CZ20012562A3 - Amidové sloučeniny - Google Patents

Description

Amidové sloučeniny

Oblast techniky

ZOO Ί

Vynález se týká nových amidových sloučenin a jejich farmaceuticky přijatelných solí. Uvedené látky je možno použít k léčebným účelům.

] | Dosavadní stav techniky

Je. známo, že některé aminopiperazinové deriváty je možno použít k léčebným účelům při ztrátách paměti a při demenci. Některé z těchto látek byly popsány v -mezinárodních patentových přihláškách WO 91/01979 a WO 98/35951.

Podstata vynálezu

Nyní byla objevena skupina nových amidových sloučenin a jejich farmaceuticky přijatelných solí, tyto látky jsou schopné vyvolat potenciaci cholinergního účinku. Byly rovněž navrženy způsoby výroby těchto látek a býl popsán farmaceutický prostředek, který tyto látky ¹ obsahuje. Uvedené sloučeniny je možno použít k léčení a/nebo prevenci některých onemocnění a poruch centrálního nervového systému u savců. Jde zejména o léčení a/nebo prevenci ztráty paměti, demence, například senilní demence, Alzheimerovy demence, demence, spojené s různými dalšími onemocněními, jako jsou cerebrální vaskulární demence, cerebrální posttraumatická demence, demence u mozkových nádorů nebo v případě chronického subdurálního hematomu, demence při hydrocefalu, po zánětu mozkových blan, při Parkinsonově chorobě a podobně. Mimo to jsou • ····· ··· · o ······ · · · ··· ·· ·· · ·· ··· uvedené látky pravděpodobně vhodné také k léčeni a/nebo prevenci schizofrenie, deprese, mrtvice, poranění hlavy, je možno jimi upravovat stavy po odebrání nikotinu, při poraněních míchy, jsou účinné také při úzkostných stavech, pollakisurii, inkontinenci moči, myotonické dystrofii, při nedostatku pozornosti u hyperaktivity, při narkolepsii, u níž dochází k příliš dlouhému spánku v μ průběhu dne, u Parkinsonovy choroby nebo v případě autismu.

Vynález si klade za úkol navrhnout nové a použitelné amidové sloučeniny a jejich farmaceuticky přijatelné soli, které vyvolávají potenciaci cholinergního účinku.

Vynález si rovněž klade za úkol navrhnout způsoby výroby těchto amidových sloučenin a jejich soli.

Dalším cílem vynálezu je.navrhnout farmaceutický prostředek, který jako svou účinnou složku obsahuje svrchu uvedené amidové sloučeniny a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Podstatu vynálezu tedy tvoří amidové sloučeniny obecného vzorce I

E

Rl-A-N^ ^XX-Y-Q-r2 [I] kde R¹ znamená acyl,

R² znamená nižší alkyl, nižší alkoxyskupinu, nižší alkylaminoskupinu, nižší alkenylovou skupinu, nižší • · ··

alkenyloxyskupinu, nižší alkenylaminoskupinu, nižší alkinyl, nižší alkinyloxyskupinu, nižší alkinylaminoskupinu, nižší cykloalkyl, nižší cykloalkyloxyskupinu, nižší cykloalkylaminoskupinu, aryl, aryloxyskupinu, arylaminoskupinu, heterocyklickou skupinu nebo aminoskupinu, substituovanou heterocyklickou skupinou, přičemž každá z těchto skupin je popřípadě

P substituována vhodnými substituenty, dále acyl, / 8 . . A znamena jednoduchou chemickou vazbu, -C- nebo -S0₂-,

E znamená nižší alkylenovou skupinu, popřípadě substituovanou vhodnými substituenty,

X znamená CH nebo N,

Y znamená jednoduchou chemickou vazbu, nižší, alkylenovou

R⁵ skupinu, nebo skupinu -Nkde R⁵ znamená atom vodíku, nižší alkyl, substituovaný nižší alkyl, N-ochrannou skupinu, aryl, acyl nebo heterocyklickou skupinu, ‘ 0

II

Q znamená -CH₂-, -C-, -S0₂~ nebo -N=CH-, a

R³ a R⁴ znamenají atom vodíku nebo nižší alkyl nebo společně tvoří nižší alkylenovou skupinu, popřípadě kondenzovanou s cyklickým uhlovodíkem nebo s heterocyklickým kruhem, za předpokladu, že v případě, že X znamená N, pak

1) Y znamená jednoduchou chemickou vazbu a

II

Q znamena -CH₂-, -C- nebo -S0₂- nebo

2) Y znamená nižší alkylenovou skupinu, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.

Amidovou sloučeninu obecného vzorce I nebo jej i sůl je možno připravit postupy, které jsou znázorněny v následujících reakčních schématech.

Postup 1 rI-A-N ^NH [II] nebo sůl

HO-Q_a-R2 [III] nebo reaktivní derivát na karboxyskupině nebo sulfoskuřině nebo sůl ___________Rl-A-N^ ^XN-Q_a-R2

Á3 1.

[Ia] nebo sůl

Postup 2
. E RS-NCO	[IV]	0 ’ R1-A-N/E^N-CNH-R6
Κχ-Α“Ν NH I I
Ř3 £4		Í3 Í4
[II]		[lb]

nebo sůl nebo sůl

Postup 3

RlΚ

Rl-A-N^ ^CH-NH?

Á3 [V] , nebo sůl __:-----------► Rl

Postup 4

E R6-NCO

-N^ ^CH-NH? -----Á3 ^4 .

[V]' nebo sůl

Postup 5

HN^/E^X-Y-Q-R2 ^3 ^4 [VI] nebo sůl + HO-Q_a-R2 [III] nebo reaktivní derivát na karboxyskupině nebo sulfoskupině nebo sůl A-M^/E^CH-NH-Q_a-R² ^3^4 [Ic] nebo sůl [IV] E. || _r

---► Rl-A-N^ XZH-NHCNH-R⁶ b ^4 .

[Id] nebo sůl

Rl-A-OH [VII] nebo reaktivní derivát na karboxyskupině nebo sulfoskupině nebo sůl

----------► Rl-A-řK ^X-Y-Q-R2

	Ř3	R4
	[i:	1
Postup 6	nebo	sůl
E
Rl-A-br X-Qa-OH Á3 J>4	+	H2N-R7

[VIII] nebo.reaktivní derivát na karboxyskupině nebo sulfo_:skupině nebo sůl [ IX] nebo sůl —---------► Rl-A-N^ 'X-Qa-NH-R⁷ [Ie] nebo sůl

[X] nebo sůl nebo sůl *« ···· • ·

Postup 8 odštěpeni

N-ochranné skupiny nebo [ig] sůl

Postup 9

- E [XII]

Rl-A-N^ ^CH-NH-Qc-r2 ------; Í3 iU [Ih] nebo sůl ^Rb

E | * Rl-A-N^ ^CH-N-Qc-R?

|3 [li] nebo sůl

Postup 10

	E Rl-A-N^ ^nh Á3 ^4	+	Zc-Ya-Qa-R2
<	[II]		[XIII]

nebo sůl _Rl-A-N^/E^N-Y_a-Qa-^R2

tm nebo sůl • · ·· · ·· · ··«· • · ··· · · · • ·«· ··.·· · · „ ······ ··· 8 ··· ·· ·· · ·· ··· kde R¹, R², R³, R⁴, A, E, Q, X a Y máji svrchu uvedený .

význam, O

Q_a znamená -C- nebo -SO₂-,

R⁶ znamená aryl, popřípadě substituovaný vhodnými substituenty, nebo pyridyl,

R⁷ znamená nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkinyl, nižší cykloalkyl, aryl nebo heterocyklickou skupinu, přičemž všechny tyto skupiny jsou popřípadě substituovány vhodnými substituenty,

R⁵ _a znamená N-ochrannou skupinu,

R² _a znamená nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkinyl, nižší cykloalkyl, aryl nebo heterocyklickou skupinu, přičemž všechny tyto skupiny jsou popřípadě substituovány vhodnými substituenty,

II

Q_b znamená -CH₂'-, -Č- nebo -S0₂-,

Z_a znamená zbytek kyseliny, .

Q_c znamená -C-,

R⁵ _b znamená nižší alkyl,

Z_b znamená zbytek kyseliny,

Z_c znamená zbytek kyseliny a

Y_a znamená, nižší alkylenovou skupinu.

Dále budou uvedeny jednotlivé skupiny, které spadají do svrchu uvedených významů jednotlivých obecných symbolů.

Pod pojmem „nižší se rozumí skupina, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, není-li výslovně uvedeno jinak.

V případě dvoj vazných skupin, jako jsou „nižší alkenyl”, „nižší alkenyloxyskupina, „nižší alkenylaminoskupina”, „nižší alkinyl, „nižší alkinyloxyskupina” a „nižší alkinylaminoskupina” obsahují uvedené skupiny 2 až 6 atomů uhlíku.

. V případě cyklických zbytků, jako je nižší cykloalkyl, nižší cykloalkyloxyskupina a nižší cykloalkylaminoskupina, jde o skupiny, které obsahují 3 až -6 atomů uhlíku.

Vhodnými nižšími alkylovými skupinami a nižšími alkylovými částmi jiných skupin, například v případě substituované nižší alkylové skupiny, nižší aralkylové skupiny, nižší halogenalkylové skupiny, nižší alkylaminoskupiny, nižší alkylsilylové skupiny, nižší alkylthioskupiny nebo nižší alkylsulfonylové skupiny mohou, být alkylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku, například methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, terč.butyl, pentyl, ethylpropyl, hexyl a podobně, výhodný je zvláště methyl.

Vhodnou nižší alkenylovou skupinu a nižší alkenylovou částí v nižším alkenyloxyskupině nebo nižší a.lkenylaminoskupině může být alkenyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 2 až 6 atomech uhlíku, například ethenyl, propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl, isopropenyl, butadienyl, pentadienyl, hexadienyl a podobně, výhodnými skupinami jsou ethenyl, propenyl nebo butadienyl.

Vhodnými nižšími alkinylovými skupinami a nižšími alkinylovými částmi jiných skupin, jako je nižší alkinyloxyskupina a nižší alkinyloxyskupina jsou skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 2 až 6 atomech uhlíku, jako ethinyl, propargyl, butinyl a podobně, výhodnou skupinou je ethinyl.

Vhodnými nižšími cykloalkylovými skupinami nebo nižšími cykloalkylovými částmi jiných skupin, například nižší cykloalkyloxyskupiny a nižší cykloalkylaminoskupiny mohou být skupiny, obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, jako cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl, výhodnou skupinou je cyklopropyl.

Vhodnou arylovou skupinou nebo arylovou částí jiných skupin, například nižší aralkoxyskupiny, araloxyskupiny, arylaminoskupiny, arylsulfonylové skupiny, aroylové skupiny a nižší arylalkylová skupiny může být fenyl, naftyl, fenyl, substituovaný nižší alkylovou skupinou, jako tolyl, xylyl, mesityl, kumenyl, di(terc.butyl)fenyl a podobně, výhodnou skupinou je fenyl nebo tolyl.

Vhodnou nižší aralkylovou skupinou může být benzyl, fenethyl, fenylpropyl, benzhydryl, trityl a podobně, výhodnou skupinou je benzyl.

Vhodnou nižší alkylenovou skupinou a nižší alkylenovou částí jiných skupin, jako nižší alkylendioxyskupiny jsou skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem o.l až 6 atomech uhlíku, jako methylenová, ethylenová, trimethylenová, propylenová, tetramethylenová, pentamethylenová, hexamethylenová, ···· ethylethylenová skupina a podobně, výhodnými skupinami jsou methylenová, ethylenová nebo trimethylenová skupina.

Nižší alkoxyskupinou nebo příslušnou částí v nižší aralkoxyskupině nebo nižší halogenalkoxyskupině může být alkoxyskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku, jako methoxyskupina, ethoxyskupina, propóxyskupina, isopropoxyskupina, methylpropoxyskupina, butoxyskupina, isobutoxyskupina, terč.butoxyskupina, pentyloxyskupina, hexyloxyskupina nebo podobně, výhodnými skupinami jsou methoxyskupina nebo terč.butoxyskupina.

Vhodnou nižší aralkoxyskupinou může být benzyloxyskupina, fenethyloxvskupina, fenylpropoxyskupina, benzhydryloxyskupina, trityloxyskupina a podobně.

Atomem halogenu v nižší halogenalkylové skupině může být atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, výhodný je atom fluoru, chloru nebo jodu.

Vhodnou nižší halogenalkylovou skupinou může být skupina, substituovaná jedním nebo větším počtem atomu halogenu, jako chlormethyl, dichlormethyl, fluormethyl, difluormethyl, trifluormethyl, pentachlorethyl a podobně, výhodnou skupinou je trifluormethyl.

Vhodnou nižší halogenalkoxyskupinou může být .nižší alkoxyskupina, substituovaná jedním nebo větším počtem atomů halogenu, jako chlormerhoxyskupina, dichlormethoxyskupina, fluormethoxyskupina, difluormethoxyskupína, trifluormethoxyskupina, • ···· ·♦ ··♦· ·· ·· · · · · · · · · • 9 9 9 9 99

9 · 9 9 9 9 99

999 99 99 9 9 999 9 pentachlormethoxyskupina a podobně, výhodnou skupinou je trifluormethoxyskupina.

Vhodnou nižší alkylaminoskupinou může být mono- nebo di(nižší alkyl)aminoskupina, jako methylaminoskupina, ethylaminoskupina, propylaminoskupina, isopropylaminoskupina, butylaminoskupina, terč.butylaminoskupina, isobutylaminoskupína, pentylaminoskupina, hexylaminoskupina, dimethylaminoskupina, diethylaminoskupina, dipropylaminoskupina, dibutylaminoskupina, diisopropylaminoskupina, dipentylaminoskupina, dihexylaminoskupina, N-methylethylaminoskupina a podobně, výhodnou skupinou je dimethylaminoskupina.

Vhodnou nižší alkylsilylovou skupinou může být mono-, di- nebo tri(nižší)alkylsilyl, jako trimethylsilyldimethylsilyl, triethylsilyl nebo podobně, výhodnou skupinou je trimethylsilyl.

Vhodnou nižší alkylendioxyskupinou může být methylendioxyskupina, ethylendioxyskupina, výhodnou skupinou je zvláště methylendioxyskupina.

Vhodnou heterocyklickou skupinou může být skupina, obsahující alespoň jeden heteroatom ze skupiny dusík, síra a kyslík, mimo to může jít o nasycenou nebo nenasycenou, monocyklickou nebo polycyklickou heterocyklickou skupinu, s výhodou jde o heterocyklickou skupinu, která obsahuje dusík, například o-nenasycenou 3 až 6-člennou heteromonocyklickou skupinu, která obsahuje 1 až 4 atomy dusíku, může jít například o pyrrolyl, • ···· ·· ··♦· ·· · • · · ·· · · · · · • » · · · · · · • ·· · · · ··· · IQ ······ ···

J · · · «9 · · · · · ··· pyrrolinyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazolyl, například 4H-1,2,4-triazolyl, 1H-1,2,3-triazolyl, 2H-1,2,3-triazolyl a podobně, dále o tetrazolyl, jako lH-tetrazolyl, 2H-tetrazolyl a podobně. Dále může jít o nasycenou 3 až 7-člennou heteromonocyklickou skupinu, která obsahuje 1 až 4 atomy dusíku,, může tedy jít například o pyrrolidinyl, imidazolidinyl, piperidyl, piperazinyl, homopiperazinyl a podobně, dále může jít o nenasycené kondenzované heterocyklické skupiny, obsahující 1 až 5 atomů dusíku, jako indolyl, isoindolyl, indolizinyl, benzimidazolyl, chinolyl, isochinolyl, imidazopyridyl, indazolyl, benzotriazolyl, tetrazolopyridazinyl, například tetrazolo[1,5-b]pyridazinyl a podobně, chinoxalinyl a podobně, o nenasecené 3 až 6-členné heteromonocyklické skupiny, obsahující atom kyslíku, jako pyranyl, furyl, a podobně, o nasycené 3 až 6-členné heteromonocyklické skupiny, obsahující atom kyslíku, jako ΙΗ-tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl a podobně, o nenasycené 3 až 6-členné heteromonocyklické skupiny obsahující 1 až 2 atomy síry, jako thienyl a podobně, o nenasycené 3 až 6-členné heteromonocyklické skupiny, obsahující 1 až 2 atomy kyslíku a 1 až 3 atomy dusíku, jako oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, jako 1,2,4oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,5-oxadiazolyl a podobně, oxazolinyl, jako 2-oxazolinyl a podobně, o nasycené 3 až 6-členné heteromonocyklické skupiny, obsahující 1 až 2 atomy kyslíku a 1 až 3 atomy dusíku, jako morfolinyl a podobně, o nenasycené kondenzované heterocyklické skupiny, obsahující 1 až 2 atomy kyslíku a 1 až 3 atomy dusíku, jako benzofurazolyl, benzoxazolyl, benzoxadiazolyl a podobně, o nenasyceném 3 až 6-členném heteromonocyklické skupiny, obsahující 1 až 2 atomy síry • 99«

a 1 až 3 atomy dusíku, například thiazolyl, thiadiazolyl, jako 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,5thiadiazolyl a podobně, o nasycené 3 až 6-členné heteromonocyklické skupiny, obsahující 1 až 2 atomy síry a 1 až 3 atomy dusíku, jako thiazolidinyl a podobně, o nenasycené kondenzované heterocyklické skupiny, obsahující 1 až 2 atomy síry a 1 až 3 atomy dusíku, jako benzothiazolyl, benzothiadiazolyl a podobně nebo o nenasycené kondenzované heterocyklické skupiny, obsahující 1 až 2 atomy kyslíku například benzofuranyl, b.enzodioxolyl, chromanyl a podobně.

Uvedené heterocyklické skupiny mohou být substituovány nižšími alkylovými skupinami, jak bylo svrchu uvedeno, výhodnými skupinami v tomto smyslu jsou thienyl, pyridyl, methylpyrídyl, chinolyl, indolyl, chinoxalinyl, benzofuranyl nebo tetramethylchromanyl, zvláště výhodnou skupinou je pyridyl.

Vhodnou acylovou skupinou může být karboxylové skupina, esterifikovaná karboxylové skupina, karbamoyl, substituovaný nižší alkylovou skupinou, arylovou skupinou nebo nižší aralkylovou skupinou, arylsulfonylovou skupinou, nižší alkylsulfonylovou skupinou nebo heterocyklickou skupinou, dále substituovaný nebo nesubstituovaný arylsulfonyl, nižší alkylsulfonyl, nižší cykloalkylkarbonyl, nižší alkanoyl, substituovaný nebo nesubstituovaný aroyl, karbonyl, substituovaný heterocyklickou skupinou a podobně.

Esterifikovanou karboxylovou skupinou může být substituovaný nebo nesubstituovaný nižší alkoxykarbonyl, jako methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propoxykarbonyl, ··♦· »·»· ·· «

•. · · » · · · • · · · · · • ♦ · 9 · · · ·

9 9 9 9 9 9 9 9 butoxykarbonyl, terc.buthoxykarbonyl, hexyloxykarbonyl,

2-jodethoxykarbonyl, '2,2,2-trichlorethoxykarbonyl a podobně, substituovaný nebo nesubstituovaný aryloxykarbonyl, jako fenoxykarbonyl,

4-nitrofenoxykarbonyl, 2-naftyloxykarbonyl a podobně, substituovaný nebo nesubstituovaný nižší aralkoxykarbonyl, jako benzyloxykarbonyl, fenethyloxykarbonyl, benzhydryloxakarbonyl,

4-nitrobenzyloxykarbonyl a podobně, výhodnou skupinou je nesubstituovaný nižší alkoxykarbonyl a zvláště methoxykarbonyl nebo terč.butoxykarbonyl.

Karbamoylovou skupinou, substituovaný nižší alkylovou skupinou může být methylkarbamoyl, propylkarbamoyl, dimethylkarbamoyl, diethylkarbamoyl, N-methyl-N-ethylkarbamoyl a podobně.

Karbamoyl, substituovaný arylovou skupinou, může být fenylkarbamoyl, naftyl karbamoyl nebo fenylkarbamoyl, substituovaný nižší alkylovou skupinou, jako tolylkarbamoyl, xylylkarbamoyl a podobně.

Karbamoyl, substituovaný nižší aralkylovou skupinou může být benzylkarbamoyl, fenéthylkarbamoyl, fenylpropylkarbamoyl a podobně, výhodnou skupinou je benzylkarbamoyl.

Karbamoyl, substituovaný arylsulfonylovou skupinou může být fenylsulfonylkarbamoyl, tolylsulfonylkarbamoyl, a podobně.

·· ·*»· ·* ·· · · · » * · · • · · · · · · η _Γ ·»···· ··· lb ··» ·* ·· · ·· ·♦·

Karbamoyl, substituovaný nižší alkylsulfonylovou skupinou může být methylsulfonylkarbamoyl, ethylsulfonylkarbamoyl a podobně.

Karbamoyl, substituovaný heterocyklickou skupinou může být substituován některou ze svrchu uvedený heterocyklických skupin.

Nižší alkanoyl může být formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobuťyryl,. valeryl, isovaleryl, pivaloyl, . hexanoyl a podobně, výhodnými skupinami jsou acetyl nebo pivaloyl.

Substituovaný nebo nesubstituovaný aroyl může být benzoyl, naftoyl, toluoyl, di(terč.butyl)benzoyl, nižší halogenalkoxybenzoyl, jako trifluormethoxybenzoyl a podobně, výhodnou skupinou je benzoyl.nebo trifluormethoxybenzoyl.

Substituovaný nebo nesubstituovaný aryls.ulfonyl může být fenylsulfonyl, tolylsulfonyl, halogenfenylsulfonyl, jako fluorfenylsulfonyl a podobně, výhodnou skupinou je fluorfenylsulfonyl. '

Nižší alkylsulfonyl může být methylsulfonyl, ethylsulfonyl a podobně, výhodnou skupinou je methylsulfonyl.

Nižší cykloalkylkarbonyl může být cykloalkylkarbonyl o 3 až 6 atomech uhlíku v cykloalkylová části, jako cyklopropylkarbony1, cyklobutylkarbony1, cyklopentylkarbonyl nebo cyklohexylkarbonyl, výhodnou skupinou je cyklopropylkarbonyl.

···· ·· ···· ··9 ·· · · · · · · ·· • · · · ♦ · · ·

Λ ···«· ····

1-7 ········· / ··· ·· ·· · ·· ···

Heterocyklickou skupinou v karbonylové skupině, substituované heterocyklickou skupinou může být některá ze svrchu uvedených heterocyklických skupin.

Vhodným zbytkem kyseliny může být atom halogenu, například atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, * arensulfonyloxyskupina, jako benzensulfonyloxyskupina, tosyloxyskupina a podobně, dále alkansulfonyloxyskupina, jako mesyloxyskupina, ethansulfonyloxyskupina a podobně, výhodnou skupinou je atom halogenu.

Vhodné N-ochranné skupiny jsou skupiny, běžně užívané na atomu dusíku, jako jsou substituovaný nebo nesubstituovaný nižší alkanoyl, například formyl, acetyl, propionyl, trifluoracetyl a podobně, nižší alkoxykarbonyl, jako terč.butoxykarbonyl, terč.amyloxykarbonyl a podobně, substituovaný nebo nesubstituovaný aralkyloxykarbonyl, jako benzyloxykarbonyl, p-nitrobenzyloxykarbonyl a podobně, 9-fluorenylmethoxykarbonyl, substituovaný nebo nesubstituovaný arensulfonyl, jako benzensulfonyl, tosyl a podobně, nitrofenylsulfenyl, aralkyl, jako trityl, benzyl a podobně, výhodnou skupinou je nižší alkoxykarbonyl a zvláště terč.butoxykarbonyl.

Vhodným cyklickým uhlovodíkem může být nasycený nebo nenasycený cyklický uhlovodík, jako cyklopentan, cyklohexan, benzen, naftalen, indan, inden a podobně.

Vhodný subistituovahý nižší alkyl může být nižší alkyl, substituovaný atomem halogenu, arylovou nebo ···· · · ···· ·· • · · · · · • · · · · · acylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, aryloxyskupinou a podobně, výhodnou skupinou je benzyl.

Vhodným heterocyklickým kruhem je některý ze svrchu uvedených heterocyklických zbytků.

Výhodný acyl ve významu R¹ může být nižší alkanoyl, nižší alkoxykarbonyl, aroyl, popřípadě substituovaný nižší halogenalkoxyskupinou, arylsulfonyl, popřípadě substituovaný atomem halogenu, nižší alkylsulfonyl nebo nižší cykloalkylkarbonyl, výhodnými skupinami jsou zejména acetyl, pivaloyl, methoxykarbonyl, terč.butoxykarbonyl, benzoyl, trifluormethoxybenzoyl, fluorfenylsulfonyl, methylsulfonyl nebo cyklopropylkarbonyl.

Pod pojmem „vhodný substituent jako substituent na nižší alkylové skupině, nižší alkoxyskupině, nižší alkylaminoskupině, nižší alkenylové skupině, nižší alkenyloxyskupině, nižší alkenylaminoskupině, nižší alkinylové skupině alkinyloxyskupině, nižší alkinylaminoskupině, nižší cykloalkylová skupině, nižší cykloalkyloxyskupině, nižší cykloalkylaminoskupině, arýlové skupině, aryloxyskupině, arylaminoskupině, heterocyklické skupině nebo aminoskupině, substituované heterocyklickou skupinou v případě R² se rozumí nižší halogenalkyl, nižší halogenalkoxyskupina, nižší alkenyl, nižší alkinyl, nižší alkylaminoskupina, acylaminoskupina, acyl, nižší alkylsilyl, nižší alkoxyskupina, aryl,.nižší alkylendioxyskupina, acyloxyskupina, hydroxyskupina, nitroskupina, aminoskupina, kyanoskupina, atom halogenu, aryloxyskupina, nižší alkylthioskupina a podobně.

• · · ·

..... ·· · ·

Výhodnou arylovou skupinou, popřípadě substituovanou vhodnými substituenty ve významu R² může být aryl, popřípadě substituovaný atomy halogenu, s výhodou jde o fluorfenyl.

Výhodnou arylaminoskupinou, popřípadě substituovanou vhodnými substituenty ve významu R² může být arylaminoskupina, popřípadě substituovaná atomem halogenu, výhodnými skupinami jsou fenylaminoskupina nebo fluorfenylaminoskupina.

Výhodnou aryloxyskupinou, popřípadě substituovanou vhodnými substituenty ve významu R² může být aryloxyskupina, popřípadě substituovaná atomy halogenu,’, výhodnou skupinou je fluorfenoxyskupina.

Výhodnými nižším alkylenovým zbytkem ve významu Y je methylenová skupina.

Výhodným nižším alkylovým zbytkem ve významu R⁵ v symbolu Y je methyl.

Výhodnou N-ochrannou skupinou ve významu R⁵ v symbolu Y může být terč.butoxykarbonyl.

Výhodným vhodným substituentem na nižší alkylenová skupině ve významu E může být oxoskupina, nižší alkyl, nižší hydroxyalkyl nebo acyl, výhodnou skupinou je oxoskupina, dioxoskupina, methyl, dimethyl, hydroxymethyl nebo benzylkarbamoyl.

Výhodnou nižší alkylenovou skupinou ve významu E může být methylenová skupina, ethylenová skupina nebo trimethylenová skupina, s výhodou jde o ethylenovou skupinu.

Výhodnou nižší alkylovou skupinou ve významu R³ a R⁴ může být methyl.

Výhodnou nižší alkylenovou skupinou, kterou společně tvoří R³ a R⁴, může být ethylenová skupina nebo trimethylenová skupina.

Výhodným cyklickým uhlovodíkem, s nímž je kondenzována nižší alkylenová skupina, může být benzen.

Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou látky, v nichž R¹ znamená nižší -alkanoyl, nižší alkoxykarbonyl, · aroyl, popřípadě substituovaný nižší halogenalkoxyskupinou, nižší alkylsulfonyl, arylsulfonyl, popřípadě substituovaný atomem halogenu nebo nižší cykloalkylkarbonyl, R² znamená aryl, aryloxyskupinu nebo arylaminoskupinu, přičemž každá arylová část je popřípadě substituována atomem halogenu, dále pyridyl nebo pyridylaminoskupinu, A znamená jednoduchou chemickouvazbu, E znamená ethylenovou skupinu, X znamená CH, Y

H O znamená -N-, Q znamená -C- a R³ a R⁴ společně tvoří ethylenovou skupinu, nebo R* znamená nižší alkanoyl, nižší alkoxykarbonyl, aroyl, popřípadě substituovaný nižší halogenalkoxyskupinou, nižší alkylsulfonyl, arylsulfonyl, popřípadě substituovaný halogenem nebo

nižší cykloalkylkarbonyl, R² znamená aryl, aryloxyskupinu nebo arylaminoskupinu, kde každá arylová část může být substituována halogenem, pyridyl nebo pyridylaminoskupina, A znamená jednoduchou chemickou vazbu, E znamená ethylenovou skupinu, X znamená atom dusíku, Y znamená jednoduchou chemickou vazbu, Q znamená 0

H 3 4

-C- a R a R spolu tvoří ethylenovou skupinu.

Vhodné farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I jsou běžné netoxické soli, například adiční soli s kyselinami, například .· s anorganickými kyselinami, jako jsou hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, fosfáty a podobně, nebo s organickými kyselinami, jako jsou formiáty, acetáty, trifluoracetáty, maleáty, tartráty, methansulfonáty, benzensulfonáty, toluensulfonáty a podobně, může také jít o soli s aminokyselinami,.například s kyselinou asparagovou nebo glutamovou; a také o soli s kovy,' například s alkalickými kovy, jako soli sodné, draselné a podobně nebo soli s kovy alkalických zemin, jako soli vápenaté, horečnaté a podobně.

Dále budou podrobněji popsány způsoby výroby sloučenin obecného vzorce I.

Postup 1

Sloučeninu vzorce la nebo její sůl je možno připravit tak, že se nechá reagovat sloučenina vzorce II nebo její sůl se sloučeninou vzorce III nebo jejím reaktivním derivátem na karboxylové skupině nebo na sulfoskupině nebo s její solí.

Vhodné soli sloučenin vzorce Ia a II jsou stejné soli, jaké byly svrchu uvedeny pro sloučeniny obecného vzorce I.

Vhodnými solemi sloučeniny vzorce III a jejím reaktivním derivátem na karboxylové skupině nebo sulfoskupině mohou být soli s kovy nebo s kovy alkalických zemin,' tak jak je uvedeno pro sloučeniny obecného vzorce I.

Vhodné reaktivní deriváty na karboxyskupině nebo sulfoskupině sloučeniny vzorce III mohou.být estery, halogenidy kyseliny, anhydridy kyselin a podobně. Vhodnými příklady reaktivních derivátů mohou být halogenidy, například chlorid nebo bromid kyseliny, symetrické anhydridy, směsné anhydridy s další kyselinou, například s alifatickou. karboxylovou kyselinou, jako je kyselina: octová, pivalová a podobně, se substituovanou kyselinou fosforečnou, například s kyselinou dialkylfosforečnou, difenylfosforečnou a podobně, estery, jako substituované nebo nesubstituovaná nižší alkylestery, například methylester, ethylester, propylester, hexylester, trichlormethylester a podobně, substituované nebo nesubstituovaná nižší aralkylestery, jako benzylester, benzhydrylester, p-chlorbenzylester a podobně, substituované nebo nesubstituovaná arylestery, jako fenylester, tolylester, 4-nitrofenylester,

2,4-dinitrofenylester, pentachlorfenylester, naftylester a podobně, nebo může jít o ester s

N,N-dimethylhydroxylaminem, N-hydroxysukcinimidem, N-hydroxyftalimidem, 1-hydroxybenzotriazolem, 1-hydroxy·· ··· ·

··

-6-chlor-lH-benzotriazolem a podobně. Tyto reaktivní deriváty je popřípadě možno volit v závislosti na zvoleném typu sloučeniny vzorce III.

Reakce se obvykle provádí v běžném rozpouštědle, jako je voda, aceton, dioxan, chloroform, methylenchlorid, ethylendichlorid, tetrahydrofuran, acetonitril, ethylacetát, N,N-dimethylformamid, pyridin nebo jiné organické rozpouštědlo, které nepříznivě neovlivní průběh reakce. Z uvedených rozpouštědel jsou vhodná zejména hydrofilní rozpouštědla ve směsi s vodou.

Reakce se s výhodou provádí v přítomnosti běžné baze, jako triethylaminu, diisopropylethylaminu, pyridinu, N,N-dimethylaminopyridinu a podobně nebo v přítomnosti směsi těchto baží.

V případě, že se sloučenina vzorce III užije jako volná kyselina nebo ve formě své soli, provádí se reakce s výhodou v přítomnosti běžného kondenzačního činidla, jako je Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimid, N-cyklohexyl-N' -morfolinoethylkarbodiimid, N-ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid, thionylchlorid, oxalylchlorid, nižší alkoxykarbonylhalogenid, jako ethylchlormravénčan, isobutylchlormravenčan a podobně,

1-(p-chlorbenzensulfonyloxy)-6-chlor-lH-benzotriazol nebo podobně.

Reakční teplota není kritická, reakci je možno uskutečnit za chlazení nebo za zahřívání.

Postup 2

Sloučeninu obecného vzorce Ib nebo její sůl je možno připravit tak, že se nechá reagovat sloučenina vzorce II nebo její sůl se sloučeninou vzorce IV.

Vhodnými solemi sloučenin obecného vzorce Ib a vzorce II mohou být tytéž soli, které byly uvedeny pro sloučeninu obecného vzorce I.

Reakce se obvykle provádí v rozpouštědle, jako dioxanu, tetrahydrofuranu, benzenu, toluenu, chloroformu, methylenchloridu nebo jakémkoliv jiném organickém rozpouštědle, které nepříznivě neovlivňují průběh reakce.

Reakční teplota není kritická, reakci je možno uskutečnit za chlazení i za zahřívání.

Postup 3

Sloučeninu obecného vzorce Ic nebo její sůl je možno připravit tak, že se nechá reagovat sloučenina vzorce V nebo její sůl se sloučeninou vzorce III nebo jejím reaktivním derivátem na karboxylové skupině nebo sulfoskupině nebo s její solí.

Vhodné soli sloučenin obecného vzorce Ic a vzorce V jsou tytéž soli, které byly uvedeny pro sloučeninu obecného vzorce I.

Vhodnými solemi sloučeniny vzorce III a jejích reaktivních derivátů na karboxylové skupině a na sulfoskupině mohou být soli s kovem nebo s kovem ·♦ ’···· • · · 9 9 9 9 9 99 • 9 9 9 99 9 9 c ·········

£.Ό ··· ·· ·· · ···· alkalických zemin tak, jak jsou uvedeny pro sloučeniny obecného vzorce I.

Reakci je možno uskutečnit v podstatě stejným způsobem jako reakci podle postupu 1, takže reakční podmínky, například, použitá rozpuštědla, reakční teplota a podobně, pro tuto reakci odpovídají podmínkám pro. reakci podle postupu 1.

Postup 4

Sloučeninu obecného vzorce Id nebo její sůl je možno připravit tak, že se nechá reagovat sloučenina vzorce V nebo její sůl se sloučeninou vzorce IV.

Vhodnými solemi sloučeniny obecného vzorce Ib a vzorce V jsou tytéž soli, které byly uvedeny pro sloučeniny obecného vzorce I.

Reakci je možno uskutečnit v podstatě stejným způsobem jako reakci podle postupu 2, takže podmínky reakce, například použité rozpouštědlo, reakční teplota a podobně odpovídají podmínkám, uvedeným’u postupu 2.

Postup 5

Sloučeninu vzorce I nebo její sůl je možno připravit tak, že se nechá reagovat sloučenina vzorce VI nebo její sůl se sloučeninou vzorce VII nebo jejím reaktivním derivátem na karboxylové skupině nebo na sulfoskupině nebo se solí této látky.

Vhodná sůl sloučeniny vzorce VI může být adiční sůl s kyselinou stejně jako v případě sloučeniny vzorce I.

Vhodnými solemi sloučeniny vzorce VII a jejími reaktivními deriváty na karboxylové skupině nebo sulfoskupině mohou být soli s kovy nebo s kovy alkalických zemin stejně jako v případě sloučenin obecného vzorce I.

Reakci je možno uskutečnit v podstatě stejným způsobem jako reakci podle postupu 1, takže reakční podmínky, například použitá rozpuštědla, reakční teplota a podobně, pro tuto reakci odpovídají podmínkám pro . reakci podle postupu 1.

Postup 6

Sloučeniny obecného vzorce Ie nebo jejich soli je možno připravit tak, že se nechá reagovat sloučenina vzorce VIII nebo její reaktivní derivát na karboxylové skupině nebo sulfoskupině nebo její sůl se sloučeninou vzorce IX nebo s její solí.

Vhodné soli sloučenin vzorce Ie nebo VIII a jejich reaktivní deriváty na karboxylové skupině nebo sulfoskupině mohou být tytéž látky jako v případě sloučeniny obecného vzorce I.

Vhodnou solí sloučenin vzorce IX může být adiční sůl s kyselinou, tak jak byly tyto soli uvedeny pro sloučeniny obecného vzorce I.

Reakci je možno uskutečnit v podstatě stejným způsobem jako reakci podle postupu 1, takže reakční podmínky, například použitá rozpuštědla, reakční teplota a podobně, pro tuto reakci odpovídají podmínkám pro reakci podle postupu 1.

Postup 7

Sloučeninu obecného vzorce If je možno připravit tak, že se nechá reagovat sloučenina vzorce X nebo její sůl se sloučeninou vzorce XI.

Vhodné soli sloučenin vzorce If a X jsou tytéž soli, jaké byly uvedeny pro sloučeniny obecného vzorce I.

Reakce se s výhodou provádí v přítomnosti baze, například alkalického kovu, jako je lithium, sodík, draslík a podobně, kovu alkalických zemin, například vápníku, hydridu alkalického kovu, například hydridu sodíku, hydridu kovu alkalických zemin, například hydridu vápníku, použít je možno hydroxidy nebo uhličitany nebo hydrogenuhličitany alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, například hydrogenuhličitan draselný a podobně.

Reakce se obvykle provádí v rozpouštědle, jako N,N-dimethylformamidu, diethyletheru, tetrahydrofuranu, dioxanu, benzenu, toluenu, acetonitrilu nebo jakémkoliv jiném rozpouštědle, které nepříznivě neovlivní průběh reakce.

Reakční teplota není kritická, reakci je možno uskutečnit za chlazení nebo za zahřívání.

• 9999 99 ····♦· • · 9 9 9 9 9 99

9 9 9 9 9 99

999 99 99 9 999

Postup 8

Sloučeninu obecného vzorce Ig nebo její sůl je možno připravit tak, že se ze sloučeniny vzorce If nebo její soli odštěpí N-ochranná skupina.

Vhodnými solemi sloučenin obecného vzorce If a Ig mohou být adiční soli s kyselinami, tak jak jsou uvedeny pro sloučeninu obecného vzorce I.

Reakce se provádí obvyklým způsobem, například hydrolýzou redukcí nebo podobně.

Hydrolýza se s výhodou uskuteční v přítomnosti baze nebo kyseliny včetně Lewisovy kyseliny.

Vhodnou baží může být anorganická baze nebo organická baze, například alkalický kov, jako sodík, draslík a podobně, kov alkalických zemin, jako hořčík, vápník a podobně, hydroxidy, uhličitany nebo hydrogenuhličitany těchto prvků, hydrazin, alkylamin, jako methylamin, trimethylamin, triethylamin a podobně, pikolin, 1,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-en,

1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan,

1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en a podobně.

Vhodnou kyselinou může být organická kyselina, jako kyselina mravenčí, octová, propionová, trichloroctová, trifluoroctová a podobně, organická kyselina, jako kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, chlorovodík, bromovodík, fluorovodík a podobně, může jít

• · ·'· ·	99 99··	• 9 9
• 9 9	• · ·	'9 9 9 9
9 9 ·	• 9 ·	• 9 »
9 9· · ·	• 9 ·	• 9 · · ·

také o adiční sůl s kyselinou, jako pyridinhydrochlorid a podobně.

Odštěpení při použití kyseliny trihalog.enoctové, například ťrichloroctové, trifluoroctové a podobně se s výhodou provádí v přítomonosti látek, schopných vázat kationty, jako je anisol, fenol a podobně.

Reakce se obvykle provádí v rozpouštědle, jako je voda, alkohol, například methanol, ethanol a podobně, methylenchlorid, chloroform, tetrachlormethan, dioxan, tetrahydrofuran nebo směs těchto rozpouštědel s jakýmkoliv dalším rozpouštědlem, které nepříznivě neovlivní průběh reakce.

Jako rozpouštědlo je také možno použít kapalnou bázi nebo kyselinu, reakční teplota není kritická, reakci je obvykle možno uskutečnit za chlazení nebo za zahřívání.

Redukce k odštěpení ochranné skupiny může zahrnovat chemickou redukci a katalytickou redukci.

Vhodným redukčním činidlem pro použití při chemické redukci jsou kombinace kovu, jako je cin, zinek, železo a podobně nebo sloučeniny kovu, jako je chlorid chromitý, * pctan chromitý a podobně a organické nebo anorganické kyseliny, například kyseliny mravenčí, octové, propionové, trifluoroctové,. p-toluensulfonové, chlorovodíkové, bromovodíkové a podobně.

Vhodným katalyzátorem pro použití při katalytické redukci jsou běžné katalyzátory, například katalyzátory na bázi platiny, jako platinová destička nebo houba, ♦ ··· ·· ···· platinová čerň, koloidní platina, platinový drát nebo oxid platiny a podobně, dále může jít o katalyzátory na bázi paladia, jako je houbovité paladium, paladiová čerň, oxid paladia, paladium na aktivním uhlí, koloidní paladium, paladium na sulfátu barnatém nebo na uhličitanu barnatém a podobně, použít je možno také katalyzátory na bázi niklu, například redukovaný nikl, oxid niklu, * Raneylův nikl a podobně, katalyzátory na bázi kobaltu, jako redukovaný kobalt, Raneyův kobalt a podobně, katalyzátory na bázi železa, jako redukované železo, Raneyovo železo a podobně, katalyzátory na bázi mědi, jako je redukovaná měď, Raneyova měď, Ullmanova měď a podobně.

V případě, že N-ochrannou skupinou je benzyl, uskuteční se redukce s výhodou v přítomnosti kombinace katalyzátoru- na bázi paladia, jako je paladiová čerň, paladium na aktivním uhlí a podobně a kyseliny mravenčí nebo její soli, jako formiátu amonného a podobně.

Redukce se obvykle provádí v běžném rozpouštědle, které nepříznivě neovlivní průběh reakce, jako je voda, methanol, ethanol, propanol, N,N-dimethylformamid nebo směs těchto rozpouštědel. Mimo to v případě, že se při chemické redukci užijí kyseliny v kapalné formě, je možno * tyto kyseliny použít současně jako rozpouštědla. Vhodným rozpouštědlem pro katalytickou redukci může být některé ze svrchu uvedených rozpouštědel a další rozpouštědla, například diethylether, dioxan, tetrahydrofuran a podobně nebo směs těchto rozpouštědel.

Reakční teplota není kritická, reakci je možno uskutečnit za chlazení nebo za zahřívání.

'· ’· · · · · · · · · · · · · • · · 9 · · · · · · • · ··· · · · _O-| ······ · · · Ji · · · · · · · · ·····

Postup 9

Sloučeninu obecného vzorce li nebo její sůl je možno připravit tak, že se nechá reagovat sloučenina vzorce Ih nebo její sůl se sloučeninou vzorce XII.

Vhodné soli sloučenin vzorce Ih a Ií mohou být tytéž soli, které byly uvedeny svrchu pro sloučeniny obecného vzorce I.

Reakci je možno uskutečnit v podstatě stejným způsobem jako reakci podle postupu 7, takže reakční podmínky, například použitá rozpuštědla, reakční teplota a podobně, pro tuto reakci odpovídají podmínkám pro reakci podle postupu 7.

Postup 10

Sloučeninu obecného vzorce Ij nebo její sůl je možno připravit reakcí sloučeniny vzorce II nebo její soli se sloučeninou vzorce XIII.

Vhodné soli sloučenin vzorce Ij a II jsou tytéž soli, které byly uvedeny svrchu pro sloučeniny obecného vzorce I.

Reakci je možno uskutečnit v podstatě stejným způsobem jako reakci podle postupu 7, takže reakční podmínky, například použitá rozpuštědla, reakční teplota a podobně, pro tuto reakci odpovídají podmínkám pro reakci podle postupu 7.

• *· ·	• ♦' '· · · ·
•	♦ · ·	· ·
• ·	· · ·	•. ·
• · ·		’· · ·

Sloučeniny, získané svrchu uvedenými postupy je možno izolovat a čistit obvyklým způsobem, například překrystalováním, chromatografií na sloupci, opakovaným srážením a podobně.

Je nutno uvést, že sloučeniny obecného vzorce I a dlaší látky mohou zahrnovat jeden nebo větší počet stereoisomerů, může jít o optické isomery nebo o geometrické isomery vzhledem k přítomnosti asymetrických atomů uhlíku a dvojích vazeb, všechny takové isomery a jejich směsi spadají do rozsahu vynálezu.

Je rovněž třeba zdůraznit, že také jakékoliv solváty sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, například hydráty, spadají do rozsahu vynálezu.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli mají schopnost vyvolat silnou potenciaci choliner.gního účinku a jsou tedy vhodné pro použití při léčení a/nebo prevenci poruch centrálního nervového systému u savců, zejména jde o poruchy paměti, demenci, jako je senilní demence, Alzheimerova demence, demence, spojená s různými jinými chorobami, například cerebrální vaskulární demence, cerebrální posttraumatická demence, demence při mozkových nádorech, při chronickém subdurálním hematomu, při hydrocefalu, po meningitidě ve spojení s Parkinsonovou chorobou a podobně. Dále by uvedené látky mohly být vhodné pro použití k léčení a/nebo prevenci dalších chorob, jako jsou schizofrenie, deprese, mrtvice, poranění hlavy, stavy po odnětí nikotinu, poranění míchy, úzkostné stavy, pollakisurie,

• ’· ·	•	«« 9	···· • · ·	99 9	• ·
•	•	• ) ·	• · 9 9	9
•	• ·	•	• 9 9	9
• · «	··'	··	9	99	• ·

inkontinence moči, myotonická dystrofie, narušená pozornost při hyperaktivitě, spavost v průběhu dne (narkolepsie), Parkinsonova choroba nebo autismus.

Aby bylo možno ilustrovat použitelnost sloučenin obecného vzorce I pro uvedené účely, budou dále uvedeny výsledky farmakologických zkoušek se sloučeninami obecného vzorce I.

Farmakologická zkouška Erekce penisu u krys

Zkouška byla- provedena způsobem, podle publikace Jpn. J. Pharmacol., Vol. 64, 147-153, 1994.

(i) Metoda

344 krysích samců kmene Fischer ve stáří 8 týdnů (n=7) bylo použito k provedení zkoušky. Všechny krysy byly ošetřeny 3 minuty denně ve 3 po sobě následujících dnech před provedením zkoušky. Krysy byly rozděleny do skupin po 7 a jednotlivým skupinám byly podány různé dávky zkoumaných látek. Zkoumané látky byly uvedeny do suspenze v 0,5% roztoku methylcelulózy těsně před použitím a byly podány intraperitoneálně v objemu 1 ml/kg těsně před začátkem zkoušky. Okamžitě po injekci byly krysy uloženy do perspexových klecí s rozměrem 25x25x35 cm a chování krys bylo sledováno po dobu 60 minut, v průběhu této doby byl stanoven počet erekcí penisu. Za každou klecí bylo umístěno zrcadlo k usnadnění odečtení zkoušky. Údaje byly vyjádřeny jako průměr.

(ii) Výsledky

Slouč. z příkladu	Dávka (mg/kg)	Počet erekcí/h
2	1	1,14
19	0,32	0,75

Je zřejmé, že sloučeniny s uvedeným účinkem zlepšuji poruchy paměti podle údajů Journal of. Pharmacology and Experimental Therapeutics, sv. 279, č. 3, 1157-1173, 1996. Podle WO 98/27930 a dalších PCT přihlášek je možno očekávat, že látky s uvedeným účinkem budou vhodné k léčebným a/nebo preventivním účelům v případě svrchu uvedených chorob.

Sloučeniny vzorce I a jejich soli je možno použít k výrobě farmaceutického prostředku, který bude tyto.látky obsahovat jako účinnou složku spolu s farmaceutickými nosiči nebo pomocnými látkami. Prostředek může být upraven pro perorální nebo pro parenterální podání. Může jít o kapsle, tablety, dražé, granuláty, čípky, roztoky, suspenze, emulze a podobně, popřípadě obsahující stabilizátory, emulgátory, pufry a další běžné látky.

Dávka sloučeniny vzorce I se bude měnit v závislosti na věku a stavu nemocného, předpokládá se průměrná jednotlivá dávka například 0,1 mg, 1 mg, 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg a 1000 mg sloučeniny obecného vzorce I. Obvykle bude denní dávka v rozmezí 0,1 mg až 1000 mg.

_k_l_a_d_y___p_r_o_v_e _d_e_n_í Y_Y_2_á_l_e_z_u

Následující,, dále popsané postupy v rámci Přípravy a Příkladu, jsou uvedeny za účele© objasnění předloženého vynálezu.

Příprava 1)

Příprava O-terc.-buty1-N-( 1-benzylpiperidin-4-ylJ-karbaaátu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 50,0 g, 1-benzyl-4aminopiperidinu, ve 360,0 ml, vody, bvl přidán po kapkách, za ‘stálého chlazení v lázni obsahující směs vody a ledu, roztok, získaný rozpuštěním 61,0 g, di-terc.-butyl-dikerbamátu, ve 360,0 ml, ecetonu, a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 2,50 hodiny.

Vzniklá sraženina byla izolována na filtru, a po promytí s vodou byla vysušena. Surový produkt byl poté převeden do směsi, připravené smícháním 200,0 ml, diisopropyletheru se 100,0 ml, n-hexanu, a tato směs byla míchána.

Po následující filtraci bylo získáno 66,9 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

NMR,( DMSO-dg, delta):( spektra nukleární magnetiúké rezonan( ce )

1,20- 1,50, ( 2H, m., ), 1,37, ( 9H, s. ), 1,66, ( 2H, š.d., J = 9,90 Hz ), 1,91,( 2H, š.t., J = 10,70 Hz ), 2,73, ( 2H, deformovaný d., J - 11,80 Hz ), 3,20, ( 1H, m. ), 3,41, ( 2H, s. ), 6,75, ( 1H, d., J = 7,80 Hz ), 7,10 - 7,40, ( 5H, m. ).

Hmotnostní spektrometrie-APCI* ( hmotnostní spektrometrie chemická ionizace za atmosferického tlaku ):

.(. m/z) ,. 291,0.ý ř ř í p r a v a 2)

Příprava Q-terc.-butyl-N-( piperidin-4-yl)- karbamátu

Směs,, připravená smícháním 45,0 g, O-terc.-butyl-N-(^: 1benzylpiperidin-4-yl)— karbamátu, ( získaného v rámci předcházející,. výše popsané Přípravy 1),. a 9,0 gj 10',0 %-ního palladia na aktivním uhlí, ( 50,0 -%ní vlhkost), v 1,0 litru methanolu,, byla probublávána za stálého mícháníj a při teplotě místnosti _r plynným vodíkem.

Poté byl katalyzátor odstraněn pomocí skleněného filtru, a rozpouštědlo bylo za sníženého tlaku odstraněno. Po propláchnutí filtru s diisopropyletherem, bylo získáno 28,35 g, žádaného produktu.

Rozpouštědlo,, použité pro promytí filtru bylo poté za sníženého tlaku odstraněno, a vzniklý zbytek byl promyt s diisopropyletherem,. a byl získán druhý podíl, t.j. 344,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

NMR., ( DBEOHdgr delta )::

,.18, ( 2H, d.d.d., J = 3,80, 11,80., 11 ,80 ), 1,37, C 9H,

s. )„ 1,62, ( 2H, deformovaný d., J = 10,80 Hz ),, 1,85,( 1HI, m. )„ 2,,38, ( 2H_V d.,t., <T = 2,20, 12,0 Hz ), 2,86, ( 2H, deformovaný d.,. ď = 12,30. Hz ), 3,20, ( 1H, m. ), 6,72, ( 1H,

l.ď. ).

• ···· • · ·	• e • *	···· •	>· • ·	•
··· ··	• ·	•	• ·	• 0 ·

Hmotnostní spektrometrie-APCI :

(m/z), 201,0;

P ř í p r e v a 3^:)

Přípravě Q-tenc.-butyl-N-( l-scet.ylpeiperidin.-4-yl)-karbamátu

Ku suspenzi, připravené nasuspendováním 4,0 g; O-terc.butyl-N*»( piperidin-4-yl)-karbamátu, ( získaného v rámci předcházejí cí^výše popsané Přípravy 2), do 40,0 ml, dichlormethanu, bylo přidáno postupně, při teplotě místnosti, 1,94 ml, pyridinu,· dále 40,0 ml, dichlormethanu, 20,80 ml, acetanhydridu, a 0,10 g, N,N-dimethylaminopyridinu; 20,80 ml, acetanhydridu, a 0,10 g, Ν,Ν-dimethylaminopyridinu, a vzniklá reakční směs byle mícháns po dobu 3,0 hodin.

Poté byla reakční směs postupně promyta s 0,1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové, a vodou a ae solankou, 8 po vysušení se síranem hořečnatým, bylo rozpouštědlo za sníženého tlaku odstraněno.

Po promytí s diisopropyletherem bylo získáno 4,01 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

NMR, ( DMSO-dg, delta ):

I, 23, ( 2H, m. ), 1,38, ( 9H, s. ), 1,70, 2H, deformovaný

t.,. J = 11,40 Hž 1,97, ( 3H_ř s. ), 2,64, ( 1H, š.t., J=

II, 10 Hz ),, 3,04,, ( TH,. d.t., J = 2,80„ 11,50 Hz ),3,42, ( 1H, m, ), 3,72, ( 1H,,š.d., J = 15,00. Hz ), 4,19, ( 1H,š.

d., J = 13,10 Hz ), 6,86, ( 1H, d., J = 7,50 Hz ).

Hmotnostní spektrometrie-APCI :

(m/z), 243,0;

• «···	·· ····	·· *
·· »	•	> ·	9	•	• ·
• ·	•	• ·	•	9
• « ·	•	• ·	•	•
		·· ·		>·	··

Příprava 4)

Příprava 1-affetyl-4-aminopiperidinu· hydrochloridu

Ku roztoku, připravenému rozpuštění® 2,42 g„ 0- terc·butyl-N-( 4- acetylpiperidin-4-yl)-karbamátu, ( získaného v rámci předcházející, výše popsané Přípravy 3), ve 24,0 mi, dichlormethanu, bylo přidáno 24,0 mlj 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu·

Po odstranění rozpouštědel ze vzniklé reakční směsi za sníženého tlaku, 8 po promytí s dilsopropylethere®, bylo získáno 2,02 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny·

NMR,.( DMSO-άθ, delta ):

I, 41, ( 2H,, ®. ), 1,93, ( 2H, deformovaný t._r), 2,00, ( 3H,

s. ), 2,60, ( 1H„ š.t., J = 10,40 Hz ), 3,06, ( 1H, š.t., J =

II, 30 Hz ),, 3,12, ( 1H, m. ),. 3,84, ( 1H„ š.d., J - 14,0 Hz),

4,34, ( 1H,. š.d., J = 13,0 Hz ), 8,32, ( 3H„ š»s. ).

Hmotnostní spektrometrie-APCI : ( m/z),. 143,OJ

Příprava 5)

Příprava Qi-fenyl-N-( 4-pyridýl)- kerbamátu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 5,64 g, fenylchlorformiátu, v 70,0 ml, dichlormethanu, byl přidán po kapkách,- a za chlazení v lázni obsahující směs ledu a vody, roztok, získaný rozpuštěním 2,84 g, 4-aminopyridinu,. a 5,02 ml, triethvl-

4 ···· • · • ·	·· • · • ·	···· • •	·· 4 4 · ·· • · ·
·· ··	··	•	·· 4 4

aminu,, ve 100,0 ml, dichlormethanu, a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 1,0 hodiny.

Poté byla rozpouštědla za sníženého tlaku odstraněna, 8 zbytek byl naředěn se 200,0 ml, dichlormethanu, a se 200,0 ml„ vody.

Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva postupně promyta s vodou a se solankou, a po vysušení se síranem horečnatým, bylo rozpouštědlo za sníženého tlaku odstraněno. Reakční směs byla poté naředěna s diisopropyletherem, a sraženiny byly odfiltrovány, a promyty s diethyletherem.

Bylo získáno 5,07 g,. žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

NMR_r( CDC1₃, delta '7,17,, ( 2H, m. ), 7,27,_; ( 1H, m. ),. 7,30 - 7,5O_ř ( 4H_r m. )„ 8,50„ ( 2H_r, d.d.„ J = 1,.40, 5,0 Hz )_ř 8,06 _ř ( 1H,_: s. ).

Hmotnostní spektrometrie-APCI: (m/z),, 215,OJ

Příprava 6)

Příprava 1-acetylpiperazin-4-sulfonylchloridu

Ku roztoku,, připravenému rozpuštěním 3,55 ml, sulfurylchloridu, ve 45,0 ml, chloroformu, byl přidán po kapkách, a za chlazení lázní, obsahující směs vody a ledu,, roztok, získaný rozpuštěním 5,66 mg, 1-acetylpmperazinu, a 6_ř16 ml, triethylaminu, v 15,0 ml, chloroformu,, 8 vzniklá reakční směs by18 míchána po dobu 6,0 hodin.

Poté by18 vzniklá sraženina izolována, a po vysušení • · nad hydroxidem sodným, bylo získáno 2,43 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

NMR_ř ( GIDClp delta ):

2,J5,_; ( 3H, s. ), 3,35, ( 4H, nu ), 3,69, ( 2H, t., J = 5,10) Hz )„ 3,83, ( 2H, š.s., ).

Hmotnostní spektrometrie-APCI. :: ( m/z), 227,OJ.

> ř í p ir a v a 7)

Příprava N—( 1-benzylpiperidin-4-yl)-4-fluorbenz8midu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 1,13 g, 1-benzyl-4aminopiperidinu, v 10,0 ml, dichlormethanu, byl přidán za stálého chlazení v lázni, obsahující směs vody a ledu, roztok, získaný rozpuštěním 0,99 g, 4-fluorbenzoylchloridu, v 1,0 ml, dichlormethanu, a 1,09 ml, diisopropylethylaminu, a vzniklá reakční směs byla pomalu vy temperována , za stálého míchání, na teplotu místnosti.

Poté byla reakční směs naředěna s dichlormethanem, a postupně byla promyta s vodou, s nasyceným vodným roztokem hydr.ogenuhličitanu sodného, a se solankou, a po vysušení se síranem horečnatým, byle rozpouštědla za sníženého tlaku odstraněna ·

Vzniklý zbytek byl přečištěn sloupcovou chromatografií, za použití 100,0 ml, silikagelu,, a směsi dichlormethan methanol, ( v poměru 15,0 :: 1 }01' ), jako elučního činidla. Po následném promytí produktu se směsí diisopropylether? :: n-hexan, ( v poměru 1,0 :: 1,0), bylo získáno 1,31 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

NMR, ( DMSO-dg,· delta .):

1,40 - 1,70, ( 2H, m. ), 1,70 - 1,90, ( 2H, m. ), 2,01,( 2H, š.t.,· J = 10,70 Hz ), 2,81, ( 2H, š.d., J = 11,60 Hz ),. 3,46, ( 2H, 3. ), 3,73,- ( 1H, m. ), 7,20 - 7,40, ( 7H, m. ), ^7,90, ( 2H_r d.d., J =5,60, 8,90 Hz ), 8,26, ( 1H, š.d., J = 7.70 Hz).

Hmotnostní spektrometrie-APCI.

(m/z), 313,0;

Připravše)

Příprava N~( 1-benzylpiperidin-4-yl)— N- ( 4-fluorfenyl)- močoviny

Analogickým postupem, popsaným dále v rámci přípravy Příkladu 2), byla ze použití 4-amino-benzylpiperidinu, jako výchozího materiálu, připravena v nadpise uvedená, žádaná sloučenina.

NMR,,( DMSO-dg, delta):

1,25 - 1,50,. ( 2H, m. ), 1,70 - 1,90, ( 2H, m. ), 2,00 - 2,20), ( 2H„ m. ),_; 2,65 - 2,80, ( 2H, m. ), 3,40 - 3,60, ( 3H, m. ), 6,07, ( 1H,_; d.,_; J = 7,60 Hz )„ 7,05, ( 2H_r t., J = 9,00 Hz ), 7,20 - 7,45, ( 2H,, m. ), 8,35, ( 1H,. s· ).

Hmotnostní spektrometrie-APCI : ( m/z),. 328,0* • ·

Příprava?)

Příprava NM piperidin-4-yl)- Ν'- (4-fluorfenyl)-močoviny

Ku roztoku,, připravenému rozpuštěním 3,0 gj N-( 1- benzylp:iperidin-4-yl)-N-(4-fluorfenyl)-močoviny, ( získané v rámci předcházející,., výše popsané Přípravy 8), ve směsi, získané smícháním 15,0 ml, methanolu, a 15,0 ml, tetrahydrofuranu, bylo přidáno 0,60 g*. 10,0 %-ního palladia na aktivním uhlí, ( hmotnostní poměry), (50,0 % vlhkosti), a vzniklá reakční směs byla hydrogenován8 za atmosferického tlaku plynným vodíkem, po dobu 8,0 hodin.

Poté byl katalyzátor odfiltrován, a rozpouštědlo bylo za sníženého tlaku odpařeno. Vzniklý zbytek byl mechanicky zpra* cován a vyjmut s diisopropyletherem, a bylo získáno 1,97 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

NMR,( DMSO-dg,: delta):

1,10 - 1,40,. ( 2H,, m. ),. 1,65 - 1,85„ ( 2H, m. ),. 2,30 - 2,65, ( 2H,. m, )„ 2,80 - 3,00, ( 2H, m. ) „ 3,30 - 3,70, ( 1H, m. ), 6,08_r ( 1% d._r J = 8,00 Hz ), 7,04,. ( 2H,, t., J = 9,00. Hz ), 7,25 - 7,50,. ( 2H,. m. )„ 8,33, ( 1H,. a. ).

Hmotnostní spektrometrie-APCI : (m/z),. 238,OJ

Příprava 103

Příprava NM piperidin-4-yl)-4-fluorbenzamidu

• · ·

Směs, připravená smícháním 937,0 mgj N-(1- benzylpiperidin-4-yl)- 4-fluorbenzamidu, ( získaného v rámci výše popsané Přípravy 7), a 0,20 gj I0,0-%ního palladia na aktivní® uhlí, ( 50,-0 % vlhkosti), ve 20,0 ml, methanolu,, byl8 míchána v atmosféře vodíku,, při teplotě místnosti, po dobu 7,50 hodiny.

Po odstranění katalyzátoru na skleněném filtru, bylo rozpouštědlo z filtrátu za sníženého tisku odstraněno, a po promytí s diisopropyletherem bylo získáno 653,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

NMR,( DMSO-dg,, delta):

1,40, ( 2H„ d.d.d., J = 4,00j, 11,90, 23,,80 Hz ), 1,72, ( 2H, š.d., J = 9,50 Hz ), 2,30 - 2,70, ( 2H, m. ), 2,80 - 3,20, ( 2H„ m. ),. 3,80, ( 1H, m. ), 7,27, ( 2H, t., J = 8,90 Hz ), 7,92,( 2H_r ď.d., J = 5,60, 8,90 Hz ), 8,26, ( 1H, d., J = 7,70 Hz ).

Hmotnostní spektrometrie-APCI : (m/z), 223,C£

Příklad 1 )

Příprava 1-acety1-4-( 4<-pyridylaminokarbonyl)-piperazinu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 446,0 mgj 0- fenyl-N-( 4-pyridyl)- karbamátu, ( získaného v rámci výše popsané Přípravy 5) _r v 5,0 mlj 1,2- di.chlorethanu, by 18 přidána při i teplotě místnosti suspenze, získaná nasuspendováním 1,12 g, 1-acetylpiperazinu, do 20,0 mlj 1,2-dichlorethanu, 8 vzniklá reskční směs byla zahřívána za stálého míchání, při teplotě 60,0 °C, po dobu 9,0 hodin*

Poté byla reakční směs ochlazena na teplotu místnosti, a naředěna s dichlormethanem a s vodou· Po oddělení vodné a organické fáze, bylo upraveno u vodné vrstvy pomocí roztoku hydroxidu sodného pH na hodnotu 11,50* a ku vodnému roztoku byl přidán přebytek chloridu sodného·

Poté byla směs extrahována se směsí dichlormethanu a meth8nolú, ( v poměru cca 10,0 1,0 )a po oddělení organické a vodné fáze, byl8 organická vrstva promyta se solankou. Po následném vysušení se síranem hořečnatým, byla rozpouštědla za sníženého tlaku odstraněna, 8 zbytek byl přečištěn sloupcovou chromatografií, za použití 100,0 ml, silikagelu, a směsi dichlormethan :: methanol : vodný roztok amoniaku,( v poměru 10,0 : 1,0 :: 0,10), jako elučního činidla.

Po promytí s diisopropyletherem, bylo získáno 398,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny,

NMR, ( DMSO—dg, delta ):: 2,03,, ( 3H,. s. ),. 3,30 - 3,60, ( 8H, m. ), 7,47, ( 2H, d.d., J = ¹ »50; 4,80 Hz ), 8,31, ( 2H, d.d., J = 1,50; 4,80 Hz ), 9,01,, ( 1H„ s. ).

Hmotnostní spektrometrie-APCI :: (m/z), 271,OJ

Příklad 2)

Příprava 1 -acetyl-4-(4-fluorfenylkarbamoyl)- piperazinu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,648 gj 1_acetylpiperazinu,, v 10,0 ml, tetrahydrofuranu, bylo přidáno za stálého míchání,, a při teplotě místnosti, 0,574 gj 4- fluorfenylisokyanátu_r a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1,0 hodiny.

Po následném odstranění rozpouštědla odpařením za sníženého tlaku,, byl vzniklý zbytek mechanicky zpracován 8 vyjmut s diisopropyletherem, a bylo získáno 1,25 g, žádané,, v nadpise uvedené sloučeniny.

NMR,. ( DMSO-d₆, delta )::

2,O3„ ( 3H,. s. ), 3,30 - 3,60, ( 8H, m. ), 7,07, ( 2H, t.„ J = 9,00 Hz)„ 7,46, ( 2H, d.d., J = 5,90 Hz), 8,61,( 1H, s.).

Hmotnostní spektrometrie-APCI :: (m/z)„ 266,.0^

Příklad 1)

Příprava 1-terc.-butoxykarbony1-4-(4— fluorfenylkarbemoyl)piperazinu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci předcházejícího Příkladu 2),, byla za použití 1-terč.-butoxykarbonylpiperazinu, jako výchozího materiálu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

··♦·

NMR„ ( DKfSO-dg,. delta ):

1,42, ( 9H_r a. ), 3,25 - 3,50, ( 8H, m.), 7,07,_; ( 2H, t., J = 9,00 Hz ),. 7,45, ( 2H, d.d., J = 5,90'Hz )_r 8,60, ( 1H, s.).

Hmotnostní spektrometrie-LD:: (m/z), 346,20$

Příklad 4)

Přípirava 1 -terč.-butoxykarbony 1-4-( pyridin-4—yl-karbamoyl)piperazinu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 1,0 g$ kyseliny pyridin-4í-karboxylové, a 1,20 ml,, triethylaminu, ve 20,0 ml, toluenu, bylo přidáno při teplotě místnosti 1,75 ml,. difenylfosforyl-azidu, a vzniklá reakční směa byla míchána a zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 30,0 minut.

Po ochlazení na teplotu 0,0 ®C, bylo ku reakční směsi přidáno 1,51 g$ 1-terc.-butoxykarbonyl-piperazinu, a tato aměa byla zahřívána na teplotu 90,0 ^GC, po dobu 1,0 hodiny· Po náaledném ochlazení na teplotu místnosti, byla reakční aměa vyjmuta do ethylacetátu, a poté byla postupně promyta a vodou, a ae solankou,. a po vysušení ae síranem hořečnatým, byla za sníženého tlaku odpařena.

Zbytek byl chromatografován za použití 150,0 ml_r silikagelu,, a směai 0,0: až 7,0 %-ního methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla, a po mechanickém zpracování a vyjmutí zbytku za použití aměai diisopropyletheru, a ethanolu, bylo získáno 0,66 g,. žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

NMR, (DMSCMUg, delta):

1,,42, ( 9H, 3. ), 3,25 - 3,50, ( 8H, m. )7,46, ( 2H, d., ,

J = 1,50, 5,0 Hz ), 8,30, ( 2H, d., J = 1,50, 5,0 Hz ) , 9,00, ( 1H, s. ).

i.

Hmotnostní spektrometrie-LD. : (m/z), 307,20;

Přiklaď 5>)

Příprava 1-acety1-4-( 4—fluorfenoxyksrbonylamino)-piperidinu

Ku suspenzi, připravené nasuspendováním 0,40 g, 1-acetyl4-aminopiperidinu.hydrochloridu, do 5,0 ml, dichlormethanu, bylo přidáno při teplotě 0,0% postupně 0,54 ml, pyridinu, a 0,29 ml, 4-fluorfenyl-chlorformiátu, 8 vzniklá reakční směs by 18 poté, co byle vy temperována na teplotu míístnosti, míchána po dobu 1,0 hodiny, a poté byla převedena do směsi vody, a ethylacetátu.

Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstv8 promyt8 postupně s 1N roztokem kyseliny chlorovodíkové, dále s vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a se solankou, a po následném vysušení se síranem hořečnatým, byla za sníženého tlaku odpařena.

Vzniklý zbytek byl mechanicky zpracován a a vyjmut do diisopropyletheru, 8 bylo získáno 347,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

NMR,( DMSO>d₆, delta ):

1',15 - 1,55, ( 2H, m.. ), 1,70 - 1,95, ( 2H, m. ), 2,00, ( 3H,

999 ·

3. ), 2,65 - 2_r85_r ( 1H, m. ), 3,00)- 3_y25_y ( 1H, m. ),. 3,50 - 3,7O_y ( 1H,. m. ), 3,70 - 3,9O_y ( 1H, m. ), 4,15 - 4,30, ( 1H„ m. ), 7,05 - 7,30, ( 4H,. m. ),. 7,86, ( 1H, d., J = 8,0 Hz )*

Hmotnostní spektrometrie-APCI : C m/z), 28t_y0_y

P ř í k 1 a ČL 6')

Příprava N>-( 1-acetylpiperidin-4-yl)-4-fluorbenzamidu

Ku suspenzi, získané nasuspendováním*715,0 mg, 1-acetyl-4-aminopiperidinu.hydrochloridu, ( získaného v rámci výše popsané Přípravy 4), do 7,0 ml, dichlormethanu, bylo přidáno při teplotě místnosti 1,83 ml, diisopropylethylaminu, a roztok, připravený rozpuštěním 0,83 mg, 4-fluorbenzoylchloridu, ve 2,0 ml, dichlormethanu.

Poté, co byla vzniklá reakční směs míchána po dobu 6,50 hodiny, byla neředěna s dichlormethanem, a potébyla postupně promyta s vodou, dále s nasyceným vodným roztokem hýdrogenuhličitanu sodného, a se solankou, a po vysušení se síranem hořečnatým, byla rozpouštědla za sníženého tlaku odstraněna.

Vzniklý zbytek byl přečištěn sloupcovou chromátografií,, ze použití 50,0 ml, silikagelu, a směsi dichlormethan : me-.

thanol, ( v poměru 50,0 : 1,0 až 10,0 : 1,0 ), jako elučního činidla.

Bylo získáno 738,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

• ···· • ·	··' ···· • · ·	·· · • · ··
• · ·♦	·· 9	• · · ·

NME„ ( DMSO-dg, delta ):

1,40,, ( 2H, m. ), 1,81,. deformovaný t., J = 12,40 Hz ), 2,01, ( 3H, s. ), 2,68, ( 1H, š.t., J = 11,40 Hz ), 3,13, ( 1H, š.

t., J * 11,60 Hz ), 3,83, ( 1H, š.t., J = 13,90 Hz ), 4,01, ( 1H, m. ), 4,33, ( 1H, š.d., J = 13,70 Hz ), 7,29, ( 2H, t.,

J = 8,90 Hz ), 7,92, ( 2H, d.d., J = 5,50, 8,80 Hz ), 8,31, ( 1H,_; d.,_; J = 7,70 Hz ).

Hmotnostní spektrometrie-APGI (m/z), 265,OJ

P ř í k 1 a d 7)

Příprava N-( 1-acetylpiperidin-4-yl)-N-isonikotinamidu

Ku suspenzi, připravené na suspendováním 536,0 mg,, 1-acetyl-4-aminopiperidinu.hydrochloridu ,( získaného v rámci výše popsgné Přípravy 4), do 5,0 ml, dichlormethanu, bylo postupně přidáno, při teplotě místnosti, 534,0 mg, isonikotinoylchloridu. hydrochloridu, a 1,05 ml, diisopropylethyleminu, a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 8,0 hodin.

Poté byla reakční směs nalita do vody, a byla neředěna s dichlormethanem. Poté, po úpravě pH ne hodnotu 8,50 s 1N roztokem hydroxidu sodného, byl ku směsi přidán chlorid sodný, a \z tétm směsi byla oddělena organická fáze. Vodná fáze byla extrahována s dichlormethanem, a po oddělení organické a vodné fáze, byly spojené organické vrstvy vysušeny se síranem hořečnatým.

Po.odpaření rozpouštědel ze sníženého tlaku, byl zbytek přečištěn sloupcovou chromatografií, za použití 50,0 ml, siliksgelu,. a směsi dichlormethan : methanol, ( v poměru 10,0 :·, 1,0 ), jako elučního činidla.

Po pře kry a ta li z ování ze směsi diisoprop.yletheru a n-hexanu, bylo získáno 477,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny .

NMR, (	DMSO-d6, delta ):
1,40,.	(	2H, m. ), 1,83,	( 2H,	deformovaný t.	, J =	1 1	,0 Hz	>,
2,01 r	(	3H,. a. ), 2,69,	( 1H,	š.t·, J —	1 1,0	Hz ),	3		(1H,
š.t.,	J	= 12,00 Hz ), 3,	>33, (	1H,. š.d.r	J =	14,10	Hz	>, 4	,03,
( 1H„	m.	),, 4,33,. ( 1Hr	š.d.,	J = 13,10	Hz )	, 7,75	,	( 2H,	d.d

J = 1,70,. 4,40 Hz ), 8,62, ( 1H, d., J = 7,50 Hz ), 8,72,( 2H, d.d., J = 1,60, 4,40 Hz ).

Hmotnostní spektrometrie-APCI ;.· (m/z)„ 248,0’,

Příklad8)

Příprava N-( 1 -.8cetylpiperidin-4-yl)-4-fluorbenzensulfonyl8midu

Ku suspenzi, připravené nasuspendováním 715,0 mg, 1-acetyl-4-aminopiperidinu.hydrochloridu,( získaného v rámci výše popsané Přípravy 4), do 7,0 ml, dichlormethanu,. bylo přidáno 1,83 ml, diisopropylethylaminu, a roztok, získaný rozpuštěním 0,83 mg, 4-fluorbenzensulfonylchloridu, ve 2,0 ml, dichlormethanu, při teplotě místnosti.

Poté, co byla vzniklá reakční směs míchána po dobu 6,50 hodiny, by 18 neředěna s dichlormethanem, a poté byla postupně promyta s vodou, dále s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a se solankou. Po vysušení se síranem hořečnaťým, byla rozpouštědla ze směsi za sníženého tlaku odstraněna, a zbytek byl přečištěn sloupcovou chromatografií, za použití 50,0 ml, silikagelu,, a směsi dichlormethan : methanol, ( v poměru 50,0 : 1,0 až 20,0 : 1,0), jako elučního čigidla.

Po promytí s diisopropylethrem bylo získáno 859,0 mg, žádané,. nadpise uvedené sloučeniny.

NMR,	( DMSO-dg, delta	):
M1*	( 2H,, m. ), 1,54		2H,. m. ),	1,94, (	3H,, s. ), 2,	66,
( 1H,.	š.t., J - 10,80	Hz	>, 3,02, <	1H, d.t.	., J = 2,90,	12,00
Hz )9	3,22, ( 1H, m. )	, 3	,64, ( 1H,	š.d., J	- 14,00 Hz )	, 4,05,
( ihf	š.d.„ J - 13,20	Hz	), 7,44, (	2H, t.,	J = 8,90 Hz,.	7,80
- 8,0	0, ( 3H, m. ).

Hmotnostní spektrometrie-APCI : (m/z),. 301,0*

Přiklaď '9)

Příprava N-( 1-acetylpiperidin-4-yl)-N-(4-pyridyl)-močoviny

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,81 g, 0- fenyl-N-( 4- pyridyl)-karbamátů, v 10,0 ml, chloroformu, bylo přidáno postupně, při teplotě místnosti, 0,68 g, 1-acetyl-4-aminopiperidinu.hydrochloridu, ( získaného v rámci výše popsané Přípravy 4),, a 1,06 ml, triethylaminu, a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 1 dne tak, až vznikl roztok.

. Poté byla rozpouštědla ze směsi za sníženého tlaku odstraněna, a vzniklý zbytek byl přečištěn sloupcovou chromatografií, za použití 100,0 ml, silikagelu, a směsi dichlormethan : methanol, ( v poměru 10,0 : 1,0 až 5,0 : 1,0), jako elučního činidla, a ještě dále ze použití 50,0 ml, silikagelu, a směsi dichlormethan : methanol : vodný roztok amoniaku, ( v poměru 10,0 : 1,0: 0,10 ), jako elučního činidla.

52.

• ···♦	··	'999 9	99 9
• ·	• · ·'	9 9 99
♦ · ·		9 9 9
·· ··	9 9	,9	99 99

Poté byla rozpouštědla z požadovaných frakcí za sníženého tlaku odstraněna, a vzniklý zbytek byl rozpuštěn ve 5,0 ml; methanolu, 8 5,0 ml, dichlormethanu, a ku získanému roztoku bylo přiČLáno 1,50 ml,. 4N. roztoku chlorovodíku v dioxanu.

Po odstranění rozpouštědel za sníženého tlaku z výše uvedené směsi, byl zbytek odpařen azeotropicky s methanolem. Po následné pře kry s ta li za c i z diisopropyletheru a n-hexanu, bylo získáno 343,0 mg, žádané, v nadpise uvedeené sloučeniny.

NMR, ( DMSO-d^,delta):

1,	10 -	- 1,60,	ř	( 2H, m.	), 1,77,	(' 2H, m.	), 2,01, ( 3H, s. ),
2,	94,	( 1H,	š	• t., J =	10,40 Hz	), 3,22,	( 1H, š.t., J = 10,10
Hz		3,76,	(	2H, m. :	4,05, (	1H, d.,	J = 13,60 Hz ), 7,60,
(	1H,	d., J	=	7,80 Hz	), 7,83,	( 2H, d.,	, J = 6,80 Hz ), 8,52,
(	2H,	d., J	··=	7,10 Hz	), 11,21,	( 1H, a<	, ), 14,66, ( 1H, š.s.).

Hmotnostní spektrometrie-APCI : (m/z), 263,OJ

Příklad 10)

Příprava N-( 1-8cetylpiperidin-4-yl)-N- (4-fluorfenyl)-močoviny

Ku suspenzi, připravené nasuspendováním 536,0 mg, 1-acetyl-4-aminopiperidinu.hydrochloridu, ( získaného v rámci výše popsané Přípravy 4), do 5,0 ml, dichlormethanu, bylo přidáno postupně, při teplotě místnosti, 375,0 ^ul 4-fluorfenyl-isokyanátu, a 575,0 ^ul diisopropylethylaminu.

Poté, co byla vzniklá reakční směs míchána po dobu 3,0 hodin, byla naředěna s dichlormethanem. Po oddělení organické

• 9 9	9999 9	9 9 '999 9 9 9 9	99 9 ·	9 99
999	99	99 9	99	9 9 9

a vodné fáze, byla vodná vrstva extrahována s dichlormethanem, Po oddělení organické a vodné fáze, byly spojené organické vrstvy vysušeny se síranem horečnatým,_; a rozpouštědla byle za sníženého tisku odstraněna.

Zbytek byl překrystalizován z diisopropyletheru, a n-hexanu, a bylo získáno 448,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

NMR,.( DMS0-d₆, delta):

1,10 - 1,50,, ( 2H, m, ), 1,80, (ŽH, deformovaný t,, J = 10,0 Hz ),, 2,00, ( 3H,_; s, )„ 2,77, ( 1H, š.d., J = 10,80 Hz ), 3,14, ( 1H, š.d.,. J = 11,10 Hz ), 3,50 - 3,90, ( 2H, m. ), 4,16,(1H, š.d.,. J = 13,20 Hz 6,15,. ( 1H, d., J = 7,50 Hz ), 7,05, ( 2H,_; t., J = 8,90 Hz 7,40, ( 2H,. d.d., J = 5,00, 9,20 Hz ),

8,37,. ( 1H, s. ).

Hmotnostní spektrometrie-APCI ::

(m/z),280,0;

Příklad 11)

Příprava 4-( 4-fluorbenzoylamino)-1-methoxykarbonylpiperidinu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,25 g, 4-(4-fluorbenzoylamino)-piperidinu, v 5,0 ml, dichlormethanu, bylo přidáno postupně, při teplotě 0,0 ^QC; 0,14 ml, pyridinu, a 87,0 yul methylchlorformiátu, e poté, co byla vzniklá reakční směs vytemperována na teplotu místnosti, byla míchána po dobu 1,0 hodiny.

Poté bylo přidáno ku směsi 0,13 g, Ν,Ν-dimethylamino-

	9 9	9 9 ···· 9 9' ·	*· · • · Φ ·
··	9 9	·· ·	·· ··

pyridinu, a tato směs byla poté míchána po dobu 1 ,0 hodiny. Poté, co byla reakční směs vyjmuta do směsi vody, a ethylacetátu, byly organická a vodná fáze odděleny, a organická vrstva byla promyta postupně s 1N roztokem kyseliny chlorovodíkové, dále s vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a se solankou, 8 po vysušení se síranem horečnatým, byla zs sníženého tlaku odpařena.

Vzniklý zbytek byl mechanicky zpracován a vyjmut s diisopropyletherem, a bylo získáno 0,265 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

NMR,, ( DMSO-dg, delta ):

,30 - 1,60, ( 2H, m. ), 1,75 - 1,90, ( 2H, m. ), 2,80 - 3,05, ( 2H,_: m. ), 3,60, ( 3H, s. ), 3,85 - 4,10, ( 2H, m. .), 7,29, ( 2H, t., J = 9,00 Hz ), 7,90, ( 2H, d.d., J = 6,90 Hz ), 8,30, ( 1H, d., J = 8,00 Hz ).

Hmotnostní spektrometrie-APCI : (m/e), 281,0*

Příklad 12)

Příprava 4-(4- fluorbenzoylamino)-1-( 4- trifluorfenylsulfonvl)-piperidinu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,25 g, 4-(4-fluorbenzoylamino)-piperidinu, v 5,0 ml, pyridinu, bylo přidáno postupně 0,219 g, 4-trifluorbenzensulfonvl-chloridu, a katalytické množství Ν,Ν-dimethylaminopyridinu, při teplotě 0,0 °C.

Poté, co byla vzniklá reakční směs vy temperována na • »··« ·Φ φφφφ ··· • · · ♦ ♦ * 9 φ·φ

Φ · Φ · · . 9 '99 • · .-· · · Φ · · , ·Φ'

ΦΦΦ Φ ΦΦ ΦΦΦ <Φ·Φ 99 99 9 99 ·Φφ teplotu místnosti, byla míchána po dobu 1,0 hodiny, a poté byla vyjmuta do směsi vody, 8 dichlormethanu. Po oddělení organické e vodné fáze, byla organická vrstva promyta ·· postupně s 1N roztokem kyseliny chlorovodíkové, dále s vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a se solankou, a po vysušení se sířeném hořečnatým, byla za sníženého tisku odpařena.

Zbytek byl mechanicky zpracován a vyjmut s diisopropyletherem, a bylo získáno 0,38 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

NMR,, ( DMSO-dg, delta) :

1,45 - 1,70,. ( 2H, m. ), 1,80 - 1 ,95, ( 2H, m. ),. 2,35 - 2,55, ( 2H„ m. ), 3,50 - 3,85, ( 3H, m. ),. 7,28, ( 2H, t., J = 9^00 Hz ), 7,50_r ( 2H,. t., J = 9,00 Hz ), 7,75 - 7,95, ( 4H, m. ), 8,31„ ( 1H, d., J = 8,00 Hz ).

Hmotnostní spektrometrie-APCI (m/z), 381,OJ

Příklad 13)

Příprava 4-( 4- fluorbenzoylamino)-1-(4-trifluormethoxybenzoyl)piperidinu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,15 gj. 4-(4-fluorbenzoylamino)-piperidinu, v 5,0 ml, dichlormethanu, bylo přidáno postupně, při teplotě 0,0 °C; 82,0 ^ul pyridinu, a 106,0 /ul 4-trifluormethoxybenzoyl-chloridu.

Poté, co byla vzniklá reakční směs vvtemperována na teplotu místnosti, byla míchána po dobu 4,0 hodin, 8 poté byla

		··· ·	·« ·
• ·		0 · ··
• · ·	• · ·	• « «
·· «·	<··	•	?-· · .· ♦

vyjmuta do směsi vody a dichlormethanu. Pododdělení organické a vodné fáze, byla organická vratva postupně promyta s 1N! roztokem kyseliny chlorovodíkové, dále a vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a se solankou, a.po vysušení se síranem hořečnatýn, bylo rozpouštědlo za sníženého tlaku odpařeno, a bylo získáno 205,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

NHR, ( DMSO-άθ, delta ) ::

,30; - 1,70, ( 2H, m. ), 1,70 - 2,00, ( 2H, m. ), 2,70 - 3,40., ( 2H, m. ), 3,40-3,80, ( 1H, m. ), 3,90-4,20, ( 1H, m. ) , 4,20?- 4,60, ( 1H, m. ), 7,30, ( 2H, t., J = 9,0 Hz ), 7,35 7,60, ( 4H, m. ), 7,91, ( 2H, d.d., J = 6,90 Hz ), 8,35, ( 1H, d., J - 8,00 Hz ).

Hmotnostní spektrometrie-LD;:

( m/z), 433,20;

Příklad 14)

Příprava 4-( 4-fluorbenzoylamino)-1-me thylsulíorrylpiperidinu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,15 gj 4-(4-fluorbenzoylamino)-piperidinu, v 5,0 ml, dichlormethanu, bylo postupně přidáno při teplotě 0,0 ^GC, 0,14 ml, pyridinu, a 96,0 /U1 methansulfonyl-chloridu, a vzniklá reakční směs by18 poté, co byla vytemperována na teplotu místnosti, míchána po dobu 1,0 hodiny.

Poté, po přidání 0,13 g, N,N- dimethylaminopyridinu, byla reakční směs míchána ještě další 1,0 hodinu. Poté byla re-

^akční směs vyjmuta do směsi, připravené smícháním vody, a dichlormethanu, a po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva promyta postupně s 1N roztokem kyseliny chlorovodíkové, dále s vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a se solankou, a po vysušení se síranem hořečnatým, byla ze sníženého tlaku odpařena.

Zbytek byl mechanicky zpracován a vyjmut s diisopropyletherem, a bylo získáno 0,30 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

NMR, ( DMSO-d_6r delta):

.1,45 - 1,70, ( 2H, m. ), 1,80 - 2,05,. ( 2H, m. ), 2,70 - 2,95, ( 2H„ m. ), 2,88, ( 3H, s. ), 3,50 - 3,65, ( 2H, m. ), 3,80-

4,,05,, ( 1H„ m. ), 7,30, ( 2H, t.,_: J = 9,0 Hz ),. 7,91, ( 2H, d. d., J = 6,90 Hz ), 8,36, ( 1H, d., J = 8,00 Hz ).

Hmotnostní spektrometrie-APCI : ( m/z), 301,OJ

Příklad:· 15)

Příprava N*-( 1 -methoxykarbonylpiperidin-4-yl)-N-(4-fluorfenyl)močoviny

Ku roztoku,, připravenému rozpuštěním 0,30 g, N-( piperidin-4-yl)-NÍ ( 4- fluorfenyl)-močoviny, ve 4,0 ml, tetrahydrofuranu, bylo přidáno při teplotě 0,0 °C, postupně 0,28 ml, pyridinu, dále 98,0:. _U1 methylchlorformiátu, a káalytické množství Ν,Ν-dimethylaminopyridinu, a vzniklá reakční směs byla po vytemperování na teplotu místnosti, míchána po dobu 2,0. hodin.

·.£ s<r

			··	•
·· ·	•	·' ·		• ·
• ·	•	• ·		•
• ·	''·· ·	• ·	<· · · ·	•
« · · · ·		·· ·	··	···

Poté byla reakční směs vyjmuta do směsi vody, a ethylacetátu, a po oddělení organické a vodné vrstvy , byla organická fáze postupně promyta s 1N roztokem kyseliny chlorovodíkové, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, 8 se solankou, a po vysušení se síranem hořečnatým, a odpaření za sníženého tlaku, bvl vzniklý zbytek mechanicky zpracován a vyjmut s diisopropyletherem.

Bylo získáno 0,312 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

NMR,, ( DMSO-dg,· delta ):

1,10 - 1,40, ( 2H, m. ), 1,70 - 1,90,Λ 2H, m. ), 2,80 - 3,10, ( 2H, m. ), 3,50 - 3,75, ( 1H, m. ), 3,59, ( 3H, s. ), 3,75_t3,95, ( 2H, m. ), 6,15, ( 1H, d., J = 7,60 Hz ), 7,05,( 2H, t., J = 9,00 Hz ), 7,37, ( 2H, d.d., J = 5,90 Hz ), 8,37, ( 1H, s.).

Hmotnostní spektrometrie-APCI : (m/z), 296,0;

Příklad 16)

Příprava N-( 1- (4- fluorfenylsulfonyl)-piperidin-4-yl)-NÍ(4fluorfeny1)-močoviny

Ku roztoku,, připravenému rozpuštěním 0,30 g· N-( piperidin-4-yl)-NÍ( 4-fluorťeny1)-močoviny, ve 4,0 ml, tetrahydrofuranu, bylo přidáno při teplotě 0,0 °C;. 0,23 g, N,N- dimethylaminopyridinu, a 0,25 g, 4-fluorbenzensulfonyl-chloridu, a vzniklá reakční směs byle po vytemperování na teplotu místnosti, míchána po dobu 1,0 hodiny.

Poté byla reakční směs vyjmuta do směsi vody, a dichloirmethanu, a po oddělení organické a vodné fáze byla organická

φ

• ·	• Φ ΦΦΦΦ Φ Φ ·	Φ« · Φ ΦΦΦ
·· *·	ΦΦ Φ	ΦΦ φΦφ

vrstva postupně promyta a 1N roztokem kyseliny chlorovodíkové, dále a vodným roztokem hydrogenuhličitanu aodného, a ae solankou, a po vysušení se síranem horečnatým, byla za sníženého tlaku zahuštěna.

Zbytek byl mechanicky zpracován, a vyjmut s diisopropyletherem, a bylo získáno 0,486 ,g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

NMR, ( DMSO-dg,, delta ):

,30 - 1,60, ( 2H, m. ), 1 ,75 - 1,95, ( 2H, m. ), 2,45 - 2,70·, ( 2H, m. ), 3,35 - 3,60, ( 3S„ m. ), 6,14, ( 1H, d., J = 7,50 Hz ), 7,03, ( 2H, t., J = 9,00 Hz ), 7,34, ( 2K, d.d., J = 5,90· Hz 7,50, ( 2H, t., J = 9,00 Hz ), 7,75 - 7,95,( 2H, m. ), 8,31_r ( 1H, a. ).

Hmotnostní spektrometrie-APCI : (m/z), 396,OJ

Příklad 17)

Příprava N-( 1 -benzyloxypiperidin-4-yl)-4-fluorbenzamidu

Ku suspenzi, připravené na suspendováním 0,50 g, N-piperidin-4-yl)-4-fluorbenzamidu, do 5,0 ml, dichlormethanu, bylo postupně přidáno, při teplotě místnosti, 218,0 ^ul pyridinu, dále 5,0 ml, dichlormethanu, a 290,0 ^ul benzoylchloridu, a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 3,50 hodiny.

Poté, po nalití 5,0 ml, vody do reakční směsi, byly organická a vodná fáze odděleny, a organická vrstva byla promyta postupně s vodou, a se solankou. Po vysušení se síranem hořečnatým, byla rozpouštědla za sníženého tlaku odstraněna,

GO

• ·	»· «·«· • · ·	«· · • ♦ ··
	»,· ·	·· ··

a zbytek byl přečištěn sloupcovou chromatografií za použití áilikagelu, a směsi toluen ethylacetát, ( v poměru 1,0 :: 1,0 ,.až'bamotný· ethylacetát), jako elučního činidla.

Po následném promytí s diisopropyletherem, bylo získáno 515,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

NMR„( DMSO-dg, delta):

1,50„ ( 2H„ š.s. ), 1,85, ( 2H,. š.s. ), 2,80 - 3,30;, ( 2H, m.), 3,61, ( 1H, m. ), 4,10, ( 1H, m. ),,4,35, ( 1H, m. ), 7,29, ( 2H, t., J = 8,90 Hz ), 7,30 - 7,50, ( 5H, m. ), 7,92,( 2H, d.d., J = 5,60, 8,90 Hz ), 8,34, ( 1H, d., J = 7,90 Hz )'.

Hmotnostní spektrometrie-APCLI :

( m/z), 327,0;

Př í k 18 á 18)

Příprava N-( 1-pivaloylpiperidin-4-yl)-4-fluorbenzamidu

Ku suspenzi, připravené nasuspendováním 556,0 mg; N-(piperidin-4-yl)-4-fluorbenzamidu, do 5,0 ml, dichlormethanu, bylo přidáno při teplotě místnosti, postupně 0,37 ml, pivaloylchloridu, dále 0,24 ml, pyridinu, a 25,0 mg, N,N- dimethylaminopyridinu, a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu jednoho dne.

Poté, po nsředění vzniklé reakční směsi s dichlormethanem, byla směs promyta s vodou, a se solankou.Po následném vysušení se síranem hořečnatým, byla rozpouštědla za sníženého tlaku odstraněna, a zbytek byl mechanicky zpracován, a vyjmut s diisopropyletherem.

6Ί

Bylo získáno 305,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

NMR,( DMSO-d₆, delta):

1,20,. ( 9H, s. ), 1,41, ( 2H, m. ), 1,70 - 1,90, ( 2H, m. ),

2,91, ( 2H, š.t., J = 11,90 Hz ), 4,07, ( 1H, m. ), 4,27,( 2H, š.d., J= 13,30 Hz ), 7,29, ( 2H, t., J = 8,90 Hz ), 7,92, (2H, d.d., J = 5,50, 8,90 Hz ), 8,30, ( 1H, d., J = 7,80 Hz ).

Hmotnostní spektrometrie-APCI : (m/z), 329,OJ

Příklad 19)

Příprava Nr-( 1- cyklopropylkarbonylpiperidin-4-yl)- 4- fluorbenzamidu

Ku suspenzi, připravené nasuspendováním 556,0 mg, N-(piperidin-4-yl)-4-fluorbenzamidu, do 6,0 ml, dichlormethanu, bylo postupně přidáno při teplotě místnosti, 0,20 ml, kyseliny cyklopropankarboxylové, dále 338,0 mg, 1-hydroxybenzotrÍ8zolu, a 480,0 mg, 1-ethy 1-3-(3-dimethylaminopropyl)-karbodiimidu. hydrochloridu, a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 21,0 hodin.

Poté, po naředění směsi s dichlormethanem, byle směs promyta postupně s vodou, s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a se solankou, a po vysušení se síranem hořečnatým, byla rozpouštědla za sníženého tlaku odstraněna.

Po překryst81izování z diisopropyletheru, bylo získáno 627,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

£2 •···· ·*· •· · i « ·· 4 ·· ···· ·

• · « *· 9 • 99 • ·99

99 • 44*4

BMR, (DMSO-dg, delta ):

O,6Q>- 0,80, ( 4H, m. ), 1,20 - 1,60, ( 2H, m. ), 1,70 - 2,0, ( 2H, m. ), 1,85, ( 1H, m. ), 2,72, ( 1H, m. ), 3,21, ( 1H, m. ), 4,04, ( 1H, m. ),. 4,30, ( 2H, m. ),. 7,29, ( 2H, t., J = 8,-90)Hz ), 7,92, ( 2H, d.d., J = 5,60, 8,90 Hz ), 8,31, ( 1H, d._, J = 7,70 Hz ).

Hmotnostní spektrometrie-APCI :

(m/z), 313,0;

P ř í k 1 a d 2C)

Příprava 1-( 4.- fluorfenylkarbamoyl)-4-(4- trifluormethoxybenzoyl)- piperazinu

Roztok, připravený rozpuštěním 0,30 gj 1-terc.-butoxykarbony1-4-( 4- fluorfenylkarbamoyl)-piperazinu ve 2,0 ml 4N) roztoku chlorovodíku v ethylacetátu, byl míchán při teplotě místnosti po dobu 1,0 hodiny.

Poté byla rozpouštědla z výše uvedeného roztoku za sníženého tlaku odpařena, a byl získán 1-( 4-fluorfenylkarbamoyl)piperazin, ve formě bíle zbarvené látky, práškovítého charakteru, který byl vyjmut do 3,0 ml, dichlormethanu, a k této směsi bylo postupně přidáno 0,25 ml, pyridinu, dále 0,146 ml, 4-trif luorme thoxybenzoyl-chloridu, a katalytické množství Ν,Νdimethylaminopyridinu, a teto reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 12,0 hodin, a poté byle postupně promyta s 0,5N roztokem kyseliny chlorovodíkové, dále s vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a se solankou.

Po následném vysušení směsi se síranwm hořečnatým, byla rozpouštědla za sníženého tlaku odpařena, a zbytek byl chrometografován za použití 50,0 ml, silikagelu, a směsi 0,0 - 3,0 %

	····	·· .	····	·· ·
	•	• ·	•	9 · ··
	··	··	•	·< ··

ního methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla, a bylo získáno 0,19 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniy.

NMR,,( DMSO^dg.delta ):

3,20 - 3,80,. ( 8,0 H, m. ), 7,08, ( 2H, t., J = 9,00 Hz ), 7,35 - 7,50, ( 4H, m. ), 7,50 - 7,65, ( 2H, m. )J

Hmotnostní spektrometrie-LU : ( m/z), 434,1 OJ

P r í k 1 a d 21 )

Příprava 1- methoxykarbamoy1-4-( 4-fluorfenylkarbamoyl)-piperazinu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci předcházejícího Příkladu 20, byla za použití methylchlorformiátu, jako reaktivního derivátu karboxylové skupiny, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

NMR,, ( BMS0-d₆, delta .

3,30 - 3,50, ( 8,0 H, m. ), 3,62, ( 3H, s. ), 7,07, ( 2H, t., J = 9,0 Hz ), 7,44, ( 2H, d.d., J = 5,90 Hz ),. 8,62,( 1H, s.).

Hmotnostní spektrometrie-APCI : ( m/z), 282,OJ

Příklad 22)

Příprava 1-acety1-4-( 4- fluorfenyl)- karbamoylpiperidinu

Směs_y připravená smícháním 514,0 mg, kyseliny N-acetylpiperidin-4-karboxylové, dále 405,0 mg, 1-hydroxybenzotrÍ8zoluj 575,0 mg,. 1-ethy 1-3-( 3-dimethyl8minopropyl)-karbodiimidu. hydrochloridu, a 284,20 ml, 4-fluoranilinu; v 5,0 ml, dichlormethanu,, byla míchána při teplotě místnosti po dobu 18,0 hodin.

Poté byla vzniklá reakční směs naředěna s dichlormethenem, a postupně byla promyta s vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a se solankou, a po následném vysušení se síranem hořečnatým, byla rozpouštědla za sníženého tlaku odstraněna.

Zbytek byl přečištěn sloupcovou chromátografií, za použití 40,0 ml, silikagelu, a směsi dichlormethan : methanol, ( v poměru 15,0 : 1,0 ), jako elučního činidla.

Po následném mechanickém zpracování a vyjmutí za použití diisopropyletheru, bylo získáno 532,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

NMR, ( DMSO-d₆, delta ):

,.30 - 1,70,. ( 2H,, n. ), 1,80, ( 2H, m. ), 2,01,( 3H, s. ),

2,50,, ( 2H, m. ), 3,05, ( 1H, š.t., J é 10,60 Hz ), 3,87, ( 1H,„ š.d., J = 14,10 Hz ), 4,40, ( 1H, š.d., J = 13,10 Hz), 7,12, ( 2H, t.,. J = 8,90 Hz ), 7,61, ( 2H, d.d., J = 5,10, 9,10' Hz ), 9,96, ( 1H, s. ).

Hmotnostní spektrometrie-APCI :

( m/z), 265,OJ

Příklad 23)

Příprava 1-acety1-4-( 4-f luorf enyl )-sulfamoylpiperazinu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,91 g$ 1-acetylpiperazin-4-sulf onyl-rchloridu, v 10,0 ml, chloroformu, bylo přidáno při teplotě místnosti 0,38 ml, 4-fluoranilinu, a 0,56 ml„ triethylaminu, a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 6 dnů.

Poté byla rozpouštědla ze směsi ze sníženého tlaku odstraněna, a zbytek byl přečištěn sloupcovou chromatografií, za použití 100,0 ml, silikagelu, a směsi dichlormethen : methanol, ( v poměru 19)0 : 1,0 ), jako elučního činidla.

Po následném promytí a diiaopropylethrem bylo získáno 716,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

NMR,( CDC1₃ , delta):

1,97, ( 3H,. s. ), 3,09, ( 4H, m. ), 3,37, ( 4H, m. ), 7,20, ( 4H, m. ), 10,00 ,( 1H, s, ).

Hmotnostní spektrometrie-APCI : (m/z), 302,0$

Příklad 24)

Příprava O-terc.-butyl-N-( 4-fluorbenzyl)-N-(1-acetylpiperidin-4-y1)-karbamátu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,97 g; 0-terc.butyl—( 1- acetylpiperidin-4-yl)- karbamátu’, v 10,0 ml, N,N-

dimethylformamiidu, bylo přidáno při teplotě místnosti 0,18-g, 60,0 %ního hydridu sodného, 8 vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 40,0 minut.

Po následném přidání 0,60 ml* 4-fluorbenzylbromidu, byla reakční směs míchána další 4,0 hodiny, a poté byla nalita do směsi připravené smícháním 50,0 ml, ethylacetátu, a 10,0 ml, vody. Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva promyta s vodou a se solankou, a po vysušení se síranem hořečnatým byle rozpouštědla za sníženého tlaku odstraněna.

Zbytek byl přečištěn sloupcovou chromatografií, zs použití 100,0 ml, silikagelu, a směsi toluen : ethylacetát, ( v poměru 1,0 : 1,0 až 1,0 : 2,0), jako elučního činidla.

Po následné překryst81izaci z diisopropyletheru a ,n-hé.«xanu, bylo získáno 922,0 mg, žádané,, v nadpise uvedené sloučeniny.

NMR, ( DMS0-d₆, delta):

1,35, ( 9H,š.s. ), 1,30 - 1,80, ( 4H, m. ), 1,95, ( 2H, a.), 2,30 - 2,60, ( 1H, m. ), 2,97, ( 1H, m. ), 3,80, ( 1H, š.d., •-J = 15,20 Hz ), 4,00, ( 1H, m. ), 4,32,- ( 2H, s. ) , 4,20 4,60, ( 1H, m. ), 7,00 - 7,40, ( 4H, m. ).~

Hmotnostní spektrometrie-APCI : ( m/z ),295,0 )

Příklad 25)

Příprava 1-acety 1-4-( 4- fluorbenzyD-aminopiperidinu, hydrochloridu

Kil roztoku, připravenému rozpuštěním 0,50 g; O-terc.butyl-N,-( 4- fluorbenzyl)-N-( 1-acetylpiperidin-4-yl)-karbamátu, v 5,0 ml„ dichlormethanu, bylo přidáno 5,0 ml; 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu, a tato reakční směs byla neředěna a diisopropyletherem.

Vzniklá sraženina byla izolována filtrací, a po vysušení za sníženého tlaku, bylo získáno 409,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

NMH.,.( DMSO-d₆ ⁺ Π σ, delta ):

1,54, ( 2H, m. ), 2,02, ( 3H, s. ), 2,00 - 2,30, ( 2H, m. ), 2,40 - 2,70, ( 1H, m. ), 3,04, ( 1H, š.t., J = 12,10 Hz ),

3,29,	(	1H,	m. ), 3,90, ( 1H,	m.	), 4,17, (	2H,	s. ), 4,44
( 1H,	š	• d · j	J = 13,60 Hz ), 7	,27,	( 2H, t.,	J =	8,90 Hz ),
7,66,	(	2H,	š.t., J = 6,80 Hz	).

Hmotnostní spektrometrie-APCI :

(m/z), 251,o;

Přiklaď 26)

Ϊ Příprava N-( 1- acetylpiperidin-4-yl)-N-methyl-4-fluorbenzamidu . Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 529,0 mg·, N-G-acetylpiperidin-4-yl)-4-fluorbenzamidu, v 5,0 ml, N,N-dimethylformamidu, bylo přidáno 0,10 g, hvdridu sodného, a poté, co byla vzniklá reakční směs míchána po dobu 45,0 minut, bylo k ní přidáno 623,0 ml, methyljodidu, a tato směs byla míchána po dobu 45,0 minut.

Poté byla reakční směs naředěna směsí, získanou smícháním 100,0 ml,, ethylacetátu a 50,0 ml, vody, a po oddělení

organické a vodné fáze, byla organická vrstva promyta s vodou a se solankou, a po vysušení se síranem hořečnatým byla rozpouštědla - za sníženého tlaku odstraněna.·

Po následném mechanickém zpracování a vyjmutí zbytku se diisopropyletherem, bylo získáno 248,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

NMR,,( DMSO-dg, delta ):

1,65, ( 4H, m. ), 2,00, ( 3H, s. ), 2,78, ( 3H, s. ), 3,80, ( 1H, m. ), 4,40, ( 1H, m. ), 2,00 - 4,60, ( 3H, š.m. ), 7,26, ( 2H_r t., J = 8,90 Hz ), 7,46, ( 2H,. d.d., J = 5,60, 8,70 Hz ).

Hmotnostní spektrometrie-APCI : (m/z), 301,OJ

P ř í k 1 a d 27)

Příprava 1-acety1-4-( 4-fluorfenylkarbonylmethyl)-piperazinu, hydrochloridu

Suspenze, připravená nasuspendováním 0,627 g, 1-acety1piperazinu, dále 0,844 g, 2-chlor-4- fluoracetofenonu, a 0,735 g, hydrogenuhličítanu draselného, do 12,0 ml, acetonitrilu, é byla· míchána při teplotě místnosti po dobu 3 dnů.

Poté, po odstranění pevných složek filtrací, byl filtrát za sníženého tlaku odpařen, a zbytek byl chromatografován .za použití 100,0 ml,, silikagelu, a směsi 0,0 - 5,0 %ního methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla. Vzniklá sloučenina ve volné formě, byla vyjmuta do 2,0 ml, ethylacetátu, a ku získanému roztoku bylo přidáno 2,0 ml; 4N roztoku chloro-

vodíku v ethylacetátu, 8 výsledná sraženina byla poté izolována filtrací, a po promytí s diisopropyletherem, byla za vakua vysušena.

Bylo získáno 1,47 g, žádané, v nadpise uvedené sloučeniny,

NMR, ( DMSO-d^, delta ):

2,06, ( 3H„ s. ), 2,95 - 3,80, ( 6H, m. ), 3,90 - 4,15, ( 1H, m. ), 4,20 - 4,45, ( 1H, m, )„ 5,13, ( 2H, s. ), 7,48, ( 2H, t.,, J = 9,0 Hz ), 8,09, ( 2S, d.d., J = 5,90- Hz ).

Hmotnostní spektrometrie-APCI :: (m/z), 265,OJ

Claims (12)

1.) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II

Rl-A-N^ ^NH ib Í4 [II]

• ···· ·· ···· 99 9 ·· · • ·' • • 9 ·· • · • • 9 • 9 9 • · · • • 9 • 9 9 ·♦· ·· ·· 9 9 9 999

nebo jeji sůl se sloučeninou obecného vzorce III

HO-O_-r2 -•a [III]

nebo s jejím reaktivním derivátem na karboxylové skupině nebo na sulfoskupině nebo s její solí, za vzniku sloučeniny obecného vzorce la

Rl-A-N^ ^N-Q_a-R2

Á3 ^4 [ la] nebo její soli, přičemž ve svrchu uvedených vzorcích mají R¹, R², R³, R\

A a E svrchu uvedený význam a

Q_a znamená skupinu -<ϋ- nebo -S0₂~, nebo se

1) Y znamená jednoduchou chemickou vazbu a

II

Q znamená -CH₂-, -C- nebo -S0₂- nebo

1) Y znamená jednoduchou chemickou vazbu a

II

Q znamená -CH₂-, -C- nebo -S0₂- nebo

1. Amidové sloučeniny obecného vzorce I

Rl-A-N^ ^x-y_q_r2

Á3 ^4 [I] kde R¹ znamená acyl,

R² znamená nižší alkyl, nižší alkoxyskupinu, nižší alkylaminoskupinu, nižší alkenylovou skupinu,, nižší alkenyloxyskupinu, nižší alkenylaminoskupinu, nižší alkinyl, nižší alkinyloxyskupinu, nižší alkinylaminoskupinu, nižší cykloalkyl, nižší cykloalkyloxyskupinu, nižší cykloalkylaminoskupinu, aryl, aryloxyskupinu, arylaminoskupinu, heterocyklickou skupinu nebo aminoskupinu, substituovanou heterocyklickou skupinou, přičemž každá z těchto skupin je popřípadě substituována vhodnými substituenty, dále acyl,

O

II

A znamená jednoduchou chemickou vazbu, -C- nebo -S0₂~,

E znamená nižší alkylenovou skupinu, popřípadě substituovanou vhodnými substituenty,

X znamená CH nebo N,

Y znamená jednoduchou chemickou vazbu, nižší alkylenovou

R⁵

I skupinu, nebo skupinu -Nkde R⁵ znamená atom vodíku, nižší alkyl, substituovaný nižší alkyl, N-ochrannou skupinu, aryl, acyl nebo heterocyklickou skupinu, • ···· ·· ···· ·· ·· ··· · · · · o

II

Q znamená -CH₂-, · -Cg, -S0₂- nebo -N=CH-, a

R³ a R⁴ znamenají atom vodíku nebo nižší alkyl nebo společně tvoří nižší alkylenovou skupinu, popřípadě kondenzovanou s cyklickým uhlovodíkem nebo s heterocyklickým kruhem, .

za předpokladu, že v případě, že X znamená N, pak

2) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II rI-A-N^ ^nh nebo její sůl se sloučeninou obecného vzorce IV

R^S-NCO [IV] za vzniku sloučeniny obecného vzorce lb rI-A-N^ ^n0 [lb]

2) Y znamená nižší alkylenovou skupinu, jakož i farmaceuticky přijatelných solí těchto sloučenin, vyznačující se tím, že se

2. Amidové sloučeniny podle nároku 1, obecného vzorce

I, v němž

R² znamená aryl, aryloxyskupinu nebo arylaminoskupinu, přičemž každá arylová část je popřípadě substituována atomem halogenu, pyridyl nebo pyridylaminoskupinu,

A znamená jednoduchou chemickou vazbu,

E znamená ethylenovou skupinu,

X znamená CH nebo N,

Y znamená jednoduchou chemickou vazbu, nižší alkylenovou R⁵

I skupinu -N-, kde R znamena atom vodíku,.nižší alkyl nebo N-ochrannou skupinu, r

Q znamená -CH₂-, -C- nebo -S0₂- a

R³'a R⁴ společně tvoří ethylenovou skupinu.

2) Y znamená nižší alkylenovou skupinu, jakož i farmaceuticky přijatelné soli, těchto sloučenin.

3) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce V

Rl-A-N'' ^CH-NHo

Á3 [V] nebo její, sůl se sloučeninou obecného vzorce III

HO-Q_a-R² [III] nebo jejím reaktivním derivátem na karboxylové skupině nebo na sulfoskupině nebo její solí za vzniku sloučeniny obecného vzorce Ic·

Rl-A-N^ ^ch-nh-q=-r2 ib b .

[ 1c] nebo její soli, přičemž ve svrchu uvedených vzorcích mají jednotlivé obecné symboly svrchu uvedený význam, nebo se

3. Amidové sloučeniny podle nároku 2, obecného vzorce

I, v němž ·· »·φ·

R¹ znamená nižší alkanoyl, esterifikovanou karboxyskupinu, substituovaný nebo nesubstituovaný aroyl, nižší alkylsulfonyl, substituovaný nebo nesubstituovaný arylsulfonyl nebo nižší cykloalkylkarbonyl a

R² znamená aryl nebo arylaminoskupinu, přičemž každá arylová část je popřípadě substituována halogenem.

ř 4. Amidové sloučeniny podle nároku 3, obecného vzorce

I, v němž

R¹ znamená nižší alkanoyl, nižší alkoxykarbonyl, aroyl, popřípadě substituovaný nižší halogenalkoxyskupinou, nižší alkylsulfonyl, arylsulfonyl, popřípadě substituovaný halogenem nebo nižší cykloalkylkarbonyl, X znamená CH,

H

I

Y znamená jednoduchou vazbu nebo -N-, a

Q znamená -<ϋ- nebo -S0₂-.

·«·· • ·· ··« 4 • · · • 4 • • · • • 4 · ♦ • · • • · • · · • • • ·· • · · • 4 4

za vzniku sloučeniny obecného vzorce If

E rI-A-N^ ^CH-N-Qb-R?

I A 3 |4 nebo její soli, přičemž ve svrchu uvedených vzorcích

R¹, R³, R⁴, A a E mají svrchu uvedený význam, > R⁵ _a znamená N-ochrannou skupinu,

R² _a znamená nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkinyl, nižší cykloalkyl, aryl nebo heterocyklickou skupinu, přičemž tyto skupiny jsou popřípadě substituovány v vhodnými substituenty,

II

Q_b znamená -CH₂-, -C-, -S0₂- a

Z_a znamená zbytek kyseliny, nebo se

4) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce V

Rl-A-N^ ^CH-NHo

As nebo její sůl se sloučeninou obecného vzorce IV

R⁶-NCO [IV] za vzniku sloučeniny obecného vzorce Id w

ť $

nebo jej i. soli, přičemž ‘ve'“ svrchu uvedených vzorcích mají obecné symboly:svrchu uvedený význam, nebo se

• *··· • 4 4 ·· ···· • · · ·· · • ·' · 4 • · 4 • 4 4 • · * ·♦· 44 • · 4 ♦ 4 444

nebo její soli, přičemž ve svrchu uvedených vzorcích mají R¹, R³, R⁴, A a E svrchu uvedený význam a

R⁶ znamená aryl, popřípadě substituovaný vhodnými substituenty nebo pyridyl nebo se

5) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce VI

HN^ ^X-Y-Q-R²

Á3 r4 [VI] nebo její sůl se sloučeninou obecného vzorce VII r!-a-oh [VII] nebo jejím reaktivním derivátem na karboxylové skupině nebo na sulfoskupině nebo její solí za vzniku sloučeniny w obecného vzorce I

E

R1-A-N^X ^x-y-q-r² [I] nebo její soli, přičemž ve- svrchu uvedených vzorcích mají obecné symboly svrchu uvedený význam, nebo se

5. Amidové sloučeniny podle nároku 3, obecného vzorce

I, v němž

R¹ znamená nižší alkanoyl, nižší alkoxykarbonyl, aroyl, popřípadě substituovaný nižší halogenalkoxyskupinou, nižší alkylsulfonyl, arylsulfonyl, popřípadě substituovaný halogenem nebo nižší cykloalkylkarbonyl, ζ· X znamená N,

Y znamená jednoduchou vazbu nebo nižší alkylenovou skupinu a

O

Q znamená -C- nebo -S0₂-.

···· /3

6) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce VIII 'Rl-A-N^ ^X-Q_a-OH [vin) nebo její reaktivní derivát na karboxylové skupině nebo na sulfoskupině nebo její sůl se sloučeninou obecného vzorce IX

H₂N-R⁷ [IX] nebo její solí za vzniku sloučeniny obecného vzorce Ie

X-Qa-NH-R⁷

Á⁴ [Ie] nebo její soli, přičemž ve svrchu uvedených vzorcích R¹, R³, R⁴, A, Ε, X a Q_a mají svrchu uvedený význam a R⁷ znamená nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkinyl, nižší cykloalkyl, aryl nebo heterocyklickou skupinu, přičemž tyto skupiny jsou popřípadě substituovány vhodnými substituenty, nebo se

6. Amidové sloučeniny podle nároku 4, obecného vzorce

I, v němž

Y znamená -N-, a ,' II

Q znamena -C-.

7) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce X £ pj

Rl-A-N^ ''''CH-N-RS Í3 b nebo její sůl se sloučeninou obecného vzorce XI ^Rl-Qb-^Za [XII

7. Amidové sloučeniny podle nároku 5, obecného vzorce

I, v němž

Y znamená jednoduchou vazbu a

Q znamená -Č-.

8) odstraní N-ochranná skupina ze sloučeniny obecného vzorce If

Rl-A-N^ ^CH-N-Qb-Rf _(If]

As A^ nebo její soli za vzniku sloučeniny obecného vzorce Ig * Rl-A-N ^CH-N-Qb-R2 [Ig]' . 13 h nebo její soli, přičemž ve svrchu uvedených vzorcích mají obecné symboly svrchu uvedený význam, nebo se

8. Způsob výroby amidových sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1, kde R¹ znamená acyl,

R² znamená nižší alkyl, nižší alkoxyskupinu, nižší alkylaminoskupinu, nižší alkenylovou skupinu, nižší alkenyloxyskupinu, nižší alkenylaminoskupinu, nižší f

alkinyl, nižší alkinyloxyskupinu, nižší alkinylaminoskupinu, nižší cykloalkyl, nižší cykloalkyloxyskupinu, nižší cykloalkylaminoskupinu, aryl, aryloxyskupinu, arylaminoskupinu, heterocyklickou skupinu nebo aminoskupinu, substituovanou heterocyklickou skupinou, přičemž každá z těchto skupin je popřípadě substituována vhodnými subscituenty, dále acyl,

O

Ά znamená jednoduchou chemickou vazbu, -C- nebo -S0₂-,

E znamená nižší alkylenovou skupinu, popřípadě substituovanou vhodnými substituenty,

X znamená CH nebo N,

Y znamená jednoduchou chemickou vazbu, nižší alkylenovou

R⁵

I skupinu, nebo skupinu -Nkde R⁵ znamená.atom vodíku, nižší alkyl, substituovaný nižší alkyl, N-ochrannou skupinu, aryl, acyl nebo heterocyklickou skupinu,

II

Q znamená -CH₂-, -C-, -S0₂- nebo -Ν-CH-, a

R³ a R⁴ znamenají atom vodíku nebo nižší alkyl nebo společně tvoří nižší alkylenovou skupinu, popřípadě kondenzovanou s cyklickým uhlovodíkem nebo s heterocyklickým kruhem, za předpokladu, že v případě, že X znamená N, pak

9. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se t i m, že jako svou účinnou složku obsahuje f

amidovou sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1

V spolu s farmaceuticky přijatelným netoxickým nosičem nebo pomocnými látkami.

9) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce Ih

• · ··♦ ·· ··«· ·· · • · • · • • · · · • · · • · • • · · • · · » • · • • · · ·

rI-A-N^ ^CH-NH-Qc-rS ' [Ih] nebo její ,sůl se sloučeninou obecného vzorce XII ^Rž-^Zb [XIII za vzniku sloučeniny obecného vzorce li

R5

Ε I

Rl-A-N^ ^CH-N-Qc-R?

L Í4 [li] nebo její soli, přičemž ve svrchu uvedených vzorcích R¹, R²a, R³, R⁴, A a E mají svrchu uvedený význam, Zb znamená zbytek kyseliny,

O

II

Q_c znamená -C- a

R⁵b znamená nižší alkyl, nebo se

10. Amidové sloučeniny podle nároku 1, obecného ‘vzorce I pro použití k léčebným účelům.

10) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II _E

Rl-A-řK NH b Í4 nebo její sůl se sloučeninou obecného vzorce XIII ^Zc-^Ya-Qa-^R2 [XIII] za vzniku sloučeniny obecného vzorce Ij

Rl-A-N^/E^N-Y_a-_Qa-_R2 [Ij]

Á3 Í4 i

···« ·· ···· ·· ·· · · · * · · · • · · » · · · • ·· »· · ·· .· nebo její soli, přičemž ve svrchu uvedenýc vzorcích R, R², R³, R⁴, A, E a Q_a mají svrchu uvedený význam, Z_c znamená zbytek kyseliny a Y_a znamená,nižší alkylenovou skupinu.

11. Způsob léčení a/nebo prevence amnesie nebo demence, vyznačující se t· i m, že se· podává -účinné množství amidového derivátu obecného vzorce I podle nároku 1.

12. Použití amidových sloučenin podle nároku 1, obecného vzorce I pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení a/nebo prevenci amnesie nebo demence u savců.