DK169891B1 - 8alfa-acylaminoergoliner og syreadditionssalte deraf, fremgangsmåde til fremstilling deraf, farmaceutiske præparater indeholdende 8alfa-acylaminoergolinerne eller syreadditionssaltene deraf samt 8alfa-acylaminoergolinerne og syreadditionssalte deraf til anvendelse til lægemidler - Google Patents

8alfa-acylaminoergoliner og syreadditionssalte deraf, fremgangsmåde til fremstilling deraf, farmaceutiske præparater indeholdende 8alfa-acylaminoergolinerne eller syreadditionssaltene deraf samt 8alfa-acylaminoergolinerne og syreadditionssalte deraf til anvendelse til lægemidler Download PDF

Info

Publication number
DK169891B1
DK169891B1 DK012685A DK12685A DK169891B1 DK 169891 B1 DK169891 B1 DK 169891B1 DK 012685 A DK012685 A DK 012685A DK 12685 A DK12685 A DK 12685A DK 169891 B1 DK169891 B1 DK 169891B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
carbon atoms
general formula
alkyl
acid addition
addition salts
Prior art date
Application number
DK012685A
Other languages
English (en)
Other versions
DK12685D0 (da
DK12685A (da
Inventor
Walter Haefliger
Original Assignee
Sandoz Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sandoz Ag filed Critical Sandoz Ag
Publication of DK12685D0 publication Critical patent/DK12685D0/da
Publication of DK12685A publication Critical patent/DK12685A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK169891B1 publication Critical patent/DK169891B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • C07D457/04—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • C07D457/04—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 8
    • C07D457/06—Lysergic acid amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • C07D457/10—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hetero atoms directly attached in position 8
    • C07D457/12—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

DK 169891 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 8a-acylaminoergo-liner, deres fremstilling, farmaceutiske præparater, soti indeholder dem, samt sådanne 8a-acylaminoergoliner til anvendelse som lægemidler.
8a-Ergolineme udgør en vigtig klasse forbindelser med forskelligarte-5 de biologiske virkninger og terapeutiske anvendelser. Således angår tysk offentliggørelsesskrift nr. 25 30 577 og 26 56 344 en bred klasse af 8a-substituerede ergolihderivater. De mulige 8a-substituenter omfatter bl.a. flere derivater af aminogruppen, herunder også acyl-aminogrupper og beslægtede grupper. Disse forbindelser angives at have 10 dopaminerg virkning og PRL-hæmmende virkning.
Den foreliggende opfindelse angår en hidtil ukendt klasse 8a-acylami-noergoliner, hvis biologiske virkning og virkningsbillede er særlig interessant og fordelagtigt. I forhold til de kendte 8a-substituerede ergolinderivater, se især tysk offentliggørelsesskrift nr. 25 30 577 15 og det tilsvarende schweiziske patentskrift nr. 615 929, udviser 8a-acylaminoergolineme ifølge opfindelsen yderligere LH-sekretions-inhiberende virkning samt dopaminantagonistiske virkninger, der blev fundet at være uventet overlegne i forhold til sådanne virkninger hos de nærmest beslægtede kendte forbindelser, jf. eksempel 53, side 20 15-17.
Opfindelsen angår således 8a-acylaminoforbindelser med den almene formel I
NHCOR
S 4 t hvor R betegner hydrogen eller alkyl med 1-4 carbonatomer, R2 betegner hydrogen, chlor, brom eller CH^, 25 R3 betegner alkyl med 1-5 carbonatomer eller alkenyl med 3- 5 carbonatomer, idet dobbeltbindingen ikke befinder sig ved det til N nabostillede carbonatom, og R4 betegner alkyl med 3-7 carbonatomer, cycloalkyl med 3-7 carbonatomer, adamantyl, eventuelt med alkyl med 1-3 30 carbonatomer, alkoxy med 1-3 carbonatomer, alkylthio med 1-3 carbonatomer, CF , OH, NO , NH , NH(alkyl med 1-3 W £ £ carbonatomer) og/eller N(alkyl med 1-3 carbonatomer)2 én 2 DK 169891 B1 eller flere gange substitueret phenyl eller med gruppen -0-CH2-0- eller en divalent gruppe med den almene formel -Z-(CH2)„-, hvor Z betegner et oxygen- eller svovlatom, og n betegner 2 eller 3, ved to nabostillede 5 carbonatomer substitueret phenyl,
med det forbehold, at når R og R hver betegner hydrogen, og R
X « w betegner CH , da er R forskellig fra alkyl med 3 eller 4 3 4 carbonatomer, og syreadditionssalte af disse forbindelser.
10 Foretrukne forbindelser med den almene formel I er sådanne, som har de nedenstående almene formler la og Ib.
Forbindelser med den almene formel la nbcor' • 4 .n-r‘ la
©O
«Λ-Χ, hvor R1 og R2 har de ovenfor anførte betydninger, / R betegner alkyl med 2-5 carbonatomer eller alkenyl med 3-15 5 carbonatomer, idet dobbeltbindingen ikke befinder sig ved det til N nabostillede carbonatom, og / R betegner a) alkyl med 3-7 carbonatomer, cycloalkyl med 3-7 carbonatomer, eller b) eventuelt med alkyl med 1-2 carbonatomer, 20 alkoxy med 1-2 carbonatomer, alkylthio med 1-2 carbonatomer, OH og/eller N02 mono- eller disubstitueret phenyl eller med gruppen -0-CH2- 0- eller en divalent gruppe med den almene
formel -Z-(CH) hvor Z betegner et oxygen-2 XI
25 eller svovlatom, og n betegner 2 eller 3, ved to nabostillede carbonatomer substitueret * phenyl.
*
Forbindelser med den almene formel Ib 3 DK 169891 B1 nbcor" s 4 dO- •jIJU.
hvor har den ovenfor anførte betydning, / R betegner chlor, brom eller CH , og
A J
II
R betegner alkyl med 3-7 carbonatomer, cycloalkyl med 3-7 carbonatomer eller adamantyl.
5 Alle alkylgrupper i de ovenfor anførte formler kan være ligekædede eller forgrenede.
I den almene formel la foretrækkes nedenstående betydninger og kombinationer deraf: 1. R1 betegner hydrogen eller CH3, især hydrogen.
10 2. R^ betegner hydrogen.
/ 3. R betegner alkyl med 3-5 carbonatomer, især n-propyl.
/ 4. R har den ovenfor under b) anførte betydning og betegner især eventuelt med CH O, CH , NO , OH og/eller CH S mono- eller J Ja <3 disubstitueret eller med gruppen -O-CH -O- ved to 15 nabostillede carbonatomer disubstitueret phenyl eller 2,3- dihydrobenzofuryl-5.
I den almene formel Ib foretrækkes nedenstående betydninger og kombinationer deraf: 1. R^ betegner hydrogen eller CH^, især hydrogen.
II
20 2. R betegner alkyl med 3-7 carbonatomer, især forgrenede alkyl grupper med 3-7 carbonatomer, især tert.butyl.
I en klasse af forbindelser med den almene formel I betegner DK 169891 B1 t R4 alkyl med 3-7 carbonatomer, cycloalkyl med 3-7 carbonatomer, adamantyl, eventuelt med alkyl med 1-3 carbonatomer, alkoxy med 1-3 carbonatomer, alkylthio med 1-3 carbonatomer, OH, NH , NH (alkyl med 1-3 carbonatomer) eller N (alkyl med 1-3 * 5 carbonatomer) mono- eller disubstitueret phenyl, med gruppen -0-CH2-0- eller en divalent gruppe med den almene formel -Z-(CH„) -, hvor Z betegner et oxygen- eller svovlatom, og n betegner 2 eller 3, ved to nabostillede carbonatomer substitueret phenyl.
/ 10 I en klasse af forbindelser med den almene formel la betegner R 4 alkyl med 3-7 carbonatomer, cycloalkyl med 3-7 carbonatomer, eventuelt med alkyl med 1-2 carbonatomer, alkoxy med 1-2 carbonatomer, alkylthio med 1-2 carbonatomer og/eller OH mono- eller disubstitueret phenyl eller med gruppen -O-CH O- eller en divalent gruppe med den almene m 15 formel -Z-(CH„) -, hvor Z betegner et oxygen- eller svovlatom, og n
2 XI
betegner 2 eller 3, ved to nabostillede carbonatomer substitueret phenyl.
Den foreliggende opfindelse angår endvidere en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelserne med den almene formel I samt syreaddi-20 tionssalte deraf.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af disse forbindelser er ejendommelig ved, at
a) en forbindelse med den almene formel II
NH
-2 ©nr •iXjL, hvor R , R og R har de ovenfor anførte betydninger, 25 omsættes med en carboxylsyre med den almene formel RCOOH, hvor R har 4 4 den ovenfor anførte betydning, eller et reaktivt derivat af en sådan , carboxylsyre, eller b) til fremstilling af en forbindelse med den almene formel I, hvor R^ * betegner chlor eller brom, en forbindelse med den almene formel I, 30 hvor R betegner hydrogen, chloreres eller bromeres,
A
5 DK 169891 B1 c) til fremstilling af en forbindelse med den almene formel I, hvor R1 betegner alkyl med 1-4 carbonatomer, en forbindelse med den almene formel I, hvor betegner hydrogen, N-alkyleres i 1-stillingen, og de vundne forbindelser om ønsket omdannes til syreadditionssalte deraf.
5 Fremgangsmådevariant a) kan udføres ved i og for sig almindeligt kendte fremgangsmåder til fremstilling af amider ud fra aminer og carboxylsyrer (eller reaktive derivater). Som reaktive derivater af carboxylsyrerne kan fx anvendes syrehalogenider, især syrechloridet, eller imidazolider. Omsætningen med syrechlorideme udføres for-10 trinsvis i nærværelse af en base såsom triethylamin eller Héunig-base. Omsætningen med imidazolideme (som fx fremstilles ud fra carboxyl-syrerne og Ν,Ν-carbonyldiimidazol) udføres fortrinsvis i et opløsningsmiddel såsom tetrahydrofuran eller ethanol, fx ved opløsningens kogetemperatur. Egnet er også kondensation af aminoergolineme med 15 carboxylsyrer ved hjælp af propanphosphonsyreanhydrid.
Chloreringen eller bromeringen (fremgangsmådevariant b) kan udføres i analogi med kendte metoder. Der kan anvendes sædvanlige haloge-neringsmidler såsom N-halogensuccinimider eller især sulfurylchlorid til chloreringen eller pyrrolidonhydrobromidperbromid til bromeringen.
20 Som opløsningsmidler anvendes inerte opløsningsmidler såsom methy-lenchlorid eller tetrahydrofuran.
Alkyleringen (fremgangsmådevariant c) kan udføres ved til alkylering af indolderivater kendte metoder, fx ved omsætning med en forbindelse / / med den almene formel R ^X, hvor R ^ betegner alkyl med 1-4 25 carbonatomer, og X betegner en under reaktionen fraspaltelig enhed, især et halogenatom såsom chlor, brom eller iod eller resten af en organisk sulfonsyre såsom methansulfonyloxy eller p-toluensulfonyloxy. N-Alkyleringen udføres hensigtsmæssigt i et inert organisk opløsningsmiddel, fx dimethylsulfoxid. Der arbejdes fortrinsvis i 30 nærværelse af et basisk kondensationsmiddel såsom kaliumhydroxid.
Udgangsforbindelseme med den almene formel II er kendte eller kan fremstilles i henhold til i og for sig kendte fremgangsmåder, fx i analogi med de i nedenstående eksempler beskrevne fremgangsmåder.
Ergolineme med den almene formel I kan fås i form af frie baser eller 35 i form af syreadditionssalte, og de vundne frie baser kan omdannes til syreadditionssalte deraf og omvendt. Egnede syreadditionssalte til farmaceutisk anvendelse er både de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte med uorganiske syrer såsom HC1 og med organiske syrer såsom oxal- eller fumarsyre.
6 DK 169891 B1
Forbindelserne med den almene formel I samt de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af disse forbindelser udviser ved dyreforsøg interessante farmakodynamiske egenskaber. De kan derfor emvendes som lægemidler.
5 Især har forbindelserne med den almene formel I ifølge opfindelsen og salte deraf prolactin (PRL)-sekretionshammende virkning. Denne virkning kern fx påvises ved hæmning af den basale prolactinsekretion hos hanrotter i henhold til metoden beskrevet af E. Fléuckiger et al. (Exoerientia 34. 1978, s. 1330). I denne test viser forbindelserne sig 10 at være aktive ved doser på mellem 0,0005 og 0,5 mg/kg subcutant.
Endvidere er forbindelserne med den almene formel I, især forbindelserne med den almene formel la, og farmaceutisk acceptedsle syreadditionssalte deraf i stand til at hæmme sekretionen af det luteiniserende hormon (LH). Denne LH-hæmning kern fastslås ved hjælp af 15 følgende test (jfr. også M. Marko og D. Réomer, Life Sciences 33.
1983, s- 233-40) .
Hunrotter (200-250 g) med en regelmæssig, 4-dages cyklus får det stof, som skal afprøves, i prooestrus kl. 13.00 og 16.00. Næste morgen aflives de, æggelederne vindersøges vinder et stereomikroskop, og 20 tilstedeværende æg tælles. Kun når der ikke findes æg, anses ovulationen for at være hæmmet. Endvidere beregnes også middelværdien af de endnu tilstedeværende æg for hver behandlet gruppe, og således fastslås den dosis, som bevirker en 50%'s hæmning (ED^) . Ved denne test viser forbindelserne ifølge opfindelsen sig at være aktive i 25 doser fra 0,05 til 10 mg/kg kropsvægt subcutant.
Endvidere udviser forbindelserne med den almene formel I, især forbindelserne med den almene formel Ib, og farmaceutisk acceptable’ syreadditionssalte deraf apcmorphin-antagonisme, hvilket fx kan påvises ved den af Janssen et al. i Ara. Forsch. 10. i960, s. 1003 30 beskrevne test. Således hæmmer disse forbindelser allerede fra 0,032 mg/kg subcutant i flere timer med apomorphin 10 mg/kg subcutant induceret, stereotyp smerte. Hertil skal bemærkes, at den PRL-sekretionshæmmende virkning, som kan påvises ved den ovenfor anførte relevante test, også tyder på en dqpamin-agonistisk virkning. End-35 videre tyder den apomorphin-antagonistiske virkning, der især for forbindelser med den almene formel Ib kan påvises ved den ovenfor nævnte relevante test, også på en dopamin-antagonistisk virkning. Således kan forbindelserne med den almene formel I, især forbindelserne med den almene formel Ib, kendetegnes som forbindelser med et 40 dopamin-agonistisk/dopamin-antagonistisk virkningsbillede.
7 DK 169891 B1 På grund af deres PRL-sekretionshæmmende virkning er forbindelserne med den almene formel I og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf værdifulde som PRL-sekretionshæmmende midler, fx ved behandling af sygdomme, hvor en sænkning af PRL-spejlet er ønskelig, fx ved 5 behandlingen af galactorrhoea, herunder galactorrhoea efter fødsel, ved behandlingen af PRL-afhængige menstruelle forstyrrelser, fx amenorrhoea, til forhindring af lactation, bl.a. lactation efter fødsel eller sygelig mælkedannelse, samt til behandling af hy-perprolactinæmisk hypogonadisme hos mænd og kvinder og til behandling 10 af prolactinomer.
Endvidere er forbindelserne med den almene formel I og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf på grund af deres iboende dqpamin-agonistiske virkning også værdifulde som dopaminagonister, fx ved behandling af Parkinson's sygdom.
15 På grund af deres LH-sekretionshæmmende virkning er forbindelserne med den almene formel I, især med den almene formel la, og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf indiceret til anvendelse ved behandling af sygdomme med en ætiologi, som hænger sammen med eller reguleres af LH-sekretion, eller med en ætiologi, hvor den 20 fysiologiske regulering af LH-sekretionen spiller en rolle, fx ved behandling af prostatahypertrofi eller ved behandling af menopause-syndomet, især af post-menopausale svingninger, samt ved behandling af mamma- eller prostatacarcinomer.
På grund af deres apomorphin-antagonistiske virkning er forbindelserne 25 med den almene formel I, især med den almene formel Ib, samt farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf værdifulde til anvendelse som neuroleptika, fx ved behandling af schizofreni.
Det skal endvidere bemærkes, at såfremt der ud over den PRL-hæmmende virkning også er en apomorphin-antagonistisk virkning til stede, fx 30 som hos forbindelserne med den almene formel Ib, er disse forbindelser og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf særlig værdifulde som PRL-sekretionshæmmende midler på grund af den ringere sandsynlighed for uønskede bivirkninger (fx emetisk virkning) i det endokrinologisk virksomme dosisområde.
35 Til de ovenfor anførte anvendelser varierer den dosis, der skal anvendes, selvfølgelig alt efter det anvendte stof, administrationsarten og den ønskede behandling. I almindelighed opnås imidlertid tilfredsstillende resultater ved administration af forbindelserne med den almene formel I i nedenstående daglige doser: 8 DK 169891 B1 1) ca. 0,0007 - ca. 0,07 mg/kg kropsvægt for den PRL-sekretions- .
hæmmende/dopaminagonistiske virkning, 2) ca. 0,015 - ca. 0,15 mg/kg kropsvægt for LH-sekretionshæmningen, * og 5 3) ca. 0,015 - ca. 0,6 mg/kg kropsvægt for den neuroleptiske/apo- morphinantagonistiske virkning.
Til større pattedyr ligger en egnet daglig dosis tilsvarende i følgende område: 1) ca. 0,05 - ca. 5 mg (PRL-sekretionshæmmende/dopaminagonistisk 10 virkning) 2) ca. 1 - ca. 10 mg (LH-sekretionshæmning) og 3) ca. 1 - ca. 40 mg (neuroleptisk/apomorphinantagonistisk virkning).
Denne daglige dosis kan administreres i mindre enhedsdoser 2-4 gange daglig eller i retardform. En egnet enhedsdosis indeholder således til 15 de tilsvarende anvendelser 1) ca. 0,01 - ca. 2,5 mg 2) ca. 0,25 - ca. 5,0 mg 3) ca. 0,25 - ca. 20,0 mg af forbindelserne med den almene formel I ud over farmaceutisk accep-20 table fortyndingsmidler eller bærestoffer. Forbindelserne med den almene formel I kan i form af frie baser eller som farmaceutisk acceptable syreadditionssalte administreres enteralt (fx oralt, fx som tabletter eller kapsler) eller parenteralt (fx som injektionsopløsningér eller suspensioner).
25 Opfindelsen angår også farmaceutiske præparater, der er ejendommelige ved, at de indeholder en forbindelse med den almene formel I eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf sammen med et farmaceutisk acceptabelt fortyndingsmiddel eller bærestof herfor.
Disse præparater, fx en opløsning eller en tablet, kan fremstilles i 30 henhold til kendte fremgangsmåder under anvendelse af de sædvanlige hjælpe- og bærestoffer.
»
Opfindelsen angår endvidere forbindelserne med den almene formel I eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf til anvendelse * som lægemidler. Forbindelserne kam især anvendes som LH- eller 9 DK 169891 B1 prolactinhæmmende midler/dopaminagonister eller som apomorphinantagonister/neuroleptika.
Opfindelsen belyses nærmere i nedenstående eksempler, hvor alle temperaturangivelser er ukorrigerede.
5 EKSEMPEL 1 8<x-Benzoylamino-6-n-propylergolin (fremgangsmådevariant a) 3,0 g 8a-amino-6-n-propylergolin suspenderes i 100 ml CH2C12 og 2,0 ml triethylamin, og der tilsættes dråbevis og under omrøring ved 5-10eC 1,4 ml benzoylchlorid i 5 ml CE^Cl^. Der efteromrøres i 15-20 timer 10 ved 20°C, og opløsningen vaskes grundigt med 2 x 25 ml 2N NaOH og med vand. Den organiske fase tørres over MgS04, filtreres og inddampes godt. Remanensen (lysebrunt skiam) opløses i ethanol og krystalliseres under tilsætning af ækvivalente mængder HBr i iseddike som hydrobromid og omkrystalliseres i ethanol/H 0 (80:20). Titelforbindelsen smelter 15 ved 290°C under sønderdeling.
I analogi med eksempel 1 blev også nedenstående forbindelser med den almene formel I (R^ = H) fremstillet.
Eks. nr. R R R Smp., °C Saltform a J 4 20 2 H (CH ) -CH C(CH_) 328-330 hydro- 223 33 chlorid 3 H (CH2)2"CH3 adamantyl-1 fra 265 base 4 H (CH2)2-CH3 C(CH3)2C2H5 129 base 5 H CH(CH ) C(CH ) fra 120 base 25 6 H ^^2^3 -^O^-0CH3 208-211 mesylat H3C V-v 7 H (CH2) -ca aO) amorf base h3c 8 H (CH2)2-CH3 j amorf base 30 9 H ^CH2^2"CH3 —amorf base schJ"^ 1 H ^CH2^2’CH3 —^0/ amorf base OH ^ ' 10 DK 169891 B1 11 H (CH ) -CH I O J ) 235-237 hydro- chlorid 12 H (CH2,2-CH3 ^§) 1U-12. base 5 OCH3 13 H (CH2)2-CH3 OH 253-255 1/2 citrat 14 H (CHJ -CH_ —(OV CF„ 212-214 1/2 fuma- 2 2 3 3 rat 10 15 Η (ΟΗ2) 2_CH3 N02 230-233 hgdro:^ 16 H (CHJ -CH„ —(OV- OCH, 184-186 oxalat 2 2 3 / 3 och3 17 H (CH2)2-CH3 -\0)— CH3 220-225 oxalat
15 ^ OH
18 H (CH2)2-CH3 OCH3 fra 110 base C2H5 -Æ> 19 CH3 CH3 ^_/ amorf base ch3o 20 20 CH3 CH3 -© 201-202 base 21 CH CH., C (CH J 325-330 hydro- 33 33 chlorid 22 CH3 CH3 CH(CH3)2 200-204 base 23 CH CH C(CH ) -C H 210-212 base 25 24 CH3 CH3 adamantyl-1 fra 250 base 25 CH3 (CH2)2CH3 amorf base 26 CH (CH ) CH C(CH ) 211-212 base j tt tt J v w 27 H CH3 adamantyl-l p_p290 base 28 H CH C(CH ) -C H 153 base 3 3 · tt Ϊ) ^ 30 29 H CH3 228-230 base * 30 H CH CH(CH ) 170-171 base j J tt 11 DK 169891 B1
Det som udgangsmateriale til forbindelserne 19-24 anvendte 8oi-amino- 2,6-dimethylergolin kan fx fremstilles som følger: a) 2-Methyl-9,10-dihydrolysergsyremethylester 25 g 2-methyl-lysergsyre opløses i 350 ml vand og 12,4 ml triethylamin 5 og hydrogeneres ved stuetemperatur under normalt tryk med 5%'s palladium/kul. Efter optagelse af den beregnede mængde hydrogen filtreres opløsningen over HYFLO®, inddampes til halvdelen og indstilles på en pH-værdi på 6 med IN saltsyre. Krystallisatet filtreres fra, tørres og optages derefter i methanol/HCl, og suspensionen 10 omrøres ved stuetemperatur i 2-3 dage indtil fuldstændig omsætning (DC). Der inddampes og fordeles mellem natriumcarbonat og ethylacetat. Tørring og inddampning giver et krystallisat, som derefter udrives med ether, smeltepunkt 180-182°C.
b) 2-Methyl-9,10-dihydroisolysergsyremethylester 15 I en rundkolbe afkøles 200 ml tetrahydrofuran og 10,7 ml diisopro- pylamin til -50°C og sættes under argon til 43,4 ml 1,65M butyllithi-um. Efter 30 minutter tildryppes 9,5 g 2-methyl-9,10-dihydrolyserg-syremethylester opløst i 100 ml tetrahydrofuran. Efter 1 time ved -20°C tildryppes 10%'s HC1 indtil en pH-værdi på 7. Der opvarmes til 20 stuetemperatur, faserne adskilles, og den organiske fase vaskes to gange med mættet NaCl-opløsning. Tørring og inddampning giver en olie, som filtreres gennem silicagel (CH Cl /MeOH = 98:2) og derefter udkrystalliseres i isopropanol, smeltepunkt 174-176°C.
b) 2-Methyl-9,10-dihydroisolysergsyre-hydrazid 25 8,5 g 2-methyl-9,10-dihydroisolysergsyremethylester opløses i 250 ml n-propanol, og der tilsættes 5,95 g hydrazin-HCl og 6,8 ml hydrazin-H O og opvarmes under tilbagesvaling indtil fuldstændig omsætning (ca.
mk 30 timer). Der inddampes til halvdelen, krystallisatet filtreres, der vaskes godt efter med vand og suges godt fra. Dette giver 30 titelforbindelsen, smeltepunkt 250°C (sønderdeling).
d) 8of-Amino-2,6-dimethylergolin 7,8 g 2-methyl-9,10-dihydroisolysergsyre-hydrazid opløses i 220 ml 0,2N HC1, og der tilsættes under isafkøling og omrøring dråbevis 1,38 g vandigt natriumnitrit, således at pH-værdien er ca. 2. Ved afslut-35 ningen af reaktionen viser iod-cadmiumpapir lidt overskydende HNC>2 -Suspensionen efteromrøres i endnu 30 minutter og sættes derefter dråbevis til 100 ml 0,4N saltsyre under tilbagesvaling. Der opstår 12 DK 169891 B1 derved en klar opløsning. Der afkøles til stuetemperatur og indstilles £ på alkalisk reaktion med 2N sodaopløsning, og den udfældede amin filtreres fra. Den optages i methanol/ethylacetat 1:1, tilsættes aktivkul, filtreres, inddampes og krystalliseres i methanol, -* 5 smeltepunkt af titelforbindelsen 240°C (sønderdeling).
Det til eksempel 25 og 26 anvendte 8a-amino-2-methyl-6-n-propylergolin kan fremstilles ved demethylering af NS-methylforbindelsen (se ovenfor) og efterfølgende propylering.
EKSEMPEL 31 10 2-Brom-6-propyl-8a-pivaloylaminoergolin (fremgangsmådevariant b) 3,1 g 6-propyl-8a-pivaloylaminoergolin (eksempel 2) opløses i 100 ml tetrahydrofuran og afkøles til 0°C, og der tilsættes dråbevis en opløsning af 4,6 g pyrrolidonhydrobromid-perbromid opløst i 100 ml tetrahydrofuran.
15 Efter en reaktionstid på 2 timer frigøres der med IN kaliumcarbonat-opløsning og ekstraheres med methylenchlorid. De organiske faser tørres over natriumsulfat og inddampes, og remanensen chromatograferes på 100 g silicagel med toluen/ethylacetat 2:1. Krystallisation i ether/hexan giver titelproduktet med et smeltepunkt på 182-183eC.
20 EKSEMPEL 32 2-Chlor-6-propyl-8oi-pivaloylaminoergolin (fremgangsmådevariant b) 2 g 6-propyl-8a-pivaloylaminoergolin (eksempel 2) opløses i 50 ml methylenchlorid og afkøles til 0°C, og der tilsættes 1 g silicagel.
Dertil dryppes 0,503 ml sulfurylchlorid, og der omrøres i 4 timer. Ved 25 tilsætning af IN kaliumcarbonatopløsning frigøres hydrochloridet, og derefter ekstraheres med methylenchlorid, tørres over natriumsulfat og inddampes. Remanensen chromatograferes på 50 g silicagel med toluen/ethylacetat 2:1. Dette giver titelforbindelsen med et smeltepunkt på 146-147°C.
30 I analogi med eksempel 1, 31 eller 32 blev følgende forbindelser med den almene formel I fremstillet (R « H) *
Eks. nr. R R R Smp., °C Saltform a j 4 33 Br CH3 C(CH3)3 211-212 base 13 DK 169891 B1 34 Cl CH3 C(CH3)3 215-216 base 35 Cl CH3 CH2-C(CH3)3 192-193 base 36 Cl CH3 (CH2)2-CH3 116-117 base 37 Cl CH CH(CH ) 141-142 base 3 3 ét 5 38 Br (CH2)2-CH3 _/q\ 235-237 hydrobromid 39 Cl (CH^-C^ 213-214 base EKSEMPEL 40 10 1-Methyl-6-propyl-8α-(2,3-dihydro-5-benzofuranylamino)ergolin (frem gangsmådevariant c) 4,1 g 6-propyl-8a-(2,3-dihydro-5-benzofuranylamino)ergolin (eksempel 8) opløses i 25 ml dimethylsulfoxid, der tilsættes 696 mg fint pulveriseret kaliumhydroxid og 0,77 ml methyliodid, og der omrøres i 5 15 timer. Derefter hældes opløsningen i 150 ml vand, ekstraheres med ethylacetat, tørres over natriumsulfat og inddampes. Remanensen, som chromatograferes på 100 g silicagel med methylenchlorid/methanol 98:2, giver titelforbindelsen med et smeltepunkt på 137-138°C.
I analogi med eksempel 1 eller 40 blev nedenstående forbindelser med 20 den almene formel I fremstillet.
Eks. R2 R3 R4 Smp., Saltform
nr. °C
41 CH(CH_) H (CHJ CH -/o\ 136-140 1/2 fuma- 3 2 2 2 3 \^y rat 25 42 CH(CH3)2 H (CH2)2CH3 j 142-143 base 43 CH(CH3)2 H (CH2)2CH3 -ÆV- och3 amorf base
OCH
3 44 CH(CH3)2 H (CH2)2CH3 -0^ 158-159 base 30 45 C2H5 H (CH2)2CH3 -j 112’115 base 46 CH(CH ) H (CH ) CH C(CH ) 187-188 base j Z a « 9 9 9 14 DK 169891 B1 47 CH(CH3)2 H (CH2)2CH3 adamantyl-l 214-215 base 7 48 CH(CH ) H (CH ) CH C(CH ) -C H 192 base A A A A A A A A O * t 49 C2H5 CH3 CH3 C(CH3)3 149-150 base 50 CH(CH ) H CH C(CH,)_ 162-163 base A A 3 3 3 5 51 CH3 H CH3 C(CH3)3 amorf base 52 CH(CH3)2 H CH3 191-192 base “Vs
For de amorfe forbindelser fremstillet ifølge eksempel 7, 8, 9, 10, 10 19, 25, 43 og 51, for hvilke der ikke kunne bestemmes noget smelte punkt, blev bl.a. målt følgende "toppe" med tetramethyl som reference ved 0,0 ppm i NMR. Der er kun angivet udvalgte toppe.
EKSEMPEL 7 NMR-Spektrum (CDC13, 90 MHz): pwp (ppm) = 0,88 (t, J = 7Hz, 15 CH-CH -), 2,35 (S, 6H, 0 CH- H°Jc—Å ), CH2 4,65 (m, IH, H-Cg), 6,7-7,3 (m, 9H, aromatisk H, H-C2, CONH), 8,0 (bred, IH, N-H).
20 EKSEMPEL 8 NMR-Spektrum (CDC13, 90 MHz): pwp (ppm) = 0,91 (t, 3H, J = 7Hz, Gff -CH2-), 4,6 (t, 2H, J = 8, -0-Cff2-), 4,5 (m, IH, H-Cg), 6,7-7,8 (m, 9H, aromatisk H, H-C2, CONH), 8,1 (bred, IH, N-H).
EKSEMPEL 9 25 NMR-Spektrum (CDC13, 360 MHz): pwp (ppm) = 0,9 (t, 3H, J = 7Hz, CHj-CH2-), 2,45 (S, 3H, -S-Cff3), 4,58 (m, IH, H-Cg), 6,9-7,6 (m, 9H, aromatisk H, H-C2), 7,9 (IH, N-H).
/*· 15 DK 169891 B1 EKSEMPEL 10 NMR-Spektrum (CDCl^, 90 MHz): pwp (ppm) = 0,98 (t, 3H, J = 7Hz, CH CH2), 2,5-3,6 (m, 9H, H-C?, H-Cl(), H-C^ H-C w H-Cgeq, N-C^-), 4,55 (m, IH, Η-Cg), 6,7-7,6 (m, 9H, aromatisk H, CONH, H-C2), 7,92 5 (bred, IH, N-H).
EKSEMPEL 19 NMR-Spektrum (CDCl.^, 90 MHz): pwp (ppm) = 2,4 (S, 3H, CH3-C2), 2,5 (S, 3H, N-CHg), 3,92 (S, 3H, O-CHg), 4,6 (m, IH, H-Cg), 6,75-7,55 (m, 6H, aromatisk H), 7,75 (bred, IH, N-H), 8,1-8,3 (m, IH, aromatisk H), 8,8-10 9,0 (m, IH, CONH).
EKSEMPEL 25 NMR-Spektrum (CDCl^, 90 MHz) : pwp (ppm) = 0,98 (t, 3H, J = 7Hz, Cfl^-CH2), 2,4 (S, 3H, C2-CH3), 4,6 (m, IH, Η-Cg), 6,8-7,9 (m, 10H, aromatisk H, N-H, CONH).
15 EKSEMPEL 43 NMR-Spektrum (CDClg, 360 MHz): pwp (ppm) = 0,97 (t, 3H, J = 7Hz, /“a CH3 -ch2 ) , 1,5 (m, 8H, N-/ C*3 20 CH -CH -), 3,91 (S, 3H, O-CH ), 3,95 (S, 3H, O-CH ), 6,8-7,5 (m, 8H,
(j a j J
aromatisk H, CONH).
EKSEMPEL 51 NMR-Spektrum (CDC13, 90 MHz): pwp (ppm) = 1,2 (S, 9H, tert.butyl), 2,42 (S, 3H, N -CH ), 3,76 (S, 3H, N -CH ) , 6,68-7,28 (m, 5H, dj 13 25 aromatisk H, CONH).
EKSEMPEL 53 Farmakologiske forsøg
Forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse blev sammenlignet med forbindelsen i henhold til eksempel 14 i tysk offentliggørelsesskrift 16 DK 169891 B1 nr. 25 30 577 ved testen for den apomorphin-antagonistiske virkning i ^ rotter.
Testsubstansen blev administreret intraperitonealt til rotter. 30 » minutter senere modtog dyrene 10 mg/kg apomorphin subcutant. 30 5 minutter efter apomorphin kontrolleredes det hos hvert dyr, om den stereotype gnaven optrådte eller manglede. Derefter angaves i procent antallet af dyr, som ikke udviste stereotyp gnaven.
Resultaterne fremgår af følgende tabel:
TABEL
10 Virkninger mod den apomorphin-inducerede gnaven hos rotter
Eksempel Dosis, mg/kg Blokade af den stereotype gnaven, intraperitonealt % 5 0,032 0 15 0,32 33 3.2 67 8 0,32 0 3.2 100 20 0,32 33 20 3,2 100 21 0,032 33 0,32 100 3.2 100 23 0,032 0 25 0,1 33 0,32 100 24 0,032 0 0,32 67 3.2 83 30 29 0,032 0 0,32 50 3.2 83 <é 17 DK 169891 B1 34 0,0032 25 0,032 67 0,32 100 33 0,032 40 5 0,32 100 35 0,32 50 3.2 67 37 0,32 17 3.2 83 10 51 0,32 0 3.2 100
Sammenlig- 0,32 25 ningsfor- 3,2 55 bindelse* 10,0 83 15 * Eksempel 14 i tysk offentliggørelsesskrift nr. 25 30 577.

Claims (9)

18 DK 169891 B1 PATENTKRAV C 1. 8a-acylaminoergoliner med den almene formel I ♦ MBCOR4 hvor R1 betegner hydrogen eller alkyl med 1-4 carbonatomer, R betegner hydrogen, chlor, brom eller CH , m «5
1 A ' betegner alkyl med 2-5 carbonatomer eller alkenyl med 3- K ό 5 carbonatomer, idet dobbeltbindingen ikke befinder sig ved det til N nabostillede carbonatom, og / 5. betegner a) alkyl med 3-7 carbonatomer, cycloalkyl med 3-7 carbonatomer, eller b) eventuelt med alkyl med 1-2 carbonatomer, alkoxy med 1-2 carbonatomer, alkylthio med 1-2 carbonatomer, OH og/eller NO mono- eller 10 disubstitueret phenyl eller med gruppen -O-CH - 4 O- eller en divalent gruppe med den almene formel -Z-(CH.) -, hvor Z betegner et oxygen-2 Π eller svovlatom, og n betegner 2 eller 3, ved to nabostillede carbonatomer substitueret 15 phenyl, og syreadditionssalte deraf.
2. Forbindelser ifølge krav 1 med den almene formel la hbcor’ • 4 H-b—L«, 19 DK 169891 B1 hvor R og R har de i krav 1 anførte betydninger,
3. Forbindelser ifølge krav 1 med den almene formel Ib nhcor" s 4 do· hvor R^ har den i krav 1 anførte betydning, / R 2 betegner chlor, brom eller CH3# og 1
20 R ^ betegner alkyl med 3-7 carbonatomer, cycloalkyl med 3-7 carbonatomer eller adamantyl, og syreadditionssalte deraf.
4. Forbindelser med den almene formel I ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R^ betegner alkyl med 3-7 carbonatomer, 25 cycloalkyl med 3-7 carbonatomer, adamantyl, eventuelt med alkyl med 1-3 carbonatomer, alkoxy med 1-3 carbonatomer, alkylthio med 20 DK 169891 B1 1-3 carbonatomer, OH, NH2# NH(alkyl med 1-3 carbonatomer) eller ? N(alkyl med 1-3 carbonatomer) mono- eller disubstitueret phenyl, med A gruppen -0-CH2-0- eller en divalent gruppe med den almene formel -Z-(CH ) -, hvor Z betegner et oxygen- eller svovlatom, og n betegner Å Π 5. eller 3, ved to nabostillede carbonatomer substitueret phenyl, og syreadditionssalte deraf.
5. Forbindelser med den almene formel la ifølge krav 2, 9 kendetegnet ved, at R betegner alkyl med 3-7 carbonatomer, cycloalkyl med 3-7 carbonatomer, eventuelt med alkyl med 1-2 10 carbonatomer, alkoxy med 1-2 carbonatomer, alkylthio med 1-2 carbonatomer og/eller OH mono- eller disubstitueret phenyl eller med gruppen -0-CH2*0- eller en divalent gruppe med den almene formel -Z-(CH„) -, hvor Z betegner et oxygen- eller svovlatom, og n betegner 2 Π 2 eller 3, ved to nabostillede carbonatomer substitueret phenyl, og 15 syreadditionssalte deraf.
5 R^ betegner alkyl med 1-5 carbonatomer eller alkenyl med 3- 5 carbonatomer, idet dobbeltbindingen ikke befinder sig ved det til N nabostillede carbonatom, og R4 betegner alkyl med 3-7 carbonatomer, cycloalkyl med 3-7 carbonatomer, adamantyl, eventuelt med alkyl med 1-3 10 carbonatomer, alkoxy med 1-3 carbonatomer, alkylthio med 1-3 carbonatomer, CF , OH, NO , NH , NH(alkyl med 1-3 W A « carbonatomer) og/eller N(alkyl med 1-3 carbonatomer) én A eller flere gange substitueret phenyl eller med gruppen -O-CH2-O- eller en divalent gruppe med den almene formel 15 -Z- (CH2) n-, hvor Z betegner et oxygen- eller svovlatom, og n betegner 2 eller 3, ved to nabostillede carbonatomer substitueret phenyl, med det forbehold, at når R og R hver betegner hydrogen, og R betegner CH3, da er R^ forskellig fra alkyl med 3 eller 4 2 0 carbonatomer, og syreadditionssalte af disse forbindelser.
6. Forbindelse med den almene formel I ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R betegner hydrogen, R og R hver X A W betegner methyl, og R^ betegner tert.butyl, og syreadditionssalte deraf.
7. Forbindelse med den almene formel I ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R betegner hydrogen, R betegner X A chlor, R^ betegner methyl, og R4 betegner tert.butyl, og syread ditionssalte deraf.
8. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med den almene 25 formel I ifølge krav 1 eller syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at a) en forbindelse med den almene formel II hvor R , R2 og R^ har de i krav 1 anførte betydninger, « 21 DK 169891 B1 omsættes med en carboxylsyre med den almene formel R^COOH, hvor har den i krav 1 anførte betydning, eller et reaktivt derivat af en sådan carboxylsyre, eller b) til fremstilling af en forbindelse med den almene formel I ifølge 5 krav 1, hvor R2 betegner chlor eller brom, en tilsvarende forbindelse med den almene formel I, hvor R betegner hydrogen, chloreres eller & bromeres, c) til fremstilling af en forbindelse med den almene formel I ifølge krav 1, hvor Ri betegner alkyl med 1-4 carbonatomer, en tilsvarende 10 forbindelse med den almene formel I, hvor R^ betegner hydrogen, N-alkyleres i 1-stillingen, og de vundne forbindelser om ønsket omdannes til syreadditionssalte deraf.
9. Farmaceutiske præparater, 15 kendetegnet ved, at de indeholder en forbindelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1-7 eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf sammen med et farmaceutisk acceptabelt fortyndingsmiddel eller bærestof derfor. 1 Forbindelser ifølge et hvilket som helst af kravene 1-7 eller 20 farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf til anvendelse som lægemidler.
DK012685A 1984-01-12 1985-01-10 8alfa-acylaminoergoliner og syreadditionssalte deraf, fremgangsmåde til fremstilling deraf, farmaceutiske præparater indeholdende 8alfa-acylaminoergolinerne eller syreadditionssaltene deraf samt 8alfa-acylaminoergolinerne og syreadditionssalte deraf til anvendelse til lægemidler DK169891B1 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3400853 1984-01-12
DE3400853 1984-01-12

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK12685D0 DK12685D0 (da) 1985-01-10
DK12685A DK12685A (da) 1985-07-13
DK169891B1 true DK169891B1 (da) 1995-03-27

Family

ID=6224786

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK012685A DK169891B1 (da) 1984-01-12 1985-01-10 8alfa-acylaminoergoliner og syreadditionssalte deraf, fremgangsmåde til fremstilling deraf, farmaceutiske præparater indeholdende 8alfa-acylaminoergolinerne eller syreadditionssaltene deraf samt 8alfa-acylaminoergolinerne og syreadditionssalte deraf til anvendelse til lægemidler

Country Status (28)

Country Link
US (2) US4950672A (da)
JP (1) JPH0655739B2 (da)
AT (1) AT391317B (da)
AU (3) AU583489B2 (da)
BE (1) BE901456A (da)
CA (1) CA1245640A (da)
CH (1) CH664568A5 (da)
CY (1) CY1542A (da)
DE (1) DE3500251C2 (da)
DK (1) DK169891B1 (da)
ES (1) ES8605514A1 (da)
FI (1) FI82466C (da)
FR (1) FR2560196B1 (da)
GB (1) GB2152507B (da)
GR (1) GR850065B (da)
HK (1) HK48590A (da)
HU (1) HU197569B (da)
IE (1) IE58228B1 (da)
IL (1) IL74043A (da)
IT (1) IT1214648B (da)
LU (1) LU85725A1 (da)
NL (1) NL193541C (da)
NZ (1) NZ210818A (da)
PH (1) PH23286A (da)
PT (1) PT79818B (da)
SE (1) SE460420B (da)
SG (1) SG32390G (da)
ZA (1) ZA85276B (da)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU197569B (en) * 1984-01-12 1989-04-28 Sandoz Ag Process for producing 8alpha-acylaminoergoline derivatives and pharmaceuticals comprising such compounds
DE3587860D1 (de) * 1984-04-09 1994-07-28 Schering Ag 2-substituierte Ergolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel.
HUT45248A (en) * 1986-01-24 1988-06-28 Sandoz Ag Process for producing 8alpha-(acylamino)-ergoline derivatives and pharmaceuticals comprising such compounds
US4931447A (en) * 1987-06-15 1990-06-05 Eli Lilly And Company Cycloalkylamides of (8β)-1-alkyl-6-(substituted) ergolines
US4981859A (en) * 1987-06-15 1991-01-01 Cycloalkylamides of (8 beta )-1-alkyl-6-(substituted)ergolines
DE3820159A1 (de) * 1987-06-23 1989-01-05 Sandoz Ag 8(alpha)-acylaminoergolin, seine herstellung und dieses enthaltende arzneimittel
IT1219652B (it) * 1987-06-23 1990-05-24 Sandoz Ag 8-acilamminoergolina,la sua preparazione e il suo impiego come medicamneto
DK338789A (da) * 1988-07-15 1990-01-16 Schering Ag 2-substituerede ergolinylurinstofderivater og fremgangsmaade til fremstilling deraf, deres anvendelse som laegemidler samt mellemprodukter til fremstilling deraf
GB8824744D0 (en) * 1988-10-21 1988-11-30 Erba Carlo Spa Antiemesis ergoline derivatives
DE3915950A1 (de) * 1989-05-12 1990-11-15 Schering Ag 8(alpha)-acylamino-ergoline, ihre herstellung und verwendung als arzneimittel
CN107405346A (zh) 2015-01-20 2017-11-28 Xoc制药股份有限公司 异麦角灵化合物及其用途
JP6856532B2 (ja) 2015-01-20 2021-04-07 エックスオーシー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＸｏｃ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ エルゴリン化合物およびその使用
BR112019025420A2 (pt) 2017-06-01 2020-06-16 Xoc Pharmaceuticals, Inc. Compostos policíclicos e usos destes

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3218323A (en) * 1965-11-16 Esters of i,g-dimethyl-b-ergolenyl carbamic acid
US2864822A (en) * 1956-10-22 1958-12-16 Lilly Co Eli 9-amino-7-methyl-belta10-ergolene and derivatives thereof
CH622519A5 (en) * 1974-07-05 1981-04-15 Hoechst Ag Process for the preparation of hydroxyalkylxanthines
US4348392A (en) * 1974-07-19 1982-09-07 Sandoz Ltd. 8α-Substituted ergoline-I derivatives
GB1517971A (en) * 1974-07-19 1978-07-19 Sandoz Ltd 8alpha-substituted ergoline i derivatives
US3922347A (en) * 1974-12-19 1975-11-25 Lilly Co Eli Method of inhibiting prolactin secretion with 8-acylaminoergolenes
CH615929A5 (en) * 1975-06-02 1980-02-29 Sandoz Ag Process for the preparation of novel ergoline compounds
DE2656344A1 (de) * 1975-12-23 1977-07-07 Sandoz Ag Ergolinderivate, ihre verwendung und herstellung
CH622518A5 (en) * 1976-12-14 1981-04-15 Sandoz Ag Process for the preparation of novel ergoline compounds
CH644606A5 (de) * 1980-09-23 1984-08-15 Sandoz Ag Verfahren zur isomerisierung von 9,10-dihydrolysergsaeurederivaten.
DE3151912A1 (de) * 1981-12-23 1983-06-30 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue ergolin-aminoderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung als arzneimittel
HU197569B (en) * 1984-01-12 1989-04-28 Sandoz Ag Process for producing 8alpha-acylaminoergoline derivatives and pharmaceuticals comprising such compounds
HU195810B (en) * 1984-12-24 1988-07-28 Sandoz Ag Process for preparing new 8alpha-acyl-amino-ergoline derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds
IT1219652B (it) * 1987-06-23 1990-05-24 Sandoz Ag 8-acilamminoergolina,la sua preparazione e il suo impiego come medicamneto

Also Published As

Publication number Publication date
JPS60174783A (ja) 1985-09-09
CA1245640A (en) 1988-11-29
US5077298A (en) 1991-12-31
PT79818B (en) 1987-01-07
JPH0655739B2 (ja) 1994-07-27
GB8500454D0 (en) 1985-02-13
DE3500251A1 (de) 1985-07-18
IL74043A (en) 1988-10-31
AT391317B (de) 1990-09-25
ES539511A0 (es) 1986-03-16
GB2152507A (en) 1985-08-07
CH664568A5 (de) 1988-03-15
IE850064L (en) 1985-07-12
SE8500107D0 (sv) 1985-01-10
PH23286A (en) 1989-06-30
ES8605514A1 (es) 1986-03-16
IE58228B1 (en) 1993-08-11
PT79818A (en) 1985-02-01
NL8500008A (nl) 1985-08-01
IT8547538A0 (it) 1985-01-11
GB2152507B (en) 1987-07-15
AU3760985A (en) 1985-07-18
NL193541B (nl) 1999-09-01
IT1214648B (it) 1990-01-18
SG32390G (en) 1990-08-03
FI850130L (fi) 1985-07-13
LU85725A1 (fr) 1985-10-22
FI850130A0 (fi) 1985-01-11
US4950672A (en) 1990-08-21
IL74043A0 (en) 1985-04-30
NZ210818A (en) 1989-02-24
HK48590A (en) 1990-06-29
CY1542A (en) 1991-03-22
AU609539B2 (en) 1991-05-02
SE460420B (sv) 1989-10-09
AU583489B2 (en) 1989-05-04
ZA85276B (en) 1986-08-27
FR2560196A1 (fr) 1985-08-30
SE8500107L (sv) 1985-07-13
AU2506788A (en) 1989-03-02
HUT37148A (en) 1985-11-28
DE3500251C2 (de) 1995-01-26
AU618290B2 (en) 1991-12-19
DK12685D0 (da) 1985-01-10
FI82466B (fi) 1990-11-30
BE901456A (fr) 1985-07-08
NL193541C (nl) 2000-01-04
FR2560196B1 (fr) 1986-07-18
FI82466C (fi) 1991-03-11
HU197569B (en) 1989-04-28
GR850065B (da) 1985-05-03
ATA5985A (de) 1990-03-15
DK12685A (da) 1985-07-13
AU2506688A (en) 1989-02-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK169891B1 (da) 8alfa-acylaminoergoliner og syreadditionssalte deraf, fremgangsmåde til fremstilling deraf, farmaceutiske præparater indeholdende 8alfa-acylaminoergolinerne eller syreadditionssaltene deraf samt 8alfa-acylaminoergolinerne og syreadditionssalte deraf til anvendelse til lægemidler
DK172076B1 (da) Derivater af 4-benzyl-1-(2H)-phthalazinon, fremgangsmåde til fremstilling heraf, forbindelserne til terapeutisk anvendelse, anvendelse af forbindelserne til fremstilling af lægemidler, lægemidler indeholdende forbindelserne samt fremgangsmåde til fremstilling af sådanne lægemidler
DK167572B1 (da) 6-substituerede 4-aminotetrahydrobenzoec,daaindoler, fremgangsmaade til fremstilling heraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende saadanne indoler
NO162818B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 1,4-dihyropyridiner.
HUT74090A (en) Indole derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
ITMI970867A1 (it) Indazolammidi come agenti serotoninergici
US5049576A (en) Carboxamide derivatives
FI91750B (fi) Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti käyttökelpoista bentso-3,4-dihydropyridiinin johdosta
AU3964393A (en) Novel amidoalkyl- and imidoalkyl-piperazines
CA1203798A (en) Esters of cyproheptadine-3-carboxylic acid and structurally related compounds
IE911744A1 (en) N-substituted trifluoromethylphenyltetrahydropyridines, process for the preparation thereof, intermediates in said process and pharmaceutical compositions containing them
CZ325196A3 (en) Derivatives of hydroximic acid, pharmaceutical compositions containing thereof, process of their preparation and intermediates used in the preparation process
PT92594B (pt) Processo para a preparacao de derivados de ergolina
US5298503A (en) N-(isoquinolin-5-ylsulphonyl) azacycloalkanes
US4237135A (en) 2-(4-Ethyl-1-piperazinyl)-4-phenylquinoline, process for preparation thereof, and composition thereof
US4448777A (en) 1-Phenylindazole-3-one compounds, process and intermediates for their preparation, and pharmaceutical compositions containing same
EP0157399B1 (en) 4-(5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl) piperidine compounds
AU597319B2 (en) Heteroaromatic acetylenes useful as antihypertensive agents
HU192090B (en) Process for preparing new tetrazolyl derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds
RU2024516C1 (ru) Способ получения производного тетрагидробензимидазола или его фармацевтически приемлемой соли
GB2040288A (en) Derivatives of phenylethylamines
KR900008564B1 (ko) 신규한 8α-아실아미노에르고린의 제조방법
IE61987B1 (en) New indolecarboxamide derivatives as well as salts thereof, process and intermediates for preparation, application of these derivatives by way of medicinal products and compositions containing same
JPS5973589A (ja) Ｃ−ホモ−９−オキサエルゴリンの新誘導体及びそれらの塩類、これらの製造法並びにそれらを含有する薬剤
CZ278319B6 (en) 13-bromo and 13,14-dibromoergolines, process of their preparation and use