JP2531304B2 - 新規アミノピペラジン誘導体 - Google Patents

新規アミノピペラジン誘導体

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JP2531304B2
JP2531304B2 JP2510050A JP51005090A JP2531304B2 JP 2531304 B2 JP2531304 B2 JP 2531304B2 JP 2510050 A JP2510050 A JP 2510050A JP 51005090 A JP51005090 A JP 51005090A JP 2531304 B2 JP2531304 B2 JP 2531304B2
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照夫 奥
栄司郎 藤堂
義宏 横田
浩 茅切
眞志 橋本
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Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
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Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/28—Nitrogen atoms
    • C07D295/32—Nitrogen atoms acylated with carboxylic or carbonic acids, or their nitrogen or sulfur analogues
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/28—Nitrogen atoms
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  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 この発明は新規アミノピペラジン誘導体およびその医
薬として許容される塩類に関するものであり、医薬の分
野において有用である。
背景技術 ピペラジン誘導体のあるものが、英国特許公開番号21
62843号およびヨーロッパ特許公開番号299493号に抗健
忘薬として有用なことが記載されている。しかしこれら
化合物のピペラジン環のＮ−置換基はアミノ基を含まな
い。
発明の開示 この発明は新規なアミノピペラジン誘導体およびその
医薬として許容される塩に関する。
さらに詳しくは、コリン作動活性増強効果を有する新
規アミノピペラジン誘導体およびその医薬として許容さ
れる塩、それらの製造法、それを含有する医薬組成物、
ヒトにおける中枢神経系障害の治療法、特に健忘症、痴
呆、老年痴呆などの治療法に関する。
この発明の目的は、コリン作動活性増強効果を有する
新規かつ有用なアミノピペラジン誘導体およびその医薬
として許容される塩を提供することにある。
この発明の他の目的は、前記アミノピペラジン誘導体
およびその塩の製造法を提供することにある。
この発明のさらに他の目的は、前記アミノピペラジン
誘導体およびその医薬として許容される塩を有効成分と
して含有する医薬組成物を提供することにある。
この発明のさらに別の目的は、前記アミノピペラジン
誘導体およびその医薬として許容される塩を用いて、ヒ
トにおける中枢神経系障害、特に健忘症、痴呆、老年痴
呆などを治療する方法を提供することにある。
この発明のアミノピペラジン誘導体は新規であり、下
記一般式〔Ｉ〕で表わされ、その医薬として許容される
塩も含まれる。
（式中、R1は低級アルキル基、アリール基または複素環
基を意味し、これらの基はそれぞれハロゲンで置換され
ていてもよい;R2は水素または低級アルキル基;R3はシク
ロ（低級）アルキル基、アリール基またはアル（低級）
アルキル基を意味し、これらの基はそれぞれハロゲンで
置換されていてもよい;Aは Ｙは を意味する） 目的化合物〔Ｉ〕またはその塩は下記の反応式で示さ
れる方法により製造することができる。
式中、R1、R2、R3、Ａ、Ｙはそれぞれ前記定義の通り
であり、▲Ｒ2 a▼は低級アルキル基、Yaは または−SO2−、Ｘは酸残基である。
この明細書の前記の説明ならびに下記の説明におい
て、この発明の範囲に包含される各種定義の適当な例を
次に詳細に説明する。
「低級」とは、特に明記ない限り、炭素原子１ないし
６個を意味する。
「低級アルキル基」の適当な例としては、直鎖または
分岐鎖状のもの、例えばメチル基、エチル基、プロピル
基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブ
チル基、ペンチル基、ヘキシル基などが挙げられ、それ
らの中でもメチル基が好ましい。
「アリール基」の適当な例としては、フェニル基、ナ
フチル基、トリル基、キシリル基、メシチル基、クメニ
ル基などが挙げられ、それらの中でもフェニル基または
ナフチル基が好ましい。
「複素環基」の適当な例としては、窒素原子、酸素原
子または硫黄原子などのヘテロ原子を少なくとも１個含
む飽和または不飽和の単環式または多環式のものが挙げ
られる。
このように定義された「複素環基」の好適な例として
は、窒素原子１乃至４個を含む３乃至８員、より好まし
くは５乃至６員の不飽和複素単環基、例えば、ピロリル
基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピリ
ジルＮ−オキサイド基、ジヒドロピリジル基、テトラヒ
ドロピリジル基、ピリミジル基、ピラジニル基、ピリダ
ジニル基、トリアジニル基、トリアゾリル基、テトラジ
ニル基、テトラゾリル基など；窒素原子１乃至５個を含
む不飽和縮合複素環基、例えばインドリル基、イソイン
ドリル基、インドリジニル基、ベンズイミダゾリル基、
キノリル基、イソキノリル基、インダゾリル基、ベンゾ
トリアゾリル基など；炭素原子１乃至２個および窒素原
子１乃至３個を含む３乃至８員の不飽和複素単環基、例
えばオキソゾリル基、イソキサゾリル基、オキサジアゾ
リル基など；酸素原子１ないし２個および窒素原子１な
いし３個を含む３ないし８員の飽和複素単環基、例えば
モルホリノ基、シドノニル基など；酸素原子１ないし２
個および窒素原子１ないし３個を含む不飽和縮合複素環
基、例えばベンゾキサゾリル基、ベンゾキサジアゾリル
基など；硫黄原子１ないし２個および窒素原子１ないし
３個を含む３ないし８員の不飽和複素単環基、例えばチ
アゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基な
ど；硫黄原子１ないし２個を含む３ないし８員の不飽和
複素単環基、例えばチエニル基など；硫黄原子１ないし
２個および窒素原子１ないし３個を含む不飽和縮合複素
環基、例えばベンゾチアゾリル基、ベンゾチアジアゾリ
ル基など；酸素原子１個を含む３ないし８員の不飽和複
素単環基、例えばフリル基など；硫黄原子１ないし２個
を含む不飽和縮合複素環基、例えばベンゾチエニル基な
ど；酸素原子１ないし２個を含む不飽和縮合複素環基、
例えばベンゾフラニル基などが挙げられる。
「シクロ（低級）アルキル基」の適当な例としては、
シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル
基、シクロヘキシル基などが挙げられる。
「アル（低級）アルキル基」の適当な例としては、ベ
ンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、ベンズ
ヒドリル基、トリチル基などが挙げられる。
「酸残基」の適当な例としては、ハロゲン原子（例え
ばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、アレンスルホニルオ
キシ基（例えばベンゼンスルホニルオキシ基、トシルオ
キシ基など）、低級アルカンスルホニルオキシ基（例え
ば、メシルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基など）
などが挙げられる。
前記の「低級アルキル基」、「アリール基」、「複素
環基」、「シクロ（低級）アルキル基」および「アル
（低級）アルキル基」はハロゲン原子（例えばフッ素、
塩素、臭素およびヨウ素）で置換されていてもよい。
目的化合物〔Ｉ〕の医薬として許容される塩は慣用の
無毒性の塩であって、例えば無機酸との付加塩（例えば
塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩など）、有機
酸との付加塩（例えばギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢
酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、
ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩など）な
どの酸付加塩、アミノ酸との塩（例えばアスパラギン酸
塩、グルタミン酸塩など）などが挙げられる。
目的化合物〔Ｉ〕の製造法を次に詳細に説明する。
製造法１ 化合物〔Ｉ〕またはその塩は、化合物〔II〕またはそ
の塩を化合物〔III〕またはそのカルボキシ基またはス
ルホ基における反応性誘導体と反応させることにより製
造することができる。
化合物〔II〕の適当な塩としては、化合物〔Ｉ〕で例
示したものを挙げることができる。
化合物〔III〕のカルボキシ基またはスルホ基におけ
る反応性誘導体の適当な例としては、エステル、酸ハロ
ゲン化物、酸無水物などが挙げられる。前記反応性誘導
体の適当な例としては、酸ハロゲン化物（例えば、酸塩
化物、酸臭化物等）；対称型酸無水物；脂肪族カルボン
酸（例えば酢酸、ピバル酸など）、置換リン酸（例えば
ジアルキルリン酸、ジフェニルリン酸など）などの酸と
の混合酸無水物；置換または無置換低級アルキルエステ
ル（例えばメチルエステル、エチルエステル、プロピル
エステル、ヘキシルエステル、トリクロロメチルエステ
ルなど）、置換または無置換アル（低級）アルキルエス
テル（例えば、ベンジルエステル、ベンズヒドリルエス
テル、ｐ−クロロベンジルエスエルなど）、置換または
無置換アリールエステル（例えばフェニルエスエル、ト
リルエステル、４−ニトロフェニルエステル、2,4−ジ
ニトロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステ
ル、ナフチルエステルなど）などのエステルまたはN,N
−ジメチルヒドロキシルアミン、Ｎ−ヒドロキシスクシ
ンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドまたは１−ヒド
ロキシ−６−クロロ−1H−ベンゾトリアゾールとのエス
テルなどが挙げられる。これらの反応性誘導体は使用す
る化合物〔III〕の種類に応じて適宜選択することがで
きる。
反応は、通常、水、アセトン、ジオキサン、クロロホ
ルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラ
ン、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド、ピリジ
ン、その他反応に悪影響を及ぼさない有機溶媒などの慣
用の溶媒中で行われる。これら溶媒の中、親水性溶媒は
水との混合物として用いることができる。
化合物〔III〕を遊離酸の形またはその塩の形で反応
に使用する場合は、N,N′−ジシクロヘキシルカルボジ
イミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ′−モルホリノエチル
カルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ′−（３−ジメチルア
ミノプロピル）カルボジイミド、塩化チオニル、塩化オ
キサリル、低級アルコキシカルボニルハライド（例えば
クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチルなど）、１−
（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ）−６−クロロ
−1H−ベンゾトリアゾールなどの慣用の縮合剤の存在下
に反応を行うことが好ましい。
反応温度は、特に限定されず、冷却下ないし加熱下で
反応は行われる。
製造法２ 化合物〔Ia〕またはその塩は、化合物〔II〕またはそ
の塩を化合物〔IV〕と反応させることにより製造するこ
とができる。
化合物〔II〕の塩の適当な例としては、化合物〔Ｉ〕
で例示したものが挙げられる。
この反応は、通常、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、ベンゼン、クロロホルム、塩化メチレン、その他反
応に悪影響を及ぼさない有機溶媒などの溶媒中で行われ
る。
反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加温下
で反応は行われる。
製造法３ 化合物〔Ic〕は化合物〔Ib〕またはその塩を化合物
〔Ｖ〕と反応させることにより製造することができる。
化合物〔Ib〕の適当な塩の例としては、化合物〔Ｉ〕
で例示したものが挙げられる。
この反応は、アルカリ金属（例えばリチウム、ナトリ
ウム、カリウムなど）、アルカリ土類金属（例えばカル
シウムなど）、水素化アルカリ金属（例えば水素化ナト
リウムなど）、水素化アルカリ土類金属（例えば水素化
カルシウムなど）などの塩基の存在下で行うことが好ま
しい。
この反応は、通常、N,N−ジメチルホルムアミド、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベ
ンゼン、トルエン、その他反応に悪影響を及ぼさない溶
媒などの溶媒中で行われる。
反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加熱下
で反応は行われる。
上記製造法により得られた化合物は、粉末化、再結
晶、カラムクロマトグラフィー、再析出などの慣用の方
法で単離・精製することができる。
目的化合物〔Ｉ〕およびその医薬として許容される塩
は強力なコリン作動活性増強効果を有し、ヒトにおける
中枢神経系障害、特に健忘症、痴呆、老年痴呆などの治
療に有用である。
目的化合物〔Ｉ〕の有用性を示すため、化合物〔Ｉ〕
の薬理試験データーを次に示す。
抗スコポラミン誘発性健忘作用 試験方法： 雄性ウィスター系ラット（体重250−300g、１群23−3
1匹）を用いた。スコポラミン（ムスカリン作用性アセ
チルコリン受容体拮抗薬）による記憶障害に対する受動
回避試験での試験化合物の作用を検討した。装置はグリ
ッド床を備えた暗室とそれに連結された照明室から成
る。これらの室はギロチンドアで分けられている。ラッ
トを照明室に入れ、10秒後にギロチンドアをあげた。ラ
ットが暗室に入ってから、もとのケージに戻した（習慣
形成）、習慣形成後30分に臭化水素酸スコポラミン（1m
g/kg）（シグマ社、セントルイス、ミズリー州、米国）
を腹腔内（i.p.）投与した。習慣形成後60分に獲得試験
を実施した。ラットを再び照明室に入れる。ラットが暗
室にはいった時に、ギロチンドアを閉め、グリッド床を
通して4mAの周波数変換電気足ショックを３秒間与え
た。この訓練直後に試験化合物を腹腔内投与した。
訓練後24時間に行なった試行で、ラットを再び照明室
に入れ、暗室に入るまでの反応潜時を最長300秒まで測
定した。結果は各実験群のラットの平均室移動潜時とし
て記録した。試験化合物の効果は回復率として表わし
た。計算は次式によった。
A:試験化合物の平均潜時（秒） B:溶媒の平均潜時（秒） 試験化合物： （ａ）Ｎ−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−４−
フルオロベンズアミド （ｂ）Ｎ−（４−ベンゾイル−１−ピペラジニル）−４
−フルオロベンズアミド （ｃ）Ｎ−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−４−
フルオロベンゼンスルホンアミド 試験結果： この発明の目的化合物〔Ｉ〕およびその医薬として許
容される塩を治療目的に使用する場合、これらの化合物
の一つを有効成分として、これを医薬として許容される
担体、例えば経口、非経口ないし外用に適した有機また
は無機の固体ないし液状賦形剤などと配合した剤形とし
て用いることができる。これらの医薬組成物としてはカ
プセル剤、錠剤、糖衣錠、顆粒剤、溶液剤、懸濁液、乳
剤などが挙げられる。必要な場合、これらの製剤には助
剤、安定剤、湿潤剤または乳化剤、緩衝剤、その他慣用
の添加剤を加えることができる。
化合物〔Ｉ〕の投与量は、患者の年令、症状などに応
じて適宜増減することができるが、化合物〔Ｉ〕の一回
平均投与量約0.1mg、1mg、10mg、50mg、100mg、250mg、
500mgおよび1000mgが上記疾患の治療に有効である。一
般には、１日当り0.1mg/人と約1,000mg/人の間の量を投
与することができる。
下記の製造例および実施例はこの発明をさらに詳細に
説明するために例示したものであり、何らこれを制限す
るものではない。
製造例１ １−ニトロソピペラジン（1.21g）とピリジン（2.4m
l）のジオキサン（18ml）中混合物に塩化２−テノイル
（1.2ml）を氷浴中で滴下する。混合物を氷浴中で１時
間、次いで室温で一夜撹拌する。混合物を酢酸エチル
（100ml）と水（100ml）の混合物に注ぐ。分離する水層
を酢酸エチルで二回抽出する。有機層を合わせて乾燥
し、減圧下に濃縮する。残渣をジイソプロピルエーテル
で粉末化して、１−ニトロソ−４−（２−テノイル）ピ
ペラジン（1.78g）を得る。
１−ニトロソ−４−（２−テノイル）ピペラジン（1.
78g）を酢酸（8ml）と水（8ml）の混合物に溶解し、こ
れに亜鉛粉末（1.55g）を６〜15℃で数回に分けて加え
る。懸濁液を10℃以下で1.5時間撹拌する。混合物に酢
酸（4ml）と亜鉛粉末（780mg）を８〜12℃で加える。混
合物を室温で２時間撹拌する。懸濁液に17％水酸化ナト
リウム水溶液（70ml）を加える。不溶物を去する。水
層をジクロロメタンで抽出する。有機層を合わせ乾燥
し、減圧下に濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（５％メタノール−ジクロロメタンで溶
出）で精製して、１−アミノ−４−（２−テノイル）ピ
ペラジン（1.17g）を微黄色シロップとして得る。1 H NMR（CDCl3,δ）:7.48（1H,dd,J＝１および5Hz）,7.
31（1H,dd,J＝１および4Hz）、7.07（1H,dd,J＝４およ
び5Hz）,3.83（4H,t,J＝5H）,2.88（2H,br.s）,2.70（4
H,t,J＝5Hz） 製造例１と同様にして下記の化合物（製造例２）を得
る。
製造例２ １−アミノ−４−（２−ナフトイル）ピペラジン微黄色
シロップ1 H NMR（CDCl3,δ）:7.98−7.83（4H,m）,7.65−7.45
（3H,m）,3.88（2H,br.s）,3.62（2H,br.s）,3.04（2H,
br.s）,2.68（4H,br.s） 実施例１ １−アセチル−４−アミノピペラジン二塩酸塩（540m
g）と４−フルオロベンゼンスルホニルクロライド（535
mg）のジクロロメタン（5ml）中混合物にトリエチルア
ミン（1.2ml）を氷浴中撹拌下数分間かけて加える。同
温で30分間撹拌後、混合物を食塩水で洗浄し、乾燥後、
減圧濃縮する。残渣をエタノールから結晶化し、エタノ
ールとジエチルエーテルの混合物から再結晶して、Ｎ−
（４−アセチル−１−ピペラジニル）−４−フルオロベ
ンゼンスルホンアミド（360mg）を白色結晶として得
る。
融点:185−186℃ IR（CHCl3）:3400,3300,3005,1642,1638,1596,1498,146
0,1256,1240,1170,1155,1094cm-1 実施例２ １−アミノ−４−ベンゾイルピペラジン（1.1g）とト
リエチルアミン（0.6g）のジクロロメタン（20ml）溶液
に４−フルオロベンゾイルクロライド（0.86g）を氷浴
中撹拌下に滴下する。同温で１時間撹拌後、混合物を1N
塩酸で洗浄し、乾燥後、減圧濃縮する。残渣をジイソプ
ロピルエーテルから結晶化し、エタノールから再結晶し
て精製しＮ−（４−ベンゾイル−１−ピペラジニル）−
４−フルオロベンズアミド（0.97g）を白色結晶として
得る。
融点:206−207℃1 H NMR（CDCl3,δ）:7.78（2H,dd,J＝５および9Hz）,7.
43（5H,s）,7.34（1H,br.s）,7.12（2H,t,J＝9Hz）,3.9
6（2H,br.s）,3.67（2H,br.s）,3.03（4H,br.s） 実施例２と同様にして下記の化合物（実施例３−１）
から実施例３−７））を得る。
実施例３ １） Ｎ−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−２−
フルオロベンズアミド 融点:171−172℃ IR（CHCl3）:3480,3400,3015,1678,1644,1619,1488,145
8,1444,1300,1285,1262cm-1 ２） Ｎ−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−３−
フルオロベンズアミド 融点:196−197℃ IR（CHCl3）:3350,3005,1680,1640,1592,1440,1282,125
8cm-1 ３） Ｎ−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−４−
フルオロベンズアミド 融点:211−212℃1 H NMR（DMSO−d6,δ）:9.58（1H,s）,7.84（2H,dd,J＝
６および9Hz）,7.31（2H,t,J＝9Hz）,3.52（4H,t,J＝6H
z）,2.88（2H,t,J＝6Hz）,2.82（2H,t,J＝6Hz）,2.03
（3H,s） ４） Ｎ−（４−アセチル−１−ピペラジニル）シクロ
ヘキサンカルボキサミド 融点:220−221℃ IR（CHCl3）:3430,3340,2998,2940,2852,1638,1448,128
0,1256,1140,1118,998cm-1 ５） Ｎ−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−４−
フルオロフェニルアセトアミド 融点:163−164℃ IR（CHCl3）:3440,3340,3300,1670,1640,1510,1440,128
2,1258,1158,1140,1120,1000cm-1 ６） Ｎ−［４−（２−テノイル）−１−ピペラジニ
ル］−４−フルオロベンズアミド 融点:189−190℃ IR（CHCl3）:3440,3340,3280,3000,1674,1604,1501,143
8,1284,1259cm-1 ７） Ｎ−［４−（２−ナフトイル）−１−ピペラジニ
ル］−４−フルオロベンズアミド 融点:227−228℃ IR（CHCl3）:3430,3335,2990,1668,1617,1601,1496,147
7,1438,1284,1260cm-1 実施例４ １−アセチル−４−アミノピペラジン二塩酸塩（540m
g）のジクロロメタン（5ml）溶液にトリエチルアミン
（0.8ml）を滴下し、次いで４−フルオロフェニルイソ
シアネート（377mg）のジクロロメタン（2.5ml）溶液を
氷浴中撹拌下に加える。同温で100分間撹拌後、ジクロ
ロメタン（15ml）とメタノール（3ml）の混合物を反応
混合物に加える。混合物を食塩水で洗浄し、乾燥後、減
圧下に濃縮する。残渣をエタノールから結晶化して、Ｎ
−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−Ｎ′−（４−
フルオロフェニル）ウレア（500mg）を得る。
融点:210−211℃1 H NMR（CDCl3,δ）:7.98（1H,s）,7.40（2H,dd,J＝５
および9Hz）,7.00（2H,t,J＝9Hz）,5.88（1H,br.s）,3.
80−2.50（8H,m）,2.14（3H,s） 実施例５ Ｎ−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−４−フル
オロベンズアミド（769mg）のN,N−ジメチルホルムアミ
ド（8ml）溶液に水素化ナトリウム（116mg、油中60％分
散物）を氷浴中撹拌下一度に加える。混合物を同温で１
時間撹拌し、これにヨードメタン（0.3ml）を加える。
氷浴中１時間撹拌後、混合物を減圧濃縮する。残渣をダ
ウエックス（50W×８、H+）を用いるカラムクロマトグ
ラフィーで精製して、Ｎ−（４−アセチル−１−ピペラ
ジニル）−Ｎ−メチル−４−フルオロベンズアミド（44
0mg）を得る。
融点:205−206℃ IR（CHCl3）:3010,2960,1652,1612,1570,1508,1440,134
4,1268,1154cm-1

Claims (9)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 （式中、R1は低級アルキル基、アリール基または複素環
    基を意味し、これらの基はそれぞれハロゲンで置換され
    ていてもよい;R2は水素または低級アルキル基;R3はシク
    ロ（低級）アルキル基、アリール基またはアル（低級）
    アルキル基を意味し、これらの基はそれぞれハロゲンで
    置換されていてもよい;Aは Ｙは を意味する）で示される化合物およびその医薬として許
    容される塩。
  2. 【請求項２】R1が低級アルキル基、フェニル基、ナフチ
    ル基またはチエニル基、R3がハロゲンで置換されていて
    もよいフェニル基である請求の範囲第１項記載の化合
    物。
  3. 【請求項３】R2が水素、R3がハロゲンで置換されたフェ
    ニル基、Ｙが または−SO2−である請求の範囲第２項記載の化合物。
  4. 【請求項４】Ｎ−（４−アセチル−１−ピペラジニル）
    −４−フルオロベンズアミドである請求の範囲第３項記
    載の化合物。
  5. 【請求項５】Ｎ−（４−ベンゾイル−１−ピペラジニ
    ル）−４−フルオロベンズアミドである請求の範囲第３
    項記載の化合物。
  6. 【請求項６】Ｎ−（４−アセチル−１−ピペラジニル）
    −４−フルオロベンゼンスルホンアミドである請求の範
    囲第３項記載の化合物。
  7. 【請求項７】ａ）式 の化合物またはその塩を式 HO−Ｙ−R3 ［III］ の化合物またはその反応性誘導体と反応させて、 式 の化合物またはその医薬として許容される塩を得るか
    （上記式中、R1、R2、R3、ＡおよびＹはそれぞれ後記定
    義の通りである）、 ｂ）式 の化合物またはその塩を式 R3−NCO ［IV］ の化合物と反応させて、式 の化合物またはその医薬として許容される塩を得るか
    （上記式中、R1、R2、R3およびＡはそれぞれ後記定義の
    通りである） ｃ）式 の化合物またはその塩を式 ▲Ｒ2 a▼−Ｘ ［Ｖ］ の化合物と反応させて、式 の化合物を得る（上記式中、R1、R3およびＡはそれぞれ
    後記定義の通りであり、▲Ｒ2 a▼は低級アルキル基、Ya
    は または−SO2−、Ｘは酸残基である）ことを特徴とす
    る、 式 の化合物およびその医薬として許容される塩の製造法。
    上記式〔Ｉ〕中、R1は低級アルキル基、アリール基また
    は複素環基を意味し、これらの基はそれぞれハロゲンで
    置換されていてもよい;R2は水素または低級アルキル基;
    R3はシクロ（低級）アルキル基、アリール基またはアル
    （低級）アルキル基を意味し、これらの基はそれぞれハ
    ロゲンで置換されていてもよい;Aは Ｙは を意味する。
  8. 【請求項８】請求の範囲第１項記載の化合物または医薬
    として許容されるその塩を有効成分として含有するコリ
    ン作動活性増強剤。
  9. 【請求項９】抗健忘剤または抗痴呆剤である請求の範囲
    第８項記載の薬剤。
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Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995000502A1 (fr) * 1993-06-18 1995-01-05 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Nouvel intermediare pour utilisation et traitement de synthese de production d'un derive d'aminopiperazine
ZA9710872B (en) * 1996-12-12 1998-06-15 Fujisawa Pharmaceutical Co N-(4-acetyl-1-piperazinyl)-4-fluorobenzamide hydrate.
WO1998027930A2 (en) * 1996-12-24 1998-07-02 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New use of aminopiperazine derivatives
EP0968201A2 (en) * 1997-02-17 2000-01-05 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New aminopiperazine derivatives
JP3476203B2 (ja) 1997-02-24 2003-12-10 ザイモジュネティックス インコーポレイテッド カルシトニン擬似体
BR9812736A (pt) * 1997-10-09 2000-08-22 Fujisawa Pharmaceutical Co Novo processo para produzir derivados de aminopiperazina
US6268367B1 (en) 1998-02-23 2001-07-31 Zymogenetics, Inc. Piperazine derivatives for treating bone deficit conditions
AUPP818099A0 (en) 1999-01-14 1999-02-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New n-containing heterocyclic compounds
US6344358B1 (en) 1999-05-28 2002-02-05 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Agent for expression of long-term potentiation of synaptic transmission comprising compound having brain somatostatin activation property
GB0021885D0 (en) * 2000-09-06 2000-10-18 Fujisawa Pharmaceutical Co New use
WO2002045715A1 (fr) * 2000-12-07 2002-06-13 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Nootropes
AU2002354438A1 (en) * 2001-12-07 2003-06-17 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Neural transmission promoters
US20060069104A1 (en) * 2002-04-10 2006-03-30 Toshio Matsuda Neurotrophic factor production accelerator
WO2019236710A1 (en) * 2018-06-05 2019-12-12 Praxis Biotech LLC Inhibitors of integrated stress response pathway

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS3919175B1 (ja) * 1963-08-23 1964-09-07
JPS511485A (ja) * 1974-05-31 1976-01-08 Hoechst Ag
US4024258A (en) * 1974-05-31 1977-05-17 American Hoechst Corporation Composition of and method for reducing hypertension with a 1-[1-(indol-3-ylethyl)-piperazin-4-yl]-3-substituted urea
JPH01151561A (ja) * 1987-10-12 1989-06-14 Zambon Group Spa フタラジン化合物、その製造方法、ならびにこの化合物を含有する心血管疾患および腫瘍の治療剤

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB722627A (en) * 1951-06-22 1955-01-26 American Cyanamid Co Improvements relating to new 1-substituted-4-aminopiperazine derivatives and the preparation thereof
CA1250291A (en) * 1984-07-23 1989-02-21 Bristol-Myers Company Psychogeriatric 1-(2-pyrimidinyl)-piperazinyl derivatives of 1-pyrrolidin-2-ones

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS3919175B1 (ja) * 1963-08-23 1964-09-07
JPS511485A (ja) * 1974-05-31 1976-01-08 Hoechst Ag
US4024258A (en) * 1974-05-31 1977-05-17 American Hoechst Corporation Composition of and method for reducing hypertension with a 1-[1-(indol-3-ylethyl)-piperazin-4-yl]-3-substituted urea
JPH01151561A (ja) * 1987-10-12 1989-06-14 Zambon Group Spa フタラジン化合物、その製造方法、ならびにこの化合物を含有する心血管疾患および腫瘍の治療剤

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