JP4554077B2

JP4554077B2 - ピラジノンプロテアーゼインヒビター

Info

Publication number: JP4554077B2
Application number: JP2000553454A
Authority: JP
Inventors: ティアンバオル，; ブルースイー．トムクザック，; トーマスピー．マーコタン，
Original assignee: オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド
Priority date: 1998-06-11
Filing date: 1999-06-11
Publication date: 2010-09-29
Anticipated expiration: 2019-06-11
Also published as: ATE302794T1; DE69926884T2; ZA200007306B; BR9911100A; CN1305492A; US20010021713A1; IL139867A0; ATE461210T1; ES2249012T3; DE69926884D1; US6204263B1; CN1224629C; DE69942159D1; WO1999064446A1; AU759427B2; EP1589029A3; HUP0103283A3; AU4561899A; CN1769274A; NO20006300L

Description

【０００１】
（発明の背景）
（発明の分野）
本発明は、タンパク質分解酵素インヒビターとして機能する新規化合物、特に新規クラスのトロンビンインヒビターに関する。
【０００２】
（関連技術）
プロテアーゼは、タンパク質を、単一の特定のペプチド結合において切断する酵素である。プロテアーゼは、以下の４つの一般的クラスに分類され得る：セリンプロテアーゼ、チオールプロテアーゼまたはシステイニルプロテアーゼ、酸性プロテアーゼまたはアスパルチルプロテアーゼ、およびメタロプロテアーゼ（Ｃｕｙｐｅｒｓら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５７：７０８６（１９８２））。プロテアーゼは、種々の生物学的活性（例えば、血餅の消化、形成および溶解、生殖、ならびに外来細胞および外来生物に対する免疫反応）に必須である。異常なタンパク質分解は、ヒトおよび他の哺乳動物の多数の疾患状態と関連する。ヒトの好中球プロテアーゼ、エラスターゼおよびカテプシンＧは、組織破壊により特徴付けられる疾患状態に寄与すると推定されている。これらの疾患状態としては、気腫、慢性関節リウマチ、角膜の潰瘍および糸球体腎炎が挙げられる（Ｂａｒｒｅｔ，ＥｎｚｙｍｅＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓａｓＤｒｕｇｓ，Ｓａｎｄｌｅｒ編，ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＰａｒｋＰｒｅｓｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ（１９８０））。さらなるプロテアーゼ（例えば、プラスミン、Ｃ−１エステラーゼ、Ｃ−３コンバターゼ、ウロキナーゼ、プラスミノーゲンアクチベーター、アクロシンおよびカリクレイン類）は、哺乳動物の正常な生物学的機能において重要な役割を果たす。多くの例では、哺乳動物を治療的に処置する過程で１以上のタンパク質分解酵素の機能を破壊することが有益である。
【０００３】
セリンプロテアーゼとしては、エラスターゼ（ヒト白血球）、カテプシンＧ、プラスミン、Ｃ−１エステラーゼ、Ｃ−３コンバターゼ、ウロキナーゼ、プラスミノーゲンアクチベーター、アクロシン、キモトリプシン、トリプシン、トロンビン、第Ｘａ因子およびカリクレイン類のような酵素が挙げられる。
【０００４】
ヒト白血球エラスターゼは、炎症部位で多形核白血球によって放出され、従って多数の疾患状態に寄与する原因である。カテプシンＧは、別のヒト好中球セリンプロテアーゼである。これらの酵素の活性を阻害する能力を有する化合物は、痛風、慢性関節リウマチおよび他の炎症性疾患の処置、ならびに気腫の処置において有用な抗炎症作用を有すると期待される。キモトリプシンおよびトリプシンは、消化酵素である。これらの酵素のインヒビターは、膵炎を処置する際に有用である。ウロキナーゼおよびプラスミノーゲンアクチベーターのインヒビターは、過剰細胞増殖疾患状態（例えば、良性前立腺肥大、前立腺癌および乾癬）を処置する際に有用である。
【０００５】
セリンプロテアーゼトロンビンは、止血および血栓症において中心的な役割を占め、そして多因子性タンパク質として、血小板、内皮細胞、平滑筋細胞、白血球、心臓、およびニューロンに対する多数の効果を誘導する。内因性経路（接触活性化）または外因性経路（非内皮表面に対する血漿の曝露による活性化、血管壁に対する損傷または組織因子放出）のいずれかを通しての凝固カスケードの活性化は、トロンビンに収束する一連の生化学的事象をもたらす。トロンビンは、最終的にフィブリノーゲンを切断し、止血性栓子（凝塊形成）をもたらし、細胞表面トロンビンレセプターの独特のタンパク質分解性切断を通して血小板を強力に活性化し（Ｃｏｕｇｈｌｉｎ，ＳｅｍｉｎａｒｓｉｎＨｅｍａｔｏｌｏｇｙ３１（４）：２７０−２７７（１９９４））、そしてフィードバック機構を通してそれ自体の生成を自己増幅する。従って、トロンビン機能のインヒビターは、心血管疾患および非心血管疾患の宿主において治療の可能性を有する。
【０００６】
第Ｘａ因子は、凝固経路における別のセリンプロテアーゼである。第Ｘａ因子は、リン脂質膜上で第Ｖａ因子およびカルシウムと会合し、それによってプロトロンビナーゼ複合体を形成する。次いで、このプロトロンビナーゼ複合体は、プロトロンビンをトロンビンへと変換する（Ｃｌａｅｓｏｎ，ＢｌｏｏｄＣｏａｇｕｌａｔｉｏｎａｎｄＦｉｂｒｉｎｏｌｙｓｉｓ５：４１１−４３６（１９９４）；Ｈａｒｋｅｒ，ＢｌｏｏｄＣｏａｇｕｌａｔｉｏｎａｎｄＦｉｂｒｉｎｏｌｙｓｉｓ５（補遺１）：Ｓ４７−Ｓ５８（１９９４））。第Ｘａ因子のインヒビターは、トロンビンを直接阻害する薬剤を超える利点を提供すると考えられる。なぜなら、直接的なトロンビンインヒビターは、依然として有意な新たなトロンビン生成を可能にするからである（ＬｅｆｋｏｖｉｔｓおよびＴｏｐｏｌ、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ９０（３）：１５２２−１５３６（１９９４）；Ｈａｒｋｅｒ，ＢｌｏｏｄＣｏａｇｕｌａｔｉｏｎａｎｄＦｉｂｒｉｎｏｌｙｓｉｓ５（補遺１）：Ｓ４７−Ｓ５８（１９９４））。
【０００７】
血管内血栓についてのインビボ診断画像化方法が以前に報告されている。これらの画像化方法は、放射性原子または常磁性原子で検出可能に標識されている化合物を使用する。例えば、γ放射体であるＩｎ−１１１で標識された血小板は、血栓を検出するための画像化剤として用いられ得る（Ｔｈａｋｕｒ，Ｍ．Ｌ．ら、ＴｈｒｏｍｂＲｅｓ．９：３４５（１９７６）；Ｐｏｗｅｒｓら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ３２：９３８（１９８２））。Ｔｃ−９９ｍで標識した血栓崩壊性酵素ストレプトキナーゼは、画像化剤として提唱されている（Ｗｏｎｇ，米国特許第４，４１８，０５２号（１９８３））。γ放射体であるＩ−１２５およびＩ−１３１で標識された、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ由来のプロテインＡのフィブリン結合ドメインは、画像化剤として提唱されている（Ｐａｎｇ，米国特許第５，０１１，６８６号（１９９１））。（フィブリノーゲンとは対照的に）フィブリンについての特異性を有し、かつＴｃ−９９ｍで標識されたモノクローナル抗体は、画像化剤として提唱されている（Ｂｅｒｇｅｒら，米国特許第５，０２４，８２９号（１９９１）；Ｄｅａｎら，米国特許第４，９８０，１４８号（１９９０））。急性心筋梗塞について血栓崩壊によって処置された患者の磁気共鳴画像化における常磁性造影剤であるガドリニウムジエチレントリアミン五酢酸の使用が報告されている（ＤｅＲｏｏｓ，Ａ．ら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｒｄ．Ｉｍａｇｉｎｇ７：１３３（１９９１））。放射性標識および常磁性標識α−ケトアミド誘導体もまた、血栓画像化剤として提唱されている（Ａｂｅｌｍａｎら、米国特許第５，６５６，６００号）。
【０００８】
強力かつ選択的であって、現在利用可能なプロテアーゼインヒビターよりも高い生物学的利用能および少ない副作用を有する、プロテアーゼインヒビターについての非ペプチド性化合物についての必要性が存在し続けている。従って、強力な阻害能力および低い哺乳動物毒性によって特徴付けられる、新規なクラスの強力なプロテアーゼインヒビターは、種々の状態について潜在的に有益な治療剤である（多数の哺乳動物のタンパク質分解性疾患状態の処置を含む）。
【０００９】
（発明の要旨）
本発明は、式Ｉ（下記）を有する、新規アミノグアニジン（ヒドラジノアミジン）およびアルコキシグアニジン（アルコキシアミノアミジン）ピラジノンに関する。式Ｉの化合物を調製するためのプロセスもまた提供される。本発明の新規化合物は、プロテアーゼ、特にトリプシン様セリンプロテアーゼ（例えば、キモトリプシン、トリプシン、トロンビン、プラスミンおよび第Ｘａ因子）の強力なインヒビターである。この化合物のうちのいくつかは、トロンビンの直接的な選択的阻害によって抗血栓症活性を示すか、または抗血栓症活性を有する化合物を形成するために有用な中間体である。哺乳動物における異常なタンパク質分解を阻害または治療する方法、ならびに有効量の式Ｉの化合物を投与することにより、哺乳動物における以下を処置する方法もまた提供される：血栓症、虚血、発作、再狭窄または炎症。
【００１０】
本発明は、哺乳動物における、血液の血小板の損失を阻害するための、血液の血小板凝集物の形成を阻害するための、フィブリンの形成を阻害するための、血栓形成を阻害するための、および血栓形成を阻害するための、組成物を含む。この組成物は、薬学的に受容可能なキャリア中に本発明の化合物を含む。これらの組成物は、必要に応じて抗凝固剤、抗血小板剤および血栓崩壊剤を含み得る。この組成物はまた、所望の阻害をもたらすために、血液、血液製剤、または哺乳動物器官に添加され得る。
【００１１】
哺乳動物における異常なタンパク質分解を阻害または処置する方法、ならびに以下を処置するための方法もまた提供される：心筋梗塞；不安定狭心症；発作；再狭窄；深静脈血栓症；外傷、敗血症もしくは腫瘍転移により引き起こされる汎発性血管内凝固症；血液透析；心肺バイパス手術；成人呼吸窮迫症候群；内毒素性ショック；慢性関節リウマチ；潰瘍性大腸炎；硬変；転移；化学療法の間の凝固能亢進；アルツハイマー病；ダウン症候群；眼におけるフィブリン形成；および創傷治癒。本発明の化合物の他の用途は、血液収集、血液循環および血液貯蔵において用いられるデバイス（例えば、カテーテル、血液透析機、血液収集シリンジおよびチューブ、血液ラインおよびステント）の製造において用いられる材料に包埋されるかまたは物理的に結合されるかのいずれかの抗凝固剤としてである。
【００１２】
本発明はまた、本発明の化合物を、哺乳動物における表面に共有結合または非共有結合のいずれかによって結合させることにより、この表面のトロンボゲン形成性を減少させるための方法を含む。
【００１３】
別の局面では、本発明は、哺乳動物における血栓のインビボ画像化に有用である組成物を含む。この組成物は、身体の外側で検出され得る本発明の化合物を含む。好ましくは、本発明の化合物および検出可能な標識（例えば、放射性原子または常磁性原子）を含む組成物である。
【００１４】
別の局面では、本発明は、哺乳動物における血栓のインビボ画像化に有用である診断用組成物を提供する。この組成物は、薬学的に受容可能なキャリアおよび診断的有効量の本発明の化合物または組成物を含む。
【００１５】
別の局面では、本発明は、哺乳動物における血栓のインビボ画像化に有用である方法を含む。
【００１６】
（好適な実施態様の詳細な説明）
本発明の化合物は、式Ｉ：
【００１７】
【化１０】

ここで、Ｗは、水素、Ｒ¹、Ｒ¹ＯＣＯ、Ｒ¹ＣＯ、Ｒ¹（ＣＨ₂）_sＮＨＣＯ、もしくは（Ｒ¹）₂ＣＨ（ＣＨ₂）₅ＮＨＣＯであり、ここで、ｓは０〜４であり；
Ｒ¹は、以下：
Ｒ²、
Ｒ²（ＣＨ₂）_tＣ（Ｒ¹²）₂（ここで、ｔは０〜３であり、各Ｒ¹²は、同じであっても異なってもよい）、
（Ｒ²）（ＯＲ¹²）ＣＨ（ＣＨ₂）_p（ここで、ｐは１〜４である）、
（Ｒ²）₂（ＯＲ¹²）Ｃ（ＣＨ₂）_p（ここで、ｐは１〜４である）、
Ｒ²Ｃ（Ｒ¹²）₂（ＣＨ₂）_t（ここで、ｔは０〜３であり、各Ｒ^l2は同じであっても異なってもよく、そしてここで（Ｒ¹²）₂はまた、Ｃ_3-7シクロアルキルによって表されるＣと環を形成し得る）、
Ｒ²ＣＦ₂Ｃ（Ｒ¹²）₂（ＣＨ₂）_q（ここで、ｑは０〜２であり、そして各Ｒ^l2は、同じであっても異なってもよく、そしてここで、（Ｒ¹²）₂はまた、Ｃ_3-7シクロアルキルによって表されるＣと環を形成し得る）、
Ｒ²ＣＨ₂Ｃ（Ｒ¹²）₂（ＣＨ₂）_q（ここで、ｑは０〜２であり、そして各Ｒ^l2は同じであっても異なってもよく、そしてここで、（Ｒ¹²）₂はまた、Ｃ_3-7シクロアルキルによって表されるＣと環を形成し得る）、
（Ｒ²）₂ＣＨ（ＣＨ₂）_r（ここで、ｒは０〜４であり、そして各Ｒ²は同じであっても異なってもよく、そしてここで（Ｒ²）₂はまた、Ｃ_3-7のシクロアルキル、Ｃ_7-12の二環式アルキル、Ｃ_10-16の三環式アルキル、あるいはＮ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、五員環から七員環の飽和もしくは不飽和の単環式複素環式環または五員環から七員環の飽和もしくは不飽和の二環式複素環式環によって表されるＣＨと環を形成し得る）、
Ｒ²Ｏ（ＣＨ₂）_p（ここで、ｐは２〜４である）；
（Ｒ²）₂ＣＦ（ＣＨ₂）_r（ここで、ｒは０〜４であり、そして各Ｒ^l2は、同じであっても異なってもよく、そしてここで、（Ｒ¹²）₂はまた、Ｃ_3-7のシクロアルキル、Ｃ_7-12の二環式アルキル、Ｃ_10-16の三環式アルキル、あるいは飽和もしくは不飽和であり得、かつＮ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を含む五員環から七員環の単環式複素環式環または単環式複素環式環によって表されるＣと環を形成し得る）、
【００１８】
【化１１】

【００１９】
【化１２】

（ここで、ｓは０または１である）、または
Ｒ²ＣＦ₂Ｃ（Ｒ¹²）₂
であり；
Ｒ²は、以下：
フェニル、ナフチルまたはビフェニル（これらの各々は、置換されていないか、あるいはＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ₂、またはＳＯ₂ＮＨ₂の１つ以上で置換されている）、
飽和もしくは不飽和であり得る五員環から七員環の単環式または九員環から十員環の二環式の複素環式環、あるいは非複素環式環（この複素環式環は、Ｎ、Ｏ、またはＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、そしてこの複素環式環または非複素環式環は、ハロゲンもしくはヒドロキシ置換されていないか、または置換される）、
ヒドロキシ、ＣＯＯＨ、アミノ、アリール、Ｃ_3-7シクロアルキル、ＣＦ₃、Ｎ（ＣＨ₃）₂、−Ｃ_1-3アルキルアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルの１つ以上で置換されていないか、あるいは置換された、Ｃ_1-7アルキル、
ＣＦ₃、
アリールで置換されていないか、または置換されたＣ_3-7シクロアルキル、
Ｃ_7-12二環式アルキル、または
Ｃ_10-16三環式アルキル
であり；
Ｒ³は、以下：
水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、必要に応じて置換型アリール、必要に応じて置換型アラルキル、必要に応じて置換型ヘテロアリール、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、カルボキサミド、−ＣＯ₂Ｒ^x、−ＣＨ₂ＯＲ^x、または−ＯＲ^x（ここで、Ｒ^xは、各場合において、独立して、水素、アルキル、またはシクロアルキルのうちの１つであり、ここでこのアルキルまたはシクロアルキル基は、必要に応じて１つ以上の不飽和を有する）
であり；
Ｒ⁴は、水素またはハロゲンであり；
Ｒ¹²は、以下：
水素、
フェニル、ナフチルまたはビフェニル（これらの各々は、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＣＯＯＨ、またはＣＯＮＨ₂の１つ以上で置換されていないか、あるいは置換されている）、
飽和もしくは不飽和であり得る五員環から七員環の単環式複素環式環または九員環から十員環の二環式複素環式環（これは、Ｎ、Ｏ、またはＳからなる群より選択される１〜４個のヘテロ原子を有する）、
ヒドロキシ、ＣＯＯＨ、アミノ、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルの１つ以上で置換されていないか、あるいは置換された、Ｃ_1-4アルキル、
ＣＦ₃、
Ｃ_3-7シクロアルキル、
Ｃ_7-12二環式アルキル、もしくは；
Ｃ_10-16三環式アルキル
であり；
Ｒ⁵は、水素、Ｃ_1-4アルキル、もしくはＣ_2-4アルケニルであり；
Ｒ⁶は、水素、アルキル、アルケニル、アラルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノ（Ｃ_2-10）アルキル、ジアルキルアミノ（Ｃ_2-10）アルキル、またはカルボキシアルキルであり；
Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は、独立して、水素、アルキル、アラルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、もしくはカルボキシアルキルであり、
あるいはＲ⁷およびＲ⁸は、一緒になって−（ＣＨ₂）_u−を形成し、ここでｕは、２〜７、好ましくは２〜５であり、かつＲ⁹およびＲ¹⁰は、上記で規定されたとおりであり、
あるいはＲ⁹およびＲ¹⁰は、それらが一緒になって、−（ＣＨ₂）_v−を形成し、ここでｖは、２〜７、好ましくは２〜５であり、かつＲ⁷およびＲ⁸は、上記で規定されたとおりであり、
あるいはＲ⁷およびＲ⁹は、それらが一緒になって、−（ＣＨ₂）_y−を形成し、ここでｙは、０（１つの結合）または１〜７、好ましくは４であり、かつＲ⁸およびＲ¹⁰は、上記で規定されたとおりであり；
Ｘは、酸素、ＮＲ¹¹もしくはＣＨ＝Ｎ（Ｎは、ＮＲ⁶に結合される）（ここでＲ¹¹は、水素、アルキル、シクロアルキル、もしくはアリールであり、ここで、該アルキル、シクロアルキルまたはアリールは、必要に応じてアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、アシルアミノ、シアノもしくはトリフルオロメチルで置換されている）であり；
Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cは、独立して、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アルコキシカルボニルオキシ、シアノ、もしくは−ＣＯ₂Ｒ^Wであり、
ここで、Ｒ^Wは、アルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、
【００２０】
【化１３】

（ここでＲ^dおよびＲ^eは、独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニルもしくはフェニルであり、Ｒ^fは、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニルもしくはフェニルであり、Ｒ^gは、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニルもしくはフェニルであり、そしてＲ^hは、アラルキルもしくはＣ_l-6アルキルである）であり；
ｎは、０〜８であり；そして
ｍは、０〜６である、
化合物または溶媒和物、水和物もしくはそれらの薬学的に受容可能な塩を含む。
【００２１】
化合物およびその薬学的に受容可能な塩の１つのクラスにおいて、Ｒ³は、水素、Ｃ_l-4アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルまたはＣＦ₃であり；好ましくは、Ｃ_l-4アルキルであり、そしてｍおよびｎの各々は、０〜４である。
【００２２】
このクラスの化合物およびその薬学的に受容可能な塩のサブクラスにおいて、Ｒ⁴は、水素またはハロゲンである。
【００２３】
このサブクラスの化合物およびその薬学的に受容可能な塩において、Ｗは、ＨまたはＲ¹である。
【００２４】
この群の化合物およびその薬学的に受容可能な塩のサブクラスにおいて、Ｒ¹は、以下：
Ｒ²、
Ｒ²（ＣＨ₂）_tＣ（Ｒ¹²）₂（ここで、ｔは０〜３であり、各Ｒ¹²は、同じであっても異なってもよい）、
Ｒ²Ｃ（Ｒ¹²）₂（ＣＨ₂）_t（ここで、ｔは０〜３であり、各Ｒ^l2は同じであっても異なってもよく、そしてここで（Ｒ¹²）₂はまた、Ｃ_3-7シクロアルキルによって表されるＣと環を形成し得る）、
Ｒ²ＣＨ₂Ｃ（Ｒ¹²）₂（ＣＨ₂）_q（ここで、ｑは０−２であり、そして各Ｒ^l2は、同じであっても異なってもよく、そしてここで、（Ｒ¹²）₂はまた、Ｃ_3-7シクロアルキルによって表されるＣと環を形成し得る）、
（Ｒ²）₂ＣＨ（ＣＨ₂）_r（ここで、ｒは０〜４であり、そして各Ｒ²は同じであっても異なってもよく、そしてここで（Ｒ²）₂はまた、Ｃ_3-7のシクロアルキル、Ｃ_7-12の二環式アルキル、Ｃ_10-16の三環式アルキル、あるいはＮ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、五員環から七員環の飽和もしくは不飽和の単環式複素環式環または五員環から七員環の飽和もしくは不飽和の二環式複素環式環によって表されるＣＨと環を形成し得る）、
Ｒ₂ＣＦ₂Ｃ（Ｒ¹²）₂（ＣＨ₂）_q（ここで、ｑは０〜２であり、そして各Ｒ^l2は同じであっても異なってもよく、そしてここで、（Ｒ¹²）₂はまた、Ｃ_3-7シクロアルキルによって表されるＣと環を形成し得る）、または
Ｒ²Ｏ（ＣＨ₂）_p（ここで、ｐは２〜４である）であり；
Ｒ²は、以下：
フェニルまたはナフチル（これらの各々は、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、またはＳＯ₂ＮＨ₂の１つ以上で置換されていないか、置換されている）、
飽和もしくは不飽和の五員環から七員環の単環式複素環式環または九員環から十員環の二環式複素環式環（ここで、この複素環式環は、Ｎ、Ｏ、またはＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、そしてここで、該複素環式環または非複素環式環は、ハロゲンもしくはヒドロキシルで置換されていないか、置換されている）、
ヒドロキシ、ＣＯＯＨ、Ｃ_3-7シクロアルキル、ＣＦ₃、Ｎ（ＣＨ₃）₂、−Ｃ_1-3アルキルアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルの１つ以上で置換されていないか、置換されているＣ_1-7アルキル、
ＣＦ₃、または
アリールで置換されていないか、置換されているＣ_3-7シクロアルキル、であり；そして
Ｒ¹²は、以下：
水素、あるいは
ヒドロキシ、ＣＯＯＨ、アミノ、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルの１つ以上で置換されていないか、置換されているＣ_1-4アルキル、
である。
【００２５】
このサブグループの化合物およびその薬学的に受容可能な塩のファミリーにおいて、
Ｒ³は、Ｈ、ＣＨ₃またはＣＨ₂ＣＨ₃であり；
Ｒ⁴は、Ｈまたはクロロであり；そして
Ｗは、ＰｈＣＨ₂ＣＨ₂、（ＣＨ₃）₃Ｃ、ＨＯＯＣＣＨ₂、ＣＦ₃ＣＨ₂、（ＣＨ₃）₂Ｎ（ＣＨ₂）₂、ＰｈＣＨ₂Ｏ（ＣＨ₂）₂、ＰｈＣＨ（ＣＨ₃）、ＰｈＣＨ₂ＣＨ（ＣＯＯＨ）、ＣＨ₃（ＣＨ₂）₅、ＰｈＣＨ₂、Ｈ、ＣＨ₃（ＣＨ₂）₄、ＣＨ₃ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂、（Ｐｈ）₂ＣＨＣＨ₂、ＰｈＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）、ＰｈＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂、（ＣＨ₃）₂ＣＨ、ＰｈＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₂、ＰｈＣ（ＣＨ₃）₂ＣＨ₂、（Ｐｈ）₂ＣＨＣＨ₂であるか、または：
【００２６】
【化１４】

である。
【００２７】
好ましいＲ⁵基は、水素である。
【００２８】
Ｘが、ＮＲ¹¹である場合の好ましい化合物は、Ｒ¹¹が、水素、または必要に応じて、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、カルボアルコキシ、フェニル、シアノ、トリフルオロメチル、アセチルアミノ、ピリジル、チオフェニル、フリル、ピロリルもしくはイミダゾリルのうちの１つ、２つまたは３つ（好ましくは１つ）で置換されたＣ_1-6アルキルである化合物である。
【００２９】
Ｒ¹¹の適切な値（ｖａｌｕｅ）としては、水素、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、ベンジル、フェネチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、カルボキシメチルおよびカルボキシエチルが挙げられる。
【００３０】
最も好ましい化合物は、Ｘが酸素である化合物である。
【００３１】
好ましい化合物は、式Ｉの化合物であり、ここでＲ⁶は、水素またはＣ_1-6アルキルである。
【００３２】
好ましい化合物は、式Ｉの化合物であり、ここで、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹およびＲ¹⁰が、独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_6-10アリール（ａｒ）（Ｃ_1-6）アルキル、Ｃ_6-10アリール、Ｃ_2-10ヒドロキシアルキルまたはＣ_2-7カルボキシアルキルのうちの１つである。有用な値のＲ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹およびＲ¹⁰として、水素、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、ベンジル、フェニルエチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、２−カルボキシメチル、３−カルボキシエチルおよび４−カルボキシプロピルが挙げられる。
【００３３】
Ｒ⁷およびＲ⁸、またはＲ⁹およびＲ¹⁰のいずれかが、それぞれ、アルキレンリンカー、−（ＣＨ₂）_u−および―（ＣＨ₂）_v―として合わせる化合物もまた好ましく、ここで、ｕおよびｖは、各々２〜５であり、最も好ましくは、２または３である。
【００３４】
式ＩのＲ^a、Ｒ^bおよびＲ^cの好ましい値は、水素、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、シアノ、もしくは−ＣＯ₂Ｒ^Wであり、ここで各場合において、Ｒ^Wが、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_4-7シクロアルキルもしくはベンジルオキシカルボニルの１つである。Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cの適切な値としては、水素、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、シアノ、−ＣＯ₂ＣＨ₃、−ＣＯ₂ＣＨ₂ＣＨ₃および−ＣＯ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃が挙げられる。最も好ましい実施態様において、Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cは、各々水素である。
【００３５】
Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cにおいては、基−ＣＯ₂Ｒ^Wもまた好ましく、ここでＲ^Wは、以下：
【００３６】
【化１５】

のうちの１つであり、
ここで、Ｒ^d〜Ｒ^hは上記のとおりである。Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cが、−ＣＯ₂Ｒ^Wのとき（Ｒ^Wが、これらの部分のうちの１つである）、得られる化合物は、望ましい処方物およびバイオアベイラビリティー特徴を有するプロドラッグである。各Ｒ^d、Ｒ^eおよびＲ^gについての好ましい値は水素であり、Ｒ^fはメチルであり、そしてＲ^hについての好ましい値は、ベンジルおよびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
【００３７】
式Ｉのｎの好ましい値は、０〜６であり、より好ましくは、０〜４であり、そして最も好ましくは、０、１または２である。
【００３８】
ｍの好ましい値は、０〜４であり、より好ましくは、０、１または２である。
【００３９】
特に好ましい化合物は、式ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶにより示されるか、またはそれらの溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に受容可能な塩である：
【００４０】
【化１６】

ここで、Ｗは、上記の式Ｉと同様であり、そして好ましい値を有し；
Ｘは、―Ｏ―、―ＮＨ―または―ＣＨ＝Ｎ―（アミジノヒドラゾン基、ここで、該ＮＨは、親式のＮＨ基に結合している）である。Ｘは、好ましくは、環の３位または４位に結合している。最も好ましくは、４位に結合している。
【００４１】
Ｒ³は、水素、Ｃ_1-3アルキル、ハロゲンまたはＣ_1-2アルコキシであり；Ｒ⁴は、水素またはハロゲンであり；
ｎは、０、１、２または３（好ましくは０、１または２）であり；
ｍは、０、１、２または３（好ましくは０または１）であり；
ｎ’は、０、１、２または３（好ましくは０、１または２）であり；そして
ｍ’は、０、１、２または３（好ましくは０または１）である。
【００４２】
本発明の範囲内の具体的な化合物としては、以下が挙げられる：
１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−（フェネチルアミノ）−ピラジノン、
１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−（２，２−ジフェニルエチルアミノ）−ピラジノン、
１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−（４−メチルフェネチルアミノ）−ピラジノン、
１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−（４−メトキシフェネチルアミノ）−ピラジノン、
１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−（１−フェニルシクロブチル）メチルアミノ−ピラジノン、
１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−［２−（１−ナフタレン）エチル］アミノ−ピラジノン、
１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−（２−フェニル−１−ブチルアミノ）−ピラジノン、
１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−（２−［３，４−メチレンジオキシフェニル］エチルアミノ）−ピラジノン、
１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−（２−［２−ピリジル］エチルアミノ）−ピラジノン、
１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−（２−［２−メチルフェニル］エチルアミノ）−ピラジノン、
１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−（２−［３−メチルフェニル］エチルアミノ）−ピラジノン、
１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−（２−［２−トリフルオロメチルフェニル］エチルアミノ）−ピラジノン、
１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−（２−［３−トリフルオロメチルフェニル］エチルアミノ）−ピラジノン、
１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−（２−［４−トリフルオロメチルフェニル］エチルアミノ）−ピラジノン、
１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−（２−［３，５−ジメチルフェニル］エチルアミノ）−ピラジノン、
１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−（２−インダニルアミノ）−ピラジノン、
１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−（２−［３，４−ジフルオロフェニル］エチルアミノ）−ピラジノン、
１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−（２−［５−インダニル］エチルアミノ）−ピラジノン、
１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−（２−フルオロフェネチルアミノ）−ピラジノン、
１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−（３，４−ジメトキシフェネチルアミノ）−ピラジノン、
１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−（４−フルオロフェネチルアミノ）−ピラジノン、
１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−（４−エチルフェネチルアミノ）−ピラジノン、
１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−（２−フェニルプロピルアミノ）−ピラジノン、
１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−（３，４−ジメチルフェネチルアミノ）−ピラジノン、
１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−（２−ナフタレンエチルアミノ）−ピラジノン、
１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−（２，２−ジフェニルプロピルアミノ）−ピラジノン、
１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−（２−（３−インドリル）−エチルアミノ−ピラジノン、
１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−（２−［１−（４−メチルナフタレン）］エチルアミノ）−ピラジノン、
１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−（２−［２，４−ジフルオロフェニル］エチルアミノ）−ピラジノン、
１−｛Ｎ−［２−（アミジノ−Ｎ’−メチルアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−（２−［４−メチルフェニル］エチルアミノ）−ピラジノン、
１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−５−クロロ−６−メチル−３−（フェネチルアミノ）−ピラジノン、
１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−５−クロロ−６−メチル−３−（２，２−ジフェニルエチルアミノ）−ピラジノン、
１−｛Ｎ−［２−（アミジノヒドラジノ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−（フェネチル）−ピラジノン、
１−｛Ｎ−［２−（アミジノヒドラジノ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−（１−メチル−２−フェニルエチル）−ピラジノン、
１−｛Ｎ−［２−（アミジノヒドラジノ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−エチル−３−（フェネチル）−ピラジノン、
１−｛Ｎ−［２−（アミジノヒドラジノ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−（４−メチルフェニルエチル）−ピラジノン、
１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−（１−メチル−２−（４−メチルアミノ−３−ピリジル）エチル−ピラジノン、
１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−（１−メチル−２−（３−ピリジル）エチル−ピラジノン、
１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−（２−シクロプロピル−２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル）−ピラジノン、
１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−（２−シクロブチルエチル）−ピラジノン、
１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−（２−シクロブチル−２，２−ジフルオロエチル）−ピラジノン、
ｌ−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−（２−（３−フルオロフェニル）エチル）−ピラジノン、
１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエチル）−ピラジノン、
１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−（２−フェニルシクロプロピル）−ピラジノン、
１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−（２−（４−クロロフェニル）−２−シクロプロピルエチル）−ピラジノン、
１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−（２−シクロプロピル−２−（３−ピリジル）エチル）−ピラジノン、
１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−（２−ベンジルシクロプロピル）−ピラジノン、
１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−（２−シクロピロピル−２−（３−フルオロフェニル）エチル）−ピラジノン、
１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−（２−シクロプロピル−２−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル）−ピラジノン、
１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエチルアミノ）−ピラジノン、
ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩、例えば、それらの塩酸塩、酢酸塩およびトリフルオロ酢酸塩。
【００４３】
本発明は、立体異性体ならびに光学異性体（例えば、鏡像異性体の混合物ならびに個々の鏡像異性体およびジアステレオマー）を含むと考えられることがまた、理解される。この立体異性体ならびに光学異性体は、本系列の選択された化合物における構造的不斉の結果として生じる。本発明の化合物はまた、同質異像結晶形態を有し、全ての同質異像形態が本発明において含まれる。
【００４４】
式Ｉの化合物はまた、溶媒和、特に水和され得る。水和は、この化合物を含む化合物の製造の間に生じ得るか、または水和は、この化合物の吸湿性に起因して、時間が経つと生じ得る。
【００４５】
式Ｉの範囲内にある特定の化合物は、プロドラッグと呼ばれる誘導体である。表現「プロドラッグ」は、直接作用する既知の薬物の誘導体を示す。この誘導体は、この薬物と比較して増強された送達の特性および治療的価値を有し、そして酵素的プロセスまたは化学的プロセスによって活性薬物に変換する。有用なプロドラッグは、Ｒ^a，Ｒ^bおよび／またはＲ^cが、−ＣＯ₂Ｒ^W（ここで、Ｒ^Wは、上記で規定される）であるプロドラッグである。米国特許第５，４６６，８１１号およびＳａｕｌｎｉｅｒら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．４：１９８５〜１９９０（１９９４）を参照のこと。
【００４６】
任意の変数が、任意の成分において、または式Ｉにおいて１回より多く出現する場合、その各発生に対する規定は、あらゆる他の発生においてその規定が独立である。また、置換基および／または変数の組合せは、このような組合せが安定な化合物を生じる場合にのみ許容可能である。
【００４７】
別の局面において、本発明は、哺乳動物における血栓のインビボ画像化のために有用である組成物を含む。この組成物は、体外で検出され得る本発明の化合物を含む。本発明の化合物および検出可能な標識（例えば、放射性原子または常磁性原子）を含む組成物が、好ましい。
【００４８】
別の局面において、本発明は、哺乳動物の血栓のインビボ画像化のために有用な診断組成物を提供する。この組成物は、薬学的に受容可能なキャリアおよび診断的に有効量の本発明の化合物または組成物を含む。
【００４９】
別の局面において、本発明は、哺乳動物における血栓のインビボ画像化のために有用な方法を包含する。
【００５０】
好ましい局面に従って、有用な化合物は、Ｒ¹置換基が検出可能な標識（例えば、Ｉ−１２５、Ｉ−１３１またはＩ−１２３のような放射性ヨウ素原子）で置換される化合物である。この局面において、Ｒ¹は、好ましくは、パラＩ−１２３、パラＩ−１２５もしくはパラＩ−１３１置換を有するフェニル、またはメタＩ−１２３、メタＩ−１２５もしくはメタＩ−１３１置換を有するベンジルである。
【００５１】
検出可能な標識はまた、放射性キレートまたは常磁性キレートであり得る。ここで、適切なリガンド（Ｌ）が、直接的にまたは二価の結合基Ａ”を介してＲ¹置換基に付着される。あるいは、−Ａ”−Ｌ基は、式ＩにおいてＷ基に置換される。適切なリガンドとは、放射性金属イオンまたは常磁性金属イオンをキレート化し得る有機部分を意味する。
【００５２】
これらの化合物において、二価のリンカー基Ａ”は、保護されていないアミノ基およびキレート化手段を用いて共有結合し得る基を含む。例えば、Ａ”は、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−（Ｃ＝ＮＨ）−（ＣＨ₂）₆−Ｃ（＝ＮＨ）−、−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ₂）₆−Ｃ（＝Ｏ）−、
【００５３】
【化１７】

などであり得る。
【００５４】
また、式Ｉによって表される化合物において、キレート化リガンドＬは、放射性原子または常磁性原子のいずれかに共有結合または非共有結合し得る基を含む。キレート化手段は、放射性原子または常磁性原子を複合化するために通常使用される手段である。これらは、３〜１２個、好ましくは３〜８個のメチレンホスホン酸基、メチレンカルボヒドロキサム酸（ｍｅｔｈｙｌｅｎｅｃａｒｂｏｈｙｄｒｏｘａｍｉｃａｃｉｄ）基、カルボキシエチリデン基、または特にカルボキシメチレン基を含む、キレート化手段を含み、これは、窒素原子に結合される。１または２の酸性基のみが窒素原子に結合されている場合、その窒素は、必要に応じて置換されたエチレン基によるか、または窒素もしくは酸素もしくは硫黄原子により離された４つまでの離れたエチレン単位によって、このような基を有する別の窒素原子に結合される。完了する手段としては、ジエチレントリアミン（ｄｉｅｔｈｙｌｅｎｅｔｒｉｍｉｎｅ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ”，Ｎ”−五酢酸（ＤＴＰＡ）が好ましい。ＤＴＰＡは、放射性原子インジウム−１１１（Ｉｎ−１１１）、テクネチウム−９９ｍ（Ｔｃ−９９ｍ）、および常磁性原子であるガドリニウム（Ｇｄ）についてのキレート化手段として当該分野で周知である。Ｋｈａｗら、Ｓｃｉｅｎｃｅ２０９：２９５（１９８０）；ＰａｉｋＣ．Ｈ．ら、米国特許第４，６５２，４４０号（１９８７）；Ｇｒｉｅｓ，Ｈ．ら、米国特許第４，９５７，９３９号（１９９０）。好ましいキレート化リガンド（Ｌ）は、１−（ｐ−アミノベンジル）−ジエチレントリアミン五酢酸である。スルフヒドリル（ｓｕｌｆｈｄｒｙｌ）部分またはアミン部分を含む化合物もまた、キレート化手段として挙げられ、任意の組合せにおいてその部分の合計は、少なくとも４つである。これらのスルフヒドリル部分またはアミン部分は、少なくとも２つの原子によって離される。この原子は、炭素、窒素、酸素、または硫黄のいずれかであり得る。キレート化手段（Ｌ）として特に好ましいのは、メタロチオネインであり、これは、Ｔｃ−９９ｍについてのキレート化手段として当該分野で周知である。
【００５５】
本明細書中で使用される場合、用語「アルキル」は、単独で、または別の基の一部として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、へキシル、イソへキシル、ヘプテル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルのような、１２個までの炭素の直鎖ラジカルおよび分枝鎖ラジカルの両方をいう。
【００５６】
用語「アルケニル」は、２〜２０個の炭素原子（ただし、その鎖長はその長さに限定されない）の直鎖ラジカルまたは分枝鎖ラジカルを意味するように、本明細書中で使用される。これらには、以下が挙げられるがこれらに限定されない：エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルなど。好ましくは、アルケニル鎖は、２〜１０個の炭素原子の長さであり、より好ましくは、２〜８個の炭素原子の長さであり、最も好ましくは、２〜４個の炭素原子の長さである。
【００５７】
用語「アルキニル」は、鎖中の２つの炭素原子間で少なくとも１つの三重結合が存在する、２〜２０個の炭素原子（ただし、その鎖長はその長さに限定されない）の直鎖ラジカルまたは分枝鎖ラジカルを意味するように、本明細書中で使用される。これらには、アセチレン、１−プロピレン、２−プロピレンなどが挙げられるがこれらに限定されない。好ましくは、アルキニル鎖は、２〜１０個の炭素原子長であり、より好ましくは、２〜８個の炭素原子鎖長であり、もっとも好ましくは、２〜４個の炭素原子鎖長である。
【００５８】
置換基としてアルケニルまたはアルキニル部分が存在する本明細書中の全ての例示において、不飽和結合（すなわち、ビニレンまたはアセチレン結合）は、好ましくは、窒素、酸素または硫黄部分に直接的に付着しない。
【００５９】
用語「アルコキシ」は、酸素原子に結合されている１〜２０個の炭素原子（ただし、鎖長はこの長さに限定されない）の直鎖ラジカルまたは分枝鎖ラジカルを意味するように、本明細書中で使用される。これらには、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシなどが挙げられるがこれらに限定されない。好ましいアルコキシ鎖は、１〜１０個の炭素原子長であり、より好ましくは、１〜８個の炭素原子長である。
【００６０】
本明細書中で使用される場合、用語「アリール」は、単独で、または別の基の一部として、環部分中に６〜１２個の炭素、好ましくは環部分中に６〜１０個の炭素を含む単環式または二環式芳香族基（例えば、フェニル、ナフチルまたはテトラヒドロナフチル）をいう。
【００６１】
本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロアリール」とは、５〜１４個の環原子；環式アレイにおいて共有される６個、１０個または１４個のπ電子を有し；ならびに炭素原子および１個、２個または３個の酸素、窒素または硫黄ヘテロ原子を含有する基をいう（ここで、ヘテロアリール基の例は、以下である：チエニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、チアントレニル、フリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、４αＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、イソオキサゾリル、フラザニルおよびフェノキサジニル基）。
【００６２】
本明細書中で使用される場合、用語「アラルキル」または「アリールアルキル」は、単独で、または別の基の一部として、上記のようにアリール置換基（例えば、ベンジル、フェニルエチルまたは２−ナフチルメチル）を有するＣ_1-6アルキル基をいう。
【００６３】
本明細書中で使用される場合、用語「シクロアルキル」は、単独で、または別の基の一部として、３〜９個の炭素原子、好ましくは、３〜７個の炭素原子を含むシクロアルキル基をいう。代表的な例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルおよびシクロノニルである。
【００６４】
用語「Ｃ_7-12二環式アルキル」は、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル（ノルボルニル）、ビシクロ［２．２．２］オクチル、１，１，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプチル（ボルニル）などが挙げられることが意図される。
【００６５】
用語「Ｃ_10-16三環式アルキル」は、トリシクロ［５．２．１．０^2,6］デシル、アダマンチルなどが挙げられることが意図される。
【００６６】
本明細書中で使用される場合、用語「ハロゲン」または「ハロ」は、単独で、または別の基の一部として、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素をいい、塩素が好ましい。
【００６７】
本明細書中で使用される場合、用語「モノアルキルアミン」は、単独で、または別の基の一部として、１〜６個の炭素原子を有する１つのアルキル基によって置換されたアミノ基をいう。
【００６８】
本明細書中で使用される場合、用語「ジアルキルアミン」は、単独で、または別の基の一部として、各々１〜６個の炭素原子を有する２つのアルキル基によって置換されたアミノ基をいう。
【００６９】
本明細書中で使用される場合、用語「ヒドロキシアルキル」は、１つ以上のヒドロキシル部分によって置換された上記の任意のアルキル基をいう。
【００７０】
本明細書中で使用される場合、用語「カルボキシアルキル」は、１つ以上のカルボン酸部分によって置換された上記の任意のアルキル基をいう。
【００７１】
本明細書中で使用される場合、用語「複素環」または「複素環式環」は、注記される場合を除いて、安定な５員環〜７員環の単環式または二環式あるいは安定な７員環〜１０員環の二環式の複素環式環系を表し、この任意の環は、飽和であってもよいし、または不飽和であってもよい。そして、これは、炭素原子およびＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子からなる。そして、ここで、窒素および硫黄ヘテロ原子は、必要に応じて、酸化され得、そして窒素へテロ原子は、必要に応じて、四級化され得、そして任意の二環式基を含む。ここで、上記で規定された任意の複素環式環は、ベンゼン環と縮合される。特に有用なものは、１個の酸素または硫黄、１〜３個の窒素原子、または１または２個の窒素原子を合わせた１個の酸素または硫黄を含む環である。複素環式環は、任意のヘテロ原子または炭素原子に付着され得、これは、安定な構造の作製を生じる。このような複素環式基の例としては、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル（ａｚｅｐｉｎｙｌ）、ピロリル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、およびオキサジアゾリルが挙げられる。モルホリノは、モルホリニルと同一である。
【００７２】
用語「ヘテロ原子」は、本明細書中で使用されて、酸素原子（「Ｏ」）、硫黄原子（「Ｓ」）または窒素原子（「Ｎ」）を意味する。ヘテロ原子が窒素である場合、ＮＲ^aＲ^b部分を形成し得ることが理解される。ここで、Ｒ^aおよびＲ^bは、互いに独立して、水素またはＣ₁〜Ｃ₈アルキル、あるいはこれらが結合する窒素とともに、飽和または不飽和の５員環、６員環または７員環を形成する。
【００７３】
スキーム１および２は、式Ｉの化合物を生成するための合成工程の概要である。
【００７４】
【化１８】

【００７５】
【化１９】

スキーム１および２において、Ｗ、Ｒ³、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^c、ｎおよびｍは、上記で規定される通りである；Ｒ⁴は、ＣｌまたはＢｒ；Ｐは、アミノ保護基（例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ））、およびＰ’は、エステル保護基（例えば、ベンジル）である。
【００７６】
スキーム１において、保護されたアミノアルコール１は、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ結合手順（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ，Ｏ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ１（１９８１））を使用して、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド２に結合されて化合物３を提供する。好ましい結合条件は、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフランまたは塩化メチレン）およびジアルキルアゾジカルボキシレート（例えば、ジエチルアゾジカルボキシレート）中でトリアルキルホスフィンまたはトリアリールホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン）を使用することが含まれる。フタルイミド保護基を取ることは、当該分野において周知の標準的な条件を使用して達成される（Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．、Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．、ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ，Ｉｎｃ．ＮｅｗＹｏｒｋ（１９９１））（例えば、適切な溶媒（例えば、エタノールまたはイソプロパノール）中でのメチルアミンまたはヒドラジン）。得られたアルコキシアミンの４へのグアニジン化（ｇｕａｎｉｄｉｎｙｌａｔｉｏｎ）は、置換グアニジン化試薬（例えば、Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｓ−メチルイソチオウレア（ＢｅｒｇｅｒｏｎＲ．Ｊ．およびＭｃＭａｎｉｓ，Ｊ．Ｓ．、ＪＯｒｇ．Ｃｈｅｍ．５２：１７００（１９８７））またはＮ−Ｒ^a、Ｎ−Ｒ^b、Ｎ−Ｒ^c−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン（Ｂｅｒｎａｔｏｗｉｃｚ，Ｍ．Ｓ．ら、ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒ３４：３３８９（１９９３））を使用する。中間体５を与えるアミノ基の脱保護は、当該分野で周知の標準的手順（例えば、適切な溶媒（例えば、メタノールまたはエタノール）中での炭素上のパラジウム）を使用して達成される（Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．、Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．、ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ，Ｉｎｃ．ＮｅｗＹｏｒｋ（１９９１））。いくつかの場合において、塩酸のような酸を添加することが利点である。
【００７７】
スキーム２において、エステル保護されたグリシン（例えば、Ｐ’＝ベンジル、またはエチル）を、アルデヒド（例えば、アセトアルデヒド）およびシアニド（例えば、シアノトリメチルシラン（ＴＭＳＣＮ））と、適切な溶媒（例えば、塩化メチレン）中で縮合して、アミノニトリル６を得る。このアミノニトリルを、オキサリルクロリドまたはオキサリルブロミドと、適切な溶媒（例えば、１，２−ジクロロベンゼン）中で反応させて、ピラジノン７を得る。次いで、ピラジノン７の３−クロロまたは３−ブロモを、適切な溶媒（例えば、酢酸エチル）中で、適切なアミン（例えば、フェネチルアミン、２，２−ジフェニルエチルアミンまたは４−メトキシフェネチルアミン）によって置換して、化合物８を得る。エステル８は、当該分野で周知の標準的手順（例えば、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン／メタノール／水）中で塩基（例えば、ＬｉＯＨまたはＮａＯＨ）を使用する加水分解）によって酸９に変換される（Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．、Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．、ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ，Ｉｎｃ．ＮｅｗＹｏｒｋ（１９９１））。次いで、残りの塩素または臭素は、必要に応じて、適切な溶媒（例えば、水）中で触媒（例えば、炭素上のパラジウムまたはＲａｎｅｙニッケル）を使用する水素化分解によって除去されて、９を与える。あるいは、Ｐ’＝ベンジルの場合、ベンジルエステルの脱保護および残りの塩素または臭素の除去は、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン／エタノール）中で炭素上のパラジウム同時に使用して達成され得て、９を与える。次いで、酸は、適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、および塩基（例えば、ジ−イソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）中で、代表的なアミノ酸結合手順（例えば、ＢＯＰまたはＰｙＢＯＰ）を使用して、アミン５に結合され、続いて、Ｒ^aおよびＲ^b＝ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）およびＲ^c＝水素の場合において、必要に応じてＲ^a、Ｒ^b、Ｒ^cを除去する。Ｂｏｃ基は、適切な溶媒（例えば、塩化メチレンまたはジオキサン）中で、酸（例えば、トリフルオロ酢酸または塩酸）を用いる処理によって除去されて、標的化合物１０を提供する。
【００７８】
Ｘが−ＣＨ＝ＮＲ¹¹−、またはＮＲ¹¹である化合物は、スキーム３に示される工程を使用して形成され得る。
【００７９】
【化２０】

酸９（スキーム２において合成された通り）は、適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、および塩基（例えば、ＤＩＥＡ）中で標準的なアミノ酸結合手順（例えば、ＢＯＰまたはＰｙＢＯＰ）を使用して、アミノアルコール１１と結合されて、化合物１２を形成する。対応するアルデヒド１３は、Ｓｗｅｒｎ酸化（Ｍａｎｃｕｓｏ，Ａ．Ｊ．ら、ＪｏｕｒｎａｌｏｆＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ３３２９（１９７６））、ピリジニウムクロロクロメート（Ｃｏｒｅｙ，Ｅ．Ｊ．およびＳｕｇｇｓ，Ｊ．Ｗ．ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ２６４７（１９７５））、ピリジニウムジクロメート（Ｃｏｒｅｙ，Ｅ．Ｊ．およびＳｃｈｍｉｄｔ，Ｇ．ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ３３９（１９７９））、または三酸化硫黄ピリジン複合体／ジメチルスルホキシド（ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ２８：１６０３（１９８７））のような、アルコールの酸化のための慣用的手順を使用して合成される（例えば、Ｃａｒｅｙ，Ｆ．Ａ．およびＳｕｎｄｂｅｒｇ，Ｒ．Ｊ．ＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、ＰａｒｔＢ：ＲｅａｃｔｉｏｎｓａｎｄＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、ＰｌｅｎｕｍＰｒｅｓｓ、ＮｅｗＹｏｒｋ（１９９０）を参照のこと）。
【００８０】
次いで、アルデヒド１３は、適切な溶媒（例えば、エタノールまたはメタノール）（これは、さらにジクロロメタンまたはテトラヒドロフランのような他の溶媒を含み得る）中で、標準的な条件（例えば、アミノグアニジンまたは２−ヒドラジノイミダゾリンのようなアミノグアニジンまたは置換されたアミノグアニジン）を用いた処理（必要に応じて、例えば、硝酸、塩化水素または臭化水素のような酸の存在下で）を使用して、アミジノヒドラゾン１４に転換される。
【００８１】
アミジノヒドラゾン１４のアミノグアニジン１５への転換は、当該分野において周知の還元条件下（例えば、還流するまでの種々の温度でテドラヒドロフランまたはメタノールのような適切な溶媒中の水素化ホウ素リチウム）で達成される。代替方法として、炭素担持パラジウム触媒を用いた触媒的水素化が用いられ得る。
【００８２】
化合物１４および１５中のＲ^a、Ｒ^b、およびＲ^cは、必要に応じて、当該分野において周知の条件を用いて除去され得る。Ｒ^aおよびＲ^b＝ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）ならびにＲ^c＝水素の場合、Ｂｏｃ基は、適切な溶媒（例えば、メチレンクロリドまたはジオキサン）中で、酸（例えばトリフルオロ酢酸または塩酸）を用いた処理により除去され、それぞれ化合物１６および１７を提供する。
【００８３】
式Ｉの化合物の薬学的に受容可能な塩（水溶性もしくは油溶性または水分散性もしくは油分散性の産物の形態）としては、従来の無毒性塩または第四級アンモニウム塩（これらは、例えば無機酸もしくは有機酸または無機塩基もしくは有機塩基から形成される）が挙げられる。そのような酸付加塩の例としては、アセテート、アジペート、アルギネート、アスパルテート、ベンゾエート、ベンゼンスルホネート、ビスルフェート、ブチレート、シトレート、カンホレート、カンホスルホネート、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、ドデシルスルフェート、エタンスルホネート、フマレート、グルコヘプタノエート、グリセロホスフェート、ヘミスルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロイオダイド、２−ヒドロキシエタンスルホネート、ラクテート、マレアート、メタンスルホネート、２−ナフタレンスルホネート、ニコチネート、ニトレート、オキサレート、パモエート（ｐａｍｏａｔｅ）、ペクチネート、ペルスルフェート、３−フェニルプロピオネート、ピクレート、ピバレート、プロピオネート、スクシネート、スルフェート、タータラート、チオシアネート、トシレートおよびウンデカノエートが挙げられる。塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、有機塩基との塩（例えば、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン）およびアミノ酸（例えばアルギニン、リジン）との塩などが挙げられる。また、塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチルのクロリド、ブロミドならびにヨード）；ジメチル、ジエチル、ジブチルのようなジアルキルスルフェート；ならびに、ジアミルスルフェート）、長鎖ハライド（例えばデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルのクロリド、ブロミドならびにヨード）、ベンジルおよびフェネチルブロミドのようなアラルキルハライドなどのような薬剤で、四量体化され得る。酸付加塩を形成するために好ましい酸には、ＨＣｌおよび酢酸が含まれる。
【００８４】
本発明の化合物は、新規クラスの、メタロプロテアーゼ、酸プロテアーゼ、チオールプロテアーゼおよびセリンプロテアーゼの強力なインヒビターを示す。本発明の範囲内の化合物により阻害されるセリンプロテアーゼの例としては、白血球好中球エラスターゼ（気腫の病因に関連するタンパク質分解酵素）；キモトリプシンおよびトリプシン（消化酵素）；膵臓のエラスターゼおよびカテプシンＧ（白血病にまた関連するキモトリプシン様プロテアーゼ）；トロンビンおよび第Ｘａ因子（血液凝固経路におけるタンパク質分解酵素）が挙げられる。メタロプロテアーゼであるサーモリシン、および酸プロテアーゼであるペプシンの阻害はまた、本発明の化合物の使用が意図される。本発明の化合物は、好ましくは、トリプシン様プロテアーゼを阻害するために使用される。
【００８５】
それらの最終用途適用について、本発明の化合物の、酵素阻害の特徴の効力および他の生化学的パラメーターは、当該分野で周知の標準的な生化学的技術により容易に確認される。例えば、キモトリプシンおよびトリプシンを阻害する化合物の最終用途適用は、膵臓炎の処置である。それらの特定の最終用途適応についての実際の用量範囲は、もちろん、かかりつけの診断医によって決定されるように、処置される患者または動物の性質および疾患状態の重篤度に依存する。有効な治療効果のための有用な用量範囲は、１日に１ｋｇあたり約０．０１〜１０ｍｇであると予測される。
【００８６】
本発明の化合物がトロンビンを阻害する能力によって区別される本発明の化合物は、多くの治療目的に使用され得る。トロンビンインヒビターのように、本発明の化合物は、トロンビンの生成を阻害する。従って、これらの化合物は、トロンビンの生成または作用のいずれかに関連する異常な静脈または動脈の血栓症により特徴付けされる状態の処置または予防に有用である。これらの状態には、深静脈血栓症；敗血症ショックの間に起こる散在性脈管内凝固障害；ウイルス感染および癌；心筋梗塞；発作；冠状動脈バイパス；眼内のフィブリン形成；股関節部置換、ならびに血栓崩壊治療または経皮的経管的冠状動脈形成術（ＰＣＴＡ）のいずれかより生じる血栓形成が含まれるが、これらに限定されない。他の用途は、抗凝固剤としてこのトロンビンインヒビターの使用を含む。これは、血液採取、血液循環、および血液保存において使用されるデバイス（例えば、カテーテル、血液透析機、血液採取用注射筒およびチューブ、ならびに血液ライン）の製造において使用される材料中に組込まれるかまたは物理的に結合されるかのいずれかである。本発明の化合物はまた、体外血液回路において抗凝固剤として使用され得る。
【００８７】
金属ステントは、再狭窄を減少するがトロンボゲン形成性であることが示された。ステントのトロンボゲン形成を減少させるための戦略は、トロンビン阻害剤をステントの表面にコートするか、包埋するか、吸着させるか、または共有結合的に接着させることである。本発明の化合物は、この目的に使用され得る。本発明の化合物は、ステント材料として、そしてその後ステント材料上でコートされる可溶性ポリマーおよび／または生分解性ポリマーに接着され得るか、または包埋され得る。そのようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ポリヒドロキシ−プロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチル−アスパルタミド−フェノール（ｐｏｌｙｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ−ａｓｐａｒｔａｍｉｄｅ−ｐｈｅｎｏｌ）、またはパルミトイル残基で置換したポリエチレンオキシド−ポリリジン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸およびポリグリコール酸のコポリマー、ポリε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋したまたは両親媒性ブロックコポリマーが、挙げられ得る。欧州特許出願第７６１，２５１号、欧州特許出願第６０４，０２２号、カナダ国特許第２，１６４，６８４号、およびＰＣＴ公開番号ＷＯ９６／１１６６８、ＷＯ９６／３２１４３およびＷＯ９６／３８１３６を参照のこと。
【００８８】
宿主の細胞型（例えば、平滑筋細胞、内皮細胞、好中球）に対するトロンビンの効果により、本発明の化合物は、成体の呼吸窮迫症候群；炎症性応答；創傷治癒；再灌流損傷；アテローム性動脈硬化症；ならびにバルーン血管形成術、じゅく腫切除術、および動脈性ステント配置のような、損傷後の再狭窄の処置または予防における、さらなる用途を見出す。
【００８９】
本発明の化合物は、新形成および転移ならびに神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病およびパーキンソン病気）の処置に有用であり得る。
【００９０】
トロンビンインヒビターとして使用される場合、本発明の化合物は、約０．１〜約５００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／体重ｋｇの投薬量範囲内の有効量で、１日の用量を単回または２〜４回に分けるレジメにおいて投与され得る。
【００９１】
トロンビンのインヒビターとして使用される場合、本発明の化合物は組織プラスミノゲン活性化因子、ストレプトキナーゼ、およびウロキナーゼのような血栓崩壊剤と組み合わせて使用され得る。さらに、本発明の化合物は、他の抗血栓剤または抗凝固剤（例えば、フィブリノーゲンアンタゴニストおよびトロンボキサンレセプターアンタゴニストであるが、これらに限定されない）と組み合わせて使用され得る。
【００９２】
トロンビンインヒビターはまた、標的可能な薬物キャリアとして可溶性ポリマーと結合され得る。そのようなポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシ−プロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチル−アスパルタミド−フェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリジンが挙げられ得る。さらに、トロンビンインヒビターは、薬物の徐放を達成する際に有用な、生分解性ポリマー（例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸およびポリグリコール酸のコポリマー、ポリε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋したコポリマーまたはヒドロゲルの両親媒性ブロックコポリマー）のクラスに結合され得る。
【００９３】
ヒト白血球エラスターゼは、炎症部位で多形核白血球により放出され、従って、これは多くの疾患状態を補助する原因である。本発明の化合物は、痛風、慢性関節リウマチおよび他の炎症性疾患の処置においてならびに気腫の処置において、有用な抗炎症性効果を有すると予測されている。本発明の化合物の白血球エラスターゼ阻害特性は、以下に記載の方法により決定される。カテプシンＧはまた、関節炎、痛風および気腫の疾患状態、さらに糸球体腎炎および肺での感染により引き起こされる肺の外寄生において示されている。それらの最終用途適用において、式Ｉの化合物の酵素阻害特性は、当該分野において周知の標準的な生化学的技術により容易に確認される。
【００９４】
本発明の範囲内の化合物のカテプシンＧ阻害特性は、以下の方法により決定される。部分的に精製されたヒトカテプシンＧの調製物は、Ｂａｕｇｈら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｏｒｙ、１５：８３６（１９７９）の手順により得られる。白血球顆粒は、白血球エラスターゼおよびカテプシンＧ（キモトリプシン様活性）の調製のための主な供給源である。白血球を溶解し、そして顆粒が単離される。白血球顆粒は、０．２０Ｍ酢酸ナトリウム（ｐＨ４．０）で抽出され、そしてその抽出物は、０．０５ＭのＮａＣｌを含む０．０５ＭＴｒｉｓ緩衝液（ｐＨ８．０）に対して４℃で一晩透析する。タンパク質画分は透析の間に沈殿し、そして遠心分離により単離される。この画分は、大部分の白血球顆粒のキモトリプシン様活性を含む。特定の基質、すなわち、Ｎ−Ｓｕｅ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ｐ−ニトロアニリドおよびＳｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−ｐ−ニトロアニリドが各酵素について調製される。後者は、白血球エラスターゼにより加水分解されない。酵素調製物は、２．００ｍＬの０．１０ＭＨｅｐｅｓ緩衝液（ｐＨ７．５）（０．０５ＭのＮａＣｌ、１０％ジメチルスルホキシドおよび０．００２０ＭのＳｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−ｐ−ニトロアニリドを基質として含む）中でアッセイされる。ｐ−ニトロアニリド基質の加水分解は４０５ｎｍ、および２５℃でモニターされる。
【００９５】
好中球エラスターゼインヒビターとしておよびカテプシンＧインヒビターとしての本発明の化合物の適用に有用な用量範囲は、かかりつけの診断医により決定されるように、疾患状態の性質および重篤度に基づき、１日当たり０．０１〜１０ｍｇ／体重ｋｇの範囲が前記の疾患状態に有用である。
【００９６】
ウロキナーゼまたはプラスミノゲン活性化因子を阻害する本発明の化合物は、過剰細胞増殖疾患状態を処置する際に潜在的に有用である。本発明の化合物自体としてはまた、良性の前立腺肥大および前立腺癌腫の処置、乾癬の処置において、ならびに流産をうながす薬剤として有用であり得る。それらの最終用途の適用について、本発明の化合物の特徴を阻害する酵素の効力および他の生化学的パラメーターは、当該分野において周知の標準的な生化学的技術により容易に確認される。この適用についての実際の用量範囲は、かかりつけの診断医により決定されるように、処置される患者または動物の性質および疾患状態の重篤度に依存する。一般的な用量範囲は、有効な治療効果について、１日で１ｋｇあたり約０．０１〜１０ｍｇであると予測される。
【００９７】
本発明の化合物についてのさらなる用途は、活性部位濃度についての市販の試薬酵素の分析を含む。例えば、キモトリプシンは、膵液および便におけるキモトリプシン活性の臨床的定量における使用のための標準試薬として供給される。そのようなアッセイは、胃腸の障害および膵臓障害についての診断である。膵臓エラスターゼはまた、血漿中におけるα₁−アンチトリプシンの定量のための試薬として市販されている。血漿α₁−アンチトリプシンは、いくつかの炎症性疾患の経過の間濃度が上昇し、そしてα₁−アンチトリプシン欠乏は、肺の疾患の発生率の増大と関連する。本発明の化合物は、試薬として提供される市販のエラスターゼの滴定（ｔｉｔｒａｍｅｔｉｒｉｃ）標準化によりこれらのアッセイの正確さおよび再現性を増大するために使用され得る。米国特許第４，４９９，０８２号を参照のこと。
【００９８】
特定のタンパク質の精製の間の、あるタンパク質抽出物におけるプロテアーゼ活性は、タンパク質単離手順の結果を複雑にし、かつ欠陥を生じさせ得る問題を繰り返し発生させる。そのような抽出物中に存在する特定のプロテアーゼは、精製工程の間、種々のタンパク質分解性酵素にしっかりと結合する本発明の化合物により、阻害され得る。
【００９９】
本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物の有益な効果を経験し得る任意の動物に投与され得る。そのような動物は、とりわけヒトであるが、本発明は、これに限定されることは意図されない。
【０１００】
本発明の薬学的組成物は、それらの意図される目的を達成する任意の手段により投与され得る。例えば、投与は、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮、頬または眼経路により行われ得る。あるいは、または同時に、投与は、経口経路により行われ得る。投与される投薬量は、レシピエントの年齢、健康および重さ、併用する治療の種類、もしあれば、処置の頻度、所望の効果の性質に依存する。
【０１０１】
薬理学的に活性な化合物に加え、新規の薬学的調製物は、薬学的に使用され得る調製物中への活性化合物の加工を容易にする賦形剤および補助剤を含む、適切な薬学的に受容可能なキャリアを含み得る。
【０１０２】
本発明の薬学的調製物は、例えば、従来の混合、顆粒化、糖剤作製、溶解または凍結乾燥過程によりそれ自体公知である様式において製造される。従って、経口使用のための薬学的調製物は、所望の場合または必要である場合、適切な補助剤の添加の後に、活性化合物を、固体賦形剤と組み合わせて（必要に応じて得られた混合物を粉砕し、そして顆粒混合物を加工する）、錠剤または糖剤コアを得ることによって得られ得る。
【０１０３】
適切な賦形剤は、詳細には、サッカライド（例えば、ラクトースもしくはスクロース、マンニトールもしくはソルビトール、セルロース調製物）および／またはリン酸カルシウム（例えば、リン酸トリカルシウムまたはリン酸水素カルシウム）ならびに結合剤（例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシポリピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドンを使用する、デンプンペースト）のような充填剤である。所望される場合、崩壊剤（例えば、上記のデンプン、そしてまたカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギニン酸、またはアルギニン酸ナトリウムのようなそれらの塩）が添加され得る。とりわけ、補助剤は、フロー調節剤および滑沢剤（例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、またはステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウムのようなそれらの塩、ならびに／あるいはポリエチレングリコール）である。糖剤コアに、所望ならば、胃液に対して耐性である適切なコーティングが提供される。この目的のために、濃縮した多糖溶液が使用され得、この溶液は、必要に応じて、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液および適切な有機溶媒もしくは溶媒混合物を含み得る。胃液に耐性であるコーティングを生成するために、適切なセルロース調製物（例えば、アセチルセルロースフタレートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート）の溶液が使用される。染料または顔料は、例えば、活性化合物の用量の組み合わせを同定するためにか、または特徴付けるために、錠剤または糖剤コーティングに添加され得る。
【０１０４】
経口的に使用され得る他の薬学的調製物は、ゼラチン製のプッシュ−フィット（ｐｕｓｈ−ｆｉｔ）カプセル、ならびにゼラチンおよび可塑剤（例えば、グリセロールまたはソルビトール）により作製されたやわらかな、封入されたカプセルを含む。プッシュ−フィットカプセルは、賦形剤（例えば、ラクトース）、結合剤（例えばデンプン）、および／または滑沢剤（例えば、タルクまたはステアリン酸マグネシウム）および必要に応じて安定剤と混合され得る顆粒形態の活性化合物を含み得る。やわらかいカプセルにおいて、活性化合物は，好ましくは、適切な液体（例えば、脂肪油または流動パラフィン）中に溶解または懸濁される。さらに安定剤が添加され得る。
【０１０５】
非経口投与のための適切な処方物は、水溶性形態（例えば、水溶性塩、アルカリ溶液およびシクロデキストリン包接化合物）での活性化合物の水溶液を含む。特に好ましいアルカリ塩は、例えば、Ｔｒｉｓ、水酸化コリン、Ｂｉｓ−Ｔｒｉｓプロパン、Ｎ−メチルグルカミン、またはアルギニンで調製されるアンモニウム塩である。１つ以上の改変されたまたは改変されていないシクロデキストリンは、本発明の化合物の水可溶性を安定および増大させるために使用され得る。この目的に有用なシクロデキストリンは、米国特許第４，７２７，０６４号、同第４、７６４、６０４号、および同第５，０２４，９９８号において開示される。
【０１０６】
さらに、適切な油状注射用懸濁液として、活性な化合物の懸濁液が投与され得る。適切な親油性溶媒またはビヒクルは、脂肪油（例えば、ゴマ油）、または合成脂肪酸エステル（例えば、オレイン酸エチル）またはトリグリセリドもしくはポリエチレングリコール−４００（これらの化合物は、ＰＥＧ−４００に可溶性である）。水溶性注射懸濁液は、懸濁液の粘性を増大させる物質（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールおよび／またはデキストラン）を含み得る。必要に応じて、この懸濁液はまた、安定剤を含み得る。
【０１０７】
式Ｉの化合物は、交換反応を利用して放射性ヨウ素で標識され得る。非放射性ヨウ素の放射性ヨウ素への変換は、当該分野において周知である。あるいは、放射性ヨウ素で標識される化合物は、トリブチルスタンニル中間体を介する対応する臭化化合物から調製され得る、米国特許第５，１２２，３６１号（本明細書中に参考として援用される）を参照のこと。
【０１０８】
本発明はまた、哺乳動物における血栓のインビボ画像化に有用である組成物を含み、ここで、この組成物は、放射性原子を錯体化した式Ｉの化合物からなる。
【０１０９】
式１の化合物について、適切な放射性原子としては、Ｃｏ−５７、Ｃｕ−６７、Ｇａ−６７、Ｇａ−６８、Ｒｕ−９７、Ｔｃ−９９ｍ、Ｉｎ−１１１、Ｉｎ−１１３ｍ、Ｈｇ−１９７、Ａｕ−１９８、およびＰｂ−２０３が挙げられる。いくつかの放射性原子は、放射性化学画像技術における使用のための優れた特性を有する。詳細には、テクネチウム−９９ｍ（Ｔｃ−９９ｍ）は、その核特性のため、画像化に理想的な放射性原子である。これはγエミッターであり、そして１４０ｋｅＶの単一光子エネルギー、約６時間の半減期を有し、そしてこれは、Ｍｏ−９９／Ｔｃ−９９発生装置により容易に入手可能である。レニウム−１８６およびレニウム−１８８もまた、画像化され得るγ線放射を有する。好ましい組成物は、放射性原子、Ｔｃ−９９ｍを含む。
【０１１０】
本発明の組成物は、式Ｉの化合物を、外面的な検出に適切である放射性同位体と錯体化することにより、都合よく調製される。γエミッターである、インジウム−１１１ｍおよびテクネチウム−９９ｍは、放射性原子といわれる。なぜならば、それらは、γカメラで検出可能であり、かつインビボで都合の良い半減期を有するからである。
【０１１１】
式Ｉの化合物は、本発明の組成物を提供するために、当該分野において公知の任意の多くの技術により標識され得る。例えば、これらの化合物は、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）またはメタロチオネイン（これらは両方とも式Ｉの化合物に共有結合され得る）のようなキレート剤により標識され得る。
【０１１２】
一般に、テクネチウム−９９ｍを含む本発明の組成物は、テクネチウム−９９ｍおよび還元剤および水溶性リガンドの水溶性混合物を形成し、次いでこの混合物を式Ｉで示される本発明の化合物と接触させることによって、調製される。例えば、本発明の画像化合物は、還元状態（ＩＶまたはＶ価状態）のテクネチウム−９９ｍの間で安定した錯体を形成するために還元剤の存在下で、テクネチウム−９９ｍ（酸化状態）を、キレート手段を有する本発明の化合物と反応させることによって生成され得る。
【０１１３】
本発明の組成物の１つの実施態様は、テクネチウム９９ｍを用いるＤＴＰＡキレート手段を有する式Ｉの化合物を標識することによって調製され得る。これは、所定量（例えば、５μｇ〜０．５ｍｇ）の本発明の化合物と、クエン酸緩衝液およびスズ還元剤を含む水溶液とを合わせ、次いで所定のレベルの放射能（例えば、１５ｍＣｉ）を含む新鮮に溶出した過テクネチウム酸ナトリウムを加えることによって達成され得る。室温でこの混合物をインキュベートさせた後、この反応混合物を遮蔽したシリンジに、滅菌フィルター（０．２〜０．２２μｍ）を通じて装填し、次いで、所望される場合、注射のために０．９％の生理食塩水中に分配される。
【０１１４】
本発明の組成物の別の実施態様は、テクネチウム９９ｍを用いて、メタロチオネインキレート手段を有する式Ｉの化合物を標識することによって調製される。これは、過テクネチウム酸９９ｍナトリウム水溶液と、グルコヘプタン酸スズ水溶液とを合わせて、テクネチウム９９ｍ（還元状態）と２分子のグルコヘプタン酸分子との可溶性の錯体を形成し、次いでこの溶液と、それに付着したメタロチオネインを有する式Ｉの化合物とを合わせることによって達成され得る。テクネチウム９９ｍのグルコヘプタン酸錯体から式Ｉの化合物のメタロチオネイン錯体への交換を可能にする期間および条件下でこの混合物をインキュベートした後、テクネチウム標識された本発明の組成物が形成される。
【０１１５】
テクネチウム９９ｍの供給源は、好ましくは、水溶性であるべきである。好ましい供給源は、アルカリ金属およびアルカリ土類金属である過テクネチウム酸（ＴｃＯ₄ ^-）である。テクネチウム９９ｍは、滅菌されたテクネチウム９９ｍ生成器（例えば、従来のＭｏ−９９／Ｔｃ−９９ｍ生成器）から新鮮な過テクネチウム酸ナトリウムの形態で最も好ましく得られる。しかし、生理的に受容可能なテクネチウム９９ｍの任意の他の供給源が使用され得る。
【０１１６】
本発明の方法において使用するための還元剤は、テクネチウム９９ｍを、その酸化状態からＩＶ価状態またはＶ価状態へと還元する、またはレニウムをその酸化状態から還元することについて、生理的に受容可能である。使用され得る還元剤は、塩化スズ、フッ化スズ、グルコヘプタン酸スズ、酒石酸スズ、および亜ジチオン酸ナトリウムである。好ましい薬剤は、スズ還元剤であり、特に塩化スズまたはグルコヘプタン酸スズである。還元剤の量は、テクネチウム９９ｍを還元してこの放射性同位体の還元状態における式Ｉの化合物のキレート手段への結合を提供するのに必要な量である。例えば、塩化スズ（ＳｎＣｌ₂）が還元剤であると、その塩化スズは、１〜１０００μｇ／ｍＬの範囲で使用され得る。特に好ましい濃度は、約３０〜５００ｐｇ／ｍＬである。
【０１１７】
クエン酸錯体は、テクネチウム９９ｍと錯化して安定なテクネチウム９９ｍクエン酸錯体を迅速に形成する。式Ｉの化合物と接触すると、そのクエン酸錯体から式Ｉの化合物のキレート手段への実質的な量のテクネチウム９９ｍの遷移が迅速におよび緩和な条件下で達成される。クエン酸（例えば、クエン酸ナトリウム）の量は、約０．５ｍｇ／ｍｌからその溶媒に可溶性である最大の量までの範囲であり得る。クエン酸の好ましい量は、１５〜３０μｇ／ｍｌの範囲である。
【０１１８】
キレート手段を有する式Ｉの化合物の量は、０．００１〜約３ｍｇ／ｍＬ、好ましくは約０．０１７〜約０．１５ｍｇ／ｍＬの範囲であり得る。最終的には、過テクネチウム酸の形態のテクネチウム９９ｍは、好ましくは約１〜５０ｍＣｉの量で使用され得る。本発明の化合物１ｍｇあたりのｍＣｉ量は、好ましくは、約３０〜１５０である。
【０１１９】
式Ｉの化合物と、その金属イオン遷移配位子錯体との間の反応は、好ましくは、式Ｉの化合物が安定であるｐＨの水溶液中で行われる。「安定な」とは、その化合物が可溶性のままであり、そしてαトロンビンに対するその阻害活性を維持することを意味する。通常、その反応についてのｐＨは、約５〜９であり、好ましいｐＨは約６〜８である。テクネチウム９９ｍ−クエン酸錯体および式Ｉの化合物は、好ましくは、約２０℃〜約６０℃の温度、最も好ましくは約２０℃から約３７℃で、その金属イオンがそのクエン酸錯体から式Ｉの化合物のキレート手段へ遷移するに充分な量の時間インキュベートされる。一般に、１時間未満がこれらの条件下で遷移反応を完了するに充分である。
【０１２０】
本発明の代替の組成物は、Ｉｎ−１１１標識された本発明の化合物を含む。
【０１２１】
本発明はまた、哺乳動物における血栓のインビボ画像化のために有用であり、常磁性原子と錯化された、式Ｉにより表される化合物を含む、本発明の化合物の組成物を含む。
【０１２２】
好ましい常磁性原子は、原子番号２１〜２９、４２、４４および５８〜７０の元素の二価または三価のイオンである。適切なイオンとしては、クロム（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、コバルト（ＩＩ）、ニッケル（ＩＩ）、銅（ＩＩ）、プラセオジム（ＩＩＩ）、ネオジム（ＩＩＩ）、サマリウム（ＩＩＩ）およびイッテルビウム（ＩＩＩ）が挙げられる。その非常に強い磁性モーメントのために、ガドリニウム（ＩＩＩ）、テルビウム（ＩＩＩ）、ジスプロシウム（ＩＩＩ）、ホルミウム（ＩＩＩ）、およびエルビウム（ＩＩＩ）が好ましい。常磁性元素について特に好ましいのはガドリニウム（ＩＩＩ）である。
【０１２３】
本発明の組成物は、式Ｉの化合物と常磁性元素とを合わせることによって調製され得る。例えば、適切な常磁性元素の金属酸化物または金属塩（例えば、硝酸塩、塩化物または硫酸塩）が、水およびアルコール（例えば、メチルアルコール、エチルアルコールまたはイソプロピルアルコール）を含む媒体中に溶解または懸濁される。この混合物を、類似の水性媒体中の等モル量の式Ｉの化合物の溶液に添加し、そして攪拌する。この反応混合物は、その反応が完了するまで緩和に加熱され得る。形成される不溶性の組成物は、濾過によって単離され得るが、可溶性の組成物は、溶媒のエバポレーションによって単離され得る。キレート手段の酸基が本発明の組成物においてなおも存在する場合は、無機塩基もしくは有機塩基およびアミノ酸さえまでをも添加して、酸性複合体を中性の複合体に変換して、均質な組成物の単離または精製を容易にし得る。有機塩基または塩基性アミノ酸は、ならびにナトリウム、カリウムまたはリチウムの水酸化塩、炭酸塩または重炭酸塩のような無機塩基は、中和剤として使用され得る。
【０１２４】
本発明はまた、診断組成物を包含する。この組成物は、哺乳動物における血栓のインビボ画像化に有用である。この組成物は、薬学的に受容可能なキャリアおよび式Ｉの化合物に由来する組成物の診断的に有効な量を含有する。
【０１２５】
用量として必要とされるこの組成物の「診断的に有効な量」とは、投与経路、処置される哺乳動物の型、および考慮されるべき特定の哺乳動物の身体的特徴に依存する。これらの因子およびこの用量を決定することとのその関係は、医療診断分野の当業者に周知である。また、診断的に有効な量および投与方法は、最適な効力を達成するために改変され得るが、体重、食餌、併用する医薬、および医療分野の当業者が認識する他の因子のような因子する。いずれにせよ、画像化のための用量は、問題の血栓の部位において造影剤の存在を検出するために充分であるべきである。代表的に、放射線画像化は、本発明の薬学的組成物位置によって提供される用量は約５〜２０μＣｉであり、好ましくは約１０μＣｉであることを要求する。磁気共鳴画像化は、提供される用量が約０．００１〜５ｍｍｏｌ／ｋｇ、好ましくは約０．００５〜０．５ｍｍｏｌ／ｋｇの、常磁性原子と錯化された式Ｉの化合物であることを必要とする。いずれにせよ、実際の用量は、血栓の位置に依存することは当該分野において公知である。
【０１２６】
インビボでの使用のための「薬学的に受容可能なキャリア」は、薬学分野において周知であり、そして例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ、ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏ．（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編１９８５）に記載されている。本発明の薬学的組成物は、薬学的に受容可能なキャリアを用いて処方されて、注射可能物質の投与のための無菌の液剤または懸濁剤が提供され得る。特に、注射可能物質は、従来の形態において、液剤の溶液もしくは懸濁剤、注射の前の液体中の液剤もしくは懸濁剤に適切な固体形態、または乳剤のいずれかとしてで調製され得る。適切な賦形剤は、例えば、水、生理食塩水、デキストロース、マンニトール、ラクトース、レクチン、アルブミン、グルタミン酸ナトリウム、塩酸システインなどである。さらに、所望である場合、注射可能な薬学的組成物は、微量の非毒性の補助物質（例えば、湿潤剤、ｐＨ緩衝剤など）を含み得る。所望される場合、吸収増強調製物（例えば、リポソーム）が利用され得る。
【０１２７】
本発明はまた、保存または投与のために調製された診断組成物を包含する。これらは、さらに、保存料、安定化剤および色素を含む。例えば、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸およびｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステルが保存料として添加され得る。同上１４４９頁。さらに、抗酸化剤および懸濁剤が使用され得る。
【０１２８】
本発明のインビボ画像化方法はまた、これまでの画像化技術よりも、血栓の存在、サイズ、回復または増加の検出もしくは監視について、いくつかの利点を提供する。特に、本発明は、化合物、組成物および診断組成物を提供する。これらは、血栓と結合したトロンビンに非常に強固に結合し、それによって、結合していない造影剤から生じる循環する放射能または常磁性に起因する「バックグラウンド」を減少させるように設計されている。さらに、本発明の化合物、組成物または診断組成物の冠状内へ注射によるインビボ画像化は、殆ど瞬間であると予測される。なぜなら、これらの造影剤は、血栓に結合したトロンビンを即座に飽和させるからである。
【０１２９】
したがって、本発明はまた、哺乳動物における血栓のインビボ画像化のための方法を包含する。この方法は、以下の工程：（１）本発明の化合物、組成物または診断組成物の診断的に受容可能な量を、哺乳動物に投与する工程；および（２）血管における血栓を検出する工程、を包含する。
【０１３０】
本明細書において使用される用語「インビボ画像化」とは、哺乳動物における血栓の検出、ならびに哺乳動物における血栓の大きさ、位置および数のモニタリング、ならびに血栓を解離または成長させる方法に関する。
【０１３１】
この方法によって、インビボで、この化合物、組成物または診断組成物を使用するにおいて、「投与（する）」は、全身的に、または局所的に標的化された様式のいずれかにおいて、非経口的に達成される。全身投与は、本発明の化合物、組成物または診断組成物を、簡便かつ接近可能な静脈または動脈へ注射することによって達成される。これは、肘前静脈による投与を包含するが、それに限定されない。局所標的化投与は、本発明の化合物、組成物または診断組成物を、注射部位からは遠い血栓を含むと予測される静脈または動脈への血流の近位に注射することによって達成される。これは、冠状血栓を画像化するために冠状動脈の血管系に、脳血管系における血栓を画像化するために頚動脈に、または脚の深静脈の血栓症を画像化するために足の静脈に、直接注射することを包含するが、それらに限定されない。
【０１３２】
また、血栓の部位への本発明の組成物の送達の様式は、用語「投与」の範囲内と考えられる。例えば、キレート手段が結合した、式Ｉにより表される化合物は、その哺乳動物に注射され得、次いで、後の時点で、放射性原子が注射され、それによって、放射性原子と錯化された式の化合物を含む組成物を血栓部位にインビボで形成させ得る。あるいは、放射性原子と錯化された式の化合物を含む組成物がその哺乳動物に注射され得る。
【０１３３】
本発明の方法において使用される、化合物、組成物または診断組成物の「診断的に有効な量」とは、以前に言及されるように、投与の経路、処置される哺乳動物の型、および処置される特定の哺乳動物の身体的特徴に依存する。これらの因子およびこの用量を決定することとそれらの関係は、医療診断分野の当業者には周知である。いずれにせよ、インビボ画像化のための用量は、問題の血栓の部位において造影剤の存在を検出するために充分であるべきである。代表的に、放射線画像化は、本発明の診断組成物位置によって提供される用量は約５〜２０μＣｉであり、好ましくは約１０μＣｉであることを要求する。磁気共鳴画像化は、診断組成物によって提供される用量が約０．００１〜５ｍｍｏｌ／ｋｇ、好ましくは約０．００５〜０．５ｍｍｏｌ／ｋｇの、常磁性原子と錯化された式Ｉの化合物であることを必要とする。いずれにせよ、実際の用量が、血栓の位置に依存することは当該分野において公知である。
【０１３４】
画像化による血栓の検出は、そのような血栓に局在する放射性原子または常磁性原子の存在により、なされ得る。
【０１３５】
本発明の組成物および診断組成物と会合した放射性原子は、好ましくは、γ線カメラなどのようなガンマ線を検出し得る放射線検出手段を用いて、画像化される。代表的には、放射線画像化カメラは、変換媒体（ここで、高エネルギーγ線が吸収され、軌道状態への返還の際に光子を放出する電子を置換する）、空間検出チャンバに配置された光電気検出器（放出された光子の位置を決定する）およびチャンバの中で検出された光子を分析し、そして画像を作成する回路を備える。
【０１３６】
本発明の組成物および診断組成物と会合する常磁性原子は、磁気共鳴画像（ＭＲＩ）システムにおいて検出される。そのようなシステムにおいて、強力な磁場を使用して、患者の身体中の原子の核スピンベクトルを整列する。この磁場は、血栓に位置する常磁性原子の存在によって障害され、そして患者の画像が、その平衡状態の配置へ戻った核として読まれる。
【０１３７】
下記の実施例は、本発明の方法および組成物の例示であり、限定ではない。当業者が通常遭遇しそして自明である種々の条件およびパラメータの他の適切な改変および適用は、本発明の趣旨および範囲内にある。
【０１３８】
（実施例１）
１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−（フェネチルアミノ）ピラジノントリフルオロアセテート
【０１３９】
【化２１】

（ａ．Ｎ−［２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エトキシ］フタルイミド
【０１４０】
【化２２】

テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のベンジルＮ−（２−ヒドロキシエチル）カルバメート（５．９ｇ、３０ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（４．９ｇ、３０ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（７．９ｇ、３０ｍｍｏｌ）の溶液中に、ジエチルアゾジカルボキシレート（５．２ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、室温で一晩攪拌した。酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加し、飽和ＮａＨＣＯ₃（２×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、そして濾過した。濾過物をエバポレート後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（塩化メチレンから塩化メチレン中の４％酢酸エチル）により精製して、白色固体として標記化合物を得た（９．３ｇ、９１％）。
【０１４１】
【数１】

（ｂ．２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エトキシアミン）
【０１４２】
【化２３】

エタノール（２０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の、上記工程において調製されたＮ−［２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エトキシ］フタルイミド（１，３６ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、４０％のメチルアミン（２．０ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で１時間攪拌した。溶媒をエバポレート後、残渣をシリカゲル（３：１の酢酸エチル：ヘキサンから酢酸エチルへ）を通して、白色固体として標記化合物を得た（８００ｍｇ、９５％）。
【０１４３】
【数２】

（ｃ．［Ｎ，Ｎ’−ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）］２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エトキシグアニジン）
【０１４４】
【化２４】

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の、上記工程において調製される２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エトキシアミン（７８０ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、［Ｎ、Ｎ’−ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）］アミジノピラゾール（１．２５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、室温で一晩攪拌し、そしてこの溶媒を高い減圧下でエバポレートした。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン中の０−５％酢酸エチル）で精製して、無色油状物として標記化合物を得た（１．５５ｇ、９３％）。
【０１４５】
【数３】

（ｄ．［Ｎ、Ｎ’−ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）］２−アミノエトキシグアニジン）
【０１４６】
【化２５】

上記工程において調製された［Ｎ、Ｎ’−ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）］２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エトキシグアニジン（７３０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、エタノール（２０ｍＬ）の炭素上の１０％パラジウム（７０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）の混合物を、水素（バルーン）のもとで３０分間水素化した。触媒を、セライトを通じた濾過により除去し、そして濾過物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＷａｔｅｒｓＳｅｐ−Ｐａｋ（１０ｇ、９５：５の塩化メチレン：アンモニアで飽和したメタノール）を用いて精製して、無色油状物として標記化合物を得た（２９０ｍｇ、６１％）。
【０１４７】
【数４】

（ｅ．ベンジル−Ｎ−（１−シアノエチル）グリシン塩酸塩）
【０１４８】
【化２６】

トリメチルシリルシアニド（ＴＭＳＣＮ）（４．０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を、注意深く、アルゴン雰囲気下で、塩化メチレン（１５ｍＬ）中のベンジルグリシンの遊離塩基（５．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびアセトアルデヒド（１．７ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液中に加えた。１５時間後、揮発成分を減圧下で除き、そして残渣を、酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そしてエバポレートして油状物とした。この油状物を、再度、エーテル（３０ｍＬ）およびエタノール（３０ｍＬ）に溶解し、そしてエーテル（３３ｍＬ）中の１ＭＨＣｌを、滴下して加えて、オフホワイトの結晶沈澱として標記化合物を得た（６．６０ｇ、１００％）。ｍｐ：１３７−１３８℃
【０１４９】
【数５】

（ｆ．１−ベンジルオキシカルボニルメチル−３，５−ジクロロ−６−メチルピラジノン）
【０１５０】
【化２７】

１，２−ジクロロベンゼン（３０ｍＬ）中の、塩化オキサリル（５．３ｍＬ，６０ｍｍｏｌ）および前述の工程で調製したベンジル−Ｎ−（１−シアノエチル）グリシン塩酸塩（３．８２ｇ，１５ｍｍｏｌ）の攪拌した混合物を１００℃まで一晩加熱した。溶媒を減圧下でエバポレートし、この残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０−３０％の酢酸エチル）によって精製し、固体を得た。ヘキサン（１００ｍＬ）中の１０％酢酸エチルを加え、この固体を収集して、橙色結晶固体として標的化合物を得た（２．７ｇ，５５％）。
【０１５１】
【数６】

（ｇ．３−（２−フェネチルアミノ）−５−クロロ−６−メチル−１−（ベンジルオキシカルボニルメチル）ピラジノン）
【０１５２】
【化２８】

酢酸エチル（１０ｍＬ）中の、前述の工程で調製した１−ベンジルオキシカルボニルメチル−３，５−ジクロロ−６−メチルピラジノン（１．３１ｇ，４．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、フェネチルアミン（１．５ｍＬ，１２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を窒素下で加熱還流した。２時間後、この反応混合物を冷却し、塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈し、５％クエン酸（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そして濾過した。この濾液を減圧下でエバポレートした後、固体を収集し、そしてヘキサン中の２０％酢酸エチルで洗浄し、結晶固体として標題化合物を得た（１．５ｇ，９１％）。
【０１５３】
【数７】

（ｈ．３−（２−フェネチルアミノ）−６−メチル−１−カルボキシメチルピラジノンおよび３−（２−フェネチルアミノ）−５−クロロ−６−メチル−１−カルボキシメチルピラジノンの混合物）
【０１５４】
【化２９】

テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）およびエタノール（４０ｍＬ）中の、前述の工程で調製した３−（２−フェネチルアミノ）−５−クロロ−６−メチル−１−（ベンジルオキシカルボニルメチル）−ピラジノン（４１２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）および炭素担持パラジウム（１０％，１００ｍｇ）の混合物を２日間水素（バルーン）下で攪拌した。この反応物をＣｅｌｉｔｅを通して濾過し、このフリットをエタノールで洗浄し、そして濾液を減圧下でエバポレートし、僅かに赤味がかった固体として、３−（２−フェネチルアミノ）−６−メチル−１−カルボキシメチルピラジノンおよび３−（２−フェネチルアミノ）−５−クロロ−６−メチル−１−カルボキシメチルピラジノンの混合物を得て（２１０ｍｇ）、これをさらなる精製なしで次の工程で使用した。
【０１５５】
（ｉ．１−｛Ｎ−［２−（Ｎ’，Ｎ”−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−（フェネチルアミノ）−ピラジノンおよび１−｛Ｎ−［２−（Ｎ’，Ｎ”−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−５−クロロ−６−メチル−３−（フェネチルアミノ）−ピラジノン）
【０１５６】
【化３０】

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の、前述の工程で調製した３−（２−フェネチルアミノ）−６−メチル−１−カルボキシメチルピラジノンおよび３−（２−フェネチルアミノ）−５−クロロ−６−メチル−１−カルボキシメチルピラジノン（２００ｍｇ）、実施例１の工程ｄで調製した［Ｎ，Ｎ’−ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）］２−アミノエトキシグアニジン（２２５ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１８０μＬ，１．０ｍｍｏｌ）の溶液にＣａｓｔｒｏ試薬（ＢＯＰ）（４４２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩攪拌し、溶媒を高減圧下で除去し、そして残渣を塩化メチレン（１００ｍＬ）に溶解し、１０％クエン酸（２×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ₂ＳＯ₄で乾燥した。減圧下で溶媒をエバポレートした後、残渣をカラムクロマトグラフィー（２：１〜３：１酢酸エチル：ヘキサン）によって精製し、無色泡状物として１−｛Ｎ−［２−（Ｎ’，Ｎ”−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−５−クロロ−６−メチル−３−（フェネチルアミノ）−ピラジノンを得た（１００ｍｇ、２３％）。
【０１５７】
【数８】

無色泡状物として、１−｛Ｎ−［２−（Ｎ’，Ｎ”−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−（フェネチルアミノ）−ピラジノンもまた単離した（１３０ｍｇ、３２％）。
【０１５８】
【数９】

（ｊ．１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−（フェネチルアミノ）−ピラジノントリフルオロアセテート）
【０１５９】
【化３１】

塩化メチレン（４ｍＬ）中の、前述の工程で調製した１−｛Ｎ−［２−（Ｎ’，Ｎ”−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−（フェネチルアミノ）−ピラジノン（１２０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）の混合物を室温で１時間攪拌した。減圧下で溶媒をエバポレートした後、残渣をＷａｔｅｒｓＳｅｐ−Ｐａｋ（５ｇ，塩化メチレン中の１０％メタノール）上で精製し、白色固体として標題化合物を得た（９０ｍｇ、８９％）。
【０１６０】
【数１０】

（実施例２）
１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−５−クロロ−６−メチル−３−（フェネチルアミノ）−ピラジノントリフルオロアセテート
【０１６１】
【化３２】

実施例１の工程ｊの手順を使用して、実施例１の工程ｉで調製した１−｛Ｎ−［２−（Ｎ’，Ｎ”−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−５−クロロ−６−メチル−３−（フェネチルアミノ）−ピラジノンから標題化合物を調製した。
【０１６２】
【数１１】

（実施例３）
１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−（２，２−ジフェニルエチルアミノ）−ピラジノントリフルオロアセテート
【０１６３】
【化３３】

実施例１の工程ｇ−ｊの手順を使用して、実施例１の工程ｆで調製した１−ベンジルオキシカルボニルメチル−３，５−ジクロロ−６−メチルピラジノン、および２，２−ジフェニルエチルアミンから、標題化合物を調製した。
【０１６４】
【数１２】

（実施例４）
１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−５−クロロ−６−メチル−３−（２，２−ジフェニルエチルアミノ）−ピラジノントリフルオロアセテート
【０１６５】
【化３４】

実施例１の工程ｇ−ｊの手順を使用して、実施例１の工程ｆで調製した１−ベンジルオキシカルボニルメチル−３，５−ジクロロ−６−メチルピラジノン、および２，２−ジフェニルエチルアミンから、標題化合物を調製した。
【０１６６】
【数１３】

（実施例５）
１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−（４−メチルフェネチルアミノ）−ピラジノントリフルオロアセテート
【０１６７】
【化３５】

実施例１の工程ｇ−ｊの手順を使用して、実施例１の工程ｆで調製した１−ベンジルオキシカルボニルメチル−３，５−ジクロロ−６−メチルピラジノン、および４−メチルフェネチルアミンから、標題化合物を調製した。
【０１６８】
【数１４】

（実施例６）
１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−（４−メトキシフェネチルアミノ）−ピラジノントリフルオロアセテート
【０１６９】
【化３６】

実施例１の工程ｇ−ｊの手順を使用して、実施例１の工程ｆで調製した１−ベンジルオキシカルボニルメチル−３，５−ジクロロ−６−メチルピラジノン、および４−メトキシフェネチルアミンから、標題化合物を調製した。
【０１７０】
【数１５】

（実施例７）
１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−（１−フェニルクロロブチル）メチルアミノ−ピラジノントリフルオロアセテート
【０１７１】
【化３７】

（ａ．（１−フェニルクロロブチル）メチルアミン）
テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の１−フェニルシクロブタンカルボニトリル（０．９６ｇ，６．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン（１２ｍＬ，１２ｍｍｏｌ）中の水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）の１Ｎ溶液を加えた。室温で２時間攪拌後、過剰のＬＡＨを徐々に水（１０ｍＬ）でクエンチし、追加のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）で希釈した。次いで、これを室温で０．２５ＮのＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ）と２０時間反応させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（アンモニアガスで飽和した、ジクロロメタン中の１０％メタノール）で精製し、黄色油状物として標題化合物を得た（０．５２ｇ，５３％）。
【０１７２】
【数１６】

（ｂ．３−（１−フェニルシクロブチル）メチルアミノ−５−クロロ−６−メチル−１−（ベンジルオキシカルボニルメチル）ピラジノン）
酢酸エチル（１５ｍＬ）中の、前述の工程の生成物（０．５２ｇ，３．２１ｍｍｏｌ）、および実施例１の工程ｆで調製した１−ベンジルオキシカルボニルメチル−３，５−ジクロロ−６−メチルピラジノン（０．３６ｇ，１．０８ｍｍｏｌ）の溶液を、３時間還流し、そして減圧下で溶媒を除去した。残渣をジクロロメタンに溶解し、１０％水性クエン酸およびブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、そして濾過した。次いで、エバポレートした濾液をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％酢酸エチル）によって精製し、黄色油状物として標題化合物を得た（０．３５ｇ，７１％）。
【０１７３】
【数１７】

（ｃ．３−（１−フェニルシクロブチル）メチルアミノ−６−メチル−１−カルボキシメチル−ピラジノン）
前述の工程の生成物（０．３３ｇ，０．７４ｍｍｏｌ）、１０％炭素担持パラジウム（０）（０．１３ｇ）、および固体の水酸化カリウム（０．２ｇ，３．６ｍｍｏｌ）をメタノール、水、およびテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）の１：１：１混合物中に溶解し、窒素でのバブリングによって脱気し、アスピレーター圧下に置き、次いで室温で水素バルーン下で攪拌した。２４時間後、この反応物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、濾液をエバポレートし、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の２０％メタノール）によって部分的に精製し、固体として標題化合物（０．１６ｇ，６５％）を得、これをさらなる精製なしで使用した。
【０１７４】
（ｄ．１−｛Ｎ−［２−（Ｎ’，Ｎ”−ビス｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル｝アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−（１−フェニルシクロブチル）メチルアミノ−ピラジノン）
前述の工程の生成物（０．１６ｇ，０．４８ｍｍｏｌ）、Ｃａｓｔｒｏ試薬（０．２４ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）、および実施例１の工程ｄで調製した［Ｎ，Ｎ’−ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）］−２−アミノエトキシグアニジン（０．１６ｇ，０．５２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中に溶解し、そして室温でトリエチルアミン（０．２５ｍＬ，１．８０ｍｍｏｌ）と反応させた。２４時間後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン中に溶解し、そしてこの溶液を１０％水性クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ₃、およびブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、そして濾過した。エバポレートした濾液をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の３３％酢酸エチル）によって精製し、透明な固体として標題化合物を得た（０．１１ｇ，３７％）。
【０１７５】
【数１８】

（ｅ．１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−（１−フェニルシクロブチル）メチルアミノ−ピラジノントリフルオロアセテート）
前述の工程の生成物（０．１０ｇ，０．１７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、そして室温でトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）と反応させた。６時間後、この揮発性物を減圧下で除去し、そしてこの残渣をＷａｔｅｒｓｉｌｉｃａＳｅｐ−Ｐａｋ（勾配溶出：ジクロロメタン中の１０−２０％メタノール）で精製して、吸湿性の単黄色の固体として標題化合物を得た（０．１０ｇ，１００％）。
【０１７６】
【数１９】

（実施例８）
１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−［２−（１−ナフタレン）エチル］アミノ−ピラジノン塩酸塩
【０１７７】
【化３８】

（ａ．２−（１−ナフタレンエチル）フタルイミド）
テトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）中の１−ナフタレンエタノール（２．５１ｇ，１４．６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４．５７ｇ，１７．４ｍｍｏｌ）、およびフタルイミド（２．３７ｇ，１６．１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間、ジエチルアゾジカルボキシレート（２．８０ｍＬ，１７．８ｍｍｏｌ）と反応させた。エバポレートした生成物をジエチルエーテルで洗浄し、そして真空デシケータ内で一晩乾燥し、象牙色の固体として標題化合物（４．３４ｇ，９９％）を得た。
【０１７８】
【数２０】

（ｂ．２−（１−ナフタレン）エチルアミン）
前述の工程の生成物（４．３０ｇ，１４．３ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）中に溶解し、そして４０％水性メチルアミン（２０ｍＬ）と７０℃で２０時間反応させた。この反応物を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解し、そして得られた溶液を１０％水性ＨＣｌおよび水で抽出した。この水層を固体ＫＯＨで塩基性化し、得られた溶液をジクロロメタンで抽出した。後者の有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、そして濾液をエバポレートして茶色の油状物として標題化合物を得た（０．８３ｇ，３４％）。
【０１７９】
【数２１】

（ｃ．３−［２−（１−ナフタレン）エチル］アミノ−５−クロロ−６−メチル−１−（ベンジルオキシカルボニルメチル）ピラジノン）
酢酸エチル（８０ｍＬ）中の、前述の工程の生成物（０．８２ｇ，４．７６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．０ｍＬ，１４ｍｍｏｌ）、および実施例１の工程ｆで調製した１−ベンジルオキシカルボニルメチル−３，５−ジクロロ−６−メチルピラジノン（１．０５ｇ，３．２１ｍｍｏｌ）の溶液を２０時間還流した。エバポレーション後、残渣をジクロロメタンに溶解し、そして１０％水性クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ₃、およびブラインで洗浄し、ＮａＳＯ₄で乾燥し、そして濾過した。次いで、濾液を減圧下でエバポレートし、黄褐色の固体として標題化合物を得た（１．４９ｇ，６８％）。
【０１８０】
【数２２】

（ｄ．３−［２−（１−ナフタレン）エチル］アミノ−６−メチル−１−カルボキシメチル−ピラジノン
テトラヒドロフラン／メタノール／水２：１：１中の、前述の工程（１．４８ｇ，３．２０ｍｍｏｌ）の生成物、１０％炭素担持パラジウム（０）（５００ｍｇ）、および固体ＫＯＨ（２．０５ｇ，３６．５ｍｍｏｌ）の混合物を窒素ガスでバブリングし、アスピレートし、そして室温で水素（バルーン）下で激しく撹拌した。１６時間後、この反応物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、フリットをメタノール／水で洗浄し、そして濾液をエバポレートした。残渣を１０％水性ＨＣｌで処理し、冷却し、そして濾過し、沈殿物を水およびエーテルで洗浄し、減圧下で一晩乾燥させ、ＮＭＲによって５−クロロ生成物および５−ヒドロ生成物のＴＬＣで分離不可能な混合物であるように出現した金色固体として標題化合物（０．８４ｇ，７８％）を得た。
【０１８１】
【数２３】

（ｅ．１−｛Ｎ−［２−（Ｎ’，Ｎ’’−ビス｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル｝アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−［２−（１−ナフタレン）エチル］アミノピラジノン）
先の工程の生成物（０．８４ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）、Ｃａｓｔｏ試薬（１．１５ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）、および実施例１の工程ｄで調製した［Ｎ，Ｎ’−ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）］−２−アミノエトキシグアニジン（０．９１ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を、周囲温度でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解し、そしてトリエチルアミン（１．０ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）で処理した。一晩撹拌した後、この反応系を真空下でエバポレートし、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製して表題化合物（０．７９ｇ、５０％）を明橙色（ｌｉｇｈｔｏｒａｎｇｅ）の固体として得た。
【０１８２】
【数２４】

（ｆ．１−｛Ｎ［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−［２−（１−ナフタレン）エチル］アミノ−ピペラジノンヒドロクロリド）
先の工程の生成物（０．７９ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、そして一晩周囲温度でトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を用いて処理した。この反応系を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（アンモニアガスで飽和させた、ジクロロメタン中１５％メタノール）により精製し、そしてエバポレートしたカラム画分をエタノール中の４ＮＨＣｌで処理し、そして高真空下で濃縮して表題化合物（０．４３ｇ、７３％）を淡黄色の固体として得た。
【０１８３】
【数２５】

（実施例９）
１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−（２−フェニル−１−ブチルアミノ）−ピラジノントリフルオロアセテート
【０１８４】
【化３９】

表題化合物を、接触水素化の間にシクロプロパン環を開環することを除いて、実施例７と類似の様式で１−フェニル−シクロプロパンカルボニトリルから淡黄色固体として調製した。
【０１８５】
【数２６】

（実施例１０）
１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−（２−［３，４−メチレンジオキシフェニル］エチルアミノ）−ピラジノントリフルオロアセテート
【０１８６】
【化４０】

表題化合物を、実施例１と類似の様式で３，４−メチレンジオキシフェネチルアミンヒドロクロリドから淡黄色油状物として調製した。
【０１８７】
【数２７】

（実施例１１）
１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−（２−［２−ピリジル］エチルアミノ）−ピラジノントリフルオロアセテート
【０１８８】
【化４１】

表題化合物を、実施例１と類似の様式で２−（２−アミノエチル）ピリジンから橙色油状物として調製した。
【０１８９】
【数２８】

（実施例１２）
１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３（２−［２−メチルフェニル］エチルアミノ）−ピラジノントリフルオロアセテート
【０１９０】
【化４２】

表題化合物を、実施例７と類似の様式で２−メチルベンジルシアニドから淡橙色（ｐａｌｅｏｒａｎｇｅ）固体として調製した。
【０１９１】
【数２９】

（実施例１３）
１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−（２−［３−メチルフェニル］エチルアミノ）−ピラジノンヒドロクロリド
【０１９２】
【化４３】

表題化合物を、実施例７と類似の様式で３−メチルベンジルシアニドから淡黄色固体として調製した。
【０１９３】
【数３０】

（実施例１４）
１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３（２−［２−トリフルオロメチルフェニル］エチルアミノ）−ピラジノンヒドロクロリド
【０１９４】
【化４４】

表題化合物を、実施例８と類似の様式で、２−（トリフルオロメチル）フェネエチルアルコールから淡黄色固体として調製した。
【０１９５】
【数３１】

（実施例１５）
１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−（２−［３−トリフルオロメチルフェニル］エチルアミノ）−ピラジノントリフルオロアセテート
【０１９６】
【化４５】

表題化合物を、実施例８に類似の様式で３−（トリフルオロメチル）フェネチルアルコールから白色固体として調製した。
【０１９７】
【数３２】

（実施例１６）
１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−（２−［４−トリフルオロメチルフェニル］エチルアミノ）−ピラジノントリフルオロアセテート
【０１９８】
【化４６】

表題化合物を、実施例７に類似の様式で４−（トリフルオロメチル）フェニルアセトニトリルから黄褐色固体として調製した。
【０１９９】
【数３３】

（実施例１７）
１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−（２−［３，５−ジメチルフェニル］エチルアミノ）−ピラジノントリフルオロアセテート
【０２００】
【化４７】

表題化合物を、実施例７に類似の様式で３，５−ジメチルフェニルアセトニトリルから淡黄色固体として調製した。
【０２０１】
【数３４】

（実施例１８）
１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−（２−インダニルアミノ）−ピラジノンヒドロクロリド
【０２０２】
【化４８】

表題化合物を、実施例１に類似の様式で２−アミノインダンヒドロクロリドから白色固体として調製した。
【０２０３】
【数３５】

（実施例１９）
１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−（２−［３，４−ジフルオロフェニル］エチルアミノ）−ピラジノンヒドロクロリド
【０２０４】
【化４９】

表題化合物を、実施例７に類似の様式で３，４−ジフルオロフェニルアセトニトリルから白色固体として調製した。
【０２０５】
【数３６】

（実施例２０）
１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−（２−［５−インダニル］エチルアミノ）−ピラジノンヒドロクロリド
【０２０６】
【化５０】

表題化合物を、実施例７に類似の様式で、５−インダニル−アセトニトリル（Ｆ．ＬａｕｒｉａおよびＷ．Ｌｏｇｅｍａｎｎ、米国特許第３，４５２，０８５号）から淡黄色固体として調製した。
【０２０７】
【数３７】

（実施例２１）
１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−（２−フルオロフェネチルアミノ）−ピラジノントリフルオロ酢酸塩
【０２０８】
【化５１】

表題化合物を、実施例１の工程ｆにおいて調製した１−ベンジルオキシカルボニルメチル−３，５−ジクロロ−６−メチルピラジノン、および２−フルオロフェネチルアミンから実施例１、工程ｇ〜ｊの手順を用いて調製した。
【０２０９】
【数３８】

（実施例２２）
１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−（３，４−ジメトキシフェネチルアミノ）−ピラジノントリフルオロ酢酸塩
【０２１０】
【化５２】

表題化合物を、実施例１の工程ｆにおいて調製した１−ベンジルオキシカルボニルメチル−３，５−ジクロロ−６−メチルピラジノン、および３、４−ジメトキシフェネチルアミンから実施例１、工程ｇ〜ｊの手順を用いて調製した。
【０２１１】
【数３９】

（実施例２３）
１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−（４−フルオロフェネチルアミノ）−ピラジノントリフルオロ酢酸塩
【０２１２】
【化５３】

表題化合物を、実施例１の工程ｆにおいて調製した１−ベンジルオキシカルボニルメチル−３，５−ジクロロ−６−メチルピラジノン、および４−フルオロフェネチルアミンから実施例１、工程ｇ〜ｊの手順を用いて調製した。
【０２１３】
【数４０】

（実施例２４）
１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−（４−エチルフェネチルアミノ）−ピラジノントリフルオロ酢酸塩
【０２１４】
【化５４】

表題化合物を、実施例１の工程ｆにおいて調製した１−ベンジルオキシカルボニルメチル−３，５−ジクロロ−６−メチルピラジノン、および４−エチルフェネチルアミンから実施例７、工程ｂ〜ｅの手順を用いて調製した。
【０２１５】
【数４１】

（実施例２５）
１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−（２−フェニルプロピルアミノ）−ピラジノントリフルオロ酢酸塩
【０２１６】
【化５５】

表題化合物を、実施例１の工程ｆにおいて調製した１−ベンジルオキシカルボニルメチル−３，５−ジクロロ−６−メチルピラジノン、および（−メチルフェネチルアミンから実施例７、工程ｂ〜ｅの手順を用いて調製した。
【０２１７】
【数４２】

（実施例２６）
１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−（３，４−ジメチルフェネチルアミノ）−ピラジノントリフルオロ酢酸塩
【０２１８】
【化５６】

表題化合物を、実施例７、工程ａ〜ｅの手順を用いて３，４−ジメチルベンジルシアニドから調製した。
【０２１９】
【数４３】

（実施例２７）
１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−（２−ナフタレンエチルアミノ）−ピラジノントリフルオロ酢酸塩
【０２２０】
【化５７】

表題化合物を、実施例８、工程ａ〜ｆの手順を用いて２−ナフタレンエタノールから調製した。
【０２２１】
【数４４】

（実施例２８）
１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−（２，２−ジフェニルプロピルアミノ）−ピラジノントリフルオロ酢酸塩
【０２２２】
【化５８】

表題化合物を、実施例１の工程ｆにおいて調製した１−ベンジルオキシカルボニルメチル−３，５−ジクロロ−６−メチルピラジノン、および２，２−ジフェニルプロピルアミンヒドロクロリドから実施例１、工程ｇ〜ｊの手順を用いて調製した。
【０２２３】
【数４５】

（実施例２９）
１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−（２−（３−インドリル）−エチルアミノ）−ピラジノントリフルオロ酢酸塩
【０２２４】
【化５９】

表題化合物を、実施例１の工程ｆにおいて調製した１−ベンジルオキシカルボニルメチル−３，５−ジクロロ−６−メチルピラジノン、およびトリプタミンから実施例１、工程ｇ〜ｊの手順を用いて調製した。
【０２２５】
【数４６】

（実施例３０）
１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−（２−［１−（４−メチルナフタレン）］エチルアミノ）−ピラジノントリフルオロアセテート
【０２２６】
【化６０】

表題化合物を、実施例７に類似の様式で、１−（４−メチルナフタレン）アセトニトリルから白色固体として調製した。
【０２２７】
【数４７】

（実施例３１）
１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−（２−［２，４−ジフルオロフェニル］エチルアミノ）−ピラジノントリフルオロアセテート
【０２２８】
【化６１】

表題化合物を、実施例８に類似の様式で、２，４−ジフルオロフェニルエタノールから白色固体として調製した。
【０２２９】
【数４８】

（実施例３２）
１−｛Ｎ−［２−（アミジノ−Ｎ’−メチルアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−（２−［４−メチルフェニル］エチルアミノ）−ピラジノンヒドロクロリド
【０２３０】
【化６２】

実施例５の生成物（０．０９ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）と炭酸水素ナトリウム（０．５３ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の混合物に、エタノール中４ＮのＨＣｌを２ｍＬ添加し、メタノール／ジクロロメタンに溶解し、そして再び濾過した。次いで、この濾液を減圧下で濃縮し、黄色固体として表題化合物を得た（０．０８ｇ、８６％）。
【０２３１】
【数４９】

（実施例３３）
１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエチルアミノ）−ピラジノントリフルオロ酢酸塩
【０２３２】
【化６３】

表題化合物を、実施例１の工程ｆにおいて調製した１−ベンジルオキシカルボニルメチル−３，５−ジクロロ−６−メチルピラジノン、および２，２−ジフルオロ−２−フェニルエチルアミンから実施例１、工程ｇ〜ｊの手順を用いて調製した。
【０２３３】
【数５０】

（実施例３４）
（錠剤調製）
それぞれ、２５．０ｍｇ、５０．０ｍｇおよび１００．０ｍｇの以下の活性化合物を含有する錠剤を、以下に例示するように調製する：
ａ．１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−（４−メトキシフェネチルアミノ）ピラジノン；および
ｂ．１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−（２，２−ジフェニルエチルアミノ）ピラジノン。
【０２３４】
（２５〜１００ｍｇの活性化合物を含有する用量のための錠剤）
【０２３５】
【表１】

活性化合物、セルロースの全ておよびコーンスターチの一部を混合し、そして１０％コーンスターチペーストまで粒状化する。得られた造粒物を篩い分けし、乾燥し、そしてコーンスターチの残りおよびステアリン酸マグネシウムとブレンドする。次いで、得られた造粒物を、錠剤１錠あたり、活性成分をそれぞれ２５．０ｍｇ、５０．０ｍｇおよび１００．０ｍｇ含有する錠剤に圧縮する。
【０２３６】
（実施例３５）
（静脈内溶液の調製）
上記の活性化合物の静脈内投薬形態を以下のように調製する：
【０２３７】
【表２】

上記の量を使用して、先に調製した、注射用水（ＵＳＰ、ＵｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓＰｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ／ＮａｔｉｏｎａｌＦｏｒｍｕｌａｒｙｆｏｒ１９９５（ＵｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓＰｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌＣｏｎｖｅｎｔｉｏｎ．Ｉｎｃ．，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄにより発行（１９９５）の１６３６頁を参照のこと）中の塩化ナトリウム、クエン酸およびクエン酸ナトリウムの溶液に活性化合物を室温で溶解する。
【０２３８】
（実施例３６）
（精製した酵素のインビトロ阻害）
（試薬）
全ての緩衝液塩をＳｉｇｍａＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｐａｎｙ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から入手し、そしてそれらは入手できる中でも最も高純度のものであった。酵素基質である、Ｎ−ベンゾイル−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリド（ＳｉｇｍａＢ７６３２）、Ｎ−ベンゾイル−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリドヒドロクロリド（ＳｉｇｍａＢ２２９１）、Ｎ−ｐ−トシル−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−ｐ−ニトロアニリド（ＳｉｇｍａＴ６１４０）、Ｎ−スクシニル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−ｐ−ニトロアニリド（ＳｉｇｍａＳ７３８８）およびＮ−ＣＢＺ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリド（ＳｉｇｍａＣ７２７１）をＳｉｇｍａから入手した。Ｎ−スクシニル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリド（ＢＡＣＨＥＭＬ−１７２０）およびＮ−スクシニル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ｐ−ニトロアニリド（ＢＡＣＨＥＭＬ−１７７０）を、ＢＡＣＨＥＭ（ＫｉｎｇｏｆＰｒｕｓｓｉａ，ＰＡ）から入手した。
【０２３９】
ヒトα−トロンビン、ヒト第Ｘａ因子およびヒトプラスミンを、ＥｎｚｙｍｅＲｅｓｅａｒｃｈＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（ＳｏｕｔｈＢｅｎｄ，Ｉｎｄｉａｎａ）から入手した。ウシα−キモトリプシン（ＳｉｇｍａＣ４１２９）、ウシトリプシン（ＳｉｇｍａＴ８６４２）およびヒト腎細胞ウロキナーゼ（ＳｉｇｍａＵ５００４）を、Ｓｉｇｍａから入手した。ヒト白血球エラスターゼをＥｌａｓｔｉｎＰｒｏｄｕｃｔｓ（Ｐａｃｉｆｉｃ，ＭＯ）から入手した。
【０２４０】
（Ｋ_iの測定）
全てのアッセイは、ペプチドｐ−ニトロアニリド基質の酵素触媒加水分解を試験化合物が阻害する能力に基づく。代表的なＫ_iの測定において、基質を、ＤＭＳＯ中で調製し、そして５０ｍＭＨＥＰＥＳ、２００ｍＭＮａＣｌ（ｐＨ７．５）からなるアッセイ緩衝液に希釈する。各基質の終濃度を以下に列挙する。一般に、基質濃度は実験的に決定されたＫ_mについての値よりも低い。試験化合物をＤＭＳＯ中で１．０ｍｇ／ｍｌ溶液として調製する。ＤＭＳＯ中で希釈物を調製し、２００倍の濃度範囲を含む８つの終濃度を得る。以下に列挙した濃度で、アッセイ緩衝液中で酵素溶液を調製する。
【０２４１】
代表的なＫ_i測定において、２８０ｍＬの基質溶液、１０ｍＬの試験化合物溶液を９６ウェルプレートの各ウェルにピペッティングし、そしてプレートをＭｏｌｅｃｕｌａｒＤｅｖｉｃｅｓプレートリーダー中で１５分より長く、３７℃で熱的に平衡化させる。酵素の１０ｍＬアリコートを添加することにより反応を開始し、そして４０５ｎｍでの吸光度の増加を１５分間記録する。全基質加水分解の１０％未満に対応するデータを計算に使用した。試験化合物を含有しないサンプルに対する速度比（時間の関数としての吸光度の変化の割合）を、試験化合物を含有するサンプルの速度で除算し、そして試験化合物濃度の関数としてプロットする。このデータを線形回帰に適合させ、そして直線の傾きの値を算出する。傾きの逆数が、実験的に決定したＫ_i値である。
【０２４２】
（トロンビン）
トロンビン活性を、基質、Ｎ−スクシニル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリドを加水分解する能力として評価した。基質溶液をアッセイ緩衝液中で３２ｍＭ（３２ｍＭ＜＜Ｋｍ＝１８０ｍＭ）の濃度で調製した。最終ＤＭＳＯ濃度は４．３％であった。精製ヒトα−トロンビンをアッセイ緩衝液に１５ｎＭの濃度まで希釈した。最終試薬濃度は：［トロンビン］＝０．５ｎＭ、［基質、Ｎ−スクシニル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリド］＝３２ｍＭであった。
【０２４３】
（第Ｘ因子［ＦＸａ］）
ＦＸａ活性を、基質であるＮ−ベンゾイル−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリドヒドロクロリドを加水分解する能力として評価した。基質溶液をアッセイ緩衝液中で５１ｍＭ（５１＜＜Ｋ_m＝１．３ｍＭ）の濃度で調製した。最終ＤＭＳＯ濃度は４．３％であった。精製した活性型ヒト第Ｘ因子をアッセイ緩衝液中に３００ｎＭの濃度まで希釈した。最終試薬濃度は：［ＦＸａ］＝１０ｎＭ、［Ｎ−ベンゾイル−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリドヒドロクロリド］＝５１ｍＭであった。
【０２４４】
（プラスミン）
プラスミン活性を、Ｎ−ｐ−トシル−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−ｐ−ニトロアニリドを加水分解する能力として評価した。基質溶液をアッセイ緩衝液中で３７ｍＭ（３７ｍＭ＜＜Ｋ_m＝２４３ｍＭ）の濃度で調製した。最終ＤＭＳＯ濃度は４．３％であった。精製ヒトプラスミンをアッセイ緩衝液中に２４０ｎＭの濃度まで希釈した。最終試薬濃度は：［プラスミン］＝８ｎＭ、［Ｎ−ｐ−トシル−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−ｐ−ニトロアニリド］＝３７ｍＭであった。
【０２４５】
（キモトリプシン）
キモトリプシン活性を、Ｎ−スクシニル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−ｐ−ニトロアニリドを加水分解する能力として評価した。基質溶液をアッセイ緩衝液中で１４ｍＭ（１４ｍＭ＜＜Ｋ_m＝６２ｍＭ）の濃度で調製した。最終ＤＭＳＯ濃度は４．３％であった。精製ウシキモトリプシンをアッセイ緩衝液中に８１ｎＭの濃度まで希釈した。最終試薬濃度は：［キモトリプシン］＝２．７ｎＭ、［Ｎ−スクシニル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−ｐ−ニトロアニリド］＝１４ｍＭであった。
【０２４６】
（トリプシン）
トリプシン活性を、Ｎ−ベンゾイル−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリドを加水分解する能力として評価した。基質溶液をアッセイ緩衝液中で１３ｍＭ（１３ｍＭ＜＜Ｋ_m＝２９１ｍＭ）の濃度で調製した。最終ＤＭＳＯ濃度は４．３％であった。精製ウシトリプシンをアッセイ緩衝液中に１２０ｎＭの濃度まで希釈した。最終試薬濃度は：［トリプシン］＝４ｎＭ、［Ｎ−ベンゾイル−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリド］＝１３ｍＭであった。
【０２４７】
（エラスターゼ）
エラスターゼ活性を、Ｎ−スクシニル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ｐ−ニトロアニリドを加水分解する能力として評価した。基質溶液をアッセイ緩衝液中で１９ｍＭ（１９ｍＭ＜＜Ｋ_m＝８９ｍＭ）の濃度で調製した。最終ＤＭＳＯ濃度は４．３％であった。精製ヒト白血球エラスターゼをアッセイ緩衝液中に７５０ｎＭの濃度まで希釈した。最終試薬濃度は：［エラスターゼ］＝２５ｎＭ、［Ｎ−スクシニル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ｐ−ニトロアニリド］＝１９ｍＭであった。
【０２４８】
（ウロキナーゼ）
ウロキナーゼ活性を、Ｎ−ＣＢＺ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリドを加水分解する能力として評価した。基質溶液をアッセイ緩衝液中で１００ｍＭ（１００ｍＭ＜＜Ｋ_m＝１．２ｍＭ）の濃度で調製した。最終ＤＭＳＯ濃度は４．３％であった。精製ヒト腎臓ウロキナーゼをアッセイ緩衝液中に１．２ｍＭの濃度まで希釈した。最終試薬濃度は：［ウロキナーゼ］＝４０ｎＭ、および［Ｎ−ＣＢＺ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリド］＝１００ｍＭであった。
【０２４９】
実施例１〜６の化合物の結果を以下の表に示す。
【０２５０】
【表３】

結果は、本発明の化合物が強力かつ非常に選択的なトロンビンのインヒビターであることを示す。
【０２５１】
ここに本発明を十分に記載したので、本発明の範囲またはその任意の実施態様に影響を与えることなく広範かつ等価な範囲の条件、処方および他のパラメータ内で本発明が行なわれ得ることを当業者は理解する。本明細書中に引用される全ての特許および刊行物は、その全体において本明細書中において参考として完全に援用される。

Claims

式１の化合物：

ここで、Ｗは、水素、Ｒ¹、Ｒ¹ＯＣＯ、Ｒ¹ＣＯ、Ｒ¹（ＣＨ₂）_sＮＨＣＯ、または（Ｒ¹）₂ＣＨ（ＣＨ₂）₅ＮＨＣＯであり、ここで、ｓは０〜４であり；
Ｒ¹は、以下：
Ｒ²、
Ｒ²（ＣＨ₂）_tＣ（Ｒ¹²）₂（ここで、ｔは０〜３であり、各Ｒ¹²は、同じであっても異なってもよい）、
（Ｒ²）（ＯＲ¹²）ＣＨ（ＣＨ₂）_p（ここで、ｐは１〜４である）、
（Ｒ²）₂（ＯＲ¹²）Ｃ（ＣＨ₂）_p（ここで、ｐは１〜４である）、
Ｒ²Ｃ（Ｒ¹²）₂（ＣＨ₂）_t（ここで、ｔは０〜３であり、各Ｒ^l2は同じであっても異なってもよく、そしてここで（Ｒ¹²）₂はまた、それらが結合するＣと一緒になって、三員環から七員環のシクロアルキル環を形成し得る）、
Ｒ²ＣＨ₂Ｃ（Ｒ¹²）₂（ＣＨ₂）_q（ここで、ｑは０〜２であり、そして各Ｒ^l2は、同じであっても異なってもよく、そしてここで、（Ｒ¹²）₂はまた、それらが結合するＣと一緒になって、三員環から七員環のシクロアルキル環を形成し得る）、
Ｒ²ＣＦ₂Ｃ（Ｒ¹²）₂（ＣＨ₂）_q（ここで、ｑは０〜２であり、そして各Ｒ^l2は同じであっても異なってもよく、そしてここで、（Ｒ¹²）₂はまた、それらが結合するＣと一緒になって、三員環から七員環のシクロアルキル環を形成し得る）、
（Ｒ²）₂ＣＨ（ＣＨ₂）_r（ここで、ｒは０〜４であり、そして各Ｒ²は同じであっても異なってもよく、そしてここで（Ｒ²）₂はまた、それらが結合するＣと一緒になって、Ｃ_3-7のシクロアルキル、Ｃ_7-12の二環式アルキル、Ｃ_10-16の三環式アルキル、あるいはＮ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、五員環から七員環の飽和もしくは不飽和の単環式複素環式環または五員環から七員環の飽和もしくは不飽和の二環式複素環式環である）、
Ｒ²Ｏ（ＣＨ₂）_p（ここで、ｐは２〜４である）；
（Ｒ²）₂ＣＦ（ＣＨ₂）_r（ここで、ｒは０〜４であり、そして各Ｒ^l2は、同じであっても異なってもよく、そしてここで、（Ｒ¹²）₂はまた、それらが結合するＣと一緒になって、三員環から七員環のシクロアルキル、Ｃ_7-12の二環式アルキル、Ｃ_10-16の三環式アルキル、あるいは飽和もしくは不飽和であり得、かつＮ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を含む五員環から七員環の単環式複素環式環または二環式複素環式環を形成し得る）、

（ここで、ｓは０または１である）、または

であり；
Ｒ²は、以下：
フェニル、ナフチルまたはビフェニル（これらの各々は、必要に応じて、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ₂、またはＳＯ₂ＮＨ₂の１つ以上で置換されている）、
Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を必要に応じて有し、そして必要に応じてハロゲンもしくはヒドロキシで置換された、飽和もしくは不飽和の五員環から七員環の単環式環または九員環から十員環の二環式環、
ヒドロキシ、ＣＯＯＨ、アミノ、アリール、Ｃ_3-7シクロアルキル、ＣＦ₃、Ｎ（ＣＨ₃）₂、−Ｃ_1-3アルキルアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルの１つ以上で必要に応じて置換された、Ｃ_1-7アルキル、
ＣＦ₃、
必要に応じてアリールで置換されたＣ_3-7シクロアルキル、
Ｃ_7-12二環式アルキル、または
Ｃ_10-16三環式アルキル
であり；
Ｒ³は、以下：
水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリール、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、シアノ、ニトロ、カルボキサミド、−ＣＯ₂Ｒ^x、−ＣＨ₂ＯＲ^x、またはＯＲ^x（ここで、Ｒ^xは、各場合において、独立して、水素、必要に応じて不飽和アルキル、または必要に応じて不飽和シクロアルキルの１つである）
であり；
Ｒ⁴は、水素またはハロゲンであり；
Ｒ¹²は、以下：
水素、
フェニル、ナフチルまたはビフェニル（これらの各々は、必要に応じて、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＣＯＯＨ、またはＣＯＮＨ₂の１つ以上で置換されている）、
Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１−４個のヘテロ原子を有する、五員環から七員環の単環式複素環式環または飽和もしくは不飽和の九員環から十員環の二環式複素環式環、
必要に応じてヒドロキシ、ＣＯＯＨ、アミノ、アリール、ヘテロアリール（ｈｅｔｅｏａｒｙｌ）、またはヘテロシクロアルキルの１つ以上で置換された、Ｃ_1-4アルキル、
ＣＦ₃、
Ｃ_3-7シクロアルキル、
Ｃ_7-12二環式アルキル、もしくは；
Ｃ_10-16三環式アルキル
であり；
Ｒ⁵は、水素、Ｃ_1-4アルキル、もしくはＣ_2-4アルケニルであり；
Ｒ⁶は、水素、アルキル、アルケニル、アラルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノ（Ｃ_2-10）アルキル、ジアルキルアミノ（Ｃ_2-10）アルキル、またはカルボキシアルキルであり；
Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰は、独立して、水素、アルキル、アラルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、もしくはカルボキシアルキルであり、
あるいはＲ⁷およびＲ⁸は、それらが結合したＣと一緒になって、三員環から八員環のシクロアルキル基を形成し、かつＲ⁹およびＲ¹⁰は、上記で規定されたとおりであり、あるいはＲ⁹およびＲ¹⁰は、それらが結合したＣと一緒になって、三員環から八員環のシクロアルキル基を形成し、かつＲ⁷およびＲ⁸は、上記で規定されたとおりであり、
あるいはＲ⁷およびＲ⁹は、それらが結合したＣと一緒になって、三員環から八員環のシクロアルキル基を形成し、かつＲ⁸およびＲ¹⁰は、上記で規定されたとおりであり；
Ｘは、酸素、−ＮＲ¹¹−もしくは−ＣＨ＝Ｎ−（ここでＲ¹¹は、水素、アルキル、シクロアルキル、もしくはアリールであり、そして該アルキル、シクロアルキルおよびアリールは、必要に応じてアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、アシルアミノ、シアノもしくはトリフルオロメチルで置換されている）であり；
Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cは、独立して、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、もしくは−ＣＯ₂Ｒ^Wであり、
ここで、Ｒ^Wは、アルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、

（ここでＲ^dおよびＲ^eは、独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニルもしくはフェニルであり、Ｒ^fは、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニルもしくはフェニルであり、Ｒ^gは、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニルもしくはフェニルであり、そしてＲ^hは、アラルキルもしくはＣ_l-6アルキルである）であり；
ｎは、０〜８であり；そして
ｍは、０〜６である、
化合物またはそれらの溶媒和物、水和物もしくは薬学的に受容可能な塩。
請求項１に記載の化合物であって：
ここで、Ｒ³は、水素、Ｃ_l-4アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルまたはＣＦ₃であり；
ｍは、０〜４であり；そして
ｎは、０〜４である、化合物。
Ｒ³がＣ_1-4アルキルである、請求項２に記載の化合物。
Ｒ⁴が水素またはハロゲンである、請求項２に記載の化合物。
ＷがＨまたはＲ¹である、請求項４に記載の化合物。
請求項５に記載の化合物であって、ここで：
Ｒ¹は、以下：
Ｒ²、
Ｒ²（ＣＨ₂）_tＣ（Ｒ¹²）₂（ここで、ｔは０〜３であり、そして各Ｒ¹²は同じであっても異なってもよい）、
Ｒ²Ｃ（Ｒ¹²）₂（ＣＨ₂）_t（ここで、ｔは、０〜３であり、各Ｒ¹²は同じであっても異なってもよく、そしてここで（Ｒ¹²）₂はまた、それらが結合したＣと一緒になって、三員環から七員環のシクロアルキル環を形成し得る）、
Ｒ²ＣＨ₂Ｃ（Ｒ¹²）₂（ＣＨ₂）_q（ここで、ｑは０〜２であり、そして各Ｒ¹²は、同じであっても異なってもよく、そしてここで、（Ｒ¹²）₂はまた、それらが結合したＣと一緒になって、三員環から七員環のシクロアルキル環を形成し得る）、
（Ｒ²）ＣＨ（ＣＨ₂）_r（ここで、ｒは０〜４であり、Ｒ²は、同じであっても異なってもよく、そしてここで、（Ｒ²）₂はまた、それらが結合したＣと一緒になって、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_7-12ビシクロアルキル、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、Ｃ_10-16トリシクロアルキルまたは五員環から七員環の飽和もしくは不飽和の単環式複素環式環または二環式複素環式環である）、
Ｒ²ＣＦ₂Ｃ（Ｒ¹²）₂（ＣＨ₂）_q（ここで、ｑは０〜２であり、そして各Ｒ¹²は、同じであっても異なってもよく、そしてここで、（Ｒ^l2）₂はまた、それらが結合したＣと一緒になって、三員環から七員環のシクロアルキル環を形成し得る）、または
Ｒ²Ｏ（ＣＨ₂）_p（ここで、ｐは２〜４である）であり；
Ｒ²は、以下：
フェニルもしくはナフチル（これらの各々は、必要に応じて、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシＣＦ₃、ＯＣＦ₃もしくはＳＯ₂ＮＨ₂の１つ以上で置換されている）、
０〜４個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を有する、飽和もしくは不飽和の、五員環から七員環の単環式環または九員環から十員環の二環式環（そしてここで、該環は、ハロゲンもしくはヒドロキシで、必要に応じて置換されている）
必要に応じてヒドロキシ、ＣＯＯＨ、Ｃ_3-7シクロアルキル、ＣＦ₃、Ｎ（ＣＨ₃）₂、−Ｃ_1-3アルカリル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクロアルキルの１つ以上で置換されているＣ_1-7アルキル、
ＣＦ₃、または
必要に応じてアリールで置換されたＣ_3-7シクロアルキルであり；そして
Ｒ¹²は、以下：
水素、または
必要に応じてヒドロキシ、ＣＯＯＨ、アミノ、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクロアルキルの１つ以上で置換されているＣ_1-4アルキルである、
化合物。
請求項６に記載の化合物であって、ここで：
Ｒ³は、水素、ＣＨ₃またはＣＨ₂ＣＨ₃であり；
Ｒ⁴は、水素またはクロロであり；そして
Ｗは、ＰｈＣＨ₂ＣＨ₂、（ＣＨ₃）₃Ｃ、ＨＯＯＣＣＨ₂、ＣＦ₃ＣＨ₂、（ＣＨ₃）₂Ｎ（ＣＨ₂）₂、ＰｈＣＨ₂Ｏ（ＣＨ₂）₂、ＰｈＣＨ（ＣＨ₃）、ＰｈＣＨ₂ＣＨ（ＣＯＯＨ）、ＣＨ₃（ＣＨ₂）₅、ＰｈＣＨ₂、Ｈ、ＣＨ₃（ＣＨ₂）₄、ＣＨ₃ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂、（Ｐｈ）₂ＣＨＣＨ₂、ＰｈＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）、ＰｈＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂、（ＣＨ₃）₂ＣＨ、ＰｈＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₂、ＰｈＣ（ＣＨ₃）₂ＣＨ₂、（Ｐｈ）₂ＣＨＣＨ₂であり、ここでＰｈはフェニルであるか、または、Ｗは、以下：

である、化合物。
Ｒ⁵が水素である、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
Ｘが、ＮＲ¹¹または−ＣＨ＝Ｎ−である、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物であって、ここで：
Ｒ¹¹が、水素、または必要に応じて、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、カルボアルコキシ、フェニル、シアノ、トリフルオロメチル、アセチルアミノ、ピリジル、チオフェニル、フリル、ピロリルもしくはイミダゾリルのうちの１〜３個で置換されたＣ_1-6アルキルである、化合物。
Ｘが酸素である、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
Ｒ⁶が、水素またはＣ_1-6アルキルである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹およびＲ¹⁰が、独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_6-10アリール（Ｃ_1-6）アルキル、Ｃ_6-10アリール、Ｃ_2-10ヒドロキシアルキルまたはＣ_2-7カルボキシアルキルのうちの１つである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹およびＲ^l0が、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、ベンジル、フェニルエチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、２−カルボキシメチル、３−カルボキシエチルもしくは４−カルボキシプロピルのうちの１つであり、またはここで、Ｒ⁷およびＲ⁸、もしくはＲ⁹およびＲ¹⁰のいずれかが、それらが結合したＣと一緒になって、三員環から七員環の炭素環式環を形成する、請求項１２に記載の化合物。
Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cが、独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、シアノ、もしくは−ＣＯ₂Ｒ^Wのうちの１つであり、ここで各場合において、Ｒ^Wが、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_4-7シクロアルキルもしくはベンジルオキシカルボニルである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cが、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、シアノ、−ＣＯ₂ＣＨ₃、−ＣＯ₂ＣＨ₂ＣＨ₃もしくは−ＣＯ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃のうちの１つである、請求項１４に記載の化合物。
Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cが、各々水素である、請求項１５に記載の化合物。
Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cが、独立して、以下：

のうちの１つであり、
ここで、Ｒ^d〜Ｒ^hが、請求項１に規定されるとおりである、
請求項１４に記載の化合物。
請求項１７に記載の化合物であって、ここで：
Ｒ^d、Ｒ^eおよびＲ^gが、各々水素であり；
Ｒ^fがメチルであり；そして
Ｒ^hが、ベンジルもしくはｔｅｒｔ−ブチルである、
化合物。
以下の式ＩＩまたはＩＩＩ：

のうちの１つを有し、ここで、ｎ'およびｍ'は、各々独立して０〜３であり、そしてＲ³、Ｒ⁴、Ｗ、Ｘ、ｎおよびｍは、請求項１に規定された通りである、請求項１に記載の化合物またはそれらの溶媒和物、水和物もしくは薬学的に受容可能な塩。
請求項１９に記載の化合物であって、ここで：Ｗは、ＰｈＣＨ₂ＣＨ₂、（ＣＨ₃）₃Ｃ、ＨＯＯＣＣＨ₂、ＣＦ₃ＣＨ₂、（ＣＨ₃）₂Ｎ（ＣＨ₂）₂、ＰｈＣＨ₂Ｏ（ＣＨ₂）₂、ＰｈＣＨ（ＣＨ₃）、ＰｈＣＨ₂ＣＨ（ＣＯＯＨ）、ＣＨ₃（ＣＨ₂）₅、ＰｈＣＨ₂、Ｈ、ＣＨ₃（ＣＨ₂）₄、ＣＨ₃ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂、（Ｐｈ）₂ＣＨＣＨ₂、ＰｈＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）、ＰｈＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂、（ＣＨ₃）₂ＣＨ、ＰｈＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₂、ＰｈＣ（ＣＨ₃）₂ＣＨ₂、（Ｐｈ）₂ＣＨＣＨ₂であり、ここでＰｈはフェニルであるか、またはＷは、以下：

である、化合物。
以下：
１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−（フェネチルアミノ）−ピラジノン、
１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−（２，２−ジフェニルエチルアミノ）−ピラジノン、
１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−（４−メチルフェネチルアミノ）−ピラジノン、
１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−（４−メトキシフェネチルアミノ）−ピラジノン、
１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−（１−フェニルシクロブチル）メチルアミノ−ピラジノン、
１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−［２−（１−ナフタレン）エチル］アミノ−ピラジノン、
１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−（２−フェニル−１−ブチルアミノ）−ピラジノン、
１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−（２−［３，４−メチレンジオキシフェニル］エチルアミノ）−ピラジノン、
１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−（２−［２−ピリジル］エチルアミノ）−ピラジノン、
１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−（２−［２−メチルフェニル］エチルアミノ）−ピラジノン、
１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−（２−［３−メチルフェニル］エチルアミノ）−ピラジノン、
１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−（２−［２−トリフルオロメチルフェニル］エチルアミノ）−ピラジノン、
１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−（２−［３−トリフルオロメチルフェニル］エチルアミノ）−ピラジノン、
１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−（２−［４−トリフルオロメチルフェニル］エチルアミノ）−ピラジノン、
１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−（２−［３，５−ジメチルフェニル］エチルアミノ）−ピラジノン、
１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−（２−インダニルアミノ）−ピラジノン、
１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−（２−［３，４−ジフルオロフェニル］エチルアミノ）−ピラジノン、
１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−（２−［５−インダニル］エチルアミノ）−ピラジノン、
１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−（２−フルオロフェネチルアミノ）−ピラジノン、
１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−（３，４−ジメトキシフェネチルアミノ）−ピラジノン、
１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−（４−フルオロフェネチルアミノ）−ピラジノン、
１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−（４−エチルフェネチルアミノ）−ピラジノン、
１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−（２−フェニルプロピルアミノ）−ピラジノン、
１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−（３，４−ジメチルフェネチルアミノ）−ピラジノン、
１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−（２−ナフタレンエチルアミノ）−ピラジノン、
１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−（２，２−ジフェニルプロピルアミノ）−ピラジノン、
１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−（２−（３−インドリル）−エチルアミノ−ピラジノン、
１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−（２−［１−（４−メチルナフタレン）］エチルアミノ）−ピラジノン、
１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−（２−［２，４−ジフルオロフェニル］エチルアミノ）−ピラジノン、
１−｛Ｎ−［２−（アミジノ−Ｎ'−メチルアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−（２−［４−メチルフェニル］エチルアミノ）−ピラジノン、
１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−５−クロロ−６−メチル−３−（フェネチルアミノ）−ピラジノン、
１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−５−クロロ−６−メチル−３−（２，２−ジフェニルエチルアミノ）−ピラジノン、
１−｛Ｎ−［２−（アミジノヒドラジノ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−（フェネチル）−ピラジノン、
１−｛Ｎ−［２−（アミジノヒドラジノ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−（１−メチル−２−フェニルエチル）−ピラジノン、
１−｛Ｎ−［２−（アミジノヒドラジノ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−エチル−３−（フェネチル）−ピラジノン、
１−｛Ｎ−［２−（アミジノヒドラジノ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−（４−メチルフェニルエチル）−ピラジノン、
１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−（１−メチル−２−（４−メチルアミノ−３−ピリジル）エチル−ピラジノン、
１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−（１−メチル−２−（３−ピリジル）エチル−ピラジノン、
１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−（２−シクロプロピル−２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル）−ピラジノン、
１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−（２−シクロブチルエチル）−ピラジノン、
１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−（２−シクロブチル−２，２−ジフルオロエチル）−ピラジノン、
ｌ−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−（２−（３−フルオロフェニル）エチル）−ピラジノン、
１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエチル）−ピラジノン、
１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−（２−フェニルシクロプロピル）−ピラジノン、
１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−（２−（４−クロロフェニル）−２−シクロプロピルエチル）−ピラジノン、
１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−（２−シクロプロピル−２−（３−ピリジル）エチル）−ピラジノン、
１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−（２−ベンジルシクロプロピル）−ピラジノン、
１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−（２−シクロピロピル−２−（３−フルオロフェニル）エチル）−ピラジノン、
１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−（２−シクロプロピル−２−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル）−ピラジノン、
１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエチルアミノ）−ピラジノン、
のうちの１つである、請求項１に記載の化合物、およびそれらの薬学的に受容可能な塩。
Ｒ¹が放射活性原子を含む、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
前記放射活性原子が、Ｉ−１２５、Ｉ−１３１およびＩ−１２３から選択される放射性ヨウ素原子である、請求項２２に記載の化合物。
請求項１に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物
請求項１９に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
請求項２１に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
請求項１に記載の化合物を含んでなる、トロンビンであるプロテアーゼを阻害するための薬学的組成物。
非ヒト表面の血栓形成性を低減する方法であって、該表面に請求項１に記載の化合物をコーティングする工程、包埋する工程、吸着させる工程または共有結合させる工程を包含する、方法。
請求項１に記載の化合物を含んでなる、哺乳動物における異常なタンパク質分解を処置するための薬学的組成物。
請求項１に記載の化合物を含んでなる、哺乳動物における虚血、ウイルス感染、卒中、ガン、再狭窄、心筋梗塞、敗血性ショックの間に生じる散在性の筋肉内凝固障害、不安定な狭心症、外傷によって生じる散在性筋肉内血液凝固、冠動脈バイパス、股関節置換、血栓溶解治療、敗血症、血液透析、成人の呼吸窮迫症候群、慢性関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、硬化（ｉｎｄｕｒａｔｉｏｎ）、転移（ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ）、化学療法の間の凝固亢進、アルツハイマー病、ダウン症候群、眼におけるフィブリン形成、創傷治癒、または炎症と関連する血栓症を処置するための薬学的組成物。
請求項１に記載の化合物を含んでなる、哺乳動物における血液凝固を低減するための薬学的組成物。
哺乳動物におけるトロンビンをインビトロで検出する方法であって、該方法は、
（ａ）請求項２２に記載の化合物を、哺乳動物に由来するサンプルに加える工程；および
（ｂ）該トロンビンに結合した該化合物を検出する工程
を包含する、方法。
前記表面がステントである、請求項２８に記載の方法。
０．１〜５００ｍｇの、請求項１に記載の化合物を含む、請求項２４に記載の薬学的組成物。
非経口投与または経口投与のために適合された、請求項３４に記載の薬学的組成物。