JPH09509936A

JPH09509936A - 抗血栓剤

Info

Publication number: JPH09509936A
Application number: JP7523001A
Authority: JP
Inventors: チルガッゼ，ニコライ・ユーリー; シャハト，アロン・リー; スミス，ジェラルド・フロイド; ワイリー，マイケル・ロバート
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1994-03-04
Filing date: 1995-03-03
Publication date: 1997-10-07
Also published as: TW400327B; CA2180141A1; AU1975195A; US5599793A; WO1995023608A1; ZA951618B; EP0749316A1; EP0749316A4

Abstract

(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）：

Description

【発明の詳細な説明】抗血栓剤本発明は、哺乳動物における有用な抗凝固剤であるトロンビン阻害剤に関する。特に本発明は、高い抗血栓活性、抗凝固活性、および経口バイオアベイラビリティーを有するペプチド誘導体に関する。血液凝固の過程、血栓形成は、トロンビンの形成をもたらす複雑なタンパク分解カスケードがきっかけとなる。トロンビンは、血漿に可溶であるフィブリノーゲンのＡα鎖およびＢβ鎖から活性化ペプチドをタンパク分解的に除去し、不溶性のフィブリンの形成を開始させる。抗凝固は、現在、ヘパリンおよびクマリンの投与により成されている。凝固および血栓形成の非経口による薬理学的制御は、ヘパリンの使用によるトロンビンの阻害に基づく。ヘパリンは、内因性抗トロンビンIII(トロンビンの主要な生理学的阻害物質)の阻害作用を促進することにより、トロンビンに対して間接的に作用する。抗トロンビンIIIのレベルは血漿中で異なり、また表面結合しているトロンビンはこの間接的機構に耐性であるようなので、ヘパリンは無効な処置となり得る。凝固アッセイは有効性および安全性と関連していると考えられるので、ヘパリンレベルは凝固アッセイ(特に活性化部分トロンボプラスチン時間(ＡＰＴＴ)アッセイ)でモニターしなければならない。クマリンは、プロトロンビンおよびこの種の他のタンパクの合成における翻訳後のγ−カルボキシル化をブロックすることにより、トロンビンの生成を妨げる。それらの作用機構から、クマリンの効果は、投与後６−２４時間、徐々にしか現われない。さらに、クマリンは選択的な抗凝固剤ではない。クマリンもまた凝固アッセイ(特にプロトロンビン時間(ＰＴ)アッセイ)でモニターする必要がある。近年、天然の基質と似た方法でタンパク分解酵素により認識される小さな合成ペプチドへの関心が高まっている。Ｄ−Ｐhe−Ｐro−Ａrg−Ｈ、Ｂoc−Ｄ−Ｐhe −Ｐro−Ａrg−Ｈ、およびＤ−ＭeＰhe−Ｐro−Ａrg−Ｈといったようなトリペプチドアルデヒド［Ｂajuszら，Ｊ.Ｍed.Ｃhem.，３３，１７２９−１７３５（１９９０）］は、トロンビンの強力な直接阻害を示す。多くの研究者が、薬剤を開発しようと努力して、類似化合物を合成している［例えば、Ｓhumanら，Ｊ.Ｍ ed.Ｃhem. ，３６，３１４−３１９（１９９３）、さらにはまた欧州特許出願公開番号第４７９４８９号および同第５３０１６７号］。Ｄ−ＭeＰhe−Ｐro−Ａr g−Ｈ硫酸塩が人類における抗凝固剤であることを実証する初期の臨床研究が報告されている［Ｓimoonsら，Ｃirculation，９０，Ｉ−２３１、要約１２４１（１９９４）を参照］。ヘパリンおよびクマリンは有効な抗凝固剤であり、薬物はまだ既知のトリペプチドアルデヒドから出現していないが、この化合物群に対する有望性が存続しているにもかかわらず、トロンビンに対して選択的に、また抗トロンビンIIIとは無関係に作用し、投与後、好ましくは経口投与後すぐに阻害作用を発揮し、また止血を持続するのに必要とされる血餅の溶解を妨げない抗凝固剤の必要性が存在する。本発明は、以下に定義する本発明の化合物が、経口投与後に高いバイオアベイラビリティーを有し得る強力なトロンビン阻害剤であるという発見に関する。従って、本発明の主要な目的は、抗凝固剤として有用な強力なトロンビン阻害剤である新規ペプチド誘導体を提供することである。他の目的、特徴および利点は、以下の説明および請求の範囲から当業者に明らかであろう。本発明は、式Ｉ：｛式中、Ｘはプロリニル、ホモプロリニル、であり；ＴはＣ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、であり；ａは０または１であり；Ｑは−ＯＨ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、または−ＮＨ−Ａであり；ＡはＣ₁−Ｃ₄アルキル、Ｒ"ＳＯ₂−、Ｒ"ＯＣ(Ｏ)−、Ｒ"Ｃ(Ｏ)−、ＨＯＯＣＳＯ₂−、ＨＯＯＣＣ(Ｏ)−、または−(ＣＨ₂)_g−ＣＯＯＨであり；ｇは１、２、または３であり；Ｂは水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキルであり；Ｒ'は水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキルであり；Ｒ"はＣ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ペルフルオロアルキル、−(ＣＨ₂)_d−ＣＯＯＨ、または非置換もしくは置換アリール［ここで、アリールはフェニル、ナフチル、(硫黄、酸素および窒素から選択される、１個のヘテロ原子、あるいは同じか、もしくは異なる２個のヘテロ原子を有する)５員もしくは６員の非置換もしくは置換の芳香族複素環、または(硫黄、酸素および窒素から選択される、１個のヘテロ原子、あるいは同じか、もしくは異なる２個のヘテロ原子を有する) ９員もしくは１０員の非置換もしくは置換の縮合二環式の芳香族複素環式基である］であり；ｄは１、２、または３であり；ｍは０、１、または２であり；ｎは０、１、または２であり；ＹはＲはＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、または−(ＣＨ₂)_p−Ｌ−( ＣＨ₂)_q−Ｔ'［ここで、ｐは０、１、２、３、または４であり、Ｌは単結合、− Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であり、ｑは０、１、２、または３であり、およびＴ'は水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ₂、またはＡr（ここで、ＡrはＲ"に関して先に定義したような非置換もしくは置換アリールである）である］であり；Ｒ^yは−ＣＨ₂−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であり；Ｒ^zは単結合、またはＲ^yおよび３個の隣接する炭素原子と一緒になって、５− ８個の原子(このうち１個の原子は−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であり得る) からなる飽和炭素環を形成し；そしてＺは水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、またはＲ_aＳＯ₂ＮＨ−［ここで、Ｒ_aはＣ₁−Ｃ₄アルキルである］である；ただし、ｐおよびｑが各々０であって、Ｌが単結合である場合、Ｔは水素ではない｝を有するトロンビン阻害化合物もしくは薬学上許容され得るそれらの塩；または薬学上許容され得る該化合物もしくはそれらの塩の溶媒和物を提供する。式Ｉの化合物に加えて、本発明は、式Ｉの化合物を、薬学上許容され得る担体、希釈剤または賦形剤と共に含んでなる医薬品製剤を提供する。本発明はまた、哺乳動物における血栓形成を防止する方法であって、処置を必要とする哺乳動物に式Ｉの化合物の抗血栓用量を投与することからなる方法も提供する。本発明はさらに、トロンビンを阻害する方法であって、処置を必要とする哺乳動物に式Ｉの化合物のトロンビン阻害用量を投与することからなる方法を提供する。本発明は、トロンビンの新規阻害剤、活性成分として該化合物を含む医薬組成物、および静脈血栓症、肺塞栓症、動脈血栓症、特に心筋虚血、心筋梗塞並びに脳血栓症、例えば、血管形成術並びに冠動脈バイパス手術、また炎症過程に関する全身性組織傷害の後に起こるような全身凝固亢進状態並びに局所凝固亢進状態といったような、血栓塞栓疾患の予防および治療のための抗凝固剤としての該化合物の使用に関する。「アルキル」という用語は、それ自体で、または他の置換基の一部として、指定された数の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、t−ブチル、イソブチルおよびsec−ブチルを意味する。「ペルフルオロアルキル」という用語は、それ自体で、または他の置換基の一部として、各々の水素原子がフッ素原子で置換されている、指定された数の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基、例えば、トリフルオロメチル、ペルフルオロエチル、ペルフルオロ−n−プロピル、ペルフルオロイソプロピル、ペルフルオロ−n−ブチル、ペルフルオロ −t−ブチル、ペルフルオロイソブチルおよびペルフルオロ−sec−ブチルを意味する。「Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル」という用語は、３〜８個の炭素原子からなる飽和脂環、例えば、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、４−メチルシクロヘキシル、シクロオクチル等を示す。「アルコキシ」という用語は、酸素原子により親部分に結合した、指定された数の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味する。「ハロ」という用語は、クロロ、フルオロ、ブロモまたはヨードを意味する。「アセチル」という用語は、ＣＨ₃−Ｃ(Ｏ)−を意味する。「t−ブチルオキシカルボニル」という用語は、(ＣＨ₃)₃Ｃ−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−を意味し、また「Ｂoc」と略記される。「ベンジルオキシカルボニル」という用語は、Ｃ₆Ｈ₅ＣＨ₂−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−を意味し、また「Ｃbz」と略記される。「５員または６員の複素環」という用語は、１個もしくは２個の窒素原子；１個の硫黄原子；１個の酸素原子；１個の窒素原子および１個の硫黄原子；または１個の窒素原子および１個の酸素原子を含む、安定な構造を与えるであろう、全ての５員または６員環を意味する。５員環は１つまたは２つの二重結合を有し、また６員環は２つまたは３つの二重結合を有する。そのような複素環式系には、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサジニルおよびチアジニルが含まれる。「９員または１０員の複素環」という用語は、先の５員または６員環のいずれかがベンゼン環または先に定義した他の６員の複素環に縮合している、安定な構造を与えるであろう、全ての二環式基を意味する。これらの複素環式系には、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリルおよびベンゾチアゾリルが含まれる。先の複素環の多くは互変異性体形で存在し得ることが分かるであろう。そのような形は全て、本発明の範囲内に含まれる。Ｒ"またはＡrの定義に関して列挙したアリール基は全て独立して、置換されていないか、またはハロ、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、アミノ(−ＮＨ₂)、モノ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)アミノ、−(ＣＨ₂)_kＣＯＯＨ、メルカプト、−Ｓ(Ｏ)_h(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)、−ＮＨＳ(Ｏ)_h(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)、− ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)、−Ｓ(Ｏ)_hＮＨ₂、−Ｓ(Ｏ)_hＮＨ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)、または−Ｓ(Ｏ)_hＮ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)₂［ここで、ｈは０、１、または２であり、およびｋは０、１、２、３、または４である］から独立して選択される、安定な構造を与えるであろう、１つもしくは２つの置換基で置換されている。置換基Ｒ"Ｃ(Ｏ)−に関して１つ特に好ましいものは、１−メチルインドール −２−オイルである。式Ｉの表現では、基Ｘのカルボニル官能基がＹ基のアミン官能基に結合している。次いで、Ｙのカルボニル官能基が式Ｉに描かれているアミノ基に結合している。基：［ここで、ＺおよびＡは共に水素である］は、本明細書中で時に、フェニルグリシルと呼ばれ、またＰhgと略記される。Ａが、例えば、メチルである化合物は、Ｎ^αメチル−フェニルグリシル基と呼ばれ、またＭeＰhgと略記される。Ｚが水素以外である置換化合物は、置換基の種類および位置により、例えば、３'−クロロフェニルグリシルまたはＰhg(３−Ｃl) と呼ばれる。基：［ここで、ＺおよびＡは共に水素である］は、本明細書中で時に、フェニルアラニルと呼ばれ、またＰheと略記される。Ａが、例えば、メチルである化合物は、Ｎ^αメチル−フェニルアラニル基と呼ばれ、またＭeＰheと略記される。Ｚが水素以外である置換化合物は、置換基の種類および位置により、例えば、３'−クロロフェニルアラニルまたはＰhe(３−Ｃl) と呼ばれる。基：は、Ｒ'が水素である場合、本明細書中で時に、各々、１−および３−テトラヒドロ−イソキノリンカルボニルと呼ばれ、また各々、１−Ｔiqおよび３−Ｔiqと略記される。基：は、Ｒ'が水素である場合、本明細書中で時に、各々、１−および３−ペルヒドロ−イソキノリンカルボニルと呼ばれ、また各々、１−Ｐiqおよび３−Ｐiqと略記される。曲線で示すように、これらの置換基の様々な環縮合異性体が存在する。本発明は、全ての個々の異性体およびそれらの組み合わせを意図する。基：は、４,５；５,５；６,５；７,５；または８,５型の飽和二環式系を示す。３ａの位置での立体化学は、カルボニルに対してシスである。もう一方の橋頭結合は、４,５および５,５系が橋頭の位置でシスでなければならないことを除き、シスまたはトランスのいずれかであり得る。Ｒ^yおよびＲ^zの定義は、示した３個の炭素原子が含まれる可変環が４−８個の原子からなる飽和炭素環式系であることを規定する。環原子が全て炭素であってもよいし、または環原子の１個が−Ｏ−、 −Ｓ−、および−ＮＨ−から選択されるヘテロ原子であってもよい。この定義には、で示される、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸から誘導され、「Ｏhi」と略記される好ましい部分が含まれる。この部分の様々なシスおよびトランス形が、本発明により意図される。基は、プロリニルと呼ばれ、またＰroと略記される。式Ｉおよび置換基Ｙにおける星印は、（Ｌ）であるキラル中心を示す。置換基Ｘにおける星印は、（Ｄ）または（ＤＬ）であるキラル中心を示す。さらに、アルキル置換基の分枝により、ジアステレオマーが存在し得る。本発明の化合物には、２つまたはそれ以上のジアステレオマーの混合物、さらにはまた各々個々の異性体が含まれる。本発明の好ましい化合物には、Ｘが、ホモプロリニル、１−もしくは３−Ｔiq、または１−もしくは３−Ｐiqであり、およびＹが置換プロリニルまたはＯhiである、式Ｉの化合物および薬学上許容され得るそれらの塩並びに溶媒和物が含まれる。特に、ＱがＮＨＡであって、Ａがスルホンアミド(例えば、Ａ＝Ｒ"ＳＯ₂−)であり、Ｒ'が水素であり、およびＢが水素である化合物は全て好ましい。また、ＲがＣ₁−Ｃ₆アルキルまたはＡr −Ｏ−である化合物も好ましい。本発明の特に好ましい化合物には、ＸがＮ−エチルスルホニル−Ｄ−フェニルグリシル、Ｎ−エチルスルホニル−Ｄ−フェニルアラニル、Ｎ−(カルボキシメチル)−Ｄ−フェニルアラニル、Ｄ−ホモプロリニル、またはＤ−シス[４aＳ,８ aＳ]−ペルヒドロイソキノリン−１−カルボニルである、式Ｉの化合物が含まれる。また特に好ましい化合物には、Ｙが(Ｓ)−シス−オクタヒドロインドール− ２−カルボニルである、式Ｉの化合物も含まれる。本発明の好ましい化合物には、実施例１、２、７、１５および１７、さらにはまた２０、２２、２３および２４として本明細書中に記載する化合物が含まれる。先に述べたように、本発明には、先の式Ｉにより定義した化合物の薬学上許容され得る塩が含まれる。本発明の特定化合物は、１つまたはそれ以上の十分に塩基性の官能基を有し得ることから、多くの無機および有機酸のいずれかと反応して、薬学上許容され得る塩を形成する。酸付加塩を形成するのに一般に使用される酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸等といったような無機酸、およびp−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、p−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸等といったような有機酸である。従って、そのような薬学上許容され得る塩の例は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１,４−二酸塩、ヘキシン−１,６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩等である。好ましい薬学上許容され得る酸付加塩は、塩酸、臭化水素酸および硫酸といったような鉱酸を用いて形成される塩である。本発明の化合物は、適当な溶媒と水和物および溶媒和物を形成することが知られている。溶媒和物形の製造に好ましい溶媒には、水、アルコール、テトラヒドロフラン、ＤＭＦ、およびＤＭＳＯが含まれる。好ましいアルコールは、メタノールおよびエタノールである。他の適当な溶媒は、溶媒分子の大きさに基づいて選択することができる。小さな溶媒分子が、対応する溶媒和物の形成を促進するのに好ましい。溶媒和物または水和物は、一般に、再結晶化中または塩形成中に形成される。溶媒和物に関する１つの有用な参考文献は、Ｓykes，Ｐeter，ＡＧuidebook to Ｍechanism in Ｏrganic Ｃhemistry，第６版（１９８６，Ｊohn Ｗiley ＆Ｓons，Ｎew Ｙork）である。本明細書で使用する「溶媒和物」という用語には、一水和物および二水和物といったような水和物形が含まれる。式Ｉの化合物は、対応する式II：［式中、グアニジノ基上のＰはアミノ保護基を示し、(Ｐ)Ｘおよび(Ｐ)Ｙは各々、基ＸまたはＹを示すが、これらは、ＸまたはＹに塩基性のＮＨ部分が含まれる式Ｉの化合物に関しては、独立して選択されるアミノ保護基Ｐを有していてもよく、またＸまたはＹにカルボキシ残基が含まれる式Ｉの化合物に関しては、独立して選択されるカルボキシ保護基Ｐを有していてもよい］の化合物の保護基Ｐを同時にまたは順次除去し；その後、式Ｉの化合物の塩を必要とする場合は、薬学上許容され得る酸を用いて塩を形成することにより製造する。例えば、アミノ保護基がベンジルオキシカルボニルであり、また酸保護基が(もし存在するならば)ベンジルである式IIの化合物は、希エタノール性塩酸中、炭素上パラジウム触媒で大気圧下に水素化分解することにより、対応する式Ｉの化合物の塩酸塩に転換することができる。式Ｉの化合物は、既知のペプチド結合法により製造される。そのような方法の１つによれば、酸Ｐ−Ｘ'−ＣＯＯＨ［式中、−Ｘ'−Ｃ(Ｏ)−は式Ｉにおいて定義した−Ｘ−と同じ意味を有し、またＰ(もし必要なら)はアミノ保護基である］をカルボキシ保護置換プロリンと結合させて、ジペプチド（ａ）を形成する。Ｘにカルボキシ基が含まれる式Ｉの化合物の場合には、Ｐはまた、アミノ保護基に加えて存在し得るカルボキシ保護基も示す。次いで、プロリン部分のカルボキシ保護エステル基を除去(脱ブロッキングまたは脱エステル化)して、遊離酸型のジペプチド（ｂ）をラクタム型のアルギニン（ｄ）と結合させる。先の反応順序を以下の反応式１で説明する：［式中、Ｐはアミノ保護基を示し、alkは低級アルキルまたはある同様のカルボン酸保護基であり、またＳＰroは置換プロニルである(これは、アミノおよびカルボキシ官能基を有するＹと同じである、すなわち、−Ｙ−は−Ｎ−ＳＰro−Ｃ (Ｏ)と同じである)］。Ｙに塩基性のＮＨ部分またはカルボキシ基が含まれる式Ｉの化合物に関しては、 −ＳＰro−に対応するアミノまたはカルボキシ保護基が含まれていてもよい。不活性溶媒または溶媒の混合物中、結合させたＡrg(Ｐ)ラクタム生成物（ｃ）を水素化物還元剤、好ましくは水素化アルミニウムリチウムまたはトリ−tert− ブトキシアルミノ水素化リチウムと反応させて、ラクタム環を還元し、式Ｐ− Ｘ¹−Ｃ(Ｏ)−Ｎ−ＳＰro−Ａrg(Ｐ)−Ｈ［式中、(Ｐ)はアミノおよびカルボキシ保護基を示す］で示されるアルギニンアルデヒド型のトリペプチドを得る。金属触媒での水素化のような当業者に知られている方法により、保護基を除去する。保護基は、使用されている保護基により、Ｘ基から、Ｙ基から、またアルギナール基から同時にまたは順次除去することができる。ラクタム型のアルギニンは、アミノ保護アルギニンの分子内結合により得られる。例えば、式：［ここで、Ｂocはt−ブチルオキシカルボニルであり、およびＣbzはベンジルオキシカルボニルである］で示されるＢoc−Ａrg(Ｃbz)ＯＨを、まず最初にクロロギ酸エステル、例えば、クロロギ酸エチル〜クロロギ酸イソブチルで活性混合無水物のような活性エステル型に転換する。エステル形成は、Ｎ−メチルモルホリンのような第三級アミンの存在下に行う。トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミといったような、さらなる、または他の第三級アミン塩基の添加して、内部アシル化を起こし、以下に示すようなラクタム型のジアミノ保護アルギニンを得る：先の反応式において示すようなＰ−Ｘ'(Ｃ＝Ｏ)−ＮＨ−ＳＰro−ＯＨとの結合で使用する前に、Ｂocまたは他のアミン保護基をトリフルオロ酢酸または無水ＨＣlで選択的に除去して、必要な遊離アミノ基を得る。Ｐ−Ｘ'−ＣＯＯＨ化合物の置換プロリンカルボン酸エステルとの結合は、もし必要ならば、まず最初にアミノ酸のアミノ基を保護することにより行う。アミノ基の一時的な保護またはブロッキングに一般に使用される従来のアミノ保護基を使用する。アミノ保護基とは、化合物上の他の官能基を反応させる間、アミノ官能基をブロックまたは保護するために一般に使用されるアミノ基の置換基を示す。そのようなアミノ保護基の例には、ホルミル基、トリチル基、フタルイミド基、トリクロロアセチル基、クロロアセチル、ブロモアセチルおよびヨードアセチル基、ウレタン型保護基、例えば、ベンジルオキシカルボニル、t−ブトキシカルボニル、４−フェニルベンジルオキシカルボニル、２−メチルベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、４−フルオロベンジルオキシカルボニル、４−クロロベンジルオキシカルボニル、３−クロロベンジルオキシカルボニル、２−クロロベンジルオキシカルボニル、２,４−ジクロロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、３−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−シアノベンジルオキシカルボニル、２−(４−キセニル)イソプロポキシカルボニル、１,１−ジフェニルエチ−１−イルオキシカルボニル、１,１−ジフェニルプロピ−１−イルオキシカルボニル、２−フェニルプロピ−２−イルオキシカルボニル、２−(p−トルイル)プロピ−２−イルオキシカルボニル、シクロペンタニルオキシカルボニル、１−メチルシクロペンタニルオキシカルボニル、シクロヘキサニルオキシカルボニル、１−メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、２−メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、２−(４−トルイルスルホニル)エトキシカルボニル、２−(メチルスルホニル)エトキシカルボニル、２−(トリフェニルホスフィノ) エトキシカルボニル、９−フルオロエニルメトキシカルボニル(「ＦＭＯＣ」)、２−(トリメチルシリル)エトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、１−( トリメチルシリルメチル)プロペ−１−エニルオキシカルボニル、５−ベンゾイソキサリルメトキシカルボニル、４−アセトキシベンジルオキシカルボニル、２ ,２,２−トリクロロエトキシカルボニル、２−エチニル−２−プロポキシカルボニル、シクロプロピルメトキシカルボニル、４−(デシルオキシ)ベンジルオキシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニル、１−ピペリジルオキシカルボニル等；ベンゾイルメチルスルホニル基、２−(ニトロ)フェニルスルフェニル基、ジフェニルホスフィンオキシド基等のアミノ保護基が含まれる。誘導体化されたアミノ基が、該分子の他の位置での後の反応条件に対して安定であり、また分子の他の部分を分解することなく適当な時点で除去することができる限り、使用するアミノ保護基の種類は重要ではない。好ましいアミノ保護基は、ベンジルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、t−ブトキシカルボニル、およびトリチル基である。セファロスポリン、ペニシリンおよびペプチドの業界で使用される同様のアミノ保護基もまた、先の用語に包含される。先の用語により示される基のさらなる例は、Ｊ.Ｗ.Ｂarton，「Ｐrotective Ｇroups in Ｏrganic Ｃhemistry 」，Ｊ.Ｇ.Ｗ.ＭcＯmie編，Ｐlenum Ｐress，Ｎew Ｙork，Ｎ.Ｙ.，１９７３，第２章、およびＴ.Ｗ.Ｇreene，「Ｐrotective Ｇroups in Ｏrganic Ｓynthesi s」，Ｊohn Ｗiley and Ｓons，Ｎew Ｙork，Ｎ.Ｙ.，１９８１，第７章に記載されている。関連用語「保護アミノ」は、先に論じたアミノ保護基で置換されているアミノ基を定義する。結合反応を行う際、プロリンに対するエステル保護基を使用するが、これはアミノ保護基が無傷で残る条件により除去可能である。従って、アシル化酸Ｐ− Ｘ'−ＣＯＯＨのアミノ保護基は、もしあるならば、後にアルギニンラクタム化合物と結合させて、（ｃ）を形成する間、アミノ基の保護に適切な位置に残っている。本明細書中で使用するカルボキシ保護エステル基は、反応が化合物の他の官能基上で行なわれている間、カルボン酸基をブロックする、または保護するのに一般に使用されるカルボン酸基のエステル誘導体の１つを示す。そのようなカルボン酸保護基の例には、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、ベンジル、４−ニトロベンジル、４− メトキシベンジル、３,４−ジメトキシベンジル、２,４−ジメトキシベンジル、２,４,６−トリメトキシベンジル、２,４,６−トリメチルベンジル、ペンタメチルベンジル、３,４−メチレンジオキシベンジル、ベンズヒドリル、４,４'−ジメトキシベンズヒドリル、２,２',４,４'−テトラメトキシベンズヒドリル、t− ブチル、t−アミル、トリチル、４−メトキシトリチル、４,４'−ジメトキシトリチル、４,４',４"−トリメトキシトリチル、２−フェニルプロピ−２−イル、トリメチルシリル、t−ブチルジメチルシリル、フェナシル、２,２,２−トリクロロエチル、β−(トリメチルシリル)エチル、β−(ジ(n−ブチル)メチルシリル )エチル、p−トルエンスルホニルエチル、４−ニトロベンジルスルホニルエチル、アリル、シンナミル、１−(トリメチルシリルメチル)−プロペ−１−エン−３− イル等の部分が含まれる。誘導体化されたカルボン酸が、該分子の他の位置での後の反応条件に対して安定であり、また分子の他の部分を分解することなく適当な時点で除去することができる限り、使用するカルボキシ保護基の種類は重要ではない。特に、カルボキシ保護された分子を、強い求核塩基またはラネーニッケルのような非常に活性化された金属触媒を使用する還元的条件に付さないことが重要である(そのような厳しい除去条件は、以下に論じるアミノ保護基を除去する場合にもまた際にも避けるべきである)。これらの基のさらなる例は、Ｅ.Ｈas lam，「Ｐrotective Ｇroups in Ｏrganic Ｃhemistry」，Ｊ.Ｇ.Ｗ.ＭcＯmie編，Ｐlenum Ｐress，Ｎew Ｙork，Ｎ.Ｙ.，１９７３，第５章、およびＴ.Ｗ.Ｇre ene，「Ｐrotective Ｇroups in Ｏrganic Ｓynthesis」，Ｊohn Ｗiley and Ｓ ons，Ｎew Ｙork，Ｎ.Ｙ.，１９８１，第５章に見い出される。式Ｉの化合物はまた、まず最初にＳＰro−Ａrgジペプチド前駆体を合成した後、保護されたＸ−反応物と反応させることにより合成することもできる。そのような方法の１つによれば、以下に示すように、環状ラクタム型のアルギニン（ｄ）を製造し、アミノ保護置換プロリン（ｇ）と結合させて、ジペプチド（ｈ）を得る：［ここで、Ｐはベンジルオキシカルボニル(Ｃbz)基、t−ブトキシカルボニル(Ｂ oc)、p−トルエンスルホニル等といったようなアミノ保護基を示す］。好ましくは、使用するアミノ保護基は、水素化または弱い酸(例えば、トリフルオロ酢酸) もしくは強酸(例えば、ＨＣl)での処理により除去可能である。他の適当なアミノ保護基の例は、「Ｐrotective Ｇroups in Ｏrganic Ｓynthesis」，第２版，Ｔ.Ｗ.ＧreeneおよびＰeter Ｇ.Ｍ.Ｗuts，第７章，３０９−４０５頁（１９９１），Ｊohn Ｗiley ＆Ｓons，Ｉnc.出版に提供されている。Ｂocまたは他の適当な保護基をプロリン環の窒素から除去した後、これを所望のアミノ酸アシル基でアシル化して、以下に示すトリペプチドを得る。先に記載したように、結合させたＡrg(Ｐ)ラクタム生成物（ｃ）を還元して、保護基を除去する。Ｐ−Ｘ'−ＣＯＯＨ化合物の結合は、もしあるならば、まず最初に該アミノ酸のアミノ基を保護することにより行う。アミノ基の一時的な保護またはブロッキングに一般に使用される従来のアミノ保護基を使用する。そのような保護基の例は、先に記載されている。上記結合反応は低温、好ましくは約−２０℃〜約１５℃の間の温度で行う。結合反応は、不活性有機溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム等の一般溶媒またはそのような溶媒の混合物中で行う。通例、結合反応においてアシル化酸の活性エステルを使用する場合は、無水条件を使用する。本発明の化合物は、酸付加塩の形で最も良く単離される。先に述べた酸を用いて形成された式Ｉの化合物の塩は、抗血栓剤の投与のための、またこれらの薬剤の製剤の製造のための薬学上許容され得る塩として有用である。他の酸付加塩を製造して、該ペプチドの単離および精製に使用することができる。例えば、メタンスルホン酸、n−ブタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸といったようなスルホン酸類を用いて形成される塩をそのように使用することができる。式Ｉの化合物を精製すると同時に、所望の安定な塩の形を製造するための好ましい方法は、米国特許番号第５,２５０,６６０号に記載されている方法である。この方法によれば、水性成分がpＨ２.５で硫酸または塩酸から成り、またアセトニトリルが有機成分であるＣ₁₈逆相クロマトグラフィーでの分取(preparative) 精製により、安定な硫酸塩または塩酸塩が得られる。酸性の溶離液のpＨをヒドロキシル型の陰イオン交換樹脂、例えば、Ｂio−Ｒad ＡＧ−１Ｘ８で約pＨ４〜約６の間に調節する。pＨを調節した後、トリペプチド硫酸塩または塩酸塩の溶液を凍結乾燥して、純粋な塩を乾燥粉末の形で得る。該工程の一例においては、粗製のＤ−hＰro−(４−シス−フェノキシ)Ｐro−Ａrg−Ｈ硫酸塩を水に溶解して、その溶液をＶydac Ｃ₁₈ＲＰ−ＨＰＬＣの５cm×５０cmのカラムにロードする。４時間にわたる２−３０％のＢのグラジエント(Ａ＝０.０１％Ｈ₂ＳＯ₄；Ｂ＝アセトニトリル)を使用する。複数の画分を集めて、分析用ＲＰＨＰＬＣにより決定された生成物含有画分をプールする。プールした画分のpＨをヒドロキシド型のＡＧ−１Ｘ８樹脂(Ｂio−Ｒad，３３００Ｒagatta Ｂlvd.，Ｒichmond ,ＣＡ９４８０４)でpＨ４.０−４.５に調節する。その溶液を濾過し、濾液を凍結乾燥して、純粋なＤ−,Ｌ−,Ｌ−トリペプチドを硫酸塩の形で得る。Ｘ部分のジアステレオマーの光学活性異性体もまた、本発明の一部と考えられる。そのような光学活性異性体は、上記手順により、それらの各々の光学活性前駆体から、またはラセミ混合物を分割することにより、製造することができる。この分割は、キラル試薬を用いて誘導体化した後、クロマトグラフィーにかけるか、または繰返し結晶化することにより行うことができる。標準的な方法によるキラル補助物の除去は、実質的には、本発明化合物またはそれらの前駆体の光学的に純粋な異性体を与える。分割に関するさらなる詳細は、Ｊacquesら，Ｅnant iomers，Ｒacemates，and Ｒesolutions ，Ｊohn Ｗiley ＆Ｓons，１９８１で得ることができる。本発明の化合物の合成における最初の出発物質として使用する化合物は周知であり、市販されていない範囲まで、当業者により一般に使用される標準的な方法によって容易に合成される。本発明の化合物を製造するために使用する４−置換プロリン誘導体(Ｙ＝−Ｎ −ＳＰro−ＣＯ−)は、カルボニル部分に対して、全てシス立体配置の４−置換基である。この官能基を式Ｉの化合物に導入するための中間体は、標準的な技術により製造される。例えば、Ｒ基がプロリン環への結合位置にメチレン基を含む４−置換プロリン誘導体は、以下の方法で製造することができる：［ここで、Ｒ⁴＝Ｒ³ＣＨ₂＝プロリン環への結合位置にメチレン基を含むＲ基］。まず最初に、４−ヒドロキシプロリン(シスおよびトランス形の両方が市販されている)をアミノ保護基で保護する−この反応においては、Ｃbz基が特に有用である。次いで、その結果得られた中間体をエステル化した(メチルまたは特にエチルエステルが特に便利である)後、酸化して、対応するケトンを得る。この酸化は、ジョーンズ(Ｊones)酸化またはクロロクロム酸ピリジニウムといったような、多くの酸化条件のいずれかの下に行う；この変換には、ジクロロメタンのような無水非反応性溶媒中でのクロロクロム酸ピリジニウムの使用が特に有用である。８−１６時間反応させると、この反応は、通例、完了する(室温で行った場合)。次いで、この用途の広いケトン中間体を適当なウィッティヒ試薬と反応させて、所望のオレフィンを得る。一般的には、適当なＲ−置換トリフェニルホスホニウムハロゲン化物を、強塩基(例えば、カリウム t−ブトキシド)を含む無水不活性溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)に加える。ケトンを導入して、室温で約３時間後、所望のオレフィン中間体を単離することができる。オレフィンを良好な収率で得るには、ケトンに対して、０.４−０.６モル過剰のウィッティヒ試薬を使用するのが好ましい。次いで、標準的な還元技術により、オレフィンを所望のＲ−置換プロリンに還元する。この変換を実験室で行うには、接触水素化が最も容易な方法である。大気圧では、エタノールのような不活性溶媒中での触媒(例えば、５％炭素上パラジウム)の存在下におけるオレフィンの水素化が有効であろう。アミノ保護基がＣbzである中間体の場合、水素化はまた、保護基も除去して、Ｐ−Ｘ'−ＣＯＯＨへ結合させるために使用することができる化合物を与える。当業者により理解されているであろう通り、この工程は、Ｒ基がヘテロ原子によってプロリン環に結合する化合物、または芳香環である化合物を製造するのには有効ではないであろう。従って、先の反応式において、Ｒ⁴はアルキル、アルアルキル(例えば、ベンジル)、(シクロアルキル)アルキル等であろう。これらの中間体を製造するための関連方法を以下の反応式に要約する。上の反応式は、先に記載したウィッティヒ反応とは別の反応であり、またウィッティヒ試薬を製造することができない化合物を製造するのに有用である。従って、Ｒaがアルキル、フェニル等である中間体を製造するためには、ピロリジノン中間体を適当なグリニャール試薬と反応させる。一般的には、僅かにモル過剰のグリニャール試薬を、通常、低温(例えば、−８０〜−６０℃)で、またテトラヒドロフランのような低温で凍結する不活性溶媒を使用する。該試薬を加えた後、その反応混合物を室温まで温めてよく、その後、その反応は、通常、数時間以内に完了する。その結果得られた中間体を、例えば、トリフルオロ酢酸で処理することにより脱水する(例えば、実施例６Ａを参照)。次いで、オレフィン中間体の還元に関して先に記載した条件と同様の還元的条件を使用して、３,４−デヒドロ中間体を所望のシス中間体に還元する。ヘテロ「Ｌ」基が酸素であって、プロリン環に直接結合している中間体(すなわち、ｐ＝０)は、ミツノブ(Ｍitsunobu)反応を利用して製造することができる［Ｍitsunobu，Ｓynthesis，１（１９８１）］。この反応では、テトラヒドロフランのような溶媒中、トランスのヒドロキシピロリジンカルボン酸エステルをＡr−Ｏ−Ｈの存在下にトリフェニルホスフィンで処理する。その混合物を約０℃まで冷却して、ジエチルアゾジカルボキシレートを加える。室温まで温めた後、その反応体を後処理して、所望のシスの中間体を得る。先の反応式は、Ｌ＝−Ｏ−、ｐ＝ｑ＝０、およびＴ'＝Ａrである化合物に関する反応を示しているが、この反応は、ｐ＝０およびＬが−Ｏ−である他の化合物を製造するのに有用である。Ｌが硫黄であって、環に直接結合している中間体は、まず最初にヒドロキシ基をトシラートまたは他の同様な脱離基に転換した後、チオレートアニオンで置換することにより製造することができる［例えば、Ｋrapchoら，Ｊ.Ｍed.Ｃhem.，３１，１１４８−１１６０（１９８８）；Ｓmithら，Ｊ.Ｍed.Ｃhem.，３１，８７５−８５５（１９８８）を参照］。Ｌが窒素であって、環に直接結合している中間体は、まず最初にヒドロキシ基をトシラートまたは他の同様な脱離基に転換した後、アジドで置換することにより製造することができる。既知の方法を利用して、アジドを還元した後、アルキル化して、所望の官能基を得ることができる［例えば、Ｓmithら，Ｊ.Ｍed.Ｃhe m. ，３１，８７５−８５５（１９８８）を参照］。シス−Ｏhi官能基を含む本発明の化合物は、以下に要約する通り、(Ｓ)−インドリンカルボン酸エチルエステルを対応する酸から製造し［Ｖincentら，Ｄrug Ｄesign and Ｄiscovery ，第９巻，１１−２８頁（１９９２）を参照］、この中間体を、エタノール中、５％Ｐd／Ｃで水素化することにより還元して(実施例７Ｂを参照)、一般にＯhi−エステルと呼ばれるオクタヒドロインドール−２ −カルボン酸エステルを得ることにより製造する。トランス−Ｏhi官能基を含む本発明の化合物は、Ｖincentら，Ｄrug Ｄesign and Ｄiscovery ，第９巻，１１−２８頁（１９９２）の方法により製造する。このことを以下に示す反応式に要約する。 (ヘテロ原子を有する、または有していない)二環式系を含む本発明の化合物は、Ｔeetzら，Ｔetrahedron Ｌetters，２５，４４７９（１９８４）の方法により製造することができる。［ここで、Ｐは保護基であり、およびＲ^xはアルキルである］本発明の最終化合物またはそれらに関する中間体の多くは、標準的な技術により相互転換することができる。例えば、ニトロで置換されているアリール化合物を、(エタノール、水、またはそれらの混合物といったような非反応性溶媒中、水硫化ナトリウムの存在下に)還元することができる。水／エタノール混合物中、ニトロ化合物を水硫化ナトリウムの存在下に還流温度で加熱する場合、還元は、通常、数時間以内に完了する。その結果得られるアミンは、最終生成物中に存在し得る；もしアミンが中間体において存在するならば、それをその最終的な所望の形に転換する(例えば、アシル化して、アシル化アミンを得る)のが望ましく、または後の化学反応中の副反応を避けるために保護することができる。もし遊離アミンが所望の化合物であるならば、Ｃbz保護基がこのことに関して特に有用である。この種の他の変換および相互転換は、有機化学者に明らかであろう。以下の実施例は、本発明をさらに説明するために提供されるものであって、本発明を限定しようとするものではない。本明細書中で使用する略語は、以下の意味を有する。アミノ酸残基：Ａrg＝アルギニル、Ｐro＝プロリニル、hＰro＝ホモプロリニル、Ｐhg＝フェニルグリシニル、Ｐhe＝フェニルアラニル、Ｃha＝β−シクロヘキシルアラニニル、Ｃhg＝シクロヘキシルグリシニル、Ａbo＝２−アザビシクロ [３.３.０]オクタン−３−カルボニル、１−Ｐiq＝ペルヒドロ−イソキノリン− １−カルボニル、３−Ｐiq＝ペルヒドロ−イソキノリン−３−カルボニル。Ｂoc＝t−ブチルオキシカルボニル。Ｂn＝ベンジル。Ｃbz＝ベンジルオキシカルボニル。ＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカルボジイミド。ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド。ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド。ＥtＯＡc＝酢酸エチル。Ｅt₂Ｏ＝ジエチルエーテル。ＥtＯＨ＝エタノール。ＦＡＢ−ＭＳ＝高速原子衝撃質量スペクトル。ＦＤ−ＭＳ＝電界脱離質量スペクトル。ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物。Ｐh＝フェニル。ＲＰＨＰＬＣ＝逆相高速液体クロマトグラフィー。ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸。ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー。ＲＰＨＰＬＣに関して、以下のパラメータを使用した：溶媒Ａ：０.０５％塩酸水溶液(水３Ｌ中、濃塩酸１.５ml)；溶媒Ｂ：アセトニトリル；カラム：Ｖydac Ｃ₁₈−５cm×２５cm；流量：１０ml／分；方法Ａ：９８：２(Ａ／Ｂ)、４時間かけて７０：３０(Ａ／Ｂ)まで直線勾配；方法Ｂ：９８：２(Ａ／Ｂ)、４時間かけて９０：１０(Ａ／Ｂ)まで直線勾配。別途記載の無い限り、pＨ調節および後処理は、酸または塩基の水溶液を用いる。実施例１Ｄ−hＰro−Ｐro（４−シス−メチル）−ＡrgＨ・２ＨＣl （Ｄ−ホモプロリル−Ｌ−シス−４−メチル−プロリル−Ｌ−アルギニナール二塩酸塩）の合成Ａ）Ｃbz−Ｐro(４−トランス−ＯＨ)−ＯＥtの製造エタノール(５００ml)中のＣbz−Ｐro(４−トランス−ＯＨ)−ＯＨ(３３ｇ、１２４mmol)の溶液に、p−トルエンスルホン酸(１ｇ)を加えて、その溶液を還流温度まで加熱した(１６時間)。室温まで冷却した後、溶媒を減圧下に除去した。残留物を酢酸エチル(４００ml)に溶解して、飽和ＮaＨＣＯ₃水溶液で２回洗浄し、また飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄した。その酢酸エチル溶液をＭgＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して、無色の油状物質３４.５ｇ(９５％)を得た。¹ ＨＮＭＲ。ＦＤ−ＭＳｍ／ｅ２９３（Ｍ⁺）。Ｃ₁₅Ｈ₁₉ＮＯ₅に関する分析：計算値：Ｃ６１.４２；Ｈ６.５３；Ｎ４.７７。実測値：Ｃ６１.２０；Ｈ６.６５；Ｎ４.７３。Ｂ）Ｃbz−Ｐro(４−オキソ)−ＯＥtの製造１Ｌの丸底フラスコ中、Ｃbz−Ｐro(４−トランス−ＯＨ)−ＯＥt(３２.７ｇ、１１１mmol)を機械的に撹拌しながらジクロロメタン(５００ml)に溶解した。この溶液に、３Åのモレキュラーシーブ(１００ｇ)およびクロロクロム酸ピリジニウム(６０ｇ、２７８mmol)を、有効な撹拌を維持するのに十分なように少しずつ加えた。室温で１２時間撹拌した後、ジエチルエーテル(２００ml)を加え、黒色のスラリーをタール状の残留物からデカントして、シリカゲル(２００ｇ)のカラムに通して流した。残留物をジクロロメタン(２００ml)で２回洗浄して、合わせた洗液をまたシリカプラグ(plug)に通した。濾液を、１：１の酢酸エチル／ヘキサン(４Ｌ)を用いてシリカゲルカラムに通して流して、５００mlの画分を集めた。ＴＬＣにより判定した、生成物を含む全ての画分を合わせ、減圧下に濃縮して、無色の油状物質２３.８ｇ(７４％)を得た。¹ ＨＮＭＲ。ＦＤ−ＭＳｍ／ｅ２９１（Ｍ⁺）。Ｃ₁₅Ｈ₁₇ＮＯ₅に関する分析：計算値：Ｃ６１.８５；Ｈ５.８８；Ｎ４.８１。実測値：Ｃ６１.５７；Ｈ５.８２；Ｎ４.７１。Ｃ）Ｃbz−Ｐro(４−メチレン)−ＯＥtの製造窒素入口、磁気撹拌棒、および滴下漏斗を備えた、オーブン乾燥した２頸の１Ｌの丸底フラスコ中、カリウム t−ブトキシド(１２.６ｇ、１１２.５mmol)をテトラヒドロフラン(４００ml)に懸濁させた。この懸濁液に、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(４０.２ｇ、１１２.５mmol)を数回に分けて加えた。１５分間撹拌した後、テトラヒドロフラン(１５０ml)中のＣbz−Ｐro(４−オキソ)−ＯＥt(２３.４ｇ、８０.３mmol)の溶液を滴下漏斗より１時間かけて滴加した。さらに２時間撹拌した後、飽和ＮＨ₄Ｃl水溶液(１００ml)を加えた。この溶液を酢酸エチル(７５０ml)で希釈して、相を分離した。有機相を１Ｎクエン酸で２回洗浄し、飽和ＮaＨＣＯ₃水溶液で２回洗浄し、また飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄した。その有機溶液をＭgＳＯ₄で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色の油状物質を得た。この油状物質を、２：１のヘキサン／酢酸エチルで溶離する、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分(ＴＬＣにより判定した)を合わせ、減圧下に濃縮して、無色の油状物質９ .８ｇ(４２％)を得た。¹ ＨＮＭＲ。ＦＤ−ＭＳｍ／ｅ２８９（Ｍ⁺）。Ｃ₁₆Ｈ₁₉ＮＯ₄に関する分析：計算値：Ｃ６６.４２；Ｈ６.６２；Ｎ４.８４。実測値：Ｃ６６.４８；Ｈ６.６６；Ｎ４.８５。Ｄ）Ｐro(４−シス−メチル)−ＯＥt・ＨＣlの製造エタノール(５００ml)中のＣbz−Ｐro(４−メチリデン)−ＯＥt(９.６ｇ、３３.２mmol)の溶液に、５％Ｐd／Ｃ(２ｇ)を加えた。この溶液に窒素ガスを５分間通気した後、水素ガスを３時間通気した。その溶液をケイ藻土パッドで濾過除去した。次いで、その溶液に塩化水素ガスを飽和となるまで通気した後、その溶液を減圧下に濃縮して、白色の固形物質５.８ｇ(９１％)を得た。¹ ＨＮＭＲ。ＦＤ−ＭＳｍ／ｅ１５８（ＭＨ⁺）。Ｃ₈Ｈ₁₆ＮＯ₂Ｃlに関する分析：計算値：Ｃ４９.６１；Ｈ８.３３；Ｎ７.２３。実測値：Ｃ４９.３６；Ｈ８.４５；Ｎ７.２５。Ｅ）Ｃbz−Ｄ−hＰro−ＯＨの製造Ｄ−hＰro−ＯＨ(５.０ｇ、３８.７mmol)をテトラヒドロフラン(１００ml)および水(３０ml)に溶解した。その溶液のpＨを２ＮＮaＯＨで９.５に調節して、そのpＨを２ＮＮaＯＨで９.５に保ちながら、クロロギ酸ベンジル(５.５ml、３８.７mmol)を滴加した。その反応体を室温でさらに１時間撹拌した。有機溶媒を減圧下に蒸発させ、残留物にジエチルエーテル(１００ml)および水(５０ml)を加えた。水相を分離し、その溶液のpＨを３ＮＨＣlで２.８に調節して、酢酸エチル(１５０ml)を加えた。有機相を分離して、乾燥した(ＭgＳＯ₄)。濾液を減圧下に濃縮して、透明な油状物質９.６ｇ(９５％)を得た。¹ ＨＮＭＲ。ＦＤ−ＭＳｍ／ｅ２６４（ＭＨ⁺）。Ｆ）Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｐro(４−シス−メチル)−ＯＥtの製造ジクロロメタン(３００ml)中のＣbz−Ｄ−hＰro−ＯＨ(８.２３ｇ、３１.２mm ol)、Ｐro(４−シス−メチル)−ＯＥt・ＨＣl(５.５ｇ、２８.４mmol)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(４.２ｇ、３１.２mmol)、およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(１２.４ml、７１mmol)の溶液に、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩(６.８ｇ、３５.５mmol)を加えた。１４時間撹拌した後、溶媒を回転蒸発により除去し、残留物を酢酸エチル(５００ml)に溶解して、１Ｎクエン酸(２００ml)で２回洗浄し、飽和ＮaＨＣＯ₃水溶液で２回洗浄し、また飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄した。合わせた酢酸エチル抽出物をＭgＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して、黄色の油状物質を得、これを、２：１のヘキサン／酢酸エチルで溶離する、シリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。ＴＬＣにより判定した、生成物を含む画分を合わせ、減圧下に濃縮して、濁った油状物質１１.０８ｇ(９７％)を得た。¹ ＨＮＭＲ。ＦＤ−ＭＳｍ／ｅ４０２（Ｍ⁺）。Ｃ₂₂Ｈ₃₀Ｎ₂Ｏ₅に関する分析：計算値：Ｃ６５.６５；Ｈ７.５１；Ｎ６.９６。実測値：Ｃ６５.４０；Ｈ７.５２；Ｎ７.１９。Ｇ）Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｐro(４−シス−メチル)−ＯＨの製造 p−ジオキサン(２００ml)中のＣbz−Ｄ−hＰro−Ｐro(４−シス−メチル)−ＯＥt(８.０５ｇ、２０mmol)の溶液に、水(１００ml)中のＬiＯＨ・Ｈ₂Ｏ(３.４ｇ、８０mmol)の溶液を激しく撹拌しながら加えた。３時間撹拌した後、その溶液を体積５０mlまで濃縮し、水(１００ml)で希釈して、ジエチルエーテル(２００ml) で２回抽出した。水相を５ＮＨＣl水溶液でpＨ２まで調節して、酢酸エチル( １５０ml)で３回抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物をＭgＳＯ₄で乾燥し、濾過し、濃縮して、白色の固形物質７.８ｇ(１０４％)を得た。¹ ＨＮＭＲ。ＦＤ−ＭＳｍ／ｅ３７５（ＭＨ⁺）。Ｃ₂₀Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₅に関する分析：計算値：Ｃ６４.１６；Ｈ７.００；Ｎ７.４８。実測値：Ｃ６３.９５；Ｈ７.２７；Ｎ７.４７。Ｈ）Ｂoc−Ａrg(Ｃbz)−ＯＨの製造３頸のフラスコ中、Ｂoc−Ａrg−ＯＨ・ＨＣl(８２.１ｇ、２５０mmol)を５ＮＮaＯＨ(２４０ml)に溶解した。その反応混合物を−５℃まで冷却して、クロロギ酸ベンジル(１４３ml、１.０mol)を滴加する間(５５分)、pＨを５ＮＮaＯＨ( ２５０ml)を用いて１３.２−１３.５に保った。その反応混合物を−５℃でさらに１時間撹拌して、水(１００ml)およびジエチルエーテル(５００ml)で希釈した。水相を分離して、ジエチルエーテル(５００ml)で２回抽出した。次いで、その水相を３ＮＨ₂ＳＯ₄(５６０ml)でpＨ３.０まで酸性として、酢酸エチル(５５０ml)で抽出した。水相を分離して、酢酸エチルで１回抽出した。合わせた酢酸エチル相を水で洗浄し、乾燥し(ＭgＳＯ₄)、減圧下に濃縮して、白色の固形物質６６.１ｇ(６５％)を得た。¹ ＨＮＭＲ。ＦＤ−ＭＳ４０８（Ｍ⁺）。Ｉ）Ｂoc−Ａrg(Ｃbz)−ラクタムの製造Ｂoc−Ａrg(Ｃbz)−ＯＨ(６６.０ｇ、０.１６２mol)をテトラヒドロフラン(２３０ml)に溶解して、−１０℃まで冷却した。この溶液に、Ｎ−メチルモルホリン(１８.７ml、０.１７mol)を加えた後、クロロギ酸イソブチル(２２.５ml、０. １７mol)を加えた。−１０℃で５分撹拌した後、トリエチルアミン(２３.５ml、０.１７mol)を加えた。−１０℃でさらに１時間後、その混合物を室温まで温めて、室温で１時間撹拌し続けた。次いで、その反応混合物を１Ｌの氷水に注ぎ入れて、その結果得られた沈殿を濾過し、冷水で洗浄して、減圧下に乾燥した。生成物を酢酸エチルから結晶化して、白色の固形物質３８ｇ(６０％)を得た。¹ ＨＮＭＲ。ＦＤ−ＭＳ３９１（ＭＨ⁺）。Ｊ）Ａrg(Ｃbz)−ラクタム・２ＨＣlの製造 −１０℃の、ジクロロメタン(３Ｌ)に溶解したＢoc−Ａrg(Ｃbz)−ラクタム( ６４１ｇ、１.６４mol)の溶液に、ＨＣl(ｇ)飽和酢酸エチル溶液(７.２Ｌ)を３０分かけて滴加した。−１０℃で１時間後、冷浴を取り外して、その溶液を３時間かけて室温まで温めた。ジエチルエーテル(１２Ｌ)を加えて、その結果得られた沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下に乾燥して、５８０ｇ(９７％)を得た。ＦＤ−ＭＳ２９１（ＭＨ⁺）。Ｋ）Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｐro(４−シス−メチル)−Ａrg(Ｃbz)ラクタムの製造フラスコ１においては、Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｐro(４−シス−メチル)−ＯＨ( ６ｇ、１６mmol)をテトラヒドロフラン(１００ml)に溶解し、−１５℃まで冷却して、Ｎ−メチルモルホリン(１.８ml、１６mmol)を加えた後、クロロギ酸イソブチル(２.１ml、１６mmol)を加えた。その反応混合物を−１５℃で２分間撹拌した。フラスコ２においては、Ａrg(Ｃbz)−ラクタム・２ＨＣl(７.３ｇ、２０mmol )をジメチルホルムアミド(１００ml)に溶解し、０℃まで冷却して、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(８.４ml、４８mmol)を加えた。その反応混合物を０℃ で２分間撹拌した。フラスコ２の内容物をフラスコ１に一度に加えて、その反応混合物を−１５ ℃で４時間撹拌した。次いで、冷浴を取り外して、その反応混合物を徐々に室温まで温めた(２４時間)。次いで、１ＮＮaＨＣＯ₃(５ml)を加えて、溶媒を減圧下に除去した。残留物を酢酸エチル(３００ml)と水(１５０ml)との間で分配した。有機相を分離して、１ＮＮaＨＣＯ₃、水、１Ｎクエン酸、および水で連続的に洗浄した。その有機相を乾燥して(ＭgＳＯ₄)、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、５０％酢酸エチル／ヘキサンから酢酸エチルまでの段階的グラジエントで溶離する、シリカゲルでのクロマトグラフィーにかけた。ＴＬＣにより決定した、生成物を含む画分を合わせ、濃縮して、白色の泡状物質５.９ｇ(５７％)を得た。¹ ＨＮＭＲ。ＦＤ−ＭＳｍ／ｅ６４７（ＭＨ⁺）。Ｃ₃₄Ｈ₄₂Ｎ₆Ｏ₇に関する分析：計算値：Ｃ６３.１４；Ｈ６.５５；Ｎ１２.９９。実測値：Ｃ６３.０８；Ｈ６.６８；Ｎ１２.９４。Ｌ）Ｄ−hＰro−Ｐro(４−シス−メチル)−ＡrgＨ・２ＨＣlの製造 −２３℃の、テトラヒドロフラン(１００ml)中のＣbz−Ｄ−hＰro−Ｐro(４− シス−メチル)−Ａrg(Ｃbz)ラクタム(４.５ｇ、７mmol)の撹拌溶液に、テトラヒドロフラン中の１ＮＬiＡl(Ｏ−t−Ｂu)₃Ｈの溶液(８.７ml、８.７mmol)を徐々に加えた。２.５時間後、その反応混合物を冷たい１ＮＨ₂ＳＯ₄(５０ml)の撹拌溶液に注ぎ入れた。次いで、その溶液を水(１００ml)、ヘキサン(１００ml)、およびテトラヒドロフラン(２５ml)で希釈した。相を分離し、水相を固形ＮaＣlで飽和して、酢酸エチル(２００ml)で３回抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を飽和ＮaＣl水溶液(５０ml)で洗浄し、乾燥し(ＭgＳＯ₄)、減圧下に濃縮して、白色の泡状物質４.４ｇを得た。次いで、その泡状物質をエタノール(２００ml)および水(８０ml)に溶解して、１ＮＨＣl(２０ml)を加えた。次いで、この撹拌溶液に、５％炭素上Ｐd(１.４ｇ)を加えた。次いで、その溶液に水素ガスを４時間通気した後、その反応体に窒素を流して、ケイ藻土パッドで濾過した。エタノールを減圧下に３０℃で除去した後、残留物を水(５０ml)に再び溶解した。その水溶液のpＨをＢio Ｒad イオン交換樹脂(塩基性形)で４に調節し、濾過し、凍結乾燥して、白色の固形物質２.６ｇ(８３％)を得た。ＲＰＨＰＬＣ法Ａを利用して、この物質２.０ｇを精製し、純粋なＤ−hＰro−Ｐro(４−シス−メチル)−ＡrgＨ・２ＨＣl １.５６ｇ (７８％)を単離した。¹ ＨＮＭＲ。ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｅ３８１（ＭＨ⁺）。Ｃ₁₈Ｈ₃₂Ｎ₆Ｏ₃・２ＨＣl・Ｈ₂Ｏに関する分析：計算値：Ｃ４５.８６；Ｈ７.７０；Ｎ１７.８３。実測値：Ｃ４５.８６；Ｈ７.９９；Ｎ１７.８８。実施例２Ｄ−hＰro−Ｐro（４−シス−メチル）−ＡrgＨ・２ＨＣl （Ｄ−ホモプロリル−Ｌ−シス−４−エチル−プロリル−Ｌ−アルギニナール二塩酸塩）の合成Ａ）Ｃbz−Ｐro(４−メチル−メチリデン)−ＯＥtの製造実質的には、実施例１−Ｃに記載した方法と同じ方法により、Ｃbz−Ｐro(４ −メチル−メチリデン)−ＯＥt １０.３ｇ(４０％)をＣbz−Ｐro(４−オキソ)− ＯＥtおよびエチルトリフェニルホスホニウムブロミドから製造した。¹ ＨＮＭＲ。ＦＤ−ＭＳｍ／ｅ３０３（Ｍ⁺）。Ｃ₁₇Ｈ₂₁ＮＯ₄に関する分析：計算値：Ｃ６７.３１；Ｈ６.９８；Ｎ４.６２。実測値：Ｃ６７.５６；Ｈ７.２３；Ｎ４.９１。Ｂ）Ｐro(４−シス−エチル)−ＯＥt・ＨＣlの製造実質的には、実施例１−Ｄに記載した方法と同じ方法により、Ｐro(４−シス −エチル)−ＯＥt・ＨＣl ５.５ｇ(８０％)をＣbz−Ｐro(４−メチル−メチリデン)−ＯＥtから製造した。¹ ＨＮＭＲ。ＦＤ−ＭＳｍ／ｅ１７２（ＭＨ⁺）。Ｃ₉Ｈ₁₈ＮＯ₂Ｃlに関する分析：計算値：Ｃ５２.０５；Ｈ８.７３；Ｎ６.７４。実測値：Ｃ５１.９３；Ｈ８.８２；Ｎ６.６６。Ｃ）Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｐro(４−シス−エチル）−ＯＥtの製造実質的には、実施例１−Ｆに記載した方法と同じ方法により、Ｃbz−Ｄ−hＰ ro−Ｐro(４−シス−エチル)−ＯＥt １０.４ｇ(９５％)をＣbz−Ｄ−hＰro−ＯＨおよびＰro(４−シス−エチル)−ＯＥt・ＨＣlから製造した。¹ ＨＮＭＲ。ＦＤ−ＭＳｍ／ｅ４１６（Ｍ⁺）。Ｃ₂₃Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏ₅に関する分析：計算値：Ｃ６６.３２；Ｈ７.７４；Ｎ６.７３。実測値：Ｃ６６.０７；Ｈ７.７５；Ｎ７.００。Ｄ）Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｐro(４−シス−エチル)−ＯＨの製造実質的には、実施例１−Ｇに記載した方法と同じ方法により、Ｃbz−Ｄ−hＰ ro−Ｐro(４−シス−エチル)−ＯＨ６.９ｇ(９２％)を製造した。¹ ＨＮＭＲ。ＦＤ−ＭＳｍ／ｅ３８９（ＭＨ⁺）。Ｃ₂₁Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ₅に関する分析：計算値：Ｃ６４.９３；Ｈ７.２６；Ｎ７.２１。実測値：Ｃ６４.７１；Ｈ７.４４；Ｎ７.３１。Ｅ）Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｐro(４−シス−エチル)−Ａrg(Ｃbz)ラクタムの製造実質的には、実施例１−Ｋに記載した方法と同じ方法により、Ｃbz−Ｄ−hＰ ro−Ｐro(４−シス−エチル)−Ａrg(Ｃbz)ラクタム６.６ｇ(７０％)をＣbz−Ｄ −hＰro−Ｐro(４−シス−エチル)−ＯＨおよびＡrg(Ｃbz)ラクタム・２ＨＣlから製造した。¹ ＨＮＭＲ。ＦＤ−ＭＳｍ／ｅ６６１（Ｍ⁺）。Ｃ₃₅Ｈ₄₄Ｎ₆Ｏ₇に関する分析：計算値：Ｃ６３.６２；Ｈ６.７１；Ｎ１２.７２。実測値：Ｃ６３.８８；Ｈ６.６９；Ｎ１２.４３。Ｆ）Ｄ−hＰro−Ｐro(４−シス−エチル)−ＡrgＨ・２ＨＣlの製造実質的には、実施例１−Ｌに記載した方法と同じ方法により、粗製のＤ−hＰ ro−Ｐro(４−シス−エチル)−ＡrgＨ・２ＨＣl ３ｇ(８５％)をＣbz−Ｄ−hＰr o−Ｐro(４−シス−エチル)−Ａrg(Ｃbz)ラクタムから製造した。ＲＰＨＰＬＣ法Ａを利用して、この物質２.０ｇを精製し、純粋なＤ−hＰro−Ｐro(４−シス −エチル)−ＡrgＨ・２ＨＣl １.７ｇ(８５％)を単離した。¹ ＨＮＭＲ。ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｅ３９５（ＭＨ⁺）。Ｃ₁₉Ｈ₃₄Ｎ₆Ｏ₃・２ＨＣl・Ｈ₂Ｏに関する分析：計算値：Ｃ４７.０１；Ｈ７.８９；Ｎ１７.３１。実測値：Ｃ４７.２９；Ｈ８.０５；Ｎ１７.５３。実施例３Ａ）Ｃbz−Ｐro(４−エチル−メチリデン)−ＯＥtの製造実質的には、実施例１−Ｃに記載した方法と同じ方法により、Ｃbz−Ｐro(４ −エチル−メチリデン)−ＯＥt ９.６ｇ(３５％)をＣbz−Ｐro(４−オキソ)−ＯＥtおよびn−プロピルトリフェニルホスホニウムブロミドから製造した。¹ ＨＮＭＲ。ＦＤ−ＭＳｍ／ｅ３１７（Ｍ⁺）。Ｃ₁₈Ｈ₂₃ＮＯ₄に関する分析：計算値：Ｃ６８.１２；Ｈ７.３０；Ｎ４.４１。実測値：Ｃ６８.０５；Ｈ７.２９；Ｎ４.５１。Ｂ）Ｐro(４−シス−n−プロピル)−ＯＥt・ＨＣlの製造実質的には、実施例１−Ｄに記載した方法と同じ方法により、Ｐro(４−シス −n−プロピル)−ＯＥt・ＨＣl ６.２ｇ(９４％)をＣbz−Ｐro(４−エチル−メチリデン)−ＯＥtから製造した。¹ ＨＮＭＲ。ＦＤ−ＭＳｍ／ｅ１８５（Ｍ⁺）。Ｃ₁₀Ｈ₂₀ＮＯ₂Ｃlに関する分析：計算値：Ｃ５４.１７；Ｈ９.０９；Ｎ６.３２。実測値：Ｃ５４.１０；Ｈ９.０５；Ｎ６.３６。Ｃ）Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｐro(４−シス−n−プロピル)−ＯＥtの製造実質的には、実施例１−Ｆに記載した方法と同じ方法により、Ｃbz−Ｄ−hＰ ro−Ｐro(４−シス−n−プロピル)−ＯＥt １０.３ｇ(８７％)をＣbz−Ｄ−hＰr o−ＯＨおよびＰro(４−シス−n−プロピル)−ＯＥt・ＨＣlから製造した。¹ ＨＮＭＲ。ＦＤ−ＭＳｍ／ｅ４３０（Ｍ⁺）。Ｃ₂₄Ｈ₃₄Ｎ₂Ｏ₅に関する分析：計算値：Ｃ６６.９５；Ｈ７.９６；Ｎ６.５１。実測値：Ｃ６６.７３；Ｈ８.０５；Ｎ６.５５。Ｄ）Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｐro(４−シス−n−プロピル)−ＯＨの製造実質的には、実施例１−Ｇに記載した方法と同じ方法により、Ｃbz−Ｄ−hＰ ro−Ｐro(４−シス−n−プロピル)−ＯＨ６.５ｇ(８１％)を製造した。¹ ＨＮＭＲ。ＦＤ−ＭＳｍ／ｅ４０３（ＭＨ⁺）。Ｃ₂₂Ｈ₃₀Ｎ₂Ｏ₅に関する分析：計算値：Ｃ６５.６５；Ｈ７.５１；Ｎ６.９６。実測値：Ｃ６５.０２；Ｈ７.４９；Ｎ６.８１。Ｅ）Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｐro(４−シス−n−プロピル)−Ａrg(Ｃbz)ラクタムの製造実質的には、実施例１−Ｋに記載した方法と同じ方法により、Ｃbz−Ｄ−hＰ ro−Ｐro(４−シス−n−プロピル)−Ａrg(Ｃbz)ラクタム７ｇ(７６％)をＣbz− Ｄ−hＰro−Ｐro(４−シス−n−プロピル)−ＯＨおよびＡrg(Ｃbz)ラクタム・２ＨＣlから製造した。¹ ＨＮＭＲ。ＦＤ−ＭＳｍ／ｅ６７５（ＭＨ⁺）。Ｃ₃₆Ｈ₄₆Ｎ₆Ｏ₇に関する分析：計算値：Ｃ６４.０８；Ｈ６.８７；Ｎ１２.４５。実測値：Ｃ６３.８２；Ｈ６.９６；Ｎ１２.３９。Ｆ）Ｄ−hＰro−Ｐro(４−シス−n−プロピル)−ＡrgＨ・２ＨＣlの製造実質的には、実施例１−Ｌに記載した方法と同じ方法により、粗製のＤ−hＰ ro−Ｐro(４−シス−n−プロピル)−ＡrgＨ・２ＨＣl ３.１ｇ(８７％)をＣbz− Ｄ−hＰro−Ｐro(４−シス−n−プロピル)−Ａrg(Ｃbz)ラクタムから製造した。ＲＰＨＰＬＣ法Ａを利用して、この物質２.０ｇを精製し、純粋なＤ−hＰro− Ｐro(４−シス−n−プロピル)−ＡrgＨ・２ＨＣl １.９ｇ(９４％)を単離した。¹ ＨＮＭＲ。ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｅ４０９（ＭＨ⁺）。Ｃ₂₀Ｈ₃₆Ｎ₆Ｏ₃・３ＨＣl・Ｈ₂Ｏに関する分析：計算値：Ｃ４４.８２；Ｈ７.７１；Ｎ１５.６８。実測値：Ｃ４４.８６；Ｈ７.７２；Ｎ１５.６７。実施例４Ｄ−hＰro−Ｐro（４−シス−イソアミル）−ＡrgＨ・２ＨＣl （Ｄ−ホモプロリル−Ｌ−シス−４−イソアミル−プロリル−Ｌ−アルギニナール二塩酸塩）の合成Ａ）Ｃbz−Ｐro(４−イソブチル−メチリデン)−ＯＥtの製造実質的には、実施例１−Ｃに記載した方法と同じ方法により、Ｃbz−Ｐro(４ −イソブチル−メチリデン)−ＯＥt １２.８ｇ(４３％)をＣbz−Ｐro(４−オキソ)−ＯＥtおよびイソアミルトリフェニルホスホニウムブロミドから製造した。¹ ＨＮＭＲ。ＦＤ−ＭＳｍ／ｅ３４５（Ｍ⁺）。Ｃ₂₀Ｈ₂₇ＮＯ₄に関する分析：計算値：Ｃ６９.５４；Ｈ７.８８；Ｎ４.０５。実測値：Ｃ６９.７４；Ｈ７.８５；Ｎ３.９９。Ｂ）Ｐro(４−シス−イソアミル)−ＯＥtの製造実質的には、実施例１−Ｄに記載した方法と同じ方法により、Ｐro(４−シス −イソアミル)−ＯＥt ９.２ｇ(８４％)をＣbz−Ｐro(４−イソブチル−メチリデン)−ＯＥtから製造した。この場合、ＨＣl沈殿が油状物質を生成したので、該化合物を遊離塩基として単離した。¹ ＨＮＭＲ。ＦＤ−ＭＳｍ／ｅ２１４（Ｍ⁺）。Ｃ₁₂Ｈ₂₃ＮＯ₂に関する分析：計算値：Ｃ６７.５７；Ｈ１０.８７；Ｎ６.５７。実測値：Ｃ６７.３８；Ｈ１０.７６；Ｎ６.７３。Ｃ）Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｐro(４−シス−イソアミル)−ＯＥtの製造実質的には、実施例１−Ｆに記載した方法と同じ方法により、Ｃbz−Ｄ−hＰ ro−Ｐro(４−シス−イソアミル)−ＯＥt １１.３ｇ(８２％)をＣbz−Ｄ−hＰro −ＯＨおよびＰro(４−シス−イソアミル)−ＯＥtから製造した。¹ ＨＮＭＲ。ＦＤ−ＭＳｍ／ｅ４５９（Ｍ⁺）。Ｃ₂₆Ｈ₃₈Ｎ₂Ｏ₅に関する分析：計算値：Ｃ６８.１０；Ｈ８.３５；Ｎ６.１１。実測値：Ｃ６８.０９；Ｈ８.１１；Ｎ６.３７。Ｄ）Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｐro(４−シス−イソアミル)−ＯＨの製造実質的には、実施例１−Ｇに記載した方法と同じ方法により、Ｃbz−Ｄ−hＰ ro−Ｐro(４−シス−イソアミル)−ＯＨ７.９ｇ(９１％)を製造した。¹ ＨＮＭＲ。ＦＤ−ＭＳｍ／ｅ４３１（ＭＨ⁺）。Ｃ₂₄Ｈ₃₄Ｎ₂Ｏ₅に関する分析：計算値：Ｃ６６.９５；Ｈ７.９６；Ｎ６.５１。実測値：Ｃ６７.１７；Ｈ８.１９；Ｎ６.３３。Ｅ）Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｐro(４−シス−イソアミル)−Ａrg(Ｃbz)ラクタムの製造実質的には、実施例１−Ｋに記載した方法と同じ方法により、Ｃbz−Ｄ−hＰ ro−Ｐro(４−シス−イソアミル)−Ａrg(Ｃbz)ラクタム４.８ｇ(４９％)をＣbz −Ｄ−hＰro−Ｐro(４−シス−イソアミル)−ＯＨおよびＡrg(Ｃbz)ラクタム・２ＨＣlから製造した。¹ ＨＮＭＲ。ＦＤ−ＭＳｍ／ｅ７０３（Ｍ⁺）。Ｃ₃₈Ｈ₅₀Ｎ₆Ｏ₇に関する分析：計算値：Ｃ６４.９４；Ｈ７.１７；Ｎ１１.９６。実測値：Ｃ６４.８３；Ｈ７.４１；Ｎ１１.６７。Ｆ）Ｄ−hＰro−Ｐro(４−シス−イソアミル)−ＡrgＨ・２ＨＣlの製造実質的には、実施例１−Ｌに記載した方法と同じ方法により、粗製のＤ−hＰ ro−Ｐro(４−シス−イソアミル)−ＡrgＨ・２ＨＣl １.９ｇ(８５％)をＣbz− Ｄ−hＰro−Ｐro(４−シス−イソアミル)−Ａrg(Ｃbz)ラクタムから製造した。ＲＰＨＰＬＣ法Ａを利用して、この物質１.０ｇを精製し、純粋なＤ−hＰro− Ｐro(４−シス−イソアミル)−ＡrgＨ・２ＨＣl ０.２２ｇ(２２％)を単離した。¹ ＨＮＭＲ。ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｅ４３７（ＭＨ⁺）。Ｃ₂₂Ｈ₄₀Ｎ₆Ｏ₃・２ＨＣl・１.５Ｈ₂Ｏに関する分析：計算値：Ｃ４９.２５；Ｈ８.４５；Ｎ１５.６６。実測値：Ｃ４９.０９；Ｈ８.１７；Ｎ１５.６２。実施例５Ａ）Ｃbz−Ｐro(４−フェニル−メチリデン)−ＯＥtの製造実質的には、実施例１−Ｃに記載した方法と同じ方法により、Ｃbz−Ｐro(４ −フェニル−メチリデン)−ＯＥt ２４.３ｇ(７７％)をＣbz−Ｐro(４−オキソ) −ＯＥtおよびベンジリデントリフェニルホスフィンから製造した。¹ ＨＮＭＲ。ＦＤ−ＭＳｍ／ｅ３６５（Ｍ⁺）。Ｃ₂₂Ｈ₂₃ＮＯ₄に関する分析：計算値：Ｃ７２.３１；Ｈ６.３４；Ｎ３.８３。実測値：Ｃ７２.０５；Ｈ６.３３；Ｎ３.８０。Ｂ）Ｐro(４−シス−ベンジル)−ＯＥtの製造実質的には、実施例４−Ｂに記載した方法と同じ方法により、Ｐro(４−シス −ベンジル)−ＯＥt １０.９ｇ(８７％)をＣbz−Ｐro(４−フェニル−メチリデン)−ＯＥtから製造した。¹ ＨＮＭＲ。ＦＤ−ＭＳｍ／ｅ２３４（Ｍ⁺）。Ｃ₁₄Ｈ₁₉ＮＯ₂に関する分析：計算値：Ｃ７２.０７；Ｈ８.２１；Ｎ６.００。実測値：Ｃ７２.０２；Ｈ８.２５；Ｎ６.１４。Ｃ）Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｐro(４−シス−ベンジル)−ＯＥtの製造実質的には、実施例１−Ｆに記載した方法と同じ方法により、Ｃbz−Ｄ−hＰ ro−Ｐro(４−シス−ベンジル)−ＯＥt １２.６ｇ(９９％)をＣbz−Ｄ−hＰro− ＯＨおよびＰro(４−シス−ベンジル)−ＯＥtから製造した。¹ ＨＮＭＲ。ＦＤ−ＭＳｍ／ｅ４７８（Ｍ⁺）。Ｄ）Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｐro(４−シス−ベンジル)−ＯＨの製造実質的には、実施例１−Ｇに記載した方法と同じ方法により、Ｃbz−Ｄ−hＰ ro−Ｐro(４−シス−ベンジル)−ＯＨ８.２ｇ(８７％)を製造した。¹ ＨＮＭＲ。ＦＤ−ＭＳｍ／ｅ４５１（Ｍ⁺）。Ｃ₂₆Ｈ₃₀Ｎ₂Ｏ₅に関する分析：計算値：Ｃ６９.３１；Ｈ６.７１；Ｎ６,２２。実測値：Ｃ６９.６１；Ｈ６.８５；Ｎ６.３３。Ｅ）Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｐro(４−シス−ベンジル)−Ａrg(Ｃbz)ラクタムの製造実質的には、実施例１−Ｋに記載した方法と同じ方法により、Ｃbz−Ｄ−hＰ ro−Ｐro(４−シス−ベンジル)−Ａrg(Ｃbz)ラクタム６.６ｇ(６５％)をＣbz− Ｄ−hＰro−Ｐro(４−シス−ベンジル)−ＯＨおよび２ＨＣl・Ａrg(Ｃbz)ラクタムから製造した。¹ ＨＮＭＲ。ＦＤ−ＭＳｍ／ｅ７２３（Ｍ⁺）。Ｃ₄₀Ｈ₄₆Ｎ₆Ｏ₇に関する分析：計算値：Ｃ６６.４７；Ｈ６.４１；Ｎ１１.６３。実測値：Ｃ６６.２８；Ｈ６.５４；Ｎ１１.４３。Ｆ）Ｄ−hＰro−Ｐro(４−シス−ベンジル)−ＡrgＨ・２ＨＣlの製造実質的には、実施例１−Ｌに記載した方法と同じ方法により、粗製のＤ−hＰ ro−Ｐro(４−シス−ベンジル)−ＡrgＨ・２ＨＣl ２.９ｇ(８０％)をＣbz−Ｄ −hＰro−Ｐro(４−シス−ベンジル)−Ａrg(Ｃbz)ラクタムから製造した。ＲＰＨＰＬＣ法Ａを利用して、この物質２.０ｇを精製し、純粋なＤ−hＰro−Ｐro( ４−シス−イソアミル)−ＡrgＨ・２ＨＣl １.４ｇ(７１％)を単離した。¹ ＨＮＭＲ。ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｅ４５７（ＭＨ⁺）。Ｃ₂₄Ｈ₃₆Ｎ₆Ｏ₃・２ＨＣl・Ｈ₂Ｏに関する分析：計算値：Ｃ５２.６５；Ｈ７.３６；Ｎ１５.３５。実測値：Ｃ５２.９９；Ｈ７.６６；Ｎ１５.５３。実施例６Ｄ−hＰro−Ｐro（４−シス−フェニル）−ＡrgＨ・２ＨＣlの合成Ａ）Ｃbz−Ｐro(４−フェニル−３,４−デヒドロ)−ＯＥtの製造 −７８℃の、テトラヒドロフラン(１５０ml)中のＣbz−Ｐro(４−オキソ)−ＯＥt(２４.６ｇ、８４.４mmol)の溶液に、フェニルマグネシウムブロミド溶液( ３Ｎ、３１ml、９３mmol)を滴加した。その溶液を０℃まで温めて、さらに３時間後、飽和ＮＨ₄Ｃl水溶液(３００ml)を加えた。その混合物を酢酸エチル(３５０m l)で希釈して、相を分離した。有機相を飽和ＮＨ₄Ｃl水溶液で２回洗浄し、ブラインで２回洗浄した後、乾燥し(ＭgＳＯ₄)、濾過して、減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタン(１００ml)に溶解して、トリフルオロ酢酸(１００ml)を撹拌しながら加えた。２時間後、溶媒を減圧下に除去して、その結果得られたシロップ状物質を酢酸エチル(５００ml)に溶解して、１Ｎクエン酸で２回洗浄し、飽和ＮaＨＣＯ₃で２回洗浄し、またブラインで２回洗浄した。次いで、その有機溶液をＭgＳＯ₄で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色の油状物質を得た。この油状物質を、ヘキサンから１：１の酢酸エチル／ヘキサンまでの段階的グラジエントで溶離する、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。純粋な生成物を含む画分(ＴＬＣにより判定した)を合わせ、減圧下に濃縮して、Ｃbz −Ｐro(４−フェニル−３,４−デヒドロ）−ＯＥt １６.２ｇ(５５％)を得た。¹ ＨＮＭＲ。ＦＤ−ＭＳｍ／ｅ３５１（Ｍ⁺）。Ｂ）Ｐro(４−シス−フェニル)−ＯＥtの製造実質的には、実施例４−Ｂに記載した方法と同じ方法により、Ｐro(４−シス −フェニル)−ＯＥt ６ｇ(６０％)をＣbz−Ｐro(４−フェニル−３,４−デヒドロ)−ＯＥtから製造した。¹ ＨＮＭＲ。ＦＤ−ＭＳｍ／ｅ２１９（Ｍ⁺）。Ｃ₁₃Ｈ₁₇ＮＯ₂に関する分析：計算値：Ｃ７１.２１；Ｈ７.８１；Ｎ６.３９。実測値：Ｃ７０.９８；Ｈ７.７１；Ｎ６.４３。Ｃ）Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｐro(４−シス−フェニル)−ＯＥtの製造実質的には、実施例１−Ｆに記載した方法と同じ方法により、Ｃbz−Ｄ−hＰ ro−Ｐro(４−シス−フェニル)−ＯＥt １０.３ｇ(８８％)をＣbz−Ｄ−hＰro− ＯＨおよびＰro(４−シス−フェニル)−ＯＥtから製造した。¹ ＨＮＭＲ。ＦＤ−ＭＳｍ／ｅ４６４（Ｍ⁺）。Ｃ₂₇Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏ₅に関する分析：計算値：Ｃ６９.８１；Ｈ６.９４；Ｎ６.０３。実測値：Ｃ６９.５１；Ｈ７.１２；Ｎ５.８８。Ｄ）Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｐro(４−シス−フェニル)−ＯＨの製造実質的には、実施例１−Ｇに記載した方法と同じ方法により、Ｃbz−Ｄ−hＰ ro−Ｐro(４−シス−フェニル)−ＯＨ８.１ｇ(８６％)を製造した。¹ ＨＮＭＲ。ＦＤ−ＭＳｍ／ｅ４３７（ＭＨ⁺）。Ｃ₂₅Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ₅に関する分析：計算値：Ｃ６８.７９；Ｈ６.４７；Ｎ６.４２。実測値：Ｃ６８.５８；Ｈ６.４５；Ｎ６.４３。Ｅ）Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｐro(４−シス−フェニル)−Ａrg(Ｃbz)ラクタムの製造実質的には、実施例１−Ｋに記載した方法と同じ方法により、Ｃbz−Ｄ−hＰ ro−Ｐro(４−シス−フェニル)−Ａrg(Ｃbz)ラクタム６.７ｇ(６１％)をＣbz− Ｄ−hＰro−Ｐro(４−シス−フェニル)−ＯＨおよびＡrg(Ｃbz)ラクタム・２ＨＣlから製造した。¹ ＨＮＭＲ。ＦＤ−ＭＳｍ／ｅ７０９（Ｍ⁺）。Ｃ₃₉Ｈ₄₄Ｎ₆Ｏ₇に関する分析：計算値：Ｃ６６.０９；Ｈ６.２６；Ｎ１１.８６。実測値：Ｃ６６.３５；Ｈ６.３９；Ｎ１１.８２。Ｆ）Ｄ−hＰro−Ｐro(４−シス−フェニル)−ＡrgＨ・２ＨＣlの製造 −７８℃の、無水テトラヒドロフラン(２００ml)中のＤ−hＰro−Ｐro(４−シス−フェニル)−Ａrg(Ｃbz)ラクタム(４ｇ、５.６mmol)の撹拌溶液に、テトラヒドロフラン中の１Ｎ水素化アルミニウムリチウムの溶液(５.６ml、５.６mmol) をシリンジより５分かけて加えた。３０分後、その反応混合物を冷たい１ＮＨ₂ ＳＯ₄溶液(１００ml)に注ぎ入れた。次いで、その溶液を水(１００ml)で希釈して、ヘキサン(１００ml)で洗浄した。次いで、水相を１：１のテトラヒドロフラン／ヘキサン(２００ml)で３回洗浄し、固形ＮaＣlで飽和して、酢酸エチル(１５０ml)で４回抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を飽和ＮaＣl水溶液(５０ml )で洗浄し、乾燥し(ＭgＳＯ₄)、減圧下に濃縮して、白色の泡状物質を得た。次いで、その泡状物質をエタノール(２００ml)および水(１００ml)に溶解して、１ＮＨＣl(２０ml)を加えた。次いで、この撹拌溶液に、５％炭素上Ｐd(２. ５ｇ)を加えた。次いで、その溶液に水素ガスを４時間通気した後、その反応体に窒素を流して、ケイ藻土パッドで濾過した。エタノールを減圧下に３０℃で除去した後、残留物を水(５０ml)に再び溶解した。その水溶液のpＨをＢio Ｒad イオン交換樹脂(塩基性形)で４に調節し、濾過し、凍結乾燥して、白色の粉末状物質２.５ｇ(８７％)を得た。この化合物のＲＰＨＰＬＣによる精製は必要なかった。¹ ＨＮＭＲ。ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｅ４４３（ＭＨ⁺）。Ｃ₂₃Ｈ₃₄Ｎ₆Ｏ₃・３ＨＣl・Ｈ₂Ｏに関する分析：計算値：Ｃ４８.４７；Ｈ６.８９；Ｎ１４.７４。実測値：Ｃ４８.５２；Ｈ６.８４；Ｎ１４.６７。実施例７Ｄ−hＰro−シス−Ｏhi−ＡrgＨ・２ＨＣl （Ｎ−［（１−Ｄ−ホモプロリル−シス−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２（Ｓ）−イル）カルボニル］−Ｌ−アルギニナール二塩酸塩）の合成Ａ）(Ｓ)−シス−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸エチルエステル・ＨＣlの製造エタノール(４００ml)中の(Ｓ)−インドリン−２−カルボン酸(２０ｇ、１１０mmol)の撹拌懸濁液にＨＣlガスを通気した。その酸が完全に溶解したら、その溶液を還流温度とした。１６時間後、その溶液を冷却して、溶媒を減圧下に除去した。残留物をジエチルエーテルでトリチュレートし、その結果得られたオフホワイト色の固形物質を濾過により集め、ヘキサンで洗浄して、真空オーブン中、３０℃で一晩乾燥した(２５.５ｇ、１００％)。この固形物質、(Ｓ)−インドリン−２−カルボン酸エチルエステル塩酸塩をエタノール(４５５ml)に溶解した。これに、５％Ｐd／Ｃ(２５.５ｇ)を加えて、その結果得られた懸濁液をパール(Ｐarr)振盪機上で８時間水素化した(４.１バール、６０psi)。その溶液を濾過して、触媒を除去し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をジエチルエーテルでトリチュレートし、その結果得られた固形物質を濾過により単離して、白色の粉末状物質１８.８ｇ(７３％)を得た。¹ ＨＮＭＲ。ＦＤ−ＭＳｍ／ｅ１９７（Ｍ⁺）。Ｃ₁₁Ｈ₁₉ＮＯ₂・ＨＣlに関する分析：計算値：Ｃ５６.５３；Ｈ８.６３；Ｎ５.９９。実測値：Ｃ５６.２４；Ｈ８.４４；Ｎ６.００。Ｂ）Ｃbz−Ｄ−hＰro−シス−Ｏhi−ＯＥtの製造実質的には、実施例１−Ｆに記載した方法と同じ方法により、Ｃbz−Ｄ−hＰ ro−シス−Ｏhi−ＯＥt １３.５ｇ(９３％)をＣbz−Ｄ−hＰro−ＯＨおよびシス −Ｏhi−ＯＥt・ＨＣlから製造した。¹ ＨＮＭＲ。ＦＤ−ＭＳｍ／ｅ４４２（Ｍ⁺）。Ｃ₂₅Ｈ₃₄Ｎ₂Ｏ₅に関する分析：計算値：Ｃ６７.８５；Ｈ７.７４；Ｎ６.３３。実測値：Ｃ６７.５９；Ｈ７.７２；Ｎ６.４８。Ｃ）Ｃbz−Ｄ−hＰro−シス−Ｏhi−ＯＨの製造実質的には、実施例１−Ｇに記載した方法と同じ方法により、Ｃbz−Ｄ−hＰ ro−シス−Ｏhi−ＯＨ１２.５ｇ(１０２％)を製造した。¹ ＨＮＭＲ。ＦＤ−ＭＳｍ／ｅ４１４（Ｍ⁺）。Ｃ₂₃Ｈ₃₀Ｎ₂Ｏ₅に関する分析：計算値：Ｃ６６.６５；Ｈ７.２９；Ｎ６.７６。実測値：Ｃ６６.４６；Ｈ７.３０；Ｎ６.８６。Ｄ）Ｃbz−Ｄ−hＰro−シス−Ｏhi−Ａrg(Ｃbz)ラクタムの製造実質的には、実施例１−Ｋに記載した方法と同じ方法により、Ｃbz−Ｄ−hＰ ro−シス−Ｏhi−Ａrg(Ｃbz)ラクタム５.９ｇ(５０％)をＣbz−Ｄ−hＰro−シス −Ｏhi−ＯＨおよびＡrg(Ｃbz)ラクタム・２ＨＣlから製造した。¹ ＨＮＭＲ。ＦＤ−ＭＳｍ／ｅ６８７（Ｍ⁺）。Ｃ₃₇Ｈ₄₆Ｎ₆Ｏ₇に関する分析：計算値：Ｃ６４.７１；Ｈ６.７５；Ｎ１２.２４。実測値：Ｃ６４.７２；Ｈ６.６０；Ｎ１２.０１。Ｅ）Ｄ−hＰro−シス−Ｏhi−ＡrgＨ・２ＨＣlの製造実質的には、実施例１−Ｌに記載した方法と同じ方法により、Ｄ−hＰro−シス−Ｏhi−ＡrgＨ・２ＨＣl ２.０ｇ(６２％)をＣbz−Ｄ−hＰro−シス−Ｏhi− Ａrg(Ｃbz)ラクタムから製造した。¹ ＨＮＭＲ。ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｅ４２１（ＭＨ⁺）。Ｃ₂₁Ｈ₃₆Ｎ₆Ｏ₃・２ＨＣl・１.５Ｈ₂Ｏに関する分析：計算値：Ｃ４８.４６；Ｈ７.９４；Ｎ１６.１５。実測値：Ｃ４８.７２；Ｈ７.８２；Ｎ１５.９８。実施例８Ｄ−hＰro−Ｐro（４−シス−フェノキシ）−ＡrgＨ・２ＨＣl （Ｄ−ホモプロリル−Ｌ−シス−４−フェノキシ−Ｌ−プロリル−Ｄ−アルギニナール二塩酸塩）の合成Ａ）Ｃbz−Ｐro(４−シス−フェノキシ)−ＯＥtの製造０℃の、テトラヒドロフラン(５００ml)中のＣbz−Ｐro(４−トランス−ＯＨ) −ＯＥt(５８.８ｇ、２００mmol)、トリフェニルホスフィン(６５.６ｇ、２５０ mmol)、およびフェノール(２３.５ｇ、２５０mmol)の溶液に、テトラヒドロフラン(５０ml)中のジエチルアゾジカルボキシレート(４０ml、２５０mmol)の溶液を加えた(１時間かけて滴加)。次いで、冷浴を取り外して、その溶液を室温まで温めた(１６時間)。次いで、溶媒を減圧下に除去して、残りの琥珀色のシロップ状物質をジエチルエーテルでトリチュレートした。白色の固形物質を濾過により除去して、濾液を濃縮した。次いで、残留物を、ヘキサンから１：１の酢酸エチル／ヘキサンまでの段階的グラジエントで溶離する、シリカゲル(１kg)でのクロマトグラフィーにかけた。純粋な生成物を含む画分(ＴＬＣにより判定した)を合わせ、減圧下に濃縮して、無色のシロップ状物質３６.３ｇ(５０％)を得た。¹ ＨＮＭＲ。ＦＤ−ＭＳｍ／ｅ３６９（Ｍ⁺）。Ｃ₂₁Ｈ₂₃ＮＯ₅に関する分析：計算値：Ｃ６８.２８；Ｈ６.２８；Ｎ３.７９。実測値：Ｃ６８.３８；Ｈ６.３０；Ｎ３.８９。Ｂ）Ｐro(４−シス−フェノキシ)−ＯＥt・ＨＣlの製造実質的には、実施例１−Ｄに記載した方法と同じ方法により、Ｐro(４−シス −フェノキシ)−ＯＥt・ＨＣl １４.２ｇ(７７％)をＣbz−Ｐro(４−フェノキシ )−ＯＥtから製造した。¹ ＨＮＭＲ。ＦＤ−ＭＳｍ／ｅ２３５（Ｍ⁺）。Ｃ₁₃Ｈ₁₈ＮＯ₃Ｃlに関する分析：計算値：Ｃ５７.４６；Ｈ６.６８；Ｎ５.１５。実測値：Ｃ５７.６８；Ｈ６.７８；Ｎ５.１８。Ｃ）Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｐro(４−シス−フェノキシ)−ＯＥtの製造実質的には、実施例１−Ｆに記載した方法と同じ方法により、Ｃbz−Ｄ−hＰ ro−Ｐro(４−シス−フェノキシ)−ＯＥt １９.４ｇ(１００％)をＣbz−Ｄ−hＰ ro−ＯＨおよびＰro(４−シス−フェノキシ)−ＯＥt・ＨＣlから製造した。¹ ＨＮＭＲ。ＦＤ−ＭＳｍ／ｅ４８０（Ｍ⁺）。Ｃ₂₇Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏ₆に関する分析：計算値：Ｃ６７.４８；Ｈ６.７１；Ｎ５.８３。実測値：Ｃ６７.７１；Ｈ６.７９；Ｎ５.８９。Ｄ）Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｐro(４−シス−フェノキシ)−ＯＨの製造実質的には、実施例１−Ｇに記載した方法と同じ方法により、Ｃbz−Ｄ−hＰ ro−Ｐro(４−シス−フェノキシ)−ＯＨ１６ｇ(１００％)を製造した。¹ ＨＮＭＲ。ＦＤ−ＭＳｍ／ｅ４５２（Ｍ⁺）。Ｃ₂₅Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ₆に関する分析：計算値：Ｃ６６.３６；Ｈ６.２４；Ｎ６.１９。実測値：Ｃ６６.２２；Ｈ６.１８；Ｎ６.１７。Ｅ）Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｐro(４−シス−フェノキシ)−Ａrg(Ｃbz)ラクタムの製造実質的には、実施例１−Ｋに記載した方法と同じ方法により、Ｃbz−Ｄ−hＰ ro−Ｐro(４−シス−フェノキシ)−Ａrg(Ｃbz)ラクタム６.７ｇ(６２％)をＣbz −Ｄ−hＰro−Ｐro(４−シス−フェノキシ)−ＯＨおよびＡrg(Ｃbz)ラクタム・２ＨＣlから製造した。¹ ＨＮＭＲ。ＦＤ−ＭＳｍ／ｅ７２６（ＭＨ⁺）。Ｃ₃₉Ｈ₄₄Ｎ₆Ｏ₈に関する分析：計算値：Ｃ６４.６３；Ｈ６.１２；Ｎ１１.５９。実測値：Ｃ６４.５２；Ｈ５.９６；Ｎ１１.４８。Ｆ）Ｄ−hＰro−Ｐro(４−シス−フェノキシ)−ＡrgＨ・２ＨＣlの製造実質的には、実施例６−Ｆに記載した方法と同じ方法により、粗製のＤ−hＰ ro−Ｐro(４−シス−フェノキシ)−ＡrgＨ・２ＨＣl ２.５ｇ(７７％)をＣbz− Ｄ−hＰro−Ｐro(４−シス−フェノキシ)−Ａrg(Ｃbz)ラクタムから製造した。ＲＰＨＰＬＣ法Ａを利用して、この物質１.０ｇを精製し、純粋なＤ−hＰro− Ｐro(４−シス−フェノキシ)−ＡrgＨ・２ＨＣl ０.７７ｇ(７７％)を単離した。¹ ＨＮＭＲ。ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｅ４５９（ＭＨ⁺）。Ｃ₂₃Ｈ₃₄Ｎ₆Ｏ₄・２ＨＣlに関する分析：計算値：Ｃ５１.９８；Ｈ６.８３；Ｎ１５.８１。実測値：Ｃ５１.７７；Ｈ６.５３；Ｎ１５.８１。実施例９Ｄ−hＰro−Ｐro（４−シス−（３−ピリジルオキシ））−ＡrgＨ・３ＨＣlの合成Ａ）Ｐro(４−トランス−ＯＨ)−ＯＥt・ＨＣlの製造Ｐro(４−トランス−ＯＨ)−ＯＨ(１００ｇ、７６３mmol)を撹拌しながら無水ＥtＯＨ(１Ｌ)に懸濁させて、全ての固形物質が溶解するまで(１５分)、その懸濁液にＨＣlガスを通気した。次いで、その溶液を還流温度とした。２４時間後、その溶液を室温まで冷却して、溶媒を減圧下に除去した。その結果得られた白色の固形物質をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、白色の針状物質１１７ｇ (７９％)を得た。¹ ＨＮＭＲ。ＦＤ−ＭＳｍ／ｅ１６０（ＭＨ⁺）。Ｃ₇Ｈ₁₃ＮＯ₃・ＨＣlに関する分析：計算値：Ｃ４２.９７；Ｈ７.２１；Ｎ７.１６。実測値：Ｃ４２.７５；Ｈ７.０４；Ｎ７.２８。Ｂ）Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｐro(４−トランス−ＯＨ)−ＯＥtの製造実質的には、実施例１−Ｆに記載した方法と同じ方法により、Ｃbz−Ｄ−hＰ ro−Ｐro(４−トランス−ＯＨ)−ＯＥt ３７ｇ(９１％)をＣbz−Ｄ−hＰro−ＯＨおよびＰro(４−トランス−ＯＨ)−ＯＥt・ＨＣlから製造した。¹ ＨＮＭＲ。ＦＤ−ＭＳｍ／ｅ４０４（Ｍ⁺）。Ｃ₂₁Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ₆に関する分析：計算値：Ｃ６２.３６；Ｈ６.９８；Ｎ６.９３。実測値：Ｃ６２.６０；Ｈ６.８６；Ｎ７.１０。Ｃ）Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｐro(４−シス−(３−ピリジルオキシ))−ＯＥtの製造実質的には、実施例８−Ａに記載した方法と同じ方法により、Ｃbz−Ｄ−hＰ ro−Ｐro(４−トランス−(３−ピリジルオキシ))−ＯＥt １０ｇ(５０％)をＣbz −Ｄ−hＰro−Ｐro(４−トランス−ＯＨ)−ＯＥtから製造した。¹ ＨＮＭＲ。ＦＤ−ＭＳｍ／ｅ４８１（Ｍ⁺）。Ｄ）Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｐro(４−シス−(３−ピリジルオキシ))−ＯＨの製造実質的には、実施例１−Ｇに記載した方法と同じ方法により、Ｃbz−Ｄ−hＰ ro−Ｐro(４−シス−(３−ピリジルオキシ))−ＯＨ８.３ｇ(９２％)を製造した。¹ ＨＮＭＲ。ＦＤ−ＭＳｍ／ｅ４５４（ＭＨ⁺）。Ｃ₂₄Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₆に関する分析：計算値：Ｃ６３.５６；Ｈ６.００；Ｎ９.２７。実測値：Ｃ６３.６５；Ｈ６.０５；Ｎ９.２５。Ｅ）Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｐro(４−シス−(３−ピリジルオキシ))− Ａrg(Ｃbz)ラクタムの製造実質的には、実施例１−Ｋに記載した方法と同じ方法により、Ｃbz−Ｄ−hＰ ro−Ｐro(４−シス−(３−ピリジルオキシ))−Ａrg(Ｃbz)ラクタム４.８ｇ(８３％)をＣbz−Ｄ−hＰro−Ｐro(４−シス−(３−ピリジルオキシ))−ＯＨおよびＡ rg(Ｃbz)ラクタム・２ＨＣlから製造した。¹ ＨＮＭＲ。ＦＤ−ＭＳｍ／ｅ７２６（Ｍ⁺）。Ｆ）Ｄ−hＰro−Ｐro(４−シス−(３−ピリジルオキシ))−ＡrgＨ・３ＨＣl の製造実質的には、実施例６−Ｆに記載した方法と同じ方法により、粗製のＤ−hＰ ro−Ｐro(４−シス−(３−ピリジルオキシ))−ＡrgＨ・３ＨＣl ２.４ｇ(８２％ )をＣbz−Ｄ−hＰro−Ｐro(４−シス−(３−ピリジルオキシ))−Ａrg(Ｃbz)ラクタムから製造した。ＲＰＨＰＬＣ法Ｂを利用して、この物質１.２ｇを精製し、純粋なＤ−hＰro−Ｐro(４−シス−(３−ピリジルオキシ))−ＡrgＨ・３ＨＣl１ .１ｇ(９２％)を単離した。¹ ＨＮＭＲ。ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｅ４６０（ＭＨ⁺）。Ｃ₂₂Ｈ₃₃Ｎ₇Ｏ₄・３ＨＣl・Ｈ₂Ｏに関する分析：計算値：Ｃ４３.０７；Ｈ６.６６；Ｎ１６.２１。実測値：Ｃ４３.０２；Ｈ６.６３；Ｎ１６.５１。実施例１０Ｄ−hＰro−Ｐro（４−シス−（４−ＡcＮＨ−フェノキシ））−ＡrgＨ・２ＨＣ lの合成Ａ）Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｐro(４−シス−(４−ＮＯ₂−フェノキシ))−ＯＥt の製造実質的には、実施例８−Ａに記載した方法と同じ方法により、Ｃbz−Ｄ−hＰ ro−Ｐro(４−シス−(４−ＮＯ₂−フェノキシ))−ＯＥt １５.９ｇ(６３％)をＣ bz−Ｄ−hＰro−Ｐro(４−トランス−ＯＨ)−ＯＥtから製造した。¹ ＨＮＭＲ。ＦＤ−ＭＳｍ／ｅ５２５（Ｍ⁺）。Ｂ）Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｐro(４−シス−(４−ＮＨ₂−フェノキシ))−ＯＥt の製造エタノール(２００ml)中のＣbz−Ｄ−hＰro−Ｐro(４−シス−(４−ＮＯ₂−フェノキシ))−ＯＥt(１５.７ｇ、３０mmol)の溶液に、水(１００ml)を加えた後、Ｎa₂Ｓ₂Ｏ₄(１０.５ｇ、６０mmol)を加えて、その混合物を還流温度まで加熱した(３０分)。次いで、その溶液を放冷して、溶媒を減圧下に除去した。残留物を酢酸エチルと飽和ＮaＨＣＯ₃水溶液との間で分配した。相を分離して、有機相を飽和ＮaＨＣＯ₃水溶液で１回洗浄し、ＭgＳＯ₄で乾燥し、濾過して、濃縮した。その結果得られた黄色の泡状物質を、クロロホルムから９：１のクロロホルム／メタノールまでの段階的グラジエントを用いるシリカゲル(５００ｇ)でのクロマトグラフィーにかけた。ＴＬＣにより判定した、生成物を含む画分を合わせ、減圧下に濃縮して、黄褐色の泡状物質７.８ｇ(５２％)を得た。¹ ＨＮＭＲ。ＦＤ−ＭＳｍ／ｅ４９６（Ｍ⁺）。Ｃ）Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｐro(４−シス−(４−ＡcＮＨ−フェノキシ))−ＯＥt の製造ジクロロメタン(５０ml)中のＣbz−Ｄ−hＰro−Ｐro(４−シス−(４−ＮＨ₂− フェノキシ))−ＯＥt(３.５ｇ、７.１mmol)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(２.５ml、１４.１mmol)の撹拌溶液に、無水酢酸(０.７３ml、７.８mmo l)を加えた。１６時間後、溶媒を減圧下に除去して、残留物を酢酸エチル(１００ml)に溶解した。次いで、有機相を１Ｎクエン酸(５０ml)で２回洗浄し、飽和ＮaＨＣＯ₃水溶液で２回洗浄し、またブラインで２回洗浄した。合わせた酢酸エチル抽出物をＭgＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して、淡桃色の泡状物質２.６ｇ(７０％)を得た。¹ ＨＮＭＲ。ＦＤ−ＭＳｍ／ｅ５３７（Ｍ⁺）。Ｃ₂₉Ｈ₃₅Ｎ₃Ｏ₇に関する分析：計算値：Ｃ６４.７９；Ｈ６.５６；Ｎ７.８２。実測値：Ｃ６５.００；Ｈ６.５４；Ｎ７.５８。Ｄ）Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｐro(４−シス−(４−ＡcＮＨ−フェノキシ))−ＯＨの製造実質的には、実施例１−Ｇに記載した方法と同じ方法により、Ｃbz−Ｄ−hＰ ro−Ｐro(４−シス−(４−ＡcＮＨ−フェノキシ))−ＯＨ２.２ｇ(９３％)を製造した。¹ ＨＮＭＲ。ＦＤ−ＭＳｍ／ｅ５０９（Ｍ⁺）。Ｃ₂₇Ｈ₃₁Ｎ₃Ｏ₇に関する分析：計算値：Ｃ６３.６４；Ｈ６.１３；Ｎ８.２５。実測値：Ｃ６３.１５；Ｈ６.１６；Ｎ７.６４。Ｅ）Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｐro(４−シス−(４−ＡcＮＨ−フェノキシ))− Ａrg(Ｃbz)ラクタムの製造実質的には、実施例１−Ｋに記載した方法と同じ方法により、Ｃbz−Ｄ−hＰ ro−Ｐro(４−シス−(４−ＡcＮＨ−フェノキシ))−Ａrg(Ｃbz)ラクタム２.２ｇ (７０％)をＣbz−Ｄ−hＰro−Ｐro(４−シス−(４−ＡcＮＨ−フェノキシ))−ＯＨおよびＡrg(Ｃbz)ラクタム・２ＨＣlから製造した。¹ ＨＮＭＲ。ＦＤ−ＭＳｍ／ｅ７８１（Ｍ⁺）。Ｃ₄₁Ｈ₄₇Ｎ₇Ｏ₉に関する分析：計算値：Ｃ６２.９８；Ｈ６.０６；Ｎ１２.５４。実測値：Ｃ６１.７６；Ｈ５.９４；Ｎ１１.３５。Ｆ）Ｄ−hＰro−Ｐro(４−シス−(４−ＡcＮＨ−フェノキシ))− ＡrgＨ・２ＨＣlの製造実質的には、実施例６−Ｆに記載した方法と同じ方法により、粗製のＤ−hＰ ro−Ｐro(４−シス−(４−ＡcＮＨ−フェノキシ))−ＡrgＨ・２ＨＣl ０.６６ｇ (４７％)をＣbz−Ｄ−hＰro−Ｐro(４−シス−(４−ＡcＮＨ−フェノキシ))−Ａ rg(Ｃbz)ラクタムから製造した。ＲＰＨＰＬＣ法Ｂを利用して、この物質０.５ｇを精製し、純粋なＤ−hＰro−Ｐro(４−シス−(４−ＡcＮＨ−フェノキシ))− ＡrgＨ・２ＨＣl ０.１ｇ(２０％)を単離した。¹ ＨＮＭＲ。ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｅ５１６（ＭＨ⁺）。Ｃ₂₅Ｈ₃₇Ｎ₆Ｏ₅・２.５ＨＣlに関する分析：計算値：Ｃ４９.４９；Ｈ６.５６；Ｎ１６.１６。実測値：Ｃ４９.８２；Ｈ６.３４；Ｎ１６.１３。実施例１１Ｄ−hＰro−Ｐro（４−シス−（４−ＮＨ₂−フェノキシ））−ＡrgＨ・３ＨＣl の合成Ａ）Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｐro(４−シス−(４−ＣbzＮＨ−フェノキシ))− ＯＥtの製造ジクロロメタン(５０ml)中のＣbz−Ｄ−hＰro−Ｐro(４−シス−(４−ＮＨ₂− フェノキシ))−ＯＥt(３.５ｇ、７.１mmol)の撹拌溶液に、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(２.５ml、１４.１mmol)を加えた後、クロロギ酸ベンジル(１.１７ml、７.８mmol)を加えた。１６時間撹拌した後、溶媒を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチル(１００ml)に溶解して、１Ｎクエン酸(５０ml)で２回洗浄し、飽和ＮaＨＣＯ₃水溶液で２回洗浄し、またブラインで２回洗浄した。次いで、有機相をＭgＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して、褐色のシロップ状物質を得、これを、ヘキサンから６０％酢酸エチル／ヘキサンまでの段階的グラジエントで溶離する、シリカゲルでのクロマトグラフィーにかけた。ＴＬＣにより判定した、生成物を含む画分を合わせ、減圧下に濃縮して、無色の泡状物質３ｇ( ６７％)を得た。¹ ＨＮＭＲ。ＦＤ−ＭＳｍ／ｅ６２９（Ｍ⁺）。Ｃ₃₅Ｈ₃₉Ｎ₃Ｏ₈に関する分析：計算値：Ｃ６６.７６；Ｈ６.２４；Ｎ６.６７。実測値：Ｃ６６.７９；Ｈ６.２９；Ｎ６.６６。Ｂ）Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｐro(４−シス−(４−ＣbzＮＨ−フェノキシ))− ＯＨの製造実質的には、実施例１−Ｇに記載した方法と同じ方法により、Ｃbz−Ｄ−hＰ ro−Ｐro(４−シス−(４−ＣbzＮＨ−フェノキシ))−ＯＨ２.４ｇ(８８％)を製造した。¹ ＨＮＭＲ。ＦＤ−ＭＳｍ／ｅ６０１（Ｍ⁺）。Ｃ₃₃Ｈ₃₅Ｎ₃Ｏ₈に関する分析：計算値：Ｃ６５.８８；Ｈ５.８６；Ｎ６.９８。実測値：Ｃ６５.４５；Ｈ６.３０；Ｎ６.３６。Ｃ）Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｐro(４−シス−(４−ＣbzＮＨ−フェノキシ))− Ａrg(Ｃbz)ラクタムの製造実質的には、実施例１−Ｋに記載した方法と同じ方法により、Ｃbz−Ｄ−hＰ ro−Ｐro(４−シス−(４−ＣbzＮＨ−フェノキシ))−Ａrg(Ｃbz)ラクタム２.３ｇ(７９％)をＣbz−Ｄ−hＰro−Ｐro(４−シス−(４−ＣbzＮＨ−フェノキシ)) −ＯＨおよびＡrg(Ｃbz)ラクタム・２ＨＣlから製造した。¹ ＨＮＭＲ。ＦＤ−ＭＳｍ／ｅ８７５（ＭＨ⁺）。Ｃ₄₇Ｈ₅₁Ｎ₇Ｏ₁₀に関する分析：計算値：Ｃ６４.５９；Ｈ５.８８；Ｎ１１.２２。実測値：Ｃ６２.４３；Ｈ５.６９；Ｎ１０.８６。Ｄ）Ｄ−hＰro−Ｐro(４−シス−(４−ＮＨ₂−フェノキシ))− ＡrgＨ・３ＨＣlの製造実質的には、実施例６−Ｆに記載した方法と同じ方法により、粗製のＤ−hＰ ro−Ｐro(４−シス−(４−ＮＨ₂−フェノキシ))−ＡrgＨ・３ＨＣl １.０６ｇ( ８５％)をＣbz−Ｄ−hＰro−Ｐro(４−シス−(４−ＣbzＮＨ−フェノキシ))−Ａ rg(Ｃbz)ラクタムから製造した。ＲＰＨＰＬＣ法Ｂを利用して、この物質０.８ｇを精製し、純粋なＤ−hＰro−Ｐro(４−シス−(４−ＮＨ₂−フェノキシ))−Ａ rgＨ・３ＨＣl ０.６ｇ(７５％)を単離した。¹ ＨＮＭＲ。ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｅ４７４（ＭＨ⁺）。Ｃ₂₃Ｈ₃₅Ｎ₇Ｏ₄・３ＨＣl・２Ｈ₂Ｏに関する分析：計算値：Ｃ４４.６３；Ｈ６.８４；Ｎ１５.８３。実測値：Ｃ４４.８２；Ｈ６.８５；Ｎ１５.９１。実施例１２Ｄ−hＰro−Ｐro（４−シス−（３−ＡcＮＨ−フェノキシ））−ＡrgＨ・２ＨＣ lの合成Ａ）Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｐro(４−シス−(３−ＮＯ₂−フェノキシ))−ＯＥt の製造実質的には、実施例８−Ａに記載した方法と同じ方法により、Ｃbz−Ｄ−hＰ ro−Ｐro(４−シス−(３−ＮＯ₂−フェノキシ))−ＯＥt ６３ｇ(９７％)をＣbz −Ｄ−hＰro−Ｐro(４−トランス−ＯＨ)−ＯＥtから製造した。¹ ＨＮＭＲ。ＦＤ−ＭＳｍ／ｅ５２５（Ｍ⁺）。Ｂ）Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｐro(４−トランス−(３−ＮＨ₂−フェノキシ))− ＯＥtの製造実質的には、実施例１０−Ｂに記載した方法と同じ方法により、Ｃbz−Ｄ−h Ｐro−Ｐro(４−シス−(３−ＮＨ₂−フェノキシ))−ＯＥt ３１.４ｇ(５６％)をＣbz−Ｄ−hＰro−Ｐro(４−シス−(３−ＮＯ₂−フェノキシ))−ＯＥtから製造した。¹ ＨＮＭＲ。ＦＤ−ＭＳｍ／ｅ４９５（Ｍ⁺）。Ｃ）Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｐro(４−シス−(３−ＡcＮＨ−フェノキシ))− ＯＥtの製造実質的には、実施例１０−Ｃに記載した方法と同じ方法により、Ｃbz−Ｄ−h Ｐro−Ｐro(４−シス−(３−ＡcＮＨ−フェノキシ))−ＯＥt ７ｇ(６５％)をＣb z−Ｄ−hＰro−Ｐro(４−シス−(３−ＮＨ₂−フェノキシ))−ＯＥtから製造した。¹ ＨＮＭＲ。ＦＤ−ＭＳｍ／ｅ５３８（ＭＨ⁺）。Ｃ₂₉Ｈ₃₅Ｎ₃Ｏ₇に関する分析：計算値：Ｃ６４.７９；Ｈ６.５６；Ｎ７.８２。実測値：Ｃ６５.０５；Ｈ６.５７；Ｎ８.０８。Ｄ）Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｐro(４−シス−(３−ＡcＮＨ−フェノキシ))−ＯＨの製造実質的には、実施例１−Ｇに記載した方法と同じ方法により、Ｃbz−Ｄ−hＰ ro−Ｐro(４−シス−(３−ＡcＮＨ−フェノキシ))−ＯＨ５.９ｇ(９７％)を製造した。¹ ＨＮＭＲ。ＦＤ−ＭＳｍ／ｅ５１１（ＭＨ⁺）。Ｅ）Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｐro(４−シス−(３−ＡcＮＨ−フェノキシ))− Ａrg(Ｃbz)ラクタムの製造実質的には、実施例１−Ｋに記載した方法と同じ方法により、Ｃbz−Ｄ−hＰ ro−Ｐro(４−シス−(３−ＡcＮＨ−フェノキシ))−Ａrg(Ｃbz)ラクタム２.８ｇ (４４％)をＣbz−Ｄ−hＰro−Ｐro(４−シス−(３−ＡcＮＨ−フェノキシ))−ＯＨおよびＡrg(Ｃbz)ラクタム・２ＨＣlから製造した。¹ ＨＮＭＲ。ＦＤ−ＭＳｍ／ｅ７８２（Ｍ⁺）。Ｃ₄₁Ｈ₄₇Ｎ₇Ｏ₉に関する分析：計算値：Ｃ６２.９８；Ｈ６.０６；Ｎ１２.５４。実測値：Ｃ６２.８４；Ｈ６.１９；Ｎ１２.８２。Ｆ）Ｄ−hＰro−Ｐro(４−シス−(３−ＡcＮＨ−フェノキシ))− ＡrgＨ・２ＨＣlの製造実質的には、実施例６−Ｆに記載した方法と同じ方法により、粗製のＤ−hＰ ro−Ｐro(４−シス−(３−ＡcＮＨ−フェノキシ))−ＡrgＨ・２ＨＣl ０.６２ｇ (３３％)をＣbz−Ｄ−hＰro−Ｐro(４−シス−(３−ＡcＮＨ−フェノキシ))−Ａ rg(Ｃbz)ラクタムから製造した。ＲＰＨＰＬＣ法Ｂを利用して、この物質０.５ｇを精製し、純粋なＤ−hＰro−Ｐro(４−シス−(３−ＡcＮＨ−フェノキシ))− ＡrgＨ・２ＨＣl ０.１５ｇ(３０％)を単離した。¹ ＨＮＭＲ。ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｅ５１６（ＭＨ⁺）。Ｃ₂₅Ｈ₃₇Ｎ₇Ｏ₅・２ＨＣl・１.５Ｈ₂Ｏに関する分析：計算値：Ｃ４８.７８；Ｈ６.８８；Ｎ１５.９３。実測値：Ｃ４８.７５；Ｈ６.７６；Ｎ１５.５８。実施例１３Ａ）Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｐro(４−シス−(３−ＣbzＮＨ−フェノキシ))− ＯＥtの製造実質的には、実施例１１−Ａに記載した方法と同じ方法により、Ｃbz−Ｄ−h Ｐro−Ｐro(４−シス−(３−ＣbzＮＨ−フェノキシ))−ＯＥt ９.７ｇ(７６％) をＣbz−Ｄ−hＰro−Ｐro(４−シス−(３−ＮＨ₂−フェノキシ))−ＯＥtから製造した。Ｂ）Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｐro(４−シス−(３−ＣbzＮＨ−フェノキシ))− ＯＨの製造実質的には、実施例１−Ｇに記載した方法と同じ方法により、Ｃbz−Ｄ−hＰ ro−Ｐro(４−シス−(３−ＣbzＮＨ−フェノキシ))−ＯＨ７.２ｇ(８４％)を製造した。¹ ＨＮＭＲ。ＦＤ−ＭＳｍ／ｅ６０２（ＭＨ⁺）。Ｃ₃₃Ｈ₃₅Ｎ₃Ｏ₈に関する分析：計算値：Ｃ６５.８８；Ｈ５.８６；Ｎ６.９８。実測値：Ｃ６５.５８；Ｈ５.８４；Ｎ６.９９。Ｃ）Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｐro(４−シス−(３−ＣbzＮＨ−フェノキシ))− Ａrg(Ｃbz)ラクタムの製造実質的には、実施例１−Ｋに記載した方法と同じ方法により、Ｃbz−Ｄ−hＰ ro−Ｐro(４−シス−(３−ＣbzＮＨ−フェノキシ))−Ａrg(Ｃbz)ラクタム４.８ｇ(６８％)をＣbz−Ｄ−hＰro−Ｐro(４−シス−(３−ＣbzＮＨ−フェノキシ)) −ＯＨおよびＡrg(Ｃbz)ラクタム・２ＨＣlから製造した。¹ ＨＮＭＲ。ＦＤ−ＭＳｍ／ｅ８７４（Ｍ⁺）。Ｃ₄₇Ｈ₅₁Ｎ₇Ｏ₁₀に関する分析：計算値：Ｃ６４.５９；Ｈ５.８８；Ｎ１１.２２。実測値：Ｃ６４.７７；Ｈ５.９０；Ｎ１１.１６。Ｄ）Ｄ−hＰro−Ｐro(４−シス−(３−ＮＨ₂−フェノキシ))− ＡrgＨ・２ＨＣlの製造実質的には、実施例６−Ｆに記載した方法と同じ方法により、粗製のＤ−hＰ ro−Ｐro(４−シス−(３−ＮＨ₂−フェノキシ))−ＡrgＨ・２ＨＣl １.７ｇ(８９％)をＣbz−Ｄ−hＰro−Ｐro(４−シス−(３−ＣbzＮＨ−フェノキシ))−Ａrg (Ｃbz)ラクタムから製造した。ＲＰＨＰＬＣ法Ｂを利用して、この物質１.１ｇを精製し、純粋なＤ−hＰro−Ｐro(４−シス−(３−ＮＨ₂−フェノキシ))−Ａrg Ｈ・２ＨＣl ０.４９ｇ(４５％)を単離した。¹ ＨＮＭＲ。ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｅ４７４（ＭＨ⁺）。Ｃ₂₃Ｈ₃₅Ｎ₇Ｏ₄・２.５ＨＣl・０.５Ｈ₂Ｏに関する分析：計算値：Ｃ４８.１５；Ｈ６.７６；Ｎ１７.０９。実測値：Ｃ４８.３０；Ｈ６.３８；Ｎ１７.０８。実施例１４Ａ）Ｄ,Ｌ−１−シス−Ｐiq−ＯＨの製造高圧装置中、ＥtＯＨ(１５０ml)中の１−イソキノリンカルボン酸(５０ｇ、０ .２８８mol)の溶液および５ＮＨＣl ６０mlを７５０psi(５２バール)の水素下に５％Ｒh／Ａl₂Ｏ₃(１４ｇ)と５０℃で１７時間反応させた。その反応混合物をケイ藻土パッドに通して濾過して、濾液を減圧下に濃縮した。その固形物質を水でトリチュレートし、濾過し、乾燥して、ＤＬ−ペルヒドロ−１−イソキノリンカルボン酸(ＤＬ−１−Ｐiq−ＯＨ)(３０ｇ、４８％)を得た。ＦＤ−ＭＳ１８４（ＭＨ⁺）。Ｂ）Ｃbz−Ｄ,Ｌ−１−シス−Ｐiq−ＯＨの製造ＤＬ−１−Ｐiq−ＯＨ(３０.２ｇ、１３７mmol)をテトラヒドロフラン(１５０ ml)および水(１５０ml)に溶解した。その溶液のpＨを５ＮＮaＯＨで９.８に調節し、クロロギ酸ベンジル(２１.６ml、１５１mmol)を滴加して、そのpＨを２ＮＮaＯＨで９.５に保った。その反応体を室温でさらに２時間撹拌した。有機溶媒を減圧下に蒸発させて、その残留物に、ジエチルエーテル(１５０ml)および水 (５０ml)を加えた。水相を分離し、その溶液のpＨを５ＮＨＣlで２.５に調節して、酢酸エチル(２００ml)を加えた。有機相を分離し、乾燥し(ＭgＳＯ₄)、濾液を減圧下に濃縮して、透明な油状物質を得た。その油状物質をジエチルエーテル (１５０ml)に溶解して、その溶液を室温で放置した(２４時間)。沈殿を濾過し、乾燥して、Ｃbz−ＤＬ−ペルヒドロ−１−イソキノリンカルボン酸(Ｃbz−ＤＬ −１−Ｐiq−ＯＨ)(３２ｇ、７５％)を得た。ＦＤ−ＭＳ３１８（ＭＨ⁺）。Ｃ）Ｃbz−Ｌ−１−シス−Ｐiq−Ｐro(４−シス−ヒドロキシ)−ＯＭeの製造実質的には、実施例１−Ｆに記載した方法と同じ方法により、Ｃbz−Ｄ,Ｌ− １−シス−Ｐiq−Ｐro(４−シス−ヒドロキシ)−ＯＭeをＣbz−Ｄ,Ｌ−１−シス −Ｐiq−ＯＨおよびＰro(４−トランス−ヒドロキシ)−ＯＭe・ＨＣlから製造した。ジアステレオマー分離は、クロロホルムから１０％メタノール／クロロホルムまでのグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより達成された。主要なジアステレオマーを含む画分(Ｒ_f＝０.３５；１０％メタノール／クロロホルム)を合わせ、減圧下に濃縮して、白色の泡状物質４.７ｇ(３９％)を得た。¹ ＨＮＭＲ。ＦＤ−ＭＳｍ／ｅ４４４（Ｍ⁺）。Ｃ₂₄Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏ₆に関する分析：計算値：Ｃ６４.８５；Ｈ７.２６；Ｎ６.３０。実測値：Ｃ６４.６９；Ｈ７.１３；Ｎ６.３２。Ｄ）Ｃbz−Ｌ−１−シス−Ｐiq−Ｐro(４−シス−フェノキシ)−ＯＭeの製造実質的には、実施例８−Ａに記載した方法と同じ方法により、Ｃbz−Ｌ−１ −シス−Ｐiq−Ｐro(４−シス−フェノキシ)−ＯＭe ２.８ｇ(４３％)をＣbz− Ｌ−１−シス−Ｐiq−Ｐro(４−トランス−ヒドロキシ)−ＯＭeから製造した。¹ ＨＮＭＲ。ＦＤ−ＭＳｍ／ｅ５２０（Ｍ⁺）。Ｅ）Ｃbz−Ｌ−１−シス−Ｐiq−Ｐro(４−シス−フェノキシ)−ＯＨの製造実質的には、実施例１−Ｇに記載した方法と同じ方法により、Ｃbz−Ｌ−１ −シス−Ｐiq−Ｐro(４−シス−フェノキシ)−ＯＨ２.４ｇ(９５％)を製造した。¹ ＨＮＭＲ。ＦＤ−ＭＳｍ／ｅ５０７（Ｍ⁺）。Ｆ）Ｃbz−Ｌ−１−シス−Ｐiq−Ｐro(４−シス−フェノキシ)− Ａrg(Ｃbz)ラクタムの製造実質的には、実施例１−Ｋに記載した方法と同じ方法により、Ｃbz−Ｌ−１ −シス−Ｐiq−Ｐro(４−シス−フェノキシ)−Ａrg(Ｃbz)ラクタム１.９ｇ(５８％)をＣbz−Ｌ−１−シス−Ｐiq−Ｐro(４−シス−フェノキシ)−ＯＨおよびＡr g(Ｃbz)ラクタム・２ＨＣlから製造した。¹ ＨＮＭＲ。ＦＤ−ＭＳｍ／ｅ７７９（Ｍ⁺）。Ｇ）Ｌ−１−シス−Ｐiq−Ｐro(４−シス−フェノキシ)−ＡrgＨ・２ＨＣl の製造実質的には、実施例６−Ｆに記載した方法と同じ方法により、Ｌ−１−シス −Ｐiq−Ｐro(４−シス−フェノキシ)−ＡrgＨ・２ＨＣl １.２４ｇ(７８％)をＣbz−Ｌ−１−シス−Ｐiq−Ｐro(４−シス−フェノキシ)−Ａrg(Ｃbz)ラクタムから製造した。ＨＰＬＣによる精製は必要なかった。¹ ＨＮＭＲ。ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｅ５１３（ＭＨ⁺）。Ｃ₂₇Ｈ₄₀Ｎ₆Ｏ₄・３ＨＣl・Ｈ₂Ｏに関する分析：計算値：Ｃ５０.６７；Ｈ７.０９；Ｎ１３.１３。実測値：Ｃ５０.３５；Ｈ６.９１；Ｎ１２.８５。実施例１５Ａ）Ｃbz−Ｄ−１−シス−Ｐiq−Ｐro(４−シス−ヒドロキシ)−ＯＭeの製造実施例１４−Ｃのクロマトグラフィーに続けて、追跡する(trailing)ジアステレオマーを含む画分(Ｒ_f＝０.２５；１０％メタノール／クロロホルム)を合わせ、減圧下に濃縮して、白色の泡状物質２.４ｇ(２０％)を得た。¹ ＨＮＭＲ。ＦＤ−ＭＳｍ／ｅ４４４（Ｍ⁺）。Ｃ₂₄Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏ₆に関する分析：計算値：Ｃ６４.８５；Ｈ７.２６；Ｎ６.３０。実測値：Ｃ６５.１１；Ｈ７.２７；Ｎ６.２５。Ｂ）Ｃbz−Ｄ−１−シス−Ｐiq−Ｐro(４−シス−フェノキシ)−ＯＭeの製造実質的には、実施例８−Ａに記載した方法と同じ方法により、Ｃbz−Ｄ−１ −シス−Ｐiq−Ｐro(４−シス−フェノキシ)−ＯＭe ３.５５ｇ(９１％)をＣbz −Ｄ−１−シス−Ｐiq−Ｐro(４−トランス−ヒドロキシ)−ＯＭeから製造した。¹ ＨＮＭＲ。ＦＤ−ＭＳｍ／ｅ５２０（Ｍ⁺）。Ｃ）Ｃbz−Ｄ−１−シス−Ｐiq−Ｐro(４−シス−フェノキシ)−ＯＨの製造実質的には、実施例１−Ｇに記載した方法と同じ方法により、Ｃbz−Ｄ−１ −シス−Ｐiq−Ｐro(４−シス−フェノキシ)−ＯＨ２.１ｇ(７０％)を製造した。¹ ＨＮＭＲ。ＦＤ−ＭＳｍ／ｅ５０７（Ｍ⁺）。Ｄ）Ｃbz−Ｄ−１−シス−Ｐiq−Ｐro(４−シス−フェノキシ)− Ａrg(Ｃbz)ラクタムの製造実質的には、実施例１−Ｋに記載した方法と同じ方法により、Ｃbz−Ｄ−１ −シス−Ｐiq−Ｐro(４−シス−フェノキシ)−Ａrg(Ｃbz)ラクタム３.８ｇ(７２％)をＣbz−Ｄ−１−シス−Ｐiq−Ｐro(４−シス−フェノキシ)−ＯＨおよびＡr g(Ｃbz)ラクタム・２ＨＣlから製造した。¹ ＨＮＭＲ。ＦＤ−ＭＳｍ／ｅ７７９（Ｍ⁺）。Ｅ）Ｄ−１−シス−Ｐiq−Ｐro(４−シス−フェノキシ)−ＡrgＨ・２ＨＣl の製造実質的には、実施例６−Ｆに記載した方法と同じ方法により、粗製のＣbz− Ｄ−１−シス−Ｐiq−Ｐro(４−シス−フェノキシ)−ＡrgＨ・２ＨＣl １.１ｇ( ８６％)をＣbz−Ｄ−１−シス−Ｐiq−Ｐro(４−シス−フェノキシ)−Ａrg(Ｃbz )ラクタムから製造した。ＲＰＨＰＬＣ法Ａを利用して、１ｇを精製して、純粋なＤ−１−シス−Ｐiq−Ｐro(４−シス−フェノキシ)−ＡrgＨ・２ＨＣl ０.３ｇ(３０％)を得た。¹ ＨＮＭＲ。ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｅ５１３（ＭＨ⁺）。Ｃ₂₇Ｈ₄₀Ｎ₆Ｏ₄・２ＨＣl・０.５Ｈ₂Ｏに関する分析：計算値：Ｃ５４.５４；Ｈ７.２９；Ｎ１４.１３。実測値：Ｃ５４.９４；Ｈ７.００；Ｎ１４.１２。実施例１６ＥtＳＯ₂−Ｌ−Ｐhg−Ｐro（４−シス−フェノキシ）−ＡrgＨ・ＨＣlの合成Ａ）Ｂoc−Ｄ,Ｌ−Ｐhg−Ｐro(４−シス−フェノキシ)−ＯＥtの製造実質的には、実施例１−Ｆに記載した方法と同じ方法により、Ｂoc−Ｄ,Ｌ− Ｐhg−Ｐro(４−シス−フェノキシ)−ＯＥt ６.６ｇ(８０％)をＢoc−Ｄ−Ｐhg −ＯＨおよびＰro(４−シス−フェノキシ)−ＯＥt・ＨＣlから製造した。ＴＬＣおよび¹ＨＮＭＲにより判定される通り、この工程ではＮ−末端残基の有意なラセミ化が起こった。¹ ＨＮＭＲ。ＦＤ−ＭＳｍ／ｅ４６８（Ｍ⁺）。Ｃ₂₆Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏ₆に関する分析：計算値：Ｃ６６.６５；Ｈ６.８８；Ｎ５.９８。実測値：Ｃ６６.４３；Ｈ６.６７；Ｎ５.９７。Ｂ）Ｄ,Ｌ−Ｐhg−Ｐro(４−シス−フェノキシ)−ＯＥt・ＨＣlの製造実質的には、実施例１−Ｊに記載した方法と同じ方法により、Ｄ,Ｌ−Ｐhg− Ｐro(４−シス−フェノキシ)−ＯＥt・ＨＣl ４.２ｇ(９７％)を製造した。¹ ＨＮＭＲ。ＦＤ−ＭＳｍ／ｅ３６８（ＭＨ⁺）。Ｃ₂₁Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₄・ＨＣlに関する分析：計算値：Ｃ６２.３０；Ｈ６.２２；Ｎ６.９２。実測値：Ｃ６２.５８；Ｈ６.２４；Ｎ７.０９。Ｃ）ＥtＳＯ₂−Ｄ,Ｌ−Ｐhg−Ｐro(４−シス−フェノキシ)−ＯＥtの製造 −７８℃の、ＴＨＦ(６０ml)中のＤ,Ｌ−Ｐhg−Ｐro(４−シス−フェノキシ) −ＯＥt・ＨＣl(４ｇ、１０mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(３.９ml、２３mmol)の溶液に、ＴＨＦ(１０ml)中の塩化エタンスルホニル(１.４ｇ、１１m mol)の溶液を滴下漏斗より滴加した。次いで、冷浴を撤去して、その溶液を徐々に室温まで温めた。約１８時間後、その溶液を減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル(１５０ml)に溶解して、１Ｎクエン酸(１００ml)、飽和ＮaＨＣＯ₃水溶液(１００ml)およびブライン(１００ml)で各々２回ずつ洗浄した。次いで、有機相をＭgＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して、黄色の泡状物質４.５ｇ(９０％)を得た。¹ ＨＮＭＲ。ＦＤ−ＭＳｍ／ｅ４６０（Ｍ⁺）。Ｃ₂₃Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ₆Ｓに関する分析：計算値：Ｃ５９.９８；Ｈ６.１３；Ｎ６.０８。実測値：Ｃ５９.７６；Ｈ６.１８；Ｎ５.８１。Ｄ）ＥtＳＯ₂−Ｄ,Ｌ−Ｐhg−Ｐro(４−シス−フェノキシ)−ＯＨの製造実質的には、実施例１−Ｇに記載した方法と同じ方法により、ＥtＳＯ₂−Ｄ, Ｌ−Ｐhg−Ｐro(４−シス−フェノキシ)−ＯＨ３.４ｇ(９４％)を製造した。¹ ＨＮＭＲ。ＦＤ−ＭＳｍ／ｅ４３２（Ｍ⁺）。Ｃ₂₁Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₆Ｓに関する分析：計算値：Ｃ５８.３２；Ｈ５.５９；Ｎ６.４８。実測値：Ｃ５８.０７；Ｈ５.６２；Ｎ６.２７。Ｅ）ＥtＳＯ₂−Ｄ,Ｌ−Ｐhg−Ｐro(４−シス−フェノキシ)− Ａrg(Ｃbz)ラクタムの製造実質的には、実施例１−Ｋに記載した方法と同じ方法により、ＥtＳＯ₂−Ｄ, Ｌ−Ｐhg−Ｐro(４−シス−フェノキシ)−Ａrg(Ｃbz)ラクタム３.８ｇ(７２％) をＥtＳＯ₂−Ｄ,Ｌ−Ｐhg−Ｐro(４−シス−フェノキシ)−ＯＨおよびＡrg(Ｃbz )ラクタム・２ＨＣlから製造した。¹ ＨＮＭＲ。ＦＤ−ＭＳｍ／ｅ７０６（ＭＨ⁺）。Ｃ₃₅Ｈ₄₀Ｎ₆Ｏ₈Ｓに関する分析：計算値：Ｃ５９.６５；Ｈ５.７２；Ｎ１１.９２。実測値：Ｃ５９.５６；Ｈ５.７８；Ｎ１１.９１。Ｆ）ＥtＳＯ₂−Ｌ−Ｐhg−Ｐro(４−シス−フェノキシ)−ＡrgＨ・ＨＣl の製造実質的には、実施例６−Ｆに記載した方法と同じ方法により、粗製のＥtＳＯ₂ −Ｄ,Ｌ−Ｐhg−Ｐro(４−シス−フェノキシ)−ＡrgＨ・ＨＣl １.９ｇ(６２％ )をＥtＳＯ₂−Ｄ,Ｌ−Ｐhg−Ｐro(４−シス−フェノキシ)−Ａrg(Ｃbz)ラクタムから製造した。ジアステレオマー分離は、ＲＰＨＰＬＣ法Ａを用いるＲＰＨＰＬＣ精製により達成された。ＥtＳＯ₂−Ｄ,Ｌ−Ｐhg−Ｐro(４−シス−フェノキシ)−ＡrgＨ・ＨＣl １ｇをロードして、ＥtＳＯ₂−Ｌ−Ｐhg−Ｐro(４−シス− フェノキシ)−ＡrgＨ・ＨＣl ０.１ｇ(１０％)を得た。¹ ＨＮＭＲ。ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｅ５７３（ＭＨ⁺）。Ｃ₂₇Ｈ₃₆Ｎ₆Ｏ₆Ｓ・１_.５ＨＣl・０.５Ｈ₂Ｏに関する分析：計算値：Ｃ５０.９６；Ｈ６.１０；Ｎ１３.２１。実測値：Ｃ５０.９０；Ｈ６.１５；Ｎ１２.８１。実施例１７ＥtＳＯ₂−Ｄ−Ｐhg−Ｐro（４−シス−フェノキシ）−ＡrgＨ・ＨＣlの合成実施例１６−Ｇに記載したＨＰＬＣ分離から、ＥtＳＯ₂−Ｄ−Ｐhg−Ｐro(４ −シス−フェノキシ)−ＡrgＨ・ＨＣl ０.０６ｇ(６％)を単離した。¹ ＨＮＭＲ。ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｅ５７３（ＭＨ⁺）。Ｃ₂₇Ｈ₃₆Ｎ₆Ｏ₆Ｓ・ＨＣlに関する分析：計算値：Ｃ５３.２４；Ｈ６.１２；Ｎ１３.８０。実測値：Ｃ５３.１４；Ｈ５.８８；Ｎ１３.６０。実施例１８Ａ）Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｐro(４−トランス−ヒドロキシ)−ＯＨの製造実質的には、実施例１−Ｇに記載した方法と同じ方法により、Ｃbz−Ｄ−hＰ ro−Ｐro(４−トランス−ヒドロキシ)−ＯＨ５４.５ｇ(６７％)をＣbz−Ｄ−h Ｐro−Ｐro(４−トランス−ヒドロキシ)−ＯＥtから製造した。¹ ＨＮＭＲ。ＦＤ−ＭＳｍ／ｅ３７７（ＭＨ⁺）。Ｃ₁₉Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₆に関する分析：計算値：Ｃ６０.６３；Ｈ６.４３；Ｎ７.４４。実測値：Ｃ６０.６５；Ｈ６.４８；Ｎ７.４４。Ｂ）Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｐro(４−トランス−ヒドロキシ)−ＯＣＨＰh₂の製造ＴＨＦ(１Ｌ)中のＣbz−Ｄ−hＰro−Ｐro(４−トランス−ヒドロキシ)−ＯＨ( ５０ｇ、１３３mmol)の溶液に、ジフェニルジアゾメタン(４０ｇ、２００mmol) を加えた。その混合物を１６時間撹拌して、溶媒を減圧下に除去した。残留物を酢酸エチルと飽和ＮaＨＣＯ₃水溶液との間で分配した。相を分離して、有機相を飽和ＮaＨＣＯ₃水溶液で１回洗浄し、ＭgＳＯ₄で乾燥し、濾過して、濃縮した。その結果得られた黄色の残留物を、１：１の酢酸エチル／ヘキサンから酢酸エチルまでの段階的グラジエントを用いるシリカゲル(１kg)でのクロマトグラフィーにかけた。ＴＬＣにより判定した、生成物を含む画分を合わせ、減圧下に濃縮して、泡状物質７０ｇ(９７％)を得た。¹ ＨＮＭＲ。ＦＤ−ＭＳｍ／ｅ５４３（Ｍ⁺）。Ｃ₃₂Ｈ₃₄Ｎ₂Ｏ₆に関する分析：計算値：Ｃ７０.８３；Ｈ６.３２；Ｎ５.１６。実測値：Ｃ７０.９９；Ｈ６.４３；Ｎ５.２２。Ｃ）Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｐro(４−シス−(４−ＣＯＯＢn−フェノキシ))− ＯＣＨＰh₂の製造実質的には、実施例８−Ａに記載した方法と同じ方法により、Ｃbz−Ｄ−hＰ ro−Ｐro(４−シス−(４−ＣＯＯＢn−フェノキシ))−ＯＣＨＰh₂２８.５ｇ(９５％)をＣbz−Ｄ−hＰro−Ｐro(４−トランス−ヒドロキシ)−ＯＣＨＰh₂から製造した。生成物には、シリカゲルクロマトグラフィーの間に該生成物と共に溶出した１,２−カルボエトキシヒドラジンが混入していた。¹ ＨＮＭＲ。ＦＤ−ＭＳｍ／ｅ７５４（ＭＨ⁺）。Ｄ）Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｐro(４−シス−(４−ＣＯＯＢn−フェノキシ))− ＯＨの製造ジクロロメタン(１５０ml)中のＣbz−Ｄ−hＰro−Ｐro(４−シス−(４−ＣＯＯＢn−フェノキシ))−ＯＣＨＰh₂(２８ｇ、３７mmol)の溶液に、アニソール(１５ml)およびトリフルオロ酢酸(１５０ml)を加えた。その混合物を室温で数時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去して、その結果得られた油状物質を飽和ＮaＨＣＯ₃水溶液とジエチルエーテルとの間で分配した。相を分離して、有機相を飽和ＮaＨＣＯ₃水溶液で１回抽出した。合わせた水相を５ＮＨＣl水溶液でpＨ２に調節して、酢酸エチル(６００ml)で３回抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物をＭgＳＯ₄で乾燥し、濾過し、濃縮して、無色の油状物質(２１ｇ、９７％)を得た。¹ ＨＮＭＲ。ＦＤ−ＭＳｍ／ｅ５８７（Ｍ⁺）。Ｅ）Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｐro(４−シス−(４−ＣＯＯＢn−フェノキシ))− Ａrg(Ｃbz)ラクタムの製造実質的には、実施例１−Ｋに記載した方法と同じ方法により、Ｃbz−Ｄ−hＰ ro−Ｐro(４−シス−(４−ＣＯＯＢn−フェノキシ))−Ａrg(Ｃbz)ラクタム４.２ｇ(２０％)をＣbz−Ｄ−hＰro−Ｐro(４−シス−(４−ＣＯＯＢn−フェノキシ)) −ＯＨおよびＡrg(Ｃbz)ラクタム・２ＨＣlから製造した。¹ ＨＮＭＲ。ＦＤ−ＭＳｍ／ｅ８５８（Ｍ⁺）。Ｆ）Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｐro(４−シス−(４−ＣＯＯＨ−フェノキシ))− ＡrgＨ・２ＨＣlの製造実質的には、実施例６−Ｆに記載した方法と同じ方法により、粗製のＣbz− Ｄ−hＰro−Ｐro(４−シス−(４−ＣＯＯＨ−フェノキシ))−ＡrgＨ・２ＨＣl１ .６ｇ(７９％)をＣbz−Ｄ−hＰro−Ｐro(４−シス−(４−ＣＯＯＢn−フェノキシ))−Ａrg(Ｃbz)ラクタムから製造した。¹ ＨＮＭＲ。ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｅ５０３（ＭＨ⁺）。Ｃ₂₄Ｈ₃₆Ｎ₆Ｏ₆・２ＨＣl・Ｈ₂Ｏに関する分析：計算値：Ｃ４８.５７；Ｈ６.４５；Ｎ１４.１６。実測値：Ｃ４８.２１；Ｈ６.１３；Ｎ１４.０７。実施例１９Ｄ−hＰro−Ｐro（４−シス−（３−ＣＯＯＨ−フェノキシ））−ＡrgＨ・２ＨＣlの合成Ａ）３−ヒドロキシ安息香酸ベンジルの製造ＤＭＦ(５００ml)中の３−ヒドロキシ安息香酸(２７.６ｇ、２００mmol)の溶液に、ＫＨＣＯ₃(２０ｇ、２００mmol)を加えた。滴下漏斗に臭化ベンジル(２１ .７ml、２００mmol)を充填した。これを１０分間かけて滴加して、その混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をＥtＯＡc(７５０ml) と水(５００ml)との間で分配して、相を分離した。有機相を１Ｎクエン酸(５００ml)で１回洗浄し、飽和ＮaＨＣＯ₃水溶液(５００ml)で２回洗浄し、またブライン(５００ml)で２回洗浄した。その有機溶液を乾燥し(ＭgＳＯ₄)、濾過し、減圧下に濃縮して、淡黄色のシロップ状物質４２ｇ(９３％)を得、これを放置すると、結晶化した。¹ ＨＮＭＲ。ＦＤ−ＭＳｍ／ｅ２２８（Ｍ⁺）。Ｂ）Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｐro(４−シス−(３−ＣＯＯＢn−フェノキシ))− ＯＣＨＰh₂の製造実質的には、実施例８−Ａに記載した方法と同じ方法により、Ｃbz−Ｄ−hＰ ro−Ｐro(４−シス−(３−ＣＯＯＢn−フェノキシ))−ＯＣＨＰh₂２９.１ｇ(９７％)をＣbz−Ｄ−hＰro−Ｐro(４−トランス−ヒドロキシ)−ＯＣＨＰh₂から製造した。¹ ＨＮＭＲ。ＦＤ−ＭＳｍ／ｅ７５４（ＭＨ⁺）。Ｃ）Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｐro(４−シス−(３−ＣＯＯＢn−フェノキシ))− ＯＨの製造実質的には、実施例１６−Ｄに記載した方法と同じ方法により、Ｃbz−Ｄ−h Ｐro−Ｐro(４−シス−(３−ＣＯＯＢn−フェノキシ))−ＯＨ２２.４ｇ(９７％ )を製造した。¹ ＨＮＭＲ。ＦＤ−ＭＳｍ／ｅ５８７（Ｍ⁺）。Ｄ）Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｐro(４−シス−(３−ＣＯＯＢn−フェノキシ))− Ａrg(Ｃbz)ラクタムの製造実質的には、実施例１−Ｋに記載した方法と同じ方法により、Ｃbz−Ｄ−hＰ ro−Ｐro(４−シス−(３−ＣＯＯＢn−フェノキシ))−Ａrg(Ｃbz)ラクタム８.８ｇ(４１％)をＣbz−Ｄ−hＰro−Ｐro(４−シス−(３−ＣＯＯＢn−フェノキシ)) −ＯＨおよびＡrg(Ｃbz)ラクタム・２ＨＣlから製造した。¹ ＨＮＭＲ。ＦＤ−ＭＳｍ／ｅ８５８（Ｍ⁺）。Ｃ₄₇Ｈ₅₀Ｎ₆Ｏ₁₀に関する分析：計算値：Ｃ６５.７２；Ｈ５.８７；Ｎ９.７８。実測値：Ｃ６５.４３；Ｈ５.８６；Ｎ９.７３。Ｅ）Ｃbz−Ｄ−hＰro−Ｐro(４−シス−(４−ＣＯＯＨ−フェノキシ))− ＡrgＨ・２ＨＣlの製造実質的には、実施例６−Ｆに記載した方法と同じ方法により、粗製のＣbz− Ｄ−hＰro−Ｐro(４−シス−(３−ＣＯＯＨ−フェノキシ))−ＡrgＨ・２ＨＣl１ .６ｇ(８０％)をＣbz−Ｄ−hＰro−Ｐro(４−シス−(４−ＣＯＯＢn−フェノキシ))−Ａrg(Ｃbz)ラクタムから製造した。¹ ＨＮＭＲ。ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｅ５０３（ＭＨ⁺）。Ｃ₂₄Ｈ₃₆Ｎ₆Ｏ₆・２ＨＣl・０.５Ｈ₂Ｏに関する分析：計算値：Ｃ４９.３２；Ｈ６.３８；Ｎ１４.３８。実測値：Ｃ４９.１４；Ｈ６.３０；Ｎ１４.５６。実施例２０Ｄ−１−シス−Ｐiq−シス−Ｏhi−ＡrgＨ・２ＨＣlの合成Ａ）Ｃbz−Ｄ−１−シス−Ｐiq−シス−Ｏhi−ＯＥtの製造実質的には、実施例１−Ｆに記載した方法と同じ方法により、Ｃbz−Ｄ−１ −シス−Ｐiq−シス−Ｏhi−ＯＥtとＣbz−Ｌ−１−シス−Ｐiq−シス−Ｏhi− ＯＥtとの混合物をＣbz−Ｄ−１−シス−Ｐiq−ＯＨおよび(Ｓ)−シス−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸エチルエステル・ＨＣlから製造した。これらのジアステレオマーを、酢酸エチル／ヘキサンのグラジエントを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより分離した。主要なジアステレオマーを含む画分( Ｒ_f＝０.３５；３０％酢酸エチル／ヘキサン)を合わせ、濃縮して、白色の泡状物質４.２ｇ(２７％)を得た。¹ ＨＮＭＲ。ＦＤ−ＭＳｍ／ｅ４９６（Ｍ⁺）。Ｃ₂₉Ｈ₄₀Ｎ₂Ｏ₅に関する分析：計算値：Ｃ７０.１３；Ｈ８.１２；Ｎ５.６４。実測値：Ｃ６９.９６；Ｈ８.２３；Ｎ５.７３。Ｂ）Ｄ−１−シス−Ｐiq−シス−Ｏhi−ＡrgＨ・２ＨＣlの製造実質的には、実施例１−Ｇ、１−Ｋ、および１−Ｌに記載した方法と同じ方法により、粗製のＤ−１−シス−Ｐiq−シス−Ｏhi−ＡrgＨ・２ＨＣl ２.８ｇ( ８５％)をＣbz−Ｄ−１−シス−Ｐiq−シス−Ｏhi−ＯＥtから製造した。ＲＰＨＰＬＣ法Ａを利用して、この物質２.０ｇを精製し、純粋なＤ−１−シス−Ｐiq −シス−Ｏhi−ＡrgＨ・２ＨＣl １.０ｇ(５０％)を得た。¹ ＨＮＭＲ。ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｅ４７５（ＭＨ⁺）。Ｃ₂₅Ｈ₄₂Ｎ₆Ｏ₃・２ＨＣlに関する分析：計算値：Ｃ５４.８４；Ｈ８.１０；Ｎ１５.３５。実測値：Ｃ５４.６２；Ｈ８.０３；Ｎ１５.３１。実施例２１Ｌ−１−シス−Ｐiq−シス−Ｏhi−ＡrgＨ・２ＨＣlの合成Ａ）Ｃbz−Ｌ−１−シス−Ｐiq−シス−Ｏhi−ＯＥtの製造実施例２０−Ａのクロマトグラフィーに続けて、追跡するジアステレオマーを含む画分(Ｒ_f＝０.２５；３０％酢酸エチル／ヘキサン)を合わせ、減圧下に濃縮して、Ｃbz−Ｌ−１−シス−Ｐiq−シス−Ｏhi−ＯＥt ４.６ｇ(２９％)を白色の泡状物質として得た。¹ ＨＮＭＲ。ＦＤ−ＭＳｍ／ｅ４９６（Ｍ⁺）。Ｃ₂₉Ｈ₄₀Ｎ₂Ｏ₅に関する分析：計算値：Ｃ７０.１３；Ｈ８.１２；Ｎ５.６４。実測値：Ｃ６９.２２；Ｈ７.９８；Ｎ６.１０。Ｂ）Ｌ−１−シス−Ｐiq−シス−Ｏhi−ＡrgＨ・２ＨＣlの製造実質的には、実施例１−Ｇ、１−Ｋ、および１−Ｌに記載した方法と同じ方法により、粗製のＬ−１−シス−Ｐiq−シス−Ｏhi−ＡrgＨ・２ＨＣl ３.５ｇ( ９０％)をＣbz−Ｌ−１−シス−Ｐiq−シス−Ｏhi−ＯＥtから製造した。ＲＰＨＰＬＣ法Ａを利用して、この物質２.０ｇを精製し、純粋なＤ−１−シス−Ｐiq −シス−Ｏhi−ＡrgＨ・２ＨＣl １.０ｇ(５０％)を得た。¹ ＨＮＭＲ。ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｅ４７５（ＭＨ⁺）。Ｃ₂₅Ｈ₄₂Ｎ₆Ｏ₃・２ＨＣlに関する分析：計算値：Ｃ５４.８４；Ｈ８.１０；Ｎ１５.３５。実測値：Ｃ５４.６９；Ｈ８.０６；Ｎ１５.３０。実施例２２ＥtＳＯ₂−Ｄ−Ｐhg−シス−Ｏhi−ＡrgＨ・ＨＣlの合成Ａ）Ｂoc−Ｄ−Ｐhg−シス−Ｏhi−ＯＥtの製造実質的には、実施例１−Ｄに記載した方法と同じ方法により、Ｂoc−Ｄ−Ｐh g−シス−Ｏhi−ＯＥt １４.９ｇ(５８％)をＢoc−Ｄ−Ｐhg−ＯＨおよび(Ｓ)− シス−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸エチルエステル・ＨＣlから製造した。¹ ＨＮＭＲ。ＦＤ−ＭＳｍ／ｅ４３０（Ｍ⁺）。Ｃ₂₄Ｈ₃₄Ｎ₂Ｏ₅に関する分析：計算値：Ｃ６６.９５；Ｈ７.９６；Ｎ６.５１。実測値：Ｃ６６.６９；Ｈ８.０２；Ｎ６.４０。Ｂ）Ｄ−Ｐhg−シス−Ｏhi−ＯＥt・ＨＣlの製造冷たい(０℃)、酢酸エチル中のＢoc−Ｄ−Ｐhg−シス−Ｏhi−ＯＥtの撹拌溶液に、ＨＣlガスを１０分間通気した。室温まで温めながら２時間撹拌した後、溶媒を減圧下に除去した。その結果得られた固形物質をジエチルエーテルに懸濁させた後、濾過により単離して、Ｄ−Ｐhg−シス−Ｏhi−ＯＥt・ＨＣl １０.７ｇ(９７％)を得た。¹ ＨＮＭＲ。ＦＤ−ＭＳｍ／ｅ３３１（Ｍ⁺）。Ｃ₁₉Ｈ₂₇Ｎ₂Ｏ₃Ｃlに関する分析：計算値：Ｃ６２.２０；Ｈ７.４１；Ｎ７.６４。実測値：Ｃ６２.４２；Ｈ７.３６；Ｎ７.８５。Ｃ）ＥtＳＯ₂−Ｄ−Ｐhg−シス−Ｏhi−ＯＥtの製造 −７８℃の、ＴＨＦ(２００ml)中のＤ−Ｐhg−シス−Ｏhi−ＯＥt・ＨＣl(１０ｇ、２７mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(１０.７ml、６１mmol)の溶液に、ＴＨＦ(２０ml)中の塩化エタンスルホニル(３.９ｇ、３０mmol)の溶液を滴下漏斗より滴加した。次いで、冷浴を撤去して、その溶液を徐々に室温まで温めた。約１８時間後、その溶液を減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル(２００ml)に溶解して、１Ｎクエン酸(２００ml)、飽和ＮaＨＣＯ₃水溶液(２００ml) およびブライン(２００ml)で各々２回ずつ洗浄した。次いで、有機相をＭgＳＯ₄ で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して、黄色の泡状物質１１.２ｇ(９７％)を得た。¹ ＨＮＭＲ。ＦＤ−ＭＳｍ／ｅ４２２（Ｍ⁺）。Ｃ₂₁Ｈ₃₀Ｎ₂Ｏ₅Ｓに関する分析：計算値：Ｃ５９.６９；Ｈ７.１６；Ｎ６.６３。実測値：Ｃ５９.９４；Ｈ７.０８；Ｎ６.７８。Ｄ）ＥtＳＯ₂−Ｄ−Ｐhg−シス−Ｏhi−ＡrgＨ・ＨＣlの製造実質的には、実施例１−Ｇ、１−Ｋ、および１−Ｌに記載した方法と同じ方法により、粗製のＬ−１−シス−Ｐiq−シス−Ｏhi−ＡrgＨ・２ＨＣl ３.５ｇ( ９０％)をＣbz−Ｌ−１−シス−Ｐiq−シス−Ｏhi−ＯＥtから製造した。ＲＰＨＰＬＣ法Ａを利用して、この物質２.０ｇを精製し、純粋なＥtＳＯ₂−Ｄ−Ｐhg− シス−Ｏhi−ＡrgＨ・ＨＣl ０.３５ｇ(１８％)を得た。¹ ＨＮＭＲ。ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｅ５３５（ＭＨ⁺）。Ｃ₂₅Ｈ₃₈Ｎ₆Ｏ₅Ｓ・ＨＣlに関する分析：計算値：Ｃ５２.５８；Ｈ６.８８；Ｎ１４.７１。実測値：Ｃ５２.３０；Ｈ６.７２；Ｎ１４.４５。実施例２３Ａ）ＥtＳＯ₂−Ｄ−Ｐhe−シス−Ｏhi−ＡrgＨ・ＨＣlの製造実質的には、実施例２２に記載した方法と同じ方法により、粗製のＥtＳＯ₂ −Ｄ−Ｐhe−シス−Ｏhi−ＡrgＨ・ＨＣl ２.３５ｇをＢoc−Ｄ−Ｐhg−ＯＨの代わりにＢoc−Ｄ−Ｐhe−ＯＨから製造した。ＲＰＨＰＬＣ法Ａを利用して、この物質２.０ｇを精製し、純粋なＥtＳＯ₂−Ｄ−Ｐhe−シス−Ｏhi−ＡrgＨ・ＨＣl ０.９２ｇ(４６％)を得た。¹ ＨＮＭＲ。ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｅ５４９.５（ＭＨ⁺）。Ｃ₂₆Ｈ₄₀Ｎ₆Ｏ₅Ｓ・ＨＣlに関する分析：計算値：Ｃ５３.３７；Ｈ７.０６；Ｎ１４.３６。実測値：Ｃ５３.６１；Ｈ６.９０；Ｎ１４.２８。実施例２４ＨＯＯＣＣＨ₂−Ｄ−Ｐhe−シス−Ｏhi−ＡrgＨ・ＨＣlの合成Ａ）t−ＢuＯＯＣＣＨ₂−Ｄ−Ｐhe−シス−Ｏhi−ＯＥtの製造アセトニトリル(４００ml)中のＤ−Ｐhe−シス−Ｏhi−ＯＥt・ＨＣl(３０ｇ、７９mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(４１ml、２３６mmol)およびt−ブチルブロモアセテート(１４ml、８７mmol)を加えた。この溶液を還流温度として、そのまま３時間保った。室温まで冷却した後、その溶液を減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル(３００ml)に溶解して、この溶液を飽和塩化アモンニウム水溶液(２００ml)で２回洗浄し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(２００ml) で２回洗浄し、またブライン(２００ml)で２回洗浄した。有機相を乾燥し(ＭgＳＯ₄)、濾過し、減圧下に濃縮して、橙色の油状物質を得、これを、ヘキサンから１：１のヘキサン／酢酸エチルまでのグラジエントで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分(ＴＬＣにより判定した)を合わせ、濃縮して、無色の油状物質３３.２ｇ(９２％)を得た。¹ ＨＮＭＲ。ＦＤ−ＭＳｍ／ｅ４５８（Ｍ⁺）。Ｃ₂₆Ｈ₃₈Ｎ₂Ｏ₅に関する分析：計算値：Ｃ６８.１０；Ｈ８.３５；Ｎ６.１１。実測値：Ｃ６８.３７；Ｈ８.４７；Ｎ５.９０。Ｂ）Ｂoc−t−ＢuＯＯＣＣＨ₂−Ｄ−Ｐhe−シス−Ｏhi−ＯＨの製造ＴＨＦ(２００ml)中のt-ＢuＯＯＣＣＨ₂−Ｄ−Ｐhe−シス−Ｏhi−ＯＥt(３０ｇ、６５mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(１７ml、９８mmol)およびジ−t−ブチルジカーボネート(１５.７ｇ、７２mmol)を加えた。この溶液を穏やかに還流し１６時間保った。加熱を中断して、一旦冷却し、その溶液を減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル(４００ml)に溶解して、１.０Ｍクエン酸( ２００ml)で２回洗浄し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(２００ml)で２回洗浄し、またブライン(２００ml)で２回洗浄した。その有機溶液を乾燥し(ＭgＳＯ₄)、濾過し、減圧下に濃縮して、黄色の油状物質を得た。この油状物質の一部(２４. ８ｇ、４４mmol)をジオキサン３００mlに溶解した。これに、水１５０ml中、Ｌi ＯＨ・Ｈ₂Ｏ２.０５ｇ(４９mmol)からなる溶液を加えた。この混合物を室温で５時間撹拌し、その時点で飽和塩化アモンニウム水溶液１００mlを加えた。溶媒を減圧下に除去して、残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液とジエチルエーテルとの間で分配した。相を分離して、水相をクエン酸でpＨ３まで酸性とした。その酸性水溶液をジエチルエーテル(２００ml)で３回抽出して、これらを合わせ、乾燥し(ＭgＳＯ₄)、濾過し、濃縮して、Ｂoc−t−ＢuＯＯＣＣＨ₂−Ｄ−Ｐhe− シス−Ｏhi−ＯＨ２４.３ｇを白色の泡状物質として得た。¹ ＨＮＭＲ。ＦＤ−ＭＳｍ／ｅ５３０（Ｍ⁺）。Ｃ₂₉Ｈ₄₂Ｎ₂Ｏ₇に関する分析：計算値：Ｃ６５.６４；Ｈ７.９８；Ｎ５.２８。実測値：Ｃ６５.３９；Ｈ８.０４；Ｎ５.３９。Ｃ）Ｂoc−t−ＢuＯＯＣＣＨ₂−Ｄ−Ｐhe−シス−Ｏhi− Ａrg(Ｃbz)ラクタムの製造実質的には、実施例１−Ｋに記載した方法と同じ方法により、Ｂoc−t−Ｂu ＯＯＣＣＨ₂−Ｄ−Ｐhe−シス−Ｏhi−Ａrg(Ｃbz)ラクタム４.７ｇ(３９％)を製造した。¹ ＨＮＭＲ。ＦＤ−ＭＳｍ／ｅ８０２（Ｍ⁺）。Ｃ₄₃Ｈ₅₈Ｎ₆Ｏ₉に関する分析：計算値：Ｃ６４.３２；Ｈ７.２８；Ｎ１０.４７。実測値：Ｃ６４.３４；Ｈ７.５３；Ｎ１０.２４。Ｄ）ＨＯＯＣＣＨ₂−Ｄ−Ｐhe−シス−Ｏhi−ＡrgＨ・ＨＣlの製造実質的には、実施例１−Ｌに記載した方法と同じ方法により、粗製のＢoc−t −ＢuＯＯＣＣＨ₂−Ｄ−Ｐhe−シス−Ｏhi−ＡrgＨ・ＨＣlをＢoc−t−ＢuＯＯＣＣＨ₂−Ｄ−Ｐhe−シス−Ｏhi−Ａrg(Ｃbz)ラクタムから製造した。残留物を５％アニソール／トリフルオロ酢酸に０℃で再び溶解した。これを冷たいまま１時間撹拌し、その時点で溶媒を減圧下に除去した。残留物を０.１ＮＨＣlに取って、ジエチルエーテルで２回洗浄した。水相を体積３０mlまで濃縮した後、生成物をＲＰＨＰＬＣ法Ａにより精製して、純粋なＨＯＯＣＣＨ₂−Ｄ−Ｐhe− シス−Ｏhi−ＡrgＨ・ＨＣl １.２ｇ(４４％)を得た。¹ ＨＮＭＲ。ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｅ５１５.６（ＭＨ⁺）。Ｃ₂₆Ｈ₃₈Ｎ₆Ｏ₅・１.３ＨＣlに関する分析：計算値：Ｃ５５.５６；Ｈ７.０５；Ｎ１４.９５。実測値：Ｃ５５.８３；Ｈ６.６７；Ｎ１４.７８。実施例２５Ｄ−３−シス−Ｐiq−シス−Ｏhi−ＡrgＨ・２ＨＣlの合成Ａ）Ｃbz−Ｄ−３−シス−Ｐiq−ＯＨの製造Ｄ−フェニルアラニン(５０ｇ、３０２mmol)を３７％ホルムアルデヒド溶液( １２０ml)および濃ＨＣl(３８０ml)と還流温度で反応させた。３０分後、さらにホルムアルデヒド５０mlを加えて、反応を３時間続けた。その反応体を−１０℃ まで冷却して、沈殿を濾過した。その固形物質を減圧下に乾燥して、Ｄ−１,２, ３,４−テトラヒドロ−３−イソキノリンカルボン酸(２４.２ｇ、４５％)を得た。ＦＤ−ＭＳ１７８（ＭＨ⁺）。高圧装置中、水(２００ml)中のＤ−１,２,３,４−テトラヒドロ−３−イソキノリンカルボン酸(１７ｇ、９６mmol)の溶液および５ＮＨＣl ２０mlを、５％Ｒh／Ａl₂Ｏ₃(８.５ｇ)の存在下、２０００psi(１３８バール)、１２０℃で、水素と１６時間反応させた。その反応混合物をケイ藻土パッドに通して濾過し、濾液を凍結乾燥して、Ｄ−ペルヒドロ−３−イソキノリンカルボン酸(Ｄ−３−Ｐi q−ＯＨ)(２１ｇ、１００％)を得た。ＦＤ−ＭＳ１８４（ＭＨ⁺）。Ｄ−３−Ｐiq−ＯＨ(２１.０ｇ、９５.８mmol)をテトラヒドロフラン(７５ml) および水(５０ml)に溶解した。その溶液のpＨを５ＮＮaＯＨで１０.０に調節し、クロロギ酸ベンジル(１６.４ml、１１５mmol)を滴加して、そのpＨを２ＮＮa ＯＨで９.５に保った。その反応体を室温でさらに１時間撹拌した。有機溶媒を減圧下に蒸発させて、残留物に、ジエチルエーテル(１００ml)および水(５０ml)を加えた。水相を分離し、その溶液のpＨを３ＮＨＣlで３.０に調節して、酢酸エチル(２５０ml)を加えた。有機相を分離して、乾燥した(ＭgＳＯ₄)。濾液を減圧下に濃縮して、透明な油状物質のＣbz−Ｄ−ペルヒドロ−３−イソキノリンカルボン酸(Ｃbz−Ｄ−３−Ｐiq−ＯＨ)(２５.８ｇ、８５％)を得た。¹ ＨＮＭＲ。ＦＤ−ＭＳｍ／ｅ３１８（ＭＨ⁺）。Ｂ）Ｄ−３−シス−Ｐiq−シス−Ｏhi−ＡrgＨ・２ＨＣlの製造実質的には、実施例１−Ｆ、１−Ｇ、１−Ｋ、および１−Ｌに記載した方法と同じ方法により、粗製のＤ−３−シス−Ｐiq−シス−Ｏhi−ＡrgＨ・２ＨＣl ３.５ｇをＣbz−Ｄ−３−シス−Ｐiq−ＯＨおよびシス−Ｏhi−ＯＥt・ＨＣlから製造した。ＲＰＨＰＬＣ法Ａを利用して、この物質２.０ｇを精製し、純粋なＤ−３−シス−Ｐiq−シス−Ｏhi−ＡrgＨ・２ＨＣl ０.８７ｇ(４４％)を得た。¹ ＨＮＭＲ。ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｅ４７５.６（ＭＨ⁺）。Ｃ₂₅Ｈ₄₂Ｎ₆Ｏ₃・２ＨＣlに関する分析：計算値：Ｃ５４.８４；Ｈ８.１０；Ｎ１５.３５。実測値：Ｃ５５.２４；Ｈ８.３４；Ｎ１４.９６。実施例２６Ｄ−３−シス−Ｐiq−Ｐro（４−シス−フェノキシ）−ＡrgＨ・２ＨＣlの合成Ａ）Ｄ−３−シス−Ｐiq−Ｐro(４−シス−フェノキシ)−ＡrgＨ・２ＨＣl の製造実質的には、実施例１−Ｆ、１−Ｇ、１−Ｋ、および１−Ｌに記載した方法と同じ方法により、粗製のＤ−３−シス−Ｐiq−Ｐro(４−シス−フェノキシ)− ＡrgＨ・２ＨＣl ３.３６ｇをＣbz−Ｄ−３−シス−Ｐiq−ＯＨおよびＰro(４− シス−フェノキシ)−ＯＭe・ＨＣlから出発して製造した。ＲＰＨＰＬＣ法Ａを利用して、この物質２.０ｇを精製し、純粋なＤ−３−シス−Ｐiq−Ｐro(４−シス−フェノキシ)−ＡrgＨ・２ＨＣl １.２ｇ(６０％)を得た。¹ ＨＮＭＲ。ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｅ５１３.６（ＭＨ⁺）。Ｃ₂₇Ｈ₄₀Ｎ₆Ｏ₄・２ＨＣl・０.５Ｈ₂Ｏに関する分析：計算値：Ｃ５４.５４；Ｈ７.２９；Ｎ１４.１３。実測値：Ｃ５４.５１；Ｈ７.２２；Ｎ１４.０３。実施例２７Ｄ−３−シス−Ｐiq−Ｐro（４−シス−イソアミル）−ＡrgＨ・２ＨＣlの合成Ａ）Ｄ−３−シス−Ｐiq−Ｐro(４−シス−イソアミル)−ＡrgＨ・２ＨＣl の製造実質的には、実施例１−Ｆ、１−Ｇ、１−Ｋ、および１−Ｌに記載した方法と同じ方法により、粗製のＤ−３−シス−Ｐiq−Ｐro(４−シス−イソアミル)− ＡrgＨ・２ＨＣl ２.９ｇをＣbz−Ｄ−３−シス−Ｐiq−ＯＨおよびＰro(４−シス−イソアミル)−ＯＥt・ＨＣlから出発して製造した。ＲＰＨＰＬＣ法Ａを利用して、この物質２.０ｇを精製し、純粋なＤ−３−シス−Ｐiq−Ｐro(４−シス −イソアミル)−ＡrgＨ・２ＨＣl １.０ｇ(５０％)を得た。¹ ＨＮＭＲ。ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｅ４９１.４（ＭＨ⁺）。Ｃ₂₆Ｈ₄₆Ｎ₆Ｏ₃・２ＨＣlに関する分析：計算値：Ｃ５５.４１；Ｈ８.５８；Ｎ１４.９１。実測値：Ｃ５５.３２；Ｈ８.３５；Ｎ１４.９４。実施例２８１−Ｐiq−Ｐro（４−シス−イソアミル）−ＡrgＨ・２ＨＣlの合成Ａ）１−Ｐiq−Ｐro(４−シス−イソアミル)−ＡrgＨ・２ＨＣlの製造実質的には、実施例１−Ｆ、１−Ｇ、１−Ｋ、および１−Ｌに記載した方法と同じ方法により、粗製の１−Ｐiq−Ｐro(４−シス−イソアミル)−ＡrgＨ・２ＨＣl ２.９ｇをＣbz−Ｄ,Ｌ−１−シス−Ｐiq−ＯＨおよびＰro(４−シス−イソアミル)−ＯＥt・ＨＣlから出発して製造した。ＲＰＨＰＬＣ法Ａを利用して、この物質２.０ｇを精製し、純粋な１−Ｐiq−Ｐro(４−シス−イソアミル)− ＡrgＨ・２ＨＣl １.０ｇ(５０％)を得た。¹ ＨＮＭＲ。ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｅ４９１.４（ＭＨ⁺）。Ｃ₂₆Ｈ₄₆Ｎ₆Ｏ₃・２ＨＣl ・０.５Ｈ₂Ｏに関する分析：計算値：Ｃ５４.５４；Ｈ８.６２；Ｎ１４.６８。実測値：Ｃ５４.７７；Ｈ８.６１；Ｎ１４.２９。先に記載した方法と同じ方法で、以下の化合物を製造することができる：ＥtＳＯ₂-Ｄ-Ｐhe-Ｐro(４-シス-イソアミル)-ＡrgＨ、ＥtＳＯ₂-Ｄ-Ｐhe-Ｐro(４-シス-ＰhＯ)-ＡrgＨ、ＥtＳＯ₂-Ｄ-Ｐhe-Ｐro(４-シス-メチル)-ＡrgＨ、ＥtＳＯ₂-Ｄ-Ｐhe-Ｐro(４-シス-エチル)-ＡrgＨ、ＥtＳＯ₂-Ｄ-Ｐhe-Ｐro(４-シス-n-プロピル)-ＡrgＨ、ＥtＳＯ₂-Ｄ-Ｐhe-Ａbo-ＡrgＨ、ＥtＳＯ₂-Ｄ-Ｐhe-Ｐro(４-シス-(４-ＣＯＯＨ)ＰhＯ)-ＡrgＨ、ＥtＳＯ₂-Ｄ-Ｐhe-Ｐro(４-シス-（３-ＣＯＯＨ)ＰhＯ)-ＡrgＨ、ＥtＳＯ₂-Ｄ-Ｐhe-Ｐro(４-シス-ＣＨ₂ＣＯＯＨ)-ＡrgＨ、ＥtＳＯ₂-Ｄ-Ｐhg-Ｐro(４-シス-イソアミル)-ＡrgＨ、ＥtＳＯ₂-Ｄ-Ｐhg-Ｐro(４-シス-メチル)-ＡrgＨ、ＥtＳＯ₂-Ｄ-Ｐhg-Ｐro(４-シス-エチル)-ＡrgＨ、ＥtＳＯ₂-Ｄ-Ｐhg-Ｐro(４-シス-n-プロピル)-ＡrgＨ、ＥtＳＯ₂-Ｄ-Ｐhg-Ａbo-ＡrgＨ、ＥtＳＯ₂-Ｄ-Ｐhg-Ｐro(４-シス-(４-ＣＯＯＨ)ＰhＯ)-ＡrgＨ、ＥtＳＯ₂-Ｄ-Ｐhg-Ｐro(４-シス-(３-ＣＯＯＨ)ＰhＯ)-ＡrgＨ、ＥtＳＯ₂-Ｄ-Ｐhg-Ｐro(４-シス-ＣＨ₂ＣＯＯＨ)-ＡrgＨ、ＥtＳＯ₂-Ｄ-Ｃha-Ｏhi-ＡrgＨ、ＥtＳＯ₂-Ｄ-Ｃha-Ｐro(４-シス-イソアミル)-ＡrgＨ、ＥtＳＯ₂-Ｄ-Ｃha-Ｐro(４-シス-ＰhＯ)-ＡrgＨ、ＥtＳＯ₂-Ｄ-Ｃha-Ｐro(４-シス-メチル)-ＡrgＨ、ＥtＳＯ₂-Ｄ-Ｃha-Ｐro(４-シス-エチル)-ＡrgＨ、ＥtＳＯ₂-Ｄ-Ｃha-Ｐro(４-シス-n-プロピル)-ＡrgＨ、ＥtＳＯ₂-Ｄ-Ｃha-Ａbo-ＡrgＨ、ＥtＳＯ₂-Ｄ-Ｃha-Ｐro(４-シス-(４-ＣＯＯＨ)ＰhＯ)-ＡrgＨ、ＥtＳＯ₂-Ｄ-Ｃha-Ｐro(４-シス-(３-ＣＯＯＨ)ＰhＯ)-ＡrgＨ、ＥtＳＯ₂-Ｄ-Ｃha-Ｐro(４-シス-ＣＨ₂ＣＯＯＨ)-ＡrgＨ、ＥtＳＯ₂-Ｄ-Ｃhg-Ｏhi-ＡrgＨ、ＥtＳＯ₂-Ｄ-Ｃhg-Ｐro(４-シス-イソアミル)-ＡrgＨ、ＥtＳＯ₂-Ｄ-Ｃhg-Ｐro(４-シス-ＰhＯ)-ＡrgＨ、ＥtＳＯ₂-Ｄ-Ｃhg-Ｐro(４-シス-メチル)-ＡrgＨ、ＥtＳＯ₂-Ｄ-Ｃhg-Ｐro(４-シス-エチル)-ＡrgＨ、ＥtＳＯ₂-Ｄ-Ｃhg-Ｐro(４-シス-n-プロピル)-ＡrgＨ、ＥtＳＯ₂-Ｄ-Ｃhg-Ａbo-ＡrgＨ、ＥtＳＯ₂-Ｄ-Ｃhg-Ｐro(４-シス-(４-ＣＯＯＨ)ＰhＯ)-ＡrgＨ、ＥtＳＯ₂-Ｄ-Ｃhg-Ｐro(４-シス-(３-ＣＯＯＨ)ＰhＯ)-ＡrgＨ、ＥtＳＯ₂-Ｄ-Ｃhg-Ｐro(４-シス-ＣＨ₂ＣＯＯＨ)-ＡrgＨ、ＨＯ₂ＣＣＨ₂ＳＯ₂-Ｄ-Ｐhe-Ｏhi-ＡrgＨ、ＨＯ₂ＣＣＨ₂ＳＯ₂-Ｄ-Ｐhe-Ｐro(４-シス-イソアミル)-ＡrgＨ、ＨＯ₂ＣＣＨ₂ＳＯ₂-Ｄ-Ｐhe-Ｐro(４-シス-ＰhＯ)-ＡrgＨ、ＨＯ₂ＣＣＨ₂ＳＯ₂-Ｄ-Ｐhe-Ｐro(４-シス-メチル)-ＡrgＨ、ＨＯ₂ＣＣＨ₂ＳＯ₂-Ｄ-Ｐhe-Ｐro(４-シス-エチル)-ＡrgＨ、ＨＯ₂ＣＣＨ₂ＳＯ₂-Ｄ-Ｐhe-Ｐro(４-シス-n-プロピル)-ＡrgＨ、ＨＯ₂ＣＣＨ₂ＳＯ₂-Ｄ-Ｐhe-Ａbo-ＡrgＨ、ＨＯ₂ＣＣＨ₂ＳＯ₂-Ｄ-Ｐhe-Ｐro(４-シス-(４-ＣＯＯＨ)ＰhＯ)-ＡrgＨ、ＨＯ₂ＣＣＨ₂ＳＯ₂-Ｄ-Ｐhe-Ｐro(４-シス-(３-ＣＯＯＨ)ＰhＯ)-ＡrgＨ、ＨＯ₂ＣＣＨ₂ＳＯ₂-Ｄ-Ｐhe-Ｐro(４-シス-ＣＨ₂ＣＯＯＨ)-ＡrgＨ、ＨＯ₂ＣＣＨ₂ＳＯ₂-Ｄ-Ｐhg-Ｐro(４-シス-イソアミル)-ＡrgＨ、ＨＯ₂ＣＣＨ₂ＳＯ₂-Ｄ-Ｐhg-Ｐro(４-シス-ＰhＯ)-ＡrgＨ、ＨＯ₂ＣＣＨ₂ＳＯ₂-Ｄ-Ｐhg-Ｐro(４-シス-メチル)-ＡrgＨ、ＨＯ₂ＣＣＨ₂ＳＯ₂-Ｄ-Ｐhg-Ｐro(４-シス-エチル)-ＡrgＨ、ＨＯ₂ＣＣＨ₂ＳＯ₂-Ｄ-Ｐhg-Ｐro(４-シス-n-プロピル)-ＡrgＨ、ＨＯ₂ＣＣＨ₂ＳＯ₂-Ｄ-Ｐhg-Ａbo-ＡrgＨ、ＨＯ₂ＣＣＨ₂ＳＯ₂-Ｄ-Ｐhg-Ｐro(４-シス-(４-ＣＯＯＨ)ＰhＯ)-ＡrgＨ、ＨＯ₂ＣＣＨ₂ＳＯ₂-Ｄ-Ｐhg-Ｐro(４-シス-(３-ＣＯＯＨ)ＰhＯ)-ＡrgＨ、ＨＯ₂ＣＣＨ₂ＳＯ₂-Ｄ-Ｐhg-Ｐro(４-シス-ＣＨ₂ＣＯＯＨ)-ＡrgＨ、ＨＯ₂ＣＣＨ₂ＳＯ₂-Ｄ-Ｃha-Ｏhi-ＡrgＨ、ＨＯ₂ＣＣＨ₂ＳＯ₂-Ｄ-Ｃha-Ｐro(４-シス-イソアミル)-ＡrgＨ、ＨＯ₂ＣＣＨ₂ＳＯ₂-Ｄ-Ｃha-Ｐro(４-シス-ＰhＯ)-ＡrgＨ、ＨＯ₂ＣＣＨ₂ＳＯ₂-Ｄ-Ｃha-Ｐro(４-シス-メチル)-ＡrgＨ、ＨＯ₂ＣＣＨ₂ＳＯ₂-Ｄ-Ｃha-Ｐro(４-シス-エチル)-ＡrgＨ、ＨＯ₂ＣＣＨ₂ＳＯ₂-Ｄ-Ｃha-Ｐro(４-シス-n-プロピル)-ＡrgＨ、ＨＯ₂ＣＣＨ₂ＳＯ₂-Ｄ-Ｃha-Ａbo-ＡrgＨ、ＨＯ₂ＣＣＨ₂ＳＯ₂-Ｄ-Ｃha-Ｐro(４-シス-(４-ＣＯＯＨ)ＰhＯ)-ＡrgＨ、ＨＯ₂ＣＣＨ₂ＳＯ₂-Ｄ-Ｃha-Ｐro(４-シス-(３-ＣＯＯＨ)ＰhＯ)-ＡrgＨ、ＨＯ₂ＣＣＨ₂ＳＯ₂-Ｄ-Ｃha-Ｐro(４-シス-ＣＨ₂ＣＯＯＨ)-ＡrgＨ、ＨＯ₂ＣＣＨ₂ＳＯ₂-Ｄ-Ｃhg-Ｏhi-ＡrgＨ、ＨＯ₂ＣＣＨ₂ＳＯ₂-Ｄ-Ｃhg-Ｐro(４-シス-イソアミル)-ＡrgＨ、ＨＯ₂ＣＣＨ₂ＳＯ₂-Ｄ-Ｃhg-Ｐro(４-シス-ＰhＯ)-ＡrgＨ、ＨＯ₂ＣＣＨ₂ＳＯ₂-Ｄ-Ｃhg-Ｐro(４-シス-メチル)-ＡrgＨ、ＨＯ₂ＣＣＨ₂ＳＯ₂-Ｄ-Ｃhg-Ｐro(４-シス-エチル)-ＡrgＨ、ＨＯ₂ＣＣＨ₂ＳＯ₂-Ｄ-Ｃhg-Ｐro(４-シス-n-プロピル)-ＡrgＨ、ＨＯ₂ＣＣＨ₂ＳＯ₂-Ｄ-Ｃhg-Ａbo-ＡrgＨ、ＨＯ₂ＣＣＨ₂ＳＯ₂-Ｄ-Ｃhg-Ｐro(４-シス-(４-ＣＯＯＨ)ＰhＯ)-ＡrgＨ、ＨＯ₂ＣＣＨ₂ＳＯ₂-Ｄ-Ｃhg-Ｐro(４-シス-(３-ＣＯＯＨ)ＰhＯ)-ＡrgＨ、ＨＯ₂ＣＣＨ₂ＳＯ₂-Ｄ-Ｃhg-Ｐro(４-シス-ＣＨ₂ＣＯＯＨ)-ＡrgＨ、ＨＯ₂ＣＣＨ₂-Ｄ-Ｐhe-Ｐro(４-シス-イソアミル)-ＡrgＨ、ＨＯ₂ＣＣＨ₂-Ｄ-Ｐhe-Ｐro(４-シス-ＰhＯ)-ＡrgＨ、ＨＯ₂ＣＣＨ₂-Ｄ-Ｐhe-Ｐro(４-シス-メチル)-ＡrgＨ、ＨＯ₂ＣＣＨ₂-Ｄ-Ｐhe-Ｐro(４-シス-エチル)-ＡrgＨ、ＨＯ₂ＣＣＨ₂-Ｄ-Ｐhe-Ｐro(４-シス-n-プロピル)-ＡrgＨ、ＨＯ₂ＣＣＨ₂-Ｄ-Ｐhe-Ａbo-ＡrgＨ、ＨＯ₂ＣＣＨ₂-Ｄ-Ｐhe-Ｐro(４-シス-(４-ＣＯＯＨ)ＰhＯ)-ＡrgＨ、ＨＯ₂ＣＣＨ₂-Ｄ-Ｐhe-Ｐro(４-シス-(３-ＣＯＯＨ)ＰhＯ)-ＡrgＨ、ＨＯ₂ＣＣＨ₂-Ｄ-Ｐhe-Ｐro(４-シス-ＣＨ₂ＣＯＯＨ)-ＡrgＨ、ＨＯ₂ＣＣＨ₂-Ｄ-Ｐhg-Ｐro(４-シス-イソアミル)-ＡrgＨ、ＨＯ₂ＣＣＨ₂-Ｄ-Ｐhg-Ｐro(４-シス-ＰhＯ)-ＡrgＨ、ＨＯ₂ＣＣＨ₂-Ｄ-Ｐhg-Ｐro(４-シス-メチル)-ＡrgＨ、ＨＯ₂ＣＣＨ₂-Ｄ-Ｐhg-Ｐro(４-シス-エチル)-ＡrgＨ、ＨＯ₂ＣＣＨ₂-Ｄ-Ｐhg-Ｐro(４-シス-n-プロピル)-ＡrgＨ、ＨＯ₂ＣＣＨ₂-Ｄ-Ｐhg-Ａbo-ＡrgＨ、ＨＯ₂ＣＣＨ₂-Ｄ-Ｐhg-Ｐro(４-シス-(４-ＣＯＯＨ)ＰhＯ)-ＡrgＨ、ＨＯ₂ＣＣＨ₂-Ｄ-Ｐhg-Ｐro(４-シス-(３-ＣＯＯＨ)ＰhＯ)-ＡrgＨ、ＨＯ₂ＣＣＨ₂-Ｄ-Ｐhg-Ｐro(４-シス-ＣＨ₂ＣＯＯＨ)-ＡrgＨ、ＨＯ₂ＣＣＨ₂-Ｄ-Ｃha-Ｏhi-ＡrgＨ、ＨＯ₂ＣＣＨ₂-Ｄ-Ｃha-Ｐro(４-シス-イソアミル)-ＡrgＨ、ＨＯ₂ＣＣＨ₂-Ｄ-Ｃha-Ｐro(４-シス-ＰhＯ)-ＡrgＨ、ＨＯ₂ＣＣＨ₂-Ｄ-Ｃha-Ｐro(４-シス-メチル)-ＡrgＨ、ＨＯ₂ＣＣＨ₂-Ｄ-Ｃha-Ｐro(４-シス-エチル)-ＡrgＨ、ＨＯ₂ＣＣＨ₂-Ｄ-Ｃha-Ｐro(４-シス-n-プロピル)-ＡrgＨ、ＨＯ₂ＣＣＨ₂-Ｄ-Ｃha-Ａbo-ＡrgＨ、ＨＯ₂ＣＣＨ₂-Ｄ-Ｃha-Ｐro(４-シス-(４-ＣＯＯＨ)ＰhＯ)-ＡrgＨ、ＨＯ₂ＣＣＨ₂-Ｄ-Ｃha-Ｐro(４-シス-(３-ＣＯＯＨ)ＰhＯ)-ＡrgＨ、ＨＯ₂ＣＣＨ₂-Ｄ-Ｃha-Ｐro(４-シス-ＣＨ₂ＣＯＯＨ)-ＡrgＨ、ＨＯ₂ＣＣＨ₂-Ｄ-Ｃhg-Ｏhi-ＡrgＨ、ＨＯ₂ＣＣＨ₂-Ｄ-Ｃhg-Ｐro(４-シス-イソアミル)-ＡrgＨ、ＨＯ₂ＣＣＨ₂-Ｄ-Ｃhg-Ｐro(４-シス-ＰhＯ)-ＡrgＨ、ＨＯ₂ＣＣＨ₂-Ｄ-Ｃhg-Ｐro(４-シス-メチル)-ＡrgＨ、ＨＯ₂ＣＣＨ₂-Ｄ-Ｃhg-Ｐro(４-シス-エチル)-ＡrgＨ、ＨＯ₂ＣＣＨ₂-Ｄ-Ｃhg-Ｐro(４-シス-n-プロピル)-ＡrgＨ、ＨＯ₂ＣＣＨ₂-Ｄ-Ｃhg-Ａbo-ＡrgＨ、ＨＯ₂ＣＣＨ₂-Ｄ-Ｃhg-Ｐro(４-シス-(４-ＣＯＯＨ)ＰhＯ)-ＡrgＨ、ＨＯ₂ＣＣＨ₂-Ｄ-Ｃhg-Ｐro(４-シス-(３-ＣＯＯＨ)ＰhＯ)-ＡrgＨ、ＨＯ₂ＣＣＨ₂-Ｄ-Ｃhg-Ｐro(４-シス-ＣＨ₂ＣＯＯＨ)-ＡrgＨ、１-Ｐiq-Ｐro(４-シス-メチル)-ＡrgＨ、１-Ｐiq-Ｐro(４-シス-エチル)-ＡrgＨ、１-Ｐiq-Ｐro(４-シス-n-プロピル)-ＡrgＨ、１-Ｐiq-Ａbo-ＡrgＨ、１-Ｐiq-Ｐro(４-シス-(４-ＣＯＯＨ)ＰhＯ)-ＡrgＨ、１-Ｐiq-Ｐro(４-シス-(３-ＣＯＯＨ)ＰhＯ)-ＡrgＨ、１-Ｐiq-Ｐro(４-シス-ＣＨ₂ＣＯＯＨ)-ＡrgＨ、３-Ｐiq-Ｐro(４-シス-メチル)-ＡrgＨ、３-Ｐiq-Ｐro(４-シス-エチル)-ＡrgＨ、３-Ｐiq-Ｐro(４-シス-n−プロピル)-ＡrgＨ、３-Ｐiq-Ａbo-ＡrgＨ、３-Ｐiq-Ｐro(４-シス-(４-ＣＯＯＨ)ＰhＯ)-ＡrgＨ、３-Ｐiq-Ｐro(４-シス-(３-ＣＯＯＨ)ＰhＯ)-ＡrgＨ、３-Ｐiq-Ｐro(４-シス-ＣＨ₂ＣＯＯＨ)-ＡrgＨ。本発明の化合物は、身体の天然の血餅溶解能に対し認め得るほどの干渉をすることなく(該化合物は、フィブリン溶解に対する阻害作用が低い)、血液凝固に関与する他のフィブリン溶解プロテイナーゼおよび非酵素タンパク以上に、選択的にトロンビンを阻害すると考えられる。さらにそのような選択性は、血栓崩壊およびフィブリン溶解に対し実質的な干渉をすることなく、血栓崩壊剤と共に使用することを可能にすると考えられる。さらに本発明の化合物は、経口で活性であると考えられる。該化合物はまた、それらが凝固カスケードにおける他の酵素、例えば、IX、Ｘ、またはXI因子を阻害する能力により、抗血栓活性も改良することができる。本発明は、その態様の１つにおいて、哺乳動物においてトロンビンを阻害する方法であって、処置を必要とする哺乳動物に、式Ｉの化合物の有効(トロンビン阻害)用量を投与することからなる方法を提供する。本発明の方法により意図されるトロンビン阻害には、医学的治療および／または予防的処置の両方が適宜含まれる。さらなる一態様において、本発明は、ヒトまたは動物における、トロンビンの阻害が必要とされる状態の処置に関する。本発明の化合物は、人間を含む動物における、血栓症および血液並びに組織での凝固能亢進の処置または予防に有用であろうと思われる。該化合物が可能な有用性を有する疾患状態は、血栓症および血液並びに組織での凝固能亢進の処置または予防における疾患状態である。該化合物が処置および／または予防において可能な有用性を有する疾患状態には、静脈血栓症並びに肺塞栓症、動脈血栓症、例えば、心筋虚血、心筋梗塞、不安定なアンギナ、血栓形成に基づく発作および末梢動脈血栓症におけるものが含まれる。さらに該化合物は、冠動脈疾患、脳動脈疾患および末梢動脈疾患といったようなアテローム性動脈硬化疾患の予防における有用性が期待されている。さらに該化合物は、心筋梗塞における血栓崩壊剤との併用に有用であろうと思われる。さらに該化合物は、血栓崩壊、経皮経管冠動脈形成術(ＰＴＣＡ)および冠動脈バイパス手術後の再閉塞に対する処置または予防における有用性が期待されている。さらに該化合物は、顕微手術後の再血栓形成の防止における有用性が期待されている。さらに該化合物は、人工器官および心臓弁に関連する抗凝固処置に有用であろうと思われる。さらに該化合物は、血液透析および散在性血管内凝固での抗凝固処置における有用性が期待されている。さらなる期待される有用性は、患者にインビボにおいて使用されたカテーテルおよび機械装置の濯ぎにおける有用性、および血液、血漿並びに他の血液製品のインビトロにおける保存のための抗凝固剤としての有用性である。またさらに該化合物は、転移を含む癌、並びに関節炎を含む炎症性疾患、および糖尿病といったような、血液凝固が基本的寄与工程または二次的病状の原因となり得る他の疾患における有用性が期待されている。該抗凝固化合物は、経口で、非経口で、例えば、静脈内注入(iv)、筋肉内注射(im) または皮下(sc)により投与される。治療的および／または予防的効果を得るために本発明により投与する化合物の具体的な用量は、勿論、例えば、投与する化合物、投与速度、および処置する状態を含む、その症例を取り巻く個々の状況により決定されるであろう。先の各々の有用性に対する典型的な１日用量は、約０.０１mg／kg〜約１０００mg／kgの間である。用量レジメは変えることができ、例えば、予防的使用には、１日１回の用量を投与することができ、または１日３もしくは５回といったような複数回用量が適当であり得る。重篤な治療状況では、本発明の化合物をiv注入により、約０.０１mg／kg／時間〜約２０mg／kg／時間の間、また好ましくは約０.１mg／kg／時間〜約５mg／kg／時間の間の速度で投与する。本発明の方法はまた、血餅溶解剤、例えば、組織プラスミノーゲン活性化因子 (t−ＰＡ)、修飾されたt−ＰＡ、ストレプトキナーゼまたはウロキナーゼと共にも行われる。血餅形成が起こって、動脈または静脈が部分的に、もしくは完全にブロックされた場合には、通常、血餅溶解剤を使用する。本発明の化合物は、該溶解剤の前、もしくは該溶解剤と共に、または該溶解剤の使用後に単独で投与することができ、また血餅形成の再発を防ぐために、アスピリンと共に投与するのがさらに好ましい。本発明の方法はまた、血小板凝集を阻害する血小板糖タンパクレセプター(IIb ／IIIa)アンタゴニストと共にも行われる。本発明の化合物は、血餅形成の再発を防ぐために、該IIb／IIIaアンタゴニストの前、もしくは該IIb／IIIaアンタゴニストと共に、または該IIb／IIIaアンタゴニストの使用後に投与することができる。本発明の方法はまた、アスピリンと共にも行われる。本発明の化合物は、血餅形成の再発を防ぐために、アスピリンの前、もしくはアスピリンと共に、またはアスピリンの使用後に投与することができる。上述のように、好ましくは本発明の化合物を血餅溶解剤およびアスピリンと共に投与する。本発明はまた、上記治療法において使用するための医薬品製剤も提供する。本発明の医薬品製剤は、薬学上許容され得る担体、賦形剤または希釈剤と共に、有効なトロンビン阻害量の式Ｉの化合物を含んでなる。経口投与には、該抗血栓化合物を、結合剤、潤滑剤、崩壊剤等といったような賦形剤を含み得るゼラチンカプセル剤または錠剤に製剤化する。非経口投与には、該抗血栓化合物を、薬学上許容され得る希釈剤、例えば、生理食塩水(０.９％)、５％デキストロース、リンゲル溶液等に製剤化する。本発明の化合物は、約０.１mg〜約１０００mgの間の用量を含んでなる単位投与製剤に製剤化することができる。好ましくは該化合物は、例えば、硫酸塩、酢酸塩またはリン酸塩といったような、薬学上許容され得る塩の形である。単位投与製剤の一例は、１０mlの無菌ガラス製アンプル中に本発明の化合物５mgを薬学上許容され得る塩として含んでなる。単位投与製剤の別の例は、無菌アンプルに入れた等張食塩水２０ml中に本発明の化合物約１０mgを薬学上許容され得る塩として含んでなる。該化合物は、経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、および鼻腔内を含む種々の経路により投与することができる。本発明の化合物は、投与前に製剤化するのが好ましい。従って、本発明の別の態様は、薬学上許容され得る担体、希釈剤もしくは賦形剤と共に、有効量の式Ｉの化合物またはその薬学上許容され得る塩もしくは溶媒和物を含んでなる医薬品製剤である。そのような製剤中の活性成分は、該製剤の０.１重量％〜９９.９重量％を構成する。「薬学上許容され得る」とは、担体、希釈剤または賦形剤が製剤の他の成分と共存可能でなければならず、またそのレシピエントに対して有害であってはならないことを意味する。本発明の医薬品製剤は、周知かつ容易に入手可能な成分を用いる既知の方法により製造される。本発明の組成物を製造する際は、通常、活性成分を担体と混合するか、または担体で希釈するか、またはカプセル、サシェ、紙もしくは他の容器の形態であり得る担体内に充填する。担体が希釈剤として働く場合、担体は、該活性成分に対してビヒクル、賦形剤もしくは媒体として作用する、固体、半固体または液体の物質であってよい。従って、該組成物は、錠剤、丸剤、粉末剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、溶液剤、シロップ剤、エアゾール剤(固体として、または液体媒体中の)、軟および硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、無菌注射用溶液剤、無菌包装粉末剤等の形にすることができる。本発明の組成物は、当業界において周知の方法を利用することにより、患者に投与した後、活性成分を迅速に、持続的に、または遅延して放出するよう、製剤化することができる。以下の製剤例は単に説明するだけのものであって、本発明の範囲を何ら制限しようと意図するものではない。「活性成分」は、勿論、式Ｉで示される化合物またはその薬学上許容され得る塩もしくは溶媒和物を意味する。製剤例１以下の成分を用いて、硬ゼラチンカプセル剤を製造する。量（mg／カプセル剤）活性成分２５０デンプン，乾燥２００ステアリン酸マグネシウム１０合計４６０mg 製剤例２以下の成分を用いて、錠剤を製造する。量（mg／錠剤）活性成分２５０セルロース，微晶質４００二酸化ケイ素，フュームド１０ステアリン酸５合計６６５mg 各成分を混合し、圧縮して、各々の重量が６６５mgである錠剤を成形する。製剤例３以下の成分を含むエアゾール溶液剤を製造する。量活性成分０.２５エタノール２５.７５プロペラント２２（クロロジフルオロメタン）７０.００合計１００.００活性成分をエタノールと混合して、その混合物をプロペラント２２の一部に加え、−３０℃まで冷却して、充填装置へ移す。次いで、必要量をステンレススチール製の容器に入れ、残りのプロペラントで希釈する。次いで、バルブ装置を容器に取り付ける。製剤例４活性成分を各々６０mg含む錠剤を以下のようにして製造する。活性成分６０mg デンプン４５mg 微晶質セルロース３５mg ポリビニルピロリドン（１０％水溶液として）４mg カルボキシメチルデンプンナトリウム４.５mg ステアリン酸マグネシウム０.５mg タルク１mg 合計１５０mg 活性成分、デンプンおよびセルロースをＮo.４５メッシュＵ.Ｓ.篩に通して、完全に混合する。ポリビニルピロリドンを含む溶液をその結果得られた粉末と混合した後、その混合物をＮo.１４メッシュＵ.Ｓ.篩に通す。このようにして製造した顆粒を５０℃で乾燥し、Ｎｏ.１８メッシュＵ.Ｓ.篩に通す。次いで、その顆粒に、あらかじめＮo.６０メッシュＵ.Ｓ.篩に通しておいたカルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを加え、混合した後、これを打錠機で圧縮して、各々の重量が１５０mgの錠剤を得る。製剤例５活性成分を各々８０mg含むカプセル剤を以下のようにして製造する。活性成分８０mg デンプン５９mg 微晶質セルロース５９mg ステアリン酸マグネシウム２mg 合計２００mg 活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムを混合し、Ｎ o.４５メッシュＵ.Ｓ.篩に通して、硬ゼラチンカプセルに２００mg量を充填する。製剤例６活性成分を各々２２５mg含む坐薬を以下のようにして製造する。活性成分２２５mg 飽和脂肪酸グリセリド２,０００mg 合計２,２２５mg 活性成分をＮo.６０メッシュＵ.Ｓ.篩に通して、あらかじめ必要最小限の熱を用いて溶融しておいた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁させる。次いで、その混合物を容量２ｇの坐薬型に注ぎ入れて、放冷した。製剤例７５ml用量につき活性成分を各々５０mg含む懸濁剤を以下のようにして製造する。活性成分５０mg カルボキシメチルセルロースナトリウム５０mg シロップ１.２５ml 安息香酸溶液０.１０ml 香料適量着色料適量精製水を加えて全量５mlとする活性成分をＮo.４５メッシュＵ.Ｓ.篩に通し、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合して、滑らかなペーストとする。安息香酸溶液、香料、および着色料を少量の水で希釈して、撹拌しながら加える。次いで、十分水を加え、所望の容量とする。製剤例８静脈内注射用製剤は、以下のようにして製造することができる。活性成分１００mg 等張食塩水１,０００ml 先の成分の溶液を１分間につき１mlの割合で被験者に静脈内投与する。本発明により提供する化合物(式１)は、経口で活性であり、また哺乳動物においてトロンビンの作用を選択的に阻害する。本発明の化合物が有効かつ経口で活性なトロンビン阻害剤である能力を以下の１つまたはそれ以上のアッセイで評価する。トロンビンの阻害は、トロンビンが色原体基質であるＮ−ベンゾイル−フェニルアラニル−Ｌ−バリル−Ｌ−アルギニル−p−ニトロアニリドを加水分解するアッセイで測定する、トロンビンのアミダーゼ活性のインビトロにおける阻害により実証される。該アッセイは、緩衝液(０.０３Ｍトリス、０.１５ＭＮaＣl、pＨ７.４)５０ μlをウシトロンビンまたはヒトトロンビン溶液(０.２１mg／mlのトロンボスタットウシトロンビン、Ｐarke−Ｄavis、または精製ヒトトロンビン、Ｅnzyme Ｒ esearch Ｌaboratories、Ｓouth Ｂend、Ｉndiana、約８ＮＩＨ単位／ml、同一緩衝液中)２５μlおよび溶媒(５０％水性メタノール中、ｖ：ｖ)中の被験化合物２５μlと混合することにより行う。色原体基質の水溶液(０.２５mg／ml)１５０μlを加えて、反応をp−ニトロアニリンの放出に関して４０５nmでモニターすることにより、該基質の加水分解速度を測定する。加水分解速度に対して遊離トロンビン濃度をプロットすることにより、標準曲線を作成する。次いで、その標準曲線を用いることにより、試験化合物で観察された加水分解速度を各々のアッセイでの「遊離トロンビン」値に変換する。アッセイで使用したトロンビンの既知の初期量から各々のアッセイで観察された遊離トロンビンの量を減ずることにより、結合した(試験化合物に結合した)トロンビンを算出する。加えた阻害剤( 試験化合物)のモル数から結合したトロンビンのモル数を減ずることにより、各々のアッセイでの遊離阻害剤の量を算出する。Ｋass値は、トロンビンと試験化合物（Ｉ）との間の反応に関する仮定平衡定数である。Ｋassを試験化合物の濃度範囲に関して算出し、その平均値を１モル当たりのリットル単位で報告する。実質的には、ヒトトロンビンに関して先に記載した方法に従い、また他のヒト血液凝固系セリンプロテアーゼおよびフィブリン溶解系プロテアーゼを以下に指定する適当な色原体基質と共に使用することにより、凝固因子セリンプロテアーゼに関する、またフィブリン溶解系セリンプロテアーゼに関する本発明の化合物の選択性を、さらにはまたフィブリン溶解系セリンプロテアーゼに対する実質的な干渉の欠如を評価する。トロンビン阻害剤は、好ましくは、ウロキナーゼ、組織プラスミノーゲン活性化因子(t−ＰＡ)およびストレプトキナーゼにより誘発されるフィブリン溶解を温存すべきである。このことは、ストレプトキナーゼ、 t−ＰＡまたはウロキナーゼの血栓崩壊療法に対する補助物としての薬剤の治療的使用に、また内因性フィブリン溶解温存性(t−ＰＡおよびウロキナーゼに関する)抗血栓剤としての薬剤の使用に重要であろう。フィブリン溶解プロテアーゼのアミダーゼ活性に対する干渉の欠如に加えて、そのようなフィブリン溶解系温存を、ヒト血漿血餅および各々のフィブリン溶解プラスミノーゲン活性化因子によるヒト血漿血餅の溶解によって研究することができる。ヒトのＸ、Ｘa、IXa、XIa、およびXIIa因子をＥnzyme Ｒesearch Ｌaboratori es、Ｓouth Ｂend、Ｉndianaから購入し；ヒトウロキナーゼをＬeo Ｐharmaceut icals、Ｄenmarkから購入し；また組換え活性化プロテインＣ(aＰＣ)は、実質的には、米国特許第４,９８１,９５２号により、Ｅli Ｌilly and Ｃo.で製造する。色原体基質：Ｎ−ベンゾイル−Ｉle−Ｇlu−Ｇly−Ａrg−p−ニトロアニリド( Ｘa因子用)；Ｎ−Ｃbz−Ｄ−Ａrg−Ｇly−Ａrg−p−ニトロアニリド(Ｘa因子基質としてIXa因子アッセイ用)；ピログルタミル−Ｐro−Ａrg−p−ニトロアニリド(XIa因子用およびaＰＣ用)；Ｈ−Ｄ−Ｐro−Ｐhe−Ａrg−p−ニトロアニリド( XIIa因子用)；およびピログルタミル−Ｇly−Ａrg−p−ニトロアニリド(ウロキナーゼ用)；をＫabi Ｖitrum、Ｓtockholm、Ｓwedenから、またはＭidwest Ｂio tech、Ｆishers、Ｉndianaから購入する。ウシトリプシンをＷorthington Ｂioc hemicals、Ｆreehold、Ｎew Ｊerseyから、またヒト血漿カリクレインをＫabi Ｖitrum、Ｓtockholm、Ｓwedenから購入する。血漿カリクレインに対する色原体基質であるＨ−Ｄ−Ｐro−Ｐhe−Ａrg−p−ニトロアニリドをＫabi Ｖitrum、Ｓ tockholm、Ｓwedenから購入する。ヒトトロンビンに対する、またトリプシンに対する基質であるＮ−ベンゾイル−Ｐhe−Ｖal−Ａrg−p−ニトロアニリドは、本発明の化合物に関して先に記載した方法により、市販されている反応体から既知のペプチド結合法を用いて合成するか、またはＭidwest Ｂiotech、Ｆishers 、Ｉndianaから購入する。ヒトプラスミンをＢoehringer Ｍannheim、Ｉndianapolis、Ｉndianaから購入し；nt−ＰＡを一本鎖活性対照標準としてＡmerican Ｄiagnostica、Ｇreenwich 、Ｃonnecticutから購入し；修飾t−ＰＡ６(mt−ＰＡ６)は、当業界で既知の方法により、Ｅli Ｌilly and Ｃompanyで製造する［Ｂurckら、Ｊ.Ｂiol.Ｃhem. 、２６５、５１２０−５１７７（１９９０）を参照］。プラスミン色原体基質であるＨ−Ｄ−Ｖal−Ｌeu−Ｌys−p−ニトロアニリドおよび組織プラスミノーゲン活性化因子(t−ＰＡ)基質であるＨ−Ｄ−Ｉle−Ｐro−Ａrg−p−ニトロアニリドをＫabi Ｖitrum、Ｓtockholm、Ｓwedenから購入する。上記色原体基質では、三文字記号であるＩle、Ｇlu、Ｇly、Ｐro、Ａrg、Ｐhe 、Ｖal、ＬeuおよびＬysを使用して、各々、対応するアミノ酸基であるイソロイシン、グルタミン酸、グリシン、プロリン、アルギニン、フェニルアラニン、バリン、ロイシンおよびリジンを示す。以下の第１表は、式Ｉで表わされる、指示された化合物に関して得られたＫas s値を列挙している。材料イヌ血漿を、意識のある雑種の猟犬(どちらか一方の性別、Ｈazelton−ＬＲＥ、Ｋalamazoo、Ｍichigan、Ｕ.Ｓ.Ａ.)から静脈穿刺により３.８％クエン酸塩中に採取する。フィブリノーゲンは、新鮮なイヌの血漿から調製し、またヒトフィブリノーゲンは、先の方法および仕様書により、イン−デート(in−date)のＡＣＤヒト血液から画分Ｉ−２として調製する［Ｓmith、Ｂiochem.Ｊ.、１８５、１−１１（１９８０）；およびＳmithら、Ｂiochemistry、１１、２９５８−２９６７（１９７２）］。ヒトフィブリノーゲン(純度９８％／プラスミンを含まない)をＡmerican Ｄiagnostica、Ｇreenwich、Ｃonnecticutから得る。フィブリノーゲンＩ−２調製物の放射能標識を先に報告したように行う［Ｓmithら、Ｂ iochemistry 、１１、２９５８−２９６７（１９７２）］。ウロキナーゼを２２００プローグ(Ｐloug)単位／バイアルとしてＬeo Ｐharmaceuticals、Ｄenmark から購入する。ストレプトキナーゼをＨoechst−Ｒoussel Ｐharmaceuticals、Ｓomerville、Ｎew Ｊerseyから購入する。方法−ヒト血漿血餅の溶解に対するt−ＰＡの効果０.０２２９μＣiの１２５−ヨウ素で標識したフィブリノーゲンを含むヒト血漿１００μlに、トロンビン５０μl(７３ＮＩＨ単位／ml)を加えることにより、ヒト血漿血餅を微小試験管内で形成させる。その血餅に５０μlのウロキナーゼまたはストレプトキナーゼ(５０、１００、または１０００単位／ml)を積層して、室温で２０時間インキュベートすることにより、血餅溶解を調べる。インキュベーション後、その管をＢeckman Ｍicrofugeで遠心分離する。γ計数するために、上清２５μlを１.０ml体積の０.０３Ｍトリス／０.１５ＭＮaＣl緩衝液中に加える。トロンビンを省く(また緩衝液を代用する)ことにより、計数対照の１００％溶解を得る。その積層溶液中にトロンビン阻害剤を１、５、および１０ug ／mlの濃度で含ませることにより、フィブリン溶解に対して起こり得る干渉に関して該トロンビン阻害剤を評価する。データポイントからその特定濃度のフィブリン溶解物質に関して５０％溶解を示す値までの直線外挿により、概算のＩＣ₅₀ 値を見積る。抗凝固活性材料イヌ血漿およびラット血漿を、意識のある雑種の猟犬(どちらか一方の性別、Ｈazelton−ＬＲＥ、Ｋalamazoo、Ｍichigan、Ｕ.Ｓ.Ａ.)、または麻酔した雄のＳprague−Ｄawleyラット(Ｈarlan Ｓprague−Ｄawley,Ｉnc.、Ｉndiana、Ｕ.Ｓ .Ａ.)から、静脈穿刺により３.８％クエン酸塩中に採取する。フィブリノーゲンは、先の方法および仕様書により、イン−デートのＡＣＤヒト血液から画分Ｉ −２として調製する［Ｓmith、Ｂiochem.Ｊ.、１８５、１−１１（１９８０）；およびＳmithら、Ｂiochemistry、１１、２９５８−２９６７（１９７２）］。ヒトフィブリノーゲンをまたＡmerican Ｄiagnostica、Ｇreenwich、Ｃonnectic utから純度９８％／プラスミンを含まないものとして購入する。凝固試薬であるＡＣＴＩＮ、トロンボプラスチン、およびヒト血漿をＢaxter Ｈealthcare Ｃ orp.、Ｄade Ｄivision、Ｍiami、Ｆloridaから得る。Ｐarke−Ｄavisから得るウシトロンビンを血漿中での凝固アッセイに使用する。方法抗凝固測定凝固アッセイ方法は、先に記載した通りである［Ｓmithら、Ｔhrombosis Ｒes earch 、５０、１６３−１７４（１９８８）］。ＣoＡＳcreener凝固装置(Ａmeri can ＬＡＢor,Ｉnc.)を全ての凝固アッセイ測定に使用する。試験血漿０.０５ml に、食塩水０.０５mlおよびトロンボプラスチン−Ｃ試薬０.０５mlを加えることにより、プロトロンビン時間(ＰＴ)を測定する。試験血漿０.０５mlをアクチン試薬０.０５mlと共に１２０秒間インキュベートした後、ＣaＣl₂(０.０２Ｍ)０. ０５mlを加えることにより、活性化部分トロンボプラスチン時間(ＡＰＴＴ)を測定する。試験血漿０.０５mlに、食塩水０.０５mlおよびトロンビン(１０ＮＩＨ単位／ml)０.０５mlを加えることにより、トロンビン時間(ＴＴ)を測定する。式Ｉの化合物を広範囲の濃度にわたりヒトまたは動物の血漿に加えて、ＡＰＴＴ、ＰＴ、およびＴＴアッセイに対する延長効果を測定する。直線外挿を行って、各々のアッセイに関して凝固時間を二倍とするのに必要な濃度を見積る。動物雄のＳprague−Ｄawleyラット(３５０−４２５gm、Ｈarlan Ｓprague−Ｄawle y,Ｉnc.、Ｉndianapolis、ＩＮ)をキシラジン(２０mg／kg、s.c.)およびケタミン(１２０mg／kg、s.c.)で麻酔して、温めたウォーターブランケット(３７℃)上で保持する。頸静脈にカニューレ挿入して、注入を可能とする。動脈−静脈シャントモデル左頸静脈および右頸動脈に長さ２０cmのポリエチレンＰＥ６０管をカニューレ挿入する。管腔内に綿糸(５cm)を有する、より大きな管(ＰＥ１９０)の中央部分６cmを、より長い部分の間に摩擦装着して、動脈−静脈シャント回路を完成する。そのシャントに血液を１５分間循環させた後、糸を注意深く取り除いて、重量を測定する。糸および血栓の合計重量から湿った糸の重量を減ずる［Ｊ.Ｒ.Ｓ mith、Ｂr.Ｊ.Ｐharmacol.、７７、２９（１９８２）を参照］。動脈損傷のＦeＣl₃モデル頸動脈を正中腹側頸部切開により単離する。熱電対を各々の動脈下に配置して、血管温度をストリップチャートで連続的に記録する。管のカフ(０.０５８ＩＤ × ０.０７７ＯＤ × ４mm、Ｂaxter・Ｍed．Ｇrade Ｓilicone)を縦に切断し、熱電対上の各々の頸動脈の周囲に直接巻き付ける。ＦeＣl₃六水和物を水に溶解して、濃度(２０％)を実際のＦeＣl₃のみの重量に換算して示す。動脈を損傷して、血栓症を誘発するために、２.８５μlをカフ中にピペットで分注して、熱電対プローブ上の動脈を濡らす。動脈閉塞は、温度の急速な下降により示される。閉塞までの時間を分単位で報告して、ＦeＣl₃の適用と血管温度の急速な下降との間の経過時間を示す［Ｋ.Ｄ.Ｋurz、Ｔhromb.Ｒes.、６０、２６９（１９９０）］。自発的血栓崩壊モデルインビトロにおけるデータは、ペプチドトロンビン阻害剤がトロンビン、およびプラスミン並びに組織プラスミノーゲン活性化因子といったような他のセリンプロテアーゼを阻害することを示唆した。該化合物がインビボにおいてフィブリン溶解を阻害したかどうかを評価するために、標識した全血血餅を肺循環中に移入することにより、自発的血栓崩壊の速度を測定する。ラット血液(１ml)をウシトロンビン(４ＩＵ、Ｐarke Ｄavis)および¹²⁵Ｉヒトフィブロゲン(５μＣi、ＩＣＮ)と迅速に混合し、直ちにシラスティック管中に吸引して、３７℃で１時間インキュベートする。経時した血栓を管から取り出し、１cmのセグメントに切り分け、標準食塩水中で３回洗浄して、各々のセグメントをγカウンターで計数する。既知の計数を有するセグメントをカテーテル中に吸引した後、これを頸静脈中に移入する。そのカテーテルの先端を右心房付近まで進め、血餅を取り出して、肺循環中に浮遊させる。移入してから１時間後、心臓および肺を摘出して、別々に計数する。血栓崩壊は、の％として示される。移入した血餅のフィブリン崩壊性溶解は、時間に依存して起こる［Ｊ.Ｐ.Ｃlozel、Ｃardiovas.Ｐharmacol.、１２、５２０（１９８８）を参照］。凝固パラメータ血漿トロンビン時間(ＴＴ)および活性化部分トロンボプラスチン時間(ＡＰＴＴ)をフィブロメーターで測定する。血液を頸静脈カテーテルから採取して、クエン酸ナトリウム(３.８％、血液９部に対して１部)の入ったシリンジ中に集める。ＴＴを測定するために、ラット血漿(０.１ml)を食塩水(０.１ml)およびウシトロンビン(０.１ml、トリス緩衝液中、３０Ｕ／ml；Ｐarke Ｄavis)と３７℃で混合する。ＡＰＴＴの場合には、血漿(０.１ml)およびＡＰＴＴ溶液(０.１ml、Ｏrganon Ｔeknika)を５分間(３７℃)インキュベートし、ＣaＣl₂(０.０１ml、０.０２５Ｍ)を加えて、凝固を開始させる。アッセイを二回行って、平均する。バイオアベイラビリティー指数生物活性の尺度、血漿トロンビン時間(ＴＴ)は、ＴＴの増加が親化合物によるトロンビン阻害のみから起こるという仮定の下に、親化合物のアッセイに代わる物として役立つ。ＴＴに対するトロンビン阻害剤の効果の時間経過を、麻酔したラットへのi.v.ボーラス投与後、また断食した意識のあるラットの経口処置後に測定する。血液量の制限、および処置時間から反応が処置前の値に戻った時間までの時間経過を測定するために必要なポイントの数の制限のため、２つのラット集団を使用する。各々の試料集団が交互連続的時間ポイントを示した。その時間経過全体にわたる平均のＴＴを用いて、曲線下面積(ＡＵＣ)を算出する。バイオアベイラビリティー指数を以下に示す式により算出して、相対活性(％)として示す。血漿ＴＴ時間経過の曲線下面積(ＡＵＣ)を測定して、用量を調節する。このバイオアベイラビリティー指数は、「相対活性(％)」と呼ばれて、として算出される。化合物化合物溶液を標準食塩水中で毎日新たに調製して、ボーラスとして注射するか、または実験摂動１５分前に開始して、動静脈シャントモデルでは１５分間、また動脈損傷のＦeＣl₃モデルおよび自発的血栓症モデルでは６０分である実験摂動中ずっと続けて注入する。ボーラス注射量は、i.v.の場合には１ml／kg、また p.o.の場合には５ml／kgであって、注入量は３ml／時間である。統計結果を平均＋／− ＳＥＭとして示す。分散の一元分析を用いて、統計的に有意な差を見つけ出した後、ダンネット(Ｄunnet)試験を適用して、どの平均が異なっているかを決定する。等しい平均値の帰無仮説の棄却に対する有意レベルは、Ｐ＜０.０５である。動物雄のイヌ(ビーグル；１８ヶ月−２年；１２−１３kg、Ｍarshall Ｆarms、Ｎo rth Ｒose、Ｎew Ｙork １４５１６)を一晩断食させて、投薬してから２４０分後にピューリナ(Ｐurina)保証処方飼料(Ｐurina Ｍills、Ｓt.Ｌouis、Ｍissour i)を与える。水は自由に摂取させる。室温を６６−７４°Ｆ；相対湿度を４５− ５０％に保ち；また０６００−１８００時間点灯する。薬物動態学モデル０.９％無菌食塩水に溶解して、５mg／mlの調製物とすることにより、試験化合物を投与する直前に製剤化する。イヌに１回２mg／kg用量の試験化合物を経口栄養により与える。投薬してから０.２５、０.５、０.７５、１、２、３、４および６時間後に血液試料(４.５ml)を頭部静脈から採取する。試料をクエン酸入りバキュテイナー(citrated Ｖacutainer)管中に集めて、氷上に置いた後、遠心分離により血漿にする。血漿試料をジニトロフェニルヒドラジンで誘導体化して、メタノール／リン酸でpＨ７に調節した５００mＭ酢酸ナトリウム(６０：４０、ｖ／ｖ)で溶出するＨＰＬＣ(Ｚorbax ＳＢ−Ｃ８カラム)により分析する。試験化合物の血漿濃度を記録して、薬物動態学パラメーター：排泄速度定数、Ｋe；総クリアランス、Ｃlt：分布容量、Ｖ_D；最大血漿試験化合物濃度の時間、Ｔmax ；Ｔmaxでの試験化合物の最大濃度、Ｃmax；血漿半減期、t_0.5；曲線下面積、Ａ .Ｕ.Ｃ.；および吸収された試験化合物の割合、Ｆを算出するのに使用する。イヌの冠動脈血栓症モデルイヌの外科手術上の準備および器具使用は、Ｊacksonら、Ｃirculation、８２、９３０−９４０（１９９０）に記載されている通りである。雑種の猟犬(６− ７ヶ月齢、どちらか一方の性別、Ｈazelton−ＬＲＥ、Ｋalamazoo、ＭＩ、Ｕ.Ｓ .Ａ.)をペントバルビタールナトリウム(静脈内に３０mg／kg、i.v.)で麻酔し、挿管して、室内の空気で換気する。換気量および呼吸速度を調節して、血液のＰＯ₂、ＰＣＯ₂およびpＨを正常限度内に保つ。皮下針電極を、リード(lead)II ＥＣＧを記録するために挿入する。左頸静脈および総頸動脈を左の中外側頸部切開によって単離する。動脈血圧( ＡＢＰ)を、頸動脈に挿入した、あらかじめ検定しておいたミラー(Ｍillar)変換器(モデルＭＰＣ−５００、Ｍillar Ｉnstruments、Ｈouston、ＴＸ、Ｕ.Ｓ.Ａ .)で連続的に測定する。実験中に血液を採取するために、この頸静脈にカニューレ挿入する。さらに、試験化合物を投与するために、両後足の大腿静脈にカニューレ挿入する。左胸部フィステル形成術を第五肋間隙で行って、心臓を心膜離被架に懸架する。左回旋冠動脈(ＬＣＸ)の１〜２cmのセグメントを、第一主要対角線の心室枝付近で単離する。長さ３−４mmの２６ゲージ針を先端とする針金の陽極電極(テフロン(商標)で被覆された、３０ゲージの銀メッキされた銅線)をＬＣＸに挿入して、動脈の内膜表面に接触するよう配置する(実験が終了した時点で確認した)。陰極を皮下(s.c.)部位に配置することにより、刺激回路を完成する。調節可能なプラスチック製オクルダーを電極領域上のＬＣＸの周囲に配置する。冠血流(ＣＢＦ)を測定するために、あらかじめ検定しておいた電磁流プローブ(Ｃarolina Ｍedi cal Ｅlectronics、Ｋing、ＮＣ、Ｕ.Ｓ.Ａ.)を、陽極と隣接したＬＣＸの周囲に配置する。オクルダーを調節して、ＬＣＸの１０秒の機械的閉塞後に観察される充血血流反応の４０−５０％の阻害を引き起こす。血流力学の、およびＥＣＧの測定値を全て記録して、データ取得システム(モデルＭ３０００、Ｍodular Ｉnstruments、Ｍalvern、ＰＡ、Ｕ.Ｓ.Ａ.)で分析する。血栓の形成および化合物の投与レジメ陽極に１００μＡの直流(ＤＣ)を流すことにより、ＬＣＸの内膜に電解損傷を引き起こす。その電流を６０分間保った後、血管が閉塞しているか否かに拘らず停止する。血栓形成は、ＬＣＸが完全に閉塞されるまで自発的に進行する(０のＣＢＦ、およびＳ−Ｔセグメントの増加により判断した)。閉塞している血栓を１時間経時させた後、化合物の投与を開始する。本発明の化合物の０.５および１mg／kg／時間の用量での２時間の注入を、血栓崩壊剤(例えば、組織プラスミノーゲン活性化因子、ストレプトキナーゼ、ＡＰＳＡＣ)の注入と同時に開始する。試験化合物の投与後３時間、再灌流が続いて起こる。血栓崩壊が成功した後の冠動脈の再閉塞は、≧３０分間持続した０のＣＢＦとして定義する。血液学およびテンプレート出血時間の測定全血球数、ヘモグロビン、およびヘマトクリット値を、クエン酸入り(３.８％ )血液(クエン酸塩１部：血液９部)試料４０μlに関して血液学アナライザー(Ｃe ll−Ｄyn ９００、Ｓequoia−Ｔurner、Ｍount Ｖiew、ＣＡ、Ｕ.Ｓ.Ａ.)で測定する。歯肉テンプレート出血時間をシンプレート(Ｓimplate)II出血時間装置(Ｏ rganon Ｔeknika Ｄurham、Ｎ.Ｃ.、Ｕ.Ｓ.Ａ.)で測定する。その装置を使用して、イヌの左の下顎または上顎どちらかの歯肉を２ケ所水平に切開する。切開は各々、幅３mm × 深さ２mmである。切開を行なって、ストップウォッチを使用して、どれだけの時間出血が起こるかを測定する。綿棒を使用して、切開部から滲み出る血液を吸い取る。テンプレート出血時間とは、切開から出血停止までの時間である。出血時間は、被験化合物を投与する直前(０分)、注入に入って６０分、試験化合物の投与が終了した時点(１２０分)、および実験が終点した時点で測定する。データは全て、分散の一元分析(ＡＮＯＶＡ)により分析した後、Ｓtudent−Ｎ euman−Ｋuels post hoc ｔ検定により分析して、有意レベルを測定する。反復測定ＡＮＯＶＡを使用して、実験中の時間ポイント間の有意差を測定する。値は、少なくともｐ＜０.０５のレベルで統計上異なると判断する。値は全て、平均 ± ＳＥＭである。研究は全て、米国生理学会の指針に従って行う。その方法に関するさらなる詳細は、Ｊacksonら、Ｊ.Ｃardiovasc.Ｐharmacol.、２１、５８７−５９９（１９９３）に記載されている。

【手続補正書】特許法第１８４条の７第１項【提出日】１９９５年７月１０日【補正内容】請求の範囲１．式Ｉ：｛式中、Ｘはプロリニル、ホモプロリニル、であり；ＴはＣ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、であり；ａは０または１であり；Ｑは−ＯＨ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、または−ＮＨ−Ａであり；ＡはＣ₁−Ｃ₄アルキル、Ｒ"ＳＯ₂−、Ｒ"ＯＣ(Ｏ)−、Ｒ"Ｃ(Ｏ)−、ＨＯＯＣＳＯ₂−、ＨＯＯＣＣ(Ｏ)−、または−(ＣＨ₂)_g−ＣＯＯＨであり；ｇは１、２、または３であり；Ｂは水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキルであり；Ｒ'は水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキルであり；Ｒ"はＣ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ペルフルオロアルキル、−(ＣＨ₂)_d−ＣＯＯＨ、または非置換もしくは置換アリール［ここで、アリールはフェニル、ナフチル、(硫黄、酸素および窒素から選択される、１個のヘテロ原子、あるいは同じか、もしくは異なる２個のヘテロ原子を有する)５員もしくは６員の非置換もしくは置換の芳香族複素環、または(硫黄、酸素および窒素から選択される、１個のヘテロ原子、あるいは同じか、もしくは異なる２個のヘテロ原子を有する) ９員もしくは１０員の非置換もしくは置換の縮合二環式の芳香族複素環式基である］であり；ｄは１、２、または３であり；ｍは０、１、または２であり；ｎは０、１、または２であり；ＹはＲはＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、または−(ＣＨ₂)_p−Ｌ−( ＣＨ₂)_q−Ｔ'［ここで、ｐは０、１、２、３、または４であり、Ｌは単結合、− Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であり、ｑは０、１、２、または３であり、およびＴ'は水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ₂、またはＡr（ここで、ＡrはＲ"に関して先に定義したような非置換もしくは置換アリールである）である］であり；Ｒ^yは−ＣＨ₂−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であり；Ｒ^zは単結合、またはＲ^yおよび３個の隣接する炭素原子と一緒になって、５− ８個の原子(このうち１個の原子は−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であり得る) からなる飽和炭素環を形成し；そしてＺは水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、またはＲ_aＳＯ₂ＮＨ−［ここで、Ｒ_aはＣ₁−Ｃ₄アルキルである］である；ただし、ｐおよびｑが各々０であって、Ｌが単結合である場合、Ｔ'は水素ではない｝を有する化合物もしくは薬学上許容され得るそれらの塩；または薬学上許容され得る該化合物もしくはそれらの塩の溶媒和物。２．アルキルが、それ自体で、または他の置換基の一部として、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、t−ブチル、イソブチルまたはs ec−ブチルであり；ペルフルオロアルキルが、それ自体で、または他の置換基の一部として、トリフルオロメチル、ペルフルオロエチル、ペルフルオロ−n−プロピル、ペルフルオロイソプロピル、ペルフルオロ−n−ブチル、ペルフルオロ−t−ブチル、ペルフルオロイソブチルまたはペルフルオロ−sec−ブチルであり；Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキルが、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、４−メチルシクロヘキシルまたはシクロオクチルであり；ハロが、クロロ、フルオロ、ブロモまたはヨードであり；５員または６員の複素環が、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサジニルまたはチアジニルであり；９員または１０員の複素環が、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリルまたはベンゾチアゾリルであり；またさらに、Ｒ"またはＡrの定義に関して列挙したアリール基が全て独立して、置換されていないか、またはハロ、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ ア【手続補正書】特許法第１８４条の８【提出日】１９９５年８月２４日【補正内容】８個の原子(このうち１個の原子は−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であり得る) からなる飽和炭素環を形成し；そしてＺは水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、またはＲ_aＳＯ₂ＮＨ−［ここで、Ｒ_aはＣ₁−Ｃ₄アルキルである］である；ただし、ｐおよびｑが各々０であって、Ｌが単結合である場合、Ｔ'は水素ではない｝を有するトロンビン阻害化合物もしくは薬学上許容され得るそれらの塩；または薬学上許容され得る該化合物もしくはそれらの塩の溶媒和物を提供する。式Ｉの化合物に加えて、本発明は、式Ｉの化合物を、薬学上許容され得る担体、希釈剤または賦形剤と共に含んでなる医薬品製剤を提供する。本発明はまた、哺乳動物における血栓形成を防止する方法であって、処置を必要とする哺乳動物に式Ｉの化合物の抗血栓用量を投与することからなる方法も提供する。本発明はさらに、トロンビンを阻害する方法であって、処置を必要とする哺乳動物に式Ｉの化合物のトロンビン阻害用量を投与することからなる方法を提供する。本発明は、トロンビンの新規阻害剤、活性成分として該化合物を含む医薬組成物、および静脈血栓症、肺塞栓症、動脈血栓症、特に心筋虚血、心筋梗塞並びに脳血栓症、例えば、血管形成術並びに冠動脈バイパス手術、また炎症過程に関する全身性組織傷害の後に起こるような全身凝固亢進状態並びに局所凝固亢進状態といったような、血栓塞栓疾患の予防および治療のための抗凝固剤としての該化合物の使用に関する。「アルキル」という用語は、それ自体で、または他の置換基の一部として、指定された数の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t−ブチル、イソブチルおよびsec−ブチルを意味する。「ペルフルオロアルキル」という用語は、それ自体で、または他の置換基の一部として、各々の水素原子がフッ素原子で置換されている、指定された数の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＣ０７Ｄ 209/42 9159−4ＣＣ０７Ｄ 401/06 ２０７ 401/06 ２０７ 9159−4Ｃ２０９２０９ 9159−4Ｃ 401/14 ２０７ 401/14 ２０７ 9271−4Ｃ 487/04 487/04 9271−4Ｃ 491/044 491/044 9356−4ＨＣ０７Ｋ 5/097 Ｃ０７Ｋ 5/097 9051−4ＣＡ６１Ｋ 37/02 ＡＣＢ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者スミス，ジェラルド・フロイドアメリカ合衆国46217インディアナ州インディアナポリス、クィーンズウッド・コート 825番 (72)発明者ワイリー，マイケル・ロバートアメリカ合衆国46268インディアナ州インディアナポリス、ラングウッド・ドライブ 7725番

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉ：｛式中、Ｘはプロリニル、ホモプロリニル、であり；ＴはＣ₃−Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、であり；ａは０または１であり；Ｑは−ＯＨ、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、または−ＮＨ−Ａであり；ＡはＣ₁−Ｃ₄アルキル、Ｒ"ＳＯ₂−、Ｒ"ＯＣ(Ｏ)−、Ｒ"Ｃ(Ｏ)−、ＨＯＯＣＳＯ₂−、ＨＯＯＣＣ(Ｏ)−、または−(ＣＨ₂)_g−ＣＯＯＨであり；ｇは１、２、または３であり；Ｂは水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキルであり；Ｒ'は水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキルであり；Ｒ"はＣ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ペルフルオロアルキル、−(ＣＨ₂)_d−ＣＯＯＨ、または非置換もしくは置換アリール［ここで、アリールはフェニル、ナフチル、(硫黄、酸素および窒素から選択される、１個のヘテロ原子、あるいは同じか、もしくは異なる２個のヘテロ原子を有する)５員もしくは６員の非置換もしくは置換の芳香族複素環、または(硫黄、酸素および窒素から選択される、１個のヘテロ原子、あるいは同じか、もしくは異なる２個のヘテロ原子を有する) ９員もしくは１０員の非置換もしくは置換の縮合二環式の芳香族複素環式基である］であり；ｄは１、２、または３であり；ｍは０、１、または２であり；ｎは０、１、または２であり；ＹはＲはＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、または−(ＣＨ₂)_p−Ｌ−( ＣＨ₂)_q−Ｔ'［ここで、ｐは０、１、２、３、または４であり、Ｌは単結合、− Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であり、ｑは０、１、２、または３であり、およびＴ'は水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ₂、またはＡr（ここで、ＡrはＲ"に関して先に定義したような非置換もしくは置換アリールである）である］であり；Ｒ^yは−ＣＨ₂−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であり；Ｒ^zは単結合、またはＲ^yおよび３個の隣接する炭素原子と一緒になって、５− ８個の原子(このうち１個の原子は−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であり得る) からなる飽和炭素環を形成し；そしてＺは水素、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、またはＲ_aＳＯ₂ＮＨ−［ここで、Ｒ_aはＣ₁−Ｃ₄アルキルである］である；ただし、ｐおよびｑが各々０であって、Ｌが単結合である場合、Ｔは水素ではない｝を有する化合物もしくは薬学上許容され得るそれらの塩；または薬学上許容され得る該化合物もしくはそれらの塩の溶媒和物。２．アルキルが、それ自体で、または他の置換基の一部として、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、t−ブチル、イソブチルまたはs ec−ブチルであり；ペルフルオロアルキルが、それ自体で、または他の置換基の一部として、トリフルオロメチル、ペルフルオロエチル、ペルフルオロ−n−プロピル、ペルフルオロイソプロピル、ペルフルオロ−n−ブチル、ペルフルオロ−t−ブチル、ペルフルオロイソブチルまたはペルフルオロ−sec−ブチルであり；Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキルが、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、４−メチルシクロヘキシルまたはシクロオクチルであり；ハロが、クロロ、フルオロ、ブロモまたはヨードであり；５員または６員の複素環が、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサジニルまたはチアジニルであり；９員または１０員の複素環が、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリルまたはベンゾチアゾリルであり；またさらに、Ｒ"またはＡrの定義に関して列挙したアリール基が全て独立して、置換されていないか、またはハロ、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ アルコキシ、アミノ(−ＮＨ₂)、モノ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)アミノ、−(ＣＨ₂)_kＣＯＯＨ、メルカプト、−Ｓ(Ｏ)_h(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)、−ＮＨＳ(Ｏ)_h(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)、−ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)、−Ｓ(Ｏ)_hＮＨ₂、−Ｓ(Ｏ)_hＮＨ( Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)、または−Ｓ(Ｏ)_hＮ(Ｃ₁−Ｃ₄アルキル)₂［ここで、ｈは０、１、または２であり、およびｋは０、１、２、３、または４である］から独立して選択される、安定な構造を与えるであろう、１つもしくは２つの置換基で置換されている；請求項１に記載の化合物、またはそれらの塩もしくは溶媒和物。３．Ｘが、ホモプロリニル、１−もしくは３−Ｔiq、または１−もしくは３−Ｐiqであり、およびＹが置換プロリニルまたはＯhiである、請求項１または２に記載の化合物、またはそれらの塩もしくは溶媒和物。４．ＱがＮＨＡであって、ＡがＲ"ＳＯ₂−であり、Ｒ'が水素であり、およびＢが水素である、請求項１、２または３に記載の化合物、またはそれらの塩もしくは溶媒和物。５．ＲがＣ₁−Ｃ₆アルキルまたはＡr−Ｏ−である、請求項１−４のいずれかに記載の化合物、またはそれらの塩もしくは溶媒和物。６．ＸがＮ−エチルスルホニル−Ｄ−フェニルグリシル、Ｎ−エチルスルホニル−Ｄ−フェニルアラニル、Ｎ−(カルボキシメチル)−Ｄ−フェニルアラニル、Ｄ−ホモプロリニル、またはＤ−シス[４aＳ,８aＳ]−ペルヒドロイソキノリン −１−カルボニルである、請求項１−５のいずれかに記載の化合物、またはそれらの塩もしくは溶媒和物。７．Ｙが(Ｓ)−シス−オクタヒドロインドール−２−カルボニルである、請求項１−６のいずれかに記載の化合物、またはそれらの塩もしくは溶媒和物。８．ａ．Ｄ−ホモプロリル−Ｌ−シス−４−メチルプロリル−Ｌ−アルギニナール、ｂ．Ｄ−ホモプロリル−Ｌ−シス−４−エチルプロリル−Ｌ−アルギニナール、ｃ．Ｎ^α−[(１−Ｄ−ホモプロリル−シス−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール −２(Ｓ)−イル)カルボニル]−Ｌ−アルギナール、ｄ．Ｄ−シス−ペルヒドロ−イソキノリン−１−カルボニル−Ｌ−シス−４− フェノキシプロリル−Ｌ−アルギナール、ｅ．Ｎ^α−エチルスルホニル−Ｄ−フェニルグリシル−Ｌ−シス−４−フェノキシプロリル−Ｌ−アルギナール、ｆ．Ｎ^α−[(１−[Ｄ−シス−ペルヒドロ−イソキノリン−１−カルボニル]− シス−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２(Ｓ)−イル)カルボニル]−Ｌ−アルギナール、ｇ．Ｎ^α−[(１−[Ｎ^α−エチルスルホニル−Ｄ−フェニルグリシル]−シス− オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２(Ｓ)−イル)カルボニル]−Ｌ−アルギナール、ｈ．Ｎ^α−[(１−[Ｎ^α−エチルスルホニル−Ｄ−フェニルアラニル]−シス− オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２(Ｓ)−イル)カルボニル]−Ｌ−アルギナール、およびｉ．Ｎ^α−[(１−[Ｎ^α−カルボキシメチル−Ｄ−フェニルアラニル]−シス− オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２(Ｓ)−イル)カルボニル]−Ｌ−アルギナールから選択される、請求項１に記載の化合物、またはそれらの塩もしくは溶媒和物。９．請求項１−８のいずれかに記載の式Ｉの化合物、または薬学上許容され得るそれらの塩もしくは溶媒和物を、薬学上許容され得る担体、希釈剤または賦形剤と共に含んでなる医薬品製剤。１０．請求項１−８のいずれかに記載の式Ｉ：を有する化合物を製造するための方法であって、対応する式II：［式中、グアニジノ基上のＰはアミノ保護基を示し、(Ｐ)Ｘおよび(Ｐ)Ｙは各々、基ＸまたはＹを示すが、これらは、ＸまたはＹに塩基性のＮＨ部分が含まれる式Ｉの化合物に関しては、独立して選択されるアミノ保護基Ｐを有していてもよく、またＸまたはＹにカルボキシ残基が含まれる式Ｉの化合物に関しては、独立して選択されるカルボキシ保護基Ｐを有していてもよい］の化合物の保護基Ｐを同時にまたは順次除去し；その後、式Ｉの化合物の塩を必要とする場合は、薬学上許容され得る酸を用いて塩を形成することからなる方法。１１．哺乳動物においてトロンビンを阻害する方法であって、トロンビン阻害を必要とする哺乳動物に、請求項１−８のいずれかに記載の化合物、または薬学上許容され得るそれらの塩もしくは溶媒和物の有効用量を投与することからなる方法。