PT92594B

PT92594B - Processo para a preparacao de derivados de ergolina

Info

Publication number: PT92594B
Application number: PT92594A
Authority: PT
Inventors: David Wayne Robertson; Marlene Lois Cohen
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1988-12-19
Filing date: 1989-12-15
Publication date: 1995-08-09
Also published as: HU896527D0; MX164891B; HUT52499A; KR900009661A; PH26522A; CN1023014C; AU4675189A; PT92594A; CN1043715A; JPH02218682A; AU621432B2; CA2005506A1; EP0375297A2; US4902691A; IL92706A0; NZ231774A; DK632189D0; ZA899580B; HU203345B; DK632189A

Description

Este invento relaciona-se com novos derivados da ergolina, mais particularmente com derivados da ergolina amida, e com a sua utilização para o bloqueio de receptores 5HT^ em mamíferos.

A medida que a pesquisa biológica continua a investigar o papel dos receptores da serotonina (5HT) em mamíferos, tornou-se muito claro que vários subtipos de receptores se relacionam com uma série de situaçSe e estados patológicos. Do mesmo modo, compostos que podem bloquear selectivamente vários receptores podem ser úteis no tratamento dessas situações e estados patológicos. Ver, por exemplo. Patentes dos E.U.A. Mos. 3.904.633 e 4.101.552 e a Patente Britânica Mo. 982.737.

Embora muitos desses compostos se tenham revelado bloqueadores eficazes dos receptores 5HT_O, é evidente que veriações mínimas da estrutura química tâm uma efeito grande sobre a eficácia e a utilização final desses compostos. Assim, existe uma necessidade permanente de descobrir bloqueadores do receptor 5HT^ novos e mais activos a fim de determinar se esses compostos seriam particularmente úteis para qualquer uma das utilizações indicadas.

De acordo com o presente invento proporciona-se um composto com a fórmula

(alk)-R⁴ em que:

R^ é C -C alquilei;

q .1 *r

R*· é alilo ou C^-C^ alquilo de cadeia linear;

R’^_ é hidrogénio ou C -C alquilo de cadeia linear;

¹⁴

R é piridinilo ou imidazolilo;

alk é um radical orgânico divalente derivado dei um C^-Cg alcano de cadeia linear ou ramificada; e os seus sais de adição de ácido farmacãuticamente acei táveis.

Ma fórmula anterior, a expressão C^-C^ alquilo representa uma cadeia alquila linear ou ramificada tendo de um a quatro átomos de carbono. Típicamente grupos alquilo incluem metilo, etilo, π-propilo, isopropilo, n-butilo, sec. - butilo, etc.

Cj-C^ alquilo de cadeia linear representa uma cadeia alquilo, linear, mas não ramificada tendo de um a quatro átomos de carbono. Grupos alquilo de cadeia linear são metilo, etilo, n-propilo e n-butilo.

A expressão piridinilo é 2—, 3- ou 4-piridinilo. A expressão imidazolilo refere—se a 1-, 2-, ou 4-imidazo1ilo.

A expressão al!< refere-se a um radical Drqãnico divalente derivado de um C^~C,_ alcano linear ou ramificado. Esses grupos incluem -CH_O-, -CH(CH^)-, -C(CH^>_O-, -CH(C_OH -CH_OCH_O-, —CH_,CH ( CH-,) — , -CH(CH^)CH^-, -CH ( CH-, > CH (CH-. > - , ~CH_OC ( Ctk > _o- , -CH,_:,CH(C_oH₅)-, -CH_oCH_oCH^-, -CH ( CH-,) CH_OCH^,-, -CH^CHCCH^ >CH_o-, -CH_qCH(C-,H>CH_Q-, -CH^CH^CH ( C,_,H,_) — , -C (CH^ ) ₇CH_oCH_q-, -CH (CH^. > CH^.CH ( CH-,) - , -CH_oCH^CH^CH_q-, -CH_OC ( CH, ) , -CH^CH^CH^CH^CH^,-, etc.

Embora todos os compostos do presente invento sejam úteis para o bloqueio dos receptores 5HT em mamíferos, alguns dos compostos são preferidos para essa utilização. De preferência, R* é isopropilo. Também, R é de preferência metilo, R' é hidrogénio, alk é -CH,,- ou -CH^CH^,- e R é 2- ou 3-piridini 1 o. Outros aspectos preferidos do presente invento serão indicados aqu.i a seguir.

Compostos do presente invento são denominados derivados da erqolina em que a configuração trans(-) ou 5R,10R dos hidrogénios cabeça-de-ponte é especificada. Esta configuração é igual à que ocorre natura1mente nos alcaloides da 9,10-dihidro cravagem do centeio. Ma Patente dos E.U.A Mo. 3.580.916, utiliza-se um diferente sistema de designação. 0 sistema de anel básico é designado como uma óaR,1OaR-4,ά,6a,7,8,9,1D,1 Da—octahidroindoΙοί 4,3-f , g ] quino 1 ina . 11 u.strati vamen te , por um sistema de designação alternativo, ácido 9,1D-dihidro1isérgico torna-se ácido óa.R, lí?aR-7-meti 1-4,6,6a , 7,8,9,10, 10a-oc t ah i dro indol oC4,3-f , g ]quiK-l noline-9B~carboxílico. Um outro nome igualmente válido para ácido dihidrolisérgico é ácido <SB)-ó-metilergoline-3-csrboxí1ico„ 0 nome trivial ergolina será aqui utilizado com o sistema de numeração anteriormente especificado para compostos do invento.

Sais de adição de ácido farmacêuticamente aceitáveis dos compostos do invento incluem sais derivados de ácidos inorgânicos não-tóxicos tais como ácido clorídrico, ácido azótico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido fosforoso, etc, assim como sais derivados de ácidos orgânicos não-tóxicos tais como ácidos mono- e dicarboxí1icos, ácidos alcanoicos substituídos por fenilo, ácidos a1candioicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicDs alifáticD e aromático, etc.. Esses sais farmacêuticamente aceitáveis incluem sulfato, pirossulfato, bissulfato, sulfito, bissulfitD, nitrato, fosfato, fosfato de monohidrogénio, fosfato de dihidrohidroqénio, metafosfato, pirofosfato, cloreto, brometo, iodeto, fluoreto, propionato, caprilato, acrilato, formato, isobutirato, acetato, caprato, suberato, malonato, succinato, mandelato, butine-l,4-dioato, c1orobenzoato, meto:·: i benzoato, sulfonato de toluexilenD, acetato de fenilo, citrato, heptanoato, propiolato, oxalato sebaçato, fumarato, maleato, hexine-1,6-dioato, benzoato, •ftalato, tereftalato, sulfonato de benzeno no, sulfonato de c1orobenzeno, sulfonato de fenilo, propionato de fenilo, butirato de lactato, B-hidroxibutirato, glicolato, malato, tartrato, sulfonato de metano, sulfonato de propano, sulfonato de naftaleno-2 e sais afins,

Os exemplos que se seguem específicos do presente invento:

sulfonato de naftaleno-1, ilustram ainda comoostos (SB)—N— C(ÍH-Imidazol-l-il> meti 13-1 —isopropi 1-ó-n-buti1 — -ergoline-S-carboxamida

Maleato de <8(1)-N-E2-<ΙΗ-imidazol-2-i1)eti13-1-sec.-butil-ó-me tilerqoline—B-carboxamida

Nitrato de (8β)-N-E3-(lH-imidazol-4-i1)propi13-1,6-dietilergoli ne-B-carboxamida (θβ) -N-E4- (2-F‘i r idini 1 ) butil 3-N-et i 1 -1 -i sopro pi 1 -ó-meti 1 ergo 1 ine

-8-carboxamida

Çlorohidreto de ( Bfl '>-N— E 5- ( 3-pi rid ini 1 ) pen ti 1 3 — 1 — isopropi 1 -6-me tilerqoline-8-carboxamida (8(1) -N- E ( 4-Pi r idini 1 ) meti 1 3-N-met i 1-1-isoprDpil -ώ-n-propi 1 ergol i ne-8-carboxamida (8(1) -N- Ε 1 - ( 1H- Imidazol-l-il ) eti 1 3-1 -t-buti 1-6-n-propi 1 ergol ine-8 -carboxamida

Succinato de ( 8β ) -IM- Ε 1 — < IH-imidazo1-2-i 1 )propi13-1-t- butil -6-me tilergoline-8-carboxamida

Ci tra to de (8|:í) — Μ— Ε 1 — ( 1H—imidazo 1—4—il )butil 3 — 1—etil — 6—me t i lerqo 1ine-8-carboxamida

Lac ta to (8(1) -N— Ε 1 — (2—pi ridinil ) pen ti 13 — 1 —sec . — but i 1 — 6—me t i 1 ergo ine-ti-carboxamida (8(1) -N-E2-(3-Piridini1> propil3-N-n-propi 1-1 -isoprDpi 1 -6-meti 1 erg oline-8-carboxamida.

(8(1) — N— E 2— (4 — Pi ridinil 1 buti 1 3 —N—met i 1 — 1 —n—but i 1 — 6 —n — but i lerqol in e-8-carboxaniid a

Acetato de (8β) -N-C2- ( lH-imidazol-l-íl > penti 13-1-isopropi l-ó~n-ali1ergoline-S-carboxamida (8(3) -N-E3- ( 1 H-I mi dazol -2~i 1 ) buti 1 3-1 -isopropi 1-6-meti 1 ergo 1 ine-8-c a r boam ida

Mal ea to de (8(3 'ι -N-13- ( 1 H-imidazol -4-i 1 ) penti 1 3-1-n-propi 1 -6-meti lergo 1ine-B-carboxamida (8(3) -N-L4- ( 2—Pi r id in i 1 ) penti 13-1,6-d i ( n—propi 1 ) ergol ine—B-c ar boxarnida ( 8(3 ) -N-t (3-pir id in i 1 ) meti 1 3-N-meti 1-1 , 6-d imeti 1 erqol ine-8-carboxamida ( 8(3 ) -IM-C2- (4-F'i r id in i 1 )eti13-1 , 6-dieti 1 ergol ine-B-c ar boxamida

Bromohidre to de ( 8(3 ) -M-C3- ( IH-imidazo1 — 1 — i 1 )propil3 - 1 - isopropi 1 -6-eti1ergo 1ine-B-carboxamida

Ma lona to de < 8(3 ) -M— C 4— < 1 H-imi dazol— 2—il ) buti 1 3 -1 —n—buti 1 — 6 -meti 1 ergol ine-B-carboxamida (8(3 > — N— C5— < 1H-Imidazol -4-i 1 ) penti 13 — 1 — n —bu ti 1 -6—n-propi 1 ergo 1 ine-8-carboxamida (8(3 ) -M- 1 3- ( 2-F'i rid ini 1 ) -1 , .1 -dimeti 1 propi 13-1 -n-buti 1 -6-met i 1 ergo1ine-3-carboxamida

Ma 1 ato de ( 3|3 ) -N-13- ( 3-pi rid ini 1 ) -1 , 2-d i meti 1 propi 1 3-M-meti 1 -1 — n-propi1-6-metilergo1ine-S-carboxamida ( 8(3 ) -Ν-Ε3- ( 4-F‘ir.id in i 1)-1 -meti 1 bu ti 1 3 -N—meti 1-1 -isopropi 1 -6-a 1 i 1 ergoline-B-carboxamida

Tar tra to de (SR) -N-C3- (IH-imidazol -1 -i 1) -2-meti 1buti1 3-1-sec -bu. ti1-6-metilergoline-B-carboKamida (SR)-N-C3-(1H-1midazol-2-i1)-1-meti 1propi13-1-isopropi1-6-n-buti 1 ergo 1 ine-B-car boxami da

Oxalato de (8β)-N—C 2—(1H — imidazol—4-i1)penti13-1—meti 1—6—meti ler goline-B-carboxamida ( 8(3 ) -N-C3- (3- ( 2-F‘i r idin i 1 ) pen ti 1 3-N-n-propi 1-1 -meti 1-6-n-propi 1 e rgoline-8-carboxaraida

88(3 ) -N— C 4— ( 3—F‘i r id in i 1 ) pen ti 1 3—1-t-buti 1 - 6-me ti lergol ine— B-carbo xamida (SR) -N-C3- (4-F'iridinil )~2,2-dimetilpropil3-l , 6-d ieti lergol ine-Bcar b o x a m i d a

Ma 1 ea to de (8(3) — IM- L 2- ( 1H— imidazol — 1 —il ) — 1 , 1—dimetil ) — 1 — ísopropil -6—π-propilergoline-Q-carboxamida

Sutierato de (8(3 ) — IM-12— ( lH-imidazol—2— i 1 )-1—metileti13-1—isopro pi1-6-meti.lergoline-Q-carboxamida ( 8p,) -N-L 3- ( 1 Η-Imidazol-4-i 1 ) - 1-eti 1 propi 1 3- 1 -n-propi 1-6-al i 1 erqo 1ine-B-carboxamida

Citrato d ca (8(3 ) — M— C 2- ( 2 —pi ri d in i 1 ) — 1— metilpropil 3-N-met i 1—1 — n —butil-6-metilergoline-8-carboxamida ie (8f3)-N-C3-(3-piridini1)-1-meti1buti13-N-n-buti1-1-isopropi1-6-metiIerqoline—8—carboxamida

Iodohidreto de (8β ) -IM-C4- ( 4-piridini 1 ) -2-meti 1 buti 1 3 -N-eti 1-1-isopropi1-6-metilergoline-B-carboxamida

Um outro aspecto deste invento inclui processos para. a preparação de compostos com a Fórmula I, De preferencia, para

O compostos em que é metilo, ácido dihidrolisergico é convertido no sal de metal alcalino e em seguida no seu derivada formato de (C^-C^ alquilo). Este composto é finalmente reagido com a heteroalquilamina apropriada para proporcionar um composto do invento. Esta reacção é representada pelo esquema que se segue:

ο

R¹-N

Ο s

R OCX

HNR³-(alk)-R⁴

N-R²

R¹-N

O O II II

H J3OCOR⁵

IV

·_« -4em que F: , F; , F: , R , alk, e m são tal como foram anteriormente definidos, R~' é C -C^ alquilo, tal CDmo metilD, etilo ou de preferência isobutilo, X é halogénio, especialmente cloro, e M é um metal alcalino.

A reacção pode ser realizada combinando o derivado II do ácido dihidrolisérgico com uma quantidade mais ou menos equimolar até um ligeiro excesso da base contendo um metal alcalino num solvente mútuo tal como tetrahidrofurano, éter dietílico, dic1orometano, dioxano, dimetiIssulfóxido, M,N-dimeti1formamida (DMF), benzeno, tolueno, etc. Bases habitualmente utilizadas incluem hidreto de sódio ou de potássio, carbonato de sódio e especialmente carbonato de potássio. Esta mistura é tipicamente aquecida pars formar um intermediário III de sal de metal alcalino. A mistura é em seguida arrefecida e adiciona-se à mistura da reacção um ligeiro excesso de um haloformato de C^-C^ alquila. Após um período de tempo suficiente para formar o intermediário IV formato de (C —alquilo), tipicamente aproxi— madamente de cinco a cerca de 30 minutos, pelo menos um equivalente da heteroalquilamina desejada é adicionado à mistura da reacção. Geralmente, a reacção fica substancialmente completa após cerca de du.as a cerca de 200 horas quando realizada a uma temperatura de cerca de -40° a cerca de 50°C, de preferência de cerca de -20° a cerca de 25°C. 0 produto da reacção pode ser isolado removendo simplesmente o solvente da reacção, por exemplo por meio de evaporação sob pressão reduzida. Mais tipicamente, a mistura da reacção contendo a base livre do composto desejado pode ser combinada com água, sendo o produto recolhido por filtração ou extraído para um solvente não miscível com a água. 0 produto assim isolado pode ainda ser purificado se desejado por meio de qualquer uma de várias técnicas- bem conhecidas.

Se o produto final desejada não for amida de ãcido 9,i9-dihidrolisérgico, isto é, não for uma (Bí?>)-ó-meti 1 ergol ine-8-carboxam.ida., mas for ó-etil, ó-n-propil, ό-π-butil, ou o derivado afim, a substituição do grupo ó-metilo deve ter lugar antes do processo de amidação descrito anteriormente. Neste processo, é preferível usar um éster alquilico inferior (tal como metilico ou etílico) de um ácido 9,1õ-dihidro1isérgico. A substituição de um grupo ó-metilo com etilo, n-propilo, n-butilo, etc., pode ser realizada pelo processo de Kornfeld and Bach, Patente dos E.U.A. Mo. 4.1Ó6.132, em que o grupo N-metilo é feito reagir com brometo de cianogénio a fim de formar um derivado N-ciano. 0 grupo ciano pode ser removido por bidrogenaçãQ usando poeira de zinco e ác.ido clorídrico. A1ternativamente, pode ser usada a hidrólise básica. Qualquer um dos processos proporciona um grupo amina secundária na posição ó, e também um ácido 3f3-carboxí. 1 ico visto que a hidrólise também saponifica o grupo éster BfJ-alquílico inferior. Em seguida, a posição 6 é alquilada ou alilada em condiçSes normalizadas seguindo-se amidação com a desejada heteroalquilamina. Este processo é ilustrado gráficamente pelo esquema de reacção que se seguei

N-CH₃ R¹X + NaNH₂

R¹-N

BrCN or

R¹OTs + KOH

R¹-N

IX

N-H

H,

R²X

	C	tf' tf
tf	ΊΗ	I

,N-R²

R¹-N ν 3 4 sm que R , R , R, R e m são tal como foram definidos anteriorcr mente, R é C^-C^ alquilo e X é um bom qrupo separável tal como halo ou um derivado sulfonato.

Mais específicamente, no esquema de reacção anterior, o ácido 9,10-dihidrolisérgico (V) é alquilado no azoto dD indole com um haleto de C^-C^ alquilo primário ou secundário usando sodamida para criar um anião reactivo, ou usando de preferência um sulfonato de arilo tal como p—tosilato na presença de hidróxido de potássio em DMSO. 0 produto N-l (VI) é então esterificado cr com um alcanol inferior F;OH (de preferência um C^-C_, alcanol) para proporcionar o éster (VII). □ intermediário é então reagido com BrCM por meio de processos normalizados a fim de substituir o qrupo metilo e formar um derivado ó-ciano (VIII). A remoção do grupo ciano em condiçSes básicas preferidas proporciona um ácido ( 3R )-ó-meti lergo 1 ine-3-carbox ί 1 ico (IX). 0 azoto do anel em M^³ é então realquilado com u.m haleto de C.-C. alquilo ou haleto de 1 -4 alilo na presença de base em condiçSes normalizadas a fim de proporcionar intermediários com a Fórmula II. Finalmente, □ ácido é convertido na amida com uma heteroalqui1amina desejada pelos processos aqui descritos, tal como com um reagente de acoplamento tal como N, N — d ic ic 1 ohex d. 1 carbodi imida ou carboniIdiimidazole para proporcionar os compostos deste invento.

Pode parecer inútil realquilar em com um grupo metálico visto este qrupo estar presente no material de partida ácido 9,10—dihidro1isérgico. Contudo, o processo pode permitir a 14 F inserção de um grupo metilo ( C ou Ή) marcado no composto para estudos sobre o metabolismo ou sobre a ligação a receptores»

C)s compostos do presente invento podem também ser preparados pela reacção de uma 1—alquiI-ó-erqo1ine(substituida)— —8-hidrazida com a cic1oa1qui1amina desejada em condiçSes bem conhecidas pelos especialistas nesta ser representada pelo esquema que se seque

Esta reacção pode

2 a 4 em que R , R , R , R , anteriormente.

alq, e m são tal como foram definidos

De acordo com este processo, o material de partida hidrazida XI é dissolvido numa solução acídica aquosa e a mistura resultante é arrefecida até uma temperatura variando entre cerca de O'^:'C e cerca de 20'^?C. Ácidos típicos apropriados para utilização neste passo do processo incluem os ácidos halídricos, tais como ácido bromídrico e Acido iodídrico, e especialmente ácido clorídrico.A esta mistura adiciona-se ou nitritD de sódio du periodato de sódio, tipicamente numa quantidade em excesso, e a mistura é tornada básica com uma base apropriada tal como as bases inorgânicas, especialmente bicarbonato de sódio. 0 intermediário formado por esta reacção é isolado por extracção com um solvente orgânico não miscível com a ãgua, e uma porção equimolar, de preferência em excesso„ da heteroa1qui1amina desejada é combinada com a solução contendo o intermediário. A reacção fica substancialmente completa no espaço de de 24 horas quando conduzida a uma temperatura variando entre cerca de ô'^:'C e cerca de 100*8., com maior preferência no espaço de cerca de 12 horas quando conduzida a uma temperatura variando entre cerca de 5*C e cerca de 20*C. 0 produto é então isolado, típicamente por decantação ou evaporação dos constituintes voláteis sob vácuo. D produto isolado pode então ser posteriormente purifiçado, se desejado, por meio de processos normalizados.

□s compostos do presente invento podem também ser preparados pelo acoplamento directo do derivado ácido (8fl>-l-alqui 1 -6-ergol irte ( apropriada ) -8-carboxi 1 ico com uma heteroalqui1amina apropriada na presença de um reagente de acoplamento a fim de proporcionar a corresponden te ( 8β ) ~1-al qui 1-ώ-ergol ine ( substituída )-S-carbo;:amida . Esta reacçâo pode ser representada pelo esquema que se segue:

em que E? , R-, R-', R^ an teriormente.

alq, e m são tal como foram definidos

Este processo de reagente de acplamento, por reacçâo exemplo necessi ta qualquer da utilização de tipo de reagentes um de

ΙΒ acoplamento habitualmente utilizados na síntes de peptidos. Exemplos desses reagentes de acoplamento incluem as carbodiimidas tais como N,N -diciclohexilcarbodiimida, N,N -diisopropilcarbodiimida, ou N,N -dietiIcarbodiimida; os imidazoles tais como carboniIdiimidazole; assim como reagentes tais como mesilato de l-hidroxibenzotriazole ou N-etoxicarboni1-2-etoxi-1,2-díhidroquinolina (EEDQ). 0 acoplamento directa de de um ácido (SD)-l-alqui. 1-6-ergol ine ( substituída )-B-carboxí 1 ico II e de uma heteroalquilamina é realizado adicionando uma quantidade mais ou menos molar do material de partida amina a uma solução do ácido carboxílico na presença de uma quantidade equimolar até um ligeira excesso do reagente de acoplamento. A reacção geralmente é realizada num solvente orgânico não reactivo tal como diclorometano, tetrahidrofurano (THF) ou N,N-dimeti1formamida (DMF), e fica tipicamente completa no espaça de vinte e quatro horas quando realizada a uma temperatura de cerca. de 0° a cerca. de 30'-C. □ produto é então tipicamente isolado por filtração. A (8β)-1-a1qui1-6-ergo1ine(substi tuida)-B-c arboxamida assim formada pode ser pósteriormente purificada, se necessário, por qualquer um dos vários métodos de rotina, incluindo cristalização a partir de solventes comuns, cromatografia sobre suportes sólidos tais como sílica ou alumina, e técnicas· de purificação afins.

A formação de amida podem também ser realizada convertendo o ácido II no correspondente cloreto ácido seguindo—se

- 3 4 reacçao com HNK -(alk)-R . 0 haleto écido de um ácido (BR)-l-alqui1-ó-ergoline(substituída)-3-carboxί1ico II é gerada a partir do ácido através da utilização de um reagente apropriado tal como cloreto de tienilo, cloreto de oxalilo, ou oxicloreto fosforoso num solvente não reactivo tal como diclorometano, tetrahidrofurano (THF) ou N,N—dimeti 1formamida (DMF). Utiliza-se uma quantidade equimolar até um ligeiro excesso do reagente, e a formação de haleto ácido fica tipicamente completa no espaço de vinte e quatro horas quando realizada a. uma temperatura de cerca de -25° a cerca de 30°C. Adiciona-se então heteroa.lqui 1 amina., de preferencia juntamente com um agente de limpeza de ácido tal como um carbonato de metal alcalino, trietilamina, ou piridina. Geralmente, a formação de amida fica substancialmente completa após cerca, de duas a cerca de 2C>0 horas quando realizada a uma temperatura variando entre cerca de -4Θ° e cerca de 50*C, de preferência entre cerca de -2õ'-‘ e cerca de 25^C‘C. 0 produto da reacção pode ser isolado simplesmente por remoção do solvente da reacção,por exemplo por evaporação sob pressão reduzida. Mais tipicamente, a mistura da reacção contendo a base livre do composto desejado pocfe ser combinada com água, sendo o produto recolhido por filtração ou extraído para um solvente não miscível com a égua. □ produto assim isolado pode ser pósteriormente purificado se desejada por qualquer uma das várias técnicas bem conhecidas.

A preparção dos compostos de erqolina que são intermediários em el ação aos

'.ompostos do presente invento é bem conhecida pelos especialistas nesta técnica. De acordo com este processo, ácido dihidro1isérgico é primeiro alquilado no átomo de azoto N-l com um haleto de alquilo na presença de base. A amónia líquida é um solvente conveniente sendo a sodamida a base preferida. Um processo de alquilação alternativo em que um derivado sulfonato é usado na presença de um hidróxido de metal alcalino é descrito ccm maior detalhe na Patente dos E.U.A. No. 4.734.501,

De acordo com este processo, um sulfonato de arilo com a estrutura R-O-SO^-feni1-Y, em que Y é H, 4-CbU, 4-Br ou 4-ND-, é reagido com um ácido ergoline—B-carboxí1ico num solvente apropriado, convenientemente DMSO, na presença de base, de preferência hidróxido de sódio ou de potássio.

A fim de sintetizar compostos em que a diferente de metilo, isto é, o composto possui um posição-6 é substituinte

6-etilo, 6-n-propilo, ó-n-butilo, ou. u.m derivado afim, a substituição do grupo 6-metilo terá lugar antes da amidação final tal como foi anteriormente descrito.

Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis do invento são tipicamente formados por reacção de uma. amina. do invento com uma porção equimolar ou uma quantidade em excesso de ácido. Os reagentes são geralmente combinados num solvente mútuo tal como éter dietílico ou benzeno, e o sal precipita normalmente separarido-se da solução no espaço que vai de uma hora a 10 dias, e pode ser isolado por filtração.

Os Exemplos que se seguem ilustram ainda os compostos do presente invento e métodos para a sua síntese. Ds Exemplos não pretendem ser em qualquer aspecto limitativos do âmbito do invento e não devem ser elaborados de um modo limitativo desse mesmo âmbito.

Exemplo 1 (Ββ)-N-E2-(1Η-1midazo1-4-i1)eti11-1-isopropi1—6-met i1ergo 1 ine—Bcarboxamida

A uma mistura de 3,5 q de ácido (Ββ)-1-isopropi1-ó-metilergo1ine-8-carboxί1ico em 80 ml de dimeti1formamida foram adicionadas 2,27 g de 1,1 -carbonildiimidazole. Após agitação durante 3 horas à temperatura ambiente, a mistura foi adicionada gota a gota a uma solução de 2,27 g de diclorohidreto de histamina em 100 ml de dimeti1formamida à qual se tinham adicionado 3,6 ml de trietilamina. A mistura da reacção foi agitada à temperatura ambiente durante a noite sendo então vertida para 2 litros de água gelada à qual se tinham adicionado 5 ml de hidróxido de amónio. 0 precipitado resultante foi recuperado por filtração.

material sólido foi cristalizado a partir de metanol/água a fim de proporcionar 2,41 g do produto do título desejado hemihidrato sob a forma de um pó cor de rosa claro, p.f. 83-86'^:'C.

Análise para Ε,-,^Η^Ν^-Ο · 0,5 Η,-,0:

Calc., : C, 69,54; H, 7,78; N, 16,89;

Encontrados: C, 69,92; H, 7,68; N, 16,62.

Exemplos 2-15

Os compostos que se seguem foram preparados de acordo com o processo do Exempla 1 utilizando o ácida carboxilico apropriado e a amina correspondente.

2. Dihidrato de (8β)-N-C3-(ΙΗ-Imidazol-1-i1>propi11-1-isopropi1-6-meti lergol ine- 8-ca.rboxamida., rendimento de 697., p.f. = 75-79*C.

Análise para · 2 Η,-,0:

Calc. : C, 65,91; H, 8,19; N, 15,37;

Encontradas: C, 65,33; H, 7,79; N, 15,23.

. ( Bjl) — N— C (4—Piridinil )meti 13 -1 —isopropi 1 —6—met i lergol ine—B-carboxamida, rendimento de 357, p.f. = 225 °-227‘^:‘C.

Análise para C-.c-H--,N»0:

Calc. : C, 74,60; H, 7,51; N, 13,92;

Encontrados: C, 74,41; H, 7,39; N, 13,71.

4. ( 8(3) -N-C (3-Piridini 1 ) meti 1 3-ώ-meti 1-1-( 2-meti 1 propi 1 ) ergol ine -S-- carboxamida, rendimento de 617., p.f. 202-203 '^:'C.

Análise para C^^H-,^Ν^Ο:

Calc. : C, 74,97; H, 7,74; N, 13,45;

Encontrados: C, 75,03; H, 7,92; N, 13,38.

5. (8β > -N-C (3-F‘iridini 1 ) meti 13 -6-me ti 1 -1 —propi 1 ergol ine-8~carbo xamida, rendimento de 537, p.f. 206—207°C.

Análise para

Calc. : C, 74,60; H, 7,51; N, 13,92;

Encontrados: C, 74,40; H, 7,55; N, 13,65.

. (8(3) -N-C2- ( 2-Pirid ini 1 )eti 1 3-6-me ti 1 — 1-propi 1 ergol ine-B-car boxamida, rendimento de 517, p.f. 167,5-168,5°C.

Análise para C^,,H_^N.O:

Calc. : C, 74,97; H, 7,74; N, 13,45;

Encontrados: C, 74,77; H, 8,01; N, 13,67.

7. Hidrata de ( 8(3) -N-C 2- (2-piridin i 1 ) e ti 1 3-6-me ti 1-1 - ( 2-meti 1 pro pil)ergoline-8-carboxamida (4:1), rendimento de 657, p.f. 162 -163°C.

Análise para C^_?H-.₄N₄D . 8.25 H₇0:

Calc. : C, 74,53; H, 7,99; N, 12,87;

Encontradas: C, 74,44; H, 7,82; N, 12,60.

3. Dimaleato hidrato de (S(i)-M-C2-piridinil letil 1-3-meti 1-1-( 1 -me t i 1 e ti 1 ) ergo 1 ine-8-car boxamida , p.f. 102-1O7°C.

Análise para 2 ( ) - θ , 6 14,-,0:

Calc. : C, 31,91; Η, ώ,29; N, 8,49;

Encontrados: C, 31,72; H, 3,13; N, 8,27.

9. Dimaleato hidrato de ( 8(3)-N-C < 2-pirid in i 1 ) meti 11-3-meti 1-1 -(1—meti1eti1)ergo 1ine-B-carboxamida, p.f. 104-110°C.

Análise para C^H^N^Z) - 2 ( CHO ) · 0,3 H^O Calc. : C, 31 ,08; Η, 3,14; Ν, 8,33;

Encontrados: C, 31,10; 14, 5,91; N, 8,47.

10. Maleato de (3(3) -N-C < 3-piridini 1 ) meti 11 -3-meti 1 -1-( l-meti 1 e til Jergoline-B-carboxamida, p.f. 191-193'^Z'C.

Análise para C₂5^H30^N4°'^C4^H4°4^:

Calc. : C, 37,13; H, 3,31; Ν, 10,80;

Encontrados: C, 37,73; H, 3,34; N, 10,33.

11. Dioxalato de (8(3)-N-C2-(3-piridini 1 > eti 11-3-meti 1-1-(meti 1 eti 1 ) ergol ine-B-carboxamida , rendimento de 707., p.f. 133-164°C.

Análise para C„,, H_,N .0 - 2 (C^.H-,0^ ) :

2.0 ->21 Z. X

Calc. : C, 30,39; H, 8,08; N, 9,39;

Encontrados: C, 57,38; 14, 5,73;

N, 9,15.

12. Dioxalato de <υβ>~N-C3~piridini1)propi1l~8-meti1-1~(1-meti 1 et i 1 ) ergo 1 ins—8—car boxami da, rendimento de 627, p.f. 125—12/‘-'U.

Análise para 2 ( C_OH_OQ₄ ) :

Calc. :	C,	6 b, w;	H,	6,27;	N,	9,	17;
Encontrados:	8,	57,81;	H,	6,15;	M,	9,	59.

13. Dioxalato de (8β)-W-C4-(3-piridini1)buti11-6-meti1-1-(l-me~

tiletil>ergo1ine-8- carboxamida,	rendimento	de 517.,	p.f .	105
- 1O7'^:’C.
Análise para	.2(C₂H₂0₄):
Calc. : C , 61,3-_·*;	H, 6,45; M,	8,97;
Encontrados: C, 57,24;	Η, 6,bS; N,	9,4b.

Exemplo 14 (8β)-N-t ( 3-F'i ridini 1 ) meti 11-1,6-d imeti 1-ergol ine—B-carboxamida

Um grama de ácido 1,6-dimetilergoline-S-carboxí1ico foi transformado em pasta com 40 ml de dimeti1formamida sob uma atmosfera de azoto. A mistura foi arrefecida por meio de um banho externo de gelo/acetona. Adicionaram-se à pasta 7bb mc 1 de oxicloreto fosforoso gota a gota mantendo a temperatura abaixo de b'^:'C. Após agitação durante 30 minutos, foram adicionados 800 mc 1 de 3-(aminometil)piridina. Após agitação durante duas horas adicionais, a mistura foi mergulhada em aproximadamente 200 ml de hidróxido de amónio diluido e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada, com água e com uma solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfata de sódio, e concentrada in vacuo 0 resíduo foi cristalizado a partir de acetato de eti — lo/hexano a fim de proporcionar 7bb mg do produto do título desejado, p.f. 1B5-187°C.

Análise para C^-,Η^^Ν^υ:

Calc. : C, 73,77; H, 6,99; N, 14,96;

Encontrados; C, 72,91; H, 6,64; N, 14,38.

Exemplo 15-17

Os compostos que se seguem foram preparados de acordo com o processo do Exemplo 14 utilizando o ácido erqoline-8-carboxílico apropriado e a amina correspondente.

15. (80 -N--C2- ( 2-F‘iridini l>etilD~l, 6-d irneti 1 ergo 1 ine-8-carboxamida, rendimento de 467., p.f. 19O'-C.

Análise para Ο,-,^Η^θΝ^Ο;

Calc. : C, 74,20; H, 7,26; N, 14,42;

Encontrados: C, 72,96; H, 7,12; N, 13,71.

16. (80 -N- E 2 - ( 2-F‘i r id in i l)etil]-l -eti 1 -6-meti 1 ergo 1 ine-8-carboxamida, rendimento de 467, p.f. 169-17Õ'^:C.

Análise para

Calc. : C, 74,60; H, 7,51; N, 13,92;

Encontrados; C, 74,32; H, 7,23; N, 13,70.

17. (80 -N-E3-PÍ ridini 1 ) meti 11 -6-meti 1 -1 -eti lergol ine-8-c ar tio xamida,, rendimento de 617, p.f. 187-138'^:’C.

Análise para	C^H^gNjO	•
Ca. 1 c . :	C, 74,20;	H,	7,26; N,	14,42;
Encontrados;	C, 73,95;	H,	7,31; M,	14,12.

Tal como foi indicado anteriormente, os compostos do presente invento são úteis para o bloqueio dos receptores 5HT_O em mamíferos apresentando um excesso de serotonina centralmente? periféricamente. Como tal , ou um em al, este invento também proporciona método para o bloqueio dos receptores 5HT_O o qual consiste administrar a um mamífera apresentando um excesso de serotonina centrai mente ou periféricamente uma dose bloqueadora de 5HT_O de um composto do inventa. Este método é potencialmente útil no tratamento de estados patológicos nos quais um excesso de serotonina em circulação constitua uma causa contributiva principal. Estes estados patológicos incluem a hipertensão, complicações derivadas da aterosclerose, enxaqueca, (tanto coronário como cerebral), isquémia, depressão, esquizofrenia, disfunção sexual, perturbações do sono e perturba çcíes do apetite.

trombose, vasospasmo ansiedade, □s compostos do inventD apresentam uma afinidade relativamente ligeira em relação a outros receptores tais como β, histamina, aceti1colina e outros receptores afins, sendo assim altamente selectivos na sua acção.. Nos mamíferos, a hipertensão pode ser mediada através dos receptores 5HT_O. Assim, compostos do invento farãao descer a pressão sanquínea em seres humanos; tal como acontece com ketanserin, um outro bloqueador de 5HT^, mas sem os efeitos secundários atribuíveis ao bloqueio do receptor alfa adrenérgico do ketanserin.

um

Ao realizar os métodos do inventa, um invento é administrado oralmente ou parentéricamente a um mamífero com um excesso de serotonina em circulação mamífero esse em que è desejável bloquear receptores 5HT^ a fim de aliviar sintomas atrbuíveis a níveis excessivos de serotonina tais como enxaqueca ou depressão. Para administração parentérica, um sal solúvel na; água da. droga é dissolvido numa solução salina isotónica e administrado por via endovenosa. Para administração oral, sal farmaceuticamente aceitável da droga é misturado com zomposto do excipientes farmacêuticos normalizados tais como amido e introduzida em cápsulas ou transformado em comprimidos, contendo cada um deles cerca de 0,1 a cerca de 10Õ mg de droga activa. Níveis de dosagem de cerca de O,01-1 õôõ mg/kg são eficazes para o bloqueio dos receptores 5HT^,. Assim, a dosagem oral seria administrada 2-4 vezes por dia, dando origem a uma dose diária variando entre cerca de 0,003 e cerca de 10,0 mg/kg por dia. Constitui um aspecto especial dos compostos deste invento o facto de serem bloqueadores muito potentes dos receptores. 5HT_, e de serem também considerávelmente mais solúveis na água do que agentes afins.

A fim de demonstrar que os compostos do invento bloqueiam os receptores 5HT_,, os compostos foram avaliadas em ratos mortas cortando a espinal medula doseados previamente com serotonina (5HT). Nos animais testemunhas, verificou-se um aumento na presão arterial média (F'AN) quando se administrou 1 mg/kg díe 5HT i.v. 60 minutos após a administração oral de água destilada em comparação com os mesmos animais antes da administração de 5HT . Esta resposta, da pressão pode ser atenuada pela admin istração de um composto com a Fórmula I. em água por administração ao estomacjo por meio de tubo óõ minutos antes da administração de 5HT . 0s animais são mortos cortando a espinal medula 45 minutos após a administração do veículo ou do composto do teste administrando—se—lhes 5HT quinze minutos depois. Este processo é semelhante ao referido por Cohen et al . , J. Cardiovascular FhariDacoIoqv, 1 1 (51), 525 (1989) exceptuando o facto de terem sido usadas grupos de 3 ou 4 ratos normotensos para cada situação experimental em vez de ratos expontãneamente hipertensos. Os resultadas do teste são referidos no Quadro 1.

Quadro 1

Inibição da Resposta Rressora Induzida por 5HT em Ratos mortos cortando a espinal medula

Aumento na FAMímm mercúrio)*

Dose mh/kq o.o.

Exemplo No. 3,0 0,1

1 DO,5

103,9

-7 , 8

111,6

100,0

111,9

110,3

2,3 35,6

20,3 8?,4

6,1 80,3

111,1

101.9

83,7

92,5

106,1

69,2 * Compostos administrados por via oral em água 60 minutos antesda administração de 5HT. Os animais foram mortos cortando a espinal medula 15 minutos antes da administração de 5HT. Aumento medido após 1,0 mg/kg de 5HT administração i.v. em comparação com os mesmos animais antes, da administração de 5HT. Sete animais testemunhas aos quais se tinha administrado oralmente 5 ml/kq de água destilada em vez do composto apresentaram um aumento médio da ΡΑΓΊ de 104,5 mm de mercúrio.

Os compostos do presente invento são formulados de preferência antes da administração. Assim, ainda uma outra apresentação do presente inventa é constituída por uma formulação farmacêutica compreendendo um composto do invento e um veículo, diluente ou excipiente para esse fim farmacêuticamente aceitáV t'? Í. Ξ- .

As presentes formulações farmacêuticas são preparadas por processos conhecidos usando ingredientes conhecidos e rápidamente disponíveis. Ao produzir as composições do presente invento, o ingrediente activo será usualmente misturado com um veículo, ou diluído por um veículo, ou incluído num veículo que pode apresentar-se sob a forma de uma cápsula, saquinho, papel ou outro recipiente. Quando o veículo serve como um diluente, ele pode ser um material sólido, semisólido ou líquido o qual actua como um veículo, excipiente ou meio para o ingrediente activo. Assim, a composição pode apresentar-se safa a forma de comprimidos, pílulas, pós, pastilhas, saquinhos, hóstias, elixires, suspensões, emulsões, soluções, xaropes, aerosolísob a forma de um sólido ou num meio líquido), unguentos contendo, por exemplo, até 107. em peso do composto activo, cápsulas de gelatina moles ou duras, supositórios, soluções estéreis para injecção e pós embalados em condiçSes de esterilidade.

Alguns exemplos de veículos, excipientes, e diluentes apropriados incluem lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, manitol, amidos, goma acácia, fosfato de cálcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de cálcio, celulose microcristalina, polivini1pirrolidona, celulose, xarope de água, celulose metílica, metil- e propi1hidroxibenzoatos, talco, estearato de magnésio s óleo mineral. As formulações podem adicionalmente incluir agentes de lubrificação, agentes de humidificação, agentes de emulsificação e de suspensão, agentes de preservação, agentes edulcorantes e agentes de aromatização. As composições do invento podem ser formuladas de modo a proporcionar uma libertação rápida, constante ou retardada do ingrediente activo após administração ao doente utilizando processos bem conhecidos nesta técnica.

As composições são de preferência formuladas numa forma de unidade de dosagem, contenda cada dosagem de cerca de 5 a cerca de 5'ãrò mq, mais usualmente de cerca de Ξ5 a cerca de 3Θ0 mg, do ingrediente activo. A expressão forma de unidade de dosagem refere-se a unidades fisicamente descontínuas sob a forma de dosagens unitárias para seres humanos e outros mamíferos, contendo cada unidade uma quantidade prédeterminada do material activa calculada para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com um veículo farmacêutico apropriado.

Os exemplas de formulações que se seguem são apenas i lu.st.rati vos e não pretendem de qualquer modo limitar o âmbito do inven to.

os

Formulação 1
Cápsulas de gelatina	dura são	preparadas usando
ingredientes que se seguem: 8fl-N~C ( 3-piridini 1 )meti 11 -1 - isopropi 1 -	Quantidade < mq/cápsula)
6—meti1ergoline-B-carboxamida		250
amido, seco		200
estearato de magnésio		10
Tota 1		4ó0 mg

Os ingredientes anteriores são misturados e introdu dos em cápsulas de gelatina dura em quantidades de 46« mg.

Formulação 2 (•'repara—se um comprimido usando os iqredientes que seguem:

se

Quantidade (mq/comprimido) (8f>) -N-C (2-<2-piridinil ) eti 1 1 -1 -isopropi 1-ó-meti1ergoline-B-carboxamida 250 celulose, microcrista.l ina 400 dióxido de silicone, fumado 10 ácido esteárico

Total óó5 mg

Os componentes são misturados e prensados para formar comprimidos pesando cada um 665 mg»

Formulação 3 é preparada uma solução para aeroso! contendo os componentes que se seguem:

Peso '/.

(3f!)-N-C(2-pirid ini1)me ti 11-1-isopropi1-ó-metilergoline-8-carboxamida etanol

Propulsor 22 (clorodifluorometano)

Total

0, 25 29,75

70,09

100,00 composto activo é misturada com etanol e a mistura é adicionada a uma porção do propulsor 22, arrefecida até -30°C e transferida para um dispositivo de enchimento» A quantidade requerida é então introduzida num recipiente de aço inoxidável e diluida com a restante porçãD de propulsor. As unidades valvulares são então adaptadas ao recipiente.

Formulação 4

Comprimidos contendo cada 60 são formados como se seque:

mg de ingrediente activo (Ββ)-N-metil-N-E(IH-imidazol-l-il )meti 13-1-isopropi1-6-meti1-

ergoline-B-carboxamida	60	mg
amido	45	mg
celulose microcristalina	ver ÚJ	mg
polivini1pirrolidona
(como solução a 107. em água)	4	mg
amido de carboximeti1o de sódio	4,	5 mq
estearato de magnésio		5 mg
talco	1	mq
Total	150	írig

□ ingrediente activo, amido e celulose são feitos passar através de um crivo dos E.U.A de malha No- 45 e misturados completamente. A solução de polivini1pirrolidona é misturada com os pós resultantes os quais são então feitos passar através de um crivo dos E.U.A. de malha No. 14. Os grânulos assim produzidos são secos a 50°C e feitos passar através de um crivo dDS E.U.A. de malha No. 13. 0 amido de carboximeti 1 o de sódio, o estearato de magnésio e o talco, préviamente feitos passar através de um crivo dos E.U.A de malha No. 60, são então adicionados aos grânulos os quais, após mistura, são prensados numa máquina para fazer comprimidos para proporcionar comprimidos pesando cada deles 150 mg.

um

Formulação 5

Cápsulas contendo cada 80 mg de medicamento são formadas como se segue:

Maleato de (8(1) -N-E (3- ( lH-imidazol-4-i 1 ) propi 1 ΙΙ -isoprapi1-ó-n-prapilergoline-

8-c a r bo x am i d a	80
amido	59 mg
celulose microcristalina	59 mg
estearato de magnésio	2 mq
Tota 1	200 mq

ingrediente activo, celulose, amido e estearato de magnésio são misturados, feitos passar através de um crivo dos E.U.A. de malha No. 45, e são introduzidos em cápsulas de gelatina dura em quantidades de 2Ô0 mg.

Formulação 6

Supositórios contendo cada 225 mg de ingrediente activo podem ser formados como se segue:

(8(5 ) -N-C ( 4-piridini 1 ) meti 11-1 - isopropi 1fa-meti. lergol ine-8—carboxamida glicéridos de ácido gordo saturado

Total

225 incj 2.000 mq mq

D ingrediente activo é feito passar através de um crivo hos E.U.A. de malha No. 60 e suspenso nos glicéridos de ácido gordo saturado préviamente fundidos usando o mínimo calor necessária. A mistura é então vertida num molde para supositórios uma capacidade nominal de 2 g e deixada arrefecer.

com

Formulação 7

Suspensões contenda cada 50 mg de medicamento por dose de 5 ml são feitas como se segue:

(8R)-N-E(3-piridini1)meti1-1-isopropil-

ó-metilergol ine-8-carboxamida.	50 mg
celulose carboximetí1ica de sódio	50 mg
xarope	1,25	m 1
solução de ácido benzoico	0,10	ml
aroma	q.v.
cor	q.v.

á.gua purificada até um total de 5 ml medicamento é feito passar através de um crivo dos E.U.A. de malha No. 45 e misturado com a celulose carboximeti1ica de sódio e xarope a fim de formar uma pasta macia. A solução de ácido benzoico, o aroma e a cor são diluídos com uma parte da água e adicionados, com agitação. é então adicionada água suficiente a fim de produzir o volume requerido.

Formulação s

Uma formulação intravenosa pode ser preparada como se segue:

( 8(1) -N-C2- ( 2-piridini 1 ) eti 1 3 -1-isopropi 1ó-metilergoline-3-carboxamida clorohidreto solução salina isotónica

100 mg 1000 ml

A solução dos ingredientes anteriores é administrada intravenosamente a uma taxa de 1 ml por minuto a um indivíduo necessitando de tratamento da disfunção sexual.

Claims

REIVIMSICACoES:

lâ. — Processo fórmula (I):

para a preparação de um composto com a em que:

R¹ é C ~C alquilo;

1 *t

R'~ é alilo ou C^-C alquilo de cadeia linear;

R é hidroqénio ou C -C. alquilo de cadeia linear;

4 ¹⁴

R é piridinilo ou imidazolilo;

alk é um radical orgânico divalente derivado de um C_t“C alcano de cadeia linear ou ramificada;

ou de um seu sal de adição de ácidos farmaceuticamente aceitável , caracterizado por compreender:

a) a reacção de um derivado anidrido com a fórmula ( IV > :

em que R e R^ são iguais aos C -C_n alquilo, com HNR'’- (a.l k )-R⁴anteriormente definido;

definidos em que R anteriomente , R⁴, e alk.

e R⁵ é são como

b) o acoplamento de um ácido carboxi1ico com a fórmula (II)

O em que R^x e FC são como anteriormente definido, com uma amina com - 3 4 3 4 a fórmula HNK -(alk)—R', onde R“, e R , e alk são como anteriormente definido, na presença de um reagente de acoplamento;

c) o tratamento de uma azida com a Fórmula:

Γ\ em que R e R são como anteriormente

3 4 3 4 a fórmula HMR -(alk)-rt , onde R , R , te definido;

definido, com uma amina com e alq são como anteriormend) a reacção de um cloreto de ácido com a Fórmula:

em que R e R_o são como anteriormente 3 a -a a fórmula HNR*-(alk)-R , onde R , R', te definido; e definido., com uma amina com e alk são como anteriormendo produto resultante num camente aceitável.

e) a conversão facultativa ;eu sal de adição de ácidos farmaceuti
2â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto em que R^ á isapropílo e R^ é metilo,
3â. - Processo de acordo com a Reivindicação 1 ou 2, caracterizado por se preparar um composto em que alk é -CH_n~ ou
4ÉS. - Processo de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por se preparar a (8fl)-M-C (3-piridini 1) meti 1 3-1-isopropi1—8—metilergolina—8—carboxamida ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
5ê. - Processo de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por se preparar a (8β)-M-L2-(2-piridini1)eti11-1-isopropi1—ó—metilergolina—8—carboxamida ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.