JP2006522809A - 置換フェニルアセトアミおよびプロテアーゼインヒビターとしてのその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2003年4月10日に出願された、米国仮出願第60/461,421号に対して優先権を主張し、これは、その全体が本明細書中で参考として援用される。
本発明は、タンパク質分解酵素インヒビターとして機能する新規化合物、詳細にはトロンビンインヒビターの新規クラスに関する。
プロテアーゼは、単独の特定のペプチド結合でタンパク質を切断する酵素である。プロテアーゼは、4つの一般的なクラス:セリンプロテアーゼ、チオールプロテアーゼまたはシステイニルプロテアーゼ、酸プロテアーゼまたはアスパルチルプロテアーゼ、および金属プロテアーゼに分類され得る(Cuypersら,J.Biol.Chem.257:7086(1982))。プロテアーゼは、種々の生物学的活性(例えば、消化、血餅の形成および溶解、再生成ならびに体外細胞および外来生物に対する免疫反応)に必須である。異常なタンパク質分解は、ヒトおよび他の哺乳動物における多くの疾患状態に関連する。ヒト好中球プロテアーゼ、エラスターゼ、およびカテプシンGは、組織破壊により特徴付けられる疾患状態の一因として関連する。これらの疾患状態としては、終末細気管支、リウマチ関節炎、角膜潰瘍、および糸球体腎炎が挙げられる(Barret,in Enzyme Inhibitors as Drugs,Sandlerら,University Park Press,Baltimore(1980))。プラスミン、C−1エラスターゼ、C−3コンバターゼ、ウロキナーゼ、プラスミノーゲン活性化剤、アクロシン、およびカリクレインといったさらなるプロテアーゼが、哺乳動物の正常な生物学的機能において重要な役割を果たす。多くの例において、哺乳動物を治療処置する過程において、1つ以上のタンパク質分解酵素の機能を乱すことは有益である。
本発明は、とりわけ、式I(以下)を有する新規置換フェニルアセトアミドに関する。また、式Iの化合物を調製するためのプロセスが提供される。本発明の新規化合物は、プロテアーゼ、特にトリプシン様セリンプロテアーゼ(例えば、キモトリプシン、トリプシン、トロンビン、プラスミン、および第Xa因子)の強力なインヒビターである。特定の化合物は、直接的、選択的なトロンビンの阻害を介して抗トロンビン活性を示すか、または抗トロンビン活性を有する化合物を形成するのに有用な中間体である。また、哺乳動物において、異常なタンパク質分解を阻害または処置する方法、および式Iの化合物の有効量を投与することによる血栓崩壊、虚血、脳卒中、再狭窄または炎症を処置する方法が提供される。
本発明の化合物は、式Iの化合物:
Wは、R1またはR1S(O2)であり;
R1は、
R2、
R2(CH2)tC(R12)2であって、tは0〜3であり、各R12は同じかもしくは異なり得る、R2(CH2)tC(R12)2、
(R2)(OR12)CH(CH2)pであって、pが1〜4である、(R2)(OR12)CH(CH2)p、
(R2)2(OR12)C(CH2)pであって、pが1〜4である、(R2)2(OR12)C(CH2)p、
R2C(R12)2(CH2)tであって、tが0〜3であり、各R12は、各R12は同じかもしくは異なり得、ここで(R12)2はまた、CとともにC3〜9シクロアルキルにより表わされる環を形成し得る、R2C(R12)2(CH2)t、
R2CF2C(R12)2(CH2)qであって、qは0〜2であり、各R12は同じかもしくは異なり得、ここで(R12)2はまた、CとともにC3〜9シクロアルキルにより表わされる環を形成し得る、R2CF2C(R12)2(CH2)q、
R2CH2C(R12)2(CH2)qであって、qは0〜2であり、各R12は同じかもしくは異なり得、ここで(R12)2はまた、CとともにC3〜9シクロアルキルにより表わされる環を形成し得る、R2CH2C(R12)2(CH2)q、
(R2)2CH(CH2)rであって、ここでrは0〜4であり、各R2は、同じかもしくは異なり得、ここで、(R2)2はまた、CHとともにC3〜9シクロアルキル、C7〜12二環式アルキル、C10〜16三環式アルキル、または飽和もしくは不飽和であり得、N、OおよびSからなる群より選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜7員の単環式のもしくは二環式のヘテロ環式環により表わされる環を形成し得る、(R2)2CH(CH2)r、
R2O(CH2)pであって、pは2〜4である、R2O(CH2)p、
(R2)2CF(CH2)rであって、rは0〜4であり、各R2は同じかもしくは異なり得、ここで(R2)2はまた、CとともにC3〜9シクロアルキル、C7〜12二環式アルキル、C10〜16三環式アルキル、または飽和もしくは不飽和であり得、N、OおよびSからなる群より選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜7員の単環式のヘテロ環式環もしくは二環式のヘテロ環式環により表わされる環を形成し得る、(R2)2CF(CH2)r、
R2CF2C(R12)2、
であり;
R2は、
フェニル、ナフチルもしくはビフェニルであって、その各々は、置換されないか、または1つ以上の、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、CF3、OCF3、COOH、CO2R21、CONH2、CONR22R23、SO2アルキル、SO2NH2、もしくはSO2NR22R23で置換される、フェニル、ナフチルもしくはビフェニル、
飽和または不飽和であり得る5〜7員の単環式のヘテロ環式環もしくはヘテロアリール環または9〜10員の二環式のヘテロ環式環もしくはヘテロアリール環であって、このへテロ環式環またはこのへテロアリール環は、N、OおよびSからなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、窒素ヘテロ原子および硫黄ヘテロ原子は、必要に応じて酸化され、そしてこのへテロ環式環またはこのへテロアリール環は置換されないか、または1つ以上のC1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、CF3、OCF3、COOH、CO2R21、CONH2、CONR22R23、SO2アルキル、SO2NH2、もしくはSO2NR22R23で置換される、へテロ環式環またはヘテロアリール環、
C3〜9シクロアルキルであって、このC3〜9シクロアルキルは、置換されないか、または1つ以上のC1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、CF3、OCF3、COOH、CO2R21、CONH2、CONR22R23、SO2アルキル、SO2NH2、もしくはSO2NR22R23で置換される、C3〜9シクロアルキル、あるいは、
C7〜12二環式アルキルであって、このC7〜12二環式アルキルは置換されないか、または1つ以上のC1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、CF3、OCF3、COOH、CO2R21、CONH2、CONR22R23、SO2アルキル、SO2NH2、もしくはSO2NR22R23で置換される、C7〜12二環式アルキル、
であり;
Yは、−NH−またはOであり;
R3は、水素、ハロゲンまたはOHであり;
R4およびR5は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、−CO2RX、−CH2ORXまたは−ORXであり、ここで各例において、RXは、独立して水素またはC1〜6アルキルのうちの1つであり;
R6は、シアノまたはアセチレニルであり;
R11は、水素、ハロゲンまたはアルキルであり;
R12は、
水素もしくはハロゲン、
非置換の、もしくは1つ以上のヒドロキシで置換されたC1〜6アルキル、
COOH、アミノ、もしくはハロゲン、
CF3、
であり;
R21は、C1〜8アルキル、C1〜8シクロアルキル、C1〜8アルキルエーテルまたはC1〜8シクロアルキルエーテルであり;
R22およびR23は、独立して水素、C1〜8アルキル、C1〜8シクロアルキル、C1〜8アルキルエーテルもしくはC1〜8シクロアルキルエーテルであるか、またはこれらが結合する窒素原子と一緒になって、R22およびR23は、必要に応じて窒素もしくは酸素より選択される0〜2個のさらなるヘテロ原子を有する3〜9員の飽和環を形成し;
Bは、以下:
ここで、
R7、R8、R9およびR10は、独立して水素またはアルキルであり;
Xは、−O−、−NR18−もしくは−CH=N−であり(Nは、NR13に結合される)、R18は水素もしくはアルキルであり、このアルキルは、必要に応じて、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アシルアミノ、シアノもしくはトリフルオロメチルで置換され;
Ra、RbおよびRcは、独立して水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニルオキシ、シアノもしくは−CO2Rwであり、
Rwは、C1〜12アルキル、C3〜9シクロアルキル、C6〜14アリール、C6〜14ar(C1〜12)アルキル、
ReおよびRfは、独立して水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、もしくはC6〜14アリールであり、Rgは、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルもしくはC6〜14アリールであり、Rhは、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルもしくはC6〜14アリールであり、そしてRiは、C6〜14ar(C1〜12)アルキルもしくはC1〜12アルキルであり;
nは0〜2であり;
mは0〜2であり;
R13は水素もしくはアルキルであり;
R14およびR15は、独立して水素、アルキル、シクロアルキル、ハロゲンもしくはアルコキシであり;
R16およびR17は、独立して水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノもしくは−CO2Rjであり、Rjは、C1〜12アルキル、C3〜9シクロアルキル、C6〜14アリール、C6〜14ar(C1〜12)アルキル、ハロ(C1〜12)アルキルもしくは:
Re、RfおよびRgは、独立して水素もしくはC1〜12アルキルであり;そして、
Aは、飽和または不飽和であり得る9〜10員の二環式のヘテロ環式環もしくはヘテロアリール環であり、
このへテロ環式環もしくはヘテロアリール環は、N、O、およびSからなる群より選択される3〜5個のヘテロ原子を含み、ならびに、必要に応じて1つ以上のハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、もしくは−NR19R20で置換され、R19およびR20は、独立して水素もしくはC1〜4アルキルであるか、
あるいは、このへテロ環式環もしくはヘテロアリール環は、Nから選択される1〜2個のヘテロ原子を含み、ならびに−NR19R20で一置換され、R19およびR20は、独立して水素またはC1〜4アルキルであり、
あるいは、このへテロ環式環もしくはヘテロアリール環はN、OおよびSからなる群より選択される1〜2個のヘテロ原子を含み、このヘテロ原子の1つは、OもしくはSのどちらかでなければならず、ならびに、必要に応じて1つ以上のハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、もしくは−NR19R20で置換され、R19およびR20は、独立して水素またはC1〜4アルキルである。
フェニル、ナフチル、またはビフェニルであって、その各々は、置換されていないか、または1つ以上のC1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、CF3、OCF3、COOH、CONH2、もしくはSO2NH2で置換されている、フェニル、ナフチルもしくはビフェニル、
飽和または不飽和であり得る5〜7員の単環式のヘテロ環式環もしくはヘテロアリール環または9〜10員の二環式のヘテロ環式環もしくはヘテロアリール環であって、このヘテロ環式環またはこのヘテロアリール環は、N、OおよびSからなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、そして、必要に応じてハロゲン、ヒドロキシ、またはアルキルで置換される、ヘテロ環式環もしくはヘテロアリール環、
飽和もしくは不飽和であり得るC3〜9シクロアルキル、あるいは、
飽和もしくは不飽和であり得るC7〜12二環式アルキルであり、残りの置換基は、本明細書中で定義したとおりである。
R4およびR5は、別個に、水素、ハロゲン、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜8アルキニル、ヒドロキシ、ハロ(C1〜6)アルキル、C1〜8アルコキシ、ハロ(C1〜8)アルコキシまたはヒドロキシ(C1〜6)アルキル、シアノ、ニトロ、−CO2Rx、−CH2ORxまたは−ORxであり、
ここで、Rxは、各場合において、別個に、水素またはC1〜6アルキルの1つである;
R11は、水素もしくはC1〜6アルキルである;
R7、R8、R9およびR10は、独立して水素もしくはC1〜6アルキルである;
R18は、必要に応じてアミノ、モノ(C1〜6)アルキルアミノ、ジ(C1〜6)アルキルアミノ、C1〜8アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、C1〜8アルコキシカルボニル、C6〜14アリールオキシカルボニル、C6〜14ar(C1〜20)アルコキシカルボニル、アシルアミノ、シアノもしくはトリフルオロメチルで置換されたC1〜6アルキルである;
Ra、RbおよびRcは、独立してC1〜6アルキル、C1〜8アルコキシまたはC1〜8アルコキシカルボニルオキシである;
R13は、C1〜6アルキルである;
R14およびR15は、別個に、C1〜6アルキル、C3〜9シクロアルキルまたはC1〜8アルコキシである;そして
R16およびRl7は、別個に、水素、C1〜6アルキル、C1〜8アルコキシまたはC1〜8アルコキシカルボニルである。
(N−[2−(アミジノアミノオキシ)エチル]−2−{3−[(2,2−ジフルオロ−2−(5−メチルピリジル)エチル)アミノ]−6−シアノ−2−フルオロフェニル}アセトアミド)
(N−[2−(アミジノアミノオキシ)エチル]−2−{3−[(2,2−ジフルオロ−2−(4−メチルピリジル)エチル)アミノ]−6−シアノ−2−フルオロフェニル}アセトアミドトリフルオロアセテート)
(N−[2−(アミジノアミノオキシ)エチル]−2−{3−[(2、2−ジフルオロ−2−(3−メチルピリジル)エチル)アミノ]−6−シアノ−2−フルオロフェニル}アセトアミドトリフルオロアセテート)
(N−[2−(アミジノアミノオキシ)エチル]−2−{6−シアノ−3−[2,2−ジフルオロ−2−(6−メチル−1−オキシ−ピリジン−2−イル)−エチルアミノ]−2−フルオロ−フェニル}アセトアミド)
(N−[2−(アミジノアミノオキシ)エチル]−2−{3−[(2,2−ジフルオロ−2−(5−クロロ−1−オキシ−ピリジン−1−イル)エチル)アミノ]−6−シアノ−2−フルオロフェニル}アセトアミド)
(実施例17)
(N−[2−(アミジノアミノオキシ)エチル]−2−{6−シアノ−3−[2,2−ジフルオロ−2−(1−オキシ−ピリジン−2−イル)−エチルアミノ]−2−フルオロ−フェニル}アセトアミド)
(錠剤の調製)
以下で説明するようにして、それぞれ、25.0mg、50.0mgおよび100.0mgの以下の活性化合物を含有する錠剤を調製する:
a.N−[2−(アミジノアミノオキシ)エチル]−2−{3−[(2,2−ジフルオロ−2−(キノリニル)エチル)アミノ]−6−シアノ−2−フルオロフェニル}アセトアミド;
b.N−(6−アミノ−2−メチル−ピリジン−3−イルメチル)−2−[6−シアノ−3−(2,2−ジフルオロ−2−ピリジン−2−イル−エチルアミノ)−2−フルオロ−フェニル]−アセトアミド;および
c.N−[2−(アミジノアミノオキシ)エチル]−2−{3−[(2,2−ジフルオロ−2−ピリジルエチル)アミノ]−6−シアノ−2−フルオロフェニル}アセトアミド。
この活性化合物、セルロースの全部、およびコーンスターチの一部を混合し、そして顆粒化して、10%コーンスターチにした。得られた顆粒を篩い分け、乾燥し、そしてコーンスターチの残りおよびステアリン酸マグネシウムとブレンドする。次いで、得られた顆粒を圧縮して、錠剤(これらは、それぞれ、1個の錠剤あたり、25.0mg、50.0mgおよび100.0mgの活性成分を含有する)にした。
(静脈内溶液製剤)
以下のようにして、実施例1および2の上記活性成分の静脈内剤形を調製する:
(精製された酵素のインビトロ阻害)
(試薬)
すべての緩衝塩を、Sigma Chemical Company(St.Louis、MO)から入手し、そしてこれらは利用可能な最大の純度のものであった。酵素基質であるS−2765 (Z−D−Arg−Gly−Arg−p−ニトロアニリド)を、DiaPharma(West Chester、OH)から入手した。N−スクシニル−Ala−Ala−Pro−Arg−p−ニトロアニリド(BACHEM L−1720)を、BACHEM(King of Prussia、PA)から入手した。N−p−トシル−Gly−Pro−Lys−p−ニトロアニリド(Sigma T6140)、N−スクシニル−Ala−Ala−Pro−Phe−p−ニトロアニリド(Sigma S7388)、およびN−CBZ−Val−Gly−Arg−p−ニトロアニリド(Sigma C7271)を、Sigmaから入手し、そしてN−スクシニル−Ala−Ala−Pro−Val−p−ニトロアニリド(BACHEM L−1770)をBACHEM(King of Prussia、PA)から入手する。
すべてのアッセイは、試験化合物が、ペプチドp−ニトロアニリド基質の酵素触媒性の加水分解を阻害する能力に基づいている。代表的なKi決定において、基質を、DMSO中で調製し、そしてアッセイ緩衝液(50mM HEPES、pH7.5、200mM NaCl、0.05%n−オクチルβ−D−グルコピラノシドからなる)中に希釈する。この基質の各々の最終濃度を以下に列挙する。概して、基質濃度は、Kmについて実験的に決定した値よりも低い。試験化合物を、DMSO中の10mM溶液として調製する。希釈物を、200倍の濃度範囲を包含する7種類の最終濃度を得るようにDMSO中で調製する。酵素溶液を、アッセイ緩衝液中で以下に列挙するような濃度で調製する。
トロンビン活性を、N−スクシニル−Ala−Ala−Pro−Arg−p−ニトロアニリド(Km=320μM、Ki係数=0.76)を加水分解する能力として評価した。基質溶液を、アッセイ緩衝液中で107μMの濃度で調製した。最終のDMSO濃度は4.3%であった。精製したヒトαトロンビンを、アッセイ緩衝液中に希釈して33nMの濃度とした。最終の試薬濃度は、[トロンビン]=1.1nM、[基質N−スクシニル−Ala−Ala−Pro−Arg−p−ニトロアニリド]=100μMであった。
FXa活性を、基質S−2765(Z−D−Arg−Gly−Arg−p−ニトロアニリド、Km=260μM、Ki係数=0.72)を加水分解する能力として評価した。基質溶液をアッセイ緩衝液中で107μMの濃度で調製した。最終のDMSO濃度は3.3%であった。精製した活性化ヒト第X因子を、アッセイ緩衝液中に希釈して16nMの濃度とした。最終の試薬濃度は、[FXa]=0.53nM、[S−2765]=100μMであった。
プラスミンは、N−pトシル−Gly−Pro−Lys−p−ニトロアニリドを加水分解する能力として評価する。基質溶液は、アッセイ緩衝液中で37μM(37μM<<Km=243μM)の濃度で調製する。最終のDMSO濃度は、4.3%である。精製したヒトプラスミンは、240nMの濃度でアッセイ緩衝液中に希釈する。最終の試薬濃度は、[プラスミン]=8nM、[N−p−トシル−Gly−Pro−Lys−p−ニトロアニリド]37μMである。
キモトリプシン活性は、N−スクシニル−Ala−Ala−Pro−Phe−p−ニトロアニリドを加水分解する能力として評価する。基質溶液を、アッセイ緩衝液中で14μM(14μM<<Km=62μM)の濃度で調製する。最終のDMSO濃度は、4.3%である。精製したウシキモトリプシンは、81nMの濃度でアッセイ緩衝液中に希釈する。最終の試薬濃度は:[キモトリプシン=2.7nM、[N−スクシニル−Ala−Ala−Pro−Phe−p−ニトロアニリド]=14μMである。
トリプシンは、基質S−2765(Z−D−Arg−Gly−Arg−p−ニトロアニリド、Km=61μM、Ki係数=0.50)を加水分解する能力として評価する。基質溶液を、アッセイ緩衝液中で64μMの濃度で調製した。最終のDMSO濃度は3.3%であった。精製したヒトトリプシンを、10nMの濃度でアッセイ緩衝液中に希釈した。最終の試薬濃度は、[トリプシン]=0.33nM、[S−2765]=60μMであった。
エラスターゼ活性は、S−2765(N−スクシニル−Ala−Ala−Pro−Val−p−ニトロアニリド)を加水分解する能力として評価する。基質溶液を、アッセイ緩衝液中で19μM(19μM<<Km=89μM)の濃度で調製する。最終のDMSO濃度は、4.3%である。精製したヒト白血球エラスターゼを、アッセイ緩衝液中に、750nMの濃度で希釈する。最終の試薬濃度は:[エラスターゼ]=25nM、[N−スクシニル−Ala−Ala−Pro−Val−p−ニトロアニリド]=19μMである。
ウロキナーゼ活性を、
N−CBZ−Val−Gly−Arg−p−ニトロアニリドを加水分解する能力として評価する。基質溶液を、100μM(100μM<<Km=1.2μM)の濃度で調製する。最終のDMSO濃度は4.3%である。精製したヒト腎臓ウロキナーゼは、1.2μMの濃度でアッセイ緩衝液中に希釈する。最終濃度は、[ウロキナーゼ]=40nM、および[N−CBZ−Val−Gly−Arg−p−ニトロアニリド]=100μMであった。
Claims (35)
- 式Iの化合物:
Wは、R1またはR1S(O2)であり;
R1は、
R2、
R2(CH2)tC(R12)2であって、tは0〜3であり、各R12は同じかもしくは異なり得る、R2(CH2)tC(R12)2、
(R2)(OR12)CH(CH2)pであって、pが1〜4である、(R2)(OR12)CH(CH2)p、
(R2)2(OR12)C(CH2)pであって、pが1〜4である、(R2)2(OR12)C(CH2)p、
R2C(R12)2(CH2)tであって、tが0〜3であり、各R12は、各R12は同じかもしくは異なり得、ここで(R12)2はまた、CとともにC3〜9シクロアルキルにより表される環を形成し得る、R2C(R12)2(CH2)t、
R2CF2C(R12)2(CH2)qであって、qは0〜2であり、各R12は同じかもしくは異なり得、ここで(R12)2はまた、CとともにC3〜9シクロアルキルにより表される環を形成し得る、R2CF2C(R12)2(CH2)q、
R2CH2C(R12)2(CH2)qであって、qは0〜2であり、各R12は同じかもしくは異なり得、ここで(R12)2はまた、CとともにC3〜9シクロアルキルにより表される環を形成し得る、R2CH2C(R12)2(CH2)q、
(R2)2CH(CH2)rであって、ここでrは0〜4であり、各R2は、同じかもしくは異なり得、ここで、(R2)2はまた、CHとともにC3〜9シクロアルキル、C7〜12二環式アルキル、C10〜16三環式アルキル、または飽和もしくは不飽和であり得、N、OおよびSからなる群より選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜7員の単環式のもしくは二環式のヘテロ環式環により表される環を形成し得る、(R2)2CH(CH2)r、
R2O(CH2)pであって、pは2〜4である、R2O(CH2)p、
(R2)2CF(CH2)rであって、rは0〜4であり、各R2は同じかもしくは異なり得、ここで(R2)2はまた、CとともにC3〜9シクロアルキル、C7〜12二環式アルキル、C10〜16三環式アルキル、または飽和もしくは不飽和であり得、N、OおよびSからなる群より選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5〜7員の単環式のヘテロ環式環もしくは二環式のヘテロ環式環により表される環を形成し得る、(R2)2CF(CH2)r、
R2CF2C(R12)2、
であり;
R2は、
フェニル、ナフチルもしくはビフェニルであって、その各々は、置換されないか、または1つ以上の、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、CF3、OCF3、COOH、CO2R21、CONH2、CONR22R23、SO2アルキル、SO2NH2、もしくはSO2NR22R23で置換される、フェニル、ナフチルもしくはビフェニル、
飽和または不飽和であり得る5〜7員の単環式のヘテロ環式環もしくはヘテロアリール環または9〜10員の二環式のヘテロ環式環もしくはヘテロアリール環であって、該へテロ環式環または該へテロアリール環は、N、OおよびSからなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、窒素ヘテロ原子および硫黄ヘテロ原子は、必要に応じて酸化され、そして該へテロ環式環または該へテロアリール環は置換されないか、または1つ以上のC1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、CF3、OCF3、COOH、CO2R21、CONH2、CONR22R23、SO2アルキル、SO2NH2、もしくはSO2NR22R23で置換される、へテロ環式環またはヘテロアリール環、
C3〜9シクロアルキルであって、該C3〜9シクロアルキルは、置換されないか、または1つ以上のC1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、CF3、OCF3、COOH、CO2R21、CONH2、CONR22R23、SO2アルキル、SO2NH2、もしくはSO2NR22R23で置換される、C3〜9シクロアルキル、あるいは、
C7〜12二環式アルキルであって、該C7〜12二環式アルキルは置換されないか、または1つ以上のC1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、CF3、OCF3、COOH、CO2R21、CONH2、CONR22R23、SO2アルキル、SO2NH2、もしくはSO2NR22R23で置換される、C7〜12二環式アルキル、
であり;
Yは、−NH−またはOであり;
R3は、水素、ハロゲンまたはOHであり;
R4およびR5は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、−CO2RX、−CH2ORXまたは−ORXであり、ここで各例において、RXは、独立して水素またはC1〜6アルキルのうちの1つであり;
R6は、シアノまたはアセチレニルであり;
R11は、水素、ハロゲンまたはアルキルであり;
R12は、
水素もしくはハロゲン、
非置換の、もしくは1つ以上のヒドロキシで置換されたC1〜6アルキル、
COOH、アミノ、もしくはハロゲン、
CF3、
であり;
R21は、C1〜8アルキル、C1〜8シクロアルキル、C1〜8アルキルエーテルまたはC1〜8シクロアルキルエーテルであり;
R22およびR23は、独立して水素、C1〜8アルキル、C1〜8シクロアルキル、C1〜8アルキルエーテルもしくはC1〜8シクロアルキルエーテルであるか、またはこれらが結合する窒素原子と一緒になって、R22およびR23は、必要に応じて窒素もしくは酸素より選択される0〜2個のさらなるヘテロ原子を有する3〜9員の飽和環を形成し;
Bは、以下:
ここで、
R7、R8、R9およびR10は、独立して水素またはアルキルであり;
Xは、−O−、−NR18−もしくは−CH=N−であり(Nは、NR13に結合される)、R18は水素もしくはアルキルであり、該アルキルは、必要に応じて、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アシルアミノ、シアノもしくはトリフルオロメチルで置換され;
Ra、RbおよびRcは、独立して水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニルオキシ、シアノもしくは−CO2Rwであり、
Rwは、C1〜12アルキル、C3〜9シクロアルキル、C6〜14アリール、C6〜14ar(C1〜12)アルキル、
ReおよびRfは、独立して水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、もしくはC6〜14アリールであり、Rgは、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルもしくはC6〜14アリールであり、Rhは、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルもしくはC6〜14アリールであり、そしてRiは、C6〜14ar(C1〜12)アルキルもしくはC1〜12アルキルであり;
nは0〜2であり;
mは0〜2であり;
R13は水素もしくはアルキルであり;
R14およびR15は、独立して水素、アルキル、シクロアルキル、ハロゲンもしくはアルコキシであり;
R16およびR17は、独立して水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノもしくは−CO2Rjであり、Rjは、C1〜12アルキル、C3〜9シクロアルキル、C6〜14アリール、C6〜14ar(C1〜12)アルキル、ハロ(C1〜12)アルキルもしくは:
Re、RfおよびRgは、独立して水素もしくはC1〜12アルキルであり;そして、
Aは、飽和または不飽和であり得る9〜10員の二環式のヘテロ環式環もしくはヘテロアリール環であり、
該へテロ環式環もしくはヘテロアリール環は、N、O、およびSからなる群より選択される3〜5個のヘテロ原子を含み、ならびに、必要に応じて1つ以上のハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、もしくは−NR19R20で置換され、R19およびR20は、独立して水素もしくはC1〜4アルキルであるか、
あるいは、該へテロ環式環もしくはヘテロアリール環は、Nから選択される1〜2個のヘテロ原子を含み、ならびに−NR19R20で一置換され、R19およびR20は、独立して水素またはC1〜4アルキルであり、
あるいは、該へテロ環式環もしくはヘテロアリール環はN、OおよびSからなる群より選択される1〜2個のヘテロ原子を含み、該ヘテロ原子の1つは、OもしくはSのどちらかでなければならず、ならびに、必要に応じて1つ以上のハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、もしくは−NR19R20で置換され、R19およびR20は、独立して水素またはC1〜4アルキルである、
化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、R2は、
フェニル、ナフチル、またはビフェニルであって、その各々は、置換されていないか、または1つ以上のC1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、CF3、OCF3、COOH、CONH2、もしくはSO2NH2で置換されている、フェニル、ナフチルもしくはビフェニル、
飽和または不飽和であり得る5〜7員の単環式のヘテロ環式環もしくはヘテロアリール環または9〜10員の二環式のヘテロ環式環もしくはヘテロアリール環であって、該ヘテロ環式環または該ヘテロアリール環は、N、OおよびSからなる群より選択される1〜4個のヘテロ原子を含み、そして、必要に応じてハロゲン、ヒドロキシ、またはアルキルで置換される、ヘテロ環式環もしくはヘテロアリール環、
飽和もしくは不飽和であり得るC3〜9シクロアルキル、あるいは、
飽和もしくは不飽和であり得るC7〜12二環式アルキル、
である、化合物。 - R3が水素またはハロゲンであり、そしてR11が水素またはアルキルである、請求項1〜2のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物であって、
R3は、ハロゲンであり;
R4およびR5は、独立して、水素、ハロゲンもしくはC1〜6アルキルであり;
R11は、水素もしくはC1〜6アルキルであり;
R7、R8、R9およびR10は、独立して水素もしくはC1〜6アルキルであり;
R18は、水素、または必要に応じてアミノ、モノ(C1〜6)アルキルアミノ、ジ(C1〜6)アルキルアミノ、C1〜8アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、C1〜8アルコキシカルボニル、C6〜14アリールオキシカルボニル、C6〜14ar(C1〜20)アルコキシカルボニル、アシルアミノ、シアノもしくはトリフルオロメチルで置換されたC1〜6アルキルであり、
Ra、RbおよびRcは、独立して水素もしくはC1〜6アルキルであり;
R13は、水素もしくはC1〜6アルキルであり;
R14およびR15は、独立して水素もしくはC1〜6アルキルであり;そして、
R16およびR17は、独立して、水素もしくはC1〜6アルキルである、
化合物。 - XがOである、請求項5に記載の化合物。
- R16およびR17は水素である、請求項7に記載の化合物。
- Aは、3−アミノベンズイソオキサゾリルまたはベンゾテトラゾリルである、請求項9に記載の化合物。
- 請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物であって、ここで:
WはR1であり、
R1は、R2CF2C(R12)2(CH2)qであり;
R2は、アリール、ピリジル、またはキノリニルであり、その各々は、必要に応じてハロゲンもしくはアルキルで置換され;
R12は水素であり;そして、
qは0である、
化合物。 - 請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物であって、ここで:
Wは、R1であり;
R1は、R2CF2C(R12)2(CH2)qであり;
R2は、アリール、ピリジル、ピリジル−N−オキシド、キノリニルもしくはキノリニル−N−オキシドであり、そのいずれも、必要に応じてハロゲン、アルキルもしくはSO2アルキルで置換され;
R12は水素であり;そして、
qは0である、
化合物。 - R3はハロゲンである、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物。
- R3はクロロまたはフルオロである、請求項13に記載の化合物。
- R3はフルオロであるが、R4およびR5は水素である、請求項14に記載の化合物。
- R11は水素である、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物。
- Ra、Rb、RcおよびR13は各々水素である、請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物。
- R7、R8、R9およびR10の各々が、水素である、請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物。
- R6はシアノである、請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物。
- R3はハロゲンである、請求項19に記載の化合物。
- R3はフルオロであるが、R4は水素またはフルオロであり、R5は水素である、請求項20に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、以下:
N−[2−(アミジノアミノオキシ)エチル]−2−{3−[2,2−ジフルオロ−2−(5−メチルピリジル)エチル)アミノ]−6−シアノ−2−フルオロフェニル}アセトアミド;
N−[2−(アミジノアミノオキシ)エチル]−2−{3−[2−(3−クロロフェニル)−2,2−ジフルオロエチルアミノ]−6−シアノ−2−フルオロフェニル}アセトアミド;
N−(3−アミノベンゾ[d]イソオキサゾル−6−イルメチル)−2−[6−シアノー3−(2,2−ジフルオロ−2−ピリジン−2−イル−エチルアミノ)−2−フルオロフェニル]アセトアミド;
N−[2−(アミジノアミノオキシ)エチル]−2−{3−[2,2−ジフルオロ−2−(4−メチルピリジル)エチル)アミノ]−6−シアノ−2−フルオロフェニル}アセトアミド;
N−[2−(アミジノアミノオキシ)エチル]−2−{3−[2,2−ジフルオロ−2−(6−メチルピリジル)エチル)アミノ]−6−シアノ−2−フルオロフェニル}アセトアミド;
N−[2−(アミジノアミノオキシ)エチル]−2−{3−[2,2−ジフルオロ−2−(3−メチルピリジル)エチル)アミノ]−6−シアノ−2−フルオロフェニル}アセトアミド;
N−[2−(アミジノアミノオキシ)エチル]−2−{3−[2,2−ジフルオロ−2−(キノリン−8−イル)エチル)アミノ]−6−シアノ−2−フルオロフェニル}アセトアミド;
N−(6−アミノ−2−メチル−ピリジン−3−イルメチル)−2−[6−シアノ−3−(2,2−ジフルオロ−2−ピリジン−2−イル−エチルアミノ)−2−フルオロ−フェニル]アセトアミド;
N−(6−アミノ−ピリジン−3−イルメチル)−2−[6−シアノ−3−(2,2−ジフルオロ−2−ピリジン−2−イル−エチルアミノ)−2−フルオロ−フェニル]アセトアミド;
N−[2−(アミジノアミノオキシ)エチル]−2−{3−[(2,2−ジフルオロ−2−ピリジルエチル)アミノ]−6−シアノ−2−フルオロフェニル}アセトアミド;
N−[2−(アミジノアミノオキシ)エチル]−2−{3−[(2,2−ジフルオロ−2−フェニルエチル)アミノ]−6−シアノ−2−フルオロフェニル}アセトアミド;
N−[2−(アミジノアミノオキシ)エチル]−2−{3−[(2,2−ジフルオロ−2−(3−フルオロフェニル)エチル)アミノ]−6−シアノ−2−フルオロフェニル}アセトアミド;
N−[2−(アミジノアミノオキシ)エチル]−2−{3−[(2,2−ジフルオロ−2−(3,4−ジフルオロフェニル)エチル)アミノ]−6−シアノ−2−フルオロフェニル}アセトアミド;
N−[2−(アミジノアミノオキシ)エチル]−2−{6−シアノ−3−[(2,2−ジフルオロ−2−(6−メチル−1−オキシ−ピリジン−2−イル)−エチルアミノ]−2−フルオロ−フェニル}アセトアミド;
N−[2−(アミジノアミノオキシ)エチル]−2−{3−[(2,2−ジフルオロ−2−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)エチル)アミノ]−6−シアノ−2−フルオロフェニル}アセトアミド;
N−[2−(アミジノアミノオキシ)エチル]−2−{3−[(2,2−ジフルオロ−2−(5−クロロ−1−オキシ−ピリジン−1−イル)エチル)アミノ]−6−シアノ−2−フルオロフェニル}アセトアミド;
N−[2−(アミジノアミノオキシ)エチル]−2−{6−シアノ−3−[2,2−ジフルオロ−2−(1−オキシ−ピリジン−2−イル)エチルアミノ]−2−フルオロ−フェニル}アセトアミド;
N−[2−(アミジノアミノオキシ)エチル]−2−{3−[(2,2−ジフルオロ−2−(2−メタンスルホニルフェニル)エチル)アミノ]−6−シアノ−2−フルオロフェニル}アセトアミド;
N−[2−(アミジノ−N−メチル−アミノオキシ)エチル]−2−{3−[(2,2−ジフルオロ−2−ピリジル−エチル)アミノ]−6−シアノ−2−フルオロフェニル}アセトアミド;
2−[6−シアノ−3−(2,2−ジフルオロ−2−ピリジン−2−イル−エチルアミノ)−2−フルオロフェニル]−N−テトラゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イルメチル−アセトアミド;
のうちの1つであるか、またはその溶媒和物、水和物もしくは薬学的に受容可能な塩である、
化合物。 - 請求項1〜22のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
- 抗凝固剤、抗血小板剤、血栓溶解剤のうちの少なくとも1つをさらに含む、請求項23に記載の薬学的組成物。
- 前記化合物が、約0.1mg〜約500mgの間の量で存在する、請求項23に記載の薬学的組成物。
- 異常タンパク質分解、血栓症、虚血、脳卒中、再狭窄、または炎症を阻止するかあるいは処置することが必要な哺乳動物において異常タンパク質分解、血栓症、虚血、脳卒中、再狭窄、または炎症を阻止するかあるいは処置する方法であって、該方法は、有効量の請求項1〜22のいずれか一項に記載の化合物を該哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
- トロンビン産生またはトロンビン作用のどちらかに関連する、静脈異常、動脈血栓症により特徴付けられた状態を処置または予防することが必要な哺乳動物において、トロンビン産生またはトロンビン作用のどちらかに関連する、静脈異常、動脈血栓症により特徴付けられた状態を処置または予防するための方法であって、請求項23の組成物を該哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
- 血液収集、血液保管、または血液循環に使用するための医療デバイスであって、該医療デバイスに包埋されるかまたは物理的に結合された請求項1〜22のいずれか一項に記載の化合物を含む、医療デバイス。
- タンパク質分解酵素の作用を阻害する方法であって、該酵素を請求項1〜22のいずれか一項に記載の化合物と接触させる工程を包含する、方法。
- 前記酵素が、白血球好中球性エラスターゼ、キモトリプシン、トリプリシン、ウロキナーゼ、プラスミノーゲン活性化因子、膵エラスターゼ、カテプシンG、トロンビンまたは第Xa因子である、請求項29に記載の方法。
- 経口投与に適応された、請求項23に記載の薬学的組成物。
- 哺乳動物において、異常タンパク質分解、血栓症、虚血、脳卒中、再狭窄または炎症を処置するための医薬を製造するための、請求項1〜22のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 哺乳動物において、トロンビン産生またはトロンビン作用のどちらかに関連する、静脈異常、または動脈血栓症、により特徴付けられる状態の処置または予防のための医薬の製造のための請求項1〜22のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- タンパク質分解酵素の作用を阻害するための医薬の製造のための請求項1〜22のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 前記酵素が、白血球好中球性エラスターゼ、キモトリプシン、トリプリシン、ウロキナーゼ、プラスミノーゲン活性化因子、膵エラスターゼ、カテプシンG、トロンビンまたは第Xa因子である、請求項34に記載の方法。
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