CN113292499B - 一种β-内酰胺酶抑制剂的新制备方法及其中间体 - Google Patents
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Abstract
本申请属于药物化学领域，具体涉及一种式I所示化合物的制备方法及其中间体。该方法操作简便、反应条件温和、副反应少、收率高、纯度高，降低了成本和操作风险，非常适用于规模化工业化生产。
Description
技术领域
本申请属于药物化学领域，具体涉及一种式I所示化合物的制备方法及其中间体。该方法操作简便、反应条件温和、副反应少、收率高、纯度高，降低了成本和操作风险，非常适用于规模化工业化生产。
背景技术
文献WO2017206947公开了一种式I所示的化合物，其化学名称为(2S,5R)-2-((2-(胍基氧基)乙氧基)氨基甲酰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3,2,1]辛烷-6-基-单硫酸酯(简称化合物1)。该化合物是一种用于治疗细菌感染的β-内酰胺酶抑制剂。
专利WO2017206947公开了化合物1的一种制备方法，具体如路线1所示。该路线以1，2-二溴乙烷为起始物料，经九个工艺步骤制得化合物1。该工艺路线为线型路线，在由化合物1-F制备关键中间体1-G的过程中工艺难度较大。此外，工艺最后一步由中间体1-I采用三氟乙酸脱除保护基制备化合物1的过程中，生成副产物多，无法通过结晶方法有效进行产品纯化，需要采用高效液相进行了产品分离纯化，该单步反应收率低于20％。其整条路线总收率偏低，约为2％，生产成本高。此外，采用该路线进行化合物1的制备工艺中，多个步骤用到了硅胶柱层析以及高效液相色谱分离的方法，不适合工业化放大生产。
发明内容
针对现有技术存在的缺陷，发明人经过大量的试验研究，发现了一种式I所示化合物的新制备方法，该方法操作简便、反应条件温和、副反应少、收率高、纯度高，降低了成本和操作风险，非常适用于规模化工业化生产。
本发明第一方面提供一种式I所示化合物1的制备方法，该方法包括以下步骤：
(1)化合物2-A在碱存在下与特戊酰氯或氯甲酸异丁酯反应，然后加入中间体3-A继续搅拌反应，得到中间体2-B；
其中，所述碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、三正丁胺、三正戊胺、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种。
具体地，中间体2-A与中间体3-A的质量比为：1：1～2，优选1：1.2～1.8，更优选1：1.5；中间体2-A与特戊酰氯的质量比为：1：0.5～1.0，优选1：0.6；中间体2-A与碱的摩尔比为：1：1～1.5，优选1：1.2；氯甲酸异丁酯的用量可以通过特戊酰氯的用量等摩尔换算得出。
更具体地，步骤(1)中化合物2-A与特戊酰氯或氯甲酸异丁酯在溶剂I中反应，所述溶剂I选自甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种；步骤(1)中化合物2-A在碱存在下与特戊酰氯或氯甲酸异丁酯反应温度为-25～-10℃，优选-25～-15℃；步骤(1)中化合物2-A在碱存在下与特戊酰氯或氯甲酸异丁酯反应的时间为2～3小时；步骤(1)中加入中间体3-A后继续反应的时间为3～4小时；步骤(1)中加入中间体3-A后继续反应的温度为0～5℃。
(2)化合物2-B在钯炭或者铂炭催化作用下脱去苄基制得化合物2-B-1；
然后中间体2-B-1与三甲胺三氧化硫反应得到中间体2-C；
(3)化合物2-C在水和乙酸作为反应溶剂条件下脱除叔丁氧羰基(Boc)得化合物1。
上述技术方案中更具体的步骤(1)为：
将500g乙酸乙酯和34.3g化合物2-A投入反应瓶中，搅拌，加入15.1g三乙胺，然后搅拌下降温至-15～-25℃，加入特戊酰氯20.0g，搅拌反应2.5小时，向反应液中加入化合物49.9g中间体3-A，0～5℃下继续搅拌反应4小时；经分液、洗涤、干燥、浓缩、重结晶，得到中间体2-B固体。
上述技术方案中更具体的步骤(2)为：
将40g化合物2-B、310g异丙醇、240g纯化水加入到反应瓶中，搅拌溶解，降温至0～5℃，加入4g 10％的钯炭和14.1g三乙基硅烷，薄层层析法检测至化合物2-B转化完全。然后向该反应体系中加入1.8g三乙胺和12.5g三甲胺三氧化硫，在15～20℃下反应，薄层层析法检测至脱苄基中间体转化完全，向体系中加入5g活性炭，搅拌30分钟后，抽滤，向滤液中加入氯化钠100g，搅拌1～2小时，经静置、分液、洗涤、干燥、浓缩、重结晶，得到化合物2-C固体。
上述技术方案中更具体的步骤(3)为：
将5g冰乙酸和35.0g化合物2-C加入到400g纯化水，搅拌升温至约90℃反应20～30分钟，然后降温至30±5℃时，加入3.5g活性炭搅拌1小时，抽滤，滤液在45±5℃下浓缩至溶液重量为90～95g，降温至0～5℃，搅拌析晶15小时，抽滤，洗涤滤饼，干燥，得到化合物1。
本发明第二方面提供了一种用于制备式I化合物的中间体化合物，其具有式3-A所示的化学结构。
本发明第三方面提供了一种制备化合物3-A的方法，该方法包括以下步骤：
NBM(即N,N’-双(叔丁氧羰基)-1H-吡唑-1-甲脒)与BAE(即1,2-二(氨基氧基)乙烷)在溶剂II中反应制得中间体3-A。
其中，溶剂II选自卤代烷烃(如二氯甲烷、三氯甲烷)、C1-C4脂肪酸的酯(如乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯等)、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲苯；NBM与BAE的质量比为1：0.8～1.5，优选1：0.9～1.2，更优选1：1.1；反应温度为0～70℃，优选30～60℃，更优选40～50℃。
在本发明的一个技术方案中，更具体的中间体3-A的制备方法如下：
将1,2-二(氨基氧基)乙烷溶于二氯甲烷中，升温至40～45℃，缓慢加入N,N’-双(叔丁氧羰基)-1H-吡唑-1-甲脒的二氯甲烷溶液；然后在40～45℃下搅拌反应1小时，降温至20～30℃，反应液经洗涤，干燥、浓缩、重结晶，得到中间体3-A。
本发明的有益效果：
本发明工艺路线的优点在于由化合物2-A和化合物3-A经一步反应生成化合物2-B，并经重结晶制得化合物2-B的产品，操作简单，收率不低于80％，工艺适合工业化生产。与专利WO2017206947报道的化合物1合成路线中由化合物1-D和2-A经三步反应制备化合物2-B，总收率约为38.3％，且需要通过柱层析进行样品纯化的方法相比较，本发明具有明显的技术优势。
专利WO2017206947报道的由化合物2-C制备化合物1是采用三氟乙酸作为叔丁氧羰基(Boc)保护基的脱除试剂，该方法容易引起化合物1的分解，反应副产物较多，产品不易纯化，导致收率较低。本发明采用水和乙酸作为该步反应的叔丁氧羰基(Boc)保护基的脱除试剂，反应副产物少，反应结束后将反应液浓缩后即可通过降温结晶的方法制得产品，收率明显提高。
需要指出的是，如未作特殊说明，所述反应溶剂及相关试剂的用量为反应的常规用量，本领域的技术人员根据现有技术即可确定；本发明使用的试剂均为常规试剂，可以通过市场购买得到，所用起始原料均可以通过现有文献制备或市场购买得到。例如，化合物BAE(即化合物1,2-二(氨基氧基)乙烷)可以从山西新天源药业有限公司购买获得，化合物NBM(化合物N,N’-双(叔丁氧羰基)-1H-吡唑-1-甲脒)可以从苏州昊帆生物股份有限公司购买获得，化合物2-A用到的主要原材料BPO((2S,5R)-5-[(苄氧基)氨基]哌啶-2-羧酸乙酯草酸盐)可以从成都克莱蒙医药科技有限公司购买。
具体实施方式
以下通过具体的实施方式，对本发明的上述内容做进一步的详细说明，但不应将此理解为对本发明保护主题的任何限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术方案均属于本发明的范围。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。本领域技术人员清楚，在下文中，如果未特别说明，本发明所进行的操作是本领域常规的室温条件下进行，所述室温具有本领域公知的技术含义，一般是指10～30℃，优选15～25℃，更优选20～25℃。
实施例1中间体3-A的制备
将464g二氯甲烷和44.5g 1,2-二(氨基氧基)乙烷投入反应瓶中，升温至40～45℃，缓慢加入由50g N,N’-双(叔丁氧羰基)-1H-吡唑-1-甲脒和200g二氯甲烷组成的混合溶液，然后在40～45℃下搅拌反应1小时后，薄层层析法检测至反应液中NBM斑点消失，停止反应，并降温至20～30℃，以600g纯化水洗涤两次，静置，分出有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸出溶剂，加入90g乙酸乙酯，加热至50℃，然后向该溶液中加入410g正庚烷，搅拌下逐步降温至0～5℃，抽滤，所得固体在40～45℃真空干燥6小时，得到44.2g中间体3-A，收率82.1％，HPLC纯度为98.20％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ9.11(s,1H)；7.93(s,1H)；5.59(s,2H)；4.24(t,J＝4.0Hz,2H)；3.90(t,J＝4.0Hz,2H)；1.48(s,18H).
ESI-MS为C13H26N4O6计算的[M+]:334.37,实测值：334.86。
实施例2化合物2-B的制备
将500g乙酸乙酯和34.3g化合物2-A投入反应瓶中，搅拌，加入15.1g三乙胺，然后搅拌下降温至-15～-25℃，加入特戊酰氯20.0g，搅拌反应2.5小时，向反应液中加入化合物49.9g中间体3-A，0～5℃下继续搅拌反应4小时，0～5℃下继续向反应料液中加入纯化水200ml，搅拌，静置，分层，分出有机相，有机相用210ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤一次，静置，分出有机相，加入无水硫酸钠干燥3小时，抽滤，滤液减压浓缩获得油状物，然后加入90g乙酸乙酯，搅拌溶解，加入280g正庚烷，搅拌下降温0～5℃，并在该温度下继续搅拌8小时。抽滤，滤饼用正庚烷洗涤，滤饼在35±5℃下真空干燥5小时，得到化合物2-B固体63.2g，收率85.9％，HPLC纯度为97.93％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ10.00(s,1H),9.20(s,1H),7.86(s,1H),7.32-7.50(m,5H),5.06(d,J＝11.42Hz,1H),4.90(d,J＝11.54Hz,1H),4.11-4.31(m,4H),4.00(br d,J＝6.90Hz,1H),3.30(br s,1H),2.93-3.08(m,2H),2.17-2.32(m,1H),1.89-2.07(m,2H),1.63-1.79(m,3H),1.51(d,J＝7.15Hz,18H)。
ESI-MS为C27H40N6O9计算的[M]:592.64,实测值：593.4[M+H]+。
实施例3中间体2-C的制备
向3L反应瓶中加入40g化合物2-B、310g异丙醇、240g纯化水，搅拌至固体溶解，降温至0～5℃，加入4g 10％的钯炭和14.1g三乙基硅烷，薄层层析法检测至化合物2-B转化完全，生成化合物2-B的脱苄基中间体2-B-1。然后向该反应体系中加入1.8g三乙胺和12.5g三甲胺三氧化硫，在15～20℃下反应，薄层层析法检测至脱苄基中间体2-B-1转化完全，向体系中加入5g活性炭，搅拌30分钟后，抽滤，向滤液中加入氯化钠100g，搅拌1～2小时，静置，分出有机相，500ml饱和氯化钠水溶液洗涤，用300g无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液经减压浓缩后加入140g乙酸异丙酯，搅拌溶解，加入270g正庚烷，继续搅拌2小时，抽滤，滤饼用正庚烷洗涤，在30±5℃条件下真空干燥6小时，制得38.5g化合物2-C，收率94.4％，HPLC纯度为97.87％。
实施例4化合物1的制备
量取400g纯化水，加入5g冰乙酸和35.0g化合物2-C，搅拌升温至约90℃反应20～30分钟，然后降温至30±5℃时，加入3.5g活性炭搅拌1小时，抽滤，滤液在45±5℃下浓缩至溶液重量为90～95g，降温至0～5℃，搅拌析晶15小时，抽滤，依次用纯化水和丙酮洗涤滤饼，所得固体45～50℃下真空干燥7小时，得到化合物1的固体16.6g，收率75.1％，高效液相色谱法检测样品纯度为99.35％。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ11.58(s,1H),10.87(s,1H),7.64(s,4H),4.00(s,5H),3.79(s,1H),3.00(s,2H),1.88-2.04(m,2H),1.65-1.76(m,2H)。
ESI-MS为C10H18N6O8S计算的[M]：382.35,实测值：381.27[M-H]-。
Claims (11)
1.一种式I所示化合物1的制备方法，该方法包括以下步骤：
(1)化合物2-A在碱存在下与特戊酰氯或氯甲酸异丁酯反应，然后加入中间体3-A继续搅拌反应，得到中间体2-B；
其中，所述碱选自三乙胺、二异丙基乙基胺、三正丁胺、三正戊胺、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种；
(2)化合物2-B在钯炭或者铂炭催化作用下脱去苄基制得化合物2-B-1；
然后中间体2-B-1与三甲胺三氧化硫反应得到中间体2-C；
(3)化合物2-C在水和乙酸作为反应溶剂条件下脱除叔丁氧羰基得化合物1；
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中化合物2-A与特戊酰氯或氯甲酸异丁酯在溶剂I中反应，所述溶剂I选自甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种；步骤(1)中化合物2-A在碱存在下与特戊酰氯或氯甲酸异丁酯反应温度为-25～-10℃；步骤(1)中化合物2-A在碱存在下与特戊酰氯或氯甲酸异丁酯反应的时间为2～3小时；步骤(1)中加入中间体3-A后继续反应的时间为3～4小时；步骤(1)中加入中间体3-A后继续反应的温度为0～5℃。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中化合物2-A在碱存在下与特戊酰氯或氯甲酸异丁酯反应温度为-25～-15℃。
4.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于，中间体2-A与中间体3-A的质量比为：1：1～2；中间体2-A与特戊酰氯的质量比为：1：0.5～1.0；中间体2-A与碱的摩尔比为：1：1～1.5。
5.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于，中间体2-A与中间体3-A的质量比为1：1.2～1.8。
6.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于，中间体2-A与中间体3-A的质量比为：1：1.5。
7.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于，中间体2-A与特戊酰氯的质量比为1：0.6。
8.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于，中间体2-A与碱的摩尔比为：1：1.2。
9.根据权利要求1～3任一项所述的方法，其特征在于，步骤(1)的具体步骤为：将500g乙酸乙酯和34.3g化合物2-A投入反应瓶中，搅拌，加入15.1g三乙胺，然后搅拌下降温至-15～-25℃，加入特戊酰氯20.0g，搅拌反应2.5小时，向反应液中加入化合物49.9g中间体3-A，0～5℃下继续搅拌反应4小时；经分液、洗涤、干燥、浓缩、重结晶，得到中间体2-B。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)的具体步骤为：将40g化合物2-B、310g异丙醇、240g纯化水加入到反应瓶中，搅拌溶解，降温至0～5℃，加入4g 10％的钯炭和14.1g三乙基硅烷，薄层层析法检测至化合物2-B转化完全；然后向该反应体系中加入1.8g三乙胺和12.5g三甲胺三氧化硫，在15～20℃下反应，薄层层析法检测至脱苄基中间体转化完全，向体系中加入5g活性炭，搅拌30分钟后，抽滤，向滤液中加入氯化钠100g，搅拌1～2小时，经静置、分液、洗涤、干燥、浓缩、重结晶，得到化合物2-C。
11.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)的具体步骤为：将5g冰乙酸和35.0g化合物2-C加入到400g纯化水，搅拌升温至90℃反应20～30分钟，然后降温至30±5℃时，加入3.5g活性炭搅拌1小时，抽滤，滤液在45±5℃下浓缩至溶液重量为90～95g，降温至0～5℃，搅拌析晶15小时，抽滤，洗涤滤饼，干燥，得到化合物1。
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