RU2208608C2 - Амиды кислот, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе - Google Patents
Амиды кислот, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе Download PDFInfo
- Publication number
- RU2208608C2 RU2208608C2 RU2001122727/04A RU2001122727A RU2208608C2 RU 2208608 C2 RU2208608 C2 RU 2208608C2 RU 2001122727/04 A RU2001122727/04 A RU 2001122727/04A RU 2001122727 A RU2001122727 A RU 2001122727A RU 2208608 C2 RU2208608 C2 RU 2208608C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- substituted
- salt
- reaction
- dichloromethane
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 50
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 title abstract description 19
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title abstract description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 title abstract 2
- -1 phenylsulfinyl Chemical group 0.000 claims abstract description 101
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 99
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 74
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims abstract description 10
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 7
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 claims abstract description 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims abstract description 5
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 5
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 19
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 claims description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 9
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- VBHVOHJOTMCSBQ-UHFFFAOYSA-N n-(1-acetylpiperidin-4-yl)-4-fluorobenzamide Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCC1NC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 VBHVOHJOTMCSBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 171
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 56
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 52
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 46
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 46
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 37
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 35
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 25
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 25
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 23
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 23
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 20
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 19
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 19
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 14
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 14
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 14
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 12
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 12
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 11
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 10
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 9
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 9
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 9
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IQRBPUVIUQDULO-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-n-piperidin-4-ylbenzamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)NC1CCNCC1 IQRBPUVIUQDULO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 8
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 8
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 8
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 8
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 8
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 8
- AWKOGAFRLOPNOP-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminopiperidin-1-yl)ethanone;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(=O)N1CCC(N)CC1 AWKOGAFRLOPNOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 7
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 5
- PKDPUENCROCRCH-UHFFFAOYSA-N 1-piperazin-1-ylethanone Chemical compound CC(=O)N1CCNCC1 PKDPUENCROCRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 4
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 4
- 125000006323 alkenyl amino group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000006319 alkynyl amino group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 description 4
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 4
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 4
- VCAONUYLBSXAIA-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-3-piperidin-4-ylurea Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1NC(=O)NC1CCNCC1 VCAONUYLBSXAIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YUBDLZGUSSWQSS-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidin-4-amine Chemical compound C1CC(N)CCN1CC1=CC=CC=C1 YUBDLZGUSSWQSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 3
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 3
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 3
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 3
- 125000006255 cyclopropyl carbonyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 3
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- ASYPRKQJWDKLCV-UHFFFAOYSA-N phenyl n-pyridin-4-ylcarbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC(=O)NC1=CC=NC=C1 ASYPRKQJWDKLCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- YBNZMQXSIQUIHZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(1-acetylpiperidin-4-yl)carbamate Chemical compound CC(=O)N1CCC(NC(=O)OC(C)(C)C)CC1 YBNZMQXSIQUIHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CKXZPVPIDOJLLM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-piperidin-4-ylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1CCNCC1 CKXZPVPIDOJLLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 3
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPILVPUGYFCOCT-UHFFFAOYSA-N 1-(1-benzylpiperidin-4-yl)-3-(4-fluorophenyl)urea Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1NC(=O)NC1CCN(CC=2C=CC=CC=2)CC1 OPILVPUGYFCOCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DSVGFKBFFICWLZ-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-isocyanatobenzene Chemical compound FC1=CC=C(N=C=O)C=C1 DSVGFKBFFICWLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Chemical compound C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZXKKOFJYPRJFIE-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethoxy)benzoyl chloride Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 ZXKKOFJYPRJFIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHQMLZCIVMCUCI-UHFFFAOYSA-N 4-acetylpiperazine-1-sulfonyl chloride Chemical compound CC(=O)N1CCN(S(Cl)(=O)=O)CC1 MHQMLZCIVMCUCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1 KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 2
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 2
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010036018 Pollakiuria Diseases 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 2
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 2
- 208000037132 Subdural Chronic Hematoma Diseases 0.000 description 2
- 208000002667 Subdural Hematoma Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 2
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQQCWHHHQWVAGC-UHFFFAOYSA-N n-(1-benzylpiperidin-4-yl)-4-fluorobenzamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)NC1CCN(CC=2C=CC=CC=2)CC1 XQQCWHHHQWVAGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 2
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N quinoxaline Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAOPCXGHUBUDJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[(4-fluorophenyl)carbamoyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C(=O)NC1=CC=C(F)C=C1 KEAOPCXGHUBUDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUNQDCPTRBSHDT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(1-acetylpiperidin-4-yl)-n-[(4-fluorophenyl)methyl]carbamate Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCC1N(C(=O)OC(C)(C)C)CC1=CC=C(F)C=C1 ZUNQDCPTRBSHDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFKLUNLIZMWKNF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(1-benzylpiperidin-4-yl)carbamate Chemical compound C1CC(NC(=O)OC(C)(C)C)CCN1CC1=CC=CC=C1 WFKLUNLIZMWKNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000018726 traumatic encephalopathy Diseases 0.000 description 2
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- MSBGPEACXKBQSX-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl) carbonochloridate Chemical compound FC1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 MSBGPEACXKBQSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLNAWQLIEGMJDU-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl) n-(1-acetylpiperidin-4-yl)carbamate Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCC1NC(=O)OC1=CC=C(F)C=C1 NLNAWQLIEGMJDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGRXAHXMIDCTNV-UHFFFAOYSA-N (6-chlorobenzotriazol-1-yl) 4-chlorobenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)ON1C2=CC(Cl)=CC=C2N=N1 VGRXAHXMIDCTNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006529 (C3-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIPFDHFTBYJKQB-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,5-pentachloro-6-(2,3,4,5,6-pentachlorophenoxy)benzene Chemical compound ClC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl CIPFDHFTBYJKQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004506 1,2,5-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004517 1,2,5-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKZGRZFDYFPPJY-UHFFFAOYSA-N 1-(1-acetylpiperidin-4-yl)-3-(4-fluorophenyl)urea Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCC1NC(=O)NC1=CC=C(F)C=C1 SKZGRZFDYFPPJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYGMNEAGCGZWNA-UHFFFAOYSA-N 1-(1-acetylpiperidin-4-yl)-3-pyridin-4-ylurea Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCC1NC(=O)NC1=CC=NC=C1 YYGMNEAGCGZWNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGAXJEXVOSVLFY-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dinitrophenoxy)-2,4-dinitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O WGAXJEXVOSVLFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDRALCNHLKCWIX-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-3-[1-(4-fluorophenyl)sulfonylpiperidin-4-yl]urea Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1NC(=O)NC1CCN(S(=O)(=O)C=2C=CC(F)=CC=2)CC1 MDRALCNHLKCWIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVNPLEPBDPJYRZ-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CBr)C=C1 NVNPLEPBDPJYRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYBWKMQAICSGOK-UHFFFAOYSA-N 1-[2-amino-4-[(4-fluorophenyl)methyl]piperidin-1-yl]ethanone;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(N)N(C(=O)C)CCC1CC1=CC=C(F)C=C1 CYBWKMQAICSGOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVABZQFAQYKHHS-UHFFFAOYSA-N 1-acetyl-4-(4-fluorophenyl)piperazine-2-sulfonamide Chemical compound C1C(S(N)(=O)=O)N(C(=O)C)CCN1C1=CC=C(F)C=C1 NVABZQFAQYKHHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWDBLXZGHKIZEE-UHFFFAOYSA-N 1-acetyl-4-(4-fluorophenyl)piperidine-2-carboxamide Chemical compound C1C(C(N)=O)N(C(=O)C)CCC1C1=CC=C(F)C=C1 UWDBLXZGHKIZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFCLWJHOKCQYOQ-UHFFFAOYSA-N 1-acetylpiperidine-4-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N1CCC(C(O)=O)CC1 WFCLWJHOKCQYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REXQTRHCVRPOMB-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-[(4-chlorophenyl)methoxymethyl]benzene Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1COCC1=CC=C(Cl)C=C1 REXQTRHCVRPOMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPIUIOXAFBGMNB-UHFFFAOYSA-N 1-hexoxyhexane Chemical compound CCCCCCOCCCCCC BPIUIOXAFBGMNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARNKHYQYAZLEEP-UHFFFAOYSA-N 1-naphthalen-1-yloxynaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(OC=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)=CC=CC2=C1 ARNKHYQYAZLEEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWAGUKZCDDRDCS-UHFFFAOYSA-N 1-nitro-4-(4-nitrophenoxy)benzene Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 MWAGUKZCDDRDCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQGJKQGLPAKRGY-UHFFFAOYSA-N 2-(4-acetylpiperazin-1-yl)-1-(4-fluorophenyl)ethanone;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C(=O)C)CCN1CC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 PQGJKQGLPAKRGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJZWJOQRSMOFMA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-(4-fluorophenyl)ethanone Chemical compound FC1=CC=C(C(=O)CCl)C=C1 UJZWJOQRSMOFMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSZKAQCISWFDCQ-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound FC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O ZSZKAQCISWFDCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003504 2-oxazolinyl group Chemical group O1C(=NCC1)* 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEZMGOARGJSMGX-UHFFFAOYSA-N 4-acetyl-n-(4-fluorophenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(=O)NC1=CC=C(F)C=C1 HEZMGOARGJSMGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXISMMUDCUQBR-UHFFFAOYSA-N 4-acetyl-n-pyridin-4-ylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(=O)NC1=CC=NC=C1 NIXISMMUDCUQBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 4-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=NC=C1 NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOLLYFFPMWVIBR-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-n-(1-methylsulfonylpiperidin-4-yl)benzamide Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)C)CCC1NC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 UOLLYFFPMWVIBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNZBFEWOKNDCKJ-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-n-[1-[4-(trifluoromethoxy)benzoyl]piperidin-4-yl]benzamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)NC1CCN(C(=O)C=2C=CC(OC(F)(F)F)=CC=2)CC1 HNZBFEWOKNDCKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFXHJFKKRGVUMU-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 BFXHJFKKRGVUMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQRONKZLYKUEMO-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1-(2,4,6-trimethylphenyl)pent-4-en-2-one Chemical group CC(=C)CC(=O)Cc1c(C)cc(C)cc1C UQRONKZLYKUEMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZCYLJGNWDVJRA-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1-hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(O)N=NC2=C1 TZCYLJGNWDVJRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021555 Chromium Chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-N Diphenyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(O)OC1=CC=CC=C1 ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005479 Lucite® Polymers 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNPOFXIBHOVFFH-UHFFFAOYSA-N N-cyclohexyl-N'-(2-(4-morpholinyl)ethyl)carbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NCCN1CCOCC1 XNPOFXIBHOVFFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVQATPQSBYNMGE-UHFFFAOYSA-N [benzhydryloxy(phenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PVQATPQSBYNMGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005189 alkyl hydroxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007860 aryl ester derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001510 aspartic acids Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000002047 benzodioxolyl group Chemical group O1OC(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005874 benzothiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- QSWDMMVNRMROPK-UHFFFAOYSA-K chromium(3+) trichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cr+3] QSWDMMVNRMROPK-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- WYYQVWLEPYFFLP-UHFFFAOYSA-K chromium(3+);triacetate Chemical compound [Cr+3].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O WYYQVWLEPYFFLP-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000002592 cumenyl group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)C(C)C 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000006637 cyclobutyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006639 cyclohexyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006638 cyclopentyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC1 YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004772 dichloromethyl group Chemical group [H]C(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N dipropyl ether Chemical compound CCCOCCC POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004979 fampridine Drugs 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005935 hexyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000003906 hydrocephalus Diseases 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- BNTRVUUJBGBGLZ-UHFFFAOYSA-N hydron;pyridine-4-carbonyl chloride;chloride Chemical compound Cl.ClC(=O)C1=CC=NC=C1 BNTRVUUJBGBGLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005945 imidazopyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDTJPFNETGKJFK-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[(4-fluorobenzoyl)amino]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC)CCC1NC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 QDTJPFNETGKJFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEIXSIXDZDQVDU-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[(4-fluorophenyl)carbamoyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC)CCN1C(=O)NC1=CC=C(F)C=C1 DEIXSIXDZDQVDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQVBFABRLFZLFH-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[(4-fluorophenyl)carbamoylamino]piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC)CCC1NC(=O)NC1=CC=C(F)C=C1 HQVBFABRLFZLFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 125000006384 methylpyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- JEDHEXUPBRMUMB-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-3-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CN=C1 JEDHEXUPBRMUMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXAUCEJUZQMIGN-UHFFFAOYSA-N n-(1-acetylpiperidin-4-yl)-4-fluoro-n-methylbenzamide Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(=O)N(C)C1CCN(C(C)=O)CC1 SXAUCEJUZQMIGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHHLEHRNFSMQNP-UHFFFAOYSA-N n-(1-acetylpiperidin-4-yl)-4-fluorobenzenesulfonamide Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCC1NS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 JHHLEHRNFSMQNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVSVNQXAAMBQBO-UHFFFAOYSA-N n-(1-benzoylpiperidin-4-yl)-4-fluorobenzamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)NC1CCN(C(=O)C=2C=CC=CC=2)CC1 MVSVNQXAAMBQBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQKUEDUJHVCNEG-UHFFFAOYSA-N n-(4-fluorophenyl)-4-[4-(trifluoromethoxy)benzoyl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1NC(=O)N1CCN(C(=O)C=2C=CC(OC(F)(F)F)=CC=2)CC1 CQKUEDUJHVCNEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHZWGSJHKANENI-UHFFFAOYSA-N n-(4-fluorophenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1NC(=O)N1CCNCC1 LHZWGSJHKANENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXUDHSXDZGBTBT-UHFFFAOYSA-N n-[1-(2,2-dimethylpropanoyl)piperidin-4-yl]-4-fluorobenzamide Chemical compound C1CN(C(=O)C(C)(C)C)CCC1NC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 RXUDHSXDZGBTBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYHNUDJASFUMBF-UHFFFAOYSA-N n-[1-(cyclopropanecarbonyl)piperidin-4-yl]-4-fluorobenzamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)NC1CCN(C(=O)C2CC2)CC1 FYHNUDJASFUMBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000480 nickel oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003077 normal pressure hydrocephalus Diseases 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005968 oxazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- GNRSAWUEBMWBQH-UHFFFAOYSA-N oxonickel Chemical compound [Ni]=O GNRSAWUEBMWBQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003445 palladium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N palladium(ii) oxide Chemical compound [O-2].[Pd+2] JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000018052 penile erection Effects 0.000 description 1
- 210000003899 penis Anatomy 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Substances OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- IYPZRUYMFDWKSS-UHFFFAOYSA-N piperazin-1-amine Chemical class NN1CCNCC1 IYPZRUYMFDWKSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPIXZLGONUBZLK-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt].[Pt] UPIXZLGONUBZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BYOTVYCSYWPDCM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(pyridin-4-ylcarbamoyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C(=O)NC1=CC=NC=C1 BYOTVYCSYWPDCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011135 tin Substances 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- SMYMDRJWEFCCCI-UHFFFAOYSA-N trichloro(trichloromethoxy)methane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(Cl)(Cl)Cl SMYMDRJWEFCCCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 125000005023 xylyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/34—Tobacco-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/56—Nitrogen atoms
- C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/26—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Psychology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новым амидам кислот формулы I
где R1 - C1-C6 алканоил, С1-С6 алкоксикарбонил, бензоил, бензоил, замещенный галоген (С1-С6)-алкокси, С1-С6 алкилсульфонил, фенилсульфонил, фенилсульфонил, замещенный галогеном, или цикло (С3-С6) алкилкарбонил, R2 - фенил, фенилокси или фениламино, где каждый фенил может быть замещен галогеном; пиридил или пиридиламино, А представляет одинарную связь, Е - этилен, Х представляет СН, Y-NR5, где R5 - водород, Q представляет -С(О)- или -SO2-, R3 и R4, вместе взятые, образуют этилен, или их фармацевтически приемлемым солям. Соединения формулы I могут быть использованы для лечения и/или профилактики заболеваний центральной нервной системы, таких как амнезия, шизофрения или слабоумие. 3 с. и 5 з.п.ф-лы, 1 табл.
где R1 - C1-C6 алканоил, С1-С6 алкоксикарбонил, бензоил, бензоил, замещенный галоген (С1-С6)-алкокси, С1-С6 алкилсульфонил, фенилсульфонил, фенилсульфонил, замещенный галогеном, или цикло (С3-С6) алкилкарбонил, R2 - фенил, фенилокси или фениламино, где каждый фенил может быть замещен галогеном; пиридил или пиридиламино, А представляет одинарную связь, Е - этилен, Х представляет СН, Y-NR5, где R5 - водород, Q представляет -С(О)- или -SO2-, R3 и R4, вместе взятые, образуют этилен, или их фармацевтически приемлемым солям. Соединения формулы I могут быть использованы для лечения и/или профилактики заболеваний центральной нервной системы, таких как амнезия, шизофрения или слабоумие. 3 с. и 5 з.п.ф-лы, 1 табл.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к новым амидным соединениям и их фармацевтически приемлемым солям, которые могут использоваться в качестве лекарственного средства.
Настоящее изобретение относится к новым амидным соединениям и их фармацевтически приемлемым солям, которые могут использоваться в качестве лекарственного средства.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Некоторые из аминопиперазиновых производных были описаны в качестве средств, используемых против амнезии или против слабоумия, например, в международной публикации РСТ W091/01979 и WO 98/35951.
Некоторые из аминопиперазиновых производных были описаны в качестве средств, используемых против амнезии или против слабоумия, например, в международной публикации РСТ W091/01979 и WO 98/35951.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к новым амидным соединениям и их фармацевтически приемлемым солям.
Настоящее изобретение относится к новым амидным соединениям и их фармацевтически приемлемым солям.
Более конкретно, оно относится к новым амидным соединениям и их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают холинергической активностью, к способам их получения, к содержащим их фармацевтическим композициям и к способу лечения и/или предупреждения расстройств центральной нервной системы у млекопитающих и, более конкретно, к способу лечения и/или предупреждения амнезии, слабоумия (например, старческого слабоумия, слабоумия Aльцгеймера, слабоумия, связанного с различными заболеваниями, такого как церебральное сосудистое слабоумие, церебральное посттравматическое слабоумие, слабоумие вследствие опухоли мозга, слабоумие вследствие хронической субдуральной гематомы, слабоумие вследствие гидроцефалии при нормальном давлении, постменингитное слабоумие, слабоумие типа болезни Паркинсона и т.д.) и т.п. Кроме того, ожидают, что целевое соединение окажется полезным в качестве терапевтических и/или профилактических средств в случае шизофрении, депрессии, инсульта, травмы головы, никотиновой абстиненции, повреждения спинного мозга, беспокойства, поллакиурии, недержания мочи, мышечной дистрофии, расстройства, связанного с повышенной активностью недостатка внимания, излишней сонливости в дневное время (нарколепсия), болезни Паркинсона или аутизме.
Одним из объектов настоящего изобретения являются новые и полезные амидные соединения и их фармацевтически приемлемые соли, обладающие холинергической активностью.
Следующим объектом настоящего изобретения являются способы получения указанных амидных соединений и их солей.
Еще одним объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента указанные амидные соединения и их фармацевтически приемлемые соли.
Еще одним объектом настоящего изобретения является терапевтический способ лечения и/или предупреждения вышеуказанных заболеваний у млекопитающих с использованием указанных амидных соединений и их фармацевтически приемлемых солей.
Амидные соединения по настоящему изобретению являются новыми и могут быть представлены следующей общей формулой [I]:
в которой R1 представляет ацил,
R2 представляет низший алкил, низший алкокси, низший алкиламино, низший алкенил, низший алкенилокси, низший алкениламино, низший алкинил, низший алкинилокси, низший алкиниламино, цикло(низший)алкил, цикло(низший)алкил-окси, цикло(низший)алкиламино, арил, арилокси, ариламино, гетероциклическую группу, или амино, замещенную гетероциклической группой, каждый из которых может быть замещен подходящим(и) заместителем(ми); или ацил;
А представляет одинарную связь, или -SO2-,
Е представляет низший алкилен, необязательно замещенный подходящим(и) заместителем(ми),
Х является СН или N,
Y представляет одинарную связь, низший алкилен, или (где R5 представляет водород, низший алкил, замещенный низший алкил, N-защитную группу, арил, ацил или гетероциклическую группу);
Q представляет -CH2-, , -SO2-, или -N=CH-, и
R3 и R4, каждый, представляют водород или низший алкил, или, взятые вместе, образуют низший алкилен, необязательно конденсированный с циклическим углеводородом или гетероциклическим кольцом,
при условии, что, когда Х является N,
тогда 1) Y представляет одинарную связь,
и
Q представляет собой -CH2-, или -SO2-, или
2) Y является низшим алкиленом,
и их фармацевтически приемлемыми солями.
в которой R1 представляет ацил,
R2 представляет низший алкил, низший алкокси, низший алкиламино, низший алкенил, низший алкенилокси, низший алкениламино, низший алкинил, низший алкинилокси, низший алкиниламино, цикло(низший)алкил, цикло(низший)алкил-окси, цикло(низший)алкиламино, арил, арилокси, ариламино, гетероциклическую группу, или амино, замещенную гетероциклической группой, каждый из которых может быть замещен подходящим(и) заместителем(ми); или ацил;
А представляет одинарную связь, или -SO2-,
Е представляет низший алкилен, необязательно замещенный подходящим(и) заместителем(ми),
Х является СН или N,
Y представляет одинарную связь, низший алкилен, или (где R5 представляет водород, низший алкил, замещенный низший алкил, N-защитную группу, арил, ацил или гетероциклическую группу);
Q представляет -CH2-, , -SO2-, или -N=CH-, и
R3 и R4, каждый, представляют водород или низший алкил, или, взятые вместе, образуют низший алкилен, необязательно конденсированный с циклическим углеводородом или гетероциклическим кольцом,
при условии, что, когда Х является N,
тогда 1) Y представляет одинарную связь,
и
Q представляет собой -CH2-, или -SO2-, или
2) Y является низшим алкиленом,
и их фармацевтически приемлемыми солями.
Целевое соединение [I] или его соль можно получить способами, показанными на схемах реакции, приведенных в конце описания.
Выше и далее в настоящем описании подходящие примеры различных определений, которые должны быть включены в рамки настоящего изобретения, подробно объяснены ниже.
Термин "низший" означает группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, если не указано иначе.
Низшая группа в термине "низший алкенил", "низший алкенилокси", "низший алкениламино", "низший алкинил", "низший алкинилокси" и "низший алкиниламино" означает группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода.
Низшая группа в терминах "цикло(низший)алкил", "цикло(низший)алкилокси" и "цикло(низший)алкиламино" означает группу, содержащую от 3 до 6 атомов углерода.
Подходящий "низший алкил" и низшая алкильная группа в терминах "замещенный низший алкил", "ар(низший)алкил", "галоген(низший)алкил", "низший алкиламино", "низший алкилсилил", "низший алкилтио" и "низший алкилсульфонил" могут представлять собой линейный или разветвленный C1-C6 алкил, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, этилпропил, гексил или т.п., из которых предпочтителен метил.
Подходящий "низший алкенил" и низшая алкенильная часть в терминах "низший алкенилокси" и "низший алкениламино" могут представлять собой линейный или разветвленный С2-С6 алкенил, такой как этенил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил, изопропенил, бутадиенил, пентадиенил, гексадиенил или т. п., из которых предпочтительным является этенил, пропенил или бутадиенил.
Подходящий "низший алкинил" и низшая алкинильная группа в термине "низший алкинилокси" и "низший алкиниламино" могут представлять собой линейный или разветвленный С2-С6 алкинил, такой, как этинил, пропаргил, бутинил или т.п., из которых предпочтительным является этинил.
Подходящий "цикло(низший)алкил" и цикло(низшая)алкильная группа в терминах "цикло(низший)алкилокси" и "цикло(низший)алкиламино" могут представлять собой цикло(С3-С6)алкил, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил, из которых предпочтителен циклопропил.
Подходящий "арил" или аргруппа в терминах "ар(низший)алкокси", "арилокси", "ариламино", "арилсульфонил", "ароил" и "ар(низший)алкил" может представлять собой фенил, нафтил, фенил, замещенный низшим алкилом [например, толил, ксилил, мезитил, куменил, ди(трет-бутил)фенил и т.д.] и т. п., из которых предпочтительным является фенил или толил.
Подходящий "ар(низший)алкил" может представлять собой бензил, фенетил, фенилпропил, бензгидрил, тритил и т.п., из которых предпочтительным является бензил.
Подходящий "низший алкилен" и низшая алкиленовая группа в термине "низший алкилендиокси" может представлять собой линейный или разветвленный C1-C6 алкилен, такой как метилен, этилен, триметилен, пропилен, тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен, этилэтилен или т.п., из которых предпочтительным является метилен, этилен или триметилен.
Подходящий "низший алкокси" и низшая алкоксигруппа в терминах "ар(низший)алкокси" и "галоген(низший)алкокси" может представлять собой линейный или разветвленный C1-C6 алкокси, такой как метокси, этокси, пропокси, изопропокси, метилпропокси, бутокси, изобутокси, трет-бутокси, пентилокси, гексилокси или т.п., из которых предпочтительным является метокси или трет-бутокси.
Подходящий "ар(низший)алкокси" может представлять собой бензилокси, фенетилокси, фенилпропокси, бензгидрилокси, тритилокси и т.п.
Подходящий "галоген" и галогеновая группа в термине "галоген(низший)алкил" может представлять собой фтор, хлор, бром и йод, из которых предпочтительным является фтор, хлор или йод.
Подходящий "галоген(низший)алкил" может представлять собой низший алкил, замещенный одним или несколькими атомами галогена, такой как хлорметил, дихлорметил, фторметил, дифторметил, трифторметил, пентахлорэтил или т.п., из которых предпочтительным является трифторметил.
Подходящий "галоген(низший)алкокси" может представлять собой низший алкокси, замещенный одним или несколькими атомами галогена, такой как хлорметокси, дихлорметокси, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, пентахлорэтокси или т.п., из которых предпочтительным является трифторметокси.
Подходящий "низший алкиламино" может представлять собой моно- или ди(низший алкиламино), такой как метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино, бутиламино, трет-бутиламино, изобутиламино, пентиламино, гексиламино, диметиламино, диэтиламино, дипропиламино, дибутиламино, диизопропиламино, дипентиламино, дигексиламино, N-метилэтиламино или т.п., из которых предпочтительным является диметиламино.
Подходящий "низший алкилсилил" может представлять собой моно-, ди- или три(низший)алкилсилил, такой как триметилсилил, диметилсилил, триэтилсилил или т.п., из которых предпочтительным является триметилсилил.
Подходящий "низший алкилендиокси" может представлять собой метилендиокси, этилендиокси и т.п., из которых предпочтительным является метилендиокси.
Подходящая "гетероциклическая группа" может представлять собой группу, содержащую, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из атомов азота, серы и кислорода, и может включать в себя насыщенную или ненасыщенную, моноциклическую или полициклическую гетероциклическую группу, и предпочтительно гетероциклическая группа может представлять собой N-содержащую гетероциклическую группу, такую как ненасыщенная 3-6-членная гетеромоноциклическая группа, содержащая от 1 до 4 атомов азота, например пирролил, пирролинил, имидазолил, пиразолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазолил [например, 4Н-1,2,4-триазолил, 1Н-1,2,3-триазолил, 2Н-1,2,3-триазолил и т.д. ], тетразолил [например, lH-тетразолил, 2Н-тетразолил и т.д.] и т.д.;
насыщенная 3-7-членная гетеромоноциклическая группа, содержащая от 1 до 4 атомов азота [например, пирролидинил, имидазолидинил, пиперидил, пиперазинил, гомопиперазинил и т.д.];
ненасыщенная конденсированная гетеромоноциклическая группа, содержащая от 1 до 5 атомов азота, например индолил, изоиндолил, индолизинил, бензимидазолил, хинолил, изохинолил, имидазопиридил, индазолил, бензотриазолил, тетразолопирида-зинил [например, тетразоло[1,5-b]пиридазинил и т.д.], хиноксалинил и т.д.;
ненасыщенная 3-6-членная гетеромоноциклическая группа, содержащая атом кислорода, например пиранил, фурил и т.д.;
насыщенная 3-6-членная гетеромоноциклическая группа, содержащая атом кислорода, например, 1H-тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил и т.д.;
ненасыщенная 3-6-членная гетеромоноциклическая группа, содержащая от 1 до 2 атомов серы, например тиенил и т.д.;
ненасыщенная 3-6-членная гетеромоноциклическая группа, содержащая от 1 до 2 атомов кислорода и от 1 до 3 атомов азота, например оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил [например, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил и т.д.], оксазолинил [например, 2-оксазолинил и т.д.] и т.д.;
насыщенная 3-6-членная гетеромоноциклическая группа, содержащая от 1 до 2 атомов кислорода и от 1 до 3 атомов азота [например, морфолинил и т.д.];
ненасыщенная конденсированная гетеромоноциклическая группа, содержащая от 1 до 2 атомов кислорода и от 1 до 3 атомов азота [например, бензофуразанил, бензоксазолил, бензодиазолил и т.д.];
ненасыщенная 3-6-членная гетеромоноциклическая группа, содержащая от 1 до 2 атомов серы и от 1 до 3 атомов азота, например тиазолил, тиадиазолил [например, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил и т.д.] и т.д.;
насыщенная 3-6-членная гетеромоноциклическая группа, содержащая от 1 до 2 атомов серы и от 1 до 3 атомов азота [например, тиазолидинил и т.д.];
ненасыщенная конденсированная гетероциклическая группа, содержащая от 1 до 2 атомов серы и от 1 до 3 атомов азота [например, бензотиазолил, бензотиадиазолил и т.д.];
ненасыщенная конденсированная гетероциклическая группа, содержащая от 1 до 2 атомов кислорода [например, бензофуранил, бензодиоксолил, хроманил и т. д.] и т.п.
насыщенная 3-7-членная гетеромоноциклическая группа, содержащая от 1 до 4 атомов азота [например, пирролидинил, имидазолидинил, пиперидил, пиперазинил, гомопиперазинил и т.д.];
ненасыщенная конденсированная гетеромоноциклическая группа, содержащая от 1 до 5 атомов азота, например индолил, изоиндолил, индолизинил, бензимидазолил, хинолил, изохинолил, имидазопиридил, индазолил, бензотриазолил, тетразолопирида-зинил [например, тетразоло[1,5-b]пиридазинил и т.д.], хиноксалинил и т.д.;
ненасыщенная 3-6-членная гетеромоноциклическая группа, содержащая атом кислорода, например пиранил, фурил и т.д.;
насыщенная 3-6-членная гетеромоноциклическая группа, содержащая атом кислорода, например, 1H-тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил и т.д.;
ненасыщенная 3-6-членная гетеромоноциклическая группа, содержащая от 1 до 2 атомов серы, например тиенил и т.д.;
ненасыщенная 3-6-членная гетеромоноциклическая группа, содержащая от 1 до 2 атомов кислорода и от 1 до 3 атомов азота, например оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил [например, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил и т.д.], оксазолинил [например, 2-оксазолинил и т.д.] и т.д.;
насыщенная 3-6-членная гетеромоноциклическая группа, содержащая от 1 до 2 атомов кислорода и от 1 до 3 атомов азота [например, морфолинил и т.д.];
ненасыщенная конденсированная гетеромоноциклическая группа, содержащая от 1 до 2 атомов кислорода и от 1 до 3 атомов азота [например, бензофуразанил, бензоксазолил, бензодиазолил и т.д.];
ненасыщенная 3-6-членная гетеромоноциклическая группа, содержащая от 1 до 2 атомов серы и от 1 до 3 атомов азота, например тиазолил, тиадиазолил [например, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил и т.д.] и т.д.;
насыщенная 3-6-членная гетеромоноциклическая группа, содержащая от 1 до 2 атомов серы и от 1 до 3 атомов азота [например, тиазолидинил и т.д.];
ненасыщенная конденсированная гетероциклическая группа, содержащая от 1 до 2 атомов серы и от 1 до 3 атомов азота [например, бензотиазолил, бензотиадиазолил и т.д.];
ненасыщенная конденсированная гетероциклическая группа, содержащая от 1 до 2 атомов кислорода [например, бензофуранил, бензодиоксолил, хроманил и т. д.] и т.п.
Указанная "гетероциклическая группа" может быть замещена низшим алкилом, примеры которого приведены выше, среди которых предпочтительной является тиенил, пиридил, метилпиридил, хинолил, индолил, хиноксалинил, бензофуранил, или тетраметилхроманил, а более предпочтительной является пиридил.
Подходящий "ацил" может представлять собой карбоксигруппу; этерифицированную карбоксигруппу; карбамоил, замещенный низшим алкилом, арилом, ар(низшим)алкилом, арилсульфонилом, низшим алкилсульфонилом или гетероциклической группой; замещенный или незамещенный арилсульфонил; низший алкилсульфонил; цикло(низший)алкилкарбонил; низший алканоил; замещенный или незамещенный ароил; гетероциклокарбонил и т.п.
Этерифицированная карбоксигруппа может представлять собой замещенный или незамещенный низший алкоксикарбонил [например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, гексилоксикарбонил, 2-йодэтоксикарбонил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил и т.д.], замещенный или незамещенный арилоксикарбонил [например, феноксикарбонил, 4-нитрофеноксикарбонил, 2-нафтилоксикарбонил и т.д.], замещенный или незамещенный ар(низший)алкоксикарбонил [например, бензилоксикарбонил, фенетилоксикарбонил, бензгидрилоксикарбонил, 4-нитробензилоксикарбонил и т.д.] и т.п., из которых предпочтительным является незамещенный низший алкоксикарбонил, а более предпочтительным является метоксикарбонил или трет-бутоксикарбонил.
Карбамоил, замещенный низшим алкилом, может представлять собой метилкарбамоил, этилкарбамоил, пропилкарбамоил, диметилкарбамоил, диэтилкарбамоил, N-метил-N-этилкарбамоил и т.п.
Карбамоил, замещенный арилом, может представлять собой фенилкарбамоил, нафтилкарбамоил, фенилкарбамоил, замещенный низший алкилом [например, толилкарбамоил, ксилилкарбамоил и т.д.] и т.п.
Карбамоил, замещенный ар(низшим) алкилом, может представлять собой бензилкарбамоил, фенетилкарбамоил, фенилпропилкарбамоил и т.п., из которых предпочтительным является бензилкарбамоил.
Карбамоил, замещенный арилсульфонилом, может представлять собой фенилсульфонилкарбамоил, толилсульфонилкарбамоил и т.п.
Карбамоил, замещенный низшим алкилсульфонилом, может представлять собой метилсульфонилкарбамоил, этилсульфонилкарбамоил и т.п.
Карбамоил, замещенный гетероциклической группой, может представлять собой карбамоил, замещенный указанной выше гетероциклической группой.
Низший алканоил может представлять собой формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, изовалерил, пивалоил, гексаноил и т.п., из которых предпочтительным является ацетил или пивалоил.
Замещенный или незамещенный ароил может представлять собой бензоил, нафтоил, толуоил, ди(трет-бутил)бензоил, галоген(низший)алкоксибензоил [например, трифторметоксибензоил и т.д.] и т.п., из которых предпочтительным является бензоил или трифторметоксибензоил.
Замещенный или незамещенный арилсульфонил может представлять собой фенилсульфонил, толилсульфонил, галогенфенилсульфонил [например, фторфенилсульфонил и т.п.] и т.п., из которых предпочтительным является фторфенилсульфонил.
Низший алкилсульфонил может представлять собой метилсульфонил, этилсульфонил и т.п., из которых предпочтительным является метилсульфонил.
Цикло(низший)алкилкарбонил может представлять собой цикло (С3-С6) алкилкарбонил, такой как циклопропилкарбонил, циклобутилкарбонил, циклопентилкарбонил или циклогексилкарбонил, из которых предпочтительным является циклопропилкарбонил.
Гетероциклическая группа в термине "гетероциклокарбонил" может быть одной из указанных выше гетероциклических групп.
Подходящий "остаток кислоты" может представлять собой галоген [например, фтор, хлор, бром, йод], аренсульфонилокси [например, бензолсульфонилокси, тозилокси и т. д.], алкансульфонилокси [например, мезилокси, этансульфонилокси и т.д.] и т.п., из которых предпочтительным является галоген.
Подходящая "N-защитная группа" может являться обычной N-защитной группой, такой как замещенный или незамещенный низший алканоил [например, формил, ацетил, пропионил, трифторацетил и т. д. ], низший алкоксикарбонил [например, трет-бутоксикарбонил, трет-амилоксикарбонил и т.д.], замещенный или незамещенный аралкилоксикарбонил [например, бензилоксикарбонил, п-нитробензилоксикарбонил и т.д.], 9-флуоренилметоксикарбонил, замещенный или незамещенный аренсульфонил [например, бензолсульфонил, тозил и т.д.], нитрофенилсульфонил, аралкил [например, тритил, бензил и т.д.] или т.п., из которых предпочтительным является низший алкоксикарбонил, а более предпочтительным является трет-бутоксикарбонил.
Подходящий "циклический углеводород" может представлять собой насыщенный или ненасыщенный циклический углеводород, такой как циклопентан, циклогексан, бензол, нафталин, индан, инден или т.п.
Подходящий "замещенный низший алкил" может представлять собой низший алкил, замещенный галогеном, арилом, ацилом, низшим алкокси, арилокси и т.п. , из которых предпочтительным является бензил.
Подходящее "гетероциклическое кольцо" может представлять собой кольцо, являющееся указанной выше гетероциклической группой, с присоединением водорода.
Предпочтительным "ацилом" для R1 может быть низший алканоил; низший алкоксикарбонил; ароил, необязательно замещенный галоген(низшим)алкокси; арилсульфонил, необязательно замещенный галогеном; низший алкилсульфонил; или цикло(низший)алкилкарбонил, из которых более предпочтительным является ацетил, пивалоил, метоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, бензоил, трифторметоксибензоил, фторфенилсульфонил, метилсульфонил или циклопропилкарбонил.
Предпочтительный "подходящий заместитель" в качестве заместителя низшего алкила, низшего алкокси, низшего алкиламино, низшего алкенила, низшего алкенилокси, низшего алкениламино, низшего алкинила, низшего алкинилокси, низшего алкиниламино, цикло(низшего)алкила, цикло(низшего)алкилокси, цикло(низшего)алкиламина, арила, арилокси, ариламино, гетероциклической группы или амино, замещенного гетероциклической группой, для R2 может представлять собой галоген(низший)алкил, галоген(низший)алкокси, низший алкенил, низший алкинил, низший алкиламино, ациламино, ацил, низший алкилсилил, низший алкокси, арил, низший алкилендиокси, ацилокси, гидрокси, нитро, амино, циано, галоген, арилокси, низший алкилтио и т.п.
Предпочтительный "арил, который может быть замещен подходящим(и) заместителем(ми)" для R2, может представлять собой арил, необязательно замещенный галогеном, из которых более предпочтительным является фторфенил.
Предпочтительный "ариламино, который может быть замещен подходящим(и) заместителем(ми)" для R2, может представлять собой ариламино, необязательно замещенный галогеном, из которых предпочтительным является фениламино или фторфениламино.
Предпочтительный "арилокси, который может быть замещен подходящим(и) заместителем(ми)" для R2, может представлять собой арилокси, необязательно замещенный галогеном, из которых предпочтительным является фторфенокси.
Предпочтительным "низшим алкиленом" для Y может быть метилен.
Предпочтительным "низшим алкилом" для R5 в Y может быть метил.
Предпочтительной "N-защитной группой" для R5 в Y может быть трет-бутоксикарбонил.
Предпочтительным "подходящим заместителем" в качестве заместителя низшего алкилена для Е может быть оксо, низший алкил, гидрокси(низший)алкил или ацил, из которых более предпочтительным является оксо, диоксо, метил, диметил, гидроксиметил или бензилкарбамоил.
Предпочтительным "низшим алкиленом" для Е может быть метилен, этилен или триметилен и более предпочтительным является этилен.
Предпочтительным "низшим алкилом" для R3 и R4 может быть метил.
Предпочтительным "низшим алкиленом, который образуют R3 и R4, взятые вместе, может быть этилен или триметилен.
Предпочтительный "циклический углеводород, с которым конденсирован низший алкилен", может представлять собой бензол.
Предпочтительным соединением [I] является соединение, содержащее низший алканоил, низший алкоксикарбонил, ароил, ароил, замещенный галоген(низшим)алкокси, низший алкилсульфонил, арилсульфонил, арилсульфонил, замещенный галогеном, или цикло(низший)алкилкарбонил в качестве R1, арил, арилокси или ариламино, где каждый арил может быть замещен галогеном; пиридил; или пиридиламино в качестве R2, одинарную связь в качестве А, этилен в качестве Е, СН в качестве X, в качестве Y, в качестве Q и этилен в качестве R3 и R4, которые нужно взять вместе для его образования, или низший алканоил, низший алкоксикарбонил, ароил, ароил, замещенный галоген(низшим)алкокси, низший алкилсульфонил, арилсульфонил, арилсульфонил, замещенный галогеном, или цикло(низший)алкилкарбонил в качестве R1, арил, арилокси или ариламино, каждый арил из которых может быть замещен галогеном; пиридил или пиридиламино в качестве R2, одинарную связь в качестве А, этилен в качестве Е, N в качестве X, одинарную связь в качестве Y, в качестве Q и этилен в качестве R3 и R4, которые нужно взять вместе для его образования.
Подходящие фармацевтически приемлемые соли целевого соединения [I] представляют собой обычные нетоксичные соли и включают в себя соль присоединения кислоты, такую как соль присоединения неорганической кислоты [например, гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат и т.д.], соль присоединения органической кислоты [например, формиат, ацетат, трифторацетат, малеат, тартрат, метансульфонат, бензолсульфонат, толуолсульфонат и т.д.], соль аминокислоты [например, соль аспарагиновой кислоты, соль глутаминовой кислоты и т.д.], соль металла, такую как соль щелочного металла [например, натриевую соль, калиевую соль и т.д.], и соль щелочноземельного металла [например, кальциевую соль, магниевую соль и т.д.] и т.п.
Способы получения целевого соединения [I] подробно объяснены далее.
Способ 1
Соединение [Iа] или его соль можно получить путем взаимодействия соединения [II] или его соли с соединением [III], или его реакционноспособным соединением по карбокси- или сульфогруппе, или с его солью.
Соединение [Iа] или его соль можно получить путем взаимодействия соединения [II] или его соли с соединением [III], или его реакционноспособным соединением по карбокси- или сульфогруппе, или с его солью.
Подходящие соли соединения [Iа] и [II] могут быть такими же, как соли, приведенные в качестве примера для соединения [I].
Подходящими солями соединения [III] и его реакционно-способного производного по карбокси- или сульфогруппе может быть соль металла или соль щелочноземельного металла, приведенные в качестве примера для соединения [I].
Подходящее реакционноспособное производное по карбокси- или сульфогруппе или соединение [III] могут включать в себя сложный эфир, галогенангидрид кислоты, ангидрид кислоты и т.п. Подходящими примерами указанных реакционноспособных производных могут являться галогенангидрид кислоты [например, хлорангидрид кислоты, бромангидрид кислоты и т.д.]; симметричный ангидрид кислоты; смешанный ангидрид кислоты из такой кислоты, как алифатическая карбоновая кислота [например, уксусная кислота, пивалиновая кислота и т.д.], замещенная фосфорная кислота [например, диалкилфосфорная кислота, дифенилфосфорная кислота и т.д.]; сложный эфир, такой как сложный эфир замещенного или незамещенного низшего алкила [например, метиловый эфир, этиловый эфир, пропиловый эфир, гексиловый эфир, трихлорметиловый эфир и т.д.], сложный эфир замещенного или незамещенного ар(низшего)алкила [например, бензиловый эфир, бензгидрильный эфир, п-хлорбензиловый эфир и т.д.], сложный эфир замещенного или незамещенного арила [например, фенильный эфир, толильный эфир, 4-нитрофенильный эфир, 2,4-динитрофенильный эфир, пентахлорфенильный эфир, нафтильный эфир и т.д.] или сложный эфир N,N-диметилгидроксиламина, N-гидроксисукцинимида, N-гидроксифталимида или 1-гидроксибензотриазола, 1-гидрокси-6-хлор-1Н-бензотриазола или т.п. Эти реакционноспособные производные можно необязательно выбрать в соответствии с типом соединения [III], предназначенного для использования.
Реакцию обычно проводят в стандартном растворителе, таком как вода, ацетон, диоксан, хлороформ, дихлорметан, дихлорэтан, тетрагидрофуран, ацетонитрил, этилацетат, N,N-диметилформамид, пиридин или любой другой органический растворитель, который не оказывает на реакцию неблагоприятного воздействия. Из этих растворителей гидрофильный растворитель можно использовать в смеси с водой.
Реакцию также предпочтительно проводят в присутствии обычного основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин, М,М-диметиламинопиридин и т.д., или их смеси.
В случае, когда соединение [III] используют в реакции в виде свободной кислоты или в виде ее соли, реакцию предпочтительно проводят в присутствии обычного конденсирующего агента, такого как N,N'-дициклогексилкарбодиимид, N-циклогексил-N'-морфолиноэтилкарбодиимид, N-этил-N'-(3-диметиламинопропил)карбодиимид, тионилхлорид, оксалилхлорид, низший алкоксикарбонилгалогенид [например, этилхлорформиат, изобутилхлорформиат и т.д.], 1-(п-хлорбензолсульфонилокси)-6-хлор-1Н-бензотриазол или т.п.
Температура реакции не является определяющей и реакцию можно проводить в условиях от охлаждении до нагревания.
Способ 2
Соединение [Ib] или его соль можно получить путем взаимодействия соединения [II] или его соли с соединением [IV].
Соединение [Ib] или его соль можно получить путем взаимодействия соединения [II] или его соли с соединением [IV].
Подходящие соли соединения [Ib] и [II] могут быть такими же, как соли, приведенные в качестве примера для соединения [I].
Данную реакцию обычно проводят в растворителе, таком как диоксан, тетрагидрофуран, бензол, толуол, хлороформ, хлористый метилен, или любом другом органическом растворителе, который не оказывает на реакцию неблагоприятного воздействия.
Температура реакции не является определяющей и реакцию обычно проводят в условиях от охлаждении до подогревания.
Способ 3
Соединение [Iс] или его соль можно получить путем взаимодействия соединения [V] или его соли с соединением [III] или его реакционноспособным производным по карбокси- или сульфогруппе, или с его солью.
Соединение [Iс] или его соль можно получить путем взаимодействия соединения [V] или его соли с соединением [III] или его реакционноспособным производным по карбокси- или сульфогруппе, или с его солью.
Подходящие соли соединений [Iс] и [V] могут быть такими же, как соли, приведенные в качестве примера для соединения [I].
Подходящие соли соединения [III] и его реакционноспособное производное по карбокси- или сульфогруппе могут представлять собой соль металла или соль щелочноземельного металла, приведенные в качестве примера для соединения [I] .
Данную реакцию можно проводить в значительной степени аналогично способу 1 и, следовательно, относительно способа проведения реакции и условий реакции [например, растворителя, температуры реакции и т.д.] для данной реакции следует обращаться к способу и условиям, объясненным в способе 1.
Способ 4
Соединение [Id] или его соль можно получить путем взаимодействия соединения [V] или его соли с соединением [IV].
Соединение [Id] или его соль можно получить путем взаимодействия соединения [V] или его соли с соединением [IV].
Подходящие соли соединений [Id] и [V] могут быть такими же как соли, приведенные в качестве примера для соединения [I].
Данную реакцию можно проводить в значительной степени аналогично способу 2 и, следовательно, относительно способа проведения реакции и условий реакции [например, растворителя, температуры реакции и т.д.] для данной реакции следует обращаться к способу и условиям, объясненным в способе 2.
Способ 5
Соединение [I] или его соль можно получить путем взаимодействия соединения [VI] или его соли с соединением [VII] или его реакционноспособным производным по карбокси- или сульфогруппе, или с его солью.
Соединение [I] или его соль можно получить путем взаимодействия соединения [VI] или его соли с соединением [VII] или его реакционноспособным производным по карбокси- или сульфогруппе, или с его солью.
Подходящая соль соединения [VI] может быть солью присоединения кислоты, приведенной в качестве примера для соединения [I].
Подходящие соли соединения [VII] и его реакционноспособного производного по карбокси- или сульфогруппе могут представлять собой соль металла или соль щелочноземельного металла, приведенные в качестве примера для соединения [I] .
Данную реакцию можно проводить в значительной степени аналогично способу 1 и, следовательно, относительно способа проведения реакции и условий реакции [например, растворителя, температуры реакции и т.д.] для данной реакции следует обращаться к способу и условиям, объясненным в способе 1.
Способ 6
Соединение [Iе] или его соль можно получить путем взаимодействия соединения [VIII] или его реакционноспособного производного по карбокси- или сульфогруппе или его соли с соединением [IX] или с его солью.
Соединение [Iе] или его соль можно получить путем взаимодействия соединения [VIII] или его реакционноспособного производного по карбокси- или сульфогруппе или его соли с соединением [IX] или с его солью.
Подходящие соли соединений [Iе], [VIII] и их реакционноспособных производных по карбокси- или сульфогруппе могут быть такими же, как и приведенные в качестве примера для соединения [I].
Подходящая соль соединения [IX] может быть солью присоединения кислоты, приведенной в качестве примера для соединения [I].
Данную реакцию можно проводить в значительной степени аналогично способу 1 и, следовательно, относительно способа проведения реакции и условий реакции [например, растворителя, температуры реакции и т.д.] для данной реакции следует обращаться к способу и условиям, объясненным в способе 1.
Способ 7
Соединение [If] или его соль можно получить в результате взаимодействия соединения [X] или его соли с соединением [XI].
Соединение [If] или его соль можно получить в результате взаимодействия соединения [X] или его соли с соединением [XI].
Подходящие соли соединений [If] и [X] могут быть такими же, как и приведенные в качестве примера для соединения [I].
Настоящую реакцию предпочтительно проводят в присутствии основания, такого как щелочной металл [например, литий, натрий, калий и т.д.], щелочноземельный металл [например, кальций и т. д. ], гидрид щелочного металла [например, гидрид натрия и т.д.], гидрид щелочноземельного металла [например, гидрид кальция и т.д.], гидроксид или карбонат, или бикарбонат щелочного металла или щелочноземельного металла [например, бикарбонат калия и т.д.] и т.п.
Данную реакцию обычно проводят в растворителе, таком как N,N-диметилформамид, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, бензол, толуол, ацетонитрил, или в любом другом органическом растворителе, который не оказывает на реакцию неблагоприятного воздействия.
Температура реакции не является определяющей и реакцию можно проводить в условиях от охлаждения и до нагревания.
Способ 8
Целевое соединение [Ig] или его соль можно получить, подвергнув соединение [If] или его соль реакции удаления N-защитной группы.
Целевое соединение [Ig] или его соль можно получить, подвергнув соединение [If] или его соль реакции удаления N-защитной группы.
Подходящие соли соединений [If] и [Ig] могут быть солями присоединения кислот, такими как приведенные в качестве примера для соединения [I].
Данную реакцию проводят обычным способом, таким как гидролиз, восстановление и т.п.
Гидролиз предпочтительно проводят в присутствии основания или кислоты, включая кислоту Льюиса.
Подходящее основание может включать в себя неорганическое основание и органическое основание, такое как щелочной металл [например, натрий, калий и т. д. ], щелочноземельный металл [например, магний, кальций и т.д.], их гидроксиды, или карбонаты, или бикарбонаты, гидразин, алкиламин [например, метиламин, триметиламин, триэтиламин и т.д.], пиколин, 1,5-диазабицикло[4.3.0] нон-5-ен, 1,4-диаза-бицикло[2.2.2] октан, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен или т.п.
Подходящая кислота может включать в себя органическую кислоту [например, муравьиную кислоту, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, трихлоруксусную кислоту, трифторуксусную кислоту и т.д.], неорганическую кислоту [например, хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, хлористый водород, бромистый водород, фтористый водород и т.д.] и соединение соли присоединения кислоты [например, гидрохлорид пиридина и т.д.].
Удаление с использованием тригалогенуксусной кислоты [например, трихлоруксусной кислоты, трифторуксусной кислоты и т.д.] или т.п. предпочтительно проводят в присутствии агентов, улавливающих катионы [например, анизола, фенола и т.д.].
Реакцию обычно проводят в растворителе, таком как вода, спирт [например, метанол, этанол и т.д.], хлористый метилен, хлороформ, тетрахлорметан, диоксан, тетрагидрофуран, их смеси, или в любом другом растворителе, который не оказывает на реакцию неблагоприятного воздействия. В качестве растворителя можно также использовать жидкое основание или кислоту. Температура реакции не является определяющей и реакцию можно проводить в условиях от охлаждения и до нагревания.
Способ восстановления, пригодный для реакции удаления, может включать в себя химическое восстановление и каталитическое восстановление.
Подходящие восстанавливающие агенты, предназначенные для использования для химического восстановления, представляют собой сочетание металла [например, олова, цинка, железа и т.д.], или соединения металла [например, хлорида хрома, ацетата хрома и т.д.] и органической или неорганической кислоты [например, муравьиной кислоты, уксусной кислоты, пропионовой кислоты, трифторуксусной кислоты, п-толуолсульфокислоты, хлористоводородной кислоты, бромистоводородной кислоты и т.д.].
Подходящие катализаторы, предназначенные для использования для каталитического восстановления, являются обычными катализаторами, такими как платиновые катализаторы [например, платиновые платины, губчатая платина, платиновая чернь, коллоидальная платина, оксид платины, платиновая проволока и т. д.], палладиевые катализаторы [например, губчатый палладий, палладиевая чернь, оксид палладия, палладий на угле, коллоидальный палладий, палладий на сульфате бария, палладий на карбонате бария и т.д.], никелевые катализаторы [например, восстановленный никель, оксид никеля, никель Ренея и т.д.], кобальтовые катализаторы [например, восстановленный кобальт, кобальт Ренея и т. д.], железные катализаторы [например, восстановленное железо, железо Ренея и т.д.], медные катализаторы [например, восстановленную медь, медь Ренея, медь Ульмана и т.д.] и т.п.
В случае, когда N-защитная группа представляет собой бензил, восстановление предпочтительно проводят в присутствии сочетания палладиевых катализаторов [например, палладиевой черни, палладия на угле и т.д.] и муравьиной кислоты или ее соли [например, формиата аммония и т.д.].
Восстановление обычно проводят в обычном растворителе, который не оказывает неблагоприятного воздействия на реакцию, таком как вода, метанол, этанол, пропанол, N, N-диметилформамид или их смесь. Кроме того, в случае, когда предназначенные для использования в каталитическом восстановлении вышеуказанные кислоты являются жидкостями, их также можно использовать в качестве растворителя. Более того, подходящий растворитель, предназначенный для использования в каталитическом восстановлении, может представлять собой вышеуказанный растворитель и другой обычный растворитель, такой как диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран и т.д., или их смесь.
Температура реакции не является определяющей и реакцию можно проводить в условиях от охлаждения и до нагревания.
Способ 9
Соединение [Ii] или его соль можно получить в результате взаимодействия соединения [Ih] или его соли с соединением [XII].
Соединение [Ii] или его соль можно получить в результате взаимодействия соединения [Ih] или его соли с соединением [XII].
Подходящие соли соединения [Ih] и [Ii] могут быть такими же, как соли, приведенные в качестве примера для соединения [I].
Данную реакцию можно проводить в значительной степени аналогично способу 7 и, следовательно, относительно способа проведения реакции и условий реакции [например, растворителя, температуры реакции и т.д.] для данной реакции следует обращаться к способу и условиям, объясненным в способе 7.
Способ 10
Соединение [Ij] или его соль можно получить путем взаимодействия соединения [II] или его соли с соединением [XIII].
Соединение [Ij] или его соль можно получить путем взаимодействия соединения [II] или его соли с соединением [XIII].
Подходящие соли соединений [Ij] и [II] могут быть такими же, как соли, приведенные в качестве примера для соединения [I].
Данную реакцию можно проводить в значительной степени аналогично способу 7 и, следовательно, относительно способа проведения реакции и условий реакции [например, растворителя, температуры реакции и т.д.] для данной реакции следует обращаться к способу и условиям, объясненным в способе 7.
Соединения, полученные по указанным выше способам, можно выделить и подвергнуть очистке обычным методом, таким как измельчение, перекристаллизация, колоночная хроматография, переосаждение или т.п.
Следует отметить, что соединение [I] и другие соединения могут включать в себя один или несколько стереоизомер(ов), таких как оптический изомер(ы) или геометрический изомер(ы), вследствие наличия асимметрического атома(мов) углерода и двойной связи(зей), и все указанные изомеры и их смеси включены в рамки настоящего изобретения.
Кроме того, следует отметить, что любой сольват [например, соединение включения (например, гидрат и т.д.)] соединения [I] или его фармацевтически приемлемой соли также включен в рамки настоящего изобретения.
Целевое соединение [I] и его фармацевтически приемлемые соли обладают сильной холинергической активностью и полезны для лечения и/или предупреждения расстройств центральной нервной системы у млекопитающих и, более конкретно, амнезии, слабоумия (например, старческого слабоумия, слабоумия Альцгеймера, слабоумия, связанного с различными заболеваниями, такого как церебральное сосудистое слабоумие, церебральное посттравматическое слабоумие, слабоумие вследствие опухоли мозга, слабоумие вследствие хронической субдуральной гематомы, слабоумие вследствие гидроцефалии при нормальном давлении, постменингитное слабоумие, слабоумие типа болезни Паркинсона и т.д.) и т.п. Кроме того, ожидают, что целевое соединение может быть использовано в качестве терапевтических и/или предупреждающих агентов при шизофрении, депрессии, ударе, травме головы, никотиновой абстиненции, повреждении спинного мозга, беспокойстве, поллакиурии, недержании мочи, мышечной дистрофии, расстройстве, связанном с повышенной активностью и отсутствием внимания, излишней сонливости в дневное время (нарколепсии), болезни Паркинсона или аутизме.
Для иллюстрации полезности целевого соединения [I] далее приведены фармакологические данные для соединения [I].
Испытание
Эрекция пениса у крыс
(Данное испытание проводили способом, аналогичным тому, который описан в Jpn. J. Pharmacol., Vol. 64, 147-153 (1994)).
Эрекция пениса у крыс
(Данное испытание проводили способом, аналогичным тому, который описан в Jpn. J. Pharmacol., Vol. 64, 147-153 (1994)).
(i) Способ
Использовали 344 самцов крыс Фишера возраста 8 недель (n=7). Всех крыс выдерживали 3 минуты в день в течение трех последовательных дней перед испытаниями. Крыс испытывали в группах по семь и давали им различные дозы тестируемого соединения в полупроизвольном порядке. Тестируемые соединения суспендировали в 0,5% метилцеллюлозе непосредственно перед использованием и вводили внутрибрюшинно в объеме 1 мл/кг прямо перед началом испытания. Сразу после инъекции каждую крысу помещали в коробку из люцита (25х25х35 см) и наблюдали за ее поведением в течение 60 минут, в течение которых производили подсчет числа эрекций пениса. Позади каждой коробки помещали зеркало для содействия крысе. Данные выражали в виде среднего числа.
Использовали 344 самцов крыс Фишера возраста 8 недель (n=7). Всех крыс выдерживали 3 минуты в день в течение трех последовательных дней перед испытаниями. Крыс испытывали в группах по семь и давали им различные дозы тестируемого соединения в полупроизвольном порядке. Тестируемые соединения суспендировали в 0,5% метилцеллюлозе непосредственно перед использованием и вводили внутрибрюшинно в объеме 1 мл/кг прямо перед началом испытания. Сразу после инъекции каждую крысу помещали в коробку из люцита (25х25х35 см) и наблюдали за ее поведением в течение 60 минут, в течение которых производили подсчет числа эрекций пениса. Позади каждой коробки помещали зеркало для содействия крысе. Данные выражали в виде среднего числа.
(ii) Результаты исследований (см. табл. 1).
Из описания в Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 279, 3, 1157-1173 (1996) ясно, что соединение, обладающее вышеуказанной активностью, улучшают недостаток памяти (то есть амнезию, слабоумие и т.д.) Кроме того, на основании некоторых патентных заявок (например, международной публикации РСТ WO 98/27930 и т.д.) ожидают, что соединение, обладающее вышеуказанной активностью, может использоваться в качестве терапевтического и/или предупреждающего способа при вышеупомянутых заболеваниях.
Для терапевтической цели соединение [I] и его фармацевтически приемлемую соль согласно настоящему изобретению можно использовать в виде фармацевтического препарата, содержащего одно из указанных соединений в качестве активного ингредиента, в смеси с фармацевтически приемлемым носителем, таким как органический или неорганический, твердый, полутвердый или жидкий эксципиент, подходящий для перорального или парентерального введения. Фармацевтические препараты могут представлять собой желатиновые капсулы, таблетки, драже, гранулы, суппозитории, раствор, суспензию, эмульсию или т.п. При желании в данные препараты можно включить вспомогательные вещества, стабилизаторы, смачивающие или эмульгирующие агенты, буферы и другие обычно используемые добавки.
Несмотря на то, что дозировка соединения [I] будет изменяться в зависимости от возраста и состояния пациента, для лечения вышеупомянутых заболеваний эффективной может оказаться средняя разовая доза, составляющая около 0,1 мг, 1 мг, 10 мг, 50 мг, 100 мг, 250 мг, 500 мг и 1000 мг соединения [I]. Как правило, в день можно вводить количества, находящиеся в интервале от 0,1 мг/масса тела до около 1000 мг/масса тела.
Следующие получения и примеры приведены в целях иллюстрации настоящего изобретения.
Получение 1
К раствору 1-бензил-4-аминопиперидина (50 г) в воде (360 мл) прибавляли по каплям раствор ди-трет-бутилдикарбоната (61 г) в ацетоне (360 мл) при охлаждении на водяной бане со льдом. После перемешивания в течения 2,5 часов осадок собирали на фильтре, промывали водой и сушили. Сырой продукт всыпали в смесь диизопропилового эфира (200 мл) и н-гексана (200 мл) и перемешивали данную смесь. После фильтрования получали O-трет-бутил N-(1-бензилпиперидин-4-ил)карбамат (66,9 г).
К раствору 1-бензил-4-аминопиперидина (50 г) в воде (360 мл) прибавляли по каплям раствор ди-трет-бутилдикарбоната (61 г) в ацетоне (360 мл) при охлаждении на водяной бане со льдом. После перемешивания в течения 2,5 часов осадок собирали на фильтре, промывали водой и сушили. Сырой продукт всыпали в смесь диизопропилового эфира (200 мл) и н-гексана (200 мл) и перемешивали данную смесь. После фильтрования получали O-трет-бутил N-(1-бензилпиперидин-4-ил)карбамат (66,9 г).
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 1,2-1,5 (2Н, м), 1,37 (9Н, с), 1,66 (2Н, шир. д, J=9,9 Гц), 1,91 (2Н, шир. т, J=10,7 Гц), 2,73 (2Н, искаженный д, J=11,8 Гц), 3,2 (1Н, м), 3,41 (2Н, с), 6,75 (1Н, д, J=7,8 Гц), 7,1-7,4 (5Н, м).
Масс-спектр (APCI) (m/z): 291.
Получение 2
В смесь O-трет-бутил N-(1-бензилпиперидин-4-ил)карбамата (45 г) и 10% палладия на угле (50% сырого, 9 г) в метаноле (1 л) барботировали газообразный водород при перемешивании при комнатной температуре. Катализатор удаляли с помощью стеклянного фильтра и растворитель удаляли при пониженном давлении. После промывания диизопропиловым эфиром получали O-трет-бутил N-(пиперидин-4-ил)карбамат (28,35 г). Промывной растворитель удаляли при пониженном давлении и промывали остаток диизопропиловым эфиром. Получали вторую фракцию O-трет-бутил N-(пиперидин-4-ил)карбамата (344 мг).
В смесь O-трет-бутил N-(1-бензилпиперидин-4-ил)карбамата (45 г) и 10% палладия на угле (50% сырого, 9 г) в метаноле (1 л) барботировали газообразный водород при перемешивании при комнатной температуре. Катализатор удаляли с помощью стеклянного фильтра и растворитель удаляли при пониженном давлении. После промывания диизопропиловым эфиром получали O-трет-бутил N-(пиперидин-4-ил)карбамат (28,35 г). Промывной растворитель удаляли при пониженном давлении и промывали остаток диизопропиловым эфиром. Получали вторую фракцию O-трет-бутил N-(пиперидин-4-ил)карбамата (344 мг).
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 1,18 (2Н, ддд, J=3,8, 11,8, 11,8 Гц), 1,37 (9Н, с), 1,62 (2Н, искаженный д, J=10,8 Гц), 1,85 (1Н, м), 2,38 (2Н, дт, J=2,2, 12,0 Гц), 2,86 (2Н, искаженный д, J=12,3 Гц), 3,2 (1Н, м), 6,72 (1Н, шир. д).
Масс-спектр (APCI) (m/z): 201.
Получение 3
К суспензии O-трет-бутил N-(пиперидин-4-ил)карбамата (4,0 г) в дихлорметане (40 мл) прибавляли пиридин (1,94 мл), дихлорметан (40 мл), уксусный ангидрид (20,8 мл), а затем N,N-диметиламинопиридин (0,1 г) при температуре окружающей среды. После перемешивания в течение 3 часов смесь промывали 0,1 н. хлористоводородной кислотой, водой и насыщенным раствором соли. После сушки над сульфатом магния растворители удаляли при пониженном давлении. После промывания диизопропиловым эфиром получали O-трет-бутил N-(1-ацетилпиперидин-4-ил)карбамат (4,01 г).
К суспензии O-трет-бутил N-(пиперидин-4-ил)карбамата (4,0 г) в дихлорметане (40 мл) прибавляли пиридин (1,94 мл), дихлорметан (40 мл), уксусный ангидрид (20,8 мл), а затем N,N-диметиламинопиридин (0,1 г) при температуре окружающей среды. После перемешивания в течение 3 часов смесь промывали 0,1 н. хлористоводородной кислотой, водой и насыщенным раствором соли. После сушки над сульфатом магния растворители удаляли при пониженном давлении. После промывания диизопропиловым эфиром получали O-трет-бутил N-(1-ацетилпиперидин-4-ил)карбамат (4,01 г).
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 1,23 (2Н, м), 1,38 (9Н, с), 1,70 (2Н, искаженный т, J= 11,4 Гц), 1,97 (3Н, с), 2,64 (1Н, шир. т, J=11,1 Гц), 3,04 (1Н, дт, J=2,8, 11,5 Гц), 3,42 (1Н, м), 3,72 (1H, шир. д, J=15,0 Гц), 4,19 (1H, шир. д, J= 13,1 Гц), 6,86 (1H, д, J=7,5 Гц).
Масс-спектр (APCI) (m/z): 243.
Получение 4
К раствору O-трет-бутил N-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-карбамата (2,42 г) в дихлорметане (24 мл) прибавляли 4 н. хлористый водород в диоксане (24 мл). Растворители удаляли при пониженном давлении. После промывания диизопропиловым эфиром получали гидрохлорид 1-ацетил-4-аминопиперидина (2,02 г).
К раствору O-трет-бутил N-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-карбамата (2,42 г) в дихлорметане (24 мл) прибавляли 4 н. хлористый водород в диоксане (24 мл). Растворители удаляли при пониженном давлении. После промывания диизопропиловым эфиром получали гидрохлорид 1-ацетил-4-аминопиперидина (2,02 г).
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 1,41 (2Н, м), 1,93 (2Н, искаженный т), 2,00 (3Н, с), 2,60 (1H, шир. т, J=10,4 Гц), 3,06 (1H, шир. т, J=11,3 Гц), 3,12 (1H, м), 3,84 (1H, шир. д, J=14,0 Гц), 4,34 (1H, шир. д, J=13,0 Гц), 8,32 (3Н, шир. с).
Масс-спектр (APCI) (m/z): 143.
Получение 5
К раствору фенилхлорформиата (5,64 г) в дихлорметане (70 мл) прибавляли раствор 4-аминопиридина (2,84 г) и триэтиламина (5,02 мл) в дихлорметане (100 мл) по каплям при охлаждении на водяной бане со льдом. После перемешивания в течение 1 часа растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли дихлорметаном (200 мл) и водой (200 мл). Органическую фазу отделяли и промывали водой и насыщенным раствором соли. После сушки над сульфатом магния растворители удаляли при пониженном давлении. Реакционную смесь разбавляли диизопропиловым эфиром и отфильтровывали осадки. После промывания диизопропиловым эфиром получали O-фенил N-(4-пиридил)карбамат (5,07 г).
К раствору фенилхлорформиата (5,64 г) в дихлорметане (70 мл) прибавляли раствор 4-аминопиридина (2,84 г) и триэтиламина (5,02 мл) в дихлорметане (100 мл) по каплям при охлаждении на водяной бане со льдом. После перемешивания в течение 1 часа растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток разбавляли дихлорметаном (200 мл) и водой (200 мл). Органическую фазу отделяли и промывали водой и насыщенным раствором соли. После сушки над сульфатом магния растворители удаляли при пониженном давлении. Реакционную смесь разбавляли диизопропиловым эфиром и отфильтровывали осадки. После промывания диизопропиловым эфиром получали O-фенил N-(4-пиридил)карбамат (5,07 г).
ЯМР (CDCl3, δ): 7,17 (2Н, м), 7,27 (1Н, м), 7,3-7,5 (4Н, м), 8,50 (2Н, дд, J=1,4, 5,0 Гц), 8,06 (1Н, с).
Масс-спектр (APCI) (m/z): 215.
Получение 6
К раствору хлористого сульфурила (3,55 мл) в хлороформе (45 мл) прибавляли раствор 1-ацетилпиперазина (5,66 мг) и триэтиламина (6,16 мл) в хлороформе (15 мл) по каплям при охлаждении на водяной бане со льдом. После перемешивания в течение 6 часов осадок собирали фильтрованием. После сушки над гидроксидом натрия получали 1-ацетилпиперазин-4-сульфонилхлорид (2,43 г).
К раствору хлористого сульфурила (3,55 мл) в хлороформе (45 мл) прибавляли раствор 1-ацетилпиперазина (5,66 мг) и триэтиламина (6,16 мл) в хлороформе (15 мл) по каплям при охлаждении на водяной бане со льдом. После перемешивания в течение 6 часов осадок собирали фильтрованием. После сушки над гидроксидом натрия получали 1-ацетилпиперазин-4-сульфонилхлорид (2,43 г).
ЯМР (CDCl3, δ): 2,15 (3Н, с), 3,35 (4Н, м), 3,69 (2Н, т, J=5,1 Гц), 3,83 (2Н, шир. с).
Масс-спектр (APCI) (m/z): 227.
Получение 7
К раствору 1-бензил-4-аминопиперидина (1,13 г) в дихлорметане (10 мл) прибавляли раствор 4-фторбензоилхлорида (0,99 г) в дихлорметане (1 мл) и диизопропилэтиламин (1,09 мл) при охлаждении на водяной бане со льдом. Смеси дали медленно нагреваться до температуры окружающей среды при перемешивании. Смесь разбавляли дихлорметаном и промывали водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным раствором соли. После сушки над сульфатом магния растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель 100 мл, дихлорметан:метанол= 15: 1). После промывания смесью диизопропиловый эфир н-гексан (1:1) получали N-(1-бензил-пиперидин-4-ил)-4-фторбензамид (1,31 г).
К раствору 1-бензил-4-аминопиперидина (1,13 г) в дихлорметане (10 мл) прибавляли раствор 4-фторбензоилхлорида (0,99 г) в дихлорметане (1 мл) и диизопропилэтиламин (1,09 мл) при охлаждении на водяной бане со льдом. Смеси дали медленно нагреваться до температуры окружающей среды при перемешивании. Смесь разбавляли дихлорметаном и промывали водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным раствором соли. После сушки над сульфатом магния растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель 100 мл, дихлорметан:метанол= 15: 1). После промывания смесью диизопропиловый эфир н-гексан (1:1) получали N-(1-бензил-пиперидин-4-ил)-4-фторбензамид (1,31 г).
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 1,4-1,7 (2Н, м), 1,7-1,9 (2Н, м), 2,01 (2Н, шир. т, J= 10,7 Гц), 2,81 (2Н, шир. д, J=11,6 Гц), 3,46 (2Н, с), 3,73 (1Н, м), 7,2-7,4 (7Н, м), 7,90 (2Н, дд, J=5,6, 8,9 Гц), 8,26 (1Н, шир. д, J=7,7 Гц).
Масс-спектр (APCI) (m/z): 313.
Получение 8
Следующее соединение получали, используя 4-амино-1-бензилпиперидин в качестве исходного соединения способом, аналогичным способу примера 2.
Следующее соединение получали, используя 4-амино-1-бензилпиперидин в качестве исходного соединения способом, аналогичным способу примера 2.
N-(1-бензилпиперидин-4-ил)-N'-(4-фторфенил)мочевина
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 1,25-1,5 (2Н, м), 1,7-1,9 (2Н, м), 2,0-2,2 (2Н, м), 2,65-2,8 (2Н, м), 3,4-3,6 (3Н, м), 6,07 (1Н, д, J=7,6 Гц), 7,05 (2Н, т, J=9 Гц), 7,2-7,45 (2Н, м), 8,35 (1Н, с).
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 1,25-1,5 (2Н, м), 1,7-1,9 (2Н, м), 2,0-2,2 (2Н, м), 2,65-2,8 (2Н, м), 3,4-3,6 (3Н, м), 6,07 (1Н, д, J=7,6 Гц), 7,05 (2Н, т, J=9 Гц), 7,2-7,45 (2Н, м), 8,35 (1Н, с).
Масс-спектр (APCI) (m/z): 328.
Получение 9
К раствору N-(1-бензилпиперидин-4-ил)-N'-(4-фторфенил)-мочевины (3,0 г) в смеси метанола (15 мл) и тетрагидрофурана (15 мл) прибавляли палладий на угле (10% масса/масса, 50% сырого, 0,6 г) и гидрировали указанную смесь при атмосферном давлении водорода в течение 8 часов. Катализатор отфильтровывали и упаривали растворитель при пониженном давлении, получая остаток, который растирали с диизопропиловым эфиром, получая N-(пиперидин-4-ил)-N'-(4-фторфенил)мочевину (1,97 г).
К раствору N-(1-бензилпиперидин-4-ил)-N'-(4-фторфенил)-мочевины (3,0 г) в смеси метанола (15 мл) и тетрагидрофурана (15 мл) прибавляли палладий на угле (10% масса/масса, 50% сырого, 0,6 г) и гидрировали указанную смесь при атмосферном давлении водорода в течение 8 часов. Катализатор отфильтровывали и упаривали растворитель при пониженном давлении, получая остаток, который растирали с диизопропиловым эфиром, получая N-(пиперидин-4-ил)-N'-(4-фторфенил)мочевину (1,97 г).
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 1,1-1,4 (2Н, м), 1,65-1,85 (2Н, м), 2,3-2,65 (2Н, м), 2,8-3,0 (2Н, м), 3,3-3,7 (1Н, м), 6,08 (1Н, д, J=8 Гц), 7,04 (2Н, т, J=9 Гц), 7,25-7,5 (2Н, м), 8,33 (1Н, с).
Масс-спектр (APCI) (m/z): 238.
Получение 10
Смесь N-(1-бензилпиперидин-4-ил)-4-фторбензамида (937 мг) и 10% палладия на угле (50% сырого, 0,2 г) в метаноле (20 мл) перемешивали в атмосфере водорода в течение 7,5 часов при температуре окружающей среды. Катализатор удаляли на стеклянном фильтре и удаляли растворитель при пониженном давлении. После промывания диизопропиловым эфиром получали N-(пиперидин-4-ил)-4-фторбензамид (653 мг).
Смесь N-(1-бензилпиперидин-4-ил)-4-фторбензамида (937 мг) и 10% палладия на угле (50% сырого, 0,2 г) в метаноле (20 мл) перемешивали в атмосфере водорода в течение 7,5 часов при температуре окружающей среды. Катализатор удаляли на стеклянном фильтре и удаляли растворитель при пониженном давлении. После промывания диизопропиловым эфиром получали N-(пиперидин-4-ил)-4-фторбензамид (653 мг).
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 1,40 (2Н, ддд, J=4,0, 11,9, 23,8 Гц), 1,72 (2Н, шир. д, J= 9,5 Гц), 2,3-2,7 (2Н, м), 2,8-3,2 (2Н, м), 3,80 (1Н, м), 7,27 (2Н, т, J=8,9 Гц), 7,92 (2Н, дд, J=5,6, 8,9 Гц), 8,26 (1Н, д, J=7,7 Гц).
Масс-спектр (APCI) (m/z): 223.
Пример 1
К раствору O-фенил N-(4-пиридил)карбамата (446 мг) в 1,2-дихлорэтане (5 мл) прибавляли суспензию 1-ацетилпиперазина (1,12 г) в 1,2-дихлорэтане (20 мл) при температуре окружающей среды. Смесь нагревали при 60oС при перемешивании в течение 9 часов. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и разбавляли дихлорметаном и водой. Водную фазу отделяли и доводили до рН 11,5 при помощи раствора гидроксида натрия. К водному раствору добавляли избыток хлористого натрия. Смесь экстрагировали смесью дихлорметана и метанола (примерно 10:1) и промывали органическую фазу насыщенным раствором соли. После сушки над сульфатом магния растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель 100 мл, дихлорметан: метанол: водный аммиак = 10:1:0,1). После промывания диизопропиловым эфиром получали 1-ацетил-4-(4-пиридиламинокарбонил)пиперазин (398 мг).
К раствору O-фенил N-(4-пиридил)карбамата (446 мг) в 1,2-дихлорэтане (5 мл) прибавляли суспензию 1-ацетилпиперазина (1,12 г) в 1,2-дихлорэтане (20 мл) при температуре окружающей среды. Смесь нагревали при 60oС при перемешивании в течение 9 часов. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и разбавляли дихлорметаном и водой. Водную фазу отделяли и доводили до рН 11,5 при помощи раствора гидроксида натрия. К водному раствору добавляли избыток хлористого натрия. Смесь экстрагировали смесью дихлорметана и метанола (примерно 10:1) и промывали органическую фазу насыщенным раствором соли. После сушки над сульфатом магния растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель 100 мл, дихлорметан: метанол: водный аммиак = 10:1:0,1). После промывания диизопропиловым эфиром получали 1-ацетил-4-(4-пиридиламинокарбонил)пиперазин (398 мг).
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 2,03 (3Н, с), 3,3-3,6 (8Н, м), 7,47 (2Н, дд, J=1,5, 4,8 Гц), 8,31 (2Н, дд, J=1,5, 4,8 Гц), 9,01 (1Н, с).
Масс-спектр (APCI) (m/z): 271.
Пример 2
К раствору 1-ацетилпиперазина (0,648 г) в тетрагидрофуране (10 мл) прибавляли при перемешивании 4-фторфенилизоцианат (0,574 г) при температуре окружающей среды. После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 1 часа растворитель удаляли выпариванием при пониженном давлении, а остаток растирали с диизопропиловым эфиром, получая 1-ацетил-4-(4-фторфенилкарбамоил)пиперазин (1,25 г).
К раствору 1-ацетилпиперазина (0,648 г) в тетрагидрофуране (10 мл) прибавляли при перемешивании 4-фторфенилизоцианат (0,574 г) при температуре окружающей среды. После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 1 часа растворитель удаляли выпариванием при пониженном давлении, а остаток растирали с диизопропиловым эфиром, получая 1-ацетил-4-(4-фторфенилкарбамоил)пиперазин (1,25 г).
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 2,03 (3Н, с), 3,3-3,6 (8Н, м), 7,07 (2Н, т, J=9 Гц), 7,46 (2Н, дд, J=5,9 Гц), 8,61 (1Н, с).
Масс-спектр (APCI) (m/z): 266.
Пример 3
Следующее соединение получали, используя 1-трет-бутоксикарбонилпиперазин в качестве исходного соединения, способом, аналогичным способу примера 2.
Следующее соединение получали, используя 1-трет-бутоксикарбонилпиперазин в качестве исходного соединения, способом, аналогичным способу примера 2.
1-трет-бутоксикарбонил-4-(4-фторфенилкарбамоил)-пиперазин
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 1,42 (9Н, с), 3,25-3,5 (8Н, м), 7,07 (2Н, т, J=9 Гц), 7,45 (2Н, дд, J=5,9 Гц), 8,60 (1Н, с).
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 1,42 (9Н, с), 3,25-3,5 (8Н, м), 7,07 (2Н, т, J=9 Гц), 7,45 (2Н, дд, J=5,9 Гц), 8,60 (1Н, с).
Масс-спектр (LD) (m/z): 346,2.
Пример 4
К раствору пиридин-4-карбоновой кислоты (1,0 г) и триэтиламина (1,2 мл) в толуоле (20 мл) прибавляли дифенилфосфорилазид (1,75 мл) при температуре окружающей среды. Полученную смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 30 минут и охлаждали до 0oС. К смеси прибавляли 1-трет-бутоксикарбонилпиперазин (1,51 г) и давали смеси нагреться до 90oС в течение 1 часа. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь растворяли в этилацетате, промывали по очереди водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на силикагеле (150 мл) при элюировании 0-7% метанола в дихлорметане. В результате растирания со смесью диизопропилового эфира и этанола получали 1-трет-бутоксикарбонил-4-(пиридин-4-илкарбамоил)пиперазин (0,66 г).
К раствору пиридин-4-карбоновой кислоты (1,0 г) и триэтиламина (1,2 мл) в толуоле (20 мл) прибавляли дифенилфосфорилазид (1,75 мл) при температуре окружающей среды. Полученную смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 30 минут и охлаждали до 0oС. К смеси прибавляли 1-трет-бутоксикарбонилпиперазин (1,51 г) и давали смеси нагреться до 90oС в течение 1 часа. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь растворяли в этилацетате, промывали по очереди водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на силикагеле (150 мл) при элюировании 0-7% метанола в дихлорметане. В результате растирания со смесью диизопропилового эфира и этанола получали 1-трет-бутоксикарбонил-4-(пиридин-4-илкарбамоил)пиперазин (0,66 г).
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 1,42 (9Н, с), 3,25-3,5 (8Н, м), 7,46 (2Н, д, J=1,5,5 Гц), 8,30 (2Н, д, J=1,5, 5 Гц), 9,00 (1Н, с).
Масс-спектр (LD) (m/z): 307,2.
Пример 5
К суспензии гидрохлорида 1-ацетил-4-аминопиперидина (0,4 г) в дихлорметане (5 мл) прибавляли по очереди пиридин (0,54 мл) и 4-фторфенилхлорформиат (0,29 мл) при 0oС. Смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали 1 час, затем растворяли в смеси воды и этилацетата. Отделившийся органический слой промывали по очереди хлористоводородной кислотой (1 н. ), водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом магния. При упаривании при пониженном давлении получали остаток, который растирали с диизопропиловым эфиром, получая 1-ацетил-4-(4-фторфеноксикарбониламино)пиперидин (347 мг).
К суспензии гидрохлорида 1-ацетил-4-аминопиперидина (0,4 г) в дихлорметане (5 мл) прибавляли по очереди пиридин (0,54 мл) и 4-фторфенилхлорформиат (0,29 мл) при 0oС. Смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали 1 час, затем растворяли в смеси воды и этилацетата. Отделившийся органический слой промывали по очереди хлористоводородной кислотой (1 н. ), водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом магния. При упаривании при пониженном давлении получали остаток, который растирали с диизопропиловым эфиром, получая 1-ацетил-4-(4-фторфеноксикарбониламино)пиперидин (347 мг).
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 1,15-1,55 (2Н, м), 1,7-1,95 (2Н, м), 2,00 (3Н, с), 2,65-2,85 (1Н, м), 3,0-3,25 (1Н, м), 3,5-3,7 (1Н, м), 3,7-3,9 (1Н, м), 4,15-4,3 (1Н, м), 7,05-7,3 (4Н, м), 7,86 (1Н, д, J=8 Гц).
Масс-спектр (APCI) (m/z): 281.
Пример 6
К суспензии гидрохлорида 1-ацетил-4-аминопиперидина (715 мг) в дихлорметане (7 мл) прибавляли диизопропилэтиламин (1,83 мл) и раствор 4-фторбензоил хлорида (0,83 мг) в дихлорметане (2 мл) при температуре окружающей среды. После перемешивания в течение 6,5 часов реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и промывали водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли. После сушки над сульфатом магния растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель 50 мл, дихлорметан:метанол = от 50:1 до 10:1). После промывания диизопропиловым эфиром получали N-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-4-фторбензамид (738 мг).
К суспензии гидрохлорида 1-ацетил-4-аминопиперидина (715 мг) в дихлорметане (7 мл) прибавляли диизопропилэтиламин (1,83 мл) и раствор 4-фторбензоил хлорида (0,83 мг) в дихлорметане (2 мл) при температуре окружающей среды. После перемешивания в течение 6,5 часов реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и промывали водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли. После сушки над сульфатом магния растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель 50 мл, дихлорметан:метанол = от 50:1 до 10:1). После промывания диизопропиловым эфиром получали N-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-4-фторбензамид (738 мг).
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 1,40 (2Н, м), 1,81 (2Н, искаженный т, J=12,4 Гц), 2,01 (3Н, с), 2,68 (1Н, шир. т, J=11,4 Гц), 3,13 (1Н, шир. т, J=11,6 Гц), 3,83 (1Н, шир. т, J=13,9 Гц), 4,01 (1Н, м), 4,33 (1Н, шир. д, J=13,7 Гц), 7,29 (2Н, т, J=8,9 Гц), 7,92 (2Н, дд, J=5,5, 8,8 Гц), 8,31 (1Н, д, J=7,7 Гц).
Масс-спектр (APCI) (m/z): 265.
Пример 7
К суспензии гидрохлорида 1-ацетил-4-аминопиперидина (536 мг) в дихлорметане (5 мл) прибавляли гидрохлорид изоникотиноилхлорида (534 мг) и диизопропилэтиламин (1,05 мл) при температуре окружающей среды. После перемешивания в течение 8 часов реакционную смесь выливали в воду и разбавляли дихлорметаном. Доводили рН данной смеси до 8,5 при помощи 1 н. раствора гидроксида натрия. Прибавляли к смеси хлорид натрия и отделяли ограническую фазу. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном, а объединенную органическую фазу сушили над сульфатом магния. Растворители удалили при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель 50 мл, дихлорметан:метанол = 10:1). После кристаллизации из смеси диизопропиловый эфир:н-гексан получали N-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-N-изоникотинамид (477 мг).
К суспензии гидрохлорида 1-ацетил-4-аминопиперидина (536 мг) в дихлорметане (5 мл) прибавляли гидрохлорид изоникотиноилхлорида (534 мг) и диизопропилэтиламин (1,05 мл) при температуре окружающей среды. После перемешивания в течение 8 часов реакционную смесь выливали в воду и разбавляли дихлорметаном. Доводили рН данной смеси до 8,5 при помощи 1 н. раствора гидроксида натрия. Прибавляли к смеси хлорид натрия и отделяли ограническую фазу. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном, а объединенную органическую фазу сушили над сульфатом магния. Растворители удалили при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель 50 мл, дихлорметан:метанол = 10:1). После кристаллизации из смеси диизопропиловый эфир:н-гексан получали N-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-N-изоникотинамид (477 мг).
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 1,4 (2Н, м), 1,83 (2Н, искаженный т, J=11 Гц), 2,01 (3Н, с), 2,69 (1Н, шир. т, J=11 Гц), 3,14 (1Н, шир. д, J=12 Гц), 3,83 (1Н, шир. д, J= 14,1 Гц), 4,03 (1Н, м), 4,33 (1Н, шир. д, J=13,1 Гц), 7,75 (2Н, дд, J=1,7, 4,4 Гц), 8,62 (1Н, д, J=7,5 Гц), 8,72 (2Н, дд, J=1,6, 4,4 Гц).
Масс-спектр (APCI) (m/z): 248.
Пример 8
К суспензии гидрохлорида 1-ацетил-4-аминопиперидина (715 мг) в дихлорметане (7 мл) прибавляли диизопропилэтиламин (1,83 мл) и раствор 4-фторбензолсульфонилхлорида (0,83 мг) в дихлорметане (2 мл) при температуре окружающей среды. После перемешивания в течение 6,5 часов реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и промывали водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли. После сушки над сульфатом магния растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель 50 мл, дихлорметан:метанол от 50:1 до 20:1). После промывания диизопропиловым эфиром получали N-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-4-фторбензолсульфонамид (859 мг).
К суспензии гидрохлорида 1-ацетил-4-аминопиперидина (715 мг) в дихлорметане (7 мл) прибавляли диизопропилэтиламин (1,83 мл) и раствор 4-фторбензолсульфонилхлорида (0,83 мг) в дихлорметане (2 мл) при температуре окружающей среды. После перемешивания в течение 6,5 часов реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и промывали водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли. После сушки над сульфатом магния растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель 50 мл, дихлорметан:метанол от 50:1 до 20:1). После промывания диизопропиловым эфиром получали N-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-4-фторбензолсульфонамид (859 мг).
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 1,21 (2Н, м), 1,54 (2Н, м), 1,94 (3Н, с), 2,66 (1H, шир. т, J=10,8 Гц), 3,02 (1Н, дт, J=2,9, 12,0 Гц), 3,22 (1Н, м), 3,64 (1H, шир. д, J= 14,0 Гц), 4,05 (1H, шир. д, J=13,2 Гц), 7,44 (2Н, т, J=8,9 Гц), 7,8-8,0 (3Н, м).
Масс-спектр (APCI) (m/z): 301.
Пример 9
К раствору O-фенил N-(4-пиридил)карбамата (0,81 г) в хлороформе (10 мл) прибавляли гидрохлорид 1-ацетил-4-амино-пиперидина (0,68 г) и триэтиламин (1,06 мл) при температуре окружающей среды. После перемешивания в течение 1 дня смесь превращалась в раствор. Растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель 100 мл, дихлорметан: метанол = от 10:1 до 5:1 и силикагель 50 мл, дихлорметан:метанол:водный аммиак = 10:1:0,1). Растворители из требуемых фракций удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в метаноле (5 мл) и дихлорметане (5 мл) и прибавляли к раствору 4 н. хлористый водород в диоксане (1,5 мл). Растворители удаляли при пониженном давлении, и остаток азеотропно упаривали с метанолом. После кристаллизации из диизопропилового эфира и н-гексана получали N-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-N'-(4-пиридил)мочевину (343 мг).
К раствору O-фенил N-(4-пиридил)карбамата (0,81 г) в хлороформе (10 мл) прибавляли гидрохлорид 1-ацетил-4-амино-пиперидина (0,68 г) и триэтиламин (1,06 мл) при температуре окружающей среды. После перемешивания в течение 1 дня смесь превращалась в раствор. Растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель 100 мл, дихлорметан: метанол = от 10:1 до 5:1 и силикагель 50 мл, дихлорметан:метанол:водный аммиак = 10:1:0,1). Растворители из требуемых фракций удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в метаноле (5 мл) и дихлорметане (5 мл) и прибавляли к раствору 4 н. хлористый водород в диоксане (1,5 мл). Растворители удаляли при пониженном давлении, и остаток азеотропно упаривали с метанолом. После кристаллизации из диизопропилового эфира и н-гексана получали N-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-N'-(4-пиридил)мочевину (343 мг).
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 1,1-1,6 (2Н, м), 1,77 (2Н, м), 2,01 (3Н, с), 2,94 (1H, шир. т, J=10,4 Гц), 3,22 (1H, шир. т, J=10,1 Гц), 3,76 (2Н, м), 4,05 (1H, д, J= 13,6 Гц), 7,60 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,83 (2Н, д, J=6,8 Гц), 8,52 (2Н, д, J= 7,1 Гц), 11,21 (1H, с), 14,66 (1H, шир. с).
Масс-спектр (APCI) (m/z): 263.
Пример 10
К суспензии гидрохлорида 1-ацетил-4-аминопиперидина (536 мг) в дихлорметане (5 мл) прибавляли 4-фторфенилизоцианат (575 мкл) и диизопропилэтиламин (5,75 мкл) при температуре окружающей среды. После перемешивания в течение 3 часов реакционную смесь разбавляли дихлорметаном. Органическую фазу отделяли, а водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Объединенную органическую фазу сушили над сульфатом магния и удаляли растворители при пониженном давлении. После кристаллизации из диизопропилового эфира и н-гексана получали N-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-N'-(4-фторфенил)мочевину (448 мг).
К суспензии гидрохлорида 1-ацетил-4-аминопиперидина (536 мг) в дихлорметане (5 мл) прибавляли 4-фторфенилизоцианат (575 мкл) и диизопропилэтиламин (5,75 мкл) при температуре окружающей среды. После перемешивания в течение 3 часов реакционную смесь разбавляли дихлорметаном. Органическую фазу отделяли, а водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Объединенную органическую фазу сушили над сульфатом магния и удаляли растворители при пониженном давлении. После кристаллизации из диизопропилового эфира и н-гексана получали N-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-N'-(4-фторфенил)мочевину (448 мг).
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 1,1-1,5 (2Н, м), 1,80 (2Н, искаженный т, J=10 Гц), 2,00 (3Н, с), 2,77 (1H, шир. д, J=10,8 Гц), 3,14 (1H, шир. д, J=11,1 Гц), 3,5-3,9 (2Н, м), 4,16 (1H, шир. д, J=13,2 Гц), 6,15 (1H, д, J=7,6 Гц), 7,05 (2Н, т, J=8,9 Гц), 7,40 (2Н, дд, J=5,0, 9,2 Гц), 8,37 (1H, с).
Масс-спектр (APCI) (m/z): 280.
Пример 11
К раствору 4-(4-фторбензоиламино)пиперидина (0,25 г) в дихлорметане (5 мл) прибавляли по очереди пиридин (0,14 мл) и метилхлорформиат (87 мкл) при 0oС. Смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 1 часа. К смеси прибавляли N,N-диметиламинопиридин (0,13 г) и оставляли при перемешивании еще на 1 час. Реакционную смесь растворяли в смеси воды и этилацетата. Отделенный органический слой промывали по очереди хлористоводородной кислотой (1 н.), водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом магния. При упаривании при пониженном давлении получали остаток, который растирали с диизопропиловым эфиром, получая 4-(4-фторбензоиламино)-1-метоксикарбонилпиперидин (0,265 г).
К раствору 4-(4-фторбензоиламино)пиперидина (0,25 г) в дихлорметане (5 мл) прибавляли по очереди пиридин (0,14 мл) и метилхлорформиат (87 мкл) при 0oС. Смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 1 часа. К смеси прибавляли N,N-диметиламинопиридин (0,13 г) и оставляли при перемешивании еще на 1 час. Реакционную смесь растворяли в смеси воды и этилацетата. Отделенный органический слой промывали по очереди хлористоводородной кислотой (1 н.), водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом магния. При упаривании при пониженном давлении получали остаток, который растирали с диизопропиловым эфиром, получая 4-(4-фторбензоиламино)-1-метоксикарбонилпиперидин (0,265 г).
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 1,3-1,6 (2Н, м), 1,75-1,9 (2Н, м), 2,8-3,05 (2Н, м), 3,60 (3Н, с), 3,85-4,1 (2Н, м), 7,29 (2Н, т, J=9 Гц), 7,90 (2Н, дд, J=6,9 Гц), 8,30 (1Н, д, J=8 Гц).
Масс-спектр (APCI) (m/z): 281.
Пример 12
К раствору 4-(4-фторбензоиламино)пиперидина (0,25 г) в пиридине (5 мл) прибавляли по очереди 4-трифторбензол-сульфонилхлорид (0,219 г) и каталитическое количество N,N-диметиламинопиридина при 0oС. Смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 1 часа, затем растворяли в смеси воды и дихлорметана. Отделенный органический слой промывали по очереди хлористоводородной кислотой (1 н.), водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом магния. При упаривании при пониженном давлении получали остаток, который растирали с диизопропиловым эфиром, получая 4-(4-фторбензоиламино)-1-(4-трифторфенилсульфонил)-пиперидин (0,38 г).
К раствору 4-(4-фторбензоиламино)пиперидина (0,25 г) в пиридине (5 мл) прибавляли по очереди 4-трифторбензол-сульфонилхлорид (0,219 г) и каталитическое количество N,N-диметиламинопиридина при 0oС. Смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 1 часа, затем растворяли в смеси воды и дихлорметана. Отделенный органический слой промывали по очереди хлористоводородной кислотой (1 н.), водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом магния. При упаривании при пониженном давлении получали остаток, который растирали с диизопропиловым эфиром, получая 4-(4-фторбензоиламино)-1-(4-трифторфенилсульфонил)-пиперидин (0,38 г).
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 1,45-1,7 (2Н, м), 1,8-1,95 (2Н, м), 2,35-2,55 (2Н, м), 3,5-3,85 (3Н, м), 7,28 (2Н, т, J=9 Гц), 7,50 (2Н, т, J=9 Гц), 7,75-7,95 (4Н, м), 8,31 (1Н, д, J=8 Гц).
Масс-спектр (APCI) (m/z): 381.
Пример 13
К раствору 4-(4-фторбензоиламино)пиперидина (0,15 г) в дихлорметане (5 мл) прибавляли по очереди пиридин (82 мкл) и 4-трифторметоксибензоилхлорид (106 мкл) при 0oС. Смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 4 часов, затем растворяли в смеси воды и дихлорметана. Отделенный органический слой промывали по очереди хлористоводородной кислотой (1 н.), водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом магния. При выпаривании растворителя при пониженном давлении получали 4-(4-фторбензоиламино)-1-(4-трифторметоксибензоил)пиперидин (205 мг).
К раствору 4-(4-фторбензоиламино)пиперидина (0,15 г) в дихлорметане (5 мл) прибавляли по очереди пиридин (82 мкл) и 4-трифторметоксибензоилхлорид (106 мкл) при 0oС. Смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 4 часов, затем растворяли в смеси воды и дихлорметана. Отделенный органический слой промывали по очереди хлористоводородной кислотой (1 н.), водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом магния. При выпаривании растворителя при пониженном давлении получали 4-(4-фторбензоиламино)-1-(4-трифторметоксибензоил)пиперидин (205 мг).
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 1,3-1,7 (2Н, м), 1,7-2,0 (2Н, м), 2,7-3,4 (2Н, м), 3,4-3,8 (1Н, м), 3,9-4,2 (1Н, м), 4,2-4,6 (1Н, м), 7,30 (2Н, т, J=9 Гц), 7,35-7,6 (4Н, м), 7,91 (2Н, дд, J=6,9 Гц), 8,35 (1Н, д, J=8 Гц).
Масс-спектр (LD) (m/z): 433,2.
Пример 14
К раствору 4-(4-фторбензоиламино)пиперидина (0,15 г) в дихлорметане (5 мл) прибавляли по очереди пиридин (0,14 мл) и метансульфонилхлорид (96 мкл) при 0oС. Смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 1 часа. К смеси прибавляли N,N-диметиламинопиридин (0,13 г) и оставляли при перемешивании еще на 1 час. Реакционную смесь растворяли в смеси воды и дихлорметана. Отделенный органический слой промывали по очереди хлористоводородной кислотой (1 н.), водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом магния. При упаривании при пониженном давлении получали остаток, который растирали с диизопропиловым эфиром, получая 4-(4-фторбензоиламино)-1-метилсульфонилпиперидин (0,30 г).
К раствору 4-(4-фторбензоиламино)пиперидина (0,15 г) в дихлорметане (5 мл) прибавляли по очереди пиридин (0,14 мл) и метансульфонилхлорид (96 мкл) при 0oС. Смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 1 часа. К смеси прибавляли N,N-диметиламинопиридин (0,13 г) и оставляли при перемешивании еще на 1 час. Реакционную смесь растворяли в смеси воды и дихлорметана. Отделенный органический слой промывали по очереди хлористоводородной кислотой (1 н.), водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом магния. При упаривании при пониженном давлении получали остаток, который растирали с диизопропиловым эфиром, получая 4-(4-фторбензоиламино)-1-метилсульфонилпиперидин (0,30 г).
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 1,45-1,7 (2Н, м), 1,8-2,05 (2Н, м), 2,7-2,95 (2Н, м), 2,88 (3Н, с), 3,5-3,65 (2Н, м), 3,8-4,05 (1Н, м), 7,30 (2Н, т, J=9 Гц), 7,91 (2Н, дд, J=6,9 Гц), 8,36 (1Н, д, J=8 Гц).
Масс-спектр (APCI) (m/z): 301.
Пример 15
К раствору N-(пиперидин-4-ил)-N'-(4-фторфенил)мочевины (0,3 г) в тетргидрофуране (4 мл) прибавляли по очереди пиридин (0,28 мл), метилхлорформиат (98 мкл) и каталитическое количество N,N-диметиламинопиридина при 0oС. Смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 2 часов. Реакционную смесь растворяли в смеси воды и этилацетата. Отделенный органический слой промывали по очереди хлористоводородной кислотой (1 н.), водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом магния. При упаривании при пониженном давлении получали остаток, который растирали с диизопропиловым эфиром, получая N-(1-метоксикарбонилпиперидин-4-ил)-N'-(4-фторфенил)-мочевину (0,312 г).
К раствору N-(пиперидин-4-ил)-N'-(4-фторфенил)мочевины (0,3 г) в тетргидрофуране (4 мл) прибавляли по очереди пиридин (0,28 мл), метилхлорформиат (98 мкл) и каталитическое количество N,N-диметиламинопиридина при 0oС. Смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 2 часов. Реакционную смесь растворяли в смеси воды и этилацетата. Отделенный органический слой промывали по очереди хлористоводородной кислотой (1 н.), водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом магния. При упаривании при пониженном давлении получали остаток, который растирали с диизопропиловым эфиром, получая N-(1-метоксикарбонилпиперидин-4-ил)-N'-(4-фторфенил)-мочевину (0,312 г).
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 1,1-1,4 (2Н, м), 1,7-1,9 (2Н, м), 2,8-3,1 (2Н, м), 3,5-3,75 (1H, м), 3,59 (3Н, с), 3,75-3,95 (2Н, м), 6,15 (1H, д, J=7,6 Гц), 7,05 (2Н, т, J=9 Гц), 7,37 (2Н, дд, J=5,9 Гц), 8,37 (1H, с).
Масс-спектр (APCI) (m/z): 296.
Пример 16
К раствору N-(пиперидин-4-ил)-N'-(4-фторфенил)мочевины (0,3 г) в тетрагидрофуране (4 мл) прибавляли по очереди N,N-диметиламинопиридин (0,23 г) и 4-фторбензолсульфонилхлорид (0,25 г) при 0oС. Смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь растворяли в смеси воды и дихлорметана. Отделенный органический слой промывали по очереди хлористоводородной кислотой (1 н.), водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом магния. При упаривании при пониженном давлении получали остаток, который растирали с диизопропиловым эфиром, получая N-(1-(4-фторфенилсульфонил)-пиперидин-4-ил)-N'-(4-фторфенил)мочевину (0,468 г).
К раствору N-(пиперидин-4-ил)-N'-(4-фторфенил)мочевины (0,3 г) в тетрагидрофуране (4 мл) прибавляли по очереди N,N-диметиламинопиридин (0,23 г) и 4-фторбензолсульфонилхлорид (0,25 г) при 0oС. Смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь растворяли в смеси воды и дихлорметана. Отделенный органический слой промывали по очереди хлористоводородной кислотой (1 н.), водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом магния. При упаривании при пониженном давлении получали остаток, который растирали с диизопропиловым эфиром, получая N-(1-(4-фторфенилсульфонил)-пиперидин-4-ил)-N'-(4-фторфенил)мочевину (0,468 г).
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 1,3-1,6 (2Н, м), 1,75-1,95 (2Н, м), 2,45-2,7 (2Н, м), 3,35-3,6 (3Н, м), 6,14 (1H, д, J=7,5 Гц), 7,03 (2Н, т, J=9 Гц), 7,34 (2Н, дд, J=5, 9 Гц), 7,50 (2Н, т, J=9 Гц), 7,75-7,95 (2Н, м), 8,31 (1H, с).
Масс-спектр (APCI) (m/z): 396.
Пример 17
К суспензии N-(пиперидин-4-ил)-4-фторбензамида (0,5 г) в дихлорметане (5 мл) прибавляли пиридин (218 мкл), дихлорметан (5 мл) и бензоилхлорид (290 мкл) при температуре окружающей среды. После перемешивания в течение 3,5 часов в смесь вливали воду (5 мл). Органический слой отделяли и промывали водой и насыщенным раствором соли. После сушки над сульфатом магния растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, от смеси толуол:этилацетат = 1:1 до этилацетата). После промывания диизопропиловым эфиром получали N-(1-бензоилпиперидин-4-ил)-4-фторбензамид (515 мг).
К суспензии N-(пиперидин-4-ил)-4-фторбензамида (0,5 г) в дихлорметане (5 мл) прибавляли пиридин (218 мкл), дихлорметан (5 мл) и бензоилхлорид (290 мкл) при температуре окружающей среды. После перемешивания в течение 3,5 часов в смесь вливали воду (5 мл). Органический слой отделяли и промывали водой и насыщенным раствором соли. После сушки над сульфатом магния растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель, от смеси толуол:этилацетат = 1:1 до этилацетата). После промывания диизопропиловым эфиром получали N-(1-бензоилпиперидин-4-ил)-4-фторбензамид (515 мг).
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 1,50 (2Н, шир. с), 1,85 (2Н, шир. с), 2,8-3,3 (2Н, м), 3,61 (1Н, м), 4,1 (1Н, м), 4,35 (1Н, м), 7,29 (2Н, т, J=8,9 Гц), 7,3-7,5 (5Н, м), 7,92 (2Н, дд, J=5,6, 8,9 Гц), 8,34 (1Н, д, J=7,9 Гц).
Масс-спектр (APCI) (m/z): 327.
Пример 18
К суспензии N-(пиперидин-4-ил)-4-фторбензамида (556 мг) в дихлориметане (5 мл) прибавляли пивалоилхлорид (0,37 мл), пиридин (0,24 мл) и N,N-диметиламинопиридин (25 мг) при температуре окружающей среды. После перемешивания в течение 1 дня смесь разбавляли дихлорметаном и промывали водой и насыщенным раствором соли. После сушки над сульфатом магния растворители удаляли при пониженном давлении. После растирания с диизопропиловым эфиром получали N-(1-пивалоилпиперидин-4-ил)-4-фторбензамид (305 мг).
К суспензии N-(пиперидин-4-ил)-4-фторбензамида (556 мг) в дихлориметане (5 мл) прибавляли пивалоилхлорид (0,37 мл), пиридин (0,24 мл) и N,N-диметиламинопиридин (25 мг) при температуре окружающей среды. После перемешивания в течение 1 дня смесь разбавляли дихлорметаном и промывали водой и насыщенным раствором соли. После сушки над сульфатом магния растворители удаляли при пониженном давлении. После растирания с диизопропиловым эфиром получали N-(1-пивалоилпиперидин-4-ил)-4-фторбензамид (305 мг).
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 1,20 (9Н, с), 1,41 (2Н, м), 1,7-1,9 (2Н, м), 2,91 (2Н, шир. т, J=11,9 Гц), 4,07 (1Н, м), 4,27 (2Н, шир. д, J=13,3 Гц), 7,29 (2Н, т, J=8,9 Гц), 7,92 (2Н, дд, J=5,5, 8,9 Гц), 8,30 (1Н, д, J=7,8 Гц).
Масс-спектр (APCI) (m/z): 329.
Пример 19
К суспензии N-(пиперидин-4-ил)-4-фторбензамида (556 мг) в дихлорметане (6 мл) прибавляли циклопропанкарбоновую кислоту (0,20 мл), 1-гидроксибензотриазол (338 мг) и гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (480 мг) при температуре окружающей среды. После перемешивания в течение 21 часа смесь разбавляли дихлорметаном и промывали водой, насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли. После сушки над сульфатом магния растворители удаляли при пониженном давлении. После кристаллизации из диизопропилового эфира получали N-(1-циклопропилкарбонилпиперидин-4-ил)-4-фторбензамид (627 мг).
К суспензии N-(пиперидин-4-ил)-4-фторбензамида (556 мг) в дихлорметане (6 мл) прибавляли циклопропанкарбоновую кислоту (0,20 мл), 1-гидроксибензотриазол (338 мг) и гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (480 мг) при температуре окружающей среды. После перемешивания в течение 21 часа смесь разбавляли дихлорметаном и промывали водой, насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли. После сушки над сульфатом магния растворители удаляли при пониженном давлении. После кристаллизации из диизопропилового эфира получали N-(1-циклопропилкарбонилпиперидин-4-ил)-4-фторбензамид (627 мг).
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 0,6-0,8 (4Н, м), 1,2-1,6 (2Н, м), 1,7-2,0 (2Н, м), 1,85 (1Н, м), 2,72 (1Н, м), 3,21 (1Н, м), 4,04 (1Н, м), 4,30 (2Н, м), 7,29 (2Н, т, J=8,9 Гц), 7,92 (2Н, дд, J=5,6, 8,9 Гц), 8,31 (1Н, д, J=7,7 Гц).
Масс-спектр (APCI) (m/z): 313.
Пример 20
1-Трет-бутоксикарбонил-4-(4-фторфенилкарбамоил)-пиперазин (0,30 г) растворяли в растворе хлористого водорода в этилацетате (4 н., 2 мл) и перемешивали данный раствор при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Растворитель удаляли выпариванием при пониженном давлении, получая 1-(4-фторфенилкарбамоил)пиперазин (3 мл) в виде белого порошка, который растворяли в дихлорметане (3 мл), и прибавляли к смеси по очереди пиридин (0,25 мл), 4-трифторметоксибензоилхлорид (0,146 мл) и каталитическое количество N, N-диметиламинопиридина. После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 12 часов смесь промывали по очереди хлористоводородной кислотой (0,5 н. ), водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на силикагеле (50 мл) при элюировании 0-3% метанола в дихлорметане, получая 1-(4-фторфенилкарбамоил)-4-(4-трифторметоксибензоил)-пиперазин (0,19 г).
1-Трет-бутоксикарбонил-4-(4-фторфенилкарбамоил)-пиперазин (0,30 г) растворяли в растворе хлористого водорода в этилацетате (4 н., 2 мл) и перемешивали данный раствор при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Растворитель удаляли выпариванием при пониженном давлении, получая 1-(4-фторфенилкарбамоил)пиперазин (3 мл) в виде белого порошка, который растворяли в дихлорметане (3 мл), и прибавляли к смеси по очереди пиридин (0,25 мл), 4-трифторметоксибензоилхлорид (0,146 мл) и каталитическое количество N, N-диметиламинопиридина. После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 12 часов смесь промывали по очереди хлористоводородной кислотой (0,5 н. ), водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом магния и упаривали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на силикагеле (50 мл) при элюировании 0-3% метанола в дихлорметане, получая 1-(4-фторфенилкарбамоил)-4-(4-трифторметоксибензоил)-пиперазин (0,19 г).
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 3,2-3,8 (8Н, м), 7,08 (2Н, т, J=9 Гц), 7,35-7,5 (4Н, м), 7,5-7,65 (2Н, м).
Масс-спектр (LD) (m/z): 434,1.
Пример 21
Следующее соединение получали, используя метилхлорформиат в качестве реакционноспособного производного по карбоксигруппе, способом, аналогичным способу примера 20.
Следующее соединение получали, используя метилхлорформиат в качестве реакционноспособного производного по карбоксигруппе, способом, аналогичным способу примера 20.
1-Метоксикарбонил-4-(4-фторфенилкарбамоил)пиперазин
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 3,3-3,5 (8Н, м), 3,62 (3Н, с), 7,07 (2Н, т, J=9 Гц), 7,44 (2Н, дд, J=5,9 Гц), 8,62 (1Н, с).
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 3,3-3,5 (8Н, м), 3,62 (3Н, с), 7,07 (2Н, т, J=9 Гц), 7,44 (2Н, дд, J=5,9 Гц), 8,62 (1Н, с).
Масс-спектр (APCI) (m/z): 282.
Пример 22
Смесь N-ацетилпиперидин-4-карбоновой кислоты (514 мг), 1-гидроксибензотриазола (405 мг), гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (575 мг) и 4-фторанилина (284,2 мл) в дихлорметане (5 мл) перемешивали в течение 18 часов при температуре окружающей среды. Смесь разбавляли дихлорметаном и промывали водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным раствором соли. После сушки над сульфатом магния растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель (40 мл, дихлорметан:метанол = 15:1). После растирания с диизопропиловым эфиром получали 1-ацетил-4-(4-фторфенил)карбамоилпиперидин (532 мг).
Смесь N-ацетилпиперидин-4-карбоновой кислоты (514 мг), 1-гидроксибензотриазола (405 мг), гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (575 мг) и 4-фторанилина (284,2 мл) в дихлорметане (5 мл) перемешивали в течение 18 часов при температуре окружающей среды. Смесь разбавляли дихлорметаном и промывали водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным раствором соли. После сушки над сульфатом магния растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель (40 мл, дихлорметан:метанол = 15:1). После растирания с диизопропиловым эфиром получали 1-ацетил-4-(4-фторфенил)карбамоилпиперидин (532 мг).
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 1,3-1,7 (2Н, м), 1,8 (2Н, м), 2,01 (3Н, с), 2,5 (2Н, м), 3,05 (1Н, шир. т, J=10,6 Гц), 3,87 (1Н, шир. д, J=14,1 Гц), 4,40 (1Н, шир. д, J= 13,1 Гц), 7,12 (2Н, т, J=8,9 Гц), 7,61 (2Н, дд, J=5,1, 9,1 Гц), 9,96 (1Н, с).
Масс-спектр (APCI) (m/z): 265.
Пример 23
К раствору 1-ацетилпиперазин-4-сульфонилхлорида (0,91 г) в хлороформе (10 мл) прибавляли 4-фторанилин (0,38 мл) и триэтиламин (0,56 мл) при температуре окружающей среды. После перемешивания в течение 6 дней растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель 100 мл, дихлорметан:метанол = 19:1). После промывания диизопропиловым эфиром получали 1-ацетил-4-(4-фторфенил)сульфамоилпиперазин (716 мг).
К раствору 1-ацетилпиперазин-4-сульфонилхлорида (0,91 г) в хлороформе (10 мл) прибавляли 4-фторанилин (0,38 мл) и триэтиламин (0,56 мл) при температуре окружающей среды. После перемешивания в течение 6 дней растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель 100 мл, дихлорметан:метанол = 19:1). После промывания диизопропиловым эфиром получали 1-ацетил-4-(4-фторфенил)сульфамоилпиперазин (716 мг).
ЯМР (CDCl3, δ): 1,97 (3Н, с), 3,09 (4Н, м), 3,37 (4Н, м), 7,20 (4Н, м), 10,00 (1Н, с).
Масс-спектр (APCI) (m/z): 302.
Пример 24
К раствору O-трет-бутил(1-ацетилпиперидин-4-ил)карбамата (0,97 г) в N, N-диметилформамиде (10 мл) прибавляли 60% гидрид натрия (0,18 г) при температуре окружающей среды. После перемешивания в течение 40 минут к реакционной смеси прибавляли 4-фторбензилбромид (0,6 мл). После дополнительного перемешивания в течение 4 часов реакционную смесь выливали в смесь этилацетата (50 мл) и воды (10 мл). Органическую фазу отделяли и промывали водой и насыщенным раствором соли. После сушки над сульфатом магния растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель 100 мл, толуол:этилацетат = от 1:1 до 1:2). После кристаллизации из диизопропилового эфира и н-гексана получали O-третбутил N-(4-фторбензил)-N-(1-ацетилпиперидин-4-ил)карбамат (922 мг).
К раствору O-трет-бутил(1-ацетилпиперидин-4-ил)карбамата (0,97 г) в N, N-диметилформамиде (10 мл) прибавляли 60% гидрид натрия (0,18 г) при температуре окружающей среды. После перемешивания в течение 40 минут к реакционной смеси прибавляли 4-фторбензилбромид (0,6 мл). После дополнительного перемешивания в течение 4 часов реакционную смесь выливали в смесь этилацетата (50 мл) и воды (10 мл). Органическую фазу отделяли и промывали водой и насыщенным раствором соли. После сушки над сульфатом магния растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (силикагель 100 мл, толуол:этилацетат = от 1:1 до 1:2). После кристаллизации из диизопропилового эфира и н-гексана получали O-третбутил N-(4-фторбензил)-N-(1-ацетилпиперидин-4-ил)карбамат (922 мг).
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 1,35 (9Н, шир. с), 1,3-1,8 (4Н, м), 1,95 (3Н, с), 2,3-2,6 (1Н, м), 2,97 (1Н, м), 3,80 (1Н, шир. д, J=15,2 Гц), 4,0 (1Н, м), 4,32 (2Н, с), 4,2-4,6 (1Н, м), 7,0-7,4 (4Н, м).
Масс-спектр (APCI) (m/z): 295.
Пример 25
К раствору O-трет-бутил N-(4-фторбензил)-N-(1-ацетил-пиперидин-4-ил)карбамата (0,5 г) в дихлорметане (5 мл) прибавляли 4 н. хлористый водород в диоксане (5 мл). Реакционную смесь разбавляли диизопропиловым эфиром и собирали осадки фильтрованием. После сушки при пониженном давлении получали гидрохлорид 1-ацетил-4-(4-фторбензил)-аминопиперидина (409 мг).
К раствору O-трет-бутил N-(4-фторбензил)-N-(1-ацетил-пиперидин-4-ил)карбамата (0,5 г) в дихлорметане (5 мл) прибавляли 4 н. хлористый водород в диоксане (5 мл). Реакционную смесь разбавляли диизопропиловым эфиром и собирали осадки фильтрованием. После сушки при пониженном давлении получали гидрохлорид 1-ацетил-4-(4-фторбензил)-аминопиперидина (409 мг).
ЯМР (ДМСО-d6+D2O, δ): 1,54 (2Н, м), 2,02 (3Н, с), 2,0-2,3 (2Н, м), 2,4-2,7 (1Н, м), 3,04 (1Н, шир. т, J=12,1 Гц), 3,29 (1Н, м), 3,9 (1Н, м), 4,17 (2Н, с), 4,44 (1Н, шир. д, J=13,6 Гц), 7,27 (2Н, т, J=8,9 Гц), 7,66 (2Н, шир. т, J=6,8 Гц).
Масс-спектр (APCI) (m/z): 251.
Пример 26
К раствору N-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-4-фторбензамида (529 мг) в N,N-диметилформамиде (5 мл) прибавляли гидрид натрия (0,1 г). После перемешивания в течение 45 минут к раствору прибавляли йодистый метил (623 мл). После перемешивания в течение 45 минут смесь разбавляли этилацетатом (100 мл) и водой (50 мл). Органическую фазу отделяли и промывали водой и насыщенным раствором соли. После сушки над сульфатом магния растворители удаляли при пониженном давлении. После растирания с диизопропиловым эфиром получали N-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-N-метил-4-фторбензамид (248 мг).
К раствору N-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-4-фторбензамида (529 мг) в N,N-диметилформамиде (5 мл) прибавляли гидрид натрия (0,1 г). После перемешивания в течение 45 минут к раствору прибавляли йодистый метил (623 мл). После перемешивания в течение 45 минут смесь разбавляли этилацетатом (100 мл) и водой (50 мл). Органическую фазу отделяли и промывали водой и насыщенным раствором соли. После сушки над сульфатом магния растворители удаляли при пониженном давлении. После растирания с диизопропиловым эфиром получали N-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-N-метил-4-фторбензамид (248 мг).
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 1,65 (4Н, м), 2,00 (3Н, с), 2,78 (3Н, с), 3,8 (1Н, м), 4,4 (1Н, м), 2,0-4,6 (3Н, шир. м), 7,26 (2Н, т, J=8,9 Гц), 7,46 (2Н, дд, J= 5,6, 8,7 Гц).
Масс-спектр (APCI) (m/z): 301.
Пример 27
Суспензию 1-ацетилпиперазина (0,627 г), 2-хлор-4'-фторацетофенона (0,844 г) и гидрокарбоната калия (0,735 г) в ацетонитриле (12 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 дней. После удаления твердого вещества фильтрованием фильтрат упаривали при пониженном давлении, получая остаток, который хроматографировали на силикагеле (100 м) элюированием 0-5% метанола в дихлорметане. Требуемое соединение в свободной форме растворяли в этилацетате (2 мл) и прибавляли к данному раствору раствор хлористого водорода в этилацетате (4 н., 2 мл). Образовавшийся осадок собирали фильтрованием, промывали диизопропиловым эфиром и сушили в вакууме, получая гидрохлорид 1-ацетил-4-(4-фторфенилкарбонилметил)пиперазина (1,47 г).
Суспензию 1-ацетилпиперазина (0,627 г), 2-хлор-4'-фторацетофенона (0,844 г) и гидрокарбоната калия (0,735 г) в ацетонитриле (12 мл) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 дней. После удаления твердого вещества фильтрованием фильтрат упаривали при пониженном давлении, получая остаток, который хроматографировали на силикагеле (100 м) элюированием 0-5% метанола в дихлорметане. Требуемое соединение в свободной форме растворяли в этилацетате (2 мл) и прибавляли к данному раствору раствор хлористого водорода в этилацетате (4 н., 2 мл). Образовавшийся осадок собирали фильтрованием, промывали диизопропиловым эфиром и сушили в вакууме, получая гидрохлорид 1-ацетил-4-(4-фторфенилкарбонилметил)пиперазина (1,47 г).
ЯМР (ДМСО-d6, δ): 2,06 (3Н, с), 2,95-3,8 (6Н, м), 3,9-4,15 (1Н, м), 4,2-4,45 (1Н, м), 5,13 (2Н, с), 7,48 (2Н, т, J=9 Гц), 8,09 (2Н, дд, J=5,9 Гц).
Масс-спектр (APCI) (m/z): 265.
Claims (8)
1. Соединение формулы I
в которой R1 представляет собой C1-С6 алканоил, C1-C6 алкоксикарбонил, бензоил, бензоил, замещенный галоген (C1-С6) алкокси, C1-C6 алкилсульфонил, фенилсульфонил, фенилсульфонил, замещенный галогеном; или цикло (С3-С6) алкилкарбонил,
R2 представляет собой фенил, фенилокси или фениламино, где каждый фенил может быть замещен галогеном, пиридил, или пиридиламино;
А представляет собой одинарную связь;
Е представляет собой этилен;
Х представляет собой СН;
Y представляет собой -N(R5)- (где R5 представляет собой водород);
Q представляет собой -С(O)- или -SO2-;
R3 и R4, взятые вместе, образуют этилен,
и его фармацевтически приемлемая соль.
в которой R1 представляет собой C1-С6 алканоил, C1-C6 алкоксикарбонил, бензоил, бензоил, замещенный галоген (C1-С6) алкокси, C1-C6 алкилсульфонил, фенилсульфонил, фенилсульфонил, замещенный галогеном; или цикло (С3-С6) алкилкарбонил,
R2 представляет собой фенил, фенилокси или фениламино, где каждый фенил может быть замещен галогеном, пиридил, или пиридиламино;
А представляет собой одинарную связь;
Е представляет собой этилен;
Х представляет собой СН;
Y представляет собой -N(R5)- (где R5 представляет собой водород);
Q представляет собой -С(O)- или -SO2-;
R3 и R4, взятые вместе, образуют этилен,
и его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1, где Q представляет собой -С(O)-.
3. Соединение по п.2, представляющее собой N-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-4-фторбензамид.
4. Соединение по любому из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемая соль для производства лекарственного средства для лечения и/или предупреждения нарушений центральной нервной системы у млекопитающих.
5. Соединение по п.4 или его фармацевтически приемлемая соль, где нарушение центральной нервной системы выбрано из амнезии, шизофрении или слабоумия.
6. Способ получения соединения формулы I
где R1, R2, R3, R4, А, Е, Q, Х и Y такие, как указано в п.1, или его соли путем взаимодействия соединения формулы V
или его соли с соединением формулы III
HO-Qa-R2, [III]
или его реакционноспособным производным по карбокси- или сульфогруппе, или его солью,
где в вышеуказанных формулах Qa представляет собой -С(O)- или -SО2-;
R1, R2, R3, R4, А и Е такие, как указано в п.1.
где R1, R2, R3, R4, А, Е, Q, Х и Y такие, как указано в п.1, или его соли путем взаимодействия соединения формулы V
или его соли с соединением формулы III
HO-Qa-R2, [III]
или его реакционноспособным производным по карбокси- или сульфогруппе, или его солью,
где в вышеуказанных формулах Qa представляет собой -С(O)- или -SО2-;
R1, R2, R3, R4, А и Е такие, как указано в п.1.
7. Фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики нарушений центральной нервной системы, содержащая соединение по п.1 в качестве активного ингредиента в сочетании с фармацевтически приемлемым, в существенной степени нетоксичным носителем или эксципиентом.
8. Фармацевтическая композиция по п.7, где нарушение центральной нервной системы выбрано из амнезии, шизофрении или слабоумия.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
AUPP8180A AUPP818099A0 (en) | 1999-01-14 | 1999-01-14 | New n-containing heterocyclic compounds |
AUPP8180 | 1999-01-14 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2001122727A RU2001122727A (ru) | 2003-05-20 |
RU2208608C2 true RU2208608C2 (ru) | 2003-07-20 |
Family
ID=3812385
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2001122727/04A RU2208608C2 (ru) | 1999-01-14 | 2000-01-06 | Амиды кислот, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6710043B1 (ru) |
EP (1) | EP1140836B1 (ru) |
JP (2) | JP3617454B2 (ru) |
KR (2) | KR100525809B1 (ru) |
CN (1) | CN1142910C (ru) |
AR (1) | AR028812A1 (ru) |
AT (1) | ATE502923T1 (ru) |
AU (1) | AUPP818099A0 (ru) |
BR (1) | BRPI0008753B8 (ru) |
CA (1) | CA2360360C (ru) |
CZ (1) | CZ20012562A3 (ru) |
DE (1) | DE60045759D1 (ru) |
ES (1) | ES2363492T3 (ru) |
HK (1) | HK1044337B (ru) |
HU (1) | HU230422B1 (ru) |
IL (2) | IL143841A0 (ru) |
RU (1) | RU2208608C2 (ru) |
TR (1) | TR200102038T2 (ru) |
TW (1) | TWI229075B (ru) |
WO (1) | WO2000042011A1 (ru) |
ZA (1) | ZA200104713B (ru) |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7662910B2 (en) | 2004-10-20 | 2010-02-16 | The Regents Of The University Of California | Inhibitors for the soluble epoxide hydrolase |
US8188289B2 (en) | 2006-03-13 | 2012-05-29 | The Regents Of The University Of California | Conformationally restricted urea inhibitors of soluble epoxide hydrolase |
US8455652B2 (en) | 2003-04-03 | 2013-06-04 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Inhibitors for the soluble epoxide hydrolase |
US8513302B2 (en) | 2003-04-03 | 2013-08-20 | The Regents Of The University Of California | Reducing nephropathy with inhibitors of soluble epoxide hydrolase and epoxyeicosanoids |
US9296693B2 (en) | 2010-01-29 | 2016-03-29 | The Regents Of The University Of California | Acyl piperidine inhibitors of soluble epoxide hydrolase |
Families Citing this family (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6344358B1 (en) * | 1999-05-28 | 2002-02-05 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Agent for expression of long-term potentiation of synaptic transmission comprising compound having brain somatostatin activation property |
UY27003A1 (es) | 2000-11-06 | 2002-07-31 | Schering Ag | Productos radiofarmacéuticos para el diagnóstico de la enfermedad de alzheimer |
US20040029894A1 (en) * | 2000-12-07 | 2004-02-12 | Nobuya Matsuoka | Nootropic effect enhancer |
AU2002360561A1 (en) * | 2001-12-11 | 2003-06-23 | Sepracor, Inc. | 4-substituted piperidines, and methods of use thereof |
WO2004052102A1 (en) * | 2002-12-06 | 2004-06-24 | Dow Agrosciences Llc | Synergistic compositions |
TW200630337A (en) | 2004-10-14 | 2006-09-01 | Euro Celtique Sa | Piperidinyl compounds and the use thereof |
US20080009477A1 (en) * | 2004-11-04 | 2008-01-10 | Neurogen Corporation | Arylalkyl Ureas As Cb1 Antagonists |
AU2006290442B2 (en) | 2005-09-16 | 2010-07-29 | Arrow Therapeutics Limited | Biphenyl derivatives and their use in treating hepatitis C |
US8247442B2 (en) | 2006-03-29 | 2012-08-21 | Purdue Pharma L.P. | Benzenesulfonamide compounds and their use |
TW200815353A (en) | 2006-04-13 | 2008-04-01 | Euro Celtique Sa | Benzenesulfonamide compounds and their use |
TW200812963A (en) | 2006-04-13 | 2008-03-16 | Euro Celtique Sa | Benzenesulfonamide compounds and the use thereof |
WO2008051875A2 (en) * | 2006-10-20 | 2008-05-02 | Arete Therapeutics, Inc. | Adamantylurea compounds as soluble epoxide hydrolase inhibitors |
CA2666482A1 (en) * | 2006-10-20 | 2008-05-02 | Arete Therapeutics, Inc. | Soluble epoxide hydrolase inhibitors |
GB0706793D0 (en) * | 2007-04-05 | 2007-05-16 | Evotec Ag | Compounds |
US8399486B2 (en) | 2007-04-09 | 2013-03-19 | Purdue Pharma L.P. | Benzenesulfonyl compounds and the use thereof |
WO2008133198A1 (ja) | 2007-04-20 | 2008-11-06 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | 神経突起形成促進剤 |
WO2009040659A2 (en) | 2007-09-28 | 2009-04-02 | Purdue Pharma L.P. | Benzenesulfonamide compounds and the use thereof |
AU2008324243B2 (en) | 2007-11-05 | 2012-03-08 | Novartis Ag | 4-benzylamino-1-carboxyacyl-piperidine derivatives as CETP inhibitors useful for the treatment of diseases such as hyperlipidemia or arteriosclerosis |
EP2404901B1 (en) | 2007-12-03 | 2013-05-22 | Novartis AG | 1,2-Disubstituted 4-benzylamino-pyrrolidine derivatives as CETP inhibitors useful for the treatment of diseases such as hyperlipidemia or arteriosclerosis |
GB0813144D0 (en) | 2008-07-17 | 2008-08-27 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
GB0813142D0 (en) | 2008-07-17 | 2008-08-27 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
WO2011060321A1 (en) | 2009-11-16 | 2011-05-19 | Chdi, Inc. | Transglutaminase tg2 inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof |
US8889716B2 (en) | 2011-05-10 | 2014-11-18 | Chdi Foundation, Inc. | Transglutaminase TG2 inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof |
Family Cites Families (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS4939679B1 (ru) * | 1969-06-30 | 1974-10-28 | ||
US3647805A (en) * | 1969-07-11 | 1972-03-07 | Kyorin Seiyaku Kk | Benzoylamino substituted 1-benzoyl-piperidines |
BE791501A (fr) * | 1971-11-19 | 1973-05-17 | Albert Ag Chem Werke | Diamines cycliques n,n'-disubstituees et leur procede de preparation |
GB1416872A (en) * | 1972-03-10 | 1975-12-10 | Wyeth John & Brother Ltd | 4-aminoquinoline derivatives |
JPS5152176A (ru) * | 1974-10-12 | 1976-05-08 | Yoshitomi Pharmaceutical | |
EP0002401B1 (fr) * | 1977-11-24 | 1980-12-10 | Synthelabo | Dérivés de naphtalène, leur préparation et leur application en thérapeutique |
US4886809A (en) * | 1986-07-31 | 1989-12-12 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbostyril derivatives and salts thereof |
CA1322199C (en) * | 1987-07-15 | 1993-09-14 | Masami Eigyo | N-¬(2-oxopyrrolidin-1-yl) acetyl)| piperazine derivatives and drug for senile dementia |
JPH0696575B2 (ja) * | 1987-09-17 | 1994-11-30 | 三菱化成株式会社 | 4−アミノピリジン誘導体及びその酸付加塩 |
US5346907A (en) * | 1988-04-05 | 1994-09-13 | Abbott Laboratories | Amino acid analog CCK antagonists |
GB8917687D0 (en) * | 1989-08-02 | 1989-09-20 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Aminopiperazine derivatives,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
CA2077252C (en) * | 1992-08-31 | 2001-04-10 | Khashayar Karimian | Methods of making ureas and guanidines, and intermediates therefor |
US5723490A (en) | 1992-09-08 | 1998-03-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | THF-containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease |
US5656642A (en) * | 1993-04-07 | 1997-08-12 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Peripheral vasodilating agent containing piperidine derivative as active ingredient |
CA2123728A1 (en) | 1993-05-21 | 1994-11-22 | Noriyoshi Sueda | Urea derivatives and their use as acat inhibitors |
DE4319038A1 (de) * | 1993-06-08 | 1994-12-15 | Bayer Ag | Verwendung von teilweise bekannten substituierten Chromanen als Arzneimittel, neue Wirkstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung |
DK0704439T3 (da) * | 1993-06-18 | 2001-10-08 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Hidtil ukendt mellemprodukt til syntetisk anvendelse og fremgangsmåde til fremstilling af aminopiperazinderivater |
US5500423A (en) * | 1994-09-09 | 1996-03-19 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolines |
MX9707561A (es) * | 1995-04-07 | 1997-12-31 | Schering Corp | Compuestos de carbonil piperazinilo y piperidinilo. |
GB9519077D0 (en) * | 1995-09-18 | 1995-11-15 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New heterocyclic compounds |
WO1997017957A1 (en) * | 1995-11-13 | 1997-05-22 | Smithkline Beecham Corporation | Hemoregulatory compounds |
FR2744449B1 (fr) * | 1996-02-02 | 1998-04-24 | Pf Medicament | Nouvelles piperazines aromatiques derivees de cycloazanes substitues, ainsi que leur procede de preparation, les compositions pharmaceutiques et leur utilisation comme medicaments |
ZA9710872B (en) * | 1996-12-12 | 1998-06-15 | Fujisawa Pharmaceutical Co | N-(4-acetyl-1-piperazinyl)-4-fluorobenzamide hydrate. |
WO1998027930A2 (en) * | 1996-12-24 | 1998-07-02 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | New use of aminopiperazine derivatives |
JP2001511766A (ja) * | 1997-02-17 | 2001-08-14 | 藤沢薬品工業株式会社 | 新規アミノピペラジン誘導体 |
US6344358B1 (en) * | 1999-05-28 | 2002-02-05 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Agent for expression of long-term potentiation of synaptic transmission comprising compound having brain somatostatin activation property |
-
1999
- 1999-01-14 AU AUPP8180A patent/AUPP818099A0/en not_active Abandoned
- 1999-12-27 TW TW088123003A patent/TWI229075B/zh not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-01-06 HU HU0105108A patent/HU230422B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-01-06 CZ CZ20012562A patent/CZ20012562A3/cs unknown
- 2000-01-06 EP EP00900121A patent/EP1140836B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-06 KR KR10-2001-7007314A patent/KR100525809B1/ko active IP Right Grant
- 2000-01-06 AT AT00900121T patent/ATE502923T1/de active
- 2000-01-06 RU RU2001122727/04A patent/RU2208608C2/ru active
- 2000-01-06 BR BRPI0008753A patent/BRPI0008753B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-01-06 KR KR10-2004-7009661A patent/KR100520406B1/ko active IP Right Grant
- 2000-01-06 CA CA002360360A patent/CA2360360C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-06 ES ES00900121T patent/ES2363492T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-06 CN CNB008027455A patent/CN1142910C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-06 TR TR2001/02038T patent/TR200102038T2/xx unknown
- 2000-01-06 WO PCT/JP2000/000017 patent/WO2000042011A1/en not_active Application Discontinuation
- 2000-01-06 JP JP2000593579A patent/JP3617454B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-06 US US09/869,962 patent/US6710043B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-06 IL IL14384100A patent/IL143841A0/xx active IP Right Grant
- 2000-01-06 DE DE60045759T patent/DE60045759D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-12 AR ARP000100123A patent/AR028812A1/es not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-06-08 ZA ZA200104713A patent/ZA200104713B/en unknown
- 2001-06-19 IL IL143841A patent/IL143841A/en not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-08-13 HK HK02105923.9A patent/HK1044337B/zh not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-05-12 JP JP2003132491A patent/JP2004002414A/ja not_active Withdrawn
- 2003-07-15 US US10/618,743 patent/US20040014745A1/en not_active Abandoned
Cited By (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8455652B2 (en) | 2003-04-03 | 2013-06-04 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Inhibitors for the soluble epoxide hydrolase |
US8513302B2 (en) | 2003-04-03 | 2013-08-20 | The Regents Of The University Of California | Reducing nephropathy with inhibitors of soluble epoxide hydrolase and epoxyeicosanoids |
US7662910B2 (en) | 2004-10-20 | 2010-02-16 | The Regents Of The University Of California | Inhibitors for the soluble epoxide hydrolase |
US8476043B2 (en) | 2004-10-20 | 2013-07-02 | The Regents Of The University Of California | Inhibitors for the soluble epoxide hydrolase |
US8188289B2 (en) | 2006-03-13 | 2012-05-29 | The Regents Of The University Of California | Conformationally restricted urea inhibitors of soluble epoxide hydrolase |
US8501783B2 (en) | 2006-03-13 | 2013-08-06 | The Regents Of The University Of California | Conformationally restricted urea inhibitors of soluble epoxide hydrolase |
US9029550B2 (en) | 2006-03-13 | 2015-05-12 | The Regents Of The University Of California | Conformationally restricted urea inhibitors of soluble epoxide hydrolase |
US9296693B2 (en) | 2010-01-29 | 2016-03-29 | The Regents Of The University Of California | Acyl piperidine inhibitors of soluble epoxide hydrolase |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2208608C2 (ru) | Амиды кислот, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе | |
US6291464B1 (en) | Aminopiperazine derivatives | |
EP1343761B1 (en) | Piperidine mch antagonists and their use in the treatment of obesity | |
JP3152440B2 (ja) | ニューロキニンアンタゴニストとして有用な置換オキシム誘導体 | |
AU598905B2 (en) | N-heterocyclic-n-(4-piperidyl)amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds | |
US20060122197A1 (en) | Amido compounds and their use as pharmaceuticals | |
PT1492786E (pt) | Piridinoilpiperidinas como agonistas do 5-ht1f | |
TW200815431A (en) | Azabenzimidazolyl compounds | |
WO2001021169A1 (fr) | Antagonistes de l'hormone de concentration de la melanine | |
JP2008540500A (ja) | ニューロキニン受容体拮抗物質としてのキノリン誘導体 | |
JP2005535659A (ja) | 嘔吐、抑鬱、不安および咳の処置のためのニューロキニン−1(nk−1)アンタゴニストとしての1−アミド−4−フェニル−4−ベンジルオキシメチル−ピペリジン誘導体および関連化合物 | |
JP2002517480A (ja) | インテグリンインヒビターとしてのフェニルアラニン誘導体 | |
JP2005511621A (ja) | ケモカインレセプターの調節物質としての新規ピペリジン誘導体 | |
JP2003531141A (ja) | エナミン誘導体 | |
PT1663971E (pt) | 2-carbonilamino-6-piperidinaminopiridinas substituídas e 1-carbonilamino-3-piperidinaminobenzenos substituídos como agonistas de 5-ht1f | |
ES2226493T3 (es) | Oximas e hidrazonas sustituidas como antagonistas de neroquinina. | |
ES2396557T3 (es) | Derivado de benciloxipropilamina | |
AU760434B2 (en) | Amide compounds | |
JP2003535088A (ja) | 2,7−ナフチリジン誘導体 | |
MXPA01006630A (en) | Amide compounds | |
JP2003535081A (ja) | 3−置換イソキノリン−1−イル誘導体 | |
MXPA98006690A (es) | Antagonistas del receptor ccr-3 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD4A | Correction of name of patent owner | ||
RH4A | Copy of patent granted that was duplicated for the russian federation |
Effective date: 20060227 |