KR20010042396A - 프로테아제 억제제로서의 벤즈아미드 및 설폰아미드치환된 아미노구아니딘 - Google Patents
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Abstract
화학식 I을 비롯한 아미노구아니딘 및 알콕시구아니딘 화합물, 수화물, 용매화물및 이의 약학적 허용 염에 관한 것으로서, 이들은 단백질 분해 효소를 억제한다. 또한 본발명은 식(I)화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 하기식중 어떤 화합물들은 트롬빈의 직접적이고 선택적인 억제를 통해 항트롬보 활성을 나타내거나 또는 항트롬보작용을 갖는 화합물을 형성하는 중간체로서 유용하다. 본발명은 혈액 혈소판의 소실을 억제하고, 혈액 혈소판 응집물의 형성을 억제하고, 피브린의 형성을 억제하고, 혈전 형성을 억제하고, 포유동물에서 색전자 형성이 소실되는 것을 억제하는 조성물을 제공한다. 본발명은 또한 혈액 수집, 혈액 순환 및 혈액 저장에 사용된 장치를 제조하는 데 사용되는 재료에 매립되어 있거나 물리적으로 이러한 재료와 연결되어 있는 항응고제로서 사용된다.
Description
프로테아제는 단일의 특이적 펩티드 결합에서 단백질을 절단하는 효소이다. 프로테아제는 4가지 일반적인 부류로 나눌 수 있다: 세린 프로테아제, 티올 또는 시스테이닐 프로테아제, 산 또는 아스파르틸 프로테아제 및 금속 프로테아제 [Cuypers 등, J. Biol. Chem. 257:7086(1982)]. 프로테아제는 다양한 생물학적 활성, 예컨대, 소화, 혈괴의 형성 및 해리, 생식 및 외래 세포와 유기체에 대한 면역 반응에 필수적이다. 이상 단백질 분해가 인간 및 기타 포유동물에서 다수의 질병 상태와 관련되어 있다. 인간의 호중구 프로테아제, 엘라스타제 및 카텝신 G가 조직 파괴로 나타나는 질병 상태의 원인이 되는 것으로 이해되어 왔다. 상기 질병 상태로는 기종, 류마티스 관절염, 각막 궤양 및 사구체 신염이 있다[Barret, Enzyme Inhibitors as Drugs, Sandler 편집, 볼티모어 소재의 유니버시티 파크 프레스, (1980)]. 플라스민, C-1 에스테라제, C-3 컨버타제, 유로키나제, 플라스미노겐 활성화인자, 아크로신 및 칼리크레인과 같은 추가의 프로테아제가 포유 동물의 정상 생물학적 기능에 중요한 역할을 한다. 다수의 경우에, 포유동물을 치료적으로 처치하는 과정에서 하나 이상의 단백질 분해 효소를 파괴하는 것이 유익하다.
세린 프로테아제로는 엘라스타제(인간 백혈구), 카텝신 G, 플라스민, C-1 에스테라제, C-3 컨버타제, 유로키나제, 플라스미노겐 활성화인자, 아크로신, 키모트립신, 트립신, 트롬빈, 인자 Xa 및 칼리크레인과 같은 효소들이 있다.
인간 백혈구의 엘라스타제는 염증 부위에서 다형핵 백혈구에 의해 방출되고, 따라서, 다수의 질병 상태의 원인이 된다. 카텝신 G는 또 다른 인간 호중구 세린 프로테아제이다. 이들 효소의 활성을 억제하는 능력을 가진 화합물은 통풍, 류마티스 관절염 및 기타 염증성 질병의 치료에 및 기종의 치료에 유용한 항염증 효과를 가질 것으로 예상된다. 키모트립신 및 트립신은 소화성 효소이다. 이들 효소의 억제제는 췌장염의 치료에 유용하다. 유로키나제 및 플라스미노겐 활성화인자의 억제제는 양성 전립선 비대증, 전립선암 및 건선과 같은 과다 세포 증식 질병 상태의 치료에 유용하다.
세린 프로테아제인 트롬빈은 지혈 및 혈전증에서 및 다인자 단백질로서 중요한 역할을 차지하며, 혈소판, 내피 세포, 평활근 세포, 백혈구, 심장 및 뉴런에 다수의 효과를 유도한다[Tapparelli 등, Trends in Pharmacological Sciences 14:366-376 (1993); Lefkovits and Topol, Circulation 90(3): 1522-1536(1994); Harker, Blood Coagulation and Fibrinolysis 5(Suppl 1):S47-S58 (1994)]. 고유의 경로(접촉 활성화) 또는 외래의 경로(비내피 표면에의 혈장의 노출, 혈관벽에의 손상 또는 조직인자 방출에 의한 활성화)를 통한 다단식 응고의 활성화는 트롬빈으로 수렴하는 일련의 생화학적 현상을 유도한다. 트롬빈은 피브리노겐을 절단하여 궁극적으로 지혈 플러그를 유도하며(혈괴 형성), 세포 표면 트롬빈 수용체의 특이적인 단백질 분해 절단을 통해 혈소판을 강력하게 활성화하고[Coughlin, Seminars in Hematology 31(4):270-277 (1994)], 피드백 메카니즘을 통해 그 자신의 생성을 자가증폭한다. 따라서, 트롬빈 기능의 억제제들이 심혈관 질병 및 비심혈관 질병, 예컨대, 심근 경색; 불안정한 앙기나; 발작; 재발협착증; 심정맥 혈전증; 외상, 패혈증 또는 종양 전이에 의해 야기되는 산재성 혈관내 응고; 혈액투석; 심폐 우회 수술; 성인성 호흡기 곤란 증후군; 내독소 쇼크; 류마티스 관절염; 궤양성 대장염; 경화; 전이; 화학요법 중의 응고항진; 알쯔하이머병; 다운 증후군; 눈에서의 피브린 형성; 및 창상 치유의 숙주에서 치료학적 효력을 가진다. 기타 용도로는 혈액 수집, 혈액 순환 및 혈액 저장에 사용되는 장치, 예컨대, 카테터, 혈액 투석기, 혈액 수집용 시린지 및 튜브, 혈액선 및 스텐트의 제조에 사용되는 재료에 매립되거나 물리적으로 결합된 항응고제로서의 상기 트롬빈 억제제의 용도가 있다.
인자 Xa는 응고 경로에서의 또 다른 세린 프로테아제이다. 인자 Xa는 인지질막 상에서 인자 Va 및 칼슘과 연합하여 프로트롬비나제 복합체를 형성한다. 이 프로트롬비나제 복합체는 프로트롬빈을 트롬빈으로 전환시킨다[Claeson, Blood Coagulation and Fibrinolysis 5:411-436 (1994); Harker, Blood Coagulation and Fibrinolysis 5(Suppl 1):S47-S58 (1994)]. 인자 Xa의 억제제는 직접 트롬빈 억제제가 여전히 상당한 양의 새로운 트롬빈 생성을 허용하기 때문에 트롬빈을 직접 억제하는 제제에 비해 장점을 제공하는 것으로 생각된다[Lefkovits and Topol, Circulation 90(3):1522-1536 (1994); Harker, Blood Coagulation and Fibrinolysis 5(Suppl 1):S47-S58 (1994)].
강력하고 선택적인 프로테아제 억제제이고, 현재 이용되는 프로테아제 억제제보다 더 큰 생체 이용성 및 더 적은 부작용을 가지는 비펩티드성 화합물에 대한 필요성은 계속 존재한다. 따라서, 강력한 프로테아제 억제제의 신규 부류는 강력한 억제능 및 낮은 포유동물 독성을 특징으로 하는 것으로서, 다수의 포유동물 단백질 분해 질병 상태의 치료를 비롯하여 다양한 상태의 매우 유용한 치료제이다.
본 발명은 효소 억제제로서 기능하는 신규 화합물, 특히 단백질 분해 효소의 비펩티드성 억제제의 신규 부류에 관한 것이다.
발명의 개요
본 발명은 화학식 I(하기 참조)을 갖는 신규 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명의 신규 화합물은 프로테아제, 특히 트립신 유사 세린 프로테아제의 강력한 억제제, 예컨대, 키모트립신, 트립신, 트롬빈, 플라스민 및 인자 Xa이다. 특정 화합물은 트롬빈의 직접적 선택적인 항혈전 활성을 나타내며, 항혈전 활성을 갖는 화합물의 형성에 유용한 중간체이다.
본 발명은 혈소판의 상실을 억제하고, 혈소판 응집물의 형성을 억제하며, 피브린 형성을 억제하고, 혈전 형성을 억제하며, 포유동물에서의 색전 형성을 억제하는 용도의 조성물을 포함하는데, 이 조성물은 약학적 허용 담체 중에 본 발명의 화합물을 포함한다. 상기 조성물은 항응고제, 항혈소판제 및 혈전 분해제를 포함할 수도 있다. 상기 조성물은 혈액, 혈액 생성물 또는 포유동물의 기관에 첨가하여 목적 억제를 수행할 수 있다.
본 발명은 또한 포유동물에서 이상 단백질 분해를 억제 또는 치료하는 방법과, 심근 경색; 불안정한 앙기나; 발작; 재발협착증; 심정맥 혈전증; 외상, 패혈증 또는 종양 전이에 의해 야기되는 산재성 혈관내 응고; 혈액투석; 심폐 우회 수술; 성인성 호흡기 곤란 증후군; 내독소 쇼크; 류마티스 관절염; 궤양성 대장염; 경화; 전이; 화학요법 중의 응고항진; 알쯔하이머병; 다운 증후군; 눈에서의 피브린 형성; 및 창상 치유의 치료 방법을 제공한다. 본 발명의 기타 용도로는 혈액 수집, 혈액 순환 및 혈액 저장에 사용되는 장치, 예컨대, 카테터, 혈액 투석기, 혈액 수집용 시린지 및 튜브, 혈액선 및 스텐트의 제조에 사용되는 재료에 매립되거나 물리적으로 결합된 항응고제로서의 용도가 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 공유적으로 또는 비공유적으로 표면에 부착시킴으로써 포유동물에서 표면의 혈전 형성능을 감소시키는 방법을 포함한다.
바람직한 양태의 상세한 설명
본 발명은 신규 부류의 하기 화학식 I의 벤즈아미드 및 설폰아미드 유도체 또는 이들의 용매화물, 수화물 또는 약학적 허용염에 관한 것이다:
상기 화학식에서,
L은 -C(O)- 또는 -SO2-이며;
R1은 기를 나타내고;
R2는 기를 나타내거나; 또는
R1및 R2가 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 3원 내지 7원 고리를 형성하며, 이 고리중 하나는 추가의 질소 또는 산소 원자를 포함하며, 벤조 융합되거나 피리도 융합될 수 있고, 이 고리는 포화된 것이 바람직하며, 고리 탄소 또는 질소 상에 할로겐, 히드록시, 아실옥시, 알콕시, 아릴옥시, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르(C1-4)알킬, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 히드록시알콕시알킬, 시아노(C2-10)알킬, 히드록시(C2-10)알킬, 알콕시(C2-10)알킬, 알콕시알킬, 모노알킬아미노(C2-10)알킬, 디알킬아미노(C2-10)알킬, 카르복시, 알콕시카르보닐, 카르복스아미도, 포르밀, 알카노일, 아로일, 아르알카노일, 설포닐, 알킬설포닐, 알콕시설포닐 및 NR13R14(C-치환될 경우)로 구성된 군에서 선택되는 하나 또는 두 개의 임의의 치환체를 가지고;
R12는 수소, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알케닐, C3-7헤테로시클로알킬, C3-7헤테로시클로알케닐, 아릴 또는 헤테로아릴(이들 기들은 C1-6알킬 또는 히드록시로 치환될 수도 있음)이거나 또는 R12는 디아릴메틸, 디헤테로아릴메틸, 디시클로알킬메틸 또는 (아릴)(헤테로아릴)CH-를 나타내며;
Z 및 Z'은 독립적으로 결합, C1-6알킬쇄, C3-6알케닐쇄 또는 C3-6알키닐쇄를 나타내는데, 이들 쇄에서 하나 또는 두 개의 질소, 산소 또는 황 원자는 각 쇄내에 포함될 수도 있고, 쇄들은 할로겐, 히드록시, CN, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알콕시(C1-6)알킬, C1-6아실옥시, NR13R14, NHCOR15, NHSO2R16, COR15, CO2R15, CONR13R14및 SO2NR17R18로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수도 있고;
단, R1또는 R2중의 하나가 C3-8알킬, 시클로알킬, C3-8알케닐, C3-8알키닐, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴(이들 중 어떤 것은 치환될 수도 있음)이면, R1또는 R2중의 다른 하나는 수소, 알킬, 아르알킬, 아릴, 히드록시(C2-10)알킬, 아미노(C2-10)알킬, 모노알킬아미노(C2-10)알킬, 디알킬아미노(C2-10)알킬 또는 카르복시알킬 이외의 것이며;
R13-R16은 수소, C1-6알킬, C3-7시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C6-10아릴, 모노히드록시(C6-10)아릴, 디히드록시(C6-10)아릴, C6-10아르(C1-4)알킬, 피리딜, 피리딜(C1-4)알킬, 카르복시(C1-6)알킬, C1-4알콕시카르보닐(C1-4)알킬, 시아노(C2-6)알킬, 히드록시(C2-6)알킬, C1-4알콕시(C2-6)알킬, 모노(C1-4)알킬아미노(C2-6)알킬 및 디(C1-4)알킬아미노(C2-6)알킬을 나타내거나; 또는
R13및 R14는 C3-7헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나, 또는 R16은 추가로 트리플루오로메틸을 나타낼 수 있고;
R17및 R18은 독립적으로 수소, C1-6알킬, C3-7시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C6-10아릴, C6-10아르(C1-4)알킬, 피리딜, 피리딜(C1-4)알킬, 카르복시(C1-6)알킬, C1-4알콕시카르보닐(C1-4)알킬, 시아노(C2-6)알킬, 히드록시(C2-6)알킬, C1-4알콕시(C2-6)알킬, 모노(C1-4)알킬아미노(C2-6)알킬 및 디(C1-4)알킬아미노(C2-6)알킬로 구성된 군에서 선택되거나; 또는
R17및 R18은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 N-모르폴리노설포닐, N-피페라지닐설포닐(C1-6알킬, C1-6히드록시알킬, C6-10아릴, C6-10아릴(C1-6)알킬, C1-6알킬설포닐, C6-10아릴설포닐, C1-6알킬카르보닐, 모르폴리노 또는 C6-10아릴카르보닐로 선택적으로 N' 치환될 수 있음), N-피롤릴설포닐, N-피레리디닐설포닐, N-피롤리디닐설포닐, N-디히드로피리딜설포닐, N-인돌릴설포닐로 구성된 군에서 선택되는 헤테로시클릭 고리(이 헤테로시클릭 고리는 C 치환될 수도 있음)를 형성하며;
R3, R4, R5및 R6은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 치환될 수도 있는 아릴, 치환될 수도 있는 아르알킬, 치환될 수도 있는 헤테로아릴, 트리플루오로메틸, 할로겐, 히드록시알킬, 시아노, 니트로, 카르복스아미도, -CO2Rx, -CH2ORx또는 -ORx중의 하나이거나, 또는 인접 탄소 원자 상에 존재할 경우 R3및 R4는 또한 함께 -CH=CH-CH=CH- 또는 -(CH2)q-(여기서, q는 2 내지 6이고, R5및 R6은 상기 정의한 바와 같음)를 형성할 수도 있고;
Rx는 각각의 경우에 독립적으로 수소, 알킬 또는 시클로알킬 중의 하나(상기 알킬 또는 시클로알킬기는 하나 이상의 불포화 결합을 가질 수도 있음)이며;
Y는 -O-, -NR19-, -S-, -CHR19- 또는 공유결합 중의 하나이고;
R19는 각각의 경우에 독립적으로 수소, C1-6알킬, 벤질, 페닐, C2-10히드록시알킬, C2-10아미노알킬, C1-4모노알킬아미노(C2-8)알킬, C1-4디알킬아미노(C2-8)알킬 또는 C2-10카르복시알킬이며;
R7은 수소, 알킬, 아르알킬, 아릴, 히드록시알킬, 아미노알킬, 모노알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 카르복시알킬, 히드록시, 알콕시, 아르알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노 중의 하나이고, 단 R7이 히드록시, 알콕시, 아르알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노일 경우에 n은 0이 아니며;
R8, R9및 R10은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아르알킬, 아릴, 히드록시알킬, 아미노알킬, 모노알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬 또는 카르복시알킬 중의 하나이거나; 또는
R7및 R8은 함께 -(CH2)y-를 형성하고(여기서, y는 0(결합), 1 또는 2임), R9및 R10은 상기 정의한 바와 같거나; R7및 R10이 함께 -(CH2)t-를 형성하고(여기서, t는 0(결합), 1 내지 8임), R8및 R9은 상기 정의한 바와 같거나; 또는 R8및 R9가 함께 -(CH2)r-를 형성하고(여기서, r은 2 내지 8임), R7및 R10은 상기 정의한 바와 같고;
X는 산소 또는 NH이며;
R11은 수소, 알킬, 아르알킬, 아릴, 히드록시알킬, 아미노알킬, 모노알킬아미노(C2-10)알킬, 디알킬아미노(C2-10)알킬 또는 카르복시알킬 중의 하나이고;
Ra, Rb및 Rc는 독립적으로 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 알콕시카르보닐옥시, 시아노 또는 -CO2Rw이며;
Rw는 알킬, 트리클로로에틸, 시클로알킬, 페닐, 벤질,
또는이고, 여기서, Rd및 Re는 독립적으로 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐 또는 페닐이며, Rf는 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐 또는 페닐이고, Rg는 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐 또는 페닐이며, Rh는 아르알킬 또는 C1-6알킬이고;
n은 0 내지 8이며;
m은 0 내지 4이고;
-L-NR1R2부는 Y에 대해 오르토, 메타 또는 파라 위치로 벤젠 고리에 부착되는데, 메타 위치가 바람직하다.
본 발명의 화합물은 하기 화학식 Ia의 구조를 가진 것이 바람직하다:
상기 식의 각 기들은 상기 화학식 I에 대해 정의한 바와 같다.
R2가 기를 나타내는 화학식 I 및 화학식 Ia와 관련하여,
Z'은 C3-6알케닐(예컨대, 알릴) 또는 C1-6알킬(예컨대, 메틸, 에틸, 프로필 또는 펜틸)이 적당한데, 쇄 내에 산소기를 함유할 수도 있고, 히드록시, C1-6알콕시, NHSO2R16, CO2R15, CONR13R14또는 SO2NR17R18로부터 선택되는 기로 치환될 수 있으며, R12는 수소, C3-7헤테로시클로알킬(예컨대, 피롤리딘 또는 모르폴린), 아릴(예컨대, CO2R15로 치환될 수도 있는 페닐) 또는 헤테로아릴(예컨대, 히드록시로 치환될 수도 있는 옥사디아졸, 트리아졸, 또는 C1-6알킬로 치환될 수도 있는 테트라졸)이 적당하다.
R1이 기를 나타내는 화학식 I 및 화학식 Ia와 관련하여,
Z는 결합 또는 C1-6알킬기(예컨대, 메틸, 이소프로필 또는 이소부틸)이 적당하고, R12는 수소, C3-7시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이 적당하다. Z가 결합을 나타내는 경우, R12는 치환될 수도 있는 페닐, C3-7시클로알킬(예컨대, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실), 디페닐메틸 또는 디시클로헥실메틸이 바람직하다. Z가 C1-4알킬기를 나타내는 경우, R12는 수소, 시클로알킬(예컨대, 시클로헥실) 또는 헤테로아릴(예컨대, 티에닐 또는 푸릴)이 바람직하다.
R12로 유용한 것은 C6-10아릴, 피리디닐, 티오페닐(즉, 티오펜), 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 또는 테트라히드로퀴놀리닐이 있는데, 이들은 하나 또는 두 개의 히드록시, 니트로, 트리플루오로메틸, 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6아미노알킬, C1-6아미노알콕시, 아미노, 모노(C1-4)알킬아미노, 디(C1-4)알킬아미노, C2-6알콕시카르보닐아미노, C2-6알콕시카르보닐, 카르복시, C1-6히드록시알킬, C2-6히드록시알콕시, C2-10모노(카르복시알킬)아미노, 비스(C2-10카르복시알킬)아미노, C6-14아르(C1-6) 알콕시카르보닐, C2-6알키닐카르보닐, C1-6알킬설포닐, C2-6알케닐설포닐, C2-6알키닐설포닐, C1-6알킬설피닐, C1-6알킬설폰아미도, 아미디노, 구아니디노, C1-6알킬이미노아미노, 포르밀이미노아미노, C2-6카르복시알콕시, C2-6카르복시알킬, 카르복시알킬아미노, 시아노, 트리플루오로메톡시, 퍼플루오로에톡시, C1-6아실옥시 및 R17R18NSO2-로 치환될 수도 있는데,
여기서, R17및 R18은 독립적으로 수소, C1-6알킬, C3-7시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C6-10아릴, C6-10아르(C1-4)알킬, 피리딜, 피리딜(C1-4)알킬, 카르복시(C1-6)알킬, C1-4알콕시카르보닐(C1-4)알킬, 시아노(C2-6)알킬, 히드록시(C2-6)알킬, C1-4알콕시(C2-6)알킬, 모노-(C1-4)알킬아미노(C2-6)알킬 및 디-(C1-4)알킬아미노 (C2-6)알킬로 구성된 군에서 선택되거나 또는 R17및 R18은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 N-모르폴리노설포닐, N-피페라지닐설포닐(C1-6알킬, C1-6히드록시알킬, C6-10아릴, C6-10아릴(C1-6)알킬, C1-6알킬설포닐, C6-10아릴설포닐, C1-6알킬카르보닐, 모르폴리노 또는 C6-10아릴카르보닐로 N' 치환될 수도 있음), N-피롤릴설포닐, N-피페리딜설포닐, N-피롤리디닐설포닐, N-디히드록시피라실설포닐, N-인돌릴설포닐로 구성된 군에서 선택되는 헤테로시클릭 고리를 형성하는데, 이 헤테로시클릭 고리는 하나 또는 두 개의 히드록시, C1-8알카노일옥시, C1-6알콕시, C6-10아릴옥시, 아미노, 모노-C1-6알킬아미노, 디-C1-6알킬아미노, C1-8알카노일아미노, C1-4알킬, C3-7시클로알킬, C6-10아릴, C6-10아르(C1-4)알킬, 헤테로사이클, 헤테로시클로알킬, 카르복시(C1-6)알킬, C1-4알콕시카르보닐(C1-4)알킬, 시아노(C2-6)알킬, 히드록시(C2-6)알킬, C1-4알콕시(C2-6)알킬, 모노-(C1-4)알킬아미노(C2-6)알킬, 디-(C1-4)알킬아미노(C2-6)알킬, 카르복시, C1-6알콕시카르보닐, 카르복스아미도, 포르밀, C1-6알카노일, C6-10아로일, C6-10아르(C1-4)알카노일, 설포닐, C1-6알킬설포닐, C1-6알콕시설포닐, 설폰아미도, 포스포닐, 포스포르아미도 또는 포스피닐로 치환될 수도 있다.
R12는 페닐, 나프틸, 피리딜, 티오페닐, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐 중의 하나가 바람직한데, 이것은 하나 또는 두 개의 클로로, 메톡시, 메틸, 트리플루오로메틸, 페닐, 시아노, 니트로, 아미노, 디메틸아미노, 알킬설포닐, 아릴설포닐 또는 R17R18NSO2-(R17및 R18은 상기 정의한 바와 같음)로 치환될 수도 있다.
R1및 R2의 특히 바람직한 조합으로는 다음과 같은 것을 들 수 있다:
(A) R1및 R2는 이들이 부착되는 질소와 함께 C3-7헤테로시클로알킬 또는 C3-7헤테로시클로알케닐기를 형성하는데, 형성되는 기는 벤조 융합될 수도 있고, 산소 원자 또는 추가의 질소 원자를 포함할 수도 있으며, C1-6알킬, 히드록시, C1-4알콕시, C2-6알콕시카르보닐, 포르밀, (C6-10)아르(C1-4)알킬, C6-10아릴, 피리딜, 히드록시알콕시알킬, 할로겐 또는 NR13R14로 치환될 수도 있는 것이거나;
(B) R1은 C3-7시클로알킬 또는 C3-7시클로알케닐인데, C1-6알킬, 히드록시, C1-4알콕시, 할로겐, 카르복실산, C1-4카르복실산 에스테르기 또는 NR13R14로 치환될 수 있고, R2는 C3-6알케닐 또는 C3-6알키닐인데, C1-6알킬, 히드록시, C1-4알콕시, 할로겐, 카르복실산, C1-4카르복실산 에스테르기 또는 NR13R14로 치환될 수 있는 것이거나;
(C) R1은 C3-7헤테로시클로알킬(C1-6)알킬, C3-7헤테로시클로알케닐(C1-6)알킬, 헤테로아릴(C1-6)알킬, C3-7헤테로시클로알킬(C3-6)알케닐, C3-7헤테로시클로알케닐(C3-6)알케닐, 헤테로아릴(C3-6)알케닐, C3-7헤테로시클로알킬(C3-6)알키닐, C3-7헤테로시클로알케닐(C3-6)알키닐, 헤테로아릴(C3-6)알키닐, 디(C5-10아릴)(C1-3)알킬, 디(C3-8시클로알킬)(C1-3)알킬 또는 디(C3-8시클로알케닐)(C1-3)알킬인데, C1-6알킬, 히드록시, C1-4알콕시, 할로겐, 카르복실산, C1-4카르복실산 에스테르기 또는 NR13R14로 치환될 수 있는 것이며;
R2는 기이다.
상기 식에서, R12및 Z'은 상기 정의한 바와 같다.
R3은 수소, C1-3알킬, 할로겐 또는 C1-2알콕시를 나타낼 수 있다. R3은 C1-3알킬(예컨대, 메틸) 또는 할로겐(예컨대, 염소 또는 브롬)이 바람직하다.
R4, R5및 R6은 독립적으로 수소 또는 할로겐을 나타낼 수 있다. R4, R5및 R6은 수소 또는 할로겐(예컨대, 불소)이 바람직하다.
Y로 바람직한 것은 2가 산소(-O-), -NR19- 또는 공유결합이고, -O-가 가장 바람직하다.
R19로 바람직한 것은 수소, C1-6알킬 및 C3-6시클로알킬이다.
R11로 바람직한 것은 수소, C1-6알킬 및 C6-10아르(C1-6)알킬이다.
R7, R8, R9및 R10으로 바람직한 것은 독립적으로 수소, C1-6알킬, C6-10아르(C1-6)알킬, C6-10아릴, C2-10히드록시알킬 또는 C2-7카르복시알킬이다. R7, R8, R9및 R10으로 유용한 것으로는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, 벤질, 페닐에틸, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 4-히드록시부틸, 2-카르복시메틸, 3-카르복시에틸 및 4-카르복시프로필이 있다. 추가로 바람직한 화합물은 R7및 R8이 함께 -(CH2)y-(여기서, y는 2가 가장 바람직함)를 형성하는 화합물이다. 또 다른 바람직한 화합물군은 R8및 R9가 함께 -(CH2)r-(여기서, r은 2가 가장 바람직함)를 형성하는 화합물이다.
X로 바람직한 것은 O이다.
화학식 I에서 Ra, Rb및 Rc로 바람직한 것은 수소, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 시아노 또는 -CO2Rw인데, 여기서, 각 경우에 Rw는 C1-4알킬, C4-7시클로알킬 또는 벤질옥시카르보닐 중 하나가 바람직하다. Ra, Rb및 Rc로 적합한 것으로는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 시아노, -CO2CH3, -CO2CH2CH3및 -CO2CH2CH2CH3이 있다. 가장 바람직한 양태에서, Ra, Rb및 Rc는 각각 수소이다.
Ra, Rb및 Rc로는 또한 기 -CO2Rw인데, 여기서, Rw는 하기 화학식 중 하나이다.
또는
상기 식에서, Rd-Rh는 상기 정의한 바와 같다. Ra, Rb및 Rc가 -CO2Rw(Rw가 상기 식의 기중 하나임)인 경우, 생성 화합물은 바람직한 제제 및 생체 이용 특성을 보유하는 프로드러그이다. Rd, Re및 Rg각각에 대해 바람직한 것은 수소이고, Rf는 메틸이며, Rh로 바람직한 것은 벤질 및 3차 부틸이다.
화학식 I에서 n의 바람직한 값은 0 내지 6이고, 더 바람직하게는 0 내지 4이며, 가장 바람직하게는 0, 1 또는 2이다. m의 바람직한 값은 0 내지 4이고, 더 바람직하게는 0, 1, 2 또는 3이다.
본 발명의 범위 내에 속하는 바람직한 화합물 군으로는 기 정의가 각각 다음과 같은 화학식 Ia의 화합물들이 있다:
(A) R1및 R2는 이들이 부착되는 질소와 함께 C3-7헤테로시클로알킬 또는 C3-7헤테로시클로알케닐기를 형성하는데, 형성되는 기는 벤조 융합될 수도 있고, 산소 원자 또는 추가의 질소 원자를 포함할 수도 있으며, C1-6알킬, 히드록시, C1-4알콕시, C2-6알콕시카르보닐, 포르밀, (C6-10)아르(C1-4)알킬, C6-10아릴, 피리딜, 히드록시알콕시알킬, 할로겐 또는 NR13R14로 치환될 수도 있는 것인 화합물;
(B) R1은 C3-7시클로알킬 또는 C3-7시클로알케닐인데, C1-6알킬, 히드록시, C1-4알콕시, 할로겐, 카르복실산, C1-4카르복실산 에스테르기 또는 NR13R14로 치환될 수 있고, R2는 C3-6알케닐 또는 C3-6알키닐인데, C1-6알킬, 히드록시, C1-4알콕시, 할로겐, 카르복실산, C1-4카르복실산 에스테르기 또는 NR13R14로 치환될 수 있는 것인 화합물;
(C) R1은 C3-7헤테로시클로알킬(C1-6)알킬, C3-7헤테로시클로알케닐(C1-6)알킬, 헤테로아릴(C1-6)알킬, C3-7헤테로시클로알킬(C3-6)알케닐, C3-7헤테로시클로알케닐(C3-6)알케닐, 헤테로아릴(C3-6)알케닐, C3-7헤테로시클로알킬(C3-6)알키닐, C3-7헤테로시클로알케닐(C3-6)알키닐, 헤테로아릴(C3-6)알키닐, 디(C5-10아릴)(C1-3)알킬, 디(C3-8시클로알킬)(C1-3)알킬 또는 디(C3-8시클로알케닐)(C1-3)알킬인데, C1-6알킬, 히드록시, C1-4알콕시, 할로겐, 카르복실산, C1-4카르복실산 에스테르기 또는 NR13R14로 치환될 수 있는 것이며;
R2는 기이다.
상기 식에서, R12및 Z'은 상기 정의한 바와 같다.
R13및 R14는 독립적으로 수소, C1-6알킬, C3-7시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C6-10아릴, C6-10아르(C1-4)알킬, 피리딜, 피리딜(C1-4)알킬, 카르복시(C1-6)알킬, C1-4알콕시카르보닐(C1-4)알킬, 시아노(C2-6)알킬, 히드록시(C2-6)알킬, C1-4알콕시(C2-6)알킬, 모노(C1-4)알킬아미노(C2-6)알킬 및 디(C1-4)알킬아미노(C2-6)알킬을 나타내거나;
R13및 R14가 C3-7헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
R3은 수소, C1-3알킬, 할로겐 또는 C1-2알콕시이며;
R4, R5및 R6은 수소 또는 할로겐이고;
Y는 -O-이며;
Ra, Rb및 Rc는 각각 수소, C1-4알킬, 히드록시, C1-4알콕시, 페녹시, C1-4알킬옥시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 시아노, 하기 화학식의 화합물 중의 하나이고;
또는
[Rh는 벤질, 메틸, 에틸, 이소프로필, 2차 부틸 또는 t-부틸이고, Rf는 수소 또는 C1-6알킬임]
R11은 수소, C1-6알킬, C6-10아르(C1-6)알킬, C6-10아릴, C2-10히드록시알킬, C2-10아미노알킬, 모노(C1-4)알킬아미노(C2-8)알킬, 디(C1-4)알킬아미노(C2-8)알킬 또는 C2-10카르복시알킬 중의 하나이며;
R7, R8, R9및 R10은 독립적으로 수소, C1-6알킬, C2-10카르복시알킬 또는 C2-10히드록시알킬이거나, R7및 R8은 함께 -(CH2)y-(여기서, y는 0, 1 또는 2임)를 이루며, 이 때 R9및 R10은 상기 정의한 바와 같거나; R7및 R10은 함께 -(CH2)t-(여기서, t는 0(결합), 1, 2 또는 3임)를 이루며, 이 때 R8및 R9는 상기 정의한 바와 같거나; R8및 R9는 함께 -(CH2)r-(여기서, r은 2, 3 또는 4임)를 이루며, 이 때 R7및 R8은 상기 정의한 바와 같고;
R20은 수소 또는 C1-10알킬인데, 이 알킬은 아미노, 모노(C1-4)알킬아미노, C1-6알콕시, 히드록시, 카르복시, 페닐, C1-4알킬옥시카르보닐, C6-10아르(C1-4)알콕시카르보닐, C1-6아실아미노, 시아노 또는 트리플루오로메틸로 치환될 수도 있으며;
n은 0 내지 4이며; m은 0 내지 4이다.
특히 바람직한 화합물 군으로는 다음과 같은 기 정의를 갖는 화학식 Ia의 화합물을 들 수 있다:
R1이 시클로펜틸 시클로헥실 또는 시클로헵틸이고;
R2가 알릴, 디페닐메틸 또는 디시클로헥실메틸이며;
R3이 수소, 메틸, 클로로 또는 C1-C2알콕시이고;
R4, R5및 R6이 수소 또는 할로겐이며;
Y가 -O-이고;
Ra, Rb및 Rc가 수소, 히드록시, 하기 화학식의 기이며;
또는
[상기 식에서, Rh가 벤질 또는 t-부틸이며, Rf는 수소 또는 메틸임]
R11이 수소, C1-4알킬, C2-4히드록시알킬, C2-4카르복시알킬, C2-4아미노알킬, 디메틸아미노(C2-8)알킬 또는 메틸아미노(C2-8)알킬이고;
R7, R8, R9및 R10은 독립적으로 수소, C1-6알킬, C2-10히드록시알킬 또는 C2-10카르복시알킬이거나, R7및 R8은 함께 -(CH2)y-(여기서, y는 0, 1 또는 2임)를 이루며, 이 때 R9및 R10은 상기 정의한 바와 같거나; R7및 R10은 함께 -(CH2)q-(여기서, q는 0(결합), 1, 2 또는 3임)를 이루며, 이 때 R8및 R9는 상기 정의한 바와 같거나; R8및 R9는 함께 -(CH2)r-(여기서, r은 2, 3 또는 4임)를 이루며, 이 때 R7및 R8은 상기 정의한 바와 같고;
X는 -O-이며;
n은 0 내지 4이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이다.
화학식 I의 특히 바람직한 아부류로는 하기 화학식 IIa 및 IIb의 화합물 또는 이들의 용매화물, 수화물, 약학적 허용염 또는 그 프로드러그로 정의된다:
상기 화학식에서, R1A는 기를 나타내며;
[상기 기에서, ZA는 결합 또는 C1-6알킬을 나타내며; R12A는 수소, C3-7시클로알킬, C1-6알콕시, 할로겐으로 치환될 수도 있는 아릴, 히드록시, 헤테로아릴, 디페닐메틸 또는 디시클로헥실메틸을 나타냄]
R2A는 기를 나타내거나;
[상기 기에서, ZB는 CO2R15또는 COR15로 치환될 수도 있는 C1-6알킬 또는 C3-6알케닐을 나타내며; R12B는 수소, C1-6알콕시, 모노-C1-3알킬아미노, 디-C1-3알킬아미노, CO2R15로 치환된 페닐, 히드록시기로 치환된 옥사디아졸 또는 비치환된 C-연결된 테트라졸기를 나타내고; R15는 C1-3알킬 또는 모노히드록시페닐 또는 디히드록시페닐임] 또는
R1A및 R2A는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 3 내지 7원 고리를 형성하는데, 이들 고리는 부가의 질소 또는 산소 원자를 보유하며, 벤조 또는 피리도 융합될 수 있고, 포화되는 것이 바람직하며, 고리 탄소 또는 질소 상에 할로겐, 히드록시, 아실옥시, 알콕시, 아릴옥시, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르(C1-4)알킬, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 히드록시알콕시알킬, 시아노(C2-10)알킬, 히드록시(C2-10)알킬, 알콕시(C2-10)알킬, 알콕시알킬, 모노알킬아미노(C2-10)알킬, 디알킬아미노(C2-10)알킬, 카르복시, 알콕시카르보닐, 카르복스아미도, 포르밀, 알카노일, 아로일, 아르알카노일, 설포닐, 알킬설포닐, 알콕시설포닐 및 NR13R14(C-치환되는 경우)로 구성된 군에서 선택되는 하나 또는 두 개의 선택적 치환체를 가지며;
R3A는 C1-3알킬 또는 할로겐을 나타내는데, 바람직하게는 클로로, 브로모 또는 메틸이고;
R11A는 수소, C6-10아르(C1-4)알킬 또는 C1-4알킬을 나타내고;
Ra, Rb및 Rc는 수소이며;
a는 0 내지 8이고, 바람직하게는 0, 1, 2 또는 3이며; b는 0 내지 8이고, 바람직하게는 1, 2 또는 3이다.
특히 더 바람직한 화합물 군으로는 다음과 같은 기 정의를 갖는 화학식 IIa의 화합물을 들 수 있다:
R1A는 기를 나타내며;
[상기 기에서, ZA는 결합 또는 C1-6알킬을 나타내며; R12A는 수소, C3-7시클로알킬, C1-6알콕시, 할로겐 또는 히드록시로 치환될 수도 있는 아릴 또는 헤테로아릴을 나타냄]
R2A는 기를 나타내거나;
[상기 기에서, ZB는 CO2R15또는 COR15로 치환될 수도 있는 C1-6알킬 또는 C3-6알케닐을 나타내며; R12B는 수소, C1-6알콕시, 모노-C1-3알킬아미노, 디-C1-3알킬아미노를 나타내고; R15는 C1-3알킬 또는 모노히드록시페닐 또는 디히드록시페닐임] 또는
R1A및 R2A는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 C3-7헤테로시클로알킬 또는 C3-7헤테로시클로알케닐기를 형성하는데, 이 기는 벤조 융합될 수도 있고, 산소 원자 또는 추가의 질소 원자를 포함할 수도 있으며, C1-6알킬, 히드록시, C1-4알콕시, C2-6알콕시카르보닐, 포르밀, (C6-10)아르(C1-4)알킬, C6-10아릴, 피리딜, 히드록시(C1-4)알콕시(C1-4)알킬, 할로겐 또는 NR13R14(R13및 R14는 상기 정의한 바와 같음)로 치환될 수도 있으며;
R3A는 할로겐, 바람직하게는 클로로이고;
XA는 -O-이며;
R11A는 수소, C6-10아르(C1-4)알킬 또는 C1-4알킬을 나타내고;
Ra, Rb및 Rc는 수소이며;
a는 1이다.
본 발명의 화합물의 비한정적인 예로는 [3-{5-클로로-3-(N-시클로펜틸-N-[프로프-2-에닐]아미노카르보닐)페녹시}프로폭시아미노] 카르복스아미딘 히드로클로라이드, [3-{5-클로로-3-(4-벤질피페리디닐카르보닐)페녹시}프로폭시아미노] 카르복스아미딘 트리플루오로아세테이트, [3-{5-클로로-3-(N,N-비스[2-메톡시에틸]아미노카르보닐)페녹시}프로폭시아미노] 카르복스아미딘 트리플루오로아세테이트, [3-{5-클로로-3-(N-메틸-N-[2-{2-피리딜}에틸]아미노카르보닐)페녹시}프로폭시아미노] 카르복스아미딘 트리플루오로아세테이트, [3-{5-클로로-3-(N-메틸-N-[3-피리딜메틸]아미노카르보닐)페녹시}프로폭시아미노] 카르복스아미딘 트리플루오로아세테이트, [3-{5-클로로-3-(N-에틸-N-[4-피리딜메틸]아미노카르보닐)페녹시}프로폭시아미노] 카르복스아미딘 트리플루오로아세테이트, 에틸 2-[5-{3-(아미디노아미노옥시)프로폭시}-3-클로로페닐]-N-{2-피리딜메틸}아미노카르보닐]아세테이트 트리플루오로아세테이트, 메틸 2-[5-{3-(아미디노아미노옥시)프로폭시}-3-클로로페닐]-N-{2-피리딜메틸}아미노카르보닐]아세테이트 트리플루오로아세테이트, [3-{5-클로로-3-([2-{3,4-디히드록시페닐}-2-옥소에틸]-N-메틸아미노카르보닐)페녹시}프로폭시아미노] 카르복스아미딘 트리플루오로아세테이트, [3-{5-클로로-3-(N-[2-{디메틸아미노}에틸]-N-에틸아미노카르보닐)페녹시}프로폭시아미노]카르복스아미딘 트리플루오로아세테이트, [3-{5-클로로-3-(4-포르밀피페라지닐카르보닐)페녹시}프로폭시아미노]카르복스아미딘 트리플루오로아세테이트, [3-{5-클로로-3-(4-페닐피페라지닐카르보닐)페녹시}프로폭시아미노] 카르복스아미딘 트리플루오로아세테이트, [3-{5-클로로-3-(4-벤질피페라지닐카르보닐)페녹시}프로폭시아미노] 카르복스아미딘 트리플루오로아세테이트, [3-{5-클로로-3-(N,N-디메틸아미노카르보닐)페녹시}프로폭시아미노]카르복스아미딘 트리플루오로아세테이트, [3-{5-클로로-3-(피페리디닐카르보닐)페녹시}프로폭시아미노]카르복스아미딘 트리플루오로아세테이트, [3-{5-클로로-3-(4-[2-피리딜]피페라지닐카르보닐)페녹시}프로폭시아미노]카르복스아미딘 트리플루오로아세테이트, [3-{5-클로로-3-(4-[4-피리딜]피페라지닐카르보닐)페녹시}프로폭시아미노]카르복스아미딘 트리플루오로아세테이트, [3-{5-클로로-3-(2-[1,2,3,4-테트라히드로]이소퀴놀리닐카르보닐)페녹시}프로폭시아미노]카르복스아미딘 트리플루오로아세테이트, [3-{5-클로로-3-(아자퍼히드로에피닐카르보닐)페녹시}프로폭시아미노]카르복스아미딘 트리플루오로아세테이트, 에틸 3-({5-[3-(아미디노아미노옥시)프로폭시]-3-클로로페닐}-N-벤질카르보닐아미노)프로피오네이트 트리플루오로아세테이트, 에틸 1-({5-[3-(아미디노아미노옥시)프로폭시]-3-클로로페닐}카르보닐)피페리딘-4-카르복실레이트 트리플루오로아세테이트, [3-{5-클로로-3-(모르폴린-4-일카르보닐)페녹시}프로폭시아미노]카르복스아미딘 트리플루오로아세테이트 및 메틸 2-({5-[3-(아미디노아미노옥시)프로폭시]-3-클로로페닐}-N-메틸카르보닐아미노)아세테이트 트리플루오로아세테이트를 들 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태로는 두 개의 "R"기가 함께 포화 또는 불포화 탄화수소 가교를 형성하여 생성 화합물에 부가의 시클릭부를 형성하는 것인 화학식 I의 화합물들이 있다. 또 다른 양태로는 Z, R-R, Y, m 및 n이 상기 정의한 바와 같고, 다음과 같은 기 정의를 가진 화학식 I의 화합물들이 있다:
A. R7및 R10이 함께 -(CH2)o-(여기서, o는 1, 2 또는 3임)를 형성하며;
R9가 수소, 알킬, 아르알킬, 아릴, 히드록시알킬 또는 카르복시알킬이고;
R8이 수소이며 R11, Ra, Rb및 Rc가 상기 정의한 바와 같거나;
B. R9가 수소, 알킬, 아르알킬, 아릴, 히드록시알킬 또는 카르복시알킬이고;
R7이 수소이며;
R8및 R10이 함께 -(CH2)-(CH2)-(CH2)p-(여기서, p는 1, 2 또는 3임)를 형성하며;
R11, Ra, Rb및 Rc가 상기 정의한 바와 같거나;
C. R11및 Rb이 함께 -(CH2)-(CH2)r- 또는 =CH-N=CH-NH-(여기서, r은 1, 2 또는 3임)를 형성하며;
Ra는 수소 또는 히드록시이고;
Rc는 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 알콕시카르바모일옥시, 시아노 또는 -CO2Rw-(여기서, Rw는 상기 정의한 바와 같음)이며;
R7, R8, R9및 R10은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아르알킬, 아릴, 히드록시알킬 또는 카르복시알킬 중 하나이거나, R7및 R8이 함께 -(CH2)y-(여기서, y는 0, 1 또는 2임)를 형성하거나; 또는
D. Ra및 Rc가 함께 -CH2-(CH2)s-(여기서, s는 1 또는 2임)를 형성하며;
R11은 수소, 알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 알콕시카르보닐옥시, 시아노 또는 -CO2Rw-(여기서, Rw는 상기 정의한 바와 같음)이며;
R7, R8, R9및 R10은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아르알킬, 아릴, 히드록시알킬 또는 카르복시알킬 중 하나이거나, R7및 R8이 함께 -(CH2)y-(여기서, y는 0, 1 또는 2임)를 형성한다.
따라서, 하기 화학식 III, IV, V 및 VI의 화합물(각각 상기 양태 A, B, C 및 D를 나타냄)이 제공된다:
상기 화학식들에서, R1-R11, Z, Y, Ra-Rc, n, m, o, p, r 및 s는 상기 정의한 바와 같다. 상기 각각의 변수로 바람직한 것은 화학식 I에 대해 기술한 것과 같다.
본 발명은 입체 이성질체 및 광학 이성질체, 예컨대, 거울상 이성질체의 혼합물 및 개개의 거울상 이성질체와 부분 입체 이성질체(본 발명의 계열의 선택된 화합물에서 구조적 비대칭의 결과로서 생김)를 포함하는 것으로 간주된다는 것도 이해할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 용매화, 특히 수화할 수도 있다. 수화는 화합물 또는 이들을 포함하는 조성물의 제조 중에 일어나거나, 또는 수화는 화합물의 흡습성으로 인해 시간의 흐름에 따라 일어날 수 있다.
화학식 I의 범위 내의 특정 화합물은 프로드러그로 언급되는 유도체이다. "프로드러그"란 표현은 공지의 직접 작용 약물의 유도체를 말하는데, 이 유도체는 약물에 비해 증가된 전달 특성 및 치료 수치를 가지며, 효소적 또는 화학적 과정에 의해 활성 약물로 전환된다[참조문헌: Notari, R.E., "Theory and Practice of Prodrug Kinetics," Methods in Enzymology, 112:309-323 (1985); Bodor, N., "Novel Approaches in Prodrug Design," Drugs of the Future, 6(3):165-182 (1981); and Bungaard, H., "Design of Prodrugs: Bioreversible-Derivatives for Various Functional Groups and Chemical Entities," in Design of Prodrugs(H. Bungaard 편집), Elsevier, 뉴욕(1985)]. 유용한 프로드러그는 Ra, Rb및/또는 Rc가 -CO2Rw(여기서, Rw는 상기 정의한 바와 같음)인 것들이다(미국 특허 제5,466,811호 및 Saulnier 등, Bioorg. Med. Chem. Lett. 4:1985-1990 (1994) 참조).
본 명세서에서 그 자체로 또는 다른 기의 일부로서 이용되는 "알킬"이란 용어는 탄소수 최대 12개인 직쇄 및 분지쇄 라디칼을 말하며, 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 4,4-디메틸펜틸, 옥틸, 2,2,4-트리메틸펜틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실을 말한다.
"알케닐"이란 용어는 탄소수 2~20개(쇄 길이가 이에 국한되지 않음)의 직쇄 또는 분지쇄 라디칼을 의미하며, 예컨대, 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐 등이 있으며, 이에 국한되는 것은 아니다. 알케닐쇄는 길이가 탄소 수 2 내지 10인 것이 바람직하며, 탄소 수 2 내지 8개인 것이 더 바람직하고, 2 내지 4개인 것이 가장 바람직하다.
"알키닐"이란 용어는 탄소 수 2~20개(쇄 길이가 이에 국한되지 않음)의 직쇄 또는 분지쇄 라디칼을 의미하는데, 쇄 중의 탄소 원자 두 개 사이에는 하나 이상의 3중결합이 있는 것이며, 예컨대, 아세틸렌, 1-프로필렌, 2-프로필렌 등이 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다. 알키닐 쇄는 탄소 수 2 내지 10개 길이인 것이 바람직하고, 탄소 2 내지 8개인 것이 더 바람직하며, 2 내지 4개인 것이 가장 바람직하다.
치환기로서 알케닐 또는 알키닐부가 있는 본원의 모든 경우에, 불포화 연결체, 즉 비닐렌 또는 아세틸렌 연결체가 질소, 산소 또는 황 부분에 직접 부착되지 않는 것이 바람직하다.
"알콕시"란 용어는 산소 원자에 결합된 탄소 수 1 내지 20개(쇄 길이가 이에 국한되지 않음)의 직쇄 또는 분지쇄 라디칼을 의미하며, 예컨대, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시 등이 있다. 알콕시 쇄는 탄소 수 1 내지 10개 길이인 것이 바람직하며, 1 내지 8개 길이인 것이 더 바람직하다.
본 명세서에 그 자체로 또는 다른 기의 일부로서 이용된 "아릴"이란 용어는 고리부에 탄소 수 6 내지 12개를 보유하는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 기를 의미하며, 고리부에 탄소 수 6~10개를 보유하는 것이 바람직하고, 예컨대, 페닐, 나프틸 또는 테르라히드로나프틸이 있다.
본 명세서에 이용된 "헤테로아릴"이란 용어는 고리 원자 수가 5 내지 14개이고; 6, 10 또는 14 π전자가 시클릭 배열에 공유되며; 탄소 원자를 포함하고, 1, 2 또는 3개의 산소, 질소 또는 황 이종원자를 보함하는 기를 말한다(헤테로아릴 기의 예로는 티에닐, 벤조[b]티에닐, 나프토[2,3-b]티에닐, 티안트레닐, 푸릴, 피라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조옥사졸릴, 크로메닐, 크산테닐, 페녹사티이닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미딜, 피리다지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 퓨리닐, 4H-퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴나졸리닐, 시놀리닐, 프테리디닐, 4aH-카르바졸릴, 카르바졸릴, β-카르보리닐, 펜안트리디닐, 아크라디닐, 페리미디딜, 펜안트롤리닐, 페나지닐, 이소티아졸릴, 페노티아지닐, 이속사졸릴, 푸라자닐 및 페녹사지닐 기가 있다).
본 명세서에서 그 자체로 또는 다른 기의 일부로서 이용되는 용어 "아르알킬" 또는 "아릴알킬"은 아릴 치환체를 가진 전술한 C1-6알킬 기, 예컨대, 벤질, 페닐에틸 또는 2-나프틸메틸을 의미한다.
본 명세서에서 그 자체로 또는 다른 기의 일부로서 이용되는 용어 "시클로알킬"은 탄소 수 3 내지 9개의 시클로알킬 기를 의미한다. 대표예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 및 시클로노닐이다.
"알콕시"라는 용어는 산소 원자에 연결된 상기 알킬기 중의 어느 하나를 말한다.
본 명세서에서 그 자체로 또는 다른 기의 일부로서 이용되는 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 염소, 브롬, 불소 또는 요오드를 말하며, 염소가 바람직하다.
본 명세서에서 그 자체로 또는 다른 기의 일부로서 이용되는 용어 "모노알킬아민"은 탄소 수 1 내지 6개인 하나의 알킬기로 치환된 아미노기를 말한다.
본 명세서에서 그 자체로 또는 다른 기의 일부로서 이용되는 용어 "디알킬아민"은 각각 탄소 수 1 내지 6개인 두 개의 알킬기로 치환된 아미노기를 의미한다.
본 명세서에 이용된 용어 "히드록시알킬"은 하나 이상의 히드록실부로 치환된 상기 알킬기 중 하나를 의미한다.
본 명세서에 이용된 용어 "카르복시알킬"은 하나 이상의 카르복실산부로 치환된 상기 알킬기 중 하나를 의미한다.
본 명세서에 이용된 용어 "헤테로시클릭"은 포화되거나 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화된 3~7원 모노시클릭 또는 7~10원 비시클릭 고리계를 의미하는데, 이 고리계는 탄소 원자와 1 내지 4개의 이종원자로 구성되며, 이종원자는 독립적으로 O, N 및 S로 구성된 군에서 선택되며, 질소 및 황 이종원자는 산화될 수도 있고, 질소는 4가화될 수도 있으며, 이 용어에는 상기 정의된 헤테로시클릭 고리 중 하나가 벤젠 고리에 융합된 임의의 비시클릭기가 포함되며, 헤테로시클릭 고리는 생성 화합물이 안정하다면 탄소 또는 질소 원자 상에서 치환될 수 있다. 특히 유용한 것은 하나의 산소 또는 황, 1 내지 3개의 질소 원자 또는 하나 또는 두 개의 질소 원자와 결합된 하나의 산소 또는 황을 보유하는 고리이다. 그러한 헤테로시클릭기의 예로는 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 2-옥소아제피닐, 아제피닐, 피롤릴, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸릴, 피라졸리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이속사졸릴, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 티아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 퀴누클리디닐, 이소티아졸리디닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로히소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 티아디아조일, 벤조피라닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 푸릴, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 티에닐, 벤조티에닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 설폭사이드, 티아모르폴리닐 설폰 및 옥사디아졸릴이 있
다. 모르폴리노는 모르폴리닐과 동일하다.
"이종원자"라는 용어는 본 명세서에서 산소 원자("O"), 황 원자("S") 또는 질소 원자("N")를 의미한다. 이종원자가 질소일 경우, 그것은 NRyRz부를 형성할 수 있는데, 여기서, Ry및 Rz는 서로 독립적으로 수소 또는 C1내지 C8알킬이거나, 또는 이들이 결합되는 질소와 함께 포화 또는 불포화된 5원, 6원 또는 7원 고리를 형성한다는 것은 이해할 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은 질소, 황 및 산소 원자로부터 선택되는 하나 이상의 이종원자를 보유하는 5원 또는 6원 방향족 헤테로시클릭 고리와, 하나 이상의 질소, 황 및 산소 원자를 보유하는 융합된 비시클릭 고리계를 포함한다. 그러한 기의 예로는 옥사디아졸, 티아졸, 티아디아졸, 트리아졸, 테트라졸, 벤즈이미다졸, 피리딘, 푸란 및 티오펜이 있다.
C3-7시클로알케닐기로는 고리에 도입된 하나 이상의 이중결합을 보유하는 고리가 있다.
C3-7헤테로시클로알킬기로는 질소, 황 및 산소 원자로부터 선택되는 하나 이상의 이종원자를 보유하는 고리, 예컨대, 테트라히드로피란-4-일기가 있다.
C3-7헤테로시클로알케닐기로는 고리에 도입된 하나 이상의 이중결합과 함께 질소, 황 및 산소 원자로부터 선택되는 하나 이상의 이종원자를 보유하는 고리가 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 하기 화학식 VII의 아미노구아니딘을 화학식 VIII의 카르보닐 보유 화합물과 반응시켜 아미디노히드라존을 형성하는 단계 및 그 후 히드라존 탄소를 아미디노히드라존의 질소 이중결합으로 선별적으로 환원시키는 단계를 포함하는 화학식 I의 아미노구아니딘 화합물의 제조 방법이다:
상기 화학식들에서, R1-R11, Ra, Rb, Rc, Y, n 및 m은 상기 정의한 바와 같다.
아미노구아니딘은 통상 염, 바람직하게는 질산염으로서 제공된다. 제1 단계는 용매로서 알콜을 사용하여 주위 온도에서 진행한다. 디옥산 중의 4N HCl과 같은 산을 반응 혼합물에 첨가한다.
본 발명의 또 하나의 측면은 하기 화학식 IX의 알콕시아민 화합물을 구아니딜화 시약과 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 I의 히드록시구아니딘 화합물의 제조 방법이다:
상기 화학식에서, R1-R10, Y, n 및 m은 상기 정의한 바와 같다. 바람직한 구아니딜화 시약으로는 아미노이미노설폰산, 치환될 수도 있는 1H-피라졸-1-카르복스아미딘 또는 N,N'-비스(3차-부톡시카르보닐) S-메틸 이소티오우레아가 있다.
하기 반응식 1a, 1b 및 1c는 본 발명의 화합물을 제조하는 합성 단계를 예시한 것이다.
할로겐화된 페놀 1은 당해 분야에 알려진 다양한 보호기, 예컨대, 에스테르 및 벤질 에테르로 1가 보호할 수 있다(P는 보호기임)[Greene, T.W. and Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, 2판, John Wiley and Sons, 뉴욕(1991)]. 히드록시기의 탈보호는 당해 분야에 널리 알려진 반응 조건을 사용하여 통상적으로 수행한다. 예컨대, 벤질 에테르의 탈보호는 에탄올 또는 테트라히드로푸란과 같은 용매 중에서 촉매로서 탄소상 팔라듐을 사용하여 촉매적 수소 첨가 반응을 통해 수행할 수 있다. 아세테이트의 탈보호는 염기성 가수분해, 가장 바람직하게는 수성 테트라히드로푸란 중의 수산화나트륨으로 수행한다.
본 발명의 추가의 화합물은 메타-할로겐화 페놀 1 대신에 히드록시기에 대해 오르토 또는 파라 위치에서 할로겐화된 페놀을 이용하여 형성한다.
할로겐화 페놀 1은 카르복실화하여 페놀 카르복실산을 형성하며, 이것은 적합한 아민과 반응시켜 페놀 아미드 3을 형성한다. 페놀 아미드 3을 미쯔노부 커플링 절차(Mitsunobu, O., Synthesis 1 (1981))(여기서, 화합물 4의 Pb는 적당한 알콜 보호기임)를 사용하여 화합물 4(L=OH의 경우)에 커플링시킨다. 한편, 적당한 디올(Pb=H)을 미쯔노부 반응에 사용할 수 있다. 바람직한 커플링 조건으로는 테트라히드로푸란 또는 디클로로메탄과 같은 적합한 용매와, 디에틸 아조디카르복실레이트 또는 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘과 같은 아조디카르보닐 시약 중에서 트리페닐포스핀 또는 트리-n-부틸포스핀과 같은 트리알킬포스핀 또는 트리아릴포스핀을 사용하는 조건이 있다. 대표적인 Pb(여기서, Pb는 알콜 보호기임)는 당해 분야에 널리 알려진 것으로서, 에스테르 및 벤질 에테르가 있다(Greene, T.W. and Wuts, P.G.M., 상기 참조). 한편, L이 할라이드 또는 설포네이트와 같은 반응성 이탈기인 경우에, 페놀 3은 N,N-디메틸포름아미드와 같은 용매 중에서 수화나트륨과 같은 염기로 처리한 다음, 화합물 4로 처리할 수 있다. Pb의 제거는 당해 분야에 널리 알려진 반응 조건을 사용하여 통상적으로 수행한다. 예컨대, 벤질 에테르의 탈보호는 에탄올 또는 테트라히드로푸란과 같은 용매 중에서 촉매로서 탄소상 팔라듐을 사용하여 촉매적 수소 첨가 반응을 통해 수행할 수 있다. 아세테이트의 탈보호는 염기성 가수분해, 가장 바람직하게는 수성 테트라히드로푸란 중의 수산화나트륨으로 수행한다.
알콜 5는 N-히드록시프탈이미드와 같은 N-히드록시시클릭 이미드 유도체를 사용하여 미쯔노부 반응을 이용하여 화합물 6으로 전환시킨다. 프탈이미드 보호기의 제거는 당해 분야에 널리 알려진 표준 조건을 사용하여 수행하는데(Greene, T.W. and Wuts, P.G.M., 상기 참조), 예컨대, 적합한 알콜(예컨대, 에탄올 또는 2-프로판올)/물의 혼합물 중의 수소화 붕소 나트륨으로 처리한 다음, 산성화하는 조건이 있다. 한편, 보호기의 제거는 히드라진 또는 메틸아민을 사용하여 수행할 수 있다.
생성 알콕시아민을 화합물 7로 구아니딜화하는 것은 표준 시약, 예컨대, 아미노이미노설폰산(Miller, A.E. and Bischoff, J.J. Synthesis 777 (1986)) 또는 1H-피라졸-1-카르복스아미딘 히드로클로라이드(Bernatowicz, M.S. 등, J. Org. Chem 57(8):2497(1992))과 같은 표준 시약을 사용하거나 또는 N,N'-비스(3차-부톡시카르보닐)-S-메틸이소티오우레아(Bergeron, R.J. and McManis, J.S. J. Org. Chem. 52:1700 (1987)) 또는 N-Ra, N-Rb, N'-Rc-1H-피라졸-1-카르복스아미딘(여기서, Ra, Rb및 Rc는 화학식 I에 대해 상기 정의한 바와 같음)과 같은 치환된 구아니딜화 시약을 사용하여 수행한다. 유용한 1H-피라졸-1-카르복스아미딘으로는 N,N'-비스(3차-부톡시카르보닐)-1H-피라졸-1-카르복스아미딘 및 N,N'-비스(벤질옥시카르보닐)-1H-피라졸-1-카르복스아미딘(이들은 모두 문헌[Bernatowicz, M.S. 등, Tetrahedron Letters 34:3389 (1993)]에 띠라 제조할 수 있음)이 있다.
알콕시구아니딘(R11이 H인 경우)은 N,N-디메틸포름아미드와 같은 용매 중에서 알킬 브로마이드와 같은 시약 및 중탄산나트륨과 같은 염기를 사용하여 선택적으로 알킬화하여 R11이 알킬인 화합물을 형성할 수 있다.
반응식 1b는 X가 NH인 화합물을 형성하는 또 다른 합성법을 나타낸다. 페놀 아미드 3은 L=OH이고, Pc가 알킬기인 화합물 8을 사용하여 미쯔노부 반응에 의해 화합물 9로 전환시키거나 또는 배합하여 시클로알킬 또는 시클로알케닐기를 형셩할 수 있다. 한편, 화합물 8의 L이 할라이드 또는 설포네이트와 같은 반응성 이탈기인 경우에, 페놀 3은 N,N-디메틸포름아미드와 같은 용매 중에서 수소화나트륨과 같은 염기로 처리한 다음, 화합물 8로 처리할 수 있다. 보호기 Pc를 제거하여 당해 분야에 널리 알려진 표준 조건, 예컨대, 아세톤 중의 p-톨루엔설폰산을 사용하여 화합물 9를 얻을 수 있다(Greene, T.W. and Wuts, P.G.M., 상기 참조).
화합물 9는 표준 조건, 예컨대, 에탄올 또는 메탄올 같은 적합한 용매 중에서 질산, 염화수소 또는 브롬화수소와 같은 산의 존재하에(선택적임) 아미노구아니딘 또는 2-히드라지노이미다졸린과 같은 아미노구아니딘으로 처리하는 조건을 사용하여 아미노히드라존 11로 전환시킨다. 상기 조건은 또한 디클로로메탄 또는 테트라히드로푸란과 같은 다른 용매를 포함할 수도 있다. 화합물 11의 12로의 전환은 당해 분야에 널리 알려진 환원 조건, 예컨대, 환류 온도까지의 다양한 온도에서 테트라히드로푸란 또는 메탄올 같은 적합한 용매 중의 수소화붕소 리튬을 사용하여 수행한다. 또 다른 방법으로서, 탄소상 팔라듐 촉매를 사용한 촉매적 수소 첨가 반응을 이용할 수 있다.
Ra, Rb및/또는 Rc가 보호기, 예컨대, 3차-부틸옥시카르보닐(Boc)인 경우, 이들 보호기는 디클로로메탄 또는 물과 같은 적합한 용매 중에서 산, 통상 트리플루오로아세트산을 사용하여 또는 1,4-디옥산 같은 적합한 용매 중에 용해된 HCl 가스에 의해 제거할 수도 있다.
반응식 1c는 화합물 7의 라이브러리를 동시에 생성시키는 데 사용할 수 있는 또 다른 합성법을 나타낸다. 카르복실산 2는 벤질 에스테르와 같은 보호기(Pc) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드와 같은 시약으로 제거되는 Pa기(전술함)로 보호할 수 있는데, 상기 보호기는 둘다 페놀 33을 생성시키는 것으로 당해 분야에 널리 알려져 있다(Greene, T.W., and Wuts, P.G.M., 상기 참조). L이 할라이드 또는 설포네이트와 같은 반응성 이탈기인 페놀 33은 아세토니트릴과 같은 용매 중에서 탄산세슘과 같은 염기로 처리하고, 화합물 4와 반응시킬 수 있다. Pb기는 상기와 같이 제거하여 알콜 34를 형성할 수 있고, 알콜 34는 N-히드록시프탈이미드와 같은 N-히드록시시클릭 이미드 유도체를 사용한 미쯔노부 반응을 이용하여 화합물 35로 전환시킬 수 있다. 프탈이미드 보호기는 제거될 수 있고, 생성되는 알콕시아민은 상기와 같이 구아니딜화할 수 있으며, 당해 분야에 널리 알려진 표준 조건, 예컨대 에탄올 중의 수성 수산화나트륨을 사용하여 P기(예컨대, 벤질 에스테르)를 제거하여 화합물 36을 얻을 수 있다(Greene, T.W., and Wuts, P.G.M., 상기 참조). 카르복실산(36)은 다양한 상이한 아민에 커플링시켜 화합물 7의 라이브러리를 생성시키는 동시 방식으로 정제할 수 있다.
O-프탈아미드 함유 중간체 6을 제조하기 위한 대체적 반응식으로, 각각의 페놀 아미드 3을 이탈기 L'(반응식 2)를 보유하는 시약 23과 염기성 조건하에 반응시킬 수 있다. 이 반응식은 R10이 수소인 화합물을 제조하는 것에 국한된다. 시약 23은 염기성 조건 하에 두 개의 이탈기, 즉 L 및 L'을 가진 화합물 22를 N-히드록시프탈이미드와 반응시켜서 제조한다(Khadilkar and Samant, Indian J. Chem. Sec. B 1137 (1993)).
R7및 R10(III) 또는 R8및 R10(IV)이 함께 메틸렌 연결체를 형성하는 화합물은 카보시클릭 고리에 직접 또는 간접으로 부착되는 반응성 기 L을 가진 시클릭 케톤을 치환하여 합성할 수 있다. 적합한 시약의 예로는 2-히드록시시클로펜타논, 3-히드록시시클로펜타논, 2-히드록시시클로헥사논 및 3-히드록시시클로헥사논이 있다.
화합물 VI(여기서, R11및 Rb는 이들이 결합되어 있는 질소들과 함께 고리 구조를 형성함)는 상기 반응식에서의 아미노구아니딘 대신에 헤테로시클릭 아민 X(하기 참조)을 사용하여 생성하였다.
화합물 V (여기서, Ra및 Rc는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 이미다졸린 잔기를 형성함)은 상기 반응식에서의 아미노구아니딘 대신에 2-히드라지노이미다졸린 XI(상기 참조)을 사용하여 생성하였다.
의약 용도의 경우, 의약 허용 산 부가염, 음이온이 유기 양이온의 독성 또는 약리 활성에 크게 기여하지 않는 이의 염이 바람직하다. 산 부가염은 화학식 I의 유기 베이스를 유기 산 또는 무기 산과의 반응에 의해, 바람직하게는 용액 중의 접촉에 의해 또는 당업자가 입수할 수 있는 문헌에 기재되어 있는 임의의 표준의 방법에 의해 얻을 수 있다. 이러한 유용한 유기 산의 예로는 카르복실산, 예컨대 말레산, 아세트산, 주석산, 프로피온산, 푸마르산, 이세티온산, 숙신산, 시클람산, 피발산 등이 있고, 유용한 무기 산의 예로는, 할로겐화수소산염, HCl, HBr, HI; 황산; 인산 등이 있다. 산 부가염을 형성하는데 있어서의 산으로는 HCl 및 아세트산이 바람직하다.
본 발명의 화합물은 메탈로, 산, 티올 및 세린 프로테아제의 억제제로서 유효한 신규한 부류에 속한다. 본 발명의 영역에 포함되는 화합뭬 의해 억제되는 세린 프로테아제의 예로는 호중구 엘라스타제, 폐기종의 병인론과 관련된 단백분해 효소; 키모트립신 및 트립신, 소화성 효소; 췌장 엘라스타제 및 카텝신 G, 백혈구와 관련된 키모트립신 유사 프로테아제; 트롬빈 및 인자 Xa, 혈액 응고 경로에서의 단백분해 효소 등이 있다. 써모리신, 메탈로프로테아제 및, 산 프로테아제인 펩신의 억제는 본 발명의 화합물의 사용하므로써 이루어진다. 본 발명의 화합물은 트립신 유사 프로테아제를 억제시키는데 사용하는 것이 바람직하다.
키모트립신 및 트립신을 억제하는 화합물의 최종 용도의 적용예로는 췌장염의 치료에 있다. 이러한 최종 용도의 적용예의 경우, 본 발명의 화합물의 효소 억제 특성의 역가 및 기타의 생화학적 변수는 당업계에서 널리 주지되어 있는 표준의 생화학적 기법에 의해 용이하게 확인된다. 물론, 이들의 특이성 최종 용도 적용예에 대한 실질적인 투여량 범위는 주치의에 의해 진단된 바와 같이 처치하고자 하는 환자 또는 동물의 질환 상태의 경중도 및 질환의 특성에 따라 달라지게 된다. 유효한 치료 효능을 얻기 위해서는 하루 약 0.01∼10 ㎎/㎏의 투여량이 유용할 것으로 예상된다.
본 발명의 화합물은 인자 Xa 또는 트롬빈을 억제하는 이들의 능력에 의해 식별되는 다수의 치료적 목적을 위해 사용될 수 있다. 인자 Xa 또는 트롬빈 억제제의 경우, 본 발명의 화합물은 트롬빈의 생성을 억제한다. 그러므로, 이러한 화합물은 트롬빈의 생성 또는 작용을 비롯한 비정상 정맥 또는 동맥 혈전증을 특징으로 하는 치료 또는 예방적 상태에 대하여 유용하다. 이러한 상태의 비제한적인 예로는 심정맥 혈전증; 패혈성 쇽, 바이러스성 감염 및 암에서 발생할 수 있는 산재성 혈관내 응혈이상; 심근경색증; 발작; 관상 동맥 바이패스; 안구에서의 섬유소 형성; 고관전 복위; 및 혈전융해성 치료 또는 경피경관관상혈관성형술(PCTA)로부터의 혈전 형성 등이 있다.
기타의 용도로는 혈액 수집, 혈액 순환 및 혈액 저장에 사용되는 장치, 예컨대 카테터, 혈액 투석기, 혈액 수집 주사기 및 관, 혈액선 및 스텐트의 제조에 사용되는 물질 중에 매립되거나 또는 물리적으로 결합되는 항응고제로서의 트롬빈 억제제의 용도 등이 있다. 본 발명의 화합물은 체외 혈액 써킷 중의 항응고제로서 사용할 수도 있다.
금속 스텐트는 재발협착증을 경감시키는 것으로 나타났으나, 이는 응괴를 형성하게 된다. 스텐트의 응괴형성능을 감소시키기 위한 방법으로는 스텐트 표면에 트롬빈 억제제를 코팅, 삽입, 흡착 또는 공유 결합시키는 방법이 있다. 본 발명의 화합물을 이러한 목적에 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 스턴트 재료로서 가용성 및/또는 생분해성 중합체에 부착되거나 또는 이 중합체 중에 삽입되며, 그후 스턴트 재료 상에 코팅된다. 이러한 중합체의 예로는 폴리비닐피롤리돈, 폴리히드록시-프로필메타크릴아미드-페놀, 폴리히드록시에틸-아스파르타미드-페놀 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥시드-폴리리신, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락트산과 폴리글리콜산의 공중합체, 폴리엡실론 카프롤락톤, 폴리히드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드로피란, 폴리시아노아크릴레이트 및 히드로겔의 가교 또는 양쪽성 블록 공중합체 등이 있다. 유럽 특허 출원 제761,251호, 유럽 특허 출원 제604,022호, 카나다 특허 제2,164,684호 및 PCT 공개 출원 WO96/11668호, WO96/32143호 및 WO96/38136호를 참고한다.
세포형 숙주, 예컨대 평활근 세포, 내피 세포, 호중구에서의 인자 Xa 및 트롬빈의 효능에 의해, 본 발명의 화합물은 성인 호흡 곤란증, 염증성 반응, 상처 치유, 재관류 손상, 아테롬경화증; 풍선 혈관성형술, 아테롬절제술 및 동맥 스텐트 배치와 같은 손상 후의 재발협착증의 치료 또는 예방에서의 추가의 용도를 발견하였다. 본 발명의 화합물은 알츠하이머 질환 및 파킨스 질환과 같은 신경변성 질환 뿐 아니라, 종양 형성 및 전이의 치료에도 유용할 수 있다.
트롬빈 또는 인자 Xa 억제제로서 본 발명의 화합물을 사용할 경우 이는 약 0.1∼약 500 ㎎/㎏, 바람직하게는 0.1∼10 ㎎/㎏ 체중의 유효량으로 일일 투여량을 1 회에 또는 2∼4회로 나누어서 투여할 수 있다.
트롬빈의 억제제로서 본 발명의 화합물을 사용하는 경우, 이는 조직 플라스미노겐 활성체, 스트렙토키나제 및 유로키나제와 같은 혈전융해제와 조합하여 사용할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 피브린겐 길항물질 및 트롬복세인 수용체 길항물질과 같은 항혈전성 또는 항응고성 약물과 함께 사용할 수 있다.
사람의 백혈구 엘라스타제는 염증 부위에서 다형핵성 백혈구에 의해 방출되며, 그리하여 수많은 질환 상태에 대한 원인을 제공하게 된다. 본 발명의 화합물은 통풍, 류마티스성 관절염 및 기타의 염증성 질환의 치료 및 폐기종의 치료에 있어서 유효한 항염증성 효능을 갖는 것으로 에상된다. 본 발명 화합물의 백혈구 엘라스타제 억제성은 하기의 방법에 의해 측정된다. 또한, 카텝신 G는 관절염, 통풍 및 폐기종의 질환 상태와 관련되어 있으며, 또한 폐에서의 감염에 의해 야기된 폐 침습 및 사구체신염과 관련되어 있다. 이들의 최종 용도 적용예에서, 화학식 I의 화합물의 효소 억제성 특성은 당업자에게 주지되어 있는 바와 같은 표준의 생화학적 기법에 의해 쉽게 확인할 수 있다.
본 발명의 범위내에 포함되는 화합물의 카텝신 G 억제 특성은 하기의 방법에 의해 측정된다. 부분 정제된 사람의 카텝신 G의 제법은 참고 문헌[Baugh et al., Biochemistry 15:836 (1979)]에서 얻을 수 있다. 백혈구 과립은 백혈구 엘라스타제 및 카텝신 G(키모트립신 유사 활성)의 제조에 대한 주요 공급원이 된다. 백혈구를 용해시키고, 과립을 분리하였다. 백혈구 과립을 아세트산나트륨 0.20 M, pH 4.0으로 추출하고, 0.05 M의 NaCl을 함유하는 0.05 M의 트리스 완충액 pH 8.0으로 추출물을 4℃에서 밤새 투석하였다. 투석동안 단백질 분획이 침강하였으며, 이를 원심 분리로 분리하였다. 이러한 분획은 대부분의 백혈구 과립의 키모트립신 유사 활성을 함유한다. 각각의 효소에 대한 특이성 기질, 즉 N-Suc-Ala-Ala-Pro-Val-p-니트로아닐리드 및 Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-p-니트로아닐리드를 제조하였다. Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-p-니트로아닐리드는 백혈구 엘라스타제에 의해 용해시키지 않았다. 0.50 M NaCl, 10%의 디메틸설폭시드 및 0.0020 M의 Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-p-니트로아닐리드를 기질로서 함유하는 2.00 ㎖의 0.10 M 헤페스 완충액, pH 7.5 중에서 효소 제제를 분석하였다. p-니트로아닐리드 기질의 가수분해는 405 ㎚ 및 25℃에서 모니터하였다.
본 발명의 화합물을 호중구 엘라스타제 억제제로서 그리고 카텝신 G 억제제로서 투여하기 위한 투여량은 주치의에 의해 결정된 바와 같은 질환 상태의 성질 및 경중도에 따라 좌우되는데, 전술한 질환의 상태에 대해서는 하루 O.O1∼1O ㎎/㎏ 체중 범위내가 유용하다.
유로키나제 또는 플라스미노겐 활성체를 억제하는 본 발명의 화합물은 과도한 세포 성장 질환 상태의 치료에 있어서 효능이 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 양성 전립선 비대증 및 전립선 암종의 치료, 건선의 치료 및 낙태제로서 유용할 수 있다. 이들의 최종 용도 적용예의 경우, 본 발명의 화합물의 효소 억제 성질의 기타의 생화학적 변수 및 효능은 당업계에 주지된 표준의 생화학적 기법에 의해 쉽게 확인할 수 있을 것이다. 이러한 적용예의 실질적인 투여량 범위는 주치의에 의해 결정된 바와 같이 처치하고자 하는 환자 또는 동물의 질환 상태의 경중도 및 성질에 따라 결정된다. 일반적인 투여량 범위는 유효한 치료 효능의 경우 일일 약 O.O1∼1O ㎎/㎏ 정도인 것으로 예상된다.
본 발명의 화합물에 대한 추가의 용도로는 활성 부위 집중에 대한 통상의 제제 효소의 분석 등이 있다. 예를 들면, 키모트립신은 췌장액 및 배설물에서의 키모트립신 활성의 임상적 정량화에 사용하기 위한 표준의 제제로서 제공될 수 있다. 이러한 분석은 위장 질환 및 췌장 질환에 대한 진단으로 사용할 수 있다. 췌장 엘라스타제는 또한 혈장 중의 α1-안티트립신의 정량화를 위한 제제로서 시판된다. 혈장 α1-안티트립신은 몇몇의 염증성 질환의 경로 동안 농도가 증가하며, α1-안티트립산 결핍증은 폐 질환의 증가된 발병률과 연관되어 있다. 본 발명의 화합물을 사용하여 제제로서 공급되는 시판 엘라스타제의 적정 표준화에 의해 이들 분석의 정확도 및 재현 가능성을 개선시킬 수 있다. 미국 특허 제4,499,082호를 참고한다.
특정 단백질의 정제 동안 특정의 단백질 추출물에서의 프로테아제의 활성은 단백질 분리 절차의 결과를 복잡하게 하며 질을 떨어뜨리는 반복적인 문제가 된다. 이러한 추출물 중에 존재하는 특정의 프로테아제는 다양한 단백분해 효소에 강하게 결합되어 있는 본 발명의 화합물에 의한 정제 단계 동안 억제될 수 있다.
본 발명의 의약 조성물은 본 발명의 화합물의 유효한 효능을 경험할 수 있는 어떠한 동물에게도 투여할 수 있다. 이러한 동물 중에서는 특히 사람에게 적용할 수가 있으나, 이는 본 발명을 이와 같이 제한하고자 하는 것이 제시한 것은 아니다.
본 발명의 의약 조성물은 의도한 목적을 달성할 수 있는 임의의 수단에 의해 투여할 수 있다. 예를 들면, 경구, 피하, 정맥내, 근육내, 복강내, 경피, 협측 또는 안내의 경로로 투여될 수 있다. 투여는 경구 투여에 의해 교대로 또는 동시에 이루어질 수 있다. 투여되는 투여량은 수용체의 연령, 건강 및 체중, 동시적 치료 유형, 필요할 경우 치료 횟수, 얻고자 하는 효능의 특성 등에 따라 다르게 된다.
약리 활성 화합물 이외에, 신규한 의약 제제는 의약적으로 사용될 수 있는 제제로의 활성 화합물의 처리를 촉진시키는 부형제 및 보조제를 포함하는 의약적 허용 담체를 함유할 수 있다.
본 발명의 의약 제제는 예를 들면 통상의 혼합, 과립화, 당제 제조, 용해 또는 동결건조 공정과 같은 공지된 방법으로 제조된다. 경구용을 위한 의약 제제는 활성 화합물을 고형의 부형제와 혼합하고, 임의로 생성된 혼합물을 분쇄하며, 적절한 부형제를 첨가한 후, 과립의 혼합물을 처리하여 얻을 수 있고, 필요할 경우 정제 또는 당제를 얻을 수 있다.
특히, 적절한 부형제로는 충전제, 예컨대 당류, 예를 들면 락토스 또는 수크로스, 만니톨 또는 소르비톨, 셀룰로스 제제 및/또는 인산칼슘, 예를 들면 인산3칼슘 또는 인산수소칼슘 뿐 아니라, 결합제, 예컨대 전분 페이스트, 예를 들면 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸쓰, 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀률로스 및/또는 폴리비닐 피롤리돈 등이 있다. 필요할 경우, 붕해제, 예컨대 전술한 전분 및 카르복시메틸-전분, 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 한천 또는 알긴산 또는 이의 염, 예컨대 알긴산나트륨 등을 첨가할 수 있다. 부형제로는 흐름 조절제 및 윤활제, 예컨대 실리카, 탈크, 스테아르산 또는 이의 염, 예컨대 스테아르산마그네슘 또는 스테아르산칼슘 및/또는 폴리에틸렌 글리콜 등이 있다. 당제 코어는 필요할 경우 위액에 내성이 있는 적당한 코팅이 제공된다. 이러한 목적의 경우, 아라비아껌, 탈크, 비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티탄, 락커 용액 및 적절한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 임의로 포함할 수 있는 농축 당류 용액을 사용할 수 있다. 위액에 대한 내성을 갖는 코팅을 형성하기 위해, 적절한 셀룰로스 제제의 용액, 예컨대 아세틸셀룰로스 프탈레이트 또는 히드록시프로필메틸-셀룰로스 프탈레이트를 사용할 수 있다. 염료 재료 또는 안료는 예를 들면 활성 화합물 투여량의 조합을 특성화시키기 위해 또는 식별을 위해 정제 또는 당제 코팅에 처가할 수 있다.
경구용으로 사용할 수 있는 기타의 의약 제제는 글리세롤 또는 소르비톨과 같은 가소제 및 젤라틴으로 이루어진 연질 밀봉 캡슐 뿐 아니라, 젤라틴으로 이루어진 푸쉬-핏(push-fit) 캡슐 등이 있다. 푸쉬-핏 캡슐은 충전제, 예컨대 락토스, 결합제, 예컨대 전분 및/또는 윤활제, 예컨대 탈크 또는 스테아르산마그네슘 및 임의로 안정화제와 혼합될 수 있는 과립 형태의 활성 화합물을 함유할 수 있다. 연질 캡슐의 경우, 활성 화합물은 적절한 액제, 예컨대 지방산 또는 액체 파라핀 중에 용해되거나 또는 현탁되는 것이 바람직하다. 또한, 안정화제를 첨가할 수도 있다.
비경구 투여용으로 적절한 제제의 예로는 수용성 형태의 활성 화합물, 예컨대 수용성 염, 알칼리성 용제 및 시클로덱스트린 포접 착물을 포함할 수 있다. 특히 히드로클로라이드 및 아세테이트 염이 바람직한 염이다. 1 종 이상의 개질되거나 또는 개질되지 않은 시클로덱스트린을 사용하여 본 발명 화합물의 수용해도를 증가시키고 안정화시킬 수 있다. 이러한 목적에 유용한 시클로덱스트린은 미국 특허 제4,727,064호, 동제4,764,604호 및 동제5,024,998호에 개시되어 있다.
또한, 적절한 오일 주사 현탁제과 같은 활성 화합물의 현탁제를 투여할 수도 있다. 적절한 친유성 용제 또는 비이클의 예로는 지방유, 예컨대 참기름 또는 합성 지방산 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 또는 트리글리세리드 또는 폴리에틸렌 글리콜-400(이 화합물은 PEG-400에 가용성임) 등이 있다. 수성 주사 현탁제는 현탁제의 점도를 증가시킬 수 있는 물질, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 소르비톨 및/또는 덱스트란 등을 함유할 수도 있다. 임의로 현탁제는 안정화제를 함유할 수도 있다.
또다른 특성으로는, 신체 밖에서 검출될 수 있는 본 발명의 화합물을 포함하는 포유 동물에서의 혈전의 생체내 영상화에 유용한 조성물을 포함한다. 본 발명의 화합물 및 검출가능한 라벨, 예컨대 방사성 또는 상자성 원자를 포함하는 조성물이 바람직하다.
또다른 특성으로는, 본 발명은 본 발명의 의약적 허용 담체 및 진단적 유효량의 화합물 또는 조성물을 포함하는, 포유 동물에서의 혈전의 생체내 영상화를 위해 사용되는 진단 조성물을 제공하고자 하는 것이다.
또다른 특성으로, 본 발명은 포유 동물에서의 생체내 혈전의 영상화에 유용한 방법을 제공하고자 한다.
본 발명의 바람직한 특성에 의하면, 화합물은 R1치환체가 I-125, I-131 또는 I-123과 같은 방사성 요오드와 같이 검출가능한 표지물로 치환된 화합물이 유용하다. 이러한 맥락에서, R1은 파라 I-123, 파라 I-125 또는 파라 I-131 치환을 갖는 페닐인 것이 바람직하다.
또한, 검출가능한 표지는 적절한 리간드(L)가 R1치환체에 직접 또는 2가 결합기 A"에 의해 결합되어 있는 방사성 또는 상자성 킬레이트가 될 수 있다. 또는, 기 -A"-L은 화학식 I에서의 기 -Z-R1이 치환될 수도 있다. 적절한 리간드라는 것은 방사성 또는 상자성 금속 이온의 킬레이트를 형성할 수 있는 유기 잔기를 의미한다.
이러한 화합물에서, 2가 결합기 A"는 킬레이팅 수단 및 자유 아미노기와 공유 결합을 형성할 수 있는 기를 포함한다. 예를 들면, A"는 -C(=S)-, -C(=O)-, -C(=NH)-(CH2)6-C(=NH)-, -C(=O)-(CH2)6-C(=O)-,등이 될 수 있다.
또한, 화학식 I로 나타난 화합물에서, 킬레이팅 리간드 L의 예로는 방사성 또는 상자성 원자에 공유 결합을 형성하거나 또는 비공유 결합을 형성할 수 있는 기 등이 있다. 킬레이팅 수단의 예로는 방사성 또는 상자성 원자와 착체를 형성하는데 통상적으로 사용되는 것들을 포함하는 것이 있다. 이들의 예로는 질소 원자에 결합되는, 3∼12 개, 바람직하게는 3∼8 개의 메틸렌 포스폰산기, 메틸렌 카르보히드록삼산기, 카르복시에틸리덴기 또는 특히 카르복시메틸렌기를 포함하는 킬레이팅 수단을 포함한다. 1 또는 2 개의 산기만이 질소 원자에 결합될 경우, 질소는 임의로 치환된 에틸렌기에 의해 또는, 질소 또는 산소 또는 황 원자에 의해 분리된 4 개 이하의 별도의 에틸렌 단위에 의해 이들 기를 갖는 또다른 질소 원자에 결합된다. 착체화 수단으로서 바람직한 것은 디에틸렌트리민- N,N,N',N",N"-펜타아세트산(DTPA)이다. DTPA는 당업계에서 방사성 원자 인듐-111(In-111), 테크네튬-99m (Tc-99m), 및 상자성 원자 가돌리늄(Gd)에 대한 킬레이팅 수단으로서 주지되어 있다. 참고 문헌[Khaw, et al, Science 209:295 (1980); Paik C. H. et al, 미국 특허 제4,652,440호 (1987); Gries, H. et al, 미국 특허 제4,957,939호 (1990)]. 바람직한 킬레이트 리간드, L은 1-(p-아미노벤질)-디에틸렌트리아민펜타아세트산이다. 또한, 임의의 총 조합이 4 이상인 설프히드릴 또는 아민 잔기를 함유하는 화합물도 킬레이팅 수단으로서 포함된다. 이러한 설프히드릴 또는 아민 잔기는 탄소, 질소, 산소 또는 황이 될 수 있는 2 종 이상의 원자로부터 분리된다. 특히 킬레이트화 수단, L로는 Tc-99m에 대한 킬레이트 수단으로서 당업계에 주지되어 있는 것은 메탈로티오네인이다.
화학식 I의 화합물은 적절한 교환 반응을 사용하여 방사성 할로겐 원자로 표지될 수 있다. 저온의 요오드에 대한 고온의 요오드의 교환은 당업계에 주지되어 있다. 또는, 방사성 요오드 표지된 화합물은 트리부틸스태닐 중간체를 경유하여 해당 브로모 화합물로부터 생성할 수 있다. 본 명세서에 참고로 인용하는 미국 특허 제5,122,361호를 참조한다.
또한, 본 발명은 방사성 원자와 착체를 형성하는 화학식 I의 화합물을 포함하며, 포유 동물에서의 혈전의 생체내 영상화에 유용한 조성물에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물의 경우, 적절한 방사성 원자의 예로는 Co-57, Cu-67, Ga-67, Ga-68, Ru-97, Tc-99m, In-111, In-113m, Hg-197, Au-198 및 Pb-203 등이 있다. 특정의 방사성 원자는 방사화학적 조영 기법에 사용하는데 있어서 그 물성이 우수하다. 특히, 테크네튬-99m(Tc-99m)은 이의 핵 물성으로 인해서 영상화에 있어서 이상적인 방사성 원소이다. 이는 감마 방출체로서, 단일 광자 에너지가 140 ke V이고, 반감기가 약 6 시간이며, Mo-99/Tc-99 생성체로부터 용이하게 얻을 수 있다. 레늄-186 및 레늄-188은 감마선을 방출하여 조영이 가능하게 된다. 조성물은 방사성 원자, Tc-99m을 함유하는 것이 바람직하다.
본 발명의 조성물은 외적 검출에 적절한 방사성 동위원소를 갖는 화학식 I의 화합물을 완료하므로써 간편하게 제조된다. 감마 방출체, 인듐-111m 및 테크네튬-99m은 방사성 원자로서 바람직한데, 이는 감마 카메라를 사용하여 검출가능하며, 생체내에서의 반감기가 바람직하기 때문이다.
화학식 I의 화합물은 본 발명의 조성물을 제공하기 위해 당업계에 공지되어 있는 수많은 기법을 사용하여 표지시킬 수 있다. 예를 들면, 이들 화합물은 트롬빈의 결합 포켓의 외부가 될 수 있는 R1또는 R2기로의 결합에 의해 화학식 I의 화합물에 공유 결합을 모두 형성할 수 있는 메탈로티오네인 또는 디에틸렌-트리아민펜타아세트산(DTPA)와 같은 킬레이트화제를 통해 표지화시킬 수 있다.
일반적으로, 테크네튬-99m을 함유하는 본 발명의 조성물은 테크네튬-99m의 수성 혼합물 및 환원제 및 수용성 리간드를 형성한 후, 화학식 I에 의해 제시된 본 발명의 화합물과 상기 혼합물을 접촉시키므로써 생성된다. 예를 들면, 본 발명의 영상화 화합물은 환원제의 존재하에 킬레이트화 수단을 포함하는 본 발명의 화합물과 테크네튬-99m(산화된 상태)를 반응시켜 환원 상태(IV 또는 V 원자가 상태)의 테크네튬-99m 사이의 안정한 착체를 생성하므로써 형성된다.
본 발명의 조성물의 한 구체예는, DTPA 킬레이트 수단을 포함하는 화학식 I의 화합물을 테크네튬-99m으로 표지화시켜 생성된다. 이는 시트르산염 완충액 및 주석 환원제를 포함하는 수용액으로 소정량(5 ㎍∼0.5 ㎎)의 본 발명의 화합물을 혼합한 후, 소정의 방사성 레벨(15 mCi)을 포함하는 새로이 용출시킨 과테크네튬산나트륨을 첨가하여 달성될 수 있다. 실온에서의 혼합물을 항온 처리한 후, 반응 혼합물을무균 필터(0.2∼0.22 미크론)를 통해 차폐 주사기에 넣은 후, 필요할 경우 주사용 0.9% 염수로 조제한다.
본 발명의 조성물의 한 구체예는 메탈로티오네인 킬레이팅 수단을 포함하는 화학식 I의 화합물을 테크네튬-99m으로 표지화사켜 생성된다. 이는 수성 과테크네튬-99m산나트륨을 수성 주석 글루코헵토네이트와 혼합하여 2 개의 글루코헵토네이트 분자를 갖는 테크네튬-99m(환원 상태)의 가용성 착체를 형성한 후, 이에 결합된 메탈로티오네인을 갖는 화학식 I의 화합물을 이 용액과 혼합하여 수행할 수 있다. 혼합물을 수시간 동안 글루코헵토네이트 착체로부터 화학식 I의 화합물의 메탈로티오네인으로 테크네튬-99m을 교환하도록 하는 조건하에서 항온 처리한 후, 본 발명의 테크네튬 표지된 조성물을 형성한다.
테크네튬-99m의 공급원은 수용성이여야 하는 것이 바람직하다. 이러한 공급원은 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 과테크네튬산염(TcO4 -)인 것이 바람직하다. 테크네튬-99m은 무균 테크네튬-99m 생성체(통상의 Mo-99/Tc-99m 생성체)로부터의 미사용 과테크네튬산나트륨의 형태로 얻는 것이 가장 바람직하다. 그러나, 생리적 허용 테크네튬-99m의 기타의 임의의 공급원을 사용할 수도 있다.
이러한 방법에 사용하기 위한 환원제는 테크네튬-99m의 산화 상태를 IV 또는 V 원자가로 환원시키거나 또는 레늄을 이의 산화 상태로부터 환원시키기 위해 생리학적으로 허용가능하여야 한다. 사용 가능한 환원제로는 염화주석, 불화주석, 글로코헵톤산주석, 타르타르산주석, 아이티온산나트륨 등이 있다. 바람직한 환원제는 주석 환원제이며, 특히 염화주석 또는 글루코헵톤산주석이다. 환원제의 함량은 이러한 방사성동위원소의 환원 상태에서 화학식 I의 화합물의 킬레이팅 수단에 결합시키기 위해 테크네튬-99m을 환원시키는데 필요한 함량이다. 예를 들면, 염화주석(SnCl2)은 환원제이고, 이는 1∼1,000 ㎍/㎖ 범위내로 사용된다. 특히 바람직한 농도는 약 30∼500 pg/㎖이다.
시트르산은 테크네튬-99m과 신속하게 착물을 형성하여 안정한 테크네튬-99m-시트레이트 착물을 형성한다. 화학식 I의 화합물과의 접촉시에, 테크네튬-99m의 시트레이트 착물로부터 화학식 I의 화합물의 킬레이팅 수단으로의 실질적인 정량적 전환은 신속하게 온화한 조건하에서 이루어진다. 시트르산(시트르산나트륨)의 함량은 약 0.5 ㎎/㎖∼배지중에서의 최대로 용해될 수 있는 함량 범위내이다. 시트르산의 함량은 15∼30 ㎍/㎖이다.
킬레이팅 수단을 포함하는 화학식 I의 화합물의 함량은 0.001∼약 3 ㎎/㎖, 바람직하게는 약 0.017∼약 0.15 ㎎/㎖가 될 수 있다. 마지막으로, 과테크네튬산의 형태의 테크네튬-99m은 약 1∼50 mCi 함량으로 사용하는 것이 바람직하다. 본 발명의 화합물 1 ㎎당 mCi의 함량은 약 30∼150이다.
화학식 I의 화합물과 금속 이온 전달 리간드 착물 사이의 반응은 화학식 I의 화합물이 안정한 pH에서 수용액 중에서 수행되는 것이 바람직하다. "안정한"이라는 것은 화합물이 가용성을 유지하고, α-트롬빈에 대한 억제 활성을 보유하는 것을 의미한다. 통상적으로, 반응의 pH는 약 5∼9이고, 바람직한 pH는 약 6∼8이다. 테크네튬-99m-시트레이트 착체 및 화학식 I의 화합물을 바람직하게는 약 20℃∼약 60℃, 더욱 바람직하게는 약 20℃∼약 37℃의 온도에서, 시트레이트 착체로부터 화학식 I의 화합물의 킬레이팅에 수단으로 금속 이온이 전환되도록 하기에 충분한 시간 동안 항온처리한다. 일반적으로 이러한 조건하에서 전환 반응을 완료하기에는 약 1 시간 미만이면 충분하다.
본 발명은 상자성 원자에 착체를 형성하는 화학식 I로 나타난 화합물을 포함하는, 포유동물에서의 혈전의 생체내 영상화에 유용한 본 발명의 화합물의 조성물을 포함한다.
바람직한 상자성 원자는 원자 번호가 21∼29, 42, 44 및 58∼70인 원소의 2가 이온 또는 3가 이온이다. 적절한 이온의 예로는, 크롬(III), 망간(II), 철(III), 철(II), 코발트(II), 니켈(II), 구리(II), 프라세오디뮴(III), 네오디뮴(III), 사마리윰(III) 및 이터비윰(III) 등이 있다. 이들은 자기 모멘트가 매우 강하기 때문에, 가돌리늄(III), 테르비윰(III), 디소프로시윰(III), 홀뮴(III) 및 에르븀(III)이 바람직하다. 특히 상자성 원소는 가돌리늄(III)인 것이 바람직하다.
본 발명의 조성물은 화학식 I의 화합물을 상자성 원자와 혼합하여 생성할 수 있다. 예를 들면, 적절한 상자성 원자의 금속 산화물 또는 금속 염(예를 들면, 질산염, 염화물 또는 황산염)을 물 및 알콜, 예컨대 메틸, 에틸 또는 이소프로필 알콜을 포함하는 배지 중에서 용해시키거나 현탁시킨다. 이러한 혼합물은 유사한 수성 배지 중에서 화학식 I의 화합물의 등몰량의 용액에 첨가한 후, 교반한다. 반응이 완료될 때까지 반응 혼합물을 적절하게 가열할 수 있다. 형성된 불용성 조성물을 여과로 분리하고, 가용성 조성물은 용매를 증발시켜 분리할 수 있다. 킬레이트 수단 상에서의 산기가 본 발명의 조성물 중에 존재할 경우, 무기 염기 또는 유기 염기, 심지어는 아미노산을 첨가하여 산성 착체를 중성 착체로 전환시켜 균질한 조성물의 분리 또는 정제를 도울 수 있다. 유기 염기 또는 염기성 아미노산을 중화제로서 사용할 뿐 아니라, 나트륨, 칼륨 또는 리튬의 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염과 같은 무기 염기를 사용할 수도 있다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물로 부터 유도된 진단적 유효량의 조성물 및 약학적 허용 담체를 포함하는, 포유동물에 있어서의 혈전의 생체내 영상화에 유용한 진단 조성물에 관한 것이다. 이러한 상기의 B 단락 및 C 단락에 기재된 바와 같은 조성물은 이러한 진단 조성물 중에서 간편하게 사용할 수 있다.
투여량으로서 필요한 조성물의 "진단적 유효량"이라는 것은 투여 경로, 처치하고자 하는 포유동물의 유형 및 해당 특정의 포유동물의 신체적 특성에 따라 달라지게 된다. 이러한 요인 및 이러한 투여량을 결정하게 되는 이들의 관계는 통상의 진단 분야에서의 당업자에게 공지되어 있다. 또한, 진단적 유효량 및 투여 방법은 최적의 효능을 얻기 위해 조절할 수 있으나, 이는 체중, 식이, 동시적인 약물치료 및, 의약 업계의 당업자가 인지할 수 있는 기타의 요인에 따라 달라질 수 있다. 그래서, 영상화를 위한 투여량은 해당 혈전의 부위에서 영상화 제제의 존재를 검출하기에 충분하여야만 한다. 통상적으로 방사선학적 영상화는 본 발명의 의약 조성물의 위치에 의해 제공되는 투여량이 약 5∼20 μCi, 바람직하게는 약 10 μCi가 될 것을 필요로 한다. 자기 공명은 제공된 투여량이 상자성 원자와 착체를 형성한 화학식 VII의 화합물의 약 0.001∼5 mmol/㎏, 바람직하게는 약 0.005∼0.5 mmol/㎏이 되도록 하여야만 한다. 이러한 경우, 실질적인 투여량은 혈전의 위치에 따라 달라지게 되는 것은 주지의 사실이다.
생체내 사용을 위한 "의약 허용 담체"는 의약 업계에 주지되어 있으며, 참고 문헌[Remington's Pharmaceutical Science, 맥 퍼블리슁 컴파니(A.R. Gennaro 편저, 1985)]에 기재되어 있다. 본 발명의 의약 조성물은 주사 투여를 위한 무균 용액 또는 현탁제를 제공하기 위해 의약 허용 담체와 함께 제제화될 수 있다. 특히 주사는 통상의 형태로, 예컨대 액체 용액 또는 현탁제, 주사 이전에 액체 중의 현탁제 또는 용액에 적절한 고형물 형태 또는 유탁제로서 제조될 수 있다. 적절한 부형제의 예로는, 물, 염수, 덱스트로스, 만니톨, 락토스, 레시틴, 알부민, 글루탐산나트륨, 시스테인 히드로클로라이드 등이 있다. 또한, 필요할 경우, 주사가능한 의약 조성물은 소량의 비독성 보조 물질, 예컨대 습윤제, pH 완충제 등을 함유할 수 있다. 필요할 경우, 흡착 촉진 제제(예, 리포좀)을 사용할 수도 있다.
또한, 본 발명은 저장 또는 투여용으로 제조된 진단 조성물을 포함한다. 이는 추가로 방부제, 안정화제 및 염료를 함유한다. 예를 들면, 벤조산 나트륨, 소르브산 및 p-히드록시벤조산의 에스테르를 방부제로서 첨가할 수도 있다. Id. At 1449. 또한, 산화방지제 및 현탁제를 사용할 수도 있다. 상동.
또한, 본 발명의 생체내 영상화 방법은 혈전의 존재, 크기, 퇴화 또는 증가를 검출 또는 모니터하기 위한 종래의 영상화 기법보다 많은 잇점을 제공한다. 특히, 본 발명은 혈전과 관련된 트롬빈에 매우 강하게 결합하여 미결합 영상화 제제로부터 발생하는 순환 중인 방사성 또는 상자성으로 인한 "배경"을 감소시키고자 하는 것이다. 또한, 본 발명의 화합물, 조성물 또는 진단 조성물의 관상동맥내 주사에 의한 생체내 영상화는 즉시 혈전에 결합된 트롬빈을 포화시키게 된다.
따라서, 본 발명은 (1) 본 발명의 진단적 허용량의 화합물, 조성물 또는 진단 조성물을 포유동물에 투여하고, (2) 혈관 중의 혈전을 검출하는 단계를 포함하는, 포유동물 중의 혈전의 생체내 영상화 방법에 관한 것이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이 용어 "생체내 영상화"라는 것은 혈전의 용해 또는 성장 뿐 아니라, 포유 동물에서의 혈전의 크기, 위치 및 수를 모니터하고, 식사(meal) 중에서의 혈전을 검출하는 방법에 관한 것이다.
이러한 방법에 의한 화합물, 조성물 또는 진단 조성물의 생체내 사용시에 "투여"라는 것은 전신 또는 국부 표적화된 방법으로 비경구적으로 수행한다. 전신적 투여는 본 발명의 화합물, 진단 조성물에 의한 조성물을 간편하고 접근하기 쉬운 동맥 또는 정맥에 주사하여 수행된다. 이는 ankecubutal 정맥에 의해 투여되는 것이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 국부 표적화된 투여는 주사 부위에 대한 원위의 위치에서 혈전을 함유할 것으로 의심되는 정맥 또는 동맥에 유체로 본 발명의 화합물, 조성물 또는 진단 조성물을 근위 주사함으로써 이루어진다. 이는 관상 혈전을 영상화하기 위한 관상 동맥 맥관에, 대뇌 맥관내의 혈전을 영상화하기 위해 경동에, 또는 다리의 심정맥 혈전증을 영상화하기 위한 발 정맥에 직접 주사하는 것이 있으나, 이에 한정된 것은 아니다.
혈전 부위로 본 발명의 조성물의 전달 방법은 용어 "투여"에서 정의된 범위내의 것으로 간주한다. 예를 들면, 킬레이팅 수단이 부착된 화학식 I의 화합물을 포유동물에게 주사한 후, 일정 시간 경과후 방사성 원자에 착체를 형성한 화학식의 화합물을 포함하는 조성물을 생체내 혈전 부위에서 형성하게 된다. 또는, 방사성 원자에 착체를 형성한 화학식의 화합물을 포함하는 조성물을 포유동물에게 주사할 수도 있다.
본 발명의 방법에 사용된 화합물, 조성물 또는 진단 조성물의 "진단 유효량"은 전술한 바와 같이 투여 경로, 처치하고자 하는 포유동물의 유형 및 처치하의 특정 포유동물의 신체적 특성에 따라 달라지게 된다. 이러한 투여량을 결정하는 요인 및 이들의 관계는 의료 진단 업계의 당업자에게는 주지되어 있는 사실이다. 또한, 생체내 영상화를 위한 투여량은 해당 혈전의 부위에서 영상화 제제의 존재를 검출하는데 있어서 충분하여야만 한다. 통상적으로, 방사선학적 영상화는 본 발명의 진단 조성물에 의해 제공되는 투여량이 약 5∼20 μCi, 바람직하게는 약 10 μCi이다. 자기 공명 영상화는 진단 조성물에의해 제공되는 투여량이 상자성 원자와 착체를 형성한 화학식 I의 화합물의 약 0.001∼5 mmol/㎏, 바람직하게는 약 0.005∼0.5 mmol/㎏가 되어야 한다. 이러한 경우, 실제적인 투여량은 혈전의 위치에 따라 달라진다는 것은 당업계에 주지되어 있다.
영상화에 의해 혈전을 검출하는 것은 이러한 혈전에 편재된 방사성 또는 상자성 원자의 존재에 의해 가능하게 된다.
본 발명의 조성물 및 진단 조성물과 결합된 방사성 원자는 감마 카메라 등과 같은 감마선을 검출할 수 있는 방사 검출 수단을 사용하여 영상화하는 것이 바람직하다. 통상적으로, 방사 영상화 카메라는 전환 배지(고에너지 감마선은 흡수하고, 오비탈 상태로 복귀시에 광자를 방출하는 전자를 치환함), 공간 검출 챔버내에 배치된 광전자 검출체(방출된 광자의 위치를 측정함), 챔버 내에서 검출된 광자를 분석하고 영상을 생성하는 회로를 사용한다.
본 발명의 조성물 및 진단 조성물과 관련된 상자성 원자는 자기 공명 영상화(MRI)계 중에서 측정된다. 이러한 계에서, 강자기장을 사용하여 환자의 신체내의 원자의 핵 스핀 벡터를 정렬시킨다. 장은 혈전에 편재된 상자성 원자의 존재에 의해 교란되고, 환자의 영상은 핵이 이의 평형 정렬로 복귀될때 판독된다.
이하의 실시예는 본 발명의 방법 및 조성물의 예시의 목적으로 제시하는 것이지, 이를 제한하고자 하는 것이 아니다. 당업자가 통상적으로 접하고 또한 당업자에게 명백한 다양한 변수 및 조건의 적절한 수정예 및 변형예는 본 발명의 정신 및 범주에 포함된다.
실시예 1
[3-{5-클로로-3-(N-시클로펜틸-N-[프로프-2-에닐]아미노카르보닐펜옥시}프로폭시아미노]카르복스아미딘 히드로클로라이드 (21)
실시예 1∼21에 기재된 화합물 번호는 반응식 3 및 4에 기재된 구조를 갖는 화합물을 칭한다.
a) 1,3-디클로로-5-(t-부틸디메틸실릴옥시)벤젠(13)
CH2Cl2(60 ㎖) 및 3,5-디클로로페놀 (5.0 g, 30 mmol)의 용액에 염화t-부틸디메틸실릴 (5.54 g, 36 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (8.0 ㎖, 46 mmol) 및 촉매량의 4-디메틸아미노피리딘을 첨가하였다. 초기의 발열 용액을 상온에서 6 시간 동안 교반한 후, 이를 CH2Cl2(40 ㎖)로 희석하였다. 혼합물을 10%의 수성 HCl (50 ㎖), 포화 수성 NaHCO3(50 ㎖) 및 염수 (50 ㎖)로 연속적으로 세척하였다. 유기 상을 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 이를 여과, 진공하에서 농축시켜 담황색 액체인 화합물(13)(8.8 g, 100%)을 얻었다.1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ6.98 (s, 1H), 6.72 (s,2H), 0.98 (s,9H), 0.22 (s, 6H).
b) 3-클로로-5-(t-부틸디메틸실릴옥시)벤조산 (14)
테트라히드로푸란(1,000 ㎖) 중의 "리케 Mg" (0.21 mol; Rieke, R.D.; Bales, S.E.; Hudnall, P.M.; Burns, T.P.; Poindexter, G.S. Org Synth. Collective Volume Vl, 1988, 845.)에 에테르(13)(27.7 g, 0.10 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 분 동안 상온에서 교반한 후, 발열 반응이 관찰되었다. 5 분 이내에 발열이 감소하였으며, 반응 혼합물을 얼음조 중에서 20℃로 냉각시켰다. 15 분 경과후, 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. 저온의 반응 혼합물에 CO2기체를 30 분 동안 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온으로 가온시킨 후, 저온(0℃)의 10%의 수성 HCl(150 ㎖) 및 에틸 아세테이트(400 ㎖)로 희석하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트(400 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조시킨 후, 이를 여과, 진공하에서 농축시켰다. 생성된 고형물을 아세토니트릴로부터 재결정화시켜 솜털 모양의 백색 침상물 (19.3 g, 64%)을 얻었다.1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.70 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 0.99 (s, 9H), 0.23 (s, 6H). IR (KBr) 2957, 1697, 1578, 1434, 1297, 1266, 1115, 990, 871 ㎝-1.
c) [3-클로로-5-(t-부틸디메틸실릴옥시)페닐]-N-시클로펜틸-N-프로프-2-에닐카르복스아미드 (15)
CH2Cl2(250 ㎖) 및 산(14)(17.5 g, 60 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (33.8 ㎖, 0.24 mol) 및 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀 염화물 (17.0 g, 66 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5 분 동안 교반한 후, N-알릴시클로펜틸아민 (9.8 ㎖, 66 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후, 여과하였다. 여과액을 10%의 수성 HCl (10O ㎖), 포화 수성 NaHCO3(100 ㎖) 및 염수 (10O㎖)로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4상에서 건조시킨 후, 이를 진공하에서 농축시켰다. 미가공 생성물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일인 화합물(15) (23.5 g, 97%)을 얻었다.1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ6.95 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.93 (bs, 1H), 5 16 (d,2H), 3.95 (bs,3H), 1.4-1.9 (m, 8H), 0.97 (s,9H), 0.20 (s, 6H). 질량 스펙트럼 (CI) C21H32NO2SiCl의 원소 분석 이론치: 394 (M+H). 실측치: 394.
d) (5-클로로-3-히드록시페닐)-N-시클로펜틸-N-프로프-2-에닐카르복스아미드 (16)
화합물 15 (23.4 g, 59 mmol) 및 테트라히드푸란 (200 ㎖)의 용액에 테트라부틸-불소화암모늄(테트라히드푸란 중의 1 M, 66 ㎖, 66 mmol)을 첨가하였다. 용액을 30 분 동안 교반한 후, 10% 수성 HCl (100 ㎖) 및 에틸 아세테이트 (200 ㎖)를 함유하는 분리 깔때기에 부었다. 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트 (200 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 이를 염수(100 ㎖)로 세척한 후, 무수 MgSO4상에서 건조시키고 진공하에서 농축시켰다. 미가공 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 페놀(16) (12 g, 72%)을 얻었다.1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ8.73 (bs, 1H), 6.82 (s,2H), 6.76 (s, 1H), 5.95 (bs, 1H), 5.16-5.23(m,2H), 3.7-4.15(m,3H), 1.45-20(m,8H). IR(NaCl) 3177, 2956, 1590, 1433, 1373, 1289, 935 ㎝-1.
e) [3-클로로-5-(3-히드록시프로폭시)페닐]-N-시클로펜틸-N-프로프-2-에닐 카르복스아미드 (17)
0℃에서 테트라히드푸란 (100 ㎖), 1,3-프로판디올 (1.6 ㎖, 30 mmol) 및 페놀(16) (4.3 g, 15 mmol)의 용액에 디에틸 아조디카르복실레이트(DEAD, 3.6 ㎖, 23 mmol)을 10 분에 걸쳐서 적가하였다. 용액을 상온으로 가온시키고, 16 시간 동안 교반한 후, 이를 진공하에서 농축시켰다. 오일을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 부분적으로 정제하여 미츠노부 부산물로 오염된 알콜(17) (3.9 g)을 얻었다. 이 물질을 차후의 실험에 직접 사용하였다.1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ6.93 (s, 2H), 6.8 (s, 1H), 5.9 (bs, 1H), 5.18 (d,2H), 4.4-3.8 (m, 7H), 2.05 (m, 2H), 1.4-1.9 (m, 10H). 질량 스펙트럼 (CI) C18H24NO3Cl의 원소 분석: 이론치 338(M+H) 실측치 338.
f) {5-[3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일옥시)프로폭시]-3-클로로페닐}-N-시클로펜틸-N-프로프-2-에닐카르복스아미드 (18)
알콜(17) (8.8 g, 26 mmol), 테트라히드로푸란 (100 ㎖), N-히드록시프탈이미드 (3.8 g, 23 mmol) 및 트리페닐포스핀 (5.2 g, 20 mmol)의 혼합물을 0℃에서 5 분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 DEAD (3.4 ㎖, 20 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 상온으로 가온시키고, 이를 12 시간 동안 교반한 후, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 미츠노부 부산물로 오염된 프탈이미드(18) (3.7 g)를 얻었다. 이 물질을 차후의 실험에 직접 사용하였다.1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.78-7.85 (m, 2H), 7.73-7.77 (m, 2H), 6.94 (t, 2H), 6.38 (d, 1H), 5.95 (bs, 1H), 5.18 (d, 2H), 4.40 (t, 2H), 3.8-4.4(m, 4H), 2.20-2.28 (m, 2H), 1.4-1.9 (m, 1H). 질량 스펙트럼 (CI) C26H27N2O5Cl의 원소 분석: 이론치 483(M+H). 실측치: 483.
g) {5-[3-(아미노옥시)프로폭시]-3-클로로페닐}-N-시클로펜틸-N-프로프-2-에틸 카르복스아미드 (19)
에탄올 (50 ㎖) 및 프탈이미드(18)(1.8 g, 3.7 mmol)의 용액에 40%의 수성 메틸아민 (25 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 이를 실리카 겔상에서 크로마토그래피로 처리하여 히드록실아민(19) (0.5 g; 화합물(16)로부터 15%)을 얻었다.1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ 6.92 (s,2H), 6.79 (s, 1H), 5.92 (bs, 1H), 5.40 (s,2H), 5.17 (m,2H), 4.04 (t,2H), 3.88-4.03 (m,3H), 3.82 (t,2H), 2.01-2.12 (m,2H), 1.4-1.9 (m,8H).
h) [3-{5-클로로-3-(N-시클로펜틸-N-프로프-2-에닐]아미노카르보닐)펜옥시}프로폭시아미노]카르복스아미딘 (20)
N,N-디메틸포름아미드 (20 ㎖) 중의 아민(19) (1.4 g, 4 mmol)의 용액에 아민(19) (1.4 g, 4 mmol) 용액에 1H-피라졸-1-카르복스아미딘 히드로클로라이드 (0.61 g, 4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 교반하고, 진공하에서 농축시킨 후, 실리카 겔상에서 크로마토그래피로 정제하여 점성 오일인 화합물 (20) (0.94 g, 61%)를 얻었다.
i) [3-{5-클로로-3-(N-시클로펜틸-N-[프로프-2-에닐]아미노카르보닐)펜옥시}프로폭시아미노]카르복스아미딘 히드로클로라이드 (21)
화합물(20) (0.6 g, 1.5 mmol) 및 에틸 아세테이트 (10 ㎖)의 용액에 에틸 아세테이트(4 ㎖) 중의 4N HCl을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 진공하에서 무수 상태로 농축시키고, 이를 에테르로 배산시켜 백색의 무정형 고형물인 표제 화합물(21)(0.57 g, 88%)을 얻었다.1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.07 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.93 (bs, 1H), 5.18 (d, 2H), 4.14 (t, 2H), 4.07 (t, 2H), 3.95-4.1 (m, 2H).13C NMR (CD3OD) δ161.0, 136.0, 119.6, 116.9, 112.3, 75.2, 66.3, 30.7, 28.7, 25.0. IR (KBr) 3355, 3137, 2951, 1670, 1618, 1437, 1052, 651 ㎝-1. 질량 스펙트럼 (CI) C19H27N4O3Cl의 원소 분석: 이론치 395 (M+H). 실측치 395.
실시예 2
[3-{5-클로로-3-(4-벤질피페리디닐카르보닐)펜옥시}프로폭시아미노]카르복스아미딘 트리플루오로아세테이트 (32)
a) 벤질 3-클로로-5-(t-부틸디메틸실릴옥시)벤조에이트 (24)
염화메틸렌(60 ㎖) 중의 산(14)(3.80 g, 13.3 mmol) 및 염화옥살릴 (5.8 ㎖, 66 mmol)의 혼합물에 약 0.05 ㎖의 N,N-디메틸포름아미드를 촉매로서 첨가하였다. 1 시간 동안 상온에서 교반한 후, 이 반응물을 진공하에서 증발시키고, 이를 염화메틸렌으로 희석한 후, 벤질 알콜 (1.38 ㎖, 13.3 mmol) 및 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘(1.60 g, 13.3 mmol)과 반응시켰다. 16 시간 동안 상온에서 교반시킨 후, 용액을 묽은 수성 HCl, 묽은 수성 NaHCO3, 및 염수로 세척한 후, 이를 Na2SO4상에서 건조시키고 여과하였다. 여과액을 진공하에서 증발시켜 정량적 수율의 금색 오일을 얻었다.1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.64 (t, 1H, J=1.5Hz), 7.45-7.28 (m, 6H), 7.02 (m, 1H), 5.35 (s, 2H), 0.98 (s, 9H), 0.22 (s, 6H).
b) 벤질 3-클로로-5-히드록시벤조에이트 (25)
테트라히드푸란 중의 불소화 테트라부틸암모늄 (26.6㎖, 26.6 mmol)을 니트 벤질 에스테르(24) (5.00 g, 13.3 mmol)에 첨가하고, 반응물을 상온에서 10 분 동안 교반하고, 이를 진공하에서 증발시켰다. 미가공 생성물을 염화메틸렌에 용해시키고, 용액을 묽은 수성 NaHCO3로 세척하고, Na2SO4,상에서 건조시킨 후, 이를 여과하였다. 증발된 여과물을 헥산으로 반복해서 세척한 후, 이를 진공하에서 건조시켜 황금색 오일인 생성물(25)(3.40 g, 98%)을 얻었다.1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.35 (m.7H), 7.1 (t, 1 H, J = 2.1 Hz), 5.28 (s, 2H).
c) 벤질 3-클로로-5-(3-히드록시프로폭시)벤조에이트 (26)
아세토니트릴 (30O ㎖) 중의 페놀(25) (8.80 g, 33.0 mmol) 및 3-브로모-1-프로판올(2 9 ㎖, 33 mmol)의 용액에 고형의 탄산세슘 (12 g, 37 mmol)을 첨가하였다. 16 시간 동안 50℃에서 교반한 후, 3-브로모-1-프로판올 (3.3 mmol) 및 탄산세슘 (3.3 mmol)을 첨가하고, 반응물을 추가의 2 시간 동안 교반하였다. 추가량의 3-브로모-1-프로판올 및 탄산세슘 (각각 3.3 mmol) 및 요오드화나트륨(3.3 mmol)을 교반한 후, 반응을 30 분 동안 65℃에서 교반한 후, 냉각시키고, 여과하였다. 여과액을 진공하에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물로 세척한 후, 유기층을 Na2SO4상에서 건조시킨 후, 여과하였다. 증발된 여과물로부터 생성물(26) (5.96 g. 56%)을 얻었다.1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ7.63 (t, 1H, J=1.5 Hz), 7.48 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 1.4 Hz), 7.46-7.31 (m, 5H), 7.09 (t, 1H, J = 2.4 Hz), 5 35 (s, 2H), 4.14 (t, 2H, J=6.0 Hz), 3.85 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.05 (오중선, 2H, J = 6.0 Hz).
d) 벤질 5-[3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일옥시)프로폭시]-3-클로로벤조에이트 (27)
테트라히드로푸란(186 ㎖) 중의 알콜 26 (5.96 g, 18.6 mmol), 트리페닐포스핀 (5.40 g, 20.5 mmol) 및 N-히드록시프탈이미드 (2.10 g, 20.5 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 이를 디에틸 아조디카르복실레이트(3.50 ㎖, 22.3 mmol)와 느리게 반응시켰다. 이를 상온으로 느리게 가온시키고, 16 시간 동안 교반시킨 후, 반응을 진공하에서 농축시키고, 실리카 겔 (헥산 중의 10% 에틸 아세테이트)상에서 크로마토그래피로 정제하여 생성물(27) (5.18 g, 60%)을 얻었다.1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ7.83 (dd, 2H, J = 5.6 Hz, 3.1 Hz), 7.75 (dd, 2H, J = 5.6 Hz, 3.1 Hz), 7.63 (t, 1H, J = 1.5 Hz), 7.51 (dd, 1H, J = 2.4 Hz. 1.4 Hz), 7.40 (m, 5H), 7.12(t, 1H, J=2.3Hz), 5.35(s, 2H), 4.41(t, 2H, J=6.1Hz), 4.28(t, 2H, J=6.1Hz), 2.25 (5중선, 2H, J = 6.1 Hz).
e) 벤질 5-[3-(아미노옥시)프로폭시]-3-클로로벤조에이트 (28)
테트라히드푸란(20 ㎖) 중의 프탈이미드 27 (1.00 g, 2.15 mmol) 용액에 40% 메틸아민 (0.148 ㎖, 1.72 mmol) 수용액을 첨가하였다. 25 분 동안 0℃에서 교반한 후, 반응물을 진공하에서 증발시키고, 잔류물을 염화메틸렌과 물 사이에 분배시키고, 유기층을 Na2SO4상에사 건조시킨 후, 이를 여과하였다. 증발된 여과액을 실리카 겔 (헥산 중의 40% 에틸 아세테이트)상에서 크로마토그래피로 정제하여 생성물(28)(0.576 g, 80%)을 얻었다.1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.62 (t, 1H. J = 1.6 Hz), 7 48 (dd, 1H.J =2.4 Hz, 1.4 Hz), 7.45-7.32 (m, 5H), 7.08 (t, 1H,J = 2 1 Hz), 5.35 (s, 2H), 4 07 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.82 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 2.07 (5중선, 2H, J = 6 3 Hz).
f)벤질 5-[3-{N,N'-디-(t-부톡시카르보닐)아미디노아미노옥시}프로폭시]-3-클로로벤조에이트 (29)
N,N-디메틸포름아미드(10 ㎖) 중의 아민(28) (0.710 g, 2.10 mmol) 및 N,N'-비스(t-부톡시카르보닐)아미디노피라졸 (0.724 g, 2.30 mmol)의 용액을 3 일간 상온에서 교반한 후, 이를 진공하에서 증발시켰다. 미가공 생성물을 실리카 겔(석유 에테르 중의 20% 디에틸 에테르)상에서 크로마토그래피로 정제하여 화합물(29)(0.83 g, 69%)을 얻었다.1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ9.08 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.62 (t, 1H, J=1.6 Hz), 7.47 (dd, 1H, J = 2.5 Hz, 1.4 Hz), 7.45-7.32 (m, 5H), 7.09 (t, 1H, J = 2.1 Hz), 5.35 (s, 2H), 4.23 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 4.10 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.18 (5중선, 2H, J = 6.2 Hz), 1.49 (s, 18H).
g) 5-[3-{N,N'-디-(t-부톡시카르보닐)아미디노아미노옥시}프로폭시]-3-클로로벤조산 (30)
에탄올 (48 ㎖) 중의 생성물(29) (2.80 g, 4.85 mmol)의 용액에 2N NaOH (22 ㎖, 44 mmol) 수용액을 첨가하였다. 용액을 30 분 동안 상온에서 교반하고, 에탄올을 진공하에서 제거하였다. 잔류 용액을 10%의 수성 시트르산으로 pH를 3으로 산성화시킨 후, 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시킨 후, 여과액을 증발시키고, 미가공 생성물을 실리카 겔(헥산 중의 30% 에틸 아세테이트)상에서 크로마토그래피로 정제하여 화합물(30) (1.50 g, 64%)을 얻었다.1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ9.10 (s, 1H), 8.73 (bs, 1H), 7.69 (bs. 1H), 7.66 (t, 1H, J= 1.5 Hz), 7.50(dd, 1H, J=2.3 Hz, 1.3 Hz), 7.12 (t, 1H, J=2.3 Hz), 4.24(t, 2H, J = 6.0 Hz), 4.12 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 2.20 (5중선, 2H, J = 6.1 Hz), 1.50 (s, 8H). 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos) C21H30N3O8Cl에 대한 원소 분석: 이론치 288.0 (M-2 Boc + H). 실측치 288.2.
h) [3-{5-클로로-3-(4-벤질피페리디닐카르보닐)펜옥시}프로폭시아미노]-N,N-디-(t-부톡시카르보닐)카르복스아미딘 (31)
염화메틸렌 (1.0 ㎖) 중의 생성물(30) (0.032 g, 0.066 mmol), 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (0.032 g,0.072 mmol) 및 트리에틸아민 (0.01 ㎖, 0.07 mmol)의 용액을 디에틸아미노메틸-폴리스티렌 수지 (0.06 g) 및 4-벤질피페리딘 (0.014 g, 0.077 mmol)을 함유하는 바이알에 첨가하였다. 반응물을 3 일간 교반하고, 이를 Waters 2 g 실리카 Sep-Pak에 붓고, 생성물을 염화메틸렌 중의 5∼15%의 메탄올로 용출시켰다. 생성물 함유 분획을 합하고, 10%의 수성 시트르산 및 포화 NaHCO3로 세척한 후, 이를 Na2SO4상에서 건조시켰다. 상청액을 제거한 용액을 진공하에서 증발시켜 맑은 오일을 얻었으며, 이를 분석하지 않고, 처리 단계에서 직접 사용하였다.
i) [3-{5-클로로-3-(4-벤질피페리디닐카르보닐)펜옥시}프로폭시아미노]카르복스아미딘 트리플루오로아세테이트 (32)
생성물(31)을 염화메틸렌 (2.0 ㎖) 중에 용해하고, 이를 트리플루오로아세트산 (0.5 ㎖)으로 처리한 후, 마개를 꼭 닫고, 18 시간 동안 상온에서 교반하였다. 용액을 진공하에서 증발시키고, 미가공 생성물을 Waters 2 g 실리카 Sep-Pak (5∼20% 염화메틸렌 중의 메탄올)상에서 정제하여 표제 화합물(32) (0.032 g, 화합물(30)으로부터 87%).1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.33-7.19 (m, 3H), 7.15 (m, 2H), 6.96 (m, 1H), 6.92 (t, 1H, J = 1.5 Hz), 6.79 (dd, 1H, 2.3 Hz, 1.3 Hz), 4.60 (bd, 1H, 13 Hz), 4.10 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 4.07 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 2.98 (bt, 1H, J = 12 Hz), 2.73 (bt, 1H, J = 13 Hz), 2.58 (d, 2H, J = 7.0 Hz), 2.15 (5중선, 2H, J = 6.0 Hz), 1.83 (m, 2H), 1.65 (bd, 1H, J = 13 Hz), 1.21 (m, 2H). 질량 스펙트럼 (MALDI-TOF, 겐티스산 매트릭스) C23H29N4O3Cl에 대한 원소 분석: 이론치 445.2 (M+H) 실측치 445.1.
실시예 3
[3-{5-클로로-3-(N,N-비스[2-메톡시에틸]아미노카르보닐)펜옥시}프로폭시아미노]카르복스아미딘 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 화합물(30) 및 비스(2-메톡시에틸)아민으로부터 실시예 2의 단계 h) 및 i)와 유사한 단계로 생성하였다.1H NMR (300 MHz, CDCl3/CD3OD) δ7.00 (t, 1H, J = 1.6 Hz), 6 95 (t, 1H, J = 2.1Hz), 6.86 (dd, 1H, J = 2.3 Hz, 1 3 Hz), 4.10 (t,2H, J = 5.8 Hz), 4.07 (t, 2H, J=6.1 Hz), 3.72 (bm, 2H), 3.66 (bm, 2H), 3.52 (bm, 2H), 3.46 (bm, 2H), 3.39 (bs, 3H), 3.30 (bs, 3H),2.15 (5중선, 2H, J = 6.2 Hz). 질량 스펙트럼 (MALDI-TOF, 겐티스산 매트릭스) C17H27N4O5Cl에 대한 원소 분석: 이론치 402.2 (M). 실측치 402.0.
실시예 4
[3-{5-클로로-3-(N-메틸-N-[2-{2-피리딜}에틸]아미노카르보닐)펜옥시}프로폭시아미노]카르복스아미딘 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 화합물(30) 및 메틸 (2-피리딜-2-에틸)아민으로부터 실시예 2의 단계 h) 및 i)와 유사한 단계로 생성하였다.1H NMR (300 MHz, CDCl3/CD3OD) δ8.70 (m, 1H), 8.18 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.75(d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.64 (bt, 1 H, J = 6.5 Hz), 6.95 (bs, 1H), 6.86 (bs, 1H), 6.74(bs, 1H), 4.08 (m, 6H), 3.90 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 3.37 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.14 (5중선, 2H, J=5.9 Hz). 질량 스펙트럼 (MALDI-TOF, 겐티스산 매트릭스) C19H24N5O3Cl에 대한 원소 분석 이론치 406.2 (M+H). 실측치 406.3.
실시예 5
[3-{5-클로로-3-(N-메틸-N-[3-피리딜메틸]아미노카르보닐)펜옥시}프로폭시아미노]카르복스아미딘 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 화합물(30) 및 메틸(3-피리딜메틸)아민으로부터 실시예 2의 단계 h) 및 i)와 유사한 단계로 생성하였다.1H NMR (300 MHz, CDCl3/CD3OD) δ8.74-8.65 (bm, 1H), 8.11 (bm, 1H), 7.67 (bm, 1H), 7.53 (bm, 1H), 6.99 (m, 2H), 6.88 (bs, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.08 (m,4H), 3.00(bs, 3H), 2.16 (m, 2H). 질량 스펙트럼 (MALDI-TOF, α-시아노-4-히드록시신남산 매트릭스) C18H22N5O3Cl에 대한 원소 분석: 이론치 391.1 (M). 실측치 391.5.
실시예 6
[3-{5-클로로-3-(N-에틸-N-[4-피리딜메틸]아미노카르보닐)펜옥시}프로폭시아미노]카르복스아미딘 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 화합물(30) 및 에틸(4-피리딜메틸)아민으로부터 실시예 2의 단계 h) 및 i)와 유사한 단계로 생성하였다. 질량 스펙트럼 (MALDI-TOF, 겐티스산 매트릭스) C19H24N5O3Cl에 대한 원소 분석: 이론치 405.2(M). 실측치 405.5.
실시예 7
에틸 2-[5-{3-(아미디노아미노옥시)프로폭시}-3-클로로페닐]-N-{2-피리딜메틸}아미노카르보닐]아세테이트 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 화합물(30) 및 2-피리딜메틸글리신 에틸 에스테르로부터 실시예 2의 단계 h) 및 i)와 유사한 단계로 생성하였다. 질량 스펙트럼 (MALDI-TOF, 겐티스산 매트릭스) C21H26N5O5Cl에 대한 원소 분석: 이론치 463.2(M). 실측치: 463.5
실시예 8
[3-{5-클로로-3-([2-{3,4-디히드록시페닐}-2-옥소에틸]-N-메틸아미노카르보닐}페녹시}프로폭시아미노]카르복스아미딘 트리플루오로아세테이트
표제 화합물은 화합물(30) 및 메틸-2-(3,4-디히드록시페닐아세틸)아민으로부터 실시예 2의 단계 h) 및 i)와 유사한 단계로 생성하였다. 질량 스펙트럼 (MALDI-TOF, 겐티스산 매트릭스) C20H23N4O6Cl에 대한 원소 분석: 이론치 450.1 (M). 실측치 450.2.
실시예 9
[3-{5-클로로-3-(N-[2-{디메틸아미노}에틸]-N-에틸아미노카르보닐)펜옥시}프로폭시아미노]카르복스아미딘 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 화합물(30) 및 에틸(2-디메틸아미노에틸)아민으로부터 실시예 2의 단계 h) 및 i)와 유사한 단계로 생성하였다.1H NMR (300 MHz, CDCl3/CD3OD) δ6.99 (t, 1H, J = 2.1 Hz), 6.96 (m, 1H), 6.88 (bs, 1H), 4.10 (m,4H), 3.83 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 3.38 (m, 4H), 2.96 (bs, 6H), 2.16 (5중선, 2H, J = 6.0 Hz), 1.14 (t, 3H, J = 7.0 Hz). 질량 스펙트럼 (MALDI-TOF, α-시아노-4-히드록시신남산 매트릭스) C17H28N5O3Cl에 대한 원소 분석: 이론치 385.2(M) 실측치 385.6.
실시예 10
[3-{5-클로로-3-(4-포르밀피페라지닐카르보닐)페녹시}프로폭시아미노]카르복스아미딘 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 화합물(30) 및 4-피페라진카르복스알데히드로부터 실시예 2의 단계 h) 및 i)와 유사한 단계로 생성하였다.1H NMR (300 MHz, CDCl3/CD3OD) δ8.08 (bs, 1H), 7.01 (t, 1H, J = 2.1 Hz), 6.97 (m, 1H), 6.84 (dd, 1H, J = 2.3 Hz, 1.4 Hz), 4.14-4.06 (m, 4H), 2.16 (5중선, 2H, 6.0 Hz). 질량 스펙트럼 (MALDI-TOF, 겐티스산 매트릭스) C16H22N5O4Cl에 대한 원소 분석: 이론치 383.1 (M). 실측치 383.2.
실시예 1l
3-{5-클로로-3-(4-페닐피페라지닐카르보닐)펜옥시}프로폭시아미노]카르복스아미딘 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 화합물(30) 및 4-페닐피페라진으로부터 실시예 2의 단계 h) 및 i)와 유사한 단계로 생성하였다.1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ7.27-6 85 (m, 8H), 4.16 (t, 2H, J = 6.1 Hz), 4.08 (t, 2H, J=6.3 Hz), 3.31, (m, 8H), 2.18 (5중선, 2H, J = 6.2 Hz) 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) C21H26N5O3Cl에 대한 원소 분석: 이론치 432.2 (M+H). 실측치 432.3.
실시예 12
[3-{5-클로로-3-(4-벤질피페라지닐카르보닐)펜옥시}프로폭시아미노]카르복스아미딘 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 화합물(30) 및 4-벤질피페라진으로부터 실시예 2의 단계 h) 및 i)와 유사한 단계로 생성하였다. 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos ) C22H28N5O3Cl에 대한 원소 분석: 이론치 446.2 (M+H). 실측치 446.6.
실시예 13
[3-{5-클로로-3-(N,N-디메틸아미노카르보닐)펜옥시}프로폭시아미노l카르복스아미딘 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 화합물(30) 및 N,N-디메틸아민으로부터 실시예 2의 단계 h) 및 i)와 유사한 단계로 생성하였다.1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ10.99 (s, 1H), 7.64 (bs, 4H), 7.10 (t, 1H, J = 2.0 Hz), 7.02 (m, 1H), 6.91 (m, 1H), 4.14 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.94 (t, 2H, J = 6 3 Hz), 2.96 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.06 (m, 2H). 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) C13H19N4O3Cl에 대한 원소 분석: 이론치 315.1(M+H). 실측치 315.4.
실시예 14
[3-{5-클로로-3-(피페리디닐카르보닐)펜옥시}프로폭시아미노]카르복스아미딘 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 화합물(30) 및 피페리딘으로부터 실시예 2의 단계 h) 및 i)와 유사한 단계로 생성하였다.1H NMR (300 MHz,DMSO-d6) δ7.67 (bs, 4H), 7.10 (t, 1H, J = 2.0 Hz), 6.98 (t, 1H, J = 2.0 Hz), 6.87 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, 1.3 Hz), 4.14 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 3.94 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 2.06 (5 중선, 2H, J = 6.3 Hz), 1.60-1.24 (m, 6H). 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) C16H23N4O3Cl에 대한 원소 분석: 이론치 355.1 (M+H) 실측치 355.3.
실시예 15
[3-{5-클로로-3-(4-[2-피리딜]피페라지닐카르보닐)펜옥시}프로폭시아미노]카르복스아미딘 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 화합물(30) 및 4-(2-피리딜)피페라진으로부터 실시예 2의 단계 h) 및 i)와 유사한 단계로 생성하였다.1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.19 (s, 1H), 8.11 (m, 1H), 7.77 (bs, 3H), 7.62 (m, 1H), 7.14 (t, 1H, J = 2.1 Hz), 7.08 (t, 1H, J = 1.5 Hz), 6.97 (dd, 1H, J = 2.3 Hz, 1.3Hz), 6.90 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.71 (dd, 1H, J = 6.8 Hz, 5.2 Hz), 4.15 (t,2H, J=6.4 Hz), 3.95 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.70-3.42 (bm, 8H), 2.07 (5중선, 2H, J = 6.3Hz). 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) C20H25N6O3Cl에 대한 원소 분석: 이론치 433.2 (M+H) 실측치 431.6.
실시예 16
[3-{5-클로로-3-(2-[1,2,3,4-테트라히드로]이소퀴놀리닐카르보닐)펜옥시}프로폭시아미노]카르복스아미딘 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 화합물(30) 및 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린으로부터 실시예 2의 단계 h) 및 i)와 유사한 단계로 생성하였다. 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) C20H23N4O3Cl에 대한 원소 분석: 이론치 403.1 (M+H) 실측치 403.3.
실시예 17
[3-{5-클로로-3-(아자퍼히드로에피닐카르보닐)펜옥시}프로폭시아미노카르복스아미딘 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 화합물(30) 및 N,N-시클로헥실이민으로부터 실시예 2의 단계 h) 및 i)와 유사한 단계로 생성하였다.1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ11.23 (s, 1H), 7.79 (bs, 4H), 7.08 (t, 1H, J = 2.1 Hz), 6.97 (m, 1H), 6.86 (dd, 1H, J = 2.3 Hz, 1.3 Hz), 4.13 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.94 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.53 (t, 2H, J = 5.8 Hz), 3.27 (m,2H), 2.08 (m, 2H), 1.71 (bm, 2H), 1.53 (bm, 6H). 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) C17H25N4O3Cl에 대한 원소 분석: 이론치 369.2 (M+H). 실측치 369.3.
실시예 18
에틸 3-({5-[3-(아미디노아미노옥시)프로폭시]-3-클로로페닐}-N-벤질카르보닐아미노)프로파노에이트 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 화합물(30) 및 벤질 (3-에틸프로피오나토)아민으로부터 실시예 2의 단계 h) 및 i)와 유사한 단계로 생성하였다. 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos ) C23H29N4O5Cl에 대한 원소 분석: 이론치 477.2 (M+H). 실측치 477.4.
실시예 19
에틸 1-({5-[3-(아미디노아미노옥시)프로폭시]-3-클로로페닐}카르보닐)피페리딘-4-카르복실레이트 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 화합물(30) 및 4-(카르복시에틸)피페리딘으로부터 실시예 2의 단계 h) 및 i)와 유사한 단계로 생성하였다.1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ11.26 (s, 1H), 7.81 (bs, 4H), 7.11 (t, 1H, J =2.1 Hz), 7.00 (t, 1H, J = 1.6 Hz), 6.90 (dd, 1H, J = 2.3 Hz, 1.2 Hz), 4.13 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 4.08 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 3.94 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.09-2.89 (bm, 2H), 2.63 (tt, 1H, J = 10.9 Hz, 3.8 Hz), 2.07 (5중선, 2H, J = 6.3 Hz), 1.89 (bm, 2H), 1.52 (bm, 2H), 1.18 (t, 3H, J = 7.1 Hz). 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) C19H27N4O5Cl에 대한 원소 분석: 이론치 427.2 (M+H). 실측치 427.3.
실시예 20
[3-{5-클로로-3-(모르폴린-4-일카르보닐)펜옥시}프로폭시아미노]카르복스아미딘 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 화합물(30) 및 모르폴린으로부터 실시예 2의 단계 h) 및 i)와 유사한 단계로 생성하였다.1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ11.25 (s, 1H), 7.80 (bs, 4H), 7.12 (t, 1H, J = 2.1 Hz), 7.03 (t, 1H, J = 1.6 Hz), 6.93 (dd, 1H, J = 2.3 Hz, 1.2 Hz), 4.14 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.94 (t, 2H, J=6.4 Hz), 3.59 (bm, 6H), 3.31 (bm, 2H), 2.07 (5중선, 2H, J = 6.3 Hz) 질량 스펙트럼 (LQMS, ESI pos ) C15H21N4O4Cl에 대한 원소 분석: 이론치 357.2 (M+H) 실측치 357.6.
실시예 21
메틸 2-({5-[3-(아미디노아미노옥시)프로폭시]-3-클로로페닐}-N-메틸카르보닐아미노)아세테이트 트리플루오로아세테이트
표제 화합물을 화합물(30) 및 메틸(2-메틸아세토나토)아민으로부터 실시예 2의 단계 h) 및 i)와 유사한 단계로 생성하였다. 질량 스펙트럼 (LCMS, ESI pos.) C15H21N4O5Cl에 대한 원소 분석: 이론치 373.2 (M+H) 실측치 373.5.
실시예 22
정제 제조
활성 화합물(실시예 1의 화합물 21)을 각각 25.0, 50.0 및 100.0 ㎎ 함유하는 정제를 하기 예시한 바와 같이 생성하였다.
활성 화합물 25∼100 ㎎을 함유하는 투여량의 정제
함량(㎎) | |||
활성 화합물 | 25.0 | 50.0 | 100.00 |
미정질 셀룰로스 | 37.25 | 100.0 | 200.0 |
개질된 식이용 옥수수 전분 | 37.25 | 4.25 | 8.5 |
스테아르산마그네슘 | 0.50 | 0.75 | 1.5 |
모든 활성 화합물, 셀룰로스 및 일부의 옥수수 전분을 혼합하고, 이를 10%의 옥수수 전분 페이스트로 과립화시켰다. 생성된 과립을 체로 거르고, 건조시킨 후, 이를 나머지 옥수수 전분 및 스테아르산마그네슘과 혼합하였다. 생성된 과립을 정제당 활성 화합물 25.0, 50.0 및 100.0 ㎎을 함유하는 정제로 압착시켰다.
실시예 23
정맥내 용제 제조
전술한 활성 화합물의 정맥내 투여 형태를 하기와 같이 제조하였다.
활성 화합물 | 0.5∼10.0 ㎎ |
시트르산나트륨 | 5∼50 ㎎ |
시트르산 | 1∼15 ㎎ |
염화나트륨 | 1∼8 ㎎ |
주사용수(USP) | 1 ㎖까지 |
실온에서 주사용수(USP, 미국 매릴랜드주 락빌에 소재하는 유나이티드 파마코피얼 컨벤션, 인코포레이티드가 발행한 United States Pharmacopeia/National Formulary for 1995의 1636 면을 참조) 중의 염화나트륨, 시트르산, 시트르산나트륨의 미리 제조한 용액에 활성 화합물(21)을 상기의 함량으로 용해시켰다.
실시예 24
정제된 효소의 실험관내 억제
시약; 모든 버퍼염은 Sigma Chemical Co(St. Louis, Mo)에서 구입한 것으로 시판되는 것들중에서 순도가 가장 높다. 효소 기질, N-벤조일-Phe-Val-Arg-p-니트로아닐리드 히드로클로라이드(Sigma B2291), N-p-토실-Gly-Pro-Lys-p-니트로아닐리드(시그마 T6140), N-숙시닐-Ala-Ala-Pro-Phe-p-니트로아닐리드(Sigma S7388) 및 N-CBZ-Val-Gly-Arg-p-니트로아닐리드(Sigma C7271)를 Sigma에서 구입하였다. N-숙시닐-Ala-Ala-Pro-Arg-p-니트로아닐리드(BACHEML-1720) 및 N-숙시닐-Ala-Ala-Pro-Val-p-니트로아닐리드(BACHEM L-1770)를 BACHEM(King of Prussia, PA)에서 구입하였다.
인간 α-트롬빈, 인간 인자 Xa 및 인간 플라스민은 Enzyme Research Laboratories(South Bend, Indiana)에서 구입하였다. 소의 α-키모트립신(Sigma C4129), 소의 트립신(Sigma T8642) 및 인간 신장 세포 유로키나제(Sigma U5004)를 Sigma 에서 구입하였다. 인간 백혈구 엘라스타제는 Elastin Products(Pacific, MO)에서 구입하였다.
Ki측정: 모든 분석은 테스트 화합물이 펩티드-p-니트로아닐리드 기질을 효소가 촉매하는 가수분해를 억제하는 역량을 기준으로 한 것이다. 일반적인 Ki 측정에서, 기질은 DMSO중에서 제조하고, 분석 버퍼로 희석하는 데, 이 버퍼는 50mM HEPES, 200mM NaCl, pH 7.5로 구성되었다. 각 기질의 최종 농도는 다음과 같다. 일반적으로, 기질 농도는 실험적으로 측정한 값인 Km보다 낮다. 테스트 화합물은 DMSO중에서 1.0mg/ml 용액으로 제조한다. 희석물을 DMSO중에 제조하여 8개의 최종 농도물을 생성하는데, 이들은 200배의 농도 범위를 갖는다. 효소 용액은 분석 버퍼중에서 후술되는 농도하에 제조된다.
일반적인 Ki측정에서, 96 웰 플레이트의 각 웰내로 기질 용액 280mL, 테스트 화합물 용액 10mL를 피펫으로 넣은 후 〉15분간 분자 장치 플레이트 판독기에 넣고, 플레이트를 37℃에서 열적으로 평형화 시켰다. 10ml의 효소 분액을 첨가하여 반응을 개시한 후 405nm에서 흡광도 증가를 15분간 기록하였다. 전체 기질의 가수분해가 10% 미만에 해당하는 데이터를 사용하여 계산한다. 테스트 화합물을 전혀 함유하지 않은 시료의 경우 속도[시간함수로서 흡광도의 변화 속도]의 비를 테스트 화합물 함유의 시료 속도로 나누고, 테스트 화합물 농도의 함수로서 플럿트화 하였다. 데이터를 선형 회귀에 맞추고, 선의 기울기를 계산한다. 기울기의 역수를 Ki값으로 실험적으로 결정한다.
트롬빈: N-숙시닐-Ala-Ala-Pro-Arg-p-니트로아닐리드를 가수분해하는 역량으로 트롬빈의 활성을 평가하였다. 기질 용액을 분석 버퍼 중에서 32mM(32mM〈〈Km=180mM)의 농도로 제조하였다. 최종 DMSO 농도는 4,3%였다. 정제된 인간 a-트롬빈을 분석버퍼내에서 희석하여 15nM농도가 되게 하였다. 최종 시약 농도는 [트롬빈]=0.5nM[기질 N-숙시닐-Ala-Ala-Pro-Arg-p-니트로아닐리드]=32mM이었다.
인자 X[FXa]: 기질 N-벤조일-Ile-Glu-Gly-Arg-p-니트로아닐리드 히드로클로라이드을 가수분해하는 역량으로 FXa 활성을 평가하였다. 기질 용액을 분석 버퍼 중에서 51mM(51mM〈〈Km=1.3mM)의 농도로 제조하였다. 최종 DMSO 농도는 4,3%였다. 정제된 인간 활성 인자 X를 분석버퍼내에서 희석하여 300nM농도가 되게 하였다. 최종 시약 농도는 [FXa]=10nM. [N-벤조일-Ile-Glu-Gly-Arg-p-니트로아닐리드 히드로클로라이드]=51mM이었다.
플라스민: N-p-토실-Gly-Pro-Lys-p-니트로아닐리드를 가수분해하는 역량으로 플라스민의 활성을 평가하였다. 기질 용액을 분석 버퍼 중에서 37mM(37mM〈〈Km=243mM)의 농도로 제조하였다. 최종 DMSO 농도는 4,3%였다. 정제된 인간 플라스민을 분석버퍼내에서 희석하여 240nM농도가 되게 하였다. 최종 시약 농도는 [플라스민]=8nM. [N-p-토실-Gly-Pro-Lys-p-니트로아닐리드]=37mM이었다.
키모트립신: N-숙시닐-Ala-Ala-Pro-Phe-p-니트로아닐리드를 가수분해하는 역량으로 키모트립신의 활성을 평가하였다. 기질 용액을 분석 버퍼 중에서 14mM(14mM〈〈Km=62mM)의 농도로 제조하였다. 최종 DMSO 농도는 4,3%였다. 정제된 소의 키모트립신을 분석 버퍼내에서 희석하여 81nM농도가 되게 하였다. 최종 시약 농도는 [키모트립신]=2.7nM. [N-숙시닐-Ala-Ala-Pro-Phe-p-니트로아닐리드]=14mM이었다.
트립신: N-벤조일-Phe-Val-Arg-p-니트로아닐리드를 가수분해하는 역량으로 트립신의 활성을 평가하였다. 기질 용액을 분석 버퍼 중에서 13mM(13mM〈〈Km=291mM)의 농도로 제조하였다. 최종 DMSO 농도는 4,3%였다. 정제된 소의 트립신을 분석 버퍼내에서 희석하여 120nM농도가 되게 하였다. 최종 시약 농도는 [키모트립신]=4nM. [N-벤조일-Phe-Val-Arg-p-니트로아닐리드]=13mM이었다.
엘라스타제: N-숙시닐-Ala-Ala-Pro-Val-p-니트로아닐리드를 가수분해하는 역량에 대해서 엘라스타제의 활성을 평가하였다. 기질 용액을 분석 버퍼 중에서 19mM(19mM〈〈Km=89mM)의 농도로 제조하였다. 최종 DMSO 농도는 4,3%였다. 정제된 인간 백혈구 엘라스타제를 분석 버퍼내에서 희석하여 750nM농도가 되게 하였다. 최종 시약 농도는 [엘라스타제]=25nM, [N-숙시닐-Ala-Ala-Pro-Val-p-니트로아닐리드]=
19mM이었다.
유로키나제: N-CBZ-Val-Gly-Arg-p-니트로아닐리드를 가수분해하는 역량으로 유로키나제의 활성을 평가하였다. 기질 용액을 분석 버퍼 중에서 100mM(100mM〈〈Km=1.2mM)의 농도로 제조하였다. 최종 DMSO 농도는 4,3%였다. 정제된 인간 신장 유로키나제를 분석 버퍼내에서 희석하여 1.2mM농도가 되게 하였다. 최종 시약 농도는 [유로키나제]=40nM. [N-CBZ-Val-Gly-Arg-p-니트로아닐리드]=100mM이었다.
본발명의 예시된 화합물은 트롬빈에 대한 20nM 내지 12㎛의 K'i값을 가졌다.
이러한 결과는 본발명 화합물이 트롬빈을 비롯한 프로테아제의 억제제임을 제시한다.
본발명을 상세하게 서술하긴 하였지만, 당업자라면 본발명의 영역을 벗어나지 않는 범주에서 조건, 제제, 다른 파라미터에 있어 광범위하고 등가의 범위에서 실시가능하다는 것을 알 수있을 것이다. 본 명세서에 제시된 모든 특허 및 공개문헌은 참고로 인용된 것이다.
Claims (57)
- 하기 화학식 I의 화합물, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적 허용염.상기 화학식에서,L은 -C(O)- 또는 -SO2-이며;R1은 기를 나타내고;R2는 기를 나타내거나; 또는R1및 R2가 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 3원 내지 7원 고리를 형성하며, 이 고리중 하나는 추가의 질소 또는 산소 원자를 포함하며, 벤조 융합되거나 피리도 융합될 수 있고, 이 고리는 포화되거나 또는 부분적으로 불포화된 것이며, 고리 탄소 또는 질소 상에 할로겐, 히드록시, 아실옥시, 알콕시, 아릴옥시, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르(C1-4)알킬, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 히드록시알콕시알킬, 시아노(C2-10)알킬, 히드록시(C2-10)알킬, 알콕시(C2-10)알킬, 알콕시알킬, 모노알킬아미노(C2-10)알킬, 디알킬아미노(C2-10)알킬, 카르복시, 알콕시카르보닐, 카르복스아미도, 포르밀, 알카노일, 아로일, 아르알카노일, 설포닐, 알킬설포닐, 알콕시설포닐이고, 고리 탄소상에 존재시 NR13R14로 구성된 군에서 선택되는 하나 또는 두 개의 임의의 치환체를 가지고;R12는 수소, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알케닐, C3-7헤테로시클로알킬, C3-7헤테로시클로알케닐, 아릴 또는 헤테로아릴(이들 기들은 C1-6알킬 또는 히드록시로 치환될 수도 있음)이거나 또는 R12는 디아릴메틸, 디헤테로아릴메틸, 디시클로알킬메틸 또는 (아릴)(헤테로아릴)CH-를 나타내며;Z 및 Z'은 독립적으로 결합, C1-6알킬쇄, C3-6알케닐쇄 또는 C3-6알키닐쇄를 나타내는데, 이들 쇄에서 하나 또는 두 개의 질소, 산소 또는 황 원자는 각 쇄내에 포함될 수도 있고, 쇄들은 할로겐, 히드록시, CN, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알콕시(C1-6)알킬, C1-6아실옥시, NR13R14, NHCOR15, NHSO2R16, COR15, CO2R15, CONR13R14및 SO2NR17R18로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수도 있고;단, R1또는 R2중의 하나가 C3-8알킬, 시클로알킬, C3-8알케닐, C3-8알키닐, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴(이들 중 어떤 것은 치환될 수도 있음)이면, R1또는 R2중의 다른 하나는 수소, 알킬, 아르알킬, 아릴, 히드록시(C2-10)알킬, 아미노(C2-10)알킬, 모노알킬아미노(C2-10)알킬, 디알킬아미노(C2-10)알킬 또는 카르복시알킬 이외의 것이며;R13-R16은 수소, C1-6알킬, C3-7시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C6-10아릴, 모노히드록시(C6-10)아릴, 디히드록시(C6-10)아릴, C6-10아르(C1-4)알킬, 피리딜, 피리딜(C1-4)알킬, 카르복시(C1-6)알킬, C1-4알콕시카르보닐(C1-4)알킬, 시아노(C2-6)알킬, 히드록시(C2-6)알킬, C1-4알콕시(C2-6)알킬, 모노(C1-4)알킬아미노(C2-6)알킬 및 디(C1-4)알킬아미노(C2-6)알킬을 나타내거나; 또는R13및 R14는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 C3-7헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나, 또는 R16은 추가로 트리플루오로메틸을 나타낼 수 있고;R17및 R18은 독립적으로 수소, C1-6알킬, C3-7시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C6-10아릴, C6-10아르(C1-4)알킬, 피리딜, 피리딜(C1-4)알킬, 카르복시(C1-6)알킬, C1-4알콕시카르보닐(C1-4)알킬, 시아노(C2-6)알킬, 히드록시(C2-6)알킬, C1-4알콕시(C2-6)알킬, 모노(C1-4)알킬아미노(C2-6)알킬 및 디(C1-4)알킬아미노(C2-6)알킬로 구성된 군에서 선택되거나; 또는R17및 R18은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 N-모르폴리노설포닐, N-피페라지닐설포닐(C1-6알킬, C1-6히드록시알킬, C6-10아릴, C6-10아릴(C1-6)알킬, C1-6알킬설포닐, C6-10아릴설포닐, C1-6알킬카르보닐, 모르폴리노 또는 C6-10아릴카르보닐로 선택적으로 4-위치에서 치환될 수 있음), N-피롤릴설포닐, N-피레리디닐설포닐, N-피롤리디닐설포닐, N-디히드로피리딜설포닐, N-인돌릴설포닐로 구성된 군에서 선택되는 헤테로시클릭 고리(이 헤테로시클릭 고리는 C 치환될 수도 있음)를 형성하며;R3, R4, R5및 R6은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 치환될 수도 있는 아릴, 치환될 수도 있는 아르알킬, 치환될 수도 있는 헤테로아릴, 트리플루오로메틸, 할로겐, 히드록시알킬, 시아노, 니트로, 카르복스아미도, -CO2Rx, -CH2ORx또는 -ORx이거나, 또는 인접 탄소 원자 상에 존재할 경우 R3및 R4는 또한 함께 -CH=CH-CH=CH- 또는 -(CH2)q-(여기서, q는 2 내지 6이고, R5및 R6은 상기 정의한 바와 같음)를 형성할 수도 있고;Rx는 각각의 경우에 독립적으로 수소, 알킬 또는 시클로알킬(상기 알킬 또는 시클로알킬기는 하나 이상의 불포화 결합을 가질 수도 있음)이며;Y는 -O-, -NR19-, -S-, -CHR19- 또는 공유결합이고;R19는 각각의 경우에 독립적으로 수소, C1-6알킬, 벤질, 페닐, C2-10히드록시알킬, C2-10아미노알킬, C1-4모노알킬아미노(C2-8)알킬, C1-4디알킬아미노(C2-8)알킬 또는 C2-10카르복시알킬이며;R7은 수소, 알킬, 아르알킬, 아릴, 히드록시알킬, 아미노알킬, 모노알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 카르복시알킬, 히드록시, 알콕시, 아르알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노이고, 단 R7이 히드록시, 알콕시, 아르알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노일 경우에 0은 아니며;R8, R9및 R10은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아르알킬, 아릴, 히드록시알킬, 아미노알킬, 모노알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬 또는 카르복시알킬이거나; 또는R7및 R8은 함께 -(CH2)y-를 형성하고(여기서, y는 0(결합), 1 또는 2임), R9및 R10은 상기 정의한 바와 같거나; R7및 R10이 함께 -(CH2)t-를 형성하고(여기서, t는 0(결합), 1 내지 8임), R8및 R9은 상기 정의한 바와 같거나; 또는 R8및 R9가 함께 -(CH2)r-를 형성하고(여기서, r은 2 내지 8임), R7및 R10은 상기 정의한 바와 같고;X는 산소 또는 NH이며;R11은 수소, 알킬, 아르알킬, 아릴, 히드록시알킬, 아미노알킬, 모노알킬아미노(C2-10)알킬, 디알킬아미노(C2-10)알킬 또는 카르복시알킬이고;Ra, Rb및 Rc는 독립적으로 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 알콕시카르보닐옥시, 시아노 또는 -CO2Rw이며;Rw는 알킬, 트리클로로에틸, 시클로알킬, 페닐, 벤질,또는이고, 여기서, Rd및 Re는 독립적으로 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐 또는 페닐이며, Rf는 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐 또는 페닐이고, Rg는 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐 또는 페닐이며, Rh는 아르알킬 또는 C1-6알킬이고;n은 0 내지 8이며;m은 0 내지 4이다.
- 제1항에 있어서, 상기 부분 -L-NR1R2는 메타 위치에서 벤젠 고리에 결합되어 있는 화합물.
- 하기 화학식 Ia의 구조를 갖는 화합물.상기 화학식에서,R1은 기를 나타내고;R2는 기를 나타내거나; 또는R1및 R2가 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 3원 내지 7원 고리를 형성하며, 이 고리중 하나는 추가의 질소 또는 산소 원자를 포함하며, 벤조 융합되거나 피리도 융합될 수 있고, 이 고리는 포화되거나 또는 부분적으로 불포화된 것이 바람직하며, 고리 탄소 또는 질소 상에 할로겐, 히드록시, 아실옥시, 알콕시, 아릴옥시, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르(C1-4)알킬, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 히드록시알콕시알킬, 시아노(C2-10)알킬, 히드록시(C2-10)알킬, 알콕시(C2-10)알킬, 알콕시알킬, 모노알킬아미노(C2-10)알킬, 디알킬아미노(C2-10)알킬, 카르복시, 알콕시카르보닐, 카르복스아미도, 포르밀, 알카노일, 아로일, 아르알카노일, 설포닐, 알킬설포닐, 알콕시설포닐 및 고리 탄소상의 NR13R14로 구성된 군에서 선택되는 하나 또는 두 개의 임의의 치환체를 가지고;R12는 수소, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알케닐, C3-7헤테로시클로알킬, C3-7헤테로시클로알케닐, 아릴 또는 헤테로아릴(이들 기들은 C1-6알킬 또는 히드록시로 치환될 수도 있음)이거나 또는 R12는 디아릴메틸, 디헤테로아릴메틸, 디시클로알킬메틸 또는 (아릴)(헤테로아릴)CH-를 나타내며;Z 및 Z'은 독립적으로 결합, C1-6알킬쇄, C3-6알케닐쇄 또는 C3-6알키닐쇄를 나타내는데, 이들 쇄에서 하나 또는 두 개의 질소, 산소 또는 황 원자는 각 쇄내에 포함될 수도 있고, 쇄들은 할로겐, 히드록시, CN, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알콕시(C1-6)알킬, C1-6아실옥시, NR13R14, NHCOR15, NHSO2R16, COR15, CO2R15, CONR13R14및 SO2NR17R18로부터 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수도 있고;단, R1또는 R2중의 하나가 C3-8알킬, 시클로알킬, C3-8알케닐, C3-8알키닐, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴(이들 중 어떤 것은 치환될 수도 있음)이면, R1또는 R2중의 다른 하나는 수소, 알킬, 아르알킬, 아릴, 히드록시(C2-10)알킬, 아미노(C2-10)알킬, 모노알킬아미노(C2-10)알킬, 디알킬아미노(C2-10)알킬 또는 카르복시알킬 이외의 것이며;R13-R16은 수소, C1-6알킬, C3-7시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C6-10아릴, 모노히드록시(C6-10)아릴, 디히드록시(C6-10)아릴, C6-10아르(C1-4)알킬, 피리딜, 피리딜(C1-4)알킬, 카르복시(C1-6)알킬, C1-4알콕시카르보닐(C1-4)알킬, 시아노(C2-6)알킬, 히드록시(C2-6)알킬, C1-4알콕시(C2-6)알킬, 모노(C1-4)알킬아미노(C2-6)알킬 및 디(C1-4)알킬아미노(C2-6)알킬을 나타내거나; 또는R13및 R14는 이들이 부착되는 질소원자와 함게 C3-7헤테로시클로알킬 고리를 형성하거나, 또는 R16은 추가로 트리플루오로메틸을 나타낼 수 있고;R17및 R18은 독립적으로 수소, C1-6알킬, C3-7시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C6-10아릴, C6-10아르(C1-4)알킬, 피리딜, 피리딜(C1-4)알킬, 카르복시(C1-6)알킬, C1-4알콕시카르보닐(C1-4)알킬, 시아노(C2-6)알킬, 히드록시(C2-6)알킬, C1-4알콕시(C2-6)알킬, 모노(C1-4)알킬아미노(C2-6)알킬 및 디(C1-4)알킬아미노(C2-6)알킬로 구성된 군에서 선택되거나; 또는R17및 R18은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 N-모르폴리노설포닐, N-피페라지닐설포닐(C1-6알킬, C1-6히드록시알킬, C6-10아릴, C6-10아릴(C1-6)알킬, C1-6알킬설포닐, C6-10아릴설포닐, C1-6알킬카르보닐, 모르폴리노 또는 C6-10아릴카르보닐로 선택적으로 4위치에서 치환될 수 있음), N-피롤릴설포닐, N-피레리디닐설포닐, N-피롤리디닐설포닐, N-디히드로피리딜설포닐, N-인돌릴설포닐로 구성된 군에서 선택되는 헤테로시클릭 고리(이 헤테로시클릭 고리는 C 치환될 수도 있음)를 형성하며;R3, R4, R5및 R6은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 치환될 수도 있는 아릴, 치환될 수도 있는 아르알킬, 치환될 수도 있는 헤테로아릴, 트리플루오로메틸, 할로겐, 히드록시알킬, 시아노, 니트로, 카르복스아미도, -CO2Rx, -CH2ORx또는 -ORx중의 하나이거나, 또는 인접 탄소 원자 상에 존재할 경우 R3및 R4는 또한 함께 -CH=CH-CH=CH- 또는 -(CH2)q-(여기서, q는 2 내지 6이고, R5및 R6은 상기 정의한 바와 같음)를 형성할 수도 있고;Rx는 각각의 경우에 독립적으로 수소, 알킬 또는 시클로알킬(상기 알킬 또는 시클로알킬기는 하나 이상의 불포화 결합을 가질 수도 있음)이며;Y는 -O-, -NR19-, -S-, -CHR19- 또는 공유결합이고;R19는 각각의 경우에 독립적으로 수소, C1-6알킬, 벤질, 페닐, C2-10히드록시알킬, C2-10아미노알킬, C1-4모노알킬아미노(C2-8)알킬, C1-4디알킬아미노(C2-8)알킬 또는 C2-10카르복시알킬이며;R7은 수소, 알킬, 아르알킬, 아릴, 히드록시알킬, 아미노알킬, 모노알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 카르복시알킬, 히드록시, 알콕시, 아르알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노이고, 단 R7이 히드록시, 알콕시, 아르알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 모노알킬아미노 또는 디알킬아미노일 경우에 n은 0이 아니며;R8, R9및 R10은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아르알킬, 아릴, 히드록시알킬, 아미노알킬, 모노알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬 또는 카르복시알킬이거나; 또는R7및 R8은 함께 -(CH2)y-를 형성하고(여기서, y는 0(결합), 1 또는 2임), R9및 R10은 상기 정의한 바와 같거나; R7및 R10이 함께 -(CH2)t-를 형성하고(여기서, t는 0(결합), 1 내지 8임), R8및 R9은 상기 정의한 바와 같거나; 또는 R8및 R9가 함께 -(CH2)r-를 형성하고(여기서, r은 2 내지 8임), R7및 R10은 상기 정의한 바와 같고;X는 산소 또는 NH이며;R11은 수소, 알킬, 아르알킬, 아릴, 히드록시알킬, 아미노알킬, 모노알킬아미노(C2-10)알킬, 디알킬아미노(C2-10)알킬 또는 카르복시알킬이고;Ra, Rb및 Rc는 독립적으로 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 알콕시카르보닐옥시, 시아노 또는 -CO2Rw이며;Rw는 알킬, 트리클로로에틸, 시클로알킬, 페닐, 벤질,또는이고, 여기서, Rd및 Re는 독립적으로 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐 또는 페닐이며, Rf는 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐 또는 페닐이고, Rg는 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐 또는 페닐이며, Rh는 아르알킬 또는 C1-6알킬이고;n은 0 내지 8이며;m은 0 내지 4이다.
- 제3항에 있어서, 상기 R2는의 기이며, 여기서 Z'는 C3-6알케닐 또는 C1-6알케닐; R12는 수소, C3-7헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴인 화합물.
- 제4항에 있어서, Z'는 알릴, 메틸, 에틸, 프로필 또는 펜틸인 화합물.
- 제4항에 있어서, Z'는 사슬내에 산소기를 지니는 것인 화합물.
- 제4항에 있어서, Z'는 사슬내에 산소기를 지니며, 상기 사슬은 히드록시, C1-6알콕시, NHSO2R16, CO2R15, CONR13R14, 또는 SO2NR17R18인 화합물.
- 제4항에 있어서, R12는 피롤리딘, 모르폴린, CO2R15치환 페닐, 히드록시에 의해 치환된 옥사디아졸, 트리아졸, 또는 C1-6알킬에 의해 치환된 테트라졸인 화합물.
- 제3항에 있어서, R1은이고, Z는 결합 또는 C1-6알킬기이며, R12는 수소이고, C3-7은 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴인 화합물.
- 제3항에 있어서, Z는 결합, R12는 C3-7시클로알킬 또는 C1-6알킬 또는 히드록시에 의해 치환된 페닐인 화합물.
- 제10항에 있어서, R12는 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 디페닐메틸 또는 디시클로헥실메틸인 화합물.
- 제11항에 있어서, Z는 C1-4알킬 기 이고, R2는 수소, 시클로알킬 또는 헤테로알킬인 화합물.
- 제3항에 있어서, R3는 수소, C1-3알킬, 할로겐, 또는 C1-2알콕시인 화합물.
- 제3항에 있어서, R4, R5, 및 R6는 각각 수소 또는 할로겐인 화합물.
- 제3항에 있어서, Y는 이가 산소(-O-), -NR19- 또는 공유 결합인 화합물.
- 제3항에 있어서, R19는 수소, C1-6알킬 또는 C3-6시클로알킬기인 화합물.
- 제3항에 있어서, R11은 수소 또는 C1-6알킬인 화합물.
- 제3항에 있어서, R7, R8, R9및 R10은 수소, C1-6알킬, C6-10아르(C1-6)알킬, C6-10아릴, C2-10히드록시알킬 또는 C2-7카르복시알킬인 화합물.
- 제18항에 있어서, R7, R8, R9및 R10은 각각 수소, 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, 벤질, 페닐에틸, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 4-히드록시부틸, 2-카르복시메틸, 3-카르복시에틸 및 4-카르복시프로필인 화합물.
- 제3항에 있어서, R7과 R8은 함께 -(CH2)y-를 형성하고, y는 2인 화합물.
- 제3항에 있어서, R8및 R9는 -(CH2)r-이고, r은 2인 화합물.
- 제3항에 있어서, X는 O인 화합물.
- 제3항에 있어서, Ra, Rb, 및 Rc는 각각 수소, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 시아노 또는 -CO2Rw이고, Rw는 각각 C1-4알킬, 트리클로로에틸, C4-7시클로알킬 및 벤질옥시카르보닐인 화합물.
- 제23항에 있어서, Ra, Rb및 Rc는 각각 수소, 메틸, 에틸, 프로필, n -부틸, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 시아노, -CO2CH3, -CO2CH2CH3및 -CO2CH2CH2CH3로 구성된 군에서 선택된 것인 화합물.
- 제24항에 있어서, Ra, Rb및 Rc는 각각 수소인 화합물.
- 제3항에 있어서, Ra, Rb및 Rc는 각각 수소, CO2Rw이고, Rw는 하기 화학식 화합물중의 하나인 화합물.또는상기식에서, Rd, Re, Rf,Rg및 Rh는 제3항에서 정의된 것과 같다.
- 제3항에 있어서, Rd, Re, 및 Rg는 각각 수소, Rf는 메틸이고, Rh는 벤질 또는 t-부틸인 화합물.
- 제3항에 있어서, n은 0, 1 또는 2인 화합물.
- 제3항에 있어서, m은 0, 1. 또는 2인 화합물.
- 제3항에 있어서, R1및 R2는 이들이 부착되는 질소와 함께 C3-7헤테로시클로알킬 또는 C3-7헤테로시클로알케닐기를 형성하는데, 형성되는 기는 벤조 융합될 수도 있고, 산소 원자 또는 추가의 질소 원자를 포함할 수도 있으며, C1-6알킬, 히드록시, C1-4알콕시, C2-6알콕시카르보닐, 포르밀, (C6-10)아르(C1-4)알킬, C6-10아릴, 피리딜, 히드록시알콕시알킬, 할로겐 또는 NR13R14로 치환될 수도 있는 것이거나; 또는 R13및 R14는 독립적으로 수소, C1-6알킬, C3-7시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C6-10아릴, C6-10아르(C1-4)알킬, 피리딜, 피리딜(C1-4)알킬, 카르복시(C1-6)알킬, C1-4알콕시카르보닐(C1-4)알킬, 시아노(C2-6)알킬, 히드록시(C2-6)알킬, C1-4알콕시(C2-6)알킬, 모노(C1-4)알킬아미노(C2-6)알킬 및 디(C1-4)알킬아미노(C2-6)알킬을 나타내거나;R13및 R14는 이들이 부착되는 질소와 함께 C3-7헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;R3은 수소, C1-3알킬, 할로겐 또는 C1-2알콕시이며;R4, R5및 R6은 수소 또는 할로겐이고;Y는 -O-이며;Ra, Rb및 Rc는 각각 수소, C1-4알킬, 히드록시, C1-4알콕시, 페녹시, C1-4알킬옥시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 시아노, 하기 화학식의 화합물 중의 하나이고;또는[Rh는 벤질, 메틸, 에틸, 이소프로필, 2차 부틸 또는 t-부틸이고, Rf는 수소 또는 C1-6알킬임]R11은 수소, C1-6알킬, C6-10아르(C1-6)알킬, C6-10아릴, C2-10히드록시알킬, C2-10아미노알킬, 모노(C1-4)알킬아미노(C2-8)알킬, 디(C1-4)알킬아미노(C2-8)알킬 또는 C2-10카르복시알킬 중의 하나이며;R7, R8, R9및 R10은 독립적으로 수소, C1-6알킬, C2-10카르복시알킬 또는 C2-10히드록시알킬이거나, R7및 R8은 함께 -(CH2)y-(여기서, y는 0, 1 또는 2임)를 이루며, 이 때 R9및 R10은 상기 정의한 바와 같거나; R7및 R10은 함께 -(CH2)t-(여기서, t는 0(결합), 1, 2 또는 3임)를 이루며, 이 때 R8및 R9는 상기 정의한 바와 같거나; R8및 R9는 함께 -(CH2)r-(여기서, r은 2, 3 또는 4임)를 이루며, 이 때 R7및 R8은 상기 정의한 바와 같고;n은 0 내지 4이며; m은 0 내지 4인 화합물.
- 제3항에 있어서, R1은 C3-7시클로알킬 또는 C3-7시클로알케닐인데, C1-6알킬, 히드록시, C1-4알콕시, 할로겐, 카르복실산, C1-4카르복실산 에스테르기 또는 NR13R14로 치환될 수 있고, R2는 C3-6알케닐 또는 C3-6알키닐인데, C1-6알킬, 히드록시, C1-4알콕시, 할로겐, 카르복실산, C1-4카르복실산 에스테르기 또는 NR13R14로 치환될 수 있으며, R13및 R14는 독립적으로 수소, C1-6알킬, C3-7시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C6-10아릴, C6-10아르(C1-4)알킬, 피리딜, 피리딜(C1-4)알킬, 카르복시(C1-6)알킬, C1-4알콕시카르보닐(C1-4)알킬, 시아노(C2-6)알킬, 히드록시(C2-6)알킬, C1-4알콕시(C2-6)알킬, 모노(C1-4)알킬아미노(C2-6)알킬 및 디(C1-4)알킬아미노(C2-6)알킬을 나타내거나;R13및 R14는 이들이 부착되는 질소원자와 함께 C3-7헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;R3은 수소, C1-3알킬, 할로겐 또는 C1-2알콕시이며;R4, R5및 R6은 수소 또는 할로겐이고;Y는 -O-이며;Ra, Rb및 Rc는 각각 수소, C1-4알킬, 히드록시, C1-4알콕시, 페녹시, C1-4알킬옥시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 시아노, 하기 화학식의 화합물 중의 하나이고;또는[Rh는 벤질, 메틸, 에틸, 이소프로필, 2차 부틸 또는 t-부틸이고, Rf는 수소 또는 C1-6알킬임]R11은 수소, C1-6알킬, C6-10아르(C1-6)알킬, C6-10아릴, C2-10히드록시알킬, C2-10아미노알킬, 모노(C1-4)알킬아미노(C2-8)알킬, 디(C1-4)알킬아미노(C2-8)알킬 또는 C2-10카르복시알킬 중의 하나이며;R7, R8, R9및 R10은 독립적으로 수소, C1-6알킬, C2-10카르복시알킬 또는 C2--10히드록시알킬이거나, R7및 R8은 함께 -(CH2)y-(여기서, y는 0, 1 또는 2임)를 이루며, 이 때 R9및 R10은 상기 정의한 바와 같거나; R7및 R10은 함께 -(CH2)t-(여기서, t는 0(결합), 1, 2 또는 3임)를 이루며, 이 때 R8및 R9는 상기 정의한 바와 같거나; R8및 R9는 함께 -(CH2)r-(여기서, r은 2, 3 또는 4임)를 이루며, 이 때 R7및 R8은 상기 정의한 바와 같고; n은 0 내지 4이며; m은 0 내지 4인 화합물.
- 제3항에 있어서, R1은 C3-7헤테로시클로알킬(C1-6)알킬, C3-7헤테로시클로알케닐(C1-6)알킬, 헤테로아릴(C1-6)알킬, C3-7헤테로시클로알킬(C3-6)알케닐, C3-7헤테로시클로알케닐(C3-6)알케닐, 헤테로아릴(C3-6)알케닐, C3-7헤테로시클로알킬(C3-6)알키닐, C3-7헤테로시클로알케닐(C3-6)알키닐, 헤테로아릴(C3-6)알키닐, 디(C5-10아릴)(C1-3)알킬, 디(C3-8시클로알킬)(C1-3)알킬 또는 디(C3-8시클로알케닐)(C1-3)알킬인데, C1-6알킬, 히드록시, C1-4알콕시, 할로겐, 카르복실산, C1-4카르복실산 에스테르기 또는 NR13R14로 치환될 수 있는 것이며, R13및 R14는 독립적으로 수소, C1-6알킬, C3-7시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C6-10아릴, C6-10아르(C1-4)알킬, 피리딜, 피리딜(C1-4)알킬, 카르복시(C1-6)알킬, C1-4알콕시카르보닐(C1-4)알킬, 시아노(C2-6)알킬, 히드록시(C2-6)알킬, C1-4알콕시(C2-6)알킬, 모노(C1-4)알킬아미노(C2-6)알킬 및 디(C1-4)알킬아미노(C2-6)알킬을 나타내거나;R13및 R14는 이들이 부착되는 질소와 함께 C3-7헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;R3은 수소, C1-3알킬, 할로겐 또는 C1-2알콕시이며;R4, R5및 R6은 수소 또는 할로겐이고;Y는 -O-이며;Ra, Rb및 Rc는 각각 수소, C1-4알킬, 히드록시, C1-4알콕시, 페녹시, C1-4알킬옥시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 시아노, 하기 화학식의 화합물 중의 하나이고;또는[Rh는 벤질, 메틸, 에틸, 이소프로필, 2차 부틸 또는 t-부틸이고, Rf는 수소 또는 C1-6알킬임]R11은 수소, C1-6알킬, C6-10아르(C1-6)알킬, C6-10아릴, C2-10히드록시알킬, C2-10아미노알킬, 모노(C1-4)알킬아미노(C2-8)알킬, 디(C1-4)알킬아미노(C2-8)알킬 또는 C2-10카르복시알킬 중의 하나이며;R7, R8, R9및 R10은 독립적으로 수소, C1-6알킬, C2-10카르복시알킬 또는 C2-10히드록시알킬이거나, R7및 R8은 함께 -(CH2)y-(여기서, y는 0, 1 또는 2임)를 이루며, 이 때 R9및 R10은 상기 정의한 바와 같거나; R7및 R10은 함께 -(CH2)t-(여기서, t는 0(결합), 1, 2 또는 3임)를 이루며, 이 때 R8및 R9는 상기 정의한 바와 같거나; R8및 R9는 함께 -(CH2)r-(여기서, r은 2, 3 또는 4임)를 이루며, 이 때 R7및 R8은 상기 정의한 바와 같고; n은 0 내지 4이며; m은 0 내지 4인 화합물.
- 제3항에 있어서, 하기 화학식 IIa인 화합물, 이의 용매화물, 이의 수화물, 이의 약학적 허용염 또는 이의 프로드러그.[화학식 IIa]상기 화학식에서, R1A는 기를 나타내며;[상기 기에서, ZA는 결합 또는 C1-6알킬을 나타내며; R12A는 수소, C3-7시클로알킬, C1-6알콕시, 할로겐으로 치환될 수도 있는 아릴, 히드록시, 헤테로아릴, 디페닐메틸 또는 디시클로헥실메틸을 나타냄]R2A는 기를 나타내거나;[상기 기에서, ZB는 CO2R15또는 COR15로 치환될 수도 있는 C1-6알킬 또는 C3-6알케닐을 나타내며; R12B는 수소, C1-6알콕시, 모노-C1-3알킬아미노, 디-C1-3알킬아미노, CO2R15로 치환된 페닐, 히드록시기로 치환된 옥사디아졸 또는 비치환된 C-연결된 테트라졸기를 나타내고; R15는 C1-3알킬 또는 모노히드록시페닐 또는 디히드록시페닐임] 또는R1A및 R2A는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 3 내지 7원 고리를 형성하는데, 이들 고리는 부가의 질소 또는 산소 원자를 보유하며, 벤조 또는 피리도 융합될 수 있고, 포화되거나 불포화 되는 것이 바람직하며, 고리 탄소 또는 질소 상에 할로겐, 히드록시, 아실옥시, 알콕시, 아릴옥시, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르(C1-4)알킬, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 히드록시알콕시알킬, 시아노(C2-10)알킬, 히드록시(C2-10)알킬, 알콕시(C2-10)알킬, 알콕시알킬, 모노알킬아미노(C2-10)알킬, 디알킬아미노(C2-10)알킬, 카르복시, 알콕시카르보닐, 카르복스아미도, 포르밀, 알카노일, 아로일, 아르알카노일, 설포닐, 알킬설포닐, 알콕시설포닐 및 고리 탄소에 존재시 NR13R14로 구성된 군에서 선택되는 하나 또는 두 개의 선택적 치환체를 가지며;R13및 R14는 독립적으로 수소, C1-6알킬, C3-7시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C6-10아릴, 히드록시(C6-10)아릴, C6-10아르(C1-4)알킬, 피리딜, 피리딜(C1-4)알킬, 카르복시(C1-6)알킬, C1-4알콕시카르보닐(C1-4)알킬, 시아노(C2-6)알킬, 히드록시(C2-6)알킬, C1-4알콕시(C2-6)알킬, 모노(C1-4)알킬아미노(C2-6)알킬 및 디(C1-4)알킬아미노(C2-6)알킬을 나타내거나;R13및 R14는 이들이 부착되는 질소와 함께 C3-7헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;R3A는 C1-3알킬 또는 할로겐이고;R11A는 수소, C6-10아르(C1-4)알킬 또는 C1-4알킬을 나타내고;XA는 산소 또는 NH이며;Ra, Rb및 Rc는 수소이며;a는 0 내지 8이다.
- 제33항에 있어서, XA는 산소인 화합물.
- 제33항에 있어서, R1A는 기를 나타내며;[상기 기에서, ZA는 결합 또는 C1-6알킬을 나타내며; R12A는 수소, C3-7시클로알킬, C1-6알콕시, 할로겐 또는 히드록시로 치환될 수도 있는 아릴 또는 헤테로아릴을 나타냄]R2A는 기를 나타내거나;[상기 기에서, ZB는 CO2R15또는 COR15로 치환될 수도 있는 C1-6알킬 또는 C3-6알케닐을 나타내며; R12B는 수소, C1-6알콕시, 모노-C1-3알킬아미노, 디-C1-3알킬아미노를 나타내고; R15는 C1-3알킬 또는 모노히드록시페닐 또는 디히드록시페닐임] 또는R1A및 R2A는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 C3-7헤테로시클로알킬 또는 C3-7헤테로시클로알케닐기를 형성하는데, 이 기는 벤조 융합될 수도 있고, 산소 원자 또는 추가의 질소 원자를 포함할 수도 있으며, C1-6알킬, 히드록시, C1-4알콕시, C2-6알콕시카르보닐, 포르밀, (C6-10)아르(C1-4)알킬, C6-10아릴, 피리딜, 히드록시(C1-4)알콕시(C1-4)알킬, 할로겐 또는 NR13R14로 치환될 수도 있으며;R13및 R14는 독립적으로 수소, C1-6알킬, C3-7시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C6-10아릴, 히드록시 (C6-10)아릴, C6-10아르(C1-4)알킬, 피리딜, 피리딜(C1-4)알킬, 카르복시(C1-6)알킬, C1-4알콕시카르보닐(C1-4)알킬, 시아노(C2-6)알킬, 히드록시(C2-6)알킬, C1-4알콕시(C2-6)알킬, 모노(C1-4)알킬아미노(C2-6)알킬 및 디(C1-4)알킬아미노(C2-6)알킬을 나타내거나;R13및 R14는 이들이 부착되는 질소와 함께 C3-7헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;R3A는 할로겐이고;XA는 -O-이며;R11A는 수소, C6-10아르(C1-4)알킬 또는 C1-4알킬을 나타내고;Ra, Rb및 Rc는 수소이며;a는 1이다.
- 제35항에 있어서, R3A는 메틸인 화합물.
- 제35항에 있어서, R3A는 클로로인 화합물.
- 제33항에 있어서, [3-{5-클로로-3-(N-시클로펜틸-N-[프로프-2-에틸]아미노카르보닐)페녹시}프로폭시아미노]카르복스아미딘 히드로클로라이드인 화합물.
- 제33항에 있어서, [3-{5-클로로-3-(N-시클로펜틸-N-[프로프-2-에틸]아미노카르보닐)페녹시}프로폭시아미노]카르복스아미딘 히드로클로라이드, [3-{5-클로로-3-(4-벤질피페리디닐카르보닐)페녹시}프로폭시아미노] 카르복스아미딘 트리플루오로아세테이트, [3-{5-클로로-3-(N,N-비스[2-메톡시에틸]아미노카르보닐)페녹시}프로폭시아미노] 카르복스아미딘 트리플루오로아세테이트, [3-{5-클로로-3-(N-메틸-N-[2-{2-피리딜}에틸]아미노카르보닐)페녹시}프로폭시아미노] 카르복스아미딘 트리플루오로아세테이트, [3-{5-클로로-3-(N-메틸-N-[3-피리딜메틸]아미노카르보닐)페녹시}프로폭시아미노] 카르복스아미딘 트리플루오로아세테이트, [3-{5-클로로-3-(N-에틸-N-[4-피리딜메틸]아미노카르보닐)페녹시}프로폭시아미노] 카르복스아미딘 트리플루오로아세테이트, 에틸 2-[5-{3-(아미디노아미노옥시)프로폭시}-3-클로로페닐]-N-{2-피리딜메틸}아미노카르보닐]아세테이트 트리플루오로아세테이트, 메틸 2-[5-{3-(아미디노아미노옥시)프로폭시}-3-클로로페닐]-N-{2-피리딜메틸}아미노카르보닐]아세테이트 트리플루오로아세테이트, [3-{5-클로로-3-([2-{3,4-디히드록시페닐}-2-옥소에틸]-N-메틸아미노카르보닐)페녹시}프로폭시아미노] 카르복스아미딘 트리플루오로아세테이트, [3-{5-클로로-3-(N-[2-{디메틸아미노}에틸]-N-에틸아미노카르보닐)페녹시}프로폭시아미노]카르복스아미딘 트리플루오로아세테이트, [3-{5-클로로-3-(4-포르밀피페라지닐카르보닐)페녹시}프로폭시아미노]카르복스아미딘 트리플루오로아세테이트, [3-{5-클로로-3-(4-페닐피페라지닐카르보닐)페녹시}프로폭시아미노] 카르복스아미딘 트리플루오로아세테이트, [3-{5-클로로-3-(4-벤질피페라지닐카르보닐)페녹시}프로폭시아미노] 카르복스아미딘 트리플루오로아세테이트, [3-{5-클로로-3-(N,N-디메틸아미노카르보닐)페녹시}프로폭시아미노]카르복스아미딘 트리플루오로아세테이트, [3-{5-클로로-3-(피페리디닐카르보닐)페녹시}프로폭시아미노]카르복스아미딘 트리플루오로아세테이트, [3-{5-클로로-3-(4-[2-피리딜]피페라지닐카르보닐)페녹시}프로폭시아미노]카르복스아미딘 트리플루오로아세테이트, [3-{5-클로로-3-(4-[4-피리딜]피페라지닐카르보닐)페녹시}프로폭시아미노]카르복스아미딘 트리플루오로아세테이트, [3-{5-클로로-3-(2-[1,2,3,4-테트라히드로]이소퀴놀리닐카르보닐)페녹시}프로폭시아미노]카르복스아미딘 트리플루오로아세테이트, [3-{5-클로로-3-(아자퍼히드로에피닐카르보닐)페녹시}프로폭시아미노]카르복스아미딘 트리플루오로아세테이트, 에틸 3-({5-[3-(아미디노아미노옥시)프로폭시]-3-클로로페닐}-N-벤질카르보닐아미노)프로피오네이트 트리플루오로아세테이트, 에틸 1-({5-[3-(아미디노아미노옥시)프로폭시]-3-클로로페닐}카르보닐)피페리딘-4-카르복실레이트 트리플루오로아세테이트, [3-{5-클로로-3-(모르폴린-4-일카르보닐)페녹시}프로폭시아미노]카르복스아미딘 트리플루오로아세테이트 및 메틸 2-({5-[3-(아미디노아미노옥시)프로폭시]-3-클로로페닐}-N-메틸카르보닐아미노)아세테이트 트리플루오로아세테이트중 하나인 화합물.
- 하기 화학식 IX의 알콕시 아민 화합물을 구아니디닐화 시약과 반응시키는 것을 포함하는 제1항의 히드록시구아니딘 화합물의 제조방법.상기식에서, R1-R6, Y, n, m, R7, R8, R9, R10은 제1항에서 정의된 것과 같다.
- 제40항에 있어서, 구아니딜화 시약은 아미노이미노설폰산, 치환된 1H-피라졸-1-카르복스아미딘, 및 N,N'-비스(t-부톡시카르보닐) S-메틸 이소티오우레아로 구성된 군에서 선택한 것인 방법.
- 화학식 VII의 아미노구아니딘을 화학식 VIII의 카르보닐 함유 화합물과 반응시켜 아미디노히드라존을 형성한 후, 선택적으로 히드라존 탄소를 아미노히드라존의 질소 이중결합으로 환원 시키는 것을 포함하는 제1항의 아미노 구아니딘 화합물의 제조방법.화학식 VII화학식 VIII상기식에서 R1-6, Y, n, m, R7, R8, R9및 R10은 제1항에서 정의한 것과 같다.
- 제42항에 있어서, 아미노구아니딘이 염으로 제공되는 방법.
- 제42항에 있어서, 아미노구아니딘이 질산염으로 제공되는 방법.
- 제42항에 있어서, (a) 용매로서 알콜을 사용하여 주위 온도하에서 제1단계를 진행하고, (b)디옥산중의 4N HCl을 반응혼합물에 가하는 방법.
- 단백질 분해를 억제하는 데 효과적인 양의 제1항의 화합물과 약학적 허용 담체 또는 희석제를 포함하는 것인, 포유동물에서 단백질 분해를 억제하는 약학적 조성물.
- 제46항에 있어서, 트립신 유사 프로테아제를 억제하는 데 효과적인 양의 상기 화합물을 포함하는 것인 약학적 조성물.
- 제46항의 조성물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하여, 포유동물에서 단백질 분해를 억제하는 방법.
- 제48항에 있어서, 트립신 유사 프로테아제가 억제되는 방법.
- 제46항의 조성물을 포유동물에 투여하여 췌장염, 혈전증, 허혈증, 뇌졸증, 재발협착증, 폐기종, 또는 염증 질환을 치료하는 방법.
- 제46항의 조성물을 포유동물에 투여하여, 혈장중에서 트롬빈 유도 혈소판 응집 및 피브리노겐의 응괴를 억제하는 방법.
- 제1항의 화합물을 혈액에 첨가하는 것을 포함하여 혈액중에 트롬빈을 억제하는 방법.
- 제1항의 화합물을 혈액에 첨가하는 것을 포함하여 혈액 혈소판 응집물의 형성을 억제하는 방법.
- 제1항의 화합물을 혈액에 첨가하는 것을 포함하여 혈액중에 혈전 형성을 억제하는 방법.
- 혈액 수집, 혈액 순환, 및 혈액 보관에 사용되는 장치는 항응고제로서 상기 장치의 구조를 형성하는 1종 이상의 재료중에 매립되어 존재하거나 또는 그 재료에 물리적으로 연결되어 존재하는 거대분자 또는 화합물을 억제하는 유효량의 트롬빈을 포함하는 장치에 있어서, 상기 트롬빈 억제제로서 제1항의 화합물 1종 이상을 사용하는 것을 포함하는 장치.
- 제55항에 있어서, 상기 장치는 카테터, 혈액 투석 장치, 혈액 수집 주사기, 혈액 수집 튜브, 혈액선 또는 체외성 혈액 도관인 것을 특징으로 하는 장치.
- 제55항에 있어서, 상기 장치는 외과수술에 의해 포유동물내로 삽입가능한 스텐트(stent) 장치인 화합물.
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