CN101932577A - 杂芳基取代的哌啶 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新型杂芳基取代哌啶，它们的制备方法，它们用于治疗和/或预防疾病的用途和涉及它们用于制备治疗和/或预防疾病、尤其心血管疾病和肿瘤疾病的药物的用途。

Description

杂芳基取代的哌啶
本发明涉及新型杂芳基取代哌啶，它们的制备方法，它们用于治疗和/或预防疾病的用途和涉及它们用于制备治疗和/或预防疾病(尤其心血管疾病和肿瘤疾病)的药物的用途。
血小板是在生理止血中和在血栓栓塞病中的主要因素。尤其在动脉系统中，血小板在血液组分和血管壁之间的复杂相互作用中具有中心地位的重要性。不希望有的血小板活化可以通过富含血小板的血栓的形成导致危急生命状态的血栓栓塞病症和血栓性的并发症。
最有效的血小板活化剂中的一种是血液凝固蛋白酶凝血酶，它是在受伤的血管壁上形成的并且除了纤维蛋白形成之外还导致血小板、内皮细胞和间充质细胞的激活(Vu TKH，Hung DT，Wheaton VI，Coughlin SR，Cell 1991，64，1057-1068)。在活体外的血小板中和在动物模型中，凝血酶抑制剂抑制血小板凝聚和富含血小板的血栓的形成。在人体中，动脉血栓形成能够用血小板功能的抑制剂和凝血酶抑制剂来成功地防止或治疗(Bhatt DL，Topol EJ，Nat.Rev.Drug Discov.2003，2，15-28)。因此，很可能凝血酶对于血小板的作用拮抗剂会减少血栓的形成和临床后遗症如心肌梗塞和中风的发生。凝血酶例如对于血管的内皮细胞和光滑肌细胞、对于白细胞和对于成纤维细胞的其它细胞作用可能引起炎症和增殖病。
凝血酶的细胞作用至少有时是经由G蛋白偶合受体(蛋白酶活化受体，PAR)的家族来媒介的，这些受体的原型是PAR-1受体。PAR-1是通过凝血酶的结合和它的位于细胞外的N-末端的蛋白水解分裂来活化的。该蛋白水解暴露出具有氨基酸序列SFLLRN...的新N-末端，它作为激动剂(“连接配体”)导致分子内受体激活和细胞内信号的传递。从连接配体序列衍生的肽能够用作受体的激动剂，并作用于血小板，导致激活和凝聚。其它蛋白酶类同样地能够活化PAR-1，这些蛋白酶类包括，例如血纤维蛋白溶酶，VIIa因子，Xa因子，胰蛋白酶，活化蛋白质C(aPC)，类胰蛋白酶，组织蛋白酶G，蛋白酶3，粒酶A，弹性蛋白酶和基质金属蛋白酶1(MMP-1)。
与凝血酶的蛋白酶活性被直接凝血酶抑制剂的抑制相反，PAR-1的阻断将导致血小板活化的抑制，但未降低血液凝固性(抗凝)。
抗体和其它选择性PAR-1拮抗剂会在低至中等凝血酶浓度下活体外抑制血小板的凝血酶诱导凝聚(Kahn ML，Nakanishi-Matsui M，ShapiroMJ，Ishihara H，Coughlin SR，J.Clin.Invest.1999，103，879-887)。对于血栓形成过程的病理生理学有可能的重要性的另一凝血酶受体，即PAR-4，已经在人和动物血小板上鉴定。在具有与人类似的PAR表达图案的动物中的实验血栓形成中，PAR-1拮抗剂减少富含血小板的血栓的形成(Derian CK，Damiano BP，Addo MF，Darrow AL，D′Andrea MR，NedelmanM，Zhang H-C，Maryanoff BE，Andrade-Gordon P，J.Pharmacol.Exp.Ther.2003，304，855-861)。
近年来，针对许多物质考察了它们的血小板功能抑制作用；然而，在实践中，只证实了少数的血小板功能抑制剂。因此，仍然需求能特定地抑制增加的血小板反应，但没有显著增加出血风险，因此减少血栓栓塞并发症风险的药物。
经由受体PAR-1媒介的凝血酶作用在冠状动脉旁路移植术(CABG)和其它外科手术和尤其有体外循环(例如心肺机)的外科手术的过程中和之后会影响疾病的进展。在外科手术的过程中，可能有出血并发症，这归因于使用凝聚抑制物质和/或血小板抑制物质进行的预先药物治疗或外科手术进行时给予的药物治疗。因此之故，例如，使用氯吡格雷的药物治疗必须在CABG之前中断几天。此外，正如早已提到的(例如由于在使用体外循环或输血的过程中在血液和人工表面之间的扩大接触)，会产生弥漫性血管内凝血病或消耗性凝血病(DIC)，其随后能够导致出血并发症。随着病症进展，常常发生由于血栓形成所引起的搭接静脉或动脉旁通管的再狭窄(它甚至可以导致堵塞)，内膜纤维化，动脉硬化，心绞痛，心肌梗塞，心力衰竭，心律不齐，临时性局部缺血发作(TIA)和/或中风。
在人体中，受体PAR-1也可在其它细胞中表达，这些细胞包括例如内皮细胞，平滑肌细胞和肿瘤细胞。恶性肿瘤病(癌症)具有高发病率并且一般与高死亡率相关。目前的治疗仅仅在一小部分的患者中实现了充分的症状缓解并且典型地与严重的副作用相关。因此，对于更高效和更安全的治疗方法有高需求。该PAR-1受体有助于癌症产生，生长，侵入和转移。此外，在内皮细胞上表达的PAR-1发出导致血管生长(“血管生成”)的信号，这是对于可使肿瘤生长到大于约1mm3以上的极关键的过程。血管生成也会促使其它病症的产生或恶化，这些病症包括例如血液癌症，导致失明的黄斑变性，和糖尿病性视网膜病，炎症病症如类风湿性关节炎和结肠炎。
脓毒病(或败血病)是具有高死亡率的频发病症。脓毒病的最初症状典型地是非特定的(例如发烧，一般健康状况下降)；然而，在进一步的进展中，可能有凝固体系的一般活化(“弥漫性血管内凝血”或“消耗性凝血病”(DIC))且有在各种器官中微血栓的形成和二级出血并发症。DIC也可与脓毒病独立地发生，例如在外科手术中或在肿瘤病症时。
脓毒病的治疗一方面在于传染性病因的随即消除，例如通过手术消除病灶和通过抗生作用。另一方面，它在于受影响的器官系统的暂时深入的医疗支持。该疾病的各阶段的治疗已经描述在例如下列出版物中(Dellinger等人，Crit.Care Med.2004，32，858-873)。对于DIC还没有证明有效的治疗手段。
因此，本发明的目的是提供新型PAR-1拮抗剂，它用于病症例如心血管病和血栓栓塞病，以及在人和动物中肿瘤病的治疗。
WO 2006/012226，WO 2006/020598，WO 2007/038138，WO2007/130898，WO 2007/101270和US 2006/0004049描述了作为11-βHSD1抑制剂的在结构上类似的哌啶，它用于尤其糖尿病、血栓栓塞病症和中风的治疗。
本发明提供以下通式的化合物
Figure BPA00001188073700031
其中
A表示下式的基团：
Figure BPA00001188073700041
式中
#是连接到哌啶环上的连结点，
和
*是连接到R2上的连接点，
R1表示苯基，
其中苯基可以被1-3个取代基取代，该取代基彼此独立地选自单氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，单氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，单氟甲硫基(sulfanyl)，二氟甲硫基，三氟甲硫基，甲基磺酰基，C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷氧基羰基和C3-C6-环烷基，
其中C2-C4-烷氧基可以被选自甲氧基和乙氧基中的取代基所取代，
和
当环烷基可以被1-3个彼此独立地选自卤素和C1-C4-烷基中的取代基所取代，
R2表示氢，三氟甲基，氨基甲基，C1-C6-烷基，C2-C6-链烯基，C1-C4-烷氧基羰基，C3-C6-环烷基，环戊烯基，4-6元杂环基，苯基，1，3-苯并间二氧杂环戊烯基，5-或6-元杂芳基或吡啶基氨基羰基，
其中环烷基，杂环基，苯基和杂芳基可以被1-3个取代基取代，该取代基彼此独立地选自卤素，氰基，氨基，单氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，单氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，单氟甲硫基，二氟甲硫基，三氟甲硫基，C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C6-烷基氨基，C1-C4-烷氧基羰基氨基，C3-C6-环烷基，4至6-元杂环基，苯基和5-或6-元杂芳基，
其中烷基氨基可以被选自C1-C4-烷氧基和C1-C6-烷基氨基中的取代基所取代，
和
其中C1-C4-烷基可以被选自下列这些中的取代基所取代：卤素，羟基，氨基，氨基羰基，C1-C4-烷氧基，C1-C6-烷基氨基，C1-C4-烷硫基，C1-C4-烷基羰基，C1-C4-烷基羰氧基，C1-C4-烷基磺酰基，C1-C4-烷氧基羰基，C1-C4-烷氧基羰基氨基，C3-C6-环烷基，C3-C6-环烷基氨基，4至6-元杂环基，苯基，苯氧基，5-或6-元杂芳基和5-或6-元杂芳基硫基，
其中环烷基，杂环基，苯基，苯氧基，杂芳基和杂芳基硫基可以被1-3个独立选自下列这些中的取代基取代：卤素，氰基，羟甲基，单氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，单氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，单氟甲硫基，二氟甲硫基，三氟甲硫基，C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，C3-C6-环烷基，4至6-元杂环基，苯基和5-或6-元杂芳基，
R3表示C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷基氨基，C3-C7-环烷基，4至6-元杂环基，苯基或5-或6-元杂芳基，
其中烷基，C2-C6-烷氧基和烷基氨基可以被选自羟基，氨基，氰基和C1-C4-烷氧基中的取代基取代，
和
其中环烷基，杂环基，苯基和杂芳基可以被1-3个取代基取代，该取代基彼此独立地选自卤素，氰基，硝基，氧代，羟基，氨基，氨基甲基，单氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，单氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，单氟甲硫基，二氟甲硫基，三氟甲硫基，羟基羰基，氨基羰基，C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C6-烷基氨基，C1-C4-烷氧基羰基和C1-C4-烷基氨基羰基，
和它们的盐，它们的溶剂化物和它们的盐的溶剂化物。
根据本发明的化合物是：通式(I)化合物和它们的盐、溶剂化物和该盐的溶剂化物，下述通式的、由通式(I)包括的化合物和它们的盐、溶剂化物和该盐的溶剂化物，以及下面作为实例提及的由通式(I)包括的化合物和它们的盐、溶剂化物和该盐的溶剂化物，只要下面提及的由通式(I)包括的化合物不已经是盐、溶剂化物和该盐的溶剂化物。
取决于它们的结构，根据本发明的化合物能够以立体异构体形式(对映异构体，非对映异构体)存在。因此，本发明包括对映异构体或非对映异构体和它们的各自混合物。从对映异构体和/或非对映异构体的此类混合物中有可能按照已知方法分离出立体异构均一的成分。
如果根据本发明的化合物能够以互变异构体形式存在，则本发明包括全部互变异构体形式。
在本发明的范围中，盐优选是根据本发明的化合物的生理上可接受的盐。本发明也包括一些盐，它们不适合于药物应用本身，但是它们能够例如用于分离或提纯根据本发明的化合物。
根据本发明的化合物的生理上可接受的盐包括无机酸、羧酸和磺酸的酸加成盐，例如盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，甲烷磺酸，乙烷磺酸，甲苯磺酸，苯磺酸，萘二磺酸，乙酸，三氟乙酸，丙酸，乳酸，酒石酸，苹果酸，柠檬酸，富马酸，马来酸和苯甲酸的盐。
根据本发明的化合物的生理上可接受的盐也包括常规碱的盐，举例来说和优选碱金属盐(例如钠盐和钾盐)，碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)以及从氨或具有1到16个碳原子的有机胺衍生的铵盐，该有机胺举例来说和优选的是乙基胺，二乙基胺，三乙基胺，乙基二异丙基胺，单乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，二环己基胺，二甲基氨基乙醇，普鲁卡因，二苄胺，N-甲基吗啉，精氨酸，赖氨酸，乙二胺，N-甲基哌啶和胆碱。
在本发明的范围中，溶剂化物是根据本发明的化合物的那些形式，它们在固体或液态下通过与溶剂分子络合形成配合物。水合物是其中络合用水所实现的溶剂化物的特定形式。
此外，本发明还包括根据本发明的化合物的前体药物。该术语“前体药物”包括这样的化合物，它们本身可以是生物学活性的或非活性的，但是在体内经历的时间中它们转化成根据本发明的化合物(例如通过代谢或水解)。
在本发明的范围中，除非另外说明，否则所述取代基具有下列意义：
烷基本身和在烷氧基，烷基氨基，烷硫基，烷基羰基，烷氧基羰基， 烷氧基羰基氨基，烷基氨基羰基，烷基羰基氨基，烷基羰氧基和烷基磺 酰基中的“烷基”表示具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，举例来说和优选的是甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，叔丁基，正戊基和正己基。
链烯基表示具有2-6个碳原子的直链或支化的链烯基。优选的是具有2-4个，特别优选2或3个碳原子的直链或支化的链烯基。下面的基团可以举例和作为优选项来提及：乙烯基，烯丙基，正丙-1-烯-1-基和正丁-2-烯-1-基。
举例和作为优选项，烷氧基表示甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，叔丁氧基，正戊氧基和正己氧基。
烷基氨基表示具有一个或两个(彼此独立地选择)烷基取代基的烷基氨基，举例来说和优选的是甲基氨基，乙基氨基，正丙基氨基，异丙基氨基，叔丁基氨基，N，N-二甲基氨基，N，N-二乙基氨基，N-乙基-正甲基氨基，N-甲基-N-正丙基氨基，N-异丙基-N-正丙基氨基和N-叔丁基-N-甲基氨基。C1-C4-烷基氨基表示，举例来说，具有1-4个碳原子的单烷基氨基或表示在各情况下每个烷基取代基具有1-4个碳原子的二烷基氨基。
举例来说和优选的是，烷硫基表示甲硫基，乙硫基，正丙硫基，异丙硫基，正丁基硫基，叔丁基硫基，正戊基硫基和正己基硫基。
举例来说和优选的是，烷基羰基表示甲基羰基，乙基羰基，正丙基羰基，异丙基羰基，正丁基羰基和叔丁基羰基。
举例来说和优选的是，烷氧基羰基表示甲氧基羰基，乙氧基羰基，正丙氧基羰基，异丙氧基羰基，正丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，正戊氧基羰基和正己氧基羰基。
举例来说和优选的是，烷氧基羰基氨基表示甲氧基羰基氨基，乙氧基羰基氨基，正丙氧基羰基氨基，异丙氧基羰基氨基，正丁氧基羰基氨基和叔丁氧基羰基氨基。
烷基氨基羰基表示具有一个或两个(彼此独立地选择)烷基取代基的烷基氨基羰基，举例来说和优选的是甲基氨基羰基，乙基氨基羰基，正丙基氨基羰基，异丙基氨基羰基，叔丁基氨基羰基，N，N-二甲基氨基羰基，N，N-二乙基氨基羰基，N-乙基-N-甲基氨基羰基，N-甲基-N-正丙基氨基羰基，N-异丙基-N-正丙基氨基羰基和N-叔丁基-N-甲基氨基羰基。C1-C4-烷基氨基羰基表示，举例来说，具有1-4个碳原子的单烷基氨基羰基或表示在各情况下每个烷基取代基具有1-4个碳原子的二烷基氨基羰基。
举例来说和优选的是，烷基羰基氨基表示甲基羰基氨基，乙基羰基氨基，正丙基羰基氨基，异丙基羰基氨基，正丁基羰基氨基和叔丁基羰基氨基。
举例来说和优选的是，烷基羰氧基表示甲基羰基氧基，乙基羰基氧基，正丙基羰基氧基，异丙基羰基氧基，正丁基羰基氧基和叔丁基羰基氧基。
举例来说和优选的是，烷基磺酰基表示甲基磺酰基，乙基磺酰基，正丙基磺酰基，异丙基磺酰基，正丁基磺酰基，叔丁基磺酰基，正戊基磺酰基和正己基磺酰基。
环烷基表示一般具有3-7个，优选5或6个碳原子的单环环烷基；举例和作为优选项可以提到的环烷基是环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基。
环烷基氨基表示一般具有3-6个，优选3或4个碳原子的单环环烷基氨基；举例和作为优选项可以提到的环烷基氨基是环丙基氨基，环丁基氨基，环戊基氨基和环己基氨基。
杂环基表示具有5或6个的环原子以及至多3个，优选至多2个选自N、O、S、SO、SO2中的杂原子和/或杂基团的单环杂环基，其中氮原子也可形成N-氧化物。该杂环基基团能够是饱和的或部分不饱和的。优选的是具有选自O、N和S中的至多两个杂原子的5-或6-元单环饱和杂环基，举例来说和优选的是吡咯烷-2-基，吡咯烷-3-基，吡咯啉基，四氢呋喃基，四氢噻吩基，吡喃基，哌啶-1-基，哌啶-2-基，哌啶-3-基，哌啶-4-基，1，2，5，6-四氢吡啶-3-基，1，2，5，6-四氢吡啶-4-基，硫代吡喃基，吗啉-1-基，吗啉-2-基，吗啉-3-基，哌嗪-1-基，哌嗪-2-基。
杂芳基表示一般具有5或6个的环原子和选自S、O和N中的至多4个杂原子的芳族单环基团，其中氮原子也可形成N-氧化物，举例来说和优选的是噻吩基，呋喃基，吡咯基，噻唑基，唑基，异
Figure BPA00001188073700082
唑基，
Figure BPA00001188073700083
二唑基，吡唑基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，吡嗪基。
杂芳基硫基表示一般具有5或6个的环原子和选自S、O和N中的至多4个杂原子的芳族单环杂芳基硫基，其中氮原子也可形成N-氧化物，举例来说和优选的是噻吩基硫基，呋喃基硫基，吡咯基硫基，噻唑基硫基，
Figure BPA00001188073700084
唑基硫基，异
Figure BPA00001188073700085
唑基硫基，
Figure BPA00001188073700086
二唑基硫基，吡唑基硫基，咪唑基硫基，吡啶基硫基，嘧啶基硫基，哒嗪基硫基，吡嗪基硫基。
卤素表示氟，氯，溴和碘，优选氟和氯。
在表示A的基团的通式中，由#或*标记的线的端点不表示碳原子或CH2-基团，而是连接到其中A也连接到的那一个原子上的键的一部分。
优选的是通式(I)的化合物，其中
A表示下式的基团：
Figure BPA00001188073700091
其中
#是连接到哌啶环上的连结点，
和
*是连接到R2上的连接点，
R1表示苯基，
其中苯基被1-3个彼此独立地选自三氟甲基，三氟甲氧基，甲基磺酰基，C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基中的取代基取代，
R2表示氢，三氟甲基，氨基甲基，C1-C6-烷基，C3-C6-链烯基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，C3-C6-环烷基，环戊烯基，4至6-元杂环基，苯基，1，3-苯并间二氧杂环戊烯基，5-或6-元杂芳基或吡啶基氨基羰基，
其中环烷基，杂环基，苯基和杂芳基可以被1-3个彼此独立地选自卤素，氰基，氨基，三氟甲基，三氟甲氧基，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，乙基氨基，叔丁氧基羰基氨基和4至6-元杂环基中的取代基所取代，
其中乙基氨基可以被选自甲氧基和二甲基氨基中的取代基所取代，
和
其中甲基和乙基可以被选自卤素，羟基，氨基，氨基羰基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷基氨基，C1-C4-烷硫基，甲基羰基，乙基羰基，甲基羰基氧基，乙基羰基氧基，C1-C4-烷基磺酰基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，叔丁氧基羰基氨基，环丙基，环丙基氨基，4至6-元杂环基，苯基，苯氧基，5-或6-元杂芳基和5-或6-元杂芳基硫基中的取代基所取代，
其中杂环基，苯基，苯氧基，杂芳基和杂芳基硫基可以被1-3个彼此独立地选自卤素，氰基，羟甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，甲基，乙基，甲氧基和乙氧基中的取代基取代，
R3表示C1-C6-烷基，C1-C6-烷基氨基，C3-C7-环烷基，4至6-元杂环基，苯基或5-或6-元杂芳基，
其中烷基和烷基氨基可以被选自羟基，氨基，甲氧基和乙氧基中的取代基取代，
和
其中环烷基，杂环基，苯基和杂芳基可以被1-3个彼此独立地选自卤素，氰基，氧代，羟基，氨基，氨基甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基和二甲基氨基中的取代基取代，
和它们的盐，它们的溶剂化物和它们的盐的溶剂化物。
也优选的是通式(I)的化合物，其中
A表示下式的基团：
Figure BPA00001188073700101
其中
#是连接到哌啶环上的连结点，
和
*是连接到R2上的连接点，
R1表示苯基，
其中苯基被1个或2个彼此独立地选自三氟甲基，三氟甲氧基，甲基，乙基，异丙基和甲氧基中的取代基取代，
R2表示甲基，乙基，异丙基，正丙基，叔丁基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，环丙基，环丁基，氮杂环丁烷基，氧杂环丁烷基，吡咯烷基，四氢吡啶基，苯基，1，3-苯并间二氧杂环戊烯基，噻吩基，呋喃基，吡咯基，噻唑基，异
Figure BPA00001188073700111
唑基，咪唑基，三唑基，吡啶基，嘧啶基或吡嗪基，
其中氮杂环丁烷基，氧杂环丁烷基，吡咯烷基，四氢吡啶基，苯基，噻吩基，呋喃基，吡咯基，噻唑基，异
Figure BPA00001188073700112
唑基，咪唑基，三唑基，吡啶基，嘧啶基和吡嗪基可以被1-2个彼此独立地选自卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基和乙基氨基中的取代基取代，
其中乙基氨基可以被选自甲氧基和二甲基氨基中的取代基所取代，
和
其中甲基和乙基可以被选自羟基，氨基，甲氧基，乙氧基，异丙氧基，二烷基氨基，甲基磺酰基，环丙基氨基，吗啉基，苯基和苯氧基中的取代基取代，
其中苯基可以被1个或2个彼此独立地选自卤素，羟甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，甲基，乙基，甲氧基和乙氧基中的取代基取代，
R3表示叔丁基，N-甲基-N-乙基氨基，甲氧基烷基氨基，环丙基，环戊基，氮杂环丁烷基，3，3-二氟氮杂环丁烷基，3-羟基氮杂环丁烷基，3-甲基氮杂环丁烷基，3-甲氧基氮杂环丁烷基，3-二甲基氨基氮杂环丁烷基，吡咯烷基，3，3-二氟吡咯烷-1-基，3-羟基吡咯烷-1-基，3-氨基吡咯烷-1-基，4，4-二氟哌啶-1-基，4-羟基哌啶-1-基，4-氨基哌啶-1-基，4-氰基哌啶-1-基，3-甲氧基哌啶-1-基，噻唑烷基，吗啉-4-基，2，2-二甲基吗啉-4-基，2-氧代哌嗪-1-基或3-氧代-4-甲基哌嗪-1-基，
和它们的盐，它们的溶剂化物和它们的盐的溶剂化物。
也优选的是通式(I)的化合物，其中
A表示下式的基团：
Figure BPA00001188073700113
其中
#是连接到哌啶环上的连结点，
和
*是连接到R2上的连接点，
R1表示苯基，
其中苯基被1个或2个彼此独立地选自三氟甲基，三氟甲氧基，甲基和乙基中的取代基取代，
R2表示甲基，乙基或异丙基，
其中甲基和乙基可以被取代基甲氧基取代，
R3表示3-羟基氮杂环丁烷基，3-羟基吡咯烷-1-基，4-羟基哌啶-1-基，4-氰基哌啶-1-基或吗啉-4-基，
和它们的盐，它们的溶剂化物和它们的盐的溶剂化物。
也优选的是通式(I)的化合物，其中
A表示下式的基团：
Figure BPA00001188073700121
其中
#是连接到哌啶环上的连结点，
和
*是连接到R2上的连接点，
R1表示苯基，
其中苯基可以被1-3个彼此独立地选自单氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，单氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，单氟甲硫基，二氟甲硫基，三氟甲硫基，C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷氧基羰基和C3-C6-环烷基中的取代基所取代，
其中C2-C4-烷氧基可以被选自甲氧基和乙氧基中的取代基所取代，
和
其中环烷基可以被1-3个彼此独立地选自卤素和C1-C4-烷基中的取代基所取代，
R2表示氢，氨基甲基，C1-C6-烷基，C1-C4-烷氧基羰基，C3-C6-环烷基，4至6-元杂环基，苯基，1，3-苯并间二氧杂环戊烯基或5-或6-元杂芳基，
其中环烷基，杂环基，苯基和杂芳基可以被1-3个彼此独立地选自卤素，氰基，单氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，单氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，单氟甲硫基，二氟甲硫基，三氟甲硫基，C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C6-烷基氨基，C3-C6-环烷基，4至6-元杂环基，苯基和5-或6-元杂芳基中的取代基所取代，
其中烷基氨基可以被选自C1-C4-烷氧基和C1-C6-烷基氨基中的取代基所取代，
和
其中C1-C2-烷基可以被选自C1-C4-烷基磺酰基，C1-C4-烷氧基羰基氨基，C3-C6-环烷基，4至6-元杂环基，苯基，苯氧基和5-或6-元杂芳基中的取代基所取代，
其中环烷基，杂环基，苯基，苯氧基和杂芳基可以被1-3个彼此独立地选自卤素，氰基，单氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，单氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，单氟甲硫基，二氟甲硫基，三氟甲硫基，C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，C3-C6-环烷基，4至6-元杂环基，苯基和5-或6-元杂芳基中的取代基所取代，
R3表示C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷基氨基，C3-C7-环烷基，4至6-元杂环基，苯基或5-或6-元杂芳基，
其中烷基，C2-C6-烷氧基和烷基氨基可以被选自羟基，氰基和C1-C4-烷氧基中的取代基取代，
和
其中环烷基，杂环基，苯基和杂芳基可以被1-3个彼此独立地选自卤素，氰基，硝基，氧代，羟基，氨基，单氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，单氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，单氟甲硫基，二氟甲硫基，三氟甲硫基，羟基羰基，氨基羰基，C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C6-烷基氨基，C1-C4-烷氧基羰基和C1-C4-烷基氨基羰基中的取代基所取代，
和它们的盐，它们的溶剂化物和它们的盐的溶剂化物。
也优选的是通式(I)的化合物，其中
A表示下式的基团：
其中
#是连接到哌啶环上的连结点，
和
*是连接到R2上的连接点，
R1表示苯基，
其中苯基被1-3个彼此独立地选自三氟甲基，三氟甲氧基，C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基中的取代基所取代，
R2表示氢，氨基甲基，C1-C4-烷基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，4至6-元杂环基，苯基，1，3-苯并间二氧杂环戊烯基或5-或6-元杂芳基，
其中杂环基，苯基和杂芳基可以被1-3个彼此独立地选自卤素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，乙基氨基和4至6-元杂环基中的取代基取代，
其中乙基氨基可以被选自甲氧基和二甲基氨基中的取代基所取代，
和
其中甲基可以被选自甲基磺酰基，乙基磺酰基，叔丁氧基羰基氨基，4至6-元杂环基，苯基，苯氧基和5-或6-元杂芳基中的取代基取代，
其中杂环基，苯基，苯氧基和杂芳基可以被1-3个彼此独立地选自卤素，氰基，三氟甲基，三氟甲氧基，甲基，乙基，甲氧基和乙氧基中的取代基所取代，
R3表示C1-C6-烷基，C1-C6-烷基氨基，C3-C7-环烷基，4至6-元杂环基，苯基或5-或6-元杂芳基，
其中烷基氨基可以被选自羟基，甲氧基和乙氧基中的取代基取代，
和
其中环烷基，杂环基，苯基和杂芳基可以被1-3个彼此独立地选自卤素，氰基，氧代，羟基，氨基，三氟甲基，三氟甲氧基，甲基，乙基，甲氧基和乙氧基中的取代基取代，
和它们的盐，它们的溶剂化物和它们的盐的溶剂化物。
也优选的是通式(I)的化合物，其中
A表示下式的基团：
Figure BPA00001188073700151
其中
#是连接到哌啶环上的连结点，
和
*是连接到R2上的连接点，
R1表示苯基，
其中苯基被选自三氟甲基，三氟甲氧基，乙基，异丙基和甲氧基中的取代基取代，
R2表示氢，氨基甲基，甲基，正丙基，叔丁基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，四氢吡啶基，苯基，1，3-苯并间二氧杂环戊烯基，噻唑基，异
Figure BPA00001188073700152
唑基，吡啶基或吡嗪基，
其中四氢吡啶基，苯基，噻唑基，异
Figure BPA00001188073700153
唑基，吡啶基和吡嗪基可以被1-3个彼此独立地选自卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，乙基氨基和吗啉基中的取代基所取代，
其中乙基氨基可以被选自甲氧基和二甲基氨基中的取代基所取代，
和
其中甲基可以被选自甲基磺酰基，叔丁氧基羰基氨基，吗啉基，苯基和苯氧基中的取代基所取代，
其中吗啉基，苯基和苯氧基可以被1-3个彼此独立地选自卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，甲基，乙基，甲氧基和乙氧基中的取代基所取代，
R3表示叔丁基，N-甲基-N-乙基氨基，甲氧基烷基氨基，环戊基，吡咯烷基，4-羟基哌啶-1-基，4-氰基哌啶-1-基或吗啉基，
和它们的盐，它们的溶剂化物和它们的盐的溶剂化物。
也优选的是通式(I)的化合物，其中
A表示下式的基团：
Figure BPA00001188073700161
其中
#是连接到哌啶环上的连结点，
和
*是连接到R2上的连接点，
R1表示苯基，
其中苯基被选自三氟甲基，三氟甲氧基，乙基，异丙基和甲氧基中的取代基取代，
R2表示氢，氨基甲基，甲基，正丙基，叔丁基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，四氢吡啶基，苯基，1，3-苯并间二氧杂环戊烯基，噻唑基，异
Figure BPA00001188073700162
唑基，吡啶基或吡嗪基，
其中四氢吡啶基，苯基，噻唑基，异
Figure BPA00001188073700163
唑基，吡啶基和吡嗪基可以被1-3个彼此独立地选自卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，乙基氨基和吗啉基中的取代基所取代，
其中乙基氨基可以被选自甲氧基和二甲基氨基中的取代基所取代，
和
其中甲基可以被选自甲基磺酰基，叔丁氧基羰基氨基，吗啉基，苯基和苯氧基中的取代基所取代，
其中吗啉基，苯基和苯氧基可以被1-3个彼此独立地选自卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，甲基，乙基，甲氧基和乙氧基中的取代基所取代，
R3表示叔丁基，N-甲基-N-乙基氨基，甲氧基烷基氨基，环戊基或吗啉基，
和它们的盐，它们的溶剂化物和它们的盐的溶剂化物。
也优选的是其中取代基-R1和-A-R2彼此处于顺位的通式(I)化合物。
也优选的是通式(I)的化合物，其中
A表示下式的基团：
其中
#是连接到哌啶环上的连结点，
和
*是连接到R2上的连接点。
也优选的是通式(I)的化合物，其中
A表示下式的基团：
Figure BPA00001188073700172
其中
#是连接到哌啶环上的连结点，
和
*是连接到R2上的连接点。
也优选的是通式(I)的化合物，其中
A表示下式的基团：
Figure BPA00001188073700173
其中
#是连接到哌啶环上的连结点，
和
*是连接到R2上的连接点。
也优选的是通式(I)的化合物，其中
A表示下式的基团：
Figure BPA00001188073700181
其中
#是连接到哌啶环上的连结点，
和
*是连接到R2上的连接点。
也优选的是通式(I)的化合物，其中
A表示下式的基团：
Figure BPA00001188073700182
其中
#是连接到哌啶环上的连结点，
和
*是连接到R2上的连接点。
也优选的是通式(I)的化合物，其中
A表示下式的基团：
Figure BPA00001188073700183
其中
#是连接到哌啶环上的连结点，
和
*是连接到R2上的连接点。
也优选的是其中R1表示苯基的通式(I)化合物，其中苯基是在连接到哌啶环的连接点的对位被选自三氟甲基、三氟甲氧基和乙基中的取代基所取代。
也优选的是其中R2表示甲基、乙基或异丙基的通式(I)化合物，其中甲基和乙基可以被甲氧基取代基取代。
也优选的是其中R2表示甲基、乙基或异丙基的通式(I)化合物。
也优选的是其中R2表示2-甲氧基乙-1-基的通式(I)化合物。
也优选的是其中R3表示3-羟基氮杂环丁烷基，3-羟基吡咯烷-1-基，4-羟基哌啶-1-基，4-氰基哌啶-1-基或吗啉-4-基的通式(I)化合物。
也优选的是其中R3表示吗啉-4-基的通式(I)化合物。
也优选的是其中R3表示4-羟基哌啶-1-基的通式(I)化合物。
在这些基团的各自组合或优选组合中单独规定基团定义与所给出的基团的各自组合无关地也可被其它组合的基团定义任意替代。
非常特别优选的是两个或更多个的上述优选范围的结合。
本发明进一步提供制备通式(I)化合物，或它们的盐，它们的溶剂化物或它们的盐的溶剂化物的方法，其中
[A]下式的化合物
Figure BPA00001188073700191
式中
R1和R3具有以上给出的意义，
与下式的化合物进行反应：
Figure BPA00001188073700192
式中
R2具有以上给出的意义
或
[B]下式的化合物：
Figure BPA00001188073700201
式中
R1和R3具有以上给出的意义，
与下式的化合物进行反应：
Figure BPA00001188073700202
式中
R2具有以上给出的意义，和
X1表示溴或氯，
或
[C]通式(II)的化合物与下式的化合物在磷酰氯或亚硫酰氯存在下进行反应：
R2CONHNH2        (XVI)，
其中
R2具有以上给出的意义，
或
[D]通式(II)的化合物在第一步中与下式的化合物在磷酰氯或亚硫酰氯存在下进行反应：
R2COCH2NH2       (XVII)，
式中
R2具有以上给出的意义，
和，在第二个步骤中，与拉韦松(Lawesson)试剂进行反应
或
[E]通式(II)化合物与通式(XVII)化合物在磷酰氯或亚硫酰氯存在下进行反应
或
[F]通式(II)化合物在第一个步骤中与通式(XVI)化合物在磷酰氯或亚硫酰氯存在下进行反应，然后，在第二个步骤中，与拉韦松试剂进行反应
或
[G]以下通式的化合物：
式中
R1和R3具有以上给出的意义，和
R4表示甲基或乙基，
与下式的化合物在丁基锂的存在下进行反应：
Figure BPA00001188073700212
式中
R2具有以上给出的意义，
或
[H]以下通式的化合物：
Figure BPA00001188073700221
式中
R1和R3具有以上给出的意义，
与下式的化合物进行反应：
Figure BPA00001188073700222
式中
R2具有以上给出的意义，
或
[J]以下通式的化合物：
Figure BPA00001188073700223
式中
A、R1和R2具有以上给出的意义，
在第一个步骤中与氯甲酸4-硝基苯酯进行反应，和在第二个步骤中，与下式的化合物进行反应：
R3-H(XXII)，
式中
R3具有以上给出的意义。
根据方法[A]的反应一般是在惰性溶剂中，在脱水剂的存在下，如果合适的话在碱存在下，优选在大气压力下在室温到溶剂的回流温度之间的温度范围中来进行。
惰性溶剂例如是卤代烃，如二氯甲烷，三氯甲烷或1，2-二氯乙烷，醚类，如二
Figure BPA00001188073700231
烷，四氢呋喃或1，2-二甲氧基乙烷，或其它溶剂，如丙酮，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，2-丁酮或乙腈。还有可能使用溶剂的混合物。优选的是二甲基甲酰胺或二
Figure BPA00001188073700232
烷和二甲基甲酰胺的混合物。
在这里合适的脱水剂是，例如碳二亚胺类，如N，N’-二乙基-，N，N’-二丙基-，N，N’-二异丙基-，N，N’-二环己基碳二亚胺，N-(3-二甲基氨基异丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)，N-环己基碳二亚胺-N′-丙基氧基甲基-聚苯乙烯(PS-碳二亚胺)，或羰基化合物类，如羰二咪唑，或1，2-
Figure BPA00001188073700233
唑
Figure BPA00001188073700234
化合物类，如2-乙基-5-苯基-1，2-
Figure BPA00001188073700235
唑
Figure BPA00001188073700236
3-硫酸盐或2-叔丁基-5-甲基异唑
Figure BPA00001188073700238
高氯酸盐，或酰基氨基化合物类，如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉，或丙烷膦酸酐，或氯甲酸异丁酯，或双-(2-氧代-3-唑烷基)磷酰氯或苯并三唑基氧基-三(二甲基氨基)六氟磷酸盐，或O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N’-四甲基脲
Figure BPA000011880737002311
六氟磷酸盐(HBTU)，2-(2-氧代-1-(2H)-吡啶基)-1，1，3，3-四甲基脲
Figure BPA000011880737002312
四氟硼酸盐(TPTU)或O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N’-四甲基脲
Figure BPA000011880737002313
六氟磷酸盐(HATU)，或1-羟基苯并三唑(HOBT)，或苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)
Figure BPA000011880737002314
六氟磷酸盐(BOP)，或N-羟基琥珀酰亚胺，或这些与碱类的混合物。
碱例如是碱金属碳酸盐类，如碳酸钠或碳酸钾，或碱金属碳酸氢盐，或有机碱类，如三烷基胺类，如三乙胺，N-甲基吗啉，N-甲基哌啶，4-二甲基氨基吡啶或二异丙基乙胺；优选的是二异丙基乙胺。
优选缩合反应是在二异丙基乙胺的存在下用HATU来进行的或作为备选仅用羰二咪唑来进行的。
通式(III)的化合物是已知的或能够由已知的方法从合适的起始原料合成。
根据方法[B]的反应一般是在惰性溶剂中，优选在大气压力下在50℃到溶剂的回流温度之间的温度范围内进行。
惰性溶剂是，例如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，2-丁酮或乙腈。优选的是二甲基甲酰胺。
通式(XI)的化合物是已知的或能够由已知的方法从合适的起始原料合成。
根据方法[C]的反应一般是在作为溶剂的磷酰氯中进行的或在惰性溶剂中与亚硫酰氯之间进行的，优选在大气压力下在从室温到溶剂的回流温度之间的温度范围内进行。
惰性溶剂是，例如卤代烃，如二氯甲烷，三氯甲烷或1，2-二氯乙烷；优选的是二氯甲烷。
通式(XVI)的化合物是已知的或能够由已知的方法从合适的起始原料合成。
根据方法[D]的第一步的反应一般是在惰性溶剂中进行的，其中与磷酰氯的反应也能够在作为溶剂的磷酰氯中进行，优选在大气压力下在从室温到溶剂的回流温度之间的温度范围内。
惰性溶剂是，例如卤代烃，如二氯甲烷，三氯甲烷或1，2-二氯乙烷，或二
Figure BPA00001188073700241
烷；优选的是二氯甲烷。
根据方法[D]的第二个步骤的反应是按照对于通式(XII)化合物转化成通式(X)化合物所描述的方法来进行的。
通式(XVII)的化合物是已知的或能够由已知的方法从合适的起始原料合成。
根据方法[E]的反应是按照对于方法[D]的第一个步骤所描述的方法来进行的。
根据方法[F]的第一步的反应一般是在惰性溶剂中进行的，其中与磷酰氯的反应也能够在作为溶剂的磷酰氯中进行，优选在大气压力下在从室温到溶剂的回流温度之间的温度范围内。
惰性溶剂是，例如卤代烃，如二氯甲烷，三氯甲烷或1，2-二氯乙烷，或二
Figure BPA00001188073700242
烷；优选的是二
Figure BPA00001188073700243
烷。
根据方法[F]的第二个步骤的反应是按照对于通式(XII)化合物转化成通式(X)化合物所描述的方法来进行的。
根据方法[G]的反应一般是在惰性溶剂中，优选在大气压力下在-10℃到室温之间的温度范围内进行。
惰性溶剂是，例如醚类，如四氢呋喃；优选的是四氢呋喃。
所使用的丁基锂能够是正丁基锂，仲丁基锂或叔丁基锂；优选的是正丁基锂。
通式(XVIII)的化合物是已知的或能够由已知的方法从合适的起始原料合成。
根据方法[H]的反应是按照对于方法[A]所述来进行的。
通式(XX)的化合物是已知的或能够由已知的方法从合适的起始原料合成。
根据方法[J]的第一步的反应一般是在惰性溶剂中在碱存在下进行的，优选在大气压力下在从0℃到50℃之间的温度范围内。
惰性溶剂是，例如卤代烃类，如二氯甲烷，三氯甲烷，四氯化碳或1，2-二氯乙烷；优选的是二氯甲烷。
碱是例如有机碱类，如三烷基胺，例如三乙胺，N-甲基吗啉，N-甲基哌啶，4-二甲基氨基吡啶或二异丙基乙胺；优选的是三乙胺。
根据方法[J]的第二步的反应一般是在惰性溶剂中在碱存在下进行的，如果合适的话在微波炉中进行，优选在大气压力至5巴的压力下在从50℃到200℃之间的温度范围内。
惰性溶剂例如是二甲基亚砜，二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮；优选的是二甲基甲酰胺。
碱例如是碱金属碳酸盐，例如碳酸钠或碳酸钾；优选的是碳酸钾。
通式(XXI)的化合物是已知或能够通过通用方法[A]-[H]来制备，其中在反应过程中自由氨基被所属技术领域的专业人员已知的保护基所保护。优选的是叔丁氧基羰基保护基。
通式(XXII)的化合物是已知的或能够由已知的方法从合适的起始原料合成。
通式(II)的化合物是已知的或能够通过下式的化合物
Figure BPA00001188073700251
式中
R1和R3具有以上给出的意义，和
R4表示甲基或乙基，
与碱进行反应来制备。
该反应一般在惰性溶剂中，在碱存在下进行，优选在大气压力下在从室温到溶剂的回流温度之间的温度范围内。
惰性溶剂例如是卤代烃，如二氯甲烷，三氯甲烷，四氯化碳或1，2-二氯乙烷，醚类，如二乙醚，甲基叔丁基醚，1，2-二甲氧基乙烷，二
Figure BPA00001188073700261
烷或四氢呋喃，或其它溶剂，如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，乙腈或吡啶，或溶剂的混合物，或溶剂与水的混合物；优选的是四氢呋喃和水的混合物。
碱例如是碱金属氢氧化物，如氢氧化钠，氢氧化锂或氢氧化钾，或碱金属碳酸盐，如碳酸铯，碳酸钠或碳酸钾；优选的是氢氧化锂。
通式(IV)的化合物是已知的或能够通过下式的化合物
Figure BPA00001188073700262
式中
R1和R4具有以上给出的意义，
与下式的化合物进行反应来制备：
Figure BPA00001188073700263
式中
R3具有以上给出的意义，和
X2表示卤素，优选溴或氯，或羟基。
如果X2表示卤素，则反应一般在惰性溶剂中，如果合适的话在碱存在下进行，优选在大气压力下在-30℃到50℃的温度范围内。
惰性溶剂例如是四氢呋喃，二氯甲烷，吡啶，二
Figure BPA00001188073700264
烷或二甲基甲酰胺；优选的是二氯甲烷。
碱例如是三乙胺，二异丙基乙胺或N-甲基吗啉；优选的是三乙胺或二异丙基乙胺。
如果X2表示羟基，则反应一般在惰性溶剂中在脱水剂存在下，如果合适的话在碱存在下进行，优选在大气压力下在-30℃到50℃的温度范围内。
惰性溶剂例如是卤代烃，如二氯甲烷或三氯甲烷，烃类，如苯，硝基甲烷，二
Figure BPA00001188073700271
烷，二甲基甲酰胺或乙腈。还有可能使用溶剂的混合物。特别优选的是二氯甲烷或二甲基甲酰胺。
在这里合适的脱水剂例如是碳二亚胺类，如N，N’-二乙基-，N，N’-二丙基-，N，N’-二异丙基-，N，N’-二环己基碳二亚胺，N-(3-二甲基氨基异丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)，N-环己基碳二亚胺-N′-丙基氧基甲基-聚苯乙烯(PS-碳二亚胺)，或羰基化合物类，如羰二咪唑，或1，2-唑
Figure BPA00001188073700273
化合物，如2-乙基-5-苯基-1，2-
Figure BPA00001188073700274
唑
Figure BPA00001188073700275
-3-硫酸盐或2-叔丁基-5-甲基异
Figure BPA00001188073700276
唑高氯酸盐，或酰基氨基化合物，如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉，或丙烷膦酸酐，或氯甲酸异丁酯，或双-(2-氧代-3-
Figure BPA00001188073700278
唑烷基)磷酰氯或苯并三唑基氧基-三(二甲基氨基)
Figure BPA00001188073700279
六氟磷酸盐，或O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N’-四甲基尿
Figure BPA000011880737002710
六氟磷酸盐(HBTU)，2-(2-氧代-1-(2H)-吡啶基)-1，1，3，3-四甲基脲
Figure BPA000011880737002711
四氟硼酸盐(TPTU)或O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N’-四甲基脲
Figure BPA000011880737002712
六氟磷酸盐(HATU)，或1-羟基苯并三唑(HOBt)，或苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)
Figure BPA000011880737002713
六氟磷酸盐(BOP)，或N-羟基琥珀酰亚胺，或这些与碱的混合物。
碱例如是碱金属碳酸盐，如碳酸钠或碳酸钾，或碱金属碳酸氢盐，或有机碱，如三烷基胺，例如三乙胺，N-甲基吗啉，N-甲基哌啶，4-二甲基氨基吡啶或二异丙基乙胺。
优选缩合反应是用HATU来进行的或在HOBt的存在下用EDC来进行的。
通式(VI)的化合物是已知的或能够由已知的方法从合适的起始原料合成。
在备选的方法中，通式(IV)的化合物能够通过结构式(V)的化合物在第一步骤中与氯甲酸4-硝基苯酯进行反应和在第二个步骤中与通式(XXII)的化合物进行反应来制备。
第一步骤和第二步骤的反应都是按照在方法[J]中所述来进行的。
通式(V)的化合物是已知的或能够通过将下式的化合物氢化来制备：
Figure BPA00001188073700281
其中
R1和R4具有以上给出的意义。
该氢化一般是在惰性溶剂中通过使用还原剂，如果合适的话添加酸类如无机酸和羧酸(优选乙酸)来进行，优选在从室温到溶剂的回流温度之间的温度范围内和在大气压力到100巴，优选在50-80巴的压力范围内。
优选的还原剂是氢气与钯/活性炭、与铑/活性炭、与钌/活性炭或它们的混合催化剂，或氢气与钯/氧化铝或与铑/氧化铝；优选的是氢气与钯/活性炭或与铑/活性炭。
惰性溶剂例如是醇类，如甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，正丁醇或叔丁醇；优选的是甲醇或乙醇。
通式(VII)的化合物是已知的或能够通过下式的化合物
Figure BPA00001188073700282
式中
R4具有以上给出的意义，
与下式的化合物进行反应来制备：
式中
R1具有以上给出的意义。
反应一般在惰性溶剂中在催化剂存在下，如果合适的在添加剂的存在下来进行，优选在大气压力下在从室温到溶剂的回流温度之间的温度范围内。
惰性溶剂例如是醚类，如二
Figure BPA00001188073700291
烷，四氢呋喃或1，2-二甲氧基乙烷，烃类，如苯，二甲苯或甲苯，或其它溶剂，如硝基苯，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，二甲基亚砜或N-甲基吡咯烷酮，如果合适的话，一些水被添加到这些溶剂中。优选的是甲苯与水或是1，2-二甲氧基乙烷、二甲基甲酰胺和水的混合物。
催化剂例如是对于Suzuki反应条件常规的钯催化剂；优选的是诸如二氯·双(三苯膦)合钯，四(三苯基膦)钯(0)，乙酸钯(II)或氯·双(二苯基膦二茂铁基)合钯(II)。
添加剂例如是乙酸钾，碳酸铯，碳酸钾或碳酸钠，氢氧化钡，叔丁醇钾，氟化铯，氟化钾或磷酸钾；优选的是氟化钾或碳酸钠。
通式(VIII)和(IX)的化合物是已知或能够通过已知方法从合适的起始原料合成。
通式(X)的化合物是已知的或能够通过下式的化合物
Figure BPA00001188073700292
式中
R1和R3具有以上给出的意义
与拉韦松(Lawesson)试剂(2，4-双[4-甲氧基苯基]1，3-二硫杂-2，4-二磷杂环丁烷2，4-二硫化物)进行反应来制备。
该反应一般在惰性溶剂中，优选在大气压力下在从室温到溶剂的回流温度之间的温度范围内进行。
惰性溶剂例如是醚类，如二
Figure BPA00001188073700293
烷，四氢呋喃或1，2-二甲氧基乙烷，烃类，如苯，二甲苯或甲苯，或卤代烃，如二氯甲烷，三氯甲烷，四氯化碳或1，2-二氯乙烷。优选的是二烷。
通式(XII)的化合物是已知的或能够通过下式的化合物
式中
R1具有以上给出的意义，
与通式(VI)的化合物进行反应来制备。
该反应是在对于通式(V)化合物与通式(VI)化合物的反应所给出的反应条件下进行的。
通式(XIII)的化合物是已知的或能够通过将下式的化合物氢化来制备：
其中
R1具有以上给出的意义。
该氢化是在对于通式(VII)化合物的氢化所给出的反应条件下进行的。
通式(XIV)的化合物是已知的或能够通过下式的化合物
Figure BPA00001188073700303
与通式(IX)的化合物进行反应来制备。
该反应是在对于通式(VIII)化合物与通式(IX)化合物的反应所给出的反应条件下进行的。
通式(XV)的化合物是已知或能够通过已知方法从合适的起始原料合成。
通式(XIX)的化合物是已知的或能够按照在实施例83A和实施例84A中所述方法，从通式(XII)的化合物来制备。
通式(I)的化合物的制备能够通过下面的合成路线来说明。
反应路线1：
Figure BPA00001188073700311
反应路线2：
Figure BPA00001188073700321
根据本发明的化合物具有预料不到的有用的药理学和药物动力学活性谱。它们是PAR-1受体的选择性拮抗剂，尤其用作血小板聚集抑制剂，用作内皮增殖的抑制剂和用作肿瘤生长的抑制剂。
因此，它们适合用作在人和动物中疾病的治疗和/或预防用的药物。
本发明此外提供了根据本发明的化合物用于病症(优选血栓栓塞病症和/或血栓栓塞并发症)的治疗和/或预防的用途。
在本发明的背景中的“血栓栓塞病症”尤其包括如下病症，如伴有ST-片段升高的心肌梗塞(STEMI)和无ST-片段升高的心肌梗塞(non-STEMI)，稳定的心绞痛，不稳定的心绞痛，在冠状动脉介入如血管成形术、移植片固定模植入或主动脉冠状动脉旁通手术之后的再闭塞和再狭窄，周围动脉阻塞疾病，肺栓塞，深静脉血栓形成和肾静脉血栓形成，临时性局部缺血发作以及血栓形成性和血栓栓塞性中风。
因此，该物质也适合在患有急性、间歇性或持续性的心脏心律不齐例如心房纤维性颤动的患者中，和经历心脏复律的患者中，此外在患有心脏瓣膜病症或有脉管内物体例如人造心脏瓣膜、导管、主动脉内气囊反搏和起搏器探针的患者中用于心原性血栓栓塞病的防止和治疗，例如脑局部缺血、中风和系统性血栓栓塞和局部缺血。
此外在微血管病的溶血性贫血，体外循环如血液透析，血液过滤，心室辅助医疗装置和人工心脏，以及人工心脏瓣膜情况下也会遇到血栓栓塞并发症。
此外，根据本发明的化合物也用于影响伤口愈合；用于动脉粥样硬化型血管病症和炎症性疾病如运动系统的风湿病，冠状动脉性心脏病，心力衰竭，高血压，炎症性病症如哮喘，COPD，炎症性肺部病症，肾小球肾炎和炎症性肠疾病的预防和/或治疗；和另外还用于阿尔茨海默氏疾病，自身免疫病症，克劳恩氏疾病和溃疡性结肠炎的预防和/或治疗。
此外，根据本发明的化合物能够用于抑制肿瘤生长和次生肿瘤形成，用于微血管病，年龄相关的黄斑变性，糖尿病性视网膜病，糖尿病性肾病和其它微血管病症，以及用于血栓栓塞并发症如静脉血栓栓塞的防止和治疗，用于肿瘤患者，尤其经历较大的外科手术或化学或放射线疗法的患者。
根据本发明的化合物此外适合于癌症的治疗。癌症尤其包括：癌瘤(包括乳腺癌，肝细胞癌，肺癌，结肠直肠癌症，结肠癌和黑素瘤)，淋巴瘤(例如非霍金氏(Hodgkin)淋巴瘤和蕈样肉芽肿病)，白血病，肉瘤，间皮瘤，脑癌(例如神经胶质瘤)，生殖细胞瘤(例如睾丸癌和卵巢癌)，绒毛膜癌，肾癌，胰脏癌，甲状腺癌，头和颈癌症，子宫内膜癌，宫颈癌，膀胱癌，胃癌和多发性骨髓瘤。
此外，在内皮细胞上表达的PAR-1媒介导致血管生长(“血管生成”)的信号，这对于肿瘤生长到大于约1mm3是极关键的过程。血管生成的诱导也与其它病症相关；这些包括风湿病型的病症(例如类风湿性关节炎)，肺部病(例如肺纤维化，肺性高血压症，尤其肺动脉高压，以肺部堵塞为特征的病症)，动脉硬化，动脉粥样斑破裂，糖尿病性视网膜病和湿黄斑变性。
另外，根据本发明的化合物适合于脓毒病的治疗。脓毒病(或败血病)是具有高死亡率的频发病症。脓毒病的最初症状典型地是非特定的(例如发烧，一般健康状况下降)；然而，在进一步的进展中，可能有凝固体系的一般活化(“弥漫性血管内凝血”或“消耗性凝血病”，下面称作“DIC”)且有在各种器官中微血栓的形成和二级出血并发症。此外，可能有内皮损伤，兼有血管的增大渗透性以及流体和蛋白质扩散到血管外空间中。随着病症恶化，可能有器官功能紊乱或器官衰竭(例如肾衰竭，肝功能衰竭，呼吸衰竭，中枢神经系统的短缺和心脏/循环衰竭)直至多器官衰竭。原则上，这可以影响任何器官；最常常遇到的器官功能紊乱和器官衰竭发生在肺，肾，心血管系统，凝固体系，中枢神经系统，内分泌腺和肝。脓毒病可与“急性呼吸困难综合征”(下面称作ARDS)有关。ARDS也可能与脓毒病无关地发生。“脓毒性休克”是指发生需要治疗的血压过低，它进一步促进器官损伤且与预后的恶化有关。
病原体可以是细菌(格兰氏阴性和格兰氏阳性)，真菌，病毒和/或真核生物。入口或初次感染可以例如是肺炎，尿路感染或腹膜炎。该感染可以但不一定与菌血症有关。
脓毒病被定义为存在感染和“系统性炎症响应综合症”(在下文称为“SIRS”)。SIRS是在感染期间发生，但也会在其它状态如创伤，烧伤，休克，外科手术，局部缺血，胰腺炎，复苏(Reanimation)或肿瘤时发生。1992年ACCP/SCCM Consensus Conference Committee(Crit.Care Med.1992，20，864-874)的定义描述了诊断“SIRS”所需的症状和测量参数(尤其在体温上的变化，提高的心率，呼吸困难和在血象上的变化)。后来的(2001)SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis DefinitionsConference基本上保持该标准，但是微调了细节(Levy等人，Crit.CareMed.2003，31，1250-1256)。
DIC和SIRS可在脓毒病过程中发生，但也可能是外科手术，肿瘤疾病、烧伤或其它创伤所引起。对于DIC而言，会在受伤内皮细胞的表面上，外来物体的表面上或受损血管外组织上出现凝固体系的显著活化。因此，会在各种器官的小血管中发生凝聚，兼有组织缺氧和后续的器官功能紊乱。副效应是凝血因子(例如凝血因子X，凝血酶原，纤维蛋白原)和血小板的消耗，这减少血液的凝固性并导致严重出血。
另外，根据本发明的化合物还可以用于防止在活体外的血凝固，例如用于保存血液和血浆产品，用于清洗/预处理导管和其它医用辅助设备辅助设备和仪器，其中包括体外循环设备，用于涂覆在体内或在活体外使用的医用辅助设备和仪器的人工表面或用于含血小板的生物样品。
本发明此外提供根据本发明的化合物用于涂覆诊疗器械和植入物例如导管、修补物、支架(stents)或人造心脏瓣膜的用途。这里，根据本发明的化合物能够稳固地附着于该表面上，或为了局部作用，在一定的时间中从载体涂层中释放到最接近的环境中。
本发明此外提供了根据本发明的化合物用于疾病，尤其上述疾病的治疗和/或预防的用途。
本发明此外提供了根据本发明的化合物用于制备药物的用途，该药物用于疾病，尤其上述疾病的治疗和/或预防。
本发明此外提供治疗和/或预防病症、尤其上述病症的方法，它包括使用治疗有效量的根据本发明的化合物。
本发明此外提供包括根据本发明的化合物和一种或多种其它活性物质的药物，其尤其用于上述病症的治疗和/或预防。合适的联合活性物质是，举例和作为优选项：
钙通道阻断剂，例如氨氯地平苯磺酸盐(例如
Figure BPA00001188073700351
)，非洛地平，地尔硫卓，异搏定，硝苯吡啶，尼卡地平，尼索地平和苄普地尔；
洛美利嗪；
斯他汀类，例如阿托伐他汀，氟伐他丁，洛伐他丁，匹伐他汀，普伐他汀，罗苏伐他汀和辛伐他汀；
胆固醇吸收抑制剂，例如依折麦布和AZD4121；
胆固醇酯转移蛋白(“CETP”)抑制剂，例如托彻普；
低分子量肝素，例如达肝素钠，阿地肝素，舍托肝素，依诺肝素，帕肝素，亭扎肝素，瑞肝素和那屈肝素；
其它抗凝血剂，例如丙酮苄羟香豆素，类双香豆素，磺达肝素；
抗心律不齐药，例如多非利特，依布利特，美托洛尔，美托洛尔酒石酸盐，心得安，氨酰心安，阿吗灵，达舒平，普拉马林，普鲁卡因酰胺，奎尼丁，鹰爪豆碱，安搏律定，利多卡因，慢心律，妥克律，眼用恩卡胺，氟卡同胺，洛哌丁胺，乙吗噻嗪，丙胺苯丙酮，醋丁洛尔，心得静，乙胺碘呋酮，溴下胺甲苯磺酸盐，丁萘酰胺，甲磺胺心定，腺苷，颠茄碱和地高辛；
α-肾上腺素能激动剂，例如甲磺酸多杀唑嗪，特拉唑嗪和哌唑嗪；
β-肾上腺素能阻断剂，例如卡维地洛，心得安，噻吗洛尔，萘羟心安，氨酰心安，美托洛尔，比索洛尔，奈必洛尔，倍他索洛尔，醋丁洛尔和比索洛尔；
醛甾酮拮抗剂，例如依普利酮和螺甾内酯；
血管紧张素转化酶抑制剂(“ACE抑制剂”)，例如莫昔普利，盐酸喹那普利，雷米普利，赖诺普利，盐酸苯那普利，依拉普利，甲巯丙脯酸，螺普利，培哚普利，福辛普利和群多普利；
血管紧张素II受体阻断剂(“ARB”)，例如奥美沙坦酯，坎地沙坦，维沙坦，替米沙坦，厄贝沙坦，氯沙坦和依普罗沙坦；
内皮缩血管肽拮抗剂，例如替唑生坦，波生坦和塞塔生坦钠盐；
中性肽链内切酶抑制剂，例如坎沙曲和依卡曲尔；
磷酸二酯酶抑制剂，例如甲氰吡酮，3-二甲基黄嘌呤，长春西汀，EHNA(赤9-(2-羟基-3-壬基)腺嘌呤)，西地那非，伐地那非和他达拉非；
溶血纤剂，例如瑞替普酶，阿替普酶和替特普酶；
GP IIb/IIIa拮抗剂，例如依替巴肽，阿昔单抗和替罗非班；
直接凝血酶抑制剂，例如AZD0837，阿加曲班，比伐卢定和达比加群酯；
间接凝血酶抑制剂，例如β-右旋-木糖苷；
直接和间接因子Xa抑制剂，例如磺达肝癸钠，阿哌沙班，雷扎沙班，利伐沙班(BAY 59-7939)，KFA-1982，DX-9065a，AVE3247，奥米沙班(XRP0673)，AVE6324，SAR377142，idraparinux，SSR126517，DB-772d，DT-831j，YM-150，813893，LY517717和DU-1766。
直接和间接因子Xa/IIa抑制剂，例如依诺肝素钠，AVE5026，SSR128428，SSR128429和BIBT-986(Tanogitran)；
脂蛋白缔合的磷脂酶A2(“LpPLA2”)调节剂；
利尿剂，例如氯噻酮，利尿酸，呋喃苯胺酸，氨氯吡脒，氯噻嗪，双氢氯噻嗪，甲氯噻嗪和苄噻嗪；
硝酸酯类，例如异山梨醇5-单硝酸酯；
凝血
Figure BPA00001188073700361
烷拮抗剂，例如塞曲司特，毗考他胺和雷马曲班；
血小板聚集抑制剂，例如氯吡格雷，tiklopidin，西洛他唑，阿斯匹林，阿昔单抗，利马前列素，埃替非巴肽和CT-50547；
环加氧酶抑制剂，例如美洛昔康，罗非昔布和塞来昔布；
B型钠尿肽，例如奈西立肽和乌拉立肽；
NV1FGF调节剂，例如XRP0038；
HT1B/5-HT2A拮抗剂，例如SL65.0472；
鸟苷酸环化酶活化剂，例如阿他兹特(HMR1766)和HMR1069；
e-NOS转录增强剂，例如AVE9488和AVE3085；
抗动脉粥样硬化药物，例如AGI-1067：
CPU抑制剂，例如AZD9684；
血管紧张肽原酶抑制剂，例如阿利克仑和VNP489；
腺苷二磷酸诱导的血小板凝聚抑制剂，例如氯吡格雷，tiklopidin，普拉格雷和AZD6140；
NHE-1抑制剂，例如AVE4454和AVE4890。
抗生素疗法：各种抗生素或抗真菌药物结合是合适的，或者按照计算的疗法(在微生物检验进行之前)或者按照特定的疗法；流体治疗，例如晶体状或胶态流体；血管加压药，例如去甲肾上腺素，多巴胺或抗利尿激素；影响肌肉收缩力的疗法，例如多巴酚丁胺；皮质甾类，例如氢化可的松，或氟氢可的松；重组人活化蛋白质C，Xigris；血液制品，例如红血球浓缩物，血小板浓缩物，红细胞生成素或新鲜冰冻血浆；在脓毒病诱导的急性肺损伤(ALI)或急性呼吸困难综合征(ARDS)中的机助通气，例如许可的高碳酸血，低潮流气量；镇静疗法：例如安定，氯羟去甲安定，咪达唑仑或丙扑佛(propofol)。鸦片样物质：例如芬太尼，氢化吗啡酮，吗啡，派替啶或瑞芬太尼。NSAID：例如酮咯酸，异丁苯丙酸或对乙酰氨基酚。神经肌肉阻断：例如泮库溴铵；葡萄糖控制，例如胰岛素，葡萄糖；肾置换治疗，例如连续静脉-静脉血液过滤或间歇式血液透析。用于肾保护目的的低剂量多巴胺；抗凝血剂，例如用于血栓形成预防或用于肾置换治疗，例如未分级的肝素，低分子量肝素，类肝素，水蛭素，比伐卢定或阿加曲班；碳酸氢盐治疗；应激性溃疡预防，例如H2受体抑制剂，抗酸药。
增殖病症的药物：尿嘧啶，氮芥，环磷酰胺，异环磷酰胺，苯丙氨酸氮芥，苯丁酸氮芥，双溴丙基哌嗪，三乙撑蜜胺，乙胺硫磷(triethylenethiophosphoramine)，白消安，亚硝脲氮芥，环己亚硝脲，链脲霉素，氮烯唑胺，氨甲喋呤，5-氟尿嘧啶，5-氟脱氧尿苷，阿糖胞苷，6-巯基嘌呤，6-硫代鸟嘌呤，氟达拉宾磷酸盐，喷司他丁，长春花碱，长春新碱，去乙酰长春酰胺，博来霉素，放线菌素，道诺红菌素，亚德利亚霉素，表柔比星，依达比星，紫杉醇，光神霉素，脱氧柯福霉素，丝裂霉素-C，L-天冬酰胺酶，干扰素，表鬼臼毒素吡喃葡糖苷，表鬼臼毒噻吩糖苷，17.α-乙炔雌二醇，己烯雌酚，睾酮，强的松，氟烃甲基睾丸素，丙酸2-甲氢睾酮，睾内酯，甲地孕酮，三苯氧胺，甲基强的松龙，甲基睾甾酮，强的松龙，氟羟脱氢皮醇，氯三芳乙烯，羟孕酮，氨基导眠能，雌二醇氮芥(estranrustine)，醋酸甲羟孕酮，利普安，氟他胺，托瑞米芬，性激素素阻滞药，顺氯氨铂，顺二氨环丁烷羧酸铂，羟基脲，安沙可林，普鲁苄肼，米托坦，米托蒽醌，左旋四咪唑，温诺平，阿那曲唑，来曲唑，卡培他滨，reloxafine，droloxafine，六甲蜜胺，奥沙利铂
Figure BPA00001188073700381
，易瑞沙(gefmitib，Zdl839)，
Figure BPA00001188073700382
(卡培他滨)，(厄洛替尼)，阿扎胞苷(5-氮胞苷；5-AzaC)，替莫唑胺
Figure BPA00001188073700384
吉西他滨(例如(盐酸吉西他滨))，vasostatin或以上两种或多种的结合物。
本发明此外提供一种尤其在含有血小板的库血或生物样品中防止活体外血凝固的方法，该方法的特征在于添加抗凝有效量的根据本发明的化合物。
根据本发明的化合物能够系统和/或局部地起作用。为此目的，它们能够以合适的方式给药，例如：经由口服，胃肠外途径，经由肺部，鼻内，舌下，舌，面颊，直肠，经由皮肤，透皮，结膜，耳途径或作为植入物或支架。
根据本发明的化合物能够以适合于这些给药途径的给药形式来给药。
适合于口服的是根据现有技术起作用并且快速地和/或以改进方式分配根据本发明的化合物的以及含有结晶和/或无定形化和/或溶解形式的本发明化合物的给药形式，例如片剂(无包衣层或有包衣层的片剂，例如具有胃液不溶性或延迟溶解性或不溶性并控制本发明化合物的释放包衣层)，在嘴中快速崩解的片剂，或膜/圆片，膜/冻干物，胶囊剂(例如硬或软胶囊)，糖衣片，微粒剂，粗粒剂，粉末剂，乳液剂，悬浮液剂，气溶胶或溶液剂。
可进行肠胃外给药且同时避免吸收步骤(例如静脉内，动脉内，心内，脊柱内或腰内)或进行肠胃外给药且同时包括吸收步骤(例如肌内，皮下，皮内，经皮或腹膜内)。适合于肠胃外给药的给药形式尤其是呈现溶液，悬浮液，乳液，冻干物或无菌粉末形式的注射和灌注用的制剂。
口服是优选的。
适合于其它给药途径的是，例如，吸入药物形式(尤其粉末吸入剂，喷雾剂)，滴鼻剂、溶液或喷雾剂；舌、舌下或面颊给药的片剂，膜/圆片或胶囊剂，栓剂，耳或眼睛给药的制剂，阴道胶囊剂，水悬浮液(洗液，振荡混合物)，亲油性悬浮液，药膏，乳油，经皮治疗系统(例如贴剂)，乳剂，浆料，泡沫剂，扑粉，植入物或支架。
根据本发明的化合物能够转化成所述的给药形式。这能够按照本身已知的方法，通过与惰性、无毒、药物学上合适的助剂混合来进行。这些助剂尤其包括载体材料(例如微晶纤维素，乳糖，甘露糖醇)，溶剂(例如液体聚乙二醇)，乳化剂和分散剂或润湿剂(例如十二烷基硫酸钠，聚氧脱水山梨糖醇油酸酯(polyoxysorbitan oleate))，粘结剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)，合成和天然聚合物(例如清蛋白)，稳定剂(例如抗氧化剂如，如抗坏血酸)，色料(例如无机颜料，如铁氧化物)和矫味剂和/或矫味剂。
本发明进一步提供包含至少一种根据本发明的化合物，优选与一种或多种惰性无毒的药物学上合适的助剂一起的药物，以及这些药物用于上述目的的用途。
一般证明有利的是按照约5-250mg/24小时的肠胃外给药量来给药以获得有效结果。在口服时，该量是约5-100mg/24小时。
尽管如此，合适时有必要偏离所述用量，尤其与体重，给药途径，对活性成分的个体响应，制剂的性质以及给药进行的时间或间隔相关联。
除非另外指明，否则在下面试验和实施例中的百分比数据是重量百分数；份数是重量份。溶剂比率，稀释比率和液体/液体溶液的浓度数据在各情况下是基于体积。“w/v”指“重量/体积”。因此，例如，“10％w/v”指：100mL的溶液或悬浮液包含10g的物质。
A)实施例
缩写：
ca.            大约
CDI            羰二咪唑
d       天，双重线(在NMR中)
DC      薄层色谱法
DCI     直接化学电离(在MS中)
dd      双二重峰(在NMR中)
DMAP    4-二甲基氨基吡啶
DMF     N，N-二甲基甲酰胺
DMSO    二甲基亚砜
d.Th    理论值的(用于产量)
eq.     当量
ESI     电喷射离子化(在MS中)
h       小时
HATU    O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N，N’-四甲基脲
Figure BPA00001188073700401
六氟磷
        酸盐
HPLC    高压、高效液相色谱
LC-MS   液相色谱法-质谱法联用
LDA     二异丙基胺化锂
m       多重线态(在NMR中)
min     分钟
MS      质谱分析
NMR     核磁共振谱法
PYBOP   苯并三唑-1-基氧基-三(吡咯烷酮)
Figure BPA00001188073700402
六氟磷酸盐
RP      反相(在HPLC中)
RT      室温
Rt      停留时间(在HPLC中)
s       单线态(在NMR中)
THF     四氢呋喃
HPLC方法
方法1A：仪器：带有DAD检测的HP 1100；柱：Kromasil 100RP-18，60mm×2.1mm，3.5μm；移动相A：5ml的高氯酸(70％强度)/l的水，移动相B：乙腈；梯度：0分钟2％B→0.5分钟2％B→4.5分钟90％B→6.5分钟90％B→6.7分钟2％B→7.5分钟2％B；流动速率：0.75ml/min；柱温：30℃；UV检测：210nm。
方法2A：仪器：带有DAD检测的HP 1100；柱：Kromasil 100 RP-18，60mm×2.1mm，3.5μm；移动相A：5ml的高氯酸(70％强度)/l的水，移动相B：乙腈；梯度：0分钟2％B→0.5分钟2％B→4.5分钟90％B→9分钟0％B→9.2分钟2％B→10分钟2％B；流动速率：0.75ml/min；柱温：30℃；UV检测：210nm。
方法3A：仪器：带有DAD检测的HP 1100；柱：Kromasil 100RP-18，60mm×2.1mm，3.5μm；移动相A：5ml的高氯酸(70％强度)/l的水，移动相B：乙腈；梯度：0分钟2％B→0.5分钟2％B→4.5分钟90％B→15分钟90％B→15.2分钟2％B→16分钟2％B；流动速率：0.75ml/min；柱温：30℃；UV检测：210nm。
方法4A：相：Kromasil 100，C18，5μm，250mm×4mm；移动相：水/乙腈50∶50；流动速率：1ml/min；T：40℃；UV：210nm。
LC-MS方法：
方法1B：MS仪器类型：Micromass ZQ；HPLC仪器类型：HP 1100系列；UV DAD；柱：Phenomenex Gemini 3μ，30mm×3.0mm；移动相A：1l的水+0.5ml的50％强度甲酸，移动相B：1l的乙腈+0.5ml的50％强度甲酸；梯度：0.0分钟90％A→2.5分钟30％A→3.0分钟5％A→4.5分钟5％A；流动速率：0.0分钟1ml/min，2.5分钟/3.0分钟/4.5分钟2ml/min；烘箱：50℃；UV检测：210nm。
方法2B：仪器：带有Waters UPLC Acquity的MicromassQuattroPremier；柱：Thermo Hypersil GOLD 1.9μ，50mm×1mm；移动相A：1l的水+0.5ml的50％强度甲酸，移动相B：1l的乙腈+0.5ml的50％强度甲酸；梯度：0.0分钟90％A→0.1分钟90％A→1.5分钟10％A→2.2分钟10％A；烘箱：50℃；流动速率：0.33ml/min；UV检测：210nm。
方法3B：MS仪器类型：Micromass ZQ；HPLC仪器类型：WatersAlliance 2795；柱：Phenomenex Synergi 2.5μMAX-RP 100AMercury，20mm×4mm；移动相A：1l的水+0.5ml的50％强度甲酸，移动相B：1l的乙腈+0.5ml的50％强度甲酸；梯度：0.0分钟90％A→0.1分钟90％A→3.0分钟5％A→4.0分钟5％A→4.01分钟90％A；流动速率：2ml/min；烘箱：50℃；UV检测：210nm。
方法4B：MS仪器类型：Waters ZQ；HPLC仪器类型：WatersAlliance 2795；柱：Phenomenex Onyx Monolithic C18，100mm×3mm；移动相A：1l的水+0.5ml的50％强度甲酸，移动相B：1l的乙腈+0.5ml的50％强度甲酸；梯度：0.0分钟90％A→2分钟65％A→4.5分钟5％A→6分钟5％A；流动速率：2ml/min；烘箱：40℃；UV检测：210nm。
方法5B：仪器：带有HPLC Agilent Serie 1100的Micromass QuattroMicro MS；柱：Thermo Hypersil GOLD 3μ 20mm×4mm；移动相A：1l的水+0.5ml的50％强度甲酸，移动相B：1l的乙腈+0.5ml的50％强度甲酸；梯度：0.0分钟100％A→3.0分钟10％A→4.0分钟10％A→4.01分钟100％A→5.00分钟100％A；烘箱：50℃；流动速率：2ml/min；UV检测：210nm。
方法6B：仪器：带有HPLC Agilent Serie 1100的Micromass QuattroLCZ；柱：Phenomenex Synergi 2.5μ MAX-RP 100A  Mercury 20mm×4mm；移动相A：1l的水+0.5ml的50％强度甲酸，移动相B：1l的乙腈+0.5ml的50％强度甲酸；梯度：0.0分钟90％A→0.1分钟90％A→3.0分钟5％A→4.0分钟5％A→4.1分钟90％A；流动速率：2ml/min；烘箱：50℃；UV检测：208-400nm。
方法7B：仪器：带有HPLC Agilent Serie 1100的Micromass QuattroLCZ；柱：Phenomenex Onyx Monolithic C18，100mm×3mm；移动相A：1l的水+0.5ml的50％强度甲酸，移动相B：1l的乙腈+0.5ml的50％强度甲酸；梯度：0.0分钟90％A→2分钟65％A→4.5分钟5％A→6分钟5％A；流动速率：2ml/min；烘箱：40℃；UV检测：208-400nm。
方法8B：仪器：带有HPLC Agilent Serie 1100的MicromassPlatform LCZ；柱：Thermo HyPURITY Aquastar 3μ 50mm×2.1mm；移动相A：1l的水+0.5ml的50％强度甲酸，移动相B：1l的乙腈+0.5ml的50％强度甲酸；梯度：0.0分钟100％A→0.2分钟100％A→2.9分钟30％A→3.1分钟10％A→5.5分钟10％A；烘箱：50℃；流动速率：0.8ml/min；UV检测：210nm。
方法9B：仪器：Waters ACQUITY SQD UPLC System；柱：WatersAcquity UPLC HSS T3 1.8μ 50mm×1mm；移动相A：1l的水+0.25ml的99％强度甲酸，移动相B：1l的乙腈+0.25ml的99％强度甲酸；梯度：0.0分钟90％A→1.2分钟5％A→2.0分钟5％A；烘箱：50℃；流动速率：0.40ml/min；UV检测：210-400nm。
方法10B：MS仪器：Waters ZQ 2000；HPLC仪器：Agilent 1100，2-柱系统，自动取样器：HTC PAL；柱：YMC-ODS-AQ，50mm×4.6mm，3.0μm；移动相A：水+0.1％甲酸，移动相B：乙腈+0.1％甲酸；梯度：0.0分钟100％A→0.2分钟95％A→1.8分钟25％A→1.9分钟10％A→2.0分钟5％A→3.2分钟5％A→3.21分钟100％A→3.35分钟100％A；烘箱：40℃；流动速率：3.0ml/min；UV检测：210nm。
非对映异构体的制备性分离：
方法1C：相：Kromasil 100 C18，5μm 250mm×20mm，移动相：0.2％强度三氟乙酸水溶液/乙腈47∶53；流动速率：25ml/min，温度：23℃；UV检测：210nm。
方法2C：相：Xbrdge C18，5μm OBD 19mm×150mm，移动相：乙腈/0.2％强度三氟乙酸50∶50；流动速率：25ml/min，温度：室温；UV检测：210nm。
方法3C：相：Kromasil 100 C18，5μm 250mm×20mm，移动相：乙腈/0.2％强度三氟乙酸50∶50；流动速率：25ml/min，温度：室温；UV检测：210nm。
方法4C：相：Kromasil 100 C18，5μm 250mm×20mm，移动相：乙腈/0.2％强度三氟乙酸57∶43；流动速率：25ml/min，温度：室温；UV检测：210nm。
方法5C：相：Kromasil 100 C18，5μm 250mm×20mm，移动相：水∶乙腈25∶75；流动速率：25ml/min，温度：35℃；UV检测：220nm。
方法6C：相：Kromasil 100 C18，5μm 250mm×20mm，移动相：乙腈/水35∶65；流动速率：25ml/min，温度：30℃；UV检测：210nm。
方法7C：相：Sunfire C18，5μm 150mm×19mm，移动相：水/乙腈50∶50；流动速率：25ml/min，温度：24℃；UV检测：225nm。
方法8C：相：Kromasil 100 C18，5μm 250mm×20mm，移动相：水/乙腈50∶50；流动速率：25ml/min，温度：40℃；UV检测：210nm。
方法9C：相：Kromasil 100 C18，5μm 250mm×20mm，移动相：水/乙腈35∶65；流动速率：25ml/min，温度：30℃；UV检测：210nm。
方法10C：相：Sunfire C18，5μm 150mm×30mm，移动相：水/乙腈50∶50；流动速率：56ml/min，温度：30℃；UV检测：210nm。
方法11C：相：Xbrdge C18，5μm OBD 19mm×150mm，移动相：乙腈/0.1％氨溶液55∶45；流动速率：25ml/min，温度：28℃；UV检测：210nm。
方法12C：相：Sunfire C18，5μm  OBD 19mm×150mm，移动相：乙腈/水42∶58；流动速率：25ml/min，温度：45℃；UV检测：210nm。
方法13C：相：Sunfire C18，5μm  OBD 19mm×150mm，移动相：乙腈/水38∶62；流动速率：25ml/min，温度：40℃；UV检测：210nm。
方法14C：相：Sunfire C18，5μm OBD 19mm×150mm，移动相：水/乙腈52∶48；流动速率：25ml/min，温度：40℃；UV检测：210nm。
方法15C：相：Sunfire C18，5μm OBD 19mm×150mm，移动相：水/乙腈95∶5；流动速率：25ml/min，温度：40℃；UV检测：210nm。
对映异构体的制备性分离：
方法1D：相：Daicel Chiralcel OD-H，5μm 250mm×20mm，移动相：异丙醇/异己烯40∶60；流动速率：15ml/min，温度：24℃；UV检测：230nm。
方法2D：相：Daicel Chiralpak AD-H，5μm 250mm×20mm；移动相：异丙醇/异己烯20∶80；流动速率：20ml/min；温度：25℃；UV检测：260nm。
方法3D：相：Daicel Chiralcel OD-H，5μm 250mm×20mm，移动相：乙醇/异己烯30∶70；流动速率：15ml/min，温度：25℃；UV检测：230nm。
方法4D：相：Daicel Chiralcel OD-H，5μm 250mm×20mm，移动相：异丙醇/异己烯40∶60；流动速率：18ml/min，温度：25℃；UV检测：230nm。
方法5D：相：Daicel Chiralpak AD-H，5μm 250mm×20mm；移动相：异丙醇/异己烯50∶50；流动速率：20ml/min；温度：24℃；UV检测：260nm。
方法6D：相：Daicel Chiralpak AD-H，5μm 250mm×20mm；移动相：异丙醇/异己烯50∶50；流动速率：18ml/min；T：24℃；UV检测：230nm。
方法7D：相：Daicel Chiralcel OD-H，5μm 250mm×20mm，移动相：异丙醇/异己烯30∶70；流动速率：18ml/min，温度：24℃；UV检测：230nm。
方法8D：相：Daicel Chiralpak AD-H，5μm 250mm×20mm，移动相：异己烯/乙醇25∶75；流动速率：15ml/min，温度：40℃；UV检测：220nm。
方法9D：相：Daicel Chiralpak AD-H，5μm 250mm×20mm，移动相：乙醇100％；流动速率：12ml/min，温度：40℃；UV检测：220nm。
方法10D：相：Daicel Chiralpak AD-H，5μm 250mm×20mm，移动相：异己烯/异丙醇40∶60；流动速率：15ml/min，温度：40℃；UV检测：220nm。
方法11D：相：Daicel Chiralpak AD-H，5μm 250mm×20mm，移动相：乙醇100％；流动速率：15ml/min，温度：40℃；UV检测：220nm。
方法12D：相：Daicel Chiralpak AD-H，5μm 250mm×20mm；移动相：异己烯/异丙醇30∶70；流动速率：15ml/min；温度：40℃；UV检测：220nm。
方法13D：相：Daicel Chiralpak AD-H，5μm 250mm×20mm，移动相：异己烯/乙醇30∶70；流动速率：15ml/min，温度：40℃；UV检测：220nm。
方法14D：相：Daicel Chiralpak AS-H，5μm 250mm×20mm，移动相：异己烯/乙醇50∶50；流动速率：15ml/min，温度：40℃；UV检测：220nm。
方法15D：相：Daicel Chiralpak AS-H，5μm 250mm×20mm，移动相：异己烯/乙醇70∶30；流动速率：15ml/min，温度：40℃；UV检测：220nm。
方法16D：相：Daicel Chiralpak AD-H，5μm 250mm×20mm，移动相：异己烯/异丙醇50∶50；流动速率：15ml/min，温度：40℃；UV检测：220nm。
方法17D：相：Daicel Chiralpak OD-H，5μm 250mm×20mm，移动相：异己烯/异丙醇40∶60；流动速率：15ml/min，温度：24℃；UV检测：230nm。
方法18D：相：Daicel Chiralpak OJ-H，5μm 250mm×20mm，移动相：异己烯/乙醇60∶40；流动速率：20ml/min，温度：28℃；UV检测：230nm。
方法19D：相：Daicel Chiralpak AS-H，5μm 250mm×20mm，移动相：异己烯/异丙醇50∶50；流动速率：20ml/min，温度：24℃；UV检测：230nm。
方法20D：相：Daicel Chiralpak AD-H，5μm 250mm×20mm，移动相：乙醇/庚烷50∶50；流动速率：25ml/min，温度：40℃；UV检测：220nm。
方法21D：相：Daicel Chiralpak AD-H，5μm 250mm×20mm；移动相：异己烯/异丙醇30∶70；流动速率：15ml/min；温度：30℃；UV检测：220nm。
方法22D：相：Daicel Chiralpak AD-H，5μm 250mm×20mm；移动相：异己烯/异丙醇50∶50；流动速率：25ml/min；温度：40℃；UV检测：220nm。
方法23D：相：Daicel Chiralpak AD-H，5μm 250mm×20mm；移动相：异己烯/乙醇50∶50；流动速率：18ml/min；温度：24℃；UV检测：230nm。
方法24D：相：Daicel Chiralpak AD-H，5μm 250mm×20mm，移动相：异己烯/异丙醇50∶50；流动速率：25ml/min，温度：50℃；UV检测：210nm。
方法25D：相：Daicel Chiralpak AD-H，5μm 250mm×20mm，移动相：异己烯/乙醇50∶50；流动速率：20ml/min，温度：40℃；UV检测：220nm。
对映异构体的分析分离：
方法1E：相：Daicel Chiralcel OD-H，5μm 250mm×4.6mm，移动相：异丙醇/异己烯50∶50；流动速率：1ml/min，温度：40℃；UV检测：220nm。
方法2E：相：Daicel Chiralpak AD-H，5μm 250mm×4mm；移动相：异丙醇/异己烯：20∶80；流动速率：1ml/min；温度：24℃；UV检测：230nm。
方法3E：相：Daicel Chiralcel OD-H，5μm 250mm×4mm，移动相：乙醇/异己烯30∶70；流动速率：1ml/min，温度：24℃；UV检测：230nm。
方法4E：相：Daicel Chiralpak AD-H，5μm 250mm×4mm；移动相：异丙醇/异己烯：50∶50；流动速率：1ml/min；温度：24℃；UV检测：230nm。
方法5E：相：Daicel Chiralpak AD-H，5μm 250mm×4mm；移动相：异丙醇/异己烯：50∶50；流动速率：1ml/min；温度：24℃；UV检测：230nm。
方法6E：相：Daicel Chiralpak AD-H，5μm 250mm×4.6mm；移动相：异己烯/乙醇+0.2％二乙基胺25∶75；流动速率：1ml/min；温度：40℃；UV检测：220nm。
方法7E：相：Daicel Chiralpak AD-H，5μm 250mm×4.6mm；移动相：乙醇100％；流动速率：1ml/min；温度：40℃；UV检测：220nm。
方法8E：相：Daicel Chiralpak AD-H，5μm 250mm×4.6mm；移动相：异己烯/异丙醇+0.2％二乙基胺40∶60；流动速率：1ml/min；温度：40℃；UV检测：235nm。
方法9E：相：Daicel Chiralpak AD-H，5μm 250mm×4.6mm；移动相：异己烯/异丙醇30∶70；流动速率：1ml/min；温度：45℃；UV检测：220nm。
方法10E：相：Daicel Chiralpak AD-H，5μm 250mm×4.6mm；移动相：异己烯/乙醇30∶70；流动速率：1ml/min；温度：45℃；UV检测：220nm。
方法11E：相：Daicel Chiralpak AS-H，5μm 250mm×4.6mm；移动相：异己烯/乙醇50∶50；流动速率：1ml/min；温度：40℃；UV检测：220nm。
方法12E：相：Daicel Chiralpak AS-H，5μm 250mm×4.6mm；移动相：异己烯/乙醇70∶30；流动速率：1ml/min；温度：40℃；UV检测：220nm。
方法13E：相：Daicel Chiralpak OD-H，5μm 250mm×4.0mm；移动相：异己烯/异丙醇50∶50；流动速率：1ml/min；温度：40℃；UV检测：230nm。
方法14E：相：Daicel Chiralpak OJ-H，5μm 250mm×4.0mm；移动相：异己烯/乙醇50∶50；流动速率：1ml/min；温度：40℃；UV检测：230nm。
方法15E：相：Daicel Chiralpak AS-H，5μm 250mm×4.0mm；移动相：异己烯/异丙醇50∶50；流动速率：1ml/min；温度：40℃；UV检测：230nm。
方法16E：相：Daicel Chiralpak AD-H，5μm 250mm×4.6mm；移动相：异己烯/异丙醇50∶50；流动速率：1ml/min；温度：40℃；UV检测：220nm。
方法17E：相：Daicel Chiralpak AS-H，5μm 250mm×4.6mm；移动相：异己烯/乙醇60∶40；流动速率：1ml/min；温度：40℃；UV检测：220nm。
方法18E：相：Daicel Chiralpak AD-H，5μm 250mm×4.6mm；移动相：异己烯/异丙醇30∶70；流动速率：1ml/min；温度：40℃；UV检测：220nm。
方法19E：相：Daicel Chiralpak AS-H，5μm 250mm×4.6mm；移动相：异己烯/乙醇30∶70；流动速率：1ml/min；温度：40℃；UV检测：220nm。
方法20E：相：Daicel Chiralpak AD-H，5μm 250mm×4mm；移动相：异己烯/乙醇50∶50；流动速率：1ml/min；温度：24℃；UV检测：230nm。
方法21E：相：Daicel Chiralpak AD-H，5μm 250mm×4.6mm；移动相：异己烯/乙醇50∶50；流动速率：1ml/min；温度：40℃；UV检测：220nm。
GC-MS方法：
方法1F：仪器：Micromass GCT，GC6890；柱：Restek RTX-35，15m×200μm×0.33μm；氦气的恒定流速：0.88ml/min；烘箱：70℃；入口：250℃；梯度：70℃，30℃/分钟→310℃(维持3分钟)。
所使用的微波反应器是EmrysTM Optimizer型的“单模式”仪器。
起始化合物
一般方法1A：Suzuki偶合
在氩气中和在室温下，将四(三苯膦)钯(0.02当量)，合适的芳基硼酸(1.2当量)在乙醇(0.5ml/mmol)中的溶液和氟化钾(2.0当量)在水(0.2ml/mmol)中的溶液添加到由合适的溴吡啶在甲苯(1.8ml/mmol)中所形成的混合物中。反应混合物在回流下搅拌多个小时，直到转化基本上完成为止。在乙酸乙酯的添加和相分离后，有机相用水洗涤一次和用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，干燥(硫酸镁)，过滤和在减压下浓缩。粗产物由快速色层分离法提纯(硅胶-60，移动相：二氯甲烷/甲醇混合物)。
一般方法2A：吡啶的氢化
将钯/活性炭(用约50％水润湿，0.3g/mmol)添加到由吡啶在乙醇(9ml/mmol)中形成的溶液中，然后混合物在50巴的氢气氛中在60℃下氢化一夜。该催化剂然后在过滤器层上被滤出，然后用乙醇反复洗涤。合并的滤液在减压下浓缩。
一般方法3A：与氨基甲酰氯或碳酰氯之间的反应
在氩气中和在0℃下，将N，N-二异丙基乙胺(1.2当量)和合适的氨基甲酰氯或碳酰氯(1.2当量)滴加到由哌啶在二氯甲烷(2.5ml/mmol)中形成的溶液中。反应混合物在室温下搅拌。在水的添加和相分离后，有机相用水洗涤三次和用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，干燥(硫酸钠)，过滤和在减压下浓缩。
一般方法4A：水解
在室温下，将氢氧化锂(2当量)添加到由合适的酯在四氢呋喃/水(3∶1，12.5ml/mmol)的混合物中所形成的溶液中。反应混合物在60℃下搅拌，然后使用1N盐酸水溶液被调节至pH 1。在水/乙酸乙酯的添加后，水相用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相被干燥(硫酸钠)，过滤和在减压下浓缩。
一般方法5A：N’-羟基酰亚胺代酰胺形成
在室温下，将羟铵氯化物(1.5当量)和三乙胺(1.2当量)添加到由合适的腈(1.0当量)在乙醇(1.2ml/mmol)中形成的溶液中。反应混合物在室温下搅拌一夜。为了后处理，乙醇在减压下被除去，添加饱和碳酸氢钠水溶液，反应混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸钠干燥，然后浓缩。残留物无需进一步提纯就可参与反应。
一般方法6A：N’-羟基酰亚胺代酰胺形成
在室温下，将羟铵氯化物(1.08当量)和氢氧化钠(1.12当量)添加到由合适的腈(1.0当量)在乙醇(1.9ml/mmol)和水(0.5ml/mmol)的混合物中形成的溶液中。反应混合物在室温下搅拌16小时。为了后处理，反应混合物在减压下浓缩，添加二氯甲烷和混合物进行过滤。该滤液在减压下浓缩和该残留物无需进一步提纯就参与反应。
一般方法7A：与碳酰氯的反应
在氩气中和在0℃下，将三乙胺(1.5当量)和合适的碳酰氯(2.0当量)滴加到由哌啶在二氯甲烷(4ml/mmol)中形成的溶液中。反应混合物慢慢地升至室温。在添加水和相分离后，有机相用水洗涤两次，用硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。如果粗产物的纯度是不够的，则物质用制备性HPIC提纯。
一般方法8A：脲形成
在室温下，将合适的胺(2.0-3.0当量)和碳酸钾(1.0当量)添加到由氨基甲酸硝基苯酯(1.0当量)在二甲基甲酰胺(10ml/mmol)中形成的溶液中，然后混合物在单模式微波炉(Emrys Optimizer)中以15ml的每份在150℃下搅拌0.5-1小时。反应溶液过滤和该滤液用制备性HPLC提纯。
一般方法9A：甲酯水解/差向异构化
在室温下，将叔丁醇钾(10当量)添加到由合适的甲酯(1.0当量)在甲醇(35-40ml/mmol)中形成的溶液中。混合物在60℃下搅拌一夜。如果该转化是不完全的，则添加水(1.0当量)，混合物在60℃下进行搅拌，直到该转化是完全的为止。为了后处理，该甲醇在减压下被除去，将水添加到残留物中，所得混合物通过使用1N盐酸水溶液来酸化(pH 1)。混合物用乙酸乙酯萃取和有机相用硫酸镁干燥，过滤和在减压下浓缩。
一般方法10A：硫代酰胺形成
将拉韦松试剂(2，4-双[4-甲氧基苯基]1，3-二硫杂-2，4-二磷杂环丁烷-2，4-二硫化物)(0.6当量)添加到由合适的酸的(1.0当量)在二
Figure BPA00001188073700511
烷(5.6ml/mmol)中形成的溶液中。反应混合物在60℃下加热30分钟。在饱和碳酸氢钠水溶液的添加和二烷的除去后，该残留物用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和在减压下浓缩。
一般方法11A：碳酰肼形成(J.Med.Chem.1996，39，2753-2763)
在室温下，将草酰氯(2.0当量)添加到合适的酸(1.0当量)在二氯甲烷(1ml/0.24mmol)中形成的溶液中。混合物在室温下搅拌1小时。为了后处理，该二氯甲烷在减压下被除去，再一次将残留物添加到二氯甲烷中，然后进行浓缩。该残留物最初被加入到二氯甲烷中，然后添加合适的酰肼。在室温下20分钟后，添加饱和氢氧化铵水溶液，然后反应混合物用二氯甲烷萃取。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤和在减压下浓缩。
一般方法12A：使用流动氢化装置进行吡啶的氢化
吡啶在浓乙酸(约35ml/mmol)中的溶液在流动氢化装置(匈牙利布达佩斯的ThalesNano公司的“H-Cube”)中氢化(条件：10％Pd/C催化剂，“控制”模式，60巴，0.5ml/min，85℃)。在旋转蒸发器上除去溶剂后得到相应的粗产物，如果合适的话，它用制备性HPLC提纯。
实施例1A
5-(4-乙基苯基)吡啶-3-甲酸甲酯
Figure BPA00001188073700521
32g(148mmol)的5-溴烟酸甲酯和27g(178mmol，1.2当量)的4-乙基苯基硼酸根据一般方法1A来进行反应。产量：24g(理论值的64％)
LC-MS(方法3B)：Rt＝2.03min；MS(ESIpos)：m/z＝242[M+H]+。
实施例2A
5-(4-乙基苯基)哌啶-3-甲酸甲酯[外消旋顺式/反式异构体混合物]
Figure BPA00001188073700522
24g(94mmol)的5-(4-乙基苯基)吡啶-3-甲酸甲酯根据一般方法2A来氢化。产量：20g(理论值的77％)
LC-MS(方法5B)：Rt＝1.43min；MS(ESIpos)：m/z＝248[M+H]+。
实施例3A
5-(4-乙基苯基)吡啶-3-甲酸乙酯
Figure BPA00001188073700531
29g(126mmol)的5-溴烟酸乙酯和23g(152mmol，1.2当量)的4-乙基苯基硼酸根据一般方法1A进行反应。产量：32g(理论值的82％)
LC-MS(方法4B)：Rt＝3.80min；MS(ESIpos)：m/z＝256[M+H]+。
实施例4A
5-(4-乙基苯基)哌啶-3-甲酸乙酯[外消旋顺式/反式异构体混合物]
Figure BPA00001188073700532
24g(71mmol)的5-(4-乙基苯基)吡啶-3-甲酸乙酯根据一般方法2A来氢化。产量：15g(理论值的81％)
LC-MS(方法5B)：Rt＝1.78min和1.91min(顺/反异构体)；MS(ESIpos)：m/z＝262[M+H]+。
实施例5A
1-(环戊基羰基)-5-(4-乙基苯基)哌啶-3-甲酸乙酯[外消旋顺式/反式异构体混合物]
Figure BPA00001188073700541
5.2g(14.0mmol)的5-(4-乙基苯基)哌啶-3-甲酸乙酯和2.1g(2.1mmol，1.2当量)的环戊烷甲酰氯根据一般方法3A进行反应。产量：4.8g(理论值的96％)
LC-MS(方法4B)：Rt＝4.04min和4.14min(顺/反异构体)；MS(ESIpos)：m/z＝358[M+H]+。
实施例6A
1-(环戊基羰基)-5-(4-乙基苯基)哌啶-3-甲酸[外消旋顺/反异构体混合物]
Figure BPA00001188073700542
13.8g(38.6mmol)的1-(环戊基羰基)-5-(4-乙基苯基)哌啶-3-甲酸乙酯根据一般方法4A来水解。产量：11.5g(理论值的87％)
LC-MS(方法1B)：Rt＝2.50min和2.57min(顺/反异构体)；MS(ESIpos)：m/z＝330[M+H]+。
11.5g的该顺/反异构体混合物根据方法1C的非对映异构体分离可获得4.1g的标题化合物7A(顺式异构体)和4.1g的反式异构体。
实施例7A
1-(环戊基羰基)-5-(4-乙基苯基)哌啶-3-甲酸[外消旋顺式异构体]
LC-MS(方法1B)：Rt＝2.57min；MS(ESIpos)：m/z＝330[M+H]+。
实施例8A
5-[4-(1-甲基乙基)苯基]吡啶-3-甲酸乙酯
Figure BPA00001188073700552
将4.68g(20.32mmol)的5-溴烟酸乙酯，5.00g(30.49mmol)的4-(1-甲基乙基)苯基硼酸，0.12g(0.10mmol)的四(三苯膦)钯(0)和4.31g(40.65mmol)的碳酸钠溶于37ml的1，2-二甲氧基乙烷，10.5ml的水和84ml的二甲基甲酰胺的混合物中，然后在85℃下搅拌18小时。为了后处理，一部分二甲基甲酰胺在减压下被除去，反应混合物用水稀释，然后用二氯甲烷萃取。有机相用硫酸钠干燥和粗产物用制备性HPLC提纯。产量：2.42g(理论值的44％)
LC-MS(方法6B)：Rt＝2.56min；MS(ESIpos)：m/z＝270[M+H]+。
实施例9A
5-[4-(1-甲基乙基)苯基]哌啶-3-甲酸乙酯[外消旋顺/反异构体混合物]
Figure BPA00001188073700561
将2.4g(8.9mmol)的5-[4-(1-甲基乙基)苯基]吡啶-3-甲酸乙酯溶于60ml的乙醇中，添加1.33g Pd/C(10％)，混合物在高压釜中在50巴的氢气压力下于60℃下氢化一夜。反应混合物经由硅胶过滤。所得溶液在减压下浓缩。将水添加到残留物中，溶液用1N氢氧化钠水溶液调节到pH 8。混合物然后用二氯甲烷萃取。有机相用硫酸钠干燥，然后浓缩。产量：2.1g(理论值的81％)
LC-MS(方法1B)：Rt＝1.57min和2.59min(顺/反异构体)；MS(ESIpos)：m/z＝276[M+H]+。
实施例10A
1-(环戊基羰基)-5-[4-(1-甲基乙基)苯基]哌啶-3-甲酸乙酯[外消旋顺/反异构体混合物]
Figure BPA00001188073700562
将1.5g(5.3mmol)的5-[4-(1-甲基乙基)苯基]哌啶-3-甲酸乙酯溶于18ml的二氯甲烷中，然后在0℃下添加0.81g(7.9mmol)的三乙胺。然后滴加1.43g(10.5mmol)的环戊烷甲酰氯。反应混合物在室温下搅拌2小时。为了后处理，混合物用水洗涤两次。有机相用硫酸钠干燥和在减压下浓缩。产量：2.0g(理论值的100％)
LC-MS(方法3B)：Rt＝2.56min和2.63min(顺/反异构体)；MS(ESIpos)：m/z＝372[M+H]+。
实施例11A
1-(环戊基羰基)-5-[4-(1-甲基乙基)苯基]哌啶-3-甲酸[外消旋顺/反异构体混合物]
Figure BPA00001188073700571
将50ml的二
Figure BPA00001188073700572
烷，25ml的水和0.63g(25.8mmol)的氢氧化锂添加到2.40g(6.46mmol)的1-(环戊基羰基)-5-[4-(1-甲基乙基)苯基]哌啶-3-甲酸乙酯中。混合物在室温下搅拌一夜。为了后处理，该二
Figure BPA00001188073700573
烷在减压下被除去，将水添加到反应混合物中，所得混合物通过使用1N盐酸水溶液来酸化(pH 1)。混合物然后用二氯甲烷萃取。有机相用硫酸钠干燥和在减压下浓缩。产量：1.65g(理论值的98％)。
1.65g的该顺/反异构体混合物根据方法2C的非对映异构体分离可获得553mg的标题化合物12A(顺式异构体)和638mg的反式异构体。
实施例12A
1-(环戊基羰基)-5-[4-(1-甲基乙基)苯基]哌啶-3-甲酸[外消旋顺式异构体]
LC-MS(方法1B)：Rt＝2.72min；MS(ESIpos)：m/z＝344[M+H]+。
实施例13A
5-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-3-甲酸乙酯
Figure BPA00001188073700582
将6.74g(29.3mmol)的5-溴烟酸乙酯，8.35g(43.9mmol)的4-三氟甲基苯基硼酸，0.17g(0.15mmol)的四(三苯膦)钯(0)和6.21g(58.6mmol)的碳酸钠溶于75ml的1，2-二甲氧基乙烷，15ml的水和184ml的二甲基甲酰胺的混合物中，然后在85℃下搅拌18小时。为了后处理，一部分二甲基甲酰胺在减压下被除去，反应混合物用水稀释，然后用二氯甲烷萃取。有机相用硫酸钠干燥和粗产物由快速色层分离法提纯提纯(二氯甲烷/乙腈100∶2→100∶5)。产量：6.22g(理论值的72％)
LC-MS(方法4B)：Rt＝3.71min；MS(ESIpos)：m/z＝296[M+H]+。
实施例14A
5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸乙酯[外消旋顺/反异构体混合物]
Figure BPA00001188073700591
将5.9g(20.0mmol)的5-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-3-甲酸乙酯溶于140ml的乙醇中，添加2.98g Pd/C(10％)和混合物在高压釜中在60℃下在50巴的氢气压力下氢化一夜。反应混合物经由硅胶过滤。所得溶液在减压下浓缩。将水添加到该残留物中，溶液用1N氢氧化钠水溶液调节到pH 8。混合物然后用二氯甲烷萃取。有机相用硫酸钠干燥，然后浓缩。产量：4.2g(理论值的67％)
LC-MS(方法4B)：Rt＝1.95min和2.03min(顺/反异构体)；MS(ESIpos)：m/z＝302[M+H]+。
实施例15A
1-(环戊基羰基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸乙酯[外消旋顺/反异构体混合物]
Figure BPA00001188073700592
将4.2g(13.5mmol)的5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸乙酯溶于33ml的二氯甲烷中，然后在0℃下添加2.04g(20.2mmol)的三乙胺。然后滴加2.37g(17.5mmol)的环戊烷甲酰氯。反应混合物在室温下搅拌2小时。为了后处理，混合物用水洗涤两次。有机相用硫酸钠干燥和在减压下浓缩。产量：5.9g(理论值的100％)
LC-MS(方法7B)：Rt＝4.08min和4.15min(顺/反异构体)；MS(ESIpos)：m/z＝398[M+H]+。
实施例16A
1-(环戊基羰基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸[外消旋顺/反异构体混合物]
Figure BPA00001188073700601
将99ml的二
Figure BPA00001188073700602
烷，50ml的水和1.37g(57.0mmol)的氢氧化锂添加到5.9g(14.3mmol)的1-(环戊基羰基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸乙酯中。混合物在室温下搅拌一夜。为了后处理，该二
Figure BPA00001188073700603
烷在减压下被除去，将水添加到反应混合物中，所得混合物通过使用1N盐酸水溶液来酸化。混合物然后用二氯甲烷萃取。有机相用硫酸钠干燥和在减压下浓缩。产量：5.3g(理论值的95％)
5.3g的该顺/反异构体混合物根据方法3C的非对映异构体分离可获得1.53g的标题化合物17A(顺式异构体)和1.949g的反式异构体。
实施例17A
1-(环戊基羰基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073700611
HPLC(方法3C)：Rt＝3.66min(顺式异构体)。
实施例18A
5-[4-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-3-甲酸甲酯
Figure BPA00001188073700612
23g(105mmol)的5-溴烟酸甲酯和26g(126mmol，1.2当量)的4-三氟甲氧基苯基硼酸根据一般方法1A来进行反应。产量：14g(理论值的41％)
LC-MS(方法1B)：Rt＝2.44min；MS(ESIpos)：m/z＝298[M+H]+。
实施例19A
5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-甲酸甲酯[外消旋顺/反异构体混合物]
Figure BPA00001188073700613
14g(45mmol)的5-[4-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-3-甲酸甲酯根据一般方法2A被氢化。产量：8g(理论值的59％)
LC-MS(方法1B)：Rt＝1.29min和1.33min(顺/反异构体)；MS(ESIpos)：m/z＝304[M+H]+。
实施例20A
5-[4-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-3-甲酸乙酯
Figure BPA00001188073700621
将3.35g(14.6mmol)的5-溴烟酸乙酯，4.50g(21.9mmol)的4-(三氟甲氧基)-苯基硼酸，0.84g(0.73mmol)的四(三苯膦)钯(0)和3.01g(29.1mmol)的碳酸钠溶于38ml的1，2-二甲氧基乙烷，7.5ml的水和91ml的二甲基甲酰胺的混合物中，然后在85℃下搅拌18小时。为了后处理，一部分二甲基甲酰胺在减压下被除去，反应混合物用水稀释，然后用二氯甲烷萃取。有机相用硫酸钠干燥和粗产物由快速色层分离法提纯提纯(二氯甲烷/乙腈100∶0→100∶5)。产量：2.64g(理论值的55％)
LC-MS(方法4B)：Rt＝3.78min；MS(ESIpos)：m/z＝312[M+H]+。
实施例21A
5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-甲酸乙酯[外消旋顺/反异构体混合物]
Figure BPA00001188073700622
将2.5g(7.6mmol)的5-[4-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-3-甲酸乙酯溶于60ml的乙醇中，添加1.14g的Pd/C(10％)，混合物在高压釜中在50巴的氢气压力下在60℃下氢化一夜。反应混合物经由硅胶过滤。所得溶液在减压下浓缩。将水添加到该残留物中，溶液用1N氢氧化钠水溶液调节到pH 8。混合物然后用二氯甲烷萃取。有机相用硫酸钠干燥，然后浓缩。产量：1.76g(理论值的66％)
LC-MS(方法7B)：Rt＝2.47min和2.56min(顺/反异构体)；MS(ESIpos)：m/z＝318[M+H]+。
实施例22A
1-(环戊基羰基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-甲酸乙酯[外消旋顺/反异构体混合物]
Figure BPA00001188073700631
将1.76g(5.08mmol)的5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-甲酸乙酯溶于12ml的二氯甲烷中，在0℃下添加0.77g(7.62mmol)的三乙胺。然后滴加0.89g(6.61mmol)的环戊烷甲酰氯。反应混合物在室温下搅拌2小时。为了后处理，混合物用水洗涤两次。有机相用硫酸钠干燥和在减压下浓缩。产量：2.1g(理论值的100％)
LC-MS(方法7B)：Rt＝4.14min和4.22min(顺/反异构体)；MS(ESIpos)：m/z＝414[M+H]+。
实施例23A
1-(环戊基羰基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-甲酸[外消旋顺/反异构体混合物]
Figure BPA00001188073700641
将37ml的二烷，18.5ml的水和0.51g(21.4mmol)的氢氧化锂添加到2.30g(5.34mmol)的1-(环戊基羰基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-甲酸乙酯中。混合物在室温下搅拌一夜。为了后处理，该二
Figure BPA00001188073700643
烷在减压下被除去，将水添加到反应混合物中，所得混合物通过使用1N盐酸水溶液来酸化。混合物然后用二氯甲烷萃取。有机相用硫酸钠干燥和在减压下浓缩。产量：2.17g(理论值的99％)
2.17g的该顺/反异构体混合物根据方法4C的非对映异构体分离可获得514mg的标题化合物24A(顺式异构体)和796mg的反式异构体。
实施例24A
1-(环戊基羰基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-甲酸[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073700644
LC-MS(方法4B)：Rt＝3.51min；MS(ESIpos)：m/z＝386[M+H]+。
实施例25A
5-(4-甲氧基苯基)吡啶-3-甲酸乙酯
Figure BPA00001188073700651
将22.26g(96.78mmol)的5-溴烟酸乙酯，25.00g(164.5mmol)的4-甲氧基苯基硼酸，0.56g(0.48mmol)的四(三苯膦)钯(0)和20.51g(193.6mmol)的碳酸钠溶于180ml的1，2-二甲氧基乙烷，50ml的水和400ml的二甲基甲酰胺的混合物中，然后在85℃下搅拌18小时。为了后处理，一部分二甲基甲酰胺在减压下被除去，反应混合物用水稀释，然后用二氯甲烷萃取。有机相用硫酸钠干燥和粗产物由快速色层分离法提纯提纯(二氯甲烷/乙腈100∶2→100∶5)。产量：20.18g(理论值的72％)
LC-MS(方法4B)：Rt＝3.21min；MS(ESIpos)：m/z＝258[M+H]+。
实施例26A
5-(4-甲氧基苯基)哌啶-3-甲酸乙酯[外消旋顺/反异构体混合物]
18.2g(70.6mmol)的5-[4-(甲氧基)苯基]吡啶-3-甲酸乙酯根据一般方法2A被氢化。产量：18.0g(理论值的100％)
LC-MS(方法3B)：Rt＝0.82min；MS(ESIpos)：m/z＝264[M+H]+。
实施例27A
5-(4-甲氧基苯基)哌啶-1，3-二甲酸-1-叔丁基-3-乙基酯[外消旋顺/反异构体混合物]
将5.2g(17.8mmol)的5-(4-甲氧基苯基)哌啶-3-甲酸乙酯溶于12ml的二氯甲烷中，然后在室温下添加3.88g(17.8mmol)的重碳酸二叔丁基酯。反应混合物在室温下搅拌1小时。为了后处理，混合物用水洗涤两次。有机相用硫酸钠干燥和在减压下浓缩。产量：6.8g(理论值的81％)
6.8g的该顺/反异构体混合物根据方法5C的非对映异构体分离可获得1998mg的标题化合物28A(顺式异构体)和3375mg的反式异构体。
实施例28A
5-(4-甲氧基苯基)哌啶-1，3-二甲酸-1-叔丁基-3-乙基酯[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073700662
LC-MS(方法1B)：Rt＝2.93min；MS(ESIpos)：m/z＝364[M+H]+。
实施例29A
5-(4-甲氧基苯基)哌啶-3-甲酸盐酸盐[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073700671
将1.13g(3.11mmol)的5-(4-甲氧基苯基)哌啶-1，3-二甲酸-1-叔丁基-3-乙酯添加到40ml的1N盐酸水溶液中，然后混合物在旋转蒸发器上浓缩。产量：829mg(理论值的98％)
LC-MS(方法8B)：Rt＝2.08min；MS(ESIpos)：m/z＝236[M+H]+。
实施例30A
1-(环戊基羰基)-5-(4-甲氧基苯基)哌啶-3-甲酸[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073700672
将0.83g(3.05mmol)的5-(4-甲氧基苯基)哌啶-3-甲酸乙酯盐酸盐溶于10ml的二氯甲烷中，然后在0℃下添加0.77g(7.62mmol)的三乙胺。然后滴加0.83g(6.09mmol)的环戊烷甲酰氯。反应混合物在室温下搅拌2小时。为了后处理，混合物用水洗涤两次。有机相用硫酸钠干燥和在减压下浓缩。将35ml的二烷，17.5ml的水和0.29mg(12.2mmol)的氢氧化锂添加到粗产物中。混合物在室温下搅拌1小时。为了后处理，该二
Figure BPA00001188073700674
烷在减压下被除去，添加水，所得反应混合物通过使用1N盐酸水溶液来酸化。沉淀的固体被滤出并在减压下干燥。产量：0.84g(理论值的75％)
LC-MS(方法3B)：Rt＝1.71min；MS(ESIpos)：m/z＝332[M+H]+。
实施例31A
1-(2，2-二甲基丙酰基)-5-(4-甲氧基苯基)哌啶-3-甲酸乙酯[外消旋顺/反异构体混合物]
Figure BPA00001188073700681
将10.0g(18.99mmol)的1-(环戊基羰基)-5-[4-(甲氧基)苯基]哌啶-3-甲酸乙酯溶于50ml的二氯甲烷中，然后在0℃下添加2.88g(28.48mmol)的三乙胺。然后滴加3.00g(24.68mmol)的新戊酰氯。反应混合物在室温下搅拌2小时。为了后处理，混合物用水洗涤两次。有机相用硫酸钠干燥和在减压下浓缩。
10g的该顺/反异构体混合物粗产物根据方法6C的非对映异构体分离可获得2.80g的标题化合物32A(顺式异构体)和4.61g的反式异构体。
实施例32A
1-(2，2-二甲基丙酰基)-5-(4-甲氧基苯基)哌啶-3-甲酸乙酯[外消旋顺式异构体]
LC-MS(方法5B)：Rt＝2.41min；MS(ESIpos)：m/z＝348[M+H]+。
实施例33A
1-(2，2-二甲基丙酰基)-5-(4-甲氧基苯基)哌啶-3-甲酸[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073700691
将55ml的二
Figure BPA00001188073700692
烷，28ml的水和0.77g(32.2mmol)的氢氧化锂添加到2.8g(14.3mmol)的1-(环戊基羰基)-5-[4-(甲氧基)苯基]哌啶-3-甲酸乙酯中。混合物在室温下搅拌一夜。为了后处理，该二
Figure BPA00001188073700693
烷在减压下被除去，添加水，所得反应混合物通过使用1N盐酸水溶液来酸化。混合物然后用二氯甲烷萃取。有机相用硫酸钠干燥和在减压下浓缩。产量：2.44g(理论值的95％)
LC-MS(方法3B)：Rt＝1.55min；MS(ESIpos)：m/z＝320[M+H]+。
实施例34A
5-(4-乙基苯基)-1-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-甲酸甲酯[外消旋顺/反异构体混合物]
6.2g(22.6mmol)的5-(4-乙基苯基)哌啶-3-甲酸甲酯和4.4g(29.4mmol，1.3当量)的吗啉-4-碳酰氯根据一般方法3A进行反应。产量：7.9g(理论值的97％)
LC-MS(方法5B)：Rt＝2.14min和2.22min(顺/反异构体)；MS(ESIpos)：m/z＝361[M+H]+。
7.9g的该顺/反异构体混合物根据方法7C的非对映异构体分离可获得2.8g的标题化合物35A(顺式异构体)和3.9g的反式异构体。
实施例35A
5-(4-乙基苯基)-1-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-甲酸甲酯[外消旋顺式异构体]
HPLC(方法4A)：Rt＝9.61min；MS(ESIpos)：m/z＝361[M+H]+。
实施例36A
5-(4-乙基苯基)-1-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-甲酸乙酯[外消旋顺/反异构体混合物]
Figure BPA00001188073700711
10.0g(36.0mmol)的5-(4-乙基苯基)哌啶-3-甲酸乙酯和7.0g(46.8mmol，1.3当量)的吗啉-4-碳酰氯根据一般方法3A进行反应。产量：12.0g(理论值的89％)
LC-MS(方法1B)：Rt＝2.38min和2.48min(顺/反异构体)；MS(ESIpos)：m/z＝375[M+H]+。
12.0g的该顺/反异构体混合物根据方法8C的非对映异构体分离可获得4.4g的实施例37A的标题化合物(顺式异构体)和5.4g的反式异构体。
实施例37A
5-(4-乙基苯基)-1-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-甲酸乙酯[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073700712
12.0g的来自实施例36A的该顺/反异构体混合物根据方法8C的非对映异构体分离可获得4.4g的标题化合物(顺式异构体)和5.4g的反式异构体。
LC-MS(方法1B)：Rt＝2.48min；MS(ESIpos)：m/z＝375[M+H]+。
实施例38A
5-(4-乙基苯基)-1-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-甲酸[外消旋顺式异构体]
4.4g(11.7mmol)的5-(4-乙基苯基)-1-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-甲酸乙酯(实施例37A)根据一般方法4A来水解。产量：3.4g(理论值的84％)
LC-MS(方法1B)：Rt＝2.06min；MS(ESIpos)：m/z＝347[M+H]+。
实施例39A
5-(4-乙基苯基)-1-(吡咯烷-1-基羰基)哌啶-3-甲酸甲酯[外消旋顺/反异构体混合物]
Figure BPA00001188073700722
6.7g(24.1mmol)的5-(4-乙基苯基)哌啶-3-甲酸甲酯和4.2g(31.4mmol，1.3当量)的吡咯烷-1-碳酰氯根据一般方法3A进行反应。产量：7.6g(理论值的91％)
LC-MS(方法3B)：Rt＝2.08min和2.16min(顺/反异构体)；MS(ESIpos)：m/z＝345[M+H]+。
7.6g的该顺/反异构体混合物根据方法9C的非对映异构体分离可获得1.6g的标题化合物40A(顺式异构体)和4.1g的反式异构体。
实施例40A
5-(4-乙基苯基)-1-(吡咯烷-1-基羰基)哌啶-3-甲酸甲酯[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073700731
LC-MS(方法1B)：Rt＝2.55min；MS(ESIpos)：m/z＝345[M+H]+。
实施例41A
5-(4-乙基苯基)-1-(吡咯烷-1-基羰基)哌啶-3-甲酸[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073700732
1.4g(3.9mmol)的5-(4-乙基苯基)-1-(吡咯烷-1-基羰基)哌啶-3-甲酸甲酯根据一般方法4A来水解。产量：1.2g(理论值的92％)
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.18min；MS(ESIpos)：m/z＝331[M+H]+。
实施例42A
1-(吗啉-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-甲酸甲酯[外消旋顺/反异构体混合物]
Figure BPA00001188073700741
8.3g(26.5mmol)的5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-甲酸甲酯和5.2g(34.5mmol，1.3当量)的吗啉-4-碳酰氯根据一般方法3A进行反应。产量：11.0g(理论值的100％)
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.21min和1.24min(顺/反异构体)；MS(ESIpos)：m/z＝417[M+H]+。
11.0g的该顺/反异构体混合物根据方法10C的非对映异构体分离可获得4.3g的实施例43A的标题化合物(顺式异构体)和5.0g的反式异构体。
实施例43A
1-(吗啉-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-甲酸甲酯[外消旋顺式异构体]
11.0g的来自实施例42A的该顺/反异构体混合物根据方法10C的非对映异构体分离可获得4.3g的标题化合物(顺式异构体)和5.0g的反式异构体。
LC-MS(方法3B)：Rt＝1.98min；MS(ESIpos)：m/z＝417[M+H]+。
实施例44A
1-(吗啉-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-甲酸[外消旋顺式异构体]
4.3g(10.4mmol)的1-(吗啉-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-甲酸甲酯(实施例43A)根据一般方法4A来水解。产量：4.1g(理论值的98％)
LC-MS(方法1B)：Rt＝2.12min；MS(ESIpos)：m/z＝403[M+H]+。
实施例45A
1-[乙基(甲基)氨基甲酰基]-5-(4-乙基苯基)哌啶-3-甲酸[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073700752
步骤a)：1-[乙基(甲基)氨基甲酰基]-5-(4-乙基苯基)哌啶-3-甲酸甲酯[外消旋顺/反异构体混合物]
Figure BPA00001188073700761
7.0g(89％，25.1mmol)的5-(4-乙基苯基)哌啶-3-甲酸甲酯和4.0g(32.6mmol，1.3当量)的乙基(甲基)氨基甲酰氯根据一般方法3A进行反应。产量：8.0g(理论值的96％)
LC-MS(方法3B)：Rt＝2.10min和2.18min(顺/反异构体)；MS(ESIpos)：m/z＝333[M+H]+。
步骤b)：1-[乙基(甲基)氨基甲酰基]-5-(4-乙基苯基)哌啶-3-甲酸[外消旋顺/反异构体混合物]
Figure BPA00001188073700762
8.0g(23.2mmol)的1-[乙基(甲基)氨基甲酰基]-5-(4-乙基苯基)哌啶-3-甲酸甲酯根据一般方法4A来水解。产量：1.2g(理论值的16％)
LC-MS(方法3B)：Rt＝1.79min和1.84min(顺/反异构体)；MS(ESIpos)：m/z＝319[M+H]+。
1.2g的该顺/反异构体混合物根据方法9C的非对映异构体分离得到538mg的标题化合物45A(顺式异构体)。
LC-MS(方法3B)：Rt＝1.79min；MS(ESIpos)：m/z＝319[M+H]+。
实施例46A
5-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-3-甲酸甲酯
Figure BPA00001188073700771
28g(132mmol)的5-溴烟酸甲酯和30g(158mmol，1.2当量)的4-乙基苯基硼酸根据一般方法1A来反应。产量：32g(理论值的85％)
LC-MS(方法5B)：Rt＝2.27min；MS(ESIpos)：m/z＝282[M+H]+。
实施例47A
5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸甲酯[外消旋顺/反异构体混合物]
Figure BPA00001188073700772
32g(112mmol)的5-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-3-甲酸甲酯(实施例46A)根据一般方法2A被氢化。产量：26g(理论值的82％)
LC-MS(方法1B)：Rt＝1.35和1.41min(顺/反异构体)；MS(ESIpos)：m/z＝288[M+H]+。
实施例48A
1-(吗啉-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸甲酯[外消旋顺/反异构体混合物]
Figure BPA00001188073700781
9.25g(32.2mmol)的5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸甲酯和9.63g(64.7mmol)的吗啉-4-碳酰氯根据一般方法3A进行反应。这得到16.3g的76％纯度(LC-MS)的粗产物，它无需任何进一步提纯步骤就可参与下一步反应。
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.19和1.22min(顺/反异构体)；MS(ESIpos)：m/z＝401[M+H]+。
实施例49A
1-(吗啉-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073700782
12.9g(25.7mmol)的1-(吗啉-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸甲酯根据一般方法4A来水解。这得到12.1g的80％纯度(LC-MS)的粗产物，它无需任何进一步提纯步骤就可用于下一步反应。
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.08min；MS(ESIpos)：m/z＝387[M+H]+。
实施例50A
5-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-3-甲酰胺
Figure BPA00001188073700791
在氩气中，最初将2.0g(9.75mmol)的5-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-3-甲酰胺和2.78g(14.6mmol)的4-(三氟甲基)苯基硼酸加入到25ml的1，2-二甲氧基乙烷和9.8ml的水中。然后添加2.07g(19.5mmol)的碳酸钠，混合物在室温下搅拌15分钟。添加0.28g(0.24mmol)的四(三苯膦)钯。反应混合物在120℃下搅拌一夜。为了后处理，反应混合物经由赛力特硅藻土(Celite)过滤，一部分1，2-二甲氧基乙烷在减压下被除去。反应混合物用水稀释和用乙酸乙酯和二氯甲烷萃取。有机相用硫酸镁干燥，在减压下除去溶剂。这得到2.1g(理论值的81％)的粗产物，它无需任何进一步提纯步骤就可用于下一步反应。
LC-MS(方法1B)：Rt＝1.88min；MS(ESIpos)：m/z＝267[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.08(dd，2H)，8.55(t，1H)，8.28(bs，1H)，8.05(d，2H)，7.90(d，2H)，7.71(bs，1H)。
实施例51A
5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酰胺乙酸盐[外消旋顺/反异构体混合物]
Figure BPA00001188073700801
将钯/活性炭(用约50％水润湿，0.3g/mmol)添加到由500mg(1.88mmol)的5-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-3-甲酰胺(实施例50A)在60ml的乙酸中形成的溶液中，然后混合物在60巴氢气氛中在85℃下氢化一夜。该催化剂然后在过滤器层上被滤出，然后用乙醇反复洗涤。合并的滤液在减压下浓缩。这得到0.61g(理论值的98％)的目标化合物，它无需任何进一步提纯步骤就可用于下一步反应。
LC-MS(方法5B)：Rt＝1.25min；MS(ESIpos)：m/z＝273[M+H-AcOH]+。
实施例52A
1-(吗啉-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酰胺[外消旋顺/反异构体混合物]
在0℃下，将0.56g(5.52mmol)的三乙胺和0.55g(3.70mmol)的吗啉-4-碳酰氯添加到由0.61mg(1.85mmol)的5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酰胺乙酸盐(实施例51A)在10ml的二氯甲烷中形成的溶液中。反应混合物在室温下搅拌1小时。在添加水和相分离后，有机相用硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。这得到0.61g(理论值的100％)的纯度77％(LC-MS)的粗产物，它无需任何进一步提纯步骤就可用于下一步反应。
LC-MS(方法1B)：Rt＝1.89min；MS(ESIpos)：m/z＝386[M+H]+。
实施例53A
1-(吗啉-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-硫代甲酰胺[外消旋顺/反异构体混合物]
Figure BPA00001188073700811
将45mg(0.11mmol)的拉韦松试剂(2，4-双[4-甲氧基苯基]1，3-硫杂-2，4-二磷杂环丁烷2，4-二硫化物)添加到由10mg(0.20mmol)的1-(吗啉-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酰胺(实施例52A)在1ml的二
Figure BPA00001188073700812
烷中形成的溶液中，然后反应混合物在60℃下搅拌30分钟和然后在室温下搅拌3小时。在饱和碳酸氢钠水溶液的添加和二烷的除去后，该残留物用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和在减压下浓缩。这得到43mg(理论值的100％)的粗产物，它无需任何进一步提纯步骤就可用于下一步反应。
LC-MS(方法5B)：Rt＝2.08min；MS(ESIpos)：m/z＝402[M+H]+。
实施例54A
5-(4-乙基苯基)哌啶-3-甲酸乙酯[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073700821
在实施例4A的非对映异构体根据方法11C的色谱分离之后，从15g(124mmol)的5-(4-乙基苯基)哌啶-3-甲酸乙酯获得两种异构体。产量：2.5g的顺式异构体(理论值的17％)
LC-MS(方法3B)：Rt＝1.02min；MS(ESIpos)：m/z＝262[M+H]+。
实施例55A
5-(4-乙基苯基)哌啶-3-甲酸乙酯[外消旋反式异构体]
在实施例4A的非对映异构体根据方法11C的色谱分离之后，从15g(124mmol)的5-(4-乙基苯基)哌啶-3-甲酸乙酯获得两种异构体。产量：3.0g的反式异构体(理论值的20％)
LC-MS(方法3B)：Rt＝1.09min；MS(ESIpos)：m/z＝262[M+H]+。
实施例56A
5-(4-乙基苯基)哌啶-1，3-二甲酸-3-乙基1-(4-硝基苯基)酯[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073700831
在0℃下，将1.93g(9.57mmol)的4-硝基苯基氯甲酸酯慢慢地添加到由2.5g(9.57mmol)的5-(4-乙基苯基)哌啶-3-甲酸乙酯(实施例54A)和1.94g(19.1mmol)的三乙胺在292ml的二氯甲烷中形成的混合物中。混合物在室温下搅拌2小时。为了后处理，反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用水洗涤。有机相用硫酸钠干燥和在减压下浓缩。该残留物用制备性HPLC提纯。产率：2.66g(理论值的64％)
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.57min；MS(ESIpos)：m/z＝427[M+H]+。
实施例57A
5-(4-乙基苯基)1-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]哌啶-3-甲酸乙酯[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073700832
将370mg(0.81mmol)的5-(4-乙基苯基)哌啶-1，3-二甲酸-3-乙基1-(4-硝基苯基)酯，245mg(2.42mmol)的4-羟基哌啶和112mg(0.81mmol)的碳酸钾加入到9ml的DMF中，然后在单模式微波炉(EmrysOptimizer)中在150℃下加热15分钟。为了后处理，添加水，反应溶液用乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸钠干燥和在减压下浓缩。该残留物用制备性HPLC提纯。产量：208mg(理论值的66％)
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.23min；MS(ESIpos)：m/z＝389[M+H]+。
实施例58A
5-(4-乙基苯基)-1-[(4-氰基哌啶-1-基)羰基]哌啶-3-甲酸乙酯[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073700841
将370mg(0.81mmol)的5-(4-乙基苯基)哌啶-1，3-二甲酸-3-乙基1-(4-硝基苯基)酯，267mg(2.42mmol)的4-氰基哌啶和112mg(0.81mmol)的碳酸钾添加到9ml的DMF中，然后在单模式微波炉(EmrysOptimizer)中在150℃下加热15分钟。为了后处理，添加水，反应溶液用乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸钠干燥和在减压下浓缩。该残留物用制备性HPLC提纯。产量：73mg(理论值的23％)
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.36min；MS(ESIpos)：m/z＝398[M+H]+。
实施例59A
5-(4-乙基苯基)-1-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]哌啶-3-甲酸[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073700842
将880mg(2.24mmol)的5-(4-乙基苯基)-1-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]哌啶-3-甲酸乙酯溶于15.5ml的二
Figure BPA00001188073700851
烷和7.7ml的水的混合物中，添加215mg(8.97mmol)的氢氧化锂，然后混合物在室温下搅拌一夜。为了后处理，反应溶液在减压下浓缩，然后添加水，混合物用1N盐酸来酸化。形成的沉淀被滤出并在减压下干燥。滤液用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥和在减压下浓缩。两批固体得到764mg(理论值的95％)的总产量。
LC-MS(方法3B)：Rt＝1.49min；MS(ESIpos)：m/z＝361[M+H]+。
实施例60A
5-(4-乙基苯基)-1-[(4-氰基哌啶-1-基)羰基]哌啶-3-甲酸[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073700852
将650mg(1.60mmol)的5-(4-乙基苯基)-1-[(4-氰基哌啶-1-基)羰基]哌啶-3-甲酸乙酯溶于20ml的二
Figure BPA00001188073700853
烷和10ml的水的混合物，添加153mg(6.40mmol)的氢氧化锂，混合物在室温下搅拌15分钟。为了后处理，反应溶液在减压下浓缩，然后添加水，混合物用1N盐酸来酸化。形成的沉淀被滤出并在减压下干燥。该残留物用制备性HPLC提纯。产量：347mg(理论值的59％)
LC-MS(方法3B)：Rt＝1.13min；MS(ESIpos)：m/z＝370[M+H]+。
实施例61A
5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1，3-二甲酸-3-甲基-1-(4-硝基苯基)酯[外消旋顺/反异构体混合物]
在0℃下，将5.32g(26.4mmol)的4-硝基苯基氯甲酸酯慢慢地添加到由8.0g(26.4mmol)的5-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-3-甲酸甲酯(实施例19A)和5.34g(26.3mmol)的三乙胺在666ml的二氯甲烷中形成的混合物中。混合物在室温下搅拌2小时。为了后处理，反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用水洗涤。有机相用硫酸钠干燥和在减压下浓缩。残留物由快速色层分离法提纯(环己烷/乙酸乙酯1∶2-1∶1)。产率：7.32g(理论值的54％)
LC-MS(方法3B)：Rt＝2.47min；MS(ESIpos)：m/z＝469[M+H]+。
实施例62A
1-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-甲酸甲酯[外消旋顺/反异构体混合物]
将1780mg(3.80mmol)的5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1，3-二羧酸-3-甲基-1-(4-硝基苯基)酯，1153mg(11.40mmol)的4-羟基哌啶和525mg(3.80mmol)的碳酸钾添加到37ml的DMF中，然后分为2份，在单模式微波炉(Emrys Optimizer)中在150℃下加热15分钟。为了后处理，两批反应溶液被合并，添加水，所得混合物用乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸钠干燥和在减压下浓缩。该残留物用制备性HPLC提纯。产量：849mg(理论值的50％)
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.23min；MS(ESIpos)：m/z＝431[M+H]+。
实施例63A
1-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-甲酸[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073700871
将828mg(1.92mmol)的5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]哌啶-3-甲酸甲酯溶于70ml的甲醇中，添加2159mg(19.24mmol)的叔丁醇钾，然后混合物在60℃下搅拌一夜。为了后处理，反应溶液用水稀释和用1N盐酸加以酸化(pH 1)。混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥和在减压下浓缩。产量：749mg(理论值的94％)
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.04min；MS(ESIpos)：m/z＝417[M+H]+。
实施例64A
N’-羟基-3-甲氧基丙脒
Figure BPA00001188073700872
20.0g(235.0mmol)的3-甲氧基丙腈根据一般方法6A进行反应。产量：18.1g(理论值的49％，74％纯度)
HPLC(方法1A)：Rt＝0.35min；MS(ESIpos)：m/z＝119[M+H]+。
实施例65A
N’-羟基-3-(丙-2-基氧基)丙脒
5.0g(44.2mmol)的3-(丙-2-基氧基)丙腈根据一般方法5A进行反应。产量：3.0g(理论值的40％，86％纯度)
HPLC(方法1A)：Rt＝1.24min；MS(ESIpos)：m/z＝147[M+H]+。
实施例66A
N’-3-二羟基-3-甲基丁脒
5.0g(50.4mmol)的3-羟基-3-甲基丁腈根据一般方法6A进行反应。产量：4.8g(理论值的52％，72％纯度)
HPLC(方法1A)：Rt＝0.28min；MS(ESIpos)：m/z＝133[M+H]+。
实施例67A
N’-羟基-2-[1-(羟甲基)环丙基]乙脒
Figure BPA00001188073700883
1.1g(9.4mmol)的[1-(羟甲基)环丙基]乙腈根据一般方法5A进行反应。产量：0.6g(理论值的38％，87％纯度)
HPLC(方法1A)：Rt＝0.43min；MS(ESIpos)：m/z＝145[M+H]+。
实施例68A
3，4-二氟-N’-羟基苯甲脒
Figure BPA00001188073700891
将1.0g(7.2mmol)的3，4-二氟苯甲腈最初加入到30ml的乙醇中，在室温下将0.5g(7.2mmol)的羟铵氯化物和0.6g(7.2mmol)的碳酸氢钠在11ml的水中形成的溶液添加进去。反应混合物在室温下搅拌16小时，在减压下浓缩，和无需进一步提纯就进行反应。
HPLC(方法1A)：Rt＝1.36min；MS(ESIpos)：m/z＝173[M+H]+。
实施例69A
N’-羟基吡啶-2-甲脒
Figure BPA00001188073700892
1.0g(9.6mmol)的吡啶-2-腈，1.0g(14.4mmol)的羟铵氯化物和1.6ml(11.5mmol)的三乙胺根据一般方法5A进行反应。产率：1.06g(理论值的80％)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.90(s，1H)，8.55(d，1H)，7.86-7.78(m，2H)，7.40(ddd，1H)，5.83(s，2H)。
实施例70A
N’-羟基-4-甲基吡啶-3-甲脒
Figure BPA00001188073700901
850mg(7.20mmol)的4-甲基吡啶-3-腈，750mg(10.79mmol)的羟铵氯化物和1.2ml(8.6mmol)的三乙胺根据一般方法5A进行反应。产量：666mg(理论值的61％)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.52(s，1H)，8.40(d，2H)，7.25(d，1H)，5.89(s，2H)，3.32(s，3H)。
实施例71A
N’-羟基-6-甲基吡啶-3-甲脒
Figure BPA00001188073700902
1.0g(8.5mmol)的6-甲基吡啶-3-腈，882mg(12.7mmol)的羟铵氯化物和1.4ml(10.2mmol)的三乙胺根据一般方法5A进行反应。产量：1.11g(理论值的87％)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.74(s，1H)，8.71(d，1H)，7.89(dd，1H)，7.25(d，1H)，5.93(s，2H)，2.47(s，3H)。
实施例72A
2，3-二氟-N’-羟基苯甲脒
Figure BPA00001188073700903
5.0g(35.2mmol)的2，3-二氟苯甲腈最初加入到43ml的乙醇中，在室温下将3.7g(52.8mmol)的羟铵氯化物和5.9ml(4.3g，42.3mmol)的三乙胺的溶液添加进去。反应混合物在室温下搅拌16小时，在减压下浓缩，调和在乙酸乙酯中，然后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。产量：5.7g(理论值的94％)
LC-MS(方法5B)：Rt＝0.46min；MS(ESIpos)：m/z＝173[M+H]+。
实施例73A
3-氟-N’-羟基苯甲脒
Figure BPA00001188073700911
10.0g(82.6mmol)的3-氟苄腈根据一般方法5A进行反应。产量：12.6g(理论值的99％)
HPLC(方法1A)：Rt＝1.14min；MS(ESIpos)：m/z＝155[M+H]+。
实施例74A
2，5-二氟-N’-羟基苯甲脒
Figure BPA00001188073700912
5.0g(35.9mmol)的2，5-二氟苯甲腈根据一般方法5A进行反应。产量：5.8g(理论值的94％)
LC-MS(方法5B)：Rt＝0.43min；MS(ESIpos)：m/z＝173[M+H]+。
实施例75A
1-环丙基-N’-羟基哌啶-4-甲脒
Figure BPA00001188073700921
步骤a)：1-环丙基哌啶-4-甲腈
Figure BPA00001188073700922
将5.0g(45.4mmol)的4-氰基哌啶溶于83ml的甲醇中，然后向其中添加11.9g(68.1mmol)的[(1-乙氧基-1-环丙基)氧基]三甲基硅烷，2.9ml(3.0g，49.9mmol)的乙酸和6.0g(91.0mmol)的氰基硼氢钠。反应混合物在60℃下搅拌16小时，冷却到室温，然后经由硅藻土过滤，滤饼用甲醇洗涤，滤液在减压下浓缩。残留物调和在乙酸乙酯中，用1N氢氧化钠水溶液洗涤两次，用饱和氯化钠水溶液洗涤一次。有机相用硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。产量：6.0g(理论值的88％)
GC-MS(方法1F)：Rt＝3.83min；MS(ESIpos)：m/z＝151[M+H]+。
步骤b)：1-环丙基-N’-羟基哌啶-4-甲脒
6.0g(39.9mmol)的1-环丙基哌啶-4-甲腈根据一般方法5A进行反应。产量：5.3g(理论值的72％)
MS(ESIpos)：m/z＝184[M+H]+。
实施例76A
3-乙氧基-N’-羟基丙脒
Figure BPA00001188073700931
5.0g(50.4mmol)的3-乙氧基丙腈根据一般方法5A进行反应。产量：0.6g(理论值的8％，90％纯度)
HPLC(方法1A)：Rt＝0.60min；MS(ESIpos)：m/z＝133[M+H]+。
实施例77A
N’，2-二羟基-2-甲基丙脒
Figure BPA00001188073700932
5.0g(57.6mmol)的2-羟基-2-甲基丙腈根据一般方法5A进行反应。产量：4.0g(理论值的57％，96％纯度)
HPLC(方法1A)：Rt＝0.45min；MS(ESIpos)：m/z＝119[M+H]+。
实施例78A
N’-羟基环丙烷甲脒
Figure BPA00001188073700933
7.2g(107.3mmol)的环丙烷甲腈根据一般方法5A进行反应。产量：4.8g(理论值的44％)
LC-MS(方法2B)：Rt＝0.16min；MS(ESIpos)：m/z＝101[M+H]+。
实施例79A
{[1-({3-[3-(3-氟苯基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073700941
二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-哌啶-1-基}羰基)环丙基]甲基}氨基甲酸叔丁酯[外消旋顺式异构体]
150mg(0.30mmol)的实施例178A的化合物和70mg(0.32mmol)的1-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}环丙烷甲酸根据一般方法7进行反应。产量：126mg(理论值的70％)
LC-MS(方法3B)：Rt＝2.76min；MS(ESIpos)：m/z＝606[M+H]+。
实施例80A
N’-羟基-3-甲氧基-2，2-二甲基丙脒
Figure BPA00001188073700943
5.0g(44.2mmol)的3-甲氧基-2，2-二甲基丙腈根据一般方法6A进行反应。产量：4.4g(理论值的68％)
GC-MS(方法1F)：Rt＝1.20min；MS(ESIpos)：m/z＝147[M+H]+。
实施例81A
1-(吗啉-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073700951
22.19g(39.90mmol)的实施例48A的化合物和44.78g(399.0mmol)的叔丁醇钾根据一般方法9A进行反应。产量：18.29g(理论值的100％)
LC-MS(方法5B)：Rt＝1.95min；MS(ESIpos)：m/z＝387[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝12.36(bs，1H)，7.68(d，2H)，7.54(d，2H)，3.84(br d，1H)，3.58-3.52(m，5H)，3.19-3.14(m，4H)，2.91-2.80(m，3H)，2.60(tt，1H)，2.15(br d，1H)，1.78(dd，1H)。
实施例82A
1-(吗啉-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酰胺[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073700952
将4.77g(40.1mmol)的亚硫酰氯添加到由5.16g(13.4mmol)的实施例81A的化合物在180ml的四氢呋喃中形成的溶液中。混合物在回流温度下搅拌1小时。为了后处理，该二氯甲烷在减压下被除去，再一次将二氯甲烷添加到残留物中，然后混合物进行浓缩。该残留物最初被加入到75ml的四氢呋喃中，然后冷却到0℃。然后将19.0ml(133.4mmol)的由氨在甲醇中形成的7M溶液添加进去。反应混合物在0℃下搅拌1小时。为了后处理，溶剂在减压下除去和残留物被调和在乙酸乙酯中。有机相接连用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥和浓缩。产量：4.42g(理论值的86％)
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.00min；MS(ESIpos)：m/z＝386[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝12.36(br s，1H)，7.68(d，2H)，7.54(d，2H)，3.85(br d，1H)，3.57-3.52(m，5H)，3.18-3.14(m，4H)，2.90-2.80(m，3H)，2.60(tt，1H)，2.15(br d，1H)，1.76(dd，1H)。
实施例83A
1-(吗啉-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲腈[外消旋顺式异构体]
在氩气中，将3.83g(16.1mmol)的伯吉斯(Burgess)试剂添加到由4.42g(11.5mmol)的实施例82A的化合物在208ml的四氢呋喃中形成的溶液中。混合物在70℃下搅拌1小时。为了后处理，溶剂在减压下除去和残留物被调和在乙酸乙酯中。有机相接连用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥和浓缩。产量：4.19g(理论值的99％)
LC-MS(方法1B)：Rt＝2.20min；MS(ESIpos)：m/z＝368[M+H]+。
实施例84A
1-N′-羟基(吗啉-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲脒[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073700971
将1.7ml(12.8mmol)的三乙胺和1.02g(14.71mmol)的羟铵氯化物添加到由4.19g(9.81mmol)的实施例83A的化合物在144ml的乙醇中形成的溶液中。混合物在50℃下搅拌9小时。溶剂在减压下除去，该残留物被调和在乙酸乙酯中。有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥和浓缩。这得到3.41g的85％纯度(LC-MS)的粗产物，它无需任何进一步提纯步骤就可用于下一步反应。
LC-MS(方法1B)：Rt＝1.39min；MS(ESIpos)：m/z＝401[M+H]+。
实施例85A
[1-(3-{1-(吗啉-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-基}-1，2，4-
Figure BPA00001188073700972
二唑-5-基)环丙基]氨基甲酸叔丁酯[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073700981
170mg(0.85mmol)的1-[(叔丁氧基羰基)胺]环丙烷甲酸和200mg(0.43mmol)的实施例84A的化合物根据一般方法2进行反应。产量：134mg(理论值的53％)。
LC-MS(方法3B)：Rt＝2.25min；MS(ESIpos)：m/z＝568[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.02(s，1H)，7.69(d，2H)，7.55(d，2H)，3.92(br d，1H)，3.64(d，1H)，3.57-3.53(m，4H)，3.20-3.11(m，5H)，3.03-2.91(m，2H)，2.22(br d，1H)，1.90(q，1H)，1.52-1.49(m，2H)，1.39(s，9H)，1.37-1.33(m，1H)，1.29-1.24(m，2H)。
实施例86A
[2-(3-{1-(吗啉-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-基}-1，2，4-
Figure BPA00001188073700982
二唑-5-基)丙-2-基]氨基甲酸叔丁酯[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073700983
860mg(0.43mmol)的N-[(叔丁氧基羰基)-2-甲基丙氨酸和100mg(0.21mmol)的实施例84A的化合物根据一般方法2进行反应。产量：40mg(理论值的34％)。
LC-MS(方法1B)：Rt＝2.61min；MS(ESIpos)：m/z＝568[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.69(d，2H)，7.56(d，2H)，3.93(br d，1H)，3.64(d，1H)，3.58-3.54(m，4H)，3.22-3.12(m，5H)，3.08-3.02(m，2H)，2.98(t，1H)，2.24(br d，1H)，1.91(q，1H)，1.54(s，6H)，1.32(s，9H)。
实施例87A
[(3-{1-(吗啉-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-基}-1，2，4-二
Figure BPA00001188073700991
唑-5-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073700992
149mg(0.85mmol)的N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸和200mg(0.43mmol)的实施例84A的化合物根据一般方法1进行反应。产量：74mg(理论值的32％)。
LC-MS(方法5B)：Rt＝2.40min；MS(ESIpos)：m/z＝540[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.69(d，2H)，7.65(t，1H)，7.56(d，2H)，4.40(d，2H)，3.93(br d，1H)，3.65(d，1H)，3.59-3.55(m，4H)，3.22-3.15(m，5H)，3.05-2.94(m，3H)，2.26(br d，1H)，1.93(q，1H)，1.39(s，9H)。
实施例88A
[(1S)-1-(3-{1-(吗啉-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-基}-1，2，4-
Figure BPA00001188073700993
二唑-5-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯[外消旋顺式异构体]
80mg(0.43mmol)的N-(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸和100mg(0.21mmol)的实施例84A的化合物根据一般方法2进行反应。产量：41mg(理论值的35％)。
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.36min；MS(ESIpos)：m/z＝554[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.69(d，1H)，7.56(d，2H)，4.92-4.84(m，1H)，3.95(br d，1H)，3.65(d，1H)，3.58-3.53(m，4H)，3.22-3.13(m，5H)，3.06-2.95(m，3H)，2.25(br d，1H)，1.92(q，1H)，1.43(d，3H)，1.38(s.9H)。
实施例89A
1-[(3-氧代哌嗪-1-基)羰基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸甲酯[外消旋顺/反异构体混合物]
Figure BPA00001188073701002
4.00g(8.84mmol)的5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1，3-二甲酸-3-甲基-1-(4-硝基苯基)酯和1.77g(17.7mmol)的哌嗪-2-酮根据一般方法8A进行反应。产量：1.92g(理论值的51％)
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.05min和1.08min(顺/反异构体)；MS(ESIpos)：m/z＝414[M+H]+。
实施例90A
甲基-[(3-{1-(吗啉-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-基}-1，2，4-
Figure BPA00001188073701011
二唑-5-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯[外消旋顺式异构体]
96mg(0.50mmol)的N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基甘氨酸和140mg(0.25mmol)的实施例84A的化合物根据一般方法2进行反应。产量：102mg(理论值的73％)。
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.39min；MS(ESIpos)：m/z＝554[M+H]+；
实施例91A
(2S)-2-(3-{1-(吗啉-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-基}-1，2，4-
Figure BPA00001188073701013
二唑-5-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Figure BPA00001188073701021
108mg(0.50mmol)的1-(叔丁氧基羰基)-L-脯氨酸和140mg(0.25mmol)的实施例84A的化合物根据一般方法2进行反应。产量：91mg(理论值的62％)。
LC-MS(方法1B)：Rt＝2.67min；MS(ESIpos)：m/z＝580[M+H]+。
实施例92A
3-(3-{1-(吗啉-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-基}-1，2，4-二
Figure BPA00001188073701022
唑-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
Figure BPA00001188073701023
步骤a)：1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-甲酸
Figure BPA00001188073701031
100mg(0.99mmol)的氮杂环丁烷-3-甲酸和237mg(1.09mmol)的重碳酸二叔丁酯在1ml的二氯甲烷中的混合物在室温下搅拌16小时。为了后处理，溶剂在减压下除去，该残留物无需任何进一步提纯就可使用。产量：175mg(理论值的88％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝4.00-3.96(m，2H)，3.90-3.80(m，2H)，3.35-3.28(m，1H)，1.37(s，9H)。
步骤b)：3-(3-{-1-(吗啉-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-基}-1，2，4-
Figure BPA00001188073701032
二唑-5-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
Figure BPA00001188073701033
202mg(1.01mmol)的1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-甲酸和140mg(0.25mmol)的实施例84A的化合物根据一般方法2进行反应。产量：74mg(理论值的52％)。
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.39min；MS(ESIpos)：m/z＝567[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.70(d，2H)，7.57(d，2H)，4.28-4.24(m，2H)，4.18-4.11(m，1H)，4.08-4.00(m，2H)，3.96(br d，1H)，3.66(d，1H)，3.58-3.54(m，4H)，3.25-3.15(m，5H)，3.10-2.98(m，3H)，2.27(brd，1H)，1.95(q，1H)，1.38(s.9H)。
实施例93A
5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1，3-二甲酸-3-甲基-1-(4-硝基苯基)酯[外消旋顺/反异构体混合物]
Figure BPA00001188073701041
将20.0g(69.6mmol)的5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸甲酯(实施例47A)溶于1.0L的二氯甲烷中，然后将14.1g(139mmol)的三乙胺在0℃下添加进去。将14.0g(69.6mmol)的氯碳酸-4-硝基苯酯滴加进去。反应混合物在0℃下搅拌2小时，然后在室温下搅拌16小时。为了后处理，混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机相用硫酸镁干燥，过滤和在减压下浓缩。这得到31.3g的粗产物，它无需任何进一步提纯步骤就可用于下一步反应。
LC-MS(方法3B)：Rt＝2.44min和2.48min(顺/反异构体)；MS(ESIpos)：m/z＝453[M+H]+。
实施例94A
1-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸甲酯[外消旋顺/反异构体混合物]
Figure BPA00001188073701051
4.00g(8.84mmol)的5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1，3-二甲酸-3-甲基-1-(4-硝基苯基)酯(实施例93A)和2.68g(26.5mmol)的4-羟基哌啶根据一般方法8A进行反应。产量：3.10g(理论值的83％)
LC-MS(方法3B)：Rt＝2.72min和2.78min(顺/反异构体)；MS(ESIpos)：m/z＝415[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.69(d，2H)，7.53(t，2H)，4.67(br d，1H)，3.91-3.78(m，1H)，3.66-3.34(m，7H)，3.15-3.05(m，1H)，2.96-2.65(m，5H)，2.25-2.11(m，1H)，1.96-1.63(m，3H)，1.38-1.18(m，2H)。
实施例95A
1-[(4-氰基哌啶-1-基)羰基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸甲酯[外消旋顺/反异构体混合物]
4.00g(8.84mmol)的5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1，3-二甲酸-3-甲基-1-(4-硝基苯基)酯(实施例93A)和2.92g(26.5mmol)的哌啶-4-甲腈根据一般方法8A进行反应。产量：3.15g(理论值的77％)
LC-MS(方法1B)：Rt＝2.35min和2.41min(顺/反异构体)；MS(ESIpos)：m/z＝424[M+H]+。
实施例96A
1-[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸甲酯[外消旋顺/反异构体混合物]
Figure BPA00001188073701061
4.00g(8.84mmol)的5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1，3-二甲酸-3-甲基-1-(4-硝基苯基)酯(实施例93A)，2.91g(26.5mmol)的4-氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐和碳酸钾(2.5当量)根据一般方法8A进行反应。产量：2.48g(理论值的70％)
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.08min和1.10min(顺/反异构体)；MS(ESIpos)：m/z＝387[M+H]+。
实施例97A
1-(1，3-噻唑烷-3-基羰基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸甲酯[外消旋顺/反异构体混合物]
4.00g(8.84mmol)的5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1，3-二甲酸-3-甲基-1-(4-硝基苯基)酯(实施例93A)和1.58g(17.7mmol)的1，3-噻唑烷根据一般方法8A进行反应。产量：0.54g(理论值的15％)
LC-MS(方法3B)：Rt＝2.11min和2.18min(顺/反异构体)；MS(ESIpos)：m/z＝403[M+H]+。
实施例98A
1-[(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)羰基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸甲酯[外消旋顺/反异构体混合物]
Figure BPA00001188073701072
4.00g(8.84mmol)的5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1，3-二甲酸-3-甲基-1-(4-硝基苯基)酯(实施例93A)，2.73g(22.1mmol)的3-甲氧基氮杂环丁烷盐酸盐和碳酸钾(2.5当量)根据一般方法8A进行反应。产量：2.98g(理论值的82％)。
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.19min和1.22min(顺/反异构体)；MS(ESIpos)：m/z＝401[M+H]+。
实施例99A
1-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸[外消旋顺式异构体]
2.10g(5.07mmol)的1-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸甲酯(实施例94A)根据一般方法9A进行反应。产量：2.02g(理论值的99％)。
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.01min；MS(ESIpos)：m/z＝401[M+H]+。
实施例100A
1-[(4-氰基哌啶-1-基)羰基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073701082
2.90g(6.85mmol)的1-[(4-氰基哌啶-1-基)羰基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸甲酯(实施例95A)根据一般方法9A进行反应(反应时间：2小时)。产量：2.86g(理论值的98％)。
LC-MS(方法1B)：Rt＝2.15min；MS(ESIpos)：m/z＝410[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝12.4(br s，1H)，7.69(d，2H)，7.53(d，2H)，3.82(br d，1H)，3.56(br d，1H)，3.35(obscured，1H)，3.10-2.99(m，3H)，2.95-2.79(m，3H)，2.65-2.54(m，1H)，2.15(br d，1H)，1.91-1.59(m，5H)。
实施例101A
1-[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸[外消旋顺式异构体]
2.48g(6.42mmol)的1-[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸甲酯(实施例96A)根据一般方法9A进行反应(反应时间：2小时)。产量：2.33g(理论值的94％)。
LC-MS(方法1B)：Rt＝1.84min；MS(ESIpos)：m/z＝373[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝12.4(br s，1H)，7.69(d，2H)，7.53(d，2H)，5.57(d，1H)，4.42-4.32(m，1H)，4.11-3.95(m，3H)，3.77-3.63(m，3H)，3.32(obscured，1H)，2.88-2.76(m，3H)，2.14(br d，1H)，1.85-1.72(m，1H)。
实施例102A
1-(1，3-噻唑烷-3-基羰基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073701101
0.54g(1.33mmol)的1-(1，3-噻唑烷-3-基羰基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸甲酯(实施例97A)根据一般方法9A进行反应。产量：0.51g(理论值的74％，75％纯度)
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.17min；MS(ESIpos)：m/z＝389[M+H]+。
实施例103A
1-[(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)羰基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073701102
2.90g(7.24mmol)的1-[(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)羰基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸甲酯(实施例98A)根据一般方法9A进行反应。产量：2.77g(理论值的99％)。
LC-MS(方法3B)：Rt＝1.71min；MS(ESIpos)：m/z＝387[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝12.5(br s，1H)，7.69(d，2H)，7.53(d，2H)，4.16-3.95(m，4H)，3.80-3.69(m，3H)，3.32(覆盖，1H)，3.18(s，3H)，2.89-2.77(m，3H)，2.14(br d，1H)，1.85-1.72(m，1H)。
实施例104A
1-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸甲酯[外消旋顺/反异构体混合物]
Figure BPA00001188073701111
8.83g(约14.3mmol)的实施例93A的化合物和3.21g(14.3mmol)的2-甲氧基乙胺根据一般方法8A进行反应。产量：2.94g(理论值的51％)
LC-MS(方法1B)：Rt＝2.14min和2.19min(顺/反异构体)；MS(ESIpos)：m/z＝389[M+H]+。
实施例105A
1-[(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸[外消旋顺/反异构体混合物]
Figure BPA00001188073701121
2.94g(7.57mmol)的实施例104A的化合物和8.49g(75.70mmol)的叔丁醇钾根据一般方法9A进行反应。产量：2.46g(理论值的80％，92％纯度)
LC-MS(方法1B)：Rt＝1.97min和2.02min(顺/反异构体)；MS(ESIpos)：m/z＝375[M+H]+。
实施例106A
1-(吗啉-4-基羰基)-N-(2-氧代-2-苯基乙基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酰胺[外消旋顺/反异构体混合物]
Figure BPA00001188073701122
将97mg(0.57mmol)的亚硫酰氯添加到由200mg(0.52mmol)的实施例49A的化合物在1ml的二氯甲烷中形成的溶液中。混合物在回流下搅拌1小时。为了后处理，该二氯甲烷在减压下被除去，再一次将二氯甲烷添加到残留物中，然后混合物进行浓缩。该残留物最初加入到5ml的二氯甲烷中，然后添加78mg(0.78mmol)的三乙胺和97mg(0.57mmol)的2-氨基-1-苯基乙酮。反应混合物在室温下搅拌3小时。为了后处理，将水添加到混合物中，分离出有机相，用饱和氯化钠水溶液反复洗涤。有机相用硫酸镁干燥，在减压下蒸干。产量：300mg(理论值的62％，70％纯度)
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.21min；MS(ESIpos)：m/z＝504[M+H]+。
实施例107A
1-[(4-氰基哌啶-1-基)羰基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-甲酸甲酯[外消旋顺/反异构体混合物]
5.15g(6.60mmol)的实施例61A的化合物和2.18g(19.79mmol)的4-氰基哌啶根据一般方法8A进行反应。产量：1.69g(理论值的40％，69％纯度)
LC-MS(方法1B)：Rt＝2.40min和2.46min(顺/反异构体)；MS(ESIpos)：m/z＝440[M+H]+。
实施例108A
1-[(4-氰基哌啶-1-基)羰基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-甲酸[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073701141
1.69g(约2.62mmol)的实施例107A的化合物和2.9g(26.2mmol)的叔丁醇钾根据一般方法9A进行反应。产量：1.53g(理论值的90％，65％纯度)
LC-MS(方法3B)：Rt＝1.78min和1.83min(顺/反异构体)；MS(ESIpos)：m/z＝426[M+H]+。
实施例109A
1-[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-甲酸甲酯[外消旋顺/反异构体混合物]
Figure BPA00001188073701142
300mg(0.38mmol)的实施例61A的化合物和89mg(1.15mmol)的3-羟基氮杂环丁烷根据一般方法8A进行反应。产量：100mg(理论值的63％)。
LC-MS(方法9B)：Rt＝0.97min和0.99min(顺/反异构体)；MS(ESIpos)：m/z＝403[M+H]+。
实施例110A
1-[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-甲酸[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073701151
700mg(1.43mmol)的实施例109A的化合物和1.61g(14.3mmol)的叔丁醇钾根据一般方法9A进行反应。产量：700g(理论值的99％，84％纯度)
LC-MS(方法9B)：Rt＝0.87min；MS(ESIpos)：m/z＝389[M+H]+。
实施例111A
1-[(3-羟基吡咯烷-1-基)羰基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-甲酸甲酯[外消旋顺/反异构体混合物]
Figure BPA00001188073701152
20.0g(25.6mmol)的实施例61A的化合物和6.69g(76.9mmol)的3-吡咯烷醇根据一般方法8A进行反应。产量：6.69g(理论值的63％)。
LC-MS(方法9B)：Rt＝0.99min和1.01min(顺/反异构体)；MS(ESIpos)：m/z＝417[M+H]+。
实施例112A
1-[(3-羟基吡咯烷-1-基)羰基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-甲酸[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073701161
26.05g(16.06mmol)的实施例111A的化合物与26.05g(160.6mmol)的叔丁醇钾根据一般方法9A进行反应。产量：5.9g(理论值的91％)。
LC-MS(方法9B)：Rt＝0.89min和1.01min；MS(ESIpos)：m/z＝403[M+H]+。
实施例113A
1-({4-[(叔丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-基}羰基)-5-[4-(三氟甲氧基)-苯基]哌啶-3-甲酸甲酯[外消旋顺/反异构体]
Figure BPA00001188073701162
2g(2.6mmol)的实施例61A的化合物与1.54g(7.69mmol)的4-叔丁基哌啶-4-基氨基甲酸酯根据一般方法8A进行反应。产量：785mg(理论值的58％)。
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.37；MS(ESIpos)：m/z＝530[M+H]+。
实施例114A
1-({4-[(叔丁氧基羰基)胺]哌啶-1-基}羰基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-哌啶-3-甲酸[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073701171
785mg(1.48mmol)的实施例113A的化合物和1.66g(14.8mmol)的叔丁醇钾根据一般方法9A进行反应。产量：740mg(理论值的97％)。
LC-MS(方法9B)：Rt＝1.13min；MS(ESIpos)：m/z＝516[M+H]+。
实施例115A
1-(吗啉-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-硫代甲酰胺[外消旋顺/反异构体混合物]
Figure BPA00001188073701172
820mg(1.94mmol)的1-(吗啉-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例44A)和432mg(1.07mmol)的拉韦松试剂根据一般方法10A进行反应。产量：530mg(理论值的47％，72％纯度)
LC-MS(方法1B)：Rt＝2.17min和2.26min；MS(ESIpos)：m/z＝418[M+H]+。
实施例116A
1-[(4-氰基哌啶-1-基)羰基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-甲酰胺[外消旋顺式异构体混合物]
将1.56g(13.12mmol)的亚硫酰氯添加到由3.0g(4.4mmol)的1-[(4-氰基哌啶-1-基)羰基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例108A)在79ml的二氯甲烷中形成的溶液中。混合物在回流下搅拌3小时。为了后处理，该二氯甲烷在减压下被除去，再一次将二氯甲烷添加到残留物中，然后混合物进行浓缩。该残留物最初被加入到28ml的四氢呋喃中，然后冷却到0℃。然后将6.24ml(43.72mmol)的由氨在甲醇中形成的7M溶液添加进去。反应混合物在0℃下搅拌15分钟。为了后处理，溶剂在减压下除去和残留物被调和在乙酸乙酯中。有机相接连用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥和浓缩。产量：2.92g(理论值的99％，70％纯度)
LC-MS(方法1B)：Rt＝2.02min；MS(ESIpos)：m/z＝425[M+H]+。
实施例117A
1-[(4-氰基哌啶-1-基)羰基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-硫代甲酰胺[外消旋顺/反异构体混合物]
Figure BPA00001188073701191
1.50g(3.53mmol)的实施例116A的化合物和786mg(1.94mmol)的拉韦松试剂根据一般方法10A进行反应。产量：1.34mg(理论值的39％，45％纯度)
LC-MS(方法9B)：Rt＝1.04min和1.05(顺/反异构体)；MS(ESIpos)：m/z＝441[M+H]+。
实施例118A
1-(吗啉-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-甲酰胺
Figure BPA00001188073701192
将6.34g(119.0mmol)的亚硫酰氯添加到由3.0g(4.4mmol)的实施例44A的化合物在58ml的二氯甲烷中形成的溶液中。混合物在回流温度下搅拌2小时。为了后处理，该二氯甲烷在减压下被除去，再一次将二氯甲烷添加到残留物中，然后混合物进行浓缩。该残留物最初被加入到58ml的四氢呋喃中，然后冷却到0℃。然后将3.02ml(21.1mmol)的由氨在甲醇中形成的7M溶液添加进去。反应混合物在0℃下搅拌4小时，然后在室温下搅拌3天。为了后处理，溶剂在减压下除去和残留物被调和在乙酸乙酯中。有机相接连用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥和浓缩。产量：820mg(理论值的92％)。
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.03min；MS(ESIpos)：m/z＝402[M+H]+。
实施例119A
1-[(3-甲氧基哌啶-1-基)羰基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸甲酯[外消旋顺/反异构体混合物]
Figure BPA00001188073701201
4.00g(8.84mmol)的5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1，3-二甲酸-3-甲基-1-(4-硝基苯基)酯和3.35g(22.1mmol)的3-甲氧基哌啶盐酸盐根据一般方法8A进行反应。产量：2.90g(理论值的57％，74％纯度)
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.31min和1.34min(顺/反异构体)；MS(ESIpos)：m/z＝429[M+H]+。
实施例120A
N’-(3-甲氧基丙酰基)-1-(吗啉-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-碳酰肼[外消旋顺/反异构体混合物]
Figure BPA00001188073701211
100mg(0.25mmol)的实施例44A的化合物和58mg(0.50mmol)的3-甲氧基丙烷酰肼根据一般方法11A进行反应。产量：93mg(理论值的75％)
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.02min；MS(ESIpos)：m/z＝503[M+H]+。
实施例121A
N’-乙酰基-1-(吗啉-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-碳酰肼[外消旋顺/反异构体混合物]
100mg(0.25mmol)的实施例44A的化合物和37mg(0.50mmol)的乙酰肼根据一般方法11A进行反应。产量：106mg(理论值的93％)
LC-MS(方法2B)：Rt＝0.99min；MS(ESIpos)：m/z＝459[M+H]+。
实施例122A
N’-(2-甲基丙酰基)-1-(吗啉-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-碳酰肼[外消旋顺/反异构体混合物]
Figure BPA00001188073701221
100mg(0.25mmol)的实施例44A的化合物和51mg(0.50mmol)的2-甲基丙酰肼根据一般方法11A进行反应。产量：80mg(理论值的66％)
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.07min；MS(ESIpos)：m/z＝487[M+H]+。
实施例123A
1-(吗啉-4-基羰基)-N’-(苯基羰基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-碳酰肼[外消旋顺/反异构体混合物]
100mg(0.25mmol)的实施例44A的化合物和65mg(0.50mmol)的苯甲酰肼根据一般方法11A进行反应。
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.12min；MS(ESIpos)：m/z＝521[M+H]+。
实施例124A
5-(3，4-二甲基苯基)吡啶-3-甲酸甲酯
11.0g(50.1mmol)的5-溴烟酸甲酯和7.7g(50.1mmol)的3，4-二甲基苯基硼酸根据一般方法1A进行反应。产量：4.0g(理论值的31％)
LC-MS(方法3B)：Rt＝2.05min；MS(ESIpos)：m/z＝242[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.10(d，1H)，9.04(d，1H)，8.43(dd，1H)，7.59(s，1H)，7.52-7.50(m，1H)，7.28(d，1H)，3.92(s，3H)，2.32(s，3H)，2.28(s，3H)。
实施例125A
5-(3，4-二甲基苯基)哌啶-3-甲酸甲酯[外消旋顺/反异构体混合物]
Figure BPA00001188073701232
9.1g(37.8mmol)的实施例124A的化合物根据一般方法2A进行反应。产量：5.5g(理论值的58％)
LC-MS(方法5B)：Rt＝1.39min和1.43min(顺/反异构体)；MS(ESIpos)：m/z＝247[M+H]+。
实施例126A
5-(3，4-二甲基苯基)哌啶-1，3-二甲酸-3-甲基-1-(4-硝基苯基)酯[外消旋顺/反异构体混合物]
Figure BPA00001188073701241
4.0g(16.2mmol)的实施例125A的化合物最初被加入到80ml的二氯甲烷中和冷却到0℃，然后添加4.5ml(3.3g，32.3mmol)的三乙胺和3.3g(16.2mmol)的氯甲酸4-硝基苯基酯。反应混合物慢慢地升至室温。混合物用水洗涤两次，用硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。将甲醇添加到该残留物中，混合物进行过滤，在减压下浓缩，然后由制备性HPLC提纯。产量：4.0g(理论值的53％，89％纯度)
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.49min；MS(ESIpos)：m/z＝413[M+H]+。
实施例127A
5-(3，4-二甲基苯基)-1-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]哌啶-3-甲酸甲酯[外消旋顺/反异构体混合物]
Figure BPA00001188073701242
1.5g(3.6mmol)的实施例126A的化合物，1.1g(10.9mmol)的4-羟基哌啶和0.5g(3.6mmol)的碳酸钾最初被加入到35ml的N，N-二甲基甲酰胺，然后在单模式微波炉(Emrys Optimizer)中在150℃下反应15分钟。粗产物用制备性HPLC提纯。产量：0.9g(理论值的56％，82％纯度)
LC-MS(方法3B)：Rt＝1.68min和1.74[顺/反异构体]；MS(ESIpos)：m/z＝375[M+H]+。
实施例128A
5-(3，4-二甲基苯基)-1-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]哌啶-3-甲酸[外消旋顺式异构体]
0.9g(2.5mmol)的实施例127A的化合物根据一般方法9A进行反应。产量：0.9g(理论值的92％)
LC-MS(方法5B)：Rt＝1.82min；MS(ESIpos)：m/z＝361[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝12.42(br s，COOH)，7.07-7.03(m，2H)，6.97(d，1H)，4.66(d，OH)，3.79(br d，1H)，3.58(br d，1H)，3.50-3.37(m，3H)，2.85(t，2H)，2.76-2.62(m，3H)，2.58-2.52(m，1H)，2.20(s，3H)，2.18(s，3H)，2.08(br d，1H)，1.73-1.64(m，3H)，1.36-1.26(m，2H)。
实施例129A
5-(3，4-二甲基苯基)-1-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-甲酸甲酯[外消旋顺/反异构体混合物]
Figure BPA00001188073701261
1.5g(6.1mmol)的实施例125A的化合物根据一般方法3A进行反应。产量：0.6g(理论值的28％)
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.17min；MS(ESIpos)：m/z＝361[M+H]+。
实施例130A
5-(3，4-二甲基苯基)-1-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-甲酸[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073701262
1.6g(4.4mmol)的实施例129A的化合物根据一般方法9A进行反应。产量：1.6g(理论值的99％)
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.05min；MS(ESIpos)：m/z＝347[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝12.44(br s，COOH)，7.08-7.02(m，2H)，6.96(d，1H)，3.84(br d，1H)，3.56-3.54(m，5H)，3.15-3.13(m，4H)，2.82-2.73(m，2H)，2.68-2.61(m，1H)，2.58-2.54(m，1H)，2.20(s，3H)，2.18(s，3H)，2.09(br d，1H)，1.69(q，1H)。
实施例131A
1-[(4-氰基哌啶-1-基)羰基]-5-(3，4-二甲基苯基)哌啶-3-甲酸甲酯[外消旋顺/反异构体混合物]
Figure BPA00001188073701271
2.0g(4.3mmol)的实施例126A的化合物，1.4g(12.8mmol)的哌啶-4-甲腈和0.6g(4.3mmol)的碳酸钾最初被加入到41ml的N，N-二甲基甲酰胺中，然后在单模式微波炉(Emrys Optimizer)中在150℃下反应15分钟。粗产物用制备性HPLC提纯。产量：0.5g(理论值的32％)
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.23min和1.26[顺/反异构体]；MS(ESIpos)：m/z＝384[M+H]+。
实施例132A
1-[(4-氰基哌啶-1-基)羰基]-5-(3，4-二甲基苯基)哌啶-3-甲酸[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073701272
1.2g(3.1mmol)的实施例131A的化合物根据一般方法9A进行反应。产量：1.1g(理论值的92％)
LC-MS(方法1B)：Rt＝2.12min；MS(ESIpos)：m/z＝370[M+H]+。
实施例133A
5-(3，4-二甲基苯基)-1-[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]哌啶-3-甲酸甲酯[外消旋顺/反异构体混合物]
Figure BPA00001188073701281
2.0g(4.3mmol)的实施例126A的化合物，1.4g(12.8mmol)的3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐和3.5g(25.6mmol)的碳酸钾最初被加入到41ml的N，N-二甲基甲酰胺中，然后在单模式微波炉(Emrys Optimizer)中在150℃下反应15分钟。粗产物用制备性HPLC提纯。产量：0.9g(理论值的54％)
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.94min和1.99[顺/反异构体]；MS(ESIpos)：m/z＝347[M+H]+。
实施例134A
5-(3，4-二甲基苯基)-1-[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]哌啶-3-甲酸[外消旋顺式异构体]
1.0g(2.8mmol)的实施例133A的化合物根据一般方法9A进行反应。产量：0.8g(理论值的84％)
LC-MS(方法3B)：Rt＝1.40min；MS(ESIpos)：m/z＝333[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝12.44(br s，COOH)，7.08-7.04(m，2H)，6.96(d，1H)，5.55(d，OH)，4.39-4.33(m，1H)，4.06-3.97(m，3H)，3.67-3.56(m，3H)，2.73(q，2H)，2.61-2.43(m，2H，tw.在DMSO信号下)，2.20(s，3H)，2.18(s，3H)，2.07(br d，1H)，1.71(q，1H)。
实施例135A
5-(4-乙基苯基)哌啶-1，3-二甲酸-3-甲基-1-(4-硝基苯基)酯[外消旋顺/反异构体混合物]
Figure BPA00001188073701292
3.0g(12.1mmol)的实施例2A的化合物最初被加入到30ml的二氯甲烷中和冷却到0℃，然后添加3.4ml(2.4g，12.1mmol)的三乙胺和2.4g(12.1mmol)的氯甲酸-4-硝基苯酯。反应混合物缓慢升至室温，并在室温下搅拌16小时。混合物用水反复洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。残留物由硅胶柱色谱法提纯(移动相二氯甲烷→二氯甲烷/甲醇100∶2)。产量：4.7g(理论值的83％，89％纯度)
HPLC(方法1A)：Rt＝4.94min和5.00min(顺/反异构体)；MS(ESIpos)：m/z＝413[M+H]+。
实施例136A
1-[(4-氰基哌啶-1-基)羰基]-5-(4-乙基苯基)哌啶-3-甲酸甲酯[外消旋顺/反异构体混合物]
Figure BPA00001188073701301
3.1g(7.5mmol)的实施例135A的化合物，2.5g(22.4mmol)的哌啶-4-甲腈和2.1g(15.0mmol)的碳酸钾最初被加入到56ml的N，N-二甲基甲酰胺中，然后在单模式微波炉(Emrys Optimizer)中在150℃下反应30分钟。反应混合物调和在乙酸乙酯中，反复用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。有机相用硫酸镁干燥，过滤和在减压下浓缩。残留物由硅胶柱色谱法提纯(移动相：环己烷/乙酸乙酯1∶1)。产量：2.4g(理论值的73％)
HPLC(方法1A)：Rt＝4.42min和4.49min[顺/反异构体]；MS(ESIpos)：m/z＝384[M+H]+。
实施例137A
5-(4-乙基苯基)-1-[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]哌啶-3-甲酸甲酯[外消旋顺/反异构体混合物]
0.3g(0.7mmol)的实施例135A的化合物，0.2g(2.18mmol)的3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐和0.2g(1.4mmol)的碳酸钾最初被加入到6ml的N，N-二甲基甲酰胺中，然后在单模式微波炉(Emrys Optimizer)中在150℃下反应30分钟。粗产物用制备性HPLC提纯。产量：21mg(理论值的8％)
LC-MS(方法3B)：Rt＝1.76min和1.85[顺/反异构体]；MS(ESIpos)：m/z＝361[M+H]+。
实施例138A
5-(4-乙基苯基)-1-[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]哌啶-3-甲酸[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073701312
300mg(0.83mmol)的实施例137A的化合物根据一般方法9A进行反应。产量：250mg(理论值的90％)
LC-MS(方法3B)：Rt＝1.44min；MS(ESIpos)：m/z＝333[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝12.42(br s，COOH)，7.18-7.13(m，4H)，5.54(br s，OH)，4.39-4.33(m，1H)，4.08-3.97(m，3H)，3.68-3.62(m，3H)，2.78-2.70(m，2H)，2.68-2.54(m，3H)，2.48-2.42(m，1H)，2.08(br d，1H)，1.71(q，1H)，1.15(t，3H)。
实施例139A
5-(4-乙基苯基)-1-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-甲酰胺[外消旋顺式异构体混合物]
Figure BPA00001188073701321
将4.77g(40.15mmol)的亚硫酰氯添加到由4.80g(13.39mmol)的实施例38A的化合物在180ml的二氯甲烷中的溶液中。混合物在回流下搅拌2小时。为了后处理，该二氯甲烷在减压下被除去，再一次将二氯甲烷添加到残留物中，然后蒸发。该残留物最初被加入到55ml的四氢呋喃中，然后冷却到0℃。然后将17ml(133.4mmol)的由氨在甲醇中形成的7M溶液添加进去。反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌一夜。为了后处理，溶剂在减压下除去和残留物被调和在乙酸乙酯中。有机相接连用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥和浓缩。产量：3.74g(理论值的82％)。
LC-MS(方法1B)：Rt＝1.89min；MS(ESIpos)：m/z＝346[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.39(br s，1H)，7.18(d，2H)，7.15(d，2H)，6.89(br s，1H)，3.70(br d，1H)，3.60-3.52(5H)，3.20-3.09(m，4H)，2.83-2.64(m，3H)，2.57(q，2H)，2.44(tt，1H)，1.98(br d，1H)，1.73(q，1H)，1.16(t，3H)。
实施例140A
5-(4-乙基苯基)-1-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-硫代甲酰胺[外消旋顺式异构体混合物]
Figure BPA00001188073701331
910mg(2.63mmol)的5-(4-乙基苯基)-1-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-甲酰胺(实施例139A)和586mg(1.45mmol)的拉韦松试剂根据一般方法10A进行反应。产量：849mg(理论值的89％)。
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.73min；MS(ESIpos)：m/z＝362[M+H]+。
实施例141A
4-({3-[4-(氯甲基)-1，3-噻唑-2-基]-5-(4-乙基苯基)哌啶-1-基}羰基)吗啉[外消旋顺/反异构体混合物]
Figure BPA00001188073701332
860mg(2.38mmol)的5-(4-乙基苯基)-1-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-硫代甲酰胺(实施例140A)和362mg(2.85mmol)的二氯丙酮根据一般方法3进行反应。产量：498mg(理论值的43％)。
LC-MS(方法5B)：Rt＝2.36min和2.44min(顺/反异构体)；MS(ESIpos)：m/z＝434[M+H]+。
实施例142A
2-[5-(4-乙基苯基)-1-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯[外消旋顺/反异构体混合物]
Figure BPA00001188073701341
850mg的实施例140A的化合物和550mg(2.82mmol)的3-溴氧代丙酸乙基酯根据一般方法3进行反应。产量：150mg(理论值的12％)。
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.33min；MS(ESIpos)：m/z＝458[M+H]+。
实施例143A
2-[5-(4-乙基苯基)-1-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-1，3-噻唑-4-甲酸[外消旋顺/反异构体混合物]
Figure BPA00001188073701342
650mg(1.42mmol)的实施例142A的化合物根据一般方法4A进行反应。产量：590mg(理论值的97％)。
LC-MS(方法3B)：Rt＝1.67min和1.76min(顺/反异构体)；MS(ESIpos)：m/z＝430[M+H]+。
实施例144A
5-[3-(三氟甲基)苯基]吡啶-3-甲酸甲酯
Figure BPA00001188073701351
10.0g(46.3mmol)的5-溴烟酸甲酯和10.6g(55.5mmol)的3-三氟甲基苯基硼酸根据一般方法1A进行反应。产量：11.9g(理论值的91％)
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.25min；MS(ESIpos)：m/z＝282[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.22(d，1H)，9.12(d，1H)，8.57(dd，1H)，8.16-8.12(m，2H)，7.84(d，1H)，7.79-7.75(m，1H)，3.94(s，3H)。
实施例145A
5-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸甲酯[外消旋顺/反异构体混合物]
Figure BPA00001188073701352
11.0g(39.1mmol)的实施例144A的化合物根据一般方法2A进行反应。产量：9.3g(理论值的79％)
LC-MS(方法2B)：Rt＝0.83min和0.85min(顺/反异构体)；MS(ESIpos)：m/z＝247[M+H]+。
实施例146A
1-(吗啉-4-基羰基)-5-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸甲酯[外消旋顺/反异构体混合物]
7.0g(24.4mmol)的实施例145A的化合物根据一般方法3A进行反应。产量：9.8g(理论值的94％)
LC-MS(方法1B)：Rt＝2.24min；MS(ESIpos)：m/z＝401[M+H]+。
实施例147A
1-(吗啉-4-基羰基)-5-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073701362
9.8g(24.5mmol)的实施例146A的化合物根据一般方法9A进行反应。产量：8.7g(理论值的92％)
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.06min；MS(ESIpos)：m/z＝387[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝12.48(br s，COOH)，7.67-7.55(m，4H)，3.83(br d，1H)，3.61-3.54(m，5H)，3.17-3.11(m，4H)，2.91-2.82(m，3H)，2.62-2.55(m，1H)，2.14(br d，1H)，1.79(q，1H)。
实施例148A
5-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-1，3-二甲酸-3-甲基-1-(4-硝基苯基)酯[外消旋顺/反异构体混合物]
Figure BPA00001188073701371
5.0g(16.2mmol)的实施例145A的化合物最初被加入到80ml的二氯甲烷中和冷却到0℃，然后添加4.5ml(3.3g，32.5mmol)的三乙胺和3.3g(16.2mmol)的氯甲酸4-硝基苯酯。反应混合物慢慢地升至室温。混合物用水洗涤两次，用硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。产量：6.4g(理论值的78％，89％纯度)
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.44min和1.46min(顺/反异构体)；MS(ESIpos)：m/z＝453[M+H]+。
实施例149A
1-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-5-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸甲酯[外消旋顺/反异构体混合物]
Figure BPA00001188073701381
2.2g(4.3mmol)的实施例148A的化合物，1.3g(13.0mmol)的4-羟基哌啶和0.6g(4.3mmol)的碳酸钾最初被加入到42ml的N，N-二甲基甲酰胺，然后在单模式微波炉(Emrys Optimizer)中在150℃下反应15分钟。反应混合物用制备性HPLC提纯。产量：1.0g(理论值的57％)
LC-MS(方法3B)：Rt＝1.70min和1.76min[顺/反异构体]；MS(ESIpos)：m/z＝415[M+H]+。
实施例150A
1-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-5-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073701382
1.0g(2.5mmol)的实施例149A的化合物根据一般方法9A进行反应。产量：0.7g(理论值的58％)
LC-MS(方法2B)：Rt＝0.99min；MS(ESIpos)：m/z＝401[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝12.40(br s，COOH)，7.64-7.55(m，4H)，3.79(br d，1H)，3.62-3.56(m，1H)，3.52(br d，1H)，3.46-3.43(m，2H)，2.96-2.82(m，5H)，2.61-2.56(m，1H)，2.13(br d，1H)，1.78(q，1H)，1.72-1.70(m，2H)，1.33-1.26(m，2H)。
实施例151A
1-[(4-氰基哌啶-1-基)羰基]-5-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸甲酯[外消旋顺/反异构体混合物]
Figure BPA00001188073701391
2.5g(4.9mmol)的实施例148A的化合物，1.6g(14.8mmol)的哌啶-4-甲腈和0.7g(4.9mmol)的碳酸钾最初被加入到47ml的N，N-二甲基甲酰胺中，然后在单模式微波炉(Emrys Optimizer)中在150℃下反应15分钟。反应混合物调和在乙酸乙酯中，反复用水洗涤。有机相用硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。残留物由硅胶柱色谱法提纯(移动相：二氯甲烷/甲醇100∶5)。粗产物无需进一步提纯就可参与反应。
LC-MS(方法5B)：Rt＝2.22min和2.28min[顺/反异构体]；MS(ESIpos)：m/z＝424[M+H]+。
实施例152A
1-[(4-氰基哌啶-1-基)羰基]-5-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073701401
2.9g(5.6mmol)的实施例151A的化合物根据一般方法9A进行反应。产率：1.5g(理论值的64％)
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.12min；MS(ESIpos)：m/z＝410[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝12.48(br s，COOH)，7.66(s，1H)，7.62-7.54(m，3H)，3.79(br d，1H)，3.54(br d，1H)，3.36-3.32(m，3H)，3.07-3.02(m，3H)，2.91-2.81(m，2H)，2.62-2.56(m，1H)，2.14(br d，1H)，1.88-1.76(m，3H)，1.70-1.63(m，2H)。
实施例153A
1-[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]-5-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸甲酯[外消旋顺/反异构体混合物]
Figure BPA00001188073701402
2.5g(4.9mmol)的实施例148A的化合物，1.6g(14.8mmol)的3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐和1.4g(9.8mmol)的碳酸钾最初被加入到47ml的N，N-二甲基甲酰胺中，然后在单模式微波炉(Emrys Optimizer)中在150℃下反应15分钟。粗产物用制备性HPLC提纯。产率：0.4g(理论值的21％)
LC-MS(方法5B)：Rt＝1.93min和1.98min[顺/反异构体]；MS(ESIpos)：m/z＝387[M+H]+。
实施例154A
1-[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]-5-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸甲酯[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073701411
400mg(1.01mmol)的实施例153A的化合物根据一般方法9A进行反应。产量：340mg(理论值的89％)。
LC-MS(方法2B)：Rt＝0.97min；MS(ESIpos)：m/z＝373[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝12.49(br s，COOH)，7.66-7.55(m，4H)，5.56(br s，OH)，4.41-4.34(m，1H)，4.05(q，2H)，3.97(br d，1H)，3.69-3.58(m，3H)，2.91-2.79(m，3H)，2.12(br d，1H)，1.85(q，1H)。
实施例155A
1-[(3-羟基吡咯烷-1-基)羰基]-5-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸甲酯[非对映异构体的混合物]
Figure BPA00001188073701421
5.0g(9.8mmol)的实施例148A的化合物，2.7g(29.5mmol)的3-吡咯烷醇和1.4g(9.8mmol)的碳酸钾最初被加入到95ml的N，N-二甲基甲酰胺中，然后在单模式微波炉(Emrys Optimizer)中在150℃下反应15分钟。添加水，反应混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。粗产物由硅胶柱色谱法提纯(移动相：二氯甲烷/甲醇100∶1→100∶5)。产量：3.6g(理论值的83％)
LC-MS(方法9B)：Rt＝0.96min和0.98min；MS(ESIpos)：m/z＝401[M+H]+。
实施例156A
1-[(3-羟基吡咯烷-1-基)羰基]-5-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸[非对映异构体的混合物，顺式异构体]
Figure BPA00001188073701422
1.3g(1.6mmol)的实施例155A的化合物根据一般方法9A进行反应。产量：0.6g(理论值的91％)
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.00min；MS(ESIpos)：m/z＝387[M+H]+。
实施例157A
5-[4-甲基-3-(三氟甲基)苯基]吡啶-3-甲酸甲酯
Figure BPA00001188073701431
步骤a)：[4-甲基-3-(三氟甲基)苯基]硼酸
Figure BPA00001188073701432
在-78℃下，将9.2ml(1.5g，23.0mmol)的由正丁基锂在己烷中形成的2.5M溶液最初被加入到30ml的THF中。将5.0g(20.9mmol)的4-甲基-3-(三氟甲基)溴苯溶于15ml的THF中并慢慢滴加进去。将3.3g(31.4mmol)的三甲基硼酸滴加进去。混合物在-78℃下搅拌2小时，然后添加11ml的2N盐酸。混合物升温至室温，然后分离出有机相。溶剂在减压下被除去，残留物从正庚烷中重结晶。产量：2.6g(理论值的60％)
LC-MS(方法9B)：Rt＝0.91min；MS(ESIpos)：m/z＝204[M+H]+。
步骤b)：5-[4-甲基-3-(三氟甲基)苯基]吡啶-3-甲酸甲酯
Figure BPA00001188073701441
2.2g(10.3mmol)的5-溴烟酸甲酯和2.5g(12.4mmol)的[4-甲基-3-(三氟甲基)苯基]硼酸根据一般方法1A进行反应。产量：2.6g(理论值的86％)
LC-MS(方法3B)：Rt＝2.18min；MS(ESIpos)：m/z＝296[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.20(d，1H)，9.10(d，1H)，8.54(dd，1H)，8.04-8.00(m，2H)，7.61(d，1H)，3.94(s，3H)。
实施例158A
5-[4-甲基-3-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸甲酯[外消旋顺/反异构体混合物]
1.0g(3.4mmol)的实施例157A的化合物根据一般方法12A进行反应。产量：0.7g(理论值的70％)
LC-MS(方法9B)：Rt＝0.76min(顺/反异构体)；MS(ESIpos)：m/z＝302[M+H]+。
实施例159A
5-[4-甲基-3-(三氟甲基)苯基]-1-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-甲酸甲酯[外消旋顺/反异构体混合物]
Figure BPA00001188073701451
920mg(3.1mmol)的实施例158A的化合物根据一般方法3A进行反应。产量：674mg(理论值的53％)。
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.26min和1.29min[顺/反异构体]；MS(ESIpos)：m/z＝415[M+H]+。
实施例160A
5-[4-甲基-3-(三氟甲基)苯基]-1-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-甲酸[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073701452
354mg(0.85mmol)的实施例159A的化合物根据一般方法9A进行反应。产量：279mg(理论值的78％)。
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.14min；MS(ESIpos)：m/z＝401[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝12.47(br s，COOH)，7.57(s，1H)，7.52-7.49(m，1H)，7.39(d，1H)，3.83(br d，1H)，3.56-3.53(m，5H)，3.16-3.14(m，4H)，2.87-2.80(m，3H)，2.62-2.55(m，1H)，2.12(br d，1H)，1.76(q，1H)。
实施例161A
5-[4-甲基-3-(三氟甲基)苯基]哌啶-1，3-二甲酸-3-甲基-1-(4-硝基苯基)酯[外消旋顺/反异构体混合物]
Figure BPA00001188073701461
915mg(3.04mmol)的实施例158A的化合物最初被加入到10ml的二氯甲烷中和冷却到0℃，然后添加0.85ml(615mg，6.07mmol)的三乙胺和612mg(3.04mmol)的氯甲酸4-硝基苯基酯。反应混合物慢慢地升至室温。混合物用水洗涤两次，用硫酸镁干燥，过滤和在减压下浓缩。将甲醇添加到残留物中，混合物进行过滤，在减压下浓缩和由硅胶柱色谱法提纯(移动相：环己烷/乙酸乙酯1∶1)。产量：921mg(理论值的63％)。
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.52min；MS(ESIpos)：m/z＝467[M+H]+。
实施例162A
1-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-5-[4-甲基-3-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸甲酯[外消旋顺/反异构体混合物]
332mg(0.67mmol)的实施例161A的化合物，203mg(2.01mmol)的4-羟基哌啶和92mg(0.67mmol)的碳酸钾最初被加入到6ml的N，N-二甲基甲酰胺中，然后在单模式微波炉(Emrys Optimizer)中在150℃下反应30分钟。粗产物用制备性HPLC提纯。产量：201mg(理论值的70％)
LC-MS(方法9B)：Rt＝1.03min和1.06min[顺/反异构体]；MS(ESIpos)：m/z＝429[M+H]+。
实施例163A
1-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-5-[4-甲基-3-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸[外消旋顺式异构体]
775mg(1.81mmol)的实施例162A的化合物根据一般方法9A进行反应。产量：727mg(理论值的97％)。
LC-MS(方法9B)：Rt＝0.93min；MS(ESIpos)：m/z＝415[M+H]+。
实施例164A
5-[3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-3-甲酸甲酯
Figure BPA00001188073701481
步骤a)：[3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]硼酸
Figure BPA00001188073701482
在-78℃下，将8.5ml(1.4g，21.1mmol)的由正丁基锂在己烷中形成的2.5M溶液最初加入到30ml的THF中。将4.9g(19.2mmol)的4-溴-2-甲基(三氟甲氧基)苯溶于15ml的THF中并缓慢地滴加进去。然后将3.0g(28.8mmol)的三甲基硼酸滴加进去。混合物在-78℃下搅拌2小时，然后添加11ml的2N盐酸。混合物升温至室温，然后分离出有机相。溶剂在减压下被除去，残留物从正庚烷中重结晶。产量：3.3g(理论值的78％)。
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.08min；MS(ESIpos)：m/z＝221[M+H]+。
步骤b)：5-[3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-3-甲酸甲酯
Figure BPA00001188073701491
2.7g(12.5mmol)的5-溴烟酸甲酯和3.3g(15.0mmol)的[3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]硼酸根据一般方法1A进行反应。产率：3.1g(理论值的80％)
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.36min；MS(ESIpos)：m/z＝312[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.16(d，1H)，9.09(d，1H)，8.51(dd，1H)，7.88(d，1H)，7.77-7.75(m，1H)，7.46(dd，1H)，3.93(s，3H)，2.38(s，3H)。
实施例165A
5-[3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-甲酸甲酯[外消旋顺/反异构体混合物]
Figure BPA00001188073701492
1.0g(3.4mmol)的实施例164A的化合物根据一般方法12A进行反应。产量：841mg(理论值的78％)。
LC-MS(方法2B)：Rt＝0.90min和0.94min(顺/反异构体)；MS(ESIpos)：m/z＝318[M+H]+。
实施例166A
5-[3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]-1-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-甲酸甲酯[外消旋顺/反异构体混合物]
Figure BPA00001188073701501
1.2g(3.6mmol)的实施例165A的化合物根据一般方法3A进行反应。产量：1.3g(理论值的82％)
LC-MS(方法2B)：Rt＝2.06min和2.13min[顺/反异构体]；MS(ESIpos)：m/z＝431[M+H]+。
实施例167A
5-[3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]-1-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-甲酸[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073701502
1.28g(2.97mmol)的实施例166A的化合物根据一般方法9A进行反应。产量：1.15g(理论值的93％)
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.16min；MS(ESIpos)：m/z＝417[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝12.46(br s，COOH)，7.32(s，1H)，7.27-7.21(m，2H)，3.84(br d，1H)，3.60-3.51(m，5H)，3.17-3.15(m，4H)，2.85-2.74(m，3H)，2.61-2.54(m，1H)，2.67(s，3H)，2.12(br d，1H)，1.72(q，1H)。
实施例168A
5-[3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1，3-二甲酸-3-甲基-1-(4-硝基苯基)酯[外消旋顺/反异构体混合物]
Figure BPA00001188073701511
1.15g(3.62mmol)的实施例165A的化合物最初被加入到10ml的二氯甲烷中和冷却到0℃，然后添加1.01ml(734mg，7.25mmol)的三乙胺和731mg(3.62mmol)的氯甲酸-4-硝基苯酯。反应混合物缓慢升至室温，并在室温下搅拌16小时。混合物用水反复洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和在减压下浓缩。产量：1.62g(理论值的93％)
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.53min和1.55min[顺/反异构体]；MS(ESIpos)：m/z＝483[M+H]+。
实施例169A
1-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-5-[3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-甲酸甲酯[外消旋顺/反异构体混合物]
Figure BPA00001188073701521
800mg(1.66mmol)的实施例168A的化合物，503mg(5.00mmol)的4-羟基哌啶和229mg(1.66mmol)的碳酸钾最初被加入到18ml的N，N-二甲基甲酰胺中，然后在单模式微波炉(Emrys Optimizer)中在150℃下反应15分钟。粗产物用制备性HPLC提纯。产量：490mg(理论值的67％)。
LC-MS(方法3B)：Rt＝1.88min和1.95min[顺/反异构体]；MS(ESIpos)：m/z＝445[M+H]+。
实施例170A
1-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-5-[3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-甲酸[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073701522
950mg(2.14mmol)的实施例169A的化合物根据一般方法9A进行反应。产量：933mg(理论值的99％)。
LC-MS(方法9B)：Rt＝0.96min；MS(ESIpos)：m/z＝431[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝12.40(br s，COOH)，7.32(s，1H)，7.27-7.21(m，2H)，4.66(br s，OH)，3.79(br d，1H)，3.62-3.57(m，1H)，3.51(brd，1H)，3.46-3.42(m，2H)，2.87(t，2H)，2.80-2.75(m，3H)，2.60-2.54(m，1H)，2.27(s，3H)，2.12(br d，1H)，1.73-1.70(m，3H)，1.33-1.23(m，2H)。
实施例171A
2，4-二氟-N’-羟基苯甲脒
Figure BPA00001188073701531
1.00g(7.19mmol)的2，4-二氟苯甲腈根据一般方法5A进行反应。产量：1.23g(理论值的99％)
LC-MS(方法9B)：Rt＝0.24min；MS(ESIpos)：m/z＝173[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.64(s，1H)，7.54(ddd，1H)，7.28(ddd，1H)，7.10(ddd，1H)，5.83(br s，2H)。
实施例172A
5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1，3-二甲酸-1-叔丁基-3-甲基酯[外消旋顺/反异构体混合物]
Figure BPA00001188073701532
1.0g(3.40mmol)的实施例19A的化合物和0.47ml(0.34g，3.40mmol)的三乙胺最初被加入到50ml的二氯甲烷中，然后在室温下添加0.78ml(0.74g，3.40mmol)的二甲酸二叔丁酯。反应混合物在室温下搅拌16小时，用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。残留物由硅胶柱色谱法提纯(移动相：二氯甲烷/甲醇50∶1-＞20∶1)。产量：1.32g(理论值的78％，81％纯度)
LC-MS(方法5B)：Rt＝2.66min和2.72min[顺/反异构体]；MS(ESIpos)：m/z＝404[M+H]+。
实施例173A
1-(叔丁氧基羰基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-甲酸[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073701541
1.3g(3.27mmol)的实施例172A的化合物根据一般方法9A进行反应。产量：1.31g(理论值的87％，85％纯度)
LC-MS(方法5B)：Rt＝2.46min；MS(ESIpos)：m/z＝390[M+H]+。
实施例174A
3-(3-环丙基-1，2，4-二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073701551
1.00g(2.57mmol)的实施例173A的化合物和386mg(3.86mmol)的实施例78A的化合物根据一般方法2进行反应。产量：185mg(理论值的16％)。
LC-MS(方法5B)：Rt＝2.94min；MS(ESIpos)：m/z＝454[M+H]+。
实施例175A
3-(3-环丙基-1，2，4-
Figure BPA00001188073701552
二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073701553
185mg(0.41mmol)的实施例174A的化合物最初被加入到25ml的二氯甲烷中，然后在室温，与0.32ml(466mg，4.08mmol)的三氟乙酸进行反应。反应混合物在室温下搅拌16小时，然后在减压下浓缩。残留物调和在乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。产量：126mg(理论值的87％)
LC-MS(方法2B)：Rt＝0.99min；MS(ESIpos)：m/z＝354[M+H]+。
实施例176A
3-(3-环丙基-1，2，4-
Figure BPA00001188073701561
二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-甲酸-4-硝基苯酯[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073701562
704mg(1.99mmol)的实施例175A的化合物与实施例126A的程序类似地进行反应。产量：879mg(理论值的85％)
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.57min；MS(ESIpos)：m/z＝519[M+H]+。
实施例177A
3-[3-(3-氟苯基)-1，2，4-二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯[外消旋顺式异构体]
1.03g(2.65mmol)的实施例173A的化合物根据一般方法2进行反应。产量：463mg(理论值的31％)
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.76min；MS(ESIpos)：m/z＝508[M+H]+。
实施例178A
3-[3-(3-氟苯基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073701572
二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073701573
425mg(0.84mmol)的实施例177A的化合物最初被加入到55ml的二氯甲烷中，然后在室温与0.65ml(955mg，8.37mmol)的三氟乙酸进行反应。反应混合物在室温下搅拌20小时，然后在减压下浓缩。残留物调和在乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。产量：340mg(理论值的80％，80％纯度)
LC-MS(方法1B)：Rt＝1.75min；MS(ESIpos)：m/z＝408[M+H]+。
实施例179A
3-[3-(3-氟苯基)-1，2，4-二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-甲酰氯[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073701582
在0℃下，1.00g(2.46mmol)的实施例178A的化合物和0.34ml(248mg，2.46mmol)的三乙胺最初被加入到167ml的二氯甲烷中。将0.12ml(242mg，1.23mmol)的氯甲酸三氯甲酯(双光气)滴加进去。反应混合物在室温下搅拌16小时，用少量的冰水快速洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。粗产物用硅胶柱色谱法提纯。产量：944mg(理论值的68％，83％纯度)
HPLC(方法2A)：Rt＝5.51min；MS(ESIpos)：m/z＝470[M+H]+。
实施例180A
5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1，3-二甲酸-1-叔丁基-3-甲基酯[外消旋顺/反异构体混合物]
Figure BPA00001188073701583
1.00g(3.48mmol)的实施例47A的化合物和0.49ml(0.35g，3.48mmol)的三乙胺最初被加入到50ml的二氯甲烷中，然后在室温下添加0.76g(3.48mmol)的二羧酸二叔丁酯。反应混合物在室温下搅拌16小时，用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。残留物由硅胶柱色谱法提纯(移动相：二氯甲烷/甲醇100∶1)。产量：1.01g(理论值的67％，90％纯度)
HPLC(方法2A)：Rt＝5.21min和5.30min[顺/反异构体]；MS(DCIpos)：m/z＝388[M+H]+。
实施例181A
1-(叔丁氧基羰基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073701591
1.18g(3.07mmol)的实施例180A的化合物根据一般方法9A进行反应。产量：1.17g(理论值的86％，84％纯度)
HPLC(方法2A)：Rt＝4.81min；MS(ESIpos)：m/z＝374[M+H]+。
实施例182A
3-(3-环丙基-1，2，4-
Figure BPA00001188073701592
二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073701601
3.75g(10.0mmol)的实施例181A的化合物根据一般方法2进行反应。产量：3.45g(理论值的72％)
HPLC(方法2A)：Rt＝5.47min；MS(ESIpos)：m/z＝438[M+H]+。
实施例183A
3-(3-环丙基-1，2，4-
Figure BPA00001188073701602
二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073701603
3.23g(7.38mmol)的实施例182A的化合物最初被加入到60ml的二氯甲烷中，然后在室温下与5.7ml(8.42g，73.8mmol)的三氟乙酸进行反应。反应混合物在室温下搅拌16小时，然后在减压下浓缩。残留物调和在乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和在减压下浓缩。产量：2.48g(理论值的92％)
HPLC(方法2A)：Rt＝4.15min；MS(ESIpos)：m/z＝338[M+H]+。
实施例184A
3-(3-环丙基-1，2，4-
Figure BPA00001188073701604
二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-甲酸-4-硝基苯酯[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073701611
1.00g(2.96mmol)的实施例183A的化合物与实施例126A的程序类似地进行反应。产量：1.34g(理论值的90％)
HPLC(方法2A)：Rt＝5.14min；MS(ESIpos)：m/z＝503[M+H]+。
实施例185A
3-[3-(3-氟苯基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073701612
二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯[外消旋顺式异构体]
0.75g(2.01mmol)的实施例181A的化合物根据一般方法2进行反应。产量：0.84g(理论值的79％)
HPLC(方法2A)：Rt＝5.83min；MS(ESIpos)：m/z＝492[M+H]+。
实施例186A
3-[3-(3-氟苯基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073701621
二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶[外消旋顺式异构体]
0.82g(1.67mmol)的实施例185A的化合物最初被加入到13ml的二氯甲烷中，然后在室温下添加1.3ml(1.90g，16.78mmol)的三氟乙酸。反应混合物在室温下搅拌16小时，然后在减压下浓缩。残留物调和在乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和在减压下浓缩。产量：0.65g(理论值的99％)
HPLC(方法2A)：Rt＝4.46min；MS(ESIpos)：m/z＝392[M+H]+。
实施例187A
3-[3-(3-氟苯基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073701623
二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-甲酸-4-硝基苯酯[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073701624
1.00g(2.56mmol)的实施例186A的化合物与实施例126A的程序类似地进行反应。产量：1.29g(理论值的91％)
HPLC(方法2A)：Rt＝5.43min；MS(ESIpos)：m/z＝557[M+H]+。
实施例188A
(1-{3-[3-(3-氟苯基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073701631
二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073701632
150mg(0.30mmol)的实施例178A的化合物和66mg(0.32mmol)的N-(叔丁氧基羰基)-2-甲基丙氨酸根据一般方法7进行反应。产量：117mg(理论值的64％)
LC-MS(方法3B)：Rt＝2.77min；MS(ESIpos)：m/z＝593[M+H]+。
实施例189A
[1-({3-(3-环丙基-1，2，4-二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}羰基)环戊基]氨基甲酸叔丁酯[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073701641
100mg(0.30mmol)的实施例183A的化合物和75mg(0.33mmol)的1-[(叔丁氧基羰基)氨基]环戊烷甲酸根据一般方法7进行反应。产量：127mg(理论值的78％)。
HPLC(方法2A)：Rt＝5.13min；MS(ESIpos)：m/z＝549[M+H]+。
实施例190A
5-[3-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-3-甲酸甲酯
Figure BPA00001188073701642
2.61g(12.09mmol)的5-溴烟酸甲酯和2.49g(12.09mmol)的3-(三氟甲氧基)苯基硼酸根据一般方法1A进行反应。产量：2.44g(理论值的68％)
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.29min；MS(ESIpos)：m/z＝298[M+H]+。
实施例191A
5-[3-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-甲酸甲酯[外消旋顺/反异构体混合物]
Figure BPA00001188073701651
2.42g(8.14mmol)的实施例190A的化合物根据一般方法2A进行反应。产量：1.34g(理论值的50％)
LC-MS(方法3B)：Rt＝0.89min和0.97min[顺/反异构体]；MS(ESIpos)：m/z＝304[M+H]+。
实施例192A
5-[3-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1，3-二甲酸-3-甲基-1-(4-硝基苯基)酯
Figure BPA00001188073701652
5.0g(15.4mmol)的实施例191A的化合物与实施例126A的程序类似地进行反应。产量：3.8g(理论值的52％)
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.46min和1.48min[顺/反异构体]；MS(ESIpos)：m/z＝469[M+H]+。
实施例193A
1-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-5-[3-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-甲酸甲酯[外消旋顺/反异构体混合物]
Figure BPA00001188073701661
1.5g(3.1mmol)的实施例192A的化合物和0.9g(9.2mmol)的4-羟基哌啶根据一般方法6进行反应。产量：1.1g(理论值的84％)
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.13min和1.16min[顺/反异构体]；MS(ESIpos)：m/z＝431[M+H]+。
实施例194A
1-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-5-[3-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-甲酸[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073701662
1.1g(2.6mmol)的实施例193A的化合物根据一般方法9A进行反应。产率：0.4g(理论值的36％)
LC-MS(方法3B)：Rt＝1.56min；MS(ESIpos)：m/z＝417[M+H]+。
实施例195A
5-[4-(甲基磺酰基)苯基]吡啶-3-甲酸甲酯
4.5g(20.8mmol)的5-溴烟酸甲酯和5.0g(25.0mmol)的4-(甲基磺酰基)苯基硼酸根据一般方法1A进行反应。产率：1.4g(理论值的24％)
LC-MS(方法2B)：Rt＝0.84min；MS(ESIpos)：m/z＝292[M+H]+。
实施例196A
5-[4-(甲基磺酰基)苯基]哌啶-3-甲酸甲酯[外消旋顺/反异构体混合物]
1.5g(5.1mmol)的实施例195A的化合物根据一般方法12A进行反应。产量：1.0g(理论值的65％)
LC-MS(方法2B)：Rt＝0.28min；MS(ESIpos)：m/z＝298[M+H]+。
实施例197A
5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-甲酸甲酯[外消旋顺/反异构体混合物]
Figure BPA00001188073701681
0.22g(0.74mmol)的实施例196A的化合物根据一般方法3A进行反应。产量：0.20g(理论值的66％)
LC-MS(方法1B)：Rt＝1.56min和1.63min[顺/反异构体]；MS(ESIpos)：m/z＝411[M+H]+。
实施例198A
5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-甲酸[外消旋顺式异构体]
1.1g(2.7mmol)的实施例197A的化合物根据一般方法9A进行反应。产量：373mg(理论值的35％)。
LC-MS(方法2B)：Rt＝0.71min；MS(ESIpos)：m/z＝397[M+H]+。
实施例199A
5-(4-乙基苯基)-1-(吗啉-4-基羰基)-N-(丙-2-炔-1-基)哌啶-3-甲酰胺[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073701691
步骤a)：5-(4-乙基苯基)-1-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-甲酰氯[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073701692
150mg(0.43mmol)的实施例38A的化合物最初被加入到3ml的二氯甲烷中，然后添加63μl(103mg，0.87mmol)的亚硫酰氯。反应混合物在室温下搅拌2小时，在减压下浓缩，然后添加三倍的甲苯，在各情况下混合物再次在减压下浓缩。
步骤b)：5-(4-乙基苯基)-1-(吗啉-4-基羰基)-N-(丙-2-炔-1-基)哌啶-3-甲酰胺
Figure BPA00001188073701701
18μl(16mg，0.29mmol)的炔丙基胺，40μl(29mg，0.29mmol)的三乙胺和1mg(0.01mmol)的N，N-二甲基氨基吡啶最初被加入到0.5ml的二氯甲烷中，然后将已溶于1ml的二氯甲烷中的105mg(0.29mmol)的5-(4-乙基苯基)-1-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-甲酰氯添加进去。反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌16小时。为了后处理，添加水，反应混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物用硫酸镁干燥，过滤和在减压下浓缩。残留物由硅胶柱色谱法提纯(移动相：二氯甲烷/甲醇100∶5)。产量：108mg(理论值的98％)。
HPLC(方法2A)：Rt＝4.10min；MS(ESIpos)：m/z＝384[M+H]+。
实施例200A
1-(吗啉-4-基羰基)-5-[3-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-甲酸甲酯[外消旋顺/反异构体混合物]
1.67g(5.14mmol)的实施例191A的化合物根据一般方法3A进行反应。产量：1.91g(理论值的89％)
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.21min和1.24min[顺/反异构体]；MS(ESIpos)：m/z＝417[M+H]+。
实施例201A
1-(吗啉-4-基羰基)-5-[3-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-甲酸[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073701711
1.9g(4.6mmol)的实施例200A的化合物根据一般方法9A进行反应。产量：1.8g(理论值的99％)
LC-MS(方法5B)：Rt＝2.01min；MS(ESIpos)：m/z＝403[M+H]+。
实施例202A
1-[(4-氰基哌啶-1-基)羰基]-5-[3-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-甲酸甲酯[外消旋顺/反异构体混合物]
Figure BPA00001188073701721
850mg(1.82mmol)的实施例192A的化合物和599mg(5.44mmol)的4-氰基哌啶根据一般方法6进行反应。产量：464mg(理论值的58％)。
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.27min和1.29min[顺/反异构体]；MS(ESIpos)：m/z＝440[M+H]+。
实施例203A
1-[(4-氰基哌啶-1-基)羰基]-5-[3-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-甲酸[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073701722
420mg(0.95mmol)的实施例202A的化合物根据一般方法9A进行反应。产量：247mg(理论值的59％)
LC-MS(方法5B)：Rt＝2.08min；MS(ESIpos)：m/z＝426[M+H]+。
实施例204A
1-[(2，2-二甲基吗啉-4-基)羰基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸甲酯[外消旋顺/反异构体混合物]
Figure BPA00001188073701731
3.00g(6.63mmol)的5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1，3-二甲酸-3-甲基-1-(4-硝基苯基)酯(实施例93A)和2.21g(14.6mmol)的2，2-二甲基吗啉盐酸盐根据一般方法8A进行反应。产量：1.79g(理论值的39％，62％纯度)
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.28min和1.32min(顺/反异构体)；MS(ESIpos)：m/z＝429[M+H]+。
实施例205A
1-[(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)羰基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸甲酯[外消旋顺/反异构体混合物]
Figure BPA00001188073701741
4.00g(8.84mmol)的5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1，3-二甲酸-3-甲基-1-(4-硝基苯基)酯(实施例93A)和5.05g(22.1mmol)的1-甲基哌嗪-2-酮根据一般方法8A进行反应。产量：2.41g(理论值的62％)。
LC-MS(方法3B)：Rt＝1.69min和1.74min(顺/反异构体)；MS(ESIpos)：m/z＝428[M+H]+。
实施例206A
1-[(3-氧代哌嗪-1-基)羰基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073701742
1.90g(4.60mmol)的1-[(3-氧代哌嗪-1-基)羰基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸甲酯(实施例89A)根据一般方法9A进行反应。产量：1.89g(理论值的97％)。
LC-MS(方法2B)：Rt＝0.95min；MS(ESIpos)：m/z＝400[M+H]+。
实施例207A
1-[(3-甲氧基哌啶-1-基)羰基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸[外消旋顺式非对映异构体对]
Figure BPA00001188073701751
2.90g(5.01mmol，74％纯度)的1-[(3-甲氧基哌啶-1-基)羰基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸甲酯(实施例119A)根据一般方法9A进行反应。产量：2.84g(理论值的98％，72％纯度)
LC-MS(方法3B)：Rt＝1.85min；MS(ESIpos)：m/z＝415[M+H]+。
实施例208A
1-[(2，2-二甲基吗啉-4-基)羰基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸[外消旋顺式异构体]
1.79g(3.09mmol，74％纯度)的1-[(2，2-二甲基吗啉-4-基)羰基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸甲酯(实施例204A)根据一般方法9A进行反应。产量：1.65g(理论值的87％，68％纯度)
LC-MS(方法9B)：Rt＝1.02min；MS(ESIpos)：m/z＝415[M+H]+。
实施例209A
1-[(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)羰基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073701761
2.41g(5.64mmol)的1-[(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)羰基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸甲酯(实施例205A)根据一般方法9A进行反应。产量：1.62g(理论值的69％)。
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.01min；MS(ESIpos)：m/z＝414[M+H]+。
实施例210A
[1-({3-[3-(丙-2-基)-1，2，4-二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}羰基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073701771
144mg(0.28mmol)的实施例114A的化合物和43mg(0.42mmol)的N’-羟基-2-甲基丙脒根据一般方法2进行反应。产量：54mg(理论值的33％)
LC-MS(方法9B)：Rt＝1.37min；MS(ESIpos)：m/z＝582[M+H]+；
实施例211A
[1-({3-[3-(2-甲氧基乙基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073701772
二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}羰基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁基酯[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073701773
200mg(0.39mmol)的实施例114A的化合物和92mg(0.58mmol)的N’-羟基-3-甲氧基丙脒根据一般方法2进行反应。产量：52mg(理论值的23％)
LC-MS(方法9B)：Rt＝1.26min；MS(ESIpos)：m/z＝598[M+H]+；
实施例212A
[1-({3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001188073701774
二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}羰基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯[外消旋顺式异构体]
200mg(0.39mmol)的实施例114A的化合物和43mg(0.58mmol)的N’-羟基乙脒根据一般方法2进行反应。产量：73mg(理论值的34％)
LC-MS(方法9B)：Rt＝1.26min；MS(ESIpos)：m/z＝554[M+H]+。
实施例213A
2，4-二氟-N’-羟基苯甲脒
Figure BPA00001188073701782
1.00g(7.14mmol)的3，5-二氟吡啶-2-甲腈根据一般方法5A进行反应。产量：893mg(理论值的72％)
HPLC(方法5B)：Rt＝0.58min；MS(ESIpos)：m/z＝174[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝10.1(s，1H)，8.55(d，1H)，8.00(ddd，1H)，5.89(br s，2H)。
实施例214A
{3-[4-(氯甲基)-1，3-噻唑-2-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}(吗啉-4-基)甲酮
Figure BPA00001188073701791
250mg(约0.44mmol)的实施例53A的化合物和60mg(0.52mmol)的1，3-二氯丙-2-酮根据一般方法3进行反应。产量：150mg(理论值的12％)。
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.30min和1.34min(顺/反异构体)；MS(ESIpos)：m/z＝474[M+H]+。
实施例
一般方法1：
Figure BPA00001188073701792
二唑形成
在氩气中和在室温下，HATU(1.2当量)，N，N-二异丙基乙胺(2.2当量)和合适的N’-羟基双甲脒(1.1当量)被添加到由合适哌啶-3-甲酸在二甲基甲酰胺(10ml/mmol)中形成的溶液中。反应混合物在室温下搅拌直至中间体的形成已完成为止，然后在120℃下进一步搅拌，直到从该中间体形成所需产物为止。反应混合物然后由制备性HPLC提纯。
一般方法2：二唑形成
将羧酸溶于二
Figure BPA00001188073701794
烷/二甲基甲酰胺(3∶1，1ml/mmol)中，然后加热到60℃。在已溶于二
Figure BPA00001188073701795
烷/二甲基甲酰胺(4∶1，1.6ml/mmol)中的N，N′-羰二咪唑(1.5当量)的添加之后，混合物在60℃下搅拌3小时。在冷却至室温后，将已溶于二
Figure BPA00001188073701796
烷/二甲基甲酰胺1∶1中的该甲脒滴加进去，然后混合物在40℃下搅拌一夜。该二
Figure BPA00001188073701797
烷然后在减压下除去。溶于二甲基甲酰胺中的残留物然后在115℃下搅拌1小时。在冷却之后，反应混合物用水稀释。在用二氯甲烷萃取后，有机相用硫酸钠干燥，粗产物用制备性HPLC提纯。
一般方法3：噻唑形成
由合适的哌啶-3-硫代甲酰胺在二甲基甲酰胺(4.6ml/mmol)和溴酮或氯酮(1.2当量)中形成的混合物在125℃下搅拌一夜。无需进一步后处理，反应混合物用制备性HPLC提纯。
一般方法4：1，3，4-
Figure BPA00001188073701801
二唑形成(J.Med.Chem.1996，39，2753-2763)
在氩气中和在回流温度下，由合适的哌啶-3-甲酸在磷酰氯(1ml/mmol)中形成的溶液与合适的酰肼(1.1当量)一起进行搅拌2小时。反应混合物被倾倒在冰上，然后使用氨水调节到pH 7。在用二氯甲烷萃取后，有机相用硫酸钠干燥，然后通过使用旋转蒸发器进行浓缩。粗产物用制备性HPLC提纯。
一般方法5：脲生成I
1.0当量的哌啶甲酰氯和1.0当量的三乙胺最初被加入到10ml的二氯甲烷中。在0℃下，添加1.0当量的胺，然后混合物在室温下搅拌16小时。反应混合物用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和在减压下浓缩。该残留物用制备性HPLC提纯。
一般方法6：脲形成II
将3ml的N，N-二甲基甲酰胺添加到1.0当量的哌啶甲酸-4-硝基苯酯、3.0当量的胺和2.0当量碳酸钾中，然后混合物在微波炉中在150℃下反应30分钟。反应混合物被调和在乙酸乙酯中，用水和饱和氯化钠水溶液多次洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和在减压下浓缩。该残留物用制备性HPLC提纯。
一般方法7：酰胺形成
在氩气中和在室温下，将HATU(1.2当量)和N，N-二异丙基乙胺(3.0当量)添加到由1.1当量的合适羧酸在N，N-二甲基甲酰胺中形成的溶液中。在30分钟后，将已溶于N，N-二甲基甲酰胺中的1.0当量的合适哌啶衍生物添加进去。反应混合物在室温下搅拌16小时。反应混合物然后由制备性HPLC提纯。
一般方法8：
Figure BPA00001188073701811
二唑形成
在各情况下将0.1mmol的合适的羧酸分配到微滴定板上。将1.55g(9.57mmol)的N，N-羰二咪唑溶于10ml的DMF和5ml的二
Figure BPA00001188073701812
烷中，和在各情况下用移液管将(混合物的)1/48转移到48种羧酸的每一种中。该板在60℃下振荡3小时后，将由1.922g(4.8mmol)的实施例84A的化合物在DMF中形成的溶液的1/48添加在其中，该板在40℃下振荡2小时，然后在115℃下振荡3小时。在真空离心机中蒸发除去溶剂，然后残留物在各情况下溶于0.6ml的DMSO中，过滤和由制备性HPLC/MS提纯。
一般方法9：噻二唑形成(J.Med.Chem.1996，39，2753-2763)
在氩气中，合适的碳酰肼在二
Figure BPA00001188073701813
烷(20ml/mmol)中形成的溶液用拉韦松试剂(2，4-双[4-甲氧基苯基]1，3-硫杂-2，4-二磷杂环丁烷-2，4-二硫化物)(2.0当量)在回流温度下处理2.5小时。在饱和碳酸氢钠水溶液的添加和二烷的除去后，该残留物用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤和在减压下浓缩。
实施例1
1-(环戊基羰基)-3-(4-乙基苯基)-5-(3-苯基-1，2，4-
Figure BPA00001188073701815
二唑-5-基)哌啶[外消旋顺式异构体]
329mg(1.0mmol)的1-(环戊基羰基)-5-(4-乙基苯基)哌啶-3-甲酸(实施例7A)和149mg(1.1mmol，1.1当量)的N’-羟基苯甲脒根据一般方法1进行反应。产量：235mg(理论值的55％)
HPLC(方法2A)：Rt＝5.64min；MS(ESIpos)：m/z＝430[M+H]+；
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ＝8.01(d，2H)，7.63-7.54(m，3H)，7.28(d，1H)，7.23(d，1H)，7.19(d，2H)，4.95(br d，0.5H)，4.53(br d，0.5H)，4.48(br d，0.5H)，4.03(br d，0.5H)，3.50-3.40(m，1H)，3.37-3.28(m，0.5H)，3.27-3.20(m，0.5H)，3.19-3.01(m，1H)，2.95-2.82(m，1H)，2.70-2.68(m，1H)，2.58(q，2H)，2.42-2.33(m，1H)，2.20-2.02(m，1H)，1.90-1.47(m，8H)，1.17(t，3H)。
实施例2
1-(环戊基羰基)-3-(4-乙基苯基)-5-(3-苯基-1，2，4-
Figure BPA00001188073701821
二唑-5-基)哌啶[对映异构纯的顺式异构体]
Figure BPA00001188073701822
235mg的实施例1的外消旋物根据方法1D所进行的对映异构体分离可得到117mg的实施例2的标题化合物(对映异构体1)和119mg的实施例3的标题化合物(对映异构体2)。
HPLC(方法1E)：Rt＝5.25min，＞99.5％ee；MS(ESIpos)：m/z＝430[M+H]+。
实施例3
1-(环戊基羰基)-3-(4-乙基苯基)-5-(3-苯基-1，2，4-
Figure BPA00001188073701823
二唑-5-基)哌啶[对映异构纯的顺式异构体]
Figure BPA00001188073701831
235mg的实施例1的外消旋物根据方法1D所进行的对映异构体分离可得到117mg的实施例2的标题化合物(对映异构体1)和119mg的实施例3的标题化合物(对映异构体2)。
HPLC(方法1E)：Rt＝6.98min，＞99.5％ee；MS(ESIpos)：m/z＝430[M+H]+。
实施例4
顺-(3，5)-1-(环戊基羰基)-3-[4-(1-甲基乙基)苯基]-5-(3-苯基-1，2，4-
Figure BPA00001188073701832
二唑-5-基)哌啶[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073701833
60mg(0.18mmol)的顺-(3，5)-1-(环戊基羰基)-5-[4-(1-甲基乙基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例12A)和36mg(0.26mmol，1.5当量)的N’-羟基苯甲脒根据一般方法2进行反应。产量：64mg(理论值的83％)
LC-MS(方法1B)：Rt＝3.28min；MS(ESIpos)：m/z＝444[M+H]+。
实施例5
顺-(3，5)-1-(环戊基羰基)-3-[4-(1-甲基乙基)苯基]-5-(3-苯基-1，2，4-
Figure BPA00001188073701834
二唑-5-基)哌啶[对映异构纯的顺式异构体]
Figure BPA00001188073701841
58mg的实施例4的外消旋物根据方法2D所进行的对映异构体分离可得到15mg的实施例5的标题化合物(对映异构体1)和17mg的实施例6的标题化合物(对映异构体2)。
HPLC(方法2E)：Rt＝7.09min。
实施例6
顺-(3，5)-1-(环戊基羰基)-3-[4-(1-甲基乙基)苯基]-5-(3-苯基-1，2，4-
Figure BPA00001188073701842
二唑-5-基)哌啶[对映异构纯的顺式异构体]
Figure BPA00001188073701843
58mg的实施例4的外消旋物根据方法2D所进行的对映异构体分离可得到15mg的实施例5的标题化合物(对映异构体1)和17mg的实施例6的标题化合物(对映异构体2)。
HPLC(方法2E)：Rt＝7.79min。
实施例7
顺-(3，5)-1-(环戊基羰基)-3-(3-苯基-1，2，4-
Figure BPA00001188073701851
二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073701852
150mg(0.41mmol)的顺-(3，5)-1-(环戊基羰基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例17A)和83mg(0.61mmol，1.5当量)的N’-羟基苯甲脒根据一般方法2进行反应。产量：152mg(理论值的80％)
LC-MS(方法1B)：Rt＝3.28min；MS(ESIpos)：m/z＝470[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.05-7.99(dd，2H)，7.67-7.54(t，2H)，7.86(m，5H)，4.96(br d，0.5H)，4.57(br dd，1H)，4.09(br d，0.5H)，3.98(br d，2H)，3.19-2.78(m，3H)，2.42(br t，1H)，2.28-2.10(m，1H)，1.91-1.46(m，8H)。
实施例8
顺-(3，5)-1-(环戊基羰基)-3-(3-苯基-1，2，4-
Figure BPA00001188073701853
二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶[对映异构纯的顺式异构体]
Figure BPA00001188073701861
142mg的实施例7的外消旋物根据方法3D所进行的对映异构体分离可得到58mg的实施例8的标题化合物(对映异构体1)和58mg的实施例9的标题化合物(对映异构体2)。
HPLC(方法3E)：Rt＝5.62min.
实施例9
顺-(3，5)-1-(环戊基羰基)-3-(3-苯基-1，2，4-
Figure BPA00001188073701862
二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-哌啶[对映异构纯的顺式异构体]
Figure BPA00001188073701863
142mg的实施例7的外消旋物根据方法3D所进行的对映异构体分离可得到58mg的实施例8的标题化合物(对映异构体1)和58mg的实施例9的标题化合物(对映异构体2)。
HPLC(方法3E)：Rt＝6.16min。
实施例10
顺-(3，5)-1-(环戊基羰基)-3-(3-苯基-1，2，4-
Figure BPA00001188073701864
二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲氧基)-苯基]哌啶[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073701871
60mg(0.16mmol)的顺-(3，5)-1-(环戊基羰基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例24A)和32mg(0.23mmol，1.5当量)的N’-羟基苯甲脒根据一般方法2进行反应。产量：62mg(理论值的83％)
LC-MS(方法3B)：Rt＝3.33min；MS(ESIpos)：m/z＝486[M+H]+。
实施例11
顺-(3，5)-1-(2，2-二甲基丙酰基)-3-(4-甲氧基苯基)-5-(3-苯基-1，2，4-
Figure BPA00001188073701872
二唑-5-基)哌啶[外消旋顺式异构体]
150mg(0.41mmol)的顺-(3，5)-1-(2，2-二甲基丙酰基)-5-(4-甲氧基苯基)哌啶-3-甲酸(实施例33A)和96mg(0.70mmol，1.5当量)的N’-羟基苯甲脒根据一般方法2进行反应。产量：126mg(理论值的64％)
LC-MS(方法3B)：Rt＝2.49min；MS(ESIpos)：m/z＝420[M+H]+。
实施例12
顺-(3，5)-1-(2，2-二甲基丙酰基)-3-(4-甲氧基苯基)-5-(3-苯基-1，2，4-
Figure BPA00001188073701881
二唑-5-基)哌啶[对映异构纯的顺式异构体]
119mg的实施例11的外消旋物根据方法4D所进行的对映异构体分离可得到20mg的实施例12的标题化合物(对映异构体1)和17mg的实施例13的标题化合物(对映异构体2)。
HPLC(方法4E)：Rt＝5.72min。
实施例13
顺-(3，5)-1-(2，2-二甲基丙酰基)-3-(4-甲氧基苯基)-5-(3-苯基-1，2，4-
Figure BPA00001188073701883
二唑-5-基)哌啶[对映异构纯的顺式异构体]
Figure BPA00001188073701884
119mg的实施例11的外消旋物根据方法4D所进行的对映异构体分离可得到20mg的实施例12的标题化合物(对映异构体1)和17mg的实施例13的标题化合物(对映异构体2)。
HPLC(方法4E)：Rt＝6.42min。
实施例14
4-{[3-(4-乙基苯基)-5-(3-苯基-1，2，4-二唑-5-基)哌啶-1-基]羰基}吗啉[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073701892
400mg(1.16mmol)的5-(4-乙基苯基)-1-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-甲酸(实施例38A)和173mg(1.27mmol，1.1当量)的N’-羟基苯甲脒根据一般方法1进行反应。产量：373mg(理论值的72％)
HPLC(方法3A)：Rt＝4.98min；MS(ESIpos)：m/z＝447[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.01(d，2H)，7.63-7.52(m，3H)，7.25(d，2H)，7.18(d，2H)，4.09(br d，1H)，3.62(br d，1H)，3.60-3.54(m，4H)，3.53-3.44(m，1H)，3.26-3.17(m，4H)，3.11(t，1H)，2.97(q，1H)，2.94-2.85(m，1H)，2.58(q，2H)，2.38(br d，1H)，2.04(q，1H)，1.17(t，3H)。
实施例15
4-{[3-(4-乙基苯基)-5-(3-苯基-1，2，4-
Figure BPA00001188073701893
二唑-5-基)哌啶-1-基]羰基}吗啉[对映异构纯的顺式异构体]
Figure BPA00001188073701901
440mg的实施例14的外消旋物根据方法5D所进行的对映异构体分离可得到187mg的实施例15的标题化合物(对映异构体1)和190mg的实施例16的标题化合物(对映异构体2)。
HPLC(方法5E)：Rt＝7.95min，＞99.5％ee；MS(ESIpos)：m/z＝447[M+H]+。
实施例16
4-{[3-(4-乙基苯基)-5-(3-苯基-1，2，4-二唑-5-基)哌啶-1-基]羰基}吗啉[对映异构纯的顺式异构体]
Figure BPA00001188073701903
440mg的实施例14的外消旋物根据方法5D所进行的对映异构体分离可得到187mg的实施例15的标题化合物(对映异构体1)和190mg的实施例16的标题化合物(对映异构体2)。
HPLC(方法5E)：Rt＝11.13min，＞99.5％ee；MS(ESIpos)：m/z＝447[M+H]+。
实施例17
4-({3-(3-苯基-1，2，4-
Figure BPA00001188073701911
二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}羰基)-吗啉[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073701912
80mg(0.20mmol)的1-(吗啉-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例44A)和30mg(0.22mmol，1.1当量)的N’-羟基苯甲脒根据一般方法1进行反应。产量：10mg(理论值的10％)
HPLC(方法2A)：Rt＝5.15min；MS(ESIpos)：m/z＝503[M+H]+；
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ＝8.01(d，2H)，7.62-7.55(m，2H)，7.50(d，2H)，7.42(t，1H)，7.35(d，2H)，4.09(br d，1H)，3.64(br d，1H)，3.61-3.55(m，4H)，3.55-3.46(m，1H)，3.25-3.19(m，4H)，3.14(t，1H)，3.07-2.97(m，2H)，2.40(br d，1H)，2.07(q，1H)。
实施例18
4-({3-[3-(2-氯苯基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073701913
二唑-5-基]-5-(4-乙基苯基)哌啶-1-基}羰基)-吗啉[外消旋顺式异构体]
69mg(0.20mmol)的5-(4-乙基苯基)-1-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-甲酸(实施例38A)和38mg(0.22mmol，1.1当量)的2-氯-N’-羟基苯甲脒根据一般方法1进行反应。产量：49mg(理论值的51％)
HPLC(方法3A)：Rt＝5.01min；MS(ESIpos)：m/z＝481[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.92(dd，1H)，7.68(dd，1H)，7.61(dt，1H)，7.54(dt，1H)，7.25(d，2H)，7.18(d，2H)，4.10(br d，1H)，3.62(br d，1H)，3.61-3.54(m，4H)，3.58-3.47(m，1H)，3.25-3.18(m，4H)，3.11(t，1H)，2.97(q，1H)，2.95-2.86(m，1H)，2.58(q，2H)，2.38(br d，1H)，2.04(q，1H)，1.17(t，3H)。
实施例19
4-({3-[3-(2-氯苯基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073701921
二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}羰基)吗啉[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073701922
80mg(0.20mmol)的1-(吗啉-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例44A)和38mg(0.22mmol，1.1当量)的2-氯-N’-羟基苯甲脒根据一般方法1进行反应。产量：56mg(理论值的52％)。
HPLC(方法2A)：Rt＝5.17min；MS(ESIpos)：m/z＝537[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.92(dd，1H)，7.69(dd，1H)，7.61(dt，1H)，7.54(dt，1H)，7.49(d，2H)，7.34(d，2H)，4.09(br d，1H)，3.64(br d，1H)，3.62-3.48(m，5H)，3.26-3.18(m，4H)，3.13(t，1H)，3.07-2.97(m，2H)，2.42(br d，1H)，2.07(q，1H)。
实施例20
4-({3-(4-乙基苯基)-5-[3-(2-甲基苯基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073701923
二唑-5-基]哌啶-1-基}羰基)-吗啉[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073701931
69mg(0.20mmol)的5-(4-乙基苯基)-1-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-甲酸(实施例38A)和33mg(0.22mmol，1.1当量)的N’-羟基-2-甲基苯甲脒根据一般方法1进行反应。产量：62mg(理论值的68％)
HPLC(方法1A)：Rt＝5.12min；MS(ESIpos)：m/z＝461[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.93(d，1H)，7.51-7.44(m，1H)，7.43-7.35(m，2H)，7.25(d，2H)，7.18(d，2H)，4.10(br d，1H)，3.62(br d，1H)，3.60-3.53(m，4H)，3.52-3.44(m，1H)，3.25-3.18(m，4H)，3.11(t，1H)，2.97(q，1H)，2.95-2.86(m，1H)，2.58(q，2H)，2.56(s，3H)，2.38(br d，1H)，2.04(q，1H)，1.17(t，3H)。
实施例21
4-({3-[3-(2-甲基苯基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073701932
二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}羰基)吗啉[外消旋顺式异构体]
80mg(0.20mmol)的1-(吗啉-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例44A)和33mg(0.22mmol，1.1当量)的N’-羟基-2-甲基苯甲脒根据一般方法1进行反应。产量：14mg(理论值的13％)
HPLC(方法2A)：Rt＝5.30min；MS(ESIpos)：m/z＝517[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.92(dd，1H)，7.53-7.45(m，3H)，7.43-7.33(m，4H)，4.09(br d，1H)，3.64(br d，1H)，3.60-3.55(m，4H)，3.54-3.46(m，1H)，3.24-3.20(m，4H)，3.14(t，1H)，3.06-2.99(m，2H)，2.42(br d，1H)，2.07(q，1H)。
实施例22
1-(环戊基羰基)-3-(4-乙基苯基)-5-[3-(3-氟苯基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073701941
二唑-5-基]哌啶[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073701942
66mg(0.20mmol)的1-(环戊基羰基)-5-(4-乙基苯基)哌啶-3-甲酸(实施例7A)和34mg(0.22mmol，1.1当量)的3-氟-N’-羟基苯甲脒根据一般方法1进行反应。产量：47mg(理论值的53％)。
HPLC(方法2A)：Rt＝5.78min；MS(ESIpos)：m/z＝448[M+H]+；
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ＝7.87(d，1H)，7.76(d，1H)，7.64(q，1H)，7.47(t，1H)，7.28(d，1H)，7.23(d，1H)，7.19(t，2H)，4.94(br d，0.5H)，4.53(br d，0.5H)，4.48(br d，0.5H)，4.03(br d，0.5H)，3.50-3.40(m，1H)，3.38-3.28(m，0.5H)，3.27-3.17(m，0.5H)，3.17-3.03(m，1H)，2.94-2.83(m，1H)，2.81-2.68(m，1H)，2.58(q，2H)，2.44-2.34(m，1H)，2.19-2.03(m，1H)，1.89-1.46(m，8H)，1.17(t，3H)。
实施例23
顺-(3，5)-1-(环戊基羰基)-3-[3-(3-氟苯基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073701943
二唑-5-基]-5-[4-(三氟-甲基)苯基]哌啶[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073701951
150mg(0.41mmol)的顺-(3，5)-1-(环戊基羰基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例17A)和93mg(0.61mmol，1.5当量)的3-氟-N’-羟基苯甲脒根据一般方法2进行反应。产量：150mg(理论值的76％)。
LC-MS(方法1B)：Rt＝3.31min；MS(ESIpos)：m/z＝488[M+H]+。
实施例24
顺-(3，5)-1-(环戊基羰基)-3-[3-(3-氟苯基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073701952
二唑-5-基]-5-[4-(三氟-甲氧基)苯基]哌啶[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073701953
70mg(0.18mmol)的顺-(3，5)-1-(环戊基羰基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例24A)和42mg(0.27mmol，1.5当量)的3-氟-N’-羟基苯甲脒根据一般方法2进行反应。产量：70mg(理论值的76％)。
LC-MS(方法1B)：Rt＝3.36min；MS(ESIpos)：m/z＝504[M+H]+。
实施例25
4-({3-(4-乙基苯基)-5-[3-(3-氟苯基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073701961
二唑-5-基]哌啶-1-基}羰基)-吗啉[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073701962
69mg(0.20mmol)的5-(4-乙基苯基)-1-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-甲酸(实施例38A)和34mg(0.22mmol，1.1当量)的3-氟-N’-羟基苯甲脒根据一般方法1进行反应。产量：55mg(理论值的58％)。
HPLC(方法3A)：Rt＝5.06min；MS(ESIpos)：m/z＝465[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.81(d，1H)，7.76(d，1H)，7.64(dt，1H)，7.46(dt，1H)，7.24(d，2H)，7.18(d，2H)，4.09(br d，1H)，3.63(br d，1H)，3.62-3.54(m，4H)，3.54-3.45(m，1H)，3.26-3.18(m，4H)，3.11(t，1H)，2.97(q，1H)，2.94-2.84(m，1H)，2.58(q，2H)，2.38(br d，1H)，2.05(q，1H)，1.17(t，3H)。
实施例26
4-({3-[3-(3-氟苯基)-1，2，4-二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}羰基)吗啉[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073701964
80mg(0.20mmol)的1-(吗啉-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例44A)和34mg(0.22mmol，1.1当量)的3-氟-N’-羟基苯甲脒根据一般方法1进行反应。产量：71mg(理论值的68％)
HPLC(方法2A)：Rt＝5.21min；MS(ESIpos)：m/z＝521[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.88(d，1H)，7.76(d，1H)，7.64(dd，1H)，7.54-7.44(m，3H)，7.34(d，2H)，4.09(br d，1H)，3.64(br d，1H)，3.62-3.53(m，4H)，3.56-3.47(m，1H)，3.26-3.18(m，4H)，3.13(t，1H)，3.08-2.97(m，2H)，2.41(br d，1H)，2.07(q，1H)。
实施例27
4-({3-(4-乙基苯基)-5-[3-(3-甲基苯基)-1，2，4-二唑-5-基]哌啶-1-基}羰基)-吗啉[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073701972
69mg(0.20mmol)的5-(4-乙基苯基)-1-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-甲酸(实施例38A)和33mg(0.22mmol，1.1当量)的N’-羟基-3-甲基苯甲脒根据一般方法1进行反应。产量：16mg(理论值的18％)
HPLC(方法1A)：Rt＝5.45min；MS(ESIpos)：m/z＝461[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.84(s，1H)，7.81(d，1H)，7.45(t，1H)，7.42(t，1H)，7.25(d，2H)，7.18(d，2H)，4.09(br d，1H)，3.63(br d，1H)，3.63-3.53(m，4H)，3.53-3.43(m，1H)，3.26-3.18(m，4H)，3.11(t，1H)，2.97(q，1H)，2.94-2.85(m，1H)，2.58(q，2H)，2.40(s，3H)，2.38(br d，1H)，2.04(q，1H)，1.17(t，3H)。
实施例28
4-({3-(4-乙基苯基)-5-[3-(3-甲氧基苯基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073701973
二唑-5-基]哌啶-1-基}羰基)-吗啉[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073701981
69mg(0.20mmol)的5-(4-乙基苯基)-1-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-甲酸(实施例38A)和37mg(0.22mmol，1.2当量)的N’-羟基-3-甲氧基苯甲脒根据一般方法1进行反应。产量：60mg(理论值的63％)。
HPLC(方法1A)：Rt＝5.25min；MS(ESIpos)：m/z＝477[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.60(d，1H)，7.53-7.46(m，2H)，7.25(d，2H)，7.21-7.13(m，3H)，4.09(br d，1H)，3.84(s，3H)，3.62(br d，1H)，3.62-3.54(m，4H)，3.54-3.43(m，1H)，3.24-3.18(m，4H)，3.11(t，1H)，2.97(q，1H)，2.95-2.85(m，1H)，2.58(q，2H)，2.37(br d，1H)，2.04(q，1H)，1.17(t，3H)。
实施例29
4-({3-[3-(3-氯苯基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073701982
二唑-5-基]-5-(4-乙基苯基)哌啶-1-基}羰基)-吗啉[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073701983
69mg(0.20mmol)的5-(4-乙基苯基)-1-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-甲酸(实施例38A)和38mg(0.22mmol，1.1当量)的3-氯-N’-羟基苯甲脒根据一般方法1进行反应。产量：40mg(理论值的42％)。
HPLC(方法1A)：Rt＝5.55min；MS(ESIpos)：m/z＝481[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.03-7.96(m，2H)，7.72-7.67(m，1H)，7.62(t，1H)，7.25(d，2H)，7.18(d，2H)，4.09(br d，1H)，3.63(br d，1H)，3.61-3.54(m，4H)，3.55-3.45(m，1H)，3.26-3.17(m，4H)，3.11(t，1H)，2.97(q，1H)，2.95-2.85(m，1H)，2.58(q，2H)，2.38(br d，1H)，2.04(q，1H)，1.17(t，3H)。
实施例30
4-{[3-(4-乙基苯基)-5-{3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-
Figure BPA00001188073701991
二唑-5-基}哌啶-1-基]羰基}吗啉[外消旋顺式异构体]
69mg(0.20mmol)的5-(4-乙基苯基)-1-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-甲酸(实施例38A)和45mg(0.22mmol，1.1当量)的N’-羟基-3-(三氟甲基)苯甲脒根据一般方法1进行反应。产量：60mg(理论值的59％)。
HPLC(方法1A)：Rt＝5.59min；MS(ESIpos)：m/z＝515[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.33(d，1H)，8.25(s，1H)，8.00(d，1H)，7.85(t，1H)，7.25(d，2H)，7.18(d，2H)，4.09(br d，1H)，3.62(br d，1H)，3.61-3.55(m，4H)，3.58-3.47(m，1H)，3.26-3.18(m，4H)，3.13(t，1H)，2.98(q，1H)，2.96-2.86(m，1H)，2.58(q，2H)，2.38(br d，1H)，2.06(q，1H)，1.17(t，3H)。
实施例31
4-{[3-(4-乙基苯基)-5-{3-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1，2，4-
Figure BPA00001188073701993
二唑-5-基}哌啶-1-基]羰基}吗啉[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073702001
69mg(0.20mmol)的5-(4-乙基苯基)-1-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-甲酸(实施例38A)和48mg(0.22mmol，1.1当量)的N’-羟基-3-(三氟甲氧基)苯甲脒根据一般方法1进行反应。产量：68mg(理论值的64％)
HPLC(方法1A)：Rt＝5.65min；MS(ESIpos)：m/z＝531[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.06(d，1H)，7.90(s，1H)，7.74(t，1H)，7.64(d，1H)，7.25(d，2H)，7.18(d，2H)，4.09(br d，1H)，3.62(br d，1H)，3.60-3.53(m，4H)，3.57-3.46(m，1H)，3.25-3.18(m，4H)，3.12(t，1H)，2.97(q，1H)，2.95-2.84(m，1H)，2.58(q，2H)，2.37(br d，1H)，2.05(q，1H)，1.17(t，3H)。
实施例32
1-(环戊基羰基)-3-(4-乙基苯基)-5-[3-(4-氟苯基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073702002
二唑-5-基]哌啶[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073702003
66mg(0.20mmol)的1-(环戊基羰基)-5-(4-乙基苯基)哌啶-3-甲酸(实施例7A)和34mg(0.22mmol，1.1当量)的4-氟-N’-羟基苯甲脒根据一般方法1进行反应。产量：45mg(理论值的50％)
HPLC(方法2A)：Rt＝5.71min；MS(ESIpos)：m/z＝448[M+H]+；
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ＝8.07(dd，2H)，7.41(t，2H)，7.28(d，1H)，7.23(d，1H)，7.19(t，2H)，4.95(br d，0.5H)，4.53(br d，0.5H)，4.48(br d，0.5H)，4.03(br d，0.5H)，3.49-3.40(m，1H)，3.37-3.29(m，0.5H)，3.26-3.18(m，0.5H)，3.17-3.03(m，1H)，2.93-2.83(m，1H)，2.80-2.68(m，1H)，2.58(q，2H)，2.43-2.33(m，1H)，2.18-2.03(m，1H)，1.88-1.47(m，8H)，1.17(t，3H)。
实施例33
4-({3-(4-乙基苯基)-5-[3-(4-氟苯基)-1，2，4-二唑-5-基]哌啶-1-基}羰基)-吗啉[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073702012
69mg(0.20mmol)的5-(4-乙基苯基)-1-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-甲酸(实施例38A)和34mg(0.22mmol，1.1当量)的4-氟-N’-羟基苯甲脒根据一般方法1进行反应。产量：56mg(理论值的60％)。
HPLC(方法1A)：Rt＝5.31min；MS(ESIpos)：m/z＝465[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.08(dd，2H)，7.41(dd，2H)，7.24(d，2H)，7.18(d，2H)，4.09(br d，1H)，3.62(br d，1H)，3.61-3.54(m，4H)，3.54-3.44(m，1H)，3.25-3.18(m，4H)，3.11(t，1H)，2.97(q，1H)，2.94-2.85(m，1H)，2.58(q，2H)，2.37(br d，1H)，2.03(q，1H)，1.17(t，3H)。
实施例34
4-({3-[3-(4-氟苯基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073702013
二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}羰基)吗啉[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073702021
80mg(0.20mmol)的1-(吗啉-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例44A)和34mg(0.22mmol，1.1当量)的4-氟-N’-羟基苯甲脒根据一般方法1进行反应。产量：55mg(理论值的53％)。
HPLC(方法2A)：Rt＝5.18min；MS(ESIpos)：m/z＝521[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.07(d，2H)，7.49(d，2H)，7.42(t，2H)，7.34(d，2H)，4.09(br d，1H)，3.64(br d，1H)，3.63-3.54(m，4H)，3.54-3.45(m，1H)，3.26-3.18(m，4H)，3.13(t，1H)，3.07-2.97(m，2H)，2.40(br d，1H)，2.06(q，1H)。
实施例35
4-({3-(4-乙基苯基)-5-[3-(4-氯苯基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073702022
二唑-5-基]哌啶-1-基}羰基)-吗啉[外消旋顺式异构体]
69mg(0.20mmol)的5-(4-乙基苯基)-1-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-甲酸(实施例38A)和38mg(0.22mmol，1.1当量)的4-氯-N’-羟基苯甲脒根据一般方法1进行反应。产量：61mg(理论值的64％)
HPLC(方法2A)：Rt＝5.49min；MS(ESIpos)：m/z＝481[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.03(d，2H)，7.65(d，2H)，7.25(d，2H)，7.18(d，2H)，4.09(br d，1H)，3.62(br d，1H)，3.60-3.54(m，4H)，3.53-3.45(m，1H)，3.25-3.17(m，4H)，3.11(t，1H)，2.98(q，1H)，2.95-2.84(m，1H)，2.58(q，2H)，2.42(br d，1H)，2.04(q，1H)，1.17(t，3H)。
实施例36
4-({3-[3-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073702031
二唑-5-基]-5-(4-乙基苯基)哌啶-1-基}羰基)-吗啉[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073702032
69mg(0.20mmol)的5-(4-乙基苯基)-1-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-甲酸(实施例38A)和40mg(0.22mmol，1.1当量)的N’-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-甲脒根据一般方法1进行反应。产量：55mg(理论值的54％)。
HPLC(方法1A)：Rt＝4.63min；MS(ESIpos)：m/z＝491[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.58(dd，2H)，7.45(d，2H)，7.24(d，2H)，7.17(d，2H)，7.09(d，1H)，6.14(s，2H)，4.08(br d，1H)，3.62(br d，1H)，3.60-3.53(m，4H)，3.51-3.42(m，1H)，3.25-3.17(m，4H)，3.09(t，1H)，2.95(q，1H)，2.93-2.84(m，1H)，2.58(q，2H)，2.36(br d，1H)，2.02(q，1H)，1.17(t，3H)。
实施例37
4-({3-[3-(2，4-二氟苯基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073702033
二唑-5-基]-5-(4-乙基苯基)哌啶-1-基}羰基)-吗啉[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073702041
69mg(0.20mmo1)的5-(4-乙基苯基)-1-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-甲酸(实施例38A)和38mg(0.22mmol，1.1当量)的2，4-二氟-N’-羟基苯甲脒根据一般方法1进行反应。产量：47mg(理论值的47％)。
HPLC(方法1A)：Rt＝5.27min；MS(ESIpos)：m/z＝483[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.10(dd，1H)，7.54(dt，1H)，7.32(dt，1H)，7.24(d，2H)，7.18(d，2H)，4.09(br d，1H)，3.62(br d，1H)，3.61-3.54(m，4H)，3.56-3.46(m，1H)，3.25-3.17(m，4H)，3.11(t，1H)，2.97(q，1H)，2.95-2.85(m，1H)，2.58(q，2H)，2.38(br d，1H)，2.03(q，1H)，1.17(t，3H)。
实施例38
4-({3-[3-(2，4-二氟苯基)-1，2，4-二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}羰基)吗啉[外消旋顺式异构体]
80mg(0.20mmol)的1-(吗啉-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例44A)和38mg(0.22mmol，1.1当量)的2，4-二氟-N’-羟基苯甲脒根据一般方法1进行反应。产量：52mg(理论值的48％)
HPLC(方法2A)：Rt＝5.12min；MS(ESIpos)：m/z＝539[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.14-8.05(m，1H)，7.59-7.46(m，3H)，7.38-7.28(m，3H)，4.09(br d，1H)，3.64(br d，1H)，3.62-3.47(m，5H)，3.27-3.17(m，4H)，3.13(t，1H)，3.08-2.97(m，2H)，2.41(br d，1H)，2.06(q，1H)。
实施例39
4-({3-[3-(2，6-二氟苯基)-1，2，4-二唑-5-基]-5-(4-乙基苯基)哌啶-1-基}羰基)-吗啉[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073702052
69mg(0.20mmol)的5-(4-乙基苯基)-1-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-甲酸(实施例38A)和38mg(0.22mmol，1.1当量)的2，6-二氟-N’-羟基苯甲脒根据一般方法1进行反应。产量：17mg(理论值的18％)
HPLC(方法2A)：Rt＝5.03min；MS(ESIpos)：m/z＝483[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.80-7.72(m，1H)，7.39(t，2H)，7.27(d，2H)，7.20(d，2H)，4.11(br d，1H)，3.64(br d，1H)，3.63-3.53(m，5H)，3.29-3.19(m，4H)，3.14(t，1H)，3.00(t，1H)，2.97-2.88(m，1H)，2.59(q，2H)，2.40(br d，1H)，2.07(q，1H)，1.19(t，3H)。
实施例40
4-({3-[3-(2，6-二氟苯基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073702053
二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}羰基)吗啉[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073702061
80mg(0.20mmol)的1-(吗啉-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例44A)和38mg(0.22mmol，1.1当量)的2，6-二氟-N’-羟基苯甲脒根据一般方法1进行反应。产量：42mg(理论值的39％)
HPLC(方法2A)：Rt＝4.98min；MS(ESIpos)：m/z＝539[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.78-7.69(m，1H)，7.49(d，2H)，7.40-7.32(m，4H)，4.09(br d，1H)，3.63(br d，1H)，3.61-3.52(m，5H)，3.27-3.18(m，4H)，3.13(t，1H)，3.07-2.97(m，2H)，2.41(br d，1H)，2.07(q，1H)。
实施例41
4-({3-[3-(2，5-二氯苯基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073702062
二唑-5-基]-5-(4-乙基苯基)哌啶-1-基}羰基)-吗啉[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073702063
69mg(0.20mmol)的5-(4-乙基苯基)-1-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-甲酸(实施例38A)和45mg(0.22mmol，1.1当量)的2，5-二氯-N’-羟基苯甲脒根据一般方法1进行反应。产量：28mg(理论值的27％)
HPLC(方法1A)：Rt＝5.64min；MS(ESIpos)：m/z＝515[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.97(d，1H)，7.77-7.68(m，2H)，7.24(d，2H)，7.18(d，2H)，4.08(br d，1H)，3.62(br d，1H)，3.61-3.54(m，4H)，3.58-3.48(m，1H)，3.25-3.17(m，4H)，3.11(t，1H)，2.97(q，1H)，2.95-2.85(m，1H)，2.57(q，2H)，238(br d，1H)，2.04(q，1H)，1.17(t，3H)。
实施例42
4-({3-[3-(3-氯-4-氟苯基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073702071
二唑-5-基]-5-(4-乙基苯基)哌啶-1-基}羰基)吗啉[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073702072
69mg(0.20mmol)的5-(4-乙基苯基)-1-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-甲酸(实施例38A)和41mg(0.22mmol，1.1当量)的3-氯-4-氟-N’-羟基苯甲脒根据一般方法1进行反应。产量：51mg(理论值的51％)
HPLC(方法1A)：Rt＝5.53min；MS(ESIpos)：m/z＝499[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.15(dd，1H)，8.07(m，1H)，7.64(t，1H)，7.24(d，2H)，7.18(d，2H)，4.09(br d，1H)，3.63(br d，1H)，3.61-3.55(m，4H)，3.54-3.45(m，1H)，3.25-3.17(m，4H)，3.11(t，1H)，2.97(q，1H)，2.94-2.85(m，1H)，2.58(q，2H)，2.41(br d，1H)，2.03(q，1H)，1.17(t，3H)。
实施例43
4-({3-[3-(3-氯-4-氟苯基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073702073
二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}羰基)吗啉[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073702081
80mg(0.20mmol)的1-(吗啉-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例44A)和41mg(0.22mmol，1.1当量)的3-氯-4-氟-N’-羟基苯甲脒根据一般方法1进行反应。产量：51mg(理论值的46％)
HPLC(方法2A)：Rt＝5.45min；MS(ESIpos)：m/z＝555[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.18-8.12(m，1H)，8.07-8.00(m，1H)，7.64(t，1H)，7.49(d，2H)，7.34(d，2H)，4.09(br d，1H)，3.64(br d，1H)，3.61-3.47(m，5H)，3.26-3.18(m，4H)，3.13(t，1H)，3.08-2.97(m，2H)，2.40(br d，1H)，2.07(q，1H)。
实施例44
2-{5-[1-(环戊基羰基)-5-(4-乙基苯基)哌啶-3-基]-1，2，4-
Figure BPA00001188073702082
二唑-3-基}吡啶[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073702083
66mg(0.20mmol)的1-(环戊基羰基)-5-(4-乙基苯基)哌啶-3-甲酸(实施例7A)和30mg(0.22mmol，1.1当量)的N’-羟基吡啶-2-甲脒根据一般方法1进行反应。产量：27mg(理论值的30％)
HPLC(方法2A)：Rt＝4.98min；MS(ESIpos)：m/z＝431[M+H]+；
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ＝8.76(d，1H)，8.08(d，1H)，8.02(t，1H)，7.61(dd，1H)，7.28(d，1H)，7.24(d，1H)，7.19(t，2H)，4.96(br d，0.5H)，4.54(br d，0.5H)，4.49(br d，0.5H)，4.03(br d，0.5H)，3.50-3.40(m，1H)，3.38-3.30(m，0.5H)，3.26-3.18(m，0.5H)，3.18-3.03(m，1H)，2.94-2.83(m，1H)，2.82-2.67(m，1H)，2.58(q，2H)，2.44-2.32(m，1H)，2.21-2.04(m，1H)，1.90-1.45(m，8H)，1.17(t，3H)。
实施例45
3-{5-[1-(环戊基羰基)-5-(4-乙基苯基)哌啶-3-基]-1，2，4-
Figure BPA00001188073702091
二唑-3-基}吡啶[外消旋顺式异构体]
66mg(0.20mmol)的1-(环戊基羰基)-5-(4-乙基苯基)哌啶-3-甲酸(实施例7A)和30mg(0.22mmol，1.1当量)的N’-羟基吡啶-3-甲脒根据一般方法1进行反应。产量：37mg(理论值的43％)。
HPLC(方法2A)：Rt＝4.66min；MS(ESIpos)：m/z＝431[M+H]+；
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ＝9.18(s，1H)，8.79(d，1H)，8.37(d，1H)，7.62(dd，1H)，7.28(d，1H)，7.24(d，1H)，7.19(t，2H)，4.96(br d，0.5H)，4.53(br d，0.5H)，4.49(br d，0.5H)，4.03(br d，0.5H)，3.51-3.41(m，1H)，3.39-3.32(m，0.5H)，3.27-3.19(m，0.5H)，3.18-3.02(m，1H)，2.97-2.83(m，1H)，2.82-2.68(m，1H)，2.58(q，2H)，2.43-2.34(m，1H)，2.21-2.03(m，1H)，1.89-1.47(m，8H)，1.17(t，3H)。
实施例46
3-(5-{顺-(3，5)-1-{(环戊基羰基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-基}-1，2，4-
Figure BPA00001188073702093
二唑-3-基)吡啶[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073702101
150mg(0.41mmol)的顺-(3，5)-1-(环戊基羰基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例17A)和83mg(0.61mmol，1.5当量)的N’-羟基吡啶-3-甲脒根据一般方法2进行反应。产量：149mg(理论值的78％)。
LC-MS(方法6B)：Rt＝2.51min；MS(ESIpos)：m/z＝471[M+H]+。
实施例47
3-(5-{顺-(3，5)-{1-(环戊基羰基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-基}-1，2，4-
Figure BPA00001188073702102
二唑-3-基)吡啶[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073702103
70mg(0.18mmol)的顺-(3，5)-1-(环戊基羰基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例24A)和41mg(0.27mmol，1.5当量)的N’-羟基吡啶-3-甲脒根据一般方法2进行反应。产量：56mg(理论值的63％)。
LC-MS(方法1B)：Rt＝2.98min；MS(ESIpos)：m/z＝487[M+H]+。
实施例48
4-{5-[1-(环戊基羰基)-5-(4-乙基苯基)哌啶-3-基]-1，2，4-
Figure BPA00001188073702104
二唑-3-基}吡啶[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073702111
66mg(0.20mmol)的1-(环戊基羰基)-5-(4-乙基苯基)哌啶-3-甲酸(实施例7A)和30mg(0.22mmol，1.1当量)的N’-羟基吡啶-4-甲脒根据一般方法1进行反应。产量：39mg(理论值的45％)。
HPLC(方法2A)：Rt＝4.59min；MS(ESIpos)：m/z＝431[M+H]+；
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ＝8.80(d，2H)，7.94(d，2H)，7.28(d，1H)，7.23(d，1H)，7.19(t，2H)，4.96(br d，0.5H)，4.53(br d，0.5H)，4.49(brd，0.5H)，4.03(br d，0.5H)，3.54-3.40(m，1H)，3.40-3.32(m，0.5H)，3.26-3.18(m，0.5H)，3.17-3.03(m，1H)，2.96-2.82(m，1H)，2.81-2.67(m，1H)，2.58(q，2H)，2.44-2.34(m，1H)，2.20-2.03(m，1H)，1.89-1.47(m，8H)，1.17(t，3H)。
实施例49
4-({3-(3-吡啶-4-基-1，2，4-二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}羰基)吗啉[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073702113
80mg(0.20mmol)的1-(吗啉-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例44A)和30mg(0.22mmol，1.1当量)的N’-羟基吡啶-4-甲脒根据一般方法1进行反应。产量：52mg(理论值的52％)
HPLC(方法1A)：Rt＝4.23min；MS(ESIpos)：m/z＝503[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.81(d，2H)，7.95(d，2H)，7.49(d，2H)，7.34(d，2H)，4.10(br d，1H)，3.64(br d，1H)，3.61-3.50(m，5H)，3.27-3.19(m，4H)，3.14(t，1H)，3.09-2.98(m，2H)，2.41(br d，1H)，2.08(q，1H)。
实施例50
4-{[3-(4-乙基苯基)-5-(3-吡嗪-2-基-1，2，4-
Figure BPA00001188073702121
二唑-5-基)哌啶-1-基]羰基}吗啉[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073702122
69mg(0.20mmol)的5-(4-乙基苯基)-1-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-甲酸(实施例38A)和30mg(0.22mmol，1.1当量)的N’-羟基吡嗪-2-甲脒根据一般方法1进行反应。产量：45mg(理论值的50％)
HPLC(方法2A)：Rt＝4.52min；MS(ESIpos)：m/z＝449[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.27(s，1H)，8.90-8.85(m，2H)，7.25(d，2H)，7.18(d，2H)，4.12(br d，1H)，3.63(br d，1H)，3.61-3.50(m，5H)，3.26-3.18(m，4H)，3.14(t，1H)，2.97(q，1H)，2.95-2.86(m，1H)，2.58(q，2H)，2.39(br d，1H)，2.07(q，1H)，1.17(t，3H)。
实施例51
4-({3-(4-乙基苯基)-5-[3-(4-甲基吡啶-2-基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073702123
二唑-5-基]哌啶-1-基}羰基)-吗啉[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073702131
69mg(0.20mmol)的5-(4-乙基苯基)-1-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-甲酸(实施例38A)和33mg(0.22mmol，1.1当量)的N’-羟基-4-甲基吡啶-2-甲脒根据一般方法1进行反应。产量：35mg(理论值的38％)
HPLC(方法1A)：Rt＝4.49min；MS(ESIpos)：m/z＝462[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.06(d，1H)，7.93(s，1H)，7.43(d，1H)，7.25(d，2H)，7.18(d，2H)，4.09(br d，1H)，3.62(br d，1H)，3.61-3.54(m，4H)，3.55-3.46(m，1H)，3.27-3.18(m，4H)，3.11(t，1H)，2.96(q，1H)，2.95-2.85(m，1H)，2.58(q，2H)，2.43(s，3H)，2.38(br d，1H)，2.04(q，1H)，1.17(t，3H)。
实施例52
4-({3-(4-乙基苯基)-5-[3-(6-甲基吡啶-2-基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073702132
二唑-5-基]哌啶-1-基}羰基)-吗啉[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073702133
69mg(0.20mmol)的5-(4-乙基苯基)-1-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-甲酸(实施例38A)和33mg(0.22mmol，1.1当量)的N’-羟基-6-甲基吡啶-2-甲脒根据一般方法1进行反应。产量：44mg(理论值的47％)。
HPLC(方法1A)：Rt＝4.54min；MS(ESIpos)：m/z＝462[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.93-7.85(m，2H)，7.51-7.42(m，1H)，7.25(d，2H)，7.18(d，2H)，4.09(br d，1H)，3.63(br d，1H)，3.62-3.53(m，4H)，3.55-3.45(m，1H)，3.25-3.18(m，4H)，3.12(t，1H)，2.95(q，1H)，2.94-2.83(m，1H)，2.57(q，2H)，2.37(br d，1H)，2.05(q，1H)，1.17(t，3H)。
实施例53
1-(环戊基羰基)-3-(4-乙基苯基)-5-[3-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073702141
二唑-5-基]哌啶[外消旋顺式异构体]
66mg(0.20mmol)的1-(环戊基羰基)-5-(4-乙基苯基)哌啶-3-甲酸(实施例7A)和35mg(0.22mmol，1.1当量)的N’-羟基-2-甲基-1，3-噻唑-4-甲脒根据一般方法1进行反应。产量：36mg(理论值的40％)。
HPLC(方法2A)：Rt＝5.17min；MS(ESIpos)：m/z＝451[M+H]+；
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ＝8.28(s，1H)，7.28(d，1H)，7.23(d，1H)，7.19(t，2H)，4.94(br d，0.5H)，4.53(br d，0.5H)，4.47(br d，0.5H)，4.02(br d，0.5H)，3.48-3.37(m，1H)，3.35-3.27(m，0.5H)，3.25-3.18(m，0.5H)，3.16-3.03(m，1H)，2.92-2.82(m，1H)，2.79-2.67(m，1H)，2.74(s，3H)，2.58(q，2H)，2.43-2.34(m，1H)，2.18-2.02(m，1H)，1.88-1.46(m，8H)，1.17(t，3H)。
实施例54
1-(环戊基羰基)-3-(4-乙基苯基)-5-[3-(5-甲基异
Figure BPA00001188073702143
唑-3-基)-1，2，4-二唑-5-基]哌啶[外消旋顺式异构体]
66mg(0.20mmol)的1-(环戊基羰基)-5-(4-乙基苯基)哌啶-3-甲酸(实施例7A)和31mg(0.22mmol，1.1当量)的N’-羟基-5-甲基异
Figure BPA00001188073702152
唑-3-甲脒根据一般方法1进行反应。产量：50mg(理论值的58％)。
HPLC(方法1A)：Rt＝5.23min；MS(ESIpos)：m/z＝435[M+H]+；
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ＝7.27(d，1H)，7.23(d，1H)，7.19(t，2H)，6.81(s，1H)，4.94(br d，0.5H)，4.52(br d，0.5H)，4.48(br d，0.5H)，4.02(br d，0.5H)，3.50-3.40(m，1H)，3.40-3.32(m，0.5H)，3.25-3.18(m，0.5H)，3.17-3.02(m，1H)，2.94-2.81(m，1H)，2.80-2.65(m，1H)，2.58(q，2H)，2.42-2.32(m，1H)，2.19-2.02(m，1H)，1.88-1.47(m，8H)，1.17(t，3H)。
实施例55
3-(3-苄基-1，2，4-
Figure BPA00001188073702153
二唑-5-基)-1-(环戊基羰基)-5-(4-乙基苯基)哌啶[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073702154
66mg(0.20mmol)的1-(环戊基羰基)-5-(4-乙基苯基)哌啶-3-甲酸(实施例7A)和33mg(0.22mmol，1.1当量)的N’-羟基-2-苯基乙脒根据一般方法1进行反应。产量：50mg(理论值的56％)。
HPLC(方法1A)：Rt＝5.48min；MS(ESIpos)：m/z＝444[M+H]+；
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ＝7.35-7.28(m，4H)，7.28-7.22(m，2H)，7.21-7.14(m，3H)，4.84(br d，0.5H)，4.48(br d，0.5H)，4.36(br d，0.5H)，4.09(s，2H)，3.98(br d，0.5H)，3.38-3.29(m，1H)，3.22-3.13(m，1H)，3.11-3.00(m，1H)，2.85-2.73(m，1H)，2.72-2.61(m，1H)，2.57(q，2H)，2.32-2.22(m，1H)，2.08-1.92(m，1H)，1.84-1.45(m，8H)，1.16(t，3H)。
实施例56
3-(3-苄基-1，2，4-
Figure BPA00001188073702161
二唑-5-基)-1-(环戊基羰基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073702162
70mg(0.18mmol)的顺-(3，5)-1-(环戊基羰基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例24A)和41mg(0.27mmol，1.5当量)的N’-羟基-2-苯基乙脒根据一般方法1进行反应。产量：55mg(理论值的61％)。
LC-MS(方法1B)：Rt＝3.25min；MS(ESIpos)：m/z＝500[M+H]+；
实施例57
4-{[3-(3-苄基-1，2，4-
Figure BPA00001188073702163
二唑-5-基)-5-(4-乙基苯基)哌啶-1-基]羰基}吗啉[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073702171
69mg(0.20mmol)的5-(4-乙基苯基)-1-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-甲酸(实施例38A)和33mg(0.22mmol，1.1当量)的N’-羟基-2-苯基乙脒根据一般方法1进行反应。产量：43mg(理论值的47％)。
HPLC(方法1A)：Rt＝4.85min；MS(ESIpos)：m/z＝461[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.38-7.23(m，5H)，7.20(d，2H)，7.15(d，2H)，4.08(s，2H)，3.98(br d，1H)，3.58(br d，1H)，3.58-3.50(m，4H)，3.43-3.32(m，1H)，3.22-3.13(m，4H)，3.00(t，1H)，2.91(q，1H)，2.89-2.79(m，1H)，2.56(q，2H)，2.27(br d，1H)，1.93(q，1H)，1.16(t，3H)。
实施例58
4-({3-(3-苄基-1，2，4-
Figure BPA00001188073702172
二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}羰基)-吗啉[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073702173
80mg(0.20mmol)的1-(吗啉4-基羰基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例44A)和33mg(0.22mmol，1.1当量)的N’-羟基-2-苯基乙脒根据一般方法1进行反应。产量：46mg(理论值的44％)。
HPLC(方法1A)：Rt＝5.01min；MS(ESIpos)：m/z＝517[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.45(d，2H)，7.36-7.22(m，7H)，4.08(s，2H)，3.97(br d，1H)，3.59(br d，1H)，3.59-3.51(m，4H)，3.43-3.33(m，1H)，3.22-3.14(m，4H)，3.02(t，1H)，3.01-2.91(m，2H)，2.29(br d，1H)，1.96(q，1H)。
实施例59
3-[3-(2-氯苄基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073702181
二唑-5-基]-1-(环戊基羰基)-5-(4-乙基苯基)哌啶[外消旋顺式异构体]
66mg(0.20mmol)的1-(环戊基羰基)-5-(4-乙基苯基)哌啶-3-甲酸(实施例7A)和41mg(0.22mmol，1.1当量)的2-(2-氯苯基)-N’-羟基乙脒根据一般方法1进行反应。产量：21mg(理论值的22％)
HPLC(方法2A)：Rt＝5.64min；MS(ESIpos)：m/z＝478[M+H]+；
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ＝7.47(dd，1H)，7.42(dd，1H)，7.33(dd，2H)，7.24(d，1H)，7.22-7.13(m，3H)，4.83(br d，0.5H)，4.48(br d，0.5H)，4.37(br d，0.5H)，4.21(s，2H)，3.98(br d，0.5H)，3.38-3.30(m，1H)，3.25-3.14(m，1H)，3.13-2.99(m，1H)，2.86-2.74(m，1H)，2.73-2.62(m，1H)，2.57(q，2H)，2.32-2.22(m，1H)，2.08-1.92(m，1H)，1.84-1.45(m，8H)，1.16(t，3H)。
实施例60
4-({3-[3-(2-氯苄基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073702183
二唑-5-基]-5-(4-乙基苯基)哌啶-1-基}羰基)-吗啉[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073702191
69mg(0.20mmol)的5-(4-乙基苯基)-1-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-甲酸(实施例38A)和41mg(0.22mmol，1.1当量)的2-(2-氯苯基)-N’-羟基乙脒根据一般方法1进行反应。产量：10mg(理论值的10％)
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.49min；MS(ESIpos)：m/z＝495[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.50-7.44(m，1H)，7.45-7.40(m，1H)，7.36-7.30(m，2H)，7.21(d，2H)，7.16(d，2H)，4.21(s，2H)，3.98(br d，1H)，3.58(br d，1H)，3.57-3.50(m，4H)，3.43-3.33(m，1H)，3.22-3.12(m，4H)，3.00(t，1H)，2.92(q，1H)，2.89-2.79(m，1H)，2.56(q，2H)，2.27(br d，1H)，1.93(q，1H)，1.16(t，3H)。
实施例61
4-({3-(4-乙基苯基)-5-[3-(3-甲基苄基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073702192
二唑-5-基]哌啶-1-基}羰基)-吗啉[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073702193
69mg(0.20mmol)的5-(4-乙基苯基)-1-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-甲酸(实施例38A)和36mg(0.22mmol，1.1当量)的N’-羟基-2-(3-甲基苯基)乙脒根据一般方法1进行反应。产量：57mg(理论值的60％)。
HPLC(方法1A)：Rt＝5.26min；MS(ESIpos)：m/z＝475[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.25-7.13(m，5H)，7.13-7.04(m，3H)，4.03(s，2H)，3.98(br d，1H)，3.57(br d，1H)，3.57-3.51(m，4H)，3.42-3.33(m，1H)，3.21-3.14(m，4H)，3.00(t，1H)，2.91(q，1H)，2.88-2.79(m，1H)，2.57(q，2H)，2.28(s，3H)，2.25(br d，1H)，1.93(q，1H)，1.16(t，3H)。
实施例62
1-(环戊基羰基)-3-(4-乙基苯基)-5-[3-(4-氟苄基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073702201
二唑-5-基]哌啶[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073702202
66mg(0.20mmol)的1-(环戊基羰基)-5-(4-乙基苯基)哌啶-3-甲酸(实施例7A)和37mg(0.22mmol，1.1当量)的2-(4-氟苯基)-N’-羟基乙脒根据一般方法1进行反应。产量：22mg(理论值的24％)。
HPLC(方法2A)：Rt＝5.51min；MS(ESIpos)：m/z＝462[M+H]+；
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ＝7.35(dd，2H)，7.24(d，1H)，7.22-7.13(5H)，4.84(br d，0.5H)，4.49(br d，0.5H)，4.37(br d，0.5H)，4.09(s，2H)，3.98(br d，0.5H)，3.38-3.28(m，1H)，3.23-3.13(m，1H)，3.12-3.00(m，1H)，2.86-2.74(m，1H)，2.73-2.62(m，1H)，2.57(q，2H)，2.32-2.22(m，1H)，2.08-1.91(m，1H)，1.85-1.44(m，8H)，1.16(t，3H)。
实施例63
4-({3-(4-乙基苯基)-5-[3-(4-氟苄基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073702203
二唑-5-基]哌啶-1-基}羰基)-吗啉[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073702211
69mg(0.20mmol)的5-(4-乙基苯基)-1-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-甲酸(实施例38A)和37mg(0.22mmol，1.1当量)的2-(4-氟苯基)-N’-羟基乙脒根据一般方法1进行反应。产量：44mg(理论值的45％)。
HPLC(方法1A)：Rt＝5.14min；MS(ESIpos)：m/z＝479[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.39-7.30(m，2H)，7.21(d，2H)，7.18-7.10(m，4H)，4.09(s，2H)，3.98(br d，1H)，3.57(br d，1H)，3.57-3.51(m，4H)，3.43-3.33(m，1H)，3.21-3.13(m，4H)，3.00(t，1H)，2.92(q，1H)，2.89-2.79(m，1H)，2.56(q，2H)，2.27(br d，1H)，1.92(q，1H)，1.16(t，3H)。
实施例64
4-({3-[3-(4-氟苄基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073702212
二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}羰基)吗啉[外消旋顺式异构体]
80mg(0.20mmol)的1-(吗啉-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例44A)和37mg(0.22mmol，1.1当量)的2-(4-氟苯基)-N’-羟基乙脒根据一般方法1进行反应。产量：61mg(理论值的57％)
HPLC(方法2A)：Rt＝5.02min；MS(ESIpos)：m/z＝535[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.45(d，2H)，7.38-7.30(m，4H)，7.15(t，2H)，4.09(s，2H)，3.97(br d，1H)，3.59(br d，1H)，3.59-3.51(m，4H)，3.43-3.32(m，1H)，3.22-3.15(m，4H)，3.02(t，1H)，3.00-2.91(m，2H)，2.29(br d，1H)，1.96(q，1H)。
实施例65
4-({3-[3-(4-氯苄基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073702221
二唑-5-基]-5-(4-乙基苯基)哌啶-1-基}羰基)-吗啉[外消旋顺式异构体]
69mg(0.20mmol)的5-(4-乙基苯基)-1-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-甲酸(实施例38A)和41mg(0.22mmol，1.1当量)的2-(4-氯苯基)-N’-羟基乙脒根据一般方法1进行反应。产量：62mg(理论值的63％)。
HPLC(方法1A)：Rt＝5.33min；MS(ESIpos)：m/z＝495[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.39(d，2H)，7.33(d，2H)，7.21(d，2H)，7.16(d，2H)，4.10(s，2H)，3.98(br d，1H)，3.57(br d，1H)，3.57-3.51(m，4H)，3.43-3.34(m，1H)，3.21-3.14(m，4H)，2.99(t，1H)，2.92(q，1H)，2.89-2.79(m，1H)，2.56(q，2H)，2.27(br d，1H)，1.93(q，1H)，1.16(t，3H)。
实施例66
4-({3-(4-乙基苯基)-5-[3-(4-甲基苄基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073702223
二唑-5-基]哌啶-1-基}羰基)-吗啉[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073702231
69mg(0.20mmol)的5-(4-乙基苯基)-1-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-甲酸(实施例38A)和36mg(0.22mmol，1.1当量)的N’-羟基-2-(4-甲基苯基)乙脒根据一般方法1进行反应。产量：57mg(理论值的60％)。
HPLC(方法1A)：Rt＝5.31min；MS(ESIpos)：m/z＝475[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.23-7.10(m，8H)，4.02(s，2H)，3.97(br d，1H)，3.57(br d，1H)，3.57-3.50(m，4H)，3.42-3.31(m，1H)，3.21-3.12(m，4H)，2.99(t，1H)，2.91(q，1H)，2.88-2.79(m，1H)，2.56(q，2H)，2.26(s，3H)，2.25(br d，1H)，1.92(q，1H)，1.16(t，3H)。
实施例67
4-({3-[3-(2-氯-4-氟苄基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073702232
二唑-5-基]-5-(4-乙基苯基)哌啶-1-基}羰基)吗啉[外消旋顺式异构体]
69mg(0.20mmol)的5-(4-乙基苯基)-1-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-甲酸(实施例38A)和45mg(0.22mmol，1.1当量)的2-(2-氯-4-氟苯基)-N’-羟基乙脒根据一般方法1进行反应。产量：59mg(理论值的57％)
HPLC(方法1A)：Rt＝5.29min；MS(ESIpos)：m/z＝513[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.53-7.45(m，2H)，7.26-7.19(m，3H)，7.16(d，2H)，4.20(s，2H)，3.97(br d，1H)，3.58(br d，1H)，3.58-3.51(m，4H)，3.43-3.34(m，1H)，3.22-3.14(m，4H)，3.05-2.89(m，2H)，2.89-2.79(m，1H)，2.56(q，2H)，2.27(br d，1H)，1.92(q，1H)，1.16(t，3H)。
实施例68
4-({3-(4-乙基苯基)-5-[3-(苯氧基甲基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073702241
二唑-5-基]哌啶-1-基}羰基)吗啉[外消旋顺式异构体]
69mg(0.20mmol)的5-(4-乙基苯基)-1-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-甲酸(实施例38A)和37mg(0.22mmol，1.1当量)的N’-羟基-2-苯氧基乙脒根据一般方法1进行反应。产量：40mg(理论值的42％)。
HPLC(方法1A)：Rt＝5.06min；MS(ESIpos)：m/z＝477[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.32(t，2H)，7.23(d，2H)，7.17(d，2H)，7.05(d，2H)，6.99(t，1H)，5.26(s，2H)，4.02(br d，1H)，3.60(br d，1H)，3.60-3.52(m，4H)，3.50-3.40(m，1H)，3.23-3.16(m，4H)，3.06(t，1H)，2.93(q，1H)，2.91-2.82(m，1H)，2.57(q，2H)，2.32(br d，1H)，1.98(q，1H)，1.16(t，3H)。
实施例69
1-(环戊基羰基)-3-(4-乙基苯基)-5-(3-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001188073702243
二唑-5-基)哌啶[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073702251
66mg(0.20mmol)的1-(环戊基羰基)-5-(4-乙基苯基)哌啶-3-甲酸(实施例7A)和24mg(0.22mmol，1.1当量)的N’-羟基乙脒根据一般方法1进行反应。产量：58mg(理论值的79％)
HPLC(方法2A)：Rt＝5.04min；MS(ESIpos)：m/z＝368[M+H]+；
1H-NMR (500MHz，DMSO-d6)：δ＝7.25(d，1H)，7.23-7.14(m，3H)，4.85(br d，0.5H)，4.50(br d，0.5H)，4.38(br d，0.5H)，3.99(br d，0.5H)，3.37-3.28(m，1H)，3.23-3.13(m，1H)，3.12-3.01(m，1H)，2.88-2.74(m，1H)，2.73-2.62(m，1H)，2.58(q，2H)，2.33(s，3H)，2.33-2.25(m，1H)，2.09-1.94(m，1H)，1.86-1.47(m，8H)，1.17(t，3H)。
实施例70
1-(环戊基羰基)-3-(4-乙基苯基)-5-(3-丙基-1，2，4-
Figure BPA00001188073702252
二唑-5-基)哌啶[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073702253
66mg(0.20mmol)的1-(环戊基羰基)-5-(4-乙基苯基)哌啶-3-甲酸(实施例7A)和22mg(0.22mmol，1.1当量)的N’-羟基丁脒根据一般方法1进行反应。产量：12mg(理论值的15％)
HPLC(方法2A)：Rt＝5.41min；MS(ESIpos)：m/z＝396[M+H]+；
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ＝7.30-7.13(m，4H)，4.85(br d，0.5H)，4.50(br d，0.5H)，4.38(br d，0.5H)，3.99(br d，0.5H)，3.39-3.29(m，1H)，3.24-3.14(m，1H)，3.14-3.00(m，1H)，2.88-2.75(m，1H)，2.75-2.62(m，1H)，2.67(t，2H)，2.57(q，2H)，2.34-2.25(m，1H)，2.10-1.93(m，1H)，1.86-1.45(m，8H)，1.73-1.66(m，2H)，1.17(t，3H)，0.92(t，3H)。
实施例71
3-(3-叔丁基-1，2，4-
Figure BPA00001188073702261
二唑-5-基)-1-(环戊基羰基)-5-(4-乙基苯基)哌啶[外消旋顺式异构体]
66mg(0.20mmol)的1-(环戊基羰基)-5-(4-乙基苯基)哌啶-3-甲酸(实施例7A)和26mg(0.22mmol，1.1当量)的N’-羟基-2，2-二甲基丙脒根据一般方法1进行反应。产量：49mg(理论值的60％)。
HPLC(方法2A)：Rt＝5.63min；MS(ESIpos)：m/z＝410[M+H]+；
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ＝7.26(d，1H)，7.24-7.14(m，3H)，4.85(br d，0.5H)，4.49(br d，0.5H)，4.37(br d，0.5H)，3.99(br d，0.5H)，3.40-3.31(m，1H)，3.25-3.16(m，1H)，3.14-3.01(m，1H)，2.87-2.76(m，1H)，2.75-2.67(m，1H)，2.58(q，2H)，2.33-2.23(m，1H)，2.09-1.92(m，1H)，1.85-1.44(m，8H)，1.31(s，9H)，1.17(t，3H)。
实施例72
顺-(3，5)-3-(3-叔丁基-1，2，4-
Figure BPA00001188073702263
二唑-5-基)-1-(环戊基羰基)-5-[4-(1-甲基乙基)-苯基]哌啶[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073702271
73mg(0.21mmol)的顺-(3，5)-1-(环戊基羰基)-5-[4-(1-甲基乙基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例12A)和37mg(0.32mmol，1.5当量)的N’-羟基-2，2-二甲基丙脒根据一般方法2进行反应。产量：29mg(理论值的33％)
LC-MS(方法3B)：Rt＝2.88min；MS(ESIpos)：m/z＝424[M+H]+。
实施例73
4-{[3-(3-叔丁基-1，2，4-二唑-5-基)-5-(4-乙基苯基)哌啶-1-基]羰基}吗啉[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073702273
69mg(0.20mmol)的5-(4-乙基苯基)-1-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-甲酸(实施例38A)和26mg(0.22mmol，1.1当量)的N’-羟基-2，2-二甲基丙脒根据一般方法1进行反应。产量：60mg(理论值的70％)。
HPLC(方法1A)：Rt＝4.90min；MS(ESIpos)：m/z＝427[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.22(d，2H)，7.16(d，2H)，3.99(br d，1H)，3.59(br d，1H)，3.59-3.50(m，4H)，3.43-3.32(m，1H)，3.23-3.13(m，4H)，2.99(q，2H)，2.92-2.80(m，1H)，2.57(q，2H)，2.29(br d，1H)，1.94(q，1H)，1.30(s，9H)，1.16(t，3H)。
实施例74
4-({3-(3-叔丁基-1，2，4-
Figure BPA00001188073702281
二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}羰基)-吗啉[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073702282
80mg(0.20mmol)的1-(吗啉-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例44A)和26mg(0.22mmol，1.1当量)的N’-羟基-2，2-二甲基丙脒根据一般方法1进行反应。产量：68mg(理论值的70％)。
HPLC(方法2A)：Rt＝5.08min；MS(ESIpos)：m/z＝483[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.48(d，2H)，7.33(d，2H)，3.99(br d，1H)，3.60(br d，1H)，3.59-3.51(m，4H)，3.43-3.33(m，1H)，3.23-3.15(m，4H)，3.09-2.91(m，3H)，2.31(br d，1H)，1.96(q，1H)，1.30(s，9H)。
实施例75
5-[1-(环戊基羰基)-5-(4-乙基苯基)哌啶-3-基]-1，2，4-
Figure BPA00001188073702283
二唑-3-甲酸乙酯[外消旋顺式异构体]
198mg(0.60mmol)的1-(环戊基羰基)-5-(4-乙基苯基)哌啶-3-甲酸(实施例7A)和87mg(0.66mmol，1.1当量)的2-氨基(肟基)乙酸乙酯根据一般方法1进行反应。产量：73mg(理论值的27％)
HPLC(方法1A)：Rt＝5.28min；MS(ESIpos)：m/z＝426[M+H]+；
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ＝7.30-7.12(m，4H)，4.89(br d，0.5H)，4.50(br d，0.5H)，4.47-4.37(m，2.5H)，4.01(br d，0.5H)，3.52-3.32(m，1H)，3.20(t，1H)，3.14-3.00(m，1H)，2.82-2.79(m，1H)，2.79-2.63(m，1H)，2.58(q，2H)，2.39-2.27(m，1H)，2.18-1.99(m，1H)，1.89-1.43(m，8H)，1.33(t，3H)，1.17(t，3H)。
实施例76
顺-(3，5)-1-(环戊基羰基)-3-(4-甲氧基苯基)-5-{3-[(甲基磺酰基)甲基]-1，2，4-
Figure BPA00001188073702291
二唑-5-基}哌啶[外消旋顺式异构体]
100mg(0.27mmol)的顺-(3，5)-1-(环戊基羰基)-5-(4-甲氧基苯基)哌啶-3-甲酸(实施例30A)和63mg(0.41mmol，1.5当量)的N’-羟基-2-(甲基磺酰基)乙脒根据一般方法2进行反应。产量：17mg(理论值的14％)
LC-MS(方法3B)：Rt＝1.88min；MS(ESIpos)：m/z＝448[M+H]+。
实施例77
4-[(3-{3-[(甲基磺酰基)甲基]-1，2，4-
Figure BPA00001188073702293
二唑-5-基}-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基)羰基]吗啉[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073702301
80mg(0.20mmol)的1-(吗啉-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例44A)和33mg(0.22mmol，1.1当量)的N’-羟基-2-(甲基磺酰基)乙脒根据一般方法1进行反应。产量：50mg(理论值的48％)。
HPLC(方法2A)：Rt＝4.37min；MS(ESIpos)：m/z＝519[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.48(d，2H)，7.33(d，2H)，4.85(s，2H)，4.03(br d，1H)，3.61(br d，1H)，3.60-3.53(m，4H)，3.52-3.43(m，1H)，3.25-3.18(m，4H)，3.17(s，3H)，3.07(t，1H)，3.03-2.94(m，2H)，2.35(br d，1H)，2.00(q，1H)。
实施例78
4-({5-[1-(环戊基羰基)-5-(4-乙基苯基)哌啶-3-基]-1，2，4-二唑-3-基}甲基)-吗啉[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073702303
66mg(0.20mmol)的1-(环戊基羰基)-5-(4-乙基苯基)哌啶-3-甲酸(实施例7A)和35mg(0.22mmol，1.1当量)的N’-羟基-2-吗啉-4-基乙脒根据一般方法1进行反应。产量：7mg(理论值的8％)
HPLC(方法2A)：Rt＝4.46min；MS(ESIpos)：m/z＝453[M+H]+；
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ＝7.30-7.13(m，4H)，4.89(br d，0.5H)，4.51(br d，0.5H)，4.40(br d，0.5H)，4.01(br d，0.5H)，3.43-3.30(m，1H)，3.24-3.16(m，1H)，3.14-3.00(m，1H)，2.90-2.77(m，1H)，2.77-2.61(m，1H)，2.58(q，2H)，2.38-2.27(m，1H)，2.11-1.94(m，1H)，1.87-1.44(m，8H)，1.17(t，3H)。
实施例79
4-[(5-{1-(吗啉-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-基}-1，2，4-
Figure BPA00001188073702311
二唑-3-基)甲基]吗啉[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073702312
80mg(0.20mmol)的1-(吗啉-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例44A)和35mg(0.22mmol，1.1当量)的N’-羟基-2-吗啉-4-基乙脒根据一般方法1进行反应。产量：28mg(理论值的26％)
HPLC(方法2A)：Rt＝4.13min；MS(ESIpos)：m/z＝526[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.47(d，2H)，7.33(d，2H)，4.00(br d，1H)，3.64(s，2H)，3.61(br d，1H)，3.59-3.52(m，4H)，3.47-3.36(m，1H)，3.32-3.26(m，4H)，3.05(t，1H)，3.03-2.93(m，2H)，2.32(br d，1H)，1.98(q，1H)。
实施例80
4-({3-(4-乙基苯基)-5-[3-(1-甲基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基)-1，2，4-二
Figure BPA00001188073702313
唑-5-基]哌啶-1-基}羰基)吗啉[外消旋顺式异构体]
69mg(0.20mmol)的5-(4-乙基苯基)-1-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-甲酸(实施例38A)和34mg(0.22mmol，1.1当量)的N’-羟基-1-甲基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-甲脒[P.Sauetberg等人J.Med.Chem.1991，34，687-692]根据一般方法1进行反应。产量：35mg(理论值的38％)
HPLC(方法2A)：Rt＝4.17min；MS(ESIpos)：m/z＝466[M+H]+；
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ＝7.22(d，2H)，7.17(d，2H)，6.90-6.84(m，1H)，4.01(br d，1H)，3.61(br d，1H)，3.60-3.53(m，4H)，3.44-3.33(m，1H)，3.23-3.14(m，6H)，3.03(t，1H)，2.95(q，1H)，2.91-2.82(m，1H)，2.57(q，2H)，2.38-2.26(m，6H)，1.97(q，1H)，1.16(t，3H)。
实施例81
4-({3-[3-(1-甲基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073702322
二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)-苯基]哌啶-1-基}羰基)吗啉[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073702323
80mg(0.20mmol)的1-(吗啉-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例44A)和34mg(0.22mmol，1.1当量)的N’-羟基-1-甲基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-甲脒[P.Sauerberg等人J.Med.Chem.1991，34，687-692]根据一般方法1进行反应。产量：23mg(理论值的22％)
HPLC(方法2A)：Rt＝4.21min；MS(ESIpos)：m/z＝522[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.48(d，2H)，7.33(d，2H)，6.90-6.84(m，1H)，4.01(br d，1H)，3.61(br d，1H)，3.59-3.53(m，4H)，3.46-3.35(m，1H)，3.24-3.14(m，6H)，3.05(t，1H)，3.03-2.93(m，2H)，2.38-2.28(m，6H)，1.99(q，1H)。
实施例82
[(5-{1-(吗啉-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-基}-1，2，4-
Figure BPA00001188073702331
二唑-3-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073702332
161mg(0.40mmol)的1-(吗啉-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例44A)和83mg(0.44mmol，1.1当量)的[(2-氨基-2-(肟基)乙基]氨基甲酸叔丁酯根据一般方法1进行反应。产量：127mg(理论值的57％)
HPLC(方法2A)：Rt＝4.73min；MS(ESIpos)：m/z＝556[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.52-7.44(m，3H)，7.33(d，2H)，4.23(d，1H)，3.99(br d，1H)，3.67-3.57(m，1H)，3.59-3.53(m，4H)，3.46-3.36(m，1H)，3.23-3.15(m，4H)，3.04(t，1H)，3.03-2.93(m，2H)，2.31(br d，1H)，1.98(q，1H)，1.38(s，9H)。
实施例83
1-(5-{1-(吗啉-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-基}-1，2，4-
Figure BPA00001188073702333
二唑-3-基)甲胺[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073702341
在室温下，111mg(0.2mmol)的[(5-{1-(吗啉-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-基}-1，2，4-
Figure BPA00001188073702342
二唑-3-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(实施例82)在3ml的二氯甲烷中的溶液与总共185μl(2.4mmol，12当量)的三氟乙酸进行反应，然后在减压下浓缩。粗产物用制备性HPLC提纯(柱：Reprosil C18，10μm，250mm×30mm；移动相：乙腈/含0.1％三乙胺的水梯度)。产量：76mg(理论值的83％)
LC-MS(方法3B)：Rt＝1.23min；MS(ESIpos)：m/z＝456[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.47(d，2H)，7.33(d，2H)，3.99(br d，1H)，3.77(s，2H)，3.61(br d，1H)，3.60-3.52(m，4H)，3.45-3.35(m，1H)，3.23-3.16(m，4H)，3.04(t，1H)，3.02-2.93(m，2H)，2.32(br d，1H)，1.98(q，1H)，1.98-1.83(br s，2H)。
实施例84
N-乙基-3-(4-乙基苯基)-N-甲基-5-(3-苯基-1，2，4-
Figure BPA00001188073702343
二唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073702344
64mg(0.20mmol)的1-[乙基(甲基)氨基甲酰基]-5-(4-乙基苯基)哌啶-3-甲酸(实施例45A)和30mg(0.22mmol，1.1当量)的N’-羟基苯甲脒根据一般方法1进行反应。产量：12mg(理论值的14％)
HPLC(方法2A)：Rt＝5.36min；MS(ESIpos)：m/z＝419[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.05-8.00(m，2H)，7.62-7.53(m，3H)，7.24(d，2H)，7.18(d，2H)，4.01(br d，1H)，3.58-3.46(m，2H)，3.17(q，2H)，3.06(t，1H)，2.95-2.87(m，2H)，2.79(s，3H)，2.58(q，2H)，2.38(br d，1H)，2.03(q，1H)，1.17(t，3H)，1.08(t，3H)。
实施例85
N-乙基-3-(4-乙基苯基)-5-[3-(4-氟苯基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073702351
二唑-5-基]-N-甲基哌啶-1-甲酰胺[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073702352
64mg(0.20mmol)的1-[乙基(甲基)氨基甲酰基]-5-(4-乙基苯基)哌啶-3-甲酸(实施例45A)和34mg(0.22mmol，1.1当量)的4-氟-N’-羟基苯甲脒根据一般方法1进行反应。产量：46mg(理论值的52％)。
HPLC(方法2A)：Rt＝5.40min；MS(ESIpos)：m/z＝437[M+H]+；
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ＝8.12-8.04(m，2H)，7.46-7.38(m，2H)，7.24(d，2H)，7.17(d，2H)，4.01(br d，1H)，3.58-3.46(m，2H)，3.17(q，2H)，3.05(t，1H)，2.97-2.85(m，2H)，2.79(s，3H)，2.57(q，2H)，2.37(br d，1H)，2.03(q，1H)，1.17(t，3H)，1.08(t，3H)。
实施例86
4-({3-[3-(4-甲基苯基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073702353
二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}-羰基)吗啉[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073702361
80mg(0.20mmol)的1-(吗啉-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例44A)和33mg(0.22mmol，1.1当量)的N’-羟基-4-甲基苯甲脒根据一般方法1进行反应。产量：68mg(理论值的66％)。
HPLC(方法2A)：Rt＝5.25min；MS(ESIpos)：m/z＝517[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.90(d，2H)，7.49(d，2H)，7.37(d，2H)，7.34(d，2H)，4.08(br d，1H)，3.64(br d，1H)，3.62-3.54(m，4H)，3.54-3.44(m，1H)，3.27-3.18(m，4H)，3.13(t，1H)，3.07-2.97(m，2H)，2.40(br d，1H)，2.39(s，3H)，2.06(q，1H)。
实施例87
3-[3-(2，6-二氟苯基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073702362
二唑-5-基]-N-乙基-5-(4-乙基苯基)-N-甲基哌啶-1-甲酰胺[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073702363
64mg(0.20mmol)的1-[乙基(甲基)氨基甲酰基]-5-(4-乙基苯基)哌啶-3-甲酸(实施例45A)和38mg(0.22mmol，1.1当量)的2，6-二氟-N’-羟基苯甲脒根据一般方法1进行反应。产量：23mg(理论值的26％)
HPLC(方法2A)：Rt＝5.18min；MS(ESIpos)：m/z＝455[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.77-7.68(m，1H)，7.36(t，2H)，7.24(d，2H)，7.16(d，2H)，4.01(br d，1H)，3.62-3.50(m，2H)，3.17(q，2H)，3.05(t，1H)，2.97-2.85(m，2H)，2.78(s，3H)，2.57(q，2H)，2.38(br d，1H)，2.03(q，1H)，1.17(t，3H)，1.07(t，3H)。
实施例88
4-({3-[3-(2-氯吡啶-4-基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073702371
二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}羰基)吗啉[外消旋顺式异构体]
600mg(1.49mmol)的1-(吗啉-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例44A)和281mg(1.64mmol，1.1当量)的2-氯-N’-羟基吡啶-4-甲脒根据一般方法1进行反应。产量：315mg(理论值的39％)
HPLC(方法2A)：Rt＝4.96min；MS(ESIpos)：m/z＝538[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.65(dd，1H)，8.00(s，1H)，7.98(dd，1H)，7.49(d，2H)，7.36(d，2H)，4.10(br d，1H)，3.64(br d，1H)，3.62-3.50(m，5H)，3.27-3.18(m，4H)，3.14(t，1H)，3.08-2.97(m，2H)，2.41(br d，1H)，2.08(q，1H)。
实施例89
3-[3-(2-氯吡啶-4-基)-1，2，4-二唑-5-基]-N-乙基-5-(4-乙基苯基)-N-甲基哌啶-1-甲酰胺[外消旋顺式异构体]
64mg(0.20mmol)的1-[乙基(甲基)氨基甲酰基]-5-(4-乙基苯基)哌啶-3-甲酸(实施例45A)和38mg(0.22mmol，1.1当量)的2-氯-N’-羟基吡啶-4-甲脒根据一般方法1进行反应。产量：13mg(理论值的14％)
HPLC(方法2A)：Rt＝5.22min；MS(ESIpos)：m/z＝454[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.65(dd，1H)，8.00(s，1H)，7.98(dd，1H)，7.24(d，2H)，7.18(d，2H)，4.02(br d，1H)，3.61-3.50(m，2H)，3.17(q，2H)，3.06(t，1H)，2.98-2.86(m，2H)，2.79(s，3H)，2.58(q，2H)，2.38(brd，1H)，2.05(q，1H)，1.17(t，3H)，1.08(t，3H)。
实施例90
4-({3-(1，2，4-
Figure BPA00001188073702382
二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}羰基)吗啉[外消旋顺式异构体]
从实施例92与氢氧化锂在四氢呋喃/水中在室温下的反应分离出标题化合物。产量：9mg(理论值的57％)
HPLC(方法2B)：Rt＝1.11min；MS(ESIpos)：m/z＝427[M+H]+；
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ＝12.02-11.82(br s，1H)，7.45(d，2H)，7.33(d，2H)，3.80(br d，1H)，3.61-3.52(m，5H)，3.22-3.13(m，4H)，2.92-2.77(m，3H)，2.71-2.64(m，1H)，2.10(br d，1H)，1.80(q，1H)。
实施例91
3-(3-叔丁基-1，2，4-二唑-5-基)-N-乙基-5-(4-乙基苯基)-N-甲基哌啶-1-甲酰胺[外消旋顺式异构体]
64mg(0.20mmol)的1-[乙基(甲基)氨基甲酰基]-5-(4-乙基苯基)哌啶-3-甲酸(实施例45A)和26mg(0.22mmol，1.1当量)的N’-羟基-2，2-二甲基丙脒根据一般方法1进行反应。产量：52mg(理论值的65％)
HPLC(方法2A)：Rt＝5.30min；MS(ESIpos)：m/z＝399[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.22(d，2H)，7.16(d，2H)，3.91(br d，1H)，3.53(br d，1H)，3.43-3.33(m，1H)，3.15(q，2H)，3.00-2.80(m，3H)，2.76(s，3H)，2.57(q，2H)，2.29(br d，1H)，1.93(q，1H)，1.30(s，9H)，1.16(t，3H)，1.06(t，3H)。
实施例92
5-{1-(吗啉-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-基}-1，2，4-二
Figure BPA00001188073702393
唑-3-甲酸乙酯[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073702401
80mg(0.20mmol)的1-(吗啉-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例44A)和29mg(0.22mmol，1.1当量)的2-氨基(肟基)乙酸乙酯根据一般方法1进行反应。产量：24mg(理论值的22％)
HPLC(方法2A)：Rt＝4.69min；MS(ESIpos)：m/z＝499[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.48(d，2H)，7.34(d，2H)，4.41(q，2H)，4.03(br d，1H)，3.62(br d，1H)，3.60-3.47(m，5H)，3.25-3.17(m，4H)，3.10(t，1H)，3.05-2.94(m，2H)，2.35(br d，1H)，2.03(q，1H)，1.33(t，3H)。
实施例93
N-乙基-3-(4-乙基苯基)-N-甲基-5-[3-(吗啉-4-基甲基)-1，2，4-二唑-5-基]哌啶-1-甲酰胺[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073702403
63mg(0.20mmol)的1-[乙基(甲基)氨基甲酰基]-5-(4-乙基苯基)哌啶-3-甲酸(实施例45A)和35mg(0.22mmol，1.1当量)的N’-羟基-2-吗啉-4-基乙脒根据一般方法1进行反应。产量：5mg(理论值的5％)
HPLC(方法2A)：Rt＝4.24min；MS(ESIpos)：m/z＝442[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.22(d，2H)，7.16(d，2H)，3.93(br d，1H)，3.64(s，2H)，3.60-3.50(m，5H)，3.47-3.37(m，1H)，3.06(q，2H)，2.97(t，1H)，2.91-2.84(m，2H)，2.77(s，3H)，2.57(q，2H)，2.30(br d，1H)，2.00-1.89(m，1H)，1.16(t，3H)，1.06(t，3H)。
实施例94
4-({3-(4-乙基苯基)-5-[3-(5-氟噻吩-2-基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073702411
二唑-5-基]哌啶-1-基}羰基)-吗啉[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073702412
69mg(0.20mmol)的5-(4-乙基苯基)-1-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-甲酸(实施例38A)和35mg(0.22mmol，1.1当量)的5-氟-N’-羟基噻吩-2-甲脒根据一般方法1进行反应。产量：51mg(理论值的54％)
HPLC(方法2A)：Rt＝5.11min；MS(ESIpos)：m/z＝471[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.56(t，1H)，7.23(d，2H)，7.17(d，2H)，6.95(dd，1H)，4.05(br d，1H)，3.61(br d，1H)，3.60-3.52(m，4H)，3.51-3.41(m，1H)，3.24-3.15(m，4H)，3.08(t，1H)，2.96(q，1H)，2.93-2.82(m，1H)，2.57(q，1H)，2.34(br d，1H)，2.01(q，1H)，1.17(t，3H)。
实施例95
N-(2-甲氧基乙基)-4-(5-{1-(吗啉-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-基}-1，2，4-
Figure BPA00001188073702413
二唑-3-基)吡啶-2-胺[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073702421
69mg(0.13mmol)的4-({3-[3-(2-氯吡啶-4-基)-1，2，4-二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}羰基)吗啉(实施例88)在1.2ml的2-甲氧基乙基胺中根据一般方法3进行反应。产量：31mg(理论值的43％)。
HPLC(方法2A)：Rt＝4.28min；MS(ESIpos)：m/z＝577[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.12(d，1H)，7.49(d，2H)，7.34(d，2H)，7.15(s，1H)，7.02(t，1H)，6.97(dd，1H)，4.08(br d，1H)，3.64(br d，1H)，3.61-3.54(m，4H)，3.54-3.46(m，1H)，3.46-3.43(m，4H)，3.27(s，3H)，3.25-3.18(m，4H)，3.11(t，1H)，3.07-2.97(m，2H)，2.39(br d，1H)，2.05(q，1H)。
实施例96
4-[4-(5-{1-(吗啉-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-基}-1，2，4-
Figure BPA00001188073702423
二唑-3-基)吡啶-2-基]吗啉[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073702424
69mg(0.13mmol)的4-({3-[3-(2-氯吡啶-4-基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073702425
二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}羰基)吗啉(实施例88)在0.6ml的吗啉中根据一般方法3进行反应。产量：38mg(理论值的50％)
HPLC(方法2A)：Rt＝4.29min；MS(ESIpos)：m/z＝589[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.31(d，1H)，7.49(d，2H)，7.34(d，2H)，7.28(s，1H)，7.20(dd，1H)，4.09(br d，1H)，3.76-3.68(m，4H)，3.63(brd，1H)，3.60-3.54(m，4H)，3.54-3.47(m，5H)，3.27-3.18(m，4H)，3.13(t，1H)，3.08-2.97(m，2H)，2.39(br d，1H)，2.13-2.02(m，1H)。
实施例97
N，N-二甲基-N’-[4-(5-{1-(吗啉-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-基}-1，2，4-二唑-3-基)吡啶-2-基]乙烷-1，2-二胺[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073702432
69mg(0.13mmol)的4-({3-[3-(2-氯吡啶-4-基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073702433
二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}羰基)吗啉(实施例88)在0.6ml的N，N-二亚甲基二胺中根据一般方法3进行反应。产量：8mg(理论值的10％)
HPLC(方法2A)：Rt＝4.09min；MS(ESIpos)：m/z＝590[M+H]+；
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ＝8.15(d，1H)，7.51(d，2H)，7.37(d，2H)，7.16(s，1H)，6.99(d，1H)，6.88(t，1H)，4.10(br d，1H)，3.65(br d，1H)，3.64-3.57(m，4H)，3.56-3.48(m，1H)，3.39(q，2H)，3.28-3.20(m，4H)，3.14(t，1H)，3.08-2.98(m，2H)，2.48-2.38(m，3H)，2.20(s，6H)，2.07(q，1H)。
实施例98
4-({3-[3-(2-氟苯基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073702434
二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}羰基)吗啉[外消旋顺式异构体]
80mg(0.20mmol)的1-(吗啉-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例44A)和42mg(0.22mmol，1.1当量)的2-氟-N’-羟基苯甲脒根据一般方法1进行反应。产量：59mg(理论值的57％)
HPLC(方法1A)：Rt＝5.11min；MS(ESIpos)：m/z＝521[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.03(dt，1H)，7.70-7.64(m，1H)，7.53-7.39(m，4H)，7.35(d，2H)，4.09(br d，1H)，3.64(br d，1H)，3.62-3.53(m，4H)，3.58-3.48(m，1H)，3.27-3.18(m，4H)，3.14(t，1H)，3.08-2.97(m，2H)，2.41(br d，1H)，2.07(q，1H)。
实施例99
4-({3-[3-(5-氯噻吩-2-基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073702442
二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}羰基)吗啉[外消旋顺式异构体]
80mg(0.20mmol)的1-(吗啉-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例44A)和39mg(0.22mmol，1.1当量)的5-氯-N’-羟基噻吩-2-甲脒根据一般方法1进行反应。产量：57mg(理论值的53％)。
HPLC(方法1A)：Rt＝5.47min；MS(ESIpos)：m/z＝543[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.69(d，1H)，7.49(d，2H)，7.37-7.31(m，3H)，4.05(br d，1H)，3.62(br d，1H)，3.60-3.53(m，4H)，3.52-3.43(m，1H)，3.26-3.18(m，4H)，3.11(t，1H)，3.06-2.95(m，2H)，2.37(br d，1H)，2.04(q，1H)。
实施例100
4-({3-[3-(5-氯噻吩-2-基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073702451
二唑-5-基]-5-(4-乙基苯基)哌啶-1-基}羰基)吗啉[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073702452
69mg(0.20mmol)的5-(4-乙基苯基)-1-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-甲酸(实施例38A)和39mg(0.22mmol，1.1当量)的5-氯-N’-羟基噻吩-2-甲脒根据一般方法1进行反应。产量：60mg(理论值的62％)。
HPLC(方法2A)：Rt＝5.51min；MS(ESIpos)：m/z＝487[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.70(d，1H)，7.32(d，1H)，7.24(d，2H)，7.18(d，2H)，4.06(br d，1H)，3.61(br d，1H)，3.60-3.53(m，4H)，3.52-3.42(m，1H)，3.23-3.16(m，4H)，3.09(t，1H)，2.98(t，1H)，2.93-2.83(m，1H)，2.58(q，2H)，2.34(br d，1H)，2.01(q，1H)，1.17(t，3H)。
实施例101
4-({3-[3-(5-氟噻吩-2-基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073702453
二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}羰基)吗啉[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073702461
80mg(0.20mmol)的1-(吗啉-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例44A)和35mg(0.22mmol，1.1当量)的5-氟-N’-羟基噻吩-2-甲脒根据一般方法1进行反应。产量：61mg(理论值的58％)
HPLC(方法1A)：Rt＝5.27min；MS(ESIpos)：m/z＝527[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.56(dd，1H)，7.49(d，2H)，7.34(d，2H)，6.95(dd，1H)，4.05(br d，1H)，3.62(br d，1H)，3.61-3.53(m，4H)，3.52-3.43(m，1H)，3.24-3.16(m，4H)，3.10(t，1H)，3.06-2.94(m，2H)，2.37(br d，1H)，2.03(q，1H)。
实施例102
4-({3-(4-乙基苯基)-5-[3-(2-氟苯基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073702462
二唑-5-基]哌啶-1-基}羰基)-吗啉[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073702463
69mg(0.20mmol)的5-(4-乙基苯基)-1-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-甲酸(实施例38A)和34mg(0.22mmol，1.1当量)的2-氟-N’-羟基苯甲脒根据一般方法1进行反应。产量：39mg(理论值的42％)。
HPLC(方法1A)：Rt＝5.14min；MS(ESIpos)：m/z＝465[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.03(dt，1H)，7.70-7.63(m，1H)，7.49-7.39(m，2H)，7.25(d，2H)，7.18(d，2H)，4.09(br d，1H)，3.62(br d，1H)，3.59-3.54(m，4H)，3.56-3.46(m，1H)，3.24-3.18(m，4H)，3.11(t，1H)，2.99(t，1H)，2.96-2.85(m，1H)，2.58(q，2H)，2.38(br d，1H)，2.04(q，1H)，1.17(t，3H)。
实施例103
4-({3-[3-(4-氟苯基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073702471
二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}羰基)吗啉[对映异构纯的顺式异构体]
Figure BPA00001188073702472
44mg的实施例34的外消旋物根据方法6D所进行的对映异构体分离可得到18mg的实施例103的标题化合物(对映异构体1)和19mg的实施例104的标题化合物(对映异构体2)。
HPLC(方法4E)：Rt＝10.16min；MS(ESIpos)：m/z＝521[M+H]+。
实施例104
4-({3-[3-(4-氟苯基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073702473
二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}羰基)吗啉[对映异构纯的顺式异构体]
Figure BPA00001188073702481
44mg的实施例34的外消旋物根据方法6D所进行的对映异构体分离可得到18mg的实施例103的标题化合物(对映异构体1)和19mg的实施例104的标题化合物(对映异构体2)。
HPLC(方法4E)：Rt＝12.64min；MS(ESIpos)：m/z＝521[M+H]+。
实施例105
4-({3-(3-叔丁基-1，2，4-
Figure BPA00001188073702482
二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}羰基)-吗啉[对映异构纯的顺式异构体]
Figure BPA00001188073702483
57mg的实施例74的外消旋物根据方法7D所进行的对映异构体分离可得到23mg的实施例105的标题化合物(对映异构体1)和26mg的实施例106的标题化合物(对映异构体2)。
HPLC(方法3E)：Rt＝4.68min；MS(ESIpos)：m/z＝483[M+H]+。
实施例106
4-({3-(3-叔丁基-1，2，4-二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}羰基)-吗啉[对映异构纯的顺式异构体]
Figure BPA00001188073702491
57mg的实施例74的外消旋物根据方法7D所进行的对映异构体分离可得到23mg的实施例105的标题化合物(对映异构体1)和26mg的实施例106的标题化合物(对映异构体2)。
HPLC(方法3E)：Rt＝5.34min；MS(ESIpos)：m/z＝483[M+H]+。
实施例107
4-({3-[3-(2，4-二氟苯基)-1，2，4-二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}羰基)吗啉[对映异构纯的顺式异构体]
Figure BPA00001188073702493
40mg的实施例38的外消旋物根据方法4D所进行的对映异构体分离可得到14mg的实施例107的标题化合物(对映异构体1)和14mg的实施例108的标题化合物(对映异构体2)。
HPLC(方法1E)：Rt＝6.89min；MS(ESIpos)：m/z＝539[M+H]+。
实施例108
4-({3-[3-(2，4-二氟苯基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073702494
二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}羰基)吗啉[对映异构纯的顺式异构体]
Figure BPA00001188073702501
40mg的实施例38的外消旋物根据方法4D所进行的对映异构体分离可得到14mg的实施例107的标题化合物(对映异构体1)和14mg的实施例108的标题化合物(对映异构体2)。
HPLC(方法1E)：Rt＝8.40min；MS(ESIpos)：m/z＝539[M+H]+。
实施例109
3-(4-乙基苯基)-5-(3-苯基-1，2，4-
Figure BPA00001188073702502
二唑-5-基)-1-(吡咯烷-1-基羰基)哌啶[外消旋顺式异构体]
73mg(0.22mmol)的5-(4-乙基苯基)-1-(吡咯烷-1-基羰基)哌啶-3-甲酸(实施例41A)和33mg(0.24mmol，1.1当量)的N’-羟基苯甲脒根据一般方法1进行反应。产量：32mg(理论值的33％)
HPLC(方法2A)：Rt＝5.39min；MS(ESIpos)：m/z＝431[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.05-8.00(m，2H)，7.63-7.54(m，3H)，7.25(d，2H)，7.18(d，2H)，4.16(br d，1H)，3.72(br d，1H)，3.54-3.44(m，1H)，3.06(t，1H)，2.97-2.85(m，2H)，2.58(q，2H)，2.39(br d，1H)，2.05(q，1H)，1.82-1.71(m，4H)，1.17(t，3H)。
实施例110
3-(4-乙基苯基)-5-[3-(2-氟苯基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073702511
二唑-5-基]-1-(吡咯烷-1-基羰基)哌啶[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073702512
73mg(0.22mmol)的5-(4-乙基苯基)-1-(吡咯烷-1-基羰基)哌啶-3-甲酸(实施例41A)和47mg(0.24mmol，1.1当量)的2-氟-N’-羟基苯甲脒根据一般方法1进行反应。产量：46mg(理论值的47％)。
HPLC(方法2A)：Rt＝5.29min；MS(ESIpos)：m/z＝449[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.04(dt，1H)，7.70-7.63(m，1H)，7.49-7.38(m，2H)，7.25(d，2H)，7.18(d，2H)，4.17(br d，1H)，3.72(br d，1H)，3.55-3.45(m，1H)，3.06(t，1H)，2.97-2.85(m，2H)，2.58(q，2H)，2.39(br d，1H)，2.11-1.99(m，1H)，1.81-1.72(m，4H)，1.17(t，3H)。
实施例111
3-(3-叔丁基-1，2，4-
Figure BPA00001188073702513
二唑-5-基)-5-(4-乙基苯基)-1-(吡咯烷-1-基羰基)哌啶[外消旋顺式异构体]
73mg(0.22mmol)的5-(4-乙基苯基)-1-(吡咯烷-1-基羰基)哌啶-3-甲酸(实施例41A)和35mg(0.24mmol，1.1当量)的N’-羟基-2，2-二甲基丙脒根据一般方法1进行反应。产量：71mg(理论值的79％)
HPLC(方法2A)：Rt＝5.32min；MS(ESIpos)：m/z＝411[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.23(d，2H)，7.16(d，2H)，4.05(br d，1H)，3.69(br d，1H)，3.41-3.30(m，1H)，3.30-3.25(m，4H)，2.96(t，1H)，2.91(t，1H)，2.89-2.80(m，1H)，2.57(d，2H)，2.29(br d，1H)，1.94(q，1H)，1.80-1.70(m，4H)，1.30(s，9H)，1.16(t，3H)。
实施例112
4-({3-(3-叔丁基-1，2，4-
Figure BPA00001188073702521
二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}羰基)-吗啉[外消旋顺式异构体]
250mg(0.65mmol)的1-(吗啉-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例49A)和83mg(0.71mmol)的N’-羟基-2，2-二甲基丙脒根据一般方法1进行反应。产量：70mg(理论值的70％)。
LC-MS(方法5B)：Rt＝2.51min；MS(ESIpos)：m/z＝467[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.70(d，2H)，7.58(d，2H)，3.99(br d，1H)，3.62(d，1H)，3.61-3.55(m，4H)，3.40(tt，1H)，3.22-3.19(m，4H)，3.09-3.02(3H)，2.33(br d，1H)，2.01(q，1H)，1.30(s，9H)。
实施例113
4-({3-[4-(4-甲基吡啶-3-基)-1，3-噻唑-2-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}羰基)吗啉[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073702531
100mg(0.224mmol)的1-(吗啉-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-硫代甲酰胺(实施例53A)和67mg(0.269mmol)的2-溴-1-(4-甲基吡啶-3-基)乙酮盐酸盐根据一般方法3进行反应。产量：13mg(理论值的12％)。
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.15min；MS(ESIpos)：m/z＝517[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.75(s，1H)，8.42(d，1H)，7.89(s，1H)，7.72(br d，2H)，7.60(br d，2H)，7.33(d，1H)，4.07(br d，1H)，3.68(brd，1H)，3.58-3.56(m，4H)，3.46(tt，1H)，3.22-3.19(m，4H)，3.13-3.01(m，3H)，2.46(s，3H)，2.38(br d，1H)，2.06(q，1H)。
实施例114
4-({3-(4-叔丁基-1，3-噻唑-2-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}羰基)-吗啉[外消旋顺式异构体]
100mg(0.224mmol)的1-(吗啉-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-硫代甲酰胺(实施例53A)和48mg(0.269mmol)的1-溴-3，3-二甲基丁-2-酮根据一般方法3进行反应。产量：19mg(理论值的17％)。
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.52min；MS(ESIpos)：m/z＝482[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.70(d，2H)，7.59(d，2H)，7.16(s，1H)，4.00(br d，1H)，3.65(br d，1H)，3.58-3.55(m，4H)，3.20-3.18(m，4H)，3.05(d，2H)，2.97(t，1H)，2.31(br d，1H)，1.95(q，1H)，1.28(s，9H)。1H没有归属。
实施例115
4-({3-[4-(6-甲基吡啶-3-基)-1，3-噻唑-2-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}-羰基)吗啉[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073702541
100mg(0.224mmol)的1-(吗啉-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-硫代甲酰胺(实施例53A)和58mg(0.269mmol)的2-溴-1-(6-甲基吡啶-3-基)乙酮根据一般方法3进行反应。产量：18mg(理论值的15％)
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.31min；MS(ESIpos)：m/z＝517[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.75(s，1H)，8.43(d，1H)，7.89(s，1H)，7.71(br d，2H)，7.60(br d，2H)，7.33(d，1H)，4.07(br d，1H)，3.68(brd，1H)，3.58-3.56(m，4H)，3.48(tt，1H)，3.22-3.19(m，4H)，3.11-3-01(m，3H)，2.46(s，3H)，2.39(br d，1H)，2.07(q，1H)。
实施例116
4-({3-(4-吡啶-2-基-1，3-噻唑-2-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}羰基)-吗啉[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073702551
100mg(0.224mmol)的1-(吗啉-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-硫代甲酰胺(实施例53A)和76mg(0.269mmol)的2-溴-1-吡啶-2-基乙酮根据一般方法3进行反应。产量：8mg(理论值的7％)
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.30min；MS(ESIpos)：m/z＝503[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.61(br d，2H)，8.21(s，1H)，8.07(d，1H)，7.90(td，1H)，7.71(br d，2H)，7.61(br d，2H)，7.35(dd，1H)，4.08(br d，1H)，3.69(d，1H)，3.59-3.57(m，4H)，3.47(t，1H)，3.23-3.21(m，4H)，3.12-3.04(m，3H)，2.42(br d，1H)，2.07(q，1H)。
实施例117
4-({3-[4-(2，6-二甲基吡啶-3-基)-1，3-噻唑-2-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}-羰基)吗啉[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073702552
100mg(0.224mmol)的1-(吗啉-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-硫代甲酰胺(实施例53A)和83mg(0.269mmol)的2-溴-1-(2，6-二甲基吡啶-3-基)乙酮根据一般方法3进行反应。产量：13mg(理论值的10％)
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.09min；MS(ESIpos)：m/z＝531[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.95(bs，1H)，7.81(s，1H)，7.71(d，2H)，7.60(d，2H)，7.22(bs，1H)，4.06(br d，1H)，3.68(r d，1H)，3.58-3.56(m，4H)，3.45(tt，1H)，3.22-3.19(m，4H)，3.10-3.01(m，3H)，2.62(s，3H)，2.38(br d，1H)，2.06(q，1H)。3H没有归属。
实施例118
4-({3-[4-(6-氯吡啶-3-基)-1，3-噻唑-2-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}-羰基)吗啉[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073702561
100mg(0.224mmol)的1-(吗啉-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-硫代甲酰胺(实施例53A)和85mg(0.269mmol)的2-溴-1-(6-氯吡啶-3-基)乙酮根据一般方法3进行反应。产量：17mg(理论值的14％)
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.40min；MS(ESIpos)：m/z＝537[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.09(d，1H)，8.36(dd，1H)，8.29(s，1H)，7.71(br d，2H)，7.61(br d，3H)，4.06(br d，1H)，3.68(br d，1H)，3.61-3.57(m，4H)，3.47(t，1H)，3.24-3.21(m，4H)，3.11-3.03(m，3H)，2.38(br d，1H)，2.06(q，1H)。
实施例119
4-({3-(4-吡啶-3-基-1，3-噻唑-2-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}羰基)-吗啉[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073702571
100mg(0.224mmol)的1-(吗啉-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-硫代甲酰胺(实施例53A)和54mg(0.269mmol)的2-溴-1-吡啶-3-基乙酮根据一般方法3进行反应。产量：24mg(理论值的21％)
LC-MS(方法5B)：Rt＝2.10min；MS(ESIpos)：m/z＝503[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.17(d，1H)，8.54(dd，1H)，8.30(dt，1H)，8.23(s，1H)，7.71(br d，2H)，7.61(br d，2H)，7.46(dd，1H)，4.07(br d，1H)，3.68(br d，1H)，3.59-3.57(m，4H)，3.48(tt，1H)，3.23-3.20(m，4H)，3.12-3.03(m，3H)，2.40(br d，1H)，2.07(q，1H)。
实施例120
4-({(3-[4-(2，4-二氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}-羰基)吗啉[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073702572
100mg(0.224mmol)的1-(吗啉-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-硫代甲酰胺(实施例53A)和72mg(0.269mmol)的2-溴-1-(2，4-二氯苯基)乙酮根据一般方法3进行反应。产量：43mg(理论值的34％)。
LC-MS(方法5B)：Rt＝3.04min；MS(ESIpos)：m/z＝570[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.09(s，1H)，7.94(d，1H)，7.74(d，1H)，7.72(br d，2H)，7.60(br d，2H)，6.53(dd，1H)，4.05(br d，1H)，3.68(d，1H)，3.58-3.56(m，4H)，3.46(tt，1H)，3.21-3.19(m，4H)，3.11-3.02(m，3H)，2.38(br d，1H)，2.06(q，1H)。
实施例121
4-({(3-[4-(4-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}羰基)吗啉[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073702581
100mg(0.152mmol)的1-(吗啉-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-硫代甲酰胺(实施例53A)和32mg(0.182mmol)的2-氯-1-(4-氟苯基)乙酮根据一般方法3进行反应。产量：30mg(理论值的39％)
LC-MS(方法5B)：Rt＝2.76min；MS(ESIpos)：m/z＝520[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.03-7.99(3H)，7.71(d，2H)，7.61(d，2H)，7.28(t，2H)，4.06(br d，1H)，3.68(d，1H)，3.60-3.57(m，4H)，3.44(tt，1H)，3.23-3.20(m，4H)，3.10-3.02(m，3H)，2.38(br d，1H)，2.06(q，1H)。
实施例122
4-({(3-[4-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}羰基)吗啉[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073702591
100mg(0.224mmol)的1-(吗啉-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-硫代甲酰胺(实施例53A)和63mg(0.269mmol)的2-溴-1-(4-氯苯基)乙酮根据一般方法3进行反应。产量：15mg(理论值的12％)。
LC-MS(方法5B)：Rt＝2.89min；MS(ESIpos)：m/z＝536[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.11(s，1H)，8.08(d，2H)，7.72(brd，2H)，7.61(br d，2H)，7.50(d，2H)，4.06(br d，1H)，3.68(d，1H)，3.60-3.57(m，4H)，3.45(tt，1H)，3.23-3.20(m，4H)，3.11-3.03(m，3H)，2.35(br d，1H)，2.06(q，1H)。
实施例123
4-({3-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}羰基)吗啉[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073702592
42mg(0.064mmo1)的1-(吗啉-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-硫代甲酰胺(实施例53A)和15mg(0.077mmol)的2-溴-1-苯基乙酮根据一般方法3进行反应。产量：11mg(理论值的34％)。
LC-MS(方法5B)：Rt＝2.74min；MS(ESIpos)：m/z＝502[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.04(s，1H)，7.96(d，2H)，7.71(d，2H)，7.61(d，2H)，7.44(t，2H)，7.34(t，1H)，4.07(br d，1H)，3.68(d，1H)，3.60-3.27(m，4H)，3.45(tt，1H)，3.23-3.20(m，4H)，3.11-3.03(m，3H)，2.39(br d，1H)，2.06(q，1H)。
实施例124
4-({3-[4-(2，5-二甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}-羰基)吗啉[外消旋顺式异构体]
100mg(0.152mmol)的1-(吗啉-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-硫代甲酰胺(实施例53A)和49mg(0.182mmol)的2-溴-1-(2，5-二甲氧基苯基)乙酮根据一般方法3进行反应。产量：20mg(理论值的24％)。
LC-MS(方法5B)：Rt＝2.76min；MS(ESIpos)：m/z＝562[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.03(s，1H)，7.72(d，1H)，7.71(brd，2H)，7.61(br d，2H)，7.07(d，1H)，6.91(dd，1H)，4.07(br d，1H)，3.86(s，3H)，3.76(s，3H)，3.68(br d，1H)，3.60-3.57(m，4H)，3.45(tt，1H)，3.22-3.20(m，4H)，3.13-3.02(m，3H)，2.38(br d，1H)，2.06(q，1H)。
实施例125
4-({3-[4-(3-甲氧基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}-羰基)吗啉[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073702611
100mg(0.152mmol)的1-(吗啉-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-硫代甲酰胺(实施例53A)和42mg(0.182mmol)的2-溴-1-(3-甲氧基苯基)乙酮根据一般方法3进行反应。产量：29mg(理论值的35％)
LC-MS(方法5B)：Rt＝2.72min；MS(ESIpos)：m/z＝532[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.07(s，1H)，7.71(br d，2H)，7.61(br d，2H)，7.54(d，1H)，7.50(bs，1H)，7.35(t，1H)，6.92(dd，1H)，4.07(br d，1H)，3.81(s，3H)，3.68(d，1H)，3.59-3.57(m，4H)，3.44(tt，1H)，3.24-3.20(m，4H)，3.13-3.03(m，3H)，2.38(br d，1H)，2.06(q，1H)。
实施例126
(4-羟基哌啶-1-基){3-(3-苯基-1，2，4-
Figure BPA00001188073702612
二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-哌啶-1-基}甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073702613
100mg(0.24mmol)的1-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例63A)和49mg(0.36mmol，1.5当量)的N’-羟基苯甲脒根据一般方法2进行反应。产量：58mg(理论值的47％)。
LC-MS(方法3B)：Rt＝2.28min；MS(ESIpos)：m/z＝517[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.05-7.99(m，2H)，7.63-7.54(m，3H)，7.49(d，2H)，7.35(d，2H)，4.69(d，1H)，4.05(br d，1H)，3.67-3.55(m，1H and br d，1H)，3.55-3.45(m，3H)，3.10(t，1H)，3.05-2.98(m，2H)，2.93(br t，2H)，2.41(br d，1H)，2.07(q，1H)，1.79-1.68(m，2H)，1.39-1.27(m，2H)。
实施例127
{3-[3-(3-氟苯基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073702621
二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}(4-羟基哌啶-1-基)甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073702622
60mg(0.14mmol)的1-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例63A)和35mg(0.22mmol，1.5当量)的3-氟-N’-羟基苯甲脒根据一般方法2进行反应。产量：35mg(理论值的45％)。
LC-MS(方法3B)：Rt＝2.33min；MS(ESIpos)：m/z＝535[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.87(d，1H)，7.76(dt，1H)，7.64(dt，1H)，7.52-7.44(d，2H and dt，1H)，7.35(d，2H)，4.69(d，1H)，4.05(br d，1H)，3.67-3.55(m，1H and br d，1H)，3.55-3.45(m，3H)，3.10(t，1H)，3.05-2.98(m，2H)，2.98-2.88(m，2H)，2.41(br d，1H)，2.07(q，1H)，1.78-1.69(m，2H)，1.38-1.27(m，2H)。
实施例128
{3-[3-(3-氯苯基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073702631
二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}(4-羟基哌啶-1-基)甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073702632
100mg(0.24mmol)的1-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例63A)和61mg(0.36mmol，1.5当量)的3-氯-N’-羟基苯甲脒根据一般方法2进行反应。产量：69mg(理论值的52％)。
LC-MS(方法3B)：Rt＝2.47min；MS(ESIpos)：m/z＝551[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.02-7.97(m，2H)，7.72-7.68(m，1H)，7.62(t，1H)，7.49(d，2H)，7.34(d，2H)，4.69(d，1H)，4.04(br d，1H)，3.68-3.56(m，1H and br d，1H)，3.56-3.46(m，3H)，3.10(t，1H)，3.05-2.98(m，2H)，2.93(br t，2H)，2.41(br d，1H)，2.05(q，1H)，1.78-1.68(m，2H)，1.38-1.27(m，2H)。
实施例129
{3-[3-(2-氟苯基)-1，2，4-二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}(4-羟基哌啶-1-基)甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073702634
100mg(0.24mmol)的1-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例63A)和56mg(0.36mmol，1.5当量)的2-氟-N’-羟基苯甲脒根据一般方法2进行反应。产量：73mg(理论值的57％)
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.38min；MS(ESIpos)：m/z＝535[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.03(dt，1H)，7.70-7.64(m，1H)，7.49(d，2H)，7.48-7.39(m，2H)，7.35(d，2H)，4.69(d，1H)，4.05(br d，1H)，3.67-3.56(m，1H and br d，1H)，3.56-3.46(m，3H)，3.10(t，1H)，3.05-2.98(m，2H)，2.93(br t，2H)，2.41(br d，1H)，2.07(q，1H)，1.79-1.69(m，2H)，1.38-1.27(m，2H)。
实施例130
(4-羟基哌啶-1-基){3-[3-(吡嗪-2-基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073702641
二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)-苯基]哌啶-1-基}甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073702642
100mg(0.24mmol)的1-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例63A)和50mg(0.36mmol，1.5当量)的N’-羟基吡嗪-2-甲脒根据一般方法2进行反应。产量：34mg(理论值的27％)
LC-MS(方法1B)：Rt＝2.18min；MS(ESIpos)：m/z＝519[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.27(d，1H)，8.90-8.85(m，2H)，7.49(d，2H)，7.35(d，2H)，4.69(d，1H)，4.07(br d，1H)，3.68-3.46(m，5H)，3.12(t，1H)，3.08-2.98(m，2H)，2.93(br t，2H)，2.43(br d，1H)，2.09(q，1H)，1.79-1.68(m，2H)，1.38-1.27(m，2H)。
实施例131
{3-(3-叔丁基-1，2，4-
Figure BPA00001188073702651
二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}(4-羟基-哌啶-1-基)甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073702652
100mg(0.24mmol)的1-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例63A)和42mg(0.36mmol，1.5当量)的N’-羟基-2，2-二甲基丙脒根据一般方法2进行反应。产量：60mg(理论值的51％)。
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.40min；MS(ESIpos)：m/z＝497[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.47(d，2H)，7.33(d，2H)，4.68(d，1H)，3.95(br d，1H)，3.66-3.57(m，1H)，3.55(br d，1H)，3.52-3.43(m，2H)，3.43-3.33(m，1H)，3.05-2.94(m，3H)，2.90(br t，2H)，2.33(br d，1H)，1.97(q，1H)，1.77-1.68(m，2H)，1.35-1.26(m，2H)，1.30(s，9H)。
实施例132
[3-(4-乙基苯基)-5-(3-苯基-1，2，4-
Figure BPA00001188073702653
二唑-5-基)哌啶-1-基](4-羟基哌啶-1-基)甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073702654
80mg(0.22mmol)的5-(4-乙基苯基)-1-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]哌啶-3-甲酸(实施例59A)和45mg(0.33mmol，1.5当量)的N’-羟基苯甲脒根据一般方法2进行反应。产量：76mg(理论值的74％)
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.41min；MS(ESIpos)：m/z＝461[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.05-8.00(m，2H)，7.63-7.54(m，3H)，7.24(d，2H)，7.18(d，2H)，4.69(d，1H)，4.05(br d，1H)，3.67-3.58(m，1H)，3.57(br d，1H)，3.54-3.43(m，3H)，3.08(t，1H)，3.00-2.85(m，4H)，2.58(q，2H)，2.38(br d，1H)，2.05(q，1H)，1.78-1.69(m，2H)，1.38-1.26(m，2H)，1.17(t，3H)。
实施例133
{3-(4-乙基苯基)-5-[3-(3-氟苯基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073702661
二唑-5-基]哌啶-1-基}(4-羟基哌啶-1-基)甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073702662
71mg(0.20mmol)的5-(4-乙基苯基)-1-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]哌啶-3-甲酸(实施例59A)和46mg(0.30mmol，1.5当量)的3-氟-N’-羟基苯甲脒根据一般方法2进行反应。产量：68mg(理论值的72％)。
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.45min；MS(ESIpos)：m/z＝479[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.87(d，1H)，7.75(dt，1H)，7.64(dt，1H)，7.47(dt，1H)，7.24(d，2H)，7.18(d，2H)，4.69(d，1H)，4.05(br d，1H)，3.67-3.58(m，1H)，3.57(br d，1H)，3.54-3.45(m，3H)，3.07(t，1H)，3.01-2.84(m，4H)，2.58(q，2H)，2.38(br d，1H)，2.05(q，1H)，1.78-1.68(m，2H)，1.38-1.27(m，2H)，1.17(t，3H)。
实施例134
{3-[3-(3-氯苯基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073702671
二唑-5-基]-5-(4-乙基苯基)哌啶-1-基}(4-羟基哌啶-1-基)甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073702672
80mg(0.22mmol)的5-(4-乙基苯基)-1-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]哌啶-3-甲酸(实施例59A)和57mg(0.33mmol，1.5当量)的3-氯-N’-羟基苯甲脒根据一般方法2进行反应。产量：86mg(理论值的78％)。
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.53min；MS(ESIpos)：m/z＝495[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.02-7.97(m，2H)，7.69(d，1H)，7.62(t，1H)，7.24(d，2H)，7.18(d，2H)，4.69(d，1H)，4.05(br d，1H)，3.67-3.58(m，1H)，3.56(br d，1H)，3.54-3.45(m，3H)，3.08(t，1H)，3.01-2.84(m，4H)，2.58(q，2H)，2.38(br d，1H)，2.05(q，1H)，1.78-1.69(m，2H)，1.38-1.27(m，2H)，1.17(t，3H)。
实施例135
{3-(4-乙基苯基)-5-[3-(吡嗪-2-基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073702673
二唑-5-基]哌啶-1-基}(4-羟基哌啶-1-基)甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073702674
80mg(0.22mmol)的5-(4-乙基苯基)-1-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]哌啶-3-甲酸(实施例59A)和46mg(0.33mmol，1.5当量)的N’-羟基吡嗪-2-甲脒根据一般方法2进行反应。产量：24mg(理论值的23％)
LC-MS(方法3B)：Rt＝1.75min；MS(ESIpos)：m/z＝463[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.27(d，1H)，8.91-8.84(m，2H)，7.25(d，2H)，7.18(d，2H)，4.69(d，1H)，4.06(br d，1H)，3.68-3.45(m，5H)，3.10(t，1H)，3.01-2.86(m，4H)，2.58(q，2H)，2.40(br d，1H)，2.07(q，1H)，1.78-1.69(m，2H)，1.38-1.27(m，2H)，1.17(t，3H)。
实施例136
1-({3-(4-乙基苯基)-5-[3-(3-氟苯基)-1，2，4-二唑-5-基]哌啶-1-基}羰基)-哌啶-4-甲腈[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073702682
80mg(0.22mmol)的5-(4-乙基苯基)-1-[(4-氰基哌啶-1-基)羰基]哌啶-3-甲酸(实施例60A)和50mg(0.33mmol，1.5当量)的3-氟-N’-羟基苯甲脒根据一般方法2进行反应。产量：81mg(理论值的77％)
LC-MS(方法1B)：Rt＝2.99min；MS(ESIpos)：m/z＝488[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.88(d，1H)，7.76(dt，1H)，7.64(dt，1H)，7.47(dt，1H)，7.24(d，2H)，7.18(d，2H)，4.06(br d，1H)，3.58(br d，1H)，3.55-3.45(m，1H)，3.43-3.34(m，2H)，3.15-3.02(m，4H)，3.01-2.86(m，2H)，2.58(q，2H)，2.38(br d，1H)，2.04(q，1H)，1.93-1.84(m，2H)，1.75-1.64(m，2H)，1.17(t，3H)。
实施例137
{3-[3-(3，5-二氟苯基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073702691
二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}-(吗啉-4-基)甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073702692
80mg(0.20mmol)的1-(吗啉-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例44A)和38mg(0.22mmol，1.1当量)的3，5-二氟-N’-羟基苯甲脒根据一般方法1进行反应。产量：75mg(理论值的68％)
HPLC(方法1A)：Rt＝5.28min；MS(ESIpos)：m/z＝539[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.71-7.65(m，2H)，7.61-7.53(m，1H)，7.49(d，2H)，7.35(d，2H)，4.09(br d，1H)，3.64(br d，1H)，3.61-3.53(m，4H)，3.58-3.48(m，1H)，3.26-3.18(m，4H)，3.13(t，1H)，3.08-2.98(m，2H)，2.41(br d，1H)，2.07(q，1H)。
实施例138
4-({3-(3-苯基-1，2，4-二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}羰基)-吗啉[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073702694
250mg(0.65mmol)的1-(吗啉-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例49A)和97mg(0.71mmol)的N’-羟基苯甲脒根据一般方法1进行反应。产量：35mg(理论值的12％)。
LC-MS(方法1B)：Rt＝2.75min；MS(ESIpos)：m/z＝487[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.02(dd，2H)，2.71(d，2H)，7.61-7.55(m，5H)，4.10(br d，1H)，3.66(br d，1H)，3.60-3.56(m，4H)，3.52(tt，1H)，3.24-3.20(m，4H)，3.16(t，1H)，3.08-3.05(m，2H)，2.42(br d，1H)，2.11(q，1H)。
实施例139
4-({3-(3-苄基-1，2，4-
Figure BPA00001188073702701
二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}羰基)-吗啉[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073702702
250mg(0.65mmol)的1-(吗啉-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸和107mg(0.71mmol)的N’-羟基-2-苯基乙脒根据一般方法1进行反应。产量：44mg(理论值的14％)
LC-MS(方法1B)：Rt＝2.67min；MS(ESIpos)：m/z＝501[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.69(d，2H)，7.56(d，2H)，7.35-7.23(m，5H)，4.08(s，2H)，3.98(br d，1H)，3.61(br d，1H)，3.56-3.54(m，4H)，3.41(tt，1H)，3.21-3.17(m，4H)，3.07-2.97(m，3H)，2.30(br d，1H)，1.99(m，1H)。
实施例140
4-({3-(3-(吡啶-4-基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073702711
二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}羰基)吗啉[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073702712
250mg(约0.65mmol)的1-(吗啉-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸和97mg(0.71mmol)的N’-羟基吡啶-4-甲脒根据一般方法1进行反应。产量：45mg(理论值的14％)
LC-MS(方法3B)：Rt＝1.98min；MS(ESIpos)：m/z＝488[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.81(d，2H)，7.94(d，2H)，7.72(d，2H)，7.60(d，2H)，4.10(br d，1H)，3.65(br d，1H)，3.58-3.53(m，5H)，3.24-3.20(m，4H)，3.13-3.00(m，3H)，2.42(br d，1H)，2.11(q，1H)。
实施例141
4-({3-(3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073702713
二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}-羰基)吗啉[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073702714
250mg(约0.65mmol)的1-(吗啉-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸和98mg(0.71mmol)的N’-羟基吡啶-3-甲脒根据一般方法1进行反应。产量：35mg(理论值的11％)。
LC-MS(方法1B)：Rt＝2.35min；MS(ESIpos)：m/z＝488[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.17(d，1H)，8.78(dd，1H)，8.38(d，1H)，7.71(d，2H)，7.64-7.57(m，3H)，4.10(br d，1H)，3.66(br d，1H)，3.60-3.55(m，5H)，3.27-3.20(m，4H)，3.17-3.04(m，3H)，2.42(br d，1H)，2.12(q，1H)。
实施例142
4-({3-(3-甲基磺酰基甲基-1，2，4-
Figure BPA00001188073702721
二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}羰基)吗啉[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073702722
250mg(约0.65mmol)的1-(吗啉-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸和108mg(0.71mmol)的N’-羟基-2-(甲基磺酰基)乙脒根据一般方法1进行反应。产量：5mg(理论值的2％)
LC-MS(方法1B)：Rt＝2.17min；MS(ESIpos)：m/z＝503[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.70(d，2H)，7.58(d，2H)，4.85(d，2H)，4.04(br d，1H)，3.63(br d，1H)，3.60-3.58(m，4H)，3.45(tt，1H)，3.25-3.19(m，4H)，3.17(s，3H)，3.12-2.99(m，3H)，2.37(br d，1H)，2.05(q，1H)。
实施例143
4-({3-(5-苯基-1，3，4-
Figure BPA00001188073702723
二唑-2-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}羰基)-吗啉[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073702731
200mg(0.52mmol)的1-(吗啉-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸和77mg(0.57mmol)的N-苯甲酰肼根据一般方法4进行反应。产量：36mg(理论值的14％)
LC-MS(方法1B)：Rt＝2.48min；MS(ESIpos)：m/z＝487[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.02(dd，2H)，7.71(d，2H)，7.63-7.57(m，5H)，4.09(br d，1H)，3.67(br d，1H)，3.61-3.55(m，4H)，3.44(tt，1H)，3.25-3.20(m，4H)，3.13(t，1H)，3.09-3.02(m，2H)，2.42(br d，1H)，2.08(q，1H)。
实施例144
{3-(3-环丙基-1，2，4-
Figure BPA00001188073702732
二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}(3，3-二氟吡咯烷-1-基)甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073702733
100mg(0.19mmol)的实施例176A的化合物和83mg(0.58mmol)的3，3-二氟吡咯烷盐酸盐根据一般方法6进行反应。产量：44mg(理论值的45％)。
LC-MS(方法1B)：Rt＝2.80min；MS(ESIpos)：m/z＝487[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.46(d，2H)，7.32(d，2H)，4.01(br d，1H)，3.77-3.64(m，3H)，3.58-3.53(m，2H)，3.38-3.34(m，1H)，3.04-2.94(m，3H)，2.46-2.20(m，3H)，2.14-2.07(m，1H)，1.98-1.89(m，1H)，1.08-1.03(m，2H)，0.90-0.86(m，2H)。
实施例145
(4，4-二氟哌啶-1-基){3-[3-(3-氟苯基)-1，2，4-二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)-苯基]哌啶-1-基}甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073702742
100mg(0.21mmol)的实施例179A的化合物和33mg(0.2mmol)的4，4-二氟哌啶盐酸盐根据一般方法5进行反应。产量：37mg(理论值的30％)。
LC-MS(方法1B)：Rt＝3.04min；MS(ESIpos)：m/z＝555[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.86(d，1H)，7.78-7.74(m，1H)，7.67-7.61(m，1H)，7.51-7.44(m，3H)，7.34(d，2H)，4.10(br d，1H)，3.68(brd，1H)，3.56-3.49(m，1H)，3.35-3.31(m，4H)，3.15(t，1H)，3.06-2.99(m，2H)，2.41(br d，1H)，2.09-1.95(m，5H)。
实施例146
{3-(3-环丙基-1，2，4-
Figure BPA00001188073702743
二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}(3-羟基-吡咯烷-1-基)甲酮[非对映异构体的混合物]
100mg(0.20mmol)的实施例184A的化合物和52mg(0.6mmol)的3-吡咯烷醇根据一般方法6进行反应。产量：50mg(理论值的55％)。
LC-MS(方法3B)：Rt＝4.39min；MS(ESIpos)：m/z＝451[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.69(d，2H)，7.56(d，2H)，4.88(d，OH)，4.21(br s，1H)，4.04-4.00(m，1H)，3.69(t，1H)，3.48-3.42(m，2H)，3.30-3.25(m，2H)，3.10-2.90(m，4H)，2.32(br d，1H)，2.14-2.07(m，1H)，2.02-1.92(m，1H)，1.83-1.80(m，1H)，1.74-1.70(m，1H)，1.07-1.03(m，2H)，0.90-0.86(m，2H)。
实施例147
[3-(3-环丙基-1，2，4-
Figure BPA00001188073702752
二唑-5-基)-5-(4-乙基苯基)哌啶-1-基](3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮][外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073702753
60mg(0.18mmol)的实施例138A的化合物和27mg(0.27mmol)的N-羟基环丙甲脒根据一般方法2进行反应。产量：24mg(理论值的33％)
LC-MS(方法1B)：Rt＝2.29min；MS(ESIpos)：m/z＝397[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.20(d，2H)，7.16(d，2H)，5.57(d，OH)，4.41-4.34(m，1H)，4.13-4.04(m，3H)，3.71-3.65(m，3H)，3.27-3.20(m，1H)，2.94(t，1H)，2.90(t，1H)，2.80-2.72(m，1H)，2.57(q，2H)，2.23(br d，1H)，2.14-2.07(m，1H)，1.92(q，1H)，1.16(t，3H)，1.07-1.02(m，2H)，0.91-0.87(m，2H)。
实施例148
{3-(3，4-二甲基苯基)-5-[3-(丙-2-基)-1，2，4-二唑-5-基]哌啶-1-基}(吗啉-4-基)甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073702762
100mg(0.29mmol)的实施例130A的化合物和46mg(0.43mmol)的N′-羟基-2-甲基丙脒根据一般方法2进行反应。产量：107mg(理论值的90％)
LC-MS(方法3B)：Rt＝2.25min；MS(ESIpos)：m/z＝413[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.09-7.07(m，2H)，7.01(d，1H)，3.97(br d，1H)，3.58-3.51(m，5H)，3.40-3.33(m，1H)，3.20-3.17(m，4H)，3.10-2.93(m，3H)，2.82-2.76(m，1H)，2.25(br d，1H)，2.20(s，3H)，2.18(s，3H)，1.93(q，1H)，1.25(d，6H)。
实施例149
1-{[3-[3-(2，6-二氟苯基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073702763
二唑-5-基]-5-(4-乙基苯基)哌啶-1-基]羰基}-哌啶-4-甲腈[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073702771
60mg(0.16mmol)的实施例60A的化合物和42mg(0.24mmol)的2，6-二氟-N′-羟基苯甲脒根据一般方法2进行反应。产量：53mg(理论值的65％)
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.47min；MS(ESIpos)：m/z＝506[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.75-7.71(m，1H)，7.38-7.33(m，2H)，7.24(d，2H)，7.17(d，2H)，4.05(br d，1H)，3.58-3.50(m，2H)，3.41-3.35(m，2H)，3.11-3.02(m，4H)，2.91(q，2H)，2.57(q，2H)，2.36(br d，1H)，2.03(q，1H)，1.89-1.85(m，2H)，1.72-1.64(m，2H)，1.17(t，3H)。
实施例150
{3-(4-乙基苯基)-5-[3-(2-甲氧基乙基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073702772
二唑-5-基]哌啶-1-基}(吗啉-4-基)甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073702773
60mg(0.17mmol)的实施例38A的化合物和32mg(0.26mmol)的N′-羟基-3-甲氧基丙脒根据一般方法2进行反应。产量：31mg(理论值的42％)。
LC-MS(方法3B)：Rt＝1.97min；MS(ESIpos)：m/z＝429[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.22(d，2H)，7.16(d，2H)，3.98(br d，1H)，3.67(t，2H)，3.60-3.54(m，5H)，3.42-3.34(m，1H)，3.23(s，3H)，3.20-3.17(m，4H)，3.04-2.89(m，5H)，2.57(q，2H)，2.28(br d，1H)，1.94(q，1H)，1.16(t，3H)。
实施例151
[3-(3-环丙基-1，2，4-二唑-5-基)-5-(4-乙基苯基)哌啶-1-基](吗啉-4-基)-甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073702782
60mg(0.17mmol)的实施例38A的化合物和27mg(0.26mmol)的N-羟基环丙甲脒根据一般方法2进行反应。产量：51mg(理论值的70％)。
LC-MS(方法1B)：Rt＝2.54min；MS(ESIpos)：m/z＝411[M+H]+；
1H-HMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.21(d，2H)，7.16(d，2H)，3.95(brd，1H)，3.58-3.54(m，5H)，3.35-3.32(m，1H)，3.19-3.16(m，4H)，3.00-2.90(m，2H)，2.86-2.81(m，1H)，2.57(q，2H)，2.24(br d，1H)，2.14-2.07(m，1H)，1.90(q，1H)，1.16(t，3H)，1.07-1.03(m，2H)，0.90-0.86(m，2H)。
实施例152
3-(3-叔丁基-1，2，4-
Figure BPA00001188073702783
二唑-5-基)-5-(4-乙基苯基)哌啶-1-基](4-羟基哌啶-1-基)甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073702791
80mg(0.22mmol)的5-(4-乙基苯基)-1-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]哌啶-3-甲酸(实施例59A)和39mg(0.33mmol)的N’-羟基-2，2-二甲基丙脒根据一般方法2进行反应。产量：66mg(理论值的68％)
LC-MS(方法1B)：Rt＝2.56min；MS(ESIpos)：m/z＝441.2[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.22(d，2H)，7.16(d，1H)，4.68(d，1H)，3.95(bd，1H)，3.66-3.42(m，4H)，3.41-3.29(m，1H)，2.79-3.03(m，5H)，2.91-3.09(m，2H)，2.52-2.62(m，2H)，2.28(bd，1h)，1.93(q，1H)，1.71(bd，2H)，1.30(bs，11H)，1.64(t，3H)。
实施例153
{3-(4-乙基苯基)-5-[3-(2-氟苯基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073702792
二唑-5-基]哌啶-1-基}(4-羟基哌啶-1-基)甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073702793
80mg(0.22mmol)的5-(4-乙基苯基)-1-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]哌啶-3-甲酸(实施例59A)和51mg(0.33mmol)的2-氟-N’-羟基苯甲脒根据一般方法2进行反应。产量：71mg(理论值的67％)
LC-MS(方法1B)：Rt＝2.61min；MS(ESIpos)：m/z＝479[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.03(dt，1H)，7.62-7.70(m，1H)，7.39-7.49(m，2H)，7.24(d，2H)，7.18(d，2H)，4.69(d，1H)，4.05(bd，1H)，3.44-3.69(m，5H)，3.07(t，1H)，2.84-3.01(m，4H)，2.58(q，2H)，2.38(br d，1H)，2.04(q，1H)，1.73(br d，2H)，1.26-1.39(m，2H)，1.17(t，3H)。
实施例154
[3-(4-乙基苯基)-5-{3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-
Figure BPA00001188073702801
二唑-5-基}哌啶-1-基](4-羟基哌啶-1-基)甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073702802
80mg(0.22mmol)的5-(4-乙基苯基)-1-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]哌啶-3-甲酸(实施例59A)和68mg(0.33mmol)的N’-羟基-3-(三氟甲基)苯甲脒根据一般方法2进行反应。产量：75mg(理论值的64％)
LC-MS(方法1B)：Rt＝2.91min；MS(ESIpos)：m/z＝429[M+H]+。
实施例155
{3-[3-(2，6-二氟苯基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073702803
二唑-5-基]-5-(4-乙基苯基)哌啶-1-基}(4-羟基-哌啶-1-基)甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073702811
80mg(0.22mmol)的5-(4-乙基苯基)-1-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]哌啶-3-甲酸(实施例59A)和57mg(0.33mmol)的2，6-二氟-N’-羟基苯甲脒根据一般方法2进行反应。产量：57mg(理论值的52％)。
HPLC(方法3B)：Rt＝2.18min；MS(ESIpos)：m/z＝497[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.69-7.78(m，1H)，7.36(t，2H)，7.24(d，2H)，7.17(d，2H)，4.69(d，1H)，4.04(bd，1H)，3.44-3.66(m，5H)，3.07(t，1H)，2.83-3.01(m，4H)，2.57(dd，2H)，2.38(br d，1H)，2.04(q，1H)，1.73(br d，2H)，1.25-1.41(m，2H)，1.17(t，3H)。
实施例156
{3-[3-(2，4-二氟苯基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073702812
二唑-5-基]-5-(4-乙基苯基)哌啶-1-基}(4-羟基-哌啶-1-基)甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073702813
80mg(0.22mmol)的5-(4-乙基苯基)-1-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]哌啶-3-甲酸(实施例59A)和60mg(0.33mmol)的2，4-二氟-N’-羟基苯甲脒根据一般方法2进行反应。产量：69mg(理论值的60％)。
HPLC(方法3B)：Rt＝2.28min；MS(ESIpos)：m/z＝497[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.06-8.14(m，1H)，7.51-7.58(m，1H)，7.32(dt，1H)，7.26(d，2H)，7.18(d，2H)，4.69(d，1H)，4.04(bd，1H)，3.44-3.67(m，5H)，3.07(t，1H)，2.84-2.99(m，4H)，2.58(dd，2H)，2.38(br d，1H)，2.03(q，1H)，1.73(br d，2H)，1.26-1.39(m，2H)，1.17(t，3H)。
实施例157
[3-(4-乙基苯基)-5-{3-[4-甲基-5-(三氟甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]-1，2，4-
Figure BPA00001188073702821
二唑-5-基}哌啶-1-基](4-羟基哌啶-1-基)甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073702822
80mg(0.22mmol)的5-(4-乙基苯基)-1-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]哌啶-3-甲酸(实施例59A)和70mg(0.33mmol)的N’-羟基-4-甲基-5-(三氟甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-甲脒根据一般方法2进行反应。产量：37mg(理论值的30％)。
HPLC(方法5B)：Rt＝2.21min；MS(ESIpos)：m/z＝534[M+H]+；
实施例158
{3-(4-乙基苯基)-5-[3-(嘧啶-2-基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073702823
二唑-5-基]哌啶-1-基}(4-羟基哌啶-1-基)甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073702831
80mg(0.22mmol)的5-(4-乙基苯基)-1-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]哌啶-3-甲酸(实施例59A)和46mg(0.33mmol)的N’-羟基嘧啶-2-甲脒根据一般方法2进行反应。产量：66mg(理论值的64％)
LC-MS(方法1B)：Rt＝2.02min；MS(ESIpos)：m/z＝463[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.03(d，2h)，7.72(t，1H)，7.24(d，2H)，7.18(d，2H)，4.69(d，1H)，4.04(bd，1H)，3.45-3.67(m，5H)，3.09(t，1H)，2.85-2.97(m，4H)，2.58(dd，2H)，2.39(br d，1H)，2.06(q，1H)，1.73(brd，2H)，1.26-1.39(m，2H)，1.17(t，3H)。
实施例159
{3-[5-(3-氟苯基)-1，2，4-二唑-3-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}-(吗啉-4-基)甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073702833
60mg(0.43mmol)的间-氟苯甲酸和120mg(约0.22mmol)的实施例84A的化合物根据一般方法2进行反应。产量：61mg(理论值的56％)。
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.48min；MS(ESIpos)：m/z＝505[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.96(d，1H)，7.90(br d，1H)，7.73-7.67(m，3H)，7.60-7.57(m，3H)，4.05(brd，1H)，3.68(d，1H)，3.58-3.55(m，4H)，3.27-3.20(m，4H)，3.09-3.02(m，4H)，2.35(br d，1H)，2.03(q，1H)。
实施例160
吗啉-4-基{3-(5-苯基-1，2，4-二唑-3-基)-5-[4(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}-甲酮[外消旋顺式异构体]
52mg(0.43mmol)的苯甲酸和120mg(约0.22mmol)的实施例84A的化合物根据一般方法2进行反应。产量：9mg(理论值的9％)。
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.46min；MS(ESIpos)：m/z＝487[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.11(d，2H)，7.73-7.70(m，3H)，7.65-7.59(m，4H)，4.05(br d，1H)，3.68(d，1H)，3.61-3.55(m，4H)，3.26-3.19(m，5H)，3.10-3.02(m，3H)，2.34(brd，1H)，2.02(q，1H)。
实施例161
3-(5-环丙基-1，2，4-
Figure BPA00001188073702843
二唑-3-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}(吗啉-4-基)甲酮[外消旋顺式异构体]
36mg(0.43mmol)的环丙烷甲酸和100mg(约0.22mmol)的实施例84A的化合物根据一般方法2进行反应。产量：33mg(理论值的34％)。
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.31min；MS(ESIpos)：m/z＝451[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.69(d，2H)，7.56(d，2H)，3.91(br d，1H)，3.64(d，1H)，3.58-3.52(m，4H)，3.21-3.13(m，4H)，3.10(tt，1H)，3.03-2.92(m，3H)，2.41-2.28(m，1H)，2.22(br d，1H)，1.90(q，1H)，1.25-1.20(m，2H)，1.10-1.06(m，2H)。
实施例162
3-(5-乙基-1，2，4-二唑-3-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}(吗啉-4-基)-甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073702853
31mg(0.43mmol)的丙酸和100mg(约0.22mmol)的实施例84A的化合物根据一般方法2进行反应。产量：32mg(理论值的34％)。
LC-MS(方法3B)：Rt＝2.08min；MS(ESIpos)：m/z＝439[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.69(d，2H)，7.57(d，2H)，3.93(br d，1H)，3.65(d，1H)，3.59-3.53(m，4H)，3.21-3.11(m，5H)，3.07-2.98(m，3H)，2.92(q，2H)，2.26(br d，1H)，1.93(q，1H)，1.27(t，3H)。
实施例163
3-(5-叔丁基-1，2，4-
Figure BPA00001188073702861
二唑-3-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}(吗啉-4-基)甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073702862
43mg(0.43mmol)的叔丁基甲酸和100mg(约0.22mmol)的实施例84A的化合物根据一般方法2进行反应。产量：58mg(理论值的59％)。
LC-MS(方法3B)：Rt＝2.38min；MS(ESIpos)：m/z＝467[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.69(d，2H)，7.57(d，2H)，3.95(br d，1H)，3.64(d，1H)，3.59-3.53(m，4H)，3.22-3.10(m，5H)，3.04-2.95(m，3H)，2.26(br d，1H)，1.92(q，1H)，1.37(s，9H)。
实施例164
3-(5-苄基-1，2，4-
Figure BPA00001188073702863
二唑-3-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}(吗啉-4-基)-甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073702871
69mg(0.51mmol)的苯乙酸和200mg(约0.43mmol)的实施例84A的化合物根据一般方法1进行反应。产量：17mg(理论值的7％)。
LC-MS(方法1B)：Rt＝2.68min；MS(ESIpos)：m/z＝501[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.69(d，2H)，7.56(d，2H)，7.38-7.28(m，5H)，4.35(s，2H)，3.93(br d，1H)，3.64(d，1H)，3.58-3.52(m，4H)，3.21-3.13(m，5H)，3.05-2.94(m，3H)，2.25(br d，1H)，1.92(q，1H)。
实施例165
3-(5-环丁基-1，2，4-
Figure BPA00001188073702872
二唑-3-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}(吗啉-4-基)甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073702873
47mg(0.43mmol)的环丁基甲酸和100mg(约0.22mmol)的实施例84A的化合物根据一般方法2进行反应。产量：47mg(理论值的47％)。
LC-MS(方法3B)：Rt＝2.28min；MS(ESIpos)：m/z＝465[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.69(d，2H)，7.57(d，2H)，3.95(br d，1H)，3.83(quintuplet，1H)，3.65(d，1H)，3.59-3.53(m，4H)，3.22-3.12(m，5H)，3.08-2.96(m，3H)，2.40-2.24(m，5H)，2.12-2.01(m，1H)，2.99-1.89(m，2H)。
实施例166
[1-(3-{1-(吗啉-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-基}-1，2，4-
Figure BPA00001188073702881
二唑-5-基)环丁基]氨基甲酸叔丁酯[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073702882
170mg(0.85mmol)的1-[(叔丁氧基羰基)氨基]环丁烷甲酸和200mg(约0.43mmol)的实施例84A的化合物根据一般方法2进行反应。产量：106mg(理论值的42％)。
LC-MS(方法3B)：Rt＝2.34min；MS(ESIpos)：m/z＝580[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.08(s，1H)，7.70(d，2H)，7.57(d，2H)，3.96(br d，1H)，3.65(d，1H)，3.59-3.55(m，4H)，3.21-3.14(m，5H)，3.08-2.96(m，3H)，2.41-2.33(m，2H)，2.27(br d，1H)，2.03-1.87(m，3H)，1.35(s，9H)，1.18-1.12(m，2H)。
实施例167
{3-[5-(2-氨基丙-2-基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073702883
二唑-3-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}-(吗啉-4-基)甲酮盐酸盐[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073702891
将0.12ml(0.50mmol)的由氯化氢在二
Figure BPA00001188073702892
烷中形成的4N溶液添加到由29mg(约0.05mmol)的实施例86A的化合物在0.2ml的二
Figure BPA00001188073702893
烷中形成的溶液中。反应混合物在室温下搅拌20小时。混合物然后在减压下浓缩至干燥，然后干燥到重量保持恒定。产量：24mg(理论值的96％)。
LC-MS(方法3B)：Rt＝1.22min；MS(ESIpos)：m/z＝468[M+H-HCl]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.99(br s，1H)，7.71(d，2H)，7.56(d，2H)，4.01(br d，1H)，3.65(d，1H)，3.62-3.54(m，4H)，3.28-3.18(m，5H)，3.07-3.04(m，2H)，2.98(t，1H)，2.30(br d，1H)，1.95(q，1H)，1.70(s，6H)。
实施例168
{3-{5-[(1S)-1-氨基乙基]-1，2，4-
Figure BPA00001188073702894
二唑-3-基}-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}-(吗啉-4-基)甲酮盐酸盐[外消旋顺式异构体]
将0.11ml(0.45mmol)的由氯化氢在二
Figure BPA00001188073702896
烷中形成的4N溶液添加到由25mg(0.05mmol)的实施例88A的化合物在0.2ml的二烷中形成的溶液中。反应混合物在室温下搅拌20小时。混合物然后在减压下浓缩至干燥，然后干燥到重量保持恒定。产量：20mg(理论值的93％)。
LC-MS(方法3B)：Rt＝1.17min；MS(ESIpos)：m/z＝454[M+H-HCl]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.85(br s，1H)，7.73(d，2H)，7.56(d，2H)，4.93(m，1H)，3.99(br d，1H)，3.66(d，1H)，3.60-3.53(m，4H)，3.27(tt，1H)，3.26-3.12(m，4H)，3.10-3.04(m，2H)，2.98(t，1H)，2.30(br d，1H)，1.96(q，1H)，1.60(d，3H)。
实施例169
吗啉-4-基{3-[5-(丙-2-基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073702901
二唑-3-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073702902
26mg(0.297mmol)的2-甲基丁酸和70mg(约0.15mmol)的实施例84A的化合物根据一般方法2进行反应。产量：9mg(理论值的42％)。
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.36min；MS(ESIpos)：m/z＝453[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.69(d，2H)，7.57(d，2H)，3.94(br d，1H)，3.65(d，1H)，3.59-3.53(m，4H)，3.30-3-23(m，1H)，3.22-3.13(m，5H)，3.06-2.95(m，3H)，2.26(br d，1H)，1.92(q，1H)，1.50(d，6H)。
实施例170
{3-{5-[(二甲基氨基)甲基]-1，2，4-
Figure BPA00001188073702903
二唑-3-基}-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}(吗啉-4-基)甲酮盐酸盐[对映异构纯的顺式异构体]
Figure BPA00001188073702911
10mg(0.09mmol)的N，N-二甲基甘氨酸和83mg(约0.09mmol)的实施例84A的化合物根据一般方法1进行反应。20mg的外消旋物根据方法8D所进行的对映异构体分离可得到5mg的实施例170的标题化合物和4mg的实施例171的标题化合物。
HPLC(方法6E)：Rt＝12.56min，＞99％ee；
LC-MS(方法3B)：Rt＝1.26min；MS(ESIpos)：m/z＝468[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.70(d，2H)，7.57(d，2H)，3.95(brd，1H)，3.81(d，2H)，3.66(d，1H)，3.59-3-52(m，4H)，3.22-3-17(m，4H)，3.07-2.97(m，3H)，2.31(d，1H)，2.24(s，6H)，1.94(q，1H)。
实施例171
{3-{5-[(二甲基氨基)甲基]-1，2，4-
Figure BPA00001188073702912
二唑-3-基}-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}(吗啉-4-基)甲酮盐酸盐[对映异构纯的顺式异构体]
Figure BPA00001188073702913
10mg(0.09mmol)的N，N-二甲基甘氨酸和83mg(约0.09mmol)的实施例84A的化合物根据一般方法1进行反应。20mg的外消旋物根据方法8D所进行的对映异构体分离可得到5mg的实施例170的标题化合物和4mg的实施例171的标题化合物。
HPLC(方法6E)：Rt＝24.18min，＞99％ee；
LC-MS(方法3B)：Rt＝1.26min；MS(ESIpos)：m/z＝468[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.70(d，2H)，7.57(d，2H)，3.95(br d，1H)，3.81(d，2H)，3.66(d，1H)，3.59-3-52(m，4H)，3.22-3-17(m，4H)，3.07-2.97(m，3H)，2.31(d，1H)，2.24(s，6H)，1.94(q，1H)。
实施例172
{3-[5-(2-甲氧基乙基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073702921
二唑-3-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}-(吗啉-4-基)甲酮[对映异构纯的顺式异构体]
Figure BPA00001188073702922
53mg(0.51mmol)的3-甲氧基丁酸和200mg(约0.42mmol)的实施例84A的化合物根据一般方法1进行反应。30mg的该外消旋物根据方法8D所进行的对映异构体分离过程得到11mg的实施例172的标题化合物和11mg的实施例173的标题化合物。
HPLC(方法6E)：Rt＝12.23min，＞99％ee；
LC-MS(方法3B)：Rt＝1.98min；MS(ESIpos)：m/z＝469[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.70(d，2H)，7.57(d，2H)，3.95(br d，1H)，3.72(t，2H)，3.65(d，1H)，3.59-3-53(m，4H)，3.24(s，3H)，3.25-3.14(m，7H)，3.05-2.95(m，3H)，2.26(br d，1H)，1.93(q，1H)。
实施例173
{3-[5-(2-甲氧基乙基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073702923
二唑-3-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}-(吗啉-4-基)甲酮[对映异构纯的顺式异构体]
Figure BPA00001188073702931
53mg(0.51mmol)的3-甲氧基丁酸和200mg(约0.43mmol)的实施例84A的化合物根据一般方法1进行反应。30mg的该外消旋物根据方法8D所进行的对映异构体分离过程得到11mg的实施例172的标题化合物和11mg的实施例173的标题化合物。
HPLC(方法6E)：Rt＝19.17min，＞99％ee；
LC-MS(方法3B)：Rt＝1.98min；MS(ESIpos)：m/z＝469[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.70(d，2H)，7.57(d，2H)，3.95(br d，1H)，3.72(t，2H)，3.65(d，1H)，3.59-3-53(m，4H)，3.24(s，3H)，3.25-3.14(m，7H)，3.05-2.95(m，3H)，2.26(br d，1H)，1.93(q，1H)。
实施例174
{3-[5-(1-氨基环丁基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073702932
二唑-3-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}-(吗啉-4-基)甲酮盐酸盐[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073702933
将0.4ml(1.7mmol)的由氯化氢在二
Figure BPA00001188073702941
烷中形成的4N溶液添加到由100mg(0.17mmol)的实施例166的化合物在0.25ml的二
Figure BPA00001188073702942
烷中形成的溶液中。反应混合物在室温下搅拌20小时。混合物在减压下浓缩，再次调和在0.25ml的二
Figure BPA00001188073702943
烷中，然后再一次将0.4ml(1.7mmol)的由氯化氢在二
Figure BPA00001188073702944
烷中形成的4N溶液添加进去。反应混合物在室温下搅拌16小时。混合物然后在减压下浓缩至干燥，然后干燥到重量保持恒定。产量：92mg(理论值的100％)。
LC-MS(方法1B)：Rt＝1.51min；MS(ESIpos)：m/z＝480[M+H-HCl]+。
实施例175
{3-[5-(1-氨基环丙基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073702945
二唑-3-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}-(吗啉-4-基)甲酮盐酸盐[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073702946
将0.6ml(2.3mmol)的由氯化氢在二烷中形成的4N溶液添加到由130mg(0.230mmol)的实施例85A的化合物在0.25ml的二
Figure BPA00001188073702948
烷中形成的溶液中。反应混合物在室温下搅拌20小时。混合物在减压下浓缩，再次调和在0.25ml的二
Figure BPA00001188073702949
烷中，然后再一次将0.6ml(2.3mmol)的由氯化氢在二
Figure BPA000011880737029410
烷中形成的4N溶液添加进去。反应混合物在室温下搅拌16小时。混合物然后在减压下浓缩至干燥，然后干燥到重量保持恒定。产量：115mg(理论值的92％)。
LC-MS(方法1B)：Rt＝1.65min；MS(ESIpos)：m/z＝466[M+H-HCl]+。
实施例176
{3-[5-(2-乙氧基丙-2-基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073702951
二唑-3-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}-(吗啉-4-基)甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073702952
57mg(0.43mmol)的2-乙氧基-2-甲基丙酸和120mg(约0.22mmol)的实施例84A的化合物根据一般方法2进行反应。产量：24mg(理论值的22％)。
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.40min；MS(ESIpos)：m/z＝497[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.70(d，2H)，7.57(d，2H)，3.97(br d，1H)，3.65(d，1H)，3.59-3.53(m，4H)，3.29(q，2H)，3.24-3.17(m，5H)，3.06-2.96(m，3H)，2.29(br d，1H)，1.92(q，1H)，1.58(s，6H)，1.06(t，3H)。
实施例177
{3-{5-[(甲基磺酰基)甲基]-1，2，4-
Figure BPA00001188073702953
二唑-3-基}-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}(吗啉-4-基)甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073702954
60mg(0.43mmol)的(甲基磺酰基)乙酸和120mg(约0.216mmol)的实施例84A的化合物根据一般方法2进行反应。产量：41mg(理论值的38％)。
LC-MS(方法3B)：Rt＝1.84min；MS(ESIpos)：m/z＝503[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.70(d，2H)，7.57(d，2H)，5.20(d，2H)，3.98(brd，1H)，3.65(d，1H)，3.59-3.53(m，4H)，3.28-3.17(8H)，3.10-2.98(m，3H)，2.30(br d，1H)，1.96(q，1H)。
实施例178
{3-[3-(2-甲氧基乙基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073702961
二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}-(吗啉-4-基)甲酮[对映异构纯的顺式异构体]
Figure BPA00001188073702962
1.25g(2.58mmol)的实施例250的化合物根据方法9D所进行的对映异构体分离过程得到551mg的实施例178的标题化合物和493mg的实施例179的标题化合物。
HPLC(方法9E)：Rt＝6.97min，＞99.0％ee；
LC-MS(方法3B)：Rt＝2.01min；MS(ESIpos)：m/z＝485[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.47(d，2H)，7.33(d，2H)，3.99(br d，1H)，3.68(t，2H)，3.61(br d，1H)，57-3.55(m，4H)，3.40-3.36(m，1H)，3.23(s，3H)，3.21-3.19(m，4H)，3.06-2.99(m，3H)，2.93(t，2H)，2.33-2.30(m，1H)，1.97(q，1H)。
[α]365 20＝-3.4，甲醇
实施例179
{3-[3-(2-甲氧基乙基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073702971
二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}-(吗啉-4-基)甲酮[对映异构纯的顺式异构体]
Figure BPA00001188073702972
1.25g(2.58mmol)的实施例250的化合物根据方法9D所进行的对映异构体分离过程得到551mg的实施例178的标题化合物和493mg的实施例179的标题化合物。
HPLC(方法9E)：Rt＝8.24min，＞99.0％ee；
LC-MS(方法3B)：Rt＝2.01min；MS(ESIpos)：m/z＝485[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.48(d，2H)，7.33(d，2H)，3.99(br d，1H)，3.68(t，2H)，3.61(br d，1H)，.58-3.55(m，4H)，3.47-3.36(m，1H)，3.23(s，3H)，3.21-3.19(m，4H)，3.06-2.97(m，3H)，2.93(t，2H)，2.31(br d，1H)，1.97(q，1H)。
实施例180
{3-(3-环丙基-1，2，4-
Figure BPA00001188073702973
二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}(4，4-二氟哌啶-1-基)甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073702981
100mg(0.19mmol)的实施例176A的化合物和91mg(0.58mmol)的4，4-二氟哌啶盐酸盐根据一般方法6进行反应。产量：48mg(理论值的50％)
LC-MS(方法3B)：Rt＝2.01min；MS(ESIpos)：m/z＝413[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.46(d，2H)，7.32(d，2H)，3.97(br d，lH)，3.64(br d，lH)，3.39-3.34(m，5H)，3.31-3.28(m，4H)，3.04-2.97(m，2H)，2.31(br d，1H)，2.14-2.07(m，1H)，2.00-1.86(m，2H)，1.08-1.03(m，2H)，1.90-1.86(m，2H)。
实施例181
{3-(3-环丙基-1，2，4-二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}(3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073702983
95mg(0.19mmol)的实施例184A的化合物和61mg(0.57mmol)的3-甲基氮杂环丁烷盐酸盐根据一般方法6进行反应。粗产物的后处理最初由硅胶柱色谱分析法(移动相：二氯甲烷→二氯甲烷/甲醇100∶5)进行和另外由制备性HPLC进行。产量：14mg(理论值的17％)。
HPLC(方法2A)：Rt＝4.83min；MS(ESIpos)：m/z＝435[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.69(d，2H)，7.55(d，2H)，4.11(br d，1H)，4.05-4.00(m，2H)，3.75(br d，1H)，3.50(q，2H)，3.27-3.22(m，1H)，3.00-2.91(m，3H)，2.61-2.57(m，1H)，2.27(br d，1H)，2.14-2.07(m，1H)，2.03-1.94(m，1H)，1.14(d，3H).1.07-1.03(m，2H)，0.90-0.86(m，2H)。
实施例182
{3-[3-(3-氟苯基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073702991
二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮[非对映异构体的混合物]
100mg(0.18mmol)的实施例187A的化合物和47mg(0.54mmol)的3-吡咯烷醇根据一般方法6进行反应。产量：25mg(理论值的26％)
HPLC(方法2A)：Rt＝4.74min；MS(ESIpos)：m/z＝505[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.87(d，1H)，7.77(d，1H)，7.71(d，2H)，7.66-7.63(m，1H)，7.59(d，2H)，7.49-7.44(m，1H)，4.89(d，OH)，4.22(br s，1H)，4.16(br d，1H)，3.74(t，1H)，3.57-3.47(m，3H)，3.39-3.33(m，1H)，3.16-2.92(m，4H)，2.45(br d，1H)，2.13-2.08(m，1H)，2.84-2.81(m，1H)，2.76-2.72(m，1H)。
实施例183
{3-(4-乙基苯基)-5-[3-(2-甲氧基乙基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073702993
二唑-5-基]哌啶-1-基}(4-羟基-哌啶-1-基)甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073703001
60mg(0.17mmol)的实施例59A的化合物和30mg(0.25mmol)的N′-羟基-3-甲氧基丙脒根据一般方法2进行反应。产量：32mg(理论值的44％)
LC-MS(方法1B)：Rt＝2.15min；MS(ESIpos)：m/z＝443[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.21(d，2H)，7.16(d，2H)，4.67(d，OH)，3.93(br d，1H)，3.67(t，2H)，3.59-3.45(m，4H)，3.42-3.34(m，1H)，3.32(s，3H)，3.00-2.85(m，7H)，2.57(q，2H)，2.30(br d，1H)，1.94(q，1H)，1.73-1.70(m，2H)，1.34-1.25(m，2H)，1.16(t，3H)。
实施例184
(3-羟基氮杂环丁烷-1-基){3-[3-(2-乙氧基乙基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073703002
二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073703003
100mg(0.27mmol)的实施例101A的化合物和58mg(0.40mmol)的实施例76A的化合物根据一般方法2进行反应。产量：25mg(理论值的19％)
HPLC(方法2A)：Rt＝4.29min；MS(ESIpos)：m/z＝469[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.70(d，2H)，7.56(d，2H)，5.58(d，OH)，4.38(sextet，1H)，4.14(br d，1H)，4.08(q，2H)，3.78(br d，1H)，3.72-3.67(m，4H)，3.42(q，2H)，3.06-2.92(m，3H)，2.90(t，2H)，2.32(br d，1H)，2.02(q，1H)，1.06(t，3H)。
实施例185
[3-(4-乙基苯基)-5-{3-[(甲基磺酰基)甲基]-1，2，4-
Figure BPA00001188073703011
二唑-5-基}哌啶-1-基](吗啉-4-基)甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073703012
60mg(0.17mmol)的实施例38A的化合物和40mg(0.26mmol)的N′-羟基-2-(甲基磺酰基)乙脒根据一般方法2进行反应。产量：15mg(理论值的18％)。
LC-MS(方法3B)：Rt＝1.81min；MS(ESIpos)：m/z＝463[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.25(d，2H)，7.17(d，2H)，4.85(s，2H)，4.04(br d，1H)，3.60-3.55(m，5H)，3.49-3.42(m，1H)，3.23-3.18(m，4H)，3.16(s，3H)，3.12-2.84(m，3H)，2.57(q，2H)，2.36(br d，1H)，1.97(q，1H)，1.16(t，3H)。
实施例186
{3-(3，4-二甲基苯基)-5-[3-(2-甲氧基乙基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073703013
二唑-5-基]哌啶-1-基}(4-羟基哌啶-1-基)甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073703021
200mg(0.54mmol)的实施例128A的化合物和128mg(0.81mmol)的N′-羟基-3-甲氧基丙脒根据一般方法2进行反应。产量：138mg(理论值的56％)。
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.14min；MS(ESIpos)：m/z＝443[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.09-7.07(m，2H)，6.68(d，1H)，4.68(d，OH)，3.94(br d，1H)，3.67(t，2H)，3.63-3.57(m，1H)，3.53-3.45(m，3H)，3.40-3.34(m，1H)，3.23(s，3H)，3.00-2.86(m，6H)，2.83-2.77(m，1H)，2.26(br d，1H)，2.20(s，3H)，2.18(s，3H)，1.93(q，1H)，1.73-1.69(m，2H)，1.34-1.25(m，2H)。
实施例187
{3-(4-乙基苯基)-5-[3-(2-羟基丙-2-基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073703022
二唑-5-基]哌啶-1-基}(4-羟基-哌啶-1-基)甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073703023
60mg(0.17mmol)的实施例59A的化合物和31mg(0.25mmol)的实施例66A的化合物根据一般方法2进行反应。产量：43mg(理论值的55％)。
LC-MS(方法5B)：Rt＝2.01min；MS(ESIpos)：m/z＝443[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.22(d，2H)，7.17(d，2H)，5.53(s，OH)，4.67(d，OH)，3.95(br d，1H)，3.62-3.41(m，4H)，3.41-3.34(m，1H)，3.01-2.82(m，5H)，2.57(q，2H)，2.30(br d，1H)，1.95(q，1H)，1.77-1.70(m，2H)，1.47(s，6H)，1.34-1.25(m，2H)，1.17(t，3H)。
实施例188
{3-(3，4-二甲基苯基)-5-[3-(2-甲氧基乙基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073703031
二唑-5-基]哌啶-1-基}(吗啉-4-基)甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073703032
200mg(0.58mmol)的实施例130A的化合物和136mg(0.87mmol)的N′-羟基-3-甲氧基丙脒根据一般方法2进行反应。产量：98mg(理论值的40％)。
LC-MS(方法1B)：Rt＝2.27min；MS(ESIpos)：m/z＝429[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.09-7-07(m，2H)，7.00(d，1H)，3.97(br d，1H)，3.67(t，2H)，3.58-3.54(m，5H)，3.41-3.34(m，1H)，3.23(s，3H)，3.19-3.17(m，4H)，3.05-2.89(m，4H)，2.84-2.77(m，1H)，2.25(br d，1H)，2.20(s，3H)，2.18(s，3H)，1.95(q，1H)。
实施例189
{3-(3，4-二甲基苯基)-5-[3-(2-甲氧基乙基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073703033
二唑-5-基]哌啶-1-基}(吗啉-4-基)甲酮[对映异构纯的顺式异构体]
98mg(0.2mmol)的实施例188的化合物根据方法17D所进行的该对映异构体分离过程得到30mg的实施例189的标题化合物和25mg的实施例190的标题化合物。
HPLC(方法13E)：Rt＝7.40min，＞99.0％ee；
LC-MS(方法3B)：Rt＝1.92min；MS(ESIpos)：m/z＝429[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.08-7-07(m，2H)，7.01(d，1H)，3.98(br d，1H)，3.68(t，2H)，3.58-3.54(m，5H)，3.39-3.34(m，1H)，3.23(s，3H)，3.20-3.17(m，4H)，3.04-2.90(m，4H)，2.83-2.77(m，1H)，2.26(br d，1H)，2.20(s，3H)，2.18(s，3H)，1.94(q，1H)。
实施例190
{3-(3，4-二甲基苯基)-5-[3-(2-甲氧基乙基)-1，2，4-二唑-5-基]哌啶-1-基}(吗啉-4-基)甲酮[对映异构纯的顺式异构体]
Figure BPA00001188073703043
98mg(0.2mmol)的实施例188的化合物根据方法17D所进行的该对映异构体分离过程得到30mg的实施例189的标题化合物和25mg的实施例190的标题化合物。
HPLC(方法13E)：Rt＝9.82min，＞99.0％ee；
LC-MS(方法3B)：Rt＝1.92min；MS(ESIpos)：m/z＝429[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.09-7.07(m，2H)，7.01(d，1H)，3.99(br d，1H)，3.68(t，2H)，3.58-3.55(m，5H)，3.38-3.34(m，1H)，3.23(s，3H)，3.20-3.18(m，4H)，3.10-2.89(m，4H)，2.84-2.78(m，1H)，2.26(br d，1H)，2.20(s，3H)，2.18(s，3H)，1.95(q，1H)。
实施例191
1-({3-[3-(2-乙氧基乙基)-1，2，4-二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}-羰基)哌啶-4-甲腈[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073703052
100mg(0.24mmol)的实施例100A的化合物和53mg(0.37mmol)的实施例76A的化合物根据一般方法2进行反应。产量：89mg(理论值的72％)。
HPLC(方法2A)：Rt＝4.63min；MS(ESIpos)：m/z＝506[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.70(d，2H)，7.57(d，2H)，3.96(br d，1H)，3.71(t，2H)，3.59(br d，1H)，3.46-3.35(m，5H)，3.10-2.97(m，6H)，2.92(t，2H)，2.32(br d，1H)，2.01(q，1H)，1.88-1.85(m，2H)，1.71-1.64(m，2H)，1.06(t，3H)。
实施例192
1-({3-(4-乙基苯基)-5-[3-(2-甲氧基乙基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073703061
二唑-5-基]哌啶-1-基}羰基)-哌啶-4-甲腈[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073703062
60mg(0.16mmol)的实施例100A的化合物和30mg(0.37mmol)的N′-羟基-3-甲氧基丙脒根据一般方法2进行反应。产量：42mg(理论值的55％)。
LC-MS(方法5B)：Rt＝2.34min；MS(ESIpos)：m/z＝452[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.22(d，2H)，7.17(d，2H)，3.96(br d，1H)，3.67(t，2H)，3.55(br d，1H)，3.41-3.29(m，3H)，3.23(s，3H)，3.09-2.97(m，4H)，2.95-2.82(m，4H)，2.57(q，2H)，2.29(br d，1H)，1.95(q，1H)，1.90-1.84(m，2H)，1.70-1.64(m，2H)，1.16(t，3H)。
实施例193
{3-[3-(2-甲氧基乙基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073703063
二唑-5-基]-5-[3-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}-(吗啉-4-基)甲酮[外消旋顺式异构体]
200mg(0.50mmol)的实施例201A的化合物和117mg(0.75mmol)的N′-羟基-3-甲氧基丙脒根据一般方法2进行反应。产量：106mg(理论值的44％)
LC-MS(方法3B)：Rt＝2.00min；MS(ESIpos)：m/z＝485[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.50-7.46(m，1H)，7.40-7.36(m，2H)，7.25(d，1H)，3.98(br d，1H)，3.68(t，2H)，3.62-3.55(m，5H)，3.42-3.36(m，1H)，3.23(s，3H)，3.21-3.19(m，4H)，3.09-3.00(m，3H)，2.93(t，2H)，2.34(br d，1H)，2.00(q，1H)。
实施例194
{3-[3-(2-甲氧基乙基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073703072
二唑-5-基]-5-[3-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}-(吗啉-4-基)甲酮[对映异构纯的顺式异构体]
Figure BPA00001188073703073
95mg(0.2mmol)的实施例193的化合物根据方法18D所进行的该对映异构体分离过程得到16mg的实施例194的标题化合物和22mg的实施例195的标题化合物。
HPLC(方法14E)：Rt＝5.34min，＞99.0％ee；
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.24min；MS(ESIpos)：m/z＝485[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.50-7.45(m，1H)，7.40-7.36(m，2H)，7.25(d，1H)，3.98(br d，1H)，3.67(t，2H)，3.61-3.55(m，5H)，3.42-3.35(m，1H)，3.23(s，3H)，3.21-3.19(m，4H)，3.09-2.99(m，3H)，2.93(t，2H)，2.33(br d，1H)，2.02(q，1H)。
实施例195
{3-[3-(2-甲氧基乙基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073703081
二唑-5-基]-5-[3-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}-(吗啉-4-基)甲酮[对映异构纯的顺式异构体]
Figure BPA00001188073703082
95mg(0.2mmol)的实施例193的化合物根据方法18D所进行的该对映异构体分离过程得到16mg的实施例194的标题化合物和22mg的实施例195的标题化合物。
HPLC(方法14E)：Rt＝6.21min，＞99.0％ee；
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.24min；MS(ESIpos)：m/z＝485[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.50-7.46(m，1H)，7.40-7.36(m，2H)，7.25(d，1H)，3.97(br d，1H)，3.67(t，2H)，3.62-3.55(m，5H)，3.43-3.35(m，1H)，3.23(s，3H)，3.21-3.19(m，4H)，3.11-2.99(m，3H)，2.93(t，2H)，2.31(br d，1H)，2.00(q，1H)。
实施例196
1-({3-(3-{[1-(羟甲基)环丙基]甲基}-1，2，4-二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲基)-苯基]哌啶-1-基}羰基)哌啶-4-甲腈[外消旋顺式异构体]
100mg(0.24mmol)的实施例100A的化合物和61mg(0.37mmol)的实施例67A的化合物根据一般方法2进行反应。产量：70mg(理论值的56％)。
HPLC(方法2A)：Rt＝4.41min；MS(ESIpos)：m/z＝518[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.70(d，2H)，7.57(d，2H)，4.58(t，OH)，4.00(br d，1H)，3.59(br d，1H)，3.43-3.34(m，3H)，3.25(s，2H)，3.11-3.01(m，6H)，2.77(s，2H)，2.36(br d，1H)，2.01(q，1H)，1.88-1.85(m，2H)，1.71-1.64(m，2H)，0.43-0.41(m，4H)。
实施例197
1-({3-(3，4-二甲基苯基)-5-[3-(丙-2-基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073703093
二唑-5-基]哌啶-1-基}羰基)-哌啶-4-甲腈[外消旋顺式异构体]
80mg(0.210mmol)的实施例132A的化合物和33mg(0.315mmol)的N′-羟基-2-甲基丙脒根据一般方法2进行反应。产量：47mg(理论值的51％)。
LC-MS(方法3B)：Rt＝2.36min；MS(ESIpos)：m/z＝436[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.09-7.07(m，2H)，7.01(d，1H)，3.95(br d，1H)，3.53(br d，1H)，3.38-3.33(m，3H)，3.09-3.01(m，4H)，2.99-2.88(m，2H)，2.86-2.76(m，1H)，2.26(br d，1H)，2.20(s，3H)，2.18(s，3H)，1.93(q，1H)，1.88-1.84(m，2H)，1.68-1.63(m，2H)，1.25(d，6H)。
实施例198
[(3-(3，4-二甲基苯基)-5-(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)哌啶-1-基](4-羟基哌啶-1-基)甲酮[外消旋顺式异构体]
200mg(0.54mmol)的实施例128A的化合物和62mg(0.81mmol)的N′-羟基乙脒根据一般方法2进行反应。产量：154mg(理论值的69％)。
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.13min；MS(ESIpos)：m/z＝399[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.09-7.07(m，2H)，6.99(d，1H)，4.68(d，OH)，3.93(br d，1H)，3.63-3.57(m，1H)，3.52(br d，1H)，3.48-3.45(m，2H)，3.39-3.32(m，1H)，2.99-2.76(m，5H)，2.32(s，3H)，2.25(br d，1H)，2.20(s，3H)，2.18(s，3H)，1.93(q，1H)，1.73-1.69(m，2H)，1.34-1.25(m，2H)。
实施例199
N-(2-甲氧基乙基)-3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001188073703111
二唑-5-基)-5-[4(三氟甲基)苯基]哌啶-1-甲酰胺[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073703112
100mg(0.26mmol)的实施例105A的化合物和40mg(0.534mmol)的N’-羟基乙脒根据一般方法2进行反应。62mg的该顺/反异构体混合物根据方法12C的非对映异构体分离过程获得46mg的标题化合物和5.7mg的反式异构体。
LC-MS(方法3B)：Rt＝1.85min；MS(ESIpos)：m/z＝413[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.70(d，2H)，7.57(d，2H)，6.81(dd，1H)，4.43(br d，1H)，4.09(d，1H)，3.24(s，3H)，3.28-3.18(m，3H)，2.97-2.80(m，3H)，2.33(s，3H)，2.31(br d，1H)，1.98(dd，1H)。
实施例200
{3-(3-环丙基-1，2，4-
Figure BPA00001188073703113
二唑-5-基)-5-[3-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}(4-羟基哌啶-1-基)甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073703121
60mg(0.14mmol)的实施例194A的化合物和22mg(0.22mmol)的N′-羟基环丙烷甲脒根据一般方法2进行反应。产量：45mg(理论值的64％)
LC-MS(方法3B)：Rt＝2.02min；MS(ESIpos)：m/z＝481[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.36(t，1H)，7.18(d，1H)，7.12(d，1H)，7.09(br s，1H)，4.05(br d，1H)，3.90-3.85(m，1H)，3.81(br d，1H)，3.61(br d，2H)，3.34-3.26(m，1H)，3.06-3.01(m，3H)，2.99-2.92(m，1H)，2.85(t，1H)，2.44(br d，1H)，2.10-2.04(m，1H)，1.99-1.89(m，3H)，1.56-1.50(m，2H)，1.49(d，1H)，1.08-1.02(m，4H)。
实施例201
(3-羟基氮杂环丁烷-1-基){3-{3-[2-(丙-2-基氧基)乙基]-1，2，4-二唑-5-基}-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073703131
100mg(0.27mmol)的实施例101A的化合物和66mg(0.40mmol)的实施例65A的化合物根据一般方法2进行反应。产量：28mg(理论值的20％)
HPLC(方法2A)：Rt＝4.41min；MS(DCIpos)：m/z＝483[M+H]+；
1H-NMR (400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.70(d，2H)，7.56(d，2H)，5.58(d，OH)，3.43-3.35(m，1H)，4.15(br d，1H)，4.09(q，2H)，3.76(br d，1H)，3.72-3.67(m，4H)，3.55(quintett，1H)，3.05-2.97(m，3H)，2.89(t，2H)，2.32(br d，1H)，2.02(q，1H)，1.04(d，6H)。
实施例202
吗啉-4-基{3-[3-(丙-2-基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073703132
二唑-5-基]-5-[3-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073703133
100mg(0.25mmol)的实施例201A的化合物和39mg(0.37mmol)的N′-羟基-2-丙脒根据一般方法2进行反应。产量：79mg(理论值的68％)
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.38min；MS(ESIpos)：m/z＝469[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.49-7.45(m，1H)，7.40-7.36(m，2H)，7.25(d，1H)，3.98(br d，1H)，3.62(br d，1H)，3.59-3.55(m，4H)，3.41-3.34(m，1H)，3.21-3.18(m，4H)，3.10-2.85(m，4H)，2.31(br d，1H)，1.98(q，1H)，1.25(d，6H)。
实施例203
1-{[3-(3-环丙基-1，2，4-二唑-5-基)-5-(3，4-二甲基苯基)哌啶-1-基]羰基}-哌啶-4-甲腈[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073703142
80mg(0.21mmol)的实施例132A的化合物和32mg(0.32mmol)的N′-羟基环丙烷甲脒根据一般方法2进行反应。产量：41mg(理论值的45％)。
LC-MS(方法3B)：Rt＝2.27min；MS(ESIpos)：m/z＝434[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.09-7.07(m，2H)，6.99(d，1H)，3.92(br d，1H)，3.52(br d，1H)，3.37-3.27(m，3H)，3.09-3.03(m，3H)，2.96-2.84(m，2H)，2.81-2.75(m，1H)，2.22(br d，1H)，2.20(s，3H)，2.18(s，3H)，2.14-2.07(m，1H)，1.94-1.84(m，3H)，1.70-1.62(m，2H)，1.09-1.03(m，2H)，0.90-0.86(m，2H)。
实施例204
{3-[3-(3-氟苯基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073703143
二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮[非对映异构体的混合物]
Figure BPA00001188073703151
100mg(0.21mmol)的实施例179A的化合物和19mg(0.21mmol)的3-吡咯烷醇根据一般方法5进行反应。产量：43mg(理论值的39％)。
LC-MS(方法1B)：Rt＝2.68min；MS(ESIpos)：m/z＝521[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.87(d，1H)，7.75(d，1H)，7.66-7.61(m，1H)，7.51-7.44(m，3H)，7.34(d，2H)，4.89(d，OH)，4.23(br s，1H)，4.17-4.13(m，1H)，3.72(br t，1H)，3.57-3.41(m，3H)，3.15-2.88(m，4H)，2.41(br d，1H)，2.12-2.01(m，1H)，1.87-1.82(m，1H)，1.75-1.73(m，1H)。
实施例205
1-({3-[3-(3-氟苯基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073703152
二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}-羰基)哌啶-4-甲腈[外消旋顺式异构体]
85mg(0.20mmol)的1-[(4-氰基哌啶-1-基)羰基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例108A)和49mg(0.3mmol)的3-氟-N’-羟基苯甲脒根据一般方法2进行反应。产量：69mg(理论值的63％)。
HPLC(方法3B)：Rt＝2.59min；MS(ESIpos)：m/z＝544.2[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.87(d，1H)，7.76(d，1H)，7.64(dd，1H)，7.44-7.52(m，3H)，7.34(bd，2H)，4.05(bd，1H)，3.46-3.65(m，2H)，3.35-3.45(m，2H)，2.97-3.17(m，6H)，2.41(br d，1H)，2.07(q，1H)，1.83-1.93(bs，2H)，1.64-1.75(bs，2H)。
实施例206
1-({3-(3-叔丁基-1，2，4-
Figure BPA00001188073703161
二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}羰基)-哌啶-4-甲腈[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073703162
85mg(0.20mmol)的1-[(4-氰基哌啶-1-基)羰基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例108A)和35mg(0.3mmol)的N’-羟基-2，2-二甲基丙脒根据一般方法2进行反应。产量：61mg(理论值的60％)。
HPLC(方法3B)：室温＝2.52分钟；MS(esipos)：M/Z＝506[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.47(d，2H)，7.33(d，2H)，3.96(bd，1H)，3.68(t，2H)，3.56(bd，1H)，3.32-3.43(m，3H)，2.93-3.14(m，6H)，2.31(br d，1H)，1.97(q，1H)，1.85(bd，2H)，1.61-1.71(m，2H)，1.30(s，9H)。
实施例207
1-({3-[3-(吡嗪-2-基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073703171
二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}-羰基)哌啶-4-甲腈[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073703172
100mg(0.24mmol)的1-[(4-氰基哌啶-1-基)羰基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例108A)和49mg(0.35mmol)的N’-羟基吡嗪-2-甲脒根据一般方法2进行反应。产量：69mg(理论值的56％)。
HPLC(方法2B)：Rt＝1.28min；MS(ESIpos)：m/z＝528[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.27(d，1H)，8.86-8.90(m，2H)，7.49(d，2H)，7.34(d，1H)，4.07(bd，1H)，3.51-3.66(m，2H)，3.34-3.45(m，2H)，2.97-3.20(m，6H)，2.43(br d，1H)，2.08(q，1H).1.83-1.94(m，2H)，1.64-1.76(m，2H)。
实施例208
1-({3-[3-(2-氟苯基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073703173
二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}-羰基)哌啶-4-甲腈[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073703181
85mg(0.2mmol)的1-[(4-氰基哌啶-1-基)羰基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例108A)和46mg(0.3mmol)的2-氟-N’-羟基苯甲脒根据一般方法2进行反应。产量：69mg(理论值的63％)。
HPLC(方法3B)：Rt＝2.48min；MS(ESIpos)：m/z＝544[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.03(dt，1H)，7.62-7.70(m，1H)，7.39-7.52(m，4H)，7.34(d，1H)，4.06(bd，1H)，3.47-3.66(m，2H)，3.35-3.44(m，2H)，2.96-3.17(m，6H)，2.41(br d，1H)，2.07(q，1H)，1.82-1.93(m，2H)，1.64-1.76(m，2H)。
实施例209
{3-[3-(3-氟苯基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073703182
二唑-5-基]-5-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}-(吗啉-4-基)甲酮[外消旋顺式异构体]
100mg(0.26mmol)的实施例147A的化合物和60mg(0.39mmol)的实施例73A的化合物根据一般方法2进行反应。产量：75mg(理论值的57％)
LC-MS(方法3B)：Rt＝2.46min；MS(ESIpos)：m/z＝505[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.87(d，1H)，7.78-7.76(m，2H)，7.68(d，1H)，7.62-7.57(m，3H)，7.49-7.44(m，1H)，4.09(br d，1H)，3.64(brd，1H)，3.59-3.54(m，4H)，3.52-3.47(m，1H)，3.24-3.21(m，4H)，3.17-3.07(m，3H)，2.40(br d，1H)，2.14(q，1H)。
实施例210
(3-羟基氮杂环丁烷-1-基){3-(3-{[1-(羟甲基)环丙基]甲基}-1，2，4-
Figure BPA00001188073703191
二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}甲酮[外消旋顺式异构体]
100mg(0.27mmol)的实施例101A的化合物和67mg(0.40mmol)的实施例67A的化合物根据一般方法2进行反应。产量：33mg(理论值的26％)
HPLC(方法2A)：Rt＝4.10min；MS(DCIpos)：m/z＝481[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝7.60(d，2H)，7.36(d，2H)，4.67-4.63(m，1H)，4.32-4.23(m，3H)，4.02(br d，1H)，3.92-3.89(m，2H)，3.51(s，2H)，3.32-3.26(m，1H)，3.04(t，1H)，2.96-2.92(m，1H)，2.88-2.78(m，2H)，2.85(s，2H)，2.50(br d，1H)，2.00(q，1H)，0.56(s，4H)。
实施例211
[3-(3，4-二甲基苯基)-5-{3-[(丙-2-基磺酰基)甲基]-1，2，4-
Figure BPA00001188073703193
二唑-5-基}哌啶-1-基](吗啉-4-基)甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073703201
100mg(0.289mmol)的实施例130A的化合物和78mg(0.433mmol)的N’-羟基-2-(丙-2-基磺酰基)乙脒根据一般方法2进行反应。产量：108mg(理论值的75％)
LC-MS(方法2b)：室温＝1.21分钟；MS(esipos)：M/Z＝491[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.10-7.08(m，2H)，7.01(d，1H)，4.82(s，2H)，4.06(br d，1H)，3.58-3.55(m，5H)，3.48-3.42(m，2H)，3.20-3.16(m，4H)，3.21-3.06(m，2H)，2.85-2.80(m，1H)，2.31(br d，1H)，2.21(s，3H)，2.18(s，3H)，1.95(q，1H)，1.31(d，6H)。
实施例212
1-({3-[3-(2-羟基-2-甲基丙基)-1，2，4-二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}羰基)哌啶-4-甲腈[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073703203
80mg(0.188mmol)的实施例100A的化合物和52mg(0.281mmol)的N’，3-二羟基-3-甲基丁脒根据一般方法2进行反应。产量：65mg(理论值的67％)
LC-MS(方法3B)：Rt＝1.96min；MS(ESIpos)：m/z＝506[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.70(d，2H)，7.57(d，2H)，3.98(br d，1H)，3.58(br d，1H)，3.43-3.36(m，3H)，3.11-2.98(m，6H)，2.78(s，2H)，2.35(br d，1H)，2.01(q，1H)，1.88-1.85(m，2H)，1.71-1.64(m，2H)，1.16(s，6H)。
实施例213
1-({3-{3-[2-(丙-2-基氧基)乙基]-1，2，4-二唑-5-基}-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}羰基)哌啶-4-甲腈[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073703212
100mg(0.24mmol)的实施例100A的化合物和60mg(0.37mmol)的实施例65A的化合物根据一般方法2进行反应。产量：54mg(理论值的42％)。
HPLC(方法1A)：Rt＝4.75min；MS(ESIpos)：m/z＝420[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.70(d，2H)，7.57(d，2H)，3.96(br d，1H)，3.71(t，2H)，3.61-3.51(m，2H)，3.44-3.35(m，3H)，3.10-2.97(m，6H)，2.89(t，2H)，2.32(br d，1H)，2.01(q，1H)，1.88-1.85(m，2H)，1.71-1.64(m，2H)，1.10(d，6H)。
实施例214
{3-[3-(3-氟苯基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073703221
二唑-5-基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]哌啶-1-基}-(吗啉-4-基)甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073703222
60mg(0.151mmol)的实施例198A的化合物和35mg(0.227mmol)的3-氟-N′-羟基苯甲脒根据一般方法2进行反应。产量：54mg(理论值的67％)。
LC-MS(方法1B)：Rt＝2.24min；MS(ESIpos)：m/z＝515[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.90(d，2H)，7.86(d，1H)，7.77(dd，1H)，7.68-7.61(m，3H)，7.49-7.44(m，1H)，4.09(br d，1H)，3.70(br d，1H)，3.59-3.56(m，4H)，3.54-3.50(m，1H)，3.23-3.19(m，6H)，3.17-3.04(m，4H)，2.42(br d，1H)，2.12(q，1H)。
实施例215
(1-氨基环戊基){3-(3-环丙基-1，2，4-
Figure BPA00001188073703223
二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基-哌啶-1-基}甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073703224
114mg(0.21mmol)的实施例189A的化合物最初被加入到2ml的二氯甲烷中，然后添加160μl(237mg，2.08mmol)的三氟乙酸。混合物在室温下搅拌16小时，添加5ml的乙酸乙酯和有机相用饱和碳酸氢钠水溶液萃取三次。有机相用硫酸镁干燥，过滤和在减压下浓缩。产量：59mg(理论值的63％)
HPLC(方法1A)：Rt＝4.32min；MS(ESIpos)：m/z＝449[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.70(d，2H)，7.55(d，2H)，5.17-4.54(2H，NH2)，2.99(br s，2H)，2.30(br d，1H)，2.15-1.84(m，6H)，1.69-1.67(m，2H)，1.56-1.51(m，4H)，1.08-1.02(m，2H)，0.91-0.87(m，2H)。
实施例216
3-(3，4-二甲基苯基)-5-[3-(2-甲氧基乙基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073703231
二唑-5-基]哌啶-1-基}(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073703232
200mg(0.602mmol)的实施例134A的化合物和142mg(0.903mmol)的N′-羟基-3-甲氧基丙脒根据一般方法2进行反应。产量：99mg(理论值的40％)。
LC-MS(方法1B)：Rt＝2.07min；MS(ESIpos)：m/z＝415[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.09-7.07(m，2H)，6.99(d，1H)，5.57(d，OH)，4.37(sextet，1H)，4.14(br d，1H)，4.07(q，2H)，3.71-3.66(m，5H)，3.23(s，3H)，3.00-2.85(m，4H)，2.77-2.71(m，1H)，2.25(br d，1H)，2.20(s，3H)，2.18(s，3H)，1.99(q，1H)。
实施例217
(4-羟基哌啶-1-基){3-[3-(2-甲氧基乙基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073703241
二唑-5-基]-5-[3-(三氟甲氧基)-苯基]哌啶-1-基}甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073703242
200mg(0.48mmol)的实施例194A的化合物和113mg(0.72mmol)的N′-羟基-3-甲氧基丙脒根据一般方法2进行反应。产量：182mg(理论值的73％)。
LC-MS(方法1B)：Rt＝2.20min；MS(ESIpos)：m/z＝499[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.50-7.44(m，1H)，7.39-7.35(m，2H)，7.25(d，1H)，4.68(d，OH)，3.94(br d，1H)，3.68(t，2H)，3.64-3.58(m，1H)，3.57(br d，1H)，3.50-3.46(m，2H)，3.43-3.35(m，1H)，3.23(s，3H)，3.05-2.88(m，7H)，2.34(br d，1H)，2.00(q，1H)，1.73-1.70(m，2H)，1.35-1.26(m，2H)。
实施例218
[3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-{3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-
Figure BPA00001188073703243
二唑-5-基}哌啶-1-基](吗啉-4-基)甲酮[外消旋顺式异构体]
60mg(0.15mmol)的实施例198A的化合物和46mg(0.23mmol)的N′-羟基-3-(三氟甲基)苯甲脒根据一般方法2进行反应。产量：61mg(理论值的69％)。
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.28min；MS(ESIpos)：m/z＝565[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.35(d，1H)，8.25(s，1H)，8.02(d，1H)，7.91(d，2H)，7.82(dd，1H)，7.65(d，2H)，4.10(br d，1H)，3.66(br d，1H)，3.59-3.53(m，5H)，3.24-3.21(m，7H)，3.18-3.08(m，3H)，2.42(br d，1H)，2.12(q，1H)。
实施例219
(4-羟基哌啶-1-基){3-[3-(吡嗪-2-基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073703252
二唑-5-基]-5-[3-(三氟甲氧基)-苯基]哌啶-1-基}甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073703253
60mg(0.14mmol)的实施例194A的化合物和30mg(0.22mmol)的N′-羟基吡嗪-2-甲脒根据一般方法2进行反应。产量：36mg(理论值的48％)
LC-MS(方法3B)：Rt＝1.79min；MS(ESIpos)：m/z＝519[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.27(d，1H)，8.90-8.86(m，2H)，7.50(dd，1H)，7.42-7.37(m，2H)，7.26(d，1H)，4.69(d，OH)，4.05(br d，1H)，3.65-3.39(m，5H)，3.14(t，1H)，3.09-3.03(m，2H)，2.93(br t，2H)，2.36(brd，1H)，2.08(q，1H)，1.74-1.72(m，2H)，1.36-1.29(m，2H)。
实施例220
[3-(3，4-二甲基苯基)-5-(3-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001188073703261
二唑-5-基)哌啶-1-基](吗啉-4-基)-甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073703262
100mg(0.29mmol)的实施例130A的化合物和33mg(0.43mmol)的N′-羟基乙脒根据一般方法2进行反应。产量：68mg(理论值的61％)。
LC-MS(方法3B)：Rt＝1.91min；MS(ESIpos)：m/z＝385[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.09-7.07(m，2H)，6.99(d，1H)，3.97(br d，1H)，3.59-3.55(m，5H)，3.40-3.34(m，1H)，3.19-3.16(m，4H)，3.00(t，1H)，2.90(t，1H)，2.84-2.75(m，1H)，2.33(s，3H)，2.26(br d，1H)，2.20(s，3H)，2.18(s，3H)，1.94(q，1H)。
实施例221
1-({3-[3-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)-1，2，4-二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-哌啶-1-基}羰基)哌啶-4-甲腈[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073703271
80mg(0.188mmol)的实施例100A的化合物和41mg(0.281mmol)的N′-羟基-3-甲氧基-2，2-二甲基丙脒根据一般方法2进行反应。产量：55mg(理论值的56％)。
LC-MS(方法1B)：Rt＝2.70min；MS(ESIpos)：m/z＝520[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.70(d，2H)，7.58(d，2H)，5.57(d，OH)，3.97(br d，1H)，3.58(br d，1H)，3.45(s，2H)，3.40-3.37(m，3H)，3.21(s，3H)，3.10-3.00(m，5H)，2.32(br d，1H)，1.99(q，1H)，1.87-1.83(m，2H)，1.71-1.67(m，2H)，1.26(s，6H)。
实施例222
1-({3-[3-(1-环丙基哌啶-4-基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073703272
二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-哌啶-1-基}羰基)哌啶-4-甲腈[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073703273
155mg(0.363mmol)的实施例100A的化合物和100mg(0.545mmol)的实施例75A的化合物根据一般方法2进行反应。产量：76mg(理论值的38％)
LC-MS(方法3B)：Rt＝1.36min；MS(ESIpos)：m/z＝557[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.70(d，2H)，7.57(d，2H)，3.96(br d，1H)，3.58(br d，1H)，3.43-3.35(m，2H)，3.11-2.93(m，8H)，2.80-2.71(m，2H)，2.36-2.24(m，3H)，2.00(q，1H)，1.90-1.85(m，4H)，1.71-1.55(m，5H)，0.43-0.39(m，2H)，0.30-0.27(m，2H)。
实施例223
{3-(3-环丙基-1，2，4-
Figure BPA00001188073703281
二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}[1-(二甲基-氨基)环丙基]甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073703282
100mg(0.30mmol)的实施例183A的化合物和42mg(0.33mmol)的1-(二甲基氨基)环丙烷甲酸根据一般方法7进行反应。产量：120mg(理论值的90％)
HPLC(方法1A)：Rt＝4.31min；MS(ESIpos)：m/z＝449[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.71(d，2H)，7.57(d，2H)，4.70(br d，1H)，4.38(br d，1H)，3.28-3.24(m，1H)，3.10-3.01(m，3H)，2.32(br d，1H)，2.15(s，6H)，2.14-2.04(m，2H)，1.08-1.03(m，2H)，0.91-0.87(m，4H)，0.82-0.77(m，2H)。
实施例224
(3-氨基吡咯烷-1-基){3-[3-(3-氟苯基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073703283
二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)-苯基]哌啶-1-基}甲酮[非对映异构体的混合物]
100mg(0.21mmol)的实施例179A的化合物和34mg(0.21mmol)的吡咯烷-3-胺根据一般方法5进行反应。产量：32mg(理论值的28％)
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.17min；MS(ESIpos)：m/z＝520[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.87(d，1H)，7.77(dd，1H)，7.66-7.61(m，1H)，7.50-7.45(m，3H)，7.34(d，2H)，4.14(br d，1H)，3.72(brd，1H)，3.52-3.41(m，3H)，3.37-3.35(m，2H)，3.06(t，1H)，3.01-2.92(m，3H)，2.42(br d，1H)，2.05(q，1H)，1.86(sextet，1H)，1.77(br s，1H)，1.53(sextet，1H)。
实施例225
{3-(3-叔丁基-1，2，4-
Figure BPA00001188073703292
二唑-5-基)-5-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}(吗啉-4-基)甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073703293
100mg(0.26mmol)的实施例147A的化合物和45mg(0.39mmol)的N’-羟基-2，2-二甲基丙脒(A.Hamze等人J.Org.Chem.2003，68，7316)根据一般方法2进行反应。产量：89mg(理论值的70％)。
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.44min；MS(ESIpos)：m/z＝467[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.73(br s，1H)，7.67(d，1H)，7.62(d，1H)，7.59-7.55(m，1H)，3.98(br d，1H)，3.62(br d，1H)，3.58-3.54(m，4H)，3.42-3.34(m，1H)，3.21-3.19(m，4H)，3.14-3.04(m，3H)，2.32(br d，1H)，2.02(q，1H)，1.30(s，9H)。
实施例226
{3-[3-(3-氟苯基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073703301
二唑-5-基]-5-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}(4-羟基哌啶-1-基)甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073703302
75mg(0.2mmol)的实施例150A的化合物和52mg(0.3mmol)的3-氟-N’-羟基苯甲脒根据一般方法2进行反应。产量：16mg(理论值的18％)
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.42min；MS(ESIpos)：m/z＝519[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.87(d，1H)，7.78-7.73(m，2H)，7.69-7.59(m，4H)，7.49-7.44(m，1H)，4.69(d，OH)，4.04(br d，1H)，3.65-3.58(m，2H)，3.52-3.49(m，3H)，3.18-3.07(m，3H)，2.93(t，2H)，2.40(br d，1H)，2.11(q，1H)，1.75-1.71(m，2H)，1.37-1.28(m，2H)。
实施例227
[1-(氨基甲基)环丙基]{3-[3-(3-氟苯基)-1，2，4-二唑-5-基]-5-[4-(三氟-甲氧基)苯基]哌啶-1-基}甲酮[外消旋顺式异构体]
124mg(0.21mmol)的实施例79A的化合物最初被加入到5ml的二氯甲烷中，然后添加158μl(234mg，2.05mmol)的三氟乙酸。反应混合物在室温下搅拌4小时，然后调和在乙酸乙酯中，然后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机相用硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。产量：92mg(理论值的88％)。
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.21min；MS(ESIpos)：m/z＝505[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.87(dd，1H)，7.75(dd，1H)，7.67-7.61(m，1H)，7.51-7.45(m，3H)，7.36(d，2H)，4.81(br d，1H)，4.38(brd，1H)，3.50-3.45(m，1H)，3.25-2.95(m，3H)，2.71-2.66(m，2H)，2.40(br d，1H)，2.15(q，1H)，0.79-0.71(m，4H)。
实施例228
2-氨基-1-{3-[3-(3-氟苯基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073703312
二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}-2-甲基丙-1-酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073703313
110mg(0.186mmol)的实施例188A的化合物最初被加入到1.4ml的二氯甲烷中，然后添加143μl(212mg，1.87mmol)的三氟乙酸。反应混合物在室温下搅拌12小时，然后调和在乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。有机相用硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。粗产物用制备性HPLC提纯。产量：48mg(理论值的53％)
LC-MS(方法1B)：Rt＝1.84min；MS(ESIpos)：m/z＝493[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.87(dd，1H)，7.75(ddd，1H)，7.67-7.62(m，1H)，7.50-7.45(m，3H)，7.35(d，2H)，5.39(br s，NH)，5.02(brs，NH)，3.46-3.42(m，1H)，3.08-2.89(m，1H)，3.08-2.95(m，3H)，2.50(br d，1H)，2.16(q，1H)，2.04-1.98(m，2H)，1.32(s，3H)，1.31(s，3H)。
实施例229
{3-[3-(3-氟苯基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073703321
二唑-5-基]-5-[3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}(4-羟基哌啶-1-基)甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073703322
100mg(0.22mmol)的实施例170A的化合物和51mg(0.33mmol)的3-氟-N′-羟基苯甲脒根据一般方法2进行反应。产量：60mg(理论值的50％)
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.52min；MS(ESIpos)：m/z＝549[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.87(d，1H)，7.75(dd，1H)，7.67-7.61(m，1H)，7.49-7.45(m，1H)，7.39(s，1H)，7.28(s，2H)，4.69(d，OH)，4.05(br d，1H)，3.64-3.57(m，2H)，3.52-3.49(m，3H)，3.09(t，1H)，3.02-2.90(m，4H)，2.37(br d，1H)，2.28(s，3H)，2.05(q，1H)，1.74-1.71(m，2H)，1.37-1.28(m，2H)。
实施例230
{3-(3-环丙基-1，2，4-二唑-5-基)-5-[3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}(4-羟基哌啶-1-基)甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073703332
100mg(0.22mmol)的实施例170A的化合物和33mg(0.331mmol)的N′-羟基环丙烷甲脒根据一般方法2进行反应。产量：41mg(理论值的37％)。
LC-MS(方法9B)：Rt＝1.18min；MS(ESIpos)：m/z＝495[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.36(s，1H)，7.26(s，2H)，4.68(d，OH)，3.90(br d，1H)，3.62-3.58(m，1H)，3.53(br d，1H)，3.49-3.45(m，2H)，2.98-2.87(m，5H)，2.38-2.35(m，4H)，2.14-2.09(m，1H)，1.91(q，1H)，1.72-1.70(m，2H)，1.34-1.25(m，2H)，1.08-1.03(m，2H)，0.90-0.86(m，2H)。
实施例231
(4-羟基哌啶-1-基){3-[3-(2-甲氧基乙基)-1，2，4-二唑-5-基]-5-[3-甲基-4-(三氟-甲氧基)苯基]哌啶-1-基}甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073703341
100mg(0.221mmol)的实施例170A的化合物和52mg(0.331mmol)的实施例64A的化合物根据一般方法2进行反应。产量：39mg(理论值的35％)
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.26min；MS(ESIpos)：m/z＝513[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.36(s，1H)，7.26(s，2H)，4.67(d，OH)，3.93(br d，1H)，3.68(t，2H)，3.62-3.58(m，1H)，3.56(br d，1H)，3.50-3.42(m，2H)，3.39-3.33(m，1H)，3.23(s，3H)，2.96-2.78(m，7H)，2.28-2.24(m，4H)，1.96(q，1H)，1.73-1.70(m，2H)，1.32-1.29(m，2H)。
实施例232
{3-(3，4-二甲基苯基)-5-[3-(3-氟苯基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073703342
二唑-5-基]哌啶-1-基}(4-羟基-哌啶-1-基)甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073703343
80mg(0.22mmol)的实施例128A的化合物和51mg(0.33mmol)的实施例73A的化合物根据一般方法2进行反应。产量：69mg(理论值的65％)。
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.45min；MS(ESIpos)：m/z＝479[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.87(d，1H)，7.75(dd，1H)，7.67-7.61(m，1H)，7.46(ddd，1H)，7.10-7.08(m，2H)，7.01(d，1H)，4.68(d，OH)，4.04(br d，1H)，3.64-3.59(m，1H)，3.56-3.46(m，4H)，3.07(t，1H)，2.97-2.81(m，4H)，2.36(br d，1H)，2.21(s，3H)，2.19(s，3H)，2.03(q，1H)，1.74-1.71(m，2H)，1.36-1.27(m，2H)。
实施例233
{3-(3，4-二甲基苯基)-5-[3-(丙-2-基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073703351
二唑-5-基]哌啶-1-基}(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073703352
72mg(0.22mmol)的实施例134A的化合物和43mg(0.33mmol)的N′-羟基-2-甲基丙脒根据一般方法2进行反应。产量：17mg(理论值的19％)
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.27min；MS(ESIpos)：m/z＝399[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.10-7.07(m，2H)，7.02(d，1H)，5.57(d，OH)，4.38(sextet，1H)，4.15(br d，1H)，4.07(q，2H)，3.71-3.66(m，3H)，3.26-3.22(m，1H)，3.09-2.86(m，3H)，2.76-2.67(m，1H)，2.25(br d，1H)，2.21(s，3H)，2.18(s，3H)，1.96(q，1H)，1.25(d，6H)。
实施例234
{3-(3，4-二甲基苯基)-5-[3-(丙-2-基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073703353
二唑-5-基]哌啶-1-基}(4-羟基-哌啶-1-基)甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073703361
80mg(0.222mmol)的实施例128A的化合物和35mg(0.333mmol)的N′-羟基-2-甲基丙脒根据一般方法2进行反应。产量：55mg(理论值的59％)。
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.32min；MS(ESIpos)：m/z＝427[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.09-7.07(m，2H)，7.00(d，1H)，4.68(d，OH)，3.93(br d，1H)，3.63-3.56(m，1H)，3.53-3.45(m，3H)，3.39-3.34(m，1H)，3.09-3.00(m，2H)，2.97-2.82(m，3H)，2.80-2.76(m，1H)，2.26(br d，1H)，2.20(s，3H)，2.18(s，3H)，1.93(q，1H)，1.73-1.70(m，2H)，1.34-1.26(m，2H)，1.25(d，6H)。
实施例235
(3-氨基吡咯烷-1-基){3-(3-环丙基-1，2，4-
Figure BPA00001188073703362
二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-哌啶-1-基}甲酮[非对映异构体的混合物]
90mg(0.17mmol)的实施例176A的化合物和83mg(0.52mmol)的3-氨基吡咯烷盐酸盐根据一般方法6进行反应。产量：13mg(理论值的15％)
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.05min；MS(ESIpos)：m/z＝466[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.46(d，2H)，7.32(d，2H)，4.01(br d，1H)，3.68(br d，1H)，3.46-3.38(m，4H)，2.96-2.87(m，4H)，2.28(br d，1H)，2.14-2.01(m，1H)，1.94-1.84(m，2H)，1.51(sextet，1H)，1.01-1.07(m，2H)，0.90-0.83(m，2H)。
实施例236
吗啉-4-基{3-[3-(丙-2-基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073703371
二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}甲酮[外消旋顺式异构体]
200mg(0.50mmol)的实施例44A的化合物和76mg(0.75mmol)的N’-羟基-2-甲基丙脒根据一般方法2进行反应。产量：144mg(理论值的58％)
LC-MS(方法1B)：Rt＝2.58min；MS(ESIpos)：m/z＝469[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.47(d，2H)，7.33(d，2H)，3.99(d，1H)，3.60(d，1H)，3.58-3.54(m，4H)，3.38(tt，1H)，3.20-3.18(m，4H)，3.08-2.92(m，4H)，2.31(br d，1H)，1.96(q，1H)，1.25(d，6H)。
实施例237
{3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001188073703373
二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}(吗啉-4-基)甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073703381
200mg(0.50mmol)的实施例44A的化合物和74mg(0.75mmol)的N’-羟基乙脒根据一般方法2进行反应。产量：119mg(理论值的52％)。
LC-MS(方法1B)：Rt＝2.31min；MS(ESIpos)：m/z＝441[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.46(d，2H)，7.33(d，2H)，3.98(d，1H)，3.61(d，1H)，3.58-3.54(m，4H)，3.38(tt，1H)，3.21-3.19(m，4H)，3.03(t，1H)，3.00-2.95(m，2H)，2.33(s，3H)，2.31(br d，1H)，1.96(q，1H)。
实施例238
{3-[3-(甲氧基甲基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073703382
二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}-(吗啉-4-基)甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073703383
100mg(0.25mmol)的实施例44A的化合物和31mg(0.30mmol)的N’-羟基-2-甲氧基乙脒(J.Med.Chem.，1997，40，8，1230-1246)根据一般方法1进行反应。产量：19mg(理论值的16％)。
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.25min；MS(ESIpos)：m/z＝471[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.47(d，2H)，7.33(d，2H)，4.54(s，2H)，4.01(br d，1H)，3.61(d，1H)，3.58-3.54(m，4H)，3.44(tt，1H)，3.34(s，3H)，3.22-3.18(m，4H)，3.09-2.94(m，3H)，2.33(br d，1H)，1.98(q，1H)。
实施例239
{3-(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}(吗啉-4-基)甲酮[对映异构纯的顺式异构体]
95mg的实施例237的外消旋物根据方法9D的对映异构体分离过程得到42mg的实施例239的标题化合物和41mg的实施例240的标题化合物。
HPLC(方法7E)：Rt＝17.58min，＞99.5％ee；
LC-MS(方法5B)：Rt＝2.26min；MS(ESIpos)：m/z＝441[M+H]+。
实施例240
{3-(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}(吗啉-4-基)甲酮[对映异构纯的顺式异构体]
Figure BPA00001188073703401
95mg的实施例237的外消旋物根据方法9D的对映异构体分离过程得到42mg的实施例239的标题化合物和41mg的实施例240的标题化合物。
HPLC(方法7E)：Rt＝42.67min，＞99.5％ee；
LC-MS(方法5B)：Rt＝2.26min；MS(ESIpos)：m/z＝441[M+H]+。
实施例241
吗啉-4-基{3-[3-(丙-2-基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073703402
二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}甲酮[对映异构纯的顺式异构体]
130mg的实施例236的外消旋物根据方法9D的对映异构体分离过程得到52mg的实施例241的标题化合物和55mg的实施例242的标题化合物。
HPLC(方法7E)：Rt＝12.40min，＞99.5％ee；
LC-MS(方法3B)：Rt＝2.29min；MS(ESIpos)：m/z＝469[M+H]+。
实施例242
吗啉-4-基{3-[3-(丙-2-基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073703411
二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}甲酮[对映异构纯的顺式异构体]
Figure BPA00001188073703412
130mg的实施例236的外消旋物根据方法9D的对映异构体分离过程得到52mg的实施例241的标题化合物和55mg的实施例242的标题化合物。
HPLC(方法7E)：Rt＝19.54min，＞99.5％ee；
LC-MS(方法3B)：Rt＝2.29min；MS(ESIpos)：m/z＝469[M+H]+。
实施例243
吗啉-4-基{3-(3-丙基-1，2，4-
Figure BPA00001188073703413
二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}-甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073703414
150mg(0.373mmol)的实施例44A的化合物和70mg(0.746mmol)的N’-羟基丁脒根据一般方法2进行反应。产量：174mg(理论值的93％)。
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.39min；MS(ESIpos)：m/z＝469[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.47(d，2H)，7.33(d，2H)，3.98(br d，1H)，3.61(d，1H)，3.59-3.53(m，4H)，3.39(tt，1H)，3.22-3.16(m，4H)，3.06-2.94(m，3H)，2.67(t，2H)，2.31(br d，1H)，1.96(q，1H)，1.72-1.63(m，2H)，0.92(t，3H)。
实施例244
{3-(3-乙基-1，2，4-
Figure BPA00001188073703421
二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}(吗啉-4-基)-甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073703422
150mg(0.373mmol)的实施例44A的化合物和66mg(0.746mmol)的N’-羟基丙脒根据一般方法2进行反应。产量：81mg(理论值的93％)
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.32min；MS(ESIpos)：m/z＝455[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.47(d，2H)，7.33(d，2H)，3.98(br d，1H)，3.61(d，1H)，3.59-3.53(m，4H)，3.38(tt，1H)，3.22-3.16(m，4H)，3.07-2.94(m，3H)，2.70(q，2H)，2.30(br d，1H)，1.96(q，1H)，1.22(t，3H)。
实施例245
吗啉-4-基{3-[3-(嘧啶-2-基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073703423
二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-哌啶-1-基}甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073703431
150mg(0.20mmol)的1-(吗啉-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例44A)和77mg(0.56mmol)的N’-羟基嘧啶-2-甲脒根据一般方法2进行反应。产量：100mg(理论值的51％)。
HPLC(方法3B)：Rt＝1.84min；MS(ESIpos)：m/z＝505[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.03(d，2H)，7.72(t，1H)，7.50(d，2H)，7.34(d，2H)，4.10(br d，1H)，3.65(br d，1H)，3.62-3.49(m，5H)，3.26-3.18(m，4H)，3.15(t，1H)，3.08-2.96(m，2H)，2.42(br d，1H)，2.08(q，1H)。
实施例246
吗啉-4-基(3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-5-{3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-
Figure BPA00001188073703432
二唑-5-基}哌啶-1-基)甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073703433
150mg(0.20mmol)的1-(吗啉-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例44A)和114mg(0.56mmol，1.5当量)的N’-羟基-3-(三氟甲基)苯甲脒根据一般方法2进行反应。产量：123mg(理论值的58％)。
HPLC(方法3B)：Rt＝2.69min；MS(ESIpos)：m/z＝571[M+H]+。
实施例247
{3-(3-环丙基-1，2，4-
Figure BPA00001188073703441
二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}(吗啉-4-基)甲酮[外消旋顺式异构体]
150mg(0.20mmol)的1-(吗啉-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例44A)和60mg(0.56mmol，1.5当量)的N’-羟基环丙烷甲脒根据一般方法2进行反应。产量：104mg(理论值的59％)。
HPLC(方法3B)：Rt＝2.22min；MS(ESIpos)：m/z＝467[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.46(d，2H)，7.32(d，2H)，3.96(br d，1H)，3.65-3.49(m，6H)，3.26-3.39(m，1H)，3.19(t，4H)，3.09-2.91(m，3H)，2.07-2.15(m，1H)，1.94(q，1H)，1.01-1.10(m，2H)，0.85-0.92(m，2H)。
实施例248
{3-[3-(3，5-二氟吡啶-2-基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073703443
二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}(吗啉-4-基)甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073703451
150mg(0.20mmol)的1-(吗啉-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例44A)和91mg(0.56mmol)的3，5-二氟-N’-羟基吡啶-2-甲脒根据一般方法2进行反应。产量：131mg(理论值的63％)。
HPLC(方法2B)：Rt＝1.33min；MS(ESIpos)：m/z＝540[M+H]+。
实施例249
{3-[3-(5-甲基异
Figure BPA00001188073703452
唑-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073703453
二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}(吗啉-4-基)甲酮[外消旋顺式异构体]
150mg(0.20mmol)的1-(吗啉-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例44A)和80mg(0.56mmol)的N’-羟基-5-甲基异
Figure BPA00001188073703455
唑-3-甲脒根据一般方法2进行反应。产量：101mg(理论值的54％)。
HPLC(方法2B)：Rt＝1.35min；MS(ESIpos)：m/z＝508.1[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.49(d，2H)，7.34(d，2H)，4.08(br d，1H)，3.63(br d，1H)，3.62-3.49(m，5H)，3.22(t，4H)，3.13(t，1H)，3.01(bd，2H)，2.42(br d，1H)，2.07(q，1H)。
实施例250
{3-[3-(2-甲氧基乙基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073703461
二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}-(吗啉-4-基)甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073703462
150mg(0.20mmol)的1-(吗啉-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例44A)和66mg(0.56mmol)的N’-羟基-3-甲氧基丙脒根据一般方法2进行反应。产量：77mg(理论值的42％)。
HPLC(方法2B)：Rt＝1.26min；MS(ESIpos)：m/z＝485[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.47(d，2H)，7.33(d，1H)，3.99(bd，1H)，3.68(t，2H)，3.49-3.64(m，5H)，3.34-3.47(m，1H)，3.14-3.28(m，5H)，2.91-3.09(m，5H)，2.32(br d，1H)，1.98(q，1H)。
实施例251
{3-[3-(2-甲基丙基)异
Figure BPA00001188073703463
唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}(吗啉-4-基)甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073703464
在0℃下，将0.5ml的由正丁基锂在己烷中形成的2.5M溶液添加到由72mg(0.62mmol)的4-甲基戊-2-酮肟在0.65ml的THF中形成的溶液中。反应混合物在0℃下搅拌1小时。将100mg(约0.24mmol)的实施例43A的化合物在0.45ml的THF中形成的溶液滴加进去。混合物升温至室温，然后在室温下搅拌一夜。添加饱和碳酸钠水溶液，反应混合物用二氯甲烷萃取。有机相用硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。该残留物用制备性HPLC提纯。产量：51mg (理论值的42％)。
LC-MS(方法9B)：Rt＝1.14min；MS(ESIpos)：m/z＝482[M+H]+。
实施例252
(4-羟基哌啶-1-基){3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001188073703471
二唑-5-基)-5-[3-(三氟甲基)苯基]-哌啶-1-基}甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073703472
150mg(0.34mmol)的实施例150A的化合物和39mg(0.51mmol)的N′-羟基乙脒根据一般方法2进行反应。产量：71mg(理论值的48％)
LC-MS(方法3B)：Rt＝1.76min；MS(ESIpos)：m/z＝439[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.70(s，1H)，7.66-7.56(m，3H)，4.68(d，OH)，3.93(br d，1H)，3.63-3.35(m，4H)，3.07-2.97(m，3H)，2.93-2.82(m，3H)，2.33-2.30(m，4H)，2.03(q，1H)，1.73-1.70(m，2H)，1.32-1.29(m，2H)。
实施例253
(4-羟基哌啶-1-基){3-[3-(丙-2-基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073703473
二唑-5-基]-5-[3-(三氟甲基)苯基]-哌啶-1-基}甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073703481
75mg(0.17mmol)的实施例150A的化合物和27mg(0.25mmol)的N′-羟基-2-甲基丙脒根据一般方法2进行反应。产量：26mg(理论值的33％)
LC-MS(方法3B)：Rt＝2.02min；MS(ESIpos)：m/z＝467[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.71(s，1H)，7.67-7.56(m，3H)，4.68(d，OH)，3.94(br d，1H)，3.63-3.57(m，1H)，3.57(br d，1H)，3.50-3.47(m，2H)，3.41-3.34(m，1H)，3.08-3.01(m，4H)，2.91(t，2H)，2.33(br d，1H)，2.04(q，1H)，1.73-1.70(m，2H)，1.34-1.29(m，2H)，1.25(d，6H)。
实施例254
(3-氨基吡咯烷-1-基){3-(3-环丙基-1，2，4-
Figure BPA00001188073703482
二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-哌啶-1-基}甲酮[非对映异构体的混合物]
Figure BPA00001188073703483
100mg(0.20mmol)的实施例184A的化合物和95mg(0.60mmol)的3-氨基吡咯烷二盐酸化物根据一般方法6进行反应。产量：25mg(理论值的27％)
HPLC(方法2A)：Rt＝4.17min；MS(ESIpos)：m/z＝450[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.69(d，2H)，7.56(d，2H)，4.02(br d，1H)，3.70(br d，1H)，3.48-3.40(m，2H)，3.01-2.91(m，4H)，2.29(br d，1H)，2.15-2.11(m，1H)，1.96(q，1H)，1.07-0.99(m，2H)，0.90-0.86(m，2H)。
实施例255
(4-羟基哌啶-1-基){3-(3-苯基-1，2，4-二唑-5-基)-5-[4-三氟甲基)苯基]-哌啶-1-基}甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073703492
100mg(0.25mmol)的1-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例99A)和39.4mg(0.28mmol)的N’-羟基苯甲脒(95％纯度)根据一般方法1进行反应。产量：68.3mg(理论值的53％)。
LC-MS(方法1B)：Rt＝2.62min；MS(ESIpos)：m/z＝501[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.02(dd，2H)，7.72(d，2H)，7.63-7.54(m，5H)，4.69(d，1H)，4.05(br d，1H)，3.66-3.58(m，2H)，3.57-3.45(m，3H)，3.17-2.99(m，3H)，2.94(br t，2H)，2.43(br d，1H)，2.11(dd，1H)，1.73(br d，2H)，1.33(br q，2H)。
实施例256
{3-[3-(3-氯苯基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073703493
二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}(4-羟基哌啶-1-基)甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073703501
100mg(0.25mmol)的1-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例99A)和46.9mg(0.28mmol)的3-氯-N’-羟基苯甲脒根据一般方法1进行反应。产量：69.5mg(理论值的52％)。
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.49min；MS(ESIpos)：m/z＝553[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.02-7.96(m，2H)，7.75-7.67(m，3H)，7.65-7.56(m，3H)，4.69(d，1H)，4.05(br d，1H)，3.67-3.56(m，2H)，3.56-3.45(m，3H)，3.17-3.02(m，3H)，2.93(br t，2H)，2.43(br d，1H)，2.11(dd，1H)，1.74(br d，2H)，1.33(br q，2H)。
实施例257
{3-[3-(3-氟苯基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073703502
二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}(4-羟基哌啶-1-基)甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073703503
100mg(0.250mmol)的1-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例99A)和42.3mg(0.275mmol)的3-氟-N’-羟基苯甲脒(实施例73A)根据一般方法1进行反应。产量：63.9mg(理论值的48％)。
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.41min；MS(ESIpos)：m/z＝519[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.88(br d，2H)，7.76(ddd，1H)，7.72(d，2H)，7.68-7.61(m，1H)，7.59(d，2H)，7.47(ddd，1H)，4.69(d，1H)，4.05(br d，1H)，3.67-3.58(m，2H)，3.56-3.45(m，3H)，3.17-2.99(m，3H)，2.93(br t，2H)，2.43(br d，1H)，2.11(dd，1H)，1.73(br d，2H)，1.33(br q，2H)。
实施例258
{3-(3-环丙基-1，2，4-
Figure BPA00001188073703511
二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}(4-羟基-哌啶-1-基)甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073703512
100mg(0.250mmol)的1-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例99A)和27.5mg(0.275mmol)的N’-羟基环丙烷甲脒(实施例78A)根据一般方法1进行反应。产量：51.8mg(理论值的45％)。
LC-MS(方法3B)：Rt＝1.99min；MS(ESIpos)：m/z＝465[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.70(d，2H)，7.56(d，2H)，4.68(d，1H)，3.92(br d，1H)，3.66-3.53(m，2H)，3.52-3.42(m，2H)，3.41-3.30(m，2H)，3.05-2.94(m，3H)，2.90(br t，2H)，2.30(br d，1H)，2.11(sept，1H)，1.97(dd，1H)，1.71(br d，2H)，1.30(br q，2H)，1.09-1.02(m，2H)，0.91-0.85(m，2H)。
实施例259
(4-羟基哌啶-1-基){(3-(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)-5-[4-三氟甲基)苯基]-哌啶-1-基}甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073703522
100mg(0.250mmol)的1-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例99A)和20.4mg(0.275mmol)的N’-羟基乙脒根据一般方法1进行反应。产量：57.9mg(理论值的51％)。
LC-MS(方法3B)：Rt＝1.78min；MS(ESIpos)：m/z＝439[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.70(d，2H)，7.56(d，2H)，4.69(d，1H)，3.95(br d，1H)，3.66-3.54(m，2H)，3.52-3.44(m，2H)，3.40(tt，1H)，3.10-2.95(m，3H)，2.90(br t，2H)，2.33(br s，4H)，2.01(dd，1H)，1.72(br d，2H)，1.30(br q，2H)。
实施例260
(4-羟基哌啶-1-基){(3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001188073703523
二唑-5-基)-5-[4-三氟甲基)苯基]-哌啶-1-基}甲酮[对映异构纯的顺式异构体]
Figure BPA00001188073703531
175mg的实施例259的外消旋物根据方法10D的对映异构体分离过程得到73mg的实施例260的标题化合物和73mg的实施例261的标题化合物。
HPLC(方法18E)：Rt＝5.09min，＞99％ee；
LC-MS(方法3B)：Rt＝1.78min；MS(ESIpos)：m/z＝439[M+H]+。
实施例261
(4-羟基哌啶-1-基){(3-(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)-5-[4-三氟甲基)苯基]-哌啶-1-基}甲酮[对映异构纯的顺式异构体]
Figure BPA00001188073703533
175mg的实施例259的外消旋物根据方法10D的对映异构体分离过程得到73mg的实施例260的标题化合物和73mg的实施例261的标题化合物。
HPLC(方法18E)：Rt＝19.4min，＞99％ee；
LC-MS(方法3B)：Rt＝1.78min；MS(ESIpos)：m/z＝439[M+H]+。
实施例262
{3-(3-叔丁基-1，2，4-
Figure BPA00001188073703541
二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}(4-羟基哌啶-1-基)甲酮[外消旋顺式异构体]
100mg(0.250mmol)的1-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例99A)和31.9mg(0.275mmol)的N’-羟基-2，2-二甲基丙脒根据一般方法1进行反应。产量：55.6mg(理论值的46％)。
LC-MS(方法3B)：Rt＝2.20min；MS(ESIpos)：m/z＝481[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.70(d，2H)，7.57(d，2H)，4.68(d，1H)，3.95(br d，1H)，3.66-3.53(m，2H)，3.52-3.44(m，2H)，3.39(tt，1H)，3.10-2.98(m，3H)，2.90(br t，2H)，2.33(br d，4H)，2.01(dd，1H)，1.72(br d，2H)，1.30(br s，2H)。
实施例263
(4-羟基哌啶-1-基){(3-[3-(丙-2-基)-1，2，4-二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073703551
100mg(0.250mmol)的1-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例99A)和28.1mg(0.275mmol)的N’-羟基-2-甲基丙脒根据一般方法1进行反应。产量：71.4mg(理论值的60％)。
LC-MS(方法1B)：Rt＝2.40min；MS(ESIpos)：m/z＝467[M+H]+；
1H-NMR (400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.70(d，2H)，7.57(d，2H)，4.67(d，1H)，3.95(br d，1H)，3.66-3.54(m，2H)，3.53-3.44(m，2H)，3.40(tt，1H)，3.10-2.96(m，4H)，2.90(br t，2H)，2.33(br d，1H)，2.01(dd，1H)，1.72(br d，2H)，1.31(br q，2H)，1.25(d，6H)。
实施例264
(4-羟基哌啶-1-基){(3-[3-(丙-2-基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073703552
二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}甲酮[对映异构纯的顺式异构体]
209mg的实施例263的外消旋物根据方法10D的对映异构体分离过程得到90.4mg的实施例264的标题化合物和94.5mg的实施例265的标题化合物。
HPLC(方法18E)Rt＝4.34min，＞99％ee；
LC-MS(方法1B)：Rt＝2.40min；MS(ESIpos)：m/z＝467[M+H]+。
实施例265
(4-羟基哌啶-1-基){(3-[3-(丙-2-基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073703561
二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}甲酮[对映异构纯的顺式异构体]
Figure BPA00001188073703562
209mg的实施例263的外消旋物根据方法10D的对映异构体分离过程得到90.4mg的实施例264的标题化合物和94.5mg的实施例265的标题化合物。
HPLC(方法18E)：Rt＝7.37min，＞99％ee；
LC-MS(方法1B)：Rt＝2.40min；MS(ESIpos)：m/z＝467[M+H]+。
实施例266
(4-羟基哌啶-1-基){3-[3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073703563
二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073703571
100mg(0.250mmol)的1-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例99A)和37.7mg(0.275mmol)的N’-羟基吡啶-3-甲脒根据一般方法1进行反应。产量：26.0mg(理论值的21％)。
LC-MS(方法1B)：Rt＝2.20min；MS(ESIpos)：m/z＝502[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.17(dd，1H)，8.79(dd，1H)，8.37(dt，1H)，7.72(d，2H)，7.62(ddd，1H)，7.60(d，2H)，7.69(d，1H)，4.69(d，1H)，4.06(br d，1H)，3.67-3.45(m，5H)，3.18-3.00(m，3H)，2.93(br t，2H)，2.43(br d，1H)，2.12(dd，1H)，1.73(br d，2H)，1.33(br q，2H)。
实施例267
{3-(3-苄基-1，2，4-
Figure BPA00001188073703572
二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}(4-羟基哌啶-1-基)甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073703573
100mg(0.250mmol)的1-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例99A)和41.3mg(0.275mmol)的N’-羟基-2-苯基乙脒根据一般方法1进行反应。产量：61.5mg(理论值的47％)。
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.34min；MS(ESIpos)：m/z＝515[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.69(d，2H)，7.55(d，2H)，7.36-7.22(m，5H)，4.67(d，1H)，4.09(s，2H)，3.94(br d，1H)，3.65-3.53(m，2H)，3.52-3.44(m，2H)，3.40(tt，1H)，3.07-2.94(m，3H)，2.90(br t，2H)，2.31(br d，1H)，1.99(dd，1H)，1.71(br d，2H)，1.30(br q，2H)。
实施例268
(4-羟基哌啶-1-基){3-[3-(吡啶-4-基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073703581
二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-哌啶-1-基}甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073703582
100mg(0.250mmol)的1-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例99A)和37.7mg(0.275mmol)的N’-羟基吡啶-4-甲脒根据一般方法1进行反应。产量：88.7mg(理论值的69％)。
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.18min；MS(ESIpos)：m/z＝502[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.83(dd，2H)，7.98(dd，2H)，7.72(d，2H)，7.59(d，2H)，4.03(br d，1H)，3.68-3.45(m，3H)，3.18-3.00(m，3H)，2.93(br t，2H)，2.44(br d，1H)，2.11(dd，2H)，1.73(br d，2H)，1.32(br q，2H)。
实施例269
{3-[3-(2-氟苯基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073703583
二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}(4-羟基哌啶-1-基)甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073703591
100mg(0.250mmol)的1-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例99A)和42.3mg(0.275mmol)的2-氟-N’-羟基苯甲脒根据一般方法1进行反应。产量：55.6mg(理论值的42％)。
LC-MS(方法3B)：Rt＝2.19min；MS(ESIpos)：m/z＝519[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.03(dt，1H)，7.72(d，2H)，7.70-7.63(m，1H)，7.59(d，2H)，4.69(d，1H)，4.05(br d，1H)，3.66-3.45(m，5H)，3.17-2.99(m，3H)，2.93(br t，2H)，2.43(br d，1H)，2.11(dd，1H)，1.74(br d，2H)，1.33(br q，2H)。
实施例270
{3-[3-(4-氟苯基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073703592
二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}(4-羟基哌啶-1-基)甲酮[外消旋顺式异构体]
100mg(0.250mmol)的1-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例99A)和42.3(0.275mmol)的4-氟-N’-羟基苯甲脒根据一般方法1进行反应。产量：59.1mg(理论值的46％)。
LC-MS(方法3B)：Rt＝2.29min；MS(ESIpos)：m/z＝519[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.07(mc，2H)，7.72(d，2H)，7.59(d，2H)，7.41(tt，2H)，4.69(d，1H)，4.05(br d，1H)，3.67-3.57(m，2H)，3.56-3.45(m，3H)，3.16-2.98(m，3H)，2.93(br t，2H)，2.42(br d，1H)，2.10(dd，1H)，1.73(br d，2H)，1.32(br q，2H)。
实施例271
(4-羟基哌啶-1-基){3-{3-[(甲基磺酰基)甲基]-1，2，4-
Figure BPA00001188073703601
二唑-5-基}-5-[4-(三氟-甲基)苯基]哌啶-1-基}甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073703602
100mg(0.250mmol)的1-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例99A)和41.8mg(0.275mmol)的N’-羟基-2-(甲基磺酰基)乙脒根据一般方法1进行反应。产量：20.6mg(理论值的16％)。
LC-MS(方法1B)：Rt＝2.03min；MS(ESIpos)：m/z＝517[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.71(d，2H)，7.57(d，2H)，4.85(s，2H)，4.69(d，1H)，3.99(br d，1H)，3.67-3.55(m，2H)，3.55-3.44(m，3H)，3.17(s，3H)，3.03(quin，3H)，2.92(br t，2H)，2.37(br d，1H)，2.04(dd，1H)，1.72(br d，2H)，1.31(br q，2H)。
实施例272
{3-[3-(2，4-二氟苯基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073703603
二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}(4-羟基哌啶-1-基)甲酮[外消旋顺式异构体]
100mg(0.250mmol)的1-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例99A)和47.3(0.275mmol)的2，4-二氟-N’-羟基苯甲脒根据一般方法1进行反应。产量：52.1mg(理论值的38％)。
LC-MS(方法1B)：Rt＝2.62min；MS(ESIpos)：m/z＝537[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.09(mc1H)，7.72(d，2H)，7.59(d，2H)，7.54(mc，1H)，7.32(dt，1H)，4.69(d，1H)，4.05(br d，1H)，3.67-3.56(m，2H)，3.55-3.45(m，3H)，3.17-2.99(m，3H)，2.93(br t，2H)，2.42(br d，1H)，2.10(dd，1H)，1.73(br d，2H)，1.33(br q，2H)。
实施例273
{3-[3-(2，5-二氟苯基)-1，2，4-二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}(4-羟基哌啶-1-基)甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073703613
100mg(0.250mmol)的1-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例99A)和47.3(0.275mmol)的2，5-二氟-N’-羟基苯甲脒(实施例74A)根据一般方法1进行反应。产量：68.1mg(理论值的51％)。
LC-MS(方法1B)：Rt＝2.62min；MS(ESIpos)：m/z＝537[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.82-7.75(m，1H)，7.72(d，2H)，7.59(d，2H)，7.54(dt，2H)，4.69(d，1H)，4.05(br d，1H)，3.68-3.45(m，5H)，3.17-2.99(m，3H)，2.93(br t，2H)，2.43(br d，1H)，2.11(dd，1H)，1.73(br d，2H)，1.33(br q，2H)。
实施例274
{3-[3-(2-氯苯基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073703621
二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}(4-羟基哌啶-1-基)甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073703622
100mg(0.250mmol)的1-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例99A)和46.9(0.275mmol)的2-氯-N’-羟基苯甲脒根据一般方法1进行反应。产量：53.0mg(理论值的39％)。
LC-MS(方法1B)：Rt＝2.65min；MS(ESIpos)：m/z＝535[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.92(dd，1H)，7.72(d，2H)，7.69(dd，1H)，7.64-7.57(m，3H)，7.54(dt，1H)，4.69(d，1H)，4.06(br d，1H)，3.67-3.45(m，5H)，3.17-2.99(m，3H)，2.93(br t，2H)，2.44(br d，1H)，2.10(dd，1H)，1.74(br d，2H)，1.33(br q，2H)。
实施例275
(4-羟基哌啶-1-基){3-[3-(2-甲氧基乙基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073703623
二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)-苯基]哌啶-1-基}甲酮[对映异构纯的顺式异构体]
250mg(0.624mmol)的1-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例99A)和108mg(0.687mmol，75％纯度)的N’-羟基-3-甲氧基丙脒(实施例64A)根据一般方法1进行反应。该外消旋物根据方法16D的对映异构体分离过程得到56.0mg的实施例275的标题化合物和55.0mg的实施例276的标题化合物(理论值的36％)。
HPLC(方法18E)：Rt＝5.70min，＞99.5％ee；
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.15min；MS(ESIpos)：m/z＝483[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.70(d，2H)，7.57(d，2H)，4.68(d，1H)，3.95(br d，1H)，3.68(t，2H)，3.65-3.53(m，2H)，3.52-3.36(m，3H)，3.23(s，3H)，3.09-2.98(m，3H)，2.98-2.86(m，4H)，2.33(br d，1H)，2.01(dd，1H)，1.73(br d，2H)，1.31(br q，2H)。
实施例276
(4-羟基哌啶-1-基){3-[3-(2-甲氧基乙基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073703632
二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)-苯基]哌啶-1-基}甲酮[对映异构纯的顺式异构体]
250mg(0.624mmol)的1-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例99A)和108mg(0.687mmol，75％纯度)的N’-羟基-3-甲氧基丙脒(实施例64A)根据一般方法1进行反应。该外消旋物根据方法16D的对映异构体分离过程得到56.0mg的实施例275的标题化合物和55.0mg的实施例276的标题化合物(理论值的36％)。
HPLC(方法18E)：Rt＝17.4min，＞99.5％ee；
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.15min；MS(ESIpos)；m/z＝483[M+H]+。
实施例277
1-({3-[3-(2-甲氧基乙基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073703642
二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}羰基)哌啶-4-甲腈[对映异构纯的顺式异构体]
Figure BPA00001188073703643
250mg(0.611mmol)的1-[(4-氰基哌啶-1-基)羰基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例100A)和106mg(0.672mmol，75％纯度)的N’-羟基-3-甲氧基丙脒(实施例64A)根据一般方法1进行反应。该外消旋物根据方法16D的对映异构体分离过程得到77.0mg的实施例277的标题化合物和70.0mg的实施例278的标题化合物(理论值的47％)。
HPLC(方法16E)；Rt＝6.88min，＞99.0％ee；
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.26min；MS(ESIpos)：m/z＝492[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.70(d，2H)，7.57(d，2H)，3.98(br d，1H)，3.68(t，2H)，3.59(br d，1H)，3.43-3.34(m，3H)，3.23(s，3H)，3.12-2.99(m，6H)，2.93(t，2H)，2.34(br d，1H)，2.02(dd，1H)，1.91(m，2H)，1.74-1.62(m，2H)。
实施例278
1-({3-[3-(2-甲氧基乙基)-1，2，4-二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}-羰基)哌啶-4-甲腈[对映异构纯的顺式异构体]
Figure BPA00001188073703652
250mg(0.611mmol)的1-[(4-氰基哌啶-1-基)羰基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例100A)和106mg(0.672mmol，75％纯度)的N’-羟基-3-甲氧基丙脒(实施例64A)根据一般方法1进行反应。该外消旋物根据方法16D的对映异构体分离过程得到77.0mg的实施例277的标题化合物和70.0mg的实施例278的标题化合物(理论值的47％)。
HPLC(方法16E)：Rt＝9.41min，＞98.0％ee；
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.26min；MS(ESIpos)：m/z＝492[M+H]+。
实施例279
(3-羟基氮杂环丁烷-1-基){3-[3-(2-甲氧基乙基)-1，2，4-二唑-5-基]-5-[4-三氟甲基)-苯基]哌啶-1-基}甲酮[对映异构纯的顺式异构体]
Figure BPA00001188073703661
250mg(0.671mmol)的1-[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例101A)和116mg(0.739mmol，75％纯度)的N’-羟基-3-甲氧基丙脒(实施例64A)根据一般方法1进行反应。该外消旋物根据方法10D的对映异构体分离过程得到40.0mg的实施例279的标题化合物和30.0mg的实施例280的标题化合物(理论值的22％)。
HPLC(方法16E)：Rt＝4.89min，＞99.0％ee；Rt＝1.11min；
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.11min；MS(ESIpos)：m/z＝455[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.70(d，2H)，7.56(d，1H)，5.58(d，1H)，4.43-4.34(m，1H)，4.16(br d，1H)，4.10(q，2H)，3.79-3.65(m，5H)，3.23(s，3H)，3.07-2.90(m，5H)，2.32(br d，1H)，2.04(dd，1H)。
实施例280
(3-羟基氮杂环丁烷-1-基){3-[3-(2-甲氧基乙基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073703662
二唑-5-基]-5-[4-三氟甲基)-苯基]哌啶-1-基}甲酮[对映异构纯的顺式异构体]
250mg(0.671mmol)的1-[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例101A)和116mg(0.739mmol，75％纯度)的N’-羟基-3-甲氧基丙脒(实施例64A)根据一般方法1进行反应。该外消旋物根据方法10D的对映异构体分离过程得到40.0mg的实施例279的标题化合物和30.0mg的实施例280的标题化合物(理论值的22％)。
HPLC(方法16E)；Rt＝7.62min，＞99.0％ee；
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.11min；MS(ESIpos)：m/z＝455[M+H]+。
实施例281
1-({3-(3-环丙基-1，2，4-
Figure BPA00001188073703671
二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}羰基)-哌啶-4-甲腈[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073703672
100mg(0.244mmol)的1-[(4-氰基哌啶-1-基)羰基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例100A)和26.9mg(0.269mmol)的N’-羟基环丙烷甲脒(实施例78A)根据一般方法1进行反应。产量：78.3mg(理论值的66％)。
LC-MS(方法1B)；Rt＝2.60min；MS(ESIpos)；m/z＝474[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.70(dd，2H)，7.56(d，2H)，3.93(br d，1H)，3.58(d，1H)，3.41-3.31(m，3H)，3.12-2.95(m，6H)，2.30(br d，1H)，2.11(sept，1H)，1.97(dd，1H)，1.90-1.81(m，2H)，1.74-1.62(m，2H)，1.09-1.02(m，2H)，0.91-0.85(m，2H)。
实施例282
1-({3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001188073703681
二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}羰基)-哌啶-4-甲腈[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073703682
100mg(0.244mmol)的1-[(4-氰基哌啶-1-基)羰基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例100A)和19.9mg(0.269mmol)的N’-羟基乙脒根据一般方法1进行反应。产量：55.5mg(理论值的47％)。
LC-MS(方法1B)：Rt＝2.39min；MS(ESIpos)：m/z＝448[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.70(dd，2H)，7.56(d，2H)，3.96(br d，1H)，3.60(d，1H)，3.45-3.32(m，3H)，3.13-2.94(m，6H)，2.33(br s，4H)，2.01(dd，1H)，1.91-1.82(m，2H)，1.74-1.63(m，2H)。
实施例283
1-({3-(3-叔丁基-1，2，4-二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}羰基)-哌啶-4-甲腈[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073703684
100mg(0.244mmol)的1-[(4-氰基哌啶-1-基)羰基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例100A)和31.2mg(0.269mmol)的N’-羟基-2，2-二甲基丙脒根据一般方法1进行反应。产量：79.1mg(理论值的66％)。
LC-MS(方法1B)：Rt＝2.80min；MS(ESIpos)：m/z＝490[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.70(dd，2H)，7.58(d，2H)，3.96(br d，1H)，3.58(d，1H)，3.45-3.32(m，3H)，3.13-2.98(m，6H)，2.36-2.29(m，1H)，2.01(dd，1H)，1.91-1.82(m，2H)，1.68(dd，2H)，1.30(s，9H)。
实施例284
1-({3-[3-(丙-2-基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073703691
二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}羰基)哌啶-4-甲腈[外消旋顺式异构体]
100mg(0.244mmol)的1-[(4-氰基哌啶-1-基)羰基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例100A)和27.4mg(0.269mmol)的N’-羟基-2-甲基丙脒根据一般方法1进行反应。产量：78.9mg(理论值的68％)。
LC-MS(方法1B)：Rt＝2.66min；MS(ESIpos)：m/z＝477[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.70(dd，2H)，7.57(d，2H)，3.96(br d，1H)，3.56(d，1H)，3.45-3.34(m，3H)，3.13-2.97(m，7H)，2.36-2.29(m，1H)，2.01(dd，1H)，1.91-1.82(m，2H)，1.74-1.62(m，2H)，1.26(d，6H)。
实施例285
1-({3-(3-苯基-1，2，4-
Figure BPA00001188073703693
二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}羰基)-哌啶-4-甲腈[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073703701
100mg(0.244mmol)的1-[(4-氰基哌啶-1-基)羰基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例100A)和38.5mg(0.269mmol)的N’-羟基苯甲脒根据一般方法1进行反应。产量：84.2mg(理论值的66％)。
LC-MS(方法1B)：Rt＝2.86min；MS(ESIpos)：m/z＝510[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.02(d，2H)，7.72(d，2H)，7.63-7.54(m，5H)，4.07(br d，1H)，3.62(d，1H)，3.51(tt，1H)，3.45-3.35(m，2H)，3.20-3.00(m，6H)，2.42(br d，1H)，2.11(dd，1H)，1.92-1.83(m，2H)，1.76-1.64(m，2H)。
实施例286
1-({3-[3-(3-氟苯基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073703702
二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}-羰基)哌啶-4-甲腈[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073703703
100mg(0.244mmol)的1-[(4-氰基哌啶-1-基)羰基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例100A)和41.4mg(0.269mmol)的3-氟-N’-羟基苯甲脒根据一般方法1进行反应。产量：76.4mg(理论值的58％)。
LC-MS(方法1B)：Rt＝2.92min；MS(ESIpos)：m/z＝528[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.87(d，1H)，7.75(d，1H)，7.71(d，2H)，7.63(dd，1H)，7.59(d，2H)，7.47(dd，1H)，4.06(br d，1H)，3.62(d，1H)，3.52(tt，1H)，3.44-3.36(m，2H)，3.18-3.01(m，6H)，2.42(br d，1H)，2.11(dd，1H)，1.92-1.83(m，2H)，1.75-1.65(m，2H)。
实施例287
1-({3-[3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073703711
二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}-羰基)哌啶-4-甲腈[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073703712
100mg(0.244mmol)的1-[(4-氰基哌啶-1-基)羰基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例100A)和36.8mg(0.269mmol)的N’-羟基吡啶-3-甲脒根据一般方法1进行反应。产量：58.6mg(理论值的46％)。
LC-MS(方法1B)：Rt＝2.47min；MS(ESIpos)：m/z＝511[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.17(d，1H)，8.78(dd，1H)，8.37(dd，1H)，7.71(d，2H)，7.63-7.59(m，3H)，4.07(br d，1H)，3.62(d，1H)，3.55(tt，1H)，3.43-3.35(m，1H)，3.18-3.02(m，6H)，2.42(br d，1H)，2.11(dd，1H)，1.92-1.84(m，2H)，1.75-1.65(m，2H)。
实施例288
1-({3-(3-苄基-1，2，4-
Figure BPA00001188073703721
二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}羰基)哌啶-4-甲腈[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073703722
100mg(0.244mmol)的1-[(4-氰基哌啶-1-基)羰基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例100A)和40.3mg(0.269mmol)的N’-羟基-2-苯基乙脒根据一般方法1进行反应。产量：48.3mg(理论值的38％)。
LC-MS(方法3B)：Rt＝2.41min；MS(ESIpos)：m/z＝524[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.69(d，2H)，7.55(d，2H)，7.34-7.23(m，5H)，4.08(d，1H)，3.94(br d，1H)，3.57(d，1H)，3-44-3.33(m，3H)，3.09-2.95(m，5H)，2.30(br d，1H)，1.99(dd，1H)，1.90-1.80(m，2H)，1.72-1.62(m，2H)。
实施例289
1-({3-[3-(吡啶-4-基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073703723
二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}羰基)哌啶-4-甲腈[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073703731
100mg(0.244mmol)的1-[(4-氰基哌啶-1-基)羰基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例100A)和36.8mg(0.269mmol)的N’-羟基吡啶-4-甲脒根据一般方法1进行反应。产量：70.3mg(理论值的56％)。
LC-MS(方法3B)：Rt＝2.10min；MS(ESIpos)：m/z＝511[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.80(d，2H)，7.94(d，2H)，7.71(d，2H)，7.59(d，2H)，4.07(br d，1H)，3.62(d，1H)，3.55(tt，1H)，3.44-3.35(m，2H)，3.18-3.01(m，6H)，2.42(br d，1H)，2.11(dd，1H)，1.92-1.83(m，2H)，1.75-1.64(m，2H)。
实施例290
1-({3-[3-(2-氟苯基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073703732
二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}-羰基)哌啶-4-甲腈[外消旋顺式异构体]
100mg(0.244mmol)的1-[(4-氰基哌啶-1-基)羰基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例100A)和41.4mg(0.269mmol)的2-氟-N’-羟基苯甲脒根据一般方法1进行反应。产量：72.8mg(理论值的55％)。
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.46min；MS(ESIpos)：m/z＝528[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.03(td，1H)，7.71(d，2H)，7.69-7.63(m，1H)，7.60(d，2H)，7.47-7.40(m，2H)，4.06(d，1H)，3.62(d，1H)，3.55(tt，1H)，3.44-3.36(m，2H)，3.22-3.01(m，6H)，2.42(br d，1H)，2.10(dd，1H)，1.93-1.84(m，2H)，1.75-1.64(m，2H)。
实施例291
1-({3-[3-(4-氟苯基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073703741
二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}-羰基)哌啶-4-甲腈[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073703742
100mg(0.244mmol)的1-[(4-氰基哌啶-1-基)羰基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例100A)和41.4mg(0.269mmol)的4-氟-N’-羟基苯甲脒根据一般方法1进行反应。产量：78.2mg(理论值的59％)。
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.50min；MS(ESIpos)：m/z＝528[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.07(dd，2H)，7.71(d，2H)，7.59(d，2H)，7.42(dd，2H)，4.05(d，1H)，3.62(d，1H)，3.51(tt，1H)，3.43-3.35(m，2H)，3.17-3.00(m，6H)，2.41(br d，1H)，2.09(dd，1H)，1.92-1.83(m，2H)，1.75-1.64(m，2H)。
实施例292
1-({3-{3-[(甲基磺酰基)甲基]-1，2，4-二唑-5-基}-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}羰基)哌啶-4-甲腈[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073703751
100mg(0.244mmol)的1-[(4-氰基哌啶-1-基)羰基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例100A)和40.9mg(0.269mmol)的N’-羟基-2-(甲基磺酰基)乙脒根据一般方法1进行反应。产量：31.2mg(理论值的24％)。
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.18min；MS(ESIpos)：m/z＝526[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.70(d，2H)，7.58(d，2H)，4.85(s，2H)，4.00(br d，1H)，3.59(d，1H)，3.49(tt，1H)，3.42-3.35(m，2H)，3.17(s，3H)，3.11-2.98(m，6H)，2.37(br d，1H)，2.03(dd，1H)，1.90-1.82(m，2H)，1.72-1.63(m，2H)。
实施例293
1-({3-[3-(2，4-二氟苯基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073703752
二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}-羰基)哌啶-4-甲腈[外消旋顺式异构体]
100mg(0.244mmol)的1-[(4-氰基哌啶-1-基)羰基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例100A)和46.2mg(0.269mmol)的2，4-二氟-N’-羟基苯甲脒根据一般方法1进行反应。产量：63.9mg(理论值的47％)。
LC-MS(方法3B)；Rt＝2.50min；MS(ESIpos)：m/z＝546[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.09(d，2H)，7.71(d，2H)，7.59(d，2H)，7.54(dd，1H)，7.32(dd，1H)，4.06(br d，1H)，3.62(d，1H)，3.53(tt，1H)，3.43-3.35(m，2H)，3.17-3.01(m，6H)，2.41(br d，1H)，2.09(dd，1H)，1.92-1.83(m，2H)，1.75-1.63(m，2H)。
实施例294
1-({3-[3-(2，5-二氟苯基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073703761
二唑-5-基]5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}-羰基)哌啶-4-甲腈[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073703762
100mg(0.244mmol)的1-[(4-氰基哌啶-1-基)羰基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例100A)和46.2mg(0.269mmol)的2，5-二氟-N’-羟基苯甲脒(实施例74A)根据一般方法1进行反应。产量：72.5mg(理论值的54％)。
LC-MS(方法3B)：Rt＝2.49min；MS(ESIpos)：m/z＝546[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.78(br s，1H)，7.71(d，2H)，7.59(d，2H)，7.55(dd，2H)，4.06(br d，1H)，3.62(d，1H)，3.59-3.50(m，1H)，3.39(br d，1H)，3.17-3.02(m，6H)，2.42(br d，1H)，2.11(dd，1H)，1.93-1.83(m，2H)，1.75-1.65(m，2H)。
实施例295
1-({3-[3-(2-氯苯基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073703771
二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}-羰基)哌啶-4-甲腈[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073703772
100mg(0.244mmol)的1-[(4-氰基哌啶-1-基)羰基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例100A)和45.8mg(0.269mmol)的2-氯-N’-羟基苯甲脒根据一般方法1进行反应。产量：72.4mg(理论值的55％)。
LC-MS(方法3B)：Rt＝2.53min；MS(ESIpos)：m/z＝544[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.92(dd，1H)，7.71(d，2H)，7.69-7.52(m，5H)，4.06(br d，1H)，3.62(d，1H)，3.54(tt，1H)，3.43-3.37(m，2H)，3.18-3.01(m，6H)，2.42(br d，1H)，2.10(dd，1H)，1.92-1.84(m，2H)，1.75-1.64(m，2H)。
实施例296
1-({3-[3-(3-氯苯基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073703773
二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}-羰基)哌啶-4-甲腈[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073703781
100mg(0.244mmol)的1-[(4-氰基哌啶-1-基)羰基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例100A)和45.8mg(0.269mmol)的3-氯-N’-羟基苯甲脒根据一般方法1进行反应。产量：73.3mg(理论值的55％)。
LC-MS(方法3B)：Rt＝2.68min；MS(ESIpos)；m/z＝544[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.99-7.97(m，2H)，7.71-7.68(m，3H)，7.64-7.58(m，3H)，4.06(br d，1H)，3.62(d，1H)，3.53(tt，1H)，3.43-3.36(m，2H)，3.18-2.99(m，6H)，2.42(br d，1H)，2.10(dd，1H)，1.92-1.84(m，2H)，1.74-1.64(m，2H)。
实施例297
{3-(3-环丙基-1，2，4-
Figure BPA00001188073703782
二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073703783
100mg(0.269mmol)的1-[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例101A)和29.6mg(0.295mmol)的N’-羟基环丙烷甲脒(实施例78A)根据一般方法1进行反应。产量：54mg(理论值的44％)。
LC-MS(方法2B)；Rt＝1.19min；MS(ESIpos)；m/z＝437[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ＝7.70(d，2H)，7.56(d，2H)，5.58(d，1H)，4.43-4.34(m，1H)，4.12(br d，1H)，4.09(q，2H)，3.75(br d，1H)，3.66-3.73(m，2H)，3.26(tt，1H)，3.04-2.92(m，3H)，2.28(br d，1H)，2.11(sept，1H)，2.00(dd，1H)，1.09-1.02(m，2H)，0.88(m，2H)。
实施例298
(3-羟基氮杂环丁烷-1-基){3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001188073703791
二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073703792
100mg(0.269mmol)的1-[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例101A)和21.9mg(0.269mmol)的N’-羟基乙脒根据一般方法1进行反应。产量：41.6mg(理论值的32％)。
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.09min；MS(ESIpos)：m/z＝411[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.70(d，2H)，7.56(d，2H)，5.58(d，1H)，4.43-4.34(m，1H)，4.15(br d，1H)，4.10(q，2H)，3.77(br d，1H)，3.73-3.66(m，2H)，3.30(obscured，1H)，3.07-2.92(m，3H)，2.2.35-2.28(m，4H)，2.04(dd，1H)。
实施例299
{3-(3-叔丁基-1，2，4-
Figure BPA00001188073703793
二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073703801
100mg(0.269mmol)的1-[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例101A)和34.3mg(0.295mmol)的N’-羟基-2，2-二甲基丙脒根据一般方法1进行反应。产量：45mg(理论值的37％)。
LC-MS(方法3B)：Rt＝2.13min；MS(ESIpos)：m/z＝453[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.70(d，2H)，7.56(d，2H)，5.58(d，1H)，4.43-4.33(m，1H)，4.16(br d，1H)，4.09(q，2H)，3.74(br d，1H)，3.71-3.64(m，2H)，3.06-2.93(m，3H)，2.31(br d，1H)，2.03(dd，1H)，1.30(s，9H)。
实施例300
(3-羟基氮杂环丁烷-1-基){3-[3-(丙-2-基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073703802
二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-哌啶-1-基}甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073703803
100mg(0.269mmol)的1-[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例101A)和30.7mg(0.295mmol)的N’-羟基-2-甲基丙脒根据一般方法1进行反应。产量：47mg(理论值的39％)。
LC-MS(方法3B)：Rt＝1.99min；MS(ESIpos)：m/z＝439[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.70(d，2H)，7.56(d，2H)，5.58(d，1H)，4.43-4.36(m，1H)，4.16(br d，1H)，4.09(q，2H)，3.75(br d，1H)，3.73-3.67(m，2H)，3.08-2.96(m，4H)，2.31(br d，1H)，2.03(dd，1H)，1.25(d，6H)。
实施例301
(3-羟基氮杂环丁烷-1-基){3-(3-苯基-1，2，4-
Figure BPA00001188073703811
二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}甲酮[外消旋顺式异构体]
100mg(0.269mmol)的1-[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例101A)和42.3mg(0.295mmol)的N’-羟基苯甲脒(95％纯度)根据一般方法1进行反应。产量：48mg(理论值的36％)。
LC-MS(方法3B)：Rt＝2.17min；MS(ESIpos)：m/z＝473[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.01(dd，2H)，7.71(d，2H)，7.62-7.53(m，5H)，5.06(d，1H)，4.44-4.36(m，1H)，4.25(br d，1H)，4.11(q，2H)，3.80(br d，1H)，3.75-3.70(m，2H)，3.43(tt，1H)，3.13(t，1H)，3.07-2.98(m，2H)，2.40(br d，1H)，2.12(dd，1H)。
实施例302
{3-[3-(3-氟苯基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073703813
二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073703821
100mg(0.269mmol)的1-[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例101A)和45.5mg(0.295mmol)的3-氟-N’-羟基苯甲脒根据一般方法1进行反应。产量：46mg(理论值的34％)。
LC-MS(方法3B)：Rt＝2.23min；MS(ESIpos)：m/z＝491[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.87(d，1H)，7.75(d，1H)，7.71(d，2H)，7.66-7.63(m，1H)，7.61(d，2H)，7.46(dd，1H)，5.59(d，1H)，4.44-4.36(m，1H)，4.25(br d，1H)，4.11(q，2H)，3.79(br d，1H)，3.75-3.66(m，2H)，3.44(tt，1H)，3.13(t，1H)，3.05-3.01(m，2H)，2.40(br d，1H)，2.12(dd，1H)。
实施例303
(3-羟基氮杂环丁烷-1-基){3-[3-(吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073703822
二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-哌啶-1-基}甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073703823
100mg(0.269mmol)的1-[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例101A)和40.5mg(0.295mmol)的N’-羟基吡啶-3-甲脒根据一般方法1进行反应。产量：28.8mg(理论值的21％)。
LC-MS(方法3B)：Rt＝1.77min；MS(ESIpos)：m/z＝474[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.18(d，1H)，8.77(dd，1H)，8.37(tt，1H)，7.72(d，2H)，7.62(dd，1H)，7.59(d，2H)，5.60(d，1H)，4.44-4.36(m，1H)，4.26(br d，1H)，4.12(q，2H)，3.80(br d，1H)，3.76-3.68(m，2H)，3.48(tt，1H)，3.14(t，1H)，3.03(dd，2H)，2.42(br d，1H)，2.14(dd，1H)。
实施例304
{3-(3-苄基-1，2，4-
Figure BPA00001188073703831
二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073703832
100mg(0.269mmol)的1-[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例101A)和44.4mg(0.295mmol)的N’-羟基-2-苯基乙脒根据一般方法1进行反应。产量：40.0mg(理论值的29％)。
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.31min；MS(ESIpos)：m/z＝487[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.69(d，2H)，7.54(d，1H)，7.34-7.23(m，5H)，5.57(d，1H)，4.41-4.34(m，1H)，4.14(br d，1H)，4.11-4.05(m，4H)，3.74(br d，1H)，3.72-3.66(m，2H)，3.04-2.93(m，3H)，2.30(br d，1H)，2.01(dd，1H)。
实施例305
{3-[3-(4-氟苯基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073703833
二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073703841
90.0mg(0.242mmol)的1-[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例101A)和41.0mg(0.266mmol)的4-氟-N’-羟基苯甲脒根据一般方法1进行反应。产量：52.1mg(理论值的42％)。
LC-MS(方法3B)：Rt＝2.22min；MS(ESIpos)：m/z＝491[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.11-8.04(m，2H)，7.72(d，2H)，7.59(d，2H)，7.42(tt，2H)，5.59(d，1H)，4.44-4.35(m，1H)，4.25(br d，1H)，4.12(q，2H)，3.82-3.77(br d，1H)，3.76-3.68(m，2H)，3.43(tt，1H)，3.13(t，1H)，3.07-2.98(m，2H)，2.41(br d，1H)，2.13(dd，1H)。
实施例306
{3-[3-(2，4-二氟苯基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073703842
二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073703843
90.0mg(0.242mmol)的1-[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例101A)和47.3(0.266mmol)的2，4-二氟-N’-羟基苯甲脒根据一般方法1进行反应。产量：35.2mg(理论值的27％)。
LC-MS(方法3B)：Rt＝2.19min；MS(ESIpos)：m/z＝509[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.10(q，1H)，7.71(d，2H)，7.58(d，2H)，7.54(t，1H)，7.32(td，1H)，4.43-4.37(m，1H)，4.24(br d，1H)，4.11(q，2H)，3.79(br d，1H)，3.75-3.65(m，2H)，3.44(tt，1H)，3.12(t，1H)，3.06-2.97(m，2H)，2.40(brd，1H)，2.12(dd，1H)。
实施例307
{3-[3-(2，5-二氟苯基)-1，2，4-二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073703852
90.0mg(0.242mmol)的1-[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例101A)和45.7(0.266mmol)的2，5-二氟-N’-羟基苯甲脒(实施例74A)根据一般方法1进行反应。产量：42.9mg(理论值的34％)。
LC-MS(方法3B)：Rt＝2.18min；MS(ESIpos)：m/z＝509[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.81-7.77(m，1H)，7.71(d，2H)，7.58(d，1H)，7.54(td，2H)，5.59(d，1H)，4.44-4.36(m，1H)，4.25(br d，1H)，4.11(q，2H)，3.82(br d，1H)，3.75-3.69(m，2H)，3.45(tt，1H)，3.13(t，1H)，3.07-2.98(m，2H)，2.40(brd，1H)，2.12(dd，1H)。
实施例308
{3-[3-(2-氯苯基)-1，2，4-二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073703862
90.0mg(0.242mmol)的1-[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例101A)和34.8mg(0.266mmol)的2-氯-N’-羟基苯甲脒根据一般方法1进行反应。产量：34.8mg(理论值的27％)。
LC-MS(方法3B)：Rt＝2.21min；MS(ESIpos)：m/z＝507[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.92(dd，1H)，7.72-7.67(m，3H)，7.63-7.52(m，4H)，5.59(d，1H)，4.43-4.36(m，1H)，4.25(br d，1H)，4.11(q，2H)，3.79(br d，1H)，3.75-3.69(m，2H)，3.45(tt，1H)，3.12(t，1H)，3.06-3.01(m，2H)，2.41(br d，1H)，2.12(dd，1H)。
实施例309
{3-[3-(3-氯苯基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073703863
二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073703864
90.0mg(0.242mmol)的1-[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例101A)和45.4mg(0.266mmol)的3-氯-N’-羟基苯甲脒根据一般方法1进行反应。产量：34.7mg(理论值的28％)。
LC-MS(方法3B)：Rt＝2.38min；MS(ESIpos)：m/z＝507[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.99-7.97(m，2H)，7.73-7.68(m，3H)，7.64-7.58(m，3H)，5.59(d，1H)，4.43-4.36(m，1H)，4.25(br d，1H)，4.11(q，2H)，3.79(br d，1H)，3.75-3.69(m，2H)，3.44(tt，1H)，3.13(t，1H)，3.03-3.01(m，2H)，2.41(br d，1H)，2.13(q，1H)。
实施例310
{3-[3-(3，5-二氟吡啶-2-基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073703871
二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073703872
90.0mg(0.242mmol)的1-[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例101A)和61.0mg(0.266mmol)的3，5-二氟-N’-羟基吡啶-2-甲脒根据一般方法1进行反应。产量：24mg(理论值的19％)。
LC-MS(方法3B)：Rt＝1.90min；MS(ESIpos)：m/z＝510[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.75(d，1H)，8.25(dd，1H)，7.71(d，2H)，7.58(d，2H)，5.59(d，1H)，4.42-4.36(m，1H)，4.26(br d，1H)，4.11(q，2H)，3.79(br d，1H)，3.75-3.69(m，2H)，3.47(tt，1H)，3.13(t，1H)，3.00(br d，2H)，2.41(br d，1H)，2.14(q，1H)。
实施例311
(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基){3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001188073703881
二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}甲酮[对映异构纯的顺式异构体]
Figure BPA00001188073703882
250mg(0.647mmol)的1-[(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)羰基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例103A)和52.7mg(0.712mmol)的N’-羟基乙脒根据一般方法1进行反应。该外消旋物根据方法16D的对映异构体分离过程得到73.0mg的实施例311的标题化合物和64.0mg的实施例312的标题化合物(理论值的50％)。
HPLC(方法16E)：Rt＝7.27min，＞99.0％ee；LC-MS(方法3B)：Rt＝1.96min；MS(ESIpos)：m/z＝425[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.70(d，2H)，7.56(d，2H)，4.20-4.05(m，4H)，3.82-3.72(m，3H)，3.36-3.27(obscured，1H)，3.18(s，3H)，3.08-2.93(m，3H)，2.33(s，3H)，2.31(br d，1H)，2.03(dd，1H)。
实施例312
(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基){3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001188073703883
二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}甲酮[对映异构纯的顺式异构体]
Figure BPA00001188073703891
250mg(0.647mmol)的1-[(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)羰基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例103A)和52.7mg(0.712mmol)的N’-羟基乙脒根据一般方法1进行反应。该外消旋物根据方法16D的对映异构体分离过程得到73.0mg的实施例311的标题化合物和64.0mg的实施例312的标题化合物(理论值的50％)。
HPLC(方法16E)：Rt＝15.66min，＞99.0％ee；LC-MS(方法3B)：Rt＝1.96min；MS(ESIpos)：m/z＝425[M+H]+。
实施例313
(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基){3-[3-(2-甲氧基乙基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073703892
二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)-苯基]哌啶-1-基}甲酮[对映异构纯的顺式异构体]
Figure BPA00001188073703893
250mg(0.647mmol)的1-[(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)羰基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例103A)和112mg(0.712mmol，75％纯度)的N’-羟基-3-甲氧基丙脒(实施例64A)根据一般方法1进行反应。该外消旋物根据方法16D的对映异构体分离过程得到67.0mg的实施例313的标题化合物和67.0mg的实施例314的标题化合物(理论值的44％)。
HPLC(方法16E)：Rt＝7.88min，＞99.0％ee；LC-MS(方法3B)：Rt＝1.98min；MS(ESIpos)：m/z＝469[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.71(d，2H)，7.57(d，2H)，4.21-4.04(m，4H)，3.81-3.72(m，3H)，3.68(t，2H)，3.39-3.30(obscured，1H)，3.24(s，3H)，3.19(s，3H)，3.09-2.96(m，3H)，2.94(t，2H)，2.32(br d，1H)，2.04(dd，1H)。
实施例314
(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基){3-[3-(2-甲氧基乙基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073703901
二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}甲酮[对映异构纯的顺式异构体]
Figure BPA00001188073703902
250mg(0.647mmol)的1-[(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)羰基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例103A)和112mg(0.712mmol，75％纯度)的N’-羟基-3-甲氧基丙脒(实施例64A)根据一般方法1进行反应。该外消旋物根据方法16D的对映异构体分离过程得到67.0mg的实施例313的标题化合物和67.0mg的实施例314的标题化合物(理论值的44％)。
HPLC(方法16E)：Rt＝9.75min，＞99.0％ee；LC-MS(方法3B)：Rt＝1.98min；MS(ESIpos)：m/z＝469[M+H]+。
实施例315
{3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001188073703911
二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}(1，3-噻唑烷-3-基)甲酮[对映异构纯的顺式异构体]
Figure BPA00001188073703912
250mg(0.644mmol)的1-(1，3-噻唑烷-3-基羰基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例102A)和52.5mg(0.708mmol)的N’-羟基乙脒根据一般方法1进行反应。该外消旋物根据方法16D的对映异构体分离过程得到38.0mg的实施例315的标题化合物和41.0mg的实施例316的标题化合物(理论值的29％)。
HPLC(方法16E)：Rt＝8.92min，＞99.0％ee；LC-MS(方法3B)：Rt＝2.17min；MS(ESIpos)：m/z＝427[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.71(d，2H)，7.57(d，2H)，4.48(d，1H)，4.45(d，1H)，4.17(br d，1H)，3.84(br d，1H)，3.62-3.50(m，3H)，3.42(tt，1H)，3.13(t，1H)，3.07(br d，2H)，2.90(t，2H)，2.36-2.30(m，4H)，2.05(dd，1H)。
实施例316
{3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001188073703913
二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}(1，3-噻唑烷-3-基)甲酮[对映异构纯的顺式异构体]
Figure BPA00001188073703921
250mg(0.644mmol)的1-(1，3-噻唑烷-3-基羰基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例102A)和52.5mg(0.708mmol)的N’-羟基乙脒根据一般方法1进行反应。该外消旋物根据方法16D的对映异构体分离过程得到38.0mg的实施例315的标题化合物和41.0mg的实施例316的标题化合物(理论值的29％)。
HPLC(方法16E)：Rt＝35.97min，＞99.0％ee；LC-MS(方法3B)：Rt＝2.17min；MS(ESIpos)：m/z＝427[M+H]+。
实施例317
{3-[3-(2-甲氧基乙基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073703922
二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}(1，3-噻唑烷-3-基)甲酮[对映异构纯的顺式异构体]
250mg(0.644mmol)的1-(1，3-噻唑烷-3-基羰基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例102A)和112mg(0.708mmol，75％纯)的N’-羟基-3-甲氧基丙脒(实施例64A)根据一般方法1进行反应。该外消旋物根据方法16D的对映异构体分离过程得到35.0mg的实施例317的标题化合物和38.0mg的实施例318的标题化合物(理论值的24％)。
HPLC(方法16E)：Rt＝8.21min，＞99.0％ee；LC-MS(方法3B)：Rt＝8.21min；MS(ESIpos)：m/z＝471[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.71(d，2H)，7.59(d，2H)，4.48(d，1H)，4.45(d，1H)，4.18(br d，1H)，3.84(br d，1H)，3.68(t，2H)，3.62-3.51(m，2H)，3.44(tt，1H)，3.23(s，3H)，3.18-3.05(m，3H)，2.94(t，2H)，2.90(t，2H)，2.35(br d，1H)，2.05(dd，1H)。
实施例318
{3-[3-(2-甲氧基乙基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073703931
二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}(1，3-噻唑烷-3-基)甲酮[对映异构纯的顺式异构体]
Figure BPA00001188073703932
250mg(0.644mmol)的1-(1，3-噻唑烷-3-基羰基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例102A)和112mg(0.708mmol，75％纯)的N’-羟基-3-甲氧基丙脒(实施例64A)根据一般方法1进行反应。该外消旋物根据方法16D的对映异构体分离过程得到35.0mg的实施例317的标题化合物和38.0mg的实施例318的标题化合物(理论值的24％)。
HPLC(方法16E)：Rt＝16.51min，＞99.0％ee；LC-MS(方法3B)：Rt＝8.21min；MS(ESIpos)：m/z＝471[M+H]+。
实施例319
{3-(4-乙基苯基)-5-[3-(2-甲氧基乙基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073703933
二唑-5-基]哌啶-1-基}(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮[对映异构纯的顺式异构体]
Figure BPA00001188073703941
860mg的实施例394的外消旋物根据方法14D所进行的对映异构体分离过程得到415mg的实施例319的标题化合物(对映异构体1)和420mg的实施例320的标题化合物(对映异构体2)。
HPLC(方法19E)：Rt＝4.72min，＞97.0％ee；
LC-MS(方法9B)：Rt＝1.00min；MS(ESIpos)：m/z＝415[M+H]+。
[α]365 20＝-17.5，甲醇
实施例320
{3-(4-乙基苯基)-5-[3-(2-甲氧基乙基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073703942
二唑-5-基]哌啶-1-基}(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮[对映异构纯的顺式异构体]
Figure BPA00001188073703943
860mg的实施例394的外消旋物根据方法14D所进行的对映异构体分离过程得到415mg的实施例319的标题化合物(对映异构体1)和420mg的实施例320的标题化合物(对映异构体2)。
HPLC(方法19E)：Rt＝8.12min，＞99.0％ee；
LC-MS(方法9B)：Rt＝1.00min；MS(ESIpos)：m/z＝415[M+H]+。
[α]365 20＝+15.8，甲醇
实施例321
{3-[3-(2-甲氧基乙基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073703951
二唑-5-基]-5-[3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}(吗啉-4-基)甲酮[对映异构纯的顺式异构体]
50mg的实施例399的外消旋物根据方法23D所进行的对映异构体分离过程得到13mg的实施例321的标题化合物(对映异构体1)和12mg的实施例322的标题化合物(对映异构体2)。
HPLC(方法20E)：Rt＝24.15min，＞99.5％ee；
LC-MS(方法9B)：Rt＝1.16min；MS(ESIpos)：m/z＝499[M+H]+。
实施例322
{3-[3-(2-甲氧基乙基)-1，2，4-二唑-5-基]-5-[3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}(吗啉-4-基)甲酮[对映异构纯的顺式异构体]
Figure BPA00001188073703954
50mg的实施例399的外消旋物根据方法23D所进行的对映异构体分离过程得到13mg的实施例321的标题化合物(对映异构体1)和12mg的实施例322的标题化合物(对映异构体2)。
HPLC(方法20E)：Rt＝68.57min，＞99.5％ee；
LC-MS(方法9B)：Rt＝1.16min；MS(ESIpos)：m/z＝499[M+H]+。
实施例323
1-({3-[3-(丙-2-基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073703961
二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}羰基)哌啶-4-甲腈[对映异构纯的顺式异构体]
Figure BPA00001188073703962
350mg的实施例284的外消旋物根据方法13D所进行的对映异构体分离过程得到160mg的实施例323的标题化合物(对映异构体1)和170mg的实施例324的标题化合物(对映异构体2)。
HPLC(方法16E)：Rt＝5.33min，＞99.5％ee；
LC-MS(方法9B)：Rt＝1.24min；MS(ESIpos)：m/z＝475[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.70(dd，2H)，7.57(d，2H)，3.96(br d，1H)，3.56(d，1H)，3.45-3.34(m，3H)，3.13-2.97(m，7H)，2.36-2.29(m，1H)，2.01(dd，1H)，1.91-1.82(m，2H)，1.74-1.62(m，2H)，1.26(d，6H)。
实施例324
1-({3-[3-(丙-2-基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073703963
二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}羰基)哌啶-4-甲腈[对映异构纯的顺式异构体]
Figure BPA00001188073703971
350mg的实施例284的外消旋物根据方法13D所进行的对映异构体分离过程得到160mg的实施例323的标题化合物(对映异构体1)和170mg的实施例324的标题化合物(对映异构体2)。
HPLC(方法16E)：Rt＝6.18min，＞99.5％ee；
LC-MS(方法9B)：Rt＝1.24min；MS(ESIpos)：m/z＝475[M+H]+。
实施例325
(3-羟基氮杂环丁烷-1-基){3-(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}甲酮[对映异构纯的顺式异构体]
Figure BPA00001188073703973
250mg的实施例298的外消旋物根据方法24D所进行的对映异构体分离过程得到86mg的实施例325的标题化合物(对映异构体1)和77mg的实施例326的标题化合物(对映异构体2)。
HPLC(方法11E)：Rt＝4.69min，＞99.5％ee；
LC-MS(方法9B)：Rt＝0.97min；MS(ESIpos)：m/z＝410[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.70(d，2H)，7.56(d，2H)，5.58(d，1H)，4.43-4.34(m，1H)，4.15(br d，1H)，4.10(q，2H)，3.77(br d，1H)，3.73-3.66(m，2H)，3.30(obscured，1H)，3.07-2.92(m，3H)，2.2.35-2.28(m，4H)，2.04(dd，1H)。
实施例326
(3-羟基氮杂环丁烷-1-基){3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001188073703981
二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}甲酮[对映异构纯的顺式异构体]
Figure BPA00001188073703982
250mg的实施例298的外消旋物根据方法24D所进行的对映异构体分离过程得到86mg的实施例325的标题化合物(对映异构体1)和77mg的实施例326的标题化合物(对映异构体2)。
HPLC(方法11E)：Rt＝7.46min，＞99.5％ee；
LC-MS(方法9B)：Rt＝0.97min；MS(ESIpos)：m/z＝410[M+H]+。
实施例327
{3-[3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]-5-[3-(丙-2-基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073703983
二唑-5-基]哌啶-1-基}(吗啉-4-基)甲酮[对映异构纯的顺式异构体]
Figure BPA00001188073703991
286mg的实施例403的外消旋物根据方法25D所进行的对映异构体分离过程得到117mg的实施例327的标题化合物(对映异构体1)和121mg的实施例328的标题化合物(对映异构体2)。
HPLC(方法21E)：Rt＝6.67min，＞99.5％ee；
LC-MS(方法9B)：Rt＝1.29min；MS(ESIpos)：m/z＝482[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.37(s，2H)，7.27(s，2H)，3.99(d，1H)，3.51-3.64(m，5H)，3.35-3.44(m，1H)，3.15-3.25(m，4H)，2.85-3.10(m，4H)，2.22-2.35(m，4H)，1.96(q，1H)，1.26(d，6H)。
实施例328
{3-[3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]-5-[3-(丙-2-基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073703992
二唑-5-基]哌啶-1-基}-(吗啉-4-基)甲酮[对映异构纯的顺式异构体]
Figure BPA00001188073703993
286mg的实施例403的外消旋物根据方法25D所进行的对映异构体分离过程得到117mg的实施例327的标题化合物(对映异构体1)和121mg的实施例328的标题化合物(对映异构体2)。
HPLC(方法21E)：Rt＝10.82min，＞99.5％ee；
LC-MS(方法9B)：Rt＝1.29min；MS(ESIpos)：m/z＝482[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.37(s，2H)，7.27(s，2H)，3.99(d，1H)，3.51-3.64(m，5H)，3.35-3.44(m，1H)，3.15-3.25(m，4H)，2.85-3.10(m，4H)，2.22-2.35(m，4H)，1.96(q，1H)，1.26(d，6H)。
实施例329
{3-[3-(4-甲基吡啶-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073704001
二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}-(吗啉-4-基)甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073704002
250mg(约0.520mmol)的实施例49A的化合物和87mg(0.580mmol)的N’-羟基-4-甲基吡啶-3-甲脒(实施例70A)根据一般方法1进行反应。产量：22mg(理论值的8％)。
LC-MS(方法1B)：Rt＝2.37min；MS(ESIpos)：m/z＝502[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.02(s，1H)，8.60(d，1H)，7.71(d，2H)，7.60(d，2H)，7.47(d，1H)，4.11(br d，1H)，3.66(d，1H)，3.62-3.50(m，5H)，3.26-3.14(m，5H)，3.12-3.06(m，2H)，2.59(s，3H)，2.43(br d，1H)，2.11(q，1H)。
实施例330
{3-[3-(5-甲基吡啶-2-基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073704003
二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}-(吗啉-4-基)甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073704011
250mg(约0.520mmol)的实施例49A的化合物和87mg(0.58mmol)的N’-羟基-5-甲基吡啶-3-甲脒(实施例71A)根据一般方法1进行反应。产量：47mg(理论值的18％)。
LC-MS(方法1B)：Rt＝2.38min；MS(ESIpos)：m/z＝502[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.04(s，1H)，8.24(dd，1H)，7.71(d，2H)，7.60(d，2H)，7.47(d，1H)，4.09(br d，1H)，3.65(d，1H)，3.61-3.50(m，5H)，3.23-3.21(m，4H)，3.16(t，1H)，3.08-3.03(m，2H)，2.56(s，3H)，2.42(br d，1H)，2.11(q，1H)。
实施例331
{3-(3-乙基-1，2，4-
Figure BPA00001188073704012
二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}(吗啉-4-基)-甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073704013
150mg(0.388mmol)的实施例81A的化合物和68mg(0.78mmol)的N’-羟基丙脒根据一般方法2进行反应。产量：123mg(理论值的70％)。
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.29min；MS(ESIpos)：m/z＝439[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.70(d，2H)，7.57(d，2H)，3.98(br d，1H)，3.63(d，1H)，3.59-3.53(m，4H)，3.40(tt，1H)，3.23-3.15(m，4H)，3.09-2.98(m，3H)，2.71(q，2H)，2.33(brd，1H)，2.01(q，1H)，1.22(t，3H)。
实施例332
吗啉-4-基{3-(3-丙基-1，2，4-
Figure BPA00001188073704021
二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}-甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073704022
150mg(0.388mmol)的实施例81A的化合物和79mg(0.78mmol)的N’-羟基丁脒根据一般方法2进行反应。产量：185mg(理论值的100％)。
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.36min；MS(ESIpos)：m/z＝453[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.70(d，2H)，7.57(d，2H)，3.99(br d，1H)，3.63(d，1H)，3.59-3.53(m，4H)，3.40(tt，1H)，3.23-3.17(m，4H)，3.08-2.98(m，3H)，2.66(t，2H)，2.32(brd，1H)，2.01(q，1H)，1.73-1.64(m，2H)，0.92(t，3H)。
实施例333
吗啉-4-基{3-[3-(丙-2-基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073704023
二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}甲酮[对映异构纯的顺式异构体]
Figure BPA00001188073704031
50mg的实施例402的外消旋物根据方法8D的对映异构体分离过程得到22mg的实施例333的标题化合物和21mg的实施例334的标题化合物。
HPLC(方法6E)：Rt＝9.65min，＞99％ee；LC-MS(方法2B)：Rt＝1.36min；MS(ESIpos)：m/z＝453[M+H]+。
实施例334
吗啉-4-基{3-[3-(丙-2-基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073704032
二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}甲酮[对映异构纯的顺式异构体]
Figure BPA00001188073704033
50mg的实施例402的外消旋物根据方法8D的对映异构体分离过程得到22mg的实施例333的标题化合物和21mg的实施例334的标题化合物。
HPLC(方法6E)：Rt＝20.25min，＞99％ee；LC-MS(方法2B)：Rt＝1.36min；MS(ESIpos)：m/z＝453[M+H]+。
实施例335
{3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001188073704041
二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}(吗啉-4-基)-甲酮[对映异构纯的顺式异构体]
Figure BPA00001188073704042
80mg的实施例416的外消旋物根据方法10D的对映异构体分离过程得到34mg的实施例335的标题化合物和34mg的实施例336的标题化合物。
HPLC(方法8E)：Rt＝6.93min，＞99.0％ee；LC-MS(方法2B)：Rt＝1.21min；MS(ESIpos)：m/z＝425[M+H]+。
实施例336
{3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001188073704043
二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}(吗啉-4-基)-甲酮[对映异构纯的顺式异构体]
Figure BPA00001188073704044
80mg的实施例416的外消旋物根据方法10D的对映异构体分离过程得到34mg的实施例335的标题化合物和34mg的实施例336的标题化合物。
HPLC(方法8E)：Rt＝13.30min，＞99.0％ee；LC-MS(方法2B)：Rt＝1.21min；MS(ESIpos)：m/z＝425[M+H]+。
实施例337
吗啉-4-基{3-[5-(三氟甲基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073704051
二唑-3-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073704052
49mg(0.43mmol)的三氟乙酸和120mg(约0.216mmol)的实施例84A的化合物根据一般方法2进行反应。产量：13mg(理论值的12％)。
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.42min；MS(ESIpos)：m/z＝479[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.70(d，2H)，7.58(d，2H)，3.98(br d，1H)，3.65(d，1H)，3.59-3.53(m，4H)，3.37(tt，1H)，3.23-3.16(m，4H)，3.08-3.02(m，3H)，2.32(br d，1H)，2.01(q，1H)。
实施例338
{3-{5-[(甲基氨基)甲基]-1，2，4-
Figure BPA00001188073704053
二唑-3-基}-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}-(吗啉-4-基)甲酮盐酸盐[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073704061
将0.43ml(1.73mmol)的由氯化氢在二
Figure BPA00001188073704062
烷中形成的4N溶液添加到由96mg(0.17mmol)的实施例90A的化合物在0.8ml的二烷中形成的溶液中，然后混合物在室温下搅拌24小时。反应混合物然后在减压下浓缩，添加二氯甲烷和混合物再次浓缩。产量：85mg(理论值的99％)。
LC-MS(方法2B)：Rt＝0.91min；MS(ESIpos)：m/z＝454[M+H-HCl]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.64(br s，1H)，7.71(d，2H)，7.57(d，2H)，4.65(d，2H)，4.00(br d，1H)，3.66(d，2H)，3.24(tt，1H)，3.22-3.19(m，4H)，3.09-2.93(m，3H)，2.70(s，3H)，2.30(br d，1H)，1.96(q，1H)。
实施例339
吗啉-4-基{3-(5-苯基-1，3-噻唑-2-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073704064
将600mg(1.484mmol)的拉韦松试剂添加到由300mg(约0.371mmol)的实施例106A的化合物在5ml的二烷中形成的溶液中。反应混合物在50℃下搅拌5小时，和未经进一步提纯用制备性HPLC提纯。产量：5mg(理论值的3％)
LC-MS(方法2B)；Rt＝1.49min；MS(ESIpos)；m/z＝502[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.14(s，1H)，7.71(d，2H)，7.62(dd，4H)，7.44(dd，2H)，7.35(dd，1H)，4.03(br d，1H)，3.68(d，1H)，3.59-3.55(m，4H)，3.41(tt，1H)，3.23-3.18(m，4H)，3.09-2.99(m，3H)，2.36(d，1H)，2.05(q，1H)。
在表1中所列的化合物根据一般方法2从合适的起始原料制备。
表1：
Figure BPA00001188073704081
Figure BPA00001188073704091
Figure BPA00001188073704101
Figure BPA00001188073704111
Figure BPA00001188073704121
Figure BPA00001188073704131
Figure BPA00001188073704151
Figure BPA00001188073704161
Figure BPA00001188073704171
Figure BPA00001188073704181
Figure BPA00001188073704191
Figure BPA00001188073704201
Figure BPA00001188073704211
Figure BPA00001188073704221
Figure BPA00001188073704231
Figure BPA00001188073704241
Figure BPA00001188073704261
Figure BPA00001188073704271
在表2中所列的化合物根据一般方法5从合适的起始原料制备。
表2：
Figure BPA00001188073704272
Figure BPA00001188073704281
在表3中所列的化合物根据一般方法6从合适的起始原料制备。
表3：
Figure BPA00001188073704301
Figure BPA00001188073704311
Figure BPA00001188073704321
在表4中所列的化合物根据一般方法1从合适的起始原料制备。
表4：
Figure BPA00001188073704331
实施例391
{3-[3-(2-甲氧基乙基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073704341
二唑-5-基]-5-[4-甲基-3-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}(吗啉-4-基)甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073704342
200mg(0.48mmol)的实施例160A的化合物和113mg(0.71mmol)的N’-羟基-3-甲氧基丙脒根据一般方法2进行反应。产量：104mg(理论值的45％)。
LC-MS(方法5B)；Rt＝2.27min；MS(ESIpos)；m/z＝483[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ＝7.62(s，1H)，7.52(d，1H)，7.40(d，1H)，3.98(br d，1H)，3.67(t，2H)，3.60-3.55(m，5H)，3.42-3.33(m，1H)，3.23(s，3H)，3.21-3.16(m，4H)，3.10-3.00(m，3H)，2.93(t，2H)，2.42(s，3H)，2.30(br d，1H)，2.01(q，1H)。
实施例392
1-({3-[3-(2-羟基丙-2-基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073704343
二唑-5-基]-5-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}羰基)哌啶-4-甲腈[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073704351
100mg(0.24mmol)的实施例152A的化合物和45mg(0.37mmol)的实施例77A的化合物根据一般方法2进行反应。产量：45mg(理论值的35％)
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.21min；MS(ESIpos)：m/z＝492[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ＝7.72(s，1H)，7.67-7.56(m，3H)，5.54(s，OH)，3.96(br d，1H)，3.57(br d，1H)，3.43-3.36(m，3H)，3.12-3.01(m，6H)，2.33(br d，1H)，2.05(q，1H)，1.88-1.85(m，2H)，1.71-1.63(m，2H)，1.48(s，6H)。
实施例393
{3-(3-环丙基-1，2，4-
Figure BPA00001188073704352
二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮[非对映异构体的混合物]
Figure BPA00001188073704353
100mg(0.19mmol)的实施例176A的化合物和50mg(0.58mmol)的3-吡咯烷醇根据一般方法6进行反应。产量：50mg(理论值的53％)
LC-MS(方法1B)：Rt＝2.34min；MS(ESIpos)：m/z＝467[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ＝7.46(d，2H)，7.32(d，2H)，4.87(d，OH)，4.22-4.18(m，1H)，4.03-3.99(m，1H)，3.67(br t，1H)，3.52-3.44(m，2H)，3.38-3.34(m，1H)，3.10(br t，1H)，3.03-2.86(m，3H)，2.28(br d，1H)，2.14-2.07(m，1H)，1.98-1.88(m，1H)，1.84-1.80(m，1H)，1.74-1.70(m，1H)，1.08-1.03(m，2H)，0.90-0.86(m，2H)。
实施例394
{3-(4-乙基苯基)-5-[3-(2-甲氧基乙基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073704361
二唑-5-基]哌啶-1-基}(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073704362
60mg(0.18mmol)的实施例138A的化合物和43mg(0.27mmol)的N′-羟基-3-甲氧基丙脒根据一般方法2进行反应。产量：25mg(理论值的33％)
LC-MS(方法1B)：Rt＝2.08min；MS(ESIpos)：m/z＝415[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ＝7.22(d，2H)，7.17(d，2H)，5.58(d，OH)，4.41-4.35(m，1H)，4.16(br d，1H)，4.08(q，2H)，3.72-3.66(m，5H)，3.23(s，3H)，3.02-2.87(m，4H)，2.82-2.76(m，1H)，2.57(q，2H)，2.27(br d，1H)，1.96(q，1H)，1.17(t，3H)。
实施例395
(4-羟基哌啶-1-基){3-{3-[2-(丙-2-基氧基)乙基]-1，2，4-
Figure BPA00001188073704363
二唑-5-基}-5-[4-(三氟-甲基)苯基]哌啶-1-基}甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073704371
100mg(0.25mmol)的实施例99A的化合物和61mg(0.38mmol)的实施例65A的化合物根据一般方法2进行反应。产量：82mg(理论值的61％)。
HPLC(方法2A)；Rt＝2.29min；MS(ESIpos)：m/z＝511[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ＝7.70(d，2H)，7.56(d，2H)，4.68(d，OH)，3.94(br d，1H)，3.71(t，2H)，3.63-3.38(m，6H)，3.07-3.00(m，3H)，2.96-2.84(m，4H)，2.33(br d，1H)，2.00(q，1H)，1.73-1.70(m，2H)，1.34-1.27(m，2H)，1.04(d，6H)。
实施例396
{3-(3-{[1-(羟甲基)环丙基]甲基}-1，2，4-
Figure BPA00001188073704372
二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲基)-苯基]哌啶-1-基}(4-羟基哌啶-1-基)甲酮[外消旋顺式异构体]
100mg(0.25mmol)的实施例99A的化合物和62mg(0.38mmol)的实施例67A的化合物根据一般方法2进行反应。产量：66mg(理论值的52％)。
HPLC(方法2A)：Rt＝4.19min；MS(ESIpos)；m/z＝509[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ＝7.70(d，2H)，7.57(d，2H)，4.68(d，OH)，4.57(t，OH)，3.95(br d，1H)，3.62-3.57(m，2H)，3.54-3.37(m，3H)，3.26(d，2H)，3.07-2.99(m，3H)，2.91(br t，2H)，2.78(s，2H)，2.35(br d，1H)，2.00(q，1H)，1.73-1.70(m，2H)，1.34-1.24(m，2H)，0.45-0.41(m，4H)。
实施例397
{3-{3-[(甲基磺酰基)甲基]-1，2，4-
Figure BPA00001188073704381
二唑-5-基}-5-[4-甲基-3-(三氟甲基)苯基]-哌啶-1-基}(吗啉-4-基)甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073704382
100mg(0.23mmol)的实施例160A的化合物和53mg(0.35mmol)的N′-羟基-2-(甲基磺酰基)乙脒根据一般方法2进行反应。产量：65mg(理论值的54％)
LC-MS(方法5B)：Rt＝2.16min；MS(ESIpos)：m/z＝517[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ＝7.60(s，1H)，7.53(d，1H)，7.40(d，1H)，4.85(s，2H)，4.02(br d，1H)，3.60-3.55(m，5H)，3.49-3.44(m，1H)，3.21-3.19(m，4H)，3.17(s，3H)，3.10(t，1H)，3.04-3.01(m，2H)，2.42(s，3H)，2.34(br d，1H)，2.03(q，1H)。
实施例398
(4-羟基哌啶-1-基){3-{3-[(甲基磺酰基)甲基]-1，2，4-
Figure BPA00001188073704383
二唑-5-基}-5-[4-甲基-3-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073704391
100mg(0.24mmol)的实施例163A的化合物和55mg(0.36mmol)的N′-羟基-2-(甲基磺酰基)乙脒根据一般方法2进行反应。产量：72mg(理论值的56％)。
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.11min；MS(ESIpos)；m/z＝531[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.61(s，1H)，7.52(d，1H)，7.40(d，1H)，4.85(s，2H)，4.66(d，OH)，3.97(br d，1H)，3.64-3.61(m，1H)，3.57(brd，1H)，3.58-3.46(m，3H)，3.17(s，3H)，3.09-3.00(m，3H)，2，89(br t，2H)，2.41(s，3H)，2.32(br d，1H)，2.02(q，1H)，1.73-1.70(m，2H)，1.34-1.27(m，2H)。
实施例399
{3-[3-(2-甲氧基乙基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073704392
二唑-5-基]-5-[3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}(吗啉-4-基)甲酮[外消旋顺式异构体]
100mg(0.240mmol)的实施例167A的化合物和57mg(0.360mmol)的N’-羟基-3-甲氧基丙脒根据一般方法2进行反应。产量：58mg(理论值的48％)。
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.33min；MS(ESIpos)：m/z＝499[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.37(s，1H)，7.27(s，2H)，3.98(brd，1H)，3.67(t，2H)，3.60(br d，1H)，3.58-3.53(m，4H)，3.39(tt，1H)，3.23(s，3H)，3.22-3.17(m，4H)，3.05-2.89(m，5H)，2.30(br d，1H)，2.27(s，3H)，1.97(dd，1H)。
实施例400
{3-[3-(3-氟苯基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073704402
二唑-5-基]-5-[3-甲基-4-三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}(吗啉-4-基)甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073704403
100mg(0.240mmol)的实施例167A的化合物和55mg(0.360mmol)的3-氟-N’-羟基苯甲脒根据一般方法2进行反应。产量：95mg(理论值的74％)。
LC-MS(方法1B)：Rt＝3.00min；MS(ESIpos)：m/z＝535[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.87(br d，1H)，7.51(d，1H)，7.63(dd，1H)，7.46(dd，1H)，7.39(s，1H)，7.29(s，2H)，4.08(br d，1H)，3.63(brd，1H)，3.61-3.54(m，4H)，3.51(tt，1H)，3.25-3.18(m，4H)，3.15-2.93(m，3H)，2.38(br d，1H)，2.28(s，3H)，2.06(dd，1H)。
实施例401
{3-(3-环丙基-1，2，4-
Figure BPA00001188073704411
二唑-5-基)-5-[3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}-(吗啉-4-基)甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073704412
100mg(0.24mmol)的实施例167A的化合物和36mg(0.36mmol)的N’-羟基环丙烷甲脒根据一般方法2进行反应。产量：72mg(理论值的62％)。
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.43min；MS(ESIpos)：m/z＝481[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.36(s，1H)，7.26(s，2H)，3.99(brd，1H)，3.58(br d，1H)，3.58-3.52(m，4H)，3.22-3.15(m，4H)，3.01-2.87(m，3H)，2.27(s，3H)，2.25(d，1H)，2.14-2.07(m，1H)，1.92(dd，1H)，1.08-1.03(m，2H)，0.90-0.86(m，2H)。
实施例402
3-[3-(丙-2-基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073704413
二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073704421
200mg(0.518mmol)的实施例49A的化合物和79mg(0.78mmol)的N’-羟基-2-甲基丙脒根据一般方法2进行反应。产量：82mg(理论值的35％)。
LC-MS(方法1B)：Rt＝2.53min；MS(ESIpos)：m/z＝453[M+H]+；
1H-NMR (400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.70(d，2H)，7.57(d，2H)，3.99(br d，1H)，3.62(d，1H)，3.60-3.55(m，4H)，3.41-3.37(1H)，3.24-3.18(m，4H)，3.10-3.01(4H)，2.34(br d，1H)，2.03(q，1H)，1.26(s，3H)，1.25(s，3H)。
实施例403
{3-[3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]-5-[3-(丙-2-基)-1，2，4-二唑-5-基]哌啶-1-基}-(吗啉-4-基)甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073704423
500mg(1.15mmol)的实施例167A的化合物和130mg(1.27mmol)的N′-羟基-2-甲基丙脒根据一般方法1进行反应。产量：286mg(理论值的51％)。
LC-MS(方法9B)：Rt＝1.29min；MS(ESIpos)：m/z＝482[M+H]+。
实施例404
(4-羟基哌啶-1-基){3-[3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]-5-[3-(丙-2-基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073704431
二唑-5-基]哌啶-1-基}甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073704432
500mg(1.12mmol)的实施例169A的化合物和125mg(1.23mmol)的N′-羟基-2-甲基丙脒根据一般方法1进行反应。产量：373mg(理论值的67％)。
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.39min；MS(ESIpos)：m/z＝496[M+H]+；
实施例405
{3-(4-乙基苯基)-5-[3-(2-甲氧基乙基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073704433
二唑-5-基]哌啶-1-基}(吗啉-4-基)甲酮[对映异构纯的顺式异构体]
Figure BPA00001188073704441
315mg(0.7mmol)的实施例150的化合物根据方法14D所进行的对映异构体分离过程得到198mg的实施例405的标题化合物(对映异构体1)和216mg的实施例406的标题化合物(对映异构体2)。
HPLC(方法11E)：Rt＝5.17min，＞98.5％ee；LC-MS(方法9B)：Rt＝1.11min；MS(ESIpos)：m/z＝429[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.22(d，2H)，7.17(d，1H)，3.99(br d，1H)，3.68(t，2H)，3.58(br d，1H)，3.57-3.55(m，4H)，3.42-3.35(m，1H)，3.23(s，3H)，3.20-3.18(m，4H)，3.05-3.01(m，1H)，2.98-2.82(m，4H)，2.57(q，2H)，2.29(br d，1H)1.94(q，1H)，1.16(t，3H)。
[α]365 20＝-31.9，甲醇
实施例406
{3-(4-乙基苯基)-5-[3-(2-甲氧基乙基)-1，2，4-二唑-5-基]哌啶-1-基}(吗啉-4-基)甲酮[对映异构纯的顺式异构体]
Figure BPA00001188073704443
315mg(0.7mmol)的实施例150的化合物根据方法14D所进行的对映异构体分离过程得到198mg的实施例405的标题化合物(对映异构体1)和216mg的实施例406的标题化合物(对映异构体2)。
HPLC(方法11E)：Rt＝7.39min，＞98.5％ee；LC-MS(方法9B)：Rt＝1.11min；MS(ESIpos)：m/z＝429[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.22(d，2H)，7.17(d，1H)，3.98(br d，1H)，3.67(t，2H)，3.58(br d，1H)，3.56-3.52(m，4H)，3.42-3.36(m，1H)，3.23(s，3H)，3.20-3.18(m，4H)，3.04-3.00(m，1H)，2.98-2.82(m，4H)，2.57(q，2H)，2.30(br d，1H)1.94(q，1H)，1.16(t，3H)。
[α]365 20＝+24.0，甲醇
实施例407
{3-(3，4-二甲基苯基)-5-[3-(2-甲氧基乙基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073704451
二唑-5-基]哌啶-1-基}(4-羟基哌啶-1-基)甲酮[对映异构纯的顺式异构体]
Figure BPA00001188073704452
138mg的实施例186的外消旋物根据方法6D所进行的对映异构体分离过程得到44mg的实施例407的标题化合物和25mg的实施例408的标题化合物。
HPLC(方法5E)：Rt＝4.67min，＞99.5％ee；LC-MS(方法2B)：Rt＝1.15min；MS(ESIpos)：m/z＝443[M+H]+。
实施例408
{3-(3，4-二甲基苯基)-5-[3-(2-甲氧基乙基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073704453
二唑-5-基]哌啶-1-基}(4-羟基哌啶-1-基)甲酮[对映异构纯的顺式异构体]
138mg的实施例186的外消旋物根据方法6D所进行的对映异构体分离过程得到44mg的实施例407的标题化合物和25mg的实施例408的标题化合物。
HPLC(方法5E)：Rt＝6.27min，＞99.5％ee；LC-MS(方法2B)：Rt＝1.15min；MS(ESIpos)：m/z＝443[M+H]+。
实施例409
{3-(3，4-二甲基苯基)-5-[3-(2-甲氧基乙基)-1，2，4-二唑-5-基]哌啶-1-基}(3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)甲酮[对映异构纯的顺式异构体]
99mg的实施例216的外消旋物根据方法19D所进行的对映异构体分离过程得到28mg的实施例409的化合物(对映异构体1)和28mg的实施例410的标题化合物(对映异构体2)。
HPLC(方法15E)：Rt＝7.99min，＞99.5％ee；LC-MS(方法2B)：Rt＝1.09min；MS(ESIpos)：m/z＝415[M+H]+。
实施例410
{3-(3，4-二甲基苯基)-5-[3-(2-甲氧基乙基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073704471
二唑-5-基]哌啶-1-基}(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮[对映异构纯的顺式异构体]
Figure BPA00001188073704472
99mg的实施例216的外消旋物根据方法19D所进行的对映异构体分离过程得到28mg的实施例409的标题化合物和28mg的实施例410的标题化合物。
HPLC(方法15E)：Rt＝15.89min，＞99.5％ee；LC-MS(方法2B)：Rt＝1.09min；MS(ESIpos)：m/z＝415[M+H]+。
实施例411
{3-[3-(3-氟苯基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073704473
二唑-5-基]-5-[4-甲基-3-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}(吗啉-4-基)甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073704474
100mg(约0.24mmol)的实施例160A的化合物和55mg(0.36mmol)的3-氟-N’-羟基苯甲脒根据一般方法2进行反应。产量：67mg(理论值的54％)。
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.54min；MS(ESIpos)：m/z＝519[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.87(d，1H)，7.75(d，1H)，7.64(dd，2H)，7.55(d，1H)，7.46(dd，1H)，7.41(d，1H)，4.07(br d，1H)，3.59-3.55(m，4H)，3.50(tt，1H)；3.23-3.18(m，4H)，3.16-3.00(m，3H)，2.41(s，3H)，2.38(br d，1H)，2.09(dd，1H)。
实施例412
1-({3-[3-(3-氟苯基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073704481
二唑-5-基]-5-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}-羰基)哌啶-4-甲腈[外消旋顺式异构体]
100mg(0.24mmol)的实施例152A的化合物和56mg(0.37mmol)的3-氟-N’-羟基苯甲脒根据一般方法2进行反应。产量：87mg(理论值的68％)。
LC-MS(方法5B)：Rt＝2.70min；MS(ESIpos)：m/z＝528[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.87(d，1H)，7.74(d，2H)，7.70-7.57(m，4H)，7.45(dd，1H)，4.05(br d，1H)，3.60(d，1H)，3.51(tt，1H)；3.39(br d，1H)，3.19-3.03(m，6H)，2.40(br d，1H)，2.13(dd，1H)，1.92-1.83(m，2H)，1.75-1.63(m，2H)。
实施例413
{3-[3-(3-氟苯基)-1，2，4-二唑-5-基]-5-[4-甲基-3-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}(4-羟基哌啶-1-基)甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073704492
100mg(0.24mmol)的实施例163A的化合物和55mg(0.36mmol)的3-氟-N’-羟基苯甲脒根据一般方法2进行反应。产量：71mg(理论值的55％)。
LC-MS(方法9B)：Rt＝1.29min；MS(ESIpos)：m/z＝533[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.86(d，1H)，7.75(d，1H)，7.67-7.61(m，2H)，7.54(d，1H)，7.46(dd，1H)，7.41(d，1H)，4.69(d，1H)，4.03(br d，1H)，3.65-3.60(m，1H)，3.56(d，1H)，3.52-3.46(m，3H)，3.13(t，1H)，3.02(dd，2H)，2.92(dd，2H)，2.42(s，3H)，2.39(br d，1H)，2.08(dd，1H)，1.74(br d，2H)，1.37-1.27(m，2H)。
实施例414
{3-(3-环丙基-1，2，4-
Figure BPA00001188073704493
二唑-5-基)-5-[4-甲基-3-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}-(吗啉-4-基)甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073704501
100mg(0.25mmol)的实施例160A的化合物和37mg(0.38mmol)的N’-羟基环丙烷甲脒根据一般方法2进行反应。产量：43mg(理论值的37％)。
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.39min；MS(ESIpos)：m/z＝465[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.61(s，1H)，7.51(d，1H)，7.40(d，1H)，3.94(br d，1H)，3.57(d，1H)，3.57-3.53(m，4H)，3.21-3.16(m，4H)，3.06-2.94(m，3H)，2.41(s，3H)；2.25(br d，1H)，2.14-2.07(m，1H)，1.95(dd，1H)，1.08-1.03(m，2H)，0.90-0.86(m，2H)。
实施例415
{3-(3-环丙基-1，2，4-
Figure BPA00001188073704502
二唑-5-基)-5-[4-甲基-3-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}(4-羟基哌啶-1-基)甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073704503
100mg(0.24mmol)的实施例163A的化合物和36mg(0.36mmol)的N’-羟基环丙烷甲脒根据一般方法2进行反应。产量：60mg(理论值的51％)。
LC-MS(方法9B)：Rt＝1.15min；MS(ESIpos)：m/z＝479[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.60(s，1H)，7.51(d，1H)，7.39(d，1H)，4.68(d，1H)，3.89(br d，1H)，3.64-3.57(m，2H)，3.53-3.45(m，3H)，3.02-2.96(m，3H)，2.89(dd，2H)，2.43-2.39(s，3H)，2.25(d，1H)，2.14-2.07(m，1H)，1.95(dd，1H)，1.70(br d，1H)，1.29(dd，2H)，1.07-1.03(m，2H)，0.90-0.86(m，2H)。
实施例416
{3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001188073704511
二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}(吗啉-4-基)甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073704512
200mg(0.518mmol)的实施例81A的化合物和57mg(0.78mmol)的N’-羟基乙脒根据一般方法2进行反应。产量：94mg(理论值的41％)。
LC-MS(方法1B)：Rt＝2.26min；MS(ESIpos)：m/z＝425[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.70(d，2H)，7.57(d，2H)，3.98(br d，1H)，3.63(d，1H)，3.62-3.52(m，4H)，3.39(t，1H)，3.23-3.18(m，4H)，3.08-2.96(m，3H)，2.35(s，3H)，2.02(q，1H)。
实施例417
(4-羟基哌啶-1-基){3-[3-(2-甲氧基乙基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073704513
二唑-5-基]-5-[4-甲基-3-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073704521
200mg(0.48mmol)的实施例163A的化合物和114mg(0.72mmol)的N’-羟基-3-甲氧基丙脒(实施例64A)根据一般方法2进行反应。产量：105mg(理论值的44％)。
LC-MS(方法9B)：Rt＝1.07min；MS(ESIpos)：m/z＝497[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.61(s，1H)，7.52(d，1H)，7.40(d，1H)，4.68(d，1H)，3.92(br d，1H)，3.67(t，2H)，3.64-3.56(m，1H)，3.53(brd，1H)，3.51-3.43(m，2H)，3.38(tt，1H)，3.23(s，3H)，3.06-2.98(m，3H)，2.93(t，2H)，2.88(br d，1H)，2.41(s，3H)，2.30(br d，1H)，2.00(dd，1H)，1.71(br d，2H)，1.35-1.24(m，2H)。
实施例418
(3-羟基吡咯烷-1-基){3-[3-(丙-2-基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073704522
二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)-苯基]哌啶-1-基}甲酮[非对映异构体的混合物]
Figure BPA00001188073704523
200mg(0.50mmol)的实施例112A的化合物和76mg(0.75mmol)的N’-羟基-2-甲基丙脒根据一般方法2进行反应。产量：125mg(理论值的54％)。
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.28min；MS(ESIpos)：m/z＝469[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.47(d，2H)，7.32(d，2H)，4.88(d，1H)，4.25-4.18(m，1H)，4.09-4.00(m，1H)，3.72-3.64(m，1H)，3.52-3.37(m，3H)，3.15-2.84(m，5H)，2.35-2.28(m，1H)，1.96(dd，1H)，1.84-1.78(m，1H)，1.75-1.68(m，1H)，1.25(d，6H)。
实施例419
{3-(3-环丙基-1，2，4-
Figure BPA00001188073704531
二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮[非对映异构体的混合物]
Figure BPA00001188073704532
200mg(0.50mmol)的实施例112A的化合物和75mg(0.75mmol)的N’-羟基环丙烷甲脒根据一般方法2进行反应。产量：127mg(理论值的55％)。
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.24min；MS(ESIpos)：m/z＝467[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.46(d，2H)，7.32(d，2H)，4.87(d，1H)，4.24-4.18(m，1H)，4.06-3.96(m，1H)，3.73-3.63(m，1H)，3.52-3.42(m，4H)，3.14-3.05(m，1H)，3.00-2.83(m，3H)，2.35-2.25(m，1H)，2.16-2.07(m，1H)，1.93(dd，1H)，1.87-1.77(m，1H)，1.75-1.65(m，1H)，1.08-1.02(m，2H)，0.92-0.85(m，2H)。
实施例420
(3-羟基吡咯烷-1-基){3-[3-(2-甲氧基乙基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073704541
二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)-苯基]哌啶-1-基}甲酮[非对映异构体的混合物]
200mg(0.50mmol)的实施例112A的化合物和88mg(0.75mmol)的N’-羟基-3-甲氧基丙脒根据一般方法2进行反应。产量：67mg(理论值的27％)。
LC-MS(方法3B)：Rt＝1.81min；MS(ESIpos)：m/z＝485[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.47(d，2H)，7.32(d，2H)，4.88(d，1H)，4.25-4.18(m，1H)，4.09-4.00(m，1H)，3.73-3.65(m，3H)，3.52-3.40(m，3H)，3.23(s，3H)，3.10(dd，1H)，3.03-2.84(m，5H)，2.36-2.29(m，1H)，1.98(dd，1H)，1.87-1.77(m，1H)，1.76-1.68(m，1H)。
实施例421
{3-(3-乙基-1，2，4-
Figure BPA00001188073704543
二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮[非对映异构体的混合物]
Figure BPA00001188073704544
200mg(0.50mmol)的实施例112A的化合物和67mg(0.75mmol)的N’-羟基丙脒根据一般方法2进行反应。产量：17mg(理论值的7％)。
LC-MS(方法3B)：Rt＝1.92min；MS(ESIpos)：m/z＝455[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.46(d，2H)，7.32(d，2H)，4.88(d，1H)，4.25-4.18(m，1H)，4.09-4.00(m，1H)，3.69(dd，1H)，3.52-3.41(m，3H)，3.10(dd，1H)，3.04-2.86(m，3H)，2.74-2.67(m，3H)，2.37-2.28(m，1H)，1.97(dd，1H)，1.86-1.77(m，1H)，1.76-1.68(m，1H)，1.22(t，3H)。
实施例422
(3-羟基吡咯烷-1-基){3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001188073704551
二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-哌啶-1-基}甲酮[非对映异构体的混合物]
200mg(0.50mmol)的实施例112A的化合物和55mg(0.75mmol)的N’-羟基乙脒根据一般方法2进行反应。产量：15mg(理论值的6％)。
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.14min；MS(ESIpos)：m/z＝441[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.46(d，2H)，7.33(d，2H)，4.88(d，1H)，4.25-4.18(m，1H)，4.09-4.00(m，1H)，3.69(dd，1H)，3.52-3.37(m，3H)，3.10(dd，1H)，3.03-2.82(m，4H)，2.32(s，3H)，2.30(br d，1H)，1.97(dd，1H)，1.87-1.77(m，1H)，1.77-1.68(m，1H)。
实施例423
1-({3-[5-(2-甲氧基乙基)-1，3，4-
Figure BPA00001188073704553
二唑-2-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}-羰基)哌啶-4-甲腈[外消旋顺式异构体]
100mg(0.15mmol)的实施例108A的化合物和36mg(0.31mmol)的3-甲氧基丙酰肼根据一般方法4进行反应。产量：5mg(理论值的7％)。
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.20min；MS(ESIpos)：m/z＝508[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.46(d，2H)，7.33(d，2H)，3.95(br d，1H)，3.68(t，2H)，3.57(br d，1H)，3.24(s，3H)，3.12-2.96(m，7H)，2.28(br d，1H)，1.93(q，1H)，1.90-1.82(m，2H)，1.73-1.62(m，2H)。
实施例424
[3-(4-乙基苯基)-5-(5-甲基-1，3-
Figure BPA00001188073704562
唑-2-基)哌啶-1-基](吗啉-4-基)甲酮[外消旋顺式异构体]
将50mg(0.13mmol)的实施例199A的化合物最初加入到0.5ml的乙腈中，然后添加2mg(0.01mmol)的三氯化金。反应混合物在50℃下搅拌16小时，浓缩和用制备性HPLC提纯。产量：10mg(理论值的15％)。
HPLC(方法2A)：Rt＝1.28min；MS(ESIpos)：m/z＝384[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.22(d，2H)，7.16(d，2H)，6.74(s，1H)，3.95(br d，1H)，3.60(br d，1H)，3.58-3.55(m，4H)，3.23-3.17(m，4H)，3.11-3.07(m，1H)，2.98-2.79(m，3H)，2.58(q，2H)，2.26(s，3H)，2.25(br d，1H)，1.89(q，1H)，1.16(t，3H)。
实施例425
{3-[5-(呋喃-2-基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073704571
二唑-3-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}(吗啉-4-基)甲酮
Figure BPA00001188073704572
根据一般方法8制备标题化合物。产量：0.48mg(理论值的12％)。
LC-MS(方法10B)：Rt＝2.25min；MS(ESIpos)：m/z＝477[M+H]+。
在表5中所列的化合物是根据一般方法8从0.1mmol的实施例84A的化合物和合适的羧酸制备的。
表5：
Figure BPA00001188073704573
Figure BPA00001188073704581
Figure BPA00001188073704591
Figure BPA00001188073704601
实施例441
{3-(3-环丙基-1，2，4-
Figure BPA00001188073704602
二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}(4-羟基哌啶-1-基)甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073704603
200mg(0.480mmol)的实施例63A的化合物和96mg(0.961mmol)的N’-羟基环丙烷甲脒根据一般方法2进行反应。产量：130mg(理论值的56％)。
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.30min；MS(ESIpos)：m/z＝481[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.45(d，2H)，7.32(d，2H)，4.66(d，1H)，3.91(br d，1H)，3.64-3.57(m，1H)，3.54(d，1H)，3.50-3.42(m，2H)，2.99-2.86(m，5H)，2.27(br d，1H)，2.14-2.07(m，1H)，1.92(dd，1H)，1.71(br d，1H)，1.33-1.24(m，2H)，1.07-1.03(m，2H)，0.90-0.86(m，2H)。
实施例442
{3-(3-环丙基-1，2，4-二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}(4-羟基哌啶-1-基)甲酮[对映异构纯的顺式异构体]
130mg的实施例441的外消旋物根据方法11D所进行的对映异构体分离过程得到48mg的实施例442的标题化合物和48mg的实施例443的标题化合物。
HPLC(方法9E)：Rt＝4.14min，＞99.0％ee；LC-MS(方法2B)：Rt＝1.26min；MS(ESIpos)：m/z＝481[M+H]+。
[α]365 20＝+2.4，c＝0.63，甲醇
实施例443
{3-(3-环丙基-1，2，4-
Figure BPA00001188073704613
二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}(4-羟基哌啶-1-基)甲酮[对映异构纯的顺式异构体]
Figure BPA00001188073704621
130mg的实施例441的外消旋物根据方法11D所进行的对映异构体分离过程得到48mg的实施例442的标题化合物和48mg的实施例443的标题化合物。
HPLC(方法9E)：Rt＝6.35min，＞99.0％ee；LC-MS(方法2B)：Rt＝1.26min；MS(ESIpos)：m/z＝481[M+H]+。
[α]365 20＝+0.3，c＝0.61，甲醇
实施例444
5-{1-(吗啉-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-基}-1，2，4-
Figure BPA00001188073704622
二唑-3-甲酸乙酯[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073704623
200mg(约0.47mmol)的实施例49A的化合物和54mg(0.41mmol)的氨基(肟基)乙酸乙酯根据一般方法1进行反应。产量：17mg(理论值的8％)。
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.30min；MS(ESIpos)：m/z＝483[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.71(d，2H)，7.58(d，2H)，4.41(q，2H)，4.03(br d，1H)，3.63(d，1H)，3.60-3.51(m，5H)，3.22-3.10(m，4H)，3.15-3.00(m，3H)，2.36(d，1H)，2.07(q，1H)，1.32(t，3H)。
实施例445
{3-[3-(3-氟苯基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073704631
二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}(4-羟基哌啶-1-基)甲酮[对映异构纯的顺式异构体]
Figure BPA00001188073704632
130mg的实施例444的外消旋物根据方法12D的对映异构体分离过程得到31mg的实施例445的标题化合物和32mg的实施例446的标题化合物。
HPLC(方法9E)：Rt＝5.25min，＞99.0％ee；LC-MS(方法2B)：Rt＝1.41min；MS(ESIpos)：m/z＝534[M+H]+。
[α]365 20＝+3.0，c＝0.62，甲醇
实施例446
{3-[3-(3-氟苯基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073704633
二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}(4-羟基哌啶-1-基)甲酮[对映异构纯的顺式异构体]
Figure BPA00001188073704641
130mg的实施例444的外消旋物根据方法12D的对映异构体分离过程得到31mg的实施例445的标题化合物和32mg的实施例446的标题化合物。
HPLC(方法9E)：Rt＝9.33min，＞99.0％ee；LC-MS(方法2B)：Rt＝1.41min；MS(ESIpos)：m/z＝534[M+H]+。
[α]365 20＝-3.0，c＝0.61，甲醇
实施例447
(4-羟基哌啶-1-基){3-[3-(2-甲氧基乙基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073704642
二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)-苯基]哌啶-1-基}甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073704643
200mg(约0.432mmol)的实施例63A的化合物和102mg(0.865mmol)的N’-羟基-3-甲氧基丙脒根据一般方法2进行反应。产量：92mg(理论值的36％)。
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.20min；MS(ESIpos)：m/z＝499[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.46(d，2H)，7.33(d，2H)，4.68(d，1H)，3.94(br d，1H)，3.67(t，2H)，3.63-3.57(m，1H)，3.55(d，1H)，3.51-3.35(m，3H)，3.23(s，3H)，3.03-2.90(m，7H)，2.31(br d，1H)，1.96(dd，1H)，1.71(br d，2H)，1.35-1.26(m，2H)。
实施例448
(4-羟基哌啶-1-基){3-[3-(2-甲氧基乙基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073704651
二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)-苯基]哌啶-1-基}甲酮[对映异构纯的顺式异构体]
Figure BPA00001188073704652
91mg的实施例447的外消旋物根据方法12D的对映异构体分离过程得到33mg的实施例448的标题化合物和33mg的实施例449的标题化合物。
HPLC(方法9E)：Rt＝5.11min，＞99.0％ee；LC-MS(方法9B)：Rt＝1.04min；MS(ESIpos)：m/z＝499[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.48(d，2H)，7.33(d，2H)，4.68(d，1H)，3.94(br d，1H)，3.67(t，2H)，3.61-3.37(m，5H)，3.23(s，3H)，3.03-2.88(m，7H)，2.32(br d，1H)，1.96(dd，1H)，1.73(br d，2H)，1.37-1.25(m，2H)。
实施例449
(4-羟基哌啶-1-基){3-[3-(2-甲氧基乙基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073704653
二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)-苯基]哌啶-1-基}甲酮[对映异构纯的顺式异构体]
Figure BPA00001188073704661
91mg的实施例447的外消旋物根据方法12D的对映异构体分离过程得到33mg的实施例448的标题化合物和33mg的实施例449的标题化合物。
HPLC(方法9E)：Rt＝11.94min，＞99.0％ee；LC-MS(方法9B)：Rt＝1.04min；MS(ESIpos)：m/z＝499[M+H]+。
1H-NMR (400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.48(d，2H)，7.33(d，2H)，4.68(d，1H)，3.94(br d，1H)，3.67(t，2H)，3.61-3.37(m，5H)，3.23(s，3H)，3.03-2.88(m，7H)，2.32(br d，1H)，1.96(dd，1H)，1.73(br d，2H)，1.37-1.25(m，2H)。
实施例450
(4-羟基哌啶-1-基){3-[3-(丙-2-基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073704662
二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)-苯基]哌啶-1-基}甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073704663
200mg(0.480mmol)的实施例63A的化合物和98mg(0.961mmol)的N’-羟基-2-甲基丙脒根据一般方法2进行反应。产量：62mg(理论值的27％)
LC-MS(方法9B)：Rt＝1.16min；MS(ESIpos)：m/z＝483[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.46(d，2H)，7.32(d，2H)，4.67(d，1H)，3.94(br d，1H)，3.64-3.57(m，1H)，3.55(br d，1H)，3.52-3.47(m，2H)，3.42-3.34(m，1H)，3.08-2.85(m，6H)，2.31(br d，1H)，1.96(dd，1H)，7.71(br d，1H)，1.37-1.28(m，2H)，1.26(s，3H)，1.24(s，3H)。
实施例451
(4-羟基哌啶-1-基){3-[3-(丙-2-基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073704671
二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}甲酮[对映异构纯的顺式异构体]
Figure BPA00001188073704672
60mg的实施例450的外消旋物根据方法13D所进行的对映异构体分离过程得到25mg的实施例451的标题化合物和24mg的实施例452的标题化合物。
HPLC(方法10E)：Rt＝4.04min，＞99.0％ee；LC-MS(方法9B)：Rt＝1.15min；MS(ESIpos)：m/z＝483[M+H]+。
实施例452
(4-羟基哌啶-1-基){3-[3-(丙-2-基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073704673
二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}甲酮[对映异构纯的顺式异构体]
60mg的实施例450的外消旋物根据方法13D所进行的对映异构体分离过程得到25mg的实施例451的标题化合物和24mg的实施例452的标题化合物。
HPLC(方法10E)：Rt＝6.14min，＞99.0％ee；LC-MS(方法9B)：Rt＝1.15min；MS(ESIpos)：m/z＝483[M+H]+。
实施例453
(4-羟基哌啶-1-基){3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001188073704682
二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-哌啶-1-基}甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073704683
200mg(0.480mmol)的实施例63A的化合物和71mg(0.961mmol)的N’-羟基乙脒根据一般方法2进行反应。产量：144mg(理论值的62％)
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.19min；MS(ESIpos)：m/z＝455[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.45(d，2H)，7.33(d，2H)，4.68(d，1H)，3.93(br d，1H)，3.65-3.54(m，2H)，3.51-3.44(m，2H)，3.37(tt，1H)，3.03-2.85(m，5H)，2.33(s，3H)，2.30(br d，1H)，1.96(dd，1H)，1.71(br d，1H)，1.35-1.25(m，2H)。
实施例454
(4-羟基哌啶-1-基){3-(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}甲酮[对映异构纯的顺式异构体]
Figure BPA00001188073704692
140mg的实施例453的外消旋物根据方法12D的对映异构体分离过程得到54mg的实施例454的标题化合物和54mg的实施例455的标题化合物。
HPLC(方法9E)：Rt＝4.48min，＞99.0％ee；LC-MS(方法2B)：Rt＝1.16min；MS(ESIpos)：m/z＝455[M+H]+。
实施例455
(4-羟基哌啶-1-基){3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001188073704693
二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-哌啶-1-基}甲酮[对映异构纯的顺式异构体]
Figure BPA00001188073704694
140mg的实施例453的外消旋物根据方法12D的对映异构体分离过程得到54mg的实施例454的标题化合物和54mg的实施例455的标题化合物。
HPLC(方法9E)：Rt＝12.43min，＞99.0％ee；LC-MS(方法2B)：Rt＝1.16min；MS(ESIpos)：m/z＝455[M+H]+。
实施例456
[3-(3，4-二甲基苯基)-5-(3-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001188073704701
二唑-5-基)哌啶-1-基](4-羟基哌啶-1-基)甲酮[对映异构纯的顺式异构体]
Figure BPA00001188073704702
150mg的实施例198的外消旋物根据方法6D所进行的对映异构体分离过程得到75mg的实施例456的标题化合物和66mg的实施例457的标题化合物。
HPLC(方法5E)：Rt＝4.42min，＞99.0％ee；LC-MS(方法2B)：Rt＝1.16min；MS(ESIpos)：m/z＝455[M+H]+。
[α]365 20＝-28.9，甲醇
实施例457
[3-(3，4-二甲基苯基)-5-(3-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001188073704703
二唑-5-基)哌啶-1-基](4-羟基哌啶-1-基)甲酮[对映异构纯的顺式异构体]
150mg的实施例198的外消旋物根据方法6D所进行的对映异构体分离过程得到75mg的实施例456的标题化合物和66mg的实施例457的标题化合物。
HPLC(方法5E)：Rt＝6.86min，＞99.0％ee；LC-MS(方法2B)：Rt＝1.16min；MS(ESIpos)：m/z＝455[M+H]+。
[α]365 20＝+25.0，甲醇
实施例458
{3-[3-(2-甲氧基乙基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073704712
二唑-5-基]-5-[4-甲基-3-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}(吗啉-4-基)甲酮[对映异构纯的顺式异构体]
Figure BPA00001188073704713
100mg的实施例416的外消旋物根据方法13D所进行的对映异构体分离过程得到41mg的实施例458的标题化合物和41mg的实施例459的标题化合物。
HPLC(方法10E)：Rt＝7.21min，＞99.0％ee；LC-MS(方法2B)：Rt＝1.16min；MS(ESIpos)：m/z＝455[M+H]+。
[α]365 20＝-18.4，甲醇
实施例459
{3-[3-(2-甲氧基乙基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073704721
二唑-5-基]-5-[4-甲基-3-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}(吗啉-4-基)甲酮[对映异构纯的顺式异构体]
Figure BPA00001188073704722
100mg的实施例416的外消旋物根据方法13D所进行的对映异构体分离过程得到41mg的实施例458的标题化合物和41mg的实施例459的标题化合物。
HPLC(方法10E)：Rt＝9.83min，＞99.0％ee；LC-MS(方法2B)：Rt＝1.16min；MS(ESIpos)：m/z＝455[M+H]+。
[α]365 20＝+16.7，甲醇
实施例460
(4-羟基哌啶-1-基){3-[3-(2-甲氧基乙基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073704723
二唑-5-基]-5-[4-甲基-3-(三氟-甲基)苯基]哌啶-1-基}甲酮[对映异构纯的顺式异构体]
100mg(0.20mmol)的实施例417的外消旋物根据方法11D所进行的对映异构体分离过程得到47mg的实施例460的标题化合物(对映异构体1)和46mg的实施例461的标题化合物(对映异构体2)。
HPLC(方法10E)：Rt＝6.89min，＞99.0％ee；LC-MS(方法2B)：Rt＝1.16min；MS(ESIpos)：m/z＝455[M+H]+。
实施例461
(4-羟基哌啶-1-基){3-[3-(2-甲氧基乙基)-1，2，4-二唑-5-基]-5-[4-甲基-3-(三氟-甲基)苯基]哌啶-1-基}甲酮[对映异构纯的顺式异构体]
100mg(0.20mmol)的实施例417的外消旋物根据方法11D所进行的对映异构体分离过程得到47mg的实施例460的标题化合物(对映异构体1)和46mg的实施例461的标题化合物(对映异构体2)。
HPLC(方法10E)：Rt＝24.50min，＞99.0％ee；LC-MS(方法2B)：Rt＝1.16min；MS(ESIpos)：m/z＝455[M+H]+。
实施例462
(2，2-二甲基吗啉-4-基){3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001188073704741
二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-哌啶-1-基}甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073704742
250mg(0.410mmol，68％纯度)的1-[(2，2-二甲基吗啉-4-基)羰基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸和33.4mg(0.451mmol)的N’-羟基乙脒根据一般方法2进行反应。产量：117mg(理论值的62％)。
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.31min；MS(ESIpos)：m/z＝453[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.71(d，2H)，7.57(d，2H)，3.99(br d，1H)，3.68-3.57(m，3H)，3.41(tt，1H)，3.19-3.11(m，2H)，3.10-2.96(m，5H)，2.38-2.30(m，4H)，2.04(dd，1H)，1.14(s，6H)。
实施例463
吗啉-4-基{3-[5-(吡咯烷-2-基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073704743
二唑-3-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}甲酮盐酸盐[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073704751
将0.36ml(1.46mmol)的由氯化氢在二
Figure BPA00001188073704752
烷中形成的4N溶液添加到由84mg(0.146mmol)的实施例91A的化合物在0.7ml的二烷中形成的溶液中，然后混合物在室温下搅拌20小时。反应混合物然后在减压下浓缩，添加二氯甲烷和混合物再次浓缩。产量：74mg(理论值的98％)。
LC-MS(方法2B)：Rt＝0.93min；MS(ESIpos)：m/z＝480[M+H-HCl]+。
实施例464
{3-[5-(氮杂环丁烷-3-基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073704754
二唑-3-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}(吗啉-4-基)甲酮盐酸盐[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073704755
将0.30ml(1.16mmol)的由氯化氢在二
Figure BPA00001188073704756
烷中形成的4N溶液添加到由67mg(0.117mmol)的实施例92A的化合物在0.6ml的二
Figure BPA00001188073704757
烷中形成的溶液中。反应混合物在室温下搅拌20小时。混合物通过使用旋转蒸发器浓缩和再一次调和在0.6ml的二
Figure BPA00001188073704761
烷中，然后将0.3ml(1.16mmol)的由氯化氢在二
Figure BPA00001188073704762
烷中形成的4N溶液添加进去。反应混合物在室温下搅拌一夜，然后在减压下浓缩至干燥，然后干燥到重量保持恒定为止。产量：58mg(理论值的100％)。
LC-MS(方法1B)：Rt＝1.44min；MS(ESIpos)：m/z＝466[M+H-HCl]+。
实施例465
{3-[5-(甲氧基甲基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073704763
二唑-3-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}-(吗啉-4-基)甲酮
Figure BPA00001188073704764
38mg(0.425mmol)的2-甲氧基乙酸和100mg(约0.212mmol)的实施例84A的化合物根据一般方法2进行反应。产量：16mg(理论值的17％)。
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.22min；MS(ESIpos)：m/z＝455[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.70(d，2H)，7.57(d，2H)，4.74(s，2H)，3.96(brd，1H)，3.66(d，1H)，3.58-3.54(m，4H)，3.28(s，3H)，3.27-3.16(m，5H)，3.09-2.97(m，3H)，2.27(br d，1H)，1.96(q，1H)。
实施例466
吗啉-4-基{3-[5-(吡嗪-2-基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073704765
二唑-3-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}甲酮[对映异构纯的顺式异构体]
Figure BPA00001188073704771
63mg(0.509mmol)的吡嗪-2-甲酸和200mg(约0.425mmol)的实施例84A的化合物根据一般方法1进行反应。38mg的该外消旋物根据方法14D所进行的对映异构体分离过程得到10mg的实施例466的标题化合物和10mg的实施例467的标题化合物。
HPLC(方法11E)：Rt＝5.48min，＞99％ee；LC-MS(方法1B)：Rt＝2.32min；MS(ESIpos)：m/z＝489[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.41(d，1H)，8.95(d，1H)，8.91(dd，1H)，7.71(d，2H)，7.60(d，2H)，4.06(br d，1H)，3.66(d，1H)，3.60-3.56(m，4H)，3.35(tt，1H)，3.24-3.19(m，4H)，3.14-2.99(m，3H)，2.38(br d，1H)，2.06(q，1H)。
实施例467
吗啉-4-基{3-[5-(吡嗪-2-基)-1，2，4-二唑-3-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}甲酮[对映异构纯的顺式异构体]
Figure BPA00001188073704773
63mg(0.509mmol)的吡嗪-2-甲酸和200mg(约0.425mmol)的实施例84A的化合物根据一般方法1进行反应。38mg的该外消旋物根据方法14D所进行的对映异构体分离过程得到10mg的实施例466的标题化合物和10mg的实施例467的标题化合物。
HPLC(方法11E)：Rt＝10.62min，＞99％ee；LC-MS(方法1B)：Rt＝2.32min；MS(ESIpos)：m/z＝489[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝9.41(d，1H)，8.95(d，1H)，8.91(dd，1H)，7.71(d，2H)，7.60(d，2H)，4.06(br d，1H)，3.66(d，1H)，3.60-3.56(m，4H)，3.35(tt，1H)，3.24-3.19(m，4H)，3.14-2.99(m，3H)，2.38(br d，1H)，2.06(q，1H)。
实施例468
吗啉-4-基{3-[5-(丙-2-基)-1，3，4-
Figure BPA00001188073704781
二唑-2-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073704782
100mg的实施例44A的化合物和28mg(0.273mmol)的2-甲基丙酰肼根据一般方法4进行反应。产量：45mg(理论值的39％)。
LC-MS(方法1B)：Rt＝2.34min；MS(ESIpos)：m/z＝469[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.47(d，2H)，7.33(d，2H)，4.98(br d，1H)，3.61(d，1H)，3.60-3.53(m，4H)，3.22-3.13(m，5H)，3.03-2.96(m，3H)，2.28(br d，1H)，1.92(q，1H)，1.28(d，6H)。
实施例469
(5-{1-(吗啉-4-基羰基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-3-基}-1，3，4-二唑-2-基)乙酸乙酯[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073704792
100mg(0.249mmol)的实施例44A的化合物和40mg(0.273mmol)的3-肼基-3-氧代丙酸乙酯根据一般方法4进行反应。产量：9mg(理论值的6％)。
LC-MS(方法3B)：Rt＝1.95min；MS(ESIpos)：m/z＝513[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.47(d，2H)，7.33(d，2H)，4.16(s，2H)，4.13(q，2H)，3.98(br d，1H)，3.61(d，1H)，3.58-3.54(m，4H)，3.21-3.15(m，4H)，3.04-2.94(m，3H)，2.29(br d，1H)，1.94(q，1H)，1.19(t，3H)。
实施例470
{3-{5-[(二甲基氨基)甲基]-1，3，4-
Figure BPA00001188073704793
二唑-2-基}-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}(吗啉-4-基)甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073704801
100mg(0.249mmol)的实施例44A的化合物和42mg(0.275mmol)的2-(二甲基氨基)乙酰腈根据一般方法4进行反应。产量：13mg(理论值的11％)。
LC-MS(方法2B)：Rt＝0.93min；MS(ESIpos)：m/z＝484[M+H]+。
实施例471
{3-[5-(4-氟苯基)-1，3，4-
Figure BPA00001188073704802
二唑-2-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}-(吗啉-4-基)甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073704803
200mg(0.518mmol)的实施例49A的化合物和87mg(0.569mmol)的4-氟苄基酰肼根据一般方法4进行反应。产量：9mg(理论值的3％)。
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.34min；MS(ESIpos)：m/z＝505[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.07(dd，2H)，7.73(d，2H)，7.60(d，2H)，7.45(dd，2H)，4.09(br d，1H)，3.67(d，1H)，3.60-3.56(m，4H)，3.43(tt，1H)，3.24-3.19(m，4H)，3.12(t，1H)，3.10-2.99(m，2H)，2.42(br d，1H)，2.07(q，1H)。
实施例472
{3-[5-(3-氯苯基)-1，3，4-
Figure BPA00001188073704811
二唑-2-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}-(吗啉-4-基)甲酮[外消旋顺式异构体]
200mg(0.518mmol)的实施例49A的化合物和97mg(0.569mmol)的3-氯苯甲酰肼根据一般方法4进行反应。产量：13mg(理论值的11％)。
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.42min；MS(ESIpos)：m/z＝521[M+H]+。
实施例473
{3-[5-(3-氟苯基)-1，3，4-二唑-2-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}-(吗啉-4-基)甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073704821
200mg(0.518mmol)的实施例49A的化合物和87mg(0.569mmol)的3-氟苯甲酰肼根据一般方法4进行反应。产量：14mg(理论值的5％)。
LC-MS(方法5B)：Rt＝2.41min；MS(ESIpos)：m/z＝505[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.87(d，1H)，7.81(d，1H)，7.71(d，2H)，7.66(dd，1H)，7.60(d，2H)，7.50(td，1H)，4.09(br d，1H)，3.67(d，1H)，3.62-3.56(m，4H)，3.44(tt，1H)，3.28-3.20(m，4H)，3.13(t，1H)，3.10-3.01(m，2H)，2.43(br d，1H)，2.08(q，1H)。
实施例474
{3-[5-(2-甲基丙基)-1，3，4-
Figure BPA00001188073704822
二唑-2-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}-(吗啉-4-基)甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073704823
100mg(0.249mmol)的实施例44A的化合物和32mg(0.273mmol)的3-甲基丁酰肼根据一般方法4进行反应。该顺/反异构体混合物根据方法14C的非对映异构体分离过程获得44mg的标题化合物(顺式异构体)和12mg的反式异构体。
LC-MS(方法1B)：Rt＝2.48min；MS(ESIpos)：m/z＝483[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.47(d，2H)，7.33(d，2H)，3.98(br d，1H)，3.61(d，1H)，3.59-3.53(m，4H)，3.21-3.18(m，4H)，3.03-2.96(m，3H)，2.71(d，2H)，2.28(br d，1H)，2.08-1.98(m，1H)，1.93(q，1H)，0.93(d，6H)。
实施例475
吗啉-4-基{3-{4-[(丙-2-基硫基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}-5-[4-(三氟甲基)-苯基]哌啶-1-基}甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073704831
将115mg(0.352mmol)的碳酸铯和34μl(0.352mmol)的丙烷-2-硫醇添加到由138mg(约0.293mmol)的实施例214A的化合物在2.6ml的二
Figure BPA00001188073704832
烷中形成的溶液中。反应混合物在70℃下搅拌一夜。无需任何进一步后处理，混合物用制备性HPLC提纯。产量：43mg(理论值的28％)。
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.48min；MS(ESIpos)：m/z＝514[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.70(d，2H)，7.58(d，2H)，7.39(s，1H)，3.98(brd，1H)，3.84(s，2H)，3.65(d，1H)，3.58-3.54(m，4H)，3.40-3.33(m，1H)，3.24-3.16(m，4H)，3.08-2.89(m，4H)，2.31(brd，1H)，1.97(q，1H)，1.20(d，6H)。
实施例476
吗啉-4-基{3-{4-[(吡啶-4-基硫基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}-5-[4-(三氟甲基)-苯基]哌啶-1-基}甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073704841
将114mg(0.349mmol)的碳酸铯和39mg(0.349mmol)的4-巯基吡啶添加到由138mg(0.291mmol)的实施例214A的化合物在2.4ml的二
Figure BPA00001188073704842
烷中形成的溶液中。反应混合物在70℃下搅拌一夜。无需任何进一步后处理，混合物用制备性HPLC提纯。产量：20mg(理论值的13％)。
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.79min；MS(ESIpos)：m/z＝549[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.36(dd，2H)，7.70(d，2H)，7.58(d，2H)，7.55(s，1H)，7.37(d，2H)，4.45(s，2H)，3.96(brd，1H)，3.65(d，1H)，3.57-3.53(m，4H)，3.36(tt，1H)，3.21-3.16(m，4H)，3.06-2.95(m，3H)，2.30(brd，1H)，1.97(q，1H)。
实施例477
{3-[4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}(吗啉-4-基)甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073704843
250mg(约0.211mmol)的实施例53A的化合物和154mg(0.710mmol)的1-溴-3，3-二甲基丁-2-酮根据一般方法3进行反应。产量：88mg(理论值的29％)。
LC-MS(方法3B)：Rt＝2.58min；MS(ESIpos)：m/z＝520[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.18(s，1H)，7.82(d，1H)，7.77(d，1H)，7.72(d，2H)，7.61(d，2H)，7.49(dd，1H)，7.18(td，1H)，4.07(br d，1H)，3.68(d，1H)，3.61-3.56(m，4H)，3.44(tt，1H)，3.23-3.19(m，4H)，3.11-3.03(m，3H)，2.38(br d，1H)，2.06(q，1H)。
实施例478
{3-{4-[(1H-咪唑-2-基硫基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}(吗啉-4-基)甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073704851
将115mg(0.352mmol)的碳酸铯和42μl(0.442mmol)的1-H-咪唑-2-硫醇添加到由139mg(0.293mmol)的实施例214A的化合物在2.4ml的二
Figure BPA00001188073704852
烷中形成的溶液中。反应混合物在70℃下搅拌4小时。123mg的该顺/反异构体混合物根据方法13C的非对映异构体分离过程获得40mg的标题化合物(顺式异构体)和21mg的反式异构体。
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.01min；MS(ESIpos)：m/z＝538[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.71(d，2H)，7.57(d，2H)，7.33(s，1H)，7.23(br s，2H)，4.37(s，2H)，3.93(brd，1H)，3.65(d，1H)，3.57-3.54(m，4H)，3.21-3.18(m，4H)，3.08-2.91(m，3H)，2.28(brd，1H)，1.93(q，1H)。
实施例479
{3-[4-(2-甲基丙基)-1，3-噻唑-2-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}(吗啉-4-基)甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073704861
150mg(约0.315mmol)的实施例53A的化合物和76mg(0.426mmol)的1-溴-4-甲基戊-2-酮(J.Org.Chem，19，2005，4141-4153)根据一般方法3进行反应。产量：68mg(理论值的40％)。
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.52min；MS(ESIpos)：m/z＝482[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.70(d，2H)，7.58(d，2H)，7.17(s，1H)，3.97(brd，1H)，3.65(d，1H)，3.59-3.53(m，4H)，3.22-3.17(m，4H)，3.05-2.94(m，3H)，2.30(brd，1H)，2.06-1.87(m，2H)，0.88(6H)。
实施例480
{3-(4-乙基-1，3-噻唑-2-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}(吗啉-4-基)甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073704862
220mg(约0.384mmol)的实施例53A的化合物和70mg(0.460mmol)的1-溴丁-2-酮根据一般方法3进行反应。产量：63mg(理论值的36％)。
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.39min；MS(ESIpos)：m/z＝454[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.70(d，2H)，7.58(d，2H)，7.17(s，1H)，3.96(brd，1H)，3.65(d，1H)，3.58-3.54(m，4H)，3.21-3.17(m，4H)，3.12-2.95(m，4H)，2.70(q，2H)，2.30(brd，1H)，1.97(q，1H)，1.21(t，3H)。
实施例481
[3-{4-[(环丙基氨基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}-5-(4-乙基苯基)哌啶-1-基](吗啉-4-基)甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073704871
将24mg(0.411mmol)的环丙基胺和70mg(0.685mmol)的三乙胺添加到由119mg(0.274mmol)的实施例141A的化合物在2ml的N-甲基吡咯烷酮中形成的溶液中。反应混合物在80℃下搅拌一夜。13mg的该顺/反异构体混合物根据方法15C所进行的非对映异构体分离过程得到5mg的标题化合物。
LC-MS(方法1B)：Rt＝1.51min；MS(ESIpos)：m/z＝455[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.74(s，1H)，7.23(d，2H)，7.18(d，2H)，4.36(br s，2H)，4.02(br d，1H)，3.62(d，1H)，3.58-3.53(m，4H)，3.40(tt，1H)，3.23-3.18(m，4H)，3.02-2.87(m，3H)，2.74(br s，1H)，2.57(q，2H)，2.28(br d，1H)，1.95(q，1H)，1.16(t，3H)，0.80-0.72(m，4H)。
实施例482
[3-(4-乙基苯基)-5-{4-[(丙-2-基氨基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}哌啶-1-基](吗啉-4-基)甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073704881
将24mg(0.411mmol)的异丙胺和70mg(0.685mmol)的三乙胺添加到由119mg(0.274mmol)的实施例141A的化合物在2ml的N-甲基吡咯烷酮中形成的溶液中。反应混合物在80℃下搅拌一夜和，没有任何进一步提纯，用制备性HPLC提纯。产量：10mg(理论值的8％)
LC-MS(方法3B)：Rt＝1.27min；MS(ESIpos)：m/z＝457[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.30(s，1H)，7.23(d，2H)，7.17(d，2H)，3.97(br d，1H)，3.75(s，2H)，3.61(d，1H)，3.59-3.52(m，4H)，3.22-3.13(m，4H)，2.97-2.85(m，3H)，2.75-2.71(m，1H)，2.57(q，2H)，2.25(d，1H)，1.92(q，1H)，1.16(t，3H)，1.00(d，6H)。
实施例483
2-[5-(4-乙基苯基)-1-(吗啉-4-基羰基)哌啶-3-基]-N-(吡啶-4-基)-1，3-噻唑-4-甲酰胺[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073704891
将145mg(0.279mmol)的PYBOP和169mg(1.304mmol)的N，N-二异丙基乙胺添加到由80mg(0.186mmol)的实施例143A的化合物在0.5ml的THF中所形成的混合物中。反应混合物在室温下搅拌40分钟。然后添加21mg(0.223mmol)的4-氨基吡啶，然后在室温下将混合物连续搅拌一夜。为了后处理，蒸发溶剂，残留物被调和在乙酸乙酯中。有机相接连用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥和浓缩。该顺/反异构体混合物根据方法12C的非对映异构体分离过程获得14mg的标题化合物(顺式异构体)和23mg的反式异构体。
LC-MS(方法3B)：Rt＝1.42min；MS(ESIpos)：m/z＝506[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝10.45(s，1H)，8.48(d，2H)，7.86(d，2H)，7.26(d，2H)，7.18(d，2H)，4.09(br d，1H)，3.63(d，1H)，3.59-3.55(m，4H)，3.48(tt，1H)，3.22-3.16(m，4H)，3.06(t，1H)，3.00(t，1H)，2.90(t，1H)，2.58(q，2H)，2.36(br d，1H)，2.03(q，1H)，1.17(t，3H)。
实施例484
[3-(4-乙基苯基)-5-{4-[(乙基硫基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}哌啶-1-基](吗啉-4-基)甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073704901
将73mg(0.221mmol)的碳酸铯和36μl(0.442mmol)的乙硫醇添加到由100mg(约0.184mmol)的实施例141A的化合物在1.5ml的二
Figure BPA00001188073704902
烷中形成的溶液中。反应混合物在70℃下搅拌4小时。无需任何进一步后处理，混合物用制备性HPLC提纯。产量：40mg(理论值的47％)。
LC-MS(方法1B)：Rt＝2.71min；MS(ESIpos)：m/z＝460[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.38(s，1H)，7.23(d，2H)，7.17(d，2H)，4.98(br d，1H)，3.81(s，2H)，3.61(d，2H)，3.58-3.54(m，4H)，3.20-3.15(m，4H)，2.97-2.84(m，3H)，2.57(q，2H)，2.26(br d，1H)，1.91(q，1H)，1.17(t，3H)，1.16(t，3H)。
实施例485
{3-[4-(2-甲基丙基)-1，3-噻唑-2-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}(吗啉-4-基)甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073704903
100mg(约0.182mmol)的实施例115A的化合物和49mg(0.273mmol)的1-溴-4-甲基戊-2-酮(J.Org.Chem，19，2005，4141-4153)根据一般方法3进行反应。产量：50mg(理论值的55％)。
LC-MS(方法1B)：Rt＝2.92min；MS(ESIpos)：m/z＝498[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMS0-d6)：δ＝7.48(d，2H)，7.32(d，2H)，7.17(s，1H)，3.97(br d，1H)，3.63(d，1H)，3.58-3.54(m，4H)，3.20-3.16(m，4H)，3.02-2.92(m，3H)，2.29(br d，1H)，2.02-1.87(m，2H)，0.88(d，6H)。
实施例486
{3-(4-环丙基-1，3-噻唑-2-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}(吗啉-4-基)甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073704911
100mg(约0.182mmol)的实施例115A的化合物和44mg(0.273mmol)的2-溴-1-环丙基乙酮(Tetrahedron，43，201987，4609-4619)根据一般方法3进行反应。产量：49mg(理论值的56％)。
LC-MS(方法1B)：Rt＝2.73min；MS(ESIpos)：m/z＝482[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.47(d，2H)，7.32(d，2H)，7.15(s，1H)，3.94(br d，1H)，3.63(d，1H)，3.58-3.54(m，4H)，3.28(tt，1H)，3.20-3.16(m，4H)，2.99-2.89(m，3H)，2.26(br d，1H)，2.08-2.01(m，1H)，1.90(q，1H)，0.90-0.85(m，2H)，0.79-0.76(m，2H)。
实施例487
{3-(4-叔丁基-1，3-噻唑-2-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}(吗啉-4-基)-甲酮[外消旋顺式异构体]
100mg(约0.182mmol)的实施例115A的化合物和49mg(0.273mmol)的1-溴-3，3-二甲基丁-2-酮根据一般方法3进行反应。产量：56mg(理论值的59％)。
LC-MS(方法1B)：Rt＝3.0min；MS(ESIpos)：m/z＝498[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.48(d，2H)，7.33(d，2H)，7.16(s，1H)，4.00(br d，1H)，3.63(d，1H)，3.58-3.54(m，4H)，3.20-3.18(m，4H)，3.01-2.91(m，3H)，2.31(br d，1H)，1.91(q，1H)，1.28(s，9H)。
实施例488
{3-[4-(3-氟苯基)-1，3-噻唑-2-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}(吗啉-4-基)甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073704922
100mg(约0.211mmol)的实施例115A的化合物和55mg(0.253mmol)的2-溴-1-(3-氟苯基)乙酮根据一般方法3进行反应。产量：78mg(理论值的69％)。
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.57min；MS(ESIpos)：m/z＝536[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.17(s，1H)，7.82(d，1H)，7.75(d，1H)，7.52-7.46(m，3H)，7.35-7.33(d，2H)，7.17(td，1H)，4.06(br d，1H)，3.65(d，1H)，3.60-3.56(m，4H)，3.43(tt，1H)，3.23-3.20(m，4H)，3.08-3.00(m 3H)，2.36(br d，1H)，2.03(q，1H)。
实施例489
{3-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}(吗啉-4-基)-甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073704931
100mg(约0.182mmol)的实施例115A的化合物和25mg(0.273mmol)的1-氯丙-2-酮根据一般方法3进行反应。产量：40mg(理论值的44％)。
LC-MS(方法2B)：Rt＝2.48min；MS(ESIpos)：m/z＝455[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.47(d，2H)，7.32(d，2H)，7.17(s，1H)，3.95(br d，1H)，3.63(d，1H)，3.58-3.54(m，4H)，3.20-3.16(m，4H)，2.99-2.93(m 3H)，2.37(s，3H)，2.27(br d，1H)，1.95(q，1H)。
实施例490
{3-(4-乙基-1，3-噻唑-2-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}(吗啉-4-基)-甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073704941
100mg(约0.211mmol)的实施例115A的化合物和38mg(0.253mmol)的1-溴丁-2-酮根据一般方法3进行反应。产量：49mg(理论值的47％)。
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.42min；MS(ESIpos)：m/z＝470[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.48(d，2H)，7.32(d，2H)，7.17(s，1H)，3.63(br d，1H)，3.57-3.53(m，4H)，3.21-3.15(m，4H)，2.99-2.93(m，3H)，2.70(q，2H)，2.27(br d，1H)，1.93(q，1H)，1.21(t，3H)。
实施例491
1-({3-(4-叔丁基-1，3-噻唑-2-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}羰基)-哌啶-4-甲腈[外消旋顺式异构体]
200mg(约0.204mmol)的实施例117A的化合物和55mg(0.300mmol)的1-溴-3，3-二甲基丁-2-酮根据一般方法3进行反应。产量：43mg(理论值的40％)。
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.64min；MS(ESIpos)：m/z＝521[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.48(d，2H)，7.33(d，2H)，7.15(s，1H)，3.97(br d，1H)，3.60(d，1H)，3.09-2.87(m，5H)，2.71(s，1H)，2.33(brd，1H)，1.98-1.87(m，2H)，1.72-1.64(m，1H)，1.28(s，9H)。
实施例492
{3-[5-(2-甲氧基乙基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}-(吗啉-4-基)甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073704951
93mg(0.185mmol)的实施例120A的化合物和150mg(0.371mmol)的拉韦松试剂根据一般方法9进行反应。产量：9mg(理论值的10％)
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.21min；MS(ESIpos)：m/z＝501[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.48(d，2H)，7.33(d，2H)，3.97(br d，1H)；3.66-3.47(m，8H)，3.27(s，3H)，3.20-3.188(m，4H)，3.08-2.99(m，3H)，2.30(br d，1H)，1.98(q，1H)。
实施例493
{3-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}(吗啉-4-基)甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073704961
106mg(0.231mmol)的实施例121A的化合物和187mg(0.462mmol)的拉韦松试剂根据一般方法9进行反应。产量：10mg(理论值的10％)
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.18min；MS(ESIpos)：m/z＝457[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.47(d，2H)，7.33(d，2H)，3.97(br d，1H)；3.67-3.45(m，6H)，3.20-3.18(m，4H)，3.09-2.96(m，3H)，2.70(s，3H)，2.28(br d，1H)，1.97(q，1H)。
实施例494
吗啉-4-基{3-[5-(丙-2-基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}甲酮[外消旋顺式异构体]
79mg(0.155mmol)的实施例122A的化合物和126mg(0.310mmol)的拉韦松试剂根据一般方法9进行反应。产量：17mg(理论值的22％)
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.32min；MS(ESIpos)：m/z＝485[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.47(d，2H)，7.33(d，2H)，3.98(br d，1H)；3.64(d，2H)，3.58-3.54(m，3H)，3.50(tt，1H)，3.45-3.38(m，1H)，3.20-3.18(m，4H)，3.07-2.95(m，3H)，2.30(d，1H)，1.98(q，1H)，1.34(d，6H)。
实施例495
吗啉-4-基{3-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}-甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073704971
132mg(0.239mmol)的实施例123A的化合物和193mg(0.478mmol)的拉韦松试剂根据一般方法9进行反应。产量：40mg(理论值的32％)。
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.40min；MS(ESIpos)：m/z＝519[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.95(dd，2H)，7.59-7.53(m，3H)，7.50(d，2H)，7.34(d，2H)，4.07(br d，1H)，3.75-3.57(m，6H)，3.23-3.20(m，4H)，3.13(t，1H)，3.07-3.00(m，2H)，2.38(br d，1H)，2.06(q，1H)。
实施例496
(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基){(3-[3-(丙-2-基)-1，2，4-二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073704981
250mg(0.647mmol)的1-[(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)羰基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例103A)和72.7mg(0.712mmol)的N’-羟基-2-甲基丙脒根据一般方法1进行反应。产量：207mg(理论值的69％)。
LC-MS(方法9B)：Rt＝1.21min；MS(ESIpos)：m/z＝453[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.70(d，2H)，7.57(d，2H)，4.20-4.05(m，4H)，3.81-3.71(m，3H)，3.36-3.27(obscured，1H)，3.18(s，3H)，3.10-2.93(m，3H)，2.31(s，3H)，2.31(br d，1H)，2.03(dd，1H)，1.26(d，6H)。
实施例497
{3-(3-乙基-1，2，4-
Figure BPA00001188073704982
二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073704983
250mg(0.647mmol)的1-[(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)羰基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例103A)和88.7mg(0.712mmol)的N’-羟基丙脒盐酸盐根据一般方法1进行反应。产量：151mg(理论值的52％)。
LC-MS(方法9B)：Rt＝1.15min；MS(ESIpos)：m/z＝439[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.70(d，2H)，7.57(d，2H)，4.20-4.05(m，4H)，3.81-3.71(m，3H)，3.37-3.28(obscured，1H)，3.19(s，3H)，3.08-2.94(m，3H)，2.71(q，2H)，2.32(br d，1H)，2.03(dd，1H)，1.22(t，3H)。
实施例498
3-甲氧基哌啶-1-基){3-[3-(丙-2-基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073704991
二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-哌啶-1-基}甲酮[非对映异构体的混合物]
Figure BPA00001188073704992
250mg(0.434mmol，72％纯度)的1-[(3-甲氧基哌啶-1-基)羰基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例207A)和48.8mg(0.712mmol)的N’-羟基-2-甲基丙脒根据一般方法1进行反应。产量：120mg(理论值的57％)。
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.44min；MS(ESIpos)：m/z＝481[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.71(d，2H)，7.57(d，2H)，3.96(br d，1H)，3.67-3.56(m，1H)，3.52-3.32(m，2H)，3.27-3.17(m，5H)，3.12-2.91(m，6H)，2.34(br d，1H)，2.01(dd，1H)，1.90-1.78(m，1H)，1.51-1.30(m，2H)，1.25(d，6H)。
实施例499
{3-(3-乙基-1，2，4-二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}(3-甲氧基哌啶-1-基)甲酮[非对映异构体的混合物]
Figure BPA00001188073705002
250mg(0.434mmol，72％纯度)的1-[(3-甲氧基哌啶-1-基)羰基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例207A)和59.5mg(0.712mmol)的N’-羟基丙脒盐酸盐根据一般方法1进行反应。产量：93.9mg(理论值的46％)。
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.44min；MS(ESIpos)：m/z＝481[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.70(d，2H)，7.57(d，2H)，3.96(br d，1H)，3.66-3.58(m，1H)，3.52-3.30(m，3H)，3.27-3.18(m，5H)，3.11-2.91(m，5H)，2.71(q，2H)，2.34(br d，1H)，2.09-1.96(m，1H)，1.94-1.79(m，1H)，1.71-1.62(m，1H)，1.50-1.32(m，1H)，1.22(t，6H)。
实施例500
{3-[3-(2-甲氧基乙基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073705003
二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}(3-甲氧基哌啶-1-基)甲酮[非对映异构体的混合物]
Figure BPA00001188073705011
250mg(0.434mmol，72％纯度)的1-[(3-甲氧基哌啶-1-基)羰基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例207A)和75.3mg(0.478mmol，75％纯度)的N’-羟基-3-甲氧基丙脒根据一般方法1进行反应。产量：105mg(理论值的48％)。
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.30min；MS(ESIpos)：m/z＝497[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.71(d，2H)，7.57(d，2H)，3.96(br d，1H)，3.68(t，2H)，3.65-3.58(m，1H)，3.53-3.35(m，2H)，3.27-3.17(m，8H)，3.12-2.95(m，5H)，2.93(t，2H)，2.35(br d，1H)，2.01(dd，1H)，1.90-1.78(m，1H)，1.72-1.63(m，1H)，1.51-1.30(m，2H)。
实施例501
4-({3-[3-(2-甲氧基乙基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073705012
二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}羰基)哌嗪-2-酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073705013
250mg(0.626mmol)的1-[(3-氧代哌嗪-1-基)羰基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例206A)和108mg(0.689mmol，75％纯度)的N’-羟基-3-甲氧基丙脒根据一般方法1进行反应。产量：72.0mg(理论值的23％)。
LC-MS(方法3B)：Rt＝1.68min；MS(ESIpos)：m/z＝482[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.98(s，1H)，7.70(d，2H)，7.58(d，2H)，4.00(br d，1H)，3.78(s，2H)，3.71-3.60(m，3H)，3.49-3.38(m，3H)，3.26-3.18(m，5H)，3.13-3.00(m，3H)，2.93(t，2H)，2.34(br d，1H)，2.02(dd，1H)。
实施例502
4-({3-(3-乙基-1，2，4-
Figure BPA00001188073705021
二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}羰基)-哌嗪-2-酮[外消旋顺式异构体]
250mg(0.626mmol)的1-[(3-氧代哌嗪-1-基)羰基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例206A)和85.8mg(0.689mmol)的N’-羟基丙脒盐酸盐根据一般方法1进行反应。产量：127mg(理论值的44％)。
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.14min；MS(ESIpos)：m/z＝452[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.97(s，1H)，7.70(d，2H)，7.58(d，2H)，4.00(br d，1H)，3.78(s，2H)，3.65(br d，1H)，3.48-3.38(m，3H)，3.24-3.17(m，2H)，3.13-3.00(m，3H)，2.71(q，2H)，2.34(br d，1H)，2.02(dd，1H)，1.22(t，3H)。
实施例503
4-({3-[3-(丙-2-基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073705031
二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}羰基)哌嗪-2-酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073705032
250mg(0.626mmol)的1-[(3-氧代哌嗪-1-基)羰基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例206A)和70.3mg(0.689mmol)的N’-羟基-2-甲基丙脒根据一般方法1进行反应。产量：190mg(理论值的62％)。
LC-MS(方法9B)：Rt＝1.07min；MS(ESIpos)：m/z＝466[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.97(s，1H)，7.70(d，2H)，7.57(d，2H)，4.00(br d，1H)，3.77(s，2H)，3.64(br d，1H)，3.47-3.35(m，3H)，3.24-3.17(m，2H)，3.13-3.00(m，4H)，2.34(br d，1H)，2.02(dd，1H)，1.25(d，6H)。
实施例504
(2，2-二甲基吗啉-4-基){3-[3-(丙-2-基)-1，2，4-二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073705041
250mg(0.410mmol，68％纯度)的1-[(2，2-二甲基吗啉-4-基)羰基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例208A)和46.1mg(0.451mmol)的N’-羟基-2-甲基丙脒根据一般方法1进行反应。产量：118mg(理论值的59％)。
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.44min；MS(ESIpos)：m/z＝481[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.71(d，2H)，7.57(d，2H)，4.00(br d，1H)，3.66-3.57(m，3H)，3.41(tt，1H)，3.18-3.12(m，2H)，3.10-3.00(m，6H)，2.34(br d，1H)，2.04(dd，1H)，1.25(d，6H)，1.14(s，6H)。
实施例505
(2，2-二甲基吗啉-4-基){3-[3-(2-甲氧基乙基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073705042
二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073705043
250mg(0.410mmol，68％纯度)的1-[(2，2-二甲基吗啉-4-基)羰基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例208A)和71.1mg(0.451mmol，75％纯)的N’-羟基-3-甲氧基丙脒根据一般方法1进行反应。产量：103mg(理论值的50％)。
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.31min；MS(ESIpos)：m/z＝497[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.71(d，2H)，7.57(d，2H)，4.00(br d，1H)，3.67(t，2H)，3.65-3.57(m，3H)，3.43(tt，1H)，3.23(s，3H)，3.18-3.12(m，2H)，3.10-2.98(m，5H)，2.93(t，2H)，2.35(br d，1H)，2.04(dd，1H)，1.14(s，6H)。
实施例506
(2，2-二甲基吗啉-4-基){3-(3-乙基-1，2，4-二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073705052
250mg(0.410mmol，68％纯度)的1-[(2，2-二甲基吗啉-4-基)羰基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例208A)和56.2mg(0.451mmol)的N’-羟基丙脒盐酸盐根据一般方法1进行反应。产量：80.6mg(理论值的42％)。
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.36min；MS(ESIpos)：m/z＝467[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.71(d，2H)，7.57(d，2H)，4.00(br d，1H)，3.68-3.57(m，3H)，3.41(tt，1H)，3.19-3.12(m，2H)，3.10-2.96(m，5H)，2.71(q，2H)，2.34(br d，1H)，2.04(dd，1H)，1.22(t，3H)，1.14(s，6H)。
实施例507
4-({3-(3-乙基-1，2，4-
Figure BPA00001188073705061
二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}羰基)-1-甲基哌嗪-2-酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073705062
250mg(0.605mmol)的1-[(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)羰基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-3-甲酸(实施例209A)和82.9mg(0.665mmol)的N’-羟基丙脒盐酸盐根据一般方法1进行反应。产量：110mg(理论值的39％)。
LC-MS(方法9B)：Rt＝1.05min；MS(ESIpos)：m/z＝466[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.70(d，2H)，7.57(d，2H)，4.01(br d，1H)，3.81(s，2H)，3.65(br d，1H)，3.50-3.37(m，3H)，3.14-3.03(m，3H)，2.84(s，3H)，2.71(q，2H)，2.36-2.30(m，1H)，2.01(dd，1H)，1.22(t，3H)。
实施例508
(4-氨基哌啶-1-基){3-[3-(丙-2-基)-1，2，4-二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)-苯基]哌啶-1-基}甲酮盐酸盐[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073705071
将0.31ml(1.27mmol)的由氯化氢在二
Figure BPA00001188073705072
烷中形成的4N溶液添加到由50mg(0.087mmol)的实施例210A的化合物在1.13ml的二
Figure BPA00001188073705073
烷中形成的溶液中。反应混合物在室温下搅拌20小时。混合物然后在减压下浓缩至干燥，然后干燥到重量保持恒定。产量：18mg(理论值的36％)。
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.10min；MS(ESIpos)：m/z＝482[M+H-HCl]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.94(bs，2H)，7.47(d，2H)，7.33(d，2H)，3.94(br d，1H)，3.65(d，2H)，3.55(d，1H)，3.23-3.10(m，1H)，3.10-2.94(m，4H)，2.84(dd，2H)，2.31(d，1H)，1.98(dd，1H)，1.88(br d，2H)，1.43(dd，2H)，1.25(d，6H)。
实施例509
(4-氨基哌啶-1-基){3-[3-(2-甲氧基乙基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073705074
二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)-苯基]哌啶-1-基}甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073705075
将0.255ml(1.022mmol)的由氯化氢在二
Figure BPA00001188073705076
烷中形成的4N溶液添加到由50mg(0.082mmol)的实施例211A的化合物在0.4ml的二
Figure BPA00001188073705077
烷中形成的溶液中。反应混合物在室温下搅拌20小时。混合物然后在减压下浓缩至干燥，然后干燥到重量保持恒定。产量：43mg(理论值的97％)。
LC-MS(方法9B)：Rt＝0.85min；MS(ESIpos)：m/z＝499[M+H-HCl]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.95(bs，1H)，7.93(bs，1H)，7.47(d，2H)，7.33(d，2H)，3.95(br d，1H)，3.65-3.64(m，4H)，3.55(d，1H)，3.45-3.36(m，1H)，3.23(s，3H)，3.21-3.13(br s，1H)，3.07-2.92(m，5H)，2.84(dd，2H)，2.33(br d，1H)，1.98(dd，1H)，1.88(br d，2H)，1.43(dd，2H)。
实施例510
(4-氨基哌啶-1-基){3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001188073705081
二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-哌啶-1-基}甲酮盐酸盐[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073705082
将0.365ml(1.463mmol)的由氯化氢在二
Figure BPA00001188073705083
烷中形成的4N溶液添加到由70mg(0.126mmol)的实施例212A的化合物在0.6ml的二烷中形成的溶液中。反应混合物在室温下搅拌20小时。混合物然后在减压下浓缩至干燥，然后干燥到重量保持恒定。产量：60mg(理论值的97％)。
LC-MS(方法9B)：Rt＝0.83min；MS(ESIpos)：m/z＝454[M+H-HCl]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.86(bs，2H)，7.46(d，2H)，7.33(d，2H)，3.96(br d，1H)，3.64(d，2H)，3.56(d，1H)，3.18(bs，1H)，3.09-2.97(m，3H)，2.84(dd，2H)，2.33(s，3H)，2.31(d，1H)，1.98(dd，1H)，1.87(br d，2H)，1.42(dd，2H)。
实施例511
(3-羟基氮杂环丁烷-1-基){3-[3-(2-甲氧基乙基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073705091
二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)-苯基]哌啶-1-基}甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073705092
150mg(0.324mmol)的实施例110A的化合物和77mg(0.649mmol)的N’-羟基-3-甲氧基丙脒根据一般方法2进行反应。产量：23mg(理论值的15％)。
LC-MS(方法5B)：Rt＝2.06min；MS(ESIpos)：m/z＝471[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.46(d，2H)，7.33(d，2H)，5.58(d，1H)，4.42-4.35(m，1H)，4.16(br d，1H)，4.09(dd，2H)，3.75-3.66(m，5H)，3.23(s，3H)，3.04-2.89(m，5H)，2.30(br d，1H)，1.99(dd，1H)。
实施例512
(3-羟基吡咯烷-1-基){3-[3-(甲氧基甲基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073705093
二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)-苯基]哌啶-1-基}甲酮[非对映异构体的混合物]
Figure BPA00001188073705094
200mg(0.497mmol)的实施例112A的化合物和77mg(0.746mmol)的N’-羟基-2-甲氧基乙脒根据一般方法2进行反应。产量：55mg(理论值的24％)。
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.14min；MS(ESIpos)：m/z＝471[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.47(d，2H)，7.32(d，2H)，4.86(d，1H)，4.53(s，2H)，4.24-4.19(m，1H)，4.10-4.04(m，1H)，3.70(dd，1H)，3.51-3.44(m，3H)，3.33(s，3H)，3.11(d，1H)，3.05-2.84(m，3H)，2.34(br d，1H)，2.04-1.94(m，1H)，1.86-1.78(m，1H)，1.75-1.66(m，1H)。
实施例513
{3-(3-环丁基-1，2，4-
Figure BPA00001188073705101
二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}(吗啉-4-基)甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073705102
150mg(0.373mmol)的实施例44A的化合物和85mg(0.746mmol)的N’-羟基环丁烷甲脒根据一般方法2进行反应。产量：58mg(理论值的48％)。
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.42min；MS(ESIpos)：m/z＝481[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.47(d，2H)，7.33(d，2H)，3.99(br d，1H)，3.69-3.60(m，2H)，3.59-3.53(m，4H)，3.41(tt，1H)，3.23-3.16(m，4H)，3.08-2.97(m，3H)，2.37-2.20(m，5H)，2.11-1.88(m，3H)。
实施例514
{3-(3-环丁基-1，2，4-
Figure BPA00001188073705103
二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}(吗啉-4-基)甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073705111
150mg(0.388mmol)的实施例81A的化合物和88mg(0.776mmol)的N’-羟基环丁烷甲脒根据一般方法2进行反应。产量：124mg(理论值的65％)。
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.39min；MS(ESIpos)：m/z＝465[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.70(d，2H)，7.58(d，2H)，3.99(br d，1H)，3.68-3.60(m，2H)，3.58-3.53(m，4H)，3.40(tt，1H)，3.23-3.17(m，4H)，3.10-2.99(m，3H)，2.37-2.23(m，5H)，2.09-1.92(m，3H)。
实施例515
{3-[3-(3-氟苯基)-1，2，4-二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}-(吗啉-4-基)甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073705113
250mg(约0.52mmol)的实施例49A的化合物和89mg(0.58mmol)的3-氟-N’-羟基苯甲脒根据一般方法1进行反应。产量：26mg(理论值的10％)。
LC-MS(方法1B)：Rt＝2.81min；MS(ESIpos)：m/z＝505[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.87(d，1H)，7.76(d，1H)，7.71(d，2H)，7.64(d，1H)，7.60(d，2H)，7.47(td，1H)，4.10(brd，1H)，3.65(d，1H)，3.60-3.50(m，5H)，3.25-3.20(m，4H)，3.16(t，1H)，3.10-3.06(m，2H)，2.42(br d，1H)，2.10(q，1H)。
实施例516
1-({3-(3-环丙基-1，2，4-二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}-羰基)哌啶-4-甲腈[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073705122
100mg(约0.153mmol)的实施例108A的化合物和30mg(0.306mmol)的N’-羟基环丙烷甲脒根据一般方法2进行反应。产量：312mg(理论值的41％)。
LC-MS(方法3B)：Rt＝2.29min；MS(ESIpos)：m/z＝490[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.47(d，2H)，7.32(d，2H)，3.92(br d，1H)，3.58(d，1H)，3.39-3.33(m，3H)，3.10-2.91(m，6H)，2.27(br d，1H)，2.07-2.14(m，1H)，1.92(dd，1H)，1.90-1.80(m，2H)，1.71-1.63(m，2H)，1.08-1.03(m，2H)，0.90-0.86(m，2H)。
实施例517
1-({3-[3-(2-甲氧基乙基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073705123
二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}-羰基)哌啶-4-甲腈[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073705131
100mg(约0.153mmol)的实施例108A的化合物和36mg(0.306mmol)的N’-羟基-3-甲氧基丙脒根据一般方法2进行反应。产量：14mg(理论值的18％)。
LC-MS(方法3B)：Rt＝2.11min；MS(ESIpos)：m/z＝508[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.47(d，2H)，7.33(d，2H)，3.96(br d，1H)，3.67(t，2H)，3.57(d，1H)，3.41-3.35(m，2H)，3.23(s，3H)，3.10-2.96(m，6H)，2.95(t，2H)，2.31(br d，1H)，1.96(dd，1H)，1.90-1.80(m，2H)，1.74-1.63(m，2H)。
实施例518
1-({3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001188073705132
二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}羰基)-哌啶-4-甲腈[外消旋顺式异构体]
100mg(约0.153mmol)的实施例108A的化合物和22mg(0.306mmol)的N’-羟基乙脒根据一般方法2进行反应。产量：12mg(理论值的17％)。
LC-MS(方法3B)：Rt＝2.11min；MS(ESIpos)：m/z＝464[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.46(d，2H)，7.33(d，2H)，3.95(br d，1H)，3.58(d，1H)，3.41-3.35(m，3H)，3.10-2.91(m，6H)，2.31(s，3H)，2.30(br d，1H)，1.96(q，1H)，1.90-1.82(m，2H)，1.73-1.63(m，2H)。
实施例519
1-({3-(3-乙基-1，2，4-
Figure BPA00001188073705141
二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}羰基)-哌啶-4-甲腈[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073705142
100mg(约0.153mmol)的实施例108A的化合物和27mg(0.306mmol)的N’-羟基丙脒根据一般方法2进行反应。产量：7mg(理论值的10％)
LC-MS(方法3B)：Rt＝2.24min；MS(ESIpos)：m/z＝478[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.46(d，2H)，7.33(d，2H)，3.95(br d，1H)，3.57(d，1H)，3.39-3.34(m，3H)，3.10-2.93(m，6H)，2.71(q，2H)，2.30(br d，1H)，1.96(q，1H)，1.90-1.83(m，2H)，1.73-1.63(m，2H)；1.22(t，3H)。
实施例520
1-({3-[3-(丙-2-基)-1，2，4-二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}-羰基)哌啶-4-甲腈[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073705151
100mg(约0.153mmol)的实施例108A的化合物和31mg(0.306mmol)的N’-羟基-2-甲基丙脒根据一般方法2进行反应。产量：60mg(理论值的80％)
LC-MS(方法3B)：Rt＝2.38min；MS(ESIpos)：m/z＝492[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.47(d，2H)，7.32(d，2H)，3.96(br d，1H)，3.57(d，1H)，3.42-3.35(m，4H)，3.11-2.94(m，6H)，2.31(br d，1H)，2.01-1.91(m，1H)，1.90-1.80(m，1H)，1.67(q，1H)，1.25(d，6H)。
实施例521
3-[3-(3-氟苯基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073705152
二唑-5-基]-N-(2-甲氧基乙基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-哌啶-1-甲酰胺[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073705153
100mg(0.267mmol)的实施例105A的化合物和77mg(0.497mmol)的3-氟-N’-羟基苯甲脒根据一般方法2进行反应。产量：64mg(理论值的55％)。
LC-MS(方法3B)：Rt＝2.39min；MS(ESIpos)：m/z＝493[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.87(d，1H)，7.76(dd，1H)，7.72(d，2H)，7.64(dd，1H)，7.59(d，2H)，7.46(dd，1H)，6.84(dd，1H)，4.53(br d，1H)，4.11(dd，1H)，3.36(t，3H)，3.25(s，3H)，3.27-3.20(m，2H)，3.11-2.99(m，1H)，2.95(dd，2H)，2.42(br d，1H)，2.08(dd，1H)。
实施例522
N-(2-甲氧基乙基)-3-[3-(2-甲氧基乙基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073705161
二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-哌啶-1-甲酰胺[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073705162
100mg(0.267mmol)的实施例105A的化合物和78mg(0.497mmol)的N’-羟基-3-甲氧基丙脒根据一般方法2进行反应。产量：22mg(理论值的17％)。
LC-MS(方法3B)：Rt＝1.87min；MS(ESIpos)：m/z＝456[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.70(d，2H)，7.57(d，2H)，6.82(dd，1H)，4.43(br d，1H)，4.08(d，1H)，3.68(t，2H)，3.24(s，3H)，3.23(s，3H)，3.26-3.18(m，3H)，2.98-2.89(m，5H)，2.32(br d，1H)，1.98(dd，1H)。
实施例523
N-(2-甲氧基乙基)-3-[3-(丙-2-基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073705163
二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-哌啶-1-甲酰胺[外消旋顺式异构体]
100mg(0.267mmol)的实施例105A的化合物和51mg(0.497mmol)的N’-羟基-2-甲基丙脒根据一般方法2进行反应。83mg的该顺/反异构体混合物根据方法14C的非对映异构体分离过程获得60.5mg的标题化合物和6.7mg的反式异构体。
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.34min；MS(ESIpos)：m/z＝441[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.70(d，2H)，7.57(d，2H)，6.80(dd，1H)，4.42(br d，1H)，4.08(dd，1H)，3.24(s，3H)，3.27-3.18(m，3H)，3.09-3.02(m，1H)，2.97(br d，1H)，2.91(br d，2H)，2.31(br d，1H)，1.98(dd，1H)，1.25(d，6H)。
实施例524
3-(3-环丙基-1，2，4-二唑-5-基)-N-(2-甲氧基乙基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-甲酰胺[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073705181
100mg(0.267mmol)的实施例105A的化合物和54mg(0.534mmol)的N’-羟基环丙烷甲脒根据一般方法2进行反应。64mg的该顺/反异构体混合物根据方法14C的非对映异构体分离过程获得45.4mg的标题化合物和5.5mg的反式异构体。
LC-MS(方法2B)：Rt＝1.30min；MS(ESIpos)：m/z＝439[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.70(d，2H)，7.56(d，2H)，6.79(dd，1H)，4.40(br d，1H)，4.07(dd，1H)，3.24(s，3H)，3.22-3.15(m，3H)，2.94-2.86(m，3H)，2.38(br d，1H)，2.14-2.08(m，1H)，1.94(dd，1H)，1.08-1.03(m，2H)，0.90-0.86(m，2H)。
实施例525
吗啉-4-基{3-[3-(吡啶-2-基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073705182
二唑-5-基]-5-[4(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}甲酮[外消旋顺式异构体]
250mg(约0.520mmol)的实施例49A的化合物和79mg(0.580mmol)的N’-羟基吡啶-2-甲脒(实施例69A)根据一般方法1进行反应。产量：49mg(理论值的19％)。
LC-MS(方法3B)：Rt＝1:99min；MS(ESIpos)：m/z＝488[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝8.76(dm，1H)，8.08(d，1H)，8.02(td，1H)，7.73(d，2H)，7.62-7.59(m，3H)，4.10(br d，1H)，3.66(d，1H)，3.60-3.50(m，5H)，3.25-3.21(m，4H)，3.16-3.02(m，3H)，2.43(br d，1H)，2.12(q，1H)。
实施例526
{3-(3-乙基-1，2，4-
Figure BPA00001188073705191
二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}(4-羟基-哌啶-1-基)甲酮
200mg(0.480mmol)的实施例63A的化合物和85mg(0.960mmol)的N’-羟基乙脒根据一般方法2进行反应。产量：101mg(理论值的43％)。
LC-MS(方法9B)：Rt＝1.09min；MS(ESIpos)：m/z＝469[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.46(d，2H)，7.33(d，2H)，4.69(d，1H)，3.93(br d，1H)，3.66-3.59(m，1H)，3.56(d，1H)，3.52-3.44(m，2H)，3.38(tt，1H)，3.03-2.88(m，5H)，2.70(dd，2H)，2.31(d，1H)，1.97(dd，1H)，1.71(d，2H)，1.36-1.25(dd，2H)，1.22(t，3H)。
实施例527
1-({3-[3-(甲氧基甲基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073705193
二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}-羰基)哌啶-4-甲腈[对映异构纯的顺式异构体]
Figure BPA00001188073705201
100mg(约0.153mmol)的实施例108A的化合物和79mg(0.306mmol)的N’-羟基甲基甲氧基甲脒根据一般方法2进行反应。21mg的外消旋物根据方法15D所进行的对映异构体分离可得到4mg的实施例527的标题化合物和4mg的实施例528的标题化合物。
HPLC(方法12E)：Rt＝7.81min，＞99.0％ee；
LC-MS(方法9B)：Rt＝1.13min；MS(ESIpos)：m/z＝494[M+H]+。
实施例528
1-({3-[3-(甲氧基甲基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073705202
二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}-羰基)哌啶-4-甲腈[对映异构纯的顺式异构体]
Figure BPA00001188073705203
100mg(约0.153mmol)的实施例108A的化合物和79mg(0.306mmol)的N’-羟基甲基甲氧基甲脒根据一般方法2进行反应。21mg的外消旋物根据方法15D所进行的对映异构体分离可得到4mg的实施例527的标题化合物和4mg的实施例528的标题化合物。
HPLC(方法12E)：Rt＝9.75min，＞99.0％ee；
LC-MS(方法9B)：Rt＝1.13min；MS(ESIpos)：m/z＝494[M+H]+。
实施例529
(3-羟基氮杂环丁烷-1-基){3-[3-(丙-2-基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073705211
二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073705212
185mg(约0.400mmol)的实施例110A的化合物和55mg(0.600mmol)的N’-羟基-2-甲基丙脒根据一般方法2进行反应。产量：28mg(理论值的16％)
LC-MS(方法9B)：Rt＝1.12min；MS(ESIpos)：m/z＝455[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.46(d，2H)，7.33(d，2H)，5.58(d，1H)，4.46-4.35(m，1H)，4.15(br d，1H)，4.08(dd，2H)，3.75-3.66(m，3H)，3.08-2.87(m，4H)，2.29(br d，1H)，1.99(dd，1H)，1.25(d，6H)。
实施例530
(3-羟基氮杂环丁烷-1-基){3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001188073705213
二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}甲酮[外消旋顺式异构体]
Figure BPA00001188073705221
185mg(约0.400mmol)的实施例110A的化合物和55mg(0.600mmol)的N’-羟基乙脒根据一般方法2进行反应。产量：16mg(理论值的9％)
LC-MS(方法9B)：Rt＝0.99min；MS(ESIpos)：m/z＝427[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.45(d，2H)，7.33(d，2H)，5.58(d，1H)，4.42-4.35(m，1H)，4.13(br d，1H)，4.09(dd，2H)，3.76-3.67(m，3H)，3.03-2.91(m，3H)，2.33(s，3H)，2.29(br d，1H)，1.98(dd，1H)。
实施例531
(3-羟基吡咯烷-1-基){3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001188073705222
二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-哌啶-1-基}甲酮[对映异构纯的顺式异构体]
Figure BPA00001188073705223
62mg的实施例422的该外消旋物根据方法13D所进行的对映异构体分离过程得到12mg的实施例531的标题化合物，13mg的实施例532的标题化合物，13mg的实施例533的标题化合物和13mg的实施例534的标题化合物。
HPLC(方法10E)：Rt＝9.45min，＞98.0％ee；
LC-MS(方法9B)：Rt＝1.01min；MS(ESIpos)：m/z＝441[M+H]+。
实施例532
(3-羟基吡咯烷-1-基){3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001188073705231
二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-哌啶-1-基}甲酮[对映异构纯的顺式异构体]
Figure BPA00001188073705232
62mg的实施例422的该外消旋物根据方法13D所进行的对映异构体分离过程得到12mg的实施例531的标题化合物，13mg的实施例532的标题化合物，13mg的实施例533的标题化合物和13mg的实施例534的标题化合物。
HPLC(方法10E)：Rt＝17.75min，＞98.0％ee；
LC-MS(方法9B)：Rt＝1.01min；MS(ESIpos)：m/z＝441[M+H]+。
实施例533
(3-羟基吡咯烷-1-基){3-(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-哌啶-1-基}甲酮[对映异构纯的顺式异构体]
Figure BPA00001188073705241
62mg的实施例422的该外消旋物根据方法13D所进行的对映异构体分离过程得到12mg的实施例531的标题化合物，13mg的实施例532的标题化合物，13mg的实施例533的标题化合物和13mg的实施例534的标题化合物。
HPLC(方法10E)：Rt＝22.22min，＞98.0％ee；
LC-MS(方法9B)：Rt＝1.01min；MS(ESIpos)：m/z＝441[M+H]+。
实施例534
(3-羟基吡咯烷-1-基){3-(3-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001188073705242
二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]-哌啶-1-基}甲酮[对映异构纯的顺式异构体]
Figure BPA00001188073705243
62mg的实施例422的该外消旋物根据方法13D所进行的对映异构体分离过程得到12mg的实施例531的标题化合物，13mg的实施例532的标题化合物，13mg的实施例533的标题化合物和13mg的实施例534的标题化合物。
HPLC(方法10E)：Rt＝42.69min，＞98.0％ee；
LC-MS(方法9B)：Rt＝1.01min；MS(ESIpos)：m/z＝441[M+H]+。
实施例535
{3-(3-乙基-1，2，4-
Figure BPA00001188073705251
二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}(3-羟基-吡咯烷-1-基)甲酮[对映异构纯的顺式异构体]
Figure BPA00001188073705252
61mg的实施例421的该外消旋物根据方法13D所进行的对映异构体分离过程得到13mg的实施例535的标题化合物，13mg的实施例536的标题化合物，13mg的实施例537的标题化合物和13mg的实施例538的标题化合物。
HPLC(方法10E)：Rt＝7.49min，＞98.0％ee；
LC-MS(方法9B)：Rt＝1.07min；MS(ESIpos)：m/z＝455[M+H]+。
实施例536
{3-(3-乙基-1，2，4-
Figure BPA00001188073705253
二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}(3-羟基-吡咯烷-1-基)甲酮[对映异构纯的顺式异构体]
61mg的实施例421的该外消旋物根据方法13D所进行的对映异构体分离过程得到13mg的实施例535的标题化合物，13mg的实施例536的标题化合物，13mg的实施例537的标题化合物和13mg的实施例538的标题化合物。
HPLC(方法10E)：Rt＝13.79min，＞98.0％ee；
LC-MS(方法9B)：Rt＝1.07min；MS(ESIpos)：m/z＝455[M+H]+。
实施例537
{3-(3-乙基-1，2，4-
Figure BPA00001188073705262
二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}(3-羟基-吡咯烷-1-基)甲酮[对映异构纯的顺式异构体]
Figure BPA00001188073705263
61mg的实施例421的该外消旋物根据方法13D所进行的对映异构体分离过程得到13mg的实施例535的标题化合物，13mg的实施例536的标题化合物，13mg的实施例537的标题化合物和13mg的实施例538的标题化合物。
HPLC(方法10E)：Rt＝17.99min，＞98.0％ee；
LC-MS(方法9B)：Rt＝1.07min；MS(ESIpos)：m/z＝455[M+H]+。
实施例538
{3-(3-乙基-1，2，4-二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}(3-羟基-吡咯烷-1-基)甲酮[对映异构纯的顺式异构体]
Figure BPA00001188073705272
61mg的实施例421的该外消旋物根据方法13D所进行的对映异构体分离过程得到13mg的实施例535的标题化合物，13mg的实施例536的标题化合物，13mg的实施例537的标题化合物和13mg的实施例538的标题化合物。
HPLC(方法10E)：Rt＝23.43min，＞98.0％ee；
LC-MS(方法9B)：Rt＝1.07min；MS(ESIpos)：m/z＝455[M+H]+。
实施例539
(3-羟基吡咯烷-1-基){3-[3-(丙-2-基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073705273
二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)-苯基]哌啶-1-基}甲酮[对映异构纯的顺式异构体]
Figure BPA00001188073705274
117mg的实施例418的该外消旋物根据方法13D所进行的对映异构体分离过程得到26mg的实施例539的标题化合物，26mg的实施例540的标题化合物，25mg的实施例541的标题化合物和24mg的实施例542的标题化合物。
HPLC(方法10E)：Rt＝5.64min，＞99.0％ee；
LC-MS(方法9B)：Rt＝1.13min；MS(ESIpos)：m/z＝469[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.47(d，2H)，7.32(d，2H)，4.88(d，1H)，4.25-4.18(m，1H)，4.04(br d，1H)，3.70(br d，1H)，3.45-3.88(m，2H)，3.13-2.98(m，4H)，2.88(dd，1H)，1.95(dd，1H)，1.88-1.78(m，1H)，1.76-1.68(m，1H)，1.25(d，6H)。
实施例540
(3-羟基吡咯烷-1-基){3-[3-(丙-2-基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073705281
二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)-苯基]哌啶-1-基}甲酮[对映异构纯的顺式异构体]
Figure BPA00001188073705282
117mg的实施例418的该外消旋物根据方法13D所进行的对映异构体分离过程得到26mg的实施例539的标题化合物，26mg的实施例540的标题化合物，25mg的实施例541的标题化合物和24mg的实施例542的标题化合物。
HPLC(方法10E)：Rt＝8.47min，＞99.0％ee；
LC-MS(方法9B)：Rt＝1.13min；MS(ESIpos)：m/z＝469[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.47(d，2H)，7.32(d，2H)，4.88(d，1H)，4.24-4.18(m，1H)，4.05(br d，1H)，3.67(br d，1H)，3.52-3.37(m，4H)，3.12-2.89(m，5H)，2.32(br d，1H)，1.97(dd，1H)，1.87-1.77(m，1H)，1.76.1.67(m，1H)，1.26(d，6H)。
实施例541
(3-羟基吡咯烷-1-基){3-[3-(丙-2-基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073705291
二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)-苯基]哌啶-1-基}甲酮[对映异构纯的顺式异构体]
Figure BPA00001188073705292
117mg的实施例418的该外消旋物根据方法13D所进行的对映异构体分离过程得到26mg的实施例539的标题化合物，26mg的实施例540的标题化合物，25mg的实施例541的标题化合物和24mg的实施例542的标题化合物。
HPLC(方法10E)：Rt＝12.34min，＞99.0％ee；
LC-MS(方法9B)：Rt＝1.13min；MS(ESIpos)：m/z＝469[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.47(d，2H)，7.32(d，2H)，4.88(d，1H)，4.24-4.18(m，1H)，4.05(br d，1H)，3.67(br d，1H)，3.52-3.37(m，4H)，3.12-2.89(m，5H)，2.32(br d，1H)，1.97(dd，1H)，1.87-1.77(m，1H)，1.76.1.67(m，1H)，1.26(d，6H)。
实施例542
(3-羟基吡咯烷-1-基){3-[3-(丙-2-基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073705293
二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)-苯基]哌啶-1-基}甲酮[对映异构纯的顺式异构体]
117mg的实施例418的该外消旋物根据方法13D所进行的对映异构体分离过程得到26mg的实施例539的标题化合物，26mg的实施例540的标题化合物，25mg的实施例541的标题化合物和24mg的实施例542的标题化合物。
HPLC(方法10E)：Rt＝13.96min，＞99.0％ee；
LC-MS(方法9B)：Rt＝1.13min；MS(ESIpos)：m/z＝469[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.47(d，2H)，7.32(d，2H)，4.88(d，1H)，4.25-4.18(m，1H)，4.04(br d，1H)，3.70(br d，1H)，3.45-3.88(m，2H)，3.13-2.98(m，4H)，2.88(dd，1H)，1.95(dd，1H)，1.88-1.78(m，1H)，1.76-1.68(m，1H)，1.25(d，6H)。
实施例543
{3-(3-乙基-1，2，4-
Figure BPA00001188073705302
二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}(4-羟基-哌啶-1-基)甲酮[对映异构纯的顺式异构体]
Figure BPA00001188073705303
100mg的实施例526的外消旋物根据方法16D所进行的对映异构体分离过程得到35mg的实施例543的标题化合物和36mg的实施例544的标题化合物。
HPLC(方法16E)：Rt＝5.02min，＞99.0％ee；
LC-MS(方法9B)：Rt＝1.09min；MS(ESIpos)：m/z＝469[M+H]+。
实施例544
{3-(3-乙基-1，2，4-
Figure BPA00001188073705311
二唑-5-基)-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌啶-1-基}(4-羟基-哌啶-1-基)甲酮[对映异构纯的顺式异构体]
Figure BPA00001188073705312
100mg的实施例526的外消旋物根据方法16D所进行的对映异构体分离过程得到35mg的实施例543的标题化合物和36mg的实施例544的标题化合物。
HPLC(方法16E)：Rt＝11.23min，＞99.0％ee；
LC-MS(方法9B)：Rt＝1.09min；MS(ESIpos)：m/z＝469[M+H]+。
实施例545
(3-羟基吡咯烷-1-基){3-[3-(2-甲氧基乙基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073705313
二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)-苯基]哌啶-1-基}甲酮[对映异构纯的顺式异构体]
Figure BPA00001188073705321
53mg的实施例420的该外消旋物根据方法13D所进行的对映异构体分离过程得到13mg的实施例545的标题化合物，13mg的实施例546的标题化合物，11mg的实施例547的标题化合物和11mg的实施例548的标题化合物。
HPLC(方法16E)：Rt＝6.45min，＞99.0％ee；
LC-MS(方法9B)：Rt＝1.02min；MS(ESIpos)：m/z＝485[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.46(d，2H)，7.32(d，2H)，4.88(d，1H)，4.18-4.25(m，1H)，4.04(br d，1H)，3.72(br d，1H)，3.67(t，2H)，3.56-3.43(m，2H)，3.23(s，3H)，3.11(br d，1H)，3.05-2.97(m，2H)，2.93(t，2H)，2.87(dd，1H)，2.35(brd，1H)，1.97(dd，1H)，1.88-1.77(m，1H)，1.75-1.68(m，1H)。
实施例546
(3-羟基吡咯烷-1-基){3-[3-(2-甲氧基乙基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073705322
二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)-苯基]哌啶-1-基}甲酮[对映异构纯的顺式异构体]
Figure BPA00001188073705323
53mg的实施例420的该外消旋物根据方法13D所进行的对映异构体分离过程得到13mg的实施例545的标题化合物，13mg的实施例546的标题化合物，11mg的实施例547的标题化合物和11mg的实施例548的标题化合物。
HPLC(方法16E)：Rt＝5.76min，＞99.0％ee；
LC-MS(方法9B)：Rt＝1.02min；MS(ESIpos)：m/z＝485[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.47(d，2H)，7.33(d，2H)，4.87(d，1H)，4.24-4.17(m，1H)，4.06(d，1H)，3.69-3.65(m，3H)，3.52-3.40(m，3H)，3.23(s，3H)，3.09(br d，1H)，3.00-2.92(m，5H)，2.31(br d，1H)，1.97(dd，1H)，1.87-1.76(m，1H)，1.75-1.67(m，1H)。
实施例547
(3-羟基吡咯烷-1-基){3-[3-(2-甲氧基乙基)-1，2，4-二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)-苯基]哌啶-1-基}甲酮[对映异构纯的顺式异构体]
Figure BPA00001188073705332
53mg的实施例420的该外消旋物根据方法13D所进行的对映异构体分离过程得到13mg的实施例545的标题化合物，13mg的实施例546的标题化合物，11mg的实施例547的标题化合物和11mg的实施例548的标题化合物。
HPLC(方法16E)：Rt＝8.94min，＞99.0％ee；
LC-MS(方法9B)：Rt＝1.02min；MS(ESIpos)：m/z＝485[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.46(d，2H)，7.32(d，2H)，4.88(d，1H)，4.18-4.25(m，1H)，4.04(br d，1H)，3.72(br d，1H)，3.67(t，2H)，3.56-3.43(m，2H)，3.23(s，3H)，3.11(br d，1H)，3.05-2.97(m，2H)，2.93(t，2H)，2.87(dd，1H)，2.35(brd，1H)，1.97(dd，1H)，1.88-1.77(m，1H)，1.75-1.68(m，1H)。
实施例548
(3-羟基吡咯烷-1-基){3-[3-(2-甲氧基乙基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073705341
二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)-苯基]哌啶-1-基}甲酮[对映异构纯的顺式异构体]
Figure BPA00001188073705342
53mg的实施例420的该外消旋物根据方法13D所进行的对映异构体分离过程得到13mg的实施例545的标题化合物，13mg的实施例546的标题化合物，11mg的实施例547的标题化合物和11mg的实施例548的标题化合物。
HPLC(方法16E)：Rt＝11.45min，＞99.0％ee；
LC-MS(方法9B)：Rt＝1.02min；MS(ESIpos)：m/z＝485[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，DMS0-d6)：δ＝7.47(d，2H)，7.33(d，2H)，4.87(d，1H)，4.24-4.17(m，1H)，4.06(d，1H)，3.69-3.65(m，3H)，3.52-3.40(m，3H)，3.23(s，3H)，3.09(br d，1H)，3.00-2.92(m，5H)，2.31(br d，1H)，1.97(dd，1H)，1.87-1.76(m，1H)，1.75-1.67(m，1H)。
实施例549
{3-(4-乙基苯基)-5-[3-(2-甲氧基乙基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073705343
二唑-5-基]哌啶-1-基}(4-羟基-哌啶-1-基)甲酮[对映异构纯的顺式异构体]
Figure BPA00001188073705351
394mg(0.9mmol)的实施例183的化合物根据方法22D所进行的对映异构体分离过程得到190mg的实施例549的标题化合物(对映异构体1)和183mg的实施例550的标题化合物(对映异构体2)。
HPLC(方法15E)：Rt＝5.12min，＞99.0％ee；
LC-MS(方法9B)：Rt＝1.04min；MS(ESIpos)：m/z＝443[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.21(d，2H)，7.16(d，2H)，4.68(d，OH)，3.95(br d，1H)，3.68(t，2H)，3.66-3.59(m，1H)，3.55(br d，1H)，3.49-3.46(m，2H)，3.42-3.34(m，1H)，3.23(s，3H)，3.01-2.85(m，7H)，2.57(q，2H)，2.29(br d，1H)，1.94(q，1H)，1.73-1.70(m，2H)，1.35-1.25(m，2H)，1.16(t，3H)。
实施例550
{3-(4-乙基苯基)-5-[3-(2-甲氧基乙基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073705352
二唑-5-基]哌啶-1-基}(4-羟基-哌啶-1-基)甲酮[对映异构纯的顺式异构体]
394mg (0.9mmol)的实施例183的化合物根据方法22D所进行的对映异构体分离过程得到190mg的实施例549的标题化合物(对映异构体1)和183mg的实施例550的标题化合物(对映异构体2)。
HPLC(方法15E)：Rt＝7.47min，＞99.0％ee；
LC-MS(方法9B)：Rt＝1.04min；MS(ESIpos)：m/z＝443[M+H]+；
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.21(d，2H)，7.17(d，2H)，4.68(d，OH)，3.94(br d，1H)，3.68(t，2H)，3.63-3.58(m，1H)，3.55(br d，1H)，3.49-3.46(m，2H)，3.41-3.35(m，1H)，3.23(s，3H)，3.01-2.85(m，7H)，2.57(q，2H)，2.28(br d，1H)，1.95(q，1H)，1.73-1.70(m，2H)，1.35-1.26(m，2H)，1.16(t，3H)。
实施例551
(3-羟基吡咯烷-1-基){3-[3-(甲氧基甲基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073705361
二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)-苯基]哌啶-1-基}甲酮[对映异构纯的顺式异构体]
Figure BPA00001188073705362
34mg的实施例512的该外消旋物根据方法21D所进行的对映异构体分离过程得到17mg的实施例551的标题化合物，16mg的实施例552的标题化合物，17mg的实施例553的标题化合物和17mg的实施例554的标题化合物。
HPLC(方法18E)：Rt＝5.07min，＞99.0％ee；
LC-MS(方法9B)：Rt＝1.02min；MS(ESIpos)：m/z＝471[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.47(d，2H)，7.32(d，2H)，4.88(d，1H)，4.53(d，2H)，4.24-4.18(m，1H)，4.07(br d，1H)，3.68(br d，1H)，3.34(s，3H)，3.55-3.40(m，3H)，3.09(br d，1H)，3.00-2.85(m，3H)，2.33(br d，1H)，1.99(dd，1H)，1.87-1.77(m，1H)，1.76-1.68(m，1H)。
实施例552
(3-羟基吡咯烷-1-基){3-[3-(甲氧基甲基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073705371
二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)-苯基]哌啶-1-基}甲酮[对映异构纯的顺式异构体]
Figure BPA00001188073705372
34mg的实施例512的该外消旋物根据方法21D所进行的对映异构体分离过程得到17mg的实施例551的标题化合物，16mg的实施例552的标题化合物，17mg的实施例553的标题化合物和17mg的实施例554的标题化合物。
HPLC(方法18E)：Rt＝5.78min，＞99.0％ee；
LC-MS(方法9B)：Rt＝1.02min；MS(ESIpos)：m/z＝471[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.47(d，2H)，7.33(d，2H)，4.88(d，1H)，4.53(d，2H)，4.25-4.19(m，1H)，4.05(br d，1H)，3.70(br d，1H)，3.52-3.45(m，2H)，3.42-3.35(m，1H)，3.34(s，3H)，3.11(br d，1H)，3.03(dd，2H)，2.86(dd，1H)，2.35(br d，1H)，1.98(dd，1H)，1.88-1.78(m，1H)，1.78-1.68(m，1H)。
实施例553
(3-羟基吡咯烷-1-基){3-[3-(甲氧基甲基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073705373
二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)-苯基]哌啶-1-基}甲酮[对映异构纯的顺式异构体]
Figure BPA00001188073705381
34mg的实施例512的该外消旋物根据方法21D所进行的对映异构体分离过程得到17mg的实施例551的标题化合物，16mg的实施例552的标题化合物，17mg的实施例553的标题化合物和17mg的实施例554的标题化合物。
HPLC(方法18E)：Rt＝8.62min，＞99.0％ee；
LC-MS(方法9B)：Rt＝1.02min；MS(ESIpos)：m/z＝471[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.47(d，2H)，7.33(d，2H)，4.88(d，1H)，4.53(d，2H)，4.25-4.19(m，1H)，4.05(br d，1H)，3.70(br d，1H)，3.52-3.45(m，2H)，3.42-3.35(m，1H)，3.34(s，3H)，3.11(br d，1H)，3.03(dd，2H)，2.86(dd，1H)，2.35(br d，1H)，1.98(dd，1H)，1.88-1.78(m，1H)，1.78-1.68(m，1H)。
实施例554
(3-羟基吡咯烷-1-基){3-[3-(甲氧基甲基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073705382
二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)-苯基]哌啶-1-基}甲酮[对映异构纯的顺式异构体]
Figure BPA00001188073705383
34mg的实施例512的该外消旋物根据方法21D所进行的对映异构体分离过程得到17mg的实施例551的标题化合物，16mg的实施例552的标题化合物，17mg的实施例553的标题化合物和17mg的实施例554的标题化合物。
HPLC(方法18E)：Rt＝12.78min，＞99.0％ee；
LC-MS(方法9B)：Rt＝1.02min；MS(ESIpos)：m/z＝471[M+H]+。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝7.47(d，2H)，7.32(d，2H)，4.88(d，1H)，4.53(d，2H)，4.24-4.18(m，1H)，4.07(br d，1H)，3.68(br d，1H)，3.34(s，3H)，3.55-3.40(m，3H)，3.09(br d，1H)，3.00-2.85(m，3H)，2.33(br d，1H)，1.99(dd，1H)，1.87-1.77(m，1H)，1.76-1.68(m，1H)。
实施例555
(3-羟基氮杂环丁烷-1-基){3-[3-(丙-2-基)-1，2，4-二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)-苯基]哌啶-1-基}甲酮[对映异构纯的顺式异构体]
Figure BPA00001188073705392
28mg的实施例529的外消旋物根据方法20D所进行的对映异构体分离过程得到10mg的实施例555的标题化合物和9mg的实施例556的标题化合物。
HPLC(方法17E)：Rt＝4.14min，＞99.0％ee；
LC-MS(方法9B)：Rt＝1.12min；MS(ESIpos)：m/z＝455[M+H]+。
实施例556
(3-羟基氮杂环丁烷-1-基){3-[3-(丙-2-基)-1，2，4-
Figure BPA00001188073705393
二唑-5-基]-5-[4-(三氟甲氧基)-苯基]哌啶-1-基}甲酮[对映异构纯的顺式异构体]
Figure BPA00001188073705401
28mg的实施例529的外消旋物根据方法20D所进行的对映异构体分离过程得到10mg的实施例555的标题化合物和9mg的实施例556的标题化合物。
HPLC(方法17E)：Rt＝4.96min，＞99.0％ee；
LC-MS(方法9B)：Rt＝1.12min；MS(ESIpos)：m/z＝455[M+H]+。
B)生理活性的评价
缩写：
BSA           牛血清清蛋白
DMEM          Dulbecco氏改进Eagle培养基
EGTA          乙二醇-双-(2-氨基乙基)-N，N，N’，N’-四乙酸
FCS           胎牛血清
HEPES         4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸
[3H]haTRAP    氚化的高亲合性凝血酶受体活化用肽
PRP           富含血小板的血浆
根据本发明的化合物治疗血栓栓塞病症的适合性能够通过使用下面的分析系统来说明：
1.)活体外分析
1.a)细胞功能活体外试验
借助重组细胞系鉴定人蛋白酶活化的受体1(PAR-1)的激动剂和定量分析这里所述的物质的活性。该细胞最初来源于人胚胎肾细胞(HEK293；ATCC：American Type Culture Collection，Manassas，VA 20108，USA)。试验细胞系在构成上表达了钙敏感性发光蛋白水母发光蛋白的改进形式，当在内部线粒体腔室中的游离钙浓度提高时该发光蛋白在用辅助因子腔肠素重新组成之后会发光(Rizzuto R，Simpson AW，Brini M，Pozzan T.；Nature 1992，358，325-327)。另外，该细胞稳定地表达内源性人PAR-1受体和内源性嘌呤能受体P2Y2。所得PAR-1试验细胞以钙离子的细胞内释放响应于内源性PAR-1或P2Y2受体的刺激，该释放能够用合适的光度计通过所导致的水母发光蛋白荧光度来定性分析(Milligan G，Marshall F，Rees S，Trends in Pharmacological Sciences 1996，17，235-237)。
为了试验物质特异性，在内源性PAR-1受体活化之后的作用与在采用相同细胞内信号通路的内源性嘌呤能P2Y2受体活化之后的作用进行对比。
试验程序：在培养介质(DMEM F12，补充有10％FCS，2mM谷氨酰胺，20mM HEPES，1.4mM丙酮酸盐，0.1mg/ml庆大霉素，0.15％碳酸氢钠；BioWhittaker Cat.# BE04-687Q；B-4800Verviers，Belgium)中试验之前的两天(48小时)将细胞接种在384孔微滴定板中并保持在细胞培养器(96％空气湿度，5％v/v CO2，37℃)中。在试验的当天，该培养介质被Tyrode溶液(按mM：140NaCl，5KCl，1MgCl2，2CaCl2，20葡萄糖，20HEPES)替代，该溶液另外含有辅助因子腔肠素(25μM)和谷胱甘肽(4mM)，然后微滴定板培养另外3-4小时。然后将该试验物质用移液管转移到微滴定板上，并且在试验物质转移到微滴定板的孔中之后的5分钟该板被转移到光度计之中，添加与EC50对应的PAR-1激动剂浓度并且立即在光度计中测量所得光信号。为了将拮抗剂物质作用与毒性作用区分开，随后内源性嘌呤能受体立即用激动剂(ATP，最终浓度10μM)活化并且测量所得光信号。结果示于表A中：
表A：
实施例No. IC50[nM]
  28   28
  37   21
  38   31
  39   6.8
  实施例No.   IC50[nM]
  276   25.3
  279   14.7
  283   14.9
  284   9.73
实施例No. IC50[nM]
  60   10
  113   47
  119   68
  144   8.51
  146   9.39
  148   14
  150   19
  152   48.1
  159   4.61
  160   5.4
  169   6.74
  170   18.8
  178   17.05
  181   28.8
  183   31.5
  187   53.4
  194   66.1
  197   77.5
  212   142
  229   1.72
  230   2.81
  232   6.44
  234   15.4
  239   5.74
  249   13.1
  260   11.4
  275   10.3
实施例No. IC50[nM]
  322   3.01
  329   24
  330   87.8
  335   25.1
  352   4.77
  356   2.73
  368   11.7
  420   23.8
  449   86.3
  451   19.6
  454   47.5
  459   84.2
  465   24.4
  470   4.16
  474   23.4
  484   76.6
  487   107
  490   25.1
  494   5.67
  495   3.51
  513   5.16
  519   20.8
  520   11
  549   12.5
  559   49.8
  561   5.76
1.b)PAR-1受体结合分析
血小板膜用12nM[3H]haTRAP以及在缓冲剂(50mM Tris pH 7.5，10mM氯化镁，1mM EGTA，0.1％BSA)中各种浓度的试验物质在室温下培养80分钟。混合物然后被转移到过滤板之上，然后用缓冲剂洗涤两次。在闪烁液的添加后，在过滤器上的放射性是在β计数管中测量的。
1.c)在血浆中的血小板凝聚
为了测定血小板凝聚，使用最近十天没有接受任何血小板凝聚影响型药物治疗的健康男女受试者的血液。该血液被吸入Monovetten(Sarstedt，Nümbrecht，德国)中，其含有作为抗凝血剂的柠檬酸钠3.8％(1份的柠檬酸盐+9份的血液)。为了获得富含血小板的血浆，含柠檬酸的全血在140g下离心处理20分钟。
为了凝聚测量，富含血小板的血浆的等分试样用逐渐增大浓度的试验物质在37℃下培养10分钟。然后通过在凝聚计中添加凝血酶受体激动剂(TRAP6，SFLLRN)来触发凝聚，并通过使用根据Born的浊度测定法(Born，G.V.R.，Cross M.J.，The Aggregation of Blood Platelets；J.Physiol.1963，168，178-195)在37℃下测定凝聚。适当时对于各捐献者各自测定导致最高凝聚率的SFLLRN浓度。
为了计算抑制效果，在有和没有试验物质的存在下在激动剂的添加之后的5分钟内测定光透射率的最大增加(凝聚曲线的幅度，％)，计算抑制率。从抑制曲线计算出凝聚受到50％抑制时的浓度。结果示于表B中：
表B：
  实施例No.   IC50[μM]
  38   93
  39   5.6
  60   19.6
1.d)在缓冲剂中的血小板凝聚
为了测定血小板凝聚，使用最近十天没有接受任何血小板凝聚影响型药物治疗的健康男女受试者的血液。该血液被吸入Monovetten(Sarstedt，Nümbrecht，德国)中，其含有作为抗凝血剂的柠檬酸钠3.8％(1份的柠檬酸盐+9份的血液)。为了获得富含血小板的血浆，含柠檬酸的全血在140g下离心处理20分钟。将ACD缓冲剂(44.8mM柠檬酸钠，20.9mM柠檬酸，74.1mM葡萄糖和4mM氯化钾)的体积的四分之一添加到PRP中，然后在1000g下离心处理10分钟。将血小板粒再悬浮在洗涤缓冲剂中并在1000g下离心处理10分钟。该血小板再悬浮在培养缓冲剂中并调节到200000个细胞/μl。在试验开始之前，添加氯化钙和氯化镁，在各情况下为2mM的最终浓度(2M贮备溶液，稀释比1∶1000)。注意：对于ADP诱导的凝聚而言，仅仅添加氯化钙。可使用下列激动剂：TRAP6-三氟乙酸盐，胶原，人α-凝血酶和U-46619。对于各捐献者测试激动剂的浓度。
试验程序：使用96孔微滴定板。试验物质稀释在DMSO中，和最初添加2μl/每孔。添加178μl的血小板悬液，然后在室温下预培养10分钟。添加20μl的激动剂，然后立即开始在Spectramax，OD 405nm中进行测量。在每次1分钟的11次测量中测定动力学。在测量的中间振荡55秒。
1.e)在贫纤维蛋白原的血浆中的血小板凝聚
为了测定血小板凝聚，使用最近十天没有接受任何血小板凝聚影响型药物治疗的健康男女受试者的血液。该血液被吸入Monovetten(Sarstedt，Nümbrecht，德国)中，其含有作为抗凝血剂的柠檬酸钠3.8％(1份的柠檬酸盐+9份的血液)。
贫纤维蛋白原的血浆的制备：为了获得贫血小板血浆，含柠檬酸的全血在140g下离心处理20分钟。按照1∶25的比率，蛇毒凝血酶(RocheDiagnostic，德国)被添加到该贫血小板的血浆中，然后小心地颠倒过来。随后是在水浴中在37℃下的10分钟培养，随后直接进行在冰上的10分钟培养。该血浆/蛇毒凝血酶混合物在1300g下离心处理15分钟，获得上层清液(贫纤维蛋白原的血浆)。
血小板离析：为了获得富含血小板的血浆，含柠檬酸的全血在140g下离心处理20分钟。将ACD缓冲剂(44.8mM柠檬酸钠，20.9mM柠檬酸，74.1mM葡萄糖和4mM氯化钾)的体积的四分之一添加到PRP中，然后在1300g下离心处理10分钟。将血小板粒再悬浮在洗涤缓冲剂中并在1300g下离心处理10分钟。该血小板再悬浮在培养缓冲剂中并调节到400000个细胞/μl，然后添加氯化钙溶液达到5mM的最终浓度(稀释比1/200)。
为了进行凝聚测量，具有逐渐增大浓度的试验物质的等分试样(98μl的贫纤维蛋白原的血浆和80μl的血小板悬液液)在室温下培养10分钟。随后通过在凝聚计中添加人α凝血酶来触发凝聚并使用根据Born的浊度测定法(Born，G.V.R.，Cross M.J.，The Aggregation of Blood Platelets，J.Physiol.1963，168，178-195)在37℃下进行测定。对于各捐献者各自测定刚好足够引起最高凝聚率的α凝血酶浓度。
为了计算抑制活性，在有和没有试验物质的存在下在激动剂的添加之后的5分钟内测定最高光透射率的增加(凝聚曲线的幅度，％)，计算抑制率。由抑制曲线计算凝聚被抑制50％时的浓度。
1.f)洗涤血小板的刺激和在流式血细胞计数中的分析
洗涤血小板的离析：通过静脉穿刺从自愿捐献者获得人全血并转移到含有柠檬酸钠作为抗凝血剂(1份的柠檬酸钠3.8％+9份的全血)的Monovetten(Sarstedt，Nümbrecht，德国)中。在900转/分钟和4℃下，该Monovetten离心20分钟(Heraeus Instruments，德国；Megafuge 1.0RS)。将富含血小板的血浆小心地分出和转移到50ml Falcon管中。然后将ACD缓冲剂(44mM柠檬酸钠，20.9mM柠檬酸，74.1mM葡萄糖)添加到该血浆中。ACD缓冲剂的体积对应于血浆体积的四分之一。通过在2500转和4℃下的十分钟离心作用来沉降该血小板。然后小心地滗析出上层清液并废弃掉。沉淀的血小板最初小心地再悬浮在1毫升的洗涤缓冲剂(113mM氯化钠，4mM磷酸氢二钠，24mM磷酸二氢钠，4mM氯化钾，0.2mM乙二醇-双(2-氨基乙基)-N，N，N′，N′-四乙酸，0.1％葡萄糖)中，然后用洗涤缓冲剂补充至与血浆量的体积对应的体积。该洗涤程序进行两次。该血小板通过在2500转和4℃下的十分钟重新离心作用来沉淀，然后小心地再悬浮在1毫升的培养缓冲剂(134mM氯化钠，12mM碳酸氢钠，2.9mM氯化钾，0.34mM碳酸二氢钠，5mM HEPES，5mM葡萄糖，2mM氯化钙和2mM氯化镁)中并用培养缓冲剂调节至300000个血小板/μl的浓度。
在PAR-1拮抗剂存在或不存在的情况下人血小板用人α-凝血酶染 色和刺激：血小板悬浮液用所要试验的物质中或合适的溶剂在37℃下预培养10分钟(德国Eppendorf；Thermomixer Comfort)。通过在37℃下添加激动剂(0.5μM或1μM α-凝血酶；Kordia，荷兰，3281NIH单位/mg；或30μg/ml的凝血酶受体活化用肽(TRAP6)；Bachem，瑞士)并在500转/分钟下振荡，来触发血小板活化。在时间点0、1、2.5、5、10和15分钟，在各情况下50μl的一个等分试样被取出并转移到1毫升的单次浓缩CellFixTM溶液(Becton Dickinson Immunocytometry Systems，USA)中。为了固定细胞，将它们在黑暗中在4℃下培养30分钟。通过在600g和4℃下的十分钟离心作用来沉淀血小板。上层清液被废弃，将血小板再悬浮在400μl的CellWashTM(Becton DickinsonImmunocytometry Systems，USA)中。100μl的一个等分试样被转移到新FACS管中。1μl的血小板鉴定用抗体和1μl的激活状态检测用抗体用CellWashTM补充至100μl的体积。该抗体溶液然后被添加到血小板悬液中并在黑暗中在4℃下培养20分钟。在染色之后，通过另外400μl的CellWashTM的添加来增加物料体积。
针对人糖蛋白IIb(CD41)的荧光素异硫氰酸共轭抗体(ImmunotechCoulter，法国；Cat.No.0649)用来鉴定血小板。借助于针对人糖蛋白P-选择蛋白的藻红蛋白共轭抗体(Immunotech Coulter，法国；Cat.No.1759)，可测定血小板的激活状态。p-选择蛋白(CD62P)定位于休眠血小板的α-粒子中。然而，在活体外或活体内刺激之后，它被转移定位于外部血浆膜。
流式血细胞计数和数据评价：在从Becton DickinsonImmunocytometry Systems，USA获得的FACSCaliburTM流式血细胞计数器系统仪器中测量样品，并且借助于CellQuest软件3.3版(BectonDickinson Immunocytometry Systems，USA)进行评价和图示。利用CD62P正性血小板的百分数(CD41-肯定事件)来测定血小板活化的程度。从各样品计数出10000CD41-肯定事件。
被试验物质的抑制活性是利用血小板活化的减少来计算的，它被称作被激动剂的活化。
1.g)使用平行板流动室的血小板凝聚测量
为了测定血小板凝聚，使用最近十天没有接受任何血小板凝聚影响型药物治疗的健康男女受试者的血液。该血液被吸入Monovetten(Sarstedt，Nümbrecht，德国)中，其含有作为抗凝血剂的柠檬酸钠3.8％(1份的柠檬酸盐+9份的血液)。为获得富含血小板的血浆，含柠檬酸的全血在140g下离心处理20分钟。将ACD缓冲剂(44.8mM柠檬酸钠，20.9mM柠檬酸，74.1mM葡萄糖和4mM氯化钾)的体积的四分之一添加到PRP中，然后在1000g下离心处理10分钟。将血小板粒再悬浮在洗涤缓冲剂中并在1000g下离心处理10分钟。为了进行灌注研究，制备40％红血球和60％洗涤血小板(200000个/μl)的混合物，然后悬浮于HEPES-Tyrode缓冲剂中。在流动条件下的血小板凝聚是通过使用平行板流动室来测量的(B.Nieswandt等人，EMBO J.2001，20，2120-2130；C.Weeterings，Arterioscler Thromb.Vasc.Biol.2006，26，670-675；JJ Sixma，Thromb.Res.1998，92，43-46)。载玻片用100μl的人α-凝血酶溶液(溶于三羟甲基氨基甲烷缓冲液中)在4℃下润湿一夜(各种浓度的α-凝血酶，例如10-50μg/ml)，然后用2％BSA阻断。
重新构成的血液以恒定流速(例如300/秒的剪切速率)在凝血酶润湿的载玻片上经历5分钟流过，然后通过使用显微镜视频系统进行观察和记录。所要试验的物质的抑制活性通过血小板凝聚体形成的减少来以形态测定法测定。或者，血小板活化的抑制能够通过流式血细胞计数，例如经由p-选择蛋白表达(CD62p)(参见方法1.f)来测定。
2.)活体外分析
2.a)血小板凝聚(灵长类动物，豚鼠)
处于清醒或麻醉状态的豚鼠或灵长类动物用在合适配制剂中的试验物质以口服、静脉内或腹膜内途径给药治疗。作为对照，其它豚鼠或灵长类动物按照相同方式用相应的介质进行治疗。在取决于应用模式而不同的时长后，通过心脏或主动脉的穿刺来获得深度麻醉动物的血液。该血液被吸入Monovetten(Sarstedt，Nümbrecht，德国)中，其含有作为抗凝血剂的柠檬酸钠3.8％(1份的柠檬酸盐+9份的血液)。为了获得富含血小板的血浆，含柠檬酸的全血在140g下离心处理20分钟。
通过在凝聚计中添加凝血酶受体激动剂(TRAP6，SFLLRN，50μg/ml；在各实验中，对于各动物种类测定浓度)来触发凝聚，并通过使用根据Born的浊度测定法(Born，G.V.R.，Cross M.J.，The Aggregation ofBlood Platelets；J.Physiol.1963，168，178-195)在37℃下测定凝聚。
为了测量凝聚，在激动剂的添加之后的5分钟内测定光透射率的最大增加(凝聚曲线的幅度，％)。在已治疗动物中施用的试验物质的抑制活性是利用凝聚的减少来计算的，基于对照动物的平均值计。
3.)活体内分析
3.a)血栓形成模型
根据本发明的化合物能够在合适的动物种类中的血栓形成模型中进行研究，其中凝血酶诱导的血小板凝聚是经由PAR-1受体来媒介的。合适的动物种类是豚鼠和尤其是灵长类动物(对比：Lindahl，A.K.，Scarborough，R.M.，Naughton，M.A.，Harker，L.A.，Hanson，S.R.，ThrombHaemost 1993，69，1196；Cook JJ，Sitko GR，Bednar B，Condra C，MellottMJ，Feng D-M，Nutt RF，Shager JA，Gould RJ，Connolly TM，Circulation1995，91，2961-2971；Kogushi M，Kobayashi H，Matsuoka T，Suzuki S，Kawahara T，Kajiwara A，Hishinuma I，Circulation 2003，108 Suppl.17，IV-280；Derian CK，Damiano BP，Addo MF，Darrow AL，D′Andrea MR，Nedelman M，Zhang H-C，Maryanoff BE，Andrade-Gordon P，J.Pharmacol.Exp.Ther.2003，304，855-861)。或者可以使用已经用PAR-3和/或PAR-4的抑制剂预处理的豚鼠(Leger AJ等人，Circulation 2006，113，1244-1254)，或转基因的PAR-3-和/或PAR-4-击倒的豚鼠。
3.b)在弥散性血管内凝血(DIC)时的血凝固受损和器官功能紊乱
根据本发明的化合物能够在合适的动物种类中的DIC和/或败血症模型中进行研究。合适的动物种类是豚鼠和尤其灵长类动物，并且为了研究内皮媒介的作用还使用小鼠和大鼠(对比：Kogushi M，Kobayashi H，Matsuoka T，Suzuki S，Kawahara T，Kajiwara A，Hishinuma I，Circulation2003，108Suppl.17，IV-280；Derian CK，Damiano BP，Addo MF，DarrowAL，D′Andrea MR，Nedelman M，Zhang H-C，Maryanoff BE，Andrade-Gordon P，J.Pharmacol.Exp.Ther.2003，304，855-861；KaneiderNC等人，Nat Immunol，2007，8，1303-12；Camerer E等人，Blood，2006，107，3912-21；Riewald M等人，J Biol Chem，2005，280，19808-14.)。或者可以使用已经用PAR-3和/或PAR-4的抑制剂(Leger AJ等人，Circulation2006，113，1244-1254)预处理的豚鼠，或转基因的PAR-3-和/或PAR-4-击倒的豚鼠。
3.b.1)凝血酶-抗凝血酶复合物
凝血酶-抗凝血酶复合物(在下文称为“TAT”)是内源性地由血凝固作用激活所形成的凝血酶的量度。TAT是经由ELISA分析(EnzygnostTAT micro，Dade-Behring)测定的。血浆是通过离心作用从柠檬酸盐血获得的。将50μl的TAT样品缓冲剂添加到50μl的血浆中，然后短时振荡和在室温下培养15分钟。样品被抽气，孔用洗涤缓冲剂(300μl/孔)洗涤三次。在这些洗涤步骤的中间，对该板进行敲击。添加共轭溶液(100μl)，样品在室温下培养15分钟。样品被抽气，孔用洗涤缓冲剂(300μl/孔)洗涤三次。然后添加显色底物(100μl/孔)，在黑暗中在室温下培养30分钟，添加停止溶液(100μl/孔)，测量在492nm处的颜色形成(SaphirePlate读数器)。
3.b.2)器官功能紊乱的参数
测定各种参数，根据这些参数可对由于LPS的给药所引起的各种内部器官的功能限制来得出结论，并可评价试验物质的治疗作用。对柠檬酸盐血或如果合适的话锂肝素血进行离心处理，并且从该血浆中测定这些参数。典型地，测定下列参数：肌酸酐，尿素，天门冬氨酸转氨酶(AST)，丙氨酸转氨酶(ALT)，总胆红素，乳酸脱氢酶(LDH)，总蛋白，总清蛋白和纤维蛋白原。这些数值给出了关于肾功能，肝功能，循环功能和血管功能的指标。
3.b.3)炎症的参数
由内毒素触发的炎症反应的程度能够通过在血浆中炎症媒介剂例如白细胞间介素(1，6，8和10)、肿瘤坏死因子α或单核细胞趋化蛋白-1的增加来证实。ELISA或Luminex系统可以用于这一目的。
3.c)抗肿瘤活性
根据本发明的化合物能够在癌症模型中，例如在免疫缺乏的小鼠中的人乳腺癌模型中进行试验。(对比：S.Even-Ram等人，Nature Medicine，1988，4，909-914)。
3.d)抗血管生成活性
根据本发明的化合物能够在血管生成的活体外和活体内模型中进行试验(对比：Caunt等人，Journal of Thrombosis and Haemostasis，2003，10，2097-2102；Haralabopoulos等人，Am J Physiol，1997，C239-C245；Tsopanoglou等人，JBC，1999，274，23969-23976；Zania等人，JPET，2006，318，246-254)。
3.e)血压和心率调节活性
根据本发明的化合物能够在活体内模型中针对它们对于动脉血压和心率的作用进行试验。为此目的，使大鼠(例如Wistar)备有可植入的无线电遥测设备，并且使用由长期可植入的传感器/发射器设备与填充液体的导管组成的电子数据获取和存储系统(Data Sciences，MN，USA)。该发射器被植入腹膜腔中，并且该探测器导管位于降主动脉中。根据本发明的化合物能够给药(例如口服或静脉内)。在治疗前，测量未治疗和已治疗动物的平均动脉血压和心率，并且确保它们是在约131-142毫米汞柱和279-321次搏动/分钟的范围内。静脉内途径施用PAR-1活化用肽(SFLLRN；例如在0.1-5mg/kg之间的剂量)。在有和没有PAR-1-活化用肽以及有和没有根据本发明的化合物的条件下，以各种时间间隔和时间跨度测量血压和心率(对比：Cicala C等人，The FASEB Journal，2001，15，1433-5；Stasch JP等人，British Journal of Pharmacology 2002，135，344-355)。
4.)溶解度的测定
起始溶液(原始溶液)的制备：
至少1.5mg的试验物质精确称量加入到带有配合式螺帽和隔膜的宽嘴10mm螺纹V形瓶(Glastechnik
Figure BPA00001188073705501
GmbH，Art.No.8004-WM-H/V15μ)中，添加DMSO至50mg/ml的浓度，V形瓶涡旋振荡30分钟。
校正溶液的制备：
所需的移液管转移步骤是借助于液体操作机器人在1.2ml 96-深孔板(DWP)中进行的。所使用的溶剂是乙腈/水8∶2的混合物。
校正溶液的起始溶液(贮备溶液)的制备：将833μl的溶剂混合物添加到10μl的原始溶液中(浓度＝600μg/ml)，然后均化。在单独的DWP中的1∶100稀释物是从各试验物质制备的，并且这些随后被均化。
校正溶液5(600ng/ml)：将270μl的溶剂混合物添加到30μl的贮备溶液中，然后进行均化。
校正溶液4(60ng/ml)：将270μl的溶剂混合物添加到30μl的校正溶液5中，然后进行均化。
校正溶液3(12ng/ml)：将400μl的溶剂混合物添加到100μl的校正溶液4中，然后进行均化。
校正溶液2(1.2ng/ml)：将270μl的溶剂混合物添加到30μl的校正溶液3中，然后进行均化。
校正溶液1(0.6ng/ml)：将150μl的溶剂混合物添加到150μl的校正溶液2中，然后进行均化。
样品溶液的制备：
所需的移液管转移步骤是借助于液体操作机器人在1.2ml 96-孔DWP中进行的。将1000μl的PBS缓冲剂pH 6.5添加到10.1μl的该贮备溶液中。(PBS缓冲剂pH 6.5：将61.86g氯化钠，39.54g磷酸二氢钠和83.35g 1N氢氧化钠水溶液称量加入达到1升的容量瓶中，然后用水充满，并搅拌约1小时。将500ml的该溶液添加到5升的容量瓶中，然后用水充满。使用1N氢氧化钠水溶液将pH调节到6.5。)
程序：
所需的移液管转移步骤是借助于液体操作机器人在1.2ml 96-孔DWP中进行的。以该方式制备的样品溶液通过使用可变温度振荡器在1400rpm和在20℃下振荡24小时。在各情况下从这些溶液中取出180μl并转移到Beckman Polyallomer离心管中。这些溶液以约223000×g离心处理1小时。从各样品溶液中分出100μl上层清液，然后用PBS缓冲剂6.5按照1∶10和1∶1000稀释。
分析：
样品通过HPLC/MS-MS来分析。通过使用试验化合物的五点校正曲线来进行定量分析。溶解度用mg/l表示。分析序列：1)空白(溶剂混合物)；2)校正溶液0.6ng/ml；3)校正溶液1.2ng/ml；4)校正溶液12ng/ml；5)校正溶液60ng/ml；6)校正溶液600ng/ml；7)空白(溶剂混合物)；8)样品溶液1∶1000；9)样品溶液1∶10。
HPLC/MS-MS方法：
HPLC：Agilent 1100，quat.pump(G1311A)，自动取样器CTC HTSPAL，脱气器(G1322A)和柱恒温器(G1316A)；柱：Oasis HLB 20mm×2.1mm，25μ；温度：40℃；移动相A：水+0.5ml的甲酸/L；移动相B：乙腈+0.5ml的甲酸/L；流动速率：2.5ml/min；停止时间1.5分钟；梯度：0min 95％A，5％B；缓升程序：0-0.5min 5％A，95％B；0.5-0.84min 5％A，95％B；缓升程序：0.84-0.85min 95％A，5％B；0.85-1.5min95％A，5％B。
MS/MS：WATERS Quattro Micro Tandem MS/MS；Z-SprayAPI-Interface；HPLC-MS入口分流器1∶20；按照ESI模式的测量。
C)药物组合物的实施例
本发明的物质能够按照以下方式转化成药物制剂：
片剂：
组成：
100mg的实施例1的化合物，50mg的乳糖(一水合物)，50mg的玉米淀粉，10mg的聚乙烯吡咯烷酮(PVP 25)(德国BASF)和2mg的硬脂酸镁。
片重212mg。直径8mm，曲率半径12mm。
生产：
实施例1的化合物、乳糖和淀粉的混合物用由PVP在水中形成的5％强度溶液(m/m)造粒。该粒料被干燥，然后与硬脂酸镁混合5分钟。该混合物用普通的压片机(对于片剂形式参见以上内容)进行压缩。
口服悬浮液：
组成：
1000mg的实施例1的化合物，1000mg的乙醇(96％)，400mg的Rhodigel(黄原胶)(FMC，USA)和99g的水。
单个剂量100mg的根据本发明的化合物对应于10ml的口服悬浮液。
生产：
将Rhodigel悬浮于乙醇中，然后将实施例1的化合物添加到该悬浮液中。在搅拌的同时添加水。搅拌约6小时，直到Rhodigel已完成了溶胀为止。
能够静脉内给药的溶液：
组成：
1mg的实施例1的化合物，15g的聚乙二醇400和250g的注射用水。
生产：
实施例1的化合物与聚乙二醇400一起通过搅拌被溶解在水中。溶液消毒过滤(孔隙直径0.22μm)，在无菌条件下被充到加热消毒的输液瓶中。后者用灌注塞和皱缩帽封闭。

Claims (14)

1.下式的化合物或其盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物中的一种：
Figure FPA00001188073600011
其中
A表示下式的基团：
Figure FPA00001188073600012
式中
#是连接到哌啶环上的连结点，
和
*是连接到R2上的连接点，
R1表示苯基，
其中苯基可以被1-3个取代基取代，该取代基彼此独立地选自单氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，单氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，单氟甲硫基，二氟甲硫基，三氟甲硫基，甲基磺酰基，C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-烷氧基羰基和C3-C6-环烷基，
其中C2-C4-烷氧基可以被选自甲氧基和乙氧基中的取代基所取代，
和
其中环烷基可以被1-3个彼此独立地选自卤素和C1-C4-烷基中的取代基所取代，
R2表示氢，三氟甲基，氨基甲基，C1-C6-烷基，C2-C6-链烯基，C1-C4-烷氧基羰基，C3-C6-环烷基，环戊烯基，4-6-元杂环基，苯基，1，3-苯并间二氧杂环戊烯基，5-或6-元杂芳基或吡啶基氨基羰基，
其中环烷基，杂环基，苯基和杂芳基可以被1-3个取代基取代，该取代基彼此独立地选自卤素，氰基，氨基，单氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，单氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，单氟甲硫基，二氟甲硫基，三氟甲硫基，C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C6-烷基氨基，C1-C4-烷氧基羰基氨基，C3-C6-环烷基，4至6-元杂环基，苯基和5-或6-元杂芳基，
其中烷基氨基可以被选自C1-C4-烷氧基和C1-C6-烷基氨基中的取代基所取代，
和
其中C1-C4-烷基可以被选自下列这些中的取代基所取代：卤素，羟基，氨基，氨基羰基，C1-C4-烷氧基，C1-C6-烷基氨基，C1-C4-烷硫基，C1-C4-烷基羰基，C1-C4-烷基羰氧基，C1-C4-烷基磺酰基，C1-C4-烷氧基羰基，C1-C4-烷氧基羰基氨基，C3-C6-环烷基，C3-C6-环烷基氨基，4至6-元杂环基，苯基，苯氧基，5-或6-元杂芳基和5-或6-元杂芳基硫基，
其中环烷基，杂环基，苯基，苯氧基，杂芳基和杂芳基硫基可以被1-3个彼此独立地选自下列这些中的取代基取代：卤素，氰基，羟甲基，单氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，单氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，单氟甲硫基，二氟甲硫基，三氟甲硫基，C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，C3-C6-环烷基，4至6-元杂环基，苯基和5-或6-元杂芳基，
R3表示C1-C6-烷基，C1-C6-烷氧基，C1-C6-烷基氨基，C3-C7-环烷基，4至6-元杂环基，苯基或5-或6-元杂芳基，
其中烷基，C2-C6-烷氧基和烷基氨基可以被选自羟基，氨基，氰基和C1-C4-烷氧基中的取代基取代，
和
其中环烷基，杂环基，苯基和杂芳基可以被1-3个取代基取代，该取代基彼此独立地选自卤素，氰基，硝基，氧代，羟基，氨基，氨基甲基，单氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，单氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，单氟甲硫基，二氟甲硫基，三氟甲硫基，羟基羰基，氨基羰基，C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C6-烷基氨基，C1-C4-烷氧基羰基和C1-C4-烷基氨基羰基。
2.根据权利要求1的化合物或其盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物中的一种，其特征在于：
A表示下式的基团：
Figure FPA00001188073600031
式中
#是连接到哌啶环上的连结点，
和
*是连接到R2上的连接点，
R1表示苯基，
其中苯基被1个或2个彼此独立地选自三氟甲基，三氟甲氧基，甲基，乙基，异丙基和甲氧基中的取代基取代，
R2表示甲基，乙基，异丙基，正丙基，叔丁基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，环丙基，环丁基，氮杂环丁烷基，氧杂环丁烷基，吡咯烷基，四氢吡啶基，苯基，1，3-苯并间二氧杂环戊烯基，噻吩基，呋喃基，吡咯基，噻唑基，异
Figure FPA00001188073600032
唑基，咪唑基，三唑基，吡啶基，嘧啶基或吡嗪基，
其中氮杂环丁烷基，氧杂环丁烷基，吡咯烷基，四氢吡啶基，苯基，噻吩基，呋喃基，吡咯基，噻唑基，异
Figure FPA00001188073600033
唑基，咪唑基，三唑基，吡啶基，嘧啶基和吡嗪基可以被1-2个彼此独立地选自卤素，三氟甲基，三氟甲氧基，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基和乙基氨基中的取代基取代，
其中乙基氨基可以被选自甲氧基和二甲基氨基中的取代基所取代，
和
其中甲基和乙基可以被选自羟基，氨基，甲氧基，乙氧基，异丙氧基，二烷基氨基，甲基磺酰基，环丙基氨基，吗啉基，苯基和苯氧基中的取代基取代，
其中苯基可以被1至2个彼此独立地选自卤素，羟甲基，三氟甲基，三氟甲氧基，甲基，乙基，甲氧基和乙氧基中的取代基取代，
R3表示叔丁基，N-甲基-N-乙基氨基，甲氧基烷基氨基，环丙基，环戊基，氮杂环丁烷基，3，3-二氟氮杂环丁烷基，3-羟基氮杂环丁烷基，3-甲基氮杂环丁烷基，3-甲氧基氮杂环丁烷基，3-二甲基氨基氮杂环丁烷基，吡咯烷基，3，3-二氟吡咯烷-1-基，3-羟基吡咯烷-1-基，3-氨基吡咯烷-1-基，4，4-二氟哌啶-1-基，4-羟基哌啶-1-基，4-氨基哌啶-1-基，4-氰基哌啶-1-基，3-甲氧基哌啶-1-基，噻唑烷基，吗啉-4-基，2，2-二甲基吗啉-4-基，2-氧代哌嗪-1-基或3-氧代-4-甲基哌嗪-1-基。
3.根据权利要求1或2的化合物或其盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物中的一种，其特征在于：
A表示下式的基团
式中
#是连接到哌啶环上的连结点，
和
*是连接到R2上的连接点，
R1表示苯基，
其中苯基被1至2个彼此独立地选自三氟甲基，三氟甲氧基，甲基和乙基中的取代基取代，
R2表示甲基，乙基或异丙基，
其中甲基和乙基可以被取代基甲氧基取代，
R3表示3-羟基氮杂环丁烷基，3-羟基吡咯烷-1-基，4-羟基哌啶-1-基，4-氰基哌啶-1-基或吗啉-4-基。
4.根据权利要求1-3中任何一项的化合物，其特征在于取代基-R1和-A-R2彼此处于顺位。
5.制备权利要求1的通式(I)化合物或其盐、其溶剂化物或其盐的溶剂化物的方法，其特征在于：
[A]下式的化合物：
Figure FPA00001188073600051
其中
R1和R3具有在权利要求1中给出的意义，
与下式的化合物进行反应：
Figure FPA00001188073600052
式中
R2具有在权利要求1中给出的意义，
或
[B]下式的化合物：
Figure FPA00001188073600053
式中
R1和R3具有在权利要求1中给出的意义，
与下式的化合物进行反应：
Figure FPA00001188073600061
式中
R2具有在权利要求1中给出的意义，和
X1表示溴或氯，
或
[C]通式(II)的化合物与下式的化合物在磷酰氯或亚硫酰氯存在下进行反应
R2CONHNH2    (XVI)，
式中
R2具有在权利要求1中给出的意义，
或
[D]通式(II)的化合物在第一步骤中与下式的化合物在亚硫酰氯或磷酰氯存在下进行反应
R2COCH2NH2    (XVII)，
式中
R2具有在权利要求1中给出的意义，
和在第二步骤中与拉韦松试剂进行反应
或
[E]通式(II)化合物与通式(XVII)化合物在亚硫酰氯或磷酰氯存在下进行反应
或
[F]通式(II)化合物在第一步骤中与通式(XVI)化合物在亚硫酰氯或磷酰氯存在下进行反应，和在第二步骤中与拉韦松试剂进行反应
或
[G]下式的化合物：
Figure FPA00001188073600071
式中
R1和R3具有在权利要求1中给出的意义，和
R4表示甲基或乙基，
与下式的化合物在丁基锂存在下进行反应
Figure FPA00001188073600072
式中
R2具有在权利要求1中给出的意义，
或
[H]下式的化合物：
式中
R1和R3具有在权利要求1中给出的意义，
与下式的化合物进行反应
Figure FPA00001188073600081
式中
R2具有在权利要求1中给出的意义，
或
[J]下式的化合物：
Figure FPA00001188073600082
式中
A，R1和R2具有在权利要求1中给出的意义，
在第一步骤中与氯甲酸-4-硝基苯酯进行反应，和在第二步骤中与下式的化合物进行反应：
R3-H  (XXII)，
式中
R3具有在权利要求1中给出的意义。
6.根据权利要求1-4中任何一项的化合物，其用于疾病的治疗和/或预防。
7.根据权利要求1-4中任何一项的化合物用于制备供疾病的治疗和/或预防用的药物的用途。
8.根据权利要求1-4中任何一项的化合物用于制备供心血管病症、血栓栓塞病症和/或肿瘤病症的治疗和/或预防用的药物的用途。
9.根据权利要求1-4中任何一项的化合物用于在活体外防止血液凝固的用途。
10.药物，其包含根据权利要求1-4中任何一项的化合物与惰性无毒的药物学合适的助剂。
11.药物，其包含根据权利要求1-4中任何一项的化合物与另一活性物质。
12.根据权利要求10或11的药物，其用于心血管病症、血栓栓塞病症和/或肿瘤病症的治疗和/或预防。
13.通过使用抗凝血有效量的根据权利要求1-4中任何一项的至少一种化合物、根据权利要求10-12中任何一项的药物或根据权利要求7或8所获得的药物来治疗和/或预防人和动物的血栓栓塞病症的方法。
14.在活体外防止血液凝固的方法，其特征在于添加抗凝血有效量的根据权利要求1-4中任何一项的化合物。
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