EA006389B1 - Новые соединения аминокислоты, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их - Google Patents

Новые соединения аминокислоты, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их Download PDF

Info

Publication number
EA006389B1
EA006389B1 EA200401011A EA200401011A EA006389B1 EA 006389 B1 EA006389 B1 EA 006389B1 EA 200401011 A EA200401011 A EA 200401011A EA 200401011 A EA200401011 A EA 200401011A EA 006389 B1 EA006389 B1 EA 006389B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
group
amino
formula
branched
linear
Prior art date
Application number
EA200401011A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200401011A1 (ru
Inventor
Гийом Де-Нантёй
Филипп Глоане
Тони Вербэрен
Ален Рюпен
Original Assignee
Ле Лаборатуар Сервье
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ле Лаборатуар Сервье filed Critical Ле Лаборатуар Сервье
Publication of EA200401011A1 publication Critical patent/EA200401011A1/ru
Publication of EA006389B1 publication Critical patent/EA006389B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/12—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines
    • C07C259/18—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. N-hydroxyamidines having carbon atoms of hydroxamidine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/10—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/12—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C07C311/13—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • C07D213/34—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C07C2603/14—Benz[f]indenes; Hydrogenated benz[f]indenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/22—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/28—Phenalenes; Hydrogenated phenalenes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Соединение формулы (I)в которой Rпредставляет собой арильную группу, гетероарильную группу или алкильную группу, необязательно замещённую, или группу формулы -(CO)-CRRNRR, в которой R, R, Rи Rпринимают значения, указанные в описании, Rпредставляет собой атом водорода или алкильную группу, Rпредставляет собой атом водорода или необязательно замещённую алкильную группу, Rпредставляет собой насыщенную или ненасыщенную, 7-15-членную бициклическую систему или необязательно замещённую алкильную группу, или Rи Rвместе с атомом углерода, несущим их, образуют насыщенную или ненасыщенную, 3-18-членную моно-, би- или трициклическую систему, необязательно содержащую один или больше гетероатомов, выбранных из О, S и N, и необязательно замещённую, n представляет собой 0, 1 или 2, Ar представляет собой арильную или гетероарильную группу, Rпредставляет собой аминогруппу, гуанидиногруппу, цианогруппу и амидиногруппу группы, которая необязательно замещёна, его оптические изомеры, а также его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой. Лекарственные средства.

Description

Настоящее изобретение относится к новым соединениям аминокислоты, к способу их получения, к фармацевтическим композициям, содержащим их, и к их применению в качестве ингибиторов серинпротеаз, относящихся к трипсину.
Одна из этих серинпротеаз, активированный протеин С, представляет собой ключевой фермент в мощном физиологическом антикоагуляционном процессе, так же как его натуральные субстраты, активированный фактор V и активированный фактор VIII, представляют собой эффективные промоторы коагуляции крови (ОаШЬаск В, ТйготЬо515 Векеагсй 1995, 77, 1-43).
Прямое и специфическое ингибирование активированного протеина С является эффективным средством ингибирования этого природного антикоагуляционного процесса и промотирования коагуляции крови в геморрагических клинических ситуациях и соответственно представляет собой чрезвычайно многообещающий подход в лечении расстройств, включающих дисфункцию гемостаза, требующую прокоагулянтного лечения, таких как болезнь фон Виллебранда или гемофилия А или В.
Пептидомиметические соединения, обладающие ингибирующей активностью по отношению к активированному протеину С, описаны в патентной заявке \¥О 98/22125.
Особенно важным является синтез новых ингибиторов серинпротеазы с целью повышения потенциала и селективности соединений, описанных в литературе.
Более того, в присутствии следов тканевого фактора и тромбомодулина, эти новые соединения повышают образование тромбина в плазме человека, и они являются активными У1а пероральный путь применения.
Более определенно, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)
в которой
В1 представляет собой арильную группу, гетероарильную группу или линейную или разветвлённую (С1-Сб)алкильную группу, необязательно замещённую одной или более одинаковыми или различными группами, выбранными из арила и гетероарила, или В1 представляет собой группу формулы -(СО)ί’Κ.6Κ.-ΝΚ.8Κ.9. в которой
К.6 представляет собой атом водорода или группу, выбранную из арила, гетероарила, гетероциклоалкила, (С3-С8)циклоалкила и линейной или разветвлённой (С1-С6)алкильной группы, необязательно замещённой одной или более одинаковыми или различными группами, выбранными из арила, гетероарила, гетероциклоалкила, (С3-С8)циклоалкильной группы и карбоксигруппы,
В7 представляет собой атом водорода или линейную или разветвлённую (С1-С6)алкильную группу, или В6 и В7 вместе образуют (С3-С8)циклоалкильную группу,
В8 представляет собой атом водорода или линейную или разветвлённую (С1-С6)алкильную группу, и
В9 представляет собой атом водорода или группу К/9. где К/9 представляет собой группу, выбранную из линейной или разветвлённой (С1-С6)алкильной группы, необязательно замещённой арилом, карбоксигруппой, линейной или разветвлённой (С1-С6)алкоксикарбонильной или карбамоильной группой, арильной группы, гетероарильной группы и сульфонильной группы, замещённой группой, выбранной из (С3-С8)циклоалкила, гетероциклоалкила, арильной группы (необязательно замещённой арилокси или гетероарилоксигруппой), и линейной или разветвлённой (С1-С6)алкильной группы, необязательно замещённой арилом, гетероарилом, (С3-С8) циклоалкильной или гетероциклоалкильной группой,
В2 представляет собой атом водорода или линейную или разветвлённую (С1-С6)алкильную группу,
В3 представляет собой атом водорода или линейную или разветвлённую (С1-С6)алкильную группу, необязательно замещённую одной или более арильными группами,
В4 представляет собой насыщенную или ненасыщенную, 7-15-членную бициклическую систему или линейную или разветвлённую (С1-С6)алкильную группу, необязательно замещённую одной или более арильными группами, или
В3 и В4 вместе с атомом углерода, несущим их, образуют насыщенную или ненасыщенную, 3-18членную моно-, би- или трициклическую систему, необязательно содержащую один или более гетероатомов, выбранных из О, 8 и N и необязательно замещённую одной или более одинаковыми или различными группами, выбранными из галогена, линейной или разветвлённой (С1-С6)алкильной группы, линейной или разветвлённой (С1-С6)алкоксигруппы, гидроксигруппы, линейной или разветвлённой (С1С6)тригалоалкильной группы, аминогруппы (необязательно замещённой одной или более линейными или разветвлёнными (С1-С6)алкильными группами) и карбоксигруппы, η представляет собой 0, 1 или 2,
- 1 006389
Аг представляет собой арильную или гетероарильную группу,
К5 представляет собой группу, выбранную из амино, гуанидино, циано и амидиногруппы, необязательно замещённой гидроксигруппой или линейной или разветвлённой (С1-С6)алкоксикарбонильной группой, к их оптическим изомерам, а также к их солям присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой.
Из числа фармацевтически приемлемых кислот могут быть упомянуты, не ограничиваясь представленными примерами, хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, фосфоновая кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, молочная кислота, пировиноградная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, глутаровая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, малеиновая кислота, лимонная кислота, аскорбиновая кислота, щавелевая кислота, метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, камфорная кислота.
Гетероциклоалкильную группу следует понимать в значении 3-8-членной, насыщенной моноциклической группы, содержащей один, два или три гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы, причем понятно, что гетероцикл может быть необязательно замещён одной или более одинаковыми или различными группами, выбранными из галогена, линейной или разветвлённой (С1-Сб)алкильной группы, линейной или разветвлённой (С1-С6)алкоксигруппы, оксогруппы, гидроксигруппы, линейной или разветвлённой (С1-С6)тригалоалкильной группы и аминогруппы (необязательно замещённой одной или более линейными или разветвлёнными (С1-С6)алкильными группами). Предпочтительными гетероциклоалкильными группами являются морфолинильная, пиперазинильная или пиперидильная группы.
Арильную группу следует понимать в значении фенил, бифенилил или нафтил, каждая из этих групп является необязательно замещённой одной или более одинаковыми или различными группами, выбранными из галогена, линейной или разветвлённой (С1 -С6)алкильной группы, линейной или разветвлённой (С1 -С6)алкоксигруппы, гидроксигруппы, линейной или разветвлённой (С1-С6)тригалоалкильной группы, аминогруппы (необязательно замещённой одной или более линейными или разветвлёнными (С1С6 )алкильными группами) и карбоксигруппы.
Гетероарильную группу следует понимать в значении моноциклической ароматической группы или бициклической группы, в которой по крайней мере одно из колец является ароматическим, которая включает от 5 до 12 членов и содержит один, два или три одинаковых или различных гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы, причем понятно, что гетероарил может быть необязательно замещён одной или более одинаковыми или различными группами, выбранными из галогена, линейной или разветвлённой (С1-С6)алкильной группы, линейной или разветвлённой (С1-С6)алкоксигруппы, тригалометильной группы и аминогруппы (необязательно замещённой одной или более линейными или разветвлёнными (С1 -С6)алкильными группами). Из числа гетероарильных групп могут быть упомянуты, не ограничиваясь представленными примерами, группы тиенил, пиридил, фурил, пирролил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, пиразолил и хинолил.
Предпочтительными гетероарильными группами являются пиридил (необязательно замещённый), бензизоксазолил и индазолил.
Преимущественный аспект настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I), в которой К1 представляет собой группу формулы -(ίΌ)-ί.ΉΚ6ΝΗΚ9. в которой Кб представляет собой (С3С8)циклоалкильную группу или линейную или разветвлённую (С1-Сб) алкильную группу, необязательно замещённую (С3-С8)циклоалкильной группой, и К9 представляет собой группу, выбранную из линейной или разветвлённой (С1-С6)алкильной группы, необязательно замещённой карбоксигруппой, линейной или разветвлённой (С1-С6)алкоксикарбонильной группой или карбамоильной группой, и линейной или разветвлённой (С1-С6)алкилсульфонильной группы, замещённой (С3-С8)циклоалкильной группой.
Другой преимущественный аспект настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I), в которой К3 и К4, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой линейную или разветвлённую (С1-С6)алкильную группу.
Другой преимущественный аспект настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I), в которой К3 и К4 вместе образуют необязательно замещённую инданильную группу или циклопентапиридильную группу.
Другой преимущественный аспект настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I), в которой η представляет собой 1.
Другой преимущественный аспект настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I), в которой Аг представляет собой фенильную группу и К5 представляет собой амидиногруппу, необязательно замещённую гидроксигруппой.
Другой преимущественный аспект настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I), в которой Аг представляет собой пиридильную группу, замещённую метильной группой и К5 представляет собой аминогруппу.
Когда К1 представляет собой группу формулы -(СО)-СНКбПК8К9, в которой Кб, К8 и К9 принимают значения, указанные для формулы (I), на атоме углерода, несущем заместители Кб и ΝΚ8Κ9, образуется центр асимметрии, конфигурация которого представляет собой предпочтительно К.
- 2 006389
Из числа предпочтительных соединений настоящего изобретения можно особенно отметить следующие соединения:
{[(1К)-2-({2-[({4-амидинобензил}амино)карбонил]индан-2-ил}амино)-1-циклогексил-2-оксоэтил] амино }уксусная кислота, её оптические изомеры, а также её соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой, этил-{[(1К)-2-({2-[({4-[амино-(гидроксиимино)метил]бензил}амино)карбонил]индан-2-ил}амино)-
1- циклогексил-2-оксоэтил]амино}ацетат, его оптические изомеры, а также его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой, {[(1К)-2-({2-[({4-амидинобензил}амино)карбонил]индан-2-ил}амино)-1-циклогексилметил-2оксоэтил] амино }уксусная кислота, её оптические изомеры, а также её соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой, {[(1К)-2-({2-[({4-амидинобензил}амино)карбонил]индан-2-ил}амино)-1-изопропил-2-оксоэтил] амино }уксусная кислота, её оптические изомеры, а также её соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой,
И-(4-амидинобензил)-2-[((2В)-2-циклогексил-2-{[(циклогексилметил)сульфонил]амино}этаноил) амино]-2-инданкарбоксамид, его оптические изомеры, а также его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой,
И-(4-амидинобензил)-2-[((2В)-2-{[(циклогексилметил)сульфонил]амино}-3-метилбутаноил)амино]-
2- инданкарбоксамид, его оптические изомеры, а также его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой,
И-(4-амидинобензил)-2-[((2В)-2-{[изобутилсульфонил]амино}-3-метилбутаноил)амино]-2-инданкарбоксамид, его оптические изомеры, а также его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой и
И-(4-амидинобензил)-6-[((2Р.)-2-{[(циклогексилметил)сульфонил]амино}-3-метилбутаноил)амино]6,7-дигидро-5Н-циклопента[Ь]пиридин-6-карбоксамид, его оптические изомеры, а также его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой.
Настоящее изобретение также относится к способу получения соединений формулы (I), этот способ характеризуется тем, что соединение формулы (II)
в которой В3 и К4 принимают значения, указанные для формулы (I), и Р1 представляет собой защитную группу для амино функциональной группы, вводят в реакцию, при условиях пептидного сочетания, с соединением формулы (III)
-'(СН,) _ 2^Аг—(Щ), в которой η и Аг принимают значения, указанные для формулы (I), и Κ'5 представляет собой группу, выбранную из аминогруппы, гуанидиногруппы и амидиногруппы, необязательно замещённой гидроксигруппой или линейной или разветвлённой (С1-С6)алкоксикарбонильной группой, причем каждая из этих групп является необязательно замещённой защитной группой, с получением после снятия защиты соединения формулы (IV)
в которой Κ3. Κ4, η, Аг и Κ'5 принимают значения, указанные выше, которое вводят в реакцию или, когда необходимо получить соединения формулы (I), в которой Κι представляет собой арильную группу, гетероарильную группу или линейную или разветвлённую (С1-Сб)алкильную группу, которая является необязательно замещённой, с соединением формулы (V)
Κ1α-Ζ (V), в которой В1а представляет собой арильную группу, гетероарильную группу или линейную или разветвлённую (С1 -С6)алкильную группу, необязательно замещённую одной или более группами, выбранными из арила и гетероарила, и Ζ представляет собой уходящую группу, такую как, например, атом галогена или группу тозилата, мезилата или трифлата, с получением после необязательного снятия защиты соединений формулы Ца), частного случая соединений формулы (I)
- 3 006389
0а), в которой К1а, К2, Я3, К4, п, Аг и К5 принимают значения, указанные выше, или когда необходимо получить соединения формулы (I), в которой К1 представляет собой необязательно замещённую, линейную или разветвлённую (С2-Сб)алкильную группу, с соединением формулы (VI), в условиях восстановительного аминирования:
К1Ь-СНО (VI), в которой К1Ь представляет собой линейную или разветвлённую (С1-С5)алкильную группу, необязательно замещённую одной или более группами, выбранными из арила и гетероарила, с получением, после необязательного снятия защиты, соединений формулы (1Ь), частного случая соединений формулы (I)
в которой К1Ь, К2, К3, Ρ.·|. п, Аг и К5 принимают значения, указанные выше, или, когда необходимо получить соединения формулы (I), в которой К1 представляет собой группу формулы -(СО)-СКбК7ЫК8К9, в которой Кб, К7, К§ и К9 принимают значения, указанные для формулы (I), с соединением формулы (VII), в условиях пептидного сочетания
в которой Кб и К7 принимают значения, указанные для формулы (I), и Р2 представляет собой защитную группу для амино функциональной группы, с получением после снятия защиты соединение формулы (VIII)
в которой Кб, К7, К2, К3, К4, п Аг и К'5 принимают значения, указанные выше, которое вводят в реакцию, при необходимости, с соединением формулы (IX)
К'9-Ζ (IX), в которой К'9 принимает значения, указанные для формулы (I), и Ζ представляет собой уходящую группу, такую как, например, атом галогена или группу тозилата, мезилата или трифлата, с получением соединение формулы (X)
в которой К'9, Кб, К7, К2, К3, К4, п Аг и К'5 принимают значения, указанные выше, соединения формулы (VIII) или (X) вводят в реакцию, при необходимости, с соединением формулы (XI)
К'8-Ζ (XI), в которой К'8 представляет собой линейную или разветвлённую (С1-Сб)алкильную группу и Ζ представляет собой уходящую группу, такую как, например, атом галогена или группу тозилата, мезилата или трифлата, с получением соединения формулы (XII)
в которой К'8, Кб, К7, К2, К3, К4, п, Аг и К'5 принимают значения, указанные выше, и К9 принимает значения, указанные для формулы (I), соединения формулы (VIII), (X) или (XII) необязательно подвергают снятию защитной группы с получением соединения формулы (!с). частного случая соединений формулы (I)
- 4 006389
в которой К.8. В9. К.6. В-. К.2, К.3, В4, п, Аг и К.5 принимают значения, указанные выше, соединения формул (1а), (1Ь) и (1с) составляют множество соединений формулы I, которые подвергают очистке, если необходимо, согласно обычной технике очистки, которые, при необходимости, разделяют на их изомеры согласно обычной технике разделения и которые превращают, при необходимости, в их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой.
Кроме того, что соединения настоящего изобретения являются новыми, они обладают особо ценными фармакологическими свойствами.
Они являются мощными ингибиторами активированного протеина С, что делает их полезными при лечении любых патологических состояний вовлекающий активированный протеин С, и особенно при лечении заболеваний, относящихся к дисфункции гемостаза, требующей прокоагулянтного лечения, включающих все геморрагические клинические ситуации, такие как болезнь фон Виллебранда или гемофилия А или В.
Они также могут быть использованы в качестве антидотов лекарственных средств при антитромботических лечениях, таких как антикоагулянтное, антитромбоцитарное и фибринолитическое лечения.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим в качестве активного компонента соединение формулы (I) с одним или более приемлемыми, инертными, нетоксичными наполнителями. Среди фармацевтических композиций, согласно настоящему изобретению, можно особенно отметить те, которые являются подходящими для перорального, парентерального (внутривенного или подкожного) или назального применения, таблетки или драже, подъязычные таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, суппозитории, кремы, мази, дермальные гели, инъекционные композиции, питьевые суспензии и т. д.
Полезную дозу варьируют в зависимости от характера и серьезности заболевания, способа применения и возраста и веса пациента; и доза находится в пределах от 1 до 500 мг в сутки в один или большее количество приёмов.
Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение, но никоим образом не ограничивают его.
Используемые исходные вещества представляют собой известные продукты или продукты, полученные известными способами получения.
Получения А-Р приводят к промежуточным продуктам синтеза, которые являются полезными при получении соединений согласно изобретению.
Структуры соединений, описанных в примерах, были определены обычными спектрофотометрическими способами (инфракрасная спектрометрия, ядерный магнитный резонанс (ЯМР), масс-спектрометрия).
Получение А. Бензил-[4-аминометилфенил](имино)метилкарбамат.
Ожидаемый продукт получают согласно процедуре, описанной 6. Эе Ыап1еш1 и др. (8уп1й. Сотт. 1998, т. 28 № 23, стр. 4419-4429).
Получение В. Бензил-[4-аминометилфенил](гидроксиимино)метилкарбамат.
Ожидаемый продукт получают согласно процедуре, описанной 6. Эе Ыап1еш1 и др. (8уп1й. Сотт. 1998, т. 28 № 23, стр. 4419-4429).
Получение С. 6-Амино-3-аминометил-2-метилпиридин.
Стадия А. 6-Амино-3-циано-2-метилпиридин.
Цианид меди(1) (12 ммоль) прибавляют к 10 ммоль 6-амино-3-бром-2-метилпиридина, растворённого в диметилформамиде. Смесь нагревают при орошении в течение 10 ч, затем охлаждают до 80°С и выливают в раствор цианида натрия (40 ммоль) в воде. После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре, смесь экстрагируют с помощью этилацетата. Органическую фазу промывают и затем сушат и выпаривают с получением ожидаемого продукта в форме бледно-коричневато-желтого твердого вещества.
Стадия В. 6-Амино-3 -аминометил-2-метилпиридин.
Раствор соединения, описанного на стадии, указанной выше, (10 ммоль) в этаноле помещают в атмосферу водорода на ночь в присутствии никеля Ренея. После отфильтровывания катализатора, растворитель выпаривают с получением ожидаемого продукта.
Получение Ό. Метил-[4-аминометилфенил](имино)метилкарбамат.
Ожидаемый продукт получают согласно процедуре, описанной 6. Эе Ыап1еш1 и др. (8уп1й. Сотт. 1998, т. 28 № 23, стр. 4419-4429), исходя из 4-бромметилбензонитрила и метилхлорформиата.
Получение Е. Гексил-[4-аминометилфенил](имино)метилкарбамат.
- 5 006389
Ожидаемый продукт получают согласно процедуре, описанной О. Эс Ναηίοιιίΐ и др. (8уи1й. Сотт.
1998, т. 28 № 23, стр. 4419-4429), исходя из 4-бромметилбензонитрила и гексилхлорформиата.
Получение Р. 4-Аминометил-Ы-гидроксибензолкарбоксимидамид.
Ожидаемый продукт получают согласно процедуре, описанной О. Эс Ναηίοιιίΐ и др. (8уи1й. Сотт.
1998, т. 28 № 23, стр. 4419-4429).
Пример 1. {[(1К)-2-({2-[({4-Амидинобензил}амино)карбонил]индан-2-ил }амино)-1-циклогексил-2оксоэтил] амино }уксусной кислоты гидрохлорид.
Стадия А. Бензил-(4-{[({2-[(трет-бутилоксикарбонил)амино]индан-2-ил}карбонил)амино]метил} фенил)(имино)метилкарбамат.
К раствору 2-[(трет-бутилоксикарбонил)амино]-2-инданкарбоновой кислоты (10 ммоль) и соединения, описанного в получении А (10 ммоль) в диметилформамиде добавляют О-(1Н-бензотриазол-1-ил)Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилурониум тетрафторборат (11 ммоль) и диизопропилэтиламин (11 ммоль). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре, растворитель выпаривают. Полученный осадок переносят в этилацетат. Органическую фазу промывают, сушат и затем выпаривают. Ожидаемый продукт получают после очистки осадка с помощью хроматографии на силикагеле, используя смесь дихлорметан/этилацетат (1/1) в качестве элюента.
Стадия В. Бензил-(4-{[({2-аминоиндан-2-ил}карбонил)амино]метил}фенил)(имино)метилкарбамат дигидрохлорид.
В течение 30 мин пропускают поток газообразного НС1 при перемешивании при 0°С в раствор соединения, описанного на стадии, указанной выше, (1 0 ммоль) в этилацетате. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре, образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают этилацетатом и затем сушат в вакууме, используя эксикатор.
Стадия С. Бензил-{4-[({[2-({(2К.)-2-[(трет-бутилоксикарбонил)амино]-2-циклогексилэтаноил} амино)индан-2 -ил] карбонил}амино)метил] фенил}(имино)метилкарбамат.
К раствору соединения, описанного на стадии, указанной выше, (10 ммоль) и (К.)-№(третбутилоксикарбонил)циклогексилглицину (10 ммоль) в диметилформамиде добавляют О-(1Нбензотриазол-1-ил)-№№№.И-тетраметилурониум тетрафторборат (11 ммоль), гидрат 1-гидроксибензотриазола (11 ммоль) и диизопропилэтиламин (11 ммоль). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре, растворитель выпаривают. Полученный осадок переносят в этилацетат. Органическую фазу промывают, сушат и затем выпаривают. Ожидаемый продукт получают после очистки осадка с помощью хроматографии на силикагеле, используя смесь дихлорметан/этилацетат (1 /1 ) в качестве элюента.
Стадия Ό. Бензил-{4-[({[2-({(2К.)-2-амино-2-циклогексилэтаноил}амино)индан-2-ил]карбонил} амино)метил] фенил}(имино)метилкарбамат дигидрохлорид.
В течение 30 мин пропускают поток газообразного НС1 при перемешивании при 0°С в раствор соединения, описанного на стадии, указанной выше, (1 0 ммоль) в этилацетате. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре, образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают этилацетатом и затем сушат в вакууме, используя эксикатор.
Стадия Е. Бензил-{ [(1 В)-2-({2-[({4-[{(бензилоксикарбонил)амино }(имино)метил] бензил}амино) карбонил]индан-2-ил}амино)-1-циклогексил-2-оксоэтил]амино}ацетат.
К раствору соединения, описанного на стадии, указанной выше, (10 ммоль) в ацетонитриле добавляют карбонат калия (30 ммоль) и затем бензил-2-бромацетат (11 ммоль). После перемешивания в течение ночи раствор фильтруют и выпаривают; осадок переносят в этилацетат и органическую фазу промывают, сушат и выпаривают.
Стадия Р. {[(1К.)-2-({2-[({4-Амидинобензил}амино)карбонил]индан-2-ил}амино)-1-циклогексил-2оксоэтил] амино }уксусной кислоты гидрохлорид.
Раствор соединения, описанного на стадии, указанной выше, (10 ммоль) в этаноле помещают в атмосферу водорода в течение ночи в присутствии 10% Рб/С (0,5 г). После отфильтровывания катализатора растворитель выпаривают с получением, после превращения в соль, используя соляную кислоту, ожидаемого продукта.
Элементный микроанализ:___________________________________________
% С % Н % N % С1
Рассчитано: 62,04 6,69 12,92 6,54
Найдено: 61,61 6,35 12,74 7,86
Пример 2. {[(1К.)-2-({ 1-[({4-Амидинобензил}амино)карбонил]циклогексил}амино)-1-циклогексил2-оксоэтил]амино}уксусной кислоты гидрохлорид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 1 , заменяя 2[(трет-бутилоксикарбонил)амино]-2-инданкарбоновую кислоту на 1-[(трет-бутилоксикарбонил)амино] циклогексанкарбоновую кислоту.
Элементный микроанализ:
- 6 006389
% С % Н % N % С1
Рассчитано: 59,10 7,54 13,78 6,98
Найдено: 59,20 7,30 13,52 8,09
Пример 3. [((1К)-2-{[2-({4-Амидинобензил}амино)-1,1 -диметил-2-оксоэтил]амино }-1 -циклогексил2-оксоэтил)амино]уксусной кислоты гидрохлорид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, заменяя 2[(трет-бутилоксикарбонил)амино]-2-инданкарбоновую кислоту на Ы-(трет-бутилоксикарбонил)-2-метилаланин.
Пример 4. Ы-(4-Амидинобензил)-2-({(2К)-2-[(бензилсульфонил)амино]-2-циклогексилэтаноил} амино)-2-метилпропионамид гидрохлорид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, исходя из Ν(трет-бутилоксикарбонил)-2-метилаланина, соединения, описанного в получении А, (К)-Ы-(третбутилоксикарбонил)циклогексилглицина и фенилметан-сульфонилхлорида.
Элементный микроанализ:________________________________________________
% С % Н % N % С1 % 8
Рассчитано: 57,48 6,79 12,41 6,28 5,68
Найдено: 57,75 6,97 12,35 5,94 5,59
Пример 5. N-(4-Амидинобензил)-1 -({(2К)-2-[(бензилсульфонил)амино]-2-циклогексилэтаноил} амино)циклопентанкарбоксамид гидрохлорид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 1 , исходя из 1 [(трет-бутилоксикарбонил)амино]циклопентанкарбоновой кислоты, соединения, описанного в получении А, (К)-Ы-(трет-бутилоксикарбонил)циклогексилглицина и фенилметансульфонилхлорида.
Пример 6. №(4-Амидинобензил)-2-({(2К)-2-[([1,1'-бифенил]-4-ил-сульфонил)амино]-2-циклогексилэтаноил}амино)-2-метилпропионамид гидрохлорид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, исходя из Ν(трет-бутилоксикарбонил)-2-метилаланина, соединения, описанного в получении А, (К)-Ы-(третбутилоксикарбонил)циклогексилглицина и [1,1'-бифенил]-4-сульфонилхлорида.
Элементный микроанализ:_______________________________________________
% С % Н % N % С1 % 8
Рассчитано: 61,38 6,44 11,18 5,66 5,12
Найдено: 60,47 6,51 11,00 6,00 4,86
Пример 7. №(4-Амидинобензил)-2-({(2К)-2-[(фенилсульфонил)амино]-2-циклогексилэтаноил} амино)-2-метилпропионамид гидрохлорид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, исходя из Ν(трет-бутилоксикарбонил)-2-метилаланина, соединения, описанного в получении А, (К)-Ы-(трет-бутилоксикарбонил)циклогексилглицина и бензолсульфонилхлорида.
Элементный микроанализ:_______________________________________________
% С % Н % N % С1 % 8
Рассчитано: 55,30 6,51 12,40 8,79 5,68
Найдено: 54,67 6,58 12,74 8,89 5,06
Пример 8. №(4-Амидинобензил)-2-({(2К)-2-[(2-нафтилсульфонил)амино]-2-циклогексилэтаноил} амино)-2-метилпропионамид гидрохлорид
Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, исходя из Ν(трет-бутилоксикарбонил)-2-метилаланина, соединения, описанного в получении А, (К)-Ы-(трет-бутилоксикарбонил)циклогексилглицина и 2-нафталин-сульфонилхлорида.
Элементный микроанализ:_______________________________________________
% С % Н % N % С1 % 8
Рассчитано: 60,04 6,38 11,67 5,91 5,34
Найдено: 60,03 6,47 11,37 5,79 5,25
Пример 9. №(4-Амидинобензил)-2-({(2К)-2-[[4-(4-пиридилокси)фенилсульфонил]амино]-2-циклогексилэтаноил}амино)-2-метилпропионамид дигидрохлорид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, исходя из Ν(трет-бутилоксикарбонил)-2-метилаланина, соединения, описанного в получении А, (К)-Ы-(трет-бутилоксикарбонил)циклогексилглицина и 4-(4-пиридилокси)бензолсульфонилхлорида.
Элементный микроанализ:
- 7 006389
% С % Н % N % С1 % 8
Рассчитано : 54,78 5,93 12,36 10,43 4,72
Найдено : 55,16 6,02 12,24 10,37 4,41
Пример 10. №(4-Амидинобензил)-2-({(2К.)-2-[(бензилсульфонил)амино]-2-фенилэтаноил}амино)-2метилпропионамид гидрохлорид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, исходя из Ν(трет-бутилоксикарбонил)-2-метилаланина, соединения, описанного в получении А, (В)-Ы-(трет-бутилоксикарбонил)фенилглицина и фенилметансульфонилхлорида.
Элементный микроанализ:
% С % Н % N % С1 % 8
Рассчитано: 58,11 5,78 12,55 6,35 5,75
Найдено: 58,05 5,84 12,45 6,34 5,76
Пример 11. №(4-Амидинобензил)-2-({(2К.)-2-[[(4-пиридил)метилсульфонил]амино]-2-циклогексилэтаноил}амино)-2-метилпропионамид дигидрохлорид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, исходя из Ν(трет-бутилоксикарбонил)-2-метилаланина, соединения, описанного в получении А, (В)-Ы-(третбутилоксикарбонил)циклогексилглицина и (4-пиридил)метансульфонилхлорида.
Элементный микроанализ:_______________________________________________
% С % Н % N % С1 % 8
Рассчитано: 51,91 6,37 13,97 11,79 5,33
Найдено: 52,53 6,22 14,21 10,93 5,07
Пример 12. {[(1К.)-2-({ 1-[({4-Амидинобензил}амино)карбонил]циклопентил}амино)-1-(дициклогексилметил)-2-оксоэтил]амино}уксусной кислоты гидрохлорид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, исходя из 1[(трет-бутилоксикарбонил)амино]циклопентанкарбоновой кислоты, соединения, описанного в получении А, (К.)-Л-(трет-бутилоксикарбонил)дициклогексилаланина и бензил-2-бромацетата.
Элементный микроанализ:___________________________________________
% С % Н % N % С1
Рассчитано: 61,57 8,07 11,58 8,21
Найдено: 61,58 8,00 11,25 7,75
Пример 13. №(4-Амидинобензил)-2-({(2К.)-2-[(циклогексилметилсульфонил)амино]-2-циклогексилэтаноил}амино)-2-метилпропионамид гидрохлорид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, исходя из Ν(трет-бутилоксикарбонил)-2-метилаланина, соединения, описанного в получении А, (В)-Ы-(третбутилоксикарбонил)циклогексилглицина и циклогексилметансульфонилхлорида.
Элементный микроанализ:_______________________________________________
% С % Н % N % С1 % 8
Рассчитано: 56,88 7,78 12,28 6,22 5,62
Найдено: 56,95 7,74 12,16 6,49 5,35
Пример 14. №(4-Амидинобензил)-2-({(2К.)-2-[(4-морфолинилсульфонил)амино]-2-циклогексилэтаноил}амино)-2-метилпропионамид гидрохлорид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, исходя из Ν(трет-бутилоксикарбонил)-2-метилаланина, соединения, описанного в получении А, (В)-Ы-(третбутилоксикарбонил)циклогексилглицина и 4-морфолинсульфонилхлорида.
Элементный микроанализ:_______________________________________________
% С % Н % N % С1 % 8
Рассчитано: 51,56 7,03 15,03 6,34 5,73
Найдено: 51,67 6,69 15,10 7,12 5,37
Пример 15. №(4-Амидинобензил)-2-({(2К.)-2-[[3-(4-морфолинил)пропилсульфонил]амино]-2-циклогексилэтаноил}амино)-2-метилпропионамид дигидрохлорид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, исходя из Ν(трет-бутилоксикарбонил)-2-метилаланина, соединения, описанного в получении А, (В)-Ы-(третбутилоксикарбонил)циклогексилглицина и 3-(4-морфолинил)пропансульфонилхлорида.
Элементный микроанализ:
- 8 006389
% С % Н % N % С1 % 8
Рассчитано: 50,85 7,29 13,18 11,12 4,70
Найдено: 50,92 7,07 13,41 11,56 4,70
Пример 16. П-(4-Амидинобензил)-2-({(2К)-2-[(бензилсульфонил)амино]-2-циклогексилэтаноил} амино)-2-инданкарбоксамид гидрохлорид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, исходя из 2[(трет-бутилоксикарбонил)амино]-2-инданкарбоновой кислоты, соединения, описанного в получении А, (К)-Ы-(трет-бутилоксикарбонил)циклогексилглицина и фенилметансульфонилхлорида.
Элементный микроанализ:
% С % Н % N % С1 % 8
Рассчитано : 62,10 6,32 10,97 5,55 5,02
Найдено : 62,61 6,36 10,88 5,61 4,99
Пример 17. Ы-(4-Амидинобензил)-1-({(2К)-2-[(бензилсульфонил)амино]-2-циклогексилэтаноил} амино)циклогексанкарбоксамид гидрохлорид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, исходя из 1[(трет-бутилоксикарбонил)амино]циклогексанкарбоновой кислоты, соединения, описанного в получении А, (К)-Л-(трет-бутилоксикарбонил)циклогексилглицина и фенилметансульфонилхлорида.
Элементный микроанализ:_______________________________________________
% С % Н % N % С1 % 8
Рассчитано: 59,64 7,01 11,59 5,87 5,31
Найдено: 59,38 7,11 11,40 6,16 5,07
Пример 18. {[(1К)-2-({ 1-[({4-Амидинобензил}амино)карбонил]циклопентил}амино)-1-циклогексил-2-оксоэтил]амино}уксусной кислоты гидрохлорид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 1 , исходя из 1 [(трет-бутилоксикарбонил)амино]циклопентанкарбоновой кислоты, соединения, описанного в получении А, (К)-Ы-(трет-бутилоксикарбонил)циклогексилглицина и бензил-2-бромацетата.
Элементный микроанализ:__________________________________________
% С % Н % N % С1
Рассчитано: 57,08 7,26 13,87 9,13
Найдено: 57,03 7,17 13,40 9,31
Пример 19. Ы-(4-Амидинобензил)-2-({(2К)-2-[(бензилсульфонил)амино]-2-бензилэтаноил}амино)2-метилпропионамид гидрохлорид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, исходя из Ν(трет-бутилоксикарбонил)-2-метилаланина, соединения, описанного в получении А, (К)-Ы-(третбутилоксикарбонил)фенилаланина и фенилметансульфонилхлорида.
Элементный микроанализ:_______________________________________________
% С % Н % N % С1 % 8
Рассчитано: 58,78 5,99 12,24 6,20 5,60
Найдено: 59,28 6,10 11,99 6,21 5,57
Пример 20. Этил-{ [(1К)-2-({2-[({4-[амино-(гидроксиимино)метил]бензил}амино)карбонил]индан-2ил}амино)-1-циклогексил-2-оксоэтил]амино}ацетат.
Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, исходя из 2[(трет-бутилоксикарбонил)амино]-2-инданкарбоновой кислоты, соединения, описанного в получении В, (В)-Ы-(трет-бутилоксикарбонил)циклогексилглицина и этил-2-бромацетата.
Элементный микроанализ:_________________________________________
% С % Н % N
Рассчитано: 65,55 7,15 12,74
Найдено: 65,47 6,91 12,59
Пример 21. 2-{ [(2В)-2-Амино-2-циклогексилэтаноил]амино }-№[(6-амино-2-метил-3-пиридил) метил] -2-инданкарбоксамид дигидрохлорид.
Стадия А. 2-Амино-№[(6-амино-2-метил-3-пиридил)метил]-2-инданкарбоксамид дигидрохлорид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной на стадиях А и В примера
1, исходя из 2-[(трет-бутилоксикарбонил)амино]-2-инданкарбоновой кислоты и соединения, описанного в получении С.
- 9 006389
Стадия В. 2-{ [(2К)-2-Амино-2-циклогексилэтаноил]амино }-Ы-[(6-амино-2-метил-3-пиридил) метил] -2-инданкарбоксамид дигидрохлорид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной на стадиях С и Ό примера 1, исходя из соединения, полученного на стадии, указанной выше, и (К)-Ы-(трет-бутилоксикарбонил) циклогексилглицина.
Элементный микроанализ:
% С % Н % N % С1
Рассчитано: 59,05 6,94 13,77 13,94
Найдено: 59,35 6,55 13,60 14,27
Пример 22. {[(1К)-2-({2-[({[6-Амино-2-метил-3-пиридил]метил}амино)карбонил]индан-2-ил} амино)-1 -циклогексил-2-оксоэтил]амино }уксусной кислоты дигидрохлорид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 1 , исходя из 2[(трет-бутилоксикарбонил)амино]-2-инданкарбоновой кислоты, соединения, описанного в получении С, (К)-Ы-(трет-бутилоксикарбонил)циклогексилглицина и бензил-2-бромацетата.
Элементный микроанализ:___________________________________________
% С % Н % N % С1
Рассчитано: 57,24 6,58 12,36 12,52
Найдено: 57,53 6,58 12,31 12,08
Пример 23. Ы-{(6-Амино-2-метил-3-пиридил)метил}-2-{(2К)-2-[(бензилсульфонил)амино]-2-циклогексилэтаноил}амино-2-инданкарбоксамид гидрохлорид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 1 , исходя из 2[(трет-бутилоксикарбонил)амино]-2-инданкарбоновой кислоты, соединения, описанного в получении С, (К)-Ы-(трет-бутилоксикарбонил)циклогексилглицина и фенилметансульфонилхлорида.
Элементный микроанализ:_______________________________________________
% С % Н % N % С1 % 8
Рассчитано: 61,38 6,44 11,18 5,66 5,12
Найдено: 61,30 6,54 10,94 5,74 4,83
Пример 24. [((1К)-2-{[2-({4-Амидинобензил}амино)-1,1-диметил-2-оксоэтил]амино}-1-фенил-2оксоэтил)амино]уксусной кислоты гидрохлорид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, исходя из Ν(трет-бутилоксикарбонил)-2-метилаланина, соединения, описанного в получении А, (К)-Ы-(третбутилоксикарбонил)фенилглицина и бензил-2-бромацетата.
Пример 25. [((1К)-2-{[2-({[(3-Амино-1Н-индазол-6-ил)метил]амино}карбонил)индан-2-ил]амино}1-циклогексил-2-оксоэтил)амино]уксусной кислоты гидрохлорид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, исходя из 2[(трет-бутилоксикарбонил)амино]-2-инданкарбоновой кислоты, 6-(аминометил)-1Н-индазол-3-амина (получение которого описано в патентной заявке АО 00/26211), (К)-Л-(трет-бутилоксикарбонил)циклогексилглицина и бензил-2-бромацетата.
Пример 26. [((1К)-2-{[2-({[(3-Амино-1,2-бензизоксазол-6-ил)метил]амино}карбонил)индан-2-ил] амино}-1-циклогексил-2-оксоэтил)амино]уксусной кислоты трифторацетат.
Стадия А. [((1К)-2-{[2-({[(3-Амино-1,2-бензизоксазол-6-ил)метил]амино}карбонил)индан-2-ил] амино}-1-циклогексил-2-оксоэтил)амино]уксусная кислота.
Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной на стадиях А-С примера 1, исходя из 2-[(трет-бутилоксикарбонил)амино]-2-инданкарбоновой кислоты, 6-(аминометил)-1,2бензизоксазол-3-амина (получение которого описано в патентной заявке АО 00/26210), (К)-Ы-(третбутилоксикарбонил)циклогексилглицина и бензил-2-бромацетата.
Стадия В. [((1К)-2-{[2-({[(3-Амино-1,2-бензизоксазол-6-ил)метил]амино }карбонил)индан-2-ил] амино}-1-циклогексил-2-оксоэтил)амино]уксусной кислоты трифторацетат.
Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной на стадии Ό примера 1, заменяя газообразный НС1 на трифторуксусную кислоту.
Элементный микроанализ:__________________________________________
% С % Н % N % С1
Рассчитано: 59,81 6,42 13,95 7,06
Найдено: 59,75 6,35 13,60 6,76
Пример 27. {[(1К)-2-({2-[({4-Амидинофенил}амино)карбонил]индан-2-ил}амино)-1-циклогексил-2оксоэтил] амино }уксусной кислоты гидрохлорид.
- 10 006389
Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, заменяя соединение получения А на бензил-(4-аминофенил)(имино)метилкарбамат.
Пример 28. {[(1К)-2-((2-[{(4-Амидинобензил)амино}карбонил]индан-2-ил)амино)-1-фенил-2-оксоэтил] амино }уксусной кислоты дигидрохлорид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, заменяя (К)Ы-(трет-бутилоксикарбонил)циклогексилглицин на (К)-Ы-(трет-бутилоксикарбонил)фенилглицин.
Элементный микроанализ:
% С % Н % N % С1
Рассчитано: 58,74 5,46 12,23 12,39
Найдено: 59,06 5,49 12,14 12,13
Пример 29. {[(1К)-2-({2-[({4-Амидинобензил}амино)карбонил]индан-2-ил}амино)-1-бензил-2оксоэтил] амино }уксусной кислоты дигидрохлорид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, заменяя (К)№(трет-бутилоксикарбонил)циклогексилглицин на (К)-Ы-(трет-бутилоксикарбонил)фенилаланин.
Элементный микроанализ:______________________________________________
% С % Н % N % С1
Рассчитано: 59,39 5,67 11,94 12,09
Найдено: 59,70 5,65 11,84 11,68
Пример 30. {[(1К)-2-({2-[({4-Амидинобензил}амино)карбонил]индан-2-ил}амино)-1-циклогексилметил-2-оксоэтил] амино }уксусной кислоты дигидрохлорид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, заменяя (К)Ы-(трет-бутилоксикарбонил)циклогексилглицин на (К)-Ы-(трет-бутилоксикарбонил)циклогексилаланин.
Элементный микроанализ:____________________________________________
% С % Н % N % С1
Рассчитано: 58,78 6,63 11,82 11,97
Найдено: 59,55 6,55 11,92 11,92
Пример 31. Ы-[(6-Амино-2-метил-3-пиридил)метил]-2-[(2-фенэтил)амино]-2-инданкарбоксамид дигидрохлорид.
К 10 ммоль соединения, описанного в стадии А примера 21, растворённого в 1,2-дихлорэтане, добавляют 10 ммоль фенилацетальдегида и затем 14 ммоль триацетоксиборгидрида натрия. После перемешивания в течение 4 ч, добавляют воду и реакционную смесь затем отделяют и экстрагируют с помощью дихлорметана. Объединённые органические фазы сушат и затем фильтруют и выпаривают. Осадок, полученный таким путём, очищают с помощью хроматографии на силикагеле (элюент: дихлорметан/метанол 95/5) с получением, после превращения в соль, используя соляную кислоту, ожидаемого продукта.
Элементный микроанализ:__________________________________________
% С % Н % N % С1
Рассчитано: 63,42 6,39 11,83 14,98
Найдено: 63,92 6,33 11,89 15,36
Пример 32. {[(18)-2-({2-[({4-Амидинобензил}амино)карбонил]индан-2-ил}амино)-1-циклогексил-2оксоэтил] амино }уксусной кислоты дигидрохлорид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной на стадиях С-Е примера 1, исходя из соединения, описанного в стадии В примера 1, и (8)-Ы-(трет-бутилоксикарбонил)циклогексилглицина.
Элементный микроанализ:___________________________________________
% С % Н % N % С1
Рассчитано: 58,13 6,45 12,11 12,26
Найдено: 58,46 6,59 12,02 11,99
Пример 33. М-[(6-Амино-2-метил-3-пиридил)метил]-2-[(2,2-дифенилэтил)амино]-2-инданкарбоксамид гидрохлорид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 31, заменяя фенилацетальдегид на дифенилацетальдегид.
Элементный микроанализ:
- 11 006389
% С % Н % N % С1
Рассчитано: 67,75 6,24 10,20 12,90
Найдено: 68,15 6,18 10,19 12,96
Пример 34. Ы-[(6-Амино-2-метил-3-пиридил)метил]-2-[(3-фенилпропил)амино]-2-инданкарбоксамид гидрохлорид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 31, заменяя фенилацетальдегид на 3-фенилпропаналь.
Элементный микроанализ:
% С % Н % N % С1
Рассчитано: 64,06 6,62 11,49 14,55
Найдено: 64,74 6,51 11,59 14,68
Пример 35. Ы-(4-Амидинобензил)-2-[(2,2-дифенилэтил)амино]-2-инданкарбоксамид гидрохлорид.
Стадия А. Бензил-(4-{[({2-[(2,2-дифенилэтил)амино]индан-2-ил}карбонил)амино]метил}фенил) (имино)метилкарбамат гидрохлорид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 31, исходя из соединения, полученного в стадии В примера 1, и дифенилацетальдегида.
Стадия В. М-(4-Амидинобензил)-2-[(2,2-дифенилэтил)амино]-2-инданкарбоксамид гидрохлорид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в стадии Б примера 1, исходя из соединения, полученного на стадии, указанной выше.
Элементный микроанализ:
% С % Н % N % С1
Рассчитано : 73,20 6,33 10,67 6,75
Найдено : 72,55 5,96 10,15 7,42
Пример 36. Этил-({(1В)-1-циклогексил-2-[(2-{[(4-{имино[(метоксикарбонил)амино]метил}бензил) амино]карбонил}индан-2-ил)амино]-2-оксоэтил}амино)ацетат.
Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной на стадиях А-Е примера 1, заменяя в стадии А получение А на получение Ό и в стадии Е бензил-2-бромацетат на этил-2-бромацетат.
Элементный микроанализ:_________________________________________
% С % Н % N
Рассчитано: 64,96 6,98 11,84
Найдено: 64,29 6,91 11,45
Пример 37. Этил-({(1В)-1-циклогексил-2-[(2-{ [(4-{имино-[({гексилокси}карбонил)амино]метил} бензил)амино]карбонил}индан-2-ил)амино]-2-оксоэтил}амино)ацетат.
Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной на стадиях А-Е примера 1 , заменяя в стадии А получение А на получение Е и в Стадии Е бензил-2-бромацетат на этил-2бромацетат.
Элементный микроанализ:________________________________________
% С % Н % N
Рассчитано: 67,15 7,77 10,58
Найдено: 67,21 7,85 10,57
Пример 38. Ы-(4-Амидинобензил)-2-({(2К.)-2-[(2-амино-2-оксоэтил)амино]-2-циклогексилэтаноил} амино)-2-инданкарбоксамид гидрохлорид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой примера 1, заменяя бензил-2бромацетат в стадии Е на 2-бромацетамид.
Элементный микроанализ:__________________________________________
% С % Н % N % С1
Рассчитано: 62,15 6,89 15,53 6,55
Найдено: 62,77 6,70 15,33 6,75
Пример 39А. {[(1К.)-2-({2-[({4-Амидинобензил}амино)карбонил]индан-2-ил}амино)-1-изопропил-2оксоэтил] амино }уксусной кислоты гидрохлорид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой примера 1, заменяя (В)-М-(третбутилоксикарбонил)циклогексилглицин в стадии С на (В)-Ы-(трет-бутилоксикарбонил)валин.
Элементный микроанализ:
- 12 006389
% С % Н % N % С1
Рассчитано: 59,81 6,42 13,95 7,06
Найдено: 59,75 6,35 13,60 6,76
Пример 39В. {[(1В)-2-({2-[({4-Амидинобензил}амино)карбонил]индан-2-ил}амино)-1-изопропил-2оксоэтил] амино }уксусной кислоты дигидрохлорид.
Элементный микроанализ:________________________________________
% С % Н % N % С1
Рассчитано: 55,76 6,18 13,01 13,17
Найдено: 55,62 6,27 12,75 13,45
Пример 40. Ы-(4-Амидинобензил)-2-[((2В)-2-циклогексил-2-{ [(циклогексилметил)сульфонил] амино}этаноил)амино]-2-инданкарбоксамид гидрохлорид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, исходя из 2[(трет-бутилоксикарбонил)амино]-2-инданкарбоновой кислоты, соединения, описанного в получении А, (В)-Ы-(трет-бутилоксикарбонил)циклогексилглицина и циклогексилметансульфонилхлорида.
Элементный микроанализ:_____________________________________________
% С % Н % N % С1 % 8
Рассчитано: 61,52 7,20 10,87 5,50 4,98
Найдено: 61,22 7,22 10,67 5,49 4,91
Пример 41. Ы-(4-Амидинобензил)-2-[((2В)-2-циклогексил-2-{[(циклогексилметил)сульфонил] амино }этаноил)амино]-2,3-дигидро-1Н-циклопента[Ь]-нафталин-2-карбоксамид гидрохлорид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 1 , исходя из 2[(трет-бутилоксикарбонил)амино]-2,3-дигидро-1Н-циклопента[й]-нафталин-2-карбоновой кислоты, соединения, описанного в получении А, (В)-Ы-(трет-бутилоксикарбонил)циклогексилглицина и циклогексилметансульфонилхлорида.
Пример 42. Ы-(4-Амидинобензил)-2-[((2В)-2-циклогексил-2-{ [(циклогексилметил)сульфонил] амино }этаноил)амино]-2,3 -дигидро-1Н-циклопента[а]-нафталин-2-карбоксамид гидрохлорид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 1 , исходя из 2[(трет-бутилоксикарбонил)амино]-2,3-дигидро-1Н-циклопента[а]-нафталин-2-карбоновой кислоты, соединения, описанного в получении А, (В)-Ы-(трет-бутилоксикарбонил)циклогексилглицина и циклогексилметансульфонилхлорида.
Пример 43. Ы-(4-Амидинобензил)-2-[((2В)-2-{[(циклогексилметил)сульфонил]амино}-3-метилбутаноил)амино]-2,3-дигидро- 1Н-циклопента[а]-нафталин-2-карбоксамид гидрохлорид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, исходя из 2[(трет-бутилоксикарбонил)амино]-2,3-дигидро-1Н-циклопента[а]-нафталин-2-карбоновой кислоты, соединения, описанного в получении А, (В)-Ы-(трет-бутилоксикарбонил)валина и циклогексилметансульфонилхлорида.
Элементный микроанализ:______________________________________________
% С % Н % N % С1 % 8
Рассчитано: 62,42 6,78 10,70 4,90 5,42
Найдено: 62,95 7,02 10,65 4,71 5,39
Пример 44. Ы-(4-Амидинобензил)-2-[((2В)-2-{[(циклогексилметил)сульфонил]амино}-3-метилбутаноил)амино]-2,3-дигидро- 1Н-циклопента[Ь]-нафталин-2-карбоксамид гидрохлорид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, исходя из 2[(трет-бутилоксикарбонил)амино]-2,3-дигидро-1Н-циклопента[Ь]-нафталин-2-карбоновой кислоты, соединения, описанного в получении А, (В)-Ы-(трет-бутилоксикарбонил)валина и циклогексилметансульфонилхлорида.
Пример 45. {[(1В)-2-({2-[({4-Амидинобензил}амино)карбонил]-2,3-дигидро-1Н-циклопента[Ь]нафт2-ил}амино)-1-циклогексил-2-оксоэтил]амино}уксусной кислоты гидрохлорид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, заменяя 2[(трет-бутилоксикарбонил)амино]-2-инданкарбоновую кислоту в стадии А на 2-[(трет-бутилоксикарбонил)амино]-2,3-дигидро-1Н-циклопента[Ь]нафталин-2-карбоновую кислоту.
Пример 46. {[(1В)-2-({2-[({4-Амидинобензил}амино)карбонил]-2,3-дигидро-1Н-циклопента[а]нафт2-ил }-амино)-1 -циклогексил-2 -оксоэтил] амино }уксусной кислоты гидрохлорид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, заменяя 2[(трет-бутилоксикарбонил)амино]-2-инданкарбоновую кислоту в стадии А на 2-[(трет-бутилоксикарбонил)амино]-2,3-дигидро-1Н-циклопента[а]нафталин-2-карбоновую кислоту.
- 13 006389
Пример 47. ({(1К)-2-[({2-[({4-Амидинобензил}амино)карбонил]-2,3-дигидро-1Н-циклопента[а] нафт-2-ил}амино)карбонил]-2-метилпропил}амино)уксусной кислоты гидрохлорид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, заменяя в стадии А 2-[(трет-бутилоксикарбонил)амино]-2-инданкарбоновую кислоту на 2-[(трет-бутилоксикарбонил) амино]-2,3-дигидро-1Н-циклопента[а]нафталин-2-карбоновую кислоту и в стадии С (К)-Ы-(трет-бутилоксикарбонил)циклогексилглицин на (К)-Ы-(трет-бутилоксикарбонил)валин.
Элементный микроанализ:
% С % Н % N % С1
Рассчитано: 63,09 6,21 12,69 6,42
Найдено: 63,46 6,08 12,60 6,57
Пример 48. ({(1К)-2-[({2-[({4-Амидинобензил}амино)карбонил]-2,3-дигидро-1Н-циклопента[Ь] нафт-2-ил}амино)карбонил]-2-метилпропил}амино)уксусной кислоты гидрохлорид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, заменяя в стадии А 2-[(трет-бутилоксикарбонил)амино]-2-инданкарбоновую кислоту на 2-[(трет-бутилоксикарбонил) амино]-2,3-дигидро-1Н-циклопента[Ь]нафталин-2-карбоновую кислоту и в стадии С (К)-Ы-(третбутилоксикарбонил)циклогексилглицин на (К)-Ы-(трет-бутилоксикарбонил)валин.
Элементный микроанализ:
% С % Н % N % С1
Рассчитано: 63,09 6,21 12,69 6,42
Найдено: 63,17 5,91 12,39 6,49
Пример 49. Ы-(4-Амидинобензил)-2-[((2К)-2-{ [(циклогексилметил)сульфонил]амино}-3-метилбутаноил)амино]-2-инданкарбоксамид гидрохлорид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, исходя из 2[(трет-бутилоксикарбонил)амино]-2-инданкарбоновой кислоты, соединения, описанного в получении А, (К)-Ы-(трет-бутилоксикарбонил)валина и циклогексилметансульфонилхлорида.
Элементный микроанализ:_______________________________________________
% С % Н % N % 8 % С1
Рассчитано: 59,64 7,01 11,59 5,31 5,87
Найдено: 59,75 7,07 11,43 5,22 5,92
Пример 50. Ы-(4-Амидинобензил)-2-[((2К)-2-{ [(циклогексилметил)сульфонил]амино}-3-метилбутаноил)амино]-2,3-дигидро-1Н-фенален-2-карбоксамид гидрохлорид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, исходя из 2[(трет-бутилоксикарбонил)амино]-2,3-дигидро-1Н-фенален-2-карбоновой кислоты, соединения, описанного в получении А, (К)-Ы-(трет-бутилоксикарбонил)валина и циклогексилметансульфонилхлорида.
Элементный микроанализ:_______________________________________________
% С % Н % N % 8 % С1
Рассчитано: 62,42 6,78 10,70 4,90 5,42
Найдено: 62,79 7,58 10,63 4,49 5,31
Пример 51. ({(1К)-1-[({2-[({Амидинобензил}амино)карбонил]-2,3-дигидро-1Н-фенален-2-ил} амино)карбонил]-2-метилпропил}амино)уксусной кислоты дигидрохлорид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 1 , заменяя в стадии А 2-[(трет-бутилоксикарбонил)амино]-2-инданкарбоновую кислоту на 2-[(трет-бутилоксикарбонил) амино]-2,3-дигидро-1Н-фенален-2-карбоновую кислоту и в стадии С (К)-Ы-(трет-бутилоксикарбонил) циклогексилглицин на (К)-Ы-(трет-бутилоксикарбонил)валин.
Элементный микроанализ:__________________________________________
% С % Н % N % С1
Рассчитано: 59,18 5,99 11,90 12,05
Найдено: 59,56 5,59 11,85 11,25
Пример 52. Ы-(4-Амидинобензил)-2-[((2К)-2-{ [изобутилсульфонил]амино}-3-метилбутаноил) амино]-2-инданкарбоксамид гидрохлорид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 1 , исходя из 2[(трет-бутилоксикарбонил)амино]-2-инданкарбоновой кислоты, соединения, описанного в получении А, (К)-Ы-(трет-бутилоксикарбонил)валина и изобутансульфонилхлорида.
Элементный микроанализ:
- 14 006389
% С % Н % N % 8 % С1
Рассчитано: 57,48 6,79 12,41 5,68 6,28
Найдено: 57,77 6,93 12,28 5,41 6,38
Пример 53. ({(1В)-1-[({6-[({4-Амидинобензил}амино)карбонил]-6,7-дигидро-5Н-дибензо[а,с]циклогептен-6-ил}амино)карбонил] -2-метилпропил}амино)уксусной кислоты дигидрохлорид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 1 , заменяя в стадии А 2-[(трет-бутилоксикарбонил)амино]-2-инданкарбоновую кислоту на 6-[(трет-бутилоксикарбонил) амино]-6,7-дигидро-5Н-дибензо[а,с]циклогептен-6-карбоновую кислоту и в стадии С (В)-№(третбутилоксикарбонил)циклогексилглицин на (В)-№(трет-бутилоксикарбонил)валин.
Элементный микроанализ:
% С % Н % N % С1
Рассчитано: 60,59 6,07 11,40 11,54
Найдено: 61,11 6,11 11,34 11,68
Пример 54. Ы-(4-Цианобензил)-2-[((2В)-2-{ [(циклогексилметил)сульфонил]амино}-3-метилбутаноил)амино]-2 -инданкарбоксамид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной на стадиях А-Е примера 1, заменяя в стадии А соединение получения А на 4-(аминометил)бензонитрил и в стадии Е бензил-2бромацетат на циклогексилметансульфонилхлорид.
Элементный микроанализ:
% С % Н % N % 8
Рассчитано: 65,43 6,95 10,17 5,82
Найдено: 65,28 6,93 10,17 5,73
Пример 55. Ы-{4-[(Гидроксиамино)(имино)метил]бензил}-2-[((2В)-2-{ [(циклогексилметил) сульфонил]амино } -3 -метилбутаноил)амино]-2-инданкарбоксамид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной на стадиях А-Е примера 1 , заменяя в стадии А соединение получения А на соединение получения Е и в стадии Е бензил-2бромацетат на циклогексилметансульфонилхлорид.
Элементный микроанализ:__________________________________________
% С % Н % N % 8
Рассчитано: 61,73 7,08 12,00 5,49
Найдено: 61,52 7,06 11,99 5,16
Пример 56. {[2-({2-[({4-Амидинобензил}амино)карбонил]индан-2-ил}амино)-1,1-диметил-2-оксоэтил] амино }уксусной кислоты дигидрохлорид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, заменяя (В)№(трет-бутилоксикарбонил)циклогексилглицин в стадии С на Ы-(трет-бутилоксикарбонил)-2-метилаланин.
Элементный микроанализ:__________________________________________
% С % Н % N % С1
Рассчитано: 54,97 5,96 13,35 13,52
Найдено: 54,97 5,84 13,13 12,69
Пример 57. ({1-[({2-[({4-Амидинобензил}амино)карбонил]индан-2-ил}амино)карбонил]циклопентил}амино)уксусной кислоты дигидрохлорид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, заменяя (В)№(трет-бутилоксикарбонил)циклогексилглицин в стадии С на 1-[(трет-бутилоксикарбонил)амино]циклопентанкарбоновую кислоту.
Элементный микроанализ:__________________________________________
% С % Н % N % С1
Рассчитано: 56,73 6,04 12,72 12,88
Найдено: 56,57 5,92 12,61 12,23
Пример 58. ({(1В)-1-[({2-[({4-Амидинобензил}амино)карбонил]индан-2-ил}амино)карбонил] пропил}амино)уксусной кислоты дигидрохлорид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 1 , заменяя (В)№(трет-бутилоксикарбонил)циклогексилглицин в стадии С на (2В)-2-[(трет-бутилоксикарбонил)амино] бутановую кислоту.
Элементный микроанализ:
- 15 006389
% С % Н % N % С1
Рассчитано: 54,97 5,96 13,35 13,52
Найдено: 54,68 5,85 13,14 12,87
Пример 59. ({(1К,2К)-1-[({2-[({4-Амидинобензил}амино)карбонил]индан-2-ил}амино)карбонил]-2метилбутил}амино)уксусной кислоты дигидрохлорид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, заменяя (К)Ы-(трет-бутилоксикарбонил)циклогексилглицин в стадии С на (2К,3К.)-Ы-(трет-бутилоксикарбонил) изолейцин.
Элементный микроанализ:
% С % Н % N % С1
Рассчитано: 56,52 6,39 12,68 12,83
Найдено: 57,26 6,43 12,69 12,61
Пример 60. ({(1К)-1-[({2-[({4-Амидинобензил}амино)карбонил]индан-2-ил}амино)карбонил]-2,2диметилпропил}амино)уксусной кислоты дигидрохлорид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, заменяя (К)Ы-(трет-бутилоксикарбонил)циклогексилглицин в стадии С на (2К)-2-[(трет-бутилоксикарбонил)амино]3,3-диметилбутановую кислоту.
Элементный микроанализ:___________________________________________
% С % Н % N % С1
Рассчитано: 56,52 6,39 12,68 12,83
Найдено: 56,98 6,36 12,61 12,34
Пример 61. Диастереоизомер 1 ({(1К)-1-[({6-[({4-амидинобензил}амино)карбонил]-6,7-дигидро-5Нциклопента[Ь]пиридин-6-ил}амино)карбонил]-2-метилпропил}амино)уксусной кислоты тригидрохлорида.
Стадия А. Диастереоизомер 1 бензил-({(1К)-1-[({6-[({4-[{[(бензилокси)карбонил]амино}(имино) метил]бензил}амино)карбонил]-6,7-дигидро-5Н-циклопента[Ь]пиридин-6-ил}амино)карбонил]-2-метилпропил}амино)ацетат.
Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной на стадиях А-Е примера 1, заменяя в стадии А 2-[(трет-бутилоксикарбонил)амино]-2-инданкарбоновую кислоту на 6-[(третбутилоксикарбонил)амино]-6,7-дигидро-5Н-циклопента[Ь]пиридин-6-карбоновую кислоту и в стадии С (К)-Ы-(трет-бутилоксикарбонил)циклогексилглицин на (К)-Ы-(трет-бутилоксикарбонил)валин, и затем разделяя смесь диастереоизомеров, полученных таким образом, с помощью хроматографии на силикагеле.
Ожидаемый продукт является первым из диастереоизомеров, разделённых таким способом.
Стадия В. Диастереоизомер 1 ({(1К)-1-[({6-[({4-амидинобензил}амино)карбонил]-6,7-дигидро-5Нциклопента[Ь]пиридин-6-ил}амино)карбонил]-2-метилпропил}амино)уксусной кислоты тригидрохлорида.
Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в стадии Е примера 1, исходя из соединения, полученного на стадии, указанной выше.
Элементный микроанализ:____________________________________________
% С % Н % N % С1
Рассчитано: 50,05 5,78 14,59 18,47
Найдено: 50,39 5,71 14,54 18,37
Пример 62. Диастереоизомер 2 ({(1К)-1-[({6-[({4-амидинобензил}амино)карбонил]-6,7-дигидро-5Нциклопента[Ь]пиридин-6-ил}амино)карбонил]-2-метилпропил}амино)уксусной кислоты тригидрохлорида.
Стадия А. Диастереоизомер 2 бензил-({(1Н)-1-[({6-[({4-[{[(бензилокси)карбонил]амино}(имино) метил]бензил}амино)карбонил]-6,7-дигидро-5Н-циклопента[Ь]пиридин-6-ил}амино)карбонил]-2-метилпропил}амино)ацетата.
Ожидаемый продукт является вторым из диастереоизомеров, разделённых в стадии А примера 61 .
Стадия В. Диастереоизомер 2 ({(1К)-1-[({6-[({4-амидинобензил}амино)карбонил]-6,7-дигидро-5Нциклопента[Ь]пиридин-6-ил}амино)карбонил]-2-метилпропил}амино)уксусной кислоты тригидрохлорида.
Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в стадии Е примера 1, исходя из соединения, полученного на стадии, указанной выше.
Элементный микроанализ:____________________________________________
% С % Н % N % С1
Рассчитано: 50,05 5,78 14,59 18,47
Найдено: 50,14 5,56 14,45 19,00
- 16 006389
Пример 63. Гексил-(4-{[({2-[((2К)-2-{[(циклогексилметил)сульфонил]амино}-3-метилбутаноил) амино]индан-2-ил}карбонил)амино]метил}фенил)(имино)метилкарбамат.
Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной на стадиях А-Е примера 1 , исходя из 2-[(трет-бутилоксикарбонил)амино]-2-инданкарбоновой кислоты, соединения, описанного в получении Е, (Ю-Ы-(трет-бутилоксикарбонил)валина и циклогексилметансульфонилхлорида.
Элементный микроанализ:
% С % Н % N % 8
Рассчитано: 63,86 7,68 10,06 4,61
Найдено: 64,10 7,93 9,89 4,30
Пример 64. И-(4-Амидинобензил)-6-[((2К.)-2-{[(циклогексилметил)сульфонил]амино}-3-метилбутаноил)амино]-6,7-дигидро-5Н-циклопента[Ь]-пиридин-6-карбоксамид дигидрохлорид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 1 , исходя из 6[(трет-бутилоксикарбонил)амино]-6,7-дигидро-5Н-циклопента[Ь]-пиридин-6-карбоновой кислоты, соединения, описанного в получении А, (Ю-Ы-(трет-бутилоксикарбонил)валина и циклогексилметансульфонилхлорида.
Элементный микроанализ:______________________________________________
% С % Н % N % 8 % С1
Рассчитано: 54,28 6,60 13,10 5,00 11,05
Найдено: 54,57 6,57 13,05 4,99 10,85
Пример 65. ({(1К)-1-[({6-[({4-Амидинобензил}амино)карбонил]-6,7-дигидро-5Н-циклопента[с] пиридин-6-ил}амино)карбонил]-2-метилпропил}амино)уксусной кислоты тригидрохлорид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 1 , заменяя в стадии А 2-[(трет-бутилоксикарбонил)амино]-2-инданкарбоновую кислоту на 6-[(трет-бутилоксикарбонил) амино]-6,7-дигидро-5Н-циклопента[с]пиридин-6-карбоновую кислоту и в стадии С (В)-Ы-(трет-бутилоксикарбонил)циклогексилглицин на (Ю-Ы-(трет-бутилоксикарбонил)валин.
Пример 66. Ы-(4-Амидинобензил)-2-{[(2К.)-2-(изобутиламино)-3-метилбутаноил]амино}-2-инданкарбоксамид дигидрохлорид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, исходя из 2[(трет-бутилоксикарбонил)амино]-2-инданкарбоновой кислоты, соединения, описанного в получении А, Ы-(трет-бутилоксикарбонил)глицина и изобутил хлорида.
Элементный микроанализ:__________________________________________
% С % Н % N % С1
Рассчитано: 58,30 6,73 14,16 14,34
Найдено: 57,97 6,86 14,19 14,92
Пример 67. Ы-[(6-Амино-2-метил-3-пиридил)метил]-2-{[(2В)-2-(изобутиламино)-3-метилбутаноил] амино }-2 -инданкарбоксамид дигидрохлорид.
Ожидаемый продукт получают в форме основания в соответствии с процедурой, описанной в стадиях С-Е примера 1, исходя из соединения, полученного в стадии А примера 21, Ы-(третбутилоксикарбонил)глицина и изобутил хлорида, и затем превращают в соль, используя соляную кислоту.
Элементный микроанализ:___________________________________________
% С % Н % N % С1
Рассчитано: 57,26 6,89 14,52 14,70
Найдено: 57,17 7,02 14,49 14,95
Пример 68. {[2-({2-[({4-Амидинобензил}амино)карбонил]индан-2-ил}амино)-2-оксоэтил]амино} уксусной кислоты дигидрохлорид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, заменяя (К)Ы-(трет-бутилоксикарбонил)циклогексилглицин в стадии С на Ы-(трет-бутилоксикарбонил)глицин.
Элементный микроанализ:__________________________________________
% С % Н % N % С1
Рассчитано: 53,23 5,48 14,11 14,28
Найдено: 53,40 5,56 14,00 14,32
Пример 69. {[(1К)-2-({2-[({4-Амидинобензил}амино)карбонил]-5,6-диметоксииндан-2-ил}амино)-1изопропил-2-оксоэтил]амино}уксусной кислоты гидрохлорид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой примера 1, заменяя в стадии А 2[(трет-бутилоксикарбонил)амино]-2-инданкарбоновую кислоту на 2-[(трет-бутилоксикарбонил)амино]
- 17 006389
5,6-диметокси-2-инданкарбоновую кислоту и в стадии С (К)-№(трет-бутилоксикарбонил)циклогексилглицин на (К)-№(трет-бутилоксикарбонил)валин.
Элементный микроанализ:_______________________________________
% С % Н % N % С1
Рассчитано: 57,70 6,46 12,46 6,31
Найдено: 58,06 6,32 12,50 6,78
Пример 70. ({(1К)-1-[({2-[({4-Амидинобензил}амино)карбонил]индан-2-ил}амино)карбонил]-3метилбутил}амино)уксусной кислоты гидрохлорид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, заменяя (К)№(трет-бутилоксикарбонил)циклогексилглицин в стадии С на (К)-№(трет-бутилоксикарбонил)лейцин.
Элементный микроанализ:__________________________________________
% С % Н % N % С1
Рассчитано: 60,52 6,64 13,57 6,87
Найдено: 60,39 6,53 13,40 7,56
Пример 71. {[(1К)-2-({2-[({4-Амидинобензил}амино)карбонил]индан-2-ил}амино)-1-метил-2-оксоэтил] амино }уксусной кислоты дигидрохлорид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 1, заменяя (К)№(трет-бутилоксикарбонил)циклогексилглицин в стадии С на (К)-№(трет-бутилоксикарбонил)аланин.
Элементный микроанализ:
% С % Н % N % С1
Рассчитано: 54,12 5,73 13,72 13,89
Найдено: 54,34 5,87 13,53 14,35
Пример 72. Ы-(4-Амидинобензил)-2-[((2К)-2-{ [изобутилсульфонил]амино}-3-метилбутаноил) амино]-5,6-диметокси-2-инданкарбоксамид гидрохлорид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в примере 1 , исходя из 2[(трет-бутилоксикарбонил)амино]-5,6-диметокси-2-инданкарбоновой кислоты, соединения, описанного в получении А, (К)-№(трет-бутилоксикарбонил)валина и изобутансульфонилхлорида.
Элементный микроанализ:________________________________________________
% С % Н % N % 8 % С1
Рассчитано: 55,80 6,78 11,22 5,14 5,68
Найдено: 55,58 6,94 11,21 4,90 6,01
Пример 73. {[(1 К)-1-({[(18)-2-({4-Амидинобензил}амино)-1 -бензил-2-оксоэтил]амино }карбонил)-2метилпропил] амино }уксусной кислоты дигидрохлорид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой примера 1, заменяя в стадии А 2[(трет-бутилоксикарбонил)амино]-2-инданкарбоновую кислоту на (8)-№(трет-бутилоксикарбонил) фенилаланин и в стадии С (К)-№(трет-бутилоксикарбонил)циклогексилглицин на (К.)-№(третбутилоксикарбонил)валин.
Элементный микроанализ:___________________________________________
% С % Н % N % С1
Рассчитано: 54,75 6,32 13,30 13,47
Найдено: 54,90 6,40 13,27 13,08
Пример 74. ({(1К)-1-[({(18)-2-[{4-Амидинобензил}амино]-1-бензгидрил-2-оксоэтил}амино)карбонил]-2-метилпропил}амино)уксусной кислоты дигидрохлорид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой примера 1, заменяя в стадии А 2[(трет-бутилоксикарбонил)амино]-2-инданкарбоновую кислоту на (28)-2-[(трет-бутилоксикарбонил) амино]-3,3-дифенилпропановую кислоту и в стадии С (К)-№(трет-бутилоксикарбонил)циклогексилглицин на (К)-№(трет-бутилоксикарбонил)валин.
Элементный микроанализ:___________________________________________
% С % Н % N % С1
Рассчитано: 59,80 6,19 11,62 11,77
Найдено: 60,35 6,15 11,88 11,62
Пример 75. ({(1К)-1-[({(18)-2-[{4-Амидинобензил}амино]-1-(2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)-2-оксоэтил}амино)карбонил]-2-метилпропил}амино)уксусной кислоты дигидрохлорид.
Ожидаемый продукт получают в соответствии с процедурой примера 1, заменяя в стадии А 2[(трет-бутилоксикарбонил)амино]-2-инданкарбоновую кислоту на (28)-2-[(трет-бутилоксикарбонил)
- 18 006389 амино]-(2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)уксусную кислоту и в стадии С (К)-Ы-(трет-бутилоксикарбонил) циклогексилглицин на (К)-Ы-(трет-бутилоксикарбонил)валин.
Элементный микроанализ:________________________________________
% С % Н % N % С1
Рассчитано: 56,52 6,39 12,68 12,83
Найдено: 56,63 6,57 12,80 12,62
Фармакологическое изучение соединений настоящего изобретения
Пример 76. Ингибирование активированного протеина С и коагуляции и фибринолиза серинпротеаз.
Для того чтобы определить ίη νίίτο ингибирующую активность продуктов настоящего изобретения на очищенном активированном протеине С человека (Диагностика 81адо), хромогенный субстрат ругоС1и-Рго-Агд-рНА (0,39 мМ, 82366, Сйтотодешх) добавили к данному количеству активированного протеина С (2 нМ), предварительно инкубированного с или без ингибитора в условиях теста (20°С, 30 мин).
Для того чтобы определить ίη νίίτο селективность по отношению к тромбину и плазмину, одинаковый протокол применили к очищенному тромбину человека (0,7 нМ, 8щта) и к очищенному плазмину человека (2 нМ, 81адо), используя в качестве субстрата очищенный фибриноген человека (6 рМ, Епхуте Кекеатсй БаЬогаЮпех) и паранитроанилид пептид <С1и-Рйе-Бу5-рНА (0,37 мМ, 82403, Сйтотодешх) соответственно.
Ингибиторы, ферменты и субстраты разбавляют в одинаковом буфере (0,01 мМ фосфатный буфер рН 7,4, содержащий 0,12 М хлорида натрия и 0,05% альбумина бычьей сыворотки в случае тромбина и 50 мМ ТК18-НС1 буфер рН 7,4, содержащий 0,12 М хлорида натрия, 3 мМ хлорида кальция и 0,05% альбумина бычьей сыворотки в случае активированного протеина С и плазмина) и затем распределяют в объёме 50 рл на полистирольной микропластинке.
Выделенный паранитроанилид или фибрин, образовавшийся при действии серинпротеазы, измеряют спектрофотометрически при 405 нм после проведения реакции в течение от 10 до 30 мин при 20°С.
В этом тесте соединения настоящего изобретения являются мощными ингибиторами активированного протеина С (концентрация соединения, ингибирующая 50% (1С50) ферментной активности, составляет приблизительно от 20 до 1 000 нМ).
Кроме того, соединения обладают очень заметной селективностью по отношению к фибринолизу серинпротеазы, плазмину, и коагуляции серинпротеазы, тромбину.
В качестве примера, соединение примера 1 имеет 1С50 820 нМ по отношению к активированному протеину С, 1100 нМ по отношению к плазмину и >33,000 нМ по отношению к тромбину.
Пример 77. Фармацевтическая композиция.
Формула для получения 1000 таблеток, каждая из которых содержит 10 мг активного ингредиента:
Соединение примера 1 10 г
Г идроксипропилцеллюлоза 2 г
Пшеничный крахмал 10 г
Лактоза 100 г
Стеарат магния 3 г
Тальк 3 г
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (21)

1. Соединение формулы (I) в которой
Κι представляет собой арильную группу, гетероарильную группу или линейную или разветвлённую (С1-С6)алкильную группу, необязательно замещённую одной или более одинаковыми или различными группами, выбранными из арила и гетероарила, или Κι представляет собой группу формулы -(СО)СΚ6Κ7NΚ8Κ9, в которой
К6 представляет собой атом водорода или группу, выбранную из арила, гетероарила, гетероциклоалкила, (С3-С8)циклоалкила и линейной или разветвлённой (С1-С6)алкильной группы, необязательно замещённой одной или более одинаковыми или различными группами, выбранными из арила, гетероарила, гетероциклоалкила, (С3-С8)циклоалкильной группы и карбоксигруппы,
К7 представляет собой атом водорода или линейную или разветвлённую (С1-С6)алкильную группу, или Кб и К7 вместе образуют (С3-С8)циклоалкильную группу,
К8 представляет собой атом водорода или линейную или разветвлённую (С1-С6)алкильную группу и
- 19 006389
К.9 представляет собой атом водорода или группу К'9, где К'9 представляет собой группу, выбранную из линейной или разветвлённой (С1-С6)алкильной группы, необязательно замещённой арилом, карбоксигруппой, линейной или разветвлённой (С1-С6)алкоксикарбонильной или карбамоильной группой, арильной группы, гетероарильной группы и сульфонильной группы, замещённой группой, выбранной из (С3-С8)циклоалкила, гетероциклоалкила, арильной группы (необязательно замещённой арилокси или гетероарилоксигруппой), и линейной или разветвлённой (С1-С6)алкильной группы, необязательно замещённой арилом, гетероарилом, (С3С8)циклоалкильной или гетероциклоалкильной группой,
К2 представляет собой атом водорода или линейную или разветвлённую (С1-С6)алкильную группу,
К3 представляет собой атом водорода или линейную или разветвлённую (С1-С6)алкильную группу, необязательно замещённую одной или более арильными группами, представляет собой насыщенную или ненасыщенную 7-15-членную бициклическую систему или линейную или разветвлённую (С1-С6)алкильную группу, необязательно замещённую одной или более арильными группами, или К3 и К4 вместе с атомом углерода, несущим их, образуют насыщенную или ненасыщенную 318-членную, моно-, би- или трициклическую систему, необязательно содержащую один или более гетероатомов, выбранных из О, 8 и N и необязательно замещённую одной или более одинаковыми или различными группами, выбранными из галогена, линейной или разветвлённой (С1-С6)алкильной группы, линейной или разветвлённой (С1-С6)алкоксигруппы, гидроксигруппы, линейной или разветвлённой (С1С6)тригалоалкильной группы, аминогруппы (необязательно замещённой одной или более линейными или разветвлёнными (С1-С6)алкильными группами) и карбоксигруппы, η представляет собой 0, 1 или 2,
Аг представляет собой арильную или гетероарильную группу,
К5 представляет собой группу, выбранную из амино, гуанидино, циано и амидиногруппы, необязательно замещённой гидроксигруппой или линейной или разветвлённой (С1-С6)алкоксикарбонильной группой, его оптические изомеры, а также его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой, гетероциклоалкильную группу понимают в значении 3-8-членной насыщенной моноциклической группы, содержащей один, два или три гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы, причем понятно, что гетероцикл может быть необязательно замещён одной или более одинаковыми или различными группами, выбранными из галогена, линейной или разветвлённой (С1-С6)алкильной группы, линейной или разветвлённой (С1-С6)алкоксигруппы, оксогруппы, гидроксигруппы, линейной или разветвлённой (С1-С6)тригалоалкильной группы и аминогруппы (необязательно замещённой одной или более линейными или разветвлёнными (С1 -С6)алкильными группами), арильную группу понимают в значении фенил, бифенилил или нафтил, каждая из этих групп является необязательно замещённой одной или более одинаковыми или различными группами, выбранными из галогена, линейной или разветвлённой (С1-С6)алкильной группы, линейной или разветвлённой (С1С6)алкоксигруппы, гидроксигруппы, линейной или разветвлённой (С1-С6)тригалоалкильной группы, аминогруппы (необязательно замещённой одной или более линейными или разветвлёнными (С1С6)алкильными группами) и карбоксигруппы, и гетероарильную группу понимают в значении моно- или бициклической от 5- до 12-членной ароматической группы, которая содержит один, два или три гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы, причем понятно, что гетероарил может быть необязательно замещён одной или более одинаковыми или различными группами, выбранными из галогена, линейной или разветвлённой (С1-С6)алкильной группы, линейной или разветвлённой (С1-С6)алкоксигруппы, тригалометильной группы и аминогруппы (необязательно замещённой одной или более линейными или разветвлёнными (С1-С6)алкильными группами).
2. Соединение формулы (I) по п.1, отличающееся тем, что К! представляет собой группу формулы -(СО)-СНК6ХНК9, в которой Кб представляет собой (С3-С8)циклоалкильную группу, или линейную или разветвлённую (С1 -С6)алкильную группу, необязательно замещённую (С3-С8)циклоалкильной группой, и К9 представляет собой группу, выбранную из линейной или разветвлённой (С1-С6)алкильной группы, необязательно замещённой карбоксигруппой, линейной или разветвлённой (С1-С6)алкоксикарбонильной группой или карбамоильной группой, и линейной или разветвлённой (С1-С6)алкилсульфонильной группы, замещённой (С3-С8)циклоалкильной группой.
3. Соединение формулы (I) по любому из пп.1 или 2, отличающееся тем, что К3 и К4, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой линейную или разветвлённую (С1С6)алкильную группу.
4. Соединение формулы (I) по любому из пп.1 или 2, отличающееся тем, что К3 и К4 вместе образуют необязательно замещённую инданильную группу или циклопентапиридильную группу.
5. Соединение формулы (I) по любому из пп. 1-4, отличающееся тем, что η представляет собой 1.
- 20 006389
6. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-5, отличающееся тем, что Аг представляет собой фенильную группу и К5 представляет собой амидиногруппу, необязательно замещённую гидроксигруппой.
7. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-5, отличающееся тем, что Аг представляет собой пиридильную группу, замещённую метильной группой, и К5 представляет собой аминогруппу.
8. Соединение формулы (I) по п. 1, отличающееся тем, что Κι представляет собой группу формулы -(СО)-СНКЦККг. в которой Кб, К и К9 принимают значения, указанные для формулы (I), и центр ассиметрии на атоме углерода, несущем заместители Кб и ΝΚ§Κ9, находится в К конфигурации.
9. Соединение формулы (I) по п.1, которое представляет собой {[(1К)-2-({2-[({4-амидинобензил} амино)карбонил]индан-2-ил}амино)-1-циклогексил-2-оксоэтил]амино}уксусную кислоту, её оптические изомеры, а также её соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой.
10. Соединение формулы (I) по п.1, которое представляет собой этил {[(1К)-2-({2-[({4-[амино (гидроксиимино)метил]бензил}амино)карбонил]индан-2-ил}амино)циклогексил-2-оксоэтил]амино} ацетат, его оптические изомеры, а также его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой.
11. Соединение формулы (I) по п.1, которое представляет собой {[(1К)-2-({2-[({4-амидинобензил} амино)карбонил]индан-2-ил}амино)-1-циклогексилметил-2-оксоэтил]амино}уксусную кислоту, её оптические изомеры, а также её соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой.
12. Соединение формулы (I) по п.1, которое представляет собой {[(1К)-2-({2-[({4-амидинобензил} амино)карбонил]индан-2-ил}амино)-1-изопропил-2-оксоэтил]амино}уксусную кислоту, её оптические изомеры, а также её соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой.
13. Соединение формулы (I) по п.1, которое представляет собой Ы-(4-амидинобензил)-2-[((2К)-2циклогексил-2-{[(циклогексилметил)сульфонил]амино}этаноил)амино]-2-инданкарбоксамид, его оптические изомеры, а также его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой.
14. Соединение формулы (I) по п.1, которое представляет собой Ы-(4-амидинобензил)-2-[((2К)-2{[(циклогексилметил)сульфонил]амино}-3-метилбутаноил)амино]-2-инданкарбоксамид, его оптические изомеры, а также его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой.
15. Соединение формулы (I) по п.1, которое представляет собой Ы-(4-амидинобензил)-2-[((2К)-2{[изобутилсульфонил]амино}-3-метилбутаноил)амино]-2-инданкарбоксамид, его оптические изомеры, а также его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой.
16. Соединение формулы (I) по п.1, которое представляет собой Ы-(4-амидинобензил)-6-[((2К)-2{[(циклогексилметил)сульфонил]амино}-3-метилбутаноил)амино]-6,7-дигидро-5Н-циклопента[Ь]пиридин-6-карбоксамид, его оптические изомеры, а также его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой.
17. Способ получения соединений формулы (I) по п. 1, отличающийся тем, что соединение формулы (II)
Ρ. ΗΝ (П) в которой К3 и К4 принимают значения, указанные для формулы (I), и Р1 представляет собой защитную группу для амино функциональной группы, вводят в реакцию при условиях пептидного сочетания с соединением формулы (III) ^(СН,)
Η,Ν 2ίρΆτ—К5 (III) в которой η и Аг принимают значения, указанные для формулы (I), и К'5 представляет собой группу, выбранную из аминогруппы, гуанидиногруппы и амидиногруппы, необязательно замещённой гидроксигруппой или линейной или разветвлённой (С1-Сб)алкоксикарбонильной группой, с получением после снятия защиты соединения формулы (IV) *3 (IV), в которой К3, К4, η, Аг и К'5 принимают значения, указанные выше, которое вводят в реакцию или когда необходимо получить соединения формулы (I), в которой К1 представляет собой арильную группу, гетероарильную группу или линейную или разветвлённую (С1-Сб)алкильную группу, которая является необязательно замещённой, с соединением формулы (V) К1а-2 (V), в которой К1а представляет собой арильную группу, гетероарильную группу или линейную или разветвлённую (С1-Сб)алкильную группу, необязательно замещённую одной или более группами, выбранными
- 21 006389 из арила и гетероарила, и Ζ представляет собой уходящую группу, такую как, например, атом галогена или группу тозилата, мезилата или трифлата, с получением после необязательного снятия защиты соединений формулы (1а), частного случая соединений формулы (I) в которой К1а, К2, К3, К4, п, Аг и К5 принимают значения, указанные выше, или когда необходимо получить соединения формулы (I), в которой К; представляет собой необязательно замещённую, линейную или разветвлённую (С2-С6)алкильную группу, с соединением формулы (VI), в условиях восстановительного аминирования
К1Ь-СНО (VI), в которой К1Ь представляет собой линейную или разветвлённую (С;-С5)алкильную группу, необязательно замещённую одной или более группами, выбранными из арила и гетероарила, с получением после необязательного снятия защиты соединений формулы (ЧЬ), частного случая соединений формулы (I) в которой К1Ь, К2, К3, К4, п, Аг и К5 принимают значения, указанные выше, или когда необходимо получить соединения формулы (I), в которой К; представляет собой группу формулы -(СО)-СК6К7ИК8К9, в которой Кб, К7, К8 и К9 принимают значения, указанные для формулы (I), с соединением формулы (VII) в условиях пептидного сочетания в которой Кб и К7 принимают значения, указанные для формулы (I), и Р2 представляет собой защитную группу для аминофункциональной группы, с получением после снятия защиты соединения формулы (VIII) в которой К6, К7, К2, К3, К4, п, Аг и К'5 принимают значения, указанные выше, которое вводят в реакцию, при необходимости, с соединением формулы (IX)
Κ'9-Ζ (IX), в которой К'9 принимает значения, указанные для формулы (I), и Ζ представляет собой уходящую группу, такую как, например, атом галогена или группу тозилата, мезилата или трифлата, с получением соединение формулы (X) в которой К'9, К6, К7, К2, К3, К4, п, Аг и К'5 принимают значения, указанные выше, соединения формулы (VIII) или (X) вводят в реакцию, при необходимости, с соединением формулы (XI)
К'8-Ζ (XI), в которой К'8 представляет собой линейную или разветвлённую (С1 -С6)алкильную группу и Ζ представляет собой уходящую группу, такую как, например, атом галогена или группу тозилата, мезилата или трифлата, с получением соединения формулы (XII)
- 22 006389 в которой К'8, Кб, К7, К2, К3, К4, п, Аг и К'5 принимают значения, указанные выше, и К9 принимает значения, указанные для формулы (I), соединения формулы (VIII), (X) или (XII) необязательно подвергают снятию защитной группы с получением соединения формулы (!с). частного случая соединений формулы (I) в которой К8, К9, К6, К7, К2, К3, К4, п, Аг и К5 принимают значения, указанные выше, соединения формул (Та), (ТЪ) и Цс) составляют множество соединений формулы I, которые подвергают очистке, если необходимо, согласно обычной технике очистки, которые, при необходимости, разделяют на их изомеры согласно обычной технике разделения и которые превращают, при необходимости, в их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой.
18. Фармацевтическая композиция, включающая в качестве активного вещества соединение по любому из пп.1-16 в комбинации с одним или более инертными, нетоксичными и фармацевтически приемлемыми носителями.
19. Фармацевтическая композиция по п. 18 для применения в качестве лекарственного средства при лечении любого патологического состояния, включающего активированный протеин С.
20. Фармацевтическая композиция по п. 19 для применения в качестве лекарственного средства при лечении заболеваний, относящихся к дисфункции гемостаза, требующей прокоагулянтного лечения, включая все геморрагические клинические ситуации, такие как болезнь фон Виллебранда или гемофилия А или В.
21. Фармацевтическая композиция по п.19 для применения в качестве антидота лекарственного средства при антитромботических лечениях, таких как антикоагулянтное, антитромбоцитарное и фибринолитическое лечения.
EA200401011A 2002-02-21 2003-02-17 Новые соединения аминокислоты, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их EA006389B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0202199A FR2836143B1 (fr) 2002-02-21 2002-02-21 Nouveaux derives d'acides amines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
PCT/FR2003/000506 WO2003070690A2 (fr) 2002-02-21 2003-02-17 Nouveaux derives d'acides amines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200401011A1 EA200401011A1 (ru) 2004-12-30
EA006389B1 true EA006389B1 (ru) 2005-12-29

Family

ID=27636380

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200401011A EA006389B1 (ru) 2002-02-21 2003-02-17 Новые соединения аминокислоты, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их

Country Status (21)

Country Link
US (1) US7265220B2 (ru)
EP (1) EP1476421A2 (ru)
JP (1) JP4106337B2 (ru)
KR (1) KR100668194B1 (ru)
CN (1) CN1257889C (ru)
AR (1) AR038443A1 (ru)
AU (1) AU2003224198A1 (ru)
BR (1) BR0307776A (ru)
CA (1) CA2474785A1 (ru)
EA (1) EA006389B1 (ru)
FR (1) FR2836143B1 (ru)
GE (1) GEP20074100B (ru)
HK (1) HK1079764A1 (ru)
MA (1) MA27110A1 (ru)
MX (1) MXPA04007988A (ru)
NO (1) NO20043910L (ru)
NZ (1) NZ534359A (ru)
PL (1) PL370817A1 (ru)
UA (1) UA77763C2 (ru)
WO (1) WO2003070690A2 (ru)
ZA (1) ZA200406027B (ru)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7592461B2 (en) * 2005-12-21 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
GB0807828D0 (en) * 2008-04-29 2008-06-04 Vantia Ltd Aminopyridine derivatives
US9290485B2 (en) * 2010-08-04 2016-03-22 Novartis Ag N-((6-amino-pyridin-3-yl)methyl)-heteroaryl-carboxamides
GB201322091D0 (en) 2013-12-13 2014-01-29 Cambridge Entpr Ltd Modified serpins for the treatment of bleeding disorders
US11666888B2 (en) 2018-02-05 2023-06-06 Bio-Rad Laboratories, Inc. Chromatography resin having an anionic exchange-hydrophobic mixed mode ligand
US20210395299A1 (en) * 2018-10-29 2021-12-23 Huahai Us Inc. Novel dipeptide compounds and uses thereof

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69406083T2 (de) * 1993-04-28 1998-02-26 Kumiai Chemical Industry Co Aminosäureamide, bakterizide für gartenbau und landwirtschaft sowie herstellungverfahren
US6566493B1 (en) * 1996-11-19 2003-05-20 The University Of Vermont Peptidomimetics containing 6-peptidylamino-1-naphthalenesulfonamide moieties
AU2300699A (en) * 1998-02-17 1999-08-30 Ono Pharmaceutical Co. Ltd. Amidino derivatives and drugs containing the same as the active ingredient

Also Published As

Publication number Publication date
MA27110A1 (fr) 2004-12-20
PL370817A1 (en) 2005-05-30
GEP20074100B (en) 2007-05-10
CN1633412A (zh) 2005-06-29
AR038443A1 (es) 2005-01-12
KR100668194B1 (ko) 2007-01-11
ZA200406027B (en) 2006-06-28
US20050085517A1 (en) 2005-04-21
UA77763C2 (en) 2007-01-15
FR2836143A1 (fr) 2003-08-22
WO2003070690A2 (fr) 2003-08-28
KR20040085219A (ko) 2004-10-07
EP1476421A2 (fr) 2004-11-17
NO20043910L (no) 2004-09-20
FR2836143B1 (fr) 2004-04-16
NZ534359A (en) 2005-12-23
BR0307776A (pt) 2004-12-07
CA2474785A1 (fr) 2003-08-28
US7265220B2 (en) 2007-09-04
EA200401011A1 (ru) 2004-12-30
AU2003224198A1 (en) 2003-09-09
HK1079764A1 (en) 2006-04-13
JP2005517734A (ja) 2005-06-16
MXPA04007988A (es) 2004-11-26
CN1257889C (zh) 2006-05-31
WO2003070690A3 (fr) 2004-04-08
JP4106337B2 (ja) 2008-06-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6534535B1 (en) Inhibitors of factor Xa
US6545055B1 (en) Inhibitors of factor Xa
US6180627B1 (en) Antithrombotic agents
US6638980B1 (en) Inhibitors of factor Xa
EP0977745B1 (en) Thioaryl sulfonamide hydroxamic acid compounds
RU2232760C2 (ru) Ингибитор сериновых протеаз и фармацевтическая композиция на его основе
US6710043B1 (en) Amide compounds
US7312235B2 (en) Benzamide inhibitors of factor Xa
JPH11508242A (ja) アリールスルホニルアミノベンゼン誘導体およびＸａ因子阻害物質としてのその使用
EP0739886B1 (en) Selective thrombin inhibitors
CA2311969A1 (en) Heteroaryl aminoguanidines and alkoxyguanidines and their use as protease inhibitors
JPWO2003089410A1 (ja) フェニルアラニン誘導体
US4873253A (en) Phenylalanine derivative and proteinase inhibitor
EP1373194A1 (en) BENZAMIDE INHIBITORS OF FACTOR Xa
KR19990076817A (ko) 아미디노 프로테아제 억제제
JPH06509076A (ja) ２−［３−（４−アミジノ−フェニル）］−プロピオン酸誘導体、その製造および使用
JPH06345757A (ja) 置換された（２−オキソ−１−ベンズイミダゾリニル）−ピペリジン類、それらの製造方法、および抗レトロウイルス剤としての使用
AU1770001A (en) Beta-amino acid-, aspartic acid- and diaminopropionic-based inhibitors of factorxa
EA006389B1 (ru) Новые соединения аминокислоты, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их
US6673817B1 (en) Inhibitors of factor Xa
SK13512002A3 (sk) N-(heterocyklyl)benzén- alebo -pyridínsulfónamidy ako antitrombotické a antikoagulačné činidlá a spôsob ich výroby
EA002645B1 (ru) Новые соединения 2,3-метаноаминокислоты, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции
SK1062001A3 (en) Isoquinolines as urokinase inhibitors
CA2610436C (en) Carboxamide derivatives of pyrrolidine, piperidine and hexahydroazepine for the treatment of thrombosis disorders
US20040034071A1 (en) Thioaryl sulfonamide hydroxamic acid compounds

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU