PL161521B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych skondensowanychkwasu tetrahydropirydynooctowego PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych pochodnych skondensowanychkwasu tetrahydropirydynooctowego PL PL

Info

Publication number
PL161521B1
PL161521B1 PL89281066A PL28106689A PL161521B1 PL 161521 B1 PL161521 B1 PL 161521B1 PL 89281066 A PL89281066 A PL 89281066A PL 28106689 A PL28106689 A PL 28106689A PL 161521 B1 PL161521 B1 PL 161521B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
hydrogen
alkyl
formula
phenyl
compound
Prior art date
Application number
PL89281066A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Kg
Publication of PL161521B1 publication Critical patent/PL161521B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

1. S p o só b w y tw a rz a n ia n o w y ch p o c h o d n y c h sk o n - d e n so w a n y c h k w asu te tra h y d ro p iry d y n o o c to w e g o o w zorze o g ó ln y m 1, w k tó ry m A o z n a c z a gru p e benzo, tieno a lb o in dolo; R o zn acz a a to m w o d o ru , ( C 1- C 4)- alkil, ch lo ro w iec taki ja k F, Cl, Br, J, H ydroksyl, (C 1- C 4 )-alk o k sy l, g ru p e a m in o w a , g ru p e m etylotio, m etan o su lfo n o k sy l a lb o gru p e m etan o su lfo n am id o w a, albo d w a sasiednie p o d sta w n ik i R razem oznaczaja grupe o w zorze - O - C H 2-O - lub - O -C H 2- C H 2-O , m o zn acz a 1, 2 alb o 3, gd y A o z n a c z a g ru p e be n z o lub in d o lo , a ozn acz a 1 alb o 2, gdy A o zn acz a g ru p e tieno; R4 oznacza a to m w o d o ru alb o ( C 1- C 4)-alkil; R5 ozn acz a a to m w o d o ru , (C 1- C 10)-alkil, fenyl, fe n y lo -(C 1- C 5)-alkil, ( C 1- C 4)-al koksyl a lb o g ru p e o w zorze - N H C O X , w k tó ry m X o z n a - cza ( C 1- C 5)-alkil; R6 ozn acz a hydroksyl, ( C 1- C 4)-al koksyl a lb o g ru p e o w zo rze -N R 7 R 8, w k tó ry m R 7 i R 8 niezaleznie o d siebie o zn acz aja a to m w o d o ru , rozgale- ziony a lb o nierozgaleziony alkenyl o 3 d o 6 ato m a c h wegla, ro zgaleziony lub n ierozgaleziony alkinyl o 3 d o 6 a to m a c h w egla alb o rozgaleziony lub nierozgaleziony alkil o 1-12 a to m a c h wegla, przy czym alkil m oze byc po d sta w io n y p rzez h y d ro k sy l, ( C 1-C 4 )-alkoksyl, grupe d i-(C 1- C 4)-alk ilo am in o w a, furyl, pirydyl, pirolidynyl, gru p e m o rfo lin o w a , indolil, g ru p e nitrylow a, tienyl, fenyl alb o fenyl, k tó ry jest je d n o - lub kilk ak ro tn ie p o d sta - w iony h y d ro k sy lem , m eto k sy lem alb o fluorem ; alb o R 7 ozn acz a a to m w o d o ru , a R o zn acz a feny l, fluorofenyl, pirydyl a lb o N -benzylopiperydyl; a lb o R7 i R8 razem z ato m e m a z o tu , d o k tó reg o sa p rzy laczo n e........................... WZÓR 1 PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych kwasu tetrahydropirydynooctowego o skondensowanych pierścieniach.
Nowe pochodne kwasu tetrahydropirydynooctowego przedstawia wzór 1, w którym A oznacza grupę benzo, tieno albo indolo; R oznacza atom wodoru, (Ci-Cii)-alkil, chlorowiec taki jak F, Cl, Br, J, hydroksyl, (Ci-C4)-alkoksyl, grupę aminową, grupę metanosulfonyloksyl albo grupę metanosulfonamidową, albo dwa sąsiednie podstawniki R razem oznaczają grupę o wzorze -O-CH2-O- lub -O-CH2-CH2-O; m oznacza 1, 2 albo 3, gdy A oznacza grupę benzo albo indolo, a oznacza 1 albo 2, gdy A oznacza grupę tieno; R4 oznacza atom wodoru albo (Ci-C^j-alkil; R5 oznacza atom wodoru, (Ci-Cio)-alkil, fenyl, fenylo-(Ci-Cs)-alkil, (Ci-Ct)-alkoksyl albo grupę o wzorze -NHCOX (w którym X oznacza (Ci-Cs)-alkil); R6 oznacza hydroksyl, (Ci-C4)-alkoksyl albo grupę o wzorze -NR7R8, w którym R7 i r8 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, rozgałęziony albo nierozgałęziony alkenyl o 3 do 6 atomach węgla, rozgałęziony albo nierozgałęziony alkinyl o 3 do 6 atomach węgla, albo rozgałęziony lub nierozgałęziony alkil o 1-12 atomach węgla, przy czym alkil może być podstawiony przez hydroksyl, (Ci-C4)-alkoksyl, grupę di-(Ci-C4)-alkiloaminową, furylową, pirydylową, pirolidynylową, grupę morfolinową, indolilową, grupę nitrylową, tienylową, fenylową albo fenylową, który jest jedno- albo kilkakrotnie podstawiona hydroksylem, metoksylem albo fluorem; albo R7 oznacza atom wodoru, a Re oznacza fenyl, fluorofenyl, pirydyl lub N-benzylopiperydyl, albo R7 i r8 razem z atomem azotu, do którego są one przyłączone, oznaczają pirolidynyl, piperydynyl, morfolinyl albo piperazynyl, przy czym pierścień piperazynylowy może być ewentualnie N-podstawiony przez metyl, niepodstawiony przez metyl, niepodstawiony fenyl, mono- albo di-(Ci-C4)-alkoksyfenyl, pirymidynyl albo przez fenylo-(Ci-C4)-alkil; związki o wzorze ogólnym 1 albo jego farmaceutycznie dopuszczalne sole z nieorganicznym lub organicznym kwasem dają zastosowanie do ochrony serca.
Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowych związków o wzorze 1 albo ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli z kwasem nieorganicznym albo organicznym, przy czym A, R, m, R4, R5 i R6 mają wyżej podane znaczenie, wyłączając a/ związki o wzorze lc, w którym R oznacza atom wodoru, hydroksyl lub metoksyl, m oznacza
I, 2 albo 3, R4 i R5 oznaczają atom wodoru, a R6 oznacza hydroksyl lub etoksyl oraz związki, w których m oznacza 2, a R oznacza metoksyl w pozycjach 6 i 7, zaś R4 oznacza atom wodoru, R5 etyl, a R6 metoksyl, albo R4 oznacza metyl, R5 oznacza atom wodoru, a R6 hydroksyl lub etoksyl, albo R4 oznacza atom wodoru, R5 metyl, a R6 etoksyl oraz związki o wzorze ld, w którym R oznacza atom wodoru lub metoksyl, R4 oznacza metyl, R5 oznacza atom wodoru albo fenyl, a R6 oznacza etoksyl.
b/ związki o wzorze le, w którym R oznacza atom wodoru, (Ci-C4)-alkil, hydroksyl albo (Ci-C4)-alkoksyl, albo dwa sąsiednie podstawniki R razem oznaczają grupę o wzorze -O-CH2-O, R8 oznacza atom wodoru, alkenyl, alkil, który jest ewentualnie podstawiony przez hydroksyl, metoksyl, dimetyloaminę lub fenyl, c/ związki o wzorze 11, w którym R oznacza atom wodoru, (Ci-C4)-alkil, chlorowiec albo (Ci-C4)-alkoksyl, R4 oznacza atom wodoru albo (Ci^C^^)-alkil, R6 oznacza (Ci-C4)-alkoksyl albo grupę NHR8, w której R8 oznacza atom wodoru albo (Ci—C4)-alkil, przy czym alkil jest ewentualnie podstawiony fenylem.
Wzór ogólny 1 obejmuje także każdorazowe odmiany izomeryczne związków. Wzór ogólny 1 obejmuje także każdorazowe odmiany izomeryczne związków.
Niektóre ze związków, które można przedstawić wzorami tego typu, co wzór 1, w którym A oznacza grupę benzo albo indolo, są znane, niektóre z nich są opisane jako środki odprężające; Eur.
J. Med. Chem. - Chim. Ther, 14(1), 77-89 Heterocycles, 3(2), 179—82 Synthesis (5), 474-7, J. Med.
161 521
Pharm. Chem. 3, 505-17 (1961) EP 2 1857, US 3 021 331, US 3081 306. Jednakże te znane związki nie wchodzą w zakresie definicji wzoru 1, podanej w zastrz. patentowych niniejszego zgłoszenia.
Nowe związki o wzorze 1, których sposób wytwarzania jest przedmiotem wynalazku wykazują działanie ochraniające serce, co jest cechą nową i całkowicie nieoczekiwaną w świetle właściwości dotychczas znanych związków tego typu.
Sposób według wynalazku wytwarzania związków o wzorze ogólnym 1, zdefiniowanym powyżej, polega na tym, że związek o wzorze 2, w którym A, R, m, R4, R5 i R6 są zdefiniowane w żądanym związku o wzorze 1 poddaje się reakcji redukcji. W reakcji tej następuje redukcja podwójnego wiązania w szkielecie strukturalnym związku o wzorze 2.
W przypadku wytwarzania związków o wzorze ogólnym 1, w którym R4 oznacza grupę o wzorze -CR9H2, R6 oznacza grupę o wzorze -NHR8 i A oznacza grupę benzo, tieno albo indolo, R oznacza atom wodoru, (Ci-C4)-alkil, chlorowiec taki jak fluor, chlor, brom, jod, dalej oznacza hydroksyl, (Ci-C4)-alkoksyl, grupę aminową, metylotio, metanosulfonyloksy albo metanosulfonamidową, albo dwa sąsiadujące podstawniki R razem oznaczają grupę o wzorze -O-CH2-O- albo -O-CH2-CH2-O-, m oznacza 1,2 albo 3, jeśli A oznacza grupę benzo albo indolo i 1 albo 2, jeśli A oznacza grupę tieno, R9 oznacza atom wodoru albo (Ci -Ca)-alkil, R5 oznacza atom wodoru, (Ci-Cio)-alkil, fenyl, fenylo-(Ci-Cs)-alkil. (Ci-C4)-alkoksyl albo grupę o wzorze -NHCOX, w którym X oznacza (Ci -Cs)-alkil, R8 oznacza atom wodoru, rozgałęziony albo nierozgałęziony alkenyl o 3-6 atomach węgla, rozgałęziony albo nierozgałęziony akinyl o 3-6 atomach węgla albo rozgałęziony lub nierozgałęziony alkil o 1-12 atomach węgla, ewentualnie podstawiony przez hydroksyl, (Ci-C4)-alkoksyl, przez grupę Di-(Ci-C4)-alkiloaminową, furylową,pirydylową, pirolidynylową, morfolinową, indolilową, nitrylową, tienylową, fenylową albo fenylową ewentualnie podstawioną jedno- albo wielokrotnie hydroksylem, metoksylem albo fluorem, dalej R8 oznacza fenyl, fluorofenyl, pirydyl albo N-benzylopiperydyl, możliwe jest zastosowanie innego wariantu syntezy, polegającego na tym, że związek o wzorze ogólnym 5, w którym A, m, R, R5, r8 i r9 mają znaczenie jak w żądanym związku l, redukuje się i tak otrzymany związek ewentualnie poddaje się jednej albo więcej następnym obróbkom końcowym takim jak przeprowadzenie związku o wzorze ogólnym 1, w którym Re oznacza hydroksyl albo (Ci-C4)-alkoksyl, w odpowiedni amid, w którym R6 oznacza grupę -NR7R8, N-alkilowanie związku o wzorze ogólnym 1, w którym R4 atom wodoru, do odpowiedniego związku o wzorze 1, w którym R4 oznacza (Ci-C4)-alkil, przeprowadzenie związku o wzorze 1, w którym R6 oznacza hydroksyl, w odpowiednie estry, w których R6 — (Ci-C4)-alkoksyl, hydroliza związku o wzorze 1, w którym R6 oznacza (Ci-C4)-alkoksyl albo -NR7R8, do odpowiedniego wolnego kwasu, wyodrębnienie poszczególnych diastereoizomerów, albo wyodrębnienie związku w wolnej postaci albo w postaci jego soli addycyjnej z kwasem.
W sposobie polegającym na redukcji związku o wzorze 2, korzystnie stosuje się jako substraty związki o wzorze 2, w których R4 oznacza atom wodoru. Korzystna ta reakcja przebiega zgodnie z załączonym schematem 1.
W celu wytworzenia związku o wzorze 1, w którym R4 oznacza (Ci-C4)-alkil można zastosować jeden z następujących sposobów: albo związek o wzorze la poddaje się alkilowaniu albo związek o wzorze 2a przeprowadza się w jego czwartorzędową sól amoniową (np. przez reakcję z jodkiem (Ci-C4)-alkilu i następnie redukuje się do związku o wzorze 1, w którym R4 oznacza oznacza (Ci -C4)-alkil.
Do redukcji związków o wzorze 2 względnie 2a nadają się kompleksowe wodorki metali jak na przykład borowodorek sodu, cyjanoborowodorek sodu, ewentualnie w połączeniu z metalami szlachetnymi jako katalizatorem albo katalitycznie aktywowany wodór. Redukcję przeprowadza się przeważnie w rozpuszczalniku, jak na przykład metanolu lub etanolu, w temperaturze pokojowej albo ewentualnie przy podwyższonej temperaturze aż do temperatury orosienia mieszaniny reakcyjnej.
Jak już wspomniano część związków o wzorze ogólnym 1 (przedstawionych poniżej jako wzór lb) można wytwarzać, jak przedstawiono na schemacie 2, na drodze redukcji związku o wzorze ogólnym 5, w którym A oznacza grupę benzo, tieno albo indolo, R oznacza atom wodoru, (Ci-C4)-alkil, chlorowiec taki jak fluor, chlor, brom, jod, dalej R oznacza grupę hydroksy (C1-C4)alkoksy, aminową, metylotio, metanosulfonyloksy albo metanosulfonamidową, albo dwa sąsiadujące podstawniki R oznaczają razem grupę o wzorze -O-CH2-O- albo -O-CH2-O- albo -O-CH26
161 521
CH2-O-, m oznacza 1 2 albo 3, jeśli A oznacza grupę benzo albo indolo a 1 albo 2 jeśli A oznacza grupę tieno; R9 oznacza atom wodoru albo (Ci-Cio)-alkil, R5 oznacza atom wodoru, (C1-C10)alkil, fenyl, fenylo-(Ci-C5)-alkil, (Ci-Cąj-alkoksy albo grupę o wzorze -NHCOX, w którym X oznacza (Ci-Cs)-alkil, R8 oznacza atom wodoru, rozgałęzioną albo nierozgałęzioną grupę alkenylową o 3 do 6 atomach węgla rozgałęzioną albo nierozgałęzioną grupę alkinylową o 3 do 6 atomach węgla albo rozgałęzioną lub nierozgałęzioną grupę alkilową o 1-12 atomach węgla ewentualnie podstawioną grupą hydroksy, (Ci-C4)-alkoksy, di-(Ci-C4)-alkiloaminową, furylową, pirydylową, pirolidynową, morfolinową, indolilową, nitrylową, tienylową, fenylową albo fenylową, która jedno- lub kilkakrotnie jest podstawiona przez grupę hydroksy, metoksy albo fluor, dalej R8 oznacza fenyl, fluorofenyl, pirydyl albo N-benzylopiperydyl.
Redukcję przeprowadza się borowodorkiem sodu w lodowatym kwasie octowym, ewentualnie z dodatkiem rozpuszczalnika (w oparciu o C. Djerassi, H. J. Moteiro, A, Walser, L. H. Druham J. Am. Chem. Soc. 88 (1966,/1972). Rozpuszcza się przy tym związek o wzorze ogólnym 5 w kwasie octowym i do tego przy chłodzeniu i mieszaniu dodaje się porcjami z nadmiarem borowodorek sodu.
Czas reakcji określa w znacznym stopniu długość grupy R5 i wynosi w temperaturze pokojowej
1-15 godzin. Czasy reakcji przyjmuje się w kolejności R5 = H<CH<C2H5<C4H9<C2Hn... .
Podstawnik R8 nie ma albo ma bardzo niewielki wpływ.
Temperatura reakcji nie jest w znacznym stopniu krystaliczna i wynosi od 5°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej. Ze względów bezpieczeństwa reakcję prowadzi się przy chłodzeniu lodem w zakresie temperatur wynoszącym 5°C temperatury pokojowej. Jako rozpuszczalnik można, obok lotowatego kwasu octowego, stosować jako reagent mieszaninę lodowatego kwasu octowego i odpowiedniego, obojętnego rozpuszczalnika, przykładowo THF, dioksan, etanol itd.
. Korzystnie redukcję prowadzi się w lodowatym kwasie octowym.
Korzystnie redukcję prowadzi się następująco: związek o wzorze 5 rozpuszcza się w lodowatym kwasie octowym. Do tego przy mieszaniu i chłodzeniu do temperatury 5°C, dodaje się porcjami w nadmiarze dokładnie rozdrobniony NaBPU (4-10-krotny nadmiar). Po zakończeniu reakcji dodaje się ostrożnie wodę, alkalizuje rozcieńczonym NaOH, ekstrahuje CH2CI2. Fazę organiczną przemywa się wodą, suszy nad siarczanem sodu i zatęża. Pozostałość przepuszcza się, ewentualnie po oczyszczeniu, przez kolumnę z żelu krzemionkowego, stosując jako eluent mieszaninę CHhCk/MeOH w stosunku 100:10 i krystalizuje. Tak otrzymane związki o wzorze 1 można poddać jednej albo kilku następnym obróbkom końcowym:
a/ Związek o wzorze ogólnym 1, w którym R6 oznacza hydroksyl albo (Ci-C4)-alkoksyl, można przeprowadzić w odpowiedni amid, w którym R6 oznacza grupę o wzorze -NR7r8. Przy tym związek wyjściowy, ewentualnie po uprzednim zabezpieczeniu zasadowego azotu pierścienia i/albo aktywacji grupy karboksylowej lub estrowej, poddaje się reakcji z odpowiednią aminą NHR7R8.
Jako reaktywne pochodne kwasu karboksylowego można wymienić na przykład: halogenki kwasowe, azydki kwasowe albo mieszane bezwodniki kwasowe np. z aromatycznym lub alifatycznym kwasem, kwasem alkilowęglowym albo kwasem dialkilofosforowym itd., poza tym amidy kwasowe, na przykład z imidazolem, 4-podstawionym imidazolem, dimetylopirazolem, triazolem lub tetrazolem itd., albo aktywne estry, jak np. ester cyjanometylowy, metoksymetylowy, winylowy, propargilowy albo ester p-nitrofenylowy itd., albo estry z dimetylohydroksyloaminą, 1hydroksysukcynimidem, dicykloheksylomocznikiem itd., korzystne są aktywne imidazolidy.
Tworzenie amidu przeprowadza się z reguły w obojętnym rozpuszczalniku, jak dioksanie, acetonitrylu, dimetyloformamidzie albo w mieszaninie jednego albo kilku tych rozpuszczalników, ewentualnie w obecności organicznej lub nieorganicznej zasady jako chwytacza kwasu. Możliwe jest także przeprowadzenie reakcji bez rozpuszczalnika w nadmiarze z aminą.
Temperatura reakcji, zależnie od użytych substancji wyjściowych, może wahać się w szerokich granicach i wynosi około 0°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej.
b/ Związek o wzorze ogólnym 1, w którym R4 oznacza atom wodoru, można przez Nalkilowanie przeprowadzić w odpowiedni związek o wzorze 1, w którym R4 oznacza (Ci-C4)-alkil.
Do N-alkilowania nadają się w zasadzie wszystkie znane środki alkilujące, o ile posiadają one wystarczającą reaktywność, np. aktywne estry alkilowe, jak siarczan dialkilowy, estry alkilowe kwasu toluenosulfonowego albo estry alkilowe kwasu fluorosulfonowego, albo halogenki alki161 521 7 lowe, jak bromki alkilowe lub jodki alkilowe. Reakcja następuje w temperaturze aż do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej. Alkil oznacza tu (Ci-C4)-aIkil.
Wyróżnia się jednak aminoalkilowanie według Leuckart—Wallach'a (Ber. dtsch. Chem. Ges. 88, (1985), 2341) albo Eschweiier-Chlarke'a (Teilheimer 2, (1948) nr 352; 4 (1950 ne 378). Na ogół substancję traktuje się około 30% roztworem aldehydu, korzystnie roztworem formaliny w obecności kwasu mrówkowego w temperaturze orosienia. Czas trwania waha się między 3 i 18 godzinami. Reakcja ta jest szczególnie korzystna dla związków o wzorze 1, w których R6 jest różne od NHz albo NHR8.
c/ Związek o wzorze 1, w którym R6 oznacza hydroksyl, można przeprowadzić w odpowiednie estry (R6 = (Ci-C4)-alkoksyl).
d/ Związek o wzorze 1, w którym R6 oznacza (Ci-C4)-alkoksyl albo -NR7R8, można zhydrolizować do odpowiedniego wolnego kwasu.
e/ Rozdzielenie diastereoizomerów udaje się po części samorzutnie przez krystalizację albo przez stosowanie zwykłych metod rozdzielania racematów, np. za pomocą chromatografii kolumnowej.
f/ Przeprowadzenie wolnej zasady o wzorze ogólnym 1 w jej sól addycyjną z kwasem następuje w znany sposób.
Odpowiednimi kwasami do tworzenia soli są na przykład kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas azotowy, kwas octowy, kwas propionowy, kwas masłowy, kwas szczawiowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas mlekowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas jabłkowy, kwas benzoesowy, kwas cynamonowy, kwas askorbinowy albo kwas metanosulfonowy.
Związek o wzorze 2 można wytwarzać w zasadzie znanymi sposobami, przeważnie według metody opisanej w niemieckim zgłoszeniu patentowym DOS 37 185 705.
W obecności środka kondensującego diamid kwasu malonowego o wzorze ogólnym 4, w którym R, m, R5 i R6 mają wyżej podane znaczenie, zaś Ar oznacza fenyl, 2- albo 3-indoIil lub
2-albo 3-tienyl, cyklizuje się do odpowiednich związków 2 i 2'. Przy tym A, m, R, R5 i R6 mają znaczenia, jak podane dla związków 4, R4 oznacza atom wodoru albo (Ci-C4)-alkil.
Dalej przedstawione bliżej wykonanie sposobu. Jeżeli na przykład reakcję prowadzi się z mieszaniną pentatlenku fosforu i kwasu (Ci-C4)-aIkanosulfonowego, to obok odpowiednich związków 2 i 2', w których R4 oznacza wodów, otrzymuje się także analogicznie związki 2 i 2', w których R4 oznacza (Ci-C4)-alkil.
Jako środki kondensujące dla tego sposobu nadają się silne kwasy Lewis'a, jak np. tlenochlorek fosforu, pentachlorek fosforu, trichlorek fosforu, pentatlenek fosforu, tetrachlorek tytanu, trifluorek boru, tetrachlorek cyny, albo także nieorganiczne kwasy, jak np. kwas polifosforowy, kwas siarkowy, kwas fluorosulfonowy oraz kwas fluorowodorowy, albo mieszaniny środków kondensujących, jak np. mieszanina tlenochlorku fosforu i pentachlorku fosforu albo mieszanina pantetlenku fosforu i kwasu (Ci-C4)-alkanosuIfonowego, np. z udziałem P2O5 około 10%o wagowych.
Jeżeli związek 4 cyklizuje się w obecności mieszaniny pentatlenku fosforu i kwasu (C1-C4)alkanosulfonowego, to otrzymuje się, jak wyżej wspomniano, obok odpowiednich związków 2 i 2', w których R4 oznacza atom wodoru, także analogiczne związki 2 i 2', w których R4 oznacza (Ci-C4)-alkil. Ten wariant sposobu wykonuje się przeważnie z kwasem metanosulfonowym.
Cyklizację można przeprowadzać w obecności albo nieobecności rozpuszczalnika. Odpowiednie są wszystkie obojętne rozpuszczalniki, o ile posiadają one wystarczającą rozpuszczalność dla składników reakcji i wykazują wystarczająco wysoką temperaturę wrzenia, na przykład benzen, alkilobenzeny (np. toluen, ksylen), chlorobenzeny, chloroform, acetonitryl, dekalina. Wyróżniający się wariant sposobu polega na tym, że środek kondensujący, na przykład tlenochlorek fosforu albo mieszaninę kwas (Ci-C4)-alkanosulfonowy/pentatlenek fosforu, stosuje się bez dodatku rozpuszczalnika.
Korzystnie cyklizacja następuje z tlenochlorkiem fosforu albo w trudniejszych przypadkach z mieszaniną pentatlenku fosforu i kwasu (Ci-C4)-alkanosulfonowego, korzystnie kwasem metanosulfonowym.
161 521
Reakcję można prowadzić w ciągu dużego zakresu temperatur, przeważnie przy ogrzewaniu albo ogrzaniu na 50°C do około temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej. Wymagany czas reakcji wynosi, zależnie od związku wyjściowego 4, 2-15 godzin. ·
Tautomery o wzorach ogólnych 2 i 2', w których R4 oznacza atom wodoru, można rozdzielić znanymi sposobami, jak np. drogą chromatografii kolumnowej.
Związki o wzorze ogólnym 2 względnie 2', w których A oznacza grupę indolo, R, m, R4, r5 i R6 określone są wyżej, jak dla związków o wzorze ogólnym 1, są nowymi związkami, wyłączając te, w których m oznacza 1, R oznacza atom wodoru, (Ci-Cąj-alkil, chlorowiec albo (Ci-C4)-alkoksyl, R4 oznacza atom wodoru albo (Ci-C4)-alkil, R5 oznacza atom wodoru, R6 oznacza (C1-C4)alkoksyl albo grupę -NMR8, w której R8 oznacza atom wodoru albo (Ci—C4)-alkil, przy czym alkil może być podstawiony fenylem.
Związki o wzorze ogólnym 5, w którym A oznacza grupę benzo, tieno albo indolo, R oznacza atom wodoru, (Ci-C4)-alkil, chlorowiec taki jak fluor, chlor, brom, jod, hydroksyl, (C1-C4)alkoksyl, grupę aminową, metylotio, metanosulfonyloksylową albo metanosulfonamidową albo dwa sąsiadujące podstawniki R oznaczają razem grupę -O-CH2-O- albo -O-CH2-CH2-O-, m oznacza l, 2 albo 3, jeśli A oznacza grupę benzo albo indolo, i l albo 2, jeśli A oznacza grupę tieno, R9 oznacza atom wodoru albo (Ci-C4)-alkil, R5 oznacza atom wodoru, (Ci-C4)-alkil, fenyl, fenylo-(Ci-Cs)-alkil, (Ci-C4)-alkoksyl albo grupę o wzorze -NHCOX, w którym X oznacza (Ci-C4)-alkil, R8 oznacza atom wodoru, rozgałęzioną albo nierozgałęzioną agrupę alkenylową o
3-6 atomach węgla, rozgałęzioną albo nierozgałęzioną grupę alkinylową o 3-6 atomach węgla albo rozgałęzioną albo nierozgałęzioną grupę alkilową o l -12 atomach węgla, przy czym grupa alkilowa może być podstawiona przez hydroksyl, (Ci-C4)-alkoksyl, di-(Ci-C4)-alkiloaminę, furyl, pirydyl, pirolidynyl, grupę morfolinową, indolilową, nitrylową, tienylową, fenylową albo fenylową podstawioną jedno- lub kilakrotnie przez grupę hydroksylową, metoksylową albo fluor, dalej R8 oznacza fenyl, fluorofenyl, pirydyl albo N-benzylopiperydyl i jego soli z nieorganicznymi albo organicznymi kwasami, są również nowymi związkami. Są one surowcami do wytwarzania odpowiednich związków o wzorze ogólnym 1, w którym R4 oznacza grupę -CR9H2, a R6 grupę -NHR8. Związki te wykazują również działanie ochraniające serce. Związki o wzorze ogólnym 5 wytwarza się w ten sposób, że odpowiedni związek o wzorze ogólnym 1, w którym R4 oznacza atom wodoru i r6 oznacza grupę o wzorze -NMR8 a R, m, R5 i R8 mają znaczenie jak w żądanym związku o wzorze 5 (ten związek odpowiada ogólnemu wzorowi 1') poddaje się reakcji z aldehydem o wzorze ogólnym R9CHO według schematu 3, przy czym R9 oznacza atom wodoru albo (Ci-C3)-alkil'. Reakcja następuje celowo z 30% roztworem aldehydu w podwyższonej temperaturze. Szczególnie reakcję przeprowadza się z roztworem formaliny w obecności kwasu mrówkowego, w temperaturze orosienia.
Związki opisane wzorem ogólnym 1 posiadają, jak wspomniano na wstępie, zarówno jako zasady jak też w postaci ich soli, cenne właściwości terapeutyczne. Szczególnie substancje te wykazują wyraźne działanie ochraniające serce, które określono, jak następuje:
Jak wiadomo, zawartość Ca2 w mięśniu sercowym jest miarą hypoksyjnego względnie wywołanego przez toksyczne dawki katecholaminy uszkodzenia serca (Higgine i współpracownicy, Mol. Coli. Cardial. 10,427-438, 1984;Naknishi i współpracownicy, Am. J. Physiol. 242,437—449,1982; Fleckenstein, A. Vortrage der Erlanger Physiol. Tagung 1970, Edit. Keidel, Springer VerlagBerlin, Heidelberg, New York, 1971). I odwrotnie, hamowanie hypoksyjnego albo uwarunkowanego izoprenalinę przyjmowania wapnia przez mięsień sercowy jest miarą działania ochraniającego serce antagonistów wapnia (Fleckenstein, patrz wyżej), inhibitorów przemiany wapniowej (Higgins) i innych środków farmaceutycznych, np. betaadrenolityków (Anrdts, Arzneimittelforschung 25,12979-1284,1975). Działanie ochraniające serce stwierdzono za pomocą metody opisanej przez Arndts'a (patrz wyżej) na nieuśpionych szczurach po podskórnym lub doustnym podaniu substancji czynnej, a siłę działania badanych substancji podano jako wartość H50. Ta wartość odpowiada dawce, która hamuje do 50% przyjmowanie radioaktywnego wapnia przez mięsień sercowy uwarunkowane dawką podskórną izoprenaliny 30mg/kg.
Badane związki okazały się tu jako dwu- do pięciokrotnie skuteczniejsze niż znany produkt handlowy Propranolol.
161521 9
Badania in vitro na gładkich mięśniach (pasma aorty) wykazały, że w przypadku związków według wynalazku chodzi o antagonistów wapnia o nowym mechanizmie działania:
Substancje antagonistyczne wapnia hamują transmembranowy przepływ jonów wapnia do komórki. To hamowanie dotyczy zależnego od napięcia (powlonego) przepływu wapnia do membrany komórkowej. Oznaczenie transmembranowego strumienia jonów wapnia na pasmach tkankowych przy depolaryzacji potasu według metody opisanej przez Breemen'a wskazuje wyraźnie na antagonistów wapnia (van Breemen i współpracownicy Chest. 78, 157,5-165; 1980; van Breemen i współpracownicy Am. J. Cardiol. 49, 507-510, 1982; Casteels i współpracownicy. Pflugers Arch. 392, 139-145, 1981; Deth i van Breemen, J. Membranę Biol. 30, 363-380, 1977).
Badanie na wyizolowanych sercach szczurów.
Jeżeli przez wyodrębnione serce trzymane dłuższy czas w warunkach niedokrwienia ponownie normalnie następuje przepływ, wówczas nie występuje natychmiastowa normalizacja funkcji serca. A przeciwnie, ma miejsce przejściowy okres, który charakteryzuje się dodatkowym skurczem oraz arytmią. Ta faza arytmii jest uwarunkowana zmianami funkcji i struktury komórek mięśnia sercowego ze śródkomórkowym przeładowaniem wapnia (Hess u. Manson, J. Mol. Celi. Cardiol. 16, 969, 1984). Związki działające ochraniająco na serce, jak Verapamil i Diltiazem zmniejszają przeładowanie wapniem i poprawiają zachowanie się skurczu przy reperfuzji (Watts i współpracownicy, Am. J. Physiol, 238, H 909, 1980; Meno i współpracownicy, Am. J. Physiol. 247, H 380, 1984). Działanie ochraniające serce badano na wyizolowanych sercach szczurów przy niedokrwieniu i następnej reperfuzji.
Metoda I. Wyizolowane serce przez daleko idącą redukcję przepływu wieńcowego (powyżej 95%) wystawiono na wybitny niedobór tlenu. Na skutek zakłóceń przemiany materii serca ma miejsce szybko występujące zatrzymanie czynności serca, po zakończeniu redukcji przepływu wieńcowego następuje znowu czynność serca tylko opóźniona i nieregularna; regularną czynność obserwuje się dopiero po 10-15 minutach. Działające ochronnie na serce związki dodane do środowiska perfuzji w czasie okresu redukcji przepływu skracają okres nieregularnej czynności serca.
Związek Stężenie (u)ml Skrócenie fazy arytmii 10-15 minut do
A I3.2 - 26.6 6,2 - 10
B 6,6- I3.3 4,0 - 4,8
C 6.6 2,3
Alinidyna I3.3 - 33,3 3,25- 4,15
Propranolol 6,6 2,6 min.
F 6.6 3,75 min.
Metoda II: Jeżeli przepływ wieńcowy wyizolowanych serc jest ograniczony o 75%, wówczas serce reaguje najpierw zmniejszeniem amplitudy kontrakcji, a stan bezruchu serca występuje dopiero w okresie jednej godziny. Substancje działające ochronnie na serce dodane do środowiska perfuzji w okresie redukcji przepływu przeszkadzają zmnejszeniu amplitudy kontrakcji.
Związek Potrzebne stężenia
D 3,0żtg/ml
E l,0/.(g/ml
Porównanie: Alinidyna S^/zg/ml
Związki A do E:
Związek A przedstawia wzór ń Związek B --7 Związek C X Związek D 9 Związek E II)
Związek F II
161 521
Na podstawie tego odkrycia związki o wzorze ogólnym 1 względnie ich sole z kwasami mogą znaleźć zastosowanie jako substancje czynne dla środków leczniczych przeciwko wieńcowemu schorzeniu serca.
Środki lecznicze, które zawierając substancje o wzorze ogólnym 1 oraz ich sole z nieorganicznymi albo organicznymi kwasami są odpowiednie do podawania jelitowego albo pozajelitowego. Jako postacie środków leczniczych służą przeważnie tabletki, drażetki, ampułki i soki. Pojedyncza dawka tych postaci leków wynosi między 1,0 i 200 mg, przeważnie 20 i 50 mg na 75 kg ciężaru ciała. Zależnie od ciężkości przypadku podaje się dziennie na ogół 1 do 3 pojedyńczych dawek.
Przykład I. N-(l-pentylo)-amid kwasu 2-( 1,2,3,4-tetrahydro-6-metylo-merkapto-l-izochinolinyloj-heksanowego.
Do 2,5 g N-(l-pentylo)-amidu kwasu 2-(3,4-dihydro-6-metylo-merkapto-l-izochinolinylo)heksanowego w 100 ml metanolu dodaje się porcjami 0,5 g NaBhh i miesza przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Po zakończeniu reakcji rozkłada się nadmiar NaBH^, odciąga rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozdziela między CH2CI2 i wodę. Po wysuszeniu organicznej fazy nad bezwodnym siarczanem sodu zatęża się go i pozostałość krystalizuje z układu octan etylu/eter naftowy. Temperatura topnienia 95°C.
Przykład II. Chlorowodorek estru etylowego kwasu 2-( 1,2,3,4-tetrahydro-6-metylomerkapto-l-izochinolinylo)-heksanowego.
Do 20g estru etylowego kwasu 2-(3,4-dihydro-6-metylo-merkapto-l-izochinolinylo)-heksanowego w 200 ml wrzącego etanolu dodaje się porcjami 5,2 g stałego NaBFU i miesza 2 godziny w temperaturze wrzenia. Po przerobie mieszaniny reakcyjnej tworzy się chlorowodorek i krystalizuje z układu etanol/eter. Temperatura topnienia: 123°C. .
Przykład III. Chlorowodorek estru etylowego kwasu 2-( 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoksy1- izochinolinylo)-heksanowego.
g estru etylowego kwasu 2-(3,4-dihydro-6,7-dimetoksy-l-izochinolinylo)-heksanowego w 600 ml etanolu uwodornia się katalitycznie wodorem przy dodaniu 17 g stężonego HC1 w obecności 6g PtO2 w temperaturze 20°C i ciśnieniu 5 X 105 Pa. Po usunięciu katalizatora roztwór reakcyjny zatęża się i produkt doprowadza do krystalizacji przez dodanie eteru. Temperatura topnienia: 141-145°C.
Przykład IV. Chlorowodorek estru etylowego kwasu 2-( 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoksy2- N-metylo-l-izochinolinylo)-heksanowego.
Mieszaninę złożoną z 12 g estru etylowego kwasu 2-( 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoksy-lizochinolinyloj-heksanowego, w 33 g formaliny (30%) i 16g kwasu mrówkowego (98%) ogrzewa się w czasie 1 godziny do wrzenia. Po zatężeniu mieszaniny reakcyjnej alkalizuje się ją półnasycónym roztworem sody, ekstrahuje za pomocą CH2CI2. Fazę organiczną przemywa wodą, suszy nad Na2SO4 i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt reakcji oczyszcza się na AI2O3 stopień aktywności III (eluent CCU) i przeprowadza w chlorowodorek. Temperatura topnienia: 156—157 (etanol/eter).
Przykład V. Chlorowodorek kwasu 2-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoksy-2-N-metylo-lizochinolinylo)-heksanowego.
15,5g estru etylowego kwasu 2-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoksy-l-izochinolinylo)-heksanowego w 100 ml stężonego kwasu solnego ogrzewa się przez 1,5 godziny do wrzenia. Po zakończeniu reakcji zatęża się w wysokim stopniu pod zmniejszonym ciśnieniem i jeden diastereoizomer doprowadza się do krystalizacji przez dodanie acetonu (temperatura topnienia: 18O-183°C), a drugi diastereoizomer pozostaje w ługu macierzystym.
Przykład VI.N-(1 -pentylo)-amid kwasu 1 -(1,2,3,4-tetrahydro-6-metylo-merkapto-1 -izochinolinylo)-heksanowego.
g estru etylowego kwasu 2-( 1,2,3,4-tetrahydro-6-metylo-merkapto-l-izochinolinylo)-heksanowego ogrzewa się do wrzenia w 50 ml n-pentyloaminy w czasie około 14 godzin. Po zakończeniu reakcji (kontrola chromatografią cienkowarstwową) usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem nadmiar aminy, pozostałość przenosi do CH2CI2, wytrząsa kilkakrotnie z wodą, fazę organiczną suszy się nad bezwodnym Na2SO4, zatęża i pozostałość oczyszcza na żelu krzemionkowym (eluent CHuCh/MeOH = 100:3). Temperatura topnienia: 95°C.
161521 11
Przykład VII. N-(2-(2,4-dimetoksyfenyIo)-etylo)-amid kwasu 2-( l,2,3,4-tetrahydro-6,7dimetoksy-2-N-metylo-l-izochinolinylo)-heksanowego.
2,58g kwasu 2-(1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoksy-2-N-metylo-l-izochinolinylo)-heksanowego w 50 ml bezwodnego dimetyloformamidu miesza się z 3,2 g Ν,Ν'-karbonylodiimidazolu w czasie 4 godzin, w temperaturze pokojowej. Potem dodaje się 3 ml 3,4-dimetoksyfenyloetyloaminy i po 15-godzinnym staniu w temperaturze pokojowej przerabia się. Ta reakcja przebiega bez zmiany strukturalnej. Jeżeli jako materiał wyjściowy zastosuje się izomer, to otrzymuje się odpowiedni izomer związku końcowego. Diastereoizomer 1 : temperatura topnienia: 94-96°C (octan etylu/ligroina) Diastereoizomer 2 : temperatura topnienia 75-78°C (octan etylu/ligroina).
Przykład VIII. Chlorowodorek N-(2-fenyloetylo)-amidu kwasu 2-(l,2,3,4-tetrahydro-6,7dimetoksy-l-izochinolinylo)-heksanowego.
a/kwas 2-( 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoksy-2-N-)9-fluorenylo-metoksykarbonylo(-l-izochinolinyloj-heksanowy.
Do mieszaniny złożonej z 10,8 g kwasu 2-( 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoksy-l-izochinolinylo)heksanowego, 70 ml wodnego roztworu sody (10%) i 35 ml dioksanu wkrapla się w temperaturze 0°C w ciągu 30 minut roztwór 9,1 g chlorku 9-fIuorenylometoksykarbonylu w 55 ml dioksanu. Po
1- godzinnym mieszaniu w temperaturze 0°C pozostawia się przez 15 godzin w temperaturze pokojowej. Potem wylewa na 1000 ml wody z lodem i ekstrahuje 3 razy stosując każdorazowo 100 ml eteru. Wodną fazę doprowadza się pH = 2, stały biały osad filtruje się pod próżnią i po rozpuszczeniu w układzie CHCb/MeOH (1:1) krystalizuje przez dodanie eteru naftowego. Temperatura topnienia: 169-172°C.
b/ N-(2^tf^^^ll^<^^ylo)-amid kwasu 2^(l.2,3,4-tetrahydi^c^-^6)7-dimetc^k^5^y-2-N-(9-nuorenylometoksykarbonylo)-l-izochinolinylo/-heksanowego.
2,65 g kwasu 2-( 1,2,3,4-tetra-lydro-6,7-dimetoksy-2-N-(9-fuorenylometoksykarbonylo)lizochinolinylo/-heksanowego poddaje się reakcji w 15 ml bezwodnego dimetyloformamidu z 1 g Ν,Ν'-karbonylodiimidazolu. Po 1 godzinie dodaje się równoważną ilość 2-fenyloetyloaminy; po dalszych 15 godzinach w temperaturze pokojowej przerabia się, oczyszcza na żelu krzemionkowym (eluent CHCh/MeOH =100:2) i krystalizuje z układu octan etylu/eter naftowy. Temperatura topnienia: 168-170°C.
c/ 1,5 g N-(2-fenyloetylo)-amid kwasu 2-( 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoksy-2-N-(9-fluorenylometoksykarbonylo)-l-izochinolinylo/-heksanowego w 30 ml mieszaniny złożonej z kwasu trifluorooctowego i anizolu (1%) miesza się w czasie 15 godzin w temperaturze pokojowej. Po usunięciu rozpuszczalnika pozostałość dzieli się między CH2CI2 i 10% roztwór węglanu sodu, fazę organiczną przemywa się wodą, suszy nad Na2SC>4, zatęża, tworzy chlorowodorek i krystalizuje z układu etanol/eter. Temperatura topnienia: 154-156°C.
Przykład IX. Chlorowodorek estru etylowego kwasu 2-(l ,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoksy2- metylo-l-izochinolinylomasłowego.
a/ Metylojodek estru etylowego kwasu 2-(3,4-dihydro-6,7-dimetoksy-l-izochinolinylo)masłowego.
0,35g estru etylowego kwasu 2-(3.4-dih;y^i^r^-^i^,7-(^ii^^l^<^lksy^l-izochinolinylo)-masłowego i 1 ml jodku metylu ogrzewa się w czasie 1,5 godziny do 60°C w 10 ml mieszaniny etanol/nitrometan (1:1). Po całkowitej reakcji (kontrola chromatografią cienkowarstwową) zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość krystalizuje z układu etanol/eter naftowy. Temperatura topnienia: 183-185°C.
b/ 0,5 g metylojodku estru etylowego kwasu 2-(3,4-dihydro-6,7-dimetoksy-l-izochinolinylo)masłowego w 5 ml etanolu miesza się w temperaturze pokojowej w czasie 3 godzin z 0,1 g NaBPU. Po zakończeniu reakcji (kontrola chromatografią Cienkowarstwową) przerabia się jak zwykle i tworzy chlorowodorek. Temperatura topnienia: 164-166°C.
Przykład X. Chlorowodorek N-(2-morfolinoetylo)-amid kwasu 2-(lH-l,2,3,4-tetrahydropirydo-(3,4-b)indoI-l-ilo)-octowego.
a/ N-(2-morfolinoetylo)-amid kwasu 2-(lH-3,4-dihydropirydo-(3,4-b)indol-l-ilo)-octowego.
g N-(2-morfolinoetylo)-amidu kwasu 2-(3-mdollio))-tyloaminokarbonylooctowego i 45 ml POCI3 ogrzewa się do temperatury 40-45°C w czasie 5 godziny w 250 ml mieszaniny acetonitryl/benzen (1:1). Po usunięciu rozpuszczalnika i nadmiaru POCI3 pozostałość dzieli się między lodo12
161 521 watą wodą i chloroform, oczyszcza nad AI2O3 (eluent: CHsCb/MeOH = 100:3) i krystalizuje z układu octan etylu/eter przy dodaniu ligroiny 55-75°C.
b/ Tak otrzymany produkt redukuje się analogicznie do przykładu I, produkt wyodrębnia i przeprowadza w chlorowodorek (związek tytułowy). Temperatura topnienia: 262-265°C.
Według opisanych sposobów względnie powyższych przykładów można wytworzyć na przykład także związki przedstawione w następujących tabelach.
Tabela 1
Nr R1 R2 R3 R4 R5 Re t. t°C Postać soli
1 2 3 4 5 6 7 8 9
1 H OCHa H H H NH(CH2)4CH3 130-134 HCI
2 H OCHa OH H H OC2H5 111-114 BS
3 H OCHa OCHa H H NHCHa 221-225 HCl
4 H OCHa OCHa H H NHCH2CH3 137-140 HCI
5 H OCHa OCHa H H nh-ch2c = ch 209-213 HCl
6 H OCHa OCHa H H NHCH2CH = CH2 224-26 BS
7 H OCHa OCHa H H NHCH(CH3)2 116-118 BS
8 H OCHa OCHa H H wzór 13 1S2-184 HCI
9 H OCHa OCHa CHa H N(CHa)2 92-98 BS
10 H OCHa OCHa CHa H N(C2H5)2 76-78 BS
11 H OCHa OCHa CHa H wzór 14 125-128 BS
12 H OCHa OCHa CHa H wzór 13 110—112 BS
13 H OCHa OCHa H CHa OC2H5 160-163 HCI
14 H OCHa OCHa H CHa NHCH2CH(CHa)2 198-202 HCl
15 H OCHa OCHa H CHa NHCH2CH(CHa)2 183-185 HCI
16 H OCHa OCHa H CHa N((CH2)2CH3)2 97-101 HCI
17 H OCHa OCHa H CHa N((CH2)2CHa)2 225-229 HCI
18 H OCHa OCHa H CHa N((CH2)0CHa)2 66-74 HCI
19 H OCHa OCHa H CHa N((CH2)0CH3)2 201-203 HCI
20 H OCHa OCHa H CHa NH(CH2)«CH3 202-205 HCI
21 H OCHa OCHa H CHa wzór 15 187-192 HCI
22 H OCHa OCHa H CHa wzór 15 206-211 HCI
23 H OCHa OCHa H CHa wzór 16 113-117 BS
24 H OCHa OCHa H CHa wzór 16 194-197 HCI
25 H OCHa OCHa H CHa wzór 17 198-201 HCI
26 H OCHa OCHa H CHa wzór 17 201-206 HCI
27 H OCHa OCHa H CHa NH-(CH2)2-OCHa 168-172 HCI
28 H OCHa OCHa H CHa wzór 18 115-121 HCI
29 H OCHa OCHa H CHa wz.ór 18 99-100 BS
30 H OCHa OCHa H CHa wzór 19 218-221 HCI
31 H OCHa OCHa H CHa NHCH(CHa)CH2CH2CH2CH(CHa)2 194-195 HCI
32 H OCHa OCHa H CHa NH(CH2)0N(CHa)2 81-94 HCI
33 H OCHa OCHa H CHa wzór 20 201-206 HCI
34 H OCHa OCHa CHa CHa NH(CH2)2CHa 188—191 HCI
35 H OCHa OCHa CHa CHa NH-(CH2)eOCH 169-172 HCI
36 H OCHa OCHa CHa CHa NH-CH2-CH(CH3)2 HCI
37 H OCHa OCHa CHa CHa wzór 17 185-188 HCI
38 H OCHa OCHa CHa CHa wz.ór 16 184-187 HCI
39 H OCHa OCHa CHa CHa wzór 19 173-176 HCI
40 H OCHa OCHa H C2H5 NHCH2CH(CH3)2 206-208 HCI
41 H OCHa OCHa H c2h5 NH(CH2)4CH3 205-206 HCI
42 H OCHa OCHa H c2h5 NH(CH2)2OCH3 194-195 HCI
43 H OCHa OCHa H C2Hs N((CH2)2CH3)2 ^^^^190 HCI
44 H OCHa OCHa H c2h5 N((CH2)3CHa)2 189-191 HCI
45 H OCHa OCHa H C2Hs wzór 15 202-206 HCI
46 H OCHa OCHa H c2h5 wzór 19 167-201 HCI
47 H OCHa OCHa H C2Hs NHCH(CH3)CH2CH2CH2CH(CHa)2 189-198 HCI
48 H OCHa OCHa H C2Hs wzór 17 212-214 HCI
49 H OCHa OCHa H c2h5 wzór 16 197-201 HCI
50 H OCHa OCHa H c2h5 wzór 18 165-179 HCI
51 H OCHa OCHa H c2h5 wzór 20 138-165(z) HCI
52 H OCHa OCHa H c2h5 NH(CH2)aN(CHa)2 129-146(z) HCI
53 H OCHa OCHa H C2Hs OC2H5 201-206 HCI
54 H OCHa OCHa CHa c2h5 N((CH2)2CH3)2 184-185 HCI
55 H OCHa OCHa CHa C2Hs N((CH2)aCHa)2 184-185 HCI
56 H OCHa OCHa CHa C2Hs wzór 17 145-147 HCI
161 521
1 2 3 4 5 6 7 8 9
57 Η och3 OCH3 CH3 C2H5 wzór 16 168-169 HCI
58 Η OCH3 OCH3 CH3 C2H5 wzór 20 157-159 HC1
59 Η OCH3 OCH3 CH3 C2H3 wzór 19 182-183 HCI
60 Η OCH3 OCH3 CH3 C2H5 OC2H5 164-166 HCI
61 Η OCH3 OCH3 H (CH2)3-CH3 NHCH3 214-215 HCI
62 Η OCH3 OCH3 H (CH2)3-CH3 NHC2H5 203-204 HCI
63 Η OCH3 OCH3 H (CH2)3-CH3 NH(CH2)2CH3 183-184 BS
64 Η OCH3 OCH3 H (CH2)3-CH3 NH(CH2)3CH3 168-178 HCI
65 Η OCH3 OCH3 H (CH2)3-CH3 NHCH2CH(CH3)2 186 HCI
66 Η OCH3 OCH3 H (CH2)3-CH3 NHCH2CH = CH2 191-192 HCI
67 Η OCH3 OCH3 H (CH2)3CH3 NHCH(CH3)2 197-199 HCI
68 Η OCH3 OCH3 H (CH2)3CH3 NH(CH2)4CH3 183-186 HCI
69 Η OCH3 OCH3 H (CH2)3CH3 NHCH(CH3)CH2CH2CH2CH(CH3)2 190-193 HCI
70 Η OCH3 OCH3 H (CH2)3CH3 NHCH2CH(OH)CH3 130-135 HCI
71 Η OCH3 OCH3 H (CH2)3CH3 NH(CH2)2OCH3 167-169 HCI
72 Η OCH3 OCH3 H (CH2)3CH3 OC2H5 1-41-145 HCI
73 Η OCH3 OCH3 H (CH2)3CH3 NH(CH2)3OCH3 178-179 HCI
74 Η OCH3 OCH3 H (CH2)3CH3 NH(CH2)2OH 142-144 HCI
75 Η OCH3 OCH3 H (CH2)3CH3 wzór 17 154-156 HCI
76 Η OCH3 OCH3 H (CH2)3CH3 wzór 16 172—174 HCI
77 Η OCH3 OCH3 H (CH2)3CH3 wzór 21 168-172 HCI
78 Η OCH3 OCH3 H (CH2)3CH3 wzór 15 176-178 HCI
79 Η OCH3 OCH3 H (CH2)3CH3 wzór 18 204-206 HCI
80 Η OCH3 OCH3 H (CH2)3CH3 NH(CH2)zN(CH3)2 224-225 HCI
81 Η OCH3 OCH3 H (CH2)3CH3 NH(CH2)3-N(CH3)2 121-123 BS
82 · Η OCH3 OCH3 H (CH2)3CH3 N(C2H5)2 1.88-191 HCI
83 Η OCH3 OCH3 H (CH2)3CH3 N(CH2)3CH3)2 149-151 HCI
84 Η OCH3 OCH3 H (CH2)3CH3 wzór 14 146-151 HCI
85 Η OCH3 OCH3 H (CH2)3CH3 wzór 22 167-170 HCI
86 Η OCH3 OCH3 H (CH2)3CH3 wzór 23 182-184 HCI
87 Η OCH3 OCH3 H (CH2)3CH3 wzór 24 110-118 HCI
88 Η OCH3 OCH3 H (CH2)3CH3 NHCH(CH3) C2Hj 183-200 HCI
89 Η OCH3 OCH3 H (CH2)3CH3 N(CH3)2 192-194 HCI
90 Η OCH3 OCH3 H (CH2)3CH3 NH(CH2)3OH 168-170 HCI
91 Η OCH3 OCH3 H (CH2)3CH3 wzór 13 186-188 HCI
92 Η OCH3 OCH3 H (CH2)3CH3 NH(CH2)2CH(CH3)2 175-185 HCI
93 Η SCH3 H H (CH2)3CH3 OC2H5 122-123 HCl
94 Η SCH3 H H (CH2)3CH3 NH(CH2)4CH3 94- 95 BS
95 Η OCH3 OCH3 H (CH2)3CH3 NaCHzfeCHsh 179-180 HCI
96 Η OCH3 OCH3 CH3 (CH2)3CH3 wzór 18 94- 96 BS
97 Η OCH3 OCH3 CH3 (CH2)3CH3 wzór 18 75- 78 BS
98 Η OCH3 OCH3 CH3 (CH2)3CH3 OC2H5 156-157 HCI
99 Η OCH3 OCH3 CH3 (CH2)3CH3 wzór 24 ^^^^163 BS
100 Η OCH3 OCH3 CH3 (CH2)3CH3 wzór 23 138-140 HCI
101 Η OCH3 OCH3 CH3 (CH2)3CH3 wzór 22 1^^158 HCI
102 Η OCH3 OCH3 CH3 (CH2)3CH3 N((CH2)3CH3)c 169-170 HCI
103 Η OCH3 OCH3 CH3 (CH2)3CH3 OH 180-183 HCI
104 Η OCH3 OCH3 H (CH2)«CH3 OC2H3 13-4-137 HCI
105 Η OCH3 OCH3 FI (CH2ICH3 NH(CH2)4CH3 112-114 BS
106 Η OCH3 OCH3 H (CH2)4CH3 NHlCHshCHCCHsk 172 HCI
107 Η OCH3 OCH3 H (CH2ICH3 NHCCCHOh 88- 90 BS
108 Η OCH3 OCH3 H (CH2)4CH3 NH-CH2CH = CH2 114-116 BS
109 Η OCH3 OCH3 H (CH2)4CH3 wzór 25 121-122 BS
110 Η OCH3 OCH3 11 (CH2)4CH3 wzór 15 182-185 HCI
111 Η OCH3 OCH3 II (CH2)4CH3 wzór 3 138-140 BS
112 Η OCH3 OCH3 11 (CH2)4CH3 NflCHiJaCHafc 152 HCI
113 Η OCH3 OCH3 H (CH2)4CH3 wzór 17 157 BS
114 Η OCH3 OCH3 H (CH2)4CH3 NHiCHzhzNCCHsh 108 BS
115 Η OCH3 OCH3 H (CH2)4CH3 wzór 26 116-118 BS
116 Η OCH3 OCH3 11 (CH2)4CH3 wzór 20 125 BS
117 Η OCH3 OCH3 II (CH2)4CH3 wzór 27 114-116 BS
118 Η OCH3 OH H CeHs NH(CH2)4CH3 153-160 HCI
119 Η OCH3 OH H CeHs NHCHzCH = CH2 1^^160 HCI
120 Η OCH3 OH II CeH5 NCCHzCHzCNJCHzrCeHj 188-192 HCI
121 Η OCH3 OH II CeHs wzór 28 150-152 BS
122 Η OCH3 OH H CeHs wzór 29 1-4D-143 BS
161 521
I 2 3 4 5 6 7 8 9
123 Η OCHa H H CeHs N(CHa)C2H5 138 (r.) HC1
I24 Η OCHa H H CeHs wzór 25 151 BS
I25 Η OCHa H H CeHe N(CHa)2 136 BS
126 Η OCHa H H CeHs NHC2Hs 153-154 BS
I27 Η OCHa H H CeHs wzór 30 153 BS
128 Η H H H CeHs NHCHa 15^^160 BS
129 OCHa OCHa OCHa H CeHą wzór 31 od 128 (r.) HCI
130 OCHa OCHa OCHa H CeHs NH-CH2-C6Hs 162-163 BS
131 OCHa OCHa OCHa H CeHs wzór 32 58- 59 BS
132 Η OCHa OCHa H CeHs NH(CH2)2OH 180-182 HCI
133 Η OCHa OCHa H CeHs wzór 14 168-171 HCI
134 Η OCHa OCHa H CeH5 N(C2Hs)2 125-127 BS
135 Η OCHa OCHa H CeHs NH(CH2)2OCH3 172-175 HCI
136 Η OCHa OCHa H CeHs wzór 29 210-213 HCl
137 Η OCHa OCHa H CeHs wzór 13 132-134 BS
138 Η OCHa OCHa H CeHs wz.ór 16 166-169 HCI
139 Η OCHa OCHa CHa CeHs wz.ór 16 115^118 BS
140 Η OCHa OCHa CHa CeHs N(C2Hs)2 163 BS
141 Η OCHa OCHa H CeHs(CH2)2 OC2Hs 168 HCI
142 Η OCHa OCHa H C6Hs(CH2)2 N[(CH2bCHa]2 152-154 HCI
143 Η OCHa OCHa H CeHs(CH2)2 NH(CH2)aCHa 117-119 BS
144 Η OCHa OCHa H CeH5(CH2)2 NH(CH2)2OH 123-124 BS
145 Η OCHa OCHa H CeH5(CH2)2 NHCnCCHabCHICHab 144-146 BS
146 Η OCHa OCHa H CeH5(CH2)2 wzór 20 135-136 BS
147 Η OCHa OCHa H CeHs(CH2)a wzór 18 139-140 BS
148 Η OCHa OCHa H CeHs(CH2)2 wzór 20 208-213 HCI
149 Η OCHa OCHa H CeH5(CH2)2 NH(CH2)2CsHs 119-121 BS
150 Η OCHa OCHa H CeHs(CH2)2 NHCH2C6Hs 129-132 BS
151 Η OCHa OCHa H CeHs(CH2)2 NHCeHs 162-164 BS
152 Η OCHa OCHa H CeH5(CH2)2 wzór 15 141-144 BS
153 Η OCHa OCHa H CeHs(CH2)2 wzór 19 156-159 BS
154 Η OCHa OCHa H CeHs(CH2)2 wzór 16 129 BS
155 Η OCHa OCHa H CeHs(CH2)2 wz.ór 27 124-126 BS
156 Η OCHa OCHa CHa CeH5(CH2)2 wzór 29 105-106 BS
157 Η OCHa OCHa CHa CeH5(CH2)2 wzór 27 106-108 BS
158 Η OCHa OCHa H OCHa OC2Hs 214-117 HCI
159 Η OCHa OCHa H OCHa NH(CH2)2CH3 162 HCI
160 Η OCHa OCHa H OCHa NH(CH2)iCHa ^^^^123 HCI
161 Η OCHa OCHa H OCHa NHCH2CH(CHa)2 174 HCI
162 Η OCHa OCHa H OCHa NH-CH2CH = CH2 137 HCI
163 Η OCHa OCHa H OCHa NH-CH-C = CH 130 HCI
164 Η OCHa OCHa H OCHa NH-(CH2)2-OCHa 87 HCI
165 Η OCHa OCHa H OCHa wzór 18 89- 90 HCI
166 Η OCHa OCHa H OCHa wzór 16 71- 75 BS
167 Η OCHa OCHa H OCHa OC2HsOCHa ^^^^184 HCI
168 Η OCHa OCHa CHa (CH2)aCH3 wzór 33 94- 96 BS
169 Η OCHa OCHa CHa (CH2)aCHa wzór 33 75- 78 BS
Tabela 2 Związek o wzorze 34
Nr R« Rs Re t. i.°C Posiać soli
170 H CeHs wzór 35 171—172 HCI
171 CHa CeHs wzór 35 101-105 BS
172 H CeHs wzór 29 128 (r.) BS
173 H CeHe wz.ór 13 210-215 HCI
174 H CeH5(CH2)2 N(C2Hs)2 191-193 HCI
175 H CeH5(CH2)2 wzór 13 145 (r.) HCI
161 521
Tabela 3 Związek o wzorze 36
Nr R4 r5 Re t. t.°C Postać soli
176 H CeHs wzór 37 175 (r.) HC1
177 H C6H5 wzór 38 •95 (r.) HC1
178 H CeH5 wzór 29 90 (r.) HC1
Tabela 4 Związek o wzorze 39
Nr Re Re Re t. t.°C Postać soli
179 H CeHs wzór 40 197-200 HC1
180 H H wzór 29 262-265 HC1
181 H H NH-CH2CH(CH3)2 165—168 BS
182 H H oc2h5 128-130 BS
Tabela 5 Związek o wzorze 41
Nr Ra Ra t. t.°C Postać soli
183 ch3-ch2-ch2- H 95- 96 BS
184 ch3- H 96-100 BS
185 ch2 = ch-ch2- H 87- 91 BS
186 ch3o-ch2-ch2- H olej
187 CH3-(CH2)e- H 87- 90 BS
188 CH3-(CH2)3- H 74-75 BS
189 (CH3)2N-(CH2)3- H 170-190 (r.) HC1
190 (CH3)2CH-CH2- H 84- 90 BS
190 (CH3)2CH-CH2- H 84- 90 BS
191 (CH3)2CH- H 144-145 BS
192 CH3O-(CH2)3- H 71- 75 BS
193 CH3-CH2-CH2- CH3 119-124 BS
194 wzór 42 CH3 96-102 BS
195 CH3-(CH2)<- C2Hs 93- 95 BS
196 wzór 42 C2Hs 86- 89 BS
197 (CH3)2CH-CH2- c2h5 110-112 BS
198 wzór 43 CsH,, 123-125 BS
Tabela 6 Związek o wzorze 44
Nr Re Re t. t.°C Postać soli
1 2 3 4 5
199 -CH2-CH2-CH3 H HC1
200 -CH3 H 226-228 HCl
201 -CH2-CH = CH2 H 183-186 HC1
202 -CH2-CH2-OCH3 H 198-203 HCl
203 -CH2-CH2-N(CH3)2 H 173-176 HCl
204 -CHa-CHa-CHa-CHj-CHa H 177-179 HCl
205 -ch2-ch2-ch2-ch3 H 189-191 HCl
206 -CHs^CHz-CH2-N(CH3)2 H 168-172 HCl
207 -CHa-CHa H 218-222 HCl
208 -CH2-CH(CH3)2 H 189-194 HCl
209 -CH(CH3)2 H 209-211 HCl
210 -CH2-CH2-CH(CH3)2 H 182-185 HCl
211 -CH2CH2-CH2-OCH3 H 206-208 HCl
212 -CH2CH2CH3 CH3 HCl
213 wzór 45 CH3 18^^184 HCl
214 -CH2-CH(CH3)2 ch3 194-195 HCl
161 521
1 2 3 4 5
215 wzór 46 CH3 170-172 HC1
216 -CH2CH2OCH3 GH3 173-175 HC1
217 -ch2ch2ch2ch2ch3 ch3 168-170 HC1
218 wzór 47 CH3 190-194 HC1
219 wzór 42 ch3 197-200 HC1
220 wzór 45 c2h5 159-164 HC1
221 -CH2CH2CH2CH2CH3 c2h5 124-133 HCI
222 wzór 42 C2Hs 192-202 HCI
223 wzór 46 c2h5 157-162 HC1
224 CH2CH2OCH3 c2h5 171-175 HCI
225 -CH(CH3)CH2CH2CH2CH(CH3)2 c2h5 151-159 HCI
226 wzór 47 C2Hs 178-184 HCI
227 wzór 48 c2h6 192-193 HCI
228 -CH2CH(CH3)2 C2H5 164-167 HCI
229 -ch2ch = ch2 n-CaHg 76- 78(A) HCI
230 -CH2-CH2-N(CH3)2 n-CdHg 181 HCI
231 -CH2CH2OCH3 n-C«Hg 47- 62( A) HCI
232 wzór 47 n-C«Hg 111-118 HCI
233 -CH2CH(CH3)2 n-CdHg 95-96(A) HCI
234 -CH2CH2CH2CH2CH3 n-C»Hg 68-73(A) HCI
235 -CH2CH2CH3 n-CdHg 54-57(A) HCI
236 -CH2CH2CH(CH3)2 n-C.Hg 90-92(A) HCI
237 wzór 42 n-CąHe 197-198 HCI
238 wzór 46 n-C2^9 150-152 HCI
239 wzór 43 n-CsHu 134-138 BS
240 wzór 49 n-CsHu 107-109 BS
241 wzór 50 wzór 13 151
242 wzór 49 -OCH3 155 HCI
243 wzór 42 -och3 127-128 BS
244 -CH2CH2-N(C.H3)2 n-C.Hg HCI
(A): amorficzna mieszanina izomerów związek nr mieszanina izomerów
229
231
233
234
235
236
50:50
70:30
40:60
90:10
60:40
70:30
161 521
CH2—CH2
WZÓR 42
-CH2CH2
OCH3
-OCH3
WZÓR 45
WZdR 45
— CH2CH2—' — CH2CH2
WZÓR 47
WZÓR 48
WZdR 49
CH2—CH2
WZdR 50
WZÓR 43
H
WZdR 40
NH ch2—C6h5
WZdR 38
NH —O ^N
WZÓR 37
WZÓR 2 4
2-0 WZÓR 25
ΝΗ -CH
NH — (CH2)2^ β WZÓR 26
NH(CH2b^Q
WZÓR 35
NH-(CH2)2 —O CH3
WZÓR 27
OCH3
NH - (CH2)2 OH
WZÓR 28
OCH3
WZÓR 2 3 12'2
WZÓR 20 nh-ich2)2-n_0
WZÓR 29
NH —(CH2)2 —< -—OCH
N N—CH3
NH-(CH2)2
WZÓR 30
OCH3
’2I2 - OUHIg
0CH3
WZÓR 21
CH2—θ
WZÓR 22
NH—
NH-(CH2)2 —C
N:
WZÓR 18
WZÓR 33
WZÓR 19
161 521
NN-C^WZÓR 1 5
Och3
NH-(CH2)2-^J>—OCH3 WZÓR 16 ’χηCH - CONH — C/Hg
C6H5-(CH2)2
WZÓR 10
NH-(CH2)
WZÓR 17
c6h5^^H2>2
5h11~ CH — CO-NH-CH2—CH=CH2 WZÓR Θ
N_O
WZÓR 13 c
WZÓR 14
WZÓR 6
Η (R ),—-@—CH2 — CH2— NHCO —C — CO- R6 Rs
WZOR U
SCHEMAT 2
R6
WZOR 2'
WZ0R 3
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena I0 000 zł

Claims (21)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych skondensowanych kwasu tetrahydropirydynooctowego o wzorze ogólnym 1, w którym A oznacza grupę benzo, tieno albo indolo; R oznacza atom wodoru, (Ci-C4')-alkil, chlorowiec taki jak F, Cl, Br, J, Hydroksyl, (Ci-C4)-alkoksyl, grupę aminową, grupę metylotio, metanosulfonyloksyl albo grupę metanosulfonamidową, albo dwa sąsiednie podstawniki R razem oznacza grupę o wzorze -O-CH2-O- lub -O-CH2-CH2-O, m oznacza 1,2 albo 3, gdy A oznacza grupę benzo lub indolo, a oznacza 1 albo 2, gdy A oznacza grupę tieno; R4 oznacza atom wodoru albo (Ci-C4)-alkil; R5 oznacza atom wodoru, (Ci-Cio)-alkil, fenyl, fenylo-(Ci-Cs)-aIkil, (Ci-C4)-alkoksyl albo grupę o wzorze -NHCOX, w którym X oznacza (Ci-Csj-alkil; R6 oznacza hydroksyl, (Ci -C4)-alkoksyl albo grupę o wzorze -NR7R , w · którym R7 i R8 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, rozgałęziony albo nierozgałęziony alkenyl o 3 do 6 atomach węgla, rozgałęziony albo nierozgałęziony alkinyl o 3 do 6 atomach węgla, albo rozgałęziony lub nierozgałęziony alkil o 1-12 atomach węgla, przy czym alkil może być podstawiony przez hydroksyl, (Ci-C4)-alkoksyl, grupę di-(Ci-C4)-alkiloaminową, furyl, pirydyl, pirolidynyl, grupę morfolinową, indolil, grupę nitrylową, tienyl, fenyl albo fenyl, który jest jedno- lub kilkakrotnie podstawiony hydroksylem, metoksylem albo fluorem, albo R7 oznacza atom wodoru, a Ra oznacza genyl, fluorofenyl, pirydyl albo N-benzylopiperydyl, albo R7 i r8 razem z atomem azotu, do którego są one przyłączone, oznaczają pirolidynyl, piperydynyl, morfolinyl albo piperazynyl, przy czym pierścień piperazynylowy może być ewentualnie N-podstawiony przez metyl, niepodstawiony fenyl, mono- albo di-(Ci-C4)-alkoksyfenyl, pirymidynyl albo przez fenylo-(Ci-C4)-alkil, albo jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli z nieorganicznym lub organicznym kwasem wyłączając:
    a/ związki o wzorze lc, w którym R oznacza atom wodoru, hydroksyl albo metoksyl, m oznacza 1, 2 albo 3, R4 i R5 oznaczają atom wodoru, a R6 oznacza hydroksyl albo etoksyl oraz związki, w których m oznacza 2, a R oznacza metoksyl w pozycjach 6 i 7, zaś R4 oznacza atom wodoru, R5 etyl, a r6 metoksyl, albo R4 oznacza metyl, R5 oznacza atom wodoru, a R6 hydroksyl lub etoksyl, albo R4 oznacza atom wodoru, R5 metyl, a R6 etoksyl oraz związki o wzorze ld, w którym R oznacza atom wodoru lub metoksyl, R4 oznacza metyl, R5 oznacza atom wodoru albo fenyl, a R6 oznacza etoksyl.
    b/ Związki o wzorze le, w którym R oznacza atom wodoru, (Ci-C4)-alkil, hydroksyl albo (Ci-C4)-alkoksyl, albo dwa sąsiednie podstawniki R razem oznaczają grupę o wzorze -O-CH2-O, R8 oznacza atom wodoru, alkenyl, alkil, który ewentualnie jest podstawiony przez hydroksyl, metoksyl, demtyloaminę lub fenyl, c/ związki o wzorze lf, w którym R oznacza atom wodoru, (Ci-C4)-alkil, chlorowiec albo (Ci-C4)-alkoksyl, R4,oznacza atom wodoru albo (Ci^C^4)-alkil, r6 oznacza (Ci-C4)-alkoksyl albo grupę o wzorze NHR8, w którym R8 oznacza atom wodoru albo (Ci-C4)-alkil, przy czym alkil może być podstawiony fenylem, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym A, R, m, R4, r5 i R6 są zdefiniowane w żądanym związku o wzorze l poddaje się reakcji redukcji albo w celu wytworzenia związku o wzorze ogólnym l, w którym R4 oznacza grupę o wzorze -CR9H2, R6 oznacza grupę o wzorze -NHR8 i A oznacza grupę benzo, tieno albo indolo, R oznacza atom wodoru, (Ci^C^4)-alkil, chlorowiec taki jak fluor, chlor, brom, jod, dalej oznacza hydroksyl, (Ci-C4)-alkoksyl, grupę aminową, metylotio, metanosulfonyloksy albo metanosulfonamidową, albo dwa sąsiadujące podstawniki R razem oznaczają grupę o wzorze -O-CH2-O- albo -O-CH2CH2-O-, m oznacza 1, 2 albo 3, jeśli A oznacza grupę benzo albo indolo i 1 albo 2, jeśli A oznacza grupę tieno, R9 oznacza atom wodoru albo(Ci-C3)-alkil, R5oznacza atom wodoru, (Ci-Cw^alkil, fenyl, fenylo-(Ci-Cs)-alkil, (Ci-^C4)-alkoksyl albo grupę o wzorze -NHCOX, w którym X oznacza (Ci-Cs)-alkil, r8 oznacza atom wodoru, rozgałęziony albo nierozgałęziony alkenyl o 3-6 atomach węgla, rozgałęziony albo nierozgałęziony akinyl o 3-6 atomach węgla albo rozgałęziony lub nierozgałęziony alkil o 1-12 atomach węgla, ewentualnie podstawiony przez hydroksyl, (C1-C4)161 521 alkoksyl, przez grupę Di-(Ci-C4)-alkiloaminową, furylową, pirydylową, pirolidynylową, morfolinową, indolilową, nitrylową, tienylową, fenylową albo fenylową ewentualnie podstawioną jednoalbo wielokrotnie hydroksylem, metoksylem albo fluorem, dalej R8 oznacza fenyl, fluorofenyl, pirydyl albo N-benzylo-piperydyl, związek o wzorze ogólnym 5, w którym A, m, R, R5, R8 i R9 mają znaczenie jak w żądanym związku 1, redukuje się i tak otrzymany związek ewentualnie poddaje się jednej albo więcej następnym obróbkom końcowym taki jak przeprowadzenie związku o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza hydroksyl albo (Ci-C4)-alkoksyl, w odpowiedni amid, w którym R6 oznacza grupę -NR7R8, N-alkilowanie związku o wzorze ogólnym 1, w którym R4 atom wodoru, do odpowiedniego związku o wzorze 1, w którym R4 oznacza (Ci-C4)-alkil, przeprowadzenie związku o wzorze 1, w którym R6 oznacza hydroksyl, w odpowiednie estry, w których R6 = (Ci-C4)-aIkoksyl, hydroliza związku o wzorze 1, w którym R6 oznacza (Ci-C4)-alkoksyl albo -NR7R8, do odpowiedniego wolnego kwasu, wyodrębnienie poszczególnych diastereoizomerów, albo wyodrębnienie związku w wolnej postaci albo w postaci jego soli addycyjnej z kwasem.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek wyjściowy, w którym A oznacza grupę benzo.
  3. 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że stosuje się związek wyjściowy, w którym R oznacza atom wodoru, hydroksyl, (Ci-C4)-alkoksyl albo grupę metylotio.
  4. 4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że stosuje się związek wyjściowy, w którym R oznacza metoksyl.
  5. 5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że stosuje się związek wyjściowy, w którym R oznacza metoksyl zaś m oznacza 2, a podstawniki R znajdują się w pozycjach 6 i 7.
  6. 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek wyjściowy, w którym R4 oznacza atom wodoru albo metyl.
  7. 7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek, w którym R5 oznacza atom wodoru, (Ci-Cs)-alkil, fenyl, fenylo-(Ci-Cs)-alkil albo (Ci-C4)-alkoksyl.
  8. 8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że stosuje się związek wyjściowy, w którym R5 oznacza atom wodoru, (Ci-Cs)-alkil, fenyl, fenetyl albo metoksyl, szczególnie C4- albo Cs-alkil lub fenyl. _
  9. 9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek wyjściowy, w którym R6 oznacza hydroksyl albo etoksyl.
  10. 10. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek wyjściowy, w którym R6 oznacza grupę -NR R .
  11. 11. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że stosuje się związek wyjściowy, w którym R7 i R8 oznaczają (Ci-Cs)-alkil.
  12. 12. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że stosuje się związek wyjściowy, w którym R7 oznacza atom wodoru, a R8 alkenyl lub alkinyl o 3 atomach węgla, przeważnie grupę o wzorze -ch2-ch = ch2.
  13. 13. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że stosuje się związek wyjściowy, w którym R7 oznacza atom wodoru, a R8 alkil o 1-8 atomach węgla.
  14. 14. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że stosuje się związek wyjściowy, w którym R7 oznacza atom wodoru, a R8 alkil o 1 -3 atomach węgla, ewentualnie podstawiony przez hydroksyl, metoksyl, grupę di-metylową, furyl, pirydyl, pirolidynyl, grupę morfolino fenyl albo przez fenyl, który jest 1 do 3-krotnie podstawiony hydroksylem lub metoksylem.
  15. 15. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że stosuje się związek wyjściowy, w którym R7 i R8 razem z atomem azotu, do którego są one przyłączone, oznaczają pirolidynyl, grupę morfolino albo piperazynyl.
  16. 16. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek wyjściowy, w którym A oznacza grupę tieno, a R oznacza atom wodoru.
  17. 17. Sposób według zastrz. 16, znamienny tym, że stosuje się związek wyjściowy, w którym R4 oznacza atom wodoru lub metyl.
  18. 18. Sposób według zastrz. 16 albo 17, znamienny tym, że stosuje się związek wyjściowy, w którym R5 oznacza fenyl albo fenetyl.
  19. 19. Sposób według zastrz. 16 albo 17 albo 18, znamienny tym, że stosuje się związek wyjściowy, w którym R6 oznacza grupę -NR7R8.
    161 521
  20. 20. Sposób według zastrz. 19, znamienny tym, że stosuje się związek wyjściowy, w którym R7 oznacza atom wodoru, metyl albo etyl, a R8 oznacza metyl albo etyl, ewentualnie podstawiony przez grupę morfolino albo tienyl.
  21. 21. Sposób według zastrz. 19, znamienny tym, że stosuje się związek wyjściowy, w którym R7 i R8 razem z atomem azotu, do którego są one przyłączone, oznaczają grupę morfolino.
PL89281066A 1988-08-16 1989-08-16 Sposób wytwarzania nowych pochodnych skondensowanychkwasu tetrahydropirydynooctowego PL PL PL161521B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3827727A DE3827727A1 (de) 1988-08-16 1988-08-16 Anellierte tetrahydropyridinessigsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und verwendung solcher verbindungen zur kardioprotektion

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL161521B1 true PL161521B1 (pl) 1993-07-30

Family

ID=6360928

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL89281066A PL161521B1 (pl) 1988-08-16 1989-08-16 Sposób wytwarzania nowych pochodnych skondensowanychkwasu tetrahydropirydynooctowego PL PL

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP0358957A1 (pl)
JP (1) JPH02160767A (pl)
KR (1) KR900003129A (pl)
AU (1) AU637767B2 (pl)
DD (3) DD295379A5 (pl)
DE (1) DE3827727A1 (pl)
DK (1) DK399789A (pl)
FI (1) FI893832A (pl)
HU (1) HU208434B (pl)
IL (1) IL91301A0 (pl)
NO (1) NO893270L (pl)
PH (1) PH27356A (pl)
PL (1) PL161521B1 (pl)
PT (1) PT91451A (pl)
YU (1) YU160189A (pl)
ZA (1) ZA896205B (pl)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5162336A (en) * 1990-06-21 1992-11-10 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Tetrahydro-pyrido-indoles as cholecystokinin and gastrin antagonists
DE9017900U1 (pl) * 1990-12-22 1993-01-28 Boehringer Ingelheim Kg, 6507 Ingelheim, De
DE4104257A1 (de) * 1991-02-13 1992-08-20 Boehringer Ingelheim Kg Verwendung von anellierten tetrahydropyridinessigsaeurederivaten fuer die behandlung neurologischer erkrankungen
US5643919A (en) * 1992-06-22 1997-07-01 Boehringer Ingelheim Kg Anellated dihydropyridines and the use thereof for the production of pharmaceutical preparation
JPH07508513A (ja) * 1992-06-22 1995-09-21 ベーリンガー　インゲルハイム　コマンディトゲゼルシャフト 環化されたジヒドロピリジン及び医薬製剤の製造のためのその使用
EP0620222A3 (en) * 1993-04-14 1995-04-12 Lilly Co Eli Tetrahydro-beta-carbolines.
DE4343641A1 (de) * 1993-12-21 1995-06-29 Boehringer Ingelheim Kg Anellierte Dihydropyridine und deren Verwendung für die Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen
ATE197706T1 (de) * 1993-12-21 2000-12-15 Boehringer Ingelheim Pharma Anellierte dihydropyridine und deren verwendung für die herstellung von pharmazeutischen zubereitungen
DE4343683A1 (de) * 1993-12-21 1995-06-22 Boehringer Ingelheim Kg Anellierte Dihydropyridine und deren Verwendung für die Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen
CA2360740A1 (en) 1999-03-02 2000-09-08 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as reversible inhibitors of cathepsin s
US6420364B1 (en) 1999-09-13 2002-07-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compound useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
HUP0402643A2 (hu) 2001-12-19 2005-04-28 H. Lundbeck A/S 3,4-Dihidro-1H-izokinolin-2-il-származékok, eljárás az előállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
GB2422828A (en) * 2005-02-03 2006-08-09 Hunter Fleming Ltd Tricyclic cytoprotective compounds comprising an indole residue
KR101637247B1 (ko) 2009-12-04 2016-07-07 선오비온 파마슈티컬스 인코포레이티드 다환형 화합물 및 이의 사용 방법
BR112019001439A8 (pt) 2016-07-29 2019-11-12 Pgi Drug Discovery Llc compostos e composições e usos dos mesmos
KR20190065246A (ko) 2016-07-29 2019-06-11 선오비온 파마슈티컬스 인코포레이티드 화합물 및 조성물 및 이들의 용도
AU2018220509B2 (en) 2017-02-16 2022-04-28 Sunovion Pharmaceuticials Inc. Methods of treating schizophrenia
WO2019028165A1 (en) 2017-08-02 2019-02-07 Sunovion Pharmaceuticals Inc. ISOCHROMAN COMPOUNDS AND USES THEREOF
JP7453148B2 (ja) 2018-02-16 2024-03-19 サノビオン ファーマシューティカルズ インク 塩、結晶形態、およびその製造方法
AU2020236225A1 (en) 2019-03-14 2021-09-16 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Salts of a isochromanyl compound and crystalline forms, processes for preparing, therapeutic uses, and pharmaceutical compositions thereof
EP4135690A1 (en) 2020-04-14 2023-02-22 Sunovion Pharmaceuticals Inc. (s)-(4,5-dihydro-7h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl)-n-methylmethanamine for treating neurological and psychiatric disorders

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3021331A (en) * 1959-07-20 1962-02-13 Pfizer & Co C Azabenzopyridocolines
DE2361390A1 (de) * 1973-12-10 1975-06-19 Merck Patent Gmbh Isochinolinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
HU174697B (hu) * 1976-12-30 1980-03-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Sposob poluchenija novykh proizvodnykh 6,7-dimetoksi-1,2,3,4-tetragidro-1-izokinolin-acetamida
FR2447921A1 (fr) * 1979-02-05 1980-08-29 Synthelabo Imidazo et pyrimido-pyrido-indoles et leur application en therapeutique
FR2455044A1 (fr) * 1979-04-26 1980-11-21 Synthelabo Pyrido-indoles et leur application en therapeutique
DE3013906A1 (de) * 1980-04-11 1981-10-15 C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim Substituierte (alpha) -aminocarbonyl-l-benzyl-3,4-dihydro-isochinoline, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
DE3229215A1 (de) * 1982-08-05 1984-02-09 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen 1-(halogenalkyl)-1,2,3,4-tetrahydro-ss-carboline, ihre herstellung und verwendung
DE3309596A1 (de) * 1982-08-05 1984-04-05 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen 2-substituierte 1-(3'-aminoalkyl)-1,2,3,4-tetrahydro-ss-carboline, ihre herstellung und verwendung als arzneimittel
DE3621413A1 (de) * 1986-06-26 1988-01-07 Boehringer Ingelheim Kg Verwendung carbocyclisch und heterocyclisch annelierter dihydropyridine als cardioprotektive mittel sowie neue heterocyclisch und carbocyclisch anellierte dihydropyridine, verfahren zu deren herstellung und zwischenstufen fuer deren herstellung
IL86131A0 (en) * 1987-04-24 1988-11-15 Boehringer Ingelheim Kg Benzo-and thieno-3,4-dihydropyridine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
IL91301A0 (en) 1990-03-19
AU3992589A (en) 1990-02-22
PH27356A (en) 1993-06-22
FI893832A (fi) 1990-02-17
HUT51277A (en) 1990-04-28
PT91451A (pt) 1990-03-08
FI893832A0 (fi) 1989-08-15
DK399789A (da) 1990-02-17
DE3827727A1 (de) 1990-02-22
ZA896205B (en) 1991-04-24
DD297640A5 (de) 1992-01-16
KR900003129A (ko) 1990-03-23
EP0358957A1 (de) 1990-03-21
NO893270D0 (no) 1989-08-15
AU637767B2 (en) 1993-06-10
DD295379A5 (de) 1991-10-31
HU208434B (en) 1993-10-28
JPH02160767A (ja) 1990-06-20
NO893270L (no) 1990-02-19
DK399789D0 (da) 1989-08-15
YU160189A (sh) 1992-09-07
DD285595A5 (de) 1990-12-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL161521B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych skondensowanychkwasu tetrahydropirydynooctowego PL PL
Cragoe et al. Pyrazine diuretics. II. N-amidino-3-amino-5-substituted 6-halopyrazinecarboxamides
US4076820A (en) Benzoquinolizines and hypotensive compositions containing them
HU198030B (en) Process for production of derivatives of benzotiasole and benzotiophen and medical preparatives containing these compounds as active substance
PL116437B1 (en) Process for preparing novel phthalazine derivatives
US5430063A (en) Phenoxyphenyl derivatives, compositions thereof and methods for their use
IE870345L (en) Indolizine derivatives
NO170883B (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 2-amino-5-hydroksy-4-metylpyrimidin-derivater
PL119520B1 (en) Process for preparing novel,condensed pyrimidine derivatives pirimidina
RU1830063C (ru) Способ получени замещенных 1-(1Н-имидазол-4-ил)-алкилбензамидов или их солей присоединени с кислотами нетоксичными и фармацевтически приемлемыми
AU715493B2 (en) Selective beta 3 adrenergic agonists
IE58539B1 (en) New derivatives of 2,3-dihydro benzofuran, their preparation and the pharmaceutical compositions containing them
NL193541C (nl) 8 Alfa-acylaminoergolinen, werkwijzen voor de bereiding daarvan en preparaten die ze bevatten.
US4086353A (en) Certain azolinylamino (azolidinylimino) indazoles
US5574039A (en) Antiproliferative compounds having nitrogen-containing tricyclic ring systems and phenyl substituents
US4565816A (en) Piperazine derivatives and pharmaceutical composition containing them
US4183932A (en) Fused quinazolinones and preparation thereof
HU199835B (en) Process for producing benzoquinolizine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
US5298503A (en) N-(isoquinolin-5-ylsulphonyl) azacycloalkanes
HU203345B (en) Process for producing ergoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
US4791115A (en) 2,6-dimethyl-8α-pivaloylamino-9,10-didehydro-ergoline
IE883136L (en) Ó(2)-adreno receptor antagonists
AU682428B2 (en) New substituted sulphonamides, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US3933836A (en) Pyridinylidene guanidines
US5030646A (en) Novel tricyclic indole compound