NL193541C - 8 Alfa-acylaminoergolinen, werkwijzen voor de bereiding daarvan en preparaten die ze bevatten. - Google Patents

8 Alfa-acylaminoergolinen, werkwijzen voor de bereiding daarvan en preparaten die ze bevatten. Download PDF

Info

Publication number
NL193541C
NL193541C NL8500008A NL8500008A NL193541C NL 193541 C NL193541 C NL 193541C NL 8500008 A NL8500008 A NL 8500008A NL 8500008 A NL8500008 A NL 8500008A NL 193541 C NL193541 C NL 193541C
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
formula
methyl
compounds
base
acid
Prior art date
Application number
NL8500008A
Other languages
English (en)
Other versions
NL8500008A (nl
NL193541B (nl
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of NL8500008A publication Critical patent/NL8500008A/nl
Publication of NL193541B publication Critical patent/NL193541B/nl
Application granted granted Critical
Publication of NL193541C publication Critical patent/NL193541C/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • C07D457/04—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • C07D457/04—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8
    • C07D457/06—Lysergic acid amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • C07D457/10—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hetero atoms directly attached in position 8
    • C07D457/12—Nitrogen atoms

Description

1 193541 8a-acymaminoergolinen, werkwijzen voor de bereiding daarvan en preparaten die ze bevatten.
Deze uitvinding betreft nieuwe 8a-acylaminoergolinen met formule I van het formuleblad, werkwijzen voor de bereiding daarvan en farmaceutische preparaten die ze bevatten.
5 De 8a-ergolinen vormen een belangrijke groep van verbindingen met uiteenlopende biologische werkingen en therapeutische toepassingen. Zo betreffen de Duitse octrooiaanvragen 2.530.577, 2.656.344, EurJ.Med.Chem. 12 (6;1982),537-541, CH-A 615.929 en FR-A 2.336.135 een brede groep van 8a-gesubstitueerde ergoline-derivaten. De mogelijke 8a-substituenten zijn onder meer diverse derivaten van de aminogroep, waaronder ook acylamino-groepen en verwante groepen. Voor deze verbindingen wordt een 10 dopaminerge en PRL-remmende werking opgegeven.
De uitvinding betreft een nieuwe groep van 8a-acylaminoergolinen, waarvan de biologische werking en het werkingsbeeld bijzonder interessant en voordelig zijn.
Meer in het bijzonder betreft de uitvinding N-acylderivaten van 8a-aminoergoline, welke antagonisten van apomorfine zijn, met de formule 1, waarin 15 R, waterstof of alkyl met 1-4 koolstofatomen R2 chloor, broom of methyl, R3 methyl en R4 alkyl met 3-7 koolstofatomen, cycloalkyl met 3-7 koolstofatomen of adamantyl voorstellen alsmede de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten ervan.
20 Bij de bovengenoemde formules kunnen alle alkylgroepen vertakt of onvertakt zijn.
Zoals bovenstaand vermeld blijken de verbindingen met formule 1 en de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan, antagonisten van apomorfine te zijn, wat bijvoorbeeld aantoonbaar is met de proef van Janssen c.s. (Arzneimittel Forschung lfl, (1960)1003). Zo remmen deze verbindingen volgens de uitvinding reeds vanaf 0,032 mg/kg s.c. gedurende meerdere uren het door 10 mg/kg s.c. apomorfine 25 geïnduceerde stereotype knagen.
Verder betreft deze uitvinding een werkwijze voor de bereiding van de verbindingen volgens formule 1 en hun zuuradditiezouten.
Deze verbindingen kunnen bereid worden doordat men a. een verbinding volgens formule 2, waarin R1f R2 en R3 de hierboven gegeven betekenissen hebben, laat 30 reageren met een carbonzuur volgens formule R4COOH, waarin R4 de hierboven gegeven definitie heeft, of met een reactief derivaat van zo’n carbonzuur, b. voor de bereiding van verbindingen volgens formule 1 waarin R2 chloor of broom voorstelt door een verbinding volgens formule 1 waarin R2 waterstof voorstelt te chloreren of te bromeren, c. voor de bereiding van verbindingen volgens formule 1 waarin R1 alkyl met 1-4 koolstofatomen voorstelt 35 door een verbinding volgens formule 1 waarin R, alkyl met 1-4 koolstofatomen voorstelt door een verbinding volgens formule 1 waarin R, waterstof voorstelt op de 1-plaats te N-alkyleren en de verkregen verbinding eventueel in een zuuradditiezout om te zetten.
Werkwijze a kan volgens op zichzelf voor de bereiding van de amiden uit aminen en carbonzuren (of hun reactieve derivaten) algemeen bekende wijzen bereid worden. Als reactieve derivaten van carbonzuren 40 kunnen bijvoorbeeld de zuurhalogeniden, in het bijzonder het zuurchloride, en de imidazoliden ingezet worden. De reactie met het zuurchloride gebeurt bij voorkeur in aanwezigheid van een base zoals triethylamine of de Hünig-base. De reactie met de imidazoliden (die bijvoorbeeld uit de carbonzuren en Ν,Ν-carbonyldiimidazool bereid worden) gebeurt bij voorkeur in een oplosmiddel zoals tetrahydrofuran of ethanol, bijvoorbeeld bij het kookpunt van de oplossing. Ook is de condensatie van de aminoergolinen met 45 carbonzuren met behulp van propaanfosfonzuuranhydride geschikt.
De chlorering of bromering (werkwijze b) kan analoog aan de bekende methoden gebeuren. De gebruikelijke halogeneringsmiddelen zoals de N-halogeensuccinimiden kunnen ingezet worden, voor de chlorering in het bijzonder het sulfurylchloride en voor de bromering het pyrrolidonhydrobromideperbromide. Als oplosmiddel komen de inerte oplosmiddelen zoals methyleenchloride en tetrahydrofuran in aanmerking. 50 De alkylering (werkwijze c) kan gebeuren op de voor de alkylering van indool-derivaten bekende wijzen, bijvoorbeeld door omzetting van een verbinding volgens formule R/X, waarin R/ alkyl met 1-4 koolstofatomen voorstelt en X een bij de reactie afsplitsbare groep, in het bijzonder een halogeenatoom zoals chloor, broom of jodium, of een rest van een organisch sulfonzuur zoals methaansulfonyloxy of p-tolueensulfonyloxy. De N-alkylering gebeurt in een inert organisch oplosmiddel, bijvoorbeeld dimethyl-55 sulfoxide. Men werkt bij voorkeur in aanwezigheid van een basisch condensatiemiddel zoals KOH.
De uitgangsstoffen volgens formule 2 zijn bekend of kunnen op bekende wijzen bereid worden, bijvoorbeeld overeenkomstig de nog komende voorbeelden.
193541 2
De ergolinen volgens formule 1 kunnen als vrije basen of als zuuradditiezouten verkregen worden, en de verkregen vrije basen kunnen in die zouten omgezet worden en omgekeerd. Voor farmaceutische toepassing geschikte zuuradditiezouten zijn die met de farmaceutisch aanvaardbare anorganische zuren zoals HCI en organische zuren zoals oxaalzuur en fumaarzuur.
5 De verbindingen volgens formule 1 en hun farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten vertonen bij proeven de bovenvermelde farmacodynamische eigenschappen. Daarom kunnen ze als geneesmiddelen toegepast worden.
Naast de bovenvermelde farmacodynamische eigenschappen hebben de verbindingen volgens de uitvinding alsmede hun zouten een remmende werking op de afscheiding van prolactine (PRL). Deze 10 werking kan bijvoorbeeld aangetoond worden aan de remming van de basale prolactine-afscheiding bij mannelijke ratten volgens de methode van E.FIückiger c.s. (Experientia 34, (1978); 1330). Bij deze proef blijken de verbindingen werkzaam bij doses tussen 0,0005 en 0,5 mg/kg s.c.
Verder zijn de verbindingen volgens formule 1 en hun farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten, in staat de afscheiding van het luteTniserend hormoon (LH) te remmen. Deze LH-remming kan met de 15 volgende proeven vastgesteld worden (zie ook M.Marko en D.Römer in Life Sciences 33, (1983); 233-40).
Vrouwelijke ratten van 200-250 g met een regelmatige cyclus van 4 dagen kregen de proefstof tijdens de preoestrus om 13.00 uur en 16.00 uur. De volgende ochtend werden ze gedood en werden de eileiders onder een stereo-microscoop onderzocht en werden de aanwezige eicellen geteld. Alleen als geen eicellen gevonden werden gold de ovulatie als geremd. Verder werd bij elke behandelde groep ook het gemiddelde 20 van het aantal nog aanwezige eicellen berekend om zo de ED^ te vinden (de dosis waarbij een remming van 50% optreedt). Bij deze proef bleken de verbindingen volgens de uitvinding werkzaam bij subcutane doses van 0,05 tot 10 mg/kg lichaamsgewicht.
Volledigheidshalve valt nog op te merken dat de remming van de PRL-afscheiding, zoals in de hiervoor besproken relevante proef aantoonbaar is, ook op een dopamine-achtige werking wijst. Verder wijst het 25 apomorfine-antagonisme ook op een dopamine-achtige werking. Zo kunnen verbindingen met formule 1 ook nog gekenmerkt worden als verbindingen met een dopamine-achtige/dopamine-antagoniserende werking.
Wegens hun PRL-afscheiding remmende werking zijn de verbindingen volgens formule 1 en hun farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten ook bruikbaar als PRL-afscheidingsremmers, bijvoorbeeld bij de behandeling van ziekten waarbij een daling van de PRL-spiegel gewenst is, bijvoorbeeld bij de 30 behandeling van galactorrhee, inclusief die vlak na de geboorte optreedt, bij de behandeling van PRL- afhankelijke menstruatiestoringen, bijvoorbeeld bij amenorrhee, voor de verhindering van de melkgift, o.a. de melkgift na de geboorte of door ziekte, alsmede bij de behandeling van hyperprolactinemisch hypogona-disme bij man of vrouw en bij de behandeling van prolactinomen.
Verder zijn de verbindingen volgens formule 1 en hun farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten 35 wegens hun inherente dopamine-achtige werking ook waardevol als dopaminagonisten, bijvoorbeeld bij de behandeling van Morbus Parkinson.
Op grond van hun LH-afscheiding remmende werking zijn de verbindingen volgens formule 1 en hun farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten aangewezen voor toepassing bij de behandeling van ziekten waarvan de etiologie samenhangt met of bepaald wordt door de LH-afscheiding, of waarin de fysiologische 40 regulering van de LH-afscheiding een rol speelt, bijvoorbeeld bij de behandeling van prostaathypertrophie of bij de behandeling van het menopauze-syndroom, vooral bij opwellingen na de menopauze, alsmede bij de behandeling van borst- of prostaatcarcinoom.
Wegens hun apomorfine-antagonisme zijn de verbindingen volgens formule 1 en hun farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten waardevol voor toepassing als neuroleptica, bijvoorbeeld bij de behandeling 45 van schizofrenie en zijn de verbindingen en hun farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten bijzonder waardevol voor het remmen van de PRL-afscheiding wegens de geringe kans op ongewenste bijwerkingen (bijv. braken) bij het endocrinologisch werkzame dosistraject.
Voor de bovengenoemde toepassingen varieert de te gebruiken dosis natuurlijk met de gebruikte stof, de wijze van toediening en de gewenste behandeling. In het algemeen worden echter bevredigende resultaten 50 bereikt bij het toedienen van verbindingen volgens formule 1 in de volgende doses per dag: 1. van 0,015 tot 0,6 mg per kg lichaamsgewicht voor de neuroleptische werking of het apomorfine-antagonisme, 2. van 0,0007 tot 0,07 mg per kg lichaamsgewicht voor het remmen van de PRL-afscheiding of het tegengaan van de dopamine-werking, en 55 3. van 0,015 tot 0,15 mg per kg lichaamsgewicht voor het remmen van de LH-afscheiding.
Voor grotere zoogdieren liggen geschikte doses per dag dienovereenkomstig binnen de volgende trajecten: 3 193541 1. 1 tot 40 mg voor de neuroleptische werking of het apomorfine-antagonisme, 2. 0,05 tot 5 mg voor het remmen van de PRL-afscheiding of het tegenwerken van dopamine, en 3.1 tot 10 mg voor de remming van de LH-afscheiding.
Deze dagelijkse dosis kan in kleinere eenheden 2 tot 4 maal daags toegediend worden of in een vorm 5 met vertraagde werking. Een geschikte eenheidsdosis omvat daarom voor de overeenkomstige toepassingen 1. van 0,25 tot 20,0 mg 2. van 0,01 tot 2,5 mg en 3. van 0,25 tot 5,0 mg 10 aan verbindingen volgens formule 1 naast farmaceutisch aanvaardbare verdunningsmiddelen of dragers. De verbindingen volgens formule 1 kunnen, als vrije base of als farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout, enteraal (bijv. oraal, bijvoorbeeld als tabletten of capsules) of parenteraal (bijv. als injectie-oplossingen of -suspensies) toegediend worden.
De uitvinding betreft ook farmaceutische preparaten die een verbinding volgens formule 1 of een 15 farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan bevatten.
Deze preparaten, bijvoorbeeld oplossingen of tabletten, kunnen volgens bekende methoden onder toepassing van de gebruikelijke hulpstoffen en dragers, bereid worden.
In de nu komende voorbeelden zijn alle temperaturen in °C en niet gecorrigeerd.
20 Voorbeeld I
2,6-dimethyl-8a-tert.butylamino-ergoline (werkwijze a)
In een mengsel van 100 ml CH2CI2 en 2,0 ml triethylamine werd 3,0 g 2,6-dimethyl-8a-amino-ergoline gesuspendeerd en onder roeren werd hieraan bij 5-10°C 1,4 ml tert.butylchloride in 5 ml CH2CI2 bij-25 gedruppeld. Daarna werd nog 15-20 uur bij 20°C geroerd en toen werd de oplossing tweemaal grondig met 25 ml 2N NaoH en met water uitgewassen. De organische fase werd op MgS04 gedroogd, gefiltreerd en grondig drooggedampt. Het residu (een lichtbruin schuim) werd in ethanol opgenomen en na toevoegen van een equivalente hoeveelheid HBr in ijsazijn kristalliseerde het hydrobromide uit, dat uit ethanol/water 80:2 herkristalliseerd werd. Smeltpunt 320-330°C (hydrochloride).
30 Overeenkomstig voorbeeld I werden ook de volgende verbindingen volgens formule 1 (Rt = H) bereid.
Voorbeeld R2 R3 R4 Smp. (zout of base) II CH3 CH3 isopropyl 200-4° (base) 35 III CH3 CH3 t-pentyl 210-2° (base) IV CH3 CH3 adamantyl-1 vanaf 250° (base)
Het als uitgangsstof voor de verbindingen I t/m IV gebruikte 2,6-dimethyl-8aamino-ergoline kan bijvoorbeeld 40 als volgt bereid worden: a. 2-methyl-9,10-dihydrolyserginezuur-methylester
Een oplossing van 25 g 2-methyllyserginezuur in 350 ml water en 12,4 ml triethylamine werd bij kamertemperatuur en gewone druk onder invloed van 5% Pd/C gehydrogeneerd. Na opname van de berekende 45 hoeveelheid waterstof werd het mengsel over Hyflo afgefiltreerd en het filtraat tot de helft ingedampt, waarna de pH met IN zoutzuur op 6 gesteld werd. Het kristallisaat werd afgefiltreerd en gedroogd. Dit nam men op in methanol/HCI en die suspensie werd 2-3 dagen bij kamertemperatuur geroerd totdat de omzetting volledig was (dunnelaagchromatografie). Men concentreerde en verdeelde het residu over natriumcarbonaatoplossing en ethylacetaat. Drogen en droogdampen gaf een kristallisaat dat vervolgens 50 met ether opgeroerd en weer afgefiltreerd werd. Smp. 180-182°C.
b. 2-methyl-9,10-dihydroisolyserginezuur-methylester
In een rondbodemkolf werd een mengsel van 200 ml tetrahydrofuran en 10,7 ml diisopropylamine tot -50°C afgekoeld en onder argon werd 43,4 ml 1,65 M butyliithium toegevoegd. Na 30 minuten werd er een 55 oplossing van 9,5 g 2'methyl-9,10-dihydrolyserginezuur-methylester in 100 ml tetrahydrofuran bijgedruppeld. Na 1 uur op -20°C werd er 10% HCI bijgedruppeld tot een pH=7. Men liet tot kamertemperatuur opwarmen, scheidde de fasen en waste de organische fase tweemaal met verzadigde NaCI-oplossing. Drogen en

Claims (3)

193541 4 indampen gaf een olie, dat met 2% methanol in CH2CI2 door een kolom kiezelgel geleid werd, waarna uit isopropanol gekristalliseerd werd. Smp. 174-176°C. c. 2-methyl-9,10-dihydroisolyserginezuur-hydrazide 5 In 250 ml n-propanol werd 8,5 g 2-methyl-9,10-dihydroisolyserginezuurmethylester opgelost en hieraan werden 5,95 g hydrazine.HCI en 6,8 ml hydrazine-HsO toegevoegd, en voor een volledige omzetting (na ca. 30 uur) werd onder terugvloeikoeiing gekookt. Men concentreerde tot de helft, filtreerde het kristallisaat af, en waste dat goed met water uit waarbij goed afgezogen werd. Aldus verkreeg men het genoemde hydrazide met smp. 250°C (ontl.). 10 d. 2,6-di methyl-8a-amino-ergoline In 220 ml 0,2 N HCI werd 7,8 g 2-methyl-9,10-dihydroisolyserginezuur-hydrazide opgelost, en onder koeling met ijs en roeren werd er een waterige oplossing van 1,38 g natriunmitriet bijgedruppeld, zodanig dat de pH ca. 2 bleef. Aan het eind van de reactie toonde een jood-cadmium-papiertje een geringe overmaat HN02 15 aan. De suspensie werd nog 30 minuten geroerd en vervolgens werd die druppelsgewijs toegevoegd aan 100 ml onder terugvloeikoeiing kokend 0,4 N zoutzuur. Er ontstond een heldere oplossing. Men koelde deze tot kamertemperatuur af en maakte die met 2N soda-oplossing alkalisch, waarna het neergeslagen amine afgefiltreerd werd. Dit werd in methanol/ethylacetaat 1:1 opgenomen, met actieve kool geroerd, afgefiltreerd, ingedampt en uit methanol gekristalliseerd. Smp. 240°C (ontl.). 20 Voorbeeld V 2-broom-6-methvl-8a-pivaloylamino-ergoline (werkwijze b) Een oplossing van 2 g 6-methyl-8apivaloylamino-ergoline in 50 ml methyleenchloride werd tot 0°C afgekoeld 25 en hieraan werd 1 g kiezelgel toegevoegd. Hierbij druppelde men 0,503 ml sulfurylchloride en het geheel werd 4 uur geroerd. Door toevoegen van 1N K2C03-oplossing werd de base uit het hydrochloride vrijgemaakt en die werd met methyleenchloride geëxtraheerd. Het extract werd op Na2S04 gedroogd en ingedampt. Het residu werd met tolueen/ethylacetaat 2:1 over 50 g kiezelgel gechromatografeerd, wat de in de titel genoemde 30 verbinding gaf, smp. 211-212°C (base). Overeenkomstig voorbeelden I—IV werden de volgende verbindingen volgens formule 1 bereid (R,=H). Voorbeeld R2 R3 R4 Smp. (zout of base) 35 VI Cl CHg C(CH3)3 215-6° (base) Vil Cl CH3 CH2-C(CH3)3 192-3° (base) VIII Cl CH3 (CH2)2-CH3 116-7° (base) IX Cl CH3 CH(CH3)2 141-2° (base) 40
1. N-acylderivaten van 8a-aminoergolïne met therapeutische werking, met het kenmerk, dat de
45 N-acylderivaten van 8a-aminoergoline, welke antagonisten van apomorfine zijn, de formule 1 bezitten, waarin Rn waterstof of alkyl met 1-4 koolstofatomen R2 chloor, broom of methyl, R3 methyl en
50 R4 alkyl met 3-7 koolstofatomen, cycloalkyl met 3-7 koolstofatomen of adamantyl voorstellen alsmede de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten ervan.
2. Werkwijze voor de bereiding van verbindingen met de formule 1 alsmede de zuuradditiezouten daarvan volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men a. verbindingen volgens formule 2, waarin R1( R2 en R3 de in conclusie 1 gegeven betekenissen hebben, 55 laat reageren met een carbonzuur volgens formule R4COOH, waarin R4 de in conclusie 1 gegeven betekenis heeft, of met een reactief derivaat van zo’n carbonzuur, of b. voor de bereiding van verbindingen volgens formule 1 waarin R2 chloor of broom voorstelt de 5 193541 overeenkomstige verbinding volgens formule 1 waarin R2 waterstof voorstelt, chloreert of bromeert, c. voor de bereiding van verbindingen volgens formule 1 waarin R, alkyl met 1-4 koolstofatomen voorstelt, de overeenkomstige verbinding volgens formule 1 waarin Rn waterstof voorstelt, op de 1-plaats N-alkyleert, en men de verkregen verbinding eventueel in een zuuradditiezout daarvan omzet.
3. Farmaceutisch preparaat dat een verbinding volgens conclusie 1 of een farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan samen met een farmaceutisch aanvaardbaar verdunningsmiddel of drager bevat. Hierbij 1 blad tekening
NL8500008A 1984-01-12 1985-01-03 8 Alfa-acylaminoergolinen, werkwijzen voor de bereiding daarvan en preparaten die ze bevatten. NL193541C (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3400853 1984-01-12
DE3400853 1984-01-12

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NL8500008A NL8500008A (nl) 1985-08-01
NL193541B NL193541B (nl) 1999-09-01
NL193541C true NL193541C (nl) 2000-01-04

Family

ID=6224786

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8500008A NL193541C (nl) 1984-01-12 1985-01-03 8 Alfa-acylaminoergolinen, werkwijzen voor de bereiding daarvan en preparaten die ze bevatten.

Country Status (28)

Country Link
US (2) US4950672A (nl)
JP (1) JPH0655739B2 (nl)
AT (1) AT391317B (nl)
AU (3) AU583489B2 (nl)
BE (1) BE901456A (nl)
CA (1) CA1245640A (nl)
CH (1) CH664568A5 (nl)
CY (1) CY1542A (nl)
DE (1) DE3500251C2 (nl)
DK (1) DK169891B1 (nl)
ES (1) ES8605514A1 (nl)
FI (1) FI82466C (nl)
FR (1) FR2560196B1 (nl)
GB (1) GB2152507B (nl)
GR (1) GR850065B (nl)
HK (1) HK48590A (nl)
HU (1) HU197569B (nl)
IE (1) IE58228B1 (nl)
IL (1) IL74043A (nl)
IT (1) IT1214648B (nl)
LU (1) LU85725A1 (nl)
NL (1) NL193541C (nl)
NZ (1) NZ210818A (nl)
PH (1) PH23286A (nl)
PT (1) PT79818B (nl)
SE (1) SE460420B (nl)
SG (1) SG32390G (nl)
ZA (1) ZA85276B (nl)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL193541C (nl) * 1984-01-12 2000-01-04 Novartis Ag 8 Alfa-acylaminoergolinen, werkwijzen voor de bereiding daarvan en preparaten die ze bevatten.
ATE107647T1 (de) * 1984-04-09 1994-07-15 Schering Ag 2-substituierte ergolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel.
NL8700046A (nl) * 1986-01-24 1987-08-17 Sandoz Ag 8 alfa-acylaminoergolinen, werkwijzen voor hun bereiding en farmaceutische preparaten die ze bevatten.
US4931447A (en) * 1987-06-15 1990-06-05 Eli Lilly And Company Cycloalkylamides of (8β)-1-alkyl-6-(substituted) ergolines
US4981859A (en) * 1987-06-15 1991-01-01 Cycloalkylamides of (8 beta )-1-alkyl-6-(substituted)ergolines
IT1219652B (it) * 1987-06-23 1990-05-24 Sandoz Ag 8-acilamminoergolina,la sua preparazione e il suo impiego come medicamneto
DE3820159A1 (de) * 1987-06-23 1989-01-05 Sandoz Ag 8(alpha)-acylaminoergolin, seine herstellung und dieses enthaltende arzneimittel
DK338789A (da) * 1988-07-15 1990-01-16 Schering Ag 2-substituerede ergolinylurinstofderivater og fremgangsmaade til fremstilling deraf, deres anvendelse som laegemidler samt mellemprodukter til fremstilling deraf
GB8824744D0 (en) * 1988-10-21 1988-11-30 Erba Carlo Spa Antiemesis ergoline derivatives
DE3915950A1 (de) * 1989-05-12 1990-11-15 Schering Ag 8(alpha)-acylamino-ergoline, ihre herstellung und verwendung als arzneimittel
EP3253753A4 (en) 2015-01-20 2018-06-27 Xoc Pharmaceuticals, Inc Ergoline compounds and uses thereof
JP2018502889A (ja) 2015-01-20 2018-02-01 エックスオーシー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＸｏｃ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ イソエルゴリン化合物およびその使用
BR112019025420A2 (pt) 2017-06-01 2020-06-16 Xoc Pharmaceuticals, Inc. Compostos policíclicos e usos destes

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3218323A (en) * 1965-11-16 Esters of i,g-dimethyl-b-ergolenyl carbamic acid
US2864822A (en) * 1956-10-22 1958-12-16 Lilly Co Eli 9-amino-7-methyl-belta10-ergolene and derivatives thereof
CH622519A5 (en) * 1974-07-05 1981-04-15 Hoechst Ag Process for the preparation of hydroxyalkylxanthines
GB1517972A (en) * 1974-07-19 1978-07-19 Sandoz Ltd 6-methyl-8alpha-cyanomethylergoline i
US4348392A (en) * 1974-07-19 1982-09-07 Sandoz Ltd. 8α-Substituted ergoline-I derivatives
US3922347A (en) * 1974-12-19 1975-11-25 Lilly Co Eli Method of inhibiting prolactin secretion with 8-acylaminoergolenes
CH615929A5 (en) * 1975-06-02 1980-02-29 Sandoz Ag Process for the preparation of novel ergoline compounds
DE2656344A1 (de) * 1975-12-23 1977-07-07 Sandoz Ag Ergolinderivate, ihre verwendung und herstellung
CH622518A5 (en) * 1976-12-14 1981-04-15 Sandoz Ag Process for the preparation of novel ergoline compounds
CH644606A5 (de) * 1980-09-23 1984-08-15 Sandoz Ag Verfahren zur isomerisierung von 9,10-dihydrolysergsaeurederivaten.
DE3151912A1 (de) * 1981-12-23 1983-06-30 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue ergolin-aminoderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung als arzneimittel
NL193541C (nl) * 1984-01-12 2000-01-04 Novartis Ag 8 Alfa-acylaminoergolinen, werkwijzen voor de bereiding daarvan en preparaten die ze bevatten.
CH666035A5 (de) * 1984-12-24 1988-06-30 Sandoz Ag 8-alpha-acylaminoergolene.
IT1219652B (it) * 1987-06-23 1990-05-24 Sandoz Ag 8-acilamminoergolina,la sua preparazione e il suo impiego come medicamneto

Also Published As

Publication number Publication date
AU609539B2 (en) 1991-05-02
ATA5985A (de) 1990-03-15
IT1214648B (it) 1990-01-18
AT391317B (de) 1990-09-25
NZ210818A (en) 1989-02-24
IE58228B1 (en) 1993-08-11
AU3760985A (en) 1985-07-18
AU583489B2 (en) 1989-05-04
US4950672A (en) 1990-08-21
FI82466B (fi) 1990-11-30
DE3500251C2 (de) 1995-01-26
CA1245640A (en) 1988-11-29
IE850064L (en) 1985-07-12
PT79818A (en) 1985-02-01
HK48590A (en) 1990-06-29
AU2506688A (en) 1989-02-23
JPS60174783A (ja) 1985-09-09
FI850130L (fi) 1985-07-13
AU618290B2 (en) 1991-12-19
ES539511A0 (es) 1986-03-16
AU2506788A (en) 1989-03-02
NL8500008A (nl) 1985-08-01
CH664568A5 (de) 1988-03-15
HU197569B (en) 1989-04-28
SE460420B (sv) 1989-10-09
IL74043A0 (en) 1985-04-30
DK12685A (da) 1985-07-13
SE8500107D0 (sv) 1985-01-10
HUT37148A (en) 1985-11-28
GR850065B (nl) 1985-05-03
PH23286A (en) 1989-06-30
FI850130A0 (fi) 1985-01-11
JPH0655739B2 (ja) 1994-07-27
CY1542A (en) 1991-03-22
IL74043A (en) 1988-10-31
SG32390G (en) 1990-08-03
DE3500251A1 (de) 1985-07-18
GB2152507A (en) 1985-08-07
PT79818B (en) 1987-01-07
FR2560196B1 (fr) 1986-07-18
ES8605514A1 (es) 1986-03-16
FR2560196A1 (fr) 1985-08-30
GB2152507B (en) 1987-07-15
NL193541B (nl) 1999-09-01
IT8547538A0 (it) 1985-01-11
SE8500107L (sv) 1985-07-13
DK12685D0 (da) 1985-01-10
LU85725A1 (fr) 1985-10-22
US5077298A (en) 1991-12-31
GB8500454D0 (en) 1985-02-13
BE901456A (fr) 1985-07-08
ZA85276B (en) 1986-08-27
FI82466C (fi) 1991-03-11
DK169891B1 (da) 1995-03-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5977100A (en) Substituted guanidine derivatives, process for production thereof, and pharmaceutical uses thereof
NL193541C (nl) 8 Alfa-acylaminoergolinen, werkwijzen voor de bereiding daarvan en preparaten die ze bevatten.
KR930011038B1 (ko) 테트라하이드로 벤즈이미다졸 유도체 및 이의 제조방법
KR960010346B1 (ko) 4(3h)-퀴나졸리논 유도체, 이의 제조방법 및 약제학적 조성물
CS266310B2 (en) Process for preparing derivatives of benzmide
CA1203798A (en) Esters of cyproheptadine-3-carboxylic acid and structurally related compounds
PT92594B (pt) Processo para a preparacao de derivados de ergolina
US4237135A (en) 2-(4-Ethyl-1-piperazinyl)-4-phenylquinoline, process for preparation thereof, and composition thereof
JPH09291076A (ja) 置換グアニジン誘導体およびその製法
US4791115A (en) 2,6-dimethyl-8α-pivaloylamino-9,10-didehydro-ergoline
US3732243A (en) 2-(p-bromophenyl)-9-dimethyl-amino-propyl-9h-imidazo(1,2-a)benzimidazole
US3086972A (en) Aza-thiaxanthene derivatives
US5344927A (en) Tetrahydrobenzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing same
US4313944A (en) Cycloheptindoles, compositions and use
CA1338845C (en) Thiophene 2-carboxamide derivatives and their use as pharmaceuticals
KR900008564B1 (ko) 신규한 8α-아실아미노에르고린의 제조방법
GB2136418A (en) Derivatives of Dibenz[cd,f]indole
RU2024516C1 (ru) Способ получения производного тетрагидробензимидазола или его фармацевтически приемлемой соли
EP0573548B1 (en) Neuroprotectant agents
HU191597B (en) Process for producing of 2-/2-indalin/-imadazoline preparates and medical preparates consisting of such substances
US4318909A (en) Benzoxazocines
RU2059623C1 (ru) Тетрагидробензимидазольное производное или его фармацевтически приемлемая соль и фармацевтическая композиция на его основе, проявляющая активность 5-ht3-антагониста
KR790001982B1 (ko) 1, 2, 3, 4-테트라하이드로벤조 이소퀴놀린류의 제조방법
GB2078225A (en) 4,5,5a,6-tetrahydro-dibenz[cd,f]indoles
US5496942A (en) 5-substituted tetrahydrobenzimidazole compounds

Legal Events

Date Code Title Description
BA A request for search or an international-type search has been filed
BB A search report has been drawn up
BC A request for examination has been filed
CNR Transfer of rights (patent application after its laying open for public inspection)

Free format text: NOVARTIS AG

V1 Lapsed because of non-payment of the annual fee

Effective date: 20000801