JP2004534717A - 因子Ｘａの活性を阻害する新規な化合物 - Google Patents
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Abstract
本発明の対象は次の式（Ｉ）の一つの化合物：
【化１】
またはそれらの一つの薬剤学的に許容される塩類、溶媒和物、水和物、または一つの製剤学的に許容される組成に関する。これらの化合物は、因子Ｘａの阻害並びに血栓塞栓症の予防及び／または治療のために使用することができる。
【化１】
またはそれらの一つの薬剤学的に許容される塩類、溶媒和物、水和物、または一つの製剤学的に許容される組成に関する。これらの化合物は、因子Ｘａの阻害並びに血栓塞栓症の予防及び／または治療のために使用することができる。
Description
【０００１】
本発明は、血液凝固阻止作用を有する新規な化合物（所謂抗凝血物質）並びにその薬理学的に許容される塩類または溶媒和物及び水和物、有効成分としてこれらを含む製剤学的組成、この種の化合物、塩類および組成を製造する方法、並びに血栓塞栓症の予防及び／または治療のためのその使用に関する。これらの化合物、塩類および組成は、因子Ｘａの非常に有効な阻害剤である。本発明は更にこれらの化合物および塩類のプロドラッグ、光学的に活性な形態、ラセミ化合物およびジアステレオマーに関する。
【０００２】
血栓塞栓症は、危険因子、例えばかなりの手術、かなり長い固定包帯、下肢の骨折、脂肪過多症、血液中の脂肪代謝障害、グラム陰性有機体の感染、癌および高齢のような危険因子を有する人の血液凝固傾向の増大に起因する。
【０００３】
静脈の血栓は、関連する静脈によりその廃棄物が処理される組織に１種の水腫または１種の炎症を引き起こす原因となり、深部静脈の血栓（所謂『深部静脈血栓症』）は、例えば肺塞栓症のような厄介な合併症の誘因となる。一方動脈の血栓は、関連する動脈から栄養を補給される組織を虚血的に壊死するおそれがあり、例えば関連する動脈が心臓冠状動脈の場合には心筋梗塞として発症する。その他の血栓塞栓症としては、例えば動脈硬化症、卒中（卒中発作）、狭心症、間歇性跛行がある。
【０００４】
正常の生理的条件下では、自然の血液凝固が破損した血管からの血液の損失を少量に止める。血液凝固の際に液状の血液が血餅、即ち膠状の物質に転化して、破損した血管からの漏れを血栓の形成により阻止する。その際プラズマの中に存在する可溶性のフィブリノーゲン（繊維素原）が数段階のプロセス、所謂血液凝固カスケード反応により繊維状膠状の凝血物質、フィブリンに変化する。
【０００５】
血液凝固の活性化には二つの異なる過程が認められる。内因性の血液凝固過程は、血液が非生理的表面に触れた際に始まる。一方外因性の血液凝固過程は、血管の損傷により開始される。この両方の血液凝固過程は一つの共通な過程に導かれ、そこで凝血因子Ｘである一つのセリンプロテナーゼがその活性形態（因子Ｘａ）に移行する。因子Ｘａは、所謂プロトロンビナーゼ複合体の中の因子ＶａとＣａ２＋と共に、プロトロンビン（トロンビンの前駆酵素）がトロンビンに変わるように作用し、このトロンビンがペプチドの分離によりフィブリノーゲンから、フィブリンモノマーを遊離し、これがフィブリン繊維に凝固することができる。最後に因子ＸＩＩＩによりフィブリン繊維が交差架橋して安定化する。
【０００６】
抗凝血物質は、血栓塞栓症の予防と治療の両方に使用される。狭い意味での抗凝血物質の場合に、凝血の所定の因子を直接阻止する即効性のヘパリンとビタミンＫ−アンタゴニスト（例えばクマリン誘導体）とが区別される。後者の場合、ビタミンＫの存在により左右される肝臓の中での特定の凝血因子の生産が阻止されて、その阻止作用は最初は徐々に行われる。その他の凝血阻止因子には、繊維素溶解システムを直接または間接に活性化する繊維素溶解酵素と、例えばアセチルサリチル酸のような血小板凝集阻止剤とがある。稀に使用される方法として、血液の中のフィブリノーゲンの濃度を酵素アンクロード（Ａｎｃｒｏｄ）（訳注：マレーシア産のマムシ毒由来のフィブリノーゲン分解酵素）により低下する方法がある。凝血阻止剤の使用の目的は、血管を閉鎖する凝血塊の生成を阻止するか、またはその生成後にこれを再溶解することにある。
【０００７】
上述の狭い意味での抗凝血物質、即ちヘパリンとビタミンＫ−アンタゴニストには欠点がある。へパリンの場合、非分画ヘパリン（ＵＦＨ）と低分子量のヘパリン（ＬＭＷＨ）とが区別される。ＵＦＨでは、一般に静脈内投与が必要なため血液凝固阻止作用にばらつきがあり、そのため患者の監視と投与量の調整とをしばしば実施しなければならない。ＬＭＷＨの方は調整不要の一定量の投与を皮下に行なうことができるけれども、その分子鎖が短いためにＵＦＨに比べてその効果が非常に僅かである。
【０００８】
ビタミンＫ−アンタゴニスト、例えばワルファリンは − おそらく遺伝的条件のために − その効果が患者によってまちまちである。上述の作用の開始が遅い点の他に、この欠点により患者を監視しなければならず、個人毎の投与量の調整が必要である。
【０００９】
その他の公知の抗凝血物質として、トロンビン阻害剤のグループがある。この分野の関連した研究活動の現状の展望は例えば次の文献から察知できる： Ｊｕｌｅｓ Ａ． Ｓｈａｆｅｒ， Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ， １９８８， ２： ４５８−４８５， Ｊｏｓｅｐｈ Ｐ． Ｖａｃｃａ， Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ， ２０００， ４： ３９４−４００， 並びにＦａｈａｄ Ａｌ−Ｏｂｅｉｄｉ 及びＪａｍｅｓ Ａ．Ｏｓｔｒｅｍ， ＤＤＴ， Ｖｏｌ． ３， Ｎｏ． ５， Ｍａｙ １９９８： ２２３−２３１．
【００１０】
トロンビン阻害剤の重大な欠点は、所要の効果を達成するには、出血傾向の増大が可能なように生体内でのトロンビン活性を強く抑制する必要があり、そのため投与量の設定が困難になる点である。
【００１１】
それに対して因子Ｘａの阻害剤はプロトロンビンからの新たなトロンビンの生成を抑制するように作用するが、一方一次の止血に必要な、一つの存在するトロンビンの活性を損なうことは無い。
【００１２】
上述の展望の文献の他に、ここで例えば次の特許を引用する：ＤＥ １９７ ４３ ４３５， ＤＥ １９７ ５５ ２６８， ＤＥ １９８ １９ ５４８， ＤＥ １９８ ３９ ４９９並びにＷＯ ００３１０６８。
【００１３】
これらの因子Ｘａの阻害剤の作用と副作用とのスペクトルは、部分的に未だ完全には研究されていない。
【００１４】
本発明の一つの課題は、有用な性質、特に血液凝固阻止作用を備えた新規な化合物を提供することであった。
【００１５】
更に正確に表現すれば、この課題は、改善された効果と低減された副作用及び／または向上した選択性とを備えた新規な因子Ｘａの阻害剤を提供することであった。それには適当な薬剤学的組成の提供が必要であった。このような化合物ないし組成は、それが特に経口投与が可能であることが望ましい。
【００１６】
本発明のもう一つの課題は、これらの新規な化合物を製造する一つの方法の提供であった。
【００１７】
更にこれらの新規な化合物は血栓塞栓症の予防及び／または治療の際の使用に適したものでなければならない。
【００１８】
本発明は、血液凝固を阻止する化合物と、その薬理学的に許容される塩類ないし溶媒和物及び水和物と、一つの優れた活性と選択性とを備え経口投与が可能な新規な製剤とについて記載する。本発明は更にこれらの化合物と塩類とのプロドラッグ、光学的に活性な形態、ラセミ化合物およびジアステレオマーに関する。ここで記載する化合物と塩類とはそれ自体代謝によって初めて活性化されるプロドラッグであってもよい。同様に記載した化合物ないし塩類などを有効物質として含有する薬剤学的組成も含まれる。その他に本発明の化合物、プロドラッグ、塩類、および組成の幾つかの直接で簡単な合成、更にこのような合成に有用な中間体についても記載する。更にまたこれらの有効成分の血栓塞栓症の予防及び／または治療のための使用を記載する。
【００１９】
本発明の対象は一般式（Ｉ）の一つの化合物：
【００２０】
【化２】
【００２１】
であって、その際
ＸはＣｌ、ＢｒまたはＲ１−Ｎ＝Ｃ（−ＮＨ２）−であり、ここで
Ｒ１はＨ、−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２、アルキル、アラルキル、アラルキルオキシまたは一つのヘテロアルキル基例えばアルキルオキシ、アシルまたはアシルオキシであり、ここでＲ２はアルキル、例えばメチル基、エチル基、ｔ−ブチル基、ヘテロアルキル、一つの炭素環基、複素環アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはアラルキル、例えばベンジルであり；
【００２２】
Ａｒはアリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロアリールアルキレンまたはアラルキレンで、その際Ｘは直接芳香族リングシステムと結合しており；
【００２３】
Ｒ３はＨ、アルキル、例えば Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヘテロアルキルまたはアラルキルであり；
【００２４】
Ｒ４基は互いに関係なくアルキル基（これは１個または数個の −ＯＨまたは−ＮＨ２−残基により置換可能）、ヘテロアルキル基、炭素環基、複素環アルキル基、アリ−ル基、ヘテロアリール基、またはアラルキル基であり、その際これらの基は、アルキル、ヘテロアルキル、例えばアルキルオキシ、アシル、またはアシルオキシ、一つの炭素環基、複素環アルキル、アリ−ル、ヘテロアリール、またはアラルキルから選ばれた１個または数個の置換されていない基により置換されていることができ、またはヒドロキシル基またはグリコシルオキシ基であり；
【００２５】
ｎは０ないし５の整数であり、その際好ましくは０、１または２であり（最も好ましい実施の形態では ｎ ＝ ０）；
【００２６】
Ｒ５はＨ、アルキル、ヘテロアルキル、一つの炭素環基、複素環アルキル、アリ−ル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、またはアラルキルであり；
【００２７】
Ｒ６とＲ７とは、互いに関係なくＨ、アルキル、ヘテロアルキル、一つの炭素環基、複素環アルキル、例えばアリール−複素環アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、その際これらの基は、アルキル、ヘテロアルキル、例えばアルコキシ、アシル、またはアシルオキシ、一つの炭素環基、複素環アルキル、アリ−ル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アラルキル、−ＯＨまたは−ＮＨ２から選ばれた１個または数個の好ましくは置換されていない基により置換されていることができ、
【００２８】
または（これらの基は）共通に一つの複素環アルキル−リングシステム、特に一つのアリール複素環アルキル−リングシステムの部分、例えばアリール−、またはヘテロアリールピペラジニル、または一つのヘテロアリール−リングシステムの部分であり、その際これらのシステムは、アルキル、ヘテロアルキル、例えばアルコキシ、アシル、またはアシルオキシ、一つの炭素環基、複素環アルキル、アリ−ル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アラルキル、−ＯＨまたは−ＮＨ２から選ばれた１個または数個の好ましくは置換されていない基により置換されていることができ、且つ
【００２９】
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、一つの炭素環基、複素環アルキル、アリ−ル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、またはアラルキル、またはＲ５と共通に一つの複素環アルキル−リングシステムの部分である、式（Ｉ）の化合物、
【００３０】
または前記の化合物からの一つの薬理学的に許容される塩類、溶媒和物、水和物、または一つの薬理学的に許容される製剤である。
【００３１】
式（Ｉ）の化合物はその中の置換基により１個または数個のキラル中心を包含する。従って本発明は全ての純粋なエナンチオマー（鏡像異性体）と全ての純粋なジアステレオマー（ジアステレオ異性体）ばかりでなく、それらの任意の混合比率の混合物をも含有する。
【００３２】
アルキルとは、一つの飽和または少なくとも部分的に不飽和の直鎖または分岐した炭化水素の基のことで、その炭素数は例えば１ないし１２、好ましくは１ないし６で、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ヘキシル基、２，２−ジメチルブチル基、ｎ−オクチル基、アリル基、イソプレニル基またはヘキセ−２−ニル基である。
【００３３】
ヘテロアルキルとは、１個または数個の炭素原子が少なくとも１個の酸素原子、窒素原子、リン原子または硫黄原子で、好ましくは酸素原子または窒素原子により置換された一つのアルキル基のことで、例えば一つのアルキルオキシ基、例えばメトキシまたはエトキシ、または一つのメトキシメチル基、シアノ基または２，３−ジオキシエチル基である。ヘテロアルキルとは更に一つのカルボン酸または一つのカルボン酸から誘導された基のことで、例えばアシル、アシルオキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルエステル、例えばメチル−カルボキシアルキルエステル、カルボキシアルキルアミド、アルコキシカルボニルまたはアルコキシカルボニルオキシである。
【００３４】
炭素環基とは、一つの飽和または部分的に不飽和の環式基で、一つの構造を形成する１個または数個の環を有し、環は例えば３ないし１４個の炭素原子、好ましくは５または６ないし１０個の炭素原子から成り、例えばシクロプロピル基、シクロヘキシル基、テトラリン基またはシクロヘキセ−２−ニル基である。更に一つの炭素環アルキル基は、一つの置換されていないアルキル基、ヘテロアルキル基、ヘテロアリ−ル基またはアリール基により置換されていても良い。
【００３５】
複素環基とは、一つの炭素環基において、１個または数個の炭素原子が互いに関係なく１個の酸素原子、窒素原子、リン原子または硫黄原子により置換された基のことである。更に一つの複素環アルキル基は、一つの置換されていないアルキル基、ヘテロアルキル基、ヘテロアリ−ル基またはアリール基により置換されていても良く、その例としてはピペリジン基、モルホリン基、Ｎ−メチルピペラジン基またはＮ−フェニルピペラジン基がある。
【００３６】
アリールとは、１個または数個のリングを備え、例えば５ないし１４個の炭素原子、好ましくは５または６ないし１０個の炭素原子から成る構造により形成された、一つの芳香族環式基のことである。更に一つのアリール基は、置換されていないアルキル基またはヘテロアルキル基、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２またはＮＨ２により置換されていても良く、例えばフェニル基、ナフチル基、２−、３−または４−メトキシフェニル基、２−、３−または４−エトキシフェニル基、４−カルボキシフェニルアルキル基または４−ヒドロキシフェニル基であることができる。
【００３７】
ヘテロアリールとは、１個または数個の炭素原子が互いに関係なく１個の酸素原子、窒素原子、リン原子または硫黄原子により置換された一つのアリール基のことであり、好ましくは１個または２個の炭素原子のみが置換される。この種の基としては、４−ピリジル基、２−イミダゾリル基、３−ピラゾリル基及びイソキノリニル基がある。
【００３８】
アラルキルとは、上記の定義に相当するアリール基とアルキル基及び／または炭素環基との両方を含む基のことで、例えばベンジル基またはテトラヒドロナフタレン基である。またヘテロアリールアルキルとは、１個または数個の炭素原子が互いに関係なく１個の酸素原子、窒素原子、リン原子または硫黄原子により置換された一つのアラルキル基のことで、例えばテトラヒドロイソキノリニル基、２−または３−エチルインドリル基または４−メチルピリジノ基である。
【００３９】
アルキル、ヘテロアルキル、炭素環基、複素環アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびアラルキルの名称は、そのような基の１個または数個の水素原子がフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子或いは −ＯＨ、ＮＨ２ またはＳＨ−残基により置換された基に対しても使用される。これらの名称は更に、置換されていないアルキル基、ヘテロアルキル基、アラルキル基またはアラルキルオキシ基により置換された相当する基に対しても使用される。
【００４０】
アリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロアリールアルキレン及びアラルキレンとは、２回置換されたアリール基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基およびアラルキル基のことで、従ってこれらの基は少なくともＨ以外の２個の置換基を有する。
【００４１】
本発明のテキストの中で『グリコシルオキシ基』とは、一つのα−またはβ−Ｏ−グリコシル結合により結ばれた糖類、特に単糖類、好ましくはグルコースまたはフルクトースのことである。
【００４２】
好ましいのは、Ｘ＝ Ｒ１−Ｎ＝Ｃ（−ＮＨ２）−である、一般式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物である。
【００４３】
更に好ましいのは、Ｒ１＝ Ｈ、ＯＨ またはＣ１−Ｃ４−アルキルオキシ、例えばメトキシまたはエトキシである、一般式（Ｉ）の化合物である。
【００４４】
その他に好ましいのは、Ａｒが１個の置換したまたは置換していないｍ−フェニレンである、一般式（Ｉ）の化合物である。
【００４５】
特に好ましいのは、ＡｒがＸに対してパラの位置において、ＯＨ基、ＮＨ２基、Ｃ１−Ｃ４−アルキルオキシ基（例えばメトキシ基）、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ基、Ｃ２−Ｃ６−ジアルキルアミノ基または１個のハロゲン原子（例えば塩素またはフッ素）により置換されたｍ−フェニレンである、一般式（Ｉ）の化合物である。
【００４６】
更に好ましいのは、Ｒ３ ＝ Ｈである、一般式（Ｉ）の化合物である。
【００４７】
更に好ましいのは、基Ｒ４ が互いに関係なく一つのＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルオキシ基、一つのグリコシルオキシ基または１個のハロゲン原子例えばＦまたはＣｌである一般式（Ｉ） の化合物である。特にＲ４ が一つの−ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＨまたは一つのβ−Ｄ−グルコシルオキシ基であるのが好ましい。
【００４８】
更に好ましいのは、Ｒ５ がＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ヘテロアルキルまたは一つの天然のアミノ酸の側鎖である、一般式（Ｉ）の化合物である。特にＲ５がＨまたはメチルであるのが好ましい。
【００４９】
更に好ましいのは、Ｒ６とＲ７とが共通に一つのアリール−またはヘテロアリール−ピペラジニルリング（特に好ましいのは４−アリールまたは４−ヘテロアリール−ピペラジニルリング）の部分である、一般式（Ｉ）の化合物である。
【００５０】
更に好ましいのは、Ｒ８ ＝ Ｈまたはメチルのような Ｃ１−Ｃ６−アルキルである、一般式（Ｉ）の化合物である。
【００５１】
更に好ましいのは次の構造式（ＩＩ）を有する一般式（Ｉ）の化合物で、
【００５２】
【化３】
【００５３】
ここで、Ｒ１は Ｈ、ＯＨ、またはＣ１−Ｃ４−アルキルオキシ、例えば メトキシまたはエトキシ； Ｒ４が 互いに関係なく 一つのＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルオキシ基、一つのグリコシルオキシ基（特に好ましくは一つのβ−Ｄ−グルコシルオキシ基）または１個のハロゲン原子例えばＦまたはＣｌであり；ｎが０、１または２、好ましくは０または１であり； Ｒ５はＨまたは一つのＣ１−Ｃ４−アルキル基、例えば一つのメチル基であり； Ｒ９はＨ、ＯＨ、Ｆまたは 一つのＣ１−Ｃ４−アルキルオキシ基（特に好ましくはメトキシ）であり； Ｒ１０はＨ、１個のハロゲン原子（特に好ましくはＦ）、ＣＮ， ＮＯ２ または一つのＣ１−Ｃ４−アルキルオキシ基（特に好ましくはメトキシ）であり； ＹはＮまたはＣＲ１１で、Ｒ１１はＨ、１個のハロゲン原子（特に好ましくはＦ）、ＣＮ， ＮＯ２または一つのＣ１−Ｃ４−アルキルオキシ基（特に好ましくはメトキシ）である。
【００５４】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の薬理学的に許容される塩類の例としては、例えば塩酸、硫酸及びリン酸のような生理学的に許容される無機酸の塩類；またはメタンスルフォン酸、ｐ−トルエンスルフォン酸、乳酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、コハク酸、フマール酸、マレイン酸及びサリチル酸のような有機酸の塩類がある。式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は溶媒化または水和化することができる。水和化は、例えば製造方法の際に、または最初は無水の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の吸湿性により実現させることができる。
【００５５】
本発明の薬剤学的組成は、少なくとも有効成分として式（Ｉ）または（ＩＩ）の一つの化合物と任意の担体及び／またはアジュバントとを含む。
【００５６】
同様に本発明の対象であるプロドラッグは、式（Ｉ）または（ＩＩ）の一つの化合物と、少なくとも一つの薬理学的に許容され、生理学的条件の下で脱離される保護基、例えば一つのエトキシ基、ベンジルオキシ基、アセチル基またはアセチルオキシ基のような、例えば一つのアルコキシ基、アラルキルオキシ基、アシル基またはアシルオキシ基とから成る。
【００５７】
Ｘが一つのシアノ基である式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、前述の生物学的に活性な化合物を合成するための原料として使用される。これらの化合物は、一般にアミド結合の形成用として知られた方法により合成することができる。即ち式（ＩＩＩ）の一つの酸化合物と式（ＩＶ）の一つのアミン化合物とを一つの溶剤、例えばジメチルホルムアミドの中で、一つのカップリング剤、例えばカルボニルジイミダゾールまたはジシクロヘキシルカルボジイミド及び１−ヒドロキシベンズトリアゾールにより結合することができる。
【００５８】
【化４】
【００５９】
Ｘが一つのシアノ基である式（ＩＩＩ）の化合物は、Ｘが一つのシアノ基である式（Ｖ）の一つのアミンと、式（ＶＩ）の一つのα−ケト酸とを例えばエタノールまたはメタノールのような一つの溶剤の中で、例えばシアノテトラヒドロホウ酸ナトリウムと触媒量の酢酸とを使用して反応させて、合成することができる。
【００６０】
【化５】
【００６１】
式（ＩＩＩ）の化合物はその代わり、一つのα−ブロモフェニル酢酸を水酸化ナトリウムのような一つの塩基と反応させ、溶剤を蒸発し、式（Ｖ）の一つのアミンを過剰に加え、得られた混合物を好ましくは８０ないし１２０℃の温度で数時間の間加熱する方法で合成することができる。
【００６２】
式（ＩＩＩ）の化合物はその代わりまた、３−シアノベンズアルデヒドのような一つのアルデヒドを、水酸化ナトリウムのような一つの塩基の水溶液の中で一つのアミノ酸と反応させ、例えばシアノテトラヒドロホウ酸ナトリウムを加えて、好ましくは５℃未満の温度で合成することもできる。
【００６３】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を立体選択的に合成する一つの好ましい方法においては、式（ＩＩＩ）の化合物を、例えば３−ブロモベンゾニトリルのような臭化アリールを、例えば （Ｓ）−フェニルグリシンのような一つのフェニルグリシン誘導体と反応させる方法で合成する。この合成は例えばＤ．Ｍａ等Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９９８， １２０：１２４５９−１２４６７に記載の方法に準じて行なうことができる。この方法により立体選択的に製造された化合物では、フェニルグリシンユニットに（Ｒ）−配置を有する式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物のみならず、相当する（Ｓ）−配置の化合物もまた非常に有効な因子Ｘａの阻害剤であり、その際（Ｓ）−配置の化合物の方が同じ置換において幾らか優れた阻害性を有することが見出された。一般式（Ｉ） または（ＩＩ）の２番目のアミノ酸ユニットにおいて、その（Ｓ）−配置の化合物は同様に幾らか優れた因子Ｘａの阻害剤であり、その際相当する（Ｒ）−配置の化合物もまた非常に有効な因子Ｘａの阻害剤である。従って本発明によれば、好ましいのはＳ，Ｓ−配置を備えた式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物であり、その際Ｒ，Ｓ−、Ｓ，Ｒ−及びＲ，Ｒ−配置の化合物もまた非常に優れた阻害性を有し、これらの化合物も本発明の範囲にある。
（訳注）：（Ｒ）、（Ｓ）はキラルな分子の立体配置を表示するＲ／Ｓ表示法の記号
【００６４】
式（ＩＶ）の化合物は、一つのＮ−Ｂｏｃ（Ｎ−ｔｅｒｔ．ブトキシカルボニル）−保護のアミノ酸と式（ＸＩ）の一つのアミンとを、カルボニルジイミダゾールまたはジシクロヘキシルカルボジイミドおよび１−ヒドロキシベンズトリアゾールのような一つのカップリング剤を用いる標準の結合方法を使用して結合して合成することができる。式（ＩＶ）の化合物はまた、相当するＮ−Ｂｏｃ−保護のアミノ酸の混合無水物またはその４−ニトロフェニルエステルを使用して合成することもできる。塩酸、トリフルオロ酢酸またはギ酸のような一つの酸の水またはジクロロメタンの溶液により処理して、アミノ基の所の保護基を脱離すれば、式（ＩＶ）の末端化合物が生成する。
【００６５】
Ｘ が −ＣＮ または −Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２で、Ｒ８がＨである式（Ｉ）の化合物は本発明によればまた、次の一つの工程、即ち式（ＶＩＩ）の一つのアミンと、式（ＶＩＩＩ）の一つのアルデヒドと、式（ＩＸ）の一つのイソニトリルとを、例えばメタノール、イソプロパノール、エタノール、クロロホルム、アセトニトリル、ジクロロメタンのような一つの溶剤、または例えばメタノール／水、イソプロパノール／水、アセトニトリル／水またはクロロホルム／水のような一つの混合溶剤の中で互いに反応させて合成することもできる。
【００６６】
【化６】
【００６７】
上記の反応には、ｐ−トルエンスルホン酸または２，４−ジニトロベンゼンスルホン酸のようなブレンステッド酸または塩化亜鉛、三塩化鉄、三フッ化ホウ素エテラートまたはイッテルビウムトリフラートのようなルイス酸を触媒として添加することができる。
【００６８】
式（ＩＸ）の化合物は、式（Ｘ）の一つのイソニトリルと式（ＸＩ）の一つのアミンとを、メタノール、ジクロロメタンまたはジメチルホルムアミドのような溶剤の中でまたは溶剤なしで、例えば室温または８０℃以下の一つの温度で反応させて、合成することができる（Ｋ． Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ 等， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， １９９７， ２４９−２５０参照）。
【００６９】
【化７】
【００７０】
上述の原料化合物、特に式 （ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＸＩ）、（Ｖ）及び（ＶＩ）は市場で入手することができ、または文献に公知の方法により製造することができる。式（Ｘ）の化合物は Ｉ． Ｕｇｉの公知の方法に準じて合成することができる（Ｉ． Ｕｇｉ 編：Ｉｓｏｎｉｔｒｉｌｅ Ｃｈｅｍｉｎｓｔｒｙ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｖｏｌｕｍｅ ２０， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， １９７１， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ａｎｄ Ｌｏｎｄｏｎ）。
【００７１】
−ＣＮ を −Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２に変換するには、原料のニトリルをエタノールまたはメタノールのような一つの溶剤またはクロロホルム／メタノールまたはクロロホルム／エタノールのような一つの混合溶剤に溶解し、この溶液を一つの無水の塩化水素の流れに１０℃未満の温度で晒す。数時間または数日の反応時間の後で得られた中間体をエーテルにより沈殿して濾別する。この中間体を水に溶解し、炭酸ナトリウムまたは水酸化ナトリウムのような一つの塩基で中和してから、ジクロロメタン、クロロホルムまたは酢酸エステルのような一つの溶剤で抽出してもよい。得られた物質を更に無水のアンモニアまたは塩化アンモニウムのような一つのアンモニウム塩と、メタノールまたはエタノールのような一つの溶剤の中で好ましくは８０℃以下の温度で反応させる。またはろ過した中間体を直ちに無水のアンモニアまたは塩化アンモニウムのような一つのアンモニウム塩と、メタノールまたはエタノールのような一つの溶剤の中で反応させる。
【００７２】
−ＣＮ を −Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）ＮＨ２に変換するには、原料ニトリルをジメチルホルムアミドまたはエタノールのような一つの溶剤に溶解し、この溶液をナトリウム、水素化ナトリウムまたはトリエチルアミンのような一つの塩基とヒドロキシルアミンとの反応混合物に、または塩酸ヒドロキシルアミンのような一つのヒドロキシルアミン塩類に、例えばジメチルホルムアミドまたはエタノールのような一つの溶剤の中で好ましくは５℃未満の温度で加える。−ＣＮを−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１）ＮＨ２（Ｒ１＝アルキルオキシ）に変換するには、ヒドロキシルアミンの代りに相当するアルキルヒドロキシルアミンを使用する。
【００７３】
−ＣＮ を −Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２に変換するには、先ず上述の方法により、Ｘが−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）ＮＨ２である式（Ｉ）の一つの化合物に変換する。次の段階でこの化合物をエタノールまたは酢酸のような一つの溶剤に溶解し、例えばパラジウム、活性炭に担持したパラジウムまたは白金またはラネーニッケルのような触媒の存在下で水素雰囲気中で水素化する。
【００７４】
Ｒ１ が −Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２である式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１がＨである式（Ｉ）の一つの化合物を、ジメチルホルムアミドまたはジクロロメタンのような一つの溶剤の中で、式ＣｌＣ（＝Ｏ）Ｏ Ｒ２の一つのクロロギ酸エステルと反応させて合成することができる。
【００７５】
上述の方法の一つにより製造された式（Ｉ）の化合物は、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）を用いて個々の立体異性体に分離することができる。
【００７６】
この合成の後で、Ｘ ＝ −Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１）ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物は、一つの生理学的に許容される一つの塩、溶媒和物または水和物に随意に変換することができる
【００７７】
本発明の一つの化合物または薬剤学的組成は、血栓塞栓症、動脈狭窄症の再発、敗血症、癌、急性の炎症、または因子Ｘａの活性に仲介されるその他の病気、特に静脈の血栓症、水腫または炎症、”Ｄｅｅｐ Ｖｅｉｎ Ｔｈｒｏｍ−ｂｏｓｉｓ”（深部静脈血栓症）、肺塞栓、かなりの手術の後、血管外科の際、長期の固定包帯、下肢の骨折などの場合の血栓塞栓合併症、動脈の血栓、特に心臓の冠状動脈の血栓、心筋梗塞、並びに動脈硬化症、卒中、狭心症、間歇性跛行等の病気の原因となる因子Ｘａの活性の阻害、並びにこれらの病気の予防及び／または治療に使用され、ここでは幾つかの適応症を例示したに過ぎない。
【００７８】
一般的には、冒頭に記載したように、本発明の有効成分は因子Ｘａに対してできるだけ高い選択性においてできるだけ高い阻害作用を備えている必要があるが、その選択性は本発明の場合、因子Ｘａ並びにトリプターゼ及びトロンビン（二つの他のセリンプロテナーゼ）に対する阻害作用の比較から推定された。
【００７９】
前述のように、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬理学的に許容される塩類いし溶媒和物及び水和物並びに処方および薬剤学的組成の治療的使用が本発明の範疇内にある。
【００８０】
これらの有効成分の、血栓塞栓症の予防及び／または治療のための薬剤の製造への使用も本発明の対象である。一般に式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は公知の許容される方法を使用して、個々にまたは一つのほかの任意の治療薬と組み合わせて投与される。そのような有効な治療薬は、次に示す経路の何れか一つにより投与することができる。即ち例えば糖衣錠、被覆錠剤、丸薬、半固体物質、軟質または硬質のカプセル、溶液、乳剤、または懸濁液として経口投与され；例えば注射用溶液として避腸的に、坐薬として直腸に、例えば粉末またはスプレイとして吸入により、更に経皮的にまたは鼻腔内に投与される。このような錠剤、丸薬、半固体物質、被覆錠剤、糖衣錠 及び硬質のゼラチンカプセルの製造には、治療的に使用できる該生成物を、薬理学的に不活性な、無機また有機の薬剤担持物質、例えば乳糖、ショ糖、ブドウ糖、ゼラチン、麦芽、シリカゲル、デンプン、またはそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩類、乾燥脱脂粉乳などと混合することができる。軟質カプセルの製造には、例えば植物油、石油、動物油または合成油、ワックス、脂肪、多価アルコールなどの薬剤担持物質が使用できる。溶液やシロップの製造には、例えば水、アルコール類、塩類の水溶液、デキストロース水溶液、多価アルコール、グリセリン、植物油、石油、動物油または合成油のような薬剤担持物質が使用できる。坐薬の製造には、例えば植物油、石油、動物油または合成油、ワックス、脂肪、及び多価アルコールのような薬剤担持物質が使用できる。エーロゾル製剤の製造には、この目的に適した、例えば酸素、窒素及び二酸化炭素のような圧縮可能な気体が使用できる。薬剤学的に使用可能な材料には保存用、安定化用の添加剤、乳化剤、甘味剤、芳香剤、浸透圧調整用の塩類、緩衝剤、被覆用添加剤及び老化防止剤が含まれる。
【００８１】
他の治療薬との組合せでは、他の有効成分として、普通は例えばワルファリンのような血栓塞栓症の予防及び／または治療用の有効成分を含むことができる。
【００８２】
上述の疾病を予防及び／または治療するためには、本発明の生物学的に活性な化合物の投与量を広い範囲で変更して、個人的必要量に調整することができる。一般に１日当たり ０．１μｇ ないし１０ ｍｇ／ｋｇ体重の投与量が適しており、好ましいのは１日当たり ０．５ ないし４ ｍｇ／ｋｇ体重である。適当な場合には、投与量が上記の値を下回るまたは上回ることも可能である。
【００８３】
次の実施例は本発明を明確にするためである。３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロピラン−２−イルオキシの立体化学は、β−Ｄ−グルコースの立体化学に相当する。
【００８４】
（実施例）
（実施例１）
一つの２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−ベンズアルデヒド（Ｈｅｌｉｃｉｎ，ヘリシン）の０．０５モルメタノール溶液と、一つの３−アミノベンズアミジン−ジヒドロクロライドの０．０５モルメタノール溶液と一つの２−イソシアノ−１−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エタノンの０．０５モルメタノール溶液とを、一つの密閉容器の中で２４時間室温で反応させた。溶剤を蒸発後、最終生成物の構造を同定するために、この生成物を一つの液体クロマトグラフィーと質量分析法で調べた。生成物の２−（３−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−Ｎ−｛２−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−［２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラ−ヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル］−アセタミドは、液体クロマトグラフィーにより溶離剤に一つの水−アセトニトリル−勾配を使用し逆相クロマトグラフィーカラムを用いて精製した。
Ｃ３４Ｈ４２Ｎ６Ｏ９ （６７８．７４８６）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ： ６７９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
（訳注：
− カルバミミドイル（Ｃａｒｂａｍｉｍｉｄｏｙｌ）はアミジノ（Ａｍｉｄｉｎｏ）の別名
− ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：エレクトロスプレーイオン化−飛行時間型−質量分析法）
【００８５】
（実施例２）
実施例１に準じて相当する適当な原料物質を使用して、２−（３−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−Ｎ−｛２−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−［２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル］−アセタミドを取得した。
Ｃ３４Ｈ４２Ｎ６Ｏ９ （６７８．７４８６）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ： ６７９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８６】
（実施例３）
実施例１に準じて相当する適当な原料物質を使用して、２−ビフェニル−４−イル−２−（３−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−Ｎ−｛２−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アセタミドを取得した。
Ｃ３４Ｈ３６Ｎ６Ｏ３ （５７６．７０４４）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ： ５７７ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８７】
（実施例４）
実施例１に準じて相当する適当な原料物質を使用して、２−ビフェニル−４−イル−２−（３−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−Ｎ−｛２−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アセタミドを取得した。
Ｃ３４Ｈ３６Ｎ６Ｏ３ （５７６．７０４４）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ： ５７７ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８８】
（実施例５）
実施例１に準じて相当する適当な原料物質を使用して、２−（３−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−｛２−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アセタミドを取得した。
Ｃ３０Ｈ３６Ｎ６Ｏ５ （５６０．６５８６）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ： ５６１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８９】
（実施例６）
実施例１に準じて相当する適当な原料物質を使用して、２−（３−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−｛２−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アセタミドを取得した。
Ｃ３０Ｈ３６Ｎ６Ｏ５ （５６０．６５８６）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ： ５６１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９０】
（実施例７）
実施例１に準じて相当する適当な原料物質を使用して、２−［３−シアノ−フェニルアミノ］−Ｎ−｛２−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−［２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル］−アセタミドを取得した。
Ｃ３４Ｈ３９Ｎ５Ｏ９ （６６１．７２）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ： ６６２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９１】
（実施例８）
実施例７の生成物０．８ミリモルを、等モル量の塩酸ヒドロキシルアミンとトリエチルアミンまたはナトリウムメトキシドのような一つの適当な塩基とを含む一つのメタノール溶液に加え、２４時間室温でかきまぜた。全ての揮発性成分を蒸発してから、得られた化合物を液体クロマトグラフィーにより実施例１に準じて精製し、淡黄色の粉末として、２−［３−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ］−Ｎ−｛２−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−［２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル］−アセタミドを取得した。
Ｃ３４Ｈ４２Ｎ６Ｏ１０ （６９４．７４８０）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ： ６９５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９２】
（実施例９）
実施例１に準じて相当する適当な原料物質を使用して、２−（５−カルバミミドイル）−２−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−Ｎ−｛２−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−［２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル］−アセタミドを取得した。
Ｃ３３Ｈ３８Ｆ２Ｎ６Ｏ９ （７００．７０２４）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ： ７０１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９３】
（実施例１０）
実施例１に準じて相当する適当な原料物質を使用して、［３−（（３−カルバミミドイル）−フェニルアミノ）−｛２−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチルカルバモイル｝メチル）−フェノキシ］−酢酸を取得した。
Ｃ２９Ｈ３０Ｆ２Ｎ６Ｏ５ （５８０．５９６５）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ： ５８１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９４】
（実施例１１）
実施例１に準じて相当する適当な原料物質を使用して、２−（５−カルバミミドイル）−２−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−Ｎ−｛２−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−［２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル］−アセタミドを取得した。
Ｃ３４Ｈ４２Ｎ６Ｏ１０ （６９４．７４８０）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ： ６９５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９５】
（実施例１２）
実施例１に準じて相当する適当な原料物質を使用して、２−（３−カルバミミドイル）−フェニルアミノ）−Ｎ−｛２−［４−（２−シアノフェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−［２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル］−アセタミドを取得した。
Ｃ３４Ｈ３９Ｎ７Ｏ８ （６７３．７３２０）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ： ６７４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９６】
（実施例１３）
実施例１に準じて相当する適当な原料物質を使用して、２−（５−カルバミミドイル）−ピリジン−２−イルアミノ）−Ｎ−｛２−［４−（２−メトキジフェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−［２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル］−アセタミドを取得した。
Ｃ３３Ｈ４１Ｎ７Ｏ９ （６７９．７３６２）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ： ６８０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９７】
（実施例１４）
実施例１に準じて相当する適当な原料物質を使用して、｛２−［｛２−［４−（４−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチルカルバモイル｝−（３−カルバミミドイルフェニルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−酢酸を取得した。
Ｃ３０Ｈ３２ＢｒＮ５Ｏ６ （６３８．５２３４）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ： ６３９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９８】
（実施例１５）
実施例１に準じて相当する適当な原料物質を使用して、２−（３−カルバミミドイル）−フェニルアミノ）−Ｎ−｛１−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル｝−２−フェニル−アセタミドを取得した。
Ｃ３１Ｈ３８Ｎ６Ｏ３ （５４２．６８６９）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ： ５４３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９９】
（実施例１６）
実施例１に準じて相当する適当な原料物質を使用して、［３−（（３−カルバミミドイル）−フェニルアミノ）−｛２−［４−（２−ニトロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチルカルバモイル｝メチル］−フェノキシ］−酢酸を取得した。
Ｃ２９Ｈ３１Ｎ７Ｏ７ （５８９．６１３１）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ： ５９０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１００】
（実施例１７）
実施例１に準じて相当する適当な原料物質を使用して、［５−（（３−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−｛２−［４−（２、４−ジフルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチルカルバモイル｝−メチル）−２−メトキシ−フェノキシ］−酢酸を取得した。
Ｃ３０Ｈ３２Ｆ２Ｎ６Ｏ６ （６１０．６２２９）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ： ６１１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０１】
（実施例１８）
実施例１に準じて相当する適当な原料物質を使用して、［３−（（３−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−｛２−［４−（２、４−ジメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチルカルバモイル｝−メチル）−フェノキシ］−酢酸を取得した。
Ｃ３１Ｈ３６Ｎ６Ｏ７ （６０４．６６８６）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ： ６０５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０２】
（実施例１９）
実施例１に準じて相当する適当な原料物質を使用して、２−（３−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−Ｎ−［２−オキソ−（４−ピリジン−４−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−２−フェニル−アセタミドを取得した。
Ｃ２７Ｈ３１Ｎ７Ｏ２ （４８５．５９３８）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ： ４８６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０３】
（実施例２０）
実施例１に準じて相当する適当な原料物質を使用して、２−（３−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−Ｎ−｛２−［４−（２−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−フェニル−アセタミドを取得した。
Ｃ２７Ｈ２９Ｎ７Ｏ４ （５１５．５７６７）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ： ５１６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０４】
（実施例２１）
実施例１に準じて相当する適当な原料物質を使用して、２−（３−カルバミミイル−フェニルアミノ）−Ｎ−｛２−［４−（２、４−ジフルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−フェニル−アセタミドを取得した。
Ｃ２７Ｈ２８Ｆ２Ｎ６Ｏ２ （５０６．５６００）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ： ５０７ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０５】
（実施例２２）
実施例１に準じて相当する適当な原料物質を使用して、２−（３−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−Ｎ−｛２−［４−（２、４−ジフルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−［２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル］−アセタミドを取得した。−
Ｃ３３Ｈ３８Ｆ２Ｎ６Ｏ８ （６８４．７０３０）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ： ６８５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０６】
（実施例２３）
実施例１に準じて相当する適当な原料物質を使用して、２−（３−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−Ｎ−［２−オキソ−２−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−２−フェニル−アセタミドを取得した。−
Ｃ２６Ｈ２９Ｎ７Ｏ２ （４７１．５６６７）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ： ４７２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０７】
（実施例２４）
実施例１に準じて相当する適当な原料物質を使用して、２−（３−カルバミミドイル）−フェニルアミノ）−Ｎ−｛２−［４−（２、４−ジメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−［２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル］−アセタミドを取得した。−
Ｃ３５Ｈ４４Ｎ６Ｏ１０ （７０８．７７５１）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ： ７０９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０８】
（実施例２５）
実施例１に準じて相当する適当な原料物質を使用して、２−（３−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−Ｎ−［２−オキソ−２−（４−ピリジン−４−イルーピペラジン−１−イル）−エチル］−２−［２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル］−アセタミドを取得した。
Ｃ３２Ｈ３９Ｎ７Ｏ８ （６４９．７０９７）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ： ６５０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０９】
（実施例２６）
実施例１に準じて相当する適当な原料物質を使用して、２−（３−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−Ｎ−｛２−［４−（２−ニトロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−［２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル］−アセタミドを取得した。−
Ｃ３３Ｈ３９Ｎ７Ｏ１０ （６９３．７１９７）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ： ６９４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１０】
（実施例２７）
実施例１に準じて相当する適当な原料物質を使用して、２−（３−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−Ｎ−｛２−［４−（２、４−ジメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−フェニル−アセタミドを取得した。
Ｃ２９Ｈ３４Ｎ６Ｏ４ （５３０．６３２１）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ： ５３１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１１】
（実施例２８）
実施例１に準じて相当する適当な原料物質を使用して、２−（３−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−Ｎ−｛２−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−フェニル−アセタミドを取得した。
Ｃ２８Ｈ３２Ｎ６Ｏ３ （５００．６０５６）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ： ５０１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１２】
（実施例２９）
実施例１に準じて相当する適当な原料物質を使用して、［２−（（３−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−｛２−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチルカルバモイル｝−メチル）−フェノキシ］−酢酸を取得した。
Ｃ３０Ｈ３４Ｎ６Ｏ６ （５７４．６４２１）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ： ５７５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１３】
（実施例２９ａ）
実施例１に準じて相当する適当な原料物質を使用して、［３−（（３−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−｛２−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチルカルバモイル｝−メチル）−フェノキシ］−酢酸を取得した。
Ｃ３０Ｈ３４Ｎ６Ｏ６ （５７４．６４２１）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ： ５７５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１４】
（実施例３０）
実施例１に準じて相当する適当な原料物質を使用して、［２−（（３−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−｛２−［４−（２−ヒドロキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチルカルバモイル｝−メチル）−フェノキシ］−酢酸を取得した。
Ｃ２９Ｈ３２Ｎ６Ｏ６ （５６０．６１５０）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ： ５６１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１５】
（実施例３１）
実施例１に準じて相当する適当な原料物質を使用して、［２−（（３−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−｛２−［４−（３−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチルカルバモイル｝−メチル）−フェノキシ］−酢酸を取得した。
Ｃ３０Ｈ３１Ｎ７Ｏ５ （５６９．６２５５）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ： ５７０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１６】
（実施例３２）
実施例１に準じて相当する適当な原料物質を使用して、４−（（３−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−｛２−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチルカルバモイル｝−メチル）−安息香酸を取得した。
Ｃ２９Ｈ３２Ｎ６Ｏ５ （５４４．６１５６）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ： ５４５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１７】
（実施例３３）
実施例１に準じて相当する適当な原料物質を使用して、２−（３−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−Ｎ−［２−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−２−フェニルーアセタミドを取得した。
Ｃ２８Ｈ３１Ｎ５Ｏ３ （４８５．５９１０）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ： ４８６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１８】
（実施例３４）
実施例１に準じて相当する適当な原料物質を使用して、［４−（（３−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−｛２−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチルカルバモイル｝−メチル）−フェノキシ］−酢酸を取得した。
Ｃ３０Ｈ３４Ｎ６Ｏ６ （５７４．６４２１）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ： ５７５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１９】
（実施例３５）
実施例１に準じて相当する適当な原料物質を使用して、２−（３−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−Ｎ−｛２−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−フェニルーアセタミドを取得した。
Ｃ２８Ｈ３２Ｎ６Ｏ３ （５００．６０５６）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ： ５０１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２０】
（実施例３６）
実施例１に準じて相当する適当な原料物質を使用して、２−（３−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−｛２−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アセタミドを取得した。
Ｃ２８Ｈ３２Ｎ６Ｏ４ （５１６．６０５０）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ： ５１７ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２１】
（実施例３７）
実施例１に準じて相当する適当な原料物質を使用して、２−（３−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−Ｎ−｛［（ピリジン−３−イルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−２−［２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル］−アセタミドを取得した。
Ｃ２９Ｈ３４Ｎ６Ｏ８ （５９４．６２９７）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ： ５９５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２２】
（実施例３８）
実施例１に準じて相当する適当な原料物質を使用して、２−（３−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−Ｎ−｛２−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−［３−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−アセタミドを取得した。
Ｃ３５Ｈ３５Ｆ３Ｎ６Ｏ４ （６６０．７０２２）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ： ６６１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２３】
（実施例３９）
実施例１に準じて相当する適当な原料物質を使用して、２−（３−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−｛２−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アセタミドを取得した。
Ｃ３０Ｈ３６Ｎ６Ｏ５ （５６０．６５８６）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ： ５６１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２４】
（実施例４０）
実施例１に準じて相当する適当な原料物質を使用して、［２−ベンジルオキシ−５−（（３−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−｛２−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチルカルバモイル｝−メチル）−フェノキシ］−酢酸を取得した。
Ｃ３７Ｈ４０Ｎ６Ｏ７ （６８０．７６７４）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ： ６８１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２５】
（実施例４１）
４０ミリモルの３−ブロモベンゾニトリルと４０ミリモルの（Ｓ）−フェニルグリシンと６０ミリモルの炭酸カリウムと４ミリモルのヨウ化銅（Ｉ）とを、５０ ｍｌ の乾燥したジメチルアセトアミドの中で１００℃で２４時間不活性ガス（Ｎ２）の存在下でかきまぜた。溶剤を除去してから、フラグメントＩを液体クロマトグラフィーにより精製した。
それぞれ２０ ミリモルのＢｏｃ（ｔ−ブトキシカルボニル）−サルコシンとＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）とジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）とピペラジンとトリメチルアミンとを、１１０ ｍｌのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の中で室温で一晩かきまぜた。真空で溶剤を除いてから、生じた粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた生成物を２０ ｍｌのトリフルオロ酢酸と２０ ｍｌのジクロロメタンとから成る一つの混合物の中で室温で５時間かきまぜた。溶剤を除いてから、フラグメントＩＩを液体クロマトグラフィーにより精製した。
それぞれ２ミリモルのフラグメントＩとフラグメントＩＩとＤＩＣとＨＯＢｔとトリエチルアミンとを１４ ｍｌのＤＭＦの中で室温で一晩かきまぜた。溶剤を除去してから粗生成物を液体クロマトグラフィーにより精製した。シアン化物をアミジンに変換するために、１ミリモルのシアン化物を１０ ｍｌのクロロホルムに溶解し、塩化水素の乾燥メタノール飽和溶液５ ｍｌを加えて２日間４℃の温度で放置した。真空で溶剤を除いてから、アンモニアの無水のメタノール溶液２０ ｍｌを加えて室温で４時間かきまぜた。得られた目的の生成物、２−（３−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−Ｎ−｛２−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセタミドをＨＰＬＣにより精製した。
Ｃ２９Ｈ３４Ｎ６Ｏ３ （５１４．６３２７）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ： ５１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２６】
（実施例４２）
実施例１に準じて相当する適当な原料物質を使用して、２−（３−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−Ｎ−｛２−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］− １−メチルー２−オキソ−エチル｝−２−フェニル−アセタミドを取得した。
実施例４１に準じて相当する適当な原料物質を使用して、その他に４種類のジアステレオマー（ジアステレオ異性体）を選択的に合成した。
Ｃ２９Ｈ３４Ｎ６Ｏ３ （５１４．６３２７）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ： ５１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２７】
（実施例４３）
実施例１に準じて相当する適当な原料物質を使用して、［２−ベンジルオキシ−５−（（３−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−｛２−［４−（２−ヒドロキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチルカルバモイル｝−メチル）−フェノキシ］−酢酸を取得した。
Ｃ３６Ｈ３８Ｎ６Ｏ７ （６６６．７４０３）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ： ６６７ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２８】
（実施例４４）
実施例１に準じて相当する適当な原料物質を使用して、４−（（３−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−｛２−［４−（２−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチルカルバモイル｝−メチル）−安息香酸を取得した。
Ｃ２８Ｈ２９Ｎ７Ｏ６ （５５９．５８６６）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ： ５６０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２９】
（実施例４５）
実施例１に準じて相当する適当な原料物質を使用して、２−（３−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−Ｎ−｛［（ピリジン−３−イルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−２−キノリン−４−イル−アセタミドを取得した。
Ｃ２６Ｈ２５Ｎ７Ｏ２ （４６７．５３４９）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ： ４６８ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３０】
（実施例４６）
実施例１に準じて相当する適当な原料物質を使用して、２−（３−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−Ｎ−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２−オキソ−エチル］−２−［２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル］−アセタミドを取得した。
Ｃ３４Ｈ４１Ｎ５Ｏ１０ （６７９．７３３４）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ： ６８０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３１】
（実施例４７）
実施例１に準じて相当する適当な原料物質を使用して、Ｎ−［２−（４−アセチル−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−２−（３−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−２−［２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル］−アセタミドを取得した。
Ｃ３６Ｈ４３Ｎ５Ｏ９ （６８９．７７２２）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ： ６９０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３２】
（実施例４８）
実施例１に準じて相当する適当な原料物質を使用して、（３−｛（３−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２−オキソ−エチルカルバモイル］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸を取得した。
Ｃ３０Ｈ３３Ｎ５Ｏ７ （５７５．６２６８）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ： ５７６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３３】
（実施例４９）
実施例１に準じて相当する適当な原料物質を使用して、｛３−［［２−（４−アセチル−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチルカルバモイル］−（３−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−酢酸を取得した。
Ｃ３２Ｈ３５Ｎ５Ｏ６ （５８５．６６５７）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ： ５８６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３４】
（実施例５０）
実施例１に準じて相当する適当な原料物質を使用して、［３−（（３−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−｛２−［４−（２、４−ジフルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチルカルバモイル｝−メチル）−フェノキシ］−酢酸−ｔｅｒｔ．ブチルエステルを取得した。
Ｃ３３Ｈ３８Ｆ２Ｎ６Ｏ５ （６３６．７０４８）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ： ６３７ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３５】
（実施例５１）
実施例１に準じて相当する適当な原料物質を使用して、２−（５−カルバミミドイル−２−メトキシ−フェニルアミノ）−Ｎ−｛２−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−［２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル］−アセタミドを取得した。
Ｃ３５Ｈ４４Ｎ６Ｏ１０ （７０８．７７５１）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ： ７０９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３６】
（実施例５２）
実施例１に準じて相当する適当な原料物質を使用して、４−［４−（（３−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−｛２−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチルカルバモイル｝−メチル）−３−メトキシ−フェノキシ］−酪酸を取得した。
Ｃ３３Ｈ４０Ｎ６Ｏ７ （６３２．７２２８）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ： ６３３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３７】
因子 Ｘａの活性に対する阻害作用を示すために、色素を形成するペプチド基質を使用した。上述の化合物による因子 Ｘａのアミド分解活性の阻害は次のように示された。測定は室温において滴定板の中で実施した。上記化合物をジメチルスルホキシドに溶解し、この溶液の５μｌを、一つの緩衝液 （ｐＨ：８．０で５０ ｍＭのトリス塩酸、１００ ｍＭ ＮａＣｌ、０．１ ％ ＰＥＧ ６０００及び０．０５ ％ Ｔｗｅｅｎ ８０を使用）に溶かしたヒトの組み換えた因子 Ｘａ（Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｓａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ， Ｓｏｕｔｈ Ｂｅｎｄ， ＩＮ， ＵＳＡ）の一つの１ｎＭの溶液に添加した。最後に緩衝液に溶かした２００μＭのＮ−メトキシカルボニル−Ｄ−ノルロイシル−グリシル−Ｌ−アルギニン−４−ニトラニルイミノジアセタト錯体 （Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ， Ｍａｎｎｈｅｉｍ，ドイツ）を添加し、基質の加水分解を一つの分光光度計 Ｆｌｏｕｒ Ｐｌｕｓ （Ｔｅｃａｎ， Ｃｒａｉｌｓｈｅｉｍ，ドイツ） を用いて２０分の間観察した。ＩＣ５０−値の計算には、Ｅｒｉｔｈａｃｕｓ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｌｔｄ． （Ｓｔａｉｎｅｓ， Ｍｉｄｄｌ−ｅｓｅｘ、英国）のプログラム ”ＧｒａＦｉｔ ４”を使用した。反応速度に一つの競合する阻害が含まれると言う仮定の下に、Ｋｉ−値を Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆの式：Ｋｉ＝ ＩＣ５０／（１＋［Ｓ］／［Ｋｍ］） により決定することができた（Ｃｈｅｎｇ及びＰｒｕｓｏｆｆ、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａ−ｃｏｌｏｇｙ １９７３， ２２： ３０９９−３１０８）。同じ方法を、但しトシル−グリシル−プロリル−リシン−４−ニトラニルイミノジアセタト錯体をヘペス緩衝液 （ｐＨ ７．８）の中の基質として用いて、上記の化合物による、組み換えたヒトのトリプターゼ （Ｐｒｏｍｅｇａ， Ｍａｄｉｓｏｎ， ＷＩ， ＵＳＡ）のタンパク質分解活性の阻害の測定に使用した。
【０１３８】
上記の実施例のＩＣ５０は、１ ｎＭ ないし１ μＭの範囲にある。
本発明は、血液凝固阻止作用を有する新規な化合物（所謂抗凝血物質）並びにその薬理学的に許容される塩類または溶媒和物及び水和物、有効成分としてこれらを含む製剤学的組成、この種の化合物、塩類および組成を製造する方法、並びに血栓塞栓症の予防及び／または治療のためのその使用に関する。これらの化合物、塩類および組成は、因子Ｘａの非常に有効な阻害剤である。本発明は更にこれらの化合物および塩類のプロドラッグ、光学的に活性な形態、ラセミ化合物およびジアステレオマーに関する。
【０００２】
血栓塞栓症は、危険因子、例えばかなりの手術、かなり長い固定包帯、下肢の骨折、脂肪過多症、血液中の脂肪代謝障害、グラム陰性有機体の感染、癌および高齢のような危険因子を有する人の血液凝固傾向の増大に起因する。
【０００３】
静脈の血栓は、関連する静脈によりその廃棄物が処理される組織に１種の水腫または１種の炎症を引き起こす原因となり、深部静脈の血栓（所謂『深部静脈血栓症』）は、例えば肺塞栓症のような厄介な合併症の誘因となる。一方動脈の血栓は、関連する動脈から栄養を補給される組織を虚血的に壊死するおそれがあり、例えば関連する動脈が心臓冠状動脈の場合には心筋梗塞として発症する。その他の血栓塞栓症としては、例えば動脈硬化症、卒中（卒中発作）、狭心症、間歇性跛行がある。
【０００４】
正常の生理的条件下では、自然の血液凝固が破損した血管からの血液の損失を少量に止める。血液凝固の際に液状の血液が血餅、即ち膠状の物質に転化して、破損した血管からの漏れを血栓の形成により阻止する。その際プラズマの中に存在する可溶性のフィブリノーゲン（繊維素原）が数段階のプロセス、所謂血液凝固カスケード反応により繊維状膠状の凝血物質、フィブリンに変化する。
【０００５】
血液凝固の活性化には二つの異なる過程が認められる。内因性の血液凝固過程は、血液が非生理的表面に触れた際に始まる。一方外因性の血液凝固過程は、血管の損傷により開始される。この両方の血液凝固過程は一つの共通な過程に導かれ、そこで凝血因子Ｘである一つのセリンプロテナーゼがその活性形態（因子Ｘａ）に移行する。因子Ｘａは、所謂プロトロンビナーゼ複合体の中の因子ＶａとＣａ２＋と共に、プロトロンビン（トロンビンの前駆酵素）がトロンビンに変わるように作用し、このトロンビンがペプチドの分離によりフィブリノーゲンから、フィブリンモノマーを遊離し、これがフィブリン繊維に凝固することができる。最後に因子ＸＩＩＩによりフィブリン繊維が交差架橋して安定化する。
【０００６】
抗凝血物質は、血栓塞栓症の予防と治療の両方に使用される。狭い意味での抗凝血物質の場合に、凝血の所定の因子を直接阻止する即効性のヘパリンとビタミンＫ−アンタゴニスト（例えばクマリン誘導体）とが区別される。後者の場合、ビタミンＫの存在により左右される肝臓の中での特定の凝血因子の生産が阻止されて、その阻止作用は最初は徐々に行われる。その他の凝血阻止因子には、繊維素溶解システムを直接または間接に活性化する繊維素溶解酵素と、例えばアセチルサリチル酸のような血小板凝集阻止剤とがある。稀に使用される方法として、血液の中のフィブリノーゲンの濃度を酵素アンクロード（Ａｎｃｒｏｄ）（訳注：マレーシア産のマムシ毒由来のフィブリノーゲン分解酵素）により低下する方法がある。凝血阻止剤の使用の目的は、血管を閉鎖する凝血塊の生成を阻止するか、またはその生成後にこれを再溶解することにある。
【０００７】
上述の狭い意味での抗凝血物質、即ちヘパリンとビタミンＫ−アンタゴニストには欠点がある。へパリンの場合、非分画ヘパリン（ＵＦＨ）と低分子量のヘパリン（ＬＭＷＨ）とが区別される。ＵＦＨでは、一般に静脈内投与が必要なため血液凝固阻止作用にばらつきがあり、そのため患者の監視と投与量の調整とをしばしば実施しなければならない。ＬＭＷＨの方は調整不要の一定量の投与を皮下に行なうことができるけれども、その分子鎖が短いためにＵＦＨに比べてその効果が非常に僅かである。
【０００８】
ビタミンＫ−アンタゴニスト、例えばワルファリンは − おそらく遺伝的条件のために − その効果が患者によってまちまちである。上述の作用の開始が遅い点の他に、この欠点により患者を監視しなければならず、個人毎の投与量の調整が必要である。
【０００９】
その他の公知の抗凝血物質として、トロンビン阻害剤のグループがある。この分野の関連した研究活動の現状の展望は例えば次の文献から察知できる： Ｊｕｌｅｓ Ａ． Ｓｈａｆｅｒ， Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ， １９８８， ２： ４５８−４８５， Ｊｏｓｅｐｈ Ｐ． Ｖａｃｃａ， Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ， ２０００， ４： ３９４−４００， 並びにＦａｈａｄ Ａｌ−Ｏｂｅｉｄｉ 及びＪａｍｅｓ Ａ．Ｏｓｔｒｅｍ， ＤＤＴ， Ｖｏｌ． ３， Ｎｏ． ５， Ｍａｙ １９９８： ２２３−２３１．
【００１０】
トロンビン阻害剤の重大な欠点は、所要の効果を達成するには、出血傾向の増大が可能なように生体内でのトロンビン活性を強く抑制する必要があり、そのため投与量の設定が困難になる点である。
【００１１】
それに対して因子Ｘａの阻害剤はプロトロンビンからの新たなトロンビンの生成を抑制するように作用するが、一方一次の止血に必要な、一つの存在するトロンビンの活性を損なうことは無い。
【００１２】
上述の展望の文献の他に、ここで例えば次の特許を引用する：ＤＥ １９７ ４３ ４３５， ＤＥ １９７ ５５ ２６８， ＤＥ １９８ １９ ５４８， ＤＥ １９８ ３９ ４９９並びにＷＯ ００３１０６８。
【００１３】
これらの因子Ｘａの阻害剤の作用と副作用とのスペクトルは、部分的に未だ完全には研究されていない。
【００１４】
本発明の一つの課題は、有用な性質、特に血液凝固阻止作用を備えた新規な化合物を提供することであった。
【００１５】
更に正確に表現すれば、この課題は、改善された効果と低減された副作用及び／または向上した選択性とを備えた新規な因子Ｘａの阻害剤を提供することであった。それには適当な薬剤学的組成の提供が必要であった。このような化合物ないし組成は、それが特に経口投与が可能であることが望ましい。
【００１６】
本発明のもう一つの課題は、これらの新規な化合物を製造する一つの方法の提供であった。
【００１７】
更にこれらの新規な化合物は血栓塞栓症の予防及び／または治療の際の使用に適したものでなければならない。
【００１８】
本発明は、血液凝固を阻止する化合物と、その薬理学的に許容される塩類ないし溶媒和物及び水和物と、一つの優れた活性と選択性とを備え経口投与が可能な新規な製剤とについて記載する。本発明は更にこれらの化合物と塩類とのプロドラッグ、光学的に活性な形態、ラセミ化合物およびジアステレオマーに関する。ここで記載する化合物と塩類とはそれ自体代謝によって初めて活性化されるプロドラッグであってもよい。同様に記載した化合物ないし塩類などを有効物質として含有する薬剤学的組成も含まれる。その他に本発明の化合物、プロドラッグ、塩類、および組成の幾つかの直接で簡単な合成、更にこのような合成に有用な中間体についても記載する。更にまたこれらの有効成分の血栓塞栓症の予防及び／または治療のための使用を記載する。
【００１９】
本発明の対象は一般式（Ｉ）の一つの化合物：
【００２０】
【化２】
であって、その際
ＸはＣｌ、ＢｒまたはＲ１−Ｎ＝Ｃ（−ＮＨ２）−であり、ここで
Ｒ１はＨ、−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２、アルキル、アラルキル、アラルキルオキシまたは一つのヘテロアルキル基例えばアルキルオキシ、アシルまたはアシルオキシであり、ここでＲ２はアルキル、例えばメチル基、エチル基、ｔ−ブチル基、ヘテロアルキル、一つの炭素環基、複素環アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはアラルキル、例えばベンジルであり；
【００２２】
Ａｒはアリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロアリールアルキレンまたはアラルキレンで、その際Ｘは直接芳香族リングシステムと結合しており；
【００２３】
Ｒ３はＨ、アルキル、例えば Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヘテロアルキルまたはアラルキルであり；
【００２４】
Ｒ４基は互いに関係なくアルキル基（これは１個または数個の −ＯＨまたは−ＮＨ２−残基により置換可能）、ヘテロアルキル基、炭素環基、複素環アルキル基、アリ−ル基、ヘテロアリール基、またはアラルキル基であり、その際これらの基は、アルキル、ヘテロアルキル、例えばアルキルオキシ、アシル、またはアシルオキシ、一つの炭素環基、複素環アルキル、アリ−ル、ヘテロアリール、またはアラルキルから選ばれた１個または数個の置換されていない基により置換されていることができ、またはヒドロキシル基またはグリコシルオキシ基であり；
【００２５】
ｎは０ないし５の整数であり、その際好ましくは０、１または２であり（最も好ましい実施の形態では ｎ ＝ ０）；
【００２６】
Ｒ５はＨ、アルキル、ヘテロアルキル、一つの炭素環基、複素環アルキル、アリ−ル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、またはアラルキルであり；
【００２７】
Ｒ６とＲ７とは、互いに関係なくＨ、アルキル、ヘテロアルキル、一つの炭素環基、複素環アルキル、例えばアリール−複素環アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、その際これらの基は、アルキル、ヘテロアルキル、例えばアルコキシ、アシル、またはアシルオキシ、一つの炭素環基、複素環アルキル、アリ−ル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アラルキル、−ＯＨまたは−ＮＨ２から選ばれた１個または数個の好ましくは置換されていない基により置換されていることができ、
【００２８】
または（これらの基は）共通に一つの複素環アルキル−リングシステム、特に一つのアリール複素環アルキル−リングシステムの部分、例えばアリール−、またはヘテロアリールピペラジニル、または一つのヘテロアリール−リングシステムの部分であり、その際これらのシステムは、アルキル、ヘテロアルキル、例えばアルコキシ、アシル、またはアシルオキシ、一つの炭素環基、複素環アルキル、アリ−ル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アラルキル、−ＯＨまたは−ＮＨ２から選ばれた１個または数個の好ましくは置換されていない基により置換されていることができ、且つ
【００２９】
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、一つの炭素環基、複素環アルキル、アリ−ル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、またはアラルキル、またはＲ５と共通に一つの複素環アルキル−リングシステムの部分である、式（Ｉ）の化合物、
【００３０】
または前記の化合物からの一つの薬理学的に許容される塩類、溶媒和物、水和物、または一つの薬理学的に許容される製剤である。
【００３１】
式（Ｉ）の化合物はその中の置換基により１個または数個のキラル中心を包含する。従って本発明は全ての純粋なエナンチオマー（鏡像異性体）と全ての純粋なジアステレオマー（ジアステレオ異性体）ばかりでなく、それらの任意の混合比率の混合物をも含有する。
【００３２】
アルキルとは、一つの飽和または少なくとも部分的に不飽和の直鎖または分岐した炭化水素の基のことで、その炭素数は例えば１ないし１２、好ましくは１ないし６で、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ヘキシル基、２，２−ジメチルブチル基、ｎ−オクチル基、アリル基、イソプレニル基またはヘキセ−２−ニル基である。
【００３３】
ヘテロアルキルとは、１個または数個の炭素原子が少なくとも１個の酸素原子、窒素原子、リン原子または硫黄原子で、好ましくは酸素原子または窒素原子により置換された一つのアルキル基のことで、例えば一つのアルキルオキシ基、例えばメトキシまたはエトキシ、または一つのメトキシメチル基、シアノ基または２，３−ジオキシエチル基である。ヘテロアルキルとは更に一つのカルボン酸または一つのカルボン酸から誘導された基のことで、例えばアシル、アシルオキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルエステル、例えばメチル−カルボキシアルキルエステル、カルボキシアルキルアミド、アルコキシカルボニルまたはアルコキシカルボニルオキシである。
【００３４】
炭素環基とは、一つの飽和または部分的に不飽和の環式基で、一つの構造を形成する１個または数個の環を有し、環は例えば３ないし１４個の炭素原子、好ましくは５または６ないし１０個の炭素原子から成り、例えばシクロプロピル基、シクロヘキシル基、テトラリン基またはシクロヘキセ−２−ニル基である。更に一つの炭素環アルキル基は、一つの置換されていないアルキル基、ヘテロアルキル基、ヘテロアリ−ル基またはアリール基により置換されていても良い。
【００３５】
複素環基とは、一つの炭素環基において、１個または数個の炭素原子が互いに関係なく１個の酸素原子、窒素原子、リン原子または硫黄原子により置換された基のことである。更に一つの複素環アルキル基は、一つの置換されていないアルキル基、ヘテロアルキル基、ヘテロアリ−ル基またはアリール基により置換されていても良く、その例としてはピペリジン基、モルホリン基、Ｎ−メチルピペラジン基またはＮ−フェニルピペラジン基がある。
【００３６】
アリールとは、１個または数個のリングを備え、例えば５ないし１４個の炭素原子、好ましくは５または６ないし１０個の炭素原子から成る構造により形成された、一つの芳香族環式基のことである。更に一つのアリール基は、置換されていないアルキル基またはヘテロアルキル基、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２またはＮＨ２により置換されていても良く、例えばフェニル基、ナフチル基、２−、３−または４−メトキシフェニル基、２−、３−または４−エトキシフェニル基、４−カルボキシフェニルアルキル基または４−ヒドロキシフェニル基であることができる。
【００３７】
ヘテロアリールとは、１個または数個の炭素原子が互いに関係なく１個の酸素原子、窒素原子、リン原子または硫黄原子により置換された一つのアリール基のことであり、好ましくは１個または２個の炭素原子のみが置換される。この種の基としては、４−ピリジル基、２−イミダゾリル基、３−ピラゾリル基及びイソキノリニル基がある。
【００３８】
アラルキルとは、上記の定義に相当するアリール基とアルキル基及び／または炭素環基との両方を含む基のことで、例えばベンジル基またはテトラヒドロナフタレン基である。またヘテロアリールアルキルとは、１個または数個の炭素原子が互いに関係なく１個の酸素原子、窒素原子、リン原子または硫黄原子により置換された一つのアラルキル基のことで、例えばテトラヒドロイソキノリニル基、２−または３−エチルインドリル基または４−メチルピリジノ基である。
【００３９】
アルキル、ヘテロアルキル、炭素環基、複素環アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびアラルキルの名称は、そのような基の１個または数個の水素原子がフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子或いは −ＯＨ、ＮＨ２ またはＳＨ−残基により置換された基に対しても使用される。これらの名称は更に、置換されていないアルキル基、ヘテロアルキル基、アラルキル基またはアラルキルオキシ基により置換された相当する基に対しても使用される。
【００４０】
アリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロアリールアルキレン及びアラルキレンとは、２回置換されたアリール基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基およびアラルキル基のことで、従ってこれらの基は少なくともＨ以外の２個の置換基を有する。
【００４１】
本発明のテキストの中で『グリコシルオキシ基』とは、一つのα−またはβ−Ｏ−グリコシル結合により結ばれた糖類、特に単糖類、好ましくはグルコースまたはフルクトースのことである。
【００４２】
好ましいのは、Ｘ＝ Ｒ１−Ｎ＝Ｃ（−ＮＨ２）−である、一般式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物である。
【００４３】
更に好ましいのは、Ｒ１＝ Ｈ、ＯＨ またはＣ１−Ｃ４−アルキルオキシ、例えばメトキシまたはエトキシである、一般式（Ｉ）の化合物である。
【００４４】
その他に好ましいのは、Ａｒが１個の置換したまたは置換していないｍ−フェニレンである、一般式（Ｉ）の化合物である。
【００４５】
特に好ましいのは、ＡｒがＸに対してパラの位置において、ＯＨ基、ＮＨ２基、Ｃ１−Ｃ４−アルキルオキシ基（例えばメトキシ基）、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ基、Ｃ２−Ｃ６−ジアルキルアミノ基または１個のハロゲン原子（例えば塩素またはフッ素）により置換されたｍ−フェニレンである、一般式（Ｉ）の化合物である。
【００４６】
更に好ましいのは、Ｒ３ ＝ Ｈである、一般式（Ｉ）の化合物である。
【００４７】
更に好ましいのは、基Ｒ４ が互いに関係なく一つのＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルオキシ基、一つのグリコシルオキシ基または１個のハロゲン原子例えばＦまたはＣｌである一般式（Ｉ） の化合物である。特にＲ４ が一つの−ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＨまたは一つのβ−Ｄ−グルコシルオキシ基であるのが好ましい。
【００４８】
更に好ましいのは、Ｒ５ がＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ヘテロアルキルまたは一つの天然のアミノ酸の側鎖である、一般式（Ｉ）の化合物である。特にＲ５がＨまたはメチルであるのが好ましい。
【００４９】
更に好ましいのは、Ｒ６とＲ７とが共通に一つのアリール−またはヘテロアリール−ピペラジニルリング（特に好ましいのは４−アリールまたは４−ヘテロアリール−ピペラジニルリング）の部分である、一般式（Ｉ）の化合物である。
【００５０】
更に好ましいのは、Ｒ８ ＝ Ｈまたはメチルのような Ｃ１−Ｃ６−アルキルである、一般式（Ｉ）の化合物である。
【００５１】
更に好ましいのは次の構造式（ＩＩ）を有する一般式（Ｉ）の化合物で、
【００５２】
【化３】
ここで、Ｒ１は Ｈ、ＯＨ、またはＣ１−Ｃ４−アルキルオキシ、例えば メトキシまたはエトキシ； Ｒ４が 互いに関係なく 一つのＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルオキシ基、一つのグリコシルオキシ基（特に好ましくは一つのβ−Ｄ−グルコシルオキシ基）または１個のハロゲン原子例えばＦまたはＣｌであり；ｎが０、１または２、好ましくは０または１であり； Ｒ５はＨまたは一つのＣ１−Ｃ４−アルキル基、例えば一つのメチル基であり； Ｒ９はＨ、ＯＨ、Ｆまたは 一つのＣ１−Ｃ４−アルキルオキシ基（特に好ましくはメトキシ）であり； Ｒ１０はＨ、１個のハロゲン原子（特に好ましくはＦ）、ＣＮ， ＮＯ２ または一つのＣ１−Ｃ４−アルキルオキシ基（特に好ましくはメトキシ）であり； ＹはＮまたはＣＲ１１で、Ｒ１１はＨ、１個のハロゲン原子（特に好ましくはＦ）、ＣＮ， ＮＯ２または一つのＣ１−Ｃ４−アルキルオキシ基（特に好ましくはメトキシ）である。
【００５４】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の薬理学的に許容される塩類の例としては、例えば塩酸、硫酸及びリン酸のような生理学的に許容される無機酸の塩類；またはメタンスルフォン酸、ｐ−トルエンスルフォン酸、乳酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、コハク酸、フマール酸、マレイン酸及びサリチル酸のような有機酸の塩類がある。式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は溶媒化または水和化することができる。水和化は、例えば製造方法の際に、または最初は無水の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の吸湿性により実現させることができる。
【００５５】
本発明の薬剤学的組成は、少なくとも有効成分として式（Ｉ）または（ＩＩ）の一つの化合物と任意の担体及び／またはアジュバントとを含む。
【００５６】
同様に本発明の対象であるプロドラッグは、式（Ｉ）または（ＩＩ）の一つの化合物と、少なくとも一つの薬理学的に許容され、生理学的条件の下で脱離される保護基、例えば一つのエトキシ基、ベンジルオキシ基、アセチル基またはアセチルオキシ基のような、例えば一つのアルコキシ基、アラルキルオキシ基、アシル基またはアシルオキシ基とから成る。
【００５７】
Ｘが一つのシアノ基である式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、前述の生物学的に活性な化合物を合成するための原料として使用される。これらの化合物は、一般にアミド結合の形成用として知られた方法により合成することができる。即ち式（ＩＩＩ）の一つの酸化合物と式（ＩＶ）の一つのアミン化合物とを一つの溶剤、例えばジメチルホルムアミドの中で、一つのカップリング剤、例えばカルボニルジイミダゾールまたはジシクロヘキシルカルボジイミド及び１−ヒドロキシベンズトリアゾールにより結合することができる。
【００５８】
【化４】
Ｘが一つのシアノ基である式（ＩＩＩ）の化合物は、Ｘが一つのシアノ基である式（Ｖ）の一つのアミンと、式（ＶＩ）の一つのα−ケト酸とを例えばエタノールまたはメタノールのような一つの溶剤の中で、例えばシアノテトラヒドロホウ酸ナトリウムと触媒量の酢酸とを使用して反応させて、合成することができる。
【００６０】
【化５】
式（ＩＩＩ）の化合物はその代わり、一つのα−ブロモフェニル酢酸を水酸化ナトリウムのような一つの塩基と反応させ、溶剤を蒸発し、式（Ｖ）の一つのアミンを過剰に加え、得られた混合物を好ましくは８０ないし１２０℃の温度で数時間の間加熱する方法で合成することができる。
【００６２】
式（ＩＩＩ）の化合物はその代わりまた、３−シアノベンズアルデヒドのような一つのアルデヒドを、水酸化ナトリウムのような一つの塩基の水溶液の中で一つのアミノ酸と反応させ、例えばシアノテトラヒドロホウ酸ナトリウムを加えて、好ましくは５℃未満の温度で合成することもできる。
【００６３】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物を立体選択的に合成する一つの好ましい方法においては、式（ＩＩＩ）の化合物を、例えば３−ブロモベンゾニトリルのような臭化アリールを、例えば （Ｓ）−フェニルグリシンのような一つのフェニルグリシン誘導体と反応させる方法で合成する。この合成は例えばＤ．Ｍａ等Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９９８， １２０：１２４５９−１２４６７に記載の方法に準じて行なうことができる。この方法により立体選択的に製造された化合物では、フェニルグリシンユニットに（Ｒ）−配置を有する式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物のみならず、相当する（Ｓ）−配置の化合物もまた非常に有効な因子Ｘａの阻害剤であり、その際（Ｓ）−配置の化合物の方が同じ置換において幾らか優れた阻害性を有することが見出された。一般式（Ｉ） または（ＩＩ）の２番目のアミノ酸ユニットにおいて、その（Ｓ）−配置の化合物は同様に幾らか優れた因子Ｘａの阻害剤であり、その際相当する（Ｒ）−配置の化合物もまた非常に有効な因子Ｘａの阻害剤である。従って本発明によれば、好ましいのはＳ，Ｓ−配置を備えた式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物であり、その際Ｒ，Ｓ−、Ｓ，Ｒ−及びＲ，Ｒ−配置の化合物もまた非常に優れた阻害性を有し、これらの化合物も本発明の範囲にある。
（訳注）：（Ｒ）、（Ｓ）はキラルな分子の立体配置を表示するＲ／Ｓ表示法の記号
【００６４】
式（ＩＶ）の化合物は、一つのＮ−Ｂｏｃ（Ｎ−ｔｅｒｔ．ブトキシカルボニル）−保護のアミノ酸と式（ＸＩ）の一つのアミンとを、カルボニルジイミダゾールまたはジシクロヘキシルカルボジイミドおよび１−ヒドロキシベンズトリアゾールのような一つのカップリング剤を用いる標準の結合方法を使用して結合して合成することができる。式（ＩＶ）の化合物はまた、相当するＮ−Ｂｏｃ−保護のアミノ酸の混合無水物またはその４−ニトロフェニルエステルを使用して合成することもできる。塩酸、トリフルオロ酢酸またはギ酸のような一つの酸の水またはジクロロメタンの溶液により処理して、アミノ基の所の保護基を脱離すれば、式（ＩＶ）の末端化合物が生成する。
【００６５】
Ｘ が −ＣＮ または −Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２で、Ｒ８がＨである式（Ｉ）の化合物は本発明によればまた、次の一つの工程、即ち式（ＶＩＩ）の一つのアミンと、式（ＶＩＩＩ）の一つのアルデヒドと、式（ＩＸ）の一つのイソニトリルとを、例えばメタノール、イソプロパノール、エタノール、クロロホルム、アセトニトリル、ジクロロメタンのような一つの溶剤、または例えばメタノール／水、イソプロパノール／水、アセトニトリル／水またはクロロホルム／水のような一つの混合溶剤の中で互いに反応させて合成することもできる。
【００６６】
【化６】
上記の反応には、ｐ−トルエンスルホン酸または２，４−ジニトロベンゼンスルホン酸のようなブレンステッド酸または塩化亜鉛、三塩化鉄、三フッ化ホウ素エテラートまたはイッテルビウムトリフラートのようなルイス酸を触媒として添加することができる。
【００６８】
式（ＩＸ）の化合物は、式（Ｘ）の一つのイソニトリルと式（ＸＩ）の一つのアミンとを、メタノール、ジクロロメタンまたはジメチルホルムアミドのような溶剤の中でまたは溶剤なしで、例えば室温または８０℃以下の一つの温度で反応させて、合成することができる（Ｋ． Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ 等， Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， １９９７， ２４９−２５０参照）。
【００６９】
【化７】
上述の原料化合物、特に式 （ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＸＩ）、（Ｖ）及び（ＶＩ）は市場で入手することができ、または文献に公知の方法により製造することができる。式（Ｘ）の化合物は Ｉ． Ｕｇｉの公知の方法に準じて合成することができる（Ｉ． Ｕｇｉ 編：Ｉｓｏｎｉｔｒｉｌｅ Ｃｈｅｍｉｎｓｔｒｙ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｖｏｌｕｍｅ ２０， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， １９７１， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ａｎｄ Ｌｏｎｄｏｎ）。
【００７１】
−ＣＮ を −Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２に変換するには、原料のニトリルをエタノールまたはメタノールのような一つの溶剤またはクロロホルム／メタノールまたはクロロホルム／エタノールのような一つの混合溶剤に溶解し、この溶液を一つの無水の塩化水素の流れに１０℃未満の温度で晒す。数時間または数日の反応時間の後で得られた中間体をエーテルにより沈殿して濾別する。この中間体を水に溶解し、炭酸ナトリウムまたは水酸化ナトリウムのような一つの塩基で中和してから、ジクロロメタン、クロロホルムまたは酢酸エステルのような一つの溶剤で抽出してもよい。得られた物質を更に無水のアンモニアまたは塩化アンモニウムのような一つのアンモニウム塩と、メタノールまたはエタノールのような一つの溶剤の中で好ましくは８０℃以下の温度で反応させる。またはろ過した中間体を直ちに無水のアンモニアまたは塩化アンモニウムのような一つのアンモニウム塩と、メタノールまたはエタノールのような一つの溶剤の中で反応させる。
【００７２】
−ＣＮ を −Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）ＮＨ２に変換するには、原料ニトリルをジメチルホルムアミドまたはエタノールのような一つの溶剤に溶解し、この溶液をナトリウム、水素化ナトリウムまたはトリエチルアミンのような一つの塩基とヒドロキシルアミンとの反応混合物に、または塩酸ヒドロキシルアミンのような一つのヒドロキシルアミン塩類に、例えばジメチルホルムアミドまたはエタノールのような一つの溶剤の中で好ましくは５℃未満の温度で加える。−ＣＮを−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１）ＮＨ２（Ｒ１＝アルキルオキシ）に変換するには、ヒドロキシルアミンの代りに相当するアルキルヒドロキシルアミンを使用する。
【００７３】
−ＣＮ を −Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２に変換するには、先ず上述の方法により、Ｘが−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）ＮＨ２である式（Ｉ）の一つの化合物に変換する。次の段階でこの化合物をエタノールまたは酢酸のような一つの溶剤に溶解し、例えばパラジウム、活性炭に担持したパラジウムまたは白金またはラネーニッケルのような触媒の存在下で水素雰囲気中で水素化する。
【００７４】
Ｒ１ が −Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２である式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１がＨである式（Ｉ）の一つの化合物を、ジメチルホルムアミドまたはジクロロメタンのような一つの溶剤の中で、式ＣｌＣ（＝Ｏ）Ｏ Ｒ２の一つのクロロギ酸エステルと反応させて合成することができる。
【００７５】
上述の方法の一つにより製造された式（Ｉ）の化合物は、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）を用いて個々の立体異性体に分離することができる。
【００７６】
この合成の後で、Ｘ ＝ −Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１）ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物は、一つの生理学的に許容される一つの塩、溶媒和物または水和物に随意に変換することができる
【００７７】
本発明の一つの化合物または薬剤学的組成は、血栓塞栓症、動脈狭窄症の再発、敗血症、癌、急性の炎症、または因子Ｘａの活性に仲介されるその他の病気、特に静脈の血栓症、水腫または炎症、”Ｄｅｅｐ Ｖｅｉｎ Ｔｈｒｏｍ−ｂｏｓｉｓ”（深部静脈血栓症）、肺塞栓、かなりの手術の後、血管外科の際、長期の固定包帯、下肢の骨折などの場合の血栓塞栓合併症、動脈の血栓、特に心臓の冠状動脈の血栓、心筋梗塞、並びに動脈硬化症、卒中、狭心症、間歇性跛行等の病気の原因となる因子Ｘａの活性の阻害、並びにこれらの病気の予防及び／または治療に使用され、ここでは幾つかの適応症を例示したに過ぎない。
【００７８】
一般的には、冒頭に記載したように、本発明の有効成分は因子Ｘａに対してできるだけ高い選択性においてできるだけ高い阻害作用を備えている必要があるが、その選択性は本発明の場合、因子Ｘａ並びにトリプターゼ及びトロンビン（二つの他のセリンプロテナーゼ）に対する阻害作用の比較から推定された。
【００７９】
前述のように、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、その薬理学的に許容される塩類いし溶媒和物及び水和物並びに処方および薬剤学的組成の治療的使用が本発明の範疇内にある。
【００８０】
これらの有効成分の、血栓塞栓症の予防及び／または治療のための薬剤の製造への使用も本発明の対象である。一般に式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は公知の許容される方法を使用して、個々にまたは一つのほかの任意の治療薬と組み合わせて投与される。そのような有効な治療薬は、次に示す経路の何れか一つにより投与することができる。即ち例えば糖衣錠、被覆錠剤、丸薬、半固体物質、軟質または硬質のカプセル、溶液、乳剤、または懸濁液として経口投与され；例えば注射用溶液として避腸的に、坐薬として直腸に、例えば粉末またはスプレイとして吸入により、更に経皮的にまたは鼻腔内に投与される。このような錠剤、丸薬、半固体物質、被覆錠剤、糖衣錠 及び硬質のゼラチンカプセルの製造には、治療的に使用できる該生成物を、薬理学的に不活性な、無機また有機の薬剤担持物質、例えば乳糖、ショ糖、ブドウ糖、ゼラチン、麦芽、シリカゲル、デンプン、またはそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩類、乾燥脱脂粉乳などと混合することができる。軟質カプセルの製造には、例えば植物油、石油、動物油または合成油、ワックス、脂肪、多価アルコールなどの薬剤担持物質が使用できる。溶液やシロップの製造には、例えば水、アルコール類、塩類の水溶液、デキストロース水溶液、多価アルコール、グリセリン、植物油、石油、動物油または合成油のような薬剤担持物質が使用できる。坐薬の製造には、例えば植物油、石油、動物油または合成油、ワックス、脂肪、及び多価アルコールのような薬剤担持物質が使用できる。エーロゾル製剤の製造には、この目的に適した、例えば酸素、窒素及び二酸化炭素のような圧縮可能な気体が使用できる。薬剤学的に使用可能な材料には保存用、安定化用の添加剤、乳化剤、甘味剤、芳香剤、浸透圧調整用の塩類、緩衝剤、被覆用添加剤及び老化防止剤が含まれる。
【００８１】
他の治療薬との組合せでは、他の有効成分として、普通は例えばワルファリンのような血栓塞栓症の予防及び／または治療用の有効成分を含むことができる。
【００８２】
上述の疾病を予防及び／または治療するためには、本発明の生物学的に活性な化合物の投与量を広い範囲で変更して、個人的必要量に調整することができる。一般に１日当たり ０．１μｇ ないし１０ ｍｇ／ｋｇ体重の投与量が適しており、好ましいのは１日当たり ０．５ ないし４ ｍｇ／ｋｇ体重である。適当な場合には、投与量が上記の値を下回るまたは上回ることも可能である。
【００８３】
次の実施例は本発明を明確にするためである。３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロピラン−２−イルオキシの立体化学は、β−Ｄ−グルコースの立体化学に相当する。
【００８４】
（実施例）
（実施例１）
一つの２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−ベンズアルデヒド（Ｈｅｌｉｃｉｎ，ヘリシン）の０．０５モルメタノール溶液と、一つの３−アミノベンズアミジン−ジヒドロクロライドの０．０５モルメタノール溶液と一つの２−イソシアノ−１−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−エタノンの０．０５モルメタノール溶液とを、一つの密閉容器の中で２４時間室温で反応させた。溶剤を蒸発後、最終生成物の構造を同定するために、この生成物を一つの液体クロマトグラフィーと質量分析法で調べた。生成物の２−（３−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−Ｎ−｛２−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−［２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラ−ヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル］−アセタミドは、液体クロマトグラフィーにより溶離剤に一つの水−アセトニトリル−勾配を使用し逆相クロマトグラフィーカラムを用いて精製した。
Ｃ３４Ｈ４２Ｎ６Ｏ９ （６７８．７４８６）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ： ６７９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
（訳注：
− カルバミミドイル（Ｃａｒｂａｍｉｍｉｄｏｙｌ）はアミジノ（Ａｍｉｄｉｎｏ）の別名
− ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ：エレクトロスプレーイオン化−飛行時間型−質量分析法）
【００８５】
（実施例２）
実施例１に準じて相当する適当な原料物質を使用して、２−（３−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−Ｎ−｛２−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−［２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル］−アセタミドを取得した。
Ｃ３４Ｈ４２Ｎ６Ｏ９ （６７８．７４８６）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ： ６７９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８６】
（実施例３）
実施例１に準じて相当する適当な原料物質を使用して、２−ビフェニル−４−イル−２−（３−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−Ｎ−｛２−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アセタミドを取得した。
Ｃ３４Ｈ３６Ｎ６Ｏ３ （５７６．７０４４）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ： ５７７ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８７】
（実施例４）
実施例１に準じて相当する適当な原料物質を使用して、２−ビフェニル−４−イル−２−（３−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−Ｎ−｛２−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アセタミドを取得した。
Ｃ３４Ｈ３６Ｎ６Ｏ３ （５７６．７０４４）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ： ５７７ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８８】
（実施例５）
実施例１に準じて相当する適当な原料物質を使用して、２−（３−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−｛２−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アセタミドを取得した。
Ｃ３０Ｈ３６Ｎ６Ｏ５ （５６０．６５８６）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ： ５６１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８９】
（実施例６）
実施例１に準じて相当する適当な原料物質を使用して、２−（３−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−｛２−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アセタミドを取得した。
Ｃ３０Ｈ３６Ｎ６Ｏ５ （５６０．６５８６）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ： ５６１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９０】
（実施例７）
実施例１に準じて相当する適当な原料物質を使用して、２−［３−シアノ−フェニルアミノ］−Ｎ−｛２−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−［２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル］−アセタミドを取得した。
Ｃ３４Ｈ３９Ｎ５Ｏ９ （６６１．７２）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ： ６６２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９１】
（実施例８）
実施例７の生成物０．８ミリモルを、等モル量の塩酸ヒドロキシルアミンとトリエチルアミンまたはナトリウムメトキシドのような一つの適当な塩基とを含む一つのメタノール溶液に加え、２４時間室温でかきまぜた。全ての揮発性成分を蒸発してから、得られた化合物を液体クロマトグラフィーにより実施例１に準じて精製し、淡黄色の粉末として、２−［３−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−フェニルアミノ］−Ｎ−｛２−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−［２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル］−アセタミドを取得した。
Ｃ３４Ｈ４２Ｎ６Ｏ１０ （６９４．７４８０）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ： ６９５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９２】
（実施例９）
実施例１に準じて相当する適当な原料物質を使用して、２−（５−カルバミミドイル）−２−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−Ｎ−｛２−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−［２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル］−アセタミドを取得した。
Ｃ３３Ｈ３８Ｆ２Ｎ６Ｏ９ （７００．７０２４）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ： ７０１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９３】
（実施例１０）
実施例１に準じて相当する適当な原料物質を使用して、［３−（（３−カルバミミドイル）−フェニルアミノ）−｛２−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチルカルバモイル｝メチル）−フェノキシ］−酢酸を取得した。
Ｃ２９Ｈ３０Ｆ２Ｎ６Ｏ５ （５８０．５９６５）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ： ５８１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９４】
（実施例１１）
実施例１に準じて相当する適当な原料物質を使用して、２−（５−カルバミミドイル）−２−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−Ｎ−｛２−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−［２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル］−アセタミドを取得した。
Ｃ３４Ｈ４２Ｎ６Ｏ１０ （６９４．７４８０）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ： ６９５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９５】
（実施例１２）
実施例１に準じて相当する適当な原料物質を使用して、２−（３−カルバミミドイル）−フェニルアミノ）−Ｎ−｛２−［４−（２−シアノフェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−［２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル］−アセタミドを取得した。
Ｃ３４Ｈ３９Ｎ７Ｏ８ （６７３．７３２０）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ： ６７４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９６】
（実施例１３）
実施例１に準じて相当する適当な原料物質を使用して、２−（５−カルバミミドイル）−ピリジン−２−イルアミノ）−Ｎ−｛２−［４−（２−メトキジフェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−［２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル］−アセタミドを取得した。
Ｃ３３Ｈ４１Ｎ７Ｏ９ （６７９．７３６２）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ： ６８０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９７】
（実施例１４）
実施例１に準じて相当する適当な原料物質を使用して、｛２−［｛２−［４−（４−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシ−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチルカルバモイル｝−（３−カルバミミドイルフェニルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−酢酸を取得した。
Ｃ３０Ｈ３２ＢｒＮ５Ｏ６ （６３８．５２３４）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ： ６３９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９８】
（実施例１５）
実施例１に準じて相当する適当な原料物質を使用して、２−（３−カルバミミドイル）−フェニルアミノ）−Ｎ−｛１−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル｝−２−フェニル−アセタミドを取得した。
Ｃ３１Ｈ３８Ｎ６Ｏ３ （５４２．６８６９）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ： ５４３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９９】
（実施例１６）
実施例１に準じて相当する適当な原料物質を使用して、［３−（（３−カルバミミドイル）−フェニルアミノ）−｛２−［４−（２−ニトロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチルカルバモイル｝メチル］−フェノキシ］−酢酸を取得した。
Ｃ２９Ｈ３１Ｎ７Ｏ７ （５８９．６１３１）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ： ５９０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１００】
（実施例１７）
実施例１に準じて相当する適当な原料物質を使用して、［５−（（３−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−｛２−［４−（２、４−ジフルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチルカルバモイル｝−メチル）−２−メトキシ−フェノキシ］−酢酸を取得した。
Ｃ３０Ｈ３２Ｆ２Ｎ６Ｏ６ （６１０．６２２９）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ： ６１１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０１】
（実施例１８）
実施例１に準じて相当する適当な原料物質を使用して、［３−（（３−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−｛２−［４−（２、４−ジメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチルカルバモイル｝−メチル）−フェノキシ］−酢酸を取得した。
Ｃ３１Ｈ３６Ｎ６Ｏ７ （６０４．６６８６）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ： ６０５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０２】
（実施例１９）
実施例１に準じて相当する適当な原料物質を使用して、２−（３−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−Ｎ−［２−オキソ−（４−ピリジン−４−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−２−フェニル−アセタミドを取得した。
Ｃ２７Ｈ３１Ｎ７Ｏ２ （４８５．５９３８）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ： ４８６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０３】
（実施例２０）
実施例１に準じて相当する適当な原料物質を使用して、２−（３−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−Ｎ−｛２−［４−（２−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−フェニル−アセタミドを取得した。
Ｃ２７Ｈ２９Ｎ７Ｏ４ （５１５．５７６７）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ： ５１６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０４】
（実施例２１）
実施例１に準じて相当する適当な原料物質を使用して、２−（３−カルバミミイル−フェニルアミノ）−Ｎ−｛２−［４−（２、４−ジフルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−フェニル−アセタミドを取得した。
Ｃ２７Ｈ２８Ｆ２Ｎ６Ｏ２ （５０６．５６００）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ： ５０７ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０５】
（実施例２２）
実施例１に準じて相当する適当な原料物質を使用して、２−（３−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−Ｎ−｛２−［４−（２、４−ジフルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−［２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル］−アセタミドを取得した。−
Ｃ３３Ｈ３８Ｆ２Ｎ６Ｏ８ （６８４．７０３０）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ： ６８５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０６】
（実施例２３）
実施例１に準じて相当する適当な原料物質を使用して、２−（３−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−Ｎ−［２−オキソ−２−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−２−フェニル−アセタミドを取得した。−
Ｃ２６Ｈ２９Ｎ７Ｏ２ （４７１．５６６７）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ： ４７２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０７】
（実施例２４）
実施例１に準じて相当する適当な原料物質を使用して、２−（３−カルバミミドイル）−フェニルアミノ）−Ｎ−｛２−［４−（２、４−ジメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−［２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル］−アセタミドを取得した。−
Ｃ３５Ｈ４４Ｎ６Ｏ１０ （７０８．７７５１）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ： ７０９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０８】
（実施例２５）
実施例１に準じて相当する適当な原料物質を使用して、２−（３−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−Ｎ−［２−オキソ−２−（４−ピリジン−４−イルーピペラジン−１−イル）−エチル］−２−［２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル］−アセタミドを取得した。
Ｃ３２Ｈ３９Ｎ７Ｏ８ （６４９．７０９７）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ： ６５０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０９】
（実施例２６）
実施例１に準じて相当する適当な原料物質を使用して、２−（３−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−Ｎ−｛２−［４−（２−ニトロフェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−［２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル］−アセタミドを取得した。−
Ｃ３３Ｈ３９Ｎ７Ｏ１０ （６９３．７１９７）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ： ６９４ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１０】
（実施例２７）
実施例１に準じて相当する適当な原料物質を使用して、２−（３−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−Ｎ−｛２−［４−（２、４−ジメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−フェニル−アセタミドを取得した。
Ｃ２９Ｈ３４Ｎ６Ｏ４ （５３０．６３２１）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ： ５３１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１１】
（実施例２８）
実施例１に準じて相当する適当な原料物質を使用して、２−（３−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−Ｎ−｛２−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−フェニル−アセタミドを取得した。
Ｃ２８Ｈ３２Ｎ６Ｏ３ （５００．６０５６）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ： ５０１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１２】
（実施例２９）
実施例１に準じて相当する適当な原料物質を使用して、［２−（（３−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−｛２−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチルカルバモイル｝−メチル）−フェノキシ］−酢酸を取得した。
Ｃ３０Ｈ３４Ｎ６Ｏ６ （５７４．６４２１）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ： ５７５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１３】
（実施例２９ａ）
実施例１に準じて相当する適当な原料物質を使用して、［３−（（３−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−｛２−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチルカルバモイル｝−メチル）−フェノキシ］−酢酸を取得した。
Ｃ３０Ｈ３４Ｎ６Ｏ６ （５７４．６４２１）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ： ５７５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１４】
（実施例３０）
実施例１に準じて相当する適当な原料物質を使用して、［２−（（３−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−｛２−［４−（２−ヒドロキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチルカルバモイル｝−メチル）−フェノキシ］−酢酸を取得した。
Ｃ２９Ｈ３２Ｎ６Ｏ６ （５６０．６１５０）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ： ５６１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１５】
（実施例３１）
実施例１に準じて相当する適当な原料物質を使用して、［２−（（３−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−｛２−［４−（３−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチルカルバモイル｝−メチル）−フェノキシ］−酢酸を取得した。
Ｃ３０Ｈ３１Ｎ７Ｏ５ （５６９．６２５５）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ： ５７０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１６】
（実施例３２）
実施例１に準じて相当する適当な原料物質を使用して、４−（（３−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−｛２−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチルカルバモイル｝−メチル）−安息香酸を取得した。
Ｃ２９Ｈ３２Ｎ６Ｏ５ （５４４．６１５６）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ： ５４５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１７】
（実施例３３）
実施例１に準じて相当する適当な原料物質を使用して、２−（３−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−Ｎ−［２−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−２−フェニルーアセタミドを取得した。
Ｃ２８Ｈ３１Ｎ５Ｏ３ （４８５．５９１０）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ： ４８６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１８】
（実施例３４）
実施例１に準じて相当する適当な原料物質を使用して、［４−（（３−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−｛２−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチルカルバモイル｝−メチル）−フェノキシ］−酢酸を取得した。
Ｃ３０Ｈ３４Ｎ６Ｏ６ （５７４．６４２１）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ： ５７５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１１９】
（実施例３５）
実施例１に準じて相当する適当な原料物質を使用して、２−（３−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−Ｎ−｛２−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−フェニルーアセタミドを取得した。
Ｃ２８Ｈ３２Ｎ６Ｏ３ （５００．６０５６）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ： ５０１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２０】
（実施例３６）
実施例１に準じて相当する適当な原料物質を使用して、２−（３−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−｛２−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アセタミドを取得した。
Ｃ２８Ｈ３２Ｎ６Ｏ４ （５１６．６０５０）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ： ５１７ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２１】
（実施例３７）
実施例１に準じて相当する適当な原料物質を使用して、２−（３−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−Ｎ−｛［（ピリジン−３−イルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−２−［２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル］−アセタミドを取得した。
Ｃ２９Ｈ３４Ｎ６Ｏ８ （５９４．６２９７）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ： ５９５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２２】
（実施例３８）
実施例１に準じて相当する適当な原料物質を使用して、２−（３−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−Ｎ−｛２−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−［３−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−アセタミドを取得した。
Ｃ３５Ｈ３５Ｆ３Ｎ６Ｏ４ （６６０．７０２２）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ： ６６１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２３】
（実施例３９）
実施例１に準じて相当する適当な原料物質を使用して、２−（３−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−｛２−［４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−アセタミドを取得した。
Ｃ３０Ｈ３６Ｎ６Ｏ５ （５６０．６５８６）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ： ５６１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２４】
（実施例４０）
実施例１に準じて相当する適当な原料物質を使用して、［２−ベンジルオキシ−５−（（３−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−｛２−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチルカルバモイル｝−メチル）−フェノキシ］−酢酸を取得した。
Ｃ３７Ｈ４０Ｎ６Ｏ７ （６８０．７６７４）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ： ６８１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２５】
（実施例４１）
４０ミリモルの３−ブロモベンゾニトリルと４０ミリモルの（Ｓ）−フェニルグリシンと６０ミリモルの炭酸カリウムと４ミリモルのヨウ化銅（Ｉ）とを、５０ ｍｌ の乾燥したジメチルアセトアミドの中で１００℃で２４時間不活性ガス（Ｎ２）の存在下でかきまぜた。溶剤を除去してから、フラグメントＩを液体クロマトグラフィーにより精製した。
それぞれ２０ ミリモルのＢｏｃ（ｔ−ブトキシカルボニル）−サルコシンとＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）とジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）とピペラジンとトリメチルアミンとを、１１０ ｍｌのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の中で室温で一晩かきまぜた。真空で溶剤を除いてから、生じた粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた生成物を２０ ｍｌのトリフルオロ酢酸と２０ ｍｌのジクロロメタンとから成る一つの混合物の中で室温で５時間かきまぜた。溶剤を除いてから、フラグメントＩＩを液体クロマトグラフィーにより精製した。
それぞれ２ミリモルのフラグメントＩとフラグメントＩＩとＤＩＣとＨＯＢｔとトリエチルアミンとを１４ ｍｌのＤＭＦの中で室温で一晩かきまぜた。溶剤を除去してから粗生成物を液体クロマトグラフィーにより精製した。シアン化物をアミジンに変換するために、１ミリモルのシアン化物を１０ ｍｌのクロロホルムに溶解し、塩化水素の乾燥メタノール飽和溶液５ ｍｌを加えて２日間４℃の温度で放置した。真空で溶剤を除いてから、アンモニアの無水のメタノール溶液２０ ｍｌを加えて室温で４時間かきまぜた。得られた目的の生成物、２−（３−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−Ｎ−｛２−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセタミドをＨＰＬＣにより精製した。
Ｃ２９Ｈ３４Ｎ６Ｏ３ （５１４．６３２７）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ： ５１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２６】
（実施例４２）
実施例１に準じて相当する適当な原料物質を使用して、２−（３−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−Ｎ−｛２−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］− １−メチルー２−オキソ−エチル｝−２−フェニル−アセタミドを取得した。
実施例４１に準じて相当する適当な原料物質を使用して、その他に４種類のジアステレオマー（ジアステレオ異性体）を選択的に合成した。
Ｃ２９Ｈ３４Ｎ６Ｏ３ （５１４．６３２７）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ： ５１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２７】
（実施例４３）
実施例１に準じて相当する適当な原料物質を使用して、［２−ベンジルオキシ−５−（（３−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−｛２−［４−（２−ヒドロキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチルカルバモイル｝−メチル）−フェノキシ］−酢酸を取得した。
Ｃ３６Ｈ３８Ｎ６Ｏ７ （６６６．７４０３）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ： ６６７ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２８】
（実施例４４）
実施例１に準じて相当する適当な原料物質を使用して、４−（（３−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−｛２−［４−（２−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチルカルバモイル｝−メチル）−安息香酸を取得した。
Ｃ２８Ｈ２９Ｎ７Ｏ６ （５５９．５８６６）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ： ５６０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１２９】
（実施例４５）
実施例１に準じて相当する適当な原料物質を使用して、２−（３−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−Ｎ−｛［（ピリジン−３−イルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−２−キノリン−４−イル−アセタミドを取得した。
Ｃ２６Ｈ２５Ｎ７Ｏ２ （４６７．５３４９）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ： ４６８ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３０】
（実施例４６）
実施例１に準じて相当する適当な原料物質を使用して、２−（３−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−Ｎ−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２−オキソ−エチル］−２−［２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル］−アセタミドを取得した。
Ｃ３４Ｈ４１Ｎ５Ｏ１０ （６７９．７３３４）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ： ６８０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３１】
（実施例４７）
実施例１に準じて相当する適当な原料物質を使用して、Ｎ−［２−（４−アセチル−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−２−（３−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−２−［２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル］−アセタミドを取得した。
Ｃ３６Ｈ４３Ｎ５Ｏ９ （６８９．７７２２）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ： ６９０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３２】
（実施例４８）
実施例１に準じて相当する適当な原料物質を使用して、（３−｛（３−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−［２−（６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−２−オキソ−エチルカルバモイル］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸を取得した。
Ｃ３０Ｈ３３Ｎ５Ｏ７ （５７５．６２６８）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ： ５７６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３３】
（実施例４９）
実施例１に準じて相当する適当な原料物質を使用して、｛３−［［２−（４−アセチル−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチルカルバモイル］−（３−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−酢酸を取得した。
Ｃ３２Ｈ３５Ｎ５Ｏ６ （５８５．６６５７）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ： ５８６ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３４】
（実施例５０）
実施例１に準じて相当する適当な原料物質を使用して、［３−（（３−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−｛２−［４−（２、４−ジフルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチルカルバモイル｝−メチル）−フェノキシ］−酢酸−ｔｅｒｔ．ブチルエステルを取得した。
Ｃ３３Ｈ３８Ｆ２Ｎ６Ｏ５ （６３６．７０４８）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ： ６３７ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３５】
（実施例５１）
実施例１に準じて相当する適当な原料物質を使用して、２−（５−カルバミミドイル−２−メトキシ−フェニルアミノ）−Ｎ−｛２−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−２−［２−（３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−フェニル］−アセタミドを取得した。
Ｃ３５Ｈ４４Ｎ６Ｏ１０ （７０８．７７５１）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ： ７０９ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３６】
（実施例５２）
実施例１に準じて相当する適当な原料物質を使用して、４−［４−（（３−カルバミミドイル−フェニルアミノ）−｛２−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチルカルバモイル｝−メチル）−３−メトキシ−フェノキシ］−酪酸を取得した。
Ｃ３３Ｈ４０Ｎ６Ｏ７ （６３２．７２２８）
ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ： ６３３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１３７】
因子 Ｘａの活性に対する阻害作用を示すために、色素を形成するペプチド基質を使用した。上述の化合物による因子 Ｘａのアミド分解活性の阻害は次のように示された。測定は室温において滴定板の中で実施した。上記化合物をジメチルスルホキシドに溶解し、この溶液の５μｌを、一つの緩衝液 （ｐＨ：８．０で５０ ｍＭのトリス塩酸、１００ ｍＭ ＮａＣｌ、０．１ ％ ＰＥＧ ６０００及び０．０５ ％ Ｔｗｅｅｎ ８０を使用）に溶かしたヒトの組み換えた因子 Ｘａ（Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｓａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ， Ｓｏｕｔｈ Ｂｅｎｄ， ＩＮ， ＵＳＡ）の一つの１ｎＭの溶液に添加した。最後に緩衝液に溶かした２００μＭのＮ−メトキシカルボニル−Ｄ−ノルロイシル−グリシル−Ｌ−アルギニン−４−ニトラニルイミノジアセタト錯体 （Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ， Ｍａｎｎｈｅｉｍ，ドイツ）を添加し、基質の加水分解を一つの分光光度計 Ｆｌｏｕｒ Ｐｌｕｓ （Ｔｅｃａｎ， Ｃｒａｉｌｓｈｅｉｍ，ドイツ） を用いて２０分の間観察した。ＩＣ５０−値の計算には、Ｅｒｉｔｈａｃｕｓ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｌｔｄ． （Ｓｔａｉｎｅｓ， Ｍｉｄｄｌ−ｅｓｅｘ、英国）のプログラム ”ＧｒａＦｉｔ ４”を使用した。反応速度に一つの競合する阻害が含まれると言う仮定の下に、Ｋｉ−値を Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆの式：Ｋｉ＝ ＩＣ５０／（１＋［Ｓ］／［Ｋｍ］） により決定することができた（Ｃｈｅｎｇ及びＰｒｕｓｏｆｆ、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａ−ｃｏｌｏｇｙ １９７３， ２２： ３０９９−３１０８）。同じ方法を、但しトシル−グリシル−プロリル−リシン−４−ニトラニルイミノジアセタト錯体をヘペス緩衝液 （ｐＨ ７．８）の中の基質として用いて、上記の化合物による、組み換えたヒトのトリプターゼ （Ｐｒｏｍｅｇａ， Ｍａｄｉｓｏｎ， ＷＩ， ＵＳＡ）のタンパク質分解活性の阻害の測定に使用した。
【０１３８】
上記の実施例のＩＣ５０は、１ ｎＭ ないし１ μＭの範囲にある。
Claims (15)
- 本発明の対象は式（Ｉ）の化合物
ＸはＣｌ、Ｂｒまたは Ｒ１−Ｎ＝Ｃ（−ＮＨ２）−であり、ここで
Ｒ１はＨ、−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２、アルキル、アラルキル、アラルキルオキシまたは一つのヘテロアルキル基例えばアルキルオキシ、アシルまたはアシルオキシであり、ここで
Ｒ２はアルキル、ヘテロアルキル、一つの炭素環基、複素環アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはアラルキルであり；
Ａｒはアリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロアリールアルキレンまたはアラルキレンであり、その際Ｘは直接芳香族リングシステムと結合しており；
Ｒ３はＨ、アルキル、ヘテロアルキルまたはアラルキルであり；
Ｒ４の基は互いに関係なくアルキル基（これは１個または数個の−ＯＨまたは−ＮＨ２−残基により置換可能）、ヘテロアルキル基、炭素環基、複素環アルキル基、アリ−ル基、ヘテロアリール基、またはアラルキル基であり、その際これらの基は、アルキル、ヘテロアルキル、例えばアルキルオキシ、アシル、またはアシルオキシ、一つの炭素環基、複素環アルキル、アリ−ル、ヘテロアリール、またはアラルキルから選ばれた１個または数個の置換されていない基により、置換されていることができ、またはヒドロキシル基またはグリコシルオキシ基であり；
ｎは０ないし５の整数であり、
Ｒ５はＨ、アルキル、ヘテロアルキル、一つの炭素環基、複素環アルキル、アリ−ル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、またはアラルキル基であり；
Ｒ６とＲ７とは、互いに関係なくＨ、アルキル、ヘテロアルキル、一つの炭素環基、複素環アルキル、例えばアリール−複素環アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、その際これらの基は、アルキル、ヘテロアルキル、例えばアルコキシ、アシル、またはアシルオキシ、一つの炭素環基、複素環アルキル、アリ−ル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アラルキル、−ＯＨまたは−ＮＨ２から選ばれた１個または数個の基により置換されていることができ、
または（これらの基は）共通に一つの複素環アルキル−リングシステム、特に一つのアリール複素環アルキル−リングシステムの部分、例えばアリール−ピペラジニル、または一つのヘテロアリール−リングシステムの部分であり、その際これらのシステムは、アルキル、ヘテロアルキル、例えばアルコキシ、アシル、またはアシルオキシ、一つの炭素環基、複素環アルキル、アリ−ル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アラルキル、−ＯＨまたは−ＮＨ２から選ばれた１個または数個の基により、置換されていることができ、且つ
Ｒ８は、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、一つの炭素環基、複素環アルキル、アリ−ル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、またはアラルキル、またはＲ５と共通に一つの複素環アルキル−リングシステムの部分である、式（Ｉ）の化合物であり；
または前記の化合物からの、一つの薬理学的に許容される塩類、溶媒和物、水和物、または一つの薬理学的に許容される製剤である。 - Ｘ ＝ Ｒ１−Ｎ＝Ｃ（−ＮＨ２）−である、請求項１記載の化合物。
- Ｒ１＝ Ｈ， ＯＨ またはＣ１−Ｃ４−アルキルオキシである、請求項１または２記載の化合物。
- Ａｒが一つの場合によっては置換したｍ−フェニレンである、請求項１ないし３の何れか１項記載の化合物。
- ＡｒがＸに対してパラの位置において、一つのＯＨ基， ＮＨ２基、Ｃ１−Ｃ４−アルキルオキシ基、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ基、Ｃ２−Ｃ６−ジアルキルアミノ基または１個のハロゲン原子により置換されている、請求項１ないし４の何れか１項記載の化合物。
- Ｒ３ ＝ Ｈである、請求項１ないし５の何れか１項記載の化合物。
- 残基Ｒ４が互いに関係なく一つのＯＨ基、−ＯＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルオキシ基、一つのグリコシルオキシ基または１個のハロゲン原子である、請求項１ないし６の何れか１項記載の化合物。
- ｎ ＝ ０、１または２である、請求項１ないし７の何れか１項記載の化合物。
- Ｒ５がＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−ヘテロアルキルまたは一つの天然のアミノ酸の側鎖である、請求項１ないし８の何れか１項記載の化合物。
- Ｒ６とＲ７とが共通に一つのアリール−ピペラジニルリングの部分である、請求項１ないし９の何れか１項記載の化合物。
- Ｒ８ ＝ ＨまたはＣ１−Ｃ６−アルキルである、請求項１ないし１０の何れか１項記載の化合物。
- 有効成分としての請求項１ないし１１に記載の一つの化合物と任意の担体及び／またはアジュバントとを含有する薬剤学的組成。
- 請求項１ないし１２の何れか１項記載の一つの化合物または一つの薬剤学的組成の、因子Ｘａを阻害するための使用。
- 請求項１ないし１２の何れか１項記載の一つの化合物または一つの薬剤学的組成の、因子Ｘａの活性により仲介される血栓塞栓症、動脈狭窄の再発、敗血症、癌、急性炎症、またはその他の病気の治療及び／または予防のための使用。
- 請求項１ないし１２の何れか１項記載の一つの化合物または一つの薬剤学的組成の、血管外科において使用するための使用。
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