwuwodoro-l-izo- chinolilo)-metylo-izotiuroniowego i 2,0 g 3-chloro- 20 propanolu, sposobem jak w przykladzie I otrzymu¬ je sie 6,2 g a-(3-hydroksy-propylomerkapto)-6,7- dwumetoksy-3,4^dwuwodoro -1^ izochinolilo-acetoni- trylu o temperaturze topnienia 155—156°C, po kry¬ stalizacji z absolutnego etanolu. 25 Analiza dla 0«HmN*0*S (320,41): obliczono: C 59,98%, H 6,29%, N 8,74%, S 10,01% znaleziono: C 59,96%, H 6,33%, N 8,89%, S 10,39%.LD 500 mg/kg doustnie u myszy. W próbie obrzeku lapy szczura dawka zwiazku 100 mg/kg u daje 20% hamowania.Przyklad V. Do 10,0 bromku S-(a-cyjano-a- 3,4-dwuwodoro-l-izochinolilo)-metylo-izotiuroniowe- go dodaje sie 200 ml 96% alkoholu i 40 ml 10% wodnego roztworu wodorotlenku sodu i w ciagu 35 2 godzin utrzymuje mieszanine reakcyjna we wrze¬ niu pod chlodnica zwrotna. Nastepnie dodaje sie roztwór 2,9 g kwasu chlorooctowego w 30 ml alko¬ holu i calosc utrzymuje we wrzeniu pod chlodnica zwrotna w ciagu dalszych 4 godzin. Pod zmniejszo- 40 nym cisnieniem odparowuje sie rozpuszczalnik, a do pozostalosci dodaje 25 ml wody. Roztwór od¬ barwia sie weglem aktywnym i stezonym kwasem solnym doprowadza do pH 4. Otrzymuje sie 4,9 g a-£arobksy-metylo-merkapto-3,4-dwuwodoro- 45 izochinolilo-acetonitrylu o temperaturze topnienia 159—160°C, po krystalizacji z absolutnego etanolu.Analiza dla CuHisNfOsS: obliczono: C 59,98%, H 4,65%, N 10,76%, S 12,32% znaleziono: C 59,7t%, H 4,72%, N 10,53%, S 11,94%. 50 Przyklad VI. Sposobem jak w przykladzie V, lecz wychodzac z 19,2 g bromku S-(a-cyjano-a-6,7- dwumetoksy- 3,4-dwuwodoro - l-izochinolilo)metylo- izotiuroniowego i 4,7 g kwasu chlorooctowego, otrzymuje sie 13,3 g a-karboksy-metylo-merkapto- 55 6,7-dwumetoksy-3,4-dwuwodoro-l-izochinolilo-aceto- nitrylu o temperaturze topnienia 173—175°C, po krystalizacji z absolutnego etanolu.Analiza dla C15H16N2O4S (320,37): obliczono: C 56,23%, H 5,p3%, N 8,75%, S 10,01% 60 znaleziono: C 65,22%, H' 4,89%, N 8,87%, S 10,04%.LDw 500 mg/kg doustnie u myszy. Dawka zwiazku 2 mg/kg zwieksza ilosc wydzielonego mo¬ czu w takim samym stopniu, jak 2 mg^kg doustna dawka Hypothiazydu. 65 Przyklad VII. Sposobem jak w przykla¬ dzie V, lecz wychodzac z 2,5 g chlorku S-(l-izochi- nolilo-metylo)-izotiuroniowego i 0,9 g kwasu chlo¬ rooctowego, otrzymuje sie 1,3 g kwasu S-(l-izochi- nolilo-metylo)-tioglikolowego o temperaturze top¬ nienia 186—187°C, po krystalizacji z absolutnego etanolu.Analiza dla CitHnNChS (233*29): obliczono: C 61,78%, H 4,75%, N 6,01%, S 13,75% znaleziono: C 61,96%, H 4,89%, N 6,01%, S 14,10%.Przyklad VIII. Sposobem jak w przykla¬ dzie V, lecz wychodzac z 10,0 g bromku S-(a-cyja- no-a-3,4-dwuwodoro-1 - izochinolilo)-metyloizotiuro- niowego i 3,4 g kwasu 2-chloropropionowego, otrzy¬ muje sie 5,4 g a-(2-karboksyetylo)-merkapto-3,4- dwuwodoro-1-izochinolilo-acetonitrylu o tempera¬ turze topnienia 149—150°C, po krystalizacji z abso¬ lutnego etanolu.Analiza dla C14H14N2O2S (274,34): obliczono: C 61,29%, H 5,14%, N 10,21%, S 11,69% znaleziono: C 61,58%, H 5,30%, N 10,20%, S 11,97%.Przyklad IX. Sposobem jak w przykladzie V, lecz wychodzac z 8,0 g bromku S-(cc-cyjano-a- 6,7-dwumetoksy-3,4-dwuwodoro -1 -izochinolilo)-me- tylo-izotiuroniowego i 2,3 g kwasu 2-chloropropio¬ nowego, otrzymuje sie 5,5 g merkapto-6,7-dwumetoksy-l-izochinolilo-acetonitry- lu o temperaturze topnienia 169—170°C, po krysta¬ lizacji z absolutnego etanolu.Analiza dla C16H18N2O4S (334,39): obliczono: C 57,47%, H 5,43%, N 8,38%, S 9,59% znaleziono: C 57,44%, H 5,49%, N 8,34%, S 9,70%.LD50 500 mg/kg doustnie u myszy. 2 mg/kg dawka zwiazku zwieksza ilosc wydalanego moczu w takim samym stopniu, jak 2 mg/kg, doustnie, dawka Hypothiazydu.Przyklad X. Sposobem jak w przykladzie V, lecz wychodzac z 10,0 g bromku S-(a-cyjano-a-6,7- dwumetoksy-3,4-dwuwodoro-l-izochinolilo)-metylo- izotiuroniowego i 2,6 g 2-chloropropionowego, o- trzymuje sie 6,0 g a-(2-karboksyetylo)-merkapto- 6,7-dwuetoksy-3,4-dwuwodoro -1 -izochinolilo-aceto - nitrylu o temperaturze topnienia 106—108°C, po krystalizacji z 50% wodnego roztworu etanolu.Analiza dla C18H22N2O4S (352,45): obliczono: S 8,85% znaleziono: S 9,04%.Przyklad XI. Sposobem jak w przykladzie V, lecz wychodzac z 15,0 g chlorku S-(l-izochinolilo- metylo)-izotiuroniowego i 6,4 g kwasu 2-chlorpro- pionowego, otrzymuje sie 8,0 g kwasu S-(l-izochi- nolilo-metylo)-3-merkapto-propionowego o tempe¬ raturze topnienia 126—130°C, po krystalizacji z ab¬ solutnego etanolu.Analiza dla CMH11NO2S (247,31): obliczono: S 12,97% znaleziono: S 12,65%.Przyklad XII. Sposobem jak w przykladzie V, lecz wychodzac z 8,0 g bromku S-(a-cyjano-a- 6,7-dwumetoksy-3,4-dwuwodoro-l-izochinolilo) -me - tylo-izotiuroniowego i 2,3 g kwasu 2-chloropropio¬ nowego, otrzymuje sie 5,1 g a-(l-karboksy-l-etylo)- merkapto-6,7-dwumetoksy-3,4-dwuwodoro-1 -izochi¬ nolilo-acetonitrylu ó temperaturze topnienia 155— 158°C, po krystalizacji z octanu etylu.126 864 9 10 Analiza dla ChsHisNjCUS (334,39): obliczono: S 9,59% znaleziono: S 9,22%.Przyklad XIII. Sposobem jak w przykladzie V, lecz wychodzac z 15,0 g chlorku S-(l-izochinoli-_ 5 lo-metylo-)-izotiuroniowego i 6,4 g kwasu 1-chloro- propionowego, otrzymuje sie 7,1 g kwasu S-(l-izo- chinolilo-metylo)-l-merkaptopropionowego o tem¬ peraturze topnienia 153—156°C, po krystalizacji z 96%etanolu. 10 Analiza dla CisHiaNOS (247,31): obliczono: C 63,13%, H 5,30%, N 5,66%, S 12,97% znaleziono: C 63,10%, H 5,61%, N 5,33%, S 12.52%.Przyklad XIV. Do 8,0 g bromku S-(a-cyjano- a-6,7,-dwumetoksy-3,4- dwuwodoro -1 -izochinolilo) - metylo-izotiuroniowego dodaje sie 80 ml 96% eta¬ nolu i 24 ml 10% wodnego roztworu wodorotlenku sodu i w ciagu 20 minut utrzymuje mieszanine reakcyjna we wrzeniu pod chlodnica zwrotna. Do wrzacego roztworu dodaje sie roztwór 3,6 g chloro¬ wodorku chloru 2-dwuetyloaminoetylu i wkrapla 10 ml wody. Po mieszaniu w ciagu dalszych 3 go¬ dzin, pod zmniejszonym cisnieniem odparowuje sie rozpuszczalnik, mieszanine odbarwia weglanem, 25 wrzesacza i zakwasza alkoholowym roztworem kwasu solnego. Z roztworu wytraca sie 6,4 g chlo¬ rowodorku a-(2-dwuetyloaminoetylo)-merkapto-6,7- dwumetoksy-3,4-dwuwodoro -1 -izochinolilo-acetoni- trylu o temperaturze topnienia 169—172°C, po kry¬ stalizacji z absolutnego etanolu.Analiza dla C19H28N3O2SCI (397,96): obliczono: C 57,34%, H 7,09%, N 10,56%, S 8,06%, Cl 8,91%. znaleziono: C 57,37%, H 7,05%, N 10,09%, S 7,83%, 35 Cl 9,00%.Przyklad XV. Sposobem jak w przykladzie XIV, lecz wychodzac z 8,0 g bromku S-(a-cyjano- a-6,7-dwumetoksy -3,4 -dwuwodoro -1 - izochinolilo) - metylo-izotiuroniowego i 3,0 g chlorowodorku 40 chlorku 2-dwumetylo-amino-etylu, otrzymuje sie 6,6 g chlorowodorku a-(2-dwumetyloaminoetylo)- merkapto-6,7-dwumetoksy-3,4-dwuwodoro-l -izochi - nolioacetonitrylu o temperaturze topnienia 210— 212°C po krystalizacji z absolutnego alkoholu. 45 Analiza dla C17H24N8O2SCI (369,91): obliczono: N 11,36%, S 8,67%, Cl 9,59%, znaleziono: N 11,21%, S 8,69%, Cl 9,78%.Przyklad XVI. 8,3 g bromku S-( 6,7-dwumetoksy-3,4-dwuwodoro -1 -izochinolilo)-me- tylo-izotiuroniowego rozpuszcza sie w 80 ml 96% etanolu i 24 ml 10% wodnego roztworu wodoro¬ tlenku sodu, przy ogrzewaniu. Mieszanine reakcyj¬ na w ciagu 2 godzin utrzymuje sie we wrzeniu 55 pod chlodnica zwrotna, po czym wkrapla roztwór 4,2 ml 2-chloropropanolu w 20 ml absolutnego eta¬ nolu i w ciagu dalszych 2 godzin utrzymuje mie¬ szanine we wrzeniu pod chlodnica zwrotna. Pod zmniejszonym cisnieniem odparowuje sie rozpusz- 60 czalnik, a do pozostalosci dodaje 40 ml wody.Otrzymuje sie 3,5 g krystalicznego a-(3-hydroksy- propylo-merkapto)-6,7-dwuetoksy-3,4-dwuwodoro-l- izochinolilo-acetonitrylu o temperaturze topnienia 100—105°C, po krystalizacji z absolutnego etanolu. 65 Analiza dla Ciel^NaOsS (348,46): obliczono: C 62,04%, H 6,94%, N 8,04%, S 9,20% znaleziono: C 61,73%, H 6,54%, N 8,34%, S 8,80%.W sposób analogiczny do wyzej opisanych wy¬ twarza sie przez zastosowanie odpowiednich sub¬ stancji wyjsciowych, nastepujace zwiazki o wzorze ogólnym 1: a-(etoksykarbonylo)-metylo-merkapto- 6,7-dwumetoksy-3,4-dwuwodoro-1 - izochinolilo- ace- tonitryl, o temperaturze topnienia 128—130°C po krystalizacji z 96% etanolu.Analiza dla Ci7H2oN204S (348,42): obliczono: C 58,60%, H 5,79%, N 8,04%, S 9,20%, znaleziono: C 59,02%, H 5,70%, N 8,37%, S 9,28%. a-(2-butoksykarbonylo)-metylo-merkapto-6,7-dwu- metoksy-3,4-dwuwodoro-l-izochinolilo-acetonitryl o temperaturze topnienia 113—114°C, po krystalizacji z absolutnego etanolu.Analiza dla C19H24N2O4S: obliczono: C 60,61%, H 6,42%, N 7,44%, S 8,52%, znaleziono: C 60,33%, H 6,21%, N 7,46%, S 8,30%. a-(2-)2-butoksykarbonylo(etylo)-merkapto-6,7-dwu- metoksy-3,4-dwuwodoro-l-izochinolilo-acetonitryl o temperaturze topnienia 120°C, po krystalizacji z absolutnego etanolu.Analiza dla C20H26N2O4S (390,49): obliczono: C 61,51%, H 6,71%, N 7,17%, S 8,21%, znaleziono: C 61,14%, H 6,70%, N 7,35%, S 8,48%. dwumetoksy-3,4-dwuwodoro-1 -izochinolilo -acetoni - tryl o temperaturze topnienia 120°C, po krystali¬ zacji z izopropanolu.Analiza dla C21H28N2O4S (404,52): obliczono: N 6,93%, S 7,93%, znaleziono: N 7,93%, S 7,73%. toksy-3,4-dwuwodoro-1-izochinoliloacetonitryl, o temperaturze topnienia 192—194°C po krystalizacji z absolutnego etanolu.Analiza dla C15H18N4O3S (334,39): obliczono: C 53,97%, H 5,42%, N 16,76%, S 9,59%. znaleziono: C 54,22%, H 5,26%, N 16,30%, S 9,89%. cc-(2-acetoksyetylo-merkapto)-6,7-dwumetoksy-3,4- dwuwodoro-1-izochinolilo-acetonitryl, o temperatu¬ rze topnienia 157°C, po krystalizacji z butanolu.Analiza dla C17H20N2O4S (348,41): obliczono: C 58,60%, H 5,79%, N 8,04%, S 9,20%, znaleziono: C 58,62%, H 5,45%, N 8,46%, S 8,92%. a-(karboksyamidometylo)-merkapto-6,7-dwumeto- ksy-3,4-dwuwodoro-1-izochinolilo-acetonitryl o tem¬ peraturze topnienia 167—168°C, po krystalizacji z absolutnego etanolu.Analiza dla C15H17N3O3S (319,38): obliczono: C 56,41%, H 5,37%, N 13,16%, S 10,06%, znaleziono: C 56,59%, H 5,49%, N 13,21%, S 9,91%. a-(l-etoksykarbonylo-l-etylo)-merkapto-6,7-dwu- metoksy-3,4-dwuwodoro-l-izochinolilo-acetonitryl o temperaturze topnienia 163—165°C, po krystalizacji z 75% etanolu.Analiza dla C18H22N2O4S (362,45): obliczono: C 59,64%, H 6,12%, N 7,73%, S 8,25%, znaleziono: C 59,24%, H 5,88%, N 7,83%, S 9,21%.126 804 11 Zastrzezenia patentowe 12 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych izo¬ chinoliny zawierajacych atom siarki, o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, grupe wodoro¬ tlenowa lub grupe alkoksylowa o 1 do 4 atomach wegla, R1 oznacza atom wodoru, lub grupe cyja- nowa, R2 oznacza grupe o wzorze 3, w którym R3 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o lancu¬ chu prostym lub rozgalezionym, majacy 1 do 4 atomów wegla, min niezaleznie oznaczaja liczbe 0, 1 lub 2, z tym, ze suma m + n wynosi co naj¬ mniej 1, R4 oznacza atom wodoru, grupe wodoro¬ tlenowa, acyloksylowa, karboksylowa, alkoksykar- bonylowa o 1 do 6 atomach wegla, karbamylowa, karbazolilowa lub dwualkiloaminowa, w której rodniki alkilowe maja 1 do 6 atomów wegla; lub R2 oznacza rodnik alkenylowy o lancuchu prostym lub rozgalezionym, majacy 1 do 6 atomów wegla, a przerywana linia oznacza dalsze wiazanie miedzy atomami wegla lub atomy wodoru w polozeniach 3 i 4 pierscienia oraz ich soli, znamienny tym, ze poddaje sie hydrolizie w srodowisku zasadowym sól izotiuroniowa o wzorze 4, w którym R, R1 i przerywana linia maja wyzej podane znaczenia, 20 25 a X— oznacza jeden równowaznik organicznego lub nieorganicznego anionu, i na otrzymany tiolan o wzorze 5, w którym R, R1 i przerywana linia maja wyzej podane znaczenia, a Me+ oznacza jeden równowaznik organicznego lub nieorganicznego ka¬ tionu, dziala halogenkiem o wzorze R2Hal, w któ¬ rym R2 ma wyzej podane znaczenie, a Hal oznacza atom chlorowca, oraz, jezeli to jest pozadane, otrzy¬ many zwiazek o wzorze 1, w którym R oznacza grupe alkoksylowa o 1 do 4 atomach wegla, a R1, R2 i przerywana linia maja wyzej podane znacze¬ nia, dealkiluje do zwiazku o wzorze 1, w którym R oznacza grupe wodorotlenowa, a R1, R2 i prze¬ rywana linia maja wyzej- podane znaczenia; lub, jezeli to jest pozadane, otrzymany zwiazek o wzo¬ rze 1, przeprowadza w sól. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje przeprowadza sie w mieszaninie mieszaja¬ cych sie z woda organicznych rozpuszczalników i wody, w obecnosci wodorotlenków metali alka¬ licznych. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze dealkilowanie prowadzi sie za pomoca chlorowo¬ dorku pirydyny w zakresie temperatury 100—250°C.R'-CH-S-R' WZÓR 1 N Nhb i ¦ U RLCH-S-C-NH2 X R1-CH-Hal WZÓR 2 R^ I CH- 4-(CH2)n-R4 WZÓR 3 WZ0R U Me+ WZÓR 5 LZGraf Pulawy 1185 85-04-24 85 Cena 100 zl PL PL PL