JP2013507365A - 血餅結合脂質化合物に関する方法および組成物 - Google Patents
血餅結合脂質化合物に関する方法および組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2013507365A JP2013507365A JP2012533219A JP2012533219A JP2013507365A JP 2013507365 A JP2013507365 A JP 2013507365A JP 2012533219 A JP2012533219 A JP 2012533219A JP 2012533219 A JP2012533219 A JP 2012533219A JP 2013507365 A JP2013507365 A JP 2013507365A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- amino acid
- head group
- composition
- creka
- acid sequence
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 255
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 209
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 65
- 230000004576 lipid-binding Effects 0.000 title 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 204
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims abstract description 150
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 116
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 97
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims abstract description 96
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 claims abstract description 69
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 claims abstract description 69
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 35
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 claims abstract description 33
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 claims abstract description 33
- 102100039127 Tyrosine-protein kinase receptor TYRO3 Human genes 0.000 claims abstract description 24
- 239000000693 micelle Substances 0.000 claims description 172
- 239000002502 liposome Substances 0.000 claims description 100
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims description 68
- 230000035602 clotting Effects 0.000 claims description 45
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 37
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 claims description 37
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 28
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 28
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 25
- 108010055460 bivalirudin Proteins 0.000 claims description 20
- OIRCOABEOLEUMC-GEJPAHFPSA-N bivalirudin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OIRCOABEOLEUMC-GEJPAHFPSA-N 0.000 claims description 19
- 229960001500 bivalirudin Drugs 0.000 claims description 19
- 238000012800 visualization Methods 0.000 claims description 14
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 claims description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 13
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 13
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 claims description 13
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 11
- 230000008685 targeting Effects 0.000 abstract description 31
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 abstract 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 240
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 111
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 96
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 90
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 86
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 74
- -1 radionuclide Chemical compound 0.000 description 66
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 58
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 55
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 51
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 48
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 48
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 47
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 47
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 45
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 45
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 37
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 35
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 35
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 33
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 33
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 33
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 31
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 29
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 29
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 29
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 29
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 27
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 26
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 25
- 230000006870 function Effects 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- 108700042778 Antimicrobial Peptides Proteins 0.000 description 24
- 102000044503 Antimicrobial Peptides Human genes 0.000 description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 24
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 23
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 23
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 23
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 23
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 23
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 23
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 23
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 22
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 22
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 22
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 22
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 22
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 21
- 239000000306 component Substances 0.000 description 21
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 20
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 20
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 20
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 20
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 19
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 19
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 19
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 19
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 18
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 18
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 18
- 108010092769 cysteinyl-arginyl-glutamyl-lysyl-alanyl Proteins 0.000 description 18
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 18
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 17
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 17
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 17
- 239000000463 material Substances 0.000 description 17
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 17
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 17
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 16
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 15
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 15
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CZWUESRDTYLNDE-UHFFFAOYSA-N (2z)-2-[(2e,4e,6e)-7-[1-(5-carboxypentyl)-3,3-dimethyl-5-sulfoindol-1-ium-2-yl]hepta-2,4,6-trienylidene]-1-ethyl-3,3-dimethylindole-5-sulfonate Chemical compound CC1(C)C2=CC(S([O-])(=O)=O)=CC=C2N(CC)\C1=C/C=C/C=C/C=C/C1=[N+](CCCCCC(O)=O)C2=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C2C1(C)C CZWUESRDTYLNDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 14
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 14
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 14
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 14
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 14
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 13
- 229920000469 amphiphilic block copolymer Polymers 0.000 description 13
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 13
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 13
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 13
- 239000004019 antithrombin Substances 0.000 description 12
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 description 12
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 11
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 11
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 11
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 11
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 11
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 11
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 11
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 11
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 11
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 11
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 11
- 150000003408 sphingolipids Chemical class 0.000 description 11
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 11
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 11
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 11
- 102000013918 Apolipoproteins E Human genes 0.000 description 10
- 108010025628 Apolipoproteins E Proteins 0.000 description 10
- 101100060388 Arabidopsis thaliana CLT1 gene Proteins 0.000 description 10
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 10
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 10
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 10
- 101150006280 clt2 gene Proteins 0.000 description 10
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Natural products OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 10
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 10
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 9
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 9
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 9
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 9
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 9
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 9
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 9
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 239000010408 film Substances 0.000 description 9
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 9
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 9
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 9
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 9
- 229930001119 polyketide Natural products 0.000 description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 9
- 239000002691 unilamellar liposome Substances 0.000 description 9
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 8
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002870 angiogenesis inducing agent Substances 0.000 description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 8
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 8
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 8
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 8
- 229920000359 diblock copolymer Polymers 0.000 description 8
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 8
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 8
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 8
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 8
- 229940031182 nanoparticles iron oxide Drugs 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000003910 polypeptide antibiotic agent Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 8
- 241000714177 Murine leukemia virus Species 0.000 description 7
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 7
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 7
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 7
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 7
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 7
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 7
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 7
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 7
- 238000011160 research Methods 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 7
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 6
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 6
- 238000012879 PET imaging Methods 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- GKLVYJBZJHMRIY-OUBTZVSYSA-N Technetium-99 Chemical compound [99Tc] GKLVYJBZJHMRIY-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 6
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 6
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 6
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 6
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 6
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 6
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 6
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Substances [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 6
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 6
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002187 poly[N-2-(hydroxypropyl) methacrylamide] polymer Polymers 0.000 description 6
- 125000000830 polyketide group Chemical group 0.000 description 6
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 6
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 6
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 6
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 6
- PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 0.000 description 5
- NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 0.000 description 5
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 5
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 5
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 description 5
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 5
- 229920001244 Poly(D,L-lactide) Polymers 0.000 description 5
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 5
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 5
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 5
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 5
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 5
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 5
- 229920006187 aquazol Polymers 0.000 description 5
- 239000012861 aquazol Substances 0.000 description 5
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- 230000008045 co-localization Effects 0.000 description 5
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 5
- 238000013461 design Methods 0.000 description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 5
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 5
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 5
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 description 5
- 150000002327 glycerophospholipids Chemical class 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 5
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 231100001141 mammalian cytotoxicity Toxicity 0.000 description 5
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 5
- 210000001700 mitochondrial membrane Anatomy 0.000 description 5
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 5
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 5
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 5
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 5
- LVNGJLRDBYCPGB-LDLOPFEMSA-N (R)-1,2-distearoylphosphatidylethanolamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[NH3+])OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC LVNGJLRDBYCPGB-LDLOPFEMSA-N 0.000 description 4
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BZTDTCNHAFUJOG-UHFFFAOYSA-N 6-carboxyfluorescein Chemical compound C12=CC=C(O)C=C2OC2=CC(O)=CC=C2C11OC(=O)C2=CC=C(C(=O)O)C=C21 BZTDTCNHAFUJOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 4
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010007267 Hirudins Proteins 0.000 description 4
- 102000007625 Hirudins Human genes 0.000 description 4
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 4
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 4
- 102100024616 Platelet endothelial cell adhesion molecule Human genes 0.000 description 4
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 102100024952 Protein CBFA2T1 Human genes 0.000 description 4
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 4
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 4
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 4
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 4
- ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N [1-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-3-hexadecanoyloxypropan-2-yl] (9e,12e)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N 0.000 description 4
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N acetic acid anhydride Natural products CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 4
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 238000007334 copolymerization reaction Methods 0.000 description 4
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 4
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 4
- 150000001982 diacylglycerols Chemical class 0.000 description 4
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 4
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 4
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 4
- ZQPPMHVWECSIRJ-MDZDMXLPSA-N elaidic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 4
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 229940006607 hirudin Drugs 0.000 description 4
- WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N hirudin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(OS(O)(=O)=O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2)=O)CSSC1)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(C)C)[C@@H](C)O)CSSC1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N 0.000 description 4
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 4
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 4
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 4
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 4
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002811 oleoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 4
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 4
- 230000000861 pro-apoptotic effect Effects 0.000 description 4
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 4
- 241000894007 species Species 0.000 description 4
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 4
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 description 4
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 4
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 4
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 4
- 229920000428 triblock copolymer Polymers 0.000 description 4
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 4
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 4
- WWUZIQQURGPMPG-UHFFFAOYSA-N (-)-D-erythro-Sphingosine Natural products CCCCCCCCCCCCCC=CC(O)C(N)CO WWUZIQQURGPMPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N (22E)-(24xi)-24-methylcholesta-5,22-dien-3beta-ol Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)C=CC(C)C(C)C)C1(C)CC2 OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012114 Alexa Fluor 647 Substances 0.000 description 3
- 102400000068 Angiostatin Human genes 0.000 description 3
- 108010079709 Angiostatins Proteins 0.000 description 3
- 108010058207 Anistreplase Proteins 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N Carbon-13 Chemical compound [13C] OKTJSMMVPCPJKN-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 3
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 3
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 3
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 3
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 3
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 101000934372 Homo sapiens Macrosialin Proteins 0.000 description 3
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102100025136 Macrosialin Human genes 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 3
- 108091005461 Nucleic proteins Proteins 0.000 description 3
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 3
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 3
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 3
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 3
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 3
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 3
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 3
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 3
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 3
- 229940124346 antiarthritic agent Drugs 0.000 description 3
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 3
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 3
- 210000002376 aorta thoracic Anatomy 0.000 description 3
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 3
- FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N aspergillomarasmine B Natural products OC(=O)CNC(C(O)=O)CNC(C(O)=O)CC(O)=O FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010560 atom transfer radical polymerization reaction Methods 0.000 description 3
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 3
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 3
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-BJUDXGSMSA-N carbon-11 Chemical compound [11C] OKTJSMMVPCPJKN-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 3
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 238000005094 computer simulation Methods 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 3
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 3
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 3
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 3
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 3
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 3
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 3
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 3
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 3
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000009200 high fat diet Nutrition 0.000 description 3
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 3
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 3
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 description 3
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 3
- 229940055742 indium-111 Drugs 0.000 description 3
- APFVFJFRJDLVQX-AHCXROLUSA-N indium-111 Chemical compound [111In] APFVFJFRJDLVQX-AHCXROLUSA-N 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 3
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 230000005415 magnetization Effects 0.000 description 3
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 3
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 3
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000302 molecular modelling Methods 0.000 description 3
- 150000002759 monoacylglycerols Chemical class 0.000 description 3
- 229920006030 multiblock copolymer Polymers 0.000 description 3
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 3
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 3
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical group O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 3
- 125000001500 prolyl group Chemical class [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 238000010526 radical polymerization reaction Methods 0.000 description 3
- 238000007151 ring opening polymerisation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 3
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 description 3
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 3
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 3
- WWUZIQQURGPMPG-KRWOKUGFSA-N sphingosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@@H](N)CO WWUZIQQURGPMPG-KRWOKUGFSA-N 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 2
- BITHHVVYSMSWAG-KTKRTIGZSA-N (11Z)-icos-11-enoic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCCC(O)=O BITHHVVYSMSWAG-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- TYKASZBHFXBROF-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 2-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)acetate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CN1C(=O)C=CC1=O TYKASZBHFXBROF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGKMIGUHVLGJBR-UHFFFAOYSA-M (4z)-1-(3-methylbutyl)-4-[[1-(3-methylbutyl)quinolin-1-ium-4-yl]methylidene]quinoline;iodide Chemical compound [I-].C12=CC=CC=C2N(CCC(C)C)C=CC1=CC1=CC=[N+](CCC(C)C)C2=CC=CC=C12 QGKMIGUHVLGJBR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YWWVWXASSLXJHU-AATRIKPKSA-N (9E)-tetradecenoic acid Chemical compound CCCC\C=C\CCCCCCCC(O)=O YWWVWXASSLXJHU-AATRIKPKSA-N 0.000 description 2
- KJTLQQUUPVSXIM-ZCFIWIBFSA-N (R)-mevalonic acid Chemical compound OCC[C@](O)(C)CC(O)=O KJTLQQUUPVSXIM-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 2
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FVXDQWZBHIXIEJ-LNDKUQBDSA-N 1,2-di-[(9Z,12Z)-octadecadienoyl]-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC FVXDQWZBHIXIEJ-LNDKUQBDSA-N 0.000 description 2
- SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 0.000 description 2
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 2
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJHCYTJNPVGSBZ-YXSASFKJSA-N 1-[4-[6-amino-5-[(Z)-methoxyiminomethyl]pyrimidin-4-yl]oxy-2-chlorophenyl]-3-ethylurea Chemical compound CCNC(=O)Nc1ccc(Oc2ncnc(N)c2\C=N/OC)cc1Cl BJHCYTJNPVGSBZ-YXSASFKJSA-N 0.000 description 2
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran Chemical compound C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRGQSWVCFNIUNZ-GDCKJWNLSA-N 1-oleoyl-sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O WRGQSWVCFNIUNZ-GDCKJWNLSA-N 0.000 description 2
- LDGWQMRUWMSZIU-LQDDAWAPSA-M 2,3-bis[(z)-octadec-9-enoxy]propyl-trimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCC(C[N+](C)(C)C)OCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC LDGWQMRUWMSZIU-LQDDAWAPSA-M 0.000 description 2
- WALUVDCNGPQPOD-UHFFFAOYSA-M 2,3-di(tetradecoxy)propyl-(2-hydroxyethyl)-dimethylazanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCOCC(C[N+](C)(C)CCO)OCCCCCCCCCCCCCC WALUVDCNGPQPOD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AUUIARVPJHGTSA-UHFFFAOYSA-N 3-(aminomethyl)chromen-2-one Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C(CN)=CC2=C1 AUUIARVPJHGTSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NJIRSTSECXKPCO-UHFFFAOYSA-M 3-[n-methyl-4-[2-(1,3,3-trimethylindol-1-ium-2-yl)ethenyl]anilino]propanenitrile;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(N(CCC#N)C)=CC=C1\C=C\C1=[N+](C)C2=CC=CC=C2C1(C)C NJIRSTSECXKPCO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 4',6-Diamino-2-phenylindol Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1C1=CC2=CC=C(C(N)=N)C=C2N1 FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJTUDXZGHPGLLC-IMJSIDKUSA-N 4511-42-6 Chemical compound C[C@@H]1OC(=O)[C@H](C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 7-Dehydrostigmasterol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)C=CC(CC)C(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKLSONDBCYHMOQ-UHFFFAOYSA-N 9E-dodecenoic acid Natural products CCC=CCCCCCCCC(O)=O FKLSONDBCYHMOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150037123 APOE gene Proteins 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011729 BALB/c nude mouse Methods 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100023701 C-C motif chemokine 18 Human genes 0.000 description 2
- YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N C16 ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CO)[C@H](O)C=CCCCCCCCCCCCCC YDNKGFDKKRUKPY-JHOUSYSJSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010049048 Cholera Toxin Proteins 0.000 description 2
- 102000009016 Cholera Toxin Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJTLQQUUPVSXIM-UHFFFAOYSA-N DL-mevalonic acid Natural products OCCC(O)(C)CC(O)=O KJTLQQUUPVSXIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100216294 Danio rerio apoeb gene Proteins 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101800000585 Diphtheria toxin fragment A Proteins 0.000 description 2
- 102400001047 Endostatin Human genes 0.000 description 2
- 108010079505 Endostatins Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Natural products NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 2
- NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N Guanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 101000978371 Homo sapiens C-C motif chemokine 18 Proteins 0.000 description 2
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 2
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 2
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 2
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 2
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 2
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 2
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 2
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 2
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 2
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 2
- 102000000646 Interleukin-3 Human genes 0.000 description 2
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 2
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 2
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 2
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 2
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 2
- 102100021592 Interleukin-7 Human genes 0.000 description 2
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010028921 Lipopeptides Proteins 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 102100035304 Lymphotactin Human genes 0.000 description 2
- 108090000542 Lymphotoxin-alpha Proteins 0.000 description 2
- 102000004083 Lymphotoxin-alpha Human genes 0.000 description 2
- YDIKCZBMBPOGFT-PWUSVEHZSA-N Malvidin 3-galactoside Chemical compound [Cl-].COC1=C(O)C(OC)=CC(C=2C(=CC=3C(O)=CC(O)=CC=3[O+]=2)O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)=C1 YDIKCZBMBPOGFT-PWUSVEHZSA-N 0.000 description 2
- 102100039364 Metalloproteinase inhibitor 1 Human genes 0.000 description 2
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710202709 Middle T antigen Proteins 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N N-acetylsphinganine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@H](CO)NC(C)=O CRJGESKKUOMBCT-VQTJNVASSA-N 0.000 description 2
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 2
- SUHOOTKUPISOBE-UHFFFAOYSA-N O-phosphoethanolamine Chemical compound NCCOP(O)(O)=O SUHOOTKUPISOBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700022034 Opsonin Proteins Proteins 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- 108010067902 Peptide Library Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010004729 Phycoerythrin Proteins 0.000 description 2
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 2
- 229920001731 Polyprenol Polymers 0.000 description 2
- 229930186185 Polyprenol Natural products 0.000 description 2
- PXUQTDZNOHRWLI-QOPOCTTISA-O Primulin Natural products O(C)c1c(O)c(OC)cc(-c2c(O[C@H]3[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O3)cc3c(O)cc(O)cc3[o+]2)c1 PXUQTDZNOHRWLI-QOPOCTTISA-O 0.000 description 2
- 108700033844 Pseudomonas aeruginosa toxA Proteins 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004617 QSAR study Methods 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 2
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 2
- 108010039491 Ricin Proteins 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 2
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 2
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 2
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 description 2
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 2
- CWRILEGKIAOYKP-SSDOTTSWSA-M [(2r)-3-acetyloxy-2-hydroxypropyl] 2-aminoethyl phosphate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H](O)COP([O-])(=O)OCCN CWRILEGKIAOYKP-SSDOTTSWSA-M 0.000 description 2
- HIHOWBSBBDRPDW-PTHRTHQKSA-N [(3s,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] n-[2-(dimethylamino)ethyl]carbamate Chemical compound C1C=C2C[C@@H](OC(=O)NCCN(C)C)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HIHOWBSBBDRPDW-PTHRTHQKSA-N 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N acridine Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N alpha-linolenic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 2
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 2
- LGJMUZUPVCAVPU-UHFFFAOYSA-N beta-Sitostanol Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 LGJMUZUPVCAVPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 2
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 2
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- YAYRGNWWLMLWJE-UHFFFAOYSA-L carboplatin Chemical compound O=C1O[Pt](N)(N)OC(=O)C11CCC1 YAYRGNWWLMLWJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 2
- 229940106189 ceramide Drugs 0.000 description 2
- ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N ceramide Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)C(=O)NC(CO)C(O)C=CCCC=C(C)CCCCCCCCC ZVEQCJWYRWKARO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012986 chain transfer agent Substances 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- 239000003593 chromogenic compound Substances 0.000 description 2
- XZJZNZATFHOMSJ-KTKRTIGZSA-N cis-3-dodecenoic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CC(O)=O XZJZNZATFHOMSJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N clodronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002286 clodronic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004624 confocal microscopy Methods 0.000 description 2
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- KHAVLLBUVKBTBG-UHFFFAOYSA-N dec-9-enoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCC=C KHAVLLBUVKBTBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 2
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 2
- 230000005292 diamagnetic effect Effects 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJHDFAAFYNRKQE-YHPRVSEPSA-L disodium;5-[[4-anilino-6-[bis(2-hydroxyethyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]-2-[(e)-2-[4-[[4-anilino-6-[bis(2-hydroxyethyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]-2-sulfonatophenyl]ethenyl]benzenesulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].N=1C(NC=2C=C(C(\C=C\C=3C(=CC(NC=4N=C(N=C(NC=5C=CC=CC=5)N=4)N(CCO)CCO)=CC=3)S([O-])(=O)=O)=CC=2)S([O-])(=O)=O)=NC(N(CCO)CCO)=NC=1NC1=CC=CC=C1 YJHDFAAFYNRKQE-YHPRVSEPSA-L 0.000 description 2
- UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N docosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 2
- 230000010102 embolization Effects 0.000 description 2
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- IINNWAYUJNWZRM-UHFFFAOYSA-L erythrosin B Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(I)C(=O)C(I)=C2OC2=C(I)C([O-])=C(I)C=C21 IINNWAYUJNWZRM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound FC NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002313 glycerolipids Chemical class 0.000 description 2
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 2
- 229920000578 graft copolymer Polymers 0.000 description 2
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 2
- 230000000887 hydrating effect Effects 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N icosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 229940124452 immunizing agent Drugs 0.000 description 2
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 2
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 2
- 238000012750 in vivo screening Methods 0.000 description 2
- 238000002354 inductively-coupled plasma atomic emission spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229940076144 interleukin-10 Drugs 0.000 description 2
- 229940117681 interleukin-12 Drugs 0.000 description 2
- 229940076264 interleukin-3 Drugs 0.000 description 2
- 229940028885 interleukin-4 Drugs 0.000 description 2
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 2
- 229940100994 interleukin-7 Drugs 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N iodoform Chemical compound IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- NUHSROFQTUXZQQ-UHFFFAOYSA-N isopentenyl diphosphate Chemical compound CC(=C)CCO[P@](O)(=O)OP(O)(O)=O NUHSROFQTUXZQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 108010019677 lymphotactin Proteins 0.000 description 2
- 238000002826 magnetic-activated cell sorting Methods 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 2
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008965 mitochondrial swelling Effects 0.000 description 2
- 238000000329 molecular dynamics simulation Methods 0.000 description 2
- 229940088644 n,n-dimethylacrylamide Drugs 0.000 description 2
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 2
- VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N newbouldiamide Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(O)C(O)C(CO)NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC VVGIYYKRAMHVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N nonanoic acid Chemical compound CCCCCCCCC(O)=O FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 2
- UTOPWMOLSKOLTQ-UHFFFAOYSA-N octacosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O UTOPWMOLSKOLTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- SECPZKHBENQXJG-FPLPWBNLSA-N palmitoleic acid Chemical compound CCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O SECPZKHBENQXJG-FPLPWBNLSA-N 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 229960003330 pentetic acid Drugs 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NDTYTMIUWGWIMO-UHFFFAOYSA-N perillyl alcohol Chemical compound CC(=C)C1CCC(CO)=CC1 NDTYTMIUWGWIMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N phosphonic acid group Chemical group P(O)(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003009 phosphonic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 230000007505 plaque formation Effects 0.000 description 2
- 229920003213 poly(N-isopropyl acrylamide) Polymers 0.000 description 2
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 2
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 2
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 2
- 150000003096 polyprenols Chemical class 0.000 description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- ASUAYTHWZCLXAN-UHFFFAOYSA-N prenol Chemical compound CC(C)=CCO ASUAYTHWZCLXAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003135 prenol lipids Chemical class 0.000 description 2
- CBIDRCWHNCKSTO-UHFFFAOYSA-N prenyl diphosphate Chemical compound CC(C)=CCO[P@](O)(=O)OP(O)(O)=O CBIDRCWHNCKSTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000003805 procoagulant Substances 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 108020001580 protein domains Proteins 0.000 description 2
- BBEAQIROQSPTKN-UHFFFAOYSA-N pyrene Chemical compound C1=CC=C2C=CC3=CC=CC4=CC=C1C2=C43 BBEAQIROQSPTKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 230000003307 reticuloendothelial effect Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 238000001338 self-assembly Methods 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- NLQLSVXGSXCXFE-UHFFFAOYSA-N sitosterol Natural products CC=C(/CCC(C)C1CC2C3=CCC4C(C)C(O)CCC4(C)C3CCC2(C)C1)C(C)C NLQLSVXGSXCXFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 239000010902 straw Substances 0.000 description 2
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 description 2
- 125000004354 sulfur functional group Chemical group 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- 229940056501 technetium 99m Drugs 0.000 description 2
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 2
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 2
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 2
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N thiocyanic acid Chemical compound SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JADVWWSKYZXRGX-UHFFFAOYSA-M thioflavine T Chemical compound [Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC=C1C1=[N+](C)C2=CC=C(C)C=C2S1 JADVWWSKYZXRGX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 2
- 230000008467 tissue growth Effects 0.000 description 2
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 2
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 2
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 238000004804 winding Methods 0.000 description 2
- XWMMEBCFHUKHEX-MRTCRTFGSA-N (+)-Taraxasterol Chemical compound C([C@@]12C)C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]1CC[C@]1(C)[C@@H]2CC[C@H]2[C@@H]3[C@H](C)C(=C)CC[C@]3(C)CC[C@]21C XWMMEBCFHUKHEX-MRTCRTFGSA-N 0.000 description 1
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZJWDPNRJALLNS-VPUBHVLGSA-N (-)-beta-Sitosterol Natural products O[C@@H]1CC=2[C@@](C)([C@@H]3[C@H]([C@H]4[C@@](C)([C@H]([C@H](CC[C@@H](C(C)C)CC)C)CC4)CC3)CC=2)CC1 KZJWDPNRJALLNS-VPUBHVLGSA-N 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 229930007631 (-)-perillyl alcohol Natural products 0.000 description 1
- GWHCXVQVJPWHRF-KTKRTIGZSA-N (15Z)-tetracosenoic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCCCCCCC(O)=O GWHCXVQVJPWHRF-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- CSVWWLUMXNHWSU-UHFFFAOYSA-N (22E)-(24xi)-24-ethyl-5alpha-cholest-22-en-3beta-ol Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)C=CC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 CSVWWLUMXNHWSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQOCXCFLRBRBCS-UHFFFAOYSA-N (22E)-cholesta-5,7,22-trien-3beta-ol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)C=CCC(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 RQOCXCFLRBRBCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIGQNXIGRZPYDK-WKSCXVIASA-N (2R)-6-amino-2-[[2-[[(2S)-2-[[2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2R,3S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[2-[[2-[[2-[(2-amino-1-hydroxyethylidene)amino]-3-carboxy-1-hydroxypropylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1-hydroxypropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxybutylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1-hydroxypropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1,5-dihydroxy-5-iminopentylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxybutylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]hexanoic acid Chemical compound C[C@@H]([C@@H](C(=N[C@@H](CS)C(=N[C@@H](C)C(=N[C@@H](CO)C(=NCC(=N[C@@H](CCC(=N)O)C(=NC(CS)C(=N[C@H]([C@H](C)O)C(=N[C@H](CS)C(=N[C@H](CO)C(=NCC(=N[C@H](CS)C(=NCC(=N[C@H](CCCCN)C(=O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)N=C([C@H](CS)N=C([C@H](CO)N=C([C@H](CO)N=C([C@H](C)N=C(CN=C([C@H](CO)N=C([C@H](CS)N=C(CN=C(C(CS)N=C(C(CC(=O)O)N=C(CN)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O DIGQNXIGRZPYDK-WKSCXVIASA-N 0.000 description 1
- OHCMBYBSFAJCOD-AWEZNQCLSA-N (2S)-2-[(2,3-dimethylphenyl)methylcarbamoylamino]-N-hydroxy-4-methylpentanamide Chemical compound ONC([C@H](CC(C)C)NC(=O)NCC1=C(C(=CC=C1)C)C)=O OHCMBYBSFAJCOD-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-VFSICIBPSA-N (2S)-3-hydroxy-2-phenylpropanoic acid [(1R,5S)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl] ester Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)OC2C[C@H]3CC[C@@H](C2)N3C)=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-VFSICIBPSA-N 0.000 description 1
- ROGODJHHEBREAB-UHFFFAOYSA-N (2Z)-2-[(2E,4E,6E)-7-[1-[6-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)oxy-6-oxohexyl]-3,3-dimethyl-5-sulfoindol-1-ium-2-yl]hepta-2,4,6-trienylidene]-1-ethyl-3,3-dimethylindole-5-sulfonate Chemical compound CC1(C)C2=CC(S([O-])(=O)=O)=CC=C2N(CC)\C1=C/C=C/C=C/C=C/C(C(C1=CC(=CC=C11)S(O)(=O)=O)(C)C)=[N+]1CCCCCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O ROGODJHHEBREAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSPNNZKWADNWHI-PNANGNLXSA-N (2r)-2-hydroxy-n-[(2s,3r,4e,8e)-3-hydroxy-9-methyl-1-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoctadeca-4,8-dien-2-yl]heptadecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC[C@@H](O)C(=O)N[C@H]([C@H](O)\C=C\CC\C=C(/C)CCCCCCCCC)CO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JSPNNZKWADNWHI-PNANGNLXSA-N 0.000 description 1
- OPCHFPHZPIURNA-MFERNQICSA-N (2s)-2,5-bis(3-aminopropylamino)-n-[2-(dioctadecylamino)acetyl]pentanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN(CC(=O)NC(=O)[C@H](CCCNCCCN)NCCCN)CCCCCCCCCCCCCCCCCC OPCHFPHZPIURNA-MFERNQICSA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- QMKPCZNFLUQTJZ-UHFFFAOYSA-N (4aR)-10c-Hydroxy-1t.2c.4ar.6at.6bc.9.9.12ac-octamethyl-(8atH.12btH.14acH.14btH)-docosahydro-picen Natural products CC1CCC2(C)CCC3(C)C(CCC4C5(C)CCC(O)C(C)(C)C5CCC34C)C2C1C QMKPCZNFLUQTJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNAIICFZMLQZKW-CYAIWNQHSA-N (6e,10e,14e,18e,22e,26e,30e,34e,38e)-3,7,11,15,19,23,27,31,35,39,43-undecamethyltetratetraconta-6,10,14,18,22,26,30,34,38,42-decaen-1-ol Chemical compound OCCC(C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C BNAIICFZMLQZKW-CYAIWNQHSA-N 0.000 description 1
- HOBAELRKJCKHQD-UHFFFAOYSA-N (8Z,11Z,14Z)-8,11,14-eicosatrienoic acid Natural products CCCCCC=CCC=CCC=CCCCCCCC(O)=O HOBAELRKJCKHQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N (9Z,12Z)-9,10,12,13-tetratritiooctadeca-9,12-dienoic acid Chemical compound C(CCCCCCC\C(=C(/C\C(=C(/CCCCC)\[3H])\[3H])\[3H])\[3H])(=O)O OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N (R)-alpha-Tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- KWEKXPWNFQBJAY-UHFFFAOYSA-N (dimethyl-$l^{3}-silanyl)oxy-dimethylsilicon Chemical compound C[Si](C)O[Si](C)C KWEKXPWNFQBJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGQURDGVBSSDNF-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetraiodoethene Chemical group IC(I)=C(I)I ZGQURDGVBSSDNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CITHEXJVPOWHKC-UUWRZZSWSA-N 1,2-di-O-myristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical group CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC CITHEXJVPOWHKC-UUWRZZSWSA-N 0.000 description 1
- LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazepine Chemical compound N1C=CC=CC=N1 LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 0.000 description 1
- WTBFLCSPLLEDEM-JIDRGYQWSA-N 1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phospho-L-serine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC WTBFLCSPLLEDEM-JIDRGYQWSA-N 0.000 description 1
- PAZGBAOHGQRCBP-ZCXUNETKSA-N 1-Palmitoyl-2-oleoylglycero-3-phosphoglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PAZGBAOHGQRCBP-ZCXUNETKSA-N 0.000 description 1
- QZWSOANAJGSJJT-UHFFFAOYSA-N 1-[methyl(trimethylsilyloxy)silyl]propane-1,3-diamine Chemical compound C[Si](C)(C)O[SiH](C)C(N)CCN QZWSOANAJGSJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKWYUBVAJHIPDE-UHFFFAOYSA-N 1-[methyl(trimethylsilyloxy)silyl]propane-1,3-diol Chemical compound C[Si](C)(C)O[SiH](C)C(O)CCO SKWYUBVAJHIPDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 1-acetyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CC(=O)OC[C@@H](O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- ZPDQFUYPBVXUKS-YADHBBJMSA-N 1-stearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O ZPDQFUYPBVXUKS-YADHBBJMSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 17-β-hydroxy-5-α-Androstan-3-one Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 0.000 description 1
- WUAPFZMCVAUBPE-NJFSPNSNSA-N 188Re Chemical compound [188Re] WUAPFZMCVAUBPE-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- IAIGWBZFHIEWJI-UHFFFAOYSA-N 1h-1,4-benzodiazepine-2,5-dione Chemical compound N1C(=O)C=NC(=O)C2=CC=CC=C21 IAIGWBZFHIEWJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHNXIUKHARJIHD-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole;1h-pyrrolo[2,3-f]quinoline Chemical compound C1=CNC=N1.N1=CC=CC2=C(NC=C3)C3=CC=C21 DHNXIUKHARJIHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHUCDDCHMPXTI-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole;thieno[2,3-f]quinoline Chemical compound C1=CNC=N1.N1=CC=CC2=C(SC=C3)C3=CC=C21 PSHUCDDCHMPXTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGIRNWJSIRVFRT-UHFFFAOYSA-N 2',7'-difluorofluorescein Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(F)C(=O)C=C2OC2=CC(O)=C(F)C=C21 VGIRNWJSIRVFRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSXTUUUQYQYKCR-LQDDAWAPSA-M 2,3-bis[[(z)-octadec-9-enoyl]oxy]propyl-trimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(C[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC KSXTUUUQYQYKCR-LQDDAWAPSA-M 0.000 description 1
- UQTAYOYMDOKOKH-UHFFFAOYSA-N 2,3-diaminonaphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(O)(=O)=O)=C(N)C(N)=CC2=C1 UQTAYOYMDOKOKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAPDZNUFNKUROY-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-triiodophenol Chemical compound OC1=C(I)C=C(I)C=C1I VAPDZNUFNKUROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOFPXGWBWIPSHI-UHFFFAOYSA-N 2,7,9-trimethylacridine-3,6-diamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=C(N)C=C2N=C(C=C(C(C)=C3)N)C3=C(C)C2=C1 NOFPXGWBWIPSHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCZIRQGMWBGPRP-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxyacetyl)oxyethyl 2-hydroxyacetate Chemical compound OCC(=O)OCCOC(=O)CO KCZIRQGMWBGPRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACTOXUHEUCPTEW-BWHGAVFKSA-N 2-[(4r,5s,6s,7r,9r,10r,11e,13e,16r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-5-[(2s,4r,5s,6s)-4,5-dihydroxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-10-[(2s,5s,6r)-5-(dimethylamino)-6-methyloxan-2-yl]oxy-4-hydroxy-5-methoxy-9,16-dimethyl-2-o Chemical compound O([C@H]1/C=C/C=C/C[C@@H](C)OC(=O)C[C@@H](O)[C@@H]([C@H]([C@@H](CC=O)C[C@H]1C)O[C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@](C)(O)C2)[C@@H](C)O1)N(C)C)O)OC)[C@@H]1CC[C@H](N(C)C)[C@@H](C)O1 ACTOXUHEUCPTEW-BWHGAVFKSA-N 0.000 description 1
- WFZFMHDDZRBTFH-CZEFNJPISA-N 2-[(e)-2-(5-carbamimidoyl-1-benzofuran-2-yl)ethenyl]-1-benzofuran-5-carboximidamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NC(=N)C1=CC=C2OC(/C=C/C=3OC4=CC=C(C=C4C=3)C(=N)N)=CC2=C1 WFZFMHDDZRBTFH-CZEFNJPISA-N 0.000 description 1
- TZXATTMVGZDPHM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2-chloro-4-nitrophenyl)diazenyl]-n-ethylanilino]ethyl-trimethylazanium Chemical compound C1=CC(N(CC[N+](C)(C)C)CC)=CC=C1N=NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1Cl TZXATTMVGZDPHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALVZYHNBPIMLFM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(4-carbamimidoylphenoxy)ethoxy]phenyl]-1h-indole-6-carboximidamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCOC1=CC=C(C=2NC3=CC(=CC=C3C=2)C(N)=N)C=C1 ALVZYHNBPIMLFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOOMXAQUNPWDLL-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(diethylamino)-3-(diethyliminiumyl)-3h-xanthen-9-yl]-5-sulfobenzene-1-sulfonate Chemical compound C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1S([O-])(=O)=O IOOMXAQUNPWDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHSHLMUCYSAUQU-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropyl methacrylate Chemical compound CC(O)COC(=O)C(C)=C VHSHLMUCYSAUQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAOOXLOWFGXQEQ-UHFFFAOYSA-N 2-methylidene-3h-1,3-thiazole Chemical class C=C1NC=CS1 HAOOXLOWFGXQEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGWULZWUXSCWPX-UHFFFAOYSA-N 2-sulfanylideneimidazolidin-4-one Chemical compound O=C1CNC(=S)N1 UGWULZWUXSCWPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLEXDBGYSOIREE-UHFFFAOYSA-N 24xi-n-propylcholesterol Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(CCC)C(C)C)C1(C)CC2 KLEXDBGYSOIREE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazine Chemical compound N1OC=CC=C1 BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOLORTLGFDVFDW-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-benzimidazol-2-yl)-7-(diethylamino)chromen-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(C3=CC4=CC=C(C=C4OC3=O)N(CC)CC)=NC2=C1 GOLORTLGFDVFDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHFDRBXTEDBWCZ-ZROIWOOFSA-N 3-[2,4-dimethyl-5-[(z)-(2-oxo-1h-indol-3-ylidene)methyl]-1h-pyrrol-3-yl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC=CC=C3NC\2=O)=C1C NHFDRBXTEDBWCZ-ZROIWOOFSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004080 3-carboxypropanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C(O[H])=O 0.000 description 1
- WHNPOQXWAMXPTA-UHFFFAOYSA-N 3-methylbut-2-enamide Chemical compound CC(C)=CC(N)=O WHNPOQXWAMXPTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQJVKBUJXQTCGG-UHFFFAOYSA-N 3-n,6-n-dibenzylacridine-3,6-diamine;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1CNC(C=C1N=C2C=3)=CC=C1C=C2C=CC=3NCC1=CC=CC=C1 PQJVKBUJXQTCGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BESKSSIEODQWBP-UHFFFAOYSA-N 3-tris(trimethylsilyloxy)silylpropyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCC[Si](O[Si](C)(C)C)(O[Si](C)(C)C)O[Si](C)(C)C BESKSSIEODQWBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFXXTYGQYWRHJP-UHFFFAOYSA-N 4,4'-azobis(4-cyanopentanoic acid) Chemical compound OC(=O)CCC(C)(C#N)N=NC(C)(CCC(O)=O)C#N VFXXTYGQYWRHJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZVGXJAQIQJIOY-UHFFFAOYSA-N 4-[6-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1h-benzimidazol-2-yl]-1h-benzimidazol-2-yl]benzenesulfonamide;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.C1CN(C)CCN1C1=CC=C(N=C(N2)C=3C=C4NC(=NC4=CC=3)C=3C=CC(=CC=3)S(N)(=O)=O)C2=C1 NZVGXJAQIQJIOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBEQQKBWUHCIOU-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylamino)-1-naphthalenesulfonic acid(dansyl acid) Chemical compound C1=CC=C2C(N(C)C)=CC=CC2=C1S(O)(=O)=O BBEQQKBWUHCIOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHIDNBAQOFJWCA-UAKXSSHOSA-N 5-fluorouridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 FHIDNBAQOFJWCA-UAKXSSHOSA-N 0.000 description 1
- TXSWURLNYUQATR-UHFFFAOYSA-N 6-amino-2-(3-ethenylsulfonylphenyl)-1,3-dioxobenzo[de]isoquinoline-5,8-disulfonic acid Chemical compound O=C1C(C2=3)=CC(S(O)(=O)=O)=CC=3C(N)=C(S(O)(=O)=O)C=C2C(=O)N1C1=CC=CC(S(=O)(=O)C=C)=C1 TXSWURLNYUQATR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRGFVTUDTRFIFV-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxypyrene-1,4,9-trisulfonic acid Chemical compound C1=C2C(O)=CC=C(C(=C3)S(O)(=O)=O)C2=C2C3=C(S(O)(=O)=O)C=CC2=C1S(O)(=O)=O ZRGFVTUDTRFIFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGAOZXGJGQEBHA-UHFFFAOYSA-N 82344-98-7 Chemical compound C1CCN2CCCC(C=C3C4(OC(C5=CC(=CC=C54)N=C=S)=O)C4=C5)=C2C1=C3OC4=C1CCCN2CCCC5=C12 SGAOZXGJGQEBHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICISKFRDNHZCKS-UHFFFAOYSA-N 9-(4-aminophenyl)-2-methylacridin-3-amine;nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O.C12=CC=CC=C2N=C2C=C(N)C(C)=CC2=C1C1=CC=C(N)C=C1 ICISKFRDNHZCKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWWVWXASSLXJHU-UHFFFAOYSA-N 9E-tetradecenoic acid Natural products CCCCC=CCCCCCCCC(O)=O YWWVWXASSLXJHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000002008 AIDS-Related Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 239000005660 Abamectin Substances 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000186361 Actinobacteria <class> Species 0.000 description 1
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 1
- 102000009088 Angiopoietin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010048154 Angiopoietin-1 Proteins 0.000 description 1
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 1
- 238000013279 ApoE knockout mouse model Methods 0.000 description 1
- OXKMZIABKYHLAR-SVDYBJNLSA-N Asclepin Chemical compound C1([C@@H]2[C@@]3(C)CC[C@H]4[C@H]([C@]3(CC2)O)CC[C@@H]2[C@]4(C=O)C[C@H]3O[C@@]4(O)[C@@H](OC(C)=O)C[C@H](O[C@H]4O[C@@H]3C2)C)=CC(=O)OC1 OXKMZIABKYHLAR-SVDYBJNLSA-N 0.000 description 1
- 241000726103 Atta Species 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 235000021357 Behenic acid Nutrition 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 101000645291 Bos taurus Metalloproteinase inhibitor 2 Proteins 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- OILXMJHPFNGGTO-NRHJOKMGSA-N Brassicasterol Natural products O[C@@H]1CC=2[C@@](C)([C@@H]3[C@H]([C@H]4[C@](C)([C@H]([C@@H](/C=C/[C@H](C(C)C)C)C)CC4)CC3)CC=2)CC1 OILXMJHPFNGGTO-NRHJOKMGSA-N 0.000 description 1
- DPUOLQHDNGRHBS-UHFFFAOYSA-N Brassidinsaeure Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCCCCCC(O)=O DPUOLQHDNGRHBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPBCOBSGEZTXGS-UHFFFAOYSA-N C[Si](C)(C)CC=COC(=O)O Chemical compound C[Si](C)(C)CC=COC(=O)O YPBCOBSGEZTXGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJMWNILDCBHWSD-UHFFFAOYSA-N C[Si](C)(C)CCC=COC(O)=O Chemical compound C[Si](C)(C)CCC=COC(O)=O PJMWNILDCBHWSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- SGNBVLSWZMBQTH-FGAXOLDCSA-N Campesterol Natural products O[C@@H]1CC=2[C@@](C)([C@@H]3[C@H]([C@H]4[C@@](C)([C@H]([C@H](CC[C@H](C(C)C)C)C)CC4)CC3)CC=2)CC1 SGNBVLSWZMBQTH-FGAXOLDCSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 102000004091 Caspase-8 Human genes 0.000 description 1
- 108090000538 Caspase-8 Proteins 0.000 description 1
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 description 1
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 description 1
- QIIDATRCGITYRZ-UHFFFAOYSA-N Catalpol Natural products OCC1OC(OC2OC=CC3C(O)C(=C(CO)C23)O)C(O)C(O)C1O QIIDATRCGITYRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 description 1
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 description 1
- 108050004290 Cecropin Proteins 0.000 description 1
- HVUCKZJUWZBJDP-UHFFFAOYSA-N Ceroplastic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O HVUCKZJUWZBJDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LPZCCMIISIBREI-MTFRKTCUSA-N Citrostadienol Natural products CC=C(CC[C@@H](C)[C@H]1CC[C@H]2C3=CC[C@H]4[C@H](C)[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C)C(C)C LPZCCMIISIBREI-MTFRKTCUSA-N 0.000 description 1
- 229940122097 Collagenase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 1
- MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N Crotonoside Natural products C1=NC2=C(N)NC(=O)N=C2N1[C@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N 0.000 description 1
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical compound [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N D-guanosine Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(CO)C(O)C1O NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N D-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- XULFJDKZVHTRLG-JDVCJPALSA-N DOSPA trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCC(C[N+](C)(C)CCNC(=O)C(CCCNCCCN)NCCCN)OCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC XULFJDKZVHTRLG-JDVCJPALSA-N 0.000 description 1
- XPDXVDYUQZHFPV-UHFFFAOYSA-N Dansyl Chloride Chemical compound C1=CC=C2C(N(C)C)=CC=CC2=C1S(Cl)(=O)=O XPDXVDYUQZHFPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010002069 Defensins Proteins 0.000 description 1
- 102000000541 Defensins Human genes 0.000 description 1
- ARVGMISWLZPBCH-UHFFFAOYSA-N Dehydro-beta-sitosterol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)CCC(CC)C(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 ARVGMISWLZPBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDCFUHIWJODVNG-UHFFFAOYSA-N Desmosterol Natural products C1C=C2CC(O)C=CC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 BDCFUHIWJODVNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021298 Dihomo-γ-linolenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000482967 Diloba caeruleocephala Species 0.000 description 1
- 229910052692 Dysprosium Inorganic materials 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016942 Elastin Human genes 0.000 description 1
- 108010014258 Elastin Proteins 0.000 description 1
- 229910052691 Erbium Inorganic materials 0.000 description 1
- DNVPQKQSNYMLRS-NXVQYWJNSA-N Ergosterol Natural products CC(C)[C@@H](C)C=C[C@H](C)[C@H]1CC[C@H]2C3=CC=C4C[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@@H]3CC[C@]12C DNVPQKQSNYMLRS-NXVQYWJNSA-N 0.000 description 1
- URXZXNYJPAJJOQ-UHFFFAOYSA-N Erucic acid Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCCC(O)=O URXZXNYJPAJJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- QTANTQQOYSUMLC-UHFFFAOYSA-O Ethidium cation Chemical compound C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CC)=C1C1=CC=CC=C1 QTANTQQOYSUMLC-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 208000001382 Experimental Melanoma Diseases 0.000 description 1
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000386 Fibroblast Growth Factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000003971 Fibroblast Growth Factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 1
- 102000003974 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 108090000381 Fibroblast growth factor 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100028072 Fibroblast growth factor 4 Human genes 0.000 description 1
- 108090000380 Fibroblast growth factor 5 Proteins 0.000 description 1
- 102100028073 Fibroblast growth factor 5 Human genes 0.000 description 1
- 206010053717 Fibrous histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- OZLGRUXZXMRXGP-UHFFFAOYSA-N Fluo-3 Chemical compound CC1=CC=C(N(CC(O)=O)CC(O)=O)C(OCCOC=2C(=CC=C(C=2)C2=C3C=C(Cl)C(=O)C=C3OC3=CC(O)=C(Cl)C=C32)N(CC(O)=O)CC(O)=O)=C1 OZLGRUXZXMRXGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 239000008777 Glycerylphosphorylcholine Substances 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229920000028 Gradient copolymer Polymers 0.000 description 1
- 108010026389 Gramicidin Proteins 0.000 description 1
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- BTEISVKTSQLKST-UHFFFAOYSA-N Haliclonasterol Natural products CC(C=CC(C)C(C)(C)C)C1CCC2C3=CC=C4CC(O)CCC4(C)C3CCC12C BTEISVKTSQLKST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101000669513 Homo sapiens Metalloproteinase inhibitor 1 Proteins 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000018071 Immunoglobulin Fc Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010091135 Immunoglobulin Fc Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-RNFDNDRNSA-N Iodine I-131 Chemical compound [131I] ZCYVEMRRCGMTRW-RNFDNDRNSA-N 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 150000000963 Kdo2-lipid A derivatives Chemical class 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 241000446313 Lamella Species 0.000 description 1
- 102000007547 Laminin Human genes 0.000 description 1
- 108010085895 Laminin Proteins 0.000 description 1
- 206010023856 Laryngeal squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 235000021353 Lignoceric acid Nutrition 0.000 description 1
- CQXMAMUUWHYSIY-UHFFFAOYSA-N Lignoceric acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCC1=CC=C(O)C=C1 CQXMAMUUWHYSIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 1
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 1
- 206010025312 Lymphoma AIDS related Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 239000002616 MRI contrast agent Substances 0.000 description 1
- 108060003100 Magainin Proteins 0.000 description 1
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N Manganese(2+) Chemical compound [Mn+2] WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010036176 Melitten Proteins 0.000 description 1
- 108050006599 Metalloproteinase inhibitor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000003792 Metallothionein Human genes 0.000 description 1
- 108090000157 Metallothionein Proteins 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBTDEFJAFBUGPP-UHFFFAOYSA-N Methanethial Chemical compound S=C DBTDEFJAFBUGPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930191564 Monensin Natural products 0.000 description 1
- GAOZTHIDHYLHMS-UHFFFAOYSA-N Monensin A Natural products O1C(CC)(C2C(CC(O2)C2C(CC(C)C(O)(CO)O2)C)C)CCC1C(O1)(C)CCC21CC(O)C(C)C(C(C)C(OC)C(C)C(O)=O)O2 GAOZTHIDHYLHMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000713333 Mouse mammary tumor virus Species 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 1
- YDNKGFDKKRUKPY-TURZORIXSA-N N-hexadecanoylsphingosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CO)[C@H](O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC YDNKGFDKKRUKPY-TURZORIXSA-N 0.000 description 1
- NQFGWZQRQJQTFE-UHFFFAOYSA-N NC1=C(N)NN=C1OC1=CC=CC=C1 Chemical compound NC1=C(N)NN=C1OC1=CC=CC=C1 NQFGWZQRQJQTFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- XJXROGWVRIJYMO-SJDLZYGOSA-N Nervonic acid Natural products O=C(O)[C@@H](/C=C/CCCCCCCC)CCCCCCCCCCCC XJXROGWVRIJYMO-SJDLZYGOSA-N 0.000 description 1
- VEQPNABPJHWNSG-UHFFFAOYSA-N Nickel(2+) Chemical compound [Ni+2] VEQPNABPJHWNSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 108020005187 Oligonucleotide Probes Proteins 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- ZTNFQEXYTMNFHG-SOFXVBFTSA-N PS(18:2(9Z,12Z)/18:2(9Z,12Z)) Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC ZTNFQEXYTMNFHG-SOFXVBFTSA-N 0.000 description 1
- 235000021319 Palmitoleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 239000005643 Pelargonic acid Substances 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- 108010043958 Peptoids Proteins 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 description 1
- 102000004211 Platelet factor 4 Human genes 0.000 description 1
- 108090000778 Platelet factor 4 Proteins 0.000 description 1
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 241001505332 Polyomavirus sp. Species 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 description 1
- 229910052777 Praseodymium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940127349 Proprotein Convertase Inhibitors Drugs 0.000 description 1
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 1
- 240000000528 Ricinus communis Species 0.000 description 1
- 241001247105 Sebastes paucispinis Species 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 239000004187 Spiramycin Substances 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- PJANXHGTPQOBST-VAWYXSNFSA-N Stilbene Natural products C=1C=CC=CC=1/C=C/C1=CC=CC=C1 PJANXHGTPQOBST-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 108010090091 TIE-2 Receptor Proteins 0.000 description 1
- VAIBGAONSFVVKI-UHFFFAOYSA-N Tautomycetin Natural products CCC(C=C)=CC(=O)CC(C)CC(C)CCC(O)C(C)C(=O)CC(O)C(C)C(C)OC(=O)CC(O)C1=C(C)C(=O)OC1=O VAIBGAONSFVVKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052771 Terbium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N Tetraxetan Chemical compound OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000712605 Theromyzon tessulatum Theromin Proteins 0.000 description 1
- 229940122388 Thrombin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108060008245 Thrombospondin Proteins 0.000 description 1
- 102000002938 Thrombospondin Human genes 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- CUVLOCDGQCUQSI-KHPPLWFESA-N Tsuzuic acid Chemical compound CCCCCCCCC\C=C/CCC(O)=O CUVLOCDGQCUQSI-KHPPLWFESA-N 0.000 description 1
- 239000004182 Tylosin Substances 0.000 description 1
- 229930194936 Tylosin Natural products 0.000 description 1
- TZSJGZGYQDNRRX-AEBFHVAISA-N UDP-3-O-(beta-hydroxymyristoyl)-GlcNAc Chemical compound CC(=O)NC1[C@@H](OC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@H](O)C(CO)O[C@@H]1OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]1C(O)[C@H](O)[C@H](N2C(NC(=O)C=C2)=O)O1 TZSJGZGYQDNRRX-AEBFHVAISA-N 0.000 description 1
- OILXMJHPFNGGTO-ZRUUVFCLSA-N UNPD197407 Natural products C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)C=C[C@H](C)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 OILXMJHPFNGGTO-ZRUUVFCLSA-N 0.000 description 1
- HZYXFRGVBOPPNZ-UHFFFAOYSA-N UNPD88870 Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)=CCC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 HZYXFRGVBOPPNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000008385 Urogenital Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229940091171 VEGFR-2 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000005411 Van der Waals force Methods 0.000 description 1
- 208000024248 Vascular System injury Diseases 0.000 description 1
- 208000012339 Vascular injury Diseases 0.000 description 1
- 206010053648 Vascular occlusion Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 1
- DSNRWDQKZIEDDB-GCMPNPAFSA-N [(2r)-3-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-2-[(z)-octadec-9-enoyl]oxypropyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC DSNRWDQKZIEDDB-GCMPNPAFSA-N 0.000 description 1
- VAIBGAONSFVVKI-CIFLJJJCSA-N [(2r,3s,4r,7s,8s,11s,13r,16e)-17-ethyl-4,8-dihydroxy-3,7,11,13-tetramethyl-6,15-dioxononadeca-16,18-dien-2-yl] (3r)-3-hydroxy-3-(4-methyl-2,5-dioxofuran-3-yl)propanoate Chemical compound CC\C(C=C)=C/C(=O)C[C@H](C)C[C@@H](C)CC[C@H](O)[C@H](C)C(=O)C[C@@H](O)[C@H](C)[C@@H](C)OC(=O)C[C@@H](O)C1=C(C)C(=O)OC1=O VAIBGAONSFVVKI-CIFLJJJCSA-N 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-XXSWNUTMSA-N [125I][125I] Chemical compound [125I][125I] PNDPGZBMCMUPRI-XXSWNUTMSA-N 0.000 description 1
- FGYYWCMRFGLJOB-MQWKRIRWSA-N [2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl] (2s)-2,6-diaminohexanoate Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)OP(O)(=O)OCC(O)CO FGYYWCMRFGLJOB-MQWKRIRWSA-N 0.000 description 1
- OBXRDFNCKFWKNY-MAZCIEHSSA-N [2-[(9z,12z)-octadeca-9,12-dienoyl]oxy-3-phosphonooxypropyl] (9z,12z)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC OBXRDFNCKFWKNY-MAZCIEHSSA-N 0.000 description 1
- NYDLOCKCVISJKK-WRBBJXAJSA-N [3-(dimethylamino)-2-[(z)-octadec-9-enoyl]oxypropyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(CN(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC NYDLOCKCVISJKK-WRBBJXAJSA-N 0.000 description 1
- SSCDRSKJTAQNNB-WVZYQCMWSA-N [3-[2-aminoethoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-2-[(9e,12e)-octadeca-9,12-dienoyl]oxypropyl] (9e,12e)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCC\C=C\C\C=C\CCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCCN)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC SSCDRSKJTAQNNB-WVZYQCMWSA-N 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMNZFMSWFCAGGW-XPWSMXQVSA-N [3-[hydroxy(2-hydroxyethoxy)phosphoryl]oxy-2-[(e)-octadec-9-enoyl]oxypropyl] (e)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCCO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\CCCCCCCC HMNZFMSWFCAGGW-XPWSMXQVSA-N 0.000 description 1
- RZKKLXUEULTOGP-UHFFFAOYSA-N [dimethyl(trimethylsilyloxy)silyl]methyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(=C)C(=O)OC[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C RZKKLXUEULTOGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPMNWQTVWVHXIQ-UHFFFAOYSA-N [methyl-bis(trimethylsilyloxy)silyl]methyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(=C)C(=O)OC[Si](C)(O[Si](C)(C)C)O[Si](C)(C)C YPMNWQTVWVHXIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- RZUBARUFLYGOGC-MTHOTQAESA-L acid fuchsin Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)C1=C(N)C(C)=CC(C(=C\2C=C(C(=[NH2+])C=C/2)S([O-])(=O)=O)\C=2C=C(C(N)=CC=2)S([O-])(=O)=O)=C1 RZUBARUFLYGOGC-MTHOTQAESA-L 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000012387 aerosolization Methods 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- RGCKGOZRHPZPFP-UHFFFAOYSA-N alizarin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=C(O)C(O)=CC=C3C(=O)C2=C1 RGCKGOZRHPZPFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWIGYBONXWGOQE-UHFFFAOYSA-N alizarin complexone Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C=C(CN(CC(O)=O)CC(=O)O)C(O)=C2O PWIGYBONXWGOQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005370 alkoxysilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N all-trans beta-carotene Natural products CC=1CCCC(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 1
- 108010004469 allophycocyanin Proteins 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- JZVFJDZBLUFKCA-FXIAWGAOSA-N alpha-Spinasterol Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H](CC[C@@]3([C@@H]([C@H](C)/C=C/[C@@H](CC)C(C)C)CC[C@H]33)C)C3=CC[C@H]21 JZVFJDZBLUFKCA-FXIAWGAOSA-N 0.000 description 1
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 229960003473 androstanolone Drugs 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000964 angiostatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229960000983 anistreplase Drugs 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002965 anti-thrombogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000003491 array Methods 0.000 description 1
- OXKMZIABKYHLAR-ZLJGEONNSA-N asclepin Natural products O=C(O[C@@H]1[C@]2(O)O[C@H]3[C@@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)C1)C[C@H]1[C@@](C=O)([C@@H]2[C@H]([C@]4(O)[C@@](C)([C@H](C5=CC(=O)OC5)CC4)CC2)CC1)C3)C OXKMZIABKYHLAR-ZLJGEONNSA-N 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- KSCQDDRPFHTIRL-UHFFFAOYSA-N auramine O Chemical compound [H+].[Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC=C1C(=N)C1=CC=C(N(C)C)C=C1 KSCQDDRPFHTIRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005311 autocorrelation function Methods 0.000 description 1
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 description 1
- RRZXIRBKKLTSOM-XPNPUAGNSA-N avermectin B1a Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@]11O[C@H](C\C=C(C)\[C@@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C3)[C@@H](OC)C2)[C@@H](C)\C=C\C=C/2[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\2)O)C[C@H]4C1 RRZXIRBKKLTSOM-XPNPUAGNSA-N 0.000 description 1
- 125000000751 azo group Chemical group [*]N=N[*] 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001553 barium compounds Chemical class 0.000 description 1
- POJOORKDYOPQLS-UHFFFAOYSA-L barium(2+) 5-chloro-2-[(2-hydroxynaphthalen-1-yl)diazenyl]-4-methylbenzenesulfonate Chemical compound [Ba+2].C1=C(Cl)C(C)=CC(N=NC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2O)=C1S([O-])(=O)=O.C1=C(Cl)C(C)=CC(N=NC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2O)=C1S([O-])(=O)=O POJOORKDYOPQLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000002469 basement membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 229940116226 behenic acid Drugs 0.000 description 1
- OJVABJMSSDUECT-UHFFFAOYSA-L berberin sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.C1=C2CC[N+]3=CC4=C(OC)C(OC)=CC=C4C=C3C2=CC2=C1OCO2.C1=C2CC[N+]3=CC4=C(OC)C(OC)=CC=C4C=C3C2=CC2=C1OCO2 OJVABJMSSDUECT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MJVXAPPOFPTTCA-UHFFFAOYSA-N beta-Sistosterol Natural products CCC(CCC(C)C1CCC2C3CC=C4C(C)C(O)CCC4(C)C3CCC12C)C(C)C MJVXAPPOFPTTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013734 beta-carotene Nutrition 0.000 description 1
- 239000011648 beta-carotene Substances 0.000 description 1
- TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N beta-carotene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2=CCCCC2(C)C TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N 0.000 description 1
- NJKOMDUNNDKEAI-UHFFFAOYSA-N beta-sitosterol Natural products CCC(CCC(C)C1CCC2(C)C3CC=C4CC(O)CCC4C3CCC12C)C(C)C NJKOMDUNNDKEAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002747 betacarotene Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000012867 bioactive agent Substances 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000003592 biomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010352 biotechnological method Methods 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000000053 blastoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003130 blood coagulation factor inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000002302 brachial artery Anatomy 0.000 description 1
- OILXMJHPFNGGTO-ZAUYPBDWSA-N brassicasterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 OILXMJHPFNGGTO-ZAUYPBDWSA-N 0.000 description 1
- 235000004420 brassicasterol Nutrition 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-N bromoacetic acid Chemical compound OC(=O)CBr KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I calcium;potassium;disodium;(2s)-2-hydroxypropanoate;dichloride;dihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[Na+].[Na+].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].C[C@H](O)C([O-])=O BPKIGYQJPYCAOW-FFJTTWKXSA-I 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- SGNBVLSWZMBQTH-PODYLUTMSA-N campesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CC[C@@H](C)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 SGNBVLSWZMBQTH-PODYLUTMSA-N 0.000 description 1
- 235000000431 campesterol Nutrition 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000007833 carbon precursor Substances 0.000 description 1
- QFWACQSXKWRSLR-UHFFFAOYSA-N carboniodidic acid Chemical compound OC(I)=O QFWACQSXKWRSLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005606 carbostyryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005392 carboxamide group Chemical group NC(=O)* 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 1
- 235000021466 carotenoid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001747 carotenoids Chemical class 0.000 description 1
- RECUKUPTGUEGMW-UHFFFAOYSA-N carvacrol Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C)C(O)=C1 RECUKUPTGUEGMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHTWOMMSBMNRKP-UHFFFAOYSA-N carvacrol Natural products CC(=C)C1=CC=C(C)C(O)=C1 HHTWOMMSBMNRKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000007746 carvacrol Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- LHDWRKICQLTVDL-PZYDOOQISA-N catalpol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@H]1[C@@H]2[C@@]3(CO)O[C@H]3[C@@H](O)[C@@H]2C=CO1 LHDWRKICQLTVDL-PZYDOOQISA-N 0.000 description 1
- UXSACQOOWZMGSE-UHFFFAOYSA-N catalposide Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C2C3(CO)OC3C(OC(=O)C=3C=CC(O)=CC=3)C2C=CO1 UXSACQOOWZMGSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 229930183167 cerebroside Natural products 0.000 description 1
- RIZIAUKTHDLMQX-UHFFFAOYSA-N cerebroside D Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(=O)NC(C(O)C=CCCC=C(C)CCCCCCCCC)COC1OC(CO)C(O)C(O)C1O RIZIAUKTHDLMQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- KJDZDTDNIULJBE-QXMHVHEDSA-N cetoleic acid Chemical compound CCCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCCC(O)=O KJDZDTDNIULJBE-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- NAXWWTPJXAIEJE-UHFFFAOYSA-N chembl1398678 Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(N=NC3=CC=C(C=C3)C3=NC4=CC=C(C(=C4S3)S(O)(=O)=O)C)=CC(S(O)(=O)=O)=C21 NAXWWTPJXAIEJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099352 cholate Drugs 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 1
- SUHOQUVVVLNYQR-MRVPVSSYSA-N choline alfoscerate Chemical compound C[N+](C)(C)CCOP([O-])(=O)OC[C@H](O)CO SUHOQUVVVLNYQR-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N chromane Chemical compound C1=CC=C2CCCOC2=C1 VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFGKITSFLPAWGI-UHFFFAOYSA-N chromium(3+) Chemical compound [Cr+3] BFGKITSFLPAWGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECPZKHBENQXJG-UHFFFAOYSA-N cis-palmitoleic acid Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O SECPZKHBENQXJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWHCXVQVJPWHRF-UHFFFAOYSA-N cis-tetracosenoic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O GWHCXVQVJPWHRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFGUVBVUFZMJMX-KTKRTIGZSA-N cis-tetradec-5-enoic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCC(O)=O AFGUVBVUFZMJMX-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 230000010405 clearance mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000000701 coagulant Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- XLJKHNWPARRRJB-UHFFFAOYSA-N cobalt(2+) Chemical compound [Co+2] XLJKHNWPARRRJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002442 collagenase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 229940072645 coumadin Drugs 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002577 cryoprotective agent Substances 0.000 description 1
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 229940009976 deoxycholate Drugs 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 description 1
- 230000000779 depleting effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- AVSXSVCZWQODGV-DPAQBDIFSA-N desmosterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@@H](CCC=C(C)C)C)[C@@]1(C)CC2 AVSXSVCZWQODGV-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 description 1
- UMGXUWVIJIQANV-UHFFFAOYSA-M didecyl(dimethyl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCCCCCCCC UMGXUWVIJIQANV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HOBAELRKJCKHQD-QNEBEIHSSA-N dihomo-γ-linolenic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCC(O)=O HOBAELRKJCKHQD-QNEBEIHSSA-N 0.000 description 1
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N dihydromaleimide Natural products O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKWGRDPPGYFWIW-MAZCIEHSSA-N dilinoleoyl phosphatidylglycerol Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC AKWGRDPPGYFWIW-MAZCIEHSSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- OGQYPPBGSLZBEG-UHFFFAOYSA-N dimethyl(dioctadecyl)azanium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCCCCCCCCCCCCCCCC OGQYPPBGSLZBEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSLWZOIUBRXAQW-UHFFFAOYSA-M dimethyl(dioctadecyl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCCCCCCCCCCCCCCCC PSLWZOIUBRXAQW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UAKOZKUVZRMOFN-JDVCJPALSA-M dimethyl-bis[(z)-octadec-9-enyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC[N+](C)(C)CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC UAKOZKUVZRMOFN-JDVCJPALSA-M 0.000 description 1
- LIKFHECYJZWXFJ-UHFFFAOYSA-N dimethyldichlorosilane Chemical compound C[Si](C)(Cl)Cl LIKFHECYJZWXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHUWZNTUIIFHAS-CLFAGFIQSA-N dioleoyl phosphatidic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC MHUWZNTUIIFHAS-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- MWRBNPKJOOWZPW-CLFAGFIQSA-N dioleoyl phosphatidylethanolamine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCCN)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC MWRBNPKJOOWZPW-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical class [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 125000001303 disiloxanyl group Chemical group [H][Si]([*])([H])O[Si]([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZGSPNIOCEDOHGS-UHFFFAOYSA-L disodium [3-[2,3-di(octadeca-9,12-dienoyloxy)propoxy-oxidophosphoryl]oxy-2-hydroxypropyl] 2,3-di(octadeca-9,12-dienoyloxy)propyl phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCCC=CCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC)COP([O-])(=O)OCC(O)COP([O-])(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC)COC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC ZGSPNIOCEDOHGS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BMAUDWDYKLUBPY-UHFFFAOYSA-L disodium;3-[[4-[(4,6-dichloro-1,3,5-triazin-2-yl)amino]-2-methylphenyl]diazenyl]naphthalene-1,5-disulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].C=1C=C(N=NC=2C=C3C(=CC=CC3=C(C=2)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C(C)=CC=1NC1=NC(Cl)=NC(Cl)=N1 BMAUDWDYKLUBPY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- KBQHZAAAGSGFKK-UHFFFAOYSA-N dysprosium atom Chemical compound [Dy] KBQHZAAAGSGFKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- BITHHVVYSMSWAG-UHFFFAOYSA-N eicosenoic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCCCC(O)=O BITHHVVYSMSWAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940108623 eicosenoic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920002549 elastin Polymers 0.000 description 1
- 230000005672 electromagnetic field Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 201000008184 embryoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- UYAHIZSMUZPPFV-UHFFFAOYSA-N erbium Chemical compound [Er] UYAHIZSMUZPPFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNVPQKQSNYMLRS-SOWFXMKYSA-N ergosterol Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H](CC[C@]3([C@H]([C@H](C)/C=C/[C@@H](C)C(C)C)CC[C@H]33)C)C3=CC=C21 DNVPQKQSNYMLRS-SOWFXMKYSA-N 0.000 description 1
- DPUOLQHDNGRHBS-KTKRTIGZSA-N erucic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCCCCC(O)=O DPUOLQHDNGRHBS-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 229940011411 erythrosine Drugs 0.000 description 1
- 239000004174 erythrosine Substances 0.000 description 1
- 235000012732 erythrosine Nutrition 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- BXOUVIIITJXIKB-UHFFFAOYSA-N ethene;styrene Chemical group C=C.C=CC1=CC=CC=C1 BXOUVIIITJXIKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- FARYTWBWLZAXNK-WAYWQWQTSA-N ethyl (z)-3-(methylamino)but-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C(\C)NC FARYTWBWLZAXNK-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 238000005562 fading Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000005294 ferromagnetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N fluoranthrene Natural products C1=CC(C2=CC=CC=C22)=C3C2=CC=CC3=C1 GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 1
- 229960004279 formaldehyde Drugs 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 1
- YFHXZQPUBCBNIP-UHFFFAOYSA-N fura-2 Chemical compound CC1=CC=C(N(CC(O)=O)CC(O)=O)C(OCCOC=2C(=CC=3OC(=CC=3C=2)C=2OC(=CN=2)C(O)=O)N(CC(O)=O)CC(O)=O)=C1 YFHXZQPUBCBNIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-QXMHVHEDSA-N gadoleic acid Chemical compound CCCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- IZOOGPBRAOKZFK-UHFFFAOYSA-K gadopentetate Chemical compound [Gd+3].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O IZOOGPBRAOKZFK-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- VZCCETWTMQHEPK-UHFFFAOYSA-N gamma-Linolensaeure Natural products CCCCCC=CCC=CCC=CCCCCC(O)=O VZCCETWTMQHEPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCCETWTMQHEPK-QNEBEIHSSA-N gamma-linolenic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC(O)=O VZCCETWTMQHEPK-QNEBEIHSSA-N 0.000 description 1
- 235000020664 gamma-linolenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002733 gamolenic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 238000003500 gene array Methods 0.000 description 1
- 238000001476 gene delivery Methods 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 210000002165 glioblast Anatomy 0.000 description 1
- 229930182478 glucoside Natural products 0.000 description 1
- 229960004956 glycerylphosphorylcholine Drugs 0.000 description 1
- 150000002339 glycosphingolipids Chemical class 0.000 description 1
- 235000021299 gondoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004905 gramicidin Drugs 0.000 description 1
- ZWCXYZRRTRDGQE-SORVKSEFSA-N gramicidina Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC=O)C(C)C)CC(C)C)C(=O)NCCO)=CNC2=C1 ZWCXYZRRTRDGQE-SORVKSEFSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 229940029575 guanosine Drugs 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 235000015220 hamburgers Nutrition 0.000 description 1
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 1
- 239000002634 heparin fragment Substances 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003547 hepatic macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- VXZBFBRLRNDJCS-UHFFFAOYSA-N heptacosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O VXZBFBRLRNDJCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 1
- 208000029824 high grade glioma Diseases 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 201000000284 histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- SCKNFLZJSOHWIV-UHFFFAOYSA-N holmium(3+) Chemical compound [Ho+3] SCKNFLZJSOHWIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N hydantoin Chemical compound O=C1CNC(=O)N1 WJRBRSLFGCUECM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940091173 hydantoin Drugs 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000005660 hydrophilic surface Effects 0.000 description 1
- 230000005661 hydrophobic surface Effects 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- NBZBKCUXIYYUSX-UHFFFAOYSA-N iminodiacetic acid Chemical compound OC(=O)CNCC(O)=O NBZBKCUXIYYUSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000013383 initial experiment Methods 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-RNFDNDRNSA-M iodine-131(1-) Chemical compound [131I-] XMBWDFGMSWQBCA-RNFDNDRNSA-M 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- WTFXARWRTYJXII-UHFFFAOYSA-N iron(2+);iron(3+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[Fe+2].[Fe+3].[Fe+3] WTFXARWRTYJXII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYXXLXHHWYNKJF-UHFFFAOYSA-N isocarvacrol Natural products CC(C)C1=CC=C(O)C(C)=C1 WYXXLXHHWYNKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012804 iterative process Methods 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 229910021644 lanthanide ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- QDLAGTHXVHQKRE-UHFFFAOYSA-N lichenxanthone Natural products COC1=CC(O)=C2C(=O)C3=C(C)C=C(OC)C=C3OC2=C1 QDLAGTHXVHQKRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004488 linolenic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- 239000013554 lipid monolayer Substances 0.000 description 1
- HYLDLLCHFLSKAG-UHFFFAOYSA-M lissamine flavine FF Chemical compound [Na+].C1=CC(C)=CC=C1N(C1=O)C(=O)C2=C3C1=CC=CC3=C(N)C(S([O-])(=O)=O)=C2 HYLDLLCHFLSKAG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- RPKCZJYDUKVMGF-UHFFFAOYSA-L lucifer yellow carbohydrazide dye Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]S(=O)(=O)C1=CC(C(N(NC(=O)NN)C2=O)=O)=C3C2=CC(S([O-])(=O)=O)=CC3=C1N RPKCZJYDUKVMGF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000005243 lung squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 1
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002678 macrocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 238000007885 magnetic separation Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 125000005439 maleimidyl group Chemical group C1(C=CC(N1*)=O)=O 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 201000011614 malignant glioma Diseases 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 235000013310 margarine Nutrition 0.000 description 1
- 239000003264 margarine Substances 0.000 description 1
- 235000019988 mead Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- VDXZNPDIRNWWCW-JFTDCZMZSA-N melittin Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(N)=O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 VDXZNPDIRNWWCW-JFTDCZMZSA-N 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Chemical class 0.000 description 1
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 description 1
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- MQDFABHLQLLJTE-BENRWUELSA-N methyl (2Z)-2-[3-(4-bromophenyl)-4-oxo-1,3-thiazolidin-2-ylidene]-2-cyanoacetate Chemical compound COC(=O)C(\C#N)=C1/SCC(=O)N1c1ccc(Br)cc1 MQDFABHLQLLJTE-BENRWUELSA-N 0.000 description 1
- DWCZIOOZPIDHAB-UHFFFAOYSA-L methyl green Chemical compound [Cl-].[Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC=C1C(C=1C=CC(=CC=1)[N+](C)(C)C)=C1C=CC(=[N+](C)C)C=C1 DWCZIOOZPIDHAB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- LHDWRKICQLTVDL-UHFFFAOYSA-N methyl iridoid glycoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C2C3(CO)OC3C(O)C2C=CO1 LHDWRKICQLTVDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108091005592 methylated proteins Proteins 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 108091005601 modified peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000002052 molecular layer Substances 0.000 description 1
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 1
- 229960005358 monensin Drugs 0.000 description 1
- GAOZTHIDHYLHMS-KEOBGNEYSA-N monensin A Chemical compound C([C@@](O1)(C)[C@H]2CC[C@@](O2)(CC)[C@H]2[C@H](C[C@@H](O2)[C@@H]2[C@H](C[C@@H](C)[C@](O)(CO)O2)C)C)C[C@@]21C[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H]([C@@H](C)[C@@H](OC)[C@H](C)C(O)=O)O2 GAOZTHIDHYLHMS-KEOBGNEYSA-N 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 1
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 description 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000001419 myristoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLGYACDQVQQZSW-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylprop-2-enamide Chemical compound CN(C)C(=O)C=C YLGYACDQVQQZSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(2-naphthalen-1-ylsulfanylphenyl)methanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC2=CC=CC=C12 OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNILTEGFHQSKFF-UHFFFAOYSA-N n-propan-2-ylprop-2-enamide Chemical compound CC(C)NC(=O)C=C QNILTEGFHQSKFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002086 nanomaterial Substances 0.000 description 1
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 238000003333 near-infrared imaging Methods 0.000 description 1
- FBMAHDGTCDISLJ-UHFFFAOYSA-N neoavarol Natural products CC1CCC(C(CCC2)=C)(C)C2C1(C)CC1=CC(O)=CC=C1O FBMAHDGTCDISLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEFYFXOXNSNQGX-UHFFFAOYSA-N neodymium atom Chemical compound [Nd] QEFYFXOXNSNQGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011682 nervous system cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- HMMGMWAXVFQUOA-UHFFFAOYSA-N octamethylcyclotetrasiloxane Chemical compound C[Si]1(C)O[Si](C)(C)O[Si](C)(C)O[Si](C)(C)O1 HMMGMWAXVFQUOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920002113 octoxynol Polymers 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000002751 oligonucleotide probe Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 230000014207 opsonization Effects 0.000 description 1
- 238000012634 optical imaging Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- VYNDHICBIRRPFP-UHFFFAOYSA-N pacific blue Chemical compound FC1=C(O)C(F)=C2OC(=O)C(C(=O)O)=CC2=C1 VYNDHICBIRRPFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- AFAIELJLZYUNPW-UHFFFAOYSA-N pararosaniline free base Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C(C=1C=CC(N)=CC=1)=C1C=CC(=N)C=C1 AFAIELJLZYUNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000013618 particulate matter Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- KYFLAUOEKKZWRI-UHFFFAOYSA-N pent-1-enylcarbamic acid Chemical compound CCCC=CNC(O)=O KYFLAUOEKKZWRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWEFIMQKSZFZNY-UHFFFAOYSA-N pentyl 2-[4-[[4-[4-[[4-[[4-(pentoxycarbonylamino)phenyl]methyl]phenyl]carbamoyloxy]butoxycarbonylamino]phenyl]methyl]phenyl]acetate Chemical compound C1=CC(CC(=O)OCCCCC)=CC=C1CC(C=C1)=CC=C1NC(=O)OCCCCOC(=O)NC(C=C1)=CC=C1CC1=CC=C(NC(=O)OCCCCC)C=C1 CWEFIMQKSZFZNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 235000005693 perillyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 235000020030 perry Nutrition 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NTGBUUXKGAZMSE-UHFFFAOYSA-N phenyl n-[4-[4-(4-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]phenyl]carbamate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1CCN(C=2C=CC(NC(=O)OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)CC1 NTGBUUXKGAZMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002743 phosphorus functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229950004354 phosphorylcholine Drugs 0.000 description 1
- PYJNAPOPMIJKJZ-UHFFFAOYSA-N phosphorylcholine chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOP(O)(O)=O PYJNAPOPMIJKJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEQIEDJGQAUEQZ-UHFFFAOYSA-N phthalocyanine Chemical compound N1C(N=C2C3=CC=CC=C3C(N=C3C4=CC=CC=C4C(=N4)N3)=N2)=C(C=CC=C2)C2=C1N=C1C2=CC=CC=C2C4=N1 IEQIEDJGQAUEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 230000010118 platelet activation Effects 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920001603 poly (alkyl acrylates) Polymers 0.000 description 1
- 229920001432 poly(L-lactide) Polymers 0.000 description 1
- 229920000729 poly(L-lysine) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000233 poly(alkylene oxides) Polymers 0.000 description 1
- 229920001490 poly(butyl methacrylate) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 239000002745 poly(ortho ester) Substances 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 150000003881 polyketide derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000379 polymerizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 150000003097 polyterpenes Chemical class 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 1
- 150000004032 porphyrins Chemical class 0.000 description 1
- 230000030114 positive regulation of endothelial cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- PUDIUYLPXJFUGB-UHFFFAOYSA-N praseodymium atom Chemical compound [Pr] PUDIUYLPXJFUGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001023 pro-angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 235000013930 proline Nutrition 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- NGFFRJBGMSPDMS-UHFFFAOYSA-N psi-Taraxasterol Natural products CC12CCC(O)C(C)(C)C1CCC1(C)C2CCC2C3C(C)C(C)=CCC3(C)CCC21C NGFFRJBGMSPDMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- CXZRDVVUVDYSCQ-UHFFFAOYSA-M pyronin B Chemical compound [Cl-].C1=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC3=CC(N(CC)CC)=CC=C3C=C21 CXZRDVVUVDYSCQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- INCIMLINXXICKS-UHFFFAOYSA-M pyronin Y Chemical compound [Cl-].C1=CC(=[N+](C)C)C=C2OC3=CC(N(C)C)=CC=C3C=C21 INCIMLINXXICKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 239000002096 quantum dot Substances 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- UKOBAUFLOGFCMV-UHFFFAOYSA-N quinacrine mustard Chemical compound C1=C(Cl)C=CC2=C(NC(C)CCCN(CCCl)CCCl)C3=CC(OC)=CC=C3N=C21 UKOBAUFLOGFCMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- YEJYLHKQOBOSCP-ZCXUNETKSA-N rac-1-palmitoyl-2-oleoylglycerol Chemical group CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC YEJYLHKQOBOSCP-ZCXUNETKSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000005258 radioactive decay Effects 0.000 description 1
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 1
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 229920005604 random copolymer Polymers 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000022532 regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- WUAPFZMCVAUBPE-IGMARMGPSA-N rhenium-186 Chemical compound [186Re] WUAPFZMCVAUBPE-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- MYFATKRONKHHQL-UHFFFAOYSA-N rhodamine 123 Chemical compound [Cl-].COC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=CC(=[NH2+])C=C2OC2=CC(N)=CC=C21 MYFATKRONKHHQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043267 rhodamine b Drugs 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 1
- ATEBXHFBFRCZMA-VXTBVIBXSA-N rifabutin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC(=C2N3)C(=O)C=4C(O)=C5C)C)OC)C5=C1C=4C2=NC13CCN(CC(C)C)CC1 ATEBXHFBFRCZMA-VXTBVIBXSA-N 0.000 description 1
- 229960000885 rifabutin Drugs 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- DOSGOCSVHPUUIA-UHFFFAOYSA-N samarium(3+) Chemical compound [Sm+3] DOSGOCSVHPUUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNNVXFKZMRGJPM-KHPPLWFESA-N sapienic acid Chemical compound CCCCCCCCC\C=C/CCCCC(O)=O NNNVXFKZMRGJPM-KHPPLWFESA-N 0.000 description 1
- 230000002000 scavenging effect Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000009834 selective interaction Effects 0.000 description 1
- 239000004065 semiconductor Substances 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- SCPYDCQAZCOKTP-UHFFFAOYSA-N silanol Chemical compound [SiH3]O SCPYDCQAZCOKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- KZJWDPNRJALLNS-VJSFXXLFSA-N sitosterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CC[C@@H](CC)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 KZJWDPNRJALLNS-VJSFXXLFSA-N 0.000 description 1
- 235000015500 sitosterol Nutrition 0.000 description 1
- 229950005143 sitosterol Drugs 0.000 description 1
- 238000005549 size reduction Methods 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- ZWZWYGMENQVNFU-UHNVWZDZSA-N sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)COP(O)(=O)OC[C@H](O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 235000019372 spiramycin Nutrition 0.000 description 1
- 229960001294 spiramycin Drugs 0.000 description 1
- 229930191512 spiramycin Natural products 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 229920006301 statistical copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- HCXVJBMSMIARIN-PHZDYDNGSA-N stigmasterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)/C=C/[C@@H](CC)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 HCXVJBMSMIARIN-PHZDYDNGSA-N 0.000 description 1
- 229940032091 stigmasterol Drugs 0.000 description 1
- 235000016831 stigmasterol Nutrition 0.000 description 1
- BFDNMXAIBMJLBB-UHFFFAOYSA-N stigmasterol Natural products CCC(C=CC(C)C1CCCC2C3CC=C4CC(O)CCC4(C)C3CCC12C)C(C)C BFDNMXAIBMJLBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJANXHGTPQOBST-UHFFFAOYSA-N stilbene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C=CC1=CC=CC=C1 PJANXHGTPQOBST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021286 stilbenes Nutrition 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical compound NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- YEOUFHBJWTZWCZ-UHFFFAOYSA-M sulforhodamine G Chemical compound [Na+].C=12C=C(C)C(NCC)=CC2=[O+]C=2C=C(NCC)C(C)=CC=2C=1C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1S([O-])(=O)=O YEOUFHBJWTZWCZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000087 superconducting quantum interference device magnetometry Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000057 synthetic resin Substances 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 150000003482 tantalum compounds Chemical class 0.000 description 1
- HUTYZQWCTWWXND-NCTFTGAASA-N taraxasterol Natural products C[C@H]1[C@H]2C3=CC[C@@H]4[C@@]5(C)CC[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]5CC[C@@]4(C)[C@]3(C)C[C@H](O)[C@@]2(C)CCC1=C HUTYZQWCTWWXND-NCTFTGAASA-N 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- GZCRRIHWUXGPOV-UHFFFAOYSA-N terbium atom Chemical compound [Tb] GZCRRIHWUXGPOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011191 terminal modification Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC[14C](O)=O TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical class 0.000 description 1
- MPLHNVLQVRSVEE-UHFFFAOYSA-N texas red Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC(S(Cl)(=O)=O)=CC=C1C(C1=CC=2CCCN3CCCC(C=23)=C1O1)=C2C1=C(CCC1)C3=[N+]1CCCC3=C2 MPLHNVLQVRSVEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052716 thallium Inorganic materials 0.000 description 1
- BKVIYDNLLOSFOA-UHFFFAOYSA-N thallium Chemical compound [Tl] BKVIYDNLLOSFOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ACOJCCLIDPZYJC-UHFFFAOYSA-M thiazole orange Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1.C1=CC=C2C(C=C3N(C4=CC=CC=C4S3)C)=CC=[N+](C)C2=C1 ACOJCCLIDPZYJC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 125000005505 thiomorpholino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 150000003577 thiophenes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 description 1
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- KSBAEPSJVUENNK-UHFFFAOYSA-L tin(ii) 2-ethylhexanoate Chemical compound [Sn+2].CCCCC(CC)C([O-])=O.CCCCC(CC)C([O-])=O KSBAEPSJVUENNK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 125000002640 tocopherol group Chemical class 0.000 description 1
- 235000019149 tocopherols Nutrition 0.000 description 1
- DVKJHBMWWAPEIU-UHFFFAOYSA-N toluene 2,4-diisocyanate Chemical compound CC1=CC=C(N=C=O)C=C1N=C=O DVKJHBMWWAPEIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- YFDSDPIBEUFTMI-UHFFFAOYSA-N tribromoethanol Chemical compound OCC(Br)(Br)Br YFDSDPIBEUFTMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004616 tribromoethanol Drugs 0.000 description 1
- 229930185603 trichostatin Natural products 0.000 description 1
- RTKIYFITIVXBLE-QEQCGCAPSA-N trichostatin A Chemical compound ONC(=O)/C=C/C(/C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1=CC=C(N(C)C)C=C1 RTKIYFITIVXBLE-QEQCGCAPSA-N 0.000 description 1
- YFHICDDUDORKJB-UHFFFAOYSA-N trimethylene carbonate Chemical compound O=C1OCCCO1 YFHICDDUDORKJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 230000036326 tumor accumulation Effects 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- WBPYTXDJUQJLPQ-VMXQISHHSA-N tylosin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)O[C@H]([C@@H]([C@H]1N(C)C)O)O[C@@H]1[C@@H](C)[C@H](O)CC(=O)O[C@@H]([C@H](/C=C(\C)/C=C/C(=O)[C@H](C)C[C@@H]1CC=O)CO[C@H]1[C@@H]([C@H](OC)[C@H](O)[C@@H](C)O1)OC)CC)[C@H]1C[C@@](C)(O)[C@@H](O)[C@H](C)O1 WBPYTXDJUQJLPQ-VMXQISHHSA-N 0.000 description 1
- 229960004059 tylosin Drugs 0.000 description 1
- 235000019375 tylosin Nutrition 0.000 description 1
- 238000005199 ultracentrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 238000011870 unpaired t-test Methods 0.000 description 1
- 125000005314 unsaturated fatty acid group Chemical group 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 208000021331 vascular occlusion disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- 238000007794 visualization technique Methods 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 1
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 1
- 235000019168 vitamin K Nutrition 0.000 description 1
- 239000011712 vitamin K Substances 0.000 description 1
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- AWSFICBXMUKWSK-UHFFFAOYSA-N ytterbium(3+) Chemical compound [Yb+3] AWSFICBXMUKWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N β-Carotene Chemical compound CC=1CCCC(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N 0.000 description 1
- PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N ε-Caprolactone Chemical compound O=C1CCCCCO1 PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0063—Preparation for luminescence or biological staining characterised by a special physical or galenical form, e.g. emulsions, microspheres
- A61K49/0069—Preparation for luminescence or biological staining characterised by a special physical or galenical form, e.g. emulsions, microspheres the agent being in a particular physical galenical form
- A61K49/0076—Preparation for luminescence or biological staining characterised by a special physical or galenical form, e.g. emulsions, microspheres the agent being in a particular physical galenical form dispersion, suspension, e.g. particles in a liquid, colloid, emulsion
- A61K49/0084—Preparation for luminescence or biological staining characterised by a special physical or galenical form, e.g. emulsions, microspheres the agent being in a particular physical galenical form dispersion, suspension, e.g. particles in a liquid, colloid, emulsion liposome, i.e. bilayered vesicular structure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6905—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a colloid or an emulsion
- A61K47/6907—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a colloid or an emulsion the form being a microemulsion, nanoemulsion or micelle
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6905—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a colloid or an emulsion
- A61K47/6911—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a colloid or an emulsion the form being a liposome
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6905—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a colloid or an emulsion
- A61K47/6919—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a colloid or an emulsion the form being a ribbon or a tubule cochleate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6921—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere
- A61K47/6923—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being an inorganic particle, e.g. ceramic particles, silica particles, ferrite or synsorb
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0013—Luminescence
- A61K49/0017—Fluorescence in vivo
- A61K49/0019—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules
- A61K49/0021—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules the fluorescent group being a small organic molecule
- A61K49/0041—Xanthene dyes, used in vivo, e.g. administered to a mice, e.g. rhodamines, rose Bengal
- A61K49/0043—Fluorescein, used in vivo
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0013—Luminescence
- A61K49/0017—Fluorescence in vivo
- A61K49/005—Fluorescence in vivo characterised by the carrier molecule carrying the fluorescent agent
- A61K49/0056—Peptides, proteins, polyamino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0063—Preparation for luminescence or biological staining characterised by a special physical or galenical form, e.g. emulsions, microspheres
- A61K49/0069—Preparation for luminescence or biological staining characterised by a special physical or galenical form, e.g. emulsions, microspheres the agent being in a particular physical galenical form
- A61K49/0089—Particulate, powder, adsorbate, bead, sphere
- A61K49/0091—Microparticle, microcapsule, microbubble, microsphere, microbead, i.e. having a size or diameter higher or equal to 1 micrometer
- A61K49/0093—Nanoparticle, nanocapsule, nanobubble, nanosphere, nanobead, i.e. having a size or diameter smaller than 1 micrometer, e.g. polymeric nanoparticle
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
- A61K49/1818—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles
- A61K49/1821—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles
- A61K49/1824—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles
- A61K49/1827—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle
- A61K49/1866—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised microparticles or nanoparticles coated or functionalised nanoparticles having a (super)(para)magnetic core, being a solid MRI-active material, e.g. magnetite, or composed of a plurality of MRI-active, organic agents, e.g. Gd-chelates, or nuclei, e.g. Eu3+, encapsulated or entrapped in the core of the coated or functionalised nanoparticle the nanoparticle having a (super)(para)magnetic core coated or functionalised with a peptide, e.g. protein, polyamino acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Ceramic Engineering (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
血餅結合頭基に関係する組成物および方法が開示される。開示される標的化は、癌ならびに他の疾患および障害の処置のために有用である。一局面において、両親媒性分子を含む組成物が提供され、上記両親媒性分子の少なくとも1つは血餅結合頭基を含み、上記血餅結合頭基は凝固血漿タンパク質に選択的に結合し、上記組成物は凝固を引き起こさない。一局面において、上記血餅結合頭基は、アミノ酸配列CREKA(配列番号1)またはその保存的な改変体を含むアミノ酸セグメント、アミノ酸配列CREKA(配列番号1)を含むアミノ酸セグメント、アミノ酸配列CREKA(配列番号1)からなるアミノ酸セグメント、またはアミノ酸配列REKからなるアミノ酸セグメントより独立して選択されるアミノ酸セグメントを含む。
Description
連邦政府によって資金供与を受けた研究についての声明
本発明は、National Heart, Lung and Blood Instituteによって付与された助成金第HL070818号、National Center for Research Resourcesによって付与された助成金第1S10RR017753号およびNational Science Foundationによって付与された助成金第DMR05−20415号の下、政府の支援を受けてなされた。政府は、本発明に一定の権利を有する。
本発明は、National Heart, Lung and Blood Instituteによって付与された助成金第HL070818号、National Center for Research Resourcesによって付与された助成金第1S10RR017753号およびNational Science Foundationによって付与された助成金第DMR05−20415号の下、政府の支援を受けてなされた。政府は、本発明に一定の権利を有する。
心血管疾患は、米国では生涯の間に3人に1人に影響を及ぼし、毎年発生する死亡症例のほぼ1/3を占める(非特許文献1)。アテローム硬化症は、心血管疾患の主要な原因の1つであり、血管内腔を閉塞し、血管を通る血流を妨害し得る隆起したプラークを動脈壁内にもたらす。近年では、全てのプラークが同じものであるというわけではないことが明らかになった。破裂、亀裂を生じること(fissuring)および以降の血栓症を起こしやすいものは、最も高い頻度で急性の冠動脈症候群および死の原因となっている(非特許文献2)。
アテローム硬化性プラークの破裂は、コラーゲンおよび他のプラーク構成成分を血流に曝露させる。これは血管内の止血を誘発し、破裂部位でトロンビンの活性化および血栓の形成をもたらす。血管壁に結合した高レベルの活性化トロンビンは、脈管損傷の最長72時間後まで観察されている(非特許文献3)。これらの高いトロンビンレベルは、血餅形成を誘導するだけでなく、平滑筋細胞を循環する低比重リポタンパク質に結合させることによるアテローム硬化症の進行との関係が示唆されている(非特許文献4)。プラークのかすかな凝固は、アテローム硬化性プラークの内部およびその表面でのフィブリン/フィブリノーゲンの沈着によっても示され、それは1940年代から詳細に記録されている(Duguid JB(1948年)J Pathol Bacterial 60巻、57〜61頁;Smith EB(1993年)Wien Klin Wochenschr105巻、417〜424頁;Duguid JB(1946年)J Pathol Bacterial 58巻、207〜212頁)。
フィブリンを含有する血餅は、血栓への造影剤および抗凝固剤の部位特異的送達のための標的として、広く用いられてきた(Bode C、ら(1994年)Circulation 90巻、1956〜1963頁;Stoll P.、ら(2007年)Arterioscler Thromb Vasc Biol 27巻、1206〜1212頁;Alonso A、ら(2007年)Stroke 38巻、1508〜1514頁)。凝固が起きている血管に抗凝血物質を送達することは、血餅の形成および拡大を低減することで効果的であることが示され、さらに全身の副作用のリスクを減少させる(Bode C、ら(1994年)Circulation90巻、1956〜1963頁;Stoll P.、ら(2007年)Arterioscler Thromb Vasc Biol 27巻、1206〜1212頁)。アテローム硬化性プラーク上に特異的に発現される分子マーカーに結合する抗体およびペプチドは、in vivoでのプラーク画像化のための見込みを示した(Houston P、ら(2001年)FEBS Lett 492巻、73〜77頁;Liu C、ら(2003年)Am J Pathol 163巻、1859〜1871頁;Kelly KA、ら(2006年)Mol Imaging Biol 8巻、201〜207頁;Briley−Saebo KC、ら(2008年)Circulation 117巻、3206〜3215頁)が、プラーク上の凝固は、標的として用いられなかった。プラーク上に沈着するフィブリンは、プラークに診断および治療用の化合物を送達するための標的の役目を果たすことができた。
診断および治療用の化合物をプラークに送達するために、フィブリンホーミング化合物を含有するナノ粒子を用いることができた。血餅結合ペプチドCREKAが、in vivoでのファージライブラリースクリーニングによって腫瘍ホーミングペプチドとして特定され、その後、腫瘍の血管および間質内で凝固血漿タンパク質に結合することが示された(Simberg D、ら(2007年)Proc Natl Acad Sci USA 104巻、932〜936頁;Karmali PPら、(2009年)Nanomedicine、5巻、73〜82頁)。診断および治療用の化合物をプラークに送達するために、CREKA標的化ビヒクルを用いることができる。
Rosamond Wら、Circulation(2007年)115巻、e69〜171頁
Davies MJ、Circulation(1992年)85巻、119〜24頁
Ghigliotti G、Arterioscler Thromb Vasc Biol(1998年)18巻、250〜257頁
Ivey MEおよびLittle PJ、Thromb Res(2008年)123巻、288〜297頁
両親媒性分子を含む組成物が開示され、両親媒性分子の少なくとも1つは血餅結合頭基(clot−binding head group)を含み、血餅結合頭基は凝固血漿タンパク質に選択的に結合し、組成物は凝固を引き起こさない。
両親媒性分子を含む組成物を被験体に投与するステップを含む方法も開示され、ここで、両親媒性分子の少なくとも1つは血餅結合頭基を含み、血餅結合頭基は凝固血漿タンパク質に選択的に結合し、組成物は凝固を引き起こさず、組成物は被験体の中の凝固血漿タンパク質に結合する。開示される組成物の1つまたは複数を被験体に投与するステップを含む方法も開示され、組成物は被験体の中の凝固血漿タンパク質に結合する。
両親媒性分子を混合するステップを含む、組成物を作製する方法も開示され、両親媒性分子の少なくとも1つは血餅結合頭基を含み、血餅結合頭基は凝固血漿タンパク質に選択的に結合し、組成物は凝固を引き起こさない。組成物を作製する方法も開示され、両親媒性分子を混合するステップを含み、両親媒性分子の少なくとも1つは開示される血餅結合頭基の1つまたは複数を含む。
両親媒性分子は、機能的頭基を含むことができる。両親媒性分子の少なくとも1つは、機能的頭基を含むことができる。機能的頭基は、検出頭基であってよい。機能的頭基は、処置頭基であってよい。両親媒性分子の少なくとも1つは検出頭基を含むことができ、両親媒性分子の少なくとも1つは処置頭基を含むことができる。
両親媒性分子は、親水性媒体にさらしてよい。両親媒性分子は、親水性媒体中で凝集体を形成することができる。凝集体は、ミセルを含むことができる。
血餅結合頭基は、アミノ酸配列CREKA(配列番号1)もしくはその保存的な改変体を含むアミノ酸セグメント、アミノ酸配列CREKA(配列番号1)を含むアミノ酸セグメント、アミノ酸配列CREKA(配列番号1)からなるアミノ酸セグメント、アミノ酸配列REKからなるアミノ酸セグメント、またはそれらの組合せより独立して選択されるアミノ酸セグメントを含むことができる。アミノ酸セグメントは、アミノ酸配列CREKA(配列番号1)またはその保存的な改変体を各々独立して含むことができる。アミノ酸セグメントは、アミノ酸配列CREKA(配列番号1)を各々独立して含むことができる。アミノ酸セグメントの少なくとも1つは、アミノ酸配列CREKA(配列番号1)からなることができる。アミノ酸セグメントの少なくとも1つは、アミノ酸配列REKからなることができる。
両親媒性分子は検出可能であってよい。両親媒性分子は、蛍光、PETまたはMRIによって検出可能であってよい。検出頭基は、FAMまたはその誘導体を含むことができる。
処置頭基は、心血管疾患を処置するための化合物または組成物を含むことができる。処置頭基は、アテローム硬化症を処置するための化合物または組成物を含むことができる。処置頭基は、トロンビンの直接的な阻害剤を含むことができる。処置頭基は、ヒルログまたはその誘導体を含む。処置頭基は、プログラム細胞死またはアポトーシスを誘導するための化合物または組成物を含むことができる。処置頭基は、癌を処置するための化合物または組成物を含むことができる。ミセルは、両親媒性分子を含むことができる。組成物は、両親媒性分子を含むリポソームを含むことができる。
開示される組成物のいずれかと、被験体の中のプラークとのコンジュゲートも開示される。開示される組成物のいずれかと、被験体の中の腫瘍とのコンジュゲートも開示される。
被験体は、凝固血漿タンパク質に関連するおよび/またはそれを生じる疾患または状態の処置を必要とするものであってよい。被験体は、心血管疾患の処置を必要とするものであってよい。被験体は、凝固血漿タンパク質に関連するおよび/またはそれを生じる疾患または状態の検出、視覚化またはその両方を必要とするものであってよい。被験体は、心血管疾患の検出、視覚化またはその両方を必要とするものであってよい。被験体は、癌、腫瘍またはその両方の検出、視覚化またはその両方を必要とするものであってよい。被験体は、癌の処置を必要とするものでよい。
組成物を投与するステップは、凝固血漿タンパク質に関連するおよび/またはそれを生じる疾患または状態を処置することができる。組成物を投与するステップは、心血管疾患を処置することができる。心血管疾患は、アテローム硬化症であってよい。組成物を投与するステップは、癌を処置することができる。方法は、凝固血漿タンパク質に関連するおよび/またはそれを生じる疾患または状態を検出するステップ、視覚化するステップ、またはその両方をさらに含むことができる。方法は、心血管疾患を検出するステップ、視覚化するステップ、またはその両方をさらに含むことができる。方法は、癌、腫瘍またはその両方を検出するステップ、視覚化するステップ、またはその両方をさらに含むことができる。
方法は、投与するステップの前に、親水性媒体に両親媒性分子をさらすステップをさらに含むことができる。両親媒性分子は、親水性媒体中で凝集体を形成することができる。凝集体は、ミセルを含むことができる。方法は、投与するステップの後に、両親媒性分子を検出するステップをさらに含むことができる。両親媒性分子は、蛍光、PETまたはMRIによって検出することができる。両親媒性分子は、蛍光によって検出することができる。組成物は、被験体の中のプラークとコンジュゲートすることができる。組成物は、被験体の中の腫瘍とコンジュゲートすることができる。
血餅結合頭基は、アミノ酸配列REKを含むアミノ酸セグメント、フィブリン結合ペプチド、血餅結合抗体および血餅結合小有機分子から各々独立して選択することができる。血餅結合頭基は、アミノ酸配列REKを含むアミノ酸セグメントを各々独立して含むことができる。
血餅結合頭基は、フィブリン結合ペプチドを各々含むことができる。フィブリン結合ペプチドは、フィブリン結合タンパク質およびフィブリンに結合するその誘導体からなる群より独立して選択することができる。別の例では、血餅結合頭基は、血餅結合抗体を各々含むことができる。さらに、血餅結合頭基は、血餅結合小有機分子を各々含むことができる。
組成物は、脂質、ミセル、リポソーム、ナノ粒子、微小粒子またはフルオロカーボン微小泡をさらに含むことができる。一例において、組成物は検出可能であってよい。別の例では、組成物は処置頭基を含むことができる。処置頭基の例は、ヒルログである。
組成物は、1つまたは複数の頭基をさらに含むことができる。例えば、頭基は、抗血管新生剤、血管新生促進剤、癌化学療法剤、細胞傷害剤、抗炎症剤、抗関節炎剤、ポリペプチド、核酸分子、小分子、画像造影剤、フルオロフォア、フルオレセイン、ローダミン、放射性核種、インジウム111、テクネチウム99、炭素11および炭素13からなる群より独立して選択することができる。頭基の少なくとも1つは、処置頭基であってよい。処置頭基の例は、パクリタキセルおよびタキソールである。頭基の少なくとも1つは、検出頭基であってよい。
組成物は、凝固血漿タンパク質に選択的に向かうことができる。組成物は、腫瘍血管系、創傷部位またはその両方に選択的に向かうことができる。一例において、組成物は治療効果を有することができる。この効果は、腫瘍部位または創傷部位への処置頭基の送達によって強化することができる。
治療効果は、心血管疾患の増大における遅延化または心血管疾患の低減であってよい。治療効果は、アテローム硬化症の増大における遅延化またはアテローム硬化症の低減であってよい。治療効果は、プラークの数および/またはサイズの増大における遅延化あるいはプラークの数および/またはサイズの低減であってよい。治療効果は、処置される疾患の原因または症状のレベルまたは量の低減であってよい。治療効果は、腫瘍負荷の増大における遅延化または腫瘍負荷の低減であってよい。
被験体は、標的化される1つまたは複数の部位を有してもよく、そこで、組成物は、標的化される部位の1つまたは複数に向かう。例えば、被験体は複数の腫瘍または損傷部位を有してよい。
開示される方法および組成物のさらなる利点は、以下の記載で一部示され、および記載から一部理解され、または開示される方法および組成物の実施によって学ぶことができる。開示される方法および組成物の利点は、添付の特許請求の範囲で詳細に指摘される構成要素および組合せによって実現され、達成される。上記一般記載および以下の詳細な記載の両方は、例示および説明するだけであり、請求される本発明を制限するものでないことを理解すべきである。
この明細書に組み込まれ、その一部を構成する添付の図面は、開示される方法および組成物のいくつかの実施形態を例示し、記載と一緒に、開示される方法および組成物の原理を説明する役目を果たす。
開示される方法および組成物は、特定の実施形態の詳細な説明およびそこに含まれる実施例および図およびそれらの前後の説明の参照によってより容易に理解することができる。
本化合物、組成物、物品、装置および/または方法が開示および記載される前に、特に明記されない限りそれらが特定の合成方法もしくは特定の組換え生物工学方法に限定されず、または特に明記されない限りそれらが特定の試薬に限定されず、このように当然ながらそれらは変更可能であることを理解すべきである。本明細書で用いられる用語は特定の実施形態を記載することだけが目的であり、限定するものではないことも理解されたい。
定義
本明細書および添付の特許請求の範囲で用いられるように、内容が明らかに別途指示しない限り、単数形「a」、「an」および「the」には複数形が含まれる。したがって、例えば、「薬学的なキャリア」への言及には、2つ以上のそのようなキャリアの混合物が含まれる、などである。
本明細書および添付の特許請求の範囲で用いられるように、内容が明らかに別途指示しない限り、単数形「a」、「an」および「the」には複数形が含まれる。したがって、例えば、「薬学的なキャリア」への言及には、2つ以上のそのようなキャリアの混合物が含まれる、などである。
本明細書で、範囲は、「およその」1つの特定の値から、および/または「およその」別の特定の値までとして表すことができる。そのような範囲が表される場合、別の実施形態は、1つの特定の値からおよび/または他の特定の値までを含む。同様に、先行詞「約」の使用によって値が近似値で表される場合、特定の値が別の実施形態を形成することが理解されよう。範囲の各々のエンドポイントは、他のエンドポイントに対して、および他のエンドポイントと独立して有意であることがさらに理解されよう。本明細書で開示されるいくつかの値があり、各値も本明細書でその値自体に加えて「およその」その特定の値として開示されることも理解される。例えば、値「10」が開示される場合、「約10」も開示される。当業者によって適切に理解されるように、ある値が開示される場合、その値「以下」、「その値以上」および値の間の可能な範囲も開示されることも理解される。例えば、値「10」が開示される場合、「10以下」ならびに「10以上」も開示される。本出願全体で、データは異なるいくつかのフォーマットで提供され、このデータはエンドポイントおよび出発点を表し、データポイントの任意の組合せのために変動することも理解される。例えば、特定のデータポイント「10」および特定のデータポイント15が開示される場合、10および15を超える、それ以上、それ未満、それ以下、およびそれと同等、ならびに10から15の間も開示されるとみなされると理解される。2つの特定の単位間の各単位も開示されることも理解される。例えば、10および15が開示される場合、11、12、13および14も開示される。
この明細書および後に続く特許請求の範囲では、以下の意味を有すると定義されるいくつかの用語が参照される:
「任意選択の」または「任意選択で」は、その後に記載される事象または状況が起きても起きなくともよいこと、およびその記載が前記事象または状況が起きる例および起きない例を含むことを意味する。
「任意選択の」または「任意選択で」は、その後に記載される事象または状況が起きても起きなくともよいこと、およびその記載が前記事象または状況が起きる例および起きない例を含むことを意味する。
本出願全体で、様々な刊行物が参照される。本出願が関係する技術水準をより完全に記載するために、これらの刊行物の開示は、ここにその全体が参照により本出願に組み込まれる。開示される参照は、参照が依存される文で議論されるそれらに含まれる材料のためにも、参照により本明細書に個々におよび具体的に組み込まれる。
開示される方法および組成物は、特に明記されない限り特定の合成方法、特定の分析手法、または特定の試薬に限定されず、このように変更することができることを理解すべきである。本明細書で用いられる用語は特定の実施形態を記載することだけが目的であり、限定するものではないことも理解されたい。
材料
本明細書で開示される方法で用いるための、開示される組成物を調製するために用いられる構成成分、ならびに組成物自体が開示される。これらおよび他の材料が本明細書で開示され、これらの材料の組合せ、サブセット、相互作用、群などが開示される場合、これらの化合物の各様々な個々のおよび集合的な組合せおよび順列の具体的な参照が明示的に開示されていないかもしれないが、各々は本明細書で具体的に企図および記載されることが理解される。例えば、特定のペプチドが開示、議論され、ペプチドを含むいくつかの分子に加えることができるいくつかの改変が議論される場合、それとは反対に具体的に示されていない限り可能であるペプチドおよび改変のあらゆる組合せおよび順列が具体的に企図される。したがって、分子A、BおよびCのクラスに加えて分子D、EおよびFのクラスが開示され、組合せ分子の例、A−Dが開示される場合には、各々が個々に挙げられない場合でも、各々は個々におよび集合的に企図され、組合せA−E、A−F、B−D、B−E、B−F、C−D、C−EおよびC−Fが開示されるとみなされることを意味する。同様に、これらの任意のサブセットまたは組合せも開示される。したがって、例えば、A−E、B−FおよびC−Eのサブグループは、開示されるとみなされる。この概念は、それらに限定されないが、開示される組成物を作製、使用する方法でのステップを含む、本出願の全ての態様に適用される。したがって、実施することができる様々なさらなるステップがある場合、これらのさらなるステップの各々は開示される方法の任意の特定の実施形態または実施形態の組合せで実施することができるものと理解される。
本明細書で開示される方法で用いるための、開示される組成物を調製するために用いられる構成成分、ならびに組成物自体が開示される。これらおよび他の材料が本明細書で開示され、これらの材料の組合せ、サブセット、相互作用、群などが開示される場合、これらの化合物の各様々な個々のおよび集合的な組合せおよび順列の具体的な参照が明示的に開示されていないかもしれないが、各々は本明細書で具体的に企図および記載されることが理解される。例えば、特定のペプチドが開示、議論され、ペプチドを含むいくつかの分子に加えることができるいくつかの改変が議論される場合、それとは反対に具体的に示されていない限り可能であるペプチドおよび改変のあらゆる組合せおよび順列が具体的に企図される。したがって、分子A、BおよびCのクラスに加えて分子D、EおよびFのクラスが開示され、組合せ分子の例、A−Dが開示される場合には、各々が個々に挙げられない場合でも、各々は個々におよび集合的に企図され、組合せA−E、A−F、B−D、B−E、B−F、C−D、C−EおよびC−Fが開示されるとみなされることを意味する。同様に、これらの任意のサブセットまたは組合せも開示される。したがって、例えば、A−E、B−FおよびC−Eのサブグループは、開示されるとみなされる。この概念は、それらに限定されないが、開示される組成物を作製、使用する方法でのステップを含む、本出願の全ての態様に適用される。したがって、実施することができる様々なさらなるステップがある場合、これらのさらなるステップの各々は開示される方法の任意の特定の実施形態または実施形態の組合せで実施することができるものと理解される。
両親媒性分子を含む組成物が開示され、両親媒性分子の少なくとも1つは血餅結合頭基を含み、血餅結合頭基は凝固血漿タンパク質に選択的に結合し、ここで、この組成物は凝固を引き起こさない。
両親媒性分子を含む組成物を被験体に投与するステップを含む方法も開示され、両親媒性分子の少なくとも1つは血餅結合頭基を含み、血餅結合頭基は凝固血漿タンパク質に選択的に結合し、組成物は凝固を引き起こさず、ここで、この組成物は被験体の中の凝固血漿タンパク質に結合する。開示される組成物の1つまたは複数を被験体に投与するステップを含む方法も開示され、組成物は被験体の中の凝固血漿タンパク質に結合する。
両親媒性分子を混合するステップを含む組成物を作製する方法も開示され、両親媒性分子の少なくとも1つは血餅結合頭基を含み、血餅結合頭基は凝固血漿タンパク質に選択的に結合し、組成物は凝固を引き起こさない。両親媒性分子を混合するステップを含む組成物を作製する方法も開示され、両親媒性分子の少なくとも1つは開示される血餅結合頭基の1つまたは複数を含む。
両親媒性分子は、機能的頭基を含むことができる。両親媒性分子の少なくとも1つは、機能的頭基を含むことができる。機能的頭基は、検出頭基であってよい。機能的頭基は、処置頭基であってよい。両親媒性分子の少なくとも1つは検出頭基を含むことができ、両親媒性分子の少なくとも1つは処置頭基を含むことができる。
両親媒性分子は、親水性媒体にさらされてもよい。両親媒性分子は、親水性媒体中で凝集体を形成することができる。凝集体は、ミセルを含むことができる。
血餅結合頭基は、アミノ酸配列CREKA(配列番号1)またはその保存的な改変体を含むアミノ酸セグメント、アミノ酸配列CREKA(配列番号1)を含むアミノ酸セグメント、アミノ酸配列CREKA(配列番号1)からなるアミノ酸セグメント、アミノ酸配列REKからなるアミノ酸セグメント、またはそれらの組合せより独立して選択されるアミノ酸セグメントを含むことができる。アミノ酸セグメントは、アミノ酸配列CREKA(配列番号1)またはその保存的な改変体を各々独立して含むことができる。アミノ酸セグメントは、アミノ酸配列CREKA(配列番号1)を各々独立して含むことができる。アミノ酸セグメントの少なくとも1つは、アミノ酸配列CREKA(配列番号1)からなることができる。アミノ酸セグメントの少なくとも1つは、アミノ酸配列REKからなることができる。
血餅結合頭基は、例えば、アミノ酸配列REKを含むアミノ酸セグメント、フィブリン結合ペプチド、血餅に結合するがフィブリンに結合しないペプチド(例えばCGLIIQKNEC(CLT1、配列番号2)およびCNAGESSKNC(CLT2、配列番号3))、血餅結合抗体および血餅結合小有機分子から各々独立して選択することができる。
両親媒性分子は検出可能であってよい。両親媒性分子は、蛍光、PETまたはMRIによって検出可能であってよい。両親媒性分子は、蛍光によって検出可能であってよい。検出頭基は、FAMまたはその誘導体を含むことができる。
処置頭基は、心血管疾患を処置するための化合物または組成物を含むことができる。処置頭基は、アテローム硬化症を処置するための化合物または組成物を含むことができる。処置頭基は、トロンビンの直接的な阻害剤を含むことができる。処置頭基は、ヒルログまたはその誘導体を含む。処置頭基は、癌を処置するための化合物または組成物を含むことができる。ミセルは、両親媒性分子を含むことができる。組成物は、両親媒性分子を含むリポソームを含むことができる。
開示される組成物のいずれかと、被験体の中のプラークとのコンジュゲートも開示される。開示される組成物のいずれかと、被験体の中の腫瘍とのコンジュゲートも開示される。
被験体は、凝固血漿タンパク質に関連するおよび/またはそれを生じる疾患または状態の処置を必要とするものであってよい。被験体は、心血管疾患の処置を必要とするものであってよい。被験体は、凝固血漿タンパク質に関連するおよび/またはそれを生じる疾患または状態の検出、視覚化またはその両方を必要とするものであってよい。被験体は、心血管疾患の検出、視覚化またはその両方を必要とするものであってよい。被験体は、癌、腫瘍またはその両方の検出、視覚化またはその両方を必要とするものであってよい。被験体は、癌の処置を必要とするものであってよい。「凝固血漿タンパク質と関連する疾患または状態」は、凝固血漿タンパク質の生成および/または形成を引き起こすか、血餅の生成および/または形成を引き起こすか、アテローム硬化性プラークの生成および/または形成を引き起こすか、症状として凝固血漿タンパク質を有するか、症状として血餅(blot clot)を有するか、症状としてアテローム硬化性プラークを有するか、凝固血漿タンパク質に起因するか、血餅に起因するか、アテローム硬化性プラークに起因するか、凝固血漿タンパク質を特徴とするか、血餅を特徴とするか、アテローム硬化性プラークを特徴とするか、その症状は凝固血漿タンパク質によって悪化するか、その症状は血餅によって悪化するか、その症状はアテローム硬化性プラークによって悪化するか、あるいはそれらを組合せたものである疾患または状態を意味する。
組成物を投与するステップは、凝固血漿タンパク質に関連するおよび/またはそれを生じる疾患または状態を処置することができる。組成物を投与するステップは、心血管疾患を処置することができる。心血管疾患は、アテローム硬化症であってよい。組成物を投与するステップは、癌を処置することができる。方法は、凝固血漿タンパク質に関連するおよび/またはそれを生じる疾患または状態を検出するステップ、視覚化するステップ、またはその両方をさらに含むことができる。方法は、心血管疾患を検出するステップ、視覚化するステップ、またはその両方をさらに含むことができる。方法は、癌、腫瘍またはその両方を検出するステップ、視覚化するステップ、またはその両方をさらに含むことができる。
方法は、投与するステップの前に、親水性媒体に両親媒性分子をさらすステップをさらに含むことができる。両親媒性分子は、親水性媒体中で凝集体を形成することができる。凝集体は、ミセルを含むことができる。方法は、投与するステップの後に、両親媒性分子を検出するステップをさらに含むことができる。両親媒性分子は、蛍光、CTスキャン、PETまたはMRIによって検出可能である。両親媒性分子は、蛍光によって検出可能である。組成物は、被験体の中のプラークとコンジュゲートすることができる。組成物は、被験体の中の腫瘍とコンジュゲートすることができる。
両親媒性分子および血餅結合頭基を含む組成物が本明細書で開示される。血餅結合頭基は、凝固血漿タンパク質に選択的に結合することができる。一部の形では、組成物は凝固を引き起こさないし、強化もしない。
細胞の上でまたは凝固血液タンパク質中で、特異的または優先的に発現され、局在化され、吸着されまたは誘導可能であるいくつかの適当な血餅結合頭基が同定されている。これらは、さらに詳細に下で議論される。
A.両親媒性分子
両親媒性物質または両性分子とも呼ばれる両親媒性分子は、水性環境にあるとき、単層、小胞、ミセル、二重層、リポソームなどを形成することができる任意の物質である。両親媒性分子は両親媒性であり、1つまたは複数の疎水性基および1つまたは複数の親水性基を含む。疎水性基は両親媒性分子のテールと呼ぶことができ、親水性基は両親媒性分子の頭部と呼ぶことができる。有用な両親媒性分子には、界面活性剤、脂肪酸、脂質、ステロール、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド(脂肪)、リン脂質、グリセロ脂質、グリセロリン脂質、スフィンゴ脂質、ステロール脂質、プレノール脂質、糖脂質、ポリケチド、ブロックコポリマー、およびそれらの組合せなどが含まれる。開示される両親媒性分子はイオン性、アニオン性、カチオン性、両性イオン性、および非イオン性であってよい。
両親媒性物質または両性分子とも呼ばれる両親媒性分子は、水性環境にあるとき、単層、小胞、ミセル、二重層、リポソームなどを形成することができる任意の物質である。両親媒性分子は両親媒性であり、1つまたは複数の疎水性基および1つまたは複数の親水性基を含む。疎水性基は両親媒性分子のテールと呼ぶことができ、親水性基は両親媒性分子の頭部と呼ぶことができる。有用な両親媒性分子には、界面活性剤、脂肪酸、脂質、ステロール、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド(脂肪)、リン脂質、グリセロ脂質、グリセロリン脂質、スフィンゴ脂質、ステロール脂質、プレノール脂質、糖脂質、ポリケチド、ブロックコポリマー、およびそれらの組合せなどが含まれる。開示される両親媒性分子はイオン性、アニオン性、カチオン性、両性イオン性、および非イオン性であってよい。
用語両親媒性分子は、限定するものではない。詳細には、開示される両親媒性分子は、単一分子で構成される物質、化合物、組成物、粒子または他の材料に限定されない。むしろ、開示される両親媒性分子は、開示される組成物および方法と一緒におよびそこで用いることができる、両親媒性である任意の物質(複数可)、化合物(複数可)、組成物(複数可)、粒子(複数可)および/または他の材料(複数可)であってよい。
両性分子は、溶質、特に水へのそれらの親和性が異なる2つの異なる構成成分を有する。極性の溶質である水への親和性を有する分子の一部は、親水性と言われる。炭化水素などの非極性の溶質への親和性を有する分子の一部は、疎水性と言われる。両性分子を水に入れると、親水性の部分は水と相互作用しようとし、疎水性の部分は水を避けようとする。これを達成するために、親水性の部分は水中にとどまり、疎水性の部分は水面より上の空中に、または水上に浮かぶ無極性、非混和性の液体に保持される。水面のこの分子層の存在は、表面での凝集エネルギーを破壊し、表面張力を低下させる。この作用を有する両性分子は、両親媒性物質として知られる。限られた数の両親媒性物質だけが、上記のような水/空気または水/炭化水素界面に整列することができる。適する両親媒性物質の様々な例が、本明細書で記載、開示される。
1.脂質
脂質は、合成されたまたは天然に存在する分子であってよく、それには脂肪、ろう、ステロール、プレノール脂質、脂溶性ビタミン(ビタミンA、D、EおよびKなど)、グリセロ脂質、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、グリセロリン脂質、スフィンゴ脂質、リン脂質、脂肪酸モノグリセリド、糖脂質およびその他が含まれる。脂質は、疎水性または両親媒性の小分子であってよい。一部の脂質の両親媒性の性質は、それらが適当な環境、すなわち水性環境で単層、小胞、ミセル、リポソーム、二重層または膜などの構造を形成することを可能にする。両親媒性脂質、中性脂質、カチオン性脂質およびアニオン性脂質を含むいくつかの脂質のいずれかを、両親媒性分子として用いることができる。そのような脂質は、単独でまたは併用で用いることができ、また、二重層安定化構成成分、例えばポリアミドオリゴマー(例えばAnsellによる米国特許第6,320,017号、「ポリアミドオリゴマー」を参照)、ペプチド、タンパク質、界面活性剤、脂質誘導体、例えばホスファチジルエタノールアミンに結合したPEGおよびセラミドとコンジュゲートしたPEGを含むこともできる(米国特許第5,885,613号を参照)。好ましい実施形態では、宿主免疫系によるリポソームの排除を低減する被覆剤(cloaking agent)、例えばポリアミド−オリゴマーコンジュゲート、例えばATTA脂質(1998年2月2日に出願された米国特許出願第08/996783号を参照)およびPEG−脂質コンジュゲート(米国特許第5,820,873号、5,534,499号および5,885,613号を参照)が含まれてもよい。
脂質は、合成されたまたは天然に存在する分子であってよく、それには脂肪、ろう、ステロール、プレノール脂質、脂溶性ビタミン(ビタミンA、D、EおよびKなど)、グリセロ脂質、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、グリセロリン脂質、スフィンゴ脂質、リン脂質、脂肪酸モノグリセリド、糖脂質およびその他が含まれる。脂質は、疎水性または両親媒性の小分子であってよい。一部の脂質の両親媒性の性質は、それらが適当な環境、すなわち水性環境で単層、小胞、ミセル、リポソーム、二重層または膜などの構造を形成することを可能にする。両親媒性脂質、中性脂質、カチオン性脂質およびアニオン性脂質を含むいくつかの脂質のいずれかを、両親媒性分子として用いることができる。そのような脂質は、単独でまたは併用で用いることができ、また、二重層安定化構成成分、例えばポリアミドオリゴマー(例えばAnsellによる米国特許第6,320,017号、「ポリアミドオリゴマー」を参照)、ペプチド、タンパク質、界面活性剤、脂質誘導体、例えばホスファチジルエタノールアミンに結合したPEGおよびセラミドとコンジュゲートしたPEGを含むこともできる(米国特許第5,885,613号を参照)。好ましい実施形態では、宿主免疫系によるリポソームの排除を低減する被覆剤(cloaking agent)、例えばポリアミド−オリゴマーコンジュゲート、例えばATTA脂質(1998年2月2日に出願された米国特許出願第08/996783号を参照)およびPEG−脂質コンジュゲート(米国特許第5,820,873号、5,534,499号および5,885,613号を参照)が含まれてもよい。
ジアシルホスファチジルコリン、ジアシルホスファチジルエタノールアミン、セラミド、スフィンゴミエリン、ケファリン、コレステロール、セレブロシドおよびジアシルグリセロールを含む、生理的pHで無荷電または中性の両性イオン形で存在するいくつかの脂質種のいずれかを指す、いくつかの中性脂質のいずれかが含まれてもよい。
生理的pHで正味の正電荷を運ぶカチオン脂質を、両親媒性分子として容易に用いることができる。それらに限定されないがそのような脂質には、N,N−ジオレイル−N,N−ジメチルアンモニウムクロリド(「DODAC」);N−(2,3−ジオレイルオキシ)プロピル−N,N−N−トリエチルアンモニウムクロリド(「DOTMA」);N,N−ジステアリル−N,N−ジメチルアンモニウムブロミド(「DDAB」);N−(2,3−ジオレイルオキシ)プロピル)−N,N,N−トリメチルアンモニウムクロリド(「DOTAP」);3ベータ−(N−(N’,N’−ジメチルアミノエタン)−カルバモイル)コレステロール(「DC−Chol」)、N−(1−(2,3−ジオレイルオキシ)プロピル)−N−2−(スペルミンカルボキサミド)エチル)−N,N−ジメチル−アンモニウムトリフルオロアセテート(「DOSPA」)、ジオクタデシルアミドグリシルカルボキシスペルミン(「DOGS」)、1,2−ジレオイル(dileoyl)−sn−3−ホスホエタノールアミン(「DOPE」)、1,2−ジオレイル−3−ジメチルアンモニウムプロパン(「DODAP」)およびN−(1,2−ジミリスチルオキシプロパ−3−イル)−N,N−ジメチル−N−ヒドロキシエチルアンモニウムブロミド(「DMRIE」)が含まれる。さらに、LIPOFECTIN(DOTMAおよびDOPEを含む、GIBCO/BRLから入手可能)、LIPOFECTAMINE(DOSPAおよびDOPEを含む、GIBCO/BRLから入手可能)およびTRANSFECTAM(エタノール中DOGSを含む、Promega Corp.から)などのカチオン脂質のいくつかの市販調製物を用いることができる。
アニオン性脂質を両親媒性分子として用いることができ、例には、それらに限定されないが、ホスファチジルグリセロール、カルジオリピン、ジアシルホスファチジルセリン、ジアシルホスファチジン酸、N−ドデカノイルホスファチジルエタノールアミン、N−スクシニルホスファチジルエタノールアミン、N−グルタリルホスファチジルエタノールアミン、リシルホスファチジルグリセロールおよび中性脂質に連結される他のアニオン性改変基が含まれる。
両親媒性脂質も、適する両親媒性分子の可能性がある。「両親媒性脂質」は、脂質材料の疎水性部分は疎水性の相を指向し、親水性部分は水相を指向する、任意の適する材料を指す。そのような化合物には、脂肪酸、リン脂質、アミノ脂質およびスフィンゴ脂質が含まれるが、これらに限定されない。代表的なリン脂質には、スフィンゴミエリン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジン酸、パルミトイルオレオイルホスファチジルコリン、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルエタノールアミン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジオレオイルホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルコリンまたはジリノレオイルホスファチジルコリンが含まれる。他の無リン化合物、例えばスフィンゴ脂質、グリコスフィンゴリピドファミリー、ジアシルグリセロールおよびβ−アシルオキシ酸を用いることもできる。さらに、そのような両親媒性脂質は、トリグリセリドおよびステロールなどの他の脂質と容易に混合することができる。両性イオン性脂質は、両親媒性脂質の1つの形である。
スフィンゴ脂質は、脂肪族アミノアルコールスフィンゴシンとコンジュゲートした脂肪酸である。脂肪酸は、アミド結合を経てスフィンゴシンに共有結合させることができる。前記の任意のアミノ酸をスフィンゴシンに共有結合させて、スフィンゴ脂質を形成することができる。スフィンゴ脂質は、α−ヒドロキシル基を通した共有結合によってさらに改変することができる。改変は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、芳香族基、複素環式芳香族基、シクリル基、ヘテロシクリル基、ホスホン酸基を含むことができる。スフィンゴ脂質の非限定例は、N−アシルスフィンゴシン、N−アシルスフィンゴミエリン、フォルスマン抗原である。
糖脂質は、脂肪酸および糖の両方を含有する化合物である。脂肪酸は、糖骨格に共有結合する。糖骨格は、1つまたは複数の糖を含むことができる。脂肪酸は、アミドまたはエステル結合を通して糖に結合することができる。糖は、任意の糖の基部(sugar base)であってよい。脂肪酸は、本明細書のほかで記載される任意の脂肪酸であってよい。提供される組成物は、天然または合成の糖脂質を含むことができる。非限定糖脂質は、UDP−3−O−(β−ヒドロキシミリストイル)−GlcNAc、脂質IV A、Kdo2−脂質Aである。
i.脂肪酸
脂肪酸は、動物または植物の脂肪、油またはろうに由来するか、それらにエステル型で含有される脂肪族モノカルボン酸である。脂肪酸は合成または天然であってよい。天然の脂肪酸は炭素数4から28の鎖(通常非分枝状および偶数)を一般に有し、それは飽和または不飽和であってよい。「脂肪酸」は、全ての非環式脂肪族カルボン酸を含むために用いられる。
脂肪酸は、動物または植物の脂肪、油またはろうに由来するか、それらにエステル型で含有される脂肪族モノカルボン酸である。脂肪酸は合成または天然であってよい。天然の脂肪酸は炭素数4から28の鎖(通常非分枝状および偶数)を一般に有し、それは飽和または不飽和であってよい。「脂肪酸」は、全ての非環式脂肪族カルボン酸を含むために用いられる。
提供される組成物とコンジュゲートさせることができる脂肪酸には、リポソームへのプロタンパク質コンバターゼ阻害剤の効率的な組込みを可能にするものが含まれる。一般に、脂肪酸は極性の脂質である。脂肪酸は、遊離脂肪酸(パルミチン酸またはパルミトレイン酸が例である)であってよい。組成物は、天然または合成の脂肪酸を含むことができる。脂肪酸は分枝状または非分枝状、および飽和または不飽和であってよい。脂肪酸の非限定例は、酪酸、吉草酸、カプロン酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、マルガリン(ダチュリン)酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、セロチン酸、カルボセリン酸、モンタン酸、メリシン酸、ラッセロイン酸(lacceroic acid)、セロメリシン(サイリン)酸、ゲディン酸(geddic acid)、セロプラスチン酸(ceroplastic acid)、カプロレイン酸(caproleic acid)、ラウロレイン酸(lauroleic acid)、リンデリン酸(linderic acid)、ミリストレイン酸、フィゼテリン酸(physeteric acid)、ツズ酸(tsuzuic acid)、パルミトレイン酸、サピエン酸(sapienic acid)、ペトロセリン酸(petroselinic acid)、オレイン酸、エライジン酸、バクセン(アスクレピン)酸、ガドレイン酸、ゴンドイン酸(gondoic acid)、セトレイン酸(cetoleic acid)、エルカ酸、ネルボン酸、リノール酸、γ−リノレン酸、ジホモ−γ−リノレン酸、アラキドン酸、α−リノレン酸、ステアリクドン酸(stearicdonic acid)、EPA、DPA、DHA、ニシン酸(nisinic acid)、ミード酸(mead acid)である。これらの脂肪酸のこれらのテールは、例えばアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、芳香族基、複素環式芳香族基、シクリル基、ヘテロシクリル基、ヒドロキシル基、ケト基、酸性基、アミン基、アミド基、リン基または硫黄基を含むように改変することもできる。
脂肪酸は、グリセロールとコンジュゲートさせることができる。1つ、2つまたは3つの脂肪酸を、グリコール分子とコンジュゲートさせることができる。
モノグリセリドまたはモノアシルグリセロールは、エステル結合を通してグリセロール分子に共有結合した1つの脂肪酸鎖からなる。グリセロール部分の上のエステル結合の位置に従い、モノアシルグリセロールは1−モノアシルグリセロールまたは2−モノアシルグリセロールであってよい。モノアシルグリセロールは、上記の脂肪酸のいずれかを1−モノアシルグリセロールまたは2−モノアシルグリセロールとして含有することができる。
ジグリセリドまたはジアシルグリセロールは、エステル結合を通してグリセロール分子に共有結合した2つの脂肪酸鎖からなるグリセリドである。ジアシルグリセロールは、C−1およびC−2位の両方に上記の脂肪酸の任意の組合せを有することができる。1つの例は1−パルミトイル−2−オレオイル−グリセロールであり、それはパルミチン酸およびオレイン酸に由来する側鎖を含有する。
トリグリセリドまたはトリアシルグリセロールは、グリセロールがエステル結合を通して3つの脂肪酸に共有結合しているグリセリドである。トリグリセリドは、上記の脂肪酸の任意の組合せを任意の順序で含有することができる。1つの例は、グリセロールがパルミチン酸、オレイン酸およびステアリン酸にその順序で結合している場合である。
脂肪酸は、別の部分、すなわちリン脂質またはスフィンゴ脂質とコンジュゲートすることができる。脂肪酸は、ホスホン酸、すなわちリン脂質とコンジュゲートすることができる。リン脂質は、スフィンゴ脂質またはホスホグリセリドであってよい。ホスホグリセリドは、グリセロールに基づくリン脂質である。例えば、ジグリセリドはグリセロールを通してホスホン酸とさらにコンジュゲートする、すなわちグリセロリン脂質である。したがって、脂肪酸は他の極性基とコンジュゲートし、脂質、すなわちリン脂質を形成することができる。リン脂質は、水に溶解性または混和性のリン脂質であってよい。非限定例は、グリセロリン酸塩、グリセロホスフホリルコリン、ホスホリルコリン、グリセロホスホリルエタノールアミン、ホスホリルエタノールアミン、エタノールアミン、グリセロホスホリルセリンおよびグリセロホスホスホリルグリセロール(glycerophosphosphorylglycerol)である。提供される組成物は、天然または合成のリン脂質を含むことができる。リン脂質は、飽和または不飽和の一または二基置換の脂肪酸およびその組合せを含有するリン脂質から選択することができる。これらのリン脂質は、ジオレオイルホスファチジルコリン、ジオレオイルホスファチジルセリン、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン、ジオレオイルホスファチジルグリセロール、ジオレオイルホスファチジン酸、パルミトイルオレオイルホスファチジルコリン、パルミトイルオレオイルホスファチジルセリン、パルミトイルオレオイルホスファチジルエタノールアミン、パルミトイルオレオイルホスファチジルグリセロール、パルミトイルオレオイルホスファチジン酸、パルミテライドイルオレオイルホスファチジルコリン、パルミテライドイルオレオイルホスファチジルセリン、パルミテライドイルオレオイルホスファチジルエタノールアミン、パルミテライドイルオレオイルホスファチジルグリセロール、パルミテライドイルオレオイルホスファチジン酸、ミリストレオイルオレオイルホスファチジルコリン、ミリストレオイルオレオイルホスファチジルセリン、ミリストレオイルオレオイルホスファチジルエタノールアミン、ミリストレオイルオレオイルホスファチジルグリセロール、ミリストレオイルオレオイルホスファチジン酸、ジリノレオイルホスファチジルコリン、ジリノレオイルホスファチジルセリン、ジリノレオイルホスファチジルエタノールアミン、ジリノレオイルホスファチジルグリセロール、ジリノレオイルホスファチジン酸、パルミチクリノレオイルホスファチジルコリン、パルミチクリノレオイルホスファチジルセリン、パルミチクリノレオイルホスファチジルエタノールアミン、パルミチクリノレオイルホスファチジルグリセロール、パルミチクリノレオイルホスファチジン酸であってよい。これらのリン脂質は、ホスファチジルコリン(リゾホスファチジリジルコリン)、ホスファチジルセリン(リゾホスファチジルセリン)、ホスファチジルエタノールアミン(リゾホスファチジルエタノールアミン)、ホスファチジルグリセロール(リゾホスファチジルグリセロール)およびホスファチジン酸(リゾホスファチジン酸)のモノアシル化誘導体であってもよい。これらのリゾホスファチジル誘導体のモノアシル鎖は、パルミトイル、オレオイル、パルミトレオイル、リノレオイルミリストイルまたはミリストレオイルであってよい。リン脂質は、合成であってもよい。合成リン脂質は、AVANTI Polar Lipids(Albaster、Ala.)、Sigma Chemical Company(St.Louis、Mo.)などの様々な供給源から商品として容易に入手できる。これらの合成化合物は変更されてもよく、天然に存在するリン脂質では見られない変異をそれらの脂肪酸側鎖に有することができる。脂肪酸はC14、C16、C18またはC20の鎖長の不飽和脂肪酸側鎖を、PSまたはPCの一方または両方に有することができる。合成リン脂質は、成分として、ジオレオイル(18:1)−PS;パルミトイル(16:0)−オレオイル(18:1)−PS、ジミリストイル(14:0)−PS;ジパルミトレオイル(16:1)−PC、ジパルミトイル(16:0)−PC、ジオレオイル(18:1)−PC、パルミトイル(16:0)−オレオイル(18:1)−PCおよびミリストイル(14:0)−オレオイル(18:1)−PCを有することができる。したがって、一例として、提供される組成物は、パルミトイル16:0を含むことができる。
ii.プレノール
プレノール脂質は、主にメバロン酸(MVA)経路を通して生成される5炭素前駆体イソペンテニルジホスフェートおよびジメチルアリルジホスフェートから自然に合成される。プレノールは、合成的に作製することもできる。単純イソプレノイド(線形アルコール、ジホスフェートなど)は、C5単位の連続付加によって形成され、これらのテルペン単位の数によって分類される。40個を超える炭素を含む構造は、ポリテルペンとして公知である。カロチノイドは、抗酸化剤としておよびビタミンA前駆体として機能する重要な単純イソプレノイドである。酸素に結合する末端のイソプレノイド単位が不飽和のままであるポリプレノール(バクトプレノールと呼ばれる)を原核生物は合成するが、動物ポリプレノール(ドリコール)では、末端のイソプレノイドは還元される。プレノールの非限定例は、ネロール、カタルポール、メントール、ネオメントール、ペリリルアルコール、カルバクロールである。
プレノール脂質は、主にメバロン酸(MVA)経路を通して生成される5炭素前駆体イソペンテニルジホスフェートおよびジメチルアリルジホスフェートから自然に合成される。プレノールは、合成的に作製することもできる。単純イソプレノイド(線形アルコール、ジホスフェートなど)は、C5単位の連続付加によって形成され、これらのテルペン単位の数によって分類される。40個を超える炭素を含む構造は、ポリテルペンとして公知である。カロチノイドは、抗酸化剤としておよびビタミンA前駆体として機能する重要な単純イソプレノイドである。酸素に結合する末端のイソプレノイド単位が不飽和のままであるポリプレノール(バクトプレノールと呼ばれる)を原核生物は合成するが、動物ポリプレノール(ドリコール)では、末端のイソプレノイドは還元される。プレノールの非限定例は、ネロール、カタルポール、メントール、ネオメントール、ペリリルアルコール、カルバクロールである。
iii.ステロール
ステロールは、脂質である。ステロールは、改変することができる4環式のステラン構造を有する。ステロールは、ステラン構造に1つまたは複数のヒドロキシル基を含有する。1つのヒドロキシル基は、ステラン構造の3位にあってよい。ステロールは、1つまたは複数の水素原子を様々な官能基に置換することによってさらに改変されてもよい。官能基には、それらに限定されないが、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、芳香族基、複素環式芳香族基、シクリル基、ヘテロシクリル基、ヒドロキシル基、ケト基、酸性基、アミン基、アミド基、リン基または硫黄基が含まれる。ステロールは、天然または合成であってよい。ステロールの非限定例は、コレステロール、フィトステロール、エルゴステロール、シトステロール、カンペステロール、スチグマステロール、スピノステロール、タラキサステロール、ブラシカステロール、デスモステロール、カリノステロール、ポリフェラステロールおよびクリオナステロールである。
ステロールは、脂質である。ステロールは、改変することができる4環式のステラン構造を有する。ステロールは、ステラン構造に1つまたは複数のヒドロキシル基を含有する。1つのヒドロキシル基は、ステラン構造の3位にあってよい。ステロールは、1つまたは複数の水素原子を様々な官能基に置換することによってさらに改変されてもよい。官能基には、それらに限定されないが、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、芳香族基、複素環式芳香族基、シクリル基、ヘテロシクリル基、ヒドロキシル基、ケト基、酸性基、アミン基、アミド基、リン基または硫黄基が含まれる。ステロールは、天然または合成であってよい。ステロールの非限定例は、コレステロール、フィトステロール、エルゴステロール、シトステロール、カンペステロール、スチグマステロール、スピノステロール、タラキサステロール、ブラシカステロール、デスモステロール、カリノステロール、ポリフェラステロールおよびクリオナステロールである。
iv.ポリケチド
ポリケチドは、大きな、構造的に多様なファミリーの化合物である。ポリケチドは、抗生物質的および薬理学的特性を含む広範囲の生物学的な活性を有する。例えば、ポリケチドは、テトラサイクリンおよびエリスロマイシンのような抗生物質、ダウノマイシンを含む抗癌剤、免疫抑制薬、例えばFK506およびラパマイシン、ならびにモネンシンおよびアベルメクチンなどの獣医科製品によって代表される。ポリケチドは生物体のほとんどの群に存在し、様々なポリケチドを産生する菌糸状細菌群、放線菌類で特に豊富である。ポリケチドの非限定例は、トリコスタチン、タウトマイセチン、ラウレネニンA、タイロシン、スピラマイシンである。
ポリケチドは、大きな、構造的に多様なファミリーの化合物である。ポリケチドは、抗生物質的および薬理学的特性を含む広範囲の生物学的な活性を有する。例えば、ポリケチドは、テトラサイクリンおよびエリスロマイシンのような抗生物質、ダウノマイシンを含む抗癌剤、免疫抑制薬、例えばFK506およびラパマイシン、ならびにモネンシンおよびアベルメクチンなどの獣医科製品によって代表される。ポリケチドは生物体のほとんどの群に存在し、様々なポリケチドを産生する菌糸状細菌群、放線菌類で特に豊富である。ポリケチドの非限定例は、トリコスタチン、タウトマイセチン、ラウレネニンA、タイロシン、スピラマイシンである。
2.ブロックコポリマー
ブロックコポリマーは、例えば、ホモポリマーブロック、コポリマーブロック(例えば、ランダムコポリマーブロック、統計コポリマーブロック(statistical copolymer block)、勾配コポリマーブロック(gradient copolymer block)、周期コポリマーブロック(periodic copolymer block))、ならびにホモポリマーおよびコポリマーブロックの組合せから選択される2つ以上の異なるポリマーを含有するコポリマーである。ポリマー「ブロック」は、単一型(ホモポリマーブロック)または多重型(コポリマーブロック)の構成単位の複数のコピーの群化を指す。「鎖」は、非分枝状ポリマーブロックである。ポリマーブロックは、単一の型または多重型の構成単位の少なくとも2つ(例えば、少なくとも5、少なくとも10、少なくとも20、少なくとも50、少なくとも100、少なくとも250、少なくとも500、少なくとも750個)および/または多くとも1000個(例えば、多くとも750、多くとも500、多くとも250、多くとも100、多くとも50、多くとも20、多くとも10、多くとも5個)のコピーの群化であってよい。ポリマーブロックは、いくつかの異なる構造のいずれかをとることができる。
ブロックコポリマーは、例えば、ホモポリマーブロック、コポリマーブロック(例えば、ランダムコポリマーブロック、統計コポリマーブロック(statistical copolymer block)、勾配コポリマーブロック(gradient copolymer block)、周期コポリマーブロック(periodic copolymer block))、ならびにホモポリマーおよびコポリマーブロックの組合せから選択される2つ以上の異なるポリマーを含有するコポリマーである。ポリマー「ブロック」は、単一型(ホモポリマーブロック)または多重型(コポリマーブロック)の構成単位の複数のコピーの群化を指す。「鎖」は、非分枝状ポリマーブロックである。ポリマーブロックは、単一の型または多重型の構成単位の少なくとも2つ(例えば、少なくとも5、少なくとも10、少なくとも20、少なくとも50、少なくとも100、少なくとも250、少なくとも500、少なくとも750個)および/または多くとも1000個(例えば、多くとも750、多くとも500、多くとも250、多くとも100、多くとも50、多くとも20、多くとも10、多くとも5個)のコピーの群化であってよい。ポリマーブロックは、いくつかの異なる構造のいずれかをとることができる。
X−(AB)n構造は、ジブロックコポリマー(n=1の場合)またはトリブロックコポリマー(n=2の場合)としばしば呼ばれる。(この用語は開始剤の存在を無視し、例えばA−X−Aを単一のAブロックとして扱い、したがってトリブロックはBABと表される)。nが3以上の場合、これらの構造は星状ブロックコポリマーと一般に呼ばれる。
セグメントAおよびBは、非加水分解性(non−hydrolyzable)の結合を通して連結される。非加水分解性結合とは、例えば約6から約8のpHで、通常の水性または溶媒性加水分解反応によってわずかに切断される共有結合である。非加水分解性である特異的な結合は、当業者に公知であり、アミド、エステル、およびエーテルなどが含まれる。
両親媒性セグメントコポリマーでのセグメントAおよびB間の非加水分解性結合は、親水性モノマー単位のブロックが疎水性の高分子開始剤の官能基化の部位から成長するように、最適に官能基化された疎水性の高分子開始剤の存在下で適する親水性モノマーを重合させることによって形成することができる。適する高分子開始剤には、熱的または光化学的に活性化が可能なラジカル開始基が含まれる。開始基は、疎水性高分子開始剤の末端基と第一の親水性モノマーとの間の共有結合性非加水分解性結合を提供する方法で疎水性の高分子開始剤に連結され、両親媒性ブロックコポリマーを調製するための共重合の間に成長するセグメントを形成する。
例えば、第一の親水性セグメントAを予め形成された疎水性セグメントBの上で増殖させ、次に親水性セグメントA’を前に調製されたセグメントAの末端に結合させるように、共重合の間にモノマーを変更することも可能である。同様に、2つ以上の親水性モノマーを同時に用いることにより、親水性セグメントAA’を予め形成された疎水性セグメントBの上で増殖させることができる。
したがって、一実施形態では、両親媒性ブロックコポリマーは、1つの親水性セグメントAおよび1つの疎水性セグメントB(A−B型、ジブロック)から、または1つの疎水性セグメントBおよびその末端に結合する2つの親水性セグメントA(A−B−A型、トリブロック)からなることができる。別の実施形態では、両親媒性ブロックコポリマーは、2つ以上の親水性モノマーから作製される1つの親水性セグメントAA’および1つの疎水性セグメントB(AA’−B型、ジブロック)から、または1つの疎水性セグメントBおよびその末端に結合する2つの親水性セグメントAA’(AA’−B−AA’、トリブロック)からなることができる。
さらに、両親媒性ブロックコポリマーは、実質的に非重合性である。本明細書で用いるように、実質的に非重合性とは、両親媒性ブロックコポリマーが他の重合性構成成分と重合される場合、両親媒性ブロックコポリマーはヒドロゲルへの有意な共有結合形成なしでヒドロゲル製剤に組み込まれることを意味する。有意な共有結合形成の不在とは、軽微な程度の共有結合形成が存在するかもしれないが、それはヒドロゲルマトリックス中での両親媒性ブロックコポリマーの保持に付随することを意味する。いかなる付随的な共有結合形成が存在することがあるとしても、それはヒドロゲルマトリックス中で両親媒性ブロックコポリマーを保持するのにそれ自体では十分でない。代わりに、両親媒性ブロックコポリマーをヒドロゲルと結合させておく非常に支配的な作用は、捕捉(entrapment)である。この明細書によると、両親媒性ブロックコポリマーは、それがヒドロゲルマトリックス中に物理的に保持されるときに「捕捉される」。これは、ヒドロゲルポリマーマトリックスの中での両親媒性ブロックコポリマーのポリマー鎖の絡み合いを通して実行される。しかし、ファンデルワールス力、双極子相互作用、静電引力および水素結合も、より少ない程度でこの捕捉に寄与することができる。
出発疎水性セグメントBの上に共重合される1つまたは複数のセグメントAまたはAA’の長さは、共重合のために加えられる親水性モノマーの量を制御することによって容易に制御することができる。この方法で、セグメントのサイズおよびそれらの比を容易に制御することができる。親水性モノマーの重合が完了後、生じる両親媒性ブロックコポリマーは、シリコーンヒドロゲル製剤への組込みの際に前記両親媒性コポリマーが硬化シリコーンヒドロゲルの湿潤性を向上させるのに十分な重量平均分子量を有する。
適するポリシロキサン含有ブロックは、1つまたは複数の反応基を有するシリコーン化合物から形成することができる。そのようなシリコーン化合物の例には、末端反応基を有する線形のポリジメチルシロキサンが含まれる。有用であろう反応基には、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ、ヒドロシリル、ビニルシリル、イソシアネート、アゾ、酸ハロゲン化物、シラノールおよびアルコキシシリル基が含まれる。シリコーン基は、一次鎖(primary chain)中にまたは一次鎖の付属物に位置してよい。これらのシリコーン化合物は、縮合、開環平衡化またはビニル重合を含む当業者に公知であるいくつかの方法のいずれかによって、オクタメチルシクロテトラシロキサン;1,3−ビス−アミノプロピルテトラメチルジシロキサン;1,3−ビス−ヒドロキシプロピルテトラメチルジシロキサン;ジクロロジメチルシラン、1,1,3,3−テトラメチルジシロキサン;4,4’−アゾビス(4−シアノ吉草酸);ジイソシアン酸トルエン、イソホロンジイソシアネート;1,3−ビス−ビニルテトラメチルジシロキサン;3−メタクリルオキシプロピルトリス(トリメチルシロキシ)シラン;ペンタメチルジシロキサニルメチルメタクリレート;およびメチルジ(トリメチルシロキシ)メタクリルオキシメチルシラン;モノメタクリルオキシプロピル末端モノ−n−ブチル末端ポリジメチルシロキサン;3−[トリス(トリメチルシロキシ)シリル]プロピルアリルカルバメート;3−[トリス(トリメチルシロキシ)ウイリル]プロピルビニルカルバメート;トリメチルシリルエチルビニルカーボネート;トリメチルシリルメチルビニルカーボネート;および2−プロペン酸、2−メチル−2−ヒドロキシ−3−[3−[1,3,3,3−テトラメチル−1−[トリメチルシリル)オキシ]ジシロキサニル]プロポキシ]プロピルエステルおよびその組合せなどの出発物質から、それ自体形成することができる。
ポリマーミセルの安定性を向上させる1つの手法は、ポリマーの疎水性を増加させることである。そうするためには、ポリマーの分子量または濃度を調節するべきである。しかし、分子量が増加するに従いその生分解性は低下し、その結果ポリマーは体から十分に排出されずに器官に蓄積し、そこで毒作用を引き起こす。米国特許第5,429,826号は、親水性ポリアルキレングリコールおよび疎水性ポリ乳酸を含む二ブロックまたは多ブロックコポリマーを開示する。具体的には、この特許は、二ブロックまたは多ブロックコポリマーをミセル化することによってポリマーミセルを安定させる方法であって、アクリル酸誘導体を二ブロックまたは多ブロックコポリマーの末端基に結合し、次に、ミセルを形成するために水溶液中でポリマーを架橋する方法を記載する。上記の方法はポリマーミセルの安定化を達成することができたが、架橋ポリマーは分解されず、したがってin vivoでの使用に適用することはできない。上記のポリマーミセルは、中性pHの水溶液で十分に水溶性でない大量の薬物を可溶化することができるが、欠点はこの薬物が短期間で放出されることである。また、米国特許第6,458,373号では、十分に水溶性でない薬物がα−トコフェロールを有する乳濁液の形に可溶化される。この特許によると、乳濁液を安定させるために、PEG化されたビタミンEが両親媒性分子として用いられる。PEG化ビタミンEは親水性ブロックおよび疎水性ブロックからなる両親媒性ブロックコポリマーに類似した構造を有し、高度に疎水性のトコフェロールは十分に水溶性でない薬物とのコポリマーの親和性を増加させ、したがってそれは十分に水溶性でない薬物を可溶化することができる。しかし、親水性ポリマーとして用いられるポリエチレングリコールは限られた分子量を有し、その結果PEG化ビタミンEだけでは2.5mg/mlまでしかパクリタキセルなどの疎水性の薬物を可溶化することができない。2.5mg/ml以上では、不安定ミセルが形成され、薬物の結晶は沈殿物を形成する可能性がある。
様々な構造、例えばA−B、A−B−Aおよび星状のブロックコポリマーを有するブロックコポリマーが、当技術分野で公知である。A−B型ジブロックコポリマーの中で、モノメトキシポリ(エチレングリコール)−ブロック−ポリ(D,L−ラクチド)(MPEG−b−PDLLA)(Yasugi, K.、Nagasaki, Y.、Kato, M.、Kataoka, K.1999年、J. Controlled Rel.62巻、89〜100頁);モノメトキシポリ(エチレングリコール)−ブロック−ポリ(イプシロン−カプロラクトン)(MPEG−b−PCL)(Shin, I. G.、Kim, S. Y.、Lee, Y. M.、Cho, C. S.、Sung, Y. K.1998年、J. Controlled Rel.51巻、1〜11頁)およびモノメトキシポリ(エチレングリコール)−ブロック−ポリ(ベータ−ベンジルL−アスパルテート)(MPEG−b−PBLA)(Yokoyama, M.、Miyauchi, M.、Yamada, N.、Okano, T.、Sakurai, Y.、Kataoka, K.、Lnoue, S.1990年、J. Controlled Rel.11巻、269〜278頁)がミセル薬物送達のために広く研究されてきた。MPEG−b−PDLLAは、テトラヒドロフラン(THF)中で25℃においてカリウムモノメトキシポリ(エチレングリコ)レート(Jeong, B.、Bae, Y. H.、Lee, D. S.、Kim, S. W.1997年、Nature388巻、860〜862頁)によって、またはバルクで110から150℃においてMPEG(Kim, S. Y.、Shin, I. G.、Lee, Y. M.1998年、J. Controlled Rel.56巻、197〜208頁)によって開始されたD,L−ラクチドの開環重合によって合成された。同様に、MPEG−b−PCLも、25℃においてTHF中でカリウムMPEGアルコレート(Deng, X. M.、Zhu, Z. X.、Xiong, C. D.、Zhang, L. L.1997年、J. Polym. Sci. Polym. Chem.35版、703〜708頁)によって、またはバルクで140から180℃においてMPEG(Cerrai, P.、Tricoli, M.、Andruzzi, F.、Poci, M.、Pasi, M.1989年、Polymer30巻、338〜343頁)によって開始されたイプシロン−カプロラクトンの開環重合によって合成された。MPEG−b−PBLAは、25℃の溶媒中でMPEGアミンによって開始されたアスパラギン酸のN−カルボキシアンヒドリドの重合によって合成された(Yokoyama, M.、Lnoue, S.、Kataoka, K.、Yui, N.、Sakurai, Y.1987年、Makromol. Chem. Rapid Commun.8巻、431〜435頁)。
ジブロックコポリマーミセルに負荷された異なる薬物分子には、パクリタキセル(Zhang, X.、Jackson, J. K.、Burt, H. M.1996年、Int. J. Pharm.132巻、195〜206頁);テストステロン(Allen, C.、Eisenberg, A.、Mrsic, J.、Maysinger, D.2000年、Drug Deliv.7巻、139〜145頁);インドメタシン(Kim, S. Y.、Shin, I. G.、Lee、Y. M.、Cho, C. S.、Sung, Y. K.1998年、J. Controlled Rel.51巻、13〜22頁);FK506、L−685、818(Allen, C.、Yu, Y.、Maysinger, D.、Eisenberg, A.1998年、Bioconjug. Chem.9巻、564〜572頁);ジヒドロテストステロン(Allen, C.、Han, J.、Yu, Y.、Maysinger, D.、Eisenberg, A.2000年、J. Controlled Rel.63巻、275〜286頁);アムホテリシンB(Kwon, G. S.、Naito, M.、Yokoyama, M.、Okano, T.、Sakurai, Y.、Kataoka, Y.1998年、J. Controlled Rel.51巻、169〜178頁);ドキソルビシン(Yu, B. G.、Okano, T.、Kataoka, K.、Kwon, G.1998年、J. Controlled Rel.53巻、131〜136頁)およびKRN(Yokoyama, M.、Satoh, A.、Sakurai, Y.、Okano, T.、Matsumara, Y.、Kakizoe, T.、Kataoka, K.1998年、J. Controlled Rel.55巻、219〜229頁)が含まれる。場合によっては、ポリマーミセルへの薬物の組込みは、増加した効力または減少した副作用をもたらした。
A−B−A型トリブロックコポリマー組成物の中で、ポリ(エチレンオキシド)−ブロック−ポリ(プロピレンオキシド)−ブロック−ポリ(エチレンオキシド)ベースの薬物が負荷されたミセルが、広く研究されてきた(Kabanov, A. V.ら、1989年、FEBS Lett.258巻、343〜345頁、Batrakova, E. V.ら1996年、Br. J. Cancer74巻、1545〜1552頁、Batrakova, E. V.、Han, H. Y.、Alakhov, V. Y.、Miller, D. W.、Kabanov, A. V.1998年、Pharm. Res.15巻、850〜855頁、Rapoport, N.Y.、Marin, A.、Luo, Y.、Prestwich, G. D.、Muniruzzaman, M. J.2002年、Pharm. Sci.91巻、157〜170頁、Rapport, N.Y.、Herron, J. N.、Pitt, W. G.、Pitina, L.1999年、J. Controlled Rel.58巻、153〜162頁、Cheng, H. Y.、Holl, W. W.1990年、J. Pharm. Sci.79巻、907〜912頁)。しかし、これらのポリマーは、生分解性実施形態を構成しない。そのような実施形態を開発する努力の中で、研究者は様々な生分解性、両親媒性A−B−Aトリブロックコポリマーを開発した。
米国特許第6,322,805号は、親水性ポリ(アルキレンオキシド)構成成分ならびにポリ(乳酸)、ポリ(グリコール酸)、ポリ(乳酸−コ−グリコール酸)、ポリ(ε−カプロラクトン)およびその誘導体および混合物からなる群から選択される生分解性疎水性ポリマーを有する両親媒性ブロックコポリマーを含む、親水性環境で疎水性の薬物を可溶化することが可能な生分解性ポリマーミセルに関する。その特許は、それらの成分の1つとしてポリ(ε−カプロラクトン)を含有することができるA−B−A型トリブロックコポリマーを広く教示するが、本発明に示すブロックコポリマーを含む特定の親水性ビニルポリマーも、そのようなポリマーをうまく合成することができる方法も開示していない。
米国特許第6,201,065号は、少なくとも2つの親水性基、1つの疎水性基および1つの架橋基を含む少なくとも4つのポリマーブロックを含むゲル形成マクロマーに向けられる。この参考文献は複数の重合技術の可能な利用を開示し、その中には反応物へのチオールの結合およびマクロマーへの以降の共有結合が含まれる。この参考文献は、架橋反応基を分離する生分解性連結の形成をさらに教示する。この参考文献は、本発明に示される特定の種類のブロックコポリマーも、そのようなポリマーをうまく合成することができる方法も教示、提案していない。
先に引用した報告書のほとんどは、PEGがブロックコポリマーミセルにコロイド安定性を付与する親水性セグメントの好ましい選択肢であることを示す。しかし、特定の状態では、PEGは凍結乾燥の後ナノ粒子の凝集を促進することがある(De Jaghere, F.、Alleman, E.、Leroux, J. C.、Stevels, W.、Feijen, J.、Doelker, E.、Gurny, R.1999年、Pharm. Res.16巻、859〜866頁)。さらに、標的化のために様々な官能基をコンジュゲートするか、ミセルにpHおよび/または温度感受性を誘導するために用いることができた付属部位がPEG鎖には欠けている。様々なビニルモノマーの重合または共重合によって合成される親水性ポリマーは、ブロックコポリマーにそのような特性を提供することができる。そのようなブロックコポリマーの例には、ポリ(N−イソプロピルアクリルアミド)−ブロック−ポリ(L−乳酸)(Kim, I. S.、Jeong, Y. I.、Cho, C. S.、Kim, S. H.2000年、Int. J. Pharm.211巻、1〜8頁);ポリ(N−イソプロピルアクリルアミド)−ブロック−ポリ(メタクリル酸ブチル)(Chung, J. E.、Yooyama, M.、Yamato, M.、Aoyagi, T.、Sakurai, Y.、Okano, T.1999年、J. Controlled Rel.62巻、115〜127頁);ポリ(N−イソプロピルアクリルアミド−コ−メタクリル酸−コ−オクタデシルアクリレート)(Taillefer, J.、Jones, M. C.、Brasseur, N.、Van Lier, J. E.、Leroux, J. C.2000年、J. Pharm. Sci.89巻、52〜62頁)が含まれる。さらに、多くの異なる生物的環境と相互作用することができるミセルを生成するための、外側の親水性シェルの構造変動が非常に望ましい。
近年、Benhamedら(2001年)は、新規ポリ(N−ビニルピロリドン)−ブロック−ポリ(D,L−ラクチド)(PVPーbーPDLLA)ミセルを報告した(Benhamed, A.、Ranger, M.、Leroux, J. C.2001年、Pharm. Res.18巻、323〜328頁)。これらのミセルは、PVPシェルが凍結乾燥保護物質および凍結保護物質の両方である潜在的利点を有する(Townsend, M.、Deluca, P. P.1988年、J. Parent. Sci. Technol.37巻、190〜199頁、Doebbler, G. F.1966年、Cryobiology3巻、2〜11頁)。また、その両親媒性により、PVPは様々な化合物と相互作用することが可能である(Garrett, Q.、Milthorpe, B. K.1996年、Invest. Ophthalmol.37巻、2594〜2602頁、Alencar de Queiro, A. A.、Gallordo, A.、Romman, J. S.2000年、Biomaterials21巻、1631〜1643頁)。他方で、Jeongら(1999年)(2000年)のグループは、ポリ(2−エチル−2−オキサゾリン)−ブロック−ポリ(D,L−ラクチド)(PEtOz−b−PDLLA)、ポリ(2−エチル−2−オキサゾリン)−ブロック−ポリ(イプシロン−カプロラクトン)(PEtOz−b−PCL)、およびポリ(2−エチル−2−オキサゾリン)−ブロック−ポリ(1,3トリメチレンカーボネート)(PEtOz−b−PTMC)でのシェル形成ポリマーとしてのポリ(2−エチル−2−オキサゾリン)(PEtOz)の使用を報告した。上記のミセル中の親水性シェルは、pH3.9より上で解離することができるポリ(アクリル酸)との水素結合複合体を形成する。(Lee, S. C.、Chang, Y.、Yoon, J. S.、Kim, C.、Kwon, I. C.、Kim, Y. H.、Jeong, S. Y.1999年、Macromolecules32巻、1847〜1852頁、Kim, C.、Lee, S. C.、Shin, J. H.、Kwon, I. C.、Jeong, S. Y.2000年、Macromolecules33巻、7448〜7452頁)。
ポリ(N−(2−ヒドロキシプロピル)メタクリルアミド)(PHPMA)は、別の親水性の、非免疫原性および生体適合性のポリマーである。PHPMAとコンジュゲートさせた抗癌剤は、遊離の薬物より強力な抗腫瘍作用を示すことができることが実証されている。実際、PK1およびPK2は、現在治験中であるドキソルビシンコンジュゲートPHPMAプロドラッグである(Kopecek, J.、Kopecova, P.、Minko, T.、Lu, Z. R.2000年、Eur. J. Pharm. Biopharm.50巻、61〜81頁)。遊離のPHPMAは、ポロキサマーミセルベースの化学療法液体組成物の構成成分の1つとしても用いられている(Kabanov, A. V.、Alakhov, V. Y.2000年、米国特許第6,060,518号)。さらに、ポリ(L−リジン)およびポリ(トリメチルアミノエチルメタクリレート)とのPHPMAのブロックおよびグラフトコポリマーが、遺伝子送達への適用のために記載されている(Toncheva, V.、Wolfert, M. A.、Dash, P. R.、Oupicky, D.、Ulbrich, K.、Seymour, L. W.、Schacht, E. H.1998年、Biochim. Biophys. Acta.1380巻、354〜368頁;Konack, C.、Mrkvickova, L.、Nazarova, O.、Ulbrich, K.、Seymour, L. W.1998年、Supramol. Sci.5巻、67〜74頁)。
疎水性の生分解性ポリマーおよび親水性のビニルポリマーで構成されるブロックコポリマーの合成は、Hedrickらによって前に報告されている(Hedrick, J. L.、Trollsas, M.、Hawker, C. J.、Atthoff, B.、Claesson, H.、Heise, A.、Miller, R. D.、Mecerreyes, D.、Jerome, R.、Dubois, Ph.1998年、Macromolecules31巻、8691〜8705頁)。しかし、この研究では、著者らは、コポリマーを調製するために原子移動ラジカル重合(ATRP)を用いた。残念なことに、ATRPは多くのビニルモノマー(例えばHPMA、VP)の重合にとって最適でない。したがって、本発明者らは、高分子生分解性連鎖移動剤の存在下で親水性ビニルモノマーをラジカル的に重合させ、そのブロックコポリマーを得ることに決めた。先行技術では、Satoら(1987年)は、連鎖移動剤としてモノまたはジチオール末端PEG、ポリ(プロピレングリコール)、ポリ(メタクリル酸メチル)、ポリ(ビニルアルコール)およびポリ(スチレン)の存在下での、ビニルモノマー、例えば酢酸ビニル、メタクリル酸メチル、N,N−ジメチルアクリルアミドおよびアクリル酸のフリーラジカル重合によって、様々なA−BおよびA−B−A型のブロックコポリマーを合成した(Sato, T.、Yamauchi, J.、Okaya, T. 1987年、米国特許第4,699,950号)。Inoueら(1998年)は、連鎖移動剤としてチオール末端オリゴ(メタクリル酸メチル)の存在下でのアクリル酸のラジカル重合によって、A−B型ブロックコポリマーミセルを合成した(Inoue, T.、Chen, G.、Nakame, K.、Hoffman, A. S.1998年、J. Controlled Rel.51巻、221〜229頁)。しかし、先行する当業者は、高分子生分解性連鎖移動剤の使用を教示または提案していない。
3.ミセル
本明細書で用いるように、「ミセル」は、外側の脂質単層を含む構造を指す。臨界ミセル濃度(CMC)を超える場合、水性媒体でミセルを形成することができる。臨界ミセル濃度(CMC)近くの希釈溶液中の小さなミセルは、球状であると一般に考えられている。しかし、他の条件の下では、それらは変形した球、ディスク、ロッド、ラメラなどの形状であるかもしれない。比較的低分子量の両親媒性分子から形成されるミセルは高いCMCを有することができ、したがって形成されるミセルは希釈によりかなり速やかに解離する。これが望ましくない場合、大きな疎水領域を有する両親媒性分子を用いることができる。例えば、長い脂肪酸鎖もしくは2つの脂肪酸鎖を有する脂質、例えばリン脂質およびスフィンゴ脂質、またはポリマー、特にブロックコポリマーを用いることができる。
本明細書で用いるように、「ミセル」は、外側の脂質単層を含む構造を指す。臨界ミセル濃度(CMC)を超える場合、水性媒体でミセルを形成することができる。臨界ミセル濃度(CMC)近くの希釈溶液中の小さなミセルは、球状であると一般に考えられている。しかし、他の条件の下では、それらは変形した球、ディスク、ロッド、ラメラなどの形状であるかもしれない。比較的低分子量の両親媒性分子から形成されるミセルは高いCMCを有することができ、したがって形成されるミセルは希釈によりかなり速やかに解離する。これが望ましくない場合、大きな疎水領域を有する両親媒性分子を用いることができる。例えば、長い脂肪酸鎖もしくは2つの脂肪酸鎖を有する脂質、例えばリン脂質およびスフィンゴ脂質、またはポリマー、特にブロックコポリマーを用いることができる。
10−6M(モル濃度)の低さのCMCを示すポリマーミセルが調製された。したがって、それらは非常に安定であると同時に両親媒性ミセルと同じ有益な特性を示す傾向がある。当技術分野で現在公知であるか、そのように将来公知になることができる任意のミセル形成ポリマーを、開示される組成物および方法で用いることができる。ミセル形成ポリマーの例には、メトキシポリ(エチレングリコール)−b−ポリ(ε−カプロラクトン)、ホスファチジルエタノールアミンとのポリ(エチレングリコール)のコンジュゲート、ポリ(エチレングリコール)−b−ポリエステル、ポリ(エチレングリコール)−b−ポリ(L−アミノ酸)、ポリ(N−ビニルピロリドン)−bl−ポリ(オルソエステル)、ポリ(N−ビニルピロリドン)−b−ポリアンヒドリドおよびポリ(N−ビニルピロリドン)−b−ポリ(アクリル酸アルキル)が含まれるが、これらに限定されない。
ミセルは、当技術分野で慣例の方法で生産することができる。その例は、例えばLiggins(Liggins, R. T.およびBurt, H. M.、「Polyether−polyester diblock copolymers for the preparation of paclitaxel loaded polymeric micelle formulations」Adv. Drug Del. Rev.54巻:191〜202頁(2002年));Zhangら(Zhang, X.ら、「Development of amphiphilic dibiock copolymers as micellar carriers of taxol」Int. J. Pharm.132巻:195〜206頁(1996年));およびChurchill(Churchill, J. R.およびHutchinson, F. G.、「Biodegradable amphipathic copolymers」米国特許第4,745,160号(1988年))に記載される。そのような一方法では、親水性(ポリエーテル)および疎水性(ポリエステル)セグメントを有する両親媒性ポリマーであるポリエーテル−ポリエステルブロックコポリマーが、ミセル形成キャリアとして用いられる。
例えばTuzar(Tuzar, Z.およびKratochvil, P.、「Block and graft copolymer micelles in solution」Adv. Colloid Interface Sci.6巻:201〜232頁(1976年));およびWilhelmら(Wilhelm, M.ら、「Poly(styrene−ethylene oxide) block copolymer micelle formation in water: a fluorescence probe study」Macromolecules24巻:1033〜1040頁(1991年))に記載されるように、例えば親水性および疎水性のセグメントの両方を有するAB型ブロックコポリマーを用いて、別の種類のミセルを形成することができる。これらのポリマーミセルは、満足のいく水性安定性を維持することができる。サイズが約<200nmの範囲のこれらのミセルは、非選択的RESスカベンジングの低減に効果的であり、強化された透過性および保持を示す。
さらに、Kataokaらへの米国特許第5,929,177号は、とりわけ薬物送達キャリアとして使えるポリマー分子を記載する。ミセルは、その両端に官能基を有し、親水性/疎水性セグメントを含むブロックコポリマーから形成される。ブロックコポリマー末端のポリマー官能基には、アルファ末端のアミノ、カルボキシルおよびメルカプト基ならびにオメガ末端のヒドロキシル、カルボキシル基、アルデヒド基およびビニル基が含まれる。親水性セグメントはポリエチレンオキシドを含むが、疎水性セグメントはラクチド、ラクトンまたは(メト)アクリル酸エステルに由来する。
さらに、例えば、ポリ(D,L−ラクチド)−b−メトキシポリエチレングリコール(MePEG:PDLLA)ジブロックコポリマーは、MePEG 1900および5000を用いて作製することができる。触媒としてオクタン酸第一錫(0.25%)を用いて、反応を160℃で3時間進行させることができる。しかし、反応を約6時間進行させる場合には130℃の低さの温度を用いることができ、または反応をわずか約2時間実施する場合には190℃の高さの温度を用いることができる。
別の例として、Kohori, F.ら(1998年)の方法を用いて、ラジカル重合過程でヒドロキシル末端ポリ(IPAAm−コ−DMAAm)を作製するために、N−イソプロピルアクリルアミド(「IPAAm」)(Kohjin、Tokyo、Japan)およびジメチルアクリルアミド(「DMAAm」)(Wako Pure Chemicals、Tokyo、Japan)を用いることができる。(Kohori, F.ら、「Preparation and charactelization of thermally Responsive block copolymer micelles comprising poly(N−isopropylacrylamide−b−D,L−lactide)」J. Control. Rel.55巻:87〜98頁(1998年))。得られたコポリマーを冷水に溶解し、10,000および20,000の分子量カットオフを有する2つの限外濾過膜を通して濾過することができる。ポリマー溶液は、20,000分子量カットオフの膜を通して先ず濾過される。次に、濾液は10,000分子量カットオフの膜を通して再び濾過された。3つの分子量画分、低分子量画分、中間分子量画分および高分子量画分をその結果得ることができる。ブロックコポリマーは、中間分子量画分のポリ(IPAAm−コ−DMAAm)の末端ヒドロキシル基から、D,L−ラクチドの開環重合によって次に合成することができる。生じたポリ(IPAAm−コ−DMAAm)−b−ポリ(D,L−ラクチド)コポリマーは、Kohori, F.ら(1999年)に記載されているように精製することができる。(Kohori, F.ら、「Control of adriamycin cytotoxic activity using thermally responsive polymeric micelles composed of poly(N−isopropylacrylamide−co−N,N−dimethylacrylamide)−b−poly(D,L−lacide)」Colloids Surfaces B: Biointerfaces16巻:195〜205頁(1999年))。
支持体表面にコーティングするために用いることができるミセルを調製することができるブロックコポリマーの例は、Kataokaらへの米国特許第5,925,720号、Sakaraiらへの米国特許第5,412,072号、Kataokaらへの米国特許第5,410,016号、Kataokaらへの米国特許第5,929,177号、Sakuraiらへの米国特許第5,693,751号、Yokoyamaらへの米国特許第5,449,513号、国際公開第96/32434号、国際公開第96/33233号および国際公開第97/0623号に見られ、その全ての内容は参照により組み込まれる。そこに適する官能基(エチレン不飽和重合性基を含む)を導入して調製されるその改変も、好ましくは本発明のミセルが調製されるブロックコポリマーの例である。好ましいブロックコポリマーは、前述の特許およびまたは国際特許公報で開示されるものである。国際公開第96/32434号のブロックコポリマーの場合のようにブロックコポリマーが親水性ポリマーセグメントの一端に糖残基を有する場合、対応するアルデヒド基が形成され得るように糖残基は好ましくはMalaprade酸化を受けるべきである。
4.リポソーム
本明細書で用いられる用語「リポソーム」は、内部水性空間を囲む外側の脂質二重層または多重層膜を含む構造を指す。細胞への送達のために任意の生物学的活性剤を詰め込むためにリポソームを用いることができる。
本明細書で用いられる用語「リポソーム」は、内部水性空間を囲む外側の脂質二重層または多重層膜を含む構造を指す。細胞への送達のために任意の生物学的活性剤を詰め込むためにリポソームを用いることができる。
リポソームを形成するための材料および手法は、当業者に周知である。適当な媒体中での分散の際に、さまざまな種類のリン脂質が膨潤、水和し、脂質二重層を分離する水性媒体層を有する多重膜同心状の二重層小胞を形成する。これらの系は多重膜リポソームまたは多重膜脂質小胞(「MLV」)と呼ばれ、10nm〜100μmの範囲の直径を有する。これらのMLVは、Banghamら、J Mol. Biol.13巻:238〜252頁(1965年)によって最初に記載された。一般に、脂質または親油性物質は、有機溶媒に溶解される。溶媒が、例えば減圧下で回転蒸発によって除去されたとき、脂質残留物は容器の壁にフィルムを形成する。電解質または親水性の生物学的活性材料を一般に含有する水溶液が、次にフィルムに加えられる。撹拌の際に大きなMLVが生成される。より小さなMLVが望まれる場合、より大きな小胞が超音波処理、孔径の漸減するフィルターによる逐次的な濾過を受けるか、他の形の機械的剪断によって縮小される。MLVを、例えば加圧押し出し(Barenholzら、FEBS Lett.99巻:210〜214頁(1979年))によってサイズおよびラメラの数の両方において縮小させることができる技術もある。
リポソームは、単層膜小胞の形をとることもでき、それはMLVのより広範な超音波処理によって調製され、水溶液を囲む単一の球状脂質二重層からなる。単層膜小胞(「ULV」)は、直径が20〜200nmの範囲と小さくてもよいが、より大きなULVは200nm〜2μmの範囲の直径を有することができる。単層膜小胞を作製するためのいくつかの周知技術がある。Papahadjopoulosら、Biochim et Biophys Acta135巻:624〜238頁(1968年)では、リン脂質の水性分散液の超音波処理は、水溶液を囲む脂質二重層を有する小さなULVを生成する。Schneider、米国特許第4,089,801号は、生体分子脂質層系を形成するための、超音波処理、および続く両親媒性化合物を含有する水性媒体の添加および遠心分離によるリポソーム前駆体の形成を記載する。
小さなULVは、Batzriら、Biochim et Biophys Acta298巻:1015〜1019頁(1973年)によって記載されるエタノール注射技術、およびDeamerら、Biochim et Biophys Acta443巻:629〜634頁(1976年)のエーテル注射技術によって調製することもできる。これらの方法は、緩衝溶液への脂質の有機溶液の迅速な注入を含み、それは単層膜リポソームの急速な形成をもたらす。ULVを作製するための別の技術は、Wederらによって「Liposome Technology」、G. Gregoriadis編、CRC Press Inc.、Boca Raton、Fla.、第I巻、第7章、79〜107頁(1984年)で教示される。この界面活性剤除去方法は、所望の小胞を生成するために、撹拌または超音波処理によって界面活性剤で脂質および添加剤を可溶化することを含む。
Papahadjopoulosら、米国特許第4,235,871号は、有機溶媒中の脂質および水性緩衝液中のカプセル化される薬物の油中水型乳濁液の形成を含む逆相蒸発技術による、大きなULVの調製を記載する。有機溶媒は圧力の下で除去されて混合物を与え、それは、水性媒体での撹拌または分散によって大きなULVに変換される。Suzukiら、米国特許第4,016,100号は、剤および脂質の水性リン脂質分散液を凍結/解凍することによる単層膜小胞内に剤をカプセル化する別の方法を記載する。
MLVおよびULVに加えて、リポソームは多胞性であってもよい。Kimら、Biochim et Biophys Acta728巻:339〜348頁(1983年)に記載されるように、これらの多胞性リポソームは球状であり、内部粒状構造を含有する。外膜は脂質二重層であり、内部領域は二重層隔壁によって分離される小さなコンパートメントを含有する。さらに別の種類のリポソームはオリゴラメラ小胞(「OLV」)であり、それはいくつかの辺縁脂質層によって囲まれる大きな中心コンパートメントを有する。2〜15μmの直径を有するこれらの小胞は、Calloら、Cryobiology22巻(3号):251〜267頁(1985年)に記載される。
Mezeiら、米国特許第4,485,054号および4,761,288号も、脂質小胞の調製方法を記載する。より最近、Hsu、米国特許第5,653,996号は、エアゾール化を利用するリポソームの調製方法を記載し、Yiournasら、米国特許第5,013,497号は、高速剪断混合チャンバーを利用するリポソームの調製方法を記載する。ULV(Wallachら、米国特許第4,853,228号)またはOLV(Wallach、米国特許第5,474,848号および5,628,936号)を生成するために、特定の出発物質を用いる方法も記載される。
全ての前記の脂質小胞およびそれらの調製方法の包括的レビューは、「Liposome Technology」、G. Gregoriadis編、CRC Press Inc.、Boca Raton、Fla.、第I、IIおよびIII巻(1984年)に記載される。本発明で使用するために適する様々な脂質小胞を記載するこの参考文献および前出の参考文献は、参照により本明細書に組み込まれる。
i.リポソームの調製
例えば、その全ては参照により本明細書に組み込まれる、Szokaら、Ann. Rev. Biophys. Bioeng.、9巻:467頁(1980年)、米国特許第4,186,183号、4,217,344号、4,235,871号、4,261,975号、4,485,054号、4,501,728号、4,774,085号、4,837,028号、4,946,787号、PCT公報国際公開第91/17424号、DeamerおよびBangham、Biochim. Biophys. Acta、443巻:629〜634頁(1976年);Fraleyら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、76巻:3348〜3352頁(1979年);Hopeら、Biochim. Biophys. Acta、812巻:55〜65頁(1985年);Mayerら、Biochim. Biophys. Acta、858巻:161〜168頁(1986年);Williamsら、Proc. Natl. Acad. Sci.、85巻:242〜246頁(1988年)、テキストLiposomes、Marc J. Ostro編、Marcel Dekker, Inc.、New York 、1983年、第1章、およびHopeら、Chem. Phys. Lip.、40巻:89頁(1986年)に記載されるように、リポソームを調製するために様々な方法が利用できる。適する方法には、それらに限定されないが、超音波処理、押し出し、高圧/均質化、微小流動化、界面活性剤透析、小さなリポソーム小胞のカルシウム誘導融合、およびエーテル注入法が含まれ、その全ては当技術分野で周知である。
例えば、その全ては参照により本明細書に組み込まれる、Szokaら、Ann. Rev. Biophys. Bioeng.、9巻:467頁(1980年)、米国特許第4,186,183号、4,217,344号、4,235,871号、4,261,975号、4,485,054号、4,501,728号、4,774,085号、4,837,028号、4,946,787号、PCT公報国際公開第91/17424号、DeamerおよびBangham、Biochim. Biophys. Acta、443巻:629〜634頁(1976年);Fraleyら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、76巻:3348〜3352頁(1979年);Hopeら、Biochim. Biophys. Acta、812巻:55〜65頁(1985年);Mayerら、Biochim. Biophys. Acta、858巻:161〜168頁(1986年);Williamsら、Proc. Natl. Acad. Sci.、85巻:242〜246頁(1988年)、テキストLiposomes、Marc J. Ostro編、Marcel Dekker, Inc.、New York 、1983年、第1章、およびHopeら、Chem. Phys. Lip.、40巻:89頁(1986年)に記載されるように、リポソームを調製するために様々な方法が利用できる。適する方法には、それらに限定されないが、超音波処理、押し出し、高圧/均質化、微小流動化、界面活性剤透析、小さなリポソーム小胞のカルシウム誘導融合、およびエーテル注入法が含まれ、その全ては当技術分野で周知である。
リポソームは、例えば、有機溶媒に両親媒性分子を溶解し、表面に薄いフィルムを形成させ、フィルムを水和させ、生じた溶液を濾過してリポソームを得ることによって調製することができる。図16にこの方法を例示する(両親媒性分子の例としてペプチド両親媒性物質を用いる)。
リポソームを調製する代替方法も、利用できる。例えば、Wheelerらに公布された米国特許第5,976,567号で、脂質粒子の界面活性剤透析に基づく自己集合を含む方法が開示、請求され、それは時間のかかる、難しい一定比率の乾燥および再構成段階を避ける。連続流動水和を用いてリポソームを調製するさらなる方法が開発中で、最も有効な大規模製造工程を多くの場合提供することができる。
1つの方法は、不均一なサイズの多重膜小胞を生成する。この方法では、小胞形成脂質が適する有機溶媒または溶媒系に溶解され、真空下または不活性気体の下で乾燥されて薄い脂質フィルムを形成する。所望により、フィルムを第三ブタノールなどの適する溶媒に再融解し、次に凍結乾燥して、より容易に水和される粉末様の形であるより均一な脂質混合物を形成することができる。このフィルムは水性緩衝溶液で覆われ、一般に撹拌を伴う15〜60分間、水和させられる。より激しい撹拌条件の下で脂質を水和させるか、またはデオキシコレートなどの可溶化界面活性剤を加えることによって、生じる多重膜小胞のサイズ分布をより小さなサイズに移行させることができる。
単層膜小胞は、超音波処理または押し出しによって調製することができる。超音波処理は、氷浴でBransonチップソニファイアー(tip sonifier)などのチップソニファイアーで一般に実施される。一般的に、懸濁液は分断された超音波処理サイクルを受ける。押し出しは、Lipex Biomembrane Extruderなどの生体膜押し出し機によって実施することができる。押し出しフィルターの規定の孔径は、特定のサイズの単層膜リポソーム小胞を生成することができる。リポソームは、Norton Company、Worcester Massから市販されているCeraflow Microfilterなどの、不斉セラミックフィルタを通して押し出しによって形成することもできる。エタノールにリン脂質を溶解し、次に緩衝液に脂質を注入して、脂質に単層膜小胞を自発的に形成させることによって単層膜小胞を作製することもできる。また、界面活性剤、例えば、コレート、Triton Xまたはn−アルキルグルコシドにリン脂質を可溶化させてもよい。可溶化された脂質−界面活性剤ミセルへの薬物の添加の後、透析、ゲル濾過、親和性クロマトグラフィー、遠心分離および限外濾過を含む可能ないくつかの方法のいずれかで界面活性剤は除去される。
リポソーム調製後、リポソームサイズの所望のサイズ範囲および比較的狭い分布を達成するために、形成の間に大きさを調整されなかったリポソームは、大きさを調整されてもよい。約0.2〜0.4ミクロンのサイズ範囲は、従来のフィルターによるリポソーム懸濁液の濾過滅菌を可能にする。リポソームが約0.2〜0.4ミクロンまで小さくされた場合、フィルター滅菌法を高いスループットで実行することができる。
所望のサイズへのリポソームの大きさの調整に、いくつかの技術を利用できる。大きさを調整する1つの方法は、米国特許第4,737,323号に記載され、それは参照により本明細書に組み込まれる。浴槽超音波処理またはプローブ超音波処理によってリポソーム懸濁液を超音波処理することは、約0.05ミクロン未満のサイズの小単層膜小胞への進行的なサイズ縮小を生じる。均質化は、大きなリポソームを小さなものに断片化する剪断エネルギーに依存する別の方法である。一般的な均質化手法では、一般的に約0.1から0.5ミクロンの選択されるリポソームサイズが観察されるまで、多重膜小胞を標準乳濁液ホモジナイザー中に再循環させる。リポソーム小胞のサイズは、参照により本明細書に組み込まれるBloomfield、Ann. Rev. Biophys. Bioeng.、10巻:421〜450頁(1981年)に記載される準電気的光散乱(QELS)によって決定することができる。平均リポソーム直径は、形成されるリポソームの超音波処理によって低減することができる。効率的なリポソーム合成を導くために、間欠性超音波処理サイクルをQELS調査と交互に行うことができる。
小孔ポリカーボネート膜または不斉セラミック膜を通してのリポソームの押し出しも、比較的良好に規定されたサイズ分布にリポソームサイズを低減するための有効な方法である。一般的に、所望のリポソームサイズ分布が達成されるまで、懸濁液は1回または複数回、膜を通して循環させられる。リポソームサイズの段階的な縮小を達成するために、連続的に孔がより小さくなる膜を通してリポソームを押し出すことができる。
これらの方法によって調製されるリポソームは、薬物負荷および患者への投与の前に相当な期間保存することができる。例えば、リポソームを脱水、保存し、その後再水和し、1つまたは複数のビンカアルカロイドを負荷し、投与することができる。脱水は、例えば標準の凍結乾燥装置を用いて達成することができ、すなわち、それらは低圧条件下で脱水される。また、脱水の前に、リポソームを、例えば液体窒素で凍結させることができる。脱水の前に、リポソームの環境に、例えばリポソームを含有する緩衝液に糖を加え、それによって脱水の間、リポソームの完全性を促進することができる。例えば、米国特許第5,077,056号または5,736,155号を参照。
B.頭基
本明細書で開示される組成物および/または両親媒性分子は、1つまたは複数の頭基をさらに含むことができる。頭基は、例えば、標的化頭基および機能的頭基であってよい。標的化頭基は、例えば、血餅結合頭基であってよい。機能的頭基は、例えば、検出頭基および処置頭基であってよい。頭基は、異なる種類の頭基の特性の2つ以上を組み合わせることもできる。例えば、処置頭基は検出可能であってもよく、したがって検出頭基とみなすこともできる。一部の形では、頭基は、血餅結合頭基、抗血管新生剤、血管新生促進剤、癌化学療法剤、細胞傷害剤、抗炎症剤、抗関節炎剤、ポリペプチド、核酸分子、小分子、フルオロフォア、フルオレセイン、ローダミン、放射性核種、インジウム111、テクネチウム99、炭素11および炭素13からなる群より独立して選択することができる。頭基の少なくとも1つは、処置頭基であってよい。処置頭基の例は、パクリタキセルおよびタキソールである。頭基の少なくとも1つは、検出頭基であってよい。
本明細書で開示される組成物および/または両親媒性分子は、1つまたは複数の頭基をさらに含むことができる。頭基は、例えば、標的化頭基および機能的頭基であってよい。標的化頭基は、例えば、血餅結合頭基であってよい。機能的頭基は、例えば、検出頭基および処置頭基であってよい。頭基は、異なる種類の頭基の特性の2つ以上を組み合わせることもできる。例えば、処置頭基は検出可能であってもよく、したがって検出頭基とみなすこともできる。一部の形では、頭基は、血餅結合頭基、抗血管新生剤、血管新生促進剤、癌化学療法剤、細胞傷害剤、抗炎症剤、抗関節炎剤、ポリペプチド、核酸分子、小分子、フルオロフォア、フルオレセイン、ローダミン、放射性核種、インジウム111、テクネチウム99、炭素11および炭素13からなる群より独立して選択することができる。頭基の少なくとも1つは、処置頭基であってよい。処置頭基の例は、パクリタキセルおよびタキソールである。頭基の少なくとも1つは、検出頭基であってよい。
本明細書で用いるように、用語「頭基」は、連結またはコンジュゲートされる分子に生物学的に有用な機能を一般に付与する、物理的、化学的または生物学的な材料を意味するものとして広義に用いられる。後に続く処置頭基および検出頭基の記載は、頭基、両親媒性分子または血餅結合頭基のいずれにも適用されるものとする。したがって、例えば、頭基は、開示される両親媒性分子、血餅結合頭基または両親媒性分子および血餅結合頭基のコンジュゲートにコンジュゲートされるか、結合されるか、またはその一部であってよい。
頭基は、それらに限定されないが、生物学的な材料、例えば細胞、ファージまたは他のウイルス;小分子などの有機化学物質;放射性核種;核酸分子またはオリゴヌクレオチド;ポリペプチド;またはペプチドを含む、任意の天然または非天然の材料であってよい。有用な頭基には、それらに限定されないが、血餅結合頭基および処置頭基、例えば癌化学療法剤、細胞傷害剤、アポトーシス促進剤および抗血管新生剤;検出可能な標識および画像化剤;およびタグまたは他の不溶性支持体が含まれる。有用な頭基には、それらに限定されないが、ファージおよび他のウイルス、細胞、リポソーム、ポリマーマトリックス、非ポリマーマトリックスまたは粒子、例えば金粒子、マイクロデバイスおよびナノデバイス、およびナノスケールの半導体材料がさらに含まれる。これらの頭基および当技術分野で公知である他の頭基は、組成物の構成成分であってもよい。
1.血餅結合頭基
血餅結合頭基は、血餅および/または凝固血漿タンパク質などの血餅の構成成分と相互作用する能力を有する任意の化合物であってよい。組成物が凝固部位、プラーク部位および損傷部位で組成物の蓄積を引き起こすように、組成物は、十分な数および組成の血餅結合頭基を含むことができる。一例において、血餅結合頭基の数および組成の十分性は、ヒト以外の動物で凝固部位、プラーク部位および/または損傷部位での組成物の蓄積を調査することによって決定することができる。
血餅結合頭基は、血餅および/または凝固血漿タンパク質などの血餅の構成成分と相互作用する能力を有する任意の化合物であってよい。組成物が凝固部位、プラーク部位および損傷部位で組成物の蓄積を引き起こすように、組成物は、十分な数および組成の血餅結合頭基を含むことができる。一例において、血餅結合頭基の数および組成の十分性は、ヒト以外の動物で凝固部位、プラーク部位および/または損傷部位での組成物の蓄積を調査することによって決定することができる。
血餅結合頭基は、例えば、アミノ酸配列REKを含むアミノ酸セグメント、フィブリン結合ペプチド、血餅に結合するがフィブリンに結合しないペプチド(例えばCGLIIQKNEC(CLT1、配列番号2)およびCNAGESSKNC(CLT2、配列番号3))、血餅結合抗体および血餅結合小有機分子から各々独立して選択することができる。血餅結合頭基は、アミノ酸配列REKを含むアミノ酸セグメントを各々独立して含むことができる。そのようなペプチドは、米国特許出願公開第2008/0305101号でも記載され、それは、そのようなペプチドのその記載に関して、参照により本明細書に組み込まれる。アミノ酸配列CARまたはCRKを含むペプチドも、米国特許出願公開第2009/0036349号に記載され、それは、そのようなペプチドのその記載に関して、参照により本明細書に組み込まれる。
組成物は、任意数の血餅結合頭基を含むことができる。例示のために、組成物は、少なくとも1、5、10、15、20、25、50、75、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、525、550、575、600、625、650、675、700、625、750,775、800、825、850、875、900、925、950、975、1000、1100、1200、1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900、2000、2250、2500、2750、3000、3500、4000、4500、5000、5500、6000、6500、7000、7500、8000、8500、9000、9500、10,000、15,000、20,000、25,000、30,000、35,000、40,000、45,000、50,000、75,000、または100,000個以上の血餅結合頭基を含むことができる。組成物は、上で記載される数の間の任意の個数を含むこともできる。
本明細書で用いるように、用語「ホーミング分子」は、正常組織に優先して特定の標的部位または組織にin vivoで選択的に向かう任意の分子を意味する。同様に、用語「ホーミングペプチド」または「ホーミングペプチド様物質」は、正常組織に優先して特定の標的部位または組織にin vivoで選択的に向かうペプチドを意味する。例えば腫瘍にin vivoで選択的に向かうホーミング分子は、全ての腫瘍に向かうことができるか、腫瘍型のうちの1つまたはサブセットへの優先的ホーミングを示すことができるものと理解される。
「選択的に向かう」は、in vivoで、ホーミング分子が非標的と比較して標的に優先的に結合することを意味する。例えば、ホーミング分子は、非腫瘍組織または非創傷組織と比較して、1つまたは複数の腫瘍、創傷組織または血餅の凝固血漿に優先的に結合することができる。そのようなホーミング分子は、例えば腫瘍に選択的に向かうことができる。例えば腫瘍への選択的ホーミングは、非腫瘍組織のいくつかの組織型と比較して、腫瘍(または他の標的)内への少なくとも2倍の局在化を一般に特徴とする。ホーミング分子は、非腫瘍組織のいくつかもしくは多くの組織型と比較して、またはほとんどもしくは全ての非腫瘍組織と比較して、腫瘍(または他の標的)への5倍、10倍、20倍またはそれを上回る優先的局在化を特徴とすることができる。したがって、場合によっては、ホーミング分子は、標的組織に向かうことに加えて、一部、1つまたは複数の正常な器官に向かうものと理解される。選択的ホーミングは、標的化と呼ぶこともできる。
開示される血餅結合頭基には、血餅結合頭基の改変形が含まれてもよい。血餅結合頭基は、任意の有用な改変を有することができる。例えば、一部の改変は、血餅結合化合物を安定させることができる。例えば、開示される血餅結合頭基には、メチル化血餅結合頭基が含まれる。メチル化血餅結合頭基は、血餅結合頭基がタンパク質、ペプチドまたはアミノ酸セグメントを含むときに特に有用である。例えば、血餅結合頭基は、例えば改変されたアミノ酸セグメントまたはアミノ酸配列を含む、改変された血餅結合頭基であってよい。例えば、改変された血餅結合頭基は、例えばメチル化アミノ酸セグメントまたはアミノ酸配列を含む、メチル化血餅結合頭基であってよい。単独あるいは併用で、他の改変を用いることができる。血餅結合頭基が、タンパク質、ペプチド、アミノ酸セグメントおよび/またはアミノ酸配列であるかそれを含む場合、改変は、タンパク質、ペプチド、アミノ酸セグメント、アミノ酸配列、ならびに/またはタンパク質、ペプチド、アミノ酸セグメントおよび/もしくはアミノ酸配列の任意のアミノ酸に加えられてよい。アミノ酸およびペプチドの改変は当業者に公知であり、そのいくつかは本明細書の下およびほかに記載される。メチル化は、開示される血餅結合頭基のために特に有用な改変である。
血餅結合頭基の改変形を用いることは、凝固部位、プラーク部位、および損傷部位での組成物の蓄積および/または送達の有効性を高めることが発見された。組成物が凝固部位、プラーク部位および損傷部位で組成物の蓄積を引き起こすように、組成物は、十分な数および組成の血餅結合頭基を含むことができる。一例において、血餅結合頭基の数および組成の十分性は、ヒト以外の動物で凝固部位、プラーク部位および/または損傷部位での組成物の蓄積を調査することによって決定することができる。
複数の改変型および/または非改変型の血餅結合頭基は、例えば、アミノ酸配列REKの改変形または非改変形を含むアミノ酸セグメント、アミノ酸配列CARの改変形または非改変形を含むアミノ酸セグメント(例えばCARSKNKDC(配列番号6))、アミノ酸配列CRKの改変形または非改変形を含むアミノ酸セグメント(例えばCRKDKC(配列番号5))、フィブリン結合ペプチドの改変形または非改変形、血餅に結合してフィブリンに結合しないペプチドの改変形または非改変形(例えばCGLIIQKNEC(CLT1、配列番号2)およびCNAGESSKNC(CLT2、配列番号3))、血餅結合抗体の改変形または非改変形、および血餅結合小有機分子の改変形または非改変形から各々独立して選択することができる。複数の血餅結合頭基は、アミノ酸配列REKの改変形または非改変形を含むアミノ酸セグメントを各々独立して含むことができる。そのようなペプチドは、そのようなペプチドのその記載に関して、参照により本明細書に組み込まれる、米国特許出願公開第2008/0305101号にも記載される。アミノ酸配列CARまたはCRKを含むペプチドは、そのようなペプチドのその記載に関して、参照により本明細書に組み込まれる、米国特許出願公開第2009/0036349号にも記載される。
組成物は、任意の数の改変型および/または非改変型の血餅結合頭基を含むことができる。例として、組成物は、少なくとも1、5、10、15、20、25、50、75、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、525、550、575、600、625、650、675、700、625、750、775、800、825、850、875、900,925,950、975、1000、1100、1200、1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900、2000、2250、2500、2750、3000、3500、4000、4500、5000、5500、6000、6500、7000、7500、8000、8500、9000、9500、10,000、15,000、20,000、25,000、30,000、35,000、40,000、45,000、50,000、75,000または100,000個またはそれ以上の改変型および/または非改変型の血餅結合頭基を含むことができる。組成物は、上で記載される数の間の任意の個数を含むこともできる。
本明細書で用いるように、タンパク質、ペプチド、アミノ酸セグメント、アミノ酸配列などの「メチル化誘導体」は、メチル化されているタンパク質、ペプチド、アミノ酸セグメント、アミノ酸配列などの形を指す。文脈によって別途に示されない限り、タンパク質、ペプチド、アミノ酸セグメント、アミノ酸配列などのメチル化誘導体への言及は、基礎となるタンパク質、ペプチド、アミノ酸セグメント、アミノ酸配列などに対するメチル化以外のいかなる改変も含まない。メチル化誘導体は他の改変を有することもできるが、そのような改変は一般に記される。例えば、アミノ酸配列の保存的な改変体は、基礎となるアミノ酸配列の保存的なアミノ酸置換を含むであろう。したがって、例えば特定のアミノ酸配列「およびその保存的な改変体」の「メチル化誘導体」への言及は、特定のアミノ酸配列のメチル化形および特定のアミノ酸配列の保存的改変体のメチル化形を含むであろうが、いかなる他の改変または誘導も含まない。他の例として、アミノ酸置換を含むアミノ酸セグメントのメチル化誘導体への言及は、アミノ酸セグメントのアミノ酸配列のメチル化形を含むであろうし、アミノ酸セグメントのアミノ酸配列のメチル化形はアミノ酸置換を含む。
血餅結合頭基および他のペプチドおよびタンパク質は、本明細書のほかで記載される、異なるかさらなる改変を有することができる。
i.ペプチド
一例において、血餅結合頭基は、ペプチドまたはペプチド様物質であってよい。開示されるペプチドは、単離された形であってよい。開示されるペプチドに関して本明細書で用いられるように、用語「単離された」は、通常、細胞中でそのペプチドと関連しているか、ライブラリーまたは粗調製物中でそのペプチドと関連している混入ポリペプチド、脂質、核酸および他の細胞物質などの物質が比較的含まれない形のペプチドを意味する。
一例において、血餅結合頭基は、ペプチドまたはペプチド様物質であってよい。開示されるペプチドは、単離された形であってよい。開示されるペプチドに関して本明細書で用いられるように、用語「単離された」は、通常、細胞中でそのペプチドと関連しているか、ライブラリーまたは粗調製物中でそのペプチドと関連している混入ポリペプチド、脂質、核酸および他の細胞物質などの物質が比較的含まれない形のペプチドを意味する。
開示されるペプチドは、任意の適する長さを有することができる。開示されるペプチドは、例えば、6未満、7、8、9、10、12、15、20、25、30、35または40残基の比較的短い長さを有することができる。開示されるペプチドは、かなり長い配列としても有用であることがある。したがって、ペプチドは、例えば、最高50、100、150、200、250、300、400、500、1000または2000残基の長さを有することができる。特定の実施形態では、ペプチドは、少なくとも10、20、30、40、50、60、70、80、90、100または200残基の長さを有することができる。さらなる実施形態では、ペプチドは、5から200残基、5から100残基、5から90残基、5から80残基、5から70残基、5から60残基、5から50残基、5から40残基、5から30残基、5から20残基、5から15残基、5から10残基、10から200残基、10から100残基、10から90残基、10から80残基、10から70残基、10から60残基、10から50残基、10から40残基、10から30残基、10から20残基、20から200残基、20から100残基、20から90残基、20から80残基、20から70残基、20から60残基、20から50残基、20から40残基または20から30残基の長さを有することができる。本明細書で使用される場合、用語「残基」は、アミノ酸またはアミノ酸類似体をいう。
この明細書が様々なタンパク質およびタンパク質配列について論ずる場合、それらのタンパク質配列をコードすることができる核酸も開示されるものと理解される。これには、特定のタンパク質配列に関係する全ての縮重配列、すなわち1つの特定のタンパク質配列をコードする配列を有する全ての核酸、ならびにタンパク質配列の開示される改変体および誘導体をコードする、縮重核酸を含む全ての核酸が含まれる。したがって、各々および全ての特定の核酸配列は本明細書で書き出されていないかもしれないが、どの配列も、開示されるタンパク質配列を通して本明細書で実際に開示および記載されるものと理解される。
ペプチドは環状(環式)であってもよいし、ループを含有してもよい。2つ以上のペプチドを一緒に環化するか結合するために、システイン残基を用いることができる。これは、特定のコンフォメーションにペプチドを制約するために有益なことがある。(RizoおよびGierasch Ann. Rev. Biochem.61巻:387頁(1992年)、参照により本明細書に組み込まれる)。多くのペプチド、ホーミングモチーフおよび配列、ならびに標的化モチーフおよび配列が一端または両端のシステイン残基と一緒に示されるが、そのようなシステイン残基はホーミング機能のために一般に必要とされないものと理解される。一般に、そのようなシステインは、ホーミングおよび標的化配列を同定した方法に起因して存在する。したがって、1つまたは2つの末端システインを有する公知のまたは開示されるペプチド、ホーミングモチーフおよび配列、ならびに標的化モチーフおよび配列のいずれかが、そのようなシステインなしで用いることができる。公知のまたは開示されるペプチド、ホーミングモチーフおよび配列、ならびに標的化モチーフおよび配列のそのような形が、本明細書で特に企図される。そのような末端システインは、例えば、本明細書で開示されるものなどのペプチドを環化するために用いることができる。これらの理由から、開示されるペプチドのいずれかの末端にシステイン残基を加えることができると理解されてもいる。
ペプチドは、様々な改変を有することができる。ペプチドの特性を変更するか向上させるために、改変を用いることができる。例えば、開示されるペプチドは、1つまたは複数のアミノ酸でN−メチル化、O−メチル化、S−メチル化、C−メチル化されているか、またはそれらの組合せがなされている可能性がある。
開示されるペプチドのアミノおよび/またはカルボキシ末端は、改変されてよい。アミノ末端改変には、メチル化(例えば、−NHCH3または−N(CH3)2)、アセチル化(例えば、酢酸またはそのハロゲン化誘導体、例えばα−クロロ酢酸、α−ブロモ酢酸またはα−ヨード酢酸による)、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)基を加えること、RCOO−によって定義されるカルボキシレート官能基またはR−SO2−によって定義されるスルホニル官能基を含有する任意のブロック基でアミノ末端をブロックすることが含まれ、上式でRはアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールなど、および類似の基からなる群から選択される。プロテアーゼへの感受性を低下させるか、ペプチド化合物のコンフォメーションを制限するために、N末端に(N末端アミノ基がないように)デスアミノ酸を組み込むこともできる。好ましい実施形態では、N末端は酢酸または無水酢酸でアセチル化される。
カルボキシ末端の改変には、カルボキサミド基で遊離酸を置換するか、またはカルボキシ末端に環状ラクタムを形成して構造制約を導入することが含まれる。開示されるペプチドを環化するか、またはペプチドの末端にデスアミノまたはデスカルボキシ残基を組み込み得、その結果、末端のアミノ基またはカルボキシル基が存在せず、プロテアーゼへの感受性を低下させるか、ペプチドのコンフォメーションを制限することもできる。開示されるペプチドのC末端の官能基には、アミド、アミド低級アルキル、アミドジ(低級アルキル)、低級アルコキシ、ヒドロキシおよびカルボキシ、およびその低級エステル誘導体、およびその薬学的に許容される塩が含まれる。
遺伝的にコードされるアミノ酸(または立体異性体のDアミノ酸)の天然に存在する側鎖を他の側鎖で、例えばアルキル、低級(C1〜6)アルキル、環式4−、5−、6−から7員環のアルキル、アミド、アミド低級アルキルアミドジ(低級アルキル)、低級アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシおよびその低級エステル誘導体などの基で、ならびに4−、5−、6−から7員環の複素環式基(heterocyclic)で置換することができる。詳細には、プロリン残基の環サイズが5員から4、6または7員に変更されたプロリン類似体を使用することができる。環状基は飽和または不飽和であってよく、不飽和の場合には芳香族または非芳香族であってよい。複素環基は、1つまたは複数の窒素、酸素および/または硫黄のヘテロ原子を好ましくは含有する。そのような基の例には、フラザニル、フリル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル(例えばモルホリノ)、オキサゾリル、ピペラジニル(例えば、1−ピペラジニル)、ピペリジル(例えば、1−ピペリジル、ピペリジノ)、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル(例えば、1−ピロリジニル)、ピロリニル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、チオモルホリニル(例えば、チオモルホリノ)およびトリアゾリルが含まれる。これらの複素環基は、置換型もしくは非置換型であってよい。基が置換される場合、置換基はアルキル、アルコキシ、ハロゲン、酸素または置換型もしくは非置換型のフェニルであってよい。
リン酸化および他の方法[例えば、Hrubyら(1990年)Biochem J.268巻:249〜262頁に記載されているもの]によって、ペプチドを容易に改変することもできる。
開示されるペプチドは、類似した生物学的な活性を有する非ペプチド化合物の構造モデルの役目も果たす。リード物質であるペプチド化合物と同じか類似する所望の生物学的な活性を有するが、溶解性、安定性ならびに加水分解およびタンパク質分解への感受性に関してリード物質よりも好ましい活性を有する化合物を構築するために、様々な技術が利用できることを当業者は認識する[MorganおよびGainor(1989年)Ann. Rep. Med. Chem.24巻:243〜252頁を参照]。これらの技術には、ホスホネート、アミデート、カルバメート、スルホンアミド、二級アミンおよびN−メチルアミノ酸で構成される骨格でペプチド骨格を置換することが含まれるが、これに限定されない。
ペプチドに似ているが、天然のペプチド結合を通して接続されていない分子を生成することができる。例えば、アミノ酸またはアミノ酸類似体のための結合には、CH2NH−、−CH2S−、−CH2−CH2−、−CH=CH−(シスおよびトランス)、−COCH2−、−CH(OH)CH2−および−CHH2SO−が含まれてよい(これらおよび他のものは、Spatola, A. F.、Chemistry and Biochemistry of Amino Acids, Peptides, and Proteins、B. Weinstein編、Marcel Dekker、New York、267頁(1983年);Spatola, A. F.、Vega Data(1983年3月)、1巻、3号、Peptide Backbone Modifications(一般レビュー);Morley、Trends Pharm Sci(1980年)463〜468頁;Hudson, D.ら、Int J Pept Prot Res14巻:177〜185頁(1979年)(−CH2NH−、CH2CH2);SpatolaらLife Sci38巻:1243〜1249頁(1986年)(−CH H2−S);Hann J. Chem. Soc Perkin Trans.I巻307〜314頁(1982年)(−CH−CH−、シスおよびトランス);AlmquistらJ. Med. Chem.23巻:1392〜1398頁(1980年)(−COCH2−);Jennings−WhiteらTetrahedron Lett23巻:2533頁(1982年)(−COCH2−);Szelkeら欧州出願、EP45665CA(1982年):97巻:39405頁(1982年)(−CH(OH)CH2−);HolladayらTetrahedron. Lett24巻:4401〜4404頁(1983年)(−C(OH)CH2−);およびHruby Life Sci31巻:189〜199頁(1982年)(−CH2−S−)で見られ、その各々は参照により本明細書に組み込まれる)。特に好ましい非ペプチド結合は、−CH2NH−である。ペプチド類似体は、β−アラニン、γ−アミノ酪酸などのように、結合原子の間に1つより多い原子を有することができるものと理解される。
別の機能を有する第二のペプチドに融合する血餅結合ペプチドを含有する、二官能性ペプチドも開示される。そのような二官能性ペプチドは、完全長分子の異なる部分によって付与される少なくとも2つの機能を有し、例えば、凝固を強化する能力に加えて、抗血管新生活性またはアポトーシス促進活性を示すことができる。
各々独立してペプチド(例えば、アミノ酸配列番号1、またはその保存的な改変体もしくはペプチド様物質)を含有する少なくとも2つの部分配列を含む、単離された多価ペプチドも開示される。多価ペプチドは、例えば、各々独立してペプチドを含有するそのような部分配列を少なくとも3、少なくとも5または少なくとも10個有することができる。特定の実施形態では、多価ペプチドは、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15または20個の同一であるか同一でない部分配列を有することができる。これは、組成物を含むことができる複数の血餅結合頭基に加えてのものである。さらなる実施形態では、多価ペプチドは、配列番号1の反復配列などの同一の部分配列を含有することができる。さらなる実施形態では、多価ペプチドは連続した同一であるか同一でない部分配列を含有し、それらはいかなる介在アミノ酸によっても分けられていない。
本明細書で用いるように、用語「ペプチド」は、ペプチド、タンパク質、タンパク質の断片などを意味するように広義に用いられる。本明細書で用いる用語「ペプチド様物質」は、それが構造的にベースにしているペプチドの活性を有するペプチド様分子を意味する。そのようなペプチド様物質には化学的に改変されたペプチド、天然に存在しないアミノ酸を含有するペプチド様分子、およびペプトイドが含まれ、ペプチド様物質が由来するペプチドの標的との選択的相互作用などの活性を有する(例えば、GoodmanおよびRo、Peptidomimetics for Drug Design、掲載書「Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery」1巻(M. E. Wolff編、John Wiley & Sons 1995年)、803〜861頁を参照)。
例えば制約されたアミノ酸を含有するペプチド様分子、ペプチド二次構造を模倣する非ペプチド構成成分またはアミド結合アイソスターを含む、様々なペプチド様物質が当技術分野で公知である。制約された、天然に存在しないアミノ酸を含有するペプチド様物質には、例えば、α−メチル化アミノ酸;α,α−ジアルキルグリシンまたはα−アミノシクロアルカンカルボン酸;Nα−Cα環化アミノ酸;Nαメチル化アミノ酸;β−またはγ−アミノシクロアルカンカルボン酸;α,β−不飽和アミノ酸;β,β−ジメチルまたはβ−メチルアミノ酸;β−置換−2,3−メタノアミノ酸;N−CεまたはCα−CΔ環化アミノ酸;置換プロリンまたは別のアミノ酸模倣体が含まれてもよい。ペプチド二次構造を模倣するペプチド様物質は、例えば、非ペプチドβ−ターン模倣剤;γーターン模倣剤;β−シート構造の模倣剤;またはヘリックス構造の模倣剤を含有することができ、その各々は当技術分野で周知である。ペプチド様物質は、例えば、アミド結合アイソスター、例えばレトロ−インベルソ改変;還元アミド結合;メチレンチオエーテルまたはメチレンスルホキシド結合;メチレンエーテル結合;エチレン結合;チオアミド結合;トランスオレフィンまたはフルオロオレフィン結合;1,5−二基置換テトラゾール環;ケトメチレンもしくはフルオロケトメチレン結合、または別のアミドアイソスターを含有するペプチド様分子であってもよい。これらおよび他のペプチド様物質は、本明細書で用いる用語「ペプチド様物質」の意味に包含されると、当業者は理解する。
ペプチド様物質を同定するための方法は当技術分野で周知であり、例えば、可能なペプチド様物質のライブラリーを含有するデータベースのスクリーニングが含まれる。一例として、Cambridge構造データベースは、既知の結晶構造を有する300,000を超える化合物の収集物を含有する(Allenら、Acta Crystalloqr.セクションB、35巻:2331頁(1979年))。新しい結晶構造が決定されるに従いこの構造保管庫は絶えず更新され、かつ、適する形状、例えば開示されるペプチドと同じ形状、ならびに標的分子への潜在的な幾何的および化学的相補性を有する化合物についてスクリーニングすることができる。ペプチドまたはペプチドに結合する標的分子の結晶構造が利用できない場合、構造は、例えばプログラムCONCORD(Rusinkoら、J. Chem. Inf. Comput. Sci.29巻:251頁(1989年))を用いて生成することができる。別のデータベース、Available Chemicals Directory(Molecular Design Limited、Information Systems;San Leandro Calif.)は、市販されており、例えば癌性の細胞と選択的に相互作用する活性を有するペプチドの可能なペプチド様物質を同定するために検索することができる、約100,000個の化合物を含有する。
a.ホーミングペプチド
凝固血漿タンパク質に向かうペプチドのいくつかの例が当技術分野にある。例には、REK、REKを含むペプチド、CREKA(配列番号1)、およびCREKA(配列番号1)を含むペプチドが含まれる。アミノ酸セグメントは、アミノ酸配列CREKA(配列番号1)またはその保存的な改変体を含むアミノ酸セグメント、アミノ酸配列CREKA(配列番号1)を含むアミノ酸セグメント、アミノ酸配列CREKA(配列番号1)からなるアミノ酸セグメント、およびアミノ酸配列REKからなるアミノ酸セグメントより独立して選択することもできる。アミノ酸セグメントは、アミノ酸配列CREKA(配列番号1)またはその保存的な改変体を各々独立して含むことができる。
凝固血漿タンパク質に向かうペプチドのいくつかの例が当技術分野にある。例には、REK、REKを含むペプチド、CREKA(配列番号1)、およびCREKA(配列番号1)を含むペプチドが含まれる。アミノ酸セグメントは、アミノ酸配列CREKA(配列番号1)またはその保存的な改変体を含むアミノ酸セグメント、アミノ酸配列CREKA(配列番号1)を含むアミノ酸セグメント、アミノ酸配列CREKA(配列番号1)からなるアミノ酸セグメント、およびアミノ酸配列REKからなるアミノ酸セグメントより独立して選択することもできる。アミノ酸セグメントは、アミノ酸配列CREKA(配列番号1)またはその保存的な改変体を各々独立して含むことができる。
アミノ酸セグメントは、アミノ酸配列CREKA(配列番号1)を各々独立して含むこともできる。アミノ酸セグメントは、アミノ酸配列CREKA(配列番号1)からなることもできる。アミノ酸セグメントは、アミノ酸配列REKからなることができる。
b.フィブリン結合ペプチド
血餅結合頭基は、フィブリン結合ペプチド(FBP)を含むこともできる。フィブリン結合ペプチドの例は、当技術分野で公知である(Van Rooijen N、Sanders A(1994年)J Immunol Methods174巻:83〜93頁;Moghimi SM、Hunter AC、Murray JC(2001年)Pharmacol Rev53巻:283〜318頁;米国特許第5,792,742号、全てはフィブリン結合ペプチドに関するそれらの教示について参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)。
血餅結合頭基は、フィブリン結合ペプチド(FBP)を含むこともできる。フィブリン結合ペプチドの例は、当技術分野で公知である(Van Rooijen N、Sanders A(1994年)J Immunol Methods174巻:83〜93頁;Moghimi SM、Hunter AC、Murray JC(2001年)Pharmacol Rev53巻:283〜318頁;米国特許第5,792,742号、全てはフィブリン結合ペプチドに関するそれらの教示について参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)。
c.他の血餅結合ペプチド
血餅結合ペプチドは、フィブリン以外のタンパク質に結合することもできる。例には、血餅に組み込まれたフィブロネクチンに結合するペプチドが含まれる(Pilchら、(2006年)PNAS、103巻:2800〜2804頁、血餅結合ペプチドに関するその教示についてその全体が本明細書に組み込まれる)。血餅結合ペプチドの例には、CGLIIQKNEC(CLT1、配列番号2)およびCNAGESSKNC(CLT2、配列番号3)が含まれるが、これらに限定されない。アミノ酸セグメントは、アミノ酸配列CLT1もしくはCLT2(配列番号2もしくは3)またはその保存的な改変体を含むアミノ酸セグメント、アミノ酸配列CLT1もしくはCLT2(配列番号2もしくは3)を含むアミノ酸セグメント、またはアミノ酸配列CLT1もしくはCLT2(配列番号2もしくは3)からなるアミノ酸セグメントより独立して選択することもできる。アミノ酸セグメントは、アミノ酸配列CLT1またはCLT2(配列番号2または3)またはその保存的な改変体を各々独立して含むことができる。
血餅結合ペプチドは、フィブリン以外のタンパク質に結合することもできる。例には、血餅に組み込まれたフィブロネクチンに結合するペプチドが含まれる(Pilchら、(2006年)PNAS、103巻:2800〜2804頁、血餅結合ペプチドに関するその教示についてその全体が本明細書に組み込まれる)。血餅結合ペプチドの例には、CGLIIQKNEC(CLT1、配列番号2)およびCNAGESSKNC(CLT2、配列番号3)が含まれるが、これらに限定されない。アミノ酸セグメントは、アミノ酸配列CLT1もしくはCLT2(配列番号2もしくは3)またはその保存的な改変体を含むアミノ酸セグメント、アミノ酸配列CLT1もしくはCLT2(配列番号2もしくは3)を含むアミノ酸セグメント、またはアミノ酸配列CLT1もしくはCLT2(配列番号2もしくは3)からなるアミノ酸セグメントより独立して選択することもできる。アミノ酸セグメントは、アミノ酸配列CLT1またはCLT2(配列番号2または3)またはその保存的な改変体を各々独立して含むことができる。
アミノ酸セグメントは、アミノ酸配列CLT1またはCLT2(配列番号2または3)を各々独立して含むこともできる。アミノ酸セグメントは、アミノ酸配列CLT1またはCLT2(配列番号2または3)からなることもできる。
ii.血餅結合抗体
血餅結合頭基は、血餅結合抗体を含むことができる。血餅結合抗体の例は、当技術分野で公知である(HolvoetらCirculation、87巻、1007〜1016頁、1993年;BodeらJ. Biol. Chem.、264巻、2号、944〜948頁、1989年1月;HuangらScience1997年:275巻、5299号、547〜550頁、その全ては血餅結合抗体に関するそれらの教示について参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)。
血餅結合頭基は、血餅結合抗体を含むことができる。血餅結合抗体の例は、当技術分野で公知である(HolvoetらCirculation、87巻、1007〜1016頁、1993年;BodeらJ. Biol. Chem.、264巻、2号、944〜948頁、1989年1月;HuangらScience1997年:275巻、5299号、547〜550頁、その全ては血餅結合抗体に関するそれらの教示について参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)。
用語「抗体」は本明細書で広義に用いられ、ポリクローナルおよびモノクローナルの両抗体を含む。完全な免疫グロブリン分子に加えて、用語「抗体」には、血餅に結合するかさもなければ相互作用する能力に関してそれらが選択される限り、それらの免疫グロブリン分子の断片またはポリマー、および免疫グロブリン分子またはその断片のヒトのまたはヒト化バージョンも含まれる。抗体は、本明細書に記載されるin vitroアッセイを用いて、または類似した方法によってそれらの所望の活性について試験することができ、その後それらのin vivoでの治療的および/または予防的活性が公知の臨床試験方法によって試験される。
本明細書で用いる用語「モノクローナル抗体」は、実質的に均一な抗体集団から得られる抗体を指し、すなわち、集団中の個々の抗体は、抗体分子の小さなサブセットに存在するかもしれない可能な天然に存在する突然変異を除いて同一である。本明細書で、モノクローナル抗体には、重鎖および/または軽鎖の一部が、特定の種に由来するか特定の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体の対応配列と同一であるか相同的であり、鎖(複数可)の残りは、別の種に由来するか別の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体の対応配列と同一であるか相同的である「キメラ」抗体、ならびに、それらが所望の拮抗活性を示す限りそのような抗体の断片が具体的に含まれる(米国特許第4,816,567号およびMorrisonら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、81巻:6851〜6855頁(1984年)を参照)。
開示されるモノクローナル抗体は、モノクローナル抗体を生成する任意の手法を用いて作製することができる。例えば、開示されるモノクローナル抗体は、KohlerおよびMilstein、Nature、256巻:495頁(1975年)に記載されるものなどのハイブリドーマ法を用いて調製することができる。ハイブリドーマ法では、免疫化剤に特異的に結合する抗体を生成するか生成することが可能なリンパ球を導き出すために、マウスまたは他の適当な宿主動物が免疫化剤で一般的に免疫化される。あるいは、リンパ球は、例えば本明細書に記載されるHIVEnv−CD4コレセプター複合体を用いて、in vitroで免疫化することができる。
モノクローナル抗体は、米国特許第4,816,567号(Cabillyら)に記載されるものなどの組換えDNA法によって作製することもできる。開示されるモノクローナル抗体をコードするDNAは、従来の手法を用いて(例えば、マウス抗体の重鎖および軽鎖をコードする遺伝子に特異的に結合することが可能であるオリゴヌクレオチドプローブを用いて)、容易に単離し、配列決定をすることができる。抗体または活性な抗体断片のライブラリーは、例えばBurtonらへの米国特許第5,804,440号およびBarbasらへの米国特許第6,096,441号に記載のようなファージディスプレイ技術を用いて生成し、スクリーニングすることもできる。
in vitroの方法も、一価抗体を調製するために適する。その断片、特にFab断片を生成するための抗体の消化は、当技術分野で公知である慣用的な技術を用いて達成することができる。例えば、パパインを用いて消化を実施することができる。パパイン消化の例は、1994年12月22日に公開された国際公開第94/29348号および米国特許第4,342,566号に記載される。抗体のパパイン消化は、Fab断片と呼ばれている2つの同一の抗原結合断片を一般に生成し、それぞれ単一の抗原結合部位および残りのFc断片を有する。ペプシン処理は、2つの抗原結合部位を有し、抗原を架橋することがなお可能である断片を与える。
断片は、抗体または抗体断片の活性が非改変抗体または抗体断片と比較して有意に変更されないか損なわれないならば、他の配列に結合しているかどうかにかかわらず、特定の領域または特定のアミノ酸残基の挿入、欠失、置換または他の選択される改変を含むこともできる。これらの改変は、ジスルフィド結合が可能なアミノ酸を除去/追加するために、その生体寿命を増加させるために、その分泌性特性を変更するためなどのために、多少のさらなる特性を提供することができる。いずれの場合も、抗体または抗体断片は、その同族抗原への特異的結合などの生体活性特性を有しなければならない。抗体または抗体断片の機能的領域または活性領域は、タンパク質の特定の領域の変異誘発と、続く発現および発現したポリペプチドの試験によって同定することができる。そのような方法は当技術分野の技術者に容易に明らかであり、抗体または抗体断片をコードする核酸の部位特異的変異誘発を含むことができる(Zoller, M.J. Curr. Opin. Biotechnol.3巻:348〜354頁(1992年))。
本明細書で用いるように、用語「抗体」または「複数の抗体」は、ヒト抗体および/またはヒト化抗体を指すこともできる。多くのヒト以外の抗体(例えば、マウス、ラットまたはウサギに由来するもの)は、ヒトに本来抗原性であり、したがってヒトに投与されると望ましくない免疫応答を引き起こすことができる。したがって、この方法でのヒト抗体またはヒト化抗体の使用は、ヒトに投与される抗体が望ましくない免疫応答を惹起する可能性を少なくする役目を果たす。
ヒト抗体は、任意の技術を用いて調製することができる。ヒトモノクローナル抗体生成技術の例には、Coleら(Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy、Alan R. Liss、77頁、1985年)およびBoernerら(J. Immunol.、147巻(1号):86〜95頁、1991年)によって記載されるものが含まれる。ヒト抗体(およびその断片)は、ファージディスプレイライブラリーを用いて生成することもできる(Hoogenboomら、J. Mol. Biol.、227巻:381頁、1991年;Marksら、J. Mol. Biol.、222巻:581頁、1991年)。
ヒト抗体は、トランスジェニック動物から得ることもできる。例えば、免疫化に応じてヒト抗体の完全なレパートリーを生成することが可能であるトランスジェニックの変異体マウスが記載されている(例えば、Jakobovitsら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、90巻:2551〜255頁(1993年);Jakobovitsら、Nature、362巻:255〜258頁(1993年);Bruggermannら、Year in Immunol.、7巻:33頁(1993年)を参照)。具体的には、これらのキメラおよび生殖細胞系変異体マウスでの抗体重鎖連結領域(J(H))遺伝子のホモ接合の欠失は、内因性抗体産生の完全な阻害をもたらし、そのような生殖細胞系変異体マウスへのヒト生殖細胞系抗体遺伝子アレイの成功裏の導入は、抗原投与後のヒト抗体の生成をもたらす。本明細書に記載されるEnv−CD4コレセプター複合体を用いて、所望の活性を有する抗体が選択される。
抗体ヒト化技術は、抗体分子の1つまたは複数のポリペプチド鎖をコードするDNA配列を操作するために、組換えDNA技術の使用を一般に含む。したがって、ヒト以外の抗体(またはその断片)のヒト化形は、ヒト(レシピエント)抗体のフレームワークに組み込まれたヒト以外の(ドナー)抗体からの抗原結合部位の一部を含有するキメラ抗体または抗体鎖(またはその断片、例えば抗体のFv、Fab、Fab’または他の抗原結合性部分)である。
ヒト化抗体を生成するために、レシピエント(ヒト)抗体分子の1つまたは複数の相補性決定領域(CDR)からの残基が、所望の抗原結合特性(例えば、標的抗原に対する特定のレベルの特異性および親和性)を有することが知られているドナー(ヒト以外の)抗体分子の1つまたは複数のCDRからの残基によって置換される。場合によっては、ヒト抗体のFvフレームワーク(FR)残基は、対応するヒト以外の残基によって置換される。ヒト化抗体は、レシピエント抗体にも移入されたCDRまたはフレームワーク配列にも見出されない残基を含有することもできる。一般に、ヒト化抗体は、ヒト以外の供与源からそれに導入される1つまたは複数のアミノ酸残基を有する。実際には、一般的に、ヒト化抗体は、一部のCDR残基およびおそらく一部のFR残基が齧歯動物の抗体の類似部位からの残基によって置換されるヒト抗体である。ヒト化抗体は、抗体定常領域(Fc)、一般にヒト抗体のそれの少なくとも一部を一般に含有する(Jonesら、Nature、321巻:522〜525頁(1986年)、Reichmannら、Nature、332巻:323〜327頁(1988年)、およびPresta、Curr. Opin. Struct. Biol.、2巻:593〜596頁(1992年))。
ヒト以外の抗体をヒト化する方法は、当技術分野で周知である。例えば、ヒト化抗体は、Winterおよび共同研究者の方法(Jonesら、Nature、321巻:522〜525頁(1986年)、Riechmannら、Nature、332巻:323〜327頁(1988年)、Verhoeyenら、Science、239巻:1534〜1536頁(1988年))に従って、齧歯動物のCDRまたはCDR配列をヒト抗体の対応配列に置換することによって生成することができる。ヒト化抗体を生成するために用いることができる方法は、米国特許第4,816,567号(Cabillyら)、米国特許第5,565,332号(Hoogenboomら)、米国特許第5,721,367号(Kayら)、米国特許第5,837,243号(Deoら)、米国特許第5,939,598号(Kucherlapatiら)、米国特許第6,130,364号(Jakobovitsら)および米国特許第6,180,377号(Morganら)にも記載される。
iii.小有機分子
血餅結合頭基は、小有機分子であってもよい。血餅と相互作用するか結合することが可能である小有機分子が、当技術分野で公知である。これらの分子は、コンビナトリアルケミストリーなどの、当技術分野で公知の方法によって同定することもできる。小有機分子の一部の形は、1000ダルトン未満の分子量を有する有機分子であってよい。
血餅結合頭基は、小有機分子であってもよい。血餅と相互作用するか結合することが可能である小有機分子が、当技術分野で公知である。これらの分子は、コンビナトリアルケミストリーなどの、当技術分野で公知の方法によって同定することもできる。小有機分子の一部の形は、1000ダルトン未満の分子量を有する有機分子であってよい。
コンビナトリアルケミストリーには、それらに限定されないが、例えば血餅、フィブリンもしくはフィブロネクチンなどの血餅と関連する分子、または凝固血漿タンパク質と相互作用することが可能な小分子を単離するための全ての方法が含まれる。分子の大きなプールを合成し、その複合混合物をなんらかの選択および濃縮過程、例えば血餅との相互作用の検出にさらす。
当業者に周知の方法を様々なコンビナトリアルライブラリーと一緒に用いて、所望の標的に結合するかそれと相互作用する小分子を単離して、特徴付けることができる。当業者に周知である競合的結合試験を用いることによって、これらの化合物の相対的な結合親和性を比較し、最適な化合物を同定することができる。例えば、CREKA(配列番号1)を用いる競合的結合試験を用いることができる。
所望の標的に結合する分子を単離するためにコンビナトリアルライブラリーを作製し、コンビナトリアルライブラリーをスクリーニングする技術は、当業者に周知である。代表的な技術および方法は、それらに限定されないが、米国特許第5,084,824号、5,288,514号、5,449,754号、5,506,337号、5,539,083号、5,545,568号、5,556,762号、5,565,324号、5,565,332号、5,573,905号、5,618,825号、5,619,680号、5,627,210号、5,646,285号、5,663,046号、5,670,326号、5,677,195号、5,683,899号、5,688,696号、5,688,997号、5,698,685号、5,712,146号、5,721,099号、5,723,598号、5,741,713号、5,792,431号、5,807,683号、5,807,754号、5,821,130号、5,831,014号、5,834,195号、5,834,318号、5,834,588号、5,840,500号、5,847,150号、5,856,107号、5,856,496号、5,859,190号、5,864,010号、5,874,443号、5,877,214号、5,880,972号、5,886,126号、5,886,127号、5,891,737号、5,916,899号、5,919,955号、5,925,527号、5,939,268号、5,942,387号、5,945,070号、5,948,696号、5,958,702号、5,958,792号、5,962,337号、5,965,719号、5,972,719号、5,976,894号、5,980,704号、5,985,356号、5,999,086号、6,001,579号、6,004,617号、6,008,321号、6,017,768号、6,025,371号、6,030,917号、6,040,193号、6,045,671号、6,045,755号、6,060,596号および6,061,636号に見出すことができる。
いくつかの異なる合成技法を用いて、広範な分子からコンビナトリアルライブラリーを作製することができる。例えば、縮合2,4−ピリミジンジオン(米国特許第6,025,371号)ジヒドロベンゾピラン(米国特許第6,017,768号および5,821,130号)、アミドアルコール(米国特許第5,976,894号)、ヒドロキシアミノ酸アミド(米国特許第5,972,719号)炭水化物(米国特許第5,965,719号)、1,4−ベンゾジアゼピン−2,5−ジオン(米国特許第5,962,337号)、環式化合物(cyclic)(米国特許第5,958,792号)、ビアリールアミノ酸アミド(米国特許第5,948,696号)、チオフェン(米国特許第5,942,387号)、三環系テトラヒドロキノリン(米国特許第5,925,527号)、ベンゾフラン(米国特許第5,919,955号)、イソキノリン(米国特許第5,916,899号)、ヒダントインおよびチオヒダントイン(米国特許第5,859,190号)、インドール(米国特許第5,856,496号)、イミダゾール−ピリド−インドールおよびイミダゾール−ピリド−ベンゾチオフェン(米国特許第5,856,107号)置換2−メチレン−2,3−ジヒドロチアゾール(米国特許第5,847,150号)、キノリン(米国特許第5,840,500号)、PNA(米国特許第5,831,014号)、含有タグ(米国特許第5,721,099号)、ポリケチド(米国特許第5,712,146号)、モルホリノ−サブユニット(米国特許第5,698,685号および5,506,337号)、スルファミド(米国特許第5,618,825号)およびベンゾジアゼピン(米国特許第5,288,514号)を含有するライブラリー。
本明細書で用いるように、コンビナトリアル法およびライブラリーには、伝統的なスクリーニングの方法およびライブラリー、ならびに反復過程で用いられた方法およびライブラリーが含まれた。
小有機分子のライブラリーは、少なくとも2つの有機化合物、多くの場合少なくとも約25、100、500個の異なる有機化合物、より普通には少なくとも約1000個の異なる有機化合物、好ましくは少なくとも約2500個の異なる有機化合物、より好ましくは少なくとも約5000個の異なる有機化合物、最も好ましくは少なくとも約10,000個またはそれ以上の異なる有機化合物を一般に含む。ライブラリーの各個々の分子がライブラリーの他の分子から空間的に分離されるように(例えば、ライブラリーの各メンバーは別々のマイクロタイターウェルに存在する)、またはデコンボリューションのための方法が容易に利用できるならばライブラリーの2メンバー以上が組み合わされるように、ライブラリーを選択または構築することができる。有機化合物のライブラリーが調製される方法は、重要でない。
2.処置頭基
頭基は、処置頭基であってよい。本明細書で用いるように、用語「処置頭基」は、正常または病的な組織で1つまたは複数の生物学的な活性を有する分子を意味する。様々な処置頭基を、頭基として用いることができる。
頭基は、処置頭基であってよい。本明細書で用いるように、用語「処置頭基」は、正常または病的な組織で1つまたは複数の生物学的な活性を有する分子を意味する。様々な処置頭基を、頭基として用いることができる。
一部の実施形態では、処置頭基は、癌化学療法剤であってよい。本明細書で用いるように、「癌化学療法剤」は、癌細胞の増殖、成長、寿命または転移活性を阻害する化学薬剤である。そのような癌化学療法剤は、限定されずに、ドセタキセルなどのタキサン;ドキソルビシンなどのアントラサイクリン;アルキル化剤;ビンカアルカロイド;代謝拮抗物質;シスプラチンまたはカルボプラチンなどの白金剤;メトトレキセートなどのステロイド;アドリアマイシンなどの抗生物質;イソファミド(isofamide);または選択的なエストロゲン受容体モジュレーター;トラスツズマブなどの抗体であってよい。
タキサンは、本明細書で開示される組成物で有用な化学療法剤である。有用なタキサンには、限定されずにドセタキセル(Taxotere;Aventis Pharmaceuticals,Inc.;Parsippany、N.J.))およびパクリタキセル(Taxol;Bristol−Myers Squibb;Princeton、N.J.)が含まれる。例えば、Chanら、J. Clin. Oncol.17巻:2341〜2354頁(1999年)およびParidaensら、J. Clin. Oncol.18巻:724頁(2000年)を参照。
本明細書で開示される組成物で有用な癌化学療法剤は、ドキソルビシン、イダルビシンまたはダウノルビシンなどのアントラサイクリンであってもよい。ドキソルビシンは一般に用いられる癌化学療法剤であり、例えば乳癌の処置に役立つことができる(StewartおよびRatain、掲載書「Cancer: Principles and practice of oncology」第5版、19章(De Vita, Jr.ら編、J. P. Lippincott1997年);Harrisら、掲載書「Cancer: Principles and practice of oncology」、上記、1997年)。さらに、ドキソルビシンは抗血管新生活性を有し(Folkman、Nature Biotechnology15巻:510頁(1997年);Steiner、掲載書「Angiogenesis: Key principles−Science, technology and medicine」、449〜454頁(Steinerら編、Birkhauser Verlag、1992年))、それは癌の処置でのその効果に寄与することができる。
メルファランまたはクロラムブシルなどのアルキル化剤も、有用な癌化学療法剤であり得る。同様に、ビンデシン、ビンブラスチンもしくはビノレルビンなどのビンカアルカロイド;または5−フルオロウラシル、5−フルオロウリジンなどの代謝拮抗物質もしくはその誘導体は、有用な癌化学療法剤であり得る。
白金剤も、有用な癌化学療法剤であり得る。例えば、そのような白金剤は、例えばCrown、Seminars in Oncol.28巻:28〜37頁(2001年)に記載されるように、シスプラチンまたはカルボプラチンであってよい。他の有用な癌化学療法剤には、メトトレキセート、マイトマイシンC、アドリアマイシン、イホスファミドおよびアンサマイシンが含まれるが、これらに限定されない。
乳癌および他のホルモン依存性の癌の処置に有用な癌化学療法剤は、エストロゲンの作用に拮抗する剤、例えば選択的なエストロゲン受容体モジュレーターまたは抗エストロゲン剤であってもよい。選択的なエストロゲン受容体モジュレーターであるタモキシフェンは、乳癌の処置のための組成物で用いることができる癌化学療法剤である(Fisherら、J. Natl. Cancer lnstit.90巻:1371〜1388頁(1998年))。
処置頭基は、ヒト化モノクローナル抗体などの抗体であってよい。一例として、抗表皮増殖因子受容体2(HER2)抗体であるトラスツズマブ(Herceptin;Genentech、South San Francisco、Calif.)は、HER2/neuを過剰発現する乳癌を処置するために有用な処置頭基になることができる(Whiteら、Annu. Rev. Med.52巻:125〜141頁(2001年))。
有用な処置頭基は細胞傷害剤であってもよく、それは、本明細書で用いるように、細胞死を直接または間接的に促進する任意の分子であってよい。有用な細胞傷害剤には、小分子、ポリペプチド、ペプチド、ペプチド様物質、核酸分子、細胞およびウイルスが含まれるが、これらに限定されない。非限定例として、有用な細胞傷害剤には、ドキソルビシン、ドセタキセルまたはトラスツズマブなどの細胞傷害性小分子;下でさらに記載されるものなどの抗菌性ペプチド;カスパーゼおよび毒素などのアポトーシス促進ポリペプチド、例えばカスパーゼ8;ジフテリア毒素A鎖、シュードモナス外毒素A、コレラトキシン、リガンド融合毒素、例えばDAB389EGF、ricinus communis毒素(リシン);ならびに細胞傷害性T細胞などの細胞傷害性細胞が含まれる。例えば、Martinら、Cancer Res.60巻:3218〜3224頁(2000年)、KreitmanおよびPastan、Blood90巻:252〜259頁(1997年)、Allamら、Cancer Res.57巻:2615〜2618頁(1997年)およびOsborneおよびCoronado−Heinsohn、Cancer J. Sci. Am.2巻:175頁(1996年)を参照。本明細書に記載されるか、当技術分野で公知であるこれらのおよびさらなる細胞傷害剤は、開示される組成物および方法において有用であり得ることを当業者は理解する。
一実施形態では、処置頭基は、治療的ポリペプチドであってよい。本明細書で用いるように、治療的ポリペプチドは、生物学的に有用な機能を有する任意のポリペプチドであってよい。有用な治療的ポリペプチドは、限定されずに、サイトカイン、抗体、細胞傷害性ポリペプチド;アポトーシス促進ポリペプチド;および抗血管新生ポリペプチドを包含する。非限定例として、有用な治療的ポリペプチドは、腫瘍壊死因子−α(TNF−α)、腫瘍壊死因子−β(TNF−β)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)、顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)、インターフェロンアルファ(IFN−α);インターフェロンガンマ(IFN−γ)、インターロイキン1(IL−1)、インターロイキン2(IL−2)、インターロイキン3(IL−3)、インターロイキン4(IL−4)、インターロイキン6(IL−6)、インターロイキン7(IL−7)、インターロイキン10(IL−10)、インターロイキン12(IL−12)、リンホタクチン(LTN)または樹状細胞ケモカイン1(DC−CK1)などのサイトカイン;抗HER2抗体またはその断片;毒素またはカスパーゼを含む細胞傷害性ポリペプチド、例えばジフテリア毒素A鎖、シュードモナス外毒素A、コレラトキシン、リガンド融合毒素、例えばDAB389EGFもしくはリシン;またはアンギオスタチン、エンドスタチン、トロンボスポンジン、血小板第4因子などの抗血管新生ポリペプチド;アナステリン;または本明細書でさらに記載されるか、当技術分野で公知であるもの(下記参照)の1つであってよい。生物学的な活性を有するこれらのおよび他のポリペプチドは、「治療的ポリペプチド」であってよいものと理解される。
処置頭基は、抗血管新生剤であってもよい。本明細書で用いるように、用語「抗血管新生剤」は、血管の成長および発達である血管新生を低減または阻止する分子を意味する。慣用される方法によって、様々な抗血管新生剤を調製することができる。そのような抗血管新生剤には、限定されずに、小分子;血管新生因子、転写因子および抗体のドミナントネガティブ形などのタンパク質;ペプチド;ならびに、例えば、血管新生因子および受容体、転写因子および抗体およびその抗原結合性断片のドミナントネガティブ形をコードするリボザイム、アンチセンスオリゴヌクレオチドおよび核酸分子を含む核酸分子が含まれる。例えば、HagedornおよびBikfalvi、Crit. Rev. Oncol. Hematol.34巻:89〜110頁(2000年)およびKirschら、J. Neurooncol.50巻:149〜163頁(2000年)を参照。
血管内皮細胞増殖因子(VEGF)は、in vivoでの乳癌血管新生を含む、多くの種類の癌での血管新生にとって重要であることが示された(Borgstromら、Anticancer Res.19巻:4213〜4214頁(1999年))。VEGFの生物学的作用には、内皮細胞の増殖、生存、移動および管形成の刺激ならびに血管透過性の調節が含まれる。抗血管新生剤は、例えば、VEGFまたは別の血管新生因子の発現またはシグナル伝達を低減する阻害剤または中和抗体、例えば抗VEGF中和モノクローナル抗体であってよい(Borgstromら、上記、1999年)。抗血管新生剤は、別の血管新生因子、例えばFGF−1(酸性)、FGF−2(塩基性)、FGF−4またはFGF−5などの線維芽細胞増殖因子ファミリーのメンバー(Slavinら、Cell Biol. Int.19巻:431〜444頁(1995年)、FolkmanおよびShing、J. Biol. Chem.267巻:10931〜10934頁(1992年))または内皮細胞特異的Tie2受容体チロシンキナーゼを通してシグナル伝達する因子であるアンギオポエチン1などの血管新生因子(Davisら、Cell87巻:1161〜1169頁(1996年)およびSuriら、Cell87巻:1171〜1180頁(1996年))、またはこれらの血管新生因子の1つの受容体を阻害することができる。それらに限定されないが、受容体結合の直接的な阻害、細胞外間隙への血管新生因子の分泌を低減することによる間接的な阻害、または血管新生因子の発現、機能もしくはシグナル伝達の阻害を含む、血管新生因子の活性を阻害するために、様々な機構が作用することができるものと理解される。
それらに限定されないが、アンギオスタチン;アンギオスタチンのクリングルペプチド;エンドスタチン;アナステリン、フィブロネクチンのヘパリン結合断片;抗トロンビンの改変形;コラゲナーゼ阻害剤;基底膜ターンオーバー阻害剤;血管新生抑制ステロイド(angiostatic steroid);血小板第4因子ならびにその断片およびペプチド;トロンボスポンジンならびにその断片およびそのペプチド;ならびにドキソルビシンを含む様々な他の分子も、抗血管新生剤として機能することができる(O’Reillyら、Cell79巻:315〜328頁(1994年));O’Reillyら、Cell88巻:277〜285頁(1997年);Homandbergら、Am. J. Path.120巻:327〜332頁(1985年);Homandbergら、Biochim. Biophys. Acta874巻:61〜71頁(1986年);およびO’Reillyら、Science285巻:1926〜1928頁(1999年))。市販の抗血管新生剤には、例えば、アンギオスタチン、エンドスタチン、メタスタチンおよび2ME2(EntreMed;Rockville、Md.);Avastin(Genentech;South San Francisco、Calif.)などの抗VEGF抗体;ならびにVEGFR−2阻害剤、例えばSU5416、VEGFR−2の小分子阻害剤(SUGEN;South San Francisco、Calif.)およびSU6668(SUGEN)、VEGFR−2の小分子阻害剤、血小板由来成長因子および線維芽細胞成長因子I受容体が含まれる。これらのおよび他の抗血管新生剤は慣用される方法によって調製することができ、本明細書で用いられる用語「抗血管新生剤」に包含されるものと理解される。
本明細書で開示される組成物は、炎症部位または損傷部位で用いることもできる。この目的のために有用な頭基には、炎症を予防する抗炎症剤、組織増殖を予防する再狭窄予防薬、血栓の形成を阻害または制御する抗血栓形成薬または血栓溶解剤、および組織増殖を調節し、組織の治癒を強化する生体活性剤を含むいくつかの塩基性基(basic group)に属する処置頭基が含まれてもよい。有用な処置頭基の例には、それらに限定されないが、ステロイド、フィブロネクチン、抗凝固薬、抗血小板機能薬、血管内壁上の平滑筋細胞の増殖を予防する薬剤、ヘパリン、ヘパリン断片、アスピリン、クマジン、組織プラスミノーゲン活性化因子(TPA)、ウロキナーゼ、ヒルジン、ストレプトキナーゼ、増殖抑制薬(antiproliferative)(メトトレキセート、シスプラチン、フルオロウラシル、アドリアマイシン)、抗酸化剤(アスコルビン酸、ベータカロチン、ビタミンE)、代謝拮抗物質、トロンボキサン阻害剤、非ステロイド系およびステロイド系抗炎症薬、ベータおよびカルシウムチャネル遮断薬、DNAおよびRNA断片を含む遺伝物質、完全発現遺伝子、抗体、リンホカイン、増殖因子、プロスタグランジン、ロイコトリエン、ラミニン、エラスチン、コラーゲンおよびインテグリンが含まれる。
有用な処置頭基は、抗菌性ペプチドであってもよい。これは、創傷または他の感染部位を標的化するために特に有用となることができる。したがって、例えば、抗菌性ペプチドを含む頭基も開示され、そこで、組成物は選択的に内在化されて標的領域への高い毒性を示す。有用な抗菌性ペプチドは、組成物に組み込まれないときには低い哺乳動物細胞毒性を有することができる。本明細書で用いるように、用語「抗菌性ペプチド」は、1つまたは複数の微生物を死滅させるかその増殖を遅延させる能力である抗菌活性を有する、天然に存在するかまたは合成のペプチドを意味する。抗菌性ペプチドは、例えば、グラム陽性菌またはグラム陰性菌を含む細菌、または真菌類または原生動物の1つまたは複数の株を死滅させるかその増殖を遅延させることができる。したがって、例えば、抗菌性ペプチドは、例えばEscherichia coli、Pseudomonas aeruginosaまたはStaphylococcus aureusの1つまたは複数の株に対して、静菌活性または殺菌活性を有することができる。以下によって拘束されることを望まないが、自己集合の結果として膜二重層を通してイオンチャネルを形成する能力のために、抗菌性ペプチドは生物学的な活性を有することができる。
抗菌性ペプチドは一般的に非常に塩基性であり、線形または環式の構造を有することができる。さらに下で議論されるように、抗菌性ペプチドは、両親媒性αヘリックス構造を有することができる(米国特許第5,789,542号、Javadpourら、J. Med. Chem.39巻:3107〜3113頁(1996年)およびBlondelleおよびHoughten、Biochem.31巻:12688〜12694頁(1992年)を参照)。抗菌性ペプチドは、例えば、Manchenoら、J. Peptide Res.51巻:142〜148頁(1998年)に記載のようにβストランド/シート形成ペプチドであってもよい。
抗菌性ペプチドは、天然に存在するかまたは合成のペプチドであってよい。天然に存在する抗菌性ペプチドは、細菌、昆虫、両生類および哺乳動物などの生物学的な供給源から単離され、宿主生物体を細菌感染から保護することができる誘導可能な防御タンパク質を表すと考えられる。天然に存在する抗菌性ペプチドには、グラミシジン、マガイニン、メリチン、デフェンシンおよびセクロピンが含まれる(例えば、MaloyおよびKari、Biopolymers37巻:105〜122頁(1995年)、Alvarez−Bravoら、Biochem. J.302巻:535〜538頁(1994年)、Bessalleら、FEBS274巻:151〜155頁(1990年)、およびBlondelleおよびHoughten、掲載書Bristol編、Annual Reports in Medicinal Chemistry159〜168頁Academic Press、San Diegoを参照)。抗菌性ペプチドは、天然のペプチド、特に両親媒性を保持または強化するものの類似体であってもよい(下記参照)。
本明細書で開示される組成物に組み込まれる抗菌性ペプチドは、組成物に連結されると低い哺乳動物細胞毒性を有することができる。哺乳動物細胞毒性は、慣用されるアッセイを用いて容易に評価することができる。一例として、哺乳動物細胞毒性は、Javadpourら、上記、1996年に記載されるように、in vitroでのヒト赤血球の溶解によってアッセイすることができる。低い哺乳動物細胞毒性を有する抗菌性ペプチドは、ヒト赤血球に溶解性でないか、溶解活性のために100μMを超える濃度、好ましくは200、300、500または1000μM を超える濃度を必要とする。
一実施形態では、真核生物の細胞によって内在化されるとき、抗菌性ペプチド部分がミトコンドリア膜の破壊を促進する組成物が開示される。詳細には、そのような抗菌性ペプチドは、真核生物の膜と比較してミトコンドリアの膜を優先的に破壊する。ミトコンドリア膜は、細菌の膜のように、しかし真核生物の原形質膜と対照的に、高含量の負に荷電したリン脂質を有する。例えばミトコンドリアの膨潤のためのアッセイまたは当技術分野で周知である別のアッセイを用いて、ミトコンドリア膜を破壊する活性について抗菌性ペプチドをアッセイすることができる。
例えば50μM、40μM、30μM、20μM、10μMまたはそれ以下でミトコンドリアの膨潤を有意に誘導する抗菌性ペプチドは、ミトコンドリア膜の破壊を促進するペプチドとみなされる。
抗菌性ペプチドは希釈水溶液でランダムコイルコンフォメーションを一般に有するが、それでも、ヘリックス促進溶媒および両親媒性媒体、例えばミセル、合成二重層または細胞膜によって、なお高いレベルのヘリシティ(helicity)を誘導することができる。αヘリックス構造は当技術分野で周知であり、理想的なαヘリックスは1ターンにつき3.6残基および1残基につき1.5Åの並進(translation)を有することを特徴とする(1ターンにつき5.4Å、Creighton、Proteins: Structures and Molecular Properties W. H Freeman、New York(1984年)を参照)。両親媒性αヘリックス構造では、ペプチドをヘリックス軸に沿って見たとき、極性アミノ酸残基および無極性アミノ酸残基は両親媒性ヘリックスに整列し、それは、疎水性アミノ酸残基が主に1つの面にあり、親水性残基が主に反対側の面にあるα−ヘリックスである。
共通の特徴として両親媒性αヘリックス構造を共有する、大きく異なる配列の抗菌性ペプチドが単離されている(Saberwalら、Biochim. Biophys. Acta1197巻:109〜131頁(1994年))。両親媒性およびヘリシティを強化することが予測されるアミノ酸置換を有する天然ペプチドの類似体は、抗菌活性を一般的に増加させた。一般に、増加した抗菌活性を有する類似体は、哺乳動物細胞に対して増加した細胞傷害性も有する(Maloyら、Biopolymers37巻:105〜122頁(1995年))。
抗菌性ペプチドに関して本明細書で用いるように、用語「両親媒性αヘリックス構造」は、生理的pHでいくつかの極性残基を含有する親水面および無極性残基を含有する疎水面を有するα−ヘリックスを意味する。極性残基は、例えばリジンまたはアルギニン残基であってよく、無極性残基は、例えばロイシンまたはアラニン残基であってよい。両親媒性アルファヘリックス構造を有する抗菌性ペプチドは、中性pHでペプチドに全体的な正電荷を与えるために、両親媒性ドメイン中に同等数の極性の残基および無極性の残基ならびに十分な数の塩基性残基を一般に有する(Saberwalら、Biochim. Biophys. Acta1197巻:109〜131頁(1994年))。当業者は、ロイシンおよびアラニンなどのヘリックス促進アミノ酸が抗菌性ペプチドに有利に含まれてよいことを理解する(例えば、Creighton、上記、1984年を参照)。両親媒性αヘリックス構造を有する合成の抗菌性ペプチドは、例えばMcLaughlinおよびBeckerへの米国特許第5,789,542号に記載のように当技術分野で公知である。
これらのおよび他の剤が有用な処置頭基であり、それらは開示される組成物および方法で別々に、または一緒に用いることができることは、医療腫瘍学の当業者に理解されている。したがって、本明細書で開示される組成物は、そのような処置頭基の1つまたは複数を含有することができ、所望により、さらなる構成成分が組成物の一部として含まれてもよいものと理解される。非限定例として、場合により、血餅結合頭基と処置頭基との間のオリゴペプチドスペーサーを利用することが望ましいかもしれない(FitzpatrickおよびGarnett、Anticancer Drug Des.10巻:1〜9頁(1995年))。
他の有用な剤には、血栓溶解剤、アスピリン、抗凝血物質、鎮痛剤および精神安定剤、ベータ遮断薬、ACE阻害剤、硝酸塩、リズム安定薬(rhythm−stabilizing drug)および利尿剤が含まれる。心臓発作の数時間以内に与えられるならば、心臓への損傷を制限する剤は最も良好に作用する。血餅を破砕し、酸素の豊富な血液が遮断された動脈の中を流れるのを可能にする血栓溶解剤は、心臓発作の後できるだけ早く与えられるならば、患者の生存の可能性を増加させる。心臓発作の後数時間以内に与えられる血栓溶解剤が、最も有効である。静脈内に注射される場合、これらにはアニソイル化(anisoylated)プラスミノーゲンストレプトキナーゼ活性化因子複合体(APSAC)またはアニストレプラーゼ、組換え組織型プラスミノーゲン活性化因子(r−tPA)、およびストレプトキナーゼが含まれる。開示される化合物は、これらのまたは類似した剤のいずれも用いることができる。
3.検出頭基
開示される組成物中の頭基は、検出頭基であってもよい。様々な検出頭基が、開示される方法で有用である。本明細書で用いるように、用語「検出頭基」は、検出することができる任意の分子を指す。有用な検出頭基には、in vivoで投与することができ、その後検出することができる化合物および分子が含まれる。開示される組成物および方法で有用な検出頭基には、限定されずに、放射性標識および蛍光分子が含まれる。検出頭基は、例えば、直接的または間接的に、好ましくは非侵襲的および/またはin vivoでの視覚化技術によって検出を促進する任意の分子であってよい。例えば、検出頭基は、例えば、放射線技術、磁気共鳴技術または超音波技術を含む、任意の公知の画像化技術によって検出可能であってよい。検出頭基には、例えば造影剤が含まれてもよく、例えば、その造影剤はイオン性または非イオン性である。一部の実施形態では、例えば、検出頭基は、タンタル化合物および/またはバリウム化合物、例えば硫酸バリウムを含む。一部の実施形態では、検出頭基は放射性ヨウ素などのヨウ素を含む。一部の実施形態では、例えば、検出頭基は、有機ヨード酸(organic iodo acid)、例えばヨードカルボン酸、トリヨードフェノール、ヨードホルムおよび/またはテトラヨードエチレンを含む。一部の実施形態では、検出頭基は、非放射性検出頭基、例えば非放射性同位体を含む。例えば、特定の実施形態ではGdを非放射性検出頭基として用いることができる。
開示される組成物中の頭基は、検出頭基であってもよい。様々な検出頭基が、開示される方法で有用である。本明細書で用いるように、用語「検出頭基」は、検出することができる任意の分子を指す。有用な検出頭基には、in vivoで投与することができ、その後検出することができる化合物および分子が含まれる。開示される組成物および方法で有用な検出頭基には、限定されずに、放射性標識および蛍光分子が含まれる。検出頭基は、例えば、直接的または間接的に、好ましくは非侵襲的および/またはin vivoでの視覚化技術によって検出を促進する任意の分子であってよい。例えば、検出頭基は、例えば、放射線技術、磁気共鳴技術または超音波技術を含む、任意の公知の画像化技術によって検出可能であってよい。検出頭基には、例えば造影剤が含まれてもよく、例えば、その造影剤はイオン性または非イオン性である。一部の実施形態では、例えば、検出頭基は、タンタル化合物および/またはバリウム化合物、例えば硫酸バリウムを含む。一部の実施形態では、検出頭基は放射性ヨウ素などのヨウ素を含む。一部の実施形態では、例えば、検出頭基は、有機ヨード酸(organic iodo acid)、例えばヨードカルボン酸、トリヨードフェノール、ヨードホルムおよび/またはテトラヨードエチレンを含む。一部の実施形態では、検出頭基は、非放射性検出頭基、例えば非放射性同位体を含む。例えば、特定の実施形態ではGdを非放射性検出頭基として用いることができる。
検出頭基の他の例には、検出可能な放射線を放出するか放出させることができる分子(例えば、蛍光励起、放射性崩壊、スピン共鳴励起など)、局所電磁場に影響を及ぼす分子(例えば、磁性、強磁性、常磁性および/または超常磁性種)、放射エネルギーを吸収するか散乱させる分子(例えば、発色団および/またはフルオロフォア)、量子ドット、重元素および/またはその化合物が含まれる。例えば、米国特許出願公開第2004/0009122号に記載される検出可能な剤を参照。検出頭基の他の例には、陽子放出分子、ラジオパク分子、および/または放射性分子、例えばTc−99mおよび/またはXe−13のような放射性核種が含まれる。そのような分子は、放射性医薬品として用いることができる。さらに他の実施形態では、開示される組成物は、本明細書で開示される検出頭基の任意の組合せを含む、1つまたは複数の異なる種類の検出頭基を含むことができる。
有用な蛍光頭基には、フルオレセインイソチオシアネート(FITC)、5,6−カルボキシメチルフルオレセイン、テキサスレッド、ニトロベンズ−2−オキサ−1,3−ジアゾール−4−イル(NBD)、クマリン、ダンシルクロリド、ローダミン、アミノメチルクマリン(AMCA)、エオシン、エリトロシン、BODIPY(登録商標)、Cascade Blue(登録商標)、Oregon Green(登録商標)、ピレン、リサミン、キサンテン、アクリジン、オキサジン、フィコエリトリン、ランタニドイオンの大環状キレート、例えばquantum dye(商標)、蛍光エネルギー転移色素、例えばチアゾールオレンジエチジウムヘテロダイマー、およびシアニン色素Cy3、Cy3.5、Cy5、Cy5.5およびCy7が含まれる。他の具体的な蛍光標識の例には、3−ヒドロキシピレン5,8,10−トリスルホン酸、5−ヒドロキシトリプタミン(5−HT)、酸性フクシン、アリザリンコンプレキソン、アリザリンレッド、アロフィコシアニン、アミノクマリン、Anthroylステアレート、アストラゾンブリリアントレッド4G、アストラゾンオレンジR、アストラゾンレッド6B、アストラゾンイエロー7GLL、アタブリン、オーラミン、Aurophosphine、AurophosphineG、BAO9(ビスアミノフェニルオキサジアゾール)、BCECF、硫酸ベルベリン、ビスベンズアミド、Blancophor FFG溶液、Blancophor SV、Bodipy F1、ブリリアントスルホフラビンFF、Calcienブルー、カルシウムグリーン、Calcofluor RW溶液、Calcofluorホワイト、CalcophorホワイトABT溶液、Calcophorホワイト標準溶液、Carbostyryl、カスケードイエロー、カテコールアミン、Chinacrine、Coriphosphine O、クマリン−ファロイジン、CY3.1 8、CY5.1 8、CY7、Dans(1−ジメチルアミノナファリン5スルホン酸)、Dansa(ジアミノナフチルスルホン酸)、ダンシルNH−CH3、ジアミノフェニルオキシジアゾール(DAO)、ジメチルアミノ−5−スルホン酸、ジピロメテンボロンジフルオリド、ジフェニルブリリアントフラビン7GFF、ドーパミン、エリトロシンITC、Euchrysin、FIF(ホルムアルデヒド誘導蛍光)、フラゾオレンジ、Fluo3、フルオレサミン、Fura−2、GenacrylブリリアントレッドB、Genacrylブリリアントイエロー10GF、Genacrylピンク3G、Genacrylイエロー5GF、Gloxalic acid、Granular Blue、ヘマトポルフィリン、Indo−1、Intrawhite Cf液体、Leucophor PAF、Leucophor SF、Leucophor WS、リサミンローダミンB200(RD200)、ルシファーイエローCH、ルシファーイエローVS、マグダラレッド、マリナブルー、マキシロンブリリアントフラビン10GFF、マキシロンブリリアントフラビン8GFF、MPS(メチルグリーンピロニンスチルベン)、ミトラマイシン、NBDアミン、ニトロベンゾキサジドール、ノルアドレナリン、Nuclear Fast Red、Nuclear Yellow、ニロサンブリリアントフラビンE8G、オキサジアゾール、パシフィックブルー、パラローザニリン(Feulgen)、Phorwite AR溶液、Phorwite BKL、Phorwite Rev、Phorwite RPA、ホスフィン3R、フタロシアニン、フィコエリトリンR、Polyazaindacene Pontochromeブルーブラック、ポルフィリン、プリムリン、プロシオンイエロー、ピロニン、ピロニンB、ピロザールブリリアントフラビン7GF、キナクリンマスタード、ローダミン123、ローダミン5GLD、ローダミン6G、ローダミンB、ローダミンB200、ローダミンBエキストラ、ローダミンBB、ローダミンBG、ローダミンWT、セロトニン、Sevronブリリアントレッド2B、Sevronブリリアントレッド4G、SevronブリリアントレッドB、Sevronオレンジ、SevronイエローL、SITS(プリムリン)、SITS(スチルベンイソチオスルホン酸)、スチルベン、Snarf1、スルホローダミンB Can C、スルホローダミンGエキストラ、テトラサイクリン、チアジンレッドR、チオフラビンS、チオフラビンTCN、チオフラビン5、チオライト(Thiolyte)、チオゾールオレンジ、チノポールCBS(Tinopl CBS)、トゥルーブルー(True Blue)、ウルトラライト(ultralite)、ウラニンB(Uranine B)、UvitexSFC、キシレンオレンジおよびXRITCが含まれる。
特に有用な蛍光標識には、フルオレセイン(5−カルボキシフルオレセイン−N−ヒドロキシスクシンイミドエステル)、ローダミン(5,6−テトラメチルローダミン)およびシアニン色素Cy3、Cy3.5、Cy5、Cy5.5およびCy7が含まれる。これらの蛍光体の吸収および放出の最大値は、それぞれ以下の通りであり:FITC(490nm;520nm)、Cy3(554nm;568nm)、Cy3.5(581nm;588nm)、Cy5(652nm:672nm)、Cy5.5(682nm;703nm)およびCy7(755nm;778nm)、したがってそれらの同時検出を可能にする。フルオレセイン色素の他の例には、6−カルボキシフルオレセイン(6−FAM)、2’,4’,1,4−テトラクロロフルオレセイン(TET)、2’,4’,5’,7’,1,4−ヘキサクロロフルオレセイン(HEX)、2’,7’−ジメトキシ−4’,5’−ジクロロ−6−カルボキシローダミン(JOE)、2’−クロロ−5’−フルオロ−7’,8’−縮合フェニル−1,4−ジクロロ−6−カルボキシフルオレセイン(NED)および2’−クロロ−7’−フェニル−1,4−ジクロロ−6−カルボキシフルオレセイン(VIC)が含まれる。蛍光標識は、Amersham Pharmacia Biotech、Piscataway、NJ;Molecular Probes、Eugene、OR;およびResearch Organics、Cleveland、Ohioを含む様々な民間供給源から得ることができる。蛍光プローブおよびその使用は、Richard P. HauglandによるHandbook of Fluorescent Probes and Research Productsにも記載されている。
放射性検出頭基のさらなる例には、ガンマ放射体(gamma emitter)、例えば、ガンマ放射体In−111、I−125およびI−131、レニウム−186および188、およびBr−77(例えば、Thakur, M. L.ら、Throm Res.9巻345頁(1976年)、Powersら、Neurology32巻938頁(1982年)、および米国特許第5,011,686号を参照);陽電子放射体(positron emitter)、例えばCu−64、C−11およびO−15、ならびにCo−57、Cu−67、Ga−67、Ga−68、Ru−97、Tc−99m、In−113m、Hg−197、Au−198およびPb−203が含まれる。他の放射性検出頭基には、例えばトリチウム、C−14および/またはタリウム、ならびにRh−105、I−123、Nd−147、Pm−151、Sm−153、Gd−159、Tb−161、Er−171および/またはTl−201が含まれてもよい。
テクネチウム−99m(Tc−99m)の使用が好ましく、他の出願で記載されており、例えば米国特許第4,418,052号および米国特許第5,024,829号を参照されたい。Tc−99mは140keVの単光子エネルギーおよび約6時間の半減期を有するガンマ放射体であり、Mo−99/Tc−99発生器から容易に得ることができる。
一部の実施形態では、放射性検出頭基を含む組成物は、標的化頭基を検出のために適する放射性同位体に結合することによって調製することができる。結合は、ジエチレントリアミンペンタ酢酸(DTPA)、4,7,10−テトラアザシクロドデカン−N,N’,N’’,N’’’−テトラ酢酸(DOTA)および/またはメタロチオネインなどのキレート剤を通して生じさせることができ、そのいずれも標的化頭基に共有結合することができる。一部の実施形態では、テクネチウム−99m、還元剤および水溶性リガンドの水性混合液を調製し、その後開示される標的化頭基と反応させることができる。そのような方法は当技術分野で公知であり、例えば国際公開第WO99/64446号を参照。一部の実施形態では、放射性ヨウ素を含む組成物を、交換反応を用いて調製することができる。例えば、ホットのヨウ素をコールドのヨウ素へ交換することは、当技術分野で周知である。あるいは、放射性ヨウ素標識化合物は、トリブチルスタンニル中間体を通して対応するブロモ化合物から調製することができる。
磁性検出頭基には、例えば磁気共鳴画像化(MRI)と一緒に用いられる常磁性の造影剤、例えばガドリニウムジエチレントリアミンペンタ酢酸が含まれる(例えばDe Roos, A.ら、Int. J. Card. Imaging7巻133頁(1991年)を参照)。一部の好ましい実施形態は、原子番号21、22、23、24、25、26、27、28、29、42、44、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69または70の元素の二価または三価イオンである常磁性の原子を検出頭基として用いる。適するイオンには、クロム(III)、マンガン(II)、鉄(II)、鉄(III)、コバルト(II)、ニッケル(II)、銅(II)、プラセオジム(III)、ネオジム(III)、サマリウム(III)およびイッテルビウム(III)、ならびにガドリニウム(III)、テルビウム(III)、ジスプロシウム(dysoprosium)(III)、ホルミウム(III)およびエルビウム(III)が含まれるが、これらに限定されない。一部の好ましい実施形態は、強力な磁気モーメントを有する原子、例えばガドリニウム(III)を用いる。
一部の実施形態では、磁性検出頭基を含む組成物は、標的化頭基を常磁性原子に結合することによって調製することができる。例えば、適する常磁性原子の金属酸化物または金属塩、例えば硝酸塩、塩化物または硫酸塩を、水/アルコール媒体、例えばメチル、エチルおよび/またはイソプロピルアルコールに溶解または懸濁することができる。類似した水/アルコール媒体中の等モル量の標的化頭基の溶液に混合物を加え、撹拌することができる。反応が完了するかほとんど完了するまで、混合物を適度に加熱することができる。形成される不溶性組成物は濾過によって得ることができ、可溶性組成物は溶媒を蒸発させることによって得ることができる。キレート頭基の上の酸性基が開示される組成物に残っている場合、例えば組成物の単離または精製を促進するために、酸性基を中和するために無機塩基(例えば、ナトリウム、カリウムおよび/またはリチウムの水酸化物、炭酸塩および/または重炭酸塩)、有機塩基および/または塩基性アミノ酸を用いることができる。
好ましい実施形態では、凝固部位と相互作用する血餅結合頭基の能力に干渉しないような方法で、検出頭基を組成物に結合することができる。一部の実施形態では、検出頭基は、血餅結合頭基に化学的に結合することができる。一部の実施形態では、検出頭基は、それ自体血餅結合頭基に化学的に結合して、間接的に画像化および標的化頭基を連結する頭基に化学的に結合することができる。
C.薬学的組成物およびキャリア
開示される組成物は、単独で、または薬学的に許容されるキャリア中でin vivoで投与することができる。「薬学的に許容される」は、生物学的にも他の形でも望ましくなくはない物質を意味し、すなわち、その物質は、いかなる望ましくない生物学的な影響も引き起こさずに、またはそれが含有される薬学的組成物の他の構成成分のいずれとも有害な方法で相互作用することなく、本明細書で開示される組成物と一緒に被験体に投与することができる。当然ながら、キャリアは、有効成分のいかなる分解も最小にし、被験体でのいかなる有害な副作用も最小にするように選択され、そのことは当業者に周知である。その物質は、溶液、懸濁液中にあってよい(例えば、微小粒子、リポソームまたは細胞に組み込まれる)。
開示される組成物は、単独で、または薬学的に許容されるキャリア中でin vivoで投与することができる。「薬学的に許容される」は、生物学的にも他の形でも望ましくなくはない物質を意味し、すなわち、その物質は、いかなる望ましくない生物学的な影響も引き起こさずに、またはそれが含有される薬学的組成物の他の構成成分のいずれとも有害な方法で相互作用することなく、本明細書で開示される組成物と一緒に被験体に投与することができる。当然ながら、キャリアは、有効成分のいかなる分解も最小にし、被験体でのいかなる有害な副作用も最小にするように選択され、そのことは当業者に周知である。その物質は、溶液、懸濁液中にあってよい(例えば、微小粒子、リポソームまたは細胞に組み込まれる)。
1.薬学的に許容されるキャリア
本明細書で開示される組成物は、薬学的に許容されるキャリアと組み合わせて治療的に用いることができる。
本明細書で開示される組成物は、薬学的に許容されるキャリアと組み合わせて治療的に用いることができる。
適するキャリアおよびそれらの製剤は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy(第19版)A.R. Gennaro編、Mack Publishing Company、Easton、PA1995年に記載される。一般的に、製剤を等張性にするために、適当な量の薬学的に許容される塩が製剤で用いられる。薬学的に許容されるキャリアの例には、生理食塩水、リンガー液およびブドウ糖溶液が含まれるが、これらに限定されない。溶液のpHは、好ましくは約5から約8、より好ましくは約7から約7.5である。さらなるキャリアには、徐放性調製物、例えば抗体を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスを含み、そのマトリックスは造形品(shaped article)、例えばフィルム、リポソームまたは微小粒子の形である。例えば、投与経路および投与される組成物の濃度に依存して、特定のキャリアがより好ましいことがあることは、当業者に明らかとなる。
薬学的キャリアは、当業者に公知である。これらは、最も一般的には、無菌水、生理食塩水および生理的pHの緩衝溶液などの溶液を含む、ヒトへの薬物投与のための標準的なキャリアとなる。組成物は、筋内に、または皮下に投与することができる。他の化合物は、当業者によって用いられる標準手順によって投与される。
薬学的組成物は、選択される分子に加えて、キャリア、増粘剤、希釈剤、緩衝液、保存料、界面活性剤などを含むことができる。薬学的組成物は、抗菌剤、抗炎症剤、麻酔薬などの1つまたは複数の有効成分を含むこともできる。
薬学的組成物は、局所または全身の処置が所望であるかどうかによって、および処置される領域によっていくつかの方法で投与することができる。投与は、局所的(眼科的、経膣的、直腸、鼻腔内を含む)、経口的、吸入によるか、あるいは非経口的、例えば静脈内点滴、皮下注射、腹腔内注射、または筋肉内注射によってもよい。開示される抗体は、静脈内、腹腔内、筋肉内、皮下、腔内または経皮的に投与することができる。
非経口投与のための調製物には、無菌の水性または非水性の溶液、懸濁液および乳濁液が含まれる。非水性溶媒の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油などの植物油、およびオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルである。水性キャリアには、食塩水および緩衝媒体を含む、水、アルコール/水性の溶液、乳濁液または懸濁液が含まれる。非経口ビヒクルには、塩化ナトリウム溶液、リンガーブドウ糖、ブドウ糖および塩化ナトリウム、乳酸加リンガー液、または不揮発性油がある。静脈内ビヒクルには、流体および栄養素補液、電解質補液(例えばリンガーブドウ糖をベースにするもの)などが含まれる。保存剤や他の添加物、例えば抗菌剤、抗酸化剤、キレート剤、および不活性ガスなども存在してもよい。
局所投与用の製剤には、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、ドロップ、坐剤、スプレー、液体および粉末が含まれてよい。従来の薬学的キャリア、水性、粉末または油性基剤、増粘剤などが必要であるか望ましいであろう。
経口投与用組成物には、粉末または顆粒、水中または非水性媒体中の懸濁液もしくは溶液、カプセル、薬包(sachet)または錠剤が含まれる。増粘剤、香味料、希釈剤、乳化剤、分散助剤、または結合剤が望ましいことがある。
組成物のいくつかは、塩酸、臭化水素酸、過塩素酸、硝酸、チオシアン酸、硫酸およびリン酸などの無機酸、ならびにギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸およびフマル酸などの有機酸との反応、または水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カリウムなどの無機塩基、ならびにモノ−、ジ−、トリアルキルおよびアリールアミンおよび置換されたエタノールアミンなどの有機塩基との反応によって形成される、薬学的に許容される酸付加塩または塩基付加塩として投与することができる。
D.コンピューター支援ドラッグデザイン
開示される組成物は、開示される組成物の構造を同定するために、または開示される組成物と所望の方法で相互作用する、小分子などの可能なまたは実際の分子を同定するために、任意の分子モデリング技法の標的として用いることができる。
開示される組成物は、開示される組成物の構造を同定するために、または開示される組成物と所望の方法で相互作用する、小分子などの可能なまたは実際の分子を同定するために、任意の分子モデリング技法の標的として用いることができる。
モデリング技法で開示される組成物を用いる場合、標的分子の機能の阻害または刺激などの特定の所望の特性を有する高分子量分子などの分子が同定されるものと理解される。開示される組成物、ペプチドなどを用いた場合に同定、単離される分子も開示される。したがって、開示される組成物を含む分子モデリング手法を用いて生成される生成物も本明細書で開示されているとみなされる。
したがって、選択される分子に結合する分子を単離する一方法は、合理的な設計を介するものである。これは、構造情報およびコンピューターモデリングを通して達成することができる。コンピューターモデリング技術は、選択される分子の3次元原子構造の視覚化、およびその分子と相互作用する新規化合物の合理的な設計を可能にする。3次元構築物は、選択される分子のX線結晶解析またはNMR画像化からのデータに一般的に依存する。分子動力学は、力場(force field)データを必要とする。コンピューターグラフィクスシステムは、新規化合物がどのように標的分子に連結するかという予測を可能にし、その化合物および標的分子の構造の実験的操作を可能にすし、結合特異性を完全にする。一方または両方に小さな変化を加えた場合に分子−化合物間相互作用がどうなるかという予測は、分子設計プログラムと使用者との間のユーザーフレンドリーなメニュー方式のインターフェースと通常一緒になった、分子力学ソフトウェアおよびコンピューター処理に集約されたコンピューターを必要とする。
分子モデリングシステムの例は、CHARMmおよびQUANTAプログラム、Polygen Corporation、Waltham、MAである。CHARMmは、エネルギー最小化および分子動力学の機能を実行する。QUANTAは、分子構造の構築、グラフィックモデリングおよび分析を実行する。QUANTAは、分子相互間の挙動の対話式の構築、改変、視覚化および分析を可能にする。
特定のタンパク質と相互作用する薬物のコンピューターモデリングを、いくつかの論文が概説している、例えばRotivinenら、1988年、Acta Pharmaceutica Fennica97巻、159〜166頁、Ripka、New Scientist54〜57頁(1988年6月16日)、McKinalyおよびRossmann、1989年、Annu. Rev. Pharmacol. Toxiciol.29巻、111〜122頁、PerryおよびDavies、QSAR: Quantitative Structure−Activity Relationships in Drug Design189〜193頁(Alan R. Liss, Inc.1989年)、LewisおよびDean、1989年Proc. R. Soc. Lond.236巻、125〜140頁および141〜162頁、および、核酸構成成分のためのモデル酵素に関しては、Askewら、1989年J. Am. Chem. Soc.111巻、1082〜1090頁。化学物質のスクリーニングおよび図示を行う他のコンピュータープログラムは、BioDesign,Inc.、Pasadena、CA.、Allelix,Inc、Mississauga、Ontario、Canada、およびHypercube,Inc.、Cambridge、Ontarioなどの会社から入手可能である。これらは主に特定のタンパク質に特異的な薬物への適用のために設計されるが、DNAまたはRNAの特定の領域と特異的に相互作用する分子の設計に、一旦その領域が特定されたら、それらを適合させることができる。
結合を変更し得る化合物の設計および生成に関して上に記載したが、天然の生成物または合成化学物質を含む既知の化合物、およびタンパク質を含む生物学的に活性な物質のライブラリーを、基質結合または酵素活性を変更する化合物についてスクリーニングすることもできる。
E.類似した機能を有する組成物
本明細書で開示される組成物は、血餅への結合または血餅形成の強化などの特定の機能を有するものと理解される。開示される機能を実行するための特定の構造要件が本明細書で開示され、開示される構造に関連する同じ機能を実行することができる様々な構造があり、最終的にこれらの構造が同じ結果、例えば刺激または阻害を達成するものと理解される。
本明細書で開示される組成物は、血餅への結合または血餅形成の強化などの特定の機能を有するものと理解される。開示される機能を実行するための特定の構造要件が本明細書で開示され、開示される構造に関連する同じ機能を実行することができる様々な構造があり、最終的にこれらの構造が同じ結果、例えば刺激または阻害を達成するものと理解される。
F.キット
本明細書で開示される方法の実施で用いることができる試薬を組み込む(drawn)キットが本明細書で開示される。キットは、本明細書で議論されるか、開示される方法の実施で必要であるか有益であると理解されるであろう任意の試薬または試薬の組合せを含むことができる。例えば、キットは、本明細書で開示される組成物を含むことができる。
本明細書で開示される方法の実施で用いることができる試薬を組み込む(drawn)キットが本明細書で開示される。キットは、本明細書で議論されるか、開示される方法の実施で必要であるか有益であると理解されるであろう任意の試薬または試薬の組合せを含むことができる。例えば、キットは、本明細書で開示される組成物を含むことができる。
G.混合物
その方法が組成物または構成成分または試薬を混合するか、接触させることを含むときはいつでも、その方法を実施することはいくつかの異なる混合物を生成する。例えば、その方法が3つの混合ステップを含む場合、ステップが別々に実施されるならば、これらのステップの各々の後に特異な混合物が形成される。さらに、ステップがどのように実施されたかに関係なく、全てのステップの完了時に混合物が形成される。本開示は、開示される方法の実施によって得られるこれらの混合物、ならびに、例えば本明細書で開示される任意の開示される試薬、組成物または構成成分を含有する混合物を企図する。
その方法が組成物または構成成分または試薬を混合するか、接触させることを含むときはいつでも、その方法を実施することはいくつかの異なる混合物を生成する。例えば、その方法が3つの混合ステップを含む場合、ステップが別々に実施されるならば、これらのステップの各々の後に特異な混合物が形成される。さらに、ステップがどのように実施されたかに関係なく、全てのステップの完了時に混合物が形成される。本開示は、開示される方法の実施によって得られるこれらの混合物、ならびに、例えば本明細書で開示される任意の開示される試薬、組成物または構成成分を含有する混合物を企図する。
H.系
開示される方法の実施に、または実施を補助するのに有用な系が開示される。系は、製造品、例えば構造体、機械、装置など、および組成物、化合物、材料などの組合せを一般に含む。開示されるか、または開示から明らかであるそのような組合せが企図される。
開示される方法の実施に、または実施を補助するのに有用な系が開示される。系は、製造品、例えば構造体、機械、装置など、および組成物、化合物、材料などの組合せを一般に含む。開示されるか、または開示から明らかであるそのような組合せが企図される。
I.コンピューター可読媒体
開示される核酸およびタンパク質は、アミノ酸のヌクレオチドからなる配列として表すことができるものと理解される。これらの配列を示すために様々な方法があり、例えばヌクレオチドグアノシンはGまたはgによって表すことができる。同様に、アミノ酸バリンは、ValまたはVによって表すことができる。任意の核酸またはタンパク質配列を存在する各種方法のいずれかでどのように示し、表すべきかについて当業者は理解し、それぞれは本明細書で開示されているとみなされる。市販のフロッピー(登録商標)ディスク、テープ、チップ、ハードドライブ、コンパクトディスクおよびビデオディスクなどのコンピューター可読媒体、または他のコンピューター可読媒体でのこれらの配列の提示が、本明細書で具体的に企図される。開示される配列のバイナリーコード表示も、開示される。当業者は、どのコンピューター可読媒体だろうと理解する。したがって、核酸またはタンパク質配列が記録、記憶または保存されるコンピューター可読媒体。
開示される核酸およびタンパク質は、アミノ酸のヌクレオチドからなる配列として表すことができるものと理解される。これらの配列を示すために様々な方法があり、例えばヌクレオチドグアノシンはGまたはgによって表すことができる。同様に、アミノ酸バリンは、ValまたはVによって表すことができる。任意の核酸またはタンパク質配列を存在する各種方法のいずれかでどのように示し、表すべきかについて当業者は理解し、それぞれは本明細書で開示されているとみなされる。市販のフロッピー(登録商標)ディスク、テープ、チップ、ハードドライブ、コンパクトディスクおよびビデオディスクなどのコンピューター可読媒体、または他のコンピューター可読媒体でのこれらの配列の提示が、本明細書で具体的に企図される。開示される配列のバイナリーコード表示も、開示される。当業者は、どのコンピューター可読媒体だろうと理解する。したがって、核酸またはタンパク質配列が記録、記憶または保存されるコンピューター可読媒体。
J.ペプチド合成
特記されない限り、本明細書で開示される組成物および開示される方法を実施するのに必要な組成物は、その特定の試薬または化合物に関して当業者に公知である任意の方法を用いて作製することができる。
特記されない限り、本明細書で開示される組成物および開示される方法を実施するのに必要な組成物は、その特定の試薬または化合物に関して当業者に公知である任意の方法を用いて作製することができる。
配列番号1などの開示されるタンパク質を生成する1つの方法は、タンパク質化学技術によって2つ以上のペプチドまたはポリペプチドを連結することである。例えば、Fmoc(9−フルオレニルメチルオキシカルボニル)化学またはBoc(tert−ブチルオキシカルボニル)化学のいずれかを用いる今日利用できる実験装置を用いて、ペプチドまたはポリペプチドを化学的に合成することができる。(Applied Biosystems,Inc.、Foster City、CA)。例えば、開示されるタンパク質に対応するペプチドまたはポリペプチドは、標準の化学反応によって合成することができると、当業者は容易に認識することができる。例えば、ペプチドまたはポリペプチドを合成することができるが、その合成樹脂から切断され得ない一方で、ペプチドまたはタンパク質の他の断片を合成し、その後、樹脂から切断し得、それによって他の断片上で機能的にブロックされている末端基を曝露させる。ペプチド縮合反応によって、これらの2つの断片をそれぞれそれらのカルボキシルおよびアミノ末端でペプチド結合によって共有結合することができ、抗体またはその断片を形成する。(Grant GA(1992年)Synthetic Peptides: A User Guide.、W.H. Freeman and Co.、N.Y.(1992年)、Bodansky MおよびTrost B.編(1993年)Principles of Peptide Synthesis.、Springer−Verlag Inc.、NY(それは、少なくともペプチド合成に関連する材料について参照により本明細書に組み込まれる)。あるいは、本明細書に記載されるように、ペプチドまたはポリペプチドはin vivoで独立して合成される。単離されると、類似したペプチド縮合反応を通して、これらの独立したペプチドまたはポリペプチドを連結して、ペプチドまたはその断片を形成することができる。
例えば、クローニングされたまたは合成のペプチドセグメントの酵素ライゲーションは、比較的短いペプチド断片を連結させてより大きなペプチド断片、ポリペプチドまたは全タンパクドメインを生成することを可能にする(Abrahmsen Lら、Biochemistry、30巻:4151頁(1991年))。あるいは、より短いペプチド断片から大きなペプチドまたはポリペプチドを合成的に構築するために、合成ペプチドの天然の化学的ライゲーションを利用することができる。この方法は、2ステップ化学反応からなる(DawsonらSynthesis of Proteins by Native Chemical Ligation.、Science、266巻:776〜779頁(1994年))。第一のステップは、最初の共有結合生成物としてチオエステル連結中間体を与えるための、保護されていない合成ペプチド−チオエステルの、アミノ末端Cys残基を含有する別の保護されていないペプチドセグメントとの化学選択反応(chemoselective reaction)である。反応条件の変更なしで、この中間体は、自然発生の迅速な分子内反応を経て、ライゲーション部位で天然のペプチド結合を形成する(Baggiolini Mら(1992年)FEBS Lett.307巻:97〜101頁、Clark−Lewis Iら、J. Biol. Chem.、269巻:16075頁(1994年)、Clark−Lewis Iら、Biochemistry、30巻:3128頁(1991年)、Rajarathnam Kら、Biochemistry33巻:6623〜30頁(1994年))。
あるいは、保護されていないペプチドセグメントが化学的に連結され、そこでは化学的ライゲーションの結果としてペプチドセグメントの間に形成される結合は非天然(非ペプチド)結合である(Schnolzer, MらScience、256巻:221頁(1992年))。タンパク質ドメインの類似体、ならびに完全な生物学的な活性を有する大量の比較的純粋なタンパク質を合成するために、この技術が用いられた(deLisle Milton RCら、Techniques in Protein Chemistry IV.、Academic Press、New York、257〜267頁(1992年))。
方法
本明細書で開示される組成物を被験体に投与するステップを含む方法が、本明細書で開示される。組成物は、凝固血漿タンパク質に選択的に向かうことができる。両親媒性分子を含む組成物を被験体に投与するステップを含む方法も開示され、ここで、両親媒性分子の少なくとも1つは血餅結合頭基を含み、血餅結合頭基は凝固血漿タンパク質に選択的に結合し、組成物は凝固を引き起こさず、組成物は被験体の中の凝固血漿タンパク質に結合する。開示される組成物の1つまたは複数を被験体に投与するステップを含む方法も開示され、組成物は被験体の中の凝固血漿タンパク質に結合する。
本明細書で開示される組成物を被験体に投与するステップを含む方法が、本明細書で開示される。組成物は、凝固血漿タンパク質に選択的に向かうことができる。両親媒性分子を含む組成物を被験体に投与するステップを含む方法も開示され、ここで、両親媒性分子の少なくとも1つは血餅結合頭基を含み、血餅結合頭基は凝固血漿タンパク質に選択的に結合し、組成物は凝固を引き起こさず、組成物は被験体の中の凝固血漿タンパク質に結合する。開示される組成物の1つまたは複数を被験体に投与するステップを含む方法も開示され、組成物は被験体の中の凝固血漿タンパク質に結合する。
両親媒性分子を混合するステップを含む組成物を作製する方法も開示され、両親媒性分子の少なくとも1つは血餅結合頭基を含み、血餅結合頭基は凝固血漿タンパク質に選択的に結合し、組成物は凝固を引き起こさない。両親媒性分子を混合するステップを含む組成物を作製する方法も開示され、両親媒性分子の少なくとも1つは開示される血餅結合頭基の1つまたは複数を含む。
両親媒性分子は、機能的頭基を含むことができる。両親媒性分子の少なくとも1つは、機能的頭基を含むことができる。機能的頭基は、検出頭基であってよい。機能的頭基は、処置頭基であってよい。両親媒性分子の少なくとも1つは検出頭基を含むことができ、両親媒性分子の少なくとも1つは処置頭基を含むことができる。
被験体は、凝固血漿タンパク質に関連するおよび/またはそれを生じる疾患または状態の処置を必要とするものであってよい。被験体は、心血管疾患の処置を必要とするものであってよい。被験体は、凝固血漿タンパク質に関連するおよび/またはそれを生じる疾患または状態の検出、視覚化またはその両方を必要とするものであってよい。被験体は、心血管疾患の検出、視覚化またはその両方を必要とするものであってよい。被験体は、癌、腫瘍またはその両方の検出、視覚化またはその両方を必要とするものであってよい。被験体は、癌の処置を必要とするものであってよい。
組成物を投与するステップは、凝固血漿タンパク質に関連するおよび/またはそれを生じる疾患または状態を処置することができる。組成物を投与するステップは、心血管疾患を処置することができる。心血管疾患は、アテローム硬化症であってよい。組成物を投与するステップは、癌を処置することができる。方法は、凝固血漿タンパク質に関連するおよび/またはそれを生じる疾患または状態を検出するステップ、視覚化するステップ、またはその両方をさらに含むことができる。方法は、心血管疾患を検出するステップ、視覚化するステップ、またはその両方をさらに含むことができる。方法は、癌、腫瘍またはその両方を検出するステップ、視覚化するステップ、またはその両方をさらに含むことができる。
方法は、投与するステップの前に、親水性媒体に両親媒性分子をさらすステップをさらに含むことができる。両親媒性分子は、親水性媒体中で凝集体を形成することができる。凝集体は、ミセルを含むことができる。方法は、投与するステップの後に、両親媒性分子を検出するステップをさらに含むことができる。両親媒性分子は、蛍光、PETまたはMRIによって検出することができる。両親媒性分子は、蛍光によって検出することができる。組成物は、被験体の中のプラークとコンジュゲートすることができる。組成物は、被験体の中の腫瘍とコンジュゲートすることができる。
血餅結合頭基は、アミノ酸配列REKを含むアミノ酸セグメント、フィブリン結合ペプチド、血餅結合抗体および血餅結合小有機分子から各々独立して選択することができる。血餅結合頭基は、アミノ酸配列REKを含むアミノ酸セグメントを各々独立して含むことができる。
血餅結合頭基は、フィブリン結合ペプチドを各々含むことができる。フィブリン結合ペプチドは、フィブリン結合タンパク質およびフィブリンに結合するその誘導体からなる群より独立して選択することができる。別の例では、血餅結合頭基は、血餅結合抗体を各々含むことができる。さらに、血餅結合頭基は、血餅結合小有機分子を各々含むことができる。
組成物は、脂質、ミセル、リポソーム、ナノ粒子、微小粒子またはフルオロカーボン微小泡をさらに含むことができる。一例において、組成物は検出可能であってよい。別の例では、組成物は処置頭基を含むことができる。処置頭基の例は、ヒルログである。
組成物は、1つまたは複数の頭基をさらに含むことができる。例えば、頭基は、抗血管新生剤、血管新生促進剤、癌化学療法剤、細胞傷害剤、抗炎症剤、抗関節炎剤、ポリペプチド、核酸分子、小分子、フルオロフォア、フルオレセイン、ローダミン、放射性核種、インジウム111、テクネチウム99、炭素11および炭素13からなる群より独立して選択することができる。頭基の少なくとも1つは、処置頭基であってよい。処置頭基の例は、パクリタキセルおよびタキソールである。頭基の少なくとも1つは、検出頭基であってよい。
組成物は、凝固血漿タンパク質に選択的に向かうことができる。組成物は、腫瘍血管系、創傷部位またはその両方に選択的に向かうことができる。一例において、組成物は治療効果を有することができる。この効果は、腫瘍部位または創傷部位への処置頭基の送達によって強化することができる。
治療効果は、心血管疾患の増大における遅延化または心血管疾患の低減であってよい。治療効果は、アテローム硬化症の増大における遅延化またはアテローム硬化症の低減であってよい。治療効果は、プラークの数および/またはサイズの増大における遅延化あるいはプラークの数および/またはサイズの低減であってよい。治療効果は、処置される疾患の原因または症状のレベルまたは量の低減であってよい。治療効果は、腫瘍負荷の増大における遅延化または腫瘍負荷の低減であってよい。
被験体は標的化される1つまたは複数の部位を有してもよく、そこで、組成物は標的化される部位の1つまたは複数に向かう。例えば、被験体は複数の腫瘍または損傷部位を有してよい。
一部の形では、組成物は治療効果を有することができる。一部の形では、凝固血漿タンパク質の部位に治療的化合物または組成物を送達することによってこれを達成することができる。この効果は、腫瘍部位または創傷部位への処置頭基の送達によって強化することができる。
治療効果は、心血管疾患の増大における遅延化または心血管疾患の低減であってよい。プラークの数および/またはサイズのこの遅延化および/または減少は、処置されていない被験体、処置されていない心血管疾患、異なる方法によって処置された被験体、または異なる方法によって処置された心血管疾患と比較して1%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、100%、150%、200%、300%、400%、500%、600%、700%、800%、900%、または1000%またはそれ以上の心血管疾患の遅延化および/または減少の向上であってよい。
治療効果は、アテローム硬化症の増大における遅延化またはアテローム硬化症の低減であってよい。プラークの数および/またはサイズのこの遅延化および/または減少は、処置されていない被験体、処置されていないアテローム硬化症、異なる方法によって処置された被験体、または異なる方法によって処置されたアテローム硬化症と比較して、1%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、100%、150%、200%、300%、400%、500%、600%、700%、800%、900%、または1000%またはそれ以上のアテローム硬化症の遅延化および/または減少の向上であってよい。
治療効果は、プラークの数および/またはサイズの増大における遅延化あるいはプラークの数および/またはサイズの低減であってよい。プラークの数および/またはサイズのこの遅延化および/または減少は、処置されていない被験体、処置されていないプラーク、異なる方法によって処置された被験体、または異なる方法によって処置されたプラークと比較して、1%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、100%、150%、200%、300%、400%、500%、600%、700%、800%、900%、または1000%またはそれ以上の、プラークの数および/またはサイズの遅延化および/または減少の向上であってよい。
治療効果は、処置される疾患の原因または症状のレベルまたは量の低減であってよい。処置される疾患の原因または症状のレベルまたは量のこの減少は、処置されていない被験体、処置されていない疾患、異なる方法によって処置された被験体、または異なる方法によって処置された疾患と比較して、1%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、100%、150%、200%、300%、400%、500%、600%、700%、800%、900%、または1000%またはそれ以上の、処置される疾患の原因または症状のレベルまたは量の低減の向上であってよい。
治療効果は、腫瘍負荷の増大における遅延化または腫瘍負荷の低減であってよい。腫瘍負荷の増加のこの遅延化またはその減少は、処置されていない腫瘍または異なる方法によって処置された腫瘍と比較して、1%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、100%、150%、200%、300%、400%、500%、600%、700%、800%、900%、または1000%またはそれ以上の、腫瘍負荷の増加または減少の改善であってよい。
被験体は標的化される1つまたは複数の部位を有してもよく、そこで、組成物は標的化される部位の1つまたは複数に向かう。例えば、被験体は複数の腫瘍または損傷部位を有してよい。
開示される組成物は、無制御の細胞増殖が起こる癌などの任意の疾患を処置するために用いることができる。異なる種類の癌の非限定リストは、以下の通りであってよい:リンパ腫(ホジキンおよび非ホジキン)、白血病、癌腫、固体組織の癌腫、扁平上皮癌、腺癌、肉腫、神経膠腫、高悪性度神経膠腫(high grade glioma)、芽細胞腫、神経芽細胞腫、プラズマ細胞腫、組織球腫、黒色腫、アデノーマ、低酸素腫瘍(hypoxic tumor)、骨髄腫、AIDS関連のリンパ腫または肉腫、転移癌または癌全般。
開示される組成物を処置のために用いることができる癌の代表的であるが非限定的なリストは、以下の通りである:リンパ腫、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、菌状息肉腫、ホジキン病、骨髄性白血病、膀胱癌、脳癌、神経系癌、頭頚部癌、頭頸部の扁平上皮癌、腎臓癌、肺癌、例えば小細胞肺癌および非小細胞肺癌、神経芽細胞腫/グリア芽細胞腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、皮膚癌、肝癌、黒色腫、口、咽喉、喉頭および肺の扁平上皮癌、結腸癌、子宮頸癌(cervical cancer)、子宮頸癌腫(cervical carcinoma)、乳癌、および上皮癌、腎臓癌、尿生殖器癌、肺癌、食道癌、頭頸部癌腫、大腸癌、造血癌;精巣癌;結腸および直腸癌、前立腺癌または膵臓癌。
網内系(RES)組織による組成物の取り込みを低減するために、おとり粒子前処置の後に開示組成物を投与することもできる。そのようなおとり粒子前処置は、粒子の血中半減期を延長することができ、腫瘍標的化を増加させる。
以下の実施例は、本明細書で請求される化合物、組成物、物品、装置および/または方法がどのように作製され、評価されるかについての完全な開示および記載を当業者に提供するために示され、それらは単に例示的であるものとされ、本開示を限定するものではない。数(例えば、量、温度など)に関して正確性を確保するように努めたが、多少の誤差および逸脱があることが考慮されるべきである。特に明記しない限り、部は重量部であり、温度は℃であるか周囲温度であり、圧力は大気圧またはその近くである。
A.(実施例1):腫瘍に向かうナノ粒子の生物模倣増幅
標的化診断薬および治療薬が有用である。凝固血漿タンパク質を認識し、そのような凝固血漿タンパク質の部位に選択的に向かうペプチドが、本明細書に記載される。この実施例は腫瘍へのホーミングおよび凝固の増幅を記載するが、開示されるペプチドは、心血管疾患の部位などの凝固血漿タンパク質の他の位置を診断薬の標的にするために用いることができる。実施例2は、そのような使用の例を記載する。本実施例は、特定のペプチドの標的化能力を例示する。この実施例では、この凝固血漿タンパク質−ホーミングペプチドでコーティングされた酸化鉄ナノ粒子およびリポソームが腫瘍血管に蓄積し、そこでそれらはさらなる局所凝固を誘導し、それによってより多くの粒子のための新しい結合部位を生成する。系は血小板を模倣し、それは自由に循環もするが、患部に蓄積してその部位でのそれら自体の蓄積を増幅する。凝固に基づく増幅は腫瘍の画像化を大いに強化し、粒子への薬物キャリア機能の追加を利用することもできる。
標的化診断薬および治療薬が有用である。凝固血漿タンパク質を認識し、そのような凝固血漿タンパク質の部位に選択的に向かうペプチドが、本明細書に記載される。この実施例は腫瘍へのホーミングおよび凝固の増幅を記載するが、開示されるペプチドは、心血管疾患の部位などの凝固血漿タンパク質の他の位置を診断薬の標的にするために用いることができる。実施例2は、そのような使用の例を記載する。本実施例は、特定のペプチドの標的化能力を例示する。この実施例では、この凝固血漿タンパク質−ホーミングペプチドでコーティングされた酸化鉄ナノ粒子およびリポソームが腫瘍血管に蓄積し、そこでそれらはさらなる局所凝固を誘導し、それによってより多くの粒子のための新しい結合部位を生成する。系は血小板を模倣し、それは自由に循環もするが、患部に蓄積してその部位でのそれら自体の蓄積を増幅する。凝固に基づく増幅は腫瘍の画像化を大いに強化し、粒子への薬物キャリア機能の追加を利用することもできる。
1.結果
CREKAペプチド。標的化ナノ粒子を構築するために腫瘍ホーミングペプチドを用いた。このペプチドは、腫瘍を有するMMTV−PyMTトランスジェニック乳癌マウス(Hutchinson 2000年)における、腫瘍ホーミングのためのファージディスプレイペプチドライブラリーのin vivoスクリーニング(Hoffman 2003年、Pasqualini 1996年)によって同定された。選択されたファージ調製物で最も頻繁に表れたペプチド配列はCREKA(cys−arg−glu−lys−ala;配列番号1)であった。CREKAペプチドは、N末端に結合された蛍光色素とともに合成され、ペプチドのin vivo分布は腫瘍を有するマウスで研究された。静脈内注射されたCREKAペプチドは、PyMT腫瘍およびMDA−MB−435ヒト乳癌異種移植片で、注射の数分後から数時間後に容易に検出可能であった。ペプチドは腫瘍間質に明瞭な網目構造を形成し(図5)、それは腫瘍中の血管を鮮明にもした。CREKAペプチドは、正常組織では事実上検出不能であった。鏡検結果と一致して、蛍光色素Alexa647で標識したCREKAペプチドを用いる全身画像化は、乳癌異種移植片、および膀胱でのペプチド蓄積を明らかにし、尿中への過剰なペプチドの排出を反映した(図5B)。
CREKAペプチド。標的化ナノ粒子を構築するために腫瘍ホーミングペプチドを用いた。このペプチドは、腫瘍を有するMMTV−PyMTトランスジェニック乳癌マウス(Hutchinson 2000年)における、腫瘍ホーミングのためのファージディスプレイペプチドライブラリーのin vivoスクリーニング(Hoffman 2003年、Pasqualini 1996年)によって同定された。選択されたファージ調製物で最も頻繁に表れたペプチド配列はCREKA(cys−arg−glu−lys−ala;配列番号1)であった。CREKAペプチドは、N末端に結合された蛍光色素とともに合成され、ペプチドのin vivo分布は腫瘍を有するマウスで研究された。静脈内注射されたCREKAペプチドは、PyMT腫瘍およびMDA−MB−435ヒト乳癌異種移植片で、注射の数分後から数時間後に容易に検出可能であった。ペプチドは腫瘍間質に明瞭な網目構造を形成し(図5)、それは腫瘍中の血管を鮮明にもした。CREKAペプチドは、正常組織では事実上検出不能であった。鏡検結果と一致して、蛍光色素Alexa647で標識したCREKAペプチドを用いる全身画像化は、乳癌異種移植片、および膀胱でのペプチド蓄積を明らかにし、尿中への過剰なペプチドの排出を反映した(図5B)。
腫瘍は腫瘍間質および血管壁に凝固血漿タンパク質の網目構造を含有するが、そのような網目構造は正常組織では検出可能でない(Dvorak 1985年、Abe 1999年、Pilch 2006年)。腫瘍でCREKAペプチドによって生成される網状パターンは、凝固血漿タンパク質がこのペプチドの標的になることができるかどうかの研究を促した。ペプチドは、それらの腫瘍にフィブリン網目構造がないフィブリノーゲンノックアウトマウスで試験された。以前に同定された血餅結合ペプチド(Pilch 2006年)のように、静脈内注射されたCREKAペプチドは、フィブリノーゲンヌルマウスで増殖させたB16F1黒色腫で蓄積することができなかったが、ヌルマウスの正常な同腹子で増殖させたB16F1腫瘍では明るい蛍光網目構造を形成した(図1AおよびB)。この結果と一致して、CREKAファージは、in vitroで凝固血漿タンパク質に結合したが、対照の挿入断片のないファージは結合しなかった(図1C)。これらの結果は、CREKAを血餅結合ペプチドとして確立する。環式の10アミノ酸ペプチド(Pilch 2006年)である他の血餅結合ペプチドと異なって、CREKAは線形で5アミノ酸だけを含有するので、その構造は、それをナノ粒子標的化で用いるのに魅力的なペプチドにする。さらに、結合活性を提供するために単一のシステイン残基のスルフヒドリル基は必要とされず、それは他の部分にペプチドを結合させるために用いることができる。
ペプチドをコーティングしたナノ粒子。フルオレセイン標識CREKAまたはフルオレセインを、50nm超常磁性の、アミノデキストランをコーティングした酸化鉄(SPIO)ナノ粒子の表面に結合した。そのような粒子はそれらの化学、薬物動態学および毒物学に関して広く特徴付けされており、MRI造影剤として用いられる(Jung 1995年、Jung 1995年、Weissleder 1989年)。SPIOへのフルオレセイン標識ペプチドの結合は、強い蛍光の粒子を生成した。加水分解による粒子からのペプチドの放出は、蛍光を約3倍さらに増加させた。粒子表面のフルオレセイン分子の近接性が蛍光の多少のクエンチングを引き起こすことを、これらの結果は示す。これにもかかわらず、結合したフルオレセインペプチドからの蛍光は、粒子上のペプチド分子の数に線形に関係し(図6)、粒子蛍光を測定することによる粒子上のペプチド部分の数の追跡、および試料中の粒子濃度の尺度としての蛍光強度の使用を可能にする。CREKA−SPIOは、in vivo実験では1粒子につき少なくとも8,000個のペプチド分子で用いられた。CREKA−SPIOナノ粒子はin vitroでマウスおよびヒトの血漿凝塊に結合し、結合は遊離のペプチドによって阻害された(図1D)。ナノ粒子は、血餅中の原線維網目構造に沿って分布した(図1Dの挿入図)。粒子に結合したペプチドは凝固血漿タンパク質に対するその結合活性を保持することを、これらの結果は示す。
CREKA−SPIOの腫瘍ホーミング対肝臓クリアランス。静脈内注射されたCREKA−SPIOナノ粒子は、MDA−MB−435乳癌異種移植片において効果的に蓄積しないことを初期実験は示した。対照的に、高濃度の粒子が、網内系(RES)組織で見られた(図2A、上パネル)。遊離のCREKAペプチドはこれらの腫瘍に効果的に向かうので(図5)、RESでの取り込みがナノ粒子のホーミングへの重大な障害であると仮定された。リポソームのクロドロナートを使用した肝臓のRESマクロファージを枯渇させることによって、CREKA−SPIOのクリアランスにおけるRESの役割が確認された(Van Rooijen 1994年)。この処置は、粒子半減期の約5倍の延長を引き起こした(図2B)。特定の血漿タンパク質が粒子に結合してRESによるそれらの取り込みを媒介するので、粒子状物質は循環から除去された(オプソニン化;Moghimi 2001年、Moore 1997年)。血漿オプソニンを除去するおとり粒子を注射することは、RES取り込みをブロックする別の一般に用いられる方法である(Souhami 1981年、Fernandez−Urrusuno 1996年)。酸化鉄およびNi2+は類似した血漿オプソニンを引きつけ、したがってNi−リポソームは全身の循環からそれらを除去することができると推測されたので、キレート化Ni2+でコーティングしたリポソームを可能なおとり粒子として試験した。実際、Ni−リポソームで前処理されたマウスの血液では、有意により少ない血漿タンパク質がSPIOに結合することを、SDS−PAGE分析は示した。
静脈内注射されたNi−リポソームは、血中のSPIOおよびCREKA−SPIOの半減期を約5倍に延長した(図2B)。CREKA−SPIOの注射の5分前または48時間前にされたかどうかにかかわらず、Ni−リポソーム前処置はナノ粒子の腫瘍ホーミングを大いに増加させ、それは主に腫瘍血管に局在していた(図2A下腫瘍パネルおよび図2D)。粒子の局所濃度は、酸化鉄の褐色がかった色が光学顕微鏡で観察できるほど高く(図2C、右パネル)、腫瘍血管で観察された蛍光シグナルがそのままのCREKA−SPIOに由来することを示した。Ni−リポソーム前処置の後に肝臓でより少ない粒子が見られたが、脾臓での蓄積は不変か、強化されさえした(図2A)。Ni−リポソームが用いられたかどうかにかかわらず、他の器官は軽微な量のCREKA−SPIO粒子を含有していたか粒子をまったく含有しなかった(図1D)。プレーンなリポソームを、おとり粒子として試験した。これらのリポソームは、その後注射されたCKEKA−SPIOの血中半減期および腫瘍ホーミングを延長し(図2B)、リポソームおよびSPIOの共通のクリアランス機構の存在を示す。
腫瘍血管でのナノ粒子によって誘導される血液凝固。リポソーム前処置の後に投与されたCREKA−SPIO粒子は、主に腫瘍血管と共局在し、一部の粒子は周囲の組織に溢出したようである(図3A、上パネル)。注目に値することは、腫瘍血管内腔の最高20%は、蛍光塊で満たされた。これらの構造をフィブリンについて染色し(図3A、中パネル)、それらがナノ粒子で充満した血餅であることを示す。血管のいくつかでは、CREKA−SPIOナノ粒子は網目構造に沿って分布し(挿入図)、おそらくこれらはフィブリンおよび関連タンパク質で形成され、図1Dの挿入図に示すパターンに類似していた。
非RES組織の中では、腎臓および肺が軽微な量の特異的CREKA−SPIO蛍光を含有した(図2D)。しかし、それらの中に血餅を有する血管だけを明らかにする低倍率画像は、腎臓での非常に稀な血餅を除いてはこれらの組織で凝固を示さなかった(図7)。肝臓でのナノ粒子の大量の蓄積にもかかわらず、肝臓血管でのフィブリン(フィブリノーゲン)染色とCREKA−SPIO蛍光との共局在は見られなかった(図8)。さらに、注射を受けていないマウスからの肝臓組織もフィブリン(フィブリノーゲン)について染色され(図8B)、おそらく肝細胞によるフィブリノーゲン産生を反映する。したがって、CREKA−SPIOナノ粒子によって誘導される凝固は、腫瘍血管に事実上限られる。
ナノ粒子は血小板活性化を引き起こすこと、および血栓形成を増強することができる(Radomski 2005年、Khandoga 2004年)。血液から回収された一部のCREKA−SPIOナノ粒子(<1%)は血小板と関連していた(図9A)が、血小板マーカーについての染色は、腫瘍血管での血小板とCREKA−SPIOナノ粒子との共局在を示さなかった(図3A、下パネル)。抗CD41モノクローナル抗体をマウスに注射することによって血小板減少も誘導されたが(Van der Heyde 2005年)、MDA−MB−435腫瘍に向かうCREKA−SPIOに及ぼす目立つ影響は見出されなかった(図9B)。血小板がCREKA−SPIOのホーミングパターンに関与しないことを、これらの結果は示す。
ナノ粒子による血餅の深い浸潤は、これらの血餅が、注射の前ではなく粒子が血液中を循環しているときに形成したにちがいないことを示した。これは、流動マーカーとしてDiI標識赤血球を用いて生体内共焦点鏡検で試験された。腫瘍血管中での時間依存性の血餅形成および血流の障害が、形成中の血餅におけるCREKA−SPIOの捕捉と並行してあった(図3B)。
凝固誘導効果がSPIO粒子に特異的であったか、またはCREKAでコーティングされた異なる粒子で誘導することができたかどうか、次に試験した。テールに脂質が付いたポリエチレングリコール(PEG)に結合している、フルオレセイン−CREKAペプチドが組み込まれたリポソームを用いた。CREKA−SPIOのように、CREKA−リポソームは腫瘍に選択的に向かい、腫瘍血管内でフィブリンと共局在した(図3C)。このことはCREKAリポソームも腫瘍血管で凝固を引き起こすことが可能であることを示した。対照のSPIOまたは対照のリポソームが腫瘍マウスに注射されたときには、凝固は見られなかった。
凝固増幅腫瘍標的化。腫瘍血管でのCREKA−SPIOの蓄積への凝固の寄与も試験した。超伝導量子干渉素子(SQUID)による腫瘍磁化の定量分析(図4A)および蛍光シグナルの測定は、PBS前処置マウスと比較してNi−リポソーム前処置マウスで、CREKA−SPIOの約6倍より多い蓄積を明らかにした。アミノ化されたSPIO対照粒子は、腫瘍に有意に蓄積しなかった(図4A)。
強力な凝固阻害剤であるヘパリンをCREKA−SPIOの注射の前に注射することは、ナノ粒子の腫瘍蓄積を50%を超えて低減することが、SQUID測定で分かった(図4A)。ヘパリンは腫瘍血管内でフィブリン陽性/CREKA−SPIO陽性の構造を低減したが、粒子が血管壁に沿って、おそらく既存のフィブリン沈着物になお結合していたことを顕微鏡観察は示した(代表的な画像を図4Bに示す)。ホーミングパターンの別々の定量化は、ヘパリンが、血管壁に結合したナノ粒子を有する血管の数を有意に低減しなかったが、血管内凝固を事実上除去したことを示した(図4C)。したがって、腫瘍血管へのCREKA−SPIOの結合は、これらの粒子と関連する凝固活性を必要としないが、凝固は腫瘍ホーミングの効率を向上させる。
CREKA−SPIOによって誘導された凝固は、全身スキャンで腫瘍シグナルの特に強力な強化を引き起こした。近赤外形蛍光化合物Cy7で標識されたCREKA−SPIOナノ粒子は、腫瘍に効果的に蓄積し(図4D、左の画像、矢印)、肝臓(矢じり)からもかなりのシグナルが出ていた。おそらく血餅からの濃いシグナルが蛍光の光学的な検出を強化したので、ヘパリンで得られた腫瘍シグナルの減少(図4D、右の画像)は、蛍光測定ではSQUIDで測定された50%値より大きいようであった。CREKA−SPIOによって誘導された凝固は、腫瘍画像化で特定の利点を提供することをこれらの結果は示す。
2.考察
この実施例は、腫瘍での粒子の有効な蓄積を提供するナノ粒子系の例を記載する。この系は、4つの要素に基づく:第一に、凝固血漿タンパク質に結合する腫瘍ホーミングペプチドでナノ粒子をコーティングすることは、腫瘍血管(および腫瘍間質)への特異的な親和性を粒子に与える。第二に、おとり粒子前処置は、粒子の血中半減期を延長させ、腫瘍標的化を増加させる。第三に、腫瘍標的ナノ粒子は、腫瘍血管で血管内凝固を引き起こす。第四に、血管内凝塊は腫瘍により多くのナノ粒子を引き寄せ、標的化を増幅する。
この実施例は、腫瘍での粒子の有効な蓄積を提供するナノ粒子系の例を記載する。この系は、4つの要素に基づく:第一に、凝固血漿タンパク質に結合する腫瘍ホーミングペプチドでナノ粒子をコーティングすることは、腫瘍血管(および腫瘍間質)への特異的な親和性を粒子に与える。第二に、おとり粒子前処置は、粒子の血中半減期を延長させ、腫瘍標的化を増加させる。第三に、腫瘍標的ナノ粒子は、腫瘍血管で血管内凝固を引き起こす。第四に、血管内凝塊は腫瘍により多くのナノ粒子を引き寄せ、標的化を増幅する。
ナノ粒子のための標的化要素として、凝固血漿タンパク質への特異的な親和性を有するペプチドが選択された。腫瘍の間質空間は、フィブリン、および血液凝固中でフィブリンに架橋されるようになるフィブロネクチンなどのタンパク質を含有する(Dvorak 1985年、Pilch 2006年)。正常な組織ではなく腫瘍でのこれらの生成物の存在は、血漿タンパク質が血液から腫瘍組織へ入ることを可能にする腫瘍血管の漏出性の結果である可能性があり、そこで、漏出したフィブリノーゲンは組織凝血促進因子(tissue procoagulant factor)によってフィブリンに変換される(Dvorak 1985年、Abe 1999年)。凝固は、合成ペプチドで同定し、アクセスすることができる新しい結合部位を形成する(Pilch 2006年)。本結果は、CREKA改変ナノ粒子が血餅および血漿凝塊に結合するだけでなく、局在化された腫瘍凝固を誘導することもできることを示す。CREKAでコーティングした酸化鉄およびミクロンサイズのCREKAでコーティングしたリポソームの両方が、腫瘍血管で凝固を引き起こすことが判明したので、粒子の性質はこの活性に限定されない。CREKA改変粒子による1つまたは複数の凝固生成物の結合は、凝固および血餅溶解の均衡を血餅形成の方に移行させることができ、粒子表面のこの活性の存在は接触依存性凝集を促進することができる。
一部のナノ材料は全身の血栓症を誘発することが可能である(Gorbet 2004年)が、ここではCREKA粒子によって誘導される血栓症は腫瘍血管に限られた。腫瘍血管中の高濃度の標的化粒子は、腫瘍血管への血栓症の選択的な局在化を説明することができる。しかし、同様にナノ粒子が高濃度で蓄積する肝臓で検出可能な凝固が見られなかったことから、他の因子が重要であるに違いない。腫瘍で一般的な凝血促進環境が、凝固の腫瘍特異性に寄与する主要な因子であるかもしれない(Boccaccio 2005年)。
ナノ粒子の主要な利点は、複数の機能を単一の実体に組み込むことができるということである。腫瘍血管における、ナノ粒子によって誘導された凝固および血餅へのさらなるナノ粒子の結合によって可能になる自己増幅腫瘍ホーミングという、ナノ粒子のin vivo機能がここに記載されている。このナノ粒子系は、いくつかの他の機能、すなわち、特異的腫瘍ホーミング、RESの回避および効果的な腫瘍画像化を1つの粒子に組み合わせる。光学的画像化がこの研究で用いられたが、IOプラットホームもMRI画像化を可能にする。腫瘍血管でCREKA−SPIOナノ粒子によって引き起こされる凝固は、顕微鏡的および全身画像化技術による腫瘍検出を向上させるような方法で粒子を病巣に濃縮させる役目を果たす。
標的化粒子の別の機能は、それらが局所塞栓によって腫瘍血管の物理的遮断を引き起こすということである。塞栓または凝固による血管閉塞は、腫瘍増殖を低減することができる(Huang 1997年、El−Sheikh 2005年)。現在まで、腫瘍血管の20%閉塞率が達成されている。ナノ粒子設計のモジュールの性質のために、本明細書に記載の機能は、さらなる活性を有する粒子に組み込むことができる。腫瘍血管中に蓄積し、血管を閉塞するのと同時に薬物ペイロードを徐々に放出する薬物運搬ナノ粒子を、本明細書で開示される方法および組成物で用いることができる。
3.材料および方法
ファージスクリーニング、腫瘍およびペプチド。65〜75日齢トランスジェニックMMTV PyMTマウス(Hutchinson 2000年)を用いて、式中CはシステインでありXは任意のアミノ酸であるCX7C(配列番号4)の一般構造を有するペプチドライブラリーのin vivoスクリーニングを記載の通りに実行した(Oh 2004年)。これらのマウスはマウス乳腺癌ウイルス(MMTV)の転写調節の下でポリオーマウイルスミドルT抗原(MT)を発現し、保持体の100%で多病巣性の乳房の腫瘍の誘導をもたらす。ヌードマウスのMDA−MB−435腫瘍およびペプチド合成が記載されている(Laakkonen 2002年、Laakkonen 2004年)。B16F1マウス黒色腫腫瘍をフィブリノーゲンヌルマウス(Suh 1995年)およびそれらの正常な同腹子で増殖させ、それらが0.5〜1cmのサイズに到達したときに用いた(Pilch 2006年)。
ファージスクリーニング、腫瘍およびペプチド。65〜75日齢トランスジェニックMMTV PyMTマウス(Hutchinson 2000年)を用いて、式中CはシステインでありXは任意のアミノ酸であるCX7C(配列番号4)の一般構造を有するペプチドライブラリーのin vivoスクリーニングを記載の通りに実行した(Oh 2004年)。これらのマウスはマウス乳腺癌ウイルス(MMTV)の転写調節の下でポリオーマウイルスミドルT抗原(MT)を発現し、保持体の100%で多病巣性の乳房の腫瘍の誘導をもたらす。ヌードマウスのMDA−MB−435腫瘍およびペプチド合成が記載されている(Laakkonen 2002年、Laakkonen 2004年)。B16F1マウス黒色腫腫瘍をフィブリノーゲンヌルマウス(Suh 1995年)およびそれらの正常な同腹子で増殖させ、それらが0.5〜1cmのサイズに到達したときに用いた(Pilch 2006年)。
ナノ粒子およびリポソーム。アミノ基官能基化デキストランでコーティングした超常磁性酸化鉄ナノ粒子(50nmのnanomag−D−SPIO;Micromod Partikeltechnologie GmbH、Rostock、Germany)を、架橋剤を用いてCREKAペプチドと結合させた。最終結合比は、1mg酸化鉄につき30nmolのフルオレセイン標識ペプチド分子、または1粒子につき8,000ペプチドであった。Cy7による近赤外標識化のために、アミンの約20%をCy7−NHSエステル(GE Healthcare Bio−Sciences、Piscataway、NJ)で誘導体化し、残りのアミンはペプチドをコンジュゲートするために用いられた。SPIOおよびリポソームの調製に関する詳細は、下に記載される。クロドロナートはSigmaから購入し、記載の通りにリポソームに組み込んだ(Van RooijenおよびSanders(1994年))。
ナノ粒子注射。静脈内注射のために、腹腔内アベルチンで動物に麻酔をかけ、リポソーム(2μmol DSPC)および/またはナノ粒子(1〜4mg Fe/kg体重)を尾静脈に注射した。麻酔下PBSによる心臓灌流によって注射の5〜24時間後に動物を屠殺し、器官を切開して粒子ホーミングについて分析した。肝臓マクロファージを抑制するために、マウスをリポソームのクロドロナート懸濁液(1マウスにつき100μl)で静脈内注射し、24時間後にマウスを実験のために用いた。
血餅に結合するファージおよびナノ粒子。凝固血漿タンパク質に結合するファージを、記載の通り(Pilch2006年)に決定した。遊離のCREKAペプチドの存在下または非存在下で、CREKA−SPIOおよび対照SPIOを新たに形成された血漿凝塊に加えた。10分間のインキュベーションの後、血餅をPBSで4回洗浄し、新しいチューブに移し、100μl濃硝酸で消化した。消化された材料を2mlの蒸留水に希釈し、誘導結合プラズマ光学発光分光法(ICP−OES、PerkinElmer、Norwalk、CT)を用いて鉄の濃度を測定した。
ナノ粒子調製。高いペプチド結合密度を達成することが必要な場合、さらなるアミノ基を以下の通りに市販品のSPIOに加えた:最初に、アミノ化ステップの前に粒子を架橋するために、3mlのコロイド(二重蒸留水に約10mgのFe/ml)を、5mlの5MのNaOHおよび2mlのエピクロロヒドリン(Sigma、St.Louis、MO)に加えた。有機相(エピクロロヒドリン)と水相(デキストランでコーティングされた粒子コロイド)との間で相互作用を促進するために、混合物を室温で24時間攪拌した。過剰なエピクロロヒドリンを除去するために、透析カセット(10,000Daカットオフ、Pierce、Rockford IL)を用いて、二重蒸留水に対して反応混合物を24時間透析した。アミノ基を、以下の通りに粒子の表面に加えた:0.02mlの濃水酸化アンモニウム(30%)を、1mlのコロイド(約10mg Fe/ml)に加えた。混合物を室温で24時間攪拌した。反応混合物を、二重蒸留水に対して24時間透析した。粒子をさらに洗浄するために、コロイドをMACS(登録商標)ミディ磁気分離カラム(Miltenyi Biotec、Auburn CA)に捕捉し、PBSで3回洗浄し、1mlのPBSでカラムから溶出させた。
CREKAペプチドをSPIOとコンジュゲートさせるために、粒子を1mg Fe/mlの濃度で再懸濁し、ヘテロ二官能性リンカーN−[a−マレイミドアセトキシ]スクシンイミドエステル(AMAS;Pierce)を撹拌下で加えた(2mgのFeにつき2.5mgのリンカー)。室温で40分間のインキュベーションの後、MACSカラムの上で粒子を10mlのPBSで3回洗浄した。遊離の末端システインを有するペプチドを次に加えた(2mgのFeにつき100μgのペプチド)。4℃で一晩のインキュベーションの後、粒子を再び洗浄し、Feの0.35mg/mlの濃度でPBSに再懸濁した。粒子とコンジュゲートしたペプチド分子の数を定量化するために、既知量のストックまたはAMAS活性化粒子を、様々の量のペプチドと一緒にインキュベートした。インキュベーションの終了後、ベックマンTLA100.3超遠心分離ローター(30分間)を用いて100.000Gで粒子をペレットにし、未結合のペプチドの量を蛍光によって定量化した。コンジュゲートしたペプチドを粒子から切断するために、粒子をpH10、37℃で一晩インキュベートした。上清中の遊離ペプチドの濃度は、蛍光を読みとることによって、および同じペプチドについて得られた較正曲線を用いて決定された。既知の量の粒子の蛍光強度をペプチドコンジュゲーション密度の関数としてプロットし、異なるバッチでコンジュゲーション密度を決定するために勾配の方程式を用いた。
リポソーム調製。リポソームを調製するために、1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(DSPC)、コレステロールおよび1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−{[N(5−アミノ−1−カルボキシペンチル)イミノ二酢酸]スクシニル}(ニッケル塩)(全てAvanti Polar Lipids、Alabaster ALから)を57:37:10のモル比でクロロホルム中で混合し、乾燥するまで回転乾燥機で蒸発させた。最終DSPC濃度10mMまで脂質をPBSで水和させた。リポソーム形成を促進するために、脂質混合物を55℃で10分間、広範囲に浴槽超音波処理した。プレーンリポソームについては、DSPCおよびコレステロールだけを57:37のモル比で用いた。
CREKAで修飾されたリポソームは、PEG−DSPE−マレイミド(Avanti)を2倍モル過剰のCREKAと反応させることによって調製された。PBS緩衝液pH7.4中で、窒素の下、室温で反応を実行した。反応が2時間で終了した後、生成物(黄色沈殿)を遠心分離によって洗浄し、エタノールに溶解した。エタノール溶液を、−20℃で保存した。CREKA−PEG−DSPEの乾燥フィルムにリポソーム懸濁液を加え、撹拌しながら55℃まで1時間加熱することによって、CREKA−PEGを組み込んだ。対照リポソームは、FITC−PEG−DSPEを代わりに用いたこと以外は上記のように調製した。リポソーム調製物は、使用時まで4℃で保存した。
ナノ粒子によるタンパク質結合の分析。SPIOナノ粒子への可溶性血漿タンパク質の結合を試験するために、粒子をクエン酸塩加マウス血漿と一緒に1〜2mg鉄/ml血漿の濃度でインキュベートした。あるいは、粒子を動物に注射し、注射の5〜10分後に血漿を収集した。結合していないタンパク質を除去するために粒子を磁気カラムの上で洗浄し、10%SDS中で粒子を20分間煮沸させた。超遠心(100.000g、10分間)によって酸化鉄をペレットにし、上清中の溶出タンパク質は−20℃で一晩アセトンによって沈殿させた。タンパク質ペレットをSDS−PAGEによって分析し、ゲルは銀染色した(SilverQuest、Invitrogen、Carlsbad、CA)。質量分光分析のために、粒子から抽出されたタンパク質を水で再構成した;タンパク質のアリコートをトリプシンで消化し、Applied Biosystems PE SCIEX QSTARR液体クロマトグラフQ−TOF質量分析計、Foster City、CAを用いて分析した。データは、Mascotサーチエンジン(Matrix Science、Boston、MA)を用いて分析した。
ナノ粒子クリアランス。ナノ粒子注射後の異なる時間にヘパリン化毛細管を用いて眼窩周囲叢から50μlの血液を抜き、血液を300gで2分間遠心分離し、血小板に富む血漿の10μlアリコートを600μlの1Mトリス溶液pH8.4に希釈した。蛍光をPerkinElmer(Norwalk、CT)LS50B分光蛍光計で測定し、粒子が循環した時間の関数としてプロットした。
生体内鏡検。MDA−MB435異種移植片を有するマウスでの腫瘍血流を、生体内鏡検によって観察した。Ni−リポソームおよび5×108個のDiI標識赤血球でマウスを事前注射した。皮膚弁を脇によけて腫瘍を露出させ、マウスに4mg/kgのフルオレセイン−CREKA−SPIOを静脈内注射した(時間「0」)。IV−OB35F22W29 MicroProbe対物レンズ(Olympus Corp.、Tokyo、Japan)を用いてIV−100生体内レーザー走査顕微鏡(Olympus Corp.、Tokyo、Japan)で腫瘍をスキャンした。注射の120分後まで10分間隔で映像を記録した。
超伝導量子干渉素子(SQUID)磁力計を用いる組織試料の磁気測定。組織試料を収集の後直ちに冷凍し、凍結乾燥し、秤量し、ゼラチンカプセルに入れた。150Kで操作されるQuantum Design MPMS2 SQUID磁力計(San Diego、CA)を用いて作製される磁気測定のために、透明なプラスチックストローの中央にカプセルを挿入した。1テスラまで段階的に増加させた直流磁場(direct current magnetic field)に試料を曝露させた。組織、カプセルおよびストローの反磁性寄与のための補正を行った。
B.(実施例2)−モジュール式の多官能性ミセルを用いるアテローム硬化症の標的化
アテローム硬化性プラークの管腔表面に生じるかすかな凝固は、ナノ粒子に基づく診断薬および治療薬のための新規標的を提供する。同じ粒子に標的化要素、フルオロフォアおよび、必要に応じて薬物構成成分を含有する、多官能性のモジュール式ミセルが開発された。高脂肪食を給餌したApoEヌルマウスでアテローム硬化性プラークを標的化することが、凝固血漿タンパク質に結合するペンタペプチドCREKA(配列番号1)(システイン−アルギニン−グルタミン酸−リジン−アラニン)で達成された。蛍光ミセルはプラークの表面全体に結合し、特に、破裂を起こしやすい場所であるプラークの肩(shoulder)に集中する。非標的化ミセルと比較すると、標的化ミセルは、増加した濃度の抗凝固薬、ヒルログもプラークに送達する。
アテローム硬化性プラークの管腔表面に生じるかすかな凝固は、ナノ粒子に基づく診断薬および治療薬のための新規標的を提供する。同じ粒子に標的化要素、フルオロフォアおよび、必要に応じて薬物構成成分を含有する、多官能性のモジュール式ミセルが開発された。高脂肪食を給餌したApoEヌルマウスでアテローム硬化性プラークを標的化することが、凝固血漿タンパク質に結合するペンタペプチドCREKA(配列番号1)(システイン−アルギニン−グルタミン酸−リジン−アラニン)で達成された。蛍光ミセルはプラークの表面全体に結合し、特に、破裂を起こしやすい場所であるプラークの肩(shoulder)に集中する。非標的化ミセルと比較すると、標的化ミセルは、増加した濃度の抗凝固薬、ヒルログもプラークに送達する。
1.結果
モジュール式多官能性ミセル。ミセルの一般構造を図10に示す。個々のリポペプチドモノマーは、1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(DSPE)テール、PEG(2000)スペーサー、およびカルボキシフルオレセイン(FAM)−CREKAペプチド、赤外線蛍光体またはヒルログペプチドのいずれかであった可変頭基で作製された。水溶液に入れたとき、これらの化合物は17.0±1.0nmの平均流体力学的直径を有するミセルを形成した。ミセルの組成は変更することができ、例えばFAM−CREKAモノマーだけから、または3つのモノマーの全てを混合することによって標的化ミセルが作製された。非標的化対照ミセルは、FAM標識モノマーをN−アセチルシステインモノマーと混合して得られた。循環中のFAM−CREKAミセルの半減期は蛍光によって測定され、130分であった。蛍光CREKA/ヒルログ混合ミセルの循環中の半減期は抗トロンビン活性を用いて測定され、約90分であることが見出された。
モジュール式多官能性ミセル。ミセルの一般構造を図10に示す。個々のリポペプチドモノマーは、1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン(DSPE)テール、PEG(2000)スペーサー、およびカルボキシフルオレセイン(FAM)−CREKAペプチド、赤外線蛍光体またはヒルログペプチドのいずれかであった可変頭基で作製された。水溶液に入れたとき、これらの化合物は17.0±1.0nmの平均流体力学的直径を有するミセルを形成した。ミセルの組成は変更することができ、例えばFAM−CREKAモノマーだけから、または3つのモノマーの全てを混合することによって標的化ミセルが作製された。非標的化対照ミセルは、FAM標識モノマーをN−アセチルシステインモノマーと混合して得られた。循環中のFAM−CREKAミセルの半減期は蛍光によって測定され、130分であった。蛍光CREKA/ヒルログ混合ミセルの循環中の半減期は抗トロンビン活性を用いて測定され、約90分であることが見出された。
アテローム硬化症マウスの大動脈樹のex vivo画像化。ApoEヌルマウスでのアテローム硬化性プラークは、マウスを高脂肪食で維持することによって得られた(Nakashima Yら、(1994年)Arterioscler Thromb 14巻、133〜140頁、Reddick RLら、(1994年)Arterioscler Thromb 14巻、141〜147頁)。以前の試験は、他の動物モデルでのアテローム硬化性プラークの表面および内部ならびにヒトプラークでのフィブリン蓄積を明らかにした(Eitzman DTら(2000年)Blood 96巻、4212〜4215頁)。類似した結果が、ApoEモデルで示される;抗フィブリン(フィブリノーゲン)抗体はこのモデルでプラークを染色したが、見かけ上正常な血管壁を染色せず(図12Aを参照)、これらの部位での凝固血漿タンパク質の存在を示した。これらのフィブリン沈着物は、画像化のための標的の役目を果たした。フルオレセイン標識CREKAミセルをマウスに注射し、ex vivoで単離された大動脈樹を画像化した。大部分のアテローム硬化性病変を含有した領域で、高い蛍光強度が観察された。ApoEヌルマウスでは、これらの領域には腕頭動脈および大動脈弓下部(lower aortic arch)が含まれた(Maeda Nら、(2007年)Atherosclerosis 195巻、75〜82頁)。蛍光非標的化ミセルとの定量的な比較は、標的化されたミセル(任意の単位の蛍光強度:277,000±10,000)と標的化されなかったミセル(5,100±3,300;図11)との間の大きな差を明らかにした。差は、統計的に有意であった(p≦0.001)。過剰の非標識CREKAミセルが事前注射された場合、CREKA標的化ミセルからの大動脈樹での蛍光は消失した(5,200±5,000;p≦0.001)が、非標識の非標的化ミセルは、CREKAミセルのホーミングを有意に阻害しなかった(186,000±56,000)。CREKAミセルは、アテローム硬化症マウスで罹患血管系を特異的に標的化し、アテローム硬化性プラーク形成を起こしやすい領域に集中することができることをこれらの結果は示す。
アテローム硬化性プラークへのCREKAミセルの結合。CREKAミセルを注射したマウスからの血管樹の組織学的検査は、プラークの管腔表面の蛍光を示したが、顕微鏡薄片では血管の組織学的に健康な部分への有意な結合はなかった(図12A)。驚くことに、ミセルは、プラークが破裂を起こしやすいことが公知であるプラークの肩領域に集中する(挿入図、図12A)(Falk Eら、(2007年)Arterioscler Thromb Vasc Biol 27巻、969〜972頁、Richardson PDら、(1989年)Lancet 2巻、941〜944頁)。抗CD31(内皮細胞)および抗CD68(マクロファージおよびリンパ球)免疫蛍光検査で示されるように、ミセルからの蛍光は高炎症領域のプラークの内皮層の下に見られた。凝固血漿タンパク質は、抗フィブリノーゲン抗体を用いてプラークの表面および内部全体で可視化された。CREKAミセルは、心臓および肺を含む他の組織に実質的に結合しなかったが、肝臓、脾臓および腎臓、すなわちナノ粒子を非特異的に捕捉することが公知の組織では少量が見出された(図12B)。また、正常なマウスの大動脈におけるCREKAミセルの蓄積はなかった(図14)。したがって、CREKAミセルはアテローム硬化性プラークを特異的に標的化し、健康な血管系へ認識可能に結合することなく破裂を起こしやすい領域に集中する。
アテローム硬化性プラークへのCREKAミセルの結合における凝固の役割。腫瘍血管へのCREKA酸化鉄ナノ粒子の結合は、これらの血管の内腔で凝固を誘導し、粒子の結合を増幅することが前に示された(Simberg Dら、(2007年)Proc Natl Acad Sci USA 104巻、932〜936頁)。その試験では、これらの腫瘍ホーミングは、凝固によって誘発される増幅を阻止するヘパリンの事前注射によって大いに低減された。可能性としては癌の診断および処置で有益であるが、凝固媒介増幅はアテローム硬化症の管理では望ましくないであろう。CREKAミセルの注射の後の顕微鏡薄片では、アテローム硬化性血管の内腔で凝固は観察されなかった。さらに、ヘパリンの事前注射の後にFAM−CREKAミセルを注射したアテローム硬化症マウスの大動脈では、高い蛍光強度がなお観察された(図15A)。プラーク表面でのCREKAによる凝固誘導の非存在がミセルまたはプラーク微小環境の特性であるか否かを決定するために、CREKA酸化鉄ナノ粒子が血管内凝固を引き起こす22RV1腫瘍を有するマウスにCREKAミセルを注射した。CREKAミセルは腫瘍血管の壁に蓄積したが、検出可能な血管内凝固を引き起こさなかった(図15B)。したがって、CREKA酸化鉄粒子とは異なり(Rosamond Wら、(2007年)Circulation 115巻、e69〜171頁)、CREKAミセルは標的血管で凝固を誘導せず、アテローム硬化性プラークへのナノ粒子標的化のためにCREKAミセルプラットホームが適することを示す。
アテローム硬化性プラークへの抗トロンビンペプチド、ヒルログの標的化。抗凝血物質であるヘパリンは、さらなる血餅の形成を予防するために、不安定狭心症患者で用いられる。しかし、この薬剤はトロンビンを間接的に阻害し、フィブリンに既に結合しているトロンビンを阻害することができない。さらに、その使用は、重大な出血事象および血小板減少を含む深刻な合併症をもたらし得る。トロンビンの直接的な阻害剤は副作用がより少なく、血餅に既に結合しているトロンビンを阻害することができる。小さな合成ペプチドであるヒルログは、天然のトロンビン阻害剤、ヒルジンからの活性部位を、可撓性グリシンリンカーを通して単一の20アミノ酸ペプチドと組み合わせることによって設計された(Maraganore JMら、(1990年)Biochemistry 29巻、7095〜7101頁)。ヒルログはミセルナノ粒子とコンジュゲートされ、それがトロンビン活性についての発色性アッセイで完全な活性を保持することを示した(図13A)。アテローム硬化性プラークへヒルログを送達するために、CREKA標的化ミセルが用いられた。CREKA/FAM/ヒルログ混合ミセルをアテローム硬化症マウスに注射し、3時間循環させた。アテローム硬化性大動脈での蛍光の蓄積は、上記のCREKA/FAMミセルのそれと同一であった。切除された大動脈樹での抗トロンビン活性は、非標的化ミセルを受容したマウスよりも、CREKA標的化ミセルを注射されたマウスの大動脈で有意に高かった(組織1mgにつき1.8μgおよび1.2μg、p≦0.05)。CREKA標的化ミセルは、野生型マウスよりアテローム硬化症マウスの大動脈で有意に高い抗トロンビン活性も引き起こした(組織1mgにつき0.8μg、p≦0.05、図13B)。CREKA標的化ミセルがヒルログをプラークへ選択的に送達することができることを、これは証明する。
2.考察
標的化ミセルナノ粒子は、in vivoで化合物および組成物(例えば、診断用画像化色素および治療化合物)をアテローム硬化性プラークに向けるために用いることができる。標的化要素として脂質テール付き血餅結合ペプチドCREKA、標識剤として蛍光色素、および場合によっては抗凝血物質としてヒルログで構成される混合ミセルは、プラークに特異的に結合した。プラークは蛍光を蓄積し、およびヒルログがミセルに含まれた場合は、抗トロンビン活性の増加したレベルが罹患血管で見られた。このミセルナノ粒子プラットホームの特性であるモジュラリティは、複数の機能をナノ粒子に組み入れることを可能にする。
標的化ミセルナノ粒子は、in vivoで化合物および組成物(例えば、診断用画像化色素および治療化合物)をアテローム硬化性プラークに向けるために用いることができる。標的化要素として脂質テール付き血餅結合ペプチドCREKA、標識剤として蛍光色素、および場合によっては抗凝血物質としてヒルログで構成される混合ミセルは、プラークに特異的に結合した。プラークは蛍光を蓄積し、およびヒルログがミセルに含まれた場合は、抗トロンビン活性の増加したレベルが罹患血管で見られた。このミセルナノ粒子プラットホームの特性であるモジュラリティは、複数の機能をナノ粒子に組み入れることを可能にする。
CREKAペプチドでコーティングされたミセルは、ApoEヌルマウスで罹患血管系を特異的に標的化することができた。標的化の特異性は、いくつかの観察から明白であった。最初に、アテローム硬化症マウスの大動脈樹でのミセルからの蛍光は、プラーク形成の公知の領域に局在化され、野生型マウスで蛍光は観察されなかった。第二に、CREKAミセルは組織学的切片ではプラークの全表面に結合するが、血管の健康な部分に結合しない。第三に、過剰の非標識CREKAミセルは、蛍光CREKAミセルのプラーク結合を阻害した。したがって、CREKAペプチドで標的化したミセルは、アテローム硬化性プラークを標的化するための潜在的に有用な手法を提供する。
CREKAミセルはプラークの全表面を修飾したが、ミセルの最も強力な蓄積は、プラークと血管壁の組織学的に健康な部分との間の接合部である肩で起き、そこは最も破裂を起こしやすい部位である(Richardson PDら、(1989年)Lancet 2巻、941〜944頁)。病変部肩での高濃度の標的化ミセルは、破裂を起こしやすいプラークに化合物を送達することでこれらのミセルが有効である可能性を示す。
画像化では、蛍光CREKAミセルの注射の後、アテローム硬化症マウスの大動脈樹で増加した蛍光が観察された。しかし、赤外線色素Cy7で標識されたCREKAミセルは、in vivoでプラークを可視化するのに十分なシグナルを発生しなかったが、この原因はおそらく励起シグナルおよび放出シグナルの不十分な組織透過のためであろう。ミセルのモジュラリティは、より感度が高く透過性である画像化技術、例えばPETまたはMRIのためのプローブの構築を可能にする。
CREKAでコーティングされた酸化鉄ナノ粒子の腫瘍へのホーミングは、腫瘍血管内で粒子によって誘導される血液凝固に一部依存している(Davies MJ(1992年)Circulation 85巻、119〜24頁)。重要なことに、ミセルは、腫瘍血管に向かうもののそれらの中でいかなる検出可能なさらなる凝固を誘導しなかったので、CREKAミセルはCREKAでコーティングされた酸化鉄ナノ粒子よりも血栓を形成しない。さらに、アテローム硬化症マウスで血液凝固をヘパリンで阻害することは、プラークでのCREKAミセルの蓄積に有意な影響を及ぼさなかった。したがって、CREKAミセルの血栓形成性は低く、それらは腫瘍およびプラークで予め形成された凝固物質だけを有意に標的化する。
抗凝血物質であるヘパリンの存在がプラークへのCREKAミセルの標的化を有意に低減しなかったので、CREKAミセルはこれらの病変へ抗凝血物質を送達するように機能した。CREKA/FAMミセルと同様に、CREKA/ヒルログ混合ミセルは罹患血管系でプラークの破裂を起こしやすい肩領域に蓄積し、抗トロンビン活性を有意に増加させた。したがって、CREKAミセルプラットホームは、プラークで凝固傾向を低減するために用いることができ、プラーク破裂時の血栓形成のリスクを低減することもできる。さらに、標的化は用量を低下させることを可能にし、そのことは出血合併症のリスクを低減するはずである。
3.材料および方法
ミセル。ミセル脂質テールへの共有結合性コンジュゲーションのために、N末端(Cys−(D−Phe)−Pro−Arg−Pro−(Gly)4−Asn−Gly−Asp−Phe−Glu−Glu−Ile−Pro−Glu−Glu−Tyr−Leu)にシステイン残基を加えることによって抗凝血性ペプチドヒルログ−2を改変した。全てのペプチドの合成は、マイクロ波支援自動ペプチド合成機(Liberty、CEM Corporation)にFmoc/t−Buストラテジを適合させることによって実行された。アセトニトリル−水混合物中の0.1%TFAを用いるHPLCによって、ペプチド粗原料を精製した。得られたペプチドはHPLCによって90%〜95%純粋であり、Q−TOF質量分光分析によって特徴付けされた。
ミセル。ミセル脂質テールへの共有結合性コンジュゲーションのために、N末端(Cys−(D−Phe)−Pro−Arg−Pro−(Gly)4−Asn−Gly−Asp−Phe−Glu−Glu−Ile−Pro−Glu−Glu−Tyr−Leu)にシステイン残基を加えることによって抗凝血性ペプチドヒルログ−2を改変した。全てのペプチドの合成は、マイクロ波支援自動ペプチド合成機(Liberty、CEM Corporation)にFmoc/t−Buストラテジを適合させることによって実行された。アセトニトリル−水混合物中の0.1%TFAを用いるHPLCによって、ペプチド粗原料を精製した。得られたペプチドはHPLCによって90%〜95%純粋であり、Q−TOF質量分光分析によって特徴付けされた。
1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン−N−[マレイミド(ポリエチレングリコール)−2000](DSPE−PEG(2000)−マレイミド)および1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミン−N−[アミノ(ポリエチレングリコール)−2000](DSPE−PEG(2000)−アミン)は、Avanti Polar Lipids,Inc.から購入した。Cy7モノNHSエステルは、Amersham Biosciencesから購入した。
ペプチドを含有する水:メタノール溶液(容積で90:10)に10%モル過剰の脂質を加えることによって、チオエーテル結合を通してシステイン含有ペプチドをDSPE−PEG(2000)−マレイミドとコンジュゲートさせた。室温で4時間の反応の後、N−アセチルシステイン(Sigma)の溶液を加えて遊離のマレイミド基と反応させた。生じた生成物は、次に60℃においてC4カラム(Vydac)で逆相高速液体クロマトグラフィー(HPLC)によって精製された。
10容量%メタノールを含有する10mM水性炭酸緩衝液(pH=8.5)に溶解させた脂質に3倍のモル過剰のCy7モノNHSエステルを加えることによって、ペプチド結合を通してCy7をDSPE−PEG(2000)−アミンとコンジュゲートさせた。4℃で8時間の反応の後、混合液を上記のようにHPLCによって精製した。
メタノールに各純粋な構成成分を溶解し、構成成分を混合し、混合溶液を窒素の下で蒸発させることによって、フルオロフォアおよびペプチド含有DSPE−PEG(2000)両親媒性物質の混合物をガラス培養試験管内で調製した。生じたフィルムを減圧下で8時間乾燥させ、次に80℃において10mMのNaClの塩濃度の水で水和させた。試料を80℃で30分の間インキュベートし、室温まで60分の間冷却させた。次に220nmのポリ(ビニリデンフルオリド)注射器フィルター(Fisher Scientific)を通して、溶液を濾過した。
動的光散乱によって測定されたミセルサイズ。動的光散乱(DLS)を用いる粒径測定によって、小さな球状ミセルの存在を確認した。DLSシステム(Brookhaven Instruments)は、遅延時間の関数として632.8nmのHeNeレーザー(Melles Griot)からの散乱強度を測定するためのアバランシェフォトダイオード検出器からなった。測定角度、したがって散乱波数ベクトルqを変更するために、ゴニオメーターを用いた。
0.015nm−1から0.025nm−1の範囲の散乱波数ベクトルの関数として、一次自己相関関数の最初のキュムラントΓを測定した。凝集体の並進拡散係数を決定するために量Γ/q2をq=0に線形に外挿し、測定された拡散係数に基づいてミセルの流体力学的直径を推定するために、ストークス−アインシュタイン[おそらく、物理科学にあまり詳しくない人のための参考文献]関係を用いた。
循環中のミセルの半減期。Balb/c野生型マウスにミセルの1mM溶液の100μLを静脈内注射することによって、循環中のFAM−CREKAミセルの半減期を測定した。注射後の様々な時点で同じマウスからヘパリン化毛細管を用いて後眼窩洞(retro−orbital sinus)から血液を収集した。血液を1000gで2分間遠心分離し、血漿の10μLのアリコートをPBSで100μLまで希釈した。血漿の蛍光は、485nmの励起波長および528nmの放出波長で蛍光光度計を用いて測定した。
C57BL/6野生型マウスに100μlの1mMミセルを静脈内注射することによって、循環中のFAM−CREKA/Cy7/ヒルログ混合ミセルの半減期を測定した。様々な時点で心臓穿刺によって異なるマウスから血液を3.2%クエン酸ナトリウム緩衝液に収集し、1000gで10分間遠心分離した。次に、ヒルジンのための公表されたプロトコル(diaPharma、West Chester、オハイオ州)に従ってS−2366発色基質によるアッセイを用いて、抗トロンビン活性について血漿を分析した。
アテローム硬化性プラークへのミセルの標的化。腕頭動脈および大動脈弓でステージV病変(24)を生成するために、ApoetmlUnc変異にホモ接合であるトランスジェニックマウス(Jackson labs、Bar Harbor、ME)に高脂肪食(42%脂肪、TD88137、Harlan、Madison、WI)を6カ月間給餌した。マウスを収容し、University of Calidornia,Santa Barbara Institutional Animal Care and Use Committeeの基準に従って全ての手順を実行した。頭基としてFAM−CREKAまたはFAMおよびN−アセチルシステインの1:1混合物のいずれかを含む1mMミセルの100μlを、尾静脈を通してマウスに静脈内注射した。ミセルをマウスで3時間循環させ、次に、あらゆる未結合のミセルを除去するために左心室を通して氷冷ダルベッコの改変イーグル培地(DMEM)でマウスを潅流した。心臓、大動脈樹、肝臓、脾臓、肺および腎臓を切除し、4℃で一晩、4%パラホルムアルデヒドで固定した。ex vivo画像化は、530nm観察フィルター、illumatool光源(Light Tools Research、Encinitas、CA)およびCanon XTi DSLRカメラを用いて実施された。次に組織を30%ショ糖溶液で8時間処理し、凍結切片作製(cryosectioning)のためにOCTに冷凍した。蛍光強度の定量化は、Image Jソフトウェアを用いて実施した。
CREKAミセルによる腫瘍標的化。雄ヌードマウスの前立腺に22Rv−1(30μlのPBS中に2×106個の細胞)ヒト前立腺癌細胞を移植することによって、正常位前立腺癌異種移植を生成した。腫瘍容積が約500mm3に到達したとき、尾静脈を通して100μlの1mM FAM−CREKAミセルをマウスに静脈内注射した。ミセルを3時間循環させ、次に左心室を通してマウスを氷冷DMEMで潅流した。腫瘍を切除し、切片作製のためにOCTに冷凍した。
免疫蛍光検査。腕頭動脈、大動脈弓、健康な血管、対照器官または22Rv−1前立腺腫瘍の厚さ5μmの連続薄片をシラン処理顕微鏡スライド(Scientific Device Laboratory、Des Plaines、IL)にマウントして、風乾させた。切片を氷冷アセトンで5分間固定し、次にImage−iT FXシグナルエンハンサー(Invitrogen、Carlsbad、CA)でブロックした。内皮細胞ならびにマクロファージおよび他のリンパ球をそれぞれ視覚化するために、CD31およびCD68に対するAlexa Fluor647コンジュゲートラット抗マウス抗体(AbD Serotech、Raleigh、NC)を用いた。ヤギで作製された一次ポリクローナル抗体およびAlexa Fluor647コンジュゲート抗ヤギ二次抗体(Invitrogen、Carlsbad、CA)で、フィブリノーゲンを染色した。ProLong Goldフェーディング防止マウント剤(Invitrogen、Carlsbad、CA)中のDAPIで、切片を同時染色した。共焦点顕微鏡を用いて血管の画像を撮影した。
プラーク表面のヒルログ活性の定量化。頭基としてFAM−CREKA、CREKA、Cy7およびヒルログをそれぞれ3:3:0.3:3.7の比で含む1mM(全脂質含量)混合ミセルの100μlを、尾静脈を通してマウスに静脈内注射した。ミセルをマウスで3時間循環させ、次に、あらゆる未結合のミセルを除去するために左心室を通して氷冷DMEMでマウスを潅流した。大動脈樹を切除し、1mlのクエン酸ナトリウムを含む正常なヒト血漿中でホモジナイズした(US Biological、Swampscott、MA)。次に、ヒルジンのための公表されたプロトコルに従ってS−2366発色基質によるアッセイを用いて、ヒルログの抗トロンビン活性を定量化した(diaPharma、West Chester、Ohio)。
参考文献
配列番号1 CREKA
配列番号2 CGLIIQKNEC
配列番号3 CNAGESSKNC
配列番号4 CXXXXXXXC、式中Cはシステインであり、Xは任意のアミノ酸である
配列番号5 CRKDKC
配列番号6 CARSKNKDC。
Claims (86)
- 両親媒性分子を含む組成物であって、前記両親媒性分子の少なくとも1つは血餅結合頭基を含み、前記血餅結合頭基は凝固血漿タンパク質に選択的に結合し、前記組成物は凝固を引き起こさない、組成物。
- 前記両親媒性分子の少なくとも1つは機能的頭基を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記機能的頭基が検出頭基である、請求項2に記載の組成物。
- 前記機能的頭基が処置頭基である、請求項2に記載の組成物。
- 前記両親媒性分子の少なくとも1つは検出頭基を含み、前記両親媒性分子の少なくとも1つは処置頭基を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記両親媒性分子が親水性媒体にさらされた、請求項1から5のいずれかに記載の組成物。
- 前記両親媒性分子が前記親水性媒体中で凝集体を形成した、請求項6に記載の組成物。
- 前記凝集体がミセルを含む、請求項7に記載の組成物。
- 前記血餅結合頭基が、アミノ酸配列CREKA(配列番号1)またはその保存的な改変体を含むアミノ酸セグメント、アミノ酸配列CREKA(配列番号1)を含むアミノ酸セグメント、アミノ酸配列CREKA(配列番号1)からなるアミノ酸セグメント、またはアミノ酸配列REKからなるアミノ酸セグメントより独立して選択されるアミノ酸セグメントを含む、請求項1から8のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記アミノ酸セグメントがアミノ酸配列CREKA(配列番号1)またはその保存的な改変体を各々独立して含む、請求項9に記載の組成物。
- 前記アミノ酸セグメントがアミノ酸配列CREKA(配列番号1)を各々独立して含む、請求項9に記載の組成物。
- 前記アミノ酸セグメントの少なくとも1つはアミノ酸配列CREKA(配列番号1)からなる、請求項9に記載の組成物。
- 前記アミノ酸セグメントの少なくとも1つはアミノ酸配列REKからなる、請求項9に記載の組成物。
- 前記両親媒性分子が検出可能である、請求項1から13のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記両親媒性分子が、蛍光、PETまたはMRIによって検出可能である、請求項14に記載の組成物。
- 前記両親媒性分子が蛍光によって検出可能である、請求項15に記載の組成物。
- 前記検出頭基がFAMまたはその誘導体を含む、請求項16に記載の組成物。
- 前記処置頭基が心血管疾患を処置するための化合物または組成物を含む、請求項4から17のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記処置頭基がアテローム硬化症を処置するための化合物または組成物を含む、請求項4から18のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記処置頭基がトロンビンの直接的な阻害剤を含む、請求項4から19のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記処置頭基がヒルログまたはその誘導体を含む、請求項4から20のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記処置頭基が癌を処置するための化合物または組成物を含む、請求項4から21のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記両親媒性分子を含むミセルを含む、請求項1から22のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記両親媒性分子を含むリポソームを含む、請求項1から22のいずれか一項に記載の組成物。
- 請求項1から24のいずれか一項に記載の組成物と、被験体の中のプラークとのコンジュゲート。
- 請求項1から24のいずれか一項に記載の組成物と、被験体の中の腫瘍とのコンジュゲート。
- 両親媒性分子を含む組成物を被験体に投与するステップを含む方法であって、前記両親媒性分子の少なくとも1つは血餅結合頭基を含み、前記血餅結合頭基は凝固血漿タンパク質に選択的に結合し、前記組成物は凝固を引き起こさず、前記組成物は前記被験体の中の凝固血漿タンパク質に結合する、方法。
- 前記両親媒性分子の少なくとも1つは機能的頭基を含む、請求項27に記載の方法。
- 前記機能的頭基が検出頭基である、請求項28に記載の方法。
- 前記機能的頭基が処置頭基である、請求項28に記載の方法。
- 前記両親媒性分子の少なくとも1つは検出頭基を含み、前記両親媒性分子の少なくとも1つは処置頭基を含む、請求項27に記載の方法。
- 前記被験体が、凝固血漿タンパク質に関連するおよび/またはそれを生じる疾患または状態の処置を必要とする、請求項27から31のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物を投与するステップが、凝固血漿タンパク質に関連するおよび/またはそれを生じる前記疾患または状態を処置する、請求項32に記載の方法。
- 前記被験体が心血管疾患の処置を必要とする、請求項27から33のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物を投与するステップが前記心血管疾患を処置する、請求項34に記載の方法。
- 前記心血管疾患がアテローム硬化症である、請求項34または35に記載の方法。
- 前記被験体が癌の処置を必要とする、請求項27から33のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物を投与するステップが前記癌を処置する、請求項37に記載の方法。
- 前記被験体が、凝固血漿タンパク質に関連するおよび/またはそれを生じる疾患または状態の検出、視覚化またはその両方を必要とする、請求項27から38のいずれか一項に記載の方法。
- 凝固血漿タンパク質に関連するおよび/またはそれを生じる前記疾患または状態を検出するステップ、視覚化するステップ、またはその両方をさらに含む、請求項39に記載の方法。
- 前記被験体が心血管疾患の検出、視覚化、またはその両方を必要とする、請求項27から40のいずれか一項に記載の方法。
- 前記心血管疾患を検出するステップ、視覚化するステップ、またはその両方をさらに含む、請求項41に記載の方法。
- 前記心血管疾患がアテローム硬化症である、請求項41または42に記載の方法。
- 前記被験体が、癌、腫瘍またはその両方の検出、視覚化またはその両方を必要とする、請求項27から40のいずれか一項に記載の方法。
- 前記癌、腫瘍またはその両方を検出するステップ、視覚化するステップ、またはその両方をさらに含む、請求項44に記載の方法。
- 投与するステップの前に、前記両親媒性分子を親水性媒体にさらすステップをさらに含む、請求項27から45のいずれか一項に記載の方法。
- 前記両親媒性分子が前記親水性媒体中で凝集体を形成する、請求項46に記載の方法。
- 前記凝集体がミセルを含む、請求項47に記載の方法。
- 前記血餅結合頭基が、アミノ酸配列CREKA(配列番号1)またはその保存的な改変体を含むアミノ酸セグメント、アミノ酸配列CREKA(配列番号1)を含むアミノ酸セグメント、アミノ酸配列CREKA(配列番号1)からなるアミノ酸セグメント、またはアミノ酸配列REKからなるアミノ酸セグメントより独立して選択されるアミノ酸セグメントを含む、請求項27から48のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アミノ酸セグメントがアミノ酸配列CREKA(配列番号1)またはその保存的な改変体を各々独立して含む、請求項49に記載の方法。
- 前記アミノ酸セグメントがアミノ酸配列CREKA(配列番号1)を各々独立して含む、請求項49に記載の方法。
- 前記アミノ酸セグメントの少なくとも1つはアミノ酸配列CREKA(配列番号1)からなる、請求項49に記載の方法。
- 前記アミノ酸セグメントの少なくとも1つはアミノ酸配列REKからなる、請求項49に記載の方法。
- 投与するステップに続いて、前記両親媒性分子を検出するステップをさらに含む、請求項27から53のいずれか一項に記載の方法。
- 前記両親媒性分子が、蛍光、PETまたはMRIによって検出される、請求項54に記載の方法。
- 前記両親媒性分子が蛍光によって検出される、請求項55に記載の方法。
- 前記検出頭基がFAMまたはその誘導体を含む、請求項56に記載の方法。
- 前記処置頭基が心血管疾患を処置するための化合物または組成物を含む、請求項30から57のいずれか一項に記載の方法。
- 前記処置頭基がアテローム硬化症を処置するための化合物または組成物を含む、請求項30から58のいずれか一項に記載の方法。
- 前記処置頭基がトロンビンの直接的な阻害剤を含む、請求項30から59のいずれか一項に記載の方法。
- 前記処置頭基がヒルログまたはその誘導体を含む、請求項30から60のいずれか一項に記載の方法。
- 前記処置頭基が癌を処置するための化合物または組成物を含む、請求項30から61のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物が被験体の中のプラークとコンジュゲートする、請求項27から62のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物が被験体の中の腫瘍とコンジュゲートする、請求項27から62のいずれか一項に記載の方法。
- 両親媒性分子を混合するステップを含む組成物を作製する方法であって、前記両親媒性分子の少なくとも1つは血餅結合頭基を含み、前記血餅結合頭基は凝固血漿タンパク質に選択的に結合し、前記組成物は凝固を引き起こさない、方法。
- 前記両親媒性分子を親水性媒体にさらすステップをさらに含む、請求項65に記載の方法。
- 前記両親媒性分子が前記親水性媒体中で凝集体を形成する、請求項66に記載の組成物。
- 前記凝集体がミセルを含む、請求項67に記載の組成物。
- 前記両親媒性分子の少なくとも1つは機能的頭基を含む、請求項65から68のいずれか一項に記載の方法。
- 前記機能的頭基が検出頭基である、請求項69に記載の方法。
- 前記機能的頭基が処置頭基である、請求項69に記載の方法。
- 前記両親媒性分子の少なくとも1つは検出頭基を含み、前記両親媒性分子の少なくとも1つは処置頭基を含む、請求項65から68のいずれか一項に記載の方法。
- 前記血餅結合頭基が、アミノ酸配列CREKA(配列番号1)またはその保存的な改変体を含むアミノ酸セグメント、アミノ酸配列CREKA(配列番号1)を含むアミノ酸セグメント、アミノ酸配列CREKA(配列番号1)からなるアミノ酸セグメント、またはアミノ酸配列REKからなるアミノ酸セグメントより独立して選択されるアミノ酸セグメントを含む、請求項65から72のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アミノ酸セグメントがアミノ酸配列CREKA(配列番号1)またはその保存的な改変体を各々独立して含む、請求項73に記載の方法。
- 前記アミノ酸セグメントがアミノ酸配列CREKA(配列番号1)を各々独立して含む、請求項73に記載の方法。
- 前記アミノ酸セグメントの少なくとも1つはアミノ酸配列CREKA(配列番号1)からなる、請求項73に記載の方法。
- 前記アミノ酸セグメントの少なくとも1つはアミノ酸配列REKからなる、請求項73に記載の方法。
- 前記両親媒性分子が検出可能である、請求項65から78のいずれか一項に記載の方法。
- 前記両親媒性分子が、蛍光、PETまたはMRIによって検出可能である、請求項78に記載の方法。
- 前記両親媒性分子が蛍光によって検出可能である、請求項79に記載の方法。
- 前記検出頭基がFAMまたはその誘導体を含む、請求項80に記載の方法。
- 前記処置頭基が心血管疾患を処置するための化合物または組成物を含む、請求項71から81のいずれか一項に記載の方法。
- 前記処置頭基がアテローム硬化症を処置するための化合物または組成物を含む、請求項71から82のいずれか一項に記載の方法。
- 前記処置頭基がトロンビンの直接的な阻害剤を含む、請求項71から83のいずれか一項に記載の方法。
- 前記処置頭基がヒルログまたはその誘導体を含む、請求項71から84のいずれか一項に記載の方法。
- 前記処置頭基が癌を処置するための化合物または組成物を含む、請求項71から85のいずれか一項に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US24946809P | 2009-10-07 | 2009-10-07 | |
US61/249,468 | 2009-10-07 | ||
PCT/US2010/050953 WO2011043980A1 (en) | 2009-10-07 | 2010-09-30 | Methods and compositions related to clot-binding lipid compounds |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2013507365A true JP2013507365A (ja) | 2013-03-04 |
JP2013507365A5 JP2013507365A5 (ja) | 2013-11-14 |
Family
ID=43243991
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012533219A Withdrawn JP2013507365A (ja) | 2009-10-07 | 2010-09-30 | 血餅結合脂質化合物に関する方法および組成物 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20110081293A1 (ja) |
EP (1) | EP2485768A1 (ja) |
JP (1) | JP2013507365A (ja) |
CA (1) | CA2775747A1 (ja) |
WO (1) | WO2011043980A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2021535726A (ja) * | 2019-05-13 | 2021-12-23 | 山東大学 | ヒルログ及びその使用 |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20130195752A1 (en) | 2012-02-01 | 2013-08-01 | Regents Of The University Of Minnesota | Functionalized nanoparticles and methods of use thereof |
TWI491881B (zh) * | 2013-10-18 | 2015-07-11 | 國立臺灣大學 | 胜肽組織化學診斷法 |
US10669311B2 (en) | 2015-04-23 | 2020-06-02 | Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute | Targeted delivery system and methods of use therefor |
CN114364383A (zh) * | 2019-06-05 | 2022-04-15 | 微脉管治疗有限公司 | 检测和治疗血栓形成和血管斑块的组合物和方法 |
CN116531332B (zh) * | 2023-05-12 | 2024-07-02 | 南京医科大学 | 基于NETs调控的微血栓靶向脂质体递药系统及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (128)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH588887A5 (ja) | 1974-07-19 | 1977-06-15 | Battelle Memorial Institute | |
JPS5186117A (en) | 1975-01-27 | 1976-07-28 | Tanabe Seiyaku Co | Johoseibiryushiseizainoseiho |
US4217344A (en) | 1976-06-23 | 1980-08-12 | L'oreal | Compositions containing aqueous dispersions of lipid spheres |
US4235871A (en) | 1978-02-24 | 1980-11-25 | Papahadjopoulos Demetrios P | Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles |
US4186183A (en) | 1978-03-29 | 1980-01-29 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Liposome carriers in chemotherapy of leishmaniasis |
US4261975A (en) | 1979-09-19 | 1981-04-14 | Merck & Co., Inc. | Viral liposome particle |
US4342566A (en) | 1980-02-22 | 1982-08-03 | Scripps Clinic & Research Foundation | Solid phase anti-C3 assay for detection of immune complexes |
US4418052A (en) | 1980-08-12 | 1983-11-29 | Wong Dennis W | Diagnostic compositions and method for radiologic imaging of fibrinogen deposition in the body |
US4485054A (en) | 1982-10-04 | 1984-11-27 | Lipoderm Pharmaceuticals Limited | Method of encapsulating biologically active materials in multilamellar lipid vesicles (MLV) |
US4501728A (en) | 1983-01-06 | 1985-02-26 | Technology Unlimited, Inc. | Masking of liposomes from RES recognition |
US4565854A (en) | 1983-04-07 | 1986-01-21 | Kuraray Co., Ltd. | Polymer having thiol end group |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
GB8416234D0 (en) | 1984-06-26 | 1984-08-01 | Ici Plc | Biodegradable amphipathic copolymers |
US5736155A (en) | 1984-08-08 | 1998-04-07 | The Liposome Company, Inc. | Encapsulation of antineoplastic agents in liposomes |
US5077056A (en) | 1984-08-08 | 1991-12-31 | The Liposome Company, Inc. | Encapsulation of antineoplastic agents in liposomes |
US4761288A (en) | 1984-09-24 | 1988-08-02 | Mezei Associates Limited | Multiphase liposomal drug delivery system |
US4946787A (en) | 1985-01-07 | 1990-08-07 | Syntex (U.S.A.) Inc. | N-(ω,(ω-1)-dialkyloxy)- and N-(ω,(ω-1)-dialkenyloxy)-alk-1-yl-N,N,N-tetrasubstituted ammonium lipids and uses therefor |
US5506337A (en) | 1985-03-15 | 1996-04-09 | Antivirals Inc. | Morpholino-subunit combinatorial library and method |
US4774085A (en) | 1985-07-09 | 1988-09-27 | 501 Board of Regents, Univ. of Texas | Pharmaceutical administration systems containing a mixture of immunomodulators |
US4737323A (en) | 1986-02-13 | 1988-04-12 | Liposome Technology, Inc. | Liposome extrusion method |
US4837028A (en) | 1986-12-24 | 1989-06-06 | Liposome Technology, Inc. | Liposomes with enhanced circulation time |
US5474848A (en) | 1987-03-13 | 1995-12-12 | Micro-Pak, Inc. | Paucilamellar lipid vesicles |
US5628936A (en) | 1987-03-13 | 1997-05-13 | Micro-Pak, Inc. | Hybrid paucilamellar lipid vesicles |
US4853228A (en) | 1987-07-28 | 1989-08-01 | Micro-Pak, Inc. | Method of manufacturing unilamellar lipid vesicles |
US5011686A (en) | 1987-09-21 | 1991-04-30 | Creative Biomolecules, Inc. | Thrombus specific conjugates |
US5013497A (en) | 1988-03-03 | 1991-05-07 | Micro-Pak, Inc. | Method and apparatus for producing lipid vesicles |
US5024829A (en) | 1988-11-21 | 1991-06-18 | Centocor, Inc. | Method of imaging coronary thrombi |
JP2517760B2 (ja) * | 1989-05-11 | 1996-07-24 | 新技術事業団 | 水溶性高分子化医薬製剤 |
WO1991010741A1 (en) | 1990-01-12 | 1991-07-25 | Cell Genesys, Inc. | Generation of xenogeneic antibodies |
US5084824A (en) | 1990-03-29 | 1992-01-28 | National Semiconductor Corporation | Simulation model generation from a physical data base of a combinatorial circuit |
WO1991017424A1 (en) | 1990-05-03 | 1991-11-14 | Vical, Inc. | Intracellular delivery of biologically active substances by means of self-assembling lipid complexes |
CA2090473A1 (en) | 1990-08-29 | 1992-03-01 | Robert M. Kay | Homologous recombinatin in mammalian cells |
US5410016A (en) | 1990-10-15 | 1995-04-25 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Photopolymerizable biodegradable hydrogels as tissue contacting materials and controlled-release carriers |
DK0558671T3 (da) | 1990-11-21 | 1999-09-13 | Iterex Pharma Lp | Syntese af ækvimolære multiple oligomerblandinger, især af oligopeptidblandinger |
US5792742A (en) * | 1991-06-14 | 1998-08-11 | New York University | Fibrin-binding peptide fragments of fibronectin |
US5449754A (en) | 1991-08-07 | 1995-09-12 | H & N Instruments, Inc. | Generation of combinatorial libraries |
ES2136092T3 (es) | 1991-09-23 | 1999-11-16 | Medical Res Council | Procedimientos para la produccion de anticuerpos humanizados. |
FR2735658B1 (fr) | 1995-06-21 | 1997-09-12 | Capsulis | Encapsulation de composes a usage alimentaire par des tensioactifs |
EP0972564B1 (en) | 1991-11-22 | 2003-05-28 | Affymetrix, Inc. (a Delaware Corporation) | Method of forming arrays of polymers |
CA2087125A1 (en) | 1992-01-23 | 1993-07-24 | Mridula Nair | Chemically fixed micelles |
US5573905A (en) | 1992-03-30 | 1996-11-12 | The Scripps Research Institute | Encoded combinatorial chemical libraries |
WO1993020802A1 (en) * | 1992-04-09 | 1993-10-28 | Northwestern University | Acoustically reflective liposomes and methods to make and use the same |
KR940003548U (ko) * | 1992-08-14 | 1994-02-21 | 김형술 | 세탁물 건조기 |
US5288514A (en) | 1992-09-14 | 1994-02-22 | The Regents Of The University Of California | Solid phase and combinatorial synthesis of benzodiazepine compounds on a solid support |
US5652138A (en) | 1992-09-30 | 1997-07-29 | The Scripps Research Institute | Human neutralizing monoclonal antibodies to human immunodeficiency virus |
US5721099A (en) | 1992-10-01 | 1998-02-24 | Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Complex combinatorial chemical libraries encoded with tags |
US5565324A (en) | 1992-10-01 | 1996-10-15 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Complex combinatorial chemical libraries encoded with tags |
US5807683A (en) | 1992-11-19 | 1998-09-15 | Combichem, Inc. | Combinatorial libraries and methods for their use |
ATE157100T1 (de) | 1993-06-03 | 1997-09-15 | Therapeutic Antibodies Inc | Antikoerperfragmente in therapie |
US6180377B1 (en) | 1993-06-16 | 2001-01-30 | Celltech Therapeutics Limited | Humanized antibodies |
JPH08512056A (ja) | 1993-06-30 | 1996-12-17 | ジェネンテク・インコーポレイテッド | リポソームの製造法 |
US5712146A (en) | 1993-09-20 | 1998-01-27 | The Leland Stanford Junior University | Recombinant combinatorial genetic library for the production of novel polyketides |
CN1525171A (zh) | 1993-10-01 | 2004-09-01 | ŦԼ�и��ױ��Ǵ�ѧ���� | 用标示物编码的多元组合化学库 |
US5683899A (en) | 1994-02-03 | 1997-11-04 | University Of Hawaii | Methods and compositions for combinatorial-based discovery of new multimeric molecules |
US5539083A (en) | 1994-02-23 | 1996-07-23 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Peptide nucleic acid combinatorial libraries and improved methods of synthesis |
ATE239680T1 (de) | 1994-03-11 | 2003-05-15 | Pharmacopeia Inc | Sulfonamid derivate und deren verwendung |
JPH09510711A (ja) | 1994-03-23 | 1997-10-28 | ザ ペン ステート リサーチ ファウンデーション | 組合せライブラリー中の化合物を同定する方法 |
CA2185918A1 (en) | 1994-04-05 | 1995-10-12 | Genzyme Corporation | Determination and identification of active compounds in a compound library |
US5789542A (en) | 1994-04-22 | 1998-08-04 | Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College | Amphipathic peptides |
US6017768A (en) | 1994-05-06 | 2000-01-25 | Pharmacopeia, Inc. | Combinatorial dihydrobenzopyran library |
US5688997A (en) | 1994-05-06 | 1997-11-18 | Pharmacopeia, Inc. | Process for preparing intermediates for a combinatorial dihydrobenzopyran library |
US5534499A (en) * | 1994-05-19 | 1996-07-09 | The University Of British Columbia | Lipophilic drug derivatives for use in liposomes |
US5663046A (en) | 1994-06-22 | 1997-09-02 | Pharmacopeia, Inc. | Synthesis of combinatorial libraries |
US5939268A (en) | 1994-07-26 | 1999-08-17 | The Scripps Research Institute | Combinatorial libraries of molecules and methods for producing same |
US5885613A (en) * | 1994-09-30 | 1999-03-23 | The University Of British Columbia | Bilayer stabilizing components and their use in forming programmable fusogenic liposomes |
US5820873A (en) | 1994-09-30 | 1998-10-13 | The University Of British Columbia | Polyethylene glycol modified ceramide lipids and liposome uses thereof |
US5985356A (en) | 1994-10-18 | 1999-11-16 | The Regents Of The University Of California | Combinatorial synthesis of novel materials |
US6004617A (en) | 1994-10-18 | 1999-12-21 | The Regents Of The University Of California | Combinatorial synthesis of novel materials |
US6030917A (en) | 1996-07-23 | 2000-02-29 | Symyx Technologies, Inc. | Combinatorial synthesis and analysis of organometallic compounds and catalysts |
US6045671A (en) | 1994-10-18 | 2000-04-04 | Symyx Technologies, Inc. | Systems and methods for the combinatorial synthesis of novel materials |
US5603351A (en) | 1995-06-07 | 1997-02-18 | David Sarnoff Research Center, Inc. | Method and system for inhibiting cross-contamination in fluids of combinatorial chemistry device |
US5619680A (en) | 1994-11-25 | 1997-04-08 | Berkovich; Semyon | Methods and apparatus for concurrent execution of serial computing instructions using combinatorial architecture for program partitioning |
US5688696A (en) | 1994-12-12 | 1997-11-18 | Selectide Corporation | Combinatorial libraries having a predetermined frequency of each species of test compound |
US5958702A (en) | 1995-02-06 | 1999-09-28 | Benner; Steven Albert | Receptor-assisted combinatorial chemistry |
US5627210A (en) | 1995-02-06 | 1997-05-06 | Chiron Corporation | Branched combinatorial libraries |
US6130364A (en) | 1995-03-29 | 2000-10-10 | Abgenix, Inc. | Production of antibodies using Cre-mediated site-specific recombination |
CA2218140A1 (en) | 1995-04-14 | 1996-10-17 | Kazunori Kataoka | Polyoxyethylene having a sugar on one end and a different functional group on the other end, and a method for the production thereof |
NZ305471A (en) | 1995-04-19 | 2000-02-28 | Kazunori Kataoka | Use of heterotelechelic block copolymers as carriers for medicaments |
US5834318A (en) | 1995-05-10 | 1998-11-10 | Bayer Corporation | Screening of combinatorial peptide libraries for selection of peptide ligand useful in affinity purification of target proteins |
US5807754A (en) | 1995-05-11 | 1998-09-15 | Arqule, Inc. | Combinatorial synthesis and high-throughput screening of a Rev-inhibiting arylidenediamide array |
US5958792A (en) | 1995-06-07 | 1999-09-28 | Chiron Corporation | Combinatorial libraries of substrate-bound cyclic organic compounds |
US5891737A (en) | 1995-06-07 | 1999-04-06 | Zymogenetics, Inc. | Combinatorial non-peptide libraries |
EP1489184A1 (en) | 1995-06-07 | 2004-12-22 | Inex Pharmaceutical Corp. | Lipid-nucleic acid particles prepared via a hydrophobic lipid-nucleic acid complex intermediate and use for gene transfer |
US6410690B1 (en) | 1995-06-07 | 2002-06-25 | Medarex, Inc. | Therapeutic compounds comprised of anti-Fc receptor antibodies |
US5646285A (en) | 1995-06-07 | 1997-07-08 | Zymogenetics, Inc. | Combinatorial non-peptide libraries |
DK0839152T3 (da) | 1995-06-21 | 2002-07-08 | Martek Biosciences Corp | Kombinatoriske biblioteker af mærkede, biokemiske forbindelser og fremgangsmåde til fremstilling af disse |
US5962337A (en) | 1995-06-29 | 1999-10-05 | Pharmacopeia, Inc. | Combinatorial 1,4-benzodiazepin-2,5-dione library |
US5834588A (en) | 1995-07-14 | 1998-11-10 | Yale University | (Cyanomethylene) phosphoranes as carbonyl 1,1-dipole synthons for use in constructing combinatorial libraries |
JPH11510837A (ja) | 1995-07-28 | 1999-09-21 | フォーカル,インコーポレイテッド | 薬物送達のための制御された放出薬剤および組織処置薬剤としての使用のためのマルチブロック生分解性ヒドロゲル |
DE69624488T2 (de) | 1995-08-10 | 2003-06-26 | Kazunori Kataoka | Blockcopolymere mit funktionellen gruppen an beiden kettenenden |
KR0180334B1 (ko) * | 1995-09-21 | 1999-03-20 | 김윤 | 블럭 공중합체 미셀을 이용한 약물전달체 및 이에 약물을 봉입하는 방법 |
US5874443A (en) | 1995-10-19 | 1999-02-23 | Trega Biosciences, Inc. | Isoquinoline derivatives and isoquinoline combinatorial libraries |
US5880972A (en) | 1996-02-26 | 1999-03-09 | Pharmacopeia, Inc. | Method and apparatus for generating and representing combinatorial chemistry libraries |
US5847150A (en) | 1996-04-24 | 1998-12-08 | Novo Nordisk A/S | Solid phase and combinatorial synthesis of substituted 2-methylene-2, 3-dihydrothiazoles and of arrays of substituted 2-methylene-2, 3-dihydrothiazoles |
GB9610811D0 (en) | 1996-05-23 | 1996-07-31 | Pharmacia Spa | Combinatorial solid phase synthesis of a library of indole derivatives |
GB9610813D0 (en) | 1996-05-23 | 1996-07-31 | Pharmacia Spa | Combinatorial solid phase synthesis of a library of benzufuran derivatives |
US5792431A (en) | 1996-05-30 | 1998-08-11 | Smithkline Beecham Corporation | Multi-reactor synthesizer and method for combinatorial chemistry |
US5840500A (en) | 1996-07-11 | 1998-11-24 | Trega Biosciences, Inc. | Quinoline derivatives and quinoline combinatorial libraries |
US6060518A (en) * | 1996-08-16 | 2000-05-09 | Supratek Pharma Inc. | Polymer compositions for chemotherapy and methods of treatment using the same |
WO1998008839A1 (en) | 1996-08-26 | 1998-03-05 | Eli Lilly And Company | Combinatorial process for preparing substituted thiophene libraries |
US5886126A (en) | 1996-08-28 | 1999-03-23 | University Of South Florida | Combinatorial method of forming cascade polymer surfaces |
US5886127A (en) | 1996-08-28 | 1999-03-23 | University Of South Florida | Combinatorial method of forming cascade polymer surfaces |
US5877214A (en) | 1996-09-12 | 1999-03-02 | Merck & Co., Inc. | Polyaryl-poly(ethylene glycol) supports for solution-phase combinatorial synthesis |
DE19639937C1 (de) | 1996-09-27 | 1998-03-12 | Siemens Ag | Schaltungsanordnung mit zwischen Registern angeordneten kombinatorischen Blöcken |
US5916899A (en) | 1996-10-18 | 1999-06-29 | Trega Biosciences, Inc. | Isoquinoline derivatives and isoquinoline combinatorial libraries |
US6025371A (en) | 1996-10-28 | 2000-02-15 | Versicor, Inc. | Solid phase and combinatorial library syntheses of fused 2,4-pyrimidinediones |
GB9708265D0 (en) | 1997-04-24 | 1997-06-18 | Nycomed Imaging As | Contrast agents |
US5945070A (en) | 1996-10-31 | 1999-08-31 | Merck & Co., Inc. | Reaction vessel filter for combinatorial chemistry or biological use |
US5972719A (en) | 1996-11-05 | 1999-10-26 | Pharmacopeia, Inc. | Combinatorial hydroxy-amino acid amide libraries |
US5965719A (en) | 1996-11-15 | 1999-10-12 | Sunsorb Biotech, Inc. | Combinatorial synthesis of carbohydrate libraries |
US6458373B1 (en) * | 1997-01-07 | 2002-10-01 | Sonus Pharmaceuticals, Inc. | Emulsion vehicle for poorly soluble drugs |
US5925527A (en) | 1997-02-04 | 1999-07-20 | Trega Biosciences, Inc. | Tricyclic Tetrahydroquinoline derivatives and tricyclic tetrahydroquinoline combinatorial libraries |
US5856107A (en) | 1997-02-04 | 1999-01-05 | Trega Biosciences, Inc. | Combinatorial libraries of imidazol-pyrido-indole and imidazol-pyrido-benzothiophene derivatives, methods of making the libraries and compounds therein |
US5859190A (en) | 1997-02-04 | 1999-01-12 | Trega Biosciences, Inc. | Combinatorial libraries of hydantoin and thiohydantoin derivatives, methods of making the libraries and compounds therein |
US6045755A (en) | 1997-03-10 | 2000-04-04 | Trega Biosciences,, Inc. | Apparatus and method for combinatorial chemistry synthesis |
US5976894A (en) | 1997-04-14 | 1999-11-02 | Pharmacopeia, Inc. | Combinatorial amide alcohol libraries |
US5948696A (en) | 1997-06-16 | 1999-09-07 | Pharmacopeia, Inc. | Combinatorial biaryl amino acid amide libraries |
FR2765243B1 (fr) | 1997-06-30 | 1999-07-30 | Usinor | Acier inoxydable austenoferritique a tres bas nickel et presentant un fort allongement en traction |
US6133297A (en) * | 1997-09-30 | 2000-10-17 | Merck & Co., Inc. | Thrombin inhibitors |
US6320017B1 (en) * | 1997-12-23 | 2001-11-20 | Inex Pharmaceuticals Corp. | Polyamide oligomers |
US6008321A (en) | 1998-03-16 | 1999-12-28 | Pharmacopeia, Inc. | Universal linker for combinatorial synthesis |
PL344749A1 (en) | 1998-06-11 | 2001-11-19 | Dimensional Pharmaceuticals 3 | Pyrazinone protease inhibitors |
NZ534500A (en) * | 2002-01-24 | 2007-07-27 | Barnes Jewish Hospital | Nanoparticle-based emulsions specifically targeted to integrins |
US7488792B2 (en) * | 2002-08-28 | 2009-02-10 | Burnham Institute For Medical Research | Collagen-binding molecules that selectively home to tumor vasculature and methods of using same |
US20050266090A1 (en) * | 2003-04-29 | 2005-12-01 | Ales Prokop | Nanoparticular targeting and therapy |
WO2008136869A2 (en) | 2006-12-06 | 2008-11-13 | Burnham Institute For Medical Research | Methods and compositions related to targeting wounds, regenerating tissue, and tumors |
US9101671B2 (en) | 2007-01-03 | 2015-08-11 | Sanford-Burnham Medical Research Institute | Methods and compositions related to clot binding compounds |
WO2010075540A1 (en) * | 2008-12-23 | 2010-07-01 | Burnham Institute For Medical Research | Methods and compositions for synaphically-targeted treatment for cancer |
-
2010
- 2010-09-30 JP JP2012533219A patent/JP2013507365A/ja not_active Withdrawn
- 2010-09-30 WO PCT/US2010/050953 patent/WO2011043980A1/en active Application Filing
- 2010-09-30 EP EP10766178A patent/EP2485768A1/en not_active Withdrawn
- 2010-09-30 CA CA2775747A patent/CA2775747A1/en not_active Abandoned
- 2010-09-30 US US12/895,446 patent/US20110081293A1/en not_active Abandoned
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2021535726A (ja) * | 2019-05-13 | 2021-12-23 | 山東大学 | ヒルログ及びその使用 |
JP7097037B2 (ja) | 2019-05-13 | 2022-07-07 | 山東大学 | ヒルログ及びその使用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20110081293A1 (en) | 2011-04-07 |
WO2011043980A1 (en) | 2011-04-14 |
CA2775747A1 (en) | 2011-04-14 |
EP2485768A1 (en) | 2012-08-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US9101671B2 (en) | Methods and compositions related to clot binding compounds | |
Yeh et al. | Peptide-conjugated nanoparticles for targeted imaging and therapy of prostate cancer | |
US20170246236A1 (en) | Methods and compositions for enhanced delivery of compounds | |
Joo et al. | Crosslinked multilamellar liposomes for controlled delivery of anticancer drugs | |
Marqués-Gallego et al. | Ligation strategies for targeting liposomal nanocarriers | |
Marcucci et al. | Active targeting with particulate drug carriers in tumor therapy: fundamentals and recent progress | |
Onishchenko et al. | Spotlight on the protein corona of liposomes | |
JPH11504329A (ja) | 細胞死の抑制および細胞中への作用物の分配に有用な組成物および方法 | |
Bandekar et al. | Masking and triggered unmasking of targeting ligands on liposomal chemotherapy selectively suppress tumor growth in vivo | |
Miller et al. | Analysis of immediate stress mechanisms upon injection of polymeric micelles and related colloidal drug carriers: implications on drug targeting | |
JP2013507365A (ja) | 血餅結合脂質化合物に関する方法および組成物 | |
US20240150397A1 (en) | Targeted delivery system and methods of use therefor | |
US8912136B2 (en) | Methods and compositions related to clot-binding compounds | |
Tsuruta et al. | Application of liposomes incorporating doxorubicin with sialyl Lewis X to prevent stenosis after rat carotid artery injury | |
JP2008031142A (ja) | 脂肪組織標的化ペプチド及び該ペプチドを有するリポソーム | |
US20220119450A1 (en) | Bi-specific extracellular matrix binding peptides and methods of use thereof | |
TW201737911A (zh) | 供靶向、造影及治療前列腺癌之胜肽共軛奈米粒子 | |
D’Souza et al. | An introduction to subcellular and nanomedicine: Current trends and future developments | |
Chen et al. | Liposomes with Low Levels of Grafted Poly (ethylene glycol) Remain Susceptible to Destabilization by Anti-Poly (ethylene glycol) Antibodies | |
Gomez | Fusogenic anti-PSMA liposomes for antivascular chemotherapy | |
Bandekar | Heterogenous lipid membranes: Basic studies on giant vesicles and potential therapeutic applications of small liposomes |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130927 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20130927 |
|
A761 | Written withdrawal of application |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761 Effective date: 20140520 |