NL193541C - 8 Alfa-acylaminoergolinen, werkwijzen voor de bereiding daarvan en preparaten die ze bevatten. - Google Patents
8 Alfa-acylaminoergolinen, werkwijzen voor de bereiding daarvan en preparaten die ze bevatten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL193541C NL193541C NL8500008A NL8500008A NL193541C NL 193541 C NL193541 C NL 193541C NL 8500008 A NL8500008 A NL 8500008A NL 8500008 A NL8500008 A NL 8500008A NL 193541 C NL193541 C NL 193541C
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- formula
- methyl
- compounds
- base
- acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 42
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 claims description 8
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- -1 2-Bromo-6-methyl-8a-pivaloylamino-ergoline Chemical compound 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 3
- RKZACOKFBAFYPQ-PSOPSSQASA-N (6ar,9s,10ar)-5,7-dimethyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-amine Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@H](N)CN([C@@H]2C2)C)=C3C2=C(C)NC3=C1 RKZACOKFBAFYPQ-PSOPSSQASA-N 0.000 claims description 2
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 claims 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- MRPMBDLQLPRQNM-UHFFFAOYSA-N [Cd].[I] Chemical compound [Cd].[I] MRPMBDLQLPRQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 claims 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 claims 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 claims 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 13
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 12
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 12
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 12
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 11
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 8
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 2
- RHGUXDUPXYFCTE-ZWNOBZJWSA-N ergoline Chemical class C1=CC([C@@H]2[C@H](NCCC2)C2)=C3C2=CNC3=C1 RHGUXDUPXYFCTE-ZWNOBZJWSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 150000007928 imidazolide derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 2
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 2
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 2
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- JHWDWUPYEQIICX-HRBVQNPCSA-N (6ar,10ar)-4,6,6a,7,8,9,10,10a-octahydroindolo[4,3-fg]quinoline-9-amine Chemical class C1=CC([C@@H]2[C@H](NCC(C2)N)C2)=C3C2=CNC3=C1 JHWDWUPYEQIICX-HRBVQNPCSA-N 0.000 description 1
- RKZACOKFBAFYPQ-SKNXHYNKSA-N (6ar,10ar)-5,7-dimethyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-amine Chemical compound C1=CC([C@H]2CC(N)CN([C@@H]2C2)C)=C3C2=C(C)NC3=C1 RKZACOKFBAFYPQ-SKNXHYNKSA-N 0.000 description 1
- ZCQPDHIMSLIIDW-MEBBXXQBSA-N (6ar,9r)-5,7-dimethyl-6,6a,8,9-tetrahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C2=C[C@H](CN([C@@H]2C2)C)C(O)=O)=C3C2=C(C)NC3=C1 ZCQPDHIMSLIIDW-MEBBXXQBSA-N 0.000 description 1
- AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 6-[4-[(6ar,9r,10ar)-5-bromo-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carbonyl]piperazin-1-yl]-1-methylpyridin-2-one Chemical class O=C([C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC(Br)=C(C=34)C2)C1)C)N(CC1)CCN1C1=CC=CC(=O)N1C AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 0.000 description 1
- 201000000736 Amenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000001287 Galactorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010017600 Galactorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000019255 Menstrual disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 206010036832 Prolactinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- GZZMEFFUSRGCNW-UHFFFAOYSA-N [Br].[Br] Chemical compound [Br].[Br] GZZMEFFUSRGCNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000540 amenorrhea Toxicity 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 230000035929 gnawing Effects 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 1
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- XNQULTQRGBXLIA-UHFFFAOYSA-O phosphonic anhydride Chemical compound O[P+](O)=O XNQULTQRGBXLIA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 230000007180 physiological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 201000004240 prostatic hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- LSNDIAPEBKLQHO-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one;hydrobromide Chemical compound Br.O=C1CCCN1 LSNDIAPEBKLQHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- NBRKLOOSMBRFMH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl chloride Chemical compound CC(C)(C)Cl NBRKLOOSMBRFMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/04—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/04—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8
- C07D457/06—Lysergic acid amides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/10—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hetero atoms directly attached in position 8
- C07D457/12—Nitrogen atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
1 193541 8a-acymaminoergolinen, werkwijzen voor de bereiding daarvan en preparaten die ze bevatten.
Deze uitvinding betreft nieuwe 8a-acylaminoergolinen met formule I van het formuleblad, werkwijzen voor de bereiding daarvan en farmaceutische preparaten die ze bevatten.
5 De 8a-ergolinen vormen een belangrijke groep van verbindingen met uiteenlopende biologische werkingen en therapeutische toepassingen. Zo betreffen de Duitse octrooiaanvragen 2.530.577, 2.656.344, EurJ.Med.Chem. 12 (6;1982),537-541, CH-A 615.929 en FR-A 2.336.135 een brede groep van 8a-gesubstitueerde ergoline-derivaten. De mogelijke 8a-substituenten zijn onder meer diverse derivaten van de aminogroep, waaronder ook acylamino-groepen en verwante groepen. Voor deze verbindingen wordt een 10 dopaminerge en PRL-remmende werking opgegeven.
De uitvinding betreft een nieuwe groep van 8a-acylaminoergolinen, waarvan de biologische werking en het werkingsbeeld bijzonder interessant en voordelig zijn.
Meer in het bijzonder betreft de uitvinding N-acylderivaten van 8a-aminoergoline, welke antagonisten van apomorfine zijn, met de formule 1, waarin 15 R, waterstof of alkyl met 1-4 koolstofatomen R2 chloor, broom of methyl, R3 methyl en R4 alkyl met 3-7 koolstofatomen, cycloalkyl met 3-7 koolstofatomen of adamantyl voorstellen alsmede de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten ervan.
20 Bij de bovengenoemde formules kunnen alle alkylgroepen vertakt of onvertakt zijn.
Zoals bovenstaand vermeld blijken de verbindingen met formule 1 en de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan, antagonisten van apomorfine te zijn, wat bijvoorbeeld aantoonbaar is met de proef van Janssen c.s. (Arzneimittel Forschung lfl, (1960)1003). Zo remmen deze verbindingen volgens de uitvinding reeds vanaf 0,032 mg/kg s.c. gedurende meerdere uren het door 10 mg/kg s.c. apomorfine 25 geïnduceerde stereotype knagen.
Verder betreft deze uitvinding een werkwijze voor de bereiding van de verbindingen volgens formule 1 en hun zuuradditiezouten.
Deze verbindingen kunnen bereid worden doordat men a. een verbinding volgens formule 2, waarin R1f R2 en R3 de hierboven gegeven betekenissen hebben, laat 30 reageren met een carbonzuur volgens formule R4COOH, waarin R4 de hierboven gegeven definitie heeft, of met een reactief derivaat van zo’n carbonzuur, b. voor de bereiding van verbindingen volgens formule 1 waarin R2 chloor of broom voorstelt door een verbinding volgens formule 1 waarin R2 waterstof voorstelt te chloreren of te bromeren, c. voor de bereiding van verbindingen volgens formule 1 waarin R1 alkyl met 1-4 koolstofatomen voorstelt 35 door een verbinding volgens formule 1 waarin R, alkyl met 1-4 koolstofatomen voorstelt door een verbinding volgens formule 1 waarin R, waterstof voorstelt op de 1-plaats te N-alkyleren en de verkregen verbinding eventueel in een zuuradditiezout om te zetten.
Werkwijze a kan volgens op zichzelf voor de bereiding van de amiden uit aminen en carbonzuren (of hun reactieve derivaten) algemeen bekende wijzen bereid worden. Als reactieve derivaten van carbonzuren 40 kunnen bijvoorbeeld de zuurhalogeniden, in het bijzonder het zuurchloride, en de imidazoliden ingezet worden. De reactie met het zuurchloride gebeurt bij voorkeur in aanwezigheid van een base zoals triethylamine of de Hünig-base. De reactie met de imidazoliden (die bijvoorbeeld uit de carbonzuren en Ν,Ν-carbonyldiimidazool bereid worden) gebeurt bij voorkeur in een oplosmiddel zoals tetrahydrofuran of ethanol, bijvoorbeeld bij het kookpunt van de oplossing. Ook is de condensatie van de aminoergolinen met 45 carbonzuren met behulp van propaanfosfonzuuranhydride geschikt.
De chlorering of bromering (werkwijze b) kan analoog aan de bekende methoden gebeuren. De gebruikelijke halogeneringsmiddelen zoals de N-halogeensuccinimiden kunnen ingezet worden, voor de chlorering in het bijzonder het sulfurylchloride en voor de bromering het pyrrolidonhydrobromideperbromide. Als oplosmiddel komen de inerte oplosmiddelen zoals methyleenchloride en tetrahydrofuran in aanmerking. 50 De alkylering (werkwijze c) kan gebeuren op de voor de alkylering van indool-derivaten bekende wijzen, bijvoorbeeld door omzetting van een verbinding volgens formule R/X, waarin R/ alkyl met 1-4 koolstofatomen voorstelt en X een bij de reactie afsplitsbare groep, in het bijzonder een halogeenatoom zoals chloor, broom of jodium, of een rest van een organisch sulfonzuur zoals methaansulfonyloxy of p-tolueensulfonyloxy. De N-alkylering gebeurt in een inert organisch oplosmiddel, bijvoorbeeld dimethyl-55 sulfoxide. Men werkt bij voorkeur in aanwezigheid van een basisch condensatiemiddel zoals KOH.
De uitgangsstoffen volgens formule 2 zijn bekend of kunnen op bekende wijzen bereid worden, bijvoorbeeld overeenkomstig de nog komende voorbeelden.
193541 2
De ergolinen volgens formule 1 kunnen als vrije basen of als zuuradditiezouten verkregen worden, en de verkregen vrije basen kunnen in die zouten omgezet worden en omgekeerd. Voor farmaceutische toepassing geschikte zuuradditiezouten zijn die met de farmaceutisch aanvaardbare anorganische zuren zoals HCI en organische zuren zoals oxaalzuur en fumaarzuur.
5 De verbindingen volgens formule 1 en hun farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten vertonen bij proeven de bovenvermelde farmacodynamische eigenschappen. Daarom kunnen ze als geneesmiddelen toegepast worden.
Naast de bovenvermelde farmacodynamische eigenschappen hebben de verbindingen volgens de uitvinding alsmede hun zouten een remmende werking op de afscheiding van prolactine (PRL). Deze 10 werking kan bijvoorbeeld aangetoond worden aan de remming van de basale prolactine-afscheiding bij mannelijke ratten volgens de methode van E.FIückiger c.s. (Experientia 34, (1978); 1330). Bij deze proef blijken de verbindingen werkzaam bij doses tussen 0,0005 en 0,5 mg/kg s.c.
Verder zijn de verbindingen volgens formule 1 en hun farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten, in staat de afscheiding van het luteTniserend hormoon (LH) te remmen. Deze LH-remming kan met de 15 volgende proeven vastgesteld worden (zie ook M.Marko en D.Römer in Life Sciences 33, (1983); 233-40).
Vrouwelijke ratten van 200-250 g met een regelmatige cyclus van 4 dagen kregen de proefstof tijdens de preoestrus om 13.00 uur en 16.00 uur. De volgende ochtend werden ze gedood en werden de eileiders onder een stereo-microscoop onderzocht en werden de aanwezige eicellen geteld. Alleen als geen eicellen gevonden werden gold de ovulatie als geremd. Verder werd bij elke behandelde groep ook het gemiddelde 20 van het aantal nog aanwezige eicellen berekend om zo de ED^ te vinden (de dosis waarbij een remming van 50% optreedt). Bij deze proef bleken de verbindingen volgens de uitvinding werkzaam bij subcutane doses van 0,05 tot 10 mg/kg lichaamsgewicht.
Volledigheidshalve valt nog op te merken dat de remming van de PRL-afscheiding, zoals in de hiervoor besproken relevante proef aantoonbaar is, ook op een dopamine-achtige werking wijst. Verder wijst het 25 apomorfine-antagonisme ook op een dopamine-achtige werking. Zo kunnen verbindingen met formule 1 ook nog gekenmerkt worden als verbindingen met een dopamine-achtige/dopamine-antagoniserende werking.
Wegens hun PRL-afscheiding remmende werking zijn de verbindingen volgens formule 1 en hun farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten ook bruikbaar als PRL-afscheidingsremmers, bijvoorbeeld bij de behandeling van ziekten waarbij een daling van de PRL-spiegel gewenst is, bijvoorbeeld bij de 30 behandeling van galactorrhee, inclusief die vlak na de geboorte optreedt, bij de behandeling van PRL- afhankelijke menstruatiestoringen, bijvoorbeeld bij amenorrhee, voor de verhindering van de melkgift, o.a. de melkgift na de geboorte of door ziekte, alsmede bij de behandeling van hyperprolactinemisch hypogona-disme bij man of vrouw en bij de behandeling van prolactinomen.
Verder zijn de verbindingen volgens formule 1 en hun farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten 35 wegens hun inherente dopamine-achtige werking ook waardevol als dopaminagonisten, bijvoorbeeld bij de behandeling van Morbus Parkinson.
Op grond van hun LH-afscheiding remmende werking zijn de verbindingen volgens formule 1 en hun farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten aangewezen voor toepassing bij de behandeling van ziekten waarvan de etiologie samenhangt met of bepaald wordt door de LH-afscheiding, of waarin de fysiologische 40 regulering van de LH-afscheiding een rol speelt, bijvoorbeeld bij de behandeling van prostaathypertrophie of bij de behandeling van het menopauze-syndroom, vooral bij opwellingen na de menopauze, alsmede bij de behandeling van borst- of prostaatcarcinoom.
Wegens hun apomorfine-antagonisme zijn de verbindingen volgens formule 1 en hun farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten waardevol voor toepassing als neuroleptica, bijvoorbeeld bij de behandeling 45 van schizofrenie en zijn de verbindingen en hun farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten bijzonder waardevol voor het remmen van de PRL-afscheiding wegens de geringe kans op ongewenste bijwerkingen (bijv. braken) bij het endocrinologisch werkzame dosistraject.
Voor de bovengenoemde toepassingen varieert de te gebruiken dosis natuurlijk met de gebruikte stof, de wijze van toediening en de gewenste behandeling. In het algemeen worden echter bevredigende resultaten 50 bereikt bij het toedienen van verbindingen volgens formule 1 in de volgende doses per dag: 1. van 0,015 tot 0,6 mg per kg lichaamsgewicht voor de neuroleptische werking of het apomorfine-antagonisme, 2. van 0,0007 tot 0,07 mg per kg lichaamsgewicht voor het remmen van de PRL-afscheiding of het tegengaan van de dopamine-werking, en 55 3. van 0,015 tot 0,15 mg per kg lichaamsgewicht voor het remmen van de LH-afscheiding.
Voor grotere zoogdieren liggen geschikte doses per dag dienovereenkomstig binnen de volgende trajecten: 3 193541 1. 1 tot 40 mg voor de neuroleptische werking of het apomorfine-antagonisme, 2. 0,05 tot 5 mg voor het remmen van de PRL-afscheiding of het tegenwerken van dopamine, en 3.1 tot 10 mg voor de remming van de LH-afscheiding.
Deze dagelijkse dosis kan in kleinere eenheden 2 tot 4 maal daags toegediend worden of in een vorm 5 met vertraagde werking. Een geschikte eenheidsdosis omvat daarom voor de overeenkomstige toepassingen 1. van 0,25 tot 20,0 mg 2. van 0,01 tot 2,5 mg en 3. van 0,25 tot 5,0 mg 10 aan verbindingen volgens formule 1 naast farmaceutisch aanvaardbare verdunningsmiddelen of dragers. De verbindingen volgens formule 1 kunnen, als vrije base of als farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout, enteraal (bijv. oraal, bijvoorbeeld als tabletten of capsules) of parenteraal (bijv. als injectie-oplossingen of -suspensies) toegediend worden.
De uitvinding betreft ook farmaceutische preparaten die een verbinding volgens formule 1 of een 15 farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan bevatten.
Deze preparaten, bijvoorbeeld oplossingen of tabletten, kunnen volgens bekende methoden onder toepassing van de gebruikelijke hulpstoffen en dragers, bereid worden.
In de nu komende voorbeelden zijn alle temperaturen in °C en niet gecorrigeerd.
20 Voorbeeld I
2,6-dimethyl-8a-tert.butylamino-ergoline (werkwijze a)
In een mengsel van 100 ml CH2CI2 en 2,0 ml triethylamine werd 3,0 g 2,6-dimethyl-8a-amino-ergoline gesuspendeerd en onder roeren werd hieraan bij 5-10°C 1,4 ml tert.butylchloride in 5 ml CH2CI2 bij-25 gedruppeld. Daarna werd nog 15-20 uur bij 20°C geroerd en toen werd de oplossing tweemaal grondig met 25 ml 2N NaoH en met water uitgewassen. De organische fase werd op MgS04 gedroogd, gefiltreerd en grondig drooggedampt. Het residu (een lichtbruin schuim) werd in ethanol opgenomen en na toevoegen van een equivalente hoeveelheid HBr in ijsazijn kristalliseerde het hydrobromide uit, dat uit ethanol/water 80:2 herkristalliseerd werd. Smeltpunt 320-330°C (hydrochloride).
30 Overeenkomstig voorbeeld I werden ook de volgende verbindingen volgens formule 1 (Rt = H) bereid.
Voorbeeld R2 R3 R4 Smp. (zout of base) II CH3 CH3 isopropyl 200-4° (base) 35 III CH3 CH3 t-pentyl 210-2° (base) IV CH3 CH3 adamantyl-1 vanaf 250° (base)
Het als uitgangsstof voor de verbindingen I t/m IV gebruikte 2,6-dimethyl-8aamino-ergoline kan bijvoorbeeld 40 als volgt bereid worden: a. 2-methyl-9,10-dihydrolyserginezuur-methylester
Een oplossing van 25 g 2-methyllyserginezuur in 350 ml water en 12,4 ml triethylamine werd bij kamertemperatuur en gewone druk onder invloed van 5% Pd/C gehydrogeneerd. Na opname van de berekende 45 hoeveelheid waterstof werd het mengsel over Hyflo afgefiltreerd en het filtraat tot de helft ingedampt, waarna de pH met IN zoutzuur op 6 gesteld werd. Het kristallisaat werd afgefiltreerd en gedroogd. Dit nam men op in methanol/HCI en die suspensie werd 2-3 dagen bij kamertemperatuur geroerd totdat de omzetting volledig was (dunnelaagchromatografie). Men concentreerde en verdeelde het residu over natriumcarbonaatoplossing en ethylacetaat. Drogen en droogdampen gaf een kristallisaat dat vervolgens 50 met ether opgeroerd en weer afgefiltreerd werd. Smp. 180-182°C.
b. 2-methyl-9,10-dihydroisolyserginezuur-methylester
In een rondbodemkolf werd een mengsel van 200 ml tetrahydrofuran en 10,7 ml diisopropylamine tot -50°C afgekoeld en onder argon werd 43,4 ml 1,65 M butyliithium toegevoegd. Na 30 minuten werd er een 55 oplossing van 9,5 g 2'methyl-9,10-dihydrolyserginezuur-methylester in 100 ml tetrahydrofuran bijgedruppeld. Na 1 uur op -20°C werd er 10% HCI bijgedruppeld tot een pH=7. Men liet tot kamertemperatuur opwarmen, scheidde de fasen en waste de organische fase tweemaal met verzadigde NaCI-oplossing. Drogen en
Claims (3)
1. N-acylderivaten van 8a-aminoergolïne met therapeutische werking, met het kenmerk, dat de
45 N-acylderivaten van 8a-aminoergoline, welke antagonisten van apomorfine zijn, de formule 1 bezitten, waarin Rn waterstof of alkyl met 1-4 koolstofatomen R2 chloor, broom of methyl, R3 methyl en
50 R4 alkyl met 3-7 koolstofatomen, cycloalkyl met 3-7 koolstofatomen of adamantyl voorstellen alsmede de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten ervan.
2. Werkwijze voor de bereiding van verbindingen met de formule 1 alsmede de zuuradditiezouten daarvan volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men a. verbindingen volgens formule 2, waarin R1( R2 en R3 de in conclusie 1 gegeven betekenissen hebben, 55 laat reageren met een carbonzuur volgens formule R4COOH, waarin R4 de in conclusie 1 gegeven betekenis heeft, of met een reactief derivaat van zo’n carbonzuur, of b. voor de bereiding van verbindingen volgens formule 1 waarin R2 chloor of broom voorstelt de 5 193541 overeenkomstige verbinding volgens formule 1 waarin R2 waterstof voorstelt, chloreert of bromeert, c. voor de bereiding van verbindingen volgens formule 1 waarin R, alkyl met 1-4 koolstofatomen voorstelt, de overeenkomstige verbinding volgens formule 1 waarin Rn waterstof voorstelt, op de 1-plaats N-alkyleert, en men de verkregen verbinding eventueel in een zuuradditiezout daarvan omzet.
3. Farmaceutisch preparaat dat een verbinding volgens conclusie 1 of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan samen met een farmaceutisch aanvaardbaar verdunningsmiddel of drager bevat. Hierbij 1 blad tekening
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3400853 | 1984-01-12 | ||
| DE3400853 | 1984-01-12 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8500008A NL8500008A (nl) | 1985-08-01 |
| NL193541B NL193541B (nl) | 1999-09-01 |
| NL193541C true NL193541C (nl) | 2000-01-04 |
Family
ID=6224786
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8500008A NL193541C (nl) | 1984-01-12 | 1985-01-03 | 8 Alfa-acylaminoergolinen, werkwijzen voor de bereiding daarvan en preparaten die ze bevatten. |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4950672A (nl) |
| JP (1) | JPH0655739B2 (nl) |
| AT (1) | AT391317B (nl) |
| AU (3) | AU583489B2 (nl) |
| BE (1) | BE901456A (nl) |
| CA (1) | CA1245640A (nl) |
| CH (1) | CH664568A5 (nl) |
| CY (1) | CY1542A (nl) |
| DE (1) | DE3500251C2 (nl) |
| DK (1) | DK169891B1 (nl) |
| ES (1) | ES8605514A1 (nl) |
| FI (1) | FI82466C (nl) |
| FR (1) | FR2560196B1 (nl) |
| GB (1) | GB2152507B (nl) |
| GR (1) | GR850065B (nl) |
| HK (1) | HK48590A (nl) |
| HU (1) | HU197569B (nl) |
| IE (1) | IE58228B1 (nl) |
| IL (1) | IL74043A (nl) |
| IT (1) | IT1214648B (nl) |
| LU (1) | LU85725A1 (nl) |
| NL (1) | NL193541C (nl) |
| NZ (1) | NZ210818A (nl) |
| PH (1) | PH23286A (nl) |
| PT (1) | PT79818B (nl) |
| SE (1) | SE460420B (nl) |
| SG (1) | SG32390G (nl) |
| ZA (1) | ZA85276B (nl) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU197569B (en) * | 1984-01-12 | 1989-04-28 | Sandoz Ag | Process for producing 8alpha-acylaminoergoline derivatives and pharmaceuticals comprising such compounds |
| DE3587860D1 (de) * | 1984-04-09 | 1994-07-28 | Schering Ag | 2-substituierte Ergolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel. |
| HUT45248A (en) * | 1986-01-24 | 1988-06-28 | Sandoz Ag | Process for producing 8alpha-(acylamino)-ergoline derivatives and pharmaceuticals comprising such compounds |
| US4931447A (en) * | 1987-06-15 | 1990-06-05 | Eli Lilly And Company | Cycloalkylamides of (8β)-1-alkyl-6-(substituted) ergolines |
| US4981859A (en) * | 1987-06-15 | 1991-01-01 | Cycloalkylamides of (8 beta )-1-alkyl-6-(substituted)ergolines | |
| DE3820159A1 (de) * | 1987-06-23 | 1989-01-05 | Sandoz Ag | 8(alpha)-acylaminoergolin, seine herstellung und dieses enthaltende arzneimittel |
| IT1219652B (it) * | 1987-06-23 | 1990-05-24 | Sandoz Ag | 8-acilamminoergolina,la sua preparazione e il suo impiego come medicamneto |
| DK338789A (da) * | 1988-07-15 | 1990-01-16 | Schering Ag | 2-substituerede ergolinylurinstofderivater og fremgangsmaade til fremstilling deraf, deres anvendelse som laegemidler samt mellemprodukter til fremstilling deraf |
| GB8824744D0 (en) * | 1988-10-21 | 1988-11-30 | Erba Carlo Spa | Antiemesis ergoline derivatives |
| DE3915950A1 (de) * | 1989-05-12 | 1990-11-15 | Schering Ag | 8(alpha)-acylamino-ergoline, ihre herstellung und verwendung als arzneimittel |
| CN107405346A (zh) | 2015-01-20 | 2017-11-28 | Xoc制药股份有限公司 | 异麦角灵化合物及其用途 |
| JP6856532B2 (ja) | 2015-01-20 | 2021-04-07 | エックスオーシー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＸｏｃ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ | エルゴリン化合物およびその使用 |
| BR112019025420A2 (pt) | 2017-06-01 | 2020-06-16 | Xoc Pharmaceuticals, Inc. | Compostos policíclicos e usos destes |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3218323A (en) * | 1965-11-16 | Esters of i,g-dimethyl-b-ergolenyl carbamic acid | ||
| US2864822A (en) * | 1956-10-22 | 1958-12-16 | Lilly Co Eli | 9-amino-7-methyl-belta10-ergolene and derivatives thereof |
| CH622519A5 (en) * | 1974-07-05 | 1981-04-15 | Hoechst Ag | Process for the preparation of hydroxyalkylxanthines |
| US4348392A (en) * | 1974-07-19 | 1982-09-07 | Sandoz Ltd. | 8α-Substituted ergoline-I derivatives |
| GB1517971A (en) * | 1974-07-19 | 1978-07-19 | Sandoz Ltd | 8alpha-substituted ergoline i derivatives |
| US3922347A (en) * | 1974-12-19 | 1975-11-25 | Lilly Co Eli | Method of inhibiting prolactin secretion with 8-acylaminoergolenes |
| CH615929A5 (en) * | 1975-06-02 | 1980-02-29 | Sandoz Ag | Process for the preparation of novel ergoline compounds |
| DE2656344A1 (de) * | 1975-12-23 | 1977-07-07 | Sandoz Ag | Ergolinderivate, ihre verwendung und herstellung |
| CH622518A5 (en) * | 1976-12-14 | 1981-04-15 | Sandoz Ag | Process for the preparation of novel ergoline compounds |
| CH644606A5 (de) * | 1980-09-23 | 1984-08-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur isomerisierung von 9,10-dihydrolysergsaeurederivaten. |
| DE3151912A1 (de) * | 1981-12-23 | 1983-06-30 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue ergolin-aminoderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
| HU197569B (en) * | 1984-01-12 | 1989-04-28 | Sandoz Ag | Process for producing 8alpha-acylaminoergoline derivatives and pharmaceuticals comprising such compounds |
| HU195810B (en) * | 1984-12-24 | 1988-07-28 | Sandoz Ag | Process for preparing new 8alpha-acyl-amino-ergoline derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds |
| IT1219652B (it) * | 1987-06-23 | 1990-05-24 | Sandoz Ag | 8-acilamminoergolina,la sua preparazione e il suo impiego come medicamneto |
-
1985
- 1985-01-03 HU HU8524A patent/HU197569B/hu unknown
- 1985-01-03 CH CH16/85A patent/CH664568A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-01-03 NL NL8500008A patent/NL193541C/nl not_active IP Right Cessation
- 1985-01-05 DE DE3500251A patent/DE3500251C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1985-01-07 FR FR8500217A patent/FR2560196B1/fr not_active Expired
- 1985-01-08 BE BE1/11168A patent/BE901456A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-01-08 GB GB08500454A patent/GB2152507B/en not_active Expired
- 1985-01-10 DK DK012685A patent/DK169891B1/da active
- 1985-01-10 LU LU85725A patent/LU85725A1/fr unknown
- 1985-01-10 GR GR850065A patent/GR850065B/el unknown
- 1985-01-10 CA CA000471859A patent/CA1245640A/en not_active Expired
- 1985-01-10 SE SE8500107A patent/SE460420B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-01-10 IE IE6485A patent/IE58228B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-01-10 PT PT79818A patent/PT79818B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-01-11 AT AT0005985A patent/AT391317B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-01-11 AU AU37609/85A patent/AU583489B2/en not_active Ceased
- 1985-01-11 IL IL74043A patent/IL74043A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-01-11 FI FI850130A patent/FI82466C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-01-11 ES ES539511A patent/ES8605514A1/es not_active Expired
- 1985-01-11 JP JP60003913A patent/JPH0655739B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1985-01-11 NZ NZ210818A patent/NZ210818A/xx unknown
- 1985-01-11 ZA ZA85276A patent/ZA85276B/xx unknown
- 1985-01-11 IT IT8547538A patent/IT1214648B/it active
- 1985-01-14 PH PH31714A patent/PH23286A/en unknown
-
1988
- 1988-11-11 AU AU25067/88A patent/AU618290B2/en not_active Ceased
- 1988-11-11 AU AU25066/88A patent/AU609539B2/en not_active Ceased
-
1989
- 1989-02-27 US US07/316,363 patent/US4950672A/en not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-05-02 SG SG32390A patent/SG32390G/en unknown
- 1990-06-21 HK HK485/90A patent/HK48590A/xx not_active IP Right Cessation
- 1990-07-02 US US07/547,899 patent/US5077298A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-03-22 CY CY1542A patent/CY1542A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5977100A (en) | Substituted guanidine derivatives, process for production thereof, and pharmaceutical uses thereof | |
| KR930011038B1 (ko) | 테트라하이드로 벤즈이미다졸 유도체 및 이의 제조방법 | |
| NL193541C (nl) | 8 Alfa-acylaminoergolinen, werkwijzen voor de bereiding daarvan en preparaten die ze bevatten. | |
| KR960010346B1 (ko) | 4(3h)-퀴나졸리논 유도체, 이의 제조방법 및 약제학적 조성물 | |
| CS266310B2 (en) | Process for preparing derivatives of benzmide | |
| CA1203798A (en) | Esters of cyproheptadine-3-carboxylic acid and structurally related compounds | |
| PT92594B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de ergolina | |
| US3732243A (en) | 2-(p-bromophenyl)-9-dimethyl-amino-propyl-9h-imidazo(1,2-a)benzimidazole | |
| US4237135A (en) | 2-(4-Ethyl-1-piperazinyl)-4-phenylquinoline, process for preparation thereof, and composition thereof | |
| US4791115A (en) | 2,6-dimethyl-8α-pivaloylamino-9,10-didehydro-ergoline | |
| US5344927A (en) | Tetrahydrobenzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing same | |
| US3086972A (en) | Aza-thiaxanthene derivatives | |
| RU2024516C1 (ru) | Способ получения производного тетрагидробензимидазола или его фармацевтически приемлемой соли | |
| US4313944A (en) | Cycloheptindoles, compositions and use | |
| CA1338845C (en) | Thiophene 2-carboxamide derivatives and their use as pharmaceuticals | |
| KR900008564B1 (ko) | 신규한 8α-아실아미노에르고린의 제조방법 | |
| GB2136418A (en) | Derivatives of Dibenz[cd,f]indole | |
| RU2059623C1 (ru) | Тетрагидробензимидазольное производное или его фармацевтически приемлемая соль и фармацевтическая композиция на его основе, проявляющая активность 5-ht3-антагониста | |
| EP0573548B1 (en) | Neuroprotectant agents | |
| HU191597B (en) | Process for producing of 2-/2-indalin/-imadazoline preparates and medical preparates consisting of such substances | |
| US4318909A (en) | Benzoxazocines | |
| KR790001982B1 (ko) | 1, 2, 3, 4-테트라하이드로벤조 이소퀴놀린류의 제조방법 | |
| GB2078225A (en) | 4,5,5a,6-tetrahydro-dibenz[cd,f]indoles | |
| US5496942A (en) | 5-substituted tetrahydrobenzimidazole compounds | |
| CS268187B2 (en) | Method of new tetrahydrobenzothiazolo-quinolines production |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| CNR | Transfer of rights (patent application after its laying open for public inspection) |
Free format text: NOVARTIS AG |
|
| V1 | Lapsed because of non-payment of the annual fee |
Effective date: 20000801 |