JP2011504889A

JP2011504889A - ヘテロアリールで置換されたピペリジン類

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Publication number: JP2011504889A
Application number: JP2010535272A
Authority: JP
Inventors: ディルク・ハイムバッハ; ズザンネ・レーリッヒ; ディルク・シュナイダー; ウルリッヒ・レスター; エックハルト・ベンダー; マルク・マイニングハウス; カトヤ・ツィンマーマン; ディミトリー・ズボフ; アンヤ・ブーフミューラー; ジョルジュ・ヴォン・ドゥジェンフェル; クリストフ・ゲルデス; ミヒャエル・ゲリシュ; マルク・イェアン・グノート; ヨランダ・カンチョ・グランデ; ケルステン・マティアス・ゲリッケ; マリオ・イェスケ
Original assignee: Bayer Schering Pharma AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 2007-11-30
Filing date: 2008-11-20
Publication date: 2011-02-17
Anticipated expiration: 2028-11-20
Also published as: US20090306139A1; ATE506359T1; DE502008003324D1; JP5450435B2; CN101932577B; CL2008003473A1; EP2227466A2; PL2227466T3; CA2706991A1; WO2009068214A2; KR20100114018A; DK2227466T3; CN101932577A; HK1152311A1; HRP20110510T1; PT2227466E; US20120214788A1; PA8805201A1; TW200936135A; UY31484A1

Abstract

本発明は、新規ヘテロアリール置換ピペリジン類、それらの製造方法、疾患の処置および／または予防のためのそれらの使用、並びに、疾患、特に心血管疾患および腫瘍の処置および／または予防用の医薬の製造におけるそれらの使用に関する。

Description

本発明は、新規ヘテロアリール置換ピペリジン類、それらの製造方法、疾患の処置および／または予防のためのそれらの使用、並びに、疾患、特に心血管疾患および腫瘍疾患の処置および／または予防用の医薬を製造するためのそれらの使用に関する。

血小板は、生理的恒常性および血栓塞栓性障害の両方において必須の要素である。特に、動脈系では、血小板は、血液成分と血管壁との複雑な相互作用において、最も重要なものである。望まれない血小板の活性化は、多血小板の血栓の形成により、生命を脅かす状態の血栓塞栓性障害および血栓性合併症をもたらし得る。

最も強力な血小板活性化因子の１つは、血液凝固プロテアーゼのトロンビンであり、それは、損傷を受けた血管壁で形成され、フィブリン形成に加えて、血小板、内皮細胞および間葉細胞の活性化を導く（Vu TKH, Hung DT, Wheaton VI, Coughlin SR, Cell 1991, 64, 1057-1068）。血小板では、インビトロおよび動物モデルで、トロンビン阻害剤は血小板凝集および多血小板の血栓の形成を阻害する。ヒトでは、血小板機能の阻害剤およびトロンビン阻害剤を用いて、動脈血栓症を成功裏に予防または処置できる（Bhatt DL, Topol EJ, Nat. Rev. Drug Discov. 2003, 2, 15-28）。従って、血小板でのトロンビン作用のアンタゴニストが、血栓形成および、心筋梗塞および卒中などの臨床的続発症の発生を低減する可能性が高い。トロンビンの他の細胞的作用、例えば、血管の内皮および平滑筋細胞、白血球および線維芽細胞に対するものは、恐らく、免疫性および増殖性障害の原因である。

トロンビンの少なくともいくつかの細胞的作用は、Ｇタンパク質共役型受容体（プロテアーゼ活性化受容体、ＰＡＲ）のファミリーにより媒介され、その原型はＰＡＲ−１受容体である。ＰＡＲ−１は、トロンビンの結合およびその細胞外Ｎ末端のタンパク質分解的切断により活性化される。タンパク質分解により、アミノ酸配列ＳＦＬＬＲＮを有する新しいＮ末端が露出され、それは、アゴニスト（「テザーリガンド」）として、分子内受容体活性化および細胞内シグナルの伝達を導く。テザーリガンド配列から誘導されるペプチドは、この受容体のアゴニストとして使用でき、血小板で、活性化と凝集を導く。他のプロテアーゼが同様にＰＡＲ−１を活性化でき、これらのプロテアーゼには、例えば、プラスミン、ＶＩＩａ因子、Ｘａ因子、トリプシン、活性化プロテインＣ（ａＰＣ）、トリプターゼ、カテプシンＧ、プロテイナーゼ３、グランザイムＡ、エラスターゼおよびマトリックスメタロプロテアーゼ１（ＭＭＰ−１）が含まれる。

直接的トロンビン阻害剤によるトロンビンのプロテアーゼ活性の阻害と対照的に、ＰＡＲ−１の遮断は、血液凝固能の低下を伴わずに血小板活性化の阻害をもたらすはずである（抗凝固）。

抗体および他の選択的ＰＡＲ−１アンタゴニストは、インビトロで、低ないし中程度のトロンビン濃度で、トロンビンに誘導される血小板の凝集を阻害する（Kahn ML, Nakanishi-Matsui M, Shapiro MJ, Ishihara H, Coughlin SR, J. Clin. Invest. 1999, 103, 879-887）。血栓過程の病態生理に重要な可能性のあるさらなるトロンビン受容体ＰＡＲ−４が、ヒトおよび動物の血小板で同定された。ヒトと類似のＰＡＲ発現パターンを有する動物における実験的血栓症では、ＰＡＲ−１アンタゴニストは多血小板の血栓の形成を低減した（Derian CK, Damiano BP, Addo MF, Darrow AL, D'Andrea MR, Nedelman M, Zhang H-C, Maryanoff BE, Andrade-Gordon P, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, 304, 855-861）。

近年、多数の物質が、血小板機能阻害作用について調べられた；しかしながら、実際には、少数の血小板機能阻害剤が判明しただけであった。従って、出血のリスクを有意に高めずに、高まった血小板の反応を特異的に阻害し、かくして血栓塞栓性合併症のリスクを低減する医薬の必要性がある。

受容体ＰＡＲ−１により媒介されるトロンビンの作用は、冠動脈バイパス術（ＣＡＢＧ）および他の外科的介入、および、特に体外循環を伴う外科的介入（例えば、人工心肺装置）の最中および後に、疾患の進行に影響を与える。手術中に、凝固阻害および／または血小板阻害物質による術前または術中の薬物療法に起因する出血性合併症が起こり得る。この理由で、例えば、クロピドグレルによる薬物療法は、ＣＡＢＧに先立ち数日間中断されなければならない。さらに、既に述べた通り、播種性血管内凝固または消費性凝固障害（ＤＩＣ）が発症し得（例えば、体外循環または輸血中の血液と合成表面の長い接触に起因する）、それは、今度は、出血性合併症を導き得る。障害が進行するにつれて、血栓に起因する移植された静脈または動脈バイパスの再狭窄（閉塞にさえ至り得る）、内膜線維症、動脈硬化症、狭心症、心筋梗塞、心不全、不整脈、一過性虚血性発作（ＴＩＡ）および／または卒中が頻繁に起こる。

ヒトでは、受容体ＰＡＲ−１は、例えば、内皮細胞、平滑筋細胞および腫瘍細胞を含む他の細胞でも発現される。悪性腫瘍障害（癌）は、発生率が高く、一般的に高い死亡率を伴う。現在の治療は、一部の患者でしか完全な緩解を達成せず、典型的には激しい副作用を伴う。従って、より効果的かつ安全な治療に対する強い要望がある。ＰＡＲ−１受容体は、癌の発生、成長、浸潤および転移に寄与する。さらに、内皮細胞で発現されたＰＡＲ−１は、腫瘍を約１ｍｍ^３よりも大きく成長させるのに必須の過程である血管の成長（「血管新生」）をもたらすシグナルを伝達する。血管新生は、また、例えば、造血性癌障害、失明を導く黄斑変性、および、糖尿病網膜症、炎症性障害、例えば、関節リウマチおよび大腸炎を含む他の疾患の発生または悪化に寄与する。

敗血症は、高い死亡率を伴う、よくある障害である。敗血症の初期症状は、典型的には、非特異的である（例えば、発熱、健康状態の低下）；しかしながら、さらなる進行中に、凝固系の全般的な活性化があり得（「播種性血管内凝固」または「消費性凝固障害」（ＤＩＣ））、様々な器官における微小血栓の形成および二次的な出血性合併症を伴う。ＤＩＣは、例えば、外科的介入中に、または、腫瘍障害に伴って、敗血症とは独立しても起こり得る。

敗血症の治療は、第１に、例えば、手術による局所的再構築および抗生作用による、感染原因の当然の排除からなる。第２に、それは、冒された器官系の一時的な集中的医療支援からなる。この疾患の様々な段階の治療が、例えば、以下の刊行物（Dellinger et al., Crit. Care Med. 2004, 32, 858-873）に記載された。ＤＩＣの立証された有効な治療法はない。

従って、ヒトおよび動物における、例えば、心血管障害および血栓塞栓性障害、並びに、腫瘍障害などの障害の処置用の新規ＰＡＲ−１アンタゴニストを提供することが、本発明の目的である。

ＷＯ２００６／０１２２２６、ＷＯ２００６／０２０５９８、ＷＯ２００７／０３８１３８、ＷＯ２００７／１３０８９８、ＷＯ２００７／１０１２７０およびＵＳ２００６／０００４０４９は、構造的に類似するピペリジン類を、とりわけ、糖尿病、血栓塞栓性障害および卒中の処置用の１１−βＨＳＤ１阻害剤として記載している。

本発明は、式

［式中、
Ａは、式

｛ここで、＃は、ピペリジン環への結合点であり、
そして、＊は、Ｒ^２への結合点である｝
の基を表し、
Ｒ^１は、フェニルを表し
｛ここで、フェニルは、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、モノフルオロメチルスルファニル、ジフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメチルスルファニル、メチルスルホニル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシカルボニルおよびＣ_３−Ｃ_６−シクロアルキルからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい
（ここで、Ｃ_２−Ｃ_４−アルコキシは、メトキシおよびエトキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよく、
そして、シクロアルキルは、ハロゲンおよびＣ_１−Ｃ_４−アルキルからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい）｝、

Ｒ^２は、水素、トリフルオロメチル、アミノメチル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシカルボニル、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、シクロペンテニル、４員ないし６員の複素環、フェニル、１,３−ベンゾジオキソリル、５員または６員のヘテロアリールまたはピリジルアミノカルボニルを表し
｛ここで、シクロアルキル、複素環、フェニルおよびヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、アミノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、モノフルオロメチルスルファニル、ジフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメチルスルファニル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、４員ないし６員の複素環、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく
（ここで、アルキルアミノは、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシおよびＣ_１−Ｃ_６−アルキルアミノからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）、
そして、
Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミノカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルスルホニル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキルアミノ、４員ないし６員の複素環、フェニル、フェノキシ、５員または６員のヘテロアリールおよび５員または６員のヘテロアリールチオからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい
（ここで、シクロアルキル、複素環、フェニル、フェノキシ、ヘテロアリールおよびヘテロアリールチオは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシメチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、モノフルオロメチルスルファニル、ジフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメチルスルファニル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、４員ないし６員の複素環、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい）｝、
Ｒ^３は、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノ、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル、４員ないし６員の複素環、フェニルまたは５員または６員のヘテロアリールを表す
｛ここで、アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６−アルコキシおよびアルキルアミノは、ヒドロキシル、アミノ、シアノおよびＣ_１−Ｃ_４−アルコキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよく、
そして、シクロアルキル、複素環、フェニルおよびヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル、アミノ、アミノメチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、モノフルオロメチルスルファニル、ジフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメチルスルファニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシカルボニルおよびＣ_１−Ｃ_４−アルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい｝］
の化合物、並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物を提供する。

本発明による化合物は、式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、式（Ｉ）に含まれる、後述する式の化合物、並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、並びに、式（Ｉ）に含まれる、実施態様として後述する化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である（式（Ｉ）に含まれる、後述する化合物が、まだ塩、溶媒和物および塩の溶媒和物ではないならば）。

それらの構造次第で、本発明による化合物は、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在できる。従って、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの各々の混合物を含む。そのようなエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から、立体異性体的に均一な構成成分を既知の方法で単離することが可能である。
本発明による化合物が互変異性体で存在できるならば、本発明は、全ての互変異性体を含む。

本発明に関し、好ましい塩は、本発明による化合物の生理的に許容し得る塩である。本発明はまた、それら自体は医薬適用に適さないが、例えば、本発明による化合物の単離または精製に使用できる塩も含む。

本発明による化合物の生理的に許容し得る塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。

本発明による化合物の生理的に許容し得る塩には、常套の塩基の塩、例えば、そして好ましくは、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩およびマグネシウム塩）並びにアンモニアまたは１個ないし１６個の炭素原子を有する有機アミン（例えば、そして好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルピペリジンおよびコリン）から誘導されるアンモニウム塩も含まれる。

本発明に関して、溶媒和物は、固体または液体状態で、溶媒分子との配位により錯体を形成している本発明による化合物の形態である。水和物は、配位が水とのものである、溶媒和物の特別な形態である。

さらに、本発明は、本発明による化合物のプロドラッグも含む。用語「プロドラッグ」には、それら自体は、生物学的に活性であっても不活性であってもよいが、それらが体内に滞在する時間の間に、本発明による化合物に（例えば、代謝的にまたは加水分解的に）変換される化合物が含まれる。

本発明に関して、断りのない限り、置換基は、以下の意味を有する：
アルキル自体、並びに、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニルオキシおよびアルキルスルホニル中の「アルコ（Ａｌｋ）」および「アルキル」は、１個ないし６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカル、例えば、そして好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルを表す。

アルケニルは、２個ないし６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルケニルラジカルを表す。好ましいのは、２個ないし４個、特に好ましくは２個または３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルケニルラジカルである。例えば、そして好ましくは、以下のラジカルに言及し得る：ビニル、アリル、ｎ−プロプ−１−エン−１−イルおよびｎ−ブト−２−エン−１−イル。

例えば、そして好ましくは、アルコキシは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシを表す。

アルキルアミノは、１個または２個（独立して選択される）のアルキル置換基を有するアルキルアミノラジカル、例えば、そして好ましくは、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノおよびＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノを表す。Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルアミノは、例えば、１個ないし４個の炭素原子を有するモノアルキルアミノラジカルを表すか、または、アルキル置換基毎に１個ないし４個の炭素原子を有するジアルキルアミノラジカルを表す。

例えば、そして好ましくは、アルキルチオは、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオおよびｎ−ヘキシルチオを表す。

例えば、そして好ましくは、アルキルカルボニルは、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブチルカルボニルを表す。

例えば、そして好ましくは、アルコキシカルボニルは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｎ−ペントキシカルボニルおよびｎ−ヘキソキシカルボニルを表す。

例えば、そして好ましくは、アルコキシカルボニルアミノは、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｎ−プロポキシカルボニルアミノ、イソプロポキシカルボニルアミノ、ｎ−ブトキシカルボニルアミノおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノを表す。

アルキルアミノカルボニルは、１個または２個（独立して選択される）のアルキル置換基を有するアルキルアミノカルボニルラジカル、例えば、そして好ましくは、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニルおよびＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニルを表す。Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルアミノカルボニルは、例えば、１個ないし４個の炭素原子を有するモノアルキルアミノカルボニルラジカルを表すか、または、アルキル置換基毎に１個ないし４個の炭素原子を有するジアルキルアミノ−カルボニルラジカルを表す。

例えば、そして好ましくは、アルキルカルボニルアミノは、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、ｎ−プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、ｎ−ブチルカルボニルアミノおよびｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノを表す。

例えば、そして好ましくは、アルキルカルボニルオキシは、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、ｎ−プロピルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシ、ｎ−ブチルカルボニルオキシおよびｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシを表す。

例えば、そして好ましくは、アルキルスルホニルは、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、ｎ−ペンチルスルホニルおよびｎ−ヘキシルスルホニルを表す。

シクロアルキルは、一般的に３個ないし７個、好ましくは５個または６個の炭素原子を有する単環式シクロアルキル基を表す；言及し得るシクロアルキル基は、例えば、そして好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルである。

シクロアルキルアミノは、一般的に３個ないし６個、好ましくは３個または４個の炭素原子を有する単環式シクロアルキルアミノ基を表す；言及し得るシクロアルキルアミノは、例えば、そして好ましくは、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノおよびシクロヘキシルアミノである。

複素環は、５個または６個の環内原子およびＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ_２からなる群から３個まで、好ましくは２個までのヘテロ原子および／またはヘテロ基を有し、窒素原子はＮ−オキシドを形成していてもよい、単環式複素環ラジカルを表す。複素環ラジカルは、飽和または部分不飽和であり得る。好ましいのは、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から２個までのヘテロ原子を有する５員または６員の単環式飽和複素環ラジカル、例えば、そして好ましくは、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラニル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、１,２,５,６−テトラヒドロピリジン−３−イル、１,２,５,６−テトラヒドロピリジン−４−イル、チオピラニル、モルホリン−１−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル。

ヘテロアリールは、一般的に５個または６個の環内原子およびＳ、ＯおよびＮからなる群から４個までのヘテロ原子を有し、窒素原子はＮ−オキシドを形成していてもよい芳香族性単環式ラジカル、例えば、そして好ましくは、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニルを表す。

ヘテロアリールチオは、一般的に５個または６個の環内原子およびＳ、ＯおよびＮからなる群から４個までのヘテロ原子を有し、窒素原子はＮ−オキシドを形成していてもよい芳香族性単環式ヘテロアリールチオラジカル、例えば、そして好ましくは、チエニルチオ、フリルチオ、ピロリルチオ、チアゾリルチオ、オキサゾリルチオ、イソオキサゾリルチオ、オキサジアゾリルチオ、ピラゾリルチオ、イミダゾリルチオ、ピリジルチオ、ピリミジルチオ、ピリダジニルチオ、ピラジニルチオを表す。

ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、好ましくはフッ素および塩素を表す。

Ａを表し得る基の式中、＃または＊の記号のある線の末端は、炭素原子またはＣＨ_２基を表さず、Ａが結合している原子への結合の一部である。

好ましいのは、式中、
Ａが、式

｛ここで、＃は、ピペリジン環への結合点であり、
そして、＊は、Ｒ^２への結合点である｝
の基を表し、
Ｒ^１が、フェニルを表し
｛ここで、フェニルは、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチルスルホニル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルおよびＣ_１−Ｃ_４−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されている｝、
Ｒ^２が、水素、トリフルオロメチル、アミノメチル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６−アルケニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、シクロペンテニル、４員ないし６員の複素環、フェニル、１,３−ベンゾジオキソリル、５員または６員のヘテロアリールまたはピリジルアミノカルボニルを表し
｛ここで、シクロアルキル、複素環、フェニルおよびヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、エチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノおよび４員ないし６員の複素環からなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく
（ここで、エチルアミノは、メトキシおよびジメチルアミノからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）、
そして、
メチルおよびエチルは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミノカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルチオ、メチルカルボニル、エチルカルボニル、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、シクロプロピル、シクロプロピルアミノ、４員ないし６員の複素環、フェニル、フェノキシ、５員または６員のヘテロアリールおよび５員または６員のヘテロアリールチオからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい
（ここで、複素環、フェニル、フェノキシ、ヘテロアリールおよびヘテロアリールチオは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい）｝、
Ｒ^３が、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノ、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル、４員ないし６員の複素環、フェニルまたは５員または６員のヘテロアリールを表す
｛ここで、アルキルおよびアルキルアミノは、ヒドロキシル、アミノ、メトキシおよびエトキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよく、
そして、シクロアルキル、複素環、フェニルおよびヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、アミノ、アミノメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシおよびジメチルアミノからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい｝、
式（Ｉ）の化合物、並びに、それらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である。

好ましいのは、また、式中、
Ａが、式

｛ここで、＃は、ピペリジン環への結合点であり、
そして、＊は、Ｒ^２への結合点である｝
の基を表し、
Ｒ^１が、フェニルを表し
｛ここで、フェニルは、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、イソプロピルおよびメトキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されている｝、
Ｒ^２が、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、フェニル、１,３−ベンゾジオキソリル、チエニル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニルまたはピラジニルを表し
｛ここで、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、フェニル、チエニル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニルおよびピラジニルは、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシおよびエチルアミノからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよく
（ここで、エチルアミノは、メトキシおよびジメチルアミノからなる群から選択される置換基により置換されていてもよく）、
そして、メチルおよびエチルは、ヒドロキシル、アミノ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ジアルキルアミノ、メチルスルホニル、シクロプロピルアミノ、モルホリニル、フェニルおよびフェノキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい
（ここで、フェニルは、ハロゲン、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）｝、
Ｒ^３が、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、メトキシアルキルアミノ、シクロプロピル、シクロペンチル、アゼチジニル、３,３−ジフルオロアゼチジニル、３−ヒドロキシアゼチジニル、３−メチルアゼチジニル、３−メトキシアゼチジニル、３−ジメチルアミノアゼチジニル、ピロリジニル、３,３−ジフルオロピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、３−アミノピロリジン−１−イル、４,４−ジフルオロピペリジン−１−イル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル、４−アミノピペリジン−１−イル、４−シアノピペリジン−１−イル、３−メトキシピペリジン−１−イル、チアゾリジニル、モルホリン−４−イル、２,２−ジメチルモルホリン−４−イル、２−オキソピペラジン−１−イルまたは３−オキソ−４−メチルピペラジン−１−イルを表す、
式（Ｉ）の化合物、並びに、それらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である。

好ましいのは、また、式中、
Ａが、式

｛ここで、＃は、ピペリジン環への結合点であり、
そして、＊は、Ｒ^２への結合点である｝
の基を表し、
Ｒ^１が、フェニルを表し
｛ここで、フェニルは、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチルおよびエチルからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されている｝、
Ｒ^２が、メチル、エチルまたはイソプロピルを表し
｛ここで、メチルおよびエチルは、置換基メトキシにより置換されていてもよい｝、
Ｒ^３が、３−ヒドロキシアゼチジニル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル、４−シアノピペリジン−１−イルまたはモルホリン−４−イルを表す、
式（Ｉ）の化合物、並びに、それらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である。

好ましいのは、また、式中、
Ａが、式

｛ここで、＃は、ピペリジン環への結合点であり、
そして、＊は、Ｒ^２への結合点である｝
の基を表し、
Ｒ^１が、フェニルを表し
｛ここで、フェニルは、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、モノフルオロメチルスルファニル、ジフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメチルスルファニル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシカルボニルおよびＣ_３−Ｃ_６−シクロアルキルからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい
（ここで、Ｃ_２−Ｃ_４−アルコキシは、メトキシおよびエトキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよく、
そして、シクロアルキルは、ハロゲンおよびＣ_１−Ｃ_４−アルキルからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい）｝、
Ｒ^２が、水素、アミノメチル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシカルボニル、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、４員ないし６員の複素環、フェニル、１,３−ベンゾジオキソリルまたは５員または６員のヘテロアリールを表し
｛ここで、シクロアルキル、複素環、フェニルおよびヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、モノフルオロメチルスルファニル、ジフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメチルスルファニル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノ、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、４員ないし６員の複素環、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく
（ここで、アルキルアミノは、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシおよびＣ_１−Ｃ_６−アルキルアミノからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）、
そして、Ｃ_１−Ｃ_２−アルキルは、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルスルホニル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、４員ないし６員の複素環、フェニル、フェノキシおよび５員または６員のヘテロアリールからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい
（ここで、シクロアルキル、複素環、フェニル、フェノキシおよびヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、モノフルオロメチルスルファニル、ジフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメチルスルファニル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、４員ないし６員の複素環、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい）｝、
Ｒ^３が、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノ、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル、４員ないし６員の複素環、フェニルまたは５員または６員のヘテロアリールを表す
｛ここで、アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６−アルコキシおよびアルキルアミノは、ヒドロキシル、シアノおよびＣ_１−Ｃ_４−アルコキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよく、
そして、シクロアルキル、複素環、フェニルおよびヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル、アミノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、モノフルオロメチルスルファニル、ジフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメチルスルファニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシカルボニルおよびＣ_１−Ｃ_４−アルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい｝、
式（Ｉ）の化合物、並びに、それらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である。

好ましいのは、また、式中、
Ａが、式

｛ここで、＃は、ピペリジン環への結合点であり、
そして、＊は、Ｒ^２への結合点である｝
の基を表し、
Ｒ^１が、フェニルを表し
｛ここで、フェニルは、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルおよびＣ_１−Ｃ_４−アルコキシからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されている｝、
Ｒ^２が、水素、アミノメチル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、４員ないし６員の複素環、フェニル、１,３−ベンゾジオキソリルまたは５員または６員のヘテロアリールを表し
｛ここで、複素環、フェニルおよびヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、エチルアミノおよび４員ないし６員の複素環からなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく
（ここで、エチルアミノは、メトキシおよびジメチルアミノからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）、
そして、メチルは、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、４員ないし６員の複素環、フェニル、フェノキシおよび５員または６員のヘテロアリールからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい
（ここで、複素環、フェニル、フェノキシおよびヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい）｝、
Ｒ^３が、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノ、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル、４員ないし６員の複素環、フェニルまたは５員または６員のヘテロアリールを表す
｛ここで、アルキルアミノは、ヒドロキシル、メトキシおよびエトキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよく、
そして、シクロアルキル、複素環、フェニルおよびヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、アミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい｝、
式（Ｉ）の化合物、並びに、それらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である。

好ましいのは、また、式中、
Ａが、式

｛ここで、＃は、ピペリジン環への結合点であり、
そして、＊は、Ｒ^２への結合点である｝
の基を表し、
Ｒ^１が、フェニルを表し
｛ここで、フェニルは、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、エチル、イソプロピルおよびメトキシからなる群から選択される置換基により置換されている｝、
Ｒ^２が、水素、アミノメチル、メチル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、テトラヒドロピリジニル、フェニル、１,３−ベンゾジオキソリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジルまたはピラジニルを表し
｛ここで、テトラヒドロピリジニル、フェニル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジルおよびピラジニルは、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、エチルアミノおよびモルホリニルからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく
（ここで、エチルアミノは、メトキシおよびジメチルアミノからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）、
そして、メチルは、メチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、モルホリニル、フェニルおよびフェノキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい
（ここで、モルホリニル、フェニルおよびフェノキシは、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい）｝、
Ｒ^３が、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、メトキシアルキルアミノ、シクロペンチル、ピロリジニル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル、４−シアノピペリジン−１−イルまたはモルホリニルを表す、
式（Ｉ）の化合物、並びに、それらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である。

好ましいのは、また、式中、
Ａが、式

｛ここで、＃は、ピペリジン環への結合点であり、
そして、＊は、Ｒ^２への結合点である｝
の基を表し、
Ｒ^１が、フェニルを表し
｛ここで、フェニルは、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、エチル、イソプロピルおよびメトキシからなる群から選択される置換基により置換されている｝、
Ｒ^２が、水素、アミノメチル、メチル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、テトラヒドロピリジニル、フェニル、１,３−ベンゾジオキソリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジルまたはピラジニルを表し
｛ここで、テトラヒドロピリジニル、フェニル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジルおよびピラジニルは、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、エチルアミノおよびモルホリニルからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく
（ここで、エチルアミノは、メトキシおよびジメチルアミノからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）、
そして、メチルは、メチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、モルホリニル、フェニルおよびフェノキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい
（ここで、モルホリニル、フェニルおよびフェノキシは、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい）｝、
Ｒ^３が、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、メトキシアルキルアミノ、シクロペンチルまたはモルホリニルを表す、
式（Ｉ）の化合物、並びに、それらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である。

好ましいのは、また、式中、置換基−Ｒ^１および−Ａ−Ｒ^２が相互にｃｉｓ−位にある、式（Ｉ）の化合物である。

好ましいのは、また、式中、Ａが式

｛ここで、＃は、ピペリジン環への結合点であり、
そして、＊は、Ｒ^２への結合点である｝
の基を表す、式（Ｉ）の化合物である。

好ましいのは、また、式中、Ａが式

好ましいのは、また、式中、Ａが式

好ましいのは、また、式中、Ｒ^１がフェニルを表し、ここで、フェニルが、ピペリジン環への結合点に対してパラ位で、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシおよびエチルからなる群から選択される置換基により置換されている、式（Ｉ）の化合物である。

好ましいのは、また、式中、Ｒ^２がメチル、エチルまたはイソプロピルを表し、ここで、メチルおよびエチルは、メトキシ置換基により置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物である。
好ましいのは、また、式中、Ｒ^２がメチル、エチルまたはイソプロピルを表す、式（Ｉ）の化合物である。
好ましいのは、また、式中、Ｒ^２が２−メトキシエト−１−イルを表す、式（Ｉ）の化合物である。

好ましいのは、また、式中、Ｒ^３が３−ヒドロキシアゼチジニル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル、４−シアノピペリジン−１−イルまたはモルホリン−４−イルを表す、式（Ｉ）の化合物である。
好ましいのは、また、式中、Ｒ^３がモルホリン−４−イルを表す、式（Ｉ）の化合物である。
好ましいのは、また、式中、Ｒ^３が４−ヒドロキシピペリジン−１−イルを表す、式（Ｉ）の化合物である。

ラジカルの各々の組合せまたは好ましい組合せにおいて特定される個々のラジカルの定義は、各々の所定のラジカルの組合せから独立して、他の組合せのラジカルの定義によっても置き換えられる。
ことさら特に好ましいのは、上記の好ましい範囲の２つまたはそれ以上の組合せである。

本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物、またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の製造方法を提供し、その方法では、
［Ａ］式

（式中、Ｒ^１およびＲ^３は、上記の意味を有する）
の化合物を、式

（式中、Ｒ^２は、上記の意味を有する）
の化合物と反応させる、

または、
［Ｂ］式

（式中、Ｒ^２は、上記の意味を有し、そして、
Ｘ^１は、臭素または塩素を表す）
の化合物と反応させる、

または、
［Ｃ］式（ＩＩ）の化合物を、式
Ｒ^２ＣＯＮＨＮＨ_２（ＸＶＩ）
（式中、Ｒ^２は、上記の意味を有する）
の化合物と、塩化ホスホリルまたは塩化チオニルの存在下で反応させる、

または、
［Ｄ］式（ＩＩ）の化合物を、第１工程で、式
Ｒ^２ＣＯＣＨ_２ＮＨ_２（ＸＶＩＩ）
（式中、Ｒ^２は、上記の意味を有する）
の化合物と、塩化ホスホリルまたは塩化チオニルの存在下で反応させ、
第２工程で、ラヴェッソン試薬（Lawesson reagent）と反応させる、

または、
［Ｅ］式（ＩＩ）の化合物を、式（ＸＶＩＩ）の化合物と、塩化ホスホリルまたは塩化チオニルの存在下で反応させる、

または、
［Ｆ］式（ＩＩ）の化合物を、第１工程で、式（ＸＶＩ）の化合物と、塩化ホスホリルまたは塩化チオニルの存在下で反応させ、第２工程で、ラヴェッソン試薬と反応させる、

または、
［Ｇ］式

（式中、Ｒ^１およびＲ^３は、上記の意味を有し、そして、
Ｒ^４は、メチルまたはエチルを表す）
の化合物を、式

（式中、Ｒ^２は、上記の意味を有する）
の化合物と、ブチルリチウムの存在下で反応させる、

または、
［Ｈ］式

または、
［Ｊ］式

（式中、Ａ、Ｒ^１およびＲ^２は、上記の意味を有する）
の化合物を、第１工程で、４−ニトロフェニルクロロホルメートと反応させ、第２工程で、式

（式中、Ｒ^３は、上記の意味を有する）
の化合物と反応させる。

方法［Ａ］による反応は、一般的に、不活性溶媒中、脱水剤の存在下、必要に応じて塩基の存在下、好ましくは室温ないし溶媒の還流の温度範囲で、大気圧で実施する。

不活性溶媒は、例えば、塩化メチレン、トリクロロメタンもしくは１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ジオキサン、テトラヒドロフランもしくは１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、または、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、２−ブタノンもしくはアセトニトリルなどの他の溶媒である。これらの溶媒の混合物を使用することも可能である。好ましいのは、ジメチルホルムアミド、または、ジオキサンとジメチルホルムアミドの混合物である。

これに関して、適する脱水剤は、例えば、Ｎ,Ｎ'−ジエチル−、Ｎ,Ｎ'−ジプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジイソプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ‘−プロピルオキシメチル−ポリスチレン（ＰＳ−カルボジイミド）などのカルボジイミド類、または、カルボニルジイミダゾールなどのカルボニル化合物、または、２−エチル−５−フェニル−１,２−オキサゾリウム３−サルフェートもしくは２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルイソオキサゾリウムパークロレートなどの１,２−オキサゾリウム化合物、または、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１,２−ジヒドロキノリンなどのアシルアミノ化合物、または、プロパンホスホン酸無水物、または、イソブチルクロロホルメート、または、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホリルクロリドまたはベンゾトリアゾリルオキシ−トリ（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、または、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−（２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリジル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＰＴＵ）、または、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、または、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、または、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、または、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、またはこれらの塩基との混合物である。

塩基は、例えば、アルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム、または、重炭酸ナトリウムもしくは重炭酸カリウム、または、有機塩基、例えば、トリアルキルアミン、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジンもしくはジイソプロピルエチルアミンである；好ましいのは、ジイソプロピルエチルアミンである。

好ましくは、縮合は、ＨＡＴＵを用いて、ジイソプロピルエチルアミンの存在下、または、カルボニルジイミダゾールのみを用いて、実施する。
式（ＩＩＩ）の化合物は、知られているか、または、既知方法により、適当な出発物質から合成できる。

方法［Ｂ］による反応は、一般的に、不活性溶媒中、好ましくは５０℃ないし溶媒の還流の温度範囲で、大気圧で実施する。
不活性溶媒は、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、２−ブタノンまたはアセトニトリルである。好ましいのは、ジメチルホルムアミドである。
式（ＸＩ）の化合物は、知られているか、または、既知方法により、適当な出発物質から合成できる。

方法［Ｃ］による反応は、一般的に、溶媒としての塩化ホスホリル中、または、不活性溶媒中で塩化チオニルを用いて、好ましくは室温ないし溶媒の還流の温度範囲で、大気圧で実施する。
不活性溶媒は、例えば、塩化メチレン、トリクロロメタンまたは１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素である；好ましいのは、塩化メチレンである。
式（ＸＶＩ）の化合物は、知られているか、または、既知方法により、適当な出発物質から合成できる。

方法［Ｄ］の第１工程の反応は、一般的に、不活性溶媒中で実施し、塩化ホスホリルとの反応は、溶媒としての塩化ホスホリル中で実施することもでき、好ましくは室温ないし溶媒の還流の温度範囲で、大気圧で実施する。
不活性溶媒は、例えば、塩化メチレン、トリクロロメタンもしくは１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、または、ジオキサンである；好ましいのは、塩化メチレンである。
方法［Ｄ］の第２工程の反応は、式（ＸＩＩ）の化合物の式（Ｘ）の化合物への変換について記載した通りに実施する。
式（ＸＶＩＩ）の化合物は、知られているか、または、既知方法により、適当な出発物質から合成できる。

方法［Ｅ］による反応は、方法［Ｄ］の第１工程について記載した通りに実施する。
方法［Ｆ］による第１工程の反応は、一般的に、不活性溶媒中で実施し、塩化ホスホリルとの反応は、溶媒としての塩化ホスホリル中で実施してもよく、好ましくは室温ないし溶媒の還流の温度範囲で、大気圧で実施する。
不活性溶媒は、例えば、塩化メチレン、トリクロロメタンもしくは１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、または、ジオキサンである；好ましいのは、ジオキサンである。
方法［Ｆ］による第２工程の反応は、式（ＸＩＩ）の化合物の式（Ｘ）の化合物への変換について記載した通りに実施する。

方法［Ｇ］による反応は、一般的に、不活性溶媒中、好ましくは−１０℃ないし室温の温度範囲で、大気圧で実施する。
不活性溶媒は、例えば、テトラヒドロフランなどのエーテル類である；好ましいのは、テトラヒドロフランである。
使用するブチルリチウムは、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウムまたはｔｅｒｔ−ブチルリチウムであり得る；好ましいのは、ｎ−ブチルリチウムである。
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、知られているか、または、既知方法により、適当な出発物質から合成できる。

方法［Ｈ］による反応は、方法［Ａ］について記載した通りに実施する。
式（ＸＸ）の化合物は、知られているか、または、既知方法により、適当な出発物質から合成できる。

方法［Ｊ］による第１工程の反応は、一般的に、不活性溶媒中、塩基の存在下、好ましくは０℃ないし５０℃の温度範囲で、大気圧で実施する。
不活性溶媒は、例えば、塩化メチレン、トリクロロメタン、四塩化炭素または１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類である；好ましいのは、塩化メチレンである。
塩基は、例えば、有機塩基、例えば、トリアルキルアミン類、例えば、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジンまたはジイソプロピルエチルアミンである；好ましいのは、トリエチルアミンである。

方法［Ｊ］による第２工程の反応は、一般的に、不活性溶媒中、塩基の存在下、必要に応じてマイクロ波オーブン中、好ましくは５０℃ないし２００℃の温度範囲で、大気圧ないし５ｂａｒで実施する。
不活性溶媒は、例えば、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリドンである；好ましいのは、ジメチルホルムアミドである。
塩基は、例えば、アルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムである；好ましいのは、炭酸カリウムである。

式（ＸＸＩ）の化合物は、知られているか、または、一般方法［Ａ］ないし［Ｈ］により、反応中に遊離アミノ基を当業者に知られている保護基により保護して、製造できる。好ましいのは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基である。
式（ＸＸＩＩ）の化合物は、知られているか、または、既知方法により、適当な出発物質から合成できる。

式（ＩＩ）の化合物は、知られているか、または、式

（式中、Ｒ^１およびＲ^３は、上記の意味を有し、そして、
Ｒ^４は、メチルまたはエチルを表す）
の化合物を塩基と反応させることにより製造できる。

この反応は、一般的に、不活性溶媒中、塩基の存在下、好ましくは室温ないし溶媒の還流の温度範囲で、大気圧で実施する。

不活性溶媒は、例えば、塩化メチレン、トリクロロメタン、四塩化炭素または１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、ジオキサンまたはテトラヒドロフランなどのエーテル類、または、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリルまたはピリジンなどの他の溶媒、または、溶媒の混合物、または、溶媒の水との混合物である；好ましいのは、テトラヒドロフランと水の混合物である。

塩基は、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムまたは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、または、炭酸セシウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩である；好ましいのは、水酸化リチウムである。

式（ＩＶ）の化合物は、知られているか、または、式

（式中、Ｒ^１およびＲ^４は、上記の意味を有する）
の化合物を、式

（式中、Ｒ^３は、上記の意味を有し、そして、
Ｘ^２は、ハロゲン、好ましくは臭素または塩素、またはヒドロキシルを表す）
の化合物と反応させることにより製造できる。

Ｘ^２がハロゲンを表すならば、反応は、一般的に、不活性溶媒中、必要に応じて塩基の存在下、好ましくは−３０℃ないし５０℃の温度範囲で、大気圧で実施する。
不活性溶媒は、例えば、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、ピリジン、ジオキサンまたはジメチルホルムアミドである；好ましいのは、塩化メチレンである。
塩基は、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリンである；好ましいのは、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンである。

Ｘ^２がヒドロキシルを表すならば、反応は、一般的に、不活性溶媒中、脱水剤の存在下、必要に応じて塩基の存在下、好ましくは−３０℃ないし５０℃の温度範囲で、大気圧で実施する。

不活性溶媒は、例えば、ジクロロメタンまたはトリクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、ニトロメタン、ジオキサン、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルなどの炭化水素類である。これらの溶媒の混合物を使用することも可能である。特に好ましいのは、ジクロロメタンまたはジメチルホルムアミドである。

これに関して、適する脱水剤は、例えば、Ｎ,Ｎ'−ジエチル−、Ｎ,Ｎ'−ジプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジイソプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ'−プロピルオキシメチル−ポリスチレン（ＰＳ−カルボジイミド）などのカルボジイミド類、または、カルボニルジイミダゾールなどのカルボニル化合物、または、２−エチル−５−フェニル−１,２−オキサゾリウム３−サルフェートもしくは２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルイソオキサゾリウムパークロレートなどの１,２−オキサゾリウム化合物、または、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１,２−ジヒドロキノリンなどのアシルアミノ化合物、または、プロパンホスホン酸無水物、または、イソブチルクロロホルメート、または、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホリルクロリドまたはベンゾトリアゾリルオキシ−トリ（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、または、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−（２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリジル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＰＴＵ）、または、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、または、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、または、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、または、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、またはこれらの塩基との混合物である。

塩基は、例えば、アルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム、または、重炭酸ナトリウムもしくは重炭酸カリウム、または、有機塩基、例えば、トリアルキルアミン、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジンもしくはジイソプロピルエチルアミンである。

好ましくは、縮合は、ＨＡＴＵを用いて、または、ＥＤＣを用いて、ＨＯＢｔの存在下で実施する。

式（ＶＩ）の化合物は、知られているか、または、既知方法により、適当な出発物質から合成できる。
代替的方法では、式（ＩＶ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物を、第１工程で４−ニトロフェニルクロロホルメートと反応させ、第２工程で式（ＸＸＩＩ）の化合物と反応させることにより製造できる。
第１および第２工程の反応は、方法［Ｊ］で記載した通りに実施する。

式（Ｖ）の化合物は、知られているか、または、式

（式中、Ｒ^１およびＲ^４は上記の意味を有する）
の化合物を水素化することにより製造できる。

水素化は、一般的に、還元剤を使用して、不活性溶媒中、必要に応じて鉱酸およびカルボン酸などの酸、好ましくは酢酸を添加して、好ましくは室温ないし溶媒の還流の温度範囲で、大気圧ないし１００ｂａｒの圧力範囲で、好ましくは５０−８０ｂａｒで実施する。

好ましい還元剤は、パラジウム／活性炭と、ロジウム／活性炭と、ルテニウム／活性炭と、またはそれらの触媒と水素、または、パラジウム／アルミナと、またはロジウム／アルミナと水素である；好ましいのは、パラジウム／活性炭と、またはロジウム／活性炭と水素である。

不活性溶媒は、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類である；好ましいのは、メタノールまたはエタノールである。

式（ＶＩＩ）の化合物は、知られているか、または、式

（式中、Ｒ^４は、上記の意味を有する）
の化合物を、式

（式中、Ｒ^１は、上記の意味を有する）
の化合物と反応させることにより製造できる。

この反応は、一般的に、不活性溶媒中、触媒の存在下、必要に応じて添加物の存在下、好ましくは室温ないし溶媒の還流の温度範囲で、大気圧で実施する。
不活性溶媒は、例えば、ジオキサン、テトラヒドロフランもしくは１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、キシレンもしくはトルエンなどの炭化水素類、または、ニトロベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドもしくはＮ−メチルピロリドンなどの他の溶媒であり、必要に応じて、いくらかの水をこれらの溶媒に添加する。好ましいのは、水を含むトルエン、または、１,２−ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミドおよび水の混合物である。

触媒は、例えば、鈴木反応条件に常套のパラジウム触媒である；好ましいのは、例えば、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）またはビス（ジフェニルホスファンフェロセニル）パラジウム−（ＩＩ）クロリドなどの触媒である。

添加物は、例えば、酢酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウム、水酸化バリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、フッ化セシウム、フッ化カリウムまたはリン酸カリウムである；好ましいのは、フッ化カリウムまたは炭酸ナトリウムである。
式（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物は、知られているか、または、既知方法により、適当な出発物質から合成できる。

式（Ｘ）の化合物は、知られているか、または、式

（式中、Ｒ^１およびＲ^３は、上記の意味を有する）
の化合物を、ラヴェッソン試薬（２,４−ビス［４−メトキシフェニル］１,３−ジチア−２,４−ジホスフェタン２,４−ジスルフィド）と反応させることにより製造できる。

この反応は、一般的に、不活性溶媒中、好ましくは室温ないし溶媒の還流の温度範囲で、大気圧で実施する。
不活性溶媒は、例えば、ジオキサン、テトラヒドロフランもしくは１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、キシレンもしくはトルエンなどの炭化水素類、または、塩化メチレン、トリクロロメタン、四塩化炭素もしくは１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類である。好ましいのは、ジオキサンである。

式（ＸＩＩ）の化合物は、知られているか、または、式

（式中、Ｒ^１は、上記の意味を有する）
の化合物を、式（ＶＩ）の化合物と反応させることにより製造できる。
この反応は、式（Ｖ）の化合物と式（ＶＩ）の化合物の反応について与えられた反応条件下で実施する。

式（ＸＩＩＩ）の化合物は、知られているか、または、式

（式中、Ｒ^１は、上記の意味を有する）
の化合物を水素化することにより製造できる。
水素化は、式（ＶＩＩ）の化合物の水素化について与えられた反応条件下で実施する。

式（ＸＩＶ）の化合物は、知られているか、または、式

の化合物を、式（ＩＸ）の化合物と反応させることにより製造できる。

この反応は、式（ＶＩＩＩ）の化合物と式（ＩＸ）の化合物の反応について与えられる反応条件下で実施する。
式（ＸＶ）の化合物は、知られているか、または、既知方法により、適当な出発物質から合成できる。
式（ＸＩＸ）の化合物は、知られているか、または、式（ＸＩＩ）の化合物から、実施例８３Ａおよび実施例８４Ａに記載の通りに製造できる。

式（Ｉ）の化合物の製造を、下記の合成スキームにより例示説明できる。
スキーム１：

スキーム２：

本発明による化合物は、予想し得ない有用な薬理的および薬物動態的活性のスペクトルを有する。それらは、特に血小板凝集阻害剤として、内皮増殖の阻害剤として、そして、腫瘍成長の阻害剤として作用する、ＰＡＲ−１受容体の選択的アンタゴニストである。
従って、それらは、ヒトおよび動物の疾患の処置および／または予防用の医薬としての使用に適する。

本発明はさらに、障害、好ましくは血栓塞栓性障害および／または血栓塞栓性合併症の処置および／または予防のための、本発明による化合物の使用を提供する。

本発明の意味における「血栓塞栓性障害」には、特に、ＳＴ上昇型心筋梗塞（ＳＴＥＭＩ）および非ＳＴ上昇型心筋梗塞（非ＳＴＥＭＩ）、安定狭心症、不安定狭心症、血管形成術、ステント移植または大動脈冠動脈バイパス術などの冠動脈介入後の再閉塞および再狭窄、末梢動脈閉塞疾患、肺栓塞症、深部静脈血栓および腎静脈血栓、一過性虚血発作および血栓性および血栓塞栓性卒中などの障害が含まれる。

従って、これらの物質は、例えば心房細動などの急性、間欠性または持続性心不整脈を有する患者、および電気的除細動を受けている者、さらに、心臓弁障害を有するか、または、血管内の物体、例えば、人工心臓弁、カテーテル、大動脈内バルーンカウンターパルゼーションおよびペースメーカーのプローブを有する患者における、心原性血栓塞栓症、例えば、脳虚血、卒中および全身性血栓塞栓症および虚血の予防および処置にも適する。

血栓塞栓性合併症は、さらに、微小血管障害性溶血性貧血、体外循環、例えば、血液透析、血液濾過、循環補助装置および人工心臓、並びに、人工心臓弁に関連して起こる。

さらに、本発明による化合物は、また、創傷治癒に影響を与えるために、アテローム硬化性血管障害および炎症障害、例えば、運動系のリウマチ性障害、冠動脈心疾患の、心不全の、高血圧の、炎症性障害、例えば、喘息、ＣＯＰＤ、炎症性肺障害、糸球体腎炎および炎症性腸障害の予防および／または処置のために、さらに、アルツハイマー病、自己免疫障害、クローン病および潰瘍性大腸炎の予防および／または処置のために使用される。

さらに、本発明による化合物は、腫瘍の成長および転移形成の阻害、微小血管障害、加齢に伴う黄斑変性症、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症および他の微小血管の障害、並びに、例えば、腫瘍患者、特に大きい外科的介入または化学もしくは放射線治療を受けている患者の、静脈血栓塞栓症などの血栓塞栓性合併症の予防および処置にも使用できる。

本発明による化合物は、さらに、癌の処置に適する。癌性障害には、とりわけ、癌腫（乳癌、肝細胞癌、肺癌、結腸直腸癌、結腸の癌および黒色腫を含む）、リンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫および菌状息肉症）、白血病、肉腫、中皮腫、脳の癌（例えば、神経膠腫）、胚細胞腫（例えば、精巣癌および卵巣癌）、絨毛癌、腎癌、膵臓の癌、甲状腺癌、頭頚部癌、子宮内膜癌、子宮頚癌、膀胱癌、胃癌および多発性骨髄腫が含まれる。

さらに、内皮細胞で発現されたＰＡＲ−１は、腫瘍を約１ｍｍ^３よりも大きく成長させるのに必須の過程である血管の成長（「血管新生」）をもたらすシグナルを媒介する。血管新生の誘導は、他の障害にも関連する；これらには、リウマチ型の障害（例えば、関節リウマチ）、肺障害（例えば、肺線維症、肺高血圧、特に肺動脈高血圧、肺閉塞を特徴とする障害）、動脈硬化症、プラーク破綻、糖尿病網膜症および滲出型黄斑変性が含まれる。

加えて、本発明による化合物は、敗血症の処置に適する。敗血症は、高い死亡率を伴う、よくある障害である。敗血症の初期症状は、典型的には、非特異的である（例えば、発熱、健康状態の低下）；しかしながら、さらなる進行中に、凝固系の全般的な活性化があり得（「播種性血管内凝固」または「消費性凝固障害」；以後、ＤＩＣと称する）、様々な器官における微小血栓の形成および二次的な出血性合併症を伴う。さらに、血管の透過性の増大並びに流体およびタンパク質の血管外空間への拡散を伴う内皮損傷があり得る。障害が悪化するにつれて、器官の機能不全または器官の不全（例えば、腎不全、肝不全、呼吸不全、中枢神経系の欠陥および心／循環系の不全）および多臓器不全さえあり得る。原則として、これはいかなる器官をも冒し得る；最も頻発する器官の機能不全および器官の不全は、肺、腎臓、心血管系、凝固系、中枢神経系、内分泌腺および肝臓のものである。敗血症は、「急性呼吸窮迫症候群」（以後、ＡＲＤＳと称する）と関連し得る。ＡＲＤＳは、敗血症とは独立しても起こり得る。「敗血性ショック」は、処置を必要とする低血圧の発症であり、それは、さらなる器官の損傷を助長し、予後の悪化と関連する。

病原体は、細菌（グラム陰性およびグラム陽性）、真菌、ウイルスおよび／または真核生物であり得る。侵入点または一次感染は、例えば、肺炎、尿路感染または腹膜炎であり得る。感染は、菌血症と関連し得るが、これは必ずしも該当するわけではない。

敗血症は、感染および「全身性炎症反応症候群」（以後、「ＳＩＲＳ」と称する）の存在と定義される。ＳＩＲＳは感染の際に起こるが、傷害、火傷、ショック、外科的介入、虚血、膵炎、蘇生または腫瘍などの他の状態の際にも起こる。１９９２年の ACCP/SCCM Consensus Conference Committee の定義 (Crit. Care. Med. 1992, 20, 864-874) は、「ＳＩＲＳ」の診断に必要とされる症状および測定パラメーターを記載している（とりわけ、体温の変化、心拍数の増加、呼吸困難および血液像の変化）。後（２００１年）の SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference は、本質的にはこの基準を維持したが、詳細を微調整した（Levy et al., Crit. Care Med. 2003, 31, 1250-1256）。

ＤＩＣおよびＳＩＲＳは敗血症で起こり得るが、外科的介入、腫瘍障害または他の傷害の結果としても起こり得る。ＤＩＣの場合、損傷を受けた内皮細胞の表面、異物または傷害された血管外の組織の表面で、凝血系の大きい活性化がある。結果として、様々な器官の小血管での凝固があり、低酸素および続く器官の機能不全を伴う。二次的作用は、凝固因子（例えば、Ｘ因子、プロトロンビン、フィブリノーゲン）および血小板の消費であり、それは、血液の凝固能を低下させ、重度の出血をもたらし得る。

加えて、本発明による化合物は、また、エクスビボでの凝血を防止するために、例えば、血液および血漿製品の保存のために、カテーテルおよび体外循環を含む他の医療補助器具および装置の洗浄／予処理のために、インビボまたはエクスビボで使用する医療補助器具および装置の合成表面の被覆のために、または、血小板を含有する生物学的サンプルに、使用できる。

本発明は、さらに、医療装置およびインプラント、例えば、カテーテル、装具、ステントまたは人工心臓弁を被覆するための本発明による化合物の使用を提供する。ここで、本発明による化合物は、表面に強固に結合していてもよく、または、局所的作用のために、所定の期間にわたって担体のコーティングからすぐ近くの周囲に放出されてもよい。

本発明は、さらに、障害、特に上述の障害の処置および／または予防のための、本発明による化合物の使用を提供する。
本発明は、さらに、障害、特に上述の障害の処置および／または予防用の医薬を製造するための、本発明による化合物の使用を提供する。
本発明は、さらに、治療的に有効な量の本発明による化合物の使用を含む、障害、特に上述の障害の処置および／または予防方法を提供する。

本発明は、さらに、本発明による化合物および１種またはそれ以上のさらなる活性化合物を含む、特に上述の障害の処置および／または予防のための医薬を提供する。組合せに適する活性化合物は、例えば、そして好ましくは：
カルシウムチャネル遮断薬、例えば、ベシル酸アムロジピン（例えば Norvasc^{（登録商標）}）、フェロジピン、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、ニカルジピン、ニソルジピンおよびベプリジル；
イオメリジン（iomerizine）；
スタチン類、例えば、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチンおよびシンバスタチン；
コレステロール再吸収阻害剤、例えば、エゼチミブおよびＡＺＤ４１２１；
コレステリルエステル転送タンパク質（「ＣＥＴＰ」）阻害剤、例えば、トルセトラピブ；
低分子量ヘパリン、例えばダルテパリンナトリウム、アルデパリン、セルトパリン（certoparin）、エノキサパリン、パルナパリン、チンザパリン、レビパリンおよびナドロパリン；
他の抗凝固剤、例えば、ワルファリン、マルクマル（marcumar）、フォンダパリヌクス；
抗不整脈薬、例えば、ドフェチリド、イブチリド、メトプロロール、酒石酸メトプロロール、プロプラノロール、アテノロール、アジマリン、ジソピラミド、プラジュマリン、プロカインアミド、キニジン、スパルテイン、アプリンジン、リドカイン、メキシレチン、トカミド（tocamide）、エンカミド（encamide）、フレカミド（flecamide）、ロルカミド（lorcamide）、モリシジン、プロパフェノン、アセブトロール、ピンドロール、アミオダロン、ブレチリウムトシレート、ブナフチン、ソタロール、アデノシン、アトロピンおよびジゴキシン；

アルファ−アドレナリン受容体刺激薬、例えば、メシル酸ドキサゾシン、テラゾソン（terazoson）およびプラゾシン；
ベータ−アドレナリン受容体遮断薬、例えば、カルベジロール、プロプラノロール、チモロール、ナドロール、アテノロール、メトプロロール、ビソプロロール、ネビボロール、ベタキソロール、アセブトロールおよびビソプロロール；
アルドステロン拮抗薬、例えばエプレレノンおよびスピロノラクトン；
アンジオテンシン変換酵素阻害薬（「ＡＣＥ阻害薬」）、例えば、モエキシプリル、塩酸キナプリル、ラミプリル、リシノプリル、塩酸ベナゼプリル、エナラプリル、カプトプリル、スピラプリル、ペリンドプリル、ホシノプリルおよびトランドラプリル；
アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（「ＡＲＢ」）、例えばオルメサルタンメドキソミル、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、ロサルタンおよびエプロサルタン；
エンドセリンアンタゴニスト、例えば、テゾセンタン、ボセンタンおよびシタクスセンタン−ナトリウム；
中性エンドペプチダーゼの阻害剤、例えば、カンドキサトリルおよびエカドトリル（ecadotril）；
ホスホジエステラーゼ阻害剤、例えば、ミルリノン、テオフィリン、ビンポセチン、ＥＨＮＡ（エリスロ−９−（２−ヒドロキシ−３−ノニル）アデニン）、シルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィル；

線維素溶解薬、例えば、レテプラーゼ、アルテプラーゼおよびテネクテプラーゼ；
ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト、例えば、インテグリリン（integrillin）、アブシキシマブおよびチロフィバン；
直接的トロンビン阻害剤、例えば、ＡＺＤ０８３７、アルガトロバン、ビバリルジンおよびダビガトラン；
間接的トロンビン阻害剤、例えばオジパルシル（odiparcil）；
直接的および間接的Ｘａ因子阻害剤、例えば、フォンダパリヌクス−ナトリウム、アピキサバン、ラザキサバン（razaxaban）、リバロキサバン（ＢＡＹ５９−７９３９）、ＫＦＡ−１９８２、ＤＸ−９０６５ａ、ＡＶＥ３２４７、オタミキサバン（otamixaban）（ＸＲＰ０６７３）、ＡＶＥ６３２４、ＳＡＲ３７７１４２、イドラパリナックス、ＳＳＲ１２６５１７、ＤＢ−７７２ｄ、ＤＴ−８３１ｊ、ＹＭ−１５０、８１３８９３、ＬＹ５１７７１７およびＤＵ−１７６６；
直接的および間接的Ｘａ／ＩＩａ因子阻害剤、例えば、エノキサパリン−ナトリウム、ＡＶＥ５０２６、ＳＳＲ１２８４２８、ＳＳＲ１２８４２９およびＢＩＢＴ−９８６（Tanogitran）；
リポタンパク質関連ホスホリパーゼＡ２（「ＬｐＰＬＡ２」）モジュレーター；
利尿剤、例えば、クロルタリドン、エタクリン酸、フロセミド、アミロライド、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、メチルクロチアジド（methylclothiazide）およびベンズチアジド；
ニトレート、例えば、５−硝酸イソソルビド；
トロンボキサンアンタゴニスト、例えば、セラトロダスト、ピコタミドおよびラマトロバン；

血小板凝集阻害薬、例えば、クロピドグレル、チクロピジン（tiklopidin）、シロスタゾール、アスピリン、アブシキシマブ、リマプロスト、エプチフィバチドおよびＣＴ−５０５４７；
シクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えば、メロキシカム、ロフェコキシブおよびセレコキシブ；
Ｂ型ナトリウム利尿ペプチド、例えばネシリチドおよびウラリチド（ularitide）；
ＮＶ１ＦＧＦモジュレーター、例えばＸＲＰ００３８；
ＨＴ１Ｂ／５−ＨＴ２Ａアンタゴニスト、例えばＳＬ６５.０４７２；
グアニル酸シクラーゼ活性化剤、例えば、アタシグアト（ataciguat）（ＨＭＲ１７６６）およびＨＭＲ１０６９；
ｅ−ＮＯＳ転写促進剤、例えばＡＶＥ９４８８およびＡＶＥ３０８５；
アテローム産生抑制性物質、例えばＡＧＩ−１０６７：
ＣＰＵ阻害剤、例えばＡＺＤ９６８４；
レニン阻害剤、例えば、アリスキリン（aliskirin）およびＶＮＰ４８９；
アデノシン二リン酸に誘導される血小板凝集の阻害剤、例えば、クロピドグレル、チクロピジン（tiklopidin）、プラスグレルおよびＡＺＤ６１４０；
ＮＨＥ−１阻害剤、例えば、ＡＶＥ４４５４およびＡＶＥ４８９０。

抗菌療法：推定的治療（微生物の評価が成される前）として、または、特異的治療として、様々な抗生物質または抗真菌剤の組合せが適する；輸液療法、例えば晶質液または膠質液；昇圧剤、例えばノルエピネフリン、ドーパミンまたはバソプレシン；変力的療法、例えばドブタミン；副腎皮質ステロイド、例えばヒドロコルチゾンまたはフルドロコルチゾン；組換えヒト活性化プロテインＣ、ザイグリス；血液製剤、例えば、赤血球濃縮物、血小板濃縮物、エリスロポエチンまたは新鮮な凍結血漿；敗血症に誘導される急性肺傷害（ＡＬＩ）または急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）における補助換気、例えば高炭酸ガス血症の許容、低い一回換気量；鎮静：例えばジアゼパム、ロラゼパム、ミダゾラムまたはプロポフォール。オピオイド類：例えば、フェンタニル、ヒドロモルホン、モルヒネ、メペリジンまたはレミフェンタニル。ＮＳＡＩＤ類：例えばケトロラク、イブプロフェンまたはアセトアミノフェン。神経筋遮断：例えばパンクロニウム；グルコース制御、例えばインシュリン、グルカゴン；腎置換療法、例えば、連続的静静脈血液濾過または断続的血液透析。腎臓保護のための低用量ドーパミン；例えば、血栓症予防または腎置換療法のための抗凝固薬、例えば未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、ヘパリン類似物質、ヒルジン、ビバリルジンまたはアルガトロバン；炭酸水素塩療法；ストレス潰瘍予防、例えばＨ２受容体阻害剤、制酸薬。

増殖性障害用の医薬：ウラシル、クロルメチン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン（triethylenethiophosphoramine）、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、パクリタキセル、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、インターフェロン、エトポシド、テニポシド、１７.アルファ.−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、タモキシフェン、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストランルスチン（estranrustine）、酢酸メドロキシプロゲステロン、リュープロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミソール、ナベルベン（navelbene）、アナストラゾール（anastrazole）、レトラゾール（letrazole）、カペシタビン、レロキサフィン（reloxafine）、ドロロキサフィン（droloxafine）、ヘキサメチルメラミン、オキサリプラチン（Eloxatin^{（登録商標）}）、イレッサ（ゲフミチブ（gefmitib）、Zdl839)、XELODA^{（登録商標）}（カペシタビン）、タルセバ^{（登録商標）}（エルロチニブ）、アザシチジン（５−アザシチジン；５−ＡｚａＣ）、テモゾロミド（Temodar^{（登録商標）}）、ゲムシタビン（例えば、GEMZAR^{（登録商標）}（ゲムシタビンＨＣｌ））、バソスタチンまたは上記の２つまたはそれ以上の組合せ。

本発明は、さらに、特に保存血または血小板を含有する生物学的サンプルにおける、インビトロの血液凝固を防止する方法を提供し、その方法は、抗凝固的に有効な量の本発明による化合物を添加することを特徴とする。

本発明による化合物は、全身的および／または局所的に作用できる。この目的で、それらは、適する方法で、例えば、経口で、非経腸で、肺に、鼻腔に、舌下に、舌に、頬側に、直腸に、皮膚に、経皮で、結膜に、耳経路で、または、インプラントもしくはステントとして、投与できる。
本発明による化合物は、これらの投与経路に適する投与形で投与できる。

経口投与に適するのは、先行技術に準じて機能し、本発明による化合物を迅速に、かつ／または、改変された様式で送達し、本発明による化合物を結晶形および／または無定形および／または溶解形で含有する投与形、例えば、錠剤（非被覆または被覆錠剤、例えば、腸溶性被覆、または、不溶であるか、または、遅れて溶解し、本発明による化合物の放出を制御する被覆を有する被覆）、口中で迅速に崩壊する錠剤、または、フィルム／オブラート、フィルム／凍結乾燥剤、カプセル剤（例えば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル剤）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、粉末剤、乳剤、懸濁剤、エアゾル剤または液剤である。

非経腸投与は、吸収段階を回避して（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内に）、または、吸収を含めて（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）、行うことができる。非経腸投与に適する投与形は、とりわけ、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤または滅菌粉末剤の形態の注射および点滴用製剤である。
経口投与が好ましい。

他の投与経路に適するのは、例えば、吸入用医薬形（とりわけ、粉末吸入器、噴霧器）、点鼻薬、液またはスプレー；舌、舌下または頬側投与用の錠剤、フィルム／オブラートまたはカプセル剤、坐剤、耳または眼用製剤、膣用カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、パッチ）、ミルク、ペースト、フォーム、散布用粉末剤（dusting powder）、インプラントまたはステントである。

本発明による化合物は、上述の投与形に変換できる。これは、不活性、非毒性、医薬的に適する補助剤と混合することにより、それ自体既知の方法で行うことができる。これらの補助剤には、とりわけ、担体（例えば微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えばアルブミン）、安定化剤（例えば抗酸化剤、例えばアスコルビン酸など）、着色料（例えば無機色素、例えば酸化鉄など）および香味および／または臭気のマスキング剤が含まれる。

本発明は、さらに、少なくとも１種の本発明による化合物を、好ましくは１種またはそれ以上の不活性かつ非毒性の医薬的に適する補助剤と共に含む医薬、および、上述の目的でのそれらの使用を提供する。

一般に、非経腸投与で２４時間につき約５ないし２５０ｍｇの量を投与するのが、有効な結果を達成するために有利であると明らかになった。経口投与では、その量は、２４時間につき約５ないし１００ｍｇである。

それにも拘わらず、必要に応じて、特に、体重、投与経路、有効成分に対する個体の応答、製剤の性質および投与を行う時間または間隔に応じて、上述の量から逸脱することが必要であり得る。

以下の試験および実施例における百分率のデータは、断りの無い限り、重量パーセントである；部は、重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度のデータは、各場合で体積に基づく。「ｗ／ｖ」は「重量／体積」を意味する。従って、例えば、「１０％ｗ／ｖ」は、溶液または懸濁液１００ｍｌが物質１０ｇを含むことを意味する。

Ａ）実施例
略号

ＨＰＬＣの方法
方法１Ａ：装置: DAD 検出を備えたHP 1100；カラム：Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm；移動相Ａ：過塩素酸（７０％濃度）５ｍｌ／水１ｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分２％Ｂ→０.５分２％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→６.５分９０％Ｂ→６.７分２％Ｂ→７.５分２％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；カラム温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。

方法２Ａ：装置：DAD 検出を備えたHP 1100；カラム：Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm；移動相Ａ：過塩素酸（７０％濃度）５ｍｌ／水１ｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分２％Ｂ→０.５分２％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→９分０％Ｂ→９.２分２％Ｂ→１０分２％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；カラム温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。

方法３Ａ：装置：DAD 検出を備えたHP 1100；カラム：Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm；移動相Ａ：過塩素酸（７０％濃度）５ｍｌ／水１ｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分２％Ｂ→０.５分２％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→１５分９０％Ｂ→１５.２分２％Ｂ→１６分２％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；カラム温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。

方法４Ａ：相: Kromasil 100, C18, 5 μm, 250 mm x 4 mm；移動相：水／アセトニトリル５０：５０；流速：１ｍｌ／分；Ｔ：４０℃；ＵＶ：２１０ｎｍ。

ＬＣ−ＭＳの方法：
方法１Ｂ：ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：HP 1100 Series; UV DAD; カラム: Phenomenex Gemini 3 μ, 30 mm x 3.0 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分,２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。

方法２Ｂ：装置：Micromass QuattroPremier with Waters UPLC Acquity；カラム：Thermo Hypersil GOLD 1.9 μ, 50 mm x 1 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→０.１分９０％Ａ→１.５分１０％Ａ→２.２分１０％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０.３３ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。

方法３Ｂ：ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Synergi 2.5 μ MAX-RP 100A Mercury, 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→０.１分９０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.０分５％Ａ→４.０１分９０％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。

方法４Ｂ：ＭＳ装置タイプ：Waters ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm x 3 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２分６５％Ａ→４.５分５％Ａ→６分５％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：４０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。

方法５Ｂ：装置：HPLC Agilent Serie 1100 を備えた Micromass Quattro Micro MS；カラム：Thermo Hypersil GOLD 3 μ 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分１００％Ａ→３.０分１０％Ａ→４.０分１０％Ａ→４.０１分１００％Ａ→５.００分１００％Ａ；オーブン：５０℃；流速：２ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。

方法６Ｂ：装置：HPLC Agilent Serie 1100 を備えた Micromass Quattro LCZ；カラム：Phenomenex Synergi 2.5 μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→０.１分９０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.０分５％Ａ→４.１分９０％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。

方法７Ｂ：装置：HPLC Agilent Serie 1100 を備えた Micromass Quattro LCZ；カラム：Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm x 3 mm。移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２分６５％Ａ→４.５分５％Ａ→６分５％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：４０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。

方法８Ｂ：装置：HPLC Agilent Serie 1100 を備えた Micromass Platform LCZ；カラム：Thermo HyPURITY Aquastar 3μ 50 mm x 2.1 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％濃度ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分１００％Ａ→０.２分１００％Ａ→２.９分３０％Ａ→３.１分１０％Ａ→５.５分１０％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。

方法９Ｂ：装置：Waters ACQUITY SQD UPLC System；カラム：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 50 mm x 1 mm; 移動相 A：水１ｌ＋９９％濃度ギ酸０.２５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋９９％濃度ギ酸０.２５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→１.２分５％Ａ→２.０分５％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０.４０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０−４００ｎｍ。

方法１０Ｂ：装置ＭＳ：Waters ZQ 2000；装置ＨＰＬＣ：Agilent 1100, ２−カラムシステム、オートサンプラー: HTC PAL；カラム：YMC-ODS-AQ, 50 mm x 4.6 mm, 3.0 μm；移動相Ａ：水＋０.１％ギ酸、移動相Ｂ：アセトニトリル＋０.１％ギ酸；グラジエント：０.０分１００％Ａ→０.２分９５％Ａ→１.８分２５％Ａ→１.９分１０％Ａ→２.０分５％Ａ→３.２分５％Ａ→３.２１分１００％Ａ→３.３５分１００％Ａ；オーブン：４０℃；流速：３.０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。

ジアステレオマーの分取的分離：
方法１Ｃ：相：Kromasil 100 C18, 5 μm 250 mm x 20 mm、移動相：０.２％濃度水性トリフルオロ酢酸／アセトニトリル４７：５３；流速：２５ｍｌ／分、温度：２３℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。

方法２Ｃ：相：Xbrdge C18, 5 μm OBD 19 mm x 150 mm、移動相：アセトニトリル／０.２％濃度トリフルオロ酢酸５０：５０；流速：２５ｍｌ／分、温度：室温；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
方法３Ｃ：相：Kromasil 100 C18, 5 μm 250 mm x 20 mm、移動相：アセトニトリル／０.２％濃度トリフルオロ酢酸５０：５０；流速：２５ｍｌ／分、温度：室温；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
方法４Ｃ：相：Kromasil 100 C18, 5 μm 250 mm x 20 mm、移動相：アセトニトリル／０.２％濃度トリフルオロ酢酸５７：４３；流速：２５ｍｌ／分、温度：室温；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
方法５Ｃ：相：Kromasil 100 C 18, 5 μm 250 mm x 20 mm、移動相：水：アセトニトリル２５：７５；流速：２５ｍｌ／分、温度：３５℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
方法６Ｃ：相：Kromasil 100 C18, 5 μm 250 mm x 20 mm、移動相：アセトニトリル／水３５：６５；流速：２５ｍｌ／分、温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
方法７Ｃ：相：Sunfire C18, 5 μm 150 mm x 19 mm、移動相：水／アセトニトリル５０：５０；流速：２５ｍｌ／分、温度：２４℃；ＵＶ検出：２２５ｎｍ。
方法８Ｃ：相：Kromasil 100 C18, 5 μm 250 mm x 20 mm、移動相：水／アセトニトリル５０：５０；流速：２５ｍｌ／分、温度：４０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
方法９Ｃ：相：Kromasil 100 C18, 5 μm 250 mm x 20 mm、移動相：水／アセトニトリル３５：６５；流速：２５ｍｌ／分、温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
方法１０Ｃ：相：Sunfire C18, 5 μm 150 mm x 30 mm、移動相：水／アセトニトリル５０：５０；流速：５６ｍｌ／分、温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
方法１１Ｃ：相：Xbrdge C18, 5 μm OBD 19 mm x 150 mm、移動相：アセトニトリル／０.１％アンモニア溶液５５：４５；流速：２５ｍｌ／分、温度：２８℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
方法１２Ｃ：相：Sunfire C18, 5 μm OBD 19 mm x 150 mm、移動相：アセトニトリル／水４２：５８；流速：２５ｍｌ／分、温度：４５℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
方法１３Ｃ：相：Sunfire C18, 5 μm OBD 19 mm x 150 mm、移動相：アセトニトリル／水３８：６２；流速：２５ｍｌ／分、温度：４０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
方法１４Ｃ：相：Sunfire C18, 5 μm OBD 19 mm x 150 mm、移動相：水／アセトニトリル５２：４８；流速：２５ｍｌ／分、温度：４０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
方法１５Ｃ：相：Sunfire C18, 5 μm OBD 19 mm x 150 mm、移動相：水／アセトニトリル９５：５；流速：２５ｍｌ／分、温度：４０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。

エナンチオマーの分取的分離：
方法１Ｄ：相：Daicel Chiralcel OD-H, 5 μm 250 mm x 20 mm、移動相：イソプロパノール／イソヘキサン４０：６０；流速：１５ｍｌ／分、温度：２４℃；ＵＶ検出：２３０ｎｍ。
方法２Ｄ：相：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm 250 mm x 20 mm；移動相：イソプロパノール／イソヘキサン２０：８０；流速：２０ｍｌ／分；温度：２５℃；ＵＶ検出：２６０ｎｍ。
方法３Ｄ：相：Daicel Chiralcel OD-H, 5 μm 250 mm x 20 mm、移動相：エタノール／イソヘキサン３０：７０；流速：１５ｍｌ／分、温度：２５℃；ＵＶ検出：２３０ｎｍ。
方法４Ｄ：相：Daicel Chiralcel OD-H, 5 μm 250 mm x 20 mm、移動相：イソプロパノール／イソヘキサン４０：６０；流速：１８ｍｌ／分、温度：２５℃；ＵＶ検出：２３０ｎｍ。
方法５Ｄ：相：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm 250 mm x 20 mm；移動相：イソプロパノール／イソヘキサン５０：５０；流速：２０ｍｌ／分；温度：２４℃；ＵＶ検出：２６０ｎｍ。
方法６Ｄ：相：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm 250 mm x 20 mm；移動相：イソプロパノール／イソヘキサン５０：５０；流速：１８ｍｌ／分；Ｔ：２４℃；ＵＶ検出：２３０ｎｍ。
方法７Ｄ：相：Daicel Chiralcel OD-H, 5 μm 250 mm x 20 mm、移動相：イソプロパノール／イソヘキサン３０：７０；流速：１８ｍｌ／分、温度：２４℃；ＵＶ検出：２３０ｎｍ。
方法８Ｄ：相：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm 250 mm x 20 mm、移動相：イソヘキサン／エタノール２５：７５；流速：１５ｍｌ／分、温度：４０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
方法９Ｄ：相：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm 250 mm x 20 mm、移動相：エタノール１００％；流速：１２ｍｌ／分、温度：４０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
方法１０Ｄ：相：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm 250 mm x 20 mm、移動相：イソヘキサン／イソプロパノール４０：６０；流速：１５ｍｌ／分、温度：４０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
方法１１Ｄ：相：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm 250 mm x 20 mm、移動相：エタノール１００％；流速：１５ｍｌ／分、温度：４０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
方法１２Ｄ：相：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm 250 mm x 20 mm；移動相：イソヘキサン／イソプロパノール３０：７０；流速：１５ｍｌ／分；温度：４０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。

方法１３Ｄ：相：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm 250 mm x 20 mm、移動相：イソヘキサン／エタノール３０：７０；流速：１５ｍｌ／分、温度：４０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
方法１４Ｄ：相：Daicel Chiralpak AS-H, 5 μm 250 mm x 20 mm、移動相：イソヘキサン／エタノール５０：５０；流速：１５ｍｌ／分、温度：４０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
方法１５Ｄ：相：Daicel Chiralpak AS-H, 5 μm 250 mm x 20 mm、移動相：イソヘキサン／エタノール７０：３０；流速：１５ｍｌ／分、温度：４０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
方法１６Ｄ：相：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm 250 mm x 20 mm、移動相：イソヘキサン／イソプロパノール５０：５０；流速：１５ｍｌ／分、温度：４０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
方法１７Ｄ：相：Daicel Chiralpak OD-H, 5 μm 250 mm x 20 mm、移動相：イソヘキサン／イソプロパノール４０：６０；流速：１５ｍｌ／分、温度：２４℃；ＵＶ検出：２３０ｎｍ。
方法１８Ｄ：相：Daicel Chiralpak OJ-H, 5 μm 250 mm x 20 mm、移動相：イソヘキサン／エタノール６０：４０；流速：２０ｍｌ／分、温度：２８℃；ＵＶ検出：２３０ｎｍ。
方法１９Ｄ：相：Daicel Chiralpak AS-H, 5 μm 250 mm x 20 mm、移動相：イソヘキサン／イソプロパノール５０：５０；流速：２０ｍｌ／分、温度：２４℃；ＵＶ検出：２３０ｎｍ。
方法２０Ｄ：相：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm 250 mm x 20 mm、移動相：エタノール／ヘプタン５０：５０；流速：２５ｍｌ／分、温度：４０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
方法２１Ｄ：相：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm 250 mm x 20 mm; 移動相：イソヘキサン／イソプロパノール３０：７０；流速：１５ｍｌ／分；温度：３０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
方法２２Ｄ：相：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm 250 mm x 20 mm；移動相：イソヘキサン／イソプロパノール５０：５０；流速：２５ｍｌ／分；温度：４０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
方法２３Ｄ：相：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm 250 mm x 20 mm；移動相：イソヘキサン／エタノール５０：５０；流速：１８ｍｌ／分；温度：２４℃；ＵＶ検出：２３０ｎｍ。
方法２４Ｄ：相：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm 250 mm x 20 mm、移動相：イソヘキサン／イソプロパノール５０：５０；流速：２５ｍｌ／分、温度：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
方法２５Ｄ：相：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm 250 mm x 20 mm、移動相：イソヘキサン／エタノール５０：５０；流速：２０ｍｌ／分、温度：４０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。

エナンチオマーの分析的分離：
方法１Ｅ：相：Daicel Chiralcel OD-H, 5 μm 250 mm x 4.6 mm、移動相：イソプロパノール／イソヘキサン５０：５０；流速：１ｍｌ／分、温度：４０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
方法２Ｅ：相：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm 250 mm x 4 mm；移動相：イソプロパノール／イソヘキサン：２０：８０；流速：１ｍｌ／分；温度：２４℃；ＵＶ検出：２３０ｎｍ。
方法３Ｅ：相：Daicel Chiralcel OD-H, 5 μm 250 mm x 4 mm、移動相：エタノール／イソヘキサン３０：７０；流速：１ｍｌ／分、温度：２４℃；ＵＶ検出：２３０ｎｍ。
方法４Ｅ：相：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm 250 mm x 4 mm；移動相：イソプロパノール／イソヘキサン：５０：５０；流速：１ｍｌ／分；温度：２４℃；ＵＶ検出：２３０ｎｍ。
方法５Ｅ：相：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm 250 mm x 4 mm；移動相：イソプロパノール／イソヘキサン：５０：５０；流速：１ｍｌ／分；温度：２４℃；ＵＶ検出：２３０ｎｍ。
方法６Ｅ：相：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm 250 mm x 4.6 mm；移動相：イソヘキサン／エタノール＋０.２％ジエチルアミン２５：７５；流速：１ｍｌ／分；温度：４０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
方法７Ｅ：相：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm 250 mm x 4.6 mm；移動相：エタノール１００％；流速：１ｍｌ／分；温度：４０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
方法８Ｅ：相：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm 250 mm x 4.6 mm；移動相：イソヘキサン／イソプロパノール＋０.２％ジエチルアミン４０：６０；流速：１ｍｌ／分；温度：４０℃；ＵＶ検出：２３５ｎｍ。
方法９Ｅ：相：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm 250 mm x 4.6 mm；移動相：イソヘキサン／イソプロパノール３０：７０；流速：１ｍｌ／分；温度：４５℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
方法１０Ｅ：相：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm 250 mm x 4.6 mm；移動相：イソヘキサン／エタノール３０：７０；流速：１ｍｌ／分；温度：４５℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。

方法１１Ｅ：相：Daicel Chiralpak AS-H, 5 μm 250 mm x 4.6 mm；移動相：イソヘキサン／エタノール５０：５０；流速：１ｍｌ／分；温度：４０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
方法１２Ｅ：相：Daicel Chiralpak AS-H, 5 μm 250 mm x 4.6 mm；移動相：イソヘキサン／エタノール７０：３０；流速：１ｍｌ／分；温度：４０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
方法１３Ｅ：相：Daicel Chiralpak OD-H, 5 μm 250 mm x 4.0 mm；移動相：イソヘキサン／イソプロパノール５０：５０；流速：１ｍｌ／分；温度：４０℃；ＵＶ検出：２３０ｎｍ。
方法１４Ｅ：相：Daicel Chiralpak OJ-H, 5 μm 250 mm x 4.0 mm；移動相：イソヘキサン／エタノール５０：５０；流速：１ｍｌ／分；温度：４０℃；ＵＶ検出：２３０ｎｍ。
方法１５Ｅ：相：Daicel Chiralpak AS-H, 5 μm 250 mm x 4.0 mm；移動相：イソヘキサン／イソプロパノール５０：５０；流速：１ｍｌ／分；温度：４０℃；ＵＶ検出：２３０ｎｍ。
方法１６Ｅ：相：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm 250 mm x 4.6 mm；移動相：イソヘキサン／イソプロパノール５０：５０；流速：１ｍｌ／分；温度：４０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
方法１７Ｅ：相：Daicel Chiralpak AS-H, 5 μm 250 mm x 4.6 mm；移動相：イソヘキサン／エタノール６０：４０；流速：１ｍｌ／分；温度：４０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
方法１８Ｅ：相：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm 250 mm x 4.6 mm；移動相：イソヘキサン／イソプロパノール３０：７０；流速：１ｍｌ／分；温度：４０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
方法１９Ｅ：相：Daicel Chiralpak AS-H, 5 μm 250 mm x 4.6 mm；移動相：イソヘキサン／エタノール３０：７０；流速：１ｍｌ／分；温度：４０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
方法２０Ｅ：相：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm 250 mm x 4 mm；移動相：イソヘキサン／エタノール５０：５０；流速：１ｍｌ／分；温度：２４℃；ＵＶ検出：２３０ｎｍ。
方法２１Ｅ：相：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm 250 mm x 4.6 mm；移動相：イソヘキサン／エタノール５０：５０；流速：１ｍｌ／分；温度：４０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。

ＧＣ−ＭＳの方法：
方法１Ｆ：装置：Micromass GCT, GC6890; カラム: Restek RTX-35, 15 m x 200 μm x 0.33 μm；ヘリウムの一定流速：０.８８ｍｌ／分；オーブン：７０℃；入口：２５０℃；グラジエント：７０℃、３０℃／分→３１０℃（３分間維持）。
使用したマイクロ波反応器は、Emrys^（商標）Optimizer 型の「シングルモード」の装置であった。

出発物質
一般的方法１Ａ：鈴木カップリング
アルゴン下、室温で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０.０２ｅｑ.）、エタノール（０.５ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の適当なアリールボロン酸（１.２ｅｑ.）の溶液および水（０.２ｍｌ／ｍｍｏｌ）中のフッ化カリウム（２.０ｅｑ.）の溶液を、トルエン（１.８ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の適当なブロモピリジンの混合物に添加する。反応混合物を還流下で数時間、変換が実質的に完了するまで撹拌する。酢酸エチルの添加および相分離後、有機相を水で１回、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濾過し、減圧下で濃縮する。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル−６０、移動相：ジクロロメタン／メタノール混合物）により精製する。

一般的方法２Ａ：ピリジンの水素化
パラジウム／活性炭（約５０％の水、０.３ｇ／ｍｍｏｌで湿らせたもの）を、エタノール（９ｍｌ／ｍｍｏｌ）中のピリジンの溶液に添加し、混合物を５０ｂａｒ水素雰囲気で、６０℃で終夜水素化する。次いで、触媒をフィルター層で濾過し、エタノールで繰り返し洗浄する。合わせた濾液を減圧下で濃縮する。

一般的方法３Ａ：カルバモイルクロリドまたはカルボニルクロリドとの反応
アルゴン下、０℃で、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１.２ｅｑ.）および適当なカルバモイルクロリドまたはカルボニルクロリド（１.２ｅｑ.）を、ジクロロメタン（２.５ｍｌ／ｍｍｏｌ）中のピペリジンの溶液に滴下して添加する。反応混合物を室温で撹拌する。水の添加および相分離の後、有機相を水で３回、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下で濃縮する。

一般的方法４Ａ：加水分解
室温で、水酸化リチウム（２ｅｑ.）を、テトラヒドロフラン／水（３：１、１２.５ｍｌ／ｍｍｏｌ）の混合物中の適当なエステルの溶液に添加する。反応混合物を６０℃で撹拌し、次いで、１Ｎ塩酸水溶液を使用してｐＨ１に調節する。水／酢酸エチルの添加後、水相を酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下で濃縮する。

一般的方法５Ａ：Ｎ'−ヒドロキシイミドアミド形成
室温で、ヒドロキシルアンモニウムクロリド（１.５ｅｑ.）およびトリエチルアミン（１.２ｅｑ.）を、エタノール（１.２ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の適当なニトリル（１.０ｅｑ）の溶液に添加する。反応混合物を室温で終夜撹拌する。後処理に、エタノールを減圧下で除去し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。残渣をさらに精製せずに反応させる。

一般的方法６Ａ：Ｎ'−ヒドロキシイミドアミド形成
室温で、ヒドロキシルアンモニウムクロリド（１.０８ｅｑ.）および水酸化ナトリウム（１.１２ｅｑ.）を、エタノール（１.９ｍｌ／ｍｍｏｌ）と水（０.５ｍｌ／ｍｍｏｌ）の混合物中の適当なニトリル（１.０ｅｑ）の溶液に添加する。反応混合物を室温で１６時間撹拌する。後処理に、反応混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンを添加し、混合物を濾過する。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をさらに精製せずに反応させる。

一般的方法７Ａ：カルボニルクロリドとの反応
アルゴン下、０℃で、トリエチルアミン（１.５ｅｑ.）および適当なカルボニルクロリド（２.０ｅｑ.）を、ジクロロメタン（４ｍｌ／ｍｍｏｌ）中のピペリジンの溶液に滴下して添加する。反応混合物をゆっくりと室温に温まらせる。水の添加および相分離の後、有機相を水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗生成物の純度が不十分であれば、物質を分取ＨＰＬＣにより精製する。

一般的方法８Ａ：ウレア形成
室温で、適当なアミン（２.０−３.０ｅｑ.）および炭酸カリウム（１.０ｅｑ.）を、ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）中のニトロフェニルカルバメート（１.０ｅｑ.）の溶液に添加し、混合物を、１５ｍｌずつ、シングルモードのマイクロ波（Emrys Optimizer）中、１５０℃で０.５−１時間撹拌する。反応溶液を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣにより精製する。

一般的方法９Ａ：メチルエステル加水分解／エピマー化
室温で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１０ｅｑ.）を、メタノール（３５−４０ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の適当なメチルエステル（１.０ｅｑ.）の溶液に添加する。混合物を６０℃で終夜撹拌する。変換が不完全であれば、水（１.０ｅｑ.）を添加し、混合物を６０℃で、変換が完了するまで撹拌する。後処理に、メタノールを減圧下で除去し、水を残渣に添加し、１Ｎ塩酸水溶液を使用して混合物を酸性化する（ｐＨ１）。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。

一般的方法１０Ａ：チオアミド形成
ラヴェッソン試薬（２,４−ビス［４−メトキシフェニル］１,３−ジチア−２,４−ジホスフェタン２,４−ジスルフィド）（０.６ｅｑ.）を、ジオキサン（５.６ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の適当な酸（１.０ｅｑ.）の溶液に添加する。反応混合物を６０℃で３０分間撹拌する。飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加およびジオキサンの除去の後、残渣を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。

一般的方法１１Ａ：カルボヒドラジド形成（J. Med. Chem. 1996, 39, 2753-2763)
室温で、塩化オキサリル（２.０ｅｑ.）を、ジクロロメタン（１ｍｌ／０.２４ｍｍｏｌ）中の適当な酸（１.０ｅｑ.）の溶液に添加する。混合物を室温で１時間撹拌する。後処理に、ジクロロメタンを減圧下で除去し、ジクロロメタンをもう一度残渣に添加し、混合物を濃縮する。残渣を最初にジクロロメタンに加え、適当なヒドラジドを添加する。室温で２０分後、飽和水酸化アンモニウム水溶液を添加し、反応混合物をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。

一般的方法１２Ａ：流動式の水素化器具を使用するピリジンの水素化
濃酢酸（約３５ｍｌ／ｍｍｏｌ）中のピリジンの溶液を、流動式の水素化器具（ThalesNano, Budapest, Hungaryの「H-Cube」）中で水素化する（条件：１０％Ｐｄ／Ｃ触媒、「制御」モード、６０ｂａｒ、０.５ｍｌ／分、８５℃）。ロータリーエバポレーターで溶媒を除去し、対応する粗生成物を得、それを、必要に応じて分取ＨＰＬＣにより精製する。

実施例１Ａ
メチル５−（４−エチルフェニル）ピリジン−３−カルボキシレート

メチル５−ブロモニコチネート３２ｇ（１４８ｍｍｏｌ）および４−エチルフェニルボロン酸２７ｇ（１７８ｍｍｏｌ、１.２ｅｑ.）を、一般的方法１Ａに従い反応させた。収量：２４ｇ（理論値の６４％）
LC-MS (方法 3B): R_t = 2.03 分; MS (ESIpos): m/z = 242 [M+H]⁺.

実施例２Ａ
メチル５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］

メチル５−（４−エチルフェニル）ピリジン−３−カルボキシレート２４ｇ（９４ｍｍｏｌ）を、一般的方法２Ａに従い水素化した。収量：２０ｇ（理論値の７７％）
LC-MS (方法 5B): R_t = 1.43 分; MS (ESIpos): m/z = 248 [M+H]⁺.

実施例３Ａ
エチル５−（４−エチルフェニル）ピリジン−３−カルボキシレート

エチル５−ブロモニコチネート２９ｇ（１２６ｍｍｏｌ）および４−エチルフェニルボロン酸２３ｇ（１５２ｍｍｏｌ、１.２ｅｑ.）を、一般的方法１Ａに従い反応させた。収量：３２ｇ（理論値の８２％）
LC-MS (方法 4B): R_t = 3.80 分; MS (ESIpos): m/z = 256 [M+H]⁺.

実施例４Ａ
エチル５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］

エチル５−（４−エチルフェニル）ピリジン−３−カルボキシレート２４ｇ（７１ｍｍｏｌ）を、一般的方法２Ａに従い水素化した。収量：１５ｇ（理論値の８１％）
LC-MS (方法 5B): R_t = 1.78 分および 1.91 分 (cis/trans 異性体); MS (ESIpos): m/z = 262 [M+H]⁺.

実施例５Ａ
エチル１−（シクロペンチルカルボニル）−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］

エチル５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−カルボキシレート５.２ｇ（１４.０ｍｍｏｌ）およびシクロペンタンカルボニルクロリド２.１ｇ（２.１ｍｍｏｌ、１.２ｅｑ.）を、一般的方法３Ａに従い反応させた。収量：４.８ｇ（理論値の９６％）
LC-MS (方法 4B): R_t = 4.04 分および 4.14 分 (cis/trans 異性体); MS (ESIpos): m/z = 358 [M+H]⁺.

実施例６Ａ
１−（シクロペンチルカルボニル）−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−カルボン酸［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］

エチル１−（シクロペンチルカルボニル）−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−カルボキシレート１３.８ｇ（３８.６ｍｍｏｌ）を、一般的方法４Ａに従い加水分解した。収量：１１.５ｇ（理論値の８７％）
LC-MS (方法 1B): R_t = 2.50 分および 2.57 分 (cis/trans 異性体); MS (ESIpos): m/z = 330 [M+H]⁺.
方法１Ｃに従うｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物１１.５ｇのジアステレオマー分離により、表題化合物７Ａ（ｃｉｓ異性体）４.１ｇおよびｔｒａｎｓ異性体４.１ｇを得た。

実施例７Ａ
１−（シクロペンチルカルボニル）−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−カルボン酸［ラセミのｃｉｓ異性体］

LC-MS (方法 1B): R_t = 2.57 分; MS (ESIpos): m/z = 330 [M+H]⁺.

実施例８Ａ
エチル５−［４−（１−メチルエチル）フェニル］ピリジン−３−カルボキシレート

エチル５−ブロモニコチネート４.６８ｇ（２０.３２ｍｍｏｌ）、４−（１−メチルエチル）フェニルボロン酸５.００ｇ（３０.４９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）０.１２ｇ（０.１０ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム４.３１ｇ（４０.６５ｍｍｏｌ）を、１,２−ジメトキシエタン３７ｍｌ、水１０.５ｍｌおよびジメチルホルムアミド８４ｍｌの混合物に溶解し、８５℃で１８時間撹拌した。後処理に、ジメチルホルムアミドのいくらかを減圧下で除去し、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。収量：２.４２ｇ（理論値の４４％）
LC-MS (方法 6B): R_t = 2.56 分; MS (ESIpos): m/z = 270 [M+H]⁺.

実施例９Ａ
エチル５−［４−（１−メチルエチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］

エチル５−［４−（１−メチルエチル）フェニル］ピリジン−３−カルボキシレート２.４ｇ（８.９ｍｍｏｌ）を、エタノール６０ｍｌに溶解し、１.３３ｇＰｄ／Ｃ（１０％）を添加し、混合物をオートクレーブ中、６０℃で、水素圧５０ｂａｒで終夜水素化した。反応混合物をシリカゲルで濾過した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。水を残渣に添加し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を使用して溶液をｐＨ８に調節した。次いで、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。収量：２.１ｇ（理論値の８１％）
LC-MS (方法 1B): R_t = 1.57 分および 2.59 分 (cis/trans 異性体); MS (ESIpos): m/z = 276 [M+H]⁺.

実施例１０Ａ
エチル１−（シクロペンチルカルボニル）−５−［４−（１−メチルエチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］

エチル５−［４−（１−メチルエチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート１.５ｇ（５.３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン１８ｍｌに溶解し、トリエチルアミン０.８１ｇ（７.９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、シクロペンタンカルボニルクロリド１.４３ｇ（１０.５ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。後処理に、混合物を水で２回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。収量：２.０ｇ（理論値の１００％）
LC-MS (方法 3B): R_t = 2.56 分および 2.63 分 (cis/trans 異性体); MS (ESIpos): m/z = 372 [M+H]⁺.

実施例１１Ａ
１−（シクロペンチルカルボニル）−５−［４−（１−メチルエチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］

ジオキサン５０ｍｌ、水２５ｍｌおよび水酸化リチウム０.６３ｇ（２５.８ｍｍｏｌ）を、エチル１−（シクロペンチルカルボニル）−５−［４−（１−メチルエチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート２.４０ｇ（６.４６ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。後処理に、ジオキサンを減圧下で除去し、水を反応混合物に添加し、１Ｎ塩酸水溶液を使用して混合物を酸性化した。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。収量：１.６５ｇ（理論値の９８％）
方法２Ｃに従うｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物１.６５ｇのジアステレオマー分離により、表題化合物１２Ａ（ｃｉｓ異性体）５５３ｍｇおよびｔｒａｎｓ異性体６３８ｍｇを得た。

実施例１２Ａ
１−（シクロペンチルカルボニル）−５−［４−（１−メチルエチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸［ラセミのｃｉｓ異性体］

LC-MS (方法 1B): R_t = 2.72 分; MS (ESIpos): m/z = 344 [M+H]⁺.

実施例１３Ａ
エチル５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−３−カルボキシレート

エチル５−ブロモニコチネート６.７４ｇ（２９.３ｍｍｏｌ）、４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸８.３５ｇ（４３.９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）０.１７ｇ（０.１５ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム６.２１ｇ（５８.６ｍｍｏｌ）を、１,２−ジメトキシエタン７５ｍｌ、水１５ｍｌおよびジメチルホルムアミド１８４ｍｌの混合物に溶解し、８５℃で１８時間撹拌した。後処理に、ジメチルホルムアミドのいくらかを減圧下で除去し、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／アセトニトリル１００：２→１００：５）により精製した。収量：６.２２ｇ（理論値の７２％）
LC-MS (方法 4B): R_t = 3.71 分; MS (ESIpos): m/z = 296 [M+H]⁺.

実施例１４Ａ
エチル５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］

エチル５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−３−カルボキシレート５.９ｇ（２０.０ｍｍｏｌ）を、エタノール１４０ｍｌに溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％）２.９８ｇを添加し、混合物をオートクレーブ中、６０℃で、水素圧５０ｂａｒで終夜水素化した。反応混合物をシリカゲルで濾過した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。水を残渣に添加し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を使用して溶液をｐＨ８に調節した。次いで、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。収量：４.２ｇ（理論値の６７％）
LC-MS (方法 4B): R_t = 1.95 分および 2.03 分 (cis/trans 異性体); MS (ESIpos): m/z = 302 [M+H]⁺.

実施例１５Ａ
エチル１−（シクロペンチルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］

エチル５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート４.２ｇ（１３.５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン３３ｍｌに溶解し、トリエチルアミン２.０４ｇ（２０.２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、シクロペンタンカルボニルクロリド２.３７ｇ（１７.５ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。後処理に、混合物を水で２回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。収量：５.９ｇ（理論値の１００％）
LC-MS (方法 7B): R_t = 4.08 分および 4.15 分 (cis/trans 異性体); MS (ESIpos): m/z = 398 [M+H]⁺.

実施例１６Ａ
１−（シクロペンチルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］

ジオキサン９９ｍｌ、水５０ｍｌおよび水酸化リチウム１.３７ｇ（５７.０ｍｍｏｌ）を、エチル１−（シクロペンチルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート５.９ｇ（１４.３ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。後処理に、ジオキサンを減圧下で除去し、水を反応混合物に添加し、１Ｎ塩酸水溶液を使用して混合物を酸性化した。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。収量：５.３ｇ（理論値の９５％）
方法３Ｃに従うｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物５.３ｇのジアステレオマー分離により、表題化合物１７Ａ（ｃｉｓ異性体）１.５３ｇおよびｔｒａｎｓ異性体１.９４９ｇを得た。

実施例１７Ａ
１−（シクロペンチルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸［ラセミのｃｉｓ異性体］

HPLC (方法 3C): R_t = 3.66 分 (cis 異性体).

実施例１８Ａ
メチル５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−３−カルボキシレート

メチル５−ブロモニコチネート２３ｇ（１０５ｍｍｏｌ）および４−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸２６ｇ（１２６ｍｍｏｌ、１.２ｅｑ.）を、一般的方法１Ａに従い反応させた。収量：１４ｇ（理論値の４１％）
LC-MS (方法 1B): R_t = 2.44 分; MS (ESIpos): m/z = 298 [M+H]⁺.

実施例１９Ａ
メチル５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］

メチル５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−３−カルボキシレート１４ｇ（４５ｍｍｏｌ）を、一般的方法２Ａに従い水素化した。収量：８ｇ（理論値の５９％）
LC-MS (方法 1B): R_t = 1.29 分および 1.33 分 (cis/trans 異性体); MS (ESIpos): m/z = 304 [M+H]⁺.

実施例２０Ａ
エチル５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−３−カルボキシレート

エチル５−ブロモニコチネート３.３５ｇ（１４.６ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメトキシ）−フェニルボロン酸４.５０ｇ（２１.９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）０.８４ｇ（０.７３ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム３.０１ｇ（２９.１ｍｍｏｌ）を、１,２−ジメトキシエタン３８ｍｌ、水７.５ｍｌおよびジメチルホルムアミド９１ｍｌの混合物に溶解し、８５℃で１８時間撹拌した。後処理に、ジメチルホルムアミドのいくらかを減圧下で除去し、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／アセトニトリル１００：０→１００：５）により精製した。収量：２.６４ｇ（理論値の５５％）
LC-MS (方法 4B): R_t = 3.78 分; MS (ESIpos): m/z = 312 [M+H]⁺.

実施例２１Ａ
エチル５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］

エチル５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−３−カルボキシレート２.５ｇ（７.６ｍｍｏｌ）を、エタノール６０ｍｌに溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％）１.１４ｇを添加し、混合物をオートクレーブ中、６０℃で、水素圧５０ｂａｒで終夜水素化した。反応混合物をシリカゲルで濾過した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。水を残渣に添加し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を使用して溶液をｐＨ８に調節した。次いで、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。収量：１.７６ｇ（理論値の６６％）
LC-MS (方法 7B): R_t = 2.47 分および 2.56 分 (cis/trans 異性体); MS (ESIpos): m/z = 318 [M+H]⁺.

実施例２２Ａ
エチル１−（シクロペンチルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］

エチル５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート１.７６ｇ（５.０８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン１２ｍｌに溶解し、トリエチルアミン０.７７ｇ（７.６２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、シクロペンタンカルボニルクロリド０.８９ｇ（６.６１ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。後処理に、混合物を水で２回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。収量：２.１ｇ（理論値の１００％）
LC-MS (方法 7B): R_t = 4.14 分および 4.22 分 (cis/trans 異性体); MS (ESIpos): m/z = 414 [M+H]⁺.

実施例２３Ａ
１−（シクロペンチルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］

ジオキサン３７ｍｌ、水１８.５ｍｌおよび水酸化リチウム０.５１ｇ（２１.４ｍｍｏｌ）を、エチル１−（シクロペンチルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート２.３０ｇ（５.３４ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を終夜室温で撹拌した。後処理に、ジオキサンを減圧下で除去し、水を反応混合物に添加し、１Ｎ塩酸水溶液を使用して混合物を酸性化した。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。収量：２.１７ｇ（理論値の９９％）
方法４Ｃに従うｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物２.１７ｇのジアステレオマー分離により、表題化合物２４Ａ（ｃｉｓ異性体）５１４ｍｇおよびｔｒａｎｓ異性体７９６ｍｇを得た。

実施例２４Ａ
１−（シクロペンチルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸［ラセミのｃｉｓ異性体］

LC-MS (方法 4B): R_t = 3.51 分; MS (ESIpos): m/z = 386 [M+H]⁺.

実施例２５Ａ
エチル５−（４−メトキシフェニル）ピリジン−３−カルボキシレート

エチル５−ブロモニコチネート２２.２６ｇ（９６.７８ｍｍｏｌ）、４−メトキシフェニルボロン酸２５.００ｇ（１６４.５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）０.５６ｇ（０.４８ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム２０.５１ｇ（１９３.６ｍｍｏｌ）を、１,２−ジメトキシエタン１８０ｍｌ、水５０ｍｌおよびジメチルホルムアミド４００ｍｌの混合物に溶解し、８５℃で１８時間撹拌した。後処理に、ジメチルホルムアミドのいくらかを、減圧下で除去し、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／アセトニトリル１００：２→１００：５）により精製した。収量：２０.１８ｇ（理論値の７２％）
LC-MS (方法 4B): R_t = 3.21 分; MS (ESIpos): m/z = 258 [M+H]⁺.

実施例２６Ａ
エチル５−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］

エチル５−［４−（メトキシ）フェニル］ピリジン−３−カルボキシレート１８.２ｇ（７０.６ｍｍｏｌ）を、一般的方法２Ａに従い水素化した。収量：１８.０ｇ（理論値の１００％）
LC-MS (方法 3B): R_t = 0.82 分; MS (ESIpos): m/z = 264 [M+H]⁺.

実施例２７Ａ
１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル５−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１,３−ジカルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］

エチル５−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−カルボキシレート５.２ｇ（１７.８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン１２ｍｌに溶解し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート３.８８ｇ（１７.８ｍｍｏｌ）を、室温で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。後処理に、混合物を水で２回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。収量：６.８ｇ（理論値の８１％）
方法５Ｃに従うｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物６.８ｇのジアステレオマー分離により、表題化合物２８Ａ（ｃｉｓ異性体）１９９８ｍｇおよびｔｒａｎｓ異性体３３７５ｍｇを得た。

実施例２８Ａ
１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル５−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１,３−ジカルボキシレート［ラセミのｃｉｓ異性体］

LC-MS (方法 1B): R_t = 2.93 分; MS (ESIpos): m/z = 364 [M+H]⁺.

実施例２９Ａ
５−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−カルボン酸塩酸塩［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル５−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−１,３−ジカルボキシレート１.１３ｇ（３.１１ｍｍｏｌ）を、１Ｎ塩酸水溶液４０ｍｌに添加し、混合物をロータリーエバポレーターで濃縮した。収量：８２９ｍｇ（理論値の９８％）
LC-MS (方法 8B): R_t = 2.08 分; MS (ESIpos): m/z = 236 [M+H]⁺.

実施例３０Ａ
１−（シクロペンチルカルボニル）−５−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−カルボン酸［ラセミのｃｉｓ異性体］

エチル５−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−カルボキシレート塩酸塩０.８３ｇ（３.０５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン０.７７ｇ（７.６２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、シクロペンタンカルボニルクロリド０.８３ｇ（６.０９ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。後処理に、混合物を水で２回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。ジオキサン３５ｍｌ、水１７.５ｍｌおよび水酸化リチウム０.２９ｍｇ（１２.２ｍｍｏｌ）を粗生成物に添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。後処理に、ジオキサンを減圧下で除去し、水を添加し、１Ｎ塩酸水溶液を使用して反応混合物を酸性化した。沈殿した固体を濾過し、減圧下で乾燥させた。収量：０.８４ｇ（理論値の７５％）
LC-MS (方法 3B): R_t = 1.71 分; MS (ESIpos): m/z = 332 [M+H]⁺.

実施例３１Ａ
エチル１−（２,２−ジメチルプロパノイル）−５−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］

エチル１−（シクロペンチルカルボニル）−５−［４−（メトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート１０.０ｇ（１８.９９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン５０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン２.８８ｇ（２８.４８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、塩化ピバロイル３.００ｇ（２４.６８ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。後処理に、混合物を水で２回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。
方法６Ｃに従うｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物としての粗生成物１０ｇのジアステレオマー分離により、表題化合物３２Ａ（ｃｉｓ異性体）２.８０ｇおよびｔｒａｎｓ異性体４.６１ｇを得た。

実施例３２Ａ
エチル１−（２,２−ジメチルプロパノイル）−５−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ異性体］

LC-MS (方法 5B): R_t = 2.41 分; MS (ESIpos): m/z = 348 [M+H]⁺.

実施例３３Ａ
１−（２,２−ジメチルプロパノイル）−５−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−カルボン酸［ラセミのｃｉｓ異性体］

ジオキサン５５ｍｌ、水２８ｍｌおよび水酸化リチウム０.７７ｇ（３２.２ｍｍｏｌ）を、エチル１−（シクロペンチルカルボニル）−５−［４−（メトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート２.８ｇ（１４.３ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を終夜室温で撹拌した。後処理に、ジオキサンを減圧下で除去し、水を添加し、１Ｎ塩酸水溶液を使用して反応混合物を酸性化した。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。収量：２.４４ｇ（理論値の９５％）
LC-MS (方法 3B): R_t = 1.55 分; MS (ESIpos): m/z = 320 [M+H]⁺.

実施例３４Ａ
メチル５−（４−エチルフェニル）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］

メチル５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−カルボキシレート６.２ｇ（２２.６ｍｍｏｌ）およびモルホリン−４−カルボニルクロリド４.４ｇ（２９.４ｍｍｏｌ、１.３ｅｑ.）を、一般的方法３Ａに従い反応させた。収量：７.９ｇ（理論値の９７％）
LC-MS (方法 5B): R_t = 2.14 分および 2.22 分 (cis/trans 異性体); MS (ESIpos): m/z = 361 [M+H]⁺.
方法７Ｃに従うｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物の７.９ｇのジアステレオマー分離により、表題化合物３５Ａ（ｃｉｓ異性体）２.８ｇおよびｔｒａｎｓ異性体３.９ｇを得た。

実施例３５Ａ
メチル５−（４−エチルフェニル）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ異性体］

HPLC (方法 4A): R_t = 9.61 分; MS (ESIpos): m/z = 361 [M+H]⁺.

実施例３６Ａ
エチル５−（４−エチルフェニル）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］

エチル５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−カルボキシレート１０.０ｇ（３６.０ｍｍｏｌ）およびモルホリン−４−カルボニルクロリド７.０ｇ（４６.８ｍｍｏｌ、１.３ｅｑ.）を、一般的方法３Ａに従い反応させた。収量：１２.０ｇ（理論値の８９％）
LC-MS (方法 1B): R_t = 2.38 分および 2.48 分 (cis/trans 異性体); MS (ESIpos): m/z = 375 [M+H]⁺.
方法８Ｃに従うｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物１２.０ｇのジアステレオマー分離により、実施例３７Ａ（ｃｉｓ異性体）の表題化合物４.４ｇおよびｔｒａｎｓ異性体５.４ｇを得た。

実施例３７Ａ
エチル５−（４−エチルフェニル）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ異性体］

方法８Ｃに従う実施例３６Ａのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物１２.０ｇのジアステレオマー分離により、表題化合物（ｃｉｓ異性体）４.４ｇおよびｔｒａｎｓ異性体５.４ｇを得た。
LC-MS (方法 1B): R_t = 2.48 分; MS (ESIpos): m/z = 375 [M+H]⁺.

実施例３８Ａ
５−（４−エチルフェニル）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸［ラセミのｃｉｓ異性体］

エチル５−（４−エチルフェニル）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボキシレート（実施例３７Ａ）４.４ｇ（１１.７ｍｍｏｌ）を、一般的方法４Ａに従い加水分解した。収量：３.４ｇ（理論値の８４％）
LC-MS (方法 1B): R_t = 2.06 分; MS (ESIpos): m/z = 347 [M+H]⁺.

実施例３９Ａ
メチル５−（４−エチルフェニル）−１−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］

メチル５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−カルボキシレート６.７ｇ（２４.１ｍｍｏｌ）およびピロリジン−１−カルボニルクロリド４.２ｇ（３１.４ｍｍｏｌ、１.３ｅｑ.）を、一般的方法３Ａに従い反応させた。収量：７.６ｇ（理論値の９１％）
LC-MS (方法 3B): R_t = 2.08 分および 2.16 分 (cis/trans 異性体); MS (ESIpos): m/z = 345 [M+H]⁺.
方法９Ｃに従うｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物７.６ｇのジアステレオマー分離により、表題化合物４０Ａ（ｃｉｓ異性体）１.６ｇおよびｔｒａｎｓ異性体４.１ｇを得た。

実施例４０Ａ
メチル５−（４−エチルフェニル）−１−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ異性体］

LC-MS (方法 1B): R_t = 2.55 分; MS (ESIpos): m/z = 345 [M+H]⁺.

実施例４１Ａ
５−（４−エチルフェニル）−１−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸［ラセミのｃｉｓ異性体］

メチル５−（４−エチルフェニル）−１−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボキシレート１.４ｇ（３.９ｍｍｏｌ）を、一般的方法４Ａに従い加水分解した。収量：１.２ｇ（理論値の９２％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.18 分; MS (ESIpos): m/z = 331 [M+H]⁺.

実施例４２Ａ
メチル１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］

メチル５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート８.３ｇ（２６.５ｍｍｏｌ）およびモルホリン−４−カルボニルクロリド５.２ｇ（３４.５ｍｍｏｌ、１.３ｅｑ.）を、一般的方法３Ａに従い反応させた。収量：１１.０ｇ（理論値の１００％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.21 分および 1.24 分 (cis/trans 異性体); MS (ESIpos): m/z = 417 [M+H]⁺.
方法１０Ｃに従うｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物１１.０ｇのジアステレオマー分離により、実施例４３Ａの表題化合物（ｃｉｓ異性体）４.３ｇおよびｔｒａｎｓ異性体５.０ｇを得た。

実施例４３Ａ
メチル１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ異性体］

方法１０Ｃに従う実施例４２Ａのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物１１.０ｇのジアステレオマー分離により、表題化合物（ｃｉｓ異性体）４.３ｇおよびｔｒａｎｓ異性体５.０ｇを得た。
LC-MS (方法 3B): R_t = 1.98 分; MS (ESIpos): m/z = 417 [M+H]⁺.

実施例４４Ａ
１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸［ラセミのｃｉｓ異性体］

メチル１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート（実施例４３Ａ）４.３ｇ（１０.４ｍｍｏｌ）を、一般的方法４Ａに従い加水分解した。収量：４.１ｇ（理論値の９８％）
LC-MS (方法 1B): R_t = 2.12 分; MS (ESIpos): m/z = 403 [M+H]⁺.

実施例４５Ａ
１−［エチル（メチル）カルバモイル］−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−カルボン酸［ラセミのｃｉｓ異性体］

工程ａ）：メチル１−［エチル（メチル）カルバモイル］−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］

メチル５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−カルボキシレート７.０ｇ（純度８９％、２５.１ｍｍｏｌ）およびエチル（メチル）カルバモイルクロリド４.０ｇ（３２.６ｍｍｏｌ、１.３ｅｑ.）を、一般的方法３Ａに従い反応させた。収量：８.０ｇ（理論値の９６％）
LC-MS (方法 3B): R_t = 2.10 分および 2.18 分 (cis/trans 異性体); MS (ESIpos): m/z = 333 [M+H]⁺.

工程ｂ）：１−［エチル（メチル）カルバモイル］−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−カルボン酸［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］

メチル１−［エチル（メチル）カルバモイル］−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−カルボキシレート８.０ｇ（２３.２ｍｍｏｌ）を、一般的方法４Ａに従い加水分解した。収量：１.２ｇ（理論値の１６％）
LC-MS (方法 3B): R_t = 1.79 分および 1.84 分 (cis/trans 異性体); MS (ESIpos): m/z = 319 [M+H]⁺.
方法９Ｃに従うｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物１.２ｇのジアステレオマー分離により、表題化合物４５Ａ（ｃｉｓ異性体）５３８ｍｇを得た。
LC-MS (方法 3B): R_t = 1.79 分; MS (ESIpos): m/z = 319 [M+H]⁺.

実施例４６Ａ
メチル５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−３−カルボキシレート

メチル５−ブロモニコチネート２８ｇ（１３２ｍｍｏｌ）および４−エチルフェニルボロン酸３０ｇ（１５８ｍｍｏｌ、１.２ｅｑ.）を、一般的方法１Ａに従い反応させた。収量：３２ｇ（理論値の８５％）
LC-MS (方法 5B): R_t = 2.27 分; MS (ESIpos): m/z = 282 [M+H]⁺.

実施例４７Ａ
メチル５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］

メチル５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−３−カルボキシレート（実施例４６Ａ）３２ｇ（１１２ｍｍｏｌ）を、一般的方法２Ａに従い水素化した。収量：２６ｇ（理論値の８２％）
LC-MS (方法 1B): R_t = 1.35 および 1.41 分 (cis/trans 異性体); MS (ESIpos): m/z = 288 [M+H]⁺.

実施例４８Ａ
メチル１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］

メチル５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート９.２５ｇ（３２.２ｍｍｏｌ）およびモルホリン−４−カルボニルクロリド９.６３ｇ（６４.７ｍｍｏｌ）を、一般的方法３Ａに従い反応させた。これにより、純度７６％（ＬＣ−ＭＳ）の粗生成物１６.３ｇを得、それをさらなる精製工程なしで反応させた。
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.19 および 1.22 分 (cis/trans 異性体); MS (ESIpos): m/z = 401 [M+H]⁺.

実施例４９Ａ
１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸［ラセミのｃｉｓ異性体］

メチル１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート１２.９ｇ（２５.７ｍｍｏｌ）を、一般的方法４Ａに従い加水分解した。これにより、純度８０％（ＬＣ−ＭＳ）の粗生成物１２.１ｇを得、それをさらなる精製工程なしで反応させた。
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.08 分; MS (ESIpos): m/z = 387 [M+H]⁺.

実施例５０Ａ
５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−３−カルボキサミド

アルゴン下、５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−３−カルボキサミド２.０ｇ（９.７５ｍｍｏｌ）および４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸２.７８ｇ（１４.６ｍｍｏｌ）を、先ず、１,２−ジメトキシエタン２５ｍｌおよび水９.８ｍｌに加えた。次いで、炭酸ナトリウム２.０７ｇ（１９.５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１５分間撹拌した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０.２８ｇ（０.２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃で終夜撹拌した。後処理に、反応混合物を Celite で濾過し、１,２−ジメトキシエタンのいくらかを減圧下で除去した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルおよびジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。これにより、粗生成物２.１ｇ（理論値の８１％）を得、それをさらなる精製工程なしで反応させた。
LC-MS (方法 1B): R_t = 1.88 分; MS (ESIpos): m/z = 267 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 9.08 (dd, 2H), 8.55 (t, 1H), 8.28 (bs, 1H), 8.05 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 7.71 (bs, 1H).

実施例５１Ａ
５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキサミド酢酸塩［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］

パラジウム／活性炭（約５０％の水で湿らせたもの、０.３ｇ／ｍｍｏｌ）を、酢酸６０ｍｌ中の５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−３−カルボキサミド（実施例５０Ａ）５００ｍｇ（１.８８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を６０ｂａｒの水素圧で、８５℃で終夜水素化した。次いで、触媒をフィルター層で濾過し、エタノールで繰り返し洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。これにより、標的化合物０.６１ｇ（理論値の９８％）を得、それをさらなる精製工程なしで反応させた。
LC-MS (方法 5B): R_t = 1.25 分; MS (ESIpos): m/z = 273 [M+H-AcOH]⁺.

実施例５２Ａ
１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキサミド［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］

０℃で、トリエチルアミン０.５６ｇ（５.５２ｍｍｏｌ）およびモルホリン−４−カルボニルクロリド０.５５ｇ（３.７０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン１０ｍｌ中の５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキサミド酢酸塩（実施例５１Ａ）０.６１ｍｇ（１.８５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。水の添加および相分離の後、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。これにより、粗生成物０.６１ｇ（理論値の１００％）を純度７７％（ＬＣ−ＭＳ）で得、それをさらなる精製工程なしで反応させた。
LC-MS (方法 1B): R_t = 1.89 分; MS (ESIpos): m/z = 386 [M+H]⁺.

実施例５３Ａ
１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボチオアミド［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］

ラヴェッソン試薬（２,４−ビス［４−メトキシフェニル］１,３−ジチア−２,４−ジホスフェタン２,４−ジスルフィド）４５ｍｇ（０.１１ｍｍｏｌ）を、ジオキサン１ｍｌ中の１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキサミド（実施例５２Ａ）１０ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を６０℃で３０分間撹拌し、次いで室温で３時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加およびジオキサンの除去の後、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。これにより、粗生成物４３ｍｇ（理論値の１００％）を得、それをさらなる精製工程なしで反応させた。
LC-MS (方法 5B): R_t = 2.08 分; MS (ESIpos): m/z = 402 [M+H]⁺.

実施例５４Ａ
エチル５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ異性体］

方法１１Ｃに従う実施例４Ａのジアステレオマーのクロマトグラフィー的分離の後、エチル５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−カルボキシレート１５ｇ（１２４ｍｍｏｌ）から２つの異性体が得られた。収量：ｃｉｓ異性体２.５ｇ（理論値の１７％）
LC-MS (方法 3B): R_t = 1.02 分; MS (ESIpos): m/z = 262 [M+H]⁺.

実施例５５Ａ
エチル５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｔｒａｎｓ異性体］

方法１１Ｃに従う実施例４Ａのジアステレオマーのクロマトグラフィー的分離の後、エチル５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−カルボキシレート１５ｇ（１２４ｍｍｏｌ）から２つの異性体が得られた。収量：ｔｒａｎｓ異性体３.０ｇ（理論値の２０％）
LC-MS (方法 3B): R_t = 1.09 分; MS (ESIpos): m/z = 262 [M+H]⁺.

実施例５６Ａ
３−エチル１−（４−ニトロフェニル）５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−１,３−ジカルボキシレート［ラセミのｃｉｓ異性体］

０℃で、４−ニトロフェニルクロロホルメート１.９３ｇ（９.５７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン２９２ｍｌ中のエチル５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−カルボキシレート（実施例５４Ａ）２.５ｇ（９.５７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１.９４ｇ（１９.１ｍｍｏｌ）にゆっくりと添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。後処理に、反応混合物を最初に飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、次いで水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した。収量：２.６６ｇ（理論値の６４％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.57 分; MS (ESIpos): m/z = 427 [M+H]⁺.

実施例５７Ａ
エチル５−（４−エチルフェニル）１−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ異性体］

３−エチル１−（４−ニトロフェニル）５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−１,３−ジカルボキシレート３７０ｍｇ（０.８１ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシピペリジン２４５ｍｇ（２.４２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム１１２ｍｇ（０.８１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ９ｍｌに添加し、シングルモードのマイクロ波（Emrys Optimizer）中、１５０℃で１５分間加熱した。後処理に、水を添加し、反応溶液を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した。収量：２０８ｍｇ（理論値の６６％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.23 分; MS (ESIpos): m/z = 389 [M+H]⁺.

実施例５８Ａ
エチル５−（４−エチルフェニル）−１−［（４−シアノピペリジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ異性体］

３−エチル１−（４−ニトロフェニル）５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−１,３−ジカルボキシレート３７０ｍｇ（０.８１ｍｍｏｌ）、４−シアノピペリジン２６７ｍｇ（２.４２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム１１２ｍｇ（０.８１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ９ｍｌに添加し、シングルモードのマイクロ波（Emrys Optimizer）、１５０℃で１５分間加熱した。後処理に、水を添加し、反応溶液を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した。収量：７３ｍｇ（理論値の２３％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.36 分; MS (ESIpos): m/z = 398 [M+H]⁺.

実施例５９Ａ
５−（４−エチルフェニル）−１−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−３−カルボン酸［ラセミのｃｉｓ異性体］

エチル５−（４−エチルフェニル）−１−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−３−カルボキシレート８８０ｍｇ（２.２４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン１５.５ｍｌおよび水７.７ｍｌの混合物に溶解し、水酸化リチウム２１５ｍｇ（８.９７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌する。後処理に、反応溶液を減圧下で濃縮し、次いで水を添加し、混合物を１Ｎ塩酸で酸性化した。形成される沈殿を濾過し、減圧下で乾燥させた。濾液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。２つの固体から、総収量７６４ｍｇ（理論値の９５％）を得た。
LC-MS (方法 3B): R_t = 1.49 分; MS (ESIpos): m/z = 361 [M+H]⁺.

実施例６０Ａ
５−（４−エチルフェニル）−１−［（４−シアノピペリジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−３−カルボン酸［ラセミのｃｉｓ異性体］

エチル５−（４−エチルフェニル）−１−［（４−シアノピペリジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−３−カルボキシレート６５０ｍｇ（１.６０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン２０ｍｌおよび水１０ｍｌの混合物に溶解し、水酸化リチウム１５３ｍｇ（６.４０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１５分間撹拌した。後処理に、反応溶液を減圧下で濃縮し、次いで水を添加し、混合物を１Ｎ塩酸で酸性化した。形成される沈殿を濾過し、減圧下で乾燥させた。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した。収量：３４７ｍｇ（理論値の５９％）
LC-MS (方法 3B): R_t = 1.13 分; MS (ESIpos): m/z = 370 [M+H]⁺.

実施例６１Ａ
３−メチル１−（４−ニトロフェニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１,３−ジカルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］

０℃で、４−ニトロフェニルクロロホルメート５.３２ｇ（２６.４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン６６６ｍｌ中のメチル５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン−３−カルボキシレート（実施例１９Ａ）８.０ｇ（２６.４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン５.３４ｇ（２６.３ｍｍｏｌ）にゆっくりと添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。後処理に、反応混合物を最初に飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、次いで水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル１：２から１：１）により精製した。収量：７.３２ｇ（理論値の５４％）
LC-MS (方法 3B): R_t = 2.47 分; MS (ESIpos): m/z = 469 [M+H]⁺.

実施例６２Ａ
メチル１−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］

３−メチル１−（４−ニトロフェニル）５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１,３−ジカルボキシレート１７８０ｍｇ（３.８０ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシピペリジン１１５３ｍｇ（１１.４０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム５２５ｍｇ（３.８０ｍｍｏｌ）を、２つに分けてＤＭＦ３７ｍｌに添加し、シングルモードのマイクロ波（Emrys Optimizer）中、１５０℃で１５分間加熱した。後処理に、２つの反応溶液を合わせ、水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した。収量：８４９ｍｇ（理論値の５０％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.23 分; MS (ESIpos): m/z = 431 [M+H]⁺.

実施例６３Ａ
１−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸［ラセミのｃｉｓ異性体］

メチル５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−３−カルボキシレート８２８ｍｇ（１.９２ｍｍｏｌ）を、メタノール７０ｍｌに溶解し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド２１５９ｍｇ（１９.２４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で終夜撹拌した。後処理に、反応溶液を水で希釈し、１Ｎ塩酸で酸性化した（ｐＨ１）。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。収量：７４９ｍｇ（理論値の９４％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.04 分; MS (ESIpos): m/z = 417 [M+H]⁺.

実施例６４Ａ
Ｎ'−ヒドロキシ−３−メトキシプロパンイミドアミド

３−メトキシプロピオニトリル２０.０ｇ（２３５.０ｍｍｏｌ）を、一般的方法６Ａに従い反応させた。収量：１８.１ｇ（理論値の４９％、純度７４％）
HPLC (方法 1A): R_t = 0.35 分; MS (ESIpos): m/z = 119 [M+H]⁺.

実施例６５Ａ
Ｎ'−ヒドロキシ−３−（プロパン−２−イルオキシ）プロパンイミドアミド

３−（プロパン−２−イルオキシ）プロパノニトリル５.０ｇ（４４.２ｍｍｏｌ）を、一般的方法５Ａに従い反応させた。収量：３.０ｇ（理論値の４０％、純度８６％）
HPLC (方法 1A): R_t = 1.24 分; MS (ESIpos): m/z = 147 [M+H]⁺.

実施例６６Ａ
Ｎ'−３−ジヒドロキシ−３−メチルブタンイミドアミド

３−ヒドロキシ−３−メチルブチロニトリル５.０ｇ（５０.４ｍｍｏｌ）を、一般的方法６Ａに従い反応させた。収量：４.８ｇ（理論値の５２％、純度７２％）
HPLC (方法 1A): R_t = 0.28 分; MS (ESIpos): m/z = 133 [M+H]⁺.

実施例６７Ａ
Ｎ'−ヒドロキシ−２−［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］エタンイミドアミド

［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］アセトニトリル１.１ｇ（９.４ｍｍｏｌ）を、一般的方法５Ａに従い反応させた。収量：０.６ｇ（理論値の３８％、純度８７％）
HPLC (方法 1A): R_t = 0.43 分; MS (ESIpos): m/z = 145 [M+H]⁺.

実施例６８Ａ
３,４−ジフルオロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド

３,４−ジフルオロベンゾニトリル１.０ｇ（７.２ｍｍｏｌ）を、先ず、エタノール３０ｍｌに加え、水１１ｍｌ中のヒドロキシルアンモニウムクロリド０.５ｇ（７.２ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム０.６ｇ（７.２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮し、さらに精製せずに反応させた。
HPLC (方法 1A): R_t = 1.36 分; MS (ESIpos): m/z = 173 [M+H]⁺.

実施例６９Ａ
Ｎ'−ヒドロキシピリジン−２−カルボキシイミドアミド

ピリジン−２−カルボニトリル１.０ｇ（９.６ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアンモニウムクロリド１.０ｇ（１４.４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１.６ｍｌ（１１.５ｍｍｏｌ）を、一般的方法５Ａに従い反応させた。収量：１.０６ｇ（理論値の８０％）
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 9.90 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.86-7.78 (m, 2H), 7.40 (ddd, 1H), 5.83 (s, 2H).

実施例７０Ａ
Ｎ'−ヒドロキシ−４−メチルピリジン−３−カルボキシイミドアミド

４−メチルピリジン−３−カルボニトリル８５０ｍｇ（７.２０ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアンモニウムクロリド７５０ｍｇ（１０.７９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１.２ｍｌ（８.６ｍｍｏｌ）を、一般的方法５Ａに従い反応させた。収量：６６６ｍｇ（理論値の６１％）
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 9.52 (s, 1H), 8.40 (d, 2H), 7.25 (d, 1H), 5.89 (s, 2H), 3.32 (s, 3H).

実施例７１Ａ
Ｎ'−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−３−カルボキシイミドアミド

６−メチルピリジン−３−カルボニトリル１.０ｇ（８.５ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアンモニウムクロリド８８２ｍｇ（１２.７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１.４ｍｌ（１０.２ｍｍｏｌ）を、一般的方法５Ａに従い反応させた。収量：１.１１ｇ（理論値の８７％）
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 9.74 (s, 1H), 8.71 (d, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.25 (d, 1H), 5.93 (s, 2H), 2.47 (s, 3H).

実施例７２Ａ
２,３−ジフルオロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド

２,３−ジフルオロベンゾニトリル５.０ｇ（３５.２ｍｍｏｌ）を、先ず、エタノール４３ｍｌに加え、ヒドロキシルアンモニウムクロリド３.７ｇ（５２.８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン５.９ｍｌ（４.３ｇ、４２.３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮し、酢酸エチルに取り、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。収量：５.７ｇ（理論値の９４％）
LC-MS (方法 5B): R_t = 0.46 分; MS (ESIpos): m/z = 173 [M+H]⁺.

実施例７３Ａ
３−フルオロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド

３−フルオロベンゾニトリル１０.０ｇ（８２.６ｍｍｏｌ）を、一般的方法５Ａに従い反応させた。収量：１２.６ｇ（理論値の９９％）
HPLC (方法 1A): R_t = 1.14 分; MS (ESIpos): m/z = 155 [M+H]⁺.

実施例７４Ａ
２,５−ジフルオロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド

２,５−ジフルオロベンゾニトリル５.０ｇ（３５.９ｍｍｏｌ）を、一般的方法５Ａに従い反応させた。収量：５.８ｇ（理論値の９４％）
LC-MS (方法 5B): R_t = 0.43 分; MS (ESIpos): m/z = 173 [M+H]⁺.

実施例７５Ａ
１−シクロプロピル−Ｎ'−ヒドロキシピペリジン−４−カルボキシイミドアミド

工程ａ）：１−シクロプロピルピペリジン−４−カルボニトリル

４−シアノピペリジン５.０ｇ（４５.４ｍｍｏｌ）を、メタノール８３ｍｌに溶解し、［（１−エトキシ−１−シクロプロピル）オキシ］トリメチルシラン１１.９ｇ（６８.１ｍｍｏｌ）、酢酸２.９ｍｌ（３.０ｇ、４９.９ｍｍｏｌ）およびナトリウムシアノボロヒドリド６.０ｇ（９１.０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌し、室温に冷却し、次いで珪藻土で濾過し、濾過ケーキをメタノールで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに取り、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で２回、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。収量：６.０ｇ（理論値の８８％）
GC-MS (方法 1F): R_t = 3.83 分; MS (ESIpos): m/z = 151 [M+H]⁺.

工程ｂ）：１−シクロプロピル−Ｎ'−ヒドロキシピペリジン−４−カルボキシイミドアミド

１−シクロプロピルピペリジン−４−カルボニトリル６.０ｇ（３９.９ｍｍｏｌ）を一般的方法５Ａに従い反応させた。収量：５.３ｇ（理論値の７２％）
MS (ESIpos): m/z = 184 [M+H]⁺.

実施例７６Ａ
３−エトキシ−Ｎ'−ヒドロキシプロパンイミドアミド

３−エトキシプロピオニトリル５.０ｇ（５０.４ｍｍｏｌ）を、一般的方法５Ａに従い反応させた。収量：０.６ｇ（理論値の８％、純度９０％）
HPLC (方法 1A): R_t = 0.60 分; MS (ESIpos): m/z = 133 [M+H]⁺.

実施例７７Ａ
Ｎ',２−ジヒドロキシ−２−メチルプロパンイミドアミド

２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノニトリル５.０ｇ（５７.６ｍｍｏｌ）を、一般的方法５Ａに従い反応させた。収量：４.０ｇ（理論値の５７％、純度９６％）
HPLC (方法 1A): R_t = 0.45 分; MS (ESIpos): m/z = 119 [M+H]⁺.

実施例７８Ａ
Ｎ'−ヒドロキシシクロプロパンカルボキシイミドアミド

シクロプロパンカルボニトリル７.２ｇ（１０７.３ｍｍｏｌ）を、一般的方法５Ａに従い反応させた。収量：４.８ｇ（理論値の４４％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 0.16 分; MS (ESIpos): m/z = 101 [M+H]⁺.

実施例７９Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル｛［１−（｛３−［３−（３−フルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−ピペリジン−１−イル｝カルボニル）シクロプロピル］メチル｝カルバメート［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例１７８Ａの化合物１５０ｍｇ（０.３０ｍｍｏｌ）および１−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝シクロプロパンカルボン酸７０ｍｇ（０.３２ｍｍｏｌ）を、一般的方法７に従い反応させた。収量：１２６ｍｇ（理論値の７０％）
LC-MS (方法 3B): R_t = 2.76 分; MS (ESIpos): m/z = 606 [M+H]⁺.

実施例８０Ａ
Ｎ'−ヒドロキシ−３−メトキシ−２,２−ジメチルプロパンイミドアミド

３−メトキシ−２,２−ジメチルプロピオニトリル５.０ｇ（４４.２ｍｍｏｌ）を、一般的方法６Ａに従い反応させた。収量：４.４ｇ（理論値の６８％）
GC-MS (方法 1F): R_t = 1.20 分; MS (ESIpos): m/z = 147 [M+H]⁺.

実施例８１Ａ
１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例４８Ａの化合物２２.１９ｇ（３９.９０ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド４４.７８ｇ（３９９.０ｍｍｏｌ）を、一般的方法９Ａに従い反応させた。収量：１８.２９ｇ（理論値の１００％）
LC-MS (方法 5B): R_t = 1.95 分; MS (ESIpos): m/z = 387 [M+H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 12.36 (bs, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 3.84 (br d, 1H), 3.58-3.52 (m, 5H), 3.19-3.14 (m, 4H), 2.91-2.80 (m, 3H), 2.60 (tt, 1H), 2.15 (br d, 1H), 1.78 (dd, 1H).

実施例８２Ａ
１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキサミド［ラセミのｃｉｓ異性体］

塩化チオニル４.７７ｇ（４０.１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン１８０ｍｌ中の実施例８１Ａの化合物５.１６ｇ（１３.４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を還流温度で１時間撹拌した。後処理に、ジクロロメタンを減圧下で除去し、もう一度ジクロロメタンを残渣に添加し、混合物を濃縮した。残渣を先ずテトラヒドロフラン７５ｍｌに加え、０℃に冷却した。次いで、メタノール中の７Ｍアンモニア溶液１９.０ｍｌ（１３３.４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。後処理に、溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルに取った。有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。収量：４.４２ｇ（理論値の８６％）.
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.00 分; MS (ESIpos): m/z = 386 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 12.36 (br s, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 3.85 (br d, 1H), 3.57-3.52 (m, 5H), 3.18-3.14 (m, 4H), 2.90-2.80 (m, 3H), 2.60 (tt, 1H), 2.15 (br d, 1H), 1.76 (dd, 1H).

実施例８３Ａ
１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボニトリル［ラセミのｃｉｓ異性体］

アルゴン下、バージェス試薬３.８３ｇ（１６.１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン２０８ｍｌ中の実施例８２Ａの化合物４.４２ｇ（１１.５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を７０℃で１時間撹拌した。後処理に、溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルに取った。有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。収量：４.１９ｇ（理論値の９９％）
LC-MS (方法 1B): R_t = 2.20 分; MS (ESIpos): m/z = 368 [M+H]⁺.

実施例８４Ａ
１−Ｎ'−ヒドロキシ（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシイミドアミド［ラセミのｃｉｓ異性体］

トリエチルアミン１.７ｍｌ（１２.８ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアンモニウムクロリド１.０２ｇ（１４.７１ｍｍｏｌ）を、エタノール１４４ｍｌ中の実施例８３Ａの化合物４.１９ｇ（９.８１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を５０℃で９時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルに取った。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。これにより、純度８５％（ＬＣ−ＭＳ）の粗生成物３.４１ｇを得、それをさらなる精製工程なしで反応させた。
LC-MS (方法 1B): R_t = 1.39 分; MS (ESIpos): m/z = 401 [M+H]⁺.

実施例８５Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル［１−（３−｛１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）シクロプロピル］カルバメート［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロプロパンカルボン酸１７０ｍｇ（０.８５ｍｍｏｌ）および実施例８４Ａの化合物２００ｍｇ（０.４３ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：１３４ｍｇ（理論値の５３％）
LC-MS (方法 3B): R_t = 2.25 分; MS (ESIpos): m/z = 568 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.02 (s, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 3.92 (br d, 1H), 3.64 (d, 1H), 3.57-3.53 (m, 4H), 3.20-3.11 (m, 5H), 3.03-2.91 (m, 2H), 2.22 (br d, 1H), 1.90 (q, 1H), 1.52-1.49 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.37-1.33 (m, 1H), 1.29-1.24 (m, 2H).

実施例８６Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル［２−（３−｛１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）プロパン−２−イル］カルバメート［ラセミのｃｉｓ異性体］

Ｎ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルアラニン８６０ｍｇ（０.４３ｍｍｏｌ）および実施例８４Ａの化合物１００ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：４０ｍｇ（理論値の３４％）
LC-MS (方法 1B): R_t = 2.61 分; MS (ESIpos): m/z = 568 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.69 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 3.93 (br d, 1H), 3.64 (d, 1H), 3.58-3.54 (m, 4H), 3.22-3.12 (m, 5H), 3.08-3.02 (m, 2H), 2.98 (t, 1H), 2.24 (br d, 1H), 1.91 (q, 1H), 1.54 (s, 6H), 1.32 (s, 9H).

実施例８７Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル［（３−｛１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］カルバメート［ラセミのｃｉｓ異性体］

Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシン１４９ｍｇ（０.８５ｍｍｏｌ）および実施例８４Ａの化合物２００ｍｇ（０.４３ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：７４ｍｇ（理論値の３２％）
LC-MS (方法 5B): R_t = 2.40 分; MS (ESIpos): m/z = 540 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.69 (d, 2H), 7.65 (t, 1H), 7.56 (d, 2H), 4.40 (d, 2H), 3.93 (br d, 1H), 3.65 (d, 1H), 3.59-3.55 (m, 4H), 3.22-3.15 (m, 5H), 3.05-2.94 (m, 3H), 2.26 (br d, 1H), 1.93 (q, 1H), 1.39 (s, 9H).

実施例８８Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ）−１−（３−｛１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）エチル］カルバメート［ラセミのｃｉｓ異性体］

Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アラニン８０ｍｇ（０.４３ｍｍｏｌ）および実施例８４Ａの化合物１００ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：４１ｍｇ（理論値の３５％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.36 分; MS (ESIpos): m/z = 554 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.69 (d, 1H), 7.56 (d, 2H), 4.92-4.84 (m, 1H), 3.95 (br d, 1H), 3.65 (d, 1H), 3.58-3.53 (m, 4H), 3.22-3.13 (m, 5H), 3.06-2.95 (m, 3H), 2.25 (br d, 1H), 1.92 (q, 1H), 1.43 (d, 3H), 1.38 (s. 9H).

実施例８９Ａ
メチル１−［（３−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］

３−メチル１−（４−ニトロフェニル）５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１,３−ジカルボキシレート４.００ｇ（８.８４ｍｍｏｌ）およびピペラジン−２−オン１.７７ｇ（１７.７ｍｍｏｌ）を、一般的方法８Ａに従い反応させた。収量：１.９２ｇ（理論値の５１％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.05 分および 1.08 分 (cis/trans 異性体); MS (ESIpos): m/z = 414 [M+H]⁺.

実施例９０Ａ
ｔｅｒｔ−ブチルメチル−［（３−｛１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）メチル］カルバメート［ラセミのｃｉｓ異性体］

Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルグリシン９６ｍｇ（０.５０ｍｍｏｌ）および実施例８４Ａの化合物１４０ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：１０２ｍｇ（理論値の７３％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.39 分; MS (ESIpos): m/z = 554 [M+H]⁺;

実施例９１Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（３−｛１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート

１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−プロリン１０８ｍｇ（０.５０ｍｍｏｌ）および実施例８４Ａの化合物１４０ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：９１ｍｇ（理論値の６２％）
LC-MS (方法 1B): R_t = 2.67 分; MS (ESIpos): m/z = 580 [M+H]⁺.

実施例９２Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−｛１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート

工程ａ）：１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−カルボン酸

ジクロロメタン１ｍｌ中のアゼチジン−３−カルボン酸１００ｍｇ（０.９９ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート２３７ｍｇ（１.０９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。後処理に、溶媒を減圧下で除去し、残渣をさらに精製せずに使用した。収量：１７５ｍｇ（理論値の８８％）
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 4.00-3.96 (m, 2H), 3.90-3.80 (m, 2H), 3.35-3.28 (m, 1H), 1.37 (s, 9H).

工程ｂ）：ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−｛−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート

１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−カルボン酸２０２ｍｇ（１.０１ｍｍｏｌ）および実施例８４Ａの化合物１４０ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：７４ｍｇ（理論値の５２％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.39 分; MS (ESIpos): m/z = 567 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.70 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 4.28-4.24 (m, 2H), 4.18-4.11 (m, 1H), 4.08-4.00 (m, 2H), 3.96 (br d, 1H), 3.66 (d, 1H), 3.58-3.54 (m, 4H), 3.25-3.15 (m, 5H), 3.10-2.98 (m, 3H), 2.27 (br d, 1H), 1.95 (q, 1H), 1.38 (s. 9H).

実施例９３Ａ
３−メチル１−（４−ニトロフェニル）５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１,３−ジカルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］

メチル５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート（実施例４７Ａ）２０.０ｇ（６９.６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン１.０ｌに溶解し、トリエチルアミン１４.１ｇ（１３９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、４−ニトロフェニルクロロカルボネート１４.０ｇ（６９.６ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで室温で１６時間撹拌した。後処理に、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。これにより、粗生成物３１.３ｇを得、それをさらなる精製工程なしで反応させた。
LC-MS (方法 3B): R_t = 2.44 分および 2.48 分 (cis/trans 異性体); MS (ESIpos): m/z = 453 [M+H]⁺.

実施例９４Ａ
メチル１−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］

３−メチル１−（４−ニトロフェニル）５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１,３−ジカルボキシレート（実施例９３Ａ）４.００ｇ（８.８４ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシピペリジン２.６８ｇ（２６.５ｍｍｏｌ）を、一般的方法８Ａに従い反応させた。収量：３.１０ｇ（理論値の８３％）
LC-MS (方法 3B): R_t = 2.72 分および 2.78 分 (cis/trans 異性体); MS (ESIpos): m/z = 415 [M+H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.69 (d, 2H), 7.53 (t, 2H), 4.67 (br d, 1H), 3.91-3.78 (m, 1H), 3.66-3.34 (m, 7H), 3.15-3.05 (m, 1H), 2.96-2.65 (m, 5H), 2.25-2.11 (m, 1H), 1.96-1.63 (m, 3H), 1.38-1.18 (m, 2H).

実施例９５Ａ
メチル１−［（４−シアノピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］

３−メチル１−（４−ニトロフェニル）５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１,３−ジカルボキシレート（実施例９３Ａ）４.００ｇ（８.８４ｍｍｏｌ）およびピペリジン−４−カルボニトリル２.９２ｇ（２６.５ｍｍｏｌ）を、一般的方法８Ａに従い反応させた。収量：３.１５ｇ（理論値の７７％）
LC-MS (方法 1B): R_t = 2.35 分および 2.41 分 (cis/trans 異性体); MS (ESIpos): m/z = 424 [M+H]⁺.

実施例９６Ａ
メチル１−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］

３−メチル１−（４−ニトロフェニル）５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１,３−ジカルボキシレート（実施例９３Ａ）４.００ｇ（８.８４ｍｍｏｌ）、４−アゼチジン−３−オール塩酸塩２.９１ｇ（２６.５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２.５ｅｑ.）を、一般的方法８Ａに従い反応させた。収量：２.４８ｇ（理論値の７０％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.08 分および 1.10 分 (cis/trans 異性体); MS (ESIpos): m/z = 387 [M+H]⁺.

実施例９７Ａ
メチル１−（１,３−チアゾリジン−３−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］

３−メチル１−（４−ニトロフェニル）５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１,３−ジカルボキシレート（実施例９３Ａ）４.００ｇ（８.８４ｍｍｏｌ）および１,３−チアゾリジン１.５８ｇ（１７.７ｍｍｏｌ）を、一般的方法８Ａに従い反応させた。収量：０.５４ｇ（理論値の１５％）
LC-MS (方法 3B): R_t = 2.11 分および 2.18 分 (cis/trans 異性体); MS (ESIpos): m/z = 403 [M+H]⁺.

実施例９８Ａ
メチル１−［（３−メトキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］

３−メチル１−（４−ニトロフェニル）５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１,３−ジカルボキシレート（実施例９３Ａ）４.００ｇ（８.８４ｍｍｏｌ）、３−メトキシアゼチジン塩酸塩２.７３ｇ（２２.１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２.５ｅｑ.）を、一般的方法８Ａに従い反応させた。収量：２.９８ｇ（理論値の８２％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.19 分および 1.22 分 (cis/trans 異性体); MS (ESIpos): m/z = 401 [M+H]⁺.

実施例９９Ａ
１−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸［ラセミのｃｉｓ異性体］

メチル１−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート（実施例９４Ａ）２.１０ｇ（５.０７ｍｍｏｌ）を、一般的方法９Ａに従い反応させた。収量：２.０２ｇ（理論値の９９％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.01 分; MS (ESIpos): m/z = 401 [M+H]⁺.

実施例１００Ａ
１−［（４−シアノピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸［ラセミのｃｉｓ異性体］

メチル１−［（４−シアノピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート（実施例９５Ａ）２.９０ｇ（６.８５ｍｍｏｌ）を、一般的方法９Ａに従い反応させた（反応時間：２時間）。収量：２.８６ｇ（理論値の９８％）
LC-MS (方法 1B): R_t = 2.15 分; MS (ESIpos): m/z = 410 [M+H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 12.4 (br s, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 3.82 (br d, 1H), 3.56 (br d, 1H), 3.35 (不明瞭, 1H), 3.10-2.99 (m, 3H), 2.95-2.79 (m, 3H), 2.65-2.54 (m, 1H), 2.15 (br d, 1H), 1.91-1.59 (m, 5 H).

実施例１０１Ａ
１−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸［ラセミのｃｉｓ異性体］

メチル１−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート（実施例９６Ａ）２.４８ｇ（６.４２ｍｍｏｌ）を、一般的方法９Ａに従い反応させた（反応時間：２時間）。収量：２.３３ｇ（理論値の９４％）
LC-MS (方法 1B): R_t = 1.84 分; MS (ESIpos): m/z = 373 [M+H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 12.4 (br s, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 5.57 (d, 1H), 4.42-4.32 (m, 1H), 4.11-3.95 (m, 3 H), 3.77-3.63 (m, 3H), 3.32 (不明瞭, 1H), 2.88-2.76 (m, 3H), 2.14 (br d, 1H), 1.85-1.72 (m, 1 H).

実施例１０２Ａ
１−（１,３−チアゾリジン−３−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸［ラセミのｃｉｓ異性体］

メチル１−（１,３−チアゾリジン−３−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート（実施例９７Ａ）０.５４ｇ（１.３３ｍｍｏｌ）を、一般的方法９Ａに従い反応させた。収量：０.５１ｇ（理論値の７４％、純度７５％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.17 分; MS (ESIpos): m/z = 389 [M+H]⁺.

実施例１０３Ａ
１−［（３−メトキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸［ラセミのｃｉｓ異性体］

メチル１−［（３−メトキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート（実施例９８Ａ）２.９０ｇ（７.２４ｍｍｏｌ）を、一般的方法９Ａに従い反応させた。収量：２.７７ｇ（理論値の９９％）
LC-MS (方法 3B): R_t = 1.71 分; MS (ESIpos): m/z = 387 [M+H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 12.5 (br s, 1H), 7.69 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 4.16-3.95 (m, 4H), 3.80-3.69 (m, 3H), 3.32 (不明瞭, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.89-2.77 (m, 3H), 2.14 (br d, 1H), 1.85-1.72 (m, 1 H).

実施例１０４Ａ
メチル１−［（２−メトキシエチル）カルバモイル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］

実施例９３Ａの化合物８.８３ｇ（約１４.３ｍｍｏｌ）および２−メトキシエタンアミン３.２１ｇ（１４.３ｍｍｏｌ）を、一般的方法８Ａに従い反応させた。収量：２.９４ｇ（理論値の５１％）
LC-MS (方法 1B): R_t = 2.14 分および 2.19 分 (cis/trans 異性体); MS (ESIpos): m/z = 389 [M+H]⁺.

実施例１０５Ａ
１−［（２−メトキシエチル）カルバモイル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］

実施例１０４Ａの化合物２.９４ｇ（７.５７ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド８.４９ｇ（７５.７０ｍｍｏｌ）を、一般的方法９Ａに従い反応させた。収量：２.４６ｇ（理論値の８０％、純度９２％）
LC-MS (方法 1B): R_t = 1.97 分および 2.02 分 (cis/trans 異性体); MS (ESIpos): m/z = 375 [M+H]⁺.

実施例１０６Ａ
１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−Ｎ−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキサミド［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］

塩化チオニル９７ｍｇ（０.５７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン１ｍｌ中の実施例４９Ａの化合物２００ｍｇ（０.５２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を還流下で１時間撹拌した。後処理に、ジクロロメタンを減圧下で除去し、もう一度ジクロロメタンを残渣に添加し、混合物を濃縮した。残渣を先ずジクロロメタン５ｍｌに加え、次いでトリエチルアミン７８ｍｇ（０.７８ｍｍｏｌ）および２−アミノ−１−フェニルエタノン９７ｍｇ（０.５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。後処理に、水を混合物に添加し、有機相を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で繰り返し洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発乾固した。収量：３００ｍｇ（理論値の６２％、純度７０％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.21 分; MS (ESIpos): m/z = 504 [M+H]⁺.

実施例１０７Ａ
メチル１−［（４−シアノピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］

実施例６１Ａの化合物５.１５ｇ（６.６０ｍｍｏｌ）および４−シアノピペリジン２.１８ｇ（１９.７９ｍｍｏｌ）を、一般的方法８Ａに従い反応させた。収量：１.６９ｇ（理論値の４０％、純度６９％）
LC-MS (方法 1B): R_t = 2.40 分および 2.46 分 (cis/trans 異性体); MS (ESIpos): m/z = 440 [M+H]⁺.

実施例１０８Ａ
１−［（４−シアノピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例１０７Ａの化合物１.６９ｇ（約２.６２ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド２.９ｇ（２６.２ｍｍｏｌ）を、一般的方法９Ａに従い反応させた。収量：１.５３ｇ（理論値の９０％、純度６５％）
LC-MS (方法 3B): R_t = 1.78 分および 1.83 分 (cis/trans 異性体); MS (ESIpos): m/z = 426 [M+H]⁺.

実施例１０９Ａ
メチル１−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］

実施例６１Ａの化合物３００ｍｇ（０.３８ｍｍｏｌ）および３−ヒドロキシアゼチジン８９ｍｇ（１.１５ｍｍｏｌ）を、一般的方法８Ａに従い反応させた。収量：１００ｍｇ（理論値の６３％）
LC-MS (方法 9B): R_t = 0.97 分および 0.99 分 (cis/trans 異性体); MS (ESIpos): m/z = 403 [M+H]⁺.

実施例１１０Ａ
１−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例１０９Ａの化合物７００ｍｇ（１.４３ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１.６１ｇ（１４.３ｍｍｏｌ）を、一般的方法９Ａに従い反応させた。収量：７００ｇ（理論値の９９％、純度８４％）
LC-MS (方法 9B): R_t = 0.87 分 ; MS (ESIpos): m/z = 389 [M+H]⁺.

実施例１１１Ａ
メチル１−［（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］

実施例６１Ａの化合物２０.０ｇ（２５.６ｍｍｏｌ）および３−ピロリジノール６.６９ｇ（７６.９ｍｍｏｌ）を、一般的方法８Ａに従い反応させた。収量：６.６９ｇ（理論値の６３％）
LC-MS (方法 9B): R_t = 0.99 分および 1.01 分 (cis/trans 異性体); MS (ESIpos): m/z = 417 [M+H]⁺.

実施例１１２Ａ
１−［（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例１１１Ａの化合物２６.０５ｇ（１６.０６ｍｍｏｌ）を、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド２６.０５ｇ（１６０.６ｍｍｏｌ）と、一般的方法９Ａに従い反応させた。収量：５.９ｇ（理論値の９１％）
LC-MS (方法 9B): R_t = 0.89 分および 1.01 分; MS (ESIpos): m/z = 403 [M+H]⁺.

実施例１１３Ａ
メチル１−（｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体］

実施例６１Ａの化合物２ｇ（２.６ｍｍｏｌ）を、４−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバメート１.５４ｇ（７.６９ｍｍｏｌ）と、一般的方法８Ａに従い反応させた。収量：７８５ｍｇ（理論値の５８％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.37; MS (ESIpos): m/z = 530 [M+H]⁺.

実施例１１４Ａ
１−（｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−ピペリジン−３−カルボン酸［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例１１３Ａの化合物７８５ｍｇ（１.４８ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１.６６ｇ（１４.８ｍｍｏｌ）を、一般的方法９Ａに従い反応させた。収量：７４０ｍｇ（理論値の９７％）
LC-MS (方法 9B): R_t = 1.13 分; MS (ESIpos): m/z = 516 [M+H]⁺.

実施例１１５Ａ
１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボチオアミド［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］

実施例４４Ａの１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸８２０ｍｇ（１.９４ｍｍｏｌ）およびラヴェッソン試薬４３２ｍｇ（１.０７ｍｍｏｌ）を、一般的方法１０Ａに従い反応させた。収量：５３０ｍｇ（理論値の４７％、純度７２％）
LC-MS (方法 1B): R_t = 2.17 分および 2.26 分; MS (ESIpos): m/z = 418 [M+H]⁺.

実施例１１６Ａ
１−［（４−シアノピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボキサミド［ラセミのｃｉｓ異性体混合物］

塩化チオニル１.５６ｇ（１３.１２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン７９ｍｌ中の１−［（４−シアノピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例１０８Ａ）３.０ｇ（４.４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を還流下で３時間撹拌した。後処理に、ジクロロメタンを減圧下で除去し、もう一度ジクロロメタンを残渣に添加し、混合物を濃縮した。残渣を先ずテトラヒドロフラン２８ｍｌに加え、０℃に冷却した。次いで、メタノール中の７Ｍアンモニア溶液６.２４ｍｌ（４３.７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。後処理に、溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルに取った。有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。収量：２.９２ｇ（理論値の９９％、純度７０％）
LC-MS (方法 1B): R_t = 2.02 分; MS (ESIpos): m/z = 425 [M+H]⁺.

実施例１１７Ａ
１−［（４−シアノピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボチオアミド［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］

実施例１１６Ａの化合物１.５０ｇ（３.５３ｍｍｏｌ）およびラヴェッソン試薬７８６ｍｇ（１.９４ｍｍｏｌ）を一般的方法１０Ａに従い反応させた。収量：１.３４ｍｇ（理論値の３９％、純度４５％）
LC-MS (方法 9B): R_t = 1.04 分および 1.05 (cis/trans 異性体); MS (ESIpos): m/z = 441 [M+H]⁺.

実施例１１８Ａ
１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボキサミド

塩化チオニル６.３４ｇ（１１９.０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン５８ｍｌ中の実施例４４Ａの化合物３.０ｇ（４.４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を還流温度で２時間撹拌した。後処理に、ジクロロメタンを減圧下で除去し、もう一度ジクロロメタンを残渣に添加し、混合物を濃縮した。残渣を先ずジクロロメタン５８ｍｌに加え、０℃に冷却した。次いで、メタノール中の７Ｍアンモニア溶液３.０２ｍｌ（２１.１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で４時間撹拌し、室温で３日間撹拌した。後処理に、溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルに取った。有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。収量：８２０ｍｇ（理論値の９２％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.03 分; MS (ESIpos): m/z = 402 [M+H]⁺.

実施例１１９Ａ
メチル１−［（３−メトキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］

３−メチル１−（４−ニトロフェニル）５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１,３−ジカルボキシレート４.００ｇ（８.８４ｍｍｏｌ）および３−メトキシピペリジン塩酸塩３.３５ｇ（２２.１ｍｍｏｌ）を、一般的方法８Ａに従い反応させた。収量：２.９０ｇ（理論値の５７％、純度７４％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.31 分および 1.34 分 (cis/trans 異性体); MS (ESIpos): m/z = 429 [M+H]⁺.

実施例１２０Ａ
Ｎ'−（３−メトキシプロパノイル）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボヒドラジド［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］

実施例４４Ａの化合物１００ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ）および３−メトキシプロパンヒドラジド５８ｍｇ（０.５０ｍｍｏｌ）を、一般的方法１１Ａに従い反応させた。収量：９３ｍｇ（理論値の７５％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.02 分; MS (ESIpos): m/z = 503 [M+H]⁺.

実施例１２１Ａ
Ｎ'−アセチル−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボヒドラジド［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］

実施例４４Ａの化合物１００ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ）およびアセトヒドラジド３７ｍｇ（０.５０ｍｍｏｌ）を、一般的方法１１Ａに従い反応させた。収量：１０６ｍｇ（理論値の９３％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 0.99 分; MS (ESIpos): m/z = 459 [M+H]⁺.

実施例１２２Ａ
Ｎ'−（２−メチルプロパノイル）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボヒドラジド［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］

実施例４４Ａの化合物１００ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ）および２−メチルプロパンヒドラジド５１ｍｇ（０.５０ｍｍｏｌ）を一般的方法１１Ａに従い反応させた。収量：８０ｍｇ（理論値の６６％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.07 分; MS (ESIpos): m/z = 487 [M+H]⁺.

実施例１２３Ａ
１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−Ｎ'−（フェニルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボヒドラジド［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］

実施例４４Ａの化合物１００ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ）およびベンゼンカルボヒドラジド６５ｍｇ（０.５０ｍｍｏｌ）を、一般的方法１１Ａに従い反応させた。
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.12 分; MS (ESIpos): m/z = 521 [M+H]⁺.

実施例１２４Ａ
メチル５−（３,４−ジメチルフェニル）ピリジン−３−カルボキシレート

メチル５−ブロモニコチネート１１.０ｇ（５０.１ｍｍｏｌ）および３,４−ジメチルフェニルボロン酸７.７ｇ（５０.１ｍｍｏｌ）を、一般的方法１Ａに従い反応させた。収量：４.０ｇ（理論値の３１％）
LC-MS (方法 3B): R_t = 2.05 分; MS (ESIpos): m/z = 242 [M+H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 9.10 (d, 1H), 9.04 (d, 1H), 8.43 (dd, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.52-7.50 (m, 1H), 7.28 (d, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).

実施例１２５Ａ
メチル５−（３,４−ジメチルフェニル）ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］

実施例１２４Ａの化合物９.１ｇ（３７.８ｍｍｏｌ）を、一般的方法２Ａに従い反応させた。収量：５.５ｇ（理論値の５８％）
LC-MS (方法 5B): R_t = 1.39 分および 1.43 分 (cis/trans 異性体); MS (ESIpos): m/z = 247 [M+H]⁺.

実施例１２６Ａ
３−メチル１−（４−ニトロフェニル）５−（３,４−ジメチルフェニル）ピペリジン−１,３−ジカルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］

実施例１２５Ａの化合物４.０ｇ（１６.２ｍｍｏｌ）を、先ず、ジクロロメタン８０ｍｌに加え、０℃に冷却し、トリエチルアミン４.５ｍｌ（３.３ｇ、３２.３ｍｍｏｌ）および４−ニトロフェニルクロロホルメート３.３ｇ（１６.２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をゆっくりと室温に温まらせた。混合物を水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。メタノールを残渣に添加し、混合物を濾過し、減圧下で再濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製した。収量：４.０ｇ（理論値の５３％、純度８９％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.49 分; MS (ESIpos): m/z = 413 [M+H]⁺.

実施例１２７Ａ
メチル５−（３,４−ジメチルフェニル）−１−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］

実施例１２６Ａの化合物１.５ｇ（３.６ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシピペリジン１.１ｇ（１０.９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム０.５ｇ（３.６ｍｍｏｌ）を、先ず、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド３５ｍｌに加え、シングルモードのマイクロ波（Emrys Optimizer）中、１５０℃で１５分間反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。収量：０.９ｇ（理論値の５６％、純度８２％）
LC-MS (方法 3B): R_t = 1.68 分および 1.74 [cis/trans 異性体]; MS (ESIpos): m/z = 375 [M+H]⁺.

実施例１２８Ａ
５−（３,４−ジメチルフェニル）−１−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−３−カルボン酸［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例１２７Ａの化合物０.９ｇ（２.５ｍｍｏｌ）を、一般的方法９Ａに従い反応させた。収量：０.９ｇ（理論値の９２％）
LC-MS (方法 5B): R_t = 1.82 分; MS (ESIpos): m/z = 361 [M+H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 12.42 (br s, COOH), 7.07-7.03 (m, 2H), 6.97 (d, 1H), 4.66 (d, OH), 3.79 (br d, 1H), 3.58 (br d, 1H), 3.50-3.37 (m, 3H), 2.85 (t, 2H), 2.76-2.62 (m, 3H), 2.58-2.52 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.08 (br d, 1H), 1.73-1.64 (m, 3H), 1.36-1.26 (m, 2H).

実施例１２９Ａ
メチル５−（３,４−ジメチルフェニル）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］

実施例１２５Ａの化合物１.５ｇ（６.１ｍｍｏｌ）を、一般的方法３Ａに従い反応させた。収量：０.６ｇ（理論値の２８％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.17 分; MS (ESIpos): m/z = 361 [M+H]⁺.

実施例１３０Ａ
５−（３,４−ジメチルフェニル）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例１２９Ａの化合物１.６ｇ（４.４ｍｍｏｌ）を、一般的方法９Ａに従い反応させた。収量：１.６ｇ（理論値の９９％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.05 分; MS (ESIpos): m/z = 347 [M+H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 12.44 (br s, COOH), 7.08-7.02 (m, 2H), 6.96 (d, 1H), 3.84 (br d, 1H), 3.56-3.54 (m, 5H), 3.15-3.13 (m, 4H), 2.82-2.73 (m, 2H), 2.68-2.61 (m, 1H), 2.58-2.54 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.09 (br d, 1H), 1.69 (q, 1H).

実施例１３１Ａ
メチル１−［（４−シアノピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−（３,４−ジメチルフェニル）ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］

実施例１２６Ａの化合物２.０ｇ（４.３ｍｍｏｌ）、ピペリジン−４−カルボニトリル１.４ｇ（１２.８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム０.６ｇ（４.３ｍｍｏｌ）を、先ず、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド４１ｍｌに加え、シングルモードのマイクロ波（Emrys Optimizer）中、１５０℃で１５分間反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。収量：０.５ｇ（理論値の３２％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.23 分および 1.26 [cis/trans 異性体]; MS (ESIpos): m/z = 384 [M+H]⁺.

実施例１３２Ａ
１−［（４−シアノピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−（３,４−ジメチルフェニル）ピペリジン−３−カルボン酸［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例１３１Ａの化合物１.２ｇ（３.１ｍｍｏｌ）を、一般的方法９Ａに従い反応させた。収量：１.１ｇ（理論値の９２％）
LC-MS (方法 1B): R_t = 2.12 分; MS (ESIpos): m/z = 370 [M+H]⁺.

実施例１３３Ａ
メチル５−（３,４−ジメチルフェニル）−１−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］

実施例１２６Ａの化合物２.０ｇ（４.３ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩１.４ｇ（１２.８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム３.５ｇ（２５.６ｍｍｏｌ）を、先ず、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド４１ｍｌに加え、シングルモードのマイクロ波（Emrys Optimizer）中、１５０℃で１５分間反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。収量：０.９ｇ（理論値の５４％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.94 分および 1.99 [cis/trans 異性体]; MS (ESIpos): m/z = 347 [M+H]⁺.

実施例１３４Ａ
５−（３,４−ジメチルフェニル）−１−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−３−カルボン酸［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例１３３Ａの化合物１.０ｇ（２.８ｍｍｏｌ）を一般的方法９Ａに従い反応させた。収量：０.８ｇ（理論値の８４％）
LC-MS (方法 3B): R_t = 1.40 分; MS (ESIpos): m/z = 333 [M+H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 12.44 (br s, COOH), 7.08-7.04 (m, 2H), 6.96 (d, 1H), 5.55 (d, OH), 4.39-4.33 (m, 1H), 4.06-3.97 (m, 3H), 3.67-3.56 (m, 3H), 2.73 (q, 2H), 2.61-2.43 (m, 2H, tw. DMSO シグナルの下), 2.20 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.07 (br d, 1H), 1.71 (q, 1H).

実施例１３５Ａ
３−メチル１−（４−ニトロフェニル）５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−１,３−ジカルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］

実施例２Ａの化合物３.０ｇ（１２.１ｍｍｏｌ）を、先ず、ジクロロメタン３０ｍｌに加え、０℃に冷却し、トリエチルアミン３.４ｍｌ（２.４ｇ、１２.１ｍｍｏｌ）および４−ニトロフェニルクロロホルメート２.４ｇ（１２.１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をゆっくりと室温に温まらせ、室温で１６時間撹拌した。混合物を水で繰り返し洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（移動相ジクロロメタン→ジクロロメタン／メタノール１００：２）により精製した。収量：４.７ｇ（理論値の８３％、純度８９％）
HPLC (方法 1A): R_t = 4.94 分および 5.00 分 (cis/trans 異性体); MS (ESIpos): m/z = 413 [M+H]⁺.

実施例１３６Ａ
メチル１−［（４−シアノピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］

実施例１３５Ａの化合物３.１ｇ（７.５ｍｍｏｌ）、ピペリジン−４−カルボニトリル２.５ｇ（２２.４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム２.１ｇ（１５.０ｍｍｏｌ）を、先ず、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド５６ｍｌに加え、シングルモードのマイクロ波（Emrys Optimizer）中、１５０℃で３０分間反応させた。反応混合物を酢酸エチルに取り、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で繰り返し洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）により精製した。収量：２.４ｇ（理論値の７３％）
HPLC (方法 1A): R_t = 4.42 分および 4.49 分 [cis/trans 異性体]; MS (ESIpos): m/z = 384 [M+H]⁺.

実施例１３７Ａ
メチル５−（４−エチルフェニル）−１−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］

実施例１３５Ａの化合物０.３ｇ（０.７ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩０.２ｇ（２.１８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム０.２ｇ（１.４ｍｍｏｌ）を、先ず、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド６ｍｌに加え、シングルモードのマイクロ波（Emrys Optimizer）中、１５０℃で３０分間反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。収量：２１ｍｇ（理論値の８％）
LC-MS (方法 3B): R_t = 1.76 分および 1.85 [cis/trans 異性体]; MS (ESIpos): m/z = 361 [M+H]⁺.

実施例１３８Ａ
５−（４−エチルフェニル）−１−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−３−カルボン酸［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例１３７Ａの化合物３００ｍｇ（０.８３ｍｍｏｌ）を、一般的方法９Ａに従い反応させた。収量：２５０ｍｇ（理論値の９０％）
LC-MS (方法 3B): R_t = 1.44 分; MS (ESIpos): m/z = 333 [M+H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 12.42 (br s, COOH), 7.18-7.13 (m, 4H), 5.54 (br s, OH), 4.39-4.33 (m, 1H), 4.08-3.97 (m, 3H), 3.68-3.62 (m, 3H), 2.78-2.70 (m, 2H), 2.68-2.54 (m, 3H), 2.48-2.42 (m, 1H), 2.08 (br d, 1H), 1.71 (q, 1H), 1.15 (t, 3H).

実施例１３９Ａ
５−（４−エチルフェニル）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボキサミド［ラセミのｃｉｓ異性体混合物］

塩化チオニル４.７７ｇ（４０.１５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン１８０ｍｌ中の実施例３８Ａの化合物４.８０ｇ（１３.３９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を還流下で２時間撹拌した。後処理に、ジクロロメタンを減圧下で除去し、もう一度ジクロロメタンを残渣に添加し、蒸発させた。残渣を先ずテトラヒドロフラン５５ｍｌに加え、０℃に冷却した。メタノール中の７Ｍアンモニア溶液１７ｍｌ（１３３.４ｍｍｏｌ）を次いで添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで室温で終夜撹拌した。後処理に、溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルに取った。有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。収量：３.７４ｇ（理論値の８２％）
LC-MS (方法 1B): R_t = 1.89 分; MS (ESIpos): m/z = 346 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.39 (br s, 1H), 7.18 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 6.89 (br s, 1H), 3.70 (br d, 1H), 3.60-3.52 (5H), 3.20-3.09 (m, 4H), 2.83-2.64 (m, 3H), 2.57 (q, 2H), 2.44 (tt, 1H), 1.98 (br d, 1H), 1.73 (q, 1H), 1.16 (t, 3H).

実施例１４０Ａ
５−（４−エチルフェニル）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボチオアミド［ラセミのｃｉｓ異性体混合物］

５−（４−エチルフェニル）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボキサミド（実施例１３９Ａ）９１０ｍｇ（２.６３ｍｍｏｌ）およびラヴェッソン試薬５８６ｍｇ（１.４５ｍｍｏｌ）を、一般的方法１０Ａに従い反応させた。収量：８４９ｍｇ（理論値の８９％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.73 分; MS (ESIpos): m/z = 362 [M+H]⁺.

実施例１４１Ａ
４−（｛３−［４−（クロロメチル）−１,３−チアゾール−２−イル］−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−１−イル｝カルボニル）モルホリン［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］

５−（４−エチルフェニル）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボチオアミド（実施例１４０Ａ）８６０ｍｇ（２.３８ｍｍｏｌ）およびジクロロアセトン３６２ｍｇ（２.８５ｍｍｏｌ）を、一般的方法３に従い反応させた。収量：４９８ｍｇ（理論値の４３％）
LC-MS (方法 5B): R_t = 2.36 分および 2.44 分 (cis/trans 異性体); MS (ESIpos): m/z = 434 [M+H]⁺.

実施例１４２Ａ
エチル２−［５−（４−エチルフェニル）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１,３−チアゾール−４−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］

実施例１４０Ａの化合物８５０ｍｇおよびエチル３−ブロモオキソプロパノエート５５０ｍｇ（２.８２ｍｍｏｌ）を、一般的方法３に従い反応させた。収量：１５０ｍｇ（理論値の１２％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.33 分; MS (ESIpos): m/z = 458 [M+H]⁺.

実施例１４３Ａ
２−［５−（４−エチルフェニル）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−１,３−チアゾール−４−カルボン酸［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］

実施例１４２Ａの化合物６５０ｍｇ（１.４２ｍｍｏｌ）を、一般的方法４Ａに従い反応させた。収量：５９０ｍｇ（理論値の９７％）
LC-MS (方法 3B): R_t = 1.67 分および 1.76 分 (cis/trans 異性体); MS (ESIpos): m/z = 430 [M+H]⁺.

実施例１４４Ａ
メチル５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−３−カルボキシレート

メチル５−ブロモニコチネート１０.０ｇ（４６.３ｍｍｏｌ）および３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸１０.６ｇ（５５.５ｍｍｏｌ）を、一般的方法１Ａに従い反応させた。収量：１１.９ｇ（理論値の９１％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.25 分; MS (ESIpos): m/z = 282 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 9.22 (d, 1H), 9.12 (d, 1H), 8.57 (dd, 1H), 8.16-8.12 (m, 2H), 7.84 (d, 1H), 7.79-7.75 (m, 1H), 3.94 (s, 3H).

実施例１４５Ａ
メチル５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］

実施例１４４Ａの化合物１１.０ｇ（３９.１ｍｍｏｌ）を、一般的方法２Ａに従い反応させた。収量：９.３ｇ（理論値の７９％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 0.83 分および 0.85 分 (cis/trans 異性体); MS (ESIpos): m/z = 247 [M+H]⁺.

実施例１４６Ａ
メチル１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］

実施例１４５Ａの化合物７.０ｇ（２４.４ｍｍｏｌ）を、一般的方法３Ａに従い反応させた。収量：９.８ｇ（理論値の９４％）
LC-MS (方法 1B): R_t = 2.24 分; MS (ESIpos): m/z = 401 [M+H]⁺.

実施例１４７Ａ
１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例１４６Ａの化合物９.８ｇ（２４.５ｍｍｏｌ）を、一般的方法９Ａに従い反応させた。収量：８.７ｇ（理論値の９２％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.06 分; MS (ESIpos): m/z = 387 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 12.48 (br s, COOH), 7.67-7.55 (m, 4H), 3.83 (br d, 1H), 3.61-3.54 (m, 5H), 3.17-3.11 (m, 4H), 2.91-2.82 (m, 3H), 2.62-2.55 (m, 1H), 2.14 (br d, 1H), 1.79 (q, 1H).

実施例１４８Ａ
３−メチル１−（４−ニトロフェニル）５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１,３−ジカルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］

実施例１４５Ａの化合物５.０ｇ（１６.２ｍｍｏｌ）を、先ず、ジクロロメタン８０ｍｌに加え、０℃に冷却し、トリエチルアミン４.５ｍｌ（３.３ｇ、３２.５ｍｍｏｌ）および４−ニトロフェニルクロロホルメート３.３ｇ（１６.２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をゆっくりと室温に温まらせた。混合物を水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。収量：６.４ｇ（理論値の７８％、純度８９％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.44 分および 1.46 分 (cis/trans 異性体); MS (ESIpos): m/z = 453 [M+H]⁺.

実施例１４９Ａ
メチル１−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］

実施例１４８Ａの化合物２.２ｇ（４.３ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシピペリジン１.３ｇ（１３.０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム０.６ｇ（４.３ｍｍｏｌ）を、先ず、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド４２ｍｌに加え、シングルモードのマイクロ波（Emrys Optimizer）中、１５０℃で１５分間反応させた。反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製した。収量：１.０ｇ（理論値の５７％）
LC-MS (方法 3B): R_t = 1.70 分および 1.76 分 [cis/trans 異性体]; MS (ESIpos): m/z = 415 [M+H]⁺.

実施例１５０Ａ
１−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例１４９Ａの化合物１.０ｇ（２.５ｍｍｏｌ）を、一般的方法９Ａに従い反応させた。収量：０.７ｇ（理論値の５８％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 0.99 分; MS (ESIpos): m/z = 401 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ= 12.40 (br s, COOH), 7.64-7.55 (m, 4H), 3.79 (br d, 1H), 3.62-3.56 (m, 1H), 3.52 (br d, 1H), 3.46-3.43 (m, 2H), 2.96-2.82 (m, 5H), 2.61-2.56 (m, 1H), 2.13 (br d, 1H), 1.78 (q, 1H), 1.72-1.70 (m, 2H), 1.33-1.26 (m, 2H).

実施例１５１Ａ
メチル１−［（４−シアノピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］

実施例１４８Ａの化合物２.５ｇ（４.９ｍｍｏｌ）、ピペリジン−４−カルボニトリル１.６ｇ（１４.８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム０.７ｇ（４.９ｍｍｏｌ）を、先ず、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド４７ｍｌに加え、シングルモードのマイクロ波（Emrys Optimizer）中、１５０℃で１５分間反応させた。反応混合物を酢酸エチルに取り、水で繰り返し洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール１００：５）により精製した。粗生成物をさらに精製せずにさらに反応させた。
LC-MS (方法 5B): R_t = 2.22 分および 2.28 分 [cis/trans 異性体]; MS (ESIpos): m/z = 424 [M+H]⁺.

実施例１５２Ａ
１−［（４−シアノピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例１５１Ａの化合物２.９ｇ（５.６ｍｍｏｌ）を、一般的方法９Ａに従い反応させた。収量：１.５ｇ（理論値の６４％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.12 分; MS (ESIpos): m/z = 410 [M+H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 12.48 (br s, COOH), 7.66 (s, 1H), 7.62-7.54 (m, 3H), 3.79 (br d, 1H), 3.54 (br d, 1H), 3.36-3.32 (m, 3H), 3.07-3.02 (m, 3H), 2.91-2.81 (m, 2H), 2.62-2.56 (m, 1H), 2.14 (br d, 1H), 1.88-1.76 (m, 3H), 1.70-1.63 (m, 2H).

実施例１５３Ａ
メチル１−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］

実施例１４８Ａの化合物２.５ｇ（４.９ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩１.６ｇ（１４.８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム１.４ｇ（９.８ｍｍｏｌ）を、先ず、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド４７ｍｌに加え、シングルモードのマイクロ波（Emrys Optimizer）中、１５０℃で１５分間反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。収量：０.４ｇ（理論値の２１％）
LC-MS (方法 5B): R_t = 1.93 分および 1.98 分 [cis/trans 異性体]; MS (ESIpos): m/z = 387 [M+H]⁺.

実施例１５４Ａ
メチル１−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例１５３Ａの化合物４００ｍｇ（１.０１ｍｍｏｌ）を、一般的方法９Ａに従い反応させた。収量：３４０ｍｇ（理論値の８９％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 0.97 分; MS (ESIpos): m/z = 373 [M+H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 12.49 (br s, COOH), 7.66-7.55 (m, 4H), 5.56 (br s, OH), 4.41-4.34 (m, 1H), 4.05 (q, 2H), 3.97 (br d, 1H), 3.69-3.58 (m, 3H), 2.91-2.79 (m, 3H), 2.12 (br d, 1H), 1.85 (q, 1H).

実施例１５５Ａ
メチル１−［（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）カルボニル］−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート［ジアステレオマーの混合物］

実施例１４８Ａの化合物５.０ｇ（９.８ｍｍｏｌ）、３−ピロリジノール２.７ｇ（２９.５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム１.４ｇ（９.８ｍｍｏｌ）を、先ず、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド９５ｍｌに加え、シングルモードのマイクロ波（Emrys Optimizer）中、１５０℃で１５分間反応させた。水を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（移動相ジクロロメタン／メタノール１００：１→１００：５）により精製した。収量：３.６ｇ（理論値の８３％）
LC-MS (方法 9B): R_t = 0.96 分および 0.98 分; MS (ESIpos): m/z = 401 [M+H]⁺.

実施例１５６Ａ
１−［（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）カルボニル］−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸［ジアステレオマーの混合物、ｃｉｓ異性体］

実施例１５５Ａの化合物１.３ｇ（１.６ｍｍｏｌ）を、一般的方法９Ａに従い反応させた。収量：０.６ｇ（理論値の９１％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.00 分; MS (ESIpos): m/z = 387 [M+H]⁺.

実施例１５７Ａ
メチル５−［４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−３−カルボキシレート

工程ａ）：［４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸

−７８℃で、ヘキサン中の２.５Ｍｎ−ブチルリチウム溶液９.２ｍｌ（１.５ｇ、２３.０ｍｍｏｌ）を、先ず、ＴＨＦ３０ｍｌに加えた。４−メチル−３−（トリフルオロメチル）ブロモベンゼン５.０ｇ（２０.９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１５ｍｌに溶解し、ゆっくりと滴下して添加した。トリメチルボロン酸３.３ｇ（３１.４ｍｍｏｌ）を次いで滴下して添加した。混合物を−７８℃で２時間撹拌し、２Ｎ塩酸１１ｍｌを次いで添加した。混合物を室温に温まらせ、有機相を分離した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をｎ−ヘプタンから再結晶した。収量：２.６ｇ（理論値の６０％）
LC-MS (方法 9B): R_t = 0.91 分; MS (ESIpos): m/z = 204 [M+H]⁺.

工程ｂ）：メチル５−［４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−３−カルボキシレート

メチル５−ブロモニコチネート２.２ｇ（１０.３ｍｍｏｌ）および［４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸２.５ｇ（１２.４ｍｍｏｌ）を、一般的方法１Ａに従い反応させた。収量：２.６ｇ（理論値の８６％）
LC-MS (方法 3B): R_t = 2.18 分; MS (ESIpos): m/z = 296 [M+H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 9.20 (d, 1H), 9.10 (d, 1H), 8.54 (dd, 1H), 8.04-8.00 (m, 2H), 7.61 (d, 1H), 3.94 (s, 3H).

実施例１５８Ａ
メチル５−［４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］

実施例１５７Ａの化合物１.０ｇ（３.４ｍｍｏｌ）を一般的方法１２Ａに従い反応させた。収量：０.７ｇ（理論値の７０％）
LC-MS (方法 9B): R_t = 0.76 分 (cis/trans 異性体); MS (ESIpos): m/z = 302 [M+H]⁺.

実施例１５９Ａ
メチル５−［４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］

実施例１５８Ａの化合物９２０ｍｇ（３.１ｍｍｏｌ）を一般的方法３Ａに従い反応させた。収量：６７４ｍｇ（理論値の５３％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.26 分および 1.29 分 [cis/trans 異性体]; MS (ESIpos): m/z = 415 [M+H]⁺.

実施例１６０Ａ
５−［４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例１５９Ａの化合物３５４ｍｇ（０.８５ｍｍｏｌ）を、一般的方法９Ａに従い反応させた。収量：２７９ｍｇ（理論値の７８％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.14 分; MS (ESIpos): m/z = 401 [M+H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 12.47 (br s, COOH), 7.57 (s, 1H), 7.52-7.49 (m, 1H), 7.39 (d, 1H), 3.83 (br d, 1H), 3.56-3.53 (m, 5H), 3.16-3.14 (m, 4H), 2.87-2.80 (m, 3H), 2.62-2.55 (m, 1H), 2.12 (br d, 1H), 1.76 (q, 1H).

実施例１６１Ａ
３−メチル１−（４−ニトロフェニル）５−［４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１,３−ジカルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］

実施例１５８Ａの化合物９１５ｍｇ（３.０４ｍｍｏｌ）を、先ず、ジクロロメタン１０ｍｌに加え、０℃に冷却し、トリエチルアミン０.８５ｍｌ（６１５ｍｇ、６.０７ｍｍｏｌ）および４−ニトロフェニルクロロホルメート６１２ｍｇ（３.０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をゆっくりと室温に温まらせた。混合物を水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。メタノールを残渣に添加し、混合物を濾過し、減圧下で再濃縮し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（移動相シクロヘキサン／酢酸エチル１：１）により精製した。収量：９２１ｍｇ（理論値の６３％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.52 分; MS (ESIpos): m/z = 467 [M+H]⁺.

実施例１６２Ａ
メチル１−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］

実施例１６１Ａの化合物３３２ｍｇ（０.６７ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシピペリジン２０３ｍｇ（２.０１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム９２ｍｇ（０.６７ｍｍｏｌ）を、先ず、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド６ｍｌに加え、シングルモードのマイクロ波（Emrys Optimizer）中、１５０℃で３０分間反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。収量：２０１ｍｇ（理論値の７０％）
LC-MS (方法 9B): R_t = 1.03 分および 1.06 分 [cis/trans 異性体]; MS (ESIpos): m/z = 429 [M+H]⁺.

実施例１６３Ａ
１−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例１６２Ａの化合物７７５ｍｇ（１.８１ｍｍｏｌ）を、一般的方法９Ａに従い反応させた。収量：７２７ｍｇ（理論値の９７％）
LC-MS (方法 9B): R_t = 0.93 分; MS (ESIpos): m/z = 415 [M+H]⁺.

実施例１６４Ａ
メチル５−［３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−３−カルボキシレート

工程ａ）：［３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ボロン酸

−７８℃で、ヘキサン中の２.５Ｍｎ−ブチルリチウム溶液８.５ｍｌ（１.４ｇ、２１.１ｍｍｏｌ）を、先ず、ＴＨＦ３０ｍｌに加えた。４−ブロモ−２−メチル（トリフルオロメトキシ）ベンゼン４.９ｇ（１９.２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１５ｍｌに溶解し、ゆっくりと滴下して添加した。次いで、トリメチルボロン酸３.０ｇ（２８.８ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を−７８℃で２時間撹拌し、２Ｎ塩酸１１ｍｌを次いで添加した。混合物を室温に温まらせ、有機相を分離した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をｎ−ヘプタンから再結晶した。収量：３.３ｇ（理論値の７８％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.08 分; MS (ESIpos): m/z = 221 [M+H]⁺.

工程ｂ）：メチル５−［３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−３−カルボキシレート

メチル５−ブロモニコチネート２.７ｇ（１２.５ｍｍｏｌ）および［３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ボロン酸３.３ｇ（１５.０ｍｍｏｌ）を、一般的方法１Ａに従い反応させた。収量：３.１ｇ（理論値の８０％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.36 分; MS (ESIpos): m/z = 312 [M+H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 9.16 (d, 1H), 9.09 (d, 1H), 8.51 (dd, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.77-7.75 (m, 1H), 7.46 (dd, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).

実施例１６５Ａ
メチル５−［３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］

実施例１６４Ａの化合物１.０ｇ（３.４ｍｍｏｌ）を、一般的方法１２Ａに従い反応させた。収量：８４１ｍｇ（理論値の７８％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 0.90 分および 0.94 分 (cis/trans 異性体); MS (ESIpos): m/z = 318 [M+H]⁺.

実施例１６６Ａ
メチル５−［３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］

実施例１６５Ａの化合物１.２ｇ（３.６ｍｍｏｌ）を、一般的方法３Ａに従い反応させた。収量：１.３ｇ（理論値の８２％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 2.06 分および 2.13 分 [cis/trans 異性体]; MS (ESIpos): m/z = 431 [M+H]⁺.

実施例１６７Ａ
５−［３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例１６６Ａの化合物１.２８ｇ（２.９７ｍｍｏｌ）を、一般的方法９Ａに従い反応させた。収量：１.１５ｇ（理論値の９３％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.16 分; MS (ESIpos): m/z = 417 [M+H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 12.46 (br s, COOH), 7.32 (s, 1H), 7.27-7.21 (m, 2H), 3.84 (br d, 1H), 3.60-3.51 (m, 5H), 3.17-3.15 (m, 4H), 2.85-2.74 (m, 3H), 2.61-2.54 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.12 (br d, 1H), 1.72 (q, 1H).

実施例１６８Ａ
３−メチル１−（４−ニトロフェニル）５−［３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１,３−ジカルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］

実施例１６５Ａの化合物１.１５ｇ（３.６２ｍｍｏｌ）を、先ず、ジクロロメタン１０ｍｌに加え、０℃に冷却し、トリエチルアミン１.０１ｍｌ（７３４ｍｇ、７.２５ｍｍｏｌ）および４−ニトロフェニルクロロホルメート７３１ｍｇ（３.６２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をゆっくりと室温に温まらせ、室温で１６時間撹拌した。混合物を水で繰り返し洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。収量：１.６２ｇ（理論値の９３％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.53 分および 1.55 分 [cis/trans 異性体]; MS (ESIpos): m/z = 483 [M+H]⁺.

実施例１６９Ａ
メチル１−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］

実施例１６８Ａの化合物８００ｍｇ（１.６６ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシピペリジン５０３ｍｇ（５.００ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム２２９ｍｇ（１.６６ｍｍｏｌ）を、先ず、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド１８ｍｌに加え、シングルモードのマイクロ波（Emrys Optimizer）中、１５０℃で１５分間反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。収量：４９０ｍｇ（理論値の６７％）
LC-MS (方法 3B): R_t = 1.88 分および 1.95 分 [cis/trans 異性体]; MS (ESIpos): m/z = 445 [M+H]⁺.

実施例１７０Ａ
１−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例１６９Ａの化合物９５０ｍｇ（２.１４ｍｍｏｌ）を、一般的方法９Ａに従い反応させた。収量：９３３ｍｇ（理論値の９９％）
LC-MS (方法 9B): R_t = 0.96 分; MS (ESIpos): m/z = 431 [M+H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 12.40 (br s, COOH), 7.32 (s, 1H), 7.27-7.21 (m, 2H), 4.66 (br s, OH), 3.79 (br d, 1H), 3.62-3.57 (m, 1H), 3.51 (br d, 1H), 3.46-3.42 (m, 2H), 2.87 (t, 2H), 2.80-2.75 (m, 3H), 2.60-2.54 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.12 (br d, 1H), 1.73-1.70 (m, 3H), 1.33-1.23 (m, 2H).

実施例１７１Ａ
２,４−ジフルオロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド

２,４−ジフルオロベンゼンカルボニトリル１.００ｇ（７.１９ｍｍｏｌ）を、一般的方法５Ａに従い反応させた。収量：１.２３ｇ（理論値の９９％）
LC-MS (方法 9B): R_t = 0.24 分; MS (ESIpos): m/z = 173 [M+H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 9.64 (s, 1H), 7.54 (ddd, 1H), 7.28 (ddd, 1H), 7.10 (ddd, 1H), 5.83 (br s, 2H).

実施例１７２Ａ
１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１,３−ジカルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］

実施例１９Ａの化合物１.０ｇ（３.４０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０.４７ｍｌ（０.３４ｇ、３.４０ｍｍｏｌ）を、先ず、ジクロロメタン５０ｍｌに加え、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボキシレート０.７８ｍｌ（０.７４ｇ、３.４０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（移動相ジクロロメタン／メタノール５０：１−＞２０：１）により精製した。収量：１.３２ｇ（理論値の７８％、純度８１％）
LC-MS (方法 5B): R_t = 2.66 分および 2.72 分 [cis/trans 異性体]; MS (ESIpos): m/z = 404 [M+H]⁺.

実施例１７３Ａ
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例１７２Ａの化合物１.３ｇ（３.２７ｍｍｏｌ）を、一般的方法９Ａに従い反応させた。収量：１.３１ｇ（理論値の８７％、純度８５％）
LC-MS (方法 5B): R_t = 2.46 分; MS (ESIpos): m/z = 390 [M+H]⁺.

実施例１７４Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−シクロプロピル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例１７３Ａの化合物１.００ｇ（２.５７ｍｍｏｌ）および実施例７８Ａの化合物３８６ｍｇ（３.８６ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：１８５ｍｇ（理論値の１６％）
LC-MS (方法 5B): R_t = 2.94 分; MS (ESIpos): m/z = 454 [M+H]⁺.

実施例１７５Ａ
３−（３−シクロプロピル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例１７４Ａの化合物１８５ｍｇ（０.４１ｍｍｏｌ）を、先ず、ジクロロメタン２５ｍｌに加え、室温で、トリフルオロ酢酸０.３２ｍｌ（４６６ｍｇ、４.０８ｍｍｏｌ）と反応させた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに取り、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。収量：１２６ｍｇ（理論値の８７％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 0.99 分; MS (ESIpos): m/z = 354 [M+H]⁺.

実施例１７６Ａ
４−ニトロフェニル３−（３−シクロプロピル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例１７５Ａの化合物７０４ｍｇ（１.９９ｍｍｏｌ）を、実施例１２６Ａの方法と同様に反応させた。収量：８７９ｍｇ（理論値の８５％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.57 分; MS (ESIpos): m/z = 519 [M+H]⁺.

実施例１７７Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル３−［３−（３−フルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例１７３Ａの化合物１.０３ｇ（２.６５ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：４６３ｍｇ（理論値の３１％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.76 分; MS (ESIpos): m/z = 508 [M+H]⁺.

実施例１７８Ａ
３−［３−（３−フルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例１７７Ａの化合物４２５ｍｇ（０.８４ｍｍｏｌ）を、先ず、ジクロロメタン５５ｍｌに加え、室温で、トリフルオロ酢酸０.６５ｍｌ（９５５ｍｇ、８.３７ｍｍｏｌ）と反応させた。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに取り、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。収量：３４０ｍｇ（理論値の８０％、純度８０％）
LC-MS (方法 1B): R_t = 1.75 分; MS (ESIpos): m/z = 408 [M+H]⁺.

実施例１７９Ａ
３−［３−（３−フルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−カルボニルクロリド［ラセミのｃｉｓ異性体］

０℃で、実施例１７８Ａの化合物１.００ｇ（２.４６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０.３４ｍｌ（２４８ｍｇ、２.４６ｍｍｏｌ）を、先ず、ジクロロメタン１６７ｍｌに加えた。トリクロロメチルクロロホルメート（ジホスゲン）０.１２ｍｌ（２４２ｍｇ、１.２３ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、少量の氷水で迅速に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量：９４４ｍｇ（理論値の６８％、理論値の８３％）
HPLC (方法 2A): R_t = 5.51 分; MS (ESIpos): m/z = 470 [M+H]⁺.

実施例１８０Ａ
１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１,３−ジカルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］

実施例４７Ａの化合物１.００ｇ（３.４８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０.４９ｍｌ（０.３５ｇ、３.４８ｍｍｏｌ）を、先ず、ジクロロメタン５０ｍｌに加え、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボキシレート０.７６ｇ（３.４８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（移動相ジクロロメタン／メタノール１００：１）により精製した。収量：１.０１ｇ（理論値の６７％、純度９０％）
HPLC (方法 2A): R_t = 5.21 分および 5.30 分 [cis/trans 異性体]; MS (DCIpos): m/z = 388 [M+H]⁺.

実施例１８１Ａ
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例１８０Ａの化合物１.１８ｇ（３.０７ｍｍｏｌ）を、一般的方法９Ａに従い反応させた。収量：１.１７ｇ（理論値の８６％、純度８４％）
HPLC (方法 2A): R_t = 4.81 分; MS (ESIpos): m/z = 374 [M+H]⁺.

実施例１８２Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−シクロプロピル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例１８１Ａの化合物３.７５ｇ（１０.０ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：３.４５ｇ（理論値の７２％）
HPLC (方法 2A): R_t = 5.47 分; MS (ESIpos): m/z = 438 [M+H]⁺.

実施例１８３Ａ
３−（３−シクロプロピル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例１８２Ａの化合物３.２３ｇ（７.３８ｍｍｏｌ）を、先ず、ジクロロメタン６０ｍｌに加え、室温で、トリフルオロ酢酸５.７ｍｌ（８.４２ｇ、７３.８ｍｍｏｌ）と反応させた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに取り、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。収量：２.４８ｇ（理論値の９２％）
HPLC (方法 2A): R_t = 4.15 分; MS (ESIpos): m/z = 338 [M+H]⁺.

実施例１８４Ａ
４−ニトロフェニル３−（３−シクロプロピル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例１８３Ａの化合物１.００ｇ（２.９６ｍｍｏｌ）を、実施例１２６Ａの方法と同様に反応させた。収量：１.３４ｇ（理論値の９０％）
HPLC (方法 2A): R_t = 5.14 分; MS (ESIpos): m/z = 503 [M+H]⁺.

実施例１８５Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル３−［３−（３−フルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例１８１Ａの化合物０.７５ｇ（２.０１ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：０.８４ｇ（理論値の７９％）
HPLC (方法 2A): R_t = 5.83 分; MS (ESIpos): m/z = 492 [M+H]⁺.

実施例１８６Ａ
３−［３−（３−フルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例１８５Ａの化合物０.８２ｇ（１.６７ｍｍｏｌ）を、先ず、ジクロロメタン１３ｍｌに加え、トリフルオロ酢酸１.３ｍｌ（１.９０ｇ、１６.７８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに取り、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。収量：０.６５ｇ（理論値の９９％）
HPLC (方法 2A): R_t = 4.46 分; MS (ESIpos): m/z = 392 [M+H]⁺.

実施例１８７Ａ
４−ニトロフェニル３−［３−（３−フルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例１８６Ａの化合物１.００ｇ（２.５６ｍｍｏｌ）を、実施例１２６Ａの方法と同様に反応させた。収量：１.２９ｇ（理論値の９１％）
HPLC (方法 2A): R_t = 5.43 分; MS (ESIpos): m/z = 557 [M+H]⁺.

実施例１８８Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル（１−｛３−［３−（３−フルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例１７８Ａの化合物１５０ｍｇ（０.３０ｍｍｏｌ）およびＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−メチルアラニン６６ｍｇ（０.３２ｍｍｏｌ）を、一般的方法７に従い反応させた。収量：１１７ｍｇ（理論値の６４％）
LC-MS (方法 3B): R_t = 2.77 分; MS (ESIpos): m/z = 593 [M+H]⁺.

実施例１８９Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル［１−（｛３−（３−シクロプロピル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）シクロペンチル］カルバメート［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例１８３Ａの化合物１００ｍｇ（０.３０ｍｍｏｌ）および１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロペンタンカルボン酸７５ｍｇ（０.３３ｍｍｏｌ）を、一般的方法７に従い反応させた。収量：１２７ｍｇ（理論値の７８％）
HPLC (方法 2A): R_t = 5.13 分; MS (ESIpos): m/z = 549 [M+H]⁺.

実施例１９０Ａ
メチル５−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリジン−３−カルボキシレート

メチル５−ブロモニコチネート２.６１ｇ（１２.０９ｍｍｏｌ）および３−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸２.４９ｇ（１２.０９ｍｍｏｌ）を、一般的方法１Ａに従い反応させた。収量：２.４４ｇ（理論値の６８％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.29 分; MS (ESIpos): m/z = 298 [M+H]⁺.

実施例１９１Ａ
メチル５−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］

実施例１９０Ａの化合物２.４２ｇ（８.１４ｍｍｏｌ）を、一般的方法２Ａに従い反応させた。収量：１.３４ｇ（理論値の５０％）
LC-MS (方法 3B): R_t = 0.89 分および 0.97 分 [cis/trans 異性体]; MS (ESIpos): m/z = 304 [M+H]⁺.

実施例１９２Ａ
３−メチル１−（４−ニトロフェニル）５−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１,３−ジカルボキシレート

実施例１９１Ａの化合物５.０ｇ（１５.４ｍｍｏｌ）を、実施例１２６Ａの方法と同様に反応させた。収量：３.８ｇ（理論値の５２％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.46 分および 1.48 分 [cis/trans 異性体]; MS (ESIpos): m/z = 469 [M+H]⁺.

実施例１９３Ａ
メチル１−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］

実施例１９２Ａの化合物１.５ｇ（３.１ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシピペリジン０.９ｇ（９.２ｍｍｏｌ）を、一般的方法６に従い反応させた。収量：１.１ｇ（理論値の８４％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.13 分および 1.16 分 [cis/trans 異性体]; MS (ESIpos): m/z = 431 [M+H]⁺.

実施例１９４Ａ
１−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例１９３Ａの化合物１.１ｇ（２.６ｍｍｏｌ）を、一般的方法９Ａに従い反応させた。収量：０.４ｇ（理論値の３６％）
LC-MS (方法 3B): R_t = 1.56 分; MS (ESIpos): m/z = 417 [M+H]⁺.

実施例１９５Ａ
メチル５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−３−カルボキシレート

メチル５−ブロモニコチネート４.５ｇ（２０.８ｍｍｏｌ）および４−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸５.０ｇ（２５.０ｍｍｏｌ）を、一般的方法１Ａに従い反応させた。収量：１.４ｇ（理論値の２４％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 0.84 分; MS (ESIpos): m/z = 292 [M+H]⁺.

実施例１９６Ａ
メチル５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］

実施例１９５Ａの化合物１.５ｇ（５.１ｍｍｏｌ）を、一般的方法１２Ａに従い反応させた。収量：１.０ｇ（理論値の６５％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 0.28 分; MS (ESIpos): m/z = 298 [M+H]⁺.

実施例１９７Ａ
メチル５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］

実施例１９６Ａの化合物０.２２ｇ（０.７４ｍｍｏｌ）を、一般的方法３Ａに従い反応させた。収量：０.２０ｇ（理論値の６６％）
LC-MS (方法 1B): R_t = 1.56 分および 1.63 分 [cis/trans 異性体]; MS (ESIpos): m/z = 411 [M+H]⁺.

実施例１９８Ａ
５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例１９７Ａの化合物１.１ｇ（２.７ｍｍｏｌ）を、一般的方法９Ａに従い反応させた。収量：３７３ｍｇ（理論値の３５％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 0.71 分; MS (ESIpos): m/z = 397 [M+H]⁺.

実施例１９９Ａ
５−（４−エチルフェニル）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−Ｎ−（プロプ−２−イン−１−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド［ラセミのｃｉｓ異性体］

工程ａ）：５−（４−エチルフェニル）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボニルクロリド［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例３８Ａの化合物１５０ｍｇ（０.４３ｍｍｏｌ）を、先ず、ジクロロメタン３ｍｌに加え、塩化チオニル６３μｌ（１０３ｍｇ、０.８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＲＦ下で２時間撹拌した。減圧下で濃縮し、次いで、３回トルエンを添加し、混合物をその度に再度減圧下で濃縮した。

工程ｂ）：５−（４−エチルフェニル）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−Ｎ−（プロプ−２−イン−１−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド

プロパルギルアミン１８μｌ（１６ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン４０μｌ（２９ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン１ｍｇ（０.０１ｍｍｏｌ）を、先ず、ジクロロメタン０.５ｍｌに加え、ジクロロメタン１ｍｌに溶解した５−（４−エチルフェニル）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボニルクロリド１０５ｍｇ（０.２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、室温で１６時間撹拌した。後処理に、水を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（移動相ジクロロメタン／メタノール１００：５）により精製した。収量：１０８ｍｇ（理論値の９８％）
HPLC (方法 2A): R_t = 4.10 分; MS (ESIpos): m/z = 384 [M+H]⁺.

実施例２００Ａ
メチル１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］

実施例１９１Ａの化合物１.６７ｇ（５.１４ｍｍｏｌ）を、一般的方法３Ａに従い反応させた。収量：１.９１ｇ（理論値の８９％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.21 分および 1.24 分 [cis/trans 異性体]; MS (ESIpos): m/z = 417 [M+H]⁺.

実施例２０１Ａ
１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例２００Ａの化合物１.９ｇ（４.６ｍｍｏｌ）を、一般的方法９Ａに従い反応させた。収量：１.８ｇ（理論値の９９％）
LC-MS (方法 5B): R_t = 2.01 分; MS (ESIpos): m/z = 403 [M+H]⁺.

実施例２０２Ａ
メチル１−［（４−シアノピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］

実施例１９２Ａの化合物８５０ｍｇ（１.８２ｍｍｏｌ）および４−シアノピペリジン５９９ｍｇ（５.４４ｍｍｏｌ）を、一般的方法６に従い反応させた。収量：４６４ｍｇ（理論値の５８％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.27 分および 1.29 分 [cis/trans 異性体]; MS (ESIpos): m/z = 440 [M+H]⁺.

実施例２０３Ａ
１−［（４−シアノピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例２０２Ａの化合物４２０ｍｇ（０.９５ｍｍｏｌ）を、一般的方法９Ａに従い反応させた。収量：２４７ｍｇ（理論値の５９％）
LC-MS (方法 5B): R_t = 2.08 分; MS (ESIpos): m/z = 426 [M+H]⁺.

実施例２０４Ａ
メチル１−［（２,２−ジメチルモルホリン−４−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］

３−メチル１−（４−ニトロフェニル）５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１,３−ジカルボキシレート（実施例９３Ａ）３.００ｇ（６.６３ｍｍｏｌ）および２,２−ジメチルモルホリン塩酸塩２.２１ｇ（１４.６ｍｍｏｌ）を、一般的方法８Ａに従い反応させた。収量：１.７９ｇ（理論値の３９％、純度６２％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.28 分および 1.32 分 (cis/trans 異性体); MS (ESIpos): m/z = 429 [M+H]⁺.

実施例２０５Ａ
メチル１−［（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物］

３−メチル１−（４−ニトロフェニル）５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１,３−ジカルボキシレート（実施例９３Ａ）４.００ｇ（８.８４ｍｍｏｌ）および１−メチルピペラジン−２−オン５.０５ｇ（２２.１ｍｍｏｌ）を、一般的方法８Ａに従い反応させた。収量：２.４１ｇ（理論値の６２％）
LC-MS (方法 3B): R_t = 1.69 分および 1.74 分 (cis/trans 異性体); MS (ESIpos): m/z = 428 [M+H]⁺.

実施例２０６Ａ
１−［（３−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸［ラセミのｃｉｓ異性体］

メチル１−［（３−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート（実施例８９Ａ）１.９０ｇ（４.６０ｍｍｏｌ）を、一般的方法９Ａに従い反応させた。収量：１.８９ｇ（理論値の９７％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 0.95 分; MS (ESIpos): m/z = 400 [M+H]⁺.

実施例２０７Ａ
１−［（３−メトキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸［ラセミのｃｉｓ−ジアステレオマー対］

メチル１−［（３−メトキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート（実施例１１９Ａ）２.９０ｇ（５.０１ｍｍｏｌ、純度７４％）を、一般的方法９Ａに従い反応させた。収量：２.８４ｇ（理論値の９８％、純度７２％）
LC-MS (方法 3B): R_t = 1.85 分; MS (ESIpos): m/z = 415 [M+H]⁺.

実施例２０８Ａ
１−［（２,２−ジメチルモルホリン−４−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸［ラセミのｃｉｓ異性体］

メチル１−［（２,２−ジメチルモルホリン−４−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート（実施例２０４Ａ）１.７９ｇ（３.０９ｍｍｏｌ、純度７４％）を、一般的方法９Ａに従い反応させた。収量：１.６５ｇ（理論値の８７％、純度６８％）
LC-MS (方法 9B): R_t = 1.02 分; MS (ESIpos): m/z = 415 [M+H]⁺.

実施例２０９Ａ
１−［（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸［ラセミのｃｉｓ異性体］

メチル１−［（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボキシレート（実施例２０５Ａ）２.４１ｇ（５.６４ｍｍｏｌ）を、一般的方法９Ａに従い反応させた。収量：１.６２ｇ（理論値の６９％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.01 分; MS (ESIpos): m/z = 414 [M+H]⁺.

実施例２１０Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル［１−（｛３−［３−（プロパン−２−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］カルバメート［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例１１４Ａの化合物１４４ｍｇ（０.２８ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−２−メチルプロパンイミドアミド４３ｍｇ（０.４２ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：５４ｍｇ（理論値の３３％）
LC-MS (方法 9B): R_t = 1.37 分; MS (ESIpos): m/z = 582 [M+H]⁺;

実施例２１１Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル［１−（｛３−［３−（２−メトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］カルバメート［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例１１４Ａの化合物２００ｍｇ（０.３９ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−３−メトキシプロパンイミドアミド９２ｍｇ（０.５８ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：５２ｍｇ（理論値の２３％）
LC-MS (方法 9B): R_t = 1.26 分; MS (ESIpos): m/z = 598 [M+H]⁺;

実施例２１２Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル［１−（｛３−（３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ピペリジン−４−イル］カルバメート［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例１１４Ａの化合物２００ｍｇ（０.３９ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシエタンイミドアミド４３ｍｇ（０.５８ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：７３ｍｇ（理論値の３４％）
LC-MS (方法 9B): R_t = 1.26 分; MS (ESIpos): m/z = 554 [M+H]⁺.

実施例２１３Ａ
２,４−ジフルオロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド

３,５−ジフルオロピリジン−２−カルボニトリル１.００ｇ（７.１４ｍｍｏｌ）を、一般的方法５Ａに従い反応させた。収量：８９３ｍｇ（理論値の７２％）
HPLC (方法 5B): R_t = 0.58 分; MS (ESIpos): m/z = 174 [M+H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 10.1 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.00 (ddd, 1H), 5.89 (br s, 2H).

実施例２１４Ａ
｛３−［４−（クロロメチル）−１,３−チアゾール−２−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（モルホリン−４−イル）メタノン

実施例５３Ａの化合物２５０ｍｇ（約０.４４ｍｍｏｌ）および１,３−ジクロロプロパン−２−オン６０ｍｇ（０.５２ｍｍｏｌ）を、一般的方法３に従い反応させた。収量：１５０ｍｇ（理論値の１２％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.30 分および 1.34 分 (cis/trans 異性体); MS (ESIpos): m/z = 474 [M+H]⁺.

実施例
一般的方法１：オキサジアゾール形成
アルゴン下、室温で、ＨＡＴＵ（１.２ｅｑ.）、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２.２ｅｑ.）および適当なＮ'−ヒドロキシイミドアミド（１.１ｅｑ.）を、ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の適当なピペリジン−３−カルボン酸の溶液に添加する。反応混合物を室温で中間体の形成が完了するまで撹拌し、次いでさらに１２０℃で所望の生成物がこの中間体から形成されるまで撹拌する。次いで、反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製する。

一般的方法２：オキサジアゾール形成
カルボン酸をジオキサン／ジメチルホルムアミド（３：１、１ｍｌ／ｍｍｏｌ）に溶解し、６０℃に加熱する。ジオキサン／ジメチルホルムアミド（４：１、１.６ｍｌ／ｍｍｏｌ）に溶解したＮ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール（１.５ｅｑ.）の添加後、混合物を６０℃で３時間撹拌する。室温に冷却後、ジオキサン／ジメチルホルムアミド１：１に溶解したカルボキシイミドアミドを滴下して添加し、混合物を４０℃で終夜撹拌する。次いで、ジオキサンを減圧下で除去する。ジメチルホルムアミドに溶解した残渣を、次いで１１５℃で１時間撹拌する。冷却後、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンによる抽出後、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。

一般的方法３：チアゾール形成
ジメチルホルムアミド（４.６ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の適当なピペリジン−３−カルボチアミドおよびブロモケトンまたはクロロケトン（１.２ｅｑ.）の混合物を、１２５℃で終夜撹拌する。さらなる後処理をせずに、反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製する。

一般的方法４：１,３,４−オキサジアゾール形成（J. Med. Chem. 1996, 39, 2753-2763)
アルゴン下、還流温度で、塩化ホスホリル（１ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の適当なピペリジン−３−カルボン酸の溶液を、適当なヒドラジド（１.１ｅｑ.）と撹拌する。反応混合物を氷に注ぎ、アンモニアを使用してｐＨ７に調節する。ジクロロメタンで抽出した後、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用して濃縮する。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。

一般的方法５：ウレア形成Ｉ
１.０当量のピペリジンカルボニルクロリドおよび１.０当量のトリエチルアミンを、先ず、ジクロロメタン１０ｍｌに加える。０℃で、１.０当量のアミンを添加し、混合物を室温で１６時間撹拌する。反応混合物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。

一般的方法６：ウレア形成ＩＩ
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍｌを、１.０当量の４−ニトロフェニルピペリジンカルボキシレート、３.０当量のアミンおよび２.０当量の炭酸カリウムに添加し、混合物をマイクロ波オーブン中、１５０℃で３０分間反応させる。反応混合物を酢酸エチルに取り、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で繰り返し洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。

一般的方法７：アミド形成
アルゴン下、室温で、ＨＡＴＵ（１.２ｅｑ.）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３.０ｅｑ.）を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中の１.１当量の適当なカルボン酸の溶液に添加する。３０分後、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解した１.０当量の適当なピペリジン誘導体を添加する。反応混合物を室温で１６時間撹拌する。次いで、反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製する。

一般的方法８：オキサジアゾール形成
各０.１ｍｍｏｌの適当なカルボン酸を、マイクロタイタープレートに分配する。Ｎ,Ｎ−カルボニルジイミダゾール１.５５ｇ（９.５７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１０ｍｌおよびジオキサン５ｍｌに溶解し、各１／４８を４８個のカルボン酸の各々にピペットで加える。プレートを６０℃で３時間振盪し、次いで、ＤＭＦ中の実施例８４Ａの化合物１.９２２ｇ（４.８ｍｍｏｌ）の溶液の１／４８を添加し、プレートを４０℃で２時間、次いで、１１５℃で３時間振盪する。溶媒を真空遠心機中で蒸発させ、残渣をＤＭＳＯ０.６ｍｌに各々溶解し、濾過し、分取ＨＰＬＣ／ＭＳにより精製する。

一般的方法９：チアジアゾール形成（J. Med. Chem. 1996, 39, 2753-2763）
アルゴン下、ジオキサン（２０ｍｌ／ｍｍｏｌ）中の適当なカルボヒドラジドの溶液を、ラヴェッソン試薬（２,４−ビス［４−メトキシフェニル］１,３−ジチア−２,４−ジホスフェタン２,４−ジスルフィド）（２.０ｅｑ.）で、還流温度で２.５時間処理する。飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加およびジオキサンの除去の後、残渣を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。

実施例１
１−（シクロペンチルカルボニル）−３−（４−エチルフェニル）−５−（３−フェニル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−（シクロペンチルカルボニル）−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−カルボン酸（実施例７Ａ）３２９ｍｇ（１.０ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド１４９ｍｇ（１.１ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：２３５ｍｇ（理論値の５５％）
HPLC (方法 2A): R_t = 5.64 分; MS (ESIpos): m/z = 430 [M+H]⁺;
¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.01 (d, 2H), 7.63-7.54 (m, 3H), 7.28 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.19 (d, 2H), 4.95 (br d, 0.5H), 4.53 (br d, 0.5H), 4.48 (br d, 0.5H), 4.03 (br d, 0.5H), 3.50-3.40 (m, 1H), 3.37-3.28 (m, 0.5H), 3.27-3.20 (m, 0.5H), 3.19-3.01 (m, 1H), 2.95-2.82 (m, 1H), 2.70-2.68 (m, 1H), 2.58 (q, 2H), 2.42-2.33 (m, 1H), 2.20-2.02 (m, 1H), 1.90-1.47 (m, 8H), 1.17 (t, 3H).

実施例２
１−（シクロペンチルカルボニル）−３−（４−エチルフェニル）−５−（３−フェニル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］

方法１Ｄに従う実施例１のラセミ体２３５ｍｇのエナンチオマー分離により、実施例２の表題化合物（エナンチオマー１）１１７ｍｇおよび実施例３の表題化合物（エナンチオマー２）１１９ｍｇを得た。
HPLC (方法 1E): R_t = 5.25 分, > 99.5% ee; MS (ESIpos): m/z = 430 [M+H]⁺.

実施例３
１−（シクロペンチルカルボニル）−３−（４−エチルフェニル）−５−（３−フェニル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］

方法１Ｄに従う実施例１のラセミ体２３５ｍｇのエナンチオマー分離により、実施例２の表題化合物（エナンチオマー１）１１７ｍｇおよび実施例３の表題化合物（エナンチオマー２）１１９ｍｇを得た。
HPLC (方法 1E): R_t = 6.98 分, > 99.5% ee; MS (ESIpos): m/z = 430 [M+H]⁺.

実施例４
ｃｉｓ−（３,５）−１−（シクロペンチルカルボニル）−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−５−（３−フェニル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン［ラセミのｃｉｓ異性体］

ｃｉｓ−（３,５）−１−（シクロペンチルカルボニル）−５−［４−（１−メチルエチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例１２Ａ）６０ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド３６ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ、１.５ｅｑ.）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：６４ｍｇ（理論値の８３％）
LC-MS (方法 1B): R_t = 3.28 分; MS (ESIpos): m/z = 444 [M+H]⁺.

実施例５
ｃｉｓ−（３,５）−１−（シクロペンチルカルボニル）−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−５−（３−フェニル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］

方法２Ｄに従う実施例４のラセミ体５８ｍｇのエナンチオマー分離により、実施例５の表題化合物（エナンチオマー１）１５ｍｇおよび実施例６の表題化合物（エナンチオマー２）１７ｍｇを得た。
HPLC (方法 2E): R_t = 7.09 分.

実施例６
ｃｉｓ−（３,５）−１−（シクロペンチルカルボニル）−３−［４−（１−メチルエチル）フェニル］−５−（３−フェニル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］

方法２Ｄに従う実施例４のラセミ体５８ｍｇのエナンチオマー分離により、実施例５の表題化合物（エナンチオマー１）１５ｍｇおよび実施例６の表題化合物（エナンチオマー２）１７ｍｇを得た。
HPLC (方法 2E): R_t = 7.79 分.

実施例７
ｃｉｓ−（３,５）−１−（シクロペンチルカルボニル）−３−（３−フェニル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン［ラセミのｃｉｓ異性体］

ｃｉｓ−（３,５）−１−（シクロペンチルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例１７Ａ）１５０ｍｇ（０.４１ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド８３ｍｇ（０.６１ｍｍｏｌ、１.５ｅｑ.）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：１５２ｍｇ（理論値の８０％）
LC-MS (方法 1B): R_t = 3.28 分; MS (ESIpos): m/z = 470 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.05-7.99 (dd, 2H), 7.67-7.54 (t, 2H), 7.86 (m, 5H), 4.96 (br d, 0.5H), 4.57 (br dd, 1H), 4.09 (br d, 0.5H), 3.98 (br d, 2H), 3.19-2.78 (m, 3H), 2.42 (br t, 1H), 2.28-2.10 (m, 1H), 1.91-1.46 (m, 8H).

実施例８
ｃｉｓ−（３,５）−１−（シクロペンチルカルボニル）−３−（３−フェニル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］

方法３Ｄに従う実施例７のラセミ体１４２ｍｇのエナンチオマー分離により、実施例８の表題化合物（エナンチオマー１）５８ｍｇおよび実施例９の表題化合物（エナンチオマー２）５８ｍｇを得た。
HPLC (方法 3E): R_t = 5.62 分.

実施例９
ｃｉｓ−（３,５）−１−（シクロペンチルカルボニル）−３−（３−フェニル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−ピペリジン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］

方法３Ｄに従う実施例７のラセミ体１４２ｍｇのエナンチオマー分離により、実施例８の表題化合物（エナンチオマー１）５８ｍｇおよび実施例９の表題化合物（エナンチオマー２）５８ｍｇを得た。
HPLC (方法 3E): R_t = 6.16 分.

実施例１０
ｃｉｓ−（３,５）−１−（シクロペンチルカルボニル）−３−（３−フェニル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］ピペリジン［ラセミのｃｉｓ異性体］

ｃｉｓ−（３,５）−１−（シクロペンチルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例２４Ａ）６０ｍｇ（０.１６ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド３２ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ、１.５ｅｑ.）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：６２ｍｇ（理論値の８３％）
LC-MS (方法 3B): R_t = 3.33 分; MS (ESIpos): m/z = 486 [M+H]⁺.

実施例１１
ｃｉｓ−（３,５）−１−（２,２−ジメチルプロパノイル）−３−（４−メトキシフェニル）−５−（３−フェニル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン［ラセミのｃｉｓ異性体］

ｃｉｓ−（３,５）−１−（２,２−ジメチルプロパノイル）−５−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−カルボン酸（実施例３３Ａ）１５０ｍｇ（０.４１ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド９６ｍｇ（０.７０ｍｍｏｌ、１.５ｅｑ.）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：１２６ｍｇ（理論値の６４％）
LC-MS (方法 3B): R_t = 2.49 分; MS (ESIpos): m/z = 420 [M+H]⁺.

実施例１２
ｃｉｓ−（３,５）−１−（２,２−ジメチルプロパノイル）−３−（４−メトキシフェニル）−５−（３−フェニル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］

方法４Ｄに従う実施例１１のラセミ体１１９ｍｇのエナンチオマー分離により、実施例１２の表題化合物（エナンチオマー１）２０ｍｇおよび実施例１３の表題化合物（エナンチオマー２）１７ｍｇを得た。
HPLC (方法 4E): R_t = 5.72 分.

実施例１３
ｃｉｓ−（３,５）−１−（２,２−ジメチルプロパノイル）−３−（４−メトキシフェニル）−５−（３−フェニル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］

方法４Ｄに従う実施例１１のラセミ体１１９ｍｇのエナンチオマー分離により、実施例１２の表題化合物（エナンチオマー１）２０ｍｇおよび実施例１３の表題化合物（エナンチオマー２）１７ｍｇを得た。
HPLC (方法 4E): R_t = 6.42 分.

実施例１４
４−｛［３−（４−エチルフェニル）−５−（３−フェニル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］

５−（４−エチルフェニル）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（実施例３８Ａ）４００ｍｇ（１.１６ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド１７３ｍｇ（１.２７ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：３７３ｍｇ（理論値の７２％）
HPLC (方法 3A): R_t = 4.98 分; MS (ESIpos): m/z = 447 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.01 (d, 2H), 7.63-7.52 (m, 3H), 7.25 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 4.09 (br d, 1H), 3.62 (br d, 1H), 3.60-3.54 (m, 4H), 3.53-3.44 (m, 1H), 3.26-3.17 (m, 4H), 3.11 (t, 1H), 2.97 (q, 1H), 2.94-2.85 (m, 1H), 2.58 (q, 2H), 2.38 (br d, 1H), 2.04 (q, 1H), 1.17 (t, 3H).

実施例１５
４−｛［３−（４−エチルフェニル）−５−（３−フェニル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝モルホリン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］

実施例１４のラセミ体４４０ｍｇの方法５Ｄに従うエナンチオマー分離により、実施例１５の表題化合物（エナンチオマー１）１８７ｍｇおよび実施例１６の表題化合物（エナンチオマー２）１９０ｍｇを得た。
HPLC (方法 5E): R_t = 7.95 分, > 99.5% ee; MS (ESIpos): m/z = 447 [M+H]⁺.

実施例１６
４−｛［３−（４−エチルフェニル）−５−（３−フェニル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝モルホリン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］

実施例１４のラセミ体４４０ｍｇの方法５Ｄに従うエナンチオマー分離により、実施例１５の表題化合物（エナンチオマー１）１８７ｍｇおよび実施例１６の表題化合物（エナンチオマー２）１９０ｍｇを得た。
HPLC (方法 5E): R_t = 11.13 分, > 99.5% ee; MS (ESIpos): m/z = 447 [M+H]⁺.

実施例１７
４−（｛３−（３−フェニル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例４４Ａ）８０ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド３０ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：１０ｍｇ（理論値の１０％）
HPLC (方法 2A): R_t = 5.15 分; MS (ESIpos): m/z = 503 [M+H]⁺;
¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.01 (d, 2H), 7.62-7.55 (m, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.35 (d, 2H), 4.09 (br d, 1H), 3.64 (br d, 1H), 3.61-3.55 (m, 4H), 3.55-3.46 (m, 1H), 3.25-3.19 (m, 4H), 3.14 (t, 1H), 3.07-2.97 (m, 2H), 2.40 (br d, 1H), 2.07 (q, 1H).

実施例１８
４−（｛３−［３−（２−クロロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］

５−（４−エチルフェニル）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（実施例３８Ａ）６９ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）および２−クロロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド３８ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：４９ｍｇ（理論値の５１％）
HPLC (方法 3A): R_t = 5.01 分; MS (ESIpos): m/z = 481 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.92 (dd, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.61 (dt, 1H), 7.54 (dt, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 4.10 (br d, 1H), 3.62 (br d, 1H), 3.61-3.54 (m, 4H), 3.58-3.47 (m, 1H), 3.25-3.18 (m, 4H), 3.11 (t, 1H), 2.97 (q, 1H), 2.95-2.86 (m, 1H), 2.58 (q, 2H), 2.38 (br d, 1H), 2.04 (q, 1H), 1.17 (t, 3H).

実施例１９
４−（｛３−［３−（２−クロロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例４４Ａ）８０ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）および２−クロロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド３８ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：５６ｍｇ（理論値の５２％）
HPLC (方法 2A): R_t = 5.17 分; MS (ESIpos): m/z = 537 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.92 (dd, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.61 (dt, 1H), 7.54 (dt, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 4.09 (br d, 1H), 3.64 (br d, 1H), 3.62-3.48 (m, 5H), 3.26-3.18 (m, 4H), 3.13 (t, 1H), 3.07-2.97 (m, 2H), 2.42 (br d, 1H), 2.07 (q, 1H).

実施例２０
４−（｛３−（４−エチルフェニル）−５−［３−（２−メチルフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］

５−（４−エチルフェニル）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（実施例３８Ａ）６９ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−２−メチルベンゼンカルボキシイミドアミド３３ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：６２ｍｇ（理論値の６８％）
HPLC (方法 1A): R_t = 5.12 分; MS (ESIpos): m/z = 461 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.93 (d, 1H), 7.51-7.44 (m, 1H), 7.43-7.35 (m, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 4.10 (br d, 1H), 3.62 (br d, 1H), 3.60-3.53 (m, 4H), 3.52-3.44 (m, 1H), 3.25-3.18 (m, 4H), 3.11 (t, 1H), 2.97 (q, 1H), 2.95-2.86 (m, 1H), 2.58 (q, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.38 (br d, 1H), 2.04 (q, 1H), 1.17 (t, 3H).

実施例２１
４−（｛３−［３−（２−メチルフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例４４Ａ）８０ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−２−メチルベンゼンカルボキシイミドアミド３３ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：１４ｍｇ（理論値の１３％）
HPLC (方法 2A): R_t = 5.30 分; MS (ESIpos): m/z = 517 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.92 (dd, 1H), 7.53-7.45 (m, 3H), 7.43-7.33 (m, 4H), 4.09 (br d, 1H), 3.64 (br d, 1H), 3.60-3.55 (m, 4H), 3.54-3.46 (m, 1H), 3.24-3.20 (m, 4H), 3.14 (t, 1H), 3.06-2.99 (m, 2H), 2.42 (br d, 1H), 2.07 (q, 1H).

実施例２２
１−（シクロペンチルカルボニル）−３−（４−エチルフェニル）−５−［３−（３−フルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−（シクロペンチルカルボニル）−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−カルボン酸（実施例７Ａ）６６ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド３４ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：４７ｍｇ（理論値の５３％）
HPLC (方法 2A): R_t = 5.78 分; MS (ESIpos): m/z = 448 [M+H]⁺;
¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.87 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.64 (q, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.19 (t, 2H), 4.94 (br d, 0.5H), 4.53 (br d, 0.5H), 4.48 (br d, 0.5H), 4.03 (br d, 0.5H), 3.50-3.40 (m, 1H), 3.38-3.28 (m, 0.5H), 3.27-3.17 (m, 0.5H), 3.17-3.03 (m, 1H), 2.94-2.83 (m, 1H), 2.81-2.68 (m, 1H), 2.58 (q, 2H), 2.44-2.34 (m, 1H), 2.19-2.03 (m, 1H), 1.89-1.46 (m, 8H), 1.17 (t, 3H).

実施例２３
ｃｉｓ−（３,５）−１−（シクロペンチルカルボニル）−３−［３−（３−フルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロ−メチル）フェニル］ピペリジン［ラセミのｃｉｓ異性体］

ｃｉｓ−（３,５）−１−（シクロペンチルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例１７Ａ）１５０ｍｇ（０.４１ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド９３ｍｇ（０.６１ｍｍｏｌ、１.５ｅｑ.）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：１５０ｍｇ（理論値の７６％）
LC-MS (方法 1B): R_t = 3.31 分; MS (ESIpos): m/z = 488 [M+H]⁺.

実施例２４
ｃｉｓ−（３,５）−１−（シクロペンチルカルボニル）−３−［３−（３−フルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロ−メトキシ）フェニル］ピペリジン［ラセミのｃｉｓ異性体］

ｃｉｓ−（３,５）−１−（シクロペンチルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例２４Ａ）７０ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド４２ｍｇ（０.２７ｍｍｏｌ、１.５ｅｑ.）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：７０ｍｇ（理論値の７６％）
LC-MS (方法 1B): R_t = 3.36 分; MS (ESIpos): m/z = 504 [M+H]⁺.

実施例２５
４−（｛３−（４−エチルフェニル）−５−［３−（３−フルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］

５−（４−エチルフェニル）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（実施例３８Ａ）６９ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド３４ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：５５ｍｇ（理論値の５８％）
HPLC (方法 3A): R_t = 5.06 分; MS (ESIpos): m/z = 465 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.81 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.64 (dt, 1H), 7.46 (dt, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 4.09 (br d, 1H), 3.63 (br d, 1H), 3.62-3.54 (m, 4H), 3.54-3.45 (m, 1H), 3.26-3.18 (m, 4H), 3.11 (t, 1H), 2.97 (q, 1H), 2.94-2.84 (m, 1H), 2.58 (q, 2H), 2.38 (br d, 1H), 2.05 (q, 1H), 1.17 (t, 3H).

実施例２６
４−（｛３−［３−（３−フルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例４４Ａ）８０ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド３４ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：７１ｍｇ（理論値の６８％）
HPLC (方法 2A): R_t = 5.21 分; MS (ESIpos): m/z = 521 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.88 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.54-7.44 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 4.09 (br d, 1H), 3.64 (br d, 1H), 3.62-3.53 (m, 4H), 3.56-3.47 (m, 1H), 3.26-3.18 (m, 4H), 3.13 (t, 1H), 3.08-2.97 (m, 2H), 2.41 (br d, 1H), 2.07 (q, 1H).

実施例２７
４−（｛３−（４−エチルフェニル）−５−［３−（３−メチルフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］

５−（４−エチルフェニル）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（実施例３８Ａ）６９ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−３−メチルベンゼンカルボキシイミドアミド３３ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：１６ｍｇ（理論値の１８％）
HPLC (方法 1A): R_t = 5.45 分; MS (ESIpos): m/z = 461 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.84 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 4.09 (br d, 1H), 3.63 (br d, 1H), 3.63-3.53 (m, 4H), 3.53-3.43 (m, 1H), 3.26-3.18 (m, 4H), 3.11 (t, 1H), 2.97 (q, 1H), 2.94-2.85 (m, 1H), 2.58 (q, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.38 (br d, 1H), 2.04 (q, 1H), 1.17 (t, 3H).

実施例２８
４−（｛３−（４−エチルフェニル）−５−［３−（３−メトキシフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］

５−（４−エチルフェニル）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（実施例３８Ａ）６９ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−３−メトキシベンゼンカルボキシイミドアミド３７ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.２ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：６０ｍｇ（理論値の６３％）
HPLC (方法 1A): R_t = 5.25 分; MS (ESIpos): m/z = 477 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.60 (d, 1H), 7.53-7.46 (m, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.21-7.13 (m, 3H), 4.09 (br d, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.62 (br d, 1H), 3.62-3.54 (m, 4H), 3.54-3.43 (m, 1H), 3.24-3.18 (m, 4H), 3.11 (t, 1H), 2.97 (q, 1H), 2.95-2.85 (m, 1H), 2.58 (q, 2H), 2.37 (br d, 1H), 2.04 (q, 1H), 1.17 (t, 3H).

実施例２９
４−（｛３−［３−（３−クロロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］

５−（４−エチルフェニル）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（実施例３８Ａ）６９ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）および３−クロロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド３８ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：４０ｍｇ（理論値の４２％）
HPLC (方法 1A): R_t = 5.55 分; MS (ESIpos): m/z = 481 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.03-7.96 (m, 2H), 7.72-7.67 (m, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 4.09 (br d, 1H), 3.63 (br d, 1H), 3.61-3.54 (m, 4H), 3.55-3.45 (m, 1H), 3.26-3.17 (m, 4H), 3.11 (t, 1H), 2.97 (q, 1H), 2.95-2.85 (m, 1H), 2.58 (q, 2H), 2.38 (br d, 1H), 2.04 (q, 1H), 1.17 (t, 3H).

実施例３０
４−｛［３−（４−エチルフェニル）−５−｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝ピペリジン−１−イル］カルボニル｝モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］

５−（４−エチルフェニル）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（実施例３８Ａ）６９ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンカルボキシイミドアミド４５ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：６０ｍｇ（理論値の５９％）
HPLC (方法 1A): R_t = 5.59 分; MS (ESIpos): m/z = 515 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.33 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 4.09 (br d, 1H), 3.62 (br d, 1H), 3.61-3.55 (m, 4H), 3.58-3.47 (m, 1H), 3.26-3.18 (m, 4H), 3.13 (t, 1H), 2.98 (q, 1H), 2.96-2.86 (m, 1H), 2.58 (q, 2H), 2.38 (br d, 1H), 2.06 (q, 1H), 1.17 (t, 3H).

実施例３１
４−｛［３−（４−エチルフェニル）−５−｛３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝ピペリジン−１−イル］カルボニル｝モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］

５−（４−エチルフェニル）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（実施例３８Ａ）６９ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンカルボキシイミドアミド４８ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：６８ｍｇ（理論値の６４％）
HPLC (方法 1A): R_t = 5.65 分; MS (ESIpos): m/z = 531 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.06 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.74 (t, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 4.09 (br d, 1H), 3.62 (br d, 1H), 3.60-3.53 (m, 4H), 3.57-3.46 (m, 1H), 3.25-3.18 (m, 4H), 3.12 (t, 1H), 2.97 (q, 1H), 2.95-2.84 (m, 1H), 2.58 (q, 2H), 2.37 (br d, 1H), 2.05 (q, 1H), 1.17 (t, 3H).

実施例３２
１−（シクロペンチルカルボニル）−３−（４−エチルフェニル）−５−［３−（４−フルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−（シクロペンチルカルボニル）−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−カルボン酸（実施例７Ａ）６６ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド３４ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：４５ｍｇ（理論値の５０％）
HPLC (方法 2A): R_t = 5.71 分; MS (ESIpos): m/z = 448 [M+H]⁺;
¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.07 (dd, 2H), 7.41 (t, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.19 (t, 2H), 4.95 (br d, 0.5H), 4.53 (br d, 0.5H), 4.48 (br d, 0.5H), 4.03 (br d, 0.5H), 3.49-3.40 (m, 1H), 3.37-3.29 (m, 0.5H), 3.26-3.18 (m, 0.5H), 3.17-3.03 (m, 1H), 2.93-2.83 (m, 1H), 2.80-2.68 (m, 1H), 2.58 (q, 2H), 2.43-2.33 (m, 1H), 2.18-2.03 (m, 1H), 1.88-1.47 (m, 8H), 1.17 (t, 3H).

実施例３３
４−（｛３−（４−エチルフェニル）−５−［３−（４−フルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］

５−（４−エチルフェニル）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（実施例３８Ａ）６９ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド３４ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：５６ｍｇ（理論値の６０％）
HPLC (方法 1A): R_t = 5.31 分; MS (ESIpos): m/z = 465 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.08 (dd, 2H), 7.41 (dd, 2H), 7.24 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 4.09 (br d, 1H), 3.62 (br d, 1H), 3.61-3.54 (m, 4H), 3.54-3.44 (m, 1H), 3.25-3.18 (m, 4H), 3.11 (t, 1H), 2.97 (q, 1H), 2.94-2.85 (m, 1H), 2.58 (q, 2H), 2.37 (br d, 1H), 2.03 (q, 1H), 1.17 (t, 3H).

実施例３４
４−（｛３−［３−（４−フルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例４４Ａ）８０ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド３４ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：５５ｍｇ（理論値の５３％）
HPLC (方法 2A): R_t = 5.18 分; MS (ESIpos): m/z = 521 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.07 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.42 (t, 2H), 7.34 (d, 2H), 4.09 (br d, 1H), 3.64 (br d, 1H), 3.63-3.54 (m, 4H), 3.54-3.45 (m, 1H), 3.26-3.18 (m, 4H), 3.13 (t, 1H), 3.07-2.97 (m, 2H), 2.40 (br d, 1H), 2.06 (q, 1H).

実施例３５
４−（｛３−（４−エチルフェニル）−５−［３−（４−クロロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］

５−（４−エチルフェニル）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（実施例３８Ａ）６９ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）および４−クロロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド３８ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：６１ｍｇ（理論値の６４％）
HPLC (方法 2A): R_t = 5.49 分; MS (ESIpos): m/z = 481 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.03 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 4.09 (br d, 1H), 3.62 (br d, 1H), 3.60-3.54 (m, 4H), 3.53-3.45 (m, 1H), 3.25-3.17 (m, 4H), 3.11 (t, 1H), 2.98 (q, 1H), 2.95-2.84 (m, 1H), 2.58 (q, 2H), 2.42 (br d, 1H), 2.04 (q, 1H), 1.17 (t, 3H).

実施例３６
４−（｛３−［３−（１,３−ベンゾジオキソｌ−５−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］

５−（４−エチルフェニル）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（実施例３８Ａ）６９ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−１,３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシイミドアミド４０ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：５５ｍｇ（理論値の５４％）
HPLC (方法 1A): R_t = 4.63 分; MS (ESIpos): m/z = 491 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.58 (dd, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.24 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.09 (d, 1H), 6.14 (s, 2H), 4.08 (br d, 1H), 3.62 (br d, 1H), 3.60-3.53 (m, 4H), 3.51-3.42 (m, 1H), 3.25-3.17 (m, 4H), 3.09 (t, 1H), 2.95 (q, 1H), 2.93-2.84 (m, 1H), 2.58 (q, 2H), 2.36 (br d, 1H), 2.02 (q, 1H), 1.17 (t, 3H).

実施例３７
４−（｛３−［３−（２,４−ジフルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］

５−（４−エチルフェニル）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（実施例３８Ａ）６９ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）および２,４−ジフルオロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド３８ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：４７ｍｇ（理論値の４７％）
HPLC (方法 1A): R_t = 5.27 分; MS (ESIpos): m/z = 483 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.10 (dd, 1H), 7.54 (dt, 1H), 7.32 (dt, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 4.09 (br d, 1H), 3.62 (br d, 1H), 3.61-3.54 (m, 4H), 3.56-3.46 (m, 1H), 3.25-3.17 (m, 4H), 3.11 (t, 1H), 2.97 (q, 1H), 2.95-2.85 (m, 1H), 2.58 (q, 2H), 2.38 (br d, 1H), 2.03 (q, 1H), 1.17 (t, 3H).

実施例３８
４−（｛３−［３−（２,４−ジフルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例４４Ａ）８０ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）および２,４−ジフルオロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド３８ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：５２ｍｇ（理論値の４８％）
HPLC (方法 2A): R_t = 5.12 分; MS (ESIpos): m/z = 539 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.14-8.05 (m, 1H), 7.59-7.46 (m, 3H), 7.38-7.28 (m, 3H), 4.09 (br d, 1H), 3.64 (br d, 1H), 3.62-3.47 (m, 5H), 3.27-3.17 (m, 4H), 3.13 (t, 1H), 3.08-2.97 (m, 2H), 2.41 (br d, 1H), 2.06 (q, 1H).

実施例３９
４−（｛３−［３−（２,６−ジフルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］

５−（４−エチルフェニル）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（実施例３８Ａ）６９ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）および２,６−ジフルオロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド３８ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：１７ｍｇ（理論値の１８％）
HPLC (方法 2A): R_t = 5.03 分; MS (ESIpos): m/z = 483 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.80-7.72 (m, 1H), 7.39 (t, 2H), 7.27 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 4.11 (br d, 1H), 3.64 (br d, 1H), 3.63-3.53 (m, 5H), 3.29-3.19 (m, 4H), 3.14 (t, 1H), 3.00 (t, 1H), 2.97-2.88 (m, 1H), 2.59 (q, 2H), 2.40 (br d, 1H), 2.07 (q, 1H), 1.19 (t, 3H).

実施例４０
４−（｛３−［３−（２,６−ジフルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例４４Ａ）８０ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）および２,６−ジフルオロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド３８ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：４２ｍｇ（理論値の３９％）
HPLC (方法 2A): R_t = 4.98 分; MS (ESIpos): m/z = 539 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.78-7.69 (m, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.40-7.32 (m, 4H), 4.09 (br d, 1H), 3.63 (br d, 1H), 3.61-3.52 (m, 5H), 3.27-3.18 (m, 4H), 3.13 (t, 1H), 3.07-2.97 (m, 2H), 2.41 (br d, 1H), 2.07 (q, 1H).

実施例４１
４−（｛３−［３−（２,５−ジクロロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］

５−（４−エチルフェニル）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（実施例３８Ａ）６９ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）および２,５−ジクロロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド４５ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：２８ｍｇ（理論値の２７％）
HPLC (方法 1A): R_t = 5.64 分; MS (ESIpos): m/z = 515 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.97 (d, 1H), 7.77-7.68 (m, 2H), 7.24 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 4.08 (br d, 1H), 3.62 (br d, 1H), 3.61-3.54 (m, 4H), 3.58-3.48 (m, 1H), 3.25-3.17 (m, 4H), 3.11 (t, 1H), 2.97 (q, 1H), 2.95-2.85 (m, 1H), 2.57 (q, 2H), 2.38 (br d, 1H), 2.04 (q, 1H), 1.17 (t, 3H).

実施例４２
４−（｛３−［３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−１−イル｝カルボニル）モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］

５−（４−エチルフェニル）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（実施例３８Ａ）６９ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）および３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド４１ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：５１ｍｇ（理論値の５１％）
HPLC (方法 1A): R_t = 5.53 分; MS (ESIpos): m/z = 499 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.15 (dd, 1H), 8.07 (m, 1H), 7.64 (t, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 4.09 (br d, 1H), 3.63 (br d, 1H), 3.61-3.55 (m, 4H), 3.54-3.45 (m, 1H), 3.25-3.17 (m, 4H), 3.11 (t, 1H), 2.97 (q, 1H), 2.94-2.85 (m, 1H), 2.58 (q, 2H), 2.41 (br d, 1H), 2.03 (q, 1H), 1.17 (t, 3H).

実施例４３
４−（｛３−［３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例４４Ａ）８０ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）および３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド４１ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：５１ｍｇ（理論値の４６％）
HPLC (方法 2A): R_t = 5.45 分; MS (ESIpos): m/z = 555 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.18-8.12 (m, 1H), 8.07-8.00 (m, 1H), 7.64 (t, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 4.09 (br d, 1H), 3.64 (br d, 1H), 3.61-3.47 (m, 5H), 3.26-3.18 (m, 4H), 3.13 (t, 1H), 3.08-2.97 (m, 2H), 2.40 (br d, 1H), 2.07 (q, 1H).

実施例４４
２−｛５−［１−（シクロペンチルカルボニル）−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−イル］−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝ピリジン［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−（シクロペンチルカルボニル）−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−カルボン酸（実施例７Ａ）６６ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシピリジン−２−カルボキシイミドアミド３０ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：２７ｍｇ（理論値の３０％）
HPLC (方法 2A): R_t = 4.98 分; MS (ESIpos): m/z = 431 [M+H]⁺;
¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.76 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.02 (t, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.19 (t, 2H), 4.96 (br d, 0.5H), 4.54 (br d, 0.5H), 4.49 (br d, 0.5H), 4.03 (br d, 0.5H), 3.50-3.40 (m, 1H), 3.38-3.30 (m, 0.5H), 3.26-3.18 (m, 0.5H), 3.18-3.03 (m, 1H), 2.94-2.83 (m, 1H), 2.82-2.67 (m, 1H), 2.58 (q, 2H), 2.44-2.32 (m, 1H), 2.21-2.04 (m, 1H), 1.90-1.45 (m, 8H), 1.17 (t, 3H).

実施例４５
３−｛５−［１−（シクロペンチルカルボニル）−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−イル］−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝ピリジン［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−（シクロペンチルカルボニル）−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−カルボン酸（実施例７Ａ）６６ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシピリジン−３−カルボキシイミドアミド３０ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：３７ｍｇ（理論値の４３％）
HPLC (方法 2A): R_t = 4.66 分; MS (ESIpos): m/z = 431 [M+H]⁺;
¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ = 9.18 (s, 1H), 8.79 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.19 (t, 2H), 4.96 (br d, 0.5H), 4.53 (br d, 0.5H), 4.49 (br d, 0.5H), 4.03 (br d, 0.5H), 3.51-3.41 (m, 1H), 3.39-3.32 (m, 0.5H), 3.27-3.19 (m, 0.5H), 3.18-3.02 (m, 1H), 2.97-2.83 (m, 1H), 2.82-2.68 (m, 1H), 2.58 (q, 2H), 2.43-2.34 (m, 1H), 2.21-2.03 (m, 1H), 1.89-1.47 (m, 8H), 1.17 (t, 3H).

実施例４６
３−（５−｛ｃｉｓ−（３,５）−１−｛（シクロペンチルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン［ラセミのｃｉｓ異性体］

ｃｉｓ−（３,５）−１−（シクロペンチルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例１７Ａ）１５０ｍｇ（０.４１ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシピリジン−３−カルボキシイミドアミド８３ｍｇ（０.６１ｍｍｏｌ、１.５ｅｑ.）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：１４９ｍｇ（理論値の７８％）
LC-MS (方法 6B): R_t = 2.51 分; MS (ESIpos): m/z = 471 [M+H]⁺.

実施例４７
３−（５−｛ｃｉｓ−（３,５）−｛１−（シクロペンチルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−イル｝−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン［ラセミのｃｉｓ異性体］

ｃｉｓ−（３,５）−１−（シクロペンチルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例２４Ａ）７０ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシピリジン−３−カルボキシイミドアミド４１ｍｇ（０.２７ｍｍｏｌ、１.５ｅｑ.）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：５６ｍｇ（理論値の６３％）
LC-MS (方法 1B): R_t = 2.98 分; MS (ESIpos): m/z = 487 [M+H]⁺.

実施例４８
４−｛５−［１−（シクロペンチルカルボニル）−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−イル］−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝ピリジン［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−（シクロペンチルカルボニル）−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−カルボン酸（実施例７Ａ）６６ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシピリジン−４−カルボキシイミドアミド３０ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：３９ｍｇ（理論値の４５％）
HPLC (方法 2A): R_t = 4.59 分; MS (ESIpos): m/z = 431 [M+H]⁺;
¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.80 (d, 2H), 7.94 (d, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.19 (t, 2H), 4.96 (br d, 0.5H), 4.53 (br d, 0.5H), 4.49 (br d, 0.5H), 4.03 (br d, 0.5H), 3.54-3.40 (m, 1H), 3.40-3.32 (m, 0.5H), 3.26-3.18 (m, 0.5H), 3.17-3.03 (m, 1H), 2.96-2.82 (m, 1H), 2.81-2.67 (m, 1H), 2.58 (q, 2H), 2.44-2.34 (m, 1H), 2.20-2.03 (m, 1H), 1.89-1.47 (m, 8H), 1.17 (t, 3H).

実施例４９
４−（｛３−（３−ピリジン−４−イル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例４４Ａ）８０ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシピリジン−４−カルボキシイミドアミド３０ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：５２ｍｇ（理論値の５２％）
HPLC (方法 1A): R_t = 4.23 分; MS (ESIpos): m/z = 503 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.81 (d, 2H), 7.95 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 4.10 (br d, 1H), 3.64 (br d, 1H), 3.61-3.50 (m, 5H), 3.27-3.19 (m, 4H), 3.14 (t, 1H), 3.09-2.98 (m, 2H), 2.41 (br d, 1H), 2.08 (q, 1H).

実施例５０
４−｛［３−（４−エチルフェニル）−５−（３−ピラジン−２−イル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］

５−（４−エチルフェニル）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（実施例３８Ａ）６９ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシピラジン−２−カルボキシイミドアミド３０ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：４５ｍｇ（理論値の５０％）
HPLC (方法 2A): R_t = 4.52 分; MS (ESIpos): m/z = 449 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 9.27 (s, 1H), 8.90-8.85 (m, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 4.12 (br d, 1H), 3.63 (br d, 1H), 3.61-3.50 (m, 5H), 3.26-3.18 (m, 4H), 3.14 (t, 1H), 2.97 (q, 1H), 2.95-2.86 (m, 1H), 2.58 (q, 2H), 2.39 (br d, 1H), 2.07 (q, 1H), 1.17 (t, 3H).

実施例５１
４−（｛３−（４−エチルフェニル）−５−［３−（４−メチルピリジン−２−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］

５−（４−エチルフェニル）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（実施例３８Ａ）６９ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−４−メチルピリジン−２−カルボキシイミドアミド３３ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：３５ｍｇ（理論値の３８％）
HPLC (方法 1A): R_t = 4.49 分; MS (ESIpos): m/z = 462 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.06 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 4.09 (br d, 1H), 3.62 (br d, 1H), 3.61-3.54 (m, 4H), 3.55-3.46 (m, 1H), 3.27-3.18 (m, 4H), 3.11 (t, 1H), 2.96 (q, 1H), 2.95-2.85 (m, 1H), 2.58 (q, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.38 (br d, 1H), 2.04 (q, 1H), 1.17 (t, 3H).

実施例５２
４−（｛３−（４−エチルフェニル）−５−［３−（６−メチルピリジン−２−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］

５−（４−エチルフェニル）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（実施例３８Ａ）６９ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−２−カルボキシイミドアミド３３ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：４４ｍｇ（理論値の４７％）
HPLC (方法 1A): R_t = 4.54 分; MS (ESIpos): m/z = 462 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.93-7.85 (m, 2H), 7.51-7.42 (m, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 4.09 (br d, 1H), 3.63 (br d, 1H), 3.62-3.53 (m, 4H), 3.55-3.45 (m, 1H), 3.25-3.18 (m, 4H), 3.12 (t, 1H), 2.95 (q, 1H), 2.94-2.83 (m, 1H), 2.57 (q, 2H), 2.37 (br d, 1H), 2.05 (q, 1H), 1.17 (t, 3H).

実施例５３
１−（シクロペンチルカルボニル）−３−（４−エチルフェニル）−５−［３−（２−メチル−１,３−チアゾール−４−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−（シクロペンチルカルボニル）−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−カルボン酸（実施例７Ａ）６６ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−２−メチル−１,３−チアゾール−４−カルボキシイミドアミド３５ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：３６ｍｇ（理論値の４０％）
HPLC (方法 2A): R_t = 5.17 分; MS (ESIpos): m/z = 451 [M+H]⁺;
¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.28 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.19 (t, 2H), 4.94 (br d, 0.5H), 4.53 (br d, 0.5H), 4.47 (br d, 0.5H), 4.02 (br d, 0.5H), 3.48-3.37 (m, 1H), 3.35-3.27 (m, 0.5H), 3.25-3.18 (m, 0.5H), 3.16-3.03 (m, 1H), 2.92-2.82 (m, 1H), 2.79-2.67 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.58 (q, 2H), 2.43-2.34 (m, 1H), 2.18-2.02 (m, 1H), 1.88-1.46 (m, 8H), 1.17 (t, 3H).

実施例５４
１−（シクロペンチルカルボニル）−３−（４−エチルフェニル）−５−［３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−（シクロペンチルカルボニル）−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−カルボン酸（実施例７Ａ）６６ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−５−メチルｉｓオキサゾール−３−カルボキシイミドアミド３１ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：５０ｍｇ（理論値の５８％）
HPLC (方法 1A): R_t = 5.23 分; MS (ESIpos): m/z = 435 [M+H]⁺;
¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.27 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.19 (t, 2H), 6.81 (s, 1H), 4.94 (br d, 0.5H), 4.52 (br d, 0.5H), 4.48 (br d, 0.5H), 4.02 (br d, 0.5H), 3.50-3.40 (m, 1H), 3.40-3.32 (m, 0.5H), 3.25-3.18 (m, 0.5H), 3.17-3.02 (m, 1H), 2.94-2.81 (m, 1H), 2.80-2.65 (m, 1H), 2.58 (q, 2H), 2.42-2.32 (m, 1H), 2.19-2.02 (m, 1H), 1.88-1.47 (m, 8H), 1.17 (t, 3H).

実施例５５
３−（３−ベンジル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−１−（シクロペンチルカルボニル）−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−（シクロペンチルカルボニル）−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−カルボン酸（実施例７Ａ）６６ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−２−フェニルエタンイミドアミド３３ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：５０ｍｇ（理論値の５６％）
HPLC (方法 1A): R_t = 5.48 分; MS (ESIpos): m/z = 444 [M+H]⁺;
¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.35-7.28 (m, 4H), 7.28-7.22 (m, 2H), 7.21-7.14 (m, 3H), 4.84 (br d, 0.5H), 4.48 (br d, 0.5H), 4.36 (br d, 0.5H), 4.09 (s, 2H), 3.98 (br d, 0.5H), 3.38-3.29 (m, 1H), 3.22-3.13 (m, 1H), 3.11-3.00 (m, 1H), 2.85-2.73 (m, 1H), 2.72-2.61 (m, 1H), 2.57 (q, 2H), 2.32-2.22 (m, 1H), 2.08-1.92 (m, 1H), 1.84-1.45 (m, 8H), 1.16 (t, 3H).

実施例５６
３−（３−ベンジル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−１−（シクロペンチルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン［ラセミのｃｉｓ異性体］

ｃｉｓ−（３,５）−１−（シクロペンチルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例２４Ａ）７０ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−２−フェニルエタンイミドアミド４１ｍｇ（０.２７ｍｍｏｌ、１.５ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：５５ｍｇ（理論値の６１％）
LC-MS (方法 1B): R_t = 3.25 分; MS (ESIpos): m/z = 500 [M+H]⁺;

実施例５７
４−｛［３−（３−ベンジル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］

５−（４−エチルフェニル）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（実施例３８Ａ）６９ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−２−フェニルエタンイミドアミドを、３３ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）一般的方法１に従い反応させた。収量：４３ｍｇ（理論値の４７％）
HPLC (方法 1A): R_t = 4.85 分; MS (ESIpos): m/z = 461 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.38-7.23 (m, 5H), 7.20 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.98 (br d, 1H), 3.58 (br d, 1H), 3.58-3.50 (m, 4H), 3.43-3.32 (m, 1H), 3.22-3.13 (m, 4H), 3.00 (t, 1H), 2.91 (q, 1H), 2.89-2.79 (m, 1H), 2.56 (q, 2H), 2.27 (br d, 1H), 1.93 (q, 1H), 1.16 (t, 3H).

実施例５８
４−（｛３−（３−ベンジル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例４４Ａ）８０ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−２−フェニルエタンイミドアミド３３ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：４６ｍｇ（理論値の４４％）
HPLC (方法 1A): R_t = 5.01 分; MS (ESIpos): m/z = 517 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.45 (d, 2H), 7.36-7.22 (m, 7H), 4.08 (s, 2H), 3.97 (br d, 1H), 3.59 (br d, 1H), 3.59-3.51 (m, 4H), 3.43-3.33 (m, 1H), 3.22-3.14 (m, 4H), 3.02 (t, 1H), 3.01-2.91 (m, 2H), 2.29 (br d, 1H), 1.96 (q, 1H).

実施例５９
３−［３−（２−クロロベンジル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−１−（シクロペンチルカルボニル）−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−（シクロペンチルカルボニル）−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−カルボン酸（実施例７Ａ）６６ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）および２−（２−クロロフェニル）−Ｎ'−ヒドロキシエタンイミドアミド４１ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：２１ｍｇ（理論値の２２％）
HPLC (方法 2A): R_t = 5.64 分; MS (ESIpos): m/z = 478 [M+H]⁺;
¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.47 (dd, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.33 (dd, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.22-7.13 (m, 3H), 4.83 (br d, 0.5H), 4.48 (br d, 0.5H), 4.37 (br d, 0.5H), 4.21 (s, 2H), 3.98 (br d, 0.5H), 3.38-3.30 (m, 1H), 3.25-3.14 (m, 1H), 3.13-2.99 (m, 1H), 2.86-2.74 (m, 1H), 2.73-2.62 (m, 1H), 2.57 (q, 2H), 2.32-2.22 (m, 1H), 2.08-1.92 (m, 1H), 1.84-1.45 (m, 8H), 1.16 (t, 3H).

実施例６０
４−（｛３−［３−（２−クロロベンジル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］

５−（４−エチルフェニル）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（実施例３８Ａ）６９ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）および２−（２−クロロフェニル）−Ｎ'−ヒドロキシエタンイミドアミド４１ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：１０ｍｇ（理論値の１０％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.49 分; MS (ESIpos): m/z = 495 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.50-7.44 (m, 1H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.36-7.30 (m, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.98 (br d, 1H), 3.58 (br d, 1H), 3.57-3.50 (m, 4H), 3.43-3.33 (m, 1H), 3.22-3.12 (m, 4H), 3.00 (t, 1H), 2.92 (q, 1H), 2.89-2.79 (m, 1H), 2.56 (q, 2H), 2.27 (br d, 1H), 1.93 (q, 1H), 1.16 (t, 3H).

実施例６１
４−（｛３−（４−エチルフェニル）−５−［３−（３−メチルベンジル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］

５−（４−エチルフェニル）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（実施例３８Ａ）６９ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−２−（３−メチルフェニル）エタンイミドアミド３６ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：５７ｍｇ（理論値の６０％）
HPLC (方法 1A): R_t = 5.26 分; MS (ESIpos): m/z = 475 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.25-7.13 (m, 5H), 7.13-7.04 (m, 3H), 4.03 (s, 2H), 3.98 (br d, 1H), 3.57 (br d, 1H), 3.57-3.51 (m, 4H), 3.42-3.33 (m, 1H), 3.21-3.14 (m, 4H), 3.00 (t, 1H), 2.91 (q, 1H), 2.88-2.79 (m, 1H), 2.57 (q, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.25 (br d, 1H), 1.93 (q, 1H), 1.16 (t, 3H).

実施例６２
１−（シクロペンチルカルボニル）−３−（４−エチルフェニル）−５−［３−（４−フルオロベンジル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−（シクロペンチルカルボニル）−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−カルボン酸（実施例７Ａ）６６ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）および２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ'−ヒドロキシエタンイミドアミド３７ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：２２ｍｇ（理論値の２４％）
HPLC (方法 2A): R_t = 5.51 分; MS (ESIpos): m/z = 462 [M+H]⁺;
¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.35 (dd, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.22-7.13 (5H), 4.84 (br d, 0.5H), 4.49 (br d, 0.5H), 4.37 (br d, 0.5H), 4.09 (s, 2H), 3.98 (br d, 0.5H), 3.38-3.28 (m, 1H), 3.23-3.13 (m, 1H), 3.12-3.00 (m, 1H), 2.86-2.74 (m, 1H), 2.73-2.62 (m, 1H), 2.57 (q, 2H), 2.32-2.22 (m, 1H), 2.08-1.91 (m, 1H), 1.85-1.44 (m, 8H), 1.16 (t, 3H).

実施例６３
４−（｛３−（４−エチルフェニル）−５−［３−（４−フルオロベンジル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］

５−（４−エチルフェニル）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（実施例３８Ａ）６９ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）および２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ'−ヒドロキシエタンイミドアミド３７ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：４４ｍｇ（理論値の４５％）
HPLC (方法 1A): R_t = 5.14 分; MS (ESIpos): m/z = 479 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.39-7.30 (m, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.18-7.10 (m, 4H), 4.09 (s, 2H), 3.98 (br d, 1H), 3.57 (br d, 1H), 3.57-3.51 (m, 4H), 3.43-3.33 (m, 1H), 3.21-3.13 (m, 4H), 3.00 (t, 1H), 2.92 (q, 1H), 2.89-2.79 (m, 1H), 2.56 (q, 2H), 2.27 (br d, 1H), 1.92 (q, 1H), 1.16 (t, 3H).

実施例６４
４−（｛３−［３−（４−フルオロベンジル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例４４Ａ）８０ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）および２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ'−ヒドロキシエタンイミドアミド３７ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：６１ｍｇ（理論値の５７％）
HPLC (方法 2A): R_t = 5.02 分; MS (ESIpos): m/z = 535 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.45 (d, 2H), 7.38-7.30 (m, 4H), 7.15 (t, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.97 (br d, 1H), 3.59 (br d, 1H), 3.59-3.51 (m, 4H), 3.43-3.32 (m, 1H), 3.22-3.15 (m, 4H), 3.02 (t, 1H), 3.00-2.91 (m, 2H), 2.29 (br d, 1H), 1.96 (q, 1H).

実施例６５
４−（｛３−［３−（４−クロロベンジル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］

５−（４−エチルフェニル）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（実施例３８Ａ）６９ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）および２−（４−クロロフェニル）−Ｎ'−ヒドロキシエタンイミドアミド４１ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：６２ｍｇ（理論値の６３％）
HPLC (方法 1A): R_t = 5.33 分; MS (ESIpos): m/z = 495 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.39 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.98 (br d, 1H), 3.57 (br d, 1H), 3.57-3.51 (m, 4H), 3.43-3.34 (m, 1H), 3.21-3.14 (m, 4H), 2.99 (t, 1H), 2.92 (q, 1H), 2.89-2.79 (m, 1H), 2.56 (q, 2H), 2.27 (br d, 1H), 1.93 (q, 1H), 1.16 (t, 3H).

実施例６６
４−（｛３−（４−エチルフェニル）−５−［３−（４−メチルベンジル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］

５−（４−エチルフェニル）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（実施例３８Ａ）６９ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−２−（４−メチルフェニル）エタンイミドアミド３６ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：５７ｍｇ（理論値の６０％）
HPLC (方法 1A): R_t = 5.31 分; MS (ESIpos): m/z = 475 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.23-7.10 (m, 8H), 4.02 (s, 2H), 3.97 (br d, 1H), 3.57 (br d, 1H), 3.57-3.50 (m, 4H), 3.42-3.31 (m, 1H), 3.21-3.12 (m, 4H), 2.99 (t, 1H), 2.91 (q, 1H), 2.88-2.79 (m, 1H), 2.56 (q, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.25 (br d, 1H), 1.92 (q, 1H), 1.16 (t, 3H).

実施例６７
４−（｛３−［３−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−１−イル｝カルボニル）モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］

５−（４−エチルフェニル）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（実施例３８Ａ）６９ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）および２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ'−ヒドロキシエタンイミドアミド４５ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：５９ｍｇ（理論値の５７％）
HPLC (方法 1A): R_t = 5.29 分; MS (ESIpos): m/z = 513 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.53-7.45 (m, 2H), 7.26-7.19 (m, 3H), 7.16 (d, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.97 (br d, 1H), 3.58 (br d, 1H), 3.58-3.51 (m, 4H), 3.43-3.34 (m, 1H), 3.22-3.14 (m, 4H), 3.05-2.89 (m, 2H), 2.89-2.79 (m, 1H), 2.56 (q, 2H), 2.27 (br d, 1H), 1.92 (q, 1H), 1.16 (t, 3H).

実施例６８
４−（｛３−（４−エチルフェニル）−５−［３−（フェノキシメチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］

５−（４−エチルフェニル）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（実施例３８Ａ）６９ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−２−フェノキシエタンイミドアミド３７ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：４０ｍｇ（理論値の４２％）
HPLC (方法 1A): R_t = 5.06 分; MS (ESIpos): m/z = 477 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.32 (t, 2H), 7.23 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.99 (t, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.02 (br d, 1H), 3.60 (br d, 1H), 3.60-3.52 (m, 4H), 3.50-3.40 (m, 1H), 3.23-3.16 (m, 4H), 3.06 (t, 1H), 2.93 (q, 1H), 2.91-2.82 (m, 1H), 2.57 (q, 2H), 2.32 (br d, 1H), 1.98 (q, 1H), 1.16 (t, 3H).

実施例６９
１−（シクロペンチルカルボニル）−３−（４−エチルフェニル）−５−（３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−（シクロペンチルカルボニル）−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−カルボン酸（実施例７Ａ）６６ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシエタンイミドアミド２４ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：５８ｍｇ（理論値の７９％）
HPLC (方法 2A): R_t = 5.04 分; MS (ESIpos): m/z = 368 [M+H]⁺;
¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.25 (d, 1H), 7.23-7.14 (m, 3H), 4.85 (br d, 0.5H), 4.50 (br d, 0.5H), 4.38 (br d, 0.5H), 3.99 (br d, 0.5H), 3.37-3.28 (m, 1H), 3.23-3.13 (m, 1H), 3.12-3.01 (m, 1H), 2.88-2.74 (m, 1H), 2.73-2.62 (m, 1H), 2.58 (q, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.33-2.25 (m, 1H), 2.09-1.94 (m, 1H), 1.86-1.47 (m, 8H), 1.17 (t, 3H).

実施例７０
１−（シクロペンチルカルボニル）−３−（４−エチルフェニル）−５−（３−プロピル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−（シクロペンチルカルボニル）−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−カルボン酸（実施例７Ａ）６６ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシブタンイミドアミド２２ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：１２ｍｇ（理論値の１５％）
HPLC (方法 2A): R_t = 5.41 分; MS (ESIpos): m/z = 396 [M+H]⁺;
¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.30-7.13 (m, 4H), 4.85 (br d, 0.5H), 4.50 (br d, 0.5H), 4.38 (br d, 0.5H), 3.99 (br d, 0.5H), 3.39-3.29 (m, 1H), 3.24-3.14 (m, 1H), 3.14-3.00 (m, 1H), 2.88-2.75 (m, 1H), 2.75-2.62 (m, 1H), 2.67 (t, 2H), 2.57 (q, 2H), 2.34-2.25 (m, 1H), 2.10-1.93 (m, 1H), 1.86-1.45 (m, 8H), 1.73-1.66 (m, 2H), 1.17 (t, 3H), 0.92 (t, 3H).

実施例７１
３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−１−（シクロペンチルカルボニル）−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−（シクロペンチルカルボニル）−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−カルボン酸（実施例７Ａ）６６ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロパンイミドアミド２６ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：４９ｍｇ（理論値の６０％）
HPLC (方法 2A): R_t = 5.63 分; MS (ESIpos): m/z = 410 [M+H]⁺;
¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.26 (d, 1H), 7.24-7.14 (m, 3H), 4.85 (br d, 0.5H), 4.49 (br d, 0.5H), 4.37 (br d, 0.5H), 3.99 (br d, 0.5H), 3.40-3.31 (m, 1H), 3.25-3.16 (m, 1H), 3.14-3.01 (m, 1H), 2.87-2.76 (m, 1H), 2.75-2.67 (m, 1H), 2.58 (q, 2H), 2.33-2.23 (m, 1H), 2.09-1.92 (m, 1H), 1.85-1.44 (m, 8H), 1.31 (s, 9H), 1.17 (t, 3H).

実施例７２
ｃｉｓ−（３,５）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−１−（シクロペンチルカルボニル）−５−［４−（１−メチルエチル）−フェニル］ピペリジン［ラセミのｃｉｓ異性体］

ｃｉｓ−（３,５）−１−（シクロペンチルカルボニル）−５−［４−（１−メチルエチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例１２Ａ）７３ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロパンイミドアミド３７ｍｇ（０.３２ｍｍｏｌ、１.５ｅｑ.）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：２９ｍｇ（理論値の３３％）
LC-MS (方法 3B): R_t = 2.88 分; MS (ESIpos): m/z = 424 [M+H]⁺.

実施例７３
４−｛［３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］

５−（４−エチルフェニル）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（実施例３８Ａ）６９ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロパンイミドアミド２６ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：６０ｍｇ（理論値の７０％）
HPLC (方法 1A): R_t = 4.90 分; MS (ESIpos): m/z = 427 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.22 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 3.99 (br d, 1H), 3.59 (br d, 1H), 3.59-3.50 (m, 4H), 3.43-3.32 (m, 1H), 3.23-3.13 (m, 4H), 2.99 (q, 2H), 2.92-2.80 (m, 1H), 2.57 (q, 2H), 2.29 (br d, 1H), 1.94 (q, 1H), 1.30 (s, 9H), 1.16 (t, 3H).

実施例７４
４−（｛３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例４４Ａ）８０ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロパンイミドアミド２６ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：６８ｍｇ（理論値の７０％）
HPLC (方法 2A): R_t = 5.08 分; MS (ESIpos): m/z = 483 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.48 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 3.99 (br d, 1H), 3.60 (br d, 1H), 3.59-3.51 (m, 4H), 3.43-3.33 (m, 1H), 3.23-3.15 (m, 4H), 3.09-2.91 (m, 3H), 2.31 (br d, 1H), 1.96 (q, 1H), 1.30 (s, 9H).

実施例７５
エチル５−［１−（シクロペンチルカルボニル）−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−イル］−１,２,４−オキサジアゾール−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−（シクロペンチルカルボニル）−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−カルボン酸（実施例７Ａ）１９８ｍｇ（０.６０ｍｍｏｌ）およびエチル２−アミノ（ヒドロキシイミノ）エタノエート８７ｍｇ（０.６６ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：７３ｍｇ（理論値の２７％）
HPLC (方法 1A): R_t = 5.28 分; MS (ESIpos): m/z = 426 [M+H]⁺;
¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.30-7.12 (m, 4H), 4.89 (br d, 0.5H), 4.50 (br d, 0.5H), 4.47-4.37 (m, 2.5H), 4.01 (br d, 0.5H), 3.52-3.32 (m, 1H), 3.20 (t, 1H), 3.14-3.00 (m, 1H), 2.82-2.79 (m, 1H), 2.79-2.63 (m, 1H), 2.58 (q, 2H), 2.39-2.27 (m, 1H), 2.18-1.99 (m, 1H), 1.89-1.43 (m, 8H), 1.33 (t, 3H), 1.17 (t, 3H).

実施例７６
ｃｉｓ−（３,５）−１−（シクロペンチルカルボニル）−３−（４−メトキシフェニル）−５−｛３−［（メチルスルホニル）メチル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝ピペリジン［ラセミのｃｉｓ異性体］

ｃｉｓ−（３,５）−１−（シクロペンチルカルボニル）−５−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−３−カルボン酸（実施例３０Ａ）１００ｍｇ（０.２７ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニル）エタンイミドアミド６３ｍｇ（０.４１ｍｍｏｌ、１.５ｅｑ.）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：１７ｍｇ（理論値の１４％）
LC-MS (方法 3B): R_t = 1.88 分; MS (ESIpos): m/z = 448 [M+H]⁺.

実施例７７
４−［（３−｛３−［（メチルスルホニル）メチル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル）カルボニル］モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例４４Ａ）８０ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニル）エタンイミドアミド３３ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：５０ｍｇ（理論値の４８％）
HPLC (方法 2A): R_t = 4.37 分; MS (ESIpos): m/z = 519 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.48 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.03 (br d, 1H), 3.61 (br d, 1H), 3.60-3.53 (m, 4H), 3.52-3.43 (m, 1H), 3.25-3.18 (m, 4H), 3.17 (s, 3H), 3.07 (t, 1H), 3.03-2.94 (m, 2H), 2.35 (br d, 1H), 2.00 (q, 1H).

実施例７８
４−（｛５−［１−（シクロペンチルカルボニル）−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−イル］−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝メチル）−モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−（シクロペンチルカルボニル）−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−カルボン酸（実施例７Ａ）６６ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−２−モルホリン−４−イルエタンイミドアミド３５ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：７ｍｇ（理論値の８％）
HPLC (方法 2A): R_t = 4.46 分; MS (ESIpos): m/z = 453 [M+H]⁺;
¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.30-7.13 (m, 4H), 4.89 (br d, 0.5H), 4.51 (br d, 0.5H), 4.40 (br d, 0.5H), 4.01 (br d, 0.5H), 3.43-3.30 (m, 1H), 3.24-3.16 (m, 1H), 3.14-3.00 (m, 1H), 2.90-2.77 (m, 1H), 2.77-2.61 (m, 1H), 2.58 (q, 2H), 2.38-2.27 (m, 1H), 2.11-1.94 (m, 1H), 1.87-1.44 (m, 8H), 1.17 (t, 3H).

実施例７９
４−［（５−｛１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−イル｝−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例４４Ａ）８０ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−２−モルホリン−４−イルエタンイミドアミド３５ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：２８ｍｇ（理論値の２６％）
HPLC (方法 2A): R_t = 4.13 分; MS (ESIpos): m/z = 526 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.47 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 4.00 (br d, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.61 (br d, 1H), 3.59-3.52 (m, 4H), 3.47-3.36 (m, 1H), 3.32-3.26 (m, 4H), 3.05 (t, 1H), 3.03-2.93 (m, 2H), 2.32 (br d, 1H), 1.98 (q, 1H).

実施例８０
４−（｛３−（４−エチルフェニル）−５−［３−（１−メチル−１,２,５,６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］

５−（４−エチルフェニル）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（実施例３８Ａ）６９ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−１−メチル−１,２,５,６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキシイミドアミド［P. Sauerberg et al. J.Med.Chem. 1991, 34, 687-692］３４ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：３５ｍｇ（理論値の３８％）
HPLC (方法 2A): R_t = 4.17 分; MS (ESIpos): m/z = 466 [M+H]⁺;
¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.22 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 6.90-6.84 (m, 1H), 4.01 (br d, 1H), 3.61 (br d, 1H), 3.60-3.53 (m, 4H), 3.44-3.33 (m, 1H), 3.23-3.14 (m, 6H), 3.03 (t, 1H), 2.95 (q, 1H), 2.91-2.82 (m, 1H), 2.57 (q, 2H), 2.38-2.26 (m, 6H), 1.97 (q, 1H), 1.16 (t, 3H).

実施例８１
４−（｛３−［３−（１−メチル−１,２,５,６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例４４Ａ）８０ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−１−メチル−１,２,５,６−テトラヒドロピリジン−３−カルボキシイミドアミド［P. Sauerberg et al. J.Med.Chem. 1991, 34, 687-692］３４ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：２３ｍｇ（理論値の２２％）
HPLC (方法 2A): R_t = 4.21 分; MS (ESIpos): m/z = 522 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.48 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 6.90-6.84 (m, 1H), 4.01 (br d, 1H), 3.61 (br d, 1H), 3.59-3.53 (m, 4H), 3.46-3.35 (m, 1H), 3.24-3.14 (m, 6H), 3.05 (t, 1H), 3.03-2.93 (m, 2H), 2.38-2.28 (m, 6H), 1.99 (q, 1H).

実施例８２
ｔｅｒｔ−ブチル［（５−｛１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−イル｝−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］カルバメート［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例４４Ａ）１６１ｍｇ（０.４０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル［（２−アミノ−２−（ヒドロキシイミノ）エチル］カルバメート８３ｍｇ（０.４４ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：１２７ｍｇ（理論値の５７％）
HPLC (方法 2A): R_t = 4.73 分; MS (ESIpos): m/z = 556 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.52-7.44 (m, 3H), 7.33 (d, 2H), 4.23 (d, 1H), 3.99 (br d, 1H), 3.67-3.57 (m, 1H), 3.59-3.53 (m, 4H), 3.46-3.36 (m, 1H), 3.23-3.15 (m, 4H), 3.04 (t, 1H), 3.03-2.93 (m, 2H), 2.31 (br d, 1H), 1.98 (q, 1H), 1.38 (s, 9H).

実施例８３
１−（５−｛１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−イル｝−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）メタンアミン［ラセミのｃｉｓ異性体］

室温で、ジクロロメタン３ｍｌ中のｔｅｒｔ−ブチル［（５−｛１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−イル｝−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）メチル］カルバメート（実施例８２）１１１ｍｇ（０.２ｍｍｏｌ）の溶液を、全部で１８５μｌ（２.４ｍｍｏｌ、１２ｅｑ.）のトリフルオロ酢酸と反応させ、次いで減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Reprosil C18, 10 μm, 250 mm x 30 mm；移動相：アセトニトリル／水、０.１％トリエチルアミンを含む、グラジエント）により精製した。収量：７６ｍｇ（理論値の８３％）
LC-MS (方法 3B): R_t = 1.23 分; MS (ESIpos): m/z = 456 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.47 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 3.99 (br d, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.61 (br d, 1H), 3.60-3.52 (m, 4H), 3.45-3.35 (m, 1H), 3.23-3.16 (m, 4H), 3.04 (t, 1H), 3.02-2.93 (m, 2H), 2.32 (br d, 1H), 1.98 (q, 1H), 1.98-1.83 (br s, 2H).

実施例８４
Ｎ−エチル−３−（４−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−５−（３−フェニル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−［エチル（メチル）カルバモイル］−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−カルボン酸（実施例４５Ａ）６４ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド３０ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：１２ｍｇ（理論値の１４％）
HPLC (方法 2A): R_t = 5.36 分; MS (ESIpos): m/z = 419 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.05-8.00 (m, 2H), 7.62-7.53 (m, 3H), 7.24 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 4.01 (br d, 1H), 3.58-3.46 (m, 2H), 3.17 (q, 2H), 3.06 (t, 1H), 2.95-2.87 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.58 (q, 2H), 2.38 (br d, 1H), 2.03 (q, 1H), 1.17 (t, 3H), 1.08 (t, 3H).

実施例８５
Ｎ−エチル−３−（４−エチルフェニル）−５−［３−（４−フルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−Ｎ−メチルピペリジン−１−カルボキサミド［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−［エチル（メチル）カルバモイル］−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−カルボン酸（実施例４５Ａ）６４ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド３４ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：４６ｍｇ（理論値の５２％）
HPLC (方法 2A): R_t = 5.40 分; MS (ESIpos): m/z = 437 [M+H]⁺;
¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.12-8.04 (m, 2H), 7.46-7.38 (m, 2H), 7.24 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 4.01 (br d, 1H), 3.58-3.46 (m, 2H), 3.17 (q, 2H), 3.05 (t, 1H), 2.97-2.85 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.57 (q, 2H), 2.37 (br d, 1H), 2.03 (q, 1H), 1.17 (t, 3H), 1.08 (t, 3H).

実施例８６
４−（｛３−［３−（４−メチルフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−カルボニル）モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例４４Ａ）８０ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−４−メチルベンゼンカルボキシイミドアミド３３ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：６８ｍｇ（理論値の６６％）
HPLC (方法 2A): R_t = 5.25 分; MS (ESIpos): m/z = 517 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.90 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 4.08 (br d, 1H), 3.64 (br d, 1H), 3.62-3.54 (m, 4H), 3.54-3.44 (m, 1H), 3.27-3.18 (m, 4H), 3.13 (t, 1H), 3.07-2.97 (m, 2H), 2.40 (br d, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.06 (q, 1H).

実施例８７
３−［３−（２,６−ジフルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−Ｎ−エチル−５−（４−エチルフェニル）−Ｎ−メチルピペリジン−１−カルボキサミド［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−［エチル（メチル）カルバモイル］−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−カルボン酸（実施例４５Ａ）６４ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）および２,６−ジフルオロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド３８ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：２３ｍｇ（理論値の２６％）
HPLC (方法 2A): R_t = 5.18 分; MS (ESIpos): m/z = 455 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.77-7.68 (m, 1H), 7.36 (t, 2H), 7.24 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 4.01 (br d, 1H), 3.62-3.50 (m, 2H), 3.17 (q, 2H), 3.05 (t, 1H), 2.97-2.85 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.57 (q, 2H), 2.38 (br d, 1H), 2.03 (q, 1H), 1.17 (t, 3H), 1.07 (t, 3H).

実施例８８
４−（｛３−［３−（２−クロロピリジン−４−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例４４Ａ）６００ｍｇ（１.４９ｍｍｏｌ）および２−クロロ−Ｎ'−ヒドロキシピリジン−４−カルボキシイミドアミド２８１ｍｇ（１.６４ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：３１５ｍｇ（理論値の３９％）
HPLC (方法 2A): R_t = 4.96 分; MS (ESIpos): m/z = 538 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.65 (dd, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 4.10 (br d, 1H), 3.64 (br d, 1H), 3.62-3.50 (m, 5H), 3.27-3.18 (m, 4H), 3.14 (t, 1H), 3.08-2.97 (m, 2H), 2.41 (br d, 1H), 2.08 (q, 1H).

実施例８９
３−［３−（２−クロロピリジン−４−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−Ｎ−エチル−５−（４−エチルフェニル）−Ｎ−メチルピペリジン−１−カルボキサミド［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−［エチル（メチル）カルバモイル］−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−カルボン酸（実施例４５Ａ）６４ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）および２−クロロ−Ｎ'−ヒドロキシピリジン−４−カルボキシイミドアミド３８ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：１３ｍｇ（理論値の１４％）
HPLC (方法 2A): R_t = 5.22 分; MS (ESIpos): m/z = 454 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.65 (dd, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 4.02 (br d, 1H), 3.61-3.50 (m, 2H), 3.17 (q, 2H), 3.06 (t, 1H), 2.98-2.86 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.58 (q, 2H), 2.38 (br d, 1H), 2.05 (q, 1H), 1.17 (t, 3H), 1.08 (t, 3H).

実施例９０
４−（｛３−（１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］

表題化合物を、テトラヒドロフラン／水中、室温での実施例９２と水酸化リチウムの反応から単離した。収量：９ｍｇ（理論値の５７％）
HPLC (方法 2B): R_t = 1.11 分; MS (ESIpos): m/z = 427 [M+H]⁺;
¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ = 12.02-11.82 (br s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 3.80 (br d, 1H), 3.61-3.52 (m, 5H), 3.22-3.13 (m, 4H), 2.92-2.77 (m, 3H), 2.71-2.64 (m, 1H), 2.10 (br d, 1H), 1.80 (q, 1H).

実施例９１
３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−Ｎ−エチル−５−（４−エチルフェニル）−Ｎ−メチルピペリジン−１−カルボキサミド［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−［エチル（メチル）カルバモイル］−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−カルボン酸（実施例４５Ａ）６４ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロパンイミドアミド２６ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：５２ｍｇ（理論値の６５％）
HPLC (方法 2A): R_t = 5.30 分; MS (ESIpos): m/z = 399 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.22 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 3.91 (br d, 1H), 3.53 (br d, 1H), 3.43-3.33 (m, 1H), 3.15 (q, 2H), 3.00-2.80 (m, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.57 (q, 2H), 2.29 (br d, 1H), 1.93 (q, 1H), 1.30 (s, 9H), 1.16 (t, 3H), 1.06 (t, 3H).

実施例９２
エチル５−｛１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−イル｝−１,２,４−オキサジアゾール−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例４４Ａ）８０ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）およびエチル２−アミノ（ヒドロキシイミノ）エタノエート２９ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：２４ｍｇ（理論値の２２％）
HPLC (方法 2A): R_t = 4.69 分; MS (ESIpos): m/z = 499 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.48 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 4.41 (q, 2H), 4.03 (br d, 1H), 3.62 (br d, 1H), 3.60-3.47 (m, 5H), 3.25-3.17 (m, 4H), 3.10 (t, 1H), 3.05-2.94 (m, 2H), 2.35 (br d, 1H), 2.03 (q, 1H), 1.33 (t, 3H).

実施例９３
Ｎ−エチル−３−（４−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−５−［３−（モルホリン−４−イルメチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−［エチル（メチル）カルバモイル］−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−３−カルボン酸（実施例４５Ａ）６３ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−２−モルホリン−４−イルエタンイミドアミド３５ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：５ｍｇ（理論値の５％）
HPLC (方法 2A): R_t = 4.24 分; MS (ESIpos): m/z = 442 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.22 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 3.93 (br d, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.60-3.50 (m, 5H), 3.47-3.37 (m, 1H), 3.06 (q, 2H), 2.97 (t, 1H), 2.91-2.84 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.57 (q, 2H), 2.30 (br d, 1H), 2.00-1.89 (m, 1H), 1.16 (t, 3H), 1.06 (t, 3H).

実施例９４
４−（｛３−（４−エチルフェニル）−５−［３−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］

５−（４−エチルフェニル）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（実施例３８Ａ）６９ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）および５−フルオロ−Ｎ'−ヒドロキシチオフェン−２−カルボキシイミドアミド３５ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：５１ｍｇ（理論値の５４％）
HPLC (方法 2A): R_t = 5.11 分; MS (ESIpos): m/z = 471 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.56 (t, 1H), 7.23 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 6.95 (dd, 1H), 4.05 (br d, 1H), 3.61 (br d, 1H), 3.60-3.52 (m, 4H), 3.51-3.41 (m, 1H), 3.24-3.15 (m, 4H), 3.08 (t, 1H), 2.96 (q, 1H), 2.93-2.82 (m, 1H), 2.57 (q, 1H), 2.34 (br d, 1H), 2.01 (q, 1H), 1.17 (t, 3H).

実施例９５
Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−（５−｛１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−イル｝−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−アミン［ラセミのｃｉｓ異性体］

４−（｛３−［３−（２−クロロピリジン−４−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）モルホリン（実施例８８）６９ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌ）を、２−メトキシエチルアミン１.２ｍｌ中で、一般的方法３に従い反応させた。収量：３１ｍｇ（理論値の４３％）
HPLC (方法 2A): R_t = 4.28 分; MS (ESIpos): m/z = 577 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.12 (d, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.02 (t, 1H), 6.97 (dd, 1H), 4.08 (br d, 1H), 3.64 (br d, 1H), 3.61-3.54 (m, 4H), 3.54-3.46 (m, 1H), 3.46-3.43 (m, 4H), 3.27 (s, 3H), 3.25-3.18 (m, 4H), 3.11 (t, 1H), 3.07-2.97 (m, 2H), 2.39 (br d, 1H), 2.05 (q, 1H).

実施例９６
４−［４−（５−｛１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−イル｝−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル］モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］

４−（｛３−［３−（２−クロロピリジン−４−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）モルホリン（実施例８８）６９ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌ）を、モルホリン０.６ｍｌ中で、一般的方法３に従い反応させた。収量：３８ｍｇ（理論値の５０％）
HPLC (方法 2A): R_t = 4.29 分; MS (ESIpos): m/z = 589 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.31 (d, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.20 (dd, 1H), 4.09 (br d, 1H), 3.76-3.68 (m, 4H), 3.63 (br d, 1H), 3.60-3.54 (m, 4H), 3.54-3.47 (m, 5H), 3.27-3.18 (m, 4H), 3.13 (t, 1H), 3.08-2.97 (m, 2H), 2.39 (br d, 1H), 2.13-2.02 (m, 1H).

実施例９７
Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｎ'−［４−（５−｛１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−イル｝−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル］エタン−１,２−ジアミン［ラセミのｃｉｓ異性体］

４−（｛３−［３−（２−クロロピリジン−４−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）モルホリン（実施例８８）６９ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌ）を、Ｎ,Ｎ−ジメチレンジアミン０.６ｍｌ中で、一般的方法３に従い反応させた。収量：８ｍｇ（理論値の１０％）
HPLC (方法 2A): R_t = 4.09 分; MS (ESIpos): m/z = 590 [M+H]⁺;
¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.15 (d, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.16 (s, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.88 (t, 1H), 4.10 (br d, 1H), 3.65 (br d, 1H), 3.64-3.57 (m, 4H), 3.56-3.48 (m, 1H), 3.39 (q, 2H), 3.28-3.20 (m, 4H), 3.14 (t, 1H), 3.08-2.98 (m, 2H), 2.48-2.38 (m, 3H), 2.20 (s, 6H), 2.07 (q, 1H).

実施例９８
４−（｛３−［３−（２−フルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例４４Ａ）８０ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド４２ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：５９ｍｇ（理論値の５７％）
HPLC (方法 1A): R_t = 5.11 分; MS (ESIpos): m/z = 521 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.03 (dt, 1H), 7.70-7.64 (m, 1H), 7.53-7.39 (m, 4H), 7.35 (d, 2H), 4.09 (br d, 1H), 3.64 (br d, 1H), 3.62-3.53 (m, 4H), 3.58-3.48 (m, 1H), 3.27-3.18 (m, 4H), 3.14 (t, 1H), 3.08-2.97 (m, 2H), 2.41 (br d, 1H), 2.07 (q, 1H).

実施例９９
４−（｛３−［３−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例４４Ａ）８０ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）および５−クロロ−Ｎ'−ヒドロキシチオフェン−２−カルボキシイミドアミド３９ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：５７ｍｇ（理論値の５３％）
HPLC (方法 1A): R_t = 5.47 分; MS (ESIpos): m/z = 543 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.69 (d, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.37-7.31 (m, 3H), 4.05 (br d, 1H), 3.62 (br d, 1H), 3.60-3.53 (m, 4H), 3.52-3.43 (m, 1H), 3.26-3.18 (m, 4H), 3.11 (t, 1H), 3.06-2.95 (m, 2H), 2.37 (br d, 1H), 2.04 (q, 1H).

実施例１００
４−（｛３−［３−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−１−イル｝カルボニル）モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］

５−（４−エチルフェニル）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（実施例３８Ａ）６９ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）および５−クロロ−Ｎ'−ヒドロキシチオフェン−２−カルボキシイミドアミド３９ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：６０ｍｇ（理論値の６２％）
HPLC (方法 2A): R_t = 5.51 分; MS (ESIpos): m/z = 487 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.70 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 4.06 (br d, 1H), 3.61 (br d, 1H), 3.60-3.53 (m, 4H), 3.52-3.42 (m, 1H), 3.23-3.16 (m, 4H), 3.09 (t, 1H), 2.98 (t, 1H), 2.93-2.83 (m, 1H), 2.58 (q, 2H), 2.34 (br d, 1H), 2.01 (q, 1H), 1.17 (t, 3H).

実施例１０１
４−（｛３−［３−（５−フルオロチオフェン−２−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例４４Ａ）８０ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）および５−フルオロ−Ｎ'−ヒドロキシチオフェノ−２−カルボキシイミドアミド３５ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：６１ｍｇ（理論値の５８％）
HPLC (方法 1A): R_t = 5.27 分; MS (ESIpos): m/z = 527 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.56 (dd, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 6.95 (dd, 1H), 4.05 (br d, 1H), 3.62 (br d, 1H), 3.61-3.53 (m, 4H), 3.52-3.43 (m, 1H), 3.24-3.16 (m, 4H), 3.10 (t, 1H), 3.06-2.94 (m, 2H), 2.37 (br d, 1H), 2.03 (q, 1H).

実施例１０２
４−（｛３−（４−エチルフェニル）−５−［３−（２−フルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］

５−（４−エチルフェニル）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（実施例３８Ａ）６９ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド３４ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：３９ｍｇ（理論値の４２％）
HPLC (方法 1A): R_t = 5.14 分; MS (ESIpos): m/z = 465 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.03 (dt, 1H), 7.70-7.63 (m, 1H), 7.49-7.39 (m, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 4.09 (br d, 1H), 3.62 (br d, 1H), 3.59-3.54 (m, 4H), 3.56-3.46 (m, 1H), 3.24-3.18 (m, 4H), 3.11 (t, 1H), 2.99 (t, 1H), 2.96-2.85 (m, 1H), 2.58 (q, 2H), 2.38 (br d, 1H), 2.04 (q, 1H), 1.17 (t, 3H).

実施例１０３
４−（｛３−［３−（４−フルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）モルホリン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］

方法６Ｄに従う実施例３４のラセミ体４４ｍｇのエナンチオマー分離により、実施例１０３（エナンチオマー１）の表題化合物１８ｍｇおよび実施例１０４（エナンチオマー２）の表題化合物１９ｍｇを得た。
HPLC (方法 4E): R_t = 10.16 分; MS (ESIpos): m/z = 521 [M+H]⁺.

実施例１０４
４−（｛３−［３−（４−フルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）モルホリン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］

方法６Ｄに従う実施例３４のラセミ体４４ｍｇのエナンチオマー分離により、実施例１０３（エナンチオマー１）の表題化合物１８ｍｇおよび実施例１０４（エナンチオマー２）の表題化合物１９ｍｇを得た。
HPLC (方法 4E): R_t = 12.64 分; MS (ESIpos): m/z = 521 [M+H]⁺.

実施例１０５
４−（｛３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−モルホリン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］

方法７Ｄに従う実施例７４のラセミ体５７ｍｇのエナンチオマー分離により、実施例１０５（エナンチオマー１）の表題化合物２３ｍｇおよび実施例１０６（エナンチオマー２）の表題化合物２６ｍｇを得た。
HPLC (方法 3E): R_t = 4.68 分; MS (ESIpos): m/z = 483 [M+H]⁺.

実施例１０６
４−（｛３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−モルホリン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］

方法７Ｄに従う実施例７４のラセミ体５７ｍｇのエナンチオマー分離により、実施例１０５（エナンチオマー１）の表題化合物２３ｍｇおよび実施例１０６（エナンチオマー２）の表題化合物２６ｍｇを得た。
HPLC (方法 3E): R_t = 5.34 分; MS (ESIpos): m/z = 483 [M+H]⁺.

実施例１０７
４−（｛３−［３−（２,４−ジフルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）モルホリン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］

方法４Ｄに従う実施例３８のラセミ体４０ｍｇのエナンチオマー分離により、実施例１０７（エナンチオマー１）の表題化合物１４ｍｇおよび実施例１０８（エナンチオマー２）の表題化合物１４ｍｇを得た。
HPLC (方法 1E): R_t = 6.89 分; MS (ESIpos): m/z = 539 [M+H]⁺.

実施例１０８
４−（｛３−［３−（２,４−ジフルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）モルホリン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］

方法４Ｄに従う実施例３８のラセミ体４０ｍｇのエナンチオマー分離により、実施例１０７（エナンチオマー１）の表題化合物１４ｍｇおよび実施例１０８（エナンチオマー２）の表題化合物１４ｍｇを得た。
HPLC (方法 1E): R_t = 8.40 分; MS (ESIpos): m/z = 539 [M+H]⁺.

実施例１０９
３−（４−エチルフェニル）−５−（３−フェニル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−１−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン［ラセミのｃｉｓ異性体］

５−（４−エチルフェニル）−１−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（実施例４１Ａ）７３ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド３３ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：３２ｍｇ（理論値の３３％）
HPLC (方法 2A): R_t = 5.39 分; MS (ESIpos): m/z = 431 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.05-8.00 (m, 2H), 7.63-7.54 (m, 3H), 7.25 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 4.16 (br d, 1H), 3.72 (br d, 1H), 3.54-3.44 (m, 1H), 3.06 (t, 1H), 2.97-2.85 (m, 2H), 2.58 (q, 2H), 2.39 (br d, 1H), 2.05 (q, 1H), 1.82-1.71 (m, 4H), 1.17 (t, 3H).

実施例１１０
３−（４−エチルフェニル）−５−［３−（２−フルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−１−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン［ラセミのｃｉｓ異性体］

５−（４−エチルフェニル）−１−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（実施例４１Ａ）７３ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド４７ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：４６ｍｇ（理論値の４７％）
HPLC (方法 2A): R_t = 5.29 分; MS (ESIpos): m/z = 449 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.04 (dt, 1H), 7.70-7.63 (m, 1H), 7.49-7.38 (m, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 4.17 (br d, 1H), 3.72 (br d, 1H), 3.55-3.45 (m, 1H), 3.06 (t, 1H), 2.97-2.85 (m, 2H), 2.58 (q, 2H), 2.39 (br d, 1H), 2.11-1.99 (m, 1H), 1.81-1.72 (m, 4H), 1.17 (t, 3H).

実施例１１１
３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（４−エチルフェニル）−１−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン［ラセミのｃｉｓ異性体］

５−（４−エチルフェニル）−１−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（実施例４１Ａ）７３ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロパンイミドアミド３５ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：７１ｍｇ（理論値の７９％）
HPLC (方法 2A): R_t = 5.32 分; MS (ESIpos): m/z = 411 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.23 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 4.05 (br d, 1H), 3.69 (br d, 1H), 3.41-3.30 (m, 1H), 3.30-3.25 (m, 4H), 2.96 (t, 1H), 2.91 (t, 1H), 2.89-2.80 (m, 1H), 2.57 (d, 2H), 2.29 (br d, 1H), 1.94 (q, 1H), 1.80-1.70 (m, 4H), 1.30 (s, 9H), 1.16 (t, 3H).

実施例１１２
４−（｛３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例４９Ａ）２５０ｍｇ（０.６５ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロパンイミドアミド８３ｍｇ（０.７１ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：７０ｍｇ（理論値の７０％）
LC-MS (方法 5B): R_t = 2.51 分; MS (ESIpos): m/z = 467 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.70 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 3.99 (br d, 1H), 3.62 (d, 1H), 3.61-3.55 (m, 4H), 3.40 (tt, 1H), 3.22-3.19 (m, 4H), 3.09-3.02 (3H), 2.33 (br d, 1H), 2.01 (q, 1H), 1.30 (s, 9H).

実施例１１３
４−（｛３−［４−（４−メチルピリジン−３−イル）−１,３−チアゾール−２−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボチオアミド（実施例５３Ａ）１００ｍｇ（０.２２４ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−（４−メチルピリジン−３−イル）エタノン塩酸塩６７ｍｇ（０.２６９ｍｍｏｌ）を、一般的方法３に従い反応させた。収量：１３ｍｇ（理論値の１２％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.15 分; MS (ESIpos): m/z = 517 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.75 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.72 (br d, 2H), 7.60 (br d, 2H), 7.33 (d, 1H), 4.07 (br d, 1H), 3.68 (br d, 1H), 3.58-3.56 (m, 4H), 3.46 (tt, 1H), 3.22-3.19 (m, 4H), 3.13-3.01 (m, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.38 (br d, 1H), 2.06 (q, 1H).

実施例１１４
４−（｛３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１,３−チアゾール−２−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボチオアミド（実施例５３Ａ）１００ｍｇ（０.２２４ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−３,３−ジメチルブタン−２−オン４８ｍｇ（０.２６９ｍｍｏｌ）を、一般的方法３に従い反応させた。収量：１９ｍｇ（理論値の１７％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.52 分; MS (ESIpos): m/z = 482 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.70 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.16 (s, 1H), 4.00 (br d, 1H), 3.65 (br d, 1H), 3.58-3.55 (m, 4H), 3.20-3.18 (m, 4H), 3.05 (d, 2H), 2.97 (t, 1H), 2.31 (br d, 1H), 1.95 (q, 1H), 1.28 (s, 9H). 1H は割り当てられなかった。

実施例１１５
４−（｛３−［４−（６−メチルピリジン−３−イル）−１,３−チアゾール−２−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−カルボニル）モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボチオアミド（実施例５３Ａ）１００ｍｇ（０.２２４ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−（６−メチルピリジン−３−イル）エタノン５８ｍｇ（０.２６９ｍｍｏｌ）を、一般的方法３に従い反応させた。収量：１８ｍｇ（理論値の１５％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.31 分; MS (ESIpos): m/z = 517 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.75 (s, 1H), 8.43 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.71 (br d, 2H), 7.60 (br d, 2H), 7.33 (d, 1H), 4.07 (br d, 1H), 3.68 (br d, 1H), 3.58-3.56 (m, 4H), 3.48 (tt, 1H), 3.22-3.19 (m, 4H), 3.11-3-01 (m, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.39 (br d, 1H), 2.07 (q, 1H).

実施例１１６
４−（｛３−（４−ピリジン−２−イル−１,３−チアゾール−２−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボチオアミド（実施例５３Ａ）１００ｍｇ（０.２２４ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−ピリジン−２−イルエタノン７６ｍｇ（０.２６９ｍｍｏｌ）を、一般的方法３に従い反応させた。収量：８ｍｇ（理論値の７％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.30 分; MS (ESIpos): m/z = 503 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.61 (br d, 2H), 8.21 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.90 (td, 1H), 7.71 (br d, 2H), 7.61 (br d, 2H), 7.35 (dd, 1H), 4.08 (br d, 1H), 3.69 (d, 1H), 3.59-3.57 (m, 4H), 3.47 (t, 1H), 3.23-3.21 (m, 4H), 3.12-3.04 (m, 3H), 2.42 (br d, 1H), 2.07 (q, 1H).

実施例１１７
４−（｛３−［４−（２,６−ジメチルピリジン−３−イル）−１,３−チアゾール−２−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−カルボニル）モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボチオアミド（実施例５３Ａ）１００ｍｇ（０.２２４ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−（２,６−ジメチルピリジン−３−イル）エタノン８３ｍｇ（０.２６９ｍｍｏｌ）を、一般的方法３に従い反応させた。収量：１３ｍｇ（理論値の１０％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.09 分; MS (ESIpos): m/z = 531[M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.95 (bs, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.22 (bs, 1H), 4.06 (br d, 1H), 3.68 (r d, 1H), 3.58-3.56 (m, 4H), 3.45 (tt, 1H), 3.22-3.19 (m, 4H), 3.10-3.01 (m, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.38 (br d, 1H), 2.06 (q, 1H). 3Hs は割り当てられなかった。

実施例１１８
４−（｛３−［４−（６−クロロピリジン−３−イル）−１,３−チアゾール−２−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−カルボニル）モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボチオアミド（実施例５３Ａ）１００ｍｇ（０.２２４ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−（６−クロロピリジン−３−イル）エタノン８５ｍｇ（０.２６９ｍｍｏｌ）を、一般的方法３に従い反応させた。収量：１７ｍｇ（理論値の１４％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.40 分; MS (ESIpos): m/z = 537 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 9.09 (d, 1H), 8.36 (dd, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.71 (br d, 2H), 7.61 (br d, 3H), 4.06 (br d, 1H), 3.68 (br d, 1H), 3.61-3.57 (m, 4H), 3.47 (t, 1H), 3.24-3.21 (m, 4H), 3.11-3.03 (m, 3H), 2.38 (br d, 1H), 2.06 (q, 1H).

実施例１１９
４−（｛３−（４−ピリジン−３−イル−１,３−チアゾール−２−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボチオアミド（実施例５３Ａ）１００ｍｇ（０.２２４ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−ピリジン−３−イルエタノン５４ｍｇ（０.２６９ｍｍｏｌ）を、一般的方法３に従い反応させた。収量：２４ｍｇ（理論値の２１％）
LC-MS (方法 5B): R_t = 2.10 分; MS (ESIpos): m/z = 503 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 9.17 (d, 1H), 8.54 (dd, 1H), 8.30 (dt, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.71 (br d, 2H), 7.61 (br d, 2H), 7.46 (dd, 1H), 4.07 (br d, 1H), 3.68 (br d, 1H), 3.59-3.57 (m, 4H), 3.48 (tt, 1H), 3.23-3.20 (m, 4H), 3.12-3.03 (m, 3H), 2.40 (br d, 1H), 2.07 (q, 1H).

実施例１２０
４−（｛（３−［４−（２,４−ジクロロフェニル）−１,３−チアゾール−２−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−カルボニル）モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボチオアミド（実施例５３Ａ）１００ｍｇ（０.２２４ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−（２,４−ジクロロフェニル）エタノン７２ｍｇ（０.２６９ｍｍｏｌ）を、一般的方法３に従い反応させた。収量：４３ｍｇ（理論値の３４％）
LC-MS (方法 5B): R_t = 3.04 分; MS (ESIpos): m/z = 570 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.09 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.72 (br d, 2H), 7.60 (br d, 2H), 6.53 (dd, 1H), 4.05 (br d, 1H), 3.68 (d, 1H), 3.58-3.56 (m, 4H), 3.46 (tt, 1H), 3.21-3.19 (m, 4H), 3.11-3.02 (m, 3H), 2.38 (br d, 1H), 2.06 (q, 1H).

実施例１２１
４−（｛（３−［４−（４−フルオロフェニル）−１,３−チアゾール−２−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボチオアミド（実施例５３Ａ）１００ｍｇ（０.１５２ｍｍｏｌ）および２−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）エタノン３２ｍｇ（０.１８２ｍｍｏｌ）を、一般的方法３に従い反応させた。収量：３０ｍｇ（理論値の３９％）
LC-MS (方法 5B): R_t = 2.76 分; MS (ESIpos): m/z = 520 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.03-7.99 (3H), 7.71 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.28 (t, 2H), 4.06 (br d, 1H), 3.68 (d, 1H), 3.60-3.57 (m, 4H), 3.44 (tt, 1H), 3.23-3.20 (m, 4H), 3.10-3.02 (m, 3H), 2.38 (br d, 1H), 2.06 (q, 1H).

実施例１２２
４−（｛（３−［４−（４−クロロフェニル）−１,３−チアゾール−２−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボチオアミド（実施例５３Ａ）１００ｍｇ（０.２２４ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）エタノン６３ｍｇ（０.２６９ｍｍｏｌ）を、一般的方法３に従い反応させた。収量：１５ｍｇ（理論値の１２％）
LC-MS (方法 5B): R_t = 2.89 分; MS (ESIpos): m/z = 536 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.11 (s, 1H), 8.08 (d, 2H), 7.72 (br d, 2H), 7.61 (br d, 2H), 7.50 (d, 2H), 4.06 (br d, 1H), 3.68 (d, 1H), 3.60-3.57 (m, 4H), 3.45 (tt, 1H), 3.23-3.20 (m, 4H), 3.11-3.03 (m, 3H), 2.35 (br d, 1H), 2.06 (q, 1H).

実施例１２３
４−（｛３−（４−フェニル−１,３−チアゾール−２−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボチオアミド（実施例５３Ａ）４２ｍｇ（０.０６４ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−フェニルエタノン１５ｍｇ（０.０７７ｍｍｏｌ）を、一般的方法３に従い反応させた。収量：１１ｍｇ（理論値の３４％）
LC-MS (方法 5B): R_t = 2.74 分; MS (ESIpos): m/z = 502 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.04 (s, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.44 (t, 2H), 7.34 (t, 1H), 4.07 (br d, 1H), 3.68 (d, 1H), 3.60-3.27 (m, 4H), 3.45 (tt, 1H), 3.23-3.20 (m, 4H), 3.11-3.03 (m, 3H), 2.39 (br d, 1H), 2.06 (q, 1H).

実施例１２４
４−（｛３−［４−（２,５−ジメトキシフェニル）−１,３−チアゾール−２−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−カルボニル）モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボチオアミド（実施例５３Ａ）１００ｍｇ（０.１５２ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−（２,５−ジメトキシフェニル）エタノン４９ｍｇ（０.１８２ｍｍｏｌ）を、一般的方法３に従い反応させた。収量：２０ｍｇ（理論値の２４％）
LC-MS (方法 5B): R_t = 2.76 分; MS (ESIpos): m/z = 562[M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.03 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.71 (br d, 2H), 7.61 (br d, 2H), 7.07 (d, 1H), 6.91 (dd, 1H), 4.07 (br d, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.68 (br d, 1H), 3.60-3.57 (m, 4H), 3.45 (tt, 1H), 3.22-3.20 (m, 4H), 3.13-3.02 (m, 3H), 2.38 (br d, 1H), 2.06 (q, 1H).

実施例１２５
４−（｛３−［４−（３−メトキシフェニル）−１,３−チアゾール−２−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−カルボニル）モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボチオアミド（実施例５３Ａ）１００ｍｇ（０.１５２ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−（３−メトキシフェニル）エタノン４２ｍｇ（０.１８２ｍｍｏｌ）を、一般的方法３に従い反応させた。収量：２９ｍｇ（理論値の３５％）
LC-MS (方法 5B): R_t = 2.72 分; MS (ESIpos): m/z = 532 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.07 (s, 1H), 7.71 (br d, 2H), 7.61 (br d, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.50 (bs, 1H), 7.35 (t, 1H), 6.92 (dd, 1H), 4.07 (br d, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.68 (d, 1H), 3.59-3.57 (m, 4H), 3.44 (tt, 1H), 3.24-3.20 (m, 4H), 3.13-3.03 (m, 3H), 2.38 (br d, 1H), 2.06 (q, 1H).

実施例１２６
（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）｛３−（３−フェニル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−ピペリジン−１−イル｝メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例６３Ａ）１００ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド４９ｍｇ（０.３６ｍｍｏｌ、１.５ｅｑ.）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：５８ｍｇ（理論値の４７％）
LC-MS (方法 3B): R_t = 2.28 分; MS (ESIpos): m/z = 517 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.05-7.99 (m, 2H), 7.63-7.54 (m, 3H), 7.49 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 4.69 (d, 1H), 4.05 (br d, 1H), 3.67-3.55 (m, 1H および br d, 1H), 3.55-3.45 (m, 3H), 3.10 (t, 1H), 3.05-2.98 (m, 2H), 2.93 (br t, 2H), 2.41 (br d, 1H), 2.07 (q, 1H), 1.79-1.68 (m, 2H), 1.39-1.27 (m, 2H).

実施例１２７
｛３−［３−（３−フルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例６３Ａ）６０ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド３５ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.５ｅｑ.）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：３５ｍｇ（理論値の４５％）
LC-MS (方法 3B): R_t = 2.33 分; MS (ESIpos): m/z = 535 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.87 (d, 1H), 7.76 (dt, 1H), 7.64 (dt, 1H), 7.52-7.44 (d, 2H and dt, 1H), 7.35 (d, 2H), 4.69 (d, 1H), 4.05 (br d, 1H), 3.67-3.55 (m, 1H および br d, 1H), 3.55-3.45 (m, 3H), 3.10 (t, 1H), 3.05-2.98 (m, 2H), 2.98-2.88 (m, 2H), 2.41 (br d, 1H), 2.07 (q, 1H), 1.78-1.69 (m, 2H), 1.38-1.27 (m, 2H).

実施例１２８
｛３−［３−（３−クロロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例６３Ａ）１００ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）および３−クロロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド６１ｍｇ（０.３６ｍｍｏｌ、１.５ｅｑ.）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：６９ｍｇ（理論値の５２％）
LC-MS (方法 3B): R_t = 2.47 分; MS (ESIpos): m/z = 551 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.02-7.97 (m, 2H), 7.72-7.68 (m, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 4.69 (d, 1H), 4.04 (br d, 1H), 3.68-3.56 (m, 1H および br d, 1H), 3.56-3.46 (m, 3H), 3.10 (t, 1H), 3.05-2.98 (m, 2H), 2.93 (br t, 2H), 2.41 (br d, 1H), 2.05 (q, 1H), 1.78-1.68 (m, 2H), 1.38-1.27 (m, 2H).

実施例１２９
｛３−［３−（２−フルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例６３Ａ）１００ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド５６ｍｇ（０.３６ｍｍｏｌ、１.５ｅｑ.）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：７３ｍｇ（理論値の５７％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.38 分; MS (ESIpos): m/z = 535 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.03 (dt, 1H), 7.70-7.64 (m, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.48-7.39 (m, 2H), 7.35 (d, 2H), 4.69 (d, 1H), 4.05 (br d, 1H), 3.67-3.56 (m, 1H および br d, 1H), 3.56-3.46 (m, 3H), 3.10 (t, 1H), 3.05-2.98 (m, 2H), 2.93 (br t, 2H), 2.41 (br d, 1H), 2.07 (q, 1H), 1.79-1.69 (m, 2H), 1.38-1.27 (m, 2H).

実施例１３０
（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）｛３−［３−（ピラジン−２−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例６３Ａ）１００ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシピラジン−２−カルボキシイミドアミド５０ｍｇ（０.３６ｍｍｏｌ、１.５ｅｑ.）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：３４ｍｇ（理論値の２７％）
LC-MS (方法 1B): R_t = 2.18 分; MS (ESIpos): m/z = 519 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 9.27 (d, 1H), 8.90-8.85 (m, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 4.69 (d, 1H), 4.07 (br d, 1H), 3.68-3.46 (m, 5H), 3.12 (t, 1H), 3.08-2.98 (m, 2H), 2.93 (br t, 2H), 2.43 (br d, 1H), 2.09 (q, 1H), 1.79-1.68 (m, 2H), 1.38-1.27 (m, 2H).

実施例１３１
｛３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例６３Ａ）１００ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロパンイミドアミド４２ｍｇ（０.３６ｍｍｏｌ、１.５ｅｑ.）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：６０ｍｇ（理論値の５１％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.40 分; MS (ESIpos): m/z = 497 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.47 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 4.68 (d, 1H), 3.95 (br d, 1H), 3.66-3.57 (m, 1H), 3.55 (br d, 1H), 3.52-3.43 (m, 2H), 3.43-3.33 (m, 1H), 3.05-2.94 (m, 3H), 2.90 (br t, 2H), 2.33 (br d, 1H), 1.97 (q, 1H), 1.77-1.68 (m, 2H), 1.35-1.26 (m, 2H), 1.30 (s, 9H).

実施例１３２
［３−（４−エチルフェニル）−５−（３−フェニル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

５−（４−エチルフェニル）−１−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例５９Ａ）８０ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド４５ｍｇ（０.３３ｍｍｏｌ、１.５ｅｑ.）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：７６ｍｇ（理論値の７４％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.41 分; MS (ESIpos): m/z = 461 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.05-8.00 (m, 2H), 7.63-7.54 (m, 3H), 7.24 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 4.69 (d, 1H), 4.05 (br d, 1H), 3.67-3.58 (m, 1H), 3.57 (br d, 1H), 3.54-3.43 (m, 3H), 3.08 (t, 1H), 3.00-2.85 (m, 4H), 2.58 (q, 2H), 2.38 (br d, 1H), 2.05 (q, 1H), 1.78-1.69 (m, 2H), 1.38-1.26 (m, 2H), 1.17 (t, 3H).

実施例１３３
｛３−（４−エチルフェニル）−５−［３−（３−フルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

５−（４−エチルフェニル）−１−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例５９Ａ）７１ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド４６ｍｇ（０.３０ｍｍｏｌ、１.５ｅｑ.）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：６８ｍｇ（理論値の７２％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.45 分; MS (ESIpos): m/z = 479 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.87 (d, 1H), 7.75 (dt, 1H), 7.64 (dt, 1H), 7.47 (dt, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 4.69 (d, 1H), 4.05 (br d, 1H), 3.67-3.58 (m, 1H), 3.57 (br d, 1H), 3.54-3.45 (m, 3H), 3.07 (t, 1H), 3.01-2.84 (m, 4H), 2.58 (q, 2H), 2.38 (br d, 1H), 2.05 (q, 1H), 1.78-1.68 (m, 2H), 1.38-1.27 (m, 2H), 1.17 (t, 3H).

実施例１３４
｛３−［３−（３−クロロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−１−イル｝（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

５−（４−エチルフェニル）−１−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例５９Ａ）８０ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）および３−クロロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド５７ｍｇ（０.３３ｍｍｏｌ、１.５ｅｑ.）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：８６ｍｇ（理論値の７８％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.53 分; MS (ESIpos): m/z = 495 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.02-7.97 (m, 2H), 7.69 (d, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 4.69 (d, 1H), 4.05 (br d, 1H), 3.67-3.58 (m, 1H), 3.56 (br d, 1H), 3.54-3.45 (m, 3H), 3.08 (t, 1H), 3.01-2.84 (m, 4H), 2.58 (q, 2H), 2.38 (br d, 1H), 2.05 (q, 1H), 1.78-1.69 (m, 2H), 1.38-1.27 (m, 2H), 1.17 (t, 3H).

実施例１３５
｛３−（４−エチルフェニル）−５−［３−（ピラジン−２−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

５−（４−エチルフェニル）−１−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例５９Ａ）８０ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシピラジン−２−カルボキシイミドアミド４６ｍｇ（０.３３ｍｍｏｌ、１.５ｅｑ.）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：２４ｍｇ（理論値の２３％）
LC-MS (方法 3B): R_t = 1.75 分; MS (ESIpos): m/z = 463 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 9.27 (d, 1H), 8.91-8.84 (m, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 4.69 (d, 1H), 4.06 (br d, 1H), 3.68-3.45 (m, 5H), 3.10 (t, 1H), 3.01-2.86 (m, 4H), 2.58 (q, 2H), 2.40 (br d, 1H), 2.07 (q, 1H), 1.78-1.69 (m, 2H), 1.38-1.27 (m, 2H), 1.17 (t, 3H).

実施例１３６
１−（｛３−（４−エチルフェニル）−５−［３−（３−フルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニトリル［ラセミのｃｉｓ異性体］

５−（４−エチルフェニル）−１−［（４−シアノピペリジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例６０Ａ）８０ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド５０ｍｇ（０.３３ｍｍｏｌ、１.５ｅｑ.）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：８１ｍｇ（理論値の７７％）
LC-MS (方法 1B): R_t = 2.99 分; MS (ESIpos): m/z = 488 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.88 (d, 1H), 7.76 (dt, 1H), 7.64 (dt, 1H), 7.47 (dt, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 4.06 (br d, 1H), 3.58 (br d, 1H), 3.55-3.45 (m, 1H), 3.43-3.34 (m, 2H), 3.15-3.02 (m, 4H), 3.01-2.86 (m, 2H), 2.58 (q, 2H), 2.38 (br d, 1H), 2.04 (q, 1H), 1.93-1.84 (m, 2H), 1.75-1.64 (m, 2H), 1.17 (t, 3H).

実施例１３７
｛３−［３−（３,５−ジフルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−（モルホリン−４−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例４４Ａ）８０ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）および３,５−ジフルオロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド３８ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ.）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：７５ｍｇ（理論値の６８％）
HPLC (方法 1A): R_t = 5.28 分; MS (ESIpos): m/z = 539 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.71-7.65 (m, 2H), 7.61-7.53 (m, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 4.09 (br d, 1H), 3.64 (br d, 1H), 3.61-3.53 (m, 4H), 3.58-3.48 (m, 1H), 3.26-3.18 (m, 4H), 3.13 (t, 1H), 3.08-2.98 (m, 2H), 2.41 (br d, 1H), 2.07 (q, 1H).

実施例１３８
４−（｛３−（３−フェニル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例４９Ａ）２５０ｍｇ（０.６５ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド９７ｍｇ（０.７１ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：３５ｍｇ（理論値の１２％）
LC-MS (方法 1B): R_t = 2.75 分; MS (ESIpos): m/z = 487 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.02 (dd, 2H), 2.71 (d, 2H), 7.61-7.55 (m, 5H), 4.10 (br d, 1H), 3.66 (br d, 1H), 3.60-3.56 (m, 4H), 3.52 (tt, 1H), 3.24-3.20 (m, 4H), 3.16 (t, 1H), 3.08-3.05 (m, 2H), 2.42 (br d, 1H), 2.11 (q, 1H).

実施例１３９
４−（｛３−（３−ベンジル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸２５０ｍｇ（０.６５ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−２−フェニルエタンイミドアミド１０７ｍｇ（０.７１ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：４４ｍｇ（理論値の１４％）
LC-MS (方法 1B): R_t = 2.67 分; MS (ESIpos): m/z = 501[M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.69 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.35-7.23 (m, 5H), 4.08 (s, 2H), 3.98 (br d, 1H), 3.61 (br d, 1H), 3.56-3.54 (m, 4H), 3.41 (tt, 1H), 3.21-3.17 (m, 4H), 3.07-2.97 (m, 3H), 2.30 (br d, 1H), 1.99 (m, 1H).

実施例１４０
４−（｛３−（３−（ピリジン−４−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸２５０ｍｇ（約０.６５ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシピリジン−４−カルボキシイミドアミド９７ｍｇ（０.７１ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：４５ｍｇ（理論値の１４％）
LC-MS (方法 3B): R_t = 1.98 分; MS (ESIpos): m/z = 488 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.81 (d, 2H), 7.94 (d, 2H), 7.72 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 4.10 (br d, 1H), 3.65 (br d, 1H), 3.58-3.53 (m, 5H), 3.24-3.20 (m, 4H), 3.13-3.00 (m, 3H), 2.42 (br d, 1H), 2.11 (q, 1H).

実施例１４１
４−（｛３−（３−（ピリジン−３−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−カルボニル）モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸２５０ｍｇ（約０.６５ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシピリジン−３−カルボキシイミドアミド９８ｍｇ（０.７１ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：３５ｍｇ（理論値の１１％）
LC-MS (方法 1B): R_t = 2.35 分; MS (ESIpos): m/z = 488 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 9.17 (d, 1H), 8.78 (dd, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.64-7.57 (m, 3H), 4.10 (br d, 1H), 3.66 (br d, 1H), 3.60-3.55 (m, 5H), 3.27-3.20 (m, 4H), 3.17-3.04 (m, 3H), 2.42 (br d, 1H), 2.12 (q, 1H).

実施例１４２
４−（｛３−（３−メチルスルホニルメチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸２５０ｍｇ（約０.６５ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニル）エタンイミドアミド１０８ｍｇ（０.７１ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：５ｍｇ（理論値の２％）
LC-MS (方法 1B): R_t = 2.17 分; MS (ESIpos): m/z = 503 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.70 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 4.85 (d, 2H), 4.04 (br d, 1H), 3.63 (br d, 1H), 3.60-3.58 (m, 4H), 3.45 (tt, 1H), 3.25-3.19 (m, 4H), 3.17 (s, 3H), 3.12-2.99 (m, 3H), 2.37 (br d, 1H), 2.05 (q, 1H).

実施例１４３
４−（｛３−（５−フェニル−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−モルホリン［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸２００ｍｇ（０.５２ｍｍｏｌ）およびＮ−ベンゾイルヒドラジド７７ｍｇ（０.５７ｍｍｏｌ）を、一般的方法４に従い反応させた。収量：３６ｍｇ（理論値の１４％）
LC-MS (方法 1B): R_t = 2.48 分; MS (ESIpos): m/z = 487 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.02 (dd, 2H), 7.71 (d, 2H), 7.63-7.57 (m, 5H), 4.09 (br d, 1H), 3.67 (br d, 1H), 3.61-3.55 (m, 4H), 3.44 (tt, 1H), 3.25-3.20 (m, 4H), 3.13 (t, 1H), 3.09-3.02 (m, 2H), 2.42 (br d, 1H), 2.08 (q, 1H).

実施例１４４
｛３−（３−シクロプロピル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（３,３−ジフルオロピロリジン−１−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例１７６Ａの化合物１００ｍｇ（０.１９ｍｍｏｌ）および３,３−ジフルオロピロリジン塩酸塩８３ｍｇ（０.５８ｍｍｏｌ）を、一般的方法６に従い反応させた。収量：４４ｍｇ（理論値の４５％）
LC-MS (方法 1B): R_t = 2.80 分; MS (ESIpos): m/z = 487 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.46 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 4.01 (br d, 1H), 3.77-3.64 (m, 3H), 3.58-3.53 (m, 2H), 3.38-3.34 (m, 1H), 3.04-2.94 (m, 3H), 2.46-2.20 (m, 3H), 2.14-2.07 (m, 1H), 1.98-1.89 (m, 1H), 1.08-1.03 (m, 2H), 0.90-0.86 (m, 2H).

実施例１４５
（４,４−ジフルオロピペリジン−１−イル）｛３−［３−（３−フルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例１７９Ａの化合物１００ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）および４,４−ジフルオロピペリジン塩酸塩３３ｍｇ（０.２ｍｍｏｌ）を、一般的方法５に従い反応させた。収量：３７ｍｇ（理論値の３０％）
LC-MS (方法 1B): R_t = 3.04 分; MS (ESIpos): m/z = 555 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.86 (d, 1H), 7.78-7.74 (m, 1H), 7.67-7.61 (m, 1H), 7.51-7.44 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 4.10 (br d, 1H), 3.68 (br d, 1H), 3.56-3.49 (m, 1H), 3.35-3.31 (m, 4H), 3.15 (t, 1H), 3.06-2.99 (m, 2H), 2.41 (br d, 1H), 2.09-1.95 (m, 5H).

実施例１４６
｛３−（３−シクロプロピル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）メタノン［ジアステレオマーの混合物］

実施例１８４Ａの化合物１００ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）および３−ピロリジノール５２ｍｇ（０.６ｍｍｏｌ）を、一般的方法６に従い反応させた。収量：５０ｍｇ（理論値の５５％）
LC-MS (方法 3B): R_t = 4.39 分; MS (ESIpos): m/z = 451 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.69 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 4.88 (d, OH), 4.21 (br s, 1H), 4.04-4.00 (m, 1H), 3.69 (t, 1H), 3.48-3.42 (m, 2H), 3.30-3.25 (m, 2H), 3.10-2.90 (m, 4H), 2.32 (br d, 1H), 2.14-2.07 (m, 1H), 2.02-1.92 (m, 1H), 1.83-1.80 (m, 1H), 1.74-1.70 (m, 1H), 1.07-1.03 (m, 2H), 0.90-0.86 (m, 2H).

実施例１４７
［３−（３−シクロプロピル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−１−イル］（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メタノン］［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例１３８Ａの化合物６０ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）およびＮ‘−ヒドロキシシクロプロパンカルボキシイミドアミド２７ｍｇ（０.２７ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：２４ｍｇ（理論値の３３％）
LC-MS (方法 1B): R_t = 2.29 分; MS (ESIpos): m/z = 397 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.20 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 5.57 (d, OH), 4.41-4.34 (m, 1H), 4.13-4.04 (m, 3H), 3.71-3.65 (m, 3H), 3.27-3.20 (m, 1H), 2.94 (t, 1H), 2.90 (t, 1H), 2.80-2.72 (m, 1H), 2.57 (q, 2H), 2.23 (br d, 1H), 2.14-2.07 (m, 1H), 1.92 (q, 1H), 1.16 (t, 3H), 1.07-1.02 (m, 2H), 0.91-0.87 (m, 2H).

実施例１４８
｛３−（３,４−ジメチルフェニル）−５−［３−（プロパン−２−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝（モルホリン−４−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例１３０Ａの化合物１００ｍｇ（０.２９ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−２−メチルプロパンイミドアミド４６ｍｇ（０.４３ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：１０７ｍｇ（理論値の９０％）
LC-MS (方法 3B): R_t = 2.25 分; MS (ESIpos): m/z = 413 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.09-7.07 (m, 2H), 7.01 (d, 1H), 3.97 (br d, 1H), 3.58-3.51 (m, 5H), 3.40-3.33 (m, 1H), 3.20-3.17 (m, 4H), 3.10-2.93 (m, 3H), 2.82-2.76 (m, 1H), 2.25 (br d, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.93 (q, 1H), 1.25 (d, 6H).

実施例１４９
１−｛［３−［３−（２,６−ジフルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−ピペリジン−４−カルボニトリル［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例６０Ａの化合物６０ｍｇ（０.１６ｍｍｏｌ）および２,６−ジフルオロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド４２ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：５３ｍｇ（理論値の６５％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.47 分; MS (ESIpos): m/z = 506 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.75-7.71 (m, 1H), 7.38-7.33 (m, 2H), 7.24 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 4.05 (br d, 1H), 3.58-3.50 (m, 2H), 3.41-3.35 (m, 2H), 3.11-3.02 (m, 4H), 2.91 (q, 2H), 2.57 (q, 2H), 2.36 (br d, 1H), 2.03 (q, 1H), 1.89-1.85 (m, 2H), 1.72-1.64 (m, 2H), 1.17 (t, 3H).

実施例１５０
｛３−（４−エチルフェニル）−５−［３−（２−メトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝（モルホリン−４−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例３８Ａの化合物６０ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−３−メトキシプロパンイミドアミド３２ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：３１ｍｇ（理論値の４２％）
LC-MS (方法 3B): R_t = 1.97 分; MS (ESIpos): m/z = 429 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.22 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 3.98 (br d, 1H), 3.67 (t, 2H), 3.60-3.54 (m, 5H), 3.42-3.34 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.20-3.17 (m, 4H), 3.04-2.89 (m, 5H), 2.57 (q, 2H), 2.28 (br d, 1H), 1.94 (q, 1H), 1.16 (t, 3H).

実施例１５１
［３−（３−シクロプロピル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−１−イル］（モルホリン−４−イル）−メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例３８Ａの化合物６０ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）およびＮ’−ヒドロキシシクロプロパンカルボキシイミドアミド２７ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：５１ｍｇ（理論値の７０％）
LC-MS (方法 1B): R_t = 2.54 分; MS (ESIpos): m/z = 411 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ= 7.21 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 3.95 (br d, 1H), 3.58-3.54 (m, 5H), 3.35-3.32 (m, 1H), 3.19-3.16 (m, 4H), 3.00-2.90 (m, 2H), 2.86-2.81 (m, 1H), 2.57 (q, 2H), 2.24 (br d, 1H), 2.14-2.07 (m, 1H), 1.90 (q, 1H), 1.16 (t, 3H), 1.07-1.03 (m, 2H), 0.90-0.86 (m, 2H).

実施例１５２
３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−１−イル］（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

５−（４−エチルフェニル）−１−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例５９Ａ）８０ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロパンイミドアミド３９ｍｇ（０.３３ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：６６ｍｇ（理論値の６８％）
LC-MS (方法 1B): R_t = 2.56 分; MS (ESIpos): m/z = 441.2 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.22 (d, 2H), 7.16 (d, 1H), 4.68 (d, 1H), 3.95 (bd, 1H), 3.66-3.42 (m, 4H), 3.41-3.29 (m, 1H), 2.79-3.03 (m, 5H), 2.91-3.09 (m, 2H), 2.52-2.62 (m, 2H), 2.28 (bd, 1h), 1.93 (q, 1H), 1.71 (bd, 2H), 1.30 (bs, 11H), 1.64 (t, 3H).

実施例１５３
｛３−（４−エチルフェニル）−５−［３−（２−フルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

５−（４−エチルフェニル）−１−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例５９Ａ）８０ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド５１ｍｇ（０.３３ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：７１ｍｇ（理論値の６７％）
LC-MS (方法 1B): R_t = 2.61 分; MS (ESIpos): m/z = 479 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.03 (dt, 1H), 7.62-7.70 (m, 1H), 7.39-7.49 (m, 2H), 7.24 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 4.69 (d, 1H), 4.05 (bd, 1H), 3.44-3.69 (m, 5H), 3.07 (t, 1H), 2.84-3.01 (m, 4H), 2.58 (q, 2H), 2.38 (br d, 1H), 2.04 (q, 1H), 1.73 (br d, 2H), 1.26-1.39 (m, 2H), 1.17 (t, 3H).

実施例１５４
［３−（４−エチルフェニル）−５−｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝ピペリジン−１−イル］（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

５−（４−エチルフェニル）−１−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例５９Ａ）８０ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンカルボキシイミドアミド６８ｍｇ（０.３３ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：７５ｍｇ（理論値の６４％）
LC-MS (方法 1B): R_t = 2.91 分; MS (ESIpos): m/z = 429 [M+H]⁺.

実施例１５５
｛３−［３−（２,６−ジフルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−１−イル｝（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

５−（４−エチルフェニル）−１−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例５９Ａ）８０ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）および２,６−ジフルオロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド５７ｍｇ（０.３３ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：５７ｍｇ（理論値の５２％）
HPLC (方法 3B): R_t = 2.18 分; MS (ESIpos): m/z = 497 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.69-7.78 (m, 1H), 7.36 (t, 2H), 7.24 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 4.69 (d, 1H), 4.04 (bd, 1H), 3.44-3.66 (m, 5H), 3.07 (t, 1H), 2.83-3.01 (m, 4H), 2.57 (dd, 2H), 2.38 (br d, 1H), 2.04 (q, 1H), 1.73 (br d, 2H), 1.25-1.41 (m, 2H), 1.17 (t, 3H).

実施例１５６
｛３−［３−（２,４−ジフルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−１−イル｝（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

５−（４−エチルフェニル）−１−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例５９Ａ）８０ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）および２,４−ジフルオロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド６０ｍｇ（０.３３ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：６９ｍｇ（理論値の６０％）
HPLC (方法 3B): R_t = 2.28 分; MS (ESIpos): m/z = 497 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.06-8.14 (m, 1H), 7.51-7.58 (m, 1H), 7.32 (dt, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 4.69 (d, 1H), 4.04 (bd, 1H), 3.44-3.67 (m, 5H), 3.07 (t, 1H), 2.84-2.99 (m, 4H), 2.58 (dd, 2H), 2.38 (br d, 1H), 2.03 (q, 1H), 1.73 (br d, 2H), 1.26-1.39 (m, 2H), 1.17 (t, 3H).

実施例１５７
［３−（４−エチルフェニル）−５−｛３−［４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝ピペリジン−１−イル］（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

５−（４−エチルフェニル）−１−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例５９Ａ）８０ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−カルボキシイミドアミド７０ｍｇ（０.３３ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：３７ｍｇ（理論値の３０％）
HPLC (方法 5B): R_t = 2.21 分; MS (ESIpos): m/z = 534 [M+H]⁺;

実施例１５８
｛３−（４−エチルフェニル）−５−［３−（ピリミジン−２−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

５−（４−エチルフェニル）−１−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例５９Ａ）８０ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシピリミジン−２−カルボキシイミドアミド４６ｍｇ（０.３３ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：６６ｍｇ（理論値の６４％）
LC-MS (方法 1B): R_t = 2.02 分; MS (ESIpos): m/z = 463 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 9.03 (d, 2h), 7.72 (t, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 4.69 (d, 1H), 4.04 (bd, 1H), 3.45-3.67 (m, 5H), 3.09 (t, 1H), 2.85-2.97 (m, 4H), 2.58 (dd, 2H), 2.39 (br d, 1H), 2.06 (q, 1H), 1.73 (br d, 2H), 1.26-1.39 (m, 2H), 1.17 (t, 3H).

実施例１５９
｛３−［５−（３−フルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−（モルホリン−４−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

ｍ−フルオロ安息香酸６０ｍｇ（０.４３ｍｍｏｌ）および実施例８４Ａの化合物１２０ｍｇ（約０.２２ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：６１ｍｇ（理論値の５６％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.48 分; MS (ESIpos): m/z = 505 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.96 (d, 1H), 7.90 (br d, 1H), 7.73-7.67 (m, 3H), 7.60-7.57 (m, 3H), 4.05 (brd, 1H), 3.68 (d, 1H), 3.58-3.55 (m, 4H), 3.27-3.20 (m, 4H), 3.09-3.02 (m, 4H), 2.35 (br d, 1H), 2.03 (q, 1H).

実施例１６０
モルホリン−４−イル｛３−（５−フェニル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）−５−［４（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

安息香酸５２ｍｇ（０.４３ｍｍｏｌ）および実施例８４Ａの化合物１２０ｍｇ（約０.２２ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：９ｍｇ（理論値の９％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.46 分; MS (ESIpos): m/z = 487 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.11 (d, 2H), 7.73-7.70 (m, 3H), 7.65-7.59 (m, 4H), 4.05 (br d, 1H), 3.68 (d, 1H), 3.61-3.55 (m, 4H), 3.26-3.19 (m, 5H), 3.10-3.02 (m, 3H), 2.34 (br d, 1H), 2.02 (q, 1H).

実施例１６１
３−（５−シクロプロピル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（モルホリン−４−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

シクロプロパンカルボン酸３６ｍｇ（０.４３ｍｍｏｌ）および実施例８４Ａの化合物１００ｍｇ（約０.２２ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：３３ｍｇ（理論値の３４％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.31 分; MS (ESIpos): m/z = 451 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.69 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 3.91 (br d, 1H), 3.64 (d, 1H), 3.58-3.52 (m, 4H), 3.21-3.13 (m, 4H), 3.10 (tt, 1H), 3.03-2.92 (m, 3H), 2.41-2.28 (m, 1H), 2.22 (br d, 1H), 1.90 (q, 1H), 1.25-1.20 (m, 2H), 1.10-1.06 (m, 2H).

実施例１６２
３−（５−エチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（モルホリン−４−イル）−メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

プロパンカルボン酸３１ｍｇ（０.４３ｍｍｏｌ）および実施例８４Ａの化合物１００ｍｇ（約０.２２ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：３２ｍｇ（理論値の３４％）
LC-MS (方法 3B): R_t = 2.08 分; MS (ESIpos): m/z = 439 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.69 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 3.93 (br d, 1H), 3.65 (d, 1H), 3.59-3.53 (m, 4H), 3.21-3.11 (m, 5H), 3.07-2.98 (m, 3H), 2.92 (q, 2H), 2.26 (br d, 1H), 1.93 (q, 1H), 1.27 (t, 3H).

実施例１６３
３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（モルホリン−４−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

ｔｅｒｔ−ブチルカルボン酸４３ｍｇ（０.４３ｍｍｏｌ）および実施例８４Ａの化合物１００ｍｇ（約０.２２ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：５８ｍｇ（理論値の５９％）
LC-MS (方法 3B): R_t = 2.38 分; MS (ESIpos): m/z = 467 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.69 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 3.95 (br d, 1H), 3.64 (d, 1H), 3.59-3.53 (m, 4H), 3.22-3.10 (m, 5H), 3.04-2.95 (m, 3H), 2.26 (br d, 1H), 1.92 (q, 1H), 1.37 (s, 9H).

実施例１６４
３−（５−ベンジル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（モルホリン−４−イル）−メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

フェニル酢酸６９ｍｇ（０.５１ｍｍｏｌ）および実施例８４Ａの化合物２００ｍｇ（約０.４３ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：１７ｍｇ（理論値の７％）
LC-MS (方法 1B): R_t = 2.68 分; MS (ESIpos): m/z = 501 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.69 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.38-7.28 (m, 5H), 4.35 (s, 2H), 3.93 (br d, 1H), 3.64 (d, 1H), 3.58-3.52 (m, 4H), 3.21-3.13 (m, 5H), 3.05-2.94 (m, 3H), 2.25 (br d, 1H), 1.92 (q, 1H).

実施例１６５
３−（５−シクロブチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（モルホリン−４−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

シクロブチルカルボン酸４７ｍｇ（０.４３ｍｍｏｌ）および実施例８４Ａの化合物１００ｍｇ（約０.２２ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：４７ｍｇ（理論値の４７％）
LC-MS (方法 3B): R_t = 2.28 分; MS (ESIpos): m/z = 465 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.69 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 3.95 (br d, 1H), 3.83 (五重線, 1H), 3.65 (d, 1H), 3.59-3.53 (m, 4H), 3.22-3.12 (m, 5H), 3.08-2.96 (m, 3H), 2.40-2.24 (m, 5H), 2.12-2.01 (m, 1H), 2.99-1.89 (m, 2H).

実施例１６６
ｔｅｒｔ−ブチル［１−（３−｛１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）シクロブチル］カルバメート［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロブタンカルボン酸および実施例８４Ａの化合物２００ｍｇ（約０.４３ｍｍｏｌ）１７０ｍｇ（０.８５ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：１０６ｍｇ（理論値の４２％）
LC-MS (方法 3B): R_t = 2.34 分; MS (ESIpos): m/z = 580 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.08 (s, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 3.96 (br d, 1H), 3.65 (d, 1H), 3.59-3.55 (m, 4H), 3.21-3.14 (m, 5H), 3.08-2.96 (m, 3H), 2.41-2.33 (m, 2H), 2.27 (br d, 1H), 2.03-1.87 (m, 3H), 1.35 (s, 9H), 1.18-1.12 (m, 2H).

実施例１６７
｛３−［５−（２−アミノプロパン−２−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−（モルホリン−４−イル）メタノン塩酸塩［ラセミのｃｉｓ異性体］

ジオキサン中の４Ｎ塩化水素溶液０.１２ｍｌ（０.５０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン０.２ｍｌ中の実施例８６Ａの化合物２９ｍｇ（約０.０５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮し、重量が一定になるまで乾燥させた。収量：２４ｍｇ（理論値の９６％）
LC-MS (方法 3B): R_t = 1.22 分; MS (ESIpos): m/z = 468 [M+H-HCl]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.99 (br s, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 4.01 (br d, 1H), 3.65 (d, 1H), 3.62-3.54 (m, 4H), 3.28-3.18 (m, 5H), 3.07-3.04 (m, 2H), 2.98 (t, 1H), 2.30 (br d, 1H), 1.95 (q, 1H), 1.70 (s, 6H).

実施例１６８
｛３−｛５−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−（モルホリン−４−イル）メタノン塩酸塩［ラセミのｃｉｓ異性体］

ジオキサン中の４Ｎ塩化水素溶液０.１１ｍｌ（０.４５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン０.２ｍｌ中の実施例８８Ａの化合物２５ｍｇ（０.０５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮し、重量が一定になるまで乾燥させた。収量：２０ｍｇ（理論値の９３％）
LC-MS (方法 3B): R_t = 1.17 分; MS (ESIpos): m/z = 454 [M+H-HCl]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.85 (br s, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 4.93 (m, 1H), 3.99 (br d, 1H), 3.66 (d, 1H), 3.60-3.53 (m, 4H), 3.27 (tt, 1H), 3.26-3.12 (m, 4H), 3.10-3.04 (m, 2H), 2.98 (t, 1H), 2.30 (br d, 1H), 1.96 (q, 1H), 1.60 (d, 3H).

実施例１６９
モルホリン−４−イル｛３−［５−（プロパン−２−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

２−メチルプロパンカルボン酸２６ｍｇ（０.２９７ｍｍｏｌ）および実施例８４Ａの化合物７０ｍｇ（約０.１５ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：９ｍｇ（理論値の４２％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.36 分; MS (ESIpos): m/z = 453 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.69 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 3.94 (br d, 1H), 3.65 (d, 1H), 3.59-3.53 (m, 4H), 3.30-3-23 (m, 1H), 3.22-3.13 (m, 5H), 3.06-2.95 (m, 3H), 2.26 (br d, 1H), 1.92 (q, 1H), 1.50 (d, 6H).

実施例１７０
｛３−｛５−［（ジメチルアミノ）メチル］−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（モルホリン−４−イル）メタノン塩酸塩［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］

Ｎ,Ｎ−ジメチルグリシン１０ｍｇ（０.０９ｍｍｏｌ）および実施例８４Ａの化合物８３ｍｇ（約０.０９ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。方法８Ｄに従うラセミ体２０ｍｇのエナンチオマー分離により、実施例１７０の表題化合物５ｍｇおよび実施例１７１の表題化合物４ｍｇを得た。
HPLC (方法 6E): R_t = 12.56 分, > 99% ee;
LC-MS (方法 3B): R_t = 1.26 分; MS (ESIpos): m/z = 468[M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.70 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 3.95 (brd, 1H), 3.81 (d, 2H), 3.66 (d, 1H), 3.59-3-52 (m, 4H), 3.22-3-17 (m, 4H), 3.07-2.97 (m, 3H), 2.31 (d, 1H), 2.24 (s, 6H), 1.94 (q, 1H).

実施例１７１
｛３−｛５−［（ジメチルアミノ）メチル］−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（モルホリン−４−イル）メタノン塩酸塩［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］

Ｎ,Ｎ−ジメチルグリシン１０ｍｇ（０.０９ｍｍｏｌ）および実施例８４Ａの化合物８３ｍｇ（約０.０９ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。方法８Ｄに従うラセミ体２０ｍｇのエナンチオマー分離により、実施例１７０の表題化合物５ｍｇおよび実施例１７１の表題化合物４ｍｇを得た。
HPLC (方法 6E): R_t = 24.18 分, > 99% ee;
LC-MS (方法 3B): R_t = 1.26 分; MS (ESIpos): m/z = 468[M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.70 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 3.95 (br d, 1H), 3.81 (d, 2H), 3.66 (d, 1H), 3.59-3-52 (m, 4H), 3.22-3-17 (m, 4H), 3.07-2.97 (m, 3H), 2.31 (d, 1H), 2.24 (s, 6H), 1.94 (q, 1H).

実施例１７２
｛３−［５−（２−メトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−（モルホリン−４−イル）メタノン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］

３−メトキシプロパンカルボン酸５３ｍｇ（０.５１ｍｍｏｌ）および実施例８４Ａの化合物２００ｍｇ（約０.４２ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。方法８Ｄに従うラセミ体３０ｍｇのエナンチオマー分離により、実施例１７２の表題化合物１１ｍｇおよび実施例１７３の表題化合物１１ｍｇを得た。
HPLC (方法 6E): R_t = 12.23 分, > 99% ee;
LC-MS (方法 3B): R_t = 1.98 分; MS (ESIpos): m/z = 469[M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.70 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 3.95 (br d, 1H), 3.72 (t, 2H), 3.65 (d, 1H), 3.59-3-53 (m, 4H), 3.24 (s, 3H), 3.25-3.14 (m, 7H), 3.05-2.95 (m, 3H), 2.26 (br d, 1H), 1.93 (q, 1H).

実施例１７３
｛３−［５−（２−メトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−（モルホリン−４−イル）メタノン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］

３−メトキシプロパンカルボン酸５３ｍｇ（０.５１ｍｍｏｌ）および実施例８４Ａの化合物２００ｍｇ（約０.４３ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。方法８Ｄに従うラセミ体の３０ｍｇのエナンチオマー分離により、実施例１７２の表題化合物１１ｍｇおよび実施例１７３の表題化合物１１ｍｇを得た。
HPLC (方法 6E): R_t = 19.17 分, > 99% ee;
LC-MS (方法 3B): R_t = 1.98 分; MS (ESIpos): m/z = 469[M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.70 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 3.95 (br d, 1H), 3.72 (t, 2H), 3.65 (d, 1H), 3.59-3-53 (m, 4H), 3.24 (s, 3H), 3.25-3.14 (m, 7H), 3.05-2.95 (m, 3H), 2.26 (br d, 1H), 1.93 (q, 1H).

実施例１７４
｛３−［５−（１−アミノシクロブチル）−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−（モルホリン−４−イル）メタノン塩酸塩［ラセミのｃｉｓ異性体］

ジオキサン中の４Ｎ塩化水素溶液０.４ｍｌ（１.７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン０.２５ｍｌ中の実施例１６６の化合物１００ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、再度ジオキサン０.２５ｍｌに取り、もう一度ジオキサン中の４Ｎ塩化水素溶液０.４ｍｌ（１.７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮し、重量が一定になるまで乾燥させた。収量：９２ｍｇ（理論値の１００％）
LC-MS (方法 1B): R_t = 1.51 分; MS (ESIpos): m/z = 480 [M+H-HCl]⁺.

実施例１７５
｛３−［５−（１−アミノシクロプロピル）−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−（モルホリン−４−イル）メタノン塩酸塩［ラセミのｃｉｓ異性体］

ジオキサン中の４Ｎ塩化水素溶液０.６ｍｌ（２.３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン０.２５ｍｌ中の実施例８５Ａの化合物１３０ｍｇ（０.２３０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、再度ジオキサン０.２５ｍｌに取り、もう一度ジオキサン中の４Ｎ塩化水素溶液０.６ｍｌ（２.３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮し、重量が一定になるまで乾燥させた。収量：１１５ｍｇ（理論値の９２％）
LC-MS (方法 1B): R_t = 1.65 分; MS (ESIpos): m/z = 466 [M+H-HCl]⁺.

実施例１７６
｛３−［５−（２−エトキシプロパン−２−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−（モルホリン−４−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

２−エトキシ−２−メチルプロパン酸５７ｍｇ（０.４３ｍｍｏｌ）および実施例８４Ａの化合物１２０ｍｇ（約０.２２ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：２４ｍｇ（理論値の２２％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.40 分; MS (ESIpos): m/z = 497 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.70 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 3.97 (br d, 1H), 3.65 (d, 1H), 3.59-3.53 (m, 4H), 3.29 (q, 2H), 3.24-3.17 (m, 5H), 3.06-2.96 (m, 3H), 2.29 (br d, 1H), 1.92 (q, 1H), 1.58 (s, 6H), 1.06 (t, 3H).

実施例１７７
｛３−｛５−［（メチルスルホニル）メチル］−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（モルホリン−４−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

（メチルスルホニル）酢酸６０ｍｇ（０.４３ｍｍｏｌ）および実施例８４Ａの化合物１２０ｍｇ（約０.２１６ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：４１ｍｇ（理論値の３８％）
LC-MS (方法 3B): R_t = 1.84 分; MS (ESIpos): m/z = 503 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.70 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 5.20 (d, 2H), 3.98 (brd, 1H), 3.65 (d, 1H), 3.59-3.53 (m, 4H), 3.28-3.17 (8H), 3.10-2.98 (m, 3H), 2.30 (br d, 1H), 1.96 (q, 1H).

実施例１７８
｛３−［３−（２−メトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−（モルホリン−４−イル）メタノン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］

方法９Ｄに従う実施例２５０の化合物１.２５ｇ（２.５８ｍｍｏｌ）のエナンチオマー分離により、実施例１７８の表題化合物５５１ｍｇおよび実施例１７９の表題化合物４９３ｍｇを得た。
HPLC (方法 9E): R_t = 6.97 分, > 99.0% ee;
LC-MS (方法 3B): R_t = 2.01 分; MS (ESIpos): m/z = 485 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.47 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 3.99 (br d, 1H), 3.68 (t, 2H), 3.61 (br d, 1H), 57-3.55 (m, 4H), 3.40-3.36 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.21-3.19 (m, 4H), 3.06-2.99 (m, 3H), 2.93 (t, 2H), 2.33-2.30 (m, 1H), 1.97 (q, 1H).
[α]₃₆₅ ²⁰ = -3.4, メタノール

実施例１７９
｛３−［３−（２−メトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−（モルホリン−４−イル）メタノン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］

方法９Ｄに従う実施例２５０の化合物１.２５ｇ（２.５８ｍｍｏｌ）のエナンチオマー分離により、実施例１７８の表題化合物５５１ｍｇおよび実施例１７９の表題化合物４９３ｍｇを得た。
HPLC (方法 9E): R_t = 8.24 分, > 99.0% ee;
LC-MS (方法 3B): R_t = 2.01 分; MS (ESIpos): m/z = 485 [M+H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.48 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 3.99 (br d, 1H), 3.68 (t, 2H), 3.61 (br d, 1H), .58-3.55 (m, 4H), 3.47-3.36 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.21-3.19 (m, 4H), 3.06-2.97 (m, 3H), 2.93 (t, 2H), 2.31 (br d, 1H), 1.97 (q, 1H).

実施例１８０
｛３−（３−シクロプロピル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（４,４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例１７６Ａの化合物１００ｍｇ（０.１９ｍｍｏｌ）および４,４−ジフルオロピペリジン塩酸塩９１ｍｇ（０.５８ｍｍｏｌ）を、一般的方法６に従い反応させた。収量：４８ｍｇ（理論値の５０％）
LC-MS (方法 3B): R_t = 2.01 分; MS (ESIpos): m/z = 413 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.46 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 3.97 (br d, 1H), 3.64 (br d, 1H), 3.39-3.34 (m, 5H), 3.31-3.28 (m, 4H), 3.04-2.97 (m, 2H), 2.31 (br d, 1H), 2.14-2.07 (m, 1H), 2.00-1.86 (m, 2H), 1.08-1.03 (m, 2H), 1.90-1.86 (m, 2H).

実施例１８１
｛３−（３−シクロプロピル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（３−メチルアゼチジン−１−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例１８４Ａの化合物９５ｍｇ（０.１９ｍｍｏｌ）および３−メチルアゼチジン塩酸塩６１ｍｇ（０.５７ｍｍｏｌ）を、一般的方法６に従い反応させた。粗生成物の後処理は、先ず、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン−＞ジクロロメタン／メタノール１００：５）により、さらに、分取ＨＰＬＣにより実施した。収量：１４ｍｇ（理論値の１７％）
HPLC (方法 2A): R_t = 4.83 分; MS (ESIpos): m/z = 435 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.69 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 4.11 (br d, 1H), 4.05-4.00 (m, 2H), 3.75 (br d, 1H), 3.50 (q, 2H), 3.27-3.22 (m, 1H), 3.00-2.91 (m, 3H), 2.61-2.57 (m, 1H), 2.27 (br d, 1H), 2.14-2.07 (m, 1H), 2.03-1.94 (m, 1H), 1.14 (d, 3H). 1.07-1.03 (m, 2H), 0.90-0.86 (m, 2H).

実施例１８２
｛３−［３−（３−フルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン［ジアステレオマーの混合物］

実施例１８７Ａの化合物１００ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）および３−ピロリジノール４７ｍｇ（０.５４ｍｍｏｌ）を、一般的方法６に従い反応させた。収量：２５ｍｇ（理論値の２６％）
HPLC (方法 2A): R_t = 4.74 分; MS (ESIpos): m/z = 505 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.87 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.66-7.63 (m, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.49-7.44 (m, 1H), 4.89 (d, OH), 4.22 (br s, 1H), 4.16 (br d, 1H), 3.74 (t, 1H), 3.57-3.47 (m, 3H), 3.39-3.33 (m, 1H), 3.16-2.92 (m, 4H), 2.45 (br d, 1H), 2.13-2.08 (m, 1H), 2.84-2.81 (m, 1H), 2.76-2.72 (m, 1H).

実施例１８３
｛３−（４−エチルフェニル）−５−［３−（２−メトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例５９Ａの化合物６０ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）およびＮ’−ヒドロキシ−３−メトキシプロパンイミドアミド３０ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：３２ｍｇ（理論値の４４％）
LC-MS (方法 1B): R_t = 2.15 分; MS (ESIpos): m/z = 443 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.21 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 4.67 (d, OH), 3.93 (br d, 1H), 3.67 (t, 2H), 3.59-3.45 (m, 4H), 3.42-3.34 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.00-2.85 (m, 7H), 2.57 (q, 2H), 2.30 (br d, 1H), 1.94 (q, 1H), 1.73-1.70 (m, 2H), 1.34-1.25 (m, 2H), 1.16 (t, 3H).

実施例１８４
（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）｛３−［３−（２−エトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例１０１Ａの化合物１００ｍｇ（０.２７ｍｍｏｌ）および実施例７６Ａの化合物５８ｍｇ（０.４０ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：２５ｍｇ（理論値の１９％）
HPLC (方法 2A): R_t = 4.29 分; MS (ESIpos): m/z = 469 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.70 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 5.58 (d, OH), 4.38 (六重線, 1H), 4.14 (br d, 1H), 4.08 (q, 2H), 3.78 (br d, 1H), 3.72-3.67 (m, 4H), 3.42 (q, 2H), 3.06-2.92 (m, 3H), 2.90 (t, 2H), 2.32 (br d, 1H), 2.02 (q, 1H), 1.06 (t, 3H).

実施例１８５
［３−（４−エチルフェニル）−５−｛３−［（メチルスルホニル）メチル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝ピペリジン−１−イル］（モルホリン−４−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例３８Ａの化合物６０ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）およびＮ’−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニル）エタンイミドアミド４０ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：１５ｍｇ（理論値の１８％）
LC-MS (方法 3B): R_t = 1.81 分; MS (ESIpos): m/z = 463 [M+H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.25 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.04 (br d, 1H), 3.60-3.55 (m, 5H), 3.49-3.42 (m, 1H), 3.23-3.18 (m, 4H), 3.16 (s, 3H), 3.12-2.84 (m, 3H), 2.57 (q, 2H), 2.36 (br d, 1H), 1.97 (q, 1H), 1.16 (t, 3H).

実施例１８６
｛３−（３,４−ジメチルフェニル）−５−［３−（２−メトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例１２８Ａの化合物２００ｍｇ（０.５４ｍｍｏｌ）およびＮ’−ヒドロキシ−３−メトキシプロパンイミドアミド１２８ｍｇ（０.８１ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：１３８ｍｇ（理論値の５６％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.14 分; MS (ESIpos): m/z = 443 [M+H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.09-7.07 (m, 2H), 6.68 (d, 1H), 4.68 (d, OH), 3.94 (br d, 1H), 3.67 (t, 2H), 3.63-3.57 (m, 1H), 3.53-3.45 (m, 3H), 3.40-3.34 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.00-2.86 (m, 6H), 2.83-2.77 (m, 1H), 2.26 (br d, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.93 (q, 1H), 1.73-1.69 (m, 2H), 1.34-1.25 (m, 2H).

実施例１８７
｛３−（４−エチルフェニル）−５−［３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例５９Ａの化合物６０ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）および実施例６６Ａの化合物３１ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：４３ｍｇ（理論値の５５％）
LC-MS (方法 5B): R_t = 2.01 分; MS (ESIpos): m/z = 443 [M+H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.22 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 5.53 (s, OH), 4.67 (d, OH), 3.95 (br d, 1H), 3.62-3.41 (m, 4H), 3.41-3.34 (m, 1H), 3.01-2.82 (m, 5H), 2.57 (q, 2H), 2.30 (br d, 1H), 1.95 (q, 1H), 1.77-1.70 (m, 2H), 1.47 (s, 6H), 1.34-1.25 (m, 2H), 1.17 (t, 3H).

実施例１８８
｛３−（３,４−ジメチルフェニル）−５−［３−（２−メトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝（モルホリン−４−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例１３０Ａの化合物２００ｍｇ（０.５８ｍｍｏｌ）およびＮ’−ヒドロキシ−３−メトキシプロパンイミドアミド１３６ｍｇ（０.８７ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：９８ｍｇ（理論値の４０％）
LC-MS (方法 1B): R_t = 2.27 分; MS (ESIpos): m/z = 429 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.09-7-07 (m, 2H), 7.00 (d, 1H), 3.97 (br d, 1H), 3.67 (t, 2H), 3.58-3.54 (m, 5H), 3.41-3.34 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.19-3.17 (m, 4H), 3.05-2.89 (m, 4H), 2.84-2.77 (m, 1H), 2.25 (br d, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.95 (q, 1H).

実施例１８９
｛３−（３,４−ジメチルフェニル）−５−［３−（２−メトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝（モルホリン−４−イル）メタノン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］

方法１７Ｄに従う実施例１８８の化合物９８ｍｇ（０.２ｍｍｏｌ）のエナンチオマー分離により、実施例１８９の表題化合物３０ｍｇおよび実施例１９０の表題化合物２５ｍｇを得た。
HPLC (方法 13E): R_t = 7.40 分, > 99.0% ee;
LC-MS (方法 3B): R_t = 1.92 分; MS (ESIpos): m/z = 429 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.08-7-07 (m, 2H), 7.01 (d, 1H), 3.98 (br d, 1H), 3.68 (t, 2H), 3.58-3.54 (m, 5H), 3.39-3.34 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.20-3.17 (m, 4H), 3.04-2.90 (m, 4H), 2.83-2.77 (m, 1H), 2.26 (br d, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.94 (q, 1H).

実施例１９０
｛３−（３,４−ジメチルフェニル）−５−［３−（２−メトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝（モルホリン−４−イル）メタノン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］

方法１７Ｄに従う実施例１８８の化合物９８ｍｇ（０.２ｍｍｏｌ）のエナンチオマー分離により、実施例１８９の表題化合物３０ｍｇおよび実施例１９０の表題化合物２５ｍｇを得た。
HPLC (方法 13E): R_t = 9.82 分, > 99.0% ee;
LC-MS (方法 3B): R_t = 1.92 分; MS (ESIpos): m/z = 429 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.09-7.07 (m, 2H), 7.01 (d, 1H), 3.99 (br d, 1H), 3.68 (t, 2H), 3.58-3.55 (m, 5H), 3.38-3.34 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.20-3.18 (m, 4H), 3.10-2.89 (m, 4H), 2.84-2.78 (m, 1H), 2.26 (br d, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.95 (q, 1H).

実施例１９１
１−（｛３−［３−（２−エトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−カルボニル）ピペリジン−４−カルボニトリル［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例１００Ａの化合物１００ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）および実施例７６Ａの化合物５３ｍｇ（０.３７ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：８９ｍｇ（理論値の７２％）
HPLC (方法 2A): R_t = 4.63 分; MS (ESIpos): m/z = 506 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.70 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 3.96 (br d, 1H), 3.71 (t, 2H), 3.59 (br d, 1H), 3.46-3.35 (m, 5H), 3.10-2.97 (m, 6H), 2.92 (t, 2H), 2.32 (br d, 1H), 2.01 (q, 1H), 1.88-1.85 (m, 2H), 1.71-1.64 (m, 2H), 1.06 (t, 3H).

実施例１９２
１−（｛３−（４−エチルフェニル）−５−［３−（２−メトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニトリル［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例１００Ａの化合物６０ｍｇ（０.１６ｍｍｏｌ）およびＮ’−ヒドロキシ−３−メトキシプロパンイミドアミド３０ｍｇ（０.３７ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：４２ｍｇ（理論値の５５％）
LC-MS (方法 5B): R_t = 2.34 分; MS (ESIpos): m/z = 452 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.22 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 3.96 (br d, 1H), 3.67 (t, 2H), 3.55 (br d, 1H), 3.41-3.29 (m, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.09-2.97 (m, 4H), 2.95-2.82 (m, 4H), 2.57 (q, 2H), 2.29 (br d, 1H), 1.95 (q, 1H), 1.90-1.84 (m, 2H), 1.70-1.64 (m, 2H), 1.16 (t, 3H).

実施例１９３
｛３−［３−（２−メトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−（モルホリン−４−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例２０１Ａの化合物２００ｍｇ（０.５０ｍｍｏｌ）およびＮ’−ヒドロキシ−３−メトキシプロパンイミドアミド１１７ｍｇ（０.７５ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：１０６ｍｇ（理論値の４４％）
LC-MS (方法 3B): R_t = 2.00 分; MS (ESIpos): m/z = 485 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.50-7.46 (m, 1H), 7.40-7.36 (m, 2H), 7.25 (d, 1H), 3.98 (br d, 1H), 3.68 (t, 2H), 3.62-3.55 (m, 5H), 3.42-3.36 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.21-3.19 (m, 4H), 3.09-3.00 (m, 3H), 2.93 (t, 2H), 2.34 (br d, 1H), 2.00 (q, 1H).

実施例１９４
｛３−［３−（２−メトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−（モルホリン−４−イル）メタノン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］

方法１８Ｄに従う実施例１９３の化合物９５ｍｇ（０.２ｍｍｏｌ）のエナンチオマー分離により、実施例１９４の表題化合物１６ｍｇおよび実施例１９５の表題化合物２２ｍｇを得た。
HPLC (方法 14E): R_t = 5.34 分, > 99.0% ee;
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.24 分; MS (ESIpos): m/z = 485 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.50-7.45 (m, 1H), 7.40-7.36 (m, 2H), 7.25 (d, 1H), 3.98 (br d, 1H), 3.67 (t, 2H), 3.61-3.55 (m, 5H), 3.42-3.35 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.21-3.19 (m, 4H), 3.09-2.99 (m, 3H), 2.93 (t, 2H), 2.33 (br d, 1H), 2.02 (q, 1H).

実施例１９５
｛３−［３−（２−メトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−（モルホリン−４−イル）メタノン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］

方法１８Ｄに従う実施例１９３の化合物９５ｍｇ（０.２ｍｍｏｌ）のエナンチオマー分離により、実施例１９４の表題化合物１６ｍｇおよび実施例１９５の表題化合物２２ｍｇを得た。
HPLC (方法 14E): R_t = 6.21 分, > 99.0% ee;
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.24 分; MS (ESIpos): m/z = 485 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.50-7.46 (m, 1H), 7.40-7.36 (m, 2H), 7.25 (d, 1H), 3.97 (br d, 1H), 3.67 (t, 2H), 3.62-3.55 (m, 5H), 3.43-3.35 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.21-3.19 (m, 4H), 3.11-2.99 (m, 3H), 2.93 (t, 2H), 2.31 (br d, 1H), 2.00 (q, 1H).

実施例１９６
１−（｛３−（３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メチル｝−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ピペリジン−４−カルボニトリル［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例１００Ａの化合物１００ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）および実施例６７Ａの化合物６１ｍｇ（０.３７ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：７０ｍｇ（理論値の５６％）
HPLC (方法 2A): R_t = 4.41 分; MS (ESIpos): m/z = 518 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.70 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 4.58 (t, OH), 4.00 (br d, 1H), 3.59 (br d, 1H), 3.43-3.34 (m, 3H), 3.25 (s, 2H), 3.11-3.01 (m, 6H), 2.77 (s, 2H), 2.36 (br d, 1H), 2.01 (q, 1H), 1.88-1.85 (m, 2H), 1.71-1.64 (m, 2H), 0.43-0.41 (m, 4H).

実施例１９７
１−（｛３−（３,４−ジメチルフェニル）−５−［３−（プロパン−２−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニトリル［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例１３２Ａの化合物８０ｍｇ（０.２１０ｍｍｏｌ）およびＮ’−ヒドロキシ−２−メチルプロパンイミドアミド３３ｍｇ（０.３１５ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：４７ｍｇ（理論値の５１％）
LC-MS (方法 3B): R_t = 2.36 分; MS (ESIpos): m/z = 436 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.09-7.07 (m, 2H), 7.01 (d, 1H), 3.95 (br d, 1H), 3.53 (br d, 1H), 3.38-3.33 (m, 3H), 3.09-3.01 (m, 4H), 2.99-2.88 (m, 2H), 2.86-2.76 (m, 1H), 2.26 (br d, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.93 (q, 1H), 1.88-1.84 (m, 2H), 1.68-1.63 (m, 2H), 1.25 (d, 6H).

実施例１９８
［（３−（３,４−ジメチルフェニル）−５−（３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例１２８Ａの化合物２００ｍｇ（０.５４ｍｍｏｌ）およびＮ’−ヒドロキシアセトアミジン６２ｍｇ（０.８１ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：１５４ｍｇ（理論値の６９％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.13 分; MS (ESIpos): m/z = 399 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.09-7.07 (m, 2H), 6.99 (d, 1H), 4.68 (d, OH), 3.93 (br d, 1H), 3.63-3.57 (m, 1H), 3.52 (br d, 1H), 3.48-3.45 (m, 2H), 3.39-3.32 (m, 1H), 2.99-2.76 (m, 5H), 2.32 (s, 3H), 2.25 (br d, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.93 (q, 1H), 1.73-1.69 (m, 2H), 1.34-1.25 (m, 2H).

実施例１９９
Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−（３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボキサミド［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例１０５Ａの化合物１００ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシエタンイミドアミド４０ｍｇ（０.５３４ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。方法１２Ｃに従うｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物６２ｍｇのジアステレオマー分離により、表題化合物４６ｍｇおよびｔｒａｎｓ異性体５.７ｍｇを得た。
LC-MS (方法 3B): R_t = 1.85 分; MS (ESIpos): m/z = 413 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.70 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 6.81 (dd, 1H), 4.43 (br d, 1H), 4.09 (d, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.28-3.18 (m, 3H), 2.97-2.80 (m, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.31 (br d, 1H), 1.98 (dd, 1H).

実施例２００
｛３−（３−シクロプロピル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例１９４Ａの化合物６０ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシシクロプロパンカルボキシイミドアミド２２ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：４５ｍｇ（理論値の６４％）
LC-MS (方法 3B): R_t = 2.02 分; MS (ESIpos): m/z = 481 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.36 (t, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.09 (br s, 1H), 4.05 (br d, 1H), 3.90-3.85 (m, 1H), 3.81 (br d, 1H), 3.61 (br d, 2H), 3.34-3.26 (m, 1H), 3.06-3.01 (m, 3H), 2.99-2.92 (m, 1H), 2.85 (t, 1H), 2.44 (br d, 1H), 2.10-2.04 (m, 1H), 1.99-1.89 (m, 3H), 1.56-1.50 (m, 2H), 1.49 (d, 1H), 1.08-1.02 (m, 4H).

実施例２０１
（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）｛３−｛３−［２−（プロパン−２−イルオキシ）エチル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例１０１Ａの化合物１００ｍｇ（０.２７ｍｍｏｌ）および実施例６５Ａの化合物６６ｍｇ（０.４０ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：２８ｍｇ（理論値の２０％）
HPLC (方法 2A): R_t = 4.41 分; MS (DCIpos): m/z = 483 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.70 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 5.58 (d, OH), 3.43-3.35 (m, 1H), 4.15 (br d, 1H), 4.09 (q, 2H), 3.76 (br d, 1H), 3.72-3.67 (m, 4H), 3.55 (五重線, 1H), 3.05-2.97 (m, 3H), 2.89 (t, 2H), 2.32 (br d, 1H), 2.02 (q, 1H), 1.04 (d, 6H).

実施例２０２
モルホリン−４−イル｛３−［３−（プロパン−２−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例２０１Ａの化合物１００ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−２−プロパンイミドアミド３９ｍｇ（０.３７ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：７９ｍｇ（理論値の６８％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.38 分; MS (ESIpos): m/z = 469 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.49-7.45 (m, 1H), 7.40-7.36 (m, 2H), 7.25 (d, 1H), 3.98 (br d, 1H), 3.62 (br d, 1H), 3.59-3.55 (m, 4H), 3.41-3.34 (m, 1H), 3.21-3.18 (m, 4H), 3.10-2.85 (m, 4H), 2.31 (br d, 1H), 1.98 (q, 1H), 1.25 (d, 6H).

実施例２０３
１−｛［３−（３−シクロプロピル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（３,４−ジメチルフェニル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−ピペリジン−４−カルボニトリル［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例１３２Ａの化合物８０ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシシクロプロパンイミドアミド３２ｍｇ（０.３２ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：４１ｍｇ（理論値の４５％）
LC-MS (方法 3B): R_t = 2.27 分; MS (ESIpos): m/z = 434 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.09-7.07 (m, 2H), 6.99 (d, 1H), 3.92 (br d, 1H), 3.52 (br d, 1H), 3.37-3.27 (m, 3H), 3.09-3.03 (m, 3H), 2.96-2.84 (m, 2H), 2.81-2.75 (m, 1H), 2.22 (br d, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.14-2.07 (m, 1H), 1.94-1.84 (m, 3H), 1.70-1.62 (m, 2H), 1.09-1.03 (m, 2H), 0.90-0.86 (m, 2H).

実施例２０４
｛３−［３−（３−フルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン［ジアステレオマーの混合物］

実施例１７９Ａの化合物１００ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）および３−ピロリジノール１９ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）を、一般的方法５に従い反応させた。収量：４３ｍｇ（理論値の３９％）
LC-MS (方法 1B): R_t = 2.68 分; MS (ESIpos): m/z = 521 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.87 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.66-7.61 (m, 1H), 7.51-7.44 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 4.89 (d, OH), 4.23 (br s, 1H), 4.17-4.13 (m, 1H), 3.72 (br t, 1H), 3.57-3.41 (m, 3H), 3.15-2.88 (m, 4H), 2.41 (br d, 1H), 2.12-2.01 (m, 1H), 1.87-1.82 (m, 1H), 1.75-1.73 (m, 1H).

実施例２０５
１−（｛３−［３−（３−フルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−カルボニル）ピペリジン−４−カルボニトリル［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−［（４−シアノピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例１０８Ａ）８５ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド４９ｍｇ（０.３ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：６９ｍｇ（理論値の６３％）
HPLC (方法 3B): R_t = 2.59 分; MS (ESIpos): m/z = 544.2 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.87 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.44-7.52 (m, 3H), 7.34 (bd, 2H), 4.05 (bd, 1H), 3.46-3.65 (m, 2H), 3.35-3.45 (m, 2H), 2.97-3.17 (m, 6H), 2.41 (br d, 1H), 2.07 (q, 1H), 1.83-1.93 (bs, 2H), 1.64-1.75 (bs, 2H).

実施例２０６
１−（｛３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニトリル［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−［（４−シアノピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例１０８Ａ）８５ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロパンイミドアミド３５ｍｇ（０.３ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：６１ｍｇ（理論値の６０％）
HPLC (方法 3B): R_t = 2.52 分; MS (ESIpos): m/z = 506 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.47 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 3.96 (bd, 1H), 3.68 (t, 2H), 3.56 (bd, 1H), 3.32-3.43 (m, 3H), 2.93-3.14 (m, 6H), 2.31 (br d, 1H), 1.97 (q, 1H), 1.85 (bd, 2H), 1.61-1.71 (m, 2H), 1.30 (s, 9H).

実施例２０７
１−（｛３−［３−（ピラジン−２−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−カルボニル）ピペリジン−４−カルボニトリル［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−［（４−シアノピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例１０８Ａ）１００ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシピラジン−２−カルボキシイミドアミド４９ｍｇ（０.３５ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：６９ｍｇ（理論値の５６％）
HPLC (方法 2B): R_t = 1.28 分; MS (ESIpos): m/z = 528 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 9.27 (d, 1H), 8.86-8.90 (m, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.34 (d, 1H), 4.07 (bd, 1H), 3.51-3.66 (m, 2H), 3.34-3.45 (m, 2H), 2.97-3.20 (m, 6H), 2.43 (br d, 1H), 2.08 (q, 1H). 1.83-1.94 (m, 2H), 1.64-1.76 (m, 2H).

実施例２０８
１−（｛３−［３−（２−フルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−カルボニル）ピペリジン−４−カルボニトリル［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−［（４−シアノピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例１０８Ａ）８５ｍｇ（０.２ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド４６ｍｇ（０.３ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：６９ｍｇ（理論値の６３％）
HPLC (方法 3B): R_t = 2.48 分; MS (ESIpos): m/z = 544 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.03 (dt, 1H), 7.62-7.70 (m, 1H), 7.39-7.52 (m, 4H), 7.34 (d, 1H), 4.06 (bd, 1H), 3.47-3.66 (m, 2H), 3.35-3.44 (m, 2H), 2.96-3.17 (m, 6H), 2.41 (br d, 1H), 2.07 (q, 1H), 1.82-1.93 (m, 2H), 1.64-1.76 (m, 2H).

実施例２０９
｛３−［３−（３−フルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−（モルホリン−４−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例１４７Ａの化合物１００ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）および実施例７３Ａの化合物６０ｍｇ（０.３９ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：７５ｍｇ（理論値の５７％）
LC-MS (方法 3B): R_t = 2.46 分; MS (ESIpos): m/z = 505 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.87 (d, 1H), 7.78-7.76 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.62-7.57 (m, 3H), 7.49-7.44 (m, 1H), 4.09 (br d, 1H), 3.64 (br d, 1H), 3.59-3.54 (m, 4H), 3.52-3.47 (m, 1H), 3.24-3.21 (m, 4H), 3.17-3.07 (m, 3H), 2.40 (br d, 1H), 2.14 (q, 1H).

実施例２１０
（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）｛３−（３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メチル｝−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例１０１Ａの化合物１００ｍｇ（０.２７ｍｍｏｌ）および実施例６７Ａの化合物６７ｍｇ（０.４０ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：３３ｍｇ（理論値の２６％）
HPLC (方法 2A): R_t = 4.10 分; MS (DCIpos): m/z = 481 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): δ = 7.60 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 4.67-4.63 (m, 1H), 4.32-4.23 (m, 3H), 4.02 (br d, 1H), 3.92-3.89 (m, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.32-3.26 (m, 1H), 3.04 (t, 1H), 2.96-2.92 (m, 1H), 2.88-2.78 (m, 2H), 2.85 (s, 2H), 2.50 (br d, 1H), 2.00 (q, 1H), 0.56 (s, 4H).

実施例２１１
［３−（３,４−ジメチルフェニル）−５−｛３−［（プロパン−２−イルスルホニル）メチル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝ピペリジン−１−イル］（モルホリン−４−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例１３０Ａの化合物１００ｍｇ（０.２８９ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−２−（プロパン−２−イルスルホニル）エタンイミドアミド７８ｍｇ（０.４３３ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：１０８ｍｇ（理論値の７５％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.21 分; MS (ESIpos): m/z = 491 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.10-7.08 (m, 2H), 7.01 (d, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.06 (br d, 1H), 3.58-3.55 (m, 5H), 3.48-3.42 (m, 2H), 3.20-3.16 (m, 4H), 3.21-3.06 (m, 2H), 2.85-2.80 (m, 1H), 2.31 (br d, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.95 (q, 1H), 1.31 (d, 6H).

実施例２１２
１−（｛３−［３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ピペリジン−４−カルボニトリル［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例１００Ａの化合物８０ｍｇ（０.１８８ｍｍｏｌ）およびＮ',３−ジヒドロキシ−３−メチルブタンイミドアミド５２ｍｇ（０.２８１ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：６５ｍｇ（理論値の６７％）
LC-MS (方法 3B): R_t = 1.96 分; MS (ESIpos): m/z = 506 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.70 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 3.98 (br d, 1H), 3.58 (br d, 1H), 3.43-3.36 (m, 3H), 3.11-2.98 (m, 6H), 2.78 (s, 2H), 2.35 (br d, 1H), 2.01 (q, 1H), 1.88-1.85 (m, 2H), 1.71-1.64 (m, 2H), 1.16 (s, 6H).

実施例２１３
１−（｛３−｛３−［２−（プロパン−２−イルオキシ）エチル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ピペリジン−４−カルボニトリル［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例１００Ａの化合物１００ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）および実施例６５Ａの化合物６０ｍｇ（０.３７ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：５４ｍｇ（理論値の４２％）
HPLC (方法 1A): R_t = 4.75 分; MS (ESIpos): m/z = 420 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.70 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 3.96 (br d, 1H), 3.71 (t, 2H), 3.61-3.51 (m, 2H), 3.44-3.35 (m, 3H), 3.10-2.97 (m, 6H), 2.89 (t, 2H), 2.32 (br d, 1H), 2.01 (q, 1H), 1.88-1.85 (m, 2H), 1.71-1.64 (m, 2H), 1.10 (d, 6H).

実施例２１４
｛３−［３−（３−フルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−（モルホリン−４−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例１９８Ａの化合物６０ｍｇ（０.１５１ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド３５ｍｇ（０.２２７ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：５４ｍｇ（理論値の６７％）
LC-MS (方法 1B): R_t = 2.24 分; MS (ESIpos): m/z = 515 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.90 (d, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.68-7.61 (m, 3H), 7.49-7.44 (m, 1H), 4.09 (br d, 1H), 3.70 (br d, 1H), 3.59-3.56 (m, 4H), 3.54-3.50 (m, 1H), 3.23-3.19 (m, 6H), 3.17-3.04 (m, 4H), 2.42 (br d, 1H), 2.12 (q, 1H).

実施例２１５
（１−アミノシクロペンチル）｛３−（３−シクロプロピル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル−ピペリジン−１−イル｝メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例１８９Ａの化合物１１４ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）を、先ず、ジクロロメタン２ｍｌに加え、トリフルオロ酢酸１６０μｌ（２３７ｍｇ、２.０８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、酢酸エチル５ｍｌを添加し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で３回抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。収量：５９ｍｇ（理論値の６３％）
HPLC (方法 1A): R_t = 4.32 分; MS (ESIpos): m/z = 449 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.70 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 5.17-4.54 (2H, NH₂), 2.99 (br s, 2H), 2.30 (br d, 1H), 2.15-1.84 (m, 6H), 1.69-1.67 (m, 2H), 1.56-1.51 (m, 4H), 1.08-1.02 (m, 2H), 0.91-0.87 (m, 2H).

実施例２１６
３−（３,４−ジメチルフェニル）−５−［３−（２−メトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例１３４Ａの化合物２００ｍｇ（０.６０２ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−３−メトキシプロパンイミドアミド１４２ｍｇ（０.９０３ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：９９ｍｇ（理論値の４０％）
LC-MS (方法 1B): R_t = 2.07 分; MS (ESIpos): m/z = 415 [M+H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.09-7.07 (m, 2H), 6.99 (d, 1H), 5.57 (d, OH), 4.37 (六重線, 1H), 4.14 (br d, 1H), 4.07 (q, 2H), 3.71-3.66 (m, 5H), 3.23 (s, 3H), 3.00-2.85 (m, 4H), 2.77-2.71 (m, 1H), 2.25 (br d, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.99 (q, 1H).

実施例２１７
（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）｛３−［３−（２−メトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［３−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例１９４Ａの化合物２００ｍｇ（０.４８ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−３−メトキシプロパンイミドアミド１１３ｍｇ（０.７２ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：１８２ｍｇ（理論値の７３％）
LC-MS (方法 1B): R_t = 2.20 分; MS (ESIpos): m/z = 499 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.50-7.44 (m, 1H), 7.39-7.35 (m, 2H), 7.25 (d, 1H), 4.68 (d, OH), 3.94 (br d, 1H), 3.68 (t, 2H), 3.64-3.58 (m, 1H), 3.57 (br d, 1H), 3.50-3.46 (m, 2H), 3.43-3.35 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.05-2.88 (m, 7H), 2.34 (br d, 1H), 2.00 (q, 1H), 1.73-1.70 (m, 2H), 1.35-1.26 (m, 2H).

実施例２１８
［３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝ピペリジン−１−イル］（モルホリン−４−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例１９８Ａの化合物６０ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンカルボキシイミドアミド４６ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：６１ｍｇ（理論値の６９％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.28 分; MS (ESIpos): m/z = 565 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.35 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.91 (d, 2H), 7.82 (dd, 1H), 7.65 (d, 2H), 4.10 (br d, 1H), 3.66 (br d, 1H), 3.59-3.53 (m, 5H), 3.24-3.21 (m, 7H), 3.18-3.08 (m, 3H), 2.42 (br d, 1H), 2.12 (q, 1H).

実施例２１９
（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）｛３−［３−（ピラジン−２−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［３−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例１９４Ａの化合物６０ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシピラジン−２−カルボキシイミドアミド３０ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：３６ｍｇ（理論値の４８％）
LC-MS (方法 3B): R_t = 1.79 分; MS (ESIpos): m/z = 519 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 9.27 (d, 1H), 8.90-8.86 (m, 2H), 7.50 (dd, 1H), 7.42-7.37 (m, 2H), 7.26 (d, 1H), 4.69 (d, OH), 4.05 (br d, 1H), 3.65-3.39 (m, 5H), 3.14 (t, 1H), 3.09-3.03 (m, 2H), 2.93 (br t, 2H), 2.36 (br d, 1H), 2.08 (q, 1H), 1.74-1.72 (m, 2H), 1.36-1.29 (m, 2H).

実施例２２０
［３−（３,４−ジメチルフェニル）−５−（３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］（モルホリン−４−イル）−メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例１３０Ａの化合物１００ｍｇ（０.２９ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシアセトアミジン３３ｍｇ（０.４３ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：６８ｍｇ（理論値の６１％）
LC-MS (方法 3B): R_t = 1.91 分; MS (ESIpos): m/z = 385 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.09-7.07 (m, 2H), 6.99 (d, 1H), 3.97 (br d, 1H), 3.59-3.55 (m, 5H), 3.40-3.34 (m, 1H), 3.19-3.16 (m, 4H), 3.00 (t, 1H), 2.90 (t, 1H), 2.84-2.75 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.26 (br d, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.94 (q, 1H).

実施例２２１
１−（｛３−［３−（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ピペリジン−４−カルボニトリル［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例１００Ａの化合物８０ｍｇ（０.１８８ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−３−メトキシ−２,２−ジメチルプロパンイミドアミド４１ｍｇ（０.２８１ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：５５ｍｇ（理論値の５６％）
LC-MS (方法 1B): R_t = 2.70 分; MS (ESIpos): m/z = 520 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.70 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 5.57 (d, OH), 3.97 (br d, 1H), 3.58 (br d, 1H), 3.45 (s, 2H), 3.40-3.37 (m, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.10-3.00 (m, 5H), 2.32 (br d, 1H), 1.99 (q, 1H), 1.87-1.83 (m, 2H), 1.71-1.67 (m, 2H), 1.26 (s, 6H).

実施例２２２
１−（｛３−［３−（１−シクロプロピルピペリジン−４−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ピペリジン−４−カルボニトリル［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例１００Ａの化合物１５５ｍｇ（０.３６３ｍｍｏｌ）および実施例７５Ａの化合物１００ｍｇ（０.５４５ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：７６ｍｇ（理論値の３８％）
LC-MS (方法 3B): R_t = 1.36 分; MS (ESIpos): m/z = 557 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.70 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 3.96 (br d, 1H), 3.58 (br d, 1H), 3.43-3.35 (m, 2H), 3.11-2.93 (m, 8H), 2.80-2.71 (m, 2H), 2.36-2.24 (m, 3H), 2.00 (q, 1H), 1.90-1.85 (m, 4H), 1.71-1.55 (m, 5H), 0.43-0.39 (m, 2H), 0.30-0.27 (m, 2H).

実施例２２３
｛３−（３−シクロプロピル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝［１−（ジメチル−アミノ）シクロプロピル］メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例１８３Ａの化合物１００ｍｇ（０.３０ｍｍｏｌ）および１−（ジメチルアミノ）シクロプロパンカルボン酸４２ｍｇ（０.３３ｍｍｏｌ）を、一般的方法７に従い反応させた。収量：１２０ｍｇ（理論値の９０％）
HPLC (方法 1A): R_t = 4.31 分; MS (ESIpos): m/z = 449 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.71 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 4.70 (br d, 1H), 4.38 (br d, 1H), 3.28-3.24 (m, 1H), 3.10-3.01 (m, 3H), 2.32 (br d, 1H), 2.15 (s, 6H), 2.14-2.04 (m, 2H), 1.08-1.03 (m, 2H), 0.91-0.87 (m, 4H), 0.82-0.77 (m, 2H).

実施例２２４
（３−アミノピロリジン−１−イル）｛３−［３−（３−フルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［ジアステレオマーの混合物］

実施例１７９Ａの化合物１００ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）およびピロリジン−３−アミン３４ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）を、一般的方法５に従い反応させた。収量：３２ｍｇ（理論値の２８％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.17 分; MS (ESIpos): m/z = 520 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.87 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.66-7.61 (m, 1H), 7.50-7.45 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 4.14 (br d, 1H), 3.72 (br d, 1H), 3.52-3.41 (m, 3H), 3.37-3.35 (m, 2H), 3.06 (t, 1H), 3.01-2.92 (m, 3H), 2.42 (br d, 1H), 2.05 (q, 1H), 1.86 (六重線, 1H), 1.77 (br s, 1H), 1.53 (六重線, 1H).

実施例２２５
｛３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（モルホリン−４−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例１４７Ａの化合物１００ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロパンイミドアミド（A. Hamze et al. J. Org. Chem. 2003, 68, 7316）４５ｍｇ（０.３９ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：８９ｍｇ（理論値の７０％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.44 分; MS (ESIpos): m/z = 467 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.73 (br s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.59-7.55 (m, 1H), 3.98 (br d, 1H), 3.62 (br d, 1H), 3.58-3.54 (m, 4H), 3.42-3.34 (m, 1H), 3.21-3.19 (m, 4H), 3.14-3.04 (m, 3H), 2.32 (br d, 1H), 2.02 (q, 1H), 1.30 (s, 9H).

実施例２２６
｛３−［３−（３−フルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例１５０Ａの化合物７５ｍｇ（０.２ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド５２ｍｇ（０.３ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：１６ｍｇ（理論値の１８％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.42 分; MS (ESIpos): m/z = 519 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.87 (d, 1H), 7.78-7.73 (m, 2H), 7.69-7.59 (m, 4H), 7.49-7.44 (m, 1H), 4.69 (d, OH), 4.04 (br d, 1H), 3.65-3.58 (m, 2H), 3.52-3.49 (m, 3H), 3.18-3.07 (m, 3H), 2.93 (t, 2H), 2.40 (br d, 1H), 2.11 (q, 1H), 1.75-1.71 (m, 2H), 1.37-1.28 (m, 2H).

実施例２２７
［１−（アミノメチル）シクロプロピル］｛３−［３−（３−フルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロ−メトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例７９Ａの化合物１２４ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）を、先ず、ジクロロメタン５ｍｌに加え、トリフルオロ酢酸１５８μｌ（２３４ｍｇ、２.０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで酢酸エチルに取り、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。収量：９２ｍｇ（理論値の８８％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.21 分; MS (ESIpos): m/z = 505 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.87 (dd, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.67-7.61 (m, 1H), 7.51-7.45 (m, 3H), 7.36 (d, 2H), 4.81 (br d, 1H), 4.38 (br d, 1H), 3.50-3.45 (m, 1H), 3.25-2.95 (m, 3H), 2.71-2.66 (m, 2H), 2.40 (br d, 1H), 2.15 (q, 1H), 0.79-0.71 (m, 4H).

実施例２２８
２−アミノ−１−｛３−［３−（３−フルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−２−メチルプロパン−１−オン［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例１８８Ａの化合物１１０ｍｇ（０.１８６ｍｍｏｌ）を、先ず、ジクロロメタン１.４ｍｌに加え、トリフルオロ酢酸１４３μｌ（２１２ｍｇ、１.８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで酢酸エチルに取り、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。収量：４８ｍｇ（理論値の５３％）
LC-MS (方法 1B): R_t = 1.84 分; MS (ESIpos): m/z = 493 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.87 (dd, 1H), 7.75 (ddd, 1H), 7.67-7.62 (m, 1H), 7.50-7.45 (m, 3H), 7.35 (d, 2H), 5.39 (br s, NH), 5.02 (br s, NH), 3.46-3.42 (m, 1H), 3.08-2.89 (m, 1H), 3.08-2.95 (m, 3H), 2.50 (br d, 1H), 2.16 (q, 1H), 2.04-1.98 (m, 2H), 1.32 (s, 3H), 1.31 (s, 3H).

実施例２２９
｛３−［３−（３−フルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例１７０Ａの化合物１００ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド５１ｍｇ（０.３３ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：６０ｍｇ（理論値の５０％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.52 分; MS (ESIpos): m/z = 549 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.87 (d, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.67-7.61 (m, 1H), 7.49-7.45 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.28 (s, 2H), 4.69 (d, OH), 4.05 (br d, 1H), 3.64-3.57 (m, 2H), 3.52-3.49 (m, 3H), 3.09 (t, 1H), 3.02-2.90 (m, 4H), 2.37 (br d, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.05 (q, 1H), 1.74-1.71 (m, 2H), 1.37-1.28 (m, 2H).

実施例２３０
｛３−（３−シクロプロピル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例１７０Ａの化合物１００ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシシクロプロパンカルボキシイミドアミド３３ｍｇ（０.３３１ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：４１ｍｇ（理論値の３７％）
LC-MS (方法 9B): R_t = 1.18 分; MS (ESIpos): m/z = 495 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.36 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 4.68 (d, OH), 3.90 (br d, 1H), 3.62-3.58 (m, 1H), 3.53 (br d, 1H), 3.49-3.45 (m, 2H), 2.98-2.87 (m, 5H), 2.38-2.35 (m, 4H), 2.14-2.09 (m, 1H), 1.91 (q, 1H), 1.72-1.70 (m, 2H), 1.34-1.25 (m, 2H), 1.08-1.03 (m, 2H), 0.90-0.86 (m, 2H).

実施例２３１
（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）｛３−［３−（２−メトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［３−メチル−４−（トリフルオロ−メトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例１７０Ａの化合物１００ｍｇ（０.２２１ｍｍｏｌ）および実施例６４Ａの化合物５２ｍｇ（０.３３１ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：３９ｍｇ（理論値の３５％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.26 分; MS (ESIpos): m/z = 513 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.36 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 4.67 (d, OH), 3.93 (br d, 1H), 3.68 (t, 2H), 3.62-3.58 (m, 1H), 3.56 (br d, 1H), 3.50-3.42 (m, 2H), 3.39-3.33 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.96-2.78 (m, 7H), 2.28-2.24 (m, 4H), 1.96 (q, 1H), 1.73-1.70 (m, 2H), 1.32-1.29 (m, 2H).

実施例２３２
｛３−（３,４−ジメチルフェニル）−５−［３−（３−フルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例１２８Ａの化合物８０ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）および実施例７３Ａの化合物５１ｍｇ（０.３３ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：６９ｍｇ（理論値の６５％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.45 分; MS (ESIpos): m/z = 479 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.87 (d, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.67-7.61 (m, 1H), 7.46 (ddd, 1H), 7.10-7.08 (m, 2H), 7.01 (d, 1H), 4.68 (d, OH), 4.04 (br d, 1H), 3.64-3.59 (m, 1H), 3.56-3.46 (m, 4H), 3.07 (t, 1H), 2.97-2.81 (m, 4H), 2.36 (br d, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.03 (q, 1H), 1.74-1.71 (m, 2H), 1.36-1.27 (m, 2H).

実施例２３３
｛３−（３,４−ジメチルフェニル）−５−［３−（プロパン−２−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例１３４Ａの化合物７２ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−２−メチルプロパンイミドアミド４３ｍｇ（０.３３ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：１７ｍｇ（理論値の１９％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.27 分; MS (ESIpos): m/z = 399 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.10-7.07 (m, 2H), 7.02 (d, 1H), 5.57 (d, OH), 4.38 (六重線, 1H), 4.15 (br d, 1H), 4.07 (q, 2H), 3.71-3.66 (m, 3H), 3.26-3.22 (m, 1H), 3.09-2.86 (m, 3H), 2.76-2.67 (m, 1H), 2.25 (br d, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.96 (q, 1H), 1.25 (d, 6H).

実施例２３４
｛３−（３,４−ジメチルフェニル）−５−［３−（プロパン−２−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例１２８Ａの化合物８０ｍｇ（０.２２２ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−２−メチルプロパンイミドアミド３５ｍｇ（０.３３３ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：５５ｍｇ（理論値の５９％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.32 分; MS (ESIpos): m/z = 427 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.09-7.07 (m, 2H), 7.00 (d, 1H), 4.68 (d, OH), 3.93 (br d, 1H), 3.63-3.56 (m, 1H), 3.53-3.45 (m, 3H), 3.39-3.34 (m, 1H), 3.09-3.00 (m, 2H), 2.97-2.82 (m, 3H), 2.80-2.76 (m, 1H), 2.26 (br d, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.93 (q, 1H), 1.73-1.70 (m, 2H), 1.34-1.26 (m, 2H), 1.25 (d, 6H).

実施例２３５
（３−アミノピロリジン−１−イル）｛３−（３−シクロプロピル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−ピペリジン−１−イル｝メタノン［ジアステレオマーの混合物］

実施例１７６Ａの化合物９０ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）および３−アミノピロリジン塩酸塩８３ｍｇ（０.５２ｍｍｏｌ）を、一般的方法６に従い反応させた。収量：１３ｍｇ（理論値の１５％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.05 分; MS (ESIpos): m/z = 466 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.46 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 4.01 (br d, 1H), 3.68 (br d, 1H), 3.46-3.38 (m, 4H), 2.96-2.87 (m, 4H), 2.28 (br d, 1H), 2.14-2.01 (m, 1H), 1.94-1.84 (m, 2H), 1.51 (六重線, 1H), 1.01-1.07 (m, 2H), 0.90-0.83 (m, 2H).

実施例２３６
モルホリン−４−イル｛３−［３−（プロパン−２−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例４４Ａの化合物２００ｍｇ（０.５０ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−２−メチルプロパンイミドアミド７６ｍｇ（０.７５ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：１４４ｍｇ（理論値の５８％）
LC-MS (方法 1B): R_t = 2.58 分; MS (ESIpos): m/z = 469 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.47 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 3.99 (d, 1H), 3.60 (d, 1H), 3.58-3.54 (m, 4H), 3.38 (tt, 1H), 3.20-3.18 (m, 4H), 3.08-2.92 (m, 4H), 2.31 (br d, 1H), 1.96 (q, 1H), 1.25 (d, 6H).

実施例２３７
｛３−（３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（モルホリン−４−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例４４Ａの化合物２００ｍｇ（０.５０ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシエタンイミドアミド７４ｍｇ（０.７５ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：１１９ｍｇ（理論値の５２％）
LC-MS (方法 1B): R_t = 2.31 分; MS (ESIpos): m/z = 441[M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.46 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 3.98 (d, 1H), 3.61 (d, 1H), 3.58-3.54 (m, 4H), 3.38 (tt, 1H), 3.21-3.19 (m, 4H), 3.03 (t, 1H), 3.00-2.95 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.31 (br d, 1H), 1.96 (q, 1H).

実施例２３８
｛３−［３−（メトキシメチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−（モルホリン−４−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例４４Ａの化合物１００ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−２−メトキシエタンイミドアミド（J. Med. Chem., 1997, 40, 8, 1230-1246）３１ｍｇ（０.３０ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：１９ｍｇ（理論値の１６％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.25 分; MS (ESIpos): m/z = 471[M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.47 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.01 (br d, 1H), 3.61 (d, 1H), 3.58-3.54 (m, 4H), 3.44 (tt, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.22-3.18 (m, 4H), 3.09-2.94 (m, 3H), 2.33 (br d, 1H), 1.98 (q, 1H).

実施例２３９
｛３−（３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（モルホリン−４−イル）メタノン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］

方法９Ｄに従う実施例２３７のラセミ体９５ｍｇのエナンチオマー分離により、実施例２３９の表題化合物４２ｍｇおよび実施例２４０の表題化合物４１ｍｇを得た。
HPLC (方法 7E): R_t = 17.58 分, > 99.5% ee;
LC-MS (方法 5B): R_t = 2.26 分; MS (ESIpos): m/z = 441[M+H]⁺.

実施例２４０
｛３−（３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（モルホリン−４−イル）メタノン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］

方法９Ｄに従う実施例２３７のラセミ体９５ｍｇのエナンチオマー分離により、実施例２３９の表題化合物４２ｍｇおよび実施例２４０の表題化合物４１ｍｇを得た。
HPLC (方法 7E): R_t = 42.67 分, > 99.5% ee;
LC-MS (方法 5B): R_t = 2.26 分; MS (ESIpos): m/z = 441[M+H]⁺.

実施例２４１
モルホリン−４−イル｛３−［３−（プロパン−２−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］

方法９Ｄに従う実施例２３６のラセミ体１３０ｍｇのエナンチオマー分離により、実施例２４１の表題化合物５２ｍｇおよび実施例２４２の表題化合物５５ｍｇを得た。
HPLC (方法 7E): R_t = 12.40 分, > 99.5% ee;
LC-MS (方法 3B): R_t = 2.29 分; MS (ESIpos): m/z = 469[M+H]⁺.

実施例２４２
モルホリン−４−イル｛３−［３−（プロパン−２−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］

方法９Ｄに従う実施例２３６のラセミ体１３０ｍｇのエナンチオマー分離により、実施例２４１の表題化合物５２ｍｇおよび実施例２４２の表題化合物５５ｍｇを得た。
HPLC (方法 7E): R_t = 19.54 分, > 99.5% ee;
LC-MS (方法 3B): R_t = 2.29 分; MS (ESIpos): m/z = 469[M+H]⁺.

実施例２４３
モルホリン−４−イル｛３−（３−プロピル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例４４Ａの化合物１５０ｍｇ（０.３７３ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシブタンイミドアミド７０ｍｇ（０.７４６ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：１７４ｍｇ（理論値の９３％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.39 分; MS (ESIpos): m/z = 469[M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.47 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 3.98 (br d, 1H), 3.61 (d, 1H), 3.59-3.53 (m, 4H), 3.39 (tt, 1H), 3.22-3.16 (m, 4H), 3.06-2.94 (m, 3H), 2.67 (t, 2H), 2.31 (br d, 1H), 1.96 (q, 1H), 1.72-1.63 (m, 2H), 0.92 (t, 3H).

実施例２４４
｛３−（３−エチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（モルホリン−４−イル）−メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例４４Ａの化合物１５０ｍｇ（０.３７３ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシプロパンイミドアミド６６ｍｇ（０.７４６ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：８１ｍｇ（理論値の９３％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.32 分; MS (ESIpos): m/z = 455 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.47 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 3.98 (br d, 1H), 3.61 (d, 1H), 3.59-3.53 (m, 4H), 3.38 (tt, 1H), 3.22-3.16 (m, 4H), 3.07-2.94 (m, 3H), 2.70 (q, 2H), 2.30 (br d, 1H), 1.96 (q, 1H), 1.22 (t, 3H).

実施例２４５
モルホリン−４−イル｛３−［３−（ピリミジン−２−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−ピペリジン−１−イル｝メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例４４Ａ）１５０ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシピリミジン−２−カルボキシイミドアミド７７ｍｇ（０.５６ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：１００ｍｇ（理論値の５１％）
HPLC (方法 3B): R_t = 1.84 分; MS (ESIpos): m/z = 505 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 9.03 (d, 2H), 7.72 (t, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 4.10 (br d, 1H), 3.65 (br d, 1H), 3.62-3.49 (m, 5H), 3.26-3.18 (m, 4H), 3.15 (t, 1H), 3.08-2.96 (m, 2H), 2.42 (br d, 1H), 2.08 (q, 1H).

実施例２４６
モルホリン−４−イル（３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５−｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝ピペリジン−１−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例４４Ａ）１５０ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンカルボキシイミドアミド１１４ｍｇ（０.５６ｍｍｏｌ、１.５ｅｑ.）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：１２３ｍｇ（理論値の５８％）
HPLC (方法 3B): R_t = 2.69 分; MS (ESIpos): m/z = 571 [M+H]⁺.

実施例２４７
｛３−（３−シクロプロピル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（モルホリン−４−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例４４Ａ）１５０ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシシクロプロパンカルボキシイミドアミド６０ｍｇ（０.５６ｍｍｏｌ、１.５ｅｑ.）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：１０４ｍｇ（理論値の５９％）
HPLC (方法 3B): R_t = 2.22 分; MS (ESIpos): m/z = 467 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.46 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 3.96 (br d, 1H), 3.65-3.49 (m, 6H), 3.26-3.39 (m, 1H), 3.19 (t, 4H), 3.09-2.91 (m, 3H), 2.07-2.15 (m, 1H), 1.94 (q, 1H), 1.01-1.10 (m, 2H), 0.85-0.92 (m, 2H).

実施例２４８
｛３−［３−（３,５−ジフルオロピリジン−２−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（モルホリン−４−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例４４Ａ）１５０ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）および３,５−ジフルオロ−Ｎ'−ヒドロキシピリジン−２−カルボキシイミドアミド９１ｍｇ（０.５６ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：１３１ｍｇ（理論値の６３％）
HPLC (方法 2B): R_t = 1.33 分; MS (ESIpos): m/z = 540 [M+H]⁺.

実施例２４９
｛３−［３−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（モルホリン−４−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例４４Ａ）１５０ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキシイミドアミド８０ｍｇ（０.５６ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：１０１ｍｇ（理論値の５４％）
HPLC (方法 2B): R_t = 1.35 分; MS (ESIpos): m/z = 508.1 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.49 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 4.08 (br d, 1H), 3.63 (br d, 1H), 3.62-3.49 (m, 5H), 3.22 (t, 4H), 3.13 (t, 1H), 3.01 (bd, 2H), 2.42 (br d, 1H), 2.07 (q, 1H).

実施例２５０
｛３−［３−（２−メトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−（モルホリン−４−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例４４Ａ）１５０ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−３−メトキシプロパンイミドアミド６６ｍｇ（０.５６ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：７７ｍｇ（理論値の４２％）
HPLC (方法 2B): R_t = 1.26 分; MS (ESIpos): m/z = 485 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.47 (d, 2H), 7.33 (d, 1H), 3.99 (bd, 1H), 3.68 (t, 2H), 3.49-3.64 (m, 5H), 3.34-3.47 (m, 1H), 3.14-3.28 (m, 5H), 2.91-3.09 (m, 5H), 2.32 (br d, 1H), 1.98 (q, 1H).

実施例２５１
｛３−［３−（２−メチルプロピル）イソオキサゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（モルホリン−４−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

０℃で、ヘキサン中の２.５Ｍｎ−ブチルリチウム溶液０.５ｍｌを、ＴＨＦ０.６５ｍｌ中の４−メチルペンタン−２−オンオキシム７２ｍｇ（０.６２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、ＴＨＦ０.４５ｍｌ中の実施例４３Ａの化合物１００ｍｇ（約０.２４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加した。混合物を室温に温まらせ、次いで室温で終夜撹拌した。飽和炭酸ナトリウム水溶液を添加し、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した。収量：５１ｍｇ（理論値の４２％）
LC-MS (方法 9B): R_t = 1.14 分; MS (ESIpos): m/z = 482 [M+H]⁺.

実施例２５２
（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）｛３−（３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−ピペリジン−１−イル｝メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例１５０Ａの化合物１５０ｍｇ（０.３４ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシアセトアミジン３９ｍｇ（０.５１ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：７１ｍｇ（理論値の４８％）
LC-MS (方法 3B): R_t = 1.76 分; MS (ESIpos): m/z = 439 [M+H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.70 (s, 1H), 7.66-7.56 (m, 3H), 4.68 (d, OH), 3.93 (br d, 1H), 3.63-3.35 (m, 4H), 3.07-2.97 (m, 3H), 2.93-2.82 (m, 3H), 2.33-2.30 (m, 4H), 2.03 (q, 1H), 1.73-1.70 (m, 2H), 1.32-1.29 (m, 2H).

実施例２５３
（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）｛３−［３−（プロパン−２−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−ピペリジン−１−イル｝メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例１５０Ａの化合物７５ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−２−メチルプロパンイミドアミド２７ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：２６ｍｇ（理論値の３３％）
LC-MS (方法 3B): R_t = 2.02 分; MS (ESIpos): m/z = 467 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.71 (s, 1H), 7.67-7.56 (m, 3H), 4.68 (d, OH), 3.94 (br d, 1H), 3.63-3.57 (m, 1H), 3.57 (br d, 1H), 3.50-3.47 (m, 2H), 3.41-3.34 (m, 1H), 3.08-3.01 (m, 4H), 2.91 (t, 2H), 2.33 (br d, 1H), 2.04 (q, 1H), 1.73-1.70 (m, 2H), 1.34-1.29 (m, 2H), 1.25 (d, 6H).

実施例２５４
（３−アミノピロリジン−１−イル）｛３−（３−シクロプロピル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−ピペリジン−１−イル｝メタノン［ジアステレオマーの混合物］

実施例１８４Ａの化合物１００ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）および３−アミノピロリジン二塩酸塩９５ｍｇ（０.６０ｍｍｏｌ）を、一般的方法６に従い反応させた。収量：２５ｍｇ（理論値の２７％）
HPLC (方法 2A): R_t = 4.17 分; MS (ESIpos): m/z = 450 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.69 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 4.02 (br d, 1H), 3.70 (br d, 1H), 3.48-3.40 (m, 2H), 3.01-2.91 (m, 4H), 2.29 (br d, 1H), 2.15-2.11 (m, 1H), 1.96 (q, 1H), 1.07-0.99 (m, 2H), 0.90-0.86 (m, 2H).

実施例２５５
（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）｛３−（３−フェニル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−トリフルオロメチル）フェニル］−ピペリジン−１−イル｝メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例９９Ａ）１００ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド（純度９５％）３９.４ｍｇ（０.２８ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：６８.３ｍｇ（理論値の５３％）
LC-MS (方法 1B): R_t = 2.62 分; MS (ESIpos): m/z = 501 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.02 (dd, 2H), 7.72 (d, 2H), 7.63-7.54 (m, 5H), 4.69 (d, 1H), 4.05 (br d, 1H), 3.66-3.58 (m, 2H), 3.57-3.45 (m, 3H), 3.17-2.99 (m, 3H), 2.94 (br t, 2H), 2.43 (br d, 1H), 2.11 (dd, 1H), 1.73 (br d, 2H), 1.33 (br q, 2H).

実施例２５６
｛３−［３−（３−クロロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例９９Ａ）１００ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ）および３−クロロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド４６.９ｍｇ（０.２８ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：６９.５ｍｇ（理論値の５２％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.49 分; MS (ESIpos): m/z = 553 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.02-7.96 (m, 2H), 7.75-7.67 (m, 3H), 7.65-7.56 (m, 3H), 4.69 (d, 1H), 4.05 (br d, 1H), 3.67-3.56 (m, 2H), 3.56-3.45 (m, 3H), 3.17-3.02 (m, 3H), 2.93 (br t, 2H), 2.43 (br d, 1H), 2.11 (dd, 1H), 1.74 (br d, 2H), 1.33 (br q, 2H).

実施例２５７
｛３−［３−（３−フルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例９９Ａ）１００ｍｇ（０.２５０ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド（実施例７３Ａ）４２.３ｍｇ（０.２７５ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：６３.９ｍｇ（理論値の４８％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.41 分; MS (ESIpos): m/z = 519 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.88 (br d, 2H), 7.76 (ddd, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.68-7.61 (m, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.47 (ddd, 1H), 4.69 (d, 1H), 4.05 (br d, 1H), 3.67-3.58 (m, 2H), 3.56-3.45 (m, 3H), 3.17-2.99 (m, 3H), 2.93 (br t, 2H), 2.43 (br d, 1H), 2.11 (dd, 1H), 1.73 (br d, 2H), 1.33 (br q, 2H).

実施例２５８
｛３−（３−シクロプロピル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例９９Ａ）１００ｍｇ（０.２５０ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシシクロプロパンカルボキシイミドアミド（実施例７８Ａ）２７.５ｍｇ（０.２７５ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：５１.８ｍｇ（理論値の４５％）
LC-MS (方法 3B): R_t = 1.99 分; MS (ESIpos): m/z = 465 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.70 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 4.68 (d, 1H), 3.92 (br d, 1H), 3.66-3.53 (m, 2H), 3.52-3.42 (m, 2H), 3.41-3.30 (m, 2H), 3.05-2.94 (m, 3H), 2.90 (br t, 2H), 2.30 (br d, 1H), 2.11 (sept, 1H), 1.97 (dd, 1H), 1.71 (br d, 2H), 1.30 (br q, 2H), 1.09-1.02 (m, 2H), 0.91-0.85 (m, 2H)

実施例２５９
（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）｛（３−（３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−トリフルオロメチル）フェニル］−ピペリジン−１−イル｝メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例９９Ａ）１００ｍｇ（０.２５０ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシアセトアミジン２０.４ｍｇ（０.２７５ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：５７.９ｍｇ（理論値の５１％）
LC-MS (方法 3B): R_t = 1.78 分; MS (ESIpos): m/z = 439 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.70 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 4.69 (d, 1H), 3.95 (br d, 1H), 3.66-3.54 (m, 2H), 3.52-3.44 (m, 2H), 3.40 (tt, 1H), 3.10-2.95 (m, 3H), 2.90 (br t, 2H), 2.33 (br s, 4H), 2.01 (dd, 1H), 1.72 (br d, 2H), 1.30 (br q, 2H).

実施例２６０
（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）｛（３−（３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−トリフルオロメチル）フェニル］−ピペリジン−１−イル｝メタノン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］

方法１０Ｄに従う実施例２５９のラセミ体１７５ｍｇのエナンチオマー分離により、実施例２６０の表題化合物７３ｍｇおよび実施例２６１の表題化合物７３ｍｇを得た。
HPLC (方法 18E): R_t = 5.09 分, > 99% ee;
LC-MS (方法 3B): R_t = 1.78 分; MS (ESIpos): m/z = 439 [M+H]⁺.

実施例２６１
（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）｛（３−（３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−トリフルオロメチル）フェニル］−ピペリジン−１−イル｝メタノン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］

方法１０Ｄによる実施例２５９のラセミ体１７５ｍｇのエナンチオマー分離により、実施例２６０の表題化合物７３ｍｇおよび実施例２６１の表題化合物７３ｍｇを得た。
HPLC (方法 18E): R_t = 19.4 分, > 99% ee;
LC-MS (方法 3B): R_t = 1.78 分; MS (ESIpos): m/z = 439 [M+H]⁺.

実施例２６２
｛３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例９９Ａ）１００ｍｇ（０.２５０ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロパンイミドアミド３１.９ｍｇ（０.２７５ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：５５.６ｍｇ（理論値の４６％）
LC-MS (方法 3B): R_t = 2.20 分; MS (ESIpos): m/z = 481 [M+H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.70 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 4.68 (d, 1H), 3.95 (br d, 1H), 3.66-3.53 (m, 2H), 3.52-3.44 (m, 2H), 3.39 (tt, 1H), 3.10-2.98 (m, 3H), 2.90 (br t, 2H), 2.33 (br d, 4H), 2.01 (dd, 1H), 1.72 (br d, 2H), 1.30 (br s, 2H).

実施例２６３
（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）｛（３−［３−（プロパン−２−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例９９Ａ）１００ｍｇ（０.２５０ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−２−メチルプロパンイミドアミド２８.１ｍｇ（０.２７５ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：７１.４ｍｇ（理論値の６０％）
LC-MS (方法 1B): R_t = 2.40 分; MS (ESIpos): m/z = 467 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.70 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 4.67 (d, 1H), 3.95 (br d, 1H), 3.66-3.54 (m, 2H), 3.53-3.44 (m, 2H), 3.40 (tt, 1H), 3.10-2.96 (m, 4H), 2.90 (br t, 2H), 2.33 (br d, 1H), 2.01 (dd, 1H), 1.72 (br d, 2H), 1.31 (br q, 2H), 1.25 (d, 6H).

実施例２６４
（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）｛（３−［３−（プロパン−２−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］

方法１０Ｄに従う実施例２６３のラセミ体２０９ｍｇのエナンチオマー分離により、実施例２６４の表題化合物９０.４ｍｇおよび実施例２６５の表題化合物９４.５ｍｇを得た。
HPLC (方法 18E) R_t = 4.34 分, > 99% ee;
LC-MS (方法 1B): R_t = 2.40 分; MS (ESIpos): m/z = 467 [M+H]⁺.

実施例２６５
（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）｛（３−［３−（プロパン−２−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］

方法１０Ｄに従う実施例２６３のラセミ体２０９ｍｇのエナンチオマー分離により、実施例２６４の表題化合物９０.４ｍｇおよび実施例２６５の表題化合物９４.５ｍｇを得た。
HPLC (方法 18E): R_t = 7.37 分, > 99% ee;
LC-MS (方法 1B): R_t = 2.40 分; MS (ESIpos): m/z = 467 [M+H]⁺.

実施例２６６
（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）｛３−［３−（ピリジン−３−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例９９Ａ）１００ｍｇ（０.２５０ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシピリジン−３−カルボキシイミドアミド３７.７ｍｇ（０.２７５ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：２６.０ｍｇ（理論値の２１％）
LC-MS (方法 1B): R_t = 2.20 分; MS (ESIpos): m/z = 502 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 9.17 (dd, 1H), 8.79 (dd, 1H), 8.37 (dt, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.62 (ddd, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.69 (d, 1H), 4.69 (d, 1H), 4.06 (br d, 1H), 3.67-3.45 (m, 5H), 3.18-3.00 (m, 3H), 2.93 (br t, 2H), 2.43 (br d, 1H), 2.12 (dd, 1H), 1.73 (br d, 2H), 1.33 (br q, 2H).

実施例２６７
｛３−（３−ベンジル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例９９Ａ）１００ｍｇ（０.２５０ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−２−フェニルエタンイミドアミド４１.３ｍｇ（０.２７５ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：６１.５ｍｇ（理論値の４７％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.34 分; MS (ESIpos): m/z = 515 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.69 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.36-7.22 (m, 5H), 4.67 (d, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.94 (br d, 1H), 3.65-3.53 (m, 2H), 3.52-3.44 (m, 2H), 3.40 (tt, 1H), 3.07-2.94 (m, 3H), 2.90 (br t, 2H), 2.31 (br d, 1H), 1.99 (dd, 1H), 1.71 (br d, 2H), 1.30 (br q, 2H).

実施例２６８
（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）｛３−［３−（ピリジン−４−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−ピペリジン−１−イル｝メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例９９Ａ）１００ｍｇ（０.２５０ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシピリジン−４−カルボキシイミドアミド３７.７ｍｇ（０.２７５ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：８８.７ｍｇ（理論値の６９％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.18 分; MS (ESIpos): m/z = 502 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.83 (dd, 2H), 7.98 (dd, 2H), 7.72 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 4.03 (br d, 1H), 3.68-3.45 (m, 3H), 3.18-3.00 (m, 3H), 2.93 (br t, 2H), 2.44 (br d, 1H), 2.11 (dd, 2H), 1.73 (br d, 2H), 1.32 (br q, 2H).

実施例２６９
｛３−［３−（２−フルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例９９Ａ）１００ｍｇ（０.２５０ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド４２.３ｍｇ（０.２７５ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：５５.６ｍｇ（理論値の４２％）
LC-MS (方法 3B): R_t = 2.19 分; MS (ESIpos): m/z = 519 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.03 (dt, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.70-7.63 (m, 1H), 7.59 (d, 2H), 4.69 (d, 1H), 4.05 (br d, 1H), 3.66-3.45 (m, 5H), 3.17-2.99 (m, 3H), 2.93 (br t, 2H), 2.43 (br d, 1H), 2.11 (dd, 1H), 1.74 (br d, 2H), 1.33 (br q, 2H).

実施例２７０
｛３−［３−（４−フルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例９９Ａ）１００ｍｇ（０.２５０ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド４２.３（０.２７５ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：５９.１ｍｇ（理論値の４６％）
LC-MS (方法 3B): R_t = 2.29 分; MS (ESIpos): m/z = 519 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.07 (m_c, 2H), 7.72 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.41 (tt, 2H), 4.69 (d, 1H), 4.05 (br d, 1H), 3.67-3.57 (m, 2H), 3.56-3.45 (m, 3H), 3.16-2.98 (m, 3H), 2.93 (br t, 2H), 2.42 (br d, 1H), 2.10 (dd, 1H), 1.73 (br d, 2H), 1.32 (br q, 2H).

実施例２７１
（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）｛３−｛３−［（メチルスルホニル）メチル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−５−［４−（トリフルオロ−メチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例９９Ａ）１００ｍｇ（０.２５０ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニル）エタンイミドアミド４１.８ｍｇ（０.２７５ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：２０.６ｍｇ（理論値の１６％）
LC-MS (方法 1B): R_t = 2.03 分; MS (ESIpos): m/z = 517 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.71 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.69 (d, 1H), 3.99 (br d, 1H), 3.67-3.55 (m, 2H), 3.55-3.44 (m, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.03 (quin, 3H), 2.92 (br t, 2H), 2.37 (br d, 1H), 2.04 (dd, 1H), 1.72 (br d, 2H), 1.31 (br q, 2H).

実施例２７２
｛３−［３−（２,４−ジフルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例９９Ａ）１００ｍｇ（０.２５０ｍｍｏｌ）および２,４−ジフルオロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド４７.３（０.２７５ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：５２.１ｍｇ（理論値の３８％）
LC-MS (方法 1B): R_t = 2.62 分; MS (ESIpos): m/z = 537 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.09 (m_c 1H), 7.72 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.54 (m_c, 1H), 7.32 (dt, 1H), 4.69 (d, 1H), 4.05 (br d, 1H), 3.67-3.56 (m, 2H), 3.55-3.45 (m, 3H), 3.17-2.99 (m, 3H), 2.93 (br t, 2H), 2.42 (br d, 1H), 2.10 (dd, 1H), 1.73 (br d, 2H), 1.33 (br q, 2H).

実施例２７３
｛３−［３−（２,５−ジフルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例９９Ａ）１００ｍｇ（０.２５０ｍｍｏｌ）および２,５−ジフルオロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド（実施例７４Ａ）４７.３（０.２７５ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：６８.１ｍｇ（理論値の５１％）
LC-MS (方法 1B): R_t = 2.62 分; MS (ESIpos): m/z = 537 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.82-7.75 (m, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.54 (dt, 2H), 4.69 (d, 1H), 4.05 (br d, 1H), 3.68-3.45 (m, 5H), 3.17-2.99 (m, 3H), 2.93 (br t, 2H), 2.43 (br d, 1H), 2.11 (dd, 1H), 1.73 (br d, 2H), 1.33 (br q, 2H).

実施例２７４
｛３−［３−（２−クロロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例９９Ａ）１００ｍｇ（０.２５０ｍｍｏｌ）および２−クロロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド４６.９（０.２７５ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：５３.０ｍｇ（理論値の３９％）
LC-MS (方法 1B): R_t = 2.65 分; MS (ESIpos): m/z = 535 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.92 (dd, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.69 (dd, 1H), 7.64-7.57 (m, 3H), 7.54 (dt, 1H), 4.69 (d, 1H), 4.06 (br d, 1H), 3.67-3.45 (m, 5H), 3.17-2.99 (m, 3H), 2.93 (br t, 2H), 2.44 (br d, 1H), 2.10 (dd, 1H), 1.74 (br d, 2H), 1.33 (br q, 2H).

実施例２７５
（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）｛３−［３−（２−メトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］

１−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例９９Ａ）２５０ｍｇ（０.６２４ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−３−メトキシプロパンイミドアミド（実施例６４Ａ）１０８ｍｇ（０.６８７ｍｍｏｌ、純度７５％）を、一般的方法１に従い反応させた。方法１６Ｄに従うラセミ体のエナンチオマー分離により、実施例２７５の表題化合物５６.０ｍｇおよび実施例２７６の表題化合物５５.０ｍｇを得た（理論値の３６％）。
HPLC (方法 18E): R_t = 5.70 分, > 99.5% ee;
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.15 分; MS (ESIpos): m/z = 483 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.70 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 4.68 (d, 1H), 3.95 (br d, 1H), 3.68 (t, 2H), 3.65-3.53 (m, 2H), 3.52-3.36 (m, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.09-2.98 (m, 3H), 2.98-2.86 (m, 4H), 2.33 (br d, 1H), 2.01 (dd, 1H), 1.73 (br d, 2H), 1.31 (br q, 2H).

実施例２７６
（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）｛３−［３−（２−メトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］

１−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例９９Ａ）２５０ｍｇ（０.６２４ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−３−メトキシプロパンイミドアミド（実施例６４Ａ）１０８ｍｇ（０.６８７ｍｍｏｌ、純度７５％）を、一般的方法１に従い反応させた。方法１６Ｄに従うラセミ体のエナンチオマー分離により、実施例２７５の表題化合物５６.０ｍｇおよび実施例２７６の表題化合物５５.０ｍｇを得た（理論値の３６％）。
HPLC (方法 18E): R_t = 17.4 分, > 99.5% ee;
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.15 分; MS (ESIpos): m/z = 483 [M+H]⁺.

実施例２７７
１−（｛３−［３−（２−メトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ピペリジン−４−カルボニトリル［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］

１−［（４−シアノピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例１００Ａ）２５０ｍｇ（０.６１１ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−３−メトキシプロパンイミドアミド（実施例６４Ａ）１０６ｍｇ（０.６７２ｍｍｏｌ、純度７５％）を、一般的方法１に従い反応させた。方法１６Ｄに従うラセミ体のエナンチオマー分離により、実施例２７７の表題化合物７７.０ｍｇおよび実施例２７８の表題化合物７０.０ｍｇを得た（理論値の４７％）。
HPLC (方法 16E): R_t = 6.88 分, > 99.0% ee;
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.26 分; MS (ESIpos): m/z = 492 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.70 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 3.98 (br d, 1H), 3.68 (t, 2H), 3.59 (br d, 1H), 3.43-3.34 (m, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.12-2.99 (m, 6H), 2.93 (t, 2H), 2.34 (br d, 1H), 2.02 (dd, 1H), 1.91 (m, 2H), 1.74-1.62 (m, 2H).

実施例２７８
１−（｛３−［３−（２−メトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−カルボニル）ピペリジン−４−カルボニトリル［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］

１−［（４−シアノピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例１００Ａ）２５０ｍｇ（０.６１１ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−３−メトキシプロパンイミドアミド（実施例６４Ａ）１０６ｍｇ（０.６７２ｍｍｏｌ、純度７５％）を、一般的方法１に従い反応させた。方法１６Ｄに従うラセミ体のエナンチオマー分離により、実施例２７７の表題化合物７７.０ｍｇおよび実施例２７８の表題化合物７０.０ｍｇを得た（理論値の４７％）。
HPLC (方法 16E): R_t = 9.41 分, > 98.0% ee;
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.26 分; MS (ESIpos): m/z = 492 [M+H]⁺.

実施例２７９
（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）｛３−［３−（２−メトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−トリフルオロメチル）−フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］

１−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例１０１Ａ）２５０ｍｇ（０.６７１ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−３−メトキシプロパンイミドアミド（実施例６４Ａ）１１６ｍｇ（０.７３９ｍｍｏｌ、純度７５％）を、一般的方法１に従い反応させた。方法１０Ｄに従うラセミ体のエナンチオマー分離により、実施例２７９の表題化合物４０.０ｍｇおよび実施例２８０の表題化合物３０.０ｍｇ（理論値の２２％）を得た。
HPLC (方法 16E): R_t = 4.89 分, > 99.0% ee; R_t = 1.11 分;
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.11 分; MS (ESIpos): m/z = 455 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.70 (d, 2H), 7.56 (d, 1H), 5.58 (d, 1H), 4.43-4.34 (m, 1H), 4.16 (br d, 1H), 4.10 (q, 2H), 3.79-3.65 (m, 5H), 3.23 (s, 3H), 3.07-2.90 (m, 5H), 2.32 (br d, 1H), 2.04 (dd, 1H).

実施例２８０
（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）｛３−［３−（２−メトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−トリフルオロメチル）−フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］

１−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例１０１Ａ）２５０ｍｇ（０.６７１ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−３−メトキシプロパンイミドアミド（実施例６４Ａ）１１６ｍｇ（０.７３９ｍｍｏｌ、純度７５％）を、一般的方法１に従い反応させた。方法１０Ｄに従うラセミ体のエナンチオマー分離により、実施例２７９の表題化合物４０.０ｍｇおよび実施例２８０の表題化合物３０.０ｍｇを得た（理論値の２２％）。
HPLC (方法 16E): R_t = 7.62 分, > 99.0% ee;
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.11 分; MS (ESIpos): m/z = 455 [M+H]⁺.

実施例２８１
１−（｛３−（３−シクロプロピル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニトリル［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−［（４−シアノピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例１００Ａ）１００ｍｇ（０.２４４ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシシクロプロパンカルボキシイミドアミド（実施例７８Ａ）２６.９ｍｇ（０.２６９ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：７８.３ｍｇ（理論値の６６％）
LC-MS (方法 1B): R_t = 2.60 分; MS (ESIpos): m/z = 474 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.70 (dd, 2H), 7.56 (d, 2H), 3.93 (br d, 1H), 3.58 (d, 1H), 3.41-3.31 (m, 3H), 3.12-2.95 (m, 6H), 2.30 (br d, 1H), 2.11 (sept, 1H), 1.97 (dd, 1H), 1.90-1.81 (m, 2H), 1.74-1.62 (m, 2H), 1.09-1.02 (m, 2H), 0.91-0.85 (m, 2H).

実施例２８２
１−（｛３−（３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニトリル［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−［（４−シアノピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例１００Ａ）１００ｍｇ（０.２４４ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシエタンイミドアミド１９.９ｍｇ（０.２６９ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：５５.５ｍｇ（理論値の４７％）
LC-MS (方法 1B): R_t = 2.39 分; MS (ESIpos): m/z = 448 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.70 (dd, 2H), 7.56 (d, 2H), 3.96 (br d, 1H), 3.60 (d, 1H), 3.45-3.32 (m, 3H), 3.13-2.94 (m, 6H), 2.33 (br s, 4H), 2.01 (dd, 1H), 1.91-1.82 (m, 2H), 1.74-1.63 (m, 2H).

実施例２８３
１−（｛３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニトリル［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−［（４−シアノピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例１００Ａ）１００ｍｇ（０.２４４ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロパンイミドアミド３１.２ｍｇ（０.２６９ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：７９.１ｍｇ（理論値の６６％）
LC-MS (方法 1B): R_t = 2.80 分; MS (ESIpos): m/z = 490 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.70 (dd, 2H), 7.58 (d, 2H), 3.96 (br d, 1H), 3.58 (d, 1H), 3.45-3.32 (m, 3H), 3.13-2.98 (m, 6H), 2.36-2.29 (m, 1H), 2.01 (dd, 1H), 1.91-1.82 (m, 2H), 1.68 (dd, 2H), 1.30 (s, 9H).

実施例２８４
１−（｛３−［３−（プロパン−２−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ピペリジン−４−カルボニトリル［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−［（４−シアノピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例１００Ａ）１００ｍｇ（０.２４４ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−２−メチルプロパンイミドアミド２７.４ｍｇ（０.２６９ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：７８.９ｍｇ（理論値の６８％）
LC-MS (方法 1B): R_t = 2.66 分; MS (ESIpos): m/z = 477 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.70 (dd, 2H), 7.57 (d, 2H), 3.96 (br d, 1H), 3.56 (d, 1H), 3.45-3.34 (m, 3H), 3.13-2.97 (m, 7H), 2.36-2.29 (m, 1H), 2.01 (dd, 1H), 1.91-1.82 (m, 2H), 1.74-1.62 (m, 2H), 1.26 (d, 6H).

実施例２８５
１−（｛３−（３−フェニル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニトリル［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−［（４−シアノピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例１００Ａ）１００ｍｇ（０.２４４ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド３８.５ｍｇ（０.２６９ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：８４.２ｍｇ（理論値の６６％）
LC-MS (方法 1B): R_t = 2.86 分; MS (ESIpos): m/z = 510 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.02 (d, 2H), 7.72 (d, 2H), 7.63-7.54 (m, 5H), 4.07 (br d, 1H), 3.62 (d, 1H), 3.51 (tt, 1H), 3.45-3.35 (m, 2H), 3.20-3.00 (m, 6H), 2.42 (br d, 1H), 2.11 (dd, 1H), 1.92-1.83 (m, 2H), 1.76-1.64 (m, 2H).

実施例２８６
１−（｛３−［３−（３−フルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−カルボニル）ピペリジン−４−カルボニトリル［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−［（４−シアノピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例１００Ａ）１００ｍｇ（０.２４４ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド４１.４ｍｇ（０.２６９ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：７６.４ｍｇ（理論値の５８％）
LC-MS (方法 1B): R_t = 2.92 分; MS (ESIpos): m/z = 528 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.87 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.63 (dd, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.47 (dd, 1H), 4.06 (br d,1H), 3.62 (d, 1H), 3.52 (tt, 1H), 3.44-3.36 (m, 2H), 3.18-3.01 (m, 6H), 2.42 (br d, 1H), 2.11 (dd, 1H), 1.92-1.83 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 2H).

実施例２８７
１−（｛３−［３−（ピリジン−３−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−カルボニル）ピペリジン−４−カルボニトリル［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−［（４−シアノピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例１００Ａ）１００ｍｇ（０.２４４ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシピリジン−３−カルボキシイミドアミド３６.８ｍｇ（０.２６９ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：５８.６ｍｇ（理論値の４６％）
LC-MS (方法 1B): R_t = 2.47 分; MS (ESIpos): m/z = 511 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 9.17 (d, 1H), 8.78 (dd, 1H), 8.37 (dd, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.63-7.59 (m, 3H), 4.07 (br d, 1H), 3.62 (d, 1H), 3.55 (tt, 1H), 3.43-3.35 (m, 1H), 3.18-3.02 (m, 6H), 2.42 (br d, 1H), 2.11 (dd, 1H), 1.92-1.84 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 2H).

実施例２８８
１−（｛３−（３−ベンジル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ピペリジン−４−カルボニトリル［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−［（４−シアノピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例１００Ａ）１００ｍｇ（０.２４４ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−２−フェニルエタンイミドアミド４０.３ｍｇ（０.２６９ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：４８.３ｍｇ（理論値の３８％）
LC-MS (方法 3B): R_t = 2.41 分; MS (ESIpos): m/z = 524 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.69 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.34-7.23 (m, 5H), 4.08 (d, 1H), 3.94 (br d, 1H), 3.57 (d, 1H), 3-44-3.33 (m, 3H), 3.09-2.95 (m, 5H), 2.30 (br d, 1H), 1.99 (dd, 1H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.72-1.62 (m, 2H).

実施例２８９
１−（｛３−［３−（ピリジン−４−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ピペリジン−４−カルボニトリル［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−［（４−シアノピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例１００Ａ）１００ｍｇ（０.２４４ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシピリジン−４−カルボキシイミジアミド３６.８ｍｇ（０.２６９ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：７０.３ｍｇ（理論値の５６％）
LC-MS (方法 3B): R_t = 2.10 分; MS (ESIpos): m/z = 511 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.80 (d, 2H), 7.94 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 4.07 (br d, 1H), 3.62 (d, 1H), 3.55 (tt, 1H), 3.44-3.35 (m, 2H), 3.18-3.01 (m, 6H), 2.42 (br d, 1H), 2.11 (dd, 1H), 1.92-1.83 (m, 2H), 1.75-1.64 (m, 2H).

実施例２９０
１−（｛３−［３−（２−フルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−カルボニル）ピペリジン−４−カルボニトリル［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−［（４−シアノピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例１００Ａ）１００ｍｇ（０.２４４ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド４１.４ｍｇ（０.２６９ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：７２.８ｍｇ（理論値の５５％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.46 分; MS (ESIpos): m/z = 528 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.03 (td, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.69-7.63 (m, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.47-7.40 (m, 2H), 4.06 (d, 1H), 3.62 (d, 1H), 3.55 (tt, 1H), 3.44-3.36 (m, 2H), 3.22-3.01 (m, 6H), 2.42 (br d, 1H), 2.10 (dd, 1H), 1.93-1.84 (m, 2H), 1.75-1.64 (m, 2H).

実施例２９１
１−（｛３−［３−（４−フルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−カルボニル）ピペリジン−４−カルボニトリル［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−［（４−シアノピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例１００Ａ）１００ｍｇ（０.２４４ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド４１.４ｍｇ（０.２６９ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：７８.２ｍｇ（理論値の５９％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.50 分; MS (ESIpos): m/z = 528 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.07 (dd, 2H), 7.71 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.42 (dd, 2H), 4.05 (d, 1H), 3.62 (d, 1H), 3.51 (tt, 1H), 3.43-3.35 (m, 2H), 3.17-3.00 (m, 6H), 2.41 (br d, 1H), 2.09 (dd, 1H), 1.92-1.83 (m, 2H), 1.75-1.64 (m, 2H).

実施例２９２
１−（｛３−｛３−［（メチルスルホニル）メチル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ピペリジン−４−カルボニトリル［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−［（４−シアノピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例１００Ａ）１００ｍｇ（０.２４４ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニル）エタンイミドアミド４０.９ｍｇ（０.２６９ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：３１.２ｍｇ（理論値の２４％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.18 分; MS (ESIpos): m/z = 526 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.70 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.00 (br d, 1H), 3.59 (d, 1H), 3.49 (tt, 1H), 3.42-3.35 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.11-2.98 (m, 6H), 2.37 (br d, 1H), 2.03 (dd, 1H), 1.90-1.82 (m, 2H), 1.72-1.63 (m, 2H).

実施例２９３
１−（｛３−［３−（２,４−ジフルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−カルボニル）ピペリジン−４−カルボニトリル［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−［（４−シアノピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例１００Ａ）１００ｍｇ（０.２４４ｍｍｏｌ）および２,４−ジフルオロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド４６.２ｍｇ（０.２６９ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：６３.９ｍｇ（理論値の４７％）
LC-MS (方法 3B): R_t = 2.50 分; MS (ESIpos): m/z = 546 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.09 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.54 (dd, 1H), 7.32 (dd, 1H), 4.06 (br d, 1H), 3.62 (d, 1H), 3.53 (tt, 1H), 3.43-3.35 (m, 2H), 3.17-3.01 (m, 6H), 2.41 (br d, 1H), 2.09 (dd, 1H), 1.92-1.83 (m, 2H), 1.75-1.63 (m, 2H).

実施例２９４
１−（｛３−［３−（２,５−ジフルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−カルボニル）ピペリジン−４−カルボニトリル［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−［（４−シアノピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例１００Ａ）１００ｍｇ（０.２４４ｍｍｏｌ）および２,５−ジフルオロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド（実施例７４Ａ）４６.２ｍｇ（０.２６９ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：７２.５ｍｇ（理論値の５４％）
LC-MS (方法 3B): R_t = 2.49 分; MS (ESIpos): m/z = 546 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.78 (br s, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.55 (dd, 2H), 4.06 (br d, 1H), 3.62 (d, 1H), 3.59-3.50 (m, 1H), 3.39 (br d, 1H), 3.17-3.02 (m, 6H), 2.42 (br d, 1H), 2.11 (dd, 1H), 1.93-1.83 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 2H).

実施例２９５
１−（｛３−［３−（２−クロロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−カルボニル）ピペリジン−４−カルボニトリル［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−［（４−シアノピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例１００Ａ）１００ｍｇ（０.２４４ｍｍｏｌ）および２−クロロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド４５.８ｍｇ（０.２６９ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：７２.４ｍｇ（理論値の５５％）
LC-MS (方法 3B): R_t = 2.53 分; MS (ESIpos): m/z = 544 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.92 (dd, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.69-7.52 (m, 5H), 4.06 (br d, 1H), 3.62 (d, 1H), 3.54 (tt, 1H), 3.43-3.37 (m, 2H), 3.18-3.01 (m, 6H), 2.42 (br d, 1H), 2.10 (dd, 1H), 1.92-1.84 (m, 2H), 1.75-1.64 (m, 2H).

実施例２９６
１−（｛３−［３−（３−クロロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−カルボニル）ピペリジン−４−カルボニトリル［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−［（４−シアノピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例１００Ａ）１００ｍｇ（０.２４４ｍｍｏｌ）および３−クロロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド４５.８ｍｇ（０.２６９ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：７３.３ｍｇ（理論値の５５％）
LC-MS (方法 3B): R_t = 2.68 分; MS (ESIpos): m/z = 544 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.99-7.97 (m, 2H), 7.71-7.68 (m, 3H), 7.64-7.58 (m, 3H), 4.06 (br d, 1H), 3.62 (d, 1H), 3.53 (tt, 1H), 3.43-3.36 (m, 2H), 3.18-2.99 (m, 6H), 2.42 (br d, 1H), 2.10 (dd, 1H), 1.92-1.84 (m, 2H), 1.74-1.64 (m, 2H).

実施例２９７
｛３−（３−シクロプロピル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例１０１Ａ）１００ｍｇ（０.２６９ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシシクロプロパンカルボキシイミドアミド（実施例７８Ａ）２９.６ｍｇ（０.２９５ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：５４ｍｇ（理論値の４４％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.19 分; MS (ESIpos): m/z = 437 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.70 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 5.58 (d, 1H), 4.43-4.34 (m, 1H), 4.12 (br d, 1H), 4.09 (q, 2H), 3.75 (br d, 1H), 3.66-3.73 (m, 2H), 3.26 (tt, 1H), 3.04-2.92 (m, 3H), 2.28 (br d, 1H), 2.11 (sept, 1H), 2.00 (dd, 1H), 1.09-1.02 (m, 2H), 0.88 (m, 2H).

実施例２９８
（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）｛３−（３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例１０１Ａ）１００ｍｇ（０.２６９ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシエタンイミドアミド２１.９ｍｇ（０.２６９ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：４１.６ｍｇ（理論値の３２％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.09 分; MS (ESIpos): m/z = 411 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.70 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 5.58 (d, 1H), 4.43-4.34 (m, 1H), 4.15 (br d, 1H), 4.10 (q, 2H), 3.77 (br d, 1H), 3.73-3.66 (m, 2H), 3.30 (不明瞭, 1H), 3.07-2.92 (m, 3H), 2.2.35-2.28 (m, 4H), 2.04 (dd, 1H).

実施例２９９
｛３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例１０１Ａ）１００ｍｇ（０.２６９ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−２,２−ジメチルプロパンイミドアミド３４.３ｍｇ（０.２９５ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：４５ｍｇ（理論値の３７％）
LC-MS (方法 3B): R_t = 2.13 分; MS (ESIpos): m/z = 453 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.70 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 5.58 (d, 1H), 4.43-4.33 (m, 1H), 4.16 (br d, 1H), 4.09 (q, 2H), 3.74 (br d, 1H), 3.71-3.64 (m, 2H), 3.06-2.93 (m, 3H), 2.31 (br d, 1H), 2.03 (dd, 1H), 1.30 (s, 9H).

実施例３００
（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）｛３−［３−（プロパン−２−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−ピペリジン−１−イル｝メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例１０１Ａ）１００ｍｇ（０.２６９ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−２−メチルプロパンイミドアミド３０.７ｍｇ（０.２９５ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：４７ｍｇ（理論値の３９％）
LC-MS (方法 3B): R_t = 1.99 分; MS (ESIpos): m/z = 439 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.70 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 5.58 (d, 1H), 4.43-4.36 (m, 1H), 4.16 (br d, 1H), 4.09 (q, 2H), 3.75 (br d, 1H), 3.73-3.67 (m, 2H), 3.08-2.96 (m, 4H), 2.31 (br d, 1H), 2.03 (dd, 1H), 1.25 (d, 6H).

実施例３０１
（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）｛３−（３−フェニル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例１０１Ａ）１００ｍｇ（０.２６９ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド（純度９５％）４２.３ｍｇ（０.２９５ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：４８ｍｇ（理論値の３６％）
LC-MS (方法 3B): R_t = 2.17 分; MS (ESIpos): m/z = 473 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.01 (dd, 2H), 7.71 (d, 2H), 7.62-7.53 (m, 5H), 5.06 (d, 1H), 4.44-4.36 (m, 1H), 4.25 (br d, 1H), 4.11 (q, 2H), 3.80 (br d, 1H), 3.75-3.70 (m, 2H), 3.43 (tt, 1H), 3.13 (t, 1H), 3.07-2.98 (m, 2H), 2.40 (br d, 1H), 2.12 (dd, 1H).

実施例３０２
｛３−［３−（３−フルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例１０１Ａ）１００ｍｇ（０.２６９ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド４５.５ｍｇ（０.２９５ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：４６ｍｇ（理論値の３４％）
LC-MS (方法 3B): R_t = 2.23 分; MS (ESIpos): m/z = 491 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.87 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.66-7.63 (m, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.46 (dd, 1H), 5.59 (d, 1H), 4.44-4.36 (m, 1H), 4.25 (br d, 1H), 4.11 (q, 2H), 3.79 (br d, 1H), 3.75-3.66 (m, 2H), 3.44 (tt, 1H), 3.13 (t, 1H), 3.05-3.01 (m, 2H), 2.40 (br d, 1H), 2.12 (dd, 1H).

実施例３０３
（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）｛３−［３−（ピリジン−３−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−ピペリジン−１−イル｝メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例１０１Ａ）１００ｍｇ（０.２６９ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシピリジン−３−カルボキシイミドアミド４０.５ｍｇ（０.２９５ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：２８.８ｍｇ（理論値の２１％）
LC-MS (方法 3B): R_t = 1.77 分; MS (ESIpos): m/z = 474 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 9.18 (d, 1H), 8.77 (dd, 1H), 8.37 (tt, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.62 (dd, 1H), 7.59 (d, 2H), 5.60 (d, 1H), 4.44-4.36 (m, 1H), 4.26 (br d, 1H), 4.12 (q, 2H), 3.80 (br d, 1H), 3.76-3.68 (m, 2H), 3.48 (tt, 1H), 3.14 (t, 1H), 3.03 (dd, 2H), 2.42 (br d, 1H), 2.14 (dd, 1H).

実施例３０４
｛３−（３−ベンジル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例１０１Ａ）１００ｍｇ（０.２６９ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−２−フェニルエタンイミドアミド４４.４ｍｇ（０.２９５ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：４０.０ｍｇ（理論値の２９％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.31 分; MS (ESIpos): m/z = 487 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.69 (d, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.34-7.23 (m, 5H), 5.57 (d, 1H), 4.41-4.34 (m, 1H), 4.14 (br d, 1H), 4.11-4.05 (m, 4H), 3.74 (br d, 1H), 3.72-3.66 (m, 2H), 3.04-2.93 (m, 3H), 2.30 (br d, 1H), 2.01 (dd, 1H).

実施例３０５
｛３−［３−（４−フルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例１０１Ａ）９０.０ｍｇ（０.２４２ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド４１.０ｍｇ（０.２６６ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：５２.１ｍｇ（理論値の４２％）
LC-MS (方法 3B): R_t = 2.22 分; MS (ESIpos): m/z = 491 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.11-8.04 (m, 2H), 7.72 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.42 (tt, 2H), 5.59 (d, 1H), 4.44-4.35 (m, 1H), 4.25 (br d, 1H), 4.12 (q, 2H), 3.82-3.77 (br d, 1H), 3.76-3.68 (m, 2H), 3.43 (tt, 1H), 3.13 (t, 1H), 3.07-2.98 (m, 2H), 2.41 (br d, 1H), 2.13 (dd, 1H).

実施例３０６
｛３−［３−（２,４−ジフルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例１０１Ａ）９０.０ｍｇ（０.２４２ｍｍｏｌ）および２,４−ジフルオロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド４７.３（０.２６６ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：３５.２ｍｇ（理論値の２７％）
LC-MS (方法 3B): R_t = 2.19 分; MS (ESIpos): m/z = 509 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.10 (q, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.54 (t, 1H), 7.32 (td, 1H), 4.43-4.37 (m, 1H), 4.24 (br d, 1H), 4.11 (q, 2H), 3.79 (br d, 1H), 3.75-3.65 (m, 2H), 3.44 (tt, 1H), 3.12 (t, 1H), 3.06-2.97 (m, 2H), 2.40 (brd, 1H), 2.12 (dd, 1H).

実施例３０７
｛３−［３−（２,５−ジフルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例１０１Ａ）９０.０ｍｇ（０.２４２ｍｍｏｌ）および２,５−ジフルオロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド（実施例７４Ａ）４５.７（０.２６６ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：４２.９ｍｇ（理論値の３４％）
LC-MS (方法 3B): R_t = 2.18 分; MS (ESIpos): m/z = 509 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.81-7.77 (m, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.54 (td, 2H), 5.59 (d, 1H), 4.44-4.36 (m, 1H), 4.25 (br d, 1H), 4.11 (q, 2H), 3.82 (br d, 1H), 3.75-3.69 (m, 2H), 3.45 (tt, 1H), 3.13 (t, 1H), 3.07-2.98 (m, 2H), 2.40 (brd, 1H), 2.12 (dd, 1H).

実施例３０８
｛３−［３−（２−クロロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例１０１Ａ）９０.０ｍｇ（０.２４２ｍｍｏｌ）および２−クロロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド３４.８ｍｇ（０.２６６ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：３４.８ｍｇ（理論値の２７％）
LC-MS (方法 3B): R_t = 2.21 分; MS (ESIpos): m/z = 507 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.92 (dd, 1H), 7.72-7.67 (m, 3H), 7.63-7.52 (m, 4H), 5.59 (d, 1H), 4.43-4.36 (m, 1H), 4.25 (br d, 1H), 4.11 (q, 2H), 3.79 (br d, 1H), 3.75-3.69 (m, 2H), 3.45 (tt, 1H), 3.12 (t, 1H), 3.06-3.01 (m, 2H), 2.41 (br d, 1H), 2.12 (dd, 1H).

実施例３０９
｛３−［３−（３−クロロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例１０１Ａ）９０.０ｍｇ（０.２４２ｍｍｏｌ）および３−クロロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド４５.４ｍｇ（０.２６６ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：３４.７ｍｇ（理論値の２８％）
LC-MS (方法 3B): R_t = 2.38 分; MS (ESIpos): m/z = 507 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.99-7.97 (m, 2H), 7.73-7.68 (m, 3H), 7.64-7.58 (m, 3H), 5.59 (d, 1H), 4.43-4.36 (m, 1H), 4.25 (br d, 1H), 4.11 (q, 2H), 3.79 (br d, 1H), 3.75-3.69 (m, 2H), 3.44 (tt, 1H), 3.13 (t, 1H), 3.03-3.01 (m, 2H), 2.41 (br d, 1H), 2.13 (q, 1H).

実施例３１０
｛３−［３−（３,５−ジフルオロピリジン−２−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例１０１Ａ）９０.０ｍｇ（０.２４２ｍｍｏｌ）および３,５−ジフルオロ−Ｎ'−ヒドロキシピリジン−２−カルボキシイミドアミド６１.０ｍｇ（０.２６６ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：２４ｍｇ（理論値の１９％）
LC-MS (方法 3B): R_t = 1.90 分; MS (ESIpos): m/z = 510 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.75 (d, 1H), 8.25 (dd, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 5.59 (d, 1H), 4.42-4.36 (m, 1H), 4.26 (br d, 1H), 4.11 (q, 2H), 3.79 (br d, 1H), 3.75-3.69 (m, 2H), 3.47 (tt, 1H), 3.13 (t, 1H), 3.00 (br d, 2H), 2.41 (br d, 1H), 2.14 (q, 1H).

実施例３１１
（３−メトキシアゼチジン−１−イル）｛３−（３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］

１−［（３−メトキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例１０３Ａ）２５０ｍｇ（０.６４７ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシエタンイミドアミド５２.７ｍｇ（０.７１２ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。方法１６Ｄに従うラセミ体のエナンチオマー分離により、実施例３１１の表題化合物７３.０ｍｇおよび実施例３１２の表題化合物６４.０ｍｇを得た（理論値の５０％）
HPLC (方法 16E): R_t = 7.27 分, > 99.0% ee; LC-MS (方法 3B): R_t = 1.96 分; MS (ESIpos): m/z = 425 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.70 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 4.20-4.05 (m, 4H), 3.82-3.72 (m, 3H), 3.36-3.27 (不明瞭, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.08-2.93 (m, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.31 (br d, 1H), 2.03 (dd, 1H).

実施例３１２
（３−メトキシアゼチジン−１−イル）｛３−（３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］

１−［（３−メトキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例１０３Ａ）２５０ｍｇ（０.６４７ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシエタンイミドアミド５２.７ｍｇ（０.７１２ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。方法１６Ｄに従うラセミ体のエナンチオマー分離により、実施例３１１の表題化合物７３.０ｍｇおよび実施例３１２の表題化合物６４.０ｍｇを得た（理論値の５０％）。
HPLC (方法 16E): R_t = 15.66 分, > 99.0% ee; LC-MS (方法 3B): R_t = 1.96 分; MS (ESIpos): m/z = 425 [M+H]⁺.

実施例３１３
（３−メトキシアゼチジン−１−イル）｛３−［３−（２−メトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］

１−［（３−メトキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例１０３Ａ）２５０ｍｇ（０.６４７ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−３−メトキシプロパンイミドアミド（実施例６４Ａ）１１２ｍｇ（０.７１２ｍｍｏｌ、純度７５％）を、一般的方法１に従い反応させた。方法１６Ｄに従うラセミ体のエナンチオマー分離により、実施例３１３の表題化合物６７.０ｍｇおよび実施例３１４の表題化合物６７.０ｍｇを得た（理論値の４４％）。
HPLC (方法 16E): R_t = 7.88 分, > 99.0% ee; LC-MS (方法 3B): R_t = 1.98 分; MS (ESIpos): m/z = 469 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.71 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 4.21-4.04 (m, 4H), 3.81-3.72 (m, 3H), 3.68 (t, 2H), 3.39-3.30 (不明瞭, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.09-2.96 (m, 3H), 2.94 (t, 2H), 2.32 (br d, 1H), 2.04 (dd, 1H).

実施例３１４
（３−メトキシアゼチジン−１−イル）｛３−［３−（２−メトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］

１−［（３−メトキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例１０３Ａ）２５０ｍｇ（０.６４７ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−３−メトキシプロパンイミドアミド（実施例６４Ａ）１１２ｍｇ（０.７１２ｍｍｏｌ、純度７５％）を、一般的方法１に従い反応させた。方法１６Ｄに従うラセミ体のエナンチオマー分離により、実施例３１３の表題化合物６７.０ｍｇおよび実施例３１４の表題化合物６７.０ｍｇを得た（理論値の４４％）。
HPLC (方法 16E): R_t = 9.75 分, > 99.0% ee; LC-MS (方法 3B): R_t = 1.98 分; MS (ESIpos): m/z = 469 [M+H]⁺.

実施例３１５
｛３−（３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（１,３−チアゾリジン−３−イル）メタノン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］

１−（１,３−チアゾリジン−３−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例１０２Ａ）２５０ｍｇ（０.６４４ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシエタンイミドアミド５２.５ｍｇ（０.７０８ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。方法１６Ｄに従うラセミ体のエナンチオマー分離により、実施例３１５の表題化合物３８.０ｍｇおよび実施例３１６の表題化合物４１.０ｍｇを得た（理論値の２９％）。
HPLC (方法 16E): R_t = 8.92 分, > 99.0% ee; LC-MS (方法 3B): R_t = 2.17 分; MS (ESIpos): m/z = 427 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.71 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 4.48 (d, 1H), 4.45 (d, 1H), 4.17 (br d, 1H), 3.84 (br d, 1H), 3.62-3.50 (m, 3H), 3.42 (tt, 1H), 3.13 (t, 1H), 3.07 (br d, 2H), 2.90 (t, 2H), 2.36-2.30 (m, 4H), 2.05 (dd, 1H).

実施例３１６
｛３−（３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（１,３−チアゾリジン−３−イル）メタノン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］

１−（１,３−チアゾリジン−３−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例１０２Ａ）２５０ｍｇ（０.６４４ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシエタンイミドアミド５２.５ｍｇ（０.７０８ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。方法１６Ｄに従うラセミ体のエナンチオマー分離により、実施例３１５の表題化合物３８.０ｍｇおよび実施例３１６の表題化合物４１.０ｍｇを得た（理論値の２９％）。
HPLC (方法 16E): R_t = 35.97 分, > 99.0% ee; LC-MS (方法 3B): R_t = 2.17 分; MS (ESIpos): m/z = 427 [M+H]⁺.

実施例３１７
｛３−［３−（２−メトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（１,３−チアゾリジン−３−イル）メタノン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］

１−（１,３−チアゾリジン−３−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例１０２Ａ）２５０ｍｇ（０.６４４ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−３−メトキシプロパンイミドアミド（実施例６４Ａ）１１２ｍｇ（０.７０８ｍｍｏｌ、純度７５％）を、一般的方法１に従い反応させた。方法１６Ｄに従うラセミ体のエナンチオマー分離により、実施例３１７の表題化合物３５.０ｍｇおよび実施例３１８表題化合物３８.０ｍｇを得た（理論値の２４％）。
HPLC (方法 16E): R_t = 8.21 分, > 99.0% ee; LC-MS (方法 3B): R_t = 8.21 分; MS (ESIpos): m/z = 471 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.71 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 4.48 (d, 1H), 4.45 (d, 1H), 4.18 (br d, 1H), 3.84 (br d, 1H), 3.68 (t, 2H), 3.62-3.51 (m, 2H), 3.44 (tt, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.18-3.05 (m, 3H), 2.94 (t, 2H), 2.90 (t, 2H), 2.35 (br d, 1H), 2.05 (dd, 1H).

実施例３１８
｛３−［３−（２−メトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（１,３−チアゾリジン−３−イル）メタノン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］

１−（１,３−チアゾリジン−３−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例１０２Ａ）２５０ｍｇ（０.６４４ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−３−メトキシプロパンイミドアミド（実施例６４Ａ）１１２ｍｇ（０.７０８ｍｍｏｌ、純度７５％）を、一般的方法１に従い反応させた。方法１６Ｄに従うラセミ体のエナンチオマー分離により、実施例３１７の表題化合物３５.０ｍｇおよび実施例３１８の表題化合物３８.０ｍｇを得た（理論値の２４％）。
HPLC (方法 16E): R_t = 16.51 分, > 99.0% ee; LC-MS (方法 3B): R_t = 8.21 分; MS (ESIpos): m/z = 471 [M+H]⁺.

実施例３１９
｛３−（４−エチルフェニル）−５−［３−（２−メトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メタノン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］

方法１４Ｄに従う実施例３９４のラセミ体８６０ｍｇのエナンチオマー分離により、実施例３１９の表題化合物（エナンチオマー１）４１５ｍｇおよび実施例３２０の表題化合物（エナンチオマー２）４２０ｍｇを得た。
HPLC (方法 19E): R_t = 4.72 分, > 97.0% ee;
LC-MS (方法 9B): R_t = 1.00 分; MS (ESIpos): m/z = 415 [M+H]⁺.
[α]₃₆₅ ²⁰ = -17.5, メタノール

実施例３２０
｛３−（４−エチルフェニル）−５−［３−（２−メトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メタノン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］

方法１４Ｄに従う実施例３９４のラセミ体８６０ｍｇのエナンチオマー分離により、実施例３１９の表題化合物４１５ｍｇ（エナンチオマー１）および実施例３２０の表題化合物４２０ｍｇ（エナンチオマー２）を得た。
HPLC (方法 19E): R_t = 8.12 分, > 99.0% ee;
LC-MS (方法 9B): R_t = 1.00 分; MS (ESIpos): m/z = 415 [M+H]⁺.
[α]₃₆₅ ²⁰ = +15.8, メタノール

実施例３２１
｛３−［３−（２−メトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（モルホリン−４−イル）メタノン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］

方法２３Ｄに従う実施例３９９のラセミ体５０ｍｇのエナンチオマー分離により、実施例３２１の表題化合物（エナンチオマー１）１３ｍｇおよび実施例３２２の表題化合物１２ｍｇ（エナンチオマー２）を得た。
HPLC (方法 20E): R_t = 24.15 分, > 99.5% ee;
LC-MS (方法 9B): R_t = 1.16 分; MS (ESIpos): m/z = 499 [M+H]⁺.

実施例３２２
｛３−［３−（２−メトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（モルホリン−４−イル）メタノン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］

方法２３Ｄに従う実施例３９９のラセミ体５０ｍｇのエナンチオマー分離により、実施例３２１の表題化合物（エナンチオマー１）１３ｍｇおよび実施例３２２の表題化合物１２ｍｇ（エナンチオマー２）を得た。
HPLC (方法 20E): R_t = 68.57 分, > 99.5% ee;
LC-MS (方法 9B): R_t = 1.16 分; MS (ESIpos): m/z = 499 [M+H]⁺.

実施例３２３
１−（｛３−［３−（プロパン−２−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ピペリジン−４−カルボニトリル［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］

方法１３Ｄに従う実施例２８４のラセミ体３５０ｍｇのエナンチオマー分離により、実施例３２３の表題化合物（エナンチオマー１）１６０ｍｇおよび実施例３２４の表題化合物１７０ｍｇ（エナンチオマー２）を得た。
HPLC (方法 16E): R_t = 5.33 分, > 99.5% ee;
LC-MS (方法 9B): R_t = 1.24 分; MS (ESIpos): m/z = 475 [M+H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.70 (dd, 2H), 7.57 (d, 2H), 3.96 (br d, 1H), 3.56 (d, 1H), 3.45-3.34 (m, 3H), 3.13-2.97 (m, 7H), 2.36-2.29 (m, 1H), 2.01 (dd, 1H), 1.91-1.82 (m, 2H), 1.74-1.62 (m, 2H), 1.26 (d, 6H).

実施例３２４
１−（｛３−［３−（プロパン−２−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ピペリジン−４−カルボニトリル［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］

方法１３Ｄに従う実施例２８４のラセミ体３５０ｍｇのエナンチオマー分離により、実施例３２３の表題化合物（エナンチオマー１）１６０ｍｇおよび実施例３２４の表題化合物１７０ｍｇ（エナンチオマー２）を得た。
HPLC (方法 16E): R_t = 6.18 分, > 99.5% ee;
LC-MS (方法 9B): R_t = 1.24 分; MS (ESIpos): m/z = 475 [M+H]⁺.

実施例３２５
（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）｛３−（３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］

方法２４Ｄに従う実施例２９８のラセミ体２５０ｍｇのエナンチオマー分離により、実施例３２５の表題化合物（エナンチオマー１）８６ｍｇおよび実施例３２６の表題化合物（エナンチオマー２）７７ｍｇを得た。
HPLC (方法 11E): R_t = 4.69 分, > 99.5% ee;
LC-MS (方法 9B): R_t = 0.97 分; MS (ESIpos): m/z = 410 [M+H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.70 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 5.58 (d, 1H), 4.43-4.34 (m, 1H), 4.15 (br d, 1H), 4.10 (q, 2H), 3.77 (br d, 1H), 3.73-3.66 (m, 2H), 3.30 (不明瞭, 1H), 3.07-2.92 (m, 3H), 2.2.35-2.28 (m, 4H), 2.04 (dd, 1H).

実施例３２６
（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）｛３−（３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］

方法２４Ｄに従う実施例２９８のラセミ体２５０ｍｇのエナンチオマー分離により、実施例３２５の表題化合物（エナンチオマー１）８６ｍｇおよび実施例３２６の表題化合物（エナンチオマー２）７７ｍｇを得た。
HPLC (方法 11E): R_t = 7.46 分, > 99.5% ee;
LC-MS (方法 9B): R_t = 0.97 分; MS (ESIpos): m/z = 410 [M+H]⁺.

実施例３２７
｛３−［３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（プロパン−２−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝（モルホリン−４−イル）メタノン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］

方法２５Ｄに従う実施例４０３のラセミ体２８６ｍｇのエナンチオマー分離により、実施例３２７の表題化合物（エナンチオマー１）１１７ｍｇおよび実施例３２８の表題化合物（エナンチオマー２）１２１ｍｇを得た。
HPLC (方法 21E): R_t = 6.67 分, > 99.5% ee;
LC-MS (方法 9B): R_t = 1.29 分; MS (ESIpos): m/z = 482 [M+H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.37 (s, 2H), 7.27 (s, 2H), 3.99 (d, 1H), 3.51-3.64 (m, 5H), 3.35-3.44 (m, 1H), 3.15-3.25 (m, 4H), 2.85-3.10 (m, 4H), 2.22-2.35 (m, 4H), 1.96 (q, 1H), 1.26 (d, 6H).

実施例３２８
｛３−［３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（プロパン−２−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝−（モルホリン−４−イル）メタノン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］

方法２５Ｄに従う実施例４０３のラセミ体２８６ｍｇのエナンチオマー分離により、実施例３２７の表題化合物（エナンチオマー１）１１７ｍｇおよび実施例３２８の表題化合物（エナンチオマー２）１２１ｍｇを得た。
HPLC (方法 21E): R_t = 10.82 分, > 99.5% ee;
LC-MS (方法 9B): R_t = 1.29 分; MS (ESIpos): m/z = 482 [M+H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.37 (s, 2H), 7.27 (s, 2H), 3.99 (d, 1H), 3.51-3.64 (m, 5H), 3.35-3.44 (m, 1H), 3.15-3.25 (m, 4H), 2.85-3.10 (m, 4H), 2.22-2.35 (m, 4H), 1.96 (q, 1H), 1.26 (d, 6H).

実施例３２９
｛３−［３−（４−メチルピリジン−３−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−（モルホリン−４−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例４９Ａの化合物２５０ｍｇ（約０.５２０ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−４−メチルピリジン−３−カルボキシイミドアミド（実施例７０Ａ）８７ｍｇ（０.５８０ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：２２ｍｇ（理論値の８％）
LC-MS (方法 1B): R_t = 2.37 分; MS (ESIpos): m/z = 502 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 9.02 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.47 (d, 1H), 4.11 (br d, 1H), 3.66 (d, 1H), 3.62-3.50 (m, 5H), 3.26-3.14 (m, 5H), 3.12-3.06 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.43 (br d, 1H), 2.11 (q, 1H).

実施例３３０
｛３−［３−（５−メチルピリジン−２−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−（モルホリン−４−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例４９Ａの化合物２５０ｍｇ（約０.５２０ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−５−メチルピリジン−３−カルボキシイミドアミド（実施例７１Ａ）８７ｍｇ（０.５８ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：４７ｍｇ（理論値の１８％）
LC-MS (方法 1B): R_t = 2.38 分; MS (ESIpos): m/z = 502 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 9.04 (s, 1H), 8.24 (dd, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.47 (d, 1H), 4.09 (br d, 1H), 3.65(d, 1H), 3.61-3.50 (m, 5H), 3.23-3.21 (m, 4H), 3.16 (t, 1H), 3.08-3.03 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.42 (br d, 1H), 2.11 (q, 1H).

実施例３３１
｛３−（３−エチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（モルホリン−４−イル）−メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例８１Ａの化合物１５０ｍｇ（０.３８８ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシプロパンイミドアミド６８ｍｇ（０.７８ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：１２３ｍｇ（理論値の７０％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.29 分; MS (ESIpos): m/z = 439 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.70 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 3.98 (br d, 1H), 3.63 (d, 1H), 3.59-3.53 (m, 4H), 3.40 (tt, 1H), 3.23-3.15 (m, 4H), 3.09-2.98 (m, 3H), 2.71 (q, 2H), 2.33 (brd, 1H), 2.01 (q, 1H), 1.22 (t, 3H).

実施例３３２
モルホリン−４−イル｛３−（３−プロピル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例８１Ａの化合物１５０ｍｇ（０.３８８ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシブタナンイミドアミド７９ｍｇ（０.７８ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：１８５ｍｇ（理論値の１００％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.36 分; MS (ESIpos): m/z = 453[M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.70 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 3.99 (br d, 1H), 3.63 (d, 1H), 3.59-3.53 (m, 4H), 3.40 (tt, 1H), 3.23-3.17 (m, 4H), 3.08-2.98 (m, 3H), 2.66 (t, 2H), 2.32 (brd, 1H), 2.01 (q, 1H), 1.73-1.64 (m, 2H), 0.92 (t, 3H).

実施例３３３
モルホリン−４−イル｛３−［３−（プロパン−２−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］

方法８Ｄに従う実施例４０２のラセミ体５０ｍｇのエナンチオマー分離により、実施例３３３の表題化合物２２ｍｇおよび実施例３３４の表題化合物２１ｍｇを得た。
HPLC (方法 6E): R_t = 9.65 分, > 99% ee; LC-MS (方法 2B): R_t = 1.36 分; MS (ESIpos): m/z = 453[M+H]⁺.

実施例３３４
モルホリン−４−イル｛３−［３−（プロパン−２−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］

方法８Ｄに従う実施例４０２のラセミ体５０ｍｇのエナンチオマー分離により、実施例３３３の表題化合物２２ｍｇおよび実施例３３４の表題化合物２１ｍｇを得た。
HPLC (方法 6E): R_t = 20.25 分, > 99% ee; LC-MS (方法 2B): R_t = 1.36 分; MS (ESIpos): m/z = 453[M+H]⁺.

実施例３３５
｛３−（３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（モルホリン−４−イル）−メタノン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］

方法１０Ｄに従う実施例４１６のラセミ体８０ｍｇのエナンチオマー分離により、実施例３３５の表題化合物３４ｍｇおよび実施例３３６の表題化合物３４ｍｇを得た。
HPLC (方法 8E): R_t = 6.93 分, > 99.0% ee; LC-MS (方法 2B): R_t = 1.21 分; MS (ESIpos): m/z = 425[M+H]⁺.

実施例３３６
｛３−（３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（モルホリン−４−イル）−メタノン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］

方法１０Ｄに従う実施例４１６のラセミ体８０ｍｇのエナンチオマー分離により、実施例３３５の表題化合物３４ｍｇおよび実施例３３６の表題化合物３４ｍｇを得た。
HPLC (方法 8E): R_t = 13.30 分, > 99.0% ee; LC-MS (方法 2B): R_t = 1.21 分; MS (ESIpos): m/z = 425[M+H]⁺.

実施例３３７
モルホリン−４−イル｛３−［５−（トリフルオロメチル）−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

トリフルオロ酢酸４９ｍｇ（０.４３ｍｍｏｌ）および実施例８４Ａの化合物１２０ｍｇ（約０.２１６ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：１３ｍｇ（理論値の１２％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.42 分; MS (ESIpos): m/z = 479 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.70 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 3.98 (br d, 1H), 3.65 (d, 1H), 3.59-3.53 (m, 4H), 3.37 (tt, 1H), 3.23-3.16 (m, 4H), 3.08-3.02 (m, 3H), 2.32 (br d, 1H), 2.01 (q, 1H).

実施例３３８
｛３−｛５−［（メチルアミノ）メチル］−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル｝−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−（モルホリン−４−イル）メタノン塩酸塩［ラセミのｃｉｓ異性体］

ジオキサン中の４Ｎ塩化水素溶液０.４３ｍｌ（１.７３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン０.８ｍｌ中の実施例９０Ａの化合物９６ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で２４時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンを添加し、混合物を再度濃縮した。収量：８５ｍｇ（理論値の９９％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 0.91 分; MS (ESIpos): m/z = 454 [M+H-HCl]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 9.64 (br s, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 4.65 (d, 2H), 4.00 (br d, 1H), 3.66 (d, 2H), 3.24 (tt, 1H), 3.22-3.19 (m, 4H), 3.09-2.93 (m, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.30 (br d, 1H), 1.96 (q, 1H).

実施例３３９
モルホリン−４−イル｛３−（５−フェニル−１,３−チアゾール−２−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

ラヴェッソン試薬６００ｍｇ（１.４８４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン５ｍｌ中の実施例１０６Ａの化合物３００ｍｇ（約０.３７１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を５０℃で５時間撹拌し、さらに精製せずに、分取ＨＰＬＣにより精製した。収量：５ｍｇ（理論値の３％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.49 分; MS (ESIpos): m/z = 502 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.14 (s, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.62 (dd, 4H), 7.44 (dd, 2H), 7.35 (dd, 1H), 4.03 (br d, 1H), 3.68 (d, 1H), 3.59-3.55 (m, 4H), 3.41 (tt, 1H), 3.23-3.18 (m, 4H), 3.09-2.99 (m, 3H), 2.36 (d, 1H), 2.05 (q, 1H).

表１に挙げる化合物は、適当な出発物質から、一般的方法２に従い製造した。
表１：

表２に挙げる化合物は、適当な出発物質から、一般的方法５に従い製造した。
表２：

表３に挙げる化合物は、適当な出発物質から、一般的方法６に従い製造した。
表３：

表４に挙げる化合物は、適当な出発物質から、一般的方法１に従い製造した。
表４：

実施例３９１
｛３−［３−（２−メトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（モルホリン−４−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例１６０Ａの化合物２００ｍｇ（０.４８ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−３−メトキシプロパンイミドアミド１１３ｍｇ（０.７１ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：１０４ｍｇ（理論値の４５％）
LC-MS (方法 5B): R_t = 2.27 分; MS (ESIpos): m/z = 483 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.62 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 3.98 (br d, 1H), 3.67 (t, 2H), 3.60-3.55 (m, 5H), 3.42-3.33 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.21-3.16 (m, 4H), 3.10-3.00 (m, 3H), 2.93 (t, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.30 (br d, 1H), 2.01 (q, 1H).

実施例３９２
１−（｛３−［３−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ピペリジン−４−カルボニトリル［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例１５２Ａの化合物１００ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）および実施例７７Ａの化合物４５ｍｇ（０.３７ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：４５ｍｇ（理論値の３５％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.21 分; MS (ESIpos): m/z = 492 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.72 (s, 1H), 7.67-7.56 (m, 3H), 5.54 (s, OH), 3.96 (br d, 1H), 3.57 (br d, 1H), 3.43-3.36 (m, 3H), 3.12-3.01 (m, 6H), 2.33 (br d, 1H), 2.05 (q, 1H), 1.88-1.85 (m, 2H), 1.71-1.63 (m, 2H), 1.48 (s, 6H).

実施例３９３
｛３−（３−シクロプロピル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン［ジアステレオマーの混合物］

実施例１７６Ａの化合物１００ｍｇ（０.１９ｍｍｏｌ）および３−ピロリジノール５０ｍｇ（０.５８ｍｍｏｌ）を、一般的方法６に従い反応させた。収量：５０ｍｇ（理論値の５３％）
LC-MS (方法 1B): R_t = 2.34 分; MS (ESIpos): m/z = 467 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.46 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 4.87 (d, OH), 4.22-4.18 (m, 1H), 4.03-3.99 (m, 1H), 3.67 (br t, 1H), 3.52-3.44 (m, 2H), 3.38-3.34 (m, 1H), 3.10 (br t, 1H), 3.03-2.86 (m, 3H), 2.28 (br d, 1H), 2.14-2.07 (m, 1H), 1.98-1.88 (m, 1H), 1.84-1.80 (m, 1H), 1.74-1.70 (m, 1H), 1.08-1.03 (m, 2H), 0.90-0.86 (m, 2H).

実施例３９４
｛３−（４−エチルフェニル）−５−［３−（２−メトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例１３８Ａの化合物６０ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−３−メトキシプロパンイミドアミド４３ｍｇ（０.２７ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：２５ｍｇ（理論値の３３％）
LC-MS (方法 1B): R_t = 2.08 分; MS (ESIpos): m/z = 415 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.22 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 5.58 (d, OH), 4.41-4.35 (m, 1H), 4.16 (br d, 1H), 4.08 (q, 2H), 3.72-3.66 (m, 5H), 3.23 (s, 3H), 3.02-2.87 (m, 4H), 2.82-2.76 (m, 1H), 2.57 (q, 2H), 2.27 (br d, 1H), 1.96 (q, 1H), 1.17 (t, 3H).

実施例３９５
（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）｛３−｛３−［２−（プロパン−２−イルオキシ）エチル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−５−［４−（トリフルオロ−メチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例９９Ａの化合物１００ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ）および実施例６５Ａの化合物６１ｍｇ（０.３８ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：８２ｍｇ（理論値の６１％）
HPLC (方法 2A): R_t = 2.29 分; MS (ESIpos): m/z = 511 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.70 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 4.68 (d, OH), 3.94 (br d, 1H), 3.71 (t, 2H), 3.63-3.38 (m, 6H), 3.07-3.00 (m, 3H), 2.96-2.84 (m, 4H), 2.33 (br d, 1H), 2.00 (q, 1H), 1.73-1.70 (m, 2H), 1.34-1.27 (m, 2H), 1.04 (d, 6H).

実施例３９６
｛３−（３−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］メチル｝−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］ピペリジン−１−イル｝（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例９９Ａの化合物１００ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ）および実施例６７Ａの化合物６２ｍｇ（０.３８ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：６６ｍｇ（理論値の５２％）
HPLC (方法 2A): R_t = 4.19 分; MS (ESIpos): m/z = 509 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.70 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 4.68 (d, OH), 4.57 (t, OH), 3.95 (br d, 1H), 3.62-3.57 (m, 2H), 3.54-3.37 (m, 3H), 3.26 (d, 2H), 3.07-2.99 (m, 3H), 2.91 (br t, 2H), 2.78 (s, 2H), 2.35 (br d, 1H), 2.00 (q, 1H), 1.73-1.70 (m, 2H), 1.34-1.24 (m, 2H), 0.45-0.41 (m, 4H).

実施例３９７
｛３−｛３−［（メチルスルホニル）メチル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−５−［４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−ピペリジン−１−イル｝（モルホリン−４−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例１６０Ａの化合物１００ｍｇ（０.２３ｍｍｏｌ）およびＮ’−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニル）エタンイミドアミド５３ｍｇ（０.３５ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：６５ｍｇ（理論値の５４％）
LC-MS (方法 5B): R_t = 2.16 分; MS (ESIpos): m/z = 517 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.60 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.02 (br d, 1H), 3.60-3.55 (m, 5H), 3.49-3.44 (m, 1H), 3.21-3.19 (m, 4H), 3.17 (s, 3H), 3.10 (t, 1H), 3.04-3.01 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.34 (br d, 1H), 2.03 (q, 1H).

実施例３９８
（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）｛３−｛３−［（メチルスルホニル）メチル］−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル｝−５−［４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例１６３Ａの化合物１００ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）およびＮ’−ヒドロキシ−２−（メチルスルホニル）エタンイミドアミド５５ｍｇ（０.３６ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：７２ｍｇ（理論値の５６％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.11 分; MS (ESIpos): m/z = 531 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.61 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.66 (d, OH), 3.97 (br d, 1H), 3.64-3.61 (m, 1H), 3.57 (br d, 1H), 3.58-3.46 (m, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.09-3.00 (m, 3H), 2,89 (br t, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.32 (br d, 1H), 2.02 (q, 1H), 1.73-1.70 (m, 2H), 1.34-1.27 (m, 2H).

実施例３９９
｛３−［３−（２−メトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（モルホリン−４−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例１６７Ａの化合物１００ｍｇ（０.２４０ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−３−メトキシプロパンイミドアミド５７ｍｇ（０.３６０ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：５８ｍｇ（理論値の４８％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.33 分; MS (ESIpos): m/z = 499 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.37 (s, 1H), 7.27 (s, 2H), 3.98 (br d, 1H), 3.67 (t, 2H), 3.60 (br d, 1H), 3.58-3.53 (m, 4H), 3.39 (tt, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.22-3.17 (m, 4H), 3.05-2.89 (m, 5H), 2.30 (br d, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.97 (dd, 1H).

実施例４００
｛３−［３−（３−フルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［３−メチル−４−トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（モルホリン−４−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例１６７Ａの化合物１００ｍｇ（０.２４０ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド５５ｍｇ（０.３６０ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：９５ｍｇ（理論値の７４％）
LC-MS (方法 1B): R_t = 3.00 分; MS (ESIpos): m/z = 535 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.87 (br d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.29 (s, 2H), 4.08 (br d, 1H), 3.63 (br d, 1H), 3.61-3.54 (m, 4H), 3.51 (tt, 1H), 3.25-3.18 (m, 4H), 3.15-2.93 (m, 3H), 2.38 (br d, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.06 (dd, 1H).

実施例４０１
｛３−（３−シクロプロピル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−（モルホリン−４−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例１６７Ａの化合物１００ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシシクロプロパンカルボキシイミドアミド３６ｍｇ（０.３６ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：７２ｍｇ（理論値の６２％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.43 分; MS (ESIpos): m/z = 481 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.36 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 3.99 (br d, 1H), 3.58 (br d, 1H), 3.58-3.52 (m, 4H), 3.22-3.15 (m, 4H), 3.01-2.87 (m, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.25 (d, 1H), 2.14-2.07 (m, 1H), 1.92 (dd, 1H), 1.08-1.03 (m, 2H), 0.90-0.86 (m, 2H).

実施例４０２
３−［３−（プロパン−２−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例４９Ａの化合物２００ｍｇ（０.５１８ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−２−メチルプロパンイミドアミド７９ｍｇ（０.７８ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：８２ｍｇ（理論値の３５％）
LC-MS (方法 1B): R_t = 2.53 分; MS (ESIpos): m/z = 453 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.70 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 3.99 (br d, 1H), 3.62 (d, 1H), 3.60-3.55 (m, 4H), 3.41-3.37 (1H), 3.24-3.18 (m, 4H), 3.10-3.01 (4H), 2.34 (br d, 1H), 2.03 (q, 1H), 1.26 (s, 3H), 1.25 (s, 3H).

実施例４０３
｛３−［３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（プロパン−２−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝−（モルホリン−４−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例１６７Ａの化合物５００ｍｇ（１.１５ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−２−メチルプロパンイミドアミド１３０ｍｇ（１.２７ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：２８６ｍｇ（理論値の５１％）
LC-MS (方法 9B): R_t = 1.29 分; MS (ESIpos): m/z = 482 [M+H]⁺.

実施例４０４
（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）｛３−［３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５−［３−（プロパン−２−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例１６９Ａの化合物５００ｍｇ（１.１２ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−２−メチルプロパンイミドアミド１２５ｍｇ（１.２３ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：３７３ｍｇ（理論値の６７％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.39 分; MS (ESIpos): m/z = 496 [M+H]⁺;

実施例４０５
｛３−（４−エチルフェニル）−５−［３−（２−メトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝（モルホリン−４−イル）メタノン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］

方法１４Ｄに従う実施例１５０の化合物３１５ｍｇ（０.７ｍｍｏｌ）のエナンチオマー分離により、実施例４０５の表題化合物（エナンチオマー１）１９８ｍｇおよび実施例４０６の表題化合物（エナンチオマー２）２１６ｍｇを得た。
HPLC (方法 11E): R_t = 5.17 分, > 98.5% ee; LC-MS (方法 9B): R_t = 1.11 分; MS (ESIpos): m/z = 429 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.22 (d, 2H), 7.17 (d, 1H), 3.99 (br d, 1H), 3.68 (t, 2H), 3.58 (br d, 1H), 3.57-3.55 (m, 4H), 3.42-3.35 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.20-3.18 (m, 4H), 3.05-3.01 (m, 1H), 2.98-2.82 (m, 4H), 2.57 (q, 2H), 2.29 (br d, 1H) 1.94 (q, 1H), 1.16 (t, 3H).
[α]₃₆₅ ²⁰ = -31.9, メタノール

実施例４０６
｛３−（４−エチルフェニル）−５−［３−（２−メトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝（モルホリン−４−イル）メタノン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］

方法１４Ｄに従う実施例１５０の化合物３１５ｍｇ（０.７ｍｍｏｌ）のエナンチオマー分離により、実施例４０５の表題化合物（エナンチオマー１）１９８ｍｇおよび実施例４０６の表題化合物（エナンチオマー２）２１６ｍｇを得た。
HPLC (方法 11E): R_t = 7.39 分, > 98.5% ee; LC-MS (方法 9B): R_t = 1.11 分; MS (ESIpos): m/z = 429 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.22 (d, 2H), 7.17 (d, 1H), 3.98 (br d, 1H), 3.67 (t, 2H), 3.58 (br d, 1H), 3.56-3.52 (m, 4H), 3.42-3.36 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.20-3.18 (m, 4H), 3.04-3.00 (m, 1H), 2.98-2.82 (m, 4H), 2.57 (q, 2H), 2.30 (br d, 1H) 1.94 (q, 1H), 1.16 (t, 3H).
[α]₃₆₅ ²⁰ = +24.0, メタノール

実施例４０７
｛３−（３,４−ジメチルフェニル）−５−［３−（２−メトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］

方法６Ｄに従う実施例１８６のラセミ体１３８ｍｇのエナンチオマー分離により、実施例４０７の表題化合物４４ｍｇおよび実施例４０８の表題化合物２５ｍｇを得た。
HPLC (方法 5E): R_t = 4.67 分, > 99.5% ee; LC-MS (方法 2B): R_t = 1.15 分; MS (ESIpos): m/z = 443[M+H]⁺.

実施例４０８
｛３−（３,４−ジメチルフェニル）−５−［３−（２−メトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］

方法６Ｄに従う実施例１８６のラセミ体１３８ｍｇのエナンチオマー分離により、実施例４０７の表題化合物４４ｍｇおよび実施例４０８の表題化合物２５ｍｇを得た。
HPLC (方法 5E): R_t = 6.27 分, > 99.5% ee; LC-MS (方法 2B): R_t = 1.15 分; MS (ESIpos): m/z = 443[M+H]⁺.

実施例４０９
｛３−（３,４−ジメチルフェニル）−５−［３−（２−メトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル）メタノン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］

方法１９Ｄに従う実施例２１６のラセミ体９９ｍｇのエナンチオマー分離により、実施例４０９の表題化合物（エナンチオマー１）２８ｍｇおよび実施例４１０の表題化合物（エナンチオマー２）２８ｍｇを得た。
HPLC (方法 15E): R_t = 7.99 分, > 99.5% ee; LC-MS (方法 2B): R_t = 1.09 分; MS (ESIpos): m/z = 415[M+H]⁺.

実施例４１０
｛３−（３,４−ジメチルフェニル）−５−［３−（２−メトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）メタノン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］

方法１９Ｄに従う実施例２１６のラセミ体９９ｍｇのエナンチオマー分離により、実施例４０９の表題化合物２８ｍｇおよび実施例４１０の表題化合物２８ｍｇを得た。
HPLC (方法 15E): R_t = 15.89 分, > 99.5% ee; LC-MS (方法 2B): R_t = 1.09 分; MS (ESIpos): m/z = 415[M+H]⁺.

実施例４１１
｛３−［３−（３−フルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（モルホリン−４−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例１６０Ａの化合物１００ｍｇ（約０.２４ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド５５ｍｇ（０.３６ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：６７ｍｇ（理論値の５４％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.54 分; MS (ESIpos): m/z = 519 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.87 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.64 (dd, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.41 (d, 1H), 4.07 (br d, 1H), 3.59-3.55 (m, 4H), 3.50 (tt, 1H); 3.23-3.18 (m, 4H), 3.16-3.00 (m, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.38 (br d, 1H), 2.09 (dd, 1H).

実施例４１２
１−（｛３−［３−（３−フルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−カルボニル）ピペリジン−４−カルボニトリル［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例１５２Ａの化合物１００ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド５６ｍｇ（０.３７ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：８７ｍｇ（理論値の６８％）
LC-MS (方法 5B): R_t = 2.70 分; MS (ESIpos): m/z = 528 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.87 (d, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.70-7.57 (m, 4H), 7.45 (dd, 1H), 4.05 (br d, 1H), 3.60 (d, 1H), 3.51 (tt, 1H); 3.39 (br d, 1H), 3.19-3.03 (m, 6H), 2.40 (br d, 1H), 2.13 (dd, 1H), 1.92-1.83 (m, 2H), 1.75-1.63 (m, 2H).

実施例４１３
｛３−［３−（３−フルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例１６３Ａの化合物１００ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド５５ｍｇ（０.３６ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：７１ｍｇ（理論値の５５％）
LC-MS (方法 9B): R_t = 1.29 分; MS (ESIpos): m/z = 533 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.86 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.67-7.61 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.41 (d, 1H), 4.69 (d, 1H), 4.03 (br d, 1H), 3.65-3.60 (m, 1H), 3.56 (d, 1H), 3.52-3.46 (m, 3H), 3.13 (t, 1H), 3.02 (dd, 2H), 2.92 (dd, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.39 (br d, 1H), 2.08 (dd, 1H), 1.74 (br d, 2H), 1.37-1.27 (m, 2H).

実施例４１４
｛３−（３−シクロプロピル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−（モルホリン−４−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例１６０Ａの化合物１００ｍｇ（０.２５ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシシクロプロパンカルボキシイミドアミド３７ｍｇ（０.３８ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：４３ｍｇ（理論値の３７％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.39 分; MS (ESIpos): m/z = 465 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.61 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 3.94 (br d, 1H), 3.57 (d, 1H), 3.57-3.53 (m, 4H), 3.21-3.16 (m, 4H), 3.06-2.94 (m, 3H), 2.41 (s, 3H); 2.25 (br d, 1H), 2.14-2.07 (m, 1H), 1.95 (dd, 1H), 1.08-1.03 (m, 2H), 0.90-0.86 (m, 2H).

実施例４１５
｛３−（３−シクロプロピル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例１６３Ａの化合物１００ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシシクロプロパンカルボキシイミドアミド３６ｍｇ（０.３６ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：６０ｍｇ（理論値の５１％）
LC-MS (方法 9B): R_t = 1.15 分; MS (ESIpos): m/z = 479 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.60 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 4.68 (d, 1H), 3.89 (br d, 1H), 3.64-3.57 (m, 2H), 3.53-3.45 (m, 3H), 3.02-2.96 (m, 3H), 2.89 (dd, 2H), 2.43-2.39 (s, 3H), 2.25 (d, 1H), 2.14-2.07 (m, 1H), 1.95 (dd, 1H), 1.70 (br d, 1H), 1.29 (dd, 2H), 1.07-1.03 (m, 2H), 0.90-0.86 (m, 2H).

実施例４１６
｛３−（３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（モルホリン−４−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例８１Ａの化合物２００ｍｇ（０.５１８ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシエタンイミドアミド５７ｍｇ（０.７８ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：９４ｍｇ（理論値の４１％）
LC-MS (方法 1B): R_t = 2.26 分; MS (ESIpos): m/z = 425 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.70 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 3.98 (br d, 1H), 3.63 (d, 1H), 3.62-3.52 (m, 4H), 3.39 (t, 1H), 3.23-3.18 (m, 4H), 3.08-2.96 (m, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.02 (q, 1H).

実施例４１７
（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）｛３−［３−（２−メトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例１６３Ａの化合物２００ｍｇ（０.４８ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−３−メトキシプロパンイミドアミド（実施例６４Ａ）１１４ｍｇ（０.７２ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：１０５ｍｇ（理論値の４４％）
LC-MS (方法 9B): R_t = 1.07 分; MS (ESIpos): m/z = 497 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.61 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 4.68 (d, 1H), 3.92 (br d, 1H), 3.67 (t, 2H), 3.64-3.56 (m, 1H), 3.53 (br d, 1H), 3.51-3.43 (m, 2H), 3.38 (tt, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.06-2.98 (m, 3H), 2.93 (t, 2H), 2.88 (br d, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.30 (br d, 1H), 2.00 (dd, 1H), 1.71 (br d, 2H), 1.35-1.24 (m, 2H).

実施例４１８
（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）｛３−［３−（プロパン−２−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［ジアステレオマーの混合物］

実施例１１２Ａの化合物２００ｍｇ（０.５０ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−２−メチルプロパンイミドアミド７６ｍｇ（０.７５ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：１２５ｍｇ（理論値の５４％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.28 分; MS (ESIpos): m/z = 469 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.47 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 4.88 (d, 1H), 4.25-4.18 (m, 1H), 4.09-4.00 (m, 1H), 3.72-3.64 (m, 1H), 3.52-3.37 (m, 3H), 3.15-2.84 (m, 5H), 2.35-2.28 (m, 1H), 1.96 (dd, 1H), 1.84-1.78 (m, 1H), 1.75-1.68 (m, 1H), 1.25 (d, 6H).

実施例４１９
｛３−（３−シクロプロピル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン［ジアステレオマーの混合物］

実施例１１２Ａの化合物２００ｍｇ（０.５０ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシシクロプロパンカルボキシイミドアミド７５ｍｇ（０.７５ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：１２７ｍｇ（理論値の５５％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.24 分; MS (ESIpos): m/z = 467 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.46 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 4.87 (d, 1H), 4.24-4.18 (m, 1H), 4.06-3.96 (m, 1H), 3.73-3.63 (m, 1H), 3.52-3.42 (m, 4H), 3.14-3.05 (m, 1H), 3.00-2.83 (m, 3H), 2.35-2.25 (m, 1H), 2.16-2.07 (m, 1H),1.93 (dd, 1H), 1.87-1.77 (m, 1H), 1.75-1.65 (m, 1H), 1.08-1.02 (m, 2H), 0.92-0.85 (m, 2H).

実施例４２０
（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）｛３−［３−（２−メトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［ジアステレオマーの混合物］

実施例１１２Ａの化合物２００ｍｇ（０.５０ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−３−メトキシプロパンイミドアミド８８ｍｇ（０.７５ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：６７ｍｇ（理論値の２７％）
LC-MS (方法 3B): R_t = 1.81 分; MS (ESIpos): m/z = 485 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.47 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 4.88 (d, 1H), 4.25-4.18 (m, 1H), 4.09-4.00 (m, 1H), 3.73-3.65 (m, 3H), 3.52-3.40 (m, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.10 (dd, 1H), 3.03-2.84 (m, 5H), 2.36-2.29 (m, 1H), 1.98 (dd, 1H), 1.87-1.77 (m, 1H), 1.76-1.68 (m, 1H).

実施例４２１
｛３−（３−エチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メタノン［ジアステレオマーの混合物］

実施例１１２Ａの化合物２００ｍｇ（０.５０ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシプロパンイミドアミド６７ｍｇ（０.７５ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：１７ｍｇ（理論値の７％）
LC-MS (方法 3B): R_t = 1.92 分; MS (ESIpos): m/z = 455 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.46 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 4.88 (d, 1H), 4.25-4.18 (m, 1H), 4.09-4.00 (m, 1H), 3.69 (dd, 1H), 3.52-3.41 (m, 3H), 3.10 (dd, 1H), 3.04-2.86 (m, 3H), 2.74-2.67 (m, 3H), 2.37-2.28 (m, 1H), 1.97 (dd, 1H), 1.86-1.77 (m, 1H), 1.76-1.68 (m, 1H), 1.22 (t, 3H).

実施例４２２
（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）｛３−（３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−ピペリジン−１−イル｝メタノン［ジアステレオマーの混合物］

実施例１１２Ａの化合物２００ｍｇ（０.５０ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシエタンイミドアミド５５ｍｇ（０.７５ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：１５ｍｇ（理論値の６％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.14 分; MS (ESIpos): m/z = 441 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.46 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 4.88 (d, 1H), 4.25-4.18 (m, 1H), 4.09-4.00 (m, 1H), 3.69 (dd, 1H), 3.52-3.37 (m, 3H), 3.10 (dd, 1H), 3.03-2.82 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.30 (br d, 1H), 1.97 (dd, 1H), 1.87-1.77 (m, 1H), 1.77-1.68 (m, 1H).

実施例４２３
１−（｛３−［５−（２−メトキシエチル）−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−カルボニル）ピペリジン−４−カルボニトリル［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例１０８Ａの化合物１００ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）および３−メトキシプロパンヒドラジド３６ｍｇ（０.３１ｍｍｏｌ）を、一般的方法４に従い反応させた。収量：５ｍｇ（理論値の７％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.20 分; MS (ESIpos): m/z = 508 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.46 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 3.95 (br d, 1H), 3.68 (t, 2H), 3.57 (br d, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.12-2.96 (m, 7H), 2.28 (br d, 1H), 1.93 (q, 1H), 1.90-1.82 (m, 2H), 1.73-1.62 (m, 2H).

実施例４２４
［３−（４−エチルフェニル）−５−（５−メチル−１,３−オキサゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル］（モルホリン−４−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例１９９Ａの化合物５０ｍｇ（０.１３ｍｍｏｌ）を、先ず、アセトニトリル０.５ｍｌに加え、塩化金２ｍｇ（０.０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で１６時間撹拌し、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製した。収量：１０ｍｇ（理論値の１５％）
HPLC (方法 2A): R_t = 1.28 分; MS (ESIpos): m/z = 384 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.22 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 6.74 (s, 1H), 3.95 (br d, 1H), 3.60 (br d, 1H), 3.58-3.55 (m, 4H), 3.23-3.17 (m, 4H), 3.11-3.07 (m, 1H), 2.98-2.79 (m, 3H), 2.58 (q, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.25 (br d, 1H), 1.89 (q, 1H), 1.16 (t, 3H).

実施例４２５
｛３−［５−（フラン−２−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（モルホリン−４−イル）メタノン

表題化合物を、一般的方法８に従い製造した。収量：０.４８ｍｇ（理論値の１２％）
LC-MS (方法 10B): R_t = 2.25 分; MS (ESIpos): m/z = 477 [M+H]⁺.

表５に挙げる化合物は、実施例８４Ａの化合物０.１ｍｍｏｌおよび適当なカルボン酸から、一般的方法８に従って製造した。
表５：

実施例４４１
｛３−（３−シクロプロピル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例６３Ａの化合物２００ｍｇ（０.４８０ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシシクロプロパンカルボキシイミドアミド９６ｍｇ（０.９６１ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：１３０ｍｇ（理論値の５６％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.30 分; MS (ESIpos): m/z = 481 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.45 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 4.66 (d, 1H), 3.91 (br d, 1H), 3.64-3.57 (m, 1H), 3.54 (d, 1H), 3.50-3.42 (m, 2H), 2.99-2.86 (m, 5H), 2.27 (br d, 1H), 2.14-2.07 (m, 1H), 1.92 (dd, 1H), 1.71 (br d, 1H), 1.33-1.24 (m, 2H), 1.07-1.03 (m, 2H), 0.90-0.86 (m, 2H).

実施例４４２
｛３−（３−シクロプロピル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］

方法１１Ｄに従う実施例４４１のラセミ体１３０ｍｇのエナンチオマー分離により、実施例４４２の表題化合物４８ｍｇおよび実施例４４３の表題化合物４８ｍｇを得た。
HPLC (方法 9E): R_t = 4.14 分, > 99.0% ee; LC-MS (方法 2B): R_t = 1.26 分; MS (ESIpos): m/z = 481 [M+H]⁺.
[α]₃₆₅ ²⁰ = +2.4, c= 0.63, メタノール

実施例４４３
｛３−（３−シクロプロピル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］

方法１１Ｄに従う実施例４４１のラセミ体１３０ｍｇのエナンチオマー分離により、実施例４４２の表題化合物４８ｍｇおよび実施例４４３の表題化合物４８ｍｇを得た。
HPLC (方法 9E): R_t = 6.35 分, > 99.0% ee; LC-MS (方法 2B): R_t = 1.26 分; MS (ESIpos): m/z = 481 [M+H]⁺.
[α]₃₆₅ ²⁰ = +0.3, c= 0.61, メタノール

実施例４４４
エチル５−｛１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝−１,２,４−オキサジアゾール−３−カルボキシレート［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例４９Ａの化合物２００ｍｇ（約０.４７ｍｍｏｌ）およびエチルアミノ（ヒドロキシイミノ）エタノエート５４ｍｇ（０.４１ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：１７ｍｇ（理論値の８％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.30 分; MS (ESIpos): m/z = 483 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.71 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 4.41 (q, 2H), 4.03 (br d, 1H), 3.63 (d, 1H), 3.60-3.51 (m, 5H), 3.22-3.10 (m, 4H), 3.15-3.00 (m, 3H), 2.36 (d, 1H), 2.07 (q, 1H), 1.32 (t, 3H).

実施例４４５
｛３−［３−（３−フルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］

方法１２Ｄに従う実施例４４４のラセミ体１３０ｍｇのエナンチオマー分離により、実施例４４５の表題化合物３１ｍｇおよび実施例４４６の表題化合物３２ｍｇを得た。
HPLC (方法 9E): R_t = 5.25 分, > 99.0% ee; LC-MS (方法 2B): R_t = 1.41 分; MS (ESIpos): m/z = 534 [M+H]⁺.
[α]₃₆₅ ²⁰ = +3.0, c=0.62, メタノール

実施例４４６
｛３−［３−（３−フルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］

方法１２Ｄに従う実施例４４４のラセミ体１３０ｍｇのエナンチオマー分離により、実施例４４５の表題化合物３１ｍｇおよび実施例４４６の表題化合物３２ｍｇを得た。
HPLC (方法 9E): R_t = 9.33 分, > 99.0% ee; LC-MS (方法 2B): R_t = 1.41 分; MS (ESIpos): m/z = 534 [M+H]⁺.
[α]₃₆₅ ²⁰ = -3.0, c=0.61, メタノール

実施例４４７
（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）｛３−［３−（２−メトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例６３Ａの化合物２００ｍｇ（約０.４３２ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−３−メトキシプロパンイミドアミド１０２ｍｇ（０.８６５ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：９２ｍｇ（理論値の３６％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.20 分; MS (ESIpos): m/z = 499 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.46 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 4.68 (d, 1H), 3.94 (br d, 1H), 3.67 (t, 2H), 3.63-3.57 (m, 1H), 3.55 (d, 1H), 3.51-3.35 (m, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.03-2.90 (m, 7H), 2.31 (br d, 1H), 1.96 (dd, 1H), 1.71 (br d,2H), 1.35-1.26 (m, 2H).

実施例４４８
（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）｛３−［３−（２−メトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］

方法１２Ｄに従う実施例４４７のラセミ体９１ｍｇのエナンチオマー分離により、実施例４４８の表題化合物３３ｍｇおよび実施例４４９の表題化合物３３ｍｇを得た。
HPLC (方法 9E): R_t = 5.11 分, > 99.0% ee; LC-MS (方法 9B ): R_t = 1.04 分; MS (ESIpos): m/z = 499 [M+H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.48 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 4.68 (d, 1H), 3.94 (br d, 1H), 3.67 (t, 2H), 3.61-3.37 (m, 5H), 3.23 (s, 3H), 3.03-2.88 (m, 7H), 2.32 (br d, 1H), 1.96 (dd, 1H), 1.73 (br d, 2H), 1.37-1.25 (m, 2H).

実施例４４９
（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）｛３−［３−（２−メトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］

方法１２Ｄに従う実施例４４７のラセミ体９１ｍｇのエナンチオマー分離により、実施例４４８の表題化合物３３ｍｇおよび実施例４４９の表題化合物３３ｍｇを得た。
HPLC (方法 9E): R_t = 11.94 分, > 99.0% ee; LC-MS (方法 9B): R_t = 1.04 分; MS (ESIpos): m/z = 499 [M+H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.48 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 4.68 (d, 1H), 3.94 (br d, 1H), 3.67 (t, 2H), 3.61-3.37 (m, 5H), 3.23 (s, 3H), 3.03-2.88 (m, 7H), 2.32 (br d, 1H), 1.96 (dd, 1H), 1.73 (br d, 2H), 1.37-1.25 (m, 2H).

実施例４５０
（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）｛３−［３−（プロパン−２−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例６３Ａの化合物２００ｍｇ（０.４８０ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−２−メチルプロパンイミドアミド９８ｍｇ（０.９６１ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：６２ｍｇ（理論値の２７％）
LC-MS (方法 9B): R_t = 1.16 分; MS (ESIpos): m/z = 483 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.46 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 4.67 (d, 1H), 3.94 (br d, 1H), 3.64-3.57 (m, 1H), 3.55 (br d, 1H), 3.52-3.47 (m, 2H), 3.42-3.34 (m, 1H), 3.08-2.85 (m, 6H), 2.31 (br d, 1H), 1.96 (dd, 1H), 7.71 (br d, 1H), 1.37-1.28 (m, 2H), 1.26 (s, 3H), 1.24 (s, 3H).

実施例４５１
（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）｛３−［３−（プロパン−２−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］

方法１３Ｄに従う実施例４５０のラセミ体６０ｍｇのエナンチオマー分離により、実施例４５１の表題化合物２５ｍｇおよび実施例４５２の表題化合物２４ｍｇを得た。
HPLC (方法 10E): R_t = 4.04 分, > 99.0% ee; LC-MS (方法 9B ): R_t = 1.15 分; MS (ESIpos): m/z = 483 [M+H]⁺.

実施例４５２
（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）｛３−［３−（プロパン−２−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］

方法１３Ｄに従う実施例４５０のラセミ体６０ｍｇのエナンチオマー分離により、実施例４５１の表題化合物２５ｍｇおよび実施例４５２の表題化合物２４ｍｇを得た。
HPLC (方法 10E): R_t = 6.14 分, > 99.0% ee; LC-MS (方法 9B ): R_t = 1.15 分; MS (ESIpos): m/z = 483 [M+H]⁺.

実施例４５３
（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）｛３−（３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−ピペリジン−１−イル｝メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例６３Ａの化合物２００ｍｇ（０.４８０ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシエタンイミドアミド７１ｍｇ（０.９６１ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：１４４ｍｇ（理論値の６２％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.19 分; MS (ESIpos): m/z = 455 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.45 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 4.68 (d, 1H), 3.93 (br d, 1H), 3.65-3.54 (m, 2H), 3.51-3.44 (m, 2H), 3.37 (tt, 1H), 3.03-2.85 (m, 5H), 2.33 (s, 3H), 2.30 (br d, 1H), 1.96 (dd, 1H), 1.71 (br d, 1H), 1.35-1.25 (m, 2H).

実施例４５４
（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）｛３−（３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］

方法１２Ｄに従う実施例４５３のラセミ体１４０ｍｇのエナンチオマー分離により、実施例４５４の表題化合物５４ｍｇおよび実施例４５５の表題化合物５４ｍｇを得た。
HPLC (方法 9E): R_t = 4.48 分, > 99.0% ee; LC-MS (方法 2B): R_t = 1.16 分; MS (ESIpos): m/z = 455 [M+H]⁺.

実施例４５５
（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）｛３−（３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−ピペリジン−１−イル｝メタノン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］

方法１２Ｄに従う実施例４５３のラセミ体１４０ｍｇのエナンチオマー分離により、実施例４５４の表題化合物５４ｍｇおよび実施例４５５の表題化合物５４ｍｇを得た。
HPLC (方法 9E): R_t = 12.43 分, > 99.0% ee; LC-MS (方法 2B): R_t = 1.16 分; MS (ESIpos): m/z = 455 [M+H]⁺.

実施例４５６
［３−（３,４−ジメチルフェニル）−５−（３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］

方法６Ｄに従う実施例１９８のラセミ体１５０ｍｇのエナンチオマー分離により、実施例４５６の表題化合物７５ｍｇおよび実施例４５７の表題化合物６６ｍｇを得た。
HPLC (方法 5E): R_t = 4.42 分, > 99.0% ee; LC-MS (方法 2B): R_t = 1.16 分; MS (ESIpos): m/z = 455 [M+H]⁺.
[α]₃₆₅ ²⁰ = -28.9, メタノール

実施例４５７
［３−（３,４−ジメチルフェニル）−５−（３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン−１−イル］（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メタノン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］

方法６Ｄに従う実施例１９８のラセミ体１５０ｍｇのエナンチオマー分離により、実施例４５６の表題化合物７５ｍｇおよび実施例４５７の表題化合物６６ｍｇを得た。
HPLC (方法 5E): R_t = 6.86 分, > 99.0% ee; LC-MS (方法 2B): R_t = 1.16 分; MS (ESIpos): m/z = 455 [M+H]⁺.
[α]₃₆₅ ²⁰ = +25.0, メタノール

実施例４５８
｛３−［３−（２−メトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（モルホリン−４−イル）メタノン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］

方法１３Ｄに従う実施例４１６のラセミ体１００ｍｇのエナンチオマー分離により、実施例４５８の表題化合物４１ｍｇおよび実施例４５９の表題化合物４１ｍｇを得た。
HPLC (方法 10E): R_t = 7.21 分, > 99.0% ee; LC-MS (方法 2B): R_t = 1.16 分; MS (ESIpos): m/z = 455 [M+H]⁺.
[α]₃₆₅ ²⁰ = -18.4, メタノール

実施例４５９
｛３−［３−（２−メトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（モルホリン−４−イル）メタノン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］

方法１３Ｄに従う実施例４１６のラセミ体１００ｍｇのエナンチオマー分離により、実施例４５８の表題化合物４１ｍｇおよび実施例４５９の表題化合物４１ｍｇを得た。
HPLC (方法 10E): R_t = 9.83 分, > 99.0% ee; LC-MS (方法 2B): R_t = 1.16 分; MS (ESIpos): m/z = 455 [M+H]⁺.
[α]₃₆₅ ²⁰ = +16.7, メタノール

実施例４６０
（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）｛３−［３−（２−メトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−メチル−３−（トリフルオロ−メチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］

方法１１Ｄに従う実施例４１７のラセミ体１００ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）のエナンチオマー分離により、実施例４６０の表題化合物（エナンチオマー１）４７ｍｇおよび実施例４６１の表題化合物４６ｍｇ（エナンチオマー２）を得た。
HPLC (方法 10E): R_t = 6.89 分, > 99.0% ee; LC-MS (方法 2B): R_t = 1.16 分; MS (ESIpos): m/z = 455 [M+H]⁺.

実施例４６１
（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）｛３−［３−（２−メトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−メチル−３−（トリフルオロ−メチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］

方法１１Ｄに従う実施例４１７のラセミ体１００ｍｇ（０.２０ｍｍｏｌ）のエナンチオマー分離により、実施例４６０の表題化合物（エナンチオマー１）４７ｍｇおよび実施例４６１の表題化合物４６ｍｇ（エナンチオマー２）を得た。
HPLC (方法 10E): R_t = 24.50 分, > 99.0% ee; LC-MS (方法 2B): R_t = 1.16 分; MS (ESIpos): m/z = 455 [M+H]⁺.

実施例４６２
（２,２−ジメチルモルホリン−４−イル）｛３−（３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−ピペリジン−１−イル｝メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−［（２,２−ジメチルモルホリン−４−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸２５０ｍｇ（０.４１０ｍｍｏｌ、純度６８％）およびＮ'−ヒドロキシエタンイミドアミド３３.４ｍｇ（０.４５１ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：１１７ｍｇ（理論値の６２％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.31 分; MS (ESIpos): m/z = 453 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.71 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 3.99 (br d, 1H), 3.68-3.57 (m, 3H), 3.41 (tt, 1H), 3.19-3.11 (m, 2H), 3.10-2.96 (m, 5H), 2.38-2.30 (m, 4H), 2.04 (dd, 1H), 1.14 (s, 6H).

実施例４６３
モルホリン−４−イル｛３−［５−（ピロリジン−２−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン塩酸塩［ラセミのｃｉｓ異性体］

ジオキサン中の４Ｎ塩化水素溶液０.３６ｍｌ（１.４６ｍｍｏｌ）を、ジオキサン０.７ｍｌ中の実施例９１Ａの化合物８４ｍｇ（０.１４６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で２０時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンを添加し、混合物を再度濃縮した。収量：７４ｍｇ（理論値の９８％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 0.93 分; MS (ESIpos): m/z = 480 [M+H-HCl]⁺.

実施例４６４
｛３−［５−（アゼチジン−３−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（モルホリン−４−イル）メタノン塩酸塩［ラセミのｃｉｓ異性体］

ジオキサン中の４Ｎ塩化水素溶液０.３０ｍｌ（１.１６ｍｍｏｌ）を、ジオキサン０.６ｍｌ中の実施例９２Ａの化合物６７ｍｇ（０.１１７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。ロータリーエバポレーターを使用して混合物を濃縮し、もう一度ジオキサン０.６ｍｌに取り、ジオキサン中の４Ｎ塩化水素溶液０.３ｍｌ（１.１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで減圧下で乾燥するまで濃縮し、重量が一定になるまで乾燥させた。収量：５８ｍｇ（理論値の１００％）
LC-MS (方法 1B): R_t = 1.44 分; MS (ESIpos): m/z = 466 [M+H-HCl]⁺.

実施例４６５
｛３−［５−（メトキシメチル）−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−（モルホリン−４−イル）メタノン

２−メトキシエタン酸３８ｍｇ（０.４２５ｍｍｏｌ）および実施例８４Ａの化合物１００ｍｇ（約０.２１２ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：１６ｍｇ（理論値の１７％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.22 分; MS (ESIpos): m/z = 455 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.70 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 4.74 (s, 2H), 3.96 (brd, 1H), 3.66 (d, 1H), 3.58-3.54 (m, 4H), 3.28 (s, 3H), 3.27-3.16 (m, 5H), 3.09-2.97 (m, 3H), 2.27 (br d, 1H), 1.96 (q, 1H).

実施例４６６
モルホリン−４−イル｛３−［５−（ピラジン−２−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］

ピラジン−２−カルボン酸６３ｍｇ（０.５０９ｍｍｏｌ）および実施例８４Ａの化合物２００ｍｇ（約０.４２５ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。方法１４Ｄに従うラセミ体３８ｍｇのエナンチオマー分離により、実施例４６６の表題化合物１０ｍｇおよび実施例４６７の表題化合物１０ｍｇを得た。
HPLC (方法 11E): R_t = 5.48 分, > 99% ee; LC-MS (方法 1B): R_t = 2.32 分; MS (ESIpos): m/z = 489 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 9.41 (d, 1H), 8.95 (d, 1H), 8.91 (dd, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 4.06 (br d, 1H), 3.66 (d, 1H), 3.60-3.56 (m, 4H), 3.35 (tt, 1H), 3.24-3.19 (m, 4H), 3.14-2.99 (m, 3H), 2.38 (br d, 1H), 2.06 (q, 1H).

実施例４６７
モルホリン−４−イル｛３−［５−（ピラジン−２−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］

ピラジン−２−カルボン酸６３ｍｇ（０.５０９ｍｍｏｌ）および実施例８４Ａの化合物２００ｍｇ（約０.４２５ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。方法１４Ｄに従うラセミ体３８ｍｇのエナンチオマー分離により、実施例４６６の表題化合物１０ｍｇおよび実施例４６７の表題化合物１０ｍｇを得た。
HPLC (方法 11E): R_t = 10.62 分, > 99% ee; LC-MS (方法 1B): R_t = 2.32 分; MS (ESIpos): m/z = 489 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 9.41 (d, 1H), 8.95 (d, 1H), 8.91 (dd, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 4.06 (br d, 1H), 3.66 (d, 1H), 3.60-3.56 (m, 4H), 3.35 (tt, 1H), 3.24-3.19 (m, 4H), 3.14-2.99 (m, 3H), 2.38 (br d, 1H), 2.06 (q, 1H).

実施例４６８
モルホリン−４−イル｛３−［５−（プロパン−２−イル）−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例４４Ａの化合物１００ｍｇおよび２−メチルプロパンヒドラジド２８ｍｇ（０.２７３ｍｍｏｌ）を、一般的方法４に従い反応させた。収量：４５ｍｇ（理論値の３９％）
LC-MS (方法 1B): R_t = 2.34 分; MS (ESIpos): m/z = 469 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.47 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 4.98 (br d, 1H), 3.61 (d, 1H), 3.60-3.53 (m, 4H), 3.22-3.13 (m, 5H), 3.03-2.96 (m, 3H), 2.28 (br d, 1H), 1.92 (q, 1H), 1.28 (d, 6H).

実施例４６９
エチル（５−｛１−（モルホリン−４−イルカルボニル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−３−イル｝−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル）アセテート［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例４４Ａの化合物１００ｍｇ（０.２４９ｍｍｏｌ）およびエチル３−ヒドラジニル−３−オキソプロパノエート４０ｍｇ（０.２７３ｍｍｏｌ）を、一般的方法４に従い反応させた。収量：９ｍｇ（理論値の６％）
LC-MS (方法 3B): R_t = 1.95 分; MS (ESIpos): m/z = 513 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.47 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 4.16 (s, 2H), 4.13 (q, 2H), 3.98 (br d, 1H), 3.61 (d, 1H), 3.58-3.54 (m, 4H), 3.21-3.15 (m, 4H), 3.04-2.94 (m, 3H), 2.29 (br d, 1H), 1.94 (q, 1H), 1.19 (t, 3H).

実施例４７０
｛３−｛５−［（ジメチルアミノ）メチル］−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル｝−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（モルホリン−４−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例４４Ａの化合物１００ｍｇ（０.２４９ｍｍｏｌ）および２−（ジメチルアミノ）アセトヒドラジド４２ｍｇ（０.２７５ｍｍｏｌ）を、一般的方法４に従い反応させた。収量：１３ｍｇ（理論値の１１％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 0.93 分; MS (ESIpos): m/z = 484 [M+H]⁺.

実施例４７１
｛３−［５−（４−フルオロフェニル）−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−（モルホリン−４−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例４９Ａの化合物２００ｍｇ（０.５１８ｍｍｏｌ）および４−フルオロベンジルヒドラジド８７ｍｇ（０.５６９ｍｍｏｌ）を、一般的方法４に従い反応させた。収量：９ｍｇ（理論値の３％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.34 分; MS (ESIpos): m/z = 505 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.07 (dd, 2H), 7.73 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.45 (dd, 2H), 4.09 (br d, 1H), 3.67 (d, 1H), 3.60-3.56 (m, 4H), 3.43 (tt, 1H), 3.24-3.19 (m, 4H), 3.12 (t, 1H), 3.10-2.99 (m, 2H), 2.42 (br d, 1H), 2.07 (q, 1H).

実施例４７２
｛３−［５−（３−クロロフェニル）−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−（モルホリン−４−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例４９Ａの化合物２００ｍｇ（０.５１８ｍｍｏｌ）および３−クロロベンゼンカルボヒドラジド９７ｍｇ（０.５６９ｍｍｏｌ）を、一般的方法４に従い反応させた。収量：１３ｍｇ（理論値の１１％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.42 分; MS (ESIpos): m/z = 521 [M+H]⁺.

実施例４７３
｛３−［５−（３−フルオロフェニル）−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−（モルホリン−４−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例４９Ａの化合物２００ｍｇ（０.５１８ｍｍｏｌ）および３−フルオロベンジルヒドラジド８７ｍｇ（０.５６９ｍｍｏｌ）を、一般的方法４に従い反応させた。収量：１４ｍｇ（理論値の５％）
LC-MS (方法 5B): R_t = 2.41 分; MS (ESIpos): m/z = 505 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.87 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.66 (dd, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.50 (td, 1H), 4.09 (br d, 1H), 3.67 (d, 1H), 3.62-3.56 (m, 4H), 3.44 (tt, 1H), 3.28-3.20 (m, 4H), 3.13 (t, 1H), 3.10-3.01 (m, 2H), 2.43 (br d, 1H), 2.08 (q, 1H).

実施例４７４
｛３−［５−（２−メチルプロピル）−１,３,４−オキサジアゾール−２−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−（モルホリン−４−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例４４Ａの化合物１００ｍｇ（０.２４９ｍｍｏｌ）および３−メチルブタンヒドラジド３２ｍｇ（０.２７３ｍｍｏｌ）を、一般的方法４に従い反応させた。方法１４Ｃに従うｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物のジアステレオマー分離により、表題化合物（ｃｉｓ異性体）４４ｍｇおよびｔｒａｎｓ異性体１２ｍｇを得た。
LC-MS (方法 1B): R_t = 2.48 分; MS (ESIpos): m/z = 483 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.47 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 3.98 (br d, 1H), 3.61 (d, 1H), 3.59-3.53 (m, 4H), 3.21-3.18 (m, 4H), 3.03-2.96 (m, 3H), 2.71 (d, 2H), 2.28 (br d, 1H), 2.08-1.98 (m, 1H), 1.93 (q, 1H), 0.93 (d, 6H).

実施例４７５
モルホリン−４−イル｛３−｛４−［（プロパン−２−イルスルファニル）メチル］−１,３−チアゾール−２−イル｝−５−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

炭酸セシウム１１５ｍｇ（０.３５２ｍｍｏｌ）およびプロパン−２−チオール３４μｌ（０.３５２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン２.６ｍｌ中の実施例２１４Ａの化合物１３８ｍｇ（約０.２９３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を７０℃で終夜撹拌した。さらなる後処理をせずに、混合物を分取ＨＰＬＣにより精製した。収量：４３ｍｇ（理論値の２８％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.48 分; MS (ESIpos): m/z = 514 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.70 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.39 (s, 1H), 3.98 (brd, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.65 (d, 1H), 3.58-3.54 (m, 4H), 3.40-3.33 (m, 1H), 3.24-3.16 (m, 4H), 3.08-2.89 (m, 4H), 2.31 (brd, 1H), 1.97 (q, 1H), 1.20 (d, 6H).

実施例４７６
モルホリン−４−イル｛３−｛４−［（ピリジン−４−イルスルファニル）メチル］−１,３−チアゾール−２−イル｝−５−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

炭酸セシウム１１４ｍｇ（０.３４９ｍｍｏｌ）および４−メルカプトピリジン３９ｍｇ（０.３４９ｍｍｏｌ）を、ジオキサン２.４ｍｌ中の実施例２１４Ａの化合物１３８ｍｇ（０.２９１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を７０℃で終夜撹拌した。さらなる後処理をせずに、混合物を分取ＨＰＬＣにより精製した。収量：２０ｍｇ（理論値の１３％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.79 分; MS (ESIpos): m/z = 549 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.36 (dd, 2H), 7.70 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.37 (d, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.96 (brd, 1H), 3.65 (d, 1H), 3.57-3.53 (m, 4H), 3.36 (tt, 1H), 3.21-3.16 (m, 4H), 3.06-2.95 (m, 3H), 2.30 (brd, 1H), 1.97 (q, 1H).

実施例４７７
｛３−［４−（３−フルオロフェニル）−１,３−チアゾール−２−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（モルホリン−４−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例５３Ａの化合物２５０ｍｇ（約０.２１１ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−３,３−ジメチルブタン−２−オン１５４ｍｇ（０.７１０ｍｍｏｌ）を、一般的方法３に従い反応させた。収量：８８ｍｇ（理論値の２９％）
LC-MS (方法 3B): R_t = 2.58 分; MS (ESIpos): m/z = 520 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.18 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.49 (dd, 1H), 7.18 (td, 1H), 4.07 (br d, 1H), 3.68 (d, 1H), 3.61-3.56 (m, 4H), 3.44 (tt, 1H), 3.23-3.19 (m, 4H), 3.11-3.03 (m, 3H), 2.38 (br d, 1H), 2.06 (q, 1H).

実施例４７８
｛３−｛４−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イルスルファニル）メチル］−１,３−チアゾール−２−イル｝−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（モルホリン−４−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

炭酸セシウム１１５ｍｇ（０.３５２ｍｍｏｌ）および１−Ｈ−イミダゾール−２−チオール４２μｌ（０.４４２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン２.４ｍｌ中の実施例２１４Ａの化合物１３９ｍｇ（０.２９３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を７０℃で４時間撹拌した。方法１３Ｃに従うｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物１２３ｍｇのジアステレオマー分離により、表題化合物（ｃｉｓ異性体）４０ｍｇおよびｔｒａｎｓ異性体２１ｍｇを得た。
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.01 分; MS (ESIpos): m/z = 538 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.71 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.23 (br s, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.93 (brd, 1H), 3.65 (d, 1H), 3.57-3.54 (m, 4H), 3.21-3.18 (m, 4H), 3.08-2.91 (m, 3H), 2.28 (brd, 1H), 1.93 (q, 1H).

実施例４７９
｛３−［４−（２−メチルプロピル）−１,３−チアゾール−２−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（モルホリン−４−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例５３Ａの化合物１５０ｍｇ（約０.３１５ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−４−メチルペンタン−２−オン（J. Org. Chem, 19, 2005, 4141-4153）７６ｍｇ（０.４２６ｍｍｏｌ）を、一般的方法３に従い反応させた。収量：６８ｍｇ（理論値の４０％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.52 分; MS (ESIpos): m/z = 482 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.70 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.17 (s, 1H), 3.97 (brd, 1H), 3.65 (d, 1H), 3.59-3.53 (m, 4H), 3.22-3.17 (m, 4H), 3.05-2.94 (m, 3H), 2.30 (brd, 1H), 2.06-1.87 (m, 2H), 0.88 (6H).

実施例４８０
｛３−（４−エチル−１,３−チアゾール−２−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（モルホリン−４−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例５３Ａの化合物２２０ｍｇ（約０.３８４ｍｍｏｌ）および１−ブロモブタン−２−オン７０ｍｇ（０.４６０ｍｍｏｌ）を、一般的方法３に従い反応させた。収量：６３ｍｇ（理論値の３６％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.39 分; MS (ESIpos): m/z = 454 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.70 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.17 (s, 1H), 3.96 (brd, 1H), 3.65 (d, 1H), 3.58-3.54 (m, 4H), 3.21-3.17 (m, 4H), 3.12-2.95 (m, 4H), 2.70 (q, 2H), 2.30 (brd, 1H), 1.97 (q, 1H), 1.21 (t, 3H).

実施例４８１
［３−｛４−［（シクロプロピルアミノ）メチル］−１,３−チアゾール−２−イル｝−５−（４−エチルフェニル）ピペリジン−１−イル］（モルホリン−４−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

シクロプロピルアミン２４ｍｇ（０.４１１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン７０ｍｇ（０.６８５ｍｍｏｌ）を、Ｎ−メチルピロリドン２ｍｌ中の実施例１４１Ａの化合物１１９ｍｇ（０.２７４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を８０℃で終夜撹拌した。方法１５Ｃに従うｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物１３ｍｇのジアステレオマー分離により、表題化合物５ｍｇを得た。
LC-MS (方法 1B): R_t = 1.51 分; MS (ESIpos): m/z = 455 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.74 (s, 1H), 7.23 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 4.36 (br s, 2H), 4.02 (br d, 1H), 3.62 (d, 1H), 3.58-3.53 (m, 4H), 3.40 (tt, 1H), 3.23-3.18 (m, 4H), 3.02-2.87 (m, 3H), 2.74 (br s, 1H), 2.57 (q, 2H), 2.28 (br d, 1H), 1.95 (q, 1H), 1.16 (t, 3H), 0.80-0.72 (m, 4H).

実施例４８２
［３−（４−エチルフェニル）−５−｛４−［（プロパン−２−イルアミノ）メチル］−１,３−チアゾール−２−イル｝ピペリジン−１−イル］（モルホリン−４−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

イソプロピルアミン２４ｍｇ（０.４１１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン７０ｍｇ（０.６８５ｍｍｏｌ）を、Ｎ−メチルピロリドン２ｍｌ中の実施例１４１Ａの化合物１１９ｍｇ（０.２７４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を８０℃で終夜撹拌し、さらなる後処理をせずに、分取ＨＰＬＣにより精製した。収量：１０ｍｇ（理論値の８％）
LC-MS (方法 3B): R_t = 1.27 分; MS (ESIpos): m/z = 457 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.30 (s, 1H), 7.23 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 3.97 (br d, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.61 (d, 1H), 3.59-3.52 (m, 4H), 3.22-3.13 (m, 4H), 2.97-2.85 (m, 3H), 2.75-2.71 (m, 1H), 2.57 (q, 2H), 2.25 (d, 1H), 1.92 (q, 1H), 1.16 (t, 3H), 1.00 (d, 6H).

実施例４８３
２−［５−（４−エチルフェニル）−１−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−１,３−チアゾール−４−カルボキサミド［ラセミのｃｉｓ異性体］

ＰＹＢＯＰ１４５ｍｇ（０.２７９ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１６９ｍｇ（１.３０４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ０.５ｍｌ中の実施例１４３Ａの化合物８０ｍｇ（０.１８６ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を室温で４０分間撹拌した。次いで、４−アミノピリジン２１ｍｇ（０.２２３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物の室温での撹拌を終夜継続した。後処理に、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに取った。有機相を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で連続的に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。方法１２Ｃによるｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物のジアステレオマー分離により、表題化合物（ｃｉｓ異性体）１４ｍｇおよびｔｒａｎｓ異性体２３ｍｇを得た。
LC-MS (方法 3B): R_t = 1.42 分; MS (ESIpos): m/z = 506 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 10.45 (s, 1H), 8.48 (d, 2H), 7.86 (d, 2H), 7.26 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 4.09 (br d, 1H), 3.63 (d, 1H), 3.59-3.55 (m, 4H), 3.48 (tt, 1H), 3.22-3.16 (m, 4H), 3.06 (t, 1H), 3.00 (t, 1H), 2.90 (t, 1H), 2.58 (q, 2H), 2.36 (br d, 1H), 2.03 (q, 1H), 1.17 (t, 3H).

実施例４８４
［３−（４−エチルフェニル）−５−｛４−［（エチルスルファニル）メチル］−１,３−チアゾール−２−イル｝ピペリジン−１−イル］（モルホリン−４−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

炭酸セシウム７３ｍｇ（０.２２１ｍｍｏｌ）およびエタンチオール３６μｌ（０.４４２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン１.５ｍｌ中の実施例１４１Ａの化合物１００ｍｇ（約０.１８４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を７０℃で４時間撹拌した。さらに後処理せずに、混合物を分取ＨＰＬＣにより精製した。収量：４０ｍｇ（理論値の４７％）
LC-MS (方法 1B): R_t = 2.71 分; MS (ESIpos): m/z = 460 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.38 (s, 1H), 7.23 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 4.98 (br d, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.61 (d, 2H), 3.58-3.54 (m, 4H), 3.20-3.15 (m, 4H), 2.97-2.84 (m, 3H), 2.57 (q, 2H), 2.26 (br d, 1H), 1.91 (q, 1H), 1.17 (t, 3H), 1.16 (t, 3H).

実施例４８５
｛３−［４−（２−メチルプロピル）−１,３−チアゾール−２−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（モルホリン−４−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例１１５Ａの化合物１００ｍｇ（約０.１８２ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−４−メチルペンタン−２−オン（J. Org. Chem, 19, 2005, 4141-4153）４９ｍｇ（０.２７３ｍｍｏｌ）を、一般的方法３に従い反応させた。収量：５０ｍｇ（理論値の５５％）
LC-MS (方法 1B): R_t = 2.92 分; MS (ESIpos): m/z = 498 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.48 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.17 (s, 1H), 3.97 (br d, 1H), 3.63 (d, 1H), 3.58-3.54 (m, 4H), 3.20-3.16 (m, 4H), 3.02-2.92 (m, 3H), 2.29 (br d, 1H), 2.02-1.87 (m, 2H), 0.88 (d, 6H).

実施例４８６
｛３−（４−シクロプロピル−１,３−チアゾール−２−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（モルホリン−４−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例１１５Ａの化合物１００ｍｇ（約０.１８２ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−シクロプロピルエタノン（Tetrahedron, 43, 20 1987, 4609-4619）４４ｍｇ（０.２７３ｍｍｏｌ）を、一般的方法３に従い反応させた。収量：４９ｍｇ（理論値の５６％）
LC-MS (方法 1B): R_t = 2.73 分; MS (ESIpos): m/z = 482 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.47 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.15 (s, 1H), 3.94 (br d, 1H), 3.63 (d, 1H), 3.58-3.54 (m, 4H), 3.28 (tt, 1H), 3.20-3.16 (m, 4H), 2.99-2.89 (m, 3H), 2.26 (br d, 1H), 2.08-2.01 (m, 1H), 1.90 (q, 1H), 0.90-0.85 (m, 2H), 0.79-0.76 (m, 2H).

実施例４８７
｛３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１,３−チアゾール−２−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（モルホリン−４−イル）−メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例１１５Ａの化合物１００ｍｇ（約０.１８２ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−３,３−ジメチルブタン−２−オン４９ｍｇ（０.２７３ｍｍｏｌ）を、一般的方法３に従い反応させた。収量：５６ｍｇ（理論値の５９％）
LC-MS (方法 1B): R_t = 3.0 分; MS (ESIpos): m/z = 498 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.48 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.16 (s, 1H), 4.00 (br d, 1H), 3.63 (d, 1H), 3.58-3.54 (m, 4H), 3.20-3.18 (m, 4H), 3.01-2.91 (m, 3H), 2.31 (br d, 1H), 1.91 (q, 1H), 1.28 (s, 9H).

実施例４８８
｛３−［４−（３−フルオロフェニル）−１,３−チアゾール−２−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（モルホリン−４−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例１１５Ａの化合物１００ｍｇ（約０.２１１ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−（３−フルオロフェニル）エタノン５５ｍｇ（０.２５３ｍｍｏｌ）を、一般的方法３に従い反応させた。収量：７８ｍｇ（理論値の６９％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.57 分; MS (ESIpos): m/z = 536 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.17 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.52-7.46 (m, 3H), 7.35-7.33 (d, 2H), 7.17 (td, 1H), 4.06 (br d, 1H), 3.65 (d, 1H), 3.60-3.56 (m, 4H), 3.43 (tt, 1H), 3.23-3.20 (m, 4H), 3.08-3.00 (m 3H), 2.36 (br d, 1H), 2.03 (q, 1H).

実施例４８９
｛３−（４−メチル−１,３−チアゾール−２−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（モルホリン−４−イル）−メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例１１５Ａの化合物１００ｍｇ（約０.１８２ｍｍｏｌ）および１−クロロプロパン−２−オン２５ｍｇ（０.２７３ｍｍｏｌ）を、一般的方法３に従い反応させた。収量：４０ｍｇ（理論値の４４％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 2.48 分; MS (ESIpos): m/z = 455 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.47 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.17 (s, 1H), 3.95 (br d, 1H), 3.63 (d, 1H), 3.58-3.54 (m, 4H), 3.20-3.16 (m, 4H), 2.99-2.93 (m 3H), 2.37 (s, 3H), 2.27 (br d, 1H), 1.95 (q, 1H).

実施例４９０
｛３−（４−エチル−１,３−チアゾール−２−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（モルホリン−４−イル）−メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例１１５Ａの化合物１００ｍｇ（約０.２１１ｍｍｏｌ）および１−ブロモブタン−２−オン３８ｍｇ（０.２５３ｍｍｏｌ）を、一般的方法３に従い反応させた。収量：４９ｍｇ（理論値の４７％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.42 分; MS (ESIpos): m/z = 470 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.48 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.17 (s, 1H), 3.63 (br d, 1H), 3.57-3.53 (m, 4H), 3.21-3.15 (m, 4H), 2.99-2.93 (m, 3H), 2.70 (q, 2H), 2.27 (br d, 1H), 1.93 (q, 1H), 1.21(t, 3H).

実施例４９１
１−（｛３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１,３−チアゾール−２−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニトリル［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例１１７Ａの化合物２００ｍｇ（約０.２０４ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−３,３−ジメチルブタン−２−オン５５ｍｇ（０.３００ｍｍｏｌ）を、一般的方法３に従い反応させた。収量：４３ｍｇ（理論値の４０％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.64 分; MS (ESIpos): m/z = 521 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.48 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.15 (s, 1H), 3.97 (br d, 1H), 3.60 (d, 1H), 3.09-2.87 (m, 5H), 2.71 (s, 1H), 2.33 (br d, 1H), 1.98-1.87 (m, 2H), 1.72-1.64 (m, 1H), 1.28 (s, 9H).

実施例４９２
｛３−［５−（２−メトキシエチル）−１,３,４−チアジアゾール−２−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−（モルホリン−４−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例１２０Ａの化合物９３ｍｇ（０.１８５ｍｍｏｌ）およびラヴェッソン試薬１５０ｍｇ（０.３７１ｍｍｏｌ）を、一般的方法９に従い反応させた。収量：９ｍｇ（理論値の１０％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.21 分; MS (ESIpos): m/z = 501 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.48 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 3.97 (br d, 1H); 3.66-3.47 (m, 8H), 3.27 (s, 3H), 3.20-3.18 8 (m, 4H), 3.08-2.99 (m, 3H), 2.30 (br d, 1H), 1.98 (q, 1H).

実施例４９３
｛３−（５−メチル−１,３,４−チアジアゾール−２−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（モルホリン−４−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例１２１Ａの化合物１０６ｍｇ（０.２３１ｍｍｏｌ）およびラヴェッソン試薬１８７ｍｇ（０.４６２ｍｍｏｌ）を、一般的方法９に従い反応させた。収量：１０ｍｇ（理論値の１０％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.18 分; MS (ESIpos): m/z = 457 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.47 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 3.97 (br d, 1H); 3.67-3.45 (m, 6H), 3.20-3.18 (m, 4H), 3.09-2.96 (m, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.28 (br d, 1H), 1.97 (q, 1H).

実施例４９４
モルホリン−４−イル｛３−［５−（プロパン−２−イル）−１,３,４−チアジアゾール−２−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例１２２Ａの化合物７９ｍｇ（０.１５５ｍｍｏｌ）およびラヴェッソン試薬１２６ｍｇ（０.３１０ｍｍｏｌ）を、一般的方法９に従い反応させた。収量：１７ｍｇ（理論値の２２％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.32 分; MS (ESIpos): m/z = 485 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.47 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 3.98 (br d, 1H); 3.64 (d, 2H), 3.58-3.54 (m, 3H), 3.50 (tt, 1H), 3.45-3.38 (m, 1H), 3.20-3.18 (m, 4H), 3.07-2.95 (m, 3H), 2.30 (d, 1H), 1.98 (q, 1H), 1.34 (d, 6H).

実施例４９５
モルホリン−４−イル｛３−（５−フェニル−１,３,４−チアジアゾール−２−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例１２３Ａの化合物１３２ｍｇ（０.２３９ｍｍｏｌ）およびラヴェッソン試薬１９３ｍｇ（０.４７８ｍｍｏｌ）を、一般的方法９に従い反応させた。収量：４０ｍｇ（理論値の３２％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.40 分; MS (ESIpos): m/z = 519 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.95 (dd, 2H), 7.59-7.53 (m, 3H), 7.50 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 4.07 (br d, 1H), 3.75-3.57 (m, 6H), 3.23-3.20 (m, 4H), 3.13 (t, 1H), 3.07-3.00 (m, 2H), 2.38 (br d, 1H), 2.06 (q, 1H).

実施例４９６
（３−メトキシアゼチジン−１−イル）｛（３−［３−（プロパン−２−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−［（３−メトキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例１０３Ａ）２５０ｍｇ（０.６４７ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−２−メチルプロパンイミドアミド７２.７ｍｇ（０.７１２ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：２０７ｍｇ（理論値の６９％）
LC-MS (方法 9B): R_t = 1.21 分; MS (ESIpos): m/z = 453 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.70 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 4.20-4.05 (m, 4H), 3.81-3.71 (m, 3H), 3.36-3.27 (不明瞭, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.10-2.93 (m, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.31 (br d, 1H), 2.03 (dd, 1H), 1.26 (d, 6H).

実施例４９７
｛３−（３−エチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（３−メトキシアゼチジン−１−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−［（３−メトキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例１０３Ａ）２５０ｍｇ（０.６４７ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシプロパンイミドアミド塩酸塩８８.７ｍｇ（０.７１２ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：１５１ｍｇ（理論値の５２％）
LC-MS (方法 9B): R_t = 1.15 分; MS (ESIpos): m/z = 439 [M+H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.70 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 4.20-4.05 (m, 4H), 3.81-3.71 (m, 3H), 3.37-3.28 (不明瞭, 1H), 3.19 (s, 3H), 3.08-2.94 (m, 3H), 2.71 (q, 2H), 2.32 (br d, 1H), 2.03 (dd, 1H), 1.22 (t, 3H).

実施例４９８
３−メトキシピペリジン−１−イル）｛３−［３−（プロパン−２−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−ピペリジン−１−イル｝メタノン［ジアステレオマーの混合物］

１−［（３−メトキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例２０７Ａ）２５０ｍｇ（０.４３４ｍｍｏｌ、純度７２％）およびＮ'−ヒドロキシ−２−メチルプロパンイミドアミド４８.８ｍｇ（０.７１２ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：１２０ｍｇ（理論値の５７％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.44 分; MS (ESIpos): m/z = 481 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.71 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 3.96 (br d, 1H), 3.67-3.56 (m, 1H), 3.52-3.32 (m, 2H), 3.27-3.17 (m, 5H), 3.12-2.91 (m, 6H), 2.34 (br d, 1H), 2.01 (dd, 1H), 1.90-1.78 (m, 1H), 1.51-1.30 (m, 2H), 1.25 (d, 6H).

実施例４９９
｛３−（３−エチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（３−メトキシピペリジン−１−イル）メタノン［ジアステレオマーの混合物］

１−［（３−メトキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例２０７Ａ）２５０ｍｇ（０.４３４ｍｍｏｌ、純度７２％）およびＮ'−ヒドロキシプロパンイミドアミド塩酸塩５９.５ｍｇ（０.７１２ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：９３.９ｍｇ（理論値の４６％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.44 分; MS (ESIpos): m/z = 481 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.70 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 3.96 (br d, 1H), 3.66-3.58 (m, 1H), 3.52-3.30 (m, 3H), 3.27-3.18 (m, 5H), 3.11-2.91 (m, 5H), 2.71 (q, 2H), 2.34 (br d, 1H), 2.09-1.96 (m, 1H), 1.94-1.79 (m, 1H), 1.71-1.62 (m, 1H), 1.50-1.32 (m, 1H), 1.22 (t, 6H).

実施例５００
｛３−［３−（２−メトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（３−メトキシピペリジン−１−イル）メタノン［ジアステレオマーの混合物］

１−［（３−メトキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例２０７Ａ）２５０ｍｇ（０.４３４ｍｍｏｌ、純度７２％）およびＮ'−ヒドロキシ−３−メトキシプロパンイミドアミド７５.３ｍｇ（０.４７８ｍｍｏｌ、純度７５％）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：１０５ｍｇ（理論値の４８％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.30 分; MS (ESIpos): m/z = 497 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.71 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 3.96 (br d, 1H), 3.68 (t, 2H), 3.65-3.58 (m, 1H), 3.53-3.35 (m, 2H), 3.27-3.17 (m, 8H), 3.12-2.95 (m, 5H), 2.93 (t, 2H), 2.35 (br d, 1H), 2.01 (dd, 1H), 1.90-1.78 (m, 1H), 1.72-1.63 (m, 1H), 1.51-1.30 (m, 2H).

実施例５０１
４−（｛３−［３−（２−メトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ピペラジン−２−オン［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−［（３−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例２０６Ａ）２５０ｍｇ（０.６２６ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−３−メトキシプロパンイミドアミド１０８ｍｇ（０.６８９ｍｍｏｌ、純度７５％）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：７２.０ｍｇ（理論値の２３％）
LC-MS (方法 3B): R_t = 1.68 分; MS (ESIpos): m/z = 482 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.98 (s, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 4.00 (br d, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.71-3.60 (m, 3H), 3.49-3.38 (m, 3H), 3.26-3.18 (m, 5H), 3.13-3.00 (m, 3H), 2.93 (t, 2H), 2.34 (br d, 1H), 2.02 (dd, 1H).

実施例５０２
４−（｛３−（３−エチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−ピペラジン−２−オン［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−［（３−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例２０６Ａ）２５０ｍｇ（０.６２６ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシプロパンイミドアミド塩酸塩８５.８ｍｇ（０.６８９ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：１２７ｍｇ（理論値の４４％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.14 分; MS (ESIpos): m/z = 452 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.97 (s, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 4.00 (br d, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.65 (br d, 1H), 3.48-3.38 (m, 3H), 3.24-3.17 (m, 2H), 3.13-3.00 (m, 3H), 2.71 (q, 2H), 2.34 (br d, 1H), 2.02 (dd, 1H), 1.22 (t, 3H).

実施例５０３
４−（｛３−［３−（プロパン−２−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）ピペラジン−２−オン［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−［（３−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例２０６Ａ）２５０ｍｇ（０.６２６ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−２−メチルプロパンイミドアミド７０.３ｍｇ（０.６８９ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：１９０ｍｇ（理論値の６２％）
LC-MS (方法 9B): R_t = 1.07 分; MS (ESIpos): m/z = 466 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.97 (s, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 4.00 (br d, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.64 (br d, 1H), 3.47-3.35 (m, 3H), 3.24-3.17 (m, 2H), 3.13-3.00 (m, 4H), 2.34 (br d, 1H), 2.02 (dd, 1H), 1.25 (d, 6H).

実施例５０４
（２,２−ジメチルモルホリン−４−イル）｛３−［３−（プロパン−２−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−［（２,２−ジメチルモルホリン−４−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例２０８Ａ）２５０ｍｇ（０.４１０ｍｍｏｌ、純度６８％）およびＮ'−ヒドロキシ−２−メチルプロパンイミドアミド４６.１ｍｇ（０.４５１ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：１１８ｍｇ（理論値の５９％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.44 分; MS (ESIpos): m/z = 481 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.71 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 4.00 (br d, 1H), 3.66-3.57 (m, 3H), 3.41 (tt, 1H), 3.18-3.12 (m, 2H), 3.10-3.00 (m, 6H), 2.34 (br d, 1H), 2.04 (dd, 1H), 1.25 (d, 6H), 1.14 (s, 6H).

実施例５０５
（２,２−ジメチルモルホリン−４−イル）｛３−［３−（２−メトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−［（２,２−ジメチルモルホリン−４−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例２０８Ａ）２５０ｍｇ（０.４１０ｍｍｏｌ、純度６８％）およびＮ'−ヒドロキシ−３−メトキシプロパンイミドアミド７１.１ｍｇ（０.４５１ｍｍｏｌ、純度７５％）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：１０３ｍｇ（理論値の５０％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.31 分; MS (ESIpos): m/z = 497 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.71 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 4.00 (br d, 1H), 3.67 (t, 2H), 3.65-3.57 (m, 3H), 3.43 (tt, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.18-3.12 (m, 2H), 3.10-2.98 (m, 5H), 2.93 (t, 2H), 2.35 (br d, 1H), 2.04 (dd, 1H), 1.14 (s, 6H).

実施例５０６
（２,２−ジメチルモルホリン−４−イル）｛３−（３−エチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−［（２,２−ジメチルモルホリン−４−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例２０８Ａ）２５０ｍｇ（０.４１０ｍｍｏｌ、純度６８％）およびＮ'−ヒドロキシプロパンイミドアミド塩酸塩５６.２ｍｇ（０.４５１ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：８０.６ｍｇ（理論値の４２％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.36 分; MS (ESIpos): m/z = 467 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.71 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 4.00 (br d, 1H), 3.68-3.57 (m, 3H), 3.41 (tt, 1H), 3.19-3.12 (m, 2H), 3.10-2.96 (m, 5H), 2.71 (q, 2H), 2.34 (br d, 1H), 2.04 (dd, 1H), 1.22 (t, 3H), 1.14 (s, 6H).

実施例５０７
４−（｛３−（３−エチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−１−メチルピペラジン−２−オン［ラセミのｃｉｓ異性体］

１−［（４−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−カルボン酸（実施例２０９Ａ）２５０ｍｇ（０.６０５ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシプロパンイミドアミド塩酸塩８２.９ｍｇ（０.６６５ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：１１０ｍｇ（理論値の３９％）
LC-MS (方法 9B): R_t = 1.05 分; MS (ESIpos): m/z = 466 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.70 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 4.01 (br d, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.65 (br d, 1H), 3.50-3.37 (m, 3H), 3.14-3.03 (m, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.71 (q, 2H), 2.36-2.30 (m, 1H), 2.01 (dd, 1H), 1.22 (t, 3H).

実施例５０８
（４−アミノピペリジン−１−イル）｛３−［３−（プロパン−２−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン塩酸塩［ラセミのｃｉｓ異性体］

ジオキサン中の４Ｎ塩化水素溶液０.３１ｍｌ（１.２７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン１.１３ｍｌ中の実施例２１０Ａの化合物５０ｍｇ（０.０８７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮し、重量が一定になるまで乾燥させた。収量：１８ｍｇ（理論値の３６％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.10 分; MS (ESIpos): m/z = 482 [M+H-HCl]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.94 (bs, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 3.94 (br d, 1H), 3.65 (d, 2H), 3.55 (d, 1H), 3.23-3.10 (m, 1H), 3.10-2.94 (m, 4H), 2.84 (dd, 2H), 2.31 (d, 1H), 1.98 (dd, 1H), 1.88 (br d, 2H), 1.43 (dd, 2H), 1.25 (d, 6H).

実施例５０９
（４−アミノピペリジン−１−イル）｛３−［３−（２−メトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

ジオキサン中の４Ｎ塩化水素溶液０.２５５ｍｌ（１.０２２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン０.４ｍｌ中の実施例２１１Ａの化合物５０ｍｇ（０.０８２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮し、重量が一定になるまで乾燥させた。収量：４３ｍｇ（理論値の９７％）
LC-MS (方法 9B): R_t = 0.85 分; MS (ESIpos): m/z = 499 [M+H-HCl]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.95 (bs, 1H), 7.93 (bs, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 3.95 (br d, 1H), 3.65-3.64 (m, 4H), 3.55 (d, 1H), 3.45-3.36 (m, 1H), 3.23(s, 3H), 3.21-3.13 (br s, 1H), 3.07-2.92 (m, 5H), 2.84 (dd, 2H), 2.33 (br d, 1H), 1.98 (dd, 1H), 1.88 (br d, 2H), 1.43 (dd, 2H).

実施例５１０
（４−アミノピペリジン−１−イル）｛３−（３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−ピペリジン−１−イル｝メタノン塩酸塩［ラセミのｃｉｓ異性体］

ジオキサン中の４Ｎ塩化水素溶液０.３６５ｍｌ（１.４６３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン０.６ｍｌ中の実施例２１２Ａの化合物７０ｍｇ（０.１２６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮し、重量が一定になるまで乾燥させた。収量：６０ｍｇ（理論値の９７％）
LC-MS (方法 9B): R_t = 0.83 分; MS (ESIpos): m/z = 454 [M+H-HCl]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.86 (bs, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 3.96 (br d, 1H), 3.64 (d, 2H), 3.56 (d, 1H), 3.18 (bs, 1H), 3.09-2.97 (m, 3H), 2.84 (dd, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.31 (d, 1H), 1.98 (dd, 1H), 1.87 (br d, 2H), 1.42 (dd, 2H).

実施例５１１
（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）｛３−［３−（２−メトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例１１０Ａの化合物１５０ｍｇ（０.３２４ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−３−メトキシプロパンイミドアミド７７ｍｇ（０.６４９ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：２３ｍｇ（理論値の１５％）
LC-MS (方法 5B): R_t = 2.06 分; MS (ESIpos): m/z = 471 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.46 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 5.58 (d, 1H), 4.42-4.35 (m, 1H), 4.16 (br d, 1H), 4.09 (dd, 2H), 3.75-3.66 (m, 5H), 3.23 (s, 3H), 3.04-2.89 (m, 5H), 2.30 (br d, 1H), 1.99 (dd, 1H).

実施例５１２
（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）｛３−［３−（メトキシメチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［ジアステレオマーの混合物］

実施例１１２Ａの化合物２００ｍｇ（０.４９７ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−２−メトキシエタンイミドアミド７７ｍｇ（０.７４６ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：５５ｍｇ（理論値の２４％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.14 分; MS (ESIpos): m/z = 471 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.47 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 4.86 (d, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.24-4.19 (m, 1H), 4.10-4.04 (m, 1H), 3.70 (dd, 1H), 3.51-3.44 (m, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.11 (d, 1H), 3.05-2.84 (m, 3H), 2.34 (br d, 1H), 2.04-1.94 (m, 1H), 1.86-1.78 (m, 1H), 1.75-1.66 (m, 1H).

実施例５１３
｛３−（３−シクロブチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（モルホリン−４−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例４４Ａの化合物１５０ｍｇ（０.３７３ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシシクロブタンカルボキシイミドアミド８５ｍｇ（０.７４６ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：５８ｍｇ（理論値の４８％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.42 分; MS (ESIpos): m/z = 481 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.47 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 3.99 (br d, 1H), 3.69-3.60 (m, 2H), 3.59-3.53 (m, 4H), 3.41 (tt, 1H), 3.23-3.16 (m, 4H), 3.08-2.97 (m, 3H), 2.37-2.20 (m, 5H), 2.11-1.88 (m, 3H).

実施例５１４
｛３−（３−シクロブチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（モルホリン−４−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例８１Ａの化合物１５０ｍｇ（０.３８８ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシシクロブタンカルボキシイミドアミド８８ｍｇ（０.７７６ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：１２４ｍｇ（理論値の６５％）
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.39 分; MS (ESIpos): m/z = 465 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.70 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 3.99 (br d, 1H), 3.68-3.60 (m, 2H), 3.58-3.53 (m, 4H), 3.40 (tt, 1H), 3.23-3.17 (m, 4H), 3.10-2.99 (m, 3H), 2.37-2.23 (m, 5H), 2.09-1.92 (m, 3H).

実施例５１５
｛３−［３−（３−フルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−（モルホリン−４−イル）メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例４９Ａの化合物２５０ｍｇ（約０.５２ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド８９ｍｇ（０.５８ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：２６ｍｇ（理論値の１０％）
LC-MS (方法 1B): R_t = 2.81 分; MS (ESIpos): m/z = 505 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.87 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.47 (td, 1H), 4.10 (brd, 1H), 3.65 (d, 1H), 3.60-3.50 (m, 5H), 3.25-3.20 (m, 4H), 3.16 (t, 1H), 3.10-3.06 (m, 2H), 2.42 (br d, 1H), 2.10 (q, 1H).

実施例５１６
１−（｛３−（３−シクロプロピル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−カルボニル）ピペリジン−４−カルボニトリル［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例１０８Ａの化合物１００ｍｇ（約０.１５３ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシシクロプロパンカルボキシイミドアミド３０ｍｇ（０.３０６ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：３１２ｍｇ（理論値の４１％）
LC-MS (方法 3B): R_t = 2.29 分; MS (ESIpos): m/z = 490 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.47 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 3.92 (br d, 1H), 3.58 (d, 1H), 3.39-3.33 (m, 3H), 3.10-2.91 (m, 6H), 2.27 (br d, 1H), 2.07-2.14 (m, 1H), 1.92 (dd, 1H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.71-1.63 (m, 2H), 1.08-1.03 (m, 2H), 0.90-0.86 (m, 2H).

実施例５１７
１−（｛３−［３−（２−メトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−カルボニル）ピペリジン−４−カルボニトリル［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例１０８Ａの化合物１００ｍｇ（約０.１５３ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−３−メトキシプロパンイミドアミド３６ｍｇ（０.３０６ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：１４ｍｇ（理論値の１８％）
LC-MS (方法 3B): R_t = 2.11 分; MS (ESIpos): m/z = 508 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.47 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 3.96 (br d, 1H), 3.67 (t, 2H), 3.57 (d, 1H), 3.41-3.35 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.10-2.96 (m, 6H), 2.95 (t, 2H), 2.31 (br d, 1H), 1.96 (dd, 1H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.74-1.63 (m, 2H).

実施例５１８
１−（｛３−（３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニトリル［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例１０８Ａの化合物１００ｍｇ（約０.１５３ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシエタンイミドアミド２２ｍｇ（０.３０６ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：１２ｍｇ（理論値の１７％）
LC-MS (方法 3B): R_t = 2.11 分; MS (ESIpos): m/z = 464 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.46 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 3.95 (br d, 1H), 3.58 (d, 1H), 3.41-3.35 (m, 3H), 3.10-2.91 (m, 6H), 2.31 (s, 3H), 2.30 (br d, 1H), 1.96 (q, 1H), 1.90-1.82 (m, 2H), 1.73-1.63 (m, 2H).

実施例５１９
１−（｛３−（３−エチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）−ピペリジン−４−カルボニトリル［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例１０８Ａの化合物１００ｍｇ（約０.１５３ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシプロパンイミドアミド２７ｍｇ（０.３０６ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：７ｍｇ（理論値の１０％）
LC-MS (方法 3B): R_t = 2.24 分; MS (ESIpos): m/z = 478 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.46 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 3.95 (br d, 1H), 3.57 (d, 1H), 3.39-3.34 (m, 3H), 3.10-2.93 (m, 6H), 2.71 (q, 2H), 2.30 (br d, 1H), 1.96 (q, 1H), 1.90-1.83 (m, 2H), 1.73-1.63 (m, 2H); 1.22 (t, 3H).

実施例５２０
１−（｛３−［３−（プロパン−２−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−カルボニル）ピペリジン−４−カルボニトリル［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例１０８Ａの化合物１００ｍｇ（約０.１５３ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−２−メチルプロパンイミドアミド３１ｍｇ（０.３０６ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：６０ｍｇ（理論値の８０％）
LC-MS (方法 3B): R_t = 2.38 分; MS (ESIpos): m/z = 492 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.47 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 3.96 (br d, 1H), 3.57 (d, 1H), 3.42-3.35 (m, 4H), 3.11-2.94 (m, 6H), 2.31 (br d, 1H), 2.01-1.91 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.67 (q, 1H), 1.25 (d, 6H).

実施例５２１
３−［３−（３−フルオロフェニル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−ピペリジン−１−カルボキサミド［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例１０５Ａの化合物１００ｍｇ（０.２６７ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−Ｎ'−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド７７ｍｇ（０.４９７ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：６４ｍｇ（理論値の５５％）
LC-MS (方法 3B): R_t = 2.39 分; MS (ESIpos): m/z = 493 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.87 (d, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.64 (dd, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.46 (dd, 1H), 6.84 (dd, 1H), 4.53 (br d, 1H), 4.11 (dd, 1H), 3.36 (t, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.27-3.20 (m, 2H), 3.11-2.99 (m, 1H), 2.95 (dd, 2H), 2.42 (br d, 1H), 2.08 (dd, 1H).

実施例５２２
Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−［３−（２−メトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−ピペリジン−１−カルボキサミド［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例１０５Ａの化合物１００ｍｇ（０.２６７ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−３−メトキシプロパンイミドアミド７８ｍｇ（０.４９７ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：２２ｍｇ（理論値の１７％）
LC-MS (方法 3B): R_t = 1.87 分; MS (ESIpos): m/z = 456 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.70 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 6.82 (dd, 1H), 4.43 (br d, 1H), 4.08 (d, 1H), 3.68 (t, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.26-3.18 (m, 3H), 2.98-2.89 (m, 5H), 2.32 (br d, 1H), 1.98 (dd, 1H).

実施例５２３
Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−［３−（プロパン−２−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−ピペリジン−１−カルボキサミド［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例１０５Ａの化合物１００ｍｇ（０.２６７ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−２−メチルプロパンイミドアミド５１ｍｇ（０.４９７ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。方法１４Ｃに従うｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物８３ｍｇのジアステレオマー分離により、表題化合物６０.５ｍｇおよびｔｒａｎｓ異性体６.７ｍｇを得た。
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.34 分; MS (ESIpos): m/z = 441 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.70 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 6.80 (dd, 1H), 4.42 (br d, 1H), 4.08 (dd, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.27-3.18 (m, 3H), 3.09-3.02 (m, 1H), 2.97 (br d, 1H), 2.91 (br d, 2H), 2.31 (br d, 1H), 1.98 (dd, 1H), 1.25 (d, 6H).

実施例５２４
３−（３−シクロプロピル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボキサミド［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例１０５Ａの化合物１００ｍｇ（０.２６７ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシシクロプロパンカルボキシイミドアミド５４ｍｇ（０.５３４ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。方法１４Ｃに従うｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体混合物６４ｍｇのジアステレオマー分離により、表題化合物４５.４ｍｇおよびｔｒａｎｓ異性体５.５ｍｇを得た。
LC-MS (方法 2B): R_t = 1.30 分; MS (ESIpos): m/z = 439 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.70 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 6.79 (dd, 1H), 4.40 (br d, 1H), 4.07 (dd, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.22-3.15 (m, 3H), 2.94-2.86 (m, 3H), 2.38 (br d, 1H), 2.14-2.08 (m, 1H), 1.94 (dd, 1H), 1.08-1.03 (m, 2H), 0.90-0.86 (m, 2H).

実施例５２５
モルホリン−４−イル｛３−［３−（ピリジン−２−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例４９Ａの化合物２５０ｍｇ（約０.５２０ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシピリジン−２−カルボキシイミドアミド（実施例６９Ａ）７９ｍｇ（０.５８０ｍｍｏｌ）を、一般的方法１に従い反応させた。収量：４９ｍｇ（理論値の１９％）
LC-MS (方法 3B): R_t = 1:99 分; MS (ESIpos): m/z = 488 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 8.76 (dm, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.02 (td, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.62-7.59 (m, 3H), 4.10 (br d, 1H), 3.66 (d, 1H), 3.60-3.50 (m, 5H), 3.25-3.21 (m, 4H), 3.16-3.02 (m, 3H), 2.43 (br d, 1H), 2.12 (q, 1H).

実施例５２６
｛３−（３−エチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）メタノン

実施例６３Ａの化合物２００ｍｇ（０.４８０ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシエタンイミドアミド８５ｍｇ（０.９６０ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：１０１ｍｇ（理論値の４３％）
LC-MS (方法 9B): R_t = 1.09 分; MS (ESIpos): m/z = 469 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.46 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 4.69 (d, 1H), 3.93 (br d, 1H), 3.66-3.59 (m, 1H), 3.56 (d, 1H), 3.52-3.44 (m, 2H), 3.38 (tt, 1H), 3.03-2.88 (m, 5H), 2.70 (dd, 2H), 2.31 (d, 1H), 1.97 (dd,1 H), 1.71 (d, 2H), 1.36-1.25 (dd, 2H), 1.22 (t, 3H).

実施例５２７
１−（｛３−［３−（メトキシメチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−カルボニル）ピペリジン−４−カルボニトリル［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］

実施例１０８Ａの化合物１００ｍｇ（約０.１５３ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシメチルメトキシカルボキシアミジン７９ｍｇ（０.３０６ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。方法１５Ｄに従うラセミ体２１ｍｇのエナンチオマー分離により、実施例５２７の表題化合物４ｍｇおよび実施例５２８の表題化合物４ｍｇを得た。
HPLC (方法 12E): R_t = 7.81 分, > 99.0% ee;
LC-MS (方法 9B): R_t = 1.13 分; MS (ESIpos): m/z = 494 [M+H]⁺.

実施例５２８
１−（｛３−［３−（メトキシメチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−カルボニル）ピペリジン−４−カルボニトリル［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］

実施例１０８Ａの化合物１００ｍｇ（約０.１５３ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシメチルメトキシカルボキシアミジン７９ｍｇ（０.３０６ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。方法１５Ｄに従うラセミ体２１ｍｇのエナンチオマー分離により、実施例５２７の表題化合物４ｍｇおよび実施例５２８の表題化合物４ｍｇを得た。
HPLC (方法 12E): R_t = 9.75 分, > 99.0% ee;
LC-MS (方法 9B): R_t = 1.13 分; MS (ESIpos): m/z = 494 [M+H]⁺.

実施例５２９
（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）｛３−［３−（プロパン−２−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例１１０Ａの化合物１８５ｍｇ（約０.４００ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシ−２−メチルプロパンイミドアミド５５ｍｇ（０.６００ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：２８ｍｇ（理論値の１６％）
LC-MS (方法 9B): R_t = 1.12 分; MS (ESIpos): m/z = 455 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.46 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 5.58 (d, 1H), 4.46-4.35 (m, 1H), 4.15 (br d, 1H), 4.08 (dd, 2H), 3.75-3.66 (m, 3H), 3.08-2.87 (m, 4H), 2.29 (br d, 1H), 1.99 (dd, 1H), 1.25 (d, 6H).

実施例５３０
（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）｛３−（３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［ラセミのｃｉｓ異性体］

実施例１１０Ａの化合物１８５ｍｇ（約０.４００ｍｍｏｌ）およびＮ'−ヒドロキシエタンイミドアミド５５ｍｇ（０.６００ｍｍｏｌ）を、一般的方法２に従い反応させた。収量：１６ｍｇ（理論値の９％）
LC-MS (方法 9B): R_t = 0.99 分; MS (ESIpos): m/z = 427 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.45 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 5.58 (d, 1H), 4.42-4.35 (m, 1H), 4.13 (br d, 1H), 4.09 (dd, 2H), 3.76-3.67 (m, 3H), 3.03-2.91 (m, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.29 (br d, 1H), 1.98 (dd, 1H).

実施例５３１
（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）｛３−（３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−ピペリジン−１−イル｝メタノン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］

方法１３Ｄに従う実施例４２２のラセミ体６２ｍｇのエナンチオマー分離により、実施例５３１の表題化合物１２ｍｇ、実施例５３２の表題化合物１３ｍｇ、実施例５３３の表題化合物１３ｍｇおよび実施例５３４の表題化合物１３ｍｇを得た。
HPLC (方法 10E): R_t = 9.45 分, > 98.0% ee;
LC-MS (方法 9B): R_t = 1.01 分; MS (ESIpos): m/z = 441 [M+H]⁺.

実施例５３２
（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）｛３−（３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−ピペリジン−１−イル｝メタノン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］

方法１３Ｄに従う実施例４２２のラセミ体６２ｍｇのエナンチオマー分離により、実施例５３１の表題化合物１２ｍｇ、実施例５３２の表題化合物１３ｍｇ、実施例５３３の表題化合物１３ｍｇおよび実施例５３４の表題化合物１３ｍｇを得た。
HPLC (方法 10E): R_t = 17.75 分, > 98.0% ee;
LC-MS (方法 9B): R_t = 1.01 分; MS (ESIpos): m/z = 441 [M+H]⁺.

実施例５３３
（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）｛３−（３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−ピペリジン−１−イル｝メタノン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］

方法１３Ｄに従う実施例４２２のラセミ体６２ｍｇのエナンチオマー分離により、実施例５３１の表題化合物１２ｍｇ、実施例５３２の表題化合物１３ｍｇ、実施例５３３の表題化合物１３ｍｇおよび実施例５３４の表題化合物１３ｍｇを得た。
HPLC (方法 10E): R_t = 22.22 分, > 98.0% ee;
LC-MS (方法 9B): R_t = 1.01 分; MS (ESIpos): m/z = 441 [M+H]⁺.

実施例５３４
（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）｛３−（３−メチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−ピペリジン−１−イル｝メタノン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］

方法１３Ｄに従う実施例４２２のラセミ体６２ｍｇのエナンチオマー分離により、実施例５３１の表題化合物１２ｍｇ、実施例５３２の表題化合物１３ｍｇ、実施例５３３の表題化合物１３ｍｇおよび実施例５３４の表題化合物１３ｍｇを得た。
HPLC (方法 10E): R_t = 42.69 分, > 98.0% ee;
LC-MS (方法 9B): R_t = 1.01 分; MS (ESIpos): m/z = 441 [M+H]⁺.

実施例５３５
｛３−（３−エチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）メタノン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］

方法１３Ｄに従う実施例４２１のラセミ体６１ｍｇのエナンチオマー分離により、実施例５３５の表題化合物１３ｍｇ、実施例５３６の表題化合物１３ｍｇ、実施例５３７の表題化合物１３ｍｇおよび実施例５３８の表題化合物１３ｍｇを得た。
HPLC (方法 10E): R_t = 7.49 分, > 98.0% ee;
LC-MS (方法 9B): R_t = 1.07 分; MS (ESIpos): m/z = 455 [M+H]⁺.

実施例５３６
｛３−（３−エチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）メタノン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］

方法１３Ｄに従う実施例４２１のラセミ体６１ｍｇのエナンチオマー分離により、実施例５３５の表題化合物１３ｍｇ、実施例５３６の表題化合物１３ｍｇ、実施例５３７の表題化合物１３ｍｇおよび実施例５３８の表題化合物１３ｍｇを得た。
HPLC (方法 10E): R_t = 13.79 分, > 98.0% ee;
LC-MS (方法 9B): R_t = 1.07 分; MS (ESIpos): m/z = 455 [M+H]⁺.

実施例５３７
｛３−（３−エチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）メタノン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］

方法１３Ｄに従う実施例４２１のラセミ体６１ｍｇのエナンチオマー分離により、実施例５３５の表題化合物１３ｍｇ、実施例５３６の表題化合物１３ｍｇ、実施例５３７の表題化合物１３ｍｇおよび実施例５３８の表題化合物１３ｍｇを得た。
HPLC (方法 10E): R_t = 17.99 分, > 98.0% ee;
LC-MS (方法 9B): R_t = 1.07 分; MS (ESIpos): m/z = 455 [M+H]⁺.

実施例５３８
｛３−（３−エチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）メタノン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］

方法１３Ｄに従う実施例４２１のラセミ体６１ｍｇのエナンチオマー分離により、実施例５３５の表題化合物１３ｍｇ、実施例５３６の表題化合物１３ｍｇ、実施例５３７の表題化合物１３ｍｇおよび実施例５３８の表題化合物１３ｍｇを得た。
HPLC (方法 10E): R_t = 23.43 分, > 98.0% ee;
LC-MS (方法 9B): R_t = 1.07 分; MS (ESIpos): m/z = 455 [M+H]⁺.

実施例５３９
（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）｛３−［３−（プロパン−２−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］

方法１３Ｄに従う実施例４１８のラセミ体１１７ｍｇのエナンチオマー分離により、実施例５３９の表題化合物２６ｍｇ、実施例５４０の表題化合物２６ｍｇ、実施例５４１の表題化合物２５ｍｇおよび実施例５４２の表題化合物２４ｍｇを得た。
HPLC (方法 10E): R_t = 5.64 分, > 99.0% ee;
LC-MS (方法 9B): R_t = 1.13 分; MS (ESIpos): m/z = 469 [M+H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.47 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 4.88 (d, 1H), 4.25-4.18 (m, 1H), 4.04 (br d, 1H), 3.70 (br d, 1H), 3.45-3.88 (m, 2H), 3.13-2.98 (m, 4H), 2.88 (dd, 1H), 1.95 (dd, 1H), 1.88-1.78 (m, 1H), 1.76-1.68 (m, 1H), 1.25 (d, 6H).

実施例５４０
（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）｛３−［３−（プロパン−２−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］

方法１３Ｄに従う実施例４１８のラセミ体１１７ｍｇのエナンチオマー分離により、実施例５３９の表題化合物２６ｍｇ、実施例５４０の表題化合物２６ｍｇ、実施例５４１の表題化合物２５ｍｇおよび実施例５４２の表題化合物２４ｍｇを得た。
HPLC (方法 10E): R_t = 8.47 分, > 99.0% ee;
LC-MS (方法 9B): R_t = 1.13 分; MS (ESIpos): m/z = 469 [M+H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.47 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 4.88 (d, 1H), 4.24-4.18 (m, 1H), 4.05 (br d, 1H), 3.67 (br d, 1H), 3.52-3.37 (m, 4H), 3.12-2.89 (m, 5H), 2.32 (br d, 1H), 1.97 (dd, 1H), 1.87-1.77 (m, 1H), 1.76.1.67 (m, 1H), 1.26 (d, 6H).

実施例５４１
（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）｛３−［３−（プロパン−２−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］

方法１３Ｄに従う実施例４１８のラセミ体１１７ｍｇのエナンチオマー分離により、実施例５３９の表題化合物２６ｍｇ、実施例５４０の表題化合物２６ｍｇ、実施例５４１の表題化合物２５ｍｇおよび実施例５４２の表題化合物２４ｍｇを得た。
HPLC (方法 10E): R_t = 12.34 分, > 99.0% ee;
LC-MS (方法 9B): R_t = 1.13 分; MS (ESIpos): m/z = 469 [M+H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.47 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 4.88 (d, 1H), 4.24-4.18 (m, 1H), 4.05 (br d, 1H), 3.67 (br d, 1H), 3.52-3.37 (m, 4H), 3.12-2.89 (m, 5H), 2.32 (br d, 1H), 1.97 (dd, 1H), 1.87-1.77 (m, 1H), 1.76.1.67 (m, 1H), 1.26 (d, 6H).

実施例５４２
（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）｛３−［３−（プロパン−２−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］

方法１３Ｄに従う実施例４１８のラセミ体１１７ｍｇのエナンチオマー分離により、実施例５３９の表題化合物２６ｍｇ、実施例５４０の表題化合物２６ｍｇ、実施例５４１の表題化合物２５ｍｇおよび実施例５４２の表題化合物２４ｍｇを得た。
HPLC (方法 10E): R_t = 13.96 分, > 99.0% ee;
LC-MS (方法 9B): R_t = 1.13 分; MS (ESIpos): m/z = 469 [M+H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.47 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 4.88 (d, 1H), 4.25-4.18 (m, 1H), 4.04 (br d, 1H), 3.70 (br d, 1H), 3.45-3.88 (m, 2H), 3.13-2.98 (m, 4H), 2.88 (dd, 1H), 1.95 (dd, 1H), 1.88-1.78 (m, 1H), 1.76-1.68 (m, 1H), 1.25 (d, 6H).

実施例５４３
｛３−（３−エチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）メタノン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］

方法１６Ｄに従う実施例５２６のラセミ体１００ｍｇのエナンチオマー分離により、実施例５４３の表題化合物３５ｍｇおよび実施例５４４の表題化合物３６ｍｇを得た。
HPLC (方法 16E): R_t = 5.02 分, > 99.0% ee;
LC-MS (方法 9B): R_t = 1.09 分; MS (ESIpos): m/z = 469 [M+H]⁺.

実施例５４４
｛３−（３−エチル−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）メタノン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］

方法１６Ｄに従う実施例５２６のラセミ体１００ｍｇのエナンチオマー分離により、実施例５４３の表題化合物３５ｍｇおよび実施例５４４の表題化合物３６ｍｇを得た。
HPLC (方法 16E): R_t = 11.23 分, > 99.0% ee;
LC-MS (方法 9B): R_t = 1.09 分; MS (ESIpos): m/z = 469 [M+H]⁺.

実施例５４５
（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）｛３−［３−（２−メトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］

方法１３Ｄに従う実施例４２０のラセミ体５３ｍｇのエナンチオマー分離により、実施例５４５の表題化合物１３ｍｇ、実施例５４６の表題化合物１３ｍｇ、実施例５４７の表題化合物１１ｍｇおよび実施例５４８表題化合物１１ｍｇを得た。
HPLC (方法 16E): R_t = 6.45 分, > 99.0% ee;
LC-MS (方法 9B): R_t = 1.02 分; MS (ESIpos): m/z = 485 [M+H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.46 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 4.88 (d, 1H), 4.18-4.25 (m, 1H), 4.04 (br d, 1H), 3.72 (br d, 1H), 3.67 (t, 2H), 3.56-3.43 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.11 (br d, 1H), 3.05-2.97 (m, 2H), 2.93 (t, 2H), 2.87 (dd, 1H), 2.35 (brd, 1H), 1.97 (dd, 1H), 1.88-1.77 (m, 1H), 1.75-1.68 (m, 1H).

実施例５４６
（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）｛３−［３−（２−メトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］

方法１３Ｄに従う実施例４２０のラセミ体５３ｍｇのエナンチオマー分離により、実施例５４５の表題化合物１３ｍｇ、実施例５４６の表題化合物１３ｍｇ、実施例５４７の表題化合物１１ｍｇおよび実施例５４８表題化合物１１ｍｇを得た。
HPLC (方法 16E): R_t = 5.76 分, > 99.0% ee;
LC-MS (方法 9B): R_t = 1.02 分; MS (ESIpos): m/z = 485 [M+H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.47 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 4.87 (d, 1H), 4.24-4.17 (m, 1H), 4.06 (d, 1H), 3.69-3.65 (m, 3H), 3.52-3.40 (m, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.09 (br d, 1H), 3.00-2.92 (m, 5H), 2.31 (br d, 1H), 1.97 (dd, 1H), 1.87-1.76 (m, 1H), 1.75-1.67 (m, 1H).

実施例５４７
（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）｛３−［３−（２−メトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］

方法１３Ｄに従う実施例４２０のラセミ体５３ｍｇのエナンチオマー分離により、実施例５４５の表題化合物１３ｍｇ、実施例５４６の表題化合物１３ｍｇ、実施例５４７の表題化合物１１ｍｇおよび実施例５４８表題化合物１１ｍｇを得た。
HPLC (方法 16E): R_t = 8.94 分, > 99.0% ee;
LC-MS (方法 9B): R_t = 1.02 分; MS (ESIpos): m/z = 485 [M+H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.46 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 4.88 (d, 1H), 4.18-4.25 (m, 1H), 4.04 (br d, 1H), 3.72 (br d, 1H), 3.67 (t, 2H), 3.56-3.43 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.11 (br d, 1H), 3.05-2.97 (m, 2H), 2.93 (t, 2H), 2.87 (dd, 1H), 2.35 (brd, 1H), 1.97 (dd, 1H), 1.88-1.77 (m, 1H), 1.75-1.68 (m, 1H).

実施例５４８
（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）｛３−［３−（２−メトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］

方法１３Ｄに従う実施例４２０のラセミ体５３ｍｇのエナンチオマー分離により、実施例５４５の表題化合物１３ｍｇ、実施例５４６の表題化合物１３ｍｇ、実施例５４７の表題化合物１１ｍｇおよび実施例５４８表題化合物１１ｍｇを得た。
HPLC (方法 16E): R_t = 11.45 分, > 99.0% ee;
LC-MS (方法 9B): R_t = 1.02 分; MS (ESIpos): m/z = 485 [M+H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.47 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 4.87 (d, 1H), 4.24-4.17 (m, 1H), 4.06 (d, 1H), 3.69-3.65 (m, 3H), 3.52-3.40 (m, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.09 (br d, 1H), 3.00-2.92 (m, 5H), 2.31 (br d, 1H), 1.97 (dd, 1H), 1.87-1.76 (m, 1H), 1.75-1.67 (m, 1H).

実施例５４９
｛３−（４−エチルフェニル）−５−［３−（２−メトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）メタノン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］

方法２２Ｄに従う実施例１８３の化合物３９４ｍｇ（０.９ｍｍｏｌ）のエナンチオマー分離により、実施例５４９の表題化合物（エナンチオマー１）１９０ｍｇおよび実施例５５０の表題化合物（エナンチオマー２）１８３ｍｇを得た。
HPLC (方法 15E): R_t = 5.12 分, > 99.0% ee;
LC-MS (方法 9B): R_t = 1.04 分; MS (ESIpos): m/z = 443 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.21 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 4.68 (d, OH), 3.95 (br d, 1H), 3.68 (t, 2H), 3.66-3.59 (m, 1H), 3.55 (br d, 1H), 3.49-3.46 (m, 2H), 3.42-3.34 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.01-2.85 (m, 7H), 2.57 (q, 2H), 2.29 (br d, 1H), 1.94 (q, 1H), 1.73-1.70 (m, 2H), 1.35-1.25 (m, 2H), 1.16 (t, 3H).

実施例５５０
｛３−（４−エチルフェニル）−５−［３−（２−メトキシエチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］ピペリジン−１−イル｝（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）メタノン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］

方法２２Ｄに従う実施例１８３の化合物３９４ｍｇ（０.９ｍｍｏｌ）のエナンチオマー分離により、実施例５４９の表題化合物（エナンチオマー１）１９０ｍｇおよび実施例５５０の表題化合物（エナンチオマー２）１８３ｍｇを得た。
HPLC (方法 15E): R_t = 7.47 分, > 99.0% ee;
LC-MS (方法 9B): R_t = 1.04 分; MS (ESIpos): m/z = 443 [M+H]⁺;
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.21 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 4.68 (d, OH), 3.94 (br d, 1H), 3.68 (t, 2H), 3.63-3.58 (m, 1H), 3.55 (br d, 1H), 3.49-3.46 (m, 2H), 3.41-3.35 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.01-2.85 (m, 7H), 2.57 (q, 2H), 2.28 (br d, 1H), 1.95 (q, 1H), 1.73-1.70 (m, 2H), 1.35-1.26 (m, 2H), 1.16 (t, 3H).

実施例５５１
（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）｛３−［３−（メトキシメチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］

方法２１Ｄに従う実施例５１２のラセミ体３４ｍｇのエナンチオマー分離により、実施例５５１の表題化合物１７ｍｇ、実施例５５２の表題化合物１６ｍｇ、実施例５５３の表題化合物１７ｍｇおよび実施例５５４の表題化合物１７ｍｇを得た。
HPLC (方法 18E): R_t = 5.07 分, > 99.0% ee;
LC-MS (方法 9B): R_t = 1.02 分; MS (ESIpos): m/z = 471 [M+H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.47 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 4.88 (d, 1H), 4.53 (d, 2H), 4.24-4.18 (m, 1H), 4.07 (br d, 1H), 3.68 (br d, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.55-3.40 (m, 3H), 3.09 (br d, 1H), 3.00-2.85 (m, 3H), 2.33 (br d, 1H), 1.99 (dd, 1H), 1.87-1.77 (m, 1H), 1.76-1.68 (m, 1H).

実施例５５２
（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）｛３−［３−（メトキシメチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］

方法２１Ｄに従う実施例５１２のラセミ体３４ｍｇのエナンチオマー分離により、実施例５５１の表題化合物１７ｍｇ、実施例５５２の表題化合物１６ｍｇ、実施例５５３の表題化合物１７ｍｇおよび実施例５５４の表題化合物１７ｍｇを得た。
HPLC (方法 18E): R_t = 5.78 分, > 99.0% ee;
LC-MS (方法 9B): R_t = 1.02 分; MS (ESIpos): m/z = 471 [M+H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.47 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 4.88 (d, 1H), 4.53 (d, 2H), 4.25-4.19 (m, 1H), 4.05 (br d, 1H), 3.70 (br d, 1H), 3.52-3.45 (m, 2H), 3.42-3.35 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.11 (br d, 1H), 3.03 (dd, 2H), 2.86 (dd, 1H), 2.35 (br d, 1H), 1.98 (dd, 1H), 1.88-1.78 (m, 1H), 1.78-1.68 (m, 1H).

実施例５５３
（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）｛３−［３−（メトキシメチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］

方法２１Ｄに従う実施例５１２のラセミ体３４ｍｇのエナンチオマー分離により、実施例５５１の表題化合物１７ｍｇ、実施例５５２の表題化合物１６ｍｇ、実施例５５３の表題化合物１７ｍｇおよび実施例５５４の表題化合物１７ｍｇを得た。
HPLC (方法 18E): R_t = 8.62 分, > 99.0% ee;
LC-MS (方法 9B): R_t = 1.02 分; MS (ESIpos): m/z = 471 [M+H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.47 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 4.88 (d, 1H), 4.53 (d, 2H), 4.25-4.19 (m, 1H), 4.05 (br d, 1H), 3.70 (br d, 1H), 3.52-3.45 (m, 2H), 3.42-3.35 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.11 (br d, 1H), 3.03 (dd, 2H), 2.86 (dd, 1H), 2.35 (br d, 1H), 1.98 (dd, 1H), 1.88-1.78 (m, 1H), 1.78-1.68 (m, 1H).

実施例５５４
（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）｛３−［３−（メトキシメチル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］

方法２１Ｄに従う実施例５１２のラセミ体３４ｍｇのエナンチオマー分離により、実施例５５１の表題化合物１７ｍｇ、実施例５５２の表題化合物１６ｍｇ、実施例５５３の表題化合物１７ｍｇおよび実施例５５４の表題化合物１７ｍｇを得た。
HPLC (方法 18E): R_t = 12.78 分, > 99.0% ee;
LC-MS (方法 9B): R_t = 1.02 分; MS (ESIpos): m/z = 471 [M+H]⁺.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 7.47 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 4.88 (d, 1H), 4.53 (d, 2H), 4.24-4.18 (m, 1H), 4.07 (br d, 1H), 3.68 (br d, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.55-3.40 (m, 3H), 3.09 (br d, 1H), 3.00-2.85 (m, 3H), 2.33 (br d, 1H), 1.99 (dd, 1H), 1.87-1.77 (m, 1H), 1.76-1.68 (m, 1H).

実施例５５５
（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）｛３−［３−（プロパン−２−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］

方法２０Ｄに従う実施例５２９のラセミ体２８ｍｇのエナンチオマー分離により、実施例５５５の表題化合物１０ｍｇおよび実施例５５６の表題化合物９ｍｇを得た。
HPLC (方法 17E): R_t = 4.14 分, > 99.0% ee;
LC-MS (方法 9B): R_t = 1.12 分; MS (ESIpos): m/z = 455 [M+H]⁺.

実施例５５６
（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）｛３−［３−（プロパン−２−イル）−１,２,４−オキサジアゾール−５−イル］−５−［４−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］ピペリジン−１−イル｝メタノン［エナンチオマー的に純粋なｃｉｓ異性体］

方法２０Ｄに従う実施例５２９のラセミ体２８ｍｇのエナンチオマー分離により、実施例５５５の表題化合物１０ｍｇおよび実施例５５６の表題化合物９ｍｇを得た。
HPLC (方法 17E): R_t = 4.96 分, > 99.0% ee;
LC-MS (方法 9B): R_t = 1.12 分; MS (ESIpos): m/z = 455 [M+H]⁺.

Ｂ）生理的活性の評価
略号：

本発明による化合物の血栓塞栓性障害の処置への適合性は、以下のアッセイ系を使用して立証できる：
１.）インビトロアッセイ
１.ａ）細胞機能のインビトロ試験
組換え細胞株を使用して、ヒトプロテアーゼ活性化受容体１（ＰＡＲ１）のアゴニストを同定し、本明細書に記載の物質の活性を定量する。細胞は、元々、ヒト胎児由来腎臓細胞（HEK293; ATCC: American Type Culture Collection, Manassas, VA 20108, USA）に由来する。試験細胞株は、カルシウム感受性発光タンパク質のエクオリンの修飾形を構成的に発現し、それは、補因子のセレンテラジンとの再構成後、内部のミトコンドリアの区画における遊離カルシウムの濃度が増大すると、発光する（Rizzuto R, Simpson AW, Brini M, Pozzan T.; Nature 1992, 358, 325-327）。加えて、この細胞は、内在性のヒトＰＡＲ１受容体および内在性のプリン作動性受容体Ｐ２Ｙ２を安定に発現する。得られるＰＡＲ１試験細胞は、内在性ＰＡＲ１またはＰ２Ｙ２受容体の刺激に対して、細胞内カルシウムイオン放出で応答し、それは、結果的なエクオリン発光を介して、適当なルミノメーターを用いて定量できる（Milligan G, Marshall F, Rees S, Trends in Pharmacological Sciences 1996, 17, 235-237)。

物質の特異性を試験するために、内在性ＰＡＲ１受容体の活性化後のその作用を、同じ細胞内シグナル経路を利用する内在性プリン作動性Ｐ２Ｙ２受容体の活性化後の作用と比較する。

試験方法：細胞を試験の２日（４８時間）前に、３８４−ウェルのマイクロタイタープレート中の培養培地（１０％ＦＣＳ、２ｍＭグルタミン、２０ｍＭＨＥＰＥＳ、１.４ｍＭピルビン酸塩、０.１ｍｇ／ｍｌゲンタマイシン、０.１５％重炭酸Ｎａを添加したＤＭＥＭＦ１２；BioWhittaker Cat.# BE04-687Q; B-4800 Verviers, Belgium）に播き、細胞インキュベーター中で維持した（湿度９６％、５％ｖ／ｖＣＯ_２、３７℃）。試験当日に、培養培地を、補因子セレンテラジン（２５μＭ）およびグルタチオン（４ｍＭ）をさらに含有するタイロード液（１４０ｍＭＮａＣｌ、５ｍＭＫＣｌ、１ｍＭＭｇＣｌ_２、２ｍＭＣａＣｌ_２、２０ｍＭグルコース、２０ｍＭＨＥＰＥＳ）により置き換え、次いで、マイクロタイタープレートをさらに３−４時間インキュベートする。次いで、試験物質をマイクロタイタープレートにピペットで加え、試験物質をマイクロタイタープレートのウェルに移してから５分後に、プレートをルミノメーターに移し、ＥＣ_５０に相当するＰＡＲ１アゴニスト濃度を添加し、得られる光シグナルをルミノメーター中ですぐに測定する。アンタゴニストの物質の作用を毒性作用と区別するために、内在性プリン作動性受容体をその後すぐにアゴニスト（ＡＴＰ、最終濃度１０μＭ）で活性化し、得られる光シグナルを測定する。結果を表Ａに示す：

表Ａ：

１.ｂ）ＰＡＲ−１受容体結合アッセイ
血小板膜を、１２ｎＭ［３Ｈ］ｈａＴＲＡＰおよび様々な濃度の試験物質と、バッファー（５０ｍＴｒｉｓｐＨ７.５、１０ｍＭ塩化マグネシウム、１ｍＭＥＧＴＡ、０.１％ＢＳＡ）中、室温で８０分間インキュベートする。次いで、反応混合物をフィルタープレートに移し、バッファーで２回洗浄する。シンチレーション液の添加後、フィルター上の放射能をベータカウンターで測定する。

１.ｃ）血漿中での血小板凝集
血小板凝集を測定するために、過去１０日間に血小板の凝集に影響を与える薬物療法を受けていない健康な両性のボランティアの血液を使用する。血液を、抗凝固剤としてクエン酸ナトリウム３.８％（クエン酸塩１＋血液９の割合）を有するモノベット（monovette）(Sarstedt, Nuembrecht, Germany) に集める。多血小板血漿を得るために、クエン酸を添加した全血を１４０ｇで２０分間遠心分離する。

凝集の測定のために、多血小板血漿のアリコートを、増大する濃度の試験物質と共に、１０分間、３７℃でインキュベートする。次いで、トロンビン受容体アゴニスト（ＴＲＡＰ６、ＳＦＬＬＲＮ）の添加により、凝集測定装置（aggregometer）中で凝集を引き起し、Born による比濁法（Born, G.V.R., Cross M.J., The Aggregation of Blood Platelets; J. Physiol. 1963, 168, 178-195）を使用して、３７℃で測定する。最大の凝集をもたらすＳＦＬＬＲＮ濃度を、各ドナーについて個別に決定する。

阻害効果を算出するために、試験物質の存在下および非存在下でアゴニストを添加してから５分後に、光の透過の増加（％表記の凝集曲線の振幅）を測定し、阻害を算出する。凝集が５０％阻害される濃度を、阻害曲線から算出する。結果を表Ｂに示す：
表Ｂ：

１.ｄ）バッファー中での血小板凝集
血小板凝集を測定するために、過去１０日間に血小板の凝集に影響を与える薬物療法を受けていない健康な両性のボランティアの血液を使用する。血液を、抗凝固剤としてクエン酸ナトリウム３.８％（クエン酸塩１＋血液９の割合）を有するモノベット（Sarstedt, Nuembrecht, Germany）に集める。多血小板血漿を得るために、クエン酸を添加した全血を１４０ｇで２０分間遠心分離する。体積の４分の１のＡＣＤバッファー（４４.８ｍＭクエン酸ナトリウム、２０.９ｍＭクエン酸、７４.１ｍＭグルコースおよび４ｍＭ塩化カリウム）をＰＲＰに添加し、混合物を１０００ｇで１０分間遠心分離する。血小板のペレットを洗浄バッファーに再懸濁し、１０００ｇで１０分間遠心分離する。血小板をインキュベーションバッファーに再懸濁し、細胞２０００００個／μｌに調節する。試験開始前に、最終濃度各２ｍＭの塩化カルシウムおよび塩化マグネシウム（２Ｍ原液、１：１０００希釈）を添加する。注：ＡＤＰに誘導される凝集の場合、塩化カルシウムのみを添加する。以下のアゴニストを使用できる：ＴＲＡＰ６−トリフルオロ酢酸塩、コラーゲン、ヒトα−トロンビンおよびＵ−４６６１９。各ドナーにつき、アゴニストの濃度を試験する。

試験方法：９６−ウェルのマイクロタイタープレートを使用する。試験物質をＤＭＳＯに希釈し、２μｌ／ウェルを先ず加える。血小板懸濁液１７８μｌを添加し、混合物を室温で１０分間予めインキュベートする。アゴニスト２０μｌを添加し、Spectramax、ＯＤ４０５ｎｍでの測定をすぐに開始する。キネティクスを各１分間の１１回の測定で決定する。測定と測定の間に、混合物を５５秒間振盪する。

１.ｅ）フィブリノーゲン除去血漿における血小板凝集
血小板凝集を測定するために、過去１０日間に血小板の凝集に影響を与える薬物療法を受けていない健康な両性のボランティアの血液を使用する。血液を、抗凝固剤としてクエン酸ナトリウム３.８％（クエン酸塩１＋血液９の割合）を有するモノベット（Sarstedt, Nuembrecht, Germany）に集める。

フィブリノーゲン除去血漿の調製：血小板に乏しい血漿を得るために、クエン酸を添加した全血を、１４０ｇで２０分間遠心分離する。１：２５の比で、レプチラーゼ（reptilase）（Roche Diagnostic, Germany）を血小板に乏しい血漿に添加し、混合物を注意深く転倒させる。続いて、３７℃で水浴中で１０分間インキュベートし、続いて直接氷上で１０分間インキュベートする。血漿／レプチラーゼ混合物を１３００ｇで１５分間遠心分離し、上清（フィブリノーゲン除去血漿）を得る。

血小板の単離：多血小板血漿を得るために、クエン酸を添加した全血を１４０ｇで２０分間遠心分離する。体積の４分の１のＡＣＤバッファー（４４.８ｍＭクエン酸ナトリウム、２０.９ｍＭクエン酸、７４.１ｍＭグルコースおよび４ｍＭ塩化カリウム）をＰＲＰに添加し、混合物を１３００ｇで１０分間遠心分離する。血小板のペレットを洗浄バッファーに再懸濁し、１３００ｇで１０分間遠心分離する。血小板をインキュベーションバッファーに再懸濁し、細胞４０００００個／μｌに調節し、塩化カルシウム溶液を最終濃度５ｍＭ（１／２００希釈）で添加する。

凝集の測定のために、アリコート（フィブリノーゲン除去血漿９８μｌおよび血小板懸濁液８０μｌ）を、増大する濃度の試験物質と共に、室温で１０分間インキュベートする。次いで、ヒトアルファトロンビンの添加により、凝集測定装置中で凝集を引き起し、Born による比濁法（Born, G.V.R., Cross M.J., The Aggregation of Blood Platelets; J. Physiol. 1963, 168, 178-195）を使用して、３７℃で測定する。最大の凝集を引き起こすに足るアルファトロンビンの濃度を、各ドナーについて個別に決定する。

阻害活性を算出するために、試験物質の存在下および非存在下でアゴニストを添加してから５分後に、最大の光の透過の増加（％表記の凝集曲線の振幅）を測定し、阻害を算出する。阻害曲線を使用して、凝集を５０％まで阻害する濃度を算出する。

１.ｆ）洗浄した血小板の刺激とフローサイトメトリーでの分析
洗浄した血小板の単離：ヒト全血を静脈穿刺によりボランティアのドナーから入手し、抗凝固剤としてクエン酸ナトリウム（１のクエン酸ナトリウム３.８％＋９の全血の割合）を有するモノベットに移す（Sarstedt, Nuembrecht, Germany）。９００回転／分および４℃で、モノベットを２０分間遠心分離する（Heraeus Instruments, Germany; Megafuge 1.0RS）。多血小板血漿を注意深く取り出し、５０ｍｌの Falcon チューブに移す。次いで、ＡＣＤバッファー（４４ｍＭクエン酸ナトリウム、２０.９ｍＭクエン酸、７４.１ｍＭグルコース）を血漿に添加する。ＡＣＤバッファーの体積は、血漿の体積の４分の１に相当する。１０分間、２５００回転、４℃の遠心分離により、血小板を沈降させる。次いで、上清を注意深くデカンタし、廃棄する。沈殿した血小板を、先ず、１ｍｌの洗浄バッファー（１１３ｍＭ塩化ナトリウム、４ｍＭリン酸水素二ナトリウム、２４ｍＭリン酸二水素ナトリウム、４ｍＭ塩化カリウム、０.２ｍＭエチレングリコール−ビス（２−アミノエチル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ'Ｎ'−テトラ酢酸、０.１％グルコース）に注意深く再懸濁し、次いで洗浄バッファーで血漿の体積に相当する体積にする。洗浄手順を繰り返す。血小板をさらに１０分間、２５００回転、４℃の遠心分離により沈殿させ、次いで１ｍｌのインキュベーションバッファー（１３４ｍＭ塩化ナトリウム、１２ｍＭ炭酸水素ナトリウム、２.９ｍＭ塩化カリウム、０.３４ｍＭ炭酸二水素ナトリウム、５ｍＭＨＥＰＥＳ、５ｍＭグルコース、２ｍＭ塩化カルシウムおよび２ｍＭ塩化マグネシウム）に注意深く再懸濁し、インキュベーションバッファーで血小板３０００００個／μｌの濃度に調節する。

ヒト血小板の染色およびＰＡＲ−１アンタゴニストの存在下または非存在下でのα−トロンビンによる刺激：血小板懸濁液を、試験物質または適当な溶媒中、３７℃で１０分間予めインキュベートする（Eppendorf, Germany; Thermomixer Comfort）。３７°でのアゴニスト（０.５μＭまたは１μＭα−トロンビン；Kordia, The Netherlands, 3281 NIH units/mg；または、３０μｇ／ｍｌのトロンビン受容体活性化ペプチド（ＴＲＡＰ６）；Bachem, Switzerland）の添加および５００回転／分での振盪により、血小板活性化を引き起こす。０、１、２.５、５、１０および１５分の時点で、各場合で１つのアリコート５０μｌを取り出し、１ｍｌの単独で濃縮した CellFix^（商標）溶液（Becton Dickinson Immunocytometry Systems, USA）に移す。細胞を固定するために、それらを暗所で４℃で３０分間インキュベートする。１０分間、６００ｇおよび４℃の遠心分離により血小板を沈殿させる。上清を廃棄し、血小板を CellWash^（商標）(Becton Dickinson Immunocytometry Systems, USA）４００μｌに再懸濁する。１つの１００μｌのアリコートを、新しいＦＡＣＳチューブに移す。血小板を同定する抗体１μｌおよび活性化状態を検出する抗体１μｌを、CellWash^（商標）で１００μｌの体積にする。次いで、この抗体溶液を血小板懸濁液に添加し、暗所で４℃で２０分間インキュベートする。染色後、さらに４００μｌの CellWash^（商標）の添加により、反応体積を増やす。

ヒト糖タンパク質ＩＩｂ（ＣＤ４１）に対するフルオレセインイソチオシアネート結合抗体（Immunotech Coulter, France; Cat. No. 0649）を使用して、血小板を同定する。ヒト糖タンパク質Ｐ−セレクチンに対するフィコエリトリン結合抗体（Immunotech Coulter, France; Cat. No. 1759）を利用して、血小板の活性化状態を判定することが可能である。Ｐ−セレクチン（ＣＤ６２Ｐ）は、休止状態の血小板のα−顆粒に局在する。しかしながら、インビトロまたはインビボの刺激後に、それは外側の細胞膜に移動する。

フローサイトメトリーおよびデータの評価: サンプルを Becton Dickinson Immunocytometry Systems, USA の FACSCalibur^（商標） Flow Cytometry System 装置で測定し、評価と図表的表示は、CellQuest ソフトウエア、Version 3.3 (Becton Dickinson Immunocytometry Systems, USA) を利用して実施する。血小板活性化の程度を、ＣＤ６２Ｐ陽性血小板（ＣＤ４１陽性事象）の割合により決定する。各サンプルから、１００００個のＣＤ４１陽性事象を計数する。
試験物質の阻害活性は、アゴニストによる活性化を表す血小板活性化の減少により算出する。

１.ｇ）並行平面フローチャンバーを使用する血小板凝集の測定
血小板凝集を測定するために、過去１０日間に血小板の凝集に影響を与える薬物療法を受けていない健康な両性のボランティアの血液を使用する。血液を、抗凝固剤としてクエン酸ナトリウム３.８％（クエン酸塩１＋血液９の割合）を有するモノベット（Sarstedt, Nuembrecht, Germany）に集める。多血小板血漿を得るために、クエン酸を添加した全血を１４０ｇで２０分間遠心分離する。体積の４分の１のＡＣＤバッファー（４４.８ｍＭクエン酸ナトリウム、２０.９ｍＭクエン酸、７４.１ｍＭグルコースおよび４ｍＭ塩化カリウム）をＰＲＰに添加し、混合物を１０００ｇで１０分間遠心分離する。血小板のペレットを洗浄バッファーに再懸濁し、１０００ｇで１０分間遠心分離する。灌流研究のために、赤血球４０％および洗浄した血小板６０％の混合物（２０００００／μｌ）を調製し、ＨＥＰＥＳ−タイロードバッファーに懸濁する。流動条件下での血小板凝集を、並行平面フローチャンバーを使用して測定する（B. Nieswandt et al., EMBO J. 2001, 20, 2120-2130; C. Weeterings, Arterioscler Thromb. Vasc. Biol. 2006, 26, 670-675; JJ Sixma, Thromb. Res. 1998, 92, 43-46）。ガラススライドをヒトα−トロンビン溶液（Ｔｒｉｓバッファーに溶解）１００μｌで、４℃で終夜湿らせ（様々な濃度のα−トロンビン、例えば１０ないし５０μｇ／ｍｌ）、次いで２％ＢＳＡを使用してブロックする。

再構成した血液を、トロンビンで湿らせたガラススライドに、一定の流速（例えば剪断速度３００／秒）で５分間流し、顕微鏡ビデオシステムを使用して観察および記録する。試験物質の阻害活性を、血小板凝集体形成の減少により、形態測定学的に決定する。あるいは、血小板活性化の阻害を、フローサイトメトリーにより、例えばｐ−セレクチン発現（ＣＤ６２ｐ）を介して測定できる（方法１.ｆ参照）。

２.）エクスビボアッセイ
２.ａ）血小板凝集（霊長類、モルモット）
覚醒または麻酔状態のモルモットまたは霊長類を、経口、静脈内または腹腔内で、適する製剤中の試験物質で処置する。対照として、他のモルモットまたは霊長類を、同一の方法で、対応する媒体で処置する。投与様式に応じて、深く麻酔した動物の血液を、心臓または大動脈の穿刺により、様々な時点について得る。血液を、抗凝固剤としてクエン酸ナトリウム３.８％（クエン酸塩１＋血液９の割合）を有するモノベット（Sarstedt, Nuembrecht, Germany）に移す。多血小板血漿を得るために、クエン酸を添加した全血を１４０ｇで２０分間遠心分離する。

トロンビン受容体アゴニスト（ＴＲＡＰ６、ＳＦＬＬＲＮ、５０μｇ／ｍｌ；各実験において、各動物種について濃度を決定する）の添加により、凝集測定装置中で凝集を引き起し、Born による比濁法（Born, G.V.R., Cross M.J., The Aggregation of Blood Platelets; J. Physiol. 1963, 168, 178-195）を使用して、３７℃で測定する。

凝集を測定するために、アゴニストを添加してから５分後に、光の透過の増加（％表記の凝集曲線の振幅）を測定する。処置動物に投与した試験物質の阻害活性を、対照動物の平均を基準とした凝集の減少により算出する。

３.）インビボアッセイ
３.ａ）血栓症モデル
本発明による化合物を、トロンビンに誘導される血小板凝集がＰＡＲ−１受容体により媒介される適当な動物種における血栓症モデルで研究できる。適当な動物種は、モルモット、および、特に、霊長類である（Lindahl, A.K., Scarborough, R.M., Naughton, M.A., Harker, L.A., Hanson, S.R., Thromb Haemost 1993, 69, 1196; Cook JJ, Sitko GR, Bednar B, Condra C, Mellott MJ, Feng D-M, Nutt RF, Shager JA, Gould RJ, Connolly TM, Circulation 1995, 91, 2961-2971; Kogushi M, Kobayashi H, Matsuoka T, Suzuki S, Kawahara T, Kajiwara A, Hishinuma I, Circulation 2003, 108 Suppl. 17, IV-280; Derian CK, Damiano BP, Addo MF, Darrow AL, D'Andrea MR, Nedelman M, Zhang H-C, Maryanoff BE, Andrade-Gordon P, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, 304, 855-861 参照）。あるいは、ＰＡＲ−３および／またはＰＡＲ−４の阻害剤で予め処置されたモルモット（Leger AJ et al., Circulation 2006, 113, 1244-1254）、または、遺伝子組換えのＰＡＲ−３−および／またはＰＡＲ−４−ノックダウンモルモットを使用することが可能である。

３.ｂ）播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）における凝固の障害および器官の機能不全
本発明による化合物は、適当な動物種において、ＤＩＣおよび／または敗血症のモデルで研究できる。適当な動物種は、モルモット、および、特に、霊長類であり、内皮に媒介される作用の研究には、マウスおよびラットでもある (Kogushi M, Kobayashi H, Matsuoka T, Suzuki S, Kawahara T, Kajiwara A, Hishinuma I, Circulation 2003, 108 Suppl. 17, IV-280; Derian CK, Damiano BP, Addo MF, Darrow AL, D'Andrea MR, Nedelman M, Zhang H-C, Maryanoff BE, Andrade-Gordon P, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, 304, 855-861; Kaneider NC et al., Nat Immunol, 2007, 8, 1303-12; Camerer E et al., Blood, 2006, 107, 3912-21; Riewald M et al., J Biol Chem, 2005, 280, 19808-14.参照)。あるいは、ＰＡＲ−３および／またはＰＡＲ−４の阻害剤で予め処置されたモルモット（Leger AJ et al., Circulation 2006, 113, 1244-1254）、または、遺伝子組換えのＰＡＲ−３−および／またはＰＡＲ−４−ノックダウンモルモットを使用することが可能である。

３.ｂ.１）トロンビン−アンチトロンビン複合体
トロンビン／アンチトロンビン複合体（以後、「ＴＡＴ」と称する）は、凝固活性化により内在性に形成されるトロンビンの尺度である。ＴＡＴは、ＥＬＩＳＡアッセイにより測定される（Enzygnost TAT micro, Dade-Behring）。クエン酸を添加した血液から、遠心分離により血漿を得る。５０μｌのＴＡＴサンプルバッファーを５０μｌの血漿に添加し、混合物を短時間振盪し、室温で１５分間インキュベートする。サンプルを吸引し、ウェルを洗浄バッファー（３００μｌ／ウェル）で３回洗浄する。洗浄段階と洗浄段階の間に、プレートを軽く叩き、残っている洗浄バッファーを除去する。結合溶液（１００μｌ）を添加し、サンプルを室温で１５分間インキュベートする。サンプルを吸引し、ウェルを洗浄バッファーで３回洗浄する（３００μｌ／ウェル）。次いで、発色基質（１００μｌ／ウェル）を添加し、混合物を暗所にて室温で３０分間インキュベートし、停止溶液（１００μｌ／ウェル）を添加し、４９２ｎｍの色の形成を測定する（Saphire Plate reader）。

３.ｂ.２）器官の機能不全のパラメーター
ＬＰＳの投与に起因する様々な内部の器官の機能的制限に関して結論を導かせる様々なパラメーターを測定し、試験物質の治療効果を評価できる。クエン酸を添加した血液、または、必要に応じて、リチウムヘパリン血液を遠心分離し、その血漿を使用してパラメーターを測定する。典型的には、以下のパラメーターを測定する：クレアチニン、尿素、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、総ビリルビン、乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）、総タンパク質、総アルブミンおよびフィブリノーゲン。これらの値は、腎機能、肝機能、心血管機能および血管機能に関する指標を与える。

３.ｂ.３）炎症のパラメーター
エンドトキシンにより引き起こされる炎症反応の程度は、血漿中の炎症メディエーター、例えばインターロイキン（１、６、８および１０）、腫瘍壊死因子アルファまたは単球走化性タンパク質−１の増加により立証できる。この目的で、ＥＬＩＳＡまたは Luminex システムを使用し得る。

３.ｃ）抗腫瘍活性
本発明による化合物は、癌のモデルで、例えば免疫不全マウスのヒト乳癌モデルにおいて、試験できる（S. Even-Ram et. al., Nature Medicine, 1988, 4, 909-914 参照）。

３.ｄ）抗血管新生活性
本発明による化合物は、血管新生のインビトロおよびインビボモデルで試験できる（Caunt et al., Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2003, 10, 2097-2102; Haralabopoulos et al., Am J Physiol, 1997, C239-C245; Tsopanoglou et al., JBC, 1999, 274, 23969-23976; Zania et al., JPET, 2006, 318, 246-254 参照）。

３.ｅ）血圧および脈拍調節活性
本発明による化合物は、動脈圧および心拍数に対するそれらの作用について、インビボモデルで試験できる。この目的で、ラット（例えば Wistar）に、移植できる遠隔測定ユニットを与え、液体で満たされたカテーテルと組み合わせた長期的に移植可能なトランスデューサー／トランスミッターユニットからなる電子的データ取得および蓄積システム（Data Sciences, MN, USA）を用いる。トランスミッターを腹腔に移植し、センサーカテーテルを下行大動脈に置く。本発明による化合物を投与できる（例えば経口で、または静脈内に）。処置に先立ち、非処置および処置動物の平均動脈圧および心拍数を測定し、確実にそれらが約１３１−１４２ｍｍＨｇおよび２７９−３２１拍動／分の範囲にあるようにする。ＰＡＲ−１−活性化ペプチド（ＳＦＬＬＲＮ；例えば、０.１ないし５ｍｇ／ｋｇの用量）を、静脈内に投与する。ＰＡＲ−１−活性化ペプチドの有無および本発明による化合物の有無で、血圧および心拍数を様々な間隔および期間で測定する（Cicala C et al., The FASEB Journal, 2001, 15, 1433-5; Stasch JP et al., British Journal of Pharmacology 2002, 135, 344-355 参照）。

４.）溶解度の測定
出発溶液（当初溶液）の調製：
少なくとも１.５ｍｇの試験物質を、適合するスクリューキャップおよび隔壁を有する広口の１０ｍｍスクリューＶ−バイアルに正確に量り入れ（Glastechnik Graefenroda GmbH より、Art. No. 8004-WM-H/V15μ）、ＤＭＳＯを５０ｍｇ／ｍｌの濃度に添加し、バイアルを３０分間ボルテックスする。

較正溶液の調製：
必要とされるピペット操作の段階を、１.２ｍｌの９６−ディープウェルプレート（ＤＷＰ）中で、液体取扱いロボットを利用して実施する。使用する溶媒は、アセトニトリル／水８：２の混合物である。
較正溶液の出発溶液（原液）の調製：溶媒混合物８３３μｌを、当初溶液（濃度＝６００μｇ／ｍｌ）１０μｌに添加し、混合物をホモジナイズする。別々のＤＷＰで１：１００希釈を各試験物質から調製し、これらを順にホモジナイズする。
較正溶液５（６００ｎｇ／ｍｌ）：溶媒混合物２７０μｌを、原液３０μｌに添加し、混合物をホモジナイズする。
較正溶液４（６０ｎｇ／ｍｌ）：溶媒混合物２７０μｌを、３０μｌの較正溶液５に添加し、混合物をホモジナイズする。
較正溶液３（１２ｎｇ／ｍｌ）：溶媒混合物４００μｌを、１００μｌの較正溶液４に添加し、混合物をホモジナイズする。
較正溶液２（１.２ｎｇ／ｍｌ）：溶媒混合物２７０μｌを、３０μｌの較正溶液３に添加し、混合物をホモジナイズする。
較正溶液１（０.６ｎｇ／ｍｌ）：溶媒混合物１５０μｌを、１５０μｌの較正溶液２に添加し、混合物をホモジナイズする。

サンプル溶液の調製：
必要とされるピペット操作の段階を、１.２ｍｌの９６ウェルのＤＷＰ中で、液体取扱いロボットを利用して実施する。１０００μｌのＰＢＳバッファーｐＨ６.５を、原液１０.１μｌに添加する。（ＰＢＳバッファーｐＨ６.５：塩化ナトリウム６１.８６ｇ、リン酸二水素ナトリウム３９.５４ｇ、および、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液８３.３５ｇを、１ｌのメスフラスコに量り入れ、水で満たし、混合物を約１時間撹拌する。この溶液５００ｍｌを、５ｌのメスフラスコに添加し、水で満たす。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を使用して、ｐＨを６.５に調節する。）

方法：
必要とされるピペット操作の段階を、１.２ｍｌの９６ウェルのＤＷＰ中で、液体取扱いロボットを利用して実施する。この方法で調製されたサンプル溶液を、可変温度シェーカーを使用して、１４００ｒｐｍ、２０℃で２４時間振盪する。各場合でこれらの溶液から１８０μｌを取り出し、Beckman Polyallomer 遠心管に移す。これらの溶液を約２２３０００ｘｇで１時間遠心分離する。各サンプル溶液から、上清１００μｌを取り出し、ＰＢＳバッファー６.５で１：１０および１：１０００に希釈する。

分析：
サンプルを、ＨＰＬＣ／ＭＳ−ＭＳにより分析する。試験化合物の５点較正曲線を使用して、定量を実施する。溶解度をｍｇ／ｌで表す。分析順序：１）ブランク（溶媒混合物）；２）較正溶液０.６ｎｇ／ｍｌ；３）較正溶液１.２ｎｇ／ｍｌ；４）較正溶液１２ｎｇ／ｍｌ；５）較正溶液６０ｎｇ／ｍｌ；６）較正溶液６００ｎｇ／ｍｌ；７）ブランク（溶媒混合物）；８）サンプル溶液１：１０００；９）サンプル溶液１：１０。

ＨＰＬＣ／ＭＳ−ＭＳの方法：
HPLC: Agilent 1100, quat. pump (G1311A)、オートサンプラー CTC HTS PAL、脱気装置 (G1322A) およびカラムサーモスタット (G1316A); カラム: Oasis HLB 20 mm x 2.1 mm, 25 μ；温度：４０℃；移動相Ａ：水＋ギ酸０.５ｍｌ／ｌ；移動相Ｂ：アセトニトリル＋ギ酸０.５ｍｌ／ｌ；流速：２.５ｍｌ／分；停止時間１.５分；グラジエント：０分９５％Ａ,５％Ｂ；勾配：０−０.５分５％Ａ、９５％Ｂ；０.５−０.８４分５％Ａ、９５％Ｂ；勾配：０.８４−０.８５分９５％Ａ、５％Ｂ；０.８５−１.５分９５％Ａ、５％Ｂ。
MS/MS: Waters Quattro Micro Tandem MS/MS; Z-Spray API-Interface; HPLC-MS inlet splitter 1:20; ESI モードで測定。

Ｃ）医薬組成物の例示的実施態様
本発明の物質は、以下の方法で医薬製剤に変換できる：
錠剤:
組成:
実施例１の化合物１００ｍｇ、ラクトース（一水和物）５０ｍｇ、トウモロコシデンプン５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（PVP 25) (BASF、Germanyより）１０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２１２ｍｇ。直径８ｍｍ。曲率半径１２ｍｍ。
製造：
実施例１の化合物、ラクトースおよびデンプンの混合物を、５％濃度ＰＶＰ水溶液（ｍ／ｍ）で造粒する。顆粒を乾燥させ、次いで、ステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を常套の打錠機で打錠する（錠剤の形状について、上記参照）。

経口懸濁剤:
組成:
実施例１の化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、Rhodigel (キサンタンゴム) (FMC、USAより）４００ｍｇおよび水９９ｇ。
本発明による化合物の単回用量１００ｍｇは、経口懸濁剤１０ｍｌに相当する。
製造：
Rhodigel をエタノールに懸濁し、実施例１の化合物を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。混合物を約６時間、Rhodigel が膨潤し終わるまで撹拌する。

静脈内投与できる液剤：
組成：
実施例１の化合物１ｍｇ、ポリエチレングリコール４００１５ｇおよび注射用水２５０ｇ。
製造：
実施例１の化合物を、ポリエチレングリコール４００と共に撹拌により水に溶解する。溶液を濾過滅菌し（孔の直径０.２２μｍ）、無菌条件下で加熱滅菌した点滴ボトルに分配する。後者を点滴ストッパーおよびクリンプキャップで閉じる。

Claims

式

［式中、
Ａは、式

｛ここで、＃は、ピペリジン環への結合点であり、
そして、＊は、Ｒ^２への結合点である｝
の基を表し、
Ｒ^１は、フェニルを表し
｛ここで、フェニルは、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、モノフルオロメチルスルファニル、ジフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメチルスルファニル、メチルスルホニル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシカルボニルおよびＣ_３−Ｃ_６−シクロアルキルからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい
（ここで、Ｃ_２−Ｃ_４−アルコキシは、メトキシおよびエトキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよく、
そして、シクロアルキルは、ハロゲンおよびＣ_１−Ｃ_４−アルキルからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい）｝、
Ｒ^２は、水素、トリフルオロメチル、アミノメチル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６−アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシカルボニル、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、シクロペンテニル、４員ないし６員の複素環、フェニル、１,３−ベンゾジオキソリル、５員または６員のヘテロアリールまたはピリジルアミノカルボニルを表し
｛ここで、シクロアルキル、複素環、フェニルおよびヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、アミノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、モノフルオロメチルスルファニル、ジフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメチルスルファニル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、４員ないし６員の複素環、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく
（ここで、アルキルアミノは、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシおよびＣ_１−Ｃ_６−アルキルアミノからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい）、
そして、
Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アミノカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルチオ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルスルホニル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキルアミノ、４員ないし６員の複素環、フェニル、フェノキシ、５員または６員のヘテロアリールおよび５員または６員のヘテロアリールチオからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい
（ここで、シクロアルキル、複素環、フェニル、フェノキシ、ヘテロアリールおよびヘテロアリールチオは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシメチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、モノフルオロメチルスルファニル、ジフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメチルスルファニル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル、４員ないし６員の複素環、フェニルおよび５員または６員のヘテロアリールからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい）｝、
Ｒ^３は、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノ、Ｃ_３−Ｃ_７−シクロアルキル、４員ないし６員の複素環、フェニルまたは５員または６員のヘテロアリールを表す
｛ここで、アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６−アルコキシおよびアルキルアミノは、ヒドロキシル、アミノ、シアノおよびＣ_１−Ｃ_４−アルコキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよく、
そして、シクロアルキル、複素環、フェニルおよびヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、ヒドロキシル、アミノ、アミノメチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、モノフルオロメチルスルファニル、ジフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメチルスルファニル、ヒドロキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシカルボニルおよびＣ_１−Ｃ_４−アルキルアミノカルボニルからなる群から相互に独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい｝］
の化合物、または、その塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の１つ。
式中、
Ａが、式

｛ここで、＃は、ピペリジン環への結合点であり、
そして、＊は、Ｒ^２への結合点である｝
の基を表し、
Ｒ^１が、フェニルを表し
｛ここで、フェニルは、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、イソプロピルおよびメトキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されている｝、
Ｒ^２が、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、フェニル、１,３−ベンゾジオキソリル、チエニル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニルまたはピラジニルを表し
｛ここで、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロピリジニル、フェニル、チエニル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニルおよびピラジニルは、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシおよびエチルアミノからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよく
（ここで、エチルアミノは、メトキシおよびジメチルアミノからなる群から選択される置換基により置換されていてもよく）、
そして、メチルおよびエチルは、ヒドロキシル、アミノ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ジアルキルアミノ、メチルスルホニル、シクロプロピルアミノ、モルホリニル、フェニルおよびフェノキシからなる群から選択される置換基により置換されていてもよい
（ここで、フェニルは、ハロゲン、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよい）｝、
Ｒ^３が、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、メトキシアルキルアミノ、シクロプロピル、シクロペンチル、アゼチジニル、３,３−ジフルオロアゼチジニル、３−ヒドロキシアゼチジニル、３−メチルアゼチジニル、３−メトキシアゼチジニル、３−ジメチルアミノアゼチジニル、ピロリジニル、３,３−ジフルオロピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、３−アミノピロリジン−１−イル、４,４−ジフルオロピペリジン−１−イル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル、４−アミノピペリジン−１−イル、４−シアノピペリジン−１−イル、３−メトキシピペリジン−１−イル、チアゾリジニル、モルホリン−４−イル、２,２−ジメチルモルホリン−４−イル、２−オキソピペラジン−１−イルまたは３−オキソ−４−メチルピペラジン−１−イルを表すことを特徴とする、請求項１に記載の化合物、または、その塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の１つ。
式中、
Ａが、式

｛ここで、＃は、ピペリジン環への結合点であり、
そして、＊は、Ｒ^２への結合点である｝
の基を表し、
Ｒ^１が、フェニルを表し
｛ここで、フェニルは、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチルおよびエチルからなる群から相互に独立して選択される１個または２個の置換基により置換されている｝、
Ｒ^２が、メチル、エチルまたはイソプロピルを表し
｛ここで、メチルおよびエチルは、置換基メトキシにより置換されていてもよい｝、
Ｒ^３が、３−ヒドロキシアゼチジニル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル、４−シアノピペリジン−１−イルまたはモルホリン−４−イルを表すことを特徴とする、請求項１または請求項２に記載の化合物、または、その塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の１つ。
置換基−Ｒ^１および−Ａ−Ｒ^２が相互にｃｉｓ−位にあることを特徴とする、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物。
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、または、その塩、その溶媒和物もしくはその塩の１つの製造方法であって、
［Ａ］式

（式中、Ｒ^１およびＲ^３は、請求項１に記載の意味を有する）
の化合物を、式

（式中、Ｒ^２は、請求項１に記載の意味を有する）
の化合物と反応させる、
または、
［Ｂ］式

（式中、Ｒ^１およびＲ^３は、請求項１に記載の意味を有する）
の化合物を、式

（式中、Ｒ^２は、請求項１に記載の意味を有し、そして、
Ｘ^１は、臭素または塩素を表す）
の化合物と反応させる、
または、
［Ｃ］式（ＩＩ）の化合物を、式
Ｒ^２ＣＯＮＨＮＨ_２（ＸＶＩ）
（式中、Ｒ^２は、請求項１に記載の意味を有する）
の化合物と、塩化ホスホリルまたは塩化チオニルの存在下で反応させる、
または、
［Ｄ］式（ＩＩ）の化合物を、第１工程で、式
Ｒ^２ＣＯＣＨ_２ＮＨ_２（ＸＶＩＩ）
（式中、Ｒ^２は、請求項１に記載の意味を有する）
の化合物と、塩化チオニルまたは塩化ホスホリルの存在下で反応させ、
そして、第２工程で、ラヴェッソン試薬と反応させる、
または、
［Ｅ］式（ＩＩ）の化合物を、式（ＸＶＩＩ）の化合物と、塩化チオニルまたは塩化ホスホリルの存在下で反応させる、
または、
［Ｆ］式（ＩＩ）の化合物を、第１工程で、式（ＸＶＩ）の化合物と、塩化チオニルまたは塩化ホスホリルの存在下で反応させ、第２工程で、ラヴェッソン試薬と反応させる、
または、
［Ｇ］式

（式中、Ｒ^１およびＲ^３は、請求項１に記載の意味を有し、そして、
Ｒ^４は、メチルまたはエチルを表す）
の化合物を、式

（式中、Ｒ^２は、請求項１に記載の意味を有する）
の化合物と、ブチルリチウムの存在下で反応させる、
または、
［Ｈ］式

（式中、Ｒ^１およびＲ^３は、請求項１に記載の意味を有する）
の化合物を、式

（式中、Ｒ^２は、請求項１に記載の意味を有する）
の化合物と反応させる、
または、
［Ｊ］式

（式中、Ａ、Ｒ^１およびＲ^２は、請求項１に記載の意味を有する）
の化合物を、第１工程で、４−ニトロフェニルクロロホルメートと反応させ、第２工程で、式

（式中、Ｒ^３は、請求項１に記載の意味を有する）
の化合物と反応させる、
のいずれかを特徴とする、方法。
疾患の処置および／または予防のための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物。
疾患の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物の使用。
心血管障害、血栓塞栓性障害および／または腫瘍性障害の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物の使用。
インビトロの血液凝固を防止するための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物の使用。
不活性、非毒性の医薬的に許容し得る補助剤と共に、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物を含む、医薬。
さらなる活性化合物と共に、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物を含む、医薬。
心血管障害、血栓塞栓性障害および／または腫瘍性障害の処置および／または予防用の請求項１０または請求項１１に記載の医薬。
抗凝固的量の少なくとも１種の請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物または請求項１０ないし請求項１２のいずれかに記載の医薬または請求項７または請求項８に従って得られる医薬を使用する、ヒトまたは動物の血栓塞栓性障害の処置および／または予防方法。
抗凝固的量の請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物を添加することを特徴とする、インビトロで血液凝固を防止する方法。