JP2002517512A

JP2002517512A - ピラジノンプロテアーゼインヒビター

Info

Publication number: JP2002517512A
Application number: JP2000553454A
Authority: JP
Inventors: ティアンバオル，; ブルースイー．トムクザック，; トーマスピー．マーコタン，
Original assignee: ３−ディメンショナルファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド
Priority date: 1998-06-11
Filing date: 1999-06-11
Publication date: 2002-06-18
Anticipated expiration: 2019-06-11
Also published as: ATE302794T1; DE69926884T2; ZA200007306B; BR9911100A; CN1305492A; US20010021713A1; IL139867A0; ATE461210T1; ES2249012T3; DE69926884D1; US6204263B1; CN1224629C; DE69942159D1; WO1999064446A1; AU759427B2; EP1589029A3; HUP0103283A3; AU4561899A; CN1769274A; NO20006300L

Abstract

(57)【要約】式（Ｉ）の化合物、ならびにその水和物、溶媒和物または薬学的に受容可能な塩を含む、ピラジノン化合物が記載され、ここで、Ｘは、Ｏ、ＮＲ¹¹またはＣＨ＝Ｎであり、Ｒ³〜Ｒ¹¹、Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^c、Ｗ、ｍおよびｎは、明細書中に記載される。本発明の化合物は、プロテアーゼ（特に、例えば、キモトリプシン、トリプシン、トロンビン、プラスミンおよび第Ｘａ因子のようなトリプシン様セリンプロテアーゼ）の強力なインヒビターである。ある種の化合物は、トロンビンの直接的で選択的な阻害を介して抗トロンビン活性を示す。血小板の損失を阻害する（血小板凝固の形成の阻害、フィブリン形成の阻害、血栓形成の阻害および塞栓形成の阻害）ための組成物が記載される。本発明の化合物の他の使用は、血液採取、血液循環、および血液保存において使用され得る材料（例えば、カテーテル、血液透析機、血液採取シリンジおよび管、血統およびステントにおいて使用されるデバイスの製造）中に包埋されるか、またはそれに物理的に関連するかのいずれかである抗凝固剤である。さらに、この化合物は、検出可能に標識され得、そしてトロンビンのインビボ画像化のために使用され得る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】（発明の背景）（発明の分野）本発明は、タンパク質分解酵素インヒビターとして機能する新規化合物、特に
新規クラスのトロンビンインヒビターに関する。

【０００２】（関連技術）プロテアーゼは、タンパク質を、単一の特定のペプチド結合において切断する
酵素である。プロテアーゼは、以下の４つの一般的クラスに分類され得る：セリ
ンプロテアーゼ、チオールプロテアーゼまたはシステイニルプロテアーゼ、酸性
プロテアーゼまたはアスパルチルプロテアーゼ、およびメタロプロテアーゼ（Ｃ
ｕｙｐｅｒｓら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５７：７０８６（１９８２））。
プロテアーゼは、種々の生物学的活性（例えば、血餅の消化、形成および溶解、
生殖、ならびに外来細胞および外来生物に対する免疫反応）に必須である。異常
なタンパク質分解は、ヒトおよび他の哺乳動物の多数の疾患状態と関連する。ヒ
トの好中球プロテアーゼ、エラスターゼおよびカテプシンＧは、組織破壊により
特徴付けられる疾患状態に寄与すると推定されている。これらの疾患状態として
は、気腫、慢性関節リウマチ、角膜の潰瘍および糸球体腎炎が挙げられる（Ｂａ
ｒｒｅｔ，ＥｎｚｙｍｅＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓａｓＤｒｕｇｓ，Ｓａｎｄ
ｌｅｒ編，ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＰａｒｋＰｒｅｓｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ
（１９８０））。さらなるプロテアーゼ（例えば、プラスミン、Ｃ−１エステラ
ーゼ、Ｃ−３コンバターゼ、ウロキナーゼ、プラスミノーゲンアクチベーター、
アクロシンおよびカリクレイン類）は、哺乳動物の正常な生物学的機能において
重要な役割を果たす。多くの例では、哺乳動物を治療的に処置する過程で１以上
のタンパク質分解酵素の機能を破壊することが有益である。

【０００３】セリンプロテアーゼとしては、エラスターゼ（ヒト白血球）、カテプシンＧ、
プラスミン、Ｃ−１エステラーゼ、Ｃ−３コンバターゼ、ウロキナーゼ、プラス
ミノーゲンアクチベーター、アクロシン、キモトリプシン、トリプシン、トロン
ビン、第Ｘａ因子およびカリクレイン類のような酵素が挙げられる。

【０００４】ヒト白血球エラスターゼは、炎症部位で多形核白血球によって放出され、従っ
て多数の疾患状態に寄与する原因である。カテプシンＧは、別のヒト好中球セリ
ンプロテアーゼである。これらの酵素の活性を阻害する能力を有する化合物は、
痛風、慢性関節リウマチおよび他の炎症性疾患の処置、ならびに気腫の処置にお
いて有用な抗炎症作用を有すると期待される。キモトリプシンおよびトリプシン
は、消化酵素である。これらの酵素のインヒビターは、膵炎を処置する際に有用
である。ウロキナーゼおよびプラスミノーゲンアクチベーターのインヒビターは
、過剰細胞増殖疾患状態（例えば、良性前立腺肥大、前立腺癌および乾癬）を処
置する際に有用である。

【０００５】セリンプロテアーゼトロンビンは、止血および血栓症において中心的な役割を
占め、そして多因子性タンパク質として、血小板、内皮細胞、平滑筋細胞、白血
球、心臓、およびニューロンに対する多数の効果を誘導する。内因性経路（接触
活性化）または外因性経路（非内皮表面に対する血漿の曝露による活性化、血管
壁に対する損傷または組織因子放出）のいずれかを通しての凝固カスケードの活
性化は、トロンビンに収束する一連の生化学的事象をもたらす。トロンビンは、
最終的にフィブリノーゲンを切断し、止血性栓子（凝塊形成）をもたらし、細胞
表面トロンビンレセプターの独特のタンパク質分解性切断を通して血小板を強力
に活性化し（Ｃｏｕｇｈｌｉｎ，ＳｅｍｉｎａｒｓｉｎＨｅｍａｔｏｌｏｇ
ｙ３１（４）：２７０−２７７（１９９４））、そしてフィードバック機構を
通してそれ自体の生成を自己増幅する。従って、トロンビン機能のインヒビター
は、心血管疾患および非心血管疾患の宿主において治療の可能性を有する。

【０００６】第Ｘａ因子は、凝固経路における別のセリンプロテアーゼである。第Ｘａ因子
は、リン脂質膜上で第Ｖａ因子およびカルシウムと会合し、それによってプロト
ロンビナーゼ複合体を形成する。次いで、このプロトロンビナーゼ複合体は、プ
ロトロンビンをトロンビンへと変換する（Ｃｌａｅｓｏｎ，ＢｌｏｏｄＣｏａ
ｇｕｌａｔｉｏｎａｎｄＦｉｂｒｉｎｏｌｙｓｉｓ５：４１１−４３６（
１９９４）；Ｈａｒｋｅｒ，ＢｌｏｏｄＣｏａｇｕｌａｔｉｏｎａｎｄＦ
ｉｂｒｉｎｏｌｙｓｉｓ５（補遺１）：Ｓ４７−Ｓ５８（１９９４））。第Ｘ
ａ因子のインヒビターは、トロンビンを直接阻害する薬剤を超える利点を提供す
ると考えられる。なぜなら、直接的なトロンビンインヒビターは、依然として有
意な新たなトロンビン生成を可能にするからである（Ｌｅｆｋｏｖｉｔｓおよび
Ｔｏｐｏｌ、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ９０（３）：１５２２−１５３６（１９
９４）；Ｈａｒｋｅｒ，ＢｌｏｏｄＣｏａｇｕｌａｔｉｏｎａｎｄＦｉｂ
ｒｉｎｏｌｙｓｉｓ５（補遺１）：Ｓ４７−Ｓ５８（１９９４））。

【０００７】血管内血栓についてのインビボ診断画像化方法が以前に報告されている。これ
らの画像化方法は、放射性原子または常磁性原子で検出可能に標識されている化
合物を使用する。例えば、γ放射体であるＩｎ−１１１で標識された血小板は、
血栓を検出するための画像化剤として用いられ得る（Ｔｈａｋｕｒ，Ｍ．Ｌ．ら
、ＴｈｒｏｍｂＲｅｓ．９：３４５（１９７６）；Ｐｏｗｅｒｓら、Ｎｅｕｒ
ｏｌｏｇｙ３２：９３８（１９８２））。Ｔｃ−９９ｍで標識した血栓崩壊性
酵素ストレプトキナーゼは、画像化剤として提唱されている（Ｗｏｎｇ，米国特
許第４，４１８，０５２号（１９８３））。γ放射体であるＩ−１２５およびＩ
−１３１で標識された、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ由来のプ
ロテインＡのフィブリン結合ドメインは、画像化剤として提唱されている（Ｐａ
ｎｇ，米国特許第５，０１１，６８６号（１９９１））。（フィブリノーゲンと
は対照的に）フィブリンについての特異性を有し、かつＴｃ−９９ｍで標識され
たモノクローナル抗体は、画像化剤として提唱されている（Ｂｅｒｇｅｒら，米
国特許第５，０２４，８２９号（１９９１）；Ｄｅａｎら，米国特許第４，９８
０，１４８号（１９９０））。急性心筋梗塞について血栓崩壊によって処置され
た患者の磁気共鳴画像化における常磁性造影剤であるガドリニウムジエチレント
リアミン五酢酸の使用が報告されている（ＤｅＲｏｏｓ，Ａ．ら、Ｉｎｔ．Ｊ
．Ｃａｒｄ．Ｉｍａｇｉｎｇ７：１３３（１９９１））。放射性標識および常
磁性標識α−ケトアミド誘導体もまた、血栓画像化剤として提唱されている（Ａ
ｂｅｌｍａｎら、米国特許第５，６５６，６００号）。

【０００８】強力かつ選択的であって、現在利用可能なプロテアーゼインヒビターよりも高
い生物学的利用能および少ない副作用を有する、プロテアーゼインヒビターにつ
いての非ペプチド性化合物についての必要性が存在し続けている。従って、強力
な阻害能力および低い哺乳動物毒性によって特徴付けられる、新規なクラスの強
力なプロテアーゼインヒビターは、種々の状態について潜在的に有益な治療剤で
ある（多数の哺乳動物のタンパク質分解性疾患状態の処置を含む）。

【０００９】（発明の要旨）本発明は、式Ｉ（下記）を有する、新規アミノグアニジン（ヒドラジノアミジ
ン）およびアルコキシグアニジン（アルコキシアミノアミジン）ピラジノンに関
する。式Ｉの化合物を調製するためのプロセスもまた提供される。本発明の新規
化合物は、プロテアーゼ、特にトリプシン様セリンプロテアーゼ（例えば、キモ
トリプシン、トリプシン、トロンビン、プラスミンおよび第Ｘａ因子）の強力な
インヒビターである。この化合物のうちのいくつかは、トロンビンの直接的な選
択的阻害によって抗血栓症活性を示すか、または抗血栓症活性を有する化合物を
形成するために有用な中間体である。哺乳動物における異常なタンパク質分解を
阻害または治療する方法、ならびに有効量の式Ｉの化合物を投与することにより
、哺乳動物における以下を処置する方法もまた提供される：血栓症、虚血、発作
、再狭窄または炎症。

【００１０】本発明は、哺乳動物における、血液の血小板の損失を阻害するための、血液の
血小板凝集物の形成を阻害するための、フィブリンの形成を阻害するための、血
栓形成を阻害するための、および血栓形成を阻害するための、組成物を含む。こ
の組成物は、薬学的に受容可能なキャリア中に本発明の化合物を含む。これらの
組成物は、必要に応じて抗凝固剤、抗血小板剤および血栓崩壊剤を含み得る。こ
の組成物はまた、所望の阻害をもたらすために、血液、血液製剤、または哺乳動
物器官に添加され得る。

【００１１】哺乳動物における異常なタンパク質分解を阻害または処置する方法、ならびに
以下を処置するための方法もまた提供される：心筋梗塞；不安定狭心症；発作；
再狭窄；深静脈血栓症；外傷、敗血症もしくは腫瘍転移により引き起こされる汎
発性血管内凝固症；血液透析；心肺バイパス手術；成人呼吸窮迫症候群；内毒素
性ショック；慢性関節リウマチ；潰瘍性大腸炎；硬変；転移；化学療法の間の凝
固能亢進；アルツハイマー病；ダウン症候群；眼におけるフィブリン形成；およ
び創傷治癒。本発明の化合物の他の用途は、血液収集、血液循環および血液貯蔵
において用いられるデバイス（例えば、カテーテル、血液透析機、血液収集シリ
ンジおよびチューブ、血液ラインおよびステント）の製造において用いられる材
料に包埋されるかまたは物理的に結合されるかのいずれかの抗凝固剤としてであ
る。

【００１２】本発明はまた、本発明の化合物を、哺乳動物における表面に共有結合または非
共有結合のいずれかによって結合させることにより、この表面のトロンボゲン形
成性を減少させるための方法を含む。

【００１３】別の局面では、本発明は、哺乳動物における血栓のインビボ画像化に有用であ
る組成物を含む。この組成物は、身体の外側で検出され得る本発明の化合物を含
む。好ましくは、本発明の化合物および検出可能な標識（例えば、放射性原子ま
たは常磁性原子）を含む組成物である。

【００１４】別の局面では、本発明は、哺乳動物における血栓のインビボ画像化に有用であ
る診断用組成物を提供する。この組成物は、薬学的に受容可能なキャリアおよび
診断的有効量の本発明の化合物または組成物を含む。

【００１５】別の局面では、本発明は、哺乳動物における血栓のインビボ画像化に有用であ
る方法を含む。

【００１６】（好適な実施態様の詳細な説明）本発明の化合物は、式Ｉ：

【００１７】

【化１０】ここで、Ｗは、水素、Ｒ¹、Ｒ¹ＯＣＯ、Ｒ¹ＣＯ、Ｒ¹（ＣＨ₂）₅ＮＨＣＯ、も
しくは（Ｒ¹）₂ＣＨ（ＣＨ₂）₅ＮＨＣＯであり、ここで、ｓは０〜４であり；Ｒ¹は、以下：Ｒ²、Ｒ²（ＣＨ₂）_tＣ（Ｒ¹²）₂（ここで、ｔは０〜３であり、各Ｒ¹²は、同じ
であっても異なってもよい）、（Ｒ²）（ＯＲ¹²）ＣＨ（ＣＨ₂）_p（ここで、ｐは１〜４である）、（Ｒ²）₂（ＯＲ¹²）Ｃ（ＣＨ₂）_p（ここで、ｐは１〜４である）、Ｒ²Ｃ（Ｒ¹²）₂（ＣＨ₂）_t（ここで、ｔは０〜３であり、各Ｒ^l2は同じで
あっても異なってもよく、そしてここで（Ｒ¹²）₂はまた、Ｃ_3-7シクロアルキル
によって表されるＣと環を形成し得る）、Ｒ²ＣＦ₂Ｃ（Ｒ¹²）₂（ＣＨ₂）_q（ここで、ｑは０〜２であり、そして各
Ｒ^l2は、同じであっても異なってもよく、そしてここで、（Ｒ¹²）₂はまた、Ｃ₃ _-7 シクロアルキルによって表されるＣと環を形成し得る）、Ｒ²ＣＨ₂Ｃ（Ｒ¹²）₂（ＣＨ₂）_q（ここで、ｑは０〜２であり、そして各
Ｒ^l2は同じであっても異なってもよく、そしてここで、（Ｒ¹²）₂はまた、Ｃ_3-7 シクロアルキルによって表されるＣと環を形成し得る）、（Ｒ²）₂ＣＨ（ＣＨ₂）_r（ここで、ｒは０〜４であり、そして各Ｒ²は同
じであっても異なってもよく、そしてここで（Ｒ²）₂はまた、Ｃ_3-7のシクロア
ルキル、Ｃ_7-12の二環式アルキル、Ｃ_10-16の三環式アルキル、あるいはＮ、Ｏ
、およびＳからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、五員環か
ら七員環の飽和もしくは不飽和の単環式複素環式環または五員環から七員環の飽
和もしくは不飽和の二環式複素環式環によって表されるＣＨと環を形成し得る）
、Ｒ²Ｏ（ＣＨ₂）_p（ここで、ｐは２〜４である）；（Ｒ²）₂ＣＦ（ＣＨ₂）_r（ここで、ｒは０〜４であり、そして各Ｒ^l2は、
同じであっても異なってもよく、そしてここで、（Ｒ¹²）₂はまた、Ｃ_3-7のシク
ロアルキル、Ｃ_7-12の二環式アルキル、Ｃ_10-16の三環式アルキル、あるいは飽
和もしくは不飽和であり得、かつＮ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される１
〜３個のヘテロ原子を含む五員環から七員環の単環式複素環式環または単環式複
素環式環によって表されるＣと環を形成し得る）、

【００１８】

【化１１】

【００１９】

【化１２】（ここで、ｓは０または１である）、またはＲ²ＣＦ₂Ｃ（Ｒ¹²）₂ であり；Ｒ²は、以下：フェニル、ナフチルまたはビフェニル（これらの各々は、置換されていな
いか、あるいはＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＦ ₃ 、ＯＣＦ₃、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ₂、またはＳＯ₂ＮＨ₂の１つ以上で置換されて
いる）、飽和もしくは不飽和であり得る五員環から七員環の単環式または九員環か
ら十員環の二環式の複素環式環、あるいは非複素環式環（この複素環式環は、Ｎ
、Ｏ、またはＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、そして
この複素環式環または非複素環式環は、ハロゲンもしくはヒドロキシ置換されて
いないか、または置換される）、ヒドロキシ、ＣＯＯＨ、アミノ、アリール、Ｃ_3-7シクロアルキル、ＣＦ₃ 、Ｎ（ＣＨ₃）₂、−Ｃ_1-3アルキルアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシ
クロアルキルの１つ以上で置換されていないか、あるいは置換された、Ｃ_1-7ア
ルキル、ＣＦ₃、アリールで置換されていないか、または置換されたＣ_3-7シクロアルキル
、Ｃ_7-12二環式アルキル、またはＣ_10-16三環式アルキルであり；Ｒ³は、以下：水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、必要に応じ
て置換型アリール、必要に応じて置換型アラルキル、必要に応じて置換型ヘテロ
アリール、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、シアノ、ニト
ロ、カルボキサミド、−ＣＯ₂Ｒ^x、−ＣＨ₂ＯＲ^x、または−ＯＲ^x（ここで、Ｒ^x は、各場合において、独立して、水素、アルキル、またはシクロアルキルのうち
の１つであり、ここでこのアルキルまたはシクロアルキル基は、必要に応じて１
つ以上の不飽和を有する）であり；Ｒ⁴は、水素またはハロゲンであり；Ｒ¹²は、以下：水素、フェニル、ナフチルまたはビフェニル（これらの各々は、Ｃ_1-4アルキル
、Ｃ_1-4アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＣＯＯＨ、また
はＣＯＮＨ₂の１つ以上で置換されていないか、あるいは置換されている）、飽和もしくは不飽和であり得る五員環から七員環の単環式複素環式環また
は九員環から十員環の二環式複素環式環（これは、Ｎ、Ｏ、またはＳからなる群
より選択される１〜４個のヘテロ原子を有する）、ヒドロキシ、ＣＯＯＨ、アミノ、アリール、ヘテロアリール、またはヘテ
ロシクロアルキルの１つ以上で置換されていないか、あるいは置換された、Ｃ_1- ₄ アルキル、ＣＦ₃、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_7-12二環式アルキル、もしくは；Ｃ_10-16三環式アルキルであり；Ｒ⁵は、水素、Ｃ_1-4アルキル、もしくはＣ_2-4アルケニルであり；Ｒ⁶は、水素、アルキル、アルケニル、アラルキル、アリール、ヒドロキシア
ルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノ（Ｃ_2-10）アルキル、ジアル
キルアミノ（Ｃ_2-10）アルキル、またはカルボキシアルキルであり；Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は、独立して、水素、アルキル、アラルキル、アリ
ール、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジ
アルキルアミノアルキル、もしくはカルボキシアルキルであり、あるいはＲ⁷およびＲ⁸は、一緒になって−（ＣＨ₂）_u−を形成し、ここで
ｕは、２〜７、好ましくは２〜５であり、かつＲ⁹およびＲ¹⁰は、上記で規定さ
れたとおりであり、あるいはＲ⁹およびＲ¹⁰は、それらが一緒になって、−（ＣＨ₂）_v−を形
成し、ここでｖは、２〜７、好ましくは２〜５であり、かつＲ⁷およびＲ⁸は、上
記で規定されたとおりであり、あるいはＲ⁷およびＲ⁹は、それらが一緒になって、−（ＣＨ₂）_y−を形成
し、ここでｙは、０（１つの結合）または１〜７、好ましくは４であり、かつＲ ⁸ およびＲ¹⁰は、上記で規定されたとおりであり；Ｘは、酸素、ＮＲ¹¹もしくはＣＨ＝Ｎ（Ｎは、ＮＲ⁶に結合される）（ここで
Ｒ¹¹は、水素、アルキル、シクロアルキル、もしくはアリールであり、ここで、
該アルキル、シクロアルキルまたはアリールは、必要に応じてアミノ、モノアル
キルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコ
キシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アリー
ル、ヘテロアリール、アシルアミノ、シアノもしくはトリフルオロメチルで置換
されている）であり；Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cは、独立して、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ
、アリールオキシ、アラルコキシ、アルコキシカルボニルオキシ、シアノ、もし
くは−ＣＯ₂Ｒ^Wであり、ここで、Ｒ^Wは、アルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、

【００２０】

【化１３】（ここでＲ^dおよびＲ^eは、独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル
もしくはフェニルであり、Ｒ^fは、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニルもし
くはフェニルであり、Ｒ^gは、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニルもしくは
フェニルであり、そしてＲ^hは、アラルキルもしくはＣ_l-6アルキルである）であ
り；ｎは、０〜８であり；そしてｍは、０〜６である、化合物または溶媒和物、水和物もしくはそれらの薬学的に受容可能な塩を含む。

【００２１】化合物およびその薬学的に受容可能な塩の１つのクラスにおいて、Ｒ³は、水
素、Ｃ_l-4アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルまたはＣＦ₃であり；好ましくは、Ｃ_l _-4 アルキルであり、そしてｍおよびｎの各々は、０〜４である。

【００２２】このクラスの化合物およびその薬学的に受容可能な塩のサブクラスにおいて、
Ｒ⁴は、水素またはハロゲンである。

【００２３】このサブクラスの化合物およびその薬学的に受容可能な塩において、Ｗは、Ｈ
またはＲ¹である。

【００２４】この群の化合物およびその薬学的に受容可能な塩のサブクラスにおいて、Ｒ¹
は、以下：Ｒ²、Ｒ²（ＣＨ₂）_tＣ（Ｒ¹²）₂（ここで、ｔは０〜３であり、各Ｒ¹²は、同じ
であっても異なってもよい）、Ｒ²Ｃ（Ｒ¹²）₂（ＣＨ₂）_t（ここで、ｔは０〜３であり、各Ｒ^l2は同じで
あっても異なってもよく、そしてここで（Ｒ¹²）₂はまた、Ｃ_3-7シクロアルキル
によって表されるＣと環を形成し得る）、Ｒ²ＣＨ₂Ｃ（Ｒ¹²）₂（ＣＨ₂）_q（ここで、ｑは０−２であり、そして各
Ｒ^l2は、同じであっても異なってもよく、そしてここで、（Ｒ¹²）₂はまた、Ｃ₃ _-7 シクロアルキルによって表されるＣと環を形成し得る）、（Ｒ²）₂ＣＨ（ＣＨ₂）_r（ここで、ｒは０〜４であり、そして各Ｒ²は同
じであっても異なってもよく、そしてここで（Ｒ²）₂はまた、Ｃ_3-7のシクロア
ルキル、Ｃ_7-12の二環式アルキル、Ｃ_10-16の三環式アルキル、あるいはＮ、Ｏ
、およびＳからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、五員環か
ら七員環の飽和もしくは不飽和の単環式複素環式環または五員環から七員環の飽
和もしくは不飽和の二環式複素環式環によって表されるＣＨと環を形成し得る）
、Ｒ₂ＣＦ₂Ｃ（Ｒ¹²）₂（ＣＨ₂）_q（ここで、ｑは０〜２であり、そして各
Ｒ^l2は同じであっても異なってもよく、そしてここで、（Ｒ¹²）₂はまた、Ｃ_3-7 シクロアルキルによって表されるＣと環を形成し得る）、またはＲ²Ｏ（ＣＨ₂）_p（ここで、ｐは２〜４である）であり；Ｒ²は、以下：フェニルまたはナフチル（これらの各々は、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコ
キシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、またはＳＯ₂ＮＨ₂の１つ以上で
置換されていないか、置換されている）、飽和もしくは不飽和の五員環から七員環の単環式複素環式環または九員環
から十員環の二環式複素環式環（ここで、この複素環式環は、Ｎ、Ｏ、またはＳ
からなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、そしてここで、該複素
環式環または非複素環式環は、ハロゲンもしくはヒドロキシルで置換されていな
いか、置換されている）、ヒドロキシ、ＣＯＯＨ、Ｃ_3-7シクロアルキル、ＣＦ₃、Ｎ（ＣＨ₃）₂、−
Ｃ_1-3アルキルアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキルの１つ
以上で置換されていないか、置換されているＣ_1-7アルキル、ＣＦ₃、またはアリールで置換されていないか、置換されているＣ_3-7シクロアルキル、
であり；そしてＲ¹²は、以下：水素、あるいはヒドロキシ、ＣＯＯＨ、アミノ、アリール、ヘテロアリール、またはヘテ
ロシクロアルキルの１つ以上で置換されていないか、置換されているＣ_1-4アル
キル、である。

【００２５】このサブグループの化合物およびその薬学的に受容可能な塩のファミリーにお
いて、Ｒ³は、Ｈ、ＣＨ₃またはＣＨ₂ＣＨ₃であり；Ｒ⁴は、Ｈまたはクロロであり；そしてＷは、ＰｈＣＨ₂ＣＨ₂、（ＣＨ₃）₃Ｃ、ＨＯＯＣＣＨ₂、ＣＦ₃ＣＨ₂、（ＣＨ₃ ）₂Ｎ（ＣＨ₂）₂、ＰｈＣＨ₂Ｏ（ＣＨ₂）₂、ＰｈＣＨ（ＣＨ₃）、ＰｈＣＨ₂ＣＨ
（ＣＯＯＨ）、ＣＨ₃（ＣＨ₂）₅、ＰｈＣＨ₂、Ｈ、ＣＨ₃（ＣＨ₂）₄、ＣＨ₃ＣＨ ₂ ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂、（Ｐｈ）₂ＣＨＣＨ₂、ＰｈＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）、ＰｈＣ
Ｈ（ＣＨ₃）ＣＨ₂、（ＣＨ₃）₂ＣＨ、ＰｈＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₂、ＰｈＣ（ＣＨ₃） ₂ ＣＨ₂、（Ｐｈ）₂ＣＨＣＨ₂であるか、または：

【００２６】

【化１４】である。

【００２７】好ましいＲ⁵基は、水素である。

【００２８】Ｘが、ＮＲ¹¹である場合の好ましい化合物は、Ｒ¹¹が、水素、または必要に応
じて、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、ヒドロキ
シ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニ
ル、カルボアルコキシ、フェニル、シアノ、トリフルオロメチル、アセチルアミ
ノ、ピリジル、チオフェニル、フリル、ピロリルもしくはイミダゾリルのうちの
１つ、２つまたは３つ（好ましくは１つ）で置換されたＣ_1-6アルキルである化
合物である。

【００２９】Ｒ¹¹の適切な値（ｖａｌｕｅ）としては、水素、メチル、エチル、プロピル、
ｎ−ブチル、ベンジル、フェネチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプ
ロピル、４−ヒドロキシブチル、カルボキシメチルおよびカルボキシエチルが挙
げられる。

【００３０】最も好ましい化合物は、Ｘが酸素である化合物である。

【００３１】好ましい化合物は、式Ｉの化合物であり、ここでＲ⁶は、水素またはＣ_1-6アル
キルである。

【００３２】好ましい化合物は、式Ｉの化合物であり、ここで、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹およびＲ¹⁰
が、独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_6-10アリール（ａｒ）（Ｃ_1-6）アルキ
ル、Ｃ_6-10アリール、Ｃ_2-10ヒドロキシアルキルまたはＣ_2-7カルボキシアルキ
ルのうちの１つである。有用な値のＲ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹およびＲ¹⁰として、水素、メ
チル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、ベンジル、フェニルエチル、２−ヒドロ
キシエチル、３−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、２−カルボキシ
メチル、３−カルボキシエチルおよび４−カルボキシプロピルが挙げられる。

【００３３】Ｒ⁷およびＲ⁸、またはＲ⁹およびＲ¹⁰のいずれかが、それぞれ、アルキレンリ
ンカー、−（ＣＨ₂）_u−および―（ＣＨ₂）_v―として合わせる化合物もまた好ま
しく、ここで、ｕおよびｖは、各々２〜５であり、最も好ましくは、２または３
である。

【００３４】式ＩのＲ^a、Ｒ^bおよびＲ^cの好ましい値は、水素、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキル
、Ｃ_1-6アルコキシ、シアノ、もしくは−ＣＯ₂Ｒ^Wであり、ここで各場合におい
て、Ｒ^Wが、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_4-7シクロアルキルもしくはベンジルオキシカル
ボニルの１つである。Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cの適切な値としては、水素、メチル、
エチル、プロピル、ｎ−ブチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、シアノ、−
ＣＯ₂ＣＨ₃、−ＣＯ₂ＣＨ₂ＣＨ₃および−ＣＯ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃が挙げられる。
最も好ましい実施態様において、Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cは、各々水素である。

【００３５】Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cにおいては、基−ＣＯ₂Ｒ^Wもまた好ましく、ここでＲ^Wは、
以下：

【００３６】

【化１５】のうちの１つであり、ここで、Ｒ^d〜Ｒ^hは上記のとおりである。Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cが、−ＣＯ₂Ｒ^Wの
とき（Ｒ^Wが、これらの部分のうちの１つである）、得られる化合物は、望まし
い処方物およびバイオアベイラビリティー特徴を有するプロドラッグである。各
Ｒ^d、Ｒ^eおよびＲ^gについての好ましい値は水素であり、Ｒ^fはメチルであり、そ
してＲ^hについての好ましい値は、ベンジルおよびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられ
る。

【００３７】式Ｉのｎの好ましい値は、０〜６であり、より好ましくは、０〜４であり、そ
して最も好ましくは、０、１または２である。

【００３８】ｍの好ましい値は、０〜４であり、より好ましくは、０、１または２である。

【００３９】特に好ましい化合物は、式ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶにより示されるか、または
それらの溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に受容可能な塩である：

【００４０】

【化１６】ここで、Ｗは、上記の式Ｉと同様であり、そして好ましい値を有し；Ｘは、―Ｏ―、―ＮＨ―または―ＣＨ＝Ｎ―（アミジノヒドラゾン基、ここで
、該ＮＨは、親式のＮＨ基に結合している）である。Ｘは、好ましくは、環の３
位または４位に結合している。最も好ましくは、４位に結合している。

【００４１】Ｒ³は、水素、Ｃ_1-3アルキル、ハロゲンまたはＣ_1-2アルコキシであり；Ｒ⁴は、水素またはハロゲンであり；ｎは、０、１、２または３（好ましくは０、１または２）であり；ｍは、０、１、２または３（好ましくは０または１）であり；ｎ’は、０、１、２または３（好ましくは０、１または２）であり；そしてｍ’は、０、１、２または３（好ましくは０または１）である。

【００４２】本発明の範囲内の具体的な化合物としては、以下が挙げられる：１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメ
チル−６−メチル−３−（フェネチルアミノ）−ピラジノン、１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメ
チル−６−メチル−３−（２，２−ジフェニルエチルアミノ）−ピラジノン、１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメ
チル−６−メチル−３−（４−メチルフェネチルアミノ）−ピラジノン、１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメ
チル−６−メチル−３−（４−メトキシフェネチルアミノ）−ピラジノン、１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメ
チル−６−メチル−３−（１−フェニルシクロブチル）メチルアミノ−ピラジノ
ン、１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメ
チル−６−メチル−３−［２−（１−ナフタレン）エチル］アミノ−ピラジノン
、１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメ
チル−６−メチル−３−（２−フェニル−１−ブチルアミノ）−ピラジノン、１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメ
チル−６−メチル−３−（２−［３，４−メチレンジオキシフェニル］エチルア
ミノ）−ピラジノン、１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメ
チル−６−メチル−３−（２−［２−ピリジル］エチルアミノ）−ピラジノン、１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメ
チル−６−メチル−３−（２−［２−メチルフェニル］エチルアミノ）−ピラジ
ノン、１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメ
チル−６−メチル−３−（２−［３−メチルフェニル］エチルアミノ）−ピラジ
ノン、１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメ
チル−６−メチル−３−（２−［２−トリフルオロメチルフェニル］エチルアミ
ノ）−ピラジノン、１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメ
チル−６−メチル−３−（２−［３−トリフルオロメチルフェニル］エチルアミ
ノ）−ピラジノン、１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメ
チル−６−メチル−３−（２−［４−トリフルオロメチルフェニル］エチルアミ
ノ）−ピラジノン、１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメ
チル−６−メチル−３−（２−［３，５−ジメチルフェニル］エチルアミノ）−
ピラジノン、１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメ
チル−６−メチル−３−（２−インダニルアミノ）−ピラジノン、１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメ
チル−６−メチル−３−（２−［３，４−ジフルオロフェニル］エチルアミノ）
−ピラジノン、１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメ
チル−６−メチル−３−（２−［５−インダニル］エチルアミノ）−ピラジノン
、１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメ
チル−６−メチル−３−（２−フルオロフェネチルアミノ）−ピラジノン、１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメ
チル−６−メチル−３−（３，４−ジメトキシフェネチルアミノ）−ピラジノン
、１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメ
チル−６−メチル−３−（４−フルオロフェネチルアミノ）−ピラジノン、１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメ
チル−６−メチル−３−（４−エチルフェネチルアミノ）−ピラジノン、１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメ
チル−６−メチル−３−（２−フェニルプロピルアミノ）−ピラジノン、１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメ
チル−６−メチル−３−（３，４−ジメチルフェネチルアミノ）−ピラジノン、１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメ
チル−６−メチル−３−（２−ナフタレンエチルアミノ）−ピラジノン、１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメ
チル−６−メチル−３−（２，２−ジフェニルプロピルアミノ）−ピラジノン、１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメ
チル−６−メチル−３−（２−（３−インドリル）−エチルアミノ−ピラジノン
、１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメ
チル−６−メチル−３−（２−［１−（４−メチルナフタレン）］エチルアミノ
）−ピラジノン、１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメ
チル−６−メチル−３−（２−［２，４−ジフルオロフェニル］エチルアミノ）
−ピラジノン、１−｛Ｎ−［２−（アミジノ−Ｎ’−メチルアミノオキシ）エチル］アミノ
｝カルボニルメチル−６−メチル−３−（２−［４−メチルフェニル］エチルア
ミノ）−ピラジノン、１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメ
チル−５−クロロ−６−メチル−３−（フェネチルアミノ）−ピラジノン、１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメ
チル−５−クロロ−６−メチル−３−（２，２−ジフェニルエチルアミノ）−ピ
ラジノン、１−｛Ｎ−［２−（アミジノヒドラジノ）エチル］アミノ｝カルボニルメチ
ル−６−メチル−３−（フェネチル）−ピラジノン、１−｛Ｎ−［２−（アミジノヒドラジノ）エチル］アミノ｝カルボニルメチ
ル−６−メチル−３−（１−メチル−２−フェニルエチル）−ピラジノン、１−｛Ｎ−［２−（アミジノヒドラジノ）エチル］アミノ｝カルボニルメチ
ル−６−エチル−３−（フェネチル）−ピラジノン、１−｛Ｎ−［２−（アミジノヒドラジノ）エチル］アミノ｝カルボニルメチ
ル−６−メチル−３−（４−メチルフェニルエチル）−ピラジノン、１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメ
チル−６−メチル−３−（１−メチル−２−（４−メチルアミノ−３−ピリジル
）エチル−ピラジノン、１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメ
チル−６−メチル−３−（１−メチル−２−（３−ピリジル）エチル−ピラジノ
ン、１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメ
チル−６−メチル−３−（２−シクロプロピル−２−（３，４−ジメトキシフェ
ニル）エチル）−ピラジノン、１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメ
チル−６−メチル−３−（２−シクロブチルエチル）−ピラジノン、１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメ
チル−６−メチル−３−（２−シクロブチル−２，２−ジフルオロエチル）−ピ
ラジノン、ｌ−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメ
チル−６−メチル−３−（２−（３−フルオロフェニル）エチル）−ピラジノン
、１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメ
チル−６−メチル−３−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエチル）−ピラジ
ノン、１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメ
チル−６−メチル−３−（２−フェニルシクロプロピル）−ピラジノン、１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメ
チル−６−メチル−３−（２−（４−クロロフェニル）−２−シクロプロピルエ
チル）−ピラジノン、１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメ
チル−６−メチル−３−（２−シクロプロピル−２−（３−ピリジル）エチル）
−ピラジノン、１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメ
チル−６−メチル−３−（２−ベンジルシクロプロピル）−ピラジノン、１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメ
チル−６−メチル−３−（２−シクロピロピル−２−（３−フルオロフェニル）
エチル）−ピラジノン、１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメ
チル−６−メチル−３−（２−シクロプロピル−２−（３，４−ジフルオロフェ
ニル）エチル）−ピラジノン、１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメ
チル−６−メチル−３−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエチルアミノ）−
ピラジノン、ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩、例えば、それらの塩酸塩、酢酸塩およ
びトリフルオロ酢酸塩。

【００４３】本発明は、立体異性体ならびに光学異性体（例えば、鏡像異性体の混合物なら
びに個々の鏡像異性体およびジアステレオマー）を含むと考えられることがまた
、理解される。この立体異性体ならびに光学異性体は、本系列の選択された化合
物における構造的不斉の結果として生じる。本発明の化合物はまた、同質異像結
晶形態を有し、全ての同質異像形態が本発明において含まれる。

【００４４】式Ｉの化合物はまた、溶媒和、特に水和され得る。水和は、この化合物を含む
化合物の製造の間に生じ得るか、または水和は、この化合物の吸湿性に起因して
、時間が経つと生じ得る。

【００４５】式Ｉの範囲内にある特定の化合物は、プロドラッグと呼ばれる誘導体である。
表現「プロドラッグ」は、直接作用する既知の薬物の誘導体を示す。この誘導体
は、この薬物と比較して増強された送達の特性および治療的価値を有し、そして
酵素的プロセスまたは化学的プロセスによって活性薬物に変換する。有用なプロ
ドラッグは、Ｒ^a，Ｒ^bおよび／またはＲ^cが、−ＣＯ₂Ｒ^W（ここで、Ｒ^Wは、上記
で規定される）であるプロドラッグである。米国特許第５，４６６，８１１号お
よびＳａｕｌｎｉｅｒら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．４：１
９８５〜１９９０（１９９４）を参照のこと。

【００４６】任意の変数が、任意の成分において、または式Ｉにおいて１回より多く出現す
る場合、その各発生に対する規定は、あらゆる他の発生においてその規定が独立
である。また、置換基および／または変数の組合せは、このような組合せが安定
な化合物を生じる場合にのみ許容可能である。

【００４７】別の局面において、本発明は、哺乳動物における血栓のインビボ画像化のため
に有用である組成物を含む。この組成物は、体外で検出され得る本発明の化合物
を含む。本発明の化合物および検出可能な標識（例えば、放射性原子または常磁
性原子）を含む組成物が、好ましい。

【００４８】別の局面において、本発明は、哺乳動物の血栓のインビボ画像化のために有用
な診断組成物を提供する。この組成物は、薬学的に受容可能なキャリアおよび診
断的に有効量の本発明の化合物または組成物を含む。

【００４９】別の局面において、本発明は、哺乳動物における血栓のインビボ画像化のため
に有用な方法を包含する。

【００５０】好ましい局面に従って、有用な化合物は、Ｒ¹置換基が検出可能な標識（例え
ば、Ｉ−１２５、Ｉ−１３１またはＩ−１２３のような放射性ヨウ素原子）で置
換される化合物である。この局面において、Ｒ¹は、好ましくは、パラＩ−１２
３、パラＩ−１２５もしくはパラＩ−１３１置換を有するフェニル、またはメタ
Ｉ−１２３、メタＩ−１２５もしくはメタＩ−１３１置換を有するベンジルであ
る。

【００５１】検出可能な標識はまた、放射性キレートまたは常磁性キレートであり得る。こ
こで、適切なリガンド（Ｌ）が、直接的にまたは二価の結合基Ａ”を介してＲ¹
置換基に付着される。あるいは、−Ａ”−Ｌ基は、式ＩにおいてＷ基に置換され
る。適切なリガンドとは、放射性金属イオンまたは常磁性金属イオンをキレート
化し得る有機部分を意味する。

【００５２】これらの化合物において、二価のリンカー基Ａ”は、保護されていないアミノ
基およびキレート化手段を用いて共有結合し得る基を含む。例えば、Ａ”は、−
Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−（Ｃ＝ＮＨ）−（ＣＨ₂）₆−Ｃ（＝ＮＨ）−
、−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ₂）₆−Ｃ（＝Ｏ）−、

【００５３】

【化１７】などであり得る。

【００５４】また、式Ｉによって表される化合物において、キレート化リガンドＬは、放射
性原子または常磁性原子のいずれかに共有結合または非共有結合し得る基を含む
。キレート化手段は、放射性原子または常磁性原子を複合化するために通常使用
される手段である。これらは、３〜１２個、好ましくは３〜８個のメチレンホス
ホン酸基、メチレンカルボヒドロキサム酸（ｍｅｔｈｙｌｅｎｅｃａｒｂｏｈ
ｙｄｒｏｘａｍｉｃａｃｉｄ）基、カルボキシエチリデン基、または特にカル
ボキシメチレン基を含む、キレート化手段を含み、これは、窒素原子に結合され
る。１または２の酸性基のみが窒素原子に結合されている場合、その窒素は、必
要に応じて置換されたエチレン基によるか、または窒素もしくは酸素もしくは硫
黄原子により離された４つまでの離れたエチレン単位によって、このような基を
有する別の窒素原子に結合される。完了する手段としては、ジエチレントリアミ
ン（ｄｉｅｔｈｙｌｅｎｅｔｒｉｍｉｎｅ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ”，Ｎ”−五酢
酸（ＤＴＰＡ）が好ましい。ＤＴＰＡは、放射性原子インジウム−１１１（Ｉｎ
−１１１）、テクネチウム−９９ｍ（Ｔｃ−９９ｍ）、および常磁性原子である
ガドリニウム（Ｇｄ）についてのキレート化手段として当該分野で周知である。
Ｋｈａｗら、Ｓｃｉｅｎｃｅ２０９：２９５（１９８０）；ＰａｉｋＣ．Ｈ
．ら、米国特許第４，６５２，４４０号（１９８７）；Ｇｒｉｅｓ，Ｈ．ら、米
国特許第４，９５７，９３９号（１９９０）。好ましいキレート化リガンド（Ｌ
）は、１−（ｐ−アミノベンジル）−ジエチレントリアミン五酢酸である。スル
フヒドリル（ｓｕｌｆｈｄｒｙｌ）部分またはアミン部分を含む化合物もまた、
キレート化手段として挙げられ、任意の組合せにおいてその部分の合計は、少な
くとも４つである。これらのスルフヒドリル部分またはアミン部分は、少なくと
も２つの原子によって離される。この原子は、炭素、窒素、酸素、または硫黄の
いずれかであり得る。キレート化手段（Ｌ）として特に好ましいのは、メタロチ
オネインであり、これは、Ｔｃ−９９ｍについてのキレート化手段として当該分
野で周知である。

【００５５】本明細書中で使用される場合、用語「アルキル」は、単独で、または別の基の
一部として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、
イソブチル、ペンチル、へキシル、イソへキシル、ヘプテル、４，４−ジメチル
ペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウン
デシル、ドデシルのような、１２個までの炭素の直鎖ラジカルおよび分枝鎖ラジ
カルの両方をいう。

【００５６】用語「アルケニル」は、２〜２０個の炭素原子（ただし、その鎖長はその長さ
に限定されない）の直鎖ラジカルまたは分枝鎖ラジカルを意味するように、本明
細書中で使用される。これらには、以下が挙げられるがこれらに限定されない：
エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１
−ブテニル、２−ブテニルなど。好ましくは、アルケニル鎖は、２〜１０個の炭
素原子の長さであり、より好ましくは、２〜８個の炭素原子の長さであり、最も
好ましくは、２〜４個の炭素原子の長さである。

【００５７】用語「アルキニル」は、鎖中の２つの炭素原子間で少なくとも１つの三重結合
が存在する、２〜２０個の炭素原子（ただし、その鎖長はその長さに限定されな
い）の直鎖ラジカルまたは分枝鎖ラジカルを意味するように、本明細書中で使用
される。これらには、アセチレン、１−プロピレン、２−プロピレンなどが挙げ
られるがこれらに限定されない。好ましくは、アルキニル鎖は、２〜１０個の炭
素原子長であり、より好ましくは、２〜８個の炭素原子鎖長であり、もっとも好
ましくは、２〜４個の炭素原子鎖長である。

【００５８】置換基としてアルケニルまたはアルキニル部分が存在する本明細書中の全ての
例示において、不飽和結合（すなわち、ビニレンまたはアセチレン結合）は、好
ましくは、窒素、酸素または硫黄部分に直接的に付着しない。

【００５９】用語「アルコキシ」は、酸素原子に結合されている１〜２０個の炭素原子（た
だし、鎖長はこの長さに限定されない）の直鎖ラジカルまたは分枝鎖ラジカルを
意味するように、本明細書中で使用される。これらには、メトキシ、エトキシ、
ｎ−プロポキシ、イソプロポキシなどが挙げられるがこれらに限定されない。好
ましいアルコキシ鎖は、１〜１０個の炭素原子長であり、より好ましくは、１〜
８個の炭素原子長である。

【００６０】本明細書中で使用される場合、用語「アリール」は、単独で、または別の基の
一部として、環部分中に６〜１２個の炭素、好ましくは環部分中に６〜１０個の
炭素を含む単環式または二環式芳香族基（例えば、フェニル、ナフチルまたはテ
トラヒドロナフチル）をいう。

【００６１】本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロアリール」とは、５〜１４個の環
原子；環式アレイにおいて共有される６個、１０個または１４個のπ電子を有し
；ならびに炭素原子および１個、２個または３個の酸素、窒素または硫黄ヘテロ
原子を含有する基をいう（ここで、ヘテロアリール基の例は、以下である：チエ
ニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、チアントレニル
、フリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、クロメニル、
キサンテニル、フェノキサチイニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、イミダゾリル
、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリ
ジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリ
ニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリ
ジニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、４αＨ−カルバゾリル、
カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミ
ジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、イソチアゾリル、フェノチアジニ
ル、イソオキサゾリル、フラザニルおよびフェノキサジニル基）。

【００６２】本明細書中で使用される場合、用語「アラルキル」または「アリールアルキル
」は、単独で、または別の基の一部として、上記のようにアリール置換基（例え
ば、ベンジル、フェニルエチルまたは２−ナフチルメチル）を有するＣ_1-6アル
キル基をいう。

【００６３】本明細書中で使用される場合、用語「シクロアルキル」は、単独で、または別
の基の一部として、３〜９個の炭素原子、好ましくは、３〜７個の炭素原子を含
むシクロアルキル基をいう。代表的な例は、シクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルおよびシクロ
ノニルである。

【００６４】用語「Ｃ_7-12二環式アルキル」は、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル（ノルボ
ルニル）、ビシクロ［２．２．２］オクチル、１，１，３−トリメチルビシクロ
［２．２．１］ヘプチル（ボルニル）などが挙げられることが意図される。

【００６５】用語「Ｃ_10-16三環式アルキル」は、トリシクロ［５．２．１．０^2,6］デシル
、アダマンチルなどが挙げられることが意図される。

【００６６】本明細書中で使用される場合、用語「ハロゲン」または「ハロ」は、単独で、
または別の基の一部として、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素をいい、塩素が好
ましい。

【００６７】本明細書中で使用される場合、用語「モノアルキルアミン」は、単独で、また
は別の基の一部として、１〜６個の炭素原子を有する１つのアルキル基によって
置換されたアミノ基をいう。

【００６８】本明細書中で使用される場合、用語「ジアルキルアミン」は、単独で、または
別の基の一部として、各々１〜６個の炭素原子を有する２つのアルキル基によっ
て置換されたアミノ基をいう。

【００６９】本明細書中で使用される場合、用語「ヒドロキシアルキル」は、１つ以上のヒ
ドロキシル部分によって置換された上記の任意のアルキル基をいう。

【００７０】本明細書中で使用される場合、用語「カルボキシアルキル」は、１つ以上のカ
ルボン酸部分によって置換された上記の任意のアルキル基をいう。

【００７１】本明細書中で使用される場合、用語「複素環」または「複素環式環」は、注記
される場合を除いて、安定な５員環〜７員環の単環式または二環式あるいは安定
な７員環〜１０員環の二環式の複素環式環系を表し、この任意の環は、飽和であ
ってもよいし、または不飽和であってもよい。そして、これは、炭素原子および
Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子からなる。そし
て、ここで、窒素および硫黄ヘテロ原子は、必要に応じて、酸化され得、そして
窒素へテロ原子は、必要に応じて、四級化され得、そして任意の二環式基を含む
。ここで、上記で規定された任意の複素環式環は、ベンゼン環と縮合される。特
に有用なものは、１個の酸素または硫黄、１〜３個の窒素原子、または１または
２個の窒素原子を合わせた１個の酸素または硫黄を含む環である。複素環式環は
、任意のヘテロ原子または炭素原子に付着され得、これは、安定な構造の作製を
生じる。このような複素環式基の例としては、ピペリジニル、ピペラジニル、２
−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２
−オキソアゼピニル、アゼピニル（ａｚｅｐｉｎｙｌ）、ピロリル、４−ピペリ
ドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾ
リニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニ
ル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニ
ル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジ
ニル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズ
イミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオ
キサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、
ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモル
ホリニルスルホン、およびオキサジアゾリルが挙げられる。モルホリノは、モル
ホリニルと同一である。

【００７２】用語「ヘテロ原子」は、本明細書中で使用されて、酸素原子（「Ｏ」）、硫黄
原子（「Ｓ」）または窒素原子（「Ｎ」）を意味する。ヘテロ原子が窒素である
場合、ＮＲ^aＲ^b部分を形成し得ることが理解される。ここで、Ｒ^aおよびＲ^bは、
互いに独立して、水素またはＣ₁〜Ｃ₈アルキル、あるいはこれらが結合する窒素
とともに、飽和または不飽和の５員環、６員環または７員環を形成する。

【００７３】スキーム１および２は、式Ｉの化合物を生成するための合成工程の概要である
。

【００７４】

【化１８】

【００７５】

【化１９】スキーム１および２において、Ｗ、Ｒ³、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ ^c 、ｎおよびｍは、上記で規定される通りである；Ｒ⁴は、ＣｌまたはＢｒ；Ｐは
、アミノ保護基（例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ））、およびＰ’
は、エステル保護基（例えば、ベンジル）である。

【００７６】スキーム１において、保護されたアミノアルコール１は、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ
結合手順（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ，Ｏ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ１（１９８１））を
使用して、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド２に結合されて化合物３を提供する。好
ましい結合条件は、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフランまたは塩化メチレ
ン）およびジアルキルアゾジカルボキシレート（例えば、ジエチルアゾジカルボ
キシレート）中でトリアルキルホスフィンまたはトリアリールホスフィン（例え
ば、トリフェニルホスフィン）を使用することが含まれる。フタルイミド保護基
を取ることは、当該分野において周知の標準的な条件を使用して達成される（Ｇ
ｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．、Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．、ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒ
ｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版、ＪｏｈｎＷ
ｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ，Ｉｎｃ．ＮｅｗＹｏｒｋ（１９９１））（例え
ば、適切な溶媒（例えば、エタノールまたはイソプロパノール）中でのメチルア
ミンまたはヒドラジン）。得られたアルコキシアミンの４へのグアニジン化（ｇ
ｕａｎｉｄｉｎｙｌａｔｉｏｎ）は、置換グアニジン化試薬（例えば、Ｎ，Ｎ’
−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｓ−メチルイソチオウレア（Ｂｅｒ
ｇｅｒｏｎＲ．Ｊ．およびＭｃＭａｎｉｓ，Ｊ．Ｓ．、ＪＯｒｇ．Ｃｈｅｍ
．５２：１７００（１９８７））またはＮ−Ｒ^a、Ｎ−Ｒ^b、Ｎ−Ｒ^c−１Ｈ−ピ
ラゾール−１−カルボキサミジン（Ｂｅｒｎａｔｏｗｉｃｚ，Ｍ．Ｓ．ら、Ｔｅ
ｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒ３４：３３８９（１９９３））を使用する
。中間体５を与えるアミノ基の脱保護は、当該分野で周知の標準的手順（例えば
、適切な溶媒（例えば、メタノールまたはエタノール）中での炭素上のパラジウ
ム）を使用して達成される（Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．、Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．
、ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅ
ｓｉｓ、第２版、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ（１９９１））。いくつかの場合において、塩酸のような酸を添加する
ことが利点である。

【００７７】スキーム２において、エステル保護されたグリシン（例えば、Ｐ’＝ベンジル
、またはエチル）を、アルデヒド（例えば、アセトアルデヒド）およびシアニド
（例えば、シアノトリメチルシラン（ＴＭＳＣＮ））と、適切な溶媒（例えば、
塩化メチレン）中で縮合して、アミノニトリル６を得る。このアミノニトリルを
、オキサリルクロリドまたはオキサリルブロミドと、適切な溶媒（例えば、１，
２−ジクロロベンゼン）中で反応させて、ピラジノン７を得る。次いで、ピラジ
ノン７の３−クロロまたは３−ブロモを、適切な溶媒（例えば、酢酸エチル）中
で、適切なアミン（例えば、フェネチルアミン、２，２−ジフェニルエチルアミ
ンまたは４−メトキシフェネチルアミン）によって置換して、化合物８を得る。
エステル８は、当該分野で周知の標準的手順（例えば、適切な溶媒（例えば、テ
トラヒドロフラン／メタノール／水）中で塩基（例えば、ＬｉＯＨまたはＮａＯ
Ｈ）を使用する加水分解）によって酸９に変換される（Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．
、Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．、ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒ
ｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳ
ｏｎｓ，Ｉｎｃ．ＮｅｗＹｏｒｋ（１９９１））。次いで、残りの塩素または
臭素は、必要に応じて、適切な溶媒（例えば、水）中で触媒（例えば、炭素上の
パラジウムまたはＲａｎｅｙニッケル）を使用する水素化分解によって除去され
て、９を与える。あるいは、Ｐ’＝ベンジルの場合、ベンジルエステルの脱保護
および残りの塩素または臭素の除去は、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフラ
ン／エタノール）中で炭素上のパラジウム同時に使用して達成され得て、９を与
える。次いで、酸は、適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、
および塩基（例えば、ジ−イソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）中で、代表的
なアミノ酸結合手順（例えば、ＢＯＰまたはＰｙＢＯＰ）を使用して、アミン５
に結合され、続いて、Ｒ^aおよびＲ^b＝ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏ
ｃ）およびＲ^c＝水素の場合において、必要に応じてＲ^a、Ｒ^b、Ｒ^cを除去する。
Ｂｏｃ基は、適切な溶媒（例えば、塩化メチレンまたはジオキサン）中で、酸（
例えば、トリフルオロ酢酸または塩酸）を用いる処理によって除去されて、標的
化合物１０を提供する。

【００７８】Ｘが−ＣＨ＝ＮＲ¹¹−、またはＮＲ¹¹である化合物は、スキーム３に示される
工程を使用して形成され得る。

【００７９】

【化２０】酸９（スキーム２において合成された通り）は、適切な溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド）、および塩基（例えば、ＤＩＥＡ）中で標準的なアミ
ノ酸結合手順（例えば、ＢＯＰまたはＰｙＢＯＰ）を使用して、アミノアルコー
ル１１と結合されて、化合物１２を形成する。対応するアルデヒド１３は、Ｓｗ
ｅｒｎ酸化（Ｍａｎｃｕｓｏ，Ａ．Ｊ．ら、ＪｏｕｒｎａｌｏｆＯｒｇａｎ
ｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ３３２９（１９７６））、ピリジニウムクロロクロ
メート（Ｃｏｒｅｙ，Ｅ．Ｊ．およびＳｕｇｇｓ，Ｊ．Ｗ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ
ｏｎＬｅｔｔｅｒｓ２６４７（１９７５））、ピリジニウムジクロメート（
Ｃｏｒｅｙ，Ｅ．Ｊ．およびＳｃｈｍｉｄｔ，Ｇ．ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬ
ｅｔｔｅｒｓ３３９（１９７９））、または三酸化硫黄ピリジン複合体／ジメ
チルスルホキシド（ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ２８：１６０３
（１９８７））のような、アルコールの酸化のための慣用的手順を使用して合成
される（例えば、Ｃａｒｅｙ，Ｆ．Ａ．およびＳｕｎｄｂｅｒｇ，Ｒ．Ｊ．Ａｄ
ｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、ＰａｒｔＢ：Ｒｅａｃ
ｔｉｏｎｓａｎｄＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、ＰｌｅｎｕｍＰｒｅｓｓ
、ＮｅｗＹｏｒｋ（１９９０）を参照のこと）。

【００８０】次いで、アルデヒド１３は、適切な溶媒（例えば、エタノールまたはメタノー
ル）（これは、さらにジクロロメタンまたはテトラヒドロフランのような他の溶
媒を含み得る）中で、標準的な条件（例えば、アミノグアニジンまたは２−ヒド
ラジノイミダゾリンのようなアミノグアニジンまたは置換されたアミノグアニジ
ン）を用いた処理（必要に応じて、例えば、硝酸、塩化水素または臭化水素のよ
うな酸の存在下で）を使用して、アミジノヒドラゾン１４に転換される。

【００８１】アミジノヒドラゾン１４のアミノグアニジン１５への転換は、当該分野におい
て周知の還元条件下（例えば、還流するまでの種々の温度でテドラヒドロフラン
またはメタノールのような適切な溶媒中の水素化ホウ素リチウム）で達成される
。代替方法として、炭素担持パラジウム触媒を用いた触媒的水素化が用いられ得
る。

【００８２】化合物１４および１５中のＲ^a、Ｒ^b、およびＲ^cは、必要に応じて、当該分野
において周知の条件を用いて除去され得る。Ｒ^aおよびＲ^b＝ｔｅｒｔ−ブチルオ
キシカルボニル（Ｂｏｃ）ならびにＲ^c＝水素の場合、Ｂｏｃ基は、適切な溶媒
（例えば、メチレンクロリドまたはジオキサン）中で、酸（例えばトリフルオロ
酢酸または塩酸）を用いた処理により除去され、それぞれ化合物１６および１７
を提供する。

【００８３】式Ｉの化合物の薬学的に受容可能な塩（水溶性もしくは油溶性または水分散性
もしくは油分散性の産物の形態）としては、従来の無毒性塩または第四級アンモ
ニウム塩（これらは、例えば無機酸もしくは有機酸または無機塩基もしくは有機
塩基から形成される）が挙げられる。そのような酸付加塩の例としては、アセテ
ート、アジペート、アルギネート、アスパルテート、ベンゾエート、ベンゼンス
ルホネート、ビスルフェート、ブチレート、シトレート、カンホレート、カンホ
スルホネート、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、ドデシルスル
フェート、エタンスルホネート、フマレート、グルコヘプタノエート、グリセロ
ホスフェート、ヘミスルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、ヒドロク
ロリド、ヒドロブロミド、ヒドロイオダイド、２−ヒドロキシエタンスルホネー
ト、ラクテート、マレアート、メタンスルホネート、２−ナフタレンスルホネー
ト、ニコチネート、ニトレート、オキサレート、パモエート（ｐａｍｏａｔｅ）
、ペクチネート、ペルスルフェート、３−フェニルプロピオネート、ピクレート
、ピバレート、プロピオネート、スクシネート、スルフェート、タータラート、
チオシアネート、トシレートおよびウンデカノエートが挙げられる。塩基性塩と
しては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩およびカリウ
ム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、
有機塩基との塩（例えば、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカ
ミン）およびアミノ酸（例えばアルギニン、リジン）との塩などが挙げられる。
また、塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド（例えば、メチル、エチル、
プロピル、およびブチルのクロリド、ブロミドならびにヨード）；ジメチル、ジ
エチル、ジブチルのようなジアルキルスルフェート；ならびに、ジアミルスルフ
ェート）、長鎖ハライド（例えばデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリ
ルのクロリド、ブロミドならびにヨード）、ベンジルおよびフェネチルブロミド
のようなアラルキルハライドなどのような薬剤で、四量体化され得る。酸付加塩
を形成するために好ましい酸には、ＨＣｌおよび酢酸が含まれる。

【００８４】本発明の化合物は、新規クラスの、メタロプロテアーゼ、酸プロテアーゼ、チ
オールプロテアーゼおよびセリンプロテアーゼの強力なインヒビターを示す。本
発明の範囲内の化合物により阻害されるセリンプロテアーゼの例としては、白血
球好中球エラスターゼ（気腫の病因に関連するタンパク質分解酵素）；キモトリ
プシンおよびトリプシン（消化酵素）；膵臓のエラスターゼおよびカテプシンＧ
（白血病にまた関連するキモトリプシン様プロテアーゼ）；トロンビンおよび第
Ｘａ因子（血液凝固経路におけるタンパク質分解酵素）が挙げられる。メタロプ
ロテアーゼであるサーモリシン、および酸プロテアーゼであるペプシンの阻害は
また、本発明の化合物の使用が意図される。本発明の化合物は、好ましくは、ト
リプシン様プロテアーゼを阻害するために使用される。

【００８５】それらの最終用途適用について、本発明の化合物の、酵素阻害の特徴の効力お
よび他の生化学的パラメーターは、当該分野で周知の標準的な生化学的技術によ
り容易に確認される。例えば、キモトリプシンおよびトリプシンを阻害する化合
物の最終用途適用は、膵臓炎の処置である。それらの特定の最終用途適応につい
ての実際の用量範囲は、もちろん、かかりつけの診断医によって決定されるよう
に、処置される患者または動物の性質および疾患状態の重篤度に依存する。有効
な治療効果のための有用な用量範囲は、１日に１ｋｇあたり約０．０１〜１０ｍ
ｇであると予測される。

【００８６】本発明の化合物がトロンビンを阻害する能力によって区別される本発明の化合
物は、多くの治療目的に使用され得る。トロンビンインヒビターのように、本発
明の化合物は、トロンビンの生成を阻害する。従って、これらの化合物は、トロ
ンビンの生成または作用のいずれかに関連する異常な静脈または動脈の血栓症に
より特徴付けされる状態の処置または予防に有用である。これらの状態には、深
静脈血栓症；敗血症ショックの間に起こる散在性脈管内凝固障害；ウイルス感染
および癌；心筋梗塞；発作；冠状動脈バイパス；眼内のフィブリン形成；股関節
部置換、ならびに血栓崩壊治療または経皮的経管的冠状動脈形成術（ＰＣＴＡ）
のいずれかより生じる血栓形成が含まれるが、これらに限定されない。他の用途
は、抗凝固剤としてこのトロンビンインヒビターの使用を含む。これは、血液採
取、血液循環、および血液保存において使用されるデバイス（例えば、カテーテ
ル、血液透析機、血液採取用注射筒およびチューブ、ならびに血液ライン）の製
造において使用される材料中に組込まれるかまたは物理的に結合されるかのいず
れかである。本発明の化合物はまた、体外血液回路において抗凝固剤として使用
され得る。

【００８７】金属ステントは、再狭窄を減少するがトロンボゲン形成性であることが示され
た。ステントのトロンボゲン形成を減少させるための戦略は、トロンビン阻害剤
をステントの表面にコートするか、包埋するか、吸着させるか、または共有結合
的に接着させることである。本発明の化合物は、この目的に使用され得る。本発
明の化合物は、ステント材料として、そしてその後ステント材料上でコートされ
る可溶性ポリマーおよび／または生分解性ポリマーに接着され得るか、または包
埋され得る。そのようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ポリヒドロキシ
−プロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチル−アスパルタ
ミド−フェノール（ｐｏｌｙｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ−ａｓｐａｒｔａｍｉｄ
ｅ−ｐｈｅｎｏｌ）、またはパルミトイル残基で置換したポリエチレンオキシド
−ポリリジン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸およびポリグリコール酸
のコポリマー、ポリε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエス
テル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、および
ヒドロゲルの架橋したまたは両親媒性ブロックコポリマーが、挙げられ得る。欧
州特許出願第７６１，２５１号、欧州特許出願第６０４，０２２号、カナダ国特
許第２，１６４，６８４号、およびＰＣＴ公開番号ＷＯ９６／１１６６８、ＷＯ
９６／３２１４３およびＷＯ９６／３８１３６を参照のこと。

【００８８】宿主の細胞型（例えば、平滑筋細胞、内皮細胞、好中球）に対するトロンビン
の効果により、本発明の化合物は、成体の呼吸窮迫症候群；炎症性応答；創傷治
癒；再灌流損傷；アテローム性動脈硬化症；ならびにバルーン血管形成術、じゅ
く腫切除術、および動脈性ステント配置のような、損傷後の再狭窄の処置または
予防における、さらなる用途を見出す。

【００８９】本発明の化合物は、新形成および転移ならびに神経変性疾患（例えば、アルツ
ハイマー病およびパーキンソン病気）の処置に有用であり得る。

【００９０】トロンビンインヒビターとして使用される場合、本発明の化合物は、約０．１
〜約５００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／体重ｋｇの投薬量範
囲内の有効量で、１日の用量を単回または２〜４回に分けるレジメにおいて投与
され得る。

【００９１】トロンビンのインヒビターとして使用される場合、本発明の化合物は組織プラ
スミノゲン活性化因子、ストレプトキナーゼ、およびウロキナーゼのような血栓
崩壊剤と組み合わせて使用され得る。さらに、本発明の化合物は、他の抗血栓剤
または抗凝固剤（例えば、フィブリノーゲンアンタゴニストおよびトロンボキサ
ンレセプターアンタゴニストであるが、これらに限定されない）と組み合わせて
使用され得る。

【００９２】トロンビンインヒビターはまた、標的可能な薬物キャリアとして可溶性ポリマ
ーと結合され得る。そのようなポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピラ
ンコポリマー、ポリヒドロキシ−プロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリ
ヒドロキシエチル−アスパルタミド−フェノール、またはパルミトイル残基で置
換されたポリエチレンオキシド−ポリリジンが挙げられ得る。さらに、トロンビ
ンインヒビターは、薬物の徐放を達成する際に有用な、生分解性ポリマー（例え
ば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸およびポリグリコール酸のコポリマ
ー、ポリε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリ
アセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲル
の架橋したコポリマーまたはヒドロゲルの両親媒性ブロックコポリマー）のクラ
スに結合され得る。

【００９３】ヒト白血球エラスターゼは、炎症部位で多形核白血球により放出され、従って
、これは多くの疾患状態を補助する原因である。本発明の化合物は、痛風、慢性
関節リウマチおよび他の炎症性疾患の処置においてならびに気腫の処置において
、有用な抗炎症性効果を有すると予測されている。本発明の化合物の白血球エラ
スターゼ阻害特性は、以下に記載の方法により決定される。カテプシンＧはまた
、関節炎、痛風および気腫の疾患状態、さらに糸球体腎炎および肺での感染によ
り引き起こされる肺の外寄生において示されている。それらの最終用途適用にお
いて、式Ｉの化合物の酵素阻害特性は、当該分野において周知の標準的な生化学
的技術により容易に確認される。

【００９４】本発明の範囲内の化合物のカテプシンＧ阻害特性は、以下の方法により決定さ
れる。部分的に精製されたヒトカテプシンＧの調製物は、Ｂａｕｇｈら、Ｂｉｏ
ｃｈｅｍｉｓｔｏｒｙ、１５：８３６（１９７９）の手順により得られる。白血
球顆粒は、白血球エラスターゼおよびカテプシンＧ（キモトリプシン様活性）の
調製のための主な供給源である。白血球を溶解し、そして顆粒が単離される。白
血球顆粒は、０．２０Ｍ酢酸ナトリウム（ｐＨ４．０）で抽出され、そしてその
抽出物は、０．０５ＭのＮａＣｌを含む０．０５ＭＴｒｉｓ緩衝液（ｐＨ８．
０）に対して４℃で一晩透析する。タンパク質画分は透析の間に沈殿し、そして
遠心分離により単離される。この画分は、大部分の白血球顆粒のキモトリプシン
様活性を含む。特定の基質、すなわち、Ｎ−Ｓｕｅ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−
Ｖａｌ−ｐ−ニトロアニリドおよびＳｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−
ｐ−ニトロアニリドが各酵素について調製される。後者は、白血球エラスターゼ
により加水分解されない。酵素調製物は、２．００ｍＬの０．１０ＭＨｅｐｅ
ｓ緩衝液（ｐＨ７．５）（０．０５ＭのＮａＣｌ、１０％ジメチルスルホキシド
および０．００２０ＭのＳｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−ｐ−ニトロ
アニリドを基質として含む）中でアッセイされる。ｐ−ニトロアニリド基質の加
水分解は４０５ｎｍ、および２５℃でモニターされる。

【００９５】好中球エラスターゼインヒビターとしておよびカテプシンＧインヒビターとし
ての本発明の化合物の適用に有用な用量範囲は、かかりつけの診断医により決定
されるように、疾患状態の性質および重篤度に基づき、１日当たり０．０１〜１
０ｍｇ／体重ｋｇの範囲が前記の疾患状態に有用である。

【００９６】ウロキナーゼまたはプラスミノゲン活性化因子を阻害する本発明の化合物は、
過剰細胞増殖疾患状態を処置する際に潜在的に有用である。本発明の化合物自体
としてはまた、良性の前立腺肥大および前立腺癌腫の処置、乾癬の処置において
、ならびに流産をうながす薬剤として有用であり得る。それらの最終用途の適用
について、本発明の化合物の特徴を阻害する酵素の効力および他の生化学的パラ
メーターは、当該分野において周知の標準的な生化学的技術により容易に確認さ
れる。この適用についての実際の用量範囲は、かかりつけの診断医により決定さ
れるように、処置される患者または動物の性質および疾患状態の重篤度に依存す
る。一般的な用量範囲は、有効な治療効果について、１日で１ｋｇあたり約０．
０１〜１０ｍｇであると予測される。

【００９７】本発明の化合物についてのさらなる用途は、活性部位濃度についての市販の試
薬酵素の分析を含む。例えば、キモトリプシンは、膵液および便におけるキモト
リプシン活性の臨床的定量における使用のための標準試薬として供給される。そ
のようなアッセイは、胃腸の障害および膵臓障害についての診断である。膵臓エ
ラスターゼはまた、血漿中におけるα₁−アンチトリプシンの定量のための試薬
として市販されている。血漿α₁−アンチトリプシンは、いくつかの炎症性疾患
の経過の間濃度が上昇し、そしてα₁−アンチトリプシン欠乏は、肺の疾患の発
生率の増大と関連する。本発明の化合物は、試薬として提供される市販のエラス
ターゼの滴定（ｔｉｔｒａｍｅｔｉｒｉｃ）標準化によりこれらのアッセイの正
確さおよび再現性を増大するために使用され得る。米国特許第４，４９９，０８
２号を参照のこと。

【００９８】特定のタンパク質の精製の間の、あるタンパク質抽出物におけるプロテアーゼ
活性は、タンパク質単離手順の結果を複雑にし、かつ欠陥を生じさせ得る問題を
繰り返し発生させる。そのような抽出物中に存在する特定のプロテアーゼは、精
製工程の間、種々のタンパク質分解性酵素にしっかりと結合する本発明の化合物
により、阻害され得る。

【００９９】本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物の有益な効果を経験し得る任意の動
物に投与され得る。そのような動物は、とりわけヒトであるが、本発明は、これ
に限定されることは意図されない。

【０１００】本発明の薬学的組成物は、それらの意図される目的を達成する任意の手段によ
り投与され得る。例えば、投与は、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経
皮、頬または眼経路により行われ得る。あるいは、または同時に、投与は、経口
経路により行われ得る。投与される投薬量は、レシピエントの年齢、健康および
重さ、併用する治療の種類、もしあれば、処置の頻度、所望の効果の性質に依存
する。

【０１０１】薬理学的に活性な化合物に加え、新規の薬学的調製物は、薬学的に使用され得
る調製物中への活性化合物の加工を容易にする賦形剤および補助剤を含む、適切
な薬学的に受容可能なキャリアを含み得る。

【０１０２】本発明の薬学的調製物は、例えば、従来の混合、顆粒化、糖剤作製、溶解また
は凍結乾燥過程によりそれ自体公知である様式において製造される。従って、経
口使用のための薬学的調製物は、所望の場合または必要である場合、適切な補助
剤の添加の後に、活性化合物を、固体賦形剤と組み合わせて（必要に応じて得ら
れた混合物を粉砕し、そして顆粒混合物を加工する）、錠剤または糖剤コアを得
ることによって得られ得る。

【０１０３】適切な賦形剤は、詳細には、サッカライド（例えば、ラクトースもしくはスク
ロース、マンニトールもしくはソルビトール、セルロース調製物）および／また
はリン酸カルシウム（例えば、リン酸トリカルシウムまたはリン酸水素カルシウ
ム）ならびに結合剤（例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデ
ンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒ
ドロキシポリピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、
および／またはポリビニルピロリドンを使用する、デンプンペースト）のような
充填剤である。所望される場合、崩壊剤（例えば、上記のデンプン、そしてまた
カルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギニ
ン酸、またはアルギニン酸ナトリウムのようなそれらの塩）が添加され得る。と
りわけ、補助剤は、フロー調節剤および滑沢剤（例えば、シリカ、タルク、ステ
アリン酸、またはステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウムの
ようなそれらの塩、ならびに／あるいはポリエチレングリコール）である。糖剤
コアに、所望ならば、胃液に対して耐性である適切なコーティングが提供される
。この目的のために、濃縮した多糖溶液が使用され得、この溶液は、必要に応じ
て、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、
および／または二酸化チタン、ラッカー溶液および適切な有機溶媒もしくは溶媒
混合物を含み得る。胃液に耐性であるコーティングを生成するために、適切なセ
ルロース調製物（例えば、アセチルセルロースフタレートまたはヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースフタレート）の溶液が使用される。染料または顔料は、例
えば、活性化合物の用量の組み合わせを同定するためにか、または特徴付けるた
めに、錠剤または糖剤コーティングに添加され得る。

【０１０４】経口的に使用され得る他の薬学的調製物は、ゼラチン製のプッシュ−フィット
（ｐｕｓｈ−ｆｉｔ）カプセル、ならびにゼラチンおよび可塑剤（例えば、グリ
セロールまたはソルビトール）により作製されたやわらかな、封入されたカプセ
ルを含む。プッシュ−フィットカプセルは、賦形剤（例えば、ラクトース）、結
合剤（例えばデンプン）、および／または滑沢剤（例えば、タルクまたはステア
リン酸マグネシウム）および必要に応じて安定剤と混合され得る顆粒形態の活性
化合物を含み得る。やわらかいカプセルにおいて、活性化合物は，好ましくは、
適切な液体（例えば、脂肪油または流動パラフィン）中に溶解または懸濁される
。さらに安定剤が添加され得る。

【０１０５】非経口投与のための適切な処方物は、水溶性形態（例えば、水溶性塩、アルカ
リ溶液およびシクロデキストリン包接化合物）での活性化合物の水溶液を含む。
特に好ましいアルカリ塩は、例えば、Ｔｒｉｓ、水酸化コリン、Ｂｉｓ−Ｔｒｉ
ｓプロパン、Ｎ−メチルグルカミン、またはアルギニンで調製されるアンモニウ
ム塩である。１つ以上の改変されたまたは改変されていないシクロデキストリン
は、本発明の化合物の水可溶性を安定および増大させるために使用され得る。こ
の目的に有用なシクロデキストリンは、米国特許第４，７２７，０６４号、同第
４、７６４、６０４号、および同第５，０２４，９９８号において開示される。

【０１０６】さらに、適切な油状注射用懸濁液として、活性な化合物の懸濁液が投与され得
る。適切な親油性溶媒またはビヒクルは、脂肪油（例えば、ゴマ油）、または合
成脂肪酸エステル（例えば、オレイン酸エチル）またはトリグリセリドもしくは
ポリエチレングリコール−４００（これらの化合物は、ＰＥＧ−４００に可溶性
である）。水溶性注射懸濁液は、懸濁液の粘性を増大させる物質（例えば、カル
ボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールおよび／またはデキストラン
）を含み得る。必要に応じて、この懸濁液はまた、安定剤を含み得る。

【０１０７】式Ｉの化合物は、交換反応を利用して放射性ヨウ素で標識され得る。非放射性
ヨウ素の放射性ヨウ素への変換は、当該分野において周知である。あるいは、放
射性ヨウ素で標識される化合物は、トリブチルスタンニル中間体を介する対応す
る臭化化合物から調製され得る、米国特許第５，１２２，３６１号（本明細書中
に参考として援用される）を参照のこと。

【０１０８】本発明はまた、哺乳動物における血栓のインビボ画像化に有用である組成物を
含み、ここで、この組成物は、放射性原子を錯体化した式Ｉの化合物からなる。

【０１０９】式１の化合物について、適切な放射性原子としては、Ｃｏ−５７、Ｃｕ−６７
、Ｇａ−６７、Ｇａ−６８、Ｒｕ−９７、Ｔｃ−９９ｍ、Ｉｎ−１１１、Ｉｎ−
１１３ｍ、Ｈｇ−１９７、Ａｕ−１９８、およびＰｂ−２０３が挙げられる。い
くつかの放射性原子は、放射性化学画像技術における使用のための優れた特性を
有する。詳細には、テクネチウム−９９ｍ（Ｔｃ−９９ｍ）は、その核特性のた
め、画像化に理想的な放射性原子である。これはγエミッターであり、そして１
４０ｋｅＶの単一光子エネルギー、約６時間の半減期を有し、そしてこれは、
Ｍｏ−９９／Ｔｃ−９９発生装置により容易に入手可能である。レニウム−１８
６およびレニウム−１８８もまた、画像化され得るγ線放射を有する。好ましい
組成物は、放射性原子、Ｔｃ−９９ｍを含む。

【０１１０】本発明の組成物は、式Ｉの化合物を、外面的な検出に適切である放射性同位体
と錯体化することにより、都合よく調製される。γエミッターである、インジウ
ム−１１１ｍおよびテクネチウム−９９ｍは、放射性原子といわれる。なぜなら
ば、それらは、γカメラで検出可能であり、かつインビボで都合の良い半減期を
有するからである。

【０１１１】式Ｉの化合物は、本発明の組成物を提供するために、当該分野において公知の
任意の多くの技術により標識され得る。例えば、これらの化合物は、ジエチレン
トリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）またはメタロチオネイン（これらは両方とも式Ｉ
の化合物に共有結合され得る）のようなキレート剤により標識され得る。

【０１１２】一般に、テクネチウム−９９ｍを含む本発明の組成物は、テクネチウム−９９
ｍおよび還元剤および水溶性リガンドの水溶性混合物を形成し、次いでこの混合
物を式Ｉで示される本発明の化合物と接触させることによって、調製される。例
えば、本発明の画像化合物は、還元状態（ＩＶまたはＶ価状態）のテクネチウム
−９９ｍの間で安定した錯体を形成するために還元剤の存在下で、テクネチウム
−９９ｍ（酸化状態）を、キレート手段を有する本発明の化合物と反応させるこ
とによって生成され得る。

【０１１３】本発明の組成物の１つの実施態様は、テクネチウム９９ｍを用いるＤＴＰＡキ
レート手段を有する式Ｉの化合物を標識することによって調製され得る。これは
、所定量（例えば、５μｇ〜０．５ｍｇ）の本発明の化合物と、クエン酸緩衝液
およびスズ還元剤を含む水溶液とを合わせ、次いで所定のレベルの放射能（例え
ば、１５ｍＣｉ）を含む新鮮に溶出した過テクネチウム酸ナトリウムを加えるこ
とによって達成され得る。室温でこの混合物をインキュベートさせた後、この反
応混合物を遮蔽したシリンジに、滅菌フィルター（０．２〜０．２２μｍ）を通
じて装填し、次いで、所望される場合、注射のために０．９％の生理食塩水中に
分配される。

【０１１４】本発明の組成物の別の実施態様は、テクネチウム９９ｍを用いて、メタロチオ
ネインキレート手段を有する式Ｉの化合物を標識することによって調製される。
これは、過テクネチウム酸９９ｍナトリウム水溶液と、グルコヘプタン酸スズ水
溶液とを合わせて、テクネチウム９９ｍ（還元状態）と２分子のグルコヘプタン
酸分子との可溶性の錯体を形成し、次いでこの溶液と、それに付着したメタロチ
オネインを有する式Ｉの化合物とを合わせることによって達成され得る。テクネ
チウム９９ｍのグルコヘプタン酸錯体から式Ｉの化合物のメタロチオネイン錯体
への交換を可能にする期間および条件下でこの混合物をインキュベートした後、
テクネチウム標識された本発明の組成物が形成される。

【０１１５】テクネチウム９９ｍの供給源は、好ましくは、水溶性であるべきである。好ま
しい供給源は、アルカリ金属およびアルカリ土類金属である過テクネチウム酸（
ＴｃＯ₄ ^-）である。テクネチウム９９ｍは、滅菌されたテクネチウム９９ｍ生成
器（例えば、従来のＭｏ−９９／Ｔｃ−９９ｍ生成器）から新鮮な過テクネチウ
ム酸ナトリウムの形態で最も好ましく得られる。しかし、生理的に受容可能なテ
クネチウム９９ｍの任意の他の供給源が使用され得る。

【０１１６】本発明の方法において使用するための還元剤は、テクネチウム９９ｍを、その
酸化状態からＩＶ価状態またはＶ価状態へと還元する、またはレニウムをその酸
化状態から還元することについて、生理的に受容可能である。使用され得る還元
剤は、塩化スズ、フッ化スズ、グルコヘプタン酸スズ、酒石酸スズ、および亜ジ
チオン酸ナトリウムである。好ましい薬剤は、スズ還元剤であり、特に塩化スズ
またはグルコヘプタン酸スズである。還元剤の量は、テクネチウム９９ｍを還元
してこの放射性同位体の還元状態における式Ｉの化合物のキレート手段への結合
を提供するのに必要な量である。例えば、塩化スズ（ＳｎＣｌ₂）が還元剤であ
ると、その塩化スズは、１〜１０００μｇ／ｍＬの範囲で使用され得る。特に好
ましい濃度は、約３０〜５００ｐｇ／ｍＬである。

【０１１７】クエン酸錯体は、テクネチウム９９ｍと錯化して安定なテクネチウム９９ｍク
エン酸錯体を迅速に形成する。式Ｉの化合物と接触すると、そのクエン酸錯体か
ら式Ｉの化合物のキレート手段への実質的な量のテクネチウム９９ｍの遷移が迅
速におよび緩和な条件下で達成される。クエン酸（例えば、クエン酸ナトリウム
）の量は、約０．５ｍｇ／ｍｌからその溶媒に可溶性である最大の量までの範囲
であり得る。クエン酸の好ましい量は、１５〜３０μｇ／ｍｌの範囲である。

【０１１８】キレート手段を有する式Ｉの化合物の量は、０．００１〜約３ｍｇ／ｍＬ、好
ましくは約０．０１７〜約０．１５ｍｇ／ｍＬの範囲であり得る。最終的には、
過テクネチウム酸の形態のテクネチウム９９ｍは、好ましくは約１〜５０ｍＣｉ
の量で使用され得る。本発明の化合物１ｍｇあたりのｍＣｉ量は、好ましくは、
約３０〜１５０である。

【０１１９】式Ｉの化合物と、その金属イオン遷移配位子錯体との間の反応は、好ましくは
、式Ｉの化合物が安定であるｐＨの水溶液中で行われる。「安定な」とは、その
化合物が可溶性のままであり、そしてαトロンビンに対するその阻害活性を維持
することを意味する。通常、その反応についてのｐＨは、約５〜９であり、好ま
しいｐＨは約６〜８である。テクネチウム９９ｍ−クエン酸錯体および式Ｉの化
合物は、好ましくは、約２０℃〜約６０℃の温度、最も好ましくは約２０℃から
約３７℃で、その金属イオンがそのクエン酸錯体から式Ｉの化合物のキレート手
段へ遷移するに充分な量の時間インキュベートされる。一般に、１時間未満がこ
れらの条件下で遷移反応を完了するに充分である。

【０１２０】本発明の代替の組成物は、Ｉｎ−１１１標識された本発明の化合物を含む。

【０１２１】本発明はまた、哺乳動物における血栓のインビボ画像化のために有用であり、
常磁性原子と錯化された、式Ｉにより表される化合物を含む、本発明の化合物の
組成物を含む。

【０１２２】好ましい常磁性原子は、原子番号２１〜２９、４２、４４および５８〜７０の
元素の二価または三価のイオンである。適切なイオンとしては、クロム（ＩＩＩ
）、マンガン（ＩＩ）、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、コバルト（ＩＩ）、ニッケ
ル（ＩＩ）、銅（ＩＩ）、プラセオジム（ＩＩＩ）、ネオジム（ＩＩＩ）、サマ
リウム（ＩＩＩ）およびイッテルビウム（ＩＩＩ）が挙げられる。その非常に強
い磁性モーメントのために、ガドリニウム（ＩＩＩ）、テルビウム（ＩＩＩ）、
ジスプロシウム（ＩＩＩ）、ホルミウム（ＩＩＩ）、およびエルビウム（ＩＩＩ
）が好ましい。常磁性元素について特に好ましいのはガドリニウム（ＩＩＩ）で
ある。

【０１２３】本発明の組成物は、式Ｉの化合物と常磁性元素とを合わせることによって調製
され得る。例えば、適切な常磁性元素の金属酸化物または金属塩（例えば、硝酸
塩、塩化物または硫酸塩）が、水およびアルコール（例えば、メチルアルコール
、エチルアルコールまたはイソプロピルアルコール）を含む媒体中に溶解または
懸濁される。この混合物を、類似の水性媒体中の等モル量の式Ｉの化合物の溶液
に添加し、そして攪拌する。この反応混合物は、その反応が完了するまで緩和に
加熱され得る。形成される不溶性の組成物は、濾過によって単離され得るが、可
溶性の組成物は、溶媒のエバポレーションによって単離され得る。キレート手段
の酸基が本発明の組成物においてなおも存在する場合は、無機塩基もしくは有機
塩基およびアミノ酸さえまでをも添加して、酸性複合体を中性の複合体に変換し
て、均質な組成物の単離または精製を容易にし得る。有機塩基または塩基性アミ
ノ酸は、ならびにナトリウム、カリウムまたはリチウムの水酸化塩、炭酸塩また
は重炭酸塩のような無機塩基は、中和剤として使用され得る。

【０１２４】本発明はまた、診断組成物を包含する。この組成物は、哺乳動物における血栓
のインビボ画像化に有用である。この組成物は、薬学的に受容可能なキャリアお
よび式Ｉの化合物に由来する組成物の診断的に有効な量を含有する。

【０１２５】用量として必要とされるこの組成物の「診断的に有効な量」とは、投与経路、
処置される哺乳動物の型、および考慮されるべき特定の哺乳動物の身体的特徴に
依存する。これらの因子およびこの用量を決定することとのその関係は、医療診
断分野の当業者に周知である。また、診断的に有効な量および投与方法は、最適
な効力を達成するために改変され得るが、体重、食餌、併用する医薬、および医
療分野の当業者が認識する他の因子のような因子する。いずれにせよ、画像化の
ための用量は、問題の血栓の部位において造影剤の存在を検出するために充分で
あるべきである。代表的に、放射線画像化は、本発明の薬学的組成物位置によっ
て提供される用量は約５〜２０μＣｉであり、好ましくは約１０μＣｉであるこ
とを要求する。磁気共鳴画像化は、提供される用量が約０．００１〜５ｍｍｏｌ
／ｋｇ、好ましくは約０．００５〜０．５ｍｍｏｌ／ｋｇの、常磁性原子と錯化
された式Ｉの化合物であることを必要とする。いずれにせよ、実際の用量は、血
栓の位置に依存することは当該分野において公知である。

【０１２６】インビボでの使用のための「薬学的に受容可能なキャリア」は、薬学分野にお
いて周知であり、そして例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕ
ｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ、ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏ．（Ａ
．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編１９８５）に記載されている。本発明の薬学的組成物
は、薬学的に受容可能なキャリアを用いて処方されて、注射可能物質の投与のた
めの無菌の液剤または懸濁剤が提供され得る。特に、注射可能物質は、従来の形
態において、液剤の溶液もしくは懸濁剤、注射の前の液体中の液剤もしくは懸濁
剤に適切な固体形態、または乳剤のいずれかとしてで調製され得る。適切な賦形
剤は、例えば、水、生理食塩水、デキストロース、マンニトール、ラクトース、
レクチン、アルブミン、グルタミン酸ナトリウム、塩酸システインなどである。
さらに、所望である場合、注射可能な薬学的組成物は、微量の非毒性の補助物質
（例えば、湿潤剤、ｐＨ緩衝剤など）を含み得る。所望される場合、吸収増強調
製物（例えば、リポソーム）が利用され得る。

【０１２７】本発明はまた、保存または投与のために調製された診断組成物を包含する。こ
れらは、さらに、保存料、安定化剤および色素を含む。例えば、安息香酸ナトリ
ウム、ソルビン酸およびｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステルが保存料として添加
され得る。同上１４４９頁。さらに、抗酸化剤および懸濁剤が使用され得る。

【０１２８】本発明のインビボ画像化方法はまた、これまでの画像化技術よりも、血栓の存
在、サイズ、回復または増加の検出もしくは監視について、いくつかの利点を提
供する。特に、本発明は、化合物、組成物および診断組成物を提供する。これら
は、血栓と結合したトロンビンに非常に強固に結合し、それによって、結合して
いない造影剤から生じる循環する放射能または常磁性に起因する「バックグラウ
ンド」を減少させるように設計されている。さらに、本発明の化合物、組成物ま
たは診断組成物の冠状内へ注射によるインビボ画像化は、殆ど瞬間であると予測
される。なぜなら、これらの造影剤は、血栓に結合したトロンビンを即座に飽和
させるからである。

【０１２９】したがって、本発明はまた、哺乳動物における血栓のインビボ画像化のための
方法を包含する。この方法は、以下の工程：（１）本発明の化合物、組成物また
は診断組成物の診断的に受容可能な量を、哺乳動物に投与する工程；および（２
）血管における血栓を検出する工程、を包含する。

【０１３０】本明細書において使用される用語「インビボ画像化」とは、哺乳動物における
血栓の検出、ならびに哺乳動物における血栓の大きさ、位置および数のモニタリ
ング、ならびに血栓を解離または成長させる方法に関する。

【０１３１】この方法によって、インビボで、この化合物、組成物または診断組成物を使用
するにおいて、「投与（する）」は、全身的に、または局所的に標的化された様
式のいずれかにおいて、非経口的に達成される。全身投与は、本発明の化合物、
組成物または診断組成物を、簡便かつ接近可能な静脈または動脈へ注射すること
によって達成される。これは、肘前静脈による投与を包含するが、それに限定さ
れない。局所標的化投与は、本発明の化合物、組成物または診断組成物を、注射
部位からは遠い血栓を含むと予測される静脈または動脈への血流の近位に注射す
ることによって達成される。これは、冠状血栓を画像化するために冠状動脈の血
管系に、脳血管系における血栓を画像化するために頚動脈に、または脚の深静脈
の血栓症を画像化するために足の静脈に、直接注射することを包含するが、それ
らに限定されない。

【０１３２】また、血栓の部位への本発明の組成物の送達の様式は、用語「投与」の範囲内
と考えられる。例えば、キレート手段が結合した、式Ｉにより表される化合物は
、その哺乳動物に注射され得、次いで、後の時点で、放射性原子が注射され、そ
れによって、放射性原子と錯化された式の化合物を含む組成物を血栓部位にイン
ビボで形成させ得る。あるいは、放射性原子と錯化された式の化合物を含む組成
物がその哺乳動物に注射され得る。

【０１３３】本発明の方法において使用される、化合物、組成物または診断組成物の「診断
的に有効な量」とは、以前に言及されるように、投与の経路、処置される哺乳動
物の型、および処置される特定の哺乳動物の身体的特徴に依存する。これらの因
子およびこの用量を決定することとそれらの関係は、医療診断分野の当業者には
周知である。いずれにせよ、インビボ画像化のための用量は、問題の血栓の部位
において造影剤の存在を検出するために充分であるべきである。代表的に、放射
線画像化は、本発明の診断組成物位置によって提供される用量は約５〜２０μＣ
ｉであり、好ましくは約１０μＣｉであることを要求する。磁気共鳴画像化は、
診断組成物によって提供される用量が約０．００１〜５ｍｍｏｌ／ｋｇ、好まし
くは約０．００５〜０．５ｍｍｏｌ／ｋｇの、常磁性原子と錯化された式Ｉの化
合物であることを必要とする。いずれにせよ、実際の用量が、血栓の位置に依存
することは当該分野において公知である。

【０１３４】画像化による血栓の検出は、そのような血栓に局在する放射性原子または常磁
性原子の存在により、なされ得る。

【０１３５】本発明の組成物および診断組成物と会合した放射性原子は、好ましくは、γ線
カメラなどのようなガンマ線を検出し得る放射線検出手段を用いて、画像化され
る。代表的には、放射線画像化カメラは、変換媒体（ここで、高エネルギーγ線
が吸収され、軌道状態への返還の際に光子を放出する電子を置換する）、空間検
出チャンバに配置された光電気検出器（放出された光子の位置を決定する）およ
びチャンバの中で検出された光子を分析し、そして画像を作成する回路を備える
。

【０１３６】本発明の組成物および診断組成物と会合する常磁性原子は、磁気共鳴画像（Ｍ
ＲＩ）システムにおいて検出される。そのようなシステムにおいて、強力な磁場
を使用して、患者の身体中の原子の核スピンベクトルを整列する。この磁場は、
血栓に位置する常磁性原子の存在によって障害され、そして患者の画像が、その
平衡状態の配置へ戻った核として読まれる。

【０１３７】下記の実施例は、本発明の方法および組成物の例示であり、限定ではない。当
業者が通常遭遇しそして自明である種々の条件およびパラメータの他の適切な改
変および適用は、本発明の趣旨および範囲内にある。

【０１３８】（実施例１）１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチ
ル−６−メチル−３−（フェネチルアミノ）ピラジノントリフルオロアセテート

【０１３９】

【化２１】（ａ．Ｎ−［２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エトキシ］フタルイミド

【０１４０】

【化２２】テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のベンジルＮ−（２−ヒドロキシエチル
）カルバメート（５．９ｇ、３０ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（４
．９ｇ、３０ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（７．９ｇ、３０ｍｍ
ｏｌ）の溶液中に、ジエチルアゾジカルボキシレート（５．２ｇ、３０ｍｍｏｌ
）を加えた。この反応混合物を、室温で一晩攪拌した。酢酸エチル（２００ｍＬ
）を添加し、飽和ＮａＨＣＯ₃（２×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ
）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、そして濾過した。濾過物をエバポレート後、
残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（塩化メチレンから塩化メチレン中
の４％酢酸エチル）により精製して、白色固体として標記化合物を得た（９．３
ｇ、９１％）。

【０１４１】

【数１】（ｂ．２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エトキシアミン）

【０１４２】

【化２３】エタノール（２０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の、上記工
程において調製されたＮ−［２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エトキシ
］フタルイミド（１，３６ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、４０％のメチルアミ
ン（２．０ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を加え、そして室温で１時間攪拌した。溶媒を
エバポレート後、残渣をシリカゲル（３：１の酢酸エチル：ヘキサンから酢酸エ
チルへ）を通して、白色固体として標記化合物を得た（８００ｍｇ、９５％）。

【０１４３】

【数２】（ｃ．［Ｎ，Ｎ’−ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）］２−（ベンジルオ
キシカルボニルアミノ）エトキシグアニジン）

【０１４４】

【化２４】Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の、上記工程において調製され
る２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エトキシアミン（７８０ｍｇ、３．
７ｍｍｏｌ）の溶液に、［Ｎ、Ｎ’−ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）］ア
ミジノピラゾール（１．２５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、室
温で一晩攪拌し、そしてこの溶媒を高い減圧下でエバポレートした。残渣を、フ
ラッシュカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン中の０−５％酢酸エチル）で
精製して、無色油状物として標記化合物を得た（１．５５ｇ、９３％）。

【０１４５】

【数３】（ｄ．［Ｎ、Ｎ’−ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）］２−アミノエトキ
シグアニジン）

【０１４６】

【化２５】上記工程において調製された［Ｎ、Ｎ’−ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
）］２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エトキシグアニジン（７３０ｍｇ
、１．５ｍｍｏｌ）、エタノール（２０ｍＬ）の炭素上の１０％パラジウム（７
０ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）の混合物を、水素（バルーン）
のもとで３０分間水素化した。触媒を、セライトを通じた濾過により除去し、そ
して濾過物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＷａｔｅｒｓＳｅｐ−Ｐａｋ（１０
ｇ、９５：５の塩化メチレン：アンモニアで飽和したメタノール）を用いて精製
して、無色油状物として標記化合物を得た（２９０ｍｇ、６１％）。

【０１４７】

【数４】（ｅ．ベンジル−Ｎ−（１−シアノエチル）グリシン塩酸塩）

【０１４８】

【化２６】トリメチルシリルシアニド（ＴＭＳＣＮ）（４．０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を、
注意深く、アルゴン雰囲気下で、塩化メチレン（１５ｍＬ）中のベンジルグリシ
ンの遊離塩基（５．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびアセトアルデヒド（１．７ｍＬ
、３０ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液中に加えた。１５時間後、揮発成分を減圧下で
除き、そして残渣を、酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、ブライン（１００ｍ
Ｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そしてエバポレートして油状物とした。
この油状物を、再度、エーテル（３０ｍＬ）およびエタノール（３０ｍＬ）に溶
解し、そしてエーテル（３３ｍＬ）中の１ＭＨＣｌを、滴下して加えて、オフ
ホワイトの結晶沈澱として標記化合物を得た（６．６０ｇ、１００％）。ｍｐ：１３７−１３８℃

【０１４９】

【数５】（ｆ．１−ベンジルオキシカルボニルメチル−３，５−ジクロロ−６−メチル
ピラジノン）

【０１５０】

【化２７】１，２−ジクロロベンゼン（３０ｍＬ）中の、塩化オキサリル（５．３ｍＬ，
６０ｍｍｏｌ）および前述の工程で調製したベンジル−Ｎ−（１−シアノエチル
）グリシン塩酸塩（３．８２ｇ，１５ｍｍｏｌ）の攪拌した混合物を１００℃ま
で一晩加熱した。溶媒を減圧下でエバポレートし、この残渣をフラッシュカラム
クロマトグラフィー（ヘキサン中の２０−３０％の酢酸エチル）によって精製し
、固体を得た。ヘキサン（１００ｍＬ）中の１０％酢酸エチルを加え、この固体
を収集して、橙色結晶固体として標的化合物を得た（２．７ｇ，５５％）。

【０１５１】

【数６】（ｇ．３−（２−フェネチルアミノ）−５−クロロ−６−メチル−１−（ベ
ンジルオキシカルボニルメチル）ピラジノン）

【０１５２】

【化２８】酢酸エチル（１０ｍＬ）中の、前述の工程で調製した１−ベンジルオキシカル
ボニルメチル−３，５−ジクロロ−６−メチルピラジノン（１．３１ｇ，４．０
ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、フェネチルアミン（１．５ｍＬ，１２ｍｍｏｌ）を加
え、得られた混合物を窒素下で加熱還流した。２時間後、この反応混合物を冷却
し、塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈し、５％クエン酸（２×５０ｍＬ）、ブ
ライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、そして濾過した。この濾
液を減圧下でエバポレートした後、固体を収集し、そしてヘキサン中の２０％酢
酸エチルで洗浄し、結晶固体として標題化合物を得た（１．５ｇ，９１％）。

【０１５３】

【数７】（ｈ．３−（２−フェネチルアミノ）−６−メチル−１−カルボキシメチル
ピラジノンおよび３−（２−フェネチルアミノ）−５−クロロ−６−メチル−１
−カルボキシメチルピラジノンの混合物）

【０１５４】

【化２９】テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）およびエタノール（４０ｍＬ）中の、前述の
工程で調製した３−（２−フェネチルアミノ）−５−クロロ−６−メチル−１−
（ベンジルオキシカルボニルメチル）−ピラジノン（４１２ｍｇ，１．０ｍｍｏ
ｌ）および炭素担持パラジウム（１０％，１００ｍｇ）の混合物を２日間水素（
バルーン）下で攪拌した。この反応物をＣｅｌｉｔｅを通して濾過し、このフリ
ットをエタノールで洗浄し、そして濾液を減圧下でエバポレートし、僅かに赤味
がかった固体として、３−（２−フェネチルアミノ）−６−メチル−１−カルボ
キシメチルピラジノンおよび３−（２−フェネチルアミノ）−５−クロロ−６−
メチル−１−カルボキシメチルピラジノンの混合物を得て（２１０ｍｇ）、これ
をさらなる精製なしで次の工程で使用した。

【０１５５】（ｉ．１−｛Ｎ−［２−（Ｎ’，Ｎ”−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−
３−（フェネチルアミノ）−ピラジノンおよび１−｛Ｎ−［２−（Ｎ’，Ｎ”−
ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ
｝カルボニルメチル−５−クロロ−６−メチル−３−（フェネチルアミノ）−ピ
ラジノン）

【０１５６】

【化３０】Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の、前述の工程で調製した３−
（２−フェネチルアミノ）−６−メチル−１−カルボキシメチルピラジノンおよ
び３−（２−フェネチルアミノ）−５−クロロ−６−メチル−１−カルボキシメ
チルピラジノン（２００ｍｇ）、実施例１の工程ｄで調製した［Ｎ，Ｎ’−ジ（
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）］２−アミノエトキシグアニジン（２２５ｍｇ
，０．７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１８０μＬ，１．０ｍｍｏ
ｌ）の溶液にＣａｓｔｒｏ試薬（ＢＯＰ）（４４２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加
えた。この混合物を室温で一晩攪拌し、溶媒を高減圧下で除去し、そして残渣を
塩化メチレン（１００ｍＬ）に溶解し、１０％クエン酸（２×５０ｍＬ）および
ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ₂ＳＯ₄で乾燥した。減圧下で溶媒を
エバポレートした後、残渣をカラムクロマトグラフィー（２：１〜３：１酢酸エ
チル：ヘキサン）によって精製し、無色泡状物として１−｛Ｎ−［２−（Ｎ’，
Ｎ”−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミジノアミノオキシ）エチル］
アミノ｝カルボニルメチル−５−クロロ−６−メチル−３−（フェネチルアミノ
）−ピラジノンを得た（１００ｍｇ、２３％）。

【０１５７】

【数８】無色泡状物として、１−｛Ｎ−［２−（Ｎ’，Ｎ”−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル）アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６
−メチル−３−（フェネチルアミノ）−ピラジノンもまた単離した（１３０ｍｇ
、３２％）。

【０１５８】

【数９】（ｊ．１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボ
ニルメチル−６−メチル−３−（フェネチルアミノ）−ピラジノントリフルオロ
アセテート）

【０１５９】

【化３１】塩化メチレン（４ｍＬ）中の、前述の工程で調製した１−｛Ｎ−［２−（Ｎ’
，Ｎ”−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミジノアミノオキシ）エチル
］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−３−（フェネチルアミノ）−ピラジ
ノン（１２０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）の混
合物を室温で１時間攪拌した。減圧下で溶媒をエバポレートした後、残渣をＷａ
ｔｅｒｓＳｅｐ−Ｐａｋ（５ｇ，塩化メチレン中の１０％メタノール）上で精
製し、白色固体として標題化合物を得た（９０ｍｇ、８９％）。

【０１６０】

【数１０】（実施例２）１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル
−５−クロロ−６−メチル−３−（フェネチルアミノ）−ピラジノントリフルオ
ロアセテート

【０１６１】

【化３２】実施例１の工程ｊの手順を使用して、実施例１の工程ｉで調製した１−｛Ｎ−
［２−（Ｎ’，Ｎ”−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミジノアミノオ
キシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−５−クロロ−６−メチル−３−（フ
ェネチルアミノ）−ピラジノンから標題化合物を調製した。

【０１６２】

【数１１】（実施例３）１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル
−６−メチル−３−（２，２−ジフェニルエチルアミノ）−ピラジノントリフル
オロアセテート

【０１６３】

【化３３】実施例１の工程ｇ−ｊの手順を使用して、実施例１の工程ｆで調製した１−ベ
ンジルオキシカルボニルメチル−３，５−ジクロロ−６−メチルピラジノン、お
よび２，２−ジフェニルエチルアミンから、標題化合物を調製した。

【０１６４】

【数１２】（実施例４）１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル
−５−クロロ−６−メチル−３−（２，２−ジフェニルエチルアミノ）−ピラジ
ノントリフルオロアセテート

【０１６５】

【化３４】実施例１の工程ｇ−ｊの手順を使用して、実施例１の工程ｆで調製した１−ベ
ンジルオキシカルボニルメチル−３，５−ジクロロ−６−メチルピラジノン、お
よび２，２−ジフェニルエチルアミンから、標題化合物を調製した。

【０１６６】

【数１３】（実施例５）１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル
−６−メチル−３−（４−メチルフェネチルアミノ）−ピラジノントリフルオロ
アセテート

【０１６７】

【化３５】実施例１の工程ｇ−ｊの手順を使用して、実施例１の工程ｆで調製した１−ベ
ンジルオキシカルボニルメチル−３，５−ジクロロ−６−メチルピラジノン、お
よび４−メチルフェネチルアミンから、標題化合物を調製した。

【０１６８】

【数１４】（実施例６）１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル
−６−メチル−３−（４−メトキシフェネチルアミノ）−ピラジノントリフルオ
ロアセテート

【０１６９】

【化３６】実施例１の工程ｇ−ｊの手順を使用して、実施例１の工程ｆで調製した１−ベ
ンジルオキシカルボニルメチル−３，５−ジクロロ−６−メチルピラジノン、お
よび４−メトキシフェネチルアミンから、標題化合物を調製した。

【０１７０】

【数１５】（実施例７）１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル
−６−メチル−３−（１−フェニルクロロブチル）メチルアミノ−ピラジノント
リフルオロアセテート

【０１７１】

【化３７】（ａ．（１−フェニルクロロブチル）メチルアミン）テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の１−フェニルシクロブタンカルボニトリ
ル（０．９６ｇ，６．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン（１２ｍＬ
，１２ｍｍｏｌ）中の水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）の１Ｎ溶液を加え
た。室温で２時間攪拌後、過剰のＬＡＨを徐々に水（１０ｍＬ）でクエンチし、
追加のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）で希釈した。次いで、これを室温で０．
２５ＮのＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ）と２０時間反応させ、濾過し、濾液を減圧下
で濃縮し、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（アンモニアガス
で飽和した、ジクロロメタン中の１０％メタノール）で精製し、黄色油状物とし
て標題化合物を得た（０．５２ｇ，５３％）。

【０１７２】

【数１６】（ｂ．３−（１−フェニルシクロブチル）メチルアミノ−５−クロロ−６−
メチル−１−（ベンジルオキシカルボニルメチル）ピラジノン）酢酸エチル（１５ｍＬ）中の、前述の工程の生成物（０．５２ｇ，３．２１ｍ
ｍｏｌ）、および実施例１の工程ｆで調製した１−ベンジルオキシカルボニルメ
チル−３，５−ジクロロ−６−メチルピラジノン（０．３６ｇ，１．０８ｍｍｏ
ｌ）の溶液を、３時間還流し、そして減圧下で溶媒を除去した。残渣をジクロロ
メタンに溶解し、１０％水性クエン酸およびブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾
燥し、そして濾過した。次いで、エバポレートした濾液をフラッシュカラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン中の２０％酢酸エチル）によって精製し、黄色油状物
として標題化合物を得た（０．３５ｇ，７１％）。

【０１７３】

【数１７】（ｃ．３−（１−フェニルシクロブチル）メチルアミノ−６−メチル−１−カ
ルボキシメチル−ピラジノン）前述の工程の生成物（０．３３ｇ，０．７４ｍｍｏｌ）、１０％炭素担持パラ
ジウム（０）（０．１３ｇ）、および固体の水酸化カリウム（０．２ｇ，３．６
ｍｍｏｌ）をメタノール、水、およびテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）の１：１
：１混合物中に溶解し、窒素でのバブリングによって脱気し、アスピレーター圧
下に置き、次いで室温で水素バルーン下で攪拌した。２４時間後、この反応物を
Ｃｅｌｉｔｅで濾過し、濾液をエバポレートし、そして残渣をフラッシュカラム
クロマトグラフィー（ジクロロメタン中の２０％メタノール）によって部分的に
精製し、固体として標題化合物（０．１６ｇ，６５％）を得、これをさらなる精
製なしで使用した。

【０１７４】（ｄ．１−｛Ｎ−［２−（Ｎ’，Ｎ”−ビス｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル｝アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−
３−（１−フェニルシクロブチル）メチルアミノ−ピラジノン）前述の工程の生成物（０．１６ｇ，０．４８ｍｍｏｌ）、Ｃａｓｔｒｏ試薬（
０．２４ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）、および実施例１の工程ｄで調製した［Ｎ，Ｎ
’−ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）］−２−アミノエトキシグアニジン（
０．１６ｇ，０．５２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）
中に溶解し、そして室温でトリエチルアミン（０．２５ｍＬ，１．８０ｍｍｏｌ
）と反応させた。２４時間後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン中
に溶解し、そしてこの溶液を１０％水性クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ₃、およびブ
ラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、そして濾過した。エバポレートした濾液
をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の３３％酢酸エチル
）によって精製し、透明な固体として標題化合物を得た（０．１１ｇ，３７％）
。

【０１７５】

【数１８】（ｅ．１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボ
ニルメチル−６−メチル−３−（１−フェニルシクロブチル）メチルアミノ−ピ
ラジノントリフルオロアセテート）前述の工程の生成物（０．１０ｇ，０．１７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５
ｍＬ）に溶解し、そして室温でトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）と反応させた。６時
間後、この揮発性物を減圧下で除去し、そしてこの残渣をＷａｔｅｒｓｉｌｉ
ｃａＳｅｐ−Ｐａｋ（勾配溶出：ジクロロメタン中の１０−２０％メタノール
）で精製して、吸湿性の単黄色の固体として標題化合物を得た（０．１０ｇ，１
００％）。

【０１７６】

【数１９】（実施例８）１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル
−６−メチル−３−［２−（１−ナフタレン）エチル］アミノ−ピラジノン塩酸
塩

【０１７７】

【化３８】（ａ．２−（１−ナフタレンエチル）フタルイミド）テトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）中の１−ナフタレンエタノール（２．５１
ｇ，１４．６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４．５７ｇ，１７．４ｍｍ
ｏｌ）、およびフタルイミド（２．３７ｇ，１６．１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温
で２時間、ジエチルアゾジカルボキシレート（２．８０ｍＬ，１７．８ｍｍｏｌ
）と反応させた。エバポレートした生成物をジエチルエーテルで洗浄し、そして
真空デシケータ内で一晩乾燥し、象牙色の固体として標題化合物（４．３４ｇ，
９９％）を得た。

【０１７８】

【数２０】（ｂ．２−（１−ナフタレン）エチルアミン）前述の工程の生成物（４．３０ｇ，１４．３ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍ
Ｌ）中に溶解し、そして４０％水性メチルアミン（２０ｍＬ）と７０℃で２０時
間反応させた。この反応物を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解し、
そして得られた溶液を１０％水性ＨＣｌおよび水で抽出した。この水層を固体Ｋ
ＯＨで塩基性化し、得られた溶液をジクロロメタンで抽出した。後者の有機層を
ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、濾過し、そして濾液をエバポレート
して茶色の油状物として標題化合物を得た（０．８３ｇ，３４％）。

【０１７９】

【数２１】（ｃ．３−［２−（１−ナフタレン）エチル］アミノ−５−クロロ−６−メチ
ル−１−（ベンジルオキシカルボニルメチル）ピラジノン）酢酸エチル（８０ｍＬ）中の、前述の工程の生成物（０．８２ｇ，４．７６ｍ
ｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．０ｍＬ，１４ｍｍｏｌ）、および実施例１の
工程ｆで調製した１−ベンジルオキシカルボニルメチル−３，５−ジクロロ−６
−メチルピラジノン（１．０５ｇ，３．２１ｍｍｏｌ）の溶液を２０時間還流し
た。エバポレーション後、残渣をジクロロメタンに溶解し、そして１０％水性ク
エン酸、飽和ＮａＨＣＯ₃、およびブラインで洗浄し、ＮａＳＯ₄で乾燥し、そし
て濾過した。次いで、濾液を減圧下でエバポレートし、黄褐色の固体として標題
化合物を得た（１．４９ｇ，６８％）。

【０１８０】

【数２２】（ｄ．３−［２−（１−ナフタレン）エチル］アミノ−６−メチル−１−カル
ボキシメチル−ピラジノンテトラヒドロフラン／メタノール／水２：１：１中の、前述の工程（１．４８
ｇ，３．２０ｍｍｏｌ）の生成物、１０％炭素担持パラジウム（０）（５００ｍ
ｇ）、および固体ＫＯＨ（２．０５ｇ，３６．５ｍｍｏｌ）の混合物を窒素ガス
でバブリングし、アスピレートし、そして室温で水素（バルーン）下で激しく撹
拌した。１６時間後、この反応物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、フリットをメタノー
ル／水で洗浄し、そして濾液をエバポレートした。残渣を１０％水性ＨＣｌで処
理し、冷却し、そして濾過し、沈殿物を水およびエーテルで洗浄し、減圧下で一
晩乾燥させ、ＮＭＲによって５−クロロ生成物および５−ヒドロ生成物のＴＬＣ
で分離不可能な混合物であるように出現した金色固体として標題化合物（０．８
４ｇ，７８％）を得た。

【０１８１】

【数２３】（ｅ．１−｛Ｎ−［２−（Ｎ’，Ｎ’’−ビス｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル｝アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチル−６−メチル−
３−［２−（１−ナフタレン）エチル］アミノピラジノン）先の工程の生成物（０．８４ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）、Ｃａｓｔｏ試薬（１．
１５ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）、および実施例１の工程ｄで調製した［Ｎ，Ｎ’−
ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）］−２−アミノエトキシグアニジン（０．
９１ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を、周囲温度でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５
０ｍＬ）に溶解し、そしてトリエチルアミン（１．０ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）で
処理した。一晩撹拌した後、この反応系を真空下でエバポレートし、そして残渣
をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製して表題化合
物（０．７９ｇ、５０％）を明橙色（ｌｉｇｈｔｏｒａｎｇｅ）の固体として
得た。

【０１８２】

【数２４】（ｆ．１−｛Ｎ［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニル
メチル−６−メチル−３−［２−（１−ナフタレン）エチル］アミノ−ピペラジ
ノンヒドロクロリド）先の工程の生成物（０．７９ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０
ｍＬ）に溶解し、そして一晩周囲温度でトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を用いて処
理した。この反応系を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフ
ィー（アンモニアガスで飽和させた、ジクロロメタン中１５％メタノール）によ
り精製し、そしてエバポレートしたカラム画分をエタノール中の４ＮＨＣｌで
処理し、そして高真空下で濃縮して表題化合物（０．４３ｇ、７３％）を淡黄色
の固体として得た。

【０１８３】

【数２５】（実施例９）１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチ
ル−６−メチル−３−（２−フェニル−１−ブチルアミノ）−ピラジノントリフ
ルオロアセテート

【０１８４】

【化３９】表題化合物を、接触水素化の間にシクロプロパン環を開環することを除いて、
実施例７と類似の様式で１−フェニル−シクロプロパンカルボニトリルから淡黄
色固体として調製した。

【０１８５】

【数２６】（実施例１０）１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチ
ル−６−メチル−３−（２−［３，４−メチレンジオキシフェニル］エチルアミ
ノ）−ピラジノントリフルオロアセテート

【０１８６】

【化４０】表題化合物を、実施例１と類似の様式で３，４−メチレンジオキシフェネチル
アミンヒドロクロリドから淡黄色油状物として調製した。

【０１８７】

【数２７】（実施例１１）１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチ
ル−６−メチル−３−（２−［２−ピリジル］エチルアミノ）−ピラジノントリ
フルオロアセテート

【０１８８】

【化４１】表題化合物を、実施例１と類似の様式で２−（２−アミノエチル）ピリジンか
ら橙色油状物として調製した。

【０１８９】

【数２８】（実施例１２）１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチ
ル−６−メチル−３（２−［２−メチルフェニル］エチルアミノ）−ピラジノン
トリフルオロアセテート

【０１９０】

【化４２】表題化合物を、実施例７と類似の様式で２−メチルベンジルシアニドから淡橙
色（ｐａｌｅｏｒａｎｇｅ）固体として調製した。

【０１９１】

【数２９】（実施例１３）１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチ
ル−６−メチル−３−（２−［３−メチルフェニル］エチルアミノ）−ピラジノ
ンヒドロクロリド

【０１９２】

【化４３】表題化合物を、実施例７と類似の様式で３−メチルベンジルシアニドから淡黄
色固体として調製した。

【０１９３】

【数３０】（実施例１４）１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチ
ル−６−メチル−３（２−［２−トリフルオロメチルフェニル］エチルアミノ）
−ピラジノンヒドロクロリド

【０１９４】

【化４４】表題化合物を、実施例８と類似の様式で、２−（トリフルオロメチル）フェネ
エチルアルコールから淡黄色固体として調製した。

【０１９５】

【数３１】（実施例１５）１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチ
ル−６−メチル−３−（２−［３−トリフルオロメチルフェニル］エチルアミノ
）−ピラジノントリフルオロアセテート

【０１９６】

【化４５】表題化合物を、実施例８に類似の様式で３−（トリフルオロメチル）フェネチ
ルアルコールから白色固体として調製した。

【０１９７】

【数３２】（実施例１６）１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチ
ル−６−メチル−３−（２−［４−トリフルオロメチルフェニル］エチルアミノ
）−ピラジノントリフルオロアセテート

【０１９８】

【化４６】表題化合物を、実施例７に類似の様式で４−（トリフルオロメチル）フェニル
アセトニトリルから黄褐色固体として調製した。

【０１９９】

【数３３】（実施例１７）１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチ
ル−６−メチル−３−（２−［３，５−ジメチルフェニル］エチルアミノ）−ピ
ラジノントリフルオロアセテート

【０２００】

【化４７】表題化合物を、実施例７に類似の様式で３，５−ジメチルフェニルアセトニト
リルから淡黄色固体として調製した。

【０２０１】

【数３４】（実施例１８）１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチ
ル−６−メチル−３−（２−インダニルアミノ）−ピラジノンヒドロクロリド

【０２０２】

【化４８】表題化合物を、実施例１に類似の様式で２−アミノインダンヒドロクロリドか
ら白色固体として調製した。

【０２０３】

【数３５】（実施例１９）１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチ
ル−６−メチル−３−（２−［３，４−ジフルオロフェニル］エチルアミノ）−
ピラジノンヒドロクロリド

【０２０４】

【化４９】表題化合物を、実施例７に類似の様式で３，４−ジフルオロフェニルアセトニ
トリルから白色固体として調製した。

【０２０５】

【数３６】（実施例２０）１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチ
ル−６−メチル−３−（２−［５−インダニル］エチルアミノ）−ピラジノンヒ
ドロクロリド

【０２０６】

【化５０】表題化合物を、実施例７に類似の様式で、５−インダニル−アセトニトリル（
Ｆ．ＬａｕｒｉａおよびＷ．Ｌｏｇｅｍａｎｎ、米国特許第３，４５２，０８５
号）から淡黄色固体として調製した。

【０２０７】

【数３７】（実施例２１）１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチ
ル−６−メチル−３−（２−フルオロフェネチルアミノ）−ピラジノントリフル
オロ酢酸塩

【０２０８】

【化５１】表題化合物を、実施例１の工程ｆにおいて調製した１−ベンジルオキシカルボ
ニルメチル−３，５−ジクロロ−６−メチルピラジノン、および２−フルオロフ
ェネチルアミンから実施例１、工程ｇ〜ｊの手順を用いて調製した。

【０２０９】

【数３８】（実施例２２）１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチ
ル−６−メチル−３−（３，４−ジメトキシフェネチルアミノ）−ピラジノント
リフルオロ酢酸塩

【０２１０】

【化５２】表題化合物を、実施例１の工程ｆにおいて調製した１−ベンジルオキシカルボ
ニルメチル−３，５−ジクロロ−６−メチルピラジノン、および３、４−ジメト
キシフェネチルアミンから実施例１、工程ｇ〜ｊの手順を用いて調製した。

【０２１１】

【数３９】（実施例２３）１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチ
ル−６−メチル−３−（４−フルオロフェネチルアミノ）−ピラジノントリフル
オロ酢酸塩

【０２１２】

【化５３】表題化合物を、実施例１の工程ｆにおいて調製した１−ベンジルオキシカルボ
ニルメチル−３，５−ジクロロ−６−メチルピラジノン、および４−フルオロフ
ェネチルアミンから実施例１、工程ｇ〜ｊの手順を用いて調製した。

【０２１３】

【数４０】（実施例２４）１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチ
ル−６−メチル−３−（４−エチルフェネチルアミノ）−ピラジノントリフルオ
ロ酢酸塩

【０２１４】

【化５４】表題化合物を、実施例１の工程ｆにおいて調製した１−ベンジルオキシカルボ
ニルメチル−３，５−ジクロロ−６−メチルピラジノン、および４−エチルフェ
ネチルアミンから実施例７、工程ｂ〜ｅの手順を用いて調製した。

【０２１５】

【数４１】（実施例２５）１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチ
ル−６−メチル−３−（２−フェニルプロピルアミノ）−ピラジノントリフルオ
ロ酢酸塩

【０２１６】

【化５５】表題化合物を、実施例１の工程ｆにおいて調製した１−ベンジルオキシカルボ
ニルメチル−３，５−ジクロロ−６−メチルピラジノン、および（−メチルフェ
ネチルアミンから実施例７、工程ｂ〜ｅの手順を用いて調製した。

【０２１７】

【数４２】（実施例２６）１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチ
ル−６−メチル−３−（３，４−ジメチルフェネチルアミノ）−ピラジノントリ
フルオロ酢酸塩

【０２１８】

【化５６】表題化合物を、実施例７、工程ａ〜ｅの手順を用いて３，４−ジメチルベンジ
ルシアニドから調製した。

【０２１９】

【数４３】（実施例２７）１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチ
ル−６−メチル−３−（２−ナフタレンエチルアミノ）−ピラジノントリフルオ
ロ酢酸塩

【０２２０】

【化５７】表題化合物を、実施例８、工程ａ〜ｆの手順を用いて２−ナフタレンエタノー
ルから調製した。

【０２２１】

【数４４】（実施例２８）１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチ
ル−６−メチル−３−（２，２−ジフェニルプロピルアミノ）−ピラジノントリ
フルオロ酢酸塩

【０２２２】

【化５８】表題化合物を、実施例１の工程ｆにおいて調製した１−ベンジルオキシカルボ
ニルメチル−３，５−ジクロロ−６−メチルピラジノン、および２，２−ジフェ
ニルプロピルアミンヒドロクロリドから実施例１、工程ｇ〜ｊの手順を用いて調
製した。

【０２２３】

【数４５】（実施例２９）１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチ
ル−６−メチル−３−（２−（３−インドリル）−エチルアミノ）−ピラジノン
トリフルオロ酢酸塩

【０２２４】

【化５９】表題化合物を、実施例１の工程ｆにおいて調製した１−ベンジルオキシカルボ
ニルメチル−３，５−ジクロロ−６−メチルピラジノン、およびトリプタミンか
ら実施例１、工程ｇ〜ｊの手順を用いて調製した。

【０２２５】

【数４６】（実施例３０）１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチ
ル−６−メチル−３−（２−［１−（４−メチルナフタレン）］エチルアミノ）
−ピラジノントリフルオロアセテート

【０２２６】

【化６０】表題化合物を、実施例７に類似の様式で、１−（４−メチルナフタレン）アセ
トニトリルから白色固体として調製した。

【０２２７】

【数４７】（実施例３１）１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチ
ル−６−メチル−３−（２−［２，４−ジフルオロフェニル］エチルアミノ）−
ピラジノントリフルオロアセテート

【０２２８】

【化６１】表題化合物を、実施例８に類似の様式で、２，４−ジフルオロフェニルエタノ
ールから白色固体として調製した。

【０２２９】

【数４８】（実施例３２）１−｛Ｎ−［２−（アミジノ−Ｎ’−メチルアミノオキシ）エチル］アミノ｝
カルボニルメチル−６−メチル−３−（２−［４−メチルフェニル］エチルアミ
ノ）−ピラジノンヒドロクロリド

【０２３０】

【化６２】実施例５の生成物（０．０９ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）と炭酸水素ナトリウム（
０．５３ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）
中の混合物に、エタノール中４ＮのＨＣｌを２ｍＬ添加し、メタノール／ジクロ
ロメタンに溶解し、そして再び濾過した。次いで、この濾液を減圧下で濃縮し、
黄色固体として表題化合物を得た（０．０８ｇ、８６％）。

【０２３１】

【数４９】（実施例３３）１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメチ
ル−６−メチル−３−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエチルアミノ）−ピ
ラジノントリフルオロ酢酸塩

【０２３２】

【化６３】表題化合物を、実施例１の工程ｆにおいて調製した１−ベンジルオキシカルボ
ニルメチル−３，５−ジクロロ−６−メチルピラジノン、および２，２−ジフル
オロ−２−フェニルエチルアミンから実施例１、工程ｇ〜ｊの手順を用いて調製
した。

【０２３３】

【数５０】（実施例３４）（錠剤調製）それぞれ、２５．０ｍｇ、５０．０ｍｇおよび１００．０ｍｇの以下の活性化
合物を含有する錠剤を、以下に例示するように調製する：ａ．１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニル
メチル−６−メチル−３−（４−メトキシフェネチルアミノ）ピラジノン；およ
びｂ．１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニル
メチル−６−メチル−３−（２，２−ジフェニルエチルアミノ）ピラジノン。

【０２３４】（２５〜１００ｍｇの活性化合物を含有する用量のための錠剤）

【０２３５】

【表１】活性化合物、セルロースの全ておよびコーンスターチの一部を混合し、そして
１０％コーンスターチペーストまで粒状化する。得られた造粒物を篩い分けし、
乾燥し、そしてコーンスターチの残りおよびステアリン酸マグネシウムとブレン
ドする。次いで、得られた造粒物を、錠剤１錠あたり、活性成分をそれぞれ２５
．０ｍｇ、５０．０ｍｇおよび１００．０ｍｇ含有する錠剤に圧縮する。

【０２３６】（実施例３５）（静脈内溶液の調製）上記の活性化合物の静脈内投薬形態を以下のように調製する：

【０２３７】

【表２】上記の量を使用して、先に調製した、注射用水（ＵＳＰ、ＵｎｉｔｅｄＳｔ
ａｔｅｓＰｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ／ＮａｔｉｏｎａｌＦｏｒｍｕｌａｒｙ
ｆｏｒ１９９５（ＵｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓＰｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ
ｌＣｏｎｖｅｎｔｉｏｎ．Ｉｎｃ．，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄ
により発行（１９９５）の１６３６頁を参照のこと）中の塩化ナトリウム、クエ
ン酸およびクエン酸ナトリウムの溶液に活性化合物を室温で溶解する。

【０２３８】（実施例３６）（精製した酵素のインビトロ阻害）（試薬）全ての緩衝液塩をＳｉｇｍａＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｐａｎｙ（Ｓｔ．Ｌ
ｏｕｉｓ，ＭＯ）から入手し、そしてそれらは入手できる中でも最も高純度のも
のであった。酵素基質である、Ｎ−ベンゾイル−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−ｐ−
ニトロアニリド（ＳｉｇｍａＢ７６３２）、Ｎ−ベンゾイル−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ
−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリドヒドロクロリド（ＳｉｇｍａＢ２２９
１）、Ｎ−ｐ−トシル−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−ｐ−ニトロアニリド（Ｓｉｇ
ｍａＴ６１４０）、Ｎ−スクシニル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−ｐ−
ニトロアニリド（ＳｉｇｍａＳ７３８８）およびＮ−ＣＢＺ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ
−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリド（ＳｉｇｍａＣ７２７１）をＳｉｇｍａから入
手した。Ｎ−スクシニル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリ
ド（ＢＡＣＨＥＭＬ−１７２０）およびＮ−スクシニル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐ
ｒｏ−Ｖａｌ−ｐ−ニトロアニリド（ＢＡＣＨＥＭＬ−１７７０）を、ＢＡＣ
ＨＥＭ（ＫｉｎｇｏｆＰｒｕｓｓｉａ，ＰＡ）から入手した。

【０２３９】ヒトα−トロンビン、ヒト第Ｘａ因子およびヒトプラスミンを、Ｅｎｚｙｍｅ
ＲｅｓｅａｒｃｈＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（ＳｏｕｔｈＢｅｎｄ，Ｉｎ
ｄｉａｎａ）から入手した。ウシα−キモトリプシン（ＳｉｇｍａＣ４１２９
）、ウシトリプシン（ＳｉｇｍａＴ８６４２）およびヒト腎細胞ウロキナーゼ
（ＳｉｇｍａＵ５００４）を、Ｓｉｇｍａから入手した。ヒト白血球エラスタ
ーゼをＥｌａｓｔｉｎＰｒｏｄｕｃｔｓ（Ｐａｃｉｆｉｃ，ＭＯ）から入手し
た。

【０２４０】（Ｋ_iの測定）全てのアッセイは、ペプチドｐ−ニトロアニリド基質の酵素触媒加水分解を試
験化合物が阻害する能力に基づく。代表的なＫ_iの測定において、基質を、ＤＭ
ＳＯ中で調製し、そして５０ｍＭＨＥＰＥＳ、２００ｍＭＮａＣｌ（ｐＨ７
．５）からなるアッセイ緩衝液に希釈する。各基質の終濃度を以下に列挙する。
一般に、基質濃度は実験的に決定されたＫ_mについての値よりも低い。試験化合
物をＤＭＳＯ中で１．０ｍｇ／ｍｌ溶液として調製する。ＤＭＳＯ中で希釈物を
調製し、２００倍の濃度範囲を含む８つの終濃度を得る。以下に列挙した濃度で
、アッセイ緩衝液中で酵素溶液を調製する。

【０２４１】代表的なＫ_i測定において、２８０ｍＬの基質溶液、１０ｍＬの試験化合物溶
液を９６ウェルプレートの各ウェルにピペッティングし、そしてプレートをＭｏ
ｌｅｃｕｌａｒＤｅｖｉｃｅｓプレートリーダー中で１５分より長く、３７℃
で熱的に平衡化させる。酵素の１０ｍＬアリコートを添加することにより反応を
開始し、そして４０５ｎｍでの吸光度の増加を１５分間記録する。全基質加水分
解の１０％未満に対応するデータを計算に使用した。試験化合物を含有しないサ
ンプルに対する速度比（時間の関数としての吸光度の変化の割合）を、試験化合
物を含有するサンプルの速度で除算し、そして試験化合物濃度の関数としてプロ
ットする。このデータを線形回帰に適合させ、そして直線の傾きの値を算出する
。傾きの逆数が、実験的に決定したＫ_i値である。

【０２４２】（トロンビン）トロンビン活性を、基質、Ｎ−スクシニル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ
−ｐ−ニトロアニリドを加水分解する能力として評価した。基質溶液をアッセイ
緩衝液中で３２ｍＭ（３２ｍＭ＜＜Ｋｍ＝１８０ｍＭ）の濃度で調製した。最終
ＤＭＳＯ濃度は４．３％であった。精製ヒトα−トロンビンをアッセイ緩衝液に
１５ｎＭの濃度まで希釈した。最終試薬濃度は：［トロンビン］＝０．５ｎＭ、
［基質、Ｎ−スクシニル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリ
ド］＝３２ｍＭであった。

【０２４３】（第Ｘ因子［ＦＸａ］）ＦＸａ活性を、基質であるＮ−ベンゾイル−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ
−ｐ−ニトロアニリドヒドロクロリドを加水分解する能力として評価した。基質
溶液をアッセイ緩衝液中で５１ｍＭ（５１＜＜Ｋ_m＝１．３ｍＭ）の濃度で調製
した。最終ＤＭＳＯ濃度は４．３％であった。精製した活性型ヒト第Ｘ因子をア
ッセイ緩衝液中に３００ｎＭの濃度まで希釈した。最終試薬濃度は：［ＦＸａ］
＝１０ｎＭ、［Ｎ−ベンゾイル−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロ
アニリドヒドロクロリド］＝５１ｍＭであった。

【０２４４】（プラスミン）プラスミン活性を、Ｎ−ｐ−トシル−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−ｐ−ニトロア
ニリドを加水分解する能力として評価した。基質溶液をアッセイ緩衝液中で３７
ｍＭ（３７ｍＭ＜＜Ｋ_m＝２４３ｍＭ）の濃度で調製した。最終ＤＭＳＯ濃度は
４．３％であった。精製ヒトプラスミンをアッセイ緩衝液中に２４０ｎＭの濃度
まで希釈した。最終試薬濃度は：［プラスミン］＝８ｎＭ、［Ｎ−ｐ−トシル−
Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−ｐ−ニトロアニリド］＝３７ｍＭであった。

【０２４５】（キモトリプシン）キモトリプシン活性を、Ｎ−スクシニル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−
ｐ−ニトロアニリドを加水分解する能力として評価した。基質溶液をアッセイ緩
衝液中で１４ｍＭ（１４ｍＭ＜＜Ｋ_m＝６２ｍＭ）の濃度で調製した。最終ＤＭ
ＳＯ濃度は４．３％であった。精製ウシキモトリプシンをアッセイ緩衝液中に８
１ｎＭの濃度まで希釈した。最終試薬濃度は：［キモトリプシン］＝２．７ｎＭ
、［Ｎ−スクシニル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−ｐ−ニトロアニリド］
＝１４ｍＭであった。

【０２４６】（トリプシン）トリプシン活性を、Ｎ−ベンゾイル−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロア
ニリドを加水分解する能力として評価した。基質溶液をアッセイ緩衝液中で１３
ｍＭ（１３ｍＭ＜＜Ｋ_m＝２９１ｍＭ）の濃度で調製した。最終ＤＭＳＯ濃度は
４．３％であった。精製ウシトリプシンをアッセイ緩衝液中に１２０ｎＭの濃度
まで希釈した。最終試薬濃度は：［トリプシン］＝４ｎＭ、［Ｎ−ベンゾイル−
Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリド］＝１３ｍＭであった。

【０２４７】（エラスターゼ）エラスターゼ活性を、Ｎ−スクシニル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ｐ
−ニトロアニリドを加水分解する能力として評価した。基質溶液をアッセイ緩衝
液中で１９ｍＭ（１９ｍＭ＜＜Ｋ_m＝８９ｍＭ）の濃度で調製した。最終ＤＭＳ
Ｏ濃度は４．３％であった。精製ヒト白血球エラスターゼをアッセイ緩衝液中に
７５０ｎＭの濃度まで希釈した。最終試薬濃度は：［エラスターゼ］＝２５ｎＭ
、［Ｎ−スクシニル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ｐ−ニトロアニリド］
＝１９ｍＭであった。

【０２４８】（ウロキナーゼ）ウロキナーゼ活性を、Ｎ−ＣＢＺ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニ
リドを加水分解する能力として評価した。基質溶液をアッセイ緩衝液中で１００
ｍＭ（１００ｍＭ＜＜Ｋ_m＝１．２ｍＭ）の濃度で調製した。最終ＤＭＳＯ濃度
は４．３％であった。精製ヒト腎臓ウロキナーゼをアッセイ緩衝液中に１．２ｍ
Ｍの濃度まで希釈した。最終試薬濃度は：［ウロキナーゼ］＝４０ｎＭ、および
［Ｎ−ＣＢＺ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリド］＝１００ｍＭで
あった。

【０２４９】実施例１〜６の化合物の結果を以下の表に示す。

【０２５０】

【表３】結果は、本発明の化合物が強力かつ非常に選択的なトロンビンのインヒビター
であることを示す。

【０２５１】ここに本発明を十分に記載したので、本発明の範囲またはその任意の実施態様
に影響を与えることなく広範かつ等価な範囲の条件、処方および他のパラメータ
内で本発明が行なわれ得ることを当業者は理解する。本明細書中に引用される全
ての特許および刊行物は、その全体において本明細書中において参考として完全
に援用される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者トムクザック，ブルースイー．アメリカ合衆国ペンシルベニア 19426，カレッジビル，ソネットレーン 333 (72)発明者マーコタン，トーマスピー．アメリカ合衆国ペンシルベニア 19543，モーガンタウン，ウェイバーロード 132 Ｆターム(参考） 2G045 AA28 DA20 DA23 DA41 FA19 FA36 FB01 FB06 FB07 JA04 JA20 4C084 AA02 AA07 BA01 BA14 CA59 DC02 MA52 MA55 NA14 ZA152 ZA162 ZA332 ZA362 ZA542 ZA592 ZA682 ZA892 ZA962 ZB112 ZB152 ZB262 ZB332 4H045 AA10 AA20 AA30 BA11 BA50 DA56 EA20 EA50 FA10

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式１の化合物：【化１】ここで、Ｗは、水素、Ｒ¹、Ｒ¹ＯＣＯ、Ｒ¹ＣＯ、Ｒ¹（ＣＨ₂）₅ＮＨＣＯ、また
は（Ｒ¹）₂ＣＨ（ＣＨ₂）₅ＮＨＣＯであり、ここで、ｓは０〜４であり；Ｒ¹は、以下：Ｒ²、Ｒ²（ＣＨ₂）_tＣ（Ｒ¹²）₂（ここで、ｔは０〜３であり、各Ｒ¹²は、同じ
であっても異なってもよい）、（Ｒ²）（ＯＲ¹²）ＣＨ（ＣＨ₂）_p（ここで、ｐは１〜４である）、（Ｒ²）₂（ＯＲ¹²）Ｃ（ＣＨ₂）_p（ここで、ｐは１〜４である）、Ｒ²Ｃ（Ｒ¹²）₂（ＣＨ₂）_t（ここで、ｔは０〜３であり、各Ｒ^l2は同じで
あっても異なってもよく、そしてここで（Ｒ¹²）₂はまた、それらが結合するＣ
と一緒になって、三員環から七員環のシクロアルキル環を形成し得る）、Ｒ²ＣＨ₂Ｃ（Ｒ¹²）₂（ＣＨ₂）_q（ここで、ｑは０〜２であり、そして各
Ｒ^l2は、同じであっても異なってもよく、そしてここで、（Ｒ¹²）₂はまた、そ
れらが結合するＣと一緒になって、三員環から七員環のシクロアルキル環を形成
し得る）、Ｒ²ＣＦ₂Ｃ（Ｒ¹²）₂（ＣＨ₂）_q（ここで、ｑは０〜２であり、そして各
Ｒ^l2は同じであっても異なってもよく、そしてここで、（Ｒ¹²）₂はまた、それ
らが結合するＣと一緒になって、三員環から七員環のシクロアルキル環を形成し
得る）、（Ｒ²）₂ＣＨ（ＣＨ₂）_r（ここで、ｒは０〜４であり、そして各Ｒ²は同
じであっても異なってもよく、そしてここで（Ｒ²）₂はまた、それらが結合する
Ｃと一緒になって、Ｃ_3-7のシクロアルキル、Ｃ_7-12の二環式アルキル、Ｃ_10-16 の三環式アルキル、あるいはＮ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される１〜３
個のヘテロ原子を有する、五員環から七員環の飽和もしくは不飽和の単環式複素
環式環または五員環から七員環の飽和もしくは不飽和の二環式複素環式環である
）、Ｒ²Ｏ（ＣＨ₂）_p（ここで、ｐは２〜４である）；（Ｒ²）₂ＣＦ（ＣＨ₂）_r（ここで、ｒは０〜４であり、そして各Ｒ^l2は、
同じであっても異なってもよく、そしてここで、（Ｒ¹²）₂はまた、それらが結
合するＣと一緒になって、三員環から七員環のシクロアルキル、Ｃ_7-12の二環式
アルキル、Ｃ_10-16の三環式アルキル、あるいは飽和もしくは不飽和であり得、
かつＮ、Ｏ、およびＳからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を含む五
員環から七員環の単環式複素環式環または二環式複素環式環を形成し得る）、【化２】【化３】（ここで、ｓは０または１である）、または【化４】であり；Ｒ²は、以下：フェニル、ナフチルまたはビフェニル（これらの各々は、必要に応じて、
Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、Ｃ
ＯＯＨ、ＣＯＮＨ₂、またはＳＯ₂ＮＨ₂の１つ以上で置換されている）、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を必要に応じて有
し、そして必要に応じてハロゲンもしくはヒドロキシで置換された、飽和もしく
は不飽和の五員環から七員環の単環式環または九員環から十員環の二環式環、ヒドロキシ、ＣＯＯＨ、アミノ、アリール、Ｃ_3-7シクロアルキル、ＣＦ₃ 、Ｎ（ＣＨ₃）₂、−Ｃ_1-3アルキルアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシ
クロアルキルの１つ以上で必要に応じて置換された、Ｃ_1-7アルキル、ＣＦ₃、必要に応じてアリールで置換されたＣ_3-7シクロアルキル、Ｃ_7-12二環式アルキル、またはＣ_10-16三環式アルキルであり；Ｒ³は、以下：水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、必要に応じ
て置換されたアリール、必要に応じて置換されたアラルキル、必要に応じて置換
されたヘテロアリール、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシアルキル、
シアノ、ニトロ、カルボキサミド、−ＣＯ₂Ｒ^x、−ＣＨ₂ＯＲ^x、またはＯＲ^x（
ここで、Ｒ^xは、各場合において、独立して、水素、必要に応じて不飽和アルキ
ル、または必要に応じて不飽和シクロアルキルの１つである）であり；Ｒ⁴は、水素またはハロゲンであり；Ｒ¹²は、以下：水素、フェニル、ナフチルまたはビフェニル（これらの各々は、必要に応じて、
Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、Ｃ
ＯＯＨ、またはＣＯＮＨ₂の１つ以上で置換されている）、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１−４個のヘテロ原子を有する、五員環
から七員環の単環式複素環式環または飽和もしくは不飽和の九員環から十員環の
二環式複素環式環、必要に応じてヒドロキシ、ＣＯＯＨ、アミノ、アリール、ヘテロアリール
（ｈｅｔｅｏａｒｙｌ）、またはヘテロシクロアルキルの１つ以上で置換された
、Ｃ_1-4アルキル、ＣＦ₃、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_7-12二環式アルキル、もしくは；Ｃ_10-16三環式アルキルであり；Ｒ⁵は、水素、Ｃ_1-4アルキル、もしくはＣ_2-4アルケニルであり；Ｒ⁶は、水素、アルキル、アルケニル、アラルキル、アリール、ヒドロキシア
ルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノ（Ｃ_2-10）アルキル、ジアル
キルアミノ（Ｃ_2-10）アルキル、またはカルボキシアルキルであり；Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰は、独立して、水素、アルキル、アラルキル、アリール
、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアル
キルアミノアルキル、もしくはカルボキシアルキルであり、あるいはＲ⁷およびＲ⁸は、それらが結合したＣと一緒になって、三員環か
ら八員環のシクロアルキル基を形成し、かつＲ⁹およびＲ¹⁰は、上記で規定され
たとおりであり、あるいはＲ⁹およびＲ¹⁰は、それらが結合したＣと一緒になって、三員環
から八員環のシクロアルキル基を形成し、かつＲ⁷およびＲ⁸は、上記で規定され
たとおりであり、あるいはＲ⁷およびＲ⁹は、それらが結合したＣと一緒になって、三員環か
ら八員環のシクロアルキル基を形成し、かつＲ⁸およびＲ¹⁰は、上記で規定され
たとおりであり；Ｘは、酸素、−ＮＲ¹¹−もしくは−ＣＨ＝Ｎ−（ここでＲ¹¹は、水素、アルキ
ル、シクロアルキル、もしくはアリールであり、そして該アルキル、シクロアル
キルおよびアリールは、必要に応じてアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキル
アミノ、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリー
ルオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ア
シルアミノ、シアノもしくはトリフルオロメチルで置換されている）であり；Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cは、独立して、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ
、アリールオキシ、アラルコキシ、アルコキシカルボニル、シアノ、もしくは−
ＣＯ₂Ｒ^Wであり、ここで、Ｒ^Wは、アルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、【化５】（ここでＲ^dおよびＲ^eは、独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル
もしくはフェニルであり、Ｒ^fは、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニルもし
くはフェニルであり、Ｒ^gは、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニルもしくは
フェニルであり、そしてＲ^hは、アラルキルもしくはＣ_l-6アルキルである）であ
り；ｎは、０〜８であり；そしてｍは、０〜６である、化合物またはそれらの溶媒和物、水和物もしくは薬学的に受容可能な塩。
【請求項２】請求項１に記載の化合物であって：ここで、Ｒ³は、水素、Ｃ_l-4アルキル、Ｃ_3-7シクロアルキルまたはＣＦ₃であ
り；ｍは、０〜４であり；そしてｎは、０〜４である、化合物。
【請求項３】Ｒ³がＣ_1-4アルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】Ｒ⁴が水素またはハロゲンである、請求項２に記載の化合物
。
【請求項５】ＷがＨまたはＲ¹である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】請求項５に記載の化合物であって、ここで：Ｒ¹は、以下：Ｒ²、Ｒ²（ＣＨ₂）_tＣ（Ｒ¹²）₂（ここで、ｔは０〜３であり、そして各Ｒ¹²は
同じであっても異なってもよい）、Ｒ²Ｃ（Ｒ¹²）₂（ＣＨ₂）_t（ここで、ｔは、０〜３であり、各Ｒ¹²は同じ
であっても異なってもよく、そしてここで（Ｒ¹²）₂はまた、それらが結合した
Ｃと一緒になって、三員環から七員環のシクロアルキル環を形成し得る）、Ｒ²ＣＨ₂Ｃ（Ｒ¹²）₂（ＣＨ₂）_q（ここで、ｑは０〜２であり、そして各
Ｒ¹²は、同じであっても異なってもよく、そしてここで、（Ｒ¹²）₂はまた、そ
れらが結合したＣと一緒になって、三員環から七員環のシクロアルキル環を形成
し得る）、（Ｒ²）ＣＨ（ＣＨ₂）_r（ここで、ｒは０〜４であり、Ｒ²は、同じであっ
ても異なってもよく、そしてここで、（Ｒ²）₂はまた、それらが結合したＣと一
緒になって、Ｃ_3-7シクロアルキル、Ｃ_7-12ビシクロアルキル、Ｎ、Ｏ、もしく
はＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、Ｃ_10-16トリシクロアルキ
ルまたは五員環から七員環の飽和もしくは不飽和の単環式複素環式環または二環
式複素環式環である）、Ｒ²ＣＦ₂Ｃ（Ｒ¹²）₂（ＣＨ₂）_q（ここで、ｑは０〜２であり、そして各
Ｒ¹²は、同じであっても異なってもよく、そしてここで、（Ｒ^l2）₂はまた、そ
れらが結合したＣと一緒になって、三員環から七員環のシクロアルキル環を形成
し得る）、またはＲ²Ｏ（ＣＨ₂）_p（ここで、ｐは２〜４である）であり；Ｒ²は、以下：フェニルもしくはナフチル（これらの各々は、必要に応じて、Ｃ_1-4アル
キル、Ｃ_1-4アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシＣＦ₃、ＯＣＦ₃もしくはＳＯ₂Ｎ
Ｈ₂の１つ以上で置換されている）、０〜４個のＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を有する、飽和もし
くは不飽和の、五員環から七員環の単環式環または九員環から十員環の二環式環
（そしてここで、該環は、ハロゲンもしくはヒドロキシで、必要に応じて置換さ
れている）必要に応じてヒドロキシ、ＣＯＯＨ、Ｃ_3-7シクロアルキル、ＣＦ₃、Ｎ（
ＣＨ₃）₂、−Ｃ_1-3アルカリル、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクロアルキ
ルの１つ以上で置換されているＣ_1-7アルキル、ＣＦ₃、または必要に応じてアリールで置換されたＣ_3-7シクロアルキルであり；そしてＲ¹²は、以下：水素、または必要に応じてヒドロキシ、ＣＯＯＨ、アミノ、アリール、ヘテロアリール
、もしくはヘテロシクロアルキルの１つ以上で置換されているＣ_1-4アルキルで
ある、化合物。
【請求項７】請求項６に記載の化合物であって、ここで：Ｒ³は、水素、ＣＨ₃またはＣＨ₂ＣＨ₃であり；Ｒ⁴は、水素またはクロロであり；そしてＷは、ＰｈＣＨ₂ＣＨ₂、（ＣＨ₃）₃Ｃ、ＨＯＯＣＣＨ₂、ＣＦ₃ＣＨ₂、（ＣＨ₃ ）₂Ｎ（ＣＨ₂）₂、ＰｈＣＨ₂Ｏ（ＣＨ₂）₂、ＰｈＣＨ（ＣＨ₃）、ＰｈＣＨ₂ＣＨ
（ＣＯＯＨ）、ＣＨ₃（ＣＨ₂）₅、ＰｈＣＨ₂、Ｈ、ＣＨ₃（ＣＨ₂）₄、ＣＨ₃ＣＨ ₂ ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂、（Ｐｈ）₂ＣＨＣＨ₂、ＰｈＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）、ＰｈＣ
Ｈ（ＣＨ₃）ＣＨ₂、（ＣＨ₃）₂ＣＨ、ＰｈＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₂、ＰｈＣ（ＣＨ₃） ₂ ＣＨ₂、（Ｐｈ）₂ＣＨＣＨ₂であるか、または、Ｗは、以下：【化６】である、化合物。
【請求項８】Ｒ⁵が水素である、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物
。
【請求項９】Ｘが、ＮＲ¹¹または−ＣＨ＝Ｎ−である、請求項１〜７のい
ずれかに記載の化合物であって、ここで：Ｒ¹¹が、水素、または必要に応じて、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキ
ルアミノ、アルコキシ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカ
ルボニル、アラルコキシカルボニル、カルボアルコキシ、フェニル、シアノ、ト
リフルオロメチル、アセチルアミノ、ピリジル、チオフェニル、フリル、ピロリ
ルもしくはイミダゾリルのうちの１〜３個で置換されたＣ_1-6アルキルである、
化合物。
【請求項１０】Ｘが酸素である、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物
。
【請求項１１】Ｒ⁶が、水素またはＣ_1-6アルキルである、請求項１〜７の
いずれかに記載の化合物。
【請求項１２】Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹およびＲ¹⁰が、独立して、水素、Ｃ_1-6アル
キル、Ｃ_6-10アリール（Ｃ_1-6）アルキル、Ｃ_6-10アリール、Ｃ_2-10ヒドロキシ
アルキルまたはＣ_2-7カルボキシアルキルのうちの１つである、請求項１〜７の
いずれかに記載の化合物。
【請求項１３】Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹およびＲ^l0が、独立して、水素、メチル、
エチル、プロピル、ｎ−ブチル、ベンジル、フェニルエチル、２−ヒドロキシエ
チル、３−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、２−カルボキシメチル
、３−カルボキシエチルもしくは４−カルボキシプロピルのうちの１つであり、
またはここで、Ｒ⁷およびＲ⁸、もしくはＲ⁹およびＲ¹⁰のいずれかが、それらが
結合したＣと一緒になって、三員環から七員環の炭素環式環を形成する、請求項
１２に記載の化合物。
【請求項１４】Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cが、独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル、
Ｃ_1-6アルコキシ、シアノ、もしくは−ＣＯ₂Ｒ^Wのうちの１つであり、ここで各
場合において、Ｒ^Wが、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_4-7シクロアルキルもしくはベンジル
オキシカルボニルである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cが、独立して、水素、メチル、エチル
、プロピル、ｎ−ブチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、シアノ、−ＣＯ₂
ＣＨ₃、−ＣＯ₂ＣＨ₂ＣＨ₃もしくは−ＣＯ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃のうちの１つである
、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cが、各々水素である、請求項１５に記
載の化合物。
【請求項１７】Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cが、独立して、以下：【化７】のうちの１つであり、ここで、Ｒ^d〜Ｒ^hが、請求項１に規定されるとおりである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１８】請求項１７に記載の化合物であって、ここで：Ｒ^d、Ｒ^eおよびＲ^gが、各々水素であり；Ｒ^fがメチルであり；そしてＲ^hが、ベンジルもしくはｔｅｒｔ−ブチルである、化合物。
【請求項１９】以下の式ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶ：【化８】のうちの１つを有し、ここで、ｎ’およびｍ’は、各々独立して０〜３であり、
そしてＲ³、Ｒ⁴、Ｗ、Ｘ、ｎおよびｍは、請求項１に規定された通りである、請
求項１に記載の化合物またはそれらの溶媒和物、水和物もしくは薬学的に受容可
能な塩。
【請求項２０】請求項１９に記載の化合物であって、ここで：Ｗは、ＰｈＣＨ₂ＣＨ₂、（ＣＨ₃）₃Ｃ、ＨＯＯＣＣＨ₂、ＣＦ₃ＣＨ₂、（ＣＨ₃ ）₂Ｎ（ＣＨ₂）₂、ＰｈＣＨ₂Ｏ（ＣＨ₂）₂、ＰｈＣＨ（ＣＨ₃）、ＰｈＣＨ₂ＣＨ
（ＣＯＯＨ）、ＣＨ₃（ＣＨ₂）₅、ＰｈＣＨ₂、Ｈ、ＣＨ₃（ＣＨ₂）₄、ＣＨ₃ＣＨ ₂ ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂、（Ｐｈ）₂ＣＨＣＨ₂、ＰｈＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）、ＰｈＣ
Ｈ（ＣＨ₃）ＣＨ₂、（ＣＨ₃）₂ＣＨ、ＰｈＣＨ（ＯＨ）ＣＨ₂、ＰｈＣ（ＣＨ₃） ₂ ＣＨ₂、（Ｐｈ）₂ＣＨＣＨ₂であるか、またはＷは、以下：【化９】である、化合物。
【請求項２１】以下：１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメ
チル−６−メチル−３−（フェネチルアミノ）−ピラジノン、１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメ
チル−６−メチル−３−（２，２−ジフェニルエチルアミノ）−ピラジノン、１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメ
チル−６−メチル−３−（４−メチルフェネチルアミノ）−ピラジノン、１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメ
チル−６−メチル−３−（４−メトキシフェネチルアミノ）−ピラジノン、１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメ
チル−６−メチル−３−（１−フェニルシクロブチル）メチルアミノ−ピラジノ
ン、１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメ
チル−６−メチル−３−［２−（１−ナフタレン）エチル］アミノ−ピラジノン
、１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメ
チル−６−メチル−３−（２−フェニル−１−ブチルアミノ）−ピラジノン、１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメ
チル−６−メチル−３−（２−［３，４−メチレンジオキシフェニル］エチルア
ミノ）−ピラジノン、１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメ
チル−６−メチル−３−（２−［２−ピリジル］エチルアミノ）−ピラジノン、１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメ
チル−６−メチル−３−（２−［２−メチルフェニル］エチルアミノ）−ピラジ
ノン、１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメ
チル−６−メチル−３−（２−［３−メチルフェニル］エチルアミノ）−ピラジ
ノン、１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメ
チル−６−メチル−３−（２−［２−トリフルオロメチルフェニル］エチルアミ
ノ）−ピラジノン、１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメ
チル−６−メチル−３−（２−［３−トリフルオロメチルフェニル］エチルアミ
ノ）−ピラジノン、１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメ
チル−６−メチル−３−（２−［４−トリフルオロメチルフェニル］エチルアミ
ノ）−ピラジノン、１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメ
チル−６−メチル−３−（２−［３，５−ジメチルフェニル］エチルアミノ）−
ピラジノン、１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメ
チル−６−メチル−３−（２−インダニルアミノ）−ピラジノン、１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメ
チル−６−メチル−３−（２−［３，４−ジフルオロフェニル］エチルアミノ）
−ピラジノン、１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメ
チル−６−メチル−３−（２−［５−インダニル］エチルアミノ）−ピラジノン
、１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメ
チル−６−メチル−３−（２−フルオロフェネチルアミノ）−ピラジノン、１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメ
チル−６−メチル−３−（３，４−ジメトキシフェネチルアミノ）−ピラジノン
、１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメ
チル−６−メチル−３−（４−フルオロフェネチルアミノ）−ピラジノン、１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメ
チル−６−メチル−３−（４−エチルフェネチルアミノ）−ピラジノン、１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメ
チル−６−メチル−３−（２−フェニルプロピルアミノ）−ピラジノン、１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメ
チル−６−メチル−３−（３，４−ジメチルフェネチルアミノ）−ピラジノン、１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメ
チル−６−メチル−３−（２−ナフタレンエチルアミノ）−ピラジノン、１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメ
チル−６−メチル−３−（２，２−ジフェニルプロピルアミノ）−ピラジノン、１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメ
チル−６−メチル−３−（２−（３−インドリル）−エチルアミノ−ピラジノン
、１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメ
チル−６−メチル−３−（２−［１−（４−メチルナフタレン）］エチルアミノ
）−ピラジノン、１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメ
チル−６−メチル−３−（２−［２，４−ジフルオロフェニル］エチルアミノ）
−ピラジノン、１−｛Ｎ−［２−（アミジノ−Ｎ’−メチルアミノオキシ）エチル］アミノ
｝カルボニルメチル−６−メチル−３−（２−［４−メチルフェニル］エチルア
ミノ）−ピラジノン、１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメ
チル−５−クロロ−６−メチル−３−（フェネチルアミノ）−ピラジノン、１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメ
チル−５−クロロ−６−メチル−３−（２，２−ジフェニルエチルアミノ）−ピ
ラジノン、１−｛Ｎ−［２−（アミジノヒドラジノ）エチル］アミノ｝カルボニルメチ
ル−６−メチル−３−（フェネチル）−ピラジノン、１−｛Ｎ−［２−（アミジノヒドラジノ）エチル］アミノ｝カルボニルメチ
ル−６−メチル−３−（１−メチル−２−フェニルエチル）−ピラジノン、１−｛Ｎ−［２−（アミジノヒドラジノ）エチル］アミノ｝カルボニルメチ
ル−６−エチル−３−（フェネチル）−ピラジノン、１−｛Ｎ−［２−（アミジノヒドラジノ）エチル］アミノ｝カルボニルメチ
ル−６−メチル−３−（４−メチルフェニルエチル）−ピラジノン、１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメ
チル−６−メチル−３−（１−メチル−２−（４−メチルアミノ−３−ピリジル
）エチル−ピラジノン、１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメ
チル−６−メチル−３−（１−メチル−２−（３−ピリジル）エチル−ピラジノ
ン、１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメ
チル−６−メチル−３−（２−シクロプロピル−２−（３，４−ジメトキシフェ
ニル）エチル）−ピラジノン、１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメ
チル−６−メチル−３−（２−シクロブチルエチル）−ピラジノン、１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメ
チル−６−メチル−３−（２−シクロブチル−２，２−ジフルオロエチル）−ピ
ラジノン、ｌ−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメ
チル−６−メチル−３−（２−（３−フルオロフェニル）エチル）−ピラジノン
、１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメ
チル−６−メチル−３−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエチル）−ピラジ
ノン、１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメ
チル−６−メチル−３−（２−フェニルシクロプロピル）−ピラジノン、１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメ
チル−６−メチル−３−（２−（４−クロロフェニル）−２−シクロプロピルエ
チル）−ピラジノン、１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメ
チル−６−メチル−３−（２−シクロプロピル−２−（３−ピリジル）エチル）
−ピラジノン、１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメ
チル−６−メチル−３−（２−ベンジルシクロプロピル）−ピラジノン、１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメ
チル−６−メチル−３−（２−シクロピロピル−２−（３−フルオロフェニル）
エチル）−ピラジノン、１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメ
チル−６−メチル−３−（２−シクロプロピル−２−（３，４−ジフルオロフェ
ニル）エチル）−ピラジノン、１−｛Ｎ−［２−（アミジノアミノオキシ）エチル］アミノ｝カルボニルメ
チル−６−メチル−３−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエチルアミノ）−
ピラジノン、のうちの１つである、請求項１に記載の化合物、およびそれらの薬学的に受容可
能な塩。
【請求項２２】Ｒ¹が放射活性原子を含む、請求項１〜７のいずれかに記
載の化合物。
【請求項２３】前記放射活性原子が、Ｉ−１２５、Ｉ−１３１およびＩ−
１２３から選択される放射性ヨウ素原子である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】請求項１に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリ
アを含む、薬学的組成物
【請求項２５】請求項１９に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャ
リアを含む、薬学的組成物。
【請求項２６】請求項２１に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャ
リアを含む、薬学的組成物。
【請求項２７】プロテアーゼを阻害する方法であって、該方法は、該プロ
テアーゼと、請求項１に記載の化合物とを接触させる工程を包含する、方法。
【請求項２８】前記プロテアーゼが、白血球好中球エラスターゼ、キモト
リプシン、トリプシン、膵臓エラスターゼ、カテプシンＧ、トロンビン、第Ｘａ
因子、サーモリシン、またはペプシンである、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】前記プロテアーゼが、トロンビンである、請求項２７に記
載の方法。
【請求項３０】表面の血栓形成性を低減する方法であって、該表面に請求
項１に記載の化合物をコーティングする工程、包埋する工程、吸着させる工程ま
たは共有結合させる工程を包含する、方法。
【請求項３１】哺乳動物における異常なタンパク質分解を処置する方法で
あって、該方法は、請求項１に記載の化合物を哺乳動物に投与する工程を包含す
る、方法。
【請求項３２】哺乳動物における虚血、ウイルス感染、卒中、ガン、再狭
窄、心筋梗塞、敗血性ショックの間に生じる散在性の筋肉内凝固障害、不安定な
狭心症、外傷によって生じる散在性筋肉内血液凝固、冠動脈バイパス、股関節置
換、血栓溶解治療、敗血症、血液透析、成人の呼吸窮迫症候群、慢性関節リウマ
チ、潰瘍性大腸炎、硬化（ｉｎｄｕｒａｔｉｏｎ）、転移（ｍｅｔａｓｔａｓｉ
ｓ）、化学療法の間の凝固亢進、アルツハイマー病、ダウン症候群、眼における
フィブリン形成、創傷治癒、または炎症と関連する血栓症を処置する方法であっ
て、請求項１に記載の化合物を哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
【請求項３３】哺乳動物における血液凝固を低減する方法であって、該方
法は、請求項１に記載の化合物を哺乳動物に投与する工程を包含する、方法。
【請求項３４】哺乳動物におけるトロンビンを検出する方法であって、該
方法は、（ａ）請求項２２に記載の化合物を哺乳動物に投与する工程；および（ｂ）該トロンビンに結合した該化合物を検出する工程を包含する、方法。
【請求項３５】前記表面がステントである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３６】約０．１〜約５００ｍｇの、請求項１に記載の化合物を含
む、薬学的投薬量形態。
【請求項３７】非経口投与または経口投与のために適合された、請求項３
６に記載の投薬量形態。