KR20060103963A - 피라진온 프로테아제 억제제 - Google Patents

피라진온 프로테아제 억제제 Download PDF

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KR20060103963A
KR20060103963A KR1020067018884A KR20067018884A KR20060103963A KR 20060103963 A KR20060103963 A KR 20060103963A KR 1020067018884 A KR1020067018884 A KR 1020067018884A KR 20067018884 A KR20067018884 A KR 20067018884A KR 20060103963 A KR20060103963 A KR 20060103963A
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티안바오 루
브루스 이 톰쥬크
토마스 피 마코탄
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3-디멘져널 파마슈티칼즈 인코오포레이티드
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof

Abstract

본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물, 또는 이것의 용매화물, 수화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 피라진온 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 프로테아제, 특히 트립신 유사 세린 프로테아제, 예를 들면 키모트립신, 트립신, 트롬빈, 플라스민 및 Xa 인자의 강력한 억제제이다. 특정 화합물은 트롬빈의 직접적이고 선택적 억제를 통해 항혈전 활성을 나타낸다. 또한, 본 발명은 혈액 혈소판의 손실을 억제시키고, 혈액 혈소판 응집체의 형성을 억제시키며, 피브린의 형성을 억제시키고, 혈전 형성을 억제시키며, 색전 형성을 억제시키는 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 또다른 용도는 카테터와 같은 혈액 수집, 혈액 순환 및 혈액 저장에 사용된 장치, 혈액 투석기, 혈액 수집 주사기 및 튜브, 및 혈액 라인 및 스텐트의 제조시에 사용되는 재료 내에 매립되거나 또는 그 재료에 물리적으로 결합되는 응고제이다. 또한, 본 발명의 화합물은 검출 가능하게 표지화하여 혈전을 생체내 영상화시키는 데 사용할 수 있다.
화학식 I
Figure 112006066490263-PAT00001
[상기 식 중, X는 O, NR11 또는 CH=N이고, R3∼R11, Ra, Rb, Rc, W, m 및 n은 본 명세서에서 설명한 바와 같음]

Description

피라진온 프로테아제 억제제{PYRAZINONE PROTEASE INHIBITORS}
기술분야
본 발명은 단백분해 효소 억제제로서 작용하는 신규한 화합물, 특히 신규한 부류의 트롬빈 억제제에 관한 것이다.
배경기술
프로테아제는 단일의 특이적 펩티드 결합에서 프로테인을 절단하는 효소이다. 프로테아제는 4가지 일반적인 부류, 즉 세린 프로테아제, 티올 또는 시스테닐 프로테아제, 산 또는 아스파틸 프로테아제, 및 메탈로프로테아제로 분류할 수 있다{퀴퍼스 등의 문헌[J. Biol . Chem . 257: 7086(1982)] 참조}. 프로테아제는 소화, 혈병의 형성 및 용해, 생식, 그리고 외래 세포 및 유기체에 대한 면역 반응과 같은 다양한 생물학적 활성에 필수적이다. 변형 단백분해는 사람 및 다른 포유 동물에 있어서 다수의 질병 상태와 관련이 있다. 사람의 호중구 프로테아제, 엘라스타제 및 카텝신 G는 조직 파괴가 특징인 질병 상태에 기여하는 것으로서 관련되어 있다. 이러한 질병 상태로는 기종, 류마티스양 관절염, 각막 궤양 및 사구체 신염을 들 수 있다{바레트의 문헌[Enzyme Inhibitors as Drugs, 샌들러 편저, 발티모어 소재 유니버시티 파크 프레스(1980)] 참조}. 플라스민, C-1 에스테라제, C-3 콘베르타제, 우로키나제, 플라스미노오겐 활성제, 에크로신 및 칼리크레인과 같은 추가의 프로테아제는 포유 동물의 정상의 생물학적 기능에 중요한 역할을 한다. 많은 예에서는 포유 동물을 치료법으로 치료하는 과정에서 하나 이상의 단백분해 효소의 기능을 중단시키는 것이 유리하다.
세린 프로테아제로는 엘라스타제(사람의 백혈구), 카텝신 G, 플라스민, C-1 에스테라제, C-3 콘베르타제, 우로키나제, 플라스미노오겐 활성제, 에크로신, 키모트립신, 트립신, Xa 인자 및 칼리크레인과 같은 효소를 들 수 있다.
사람의 백혈구 엘라스타제는 염증의 부위에서 다형핵성 백혈구에 의해 방출되므로, 다수의 질병 상태에 기여하는 원인이다. 카텝신 G는 또다른 사람의 호중구 세린 프로테아제이다. 이들 효소의 활성을 억제시키는 성능을 갖고 있는 화합물은 통풍, 류마티스양 관절염 및 다른 염증성 질병의 치료에, 그리고 기종의 치료에 유용한 항염증성 효과를 갖고 있을 것으로 기대된다. 키모트립신 및 트립신은 소화 효소이다. 이들 효소의 억제제는 췌장염을 치료하는 데 유용하다. 우로키나제 및 플사스미노오겐 활성제의 억제제는 양성 전립선 비대증, 전립선 암 및 건선과 같은 과도한 세포 성장 질병 상태를 치료하는 데 유용하다.
세린 프로테아제 트롬빈은 지혈 및 혈전증에 중추 역할을 차지하고, 다인자성 프로테인으로서 혈소판, 내피 세포, 평활근 세포, 백혈구, 심장 및 신경원에 다수의 효과를 유도한다. 내재성 경로(접촉 활성) 또는 외재성 경로(비내피 표면으로 혈장의 노출, 혈관 벽에 가해진 손상 또는 조직 인자 방출에 의한 활성)를 통한 응 집 다단계의 활성화는 트롬빈에 집중하는 일련의 생화학적 사건을 유도한다. 트롬빈은 최종적으로 지혈 플러그(응괴 형성)를 유도하는 피브리노오겐을 절단하고, 세포 표면 트롬빈 수용체의 독특한 단백분해 절단을 통해 혈소판을 강력하게 활성화시키며{코플린의 문헌[[Seminars in Hematology, 31(4): 270∼277(1994)] 참조}, 피이드백 메카니즘을 통해 그 자체 생산을 자가 증폭시킨다. 따라서, 트롬빈 기능의 억제제는 심혈관 질병 및 비심혈관 질병의 숙주에 있어서 치료적 효능을 갖고 있다.
Xa 인자는 응집 경로에 있어서 또다른 세린 프로테아제이다. Xa 인자는 인지질막 상의 Va 인자 및 칼슘과 결합하여 프로트롬비나제 착물을 형성시킨다. 이어서, 이러한 프로트롬비나제 착물은 프로트롬빈을 트롬빈으로 전환시킨다{클레이슨의 문헌[Blood Coagulation and Fibrinolysis , 5:411∼436(1994)] 및 하커의 문헌[Blood Coagulation and Fibrinolysis 5( Suppl 1): S47∼S58(1994)] 참조}. Xa 인자의 억제제는 직접적인 트롬빈 억제제가 새로운 트롬빈 생성을 계속 유의적으로 허용할 수 있기 때문에 트롬빈을 직접 억제시키는 약제 이상의 이점을 제공하는 것으로 고려된다{레프코비츠 및 토폴의 문헌[Circulation 90(3): 1522∼1536(1994)] 및 하커의 문헌[Blood Coagulation and Fibrinolysis 5( Suppl 1): S47∼S58(1994)] 참조}.
혈관내 혈전에 대한 생체내 진단 영상화 방법은 기존에 보고되어 있다. 이러한 영상화 방법에서는 방사성 원자 및 상자성 원자로 검출 가능하게 표지화되어 있는 화합물을 사용한다. 예를 들면, 감마 방출 물질, In-111로 표지화된 혈소판은 혈전을 검출하기 위한 영상화제(imaging agent)로서 사용할 수 있다{타쿠르 M.L. 등의 문헌[Thromb Res. 9:345(1976)], 파워스 등의 문헌[Neurology 32: 938(1982)] 참조}. Tc-99m으로 표지화된 혈전융해 효소 스트렙토키나제는 영상화제로서 제안되고 있다[웅의 미국 특허 제4,418,052호(1983) 참조]. 감마 방출 물질, I-125 및 I-131로 표지화된 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus) 유도 프로테인 A의 피브린-결합 도메인은 영상화제로서 제안되고 있다[팡의 미국 특허 제5,011,686호(1991) 참조]. (피브리노오겐과는 반대로) 피브린에 대한 특이성을 갖고 있고 Tc-99m로 표지화된 단일 클론성 항체는 영상화제로서 제안되고 있다[베거 등의 미국 특허 제5,024,829호(1991) 참조] 및 딘 등의 미국 특허 제4,980,148호(1990) 참조]. 급성 심근 경색의 경우 혈전용해에 의해 치료받는 환자를 자기 공명 영상화시키는 데 상자성 조영제(contrasting agent), 가돌리늄 디에틸렌트리아민펜타아세트산을 사용하는 방법이 보고되어 있다{데 로스, A. 등의 문헌[Int .J.Card. Imaging 7: 133(1991)] 참조}. 또한, 방사성 표지화 및 상자성 표지화된 알파-케토아미드 유도체도 혈전 영상화제로서 제안되어 있다[(아벨만 등의 미국 특허 제5,656,600호) 참조].
강력하고 선택적인 프로테아제 억제제로서, 현행 이용 가능한 프로테아제 억제제보다 큰 생체 이용 효율 및 보다 적은 부작용을 지니고 있는 비펩티드성 화합물에 대한 요구가 여전히 계속되고 있다. 따라서, 강력한 억제 성능 및 포유 동물에 대한 낮은 독성을 특징으로 하는 신규한 부류의 강력한 프로테아제 억제제는 다수의 포유 동물 단백분해 질병 상태의 치료를 비롯하여 다양한 증상에 대한 강력하 고 유효한 치료제로서 유용하다.
발명의 개요
본 발명은 하기 화학식(I)을 갖고 있는 신규한 아미노구아니딘(히드라지노아미딘)피라진온 및 알콕시구아니딘(알콕시아미노아미딘)피라진온에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 신규한 화합물은 프로테아제, 특히 트립신 유사 세린 프로테아제, 예를 들면 키모트립신, 트립신, 트롬빈, 플라스민 및 Xa 인자의 강력한 억제제이다. 특정 화합물은 트롬빈의 직접적이고 선택적인 억제를 통해 항혈전증 활성을 나타내고, 또한 항혈전증 활성을 갖고 있는 화합물을 제조하는 데 유용한 중간체이다. 또한, 본 발명은 포유 동물에 있어서 변형 단백분해를 억제시키거나 또는 치료하는 방법 및 유효한 양의 화학식(I)의 화합물을 투여함으로써 포유 동물에서 혈전증, 국소빈혈, 발작, 재발협착증 또는 염증을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 포유 동물에 있어서 혈액 혈소판의 손실을 억제시키고, 혈액 혈소판 응집물의 형성을 억제시키며, 피브린의 형성을 억제시키고, 혈전 형성을 억제시키며, 색전 형성을 억제시키는, 약학적으로 허용 가능한 담체 중의 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물을 포함한다. 이 조성물은 항응고제, 항혈소판제, 및 혈전융해제를 임의로 더 포함할 수 있다. 조성물은 소정의 억제를 수행하기 위해서 혈액, 혈액 제품 또는 포유 동물의 기관에 첨가할 수 있다.
또한, 본 발명은 포유 동물에 있어서 변형 단백분해를 억제시키거나 또는 치 료하는 방법, 및 심근경색, 불안정한 안지나, 발작, 재발협착증, 심정맥 혈전증, 외상, 패혈증 또는 암 전이에 의해 야기되는 산재성 혈관내 응고, 혈액투석, 심폐 바이패스 외과술, 성인 호흡 곤란 증후군, 내독소 쇼크, 류마티스양 관절염, 궤양성 대장염, 경화, 전이, 화학 요법 중 응고성 항진, 알츠하이머병, 다운 증후군, 눈 내의 피브린 형성, 및 상처 회복을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명의 화합물의 다른 용도는 카테터와 같은 혈액 수집, 혈액 순환 및 혈액 저장에 사용된 장치, 혈액 투석기, 혈액 수집 주사기 및 튜브, 그리고 혈액 라인 및 스텐트의 제조시에 사용되는 재료 내에 매립되거나 또는 그 재료에 물리적으로 결합되는 항응고제로서 존재한다.
또한, 본 발명은 발명의 화합물을 공유 결합으로 또는 비공유 결합으로 표면에 결합시킴으로써 포유 동물에 있어서 상기 표면의 응괴형성성을 저하시키는 방법을 포함한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 신체 외부에서 검출할 수 있는 본 발명의 화합물을 포함하는, 포유 동물에 있어서 혈전을 생체내 영상화시키는 데 유용한 조성물을 포함한다. 본 발명의 화합물 및 방사성 원자 또는 상자성 원자와 같은 검출 가능한 표지를 포함하는 조성물이 바람직하다.
또다른 양태에서, 본 발명은 약학적으로 허용 가능한 담체 및 진단학적으로 유효한 양의 본 발명의 화합물 또는 조성물을 포함하는, 포유 동물에 있어서 혈전을 생체내 영상화시키는 데 유용한 진단 조성물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 포유 동물에 있어서 혈전을 생체내 영상화시키 는 데 유용한 방법을 포함한다.
바람직한 실시양태에 관한 상세한 설명
본 발명의 화합물은 하기 화학식(I)의 화합물, 또는 이것의 용매화물, 수화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
[화학식 I]
Figure 112006066490263-PAT00002
상기 식 중,
W는 수소, R1, R1OCO, R1CO, R1(CH2)sNHCO 또는 (R1)2CH(CH2)sNHCO[여기서, s는 0∼4임]이고,
R1은
R2,
R2(CH2)tC(R12)2[여기서, t는 0∼3이고, 각각의 R12는 동일하거나 상이할 수 있음],
(R2)(OR12)CH(CH2)p[여기서, p는 1∼4임],
(R2)2(OR12)C(CH2)p[여기서, p는 1∼4임],
R2C(R12)2(CH2)t[여기서, t는 0∼3이고, 각각의 R12는 동일하거나 상이할 수 있으며, 또한 (R12)2는 (C3∼C7)시클로알킬로 표시되는 C와 고리를 형성할 수도 있음],
R2CF2C(R12)2(CH2)q[여기서, q는 0∼2이고, 각각의 R12는 동일하거나 상이할 수 있으며, 또한 (R12)2는 (C3∼C7)시클로알킬로 표시되는 C와 고리를 형성할 수도 있음],
R2CH2C(R12)2(CH2)q[여기서, q는 0∼2이고, 각각의 R12는 동일하거나 상이할 수 있으며, 또한 (R12)2는 (C3∼C7)시클로알킬로 표시되는 C와 고리를 형성할 수도 있음],
(R2)2CH(CH2)r[여기서, r은 0∼4이고, 각각의 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 또한 (R2)2는 (C3∼C7)시클로알킬, (C7∼C12)바이시클릭 알킬, (C10∼C16)트리시클릭 알킬, 또는 포화 또는 불포화될 수 있고 N, 0 및 S로 이루어진 군 중에서 선택 된 1개 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는 5원 내지 7원의 모노시클릭 또는 바이시클릭의 헤테로시클릭 고리로 표시되는 CH와 고리를 형성할 수도 있음],
R2O(CH2)p[여기서, p는 2∼4임],
(R2)2CF(CH2)r[여기서, r은 0∼4이고, 각각의 R12는 동일하거나 상이할 수 있으며, 또한 (R12)2는 (C3∼C7)시클로알킬, (C7∼C12)바이시클릭 알킬, (C10∼C12)트리시클릭 알킬, 또는 포화 또는 불포화될 수 있고 N, 0 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1개 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는 5원 내지 7원의 모노시클릭 또는 바이시클릭의 헤테로시클릭 고리로 표시되는 C와 고리를 형성할 수도 있음],
Figure 112006066490263-PAT00003
,
Figure 112006066490263-PAT00004
[여기서, s는 0 또는 1임], 또는
R2CF2C(R12)2이며,
R2는
(C1∼C4)알킬, (C1∼C4)알콕시, 할로겐, 히드록시, CF3, OCF3, COOH, CONH2 또는 SO2NH2 중 하나 이상에 의해 각각 치환되거나 또는 비치환되는 페닐, 나프틸 또 는 바이페닐,
헤테로시클릭 고리가 N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로시클릭 고리 또는 비헤테로시클릭 고리가 할로겐 또는 히드록시에 의해 치환되거나 또는 비치환되는 것인 포화 또는 불포화될 수 있는 5원 내지 7원의 모노시클릭 또는 9원 내지 10원의 바이시클릭의 헤테로시클릭 고리 또는 비헤테로시클릭 고리,
히드록시, COOH, 아미노, 아릴, (C3∼C7)시클로알킬, CF3, N(CH3)2, -(C1∼C3)알킬아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 중 하나 이상에 의해 치환되거나 또는 비치환되는 (C1∼C7)알킬,
CF3,
아릴에 의해 치환되거나 또는 비치환되는 (C3∼C7)알킬,
(C7∼C12)바이시클릭 알킬, 또는
(C10∼C16)트리시클릭 알킬이고,
R3은
수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 트리플루오로메틸, 할로겐, 히드록시알킬, 시아노, 니트로, 카르복사미도, -CO2Rx, -CH2ORx 또는 -ORx[여기서, Rx는 각 경우 에 있어서 각각 수소, 알킬 또는 시클로알킬 중 하나이고, 이 때 상기 알킬기 또는 시클로알킬기는 하나 이상의 불포화를 임의로 가질 수 있음]이며,
R4는 수소 또는 할로겐이고,
R12는
수소,
(C1∼C4)알킬, (C1∼C4)알콕시, 할로겐, 히드록시, CF3, OCF3, COOH 또는 CONH2 중 하나 이상에 의해 각각 치환되거나 또는 비치환되는 페닐, 나프틸 또는 바이페닐,
N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 포화 또는 불포화될 수 있는 5원 내지 7원의 모노시클릭 또는 9원 내지 10원의 바이시클릭의 헤테로시클릭 고리,
히드록시, COOH, 아미노, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 중 하나 이상에 의해 치환되거나 또는 비치환되는 (C1∼C4)알킬,
CF3,
(C3∼C7)시클로알킬,
(C7∼C12)바이시클릭 알킬, 또는
(C10∼C16)트리시클릭 알킬이며,
R5는 수소, (C1∼C4)알킬 또는 (C2∼C4)알케닐이고,
R6은 수소, 알킬, 알케닐, 아르알킬, 아릴, 히드록시알킬, 아미노알킬, 모노알킬아미노(C2∼C10)알킬, 디알킬아미노(C2∼C10)알킬 또는 카르복시알킬이며,
R7, R8, R9 및 R10은 각각 수소, 알킬, 아르알킬, 아릴, 히드록시알킬, 아미노알킬, 모노알킬아미노알킬 디알킬아미노알킬 또는 카르복시알킬이거나, 또는
R7과 R8은 함께 -(CH2)u-[여기서, u는 2 내지 7, 바람직하게는 2 내지 5임]을 형성하는 한편, R9와 R10은 상기 정의한 바와 같거나, 또는
R9와 R10은 함께 -(CH2)V-[여기서, v는 2 내지 7, 바람직하게는 2 내지 5임]을 형성하는 한편, R7과 R8은 상기 정의한 바와 같거나, 또는
R7과 R9는 함께 -(CH2)y-[여기서, y는 0(결합) 또는 1 내지 7, 바람직하게는 0 내지 4임]을 형성하는 한편, R8과 R10은 상기 정의한 바와 같고,
X는 산소, NR11 또는 CH=N[여기서, N은 NR6에 결합되고, R11은 수소, 알킬, 시클로알킬 또는 아릴이며, 이 때 상기 알킬, 시클로알킬 또는 아릴은 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 히드록시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아르알콕시카르보닐, 아릴, 헤테로아릴, 아실아미노, 시아노 또는 트 리플루오로메틸에 의해 임의로 치환될 수 있음]이며,
Ra, Rb 및 Rc는 각각 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 알콕시카르보닐, 시아노 또는 -CO2Rw[여기서, Rw는 알킬, 시클로알킬, 페닐, 벤질,
Figure 112006066490263-PAT00005
이고, 이 때 Rd과 Re는 각각 수소, (C1∼C6)알킬, (C2∼C6)알케닐 또는 페닐이고, Rf는 수소, (C1∼C6)알킬, (C2∼C6)알케닐 또는 페닐이며, Rg는 수소, (C1∼C6)알킬, (C1∼C6)알케닐 또는 페닐이고, Rh는 아르알킬 또는 (C1∼C6)알킬임]이고,
n은 0∼8이며,
m은 0 내지 6이다.
화합물 및 이것의 약학적으로 허용 가능한 염의 한 부류에 있어서, R3은 수소, (C1∼C4)알킬, (C3∼C7)시클로알킬 또는 CF3, 바람직하게는 (C1∼C4)알킬이고, m 및 n은 각각 0 내지 4이다.
이러한 부류의 화합물 및 이것의 약학적으로 허용 가능한 염의 부분 집합에 있어서, R4는 수소 또는 할로겐이다.
이러한 부분 집합의 화합물 및 이것의 약학적으로 허용 가능한 염의 군에 있어서, W는 H 또는 R1이다.
이러한 군의 화합물 및 이것의 약학적으로 허용 가능한 염의 부분 군에 있어서, R1은
R2,
R2(CH2)tC(R12)2[여기서, t는 0∼3이고, 각각의 R12는 동일하거나 상이할 수 있음],
R2C(R12)2(CH2)t[여기서, t는 0∼3이고, 각각의 R12는 동일하거나 상이할 수 있으며, 또한 (R12)2는 (C3∼C7)시클로알킬로 표시되는 C와 고리를 형성할 수도 있음],
R2CH2C(R12)2(CH2)q[여기서, q는 0∼2이고, 각각의 R12는 동일하거나 상이할 수 있으며, 또한 (R12)2는 (C3∼C7)시클로알킬로 표시되는 C와 고리를 형성할 수도 있음],
(R2)2CH(CH2)r[여기서, r은 0∼4이고, 각각의 R2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 또한 (R2)2는 (C3∼C7)시클로알킬, (C7∼C12)바이시클릭 알킬, (C10∼C16)트리시클 릭 알킬, 또는 포화 또는 불포화될 수 있고 N, 0 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1개 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는 5원 내지 7원의 모노시클릭 또는 바이시클릭의 헤테로시클릭 고리로 표시되는 CH와 고리를 형성할 수도 있음],
R2CF2C(R12)2(CH2)q[여기서, q는 0∼2이고, 각각의 R12는 동일하거나 상이할 수 있으며, 또한 (R12)2는 (C3∼C7)시클로알킬로 표시되는 C와 고리를 형성할 수도 있음], 또는
R2O(CH2)p[여기서, p는 2∼4임]이고,
R2는
(C1∼C4)알킬, (C1∼C4)알콕시, 할로겐, 히드록시, CF3, OCF3 또는 SO2NH2 중 하나 이상에 의해 각각 치환되거나 또는 비치환되는 페닐 또는 나프틸,
헤테로시클릭 고리가 N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하고, 헤테로시클릭 고리 또는 비헤테로시클릭 고리가 할로겐 또는 히드록시에 의해 치환되거나 또는 비치환되는 것인 포화 또는 불포화될 수 있는 5원 내지 7원의 모노시클릭 또는 9원 내지 10원의 바이시클릭의 헤테로시클릭 고리 또는 비헤테로시클릭 고리,
히드록시, COOH, (C3∼C7)시클로알킬, CF3, N(CH3)2, -(C1∼C3)알킬아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 중 하나 이상에 의해 치환되거나 또는 비치환되는 (C1∼C7)알킬,
CF3, 또는
아릴에 의해 치환되거나 또는 비치환되는 (C3∼C7)알킬이며,
R12는
수소, 또는
히드록시, COOH, 아미노, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 중 하나 이상에 의해 치환되거나 또는 비치환되는 (C1∼C4)알킬이다.
이러한 부분 군의 화합물 및 이것의 약학적으로 허용 가능한 염의 집단에 있어서,
R3은 H, CH3 또는 CH2CH3이고,
R4는 H 또는 클로로이며,
W는 PhCH2CH2, (CH3)3C, HOOCCH2, CF3CH2, (CH3)2N(CH2)2, PhCH2O(CH2)2, PhCH(CH3), PhCH2CH(COOH), CH3(CH2)5, PhCH2, H, CH3(CH2)4, CH3CH2CH(CH3)CH2, (Ph)2CHCH2, PhCH2CH(CH3), PhCH(CH3)CH2, (CH3)2CH, PhCH(OH)CH2, PhC(CH3)2CH2, (Ph)2CHCH2이거나, 또는 W는
Figure 112006066490263-PAT00006
Figure 112006066490263-PAT00007
Figure 112006066490263-PAT00008
Figure 112006066490263-PAT00009
Figure 112006066490263-PAT00010
Figure 112006066490263-PAT00011
Figure 112006066490263-PAT00013
Figure 112006066490263-PAT00014
Figure 112006066490263-PAT00015
이다.
바람직한 R5기는 수소이다.
X가 NR11인 경우 바람직한 화합물은 R11이 수소이거나, 또는 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 히드록시, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아르알콕시카르보닐, 카르보알콕시, 페닐, 시아노, 트리플루오로메틸, 아세틸아미노, 피리딜, 티오페닐, 푸릴, 피롤릴 또는 이미다졸릴 중 1개, 2개 또는 3개, 바람직하게는 1개에 의해 임의로 치환된 (C1∼C6)알킬인 것들이다.
R11의 적당한 예로는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, 벤질, 펜에틸, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 4-히드록시부틸, 카르복시메틸 및 카르복시에틸을 들 수 있다.
가장 바람직한 화합물은 X가 산소인 것들이다.
바람직한 화합물은 R6이 수소 또는 (C1∼C6)알킬인 화학식(I)의 것들이다.
바람직한 화합물은 R7, R8, R9 및 R10이 각각 수소, (C1∼C6)알킬, (C6∼C10)아릴(C1∼C6)알킬, (C6∼C10)아릴, (C2∼C10)히드록시알킬 또는 (C2∼C7)카르복시알킬 중 하나인 화학식(I)의 것들이다. R7, R8, R9 및 R10의 유용한 예로는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, 벤질, 페닐에틸, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 4-히드록시부틸, 2-카르복시메틸, 3-카르복시에틸 및 4-카르복시프로필을 들 수 있 다.
또한, 바람직한 화합물은 R7과 R8, 또는 R9와 R10이 알킬렌 연결기로서, -(CH2)u- 및 -(CH2)v-[여기서, u 및 v는 각각 2∼5, 가장 바람직하게는 2 또는 3임]를 결합하는 것들이다.
화학식(I)에 있어서 Ra, Rb 및 Rc의 바람직한 예로는 수소, 히드록시, (C1∼C6)알킬, (C1∼C6)알콕시, 시아노 또는 -CO2Rw[여기서, RW는 각 경우에 있어서 각각 (C1∼C4)알킬, (C4∼C7)시클로알킬 또는 벤질옥시카르보닐 중 하나인 것이 바람직함]가 있다. Ra, Rb 및 Rc의 적당한 예로는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 시아노, -CO2CH3, -CO2CH2CH3 및 -CO2CH2CH2CH3을 들 수 있다. 가장 바람직한 실시양태에 있어서, Ra, Rb 및 Rc는 각각 수소이다.
또한, Ra, Rb 및 Rc에 있어서는 -CO2Rw기가 바람직하며, 여기서 Rw는
Figure 112006066490263-PAT00016
중 하나이고, Rd∼Rh는 상기 정의한 바와 같다. Ra, Rb 및 Rc가 -CO2Rw[여기서, Rw는 이들 부위 중에 하나임]인 경우, 형성 된 화합물은 소정의 제제 및 생체 이용 효율 특성을 지니는 프로드러그이다. 각각의 Rd, Re 및 Rg의 경우 바람직한 예로는 수소를 들 수 있고, Rf의 경우 바람직한 예로는 메틸을 들 수 있으며, Rh의 경우 바람직한 예로는 벤질 및 t-부틸을 들 수 있다.
화학식(I)에서 n의 예로는 0∼6을 들 수 있는 것이 바람직하고, 0 내지 4을 들 수 있는 것이 보다 바림직하며, 0, 1 또는 2를 들 수 있는 것이 가장 바람직하다.
m의 예로는 0 내지 4인 것이 바람직하고, 0, 1 또는 2인 것이 가장 바람직하다.
특히 바람직한 화합물은 하기 화학식 II, III 및 IV로 표시되는 화합물, 또는 이것들의 용매화물, 수화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염이다.
[화학식 II]
Figure 112006066490263-PAT00017
[화학식 III]
Figure 112006066490263-PAT00018
[화학식 IV]
Figure 112006066490263-PAT00019
상기 식 중,
W는, 정의한 바와 같이, 전술한 화학식(I)에 관한 바람직한 예들을 가지며,
X는 -O-, -NH- 또는 -CH=N-(아미디노히드라존기, 여기서 NH는 모체 화학식의 NH기에 결합됨)이고, X는 고리의 3번 또는 4번 위치에 결합되는 것이 바람직하며, 4번 위치에 결합되는 것이 가장 바람직하고,
R3은 수소, (C1∼C3)알킬, 할로겐 또는 (C1∼C2)알콕시이고,
R4는 수소 또는 할로겐이며,
n은 0, 1, 2 또는 3, 바람직하게는 0, 1 또는 2이고,
m은 0, 1, 2 또는 3, 바람직하게는 0 또는 1이며,
n'는 0, 1, 2 또는 3, 바람직하게는 0, 1 또는 2이고,
m'는 0, 1, 2 또는 3, 바람직하게는 0 또는 1이다.
본 발명의 영역 내에 속하는 특정 화합물로는,
1-{N-[2-(아미디노아미노옥시)에틸]아미노}카르보닐메틸-6-메틸-3-(펜에틸아미노)-피라진온,
1-{N-[2-(아미디노아미노옥시)에틸]아미노}카르보닐메틸-6-메틸-3-(2,2-디페닐에틸아미노)-피라진온,
1-{N-[2-(아미디노아미노옥시)에틸]아미노}카르보닐메틸-6-메틸-3-(4-메틸펜에틸아미노)-피라진온,
1-{N-[2-(아미디노아미노옥시)에틸]아미노}카르보닐메틸-6-메틸-3-(4-메톡시펜에틸아미노)-피라진온,
1-{N-[2-(아미디노아미노옥시)에틸]아미노}카르보닐메틸-6-메틸-3-(1-페닐시클로부틸)메틸아미노-피라진온,
1-{N-[2-(아미디노아미노옥시)에틸]아미노}카르보닐메틸-6-메틸-3-[2-(1-나프탈렌)에틸]아미노-피라진온,
1-{N-[2-(아미디노아미노옥시)에틸]아미노}카르보닐메틸-6-메틸-3-(2-페닐-1-부틸아미노)-피라진온,
1-{N-[2-(아미디노아미노옥시)에틸]아미노}카르보닐메틸-6-메틸-3-(2-[3,4-메틸렌디옥시페닐]에틸아미노)-피라진온,
1-{N-[2-(아미디노아미노옥시)에틸]아미노}카르보닐메틸-6-메틸-3-(2-[2-피 리딜]에틸아미노)-피라진온,
1-{N-[2-(아미디노아미노옥시)에틸]아미노}카르보닐메틸-6-메틸-3-(2-[2-메틸페닐]에틸아미노)-피라진온,
1-{N-[2-(아미디노아미노옥시)에틸]아미노}카르보닐메틸-6-메틸-3-(2-[3-메틸페닐]에틸아미노)-피라진온,
1-{N-[2-(아미디노아미노옥시)에틸]아미노}카르보닐메틸-6-메틸-3-(2-[2-트리플루오로메틸페닐]에틸아미노)-피라진온,
1-{N-[2-(아미디노아미노옥시)에틸]아미노}카르보닐메틸-6-메틸-3-(2-[3-트리플루오로메틸페닐]에틸아미노)-피라진온,
1-{N-[2-(아미디노아미노옥시)에틸]아미노}카르보닐메틸-6-메틸-3-(2-[4-트리플루오로메틸페닐]에틸아미노)-피라진온,
1-{N-[2-(아미디노아미노옥시)에틸]아미노}카르보닐메틸-6-메틸-3-(2-[3,5-디메틸페닐]에틸아미노)-피라진온,
1-{N-[2-(아미디노아미노옥시)에틸]아미노}카르보닐메틸-6-메틸-3-(2-인다닐아미노)-피라진온,
1-{N-[2-(아미디노아미노옥시)에틸]아미노}카르보닐메틸-6-메틸-3-(2-[3,4-디플루오로페닐]에틸아미노)-피라진온,
1-{N-[2-(아미디노아미노옥시)에틸]아미노}카르보닐메틸-6-메틸-3-(2-[5-인다닐]에틸아미노)-피라진온,
1-{N-[2-(아미디노아미노옥시)에틸]아미노}카르보닐메틸-6-메틸-3-(2-플루오 로펜에틸아미노)-피라진온,
1-{N-[2-(아미디노아미노옥시)에틸]아미노}카르보닐메틸-6-메틸-3-(3,4-디메톡시펜에틸아미노)-피라진온,
1-{N-[2-(아미디노아미노옥시)에틸]아미노}카르보닐메틸-6-메틸-3-(4-플루오로펜에틸아미노)-피라진온,
1-{N-[2-(아미디노아미노옥시)에틸]아미노}카르보닐메틸-6-메틸-3-(4-에틸펜에틸아미노)-피라진온,
1-{N-[2-(아미디노아미노옥시)에틸]아미노}카르보닐메틸-6-메틸-3-(2-페닐프로필아미노)-피라진온,
1-{N-[2-(아미디노아미노옥시)에틸]아미노}카르보닐메틸-6-메틸-3-(3,4-디메틸펜에틸아미노)-피라진온,
1-{N-[2-(아미디노아미노옥시)에틸]아미노}카르보닐메틸-6-메틸-3-(2-나프탈렌에틸아미노)-피라진온,
1-{N-[2-(아미디노아미노옥시)에틸]아미노}카르보닐메틸-6-메틸-3-(2,2-디페닐프로필아미노)-피라진온,
1-{N-[2-(아미디노아미노옥시)에틸]아미노}카르보닐메틸-6-메틸-3-(2-(3-인돌릴)-에틸아미노-피라진온,
1-{N-[2-(아미디노아미노옥시)에틸]아미노}카르보닐메틸-6-메틸-3-(2-[1-(4-메틸나프탈렌)]에틸아미노)-피라진온,
1-{N-[2-(아미디노아미노옥시)에틸]아미노}카르보닐메틸-6-메틸-3-(2-[2,4- 디플루오로페닐]에틸아미노)-피라진온,
1-{N-[2-(아미디노-N'-메틸아미노옥시)에틸]아미노}카르보닐메틸-6-메틸-3-(2-[4-메틸페닐]에틸아미노)-피라진온,
1-{N-[2-(아미디노아미노옥시)에틸]아미노}카르보닐메틸-5-클로로-6-메틸-3-(펜에틸아미노)-피라진온,
1-{N-[2-(아미디노아미노옥시)에틸]아미노}카르보닐메틸-5-클로로-6-메틸-3-(2,2-디페닐에틸아미노)-피라진온,
1-{N-[2-(아미디노히드라지노)에틸]아미노}카르보닐메틸-6-메틸-3-(펜에틸)-피라진온,
1-{N-[2-(아미디노히드라지노)에틸]아미노}카르보닐메틸-6-메틸-3-(1-메틸-2-페닐에틸)-피라진온,
1-{N-[2-(아미디노히드라지노)에틸]아미노}카르보닐메틸-6-에틸-3-(펜에틸)-피라진온,
1-{N-[2-(아미디노히드라지노)에틸]아미노}카르보닐메틸-6-메틸-3-(4-메틸페닐에틸)-피라진온,
1-{N-[2-(아미디노아미노옥시)에틸]아미노}카르보닐메틸-6-메틸-3-(1-메틸-2-(4-메틸아미노-3-피리딜)에틸-피라진온,
1-{N-[2-(아미디노아미노옥시)에틸]아미노}카르보닐메틸-6-메틸-3-(1-메틸-2-(3-피리딜)에틸)-피라진온,
1-{N-[2-(아미디노아미노옥시)에틸]아미노}카르보닐메틸-6-메틸-3-(2-시클로 프로필-2-(3,4-디메톡시페닐)에틸)-피라진온,
1-{N-[2-(아미디노아미노옥시)에틸]아미노}카르보닐메틸-6-메틸-3-(2-시클로부틸에틸)-피라진온,
1-{N-[2-(아미디노아미노옥시)에틸]아미노}카르보닐메틸-6-메틸-3-(2-시클로부틸-2,2-디플루오로에틸)-피라진온,
1-{N-[2-(아미디노아미노옥시)에틸]아미노}카르보닐메틸-6-메틸-3-(2-(3-플루오로페닐)에틸)-피라진온,
1-{N-[2-(아미디노아미노옥시)에틸]아미노}카르보닐메틸-6-메틸-3-(2,2-디플루오로-2-페닐에틸)-피라진온,
1-{N-[2-(아미디노아미노옥시)에틸]아미노}카르보닐메틸-6-메틸-3-(2-페닐시클로프로필)-피라진온,
1-{N-[2-(아미디노아미노옥시)에틸]아미노}카르보닐메틸-6-메틸-3-(2-(4-클로로페닐)-2-시클로프로필에틸)-피라진온,
1-{N-[2-(아미디노아미노옥시)에틸]아미노}카르보닐메틸-6-메틸-3-(2-시클로프로필-2-(3-피리딜)에틸)-피라진온,
1-{N-[2-(아미디노아미노옥시)에틸]아미노}카르보닐메틸-6-메틸-3-(2-벤질시클로프로필)-피라진온,
1-{N-[2-(아미디노아미노옥시)에틸]아미노}카르보닐메틸-6-메틸-3-(2-시클로프로필-2-(3-플루오로페닐)에틸)-피라진온,
1-{N-[2-(아미디노아미노옥시)에틸]아미노}카르보닐메틸-6-메틸-3-(2-시클로 프로필-2-(3,4-디플루오로페닐)에틸)-피라진온,
1-{N-[2-(아미디노아미노옥시)에틸]아미노}카르보닐메틸-6-메틸-3-(2,2-디플루오로-2-페닐에틸아미노)-피라진온
뿐만 아니라 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 예를 들면 이들 화합물의 염산염, 아세트산염 및 트리플루오로아세트산염을 들 수 있다.
또한, 본 발명은 본 발명 시리즈의 선택된 화합물에 있어서 구조적 비대칭의 결과로서 생기는 입체 이성질체 뿐만 아니라 광학 이성질체, 예를 들면 거울상 이성질체의 혼합물 뿐만 아니라 개별 거울상 이성질체 및 부분 입체 이성질체를 포함하는 것으로 이해해야 한다. 또한, 본 발명의 화합물은 다형 결정질 형태를 가질 수 있으며, 모든 다형 결정질 형태는 본 발명 내에 포함된다.
또한, 화학식(I)의 화합물은 용매화, 특히 수화될 수 있다. 수화는 화합물 및 이 화합물을 함유하는 조성물을 제조하는 동안에 발생할 수 있거나, 또는 수화는 화합물의 흡습성 성질에 기인하여 경시적으로 발생할 수 있다.
화학식(I)의 영역 내에 속하는 특정 화합물은 프로드러그로서 언급되는 유도체이다. "프로드러그"라는 표현은 알려진 직접 작용 약물의 유도체를 의미한 것으로, 이 유도체는 약물과 비교했을 때 전달 특성 및 치료적 유효성을 향상시키며, 효소적 과정 또는 화학적 과정에 의해 활성 약물로 변형된다. 유용한 프로드러그는 Ra, Rb 및/또는 Rc이 -CO2Rw[여기서, RW는 상기 정의한 바와 같음]인 것들이다{미국 특허 제5,466,811호, 사울니어 등의 문헌[Bioorg . Med . Chem . Lett . 4: 1985∼ 1990(1994)] 참조}.
임의의 변수가 임의의 구성 성분에서 또는 화학식(I)에서 1회 이상 발생하는 경우, 각각의 발생에 있어서 그 변수의 정의는 모든 다른 발생에서의 그 변수의 정의와는 무관하다. 또한, 치환체 조합 및/또는 변수의 조합은 그러한 조합이 안정한 화합물을 형성시키는 한 허용할 수 있다.
또다른 양태에 있어서, 본 발명은 신체 외부에서 검출할 수 있는 본 발명의 화합물을 포함하는, 포유 동물에 있어서 혈전을 생체내 영상화시키는 데 유용한 조성물을 포함한다. 본 발명의 화합물 및 검출 가능한 표지, 예를 들면 방사성 원자 또는 상자성 원자를 포함하는 조성물이 바람직하다.
또다른 양태에 있어서, 본 발명은 약학적으로 허용 가능한 담체 및 진단학적으로 유효한 양의 본 발명의 화합물 또는 조성물을 포함하는, 포유 동물에 있어서 혈전을 생체내 영상화시키는 데 사용되는 진단 조성물을 제공한다.
또다른 양태에 있어서, 본 발명은 포유 동물에 있어서 혈전을 생체내 영상화시키는 데 유용한 방법을 포함한다.
바람직한 양태에 따르면, 유용한 화합물은 R1 치환체가 검출 가능한 표지, 예를 들면 방사성 요오드 원자(예, I-125, I-131 또는 I-123)에 의해 치환된 것들이다. 이러한 양태에서, R1은 파라 I-123, 파라 I-125 또는 파라 I-131 치환을 갖고 있는 페닐이거나, 또는 메타 I-123, 메타 I-125 또는 메타 I-131 치환을 갖고 있는 벤질인 것이 바람직하다.
또한, 검출 가능한 표지는 적당한 리간드(L)가 직접적으로 또는 2가 결합기 A"를 통해 R1 치환체에 결합되어 있는 방사성 또는 상자성 킬레이트일 수 있다. 대안으로, 기-A"-L은 화학식(I)에 있어서 W기를 치환시킨다. 방사성 또는 상자성 금속 이온을 킬레이트화시킬 수 있는 유기 부위는 적당한 리간드에 의해 의도된다.
이들 화합물에 있어서, 2가 결합기 A"는 유리 아미노기 및 킬레이트화 수단과 공유 결합할 수 있는 기를 포함한다. 예를 들면, A"는 -C(=S)-, -C(=O)-, -C(=NH)-(CH2)6-C(=NH)-, -C(=O)-(CH2)6-C(=O)-,
Figure 112006066490263-PAT00020
등일 수 있다.
또한, 화학식(I)에 의해 표시되는 화합물에 있어서, 킬레이트화 리간드, L은 방사성 원자 또는 상자성 원자에 공유 결합하거나 또는 비공유 결합할 수 있는 기를 포함한다. 킬레이트화 수단은 방사성 원자 또는 상자성 원자를 착화시키는 데 통상적으로 사용되는 것들을 포함한다. 이들은 질소 원자에 결합되어 있는 메틸렌 포스폰산기, 메틸렌 카르보히드록삼산기, 카르복시에틸리덴기, 또는 특히 카르복사메틸렌기를 3개 내지 12개, 바람직하게는 3개 내지 8개 함유하는 킬레이트화 수단을 포함한다. 이들 산기 중 단지 1개 또는 2개만이 질소 원자에 결합되어 있는 경우, 그 질소는 임의로 치환된 에틸렌기에 의해 또는 질소, 산소 또는 황 원자에 의해 분리되어 있는 최대 4개의 분리된 에틸렌 단위에 의해서 그러한 기들을 갖고 있 는 또다른 질소 원자에 결합된다. 착화 수단으로서 바람직한 것은 디에틸렌트리아민-N,N,N',N'',N''-펜타아세트산(DTPA)이다. DTPA는 방사성 원자 인듐-111(In-111), 테크네튬-99m(Tc-99m) 및 상자성 원자 가돌리늄(Gd)에 대한 킬레이트화 수단으로서 해당 기술 분야에 공지되어 있다{크한 등의 문헌[Sciene 209:295(1980)], 페이크 C.H. 등의 미국 특허 제4,652,440호(1987), 그리이스 H. 등의 미국 특허 제4,957,939호(1990) 참조}. 바람직한 킬레이트화 리간드, L은 1-(p-아미노벤질)-디에틸렌트리아민펜타아세트산이다. 또한, 킬레이트화 수단으로서 포함되는 것은 임의의 조합에서 총수가 적어도 4개인 설프히드릴 부위 또는 아민 부위를 함유하는 화합물이다. 이들 설프히드릴 또는 아민 부위는 탄소, 질소, 산소 또는 황일 수 있는 2개 이상의 원자에 의해 서로 분리되어 있다. 킬레이트화 수단, L로 특히 바람직한 것은 Tc-99m에 대한 킬레이트화 수단으로서 해당 기술 분야에 공지된 메탈로티오네이신이다.
그 자체 또는 다른 기의 부분으로서 본 명세서에 사용된 "알킬"이라는 용어는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 4,4-디메틸펜틸, 옥틸, 2,2,4-트리메틸펜틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실과 같은 12개 이하의 탄소 원자를 갖고 있는 직쇄형 라디칼 및 분지쇄형 라디칼을 의미한다.
"알케닐"이라는 용어는 사슬 길이가 제한되지 않는 한 2개 내지 20개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄형 또는 분지쇄형 라디칼을 의미하는 것으로 본 명세서에 사용되며, 그 예로는 에틸 1-프로필, 2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2- 부테닐 등을 들 수 있으며, 이에 국한되지 않는다. 이 알케닐 사슬은 길이상 2개 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 것이 바람직하고, 길이상 2개 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 것이 보다 바람직하며, 길이상 2개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 것이 가장 바람직하다.
"알킬렌"이라는 용어는 사슬 길이가 제한되지 않는 한 2개 내지 20개의 탄소 원자를 갖고 있는 직쇄형 라디칼 또는 분지쇄형 라디칼을 의미하는 것으로 본 명세서에서 사용되며, 여기서 사슬 내에는 2개의 탄소 원자 사이의 하나 이상의 삼중 결합이 존재하고, 그 예로는 아세틸렌, 1-프로필렌, 2-프로필렌 등을 들 수 있으며, 이에 국한되는 것은 아니다. 알키닐 사슬은 길이상 2개 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 것이 바람직하고, 길이상 2개 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 것이 보다 바람직하며, 길이상 2개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 것이 가장 바람직하다.
치환기로서 알케닐 부위 또는 알키닐 부위인 본 명세서 내의 모든 예에 있어서, 불포화 결합, 즉 비닐렌 결합 또는 아세틸렌 결합은 질소, 산소 또는 황 부위에 직접 결합하지 않는 것이 바람직하다.
"알콕시"라는 용어는 사슬 길이가 제한되지 않는 한 산소 원자에 결합되어 있는 1개 내지 20개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄형 또는 분지쇄형 라디칼을 의미하는 것으로 본 명세서에서 사용되며, 그 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시 등을 들 수 있으며, 이에 국한되는 것은 아니다. 알콕시 사슬은 길이상 1개 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 것이 바람직하고, 길이상 1개 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 것이 보다 바람직하다.
그 자체로서 또는 또다른 기의 부분으로서 본 명세서에 사용된 "아릴"이라는 용어는 고리 부분 내에 6개 내지 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 고리 부분 내에 6개 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 모노시클릭 또는 바이시클릭 방향족기를 의미한 것으로, 그 예로는 페닐, 나프틸 또는 테트라히드로나프틸을 들 수 있다.
본 명세서에 사용된 "헤테로아릴"이라는 용어는 5개 내지 14개의 고리상 원자, 고리 배열 내에 공유된 6 π, 10 π 또는 14 π 전자를 갖고 있고, 탄소 원자 및 1개, 2개 또는 3개의 산소, 질소 또는 황 헤테로 원자를 함유하고 있는 기를 의미하는 것으로, 이 헤테로아릴기의 예로는 티에닐기, 벤조[b]티에닐기, 나프토[2,3-b]티에닐기, 티안트레닐기, 푸릴기, 피라닐기, 이소벤조푸라닐기, 벤즈옥사졸릴기, 크로메닐기, 크산테닐기, 페녹사티이닐기, 2H-피롤릴기, 피롤릴기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 피리딜기, 피라지닐기, 피리미디닐기, 피리다지닐기, 인돌리지닐기, 이소인돌릴기, 3H-인돌릴기, 인돌릴기, 인다졸릴기, 푸리닐기, 4H-퀴놀리지닐기, 이소퀴놀릴기, 퀴놀릴기, 프탈아지닐기, 나프티리디닐기, 퀴나졸리닐기, 신놀리닐기, 프테리디닐기, 4αH-카르바졸릴기, 카르바졸릴기, β-카르볼리기, 펜안트리디닐기, 아크리디닐기, 퍼이미다닐기, 펜안트롤리닐기, 펜아지닐기, 이소티아졸릴기, 페노티아지닐기, 이소옥사졸릴기, 푸라자닐기 및 페녹사지닐기를 들 수 있다.
그 자체로서 또는 또다른 기의 부분으로서 본 명세서에 사용된 "아르알킬" 또는 "아릴알킬"이라는 용어는 벤질, 페닐에틸 또는 2-나프틸메틸과 같이 아릴 치 환체를 갖고 있는 상기 설명한 (C1∼C6)알킬기를 의미한다.
그 자체로서 또는 또다른 기의 부분으로서 본 명세서에 사용된 "시클로알킬"이라는 용어는 3개 내지 9개의 탄소 원자, 바람직하게는 3개 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 시클로알킬기를 의미한다. 전형적인 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 및 시클로노닐을 들 수 있다.
"(C7∼C12)바이시클릭 알킬"이라는 용어는 바이시클로[2.2.1]헵틸(노르보닐), 바이시클로[2.2.2]옥틸, 1,1,3-트리메틸바이시클로[2.2.1]헵틸(보르닐) 등을 포함한 것을 의미한다.
" (C10∼C16)트리시클릭 알킬"이라는 용어는 트리시클로[5.2.1.02.6]데실, 아다만틸 등을 포함한 것을 의미한다.
그 자체로서 또는 또다른 기의 부분으로서 본 명세서에 사용된 "할로겐" 또는 "할로"라는 용어는 염소, 브롬, 불소 또는 요오드, 바람직하게는 염소를 의미한다.
그 자체로서 또는 또다른 기의 부분으로서 본 명세서에 사용된 "모노알킬아민"이라는 용어는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖고 있는 1개의 알킬기에 의해 치환된 아미노기를 의미한다.
그 자체로서 또는 또다른 기의 부분으로서 본 명세서에 사용된 "디알킬아민"이라는 용어는 각각 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖고 있는 2개의 알킬기에 의해 치환된 아미노기를 의미한다.
본 명세서에 사용된 "히드록시알킬"이라는 용어는 하나 이상의 히드록실 부위에 의해 치환된 상기 알킬기 중 어느 하나를 의미한다.
본 명세서에 사용된 "카르복시알킬"이라는 용어는 하나 이상의 카르복실산 부위에 의해 치환된 상기 알킬기 중 어느 하나를 의미한다.
언급한 경우를 제외하고는, 본 명세서에 사용된 "헤테로시클릭" 또는 "헤테로시클릭 고리"라는 용어는 안정한 5원 내지 7원의 모노시클릭 또는 바이시클릭, 또는 안정한 7원 내지 10원 바이시클릭의 헤테로시클릭 고리계를 나타낸 것으로, 계의 임의의 고리는 포화 또는 불포화될 수 있고, 계는 N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로 원자와 탄소 원자로 이루어지는데, 여기서 질소 또는 황 헤테로 원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 헤테로 원자는 임의로 4급화될 수 있으며, 계는 상기 정의한 헤테로시클릭 고리 중 어느 하나가 벤젠 고리에 융합되어 있는 임의의 바이시클릭기를 포함한다. 1개의 황 또는 산소, 1개 내지 3개의 질소 원자, 또는 1개 또는 2개의 질소 원자와 결합된 1개의 산소 또는 황을 함유하는 고리가 특히 유용하다. 헤테로시클릭 고리는 안정한 구조의 생성을 형성시키는 임의의 헤테로 원자 또는 탄소 원자에 결합될 수 있다. 이러한 헤테로시클릭기의 예로는 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤로디닐, 2-옥소아제피닐, 아제피닐, 피롤릴, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸릴, 피라졸리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이소옥사졸릴, 이소옥 사졸리디닐, 모르폴리닐, 티아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 퀴누클리디닐, 이소티아졸리디닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 티아디아조일, 벤조피라닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 푸릴, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 티에닐, 벤조티에닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 설폭사이드, 티아모르폴리닐 설폰 및 옥사디아졸릴을 들 수 있다. 모르폴리노는 모르폴리닐과 동일하다.
"헤테로 원자"라는 용어는 산소 원자("O"), 황 원자("S") 또는 질소 원자("N")를 의미하는 것으로 본 명세서에 사용된다. 헤테로 원자가 질소인 경우, 질소는 NRaRb 부위를 형성할 수 있으며, 여기서 Ra과 Rb는 각각 서로 무관하게 수소 또는 (C∼C)알킬이거나, 또는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 포화 또는 불포화 5원, 6원 또는 7원 고리를 형성한다.
하기 반응식 1 및 반응식 2는 화학식(I)의 화합물을 제조하는 합성 단계들을 요악한 것이다.
Figure 112006066490263-PAT00021
Figure 112006066490263-PAT00022
반응식 1 및 반응식 2에서, W, R3, R7, R8, R9, R10, Ra, Rb, Rc, n 및 m은 상기 정의한 바와 같고, R4 = Cl 또는 Br이며, P는 벤질옥시카르보닐(Cbz)과 같은 아미노 보호기이며, P'는 벤질과 같은 에스테르 보호기이다.
반응식 1에서, 보호된 아미노알콜 1은 미츠우노부 커플링 절차[미츠우노부, O. Synthesis 1(1998)]를 이용하여 N-히드록시프탈이미드 2와 커플링시켜 화합물 3을 얻는다. 바람직한 커플링 조건은 테트라히드로푸란 또는 염화메틸렌과 같은 적당한 용매 중에서 트리페닐포스핀과 같은 트리알킬포스핀 또는 트리아릴포스핀과, 디에틸 아조디카르복실레이트와 같은 디알킬 아조디카르복실레이트를 사용하는 것들을 포함한다. 프탈이미드 보호기의 탈보호는 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 적당한 용매 중에서 메틸아민 또는 히드라진과 같은 해당 기술 분야에 공지된 표준 조건{그리네 T.W., 우츠, P.G.M.의 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, 제2판, John Wiley and Sons, Inc., New York(1991)] 참조}을 사용하여 달성한다. 형성된 알콕시아민을 4에 구아니디닐화시키는 것은 N,N'-비스(t-부톡시카르보닐)-S-메틸이소티오우레아{베거론 R.J. 및 맥만스 J.S.의 문헌[J Org . Chem . 52: 1700(1987)] 참조}와 같은 구아니디닐화제 또는 N-Ra, N-Rb, N-Rc-1H-피라졸-1-카르복사미딘{베르나토윅스, M.S. 등의 문헌[Tetrahedron Letter 34:3389(1993)] 참조}을 사용하여 수행한다. 아미노기를 탈보호하여 중간체 5를 제공하는 것은 메탄올 또는 에탄올과 같은 적당한 용매 중에서 탄소상의 팔라듐과 같은 해당 기술 분야에 공지된 표준 절차{그리네 T.W. 및 우츠, P.G. M.의 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, 제2판, John Wiley and Sons, Inc. New York(1991)] 참조}을 사용하여 달성한다. 일부의 경우에는 염산과 같은 산을 첨가하는 것이 유리하다.
반응식 2에서, P' = 벤질 또는 에틸과 같은 에스테르 보호된 글리신은 염화메틸렌과 같은 적당한 용매 중에서 아세트알데히드와 같은 알데히드 및 시아노트리메틸실란(TMSCN)과 같은 시아나이드와 축합되어 아미노니트릴 6을 얻는다. 이 아미노니트릴은 1,2-디클로로벤젠과 같은 적당한 용매 중에서 염화옥살릴 또는 브롬화옥살릴과 반응시켜 피라진온 7을 얻는다. 이어서, 피라진온 7의 3-클로로 또는 3-브로모는 에틸 아세테이트와 같은 적당한 용매 중에서 펜에틸아민, 2,2-디페닐에틸아민 또는 4-메톡시펜에틸아민과 같은 적당한 아민으로 치환시켜 화합물 8을 얻는다. 이 에스테르 8은 테트라히드로푸란/메탄올/물과 같은 적당한 용매 중에서 LiOH 또는 NaOH와 같은 염기를 사용하는 가수 분해와 같은 해당 기술 분야에 공지된 표준 절차{그리네 T.W. 및 우츠, P.G. M.의 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, 제2판, John Wiley and Sons, Inc. New York(1991)] 참조}에 의해 산 9로 전환시킨다. 이어서, 잔류하는 염소 또는 브롬은 물과 같은 적당한 용매 중에서 탄소상의 팔라듐 또는 라네이(Raney) 니켈과 같은 촉매를 사용하는 가수소 분해에 의해 임의로 제거하여 9을 형성시킨다. 대안으로, P' = 벤질인 경우, 벤질 에스테르의 탈보호 및 잔류하는 염소 또는 불소의 제거는 테트라히드로푸란/에탄올과 같은 적당한 용매 중에서 탄소상의 팔라듐을 사용하여 동시에 달성하여 9를 얻을 수 있다. 이어서, 이 산은 N,N-디메틸포름아미드와 같은 적당한 용매 및 디이소프로필에틸아민(DIEA)과 같은 염기 중에서 BOP 또는 PyBOP와 같은 전형적인 아미노산 커플링 절차를 이용하여 아민 5와 커플링시킨 다음, Ra와 Rb = t-부틸옥시카르보닐(Boc) 및 Rc = 수소인 경우, Ra, Rb 및 Rc을 임의로 제거한다. BOC기는 염화메틸렌 또는 디옥산과 같은 적당한 용매 중에서 트리플루오로아세트산 또는 염산과 같은 산으로 처리하여 표적 화합물 10을 얻는다.
X가 -CH=NR11- 또는 NR11인 경우, 화합물은 하기 반응식 3에 제시된 단계들을 사용하여 제조할 수 있다.
Figure 112006066490263-PAT00023
산 9(반응식 2에서 합성하는 바와 같음)은 N,N-디메틸포름아미드와 같은 용매 및 DIEA와 같은 염기 중에서 BOP 또는 PyBOP와 같은 표준 아미노산 커플링 절차를 이용하여 아미노알콜 11과 커플링하여 화합물 12을 형성한다. 이에 상응하는 알데히드 13은 스웨른(Swern) 산화{만쿠소, A.J. 등의 문헌[Journal of Organic Chemistry 3329(1976)] 참조}과 같은 알콜의 산화에 대한 일상적인 절차{예를 들 면, 카레이, F.A. 및 선드버그, R.J.의 문헌[Advanced Organic Chemistry, Part B: Reactions and Synthesis, 제3판, Plenum Press, New York(1990)] 참조}을 이용하고, 피리미디늄 클로로메이트{코레이, E.J. 및 수지스, J.W.의 문헌[Tetrahedron Letters 2647(1975)] 참조}, 피리디늄 디클로로메이트{코레이, E.J. 및 슈미트, G.의 문헌[Tetrahedron Letters 399(1979)] 참조} 또는 설퍼 트리옥사이드 피리딘 착물/디메틸설폭사이드{문헌[Tetrahedron Letters 28: 1603(1987)] 참조}을 사용하여 합성한다.
이어서, 알데히드 13은, 표준 조건, 예를 들면 디클로로메탄 또는 테트라히드로푸란과 같은 다른 용매도 더 함유할 수 있는 적당한 유기 용매, 예를 들면 에탄올 또는 메탄올 중에서, 임의로 질산, 염화수소 또는 브롬화수소와 같은 산의 존재 하에 아미노구아니딘 또는 2-히드라지노이미다졸린과 같은 아미노구아니딘 또는 치환된 아미노구아니딘에 의한 처리를 사용하여 아미노히드라존 14로 전환시킨다.
아미디노히드라존 14에서 아미노구아니딘 15로 전환시키는 것은 해당 기술 분야에 공지된 환원 조건 하에, 예를 들면 최대 환류 하에 다양한 온도에서 테트라히드로푸란 및 메탄올과 같은 적당한 용매 중의 리튬 보로히드라이드 하에 달성한다. 대안의 방법으로서, 탄소상의 팔라듐을 사용한 접촉 수소화가 이용될 수 있다.
화합물 14 및 화합물 15에서 Ra, Rb 및 Rc는 해당 기술 분야에 공지된 조건을 사용하여 임의로 제거할 수 있다. Ra 및 Rb = t-부틸옥시카르보닐(BOC)과 Rc = 수소인 경우에 있어서, Boc기는 염화메틸렌 또는 디옥산과 같은 적당한 용매 중에서 트 리플루오로아세트산 또는 염산과 같은 산으로 처리하여 제거함으로써 화합물 16 및 화합물 17을 각각 얻는다.
화학식(I)의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염(물 또는 오일 용해성 생성물 또는 물 또는 오일 분산성 생성물의 형태)은, 예를 들면 무기 또는 유기 산 또는 무기 또는 유기 염기로부터 제조되는 통상의 비독성 염 또는 4급 암모늄 염을 포함한다. 그러한 산 부가 염의 예로는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 바이설페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포네이트, 캄포설포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세롤포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말레이트, 메탄설페이트, 2-나프탈렌설페이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트 및 운데카노에이트를 들 수 있다. 염기 염의 예로는 암모늄 염, 나트륨 염 및 칼륨 염과 같은 알칼리 금속 염, 칼슘 염 및 마그네슘 염과 같은 알칼리 토금속 염, 디시클로헥실아민 염과 같은 유기 염기에 의한 염, N-메틸-D-글루카민, 및 아르기닌, 리신 등과 같은 아미노산에 의한 염을 들 수 있다. 또한, 염기성 질소 함유 기는 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 브로마이드, 및 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 요오다이드와 같은 저급 알킬 할라이드, 디메틸, 디에 틸, 디부틸 및 디아밀 설페이트와 같은 디알킬 설페이트, 그리고 디아밀설페이트, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 브로마이드, 및 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 요오다이드와 같은 장쇄 할라이드, 벤질 및 펜에틸 브로마이드 등과 같은 아르알킬 할라이드와 같은 시약에 의해 4급화될 수 있다. 산 부가 염을 제조하는 데 바람직한 산으로는 HCl 및 아세트산을 들 수 있다.
본 발명의 화합물은 메탈로프로테아제, 산 프로테아제, 티올 프로테아제 및 세린 프로테아제의 신규한 부류의 강력한 억제제를 나타낸다. 본 발명의 영역 내에 속하는 화합물에 의해 억제되는 세린 프로테아제의 예로는 백혈구 호중구 엘라스타제, 기종의 병인론과 관련된 단백분해 효소, 키모트립신 및 트립신, 즉 소화 효소, 췌장 엘라스타제 및 카텝신 G, 즉 백혈구와 관련되기도 한 키모트리신 유사 프로테아제, 트롬빈 및 Xa 인자, 즉 혈액 응고 경로에서의 단백분해 효소를 들 수 있다. 또한, 써몰리신, 즉 메탈로프로테아제와, 펩신, 즉 산 프로테아제의 억제도 본 발명의 화합물의 용도에 속한 것으로 간주할 수 있다. 본 발명의 화합물은 트립신 유사 프로테아제를 억제시키는 데 사용하는 것이 바람직하다.
이들 화합물의 최종 용도 적용에 있어서, 본 발명의 화합물의 효소 억제 특성의 효능 및 다른 생화학적 파라미터는 해당 기술 분야에 공지된 표준 생화학적 기법에 의해 용이하게 확인된다. 예를 들면, 키모트립신 및 트립신을 억제시키는 화합물의 최종 용도 적용은 췌장염의 치료에 있다. 이들 특이적 최종 용도 적용에 있어서 실질적인 용량 범위는, 참여한 진단 전문의에 의해 결정되는 바와 같이, 당 연히 치료받는 환자 또는 동물의 질병 상태의 성질 및 심각도에 따라 달라진다. 유용한 용량 범위는 유효한 치료상 효과를 위해서 1일 당 kg(체중)에 대하여 약 0.01∼10 mg일 것으로 기대된다.
트롬빈을 억제시키는 성능이 우수한 본 발명의 화합물은 다수의 치료 목적에 사용할 수 있다. 트롬빈 억제제로서, 본 발명의 화합물은 트롬빈 생성을 억제시킨다. 그러므로, 이들 화합물은 트롬빈 생성 및 작용과 관련이 있는 비정상 정맥 또는 동맥 혈전증이 특징인 질병 상태의 치료 및 예방에 유용하다. 이러한 질병 상태로는 심정맥 혈전증, 패혈증 쇼크, 비루스 감염 및 암 중에 발생하는 산재성 혈관내 응고장애, 심근 경색, 발작, 관상 동맥 바이패스, 눈 안의 피브린 형성, 힙 교체, 및 혈전융해 요법 또는 경피 트랜스루미날 관상 혈관성형술(PCTA)로부터 초래되는 혈전 형성을 들 수 있으며, 이에 국한되는 것은 아니다. 다른 용도는 카테터와 같은 혈액 수집, 혈액 순환, 및 혈액 저장에 사용되는 장치, 혈액 투석기, 혈액 수집 주사기 및 튜브, 및 혈액 라인의 제조에 사용되는 재료 내에 매립되거나 또는 그 재료에 물리적으로 결합되는 항응고제로서 상기 트롬빈 억제제의 용도를 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물은 체외 혈액 순환에서 항응고제로서 사용할 수 있다.
금속 스텐트는 재발협착증을 저하시키는 것으로 입증되고 있지만, 응괴 형성을 일으킨다. 스텐트의 응괴형성성을 저하시키는 전략적 방법은 트롬빈 억제제를 스텐트 표면에 피복, 매립, 흡착 또는 공유 결합시키는 것이다. 본 발명의 화합물은 이러한 목적에 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 스텐트 재료 위로 피복되고 그 이후에 용해 가능하고/가능하거나 생분해 가능한 중합체에 결합되거나, 또는 그 중합체 내에 매립될 수 있다. 그러한 중합체로는 폴리비닐피롤리돈, 폴리히드록시-프로필메타크릴아미드-페놀, 폴리히드록시에틸-아스르파트아미드-페놀, 또는 팔리토일 잔기에 의해 치환된 폴리에틸렌옥사이드-폴리라이신, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리탁트산과 폴리글리콜산의 공중합체, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리히드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히디로피란, 폴리시아노아크릴레이트, 및 히드로겔의 가교형 또는 양친매성 블록 공중합체를 들 수 있다. 유럽 특허 출원 제761 251호, 유럽 출원 제604,022호, 캐나다 특허 제2,164,684호 및 PCT 공개 출원 WO 96/11668호, WO 96/32143호 및 WO 96/38136호를 참조할 수 있다.
평활근 세포, 내피 세포 및 호중구와 같은 세포 유형의 호스트 상에 미치는 트롬빈의 작용에 의해, 본 발명의 화합물은 성인 호흡 곤란 증후군, 염증성 반응, 상처 회복, 재관류 손상, 죽상동맥 경화증, 및 기구(ballon) 혈관성형술, 아테렉토미(atherectomy) 및 동맥 스텐트 배치와 같은 손상에 따른 재발협착증의 치료 및 예방에 추가 용도로서 존재할 수 있음을 발견하게 되었다.
본 발명의 화합물은 종양형성 및 전이 뿐만 아니라 알츠하이머병 및 파킨슨병과 같은 신경변성 질병을 치료하는 데 유용할 수 있다.
트롬빈 억제제로서 사용하는 경우, 본 발명의 화합물은 단일 용량으로 또는 1일 2∼4회 분할 용량으로 하는 섭생법에 따라 약 0.1 mg/kg(체중) 내지 약 500 mg/kg(체중), 바람직하게는 0.1 mg/kg(체중) 내지 10 mg/kg(체중)의 투여량 범위 내에 속하는 유효한 양으로 투여할 수 있다.
트롬빈 억제제로서 사용하는 경우, 본 발명의 화합물은 조직 플라스미노오겐 활성제, 스트렙토키나제 및 우로키나제와 같은 혈전 융해제와 조합하여 사용할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 피브리노오겐 길항 물질 및 트롬복산 수용체 길항 물질과 같은 다른 항혈전 약물 또는 항응고 약물과 조합하여 사용할 수 있다.
또한, 트롬빈 억제제는 표적 가능한 약물 담체로서 용해성 중합체와 커플링할 수 있다. 그러한 중합체로는 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록시-프로필메타크릴아미드-페놀, 폴리히드록시에틸-아스파르트아미드-페놀, 또는 팔리토일 잔기에 의해 치환된 폴리에틸렌옥사이드-폴리라이신을 들 수 있다. 또한, 트롬빈 억제제는 약물의 제어된 방출을 달성하는 데 유용한 생분해성 중합체의 부류와 커플링할 수 있으며, 그러한 중합체의 예로는 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락트산과 폴리글리콜산의 공중합체, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리히드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드록시피란, 폴리시아노아크릴레이트, 및 히드로겔의 가교형 및 양친매성 블록 공중합체를 들 수 있다.
사람 백혈구 엘라스타제는 염증 부위에서 다형핵성 백혈구에 의해 방출되므로, 다수의 질병 상태에 기여하는 원인이다. 본 발명의 화합물은 통풍, 류마티스양 관절염 및 다른 염증성 질병의 치료에 그리고 기종의 치료에 유용한 항염증 효과를 갖을 것으로 기대된다. 본 발명의 화합물의 백혈구 엘라스타제 억제 특성은 하기 설명한 방법에 의해 측정한다. 또한, 카텝신 G는 관절염, 통풍 및 기종의 질병 상태 뿐만 아니라 사구체 신염 및 폐 내의 감염에 의해 발생되는 폐 침습과도 관련되어 있다. 이러한 본 발명의 화합물의 최종 용도에 있어서, 화학식(I)의 화합물의 효소 억제 특성은 해당 기술 분야에 공지된 표준 생화학적 기법에 의해 용이하게 확인된다.
본 발명의 영역에 속하는 본 발명의 화합물의 카텝신 G 억제 특성은 다음과 같은 방법에 의해 측정한다. 부분적으로 정제된 사람의 카펩신 G의 제제는 바흐 등의 문헌[Biochemistry 15: 836(1979)]의 절차에 의해 얻는다. 백혈구 그래뉼은 백혈구 엘라스타제 및 카텝신 G(키모트립신 유사 활성)의 제제에 대한 주요 공급원이다. 백혈구를 용해시키고 그래뉼을 분리한다. 이 백혈구 그래뉼을 pH 4.0의 0.20 M 아세트산나트륨으로 추출시키고, 이 추출물을 4℃에서 밤새 동안 0.05 M NaCl를 함유하는 pH 8.0의 0.05 M 트리스에 투석한다. 단백질 분류물이 투석 동안 침전되므로, 이것을 원심 분리로 분리한다. 이 분류물은 백혈구 그래뉼의 키모트립신 유사 활성을 대부분 함유한다. 각각의 효소에 대하여 특이적 기질, 즉 N-Suc-Ala-Ala-Pro-Val-p-니트로아닐라이드 및 Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-p-니트로아닐라이드를 제조한다. 후자는 백혈구 엘라스타제에 의해 가수 분해되지 않는다. 0.5 M NaCl, 10% 디메틸설폭사이드 및 기질로서 0.0020 M Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-p-니트로아닐라이드를 함유하는 효소 제제를 pH 7.5의 0.10 M 헤페스 버퍼 2.0 mL 중에서 측정 평가한다. p-니트로아닐라이드 기질의 가수 분해를 405 nm 및 25℃에서 모니터링한다.
호중구 엘라스타제 억제제 및 카텝신 G 억제제로서 본 발명의 화합물의 용도에 유용한 용량 범위는, 전술한 질병 상태에 유용한 1일 당 0.01 mg/kg(체중) 내지 10 mg/kg(체중)의 범위로, 참여한 진단 전문의에 의해 결정되는 바와 같이, 질병 상태의 성질 및 심각도에 따라 다르다.
우로키나제 또는 플라스미노오겐 활성제를 억제시키는 본 발명의 화합물은 과도한 세포 성장 질병 상태를 치료하는 데 강력하게 유용하다. 또한, 이러한 본 발명의 화합물은 양성 전립선 비대증 및 전립선 암의 치료에, 건선의 치료에, 그리고 낙태제로서 유용하다. 이들 화합물의 최종 용도 적용에 있어서, 본 발명의 화합물의 효소 억제 특성의 효능 및 다른 생화학적 파라미터는 해당 기술 분야에 공지된 표준 생화학적 기법에 의해 용이하게 확인된다. 이런 용도에 대한 실제적인 용량 범위는, 참여한 진단 전문의에 의해 결정된 바와 같이, 치료 받는 환자 또는 동물의 질병 상태의 성질 및 심각도에 따라 달라진다. 일반적인 용량 범위는 유효한 치료적 효과를 위해서 약 0.01∼10 mg/kg(체중)/1일일 것으로 기대된다.
본 발명의 화합물의 추가 용도로는 활성 부위 농도에 대한 상업적 시약 효소의 분석을 들 수 있다. 예를 들면, 키모트립신은 췌액 및 변에서 키모트립신 활성을 임상적으로 정량화시키는 데 사용하는 표준 시약으로서 공급된다. 이러한 측정 평가는 위장 및 췌장의 장애에 대한 진단이다. 또한, 췌장 엘라스타제는 혈장에서 α1-항트립신을 정량화시키는 시약으로서 상업적으로 공급된다. 혈장 α1-항트립신은 다수의 염증성 질병의 과정에서 집중적으로 증가하고, α1-항트립신 결핍은 폐 질병의 증가된 발병율과 관련이 있다. 본 발명의 화합물은 시약으로서 공급되는 상업적 엘라스타제를 적정 표준화시킴으로써 이들 측정 평가의 정확성 및 재생산성을 향상시키는 데 사용할 수 있다. 미국 특허 제4,499,082호를 참조할 수 있다.
특정 프로테인의 정제 동안 특정 프로테인 추출물에서의 프로테아제 활성은 프로테인 분리 절차의 결과를 복잡하게 하고 손상시킬 수 있는 재발하는 문제점이 다. 그러한 추출물 내에 존재하는 특정 프로테아제는 다양한 단백분해 효소와 단단히 결합하는 본 발명의 화합물에 의해 정제 단계 동안 억제될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 본 발명의 화합물의 유리한 효과를 경험할 수 있는 임의의 동물에 투여할 수 있다. 이러한 동물에 중에서도 가장 우선적인 동물은 사람이지만, 본 발명은 그렇게까지 제한할 의도는 없다.
본 발명의 약학 조성물은 이 조성물의 의도한 목적을 달성하는 임의의 수단에 의해 투여할 수 있다. 예를 들면, 투여는 비경구 경로, 피하내 경로, 정맥내 경로, 근육내 경로, 두정내 경로, 경피 경로, 협측 경로 또는 안 경로에 의해 수행할 수 있다. 대안으로, 투여는 또한 동시에 경구 경로에 의해 수행할 수 있다. 투여되는 투여량은 피험자의 연령, 건강 및 체중, 병행 치료의 종류, 설령 있다고 하더라도 치료의 빈도, 및 바라는 효과의 성질에 따라 달라진다.
약리학적 활성 화합물 이외에도, 신규한 약학 제제는 활성 화합물을 약학적으로 사용할 수 있는 제제로 처리하는 것을 용이하게 하는 부형제 및 보조제를 함유하는 적당한 약학적으로 허용 가능한 담체를 함유할 수 있다.
본 발명의 약학 제제는 자체 공지되어 있는 방식, 예를 들면 통상적인 혼합법, 과립화법, 당의정(dragee) 제조법, 용해법 또는 동결 건조법에 의해 제조된다. 따라서, 경구 용도의 경우 약학 제제는 활성 화합물을 고체 부형제와 배합하고, 임의로 형성된 혼합물을 분쇄한 다음, 이 그래뉼의 혼합물을 처리한 후, 원하거나 또는 필요한 경우 적당한 보조제를 첨가하여 정제 또는 당의정 코어를 생성시킴으로써 얻을 수 있다.
적당한 부형제로는, 특히 사카라이드, 예를 들면 락토오스 또는 수크로오스, 만니톨 또는 소르비톨, 셀룰로오스 제제 및/또는 칼슘 포스페이트, 예를 들면 트리칼슘포스페이트 또는 칼슘 수소 포스페이트와 같은 충전제 뿐만 아니라 전분 페이스트, 예를 들면 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 겔라틴, 트라가칸트, 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스 및/또는 폴리비닐 피롤리돈과 같은 결합제가 있다. 필요한 경우, 상기 언급한 전분 및 카르복시메틸-전분, 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 한천, 또는 알기닌산 또는 이것의 염, 예를 들면 알기닌산나트륨과 같은 붕해제를 첨가할 수 있다. 보조제로는, 무엇보다도 유동 조절제 및 활택제, 예를 들면 실리카, 탈크, 스테아르산 또는 이것의 염, 예를 들면 스테아르산 마그네슘 또는 스테아르산 칼슘 및/또는 폴리에틸렌 글리콜이 있다. 필요한 경우, 당의정 코어에는 위액에 저항성이 있는 적당한 코팅이 제공된다. 이러한 목적을 위해서는, 아라비아 검, 탈크, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 이산화티탄, 라커 용액 및 적당한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 임의로 함유할 수 있는 농축된 사카라이드 용액을 사용할 수 있다. 위액에 저항성이 있는 코팅을 제조하기 위해서는 아세틸셀룰로오스 프탈레이트 또는 히드록시프로필메틸-셀룰로오스 프탈레이트와 같은 적당한 셀룰오로스 제제의 용액을 사용한다. 염료 또는 안료는, 예를 들면 식별하기 위해서 또는 활성 화합물 용량의 배합을 특성화시키기 위해서 정제 또는 당의정 코팅에 첨가할 수 있다.
경구적으로 사용할 수 있는 다른 약학 제제로는 겔라틴으로 제조된 푸쉬-핏(push-fit) 캅셀제 뿐만 아니라 겔라틴 및 글리세롤 또는 소르비톨과 같은 가소 제로 제조된 연질 밀봉된 캅셀제를 들 수 있다. 푸쉬-핏 캅셀제는 락토오스와 같은 충전제, 전분과 같은 결합제 및/또는 탈크 또는 스테아르산 마그네슘과 같은 활택제, 및 임의로 안정화제와 혼합할 수 있는 그래뉼의 형태로 활성 화합물을 함유할 수 있다. 연질 캅셀제에서, 활성 화합물은 지방 오일 또는 액상 파라핀과 같은 적당한 액체 중에 용해되거나 또는 현탁되는 것이 바람직하다. 또한, 안정화제도 첨가할 수 있다.
비경구 투여에 적당한 제제로는 수용해성 형태, 예를 들면 수용해성 염의 활성 화합물의 수성 용액, 알칼리 용액 및 시클로덱스트린 포접 복합물을 들 수 있다. 특히 바람직한 알칼리 염은, 예를 들면 트리스, 콜린 히드록사이드, 비스-트리스 프로판, N-메틸글루카민 또는 아르기닌에 의해 제조된 암모늄 염이다. 하나 이상의 개질 또는 미개질된 시클로덱스트린은 본 발명의 화합물의 수용해성을 안정화시키고 증가시키는 데 사용할 수 있다. 이러한 목적에 유용한 시클로덱스트린은 미국 특허 제4,727,064호, 제4,764,604호 및 제5,024,998호에 개시되어 있다.
또한, 적당한 유상 주사 현탁액으로서 활성 화합물의 현탁액을 투여할 수 있다. 적당한 친유성 용매 또는 비히클로는 지방 오일, 예를 들면 참깨 오일, 합성 지방산 에스테르, 예를 들면 에틸 올레이트 또는 트리글리세라이드 또는 폴리에틸렌 글리콜-400을 들 수 있다(화합물은 PEG-400에 용해 가능하다). 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예를 들면 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 소르비톨 및/또는 덱스트란을 함유할 수 있다. 임의로, 또한 이 현탁액은 안정화제도 함유할 수 있다.
화학식(I)의 화합물은 교환 반응을 이용하여 방사성 요오드로 표지화할 수 있다. 고온 요오드를 차가운 요도드로 교환시키는 것은 해당 기술 분야에 공지되어 있다. 대안으로, 방사성 요오드 표지화된 화합물은 트리부틸스탄닐 중간체를 통해 해당 브로모 화합물로부터 제조할 수 있다. 본 명세서에 참고 인용되고 있는 미국 특허 제5,122,361호를 참조할 수 있다.
또한, 본 발명은 포유 동물에 있어서 혈전을 생체내 영상화시키는 데 유용한 조성물을 포함하며, 여기서 조성물은 방사성 원자와 착화되어 있는 화학식(I)의 화합물로 이루어져 있다.
화학식(I)의 화합물에 적당한 방사성 원자로는 Co-57, Cu-67, Ga-67, Ga-68, Ru-97, Tc-99m, In-111, In-113m, Hg-197, Au-198 및 Pb-203을 들 수 있다. 일부 방사성 원자는 방사 화학 영상화 기법에 사용하는 데 우수한 특성을 갖는다. 특히, 테크네튬-99m(Tc-99m)은 그 핵 특성 때문에 영상화시키는 이상적인 방사성 원자이다. 이것은 감마 방출제로서, 140 keV의 단일 광자 에너지 및 약 6 시간의 반감기를 가지고 있으며, Mo-99/Tc-99 발생기로부터 용이하게 이용할 수 있다. 또한, 레늄-186 및 레늄-188은 영상화시키는 데 사용할 수 있는 감마 방출을 갖는다. 바람직한 조성물은 방사성 원자, Tc-99m을 갖는다.
본 발명의 조성물은 화학식(I)의 화합물을 외부에서 검출하기에 적당한 방사성 동위 원소와 착화시킴으로써 용이하게 제조한다. 감마 방출제, 인듐-111m 및 테크네튬-99m은 감마 카메라로 검출할 수 있고, 생체내에서 바람직한 반감기를 갖고 있기 때문에 방사성 원자로서 바람직하다.
화학식(I)의 화합물은 본 발명의 조성물을 제공하는 해당 기술 분야에 공지된 많은 기법 중 어느 하나에 의해 표지화할 수 있다. 예를 들면, 이들 화합물은 디에틸렌-트리아민펜타아세트산(DTPA) 또는 메탈로티오네인과 같은 킬레이트화제를 통해 표지화할 수 있는데, 이들 양 킬레이트화제는 화학식(I)의 화합물에 공유 결합될 수 있다.
일반적으로, 테크네튬-99m을 함유하는 본 발명의 조성물은 테크네튬-99m, 환원제 및 수용성 리간드의 혼합물을 형성시킨 후, 이 혼합물을 화학식(I)로 표시되는 본 발명의 화합물과 접촉시킴으로써 제조한다. 예를 들면, 본 발명의 영상화 화합물은 테크네튬-99m(산화된 상태)을 환원제의 존재 하에 킬레이트화 수단을 갖고 있는 본 발명의 화합물과 반응시켜 환원된 상태(IV 또는 V의 원자가 상태) 사이의 안정한 착물을 형성시킴으로써 제조한다.
본 발명의 조성물의 한 실시양태는 DTPA 킬레이트화 수단을 갖고 있는 화학식(I)의 화합물을 테크네튬-99m으로 표지화시킴으로써 제조한다. 이것은 본 발명의 화합물의 예정된 양(5 ㎍ 내지 0.5 mg)을 시트레이트 버퍼 및 주석(II)의 환원제를 함유하는 수용액과 배합한 후, 방사 활성의 예정된 수준(15 mCi)을 함유하는 새롭게 용출된 나트륨 퍼테크네테이트를 첨가함으로써 달성할 수 있다. 이 혼합물을 실온에서 항온 처리한 후, 반응 혼합물은 살균된 필터(0.2∼0.22 미크론)을 통해 밀봉된 주사기 내로 적재하고, 이어서 필요한 경우 주사를 위해 0.9% 식염수 내로 현탁시킨다.
본 발명의 화합물의 또다른 실시양태는 메탈로티오네인 킬레이트화 수단을 갖고 있는 화학식(I)의 화합물을 테크네튬-99m로 표지화시킴으로써 제조한다. 이것은 수성 퍼테크네테이트-99m을 수성 주석(II) 글루코헵토네이트와 배합하여 2개의 글루코헵토네이트 분자를 지닌 테크네튬-99m(산화된 상태)의 수용성 착물을 형성시킨 후, 이 용액을 결합된 메탈로티오네인을 갖고 있는 화학식(I)의 화합물과 배합함으로써 달성할 수 있다. 테크네튬-99m을 글루코헵토네이트 착물에서 화학식(I)의 화합물의 메탈로티오네인으로 교환시킬 수 있는 조건 하에 일정 시간 동안 상기 혼합물을 항온 처리한 후, 본 발명의 테크네튬 표지화된 조성물이 형성된다.
테크네튬-99m의 공급원은 수용성인 것이 바람직하다. 바람직한 공급원은 알칼리 및 알칼리 토금속 퍼테크네테이트(TcO4 -)이다. 테크네튬-99m은 (통상적인 Mo-99/Tc-99m 발생기에서와 같은) 살균된 테크네튬-99m 발생기로부터 새로운 나트륨 퍼테크네테이트의 형태로 얻는 것이 가장 바람직하다. 그러나, 생리학적으로 허용 가능한 테크네튬-99m의 임의의 다른 공급원도 사용할 수 있다.
이러한 방법에 사용하기 위한 환원제는 테크네튬-99m을 그 산화된 상태에서 IV 또는 V의 원자가 상태로 환원시키거나, 또는 레늄을 그 산화된 상태로부터 환원시키는 데 약리학적으로 허용 가능하다. 사용할 수 있는 환원제로는 주석(II) 클로라이드, 주석(II) 플루오라이드, 주석(II) 글루코헵토네이트, 주석(II) 타르타레이트 및 나트륨 디티오나이트가 있다. 바람직한 환원제는 주석(II) 환원제, 특히 주석(II) 클로라이드 또는 주석(II) 글루코햅토네이트이다. 환원제의 양은 테크네튬-99m을 환원시켜서 그러한 방사성 동위 원소의 환원된 상태의 화학식(I)의 화합물의 킬레이트화 수단에 결합을 제공하는 데 필요한 양이다. 예를 들면, 염화주석(SnCl2)은 환원제로서, 1∼1,000 ㎍/mL 범위로 사용할 수 있다. 특히, 바람직한 농도는 약 30∼500 pg/mL이다.
시트르산 착물은 테크네튬-99m과 빠르게 착화되어 안정한 테크네튬-99m-시트레이트 착물을 형성한다. 화학식(I)의 화합물과 접촉시, 테크네튬-99m을 그 시트레이트 착물에서 화학식(I)의 화합물의 킬레이트화 수단으로 실질적인 정량으로 전이시키는 것은 온화한 조건 하에서 신속하게 이루어진다. 시트르산(시트르산 나트륨)의 양은 약 0.5 mg/mL에서 매질 중에 용해 가능한 최대량에 이르는 범위일 수 있다. 시트르산의 바람직한 양은 15∼30 ㎍/mL 범위이다.
킬레이트화 수단을 갖고 있는 화학식(I)의 화합물의 양은 0.001 mg/mL 내지 약 3 mg/mL, 바람직하게는 약 0.017 mg/mL 내지 약 0.15 mg/mL 범위일 수 있다. 최종적으로, 퍼테크네테이트의 형태의 테크네튬-99m은 바람직하게는 약 1∼50 mCi의 양으로 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물 mg에 대하여 mCi의 양은 약 30∼150인 것이 바람직하다.
화학식(I)의 화합물과 금속 이온-전이 리간드 착물 간의 반응은 화학식(I)의 화합물이 안정한 pH의 수용액에서 수행하는 것이 바람직하다. "안정한"이라는 용어는 본 발명의 화합물이 용해성을 유지하면서, α-트롬빈에 대한 억제 활성을 보유한다는 것을 의미한다. 보통, 반응을 위한 pH는 약 5 내지 9, 바람직하게는 6∼8이다. 테크네튬-99m-시트레이트 착물 및 화학식(I)의 화합물은 금속 이온을 시트레이 트 착물에서 화학식(I)의 화합물의 킬레이트화 수단으로 전이시키는 데 충분한 양의 시간 동안, 바람직하게는 약 20℃ 내지 약 60℃의 온도에서, 가장 바람직하게는 약 20℃ 내지 약 37℃에서 항온 처리한다. 일반적으로, 1 시간 미만은 그러한 조건들 하에서 전이 반응을 종결하는 데 충분하다.
대안적인 본 발명의 조성물은 In-111로 표지화된 본 발명의 화합물을 포함한다.
또한, 본 발명은 상자성 원자에 착화된 화학식(I)로 표시되는 화합물로 이루어져 있는, 포유 동물에 있어서 혈전을 생체내 영상화시키는 데 유용한 본 발명의 화합물의 조성물을 포함한다.
바람직한 상자성 원자는 21 내지 29, 42, 44, 및 58 내지 70의 원자 번호를 지닌 원소의 2가 또는 3가 이온이다. 적당한 이온으로는 크롬(III), 마그네슘(II), 철(III), 철(II), 코발트(II), 니켈(II), 구리(II), 프라세오디뮴(III), 네오디뮴(III), 사마륨(III) 및 이테르븀(III)을 들 수 있다. 이들의 매우 강한 자기 모먼트 때문에, 가돌리늄(III), 테르븀(III), 디스프로슘(III), 홀뮴(III) 및 에르븀(III)이 바람직하다. 상자성 원자에 특히 바람직한 것은 가돌리늄(III)이다.
본 발명의 조성물은 화학식(I)의 화합물을 상자성 원자와 배함으로써 제조할 수 있다. 예를 들면, 적당한 상자성 원자의 금속 산화물 또는 금속 염(예, 질산염, 염화물 또는 황산염)을, 메틸 알콜, 에틸 알콜 또는 이소프로필 알콜과 같은 알콜 및 물로 이루어진 매질에 용해시키거나 또는 현탁시킨다. 이 혼합물을 유사한 수성 매질 중의 화학식(I)의 화합물의 동몰량의 용액에 첨가하고 교반한다. 이 반응 혼 합물을 반응이 종결될 때까지 적절하게 가열할 수 있다. 형성된 불용성 조성물은 여과에 의해 분리하는 한편, 용해성 조성물은 용매를 증발시킴으로써 분리할 수 있다. 킬레이트화 수단 상의 산기가 본 발명의 조성물 내에 여전히 존재하는 경우, 무기 또는 유기 염기, 그리고 심지어는 아미노산을 첨가하여 그 산성 착물을 균질한 조성물의 분리 또는 정제를 용이하게 하는 중성 착물로 전환시킬 수 있다. 나트륨, 칼륨 또는 리튬의 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염과 같은 무기 염기 뿐만 아니라 유기 염기 또는 염기성 아미노산을 중화제로서 첨가할 수 있다.
또한, 본 발명은 화학식(I)의 화합물로부터 유도된 진단학적으로 유효한 양의 조성물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 포유 동물에 있어서 혈전을 생체내 영상화시키는 데 유용한 진단 조성물을 포함한다.
용량으로서 요구되는 조성물의 "진단학적으로 유효한 양"은 투여 경로, 치료받고 있는 포유 동물의 유형, 및 고려 대상 하에 있는 특이적 포유 동물의 신체적 특성에 따라 달라진다. 그러한 용량을 결정하는 이들 인자 및 관련성은 의약 진단 분야의 능숙한 진료 의사에게는 공지되어 있다. 또한, 진단학적으로 유효한 양 및 투여 방법은 최적의 효능을 달성하기 위해 조정할 수 있지만, 체중, 다이어트, 병행 투약과 같은 인자 및 의약 분야의 당업자가 인식할 수 있는 다른 인자에 따라 달라진다. 아뭏튼, 영상화를 위한 용량은 의심이 가는 혈전 부위에서 영상화제의 존재를 검출하는 데 충분해야 한다. 전형적으로, 방사선학적 영상화는 본 발명의 약학 조성물 위치에 의해 제공되는 용량이 약 5∼20 μCi, 바람직하게는 약 10 μCi인 것이 필요하다. 자기 공명 영상화는 제공된 용량이 상자성 원자와 착화된 화 학식(I)의 화합물의 약 0.001∼5 mmol/kg, 바람직하게는 약 0.005∼0.5 mmol/kg인 것이 필요하다. 양 경우에 있어서, 실제적인 용량은 혈전의 위치에 따라 달라진다는 것이 해당 기술 분야에 공지되어 있다.
생체내 사용하기 위한 "약학적으로 허용 가능한 담체"는 약학 기술 분야에 공지되어 있으며, 예를 들면 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co.(A.R. Gennaro edit. 1985)]에 기재되어 있다. 본 발명의 약학 조성물은 주사 가능한 투여에 살균된 용액 또는 현탁액을 제공하는 약학적으로 허용 가능한 담체로 제제화할 수 있다. 특히, 주사제는 통상의 형태, 액상 용액 또는 현탁액으로서, 주사 이전의 액상 용액 및 현탁액에 적당한 고체 형태로서 또는 에멀션으로서 제조할 수 있다. 적당한 부형제로는, 예를 들면 물, 식염수, 덱스트로스, 만니톨, 락토오스, 레시틴, 알부민, 글루탐산나트륨, 시스테인 히드로클라이드 등이 있다. 또한, 필요한 경우, 주사 가능한 약학 조성물은 습윤제, pH 완충제 등과 같은 비독성 보조 물질을 최소량으로 함유할 수 있다. 필요한 경우, 홉수 강화 제제(예, 리포좀)를 사용할 수 있다.
또한, 본 발명은 저장용 또는 투여용으로 제조된 진단 조성물을 포함한다. 이들 조성물은 방부제, 안정화제 및 염료를 더 함유한다. 예를 들면, 벤조산나트륨, 소르브산 및 p-히드록시벤조산 에스테르를 방부제로서 사용할 수 있다(Id. 1449). 또한, 항산화제 및 현탁제를 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 생체내 영상화 방법은 혈전의 존재, 크기, 퇴행 또는 증가를 검출하거나 또는 모니터링하기 위한 종래의 영상화 기법 이상으로 몇 가지 이점 을 제공한다. 특히, 본 발명은 혈전과 관련된 트롬빈에 매우 단단히 결합하도록 설계되어 있으므로, 비결합된 영상화제로부터 야기되는 방사 활성 또는 상자성을 순환시키기 때문에 "배경"를 감소시킬 수 있는 화합물, 조성물 및 진단 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명의 화합물, 조성물 및 진단 조성물을 관상내 주사함으로써 생체내 영상화시키는 것은 이들 영상화제가 혈전에 결합된 트롬빈을 즉각적으로 포화시키기 때문에 거의 순간적일 것으로 기대된다.
따라서, 또한 본 발명은 (1) 포유 동물에게 진단학적으로 허용 가능한 양의 본 발명의 화합물, 조성물 및 진단 조성물을 투여하는 단계와 (2) 혈관 내의 혈전을 검출하는 단계를 포함하여, 포유 동물에 있어서 혈전을 생체내 영상화시키는 방법을 포함한다.
본 명세서에 사용된 "생체내 영상화"라는 용어는 포유 동물에 있어서 헐전의 검출 방법 뿐만 아니라 포유 동물에 있어서 혈전의 크기, 위치 및 수를 모니터링하는 방법 또는 혈전의 용해 또는 성장을 모니터링하는 방법을 의미한다.
이러한 방법에 의해 생체 내에 화합물, 조성물 및 진단 조성물을 사용하는 경우, "투여하는 단계"는 전신 또는 국부 표적화된 방식에 의해 비경구적으로 달성된다. 전신 투여는 본 발명의 화합물, 조성물 및 진단 조성물을 간편하고 입출 가능한 정맥 또는 동맥 내로 주사함으로써 달성된다. 이것은 앙케쿠부탈 (ankecubutal) 정맥에 의한 투여를 포함하며, 이에 국한되는 것은 아니다. 국부 표적화된 투여는 본 발명의 화합물, 조성물 및 진단 조성물을 주사 부위의 원위에 있는 혈전을 함유하고 있는 것으로 의심이 가는 정맥 또는 동맥 근위에 유입되게 주 사함으써 달성된다. 이것은 관상 동맥의 맥관 구조 내로 직접 주사하여 관상 혈전을 영상화시키거나, 경동맥 내로 직접 주사하여 대뇌 맥관 구조 내의 혈전을 영상화시키거나, 또는 발의 정맥 내로 직접 주사하여 다리의 심정맥 혈전증을 영상화시키는 방법을 포함하며, 이에 국한되는 것이 아니다.
또한, 본 발명의 조성물을 혈전의 부위로 전달하는 방식은 용어 "투여하는 단계"의 영역 내에 속하는 것으로 간주된다. 예를 들면, 해당 화합물에 결합된 킬레이트화 수단을 갖고 있는 화학식(I)로 표시되는 화합물은 포유 동물 내로 주사한 다음, 이후에 방사성 원자를 주사함으므써, 방사성 원자에 착화된 화학식의 화합물을 포함하는 조성물을 생체내 혈전 부위에 형성시킬 수 있다. 대안으로, 방사성 원자에 착화된 화학식의 화합물을 포함하는 조성물을 포유 동물 내로 주사할 수 있다.
본 발명의 방법에 사용된 화합물, 조성물 및 진단 조성물의 "진단학적으로 유효한 양"은, 전술한 바와 같이, 투여 경로, 치료받고 있는 포유 동물의 유형 및 치료 중인 특정 포유 동물의 신체적 특성에 따라 달라진다. 이러한 용량을 결정하는 이들 인자 및 관련성은 의약 진단학적 분야의 능숙한 진단 전문의에게는 공지되어 있다. 아뭏튼, 생체내 영상화를 위한 용량은 의심이 가는 혈전의 부위에서 영상화제의 존재를 검출하는 데 충분해야 한다. 전형적으로, 방사학적 영상화는 본 발명의 진단 조성물에 의해 제공되는 용량이 약 5∼20 μCi, 바람직하게는 약 10 μCi가 되는 것이 필요하다. 자기 공명 영상화는 진단 조성물에 의해 제공되는 용량이 상자성 원자와 착화된 화학식(I)의 화합물 약 0.001∼5 mmol/kg, 바람직하게는 약 0.005∼0.5 mmol/kg인 것이 필요하다. 양 경우, 실제적인 용량은 혈전의 위치에 따라 달라진다는 것이 해당 기술 분야에 공지되어 있다.
영상화에 의한 혈전의 검출 단계는 그러한 혈전에 편재화된 방사성 원자 또는 상자성 원자의 존재에 의해 가능하게 이루어진다.
본 발명의 조성물 및 진단 조성물과 관련된 방사성 원자는 감마 방사선을 검출할 수 있는 방사선 검출 수단, 예를 들면 감마 카메라 등을 사용하여 영상화시키는 것이 바람직하다. 전형적으로, 방사선 영상화 카메라는 전환 매체(여기에서는 궤도 상태로 복귀할 때 광자를 방출하는 전자를 치환시키는 고에너지 감마선을 흡수함), 공간 검출 체임버(방출된 광자의 위치를 측정할 수 있음) 내에 배치된 광전기 검출기 및 체임버 내에서 검출된 광자를 분석하여 영상을 생성시키는 회로도를 사용한다.
본 발명의 조성물 및 진단 조성물과 관련이 있는 상자성 원자는 자가 공명 영상화(MRI) 시스템에서 검출된다. 이러한 시스템에서, 강한 자기장은 환자의 신체 내의 원자의 핵 스핀 벡터를 배열시키는 데 사용된다. 그 자기장은 혈전에 편재화된 상자성 원자에 의해 방해 받으며, 환자의 영상은 핵이 원자의 평형 배열로 복귀할 때 판독된다.
이하의 실시예는 본 발명의 방법 및 조성물을 예시한 것으로, 이를 국한시키기 위한 것은 아니다. 당업자가 보통 접하고 명백히 이해하고 있는 다양한 조건 및 파라미터의 다른 적당한 변경예 및 개선예는 본 발명의 기술적 사상 및 영역 내에 속한다.
실시예
실시예 1
1-{N-[2-( 아미디노아미노옥시 )에틸]아미노} 카르보닐메틸 -6- 메틸 -3-( 펜에틸아미노)-피라진온 트리플루오로아세테이트
Figure 112006066490263-PAT00024
a. N-[2-( 벤질옥시카르보닐아미노 ) 에톡시 ] 프탈이미드
Figure 112006066490263-PAT00025
테트라히드로푸란(100 mL) 중의 벤질 N-(2-히드록시에틸)카르바메이트(5.9 g, 30 mmol), N-히드록시프탈이미드(4.9 g, 30 mmol) 및 트리페닐포스핀(7.9 g, 30 mmol)의 용액에 디에틸 아조디카르복실레이트(5.2 g, 30 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 에틸 아세테이트(200 mL)를 첨가하고, 포화 NaHCO3(2 ×100 mL) 및 염수(100 mL)로 세척한 후, Na2SO4로 건조시키고 여과시켰다. 여과액을 증발시킨 후, 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(염화메틸렌에서 염화메틸렌 중의 4% 에틸 아세테이트에 이르는 구배)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(9.3 g, 91%)로서 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.84(m,2H), 7.78(m,2H), 7.37(m,5H), 5.97(br s, 1H), 5.14(s,2H), 4.27(t,J=4.9Hz,2H), 3.51(q,J=5.2Hz,2H).
b. 2-( 벤질옥시카르보닐아미노 ) 에톡시아민
Figure 112006066490263-PAT00026
에탄올(20 mL) 및 테트라히드로푸란(20 mL) 중의 전단계에서 제조한 N-[2-(벤질옥시카르보닐아미노)에톡시]프탈이미드(1.36 g, 4.0 mmol)의 용액에 40% 메틸아민(2.0 mL, 25 mmol)을 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 실리카 겔(3:1의 에틸 아세테이트:헥산에서 에틸 아세테이트에 이르는 구배)에 통과시켜 표제 화합물을 백색 고체(800 mg, 95%)로서 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.36(m,5H), 5.47(br s,2H), 5.21(br s,1H), 5.10(s,2H), 3.72(t,J=5.0Hz,2H), 3.44(q,J=5.0Hz,2H).
c. [N, N' -디(t- 부톡시카르보닐 )] 2-( 벤질옥시카르보닐아미노 ) 에톡시구아니딘
Figure 112006066490263-PAT00027
N,N-디메틸포름아미드(20 mL) 중의 전단계에서 제조한 2-(벤질옥시카르보닐 아미노)에톡시아민(780 mg, 3.7 mmol)의 용액에 [N,N'-디(t-부톡시카르보닐)]아미디노피라졸(1.25 g, 4.0 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 용매를 고진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(염화메틸렌 중의 0∼5% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(1.55 g, 93%)로서 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ9.08(s,1H), 7.67(s,1H), 7.33(m,5H), 6.21(br s,1H), 5.21(br s,1H), 5.11(s,2H), 4.12(t,J=4.8Hz,2H), 3.54(q,J=4.9Hz,2H), 1.49(s,9H), 1.46(s,9H).
d. [N, N' -디(t- 부톡시카르보닐 )] 2- 아미노에톡시구아니딘
Figure 112006066490263-PAT00028
에탄올(20 mL)과 테트라히드로푸란(20 mL) 중의 10% 팔라듐/탄소(70 mg)와 전단계에서 제조한 [N,N'-디(t-부톡시카르보닐)] 2-(벤질옥시카르보닐아미노)에톡시구아니딘(730 mg, 1.5 mmol)의 혼합물을 수소 (기구) 하에 30 분 동안 수소화하였다. 촉매를 셀라이트에 통과시켜 제거하고, 여과액을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 워터스 실리카 Sep-Pak(10 g, 95:5의 염화메틸렌: 암모니아로 포화된 메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(290 mg, 61%)로서 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ9.08(br s,1H), 4.08(t,J=5.2Hz,2H), 2.99(q,J=5.1Hz,2H), 1.50(s,9H), 1.48(s,9H).
e. 벤질-N-(1- 시아노에틸 )글리신 히드로클로라이드
Figure 112006066490263-PAT00029
트리메틸실릴 시아나이드(TMSCN)(4.0 mL, 30 mmol)를 질소 대기 하에 염화메틸렌(15 mL) 중의 벤질 글리신 유리 염기(5.0 g, 30 mmol) 및 아세트알데히드(1.7 mL, 30 mmol)의 교반 용액에 주의하여 첨가하였다. 15 시간 후, 휘발성 성분을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(200 mL)에 용해시키고, 염수(100 mL)로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시키고 증발시켜 오일을 얻었다. 이 오일을 에테르(30 mL)과 에탄올(30 mL)에 재용해시키고, 에테르 중의 1M HCl(33 mL)을 적가하여 표제 화합물(6.60 g, 100%)을 회백색 결정질 침전물로서 얻었다.
mp: 137~138℃.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ7.31-7.48(m,5H), 5.32(s,2H), 4.68(q,J=7.0Hz,1H), 4.22(s,2H), 1.73(d,J=7.1Hz,3H).
CI MS m/z =192(M+H).
C12H14N2O2ㆍHCl에 대한 분석 계산치: C, 56.49; H, 5.95; N.11.00. 실험치: C, 56.32; H, 5.88; N, 10.89.
f. 1- 벤질옥시카르보닐메틸 -3,5- 디클로로 -6- 메틸피라진온
Figure 112006066490263-PAT00030
1,2-디클로로벤젠(30 mL) 중의 염화옥살릴(5.3 mL, 60 mmol)과 전단계에서 제조한 벤질-N-(1-시아노에틸)글리신 히드로클라이드(3.82 g, 15 mmol)의 교반 혼합물을 100℃로 밤새 가열하였다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 20∼30% 에틸 아세테이트)로 정제하여 고체를 얻었다. 헥산 중의 10% 에틸 아세테이트(100 mL)를 첨가하고, 고체를 수집하여 표제 화합물을 오렌지색 결정질 고체(2.7 g, 55%)로서 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.38(m,5H), 5.24(s,2H), 4.89(s,2H), 2.34(s,3H).
g. 3-(2- 펜에틸아미노 )-5- 클로로 -6- 메틸 -1-( 벤질옥시카르보닐메틸 )- 피라진온
Figure 112006066490263-PAT00031
펜에틸아민(1.5 mL, 12 mmol)을 에틸 아세테이트(10 ml) 중의 전단계에서 제조한 1-벤질옥시카르보닐메틸-3,5-디클로로-6-메틸피라진온(1.31 g, 4.0 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 이 형성된 혼합물을 질소 하에 가열하여 환류시켰다. 2 시간 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 염화메틸렌(100 mL)으로 희석시킨 다음, 5% 시트르산(2 ×50 mL), 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 후, 여과시켰다. 여과액을 진공 하에 증발시킨 후, 고체를 수집하고, 헥산 중의 20% 에틸 아세테이트로 세척하여 표제 화합물을 결정질 고체(1.5 g, 91%)로서 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.22-7.38(m,10H), 6.11(t,J=5.8Hz,1H), 5.21(s,2H), 4.79(s,2H), 3.68(q,J=7.0Hz,2H), 2.93(t,J=7.0Hz,2H), 2.22(s,3H).
h. 3-(2- 펜에틸아미노 )-6- 메틸 -1- 카르복시메틸피라진온과 3-(2- 펜에틸아미노)-5-클로로-6-메틸-1-카르복시메틸피라진온의 혼합물
Figure 112006066490263-PAT00032
테트라히드로푸란(10 mL) 및 에탄올(40 ml) 중의 10% 팔라듐/탄소(100 mg)과 전단계에서 제조한 3-(2-펜에틸아미노)-5-클로로-6-메틸-1-(벤질옥시카르보닐메틸)-피라진온(412 mg, 1.0 mmol)의 혼합물을 수소 (기구) 하에 2 일 동안 교반하였다. 이 반응물을 셀라이트에 여과시키고, 프릿(frit)을 에탄올로 세척한 다음, 여과액을 진공 하에 증발시켜 3-(2-펜에틸아미노)-6-메틸-1-카르복시메틸피라진온과 3-(2-펜에틸아미노)-5-클로로-6-메틸-1-카르복시메틸피라진온의 혼합물을 담적 색 고체(210 mg)로서 얻었고, 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
i. 1-{N-[2-( N' , N'' - 비스(t-부톡시카르보닐)아미디노아미노옥시 )에틸]아미노}카르보닐메틸-6-메틸-3-(펜에틸아미노)-피라진온 및 1-{N-[2-{N',N''-비스(t-부톡시카르보닐)아미디노아미노옥시)에틸]아미노}카르보닐메틸-5-클로로-6-메틸-3-(펜에틸아미노)-피라진온
Figure 112006066490263-PAT00033
Figure 112006066490263-PAT00034
N,N'-디메틸포름아미드(10 mL) 중의 전단계에서 제조한 3-(2-펜에틸아미노)-6-메틸-1-카르복시메틸피라진온과 3-(2-펜에틸아미노)-5-클로로-6-메틸-1-카르복시메틸피라진온의 혼합물(200 mg), 실시예 1의 단계 d에서 제조한 [N,N'-디(t-부톡시카르보닐)] 2-아미노에톡시구아니딘(225 mg, 0.7 mmol) 및 디-이소프로필에틸아민(180 ㎕, 1.0 mmol)의 용액에 카스트로 시약(BOP)(442 mg, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 용매를 고진공 하에 제거한 다음, 잔류물을 염화메틸렌(100 mL)에 용해시키고, 10% 시트르산(2 ×50 mL)과 염수(50 mL)로 세척한 후, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공 하에 증발시킨 후, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(2:1 내지 3:1의 에틸아세테이트:헥산)로 정제하여 1-{N-[2-(N',N''-비스(t-부톡시카르보닐)아미디노아미노옥시)에틸]아미노}카르보닐메틸-5-클로로-6-메틸-3-(펜에틸아미노)-피라진온을 무색 포움(100 mg, 23%)으로서 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3/CD3OD) δ8.42(t,J=4.8Hz,1H), 7.26(m,5H), 6.68(s,1H), 4.75(s,2H), 4.11(t,J=4.6Hz,2H), 3.60(m,4H), 2.91(m,2H), 2.15(s,3H), 1.52(s,9H), 1.49(s,9H).
또한, 1-{N-[2-(N',N''-비스(t-부톡시카르보닐)아미디노아미노옥시)에틸]아미노}카르보닐메틸-6-메틸-3-(펜에틸아미노)-피라진온을 무색 포움(130 mg, 32%)으로서 분리하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3/CD3OD) δ8.47(t,J=4.9Hz,1H), 7.44-7.87(m,3H), 7.25(m,5H), 4.80(s,2H), 4.11(m,2H), 3.65(t,J=7.0Hz,2H), 3.59(m,2H), 2.93(t,J=7.1Hz,2H), 2.28(s,3H), 1.52(s,9H), 1.48(s,9H).
j. 1-{N-[2-( 아미디노아미노옥시 )에틸]아미노} 카르보닐메틸 -6- 메틸 -3-( 펜에틸아미노)-피라진온 트리플루오로아세테이트
Figure 112006066490263-PAT00035
염화메틸렌(4 mL) 중의 전단계에서 제조한 1-{N-[2-(N',N''-비스(t-부톡시카르보닐)아미디노아미노옥시)에틸]아미노}카르보닐메틸-6-메틸-3-(펜에틸아미노)-피라진온(120 mg, 0.2 mmol)과 트리플루오로아세트산(2 mL)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시킨 후, 잔류물을 워터스 실리카 Sep-Pak(5 g, 염화메틸렌 중의 10% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(90 mg, 89%)로서 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ10.95(s,1H), 8.44(t,J=5.6Hz,1H), 7.73(br s,4H), 7.20-7.30(m,6H), 6.67(s,1H), 4.61(s,2H), 3.81(t,J=5.4Hz,2H), 3.50(q,J=6.7Hz,2H), 3.39(q,J=5.4Hz,2H), 2.86(t,J=6.9Hz,2H), 2.07(s,3H).
질량 스펙트럼(MALDI-TOF, α-시아노-4-히드록시신남산 매트릭스) C18H25N7O3에 대한 계산치: 388.2(M+H), 410.2(M+Na); 실험치: 388.3, 410.4.
실시예 2
1-{N-[2-( 아미디노아미노옥시 )에틸]아미노} 카르보닐메틸 -5- 클로로 -6- 메틸 -3-(펜에틸아미노)-피라진온 트리플루오로아세테이트
Figure 112006066490263-PAT00036
표제 화합물은 실시예 1의 단계 i에서 제조한 1-{N-[2-(N',N''-비스(t-부톡시카르보닐)아미디노아미노옥시)에틸]아미노}카르보닐메틸-5-클로로-6-메틸-3-(펜에틸아미노)-피라진온으로부터 실시예 1, 단계 j의 절차를 이용하여 제조하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ10.96(s,1H), 8.46(br s,1H), 7.73(br s,4H), 7.42(t,J=5.3Hz,1H), 7.18-7.33(m,5H), 4.66(s,2H), 3.81(br s,2H), 3.49(m,2H), 3.36(m,2H), 2.86(t,J=7.2Hz,2H), 2.18(s,3H).
질량 스펙트럼(MALDI-TOF, α-시아노-4-히드록시신남산 매트릭스) C18H24ClN7O3에 대한 계산치: 422.2(M+H), 444.2(M+Na); 실험치: 422.1, 444.0.
실시예 3
1-{N-[2-( 아미디노아미노옥시 )에틸]아미노} 카르보닐메틸 -6- 메틸 -3-(2,2- 디페닐에틸아미노)-피라진온 트리플루오로아세테이트
Figure 112006066490263-PAT00037
표제 화합물은 실시예 1의 단계 f에서 제조한 1-벤질옥시카르보닐메틸-3,5- 디클로로-6-메틸피라진온과 2,2-디페닐에틸아민으로부터 실시예 1, 단계 g∼j의 절차를 이용하여 제조하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ10.89(br s,1H), 8.42(t,J=5.5Hz,1H), 7.70(br s,4H), 7.17-7.31(m,10H), 6.74(br s,1H), 6.69(s,1H), 4.57(s,2H), 4.48(t,J=7.8Hz,2H), 3.91(t,J=6.6Hz,2H), 3.79(t,J=5.4Hz,2H), 3.36(t,J=5.4Hz,2H), 2.06(s,3H).
질량 스펙트럼(MALDI-TOF, α-시아노-4-히드록시신남산 매트릭스) C24H29N7O3에 대한 계산치: 464.3(M+H), 486.2(M+Na); 실험치: 464.3, 486.3.
실시예 4
1-{N-[2-( 아미디노아미노옥시 )에틸]아미노} 카르보닐메틸 -5- 클로로 -6- 메틸 -3-(2,2-디페닐에틸아미노)-피라진온 트리플루오로아세테이트
Figure 112006066490263-PAT00038
표제 화합물은 실시예 1의 단계 f에서 제조한 1-벤질옥시카르보닐메틸-3,5-디클로로-6-메틸피라진온과 2,2-디페닐에틸아민으로부터 실시예 1, 단계 g∼j의 절차를 이용하여 제조하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ10.90(br s,1H), 8.41(br s,1H), 7.71(br s,4H), 7.18-7.32(m,10H), 4.63(s,2H), 4.52(t,J=7.7Hz,2H), 3.89(t,J=6.3Hz,2H), 3.79(t,J=5.3Hz,2H), 3.37(t,J=5.3Hz,2H), 2.17(s,3H).
질량 스펙트럼(MALDI-TOF, α-시아노-4-히드록시신남산 매트릭스) C24H28ClN7O3에 대한 계산치: 498.2(M+H), 520.2(M+Na); 실험치: 498.2, 520.2.
실시예 5
1-{N-[2-( 아미디노아미노옥시 )에틸]아미노} 카르보닐메틸 -6- 메틸 -3-(4- 메틸펜에틸아미노)-피라진온 트리플루오로아세테이트
Figure 112006066490263-PAT00039
표제 화합물은 실시예 1의 단계 f에서 제조한 1-벤질옥시카르보닐메틸-3,5-디클로로-6-메틸피라진온과 4-메틸펜에틸아민으로부터 실시예 1, 단계 g∼j의 절차를 이용하여 제조하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ10.92(s,1H), 8.44(t,J=5.6Hz,1H), 7.71(br s,4H), 7.11(s,4H), 6.67(s,1H), 4.61(s, 2H), 3.81(t,J=5.4Hz,2H), 3.50(m,2H), 3.38(m,2H), 2.81(t,J=6.9Hz,2H), 2.27(s,3H), 2.07(s,3H).
질량 스펙트럼(MALDI-TOF, α-시아노-4-히드록시신남산 매트릭스) C19H27N7O3 에 대한 계산치: 402.2(M+H), 424.2(M+Na); 실험치: 402.1, 424.2.
실시예 6
1-{N-[2-( 아미디노아미노옥시 )에틸]아미노} 카르보닐메틸 -6- 메틸 -3-(4- 메톡시펜에틸아미노)-피라진온 트리플루오로아세테이트
Figure 112006066490263-PAT00040
표제 화합물은 실시예 1의 단계 f에서 제조한 1-벤질옥시카르보닐메틸-3,5-디클로로-6-메틸피라진온과 4-메톡시펜에틸아민으로부터 실시예 1, 단계 g∼j의 절차를 이용하여 제조하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ10.88(s,1H), 8.42(t,J=5.5Hz,1H), 7.68(br s,4H), 7.15(d,J=8.6Hz,2H), 6.85(d,J=8.7Hz,2H), 6.67(s,1H), 4.61(s,2H), 3.81(t,J=5.3Hz,2H), 3.72(s,3H), 3.50(m,2H), 3.38(m,2H), 2.79(t,J=6.9Hz,2H), 2.07(s,3H).
질량 스펙트럼(MALDI-TOF, α-시아노-4-히드록시신남산 매트릭스) C19H27N7O4에 대한 계산치: 418.2(M+H), 440.2(M+Na); 실험치: 418.1, 440.4.
실시예 7
1-{N-[2-( 아미디노아미노옥시 )에틸]아미노} 카르보닐메틸 -6- 메틸 -3-(1- 페닐시 클로부틸)메틸아미노-피라진온 트리플루오로아세테이트
Figure 112006066490263-PAT00041
a. (1- 페닐시클로부틸 )메틸아민
무수 테트라히드로푸란(40 mL) 중의 1-펜닐시클로부탄카르보니트릴(0.96 g, 6.09 mmol)의 용액에 테트라히드로푸란 중의 수소화알루미늄리튬(LAH)의 1N 용액(12 mL, 12 mmol)을 첨가하였다. 주위 온도에서 2 시간 동안 교반한 후, 과량의 LAH를 물(10 mL)로 서서히 급냉시키고, 추가의 테트라히드로푸란(20 mL)으로 희석시켰다. 이어서, 이것을 0.25 N 수성 NaOH(5 mL)와 주위 온도에서 20 시간 동안 반응시키고, 여과한 다음, 여과액을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 10% 메탄올, 암모니아 기체로 포화된 것임)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일(0.52 g, 53%)로서 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.32(m,2H), 7.19(m,1H), 7.10(m,2H), 2.93(s,2H), 2.38-2.26(m,2H), 2.18-2.01(m,3H), 1.92-1.92(m,1H), 1.14(bs,2H).
b. 3-(1- 페닐시클로부틸 ) 메틸아미노 -5- 클로로 -6- 메틸 -1-( 벤질옥시카르보닐메틸)피라진온
에틸 아세테이트(15 mL) 중의 전단계의 생성물(0.52 g, 3.21 mmol)과 실시예 1의 단계 f에서 제조한 1-벤질옥시카르보닐메틸-3,5-디클로로-6-메틸피라진온(0.36 g, 1.08 mmol)의 용액을 3 시간 동안 환류시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 10% 수성 시트르산 및 염수로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시키고, 여과시켰다. 이어서, 여과액을 증발시키고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 20% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일(0.35 g, 71%)로서 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.32(m,7H), 7.17(m,3H), 5.86(t,1H.J=5.5Hz), 5.17(s,2H), 4.73(s,2H), 3.72(d,2H,J=5.7Hz), 2,35(m,2H), 2.22(m,2H), 2.17(s,3H), 1.89(m,1H).
c. 3-(1- 페닐시클로부틸 ) 메틸아미노 -6- 메틸 -1- 카르복시메틸 - 피라진온
전단계의 생성물(0.33 g, 0.74 mmol), 10% 팔라듐(O)/탄소(0.13 g) 및 고체 수산화칼륨(0.2 g, 3.6 mmol)을 메탄올:물:테트라히드로푸란의 1:1:1 혼합물(60 mL)에 용해시키고, 질소로 기포화시키고 흡인기 압력 하에 방치함으로써 탈기시킨 후, 주위 온도에서 수소 기구 하에 교반하였다. 24 시간 후, 반응물을 셀라이트에 여과시키고, 여과액을 증발 시킨 다음, 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중의 20% 메탄올)로 부분 정제하여 표제 화합물(0.16 g, 65%)을 고체로서 얻었고, 이것을 추가 정제 없이 사용하였다.
d. 1-{N-[2-( N' , N'' -비스{t- 부톡시카르보닐 } 아미디노아미노옥시 )에틸]아미노}카르보닐메틸-6-메틸-3-(1-페닐시클로부틸)메틸아미노-피라진온
전단계의 생성물(0.16 g, 0.48 mmol), 카스트로 시약(0.24 g, 0.54 mmol) 및 실시예 1의 단계 d에서 제조한 [N,N'-디(t-부톡시카르보닐)]-2-아미노에톡시구아니딘(0.16 g, 0.52 mmol)을 N,M-디메틸포름아미드(10 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(0.25 mL, 1.80 mmol)과 주위 온도에서 반응시켰다. 24 시간 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 용액을 10% 수성 시트르산, 포화 NaHCO3, 및 염수로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시키고, 여과시켰다. 이어서, 여과액을 증발시키고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 33% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 투명한 고체(0.11 g, 37%)로서 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ9.15(s,1H), 8.36(t,1H,J=5hz), 7.57(s,1H), 7.32(m,2H), 7.18(m,3H), 6.66(s,1H), 5.77(m,1H), 4.72(s,2H), 4.11(m,2H), 3.71(d,2H,J=5.7Hz), 3.60(dd,2H,J=8.8Hz,5.0Hz), 2.36(m,2H), 2.26(m,3H), 2.12 (s,3H), 1.90(m,1H), 1.51(s,9H), 1.46(s,9H).
질량 스펙트럼(MALDI-TOF, α-시아노-4-히드록시신남산 매트릭스) C31H45N7O7에 대한 계산치: 428.2(M-2Boc+H); 실험치: 428.9.
e. 1-{N-[2-( 아미디노아미노옥시 )에틸]아미노} 카르보닐메틸 -6- 메틸 -3-(1- 페닐시클로부틸)메틸아미노-피라진온 트리플루오로아세테이트
전단계의 생성물(0.10 g, 0.17 mmol)을 디클로로메탄(5 ml)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(2 ml)과 주위 온도에서 반응시켰다. 6 시간 후, 휘발성 물질 을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 워터스 실리카 Sep-Pak(용출액의 구배: 디클로로메탄 중의 10∼20% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 흡습성 담황색 고체(0.10 g, 100%)로서 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3/CD3OD) δ7.33(m,2H), 7.19(m,3H), 6.56 (d,1H,J=1.0Hz), 4.65(s,2H), 3.94(t,2H,J=5Hz), 3.75(s,2H), 3.48(t,2H,H=5Hz), 2.43(m,2H), 2.25(m,3H), 2.12(s,3H), 1.93(m,1H).
질량 스펙트럼(MALDI-TOF, 겐티스산 매트릭스) C21H29N7O3에 대한 계산치: 428.2(M+H), 450(M+Na); 실험치: 428.8, 450.7.
실시예 8
1-{N-[2-( 아미디노아미노옥시 )에틸]아미노} 카르보닐메틸 -6- 메틸 -3-[2-(1- 나프틸렌)에틸]아미노-피라진온 히드로클로라이드
Figure 112006066490263-PAT00042
a. 2-(1- 나프탈렌에틸 ) 프탈이미드
테트라히드로푸란(120 mL) 중의 1-나프탈렌에탄올(2.51 g, 14.6 mmol), 트리페닐포스핀(4.57 g, 17.4 mmol) 및 프탈이미드(2.37 g, 16.1 mmol)의 용액을 디에틸아조디카르복실레이트(2.80 mL, 17.8 mmol)와 주위 온도에서 2 시간 동안 반응시 켰다. 생성물을 증발시키고, 디에틸 에테르로 세척한 다음, 진공 데시케이터에서 밤새 건조시켜 표제 화합물(4.34 g, 99%)을 아이보리색 고체로서 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.31(d,1H,J=8.5Hz), 7.86(m,3H), 7.74(m,3H), 7.60(ddd,1H,J=8.4Hz,6.9Hz,1.5Hz), 7.50(ddd,1H,J=8.0Hz,6.9Hz,1.2Hz), 7.41 (m,2H), 4.04(m,2H), 3.44(m,2H).
b. 2-(1-나프탈렌) 에틸아민
전단계의 생성물(4.30 g, 14.3 mmol)을 메탄올(30 mL)에 용해시키고, 40% 수성 메틸렌아민(20 mL)과 70℃에서 20 시간 동안 반응시켰다. 이 반응물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 이 형성된 용액을 10% 수성 HCl과 물로 추출시켰다. 수층을 고체 KOH로 염기화시키고, 이 형성된 용액을 디클로로메탄으로 추출시켰다. 후자의 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 다음, 여과시키고, 여과액을 증발시켜 표제 화합물을 갈색 오일(0.83 g, 34%)로서 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.06(m,1H), 7.87(m,1H), 7.74(d,1H,J=8.0Hz), 7.50(m,2H), 7.37(m,3H), 3.23(t,2H,J=6.6Hz), 3.11(t,2H,J=6.6Hz).
c. 3-[2-(1-나프탈렌)에틸]아미노-5- 클로로 -6- 메틸 -1-( 벤질옥시카르보닐메틸)피라진온
에틸 아세테이트(80 mL) 중의 전단계의 생성물(0.82 g, 4.76 mmol), 트리에 틸아민(2.0 mL, 14 nnol) 및 실시예 1의 단계 f에서 제조한 1- 벤질옥시카르보닐메틸-3,5-디클로로-6-메틸피라진온(1.05 g, 3.21 mmol)의 용액을 20 시간 동안 환류시켰다. 중발시킨 후, 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 10% 수성 아세트산, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시키고 여과시켰다. 이어서, 여과액을 진공 하에 증발시켜서 표제 화합물을 갈색 고체(1.49 g, 68%)로서 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.33(d,1H,J=8.6Hz), 7.86(dd,1H,J=8Hz,1Hz), 7.75(d,1H.J=7.8Hz), 7.58(ddd,1H,J=8.4Hz,6.9Hz,1.5Hz), 7.50 (ddd,1H,J=8.0Hz,6.9Hz,1.2Hz), 7.37(m,7H), 6.26(t,1H,J=5.9Hz), 5.22(s,2H), 4.80(s,2H), 3.78(m,2H), 3.40(m,2H), 2.24(s,3).
d. 3-[2-(1-나프탈렌)에틸]아미노-6- 메틸 -1- 카르복시메틸 - 피라진온
2:1:1의 테트라히드로푸란/메탄올/물 중의 전단계의 생성물(1.48 g, 3.20 mmol), 10% 팔라듐(0)/탄소(500 mg) 및 고체 KOH(2.05 g, 36.5 mmol)의 혼합물을 질소 기체로 기포화시키고, 흡인시킨 후, 주위 온도에서 수소 (기구) 하에 강력하게 교반하였다. 16 시간 후, 반응물을 셀라이트에 여과시키고, 프릿을 메탄올/물로 세척한 다음, 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 10% 수성 HCl로 처리하고, 냉각시킨 다음, 여과시키고, 침전물을 물과 에테르로 세척한 후, 진공 하에 밤새 건조시켜서 표제 화합물(0.84 g, 78%)을 금색 고체로서 얻었는데, 이것은 NNR에 의해 5-클로로 생성물과 5-히드로 생성물의 TLC-비분리성 혼합물인 것으로 판정되었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.54(d,0.5H,J=8.3Hz), 8.25(d,1H,J=8.2Hz), 7.93(t,2H,J=7.1Hz), 7.82(t,2H,J=8.6Hz), 7.51(m,7H), 6.75(s,1H), 4.77(s,1H), 4.74(s,2H), 3.79(m,2H), 3.56(m,1H), 3.40(m,2H), 3.31(m,1H), 2.25(s,1.5H), 2.17(s,3H).
e. 1-{N-[2-( N' , N'' -비스{t- 부톡시카르보닐 } 아미디노아미노옥시 )에틸]아미노}카르보닐메틸-6-메틸-3-[2-(1-나프탈렌)에틸]아미노-피라진온
전단계의 생성물(0.84 g, 2.49 mmol), 카스트로 시약(1.15 g, 2.60 mmol) 및 실시예 1의 단계 d에서 제조한 [N,N'-디(t-부톡시카르보닐)]-2-아미노에톡시구아니딘(0.91 g, 2.55 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(50 mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(1.0 mL, 7.2 mmmol)으로 주위 온도에서 처리하였다. 이 반응물을 밤새 교반한 후, 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(0.79 g, 50%)을 담황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ9.17(s,1H), 8.41(m,1H), 8.13(d,1H,J=8.4Hz), 7.84(m,1H), 7.73(dd,1H,J=7.5Hz,1.6Hz), 7.58(m,1H), 7.50(m,2H), 7.37(m,3H), 6.72(d,1H,J=0.9Hz), 6.15(m,1H), 4.77(s,2H), 4.12(m,2H), 3.76(m,2H), 3.61 (dd,2H,J=8.7Hz,5.1Hz), 3.39(t,2H,J=7.3Hz), 2.14(d,3H,J=0.7Hz), 1.51(s,9H), 1.47(s,9H).
f. 1-{N-[2-( 아미디노아미노옥시 )에틸]아미노} 카르보닐메틸 -6- 메틸 -3-[2-(1- 나프탈렌)에틸]아미노-피라진온 히드로클로라이드
전단계의 생성물(0.79 g, 1.25 mmol)을 디클로로메탄(10 mL)에 용해시키고, 주위 온도에서 트리플루오로아세트산(5 mL)과 반응시켰다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 15% 메탄올, 암모니아 기체로 포화된 것임)로 정제하고, 컬럼 분류물을 증발시킨 다음, 에탄올 중의 4N HCl로 처리하고, 고진공 하에 농축시켜 표제 화합물(0.43 g, 73%)을 담황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.1(s,1H), 8.71(t,1H,J=5.3Hz), 8.26(d,1H,J=8.2Hz), 7.94(d,1H,J=8.1Hz), 7.83(d,1H,J=8.2Hz), 7.78(bs,4H), 7.56(m,3H), 7.46(t,1H,J=7.5Hz), 6.73(s,1H), 4.69(s,2H), 3.80(m,4H), 3.42(m,4H), 2.14(s,3H).
질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.) C22H27N7O3에 대한 계산치: 438.2(M+H); 실험치: 438.2.
실시예 9
1-{N-[2-( 아미디노아미노옥시 )에틸]아미노} 카르보닐메틸 -6- 메틸 -3-(2- 페닐 -1-부틸아미노)-피라진온 트리플루오로아세테이트
Figure 112006066490263-PAT00043
표제 화합물은, 시클로프로판 고리를 접촉 수소화 중에 개환시켰다는 것을 제외하고는, 실시예 7과 유사한 방식으로 1-페닐-시클로프로판 카르보니트릴으로부터 담황색 고체로서 제조하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3/CD3OD) δ7.24-7.07(m,5H), 6.47(s,1H), 3.81(t,2H,J=4.7Hz), 3.62(dd,1H,J=13.5Hz,6.3Hz), 3.42(dd,1H,J=13.6Hz,9.0Hz), 3.35(t,2H,J=4.6Hz), 2.73(m,1H), 2.02(s,3H), 1.72-1.44(m,2H), 0.69(t,3H,J=7.3Hz).
질량 스펙트럼(MALDI-TOF, 겐티스산 매트릭스) C20H29N7O3에 대한 계산치: 416.2(M+H), 438.2(M+Na); 실험치: 416.4, 438.4.
실시예 10
1-{N-[2-( 아미디노아미노옥시 )에틸]아미노} 카르보닐메틸 -6- 메틸 -3-(2-[3,4-메틸렌디옥시페닐]에틸아미노)-피라진온 트리플루오로아세테이트
Figure 112006066490263-PAT00044
표제 화합물은 실시예 1과 유사한 방식으로 3,4-메틸렌디옥시페닐아민 히드로클로라이드로부터 담황색 오일로서 제조하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3/CD3OD) δ6.70(m,3H), 6.63(s,1H), 5.91(s,2H), 4.67(s,2H), 3.95(t,2H,J=4.8Hz), 3.61(t,2H,J=7.3Hz), 3.49(t,2H,J=4.7Hz), 2.86(t,2H,J=7.3Hz), 2.17(s,3H).
질량 스펙트럼(MALDI-TOF, α-시아노-4-히드록시신남산 매트릭스) C19H25N7O5에 대한 계산치: 432.2(M+H), 454.2(M+Na); 실험치: 432.6, 454.8.
실시예 11
1-{N-[2-( 아미디노아미노옥시 )에틸]아미노} 카르보닐메틸 -6- 메틸 -3-(2-[2- 피리딜]에틸아미노)-피라진온 트리플루오로아세테이트
Figure 112006066490263-PAT00045
표제 화합물은 실시예 1과 유사한 방식으로 2-(2-아미노에틸)피리딘으로부터 오렌지색 오일로서 제조하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3/CD3OD) δ8.46(d,1H,J=4.2Hz), 7.74(t,1H,J=7Hz), 7.34(d,1H,J=7.7Hz), 7.25(dd,1H,J=7.1Hz,4.9Hz), 6.71(s,1H), 3.99 (t,2H,J=4.5Hz), 3.72(t,2H,J=6.7Hz), 3.54(m,2H), 3.11(t,2H,J=6.7Hz), 2.18(s,3H).
질량 스펙트럼(MALDI-TOF, 겐티스산 매트릭스) C17H24N8O3에 대한 계산치: 389.2(M+H), 411.2(M+Na); 실험치: 389.8, 411.6.
실시예 12
1-{N-[2-( 아미디노아미노옥시 )에틸]아미노} 카르보닐메틸 -6- 메틸 -3-(2-[2- 메틸페닐]에틸아미노)-피라진온 트리플루오로아세테이트
Figure 112006066490263-PAT00046
표제 화합물은 실시예 7과 유사한 방식으로 2-메틸벤질 시아나이드로부터 엷은 오렌지색 고체로서 제조하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ11.13(s,1H), 8.48(t,2H,J=5.5Hz), 7.83(bs,4H), 7.12(m,4H), 6.68(d,1H,J=1.0Hz), 4.63(s,2H), 3.82(t,2H,J=5.4Hz), 3.47(m,2H), 3.39(q,2H,J=5hz), 2.85(m,2H), 2.31(s,3H), 2.08(s,3H).
질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.) C19H27N7O3에 대한 계산치: 402.2(M+H); 실험치: 402.2.
실시예 13
1-{N-[2-( 아미디노아미노옥시 )에틸]아미노} 카르보닐메틸 -6- 메틸 -3-(2-[3- 메틸페닐]에틸아미노)-피라진온 히드로클로라이드
Figure 112006066490263-PAT00047
표제 화합물은 실시예 7과 유사한 방식으로 2-메틸벤질 시아나이드로부터 담황색 고체로서 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.16(s,1H), 8.74(t,1H,J=5.5Hz), 7.80(bs,4H), 7.19(t,1H,J=7.5Hz), 7.16(s,1H), 7.12(d,1H,J=7.5Hz), 7.03(d,1H,J=7.4Hz), 6.70(s,1H), 4.67(s,2H), 3.82(t,2H,J=5.2Hz), 3.69(m,2H), 3.39(q,2H,J=5.3Hz), 2.89(t,2H,J=7.6Hz), 2.28(s,3H), 2.14(s,3H).
질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.) C19H27N7O3에 대한 계산치: 402.2(M+H); 실험치: 402.2.
실시예 14
1-{N-[2-( 아미디노아미노옥시 )에틸]아미노} 카르보닐메틸 -6- 메틸 -3-(2-[2- 트리플루오로메틸페닐]에틸아미노)-피라진온 히드로클로라이드
Figure 112006066490263-PAT00048
표제 화합물은 실시예 8과 유사한 방식으로 2-(트리플루오로메틸)펜에틸 알콜로부터 담황색 고체로서 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.09(s,1H), 8.66(t,1H,J=5.5Hz), 7.76(bs,4H), 7.70(m,2H), 7.64(t,1H,J=7.5Hz), 7.46(t,1H,J=7.6Hz), 6.72(s,1H), 4.67(s,2H), 3.82(t,2H,J=5.3Hz), 3.71(m,2H), 3.39(q,2H,J=5.5Hz), 3.11 (t,2H,J=7.3Hz), 2.13(s,3H).
질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.) C19H24N7O3F3에 대한 계산치: 456.2(M+H); 실험치: 456.1.
실시예 15
1-{N-[2-( 아미디노아미노옥시 )에틸]아미노} 카르보닐메틸 -6- 메틸 -3-(2-[3- 트리플루오로메틸페닐]에틸아미노)-피라진온 트리플루오로아세테이트
Figure 112006066490263-PAT00049
표제 화합물은 실시예 8과 유사한 방식으로 3-(트리플루오로메틸)펜에틸 알콜로부터 백색 고체로서 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.01(s,1H), 8.47(t,1H,J=5.6Hz), 7.75(bs,4H), 7.57(m,4H), 6.68(s,1H), 4.62(s,2H), 3.81(t,2H,J=5.4Hz), 3.57(q,2H,J=6.6Hz), 3.37(m,2H), 2.98(t,2H,J=7.3Hz), 2.10(s,3H).
질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.) C19H24N7O3F3에 대한 계산치: 456.2(M+H); 실험치: 456.2.
실시예 16
1-{N-[2-( 아미디노아미노옥시 )에틸]아미노} 카르보닐메틸 -6- 메틸 -3-(2-[4- 트 리플루오로메틸페닐]에틸아미노)-피라진온 트리플루오로아세테이트
Figure 112006066490263-PAT00050
표제 화합물은 실시예 7과 유사한 방식으로 4-(트리플루오로메틸)페닐아세토니트릴로부터 갈색 고체로서 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.98(s,1H), 8.45(t,1H,J=5.5Hz), 7.74(bs,4H), 7.66(d,2H,J=8.1Hz), 7.47(d,2H,J=8.0Hz), 6.68(s,1H), 4.62(s,2H), 3.81(t,2H,J=5.4Hz), 3.38(q,2H,J=5.4Hz), 2.97(t,2H,J=7Hz), 2.08(s,3H).
질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.) C19H24N7O3F3에 대한 계산치: 456.2(M+H); 실험치: 456.2.
실시예 17
1-{N-[2-( 아미디노아미노옥시 )에틸]아미노} 카르보닐메틸 -6- 메틸 -3-(2-[3,5-디메틸페닐]에틸아미노)-피라진온 트리플루오로아세테이트
Figure 112006066490263-PAT00051
표제 화합물은 실시예 7과 유사한 방식으로 3,4-디메틸페닐아세토니트릴로부터 담황색 고체로서 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.88(s,1H), 8.44(t,1H,J=5.7Hz), 7.68(bs,4H), 6.84(s,3H), 6.68(s,1H), 4.61(s,2H), 3.81(t,2H,J=5.4Hz), 2.77(t,2H,J=7.6Hz), 2.24(s,6H), 2.08(s,3H).
질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.) C20H29N7O3에 대한 계산치: 416.2(M+H); 실험치: 416.2.
실시예 18
1-{N-[2-( 아미디노아미노옥시 )에틸]아미노} 카르보닐메틸 -6- 메틸 -3-(2- 인다닐아미노)-피라진온 히드로클로라이드
Figure 112006066490263-PAT00052
표제 화합물은 실시예 1과 유사한 방식으로 2-아미노인단 히드로클로라이드로부터 백색 고체로서 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.95(s,1H), 8.54(m,1H), 7.69(bs,4H), 7.17(m,4H), 6.71(s,1H), 4.64(s,2H), 3.81(t,2H,J=5.3Hz), 3.27(dd,2H,J=16Hz,7.6Hz), 3.05(dd,2H,J=16Hz,6.7Hz), 2.11(s,3H).
질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.) C19H25N7O3에 대한 계산치: 400.2(M+H); 실험 치: 400.3.
실시예 19
1-{N-[2-( 아미디노아미노옥시 )에틸]아미노} 카르보닐메틸 -6- 메틸 -3-(2-[3,4-디플루오로페닐]에틸아미노)-피라진온 히드로클로라이드
Figure 112006066490263-PAT00053
표제 화합물은 실시예 7과 유사한 방식으로 3,4-디플루오로페닐아세토니트릴로부터 백색 고체로서 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.05(s,1H), 8.63(t,1H,J=5.5Hz), 7.74(bs,4H), 7.46(t,1H,J=10Hz), 7.36(dt,1H,J=10.9Hz, 8.5Hz), 7.15(m,1H), 6.70(s,1H), 4.66(s,2H), 3.82(t,2H,J=5.4Hz), 3.66(m,2H), 3.38(m,2H), 2.91(t,2H,J=7.4Hz), 2.13(s,3H).
질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.) C18H23N7O3F2에 대한 계산치: 424.2(M+H); 실험치: 424.2.
실시예 20
1-{N-[2-( 아미디노아미노옥시 )에틸]아미노} 카르보닐메틸 -6- 메틸 -3-(2-[5- 인다닐]에틸아미노)-피라진온 히드로클로라이드
Figure 112006066490263-PAT00054
표제 화합물은 실시예 7과 유사한 방식으로 5-인다닐-아세토니트릴(F. 로리아 및 W. 로저만의 미국 특허 제3,452,085호)으로부터 담황색 고체로서 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.13(s,1H), 8.71(t,1H,J=5.5Hz), 7.78(bs,4H), 7.19(s,1H), 7.14(d,1H,J=7.7Hz), 7.07(m,1H), 6.70(s,1H), 4.67(s,2H), 3.82(t,2H,J=5.3Hz), 3.65(m,2H), 2.84(m,6H), 2.13(s,3H), 1.99(p,2H,J=7.4Hz).
질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.) C21H29N7O3에 대한 계산치: 428.2(M+H); 실험치: 428.3.
실시예 21
1-{N-[2-( 아미디노아미노옥시 )에틸]아미노} 카르보닐메틸 -6- 메틸 -3-(2- 플루오로펜에틸아미노)-피라진온 트리플루오로아세트산염
Figure 112006066490263-PAT00055
표제 화합물은 실시예 1, 단계 g∼j의 절차를 이용하여 실시예 1의 단계 f에 서 제조한 1-벤질옥시카르보닐메틸-3,5-디클로로-6-메틸피라진온과 2-플루오로펜에틸아민으로부터 제조하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ10.91(s,1H), 8.43(t,J=5.6Hz,1H), 7.70(br s,4H), 7.30(m,4H), 7.15(m,3H), 6.66(s,1H), 4.61(s,2H), 3.81(t,J=5.4Hz,2H), 3.37(m,4H), 2.90(t,J=7.2Hz,2H), 2.06(s,3H).
질량 스펙트럼(MALDI-TOF, α-시아노-4-히드록시신남산 매트릭스) C18H24FN7O3에 대한 계산치: 406.2(M+H), 428.2(M+Na); 실험치: 406.3, 428.3.
실시예 22
1-{N-[2-( 아미디노아미노옥시 )에틸]아미노} 카르보닐메틸 -6- 메틸 -3-(3,4- 디메톡시펜에틸아미노)-피라진온 트리플루오로아세트산염
Figure 112006066490263-PAT00056
표제 화합물은 실시예 1, 단계 g∼j의 절차를 이용하여 실시예 1의 단계 f에서 제조한 1-벤질옥시카르보닐메틸-3,5-디클로로-6-메틸피라진온과 3,4-디메톡시펜에틸아민으로부터 제조하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ10.95(s,1H), 8.44(t,J=5.6Hz,1H), 7.72(br s,4H), 6.85(t,J=8.1Hz,2H), 6.73(d,J=8.1Hz,2H), 6.67(s,1H), 4.61(s,2H), 3.81(t,J=5.3Hz,2H), 3.73(s,3H), 3.71(s,3H), 3.39(m,4H), 2.79(t,J=7.2Hz,2H), 2.07(s,3H).
질량 스펙트럼(MALDI-TOF, α-시아노-4-히드록시신남산 매트릭스) C20H29N7O3에 대한 계산치: 448.2(M+H), 470.2(M+Na); 실험치: 448.6, 470.4.
실시예 23
1-{N-[2-( 아미디노아미노옥시 )에틸]아미노} 카르보닐메틸 -6- 메틸 -3-(4- 플루오로펜에틸아미노)-피라진온 트리플루오로아세트산염
Figure 112006066490263-PAT00057
표제 화합물은 실시예 1, 단계 g∼j의 절차를 이용하여 실시예 1의 단계 f에서 제조한 1-벤질옥시카르보닐메틸-3,5-디클로로-6-메틸피라진온과 4-플루오로펜에틸아민으로부터 제조하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ10.97(s,1H), 8.45(t,J=5.6Hz,1H), 7.74(br s,4H), 7.26(m,3H), 7.15(t,J=8.8Hz,2H), 6.68(s,1H), 4.61(s,2H), 3.81(t,J=5.4Hz,2H), 3.39(m,4H), 2.85(t,J=7.3Hz,2H), 2.07(s,3H).
질량 스펙트럼(MALDI-TOF, α-시아노-4-히드록시신남산 매트릭스) C18H24FN7O3에 대한 계산치: 406.2(M+H), 428.2(M+Na); 실험치: 406.6, 428.5.
실시예 24
1-{N-[2-( 아미디노아미노옥시 )에틸]아미노} 카르보닐메틸 -6- 메틸 -3-(4- 에틸펜에틸아미노)-피라진온 트리플루오로아세트산염
Figure 112006066490263-PAT00058
표제 화합물은 실시예 7, 단계 b∼e의 절차를 이용하여 실시예 1의 단계 f에서 제조한 1-벤질옥시카르보닐메틸-3,5-디클로로-6-메틸피라진온과 4-에틸펜에틸아민으로부터 제조하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ10.97(s,1H), 8.44(t,J=5.6Hz,1H), 7.73(br s,4H), 7.18(m,1H), 7.14(s,4H), 6.67(s,1H), 4.61(s,2H), 3.81(t,J=5,2Hz,2H), 3.39(m,4H), 2.82(t,J=7.5Hz,2H), 2.56(q,J=7.6Hz,2H), 2.07(s,3H), 1.16(t,J=7.5Hz,3H).
질량 스펙트럼(MALDI-TOF, α-시아노-4-히드록시신남산 매트릭스) C20H29N7O3에 대한 계산치: 416.2(M+H), 438.2(M+Na); 실험치: 416.6, 438.2.
실시예 25
1-{N-[2-( 아미디노아미노옥시 )에틸]아미노} 카르보닐메틸 -6- 메틸 -3-(2- 페닐프로필아미노)-피라진온 트리플루오로아세트산염
Figure 112006066490263-PAT00059
표제 화합물은 실시예 7, 단계 b∼e의 절차를 이용하여 실시예 1의 단계 f에서 제조한 1-벤질옥시카르보닐메틸-3,5-디클로로-6-메틸피라진온과 2-메틸펜에틸아민으로부터 제조하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ10.98(s,1H), 8.43(t,J=5.6Hz,1H), 7.74(br s,4H), 7.28(m,5H), 7.20(m,1H), 6.66(s,1H), 4.59(s,1H), 3.80(t,J=5.4Hz,2H), 3.44(t,J=6.5Hz,2H), 3.38(t,H=5.4Hz,2H), 3.13(q,J=7.1Hz,2H), 2.06(s,3H), 1.19(d,J=7.2Hz,3H).
질량 스펙트럼(MALDI-TOF, α-시아노-4-히드록시신남산 매트릭스) C19H27N7O3에 대한 계산치: 402.2(M+H), 424.2(M+Na); 실험치: 402.4, 424.5.
실시예 26
1-{N-[2-( 아미디노아미노옥시 )에틸]아미노} 카르보닐메틸 -6- 메틸 -3-(3,4- 디메틸펜에틸아미노)-피라진온 트리플루오로아세트산염
Figure 112006066490263-PAT00060
표제 화합물은 실시예 7, 단계 a∼e의 절차를 이용하여 3,4-디메틸벤질 시아 나이드로부터 제조하였다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ11.10(s,1H), 8.47(t,J=5.5Hz,1H), 7.81(br s,4H), 7.55(m,1H), 7.03(t,J=7.9Hz,2H), 6.94(d,J=7.8Hz,1H), 6.68(s,1H), 4.62(s,2H), 3.82(t,J=5.3Hz,2H), 3.48(m,2H), 3.38(m,2H), 2.78(t, J=7.5Hz,2H), 2.19(s,3H), 2.17(s,3H), 2.08(s,3H).
질량 스펙트럼(MALDI-TOF, α-시아노-4-히드록시신남산 매트릭스) C20H29N7O3에 대한 계산치: 416.2(M+H), 438.2(M+Na); 실험치: 416.0, 437.9.
실시예 27
1-{N-[2-( 아미디노아미노옥시 )에틸]아미노} 카르보닐메틸 -6- 메틸 -3-(2- 나프탈렌에틸아미노)-피라진온 트리플루오로아세트산염
Figure 112006066490263-PAT00061
표제 화합물은 실시예 8, 단계 a∼f의 절차를 이용하여 2-나프탈렌에탄올로부터 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.90(s,1H), 8.43(t,J=5.5Hz,1H), 7.87(m,3H), 7.85(s,1H), 7.69(br s,4H), 7.47(m,3H), 6.69(s,1H), 4.61(s,2H), 3,80(t,J=5.4Hz,2H), 3.61(m,4H), 3.04(t,J=7.2Hz,2H), 2.07(s,3H).
질량 스펙트럼(LCMS, ESI) C22H27N7O3에 대한 계산치: 438.2(M+H); 실험치: 438.2.
실시예 28
1-{N-[2-( 아미디노아미노옥시 )에틸]아미노} 카르보닐메틸 -6- 메틸 -3-(2,2- 디페닐프로필아미노)-피라진온 트리플루오로아세트산염
Figure 112006066490263-PAT00062
표제 화합물은 실시예 1, 단계 g∼j의 절차를 이용하여 실시예 1의 단계 f에서 제조한 1-벤질옥시카르보닐메틸-3,5-디클로로-6-메틸피라진온과 2,2-디페닐프로필아민 히드로클로라이드로부터 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.89(s,1H), 8.41(t,J=5.4Hz,1H), 7.70(br s,4H), 7.32(m,4H), 7.26(m,6H), 6.68(s,1H), 5.75(m,1H), 4.56(s,2H), 4.00(d,J=5.0Hz,2H), 3,79(t,J=5.4Hz,2H), 3.36(m,2H), 2.05(s,3H), 1.67(s,3H).
질량 스펙트럼(LCMS, ESI) C25H31N7O3에 대한 계산치: 478.2(M+H); 실험치: 478.2.
실시예 29
1-{N-[2-( 아미디노아미노옥시 )에틸]아미노} 카르보닐메틸 -6- 메틸 -3-(2-(3- 인 돌릴)-에틸아미노)-피라진온 트리플루오로아세트산염
Figure 112006066490263-PAT00063
표제 화합물은 실시예 1, 단계 g∼j의 절차를 이용하여 실시예 1의 단계 f에서 제조한 1-벤질옥시카르보닐메틸-3,5-디클로로-6-메틸피라진온과 트립타민으로부터 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.98(s,1H), 8.44(t,J=5.6Hz,1H), 7.74(br s,4H), 7.00-7.60(m,6H), 6.69(s,1H), 4.62(s,2H), 3.81(t,J=5.3Hz,2H), 3.39(m,4H), 2.97(t,J=7.4Hz,2H), 2.08(s,3H).
질량 스펙트럼(LCMS, ESI) C24H26N8O3에 대한 계산치: 427.2(M+H); 실험치: 427.3.
실시예 30
1-{N-[2-( 아미디노아미노옥시 )에틸]아미노} 카르보닐메틸 -6- 메틸 -3-(2-[1-(4-메틸나프탈렌)]에틸아미노)-피라진온 트리플루오로아세테이트
Figure 112006066490263-PAT00064
표제 화합물은 실시예 7과 유사한 방식으로 1-(4-메틸나프탈렌)아세토니트릴 로부터 백색 고체로서 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.94(s,1H), 8.45(t,J=5.6Hz,1H), 8.33(d,J=7.2Hz,1H), 8.04(d,J=7.1Hz,1H), 7.72(br s,4H), 7.58(m,2H), 7.28(s,2H), 6.73(s,1H), 4.63(s,2H), 3.82(t,J=5.4Hz,2H), 3.57(m,2H), 3.40(t,J=6.4Hz,2H), 3.29(t,J=7.3Hz,2H), 2.62(s,3H), 2.09(s,3H).
질량 스펙트럼(MALDI-TOF, α-시아노-4-히드록시신남산 매트릭스) C23H29N7O3에 대한 계산치: 452.2(M+H), 474.2(M+Na); 실험치: 452.2, 474.3.
실시예 31
1-{N-[2-( 아미디노아미노옥시 )에틸]아미노} 카르보닐메틸 -6- 메틸 -3-(2-[2,4-디플루오로페닐]에틸아미노)-피라진온 트리플루오로아세테이트
Figure 112006066490263-PAT00065
표제 화합물은 실시예 8과 유사한 방식으로 2,4-디플루오로페닐에탄올로부터 백색 고체로서 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.03(s,1H), 8.46(t,J=5.6Hz,1H), 7.77(br s,4H), 7.34(q,J=7.8Hz,1H), 7.18(t,J=9.5Hz,1H), 7.03(t,J=8.0Hz,1H), 6.67(s,1H), 4.62(s,2H), 3.81(t,J=5.4Hz,2H), 3.51(m,2H), 3.39(t,J=5.5Hz,2H), 2.89(t,J=7.1Hz,2H), 2.08(s,3H).
질량 스펙트럼(MALDI-TOF, α-시아노-4-히드록시신남산 매트릭스) C19H23F2N7O3에 대한 계산치: 424.2(M+H), 446.2(M+Na); 실험치: 424.3, 446.5.
실시예 32
1-{N-[2-( 아미디노 - N' - 메틸아미노옥시 )에틸]아미노} 카르보닐메틸 -6- 메틸 -3-(2-[4-메틸페닐]에틸아미노)-피라진온 히드로클로라이드
Figure 112006066490263-PAT00066
N,N-디메틸포름아미드(10 mL) 중의 실시예 5의 생성물(0.09 g, 0.19 mmol) 및 중탄산나트륨(0.53 g, 6.30 mmol)의 혼합물에 에탄올 중의 4N HCl 2 mL를 첨가하고, 메탄올/디클로로메탄에 용해시킨 다음, 재여과시켰다. 이어서, 여과액을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 황색 고체(0.08 g, 86%)로서 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.62(t,1H,J=5.3Hz), 7.90(bs,3H), 7.18(d,2H,J=7.9Hz), 7.11(d,2H,J=7.9Hz), 6.70(s,1H), 4.64(s,2H), 3.91 (t,2H,J=5.2Hz), 3.39(q,2H,J=5.2Hz), 3.25(s,3H), 2.86(t,2H,J=7.5Hz), 2.27(s,3H), 2.12(s,3H).
질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.) C20H29N7O3에 대한 계산치: 416.2(M+H); 실험치: 416.2.
MS/MS 실험치: 374.1(M-C(=NH)NH2).
실시예 33
1-{N-[2-( 아미디노아미노옥시 )에틸]아미노} 카르보닐메틸 -6- 메틸 -3-(2,2- 디플루오로-2-페닐에틸아미노)-피라진온 트리플루오로아세트산염
Figure 112006066490263-PAT00067
표제 화합물은 실시예 1, 단계 g∼j의 절차를 이용하여 실시예 1의 단계 f에서 제조한 1-벤질옥시카르보닐메틸-3,5-디클로로-6-메틸피라진온과 2,2-디플루오로-2-페닐에틸아민으로부터 제조하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.89(s,1H), 8.46(t,J=5.5Hz,1H), 7.69(br s,4H), 7.53(m,2H), 7.50(m,3H), 6.84(t,J=6.5Hz,1H), 6.64(s,1H), 4.62(s,2H), 4.06(dt,J=6.5Hz,14.4Hz,2H), 3.81(t,J=5.4Hz,2H), 3.38(m,2H), 2.06(s,3H).
질량 스펙트럼(LCMS, ESI pos.) C18H23F2N7O3에 대한 계산치: 424.3(M+H); 실험치: 424.4.
실시예 34
정제 제조
a. 1-{N-[2-(아미디노아미노옥시)에틸]아미노}카르보닐메틸-6-메틸-3-(4-메톡시펜에틸아미노)피라진온과 b. 1-{N-[2-(아미디노아미노옥시)에틸]아미노}카르보닐메틸-6-메틸-3-(2,2-디페닐에틸아미노)피라진온의 활성 화합물의 각각 25.0 mg, 50.0 mg 및 100.0 mg을 함유하는 정제를 하기 표 1에 예시한 바와 같이 제조하였다.
25.00 mg, 50.0 mg 및 100.0 mg의 활성 화합물을 함유하는 투여 정제
성분 양(mg)
활성 화합물 25.0 50.0 100.0
미결정질 셀룰로오스 37.25 100.0 200.0
변형된 식품용 옥수수 전분 37.25 4.25 8.5
스테아르산 마그네슘 0.50 0.75 1.5
활성 화합물의 전부, 셀룰로오스 및 옥수수 전분의 일부를 혼합하고, 과립화하여 10% 옥수수 전분 페이스트로 만들었다. 이 형성된 과립물을 체로 선별하고, 건조시킨 다음, 나머지 옥수수 전분 및 스테아르산 마그네슘과 혼합하였다. 이어서, 형성된 과립물을 압착하여 정제 당 활성 성분을 각각 25.0 mg, 50.0 mg 및 100.0 mg 함유하는 정제를 만들었다.
실시예 35
정맥내 용액 제조
상기 언급한 활성 화합물의 정맥내 투여 제형을 하기 표 2와 같이 제조하였다.
활성 화합물 0.5∼10.0 mg
시트르산 나트륨 5∼50 mg
시트르산 1∼15 mg
염화나트륨 1∼8 mg
주사용 물(USP) 적당량
총량 1 mL
상기 표 2의 양을 사용하여, 주사용 물(USP, United States Pharmacopeia/National Formulary for 1995, 메릴랜드주 록빌에 소재하는 United States Pharmacopeial Convention Inc. 출판(1994)] 중의 염화나트륨, 시트르산 및 시트르산나트륨의 예비 제조된 용액에 활성 화합물을 실온에서 용해시켰다.
실시예 36
정제된 효소의 시험관내 억제
시약: 모든 버퍼 염은 시그마 케미칼 컴파니(미조리주 세인트 루이스 소재)로부터 구입하였고, 구입 가능한 가장 높은 순도를 지녔다. 효소 기질, N-벤조일-Phe-Val-Arg-p-니트로아닐라이드(시그마 B7632), N-벤조일-Ile-Glu-Gly-Arg-p-니트로아닐라이드 히드로클로라이드(시그마 B2291), N-p-토실-Gly-Pro-Lys-p-니트로아닐라이드(시그마, T6140), N-숙시닐-Ala-Ala-Pro-Phe-p-니트로아닐라이드(시그마 S7388) 및 N-CBZ-Val-Gly-Arg-p-니크로아닐라이드(시그마 C7271)는 시그마로부터 구입하였다. N-숙시닐-Ala-Ala-Pro-Arg-p-니트로아닐라이드(BACHEM L-1720) 및 N-숙시닐-Ala-Ala-Pro-Arg-p-니트로아닐라이드(BACHEM L-1720) 및 N-숙시닐-Ala-Ala-Pro-Val-p-니트로아닐라이드(BACHEM L-1770)는 BACHEM(펜실베니아주 킹 오브 프루시아 소재)로부터 구입하였다.
사람의 α-트롬빈, 사람의 Xa 인자 및 사람의 플라스민은 엔자임 리서치 라보레이토리스(인디애나주 사우쓰 벤드 소재)로부터 구입하였다. 소의 α-키모트립신(시그마 C4129), 소의 트립신(시그마 T8642) 및 사람의 신장 세포 우로키나제(시그마 U5004)는 시그마로부터 구입하였다. 사람의 백혈구 엘라스타제는 엘라스틴 프로덕츠(미조리주 패시픽 소재)로부터 구입하였다.
K i 측정: 모든 측정 평가는 펩티드 p-니트로아닐라이드 기질의 효소 접촉 가수 분해를 억제시키는 시험 화합물의 성능을 기초로 한다. 전형적인 Ki 측정에서는, 기질을 DMSO 중에 제조하고, 50 mM HEPES, 200 mM NaCl, pH 7.5로 이루어진 측정 평가용 버퍼에 희석시켰다. 각 기질의 최종 농도를 하기 기재하였다. 일반적으로, 기질 농도는 Km에 대하여 실험적으로 결정된 값보다 작다. 시험 화합물은 DMSO 중의 1.0 mg/mL 용액으로서 제조하였다. 희석액을 DMSO 중에 제조하여 200 배 농도 범위를 포함하는 8 개의 최종 농도를 얻었다. 효소 용액은 측정 평가용 버퍼 중의 하기 기재한 농도들로 제조하였다.
전형적인 Ki 측정에서는, 96 웰 평판의 각각의 웰에 280 mL의 기질 용액, 10 mL의 시험 화합물 용액을 피펫으로 적정하고, 그 평판을 몰리큘라 디바이스 평판 판독기에서 37℃로 ＞15 분 동안 열적 평형시켰다. 10 mL의 효소 분취량을 첨가하여 반응을 개시시키고, 405 nm에서의 흡광도 증가를 15 분 동안 기록하였다. 총 기질 기수 분해의 10% 미만에 해당하는 데이타를 계산에 사용하였다. 시험 화합물을 전혀 함유하고 있지 않은 샘플에 대한 속도 변화율(시간의 함수로서 흡광도의 변화율)을 시험 화합물을 함유하는 샘플의 속도로 나누어, 시험 화합물 농도의 함수로서 도식화하였다. 데이타는 선형 회귀 분석에 적합하였고, 선의 기울기 값을 계산하였다. 기울기의 역이 실험적으로 측정된 Ki 값이다.
트롬빈 : 트롬빈 활성은 기질 N-숙시닐-Ala-Ala-Pro-Arg-p-니트로아닐라이드를 가수 분해시키는 성능으로서 측정 평가하였다. 기질 용액은 측정 평가용 버퍼 중의 32 mM(32 mM ≪Km = 180 mM)의 농도로 제조하였다. 최종 DMSO 농도는 4.3%이었다. 정제된 사람의 α-트롬빈을 측정 평가용 버퍼에 희석시켜 15 nM의 농도로 만들었다. 최종 시약 농도는 [트롬빈] = 0.5 nM, [기질 N-숙시닐-Ala-Ala-Pro-Arg-p-니트로아닐라이드] = 32 mM이었다.
X 인자[ FXa ]: FXa 활성은 기질 N-벤조일-Ile-Glu-Gly-Arg-p-니트로아닐라이드 히드로클로라이드를 가수 분해시키는 성능으로서 측정 평가하였다. 기질 용액은 측정 평가용 버퍼 중의 51 mM(51 mM≪Km = 1.3 mM)의 농도로 제조하였다. 최종 DMSO 농도는 4.3%이었다. 정제된 활성화 사람 X 인자를 측정 평가용 버퍼에 희석시켜 300 nM의 농도로 만들었다. 최종 시약 농도는 [FXa]=10 nM, [기질 N-벤조일-Ile-Glu-Gly-Arg-p-니트로아닐라이드 히드로클로라이드] = 51 mM이었다.
플라스민 : 플라스민 활성은 기질 N-p-토실--Gly-Pro-Lys-p-니트로아닐라이드를 가수 분해시키는 성능으로서 측정 평가하였다. 기질 용액은 측정 평가용 버퍼 중의 37 mM(37 mM≪Km = 243 mM)의 농도로 제조하였다. 최종 DMSO 농도는 4.3%이었다. 정제된 사람의 플라스민을 측정 평가용 버퍼에 희석시켜 240 nM의 농도로 만들었다. 최종 시약 농도는 [플라스민]= 8 nM, [기질 N-p-토실--Gly-Pro-Lys-p-니트로아닐라이드] = 37 mM이었다.
키모트립신 : 키모트립신 활성은 기질 N-숙시닐--Ala-Ala-Pro-Phe-p-니트로아닐라이드를 가수 분해시키는 성능으로서 측정 평가하였다. 기질 용액은 측정 평가용 버퍼 중의 14 mM(14 mM≪Km = 62 mM)의 농도로 제조하였다. 최종 DMSO 농도는 4.3%이었다. 정제된 소의 키모트립신을 측정 평가용 버퍼에 희석시켜 81 nM의 농도로 만들었다. 최종 시약 농도는 [키모트립신] = 2.7 nM, [기질 N-숙시닐--Ala-Ala-Pro-Phe-p-니트로아닐라이드] = 14 mM이었다.
트립신: 트립신 활성은 기질 N-벤조일-Phe-Val-Arg-p-니트로아닐라이드를 가수 분해시키는 성능으로서 측정 평가하였다. 기질 용액은 측정 평가용 버퍼 중의 13 mM(13 mM≪Km = 291 mM)의 농도로 제조하였다. 최종 DMSO 농도는 4.3%이었다. 정제된 소의 트립신을 측정 평가용 버퍼에 희석시켜 120 nM의 농도로 만들었다. 최종 시약 농도는 [트립신] = 4 nM, [기질 N-벤조일-Phe-Val-Arg-p-니트로아닐라이드] = 13 mM이었다.
엘라스타제 : 엘라스타제 활성은 기질 N-숙시닐-Ala-Ala-Pro-Val-p-니트로아닐라이드를 가수 분해시키는 성능으로서 측정 평가하였다. 기질 용액은 측정 평가용 버퍼 중의 19 mM(19 mM≪Km = 89 mM)의 농도로 제조하였다. 최종 DMSO 농도는 4.3%이었다. 정제된 사람의 백혈구 엘라스타제를 측정 평가용 버퍼에 희석시켜 750 nM의 농도로 만들었다. 최종 시약 농도는 [엘라스타제] = 25 nM, [기질 N-숙시닐-Ala-Ala-Pro-Val-p-니트로아닐라이드] = 19 mM이었다.
우로키아제 : 우로키나제 활성은 기질 N-CBZ-Val-Gly-Arg-p-니트로아닐라이드를 가수 분해시키는 성능으로서 측정 평가하였다. 기질 용액은 측정 평가용 버퍼 중의 100 mM(100 mM＜Km = 1.2 mM)의 농도로 제조하였다. 최종 DMSO 농도는 4.3%이었다. 정제된 사람의 신장 우로키나제를 측정 평가용 버퍼에 희석시켜 1.2 mM의 농도로 만들었다. 최종 시약 농도는 [우로키나제] = 40 nM, [기질 N-CBZ-Val-Gly-Arg-p-니트로아닐라이드] = 100 mM이었다.
실시예 1 내지 실시예 6의 화합물에 대한 결과를 하기 표 3에 기재하였다.
측정 결과, Ki(μM)(트롬빈)
화합물 (실시예 번호) 1 2 3 4 5 6
Ki (트롬빈) 0.046 0.330 0.006 0.085 0.020 0.013
이들 결과는 본 발명의 화합물이 트롬빈의 강력하고 높은 선택적인 억제제임을 말해 준다.
이상 본 발명을 충분히 설명했지만, 당업자라면 본 발명의 영역 및 본 발명의 실시양태에 영향을 미치지 않는 한 광범위한 등가의 조건, 제제 및 다른 파라미터 내에서 본 발명을 실시할 수 있다는 것을 이해해야 한다. 본 명세서에 인용된 모든 특허 및 공개 문헌은 그 전체 내용이 본 명세서에 참고 인용되고 있다.
본원 발명의 화학식 (Ⅰ)의 화합물, 그것의 용매화물, 수화물, 또는 약학적으로 허용 가능한 염은 프로테아제의 강력한 억제제이며, 트롬빈의 직접적이고 선 택적 억제를 통해 항혈전 활성을 나타낼 수 있다.

Claims (6)

  1. 하기 화학식 (1)의 화합물, 또는 이것의 용매화물, 수화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 백혈구 호중구 엘라스타제, 키모트립신, 트립신, 췌장 엘라스타제, 카텝신 G, 트롬빈, Xa 인자, 써몰리신 및 펩신으로 구성되는 군으로부터 선택되는 프로테아제를 억제시키기 위한 약학 조성물:
    화학식 I
    Figure 112006066490263-PAT00068
    상기 식 중,
    W는 수소, R1, R1OCO, R1CO, R1(CH2)sNHCO 또는 (R1)2CH(CH2)sNHCO[여기서, s는 0∼4임]이고,
    R1은
    R2,
    R2(CH2)tC(R12)2[여기서, t는 0∼3이고, 각각의 R12는 동일하거나 상이함],
    (R2)(OR12)CH(CH2)p[여기서, p는 1∼4임],
    (R2)2(OR12)C(CH2)p[여기서, p는 1∼4임],
    R2C(R12)2(CH2)t[여기서, t는 0∼3이고, 각각의 R12는 동일하거나 상이하며, 또한 (R12)2는 이들이 결합되는 C와 함께 3원 내지 7원의 시클로알킬 고리를 형성할 수도 있음],
    R2CH2C(R12)2(CH2)q[여기서, q는 0∼2이고, 각각의 R12는 동일하거나 상이하며, 또한 (R12)2는 이들이 결합되는 C와 함께 3원 내지 7원의 시클로알킬 고리를 형성할 수도 있음],
    R2CF2C(R12)2(CH2)q[여기서, q는 0∼2이고, 각각의 R12는 동일하거나 상이하며, 또한 (R12)2는 이들이 결합되는 C와 함께 3원 내지 7원의 시클로알킬 고리를 형성할 수도 있음],
    (R2)2CH(CH2)r[여기서, r은 0∼4이고, 각각의 R2는 동일하거나 상이하며, 또한 (R2)2는 이들이 결합되는 C와 함께 (C3∼C7)시클로알킬, (C7∼C12)바이시클릭 알킬, (C10∼C16)트리시클릭 알킬, 또는 N, 0 및 S 중에서 선택된 1개 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는 포화 또는 불포화된 5원 내지 7원의 모노시클릭 또는 바이시클릭의 헤테로시클릭 고리를 형성할 수도 있음],
    R2O(CH2)p[여기서, p는 2∼4임],
    (R2)2CF(CH2)r[여기서, r은 0∼4이고, 각각의 R12는 동일하거나 상이하며, 또한 (R12)2는 이들이 결합되는 C와 함께 3원 내지 7원의 시클로알킬, (C7∼C12)바이시클릭 알킬, (C10∼C16)트리시클릭 알킬, 또는 포화 또는 불포화될 수 있고 N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1개 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는 5원 내지 7원의 모노시클릭 또는 바이시클릭의 헤테로시클릭 고리를 형성할 수도 있음],
    Figure 112006066490263-PAT00069
    ,
    Figure 112006066490263-PAT00070
    [여기서, s는 0 또는 1임], 또는
    R2CF2C(R12)2이며,
    R2는
    (C1∼C4)알킬, (C1∼C4)알콕시, 할로겐, 히드록시, CF3, OCF3, COOH, CONH2 또 는 SO2NH2 중 하나 이상에 의해 각각 임의로 치환되는 페닐, 나프틸 또는 바이페닐,
    N, O 또는 S 중에서 선택된 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 임의로 함유하고, 할로겐 또는 히드록시에 의해 임의로 치환되는 포화 또는 불포화된 5원 내지 7원의 모노시클릭 또는 9원 내지 10원의 바이시클릭 고리,
    히드록시, COOH, 아미노, 아릴, (C3∼C7)시클로알킬, CF3, N(CH3)2, -(C1∼C3)알킬아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 중 하나 이상에 의해 임의로 치환되는 (C1∼C7)알킬,
    CF3,
    아릴에 의해 임의로 치환되는 (C3∼C7)시클로알킬,
    (C7∼C12)바이시클릭 알킬, 또는
    (C10∼C16)트리시클릭 알킬이고,
    R3은
    수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 트리플루오로메틸, 할로겐, 히드록시알킬, 시아노, 니트로, 카르복사미도, -CO2Rx, -CH2ORx 또는 ORx[여기서, Rx는 각 경우에 있어서 독립적으로 수소, 임의로 불포화된 알킬 또는 임의로 불포화된 시클로알킬 중 하나임]이며,
    R4는 수소 또는 할로겐이고,
    R12는
    수소,
    (C1∼C4)알킬, (C1∼C4)알콕시, 할로겐, 히드록시, CF3, OCF3, COOH 또는 CONH2 중 하나 이상에 의해 각각 임의로 치환되는 페닐, 나프틸 또는 바이페닐,
    N, O 또는 S 중에서 선택된 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 포화 또는 불포화된 5원 내지 7원의 모노시클릭 또는 9원 내지 10원의 바이시클릭의 헤테로시클릭 고리,
    히드록시, COOH, 아미노, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 중 하나 이상에 의해 임의로 치환되는 (C1∼C4)알킬,
    CF3,
    (C3∼C7)시클로알킬,
    (C7∼C12)바이시클릭 알킬, 또는
    (C10∼C16)트리시클릭 알킬이며,
    R5는 수소, (C1∼C4)알킬 또는 (C2∼C4)알케닐이고,
    R6은 수소, 알킬, 알케닐, 아르알킬, 아릴, 히드록시알킬, 아미노알킬, 모노 알킬아미노(C2∼C10)알킬, 디알킬아미노(C2∼C10)알킬 또는 카르복시알킬이며,
    R7, R8, R9 및 R10은 각각 수소, 알킬, 아르알킬, 아릴, 히드록시알킬, 아미노알킬, 모노알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬 또는 카르복시알킬이거나, 또는
    R7과 R8은 이들이 결합되는 C와 함께 3원 내지 8원의 시클로알킬기를 형성하고, R9와 R10은 상기 정의한 바와 같거나, 또는
    R9와 R10은 이들이 결합되는 C와 함께 3원 내지 8원의 시클로알킬기를 형성하고, R7과 R8은 상기 정의한 바와 같거나, 또는
    R7과 R9는 이들이 결합되는 C와 함께 3원 내지 8원의 시클로알킬기를 형성하고, R8과 R10은 상기 정의한 바와 같으며,
    X는 산소, -NR11- 또는 -CH=N-[여기서, R11은 수소, 알킬, 시클로알킬 또는 아릴이고, 이 때 상기 알킬, 시클로알킬 또는 아릴은 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 히드록시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아르알콕시카르보닐, 아릴, 헤테로아릴, 아실아미노, 시아노 또는 트리플루오로메틸에 의해 임의로 치환됨]이고,
    Ra, Rb 및 Rc는 각각 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 알콕시카르보닐, 시아노 또는 -CO2Rw[여기서, Rw는 알킬, 시클로알킬, 페닐, 벤질,
    Figure 112006066490263-PAT00071
    이고, 이 때 Rd과 Re는 각각 수소, (C1∼C6)알킬, (C2∼C6)알케닐 또는 페닐이고, Rf는 수소, (C1∼C6)알킬, (C2∼C6)알케닐 또는 페닐이며, Rg는 수소, (C1∼C6)알킬, (C1∼C6)알케닐 또는 페닐이고, Rh는 아르알킬 또는 (C1∼C6)알킬이며,
    n은 0∼8이고,
    m은 0 내지 6이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 프로테아제는 트롬빈인 것인 약학 조성물.
  3. 하기 화학식 (1)의 화합물, 또는 이것의 용매화물, 수화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 포유동물에 있어서 변형 단백분해를 치료하기 위한 약학 조성물:
    화학식 I
    Figure 112006066490263-PAT00072
    상기 식 중,
    W는 수소, R1, R1OCO, R1CO, R1(CH2)sNHCO 또는 (R1)2CH(CH2)sNHCO[여기서, s는 0∼4임]이고,
    R1은
    R2,
    R2(CH2)tC(R12)2[여기서, t는 0∼3이고, 각각의 R12는 동일하거나 상이함],
    (R2)(OR12)CH(CH2)p[여기서, p는 1∼4임],
    (R2)2(OR12)C(CH2)p[여기서, p는 1∼4임],
    R2C(R12)2(CH2)t[여기서, t는 0∼3이고, 각각의 R12는 동일하거나 상이하며, 또한 (R12)2는 이들이 결합되는 C와 함께 3원 내지 7원의 시클로알킬 고리를 형성할 수도 있음],
    R2CH2C(R12)2(CH2)q[여기서, q는 0∼2이고, 각각의 R12는 동일하거나 상이하며, 또한 (R12)2는 이들이 결합되는 C와 함께 3원 내지 7원의 시클로알킬 고리를 형성할 수도 있음],
    R2CF2C(R12)2(CH2)q[여기서, q는 0∼2이고, 각각의 R12는 동일하거나 상이하며, 또한 (R12)2는 이들이 결합되는 C와 함께 3원 내지 7원의 시클로알킬 고리를 형성할 수도 있음],
    (R2)2CH(CH2)r[여기서, r은 0∼4이고, 각각의 R2는 동일하거나 상이하며, 또한 (R2)2는 이들이 결합되는 C와 함께 (C3∼C7)시클로알킬, (C7∼C12)바이시클릭 알킬, (C10∼C16)트리시클릭 알킬, 또는 N, 0 및 S 중에서 선택된 1개 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는 포화 또는 불포화된 5원 내지 7원의 모노시클릭 또는 바이시클릭의 헤테로시클릭 고리를 형성할 수도 있음],
    R2O(CH2)p[여기서, p는 2∼4임],
    (R2)2CF(CH2)r[여기서, r은 0∼4이고, 각각의 R12는 동일하거나 상이하며, 또한 (R12)2는 이들이 결합되는 C와 함께 3원 내지 7원의 시클로알킬, (C7∼C12)바이시 클릭 알킬, (C10∼C16)트리시클릭 알킬, 또는 포화 또는 불포화될 수 있고 N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1개 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는 5원 내지 7원의 모노시클릭 또는 바이시클릭의 헤테로시클릭 고리를 형성할 수도 있음],
    Figure 112006066490263-PAT00073
    ,
    Figure 112006066490263-PAT00074
    [여기서, s는 0 또는 1임], 또는
    R2CF2C(R12)2이며,
    R2는
    (C1∼C4)알킬, (C1∼C4)알콕시, 할로겐, 히드록시, CF3, OCF3, COOH, CONH2 또는 SO2NH2 중 하나 이상에 의해 각각 임의로 치환되는 페닐, 나프틸 또는 바이페닐,
    N, O 또는 S 중에서 선택된 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 임의로 함유하고, 할로겐 또는 히드록시에 의해 임의로 치환되는 포화 또는 불포화된 5원 내지 7원의 모노시클릭 또는 9원 내지 10원의 바이시클릭 고리,
    히드록시, COOH, 아미노, 아릴, (C3∼C7)시클로알킬, CF3, N(CH3)2, -(C1∼C3)알킬아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 중 하나 이상에 의해 임의로 치환되는 (C1∼C7)알킬,
    CF3,
    아릴에 의해 임의로 치환되는 (C3∼C7)시클로알킬,
    (C7∼C12)바이시클릭 알킬, 또는
    (C10∼C16)트리시클릭 알킬이고,
    R3은
    수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 트리플루오로메틸, 할로겐, 히드록시알킬, 시아노, 니트로, 카르복사미도, -CO2Rx, -CH2ORx 또는 ORx[여기서, Rx는 각 경우에 있어서 독립적으로 수소, 임의로 불포화된 알킬 또는 임의로 불포화된 시클로알킬 중 하나임]이며,
    R4는 수소 또는 할로겐이고,
    R12는
    수소,
    (C1∼C4)알킬, (C1∼C4)알콕시, 할로겐, 히드록시, CF3, OCF3, COOH 또는 CONH2 중 하나 이상에 의해 각각 임의로 치환되는 페닐, 나프틸 또는 바이페닐,
    N, O 또는 S 중에서 선택된 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 포화 또 는 불포화된 5원 내지 7원의 모노시클릭 또는 9원 내지 10원의 바이시클릭의 헤테로시클릭 고리,
    히드록시, COOH, 아미노, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 중 하나 이상에 의해 임의로 치환되는 (C1∼C4)알킬,
    CF3,
    (C3∼C7)시클로알킬,
    (C7∼C12)바이시클릭 알킬, 또는
    (C10∼C16)트리시클릭 알킬이며,
    R5는 수소, (C1∼C4)알킬 또는 (C2∼C4)알케닐이고,
    R6은 수소, 알킬, 알케닐, 아르알킬, 아릴, 히드록시알킬, 아미노알킬, 모노알킬아미노(C2∼C10)알킬, 디알킬아미노(C2∼C10)알킬 또는 카르복시알킬이며,
    R7, R8, R9 및 R10은 각각 수소, 알킬, 아르알킬, 아릴, 히드록시알킬, 아미노알킬, 모노알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬 또는 카르복시알킬이거나, 또는
    R7과 R8은 이들이 결합되는 C와 함께 3원 내지 8원의 시클로알킬기를 형성하고, R9와 R10은 상기 정의한 바와 같거나, 또는
    R9와 R10은 이들이 결합되는 C와 함께 3원 내지 8원의 시클로알킬기를 형성하 고, R7과 R8은 상기 정의한 바와 같거나, 또는
    R7과 R9는 이들이 결합되는 C와 함께 3원 내지 8원의 시클로알킬기를 형성하고, R8과 R10은 상기 정의한 바와 같으며,
    X는 산소, -NR11- 또는 -CH=N-[여기서, R11은 수소, 알킬, 시클로알킬 또는 아릴이고, 이 때 상기 알킬, 시클로알킬 또는 아릴은 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 히드록시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아르알콕시카르보닐, 아릴, 헤테로아릴, 아실아미노, 시아노 또는 트리플루오로메틸에 의해 임의로 치환됨]이고,
    Ra, Rb 및 Rc는 각각 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 알콕시카르보닐, 시아노 또는 -CO2Rw[여기서, Rw는 알킬, 시클로알킬, 페닐, 벤질,
    Figure 112006066490263-PAT00075
    이고, 이 때 Rd과 Re는 각각 수소, (C1∼C6)알킬, (C2∼C6)알케닐 또는 페닐이고, Rf는 수소, (C1∼C6)알킬, (C2∼C6)알케닐 또는 페닐이며, Rg는 수소, (C1∼C6)알킬, (C1∼C6)알케닐 또는 페닐이고, Rh는 아르알킬 또는 (C1∼C6)알킬이며,
    n은 0∼8이고,
    m은 0 내지 6이다.
  4. 하기 화학식 (1)의 화합물, 또는 이것의 용매화물, 수화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 포유동물에 있어서 혈액 응고를 저하시키기 위한 약학 조성물:
    화학식 I
    Figure 112006066490263-PAT00076
    상기 식 중,
    W는 수소, R1, R1OCO, R1CO, R1(CH2)sNHCO 또는 (R1)2CH(CH2)sNHCO[여기서, s는 0∼4임]이고,
    R1은
    R2,
    R2(CH2)tC(R12)2[여기서, t는 0∼3이고, 각각의 R12는 동일하거나 상이함],
    (R2)(OR12)CH(CH2)p[여기서, p는 1∼4임],
    (R2)2(OR12)C(CH2)p[여기서, p는 1∼4임],
    R2C(R12)2(CH2)t[여기서, t는 0∼3이고, 각각의 R12는 동일하거나 상이하며, 또한 (R12)2는 이들이 결합되는 C와 함께 3원 내지 7원의 시클로알킬 고리를 형성할 수도 있음],
    R2CH2C(R12)2(CH2)q[여기서, q는 0∼2이고, 각각의 R12는 동일하거나 상이하며, 또한 (R12)2는 이들이 결합되는 C와 함께 3원 내지 7원의 시클로알킬 고리를 형성할 수도 있음],
    R2CF2C(R12)2(CH2)q[여기서, q는 0∼2이고, 각각의 R12는 동일하거나 상이하며, 또한 (R12)2는 이들이 결합되는 C와 함께 3원 내지 7원의 시클로알킬 고리를 형성할 수도 있음],
    (R2)2CH(CH2)r[여기서, r은 0∼4이고, 각각의 R2는 동일하거나 상이하며, 또한 (R2)2는 이들이 결합되는 C와 함께 (C3∼C7)시클로알킬, (C7∼C12)바이시클릭 알킬, (C10∼C16)트리시클릭 알킬, 또는 N, 0 및 S 중에서 선택된 1개 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는 포화 또는 불포화된 5원 내지 7원의 모노시클릭 또는 바이시클릭의 헤테로시클릭 고리를 형성할 수도 있음],
    R2O(CH2)p[여기서, p는 2∼4임],
    (R2)2CF(CH2)r[여기서, r은 0∼4이고, 각각의 R12는 동일하거나 상이하며, 또한 (R12)2는 이들이 결합되는 C와 함께 3원 내지 7원의 시클로알킬, (C7∼C12)바이시클릭 알킬, (C10∼C16)트리시클릭 알킬, 또는 포화 또는 불포화될 수 있고 N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1개 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는 5원 내지 7원의 모노시클릭 또는 바이시클릭의 헤테로시클릭 고리를 형성할 수도 있음],
    Figure 112006066490263-PAT00077
    ,
    Figure 112006066490263-PAT00078
    [여기서, s는 0 또는 1임], 또는
    R2CF2C(R12)2이며,
    R2는
    (C1∼C4)알킬, (C1∼C4)알콕시, 할로겐, 히드록시, CF3, OCF3, COOH, CONH2 또 는 SO2NH2 중 하나 이상에 의해 각각 임의로 치환되는 페닐, 나프틸 또는 바이페닐,
    N, O 또는 S 중에서 선택된 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 임의로 함유하고, 할로겐 또는 히드록시에 의해 임의로 치환되는 포화 또는 불포화된 5원 내지 7원의 모노시클릭 또는 9원 내지 10원의 바이시클릭 고리,
    히드록시, COOH, 아미노, 아릴, (C3∼C7)시클로알킬, CF3, N(CH3)2, -(C1∼C3)알킬아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 중 하나 이상에 의해 임의로 치환되는 (C1∼C7)알킬,
    CF3,
    아릴에 의해 임의로 치환되는 (C3∼C7)시클로알킬,
    (C7∼C12)바이시클릭 알킬, 또는
    (C10∼C16)트리시클릭 알킬이고,
    R3은
    수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 트리플루오로메틸, 할로겐, 히드록시알킬, 시아노, 니트로, 카르복사미도, -CO2Rx, -CH2ORx 또는 ORx[여기서, Rx는 각 경우에 있어서 독립적으로 수소, 임의로 불포화된 알킬 또는 임의로 불포화된 시클로알킬 중 하나임]이며,
    R4는 수소 또는 할로겐이고,
    R12는
    수소,
    (C1∼C4)알킬, (C1∼C4)알콕시, 할로겐, 히드록시, CF3, OCF3, COOH 또는 CONH2 중 하나 이상에 의해 각각 임의로 치환되는 페닐, 나프틸 또는 바이페닐,
    N, O 또는 S 중에서 선택된 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 포화 또는 불포화된 5원 내지 7원의 모노시클릭 또는 9원 내지 10원의 바이시클릭의 헤테로시클릭 고리,
    히드록시, COOH, 아미노, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 중 하나 이상에 의해 임의로 치환되는 (C1∼C4)알킬,
    CF3,
    (C3∼C7)시클로알킬,
    (C7∼C12)바이시클릭 알킬, 또는
    (C10∼C16)트리시클릭 알킬이며,
    R5는 수소, (C1∼C4)알킬 또는 (C2∼C4)알케닐이고,
    R6은 수소, 알킬, 알케닐, 아르알킬, 아릴, 히드록시알킬, 아미노알킬, 모노 알킬아미노(C2∼C10)알킬, 디알킬아미노(C2∼C10)알킬 또는 카르복시알킬이며,
    R7, R8, R9 및 R10은 각각 수소, 알킬, 아르알킬, 아릴, 히드록시알킬, 아미노알킬, 모노알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬 또는 카르복시알킬이거나, 또는
    R7과 R8은 이들이 결합되는 C와 함께 3원 내지 8원의 시클로알킬기를 형성하고, R9와 R10은 상기 정의한 바와 같거나, 또는
    R9와 R10은 이들이 결합되는 C와 함께 3원 내지 8원의 시클로알킬기를 형성하고, R7과 R8은 상기 정의한 바와 같거나, 또는
    R7과 R9는 이들이 결합되는 C와 함께 3원 내지 8원의 시클로알킬기를 형성하고, R8과 R10은 상기 정의한 바와 같으며,
    X는 산소, -NR11- 또는 -CH=N-[여기서, R11은 수소, 알킬, 시클로알킬 또는 아릴이고, 이 때 상기 알킬, 시클로알킬 또는 아릴은 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 히드록시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아르알콕시카르보닐, 아릴, 헤테로아릴, 아실아미노, 시아노 또는 트리플루오로메틸에 의해 임의로 치환됨]이고,
    Ra, Rb 및 Rc는 각각 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 알콕시카르보닐, 시아노 또는 -CO2Rw[여기서, Rw는 알킬, 시클로알킬, 페닐, 벤질,
    Figure 112006066490263-PAT00079
    이고, 이 때 Rd과 Re는 각각 수소, (C1∼C6)알킬, (C2∼C6)알케닐 또는 페닐이고, Rf는 수소, (C1∼C6)알킬, (C2∼C6)알케닐 또는 페닐이며, Rg는 수소, (C1∼C6)알킬, (C1∼C6)알케닐 또는 페닐이고, Rh는 아르알킬 또는 (C1∼C6)알킬이며,
    n은 0∼8이고,
    m은 0 내지 6이다.
  5. 하기 화학식 (1)의 화합물, 또는 이것의 용매화물, 수화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 포유동물에 있어서 트롬빈을 검출하기 위한 약학 조성물:
    화학식 I
    Figure 112006066490263-PAT00080
    상기 식 중,
    W는 수소, R1, R1OCO, R1CO, R1(CH2)sNHCO 또는 (R1)2CH(CH2)sNHCO[여기서, s는 0∼4임]이고,
    R1은
    R2,
    R2(CH2)tC(R12)2[여기서, t는 0∼3이고, 각각의 R12는 동일하거나 상이함],
    (R2)(OR12)CH(CH2)p[여기서, p는 1∼4임],
    (R2)2(OR12)C(CH2)p[여기서, p는 1∼4임],
    R2C(R12)2(CH2)t[여기서, t는 0∼3이고, 각각의 R12는 동일하거나 상이하며, 또한 (R12)2는 이들이 결합되는 C와 함께 3원 내지 7원의 시클로알킬 고리를 형성할 수도 있음],
    R2CH2C(R12)2(CH2)q[여기서, q는 0∼2이고, 각각의 R12는 동일하거나 상이하며, 또한 (R12)2는 이들이 결합되는 C와 함께 3원 내지 7원의 시클로알킬 고리를 형성할 수도 있음],
    R2CF2C(R12)2(CH2)q[여기서, q는 0∼2이고, 각각의 R12는 동일하거나 상이하며, 또한 (R12)2는 이들이 결합되는 C와 함께 3원 내지 7원의 시클로알킬 고리를 형성할 수도 있음],
    (R2)2CH(CH2)r[여기서, r은 0∼4이고, 각각의 R2는 동일하거나 상이하며, 또한 (R2)2는 이들이 결합되는 C와 함께 (C3∼C7)시클로알킬, (C7∼C12)바이시클릭 알킬, (C10∼C16)트리시클릭 알킬, 또는 N, 0 및 S 중에서 선택된 1개 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는 포화 또는 불포화된 5원 내지 7원의 모노시클릭 또는 바이시클릭의 헤테로시클릭 고리를 형성할 수도 있음],
    R2O(CH2)p[여기서, p는 2∼4임],
    (R2)2CF(CH2)r[여기서, r은 0∼4이고, 각각의 R12는 동일하거나 상이하며, 또한 (R12)2는 이들이 결합되는 C와 함께 3원 내지 7원의 시클로알킬, (C7∼C12)바이시 클릭 알킬, (C10∼C16)트리시클릭 알킬, 또는 포화 또는 불포화될 수 있고 N, O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택된 1개 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는 5원 내지 7원의 모노시클릭 또는 바이시클릭의 헤테로시클릭 고리를 형성할 수도 있음],
    Figure 112006066490263-PAT00081
    ,
    Figure 112006066490263-PAT00082
    [여기서, s는 0 또는 1임], 또는
    R2CF2C(R12)2이고, 방사성 원자를 포함하며,
    R2는
    (C1∼C4)알킬, (C1∼C4)알콕시, 할로겐, 히드록시, CF3, OCF3, COOH, CONH2 또는 SO2NH2 중 하나 이상에 의해 각각 임의로 치환되는 페닐, 나프틸 또는 바이페닐,
    N, O 또는 S 중에서 선택된 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 임의로 함유하고, 할로겐 또는 히드록시에 의해 임의로 치환되는 포화 또는 불포화된 5원 내지 7원의 모노시클릭 또는 9원 내지 10원의 바이시클릭 고리,
    히드록시, COOH, 아미노, 아릴, (C3∼C7)시클로알킬, CF3, N(CH3)2, -(C1∼C3)알킬아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 중 하나 이상에 의해 임의로 치환되는 (C1∼C7)알킬,
    CF3,
    아릴에 의해 임의로 치환되는 (C3∼C7)시클로알킬,
    (C7∼C12)바이시클릭 알킬, 또는
    (C10∼C16)트리시클릭 알킬이고,
    R3은
    수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 트리플루오로메틸, 할로겐, 히드록시알킬, 시아노, 니트로, 카르복사미도, -CO2Rx, -CH2ORx 또는 ORx[여기서, Rx는 각 경우에 있어서 독립적으로 수소, 임의로 불포화된 알킬 또는 임의로 불포화된 시클로알킬 중 하나임]이며,
    R4는 수소 또는 할로겐이고,
    R12는
    수소,
    (C1∼C4)알킬, (C1∼C4)알콕시, 할로겐, 히드록시, CF3, OCF3, COOH 또는 CONH2 중 하나 이상에 의해 각각 임의로 치환되는 페닐, 나프틸 또는 바이페닐,
    N, O 또는 S 중에서 선택된 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 포화 또 는 불포화된 5원 내지 7원의 모노시클릭 또는 9원 내지 10원의 바이시클릭의 헤테로시클릭 고리,
    히드록시, COOH, 아미노, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬 중 하나 이상에 의해 임의로 치환되는 (C1∼C4)알킬,
    CF3,
    (C3∼C7)시클로알킬,
    (C7∼C12)바이시클릭 알킬, 또는
    (C10∼C16)트리시클릭 알킬이며,
    R5는 수소, (C1∼C4)알킬 또는 (C2∼C4)알케닐이고,
    R6은 수소, 알킬, 알케닐, 아르알킬, 아릴, 히드록시알킬, 아미노알킬, 모노알킬아미노(C2∼C10)알킬, 디알킬아미노(C2∼C10)알킬 또는 카르복시알킬이며,
    R7, R8, R9 및 R10은 각각 수소, 알킬, 아르알킬, 아릴, 히드록시알킬, 아미노알킬, 모노알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬 또는 카르복시알킬이거나, 또는
    R7과 R8은 이들이 결합되는 C와 함께 3원 내지 8원의 시클로알킬기를 형성하고, R9와 R10은 상기 정의한 바와 같거나, 또는
    R9와 R10은 이들이 결합되는 C와 함께 3원 내지 8원의 시클로알킬기를 형성하 고, R7과 R8은 상기 정의한 바와 같거나, 또는
    R7과 R9는 이들이 결합되는 C와 함께 3원 내지 8원의 시클로알킬기를 형성하고, R8과 R10은 상기 정의한 바와 같으며,
    X는 산소, -NR11- 또는 -CH=N-[여기서, R11은 수소, 알킬, 시클로알킬 또는 아릴이고, 이 때 상기 알킬, 시클로알킬 또는 아릴은 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시, 히드록시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아르알콕시카르보닐, 아릴, 헤테로아릴, 아실아미노, 시아노 또는 트리플루오로메틸에 의해 임의로 치환됨]이고,
    Ra, Rb 및 Rc는 각각 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 알콕시카르보닐, 시아노 또는 -CO2Rw[여기서, Rw는 알킬, 시클로알킬, 페닐, 벤질,
    Figure 112006066490263-PAT00083
    이고, 이 때 Rd과 Re는 각각 수소, (C1∼C6)알킬, (C2∼C6)알케닐 또는 페닐이고, Rf는 수소, (C1∼C6)알킬, (C2∼C6)알케닐 또는 페닐이며, Rg는 수소, (C1∼C6)알킬, (C1∼C6)알케닐 또는 페닐이고, Rh는 아르알킬 또는 (C1∼C6)알킬이며,
    n은 0∼8이고,
    m은 0 내지 6이다.
  6. 하기 화학식 IV의 화합물, 또는 이것의 용매화물, 수화물 또는 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 백혈구 호중구 엘라스타제, 키모트립신, 트립신, 췌장 엘라스타제, 카텝신 G, 트롬빈, Xa 인자, 써몰리신 및 펩신으로 구성되는 군으로부터 선택되는 프로테아제를 억제시키기 위한 약학 조성물:
    화학식 IV
    Figure 112006066490263-PAT00084
    [상기 식 중, R3, R4, W 및 X는 제1항에 정의된 바와 같음]
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