JPH06509076A - ２−［３−（４−アミジノ−フェニル）］−プロピオン酸誘導体、その製造および使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ２−［３−（４−アミジノ−フェニル）］−プロピオン酸誘導体、その製造およ び使用 本発明は新規の２−　［３−（４−アミジノ−フェニル）コープロビオン酸誘導 体、その製造ならびに疾患の治療のためのその使用に関する。

トロンビンはセリンプロテアーゼのグループに所属し、血液凝固カスケードにお ける最終的な酵素として中心的な役割を演じる。内因的ならびに外因的な凝固カ スケードは、多くの強化段階を経て、プロトロンビンからトロンビンを形成させ る０次に、トロンビンの触媒作用によるフィブリノーゲンの分解が血液凝固、ひ いては可能な血栓形成を引き起こす、さらに、トロンビンは、血小板因子３およ び凝固因子ＸＩＩＩならびに多数の高活性媒介物の形成によりトロンビン形成を 強化する血小板の凝集を刺激する。

トロンビン形成およびトロンビン作用は、白色動脈血栓ならびに赤色静脈血栓の 発生の際の中心的な現象であり、従って、薬剤についての潜在的に有効な攻撃点 である。トロンビン阻害剤は、ヘパリンとは反対に、補因子とは無関係に、トロ ンビンの凝固カスケード中での作用ならびに血小板への作用を同時に完全に阻害 することができる。この阻害剤は、急性期における経皮経口冠状血管形成（ｐｅ ｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ　ｔｒａｎｓｌｕｍｉｎａｌ　ｃ。

ｒｏｎａｒｙ　ａｎｇｉｏｐｌａｓｔｙ）および溶菌による血栓塞栓性（ｔｈ　 ｒｏｍｂｏｅｍｂｏ　ｌ　ｉ　ｃ　）現象を阻害し、体外循環（心臓−肺一装置 、血液透析）における抗凝血剤として使用することができる。この抗凝血剤は一 般に血栓形成予防のために、たとえば外科的手術の後に利用することができる。

低分子量のトロンビン阻害剤として、今までに２種類の化合物が記載されている 。

ａ）　ベンズアミジン系の物質（ＤＤ　１１５，９５４．　ＦＲ２，５９３，８ １２，ＦＲ２，５９３，８１３，ＥＰ　２３６．＋６４．およびＣ，Ａ、　ＩＩ ３．６＋８２ｊ　（１９９０））およびｂ）　アルギニン系の物質（ＵＳ　４， ２５８，１９２．　ＤＥ　２．８０１゜４７８、　ＥＰ　２９３．８８＋、　Ｅ Ｐ　１８５．３９０）しかし、式・ およびＲ’は同じまたは異なってもよく、水素、飽和または不飽和の６個までの Ｃ原子を有するアルキル基またはアラルキル基またはアリール基を表わすか、ま たはＲ１およびＲ１はこれらと結合する窒素原子と一緒になって、５〜７員の飽 和した環を表わし、この環は場合により４個までのＣ原子を有するアルキル基に より置換されており、１個の酸素原子を含有してもよく、その際、窒素原子およ び酸素原子は１．２−もしくは１．４−位置にあり、 および、その際、Ｒ１は水素、飽和または不飽和の６個までのＣ原子を有するア ルキル基、シクロアルキル基またはアラルキル基を表わし、 （ｎはｌ、２．３．４または５を表わす）Ａｒは、フェニル基またはα−または β−ナフチル基を表わし、これらは場合により１個以上のハロゲン原子、ニトロ 基、アミノ基、Ｃ，−Ｃ，モノ−もしくはビスアルキルアミノ基、ヒドロキシ基 、Ｃ３〜Ｃ４アルキル基、０１〜Ｃ，アルコキシ基、１個のメチレンジオキシ基 またはエチレンジオキシ基により置換されていてもよく、またはＡｒはピリジル 基、キノリル基またはイソキノリル基を表わし、これらは場合により１個以上の Ｃ３〜Ｃ，アルキル基または０１〜Ｃ４アルコキシ基により置換されている］で 示される２−［３−（４−アミジノ−フェニル）］−プロピオン酸誘導体、なら びにそれと生理学的に認容性の酸との塩が、より優れた作用を有することが見出 された。

Ｂがピロリジノン基、ピペリジノン基またはピペリドン基を表わし、Ａが基ニー ＮＲ’Ｒ”を表わし、その際、Ｒ１およびＲ１は窒素原子と一緒になって５〜７ 員の環を表わし、この環は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基により置換されていてもよく 、およびＡｒは１個以上の０１〜Ｃ４アルコキシ基により置換されている１個の β−ナフチル基を表わす化合物が有利である。

ＡおよびＢは前記したものを表わし、Ａｒはβ−ナフチル基を表わし、この基は １または２個のメトキシ基により４．５．６．７および／または８位で置換され るか、または１個のメチレンジオキシ基またはエチレンジオキシ基により前記の 位置で置換されているような化合物が特に有利である。

この新規の化合物は１個または２個の不斉中心を有している。このような化合物 は、両方の不斉中心に関してラセミ体としてならびにその対本体として存在する ことができる。フェニルアラニン構造でＲ−配置である化合物が有利である。

新規の化合物は、所望の場合に、生理学的に認容性の酸との塩の形で存在しても よい、生理学的に認容性の酸として、特に次のものが上げられる　塩酸、ヨウ化 水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、マロン酸、サリチル酸、マレイン酸、 フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、乳酸、グ ルコン酸、グルクロン酸、アミドスルホン酸、安息香酸、酒石酸。

新規の化合物は、式１■： ［式中、Ｒ４はＣ５〜Ｃ，アルキルまたはベンジルを表わし、Ｘは酸素原子また は硫黄原子を表わす］で示される化合物を、アンモニアまたはアンモニウム塩と 反応させ、こうして得られた化合物を場合により生理学的に認容性の酸との塩の 形に変換することにより製造される。

式ＩＴの反応は、原則として４０〜８０℃で、極性有機溶剤、たとえばテトラヒ ドロフラン、アセトン、ジオキサン、メタノールまたはジメチルホルムアミド中 で行われる。この反応は原則として１−１０時間後に完了する。

この新規の化合物の製造に対して必要な出発物質は記載されていない、この出発 物質は次のように得ることができる： Ｉｐ−シアンフェニルアラニン部分の合成ａ）　ｐ−シアンフェニルアラニンの 製造は、ドイツ民主共和国特許第１５５９５４号明細書に記載されている、アセ トアミノマロンエステルを、ｐ−シアンベンジルハロゲニドを用いてアルキル化 した後、生じた付加物を鹸化および脱炭酸によりｐ−シアンフェニルアラニンに 変換し、その際、ニトリル官能基の部分加水分解により分離困難な副生成物が生 じる０次に記載する方法は所望のｐ−シアンフェニルアラニン成分をより高い収 率および純度で提供する。

ｂ）　ｐ−シアンフェニルアラニン成分は、イソニトリル酢酸エステルを第２級 アミンＨＮ　Ｒ’　Ｒ”と反応させて化合物２にし、その際、Ｒ１およびＲ２は 前記したものを表わす（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　１９７７、２４９参照）。

この化合物（Ｒ’ｆ−Ｈ，Ｒ″≠Ｈ）は、次いで、適当な塩基（たとえばカリウ ムｔ−ブチレート、ブチルリチウムまたはリチウムジイソプロピルアミド）を用 いて脱プロトンし、タイプ３のｐ−シアンベンジル化合物と反応させる。Ｘはこ の場合、核離脱基、たとえばハロゲンまたはアルキル−もしくはアリールスルホ ネートを表わす。イソニトリル酢酸エステルとｐ−シアンベンジルハロゲニドと の反応とは反対に、イソニトリル酢酸アミド２を用いてほとんどもっばらモノア ルキル化が行われる。

引き続き、４中のイソニトリル基は有利に水性の酸性条件下で、アミン５に加水 分解される。

Ｃ）　適当な塩基の使用下でのＮ−（ジフェニルメチレン）−グリシンエステル （Ｒ’＝Ｃ１〜ｃｇ）　６．！：、ｐ−シアンベンジル化合物３との反応が、モ ノアルキル化された化合物７を生じさせ、この保護基を酸性条件下テ加水分解す る（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ、　４７．２６６３−２６６６（１９８２）参照 ）、ベンゾフェノンイミン基の代わりにベンズアルデヒドイミンを使用する際に 、ｐ−シアンベンジルプロミドを用いて千ノーおよびビスアルキル化ｄ）　鏡像 体純粋のアミン成分５および８は、光学活性酸を用いたラセミ分割またはｅ）ま たはｆ）による鏡像体選択的合成により得られる。

ｅ）　ビスラフチムニ−チル９　（Ｒ’＝Ｃ，〜Ｃ，）と、ｐ−シアンベンジル 化合物３との、公知の文献の方法（＾ｎｇｅｗ、　（：ｈｅｍ、　９２．２０５ 　（１９８０）；　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　１９８２．８６４、８６８；　Ｔｅｔ ｒａｈｅｄｒｏｎ　３９２０８５　（１９８３）、　Ａｎｎ、　ＣｈｅＩ！。

１９８３、１１３３）による反応は、化合物１０を生じる。この物質の酸性加水 分解は、鏡像体純粋のｐ−シアンフェニルアラニンエステル１１を提供する。こ の場合、Ｒ−配置のラフチムニ−チル９から、Ｓ−配置のアラニンエステル１１ およびその逆が生じ、この場合、Ｓ−配置の化合物９を使用するのが有利である 。

ｆ）　イミダゾリジノン１２をｐ−シアンベンジル化合物３と公知の文献の方法 （Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　４４５２７７　（１９８８）　）と同様に反応させ る際に、中間生成物１３の加水分解によりｐ−シアンフェニルアラニン１４が生 じる。

ｇ）　方法Ｃ）でキラルケチミン誘導体、たとえばショウノウケチミン誘導体１ ５を使用する場合、キラルアラニンエステル１７が生じる（Ｓｙｎｔｈ、　Ｃｏ ｍ＋ｉ、　１９．８８１−８８８　（＋９８３）参照）。

ｈ＞　ｐ−シアンフェニルアラニンエステル８．１１．１７中のアミノ官能基を 保護基で一時的に保護した場合、エステル官能基の加水分解およびカルボン酸の 活性化の後にアルコールとの反応により他のエステルを製造することができ、同 様にアンモニアもしくは第１級または第２級アミンとの反応により相応するアミ ド２１を得ることができ、その際、Ｒ１およびＲ′はＨであってもよい、これら の化合物１８〜２１はラセミ形であっても、鏡像体純粋であってもよい。

アミド結合形成のための化学的方法は、（Ｍｕｅｌｌｅｒ。

Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　（：ｈｅｏｉｅ　Ｖｏｌ 　ＸＶ／２．　ｐｐ　ｌ−３６４、Ｔｈｉｅｍｅ　Ｖｅｒｌａｇ、　Ｓｔｕｔｔ ｇａｒｔ、　＋９７４ＨＪｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ＆　５ｏｎｓ、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ 、　’＋９７６）および他のペプチド化学の標準的方法において詳細に取り扱わ れている。アミド法、対称および混合無水物法、その場で生じるかまたはあらか じめ調製した活性エステル法およびカプリング試薬（活性剤）、特にジシクロへ キシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、 １−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１゜２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミドヒドロ クロリド（ＥＤＣＩ）、ｎ−プロパンホスホン酸無水物（ＰＰＡ）　、Ｎ、Ｎ− ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）アミドリン酸クロリド（ＢＯＰ−Ｃ Ｉ　）　、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、カスドロ試薬（Ｃａｓｔ ｒｏ’ｓ　Ｒｅａｇｅｎｚ　（Ｂ　ＯＰ））　、　Ｏ−ベンゾトリアゾリル−Ｎ 、Ｎ、Ｎ’　、Ｎ’　−テトラメチルウロニウム塩（ＨＢＴＵ）、２．５−ジフ ェニル−２，３−ジヒドロ−３−オキソ−４−ヒドロキシチオフェンジオキシド （Ｓｔｅｇｌｉｃｈｓ　Ｒｅａｇｅｎｚ；　ＨＯＴ　ＤＯ）および１，１′　− カルボニル−ジイミダゾール（ＣＤＩ）を用いたアミド結合形成法が有利である 。

これらのカプリング試薬は、単独でまたは添加剤、たとえばＮ、Ｎ’−ジメチル −４−アミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯ Ｂｔ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアジン（ＨＯＯＢｔ）、Ｎ−ヒドロキシスク シンイミド（ＨＯ３ｕ）または２−ヒドロキシピリジンと組み合せて使用するこ とができる。

ペプチド合成の際に、文献に公知の３つの保護基技術が有利である　ベンジルオ キシカルボニル（Ｚ）−１ｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢｏＣ）−および９− フルオロエニルメチルオキシカルポニル（Ｆｍｏｃ）保護基技術。

１Ｉ　ピロリジノンの合成 ａ）　出発物質としてのメチオニン誘導体アミン５．８．１１．１７および２１ （以後２２と略記する）（Ｒ３≠Ｈ，Ａは式■と同様）は、ペプチド化学におい て通常の条件下で（前記参照）Ｎ−保護されたメチオニン２３と反応させて２４ にする。ＹはＣｂｚ、ＢＯＣまたはＦｍｏ　ｃ保護基を表わす。

アルキル−またはアラルキルハロゲン化物Ｒ’　Ｘ。

有利にヨウ化メチルもしくは臭化ベンジルを用いた２４のアルキル化により得ら れたスルホニウム塩２５は、適当な塩基を用いてピロリジノン環２６に環化され る。

塩基として水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブチレート、ブチルリチウム、リチ ウム−ビス−（トリメチルシリル）アミド、リチウムジイソプロピルアミドが適 当であり、その際、最後のものが有利である。保護基の分割によりアミン２７が 生じる。

ｂ）　出発物質としてのアスパラギン酸誘導体ペプチド化学において通常の条件 下で、Ｎ−保護されたアスパラギン酸誘導体２８（Ｒ″−０１〜Ｃ４アルキル、 ベンジル）とアミン５もしくは２１との反応により中間生成物２９が生じ、この エステル官能基を選択的に還元してアルコールにし、脱離基Ｘ（たとえばハロゲ ン基、メシレート基、トリフレート基、トシレート基）に変換する。適当な塩基 （前記したメチオニンと同様）を用いて処理する場合に、ピロリジノン３２が得 られ、これは引き続き脱保護される。

Ｃ）　出発物質としてのオキサゾリジノンアルデヒド誘導体 還元条件下での保護された誘導体３４（この合成は記載されている（ＴＨ４２６ ５５１（１９９６））、Ｙ’＝Ｃｂｚ）と、アミン２２（Ｒ’＋Ｈ）との反応に より、化合物３５が生じ、これは塩基を用いて保護されたピロリジノン３６に変 換した。Ｃｂｚ−保護基の使用の際に、これは引き続き水素化分解的に分割され る。しかし、Ｙ′はすでに１個のＡｒ５Ｏ＋基を表わすことができ、それにより この基は分子中に残留する。オキサゾリジノンアルデヒド誘導体３４は、それぞ れ鏡像体純粋で使用される。

適当な塩基を用いて、α−アミノ吉草酸誘導体４゜ＩＩＩ　ピペリジノンの合成 ａ）　出発材料としてのグルタミン酸誘導体Ｎ−保護されたアスパラギン酸誘導 体２８かも出発するピロリジノン３３の製造と同様に、出発物質として相同のグ ルタミン酸誘導体３７を使用した場合に、相応するピペリジノン３９を製造する ことができる。

０ＯＲ５ ｂ）　出発物質としてのα−位置に脱離基を有するα−アミノ−吉草酸誘導体 Ｎ−置換ｐ−シアンフェニルアラニン誘導体２０（Ｒ’ｆ−Ｈ，Ｒ’≠Ｈ、Ｙ　 ＝　Ｃｂ　ｚ　、ＣＦ　ｓ　ＣＯ）を、＜Ｘ＝ハロゲン、メシレート基、トリフ レート基、トシレート基；Ｘ＝Ｂｒ、Ｙ’　＝ＢＯＣ，Ｒ””Ｃ４Ｈ，；Ｊ、　 Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　４９．３５２７　（１９８４））でアルキル化する場合 、中間生成物４１が得られ、これは保護基Ｙの分割によりピペリジノン３８に環 化するするとができる。

Ｃ）　出発物質としてのオキサゾリジノンアルデヒド誘導体 ｒｌｃと同様に、相同のオキサゾリジノンアルデヒド誘導体４２　（Ｙ＝Ｃｂ　 ｚ　：Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、　２５゜９２７　（＋９８４））を アミン２２（Ｒ’≠Ｈ）と反応させる場合、相応するピペリジノン４４もしくは ４５が得られる。

Ｙ′がＡｒ５Ｏ＋基である場合、この基は分子中に残留する。

Ｙ’　＝　ＡｒＳＯ２，Ｃｂｚ ｄ）　出発物質としてのオルニチン誘導体３−（ｐ−シアンフェニル）ピルビン 酸アミド４６をＮ−保護されたオルニチン誘導体４７（Ｒ’＝Ｃ，〜Ｃ，）と縮 合し、引き続きイミン基を還元することで中間生成物４９が生じ、これはピペリ ジノン３８に環化することができる。

Ｔ１７　し門Ｉｌ＋、”ノ幻ト１ドレベＩＩ　Ｘ５　ノ１１シ≠禾故７シ１．＋ Ｎ ｅ）　出発物質としてのイソニトリル酢酸エステルイソニトリル酢酸エステルと ピペリジン（Ｉ　ｂ）との反応と同様に、アミン５もしくは２１（Ｒ’≠Ｈ５Ｒ ２≠Ｈ）を用いた反応の際に、中間生成物５１が生じ、これは、塩基の作用下で １．３−ジハロゲンアルカン（Ｘ’、Ｘ’＝Ｈａｌ）を用イチビ／＜　ＩＪジノ ン５２に環化することができる。このイソニトリル基は水性の酸性加水分解によ りアミン３９に変換することができる。

ＩＶ　こＵソ１ノｂよＵこヘーノンノノと万嘗晟スル不ン酸クロリドとの反応 中間体の２７．３３．３９および４５は、芳誉族スルホン酸クロリドＡ　ｒ　Ｓ 　Ｏｓ　ＣＩと、塩基触媒のもとてスルホンアミド５３および５４に反応させる ことがＶ　ピリドンの合成 ３−ニトロ−２−ヒドロキシ−ピリジン５５から出発して、α−ハロゲン酢酸エ ステル（Ｒ″＝　Ｃ，−Ｃ，、Ｘ＝Ｃ１，Ｂｒ）５６を用いたＮ−アルキル化に より、ピリドン５７が得られる。相応するし一ブチルエステル（Ｒ’＝Ｃ（ＣＨ ，）ｌ）を使用する場合、ピリドン５７中のこれはトリフルオロ酢酸を用いて容 易に分解することができる。カルボン酸５８は、アミンＨＮＲ’Ｒ”（Ｒ’、Ｒ ′≠Ｈ）を用いて活性化することにより、ロゲン酢酸アミド（Ｒ１、Ｒ’６Ｈ， Ｘ＝ＣＩ、Ｂｒ）６０と反応させることにより直接製造することができる。５９ 中のニトロ官能基の触媒による還元により、アミノピリドン６１が生じる。この アミノピリドンを、次に芳誉族スルホン酸クロリドＡｒ５ＯｔＣ１と反応させ、 引き続き、次のアルキル化に対してＳＯ，ＮＨ官能基の保護のために、ジ−ｔ− ブチルジカーボネートを用いて中間生成物６３に反応させる。６３を脱保護（有 利にリチウムジイソプロピルアミドを使用）した後、ｐ−シアンペンジルハロゲ ニド３を用いてピリドン６４にアルキル化する。ＢＯＣ保護基は、引き続きまた はニトリルをアミジン官能基（段落ＶＩＩ参照）に変換した後、トリフルオロ酢 酸を用いて分割することができる。

５３　ム さらに、同様に、エステル５７はエステル６６もしくは６７に変換することがで きる。

釘 Ｖｌ　エステル官能基の中間生成物２６．３６．４４．５３．５４．６６および ６７への変換 Ｉｈと同様に、エステル官能基を加水分解すること特表千６−５０９０７６　（ ９） により２６．３６．４４．５３および５４　（Ａ＝ＯＲり　Ｒ１≠Ｈ−４Ｒ’＝ Ｈ）もしくは６６および６７（Ｒ’≠Ｈ５→Ｒ’＝Ｈ）にし、カルボン酸を活性 化し、引き続きアルコールと反応させることにより他のエステル（Ａ＝ＯＲ’） ｌ：Ｌ、アミン（ＨＮＲＩＲｌ）と反応させることにより相応するアミド（Ａ＝ ＮＲ’Ｒ’）を製造することができる。

ＶＩＩ　ニトリル官能基のアミジン官能基への変換５３．５４．６５および６７ 中のニトリル官能基の変換を、一般的方法で、一方で、ビナ−変法（Ｐｉｎｎｅ ｒＶａｒｉａｎｔｅ　）を用いて、アルコール（Ｒ’＝Ｃ１〜Ｇ、）の酸接触付 加により、イミノエーテル６８の形成下に行われ、これはアンモニアもしくはア ンモニウム塩を用いて相応するアミジンＩが生成される。他方で、アミジン基は 、硫化水素を５３．５４．６４．６５．６６もしくは６７中のニトリル官能基に 付加し、生じたチオアミド基６９もしくは７０をアルキルハロゲン化物を用いて 硫黄に関してアルキル化し、イミノチオエーテル７１もしくは７２をアンモニア もしくはアンモニウム塩と反応させ、ＢＯＣ保護されたアミジン誘導体は、（有 利に塩化メチレン中でトリフルオロ酢酸を用いる）保護基の分割により最終生成 物■に変換することができる。

本発明による化合物は、他のセリンプロテアーゼ（例えばトリプシン及びプラス ミン）に実質的に影響せずに、良好なトロンビン−抑制作用を有する。従フて、 血栓塞栓性疾患、例えば心臓梗塞、血栓生成及び塞栓形成の予防及び治療のため に使用することができる。

新規化合物のトロンビン−抑制剤としての薬理学的特性表示は、次ぎの試験方式 で行った。

１、試験管内での血漿−トロンビン時間（ＰＴＺ）クエン酸塩血漿を得るために 、人血とクエン酸ナトリウム（０，１１モル／ｌ）とを混合しく血液９部十ツク エン酸ナトリウム１）、引き続いて室温で、１６００×ｇでＩＯ分間遠掛分離し た。基質溶液もしくは溶剤５０μｍに、クエン酸塩血漿５０μｌを添加し、３７ ℃で２分間恒温保持する。その後、３℃に温度調節されたトロンビン試薬（Ｂｏ ｅｈｒｉｎｇｅｒ　Ｍａｎｎｈｅｉｍ）　１００μｍをピペットで添加し、凝血 の出現までの時間を測光法の血液凝固速度計で測定する。

相対的な効能の尺度として、血漿−トロンビン時間を１００％延長する試験物質 の濃度（モル／Ｉ）をＥＣ１゜。とじて計算する。

血漿−トロンビン時間は、線維素原及び線維素凝集からトロンビン誘発性繊維素 を形成すること、即ち凝血の最終段階を含む。

２、トロンビン及び他のセリンプロテアーゼ（トリプシン、キモトリプシン、プ ラスミン、Ｘａ因子、活性プロティンＣ）の活性のアミド分解の測定（＾■１ｄ ｏｌｙｔｉｓｅｈｅ　Ｂｅｓｔｉｉｍｕｎｇ） テスト原理。

アニリン（黄色） マイクロプレート（Ｍｉｋｒｏｐｌａｔｔｅｎ）中に、トリス−緩衝液（トリス 　５０ｍモル／１．ＮａＣ１１５４ｍモル／１．ｐＨ８，０）中のトロンビン（ ０，１２４ＩＵ／ｍ１．ＥＫ　Ｏ，ｌ　ＩＵ／ｍｌ）各々２５０μｌを装入した 。この溶液に溶剤（対照）もしくは試２３８．０．６２ｍモル／１．ＥＫ　Ｏ， １ｍモル／１）５０μｌの添加により開始させ、２５℃で短い混合後に、恒温保 持する。５分後に、３５％酢酸５０μｌの添加により反応を中止し、（６３０ｎ ｍに対して）４０５ｎｍでの吸光を測定する０反応終了後に測定した吸光は、酵 素活性に比例する。

相対的効力の尺度として、酵素活性を５０％減少させる試験物質の濃度（モル／ ｌ）をＩＣ，。とじて計算する。

他のセリンプロテアーゼのアミド分解活性への作用も、トロンビンと同様にして 検査し、トリプシン（０゜ＴＳ表＋６−６−５ｏｃ）ｏ７６（ ９）１／ｌ）は、Ｓ−２２２２（０，１ｍモル／１）を用い、キモトリプシン（ ０，２ｍｇ／ｌ）は、Ｓ−２５８６（０，１ｍモル／ｌ）を用い、プラスミン（ ０，０４ＣＵ／ｍｌ）は、Ｓ−２２５１（０，１ｍモル／ｌ）を用い、Ｘａ因子 （０，２ｎｋａｔ／ｍｌ）は、Ｓ−２７６５（０，１ｍモル／１）を用い、活性 プロティンＣは、Ｓ−２３６６（０，２ｍモル／ｌ）を用いて（各々テスト中の 最終濃度）検査する。このテストの結果は、試験物質の作用の選択性に関する情 報を与える。

３、試験管内でのトロンビン誘発された血小板凝固新鮮なヒトのクエン酸塩血液 （血液９部十クエン酸ナトリウム０．１１モ２１；／ｌ）を、血小板富裕血漿（ ＰＲＰ）及び血小板欠乏血漿（ＰＰＰ）を得るために２５０Ｘｇで１６分間もし くは３６７０Ｘｇで２０分間遠心分離する。

血小板凝固の測定のために、ＰＲＰ４４５μｍに、溶剤（対照）もしくは試験物 質５μｌを添加し、室温で５分間恒温保持する。その後、バッチを凝集測定機（ ＥＬＶＩ　８４０）中で、３７℃で３分間恒温保持し、１１０００ＲＰで４分間 撹拌する。トロンビン溶液（パッチ中の最終濃度　０．１５ＩＵ／ｍ１）５０μ ｍの添加により凝集が開始する。血小板凝固は、試料の、単位時間当たりに測定 された透過率の変化を介して測定する（スロープ法：Ｓｌｏｐｅ−Ｍｅｔｈｏｄ ｅ）。

相対的作用の尺度として、血小板の凝集を５０％阻害する試験物質の濃度（モル ／１）をＩｃｅ。とじて計算する。

４、ラットの動静脈の分岐での抗血栓作用この実験では、ガラス毛細管により動 静脈分岐中に人工血栓生成を発生させる。

麻酔（ウレタン２５％、２　ｘ　８　ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇ腹腔内）をかけたラッ トを温度調節した（３７℃）熱ペンチ上に仰向きに固定する。短いポリエチレン カテーテル（Ｐｏｒｔｅｘ、ＰＥ　５０）を、開いた右頚動脈及び頚静脈中に埋 め込み、生理ＮａＣｌｉｅ液で満たし、クリップで閉じる。

カテーテルの開端部に２０．０ｍｍ長さのガラス毛細管（内径１．０ｍｍ）を接 続し、これは、線維酵素原表面として作用する。

試験物質の適用は、静脈内、皮下、経口で又は浸剤として行う、試験物質又は溶 剤（対照）を所望の時間（５，６０又は３６０分）恒温保持した後に、クリップ をはずして分岐を開ける０分岐により血液流は、ガラス毛細管の真中で測定され る分岐温度の迅速な上昇を持たらす。室温から体温までの上昇は、分岐の貫通性 の指標である。温度は、分岐の閉塞まで、長くとも３０分間、連続的に記録する 。

分岐を開ける際及び実験の終わりに、血漿中の抗−Ｆｌｌａ活性を測定するため の血液試料を付加的に採取する。

実験の評価は、定量的に行う、対数で表した投与量及び時間（処理群と対照群の 終了時間の差として）の値を用いて、線状回帰を計算する。異なるテスト物質の 作用の比較のために回帰度の式からＥＤ　１５分（対照群に対して終了時間の延 長１５分をもたらす投与量）についての値を計算する。

このテストで、新規化合物は、非常に良好な特性を示す。

新規化合物は、慣用法で、経口又は腸管外（皮下、静脈内、筋向、腹膜内）に投 薬することができる。適用は、蒸気又はスプレーを用いて鼻咽喉をとおしても種 類による。一般に、−日の作用物質用量は、経口投与で約ｉｏ〜１０００ｍｇ／ 体重ｋｇであり、腸管外投与で約１〜ｌｏｏｍｇ／体重ｋｇである。

新規化合物は、慣用のガレメス適用形の固体又は液体で、例えば錠剤、フィルム 錠剤、カプセル、粉末、顆粒、糖衣錠、生薬、溶液、軟膏、クリーム又はスプレ ーで使用することができる。これらは、慣用法で製造する。その際、作用物質は 、慣用のガレヌス助剤、例えば錠剤結合剤、充填剤、保存剤、錠剤崩壊剤、流動 調整剤、可塑剤、湿潤剤、分散剤、乳化剤、溶剤、遅延剤、酸化防止剤及び／又 は噴射ガスと共に加工することができる（Ｈ，５ｕｃｋｅｒ　ｅｔ　ａｌ：Ｐｈ ａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ、Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒ ｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、　１９７８参照）、そうして得られた適用形は、 作用物質を、通常１〜９９重量％の量で含有する。

実験部分 全反応は、不活性ガス、有利に窒素下に実施した。

反応に使用した溶剤は、分子篩上で乾燥させた。

例１ ａ）α−イソシアン酢酸ピペリジドの製造無水メタノール２００ｍ１中のイソシ アン酢酸エチルエステル２５．８ｇ（２２８ｍモル）に、無水ピペリジン４８． ７ｇ　（５７０ｍモル）を添加し、室温で一晩撹拌した。引き続いて反応混合物 を蒸発乾固させ、エーテル／イソプロパ、ノールを用いて結晶化させた。

ベージュ固体物質とし、て、α−イソシアン酢酸ピペリジド３３ｇ（＃理論の９ ５％）が得られた。

ｂ）３　（ｐ−シアンフェニル）−２−イソシアンプロピオン酸ピペリジド Ｔ　ｌ（Ｆ　１６０　ｍ　ｌ中のα−イソシアン酢酸ピペリジド２２．０ｇ　（ １４４，５ｍモル）を、ＴＨＦ４３０ｍｌ中のリチウムジイソプロピルアミド１ ５９ｍモルに一７０℃で滴加した。引き続いて、ＴＨＦ３００ｍ１に溶かしたｐ −シアンベンジルプロミド２８．３ｇ（１４４，５ｍモル）を反応混合物に一７ ０℃で滴加し、この温度で３時間撹拌しくＤＣ−管理、展開剤ＣＨ，ＣＩ、／Ｃ Ｈ，ＯＨ９／ｌ）、かつ反応終了後に、特表十６−５０９０７６　（１０） 水７０ｍ１を滴加した。この溶液を真空中で蒸発濃縮し、残分をＩＮ塩酸で酸性 にし、塩化メチレンで抽出し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、回転濃 縮した。固体生成物にエーテルを添加し、−晩撹拌し、翌日吸引濾過した。水気 の多い固体物質として、３−（ｐ−シアンフェニル）−２−イソシアンプロピオ ン酸ピペリジド３０．９ｇ（＋母液の再処理による３゜３ｇ）が得られた（理論 の８６％）。

ｃ）ｐ−シアンフェニルアラニニルピペリジド−ヒドロクロリドの製造 ３（ｐ−シアンフェニル）−２−イソシアンプロピオン酸ピペリジド１７．４ｇ 　（５９，２ｍモル）をジオキサン１６０ｍ１及び濃塩酸２４ｍ１と一緒に、６ ０℃で４５〜６０分間撹拌しくＤＣ−管理、展開剤ＣＨＩＣ１，／ＣＨＩＯＨ９ ／１　）、引き続いて反応混合物を真空中で蒸発濃縮し、残分を水にとり、少量 の酢酸で抽出し、水層にアンモニアを添加し、塩化メチレンで抽出し、硫酸マグ ネシウム上で乾燥させ、がっ真空中で、蒸発濃縮した。残分をアセトン中にとり 、塩酸を用いて塩酸塩をエーテル中で沈殿させた。沈殿物を吸引濾過し、エーテ ルで洗浄した。白色固体物質として、ｐ−シアンフェニルアラニニルとベリシト ヒドロクロリド１６．３ｇ　（＝８３％）が得られた。

ｄ）ＢＯＣ−Ｌ−（Ｓ−メチル）−メチオニル−Ｄ。

Ｌ−４−シアンフェニルアラニニルビベリジドーヨージドの製造 ＢＯＣ−Ｌ−メチオニル−Ｄ、Ｌ−４−シアンフェニルアラニニルピペリジド１ １．２ｇ　（２２，９２ｍモル）を、塩化メチレン３５ｍ１及び３つ化メチル４ ５ｍ１と一緒に、閉じられたフラスコ中で、室温で４日間撹拌した。塩化メチレ ン及び余ったヨウ化メチルは、先ず水流真空で、引き続き高真空中で室温で完全 １７除去した。残分は、更に精製することなく、次ぎのｅ）に記載の環化に使用 した。

ｅ）３　ｆｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−１−（２−（３−（４−シア ンフェニル）プロピオン酸ピペリジド））−ピロリジン−２−オンの製造−７０ ℃で製造されｆ＝　Ｔ　ＨＦ　３００　ｍ　ｌ中のリチウムジイソプロピルアミ ド６５．９ｍモルの溶液に、ＴＨＦ１００ｍｌ中に溶かした前記バッチｄ）の生 成物を滴加した。−７０℃での反応時間３０分後に室温までゆっくりと加熱し、 この温度で一晩撹拌した。その後、反応混合物を真空中で蒸発濃縮し、残分をエ ーテル中にとり、ＩＮ塩酸溶液で洗浄し、エーテルに不溶の部分を濾去し、エー テル層を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ真空中で蒸発濃縮し た。

少し汚染された３（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−１−（２−（３−（ ４−シアンフェニル）プロピオン酸ピペリジド））−ピロリジン−２−オン８゜ ７ｇ（＃８６°も）が得られ、これは、更に精製せずに、更に使用した。

ｆ）３−アミノ−１−（２−（３−（４−シアンフェニル）−プロピオン酸ピペ リジド））ピロリジン−２−オン（トリフルオルアセテートとして）の製造ｅ） により得られた粗生成物を塩化メチレン４３ｍ１及びトリフルオル酢酸２３ｍ１ と一緒に室温で９０分間撹拌した。引き続いて反応混合物を先ず水流真空中で、 次いで高真空中で、室温で蒸発濃縮した。生じた適度に汚染された生成物３−ア ミノ−１−（２−（３−（４−シアンフェニル）−プロピオン酸ピペリジド）） ピロリジン−２−オン（トリフルオルアセテートとして）は、更に精製せずに次 ぎの工程に使用した。

ｇ）３−　（６，７−ジメトキシ−ナフタリンー２−スルホニルアミノ）−１− （２−（３−（４−シアンフェニル）プロピオン酸ピペリジド））−ピロリジン −２−オンの製造 ｆ）により得られた生成物を塩化メチレン２５ｍ１中に溶かし、かつ塩化メチレ ン２５ｍ１に漕がされた６、７−シメトキシナフタリンー２−スルホン酸クロリ ド５．６７ｇ　（１９，８ｍモル）を添加した。引き続いてトリエチルアミン７ ．６ｍｌを添加し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で蒸発濃縮し、酢 酸エステル中にとり、２Ｎ塩酸で、引き続いて飽和食塩溶液で抽出し、硫酸マグ ネシウム上で乾燥させ、かつ蒸発濃縮した。混合物は、カラムクロマトグラフィ ー（シリカゲル（０，０６３〜０．２００ｍｍ）　２５０ｍ１．０〜３％増加す るメタノールを有する塩化メチレン）で精製した。はぼ純粋な３−（６，７−ジ メトキシ−ナフタリンー２−スルホニルアミノ）−１−（２−（３−（４−シア ンフェニル）プロピオン酸ピペリジド））−ピロリジン−２−オン７．７５ｇ（ ２工程にわたる収率：６６％）が得られた。

ｈ）３−　（６，７−ジメトキシ−ナフタリンー２−スルホニルアミノ）−１− （２−（３−（４−アミノチオカルボニルフェニル）プロピオン酸ピペリジド） ）−ピロリジン−２−オンの製造 ３−（６，７−ジメメキシーナフタリンー２−スルホニルアミノ）−１−（２− （３−（４−シアンフェニル）プロピオン酸ピペリジド））−ピロリジン−２− オン４．６ｇ　（７，７８ｍモル）をトリエチルアミン５ｍｌ及びピリジン８０ 　ｍ　ｌ中に溶かし、硫化水素を飽和するまで通した０反応混合物を一晩放置し 、引き続いて、水６００ｇ及び濃塩酸１００ｍ１からなる混合物中に滴加した。

沈殿物を吸引濾過し、ＴＨＦ中に溶かし、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ 蒸発濃縮した。残分にエーテルを添加し、室温で３０分間撹拌し、沈殿物を吸引 濾過した。少し汚染された３−（６，７−ジメトキシ−ナフタリンー２−スルホ ニルアミノ）−１−（２−（３−（４−アミノチオカルボニルフェニル）プロピ オン酸ピペリジド））−ピロリジン−２−オンは、更に精製せずに次ぎの工程で 使用した。

１）３−（６，７−ジメトキシ−ナフタリンー２−スルホニルアミノ）−１−［ ２−（３−（４−（メチルチオ−イミノメチル）−フェニル）−プロピオン酸ピ ペリジド）］−］ピロリジンー２−オの製造ｈ）で得られた粗生成物にヨウ化メ チル１０ｍ１を添加し、室温で７５分間撹拌した。引き続き、先ず水流真空中で 、次いで高真空中で、室温で蒸発乾固した。

適度に汚染された３−（６，７−ジメトキシ−ナフタリンー２−スルホニルアミ ノ）−１−［２−（３−（４−（メチルチオーイ“ミノメチル）−フェニル）− プロピオン酸ピペリジド）］−］ピロリジンー２−オは、精製せずに次ぎの工程 で使用した。

ｊ）３−（６，７−ジメトキシ−ナフタリンー２−スルホニルアミノ）−１−［ ２−（３−（４−アミジノフェニル）−プロピオン酸ピペリジド）］−］ピロリ ジンー２−オンヒドロヨーシの製造 １）で得られた粗生成物を酢酸アンモニウム１．２８ｇ及びメタノール８０ｍ１ と一緒に、６０〜６５℃で９０分間撹拌し、引き続いて真空中で蒸発濃縮した。

残分を塩化メチレン８０ｍ１中にとり、不溶性分を濾去した。濾液を真空中で蒸 発濃縮した。残分を少量のエタノール中にとり、酢酸エステルで生成物を沈殿さ せた。この精製処置を何度も繰り返した。集めた母液を同様にこの方法で精製す ることができた。白色固体物質として、ヒドロヨーシトとしての純粋３−　（６ ゜７−ジメトキシ−ナフタリンー２−スルホニルアミノ）−１−［２−（３−（ ４−アミジノフェニル）−プロピオン酸ピペリジド）コービロリジンー２−オン ２゜９ｇ　（４５０，６％、３工程にわたる）が得られた。

（３Ｓ）−３−（６，７−ジメトキシ−ナフタリンー２−スルホニルアミノ）− １−［２（Ｒ，５）−２−（３−４４−アミジノフェニル）−プロピオン酸ピペ リジド）コービロリジンー２−オンのジアステレオマー混合物をＭＰＬＣを用い て分離することができた。

反応ｇ）に必要な６．７−ジメトキシ−ナフタリンー２−スルホン酸クロリドは 、次ぎのようにして製造した ５０％水素化ナトリウム懸濁液９．６ｇ　（２００ｍモル）をヘキサン中に装入 し、脱油し、かつＤＭＦ約２５０ｍ１を添加した。室温で、ＤＭＦ２００ｍｌ中 の６．７−ジヒドロキシ−ナフタリンー２−スルホン酸ナトリウム１４．４ｇ　 （５５ｍモル）の溶液をそこに滴加し、水素発生の終了後に更に４５分間後反応 させた。引き続いて、ヨウ化メチル５１．１ｇ（３６０ｍモル）を２０分にわた り滴加し、その際温度は２５℃を超えず、かつ室温で一晩撹拌した。引き続いて 、反応混合物を少量の氷水に装入し、その後、真空中で蒸発濃縮し、何度もアセ トン中にとり、蒸発濃縮した。

残分は、アセトン１１から再結晶させた。

そうして得られた、まだ無機塩を少量含有する、６゜７−ジメトキシ−ナフタリ ンー２−スルホン酸ナトリウムの粗生成物を更に精製せずに塩化チオニル４５ｍ １と一緒に６０℃で５０分間撹拌し、引き続いて真空中で蒸発濃縮し、残分を塩 化メチレン中にとった。不溶性成分を濾去し、塩化メチレン溶液で洗浄し、硫酸 マグネシウム上で乾燥させ、真空中で蒸発濃縮した。

残分をエーテルｌｌ中にとり、活性炭を添加し、濾去し、かつｌ　ＯＯｍ　Ｉま で蒸発濃縮した。冷却の際に。

生成物が、晶出し、これを吸引濾過し、冷エーテルで後洗浄した。

純粋な６．７−ジメトキシ−ナフタリンー２−スルホン酸クロリド９．１ｇ（４ ５８％）が得られた。

例２ ａ）Ｎ−（ナフタリン−２−スルホニル）−Ｌ−もしくはＤ−グルタミン酸ジメ チルエステルの製造し又はＤ−グルタミン酸ジメチルエステルヒドロクロリド２ ８．４ｇ　（１３４，２ｍモル）を塩化メチレン３００ｍ１中に装入した。そこ に、トリエチルアミン７０ｍ１　（５１，２ｇ、５０５ｍモル）及びＴＨＦ１０ ０ｍｌ中に溶かされたナフタリン−２−スルホン酸クロリド２５．８ｇ　（１１ ３，８ｍモル）を順番に１０〜１５℃で漬加した。その後室温で１時間撹拌し、 引き続いて反応溶液を真空中で蒸発濃縮し、残分をエーテル／酢酸エステル中に とり、先ず希スルホン酸アミド水溶液で、次いで水で何度も洗浄し、有機層を硫 酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ真空中で蒸発濃縮した。純粋なＮ−（ナフタ リン−２−スルホニル）−Ｌ−もしくはＤ−グルタミン酸ジメチルエステル３３ ゜４ｇ（理論の７６％）が得られた。

ｂ）Ｎ−（ナフタリン−２−スルホニル）−Ｌ−もしくはＤ−グルタミン酸の製 造 Ｎ−（ナフタリン−２−スルホニル）−り一又はＤ−グルタミン酸ジメチルエス テル２９．５ｇ　（８０゜７ｍモル）をメタノール５００ｍ１中に溶かし、２Ｎ −苛性ソーダ溶液１７０ｍ１　（３４０ｍモル）と共に一晩撹拌した。濃塩酸で ｐＨ１に調整し、真空中で反応溶液を蒸発乾固させ、残分を塩化メチレン大量／ 水少量中に分配し、塩化メチレン層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、回転濃縮 し、残分を塩化メチレンから再結晶させる。その際、白色固体物質として、Ｎ− （ナフタリン−２−スルホニル）−Ｌ−もしくはＤ−グルタミン酸２０．３ｇ（ 理論の７５％）が得られた。

ｃ）３−［３−（ナフタリン−２−スルホニルアミノ）−オキサゾリジン−５− オン−４−イル］−プロピオン酸の製造 Ｎ−（ナフタリン−２−スルホニル）−グルタミン酸１９．３ｇ　（５７，２ｍ モル）をｐ−ホルムアルデヒド３．４ｇ　（１１４，４ｍモル）、塩化チオニル ０゜５ｇ（４ｍモル）及び無水酢酸６．１ｇ（６０ｍモル）と−緒に、酢酸１４ ０ｍ１中で、１００℃で５時間加熱した。不完全な反応に基づき、更にｐ−ホル ムアルデヒド３．４ｇ　（１１４，４ｍモル）、塩化チオニル０．５ｇ　（４ｍ モル）及び無水酢酸６．１ｇ（６０ｍモル）を添加し、１００℃まで８時間加熱 した。真空中で溶剤を除去後に、残分を塩化メチレン中にとり、水で洗浄し、硫 酸マグネシウム上で乾燥させ、かつ真空中で蒸発濃縮した。酢酸の除去のために 、固体を水で何度も洗浄した。乾燥後に、生成物をジイソプロピルエーテルと共 に沸騰させ、その後、濾液を回転濃縮することにより、はぼ純粋な３−　［３− （ナフタリン−２−スルホニルアミノ）−オキサゾリジン−５−オン−４−イル ］−プロピオン酸１５．３ｇ（理論の７６％）が得られた。

ｄ）３−　［３−（ナフタリン−２−スルホニルアミノ）−オキサゾリジン−５ −オン−４−イル］−プロパナールの製造 無水ジメチルホルムアミド１．４ｍｌ　（１８，２ｍモル）を塩化メチレン５０ ｍ１中に装入した。０℃で、不活性ガス雰囲気下に、塩化オキサリル２．０ｍｌ ＜２８．２ｍモル）を塩化メチレン７０ｍ１中に滴加し、０℃で３０分間撹拌し 、引き続いて溶剤を真空中で除去した。残存する白色塩（著しく吸湿性）をＴＨ Ｆ／アセトニトリル（１：　１）１２０ｍｌ中に懸濁させ、−３０℃まで冷却し た。そこに、３−　（３−（ナフタリン−２−スルホニルアミノ）−オキサゾリ ジン−５−オン−４−イル］−プロピオン酸５．６ｇ　（１６ｍモル）をＴＨＦ ３０ｍ　ｌ中のピリジン１．０７ｍｌ（１６ｍモル）と−緒に滴加し、引き続い て一２０℃で２０分間更に撹拌した１反応混合物を一７５℃まで冷却し、Ｃｕ− １−ヨーシト３０７ｍｇを添加した後に、ＴＨＰ２０ｍｌ中のリチウムトリーｔ −ブトキシアルミニウムヒドリド５．６ｇ　（２１，８ｍモル）の溶液をゆっく り滴加し、その後この温度で１時間撹拌した。引き続いて２Ｎ塩酸溶液３０ｍ１ で、−７５℃に急冷し、室温まで加熱後に、溶剤を真空中で除去し、残分を塩化 メチレン中にとり、Ｃｕ塩を濾去し、有機層を水で３回洗浄し、硫酸マグネシウ ム上で乾燥させ、真空中で蒸発濃縮した。僅かに不純な３−［３−（ナフタリン −２−スルホニルアミノ）−オキサゾリジン−５−オン−４−イル］−プロパナ ール５．４ｇが得られ、これは、その安定性の低さのため、迅速に引き続き加工 した。

ｅ）３−（ナフタリン−２−スルホニルアミノ）−１−（２−（３−４４−シア ンフェニル）−プロピオン酸ピペリジド）コービペリジンー２−オンの製造メタ ノール３０ｍ１中の新たに活性化された分子篩（４人）７．５ｇに、塩化メチレ ン１５ｍ１中の３−［３−（ナフタリン−２−スルホニルアミノ）−オキサゾリ ジン−５−オン−４−イル］−プロパナールー粗生成物２．５ｇ（〜７．５ｍモ ル）、塩化メチレン１５ｍ１中のｐ−シアンフェニルアラニニルとペリシトヒド ロクロリド２．２ｇ　（７，５ｍモル）及び酢酸ナトリウム１．２ｇ　（１４， ６ｍモル）を順次添加した。約１２℃まで冷却後に、ＴＨＦ２０ｍ　ｌ中に溶か したシアン水素化ホウ素ナトリウムＱ、９ｇ　（１４゜３ｍモル）を３５分間滴 加し、室温で３時間撹拌した。

引き続き、固体成分を濾去し、塩化メチレンで後洗浄し、集めた濾液を真空中で 回転濃縮し、残分を酢酸エステル中にとり、希アミドスルホン酸水溶液（ｐＨ１ ）で、かつ飽和食塩溶液ズ５回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中 で回転濃縮した。シリカゲル（０，０６３〜０．２００ｍｍ／Ｎ＄出液　塩化メ チレン／メタノール）のクロマトグラフィーにより、純粋な３−（ナフタリン− ２−スルホニルアミノ）　−１−［２−（３−（４−シアンフェニル）−プロピ オン酸ピペリジド）］−］ピペリジンー２−オン３５ｇ　（３工程により理論の ８５％）が得られた。

ｆ）３−（ナフタリン−２−スルホニルアミノ）−１−［２−（３−（４−アミ ジノフェニル）−プロピオン酸ピペリジド）］−］ピペリジンー２−オの製造の ための引き続く反応を、ｌｈ、ｉ及びＪと同様にして行った。

例３ ａ）２−（３−ニトロピリド−２−オン−１−イル）−酢酸−ｔ−ブチルエステ ルの製造 粉末化された炭酸カリウム６３．３ｇ　（４５９ｍモル）をＤＭＦ１００ｍｌ中 に懸濁し、０℃まで冷却し、この温度で、ＤＭＦ１００ｍｌ中の２−ヒドロキシ −３−ニトロ−ピリジン２１．５ｇ　（１５３ｍモル）の懸濁液を添加した。０ ℃で、１０分間の撹拌後に、ＤＭＦ５０ｍｌ中のブロム酢酸−ｔ−ブチルエステ ル２３．６ｍｌ　（３１，４ｇ、１６１ｍモル）を滴加し、引き続いて４５分間 撹拌し、その際、強烈な赤色着色が生じた。炭酸カリウムを吸引濾過し、濾液を 水性塩酸で酸性に調整しくｐＩ−ｆ３）、塩化メチレンで抽出し、有機層を水で ２回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発濃縮する。まだ付着している ＤＭＦ及びブロム酢酸−ｔ−ブチルエステルを高真空中で除去した後に、生成物 をジイソプロピルエーテルと共に撹拌して、２−（３−ニトロピリド−２−オン −１−イル）−酢酸−ｔ−ブチルエステル３５．５ｇ（理論の９０％）が得られ た。

ｂ）２−（３−ニトロピリド−２−オン−１−イル）−酢酸の製造 塩化メチ１２１１０ｍｌ中の２−（３−ニトロピリド−２−オン−１−イル）− 酢酸−ｔ−ブチルエステル３５．５８（１４０ｍモル）にトリフルオル酢酸１特 表十６−５０９０７６　（１３） ０７ｍｌ　（１５９，０ｇ、１．４０モル）を添加し、室温で２時間撹拌した０ 反応混合物を真空中で蒸発濃縮し、残分をジイソプロピルエーテルとかき混ぜ、 固体を吸引濾過した。その際、２−（３−ニトロピリド−２−オン−１−イル） −酢酸２２．１ｇ（理論の８０％）が得られた。

ｃ）２−（３−ニトロピリド−２−オン−１−イル）−酢酸ピペリシトの製造 ２−（３−ニトロピリド−２−オン−１−イル）−酢酸ｌｏｇ　（５０，５ｍモ ル）をＴＨＦ５００ｍｌ中に溶かし、−２０℃まで冷却し、ＴＨＦ３０ｍｌ中の 塩化ピパリン酸７ｍｌ　（６，７ｇ、５５．６ｍモル）及び同様にＴ　ＨＦ　３ ０　ｒｉｒ　１中のトリエチルアミン７ｍｌ　（５，１ｇ、５０．５ｍモル）を 滴加し、その後、−２０°Ｃで更に２０分間撹拌した。引き続いて、ＴＨＦ４０ ｍｌ中のピペリジン５ｍｌ　（４，３ｇ、５０゜５ｍモル）を滴加し、反応混合 物を一２０℃で更に３０分間撹拌した。反応溶液をＩＮ塩酸で酸性に調整し、塩 化メチレンで何度も抽出し、有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥さ せ、真空中で蒸発濃縮する。残分をヘキサンと何度も沸騰させ、熱濾過した。

その際、まだ僅かにピパロイルピペリジド不純物を含有する２−（３−ニトロピ リド−２−オン−１−イル）−酢酸ビベリシト１１．８ｇ（理論の８８％）が得 られた。

ｄ）２−　（３−アミノピリド−２−オン−１−イル）−酢酸ビベリシト−ヒド ロクロリドの製造２−（３−ニトロピリド−２−オン−１−イル）−酢酸ビペリ シト２２．８ｇ　（８６ｍモル）をメタノール４６０ｍ１中に溶かし、氷酢酸９ ．８ｍｌ　（１０゜３ｇ、１７２ｍモル）及び活性炭上の１０％パラジウム３． ４ｇを添加し、少し過圧で水素で水素化した。

反応終了後に、触媒を吸引濾過して、メタノールで洗浄し、かつ濾液を真空中で 蒸発濃縮した。残分をアミドスルホン酸水溶液にとり、塩化メチレンで２回抽出 しく主にピパロイルピペリジドを含有する）、その水層をアルカリ性にし、塩化 メチレンで４回抽出し、抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、エーテル性塩 酸で酸性に調整し、かつ真空中で蒸発濃縮した。２−（３−アミノピリド−２− オン−１−イル）−酢酸ビベリシト−ヒドロクロリド１４．２ｇ（理論の６１％ ）が得られた。

ｅ）２−［３−（ナフタリン−２−スルホニルアミノ）−ピリド−２−オン−１ −イルコー酢酸ピペリジドの製造 塩化メチレン２５０ｍ１中の２−（３−アミノピリド−２−オン−１−イル）− 酢酸ビベリシト−ヒドロクロリド１４．２ｇ　（５３，５ｍモル）及びピリジン ４３．２ｍｌ　（４２，３ｇ、５３５ｍモル）の溶液に、塩化メチレン１００ｍ ｌ中のナフタリン−２−スルホン酸クロリド１０．３ｇ　（４５，５ｍモル）を 滴加し、室温で１．５時間撹拌した。引き続いて、反応溶液をＩＮ塩酸で酸性に 調整し、有機層を水で１回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で蒸 発濃縮した。２−（３−（ナフタリン−２−スルホニルアミノ）−ピリド−２− オン−１−イル］−酢酸ビベリシト１８．４ｇ（理論の９５％）が得られた。

ｆ）２−　［３−（ナフタリン−２−スルホニルアミノ−Ｎ−ｔ−ブチルオキシ カルボニル）−ピリド−２−オン−１−イルコー酢酸ピペリジドの製造２−　［ ３−（ナフタリン−２−スルホニルアミノ）−ピリド−２−オン−１−イル］− 酢酸ビベリシト１３．４ｇ　（４３ｍモルンーを塩化メチレン３００ｍ１中に溶 かし、ジ−ｔ−ブチルカルボネート９．４ｇ　（４３ｍモル）及びジメチルアミ ノピリジン５．３ｇ（４３ｍモルモル順次添加し、その際均−な溶液が生じ、こ れを更に４０分間撹拌した。引き続いて反応溶液をＩＮ塩酸でｐＨ２，５に調整 し、有機層を水で１回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で回転濃 縮した。ヘキサンから撹拌抽出して、２−［３−（ナフタリン−２−スルホニル アミノ−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル）−ピリド−２−オン−１−イル］− 酢酸ビペリシト２２．０ｇ　（理論の９７．３％）が得られた。

ｇ）３−（ナフタリン−２−スルホニルアミノ−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニ ル）−１−（２−（３−（４−シアンフェニル）−プロピオン酸ピペリジド）− ピリド−２−オンの製造 ＴＨＦ４０ｍｌ中のジイソプロピルアミン１．４ｍｌ　（１，０３ｇ、１０．１ ４ｍモル）に、ヘキサン中の１５％ブチルリチウム溶液６．１ｍ！　（１０，１ ４ｍモル）、ＴＨＦ４０ｍｌ中の２−　Ｃ３−（ナフタリン−２−スルホニルア ミノ−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル）−ピリド−２−オン−１−イルゴー酢 酸ビベリシト４，１ｇ　（７，８ｍモル）及びＴＨＦ３０ｍｌ中のｐ−シアンベ ンジルプロミド１．４ｇ　（７，０２ｍモル）を−７０℃で、順次滴加した。− ７０℃で２時間の撹拌後に、バッチを室温まで加熱し、塩化メチレンを添加し、 ＩＮ塩酸でｐＨ２，５に調整し、水層を抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸マ グネシウム上で乾燥させ、真空中で蒸発濃縮した。生じた粗生成物をカラムクロ マトグラフィーで絹製したくシリカゲル０．０６３〜０１２００ｍｍ、溶出液： 塩化メチレン／メタノール）。３−（ナフタリン−２−スルホニルアミノ−Ｎ− ｔ−ブチルオキシカルボニル）−１−（２−（３−（４−シアンフェニル）−プ ロピオン酸ピペリジド）−ピリド−２−オン２．５ｇ（理論の５６％）が得られ た。

ｈ）３−（ナフタリン−２−スルホニルアミノ−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニ ル）−１−（２−（３−（４−アミジノフェニル）−プロピオン酸ピペリジド） −ピリド−２−オンの製造をｌｈ、ｉ及びＪと同様にして実施した。ＢＯＣ−保 護基（トリフルオル酢酸／塩化メチレン）の離脱後に、トリフルオルアセテート としての３−（ナフタリン−２−スルホニルアミン）−１−（２−（３−（４− アミジノフェニル）−プロピオン酸ピペリジド）−ピリド−２−オンが得られた 例１〜３と同様にして次ぎのちのを製造することができる： ４）３−　（ナフタリン−２−スルホニルアミノ）−１−［２−（３−（４−ア ミジノフェニル）−プロピオン酸ピペリジド）］−−］ピロリジンー２−オン５ ３−（ナフタリン−２−スルホニルアミノ）−１−［２−（３−（４−アミジノ フェニル）−プロピオン酸エチルエステル）］−］ピペリジンー２−オン６３− （ナフタリン−２−スルホニルアミノ）−１−Ｃ２−（３−（４−アミジノフェ ニル）−プロピオン酸）コービベリジンー２−オン ７）３−　（ナフタリン−２−スルホニルアミノ）−１−［２−（３−（４−ア ミジノフェニル）−プロピオン酸エチルエステル）］−］ピロリジンー２−オン ８３−　（ナフタリン−２−スルホニルアミノ）−１−［２−（３−＜４−アミ ジノフェニル）−プロピオン酸）コービロリジンー２−オン ９）３−（ナフタリン−２−スルホニルアミノ）−１−［２−（３−（４−アミ ジノフェニル）−プロピオン酸エチルエステル）コービリドー２−オン１０）３ −（ナフタリン−２−スルホニルアミノ）−１−［２−（３−（４−アミジノフ ェニル）−プロピオン酸）コービリドー２−オン ＋１）３−（４−メトキシナフタリン−２−スルホニルアミノ）−１−［２−（ ３−（４−アミジノフェニル）−プロピオン酸ピペリジド）コービベリジンー２ −オン １２）３−（４−メトキシナフタリン−２−スルホニルアミノ）−１−［２−（ ３−（４−アミジノフエニ１３）３−（４−メトキシナフタリン−２−スルホニ ルアミノ）−１−［２−（３−（４−アミジノフェニル）−プロピオン酸）］− ］ピペリジンー２−オン＋４３−（４−メトキシナフタリン−２−スルホニルア ミノ’）　−１−［２−（３−（４−アミジノフェニル）−プロピオン酸ピペリ ジド）コービロリジンー２−オン １５）３−　（４−メトキシナフタリン−２−スルホニルアミノ）−１−［２− （３−（４−アミジノフェニル）−プロピオン酸エチルエステル）］−］ピロリ ジン＝２−オ ン６）３−（４−メトキシナフタリン−２−スルホニルアミノ）−１−［２−（ ３−（４−アミジノフェニル）−プロピオン酸）］−］ピロリジンー２−オン１ ７３−（４−メトキシナフタリン−２−スルホニルアミノ）−１−Ｃ２−（３− （４−アミジノフェニル）−プロピオン酸ピペリジド）コービベリドー２−オン １８）３−（４−メトキシナフタリン−２−スルホニルアミノ）−１−Ｃ２−（ ３−（４−アミジノフェニル）−プロピオン酸エチルエステル）コービベリドー ２−オン １９）３−（４−メトキシナフタリン−２−スルホニルアミノ）−１−［ｊ≠（ ３−（４−アミジノフェニル）−プロピオン酸）］−］ピペリドー２−オン２０ ３−　（６−メドキシナフタリンー２−スルホニルアミノ）−１−Ｃ２−（３− （４−アミジノフェニル）−プロピオン酸ピペリジド）コービベリジンー２−オ ン ２１）３−（６−メドキシナフタリンー２−スルホニルアミノ）−１−Ｃ２−（ ３−（４−アミジノフェニル）−プロピオン酸エチルエステル）］−］ピペリジ ンー２−オ ン２）３−　（６−メドキシナフタリンー２−スルホニルアミノ）−１−［２− （３−（４−アミジノフェニル）−プロピオン酸）］−ピペリジン−２−オン２ ３）３−　（６−メドキシナフタリンー２−スルホニルアミノ）−１−［２−（ ３−（４−アミジノフェニル）−プロピオン酸ピペリジド）］−］ピロリジンー ２−オ ン４）３−　（６−メドキシナフタリンー２−スルホニルアミノ）−１−［２− （３−（４−アミジノフェニル）−プロピオン酸エチルエステル）コービロリジ ンー２−オン ２５）３−　（６−メドキシナフタリンー２−スルホニルアミノ）−１−［２− （３−（４−アミジノフェニル）−プロピオン酸）］−］ピロリジンー２−オン ２６３−　（６−メドキシナフタリンー２−スルホニルアミノ＞−１−ｃ２＝　 、（３−（４−アミジノフェニル）−プロピオン酸ピペリジド）］−］ピペリド ー２−オ ン７）３−　（６−メドキシナフタリンー２−スルホニルアミノ）　−１−［： ２−　（３−（４−アミジノフェニル）−プロピオン酸エチルエステル）コービ ペリドー２−オン ２８）ｌ−（６−メドキシナフタリンー２−スルホニルアミノ）−１−［２−（ ３−（４−アミジノフェニル）−プロピオン酸）］−］ピペリドー２−オン２９ ３−　（７−メドキシナフタリンー２−スルホニルアミノ）−１−［１−（３− （４−アミジノフェニル）−プロピオン酸ピペリジド）］−］ピペリジンー２− オ ン０）３−　（７−メドキシナフタリンー２−スルホニルアミノ）−１−［２− （３−（４−アミジノフェニル）−プロピオン酸エチルエステル）］−］ピペリ ジンク２−オ ン１）３−（７−メドキシナフタリンー２−スルホニルアミノ）−１−Ｃ２−（ ３−（４−アミジノフェニル）−プロピオン酸）］−］ピペリジンー２−オン３ ２３−　（７−メドキシナフタリンー２−スルホニルアミノ）−１−［２−（３ −（４−アミジノフェニル）−プロピオン酸ピペリジド）］−］ピロリジンー２ ルアミノ−１−［２−（３−（４−アミジノフェニル）−プロピオン酸エチルエ ステル）］−］ピロリジン＝２−オ ン４）３−　（７−メドキシナフタリンー２−スルホニルアミノ）−１−［２− （３−（４−アミジノフェニル）−プロピオン酸）］−］ピロリジンー２−オン ３５３−　（７−メドキシナフタリンー２−スルホニルアミノ）−１−［２−（ ３−（４−アミジノフェニル）−プロピオン酸ピペリジド）コービベリドー２− オン ３６）３−　（７−メドキシナフタリンー２−スルホニルアミノ）−１−［２− （３−（４−アミジノフェニル）−プロピオン酸エチルエステル）コービベリド ー２−オン ３７）３−（７−メドキシナフタリンー２−スルホニルアミノ）−１−［２−（ ３−（４−アミジノフェニル）−プロピオン酸）］−］ピペリドー２−オン３８ ３−　（６，７−シメトキシナフタリンー２−スルホニルアミノ）　−１−［２ −（３−（４−アミジノフェニル）−プロピオン酸ピペリジド）コービベリジン ー２−オン ３９）３−　（６，７−シメトキシナフタリンー２−スルホニルアミノ）−１− ［２−（３−（４−アミジノフェニル）−プロピオン酸エチルエステル）］−］ ピペリジンー２−オン　、− ４０）３−　（６，７−シメトキシナフタリンー２−スルホニルアミノ）　−１ −［２−（３−（４−アミジノフェニル）−プロピオン酸）］−］ピペリジンー ２−オ ン１）３−　（６，７−シメトキシナフタリンー２−スルホニルアミノ）　−１ −［２−（３−（４−アミジノフェニル）−プロピオン酸ピペリジド）〕−〕ピ ロリジンー２−オ ン２）３−　（６，７−シメトキシナフタリンー２−スルホニルアミノ）−１− ［２−（３−（４−アミジノフェニル）−プロピオン酸エチルエステル）］−］ ピロリジンー２−オ ン３）３−（６，７−シメトキシナフタリンー２−スルホニルアミノ）−１−［ ２−（３−（４−アミジノフェニル）−プロピオン酸）］−］ピロリジンー２− オ ン４）３−　（６，７−シメトキシナフタリンー２−スルホニルアミノ’）−１ −’　［２−（３−（４−アミジノフェニル）−プロピオン酸ピペリジド）］− ］ピペリドー２−オ ン５）３−　（６，７−シメトキシナフタリンー２−スルホニルアミノ）−１− ［２−（３−（４−アミジノフェニル）−プロピオン酸エチルエステル）］−ビ ベルホニルアミノ）　−１−［２−（３−（４−アミジノフェニル）−プロピオ ン酸）］−］ピペリドー２−オン４７３−（４，６−シメトキシナフタリンー２ −スルホニルアミノ）−１−Ｃ２−（３−（４−アミジノフェニル）−プロピオ ン酸ピペリジド）］−］ピペリジンー２−オ ン８）３−　（４，６−シメトキシナフタリンー２−スルホニルアミノ）　−１ −［２−（３−（４−アミジノフェニル）−プロピオン酸エチルエステル）コー ビペリジンー２−オン ４９）３−　（４，６−シメトキシナフタリンー２−スルホニルアミノ）−１− ［２−（３−（４−アミジノフェニル）−プロピオン酸）コービベリジンー２− オン ５０）３−　（４，６−シメトキシナフタリンー２−スルホニルアミノ）−１− ［２−（３−（４−アミジノフェニル）−プロピオン酸ピペリジド）］−］ピロ リジンー２−オ ン　１）３−　（４，６−シメトキシナフタリンー２−スルホニルアミノ’）− １−［２−（３−（４−アミジノフェニル）−プロピオン酸エチルエステル）］ −］ピロリジンー２−オ ン２）３−　（４，６−シメトキシナフタリンー２−スルホニルアミノ）−１− ［２−（３−（４−アミジノフェニル）−プロピオシ酸）］−］ピロリジンー２ −オ ン３）３−　（４，６−シメトキシナフタリンー２−スルホニルアミノ）−１− ［２−（３−（４−アミジノフェニル）−プロピオン酸ピペリジド）］−］ピペ リドー２−オ ン４）３−　（４，６−シメトキシナフタリンー２−スルホニルアミノ）−１− ［２−（３−（４−アミジノフェニル）−プロピオン酸エチルエステル）］−］ ピペリドー２−オ ン５）３−　（４，６−シメトキシナフタリンー２−スルホニルアミノ）−１− （２−（３−（４−アミジノフェニル）−プロピオン酸）］−］ピペリドー２− オン５６３−　（６，７−シメトキシナフタリンー２−スルホニルアミノ）−１ −［２−（３−（４−アミジノフェニル）−プロピオン酸ピロリシト）］−］ピ ペリジンー２−オ ン７）３−　（６，７−シメトキシナフタリンー２−スルホニルアミノ）−１− ［２−（３−（４−アミジノフェニル）−プロピオン酸モルホリド）］−］ピペ リジンー２−オ ン８）３−　（６，７−シメトキシナフタリンー２−スルホニルアミノ）−１− ［２−（３−（４−アミジノフェニル）−プロピオン酸へキサヒドロアゼビド） ］ルホニルアミノ）−１−［２−（３−（４−アミジノフェニル）−プロピオン 酸ピロリシト）］−］ピロリジンー２−オ ン０）３−　（６，７−シメトキシナフタリンー２−スルホニルアミノ）　−１ −［２−（３−（４−アミジノフェニル）−プロピオン酸モルホリド）］−］ピ ロリジンー２−オ ン　１）３−　（６，７−シメトキシナフタリンー２−スルホニルアミノ）−１ −Ｃ２−（３−（４−アミジノフェニル）−プロピオン酸へキサヒドロアゼビド ）］−］ピロリジンー２−オ ン２）３−　（６，７−メチレンシオキシナフタリンー２−スルホニルアミノ’ ｌ−１−Ｃ２−（３−（４−アミジノフェニル）−プロピオン酸ピペリジド）コ ービベリジンー２−オン ６３）３−　（６，７−メチレンシオキシナフタリンー２−スルホニルアミノ） 　−１−［２−（３−（４−アミジノフェニル）−プロピオン酸エチルエステル ）コービペリジンー２−オン ６４）３−　（６，７−メチレンシオキシナフタリンー２−スルホニルアミノ） −１−［２−（３−（４−アミジノフェニル）−プロピオン酸）］−］ピペリジ ンー２−オ ン５）３−　（６，７−メチレンシオキシナフタリンー２−スルホニルアミノ） ’−１−［２−（３−（４−アミジノフェニル）−プロピオン酸ピペリジド）］ −］ピロリジンー２−オ ン６）３−　（６，７−メチレンシオキシナフタリンー２−スルホニルアミノ） −１−［２−（３−（４−アミジノフェニル）−プロピオン酸エチルエステル） コービロリジンー２−オン ６７）３−　（６，７−メチレンシオキシナフタリンー２−スルホニルアミノ） −１−［２−（３−（４−アミジノフェニル）−プロピオン酸）コービロリジン ー２−オン ６８）３−　（６，７−エチレンジオキシナフタリン−２−スルホニルアミノ） −１−［２−（３−（４−アミジノフェニル）−プロピオン酸ピペリジド）］− ］ピペリジンー２−オ ン９）３−　（６，７−エチレンジオキシナフタリン−２−スルホニルアミノ） −１−［２−（３−（４−アミジノフェニル）−プロピオン酸ピペリジド）コー ビロリジン−２−オン フロントページの続き （７２）発明者　プファイファー、トーマスドイツ連邦共和国　Ｄ　−６７０３ リムブルガーホーフ　フオンーデニスーシュトラーセ（７２）発明者　ヘフケン 、ハシス　ヴオルフガングドイツ連邦共和国　Ｄ−６７００ルートヴイッヒス　 ハーフエン　ダムシュテユツカーヴエーク　１０１ （７２）発明者　ベーム、ハシスーヨアヒムドイツ連邦共和国　Ｄ−６７０３リ ムブルガーホーフ　ハンスーザクスーシュトラーセ（７２）発明者　ホルンベル ガー、ヴイルフリートドイツ連邦共和国　Ｄ−６７００ルートヴイッヒス　ハー フエン　ムンデンハイマーシュトラーセ　１５２

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. １．式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 Ａは、▲数式、化学式、表等があります▼または−ＯＲ３を表わし、その際Ｒ１ およびＲ２は同じまたは異なってもよく、水素、飽和または不飽和の６個までの Ｃ原子を有するアルキル基またはアラルキル基またはアリール基を表わすか、ま たはＲ１およびＲ２はこれらと結合する窒素原子と一緒になって５〜７員の飽和 環を表わし、この環は、場合により４個までのＣ原子を有するアルキル基により 置換されており、１個の酸素原子を有していてもよく、その際、窒素原子および 酸素原子は１，２−もしくは１，４−位置にあり、 およびＲ３は水素、飽和または不飽和の６個までのＣ原子を有するアルキル基、 シクロアルキル基またはアラルキル基を表わし、 Ｂは▲数式、化学式、表等があります▼（ｎは１、２、３、４または５を表わす ）または基：▲数式、化学式、表等があります▼を表わし、Ａｒはフェニル基ま たはα−またはβ−ナフチル基を表わし、これらは場合により１個以上のハロゲ ン原子、ニトロ基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ４モノ−もしくはビスアルキルアミノ基 、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基、１個のメチ レンジオキシ基またはエチレンジオキシ基により置換されているか、またはＡｒ はピリジル基、キノリル基またはイソキノリル基を表わし、これらは場合により １個以上のＣ１〜Ｃ４アルキル基またはＣ１〜Ｃ４アルコキシ基により置換され ている］で示される２−［３−（４−アミジノ−フェニル）］−プロピオン酸誘 導体。
2. ２．式ＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ［式中、Ｒ４はＣ１〜Ｃ３アルキルまた はベンジルをあらわし、Ｘは酸素原子または硫黄原子を表わす］で示される化合 物を、アンモニアまたはアンモニウム塩と反応させ、こうして得られた化合物を 、場合により生理学的に認容性の酸を用いてその塩の形に変換することを特徴と する請求項１記載の式Ｉの化合物の製造方法。
3. ３．疾患の治療の際に使用する請求項１記載の式Ｉの化合物。