JP2002510673A - プロテアーゼインビターとしての、ベンズアミドおよびスルホンアミド置換アミノグアニジンならびにアルコキシグアニジン - Google Patents

プロテアーゼインビターとしての、ベンズアミドおよびスルホンアミド置換アミノグアニジンならびにアルコキシグアニジン

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、アミノグアニジン化合物およびアルコキシグアニジン化合物に関し、これらの化合物には式（Ｉ）の化合物（ここで、ＸはＯまたはＮＨであり、Ｌは−Ｏ−または−ＳＯ2−であり、そして、Ｒ1−Ｒ4，Ｒ9−Ｒ19、Ｒa、Ｒb、Ｒ c、Ｙ、Ｚ、ｎおよびｍは本明細書中に示される）ならびに、その水和物、溶媒和物、または薬学的に受容可能な塩が挙げられ、これらは、トロンビンのようなタンパク質分解酵素を阻害する。また、式（Ｉ）の化合物を調製するための方法が記載される。特定の化合物は、直接的、選択的なトロンビンの阻害によって抗血栓活性を示すか、あるいは、抗血栓活性を有する化合物の形成に有用な中間体である。本発明は、哺乳動物における血液の血小板の損失の阻害、血液の血小板凝集の形成の阻害、フィブリンの形成の阻害、血栓形成の阻害、および塞栓形成の阻害のための組成物を包含する。本発明の化合物の別の使用は、抗凝固剤としてデバイスの製造に使用される材料に埋め込まれるか、あるいは物理的に結合されるかのいずれかであり、このデバイスは、血液採取、血液循環、および血液保存に使用される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の背景） （発明の分野） 本発明は、酵素インヒビターとして機能する新規な化合物、特にタンパク質分
解酵素の新規なクラスの非ペプチド性インヒビターに関する。
【０００２】 （関連技術） プロテアーゼは、タンパク質を単一の特定のペプチド結合で切断する酵素であ
る。プロテアーゼは４つの一般的なクラスに分類され得る：セリン、チオールま
たはシステイニル、酸またはアスパルチル、ならびにメタロプロテアーゼ（Ｃｕ
ｙｐｅｒｓら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５７：７０８６（１９８２））。プ
ロテアーゼは、種々の生物学的活性（例えば、消化、血餅の形成および溶解、増
殖ならびに外来の細胞および生物に対する免疫反応）に必須である。異常なタン
パク質分解は、ヒトおよび他の哺乳動物における多数の疾患状態に関連する。ヒ
ト好中球のプロテアーゼ、エラスターゼおよびカテプシンＧは、組織破壊によっ
て特徴づけられる疾患状態に寄与するものとして関係づけられてきた。これらの
疾患状態には、気腫、慢性関節リウマチ、角膜潰瘍および糸球体腎炎が挙げられ
る（Ｂａｒｒｅｔ， Ｅｎｚｙｍｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｓ Ｄｒｕｇｓ
，Ｓａｎｄｌｅｒ編，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐａｒｋ Ｐｒｅｓｓ，Ｂａｌｔ
ｉｍｏｒｅ，（１９８０））。さらなるプロテアーゼ（例えば、プラスミン、Ｃ
−１エステラーゼ、Ｃ−３コンバターゼ、ウロキナーゼ、プラスミノゲンアクチ
ベーター、アクロシン、およびカリクレイン）は、哺乳動物の正常な生物学的機
能において重要な役割を果たす。多くの場合、哺乳動物を治療的に処置する過程
において、１つ以上のタンパク質分解酵素の機能を破壊することは有益である。
【０００３】 セリンプロテアーゼには、エラスターゼ（ヒト白血球）、カテプシンＧ、プラ
スミン、Ｃ−１エステラーゼ、Ｃ−３コンバターゼ、ウロキナーゼ、プラスミノ
ゲンアクチベーター、アクロシン、キモトリプシン、トリプシン、トロンビン、
第Ｘａ因子およびカリクレインのような酵素が挙げられる。
【０００４】 ヒト白血球エラスターゼは、炎症の部位の多形核白血球によって放出され、従
って、多数の疾患状態に寄与する原因である。カテプシンＧは、別のヒト好中球
セリンプロテアーゼである。これらの酵素の活性を阻害する能力を有する化合物
は、痛風、慢性関節リウマチおよび他の炎症性疾患の処置、ならびに気腫の処置
に有用な抗炎症効果を有することが期待される。キモトリプシンおよびトリプシ
ンは消化酵素である。これらの酵素のインヒビターは、膵炎の処置に有用である
。ウロキナーゼおよびプラスミノゲンアクチベーターのインヒビターは、過剰な
細胞増殖疾患状態（例えば、良性前立腺肥大、前立腺ガンおよび乾癬）の処置に
有用である。
【０００５】 セリンプロテアーゼトロンビンは、止血および血栓症において中心的な役割を
占めており、そして多因子性タンパク質として、血小板、内皮細胞、平滑筋細胞
、白血球、心臓およびニューロンに対する多数の効果を誘導する（Ｔａｐｐａｒ
ｅｌｌｉら、Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅ
ｎｃｅｓ １４：３６６〜３７６（１９９３）；ＬｅｆｋｏｖｉｔｓおよびＴｏ
ｐｏｌ、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ９０（３）：１５２２〜１５３６（１９９４）
；Ｈａｒｋｅｒ、Ｂｌｏｏｄ Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｆｉｂｒｉｎ
ｏｌｙｓｉｓ ５（Ｓｕｐｐｌ １）：Ｓ４７〜Ｓ５８（１９９４））。内因性
経路（接触活性化）または外因性経路（血漿の非内皮表面への曝露、血管壁への
損傷または組織因子放出による活性化）のいずれかによる凝血カスケードの活性
化は、トロンビンに収束する一連の生化学的事象へ導く。トロンビンは、フィブ
リノゲンを切断して最終的に止血栓（血餅形成）に導き、細胞表面のトロンビン
レセプターの独特のタンパク質分解切断によって血小板を強力に活性化し（Ｃｏ
ｕｇｈｌｉｎ、Ｓｅｍｉｎａｒｓ ｉｎ Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ ３１（４）：
２７０−２７７（１９９４））、そしてフィードバック機構によってそれ自身の
生成を自己増殖する。従って、トロンビン機能のインヒビターは、心血管性およ
び非心血管性疾患の宿主に治療的な能力を有し、これには、以下が挙げられる：
心筋梗塞；不安定狭心症；発作；再狭窄；深静脈血栓症；外傷、敗血症または腫
瘍転移により引き起こされた汎発性血管内凝固症候群；血液透析；心肺バイパス
手術；成人呼吸窮迫症候群；エンドトキシンショック；慢性関節リウマチ；潰瘍
性大腸炎；硬化；転移；化学療法中の凝固能亢進；アルツハイマー病；ダウン症
候群；眼におけるフィブリン形成；および創傷治癒。他の使用には、カテーテル
、血液透析機器、血液採取のシリンジおよびチューブ、血液ラインならびにステ
ントのような、血液採取、血液循環、および血液保存に使用されるデバイスの製
造において使用される材料に埋め込まれるかまたは物理的に結合されるかのいず
れかである抗凝固剤としての上記トロンビンインヒビターの使用が挙げられる。
【０００６】 第Ｘａ因子は、凝固経路における別のセリンプロテアーゼである。第Ｘａ因子
は、リン脂質膜上の第Ｖａ因子およびカルシウムに関連し、それによりプロトロ
ンビナーゼ複合体を形成する。次いで、このプロトロンビナーゼ複合体は、プロ
トロンビンをトロンビンに変換する（Ｃｌａｅｓｏｎ，Ｂｌｏｏｄ Ｃｏａｇｕ
ｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｆｉｂｒｉｎｏｌｙｓｉｓ ５：４１１−４３６（１９
９４）；Ｈａｒｋｅｒ，Ｂｌｏｏｄ Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｆｉｂ
ｒｉｎｏｌｙｓｉｓ ５（Ｓｕｐｐｌ １）：Ｓ４７−Ｓ５８（１９９４））。
直接トロンビンインヒビターはさらに、顕著な新しいトロンビン産生を可能にす
るので、第Ｘａ因子のインヒビターは、直接的にトロンビンを阻害する薬剤以上
の利点を提供すると考えられている（ＬｅｆｋｏｖｉｔｓおよびＴｏｐｏｌ、Ｃ
ｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ９０（３）：１５２２−１５３６（１９９４）；Ｈａｒ
ｋｅｒ，Ｂｌｏｏｄ Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｆｉｂｒｉｎｏｌｙｓ
ｉｓ ５（Ｓｕｐｐｌ １）：Ｓ４７−Ｓ５８（１９９４））。
【０００７】 強力かつ選択的なプロテアーゼインヒビターであり、そして現在入手可能なプ
ロテアーゼインヒビターよりも高いバイオアベイラビリティおよび少ない副作用
を有する非ペプチド性化合物に対する必要が存在し続ける。従って、強力な阻害
能力および低い哺乳動物毒性によって特徴付けられる新規なクラスの強力なプロ
テアーゼインヒビターは、多数の哺乳動物のタンパク質分解性疾患状態の処置を
含む種々の状態に対して、潜在的に価値のある治療学的薬剤である。
【０００８】 （発明の要旨） 本発明は、式Ｉ（以下）を有する、新規な化合物に関する。式Ｉの化合物を調
製するためのプロセスもまた提供される。本発明の新規の化合物は、プロテアー
ゼ、特にトリプシン様セリンプロテアーゼ（例えば、キモトリプシン、トリプシ
ン、トロンビン、プラスミンおよび第Ｘａ因子）の強力なインヒビターである。
特定の化合物は、トロンビンの、直接的な選択的阻害を介して抗血栓活性を示す
か、または抗血栓活性を有する化合物の形成に有用な中間体である。
【０００９】 本発明は、哺乳動物において、血小板の損失を阻害し、血小板凝集の形成を阻
害し、フィブリンの形成を阻害し、血栓形成を阻害し、そして塞栓形成を阻害す
るための組成物を含み、これは、薬学的に受容可能なキャリア中に本発明の化合
物を含む。これらの組成物は、必要に応じて、抗凝固剤、抗血小板剤、および血
栓溶解剤を含み得る。本組成物は、所望の阻害をもたらすために、血液、血液製
剤、または哺乳動物の器官に添加され得る。
【００１０】 また、哺乳動物の異常なタンパク質分解を阻害または処置する方法、ならびに
心筋梗塞；不安定狭心症；発作；再狭窄；深静脈血栓症；外傷、敗血症または腫
瘍転移により引き起こされた汎発性血管内凝固症候群；血液透析；心肺バイパス
手術；成人呼吸窮迫症候群；エンドトキシンショック；慢性関節リウマチ；潰瘍
性大腸炎；硬化；転移；化学療法中の凝固能亢進；アルツハイマー病；ダウン症
候群；眼におけるフィブリン形成；および創傷治癒を処置する方法を提供する。
本発明の化合物の他の使用は、カテーテル、血液透析機器、血液採取のシリンジ
およびチューブ、血液ラインならびにステントのような、血液採取、血液循環、
および血液保存で使用されるデバイスの製造において使用される材料に埋め込ま
れるかまたは物理的に結合されるかのいずれかである抗凝固剤としてである。
【００１１】 本発明はまた、その表面に本発明の化合物を共有結合的または非共有結合的の
いずれかで結合することにより、哺乳動物における表面の血栓形成性を減少させ
る方法を含む。
【００１２】 （好ましい実施態様の詳細な説明） 本発明は、式Ｉを有する新規なクラスのベンズアミドおよびスルホンアミド誘
導体、あるいはその溶媒和物、水和物または薬学的に受容可能な塩に関する；
【００１３】
【化２３】 ここで： Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ2−を表し； Ｒ1は、以下の基
【００１４】
【化２４】 を表し； Ｒ2は、以下の基
【００１５】
【化２５】 を表すか； あるいはＲ1およびＲ2は、それらが結合される窒素原子と一緒になって３〜７
員環を形成し得、これらのいずれかは、さらなる窒素または酸素原子を含有し、
そして必要に応じてベンゾまたはピリド縮合され、上記環は好ましくは飽和であ
り、そして上記環は、環の炭素または窒素上のいずれかに、以下からなる群から
選択される１または２個の任意の置換基を有する：ハロゲン、ヒドロキシ、アシ
ルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、シクロアルキル、アルケニ
ル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアル（Ｃ1-4 ）アルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、ヒドロキシ
アルコキシアルキル、シアノ（Ｃ2-10）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ2-10）アルキ
ル、アルコキシ（Ｃ2-10）アルキル、アルコキシアルキル、モノ−およびジ−ア
ルキルアミノ（Ｃ2-10）アルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボ
キサミド、ホルミル、アルカノイル、アロイル、アラルカノイル、スルホニル、
アルキルスルホニル、アルコキシスルホニル、およびＮＲ13Ｒ14（Ｃ−置換の場
合）； Ｒ12は、水素、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルケニル、Ｃ3-7ヘテロ シクロアルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリ ール（これらの基は必要に応じて、Ｃ1-6アルキルまたはヒドロキシで置換され る）を表すか、あるいはＲ12は、ジアリールメチル、ジヘテロアリールメチル、
ジシクロアルキルメチルまたは（アリール）（ヘテロアリール）ＣＨ−を表し； ＺおよびＺ’は独立して、結合、Ｃ1-6アルキル鎖、Ｃ3-6アルケニル鎖、また
はＣ3-6アルキニル鎖を表し、ここで１または２個の窒素、酸素、または硫黄原 子が、各鎖の中に必要に応じて含まれ得、そしてこれらの鎖は必要に応じて、ハ
ロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキ シ（Ｃ1-6）アルキル、Ｃ1-6アシルオキシ、ＮＲ13Ｒ14、ＮＨＣＯＲ15、ＮＨＳ
Ｏ2Ｒ16、ＣＯＲ15、ＣＯ2Ｒ15、ＣＯＮＲ13Ｒ14およびＳＯ2ＮＲ17Ｒ18から選 択される１個以上の基により置換され； 但し、Ｒ1またはＲ2の一方が、Ｃ3-8アルキル、シクロアルキル、Ｃ3-8アルケ
ニル、Ｃ3-8アルキニル、アリール、アラルキルまたはヘテロアリール（任意の これらは必要に応じて置換される）である場合、Ｒ1またはＲ2の他方は、水素、
アルキル、アラルキル、アリール、ヒドロキシ（Ｃ2-10）アルキル、アミノ（Ｃ 2-10 ）アルキル、モノアルキルアミノ（Ｃ2-10）アルキル、ジアルキルアミノ（
Ｃ2-10）アルキルまたはカルボキシアルキル以外である； Ｒ13〜Ｒ16は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ2-6アルケニ ル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ6-10アリール、モノ−またはジ−ヒドロキシ（Ｃ6-10 ）アリール、Ｃ6-10アル（Ｃ1-4）アルキル、ピリジル、ピリジル（Ｃ1-4）アル
キル、カルボキシ（Ｃ1-6）−アルキル、Ｃ1-4アルコキシカルボニル（Ｃ1-4） アルキル、シアノ（Ｃ2-6）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ2-6）アルキル、Ｃ1-4ア ルコキシ（Ｃ2-6）アルキル、モノ−およびジ−（Ｃ1-4）アルキルアミノ（Ｃ2- 6 ）アルキルを表すか； あるいはＲ13およびＲ14が、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル環を形成するか、 またはＲ16はさらに、トリフルオロメチルを表し得； Ｒ17およびＲ18は独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ 2-6 アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アル（Ｃ1-4）アル キル、ピリジル、ピリジル（Ｃ1-4）アルキル、カルボキシ（Ｃ1-6）アルキル、
Ｃ1-4アルコキシカルボニル（Ｃ1-4）アルキル、シアノ（Ｃ2-6）アルキル、ヒ ドロキシ（Ｃ2-6）アルキル、Ｃ1-4アルコキシ（Ｃ2-6）アルキル、ならびにモ ノ−およびジ−（Ｃ1-4）アルキルアミノ（Ｃ2-6）アルキルからなる群から選択
されるか、 またはＲ17およびＲ18は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、Ｎ−
モルホリノスルホニル、Ｎ−ピペラジニルスルホニル（必要に応じて、Ｃ1-6ア ルキル、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール（Ｃ1-6）
アルキル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ6-10アリールスルホニル、Ｃ1-6アルキ
ルカルボニル、モルホリノまたはＣ6-10アリールカルボニルでＮ’置換される）
、Ｎ−ピロリルスルホニル、Ｎ−ピペリジニルスルホニル、Ｎ−ピロリジニルス
ルホニル、Ｎ−ジヒドロピリジルスルホニル、Ｎ−インドリルスルホニルからな
る群から選択される複素環式環を形成し得、ここで上記複素環式環は必要に応じ
てＣ−置換され得る； Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、
アルケニル、アルキニル、必要に応じて置換されるアリール、必要に応じて置換
されるアラルキル、必要に応じて置換されるヘテロアリール、トリフルオロメチ
ル、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、カルボキサミド、−ＣＯ 2 ＲX、−ＣＨ2ＯＲXまたは−ＯＲXの１つであるか、あるいは隣接する炭素原子 に存在する場合、Ｒ3およびＲ4はまた、一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−または−（ＣＨ2）q−の１つを形成し得（ここで、ｑは２〜６である）、そ
してＲ5およびＲ6は、上記に定義した通りである； ＲXは各々の場合、独立して、水素、アルキルまたはシクロアルキルの１つで あり、ここで上記アルキルまたはシクロアルキル基は必要に応じて１個以上の不
飽和を有し得； Ｙは、−Ｏ−、−ＮＲ19−、−Ｓ−、−ＣＨＲ19−または共有結合の１つであ
り； Ｒ19は各々の場合、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、ベンジル、フェニル、 Ｃ2-10ヒドロキシアルキル、Ｃ2-10アミノアルキル、Ｃ1-4モノアルキルアミノ （Ｃ2-8）アルキル、Ｃ1-4ジアルキルアミノ（Ｃ2-8）アルキルまたはＣ2-10カ ルボキシアルキルであり； Ｒ7は、水素、アルキル、アラルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、アミ ノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、カルボ
キシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アリールオキシ、ヘテ
ロアリールオキシ、あるいはモノ−またはジ−アルキルアミノの１つであり、但
し、Ｒ7がヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アリールオキシ、ヘテロア リールオキシ、あるいはモノ−またはジ−アルキルアミノである場合、ｎは０以
外である； Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は、各々独立して、水素、アルキル、アラルキル、アリー
ル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジア
ルキルアミノアルキルまたはカルボキシアルキルの１つであるか； または、Ｒ7およびＲ8は一緒になって、−（ＣＨ2）y−を形成し、ここで、ｙ
は０（結合）、１または２であり、一方、Ｒ9およびＲ10は上記に定義した通り であるか；あるいは、Ｒ7およびＲ10は一緒になって、−（ＣＨ2）t−を形成し 、ここで、ｔは０（結合）、または１〜８であり、一方、Ｒ8およびＲ9は、上記
に定義した通りであるか；あるいは、Ｒ8およびＲ9は一緒になって、−（ＣＨ2 ）r−を形成し、ここで、ｒは２〜８であり、一方、Ｒ7およびＲ10は、上記に定
義した通りである； Ｘは酸素またはＮＨであり； Ｒ11は、水素、アルキル、アラルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、アミ
ノアルキル、モノアルキルアミノ（Ｃ2-10）アルキル、ジアルキルアミノ（Ｃ2- 10 ）アルキルまたはカルボキシアルキルの１つであり； Ｒa、ＲbおよびＲcは独立して、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、 アリールオキシ、アラルコキシ、アルコキシカルボニルオキシ、シアノまたは−
ＣＯ2Ｒwであり； Ｒwは、アルキル、トリクロロエチル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル 、
【００１６】
【化２６】 であり、 ここで、ＲdおよびＲeは独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニルまた
はフェニルであり、Ｒfは水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニルまたはフェニ ルであり、Ｒgは水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニルまたはフェニルであり 、そしてＲhはアラルキルまたはＣ1-6アルキルであり； ｎは０〜８であり；そして ｍは０〜４である。
【００１７】 部分−Ｌ−ＮＲ1Ｒ2は、Ｙに対してｏ−、ｍ−またはｐ−位でベンゼン環に結
合され、ｍ−位が好ましい。
【００１８】 好ましくは、これらの化合物は、以下の式Ｉａの構造を有する：
【００１９】
【化２７】 ここで、各々の基は、上記式Ｉについて定義した通りである。
【００２０】 Ｒ2が以下の基：
【００２１】
【化２８】 を表す一般式Ｉおよび一般式Ｉａを参照すると、 Ｚ’は適切には、Ｃ3-6アルケニル（例えば、アリル）、またはＣ1-6アルキル
（例えば、メチル、エチル、プロピルまたはペンチル）であり、これは、必要に
応じてその鎖の中に酸素基（ｏｘｙｇｅｎ ｇｒｏｕｐ）を含有し、そして必要
に応じて、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルコキシ、ＮＨＳＯ2Ｒ16、ＣＯ2Ｒ15、ＣＯＮ Ｒ13Ｒ14またはＳＯ2ＮＲ17Ｒ18から選択される基により置換され、そしてＲ12 は適切には、水素、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル（例えば、ピロリジンまたはモ ルホリン）、アリール（例えば、必要に応じてＣＯ2Ｒ15により置換されるフェ ニル）、またはヘテロアリール（例えば、ヒドロキシにより必要に応じて置換さ
れるオキサジアゾール、トリアゾール、または必要に応じてＣ1-6アルキルによ り置換されるテトラゾール）である。
【００２２】 Ｒ1が以下の基：
【００２３】
【化２９】 を表す一般式Ｉおよび一般式Ｉａを参照すると、 Ｚは適切には、結合またはＣ1-6アルキル基（例えば、メチル、イソプロピル またはイソブチル）であり、そしてＲ12は適切には、水素、Ｃ3-7シクロアルキ ル、アリール、またはヘテロアリールを表す。Ｚが結合を表す場合、Ｒ12は好ま
しくは、必要に応じて置換されるフェニル、Ｃ3-7シクロアルキル（例えば、シ クロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）、ジフェニルメチルまたは
ジシクロヘキシルメチルである。ＺがＣ1-4アルキル基を表す場合、Ｒ12は好ま しくは、水素、シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、またはヘテロアリ
ール（例えば、チエニルまたはフリル）である。
【００２４】 Ｒ12の有用な値（ｖａｌｕｅ）には、Ｃ6-10アリール、ピリジニル、チオフェ
ニル（すなわち、チオフェン）、キナゾリニル、キノリニル、イソキノリニルま
たはテトラヒドロキノリニルが挙げられ、任意のこれらの基は、必要に応じて、
以下の１または２個により置換される：ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチ
ル、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アミノアルキル、Ｃ1-6 アミノアルコキシ、アミノ、モノ（Ｃ1-4）アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-4）アルキ
ルアミノ、Ｃ2-6アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ2-6アルコキシカルボニル、カ
ルボキシ、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル、Ｃ2-6ヒドロキシアルコキシ、Ｃ2-10モノ
（カルボキシアルキル）アミノ、ビス（Ｃ2-10カルボキシアルキル）アミノ、Ｃ 6-14 アル（Ｃ1-6）アルコキシカルボニル、Ｃ2-6アルキニルカルボニル、Ｃ1-6 アルキルスルホニル、Ｃ2-6アルケニルスルホニル、Ｃ2-6アルキニルスルホニル
、Ｃ1-6アルキルスルフィニル、Ｃ1-6アルキルスルホンアミド、アミジノ、グア
ニジノ、Ｃ1-6アルキルイミノアミノ、ホルミルイミノアミノ、Ｃ2-6カルボキシ
アルコキシ、Ｃ2-6カルボキシアルキル、カルボキシアルキルアミノ、シアノ、 トリフルオロメトキシ、ペルフルオロエトキシ、Ｃ1-6アシルオキシおよびＲ17 Ｒ18ＮＳＯ2−、 ここで、Ｒ17およびＲ18は独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアル
キル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アル（Ｃ1- 4 ）アルキル、ピリジル、ピリジル（Ｃ1-4）アルキル、カルボキシ（Ｃ1-6）ア ルキル、Ｃ1-4アルコキシカルボニル（Ｃ1-4）アルキル、シアノ（Ｃ2-6）アル キル、ヒドロキシ（Ｃ2-6）アルキル、Ｃ1-4アルコキシ（Ｃ2-6）アルキル、モ ノ−およびジ−（Ｃ1-4）アルキルアミノ（Ｃ2-6）アルキルからなる群から選択
されるか、またはＲ17およびＲ18は、それらが結合される窒素原子と一緒になっ
て、Ｎ−モルホリノスルホニル、Ｎ−ピペラジニルスルホニル（必要に応じて、
Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール（
Ｃ1-6）アルキル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ6-10アリールスルホニル、Ｃ1- 6 アルキルカルボニル、モルホリノまたはＣ6-10アリールカルボニルでＮ’置換 される）、Ｎ−ピロリルスルホニル、Ｎ−ピペリジニルスルホニル、Ｎ−ピロリ
ジニルスルホニル、Ｎ−ジヒドロピリジルスルホニル、Ｎ−インドリルスルホニ
ルからなる群から選択される複素環式環を形成し得、ここで上記複素環式環は必
要に応じて、ヒドロキシ、Ｃ1-8アルカノイルオキシ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ6-10 アリールオキシ、アミノ、モノ−およびジ−Ｃ1-6アルキルアミノ、Ｃ1-8アルカ
ノイルアミノ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10 アル（Ｃ1-4）アルキル、複素環、ヘテロシクロアルキル、カルボキシ（Ｃ1-6）
アルキル、Ｃ1-4アルコキシカルボニル（Ｃ1-4）アルキル、シアノ（Ｃ2-6）ア ルキル、ヒドロキシ（Ｃ2-6）アルキル、Ｃ1-4アルコキシ（Ｃ2-6）アルキル、 モノ−およびジ−（Ｃ1-4）アルキルアミノ（Ｃ2-6）アルキル、カルボキシ、Ｃ 1-6 アルコキシカルボニル、カルボキサミド、ホルミル、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ 6-10 アロイル、Ｃ6-10アル（Ｃ1-4）アルカノイル、スルホニル、Ｃ1-6アルキル
スルホニル、Ｃ1-6アルコキシスルホニル、スルホンアミド、ホスホニル、ホス ホルアミドまたはホスフィニルの１または２個で置換され得る。
【００２５】 Ｒ12はさらに好ましくは、フェニル、ナフチル、ピリジル、チオフェニル、キ
ノリニルまたはイソキノリニルの１つであり、必要に応じてクロロ、メトキシ、
メチル、トリフルオロメチル、フェニル、シアノ、ニトロ、アミノ、ジメチルア
ミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニルまたはＲ17Ｒ18ＮＳＯ2−の１ または２個により置換され、ここで、Ｒ17およびＲ18は、上記に定義した通りで
ある。
【００２６】 Ｒ1およびＲ2の特に好ましい組み合わせは、以下を含む： （Ａ）Ｒ1およびＲ2は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、Ｃ3-7 ヘテロシクロアルキルまたはＣ3-7ヘテロシクロアルケニル基を形成し、必要に 応じてベンゾ縮合し、そして必要に応じて酸素原子またはさらなる窒素原子を含
み、そしてこれは、必要に応じて、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキ
シ、Ｃ2-6アルコキシカルボニル、ホルミル、（Ｃ6-10）アル（Ｃ1-4）アルキル
、Ｃ6-10アリール、ピリジル、ヒドロキシアルコキシアルキル、ハロゲン、また
はＮＲ13Ｒ14で置換され得る：あるいは、 （Ｂ）Ｒ1はＣ3-7シクロアルキルまたはＣ3-7シクロアルケニルであり、これ らはいずれも必要に応じて、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、ハ
ロゲン、カルボン酸、Ｃ1-4カルボン酸エステル基、またはＮＲ13Ｒ14で置換さ れ、そしてＲ2はＣ3-6アルキルまたはＣ3-6アルキニルであり、これらはいずれ も必要に応じて、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、ハロゲン、カ
ルボン酸、Ｃ1-4カルボン酸エステル基、またはＮＲ13Ｒ14で置換され；あるい は、 （Ｃ）Ｒ1は、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル（Ｃ1-6）アルキル、Ｃ3-7ヘテロシ
クロアルケニル（Ｃ1-6）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ1-6）アルキル、Ｃ3-7 ヘテロシクロアルキル（Ｃ3-6）アルケニル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルケニル（Ｃ 3-6 ）アルケニル、ヘテロアリール（Ｃ3-6）アルケニル、Ｃ3-7ヘテロシクロア ルキル（Ｃ3-6）アルキニル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルケニル（Ｃ3-6）アルキニ ル、ヘテロアリール（Ｃ3-6）アルキニル、ジ（Ｃ5-10アリール）（Ｃ1-3）アル
キル、ジ（Ｃ3-8シクロアルキル）（Ｃ1-3）アルキルまたはジ（Ｃ3-8シクロア ルケニル）（Ｃ1-3）アルキルであり、これらはいずれも必要に応じて、Ｃ1-6ア
ルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、ハロゲン、カルボン酸、Ｃ1-4カルボン
酸エステル基、またはＮＲ13Ｒ14で置換され；そして、 Ｒ2は、以下の基であり、
【００２７】
【化３０】 ここで、Ｒ12およびＺ’は上記の値（ｖａｌｕｅ）および上で定義された好まし
い値を有する。
【００２８】 Ｒ3は、水素、Ｃ1-3アルキル、ハロゲン、またはＣ1-2アルコキシを表し得る 。Ｒ3は、好ましくは、Ｃ1-3アルキル（例えば、メチル）、またはハロゲン（例
えば、塩素または臭素）である。
【００２９】 Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、独立して、水素、またはハロゲンを表し得る。Ｒ4、Ｒ 5 おおびＲ6は、好ましくは、水素、またはハロゲン（例えば、フッ素）である。
【００３０】 Ｙの好ましい値は、二価の酸素（−Ｏ−）、−ＮＲ19−または共有結合であり
、最も好ましくは、−Ｏ−である。
【００３１】 Ｒ19の好ましい値は、水素、Ｃ1-6アルキルおよびＣ3-6シクロアルキルである
。
【００３２】 Ｒ11の好ましい値は、水素、Ｃ1-6アルキル、またはＣ6-10アル（Ｃ1-6）アル
キルである。
【００３３】 Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10の好ましい値は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、
Ｃ6-10アル（Ｃ1-6）アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ2-10ヒドロキシアルキルま たはＣ2-7カルボキシアルキルのうちの１つである。Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10の
有用な値は、水素、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、ベンジル、フェニ
ルエチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブ
チル、２−カルボキシメチル、３−カルボキシエチルおよび４−カルボキシプロ
ピルを含む。さらなる好ましい化合物は、Ｒ7およびＲ8が一緒になって−（ＣＨ 2 ）y−（ここでｙは最も好ましくは２である）を形成する化合物である。好まし
い化合物の別の基は、Ｒ8およびＲ9が一緒になって−（ＣＨ2）r−（ここでｒは
最も好ましくは２である）を形成する基である。
【００３４】 Ｘの好ましい値はＯである。
【００３５】 式ＩのＲa、ＲbおよびＲcの好ましい値は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル
、Ｃ1-6アルコキシ、シアノまたは−ＣＯ2Ｒwであり、ここで、Ｒwは、それぞれ
の場合で、好ましくは、Ｃ1-4アルキル、Ｃ4-7シクロアルキルまたはベンジルオ
キシカルボニルのうちの１つである。Ｒa、ＲbおよびＲcの適切な値には、水素 、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、
シアノ、−ＣＯ2ＣＨ3、−ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3および−ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3が挙 げられる。最も好ましい実施態様では、Ｒa、ＲbおよびＲcはそれぞれ水素であ る。
【００３６】 またＲa、ＲbおよびＲcの好ましいものは、基−ＣＯ2Ｒwであり、ここでＲwが
以下のうちの１つであり、
【００３７】
【化３１】 ここで、Ｒd−Ｒhは上記に定義される。Ｒa、ＲbおよびＲcが−ＣＯ2Ｒw（Ｒwが
これらの部分のうちの一方のうちの１つである）である場合、得られた化合物は
、所望の処方物およびバイオアベイラビリティー特性を有するプロドラッグであ
る。Ｒd、ＲeおよびＲgの各々について好ましい値は、水素であり、Ｒfはメチル
であり、Ｒhについて好ましい値にはベンジルおよびｔｅｒｔ−ブチルが挙げら れる。
【００３８】 式Ｉのｎの好ましい値は、０〜６、より好ましくは０〜４、最も好ましくは０
、１または２を含む。ｍの好ましい値は、０〜４、より好ましくは０、１、２ま
たは３を含む。
【００３９】 本発明の範囲内に入る化合物の好ましいグループは、式Ｉａの化合物を含み、
ここで： （Ａ）Ｒ1およびＲ2は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、Ｃ3-7 ヘテロシクロアルキルまたはＣ3-7ヘテロシクロアルケニル基を形成し、必要に 応じてベンゾ縮合し、そして必要に応じて酸素原子またはさらなる窒素原子を含
み、そしてこれは、必要に応じて、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキ
シ、Ｃ2-6アルコキシカルボニル、ホルミル、（Ｃ6-10）アル（Ｃ1-4）アルキル
、Ｃ6-10アリール、ピリジル、ヒドロキシアルコキシアルキル、ハロゲン、また
はＮＲ13Ｒ14で置換され得る：あるいは、 （Ｂ）Ｒ1はＣ3-7シクロアルキルまたはＣ3-7シクロアルケニルであり、これ らはいずれも必要に応じて、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、ハ
ロゲン、カルボン酸、Ｃ1-4カルボン酸エステル基、またはＮＲ13Ｒ14で置換さ れ、そしてＲ2はＣ3-6アルケニルまたはＣ3-6アルキニルであり、これらはいず れも必要に応じて、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、ハロゲン、
カルボン酸、Ｃ1-4カルボン酸エステル基、またはＮＲ13Ｒ14で置換され；ある いは、 （Ｃ）Ｒ1は、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル（Ｃ1-6）アルキル、Ｃ3-7ヘテロシ
クロアルケニル（Ｃ1-6）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ1-6）アルキル、Ｃ3-7 ヘテロシクロアルキル（Ｃ3-6）アルケニル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルケニル（Ｃ 3-6 ）アルケニル、ヘテロアリール（Ｃ3-6）アルケニル、Ｃ3-7ヘテロシクロア ルキル（Ｃ3-6）アルキニル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルケニル（Ｃ3-6）アルキニ ル、ヘテロアリール（Ｃ3-6）アルキニル、ジ（Ｃ5-10アリール）（Ｃ1-3）アル
キル、ジ（Ｃ3-8シクロアルキル）（Ｃ1-3）アルキルまたはジ（Ｃ3-8シクロア ルケニル）（Ｃ1-3）アルキルであり、これらはいずれも必要に応じて、Ｃ1-6ア
ルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、ハロゲン、カルボン酸、Ｃ1-4カルボン
酸エステル基、またはＮＲ13Ｒ14で置換され；そして、 Ｒ2は、以下の基であり、
【００４０】
【化３２】 ここで、Ｒ12およびＺ’は上記の値および上で定義された好ましい値を有する。
【００４１】 Ｒ13およびＲ14は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、
Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-1アル（Ｃ1-4）アル
キル、ピリジル、ピリジル（Ｃ1-4）アルキル、カルボキシ（Ｃ1-6）−アルキル
、Ｃ1-4アルコキシカルボニル（Ｃ1-4）アルキル、シアノ（Ｃ2-6）アルキル、 ヒドロキシ（Ｃ2-6）アルキル、Ｃ1-4アルコキシ（Ｃ2-6）アルキル、モノ−（ Ｃ1-4）アルキルアミノ（Ｃ2-6）アルキルおよびジ−（Ｃ1-4）アルキルアミノ （Ｃ2-6）アルキルを表し； あるいは、Ｒ13およびＲ14はＣ3-7ヘテロシクロアルキル環を形成し； Ｒ3は、水素、Ｃ1-3アルキル、ハロゲンまたはＣ1-2アルコキシであり； Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、水素またはハロゲンであり； Ｙは、−Ｏ−であり； Ｒa、ＲbおよびＲcは、それぞれ、水素、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4 アルコキシ、フェノキシ、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル、ベンジルオキシカ ルボニル、シアノ、
【００４２】
【化３３】 のうちの１つであり、 ここで、Ｒhは、ベンジル、メチル、エチル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチルま たはｔ−ブチルであり、そしてここでＲfは、水素またはＣ1-6アルキルであり： Ｒ11は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アル（Ｃ1-6）アルキル、Ｃ6-10アリー
ル、Ｃ2-10ヒドロキシアルキル、Ｃ2-10アミノアルキル、モノ（Ｃ1-4）アルキ ルアミノ（Ｃ2-8）アルキル、ジ（Ｃ1-4）アルキルアミノ（Ｃ2-8）アルキルま たはＣ2-10カルボキシアルキルのうちの１つであり； Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-10カルボ
キシアルキルまたはＣ2-10ヒドロキシアルキルのうちの１つであり、あるいはＲ 7 およびＲ8は一緒になって−（ＣＨ2）y−（ここで、ｙは０、１または２である
）を形成し、一方、Ｒ9およびＲ10は上記のように定義され；あるいは、Ｒ7およ
びＲ10は一緒になって−（ＣＨ2）t−（ここで、ｔは０（結合）、１、２または
３である）を形成し、一方、Ｒ8およびＲ9は上記のように定義され；あるいはＲ 8 およびＲ9は一緒になって−（ＣＨ2）r−（ここで、ｒは２、３または４である
）を形成し、一方Ｒ7およびＲ10は上記のように定義され； Ｒ20は、水素であるか、あるいは、必要に応じてアミノ、モノ（Ｃ1-4）アル キルアミノ、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、フェニル、Ｃ1-4アル
キルオキシカルボニル、Ｃ6-10アル（Ｃ1-4）アルコキシカルボニル、Ｃ1-6アシ
ルアミノ、シアノまたはトリフルオロメチルで置換されるＣ1-10アルキルであり
； ｎは、０〜４であり；そしてｍは、０〜４である。
【００４３】 化合物の特に好ましいグループは、式Ｉａの化合物を含み、ここで： Ｒ1は、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであり； Ｒ2は、アリル、ジフェニルメチルまたはジシクロヘキシルメチルであり； Ｒ3は、水素、メチル、クロロまたはＣ1−Ｃ2アルコキシであり； Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、水素またはハロゲンであり； Ｙは、−Ｏ−であり； Ｒa、ＲbおよびＲcは、水素、ヒドロキシ、
【００４４】
【化３４】 であり、 ここで、Ｒhは、ベンジルまたはｔ−ブチルであり、そしてここでＲfは、水素ま
たはメチルであり； Ｒ11は、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4ヒドロキシアルキル、Ｃ2-4カルボキシ アルキル、Ｃ2-4アミノアルキル、ジメチルアミノ（Ｃ2-8）アルキル、またはメ
チルアミノ（Ｃ2-8）アルキルであり； Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-10ヒドロ
キシアルキルまたはＣ2-10カルボキシアルキルのうちの１つであり、あるいは、
Ｒ7およびＲ8が一緒になって−（ＣＨ2）y−（ここで、ｙは０、１または２であ
る）を形成し、一方、Ｒ9およびＲ10は上記のように定義され；あるいは、Ｒ7お
よびＲ10は一緒になって−（ＣＨ2）q−（ここで、ｑは０（結合）、あるいは１
、２または３である）を形成し、一方、Ｒ8およびＲ9は上記のように定義され；
あるいは、Ｒ8およびＲ9は一緒になって−（ＣＨ2）r−（ここで、ｒは２、３ま
たは４である）を形成し、一方、Ｒ7およびＲ10は、上記のように定義され； Ｘは、−Ｏ−であり； ｎは、０〜４であり；そして、 ｍは、０、１、２または３である。
【００４５】 式Ｉの化合物の特に好ましいサブクラスは、以下の式ＩＩａおよびＩＩｂの化
合物、あるいはそれらの溶媒和物、水和物、薬学的に受容可能な塩またはプロド
ラッグによって定義される：
【００４６】
【化３５】 Ｒ1Aは、以下の基を表す：
【００４７】
【化３６】 ここで、ＺAは、結合またはＣ1-6アルキルを表し；そしてＲ12Aは、水素、Ｃ3 -7 シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、必要に応じてハロゲンで置換されるアリ ール、ヒドロキシ、ヘテロアリール、ジフェニルメチルまたはジシクロヘキシル
メチルを表し； Ｒ2Aは、以下の基を表す：
【００４８】
【化３７】 ここで、ＺBは、必要に応じてＣＯ2Ｒ15またはＣＯＲ15で置換されるＣ3-6ア ルケニルまたはＣ1-6アルキルを表し；Ｒ12Bは、水素、Ｃ1-6アルコキシ、モノ −Ｃ1-3アルキルアミノ、ジ−Ｃ1-3アルキルアミノ、ＣＯ2Ｒ15で置換されてい るフェニル、ヒドロキシ基で置換されているオキサジアゾール、または置換され
ていないＣ−結合テトラゾール基を表し；そしてＲ15は、Ｃ1-3アルキルまたは モノ−ヒドロキシフェニルまたはジ−ヒドロキシフェニルであり； あるいは、Ｒ1AおよびＲ2Aは、それらが結合される窒素原子と一緒になって、
３〜７員環を形成し得、これはいずれもさらなる窒素または酸素原子を含み、そ
してこれは、必要に応じて、ベンゾまたはピリド縮合され、この環は好ましくは
飽和されており、そしてこの環は、環の炭素または環の窒素のいずれかにおいて
、１または２個の任意の置換基を有し、これらの置換基は以下からなる群より選
択される：ハロゲン、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ
、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル
、ヘテロアリール、ヘテロアル（Ｃ1-4）アルキル、カルボキシアルキル、アル コキシカルボニルアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、シアノ（Ｃ2-10）
アルキル、ヒドロキシ（Ｃ2-10）アルキル、アルコキシ（Ｃ2-10）アルキル、ア
ルコキシアルキル、モノ−アルキルアミノ（Ｃ2-10）アルキル、ジ−アルキルア
ミノ（Ｃ2-10）アルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボキサミド
、ホルミル、アルカノイル、アロイル、アラルカノイル、スルホニル、アルキル
スルホニル、アルコキシスルホニル、およびＮＲ13Ｒ14（Ｃ−置換の場合）； Ｒ3Aは、Ｃ1-3アルキルまたはハロゲン、好ましくはクロロ、ブロモまたはメ チルを表し； Ｒ11Aは、水素、Ｃ6-10アル（Ｃ1-4）アルキルまたはＣ1-4アルキルを表し； Ｒa、ＲbおよびＲcは、水素であり； ａは、０〜８、好ましくは０、１、２または３であり；そしてｂは０〜８、好
ましくは１、２または３である。
【００４９】 化合物のなおより特に好ましいグループは、式ＩＩａの化合物を含み、ここで
： Ｒ1Aは、以下の基を表す：
【００５０】
【化３８】 ＺAは、結合またはＣ1-6アルキルを表し；そしてＲ12Aは、水素、Ｃ3-7シクロ
アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、必要に応じてハロゲンまたはヒドロキシで置換さ れるアリール、あるいはヘテロアリールを表し； Ｒ2Aは、以下の基を表す：
【００５１】
【化３９】 ここで、ＺBは、必要に応じてＣＯ2Ｒ15またはＣＯＲ15で置換されるＣ3-6ア ルケニルまたはＣ1-6アルキルを表し；Ｒ12Bは、水素、Ｃ1-6アルコキシ、モノ −Ｃ1-3アルキルアミノまたはジ−Ｃ1-3アルキルアミノを表し；そしてＲ15は、
Ｃ1-3アルキルまたはモノ−ヒドロキシフェニルまたはジ−ヒドロキシフェニル であり； あるいは、Ｒ1AおよびＲ2Aは、それらが結合される窒素原子と一緒になって、
Ｃ3-7ヘテロシクロアルキルまたはＣ3-7ヘテロシクロアルケニル基を形成し、必
要に応じてベンゾ縮合され、そして必要に応じて酸素原子またはさらなる窒素原
子を含み、そしてこれらは必要に応じて以下で置換され得る：Ｃ1-6アルキル、 ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ2-6アルコキシカルボニル、ホルミル、（Ｃ6- 10 ）アル（Ｃ1-4）アルキル、Ｃ6-10アリール、ピリジル、ヒドロキシ（Ｃ1-4）
アルコキシ（Ｃ1-4）アルキル、ハロゲン、またはＮＲ13Ｒ14（ここでＲ13およ びＲ14は上記で定義される通りである）； Ｒ3Aは、ハロゲン、好ましくはクロロを表し； ＸAは、−Ｏ−であり； Ｒ11Aは、水素、Ｃ6-10アル（Ｃ1-4）アルキルまたはＣ1-4アルキルであり； Ｒa、ＲbおよびＲcは、水素であり；そして、 ａは、１である。
【００５２】 本発明の化合物の非制限的な例には、以下が挙げられる：［３−｛５−クロロ
−３−（Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−［プロプ−２−エニル］アミノカルボニル）
フェノキシ｝プロポキシアミノ］カルボキサミジンヒドロクロリド、［３−｛５
−クロロ−３−（４−ベンジルピペリジニルカルボニル）フェノキシ｝プロポキ
シアミノ］カルボキサミジントリフルオロアセテート、［３−｛５−クロロ−３
−（Ｎ，Ｎ−ビス［２−メトキシエチル］アミノカルボニル）フェノキシ｝プロ
ポキシアミノ］カルボキサミジントリフルオロアセテート、［３−｛５−クロロ
−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−［２−｛２−ピリジル｝エチル］アミノカルボニル）
フェノキシ｝プロポキシアミノ］カルボキサミジントリフルオロアセテート、［
３−｛５−クロロ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−［３−ピリジルメチル］アミノカル
ボニル）フェノキシ｝プロポキシアミノ］カルボキサミジントリフルオロアセテ
ート、［３−｛５−クロロ−３−（Ｎ−エチル−Ｎ−［４−ピリジルメチル］ア
ミノカルボニル）フェノキシ｝プロポキシアミノ］カルボキサミジントリフルオ
ロアセテート、エチル２−［５−｛３−（アミジノアミノオキシ）プロポキシ｝
−３−クロロフェニル］−Ｎ−｛２−ピリジルメチル｝アミノカルボニル］アセ
テートトリフルオロアセテート、メチル２−［５−｛３−（アミジノアミノオキ
シ）プロポキシ｝−３−クロロフェニル］−Ｎ−｛２−ピリジルメチル｝アミノ
カルボニル］アセテートトリフルオロアセテート、［３−｛５−クロロ−３−（
［２−｛３，４−ジヒドロキシフェニル｝−２−オキソエチル］−Ｎ−メチルア
ミノカルボニル）フェノキシ｝プロポキシアミノ］カルボキサミジントリフルオ
ロアセテート、［３−｛５−クロロ−３−（Ｎ−［２−｛ジメチルアミノ｝エチ
ル］−Ｎ−エチルアミノカルボニル）フェノキシ｝プロポキシアミノ］カルボキ
サミジントリフルオロアセテート、［３−｛５−クロロ−３−（４−ホルミルピ
ペラジニルカルボニル）フェノキシ｝プロポキシアミノ］カルボキサミジントリ
フルオロアセテート、［３−｛５−クロロ−３−（４−フェニルピペラジニルカ
ルボニル）フェノキシ｝プロポキシアミノ］カルボキサミジントリフルオロアセ
テート、［３−｛５−クロロ−３−（４−ベンジルピペラジニルカルボニル）フ
ェノキシ｝プロポキシアミノ］カルボキサミジントリフルオロアセテート、［３
−｛５−クロロ−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェノキシ｝プロ
ポキシアミノ］カルボキサミジントリフルオロアセテート、［３−｛５−クロロ
−３−（ピペリジニルカルボニル）フェノキシ｝プロポキシアミノ］カルボキサ
ミジントリフルオロアセテート、［３−｛５−クロロ−３−（４−［２−ピリジ
ル］ピペラジニルカルボニル）フェノキシ｝プロポキシアミノ］カルボキサミジ
ントリフルオロアセテート、［３−｛５−クロロ−３−（４−［４−ピリジル］
ピペラジニルカルボニル）フェノキシ｝プロポキシアミノ］カルボキサミジント
リフルオロアセテート、［３−｛５−クロロ−３−（２−［１，２，３，４−テ
トラヒドロ］イソキノリニルカルボニル）フェノキシ｝プロポキシアミノ］カル
ボキサミジントリフルオロアセテート、［３−｛５−クロロ−３−（アザペルヒ
ドロエピニルカルボニル）フェノキシ｝プロポキシアミノ］カルボキサミジント
リフルオロアセテート、エチル３−（｛５−［３−（アミジノアミノオキシ）プ
ロポキシ］−３−クロロフェニル｝−Ｎ−ベンジルカルボニルアミノ）プロパノ
エートトリフルオロアセテート、エチル１−（｛５−［３−（アミジノアミノオ
キシ）プロポキシ］−３−クロロフェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−カル
ボキシレートトリフルオロアセテート、［３−｛５−クロロ−３−（モルホリン
−４−イルカルボニル）フェノキシ｝プロポキシアミノ］カルボキサミジントリ
フルオロアセテート、およびメチル２−（｛５−［３−（アミジノアミノオキシ
）プロポキシ］−３−クロロフェニル｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）アセテ
ートトリフルオロアセテート。
【００５３】 本発明の代替の実施態様は、式Ｉの化合物を含み、式Ｉにおいて、２つの「Ｒ
」基は一緒になって飽和または不飽和炭化水素結合を形成し、従って得られる化
合物においてさらなる環状部分を形成する。代替の実施態様は、式Ｉの化合物を
含み、ここで、Ｚ，Ｒ1−Ｒ4、Ｙ、ｍおよびｎは、上記で定義された通りであり
；そして： Ａ． Ｒ7およびＲ10は一緒になって−（ＣＨ2）o−（ここで、ｏは１、２または３ である）を形成し； Ｒ9は、水素、アルキル、アラルキル、アリール、ヒドロキシアルキルまたは カルボキシアルキルであり； Ｒ8は、水素であり、そしてＲ11、Ｒa、ＲbおよびＲcは、上記のように定義さ
れ；あるいは、 Ｂ． Ｒ9は、水素、アルキル、アラルキル、アリール、ヒドロキシアルキルまたは カルボキシアルキルであり； Ｒ7は水素であり； Ｒ8およびＲ10は、一緒になって、−（ＣＨ2）−（ＣＨ2）−（ＣＨ2）p−（ ここで、ｐは１、２または３である）を形成し；そして、 Ｒ11、Ｒa、ＲbおよびＲcは、上記のように定義され；あるいは、 Ｃ． Ｒ11およびＲbは、一緒になって、−（ＣＨ2）−（ＣＨ2）r−または＝ＣＨ−
Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ−（ここで、ｒは１、２または３である）を形成し； Ｒaは、水素またはヒドロキシであり； Ｒcは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アラル コキシ、アルコキシカルバモイルオキシ、シアノまたは−ＣＯ2Ｒw−（ここで、
Ｒwは上記の定義の通りである）であり； Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は、それぞれ、独立して、水素、アルキル、アラル キル、アリール、ヒドロキシアルキルまたはカルボキシアルキルのうちの１つで
あり、あるいは、Ｒ7およびＲ8は、一緒になって−（ＣＨ2）y−（ここで、ｙは
０、１または２である）を形成し；あるいは、 Ｄ． ＲaおよびＲbは、一緒になって−ＣＨ2−（ＣＨ2）s−（ここで、ｓは１また は２である）を形成し； Ｒ11は、水素、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アル
コキシカルボニルオキシ、シアノまたは−ＣＯ2Ｒw−（ここで、Ｒwは上記で定 義された通りである）であり；そして、 Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は、それぞれ、独立して、水素、アルキル、アラル キル、アリール、ヒドロキシアルキルまたはカルボキシアルキルのうちの１つで
あり、あるいは、Ｒ7およびＲ8は一緒になって、−（ＣＨ2）y−（ここで、ｙは
、０、１または２である）を形成する。
【００５４】 従って、式ＩＩＩ、ＩＶ、ＶおよびＶＩを有する化合物（それぞれ実施態様Ａ
、Ｂ、ＣおよびＤを表す）が考えられる。
【００５５】
【化４０】 ここで、Ｒ1〜Ｒ11、Ｚ、Ｙ、Ｒa〜Ｒc、ｎ、ｍ、ｏ、ｐ、ｒおよびｓは、上記 に定義されたとおりである。これら各変数の好ましい値は、式Ｉについて記載さ
れたものと同じである。
【００５６】 本発明は、立体異性体ならびに光学異性体（例えば、本発明の一連の選択され
た化合物において構造上の不斉の結果として生じるエナンチオマーの混合物なら
びに個々のエナンチオマーおよびジアステレオマー）を含むように、考慮されて
いることも理解される。
【００５７】 式Ｉの化合物はまた、溶媒和、特に水和され得る。水和は、これらの化合物ま
たはこれらの化合物を含む組成物の製造中に起こり得るか、あるいは、水和は、
これらの化合物の吸湿性の性質によって時間をかけて起こり得る。
【００５８】 式Ｉの範囲内の特定の化合物は、プロドラッグと呼ばれる誘導体である。語句
「プロドラッグ」は、公知の直接作用薬剤（ｄｉｒｅｃｔ ａｃｔｉｎｇ ｄｒ
ｕｇ）の誘導体を意味し、この誘導体はこの薬剤に比べて増強された送達特性お
よび治療値を有し、酵素的または化学的なプロセスによって活性な薬物へと変換
される。Ｎａｔａｒｉ，Ｒ．Ｅ．、「Ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ
ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇ Ｋｉｎｅｔｉｃｓ」、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚ
ｙｍｏｌｏｇｙ、１１２：３０９〜３２３（１９８５）；Ｂｏｄｏｒ，Ｎ．、「
Ｎｏｖｅｌ Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｉｎ Ｐｒｏｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ」、
Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ，６（３）：１６５〜１８２（１９８
１）；およびＢｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．、「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕ
ｇｓ：Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ−Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｆｏｒ Ｖａｒ
ｉｏｕｓ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ
Ｅｎｔｉｔｉｅｓ」、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ中、（Ｈ．Ｂｕｎ
ｄｇａａｒｄ編）、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８５）を参照の
こと。有用なプロドラッグは、Ｒa、Ｒbおよび／またはＲcが、−ＣＯ2ＲW（こ こで、ＲWは上記で定義されたとおりである）であるプロドラッグである。米国 特許第５，４６６，８１１号、およびＳａｕｌｎｉｅｒら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅ
ｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．４：１９８５〜１９９０（１９９４）を参照のこと。
【００５９】 本明細書中、単独でまたは別の基の一部として用いられる用語「アルキル」と
は、１２個のまでの炭素の直鎖および分枝鎖の基の両方のことをいい、例えば、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、
ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オ
クチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデ
シルである。
【００６０】 用語「アルケニル」は、炭素鎖の長さがそれに限定されなくても、２〜２０個
の炭素原子の直鎖または分枝鎖の基を意味するよう本明細書中で使用され、以下
を含むがこれらに制限されない：エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、
２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、など。好ましくは
、アルケニル鎖は、２〜１０個の炭素原子の長さであり、より好ましくは２〜８
個の炭素原子の長さであり、最も好ましくは２〜４個の炭素原子の長さである。
【００６１】 用語「アルキニル」は、炭素鎖の長さがそれに限定されなくても、２〜２０個
の炭素原子の直鎖または分枝鎖の基を意味するよう本明細書中で使用され、ここ
で鎖中の２つの炭素原子間に少なくとも１つの３重結合が存在し、以下を含むが
これらに制限されない：アセチレン、１−プロピレン、２−プロピレン、など。
好ましくはアルキニル鎖は、２〜１０炭素原子の長さであり、より好ましくは２
〜８炭素原子の長さであり、最も好ましくは２〜４炭素原子の長さである。
【００６２】 アルケニルまたはアルキニル部分が置換基として存在する本明細書中の全ての
例において、不飽和結合（すなわち、ビニレンまたはアセチレン結合）は好まし
くは窒素、酸素または硫黄部分に直接結合しない。
【００６３】 用語「アルコキシ」は、炭素鎖の長さがそれに限定されなくても、酸素原子に
結合した１〜２０個の炭素原子の直鎖または分枝鎖の基を意味するよう本明細書
中で使用され、以下を含むがこれらに制限されない：メトキシ、エトキシ、ｎ−
プロポキシ、イソプロポキシ、など。好ましくはアルコキシ鎖は、１〜１０個の
炭素原子の長さであり、より好ましくは１〜８個の炭素原子の長さである。
【００６４】 本明細書中で単独でまたは別の基の部分として用いられる用語「アリール」は
、環状部に６〜１２個の炭素原子を含み、好ましくは環状部に６〜１０個の炭素
原子を含む単環式または二環式芳香族基を表し、例えばフェニル、ナフチルまた
はテトラヒドロナフチルである。
【００６５】 本明細書中で用いられる用語「ヘテロアリール」は５〜１４個の環上原子；環
状アレイに共有される６、１０または１４π電子を有し；そして炭素原子および
１、２または３個の酸素、窒素または硫黄ヘテロ原子を含む基を表す（ヘテロア
リール基の例は：チエニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ナフト［２，３−ｂ］チエ
ニル、チアントレニル（ｔｈｉａｎｔｈｒｅｎｙｌ）、フリル、ピラニル、イソ
ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサ
チイニル（ｐｈｅｎｏｘａｔｈｉｉｎｙｌ）、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、イミ
ダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、
インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリ
ル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、
ナフチリジニル、キナゾリニル、シンノリニル（ｃｉｎｎｏｌｉｎｙｌ）、プテ
リジニル（ｐｔｅｒｉｄｉｎｙｌ）、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、β
−カルボリニル（ｃａｒｂｏｌｉｎｙｌ）、フェナントリジニル（ｐｈｅｎａｎ
ｔｈｒｉｄｉｎｙｌ）、アクリジニル、パーイミジニル（ｐｅｒｉｍｉｄｉｎｙ
ｌ）、フェナントロリニル、フェナジニル、イソチアゾリル、フェノチアジニル
、イソキサゾリル、フラザニルおよびフェノキサジニル基である）。
【００６６】 本明細書中で単独でまたは別の基の部分として用いられる用語「アラルキル」
または「アリールアルキル」は、アリール置換基を有する上述のようなＣ1-6ア ルキル基（例えば、ベンジル、フェニルエチルまたは２−ナフチルメチル）を表
す。
【００６７】 本明細書中で単独でまたは別の基の部分として用いられる用語「シクロアルキ
ル」は、３〜９個の炭素原子を有するシクロアルキル基を表す。代表的な例は、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプ
チル、シクロオクチルおよびシクロノニルである。
【００６８】 用語「アルコキシ」は、１個の酸素原子に結合した任意の上記アルキル基を表
す。
【００６９】 本明細書中で単独でまたは別の基の部分として用いられる用語「ハロゲン」ま
たは「ハロ」は、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素を表し、塩素が好ましい。
【００７０】 本明細書中で単独でまたは別の基の部分として用いられる用語「モノアルキル
アミン」は、１〜６個の炭素原子を有する１つのアルキル基で置換されたアミノ
基を表す。
【００７１】 本明細書中で単独でまたは別の基の部分として用いられる用語「ジアルキルア
ミン」は、それぞれ１〜６個の炭素原子を有する２つのアルキル基で置換された
アミノ基を表す。
【００７２】 本明細書中で用いられる用語「ヒドロキシアルキル」は、１つ以上のヒドロキ
シル部分で置換された任意の上記アルキル基を表す。
【００７３】 本明細書中で用いられる用語「カルボキシアルキル」は、１つ以上のカルボン
酸部分で置換された任意の上記アルキル基を表す。
【００７４】 用語「複素環式」は、飽和あるいは全体的にまたは部分的に不飽和の、３〜７
員単環式あるいは７〜１０員二環式環系を意味するように、本明細書中で用いら
れる。これは炭素原子およびＯ、ＮおよびＳからなる群から独立して選択される
１〜４つのヘテロ原子からなり、ここで窒素および硫黄ヘテロ原子は、必要に応
じて酸化され得、そしてこの窒素は、必要に応じて４級化され得、そして任意の
二環式基を含み、任意の上記定義の複素環式環は、ベンゼン環へ縮合される。こ
の複素環式環は、得られる化合物が安定である場合、炭素または窒素原子にて、
置換され得る。１個の酸素または硫黄、１〜３個の窒素原子、あるいは１または
２個の窒素原子と結合した１個の酸素または硫黄を含む環が、特に有用である。
このような複素環式基の例として、以下が挙げられる：ピペリジニル、ピペラジ
ニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジ
ニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、４−ピペリドニル、ピロ
リジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミ
ダゾリジニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾ
リル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリ
ニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチ
アゾリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキ
ノリニル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾイル（ｔｈｉａｄｉａｚｏｙｌ）、
ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、テトラヒド
ロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニ
ル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、およびオキサ
ジアゾリル。モルホリノは、モルホリニルと同じである。
【００７５】 用語「ヘテロ原子」は、酸素原子（「Ｏ」）、硫黄原子（「Ｓ」）または窒素
原子（「Ｎ」）を意味するように本明細書中で使用される。ヘテロ原子が窒素の
場合、ＮＲyＲz部分を形成し得、ここでＲyおよびＲzは、相互に独立して、水素
またはＣ1〜Ｃ8アルキルであり、あるいはそれらが結合される窒素と共に、飽和
または不飽和の５、６または７員環を形成することが理解される。
【００７６】 用語「ヘテロアリール」は、窒素、硫黄および酸素原子から選択される１つ以
上のヘテロ原子を含有する５または６員の芳香族複素環式環、および１つ以上の
窒素、硫黄および酸素原子を含有する縮合二環式環系を含む。このような基の例
には、オキサジアゾール、チアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラ
ゾール、ベンズイミダゾール、ピリジン、フランおよびチオフェンが挙げられる
。
【００７７】 Ｃ3-7シクロアルケニル基は、この環内に組み込まれた少なくとも１つの二重 結合を含む環を包含する。
【００７８】 Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル基は、窒素、硫黄および酸素原子から選択される １つ以上のヘテロ原子を含む環を包含し、例えば、テトラヒドロピラン−４−イ
ル基が挙げられる。
【００７９】 Ｃ3-7ヘテロシクロアルケニル基は、この環内に組み込まれた少なくとも１つ の二重結合と共に、窒素、硫黄および酸素原子から選択される１つ以上のヘテロ
原子を含む環を含む。
【００８０】 本発明の別の局面は、式Ｉのアミノグアニジン化合物を調製するためのプロセ
スであり、このプロセスは、以下の式のアミノグアニジン：
【００８１】
【化４１】 （ここで、Ｒ11、Ｒa、ＲbおよびＲcは上記に定義されたとおりである）を、以 下の式のカルボニル含有化合物：
【００８２】
【化４２】 （ここで、Ｒ1〜Ｒ6、Ｙ、ｎ、ｍ、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は、上記で定義さ れたとおりである）と反応させ、アミジノヒドラゾンを形成し、その後、選択的
にヒドラゾン炭素を還元してアミジノヒドラゾンの窒素二重結合を形成する工程
を包含する。
【００８３】 典型的には、アミノグアニジンは塩として、好ましくは硝酸塩として提供され
る。第１工程は、溶媒としてアルコールを使用して、周囲温度で進む。酸（例え
ば、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ）が、反応混合物に添加される。
【００８４】 本発明の別の局面は、式Ｉのヒドロキシグアニジン化合物を調製するためのプ
ロセスであり、このプロセスは、以下の式のアルコキシアミン化合物を、グアニ
ジル化試薬と反応させる工程を包含する：
【００８５】
【化４３】 ここで、Ｒ1〜Ｒ6、Ｙ、ｎ、ｍ、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は、上記で定義され たとおりである。好ましいグアニジニル化試薬には、アミノイミノスルホン酸、
必要に応じて置換された１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン、またはＮ，
Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）Ｓ−メチルイソチオウレアが挙げ
られる。
【００８６】 スキーム１ａ、１ｂおよび１ｃは、本発明の化合物を生成する合成工程を例示
する。
【００８７】
【化４４】
【００８８】
【化４５】 ハロゲン化フェノール１は、当該分野に公知の種々の保護基（例えば、エステ
ルおよびベンジルエーテル）で１つ保護（ｍｏｎｏｐｒｏｔｅｃｔ）され得る（
Ｐaは保護基である）（Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．およびＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ． ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅ
ｓｉｓ，第２版，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ（１９９１））。ヒドロキシ基の脱保護は、当該分野に周知の反応条件
を使用して、慣用的に達成される。例えば、ベンジルエーテルの脱保護は、触媒
として炭素担持パラジウムを使用する接触水素化によって、溶媒（例えば、エタ
ノールまたはテトラヒドロフラン）中で行われ得る。アセテートの脱保護は、塩
基加水分解によって、最も好ましくは、水性テトラヒドロフラン中、水酸化ナト
リウムを用いて達成される。
【００８９】 本発明のさらなる化合物は、メタ−ハロゲン化フェノール１の代わりに、ヒド
ロキシ基に対してオルトまたはパラ位がハロゲン化されたフェノールを用いるこ
とによって形成される。
【００９０】 ハロゲン化フェノール１は、カルボキシル化されてフェノールカルボン酸２を
形成し、次いでこれは適切なアミンと反応しフェノールアミド３を形成する。フ
ェノールアミド３は、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ結合手順（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ，Ｏ．
，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １（１９８１））を使用して、４（Ｌ＝ＯＨの場合）に
結合され、ここで、４のＰbは適切なアルコール保護基であり得る。あるいは、 適切なジオール（Ｐb＝Ｈ）がＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応に使用され得る。好まし い結合条件は、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフランまたはジクロロメタン
）、およびアゾジカルボニル試薬（例えば、ジエチルアゾジカルボキシレートま
たは１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン）中で、トリアルキルホスフ
ィンまたはトリアリールホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィンまたはト
リ−ｎ−ブチルホルフィン）を使用する工程を包含する。典型的なＰb（ここで 、Ｐbはアルコール保護基である）は当該分野で周知であり、例えばエステルお よびベンジルエーテルが挙げられる（Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．およびＷｕｔｓ，
Ｐ．Ｇ．Ｍ．、前出）。あるいは、Ｌがハロゲン化物またはスルホネートのよう
な反応性脱離基である場合、フェノール３は、溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド）中にて塩基（例えば、水素化ナトリウム）で処理され、次いで４
で処理され得る。Ｐbの除去は、当該分野に周知の反応条件を使用して慣用的に 達成される。例えば、ベンジルエーテルの脱保護は、触媒として炭素担持パラジ
ウムを使用する接触水素化によって、溶媒（例えば、エタノールまたはテトラヒ
ドロフラン）中で行われ得る。アセテートの脱保護は、塩基加水分解によって、
最も好ましくは、水性テトラヒドロフラン中、水酸化ナトリウムを用いて達成さ
れる。
【００９１】 アルコール５は、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドのようなＮ−ヒドロキシ環式イ
ミド誘導体とのＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応を用いて、６に変換される。フタルイミ
ド保護基の除去（ｕｎｖｅｉｌｉｎｇ）は、当該分野において周知の標準条件（
Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．およびＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｗ．、前出）（例えば、適切
なアルコール（例えば、エタノールまたは２−プロパノール）／水の混合物中の
水素化ホウ素ナトリウム）を使用して達成され、続いて酸性化される。あるいは
、保護基の除去は、ヒドラジンまたはメチルアミンを使用して達成され得る。
【００９２】 得られたアルコキシアミンの７へのグアニジニル化は、標準試薬（例えば、ア
ミノイミノスルホン酸（Ｍｉｌｌｅｒ，Ａ．Ｅ．およびＢｉｓｃｈｏｆｆ，Ｊ．
Ｊ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ７７７（１９８６））、または１Ｈ−ピラゾール−１
−カルボキサミジンヒドロクロリド（Ｂｅｒｎａｔｏｗｉｃｚ，Ｍ．Ｓ．ら、Ｊ
．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ ５７（８）：２４９７（１９９２））を使用して、あるい
は置換されたグアニジニル化試薬（例えば、Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル）−Ｓ−メチルイソチオ尿素（Ｂｅｒｇｅｒｏｎ，Ｒ．Ｊ．および
ＭｃＭａｎｉｓ，Ｊ．Ｓ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５２：１７００（１９８７）
）またはＮ−Ｒa，Ｎ−Ｒb，Ｎ’−Ｒc−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミ ジン（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｉｎｅ）（ここで、Ｒa、ＲbおよびＲcは式Ｉに関 して上記で定義される））を用いて達成される。有用な１Ｈ−ピラゾール−１−
カルボキサミジンとして、Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−
１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジンおよびＮ，Ｎ’−ビス（ベンジルオキ
シカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン（これらのすべては
Ｂｅｒｎａｔｏｗｉｃｚ，Ｍ．Ｓ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒ
ｓ ３４：３３８９（１９９３）に従って調製され得る）が挙げられる。
【００９３】 アルコキシグアニジン（ここで、Ｒ11はＨである）は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミドのような溶媒中、アルキルブロミドのような試薬、および重炭酸ナトリ
ウムのような塩基を使用して、必要に応じてアルキル化され、Ｒ11がアルキルで
ある化合物を形成し得る。
【００９４】 スキーム１ｂは、ＸがＮＨである化合物を形成するための代替の合成を記載す
る。フェノール性アミド３は、８（ここでＬ＝ＯＨであり、そしてＰcはアルキ ル基であるか、もしくは組み合わされシクロアルキルまたはシクロアルケニル基
を形成する）を用いるＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応によって、９に変換され得る。あ
るいは、８のＬが反応性脱離基（例えば、ハライドまたはスルホネート）である
場合、フェノール３は、溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中、塩
基（例えば、水素化ナトリウム）で処理され、次いで８で処理され得る。次いで
、保護基であるＰcは、当該分野で周知の標準条件（例えば、アセトン中、ｐ− トルエンスルホン酸）（Ｇｒｅｅｎ，Ｔ．Ｗ．およびＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．、
前出）を用いて除去され、９を得る。
【００９５】 次いで、化合物９は、標準条件（例えば、適切な溶媒（例えば、エタノールま
たはメタノール）中（ここで、さらに他の溶媒（例えば、ジクロロメタンまたは
テトラヒドロフラン）を含み得る）、必要に応じて酸（例えば、硝酸、塩酸、ま
たは臭化水素）の存在下で、アミノグアニジン（例えば、アミノグアニジンまた
は２−ヒドラジノイミダゾリン）を用いる処理）を用いて、アミジノヒドラゾン
１１に変換される。１１の１２への変換は、当該分野で周知の還元条件（例えば
、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフランまたはメタノール）中の水素化ホウ
素リチウム、還流するまでの種々の温度）で、達成される。代替の方法として、
炭素上のパラジウム触媒を用いる接触水素化が使用され得る。
【００９６】 Ｒa、Ｒb、および／またはＲcが保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカ ルボニル（Ｂｏｃ））である場合、これらの保護基は必要に応じて、適切な溶媒
（例えば、ジクロロメタンまたは水）中、酸（通常、トリフルオロ酢酸）での処
理により、あるいは適切な溶媒（例えば、１，４−ジオキサン）中に溶解された
ＨＣｌガスにより除去され得る。
【００９７】 スキーム１ｃは、並行して化合物７のライブラリを合成するために使用され得
る代替の合成を記載する。カルボン酸２は、保護基（Ｐc）（例えば、ベンジル エステル）で保護され、そしてＰa基（上記される）は、試薬（例えば、テトラ ブチルアンモニウムフルオライド）で除去され得（これらの両方は当該分野で周
知である）（Ｇｒｅｅｎ，Ｔ．Ｗ．およびＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．、前出）、フ
ェノール３３を得る。フェノール３３（ここで、Ｌは反応性脱離基（例えば、ハ
ライドまたはスルホネート）である）は、次いで、溶媒（例えば、アセトニトリ
ル）中、塩基（例えば、炭酸セシウム）で処理され得、そして４と反応し得る。
次いで、Ｐb基は上記のように除去され得、アルコール３４を生成する。このア ルコール３４は、Ｎ−ヒドロキシ環式イミド誘導体（例えば、Ｎ−ヒドロキシフ
タルイミド）を用いるＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応を使用して、３５に変換され得る
。このフタルイミド保護基は除去され得、そして得られたアルコキシアミンは上
記のようにグアニジニル化され得、次いでＰc基（例えば、ベンジルエステル） は、当該分野で周知の標準条件（例えば、エタノール中の水酸化ナトリウム水溶
液）（Ｇｒｅｅｎ，Ｔ．Ｗ．およびＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．、前出）を用いて除
去され得、３６を得る。次いで、カルボン酸３６は種々の異なるアミンとカップ
リングされ得、そして並行形式で精製され得、化合物７のライブラリを得る。
【００９８】 Ｏ−フタルアミド含有中間体６を生成するための代替のスキームとして、代表
的なフェノール性アミド３は、塩基性条件下で、試薬２３（脱離基Ｌ’を含む）
と反応され得る（スキーム２）。このスキームは、Ｒ10が水素である化合物を生
成することに限定される。試薬２３は、塩基性条件下、２つの脱離基ＬとＬ’と
を有する化合物（２２）をＮ−ヒドロキシフタルイミドと反応させることによっ
て生成される（ＫｈａｄｉｌｋａｒおよびＳａｍａｎｔ、Ｉｎｄｉａｎ Ｊ．Ｃ
ｈｅｍ．Ｓｅｃ．Ｂ １１３７（１９９３））。
【００９９】 Ｒ7およびＲ10（ＩＩＩ）またはＲ8およびＲ10（ＩＶ）が一緒になってメチレ
ン結合を形成する化合物は、反応性基Ｌを有する環式ケトンを置換することによ
って合成され得る。この反応性基Ｌは、炭素環式環に直接または間接的に連結さ
れる。適切な試薬の例としては、２−ヒドロキシシクロペンタノン、３−ヒドロ
キシシクロペンタノン、２−ヒドロキシシクロヘキサノンおよび３−ヒドロキシ
シクロヘキサノンが挙げられる。
【０１００】
【化４６】
【０１０１】
【化４７】 Ｒ11およびＲbがそれらが結合する窒素と一緒になって環構造を形成する化合 物ＶＩは、上記スキームにおいて、アミノグアニジンを複素環式アミンＸ（下記
）で置換することによって調製される。
【０１０２】
【化４８】 ＲaおよびＲcがそれらが結合する窒素と一緒になってイミダゾリン部分を形成
する化合物Ｖは、上記スキームにおいて、アミノグアニジンを２−ヒドラジノイ
ミダゾリンＸＩ（上記）で置換することによって調製される。
【０１０３】 医薬品使用のために、薬学的に受容可能な酸付加塩（アニオンが有機カチオン
の毒性または薬理学的活性に対して著しくは貢献しない塩）が好ましい。この酸
付加塩は、式Ｉの有機塩と有機または無機酸との反応（好ましくは、溶液中での
接触による）によってか、あるいは任意の当業者に利用可能である文献中に詳述
されている任意の標準方法）によってのいずれかで得られる。有用な有機酸の例
は、カルボン酸、例えば、マレイン酸、酢酸、酒石酸、プロピオン酸、フマル酸
、イセチオン酸、コハク酸、シクラミン酸（ｃｙｃｌａｍｉｃ ａｃｉｄ）、ピ
バル酸などである；有用な無機酸は、ヒドロハライド酸（ｈｙｄｒｏｈａｌｉｄ
ｅ ａｃｉｄ）（例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ）；硫酸；リン酸などである。
酸付加塩を形成するために好ましい酸には、ＨＣｌおよび酢酸が挙げられる。
【０１０４】 本発明の化合物は、メタロ、酸、チオールおよびセリンプロテアーゼの新規な
クラスの強力なインヒビターを表す。本発明の範囲内の化合物により阻害される
セリンプロテアーゼの例として、白血球好中球エラスターゼ、気腫の病因に関係
しているタンパク質分解酵素；キモトリプシンおよびトリプシン、消化酵素；膵
臓エラスターゼ、およびカテプシンＧ、白血球にまた関連するキモトリプシン様
プロテアーゼ；トロンビンおよび第Ｘａ因子、血液凝固経路中のタンパク質分解
酵素が挙げられる。サーモリシン、メタロプロテアーゼ、およびペプシン、酸プ
ロテアーゼの阻害もまた、本発明の化合物の用途を意図する。本発明の化合物は
、好ましくはトリプシン様プロテアーゼを阻害するために使用される。
【０１０５】 キモトリプシンおよびトリプシンを阻害するそれらの化合物の最終用途適用は
、膵炎の処置にある。これらの最終用途適用のための、本発明の化合物の酵素阻
害特性の効力および他の生化学的パラメーターは、当該分野で周知の標準的生化
学技術により、容易に確認される。もちろん、これらの特定の最終用途適用のた
めの実際の投薬量範囲は、担当診断医によって決定されるように処置される患者
または動物の疾患状態の性質および重篤度に依存する。有用な投薬量の範囲は、
有効な治療効果のためには約０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日であると予想される
。
【０１０６】 第Ｘａ因子またはトロンビンのいずれかを阻害する能力によって区別される本
発明の化合物は、多数の治療目的のために用いられ得る。第Ｘａ因子またはトロ
ンビンインヒビターとして、本発明の化合物はトロンビンの産生を阻害する。そ
れゆえ、これらの化合物は、トロンビンの産生または作用のいずれかを含む異常
な静脈あるいは動脈血栓症によって特徴付けられる状態の処置または予防に有用
である。これらの状態には深静脈の血栓症；敗血症性ショック、ウイルス感染お
よびガンの間に起こる汎発性血管内凝固障害；心筋梗塞；発作；冠状動脈バイパ
ス；眼におけるフィブリン形成；股関節置換術；ならびに血栓崩壊治療または経
皮的経管冠動脈血管形成（ＰＣＴＡ）のいずれかによって生じる血栓形成が挙げ
られるが、これらに限定されない。
【０１０７】 他の用途として、カテーテル、血液透析機器、血液採取のシリンジおよびチュ
ーブ、血液ライン、およびステントのような、血液採取、血液循環、ならびに血
液保存に使用される装置の製造において使用される材料にはめ込まれるかまたは
物理的に連結されるかのいずれかである抗凝固剤としての前記トロンビンインヒ
ビターの使用が挙げられる。本発明の化合物はまた、体外血液循環における抗凝
固剤として使用され得る。
【０１０８】 金属ステントにより、トロンボゲン形成性以外の再狭窄を減少することが示さ
れている。ステントのトロンボゲン形成性を減少させるための戦略は、ステント
表面にトロンビン阻害剤をコーティング、埋込、吸着または共有結合的に付着さ
せることである。本発明の化合物はこの目的のために使用され得る。本発明の化
合物は、可溶性および／または生分解性ポリマーに付着されるかまたは埋め込ま
れ、その時およびその後ステント物質にコーティングされ得る。このようなポリ
マーとして、ポリビニルピロリドン、ポリヒドロキシ−プロピルメタクリルアミ
ド−フェノール、ポリヒドロキシエチル−アスパルトアミド−フェノール、また
はパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリジン、ポリ乳酸
、ポリグリコール酸、ポリ乳酸およびポリグリコール酸のコポリマー、ポリイプ
シロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタ
ール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレートおよびヒドロゲルの架橋ま
たは両親媒性ブロック共重合体が挙げられ得る。ヨーロッパ出願第７６１２５１
号、ヨーロッパ出願第６０４，０２２号、カナダ特許第２，１６４，６８４号お
よびＰＣＴ出願公開第ＷＯ９６／１１６６８号、ＷＯ９６／３２１４３号および
ＷＯ９６／３８１３６号を参照のこと。
【０１０９】 平滑筋細胞、内皮細胞および好中球のような多数の細胞型の宿主での第Ｘａ因
子およびトロンビンの両方の効果によって、本発明の化合物は、成人呼吸促進症
候群；炎症性応答；創傷治癒；再灌流障害；アテローム性動脈硬化；ならびにバ
ルーン式血管形成、アテレクトミー、および動脈ステント配置のような損傷の後
の再狭窄の処置または予防にさらなる用途を見出す。本発明の化合物は、新形成
および転移ならびに神経変性性疾患（例えば、アルツハイマー病およびパーキン
ソン病）の処置に有用であり得る。
【０１１０】 トロンビンまたは第Ｘａ因子インヒビターとして使用される場合、本発明の化
合物は、約０．１〜約５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体
重の間の用量範囲内の有効量で、単回もしくは２〜４分割した一日用量のレジメ
ンで投与され得る。
【０１１１】 トロンビンのインヒビターとして使用される場合、本発明の化合物は、組織プ
ラスミノゲン活性化因子、ストレプトキナーゼ、およびウロキナーゼのような血
栓崩壊剤と組み合わせて用いられ得る。さらに、本発明の化合物は、フィブリノ
ゲンアンタゴニストおよびトロンボキサンレセプターアンタゴニスト（これらに
限定されない）のような、他の抗血栓剤または抗凝固剤と組み合わせて使用され
得る。
【０１１２】 ヒト白血球エラスターゼは、炎症部位で多形核白血球によって放出され、それ
ゆえ、多数の疾患状態の原因に寄与している。本発明の化合物は、痛風、慢性関
節リウマチおよび他の炎症性疾患の処置、ならびに気腫の処置に有用な抗炎症効
果を有すると期待される。本発明の化合物の白血球エラスターゼ阻害特性は、以
下に記載の方法によって決定される。カテプシンＧはまた、関節炎、痛風および
気腫、さらに肺での感染によって引き起こされる糸球体腎炎および肺インフェス
テーションの疾患状態に関係している。これらの最終用途適用において、式Ｉの
化合物の酵素阻害特性は、当該分野で周知の標準的な生化学的技術によって、容
易に確認される。
【０１１３】 本発明の範囲内の化合物のカテプシンＧ阻害特性は、以下の方法によって決定
される。不十分に精製されたヒトカテプシンＧの調製物は、Ｂａｕｇｈら、Ｂｉ
ｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １５：８３６（１９７９）の手順によって得られる。白
血球顆粒は、白血球エラスターゼおよびカテプシンＧ（キモトリプシン様活性）
の調製のための主な供給源である。白血球が溶解され、顆粒が単離される。白血
球顆粒は０．２０Ｍ酢酸ナトリウム（ｐＨ４．０）で抽出され、抽出物は４℃で
一晩、０．０５Ｍ ＮａＣｌ含有０．０５Ｍ Ｔｒｉｓ緩衝液（ｐＨ８．０）で
透析される。タンパク質画分が透析中に沈殿し、遠心分離により単離される。こ
の画分は、白血球顆粒のキモトリプシン様活性のほとんどを含有する。特異的な
基質（すなわち、Ｎ−Ｓｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ｐ−ニトロア
ニリドおよびＳｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−ｐ−ニトロアニリド）
がそれぞれの酵素に対して調製される。後者は白血球エラスターゼによって加水
分解されない。酵素調製物は、０．５０Ｍ ＮａＣｌ、１０％ジメチルスルホキ
シドおよび基質として０．００２０Ｍ Ｓｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｈ
ｅ−ｐ−ニトロアニリドを含有する２．００ｍＬの０．１０Ｍ Ｈｅｐｅｓ緩衝
液（ｐＨ７．５）中でアッセイされる。ｐ−ニトロアニリド基質の加水分解は４
０５ｎｍ、２５℃でモニターされる。
【０１１４】 本発明の化合物を好中球エラスターゼインヒビターおよびカテプシンＧインヒ
ビターとして適用するための有用な投薬量範囲は、担当診断医によって決定され
る、疾患状態の性質および重篤度に依存し、これは０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ体
重／日の範囲であり、これは上述の疾患状態のために有用である。
【０１１５】 ウロキナーゼまたはプラスミノゲン活性化因子を阻害する本発明の化合物は、
過剰な細胞増殖の疾患状態の処置に潜在的に有用である。このような本発明の化
合物はまた、良性前立腺肥大および前立腺癌の処置、乾癬の処置ならびに堕胎薬
として有用であり得る。これらの最終用途適用のために、本発明の化合物の酵素
阻害特性の効力および他の生化学的パラメーターは、当該分野で周知の標準的な
生化学的技術によって容易に確認される。この適用のための実際の投薬量範囲は
、担当診断医によって決定される、処置される患者または動物の疾患状態の性質
および重篤度に依存する。一般的な投薬量範囲は、有効な治療効果のためには約
０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日であると予想される。
【０１１６】 本発明の化合物のさらなる用途には、活性部位濃度についての市販の試薬酵素
の分析が挙げられる。例えば、キモトリプシンは、膵液および糞便中のキモトリ
プシン活性の臨床定量に使用するための標準試薬として供給される。このような
アッセイは、胃腸および膵臓の障害のための診断用である。膵臓エラスターゼは
また、血漿中のα1−アンチトリプシンの定量のための試薬として市販で供給さ れる。血漿α1−アンチトリプシンは、いくつかの炎症性疾患の経過中に濃度が 増加し、そしてα1−アンチトリプシン欠乏は、肺疾患の発生率の増加と関連し ている。本発明の化合物は、試薬として供給される市販のエラスターゼの滴定的
（ｔｉｔｒａｍｅｔｒｉｃ）標準化によりこれらのアッセイの精度および再現性
を高めるために使用され得る。米国特許第４，４９９，０８２号を参照のこと。
【０１１７】 特定のタンパク質の精製の間の特定のタンパク質抽出物中のプロテアーゼ活性
は、タンパク質単離手順の結果を複雑にしかつ損ない得る、繰り返し発生する問
題である。このような抽出物に存在する特定のプロテアーゼは、精製工程中に種
々のタンパク質分解酵素にしっかりと結合する本発明の化合物により阻害され得
る。
【０１１８】 本発明の薬学的組成物は、任意の動物に投与され得、その動物は、本発明の化
合物の有益な効果を経験し得る。このような動物の中では、第一のものはヒトで
あるが、本発明はそのように限定されるとは意図されない。
【０１１９】 本発明の薬学的組成物は、それらの意図された目的を達成する任意の手段によ
り投与され得る。例えば、投与は、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経
皮、口腔、または眼の経路によるものであり得る。その代わりに、または同時に
、経口経路による投与があり得る。投与される用量は、受容者の年齢、健康状態
および体重、もしあれば、同時処置の種類、処置の頻度、および所望の効果の性
質に依存する。
【０１２０】 薬理学的に活性な化合物に加えて、新規の薬学的な調製物は、活性化合物の薬
学的に使用され得る調製物への処理を容易にする賦形剤および補助剤を含有する
、適切な薬学的に受容可能なキャリアを含み得る。
【０１２１】 本発明の薬学的調製物は、それ自体が公知の様式で製造される（例えば、従来
的な混合、造粒、糖衣錠製造、溶解、または凍結乾燥の手段によって）。従って
、経口用途のための薬学的調製物は、活性化合物を固体賦形剤と組み合わせるこ
とによって得られ得、所望であるかまたは必要であれば、適切な補助剤を添加し
た後、得られた混合物を必要に応じて粉砕しそして顆粒の混合物を処理すること
によって、錠剤または糖衣錠の核が得られる。
【０１２２】 適切な賦形剤は、特に、充填剤（例えば、乳糖またはショ糖、マンニトールま
たはソルビトールのような糖類、セルロース調製物および/あるいはリン酸三カ ルシウムまたはリン酸水素カルシウムのようなリン酸カルシウム）、ならびに結
合剤（例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモ
デンプンを用いたデンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリ
ウム、および/またはポリビニルピロリドン）が挙げられる。所望であれば、崩 壊剤（例えば、上述のデンプン類およびまた、カルボキシメチルデンプン、架橋
ポリビニルピロリドン、寒天、あるいはアルギン酸またはそれらの塩（例えば、
アルギン酸ナトリウム））が添加され得る。補助剤は、とりわけ、流動性調整剤
および滑沢剤（例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸またはそれらの塩（例え
ば、ステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウム）および/また はポリエチレングリコール）である。糖衣錠の核は、所望であれば胃液に耐性で
ある適切なコーティングで提供される。この目的のために、濃縮された糖類溶液
が使用され得、これは必要に応じてアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリド
ン、ポリエチレングリコール、および/または二酸化チタン、ラッカー溶液およ び適切な有機溶媒または溶媒混合物を含有し得る。胃液に耐性のコーティングを
生成するために、適切なセルロース調製物（例えば、フタル酸アセチルセルロー
スまたはフタル酸ヒドロキシプロピルメチル-セルロース）の溶液が用いられる 。染料原料または顔料が、例えば、識別のためあるいは活性化合物用量の組合せ
を特徴付けるために、錠剤または糖衣錠コーティングに添加され得る。
【０１２３】 経口的に使用され得る他の薬学的調製物には、ゼラチン製のプッシュフィット
カプセル、ならびにゼラチンおよび可塑剤（例えば、グリセロールまたはソルビ
トール）製のシールされたソフトカプセルが挙げられる。プッシュフィットカプ
セルは、乳糖のような充填剤、デンプンのような結合剤、および/またはタルク もしくはステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤、ならびに任意で安定剤と混
合され得る活性化合物を顆粒の形態で含有し得る。ソフトカプセルにおいて、こ
れらの活性化合物は、適切な液体（例えば、脂肪油または流動パラフィン）中に
、好ましくは溶解または懸濁される。さらに、安定剤が添加され得る。
【０１２４】 非経口投与に適切な処方物には、水溶性形態の活性化合物の水溶液（例えば、
水溶性塩、アルカリ溶液およびシクロデキストリン包接錯体）が挙げられる。特
に好ましい塩は、塩酸塩および酢酸塩である。１つ以上の修飾または非修飾シク
ロデキストリンが、本発明の化合物の水溶性を安定化および増加させるために、
用いられ得る。この目的に有用なシクロデキストリンは、米国特許第４，７２７
，０６４号、同第４，７６４，６０４号、および同第５，０２４，９９８号に開
示される。
【０１２５】 さらに活性化合物の懸濁液は、適切な油状注射懸濁液として投与され得る。適
切な親油性溶媒またはビヒクルには、脂肪油（例えば、ゴマ油）または合成脂肪
酸エステル（例えば、オレイン酸エチルまたはトリグリセリドまたはポリエチレ
ングリコール−４００）が挙げられる（これらの化合物はＰＥＧ−４００に可溶
性である）。水溶性注射懸濁液は、懸濁液の粘度を増加させる物質（例えば、カ
ルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、および／またはデキスト
ラン）を含有し得る。必要に応じて懸濁液はまた安定剤を含有し得る。
【０１２６】 別の局面において、本発明は、哺乳動物における血栓のインビボ画像化のため
に有用である組成物を含み、これは体の外側で検出されることが可能である、本
発明の化合物を含む。本発明の化合物、および検出可能な標識（例えば、放射性
または常磁性原子）を包含する組成物が好ましい。
【０１２７】 別の局面において、本発明は、哺乳動物における血栓のインビボ画像化のため
に有用である診断用の組成物を提供し、これは薬学的に受容可能なキャリアおよ
び本発明の化合物または組成物の診断上の有効量を含む。
【０１２８】 別の局面において、本発明は、哺乳動物における血栓のインビボ画像化に対し
て有用である方法を含む。
【０１２９】 好ましい局面に従い、有用な化合物は、Ｒ1置換基が検出可能な標識（例えば 、Ｉ−１２５、Ｉ−１３１またはＩ−１２３のような放射性ヨウ素原子）で置換
される化合物である。この局面において、Ｒ1は好ましくは、パラＩ−１２３、 パラＩ−１２５またはパラＩ−１３１置換を有するフェニルである。
【０１３０】 この検出可能な標識はまた、放射性または常磁性キレートであり得、これは適
切なリガンド（Ｌ）が直接的にまたは二価の連結基Ａ’’を介してのいずれかで
Ｒ1置換基に結合される。あるいは、基−Ａ’’−Ｌを、式Ｉの基−Ｚ−Ｒ1で置
換する。適切なリガンドとは、放射性または常磁性金属イオンをキレート化する
ことが可能な有機部分を意味する。
【０１３１】 これらの化合物において、この二価の連結基Ａ’’は遊離アミノ基と共有結合
することが可能な基、およびキレート化手段を含む。例えば、Ａ’’は、−Ｃ（
＝Ｓ）−、−（Ｃ＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−（ＣＨ2）6−Ｃ（＝ＮＨ）−、−
Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ2）6−Ｃ（＝Ｏ）−、
【０１３２】
【化４９】 などであり得る。
【０１３３】 また、式Ｉで表された化合物において、このキレート化リガンドＬは、放射性
または常磁性原子のいずれかに共有結合、あるいは非共有結合することができる
基を含む。このキレート化手段は、放射性または常磁性原子を錯体化するために
習慣的に使用される手段を含むことを意味する。これらは、３〜１２個の、好ま
しくは３〜８個のメチレンホスホン酸基、メチレンカルボヒドロキサム酸基、カ
ルボキシエチリデン基、または特にカルボキシメチレン基（これらは、窒素原子
へと結合される）を含有するキレート化手段を含む。１個または２個の酸基のみ
が窒素原子に結合される場合、この時、この窒素は必要に応じて置換されたエチ
レン基によって、あるいは窒素または酸素または硫黄原子により分割された、４
個までの別個のエチレン単位によって、このような基を有する別の窒素原子へ結
合される。ジエチレントリアミン（ｄｉｅｔｈｙｌｅｎｅｔｒｉｍｉｎｅ）−Ｎ
，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’−ペンタ酢酸（ＤＴＰＡ）が完全な手段として好ま
しい。ＤＴＰＡは、放射性原子（インジウム−１１１（Ｉｎ−１１１）、テクネ
チウム−９９ｍ（Ｔｃ−９９ｍ））、および常磁性原子ガドリニウム（Ｇｄ）に
ついてのキレート化手段として当該分野で周知である。Ｋｈａｗら、Ｓｃｉｅｎ
ｃｅ２０９：２９５（１９８０）；Ｐａｉｋ Ｃ．Ｈ．ら、米国特許第４，６５
２，４４０（１９８７）；Ｇｒｉｅｓ，Ｈ．ら、米国特許第４，９５７，９３９
（１９９０）。好ましいキレート化リガンドＬは、１−（ｐ−アミノベンジル）
−ジエチレントリアミンペンタ酢酸である。スルフヒドリルまたはアミン部位を
含む化合物（任意の組み合わせにおけるこれらの合計は少なくとも４である）が
またキレート化手段として含まれる。これらのスルフヒドリルまたはアミン部位
は、炭素、窒素、酸素、または硫黄のいずれかであり得る少なくとも２個の原子
により互いから分離される。特に、キレート化手段として好ましいＬは、Ｔｃ−
９９ｍのキレート化手段として当該分野で周知であるメタロチオネインである。
【０１３４】 式Ｉの化合物は、適切な交換反応を使用することによって、放射性ハロゲン原
子で標識され得る。ホットヨウ素（ｈｏｔ ｉｏｄｉｎｅ）とコールドヨウ素（
ｃｏｌｄ ｉｏｄｉｎｅ）との交換は当該分野では周知である。あるいは、放射
性ヨウ素標識化合物はトリブチルスタンニル中間体を経て対応するブロモ化合物
から調製され得る。本明細書中で参考として援用される米国特許第５，１２２，
３６１号を参考のこと。
【０１３５】 本発明はまた、哺乳動物における血栓のインビボ画像化に有用である組成物を
含み、ここで、これらの組成物は放射性原子と錯体化した式Ｉの化合物から構成
される。
【０１３６】 式Ｉの化合物のために適切な放射性原子には、Ｃｏ−５７、Ｃｕ−６７、Ｇａ
−６７、Ｇａ−６８、Ｒｕ−９７、Ｔｃ−９９ｍ、Ｉｎ−１１１、Ｉｎ−１１３
ｍ、Ｈｇ−１９７、Ａｕ−１９８およびＰｂ−２０３が挙げられる。いくつかの
放射性原子は、放射化学画像化技術の使用のために優れた特性を有する。特に、
テクネチウム−９９ｍ（Ｔｃ−９９ｍ）は、その核の特性のために画像化のため
の理想的な放射性原子である。それはγ放射体であり、１４０ｋｅＶの単一光子
エネルギー、約６時間の半減期を有し、そしてＭｏ−９９／Ｔｃ−９９発生装置
から容易に得られる。レニウム−１８６および１８８はまたγ放射を有し、それ
が画像化を可能とする。好ましい組成物は、この放射性原子Ｔｃ−９９ｍを含有
する。
【０１３７】 本発明の組成物は都合のよいことに、外部からの検出に適している放射性同位
体で式Ｉの化合物を仕上げることにより調製される。γ放射体（インジウム−１
１１ｍおよびテクネチウム９９ｍ）は、それらがγ線カメラで検出可能であるこ
と、およびインビボで好適な半減期を有することから、放射性原子として好まし
い。
【０１３８】 式Ｉの化合物は、本発明の組成物を提供するために当該分野で公知である任意
の多くの技術により標識化され得る。例えば、これらの化合物は、ジエチレン−
トリアミンペンタ酢酸（ＤＴＰＡ）またはメタロチオネインのようなキレート剤
を通して標識化され得、これらの両方は、トロンビンの結合ポケットの外側にあ
るＲ1またはＲ2基との結合を介して、式Ｉの化合物に共有結合され得る。
【０１３９】 一般に、テクネチウム−９９ｍを含有する本発明の組成物は、テクネチウム−
９９ｍおよび還元剤および水溶性リガンドの水性混合物を形成し、次いでこの混
合物を式Ｉで表される本発明の化合物と接触させることにより、調製される。例
えば、本発明の画像化化合物は、テクネチウム−９９ｍ（酸化された状態にある
）を還元剤の存在下、キレート化手段を有する本発明の化合物と反応させること
により作製され、還元された状態（ＩＶまたはＶ価の状態）にあるテクネチウム
−９９ｍとの間に安定な錯体を形成する。
【０１４０】 本発明の組成物の一つの実施態様は、ＤＴＰＡキレート化手段を有する式Ｉの
化合物をテクネチウム−９９ｍで標識することにより調製される。これは、所定
量（５μｇ〜０．５ｍｇのような）の本発明化合物をクエン酸緩衝液およびスズ
の還元剤を含有する水溶液と合わせ、次いで所定レベルの放射活性（１５ｍＣｉ
のような）を含む新しく溶出した過テクネチウム酸ナトリウムを添加することに
より達成し得る。この混合物を室温でインキュベートさせた後、この反応混合物
を滅菌フィルター（０．２〜０．２２μ）を通してシールドしたシリンジに充填
し、次いで所望であれば、注射用０．９％生理食塩水に調合する。
【０１４１】 本発明の組成物の別の実施態様を、メタロチオネインキレート化手段を有する
式Ｉの化合物をテクネチウム−９９ｍで標識することにより調製する。これは、
水性の過テクネチウム−９９ｍ酸ナトリウムを水性のグルコヘプトン酸第一スズ
（ｓｔａｎｎｏｕｓ ｇｌｕｃｏｈｅｐｔｏｎａｔｅ）と合わせて二個のグルコ
ヘプトネート分子を有するテクネチウム−９９ｍ（還元状態にある）の可溶性錯
体を形成し、次いでこの溶液をそこに付着したメタロチオネインを有する式Ｉの
化合物と合わせることにより、達成され得る。この混合物を、一定の時間および
グルコヘプトネート錯体から式Ｉの化合物のメタロチオネインへのテクネチウム
−９９ｍの交換を可能とする条件下で、インキュベートした後に本発明のテクネ
チウム標識組成物が形成される。
【０１４２】 テクネチウム−９９ｍ供給源は好ましくは、水溶性であるべきである。好まし
い供給源はアルカリおよびアルカリ土類金属の過テクネチウム酸塩（ＴｃＯ4 -）
である。テクネチウム−９９ｍは最も好ましくは、滅菌したテクネチウム−９９
ｍ発生装置（従来のＭｏ−９９／Ｔｃ−９９ｍ発生装置からのような）から新し
い過テクネチウム酸ナトリウムの形態で得られる。しかし、任意の他の生理学的
に受容可能なテクネチウム−９９ｍの供給源が使用され得る。
【０１４３】 この方法に使用される還元剤は生理学的に受容可能であり、これによりテクネ
チウム−９９ｍがその酸化された状態からＩＶまたはＶ価の状態へ還元されるか
、あるいはレニウムがその酸化された状態から還元される。使用され得る還元剤
は、塩化第一スズ、フッ化第一スズ、グルコヘプトン酸第一スズ、酒石酸第一ス
ズおよび亜ジチオン酸ナトリウムである。好ましい試剤は、第一スズ還元剤、特
に塩化第一スズまたはグルコヘプトン酸第一スズである。この還元剤の量は、テ
クネチウム−９９ｍを還元するのに必要な量であって、この還元剤は、放射性同
位体の還元状態において、式Ｉの化合物のキレート化手段への結合のために提供
される。例えば、塩化第一スズ（ＳｎＣｌ2）がこの還元剤であり、そして１〜 １，０００μｇ／ｍＬの範囲で使用され得る。特に好ましい濃度は、約３０〜５
００μｇ／ｍＬである。
【０１４４】 クエン酸はテクネチウム−９９ｍと錯体を形成し、安定なテクネチウム−９９
ｍ−クエン酸錯体を速やかに形成する。式Ｉの化合物と接触させると、クエン酸
錯体から式Ｉの化合物のキレート化手段へのテクネチウム−９９ｍの実質的に定
量的な移動が迅速にかつ緩和な条件下で達成される。クエン酸の量（クエン酸ナ
トリウムとして）は、約０．５ｍｇ／ｍｌ〜媒体中に最大限溶解する量までの範
囲であり得る。好ましいクエン酸の量は、１５〜３０μｇ／ｍｌの範囲である。
【０１４５】 キレート化手段を有する式Ｉの化合物の量は、０．００１〜約３ｍｇ／ｍＬ、
好ましくは約０．０１７〜約０．１５ｍｇ／ｍＬの範囲であり得る。最終的に、
過テクネテートの形態でのテクネチウム−９９ｍは、好ましくは約１〜５０ｍＣ
ｉの量で使用され得る。本発明の化合物の１ｍｇあたりのｍＣｉ量は、好ましく
は約３０〜１５０である。
【０１４６】 式Ｉの化合物と金属イオン移動リガンド錯体との反応は、好ましくは、式Ｉの
化合物が安定であるｐＨの水溶液中で実施される。「安定」とは、化合物が溶解
したままであり、かつα−トロンビンに対する活性の阻害を保持することを意味
する。通常、反応におけるｐＨは、約５〜９であり、好ましいｐＨは、６以上〜
８である。テクネチウム−９９ｍ−クエン酸錯体および式Ｉの化合物を、好まし
くは約２０℃〜約６０℃、最も好ましくは約２０℃〜約３７℃の温度で、十分な
量の時間インキュベートし、クエン酸錯体から式Ｉの化合物のキレート化手段へ
の金属イオンの移動を可能にする。一般的に、１時間未満で、これらの条件下で
の移動反応を完了させるのに十分である。
【０１４７】 本発明はまた、哺乳動物における血栓のインビボ画像化に有用である本発明の
化合物の組成物を含有し、これは常磁性の原子と錯体形成した式Ｉで表される化
合物からなる。
【０１４８】 好ましい常磁性原子は、２１〜２９、４２、４４および５８〜７０の原子番号
を有する元素の２価または３価のイオンである。適切なイオンには、クロム（Ｉ
ＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、コバルト（ＩＩ）、ニ
ッケル（ＩＩ）、銅（ＩＩ）、プラセオジム（ＩＩＩ）、ネオジム（ＩＩＩ）、
サマリウム（ＩＩＩ）およびイッテルビウム（ＩＩＩ）が挙げられる。これらの
非常に強力な磁気モーメントのため、ガドリニウム（ＩＩＩ）、テルビウム（Ｉ
ＩＩ）、ジスプロシウム（ｄｙｓｏｐｒｏｓｉｕｍ）（ＩＩＩ）、ホルミウム（
ＩＩＩ）およびエルビウム（ＩＩＩ）が好ましい。ガドリニウム（ＩＩＩ）が常
磁性原子として特に好ましい。
【０１４９】 本発明の組成物は、式Ｉの化合物を常磁性原子と組み合わせることにより調製
され得る。例えば、適切な常磁性原子の金属オキシドまたは金属塩（例えば、硝
酸塩、塩化物もしくは硫酸塩）を、水およびアルコール（例えば、メチル、エチ
ルもしくはイソプロピルアルコール）を含む媒体中に溶解あるいは懸濁される。
この混合物を、同様の水溶性媒体中の等モル量の式Ｉの化合物の溶液に添加し、
そして攪拌する。この反応混合物を、反応が終了するまで穏やかに加熱し得る。
形成された不溶性の組成物は濾過することにより単離され得、一方、可溶性の組
成物は溶媒をエバポレートすることにより単離され得る。キレート化手段での酸
性の基が、本発明の組成物においてなお存在する場合、無機または有機塩基およ
びアミノ酸がさらに酸性の錯体を中性の錯体に変換するために添加され得、均一
な組成物の単離あるいは精製を容易とし得る。有機塩基または塩基性アミノ酸、
ならびに無機塩基（例えば、ナトリウム、カリウムまたはリチウムの水酸化物、
炭酸塩または重炭酸塩）が中和剤として使用され得る。
【０１５０】 本発明はまた、哺乳動物における血栓のインビボ画像化に有用である診断用組
成物を含み、これは薬学的に受容可能なキャリアおよび式Ｉの化合物から導入さ
れた診断的有効量の組成物を含有する。本明細書中上記の段落ＢおよびＣに記載
したような組成物は、これらの診断用組成物に簡便に使用され得る。
【０１５１】 一服用量として必要とされる組成物の「診断的有効量」は、投与経路、処置さ
れる哺乳動物の種類および考慮される特定の哺乳動物の身体特性に依存する。こ
の用量を決定するこれらの因子および関係は、医学（ｍｅｄｉａｌ）の診断分野
における熟練した開業医には周知である。また、診断的有効量および投与方法は
、至適効力を達成するために合わせられ得るが、体重、食事、同時に投与する薬
物のような因子および医学分野における当業者が理解する他の因子に依存する。
任意の事項において、画像化のための投薬量は、問題となっている血栓の部位に
画像化薬剤の存在を検出するのに十分であるべきである。典型的には、放射線画
像化には、本発明の薬学的組成物の位置により提供される投与量が約５〜２０μ
Ｃｉ、好ましくは約１０μＣｉであることが必要である。磁気共鳴像には、与え
られる投薬量が、常磁性原子と錯体形成した式ＶＩＩの化合物の約０．００１〜
５ｍｍｏｌｅ／ｋｇ、好ましくは約０．００５〜０．５ｍｍｏｌｅ／ｋｇである
ことが必要である。いずれの場合においても、実際の用量は血栓の位置に依存す
ることが当該分野で公知である。
【０１５２】 インビボでの使用のための、「薬学的に受容可能なキャリア」は薬学的分野で
は周知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ
ｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．（Ａ．Ｒ．Ｇ
ｅｎｎａｒｏ編．１９８５）に記載される。本発明の薬学的組成物を、注射可能
な投薬用の滅菌の溶液または懸濁液を提供するための薬学的に受容可能なキャリ
アを用いて処方し得る。特に、注射可能なものは、溶液または懸濁液、注射する
前に液中で溶液または懸濁液となる適切な固体形態、あるいは乳濁液としてのい
ずれかの従来の形態で調製され得る。適切な賦形剤は、例えば、水、生理食塩水
、ブドウ糖、マンニトール、ラクトース、レシチン、アルブミン、グルタミン酸
ナトリウム、システインヒドロクロリドなどである。さらに、所望であれば、注
射可能な薬学的組成物は、湿潤剤、ｐＨ緩衝化剤などの無毒性助剤を少量含み得
る。所望であれば、吸収増加調製剤（例えば、リポソーム）が利用され得る。
【０１５３】 本発明はまた、貯蔵または投与のために調製される診断用組成物を含む。これ
らはさらに、保存剤、安定化剤および色素を含有する。例えば、安息香酸ナトリ
ウム、ソルビン酸およびｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステルが保存剤として添加
され得る（同上、１４４９頁目（Ｉｄ．Ａｔ１４４９））。さらに、抗酸化剤お
よび懸濁剤が使用され得る（同上）。
【０１５４】 本発明のインビボ画像化方法はまた、血栓の存在、大きさ、退行または増加を
検出またはモニターするための以前の画像化技術を超えるいくつかの利点を提供
する。特に、本発明は、血栓に関連したトロンビンに非常に固く結合するよう設
計された化合物、組成物および診断用組成物を提供し、これにより非結合型の画
像化薬剤から生じる、循環する放射性または常磁性に起因する「バックグラウン
ド」を減少する。さらに、本発明の化合物、組成物または診断用組成物の冠動脈
内注入によるインビボ画像化は、これらの画像化薬剤が血栓に結合したトロンビ
ンを直ぐに飽和するので、ほとんど即効性であると期待される。
【０１５５】 従って、本発明はまた、哺乳動物における血栓のインビボ画像化のための方法
を含み、この方法は以下の工程を包含する：（１）哺乳動物に本発明の化合物、
組成物または診断用組成物の診断的に受容可能な量を投与する工程、および（２
）血管中の血栓を検出する工程。
【０１５６】 本明細書中で使用される用語「インビボ画像化」とは、食事における血栓の検
出、ならびに哺乳動物における血栓のサイズ、位置、数および血栓の溶解または
成長のモニター方法に関する。
【０１５７】 この方法によるインビボでの化合物、組成物または診断用組成物の使用では、
「投与」は、非経口的に全身的または局所的に標的化した様式のいずれかで達成
される。全身性投与は、本発明の化合物、組成物または診断用組成物を、都合が
よく、利用しやすい静脈または動脈に注射することにより達成される。これには
肘前（ａｎｋｅｃｕｂｕｔａｌ）の静脈による投与が含まれるが、これに限定さ
れない。局所的に標的化した投与は、本発明の化合物、組成物または診断用組成
物を、注射部位に遠位の血栓を含むと疑われる静脈または動脈の流れの近位に注
射することにより達成される。これには、冠動脈血栓を画像化するための冠状動
脈血管系への直接注射、大脳血管系における血栓を画像化するための頚動脈への
直接注射、または脚の深静脈血栓症を画像化するための足の静脈への直接注射が
含まれるが、これらに限定されない。
【０１５８】 また、本発明の組成物の血栓部位への送達の様式は、「投与」という用語の範
囲内にあると考えられる。例えば、式Ｉにより表される化合物（これはそこに付
着されたキレート化手段を有する）が哺乳動物に注射され得、続いて一定時間後
に放射性原子が注射され得、これにより血栓の部位で、放射性原子と錯体を形成
した式の化合物を含有する組成物がインビボで形成される。あるいは、放射性原
子と錯体を形成した式の化合物を含む組成物が哺乳動物に投与され得る。
【０１５９】 本発明の方法において使用される化合物、組成物または診断用組成物の「診断
的有効量」は、以前に述べたように投与経路、処置される哺乳動物の種類および
処置下での特定の哺乳動物の身体特性に依存する。これらの因子およびこの用量
を決定することの関係は、医学の診断分野における熟練した開業医には周知であ
る。任意の事項において、インビボ画像化のための用量は、問題となっている血
栓の部位に画像化薬剤の存在を検出するのに十分であるべきである。典型的には
、放射線画像化には、本発明の診断用組成物により提供される投与量が約５〜２
０μＣｉ、好ましくは約１０μＣｉであることが必要である。磁気共鳴像には、
診断用の組成物によって提供される投薬量が、常磁性原子と錯体形成した式Ｉの
化合物の約０．００１〜５ｍｍｏｌｅ／ｋｇ、好ましくは約０．００５〜０．５
ｍｍｏｌｅ／ｋｇであることが必要がある。いずれの場合においても、実際の用
量は血栓の位置に依存することが当該分野で公知である。
【０１６０】 画像化による血栓の検出は、このような血栓に局在された放射性または常磁性
原子の存在により可能となる。
【０１６１】 本発明の組成物および診断用組成物と関連した放射性原子は好ましくは、γ放
射を検出し得る放射線検出手段（例えば、γカメラなど）を使用して画像化され
る。典型的には、放射線画像化カメラは、変換媒体（ここで、高エネルギーγ線
を吸収し、これにより軌道状態へのその復帰に際して光子を放射する電子を置換
する）、空間検出チャンバーに配置された光電検出器（放射された光子の位置を
決定する）、およびチャンバーで検出された光子を分析しそして画像を生じる回
路を使用する。
【０１６２】 本発明の組成物および診断用組成物と関連した常磁性原子は、磁気共鳴画像法
（ＭＲＩ）システムで検出された。そのようなシステムにより、強力な磁場を使
用して患者の体内の原子の核スピンベクトルを調整する。磁場は、血栓に局在化
された常磁性原子の存在により乱され、患者の画像がそれらの平衡配列への核復
帰として読み取られる。
【０１６３】 以下の実施例は、本発明の方法および組成物の例示であるが、これを限定する
ものではない。当業者が通常遭遇しそして当業者には明らかな種々の条件および
パラメーターの他の適切な改変および適応は、本発明の精神および範囲内にある
。
【０１６４】
【化５０】
【０１６５】
【化５１】 （実施例１） ［３−｛５−クロロ−３−（Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−［プロプ−２−エニル
］アミノカルボニル）フェノキシ｝プロポキシアミノ］カルボキサミジン塩酸塩
（２１） 実施例１〜２１に示される化合物番号は、スキーム３および４に示される構造
を有する化合物を表す。
【０１６６】
【化５２】 ａ．）１，３−ジクロロ−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ベ
ンゼン（１３） ＣＨ2Ｃｌ2（６０ｍＬ）および３，５−ジクロロフェノール（５．０ｇ、３０
ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（５．５４ｇ、
３６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８．０ｍＬ、４６ｍｍ
ｏｌ）および触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを添加した。最初に発熱する
溶液を、６時間周囲温度で攪拌し、次いでＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍＬ）で希釈した。
この混合物を、連続的に１０％水性ＨＣｌ（５０ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ3 （５０ｍＬ）、およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、無水ＭｇＳ
Ｏ4で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、淡黄色液体として１３を得た（８．８ ｇ、１００％）。
【０１６７】
【数１】 ｂ．）３−クロロ−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）安息香酸
（１４） テトラヒドロフラン（１０００ｍＬ）中の「Ｒｉｅｋｅ Ｍｇ」（０．２１ｍ
ｏｌ；Ｒｉｅｋｅ，Ｒ．Ｄ．；Ｂａｌｅｓ，Ｓ．Ｅ．；Ｈｕｄｎａｌｌ，Ｐ．Ｍ
．；Ｂｕｒｎｓ，Ｔ．Ｐ．；Ｐｏｉｎｄｅｘｔｅｒ，Ｇ．Ｓ．Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔ
ｈ．Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ Ｖｏｌｕｍｅ ＶＩ，１９８８，８４５）に、エー
テル１３（２７．７ｇ、０．１０ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で２
０分間攪拌した後に、発熱が観測された。発熱は５分以内でおさまり、そして反
応混合物を、氷浴で２０℃まで冷却した。１５分後に、反応混合物を−７８℃ま
で冷却した。冷却反応混合物に、ＣＯ2ガスを３０分間添加した。反応混合物を 、周囲温度まで温め、次いで、冷（０℃）１０％水性ＨＣｌ（１５０ｍＬ）およ
び酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈した。水相を、酢酸エチル（４００ｍＬ）で
抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過 し、そして真空で濃縮した。得られた固体を、アセトニトリルから再結晶し、綿
毛状の白色針状物として１４を得た（１９．３ｇ、６４％）。
【０１６８】
【数２】 ｃ．）［３−クロロ−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニ
ル］−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−プロプ−２−エニルカルボキサミド（１５） ＣＨ2Ｃｌ2（２５０ｍＬ）および酸１４（１７．５ｇ、６０ｍｍｏｌ）の溶液
に、トリエチルアミン（３３．８ｍＬ、０．２４ｍｏｌ）およびビス（２−オキ
ソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（ｐｈｏｓｐｈｉｎｉｃ ｃ
ｈｌｏｒｉｄｅ）（１７．０ｇ、６６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、
５分間攪拌し、次いで、Ｎ−アリルシクロペンチルアミン（９．８ｍＬ、６６ｍ
ｍｏｌ）を加えた。この混合物を、１時間攪拌し、次いで濾過した。濾液を、１
０％水性ＨＣｌ（１００ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ3（１００ｍＬ）およびブ ライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空で濃 縮した。粗生成物を、シリカゲルのクロマトグラフィーで精製し、無色の油状物
として化合物１５を得た（２３．５ｇ、９７％）。
【０１６９】
【数３】 ｄ．）（５−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−
プロプ−２−エニルカルボキサミド（１６） 化合物１５（２３．４ｇ、５９ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（２００
ｍＬ）の溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（テトラヒドロフラン中
１Ｍ、６６ｍＬ、６６ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を、３０分間攪拌し、次い
で１０％水性ＨＣｌ（１００ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）を含む分液
ろうとに注いだ。この層を分離し、そして水層を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽
出した。有機層を合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で 乾燥し、真空で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルのクロマトグラフィーで精製
し、フェノール１６を得た（１２ｇ、７２％）。
【０１７０】
【数４】 ｅ．）［３−クロロ−５−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］−Ｎ−シ
クロペンチル−Ｎ−プロプ−２−エニルカルボキサミド（１７） ０℃のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）、１，３−プロパンジオール（１．
６ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）およびフェノール１６（４．３ｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶
液に、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ、３．６ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）を１
０分かけて滴下した。この溶液を周囲温度まで温め、１６時間攪拌し、その後、
真空で濃縮した。この油状物を、シリカゲルのクロマトグラフィーで部分的に精
製し、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ副生成物の混入したアルコール１７（３．９ｇ）を得
た。この物質を、引き続く実験に直接使用した。
【０１７１】
【数５】 ｆ．）｛５−［３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イルオキシ）プ
ロポキシ］−３−クロロフェニル｝−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−プロプ−２−エ
ニルカルボキサミド（１８） アルコール１７（８．８ｇ、２６ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１００ｍ
Ｌ）、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（３．８ｇ、２３ｍｍｏｌ）およびトリフェ
ニルホスフィン（５．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃で５分間攪拌した
。この混合物に、ＤＥＡＤ（３．４ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合
物を次いで周囲温度まで温め、１２時間攪拌し、その後、真空で濃縮した。この
残渣を、クロマトグラフィーで精製し、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ副生成物の混入した
フタルイミド１８（３．７ｇ）を得た。この物質を、引き続く実験に直接使用し
た。
【０１７２】
【数６】 ｇ．）｛５−［３−（アミノオキシ）プロポキシ］−３−クロロフェニル｝−
Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−プロプ−２−エニルカルボキサミド（１９） エタノール（５０ｍＬ）およびフタルイミド１８（１．８ｇ、３．７ｍｍｏｌ
）の溶液に、４０％水性メチルアミン（２５ｍＬ）を加えた。反応混合物を周囲
温度で１６時間攪拌した。反応混合物を、真空で濃縮し、次いでシリカゲル上で
クロマトグラフィーにかけ、ヒドロキシアミン１９（０．５ｇ；（１６）から１
５％）を得た。
【０１７３】
【数７】 ｈ．）［３−｛５−クロロ−３−（Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−［プロプ−２−
エニル］アミノカルボニル）フェノキシ｝プロポキシアミノ］カルボキシアミジ
ン（２０） アミン１９（１．４ｇ、４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０
ｍＬ）の溶液に、１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン塩酸塩（０．６１ｇ
、４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１８時間攪拌し、真空で濃縮し、シリ
カゲルのクロマトグラフィーで精製し、粘稠な油状物として２０（０．９４ｇ、
６１％）を得た。
【０１７４】 ｉ．）［３−｛５−クロロ−３−（Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−［プロプ−２−
エニル］アミノカルボニル）フェノキシ｝プロポキシアミノ］カルボキサミジン
塩酸塩（２１） ２０（０．６ｇ、１．５ｍｍｏｌ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）の溶液に、
酢酸エチル（４ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌを加えた。得られた混合物を、真空で乾
固するまで濃縮し、そしてエーテルで粉砕し、表題化合物２１（０．５７ｇ、８
８％）を白色非晶質固体として得た。
【０１７５】
【数８】 （実施例２） ［３−｛５−クロロ−３−（４−ベンジルピペリジニルカルボニル）フェノキ
シ｝プロポキシアミノ］カルボキサミジントリフルオロアセテート（３２）
【０１７６】
【化５３】 ａ．）３−クロロ−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）安息香酸
ベンジル（２４） 酸１４（３．８０ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）およびオキサリルクロリド（５．８
ｍＬ、６６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（６０ｍＬ）中の混合物に、触媒として約
０．０５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加えた。周囲温度で１時間攪拌
した後に、反応物を真空でエバポレートし、塩化メチレンで希釈し、そしてベン
ジルアルコール（１．３８ｍＬ、１３．３ｍｍｏｌ）および４−（Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノ）ピリジン（１．６０ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）と反応させた。１６時
間周囲温度で攪拌した後に、この溶液を希釈水性ＨＣｌ、希釈水性ＮａＨＣＯ3 、およびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過した。次いで、濾液を真
空でエバポレートし、金色の油状物を定量的収率で得た。
【０１７７】
【数９】 ｂ．）３−クロロ−５−ヒドロキシ安息香酸ベンジル（２５） １．０Ｍのテトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン溶液（
２６．６ｍＬ、２６．６ｍｍｏｌ）を、ニートのベンジルエステル２４（５．０
０ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）に加え、反応物を周囲温度で１０分間攪拌し、真空で
エバポレートした。粗生成物を塩化メチレンに溶解し、この溶液を希釈水性Ｎａ
ＨＣＯ3で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過した。次いで、エバポレートした 濾液をヘキサンで繰り返し洗浄し、真空で乾燥し、金色の油状物として生成物２
５を得た（３．４０ｇ、９８％）。
【０１７８】
【数１０】 ｃ．）３−クロロ−５−（３−ヒドロキシプロポキシ）安息香酸ベンジル（２
６） フェノール２５（８．８０ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−１−プ
ロパノール（２．９ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３００ｍＬ）溶液
に、固体炭酸セシウム（１２ｇ、３７ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間５０℃で攪
拌した後、さらなる３−ブロモ−１−プロパノール（３．３ｍｍｏｌ）および炭
酸セシウム（３．３ｍｍｏｌ）を加え、反応物をさらに２時間攪拌した。さらな
る３−ブロモ−１−プロパノールおよび炭酸セシウム（それぞれ３．３ｍｍｏｌ
）およびヨウ化ナトリウム（３．３ｍｍｏｌ）を加えた後に、反応物を３０分間
６５℃で攪拌し、次いで冷却し、そして濾過した。濾液を真空でエバポレートし
、残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し、そして有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し
、そして濾過した。次いで濾液をエバポレートし、生成物２６（５．９６ｇ、５
６％）を得た。
【０１７９】
【数１１】 ｄ．）５−［３−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イルオキシ）プロ
ポキシ］−３−クロロ安息香酸ベンジル（２７） アルコール２６（５．９６ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン
（５．４０ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）、およびＮ−ヒドロキシフタルイミド（２．
１０ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１８６ｍＬ）を、０℃
まで冷却し、ゆっくりアゾジカルボン酸ジエチル（３．５０ｍＬ、２２．３ｍｍ
ｏｌ）と反応させた。周囲温度まで温め、１６時間攪拌した後に反応物を真空で
濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％酢酸エチル）で精
製し、生成物２７を得た（５．１８ｇ、６０％）。
【０１８０】
【数１２】 ｅ．）５−［３−（アミノオキシ）プロポキシ］−３−クロロ安息香酸ベンジ
ル（２８） フタルイミド２７（１．００ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶
液（２０ｍＬ）に、４０％のメチルアミン水溶液（０．１４８ｍＬ、１．７２ｍ
ｍｏｌ）を加えた。２５分間０℃で攪拌した後に、反応物を真空でエバポレート
し、残渣を塩化メチレンと水との間で分配し、そして有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥
し、そして濾過した。エバポレートされた濾液を、次いでシリカゲルのクロマト
グラフィー（ヘキサン中４０％酢酸エチル）によって精製し、生成物２８を得た
（０．５７６ｇ、８０％）。
【０１８１】
【数１３】 ｆ．）５−［３−｛Ｎ，Ｎ’−ジ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミジ
ノアミノオキシ｝プロポキシ］−３−クロロ安息香酸ベンジル（２９） アミン２８（０．７１０ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ビス（ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノピラゾール（０．７２４ｇ、２．３０ｍｍｏ
ｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を、３日間周囲温度で攪
拌し、そして真空でエバポレートした。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフ
ィー（石油エーテル中２０％ジエチルエーテル）で精製し、化合物２９（０．８
３ｇ、６９％）を得た。
【０１８２】
【数１４】 ｇ．）５−［３−｛Ｎ，Ｎ’−ジ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミジ
ノアミノキシ（ａｍｉｎｄｉｎｏａｍｉｎｏｏｘｙ）｝プロポキシ］−３−クロ
ロ安息香酸（３０） 生成物２９（２．８０ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）のエタノール（４８ｍＬ）溶液
に、２ＮのＮａＯＨ水溶液（２２ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を
、３０分間周囲温度で攪拌し、そしてエタノールを真空で除去した。残りの溶液
を、１０％水性クエン酸でｐＨ３に酸性化し、塩化メチレンで抽出した。有機層
を、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濾液をエバポレートして、そして粗生成物を
シリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％酢酸エチル）で精製し、化
合物３０を得た（１．５０ｇ、６４％）。
【０１８３】
【数１５】 ｈ．）［３−｛５−クロロ−３−（４−ベンジルピペリジニルカルボニル）フ
ェノキシ｝プロポキシアミノ］−Ｎ，Ｎ’−ジ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）カルボキサミジン（３１） 生成物３０（０．０３２ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１
−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホ
スフェート（０．０３２ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（
０．０１ｍＬ、０．０７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（１．０ｍＬ）を、ジエ
チルアミノメチル−ポリスチレン樹脂（０．０６ｇ）および４−ベンジルピペリ
ジン（０．０１４ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を含むバイアルに加えた。反応物を
、３日間振盪し、Ｗａｔｅｒｓ２ｇシリカＳｅｐ−Ｐａｋ上に注ぎ、そして生成
物を、塩化メチレン中５〜１５％のメタノールで溶出した。生成物を含む画分を
合わせ、１０％水性クエン酸で洗浄し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ3で洗浄し、 Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。デカントした溶液を、真空でエバポレートし、透明な油
状物を得、これを、分析なしに続く工程で直接使用した。
【０１８４】 ｉ．）［３−｛５−クロロ−３−（４−ベンジルピペリジニルカルボニル）フ
ェノキシ｝プロポキシアミノ］カルボキサミジントリフルオロアセテート（３２
） 生成物３１を、塩化メチレン（２．０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０
．５ｍＬ）で処理し、密にキャップし、１８時間周囲温度で振盪した。この溶液
を、真空でエバポレートし、そして粗生成物をＷａｔｅｒｓ２ｇシリカＳｅｐ−
Ｐａｋ（塩化メチレン中５〜２０％メタノール）で精製し、表題化合物３２を得
た（０．０３２ｇ、（３０）から８７％）。
【０１８５】
【数１６】 （実施例３） ［３−｛５−クロロ−３−（Ｎ，Ｎ−ビス［２−メトキシエチル］アミノカル
ボニル）フェノキシ｝プロポキシアミノ］カルボキサミジントリフルオロアセテ
ート
【０１８６】
【化５４】 表題の化合物を、実施例２の工程ｈおよびｉと類似の様式で化合物３０および
ビス（２−メトキシエチル）アミンから調製した。
【０１８７】
【数１７】 （実施例４） ［３−｛５−クロロ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−[２−｛２−ピリジル｝エチル]
アミノカルボニル）フェノキシ｝プロポキシアミノ］カルボキサミジントリフル
オロアセテート
【０１８８】
【化５５】 表題の化合物を、実施例２の工程ｈおよびｉと類似の様式で化合物３０および
メチル（２−ピリジル−２−エチル）アミンから調製した。
【０１８９】
【数１８】 （実施例５） ［３−｛５−クロロ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−[３−ピリジルメチル]アミノカ
ルボニル）フェノキシ｝プロポキシアミノ］カルボキサミジントリフルオロアセ
テート
【０１９０】
【化５６】 表題の化合物を、実施例２の工程ｈおよびｉと類似の様式で化合物３０および
メチル（３−ピリジルメチル）アミンから調製した。
【０１９１】
【数１９】 （実施例６） ［３−｛５−クロロ−３−（Ｎ−エチル−Ｎ−[４−ピリジルメチル]アミノカ
ルボニル）フェノキシ｝プロポキシアミノ］カルボキサミジントリフルオロアセ
テート
【０１９２】
【化５７】 表題の化合物を、実施例２の工程ｈおよびｉと類似の様式で化合物３０および
エチル（４−ピリジルメチル）アミンから調製した。マススペクトル（ＭＡＬＤ
Ｉ−ＴＯＦ、ゲンチシン酸マトリクス）Ｃ19Ｈ24Ｎ5Ｏ3Ｃｌの計算値：４０５．
２（Ｍ）、実測値：４０５．５。
【０１９３】 （実施例７） エチル２−［５−｛３−（アミジノアミノオキシ）プロポキシ｝−３−クロロ
フェニル]−Ｎ−｛２−ピリジルメチル｝アミノカルボニル］アセテートトリフ ルオロアセテート
【０１９４】
【化５８】 表題の化合物を、実施例２の工程ｈおよびｉと類似の様式で化合物３０および
２−ピリジルメチルグリシンエチルエステルから調製した。マススペクトル（Ｍ
ＡＬＤＩ−ＴＯＦ、ゲンチシン酸マトリクス）Ｃ21Ｈ26Ｎ5Ｏ5Ｃｌの計算値：４
６３．２（Ｍ）、実測値：４６３．５。
【０１９５】 （実施例８） ［３−｛５−クロロ−３−（［２−｛３，４−ジヒドロキシフェニル｝−２−
オキソエチル］−Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェノキシ｝プロポキシアミノ
］カルボキサミジントリフルオロアセテート
【０１９６】
【化５９】 表題の化合物を、実施例２の工程ｈおよびｉと類似の様式で化合物３０および
メチル−２−（３，４−ジヒドロキシフェニルアセチル）アミンから調製した。
マススペクトル（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ、ゲンチシン酸マトリクス）Ｃ20Ｈ23Ｎ4 Ｏ6Ｃｌの計算値：４５０．１（Ｍ）、実測値：４５０．２。
【０１９７】 （実施例９） ［３−｛５−クロロ−３−（Ｎ−［２−｛ジメチルアミノ｝エチル］−Ｎ−エ
チルアミノカルボニル）フェノキシ｝プロポキシアミノ］カルボキサミジントリ
フルオロアセテート
【０１９８】
【化６０】 表題の化合物を、実施例２の工程ｈおよびｉと類似の様式で化合物３０および
エチル（２−ジメチルアミノエチル）アミンから調製した。
【０１９９】
【数２０】 （実施例１０） ［３−｛５−クロロ−３−（４−ホルミルピペラジニルカルボニル）フェノキ
シ｝プロポキシアミノ］カルボキサミジントリフルオロアセテート
【０２００】
【化６１】 表題の化合物を、実施例２の工程ｈおよびｉと類似の様式で化合物３０および
４−ピペラジンカルボキシアルデヒドから調製した。
【０２０１】
【数２１】 （実施例１１） ［３−｛５−クロロ−３−（４−フェニルピペラジニルカルボニル）フェノキ
シ｝プロポキシアミノ］カルボキサミジントリフルオロアセテート
【０２０２】
【化６２】 表題の化合物を、実施例２の工程ｈおよびｉと類似の様式で化合物３０および
４−フェニルピペラジンから調製した。
【０２０３】
【数２２】 （実施例１２） ［３−｛５−クロロ−３−（４−ベンジルピペラジニルカルボニル）フェノキ
シ｝プロポキシアミノ］カルボキサミジントリフルオロアセテート
【０２０４】
【化６３】 表題の化合物を、実施例２の工程ｈおよびｉと類似の様式で化合物３０および
４−ベンジルピペラジンから調製した。マススペクトル（ＬＣＭＳ、ＥＳＩ ＋
）Ｃ22Ｈ28Ｎ5Ｏ3Ｃｌの計算値：４４６．２（Ｍ＋Ｈ）、実測値：４４６．６。
【０２０５】 （実施例１３） ［３−｛５−クロロ−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェノキシ
｝プロポキシアミノ］カルボキサミジントリフルオロアセテート
【０２０６】
【化６４】 表題の化合物を、実施例２の工程ｈおよびｉと類似の様式で化合物３０および
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンから調製した。
【０２０７】
【数２３】 （実施例１４） ［３−｛５−クロロ−３−（ピペリジニルカルボニル）フェノキシ｝プロポキ
シアミノ］カルボキサミジントリフルオロアセテート
【０２０８】
【化６５】 表題の化合物を、実施例２の工程ｈおよびｉと類似の様式で化合物３０および
ピペリジンから調製した。
【０２０９】
【数２４】 （実施例１５） ［３−｛５−クロロ−３−（４−［２−ピリジル］ピペラジニルカルボニル）
フェノキシ｝プロポキシアミノ］カルボキサミジントリフルオロアセテート
【０２１０】
【化６６】 表題の化合物を、実施例２の工程ｈおよびｉと類似の様式で化合物３０および
４−（２−ピリジル）ピペラジンから調製した。
【０２１１】
【数２５】 （実施例１６） ［３−｛５−クロロ−３−（２−［１，２，３，４−テトラヒドロ］イソキノ
リニルカルボニル）フェノキシ｝プロポキシアミノ］カルボキサミジントリフル
オロアセテート
【０２１２】
【化６７】 表題の化合物を、実施例２の工程ｈおよびｉと類似の様式で化合物３０および
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンから調製した。マススペクトル（Ｌ
ＣＭＳ、ＥＳＩ ＋）Ｃ20Ｈ23Ｎ4Ｏ3Ｃｌの計算値：４０３．１（Ｍ＋Ｈ）、実
測値：４０３．３。
【０２１３】 （実施例１７） ［３−｛５−クロロ−３−（アザペルヒドロエピニルカルボニル）フェノキシ
｝プロポキシアミノ］カルボキサミジントリフルオロアセテート
【０２１４】
【化６８】 表題の化合物を、実施例２の工程ｈおよびｉと類似の様式で化合物３０および
Ｎ，Ｎ−シクロヘキシルイミンから調製した。
【０２１５】
【数２６】 （実施例１８） エチル３−（｛５−［３−（アミジノアミノオキシ）プロポキシ］−３−クロ
ロフェニル｝−Ｎ−ベンジルカルボニルアミノ）プロパノエートトリフルオロア
セテート
【０２１６】
【化６９】 表題の化合物を、実施例２の工程ｈおよびｉと類似の様式で化合物３０および
ベンジル（３−エチルプロピオナト）アミンから調製した。マススペクトル（Ｌ
ＣＭＳ、ＥＳＩ ＋）Ｃ23Ｈ29Ｎ4Ｏ5Ｃｌの計算値：４７７．２（Ｍ＋Ｈ）、実
測値：４７７．４。
【０２１７】 （実施例１９） エチル１−（｛５−［３−（アミジノアミノオキシ）プロポキシ］−３−クロ
ロフェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−カルボキシレートトリフルオロアセ
テート
【０２１８】
【化７０】 表題の化合物を、実施例２の工程ｈおよびｉと類似の様式で化合物３０および
４−（カルボキシエチル）ピペリジンから調製した。
【０２１９】
【数２７】 （実施例２０） ［３−｛５−クロロ−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェノキシ｝
プロポキシアミノ］カルボキサミジントリフルオロアセテート
【０２２０】
【化７１】 表題の化合物を、実施例２の工程ｈおよびｉと類似の様式で化合物３０および
モルホリンから調製した。
【０２２１】
【数２８】 （実施例２１） メチル２−（｛５−［３−（アミジノアミノオキシ）プロポキシ］−３−クロ
ロフェニル｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）アセテートトトリフルオロアセテ
ート
【０２２２】
【化７２】 表題の化合物を、実施例２の工程ｈおよびｉと類似の様式で化合物３０および
メチル（２−メチルアセトナト）アミンから調製した。マススペクトル（ＬＣＭ
Ｓ、ＥＳＩ ＋）Ｃ15Ｈ21Ｎ4Ｏ5Ｃｌの計算値：３７３．２（Ｍ＋Ｈ）、実測値
：３７３．５。
【０２２３】 （実施例２２） （錠剤の調製） それぞれ、２５．０、５０．０および１００．０ｍｇの活性化合物（実施例１
の化合物２１）を含有する錠剤を、以下に例示するように調製した： ２５〜１００ＭＧの活性化合物を含有する投薬のための錠剤
【０２２４】
【表１】 この活性化合物の全て、セルロース、およびコーンスターチの一部を混合して
、そして１０％コーンスターチペーストに顆粒化した。得られた顆粒をふるいに
かけ、乾燥し、そして残りのコーンスターチおよびステアリン酸マグネシウムと
ブレンドした。次いで、得られた顆粒を、錠剤１粒あたり、それぞれ、２５．０
、５０．０および１００．０ｍｇの活性成分を含有する錠剤に圧縮した。
【０２２５】 （実施例２３） （静脈内溶液の調製） 上記の活性化合物の静脈内投薬形態は以下の様に調製する：
【０２２６】
【表２】 上記の量を使用して、活性化合物（２１）を、予め調製した塩化ナトリウム、
クエン酸およびクエン酸ナトリウムの注射用水の溶液に室温で溶解する（ＵＳＰ
，Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ／Ｎａｔｉｏｎａｌ
Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ ｆｏｒ １９９５、１６３６頁、Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａ
ｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌ Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ，Ｉｎｃ．，Ｒｏ
ｃｋｖｉｌｌｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄ出版（１９９４）を参照のこと）。
【０２２７】 （実施例２４） （精製された酵素のインビトロでの阻害） 試薬：全ての緩衝用の塩は、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ
（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から入手した。そしてこれらは入手可能な最高純度
のものであった。この酵素基質である、Ｎ−ベンゾイル−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｒ
ｇ−ｐ−ニトロアニリド（Ｓｉｇｍａ Ｂ７６３２）、Ｎ−ベンゾイル−Ｉｌｅ
−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリドヒドロクロリド（Ｓｉｇｍａ
Ｂ２２９１）、Ｎ−ｐ−トシル−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−ｐ−ニトロアニリド
（Ｓｉｇｍａ Ｔ６１４０）、Ｎ−スクシニル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｈ
ｅ−ｐ−ニトロアニリド（Ｓｉｇｍａ Ｓ７３８８）およびＮ−ＣＢＺ−Ｖａｌ
−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリド（Ｓｉｇｍａ Ｃ７２７１）を、Ｓｉｇ
ｍａから入手した。Ｎ−スクシニル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐ−ニ
トロアニリド（ＢＡＣＨＥＭ Ｌ−１７２０）およびＮ−スクシニル−Ａｌａ−
Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ｐ−ニトロアニリド（ＢＡＣＨＥＭ Ｌ−１７７０）
を、ＢＡＣＨＥＭ（Ｋｉｎｇ ｏｆ Ｐｒｕｓｓｉａ、ＰＡ）から入手した。
【０２２８】 ヒトα−トロンビン、ヒト第Ｘａ因子およびヒトプラスミンを、Ｅｎｚｙｍｅ
Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｓｏｕｔｈ Ｂｅｎｄ、Ｉｎ
ｄｉａｎａ）から入手した。ウシα−キモトリプシン（Ｓｉｇｍａ Ｃ４１２９
）、ウシトリプシン（Ｓｉｇｍａ Ｔ８６４２）およびヒト腎細胞ウロキナーゼ
（Ｓｉｇｍａ Ｕ５００４）を、Ｓｉｇｍａから入手した。ヒト白血球エラスタ
ーゼを、Ｅｌａｓｔｉｎ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（Ｐａｃｉｆｉｃ、ＭＯ）から入手
した。
【０２２９】 Ｋiの決定：全てのアッセイは、ペプチドｐ−ニトロアニリド基質の酵素触媒 加水分解の阻害における試験化合物の能力に基づいた。代表的なＫiの決定にお いて、基質をＤＭＳＯ中で調製し、そして５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、２００ｍＭ
ＮａＣｌからなるアッセイ緩衝液（ｐＨ７．５）で希釈した。各々の基質の最終
濃度を以下に列挙する。一般に、基質濃度は、Ｋmについて実験的に決定された 値よりも低い。試験化合物を、ＤＭＳＯ中の１．０ｍｇ／ｍｌ溶液として調製す
る。希釈液をＤＭＳＯで調製し、２００倍の濃度範囲を含む８つの最終濃度を得
る。酵素溶液を、アッセイ緩衝液において以下に列挙した濃度で調製する。
【０２３０】 代表的なＫiの決定において、各々の９６ウェルプレートのウェルに、２８０ ｍＬの基質溶液、１０ｍＬの試験化合物溶液をピペットで加え、そして１５分間
より長くＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ プレートリーダーで３７℃にて
このプレートを熱平衡化させる。反応を、１０ｍＬアリコートの酵素の添加によ
って開始し、そして４０５ｎｍでの吸光度の増加を、１５分間記録する。全基質
加水分解の１０％未満に対応するデータを、計算に使用した。試験化合物を含ま
ないサンプルについて速度の比（時間の関数としての吸光度の変化の割合）を、
試験化合物を含むサンプルの速度で除算し、そして試験化合物濃度の関数として
プロットする。このデータを、直線回帰にフィットさせ、そして直線の勾配の値
を計算する。この勾配の逆数が、実験的に決定されるＫi値である。
【０２３１】 トロンビン：トロンビン活性を、基質Ｎ−スクシニル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒ
ｏ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリドを加水分解する能力として評価した。基質溶液
を、アッセイ緩衝液中の３２ｍＭ（３２ｍＭ＜＜Ｋm＝１８０ｍＭ）の濃度で調 製した。最終ＤＭＳＯ濃度は、４．３％であった。精製されたヒトａ−トロンビ
ンを、アッセイ緩衝液に希釈し、１５ｎＭの濃度にした。最終試薬濃度は：[ト ロンビン]＝０．５ｎＭ、[基質Ｎ−スクシニル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ａｒ
ｇ−ｐ−ニトロアニリド]＝３２ｍＭであった。
【０２３２】 第Ｘ因子[ＦＸａ]：ＦＸａ活性を、基質Ｎ−ベンゾイル−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｇ
ｌｙ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリドヒドロクロリドを加水分解する能力として評
価した。基質溶液を、アッセイ緩衝液中の５１ｍＭ（５１＜＜Ｋm＝１．３ｍＭ ）の濃度で調製した。最終ＤＭＳＯ濃度は、４．３％であった。精製した活性化
ヒト第Ｘ因子を、アッセイ緩衝液に希釈し、３００ｎＭの濃度にした。最終試薬
濃度は：[ＦＸａ]＝１０ｎＭ、[Ｎ−ベンゾイル−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａ ｒｇ−ｐ−ニトロアニリドヒドロクロリド]＝５１ｍＭであった。
【０２３３】 プラスミン：プラスミン活性を、Ｎ−ｐ−トシル−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−
ｐ−ニトロアニリドを加水分解する能力として評価した。基質溶液を、アッセイ
緩衝中の３７ｍＭ（３７ｍＭ＜＜Ｋm＝２４３ｍＭ）の濃度で調製した。最終Ｄ ＭＳＯ濃度は、４．３％であった。精製したヒトプラスミンを、アッセイ緩衝液
に希釈し、２４０ｎＭの濃度にした。最終試薬濃度は：[プラスミン]＝８ｎＭ、
[Ｎ−ｐ−トシル−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−ｐ−ニトロアニリド]＝３７ｍＭで
あった。
【０２３４】 キモトリプシン：キモトリプシン活性を、Ｎ−スクシニル−Ａｌａ−Ａｌａ−
Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−ｐ−ニトロアニリドを加水分解する能力として評価した。基質
溶液を、アッセイ緩衝液中の１４ｍＭ（１４ｍＭ＜＜Ｋm＝６２ｍＭ）の濃度で 調製した。最終ＤＭＳＯ濃度は、４．３％であった。精製したウシキモトリプシ
ンを、アッセイ緩衝液に希釈し、８１ｎＭの濃度にした。最終試薬濃度は：[キ モトリプシン]＝２．７ｎＭ、[Ｎ−スクシニル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｈ
ｅ−ｐ−ニトロアニリド]＝１４ｍＭであった。
【０２３５】 トリプシン：トリプシン活性を、Ｎ−ベンゾイル−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−
ｐ−ニトロアニリドを加水分解する能力として評価した。基質溶液を、アッセイ
緩衝液中の１３ｍＭ（１３ｍＭ＜＜Ｋm＝２９１ｍＭ）の濃度で調製した。最終 ＤＭＳＯ濃度は、４．３％であった。精製したウシトリプシンを、アッセイ緩衝
液に希釈し、１２０ｎＭの濃度にした。最終試薬濃度は：[トリプシン]＝４ｎＭ
、[Ｎ−ベンゾイル−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリド]＝１３ｍＭ
であった。
【０２３６】 エラスターゼ：エラスターゼ活性を、Ｎ−スクシニル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒ
ｏ−Ｖａｌ−ｐ−ニトロアニリドを加水分解する能力として評価した。基質溶液
を、アッセイ緩衝液中の１９ｍＭ（１９ｍＭ＜＜Ｋm＝８９ｍＭ）の濃度で調製 した。最終ＤＭＳＯ濃度は、４．３％であった。精製したヒト白血球エラスター
ゼを、アッセイ緩衝液に希釈し、７５０ｎＭの濃度にした。最終試薬濃度は：[ エラスターゼ]＝２５ｎＭ、[Ｎ−スクシニル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ
−ｐ−ニトロアニリド]＝１９ｍＭであった。
【０２３７】 ウロキナーゼ：ウロキナーゼ活性を、Ｎ−ＣＢＺ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−
ｐ−ニトロアニリドを加水分解する能力として評価した。基質溶液を、アッセイ
緩衝液中の１００ｍＭ（１００ｍＭ＜Ｋm＝１．２ｍＭ）の濃度で調製した。最 終ＤＭＳＯ濃度は、４．３％であった。精製したヒト腎臓ウロキナーゼを、アッ
セイ緩衝液に希釈し、１．２ｍＭの濃度にした。最終試薬濃度は：[ウロキナー ゼ]＝４０ｎＭ、および[Ｎ−ＣＢＺ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニ
リド]＝１００ｍＭであった。
【０２３８】 本発明に例示される化合物は、トロンビンについて２０ｎＭと１２μＭとの間
のＫiを有した。
【０２３９】 この結果は、本発明の化合物がプロテアーゼ（トロンビンを含む）のインヒビ
ターであることを示す。
【０２４０】 ここで、本発明が十分に記載され、同様のことが本発明の範囲または任意のそ
の実施態様に影響を及ぼすことなく、広範および等価な条件、処方、ならびに他
のパラメーターの範囲内で実施され得ることが、当業者に理解されるべきである
。本明細書中で引用した全ての特許および刊行物は、それらの全体において、本
明細書中で参考として全てが援用される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4409 Ａ６１Ｋ 31/4409 ４Ｃ２０６ 31/445 31/445 ４Ｈ００６ 31/472 31/472 31/495 31/495 31/496 31/496 31/5375 31/5375 31/55 31/55 Ａ６１Ｌ 33/00 Ａ６１Ｐ 1/18 Ａ６１Ｐ 1/18 7/02 7/02 9/08 9/08 9/10 9/10 29/00 29/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 211/16 Ｃ０７Ｄ 211/16 211/62 211/62 213/40 213/40 213/74 213/74 217/06 217/06 223/04 223/04 295/18 Ｚ 295/18 Ａ Ａ６１Ｌ 33/00 Ｔ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，Ｚ Ｗ (72)発明者 ル， チャンバオ アメリカ合衆国 ペンシルベニア 19426， カレッジビル， シェイクスピア ドラ イブ 456 (72)発明者 トムザク， ブルース イー． アメリカ合衆国 ペンシルベニア 19426， カレッジビル， ソネット レーン 333 (72)発明者 マルコタン， トーマス ピー． アメリカ合衆国 ペンシルベニア 19543， モーガンタウン， ウィーバー ロード 132 (72)発明者 シーデム， コリーン アメリカ合衆国 ペンシルベニア 19348， ケネット スクエア， メドウバンク ロード 705 Ｆターム(参考） 4C034 AC01 DB02 4C054 AA02 CC09 DD01 EE01 FF33 4C055 AA01 BA01 BA02 BA28 BA52 BB04 BB08 BB10 CA01 DA01 DA28 DB04 DB07 DB08 4C081 AC08 AC09 AC15 BA05 CE03 4C086 AA01 AA03 BC17 BC21 BC30 BC31 BC38 BC50 BC73 GA12 MA04 NA14 ZA36 ZA54 ZA59 ZA66 ZB11 ZC20 4C206 AA01 AA03 GA07 HA31 KA01 MA04 MA12 MA13 NA14 ZA36 ZA54 ZA66 ZB11 ZC20 4H006 AA01 AB20

Claims (57)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉを有する化合物、あるいはその溶媒和物、水和物または
    薬学的に受容可能な塩であって； 【化１】 ここで： Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−または−ＳＯ2−を表し； Ｒ1は、以下の基 【化２】 を表し； Ｒ2は、以下の基 【化３】 を表すか； あるいはＲ1およびＲ2は、それらが結合される窒素原子と一緒になって３〜７
    員環を形成し得、これらのいずれかは、さらなる窒素または酸素原子を含有し、
    そして必要に応じてベンゾまたはピリド縮合され、該環は飽和であるかまたは部
    分的に不飽和であり、そして該環は、環の炭素または窒素上のいずれかに、以下
    からなる群から選択される１または２個の任意の置換基を有する：ハロゲン、ヒ
    ドロキシ、アシルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、シクロアル
    キル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテ
    ロアル（Ｃ1-4）アルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキ ル、ヒドロキシアルコキシアルキル、シアノ（Ｃ2-10）アルキル、ヒドロキシ（
    Ｃ2-10）アルキル、アルコキシ（Ｃ2-10）アルキル、アルコキシアルキル、モノ
    アルキルアミノ（Ｃ2-10）アルキルおよびジアルキルアミノ（Ｃ2-10）アルキル
    、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、ホルミル、アルカノイ
    ル、アロイル、アラルカノイル、スルホニル、アルキルスルホニル、アルコキシ
    スルホニル、ならびにＮＲ13Ｒ14（該任意の置換基が環の炭素上に存在する場合
    ）； Ｒ12は、水素、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルケニル、Ｃ3-7ヘテロ シクロアルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリ ール（これらの基は必要に応じて、Ｃ1-6アルキルまたはヒドロキシで置換され る）を表すか、あるいはＲ12は、ジアリールメチル、ジヘテロアリールメチル、
    ジシクロアルキルメチルまたは（アリール）（ヘテロアリール）ＣＨ−を表し； ＺおよびＺ’は独立して、結合、Ｃ1-6アルキル鎖、Ｃ3-6アルケニル鎖、また
    はＣ3-6アルキニル鎖を表し、ここで１または２個の窒素、酸素または硫黄原子 が、各鎖の中に必要に応じて含まれ得、そして該鎖は必要に応じて、ハロゲン、
    ヒドロキシ、ＣＮ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシ（Ｃ1-6 ）アルキル、Ｃ1-6アシルオキシ、ＮＲ13Ｒ14、ＮＨＣＯＲ15、ＮＨＳＯ2Ｒ16、
    ＣＯＲ15、ＣＯ2Ｒ15、ＣＯＮＲ13Ｒ14、およびＳＯ2ＮＲ17Ｒ18からなる群から
    選択される１個以上の基により置換され； 但し、Ｒ1またはＲ2の片方が、Ｃ3-8アルキル、シクロアルキル、Ｃ3-8アルケ
    ニル、Ｃ3-8アルキニル、アリール、アラルキル、またはヘテロアリール（任意 のこれらは必要に応じて置換される）である場合、Ｒ1またはＲ2の他方は、水素
    、アルキル、アラルキル、アリール、ヒドロキシ（Ｃ2-10）アルキル、アミノ（
    Ｃ2-10）アルキル、モノアルキルアミノ（Ｃ2-10）アルキル、ジアルキルアミノ
    （Ｃ2-10）アルキルまたはカルボキシアルキル以外である； Ｒ13〜Ｒ16は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ2-6アルケニ ル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ6-10アリール、モノ−またはジ−ヒドロキシ（Ｃ6-10 ）アリール、Ｃ6-10アル（Ｃ1-4）アルキル、ピリジル、ピリジル（Ｃ1-4）アル
    キル、カルボキシ（Ｃ1-6）−アルキル、Ｃ1-4アルコキシカルボニル（Ｃ1-4） アルキル、シアノ（Ｃ2-6）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ2-6）アルキル、Ｃ1-4ア ルコキシ（Ｃ2-6）アルキル、モノ−およびジ−（Ｃ1-4）アルキルアミノ（Ｃ2- 6 ）アルキルを表すか； あるいはＲ13およびＲ14は、それらが結合される窒素と一緒になってＣ3-7ヘ テロシクロアルキル環を形成するか、 またはＲ16はさらに、トリフルオロメチルを表し得； Ｒ17およびＲ18は独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ 2-6 アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アル（Ｃ1-4）アル キル、ピリジル、ピリジル（Ｃ1-4）アルキル、カルボキシ（Ｃ1-6）アルキル、
    Ｃ1-4アルコキシカルボニル（Ｃ1-4）アルキル、シアノ（Ｃ2-6）アルキル、ヒ ドロキシ（Ｃ2-6）アルキル、Ｃ1-4アルコキシ（Ｃ2-6）アルキル、ならびにモ ノ−およびジ−（Ｃ1-4）アルキルアミノ（Ｃ2-6）アルキルからなる群から選択
    されるか、 またはＲ17およびＲ18は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、Ｎ−
    モルホリノスルホニル；Ｎ−ピペラジニルスルホニル（必要に応じて、Ｃ1-6ア ルキル、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール（Ｃ1-6）
    アルキル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ6-10アリールスルホニル、Ｃ1-6アルキ
    ルカルボニル、モルホリノまたはＣ6-10アリールカルボニルで４位において置換
    される）；Ｎ−ピロリルスルホニル；Ｎ−ピペリジニルスルホニル；Ｎ−ピロリ
    ジニルスルホニル；Ｎ−ジヒドロピリジルスルホニル；Ｎ−インドリルスルホニ
    ルからなる群から選択される複素環式環を形成し得、ここで任意の該複素環式環
    は必要に応じてＣ−置換され得る； Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、
    アルケニル、アルキニル、必要に応じて置換されるアリール、必要に応じて置換
    されるアラルキル、必要に応じて置換されるヘテロアリール、トリフルオロメチ
    ル、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、カルボキサミド、−ＣＯ 2 ＲX、−ＣＨ2ＯＲXまたは−ＯＲXであるか、あるいは隣接する炭素原子に存在 する場合、Ｒ3およびＲ4はまた、一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ま
    たは−（ＣＨ2）q−を形成し（ここで、ｑは２〜６である）、そしてＲ5および Ｒ6は、上記に定義した通りである； ＲXは、水素、アルキルまたはシクロアルキルであり、ここで該アルキルまた はシクロアルキルは１個以上の不飽和を必要に応じて有し得； Ｙは、−Ｏ−、−ＮＲ19−、−Ｓ−、−ＣＨＲ19−または共有結合であり； Ｒ19は、水素、Ｃ1-6アルキル、ベンジル、フェニル、Ｃ2-10ヒドロキシアル キル、Ｃ2-10アミノアルキル、Ｃ1-4モノアルキルアミノ（Ｃ2-8）アルキル、Ｃ 1-4 ジアルキルアミノ（Ｃ2-8）アルキルまたはＣ2-10カルボキシアルキルであり
    ； Ｒ7は、水素、アルキル、アラルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、アミ ノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、カルボ
    キシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アリールオキシ、ヘテ
    ロアリールオキシ、あるいはモノ−またはジ−アルキルアミノであり、但し、Ｒ 7 がヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリール オキシあるいはモノ−またはジ−アルキルアミノである場合、ｎは０以外である
    ； Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は、各々独立して、水素、アルキル、アラルキル、アリー
    ル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジア
    ルキルアミノアルキルまたはカルボキシアルキルであり； または、Ｒ7およびＲ8は一緒になって、−（ＣＨ2）y−を形成し、ここで、ｙ
    は０（結合）、１または２であり、一方、Ｒ9およびＲ10は上記に定義した通り であるか；あるいは、Ｒ7およびＲ10は一緒になって、−（ＣＨ2）t−を形成し 、ここで、ｔは０（結合）、または１〜８であり、一方、Ｒ8およびＲ9は、上記
    に定義した通りであるか；あるいは、Ｒ8およびＲ9は一緒になって、−（ＣＨ2 ）r−を形成し、ここで、ｒは２〜８であり、一方、Ｒ7およびＲ10は、上記に定
    義した通りである； Ｘは酸素またはＮＨであり； Ｒ11は、水素、アルキル、アラルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、アミ
    ノアルキル、モノアルキルアミノ（Ｃ2-10）アルキル、ジアルキルアミノ（Ｃ2- 10 ）アルキルまたはカルボキシアルキルであり； Ｒa、ＲbおよびＲcは独立して、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、 アリールオキシ、アラルコキシ、アルコキシカルボニルオキシ、シアノまたは−
    ＣＯ2Ｒwであり； Ｒwは、アルキル、トリクロロエチル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル 、 【化４】 であり、 ここで、ＲdおよびＲeは独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニルまた
    はフェニルであり、Ｒfは水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニルまたはフェニ ルであり、Ｒgは水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニルまたはフェニルであり 、そしてＲhはアラルキルまたはＣ1-6アルキルであり； ｎは０〜８であり；そして ｍは０〜４である、化合物。
  2. 【請求項２】 前記部分−Ｌ−ＮＲ1Ｒ2が、メタ位で前記ベンゼン環に結合
    される、請求請１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 式Ｉａの構造を有する化合物であって： 【化５】 ここで： Ｒ1は、以下の基 【化６】 を表し； Ｒ2は、以下の基 【化７】 を表すか； あるいはＲ1およびＲ2は、それらが結合される窒素原子と一緒になって３〜７
    員環を形成し得、これらのいずれかは、さらなる窒素または酸素原子を含有し、
    そして必要に応じてベンゾまたはピリド縮合され、該環は飽和であるかまたは部
    分的に不飽和であり、そして該環は、環の炭素または窒素上のいずれかに、以下
    からなる群から選択される１または２個の任意の置換基を有する：ハロゲン、ヒ
    ドロキシ、アシルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、シクロアル
    キル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテ
    ロアル（Ｃ1-4）アルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキ ル、ヒドロキシアルコキシアルキル、シアノ（Ｃ2-10）アルキル、ヒドロキシ（
    Ｃ2-10）アルキル、アルコキシ（Ｃ2-10）アルキル、アルコキシアルキル、モノ
    アルキルアミノ（Ｃ2-10）アルキルおよびジアルキルアミノ（Ｃ2-10）アルキル
    、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボキサミド、ホルミル、アルカノイ
    ル、アロイル、アラルカノイル、スルホニル、アルキルスルホニル、アルコキシ
    スルホニル、ならびにＮＲ13Ｒ14（該任意の置換基が環の炭素上に存在する場合
    ）； Ｒ12は、水素、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7シクロアルケニル、Ｃ3-7ヘテロ シクロアルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルケニル、アリール、またはヘテロアリ ール（これらの基は必要に応じて、Ｃ1-6アルキルまたはヒドロキシで置換され る）を表すか、あるいはＲ12は、ジアリールメチル、ジヘテロアリールメチル、
    ジシクロアルキルメチルまたは（アリール）（ヘテロアリール）ＣＨ−を表し； ＺおよびＺ’は独立して、結合、Ｃ1-6アルキル鎖、Ｃ3-6アルケニル鎖、また
    はＣ3-6アルキニル鎖を表し、ここで１または２個の窒素、酸素または硫黄原子 が、各鎖の中に必要に応じて含まれ得、そして該鎖は必要に応じて、ハロゲン、
    ヒドロキシ、ＣＮ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシ（Ｃ1-6 ）アルキル、Ｃ1-6アシルオキシ、ＮＲ13Ｒ14、ＮＨＣＯＲ15、ＮＨＳＯ2Ｒ16、
    ＣＯＲ15、ＣＯ2Ｒ15、ＣＯＮＲ13Ｒ14、およびＳＯ2ＮＲ17Ｒ18から選択される
    １個以上の基により置換され； 但し、Ｒ1またはＲ2の片方が、Ｃ3-8アルキル、シクロアルキル、Ｃ3-8アルケ
    ニル、Ｃ3-8アルキニル、アリール、アラルキル、またはヘテロアリール（任意 のこれらは必要に応じて置換される）である場合、Ｒ1またはＲ2の他方は、水素
    、アルキル、アラルキル、アリール、ヒドロキシ（Ｃ2-10）アルキル、アミノ（
    Ｃ2-10）アルキル、モノアルキルアミノ（Ｃ2-10）アルキル、ジアルキルアミノ
    （Ｃ2-10）アルキルまたはカルボキシアルキル以外である； Ｒ13〜Ｒ16は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ2-6アルケニ ル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ6-10アリール、モノ−またはジ−ヒドロキシ（Ｃ6-10 ）アリール、Ｃ6-10アル（Ｃ1-4）アルキル、ピリジル、ピリジル（Ｃ1-4）アル
    キル、カルボキシ（Ｃ1-6）−アルキル、Ｃ1-4アルコキシカルボニル（Ｃ1-4） アルキル、シアノ（Ｃ2-6）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ2-6）アルキル、Ｃ1-4ア ルコキシ（Ｃ2-6）アルキル、モノ（Ｃ1-4）アルキルアミノ（Ｃ2-6）アルキル およびジ（Ｃ1-4）アルキルアミノ（Ｃ2-6）アルキルを表すか； あるいはＲ13およびＲ14は、それらが結合される窒素と一緒になってＣ3-7ヘ テロシクロアルキル環を形成するか、 またはＲ16はさらに、トリフルオロメチルを表し得； Ｒ17およびＲ18は独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ 2-6 アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アル（Ｃ1-4）アル キル、ピリジル、ピリジル（Ｃ1-4）アルキル、カルボキシ（Ｃ1-6）アルキル、
    Ｃ1-4アルコキシカルボニル（Ｃ1-4）アルキル、シアノ（Ｃ2-6）アルキル、ヒ ドロキシ（Ｃ2-6）アルキル、Ｃ1-4アルコキシ（Ｃ2-6）アルキル、ならびにモ ノ（Ｃ1-4）アルキルアミノ（Ｃ2-6）アルキルおよびジ（Ｃ1-4）アルキルアミ ノ（Ｃ2-6）アルキルからなる群から選択されるか、 またはＲ17およびＲ18は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、Ｎ−
    モルホリノスルホニル；Ｎ−ピペラジニルスルホニル（必要に応じて、Ｃ1-6ア ルキル、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アリール（Ｃ1-6）
    アルキル、Ｃ1-6アルキルスルホニル、Ｃ6-10アリールスルホニル、Ｃ1-6アルキ
    ルカルボニル、モルホリノまたはＣ6-10アリールカルボニルで４位において置換
    される）；Ｎ−ピロリルスルホニル；Ｎ−ピペリジニルスルホニル；Ｎ−ピロリ
    ジニルスルホニル；Ｎ−ジヒドロピリジルスルホニル；Ｎ−インドリルスルホニ
    ルからなる群から選択される複素環式環を形成し、ここで任意の該複素環式環は
    必要に応じてＣ−置換され得る； Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、
    アルケニル、アルキニル、必要に応じて置換されるアリール、必要に応じて置換
    されるアラルキル、必要に応じて置換されるヘテロアリール、トリフルオロメチ
    ル、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、カルボキサミド、−ＣＯ 2 ＲX、−ＣＨ2ＯＲXまたは−ＯＲXの１つであるか、あるいは隣接する炭素原子 に存在する場合、Ｒ3およびＲ4はまた、一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｃ
    Ｈ−または−（ＣＨ2）q−の１つを形成し（ここで、ｑは２〜６である）、そし
    てＲ5およびＲ6は、上記に定義した通りである； ＲXは、水素、アルキルまたはシクロアルキルであり、ここで該アルキルまた はシクロアルキル基は１個以上の不飽和を必要に応じて有し得； Ｙは、−Ｏ−、−ＮＲ19−、−Ｓ−、−ＣＨＲ19−または共有結合であり； Ｒ19は、水素、Ｃ1-6アルキル、ベンジル、フェニル、Ｃ2-10ヒドロキシアル キル、Ｃ2-10アミノアルキル、Ｃ1-4モノアルキルアミノ（Ｃ2-8）アルキル、Ｃ 1-4 ジアルキルアミノ（Ｃ2-8）アルキルまたはＣ2-10カルボキシアルキルであり
    ； Ｒ7は、水素、アルキル、アラルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、アミ ノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、カルボ
    キシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アリールオキシ、ヘテ
    ロアリールオキシ、あるいはモノ−またはジ−アルキルアミノであり、但し、Ｒ 7 がヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリール オキシあるいはモノ−またはジ−アルキルアミノである場合、ｎは０以外である
    ； Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は、各々独立して、水素、アルキル、アラルキル、アリー
    ル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジア
    ルキルアミノアルキルまたはカルボキシアルキルであり； または、Ｒ7およびＲ8は一緒になって、−（ＣＨ2）y−を形成し、ここで、ｙ
    は０（結合）、１または２であり、一方、Ｒ9およびＲ10は上記に定義した通り であるか；あるいは、Ｒ7およびＲ10は一緒になって、−（ＣＨ2）t−を形成し 、ここで、ｔは０（結合）、または１〜８であり、一方、Ｒ8およびＲ9は、上記
    に定義した通りであるか；あるいは、Ｒ8およびＲ9は一緒になって、−（ＣＨ2 ）r−を形成し、ここで、ｒは２〜８であり、一方、Ｒ7およびＲ10は、上記に定
    義した通りである； Ｘは酸素またはＮＨであり； Ｒ11は、水素、アルキル、アラルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、アミ
    ノアルキル、モノアルキルアミノ（Ｃ2-10）アルキル、ジアルキルアミノ（Ｃ2- 10 ）アルキルまたはカルボキシアルキルであり； Ｒa、ＲbおよびＲcは独立して、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、 アリールオキシ、アラルコキシ、アルコキシカルボニルオキシ、シアノまたは−
    ＣＯ2Ｒwであり； Ｒwは、アルキル、トリクロロエチル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル 、 【化８】 であり、 ここで、ＲdおよびＲeは独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニルまた
    はフェニルであり、Ｒfは水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニルまたはフェニ ルであり、Ｒgは水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニルまたはフェニルであり 、そしてＲhはアラルキルまたはＣ1-6アルキルであり； ｎは０〜８であり；そして ｍは０〜４である、化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ2が以下の基を表す、請求項３に記載の化合物であって： 【化９】 ここで、 Ｚ’は、Ｃ3-6アルケニルまたはＣ1-6アルキルであり；そしてＲ12は、水素、
    Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである、化合物 。
  5. 【請求項５】 Ｚ’がアリル、メチル、エチル、プロピルまたはペンチルで
    ある、請求項４に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｚ’が、鎖の中に酸素基を含有する、請求項４に記載の化合
    物。
  7. 【請求項７】 Ｚ’が、鎖の中に酸素基を含有し、そして、該鎖は、ヒドロ
    キシ、Ｃ1-6アルコキシ、ＮＨＳＯ2Ｒ16、ＣＯ2Ｒ15、ＣＯＮＲ13Ｒ14またはＳ Ｏ2ＮＲ17Ｒ18から選択される基により置換される、請求項４に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ12が、ピロリジン、モルホリン、ＣＯ2Ｒ15により置換さ れるフェニル、ヒドロキシにより置換されるオキサジアゾール、トリアゾール、
    またはＣ1-6アルキルにより置換されるテトラゾールである、請求項４の化合物 。
  9. 【請求項９】 Ｒ1が以下の基： 【化１０】 を表し、 Ｚが、結合またはＣ1-6アルキル基であり、そしてＲ12が、水素、Ｃ3-7シクロ
    アルキル、アリール、またはヘテロアリールである、請求項３に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ｚが結合を表し、そしてＲ12が、Ｃ3-7シクロアルキル、 あるいはＣ1-6アルキルまたはヒドロキシで置換されるフェニルである、請求項 ３に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｒ12が、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル
    、ジフェニルメチルまたはジシクロヘキシルメチルである、請求項１０に記載の
    化合物。
  12. 【請求項１２】 Ｚが、Ｃ1-4アルキル基を表し、そしてＲ12が、水素、シ クロアルキル、またはヘテロアリールである、請求項１１に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 Ｒ3が、水素、Ｃ1-3アルキル、ハロゲン、またはＣ1-2ア ルコキシである、請求項３に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は独立して、水素またはハロゲンを表 す、請求項３に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 Ｙが、二価の酸素（−Ｏ−）、−ＮＲ19−または共有結合
    である、請求項３に記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 、Ｒ19が、水素、Ｃ1-6アルキルまたはＣ3-6シクロアルキ
    ルである、請求項３に記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 Ｒ11が、水素あるいはＣ1-6アルキルである、請求項３に 記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は、独立して、水素、Ｃ1-6アル
    キル、Ｃ6-10アル（Ｃ1-6）アルキル、Ｃ6-10アリール、Ｃ2-10ヒドロキシアル キルまたはＣ2-7カルボキシアルキルの１つである、請求項３に記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は独立して、水素、メチル、エ チル、プロピル、ｎ−ブチル、ベンジル、フェニルエチル、２−ヒドロキシエチ
    ル、３−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、２−カルボキシメチル、
    ３−カルボキシエチルおよび４−カルボキシプロピルである、請求項１８に記載
    の化合物。
  20. 【請求項２０】 Ｒ7およびＲ8が一緒になって−（ＣＨ2）y−を形成し、そ
    してｙが２である、請求項３に記載の化合物。
  21. 【請求項２１】 Ｒ8およびＲ9が一緒になって−（ＣＨ2）r−を形成し、そ
    してｒが２である、請求項３に記載の化合物。
  22. 【請求項２２】 ＸがＯである、請求項３に記載の化合物。
  23. 【請求項２３】 Ｒa、ＲbおよびＲcは独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、シアノまたは−ＣＯ2Ｒwであり、ここで、Ｒwが、
    それぞれの場合、Ｃ1-4アルキル、トリクロロエチル、Ｃ4-7シクロアルキルおよ
    びベンジルオキシカルボニルからなる群から選択される、請求項３に記載の化合
    物。
  24. 【請求項２４】 Ｒa、ＲbおよびＲcは独立して、水素、メチル、エチル、 プロピル、ｎ−ブチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、シアノ、−ＣＯ2Ｃ Ｈ3、−ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3および−ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3からなる群から選択され
    る、請求項２３に記載の化合物。
  25. 【請求項２５】 Ｒa、ＲbおよびＲcは、それぞれ水素である、請求項２４ に記載の化合物。
  26. 【請求項２６】 Ｒa、ＲbおよびＲcは独立して、−ＣＯ2Ｒwであり、ここ でＲwが以下のうちの１つであり、 【化１１】 ここで、Ｒd、Ｒe、Ｒf、ＲgおよびＲhが請求項３に定義される、請求項３に記 載の化合物。
  27. 【請求項２７】 Ｒd、ＲeおよびＲgがそれぞれ、水素であり、Ｒfがメチル
    であり、Ｒhがベンジルまたはｔｅｒｔ−ブチルである、請求項３に記載の化合 物。
  28. 【請求項２８】 ｎが０、１または２である、請求項３に記載の化合物。
  29. 【請求項２９】 ｍが０、１、２または３である、請求項３に記載の化合物
    。
  30. 【請求項３０】 請求項３に記載の化合物であって、ここで、 Ｒ1およびＲ2は、それらが結合される窒素原子と一緒になって、Ｃ3-7ヘテロ シクロアルキルまたはＣ3-7ヘテロシクロアルケニル基を形成し、必要に応じて ベンゾ縮合し、そして必要に応じて酸素原子または、さらなる窒素原子を含み、
    そしてこれは、必要に応じて、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、
    Ｃ2-6アルコキシカルボニル、ホルミル、（Ｃ6-10）アル（Ｃ1-4）アルキル、Ｃ 6-10 アリール、ピリジル、ヒドロキシアルコキシアルキル、ハロゲン、またはＮ
    Ｒ13Ｒ14で置換され得； Ｒ13およびＲ14は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、
    Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アル（Ｃ1-4）ア ルキル、ピリジル、ピリジル（Ｃ1-4）アルキル、カルボキシ（Ｃ1-6）−アルキ
    ル、Ｃ1-4アルコキシカルボニル（Ｃ1-4）アルキル、シアノ（Ｃ2-6）アルキル 、ヒドロキシ（Ｃ2-6）アルキル、Ｃ1-4アルコキシ（Ｃ2-6）アルキル、モノ− （Ｃ1-4）アルキルアミノ（Ｃ2-6）アルキルおよびジ−（Ｃ1-4）アルキルアミ ノ（Ｃ2-6）アルキルを表すか； あるいは、Ｒ13およびＲ14は、それらが結合される窒素と一緒になって、Ｃ3- 7 ヘテロシクロアルキル環を形成し； Ｒ3は、水素、Ｃ1-3アルキル、ハロゲンまたはＣ1-2アルコキシであり； Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、水素またはハロゲンであり； Ｙは、−Ｏ−であり； Ｒa、ＲbおよびＲcは、それぞれ、水素、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4 アルコキシ、フェノキシ、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル、ベンジルオキシカ ルボニル、シアノ、 【化１２】 のうちの１つであり、 ここで、Ｒhは、ベンジル、メチル、エチル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチルま たはｔ−ブチルであり、そしてここでＲfは、水素またはＣ1-6アルキルであり： Ｒ11は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アル（Ｃ1-6）アルキル、Ｃ6-10アリー
    ル、Ｃ2-10ヒドロキシアルキル、Ｃ2-10アミノアルキル、モノ（Ｃ1-4）アルキ ルアミノ（Ｃ2-8）アルキル、ジ（Ｃ1-4）アルキルアミノ（Ｃ2-8）アルキルま たはＣ2-10カルボキシアルキルのうちの１つであり； Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-10カルボ
    キシアルキルまたはＣ2-10ヒドロキシアルキルのうちの１つであり、あるいはＲ 7 およびＲ8は一緒になって、−（ＣＨ2）y−（ここで、ｙは０、１または２であ
    る）を形成し、一方、Ｒ9およびＲ10は上記のように定義され；あるいは、Ｒ7お
    よびＲ10は一緒になって−（ＣＨ2）t−（ここで、ｔは０（結合）、または１、
    ２もしくは３である）を形成し、一方、Ｒ8およびＲ9は上記のように定義され；
    あるいはＲ8およびＲ9は一緒になって−（ＣＨ2）r−（ここで、ｒは２、３また
    は４である）を形成し、一方、Ｒ7およびＲ10は上記のように定義され； ｎは、０から４であり；そしてｍは０から４である、化合物。
  31. 【請求項３１】 請求項３に記載の化合物であって、ここで、 Ｒ1はＣ3-7シクロアルキルまたはＣ3-7シクロアルケニルであり、これらはい ずれも必要に応じて、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、ハロゲン
    、カルボン酸、Ｃ1-4カルボン酸エステル基、またはＮＲ13Ｒ14で置換され、そ してＲ2はＣ3-6アルケニル、またはＣ3-6アルキニルであり、これらはいずれも 必要に応じて、Ｃ1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、ハロゲン、カル
    ボン酸、Ｃ1-4カルボン酸エステル基、またはＮＲ13Ｒ14で置換され； Ｒ13およびＲ14は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、
    Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アル（Ｃ1-4）ア ルキル、ピリジル、ピリジル（Ｃ1-4）アルキル、カルボキシ（Ｃ1-6）−アルキ
    ル、Ｃ1-4アルコキシカルボニル（Ｃ1-4）アルキル、シアノ（Ｃ2-6）アルキル 、ヒドロキシ（Ｃ2-6）アルキル、Ｃ1-4アルコキシ（Ｃ2-6）アルキル、モノ− およびジ−（Ｃ1-4）アルキルアミノ（Ｃ2-6）アルキルを表すか； あるいは、Ｒ13およびＲ14は、それらが結合される窒素と一緒になって、Ｃ3- 7 ヘテロシクロアルキル環を形成し； Ｒ3は、水素、Ｃ1-3アルキル、ハロゲンまたはＣ1-2アルコキシであり； Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、水素またはハロゲンであり； Ｙは、−Ｏ−であり； Ｒa、ＲbおよびＲcは、それぞれ、水素、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4 アルコキシ、フェノキシ、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル、ベンジルオキシカ ルボニル、シアノ、 【化１３】 のうちの１つであり、 ここで、Ｒhは、ベンジル、メチル、エチル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチルま たはｔ−ブチルであり、そしてここでＲfは、水素またはＣ1-6アルキルであり： Ｒ11は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アル（Ｃ1-6）アルキル、Ｃ6-10アリー
    ル、Ｃ2-10ヒドロキシアルキル、Ｃ2-10アミノアルキル、モノ（Ｃ1-4）アルキ ルアミノ（Ｃ2-8）アルキル、ジ（Ｃ1-4）アルキルアミノ（Ｃ2-8）アルキルま たはＣ2-10カルボキシアルキルのうちの１つであり； Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-10カルボ
    キシアルキルまたはＣ2-10ヒドロキシアルキルのうちの１つであり、あるいはＲ 7 およびＲ8は一緒になって、−（ＣＨ2）y−（ここで、ｙは０、１または２であ
    る）を形成し、一方、Ｒ9およびＲ10は上記のように定義され；あるいは、Ｒ7お
    よびＲ10は一緒になって−（ＣＨ2）t−（ここで、ｔは０（結合）、または１、
    ２もしくは３である）を形成し、一方、Ｒ8およびＲ9は上記のように定義され；
    あるいはＲ8およびＲ9は一緒になって−（ＣＨ2）r−（ここで、ｒは２、３また
    は４である）を形成し、一方、Ｒ7およびＲ10は上記のように定義され； ｎは、０から４であり；そしてｍは０から４である、 化合物。
  32. 【請求項３２】 請求項３に記載の化合物であって、ここで、 Ｒ1は、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル（Ｃ1-6）アルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロア
    ルケニル（Ｃ1-6）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ1-6）アルキル、Ｃ3-7ヘテロ シクロアルキル（Ｃ3-6）アルケニル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルケニル（Ｃ3-6） アルケニル、ヘテロアリール（Ｃ3-6）アルケニル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル
    （Ｃ3-6）アルキニル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルケニル（Ｃ3-6）アルキニル、ヘ テロアリール（Ｃ3-6）アルキニル、ジ（Ｃ5-10アリール）（Ｃ1-3）アルキル、
    ジ（Ｃ3-8シクロアルキル）（Ｃ1-3）アルキルまたはジ（Ｃ3-8シクロアルケニ ル）（Ｃ1-3）アルキルであり、これらはいずれも必要に応じて、Ｃ1-6アルキル
    、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、ハロゲン、カルボン酸、Ｃ1-4カルボン酸エス
    テル基、またはＮＲ13Ｒ14で置換され； Ｒ13およびＲ14は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、
    Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ6-10アリール、Ｃ6-10アル（Ｃ1-4）ア ルキル、ピリジル、ピリジル（Ｃ1-4）アルキル、カルボキシ（Ｃ1-6）−アルキ
    ル、Ｃ1-4アルコキシカルボニル（Ｃ1-4）アルキル、シアノ（Ｃ2-6）アルキル 、ドロキシ（Ｃ2-6）アルキル、Ｃ1-4アルコキシ（Ｃ2-6）アルキル、モノ−お よびジ−（Ｃ1-4）アルキルアミノ（Ｃ2-6）アルキルを表すか； あるいは、Ｒ13およびＲ14は、それらが結合される窒素と一緒になって、Ｃ3- 7 ヘテロシクロアルキル環を形成し； Ｒ3は、水素、Ｃ1-3アルキル、ハロゲンまたはＣ1-2アルコキシであり； Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、水素またはハロゲンであり； Ｙは、−Ｏ−であり； Ｒa、ＲbおよびＲcは、それぞれ、水素、Ｃ1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-4 アルコキシ、フェノキシ、Ｃ1-4アルキルオキシカルボニル、ベンジルオキシカ ルボニル、シアノ、 【化１４】 のうちの１つであり、 ここで、Ｒhは、ベンジル、メチル、エチル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチルま たはｔ−ブチルであり、そしてここでＲfは、水素またはＣ1-6アルキルであり： Ｒ11は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アル（Ｃ1-6）アルキル、Ｃ6-10アリー
    ル、Ｃ2-10ヒドロキシアルキル、Ｃ2-10アミノアルキル、モノ（Ｃ1-4）アルキ ルアミノ（Ｃ2-8）アルキル、ジ（Ｃ1-4）アルキルアミノ（Ｃ2-8）アルキルま たはＣ2-10カルボキシアルキルのうちの１つであり； Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-10カルボ
    キシアルキルまたはＣ2-10ヒドロキシアルキルのうちの１つであり、あるいはＲ 7 およびＲ8は一緒になって、−（ＣＨ2）y−（ここで、ｙは０、１または２であ
    る）を形成し、一方、Ｒ9およびＲ10は上記のように定義され；あるいは、Ｒ7お
    よびＲ10は一緒になって−（ＣＨ2）t−（ここで、ｔは０（結合）、または１、
    ２もしくは３である）を形成し、一方、Ｒ8およびＲ9は上記のように定義され；
    あるいはＲ8およびＲ9は一緒になって−（ＣＨ2）r−（ここで、ｒは２、３また
    は４である）を形成し、一方、Ｒ7およびＲ10は上記のように定義され； ｎは、０から４であり；そしてｍは０から４である、 化合物。
  33. 【請求項３３】 式ＩＩａを有する請求項３に記載の化合物、あるいはそれ
    らの溶媒和物、水和物、薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグであって： 【化１５】 ここで： Ｒ1Aは、以下の基を表す： 【化１６】 ここで、ＺAは、結合またはＣ1-6アルキルを表し；そしてＲ12Aは、水素、Ｃ3 -7 シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、必要に応じてハロゲンで置換されるアリ ール、ヒドロキシ、ヘテロアリール、ジフェニルメチルまたはジシクロヘキシル
    メチルを表し； Ｒ2Aは、以下の基を表す： 【化１７】 ここで、ＺBは、必要に応じてＣＯ2Ｒ15またはＣＯＲ15で置換されるＣ3-6ア ルケニルまたはＣ1-6アルキルを表し；Ｒ12Bは、水素、Ｃ1-6アルコキシ、モノ −またはジ−Ｃ1-3アルキルアミノ、ＣＯ2Ｒ15で置換されているフェニル、ヒド
    ロキシ基で置換されているオキサジアゾール、または置換されていないＣ−結合
    テトラゾール基を表し；そしてＲ15は、Ｃ1-3アルキルあるいはモノ−またはジ −ヒドロキシフェニルであり； あるいは、Ｒ1AおよびＲ2Aは、それらが結合される窒素原子と一緒になって、
    ３〜７員環を形成し得、これらのいずれかは、さらなる窒素または酸素原子を含
    み、そしてこれは、必要に応じて、ベンゾまたはピリド縮合され、該環は、飽和
    または部分的に不飽和であり、そして該環は、環炭素または環窒素のいずれかに
    おいて、１または２個の任意の置換基を有し、該置換基は以下からなる群より選
    択される：ハロゲン、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ
    、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル
    、ヘテロアリール、ヘテロアル（Ｃ1-4）アルキル、カルボキシアルキル、アル コキシカルボニルアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、シアノ（Ｃ2-10）
    アルキル、ヒドロキシ（Ｃ2-10）アルキル、アルコキシ（Ｃ2-10）アルキル、ア
    ルコキシアルキル、モノ−アルキルアミノ（Ｃ2-10）アルキルおよびジ−アルキ
    ルアミノ（Ｃ2-10）アルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルボキサ
    ミド、ホルミル、アルカノイル、アロイル、アラルカノイル、スルホニル、アル
    キルスルホニル、アルコキシスルホニル、およびＮＲ13Ｒ14（該任意の置換基が
    環の炭素上に存在する場合）； Ｒ13およびＲ14は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、
    Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ6-10アリール、ヒドロキシ（Ｃ6-10）ア
    リ−ル、Ｃ6-10アル（Ｃ1-4）アルキル、ピリジル、ピリジル（Ｃ1-4）アルキル
    、カルボキシ（Ｃ1-6）−アルキル、Ｃ1-4アルコキシカルボニル（Ｃ1-4）アル キル、シアノ（Ｃ2-6）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ2-6）アルキル、Ｃ1-4アルコ キシ（Ｃ2-6）アルキル、モノ−（Ｃ1-4）アルキルアミノ（Ｃ2-6）アルキル、 またはジ−（Ｃ1-4）アルキルアミノ（Ｃ2-6）アルキルを表すか、 あるいは、Ｒ13およびＲ14は、それらが結合される窒素と一緒になって、Ｃ3- 7 ヘテロシクロアルキル環を形成し； Ｒ3Aは、Ｃ1-3アルキルまたはハロゲンを表し； Ｒ11Aは、水素、Ｃ6-10アル（Ｃ1-4）アルキルまたはＣ1-4アルキルを表し； ＸAは、酸素またはＮＨであり； Ｒa、ＲbおよびＲcは、水素であり；そして ａは、０〜８である、化合物。
  34. 【請求項３４】 ＸAは、酸素である、請求項３３に記載の化合物。
  35. 【請求項３５】 請求項３３に記載の化合物であって、ここで： Ｒ1Aは、以下の基を表す： 【化１８】 ここで、ＺAは、結合またはＣ1-6アルキルを表し；そしてＲ12Aは、水素、Ｃ3 -7 シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、必要に応じてハロゲンまたはヒドロキシ で置換されるアリール、あるいはヘテロアリールを表し； Ｒ2Aは、以下の基を表す： 【化１９】 ここで、ＺBは、必要に応じてＣＯ2Ｒ15またはＣＯＲ15で置換されるＣ3-6ア ルケニルまたはＣ1-6アルキルを表し；Ｒ12Bは、水素、Ｃ1-6アルコキシ、ある いはモノ−またはジ−Ｃ1-3アルキルアミノを表し；そしてＲ15は、Ｃ1-3アルキ
    ルあるいはモノ−またはジ−ヒドロキシフェニルを表すか； あるいは、Ｒ1AおよびＲ2Aは、それらが結合される窒素と一緒になって、Ｃ3- 7 ヘテロシクロアルキルまたはＣ3-7ヘテロシクロアルケニル基を形成し、必要に
    応じてベンゾ縮合され、そして必要に応じて酸素原子またはさらなる窒素原子を
    含み、そしてこれらは必要に応じて以下で置換され得る：Ｃ1-6アルキル、ヒド ロキシ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ2-6アルコキシカルボニル、ホルミル、（Ｃ6-10）
    アル（Ｃ1-4）アルキル、Ｃ6-10アリール、ピリジル、ヒドロキシ（Ｃ1-4）アル
    コキシ（Ｃ1-4）アルキル、ハロゲン、またはＮＲ13Ｒ14； Ｒ13およびＲ14は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、
    Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ6-10アリール、ヒドロキシ（Ｃ6-10）ア
    リ−ル、Ｃ6-10アル（Ｃ1-4）アルキル、ピリジル、ピリジル（Ｃ1-4）アルキル
    、カルボキシ（Ｃ1-6）−アルキル、Ｃ1-4アルコキシカルボニル（Ｃ1-4）アル キル、シアノ（Ｃ2-6）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ2-6）アルキル、Ｃ1-4アルコ キシ（Ｃ2-6）アルキル、モノ−（Ｃ1-4）アルキルアミノ（Ｃ2-6）アルキル、 またはジ−（Ｃ1-4）アルキルアミノ（Ｃ2-6）アルキルを表すか； あるいは、Ｒ13およびＲ14は、それらが結合される窒素と一緒になって、Ｃ3- 7 ヘテロシクロアルキル環を形成し； Ｒ3Aは、ハロゲンを表し； ＸAは、−Ｏ−であり； Ｒ11Aは、水素、Ｃ6-10アル（Ｃ1-4）アルキルまたはＣ1-4アルキルであり； Ｒa、ＲbおよびＲcは、水素であり；そして、 ａは、１である、 化合物。
  36. 【請求項３６】 Ｒ3Aが、メチルである、請求項３５に記載の化合物。
  37. 【請求項３７】 Ｒ3Aが、クロロである、請求項３５に記載の化合物。
  38. 【請求項３８】 ［３−｛５−クロロ−３−（Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−［
    プロプ−２−エニル］アミノカルボニル）フェノキシ｝プロポキシアミノ］カル
    ボキサミジンヒドロクロリドである、請求項３３に記載の化合物。
  39. 【請求項３９】 請求項３３に記載の化合物であって、以下： ［３−｛５−クロロ−３−（Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−［プロプ−２−エニル］
    アミノカルボニル）フェノキシ｝プロポキシアミノ］カルボキサミジンヒドロク
    ロリド； ［３−｛５−クロロ−３−（４−ベンジルピペリジニルカルボニル）フェノキシ
    ｝プロポキシアミノ］カルボキサミジントリフルオロアセテート； ［３−｛５−クロロ−３−（Ｎ，Ｎ−ビス［２−メトキシエチル］アミノカルボ
    ニル）フェノキシ｝プロポキシアミノ］カルボキサミジントリフルオロアセテー
    ト； ［３−｛５−クロロ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−［２−｛２−ピリジル｝エチル］
    アミノカルボニル）フェノキシ｝プロポキシアミノ］カルボキサミジントリフル
    オロアセテート； ［３−｛５−クロロ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−［３−ピリジルメチル］アミノカ
    ルボニル）フェノキシ｝プロポキシアミノ］カルボキサミジントリフルオロアセ
    テート； ［３−｛５−クロロ−３−（Ｎ−エチル−Ｎ−［４−ピリジルメチル］アミノカ
    ルボニル）フェノキシ｝プロポキシアミノ］カルボキサミジントリフルオロアセ
    テート； エチル２−［５−｛３−（アミジノアミノオキシ）プロポキシ｝−３−クロロフ
    ェニル］−Ｎ−｛２−ピリジルメチル｝アミノカルボニル］アセテートトリフル
    オロアセテート； メチル２−［５−｛３−（アミジノアミノオキシ）プロポキシ｝−３−クロロフ
    ェニル］−Ｎ−｛２−ピリジルメチル｝アミノカルボニル］アセテートトリフル
    オロアセテート； ［３−｛５−クロロ−３−（［２−｛３，４−ジヒドロキシフェニル｝−２−オ
    キソエチル］−Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェノキシ｝プロポキシアミノ］
    カルボキサミジントリフルオロアセテート； ［３−｛５−クロロ−３−（Ｎ−［２−｛ジメチルアミノ｝エチル］−Ｎ−エチ
    ルアミノカルボニル）フェノキシ｝プロポキシアミノ］カルボキサミジントリフ
    ルオロアセテート； ［３−｛５−クロロ−３−（４−ホルミルピペラジニルカルボニル）フェノキシ
    ｝プロポキシアミノ］カルボキサミジントリフルオロアセテート； ［３−｛５−クロロ−３−（４−フェニルピペラジニルカルボニル）フェノキシ
    ｝プロポキシアミノ］カルボキサミジントリフルオロアセテート； ［３−｛５−クロロ−３−（４−ベンジルピペラジニルカルボニル）フェノキシ
    ｝プロポキシアミノ］カルボキサミジントリフルオロアセテート； ［３−｛５−クロロ−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェノキシ｝
    プロポキシアミノ］カルボキサミジントリフルオロアセテート； ［３−｛５−クロロ−３−（ピペリジニルカルボニル）フェノキシ｝プロポキシ
    アミノ］カルボキサミジントリフルオロアセテート； ［３−｛５−クロロ−３−（４−［２−ピリジル］ピペラジニルカルボニル）フ
    ェノキシ｝プロポキシアミノ］カルボキサミジントリフルオロアセテート； ［３−｛５−クロロ−３−（４−［４−ピリジル］ピペラジニルカルボニル）フ
    ェノキシ｝プロポキシアミノ］カルボキサミジントリフルオロアセテート； ［３−｛５−クロロ−３−（２−［１，２，３，４−テトラヒドロ］イソキノリ
    ニルカルボニル）フェノキシ｝プロピルアミノ｝カルボキサミジントリフルオロ
    アセテート； ［３−｛５−クロロ−３−（アザペルヒドロエピニルカルボニル）フェノキシ｝
    プロポキシアミノ］カルボキサミジントリフルオロアセテート； エチル３−（｛５−［３−（アミジノアミノオキシ）プロポキシ］−３−クロロ
    フェニル｝−Ｎ−ベンジルカルボニルアミノ）プロパノエートトリフルオロアセ
    テート； エチル１−（｛５−［３−（アミジノアミノオキシ）プロポキシ］−３−クロロ
    フェニル｝カルボニル）ピペリジン−４−カルボキシレートトリフルオロアセテ
    ート； ［３−｛５−クロロ−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェノキシ｝プ
    ロポキシアミノ］カルボキサミジントリフルオロアセテート；および、 メチル２−（｛５−［３−（アミジノアミノオキシ）プロポキシ］−３−クロロ
    フェニル｝−Ｎ−メチルカルボニルアミノ）アセテートトリフルオロアセテート
    ； のうちの１つである、化合物。
  40. 【請求項４０】 請求項１に記載のヒドロキシグアニジン化合物を調製する
    ためのプロセスであって、該プロセスは、式ＩＸのアルコキシアミン化合物： 【化２０】 （ここで、Ｒ1−Ｒ6、Ｙ、ｎ、ｍ、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は、請求項１で定 義された通りである） をグアニジニル化試薬と反応させる工程を包含する、プロセス。
  41. 【請求項４１】 前記グアニジニル化試薬が、アミノイミノスルホン酸、置
    換１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン、およびＮ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ
    −ブトキシカルボニル）Ｓ−メチルイソチオ尿素からなる群から選択される、請
    求項４０に記載のプロセス。
  42. 【請求項４２】 請求項１に記載のアミノグアニジン化合物を調製するため
    のプロセスであって、該プロセスは、式ＶＩＩのアミノグアニジン： 【化２１】 （ここで、Ｒ11、Ｒa、ＲbおよびＲcは、請求項１で定義された通りである） を式ＶＩＩＩのカルボニル含有化合物： 【化２２】 （ここで、Ｒ1−Ｒ6、Ｙ、ｎ、ｍ、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は、請求項１で定 義された通りである） と反応させて、アミジノヒドラゾンを形成する工程；および その後、該アミノヒドラゾンの該ヒドラゾンの炭素から窒素への二重結合を選択
    的に還元する工程、 を包含する、プロセス。
  43. 【請求項４３】 前記アミノグアニジンが塩として提供される、請求項４２
    に記載のプロセス。
  44. 【請求項４４】 前記アミノグアニジンが、硝酸塩として提供される、請求
    項４２に記載のプロセス。
  45. 【請求項４５】 請求項４２に記載のプロセスであって、ここで、 （ａ）第１工程が、溶媒としてアルコールを使用して周囲温度で進行し；そし
    て、 （ｂ）ジオキサン中、４ＮのＨＣｌが反応混合物に添加される、 プロセス。
  46. 【請求項４６】 哺乳動物におけるタンパク質分解を阻害するための薬学的
    組成物であって、該組成物が、タンパク質分解を阻害する有効量の請求項１に記
    載の化合物、および薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤を含む、組成物。
  47. 【請求項４７】 トリプシン様プロテアーゼを阻害する有効量の前記化合物
    を含有する、請求項４６に記載の薬学的組成物。
  48. 【請求項４８】 哺乳動物におけるタンパク質分解を阻害するための方法で
    あって、該方法は、請求項４６に記載の組成物を該哺乳動物へ投与する工程を包
    含する、方法。
  49. 【請求項４９】 トリプシン様プロテアーゼが阻害される、請求項４８に記
    載の方法。
  50. 【請求項５０】 請求項４６に記載の組成物を哺乳動物へ投与する工程を包
    含する、該哺乳動物における膵炎、血栓症、虚血、発作、再狭窄、気腫または炎
    症を処置する方法。
  51. 【請求項５１】 請求項４６に記載の組成物を哺乳動物へ投与する工程を包
    含する、血漿におけるトロンビン誘発血小板凝集およびフィブリノゲンの凝固を
    阻害する方法。
  52. 【請求項５２】 請求項１に記載の化合物を血液へ添加する工程を包含する
    、該血液におけるトロンビンを阻害するための方法。
  53. 【請求項５３】 請求項１に記載の化合物を血液へ添加する工程を包含する
    、該血液における血液の血小板凝集の形成を阻害するための方法。
  54. 【請求項５４】 請求項１に記載の化合物を血液へ添加する工程を包含する
    、該血液における血栓形成を阻害するための方法。
  55. 【請求項５５】 血液採取、血液循環、および血液保存で使用されるデバイ
    スであって、該デバイスは、抗凝固剤として有効量のトロンビン阻害化合物また
    は高分子を含み、該化合物または高分子は、該デバイスの構造を形成する１つ以
    上の材料に埋込まれるか、あるいは物理的に結合されるかのいずれかであり、そ
    の改良には、トロンビンインヒビターとして、請求項１に記載の１つ以上の化合
    物の使用を含む、デバイス。
  56. 【請求項５６】 前記デバイスが、カテーテル、血液透析機器、血液採取シ
    リンジ、血液採取チューブ、血液ラインまたは体外血液循環である、請求項５５
    に記載のデバイス。
  57. 【請求項５７】 前記デバイスが、哺乳動物に外科的に挿入され得るステン
    トである、請求項５５に記載のデバイス。
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