CN103261176A

CN103261176A - 1,4-氧杂氮杂环庚烷衍生物

Info

Publication number: CN103261176A
Application number: CN2011800590361A
Authority: CN
Inventors: 石地雄二; 山田昌美; 龟井琢; 藤森郁男; 中田善久; 汤川智也; 坂内信贵; 大场雄介; 塚本彻哉
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2010-10-07
Filing date: 2011-10-05
Publication date: 2013-08-21
Anticipated expiration: 2031-10-05
Also published as: IL225189A0; DOP2013000074A; CL2013000927A1; EA201390491A1; AU2011313150A1; ECSP13012593A; NZ608499A; CA2813911A1; PE20140239A1; UY33650A; CN103261176B; SG188346A1; MX2013003749A; EP2625170A1; BR112013008420A2; GEP20156295B; AR083313A1; CO6700872A2; US20120088748A1; JP5873487B2

Abstract

本发明提供了由式(I)代表的具有一元胺再摄取抑制活性的化合物或其盐，其中环A是任选取代的6元芳香环，环B是环A上的取代基，其任选与环A一起键合，形成任选取代的9或10元芳香稠环，其它符号如说明书所定义。

Description

1,4-氧杂氮杂环庚烷衍生物

本发明的技术领域

本发明涉及具有优良的一元胺再摄取抑制活性和用作抑郁症、焦虑症、注意缺陷多动障碍、更年期障碍、疼痛、应激性尿失禁(stress urinaryincontinence)、混合型尿失禁等的预防或治疗药物的杂环化合物。

发明背景

血清素(5-HT)、去甲肾上腺素(NE)和多巴胺(DA)，是一元胺神经传递质，广泛地存在于脑中，并且具有各种功能，例如通过其受体进行神经传递，等等。这些一元胺从神经末端释放，并且由相应的转运蛋白(血清素转运蛋白∶SERT，去甲肾上腺素转运蛋白∶NET和多巴胺转运蛋白∶DAT)从可终止神经传递的神经间隙中快速地再摄取。已知具有一元胺再摄取抑制活性的化合物对于各种疾病是有效的，包括精神神经病，例如抑郁症等等，并且广泛地用作治疗药物。抑制三种血清素、去甲肾上腺素和多巴胺再摄取的化合物被称作三重再摄取抑制剂，并且期望提供精神神经病等的治疗药物。

作为抑郁症的治疗药物，已经使用了丙咪嗪所代表的三环抗抑郁剂(TCA)、氟西汀所代表的选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)、文拉法新所代表的选择性血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)、去甲肾上腺素-多巴胺再摄取抑制剂例如安非他酮等等、单胺氧化酶抑制剂等等。然而，在有效性、改善率、副作用等等方面，它们还不是完全足够的，因为它们需要几个星期才能显示效果(参见非专利文献1、2)。

此外，据报道，TCA、SSRI和SNRI可用于改善精神神经病例如抑郁症以及焦虑症、注意缺陷多动障碍等等和神经变性疾病例如阿尔茨海默氏病等等的症状；糖尿病性的疼痛的疼痛治疗，治疗肌肉纤维化等等；或作为消化道疾病，例如过敏性肠综合症等等的治疗药物。

此外，已经报道了一元胺再摄取抑制剂还可有效作为下尿路疾病，例如膀胱活动过度、应激性尿失禁等等，尤其是应激性尿失禁的治疗药物。应激性尿失禁是以下列症状为特征的疾病：当膀胱内压力升高时，当由于咳嗽、打喷嚏或轻微锻炼而使腹压短暂地升高时，出现尿渗漏的症状。这种疾病通常在女性中出现，并且认为其是因为由于分娩和衰老骨盆底肌肉变弱和尿道阻力降低而形成的(参见非专利文献3)。另一方面，已经清楚的是，存在尿道节制反射机理，在这种机理中，当由于腹压短暂提高而使膀胱内压力升高时，骨盆底肌肉和尿道括约肌通过一系列神经反射而主动收缩，从而保持尿道节制(参见非专利文献4-7)。近年来，已经证明血清素和去甲肾上腺素(它们是一元胺神经传递质)与尿道节制反射有关(参见非专利文献6-8)。此外，已经清楚的是，度洛西汀(其是血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂)、

泼西汀(Esreboxetine)(其是去甲肾上腺素再摄取抑制剂)等等，可对应激性尿失禁提供预防或治疗效果，这是因为，它们抑制两个转运蛋白之一或两个转运蛋白，并且增强神经传递(参见非专利文献9-11)。

专利文献1(WO2009/056520)描述了具有一元胺再摄取抑制作用并且用作抗抑郁剂的氮杂双环[3.2.1]辛烷衍生物，所述衍生物是下式所代表的化合物∶

其中R₂是

R₃是

和

其它符号如专利文献1所定义，和下列化合物∶

专利文献2(WO97/30997)描述了具有一元胺再摄取抑制作用并且用作肥胖症和帕金森氏症的治疗药物的托烷衍生物，所述衍生物是下式所代表的化合物∶

其中每个符号如专利文献2所定义，和下列化合物∶

专利文献3(US3018222)描述了用作中枢神经系统兴奋剂或减食欲剂的氧杂氮杂

衍生物，所述衍生物是下列化合物∶

。

专利文献4(US4010166)描述了用作抗抑郁剂的1,4-氧杂氮杂

衍生物，所述衍生物是下式所代表的化合物∶

其中每个符号如专利文献4所定义，和下列化合物∶

专利文献5(WO2009/119528)描述了下式所代表的化合物，其是具有一元胺再摄取抑制作用的高哌嗪酮衍生物，并且用作抗抑郁剂∶

其中每个符号如专利文献5所定义。

专利文献6(WO2010/016554)描述了下式所代表的化合物，其是具有一元胺再摄取抑制作用的哌啶衍生物∶

其中每个符号如专利文献6所定义。

此外，作为氧杂氮杂化合物，专利文献7(EP109622A1)描述了下列化合物∶

此外，作为氧杂氮杂

化合物，非专利文献12描述了下列化合物∶

作为氧杂氮杂

化合物，已知下列化合物∶

[文献说明]

[专利文献]

专利文献1∶WO2009/056520

专利文献2∶WO97/30997

专利文献3∶US3018222

专利文献4∶US4010166

专利文献5∶WO2009/119528

专利文献6∶WO2010/016554

专利文献7∶EP109622A1

[非专利文献]

非专利文献1：Annual Reports in Medicinal Chemistry,2007,vol.42,p.13-26

非专利文献2：The Annals of Pharmacotherapy,2002,vol.36,No.10,p.1577-1589

非专利文献3：The Journal of Family Practice,1982,vol.14,p.935-936

非专利文献4：American Journal of Physiology-Regulatory,Integrative andComparative Physiology,2003,vol.285,p.R356-R365

非专利文献5：American Journal of Physiology-Renal Physiology,2004,vol.287,p.F434-F441

非专利文献6∶American Journal of Physiology-Renal Physiology,2007,vol.293,p.F920-F926

非专利文献7∶International Journal of Gynecology and Obstetrics,2004,vol.86,p.S38-S52

非专利文献8∶American Journal of Physiology-Renal Physiology,2007,vol.292,p.F639-F646

非专利文献9∶BJU International,2004,vol.93,p.311-318

非专利文献10∶BJU International,2008,vol.102,p.214-218

非专利文献11∶Annual Meeting of American Urological Association,2008,Abst1667

非专利文献12∶European Journal of Organic Chemistry,2009,No.22,p.3726-3731

本发明概述

本发明解决的问题

人们希望开发具有一元胺(血清素、去甲肾上腺素、多巴胺等等)再摄取抑制活性的化合物，用作抑郁症、焦虑症、注意缺陷多动障碍、更年期障碍、疼痛、应激性尿失禁、混合型尿失禁等等的预防或治疗药物，并且在效果、作用时间、特异性、低毒性等等方面具有优良的特性。

本发明的目的是，提供具有不同于已知化合物(包括上述化合物)的结构，以及具有一元胺再摄取抑制活性等等的化合物，和抑郁症、焦虑症、注意缺陷多动障碍、更年期障碍、疼痛、应激性尿失禁、混合型尿失禁等等的预防或治疗药物。

解决所述问题的方法

本发明人进行了深入研究，试图解决上述问题，并且发现下面式(I)所代表的化合物具有优良的一元胺(血清素、去甲肾上腺素、多巴胺等等)再摄取抑制活性，结果完成本发明。

因此，本发明涉及∶

[1]式(I)代表的化合物或其盐

其中

环A是任选取代的6元芳香环，和

所代表的基团

是

其中环B¹-B⁶任选进一步被取代，条件是，与构成环B¹-B⁶的氮原子键合的氢原子不被取代，R是羟基，氰基，任选取代的羧基，任选取代的氨基，任选取代的C_1-6烷基，任选取代的C_1-6烷氧基，任选取代的C_1-6烷基-羰基，任选取代的氨基甲酰基，任选取代的C_6-12芳氧基，任选取代的芳香杂环基-氧基，任选取代的芳香杂环基团，或任选取代的非芳香性杂环基团，

其中环A上的取代基任选与环A一起键合，形成任选取代的9或10元芳香稠环，

条件是，下列化合物除外

(1)化合物，其中式(I)的部分结构∶

是

环A是苯环，和

R是R^x-CH₂-(R^x是任选被选自卤素原子和甲氧基的取代基取代的苯氧基)，

(2)2-甲基-2-苯基-1,4-氧杂氮杂环庚烷，

(3)6-甲基-6-苯基-1,4-氧杂氮杂环庚烷，

(4)(2R)-2-苯基-2-(三氟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷，

(5)7-甲基-7-苯基-1,4-氧杂氮杂环庚烷，

(6)(6R,7R)-6-羟基-7-苯基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-5-酮，和

(7)7-羟基-7-(4-甲氧基苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-酮，

[2]式(I')代表的化合物或其盐

其中

环A是任选取代的6元芳香环，和

所代表的基团

是

其中环B¹-B⁶任选进一步被取代，条件是，与构成环B¹-B⁶的氮原子键合的氢原子不被取代，且R'是羟基，氰基，任选取代的羧基，任选取代的氨基，任选取代的C_1-6烷基，任选取代的C_1-6烷氧基，或任选取代的氨基甲酰基，

条件是，下列化合物除外

(1)化合物，其中式(I)的部分结构∶

是

环A是苯环，和

R'是R^x-CH₂-(R^x是任选被选自卤素原子和甲氧基的取代基取代的苯氧基)，

(2)2-甲基-2-苯基-1,4-氧杂氮杂环庚烷，

(3)6-甲基-6-苯基-1,4-氧杂氮杂环庚烷，

(4)(2R)-2-苯基-2-(三氟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷，

(5)7-甲基-7-苯基-1,4-氧杂氮杂环庚烷，

(6)(6R,7R)-6-羟基-7-苯基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-5-酮，和

(7)7-羟基-7-(4-甲氧基苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-酮，

[3][2]的化合物或其盐，其中环A是任选取代的苯环，

[4][2]或[3]的化合物或其盐，其中R'是

(1)单或二-(C_1-6烷基-羰基)氨基，

(2)氨磺酰基氨基，或

(3)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_1-6烷基：

(a)羟基，

(b)单或二-(C_1-6烷基-羰基)氨基，

(c)氨磺酰基氨基，

(d)C_1-6烷氧基-C_1-6烷基-羰基氨基，

(e)C_1-6烷基磺酰氨基，和

(f)任选被1至3个选自羧基和5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-

二唑基的取代基取代的2-氧代吡啶-1(2H)-基，

[5][2]至[4]的任一项的化合物或其盐，其中

所代表的基团

是

其中每个符号如[2]所定义，

[6][2]的化合物或其盐，其中环A是被2个选自氟原子和氯原子的取代基取代的苯环，

所代表的基团

是

其中

R'是

(1)单或二-(C_1-6烷基-羰基)氨基，

(2)氨磺酰基氨基，或

(3)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_1-6烷基：

(a)羟基，

(b)单或二-(C_1-6烷基-羰基)氨基，

(c)氨磺酰基氨基，

(d)C_1-6烷氧基-C_1-6烷基-羰基氨基，

(e)C_1-6烷基磺酰氨基，和

(f)任选被1至3个选自羧基和5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-

二唑基的取代基取代的2-氧代吡啶-1(2H)-基，

其它符号如[2]所定义，

[7]N-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-2-甲氧基乙酰胺，或其盐，

[8]N-[(6R,7S)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]乙酰胺，或其盐，

[9]N-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-2-[(²H₃)甲氧基]乙酰胺，或其盐，

[10]1-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-羧酸，或其盐，

[11](1S)-1-[(6R,7R)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]乙-1,2-二醇，或其盐，

[12][(7S)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲醇，或其盐，

[13]包含[1]或[2]的化合物或其盐的药物，

[14][13]的药物，其是一元胺再摄取抑制剂，

[15][13]的药物，其是抑郁症、焦虑症、注意缺陷多动障碍、更年期障碍、疼痛、应激性尿失禁或混合型尿失禁的预防或治疗药物，

[16]预防或治疗哺乳动物的抑郁症、焦虑症、注意缺陷多动障碍、更年期障碍、疼痛、应激性尿失禁或混合型尿失禁的方法，该方法包括：给药所述哺乳动物有效量的[1]或[2]的化合物或其盐，

[17][1]或[2]的化合物或其盐在制备用于抑郁症、焦虑症、注意缺陷多动障碍、更年期障碍、疼痛、应激性尿失禁或混合型尿失禁的预防或治疗性药物中的用途，

[18][1]或[2]的化合物或其盐，其用于预防或治疗抑郁症、焦虑症、注意缺陷多动障碍、更年期障碍、疼痛、应激性尿失禁或混合型尿失禁，等等。

本发明的效果

因为本发明的化合物具有优良的一元胺(血清素、去甲肾上腺素、多巴胺等等)再摄取抑制活性，所以，其用作例如抑郁症、焦虑症、注意缺陷多动障碍、更年期障碍、疼痛、应激性尿失禁、混合型尿失禁等等的预防或治疗药物。

实施方案的说明

(本发明的详细说明)

下面详细说明本发明。

在本说明书中，“卤素原子”的例子包括氟原子，氯原子，溴原子，和碘原子。

在本说明书中，取代基中的“C_1-6烷基基团”和“C_1-6烷基”的例子包括：直链或支链C_1-6烷基，例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，1-甲基丙基，戊基，异戊基，新戊基，叔戊基，1,2-二甲丙基，己基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，1,2-二甲基丁基，1,2,2-三甲基丙基等等。

在本说明书中，取代基中的“C_1-6烷氧基基团”和“C_1-6烷氧基”的例子包括：直链或支链C_1-6烷氧基，例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，1-甲基丙氧基，戊氧基，异戊氧基，新戊氧基，叔戊氧基，1,2-二甲基丙氧基，己氧基，2-甲基戊氧基，3-甲基戊氧基，1,2-二甲基丁氧基，1,2,2-三甲基丙氧基等等。

在本说明书中，取代基中的“C_3-6环烷基基团”和“C_3-6环烷基”的例子包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基等等。

在本说明书中，“C_3-6环烷基氧基”的例子包括环丙基氧基，环丁基氧基，环戊基氧基，环己基氧基等等。

在本说明书中，取代基中的“C_6-12芳基基团”和“C_6-12芳基”的例子包括苯基，萘基(1-萘基，2-萘基)等等。

在本说明书中，取代基中的“C_7-12芳烷基基团”和“C_7-12芳烷基”的例子包括苄基，2-苯乙基，1-苯乙基，3-苯丙基，4-苯基丁基，1-萘基甲基，2-萘基甲基等等。

在本说明书中，取代基中的“芳香杂环基团”和“芳香杂环基-”的例子包括：4至7元(优选5或6元)单环芳香杂环基团(作为环构成原子，除了碳原子之外，其还含有1-4个选自氧原子、硫原子(所述硫原子任选被氧化)和氮原子的杂原子)和缩合芳香杂环基团。缩合芳香杂环基团的例子包括：这些4至7元单环芳香杂环基团与1或2个选自含有1或2个氮原子的5或6元芳香杂环(例如，吡咯，咪唑，吡唑，吡嗪，吡啶，嘧啶)、含有一个硫原子的5元芳香杂环(例如，噻吩)和苯环等等缩合所形成的基团，等等。

在取代基中，“芳香杂环基团”和“芳香杂环基-”的优选例子包括：

单环芳香杂环基团，例如呋喃基(例如，2-呋喃基，3-呋喃基)，噻吩基(例如，2-噻吩基，3-噻吩基)，吡啶基(例如，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基)，嘧啶基(例如，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基)，哒嗪基(例如，3-哒嗪基，4-哒嗪基)，吡嗪基(例如，2-吡嗪基)，吡咯基(例如，2-吡咯基，3-吡咯基)，咪唑基(例如，1-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基)，吡唑基(例如，1-吡唑基，3-吡唑基，4-吡唑基)，噻唑基(例如，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基)，异噻唑基(例如，3-异噻唑基，4-异噻唑基，5-异噻唑基)，

唑基(例如，2-

唑基，4-

唑基，5-

唑基)，异

唑基(例如，3-异唑基，4-异

唑基，5-异

唑基)，

二唑基(例如，1,2,5-

二唑-3-基，1,3,4-

二唑-2-基，1,2,4-

二唑-3-基)，噻二唑基(例如，1,2,3-噻二唑-4-基，1,3,4-噻二唑-2-基)，三唑基(例如，1,2,4-三唑-1-基，1,2,4-三唑-3-基，1,2,3-三唑-1-基，1,2,3-三唑-2-基，1,2,3-三唑-4-基)，四唑基(例如，四唑-1-基，四唑-5-基)，三嗪基(例如，1,2,4-三嗪-3-基，1,2,4-三嗪-5-基，1,2,4-三嗪-6-基)等等；

缩合芳香杂环基团，例如喹啉基(例如，2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基，6-喹啉基)，异喹啉基(例如，3-异喹啉基)，喹唑啉基(例如，2-喹唑啉基，4-喹唑啉基)，喹喔啉基(例如，2-喹喔啉基，6-喹喔啉基)，苯并呋喃基(例如，2-苯并呋喃基，3-苯并呋喃基，4-苯并呋喃基，5-苯并呋喃基，6-苯并呋喃基，7-苯并呋喃基)，苯并噻吩基(例如，2-苯并噻吩基，3-苯并噻吩基)，苯并

唑基(例如，2-苯并

唑基)，苯并异唑基(例如，7-苯并异唑基)，苯并噻唑基(例如，2-苯并噻唑基，6-苯并噻唑基)，苯并咪唑基(例如，苯并咪唑-1-基，苯并咪唑-2-基，苯并咪唑-5-基)，苯并三唑基(例如，1H-1,2,3-苯并三唑-1-基，1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)，吲哚基(例如，吲哚-1-基，吲哚-2-基，吲哚-3-基，吲哚-5-基)，吲唑基(例如，2H-吲唑-3-基，1H-吲唑-1-基)，吡咯并吡嗪基(例如，1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基，1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-基)，咪唑并吡啶基(例如，1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基，1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基，2H-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)，咪唑并吡嗪基(例如，1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)，吡唑并吡啶基(例如，1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)，噻吩并吡唑基(例如，1H-噻吩并[2,3-c]吡唑-5-基)，吡唑并三嗪基(例如，吡唑并[5,1-c][1,2,4]三嗪-3-基)，三唑并嘧啶基(例如，[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)，酞嗪基等等；

等等。

在本说明书中，取代基中的“非芳香杂环基团”和“非芳香杂环基-”的例子包括：4至7元(优选5或6元)单环非芳香杂环基团(作为环构成原子，除了碳原子之外，其还含有1-4个选自氧原子、硫原子(所述硫原子任选被氧化)和氮原子的杂原子)和缩合非芳香杂环基团。缩合的非芳香杂环基团的例子包括：这些4至7元单环非芳香杂环基团与1或2个选自含有1或2个氮原子的5或6元芳香或非芳香杂环(例如，吡咯，咪唑，吡唑，吡嗪，吡啶，嘧啶)、含有一个硫原子的5元芳香或非芳香杂环(例如，噻吩)和苯环等等缩合所形成的基团，等等。单环非芳香杂环基团和缩合的非芳香杂环基团可以交联。

在取代基中，“非芳香杂环基团”和“非芳香杂环基-”的优选例子包括：

单环非芳香杂环基团，例如氮杂环丁烷基(例如，2-氮杂环丁烷基)，吡咯烷基(例如，2-吡咯烷基，3-吡咯烷基)，哌啶基(例如，2-哌啶基，3-哌啶基，4-哌啶基)，高哌啶基(例如，2-高哌啶基，3-高哌啶基，4-高哌啶基)，四氢吡啶基(例如，1,2,3,6-四氢吡啶-2-基)，二氢吡啶基(例如，2,3-二氢吡啶-4-基，1,2-二氢吡啶-1-基，1,2-二氢吡啶-3-基)，吗啉基(例如，2-吗啉基)，硫吗啉基(例如，2-硫吗啉基)，1,1-二氧代-硫吗啉基(例如，1,1-二氧代-硫吗啉-2-基)，哌嗪基(例如，2-哌嗪基)，六亚甲基亚胺基(例如，2-六亚甲基亚胺基)，

唑烷基(例如，2-

唑烷基)，噻唑烷基(例如，2-噻唑烷基)，咪唑烷基(例如，2-咪唑烷基)，

唑啉基(例如，2-

唑啉基)，噻唑啉基(例如，2-噻唑啉基)，咪唑啉基(例如，2-咪唑啉基)，二氧杂环戊烯基(例如，1,3-二氧杂环戊烯-4-基)，二氧戊环基(例如，1,3-二氧戊环-4-基)，二氢

二唑基(例如，4,5-二氢-1,2,4-

二唑-3-基，2,3-二氢-1,3,4-

二唑-5-基)，吡喃基(例如，2-吡喃基，4-吡喃基)，四氢吡喃基(例如，2-四氢吡喃基，3-四氢吡喃基，4-四氢吡喃基)，噻喃基(例如，4-噻喃基)，四氢噻喃基(例如，2-四氢噻喃基，3-四氢噻喃基，4-四氢噻喃基)，1-氧代-四氢噻喃基(例如，1-氧代-四氢噻喃-4-基)，1,1-二氧代-四氢噻喃基(例如，1,1-二氧代-四氢噻喃-4-基)，四氢呋喃基(例如，四氢呋喃-3-基，四氢呋喃-2-基)，吡唑烷基(例如，3-吡唑烷基)，吡唑啉基(例如，3-吡唑啉基)，四氢嘧啶基(例如，2-四氢嘧啶基)，六氢嘧啶基(例如，2-六氢嘧啶基)，二氢三唑基(例如，2,3-二氢-1H-1,2,3-三唑-4-基，4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)，四氢三唑基(例如，2,3,4,5-四氢-1H-1,2,3-三唑-4-基)，噻嗪基(例如，1,4-噻嗪-2-基)，1,1-二氧代-噻嗪烷基(例如，1,1-二氧代-1,2-噻嗪烷-3-基)，二氢哒嗪基(例如，1,6-二氢哒嗪-3-基，2,3-二氢哒嗪-3-基)，四氢哒嗪基(例如，1,4,5,6-四氢哒嗪-3-基)，二氢噻

嗪基(例如，2,3-二氢-1,4-噻

嗪-3-基)，二氢噻嗪基(例如，3,4-二氢-2H-1,4-噻嗪-5-基)，二烷基(例如，1,4-二

烷-2-基)等等；

缩合的非芳香杂环基团，例如二氢吲哚基(例如，2,3-二氢-1H-吲哚-2-基)，二氢异吲哚基(例如，2,3-二氢-1H-异吲哚-1-基，1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)，二氢苯并呋喃基(例如，2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)，二氢苯并二氧杂环己二烯基(例如，2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯基)，二氢苯并二氧杂

(例如，3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂

-7-基)，四氢苯并呋喃基(例如，4,5,6,7-四氢-1-苯并呋喃-3-基)，苯并吡喃基(例如，4H-苯并吡喃-2-基，2H-苯并吡喃-3-基，2H-苯并吡喃-7-基)，二氢喹啉基(例如，1,2-二氢喹啉-4-基，3,4-二氢喹啉-2(1H)-基)，四氢喹啉基(例如，1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)，二氢异喹啉基(例如，1,2-二氢异喹啉-4-基)，四氢异喹啉基(例如，1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基，1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)，二氢酞嗪基(例如，3,4-二氢酞嗪-1-基，1,4-二氢酞嗪-4-基)，四氢苯并氮杂

基(例如，2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂

-1-基)，苯并二氧杂环戊烯基(例如，1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)，苯并噻嗪基(例如，3,4-二氢-2H-1,4-苯并噻嗪-2-基)等等；

等等。

在本说明书中，“环氨基基团”和取代基的“环氨基”的例子包括：环氨基，例如1-氮杂环丁烷基，1-吡咯烷基，哌啶子基，高哌啶子基，硫代吗啉代，1,1-二氧代-硫代吗啉代，吗啉代，1-哌嗪基，1-咪唑烷基，1-吡咯基，1-咪唑基，1-二氢哒嗪基(例如，2,3-二氢哒嗪-2-基)，1-六氢嘧啶基，四氢吡啶基(例如，1,2,3,6-四氢吡啶-1-基)，1-六亚甲基亚胺基，3-

唑烷基，3-噻唑烷基，1-咪唑啉基，1-吡唑烷基，1-吡唑啉基，1-四氢嘧啶基，二氢三唑基(例如，2,3-二氢-1H-1,2,3-三唑-1-基，4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)，四氢三唑基(例如，2,3,4,5-四氢-1H-1,2,3-三唑-1-基)，1,1-二氧代-噻嗪烷基(例如，1,1-二氧代-1,2-噻嗪烷-2-基)，二氢哒嗪基(例如，1,6-二氢哒嗪-1-基，2,3-二氢哒嗪-2-基)，1-二氢吲哚基(例如，2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)，1-二氢喹啉基(例如，1,2-二氢喹啉-1-基，3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)，1-四氢喹啉基(例如，1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)，2-二氢异喹啉基(例如，1,2-二氢异喹啉-2-基)，2-四氢异喹啉基(例如，1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)，2-二氢异吲哚基(例如，1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)，3-二氢喹唑啉基(例如，3,4-二氢喹唑啉-3-基)，3-四氢喹唑啉基(例如，1,2,3,4-四氢喹唑啉-3-基)，3-四氢吡啶并[3,2-d]嘧啶基(例如，1,2,3,4-四氢吡啶并[3,2-d]嘧啶-3-基)，3-四氢喋啶基(例如，1,2,3,4-四氢蝶啶-3-基)，8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基，等等。

环A的“任选取代的6元芳香环”的“6元芳香环”的例子包括：苯环，含有1至3个氮原子的6元芳香杂环(例如，吡啶，吡嗪，嘧啶，哒嗪，三嗪)，等等。

“6元芳香环”任选具有的取代基的例子包括选自下列的取代基：

(1)卤素原子(例如，氟原子，氯原子，溴原子，碘原子)，

(2)氰基，

(3)羟基，

(4)任选被1至3个卤素原子取代的C_1-6烷基，

(5)任选被1至3个卤素原子取代的C_1-6烷氧基。取代基的数目是1至5个，优选1至3个，更优选1或2个。

通过环A上的取代基彼此键合与环A一起形成的“任选取代的9或10元芳香稠环”的“9或10元芳香稠环”的例子包括萘、苯并呋喃、吲唑等等。“9或10元芳香稠环”任选具有的取代基的例子包括：与环A的6元芳香环任选具有的取代基相同的那些取代基。取代基的数目是1至5个，优选1至3个，更优选1或2个。

优选，环A是任选取代的苯环。对于“任选取代的苯环”，优选，被1至3个(优选2个)选自卤素原子、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基的取代基取代的苯环，尤其优选，被2个卤素原子取代的苯环。

在另一个实施方案中，优选，环A是任选取代的苯环，更优选，任选被1至3个(优选2个)选自卤素原子、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基的取代基取代的苯环，更优选，任选被1至3个(优选1或2个)卤素原子(优选，氟原子，氯原子)取代的苯环。

在另一个实施方案中，优选，环A是任选取代的苯环，更优选，任选被1至3个(优选2个)选自卤素原子(优选，氟原子，氯原子)和C_1-6烷基(优选，甲基)的取代基取代的苯环，更优选，被2个选自氟原子和氯原子的取代基取代的苯环。

环A的优选例子包括

等等。尤其优选的是

在另一个实施方案中，环A优选的具体例子包括

等等。

所代表的基团

优选是

其中每个符号如以上所定义。

环B¹-B⁶任选进一步被取代。然而，与构成环B¹-B⁶的氮原子键合的氢原子不被取代。环B¹-B⁶任选进一步具有的取代基的例子包括选自下列的取代基：

(1)卤素原子(例如，氟原子，氯原子，溴原子，碘原子)，

(2)氰基，

(3)羟基，

(4)任选被1至3个卤素原子取代的C_1-6烷基，

(5)任选被1至3个卤素原子取代的C_1-6烷氧基，

(6)氧代基，等等。取代基的数目是1至5个，优选1至3个，更优选1或2个。

环B¹-B⁶任选进一步具有的取代基优选是羟基和C_1-6烷氧基(优选，甲氧基)。

优选，环B¹-B⁶的实施方案是：除了环A和R之外，它们还被羟基或C_1-6烷氧基(优选，甲氧基)取代的实施方案，或除了环A和R以外，它们没有取代基的实施方案，更优选，除了环A和R以外，它们没有取代基的实施方案。

在另一个实施方案中，更优选，除了环A和R之外，环B¹-B⁶还被羟基或C_1-6烷氧基(优选，甲氧基)取代。

在另一个实施方案中，

所代表的基团

优选是

其中每个符号如以上所定义，更优选是，

其中每个符号如以上所定义。

本文中，优选，环B¹-B⁶没有除了环A和R'以外的取代基。

R的“任选取代的羧基”的例子包括：

(1)羧基，

(2)C_1-6烷氧基-羰基，

(3)C_6-12芳氧基-羰基，

(4)C_7-12芳烷氧基-羰基，

等等。

R的“任选取代的羧基”优选是羧基或C_1-6烷氧基-羰基(优选，乙氧基羰基)。

R的“任选取代的氨基”的例子包括：

(1)氨基，

(2)单或二-C_1-6烷基氨基，

(3)单或二-C_3-6环烷基氨基，

(4)单或二-C_6-12芳氨基，

(5)单或二-C_7-12芳烷基氨基，

(6)肼基，

(7)单或二-(C_1-6烷基磺酰基)氨基，

(8)单或二-(C_3-6环烷基磺酰基)氨基，

(9)单或二-(C_6-12芳基磺酰基)氨基，

(10)单或二-(芳香杂环基-磺酰基)氨基，

(11)-NR^A-CO-R^B

其中

R^A是

(a)氢原子，

(b)C_1-6烷基，或

(c)C_1-6烷基-羰基，和

R^B是

(a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_1-6烷基：

(i)卤素原子，

(ii)羟基，

(iii)C_1-6烷氧基，

(iv)芳香杂环基团，和

(v)任选被氧代基取代的非芳香杂环基团，

(b)C_1-6烷氧基，

(c)C_3-6环烷基，

(d)C_1-6烷基-羰基，

(e)氨基，

(f)单或二-C_1-6烷基氨基，

(g)环氨基，

(h)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_6-12芳基：

(i)氰基，

(ii)羧基，

(iii)C_1-6烷氧基-羰基，

(iv)C_1-6烷基磺酰氨基，和

(v)任选被氧代基取代的非芳香杂环基团，

(i)任选被杂环基团取代的C_7-12芳烷基，其中杂环基团任选被氧代基取代，或

(j)芳香杂环基团，

(12)-NR^C-SO₂-N(R^D)(R^E)

其中

R^C是

(a)氢原子，或

(b)C_1-6烷基，和

R^D和R^E各自独立地是：

(a)氢原子，

(b)C_1-6烷基，或

(c)C_3-6环烷基，

(13)任选取代的环氨基

等等。

本文中，“任选取代的环氨基”的“环氨基”任选具有的取代基的例子包括选自下列的取代基：

(1)氧代基，

(2)卤素原子，

(3)氰基，

(4)羟基，

(5)硝基，

(6)甲酰基，

(7)氨基，

(8)单或二-C_1-6烷基氨基，

(9)C_1-6烷基-羰基氨基，

(10)C_1-6烷氧基-羰基氨基，

(11)任选被1至3个卤素原子取代的C_1-6烷氧基，

(12)C_7-12芳烷氧基，

(13)C_6-12芳氧基，

(14)C_1-6烷基-羰基氧基，

(15)羧基，

(16)C_1-6烷氧基-羰基，

(17)C_7-12芳烷氧基-羰基，

(18)C_6-12芳氧基-羰基，

(19)C_1-6烷基-羰基，

(20)C_3-6环烷基-羰基，

(21)C_7-12芳烷基-羰基，

(22)C_6-12芳基-羰基，

(23)氨基甲酰基，

(24)硫代氨基甲酰基，

(25)单或二-(C_1-6烷基)氨基甲酰基，

(26)单或二-(C_7-12芳烷基)氨基甲酰基，

(27)硫醇基，

(28)C_1-6烷硫基，

(29)C_7-12芳烷基硫基，

(30)C_1-6烷基磺酰基，

(31)C_3-6环烷基磺酰基，

(32)C_6-12芳基磺酰基，

(33)C_7-12芳烷基磺酰基，

(34)脲基，

(35)单或二-(C_1-6烷基)脲基，

(36)单或二-(C_6-12芳基)脲基，

(37)氨磺酰基，

(38)C_1-6烷基磺酰氨基，

(39)氨磺酰基氨基，

(40)单或二-(C_1-6烷基)氨磺酰基氨基，

(41)任选被1至3个选自下列的取代基取代的非芳香杂环基团：

(a)任选被氧代基取代的非芳香杂环基团，

(b)羧基，和

(c)氧代基

等等。取代基的数目是1至4个，优选1至3个。

R的“任选取代的氨基”优选是

(1)氨基，

(2)单或二-C_1-6烷基氨基(优选，二甲基氨基)，

(3)单或二-C_7-12芳烷基氨基(优选，苄基氨基)，

(4)单或二-(C_1-6烷基磺酰基)氨基(优选，甲基磺酰氨基，乙基磺酰氨基)，

(5)单或二-(C_3-6环烷基磺酰基)氨基(优选，环丙基磺酰氨基)，

(6)单或二-(C_6-12芳基磺酰基)氨基(优选，苯磺酰氨基)，

(7)单或二-(芳香杂环基-磺酰基)氨基(优选，吡啶基磺酰氨基(优选，吡啶-3-基磺酰氨基))，

(8)-NR^A-CO-R^B

其中

R^A是

(a)氢原子，或

(b)C_1-6烷基(优选，甲基)，和

R^B是

(a)任选被1至3个(优选，1或2个)选自下列的取代基取代的C_1-6烷基(优选，甲基，乙基)：

(i)卤素原子(优选，氟原子)，

(ii)羟基，

(iii)C_1-6烷氧基(优选，甲氧基)，

(iv)芳香杂环基团(优选，三唑基(优选，1,2,4-三唑-1-基))，和

(v)任选被氧代基取代的杂环基团(优选，二氢二唑基(优选，4,5-二氢-1,2,4-

二唑-3-基))，

(b)C_3-6环烷基(优选，环丙基)，

(c)C_1-6烷基-羰基(优选，乙酰基)，

(d)氨基，

(e)单或二-C_1-6烷基氨基(优选，甲基氨基)，

(f)环氨基(优选，吗啉代)，

(g)任选被1至3个(优选1个)选自下列的取代基取代的C_6-12芳基(优选，苯基)：

(i)氰基，

(ii)羧基，

(iii)C_1-6烷氧基-羰基(优选，乙氧基羰基)，

(iv)C_1-6烷基磺酰氨基(优选，甲基磺酰氨基)，和

(v)任选被氧代基取代的非芳香杂环基团(优选，二氢

二唑基(优选，4,5-二氢-1,2,4-

二唑-3-基))，

(h)任选被非芳香杂环基团(优选，二氢

二唑基(优选，4,5-二氢-1,2,4-

二唑-3-基))(其任选被氧代基取代)取代的C_7-12芳烷基(优选，苄基)，或

(i)芳香杂环基团(优选，

唑基(优选，

唑-5-基))，

(9)-NR^C-SO₂-N(R^D)(R^E)

其中

R^C是

(a)氢原子，或

(b)C_1-6烷基(优选，甲基)，和

R^D和R^E各自独立地是：

(a)氢原子，

(b)C_1-6烷基(优选，甲基，乙基)，或

(c)C_3-6环烷基(优选，环丙基)，或

(10)任选取代的环氨基(优选，任选被1或2个氧代基取代的环氨基(优选，1-咪唑烷基))。

在另一个实施方案中，R的“任选取代的氨基”优选是

(1)单或二-(C_1-6烷基-羰基)氨基(优选，乙酰氨基)，或

(2)氨磺酰基氨基。

R的“任选取代的C_1-6烷基”的“C_1-6烷基”优选是甲基，乙基，丙基或异丙基。

“C_1-6烷基”任选具有的取代基的例子包括：

(1)卤素原子，

(2)氰基，

(3)羟基，

(4)羧基，

(5)氨基，

(6)氨基甲酰基，

(7)单或二-(C_1-6烷基)氨基甲酰基(所述C_1-6烷基任选被羟基或羧基取代)，

(8)单或二-(C_6-12芳基)氨基甲酰基(所述C_6-12芳基任选被羧基取代)，

(9)任选被1至3个(优选，1或2个)选自下列的取代基取代的C_1-6烷氧基：

(i)羟基，

(ii)羧基，

(iii)氨基甲酰基，

(iv)单或二-(C_1-6烷基-羰基)氨基，

(v)单或二-(C_1-6烷基磺酰基)氨基，

(vi)C_1-6烷氧基-羰基，和

(vii)任选被羟基取代的环氨基-羰基，

(10)C_1-6烷基-羰基氧基，

(11)C_1-6烷基磺酰氧基，

(12)C_1-6烷氧基-羰基，

(13)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_6-12芳氧基：

(i)卤素原子，

(ii)氰基，

(iii)羧基，

(iv)C_1-6烷氧基，

(v)C_1-6烷氧基-羰基，

(vi)C_1-6烷基磺酰基，

(vii)单或二-(C_1-6烷基磺酰基)氨基甲酰基，

(viii)任选被氧代基或硫代基团取代的非芳香杂环基团(优选，二氢

二唑基)，和

(ix)任选被羟基取代的环氨基-羰基，

(14)任选被非芳香杂环基团取代的C_7-12芳烷氧基，其中所述非芳香杂环基团任选被氧代基取代，

(15)任选被1至3个选自下列的取代基取代的芳香杂环基-氧基：

(i)羧基，

(ii)C_1-6烷氧基-羰基，和

(iii)任选被氧代基取代的非芳香杂环基团，

(16)C_1-6烷硫基，

(17)任选被羧基取代的C_6-12芳硫基，

(18)C_1-6烷基亚磺酰基，

(19)C_1-6烷基磺酰基，

(20)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_6-12芳基磺酰基：

(i)羧基，和

(ii)任选被氧代基取代的非芳香杂环基团，

(21)单或二-C_1-6烷基氨磺酰基，

(22)任选被1至3个选自下列的取代基取代的芳香杂环基-氨基：

(i)羧基，和

(ii)任选被氧代基取代的非芳香杂环基团，

(23)-NR^F-CO-R^G

其中

R^F是

(i)氢原子，

(ii)任选被羟基取代的C_1-6烷基，或

(iii)C_1-6烷基-羰基，和

R^G是

(i)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_1-6烷基：

(1)卤素原子，

(2)氰基，

(3)羟基，

(4)任选被1至3个选自卤素原子和C_3-6环烷基的取代基取代的C_1-6烷氧基，

(5)C_3-6环烷基氧基，

(6)任选被1至3个选自卤素原子、氰基和羧基的取代基取代的芳香杂环基-氧基，

(7)单或二-C_1-6烷基氨基，

(8)N-(C_1-6烷基-羰基)-N-(C_1-6烷基)氨基，

(9)单或二-(C_6-12芳基-羰基)氨基，

(10)单或二-(芳香杂环基-羰基)氨基，

(11)N-(芳香杂环基-羰基)-N-(C_1-6烷基)氨基，

(12)单或二-(C_6-12芳基磺酰基)氨基，

(13)C_1-6烷硫基，

(14)C_1-6烷基磺酰基，

(15)C_1-6烷基-羰基氧基，

(16)任选被1至3个选自非芳香杂环基团(其任选被氧代基取代)和羧基的取代基取代的C_6-12芳氧基，

(17)任选被1至3个选自羧基和C_1-6烷基的取代基取代的芳香杂环基团，

(18)任选被1至3个选自卤素原子和氧代基的取代基取代的环氨基，和

(19)任选被氧代基取代的非芳香杂环基团，

(ii)C_1-6烷氧基，

(iii)C_3-6环烷基，

(iv)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_6-12芳基：

(1)卤素原子，

(2)氰基，

(3)羟基，

(4)羧基，

(5)任选被非芳香杂环基团取代的C_1-6烷基，其中所述非芳香杂环基团任选被氧代基取代，

(6)C_1-6烷氧基，

(7)C_1-6烷基磺酰基，

(8)单或二-(C_1-6烷基磺酰基)氨基，

(9)C_6-12芳基，

(10)任选被C_1-6烷基取代的芳香杂环基团，

(11)任选被氧代基取代的环氨基，和

(12)任选被氧代基取代的非芳香杂环基团，

(v)任选被非芳香杂环基团取代的C_7-12芳烷基，其中所述非芳香杂环基团任选被氧代基取代，

(vi)任选被1至3个选自下列的取代基取代的芳香杂环基团：

(1)C_1-6烷基，

(2)单或二-(C_1-6烷基磺酰基)氨基，和

(3)任选被氧代基取代的非芳香杂环基团，

(vii)任选被1或2个氧代基取代的环氨基，

(viii)任选被1或2个氧代基取代的非芳香杂环基团，

(ix)C_1-6烷基-羰基，或

(x)环氨基-羰基，

(24)-NR^H-SO₂-R^I

其中

R^H是

(i)氢原子，

(ii)C_1-6烷基，或

(iii)任选被C_1-6烷氧基取代的C_7-12芳烷基，和

R^I是

(i)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_1-6烷基：

(1)卤素原子，

(2)C_1-6烷氧基，和

(3)环氨基，

(ii)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_6-12芳基：

(1)羧基，和

(2)任选被氧代基取代的非芳香杂环基团，或

(iii)任选被1至3个选自下列的取代基取代的芳香杂环基团：

(1)羧基，和

(2)任选被氧代基取代的非芳香杂环基团，

(25)-NR^J-CO-NR^KR^L

其中

R^J是

(i)氢原子，或

(ii)任选被羟基取代的C_1-6烷基，和

R^K和R^L各自独立地是：

(i)氢原子，

(ii)任选被1至3个选自羟基和C_1-6烷氧基的取代基取代的C_1-6烷基，或

(iii)C_1-6烷氧基，

(26)-NR^M-SO₂-NR^NR^O

其中

R^M是

(i)氢原子，或

(ii)C_1-6烷基，和

R^N和R^O各自独立地是：

(i)氢原子，

(ii)C_1-6烷基，或

(iii)C_1-6烷氧基，

(27)任选被1至3个选自下列的取代基取代的芳香杂环基团：

(i)羧基，

(ii)任选被1至3个选自卤素原子、羟基和羧基的取代基取代的C_1-6烷基，

(iii)任选被C_1-6烷氧基取代的C_1-6烷氧基，

(iv)C_3-6环烷基，和

(v)任选被氧代基取代的非芳香杂环基团，

(28)任选被1至4个选自下列的取代基取代的环氨基：

(i)卤素原子，

(ii)氰基，

(iii)羧基，

(iv)氨基甲酰基，

(v)C_1-6烷基，

(vi)C_1-6烷氧基-羰基，

(vii)单或二-(C_1-6烷基-羰基)氨基，

(viii)任选被C_1-6烷基取代的芳香杂环基团，

(ix)任选被氧代基取代的非芳香杂环基团，和

(x)氧代基，

(29)任选被氧代基取代的非芳香杂环基团，

等等。取代基的数目是1至4个，优选1至3个。

优选，R的“任选取代的C_1-6烷基”是任选被1至4个(优选1至3个，更优选1或2个)选自下列的取代基取代的C_1-6烷基(优选，甲基，乙基，丙基，异丙基)：

(1)卤素原子(优选，氟原子)，

(2)氰基，

(3)羟基，

(4)羧基，

(5)氨基，

(6)氨基甲酰基，

(7)单或二-(C_1-6烷基)氨基甲酰基(优选，异丙基氨基甲酰基)(所述C_1-6烷基任选被羧基取代)，

(8)单或二-(C_6-12芳基)氨基甲酰基(优选，苯基氨基甲酰基)(所述C_6-12芳基任选被羧基取代)，

(9)任选被1至3个(优选，1或2个)选自下列的取代基取代的C_1-6烷氧基(优选，甲氧基，乙氧基，丙氧基)：

(i)羟基，

(ii)羧基，

(iii)氨基甲酰基，

(iv)单或二-(C_1-6烷基-羰基)氨基(优选，乙酰氨基)，

(v)单或二-(C_1-6烷基磺酰基)氨基(优选，甲基磺酰氨基)，

(vi)C_1-6烷氧基-羰基(优选，乙氧基羰基)，和

(vii)任选被羟基取代的环氨基-羰基(优选，氮杂环丁烷-1-基羰基，1,1-二氧代-硫代吗啉代羰基)，

(10)C_1-6烷基-羰基氧基(优选，乙酰氧基)，

(11)C_1-6烷基磺酰氧基(优选，甲磺酰氧基)，

(12)任选被1至3个(优选1或2个)选自下列的取代基取代的C_6-12芳氧基(优选，苯氧基)：

(i)卤素原子(优选，氟原子，氯原子)，

(ii)氰基，

(iii)羧基，

(iv)C_1-6烷氧基(优选，甲氧基)，

(v)C_1-6烷氧基-羰基(优选，甲氧羰基)，

(vi)C_1-6烷基磺酰基(优选，甲磺酰基)，

(vii)单或二-(C_1-6烷基磺酰基)氨基甲酰基(优选，甲磺酰氨基甲酰基)，

(viii)任选被氧代或硫代基团取代的非芳香杂环基团(优选，二氢二唑基(优选，4,5-二氢-1,2,4-

二唑-3-基))，和

(ix)任选被羟基取代的环氨基-羰基(优选，氮杂环丁烷-1-基羰基)，

(13)任选被非芳香杂环基团(优选，二氢

二唑基(优选，4,5-二氢-1,2,4-

二唑-3-基))(其任选被氧代基取代)取代的C_7-12芳烷氧基(优选，苄氧基)，

(14)任选被1至3个(优选1个)选自下列的取代基取代的芳香杂环基-氧基(优选，吡啶基氧基(优选，吡啶-2-基氧基))：

(i)羧基，

(ii)C_1-6烷氧基-羰基(优选，甲氧羰基)，和

(iii)任选被氧代基取代的非芳香杂环基团(优选，二氢

二唑基(优选，4,5-二氢-1,2,4-

二唑-3-基，2,3-二氢-1,3,4-

二唑-5-基))，

(15)C_1-6烷硫基(优选，甲硫基)，

(16)任选被羧基取代的C_6-12芳硫基(优选，苯硫基)，

(17)C_1-6烷基亚磺酰基(优选，甲基亚磺酰基)，

(18)C_1-6烷基磺酰基(优选，甲磺酰基)，

(19)任选被1至3个(优选1个)选自下列的取代基取代的C_6-12芳基磺酰基(优选，苯磺酰基)：

(i)羧基，和

(ii)任选被氧代基取代的非芳香杂环基团(优选，二氢二唑基(优选，4,5-二氢-1,2,4-二唑-3-基))，

(20)单或二-C_1-6烷基氨磺酰基(优选，异丙基氨磺酰基)，

(21)任选被1至3个(优选1个)选自下列的取代基取代的芳香杂环基-氨基(优选，吡啶基氨基(优选，吡啶-2-基氨基)，嘧啶基氨基(优选，嘧啶-2-基氨基)，苯并

唑基氨基(优选，苯并

唑-2-基氨基))：

(i)羧基，和

(ii)任选被氧代基取代的非芳香杂环基团(优选，二氢二唑基(优选，4,5-二氢-1,2,4-

二唑-3-基))，

(22)-NR^F-CO-R^G

其中

R^F是

(i)氢原子，或

(ii)任选被羟基取代的C_1-6烷基(优选，甲基，乙基)，和

R^G是

(i)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_1-6烷基(优选，甲基，乙基，丙基，异丙基)：

(1)卤素原子(优选，氟原子)，

(2)氰基，

(3)羟基，

(4)任选被1至3个选自卤素原子(优选，氟原子)和C_3-6环烷基(优选，环丙基)的取代基取代的C_1-6烷氧基(优选，甲氧基，乙氧基，异丙氧基，异丁氧基)，

(5)C_3-6环烷基氧基(优选，环丙基氧基)，

(6)任选被1至3个(优选1个)选自卤素原子(优选，氟原子，氯原子)、氰基和羧基的取代基取代的芳香杂环基-氧基(优选，吡啶基氧基(优选，吡啶-2-基氧基)，嘧啶基氧基(优选，嘧啶-2-基氧基))，

(7)单或二-C_1-6烷基氨基(优选，甲基氨基，二甲基氨基)，

(8)N-(C_1-6烷基-羰基)-N-(C_1-6烷基)氨基(优选，N-乙酰基-N-甲基氨基)，

(9)单或二-(C_6-12芳基-羰基)氨基(优选，苯甲酰氨基)，

(10)单或二-(芳香杂环基-羰基)氨基(优选，吡啶基羰基氨基(优选，吡啶-2-基羰基氨基))，

(11)N-(芳香杂环基-羰基)-N-(C_1-6烷基)氨基(优选，N-(吡啶基羰基)-N-甲基氨基(优选，N-(吡啶-2-基羰基)-N-甲基氨基))，

(12)单或二-(C_6-12芳基磺酰基)氨基(优选，苯磺酰氨基)，

(13)C_1-6烷硫基(优选，甲硫基)，

(14)C_1-6烷基磺酰基(优选，甲磺酰基)，

(15)C_1-6烷基-羰基氧基(优选，乙酰氧基)，

(16)任选被1至3个(优选1个)选自非芳香杂环基团(优选，二氢

二唑基(优选，4,5-二氢-1,2,4-

二唑-3-基))(其任选被氧代基取代)和羧基的取代基取代的C_6-12芳氧基(优选，苯氧基)，

(17)任选被1至3个(优选，1或2个)选自羧基和C_1-6烷基(优选，甲基)的取代基取代的芳香杂环基团(优选，吡啶基(优选，吡啶-2-基)，吡唑基(优选，吡唑-1-基)，异

唑基(优选，异唑-5-基)，三唑基(优选，1H-1,2,4-三唑-1-基)，四唑基(优选，四唑-1-基))，

(18)任选被1至3个(优选，1或2个)选自卤素原子(优选，氟原子，氯原子)和氧代基的取代基取代的环氨基(优选，1-吡咯烷基，哌啶子基，1-咪唑烷基，吗啉代，8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)，和

(19)任选被1至3个(优选，1或2个)选自卤素原子(优选，氯原子)和氧代基的取代基取代的非芳香杂环基团(优选，二氢吡啶基(优选，1,2-二氢吡啶-1-基)，二氢

二唑基(优选，4,5-二氢-1,2,4-

二唑-3-基))，

(ii)C_1-6烷氧基(优选，甲氧基，异丙氧基)，

(iii)C_3-6环烷基(优选，环丙基)，

(iv)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_6-12芳基(优选，苯基)：

(1)卤素原子(优选，氟原子，氯原子)，

(2)氰基，

(3)羟基，

(4)羧基，

(5)任选被非芳香杂环基团(优选，二氢

二唑基(优选，4,5-二氢-1,2,4-

二唑-3-基))(其任选被氧代基取代)取代的C_1-6烷基(优选，甲基，叔丁基)，

(6)C_1-6烷氧基(优选，甲氧基，乙氧基)，

(7)C_1-6烷基磺酰基(优选，甲磺酰基)，

(8)单或二-(C_1-6烷基磺酰基)氨基(优选，甲基磺酰氨基)，

(9)C_6-12芳基(优选，苯基)，和

(10)任选被C_1-6烷基(优选，甲基)取代的芳香杂环基团(优选，

二唑基(优选，1,2,4-

二唑-3-基)，四唑基(优选，四唑-5-基))，

(11)任选被氧代基取代的环氨基(优选，1-吡咯烷基)，和

(12)任选被氧代基取代的非芳香杂环基团(优选，二氢

二唑基(优选，4,5-二氢-1,2,4-

二唑-3-基))，

(v)任选被非芳香杂环基团(优选，二氢

二唑基(优选，4,5-二氢-1,2,4-二唑-3-基))(其任选被氧代基取代)取代的C_7-12芳烷基(优选，苄基)，

(vi)任选被1至3个(优选1个)选自下列的取代基取代的芳香杂环基团(优选，吡啶基(优选，吡啶-2-基，吡啶-3-基)，噻唑基(优选，噻唑-5-基))：

(1)C_1-6烷基(优选，甲基)，

(2)单或二-(C_1-6烷基磺酰基)氨基(优选，甲基磺酰氨基)，和

(3)任选被氧代基取代的非芳香杂环基团(优选，二氢二唑基(优选，4,5-二氢-1,2,4-

二唑-3-基))，

(vii)任选被1或2个氧代基取代的环氨基(优选，1-吡咯烷基，吗啉代，1,1-二氧代-硫代吗啉代)，

(viii)任选被1或2个氧代基取代的非芳香杂环基团(优选，二氢吡啶基(优选，1,2-二氢吡啶-3-基)，四氢呋喃基(优选，四氢呋喃-2-基，四氢呋喃-3-基)，四氢吡喃基(优选，四氢吡喃-2-基，四氢吡喃-4-基)，二

烷基(优选，1,4-二

烷-2-基))，

(ix)C_1-6烷基-羰基(优选，乙酰基，乙基羰基)，或

(x)环氨基-羰基(优选，吡咯烷-1-基羰基)，

(23)-NR^H-SO₂-R^I

其中

R^H是

(i)氢原子，

(ii)C_1-6烷基(优选，甲基)，或

(iii)任选被C_1-6烷氧基(优选，甲氧基)取代的C_7-12芳烷基(优选，苄基)，和

R^I是

(i)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_1-6烷基(优选，甲基，乙基，异丙基)：

(1)卤素原子(优选，氟原子)，

(2)C_1-6烷氧基(优选，甲氧基)，和

(3)环氨基(优选，吗啉代)，

(ii)任选被1至3个(优选1个)选自下列的取代基取代的C_6-12芳基(优选，苯基)：

(1)羧基，和

(2)任选被氧代基取代的非芳香杂环基团(优选，二氢

二唑基(优选，4,5-二氢-1,2,4-

二唑-3-基))，或

(iii)任选被1至3个(优选1个)选自下列的取代基取代的芳香杂环基团(优选，吡啶基(优选，吡啶-2-基，吡啶-3-基)，呋喃基(优选，呋喃-2-基))：

(1)羧基，和

(2)任选被氧代基取代的非芳香杂环基团(优选，二氢

二唑基(优选，4,5-二氢-1,2,4-

二唑-3-基))，

(24)-NR^J-CO-NR^KR^L

其中

R^J是

(i)氢原子，或

(ii)任选被羟基取代的C_1-6烷基(优选，甲基，乙基)，和

R^K和R^L各自独立地是：

(i)氢原子，

(ii)任选被1至3个(优选1个)选自羟基和C_1-6烷氧基(优选，甲氧基)的取代基取代的C_1-6烷基(优选，甲基，乙基，叔丁基)，或

(iii)C_1-6烷氧基(优选，甲氧基)，

(25)-NR^M-SO₂-NR^NR^O

其中

R^M是

(i)氢原子，或

(ii)C_1-6烷基(优选，甲基)，和

R^N和R^O各自独立地是：

(i)氢原子，

(ii)C_1-6烷基(优选，甲基)，或

(iii)C_1-6烷氧基(优选，甲氧基)，

(26)任选被1至3个(优选1或2个)选自下列的取代基取代的芳香杂环基团(优选，吡唑基(优选，吡唑-1-基，吡唑-3-基)，

二唑基(优选，1,2,4-

二唑-3-基)，噻唑基(优选，噻唑-2-基，噻唑-4-基)，三唑基(优选，1H-1,2,3-三唑-1-基，1H-1,2,4-三唑-3-基)，吲唑基(优选，1H-吲唑-1-基)，苯并咪唑基(优选，1H-苯并咪唑-2-基))：

(i)羧基，

(ii)任选被1至3个选自卤素原子(优选，氟原子)、羟基和羧基的取代基取代的C_1-6烷基(优选，甲基)，

(iii)任选被C_1-6烷氧基(优选，甲氧基)取代的C_1-6烷氧基(优选，乙氧基，叔丁氧基)，

(iv)C_3-6环烷基(优选，环丙基)，和

(v)任选被氧代基取代的非芳香杂环基团(优选，二氢二唑基(优选，4,5-二氢-1,2,4-

二唑-3-基))，

(27)任选被1至4个选自下列的取代基取代的环氨基(优选，1-氮杂环丁烷基，1-吡咯烷基，哌啶子基，1-咪唑烷基，1-二氢哒嗪基(优选，2,3-二氢哒嗪-2-基)，1-六氢嘧啶基，2-二氢异吲哚基(优选，1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)，3-二氢喹唑啉基(优选，3,4-二氢喹唑啉-3-基)，3-四氢喹唑啉基(优选，1,2,3,4-四氢喹唑啉-3-基)，3-四氢吡啶并[3,2-d]嘧啶基(优选，1,2,3,4-四氢吡啶并[3,2-d]嘧啶-3-基)，3-四氢喋啶基(优选，1,2,3,4-四氢喋啶-3-基))：

(i)氰基，

(ii)羧基，

(iii)C_1-6烷基(优选，甲基)，

(iv)C_1-6烷氧基-羰基(优选，乙氧基羰基)，

(v)单或二-(C_1-6烷基-羰基)氨基(优选，乙酰氨基)，

(vi)任选被氧代基取代的非芳香杂环基团(优选，二氢

二唑基(优选，4,5-二氢-1,2,4-

二唑-3-基))，和

(vii)氧代基，或

(28)任选被1至3个选自下列的取代基取代的非芳香杂环基团(优选，1-二氢吡啶基(优选，1,2-二氢吡啶-1-基)，二氢

二唑基(优选，4,5-二氢-1,2,4-

二唑-3-基))：

(i)卤素原子(优选，氯原子)，

(ii)氰基，

(iii)羧基，

(iv)氨基甲酰基，

(v)C_1-6烷氧基-羰基(优选，甲氧羰基)，

(vi)任选被C_1-6烷基(优选，甲基)取代的芳香杂环基团(优选，三唑基(优选，1,2,4-三唑-3-基)，四唑基(优选，四唑-5-基))，

(vii)任选被氧代基取代的非芳香杂环基团(优选，二氢

二唑基(优选，4,5-二氢-1,2,4-

二唑-3-基，4,5-二氢-1,3,4-

二唑-2-基)，二氢三唑基(优选，4,5-二氢三唑-3-基))，和

(viii)氧代基。

在另一个实施方案中，R的“任选取代的C_1-6烷基”优选是任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_1-6烷基(优选，甲基，乙基，丙基，异丙基)：

(1)羟基，

(2)单或二-(C_1-6烷基-羰基)氨基(优选，乙酰基)，

(3)氨磺酰基氨基，

(4)C_1-6烷氧基-C_1-6烷基-羰基氨基(优选，(2-甲氧基乙酰基)氨基，(2-乙氧基乙酰基)氨基，(2-异丙氧基乙酰基)氨基)，

(5)C_1-6烷基磺酰氨基(优选，甲基磺酰氨基)，和

(6)任选被1至3个选自羧基和5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-

二唑基的取代基取代的2-氧代-1,2-二氢吡啶-1-基。

本文中，“C_1-6烷氧基-C_1-6烷基-羰基氨基”是指被C_1-6烷氧基取代的C_1-6烷基-羰基氨基。

R的“任选取代的C_1-6烷氧基”的“C_1-6烷氧基”优选是甲氧基或乙氧基。

“C_1-6烷氧基”任选具有的取代基的例子包括：与上述“任选取代的C_1-6烷基”的“C_1-6烷基”任选具有的取代基相同的那些取代基。取代基的数目是1至4个，优选1至3个，更优选1个。

在另一个实施方案中，“C_1-6烷氧基”任选具有的取代基的数目优选1或2个。

R的“任选取代的C_1-6烷氧基”优选是C_1-6甲氧基，更优选甲氧基或乙氧基。

R的“任选取代的C_1-6烷基-羰基”的“C_1-6烷基-羰基”优选是乙酰基。

“C_1-6烷基-羰基”任选具有的取代基的例子包括：与上述“任选取代的C_1-6烷基”的“C_1-6烷基”任选具有的取代基相同的那些取代基。取代基的数目是1至4个，优选1至3个，更优选1个。

在另一个实施方案中，“C_1-6烷基-羰基”任选具有的取代基的数目优选1或2个。

R的“任选取代的C_1-6烷基-羰基”优选是C_1-6烷基-羰基，更优选乙酰基。

R的“任选取代的氨基甲酰基”是-CO-NR^PR^Q，

其中

R^P和R^Q各自独立地是：

(a)氢原子，

(b)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_1-6烷基：

(i)羟基，

(ii)C_1-6烷基磺酰基，和

(iii)C_1-6烷氧基，

(c)C_1-6烷氧基，

(d)任选被羧基取代的C_6-12芳基，

(e)C_7-12芳烷基，

(f)C_1-6烷基磺酰基，或

(g)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_6-12芳基磺酰基：

(i)任选被1至3个卤素原子取代的C_1-6烷基，和

(ii)任选被1至3个卤素原子取代的C_1-6烷氧基，

等等。

R的“任选取代的氨基甲酰基”优选是-CO-NR^PR^Q

其中

R^P和R^Q各自独立地是：

(a)氢原子，

(b)任选被1至3个(优选，1或2个，更优选1个)选自下列的取代基取代的C_1-6烷基(优选，甲基，乙基，异丁基)：

(i)羟基，

(ii)C_1-6烷基磺酰基(优选，甲磺酰基)，和

(iii)C_1-6烷氧基(优选，甲氧基)，

(c)C_1-6烷氧基(优选，甲氧基)，

(d)任选被羧基取代的C_6-12芳基(优选，苯基)，

(e)C_1-6烷基磺酰基(优选，甲磺酰基)，或

(f)任选被1至3个(优选，1个)选自下列的取代基取代的C_6-12芳基磺酰基(优选，苯磺酰基)：

(i)任选被1至3个卤素原子(优选，氟原子)取代的C_1-6烷基(优选，甲基)，和

(ii)任选被1至3个(优选，1或2个)卤素原子(优选，氟原子)取代的C_1-6烷氧基(优选，甲氧基)。

R的“任选取代的C_6-12芳氧基”的“C_6-12芳氧基”优选是苯氧基。

“C_6-12芳氧基”任选具有的取代基的例子包括：与上述“任选取代的C_1-6烷基”的“C_1-6烷基”任选具有的取代基相同的那些取代基。取代基的数目是1至4个，优选1至3个，更优选1个。

R的“任选取代的C_6-12芳氧基”优选是任选被非芳香杂环基团(优选，二氢

二唑基(优选，4,5-二氢-1,2,4-

二唑-3-基))(其任选被氧代基取代)取代的C_6-12芳氧基(优选，苯氧基)。

R的“任选取代的芳香杂环基-氧基”的“芳香杂环基-氧基”优选是吡啶基氧基(优选，吡啶-3-基氧基，吡啶-4-基氧基)。

“芳香杂环基-氧基”任选具有的取代基的例子包括：与上述“任选取代的C_1-6烷基”的“C_1-6烷基”任选具有的取代基相同的那些取代基。取代基的数目是1至4个，优选1至3个，更优选1个。

R的“任选取代的芳香杂环基-氧基”优选是任选被1至3个(优选1个)选自下列的取代基取代的芳香杂环基-氧基(优选，吡啶基氧基(优选，吡啶-3-基氧基，吡啶-4-基氧基))：

(a)氰基，

(b)羧基，

(c)C_1-6烷氧基-羰基(优选，甲氧羰基)，

(d)氨基甲酰基，

(e)单或二-C_1-6烷基氨基甲酰基(优选，甲基氨基甲酰基，乙基氨基甲酰基)

(所述C_1-6烷基任选被羟基取代)，

(f)任选被C_1-6烷基(优选，甲基)取代的芳香杂环基团(优选，三唑基(优选，1H-1,2,4-三唑-3-基)，四唑基(优选，四唑-5-基))，和

(g)任选被氧代基取代的非芳香杂环基团(优选，二氢

二唑基(优选，4,5-二氢-1,2,4-

二唑-3-基)，二氢三唑基(优选，4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基))。

R的“任选取代的芳香杂环基团”的“芳香杂环基团”优选是噻唑基(优选，噻唑-2-基)。

“芳香杂环基团”任选具有的取代基的例子包括：与上述“任选取代的C_1-6烷基”的“C_1-6烷基”任选具有的取代基相同的那些取代基。取代基的数目是1至4个，优选1至3个，更优选1个。

R的“任选取代的芳香杂环基团”优选是任选被羧基取代的芳香杂环基团(优选，噻唑基(优选，噻唑-2-基))。

R的“任选取代的非芳香杂环基团”的“非芳香杂环基团”优选是二氢吡啶基(优选，1,2-二氢吡啶-1-基)，二氢二唑基(优选，4,5-二氢-1,2,4-

二唑-3-基)。

“非芳香杂环基团”任选具有的取代基的例子包括：与上述“任选取代的C_1-6烷基”的“C_1-6烷基”任选具有的取代基相同的那些取代基。取代基的数目是1至4个，优选1至3个，更优选1个。

R的“任选取代的非芳香杂环基团”优选是任选被1至3个(优选1或2个)选自下列的取代基取代的非芳香杂环基团(优选，二氢吡啶基(优选，1,2-二氢吡啶-1-基)，二氢二唑基(优选，4,5-二氢-1,2,4-

二唑-3-基))：

(a)非芳香杂环基团(优选，二氢二唑基(优选，4,5-二氢-1,2,4-

二唑-3-基))，和

(b)氧代基。

R优选是

(1)羟基，

(2)氰基，

(3)羧基，

(4)C_1-6烷氧基-羰基(优选，乙氧基羰基)，

(5)氨基，

(6)单或二-C_1-6烷基氨基(优选，二甲基氨基)，

(7)单或二-C_7-12芳烷基氨基(优选，苄基氨基)，

(8)单或二-(C_1-6烷基磺酰基)氨基(优选，甲基磺酰氨基，乙基磺酰氨基)，

(9)单或二-(C_3-6环烷基磺酰基)氨基(优选，环丙基磺酰氨基)，

(10)单或二-(C_6-12芳基磺酰基)氨基(优选，苯磺酰氨基)，

(11)单或二-(芳香杂环基-磺酰基)氨基(优选，吡啶基磺酰氨基(优选，吡啶-3-基磺酰氨基))，

(12)-NR^A-CO-R^B

其中

R^A是

(a)氢原子，或

(b)C_1-6烷基(优选，甲基)，和

R^B是

(i)卤素原子(优选，氟原子)，

(ii)羟基，

(iii)C_1-6烷氧基(优选，甲氧基)，

(iv)芳香杂环基团(优选，三唑基(优选，1,2,4-三唑-1-基))，和

(v)任选被氧代基取代的非芳香杂环基团(优选，二氢

二唑基(优选，4,5-二氢-1,2,4-二唑-3-基))，

(b)C_3-6环烷基(优选，环丙基)，

(c)C_1-6烷基-羰基(优选，乙酰基)，

(d)氨基，

(e)单或二-C_1-6烷基氨基(优选，甲基氨基)，

(f)环氨基(优选，吗啉代)，

(g)任选被1至3个(优选，1个)选自下列的取代基取代的C_6-12芳基(优选，苯基)：

(i)氰基，

(ii)羧基，

(iii)C_1-6烷氧基-羰基(优选，乙氧基羰基)，

(iv)C_1-6烷基磺酰氨基(优选，甲基磺酰氨基)，和

(v)任选被氧代基取代的非芳香杂环基团(优选，二氢

二唑基(优选，4,5-二氢-1,2,4-二唑-3-基))，

(h)任选被非芳香杂环基团(优选，二氢

二唑基(优选，4,5-二氢-1,2,4-

(i)芳香杂环基团(优选，唑基(优选，

唑-5-基))，

(13)-NR^C-SO₂-N(R^D)(R^E)

其中

R^C是

(a)氢原子，或

(b)C_1-6烷基(优选，甲基)，和

R^D和R^E各自独立地是：

(a)氢原子，

(b)C_1-6烷基(优选，甲基，乙基)，或

(c)C_3-6环烷基(优选，环丙基)，或

(14)任选被1或2个氧代基取代的任选取代的环氨基(优选，环氨基(优选，咪唑烷基(优选，咪唑烷-1-基))，和

(b)氧代基，

(15)任选被1至4个(优选1至3个，更优选1或2个)选自下列的取代基取代的C_1-6烷基(优选，甲基，乙基，丙基，异丙基)：

(a)卤素原子(优选，氟原子)，

(b)氰基，

(c)羟基，

(d)羧基，

(e)氨基，

(f)氨基甲酰基，

(g)单或二-(C_1-6烷基)氨基甲酰基(优选，异丙基氨基甲酰基)(所述C_1-6烷基任选被羧基取代)，

(h)单或二-(C_6-12芳基)氨基甲酰基(优选，苯基氨基甲酰基)(所述C_6-12芳基任选被羧基取代)，

(i)任选被1至3个(优选1或2个)选自下列的取代基取代的C_1-6烷氧基(优选，甲氧基，乙氧基，丙氧基)：

(i)羟基，

(ii)羧基，

(iii)氨基甲酰基，

(iv)单或二-(C_1-6烷基-羰基)氨基(优选，乙酰氨基)，

(v)单或二-(C_1-6烷基磺酰基)氨基(优选，甲基磺酰氨基)，

(vi)C_1-6烷氧基-羰基(优选，乙氧基羰基)，和

(j)C_1-6烷基-羰基氧基(优选，乙酰氧基)，

(k)C_1-6烷基磺酰氧基(优选，甲磺酰氧基)，

(l)任选被1至3个(优选1或2个)选自下列的取代基取代的C_6-12芳氧基(优选，苯氧基)：

(i)卤素原子(优选，氟原子，氯原子)，

(ii)氰基，

(iii)羧基，

(iv)C_1-6烷氧基(优选，甲氧基)，

(v)C_1-6烷氧基-羰基(优选，甲氧羰基)，

(vi)C_1-6烷基磺酰基(优选，甲磺酰基)，

(vii)单或二-(C_1-6烷基磺酰基)氨基甲酰基(优选，甲磺酰基氨基甲酰基)，

(viii)任选被氧代或硫代基团取代的非芳香杂环基团(优选，二氢

二唑基(优选，4,5-二氢-1,2,4-

二唑-3-基))，和

(m)任选被非芳香杂环基团(优选，二氢二唑基(优选，4,5-二氢-1,2,4-

(n)任选被1至3个(优选1个)选自下列的取代基取代的芳香杂环基-氧基(优选，吡啶基氧基(优选，吡啶-2-基氧基))：

(i)羧基，

(ii)C_1-6烷氧基-羰基(优选，甲氧羰基)，和

(iii)任选被氧代基取代的非芳香杂环基团(优选，二氢

二唑基(优选，4,5-二氢-1,2,4-

二唑-3-基，2,3-二氢-1,3,4-

二唑-5-基))，

(o)C_1-6烷硫基(优选，甲硫基)，

(p)任选被羧基取代的C_6-12芳硫基(优选，苯硫基)，

(q)C_1-6烷基亚磺酰基(优选，甲基亚磺酰基)，

(r)C_1-6烷基磺酰基(优选，甲磺酰基)，

(s)任选被1至3个(优选，1个)选自下列的取代基取代的C_6-12芳基磺酰基(优选，苯磺酰基)：

(i)羧基，和

(ii)任选被氧代基取代的非芳香杂环基团(优选，二氢

二唑基(优选，4,5-二氢-1,2,4-

二唑-3-基))，

(t)单或二-C_1-6烷基氨磺酰基(优选，异丙基氨磺酰基)，

(u)任选被1至3个(优选1个)选自下列的取代基取代的芳香杂环基-氨基(优选，吡啶基氨基(优选，吡啶-2-基氨基)，嘧啶基氨基(优选，嘧啶-2-基氨基)，苯并唑基氨基(优选，苯并

唑-2-基氨基))：

(i)羧基，和

(ii)任选被氧代基取代的非芳香杂环基团(优选，二氢

二唑基(优选，4,5-二氢-1,2,4-

二唑-3-基))，

(v)-NR^F-CO-R^G

其中

R^F是

(i)氢原子，或

(ii)任选被羟基取代的C_1-6烷基(优选，甲基，乙基)，和

R^G是

(1)卤素原子(优选，氟原子)，

(2)氰基，

(3)羟基，

(5)C_3-6环烷基氧基(优选，环丙基氧基)，

(7)单或二-C_1-6烷基氨基(优选，甲基氨基，二甲基氨基)，

(9)单或二-(C_6-12芳基-羰基)氨基(优选，苯甲酰氨基)，

(12)单或二-(C_6-12芳基磺酰基)氨基(优选，苯磺酰氨基)，

(13)C_1-6烷硫基(优选，甲硫基)，

(14)C_1-6烷基磺酰基(优选，甲磺酰基)，

(15)C_1-6烷基-羰基氧基(优选，乙酰氧基)，

(16)任选被1至3个(优选1个)选自非芳香杂环基团(优选，二氢

二唑基(优选，4,5-二氢-1,2,4-

(17)任选被1至3个(优选1或2个)选自羧基和C_1-6烷基(优选，甲基)的取代基取代的芳香杂环基团(优选，吡啶基(优选，吡啶-2-基)，吡唑基(优选，吡唑-1-基)，异

唑基(优选，异

唑-5-基)，三唑基(优选，1H-1,2,4-三唑-1-基)，四唑基(优选，四唑-1-基))，

(18)任选被1至3个(优选1或2个)选自卤素原子(优选，氟原子，氯原子)和氧代基的取代基取代的环氨基(优选，1-吡咯烷基，哌啶子基，1-咪唑烷基，吗啉代，8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)，和

(19)任选被1至3个(优选，1或2个)选自卤素原子(优选，氯原子)和氧代基的取代基取代的非芳香杂环基团(优选，二氢二唑基(优选，1-二氢吡啶基(优选，1,2-二氢吡啶-1-基)，4,5-二氢-1,2,4-二唑-3-基))，

(ii)C_1-6烷氧基(优选，甲氧基，异丙氧基)，

(iii)C_3-6环烷基(优选，环丙基)，

(1)卤素原子(优选，氟原子，氯原子)，

(2)氰基，

(3)羟基，

(4)羧基，

(5)任选被非芳香杂环基团(优选，二氢

二唑基(优选，4,5-二氢-1,2,4-

(6)C_1-6烷氧基(优选，甲氧基，乙氧基)，

(7)C_1-6烷基磺酰基(优选，甲磺酰基)，

(8)单或二-(C_1-6烷基磺酰基)氨基(优选，甲基磺酰氨基)，

(9)C_6-12芳基(优选，苯基)，和

(10)任选被C_1-6烷基(优选，甲基)取代的芳香杂环基团(优选，

二唑基(优选，1,2,4-

二唑-3-基)，四唑基(优选，四唑-5-基))，

(11)任选被氧代基取代的环氨基(优选，1-吡咯烷基)，和

(12)任选被氧代基取代的非芳香杂环基团(优选，二氢

二唑基(优选，4,5-二氢-1,2,4-二唑-3-基))，

(v)任选被非芳香杂环基团(优选，二氢

二唑基(优选，4,5-二氢-1,2,4-

二唑-3-基))(其任选被氧代基取代)取代的C_7-12芳烷基(优选，苄基)，

(1)C_1-6烷基(优选，甲基)，

(2)单或二-(C_1-6烷基磺酰基)氨基(优选，甲基磺酰氨基)，和

(3)任选被氧代基取代的非芳香杂环基团(优选，二氢

二唑基(优选，4,5-二氢-1,2,4-

二唑-3-基))，

烷基(优选，1,4-二烷-2-基))，

(ix)C_1-6烷基-羰基(优选，乙酰基，乙基羰基)，或

(x)环氨基-羰基(优选，吡咯烷-1-基羰基)，

(w)-NR^H-SO₂-R^I

其中

R^H是

(i)氢原子，

(ii)C_1-6烷基(优选，甲基)，或

R^I是

(1)卤素原子(优选，氟原子)，

(2)C_1-6烷氧基(优选，甲氧基)，和

(3)环氨基(优选，吗啉代)，

(ii)任选被1至3个(优选，1个)选自下列的取代基取代的C_6-12芳基(优选，苯基)：

(1)羧基，和

(2)任选被氧代基取代的非芳香杂环基团(优选，二氢

二唑基(优选，4,5-二氢-1,2,4-二唑-3-基))，或

(1)羧基，和

(2)任选被氧代基取代的非芳香杂环基团(优选，二氢

二唑基(优选，4,5-二氢-1,2,4-二唑-3-基))，

(x)-NR^J-CO-NR^KR^L

其中

R^J是

(i)氢原子，或

(ii)任选被羟基取代的C_1-6烷基(优选，甲基，乙基)，和

R^K和R^L各自独立地是：

(i)氢原子，

(iii)C_1-6烷氧基(优选，甲氧基)，

(y)-NR^M-SO₂-NR^NR^O

其中

R^M是

(i)氢原子，或

(ii)C_1-6烷基(优选，甲基)，

R^N和R^O各自独立地是：

(i)氢原子，

(ii)C_1-6烷基(优选，甲基)，或

(iii)C_1-6烷氧基(优选，甲氧基)，

(z)任选被1至3个(优选，1或2个)选自下列的取代基取代的芳香杂环基团(优选，吡唑基(优选，吡唑-1-基，吡唑-3-基)，

二唑基(优选，1,2,4-

(i)羧基，

(ii)任选被1至3个选自卤素原子(优选氟原子)、羟基和羧基的取代基取代的C_1-6烷基(优选，甲基)，

(iii)任选被C_1-6烷氧基(优选甲氧基)取代的C_1-6烷氧基(优选，乙氧基，叔丁氧基)，

(iv)C_3-6环烷基(优选，环丙基)，和

(v)任选被氧代基取代的非芳香杂环基团(优选，二氢

二唑基(优选，4,5-二氢-1,2,4-

二唑-3-基))，

(aa)任选被1至4个选自下列的取代基取代的环氨基(优选，1-氮杂环丁烷基，1-吡咯烷基，哌啶子基，1-咪唑烷基，1-二氢哒嗪基(优选，2,3-二氢哒嗪-2-基)，1-六氢嘧啶基，2-二氢异吲哚基(优选，1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)，3-二氢喹唑啉基(优选，3,4-二氢喹唑啉-3-基)，3-四氢喹唑啉基(优选，1,2,3,4-四氢喹唑啉-3-基)，3-四氢吡啶并[3,2-d]嘧啶基(优选，1,2,3,4-四氢吡啶并[3,2-d]嘧啶-3-基)，3-四氢喋啶基(优选，1,2,3,4-四氢喋啶-3-基))：

(i)氰基，

(ii)羧基，

(iii)C_1-6烷基(优选，甲基)，

(iv)C_1-6烷氧基-羰基(优选，乙氧基羰基)，

(v)单或二-(C_1-6烷基-羰基)氨基(优选，乙酰氨基)，

(vi)任选被氧代基取代的非芳香杂环基团(优选，二氢二唑基(优选，4,5-二氢-1,2,4-

二唑-3-基))，

和

(vii)氧代基，和

(bb)任选被1至3个选自下列的取代基取代的非芳香杂环基团(优选，二氢

二唑基(优选，1-二氢吡啶基(优选，1,2-二氢吡啶-1-基)，二氢

二唑基(优选，4,5-二氢-1,2,4-

二唑-3-基)：

(i)卤素原子(优选，氯原子)，

(ii)氰基，

(iii)羧基，

(iv)氨基甲酰基，

(v)C_1-6烷氧基-羰基(优选，甲氧羰基)，

(vii)任选被氧代基取代的非芳香杂环基团(优选，二氢

二唑基(优选，4,5-二氢-1,2,4-

二唑-3-基，4,5-二氢-1,3,4-

二唑-2-基)，二氢三唑基(优选，4,5-二氢三唑-3-基))，

(16)C_1-6烷氧基(优选，甲氧基，乙氧基)，

(17)C_1-6烷基-羰基(优选，乙酰基)，

(18)-CO-NR^PR^Q

其中

R^P和R^Q各自独立地是：

(a)氢原子，

(b)任选被1至3个(优选1个)选自下列的取代基取代的C_1-6烷基(优选，甲基，乙基，异丁基)：

(i)羟基，

(ii)C_1-6烷基磺酰基(优选，甲磺酰基)，和

(iii)C_1-6烷氧基(优选，甲氧基)，

(c)C_1-6烷氧基(优选，甲氧基)，

(d)任选被羧基取代的C_6-12芳基(优选，苯基)，

(e)C_1-6烷基磺酰基(优选，甲磺酰基)，或

(ii)任选被1至3个(优选，1或2个)卤素原子(优选，氟原子)取代的C_1-6烷氧基(优选，甲氧基)，

(19)任选被非芳香杂环基团(优选，二氢

二唑基(优选，4,5-二氢-1,2,4-

二唑-3-基))(其任选被氧代基取代)取代的C_6-12芳氧基(优选，苯氧基)，

(20)任选被1至3个(优选1个)选自下列的取代基取代的芳香杂环基-氧基(优选，吡啶基氧基(优选，吡啶-3-基氧基，吡啶-4-基氧基))：

(a)氰基，

(b)羧基，

(c)C_1-6烷氧基-羰基(优选，甲氧羰基)，

(d)氨基甲酰基，

(所述C_1-6烷基任选被羟基取代)，

(g)任选被氧代基取代的非芳香杂环基团(优选，二氢

二唑基(优选，4,5-二氢-1,2,4-

二唑-3-基)，二氢三唑基(优选，4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基))，

(21)任选被羧基取代的芳香杂环基团(优选，噻唑基(优选，噻唑-2-基))，或

(22)任选被下列取代基取代的非芳香杂环基团(优选，二氢吡啶基(优选，1,2-二氢吡啶-1-基)，二氢

二唑基(优选，4,5-二氢-1,2,4-

二唑-3-基))：

(a)任选被氧代基取代的非芳香杂环基团(优选，二氢

二唑基(优选，4,5-二氢-1,2,4-

二唑-3-基))，和

(b)氧代基。

在另一个实施方案中，R优选是

(1)单或二-(C_1-6烷基-羰基)氨基(优选，乙酰基)，

(2)氨磺酰基氨基，

(3)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_1-6烷基(优选，甲基，乙基，丙基，异丙基)：

(a)羟基，

(b)单或二-(C_1-6烷基-羰基)氨基(优选，乙酰基)，

(c)氨磺酰基氨基，

(d)C_1-6烷氧基-C_1-6烷基-羰基氨基(优选，(2-甲氧基乙酰基)氨基，(2-乙氧基乙酰基)氨基，(2-异丙氧基乙酰基)氨基)，

(e)C_1-6烷基磺酰氨基(优选，甲基磺酰氨基)，和

(f)任选被1至3个选自羧基和5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-

二唑基的取代基取代的2-氧代吡啶-1(2H)-基。

在另一个实施方案中，R优选是R'。

R'的“任选取代的C_1-6烷基”的“C_1-6烷基”任选具有的取代基的例子包括选自下列的取代基：

(1)卤素原子(例如，氟原子，氯原子，溴原子，碘原子)，

(2)氰基，

(3)羟基，

(4)硝基，

(5)甲酰基，

(6)氨基，

(7)单或二-C_1-6烷基氨基(例如，甲基氨基，乙基氨基，丙基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，二丙基氨基，乙基甲基氨基等等)，

(8)C_1-6烷基-羰基氨基(例如，乙酰氨基，乙基羰基氨基等等)，

(9)C_1-6烷氧基-羰基氨基(例如，甲氧羰基氨基，乙氧羰基氨基，丙氧羰基氨基，叔丁氧羰基氨基等等)，

(10)任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子，氯原子，溴原子，碘原子)取代的C_1-6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基等等)，

(11)C_7-12芳烷氧基(例如，苄氧基等等)，

(12)C_6-12芳氧基(例如，苯氧基等等)，

(13)C_1-6烷基-羰基氧基(例如，乙酰氧基等等)，

(14)羧基，

(15)C_1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基，乙氧基羰基，丙氧羰基，异丙氧羰基，叔丁氧羰基等等)，

(16)C_7-12芳烷氧基-羰基(例如，苄氧羰基等等)，

(17)C_6-12芳氧基-羰基(例如，苯氧羰基等等)，

(18)C_1-6烷基-羰基(例如，乙酰基，乙基羰基，丙基羰基，异丙基羰基，2,2-二甲丙基羰基等等)，

(19)C_3-6环烷基-羰基(例如，环丙基羰基，环丁基羰基，环戊基羰基，环己基羰基)，

(20)C_7-12芳烷基-羰基(例如，苄基羰基等等)，

(21)C_6-12芳基-羰基(例如，苯甲酰基等等)，

(22)氨基甲酰基，

(23)硫代氨基甲酰基，

(24)单或二-(C_1-6烷基)氨基甲酰基(例如，甲基氨基甲酰基，乙基氨基甲酰基，丙基氨基甲酰基，异丙基氨基甲酰基，二甲基氨基甲酰基，二乙基氨基甲酰基，二丙基氨基甲酰基等等)，

(25)单或二-(C_7-12芳烷基)氨基甲酰基(例如，苄基氨基甲酰基，二苄基氨基甲酰基等等)，

(26)硫醇基，

(27)C_1-6烷硫基(例如，甲硫基，乙硫基，丙硫基等等)，

(28)C_7-12芳烷基硫基(例如，苯甲硫基等等)，

(29)C_1-6烷基磺酰基(例如，甲磺酰基，乙磺酰基，丙磺酰基，异丙基磺酰基等等)，

(30)C_3-6环烷基磺酰基(例如，环丙基磺酰基，环丁基磺酰基，环戊基磺酰基等等)，

(31)C_6-12芳基磺酰基(例如，苯磺酰基，1-萘磺酰基，2-萘磺酰基等等)，

(32)C_7-12芳烷基磺酰基(例如，苄基磺酰等等)，

(33)脲基，

(34)单或二-(C_1-6烷基)脲基(例如，甲基脲基，乙基脲基，丙基脲基等等)，

(35)单或二-(C_6-12芳基)脲基(例如，苯基脲基，1-萘基脲基，2-萘基脲基等等)，

(36)氨磺酰基，

(37)C_1-6烷基磺酰氨基(例如，甲基磺酰氨基，乙基磺酰氨基等等)，

(38)氨磺酰基氨基，

(39)单或二-(C_1-6烷基)氨磺酰基氨基(例如，甲基氨磺酰基氨基，乙基氨磺酰基氨基，二甲基氨磺酰基氨基)

(40)任选被1至3个选自下列的取代基取代的非芳香杂环基团：(a)任选被氧代基取代的非芳香杂环基团，(b)羧基，和(c)氧代基，

等等。取代基的数目是1至4个，优选1至3个，更优选1个。

R'的“任选取代的C_1-6烷氧基”的“C_1-6烷氧基”任选具有的取代基的例子包括：与上述“任选取代的C_1-6烷基”的“C_1-6烷基”任选具有的取代基相同的那些取代基。取代基的数目是1至4个，优选1至3个，更优选1个。

R'的“任选取代的羧基”的例子包括：

(1)羧基，

(2)C_1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧羰基，乙氧基羰基，丙氧羰基，丁氧羰基，叔丁氧羰基等等)，

(3)C_6-12芳氧基-羰基(例如，苯氧羰基，萘氧羰基等等)，

(4)C_7-12芳烷氧基-羰基(例如，苄氧羰基，2-苯乙氧基羰基等等)

等等。

R'的“任选取代的氨基”的例子包括：

(1)氨基，

(2)单或二-C_1-6烷基氨基(例如，甲基氨基，乙基氨基，丙基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，二丙基氨基，乙基甲基氨基等等)，

(3)C_3-6环烷基氨基(例如，环丙基氨基，环丁基氨基，环戊基氨基，环己基氨基)，

(4)C_6-12芳氨基(例如，苯基氨基，1-萘基氨基，2-萘基氨基等等)，

(5)C_7-12芳烷基氨基(例如，苄基氨基，2-苯乙基氨基，1-苯乙基氨基等等)

(6)肼基，

(7)单或二-(C_1-6烷基磺酰基)氨基(例如，甲基磺酰氨基等等)，

(8)单或二-(C_1-6烷基-羰基)氨基(例如，乙酰氨基等等)，

(9)单或二-(C_1-6烷氧基-羰基)氨基(例如，甲氧羰基氨基，乙氧基羰基氨基，丙氧羰基氨基，叔丁氧羰基氨基等等)，

(10)氨磺酰基氨基，

(11)任选取代的环氨基，

等等。

(a)氧代基，和

(b)R'的上述“任选取代的C_1-6烷基”的“C_1-6烷基”任选具有的取代基。取代基的数目是1至4个，优选1至3个。

R'的“任选取代的氨基甲酰基”的例子包括：

(1)氨基甲酰基，

(2)单或二-(C_1-6烷基)氨基甲酰基(例如，甲基氨基甲酰基，乙基氨基甲酰基，丙基氨基甲酰基，异丙基氨基甲酰基，二甲基氨基甲酰基，二乙基氨基甲酰基，二丙基氨基甲酰基等等)，

(3)单或二-(C_6-12芳基)氨基甲酰基(例如，苯基氨基甲酰基，萘基氨基甲酰基，二苯基氨基甲酰基，二萘基氨基甲酰基等等)，

(4)单或二-(C_7-12芳烷基)氨基甲酰基(例如，苄基氨基甲酰基，二苄基氨基甲酰基等等)，

等等。

R'的“任选取代的C_1-6烷基”的优选例子包括：被1至4个(优选1至3个，更优选1个)选自下列的取代基取代的C_1-6烷基：

(a)卤素原子，

(b)羟基，

(c)C_1-6烷氧基，

(d)-S-R^1a，

(e)-SO₂-R^1a，

(f)-N(R^1b)(R^1c)，

(g)-NH-CO-R^1a，

(h)-NH-CO-N(R^1b)(R^1c)，

(i)-NH-SO₂-R^1a，和

(j)-NH-SO₂-N(R^1b)(R^1c)

其中R^1a是C_1-6烷基，R^1b和R^1c各自独立地是氢原子或C_1-6烷基。

在另一个实施方案中，R'的“任选取代的C_1-6烷基”的优选例子包括：任选被1至4个(优选1至3个，更优选1或2个)选自下列的取代基取代的C_1-6烷基(优选，甲基，乙基)：

(a)卤素原子，

(b)羟基，

(c)C_1-6烷氧基(优选，甲氧基)，

(d)-S-R^1a，

(e)-SO₂-R^1a，

(f)-N(R^1b)(R^1c)，

(g)-NH-CO-R^1a，

(h)-NH-CO-N(R^1b)(R^1c)，

(i)-NH-SO₂-R^1a，

(j)-NH-SO₂-N(R^1b)(R^1c)

其中

R^1a是任选被1至3个(优选1个)C_1-6烷氧基(优选，甲氧基，乙氧基，异丙氧基)取代的C_1-6烷基(优选，甲基)，和

R^1b和R^1c各自独立地是氢原子或C_1-6烷基(优选，氢原子)，和

(k)任选被1至3个(优选1或2个)选自下列的取代基取代的非芳香杂环基团(优选，二氢吡啶基(优选，1,2-二氢吡啶-1-基))：

(i)任选被氧代基取代的非芳香杂环基团(优选，二氢

二唑基(优选，4,5-二氢-1,2,4-

二唑-3-基))，

(ii)羧基，和

(iii)氧代基。

更优选的是任选被1至4个(优选1至3个，更优选1或2个)选自下列的取代基取代的C_1-6烷基(优选，甲基，乙基)：

(a)羟基，

(b)C_1-6烷氧基(优选，甲氧基)，

(c)-SO₂-R^1a，

(d)-NH-CO-R^1a，

(e)-NH-CO-N(R^1b)(R^1c)，

(f)-NH-SO₂-R^1a，

(g)-NH-SO₂-N(R^1b)(R^1c)

其中

R^1b和R^1c各自独立地是氢原子或C_1-6烷基(优选，氢原子)，和

(h)任选被1至3个(优选1或2个)选自下列的取代基取代的非芳香杂环基团(优选，二氢吡啶基(优选，1,2-二氢吡啶-1-基))：

(i)任选被氧代基取代的非芳香杂环基团(优选，二氢

二唑基(优选，4,5-二氢-1,2,4-

二唑-3-基))，

(ii)羧基，和

(iii)氧代基。

在另一个实施方案中，R'的“任选取代的C_1-6烷基”的优选例子包括：任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_1-6烷基(优选，甲基，乙基，丙基，异丙基)：

(1)羟基，

(2)单或二-(C_1-6烷基-羰基)氨基(优选，乙酰基)，

(3)氨磺酰基氨基，

(5)C_1-6烷基磺酰氨基(优选，甲基磺酰氨基)，和

(6)任选被1至3个选自羧基和5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-

二唑基的取代基取代的2-氧代吡啶-1(2H)-基。

R'的“任选取代的C_1-6烷氧基”的优选例子包括C_1-6烷氧基(优选，甲氧基，乙氧基)。

R'的“任选取代的羧基”的优选例子包括：

(1)羧基，

等等。

R'的“任选取代的氨基”的优选例子包括：

(1)单或二-(C_1-6烷基-羰基)氨基(优选，乙酰氨基)，

(2)氨磺酰基氨基，

等等。

R'的优选例子包括

(1)羟基，

(2)C_1-6烷氧基-羰基，

(3)C_1-6烷氧基，或

(4)任选被一个选自下列的取代基取代的C_1-6烷基：

(a)卤素原子，

(b)羟基，

(c)C_1-6烷氧基，

(d)-S-R^1a，

(e)-SO₂-R^1a，

(f)-N(R^1b)(R^1c)，

(g)-NH-CO-R^1a，

(h)-NH-CO-N(R^1b)(R^1c)，

(i)-NH-SO₂-R^1a，和

(j)-NH-SO₂-N(R^1b)(R^1c)

在另一个实施方案中，优选的R'的例子包括：

(1)羟基，

(2)单或二-(C_1-6烷基-羰基)氨基(优选，乙酰氨基)，

(3)氨磺酰基氨基，

(4)C_1-6烷氧基(优选，甲氧基，乙氧基)，或

(5)任选被1至4个(优选1至3个，更优选1或2个)选自下列的取代基取代的C_1-6烷基(优选，甲基，乙基)：

(a)卤素原子，

(b)羟基，

(c)C_1-6烷氧基(优选，甲氧基)，

(d)-S-R^1a，

(e)-SO₂-R^1a，

(f)-N(R^1b)(R^1c)，

(g)-NH-CO-R^1a，

(h)-NH-CO-N(R^1b)(R^1c)，

(i)-NH-SO₂-R^1a，

(j)-NH-SO₂-N(R^1b)(R^1c)

其中

R^1b和R^1c各自独立地是氢原子或C_1-6烷基(优选，氢原子)，和

(i)任选被氧代基取代的非芳香杂环基团(优选，二氢

二唑基(优选，4,5-二氢-1,2,4-

二唑-3-基))，

(ii)羧基，和

(iii)氧代基。

更优选的是

(1)羟基，

(2)单或二-(C_1-6烷基-羰基)氨基(优选，乙酰氨基)，

(3)氨磺酰基氨基，

(4)C_1-6烷氧基(优选，甲氧基，乙氧基)，或

(a)羟基，

(b)C_1-6烷氧基(优选，甲氧基)，

(c)-SO₂-R^1a，

(d)-NH-CO-R^1a，

(e)-NH-CO-N(R^1b)(R^1c)，

(f)-NH-SO₂-R^1a，

(g)-NH-SO₂-N(R^1b)(R^1c)

其中

R^1b和R^1c各自独立地是氢原子或C_1-6烷基(优选，氢原子)，和

(i)任选被氧代基取代的非芳香杂环基团(优选，二氢二唑基(优选，4,5-二氢-1,2,4-

二唑-3-基))，

(ii)羧基，和

(iii)氧代基。

在另一个实施方案中，优选的R'的例子包括：

(1)单或二-(C_1-6烷基-羰基)氨基(优选，乙酰氨基)，

(2)氨磺酰基氨基，

(a)羟基，

(b)单或二-(C_1-6烷基-羰基)氨基(优选，乙酰基)，

(c)氨磺酰基氨基，

(e)C_1-6烷基磺酰氨基(优选，甲基磺酰氨基)，和

(f)任选被1至3个选自羧基和5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-

二唑基的取代基取代的2-氧代吡啶-1(2H)-基。

式(I)所代表的化合物或其盐(下文称为化合物(I))的优选例子包括下列化合物。

[化合物(I)-1]

化合物(I)，其中环A是任选取代的苯环[优选，任选被1至3个(优选2个)选自卤素原子(优选，氟原子，氯原子)和C_1-6烷基(优选，甲基)的取代基取代的苯环]，

R是

(1)羟基，

(2)氰基，

(3)羧基，

(4)C_1-6烷氧基-羰基(优选，乙氧基羰基)，

(5)氨基，

(6)单或二-C_1-6烷基氨基(优选，二甲基氨基)，

(7)单或二-C_7-12芳烷基氨基(优选，苄基氨基)，

(9)单或二-(C_3-6环烷基磺酰基)氨基(优选，环丙基磺酰氨基)，

(10)单或二-(C_6-12芳基磺酰基)氨基(优选，苯磺酰氨基)，

(12)-NR^A-CO-R^B

其中

R^A是

(a)氢原子，或

(b)C_1-6烷基(优选，甲基)，和

R^B是

(i)卤素原子(优选，氟原子)，

(ii)羟基，

(iii)C_1-6烷氧基(优选，甲氧基)，

(iv)芳香杂环基团(优选，三唑基(优选，1,2,4-三唑-1-基))，和

(v)任选被氧代基取代的非芳香杂环基团(优选，二氢

二唑基(优选，4,5-二氢-1,2,4-二唑-3-基))，

(b)C_3-6环烷基(优选，环丙基)，

(c)C_1-6烷基-羰基(优选，乙酰基)，

(d)氨基，

(e)单或二-C_1-6烷基氨基(优选，甲基氨基)，

(f)环氨基(优选，吗啉代)，

(i)氰基，

(ii)羧基，

(iii)C_1-6烷氧基-羰基(优选，乙氧基羰基)，

(iv)C_1-6烷基磺酰氨基(优选，甲基磺酰氨基)，和

二唑-3-基))，

(h)任选被非芳香杂环基团(优选，二氢

二唑基(优选，4,5-二氢-1,2,4-

(i)芳香杂环基团(优选，

唑基(优选，

唑-5-基))，

(13)-NR^C-SO₂-N(R^D)(R^E)

其中

R^C是

(a)氢原子，或

(b)C_1-6烷基(优选，甲基)，和

R^D和R^E各自独立地是：

(a)氢原子，

(b)C_1-6烷基(优选，甲基，乙基)，或

(c)C_3-6环烷基(优选，环丙基)，

(14)任选被1至3个(优选1或2个)选自下列的取代基取代的任选取代的环氨基(优选，环氨基(优选，1-咪唑烷基)：

(a)任选被氧代基取代的非芳香杂环基团(优选，二氢

二唑基(优选，4,5-二氢-1,2,4-二唑-3-基))，和

(b)氧代基，

(a)卤素原子(优选，氟原子)，

(b)氰基，

(c)羟基，

(d)羧基，

(e)氨基，

(f)氨基甲酰基，

(h)单或二-(C_6-12芳基)氨基甲酰基(优选，苯氨基甲酰基)(所述C_6-12芳基任选被羧基取代)，

(i)羟基，

(ii)羧基，

(iii)氨基甲酰基，

(iv)单或二-(C_1-6烷基-羰基)氨基(优选，乙酰氨基)，

(v)单或二-(C_1-6烷基磺酰基)氨基(优选，甲基磺酰氨基)，

(vi)C_1-6烷氧基-羰基(优选，乙氧基羰基)，和

(j)C_1-6烷基-羰基氧基(优选，乙酰氧基)，

(k)C_1-6烷基磺酰氧基(优选，甲磺酰氧基)，

(i)卤素原子(优选，氟原子，氯原子)，

(ii)氰基，

(iii)羧基，

(iv)C_1-6烷氧基(优选，甲氧基)，

(v)C_1-6烷氧基-羰基(优选，甲氧羰基)，

(vi)C_1-6烷基磺酰基(优选，甲磺酰基)，

二唑基(优选，4,5-二氢-1,2,4-

二唑-3-基))，和

(m)任选被非芳香杂环基团(优选，二氢二唑基(优选，4,5-二氢-1,2,4-二唑-3-基))(其任选被氧代基取代)取代的C_7-12芳烷氧基(优选，苄氧基)，

(i)羧基，

(ii)C_1-6烷氧基-羰基(优选，甲氧羰基)，和

(iii)任选被氧代基取代的非芳香杂环基团(优选，二氢二唑基(优选，4,5-二氢-1,2,4-

二唑-3-基，2,3-二氢-1,3,4-

二唑-5-基))，

(o)C_1-6烷硫基(优选，甲硫基)，

(p)任选被羧基取代的C_6-12芳硫基(优选，苯硫基)，

(q)C_1-6烷基亚磺酰基(优选，甲基亚磺酰基)，

(r)C_1-6烷基磺酰基(优选，甲磺酰基)，

(i)羧基，和

(ii)任选被氧代基取代的非芳香杂环基团(优选，二氢

二唑基(优选，4,5-二氢-1,2,4-

二唑-3-基))，

(t)单或二-C_1-6烷基氨磺酰基(优选，异丙基氨磺酰基)，

(u)任选被1至3个(优选1个)选自下列的取代基取代的芳香杂环基-氨基(优选，吡啶基氨基(优选，吡啶-2-基氨基)，嘧啶基氨基(优选，嘧啶-2-基氨基)，苯并

唑基氨基(优选，苯并

唑-2-基氨基))：

(i)羧基，和

(ii)任选被氧代基取代的非芳香杂环基团(优选，二氢

二唑基(优选，4,5-二氢-1,2,4-

二唑-3-基))，

(v)-NR^F-CO-R^G

其中

R^F是

(i)氢原子，或

(ii)任选被羟基取代的C_1-6烷基(优选，甲基，乙基)，和

R^G是

(1)卤素原子(优选，氟原子)，

(2)氰基，

(3)羟基，

(5)C_3-6环烷基氧基(优选，环丙基氧基)，

(7)单或二-C_1-6烷基氨基(优选，甲基氨基，二甲基氨基)，

(9)单或二-(C_6-12芳基-羰基)氨基(优选，苯甲酰氨基)，

(12)单或二-(C_6-12芳基磺酰基)氨基(优选，苯磺酰氨基)，

(13)C_1-6烷硫基(优选，甲硫基)，

(14)C_1-6烷基磺酰基(优选，甲磺酰基)，

(15)C_1-6烷基-羰基氧基(优选，乙酰氧基)，

(16)任选被1至3个(优选1个)选自非芳香杂环基团(优选，二氢

二唑基(优选，4,5-二氢-1,2,4-

二唑-3-基))(其任选被氧代基取代)，和羧基的取代基取代的C_6-12芳氧基(优选，苯氧基)，

唑基(优选，异

(19)任选被1至3个(优选1或2个)选自卤素原子(优选，氯原子)和氧代基的取代基取代的非芳香杂环基团(优选，二氢吡啶基(优选，1,2-二氢吡啶-1-基)，二氢二唑基(优选，4,5-二氢-1,2,4-二唑-3-基))，

(ii)C_1-6烷氧基(优选，甲氧基，异丙氧基)，

(iii)C_3-6环烷基(优选，环丙基)，

(1)卤素原子(优选，氟原子，氯原子)，

(2)氰基，

(3)羟基，

(4)羧基，

(5)任选被非芳香杂环基团(优选，二氢

二唑基(优选，4,5-二氢-1,2,4-

(6)C_1-6烷氧基(优选，甲氧基，乙氧基)，

(7)C_1-6烷基磺酰基(优选，甲磺酰基)，

(8)单或二-(C_1-6烷基磺酰基)氨基(优选，甲基磺酰氨基)，

(9)C_6-12芳基(优选，苯基)，

(10)任选被C_1-6烷基(优选，甲基)取代的芳香杂环基团(优选，二唑基(优选，1,2,4-

二唑-3-基)，四唑基(优选，四唑-5-基))，

(11)任选被氧代基取代的环氨基(优选，1-吡咯烷基)，和

(12)任选被氧代基取代的非芳香杂环基团(优选，二氢二唑基(优选，4,5-二氢-1,2,4-

二唑-3-基))，

(v)任选被非芳香杂环基团(优选，二氢

二唑基(优选，4,5-二氢-1,2,4-

(1)C_1-6烷基(优选，甲基)，

(2)单或二-(C_1-6烷基磺酰基)氨基(优选，甲基磺酰氨基)，和

(3)任选被氧代基取代的非芳香杂环基团(优选，二氢

二唑基(优选，4,5-二氢-1,2,4-

二唑-3-基))，

烷基(优选，1,4-二

烷-2-基))，

(ix)C_1-6烷基-羰基(优选，乙酰基，乙基羰基)，或

(x)环氨基-羰基(优选，吡咯烷-1-基羰基)，

(w)-NR^H-SO₂-R^I

其中

R^H是

(i)氢原子，

(ii)C_1-6烷基(优选，甲基)，或

R^I是

(1)卤素原子(优选，氟原子)，

(2)C_1-6烷氧基(优选，甲氧基)，和

(3)环氨基(优选，吗啉代)，

(1)羧基，和

(2)任选被氧代基取代的非芳香杂环基团(优选，二氢

二唑基(优选，4,5-二氢-1,2,4-

二唑-3-基))，或

(1)羧基，和

(2)任选被氧代基取代的非芳香杂环基团(优选，二氢

二唑基(优选，4,5-二氢-1,2,4-

二唑-3-基))，

(x)-NR^J-CO-NR^KR^L

其中

R^J是

(i)氢原子，或

(ii)任选被羟基取代的C_1-6烷基(优选，甲基，乙基)，和

R^K和R^L各自独立地是：

(i)氢原子，

(iii)C_1-6烷氧基(优选，甲氧基)，

(y)-NR^M-SO₂-NR^NR^O

其中

R^M是

(i)氢原子，或

(ii)C_1-6烷基(优选，甲基)，和

R^N和R^O各自独立地是：

(i)氢原子，

(ii)C_1-6烷基(优选，甲基)，或

(iii)C_1-6烷氧基(优选，甲氧基)，

(z)任选被1至3个(优选，1或2个)选自下列的取代基取代的芳香杂环基团(优选，吡唑基(优选，吡唑-1-基，吡唑-3-基)，二唑基(优选，1,2,4-二唑-3-基)，噻唑基(优选，噻唑-2-基，噻唑-4-基)，三唑基(优选，1H-1,2,3-三唑-1-基，1H-1,2,4-三唑-3-基)，吲唑基(优选，1H-吲唑-1-基)，苯并咪唑基(优选，1H-苯并咪唑-2-基))：

(i)羧基，

(iv)C_3-6环烷基(优选，环丙基)，和

二唑-3-基))，

(i)氰基，

(ii)羧基，

(iii)C_1-6烷基(优选，甲基)，

(iv)C_1-6烷氧基-羰基(优选，乙氧基羰基)，

(v)单或二-(C_1-6烷基-羰基)氨基(优选，乙酰氨基)，

(vi)任选被氧代基取代的非芳香杂环基团(优选，二氢

二唑基(优选，4,5-二氢-1,2,4-

二唑-3-基))，

和

(vii)氧代基，和

二唑基(优选，1-二氢吡啶基(优选，1,2-二氢吡啶-1-基)，二氢

二唑基(优选，4,5-二氢-1,2,4-

二唑-3-基)：

(i)卤素原子(优选，氯原子)，

(ii)氰基，

(iii)羧基，

(iv)氨基甲酰基，

(v)C_1-6烷氧基-羰基(优选，甲氧羰基)，

(vii)任选被氧代基取代的非芳香杂环基团(优选，二氢

二唑基(优选，4,5-二氢-1,2,4-

二唑-3-基，4,5-二氢-1,3,4-

二唑-2-基)，二氢三唑基(优选，4,5-二氢三唑-3-基))，

(16)C_1-6烷氧基(优选，甲氧基，乙氧基)，

(17)C_1-6烷基-羰基(优选，乙酰基)，

(18)-CO-NR^PR^Q

其中

R^P和R^Q各自独立地是：

(a)氢原子，

(i)羟基，

(ii)C_1-6烷基磺酰基(优选，甲磺酰基)，和

(iii)C_1-6烷氧基(优选，甲氧基)，

(c)C_1-6烷氧基(优选，甲氧基)，

(d)任选被羧基取代的C_6-12芳基(优选，苯基)，

(e)C_1-6烷基磺酰基(优选，甲磺酰基)，或

(19)任选被非芳香杂环基团(优选，二氢

二唑基(优选，4,5-二氢-1,2,4-

(a)氰基，

(b)羧基，

(c)C_1-6烷氧基-羰基(优选，甲氧羰基)，

(d)氨基甲酰基，

(所述C_1-6烷基任选被羟基取代)，

(g)任选被氧代基取代的非芳香杂环基团(优选，二氢二唑基(优选，4,5-二氢-1,2,4-

二唑-3-基)，二氢三唑基(优选，4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基))，

(22)任选被1至3个(优选1或2个)选自下列的取代基取代的非芳香杂环基团(优选，二氢吡啶基(优选，1,2-二氢吡啶-1-基)，二氢二唑基(优选，4,5-二氢-1,2,4-

二唑-3-基))：

(a)任选被氧代基取代的非芳香杂环基团(优选，二氢二唑基(优选，4,5-二氢-1,2,4-

二唑-3-基))，和

(b)氧代基，和

环B¹-B⁶除了被环A和R取代之外还任选被羟基或C_1-6烷氧基(优选，甲氧基)取代。

[化合物(I)-1']

化合物(I)，其中环B¹-B⁶没有环A和R以外的取代基。

[化合物(I)-1'']

化合物(I)，其中，环B¹-B⁶除了被环A和R取代以外还被羟基或C_1-6烷氧基(优选，甲氧基)取代。

[化合物(I)-2]

化合物(I)，其中环A是任选取代的苯环。

[化合物(I)-3]

化合物(I)-2，其中

R是

(1)单或二-(C_1-6烷基-羰基)氨基，

(2)氨磺酰基氨基，或

(3)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_1-6烷基：

(a)羟基，

(b)单或二-(C_1-6烷基-羰基)氨基，

(c)氨磺酰基氨基，

(d)C_1-6烷氧基-C_1-6烷基-羰基氨基，

(e)C_1-6烷基磺酰氨基，和

(f)任选被1至3个选自羧基和5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-二唑基的取代基取代的2-氧代吡啶-1(2H)-基。

[化合物(I)-4]

化合物(I)-2或(I)-3，其中

所代表的基团

是

或

其中每个符号如以上所定义。

[化合物(I)-5]

化合物(I)，其中

环A是被2个选自氟原子和氯原子的取代基取代的苯环，

所代表的基团

是

或

其中

R是

(1)单或二-(C_1-6烷基-羰基)氨基，

(2)氨磺酰基氨基，或

(3)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_1-6烷基：

(a)羟基，

(b)单或二-(C_1-6烷基-羰基)氨基，

(c)氨磺酰基氨基，

(d)C_1-6烷氧基-C_1-6烷基-羰基氨基，

(e)C_1-6烷基磺酰氨基，和

(f)任选被1至3个选自羧基和5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-

二唑基的取代基取代的2-氧代吡啶-1(2H)-基，

其它符号如以上所定义。

在另一个实施方案中，优选，化合物(I)是式(I')所代表的化合物或其盐(下文称为化合物(I'))。

化合物(I')的优选例子是下列化合物。

[化合物(I')-1]

化合物(I')，其中

环A是被两个卤素原子取代的苯环，

R'是

(1)羟基，

(2)C_1-6烷氧基-羰基，

(3)C_1-6烷氧基，或

(4)任选被1个选自下列的取代基取代的C_1-6烷基：

(a)卤素原子，

(b)羟基，

(c)C_1-6烷氧基，

(d)-S-R^1a，

(e)-SO₂-R^1a，

(f)-N(R^1b)(R^1c)，

(g)-NH-CO-R^1a，

(h)-NH-CO-N(R^1b)(R^1c)，

(i)-NH-SO₂-R^1a，和

(j)-NH-SO₂-N(R^1b)(R^1c)

其中R^1a是C_1-6烷基，R^1b和R^1c各自独立地是氢原子或C_1-6烷基，和

环B¹-B⁶没有环A和R'以外的取代基。

[化合物(I')-1']

化合物(I')，其中

环A是被两个卤素原子取代的苯环，

R'是

(1)羟基，

(2)C_1-6烷氧基-羰基，

(3)C_1-6烷氧基，或

(4)任选被1个选自下列的取代基取代的C_1-6烷基：

(a)卤素原子，

(b)羟基，

(c)C_1-6烷氧基，

(d)-S-R^1a，

(e)-SO₂-R^1a，

(f)-N(R^1b)(R^1c)，

(g)-NH-CO-R^1a，

(h)-NH-CO-N(R^1b)(R^1c)，

(i)-NH-SO₂-R^1a，和

(j)-NH-SO₂-N(R^1b)(R^1c)

其中R^1a是C_1-6烷基，R^1b和R^1c各自独立地是氢原子或C_1-6烷基，和环B¹-B⁶除了被环A和R'取代之外还被羟基或C_1-6烷氧基(优选，甲氧基)取代。

[化合物(I')-2]

化合物(I')，其中

环A是任选取代的苯环[优选，任选被1至3个(优选1或2个)卤素原子(优选，氟原子，氯原子)取代的苯环]，

R'是

(1)羟基，

(2)单或二-(C_1-6烷基-羰基)氨基(优选，乙酰氨基)，

(3)氨磺酰基氨基，

(4)C_1-6烷氧基(优选，甲氧基，乙氧基)，或

(a)羟基，

(b)C_1-6烷氧基(优选，甲氧基)，

(c)-SO₂-R^1a，

(d)-NH-CO-R^1a，

(e)-NH-CO-N(R^1b)(R^1c)，

(f)-NH-SO₂-R^1a，

(g)-NH-SO₂-N(R^1b)(R^1c)

其中

R^1b和R^1c各自独立地是氢原子或C_1-6烷基(优选，氢原子)，和

(i)任选被氧代基取代的非芳香杂环基团(优选，二氢

二唑基(优选，4,5-二氢-1,2,4-

二唑-3-基))，

(ii)羧基，和

(iii)氧代基，和

环B¹-B⁶没有环A和R'以外的取代基。

[化合物(I')-2']

化合物(I')，其中

R'是

(1)羟基，

(2)单或二-(C_1-6烷基-羰基)氨基(优选，乙酰氨基)，

(3)氨磺酰基氨基，

(4)C_1-6烷氧基(优选，甲氧基，乙氧基)，或

(a)羟基，

(b)C_1-6烷氧基(优选，甲氧基)，

(c)-SO₂-R^1a，

(d)-NH-CO-R^1a，

(e)-NH-CO-N(R^1b)(R^1c)，

(f)-NH-SO₂-R^1a，

(g)-NH-SO₂-N(R^1b)(R^1c)

其中

R^1b和R^1c各自独立地是氢原子或C_1-6烷基(优选，氢原子)，和

(i)任选被氧代基取代的非芳香杂环基团(优选，二氢

二唑基(优选，4,5-二氢-1,2,4-

二唑-3-基))，

(ii)羧基，和

(iii)氧代基，和

环B¹-B⁶除了被环A和R'取代之外还被羟基或C_1-6烷氧基(优选，甲氧基)取代。

[化合物(I')-3]

化合物(I')，其中

环A是被2个选自氟原子和氯原子的取代基取代的苯环，

所代表的基团

是

或

其中

R'是

(1)单或二-(C_1-6烷基-羰基)氨基，

(2)氨磺酰基氨基，或

(3)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_1-6烷基：

(a)羟基，

(b)单或二-(C_1-6烷基-羰基)氨基，

(c)氨磺酰基氨基，

(d)C_1-6烷氧基-C_1-6烷基-羰基氨基，

(e)C_1-6烷基磺酰氨基，和

(f)任选被1至3个选自羧基和5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-

二唑基的取代基取代的2-氧代吡啶-1(2H)-基，和

其它符号如以上所定义。

当化合物(I)是盐时，盐的例子包括：与无机碱形成的盐，铵盐，与有机碱形成的盐，与无机酸形成的盐，与有机酸形成的盐，与碱性或酸性氨基酸形成的盐，等等。

与无机碱形成的盐的优选例子包括：碱金属盐，例如钠盐、钾盐等等；碱土金属盐，例如钙盐、镁盐、钡盐等等；铝盐等等。

与有机碱形成的盐的优选例子包括与下列有机碱形成的盐：三甲胺，三乙胺，吡啶，甲基吡啶，乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，二环己基胺，N,N'-二苄基乙二胺等等。

与无机酸形成的盐的优选例子包括与下列无机酸形成的盐：盐酸，氢溴酸，硝酸，硫酸，磷酸等等。

与有机酸形成的盐的优选例子包括与下列有机酸形成的盐：甲酸，乙酸，三氟乙酸，富马酸，草酸，酒石酸，马来酸，枸橼酸，琥珀酸，苹果酸，甲磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸等等。

与碱性氨基酸形成的盐的优选例子包括与下列碱性氨基酸形成的盐：精氨酸，赖氨酸，鸟氨酸等等。

与酸性氨基酸形成的盐的优选例子包括与下列酸性氨基酸形成的盐：门冬氨酸，谷氨酸等等。

这些盐当中，优选可药用盐。当所述化合物具有碱性官能团时，可药用盐的优选例子包括与下列酸形成的盐：无机酸，例如盐酸，氢溴酸，硝酸，硫酸，磷酸等等；无机酸或有机酸，例如乙酸，苯二甲酸，富马酸，草酸，酒石酸，马来酸，柠檬酸，琥珀酸，甲磺酸，对甲苯磺酸等等。当化合物具有酸性官能团时，可药用盐的优选例子包括：无机盐，例如碱金属盐(例如，钠盐，钾盐，等等)，碱土金属盐(例如，钙盐，镁盐，钡盐，等等)，等等，铵盐，等等。

化合物(I)包括溶剂化物(例如水合物)和非溶剂化物。此外，可以用同位素(例如，³H，¹¹C，¹⁴C，¹⁸F，³⁵S，¹²⁵I等)等等来标记化合物(I)。此外，氘转化形式(其中¹H转变为²H(D))也包括在化合物(I)范围内。

当本发明的化合物(I)具有不对称中心时，可以存在异构体，例如对映体、非对映体等等。这种异构体和其混合物全部包括在本发明范围内。当由于构象或互变异构现象而存在异构体时，这种异构体和其混合物也包括在本发明的化合物(I)范围内。

接下来，说明化合物(I)的制备方法。基于环A和取代基R的位置，由下列化合物(Ia)-(If)构成化合物(I)。在下文中，说明化合物(Ia)-(If)的制备方法。用于制备化合物(Ia)-(If)的化合物可以是盐形式，该盐的例子包括与化合物(I)的盐相同的那些盐。

[化合物(Ia)的制备]

其中PRG¹是保护基，其它符号每个如以上所定义。

在步骤1中，化合物(Ia)可以例如，通过将化合物(IIa)脱保护基制备。PRG¹“保护基”的例子包括Greene’s protective groups in organic synthesis（第4版）(Wiley-International Publication)中描述的那些。优选的氨基甲酸保护基是例如叔丁氧羰基(Boc)基团，苄氧羰基(Cbz)基团，9-芴甲氧羰基(Fmoc)基团等等；酰胺保护基例如乙酰基(Ac)基团，三氟乙酰基等等；和烷基保护基例如苄基(Bzl)基团，甲基等等。步骤1的脱保护基是按照例如上面提到的Greene’s protective groups in organic synthesis（第4版）中描述的方法进行的。例如，对于叔丁氧羰基优选使用用酸例如盐酸、三氟乙酸等处理，等等方法，和催化还原使用金属催化剂例如钯等等，或对于苄基优选采用使用氯甲酸烷基酯等等的方法。当保护基是叔丁氧羰基时，酸处理所使用的“酸”优选是含有氯化氢的有机溶剂溶液、盐酸或三氟乙酸。“有机溶剂”优选是，例如，醇溶剂例如乙醇、甲醇等等，或酯溶剂例如乙酸乙酯等等。相对于化合物(IIa)，所使用的“酸”的量通常是1当量至溶剂数量，优选1当量至100当量。反应溶剂优选，例如，醇溶剂例如乙醇、甲醇等等，或酯溶剂例如乙酸乙酯等等。反应温度通常是-78℃至200℃，优选0℃至50℃。反应时间通常是1分钟至48小时，优选5分钟至24小时。

包括在化合物(IIa)范围之内的化合物(IIa¹)(R是-OH)和化合物(IIa²)(R是-O-烷基¹)可以例如，按照下列方法制备。

其中M¹是金属或其盐，烷基¹是任选具有取代基的C_1-6烷基，其它符号每个如以上所定义。

在步骤2中，化合物(IIa¹)(R是-OH)，例如，可以通过使化合物(IV)(PRG¹是-Boc)（在WO2004/074291中描述）与化合物(III)进行加成反应制备。化合物(III)的“M¹”优选是碱金属、碱土金属或其盐，更优选锂或卤化镁。

在步骤3中，可以通过引入烷基，将获得的化合物(IIa¹)转变为化合物(IIa²)(R是-O-烷基¹)。“O-烷基化”可以例如，按照在Tetrahedron Lett.，30，641(1989)中描述的方法进行。

[化合物(Ib)的制备]

其中每个符号如以上所定义。

在步骤4中，化合物(Ib)可以例如，通过将化合物(IIb)脱保护基制备。关于PRG¹“保护基”的例子包括类似于步骤1中所举例说明的那些保护基。其中，叔丁氧羰基(Boc)基团和诸如此类的基团是优选的。可以在与步骤1相同的反应条件下或与其类似的反应条件下进行步骤4。

可以例如，按照下列方法制备包括在化合物(IIb)中的化合物(IIb¹)(R是-CO₂烷基²)。

其中烷基²和烷基³每个是C_1-6烷基，X¹和X²每个是卤素原子，Tf是三氟甲磺酰基，M²是金属或其衍生物，而其它符号每个如以上所定义。

在步骤5中，化合物(VII)可以通过用化合物(VI)烷基化化合物(V)的羟基制备。该步骤可以在碱的存在下进行。“碱”的例子包括：

1)强碱例如碱金属或碱土金属的氢化物(例如，氢化锂，氢化钠，氢化钾，氢化钙等等)，碱金属或碱土金属的氨化物(例如，氨基锂，氨基钠，二异丙基氨基锂，二环己基氨基锂，六甲基二硅氨基锂，六甲基二硅氨基钠，六甲基二硅氨基钾等等)，碱金属或碱土金属的C_1-6醇化物(例如，甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钾，叔丁醇钠等)和诸如此类的醇化物；

2)无机碱例如碱金属或碱土金属的氢氧化物(例如，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，氢氧化钡等等)，碱金属或碱土金属的碳酸盐(例如，碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯等等)，碱金属或碱土金属的碳酸氢盐(例如，碳酸氢钠，碳酸氢钾等等)，等等；和

3)有机碱例如胺例如三乙胺，二异丙基乙胺，N-甲基吗啉等等；脒例如DBU(1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯)，DBN(1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯)等等；碱性杂环化合物例如吡啶，二甲基氨基吡啶，咪唑，2,6-二甲基吡啶等等，和诸如此类的碱性杂环化合物，

等等。其中，优选碱金属或碱土金属的氢化物(例如氢化钠等等)。

在步骤6中，化合物(VIII¹)和(VIII²)可以使化合物(VII)环化制备。化合物(VIII¹)和(VIII²)是酮-烯醇的互变异构体关系，其是以其混合物的形式或它们任何一个异构体的形式存在。该步骤可以通过常规的迪克曼缩合，例如，在Helvetica Chimica Acta，90，1006-1027(2007)中描述的方法进行。同时在该步骤可以生成副产物(IX¹)和(IX²)(其也是酮-烯醇互变异构体，如上所述)，可以通过纯化方法例如硅胶柱色谱、重结晶等等将它们除去。

在步骤7中，化合物(X)或(XI)可以通过将化合物(VIII¹)和(VIII²)三氟甲磺酸化或卤化制备。“三氟甲磺酸化”可以，例如，按照Comprehensive OrganicFunctional Group Transformations II(Elsevier Pergamon)，vol.2，633-634中描述方法进行。“卤化”可以例如，按照在Journal of the American ChemicalSociety,65,2208(1943)中描述的方法进行。“卤化”的“卤素”优选是氯、溴和碘。

在步骤8中，化合物(XIII)可以通过使化合物(X)或(XI)与化合物(XII)交叉偶合制备。该步骤可以，例如，按照在Tetrahedron，58，9633-9695(2002)中描述的Suzuki-Miyaura偶合反应，例如，Organic Reactions，50，1-652(1997)中描述的Stille偶合反应，等等进行。当采用Suzuki-Miyaura偶合反应时，化合物(XII)是有机硼酸化合物(M²=-B(OH)₂或其酯)，或当采用Stille偶合反应时是有机锡化合物(M²=三烷基甲锡烷基)。该步骤优选通过Suzuki-Miyaura偶合反应进行。

在步骤9中，化合物(IIb¹)可以通过还原化合物(XIII)制备。“还原”可以如下进行，例如，按照使用金属氢化物例如硼氢化钠，硼氢化锂，硼氢化锌，氰基硼氢化钠，三乙酰氧基硼氢化钠，氰基硼氢化锂，氢化物二丁基铝，氢化铝，氢化铝锂，硼烷复合物(硼烷-THF复合物等等)，邻苯二氧硼烷等等的方法；使用过渡金属催化剂例如钯，铂，铑，阮内-镍等等的催化还原；或使用金属例如镁等等的方法。其中，优选使用硼氢化钠的方法。在该步骤获得的产物由于立体异构现象可以是非对映体的混合物，和可以根据需要通过硅胶柱色谱，重结晶等等进行分离和纯化。

包括在化合物(IIb)中的化合物(IIb²)(R是-CH₂OH)、(IIb³)(R是-CH₂L¹)、(IIb⁴)(R是-CH₂S-烷基⁴)和(IIb⁵)(R是-CH₂SO₂-烷基⁴)可以例如由化合物(IIb¹)按照如下列所示的方法制备。

其中L¹是离去基团，烷基⁴是任选具有取代基的C_1-6烷基，其它符号每个如以上所定义。

在步骤10中，化合物(IIb²)可以通过还原化合物(IIb¹)制备。“还原”可以用和步骤9相同的方法进行。其中，优选使用金属氢化物例如硼氢化钠，硼氢化锂，氢化锂铝等等的方法。

在步骤11中，化合物(IIb³)可以通过将化合物(IIb²)的羟基转变为离去基团L¹制备。离去基团L¹的例子包括卤素原子(例如，氯原子，溴原子，碘原子)，任选被卤素原子取代的C_1-6烷基磺酰氧基(例如，甲磺酰氧基，乙磺酰氧基，三氟甲磺酰基氧基)，任选被C_1-6烷基取代的C_6-10芳基磺酰氧基(例如，苯磺酰氧基，对甲苯磺酰氧基)等等。其中，优选卤素原子和甲磺酰氧基。例如，当离去基团L¹是卤素原子时，该步骤是按照Journal of the AmericanChemical Society，107，3950(1985)中描述的方法进行的；当离去基团L¹是甲磺酰氧基时，该步骤是进行按照Synthesis，6，627-629(1995)中描述的方法进行的。

在步骤12中，化合物(IIb⁴)可以通过使用相应的硫醇、将化合物(IIb³)的离去基团L¹转变为烷硫基制备。该步骤可以使用碱进行。“碱”的例子包括类似于步骤5中所举例说明的那些“碱”。其中，优选碱金属氢化物例如氢化钠等等。此外，硫醇的碱金属盐可以用来代替硫醇。

在步骤13中，化合物(IIb⁵)可以通过氧化化合物(IIb⁴)制备。“氧化”可以例如，使用氧化剂例如3-氯苯基过苯甲酸，高碘酸钠，过氧化氢水溶液，过乙酸，Oxone(注册商标)等等进行。其中，优选3-氯苯基过苯甲酸等等。该步骤可以例如，按照在Journal of Organic Chemistry，68,5075-5083(2003)中描述的方法进行。

[化合物(Ic)的制备]

其中每个符号如以上所定义。

在步骤14中，化合物(Ic)可以例如，通过将化合物(IIc)脱保护基制备。关于针对PRG¹“保护基”的例子包括类似于步骤1中所举例说明的那些“保护基”。其中，叔丁氧羰基(Boc)基团、苄基(Bzl)基团和诸如此类的基团是优选的。可以在与步骤1相同的反应条件下或与其类似的反应条件下进行步骤14。

包括在化合物(IIc)中的化合物(IIc¹)(R是-CH₂OPRG²，和PRG¹是Bzl)和(IIc²)(R是-CH₂OH，和PRG¹是Bzl)可以例如，按照下列方法制备。

其中M³是金属或其衍生物，PRG²是保护基，Bzl是苄基，其它符号每个如以上所定义。

在步骤15中，化合物(XVI)可以通过使化合物(XV)与化合物(XIV)加成制备。化合物(XIV)的“M³”的例子包括碱金属，碱土金属，锌，铜，硼，硅，其衍生物等等。其中，优选锂和卤化镁。该步骤可以例如，按照在Tetrahedron Letters，37，3055-3058(1996)中描述的方法进行。在该步骤获得的产物由于立体异构现象可以是非对映体的混合物，和可以根据需要通过硅胶柱色谱，重结晶等等进行分离和纯化。

在步骤16中，化合物(XVII)可以通过还原化合物(XVI)的硝基制备。“硝基的还原”可以，例如，按照以下方法进行：使用过渡金属催化剂例如钯，铂，铑，阮内-镍等等的催化还原反应；使用在二价氯化镍存在下的金属氢化物例如氢化铝锂，硼氢化钠等等的方法；使用在酸性条件下的金属例如锌，铁，锡等等的粉末的方法；等等。其中，优选催化还原。当使用阮内-镍时，该步骤可以例如，按照在Synthesis,19,3245-3252(2005)中描述的方法进行。

在步骤17中，化合物(XVIII)可以通过用苯甲醛还原烷基化化合物(XVII)制备。“还原烷基化”可以例如，按照在Organic Reactions,59,1-714(2001)中描述的方法进行。

在步骤18中，化合物(XIX)可以通过酰化化合物(XVIII)制备。该步骤通常可以在步骤5中举例说明的“碱”存在下进行。所述“碱”优选三乙胺或二异丙基乙胺。

在步骤19中，化合物(XX)可以通过将丙酮化的化合物(XIX)脱保护基，而后选择性地保护得到的伯醇制备。“丙酮化合物的脱保护基”可以按照例如在Greene's protective groups in organic synthesis（第4版）(Wiley-International Publication)中描述的方法进行。例如，优选采用使用稀盐酸等等的方法。“丙酮化合物的脱保护基”可以按照例如Tetrahedron,46,1767-1782(1990)中描述的条件进行。“伯醇的选择性保护”通常可以通过例如引入大体积的保护基，例如新戊酰(Piv)基团，叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)基团，叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)基团等等进行。优选使用叔丁基二甲基甲硅烷基。当使用叔丁基二甲基甲硅烷基作为保护基时，“伯醇的选择性保护”可以按照例如Tetrahedron,49,8211-8222(1993)中描述的条件进行。“丙酮化合物的脱保护基”和“伯醇的选择性保护”可以无需借助于分离和纯化操作连续进行。

在步骤20中，化合物(XXI)可以通过使化合物(XX)进行分子内环化反应制备。“分子内环化反应”通常可以在碱的存在下进行。“碱”的例子包括类似于步骤5中所举例说明的那些“碱”。其中，优选叔丁醇钠。

在步骤21中，化合物(IIc¹)可以通过还原内酰胺化合物(XXI)制备。“内酰胺的还原”可以使用例如在步骤9中举例说明的“还原剂”进行。其中，硼烷复合物(硼烷-THF复合物等等)，邻苯二氧硼烷，氢化铝，氢化铝锂等等是优选的。

在步骤22中，化合物(IIc²)可以通过除去化合物(IIc¹)的保护基“PRG²”的制备。取决于保护基“PRG²”，保护基的除去可以按照例如选自Greene'sprotective groups in organic synthesis（第4版）(Wiley-International Publication)中描述的方法进行。在步骤20或步骤21中同时进行“PRG²”的脱除时，该步骤可以省略。

包括在化合物(IIc)中的化合物(IIc³)(R是-CH₂OPRG²，和RPG¹是Boc)，(IIc⁴)(R是-CH₂OH，和RPG¹是Boc)，(IIc⁵)(R是-CH₂SO₂-烷基⁵，和RPG¹是Boc)，(IIc⁶)(R是-CH₂L²，和RPG¹是Boc)，(IIc⁷)(R是-CH₂N₃，和RPG¹是Boc)，(IIc⁸)(R是-CH₂邻苯二甲酰亚胺，和RPG¹是Boc)，(IIc⁹)(R是-CH₂NH₂，和RPG¹是Boc)，(IIc¹⁰)(R是-CH₂NHCO烷基⁶，和RPG¹是Boc)，(IIc¹¹)(R是-CH₂NHCON(烷基⁷)(烷基⁸)，和RPG¹是Boc)，(IIc¹²)(R是-CH₂NHSO₂烷基⁹，和RPG¹是Boc)和(IIc¹³)(R是-CH₂NHSO₂N(烷基¹⁰)(烷基¹¹)，和RPG¹是Boc)可以由化合物(IIc¹)例如按照下列方法制备。

其中L²是离去基团，烷基⁵，烷基⁶和烷基⁹每个是任选具有取代基的C_1-6烷基，烷基⁷，烷基⁸，烷基¹⁰和烷基¹¹每个是氢原子或具有取代基的C_1-6烷基，而其它符号每个如以上所定义。

在步骤23中，化合物(IIc³)可以通过除去化合物(IIc¹)的N-苄基，而后将得到的化合物用Boc基团保护制备。“苄基的去除”和“用Boc基团保护”可以例如，按照选自在Greene’s protective groups in organic synthesis，第4版(Wiley-International Publication)中描述的方法进行。

在步骤24中，化合物(IIc⁴)可以通过除去化合物(IIc³)的PRG²制备。“PRG²的去除”可以按照例如选自上述的“Greene's protective groups in organicsynthesis（第4版）”中描述的方法进行。在步骤23中同时进行“PRG²”的脱除时，该步骤可以省略。

在步骤25中，化合物(IIc⁵)可以通过将存在于化合物(IIc⁴)侧链中的羟基转变为砜基团制备。“转变为砜基团”可以例如，用和上述步骤11-13中相同的方法进行。

化合物(IIc⁹)可以，例如，由叠氮化物衍生物(IIc⁷)或邻苯二甲酰亚胺衍生物(IIc⁸)制备。

“叠氮化物衍生物(IIc⁷)”可以通过在步骤26中，将存在于化合物(IIc⁴)侧链中的羟基转变为离去基团L²，而后在步骤27中，使得到的化合物叠氮化制备。离去基团L²的例子包括类似于前述L¹的那些，且优选甲磺酰氧基、氯原子等等。“叠氮化”使用叠氮化试剂例如叠氮化钠，三甲基叠氮基甲硅烷等等进行。

在步骤29中，“邻苯二甲酰亚胺衍生物(IIc⁸)”可以，例如，按照在Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，19(8)，2244-2248(2009)中描述的Mitsunobu反应制备。“邻苯二甲酰亚胺衍生物(IIc⁸)”还可以例如，通过化合物(IIc⁶)与邻苯二甲酰亚胺钾反应制备。

在步骤28中，化合物(IIc⁹)可以通过还原叠氮化衍生物(IIc⁷)的叠氮基制备。“叠氮基的还原”可以例如用和步骤9中相同的反应条件进行，或按照Tetrahedron,48,1353-1406(1992)中描述的staudinger反应进行。在步骤30中，化合物(IIc⁹)还可以通过使邻苯二甲酰亚胺衍生物(IIc⁸)裂解制备。该步骤可以例如，按照在Journal of Organic Chemistry，43,2320(1978)中描述的方法进行。

在步骤31中，化合物(IIc¹⁰)还可以通过使化合物(IIc⁹)酰胺化制备。“酰胺化”可以按照本身已知的方法进行，例如，使用反应性衍生物，例如酰基卤，酰基叠氮化物，酸酐等等的方法；在缩合剂例如二环己基碳二亚胺，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺，羰二咪唑等等的存在下进行羧酸的缩合的方法，等等。

在步骤32中，化合物(IIc¹¹)可以通过使化合物(IIc⁹)形成脲制备。“脲的形成”可以按照本身已知的方法进行，例如，与异氰酸烷基酯反应；借助于氨基甲酸苯基酯的方法，其在Journal of Medicinal Chemistry，36，2984-2997，(1993)中描述；等等。其中，对于末端-未取代的脲的制备，优选使用异氰酸三甲基甲硅烷基酯。

在步骤33中，化合物(IIc¹²)可以通过使化合物(IIc⁹)形成磺酰胺(sulfonamide)制备。“磺酰胺的形成”可以按照本身已知的方法进行，例如，在碱的存在下与磺酰氯反应。“碱”的例子包括类似于步骤5中所举例说明的那些碱。其中，优选叔胺例如三乙胺等等。

在步骤34中，化合物(IIc¹³)可以通过使化合物(IIc⁹)形成氨基磺酰胺(sulfamide)制备。“氨基磺酰胺的形成”可以例如，按照以下方法进行：描述于WO2007/049041中的与氨磺酰基氯缩合；使用N-(叔丁氧羰基)-N-[4-(二甲基铵亚基(azaniumylidene))-1,4-二氢吡啶-1-基磺酰基]氮烷的方法，其描述于Organic Letters，3(14)，2241-2243(2001)中；等等。

[化合物(Id)的制备]

其中每个符号如以上所定义。

在步骤35中，化合物(Id)可以例如，通过将化合物(IId)脱保护基制备。关于PRG¹“保护基”的例子包括类似于步骤1中所举例说明的那些保护基。其中，叔丁氧羰基(Boc)基团和诸如此类的基团是优选的。可以在与步骤1相同的反应条件下或与其类似的反应条件下进行步骤35。

包括在化合物(IId)之内的化合物(IId¹)(R是-CH₂OH)可以例如，按照下列方法制备。

其中PRG³是保护基，其它符号每个如以上所定义。

在步骤36中，化合物(XXIII)可以通过使化合物(XXII)进行Wittig反应制备。“Wittig反应”可以按照本身已知的方法，例如，描述于Tetrahedron，62(17)，4120-4127(2006)中的方法进行。

在步骤37中，化合物(XXIV)可以通过氧化化合物(XXIII)制备。“氧化”可以，使用已知的氧化剂，例如有机过氧化物，例如过氧化氢水溶液、叔丁基过氧化氢等等，过酸例如过乙酸，间氯过苯甲酸等，等等进行。例如，当使用间氯过苯甲酸时，“氧化”可以按照European Journal of OrganicChemistry，2，489-497(2006)中描述的条件进行。

在步骤38中，化合物(XXV)可以通过使化合物(XXIV)与丙醇胺加成，而后保护得到的胺制备。“丙醇胺的加成”可以按照例如Tetrahedron,:Asymmetry，16，2249-2256(2005)中描述的条件进行。用于“保护得到的胺”的保护基的例子和引入的方法包括在步骤1中举例说明的那些。

在步骤39中，化合物(XXVI)可以通过使化合物(XXV)进行分子内环化反应制备。该反应通常在脱水条件下进行。该条件的例子包括在无机酸例如硫酸，磷酸等等存在下的条件；在脱水试剂例如亚硫酰氯，三氯氧磷等等存在下的条件；或在Mitsunobu反应中采用的条件。其中，优选采用Mitsunobu反应的条件。“Mitsunobu反应”可以，例如，按照Organic Reactions，42，335-656(1992)中描述的方法进行。所使用的试剂的例子包括在前述的“Organic Reactions”中描述的那些。其中，优选氰基亚甲基三丁基正膦，其被称为Tsunoda试剂。

在步骤40中，化合物(IId¹)可以通过除去化合物(XXVI)的“PRG³”制备。“PRG³”和其脱保护基的例子包括羟基保护基和其脱保护基，其在Greene’s protective groups in organic synthesis（第4版）(Wiley-International Publication)中描述。优选不会不利地影响共同存在的“PRG¹”的脱保护。例如，当“PRG¹”是Boc基团，和“PRG³”是对甲氧基苯基或对甲氧苯甲基时，“PRG³”可以使用试剂例如硝酸铈铵来除去，并且该试剂不会不利地影响共同存在的“Boc基团”。

包括在化合物(IId)中的化合物(IId²)(R是-CH₂邻苯二甲酰亚胺)、(IId³)(R是-CH₂NH₂)、和(IId⁴)(R是-CH₂NHSO₂烷基¹²)可以例如由化合物(IId¹)按照如下方法制备。

其中烷基¹²是任选具有取代基的C_1-6烷基，其它符号每个如以上所定义。

在步骤41中，化合物(IId²)可以通过将化合物(IId¹)的羟基转变为邻苯二甲酰亚胺基团制备。该步骤可以例如，用和前述步骤29相同的方法进行。

在步骤42中，化合物(IId³)可以通过使化合物(IId²)的邻苯二甲酰亚胺解离制备。该步骤可以例如，用和前述步骤30相同的方法进行。

在步骤43中，化合物(IId⁴)可以通过使化合物(IId³)形成磺酰胺制备。该步骤可以例如，用和前述步骤33相同的方法进行。

[化合物(Ie)的制备]

其中每个符号如以上所定义。

在步骤44中，化合物(Ie)可以例如，通过将化合物(IIe)脱保护基制备。关于PRG¹“保护基”的例子包括类似于步骤1中所举例说明的那些保护基。其中，叔丁氧羰基(Boc)基团和诸如此类的基团是优选的。可以在与步骤1相同的反应条件下或与其类似的反应条件下进行步骤44。

在步骤45中，化合物(Ie)还可以例如，通过还原内酰胺化合物(XXVII)制备。“内酰胺的还原”可以例如使用在前述步骤9中举例说明的“还原剂”进行。其中，使用硼烷复合物(硼烷-THF复合物等等)，邻苯二氧硼烷，氢化铝，氢化铝锂等等的方法是优选的。例如，当使用硼烷-THF复合物时，“内酰胺的还原”可以例如，按照描述于Journal of Medicinal Chemistry，39，3539-3546(1996)中的条件进行。

包括在化合物(IIe)之内的化合物(IIe¹)(R是-CH₂OPRG⁴)和化合物(IIe²)(R是-CH₂OH)可以按照US4499087中描述的方法，例如，按照下列方法制备。

其中PRG⁴是保护基，其它符号每个如以上所定义。

在步骤46中，化合物(XXIX)可以例如通过使化合物(XXVIII)与乙腈加成制备。该步骤可以按照前述的US4499087中描述的方法进行。“PRG⁴”的例子包括在Greene’s protective groups in organic synthesis（第4版）(Wiley-International Publication)中描述的那些羟基-保护基。其中，优选任选取代的苄基，任选取代的苯基，硅保护基例如叔丁基二甲基甲硅烷基等等，甲基，等等。

在步骤47中，化合物(XXX)可以例如，通过还原化合物(XXIX)的氰基制备。该步骤可以按照本身已知的方法进行，例如，使用前述步骤9中举例说明的还原剂进行。其中，使用硼烷复合物(硼烷-THF复合物等等)，邻苯二氧硼烷，氢化铝，氢化铝锂，阮内-镍等等的方法是优选的。

在步骤48中，化合物(XXXI)可以例如通过向化合物(XXX)引入PRG¹并N-酰化制备。“PRG¹”的例子包括类似于步骤1中所举例说明的那些保护基。其中，优选在保护之后保持氮原子的碱性的那些保护基。具体地说，优选苄基，甲基等等。“PRG¹的引入”可以按照本身已知的方法进行。例如，当PRG¹是苄基时，“PRG¹的引入”可以通过用苯甲醛使化合物(XXX)还原烷基化，或使化合物(XXX)苯甲酰化，并将该氨基苯甲酰基还原进行。“N-酰化”可以例如，通过在引入PRG¹之后，使胺与氯乙酰氯缩合进行。该步骤可以在前述的步骤5中举例说明的“碱”存在下进行。“碱”优选有机叔胺例如三乙胺等等。

在步骤49中，化合物(XXXII)可以例如通过使化合物(XXXI)分子内环化制备。该步骤可以例如，用和前述步骤20相同的方法进行。

在步骤50中，化合物(IIe¹)可以例如，通过还原内酰胺化合物(XXXII)制备。该步骤可以用和前述的步骤45相同的方法，例如通过使用前述步骤9中举例说明的还原剂进行。其中，使用硼烷复合物(硼烷-THF复合物等等)，邻苯二氧硼烷，氢化铝，氢化铝锂等等的方法是优选的。

在步骤51中，化合物(IIe²)可以例如，通过除去化合物(IIe¹)中的保护基PRG⁴制备。该步骤可以例如按照选自前述的“Greene’s protective groups inorganic synthesis（第4版）”中描述的方法进行。例如，当PRG⁴是对甲氧基苯基时，可以使用例如硝酸铈铵来除去PRG⁴。该步骤可以例如，按照在Medicinal Chemistry，46,2790-2793(2003)中描述的条件进行。

包括在化合物(IIe)之内的化合物(IIe⁵)(R是-CH₂NHSO₂烷基¹³)和(IIe⁶)(R是-CH₂NHSO₂N(烷基¹⁴)(烷基¹⁵))可以例如，由化合物(IIe²)，按照下列方法制备。

其中烷基¹³是任选具有取代基的C_1-6烷基，烷基¹⁴和烷基¹⁵每个是氢原子或任选具有取代基的C_1-6烷基，而其它符号每个如以上所定义。

化合物(IIe⁵)可以，例如，通过化合物(IIe³)和(IIe⁴)，由化合物(IIe²)按照步骤52，53和54，以该次序连续制备。“步骤52，53和54”可以用和前述的步骤29，30和33相同的方法进行。

在步骤55中，化合物(IIe⁶)可以例如通过使化合物(IIe⁴)形成氨基磺酰胺制备。该步骤可以用和前述步骤34相同的方法进行。

[化合物(If)的制备]

其中每个符号如以上所定义。

在步骤56中，化合物(If)可以例如，通过将化合物(IIf)脱保护基制备。关于PRG¹“保护基”的例子包括类似于步骤1中所举例说明的那些保护基。其中，叔丁氧羰基(Boc)基团和诸如此类的基团是优选的。可以在与步骤1相同的反应条件下或与其类似的反应条件下进行步骤56。

包括在化合物(IIf)中的化合物(IIf¹)(PRG¹是Bzl，和R是-CH₂OPRG⁶)，(IIf²)(R是-CH₂OPRG⁶)，(IIf³)(PRG¹是Bzl，和R是-CH₂OH)和(IIf⁴)(R是-CH₂OH)可以例如按照下列方法制备。

其中PRG⁶是保护基，其它符号每个如以上所定义。

在步骤57中，化合物(XXXIV)可以例如通过使化合物(XXXIII)进行Baylis-Hillman反应制备。该步骤可以例如，按照在Organic Reactions,51201-350(1997)中描述的方法进行。

在步骤58中，化合物(XXXV)可以例如通过使化合物(XXXIV)与苄胺进行Michael加成，而后使得到的化合物进行非对映体分离制备。“与苄胺的Michael加成”可以，例如，按照Synthesis,6,911-917(2007)中描述的方法进行。还可以使用其它伯胺(能够在随后的步骤中除去烷基部分，例如，甲胺，(二苯甲基)胺，双苯并环庚胺等等)来代替苄胺。在该步骤中获得的化合物可以以与下述化合物(XL)的混合物形式存在。这些是非对映体的关系存在的，并可以通过合适的方法分离。“非对映体的分离”可以例如，通过纯化方法例如硅胶柱色谱等等，重结晶等等进行。“非对映体的分离”不但可以在该步骤进行，而且可以在下述步骤59-67中进行。

在步骤59中，化合物(XXXVI)可以例如，通过还原化合物(XXXV)的酯部分制备。该步骤可以例如，使用前述步骤9中举例说明的还原剂进行。其中，使用还原剂例如氢化铝锂，硼氢化锂等等的方法是优选的。

在步骤60中，化合物(XXXVII)可以例如，通过向化合物(XXXVI)的羟基引入PRG⁶保护基制备。“PRG⁶”的例子包括在Greene’s protective groupsin organic synthesis（第4版）(Wiley-International Publication)中描述的那些羟基-保护基。其中，优选任选取代的苄基，任选取代的苯基，硅保护基例如叔丁基二甲基甲硅烷基等等，甲基，等等。保护基的引入可以按照例如选自上述“Greene’s protective groups in organic synthesis（第4版）”中描述的方法进行。例如，当“PRG⁶”是叔丁基二甲基甲硅烷基时，该基团的引入可以例如，按照Journal of Organic Chemistry，71，9628-9636(2006)中描述的方法进行。

在步骤61中，化合物(XXXVIII)可以通过使化合物(XXXVII)酰化制备。该步骤通常可以在步骤5中举例说明的“碱”存在下，按照本身已知的方法进行。其中，优选三乙胺和二异丙基乙胺。

在步骤62中，化合物(XXXIX)可以通过使化合物(XXXVIII)环化制备。该步骤通常可以用和前述的步骤20相同的方法进行，和在步骤5中举例说明的“碱”存在下进行。对于“碱”，其中，优选叔丁醇钠，氢化钠，氢氧化钠等等。

在步骤63中，化合物(IIf¹)可以例如，通过还原内酰胺化合物(XXXIX)制备。该步骤可以例如，使用前述步骤9中举例说明的还原剂进行。其中，使用硼烷复合物(硼烷-THF复合物等等)，邻苯二氧硼烷，氢化铝，氢化铝锂等等的方法是优选的。

在步骤64中，化合物(IIf²)可以例如，通过除去化合物(IIf¹)的苄基、而后引入PRG¹保护基制备。“苄基的去除”可以例如，通过下列方法进行：使用过渡金属催化剂的氢化，其描述于Journal of Medicinal Chemistry，51，875-896(2008)等等；或使用氯碳酸酯的方法，其描述在Chemical andPharmaceutical Bulletin，54(11)，1535-1544(2006)等中，等等。“保护基PRG¹的引入”可以按照例如选自前述的“Greene's protective groups in organicsynthesis（第4版）”中描述的方法进行。例如，当“PRG¹”是叔丁氧羰基(Boc)基团时，该基团的引入可以按照Journal of Medicinal Chemistry，48，2100-2107(Boc)等中描述的方法进行。

在步骤65中，化合物(IIf³)可以例如，通过除去化合物(IIf¹)的保护基PRG⁶制备。“保护基PRG⁶的去除”可以按照选自前述的“Greene's protective groupsin organic synthesis（第4版）”中描述的方法进行。例如，当“PRG⁶”是叔丁基二甲基甲硅烷基时，该基团的去除可以例如，按照Journal of OrganicChemistry，71，9628-9636(2006)中描述的方法进行。

在步骤66中，化合物(IIf⁴)可以例如，通过除去化合物(IIf²)的保护基PRG⁶制备。该步骤可以用和前述步骤65相同的方法进行。

在步骤67中，化合物(IIf⁴)还可以例如，通过除去化合物(IIf³)的苄基、而后引入保护基PRG¹制备。该步骤可以用和前述步骤64相同的方法进行。

包括在化合物(IIf)中的化合物(IIf⁵)(R是-CH₂O烷基¹⁶)，(IIf⁶)(R是-CH₂L³)，(IIf⁷)(R是-CH₂N₃)，(IIf⁸)(R是-CH₂NH₂)，(IIf⁹)(R是-CH₂邻苯二甲酰亚胺))和(IIf¹⁰)(R是-CH₂NHCON(烷基¹⁷)(烷基¹⁸))可以例如由化合物(IIf⁴)，按照下列方法制备。

其中烷基¹⁶是任选具有取代基的C_1-6烷基，烷基¹⁷和烷基¹⁸每个是氢原子或具有取代基的C_1-6烷基，L³是离去基团，而其它符号每个如以上所定义。

在这里所示的步骤68，69，70，71，72，73和74可以用和前述的步骤3，26，27，28，29，30和32相同的方法进行。

包括在化合物(IIf)中的化合物(IIf¹¹)(PRG¹是Bzl，和R是-CH₂OPRG⁶)，(IIf¹²)(R是-CH₂OPRG⁶)，(IIf¹³)(PRG¹是Bzl，和R是-CH₂OH)和(IIf¹⁴)(R是-CH₂OH)可以例如按照下列方法制备。

其中每个符号如以上所定义。

在这里所示的步骤75，76，77，78，79，80，81，82，83和84可以用和前述的步骤58，59，60，61，62，63，64，65，66和67相同的方法进行。在该步骤75中获得的化合物可以以与前述的化合物(XXXV)的混合物形式存在。其是以非对映体的关系存在的，并可以通过合适的方法分离。“非对映体的分离”不但可以在步骤75中进行，而且可以在下述步骤76-84中进行。

包括在化合物(IIf)中的化合物(IIf¹⁵)(R是-CH₂L⁴)，(IIf¹⁶)(R是-CH₂S-烷基¹⁹)，(IIf¹⁷)(R是-CH₂SO₂-烷基¹⁹)，(IIf¹⁸)(R是-CH₂N₃)，(IIf¹⁹)(R是-CH₂NH₂)，(IIf²⁰)(R是-CH₂邻苯二甲酰亚胺)，(IIf²¹)(R是-CH₂NHCO(烷基²⁰))，(IIf²²)(R是-CH₂NHCON(烷基²¹)(烷基²²))，(IIf²³)(R是-CH₂NHSO₂(烷基²³))和(IIf²⁴)(R是-CH₂NHSO₂N(烷基²⁴)(烷基²⁵))可以例如，由化合物(IIf¹⁴)，按照下列方法制备。

其中烷基¹⁹，烷基²⁰和烷基²³每个是任选具有取代基的C_1-6烷基，烷基²¹，烷基²²，烷基²⁴和烷基²⁵每个是氢原子或具有取代基的C_1-6烷基，L⁴是离去基团，而其它符每个如以上所定义。

在这里所示的步骤85，86，87，88，89，90，91，92，93，94和95可以用和前述的步骤26，12，13，27，28，29，30，31，32，33和34相同的方法进行。

[化合物(XVII)的可供选择的制备方法]

其中PRG⁷是保护基，其它符号每个如以上所定义。

还可以例如按照步骤96，97和98代替步骤15和16制备化合物(XVII)。关于PRG⁷“保护基”的例子包括类似于步骤1中所举例说明的那些保护基。其中，叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)基团、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)基团和诸如此类的基团是优选的。

在步骤96中，化合物(XLVII)可以例如，按照Journal of Organic Chemistry,59,4053-4055(1994)中描述的方法制备。“加成”通常可以在碱的存在下进行。“碱”的例子包括那些类似于步骤5中举例说明的“碱”，和例如，碱金属烷基化物或碱土金属烷基化物(例如，正-丁基锂，异丙基溴化镁等等)和碱金属芳基化物或碱土金属芳基化物(例如，苯基溴化锂，苯基溴化镁等等)。在步骤96中所使用的碱优选二异丙基氨基锂，六甲基二硅氨基锂，正-丁基锂等等。在该步骤中，除化合物(XLVII)以外，可以制备相应的非对映体化合物(XLVIII)，可以用柱色谱或结晶将其分离和纯化。在该步骤获得的化合物(XLVIII)可以在下述步骤99中使用。“非对映体的分离和纯化”可以在步骤17，18，19，20，21或22中进行，或在代替该步骤的下述步骤97或98中进行。

在步骤97中，化合物(XLIX)可以通过除去PRG⁷，而后将得到的化合物转变为相应的丙酮化合物制备。“PRG⁷的去除”可以按照Greene’s protectivegroups performed organic synthesis（第4版）(Wiley-International Publication)中描述的方法进行。例如，优选保护基的去除是在对甲苯磺酸，三氟化硼，四丁基氟化铵等等的存在下进行的。“转变为丙酮化合物”可以按照上述Greene’s protective groups performed organic synthesis（第4版）(Wiley-International Publication)中描述的方法进行。作为试剂，优选使用例如，丙酮，2,2-二甲氧基丙烷，2-甲氧基-1-丙烯等等。“PRG⁷的去除”和“转变为丙酮化合物”可以按步骤连续进行或在单一系统中同时进行。

在步骤98中，化合物(XVII)可以通过还原化合物(XLIX)的氰基制备。该步骤可以用和前述步骤47相同的方法进行。所使用的试剂优选，例如，二异丁基氢化铝(DIBAL-H)或硼烷-THF复合物。

[化合物(IIc¹⁴)和(IIc¹⁵)，和其衍生物的制备]

包括在化合物(IIc)在中的化合物(IIc¹⁴)(R是-CH₂OPRG²，和PRG¹是Bzl)和化合物(IIc¹⁵)(R是-CH₂OH，和PRG¹是Bzl)可以例如，按照下列方法制备。

其中PRG⁸是保护基，其它符号每个如以上所定义。

可以，例如，按照步骤99，100，101，102，103，104和105，以该次序连续地制备化合物(IIc¹⁴)。上述步骤可以用和前述的步骤97，98，17，18，10，20和21相同的方法进行。对于化合物(XLVIII)，可以使用在前述的步骤96中获得化合物。关于PRG⁸“保护基”的例子包括类似于步骤1中所举例说明的那些保护基。其中，叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)基团、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)基团和诸如此类的基团是优选的。

在步骤106中，化合物(IIc¹⁵)可以通过除去PRG⁸制备。该步骤可以用和前述步骤22相同的方法进行。

由此制备的化合物(IIc¹⁵)可以通过适当地组合，例如，类似于前述步骤23-34的方法转变为各种衍生物。

[化合物(IIf²⁵)，(I IIf²⁶)和(I IIf²⁷)，和其衍生物的制备]

包括在化合物(IIf)中的化合物(IIf²⁵)(R是-CHO)，化合物(IIf²⁶)(R是-CO₂H)和化合物(IIf²⁷)(R是-NH₂)可以例如，按照下列方法制备。

其中每个符号如以上所定义。

在步骤107中，化合物(IIf²⁵可以通过氧化化合物(IIf¹⁴)制备。该步骤可以例如，按照在Tetrahedron，34，1651-1660(1978)中描述的DMSO氧化或在Synthesis，1271-1287(1999)中描述的Dess-Martin氧化进行。

在步骤108中，化合物(IIf²⁶)可以通过氧化化合物(IIf²⁵)制备。该步骤可以例如，按照在Medicinal Chemistry，35,3135-3141(1992)中描述的方法进行。

在步骤109中，化合物(IIf²⁶)还可以不借助于化合物(IIf²⁵)，通过直接氧化化合物(IIf¹⁴)制备。该步骤可以例如按照下述方法进行：在Tetrahedron，40，2365-2380(1948)中描述的使用氧化钌的方法；或在ComprehensiveOrganic Synthesis，7，251-289(Pergamon Press，1991)中描述的使用铬酸的方法。

在步骤110中，化合物(IIf²⁷)可以通过使化合物(IIf²⁶)进行Curtius重排制备。该步骤可以例如，按照Organic Reactions，337-349(1946)，Journal ofOrganic Chemistry，69，6184-6201(2004)，或Chemical Communication，514(1979)中描述的方法进行。

可以用和步骤31，32，33或34相同的方法使在该步骤中获得的化合物(IIf²⁷)进行酰胺化，或形成脲，磺酰胺(sulfonamide)或氨基磺酰胺(sulfamide)。

[化合物(IIf²⁸)，(IIf²⁹)，(IIf³⁰),(IIf³¹),(IIf³²)和(IIf³³)，和其衍生物的制备]

包括在化合物(IIf)中的化合物(IIf²⁸)(R是-OH，和PRG¹是Bzl)，化合物(IIf²⁹)(R是-OPRG⁹，和PRG¹是Bzl)，化合物(IIf³⁰)(R是-OPRG⁹)，化合物(IIf³¹)(R是-OH)，化合物(IIf³²)(R是-L⁵)和化合物(IIf³³)(R是-N₃)可以按照例如下列方法制备。

其中烷基²⁶是C_1-6烷基，PRG⁹是保护基，L⁵是离去基团，其它符号每个如以上所定义。

化合物(LXII)可以，例如，借助于化合物(LVIII)，(LIX)和(LXI)，由化合物(XXXIII)按照步骤111，112，113和114，以该次序连续制备。这些步骤可以例如，按照在Synthesis，51，2549-2561(2005)中描述的方法进行。

在步骤113中的酰胺化也可以例如，按照「Fundamentals and Experimentsof Peptide Synthesis」（Nobuo Izumiya等人；Maruzen Co.，ltd.）中描述的方法进行。对于在该步骤中所使用的缩合剂，可以使用在Tetrahedron，57，1551(2001)中描述的4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物(DMT-MM)。

在步骤115中，化合物(IIf²⁸)可以通过还原内酰胺化合物(LXII)制备。该步骤可以用和前述步骤21相同的方法进行。

在步骤116中，化合物(IIf²⁹)可以通过引入保护基PRG⁹制备。关于PRG⁹“保护基”的例子包括类似于步骤1中所举例说明的那些保护基。其中，叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)基团、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)基团和诸如此类的基团是优选的。该步骤可以用和前述步骤60相同的方法进行。

在步骤117中，化合物(IIf³⁰)可以通过除去苄基而后引入PRG¹制备。该步骤可以用和前述步骤64相同的方法进行。

在步骤118中，化合物(IIf³¹)可以通过除去PRG⁹制备。该步骤可以用和前述步骤65相同的方法进行。按照Organic Reactions，42，335-656(1992)中描述的方法，将在该步骤中获得的化合物(IIf³¹)在其羟基键合的碳原子上进行构形反转，而所得到的反转化合物可以用于步骤120。还可以将化合物(IIf³¹)和得到的反转化合物，例如用和前述的步骤3相同的方法，转变为相应的醚。

在步骤119中，化合物(IIf³²)可以通过将化合物(IIf³¹)的羟基转变为离去基团制备。该步骤可以用和前述步骤11相同的方法进行。

在步骤120中，化合物(IIf³³)还可以通过使化合物(IIf³²)叠氮化制备。该步骤可以用和前述步骤27相同的方法进行。在该步骤中，已知反应中心上的构型通常由于叠氮基的取代而被反转。还可以用和前述步骤28，31，32，33或34相同的方法，使在该步骤中获得的化合物(IIf³³)转变为相应的胺，酰胺，脲，磺酰胺或氨基磺酰胺。

[化合物(IIf³⁴)和(IIf³⁵)，和其衍生物的制备]

包括在化合物(IIf)中的化合物(IIf³⁴)(R是-CH₂OH，环B⁶在6-位上还具有羟基)，和化合物(IIf³⁵)(R是-CH₂N₃，和环B⁶在6-位上还具有羟基)可以例如，按照下列方法制备。

其中每个符号如以上所定义。

在步骤121中，化合物(LXIII)可以通过将化合物(IIf³¹)的羟基氧化制备。该步骤可以用和前述步骤107相同的方法进行。

在步骤122中，化合物(LXIV)可以通过向化合物(LXIII)的羰基中引入亚甲基制备。该步骤可以例如，按照在Tetrahedron,57,8983-8988(2001)、或Chemical Reviews，97，2341-2372(1997)中描述的方法进行。

在步骤123中，化合物(IIf³⁴)可以通过使化合物(LXIV)的环氧基进行开环反应和二羟基化制备。该步骤可以例如，按照在Angewandte ChemieInternational Edition,44，734-737(2005)中描述的方法进行。

在步骤124中，化合物(IIf³⁵)可以通过用叠氮化物使化合物(LXIV)的环氧基进行开环反应制备。该步骤可以例如，按照在Synthesis，19，3108-3120(2008)中描述的方法进行。还可以用和前述步骤28，31，32，33或34相同的方法，使在该步骤中获得的化合物(IIf³⁵)转变为相应的胺，酰胺，脲，磺酰胺或氨基磺酰胺。

[将化合物(Ia)，(Ib)，(Ic)，(Id)，(Ie)和(If)的R基团转变为醇，胺，叠氮化物，醚，硫醚，砜，酰胺，脲，磺酰胺，氨基磺酰胺，酯或羧酸]

示于上述化合物(IIa)-(IIf)的制备中的每个R基团的构建方法还可以用于构建化合物(IIa)-(IIf)的任何R基团，只要它是化学上可接受的。即，对于化合物(IIa)-(IIf)的任何制备可以使用示于上述化合物(IIa)-(IIf)制备中每个R基团转变为相应的醇，胺，叠氮化物，醚，硫醚，砜，酰胺，脲，磺酰胺，氨基磺酰胺，酯或羧酸的方法。

获得相应的化合物(IIa)-(IIf)之后，可以分别按照前述的步骤1，4，14，35，44和56制备目标化合物(Ia)-(If)。

[向化合物(Ia)，(Ib)，(Ic)，(Id)，(Ie)和(If)中的R基团增加一个碳]

其中每个符号如以上所定义。

在步骤125中，向R基团增加一个碳可以例如，通过使化合物(IIf¹⁵)转变为相应的腈进行。该步骤可以例如，按照在Journal of Organic Chemistry,25,257(1960)中描述的方法进行。

在步骤126中，可以通过部分水解化合物(IIf³⁶)的氰基，将获得的化合物(IIf³⁶)转变为酰胺化合物(IIf³⁷)。该步骤可以例如，按照在Journal of OrganicChemistry，57，4441-4444(1992)中描述的方法进行。

在步骤127中，可以通过水解化合物(IIf³⁶)的氰基，将化合物(IIf³⁶)转变为羧酸化合物(IIf³⁸)。该步骤可以例如，按照在Journal of the AmericanChemical Society，107，7967(1985)中描述的方法进行。

在步骤128中，可以通过还原化合物(IIf³⁸)的羧基，将化合物(IIf³⁸)转变为醇化合物(IIf³⁹)。该步骤可以例如按照在Organic Synthesis,64,104(1985)或Organic Reactions,6，469(1951)中描述的方法进行。

在步骤129中，可以通过还原化合物(IIf³⁶)的氰基，将化合物(IIf³⁶)转变为胺化合物(IIf⁴⁰)。该步骤可以用和前述步骤9相同的方法进行。其中，优选在Journal of Organic Chemistry，51，4856(1986)或Journal of the AmericanChemical Society,72，876(1950)中描述的方法。

所获得的羧酸化合物(IIf³⁸)，醇化合物(IIf³⁹)，胺化合物(IIf⁴⁰)可以按照本说明书中描述的方法转化。

上述向R基团增加一个碳不但可以应用到化合物(IIf)上，而且可以应用到任何化合物(IIa)-(IIe)上，只要它是化学上可接受的。

[向化合物(Ia)，(Ib)，(Ic)，(Id)，(Ie)和(If)中的R基团增加两个碳]

其中烷基²⁷是C_1-6烷基，其它符号每个如以上所定义。

在步骤130中，向R基团增加两个碳可以例如，通过使化合物(IIf¹⁵)进行Horner-Emmons反应进行。该步骤可以例如，按照在Chemical Reviews，89，863-927(1989)中描述的方法进行。

在步骤131中，可以通过还原化合物(IIf⁴¹)的双键，将获得的化合物(IIf⁴¹)转变为酯化合物(IIf⁴²)。该步骤可以例如，按照在Journal of MedicinalChemistry，35，3135-3141(1992)或Journal of Medicinal Chemistry，50，2651-2966(2007)中描述的方法进行。

在步骤132中，化合物(IIf⁴²)可以通过水解转变为羧酸化合物(IIf⁴³)。该步骤可以例如，按照在Journal of Organic Chemistry,50，2128(1985)中描述的方法进行。

在步骤133中，化合物(IIf⁴³)可以通过还原转变为醇化合物(IIf⁴⁴)。该步骤可以用和前述步骤128相同的方法进行。

化合物(IIf⁴²)还可以不借助于化合物(IIf⁴³)、通过还原直接转变为醇化合物(IIf⁴⁴)。“酯的还原”可以使用和前述步骤9相同的方法进行。

所获得的羧酸化合物(IIf⁴³)和醇化合物(IIf⁴⁴)可以是按照本说明书中描述的方法转化。

上述向R基团增加两个碳不但可以应用到化合物(IIf)上，而且可以应用到任何化合物(IIa)-(IIe)上，只要它是化学上可接受的。

[化合物(Ia)，(Ib)，(Ic)，(Id)，(Ie)和(If)中的R基团的各种修饰方法]

(1)转变为2-氧代吡啶-1(2H)-基，2-氧代哒嗪-2(3H)-基，1H-吡唑-1-基或1H-吲唑-1-基

其中每个符号如以上所定义。

在步骤134中，化合物(IIf⁴⁵)可以通过将化合物(IIf¹⁵)的离去基团转变为-2-氧代吡啶-1(2H)-基制备。“2-氧代吡啶-1(2H)-基”任选具有另外的取代基。该步骤可以例如，按照在Journal of Organic Chemistry，64，950-953(1999)、Tetrahedron，57，607-616(2001)中描述的方法进行。此外，步骤134可以，例如，按照Organic Reactions，42，335-656(1992)中描述的Mitsunobu方法进行。

在步骤135中，化合物(IIf⁴⁶)可以通过将化合物(IIf¹⁵)的离去基团转变为-2-氧代哒嗪-2(3H)-基制备。“2-氧代哒嗪-2(3H)-基”任选具有另外的取代基。该步骤可以用和前述步骤134相同的方法进行。

在步骤136中，化合物(IIf⁴⁷)可以通过将化合物(IIf¹⁵)的离去基团转变为-1H-吡唑-1-基制备。“1H-吡唑-1-基”任选具有另外的取代基。该步骤可以用和前述步骤134相同的方法进行。

在步骤137中，化合物(IIf⁴⁸)可以通过将化合物(IIf¹⁵)的离去基团转变为-1H-吲唑-1-基制备。“1H-吲唑-1-基”任选具有另外的取代基。该步骤可以用和前述步骤134相同的方法进行。

(2)1,2,4-

二唑-3-基，5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-

二唑-3-基或四唑-5-基的构建

其中连接基没有特别的限制，只要

和

包括在R中，X¹是氢原子，任选具有取代基的C_1-6烷基，任选具有取代基的芳基，酰氨基或羧基，而其它符号每个如以上所定义。

在步骤138中，化合物(IIf⁵⁰)可以通过将化合物(IIf⁴⁹)的氰基转变为在5-位上具有X¹的1,2,4-

二唑-3-基制备。该步骤可以例如，按照在Bioorganicand Medicinal Chemistry,12,2815-2824(2004)中描述的方法进行。

在步骤139中，化合物(IIf⁵¹)可以通过将化合物(IIf⁴⁹)的氰基转变为5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-

二唑-3-基制备。该步骤可以例如，按照WO2008-62905中描述的方法进行。

在步骤140中，化合物(IIf⁵²)可以通过将化合物(IIf⁴⁹)的氰基转变为四唑-5-基制备。该步骤可以例如，按照在Advances in Heterocyclic Chemistry，21，323-435(1977)中描述的方法进行。

(3)1,3-噻唑-2-基，4H-1,2,4-三唑-3-基或3-氧代-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-5-基的构建

其中连接基'没有特别的限制，只要

包括在R中，其它符号每个如以上所定义。

1,3-噻唑-2-基，4H-1,2,4-三唑-3-基和3-氧代-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-5-基都由硫代酰胺生成。

在步骤141中，化合物(IIf⁵⁴)可以通过将化合物(IIf⁵³)的酰氨基转变为硫酰氨基团制备。该步骤可以例如，按照在Journal of Organic Chemistry，66，3459-3466(2001)中描述的方法进行。

在步骤142中，化合物(IIf⁵⁵)可以通过将化合物(IIf⁵⁴)的硫酰氨基团转变为1,3-噻唑-2-基制备。该步骤可以例如，按照在Bioorganic and MedicinalChemistry，15，6574-6595(2007)中描述的方法进行。

在步骤143中，化合物(IIf⁵⁶)可以通过将化合物(IIf⁵⁴)的硫酰氨基团转变为4H-1,2,4-三唑-3-基制备。该步骤可以例如，按照在Bioorganic andMedicinal Chemistry Letters,14，817-821(2004)中描述的方法进行。

在步骤144中，化合物(IIf⁵⁷)可以通过将化合物(IIf⁵⁴)的硫酰氨基团转变为3-氧代-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-5-基制备。该步骤可以例如，按照在Journalof Heterocyclic Chemistry，18，79-83(1981)中描述的方法进行。

(4)2-氧代-2,3-二氢-1,3,4-

二唑-5-基的构建

其中连接基''没有特别的限制，只要

和

包括在R中，烷基²⁸是C_1-6烷基，其它符号每个如以上所定义。

在步骤145中，化合物(IIf⁵⁹)可以通过化合物(IIf⁵⁸)与肼反应制备。该步骤可以例如，按照在Bioorganic and Medicinal Chemistry，18，5007-5015(2010)中描述的方法进行。

在步骤146中，化合物(IIf⁶⁰)可以通过使化合物(IIf⁵⁹)环化制备。该步骤可以例如，按照在Organic Letters，10，1755-1758(2008)中描述的方法进行。

(5)内酰胺环的构建

其中连接基'''没有特别的限制，只要

包括在R中，L⁶是离去基团，n是1至5的任何整数，其它符号每个如以上所定义。

在步骤147中，化合物(IIf⁶²)可以通过使化合物(IIf⁶¹)酰化制备。该步骤可以用和前述步骤18相同的方法进行。对于“酰化”，选择在端部具有离去基团L⁶的酰基。“离去基团L⁶”的例子包括类似于前述的步骤11中举例说明的那些离去基团。其中，优选氯原子和溴原子。

在步骤148中，化合物(IIf⁶³)可以通过使化合物(IIf⁶²)环化制备。该步骤通常可以在碱的存在下进行。“碱”的例子包括类似于前述的步骤5中所举例说明的那些。其中，优选氢化钠，叔丁醇钠和氢氧化钠。

(6)转变为1,2-二醇

其中X²和X³每个是氢原子，任选具有取代基的C_1-6烷基，芳基，5-元或6-元芳香杂环基团，而其它符号每个如以上所定义。

在步骤149中，化合物(IIc¹⁷)可以通过将化合物(IIc¹⁶)的羟基氧化制备。该步骤可以例如，通过以下的氧化方法进行：DMSO氧化例如Swern氧化，Moffat氧化，Corey-Kim氧化等等，使用四丙基过钌酸铵(TPAP)的Ley氧化，或使用Dess-Martin试剂的氧化，等等。该步骤可以，例如，按照下列文献中描述的方法进行：对于Swern氧化，按照Organic Reactions，39，297-572(1990)进行；对于Ley氧化，按照Aldrichimica Acta，23，13-19(1990)进行；对于Dess-Martin氧化，按照Journal of the American Chemical Society，126，320-328(2004)进行，等等。

在步骤150中，化合物(IIc¹⁸)可以通过使化合物(IIc¹⁷)增加碳和烯化作用制备。该步骤可以例如，按照Wittig反应，Horner-Emmons反应，Peterson反应等等进行。Wittig反应可以，例如，按照Organic Reactions，14，270，270-490(1965)中描述的方法进行。

在步骤151中，化合物(IIc¹⁹)可以通过使化合物(IIc¹⁸)二羟基化制备。该步骤可以例如，按照在Chemical Reviews，80，187-213(1980)中描述的使用四氧化锇的方法进行。被聚合物担载的四氧化锇描述在Synthesis45(1989)等等中，且可以用作催化剂。此外，可以进行描述于Tetrahedron:Asymmetry3，1317-1349(1992)等等中的不对称二羟基化。

在步骤152中，化合物(IIc²⁰)可以通过使化合物(IIc¹⁶)烯丙基化制备。该步骤可以例如，按照在Tetrahedron，53，17501-17512(1997)中描述的方法进行。

在步骤153中，化合物(IIc²¹)可以通过使化合物(IIc²⁰)二羟基化制备。该步骤可以用和前述步骤151相同的方法进行。

(7)转变为1,2,3-三醇

其中烷基²⁹是C_1-6烷基，其它符号每个如以上所定义。

在步骤154中，化合物(IIc²²)可以通过氧化化合物(II¹⁶)制备。该步骤可以例如，按照羧酸的常规氧化方法例如琼斯氧化等等进行。其中，优选描述在Tetrahedron Letters33，2307-2310(1992)中等等的使用钌催化剂的方法。该步骤可以用和前述步骤107-108相同的方法进行。

在步骤155中，化合物(IIc²³)可以通过将化合物(II²²)的羧酸部分转变为酯部分制备。该步骤可以如下方法进行，例如，按照描述于Organic SynthesisCollective Volume1，241(1941)等等中的费歇尔酯化反应，描述于the Journalof Organic Chemistry，50，2668(1985)等等中的使用烷基卤的烷基化，或描述于Journal of Organic Chemistry，50，2323(1985)中的使用重氮甲烷的甲基化。

在步骤156中，化合物(IIc²⁴)可以通过向化合物(II²³)的酯基中引入两个乙烯基制备。该步骤可以通过向化合物(II²³)加入2当量以上的乙烯基金属化合物进行。所使用的乙烯基金属化合物优选格氏试剂，例如乙烯基溴化镁等等，或乙烯基锂。该步骤可以例如，按照在Journal of Organic Chemistry，65，5817-5822(2000)中描述的方法进行。该反应可以在氯化铈(III)的存在下进行，其描述于Organic Letters，3，671-674(2001)中。

在步骤157中，化合物(IIc²⁵)可以通过使化合物(II²⁴)进行臭氧分解，而后用还原剂处理得到的化合物制备。该步骤可以通过分离臭氧分解制备的醛中间体，而后还原该醛中间体进行。然而，该步骤优选通过还原醛中间体进行的，无需在相同的体系中进行中间体的分离。“还原剂”的例子包括类似于步骤9中所举例说明的那些。其中，优选硼氢化钠。该步骤可以例如，按照在Journal of Organic Chemistry，61，3999-4006(1996)中描述的方法进行。

上述(1)-(7)中说明的R基团的各种修饰方法还可以用于每个化合物(IIa)，(IIb)，(IIc)，(IId)，(IIe)和(IIf)中的R基团的修饰。

当化合物(I)是以游离化合物形式获得时，可以将其通过本身已知的方法或与之类似的方法转变为目标盐。当其是以盐形式获得时，可以将其通过本身已知的方法或与之类似的方法转变为其他目标盐。

通过这样的方法制备的化合物(I)可以通过常规的分离手段，例如重结晶，蒸馏，色谱等等分离和纯化。

当化合物(I)含有旋光异构体、立体异构体、位置异构体或旋转异构体时，这些也包括在化合物(I)中，且它们中每一个都可以通过本身已知的合成方法和分离方法(例如，浓缩，溶剂萃取，柱色谱，重结晶等等)的单独产物获得。例如，当化合物(I)含有旋光异构体时，由该化合物拆分的旋光异构体也包括在化合物(I)中。

所述旋光异构体可以通过本身已知的方法制备。具体地说，使用光学活性的合成的中间体，或将最终消旋体产物按照常规方法进行光学拆分，得到旋光异构体。

光学拆分的方法可以是本身已知的方法，例如分级重结晶方法，手性柱方法，非对映体方法，等等。

1)分级重结晶方法

其是一种方法，其中消旋体与旋光性化合物(例如，(+)-扁桃酸，(-)-扁桃酸，(+)-酒石酸，(-)-酒石酸，(+)-1-苯基乙胺，(-)-1-苯基乙胺，辛可宁，(-)-辛可尼定，布鲁辛，等等)形成盐，将该盐通过分级重结晶方法分离，如果需要的话，通过中和步骤获得游离的旋光异构体。

2)手性柱方法

其是一种方法，其中将消旋体或其盐施加到旋光异构体分离柱(手性柱)上进行分离。在液相色谱的情况下，例如，可将该旋光异构体的混合物施加于手性柱例如ENANTIO-OVM(Tosoh Corporation制备)，CHIRAL设备(Daicel Chemical Industries，Ltd.制备)，等等上，并用水，各种缓冲液(例如，磷酸盐缓冲液，等等)和有机溶剂(例如，乙醇，甲醇，异丙醇，乙腈，三氟乙酸，二乙胺，等等)单独或以混合物的形式展开，以分离旋光异构体。在气相色谱法的情况下，可使用例如，手性柱例如CP-Chirasil-DeX CB(GLSciences Inc.制备)等等进行分离。

3)非对映体方法

其是一种方法，其中将消旋混合物通过与光学活性试剂的化学反应制成非对映体的混合物，将其通过通常的分离方法(例如，分级重结晶方法，色谱方法等)等等制成单一物质，而后进行化学处理例如水解等等以分离光学活性试剂部分，由此获得旋光异构体。例如，当化合物(I)在分子中含有羟基、或伯或仲氨基时，使该化合物和光学活性的有机酸(例如，MTPA[α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯乙酸]，(-)-薄荷基氧基乙酸等)等等进行缩合反应，分别得到酯形式或酰胺形式的非对映体。当化合物(I)含有羧基时，使该化合物和光学活性的胺或醇试剂进行缩合反应，分别得到酰胺形式或酯形式的非对映体。可通过酸水解或碱水解将分离的非对映体转变为初始化合物的旋光异构体。

化合物(I)可以是晶体。化合物(I)可以是单一的晶体，或多个晶体形式的混合物。此外，化合物(I)可以是共晶体。

化合物(I)的晶体可以按照本身已知的结晶方法，通过将化合物(I)结晶制备。

结晶方法的例子包括由溶液结晶的方法，由蒸汽结晶的方法，由熔化物结晶的方法等等。

“从溶液中结晶”一般是通过改变与化合物的溶解度有关的因素(溶剂组成，pH值，温度，离子强度，氧化还原态等等)或溶剂的量而使溶液从不饱和状态变换为过饱和状态的方法。其具体的例子包括浓缩法、缓慢冷却法、反应法(扩散法，电解法)、水热生长法、助熔剂法(flux method)等等。所使用的溶剂的例子包括芳香烃(例如，苯，甲苯，二甲苯，等等)，卤代烃(例如，二氯甲烷，氯仿，等等)，饱和烃类(例如，己烷，庚烷，环己烷，等等)，醚(例如，二乙醚，二异丙醚，四氢呋喃，二

烷，等等)，腈(例如，乙腈，等等)，酮(例如，丙酮，等等)，亚砜(例如，二甲亚砜，等等)，酰胺(例如，N,N-二甲基甲酰胺，等等)，酯(例如，乙酸乙酯，等等)，醇(例如，甲醇，乙醇，异丙醇，等等)，水等等。这些溶剂单独使用，或以合适的比例(例如，1:1至1:100(体积比))、以两种或更多种溶剂的组合形式使用。在必要时，可以使用种晶。

“从蒸汽结晶”的例子包括汽化方法(密封管方法，气流方法)，气相反应方法，化学迁移法等等。

“从熔化物结晶”的例子包括正常冷冻方法(Czockralski方法，温度梯度法和布里兹曼法，等等)，区域熔融法(区域平衡法和悬浮区域法，等等)，特别生长法(VLS法和液相外延附生方法，等等)等等。

优选结晶方法的例子包括在20至120℃温度下，将化合物(I)溶解在合适的溶剂(例如，醇例如甲醇，乙醇，等等，和诸如此类的溶剂)中，而后冷却得到的溶液至不高于溶解的温度(例如，0至50℃，优选0至20℃)等等的方法。

可以通过例如过滤和诸如此类的方法分离由此获得的化合物(I)的晶体。

所获得的晶体的分析方法通常是通过粉末X射线衍射进行的晶体分析方法。作为测定晶体取向的方法，还可以使用机械法或光学法等等。

化合物(I)可以是药理学可接受的共晶体或共结晶的盐。在这里，共晶体或共结晶盐是指在室温下由两种或更多种特定的固体构成的晶体物质，每个固体具有不同的物理性能(例如，结构，熔点，熔化热，吸湿性，溶解度，稳定性等等)。该共晶体或共结晶盐可通过本身已知的共结晶方法制备。

通过上述制备获得的化合物(I)的晶体具有高纯度，高质量，和低吸湿性，甚至在一般条件下长期保存之后不变性，以及在稳定性方面具有非常优越的特性。此外，其在生物学特性方面(例如，药物动力学(吸收，分布，代谢，排泄)，效果表达等等)也是优越的，可特别用作药物。

在本说明书中，比旋光度([α]^D)是指，例如，使用旋光计(JASCO，P-1030旋光计(No.AP-2))等等测定的比旋光度。

在本说明书中，熔点是指使用例如微熔点仪(YANACO，MP-500D)，DSC(差示扫描量热法)装置(SEIKO,EXSTAR6000)等等测定的熔点。

化合物(I)的前体药物是指在生物体中在生理条件下由于与酶、胃酸等等所产生的反应而转变为化合物(I)的化合物，也就是说，根据酶而用氧化、还原、水解等等而转变为化合物(I)的化合物；和由于胃酸等等造成水解等等而转变为化合物(I)的化合物。化合物(I)的前体药物可以是化合物(I)的氨基进行酰化、烷基化或磷酸化所获得的化合物[例如，使化合物(I)的氨基进行二十酰基化、丙氨酰化、戊胺基羰基化、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧羰基化、四氢呋喃基化、吡咯烷基甲基化、新戊酰氧基甲基化或叔丁基化等等所获得的化合物]；使化合物(I)的羟基进行酰化、烷基化、磷酸化或硼酸化所获得的化合物(例如，使化合物(I)的羟基乙酰化、棕榈酰化、丙酰化、新戊酰化、琥珀酰化、延胡索酰化、丙氨酰化或二甲基氨基甲基羰基化等等所获得的化合物)；使化合物(I)的羧基进行酯化或酰胺化所获得的化合物[例如，使化合物(I)的羧基进行乙基酯化、苯基酯化、羧甲基酯化、二甲基氨基甲基酯化、新戊酰氧基甲基酯化、乙氧基羰基氧基乙基酯化、酞基酯化、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯化、环己基氧基羰基乙基酯化或甲酰胺化，等等所获得的化合物]，等等。这些化合物可以通过本身已知的方法由化合物(I)制备。

化合物(I)的前体药物也可以是在生理条件下能够转变为化合物(I)的化合物，例如，描述在下列文献中的那些：IYAKUHIN noKAIHATSU(Development of Pharmaceuticals),Vol.7,Design of Molecules,p.163-198,Published by HIROKAWA SHOTEN(1990)。

本发明的化合物(I)或其盐或其前体药物(在下文有时被简写作本发明的化合物)具有优良的一元胺(血清素，去甲肾上腺素，多巴胺等等)再摄取抑制活性。

此外，本发明的化合物是低毒性和安全的。它尤其是有用的，因为它不显示光毒性。

在将其用正电子发射放射性核素例如11C、18F、15O、13N等等标记时，化合物(I)或其盐还可以用作正电子发射层析成象(PET)的示踪物。

因此，本发明的化合物可在哺乳动物(例如，小鼠，大鼠，仓鼠，兔子，猫，狗，牛，羊，猴子，人类等等)中作为具有一元胺神经传递质(血清素，去甲肾上腺素，多巴胺等等)再摄取抑制活性的物质，抑制一元胺神经传递质的再摄取，和改善精神神经疾病例如抑郁症，焦虑症等等的症状。

此外，本发明的化合物可在哺乳动物(例如，小鼠，大鼠，仓鼠，兔子，猫，狗，牛，羊，猴子，人类等等)中作为具有一元胺神经传递质(血清素，去甲肾上腺素，多巴胺等等)再摄取抑制活性的物质，抑制一元胺的再摄取，和改善下尿路症状例如应激性尿失禁等等的症状。

由于本发明的化合物具有作为药物的优良特性，例如低毒，很少的副作用等等，它可用于例如，预防或治疗下列疾病。

(1)中枢神经疾病

(a)精神神经疾病[例如，抑郁症(例如，重度抑郁症，脑血管疾病抑郁症，季节性抑郁症，由药物所引起的抑郁症，HIV抑郁症等等)，焦虑症(例如，广泛性焦虑症，社交焦虑症，强迫观念与行为病症，恐慌病症，外伤后精神紧张性障碍等等)，注意缺陷多动障碍(ADHD)，双相性精神障碍，躁狂症，反复性抑郁症，持续情绪情感障碍(例如，循环性情感气质，精神抑郁症等等)，抑郁神经症，睡眠障碍，生理节奏失调，进食障碍，药瘾，经前期综合征，孤独症，绝经导致的情绪失调，老年痴呆，轻微认知功能障碍，嗜眠病，精神生理学病症，躁狂型抑郁症，外伤后精神紧张性障碍(PTSD)，精神分裂症，焦虑性神经症，强迫性神经症，与脑中风或脑血管病症相关的情绪病症和运动障碍等等]

(b)神经变性疾病(例如，肌肉纤维化，阿尔海默氏疾病，帕金森氏症，与神经变性疾病相关的情绪失调等等)

(2)各种疼痛(例如，神经性疼痛，炎症性疼痛，肌纤维痛等等)

(3)下尿路症状(例如，膀胱活动过度，应激性尿失禁，混合型尿失禁，骨盆器官疼痛，排尿障碍例如与间质性膀胱炎等等相关的下尿路症状，男性下尿路症状等等)

(4)骨盆器官脱垂(阴道前壁脱垂，阴道后壁脱垂，子宫脱垂，顶端阴道脱垂，直肠脱垂(脱肛)，肠疝，膀胱突出，尿道突出等等)

(5)其它疾病[例如，更年期病症，糖尿病，肥胖症，过敏性肠综合症(IBS)，多动腿综合症(RLS)，慢性疲劳综合症，经前期综合征(PMS)，机能性消化不良(FD)，肛门失禁，消化系统疾病，戒烟，各种依赖症]

本发明的化合物用作一元胺再摄取抑制剂，尤其用作抑郁症、焦虑症、注意缺陷多动障碍、应激性尿失禁或混合型尿失禁的预防或治疗药物，.由于本发明的化合物针对血清素、去甲肾上腺素和多巴胺具有再摄取抑制活性，所以，它用作三重再摄取抑制剂。由于本发明的化合物(I')具有去甲肾上腺素再摄取抑制活性，所以，它用作去甲肾上腺素再摄取抑制剂。

在本发明中，所述“一元胺再摄取抑制剂”是指选自血清素、去甲肾上腺素和多巴胺(它们是神经传递质)中的至少一种的再摄取抑制剂。“一元胺再摄取抑制剂”的例子包括：血清素再摄取抑制剂，去甲肾上腺素再摄取抑制剂，多巴胺再摄取抑制剂，血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂，去甲肾上腺素-多巴胺再摄取抑制剂，血清素-多巴胺再摄取抑制剂和血清素-去甲肾上腺素-多巴胺再摄取抑制剂。

含有本发明化合物的药物可以单独使用，或以药物组合物形式使用，这种药物组合物是如下制备的：按照本身已知的方法作为药物制剂的制备方法(例如，Japanese Pharmacopoeia所描述的方法，等等)，将所述化合物和药理学可接受的载体混合，例如，得到片剂(包括糖包衣片剂，膜包衣片剂，舌下片剂，口中可分解的片剂，口含片等等)，丸剂，粉剂，颗粒剂，胶囊剂(包括软胶囊，微囊)，锭剂，糖浆剂，液剂，乳剂，混悬剂，控制释放制剂(例如，瞬时释放制剂，缓释制剂，缓释微囊)，气雾剂，膜剂(例如，口中可分解的膜剂，口腔粘膜的粘附膜剂)，注射剂(例如，皮下注射，静脉注射，肌内注射，腹膜内注射)，静脉滴注，透皮吸收制剂，软膏剂，洗剂，粘附剂，栓剂(例如，直肠栓剂，阴道栓剂)，小丸剂，鼻制剂，肺制剂(吸入剂)，滴眼剂等等。缓释制剂可以按照JP-A-H9-263545所描述的方法制备。

含有本发明化合物的药物可以安全地口服或胃肠外给药(例如，静脉内，肌内，皮下，器官内，鼻内，皮内，滴注，脑内，直肠，阴道，腹膜内，肿瘤体内，肿瘤近端给药，直接给药到病变，等等)。

在本发明的制剂中，本发明化合物的含量根据制剂形式而不同，但相对于每个制剂的总重量，作为本发明化合物的含量通常约为0.01至100%重量，优选0.1至50%重量，更优选0.5至20%重量。

尽管剂量根据本发明化合物的种类、给药途径、症状、患者年龄等等而不同，但剂量是，例如，每1千克体重每天口服给药患有抑郁症、焦虑症、注意缺陷多动障碍、更年期失调、疼痛、应激性尿失禁或混合型尿失禁的成年患者大约0.005-50mg，优选大约0.05-10mg，更优选大约0.2-4mg的本发明化合物，可以将其分为1至3份给药。

当本发明的药物组合物是缓释制剂时，其剂量根据本发明化合物的种类和含量、剂型、药物释放的持续时间、给药目标动物(例如，哺乳动物，例如人类，大鼠，小鼠，猫，狗，兔子，牛，猪等等)和给药目的而不同。对于肠胃外给药，例如，一周只须从给药制剂中释放大约0.1-大约100mg的本发明化合物。

上述药理学可接受的载体的例子包括赋形剂(例如，淀粉，乳糖，蔗糖，碳酸钙，磷酸钙等等)，粘合剂(例如，淀粉，阿拉伯胶，羧甲纤维素，羟丙基纤维素，结晶纤维素，海藻酸，凝胶，聚乙烯吡咯烷酮等等)，润滑剂(例如，硬脂酸，硬脂酸镁，硬脂酸钙，滑石粉等等)，崩解剂(例如，羧甲纤维素钙，滑石粉等等)，稀释剂(例如，注射用水，盐水等等)，添加剂(例如，稳定剂，防腐剂，着色剂，调味剂，溶解助剂，乳化剂，缓冲剂，等渗剂等等)，等等。

对于注射制剂，例如，将本发明的化合物与分散剂(例如，表面活性剂，例如Tween80，HCO-60等等，多醣，例如羧甲基纤维素，海藻酸钠，透明质酸等等，失水山梨醇聚氧乙烯醚(polysorbate)等等)、防腐剂(例如，对羟基苯甲酸甲酯，对羟苯甲酸丙酯等等)、等渗剂(例如，氯化钠，甘露糖醇，山梨糖醇，葡萄糖等等)、缓冲剂(例如，碳酸钙等等)、pH值调节剂(例如，磷酸钠，磷酸钾等等)等等一起配制为水悬浮剂，得到实际使用的注射剂。此外，可以如下得到油混悬剂：将本发明的化合物与植物油(例如芝麻油、玉米油等等，或其混合物)以及磷脂(例如卵磷脂等等)或中链甘油三酯(例如，miglyol812等等)一起分散，得到实际使用的注射剂。

本发明的预防或治疗药物还可以与其它药物一起使用。

可以与本发明的化合物混合或使用的药物的例子(在下文简写为并用药物)包括下列药物。

(1)其它中枢神经疾病的预防或治疗药物

抑郁症的治疗药物，焦虑症的治疗药物(例如，苯并二氮杂

例如利眠宁，地西泮，钾氯拉

酸，氯羟去甲安定，氯硝西泮，阿普唑仑等等)，稳定情绪的药物(例如，碳酸锂等等)，5-HT2拮抗剂(例如，奈法唑酮等等)，5-HT1A激动剂(例如，坦度螺酮，丁螺环酮，吉哌隆等等)，CRF拮抗剂(例如，pexacerfont等等)，β3激动剂(例如，阿米贝隆(amibegron)等等)，褪黑激素激动剂(例如，瑞美替昂(ramelteon)，阿戈美拉汀等等)，α2拮抗剂(例如，米尔塔扎平(mirtazapine)，司普替林(setiptiline)等等)，NK2拮抗剂(例如，沙瑞度坦(saredutant)等等)，GR拮抗剂(例如，美服培酮等等)，NK-1拮抗剂(例如，卡索匹坦(casopitant)，奥维匹坦(orvepitant)等等)，精神分裂症的治疗药物(例如，氯丙嗪，氟哌丁苯，舒必利，氯氮平，阿立哌唑，喹硫平，奥氮平，利培酮等等)，乙酰胆碱酯酶抑制剂(例如，多奈哌齐，利凡斯的明，加兰他敏，扎那哌齐(zanapezil)等等)，NMDA拮抗剂(例如，美金刚(Memantine)等等)，β淀粉状蛋白的产生、分泌、累积、凝固和/或沉积的抑制剂[β分泌酶抑制剂，γ分泌酶抑制作用药剂，β淀粉状蛋白凝固的抑制作用药剂(例如PTI-00703，ALZHEMED(NC-531)，PPI-368(JP-A-H11-514333)，PPI-558(JP-A-2001-500852)，SKF-74652(Biochem.J.(1999),340(1),283-289))，β淀粉样疫苗，β淀粉样蛋白降解酶，等等]，脑功能的激活药物(例如，茴拉西坦，麦角溴烟酯等等)，帕金森氏症的治疗药物[例如，多巴胺受体激动剂(例如，L-DOPA，溴隐亭，培高利特，他利克索，普拉克索，卡麦角林，金刚烷胺等等)，COMT抑制剂(例如，恩他卡朋等等)]，注意缺陷多动障碍的治疗药物(例如，莫达非尼等等)，肌萎缩性侧索硬化的治疗药物(例如，利鲁唑，神经营养因子等等)，失眠的治疗药物(例如，依替唑仑，佐匹克隆,三唑仑，唑吡坦，茚地普隆(indiplon)等等)，嗜眠病的治疗药物(例如，莫达非尼等等)，抗细胞素药物(TNF抑制剂，MAP激酶抑制剂等等)，甾体药物(例如，地塞米松，己雌酚，醋酸可的松等等)等等。

(2)其它应激性尿失禁的预防或治疗药物

肾上腺素α1受体激动剂(例如，盐酸麻黄碱，盐酸米多君等等)，肾上腺素β2受体激动剂(例如，克仑特罗等等)，去甲肾上腺素再摄取抑制物质，去甲肾上腺素和血清素再摄取抑制物质(例如，度洛西汀等等)，三环抗抑郁药(例如，盐酸丙咪嗪等等)，抗胆碱能药或平滑肌的兴奋剂(例如，盐酸羟丁宁，盐酸丙哌维林，celimeverine盐酸盐等等)，雌性激素药物(例如，结合雌激素(普雷马林)，雌三醇等等)等等。

(3)治疗糖尿病的药物

胰岛素药物[例如，从牛或猪胰腺萃取的动物胰岛素药物；使用大肠杆菌或酵母通过遗传工程技术合成的人胰岛素药物；锌胰岛素；鱼精蛋白锌胰岛素；胰岛素的片段或衍生物(例如，INS-1，等等)]，胰岛素敏化剂(例如，盐酸吡格列酮，曲格列酮，罗格列酮或它的马来酸盐，JTT-501，MCC-555，YM-440，GI-262570，KRP-297，FK-614，CS-011，等等)，α-葡糖苷酶抑制剂(例如，伏格列醇，阿卡波糖，米格列醇，乙格列酯，等等)，双胍(例如，苯乙双胍，二甲双胍，丁福明，等等)，磺酰脲(例如，甲苯磺丁脲，格列本脲，格列齐特，氯磺丙脲，甲磺吖庚脲，醋酸己脲，格列吡脲，格列美脲，等等)及其它胰岛素促泌剂(例如，瑞格列奈，色那列奈(senaglinide)，米格列奈或它的钙盐水合物，GLP-1，那格列萘，等等)，二肽基肽酶IV抑制剂(例如，维格列汀(vildagliptin)，西他列汀，沙格列汀(saxagliptin)，阿洛利停(alogliptin)，NVP-DPP-728，PT-100，P32/98，等等)，β3激动剂(例如，CL-316243，SR-58611-A，UL-TG-307，AJ-9677，AZ40140，等等)，糊精激动剂(例如，普兰林肽，等等)，磷酸酪氨酸磷酸酶抑制剂(例如，钒酸，等等)，糖原异生抑制剂(例如，糖原磷酸化酶抑制剂，葡萄糖-6-磷酸酯酶抑制剂，胰高血糖素拮抗剂，等等)，SGLT(钠-葡萄糖协同转运蛋白)抑制剂(例如，T-1095，等等)等等。

(4)治疗糖尿病的并发症的药物

醛糖还原酶抑制剂(例如，脱瑞司他，依帕司他，折那司他，唑泊司他，法地司他(SNK-860)，米那司他(minalrestat)(ARI-509)，CT-112，等等)，神经营养因子(例如，NGF，NT-3，等等)，AGE抑制剂(例如，ALT-945，匹马吉定，pyratoxathine，N-苯甲酰甲基噻唑鎓溴化物(ALT-766)，EXO-226，等等)，活性氧净化剂(例如，硫辛酸，等等)，大脑血管扩张剂(例如，硫必利，等等)等等。

(5)抗高血脂药物

抑制胆固醇合成的他汀类(statin)化合物(例如，普伐他汀，西伐他汀，洛伐他汀，阿托伐他汀，氟伐他汀，西立伐他汀或它们的盐(例如，钠盐，等等)，等等)，鲨烯合成酶抑制剂或具有甘油三酯降低作用的贝特类(fibrate)化合物(例如，苯扎贝特，氯贝特，双贝特(Simfibrate)，克利贝特，等等)等等。

(6)降血压药

血管紧张肽转化酶抑制剂(例如，卡托普利，依那普利，地拉普利，等等)，血管紧张素II拮抗剂(例如，氯沙坦，坎地沙坦西来酯，等等)，钙拮抗剂(例如，马尼地平，硝苯地平，氨氯地平，依福地平，尼卡地平，等等)，可乐定，等等。

(7)抗肥胖药物

作用于中枢神经系统的抗肥胖药物(例如右芬氟拉明，芬氟拉明，苯丁胺，西布曲明，安非拉酮，右旋安菲他明，氯苯咪吲哚，苯丙醇胺，氯苄雷司，等等)，胰脂肪酶抑制剂(例如奥利司他，等等)，β3激动剂(例如CL-316243，SR-58611-A，UL-TG-307，AJ-9677，AZ40140，等等)，减食欲肽(例如瘦素，CNTF(睫状神经营养因子)，等等)，缩胆囊肽激动剂(例如林替曲特，FPL-15849，等等)，等等。

(8)利尿剂

黄嘌呤衍生物(例如，可可碱水杨酸钠，可可碱水杨酸钙，等等)，噻嗪制剂(例如，乙噻嗪，环戊噻嗪，三氯甲噻嗪，双氢氯噻嗪，双氢氟噻嗪，苄基双氢氯噻嗪，戊氟噻嗪，多噻嗪，氯甲噻嗪，等等)，抗醛甾酮制剂(例如，螺甾内酯，三氨蝶啶，等等)，碳酸酐酶抑制药(例如，乙酰唑胺，等等)，氯苯磺酰胺制剂(例如，氯噻酮，美夫西特，吲达帕胺，等等)，阿佐寒米，异山梨醇，依他尼酸，吡咯他尼，布美他尼，利尿磺胺，等等。

(9)化学治疗剂

烷基化剂(例如，环磷酰胺，异环磷酰胺(ifosamide)，等等)，代谢拮抗剂(例如，氨甲喋呤，5-氟尿嘧啶，等等)，抗肿瘤抗生素(例如，丝裂霉素，多柔比星，等等)，植物衍生的抗肿瘤剂(例如，长春花新碱，去乙酰长春酰胺，紫杉醇，等等)，顺铂，卡铂，依托泊苷，等等。这些之中，优选5-氟尿嘧啶衍生物，例如氟铁龙和新氟铁龙。

(10)免疫治疗剂

微生物或细菌衍生的组份(例如，胞壁酰二肽衍生物，溶链菌制剂(picibanil)，等等)，免疫增强剂多醣(例如，蘑菇多糖，裂裥菌素，云芝多糖K(krestin)，等等)，遗传工程的细胞素(例如，干扰素，白介素(IL)，等等)，克隆刺激因子(例如，粒细胞集落刺激因子，红细胞生成素，等等)等等。在这些之中，优选IL-1、IL-2、IL-12，等等。

(11)在动物模型或临床实践中改善恶病体质的治疗剂

黄体酮衍生物(例如，甲地孕酮)[Journal of Clinical Oncology,vol.12,pp.213-225,1994]，灭吐灵药物，四氢大麻酚药物(上面参考文献适于两者)，脂肪代谢改善药剂(例如，二十碳五烯酸)[British Journal of Cancer,vol.68,pp.314-318,1993]，生长激素，IGF-1，和恶病体质诱发因素的抗体，例如TNF-α，LIF，IL-6和制瘤素M。

(12)抗炎剂

甾体(例如，地塞米松，等等)，透明质酸钠，环加氧酶抑制剂(例如，消炎痛，酮洛芬，洛索洛芬，美洛昔康，安吡昔康，西乐葆，罗非考昔，等等)等等。

(13)其它药物

糖基化抑制剂(例如，ALT-711，等等)，神经再生促进药物(例如，Y-128，VX853，prosaptide，等等)，作用于中枢神经系统的药物(例如，抗抑郁剂，例如地昔帕明，阿米替林，丙咪嗪，氟西汀，帕罗西汀，多塞平，等等)，抗惊厥剂(例如，乐命达，卡马西平)，抗心律失常药(例如，慢心律)，乙酰胆碱受体配体(例如，ABT-594)，内皮素受体拮抗剂(例如，ABT-627)，一元胺再摄取抑制剂(例如，反胺苯环醇)，吲哚胺再摄取抑制剂(例如，氟西汀，帕罗西汀)，麻醉镇痛药(例如，吗啡)，GABA氨基丁酸受体激动剂(例如，加巴喷丁)，GABA再摄取抑制剂(例如，噻加宾)，α₂受体激动剂(例如，可乐定)，局部镇痛药(例如，辣椒碱)，蛋白激酶C抑制剂(例如，LY-333531)，抗焦虑药(例如，苯并二氮杂

)，磷酸二酯酶抑制剂(例如，西地那非)，多巴胺受体激动剂(例如，阿扑吗啡)，多巴胺受体拮抗剂(例如，氟哌丁苯)，血清素受体激动剂(例如，坦度螺酮柠檬酸盐，舒马曲坦)，血清素受体拮抗剂(例如，赛庚啶盐酸盐，昂丹司琼)，血清素再摄取抑制剂(例如，马来酸氟戊肟胺，氟西汀，帕罗西汀)，安眠药(例如，三唑仑，唑吡坦)，抗胆碱能药药剂，α₁受体阻滞剂(例如，坦洛新，西洛多辛(Silodosin)，萘派地尔)，肌肉松弛药(例如，巴氯芬)，钾通道开放剂(例如，尼可地尔)，钙通道阻断剂(例如，硝苯地平)，预防和/或治疗阿尔海默氏疾病的药剂(例如，多奈哌齐，利凡斯的明，加兰他敏)，治疗帕金森氏症的药剂(例如，左旋多巴)，预防和/或治疗多发性脑硬化的药剂(例如，干扰素β-1a)，组胺H₁受体抑制剂(例如，异丙嗪盐酸盐)，质子泵抑制剂(例如，兰索拉唑，奥美拉唑)，抗血栓形成药剂(例如，阿司匹林，西洛他唑)，NK-2受体拮抗剂，治疗HIV感染的药剂(沙奎那韦，叠氮胸苷，拉夫米定，内维拉平)，治疗慢性阻塞性肺疾病的药剂(沙美特罗，噻托溴铵，西洛司特(cilomilast))，等等

抗胆碱能药，包括，例如，阿托品，莨菪胺，后马托品，托比卡胺，环喷托酯，丁溴东莨菪碱，溴化丙胺太林，溴甲贝那替秦，溴美喷酯，黄酮哌酯，哌仑西平，异丙托溴铵，三己芬迪，奥昔布宁，丙哌维平，达非那新，托特罗定，替米维林(temiverine)，曲司氯铵或其盐(例如，硫酸阿托品，莨菪胺氢溴酸盐，后马托品氢溴酸盐，环喷托酯盐酸盐，黄酮哌酯盐酸盐，哌仑西平盐酸盐，盐酸苯海索，盐酸羟丁宁，托特罗定酒石酸盐，等等)，优选，奥昔布宁，丙哌维平，达非那新，托特罗定，替米维林，曲司氯铵或其盐(例如，盐酸羟丁宁，托特罗定酒石酸盐，等等)。此外，可以使用乙酰胆碱酯酶抑制剂(例如，地斯的明(distigmine)，等等)，等等。

NK-2受体拮抗剂，包括，例如，哌啶衍生物，例如GR159897，GR149861，SR48968(沙瑞度坦(saredutant))，SR144190，YM³5375，YM³8336，ZD7944，L-743986，MDL¹05212A，ZD6021，MDL¹05172A，SCH₂05528，SCH62373，R-113281，等等，全氢异吲哚衍生物，例如RPR-106145等等，喹啉衍生物，例如SB-414240，等等，吡咯并嘧啶衍生物，例如ZM-253270，等等，假肽衍生物，例如MEN11420(奈帕坦特(nepadutant))，SCH₂17048，L-659877，PD-147714(CAM-2291)，MEN10376，S16474，等等，及其它药物，例如GR100679，DNK333，GR94800，UK-224671，MEN10376，MEN10627或其盐，等等。

在本发明化合物和并用药物的组合形式中，对本发明化合物和并用药物的给药时间没有限制，本发明化合物或其药物组合物和并用药物或其药物组合物可以同时给药患者，或可以在不同的时间给药患者。可以按照临床上使用的给药数量来确定并用药物的剂量，并且可以根据给药患者、给药途径、疾病、组合药等等恰当地选择。

对并用药物的给药模式没有特别限制，只要本发明的化合物和并用药物在给药过程中组合即可。这种给药模式的例子包括下列方法∶

(1)同时配制本发明的化合物或其药物组合物和并用药物，得到单一给药制剂。(2)单独配制本发明的化合物或其药物组合物和并用药物或其药物组合物，得到两种制剂，通过相同给药途径同时给药。(3)单独配制本发明的化合物或其药物组合物和并用药物或其药物组合物，得到两种制剂，通过相同给药途径、在不同时间给药。(4)单独配制本发明的化合物或其药物组合物和并用药物或其药物组合物，得到两种制剂，通过不同给药途径同时给药。(5)单独配制本发明的化合物或其药物组合物和并用药物或其药物组合物，得到两种制剂，通过不同给药途径、在不同时间给药(例如，以本发明的化合物或其药物组合物和并用药物或其药物组合物的顺序给药，或反顺序给药)。

在本发明的组合药物中，可以恰当地按照给药患者、给药途径、疾病等等来确定本发明化合物和并用药物的混合比例。

例如，尽管本发明化合物在本发明组合药物中的含量根据制剂形式而变化，但相对于整个制剂，通常为大约0.01至大约100wt%，优选大约0.1至大约50wt%，更优选大约0.5至大约20wt%。

尽管并用药物在本发明组合药物中的含量根据制剂形式而变化，但相对于整个制剂，通常为大约0.01至大约100wt%，优选大约0.1至大约50wt%，更优选大约0.5至大约20wt%。

尽管添加剂(例如载体等等)在本发明组合药物中的含量根据制剂形式而变化，但相对于整个制剂，通常为大约1至大约99.99wt%，优选大约10至大约90wt%。

当独立配制本发明的化合物和并用药物时，可以使用类似的含量。

并用药物的剂量可以在不会导致副作用问题的范围内。并用药物的日剂量根据给药患者的症状的严重程度、年龄、性别、重量和敏感性、给药的时间和间隔、药物制剂的性质、配方和种类、活性组分的种类等等而变化，并且没有特别限制。在口服给药的情况下，每1千克哺乳动物的体重，药物的日剂量通常为大约0.001至2000mg，优选大约0.01至500mg，且更优选大约0.1至100mg，可以一天给药一次，或一天分为两至四部分给药。

在给药本发明的组合药物过程中，可以同时给药，或在给药本发明的化合物之前给药并用药物，反之亦然。在交错给药的情况下，时间间隔根据给药的活性组分、制剂和给药途径而变化。例如，如果首先给药并用药物，在给药并用药物之后1分钟至3天，优选10分钟至1天，更优选15分钟至1小时，可以给药本发明的化合物。如果首先给药本发明的化合物，可以在给药本发明的化合物之后1分钟至1天，优选10分钟至6小时，更优选15分钟至1小时，给药并用药物。

本发明的药物组合物显示了低毒性，并且可以安全地使用。尤其是，由于如下所示的实施例化合物在口服给药的吸收方面具有优越性，所以，可以有利地以口服制剂形式使用它们。此外，因为该组合物没有显示光毒性，所以，其具有优越性。

实施例

下面参照实施例、实验实施例和制剂实施例来详细说明本发明，但不应该将其看作是限制性的，可以在本发明范围内改变本发明。

在下面的实施例中，“室温”通常是指大约10℃至大约35℃。除非另作说明，混合溶剂表示的比例是体积混合比例。除非另作说明，%是指wt%。

在硅胶柱色谱中，NH是指使用氨基丙基硅烷结合的硅胶。洗脱溶剂的比例是体积混合比例，除非另作说明。

在下面的实施例中，使用下列缩写。

THF∶四氢呋喃，DMF∶二甲基甲酰胺，CDCl₃∶氘化氯仿，DMSO∶二甲亚砜，CDI∶羰基二咪唑，AcONH₄∶乙酸铵，EtOH∶乙醇，mCPBA∶间氯过苯甲酸，WSC∶1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，HOBt∶1-羟基苯并三唑

利用傅里叶变换类型NMR，测定¹H-NMR(质子核磁共振波谱)。使用ACD/SpecManager(商标名)等进行分析。不描述很轻的质子(例如羟基、氨基等)的峰。

利用LC/MS(液相色谱质谱仪)测定MS(质谱)。对于电离法，使用ESI(电喷雾离子化)方法或APCI(常压化学电离)方法。数据表示那些实测值。通常，观察到分子离子峰。在化合物具有叔丁氧羰基(-Boc)的情况下，可以观察到除去叔丁氧羰基或叔丁基之后的碎片离子峰。在化合物具有羟基(-OH)的情况下，可以观察到除去水之后的碎片离子峰。在盐的情况下，通常观察到游离形式的分子离子峰或碎片离子峰。

实施例1

[(6RS,7RS)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲醇一盐酸盐

A)2-[(3,4-二氯苯基)(羟基)甲基]丙-2-烯酸甲酯

向3,4-二氯苯甲醛(17.5g)和丙烯酸甲酯(8.6mL)的乙腈(100mL)溶液中加入1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(3.36g)，并将该混合物在室温下搅拌2天。减压浓缩该反应混合物，并将该残余物用硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(18.7g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ3.17(1H,d,J=6.0Hz),3.75(3H,s),5.50(1H,d,J=5.7Hz),5.85(1H,s),6.37(1H,s),7.22(1H,dd,J=8.3,1.9Hz),7.41(1H,d,J=8.3Hz),7.48(1H,d,J=1.9Hz)。

B)(2RS,3RS)-2-[(苄基氨基)甲基]-3-(3,4-二氯苯基)-3-羟基丙酸甲酯

向2-[(3,4-二氯苯基)(羟基)甲基]丙-2-烯酸甲酯(13.6g)和三乙胺(8.74mL)的甲醇(100mL)溶液中加入苄胺(6.84mL)，并将该混合物在室温下搅拌3天。减压浓缩该反应混合物，并将该残余物用硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(4.17g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ2.85-2.98(2H,m),3.01-3.12(1H,m),3.58(3H,s),3.71-3.86(2H,m),5.12(1H,d,J=3.8Hz),7.09(1H,dd,J=8.3,1.9Hz),7.26-7.45(7H,m),2H未检出。

C)(1RS,2RS)-2-[(苄基氨基)甲基]-1-(3,4-二氯苯基)丙-1,3-二醇

在冰冷却下，向氢化锂铝(644mg)的THF(40mL)溶液中逐滴加入(6RS,7RS)-4-苄基-6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-3-酮(4.17g)的THF(20mL)溶液，并将该混合物在室温下搅拌3小时。将该反应混合物冷却至-78℃，逐滴加入(2R,3S)-2-[(苄基氨基)甲基]-3-(3,4-二氯苯基)-3-羟基丙酸甲酯(10.8g)的THF(80mL)溶液，并将该混合物在0℃下搅拌3小时。将该反应混合物倒入冰水中，并将该混合物搅拌30分钟，通过塞力特硅藻土(selite)过滤。用乙酸乙酯萃取滤液两次。用盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，得到标题化合物(3.44g)。

MS(ESI+):[M+H]⁺340.1。

D)(1RS,2RS)-3-(苄基氨基)-2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-1-(3,4-二氯苯基)丙-1-醇

在冰冷却下，向(1RS,2RS)-2-[(苄基氨基)甲基]-1-(3,4-二氯苯基)丙-1,3-二醇(3.44g)的DMF(30mL)溶液中加入叔丁基氯二甲基硅烷(1.68g)和咪唑(1.03g)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。减压浓缩该反应混合物，并将残余物用乙酸乙酯稀释。将该稀溶液用蒸馏水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。残余物用硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(2.98g)。

MS(ESI+):[M+H]⁺454.1。

E)N-苄基-N-[(2RS,3RS)-2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-(3,4-二氯苯基)-3-羟基丙基]-2-氯乙酰胺

在冰冷却下，向(1RS,2RS)-3-(苄基氨基)-2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-1-(3,4-二氯苯基)丙-1-醇(2.98g)和三乙胺(1.10mL)的THF(30mL)溶液中加入氯乙酰氯(0.526mL)，并将该混合物在0℃下搅拌4小时。减压浓缩该反应混合物，并将残余物用乙酸乙酯稀释。用蒸馏水和盐水洗涤该稀溶液，用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂。残余物用硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(2.95g)。

MS(ESI+):[M-OH+H]⁺514.1。

F)(6RS,7RS)-4-苄基-6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-3-酮

在冰冷却下，向N-苄基-N-[(2RS,3RS)-2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-(3,4-二氯苯基)-3-羟基丙基]-2-氯乙酰胺(2.72g)的THF(100mL)溶液中加入叔丁醇钠(621mg)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。减压浓缩该反应混合物，并将残余物用乙酸乙酯稀释。用蒸馏水和盐水洗涤该稀溶液，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到标题化合物(2.51g)。

MS(ESI+):[M+H]⁺494.2。

G)(6RS,7RS)-4-苄基-6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷

在室温下，在氮气流下，向氢化锂铝(347mg)的二乙醚(30mL)溶液中加入氯化铝(III)(406mg)，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。将该反应混合物冷却至-78℃，逐滴加入(6RS,7RS)-4-苄基-6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-3-酮(2.51g)的THF(20mL)溶液，并将该混合物在0℃下搅拌3小时。在-78℃，向该反应混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(5mL)，并将该混合物在室温下搅拌2小时，通过塞力特硅藻土过滤。将滤液减压浓缩，得到标题化合物(2.42g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ-0.16--0.06(6H,m),0.79(9H,s),2.35-2.50(1H,m),2.56-2.74(2H,m),2.74-2.85(2H,m),3.18-3.27(1H,m),3.31-3.40(1H,m),3.62-3.73(2H,m),3.73-3.78(1H,m),3.84-3.96(1H,m),4.96-5.02(1H,m),7.18(1H,dd,J=8.3,1.5Hz),7.24-7.42(6H,m),7.49(1H,d,J=1.9Hz)。

H)(6RS,7RS)-7-(3,4-二氯苯基)-6-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

向(6RS,7RS)-4-苄基-6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷(2.42g)的乙腈(25mL)溶液中加入氯甲酸1-氯乙基酯(0.652mL)，并将该混合物在室温下搅拌20分钟。减压浓缩该反应混合物，将残余物用甲醇(25mL)稀释，并加入2N氯化氢-乙醇溶液(3mL)。将该反应混合物在80℃下搅拌1小时，在冰冷却下，加入三乙胺(1.05mL)和焦碳酸二叔丁基酯(1.16mL)。将该反应混合物在室温下搅拌18小时，减压浓缩，并将残余物用乙酸乙酯稀释。用蒸馏水和盐水洗涤该稀溶液，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物用硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(997mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.43-1.56(9H,m),2.21-2.40(1H,m),3.15(1H,td,J=11.2,3.8Hz),3.24-3.56(3H,m),3.57-3.78(2H,m),3.77-3.95(1H,m),4.02-4.34(2H,m),4.64(1H,d,J=2.7Hz),7.10(1H,dd,J=8.3,1.5Hz),7.39(1H,d,J=8.3Hz),7.42(1H,d,J=1.5Hz)。

I)[(6RS,7RS)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲醇一盐酸盐

向(6RS,7RS)-7-(3,4-二氯苯基)-6-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(100mg)的乙醇(0.5mL)溶液中加入2N氯化氢-乙醇溶液(2.0mL)，并将该混合物在室温下搅拌24小时。将减压浓缩所获得的晶体用乙酸乙酯-乙醇重结晶，得到标题化合物(56.3mg)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ2.63(1H,brs),2.95-3.06(1H,m),3.08-3.17(1H,m),3.18-3.27(1H,m),3.28-3.40(3H,m),3.85-3.97(1H,m),3.99-4.11(1H,m),4.81(1H,brs),5.01(1H,d,J=4.5Hz),7.35(1H,dd,J=8.5,1.9Hz),7.61(1H,d,J=6.4Hz),7.63(1H,s),9.21(2H,brs)。

实施例2

(6RS,7RS)-7-(3,4-二氯苯基)-6-(甲氧基甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷一盐酸盐

A)(6RS,7RS)-7-(3,4-二氯苯基)-6-(甲氧基甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

向氢化钠(10.5mg)的THF(1mL)溶液中加入(6RS,7RS)-7-(3,4-二氯苯基)-6-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(65.7mg)的THF(1mL)溶液，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。向该反应混合物中加入甲基碘(49.7mg)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。减压浓缩该反应混合物，并将残余物用乙酸乙酯稀释。用蒸馏水和盐水洗涤该稀溶液，用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。残余物用硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(58.4mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.50(9H,d,J=6.8Hz),2.37-2.67(1H,m),2.96-3.45(7H,m),3.46-3.76(1H,m),3.76-4.16(3H,m),4.57(1H,brs),7.10(1H,t,J=7.6Hz),7.28-7.52(2H,m)。

B)(6RS,7RS)-7-(3,4-二氯苯基)-6-(甲氧基甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷一盐酸盐

向(6RS,7RS)-7-(3,4-二氯苯基)-6-(甲氧基甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(58mg)的乙酸乙酯(2mL)溶液中加入4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(3.0mL)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。将减压浓缩所获得的晶体用乙醇重结晶，得到标题化合物(26.7mg)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ2.77-2.91(1H,m),2.91-3.04(2H,m),3.10(3H,s),3.14-3.24(1H,m),3.27(1H,d,J=6.4Hz),3.85-3.98(1H,m),3.99-4.12(1H,m),5.02(1H,d,J=4.5Hz),7.35(1H,dd,J=8.5,2.1Hz),7.56-7.68(2H,m),9.26(2H,brs)。

实施例3

1-{[(6RS,7RS)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}脲一盐酸盐

A)(6RS,7RS)-7-(3,4-二氯苯基)-6-{[(甲磺酰基)氧基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

在冰冷却下，向(6RS,7RS)-7-(3,4-二氯苯基)-6-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(896mg)中加入三乙胺(0.50mL)和甲磺酰氯(0.26mL)，并将该混合物搅拌1小时。减压浓缩该反应混合物，并将残余物用乙酸乙酯稀释。用1N盐酸、蒸馏水和盐水洗涤该稀溶液，用无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，得到标题化合物(1.07g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.46-1.56(9H,m),2.62-2.78(1H,m),2.78-3.00(3H,m),3.23-3.85(4H,m),3.85-4.13(4H,m),4.66(1H,brs),7.12(1H,d,J=8.3Hz),7.42(2H,d,J=8.3Hz)。

B)(6RS,7RS)-6-(叠氮基甲基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

向(6RS,7RS)-7-(3,4-二氯苯基)-6-{[(甲磺酰基)氧基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(830mg)的DMF(10mL)溶液中加入叠氮化钠(178mg)，并将该混合物在70℃下搅拌18小时。减压浓缩该反应混合物，并将残余物用乙酸乙酯稀释。用蒸馏水和盐水洗涤该稀溶液，用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂。残余物用硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(723mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.51(9H,d),2.29-2.59(1H,m),3.01-3.18(2H,m),3.29-3.52(2H,m),3.52-3.70(1H,m),3.72-3.97(2H,m),4.03-4.12(1H,m),4.62(1H,d,J=6.4Hz),7.10(1H,t,J=6.4Hz),7.42(2H,d,J=8.7Hz)。

C)(6RS,7SR)-6-(氨基甲基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

向(6RS,7RS)-6-(叠氮基甲基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(723mg)的THF(7.5mL)溶液中加入三苯基膦(567mg)和水(1.5mL)，并将该混合物在室温下搅拌36小时。减压浓缩该反应混合物，并将残余物用乙酸乙酯稀释。用蒸馏水和盐水洗涤该稀溶液，用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂。残余物用硅胶色谱(乙酸乙酯/甲醇)纯化，得到标题化合物(656mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺375.1。

D)(6RS,7SR)-6-[(氨基甲酰氨基)甲基]-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

向(6RS,7SR)-6-(氨基甲基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(125mg)的THF(1.5mL)溶液中加入异氰酸三甲硅烷基酯(57.7mg)，并将该混合物在室温下搅拌1.5小时。减压浓缩该反应混合物，并将残余物用乙酸乙酯稀释。用蒸馏水和盐水洗涤该稀溶液，用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂。残余物用硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(160mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.48(9H,s),2.39(1H,dt,J=10.4,3.3Hz),2.66(1H,ddd,J=14.0,10.6,4.2Hz),3.12-3.25(1H,m),3.30(1H,dd,J=15.0,2.5Hz),3.40(1H,dt,J=14.2,4.4Hz),3.66-3.88(2H,m),4.12-4.19(2H,m),4.19-4.30(2H,m),4.65(1H,d,J=2.7Hz),5.70(1H,d,J=4.9Hz),7.17(1H,dd,J=8.3,1.9Hz),7.41(1H,d,J=8.3Hz),7.51(1H,d,J=1.5Hz)。

E)1-{[(6RS,7RS)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}脲一盐酸盐

向(6RS,7SR)-6-[(氨基甲酰氨基)甲基]-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(160mg)的乙醇(0.5mL)溶液中加入4N盐酸-乙酸乙酯溶液(3.0mL)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。将减压浓缩所获得的晶体用乙醇-水重结晶，得到标题化合物(102mg)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ2.53(1H,brs),2.59-2.72(1H,m),2.77-2.92(1H,m),3.18-3.43(4H,m),3.92(1H,ddd,J=13.4,7.7,3.8Hz),4.09(1H,dt,J=13.6,4.3Hz),4.98(1H,d,J=3.0Hz),5.78(2H,s),6.18(1H,t,J=5.9Hz),7.35(1H,dd,J=8.5,1.9Hz),7.57-7.69(2H,m),9.34(2H,brs)。

实施例4

[(6RS,7SR)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲醇一盐酸盐

A)(2RS,3RS)-2-[(苄基氨基)甲基]-3-(3,4-二氯苯基)-3-羟基丙酸甲酯

向2-[(3,4-二氯苯基)(羟基)甲基]丙-2-烯酸甲酯(13.6g)和三乙胺(8.74mL)的甲醇(100mL)溶液中加入苄胺(6.84mL)，并将该混合物在室温下搅拌3天。减压浓缩该反应混合物，并将该残余物用硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(12.7g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ2.66-2.76(2H,m),3.11-3.23(1H,m),3.66-3.79(5H,m),5.27(1H,d,J=4.9Hz),7.10(1H,dd,J=8.3,1.5Hz),7.26-7.40(6H,m),7.45(1H,d,J=1.9Hz),2H未检出。

B)(1RS,2SR)-2-[(苄基氨基)甲基]-1-(3,4-二氯苯基)丙-1,3-二醇

向氯化钙(5.74g)在THF(80mL)和乙醇(50mL)中的悬浮液中加入硼氢化钠(2.61g)，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。在冰冷却下，向该反应混合物中加入(2RS,3RS)-2-[(苄基氨基)甲基]-3-(3,4-二氯苯基)-3-羟基丙酸甲酯(12.7g)的THF(20mL)和乙醇(20mL)溶液，并将该混合物在室温下搅拌2小时。向该反应混合物中加入1N盐酸水溶液(15mL)，搅拌该混合物30分钟，用1N氢氧化钠水溶液(15mL)中和，并将该混合物通过塞力特硅藻土过滤。将获得的油用乙酸乙酯稀释，并将该混合物用蒸馏水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到标题化合物(11.6g)。

MS(ESI+):[M+H]⁺340.1。

C)(1RS,2SR)-3-(苄基氨基)-2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-1-(3,4-二氯苯基)丙-1-醇

在冰冷却下，向(1RS,2SR)-2-[(苄基氨基)甲基]-1-(3,4-二氯苯基)丙-1,3-二醇(11.6g)的THF(100mL)溶液中加入叔丁基氯代二甲基甲硅烷(5.63g)和咪唑(2.55g)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩，并将残余物用乙酸乙酯稀释。将稀释的溶液用蒸馏水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，而后用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压蒸发。用硅胶色谱（己烷/乙酸乙酯）纯化残余物，得到标题化合物(10.9g)。

MS(ESI+):[M+H]⁺454.1。

D)N-苄基-N-[(2RS,3SR)-2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-(3,4-二氯苯基)-3-羟基丙基]-2-氯乙酰胺

在冰冷却下，向(1RS,2SR)-3-(苄基氨基)-2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-1-(3,4-二氯苯基)丙-1-醇(10.9g)和三乙胺(4.00mL)的THF(100mL)溶液中加入氯乙酰氯(1.91mL)，并将该混合物在0℃下搅拌1.5小时。将反应混合物减压浓缩，并将残余物用乙酸乙酯稀释。将稀释的溶液用蒸馏水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩得到标题化合物(12.5g)。

MS(ESI+):[M-OH+H]⁺514.1。

E)(6RS,7SR)-4-苄基-6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-3-酮

在冰冷却下，向N-苄基-N-[(2RS,3SR)-2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-(3,4-二氯苯基)-3-羟基丙基]-2-氯乙酰胺(12.5g)的THF(470mL)溶液中加入叔丁醇钠(2.71g)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩，并将残余物用乙酸乙酯稀释。将稀释的溶液用蒸馏水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩得到标题化合物(11.3g)。

MS(ESI+):[M+H]⁺494.0。

F)(6RS,7SR)-4-苄基-6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷

在氮气流下，在冰冷却下向氢化铝锂(1.49g)的二乙醚(120mL)溶液中加入氯化铝(III)(1.74g)，并将混合物在室温下搅拌40分钟。将反应混合物冷却至-78℃，逐滴加入(6RS,7SR)-4-苄基-6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-3-酮(10.8g)的THF(80mL)溶液，并将混合物在0℃下搅拌3小时。在-78℃下向反应混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(22mL)，并将混合物在室温下搅拌2小时，然后通过塞力特硅藻土过滤。将滤液减压浓缩，得到标题化合物(9.77g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ-0.05(6H,d),0.83(9H,s),2.07-2.23(1H,m),2.57-2.77(2H,m),2.88(2H,d,J=3.8Hz),3.39-3.49(1H,m),3.51-3.64(2H,m),3.65(2H,s),3.93-4.04(1H,m),4.42(1H,d,J=8.3Hz),7.22(1H,dd,J=8.3,2.3Hz),7.24-7.42(6H,m),7.49(1H,d,J=2.3Hz)。

G)(6RS,7SR)-7-(3,4-二氯苯基)-6-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

向(6RS,7SR)-4-苄基-6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷(9.77g)的乙腈(100mL)溶液中加入氯甲酸1-氯乙基酯(2.63mL)，并将混合物在室温下搅拌15分钟。将反应混合物减压浓缩，加入甲醇(100mL)，并将混合物在80℃下加热。加入1N盐酸(1.00mL)。将反应混合物在80℃下搅拌18小时，用冰冷却，加入三乙胺(3.40mL)和焦碳酸二叔丁基酯(4.90mL)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，减压浓缩，并将残余物用乙酸乙酯稀释。将稀释的溶液用蒸馏水和盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。用硅胶色谱（己烷/乙酸乙酯）纯化残余物，得到标题化合物(7.10g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.51(9H,s),2.06-2.19(1H,m),3.05-3.30(2H,m),3.43(1H,dd,J=14.7,6.4Hz),3.49-3.67(2H,m),4.04-4.12(3H,m),4.21(1H,dd,J=10.0,4.7Hz),4.33(1H,d,J=9.8Hz),7.19(1H,dd,J=8.3,1.9Hz),7.40(1H,d,J=8.3Hz),7.48(1H,d,J=1.9Hz)。

H)[(6RS,7SR)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲醇一盐酸盐

向(6RS,7SR)-7-(3,4-二氯苯基)-6-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(150mg)的乙醇(2mL)溶液中加入2N氯化氢-乙醇溶液(3.0mL)，并将混合物在室温下搅拌14小时。将减压浓缩获得的油用乙酸乙酯-乙醇结晶，并将晶体用乙酸乙酯-乙醇来重结晶，得到标题化合物(86.5mg)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ2.36-2.48(1H,m),3.04-3.19(2H,m),3.19-3.31(3H,m),3.46(1H,dd,J=14.0,3.0Hz),3.80(1H,ddd,J=13.4,8.9,4.2Hz),4.05(1H,dt,J=13.6,4.2Hz),4.44(1H,d,J=10.6Hz),4.97(1H,brs),7.38(1H,dd,J=8.3,1.9Hz),7.61-7.71(2H,m),9.33(2H,brs)。

实施例5

(6RS,7RS)-7-(3,4-二氯苯基)-6-[(甲磺酰基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷一盐酸盐

A)(6RS,7SR)-7-(3,4-二氯苯基)-6-{[(甲磺酰基)氧基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

在冰冷却下，向(6RS,7SR)-7-(3,4-二氯苯基)-6-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(735mg)的THF(10mL)溶液中加入三乙胺(0.41mL)和甲磺酰氯(0.21mL)，并将混合物搅拌1小时。加入三乙胺(0.14mL)和甲磺酰氯(0.076mL)，并将混合物搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，并将残余物用乙酸乙酯稀释。将稀释的溶液用1N盐酸、蒸馏水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发，得到标题化合物(863mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.50(9H,s),2.40(1H,brs),2.81-3.08(3H,m),3.35-3.90(5H,m),3.94-4.17(3H,m),4.20(1H,d,J=9.4Hz),7.16(1H,dd,J=8.3,1.9Hz),7.38-7.50(2H,m)。

B)(RS,7RS)-7-(3,4-二氯苯基)-6-[(甲基硫基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

向(6RS,7SR)-7-(3,4-二氯苯基)-6-{[(甲磺酰基)氧基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(200mg)的DMF(3mL)溶液中加入甲硫醇钠(46.3mg)，并将混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物减压浓缩，并将残余物用乙酸乙酯稀释。将稀释的溶液用蒸馏水和盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸发。用硅胶色谱（己烷/乙酸乙酯）纯化残余物，得到标题化合物(110mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.51(9H,s),1.81-2.02(3H,m),2.06-2.47(3H,m),3.36-3.99(5H,m),4.00-4.23(2H,m),7.17(1H,d,J=7.6Hz),7.42(2H,d,J=8.0Hz)。

C)(RS,7RS)-7-(3,4-二氯苯基)-6-[(甲磺酰基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

向(6RS,7RS)-7-(3,4-二氯苯基)-6-[(甲基硫基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(110mg)的甲苯(1.5mL)溶液中加入间氯过苯甲酸(170mg)，并将混合物在室温下搅拌20小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释、并将该混合物用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸发。用硅胶色谱（己烷/乙酸乙酯）纯化残余物，得到标题化合物(111mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.52(9H,d,J=9.4Hz),2.50-2.96(5H,m),3.17-3.76(4H,m),3.76-4.35(4H,m),7.21(1H,dd,J=8.3,1.9Hz),7.40-7.53(2H,m)。

D)(6RS,7RS)-7-(3,4-二氯苯基)-6-[(甲磺酰基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷一盐酸盐

向(6RS,7RS)-7-(3,4-二氯苯基)-6-[(甲磺酰基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(111mg)的乙酸乙酯(1mL)溶液中加入4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(3mL)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。将减压浓缩获得的晶体用乙醇-水重结晶，得到标题化合物(70.3mg)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ2.77(1H,d,J=13.2Hz),2.94(3H,s),3.05-3.31(4H,m),3.44(1H,dd,J=14.0,9.4Hz),3.69(1H,dd,J=14.2,2.8Hz),3.84(1H,ddd,J=13.7,9.2,4.3Hz),4.06(1H,dt,J=13.6,4.3Hz),4.48(1H,d,J=9.8Hz),7.43(1H,dd,J=8.3,1.9Hz),7.69(1H,d,J=8.3Hz),7.72(1H,d,J=1.9Hz),9.45(2H,brs)。

实施例6

N-{[(6RS,7SR)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}乙酰胺一盐酸盐

A)(6RS,7SR)-6-(叠氮基甲基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

向(6RS,7SR)-7-(3,4-二氯苯基)-6-{[(甲磺酰基)氧基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(660mg)的DMF(7mL)溶液中加入叠氮化钠(142mg)，并将该混合物在70℃下搅拌20小时。将反应混合物减压浓缩，并将残余物用乙酸乙酯稀释。将稀释的溶液用蒸馏水和盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸发。用硅胶色谱（己烷/乙酸乙酯）纯化残余物，得到标题化合物(570mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.51(9H,brs),2.14(1H,brs),3.20(2H,d,J=7.5Hz),3.39-3.88(5H,m),4.02-4.22(2H,m),7.14(1H,dd,J=8.3,1.9Hz),7.37-7.49(2H,m)。

B)(RS,7RS)-6-(氨基甲基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

向(6RS,7SR)-6-(叠氮基甲基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(570mg)的THF(5mL)溶液中加入三苯基膦(447mg)和水(1mL)，并将该混合物在室温下搅拌20小时。将反应混合物减压浓缩，并将残余物用乙酸乙酯稀释。将稀释的溶液用蒸馏水和盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸发。用硅胶色谱（乙酸乙酯/甲醇）纯化残余物，得到标题化合物(477mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.53(9H,s),1.85-2.04(1H,m),2.43-2.67(2H,m),3.23-3.38(1H,m),3.53(1H,dd,J=14.7,4.5Hz),3.61(1H,d,J=10.6Hz),3.76-4.14(4H,m),7.16(1H,d,J=7.9Hz),7.36-7.47(2H,m),2H未检出。

C)(RS,7RS)-6-[(乙酰氨基)甲基]-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

向(6RS,7RS)-6-(氨基甲基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(144mg)的THF(1.5mL)溶液中加入三乙胺(0.08mL)和乙酰氯(45mg)，并将该混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物减压浓缩，并将残余物用乙酸乙酯稀释。将稀释的溶液用蒸馏水和盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸发。用硅胶色谱（己烷/乙酸乙酯）纯化残余物，得到标题化合物(177mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.51(9H,s),1.85-2.02(3H,m),2.26(1H,brs),3.03(1H,dt,J=14.0,7.4Hz),3.09-3.32(2H,m),3.36(1H,dd,J=14.9,5.5Hz),3.54(1H,td,J=12.1,2.3Hz),3.92-4.20(4H,m),7.13-7.26(2H,m),7.41(1H,d,J=8.3Hz),7.53(1H,d,J=1.5Hz)。

D)N-{[(6RS,7SR)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}乙酰胺一盐酸盐

向(6RS,7RS)-6-[(乙酰氨基)甲基]-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(176mg)的乙酸乙酯(0.5mL)溶液中加入4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(3mL)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。将减压浓缩获得的晶体用乙醇-水重结晶，得到标题化合物(102mg)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.77(3H,s),2.53-2.60(1H,m),2.86(2H,t,J=5.9Hz),3.07-3.31(4H,m),3.71-3.88(1H,m),3.98(1H,dt,J=13.9,4.4Hz),4.37(1H,d,J=10.2Hz),7.44(1H,dd,J=8.3,1.9Hz),7.67(1H,d,J=8.3Hz),7.76(1H,d,J=1.9Hz),8.06(1H,t,J=5.9Hz),9.24(2H,brs)。

实施例7

1-{[(6RS,7SR)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}脲一盐酸盐

使用(RS,7RS)-6-(氨基甲基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用类似于实施例3，步骤D)和E)的方法，获得标题化合物(45.8mg)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ2.75(1H,d),2.93(3H,s),3.02-3.14(1H,m),3.18-3.35(3H,m),3.44(1H,dd,J=13.5,9.9Hz),3.69(1H,dd,J=13.8,2.3Hz),3.84(1H,ddd,J=13.7,9.0,4.4Hz),4.05(1H,dt,J=13.8,4.4Hz),4.46(1H,d,J=10.0Hz),7.40-7.51(2H,m),7.63-7.72(1H,m),8.90-9.74(2H,m)。

实施例8

N-{[(6RS,7SR)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}甲磺酰胺一盐酸盐

A)(6RS,7SR)-7-(3,4-二氯苯基)-6-{[(甲磺酰基)氨基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

向(6RS,7RS)-6-(氨基甲基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(144mg)的THF(1.5mL)溶液中加入三乙胺(0.08mL)和甲磺酰氯(66mg)，并将该混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物减压浓缩，并将残余物用乙酸乙酯稀释。将稀释的溶液用蒸馏水和盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸发。用硅胶色谱（己烷/乙酸乙酯）纯化残余物，得到标题化合物(186mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.51(9H,s),2.21-2.34(1H,m),2.79-2.94(4H,m),2.98-3.18(2H,m),3.43(1H,dd,J=15.1,6.4Hz),3.58(1H,td,J=12.3,2.6Hz),3.99-4.17(3H,m),4.32(1H,d,J=9.8Hz),6.55(1H,dd,J=8.5,4.3Hz),7.20-7.30(1H,m),7.37-7.46(1H,m),7.53(1H,d,J=1.5Hz)。

B)N-{[(6RS,7SR)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}甲磺酰胺一盐酸盐

向(6RS,7SR)-7-(3,4-二氯苯基)-6-{[(甲磺酰基)氨基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(186mg)的乙酸乙酯(0.5mL)溶液中加入4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(3mL)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。将减压浓缩获得的晶体用乙醇-水重结晶，得到标题化合物(119mg)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ2.53-2.66(1H,m),2.75(2H,t,J=6.1Hz),2.82(3H,s),3.08-3.20(1H,m),3.22-3.31(2H,m),3.39-3.51(1H,m),3.72-3.88(1H,m),3.97-4.10(1H,m),4.39(1H,d,J=10.2Hz),7.28(1H,t,J=6.4Hz),7.43(1H,dd,J=8.3,1.9Hz),7.68(1H,d,J=8.0Hz),7.73(1H,d,J=1.9Hz),9.36(2H,brs)。

实施例9∶

N-{[(6RS,7SR)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}氨基磺酰胺一盐酸盐

A)(6RS,7SR)-7-(3,4-二氯苯基)-6-[(氨磺酰基氨基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

向(6RS,7RS)-6-(氨基甲基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(144mg)的乙腈(2mL)溶液中加入通过Organic Letters,2001,3(14),2241-2243中描述的方法制备的N-(叔丁氧羰基)-N-[4-(二甲基铵亚基(azaniumylidene))-1,4-二氢吡啶-1-基磺酰基]叠氮化物(190mg)，并将该混合物在室温下搅拌20小时。将反应混合物减压浓缩，并将残余物用乙酸乙酯稀释。将稀释的溶液用1N盐酸和盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸发。用硅胶色谱（己烷/乙酸乙酯）纯化残余物，得到标题化合物(205mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.49(9H,s),1.51(9H,s),2.10-2.37(1H,m),2.79-2.97(1H,m),2.97-3.22(2H,m),3.43(1H,dd,J=15.1,6.4Hz),3.52-3.67(1H,m),4.08(3H,td,J=11.1,3.0Hz),4.28(1H,d,J=9.8Hz),7.16(1H,brs),7.21-7.27(1H,m),7.41(1H,d,J=7.9Hz),7.52(1H,s),1H未检测出。

B)N-{[(6RS,7SR)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}氨基磺酰胺一盐酸盐

向(6RS,7SR)-7-(3,4-二氯苯基)-6-[(氨磺酰基氨基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(202mg)的乙醇(1mL)溶液中加入4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(3mL)，并将该混合物在室温下搅拌18小时。将减压浓缩获得的晶体用乙醇-水重结晶，得到标题化合物(103mg)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ2.65(2H,t),3.08-3.32(4H,m),3.40-3.54(1H,m),3.80(1H,ddd,J=13.5,8.9,4.1Hz),4.02(1H,dt,J=13.8,4.3Hz),4.40(1H,d,J=10.0Hz),6.56(2H,s),6.79(1H,t,J=6.4Hz),7.41(1H,dd,J=8.4,2.0Hz),7.68(1H,d,J=8.3Hz),7.71(1H,d,J=1.9Hz),8.59-9.90(2H,m)。

实施例10

[(6RS,7SR)-7-(3-氯-4-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲醇一盐酸盐

A)2-[(3-氯-4-氟苯基)(羟基)甲基]丙-2-烯酸甲酯

向3-氯-4-氟苯甲醛(10.0g)和丙烯酸甲酯(8.5mL)的乙腈(63mL)溶液中加入1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(1.41g)，并将该混合物在室温下搅拌5天。将反应混合物减压浓缩，并将残余物用硅胶色谱（己烷/乙酸乙酯）纯化，得到标题化合物(11.5g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ3.11(1H,d,J=6.0Hz),3.75(3H,s),5.51(1H,d,J=5.7Hz),5.85(1H,t,J=0.9Hz),6.37(1H,s),7.06-7.17(1H,m),7.20-7.28(1H,m),7.44(1H,dd,J=7.2,2.3Hz)。

B)(2RS,3RS)-2-[(苄基氨基)甲基]-3-(3-氯-4-氟苯基)-3-羟基丙酸甲酯

向2-[(3-氯-4-氟苯基)(羟基)甲基]丙-2-烯酸甲酯(11.5g)和三乙胺(6.85mL)的甲醇(100mL)溶液中加入苄胺(5.38mL)，并将该混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物减压浓缩，并将残余物用硅胶色谱（己烷/乙酸乙酯）纯化，得到标题化合物(12.0g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ2.65-2.80(2H,m),3.16(1H,dd,J=11.7,5.7Hz),3.67(3H,s),3.73(2H,dd,J=17.8,12.8Hz),5.25(1H,d,J=5.3Hz),7.04(1H,t,J=8.7Hz),7.13(1H,ddd,J=8.3,4.2,2.3Hz),7.26-7.45(6H,m),2H未检测出。

C)(1RS,2SR)-2-[(苄基氨基)甲基]-1-(3-氯-4-氟苯基)丙-1,3-二醇

向氯化钙(5.66g)在THF(80mL)和乙醇(50mL)中的悬浮液中加入硼氢化钠(2.57g)，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。在冰冷却下，向该反应混合物中加入(2RS,3RS)-2-[(苄基氨基)甲基]-3-(3-氯-4-氟苯基)-3-羟基丙酸甲基酯(12.0g)的THF(20mL)和乙醇(20mL)溶液，并将该混合物在室温下搅拌4小时。向该反应混合物加入1N盐酸(15mL)水溶液，将混合物搅拌1小时，然后用1N氢氧化钠水溶液(15mL)中和，并将该混合物通过塞力特硅藻土过滤。将获得的油用乙酸乙酯稀释，并将该混合物用蒸馏水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩，得到标题化合物的粗产物。

MS(ESI+):[M+H]⁺324.1。

D)(1RS,2SR)-3-(苄基氨基)-2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-1-(3-氯-4-氟苯基)丙-1-醇

在冰冷却下，向(1RS,2SR)-2-[(苄基氨基)甲基]-1-(3-氯-4-氟苯基)丙-1,3-二醇(上述粗产物)的THF(170mL)溶液中加入叔丁基氯代二甲基甲硅烷(5.38g)，三乙胺(7.1mL)和4-(二甲基氨基)吡啶(415mg)，并将该混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物减压浓缩，并将残余物用乙酸乙酯稀释。将稀释的溶液用蒸馏水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩，得到标题化合物(14.1g)。

MS(ESI+):[M+H]⁺438.4..

E)(6RS,7SR)-4-苄基-6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-7-(3-氯-4-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-3-酮

在冰冷却下，向(1RS,2SR)-3-(苄基氨基)-2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-1-(3-氯-4-氟苯基)丙-1-醇(14.1g)和三乙胺(4.95mL)的THF(100mL)溶液中加入氯乙酰氯(2.59mL)，并将该混合物在0℃下搅拌18小时。将反应混合物减压浓缩，并将残余物用乙酸乙酯稀释。将稀释的溶液用蒸馏水和盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。将获得的混合物用THF(300mL)稀释，在冰冷却下逐滴加入1N氢氧化钠水溶液(63mL)，并将混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩，并将残余物用乙酸乙酯稀释。将稀释的溶液用蒸馏水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，而后减压浓缩。用硅胶色谱（己烷/乙酸乙酯）纯化残余物，得到标题化合物(6.72g)。

MS(ESI+):[M+H]⁺478.1。

F)(6RS,7SR)-4-苄基-6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-7-(3-氯-4-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷

在氮气流下，在冰冷却下，向氯化铝(III)(1.12g)的二乙醚(85mL)-THF(40mL)溶液中加入氢化铝锂(960mg)，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物冷却至0℃，逐滴加入(6RS,7SR)-4-苄基-6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-7-(3-氯-4-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-3-酮(6.72g)的THF(60mL)溶液，并将该混合物在0℃下搅拌2小时。在-78℃下向该反应混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(14mL)，并将混合物在室温下搅拌2小时，然后通过塞力特硅藻土过滤，并将滤液减压浓缩。用硅胶色谱（己烷/乙酸乙酯）纯化残余物，得到标题化合物(4.16g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ-0.06(6H,d,J=2.6Hz),0.83(9H,s),2.08-2.24(1H,m),2.58-2.76(2H,m),2.89(2H,d,J=3.8Hz),3.39-3.47(1H,m),3.50-3.64(2H,m),3.66(2H,s),3.94-4.04(1H,m),4.40(1H,d,J=8.3Hz),7.03-7.13(1H,m),7.20-7.28(2H,m),7.28-7.39(4H,m),7.44(1H,dd,J=7.2,1.9Hz)。

G)(6RS,7SR)-7-(3-氯-4-氟苯基)-6-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

向(6RS,7SR)-4-苄基-6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-7-(3-氯-4-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷(4.15g)的乙腈(40mL)溶液中加入氯甲酸1-氯乙基酯(1.16mL)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，并加入甲醇(40mL)和1N盐酸(0.50mL)。将反应混合物在回流下搅拌1小时，并在室温下加入三乙胺(1.50mL)和焦碳酸二叔丁基酯(2.16mL)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，减压浓缩，并将残余物用乙酸乙酯稀释。将稀释的溶液用蒸馏水和盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥并减压浓缩。用硅胶色谱（己烷/乙酸乙酯）纯化残余物，得到标题化合物(2.90g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.51(9H,s),2.05-2.19(1H,m),3.04-3.30(2H,m),3.43(1H,dd,J=14.7,6.8Hz),3.49-3.67(2H,m),4.01-4.16(3H,m),4.19(1H,dd,J=10.0,4.7Hz),4.33(1H,d,J=9.8Hz),7.09(1H,t,J=8.7Hz),7.16-7.25(1H,m),7.43(1H,dd,J=7.2,1.9Hz)。

H)[(6RS,7SR)-7-(3-氯-4-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲醇一盐酸盐

向(6RS,7SR)-7-(3-氯-4-氟苯基)-6-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(81mg)的乙醇(1mL)溶液中加入14.7N氯化氢-乙醇溶液(2.0mL)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。将减压浓缩获得的晶体用乙酸乙酯-乙醇重结晶，得到标题化合物(48mg)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ2.34-2.47(1H,m),3.03-3.32(5H,m),3.46(1H,dd,J=13.8,2.8Hz),3.70-3.87(1H,m),4.04(1H,dt,J=13.8,4.5Hz),4.43(1H,d,J=10.4Hz),4.96(1H,brs),7.35-7.50(2H,m),7.63(1H,dd,J=7.3,1.9Hz),9.22(2H,brs)。

实施例11

1-{[(6RS,7SR)-7-(3-氯-4-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}脲一盐酸盐

使用(6RS,7SR)-7-(3-氯-4-氟苯基)-6-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，通过类似于实施例3的方法，获得标题化合物(69.0mg)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ2.81(2H,brs),3.04-3.29(3H,m),3.29-3.42(1H,m),3.70-3.84(1H,m),3.90-4.04(1H,m),4.34(1H,d,J=10.0Hz),6.32(1H,brs),7.38-7.51(2H,m),7.68-7.75(1H,m),9.04(1H,brs),9.41(1H,brs),3H未检出。

实施例12

(6RS,7SR)-7-(3-氯-4-氟苯基)-6-[(甲磺酰基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷一盐酸盐

使用(6RS,7SR)-7-(3-氯-4-氟苯基)-6-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，通过类似于实施例5的方法，获得标题化合物(45.8mg)。

实施例13

[(6RS,7SR)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲醇一盐酸盐

A)2-[(4-氯-3-氟苯基)(羟基)甲基]丙-2-烯酸甲酯

向4-氯-3-氟苯甲醛(50.0g)和丙烯酸甲酯(42.6mL)的乙腈(158mL)溶液中加入1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(10.6g)，并将该混合物在室温下搅拌3天。将反应混合物减压浓缩，并将残余物用硅胶色谱（己烷/乙酸乙酯）纯化，得到标题化合物(69.1g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ3.19(1H,d,J=6.1Hz),3.75(3H,s),5.51(1H,d,J=6.1Hz),5.84(1H,s),6.36(1H,s),7.11(1H,d,J=8.3Hz),7.20(1H,dd,J=9.8,1.9Hz),7.32-7.42(1H,m)。

B)(2RS,3RS)-2-[(苄基氨基)甲基]-3-(4-氯-3-氟苯基)-3-羟基丙酸甲酯

向2-[(4-氯-3-氟苯基)(羟基)甲基]丙-2-烯酸甲酯(69.1g)和三乙胺(47.3mL)的甲醇(706mL)溶液中加入苄胺(37.1mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，并将残余物用硅胶色谱（己烷/乙酸乙酯）纯化，得到标题化合物(58.2g)。

MS(ESI+):[M+H]⁺352.1。

C)(1RS,2SR)-2-[(苄基氨基)甲基]-1-(4-氯-3-氟苯基)丙-1,3-二醇

在氮气流下，向氯化钙(27.6g)在THF(234mL)和乙醇(176mL)中的悬浮液中加入硼氢化钠(12.5g)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。在冰冷却下，向该反应混合物中加入(2RS,3RS)-2-[(苄基氨基)甲基]-3-(4-氯-3-氟苯基)-3-羟基丙酸甲酯(58.2g)的THF(200mL)和乙醇(150mL)溶液，并将该混合物在室温下搅拌5小时。向反应混合物中加入6N盐酸水溶液(28mL)，将该混合物用8N氢氧化钠水溶液中和，然后将混合物通过塞力特硅藻土过滤。将获得的油用乙酸乙酯稀释，并将该稀释的溶液用蒸馏水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到标题化合物(44.5g)。

MS(ESI+):[M+H]⁺324.1。

D)(1RS,2SR)-3-(苄基氨基)-2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-1-(4-氯-3-氟苯基)丙-1-醇

在冰冷却下，向(1RS,2SR)-2-[(苄基氨基)甲基]-1-(4-氯-3-氟苯基)丙-1,3-二醇(44.5g)和三乙胺(21.1mL)的THF(416mL)溶液中加入叔丁基氯代二甲基甲硅烷(22.8g)的THF(42mL)溶液，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，并将残余物用乙酸乙酯稀释。将稀释的溶液用蒸馏水和盐水洗涤，而后用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压蒸发。用硅胶色谱（NH，己烷/乙酸乙酯）纯化残余物，得到标题化合物(29.3g)。

MS(ESI+):[M+H]⁺438.4。

E)N-苄基-N-[(2RS,3SR)-2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-(4-氯-3-氟苯基)-3-羟基丙基]-2-氯乙酰胺

在冰冷却下，向(1RS,2SR)-3-(苄基氨基)-2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-1-(4-氯-3-氟苯基)丙-1-醇(29.3g)和三乙胺(11.2mL)的THF(335mL)溶液中加入氯乙酰氯(5.37mL)，并将该混合物在0℃下搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩，并将残余物用乙酸乙酯稀释。将稀释的溶液用蒸馏水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到标题化合物(35.0g)。

MS(ESI+):[M+H]⁺514.1。

F)(6RS,7SR)-4-苄基-6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-3-酮

在冰冷却下，向N-苄基-N-[(2RS,3SR)-2-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-(4-氯-3-氟苯基)-3-羟基丙基]-2-氯乙酰胺(34.5g)的THF(1340mL)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(80.0mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，并将残余物用乙酸乙酯稀释。将稀释的溶液用蒸馏水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到标题化合物(31.5g)。

MS(ESI+):[M+H]⁺478.1。

G)(6RS,7SR)-4-苄基-6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷

在氮气流下，在冰冷却下，向氯化铝(III)(5.28g)的THF(396mL)溶液中加入氢化铝锂(4.51g)，并将该混合物在0℃下搅拌1小时。向该反应混合物中逐滴加入(6RS,7SR)-4-苄基-6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-3-酮(31.5g)的THF(264mL)溶液，并将该混合物在0℃下搅拌2小时。在0℃下向该反应混合物中加入(+)-酒石酸钾钠四水合物(93.0g)水溶液，并将该混合物在室温下搅拌过夜，并通过塞力特硅藻土过滤。将获得的油用乙酸乙酯稀释，并将该混合物用蒸馏水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到标题化合物(26.4g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ-0.02-0.02(6H,m),0.89(9H,s),2.14-2.28(1H,m),2.64-2.82(2H,m),2.94(2H,d,J=4.2Hz),3.46-3.74(5H,m),4.00-4.10(1H,m),4.48(1H,d,J=7.9Hz),7.12-7.46(8H,m)。

H)(6RS,7SR)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

向(6RS,7SR)-4-苄基-6-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷(26.4g)的乙腈(300mL)溶液中加入氯甲酸1-氯乙基酯(7.35mL)，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物减压浓缩，并加入甲醇(300mL)。将混合物加热至80℃，并加入1N盐酸(3.00mL)。将反应混合物在80℃下搅拌2小时，用冰冷却，加入三乙胺(9.50mL)和焦碳酸二叔丁基酯(13.7mL)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，减压浓缩，并将残余物用乙酸乙酯稀释。将稀释的溶液用蒸馏水和盐水洗涤，而后用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶色谱（己烷/乙酸乙酯）纯化残余物，得到标题化合物(15.9g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.51(9H,s),2.06-2.18(1H,m),3.04-3.34(2H,m),3.35-3.71(3H,m),4.01-4.29(4H,m),4.34(1H,d,J=9.5Hz),7.08(1H,d,J=8.0Hz),7.18(1H,dd,J=9.8,1.9Hz),7.30-7.43(1H,m)。

I)[(6RS,7SR)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲醇一盐酸盐

向(6RS,7SR)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(229mg)中加入2N氯化氢-乙醇溶液(1.02mL)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。进一步加入14.7N氯化氢-乙醇溶液(2mL)，并将该混合物搅拌10分钟。将减压浓缩获得的油用二异丙醚-乙醇重结晶，得到标题化合物(146mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ3.07-3.36(6H,m),3.41-3.53(1H,m),3.74-3.87(1H,m),3.97-4.12(1H,m),4.45(1H,d,J=10.2Hz),4.98(1H,brs),7.27(1H,dd,J=8.3,1.9Hz),7.47(1H,dd,J=10.6,1.9Hz),7.57-7.68(1H,m),9.28-9.75(2H,m)。

实施例14

[(5RS,6SR)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-5-基]甲醇一盐酸盐

A)N-(叔丁氧羰基)-N-[2-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)乙基]甘氨酸乙酯

在冰冷却下，向N-(叔丁氧羰基)-N-(2-羟乙基)甘氨酸乙酯(1.2g)的THF(17mL)溶液中加入溴乙酸乙酯(0.8mL)，并将该混合物搅拌5分钟。向此溶液中加入氢化钠(288mg)，并将该混合物在冰冷却下搅拌5分钟，并在室温下搅拌60分钟。将反应混合物再次冰冷却，加入冰水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物依次用水和盐水洗涤，而后用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压蒸发，并将残余物用硅胶柱色谱（乙酸乙酯/己烷）纯化，得到标题化合物(788mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.23-1.31(6H,m),1.42-1.47(9H,m),3.47-3.56(2H,m),3.65-3.71(2H,m),4.03-4.08(4H,m),4.13-4.22(4H,m)。

B)6-羟基-2,3-二氢-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4,5(7H)-二羧酸4-叔丁基5-乙基酯

向N-(叔丁氧羰基)-N-[2-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)乙基]甘氨酸乙酯(200mg)的甲苯(5mL)溶液中加入1.0M叔丁醇钾/四氢呋喃溶液(2.2mL)，并将该混合物在90℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，加入1N盐酸(2.0mL)，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸发。用硅胶柱色谱（乙酸乙酯/己烷）纯化残余物，得到标题化合物(33mg)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.19-1.28(3H,m),1.35-1.42(9H,m),3.40-3.65(2H,m),3.76-4.30(6H,m),11.2(1H,s)。

C)6-(3,4-二氯苯基)-2,3-二氢-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4,5(7H)-二羧酸4-叔丁基5-乙基酯

在冰冷却下，向60%氢化钠(233mg)和无水二乙醚(12mL)的混合物中加入6-羟基-2,3-二氢-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4,5(7H)-二羧酸4-叔丁基5-乙基酯(837mg)的二乙醚(8mL)溶液，并将该混合物搅拌90分钟。逐滴加入三氟甲磺酸酐(0.59mL)的二乙醚(8mL)溶液。在室温下搅拌40分钟之后，加入饱和氯化铵水溶液用于分配。将水层用乙酸乙酯萃取两次，将萃取物用无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发。该残余物不用进一步纯化就可用于下一个反应。

向上述得到的产物和四(三苯基膦)合钯(0)(168mg)在甲苯(20mL)-乙醇(4mL)中的混合物中加入2.5M碳酸氢钠水溶液(1.8mL)，并将该反应系统用氩气吹扫。向该反应混合物中加入3,4-二氯苯基硼酸(667mg)，并将该混合物在80℃下加热2小时。将该反应混合物冷却至室温，并用乙酸乙酯稀释。将稀释的溶液用水和盐水洗涤，而后用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压蒸发。用硅胶柱色谱（乙酸乙酯/己烷）纯化残余物，得到标题化合物(0.99g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ0.93-0.98(3H,m),1.42(9H,s),3.83-3.86(4H,m),3.93-4.00(2H,m),4.41(2H,s),7.02(1H,dd,J=8.4,2.1Hz),7.28(1H,d,J=2.1Hz),7.40(1H,d,J=8.4Hz)。

D)(5RS,6SR)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4,5-二羧酸4-叔丁基5-乙基酯

向6-(3,4-二氯苯基)-2,3-二氢-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4,5(7H)-二羧酸4-叔丁基5-乙基酯(450mg)的THF溶液(4.5mL)中加入硼氢化钠(86mg)和水(3滴剂)，并将该混合物在室温下搅拌3天。向反应溶液中加入水和0.1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用水和盐水洗涤，而后用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压蒸发。用硅胶柱色谱（乙酸乙酯/己烷）纯化残余物，得到标题化合物(135mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.11(1.68H,t,J=7.2Hz),1.15(1.32H,t,J=7.2Hz),1.47(3.96H,s),1.50(5.04H,s),3.40-3.48(2H,m),3.60-3.88(5H,m),4.03-4.11(2H,m),4.59(0.44H,d,J=9.0Hz),4.87(0.56H,d,J=9.0Hz),7.09-7.15(1H,m),7.35-7.40(2H,m)。

E)(5RS,6SR)-6-(3,4-二氯苯基)-5-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

向硼氢化钠(49mg)的THF(1.25mL)-EtOH(0.9mL)溶液中加入氯化钙(72mg)，并将该混合物在室温下搅拌20分钟。向该反应混合物加入(5RS,6SR)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4,5-二羧酸4-叔丁基5-乙基酯(135mg)的THF(1.25mL)溶液，并将该混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物倒入到10%柠檬酸水溶液中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水和盐水洗涤，而后用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压蒸发。用硅胶柱色谱（乙酸乙酯/己烷）纯化残余物，得到标题化合物(118mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.51(9H,s),3.00-3.28(2H,m),3.44-3.90(8H,m),4.00-4.26(1H,m),7.14-7.18(1H,m),7.37(1H,d,J=8.1Hz),7.42(1H,brs)。

F)[(5RS,6SR)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-5-基]甲醇一盐酸盐

使用(5RS,6SR)-6-(3,4-二氯苯基)-5-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(88mg)，并通过类似于实施例1，步骤I)的方法，获得标题化合物(67mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺276.2。

实施例15

(5RS,6SR)-6-(3,4-二氯苯基)-5-[(甲磺酰基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷一盐酸盐

A)(5RS,6SR)-6-(3,4-二氯苯基)-5-[(甲基硫基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

使用(5RS,6SR)-6-(3,4-二氯苯基)-5-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(114mg)，并通过类似于实施例5，步骤A)和B)的方法，获得该标题化合物(106mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.52(4.5H,s),1.54(4.5H,s),1.98(3H,d,J=3.3Hz),2.60(2H,brs),3.00-3.40(2H,m),3.52-3.84(5H,m),4.45(1H,brs),7.02-7.12(1H,m),7.30-7.42(2H,m).

B)(5RS,6SR)-6-(3,4-二氯苯基)-5-[(甲磺酰基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

使用(5RS,6SR)-6-(3,4-二氯苯基)-5-[(甲基硫基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(100mg)，并通过类似于实施例5，步骤C)的方法，获得标题化合物(102mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.37(9H,s),1.72(1H,brs),2.46(3H,s),3.20(3H,s),4.23(4H,s),5.08-5.34(1H,m),5.40-5.61(1H,m),6.62-6.86(3H,m)。

C)(5RS,6SR)-6-(3,4-二氯苯基)-5-[(甲磺酰基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷一盐酸盐

使用(5RS,6SR)-6-(3,4-二氯苯基)-5-[(甲磺酰基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(100mg)，并通过类似于实施例1，步骤I)的方法，获得标题化合物(72mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺338.0。

实施例16

(6RS)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-醇一盐酸盐

A)(6RS)-6-(3,4-二氯苯基)-6-羟基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

在冰冷却下，向通过WO2004/074291中描述的方法制备的6-氧代-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(418mg)的THF(12mL)溶液中加入0.5M3,4-二氯苯基溴化镁-THF(4.7mL)。将反应混合物在室温下搅拌1.5小时，倒入到水中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物依次用稀盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸发，并将残余物用硅胶柱色谱（乙酸乙酯/己烷）纯化，得到标题化合物(455mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.52(9H,s),3.10-3.27(2H,m),3.54-3.72(2H,m),3.88-4.15(4H,m),5.09(1H,s),7.40(1H,d,J=8.7Hz),7.49-7.52(1H,m),7.77(1H,s)。

B)(6RS)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-醇一盐酸盐

使用(6RS)-6-(3,4-二氯苯基)-6-羟基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(108mg)，并通过类似于实施例1，步骤I)的方法，获得标题化合物(84mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺262.0。

实施例17

(6RS)-6-(3,4-二氯苯基)-6-甲氧基-1,4-氧杂氮杂环庚烷一盐酸盐

A)(6RS)-6-(3,4-二氯苯基)-6-甲氧基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

在室温下，向(6RS)-6-(3,4-二氯苯基)-6-羟基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(130mg)的DMF(3.0mL)溶液中加入60%氢化钠(44mg)和甲基碘(0.068mL)，并将该混合物搅拌30分钟。向反应混合物中加入冰水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水和盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸发。用硅胶柱色谱（乙酸乙酯/己烷）纯化残余物，得到标题化合物(186mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.28-1.34(9H,m),3.13(3H,s),3.59-3.95(8H,m),7.32-7.35(1H,m),7.43(1H,d,J=8.4Hz),7.56-7.60(1H,m)。

B)(6RS)-6-(3,4-二氯苯基)-6-甲氧基-1,4-氧杂氮杂环庚烷一盐酸盐

使用(6RS)-6-(3,4-二氯苯基)-6-甲氧基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(114mg)，并通过类似于实施例1，步骤I)的方法，获得标题化合物(84mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺276.1。

实施例18

(6RS)-6-(3,4-二氯苯基)-6-乙氧基-1,4-氧杂氮杂环庚烷一盐酸盐

A)(6RS)-6-(3,4-二氯苯基)-6-乙氧基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

使用(6RS)-6-(3,4-二氯苯基)-6-羟基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(158mg)和乙基碘(0.052mL)，并通过类似于实施例17，步骤A)的方法，获得标题化合物(160mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.17(3H,t,J=6.9Hz),1.36(9H,brs),3.12(1H,brs),3.46(2H,brs),3.60-3.66(3H,m),3.78-3.93(4H,m),7.35(1H,dd,J=8.4,2.1Hz),7.42(1H,d,J=8.4Hz),7.57(1H,brs)。

B)(6RS)-6-(3,4-二氯苯基)-6-乙氧基-1,4-氧杂氮杂环庚烷一盐酸盐

使用(6RS)-6-(3,4-二氯苯基)-6-乙氧基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(140mg)，并通过类似于实施例1，步骤I)的方法，获得标题化合物(104mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺290.0。

实施例19

(7RS)-7-(3,4-二氯苯基)-7-(甲氧基甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷一盐酸盐

A)1-(3,4-二氯苯基)-2-甲氧基乙酮

由在二乙醚(100mL)中的镁(薄片)(2.07g)和1-溴-3,4-二氯苯(17.5g)的混合物制备3,4-二氯苯基溴化镁的二乙醚溶液(大约100mL)。在冰冷却下，向3,4-二氯苯基溴化镁的二乙醚溶液中逐滴加入甲氧基乙腈(5.0g)的二乙醚(10mL)溶液，并将该得到的混合物在冰冷却下搅拌20分钟。将反应混合物用水淬灭，并将该混合物用1N盐酸酸化，并将该混合物在冰冷却下搅拌15分钟。将反应混合物用乙酸乙酯萃取，并将有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并蒸发溶剂，得到浅黄色油。将油通过硅胶柱色谱(洗脱液：己烷∶乙酸乙酯(19:1-1:1))纯化，得到标题化合物(10.5g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ3.49(3H,s),4.63(2H,s),7.55(1H,d,J=8.4Hz),7.77(1H,dd,J=8.4,1.8Hz),8.03(1H,d,J=1.8Hz)。

B)(3RS)-3-(3,4-二氯苯基)-3-羟基-4-甲氧基丁腈

在-78℃下，向1.6M正丁基锂/己烷溶液(20mL)的THF(50mL)溶液中逐滴加入乙腈(1.23g)的THF(5mL)溶液，并将该混合物搅拌15分钟，并在-40℃下搅拌15分钟。在-78℃下，逐滴加入1-(3,4-二氯苯基)-2-甲氧基乙酮(5.00g)的THF(30mL)溶液，并将该混合物在搅拌下逐渐地加热至室温，且搅拌20分钟。将反应混合物用水淬灭，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥，并将溶剂蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱(洗脱液：己烷∶乙酸乙酯(0%-100%))纯化，得到标题化合物(5.63g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ2.82(1H,d,J=16.5Hz),2.92(1H,d,J=16.5Hz),3.24(1H,s),3.45(3H,s),3.54(1H,d,J=9.3Hz),3.68(1H,d,J=9.3Hz),7.32(1H,dd,J=8.7,2.1Hz),7.46(1H,d,J=8.7Hz),7.62(1H,d,J=2.1Hz)。

C)(2RS)-4-氨基-2-(3,4-二氯苯基)-1-甲氧基丁-2-醇

在室温下向(3RS)-3-(3,4-二氯苯基)-3-羟基-4-甲氧基丁腈(5.56g)的THF(100mL)溶液中以小份加入氢化铝锂(812mg)。将该混合物在室温下搅拌10分钟，并将反应混合物用水淬灭。滤出沉淀，并用THF洗涤。将滤液浓缩，加入0.1N氢氧化钾水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，而后用无水硫酸钠干燥，并将溶剂蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱(NH，己烷∶乙酸乙酯(0%-100%))纯化，得到标题化合物(3.02g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.87(1H,ddd,J=14.6,5.3,3.3Hz),2.00-2.20(3H,m),2.63(1H,ddd,J=12.6,10.5,3.3Hz),3.00(1H,ddd,J=12.6,4.0,5.3Hz),3.20-3.50(3H,m),3.35(3H,s),7.32(1H,dd,J=8.4,2.1Hz),7.39(1H,d,J=8.4Hz),7.66(1H,d,J=2.1Hz)。

D)2-氯-N-[(3RS)-3-(3,4-二氯苯基)-3-羟基-4-甲氧基丁基]乙酰胺

在冰冷却下，向(2RS)-4-氨基-2-(3,4-二氯苯基)-1-甲氧基丁-2-醇(3.00g)和三乙胺(1.60mL)的THF(50mL)溶液中逐滴加入氯乙酰氯(0.91mL)，并将该混合物搅拌20分钟。将反应混合物用水淬灭，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥，并将溶剂蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱(洗脱液：己烷∶乙酸乙酯(0%-100%))纯化，得到标题化合物(2.13g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.60-2.00(1H,br),1.95-2.20(2H,m),3.05-3.20(1H,m),3.20-3.55(1H,m),3.37(3H,s),3.50(2H,s),3.93(2H,s),7.05-7.20(1H,m),7.24(1H,dd,J=8.4,2.1Hz),7.43(1H,d,J=8.4Hz),7.55(1H,d,J=2.1Hz)。

E)(7RS)-7-(3,4-二氯苯基)-7-(甲氧基甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-3-酮

向2-氯-N-[(3RS)-3-(3,4-二氯苯基)-3-羟基-4-甲氧基丁基]乙酰胺(2.10g)的THF(150mL)溶液中加入叔丁醇钠(592mg)，并将该混合物在回流下加热10分钟。将反应混合物用水淬灭，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥，并将溶剂蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱(洗脱液：己烷∶乙酸乙酯(1:1)-乙酸乙酯∶甲醇(4:1))纯化，得到标题化合物(2.13g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ2.34(1H,dd,J=15.3,9.9Hz),2.72(1H,dd,J=15.3,7.8Hz),3.10-3.25(1H,m),3.25(3H,s),3.35(1H,d,J=9.9Hz),3.53(1H,d,J=9.9Hz),3.55-3.70(1H,m),4.03(1H,d,J=17.1Hz),4.30(1H,d,J=17.1Hz),6.20-6.35(1H,m),7.22(1H,dd,J=8.6,2.1Hz),7.40-7.50(2H,m)。

F)(7RS)-7-(3,4-二氯苯基)-7-(甲氧基甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷一盐酸盐

向(7RS)-7-(3,4-二氯苯基)-7-(甲氧基甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-3-酮(535mg)的THF(10mL)溶液中加入1M硼烷-THF溶液(5mL)，并将该混合物在70℃下搅拌30分钟。该反应混合物用水淬灭，加入2N盐酸(5mL)，并将该混合物在70℃下搅拌10分钟。减压蒸发溶剂，将残余物用氢氧化钾碱化，并将该混合物用乙酸乙酯萃取三次。将有机层用盐水洗涤，而后用无水硫酸钠干燥，并将溶剂蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱(NH，洗脱液：己烷∶乙酸乙酯(1:1)-(0:10))纯化，得到游离胺形式的标题化合物(397mg)。

将该游离胺形式(390mg)的标题化合物溶于乙醇，加入2N氯化氢-乙醇(1mL)溶液，并将溶剂蒸发。将残余物用乙醇-乙酸乙酯结晶，得到标题化合物(372mg)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ2.30-2.45(1H,m),2.75(1H,dd,J=16.4,7.8Hz),3.00-3.55(8H,m),3.19(3H,s),3.65(1H,dd,J=14.3,7.8Hz),3.95-4.10(1H,m),7.38(1H,dd,J=8.5,2.1Hz),7.61(1H,d,J=8.5Hz),7.64(1H,d,J=2.1Hz)。

实施例20

[(7RS)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲醇一盐酸盐

A)1-(3,4-二氯苯基)-2-(4-甲氧基苯氧基)乙酮

向镁(2.23g)和碘(5mg)的二乙醚(20mL)溶液中逐滴加入1-溴-3,4-二氯苯(20.7g)的二乙醚(20mL)溶液，并将该混合物在35℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至-10℃，加入二乙醚(100mL)。在-10℃下逐滴加入(4-甲氧基苯氧基)乙腈(10g)的二乙醚(20mL)溶液，并将该混合物搅拌1小时，同时升温至室温。向该反应混合物中加入1N HCl水溶液(200mL)，并将该混合物在室温下搅拌1小时，并用乙酸乙酯萃取。将获得的萃取物用水和盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸发。用硅胶柱色谱（NH，己烷/乙酸乙酯）纯化获得的残余物，得到标题化合物(15.6g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ3.72-3.86(3H,s),5.12(2H,s),6.76-6.98(4H,m),7.57(1H,d,J=8.3Hz),7.84(1H,dd,J=8.5,2.1Hz),8.09(1H,d,J=1.9Hz)。

B)(3RS)-3-(3,4-二氯苯基)-3-羟基-4-(4-甲氧基苯氧基)丁腈

向乙腈(3.54mL)和THF(30mL)的混合溶液中逐滴加入正丁基锂的己烷(1.6M，42.1mL)溶液，并将该混合物在-78℃下搅拌30分钟。向该反应混合物中逐滴加入1-(3,4-二氯苯基)-2-(4-甲氧基苯氧基)乙酮(14g)的THF(45mL)溶液，并将该混合物在-78℃下搅拌10分钟，而后搅拌1小时同时升温室温。将反应混合物用水稀释，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将获得的萃取物用盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸发。将获得的残余物用硅胶柱色谱（乙酸乙酯/己烷）纯化，得到标题化合物(11.73g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ2.86-3.14(2H,m),3.29(1H,s),3.77(3H,s),4.06-4.24(2H,m),6.84(4H,s),7.33-7.42(1H,m),7.50(1H,d,J=8.7Hz),7.70(1H,d,J=2.3Hz)。

C)(2RS)-4-氨基-2-(3,4-二氯苯基)-1-(4-甲氧基苯氧基)丁-2-醇

向氢化铝锂(2.53g)的二乙醚(50mL)溶液中加入氯化铝(2.96g)，并将该混合物在0℃下搅拌30分钟。向该反应混合物中逐滴加入(3RS)-3-(3,4-二氯苯基)-3-羟基-4-(4-甲氧基苯氧基)丁腈(11.7g)的THF(50mL)溶液，并将该混合物在0℃下搅拌15分钟，而后搅拌2小时同时升温至室温。向反应混合物中加入冰，并通过塞力特硅藻土滤出沉淀。将滤液用水稀释，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将获得的萃取物用盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到标题化合物(10.8g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.94-2.10(1H,m),2.25(1H,ddd,J=14.4,10.2,3.8Hz),2.63-2.83(1H,m),2.99-3.14(1H,m),3.17-3.47(3H,m),3.68-3.78(3H,m),3.85(1H,d,J=9.1Hz),3.94-4.05(1H,m),6.67-6.89(4H,m),7.41(2H,s),7.75(1H,s)。

D)N-苄基-2-氯-N-[(3RS)-3-(3,4-二氯苯基)-3-羟基-4-(4-甲氧基苯氧基)丁基]乙酰胺

向(2RS)-4-氨基-2-(3,4-二氯苯基)-1-(4-甲氧基苯氧基)丁-2-醇(6.7g)的甲醇(20mL)溶液中加入硫酸镁(3.35g)，三乙胺(1.3mL)和苯甲醛(2.1mL)，并将该混合物在室温下搅拌1.5小时。向该反应混合物中加入硼氢化钠(3.55g)，并将该混合物在0℃下搅拌10分钟，而后搅拌1.5小时同时升温至室温。通过塞力特硅藻土过滤反应混合物，并将滤液浓缩。将浓缩的残余物用水稀释，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将获得的萃取物用盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸发，得到4-(苄基氨基)-2-(3,4-二氯苯基)-1-(4-甲氧基苯氧基)丁-2-醇(8.47g)。向4-(苄基氨基)-2-(3,4-二氯苯基)-1-(4-甲氧基苯氧基)丁-2-醇(8.47g)的THF(45mL)溶液中加入三乙胺(2.85mL)和氯乙酰氯(1.64mL)，并将该混合物在0℃下搅拌10分钟，而后搅拌2小时同时升温至室温。将反应混合物用水稀释，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将获得的萃取物用盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸发。将获得的残余物用硅胶柱色谱（乙酸乙酯/己烷）纯化，得到标题化合物(7.41g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ2.13-2.43(2H,m),2.99(1H,ddd,J=15.4,11.0,4.9Hz),3.26-3.60(2H,m),3.68-4.22(7H,m),4.40-4.66(2H,m),6.67-6.97(4H,m),7.07-7.72(8H,m)..

E)(7RS)-4-苄基-7-(3,4-二氯苯基)-7-[(4-甲氧基苯氧基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-3-酮

向N-苄基-2-氯-N-[(3RS)-3-(3,4-二氯苯基)-3-羟基-4-(4-甲氧基苯氧基)丁基]乙酰胺(7.41g)的THF(741mL)溶液中加入叔丁醇钠(1.37g)，并将该混合物在0℃下搅拌2小时，而后搅拌14小时同时升温至室温。向反应混合物中加入水，并将混合物浓缩。将浓缩的残余物用水稀释，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将获得的萃取物用盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸发。将获得的残余物用硅胶柱色谱（乙酸乙酯/己烷）纯化，得到标题化合物(6.02g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ2.36(1H,dd,J=15.3,10.0Hz),2.80(1H,dd,J=15.6,8.1Hz),3.22(1H,dd,J=13.8,7.7Hz),3.56-3.88(5H,m),4.00(1H,d,J=9.4Hz),4.20(1H,d,J=17.0Hz),4.41-4.62(2H,m),4.63-4.76(1H,m),6.60-6.85(4H,m),7.15-7.40(6H,m),7.45(1H,d,J=8.7Hz),7.53(1H,d,J=1.9Hz)。

F)(7RS)-4-苄基-7-(3,4-二氯苯基)-7-[(4-甲氧基苯氧基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷

向氢化铝锂(934mg)的二乙醚(30mL)溶液中加入氯化铝(1.09g)，并将该混合物在0℃下搅拌10分钟。向该反应混合物中逐滴加入(7RS)-4-苄基-7-(3,4-二氯苯基)-7-[(4-甲氧基苯氧基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-3-酮(6.02g)的THF(30mL)溶液，并将该混合物在0℃下搅拌15分钟，并搅拌2小时同时升温至室温。向反应混合物中加入冰，并通过塞力特硅藻土滤出沉淀。将滤液用水稀释，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将获得的萃取物用盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到标题化合物(5.46g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ2.18-2.45(1H,m),2.52-2.88(5H,m),3.46-3.63(2H,m),3.63-3.84(5H,m),3.85-4.00(2H,m),6.57-6.83(4H,m),7.16-7.44(7H,m),7.60(1H,d,J=2.3Hz)。

G)(7RS)-7-(3,4-二氯苯基)-7-[(4-甲氧基苯氧基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

向(7RS)-4-苄基-7-(3,4-二氯苯基)-7-[(4-甲氧基苯氧基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷(5.46g)的乙腈(30mL)溶液中加入三乙胺(2.2mL)和氯甲酸1-氯乙基酯(1.76mL)，并将该混合物在90℃下搅拌1.5小时。加入氯甲酸1-氯乙基酯(1.0mL)，并将该混合物在90℃下搅拌1小时。将溶剂减压蒸发。向残余物中加入甲醇(50mL)，并将该混合物在80℃下搅拌1小时。将溶剂减压蒸发。向该残余物的THF(50mL)溶液中加入三乙胺(1.75mL)和焦碳酸二叔丁基酯(2.92mL)，并将该混合物在室温下搅拌1.5小时。将反应混合物用水稀释，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将获得的萃取物用盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸发。将获得的残余物用硅胶柱色谱（乙酸乙酯/己烷）纯化，得到标题化合物(4.75g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.44(9H,s),2.12-2.36(1H,m),2.71(1H,dd,J=15.3,7.3Hz),3.25-3.63(3H,m),3.67-4.00(8H,m),6.64-6.89(4H,m),7.18-7.33(1H,m),7.43(1H,d,J=8.3Hz),7.57(1H,d,J=2.3Hz)。

H)(7RS)-7-(3,4-二氯苯基)-7-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

在0℃下，向(7RS)-7-(3,4-二氯苯基)-7-[(4-甲氧基苯氧基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(4.75g)的乙腈(70mL)和水(14mL)溶液中加入硝酸高铈铵(16.18g)，并将该混合物在0℃下搅拌30分钟。将反应混合物用水稀释，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将获得的萃取物用盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸发。将获得的残余物用硅胶柱色谱（乙酸乙酯/己烷）纯化，得到标题化合物(3.36g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.42(9H,s),1.87-2.08(1H,m),2.17(1H,d,J=9.1Hz),2.45(1H,dd,J=14.9,7.4Hz),3.20-3.97(8H,m),7.19(1H,dd,J=8.5,2.1Hz),7.39-7.52(2H,m)。

I)[(7RS)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲醇一盐酸盐

使用(7RS)-7-(3,4-二氯苯基)-7-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(200mg)，并通过类似于实施例1，步骤I)的方法，获得标题化合物(172mg)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ2.36(1H,dd,J=16.3,9.8Hz),2.76(1H,dd,J=16.3,8.0Hz),3.13(3H,brs),3.24-3.52(3H,m),3.62(1H,dd,J=13.8,7.8Hz),3.93-4.08(1H,m),4.97-5.21(1H,m),7.35(1H,dd,J=8.3,1.9Hz),7.57(1H,d,J=1.9Hz),7.63(1H,d,J=8.7Hz),9.18(2H,brs)。

实施例21

N-{[(7RS)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲基}甲磺酰胺一盐酸盐

A)(7RS)-7-(3,4-二氯苯基)-7-[(1,3-二氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

在0℃下，向(7RS)-7-(3,4-二氯苯基)-7-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(2g)，邻苯二甲酰亚胺(0.86g)和三苯基膦(4.17g)的THF(40mL)溶液中逐滴加入偶氮二羧酸二乙基酯的甲苯溶液(2.2M，7.2mL)，并将该混合物在0℃下搅拌30分钟，而后搅拌6小时同时升温至室温。向该反应混合物加入邻苯二甲酰亚胺(0.43g)和偶氮二羧酸二乙基酯的甲苯溶液(2.2M，3.6mL)，并将该混合物在室温下搅拌14小时。将反应混合物用水稀释，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将获得的萃取物用盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸发。将获得的残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)和硅胶柱色谱(NH，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(1.49g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.42(9H,s),2.26(1H,brs),2.45-2.62(1H,m),3.31-3.77(5H,m),3.83-3.97(3H,m),7.22(1H,dd,J=8.5,2.1Hz),7.34-7.42(1H,m),7.50(1H,d,J=1.9Hz),7.66-7.74(2H,m),7.74-7.83(2H,m)。

B)(7RS)-7-(氨基甲基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

向(7RS)-7-(3,4-二氯苯基)-7-[(1,3-二氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(1.39g)的乙醇(14mL)溶液中加入肼(2.8mL)，并将该混合物在室温下搅拌14小时。通过过滤除去沉淀，并将滤液中的溶剂减压蒸发。将水加入到残余物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将获得的萃取物用水和盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，

得到标题化合物(0.9g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.20-1.32(2H,m),1.43(9H,s),2.07-2.20(1H,m),2.25-2.40(1H,m),2.64(1H,d,J=13.2Hz),2.91(1H,d,J=13.6Hz),3.28-3.44(2H,m),3.47-3.91(4H,m),7.16(1H,dd,J=8.5,2.1Hz),7.41-7.47(2H,m)。

C)(7RS)-7-(3,4-二氯苯基)-7-{[(甲磺酰基)氨基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

使用(7RS)-7-(氨基甲基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(160mg)，并用与实施例8，步骤A)相同的方法，获得标题化合物(167mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.37-1.49(9H,m),2.13-2.31(1H,m),2.43(1H,brs),2.75(3H,s),3.13-3.25(1H,m),3.29-3.92(7H,m),4.44(1H,t,J=6.4Hz),7.18(1H,dd,J=8.5,2.1Hz),7.43-7.50(2H,m)。

D)N-{[(7RS)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲基}甲磺酰胺一盐酸盐

使用(7RS)-7-(3,4-二氯苯基)-7-{[(甲磺酰基)氨基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(167mg)，并用与实施例8，步骤b)相同的方法，获得标题化合物(99mg)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ2.30-2.48(1H,m),2.67-2.88(4H,m),2.99-3.48(6H,m),3.58-3.76(1H,m),3.88-4.09(1H,m),7.05(1H,t,J=6.6Hz),7.33-7.46(1H,m),7.57-7.73(2H,m),9.22(2H,brs)。

实施例22

N-{[(7RS)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲基}氨基磺酰胺一盐酸盐

A)(7RS)-7-({[(叔丁氧羰基)氨磺酰基]氨基}甲基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

使用(7RS)-7-(氨基甲基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(160mg)，并用与实施例9，步骤A)相同的方法，获得标题化合物(101mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.45(18H,d,J=14.4Hz),2.19(1H,d,J=13.6Hz),2.48(1H,brs),3.16(2H,brs),3.32-3.99(6H,m),5.25(1H,brs),7.12-7.21(1H,m),7.39-7.54(2H,m),1H未检测出。

B)N-{[(7RS)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲基}氨基磺酰胺一盐酸盐

使用(7RS)-7-({[(叔丁氧羰基)氨磺酰基]氨基}甲基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(101mg)，并用与实施例9，步骤B)相同的方法，获得标题化合物(64mg)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ2.39(1H,dd,J=16.2,9.8Hz),2.70-2.85(1H,m),2.86-3.00(1H,m),3.06-3.19(4H,m),3.24-3.30(1H,m),3.54-3.66(1H,m),3.97(1H,d,J=15.1Hz),6.43-6.63(3H,m),7.35(1H,dd,J=8.5,2.1Hz),7.58(1H,d,J=2.3Hz),7.65(1H,d,J=8.7Hz),9.18(2H,brs)。

实施例23

[(2RS)-2-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-基]甲醇一盐酸盐

A)1,2-二氯-4-{1-[(4-甲氧基苯氧基)甲基]乙烯基}苯

向溴化甲基三苯基鏻(60.3g)的THF(800mL)溶液中加入叔丁醇钾(20.7g)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。向该反应混合物中逐滴加入1-(3,4-二氯苯基)-2-(4-甲氧基苯氧基)乙酮(48g)的THF(400mL)溶液，并将该混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物用水稀释，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将获得的萃取物用盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸发。将获得的残余物用硅胶柱色谱（乙酸乙酯/己烷）纯化，得到标题化合物(15.1g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ3.73-3.88(3H,m),4.79(2H,s),5.49(1H,s),5.60(1H,s),6.81-6.93(4H,m),7.27-7.38(2H,m),7.57(1H,d,J=1.9Hz)。

B)(2RS)-2-(3,4-二氯苯基)-2-[(4-甲氧基苯氧基)甲基]环氧乙烷

向1,2-二氯-4-{1-[(4-甲氧基苯氧基)甲基]乙烯基}苯(15.1g)的甲苯(161mL)溶液中加入间氯过苯甲酸(21.6g)，并将该混合物在60℃下搅拌14小时。将反应混合物冷却至0℃，用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将获得的萃取物用盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸发。将获得的残余物用硅胶柱色谱（乙酸乙酯/己烷）纯化，得到标题化合物(5.08g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ2.85(1H,d,J=5.3Hz),3.22(1H,d,J=5.3Hz),3.77(3H,s),4.20-4.26(1H,m),4.32-4.39(1H,m),6.79-6.88(4H,m),7.29-7.35(1H,m),7.40-7.45(1H,m),7.57(1H,d,J=2.3Hz)。

C)[(2RS)-2-(3,4-二氯苯基)-2-羟基-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基](3-羟基丙基)氨基甲酸叔丁基酯

向(2RS)-2-(3,4-二氯苯基)-2-[(4-甲氧基苯氧基)甲基]环氧乙烷(5.0g)的乙腈(15mL)溶液中加入碳酸钾(4.2g)和3-氨基-1-丙醇(1.41mL)，并将该混合物在100℃下搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温，加入焦碳酸二叔丁基酯(5.28mL)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用水稀释，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将获得的萃取物用盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸发。将获得的残余物用硅胶柱色谱（乙酸乙酯/己烷）纯化，得到标题化合物(5.55g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.39-1.86(12H,m),3.09-3.90(10H,m),3.92-4.08(1H,m),5.70(1H,brs),6.82(4H,s),7.27-7.58(2H,m),7.61-7.87(1H,m)。

D)(2RS)-2-(3,4-二氯苯基)-2-[(4-甲氧基苯氧基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

向[(2RS)-2-(3,4-二氯苯基)-2-羟基-3-(4-甲氧基苯氧基)丙基](3-羟基丙基)氨基甲酸叔丁基酯(5.55g)的甲苯(120mL)溶液中加入氰基亚甲基三丁基正膦(4.7mL)，并将该混合物在100℃下搅拌10小时。将反应混合物用水稀释，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将获得的萃取物用盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸发。将获得的残余物用硅胶柱色谱（乙酸乙酯/己烷）纯化，得到标题化合物(3.18g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.29-1.55(9H,m),1.68-1.84(1H,m),1.93-2.09(1H,m),2.91-3.10(1H,m),3.41-4.08(9H,m),4.29-4.65(1H,m),6.65-6.81(4H,m),7.28-7.36(1H,m),7.38-7.48(1H,m),7.52-7.70(1H,m)。

E)(2RS)-2-(3,4-二氯苯基)-2-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

在0℃下，向(2RS)-2-(3,4-二氯苯基)-2-[(4-甲氧基苯氧基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(3.18g)的乙腈(80mL)和水(20mL)溶液中加入硝酸高铈铵(10.8g)，并将该混合物在0℃下搅拌1小时。将反应混合物用水稀释，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将获得的萃取物用盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸发。用硅胶柱色谱（NH，己烷/乙酸乙酯）纯化获得的残余物，得到标题化合物(1.9g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.46-1.78(10H,m),1.93-2.12(1H,m),2.65-2.89(1H,m),3.05(1H,d,J=15.4Hz),3.23-3.40(1H,m),3.51-3.77(2H,m),3.89-4.36(3H,m),4.66(1H,d,J=15.1Hz),7.20-7.36(1H,m),7.42(1H,d,J=8.3Hz),7.55(1H,d,J=1.9Hz)。

F)[(2RS)-2-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-基]甲醇一盐酸盐

使用(2RS)-2-(3,4-二氯苯基)-2-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(240mg)，并通过类似于实施例1，步骤I)的方法，获得标题化合物(165mg)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.05(1H,t,J=7.0Hz),1.78(1H,dd,J=14.4,2.6Hz),1.91-2.09(1H,m),2.91(1H,d,J=11.7Hz),3.29(1H,d,J=11.0Hz),3.37-3.69(4H,m),3.97(1H,d,J=13.2Hz),4.15(1H,dd,J=14.4,6.0Hz),7.36(1H,dd,J=8.5,2.1Hz),7.58(1H,d,J=1.9Hz),7.68(1H,d,J=8.7Hz),8.34(1H,brs),9.87(1H,d)。

实施例24

N-{[(2RS)-2-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-基]甲基}甲磺酰胺一盐酸盐

A)(2RS)-2-(3,4-二氯苯基)-2-[(1,3-二氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

使用(2RS)-2-(3,4-二氯苯基)-2-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(1.0g)，并用与实施例21，步骤A)相同的方法，获得标题化合物(1.01g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.44(9H,d,J=11.3Hz),1.70-1.93(2H,m),3.02-3.43(1H,m),3.57-4.24(7H,m),7.28-7.43(2H,m),7.54(1H,brs),7.62-7.83(4H,m)。

B)(2RS)-2-(氨基甲基)-2-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

使用(2RS)-2-(3,4-二氯苯基)-2-[(1,3-二氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(1.0g)，并用与实施例21，步骤B)相同的方法，获得标题化合物(0.54g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.46(9H,d,J=5.3Hz),1.75(1H,brs),1.90-2.03(1H,m),2.71-3.17(3H,m),3.23-3.47(1H,m),3.53-3.72(1H,m),3.87-4.06(2H,m),4.16-4.51(1H,m),7.13-7.26(1H,m),7.39-7.59(2H,m),2H未检测出。

C)(2RS)-2-(3,4-二氯苯基)-2-{[(甲磺酰基)氨基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

使用(2RS)-2-(氨基甲基)-2-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(135mg)，并用与实施例8，步骤A)相同的方法，获得标题化合物(117mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.48(9H,s),1.72(1H,brs),2.01(1H,brs),2.68(3H,s),2.73-2.88(1H,m),3.10-3.66(4H,m),3.89-4.20(2H,m),4.54(1H,d,J=15.4Hz),5.74(1H,brs),7.14-7.23(1H,m),7.41-7.56(2H,m)。

D)N-{[(2RS)-2-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-基]甲基}甲磺酰胺一盐酸盐

使用(2RS)-2-(3,4-二氯苯基)-2-{[(甲磺酰基)氨基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(117mg)，并用和实施例8，步骤B)相同的方法，获得标题化合物(73mg)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.67-1.84(4H,m),1.92-2.09(1H,m),2.97(1H,brs),3.08-3.29(2H,m),3.47-3.61(2H,m),3.72(1H,dd,J=13.6,7.2Hz),3.87-4.02(2H,m),7.34(1H,dd,J=8.5,2.1Hz),7.58(1H,d,J=1.9Hz),7.66(1H,d,J=8.3Hz),7.90(1H,t,J=6.2Hz),9.01(1H,brs),9.48(1H,brs)。

实施例25

[(6RS,7SR)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲醇一盐酸盐

A)(4SR)-4-[(1RS)-1-(3,4-二氯苯基)-2-硝基乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环

在惰性气氛中在-78℃下，向(E)-2,2-二甲基-4-(2-硝基乙烯基)-1,3-二氧戊环(22.29g)（按照Tetrahedron Letters,36(25)，4447-4450(1995)中描述的方法合成）的THF(200mL)溶液中加入1M溴代(3,4-二氯苯基)镁的THF溶液(193mL)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，加入到氯化铵水溶液中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸发。用硅胶柱色谱（乙酸乙酯/己烷）纯化残余物，得到标题化合物(12.16mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.30(3H,s),1.32(3H,s),3.38-3.46(1H,m),3.66(1H,ddd,J=8.7,6.4,3.8Hz),3.99(1H,dd,J=8.3,6.4Hz),4.37(1H,td,J=6.9,3.6Hz),4.70-4.85(2H,m),7.13(1H,dd,J=8.3,2.3Hz),7.37-7.47(2H,m)。

B)(2RS)-2-(3,4-二氯苯基)-2-[(4SR)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]乙胺

在氢气氛围下，将(4SR)-4-[(1RS)-1-(3,4-二氯苯基)-2-硝基乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环(12.16g)和阮内-镍(10g)的乙醇(100mL)溶液在室温下搅拌5小时。通过塞力特硅藻土过滤反应混合物，并将滤液中的溶剂减压蒸发。用硅胶柱色谱（甲醇/乙酸乙酯）纯化残余物，得到标题化合物(3.40mg)。

MS(ESI+):[M+H]+290.3。

C)(2RS)-N-苄基-2-(3,4-二氯苯基)-2-[(4SR)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]乙胺

将(2RS)-2-(3,4-二氯苯基)-2-[(4SR)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]乙胺(3.40g)和苯甲醛(1.22mL)的甲苯(30mL)溶液进行共沸蒸馏并脱水，并将该反应混合物浓缩。向残余物中加入甲醇(20mL)，并在0℃下加入硼氢化钠(222mg)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，并加入1N盐酸。将反应混合物用碳酸氢钠水溶液碱化，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸发。用硅胶柱色谱（乙酸乙酯/己烷）纯化残余物，得到标题化合物(3.72mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.27(3H,s),1.30(3H,s),1.45(1H,brs),2.84-2.93(3H,m),3.52(1H,t,J=7.9Hz),3.67-3.81(2H,m),4.00(1H,dd,J=8.1,6.2Hz),4.26-4.35(1H,m),7.08(1H,dd,J=8.1,2.1Hz),7.19-7.41(7H,m)。

D)N-苄基-2-氯-N-{(2RS)-2-(3,4-二氯苯基)-2-[(4SR)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]乙基}乙酰胺

在0℃下，向(2RS)-N-苄基-2-(3,4-二氯苯基)-2-[(4SR)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]乙胺(3.72g)和三乙胺(1.63mL)的THF(30mL)溶液中加入氯乙酰氯(0.783mL)，并将该反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物加入到水中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸发。用硅胶柱色谱（乙酸乙酯/己烷）纯化残余物，得到标题化合物(3.99mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.29(3H,s),1.33(3H,s),3.23-3.58(3H,m),3.70-4.01(3H,m),4.10-4.87(4H,m),7.01-7.22(3H,m),7.27-7.46(5H,m)。

E)N-苄基-N-[(2R,3S)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(3,4-二氯苯基)-3-羟基丁基]-2-氯乙酰胺

将N-苄基-2-氯-N-{(2RS)-2-(3,4-二氯苯基)-2-[(4SR)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]乙基}乙酰胺(3.99g)和2N盐酸(10mL)的THF(10mL)溶液在50℃下搅拌4小时。将反应混合物用1N氢氧化钠水溶液碱化，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸发。将残余物溶于DMF(20mL)，加入三乙胺(1.45mL)、叔丁基(二甲基)甲硅烷基氯(1.45g)和4-二甲基氨基吡啶(10mg)，并将该混合物在室温下搅拌5小时。将反应混合物加入到水中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸发。用硅胶柱色谱（乙酸乙酯/己烷）纯化残余物，得到标题化合物(4.13mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ-0.02(3H,s),-0.01(3H,s),0.87(9H,s),3.05-3.26(3H,m),3.41(1H,dd,J=10.2,6.8Hz),3.60(1H,d,J=3.4Hz),3.80-3.89(1H,m),4.03-4.27(3H,m),4.38(1H,d,J=17.3Hz),4.70(1H,d,J=17.0Hz),7.06-7.25(3H,m),7.27-7.45(5H,m)。

F)(6RS,7SR)-4-苄基-7-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-3-酮

在0℃下，向N-苄基-N-[(2R,3S)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(3,4-二氯苯基)-3-羟基丁基]-2-氯乙酰胺(4.13g)的THF(100mL)溶液中加入叔丁醇钠(897mg)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物加入到水中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸发。用硅胶柱色谱（乙酸乙酯/己烷）纯化残余物，得到标题化合物(3.52mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺494.2。

G)[(6RS,7SR)-4-苄基-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲醇

在0℃下，向(6RS,7SR)-4-苄基-7-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-3-酮(3.11g)的THF(20mL)溶液中加入1M硼烷-THF复合物的THF溶液(13.8mL)，并将该混合物在60℃下搅拌2小时。向反应混合物中加入甲醇，并将溶剂减压蒸发。向该残余物中加入6N盐酸(8mL)，并将该反应混合物在60℃搅拌过夜。将反应混合物用8N氢氧化钠水溶液碱化，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸发。用硅胶柱色谱（乙酸乙酯/己烷）纯化残余物，得到标题化合物(2.22mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.86(1H,brs),2.63-2.80(2H,m),2.82-2.91(1H,m),2.95-3.14(2H,m),3.18(2H,d,J=8.7Hz),3.64-3.76(3H,m),4.04-4.10(1H,m),4.20(1H,dt,J=8.7,4.3Hz),7.13(1H,dd,J=8.3,2.3Hz),7.27-7.38(6H,m),7.44(1H,d,J=1.9Hz)。

H)(6RS,7SR)-4-苄基-7-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷

将[(6RS,7SR)-4-苄基-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲醇(1.63g)，三乙胺(0.741mL)，叔丁基二甲基甲硅烷基氯(738mg)和4-二甲基氨基吡啶(催化数量)的DMF(10mL)溶液在室温下搅拌2小时。将反应混合物加入到水中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸发。用硅胶柱色谱（乙酸乙酯/己烷）纯化残余物，得到标题化合物(1.93mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ-0.08(3H,s),-0.04(3H,s),0.86(9H,s),2.59-2.88(3H,m),2.99-3.16(3H,m),3.34(1H,dd,J=10.2,6.8Hz),3.60-3.71(3H,m),3.98(1H,dt,J=12.1,3.6Hz),4.08-4.17(1H,m),7.18-7.38(7H,m),7.48(1H,d,J=1.9Hz)。

I)[(6RS,7SR)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲醇一盐酸盐

向(6RS,7SR)-4-苄基-7-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷(250mg)的乙腈(1.5mL)溶液中加入氯甲酸1-氯乙基酯(0.0786mL)，并将该混合物在室温下搅拌1.5小时。将溶剂减压蒸发。向残余物中加入甲醇(1.5mL)，并将该反应混合物在60℃下搅拌3小时。将溶剂减压蒸发。将该残余物用二异丙醚来结晶，并将该获得的粗产物晶体用乙醇/乙醚/水来重结晶，得到标题化合物(76.8mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺276.2。

实施例26

(6RS,7SR)-6-(3,4-二氯苯基)-7-[(甲磺酰基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷一盐酸盐

A)(6RS,7SR)-6-(3,4-二氯苯基)-7-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

将[(6RS,7SR)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲醇一盐酸盐(1.04g)，焦碳酸二叔丁基酯(799mg)和三乙胺(1.02mL)的THF(10mL)溶液在室温下搅拌3小时。将溶剂减压蒸发。将残余物加入到水中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸发。用硅胶柱色谱（乙酸乙酯/己烷）纯化残余物，得到标题化合物(1.02mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.46(9H,d,J=11.3Hz),1.73-1.85(1H,m),2.94-3.45(5H,m),3.57-3.85(2H,m),3.94-4.27(3H,m),7.06-7.20(1H,m),7.29-7.48(2H,m)。

B)(6RS,7SR)-6-(3,4-二氯苯基)-7-[(甲磺酰基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷一盐酸盐

使用(6RS,7SR)-6-(3,4-二氯苯基)-7-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(101.8mg)，并通过类似于实施例5的方法，获得标题化合物(30.4mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺338.2。

实施例27

N-{[(6RS,7SR)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲基}乙酰胺一盐酸盐

使用(6RS,7SR)-6-(3,4-二氯苯基)-7-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(920mg)，并通过类似于实施例21，步骤A)和B)和实施例6，步骤C)和D)的方法，获得标题化合物(55.7mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺317.3。

实施例28

1-{[(6RS,7SR)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲基}脲一盐酸盐

使用(6RS,7SR)-6-(3,4-二氯苯基)-7-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(920mg)，并通过类似于实施例21，步骤A)和B)和实施例3，步骤D)和E)的方法，获得标题化合物(74.3mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺318.2。

实施例29

N-{[(6RS,7SR)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲基}甲磺酰胺一盐酸盐

使用(6RS,7SR)-6-(3,4-二氯苯基)-7-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(920mg)，并通过类似于实施例21的方法，获得标题化合物(39.0mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺353.2。

实施例30

N-{[(6RS,7SR)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲基}氨基磺酰胺一盐酸盐

使用(6RS,7SR)-6-(3,4-二氯苯基)-7-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(920mg)，并通过类似于实施例21，步骤A)和B)和实施例9的方法，获得标题化合物(66.6mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺354.2。

实施例31

1-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-3-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-

二唑-3-基)吡啶-2(1H)-酮一盐酸盐

A)(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-6-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

通过HPLC(CHIRALPAK AD,50mmID×500mmL,DAICEL CHEMICALINDUSTRIES,LTD.制造,移动相∶己烷/乙醇=900/100)分离(6RS,7SR)-7-(3,4-二氯苯基)-6-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(67.28g)得到(6R,7S)-7-(3,4-二氯苯基)-6-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(29.9g，>99.6%ee.，回收率98%)，具有较长的保留时间，以及标题化合物(31.3g，>99.9%ee，回收率100%)，具有较短的保留时间。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.51(9H,s),2.06-2.17(1H,m),3.05-3.28(2H,m),3.43(1H,dd,J=14.9,6.6Hz),3.49-3.65(2H,m),4.02-4.12(3H,m),4.21(1H,dd,J=9.8,4.5Hz),4.33(1H,d,J=9.8Hz),7.19(1H,dd,J=8.3,1.9Hz),7.40(1H,d,J=8.3Hz),7.48(1H,d,J=1.9Hz)。

B)(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-6-{[(甲磺酰基)氧基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

在冰冷却下，向(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-6-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(5.11g，13.58mmol)和三乙胺(2.84mL，20.37mmol)的THF(50mL)溶液中逐滴加入甲磺酰氯(1.366mL，17.65mmol)，并将该混合物在冰冷却下搅拌2小时。将反应混合物用碳酸氢钠水溶液稀释，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并将溶剂蒸发，得到标题化合物(5.95g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.50(9H,s),2.33-2.46(1H,m),2.89(1H,brs),3.02(2H,brs),3.41-3.55(1H,m),3.57-3.90(4H,m),3.97-4.16(3H,m),4.20(1H,d,J=9.4Hz),7.16(1H,dd,J=8.3,1.9Hz),7.41-7.47(2H,m)。

C)(6R,7R)-6-[(3-氰基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

在冰冷却下，将60%氢化钠(0.086g)加入到3-氰基-2-羟基吡啶(0.206g)的1,2-二甲氧基乙烷(4mL)-DMF(2mL)溶液混合物中，并将该混合物搅拌5分钟。向该反应溶液中加入溴化锂(0.248g)，并将该混合物在室温下搅拌0.5小时。向该反应溶液中加入(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-6-{[(甲磺酰基)氧基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(0.65g)的1,2-二甲氧基乙烷(4mL)溶液，并将该混合物在60℃搅拌过夜。向反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，而后用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压蒸发。用硅胶柱色谱纯化残余物，得到标题化合物(0.59g，86%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.52(9H,s),2.91(1H,brs),3.06-3.28(2H,m),3.56-3.76(2H,m),3.79-4.12(5H,m),6.25(1H,t,J=6.2Hz),7.32(1H,d,J=7.9Hz),7.37-7.53(2H,m),7.76(1H,d,J=6.0Hz),8.27(1H,d,J=4.9Hz)。

D)(6R,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-6-{[2-氧代-3-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-二唑-3-基)吡啶-1(2H)-基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

将碳酸氢钠(829mg，9.87mmol)和盐酸羟胺(686mg，9.87mmol)加入到(6R,7R)-6-[(3-氰基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(590mg，1.23mmol)的DMSO(4mL)溶液中，并将该混合物在80℃下搅拌5小时。将反应混合物用水稀释，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，而后用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压蒸发。将残余物用THF(10mL)稀释，加入二氮杂双环十一碳烯(0.184mL，1.23mmol)和羰基-1,1’-二咪唑(299mg，1.85mmol)，并将该混合物在70℃下搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩，并将残余物用1N盐酸酸化，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，而后用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，并用乙醇-己烷重结晶，得到标题化合物(480mg，0.893mmol，72.6%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.53(9H,s),2.89(1H,brs),3.05-3.30(2H,m),3.62(1H,t,J=11.7Hz),3.77(1H,t,J=11.5Hz),3.95-4.16(4H,m),4.34(1H,d,J=12.1Hz),6.47(1H,t,J=6.6Hz),7.19-7.28(1H,m),7.29-7.35(1H,m),7.53(1H,brs),8.26(1H,d,J=6.4Hz),8.57(1H,d,J=5.3Hz),10.39(1H,brs)。

E)1-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-3-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-

二唑-3-基)吡啶-2(1H)-酮一盐酸盐

将14N氯化氢-乙醇溶液(2mL，28.00mmol)加入到(6R,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-6-{[2-氧代-3-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-二唑-3-基)吡啶-1(2H)-基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(795mg，1.48mmol)的乙醇(8mL)溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌3小时，并在80℃下搅拌15分钟。将该反应混合物减压浓缩，并通过过滤来收集残余物，并用乙醇-己烷洗涤，得到标题化合物(655mg，1.383mmol，93%)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ3.10-3.39(5H,m),3.76-3.90(2H,m),3.98-4.09(2H,m),4.55(1H,d,J=9.8Hz),6.39(1H,t,J=7.0Hz),7.42(1H,dd,J=8.3,1.9Hz),7.59(1H,d,J=8.3Hz),7.66(1H,d,J=1.9Hz),7.85(1H,dd,J=6.8,1.9Hz),7.90(1H,dd,J=7.2,2.3Hz),9.45(1H,brs),12.00(1H,brs),1H未检出。

MS(ESI+):[M+H]⁺437.0。

实施例32

N-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}乙酰胺0.5富马酸盐

A)(6S,7R)-6-(叠氮基甲基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

向(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-6-{[(甲磺酰基)氧基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(1.43g)的DMF(15mL)溶液中加入叠氮化钠(322mg)，并将该混合物在70℃下搅拌过夜。减压蒸发溶剂，将蒸馏水加入到反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到标题化合物(1.23g)。

MS(ESI+):[M+H-Boc]⁺301.0,302.9。

B)(6R,7R)-6-(氨基甲基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

向(6S,7R)-6-(叠氮基甲基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(1.23g)的THF(12.5mL)和蒸馏水(2.5mL)溶液中加入三苯基膦(967mg)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入蒸馏水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸发。用硅胶色谱（乙酸乙酯/甲醇）纯化残余物，得到标题化合物(1.12g)。

MS(ESI+):[M+H]⁺375.4,377.3。

C)(6R,7R)-6-[(乙酰氨基)甲基]-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

向(6R,7R)-6-(氨基甲基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(150mg)的THF(2mL)溶液中加入三乙胺(0.084mL)和乙酰氯(47mg)，并将该混合物在冰冷却下搅拌2小时。减压蒸发溶剂，将蒸馏水加入到反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸发。用硅胶色谱（己烷/乙酸乙酯）纯化残余物，得到标题化合物(162mg)。

MS(ESI+):[M+H-Boc]⁺317.0。

D)N-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}乙酰胺0.5富马酸盐

向(6R,7R)-6-[(乙酰氨基)甲基]-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(160mg)的乙醇(0.5mL)溶液中加入4.0M氯化氢-乙酸乙酯溶液(3mL)，并将该混合物在室温下搅拌1.5小时。将溶剂减压蒸发。向残余物中加入1N氢氧化钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸发。将残余物溶于乙醇，而后加入富马酸(39.3mg)的乙醇溶液。将溶剂减压蒸发。将获得的结晶用乙醇-乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物(73.5mg)的无色晶体。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.73(3H,s),2.17(1H,td,J=8.9,4.4Hz),2.78-3.05(6H,m),3.58(1H,ddd,J=12.7,8.7,4.2Hz),3.91(1H,dt,J=12.6,3.2Hz),4.27(1H,d,J=9.5Hz),6.49(1H,s),7.29-7.46(1H,m),7.54-7.72(2H,m),7.88(1H,t,J=5.3Hz),2H未检测出。

MS(ESI+):[M+H]⁺317.3,319.3。

实施例33

N-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-2-甲氧基乙酰胺一盐酸盐

A)(6R,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-6-{[(甲氧基乙酰基)氨基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

向(6R,7R)-6-(氨基甲基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(165mg)的THF(2.5mL)溶液中加入三乙胺(89mg)和甲氧基乙酰氯(71.6mg)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。减压蒸发溶剂，将蒸馏水加入到残余物中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸发。用硅胶色谱（己烷/乙酸乙酯）纯化残余物，得到标题化合物(161mg)。

MS(ESI+):[M+1]⁺447.1,449.0。

B)N-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-2-甲氧基乙酰胺一盐酸盐

向(6R,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-6-{[(甲氧基乙酰基)氨基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(161mg)的乙醇(1mL)溶液中加入14.0M氯化氢-乙醇溶液(2mL)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。将溶剂减压蒸发。将获得的结晶用乙醇重结晶，得到标题化合物(125mg)的无色晶体。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ2.54-2.69(1H,m),2.79-2.90(1H,m),3.01(1H,dq,J=8.5,7.0Hz),3.07-3.32(7H,m),3.71-3.86(3H,m),3.91-4.03(1H,m),4.39(1H,d,J=10.2Hz),7.45(1H,dd,J=8.3,2.1Hz),7.67(1H,d,J=8.3Hz),7.76(1H,d,J=1.9Hz),8.07(1H,t,J=6.1Hz),9.02(1H,brs),9.42(1H,brs)。

MS(ESI+):[M+H]⁺347.0,349.0。

实施例34

N-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}甲磺酰胺一盐酸盐

A)(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-6-{[(甲磺酰基)氨基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

在冰冷却下，向(6R,7R)-6-(氨基甲基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(150mg)的THF(2mL)溶液中加入三乙胺(60.7mg)和甲磺酰氯(68.7mg)，并将该混合物搅拌1小时。减压蒸发溶剂，将蒸馏水加入到残余物中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸发。用硅胶色谱（己烷/乙酸乙酯）纯化残余物，得到标题化合物(161mg)。

MS(ESI+):[M+H-Boc]⁺353.0,355.0。

B)N-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}甲磺酰胺一盐酸盐

向(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-6-{[(甲磺酰基)氨基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(162mg)的乙醇(0.5mL)溶液中加入4.0M氯化氢-乙酸乙酯溶液(3mL)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。将溶剂减压蒸发。将获得的结晶用乙醇-水重结晶，得到标题化合物(109mg)的无色晶体。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ2.52-2.61(1H,m),2.69-2.79(2H,m),2.83(3H,s),3.15(1H,dt,J=13.1,4.0Hz),3.20-3.32(2H,m),3.44(1H,dd,J=13.8,2.3Hz),3.79(1H,ddd,J=13.6,8.9,4.2Hz),4.02(1H,dt,J=13.8,4.4Hz),4.38(1H,d,J=10.2Hz),7.26(1H,t,J=6.4Hz),7.42(1H,dd,J=8.3,2.1Hz),7.69(1H,d,J=8.1Hz),7.72(1H,d,J=1.9Hz),9.19(2H,brs)。

MS(ESI+):[M+H]⁺352.9,355.0。

实施例35

N-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}氨基磺酰胺一盐酸盐

A)(6S,7R)-6-({[(叔丁氧羰基)氨磺酰基]氨基}甲基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

向(6R,7R)-6-(氨基甲基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(100mg)的乙腈(2mL)溶液中加入N-(叔丁氧羰基)-N-[4-(二甲基铵亚基)-1,4-二氢吡啶-1-基磺酰基]氮烷(azanide)(181mg)（其通过在OrganicLetters，2001，3(14)，2241-2243中描述的方法制备），并将该混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物减压浓缩，将蒸馏水加入到残余物中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸发。用硅胶色谱（己烷/乙酸乙酯）纯化残余物，得到标题化合物(172mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.50(18H,d,J=5.3Hz),2.16-2.36(1H,m),2.79-2.94(1H,m),2.97-3.19(2H,m),3.43(1H,dd,J=15.1,6.4Hz),3.58(1H,td,J=12.3,2.3Hz),4.01-4.15(3H,m),4.28(1H,d,J=9.4Hz),6.88(1H,brs),7.15(1H,dd,J=8.1,4.3Hz),7.20-7.29(1H,m),7.41(1H,d,J=8.3Hz),7.52(1H,d,J=1.5Hz)。

B)N-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}氨基磺酰胺一盐酸盐

向(6S,7R)-6-({[(叔丁氧羰基)氨磺酰基]氨基}甲基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(172mg)的乙醇(0.5mL)溶液中加入4.0M氯化氢-乙酸乙酯溶液(3mL)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。将溶剂减压蒸发。将获得的结晶用乙醇-水重结晶，得到标题化合物(89mg)的无色晶体。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ2.52-2.61(1H,m),2.61-2.70(2H,m),3.10-3.31(3H,m),3.39-3.54(1H,m),3.80(1H,ddd,J=12.5,8.3,3.8Hz),4.02(1H,dt,J=14.0,3.8Hz),4.40(1H,d,J=10.2Hz),6.56(2H,s),6.78(1H,t,J=6.4Hz),7.41(1H,dd,J=8.3,1.9Hz),7.67(1H,d,J=8.3Hz),7.71(1H,d,J=1.9Hz),9.19(2H,brs)。

MS(ESI+):[M+H]⁺354.1,356.0。

实施例36

N-[(6R,7S)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]乙酰胺单富马酸盐

A)(6R,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-6-甲酰基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

在冰冷却下，向(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-6-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(10g)的乙腈(133mL)溶液中加入Dess-Martin试剂(13.53g)，并将该混合物在冰冷却下搅拌3小时。在室温下，向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液和饱和硫代硫酸钠水溶液，并将该混合物在室温下搅拌1小时。用乙酸乙酯萃取该反应混合物。将萃取物用蒸馏水和盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并通过硅胶色谱（己烷/乙酸乙酯）纯化残余物，得到标题化合物(8.3g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.43-1.56(9H,m),2.87-3.37(2H,m),3.48-3.77(2H,m),3.80-4.20(2H,m),4.34(1H,d,J=15.1Hz),4.69-5.13(1H,m),7.18(1H,d,J=8.3Hz),7.33-7.40(1H,m),7.40-7.56(1H,m),9.46-9.85(1H,m)。

MS(ESI+):[M+H-Boc]⁺274.0。

B)(6R,7R)-4-(叔丁氧羰基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-羧酸

在冰冷却下，向(6R,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-6-甲酰基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(7.3g)在2-甲基-2-丁烯(45mL)，叔丁醇(100mL)和THF(100mL)中的混合溶液中逐滴加入亚氯酸钠(10.58g)和磷酸二氢钾(16.38g)的水(160mL)溶液，并将该混合物在冰冷却下搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释。将稀释的溶液用蒸馏水和盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并通过硅胶色谱（己烷/乙酸乙酯）纯化残余物，得到标题化合物(7.0g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.34-1.56(9H,m),2.73-3.08(1H,m),3.14-3.91(3H,m),3.94-4.25(3H,m),4.73(1H,d,J=10.2Hz),7.16(1H,dd,J=8.3,1.9Hz),7.37(1H,d,J=8.3Hz),7.45(1H,d,J=1.9Hz),1H未检测出。

C)(6R,7S)-7-(3,4-二氯苯基)-6-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]羰基}氨基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

在室温下，向(6R,7R)-4-(叔丁氧羰基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-羧酸(1.0g)的甲苯(10mL)溶液中加入叠氮化磷酸二苯酯(0.828mL)和三乙胺(0.536mL)，并将该混合物在90℃下搅拌30分钟。在90℃下，向该反应混合物中加入2-(三甲基甲硅烷基)乙醇(0.727mL)，并将该混合物在90℃下搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释。将稀释的溶液用蒸馏水和盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并通过硅胶色谱（己烷/乙酸乙酯）纯化残余物，得到标题化合物(0.67g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ0.00(9H,s),1.53(9H,s),1.61-1.65(2H,m),3.04-3.24(1H,m),3.41-3.77(2H,m),3.86-4.20(7H,m),5.05-6.02(1H,m),7.14-7.25(1H,m),7.37(2H,s)。

D)(6R,7S)-6-氨基-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

在室温下，向(6R,7S)-7-(3,4-二氯苯基)-6-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]羰基}氨基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(0.67g)的THF(5mL)溶液中加入四正丁基氟化铵(5.2mL)，并将该混合物在50℃下搅拌5小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释。将稀释的溶液用蒸馏水和盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到标题化合物(0.4mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.51(11H,s),3.08(1H,brs),3.32-3.84(5H,m),3.94(1H,d,J=9.1Hz),4.05-4.13(1H,m),7.22(1H,dd,J=8.3,1.9Hz),7.39-7.46(1H,m),7.50(1H,d,J=1.9Hz)。

MS(ESI+):[M+H]⁺361.1。

E)(6R,7S)-6-(乙酰氨基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

在0℃下，向(6R,7S)-6-氨基-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(1.3g)的THF(13mL)溶液中加入三乙胺(0.752mL)和乙酰氯(0.385mL)，并将该混合物逐渐地由0℃加热至室温，而后搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释。将稀释的溶液用蒸馏水和盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并通过硅胶色谱（己烷/乙酸乙酯）纯化残余物，得到标题化合物(0.965g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.54(9H,s),1.87(3H,s),3.02-3.23(1H,m),3.45-3.73(2H,m),3.83-4.17(4H,m),4.45(1H,brs),6.83(1H,brs),7.20(1H,dd,J=8.3,1.9Hz),7.32-7.58(2H,m)。

MS(ESI+):[M+H-t-Bu]⁺346.9。

F)N-[(6R,7S)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]乙酰胺单富马酸盐

向(6R,7S)-6-(乙酰氨基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(200mg)中加入4.0M氯化氢-乙酸乙酯溶液(4mL)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。将减压浓缩获得的残余物通过固相萃取树脂(柱∶PLStrastoSphere固相萃取树脂(pL-HCO₃MP StratoSpheres^TM)，500mg，StrastoSphere，移动相∶甲醇)脱盐。向减压浓缩获得的残余物的乙醇溶液中加入富马酸(33.7mg)的乙醇溶液。减压浓缩混合物，得到标题化合物(130mg)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.74(3H,s),2.87-3.14(4H,m),3.59-3.80(1H,m),3.97-4.17(2H,m),4.47(1H,d,J=8.7Hz),6.56(2H,s),7.23-7.39(1H,m),7.47-7.67(2H,m),8.31(1H,d,J=8.7Hz)。

MS(ESI+):[M+H]⁺303.2。

实施例37

N-[(6R,7S)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]氨基磺酰胺一盐酸盐

A)(6R,7S)-6-{[(叔丁氧羰基)氨磺酰基]氨基}-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

向(6R,7S)-6-氨基-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(300mg)的乙腈(5mL)溶液中加入N-(叔丁氧羰基)-N-[4-(二甲基铵亚基)-1,4-二氢吡啶-1-基磺酰基]氮烷(azanide)(375mg)（其通过在Organic Letters，3(14)，2241-2243(2001)中描述的方法制备），并将该混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释。将稀释的溶液用蒸馏水和盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并通过硅胶色谱（己烷/乙酸乙酯）纯化残余物，得到标题化合物(200mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.36-1.65(18H,m),2.92-3.28(1H,m),3.41-4.29(7H,m),6.79(1H,brs),7.19(1H,dd,J=8.1,2.1Hz),7.36-7.43(1H,m),7.47(1H,d,J=1.9Hz),1H未检测出。

MS(ESI+):[M-H]⁺538.1。

B)N-[(6R,7S)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]氨基磺酰胺一盐酸盐

向(6R,7S)-6-{[(叔丁氧羰基)氨磺酰基]氨基}-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(200mg)中加入4.0M氯化氢-乙酸乙酯溶液(4mL)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。将减压浓缩获得的残余物用乙酸乙酯-己烷洗涤，得到标题化合物(105mg)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ3.24(2H,dd,J=6.2,4.0Hz),3.41(1H,dd,J=14.4,7.6Hz),3.51-3.62(1H,m),3.79-3.97(2H,m),4.02-4.20(1H,m),4.48(1H,d,J=8.7Hz),6.71(2H,s),7.20(1H,d,J=9.1Hz),7.40(1H,dd,J=8.3,2.3Hz),7.61(1H,d,J=8.3Hz),7.67(1H,d,J=1.9Hz),9.41-9.83(2H,m)。

MS(ESI+):[M+H]⁺340.0。

实施例38

N-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-2-甲氧基乙酰胺一盐酸盐

A)(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

通过HPLC(CHIRALPAK AD,50mmID×500mmL，DAICELCHEMICAL INDUSTRIES,LTD.制造，移动相∶己烷/乙醇=900/100)分离(6RS,7SR)-7-(3-氯-4-氟苯基)-6-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯的消旋体(14.7g)，得到标题化合物(7.1g)，其具有较短的保留时间。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.51(9H,s),2.03-2.20(1H,m),3.02-3.74(5H,m),4.02-4.16(3H,m),4.21(1H,dd,J=9.8,4.5Hz),4.34(1H,d,J=9.8Hz),7.08(1H,d,J=8.3Hz),7.18(1H,dd,J=10.0,1.7Hz),7.29-7.41(1H,m)。

B)(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-{[(甲磺酰基)氧基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

在冰冷却下，向(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(4.50g)的THF(41.7mL)溶液中加入三乙胺(3.49mL)和甲磺酰氯(1.94mL)，并将该混合物搅拌3小时。向反应混合物中加入蒸馏水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用蒸馏水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发，得到标题化合物(6.01g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.50(9H,s),2.33-2.46(1H,m),2.85-3.08(3H,m),3.42-3.57(1H,m),3.57-3.92(5H,m),3.96-4.18(2H,m),4.22(1H,d,J=9.4Hz),7.05(1H,d,J=8.3Hz),7.15(1H,dd,J=9.4,1.9Hz),7.34-7.43(1H,m)。

C)(6S,7R)-6-(叠氮基甲基)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

向(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-{[(甲磺酰基)氧基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(4.00g)的DMF(46mL)溶液中加入叠氮化钠(891mg)，并将该混合物在70℃下搅拌过夜。向反应混合物中加入蒸馏水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用蒸馏水和盐水洗涤，而后用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压蒸发。将残余物用硅胶过滤纯化，得到标题化合物(6.76g)。

MS(ESI+):[M+H-Boc]⁺285.1。

D)(6R,7R)-6-(氨基甲基)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

向(6S,7R)-6-(叠氮基甲基)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(3.51g)的THF(38mL)和蒸馏水(7.7mL)溶液中加入三苯基膦(2.87g)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入蒸馏水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将稀释的溶液用蒸馏水和盐水洗涤，而后用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压蒸发。用硅胶色谱（乙酸乙酯/甲醇）纯化残余物，得到标题化合物(2.42g)。

MS(ESI+):[M+H]⁺359.1。

E)(6R,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-{[(甲氧基乙酰基)氨基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

向(6R,7R)-6-(氨基甲基)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(1.30g)的THF(18mL)溶液中加入三乙胺(0.757mL)和甲氧基乙酰氯(472mg)，并将该混合物在室温下搅拌4小时。向该反应混合物中加入蒸馏水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将稀释的溶液用蒸馏水和盐水洗涤，而后用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压蒸发。用硅胶色谱（己烷/乙酸乙酯）纯化残余物，得到标题化合物(1.11g)。

MS(ESI+):[M+H]⁺431.2。

F)N-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-2-甲氧基乙酰胺一盐酸盐

向(6R,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-{[(甲氧基乙酰基)氨基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(1.11g)的乙醇(13mL)溶液中加入14.0M氯化氢-乙醇溶液(12.0mL)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。将减压浓缩获得的结晶用乙醇-己烷重结晶，得到标题化合物(715mg)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ2.55-2.69(1H,m),2.80-2.90(1H,m),2.95-3.31(8H,m),3.72-3.85(3H,m),3.92-4.01(1H,m),4.39(1H,d,J=10.2Hz),7.33(1H,dd,J=8.3,1.5Hz),7.55(1H,dd,J=10.6,1.5Hz),7.58-7.66(1H,m),8.00-8.14(1H,m),8.92-9.58(2H,m)。

MS(ESI+):[M+H]⁺331.1。

实施例39

N-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-2-[(²H₃)甲氧基]乙酰胺一盐酸盐

A)(6R,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-[({[(²H₃)甲氧基]乙酰基}氨基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

向(6R,7R)-6-(氨基甲基)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(300mg)，2-(²H₃)甲氧基乙酸(93mg)，1H-苯并三唑-1-醇(136mg)和三乙胺(0.291mL)的THF(4.2mL)溶液中加入N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(192mg)，并将该混合物搅拌过夜。向该反应混合物中加入蒸馏水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用蒸馏水和盐水洗涤，而后用无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发。用硅胶色谱（己烷/乙酸乙酯）纯化残余物，得到标题化合物(275mg)。

MS(ESI+):[M+H-Boc]⁺334.3。

B)N-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-2-[(²H₃)甲氧基]乙酰胺一盐酸盐

向(6R,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-[({[(²H₃)甲氧基]乙酰基}氨基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(275mg)中加入4.0M氯化氢-乙酸乙酯溶液(4.75mL)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。将减压浓缩获得的结晶用乙醇-二异丙醚粉化，得到标题化合物(206mg)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ2.54-2.71(1H,m),2.78-2.91(1H,m),2.93-3.38(7H,m),3.77-3.86(1H,m),3.90-4.05(1H,m),4.40(1H,d,J=10.2Hz),7.33(1H,dd,J=8.3,1.5Hz),7.48-7.66(2H,m),8.00-8.14(1H,m),8.94-9.75(2H,m)。

实施例40

N-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-2-乙氧基乙酰胺一盐酸盐

A)(6R,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-{[(乙氧基乙酰基)氨基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

向(6R,7R)-6-(氨基甲基)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(150mg)，乙氧基乙酸(35mg)，1H-苯并三唑-1-醇(67.8mg)和三乙胺(0.146mL)的THF(2.1mL)溶液中加入N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(96mg)，并将该混合物搅拌过夜。向反应混合物中加入蒸馏水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用蒸馏水和盐水洗涤，而后用无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发。用硅胶色谱（己烷/乙酸乙酯）纯化残余物，得到标题化合物(125mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺445.1。

B)N-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-2-乙氧基乙酰胺一盐酸盐

向(6R,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-{[(乙氧基乙酰基)氨基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(125mg)中加入4.0M氯化氢-乙酸乙酯溶液(2.11mL)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。将减压浓缩获得的残余物用乙醇-二异丙醚重结晶，得到标题化合物(92.0mg)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.14(3H,t,J=7.0Hz),2.57-2.72(1H,m),2.78-2.90(1H,m),2.97-3.29(5H,m),3.44(2H,q,J=6.9Hz),3.73-3.86(3H,m),3.91-4.03(1H,m),4.40(1H,d,J=10.2Hz),7.33(1H,dd,J=8.1,1.7Hz),7.55(1H,dd,J=10.6,1.9Hz),7.58-7.67(1H,m),7.97(1H,t),8.99-9.70(2H,m)。

实施例41

N-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-2-(1-甲基乙氧基)乙酰胺一盐酸盐

A)(6R,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-({[(1-甲基乙氧基)乙酰基]氨基}甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

向(6R,7R)-6-(氨基甲基)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(300mg)，(1-甲基乙氧基)乙酸(119mg)，1H-苯并三唑-1-醇(136mg)和三乙胺(0.291mL)的THF(4.2mL)溶液中加入N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(192mg)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入蒸馏水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用蒸馏水和盐水洗涤，而后用无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发。用硅胶色谱（己烷/乙酸乙酯）纯化残余物，得到标题化合物(384mg)。

MS(ESI+):[M+H-Boc]⁺359.3。

B)N-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-2-(1-甲基乙氧基)乙酰胺一盐酸盐

向(6R,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-({[(1-甲基乙氧基)乙酰基]氨基}甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(384mg)中加入4.0M氯化氢-乙酸乙酯溶液(6.28mL)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。将减压浓缩获得的残余物用乙醇-己烷溶剂结晶，得到标题化合物(153.4mg)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.11(6H,d,J=6.0Hz),2.56-2.71(1H,m),2.78-2.91(1H,m),2.99-3.33(7H,m),3.48-3.62(1H,m),3.76-3.87(1H,m),3.90-4.05(1H,m),4.40(1H,d,J=9.8Hz),7.32(1H,d,J=8.3Hz),7.48-7.69(2H,m),7.83(1H,t,J=6.0Hz),8.92-9.62(2H,m)。

MS(ESI+):[M+H]⁺359.2。

实施例42

1-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}吡啶-2(1H)-酮一盐酸盐

A)(6R,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-[(2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

在室温下将60%氢化钠(45.3mg，1.13mmol)加入到2-羟基吡啶(86mg，0.91mmol)的1,2-二甲氧基乙烷(2mL)和DMF(1mL)的混合溶液中。在室温下搅拌5分钟之后，在室温下加入溴化锂(131mg，1.51mmol)。搅拌10分钟之后，向该反应混合物中加入(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-{[(甲磺酰基)氧基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(331mg，0.76mmol)的1,2-二甲氧基乙烷(2mL)溶液。在80℃下搅拌该反应混合物过夜。向反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，而后用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压蒸发。用硅胶柱色谱纯化残余物，得到标题化合物(267mg，0.611mmol,81%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.33-1.58(9H,m),2.55-2.96(1H,m),3.11-3.35(1H,m),3.45-3.80(3H,m),3.82-4.01(2H,m),4.02-4.26(2H,m),6.12(1H,brs),6.44(1H,d,J=9.1Hz),6.88-7.31(4H,m),7.37(1H,t,J=7.6Hz),7.78(1H,brs)。

MS(ESI+):[M+H]⁺437.2。

B)1-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}吡啶-2(1H)-酮一盐酸盐

将14N氯化氢-乙醇溶液(1mL，14.00mmol)加入到(6R,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-[(2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(267mg，0.61mmol)的乙醇溶液(3mL)中，并将该混合物在室温下搅拌3小时。将残余物浓缩，加入二乙醚，并搅拌该混合物一段时间。通过过滤收集不溶性物质，得到标题化合物(227mg，0.608mmol，100%)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ3.04-3.32(5H,m),3.64(1H,dd,J=13.2,5.3Hz),3.77-3.88(1H,m),3.91-4.06(2H,m),4.54(1H,d,J=9.4Hz),6.17(1H,td,J=6.7,1.3Hz),6.27-6.33(1H,m),7.29-7.40(2H,m),7.46(1H,dd,J=6.6,1.7Hz),7.50-7.61(2H,m),9.24(1H,brs),9.80(1H,brs)。

MS(ESI+):[M+H]⁺337.1。

实施例43

1-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-3-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-

二唑-3-基)吡啶-2(1H)-酮一盐酸盐

A)(6R,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-[(3-氰基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

在冰冷却下，将60%氢化钠(0.274g，6.85mmol)加入到3-氰基-2-羟基吡啶(0.658g，5.48mmol)的1,2-二甲氧基乙烷(10mL)-DMF(5mL)的混合溶液中，并将该混合物搅拌20分钟。向该反应溶液中加入溴化锂(0.793g，9.13mmol)，并将该混合物在室温下搅拌1.5小时。向该反应溶液中加入(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-{[(甲磺酰基)氧基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(2g，4.57mmol)的1,2-二甲氧基乙烷(10mL)溶液，并将该混合物在60℃下搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，将水加入到残余物中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，而后用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压蒸发。用硅胶柱色谱纯化残余物，得到标题化合物(1.757g，3.80mmol，83%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.52(9H,s),2.90(1H,brs),3.06-3.28(2H,m),3.55-3.75(2H,m),3.81-4.12(5H,m),6.26(1H,t,J=6.2Hz),7.18(2H,d,J=7.9Hz),7.41(1H,t,J=7.9Hz),7.76(1H,d,J=6.4Hz),8.31(1H,d,J=5.3Hz)。

B)(6R,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-{[2-氧代-3-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-

二唑-3-基)吡啶-1(2H)-基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

将碳酸氢钠(2.53g，30.14mmol)和羟胺一盐酸盐(2.094g，30.14mmol)加入到(6R,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-[(3-氰基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(1.74g，3.77mmol)的DMSO(4mL)溶液中，并将该混合物在80℃搅拌过夜。向反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，而后用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压蒸发。将残余物溶于THF(15mL)，加入二氮杂双环十一碳烯(0.564mL，3.77mmol)和1,1’-羰基二咪唑(0.917g，5.66mmol)，并将该混合物在回流下加热2小时。将该反应混合物减压浓缩，将1N盐酸加入到残余物中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，而后用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压蒸发。用硅胶柱色谱纯化残余物，得到标题化合物(1.826g，3.51mmol，93%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.54(9H,s),2.79-2.96(1H,m),3.13(1H,t,J=11.5Hz),3.26(1H,dd,J=14.7,4.5Hz),3.61(1H,t,J=11.3Hz),3.76(1H,t,J=11.9Hz),4.01(1H,d,J=10.2Hz),4.05-4.18(3H,m),4.49(1H,d,J=12.5Hz),6.49(1H,t,J=7.0Hz),7.07(1H,dd,J=8.3,1.5Hz),7.15(1H,t,J=7.7Hz),7.35(1H,d,J=9.8Hz),8.28(1H,dd,J=7.4,1.7Hz),8.69(1H,d,J=6.0Hz),10.46(1H,brs)。

C)1-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-3-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-

二唑-3-基)吡啶-2(1H)-酮一盐酸盐

将14N氯化氢-乙醇溶液(0.5mL，7.00mmol)加入到(6R,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-{[2-氧代-3-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-

二唑-3-基)吡啶-1(2H)-基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(180mg，0.35mmol)的乙醇(2mL)溶液中，并将该混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物用乙醇(4mL)稀释，并将混合物在回流下加热10分钟。通过过滤收集沉淀的结晶，得到标题化合物(149mg，0.325mmol，94%)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ3.08-3.35(5H,m),3.76-3.89(2H,m),3.98-4.10(2H,m),4.55(1H,d,J=9.8Hz),6.41(1H,t,J=7.0Hz),7.30(1H,dd,J=8.1,1.7Hz),7.49(1H,dd,J=10.6,1.9Hz),7.56(1H,t,J=8.1Hz),7.85(1H,dd,J=6.6,2.1Hz),7.91(1H,dd,J=7.2,2.3Hz),9.19(1H,brs),9.71(1H,brs),12.22(1H,brs)。

MS(ESI+):[M+H]⁺421.0。

实施例44

1-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-羧酸一盐酸盐

A)(6R,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-{[3-(甲氧基羰基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

将2-羟基吡啶-3-羧酸甲酯(1.48g)和碳酸钾(2.23g)加入到(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-{[(甲磺酰基)氧基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(3.53g)的1,2-二甲氧基乙烷(70mL)溶液中。在80℃下搅拌该反应混合物过夜。将该反应混合物减压浓缩，将水加入到残余物中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，而后用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压蒸发。用硅胶柱色谱纯化残余物，得到标题化合物(2.88g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.51(9H,brs),2.99(1H,brs),3.17(2H,d,J=13.6Hz),3.43-3.79(3H,m),3.87(3H,s),3.89-4.12(4H,m),6.23(1H,brs),7.06-7.24(2H,m),7.29-7.44(1H,m),7.97-8.16(1H,m),8.20(1H,brs)。

MS(ESI+):[M+H]⁺495.1。

B)1-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-羧酸一盐酸盐

将2N氢氧化钠水溶液(8.73mL)加入到(6R,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-{[3-(甲氧基羰基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(2.88g)的乙醇(25mL)溶液中，并将该混合物在40℃下搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩，将二乙醚加入到残余物中，并将该混合物用水萃取。将水层用1N盐酸中和，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，而后用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压蒸发。向该残余物的乙酸乙酯(5mL)溶液中加入4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(22mL)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩，将乙腈加入到残余物中，并通过过滤收集沉淀。将获得的固体溶于10%乙腈水溶液(17mL)中，并滤出不溶性物质。向母液中加入乙腈(50mL)，并将该混合物搅拌过夜。通过过滤收集获得的结晶，得到标题化合物(2.01g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ3.10-3.31(5H,m),3.77-3.87(1H,m),3.92(1H,dd,J=13.6,5.7Hz),4.03(1H,dt,J=13.8,4.4Hz),4.15(1H,dd,J=13.6,7.6Hz),4.58(1H,d,J=9.4Hz),6.66(1H,t,J=7.0Hz),7.26(1H,dd,J=8.1,1.7Hz),7.46(1H,dd,J=10.4,1.7Hz),7.51-7.58(1H,m),8.06(1H,dd,J=6.8,1.9Hz),8.27(1H,dd,J=7.2,1.9Hz),9.12(1H,brs),9.70(1H,brs),14.24(1H,brs)。

MS(ESI+):[M+H]⁺381.1。

实施例45

(1S)-1-[(6R,7R)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]乙-1,2-二醇一盐酸盐

A)(2RS,3RS)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(3,4-二氯苯基)-3-羟基丁腈

在氩气吹扫下、在-78℃向3,4-二氯苄基氰(28.3g)的THF(300mL)溶液中逐滴加入1.6M正丁基锂/己烷溶液(100mL)，并将该混合物搅拌10分钟。然后，在-78℃逐滴加入2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙醛(29.2g)，并将该混合物搅拌10分钟。将混合物在-78℃下用水淬灭，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥，并将溶剂蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱(洗脱液：己烷∶乙酸乙酯(10%-50%))来纯化，得到黄色油(53.5g)，将其用冰冷却下的己烷结晶，得到标题化合物(23.3g)的无色晶体。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ0.10(6H,d,J=3.0Hz),0.92(9H,s),2.54(1H,d,J=6.4Hz),3.50-3.63(1H,m),3.64-3.74(1H,m),3.85-3.96(1H,m),4.05(1H,d,J=5.3Hz),7.15-7.31(1H,m),7.48(2H,m)。

浓缩上面-提到的结晶母液，得到(2RS,3SR)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(3,4-二氯苯基)-3-羟基丁腈和(2RS,3RS)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(3,4-二氯苯基)-3-羟基丁腈大约6:1的混合物的黄色油(27.5g)。

B)(2RS)-(3,4-二氯苯基)[(4RS)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]乙腈

向(2RS,3RS)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(3,4-二氯苯基)-3-羟基丁腈(152g)的甲苯(1000mL)溶液中加入2,2-二甲氧基丙烷(131.8g)和对甲苯磺酸(8.02g)，并在氮气吹扫下将该混合物在80℃下搅拌2小时。在冰冷却下，将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥，并将溶剂蒸发。将残余物用二异丙醚结晶，得到标题化合物(99g)的无色晶体。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.35(3H,s),1.48(3H,s),3.79-3.90(2H,m),4.06(1H,dd,J=9.1,6.1Hz),4.37(1H,q,J=5.7Hz),7.24(1H,dd,J=8.3,2.3Hz),7.47-7.51(2H,m)。

C)(2RS)-2-(3,4-二氯苯基)-2-[(4RS)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]乙胺

在氮气吹扫下、在-78℃下向(2RS)-(3,4-二氯苯基)[(4RS)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]乙腈(10.0g)的甲苯(100mL)溶液中逐滴加入1.5M氢化二异丁基铝/甲苯溶液(51.3mL)，并将该混合物搅拌3小时。将反应在-78℃下用水淬灭，加入碳酸钾水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并将溶剂蒸发，得到标题化合物(10.2g)的无色油。可不将此产物纯化而用于下一步。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.2-1.7(2H,br),1.36(3H,s),1.44(3H,s),2.70(1H,td,J=8.7,4.9Hz),2.97(1H,dd,J=12.8,8.3Hz),3.26(1H,dd,J=12.8,4.9Hz),3.46-3.52(1H,m),3.76(1H,dd,J=8.3,6.0Hz),4.19-4.28(1H,m),7.06(1H,dd,J=8.1,2.1Hz),7.32(1H,d,J=2.3Hz),7.41(1H,d,J=8.3Hz)。

D)(2RS)-N-苄基-2-(3,4-二氯苯基)-2-[(4RS)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]乙胺

在室温下，向(2RS)-2-(3,4-二氯苯基)-2-[(4RS)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]乙胺(10.1g)的甲苯(200mL)溶液中加入苯甲醛(4.43g)。将混合物回流加热1小时，同时通过Dean-Stark分水器脱水，冷却至室温，然后减压浓缩。向残余物中加入甲醇(60mL)，在冰冷却下加入四氢硼酸钠(658mg)，并将该混合物搅拌1小时。将反应用水淬灭，减压蒸发甲醇，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，而后用无水硫酸钠干燥，并将溶剂蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱(洗脱液：己烷∶乙酸乙酯(5%-100%))纯化，得到标题化合物(7.96g)的黄色油。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.31-1.37(3H,m),1.38-1.44(3H,m),1.59(2H,brs),2.82-2.96(1H,m),3.08-3.22(1H,m),3.49(1H,dd,J=8.7,6.8Hz),3.67-3.85(2H,m),4.07-4.25(1H,m),4.70(1H,s),7.03(1H,dd,J=8.3,1.9Hz),7.17-7.41(7H,m)。

MS(ESI+):[M+H]⁺380.2。

E)(2RS,3RS)-4-(苄基氨基)-3-(3,4-二氯苯基)丁-1,2-二醇

在室温下，向(2RS)-N-苄基-2-(3,4-二氯苯基)-2-[(4RS)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]乙胺(7.95g)的THF(32mL)溶液中加入1.0N盐酸(31.4mL)，并在氮气吹扫下，将该混合物在50℃下搅拌3小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取两次。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并将溶剂蒸发，得到标题化合物(7.50g)的浅棕色油。可不将此产物纯化而用于下一步。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.60-2.63(2H,m),2.89(1H,ddd,J=11.2,8.4,3.0Hz),3.01(1H,dd),3.11(1H,d,J=11.3Hz),3.23(1H,dd,J=11.7,3.8Hz),3.47(1H,dd,J=11.5,3.2Hz),3.76-3.91(2H,m),3.97(1H,dt,J=8.3,3.4Hz),4.70(1H,s),7.03(1H,dd,J=8.3,1.9Hz),7.18-7.47(7H,m)。

MS(ESI+):[M+H]⁺340.2。

F)(2RS,3RS)-4-(苄基氨基)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-(3,4-二氯苯基)丁-2-醇

在0℃下，向(2RS,3RS)-4-(苄基氨基)-3-(3,4-二氯苯基)丁-1,2-二醇(7.50g)和三乙胺(9.22mL)的THF(35mL)溶液中逐滴加入叔丁基二甲基氯硅烷(3.65g)的THF(10mL)溶液。在氮气吹扫下，将混合物在室温下搅拌3小时，在0℃下加入水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，而后用无水硫酸钠干燥，并将溶剂蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱(洗脱液：己烷∶乙酸乙酯(0%-100%))纯化，得到标题化合物(6.42g)的浅黄色油。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ-0.09-0.05(6H,m),0.80-0.93(9H,m),1.55-2.67(1H,m),2.91-3.05(2H,m),3.07-3.19(1H,m),3.28(1H,dd,J=10.6,4.5Hz),3.39-3.51(1H,m),3.79(2H,s),3.87(1H,dt,J=7.7,4.1Hz),4.71(1H,s),7.06(1H,dd,J=8.1,2.1Hz),7.19-7.45(7H,m)。

MS(ESI+):[M+H]⁺454.2。

G)N-苄基-N-[(2RS,3RS)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(3,4-二氯苯基)-3-羟基丁基]-2-氯乙酰胺

在0℃下，向(2RS,3RS)-4-(苄基氨基)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-(3,4-二氯苯基)丁-2-醇(6.40g)和三乙胺(2.16mL)的THF(50mL)溶液中逐滴加入氯乙酰氯(1.23mL)。将混合物在0℃下搅拌20分钟，加入水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，而后用无水硫酸钠干燥，并将溶剂蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱(洗脱液：己烷∶乙酸乙酯(0%-30%))纯化，得到标题化合物(6.83g)的浅黄色油。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ0.00(6H,s),0.87(9H,s),1.55-1.80(1H,br),3.00-5.00(10H,m),6.95-7.50(8H,m)。

H)(6RS,7RS)-4-苄基-7-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-3-酮

在0℃向N-苄基-N-[(2RS,3RS)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(3,4-二氯苯基)-3-羟基丁基]-2-氯乙酰胺(44.7g)的THF(450mL)溶液中加入甲醇钠(5.46g)。将混合物在室温下搅拌2小时，加入水，并减压蒸发甲醇。将水加入到残余物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，而后用无水硫酸钠干燥，并将溶剂蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱(洗脱液：己烷∶乙酸乙酯(10%-50%))纯化，得到标题化合物(40.6g)的浅黄色油。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ0.86-0.91(6H,m),2.05-2.11(9H,m),2.98(1H,ddd,J=10.0,7.4,3.0Hz),3.39-3.48(1H,m),3.50-3.78(3H,m),4.10(1H,d,J=14.8Hz),4.47(1H,d,J=15.9Hz),4.68-4.79(1H,m),5.05(1H,d,J=14.8Hz),6.89(1H,dd,J=8.3,1.9Hz),7.13(1H,d,J=1.9Hz),7.21-7.27(2H,m),7.28-7.45(5H,m)。

MS(ESI+):[M+H]⁺494.1。

I)(6RS,7RS)-4-苄基-7-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷

在室温下，向(6RS,7RS)-4-苄基-7-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-3-酮(40.5g)的THF(150mL)溶液中逐滴加入1.2M硼烷.THF复合物/THF溶液(150mL)，并在氮气吹扫下将该混合物在60℃搅拌2小时。冷却至室温后，小心地加入水，并将该混合物在室温下搅拌1小时，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，而后用无水硫酸钠干燥，并将溶剂蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱(洗脱液：己烷∶乙酸乙酯(0%-50%))纯化，得到标题化合物(30.7g)的浅黄色油。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ0.00-0.03(6H,m),0.84-0.90(9H,m),1.58-1.65(2H,m),2.52-2.65(1H,m),2.69-2.79(1H,m),2.82-3.07(2H,m),3.41-3.57(2H,m),3.59(1H,d,J=2.7Hz),3.61-3.72(1H,m),3.73-3.84(1H,m),4.06-4.20(1H,m),7.17(1H,dd,J=8.3,1.9Hz),7.20-7.36(6H,m),7.59(1H,d,J=2.3Hz)。

MS(ESI+):[M+H]⁺480.2。

J)(6R,7R)-6-(3,4-二氯苯基)-7-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

向(6RS,7RS)-4-苄基-7-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷(10.0g)的乙腈(50mL)溶液中加入氯甲酸1-氯乙基酯(4.46g)，并在氮气吹扫下将该混合物在80℃下搅拌2小时。冷却至室温后，加入水，将混合物在80℃下搅拌10分钟，而后蒸发溶剂。向该残余物中加入水(50mL)，THF(50mL)和三乙胺(3.16g)，然后逐滴加入焦碳酸二叔丁基酯(6.81g)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂之后，将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥，并将溶剂蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱(洗脱液：己烷∶乙酸乙酯(10%-100%))来纯化，得到(6RS,7RS)-6-(3,4-二氯苯基)-7-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(7.14g)的无色固体。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.29-1.55(9H,m),1.61-1.79(1H,m),2.07-2.27(1H,m),2.82-2.99(1H,m),3.22-3.99(7H,m),4.11-4.33(1H,m),7.03(1H,d,J=8.3Hz),7.29(1H,d,J=1.9Hz),7.38(1H,d,J=7.9Hz)。

MS(ESI+):[M+H-Boc]⁺276.0。

将(6RS,7RS)-6-(3,4-二氯苯基)-7-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(25.6g)通过HPLC(柱∶CHIRALPAK AD LF001，50mmID×500mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD.制备，移动相∶己烷/2-丙醇=900/100)分离，得到标题化合物(11.4g)，其具有较长的保留时间(对映体过量，99.9%ee)。

此外，获得化合物(6S,7S)-6-(3,4-二氯苯基)-7-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(12.3g)，其具有较短的保留时间(对映体过量，>99.9%ee)。

K)(6R,7R)-6-(3,4-二氯苯基)-7-甲酰基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

在-78℃下，向草酰氯(1.52g)的THF(20mL)溶液中加入二甲亚砜(1.87g)，并将该混合物搅拌20分钟。在-78℃下加入(6R,7R)-6-(3,4-二氯苯基)-7-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(3.0g)的THF(10mL)溶液和三乙胺(7.78mL)，并将该混合物加热至室温，搅拌1小时。加入水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥，并将溶剂蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱(洗脱液：己烷∶乙酸乙酯(0%-50%))纯化，得到标题化合物(2.89g)的无色固体。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.29-1.54(9H,m),3.30(1H,dt,J=9.4,5.5Hz),3.67(4H,brs),3.89(1H,brs),4.04-4.23(2H,m),7.10(1H,dd,J=8.3,2.3Hz),7.33-7.37(1H,m),7.40(1H,d,J=8.3Hz),9.60(1H,brs)。

L)(6R,7S)-6-(3,4-二氯苯基)-7-乙烯基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

在氮气吹扫下，将甲基三苯基溴化膦(3.59g)在THF(30mL)中的悬浮液冷却至-78℃，并加入1.6M正丁基锂/己烷溶液(5.79mL)。将混合物加热至0℃，并搅拌20分钟，而后加入(6R,7R)-6-(3,4-二氯苯基)-7-甲酰基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(2.89g)的THF(50mL)溶液。在0℃下搅拌20分钟之后，在室温下搅拌2小时，加入水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥，并将溶剂蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱(洗脱液：己烷∶乙酸乙酯(0%-30%))纯化，得到标题化合物(1.10g)的无色油。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.30-1.50(9H,m),2.88(1H,brs),3.25-3.60(3H,m),3.65-4.40(4H,m),4.95-5.15(2H,m),5.51-5.72(1H,m),6.96-7.04(1H,m),7.24-7.29(1H,m),7.37(1H,d,J=7.9Hz)。

MS(ESI+):[M+H-t-Bu]⁺316.0。

M)(6R,7R)-6-(3,4-二氯苯基)-7-[(1S)-1,2-二羟基乙基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

向(6R,7S)-6-(3,4-二氯苯基)-7-乙烯基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(1.08g)和4-甲基吗啉N-氧化物(680mg)的乙腈(6mL)/丙酮(6mL)/水(6mL)的混合溶液中加入氧化锇(VIII)固定催化剂I(Wako Pure Chemical Industries,Ltd.cat.153-02581)(700mg)，并在氮气吹扫下在室温下将该混合物搅拌过夜。通过塞力特硅藻土滤出催化剂，并将滤液浓缩。加入水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥，并将溶剂蒸发(产物大约1.07g)。将由此获得的900mg产物通过HPLC(柱∶Sunrise C18-SAC20×150mm，移动相∶水/乙腈(含有5mM乙酸铵))纯化，得到标题化合物(具有较短保留时间的非对映体)(610mg)的无色油。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.30-1.54(9H,m),2.22(1H,brs),2.65(1H,brs),2.91-3.06(1H,m),3.19-3.83(7H,m),3.89(1H,brs),3.95(1H,dd,J=10.6,3.0Hz),4.26(1H,brs),6.99-7.08(1H,m),7.29(1H,d,J=2.3Hz),7.40(1H,d,J=8.3Hz)。

MS(ESI+):[M+H-Boc]⁺306.0。

此外，获得具有较长保留时间的(6R,7R)-6-(3,4-二氯苯基)-7-[(1R)-1,2-二羟基乙基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(170mg)的无色油。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.31-1.56(9H,m),2.09-2.66(2H,m),3.17-4.01(10H,m),4.21(1H,brs),7.08(1H,dd,J=8.3,1.5Hz),7.33(1H,d,J=1.5Hz),7.39(1H,d,J=8.3Hz)。

MS(ESI+):[M+H-Boc]⁺306.0。

N)(1S)-1-[(6R,7R)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]乙-1,2-二醇一盐酸盐

向(6R,7R)-6-(3,4-二氯苯基)-7-[(1S)-1,2-二羟基乙基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(450mg)的乙醇(8mL)溶液中加入12mol/kg氯化氢-乙醇溶液(8mL)，并将该混合物在室温下搅拌15分钟。减压蒸发溶剂，并将该残余物用水-乙醇-二乙醚结晶，得到标题化合物(340mg)的无色结晶。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ2.86-3.74(8H,m),3.74-4.25(3H,m),4.49(1H,brs),4.74(1H,brs),7.34(1H,dd,J=8.3,1.9Hz),7.62(1H,d,J=8.3Hz),7.66(1H,d,J=1.9Hz),9.17(1H,brs),9.77(1H,brs)。

MS(ESI+):[M+H]⁺306.2。

实施例46

(1R)-1-[(6R,7R)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]乙-1,2-二醇一盐酸盐

向实施例45，步骤M)中获得的(6R,7R)-6-(3,4-二氯苯基)-7-[(1R)-1,2-二羟基乙基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(170mg)的乙醇(5mL)溶液中加入12mol/kg氯化氢-乙醇溶液(5mL)，并将该混合物在室温下搅拌15分钟。减压蒸发溶剂，并将该残余物用水-乙醇-二乙醚结晶，得到标题化合物(115mg)的无色结晶。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ2.83-4.67(12H,m),4.90(1H,brs),7.34(1H,d,J=7.6Hz),7.64(2H,brs),9.09(1H,brs),9.74(1H,brs)。

MS(ESI+):[M+H]⁺306.2。

实施例47

[(7S)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲醇一盐酸盐

A)(7S)-7-(3,4-二氯苯基)-7-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

通过SFC(柱∶CHIRALPAK AD-H,30mmID×250mmL，DAICELCHEMICAL INDUSTRIES,LTD.制备，移动相∶二氧化碳/2-丙醇=65/35)分离(7RS)-7-(3,4-二氯苯基)-7-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯的消旋体(50.4g)，得到具有较长保留时间的标题化合物(20g)。

¹H NMR(400MHz,MeOD)δ1.39(9H,s),2.17-2.11(1H,m),2.48-2.43(1H,m),3.54-3.43(5H,m),3.73-3.62(2H,m),3.87-3.84(1H,d,J=12Hz),7.30-7.27(1H,d,J=12Hz),7.48-7.46(1H,d,J=8Hz),7.53(1H,s),1H未检出。

MS(ESI+):[M+H]⁺376.0。

B)[(7S)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲醇一盐酸盐

向(7S)-7-(3,4-二氯苯基)-7-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(206.2mg)的乙醇(2mL)溶液中加入4N氯化氢/乙酸乙酯溶液(2mL)，并将该混合物搅拌过夜。减压蒸发溶剂，并将获得的结晶用乙醇和乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物(134.5mg)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ2.34(1H,dd,J=16.2,9.8Hz),2.76(1H,dd,J=16.6,7.6Hz),3.01-3.21(3H,m),3.24-3.37(2H,m),3.40-3.50(1H,m),3.55-3.67(1H,m),3.95-4.07(1H,m),5.08(1H,t,J=5.9Hz),7.35(1H,dd,J=8.7,2.3Hz),7.57(1H,d,J=1.9Hz),7.61-7.67(1H,m),8.83-9.24(2H,m)。

MS(ESI+):[M+H]⁺277.1。

实施例48

[(6R*,7R*)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲醇一盐酸盐(保留时间短)

通过HPLC(CHIRALPAK AD,50mmID×500mmL，DAICELCHEMICAL INDUSTRIES LTD.制备，移动相∶己烷/2-丙醇=800/200)分离(6RS,7RS)-7-(3,4-二氯苯基)-6-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(15.8g)，得到(6R*,7R*)-7-(3,4-二氯苯基)-6-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基叔丁基酯(7.9g，>99.9%ee，回收率100%)，其具有较短的保留时间。使用该化合物和用与实施例1，步骤I相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺276.1。

实施例49

[(6R*,7R*)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲醇一盐酸盐(保留时间长)

通过类似于实施例48的方法分离(6RS,7RS)-7-(3,4-二氯苯基)-6-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，并使用具有较长保留时间的(6R*,7R*)-7-(3,4-二氯苯基)-6-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯和用与实施例1，步骤I相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺276.1。

实施例50

(6RS,7SR)-7-(3,4-二氯苯基)-6-[(甲磺酰基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷一盐酸盐

使用(6RS,7RS)-7-(3,4-二氯苯基)-6-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例5相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺338.0。

实施例51

N-{[(6RS,7RS)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}乙酰胺一盐酸盐

使用(6RS,7SR)-6-(氨基甲基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例6，步骤C和D相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺317.0。

实施例52

1-{[(6RS,7RS)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-3-乙脲一盐酸盐

使用(6RS,7SR)-6-(氨基甲基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯和异氰酸乙酯，用与实施例3，步骤D和E相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺346.1。

实施例53

N-{[(6RS,7RS)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}甲磺酰胺一盐酸盐

使用(6RS,7SR)-6-(氨基甲基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例8相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺353.0。

实施例54

N-{[(6RS,7RS)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}氨基磺酰胺一盐酸盐

使用(6RS,7SR)-6-(氨基甲基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，并用与实施例9相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺354.1。

实施例55

{[(6R*,7R*)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲氧基}乙酸一盐酸盐

A)(6R*,7R*)-7-(3,4-二氯苯基)-6-{[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙氧基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

向(6R*,7R*)-7-(3,4-二氯苯基)-6-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(保留时间长)(500mg)（在实施例49中获得）的THF(4.5mL)溶液中加入4-(氯乙酰基)吗啉(0.346mL)，并将该混合物在室温下搅拌3小时。向反应混合物中加入蒸馏水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将稀释的溶液用蒸馏水和盐水洗涤，而后用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压蒸发。用硅胶色谱（己烷/乙酸乙酯）纯化残余物，得到标题化合物(649mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.46-1.56(9H,m),2.54-2.67(1H,m),3.12-4.08(18H,m),4.56-4.64(1H,m),7.05-7.15(1H,m),7.36-7.48(2H,m)。

B){[(6R*,7R*)-4-(叔丁氧羰基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲氧基}乙酸

向(6R*,7R*)-7-(3,4-二氯苯基)-6-{[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙氧基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(649mg)的THF(2.5mL)和甲醇(2.5mL)溶液中加入氢氧化锂一水合物(108mg)的蒸馏水(1.5mL)溶液，并将该混合物在70℃下搅拌2小时。此外，加入氢氧化锂一水合物(108mg)的蒸馏水(1.5mL)溶液，将混合物在70℃下搅拌过夜，并用氯化铵水溶液中和，并将该混合物用乙酸乙酯来萃取。将萃取物用蒸馏水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发，得到标题化合物(381mg)。

MS(ESI+):[M-H]⁺432.2。

C){[(6R*,7R*)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲氧基}乙酸一盐酸盐

使用{[(6R*,7R*)-4-(叔丁氧羰基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲氧基}乙酸(127mg)，并用与实施例38，步骤F相同的方法，获得标题化合物(159g)。

MS(ESI+):[M+H]⁺334.6。

实施例56

1-({[(6R*,7R*)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲氧基}乙酰基)氮杂环丁烷-3-醇一盐酸盐

通过类似于实施例55，步骤A和B的操作，由实施例49获得的(6R*,7R*)-7-(3,4-二氯苯基)-6-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(保留时间长)得到羧酸衍生物。使用该羧酸衍生物和氮杂环丁烷-3-醇，并通过按照实施例41，步骤A的酰胺化，和类似于实施例1，步骤1的操作，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺389.3。

实施例57

(6R*,7R*)-7-(3,4-二氯苯基)-6-{[2-(1,1-二氧代硫吗啉-4-基)-2-氧代乙氧基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷一盐酸盐

通过类似于实施例55，步骤A和B的操作，由实施例49获得的(6R*,7R*)-7-(3,4-二氯苯基)-6-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(保留时间长)得到羧酸衍生物。使用该羧酸衍生物和硫吗啉1,1-二氧化物，并通过按照实施例41，步骤A的酰胺化，和类似于实施例1，步骤1的操作，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺451.3。

实施例58

2-{[(6R*,7R*)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲氧基}苯甲酸一盐酸盐

A)(6R*,7R*)-7-(3,4-二氯苯基)-6-{[2-(甲氧基羰基)苯氧基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

在冰冷却下，向(6R*,7R*)-7-(3,4-二氯苯基)-6-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(保留时间长)(500mg)（在实施例49中获得），水杨酸甲酯(0.257mL)和三苯基膦(1.05g)的THF(5mL)溶液中逐滴加入偶氮二羧酸二乙酯(1.8mL，2.2M甲苯溶液)，并将该混合物逐渐地由0℃加热至室温，并搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释。将稀释的溶液用蒸馏水和盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并通过硅胶色谱（己烷/乙酸乙酯）纯化残余物，得到标题化合物(160mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.40-1.52(9H,m),3.15-3.52(2H,m),3.54-3.75(3H,m),3.77-4.02(6H,m),4.18-4.32(1H,m),4.73(1H,d,J=3.0Hz),6.70(1H,d,J=8.3Hz),6.93(1H,t,J=7.4Hz),7.15(1H,d,J=7.9Hz),7.31-7.43(2H,m),7.46(1H,brs),7.75(1H,d,J=6.4Hz)。

MS(ESI+):[M+H-Boc]⁺410.2。

B)2-{[(6R*,7R*)-4-(叔丁氧羰基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲氧基}苯甲酸

在室温下，向(6R*,7R*)-7-(3,4-二氯苯基)-6-{[2-(甲氧基羰基)苯氧基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(160mg)的甲醇(2mL)溶液中加入8N氢氧化钠水溶液(1mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用10%柠檬酸水溶液中和，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到标题化合物(110mg)。

MS(ESI-):[M-H]⁺494.0。

C)2-{[(6R*,7R*)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲氧基}苯甲酸一盐酸盐

向2-{[(6R*,7R*)-4-(叔丁氧羰基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲氧基}苯甲酸(50mg)中加入4.0M氯化氢-乙酸乙酯溶液(4mL)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。将减压浓缩获得的残余物用乙酸乙酯-己烷洗涤，得到标题化合物(20mg)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ3.01(1H,brs),3.43(2H,brs),3.56-4.16(6H,m),5.19(1H,d,J=3.8Hz),6.91(1H,d,J=8.3Hz),7.00(1H,t,J=7.2Hz),7.34-7.49(2H,m),7.55-7.61(1H,m),7.66(1H,d,J=1.9Hz),7.72(1H,dd,J=7.6,1.9Hz),9.06(1H,brs),9.70(1H,brs)。

MS(ESI+):[M+H]⁺396.1。

实施例59

3-{[(6R*,7R*)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲氧基}苯甲酸一盐酸盐

用与实施例58相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺396.2。

实施例60

4-{[(6R*,7R*)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲氧基}苯甲酸一盐酸盐

用与实施例58相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺395.9。

实施例61

1-[(2-{[(6R*,7R*)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲氧基}苯基)羰基]氮杂环丁烷-3-醇一盐酸盐

使用实施例58，步骤B)获得的2-{[(6R*,7R*)-4-(叔丁氧羰基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲氧基}苯甲酸(60mg)，并用与实施例39相同的方法，获得标题化合物(20mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺451.0。

实施例62

N-[(6RS,7RS)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]乙酰胺一盐酸盐

A)(2RS,3SR)-3-(3,4-二氯苯基)环氧乙烷-2-羧酸甲酯

在冰冷却下，向3,4-二氯苯甲醛(51.0g)和氯乙酸甲酯(51mL)的甲醇(500mL)溶液中加入28%甲醇钠/甲醇(68mL)溶液，并将该混合物在室温下搅拌过夜。通过过滤收集得到的产物，并用蒸馏水洗涤，得到标题化合物(90.9g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ3.46(1H,d,J=1.5Hz),3.84(3H,s),4.07(1H,d,J=1.9Hz),7.14(1H,dd,J=8.3,1.9Hz),7.38(1H,d,J=1.9Hz),7.45(1H,d,J=8.3Hz)。

B)(2RS,3SR)-3-(3,4-二氯苯基)环氧乙烷-2-羧酸

向(2RS,3SR)-3-(3,4-二氯苯基)环氧乙烷-2-羧酸甲酯(90.9g)的甲醇(500mL)溶液中加入4N氢氧化钠溶液(138mL)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。将该反应溶液过滤，用甲醇洗涤。向母液中加入3N盐酸(400mL)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。通过过滤收集得到的产物，并用蒸馏水洗涤，得到标题化合物(57.3g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ3.72(1H,d,J=1.9Hz),4.20(1H,d,J=1.9Hz),7.37(1H,dd,J=8.3,1.9Hz),7.58-7.84(2H,m),13.39(1H,brs)。

C)(2RS,3SR)-N-苄基-3-(3,4-二氯苯基)-N-(2-羟乙基)环氧乙烷-2-甲酰胺

向(2RS,3SR)-3-(3,4-二氯苯基)环氧乙烷-2-羧酸(50.0g)和2-(苄基氨基)乙醇(38.9g)的THF(700mL)-甲醇(100mL)混合溶液中加入4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物(71.2g)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将反应溶液浓缩、并将残余物用乙酸乙酯稀释，并将该混合物用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，而后用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压蒸发。用硅胶色谱（己烷/乙酸乙酯）纯化残余物，得到标题化合物(42.2g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.93-2.82(1H,m),3.42-4.26(6H,m),4.45-4.92(2H,m),6.76-7.60(8H,m)。

D)(6RS,7RS)-4-苄基-7-(3,4-二氯苯基)-6-羟基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-5-酮

向(2RS,3SR)-N-苄基-3-(3,4-二氯苯基)-N-(2-羟乙基)环氧乙烷-2-甲酰胺(42.2g)的乙腈(350mL)溶液中加入三氟甲磺酸钪(III)(5.67g)，并将该混合物在室温下搅拌20分钟。减压浓缩反应混合物，并通过硅胶色谱（己烷/乙酸乙酯）纯化残余物，得到标题化合物(31.0g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ3.08-3.56(2H,m),3.66-4.10(2H,m),4.09-4.51(3H,m),4.55-4.96(2H,m),7.21(1H,dd,J=8.3,1.9Hz),7.27-7.56(7H,m)。

E)(6RS,7SR)-4-苄基-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-醇

在氩气流下，在室温下向氢化铝锂(11.2g)的THF(120mL)溶液中加入氯化铝(III)(10.5g)，并将混合物在室温下搅拌40分钟。将反应混合物冷却至0℃，逐滴加入(6RS,7RS)-4-苄基-7-(3,4-二氯苯基)-6-羟基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-5-酮(28.9g)的THF(100mL)溶液，并将该混合物搅拌3小时。在0℃下向反应混合物中加入10%罗谢尔盐水溶液(90mL)，并将混合物在室温下搅拌30分钟，然后通过塞力特硅藻土过滤。将滤液用盐水洗涤，并减压浓缩有机层，通过硅胶色谱（己烷/乙酸乙酯）纯化残余物，得到标题化合物(27.7g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ2.53-3.13(4H,m),3.57-4.08(5H,m),4.48(1H,brs),4.73(1H,d,J=1.9Hz),7.02-7.60(8H,m)。

F)(6RS,7SR)-4-苄基-6-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷

向(6RS,7SR)-4-苄基-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-醇(27.7g)的DMF(154mL)溶液中加入叔丁基氯代二甲基甲硅烷(17.8g)和咪唑(10.7g)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将反应有机层用水-乙酸乙酯稀释以用于分配、并将该有机层用蒸馏水和盐水洗涤，而后用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压蒸发。用硅胶色谱（己烷/乙酸乙酯）纯化残余物，得到标题化合物(37.0g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ-0.55(3H,s),-0.34(3H,s),0.46-0.80(9H,m),2.64-3.12(4H,m),3.54-3.86(4H,m),3.88-4.08(1H,m),4.35(1H,d,J=8.3Hz),6.98-7.24(3H,m),7.27-7.50(5H,m)。

G)(6RS,7SR)-7-(3,4-二氯苯基)-6-羟基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

向(6RS,7SR)-4-苄基-6-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷(37.0g)的乙腈(200mL)溶液中加入氯甲酸1-氯乙基酯(13.0mL)，并将该混合物在80℃下搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，并将残余物用甲醇(200mL)稀释。将反应混合物在80℃下搅拌1小时，用冰冷却，加入THF(200mL)，三乙胺(16.6mL)和焦碳酸二叔丁基酯(27.6mL)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，用水-乙酸乙酯稀释以用于分配、并将该有机层用蒸馏水和盐水洗涤，而后用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物溶于THF(200mL)，加入1M四丁基氟化铵(159mL)，并将混合物在室温下搅拌过夜。减压浓缩反应溶液，并通过硅胶色谱（己烷/乙酸乙酯）纯化残余物，得到标题化合物(23.2g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.52(9H,s),3.08-3.26(1H,m),3.45(1H,dd,J=14.9,4.3Hz),3.55-3.75(1H,m),3.77-4.26(6H,m),7.27-7.47(2H,m),7.56(1H,s)。

H)(6SR,7SR)-6-叠氮基-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

将甲磺酰氯(316mg)加入到(6RS,7SR)-7-(3,4-二氯苯基)-6-羟基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(500mg)和三乙胺(0.58mL)的THF(5mL)溶液中，并将该混合物在室温下搅拌1小时。将水加入到该反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸发。向该残余物的DMF(5mL)溶液中加入叠氮化钠(270mg)，并将该混合物在80℃下搅拌过夜。将水加入到反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，而后用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压蒸发。用硅胶柱色谱纯化残余物，得到标题化合物(272mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.51(9H,d,J=8.7Hz),3.16-4.38(8H,m),4.60(1H,d,J=4.5Hz),7.18(1H,d,J=9.4Hz),7.35-7.65(1H,m)。

I)(6SR,7SR)-6-氨基-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

向溴化钴(15mg)的乙醇(5mL)溶液中加入2,2’-联吡啶(33mg)，加入四氢硼酸钠(53mg)，并将该混合物在0-5℃下搅拌5分钟。向该反应混合物中加入(6SR,7SR)-6-叠氮基-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(270mg)的乙醇(5mL)溶液，并将该混合物在0-5℃下搅拌30分钟。将乙酸加入到该反应混合物中，并将该混合物在室温下搅拌5分钟。将溶剂减压蒸发。将残余物用饱和碳酸氢钠水溶液中和，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，而后用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压蒸发。用硅胶柱色谱纯化残余物，得到标题化合物(191mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.50(9H,d,J=5.3Hz),1.62(2H,s),2.90-4.23(7H,m),4.50(1H,brs),7.11(1H,t,J=8.9Hz),7.35-7.63(2H,m)。

MS(ESI+):[M+H]⁺361.1。

J)(6S,7S)-6-(乙酰氨基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

将乙酰氯(23mg)加入到(6SR,7SR)-6-氨基-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(90mg)和三乙胺(33mg)的THF(5mL)溶液中，并将该混合物在室温下搅拌1小时。将水加入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，而后用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压蒸发。用硅胶柱色谱纯化残余物，得到标题化合物(93mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.48(9H,s),1.83(3H,s),3.31-4.84(8H,m),5.73(1H,d,J=9.8Hz),7.10(1H,d,J=8.7Hz),7.38(1H,d,J=8.7Hz),7.46(1H,brs)。

MS(ESI+):[M+H]⁺401.0。

K)N-[(6RS,7RS)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]乙酰胺一盐酸盐

使用(6S,7S)-6-(乙酰氨基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(93mg)，并用与实施例39，步骤B相同的方法，获得标题化合物(75mg)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.72(3H,s),3.12-3.31(1H,m),3.44-3.62(1H,m),3.81-4.02(1H,m),4.08-4.23(1H,m),4.32(2H,brs),4.45-4.69(1H,m),5.02(1H,d,J=1.5Hz),7.30(1H,dd,J=8.7,1.9Hz),7.49-7.68(2H,m),7.94(1H,d,J=9.1Hz),9.34(1H,brs),9.77(1H,brs)。

MS(ESI+):[M+H]⁺303.1。

实施例63

N-[(6RS,7RS)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲磺酰胺一盐酸盐

A)(6SR,7SR)-7-(3,4-二氯苯基)-6-[(甲磺酰基)氨基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

将甲磺酰氯(34mg)加入到(6SR,7SR)-6-氨基-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(90mg)和三乙胺(33mg)的THF(5mL)溶液中，并将该混合物在室温下搅拌1小时。将水加入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，而后用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压蒸发。用硅胶柱色谱纯化残余物，得到标题化合物(90mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.52(9H,brs),2.19(2H,s),2.53(1H,brs),3.21-4.29(7H,m),4.54-4.89(2H,m),7.16(1H,dd,J=8.3,1.9Hz),7.45(1H,d,J=8.3Hz),7.50(1H,d,J=1.5Hz)。

MS(ESI+):[M+H]⁺437.0。

B)N-[(6RS,7RS)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲磺酰胺一盐酸盐

使用(6SR,7SR)-7-(3,4-二氯苯基)-6-[(甲磺酰基)氨基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(90mg)，并用与实施例39，步骤B相同的方法，获得标题化合物(57mg)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ2.53(3H,s),3.35-3.67(4H,m),3.92(1H,ddd,J=13.3,6.9,4.0Hz),4.10(2H,qd),5.07(1H,d,J=1.5Hz),7.31(1H,d,J=9.1Hz),7.38(1H,dd,J=8.3,1.9Hz),7.63(1H,d,J=8.3Hz),7.66(1H,d,J=1.9Hz),9.63(2H,brs)。

MS(ESI+):[M+H]⁺339.1。

实施例64

1-[(6RS,7SR)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]-3-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-

二唑-3-基)吡啶-2(1H)-酮一盐酸盐

A)(6RS,7SR)-6-(3-氰基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

将甲磺酰氯(949mg)加入到(6RS,7SR)-7-(3,4-二氯苯基)-6-羟基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(1.50g)和三乙胺(1.73mL)的THF(30mL)溶液中，并将该混合物在室温下搅拌1小时。将水加入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸发。向该残余物(608mg)的DMF(12mL)溶液中加入2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲腈(199mg)和碳酸钾(286mg)，并将该混合物在80℃搅拌过夜。向反应混合物中加入蒸馏水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用0.1N盐酸和盐水洗涤，而后用无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发。用硅胶色谱（己烷/乙酸乙酯）纯化残余物，得到标题化合物(108mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.43(9H,s),3.44-3.99(4H,m),4.00-4.22(1H,m),4.27-4.60(1H,m),4.98(1H,d,J=4.1Hz),5.82-6.16(2H,m),6.23(1H,t,J=7.0Hz),6.99(1H,d,J=8.3Hz),7.29-7.66(2H,m),7.72-8.11(1H,m)。

B)(6RS,7SR)-7-(3,4-二氯苯基)-6-[2-氧代-3-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-

二唑-3-基)吡啶-1(2H)-基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

将碳酸氢钠(145mg)和羟胺一盐酸盐(120mg)加入到(6RS,7SR)-6-(3-氰基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(100mg)的DMSO(4mL)溶液中，并将该混合物在80℃搅拌过夜。将水加入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，

而后用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸发。该残余物溶于THF(10mL)中，

加入二氮杂双环十一碳烯(0.032mL)和CDI(52mg)，并将该混合物回流加热1小时。向反应混合物中加入1N盐酸水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水和盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸发。用硅胶柱色谱（己烷/乙酸乙酯）纯化残余物，得到标题化合物(56mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.41(9H,brs),3.38-4.26(4H,m),4.27-4.60(1H,m),4.89-5.15(1H,m),5.87-6.32(2H,m),6.93-7.14(1H,m),7.27-7.63(3H,m),7.79-8.22(2H,m),10.28(1H,brs)。

C)1-[(6RS,7SR)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]-3-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-二唑-3-基)吡啶-2(1H)-酮一盐酸盐

使用(6RS,7SR)-7-(3,4-二氯苯基)-6-[2-氧代-3-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-

二唑-3-基)吡啶-1(2H)-基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例2，步骤B相同的方法，获得标题化合物(26mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺423.1。

实施例65

[(6RS,7RS)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]乙腈一盐酸盐

A)(6RS,7RS)-6-(氰基甲基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

向(6RS,7SR)-7-(3,4-二氯苯基)-6-{[(甲磺酰基)氧基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(1.26g)的DMF(10mL)溶液中加入氰化钠(204mg)，并将该混合物在80℃下搅拌18小时。将反应混合物减压浓缩，并将残余物用乙酸乙酯稀释。将稀释的溶液用蒸馏水和盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸发。用硅胶色谱（己烷/乙酸乙酯）纯化残余物，得到标题化合物(990mg)。

MS(ESI+):[M+H-Boc]⁺285.1。

B)[(6RS,7RS)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]乙腈一盐酸盐

向(6RS,7RS)-6-(氰基甲基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(88mg)的乙酸乙酯(0.5mL)溶液中加入2N氯化氢-乙醇溶液(3mL)，并将该混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物用乙酸乙酯和二异丙醚结晶，得到标题化合物(63mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺285.1。

实施例66

[(6R,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]乙酸一盐酸盐

A)(6R,7R)-6-(氰基甲基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

将氰化钾(1.720g)加入到(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-6-{[(甲磺酰基)氧基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(3g)的DMF(30mL)溶液中，并将该混合物在80℃搅拌过夜。向反应混合物中加入碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取两次。将萃取物用盐水洗涤，而后用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压蒸发。用硅胶柱色谱纯化残余物，得到标题化合物(2.00g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.47-1.56(9H,m),2.06-2.37(3H,m),3.33-4.24(7H,m),7.11-7.22(1H,m),7.40-7.49(2H,m)。

B)(6R,7R)-6-(2-氨基-2-氧代乙基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

在室温下向(6R,7R)-6-(氰基甲基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(1g)的DMSO(10mL)溶液中加入碳酸钾(0.502g)和30%过氧化氢(1.22mL)水溶液。将反应混合物在室温下搅拌1.5小时。加入稀释的硫代硫酸钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，而后用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压蒸发。用硅胶柱色谱纯化残余物，得到标题化合物(746mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.50(9H,s),1.90(1H,d,J=12.5Hz),2.29(1H,t,J=12.1Hz),2.38-2.54(1H,m),3.19-3.32(1H,m),3.42(1H,dd,J=14.6,4.7Hz),3.60(1H,td,J=12.3,3.0Hz),3.88-4.15(4H,m),5.41(1H,brs),7.16(1H,dd,J=8.3,2.3Hz),7.30(1H,brs),7.39-7.45(2H,m)。

C)[(6R,7R)-4-(叔丁氧羰基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]乙酸

将8N氢氧化钠水溶液(0.620mL)加入到(6R,7R)-6-(2-氨基-2-氧代乙基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(500mg)的正丁醇(5mL)溶液中，并将该混合物在120℃下搅拌4.5小时。将反应混合物用1N盐酸中和，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，而后用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压蒸发。用硅胶柱色谱纯化残余物，得到标题化合物(434mg)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.21-1.39(1H,m),1.43(9H,s),1.85(1H,d,J=13.6Hz),2.11-2.36(2H,m),3.34-3.74(4H,m),3.89-4.03(1H,m),4.14-4.29(1H,m),7.32(1H,d,J=6.8Hz),7.51-7.65(2H,m),12.14(1H,brs)。

D)[(6R,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]乙酸一盐酸盐

使用[(6R,7R)-4-(叔丁氧羰基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]乙酸(150mg)，用与实施例39，步骤B相同的方法，获得标题化合物(75mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺304.0。

实施例67

3-[(6R,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]丙酸一盐酸盐

A)(6R,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-6-[(1E)-3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

向氯化锂(136mg)和二氮杂双环十一碳烯(0.403mL)的乙腈(26.7mL)溶液中加入(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(0.642mL)，并将该混合物搅拌20分钟。加入(6R,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-6-甲酰基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(1.00g)，并将该混合物搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，加入蒸馏水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用蒸馏水和盐水洗涤，而后用无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发。用硅胶色谱（己烷/乙酸乙酯）纯化残余物，得到标题化合物(902mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.26(3H,t,J=7.2Hz),1.51(9H,s),2.68-4.31(10H,m),5.47-5.68(1H,m),6.59-6.96(1H,m),7.03(1H,d,J=8.3Hz),7.32-7.42(2H,m)。

B)(6R,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-6-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

在氮气氛围下，向(6R,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-6-[(1E)-3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(100mg)的甲醇溶液(1.1mL)中加入3%铂/活性碳(23mg)，并将该混合物在氢气氛围下搅拌1小时。将反应混合物通过塞力特硅藻土过滤，减压浓缩，得到标题化合物(113mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.18(3H,t,J=7.2Hz),1.32-1.46(2H,m),1.50(9H,s),1.86-2.60(3H,m),3.35-3.90(5H,m),3.93-4.15(4H,m),7.15(1H,dd,J=8.1,2.1Hz),7.41(1H,d,J=5.3Hz),7.43(1H,s)。

C)3-[(6R,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]丙酸一盐酸盐

使用(6R,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-6-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(103mg)，用与实施例44，步骤B相同的方法，获得标题化合物(45.8g)。

MS(ESI+):[M+H]⁺318.2。

实施例68

2-[(6RS,7RS)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]乙酰胺一盐酸盐

A)(6RS,7RS)-6-(2-氨基-2-氧代乙基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

向(6RS,7RS)-6-(氰基甲基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(900mg)的甲醇(7mL)-水(2mL)溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(1mL)和35%过氧化氢水溶液(3mL)，并将该混合物搅拌3天。向反应混合物中加入饱和硫代硫酸钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸发。用硅胶色谱（己烷/乙酸乙酯）纯化残余物，得到标题化合物(492mg)。

MS(ESI+):[M+H-Boc]⁺302.9。

B)2-[(6RS,7RS)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]乙酰胺一盐酸盐

向(6RS,7RS)-6-(2-氨基-2-氧代乙基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(100mg)的乙酸乙酯(0.5mL)溶液中加入2N氯化氢-乙醇溶液(1mL)，并将该混合物在室温下搅拌3小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸发。向残余物中加入1N盐酸。减压蒸发溶剂，得到标题化合物(14mg)。

MS(ESI+):[M+H-Boc]⁺302.9。

实施例69

N-{[(6R,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]乙酰基}-2-甲基丙氨酸一盐酸盐

用与实施例39，步骤A，和实施例44，步骤B相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺389.0。

实施例70

3-({[(6R,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]乙酰基}氨基)苯甲酸一盐酸盐

用与实施例39，步骤A和实施例44，步骤B相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺423.1。

实施例71

乙酸[(6RS,7SR)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲酯一盐酸盐

使用实施例4步骤G获得的(6RS,7SR)-7-(3,4-二氯苯基)-6-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，并通过在与实施例6步骤C中的乙酰化类似的条件下进行O-乙酰化，用与实施例6步骤D相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺318.2

实施例72

[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲醇一盐酸盐

使用(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-6-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例1，步骤I相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺276.1。

实施例73

[(6R,7S)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲醇一盐酸盐

使用(6R,7S)-7-(3,4-二氯苯基)-6-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例1，步骤I相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺275.9。

实施例74

7-(3,4-二氯苯基)-6-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-醇一盐酸盐

A)(7RS)-7-(3,4-二氯苯基)-6-氧代-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

将Dess-Martin试剂(1.4g)加入到(6RS,7SR)-7-(3,4-二氯苯基)-6-羟基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(800mg)的乙腈(10mL)溶液中，并将该混合物在0℃下搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液和亚硫酸钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，而后用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压蒸发。用硅胶柱色谱纯化残余物，得到标题化合物(624mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.50(9H,s),2.95-3.49(1H,m),3.60-4.77(5H,m),4.85(1H,brs),7.10(1H,dd,J=8.3,1.5Hz),7.33-7.50(2H,m)。

B)(3RS,4SR)-4-(3,4-二氯苯基)-1,5-二氧杂-8-氮杂螺[2.6]壬烷-8-羧酸叔丁基酯

将甲基锂的二乙醚溶液(3M，0.56mL)加入到(7RS)-7-(3,4-二氯苯基)-6-氧代-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(300mg)和二碘甲烷(335mg)的THF(3mL)溶液中，并将该混合物在0℃下搅拌30分钟，并在室温下搅拌1小时。将水加入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，而后用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压蒸发。用硅胶柱色谱和HPLC纯化残余物，得到标题化合物(59mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.50(9H,s),2.08-2.37(1H,m),2.69(1H,brs),3.08-3.37(1H,m),3.41-3.91(2H,m),3.91-4.32(3H,m),4.61(1H,s),7.11(1H,dd,J=8.3,1.9Hz),7.32-7.47(2H,m)。

MS(ESI+):[M+H-Boc]⁺274.0。

C)7-(3,4-二氯苯基)-6-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-醇一盐酸盐

将三氟甲磺酸铋(III)(228mg)加入到(3RS,4SR)-4-(3,4-二氯苯基)-1,5-二氧杂-8-氮杂螺[2.6]壬烷-8-羧酸叔丁基酯(59mg)的THF/水(v/v=4/1，5mL)混合溶液中，并将该混合物在80℃搅拌过夜。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，而后用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压蒸发。向该残余物中加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(4M，4mL)。将溶剂减压蒸发。向该残余物的THF(4mL)溶液中加入三乙胺(0.033mL)和焦碳酸二叔丁基酯(52mg)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。将水加入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，而后用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压蒸发。向该残余物中加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(4M，3mL)，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。减压蒸发溶剂，加入8M氢氧化钠水溶液(3mL)，并将该混合物在90℃搅拌过夜。将水加入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，而后用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压蒸发。向该残余物中加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(4M，3mL)。减压蒸发溶剂，得到标题化合物(7mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺292.1。

实施例75

2-[(6R,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]丙-2-醇一盐酸盐

A)(6R,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4,6-二羧酸4-叔丁基6-甲基酯

在0℃下，向(6R,7R)-4-(叔丁氧羰基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-羧酸(0.82g)的甲苯(10mL)和甲醇(2mL)的混合溶液中加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷(1.576mL，2mol/升己烷溶液)，并将该混合物搅拌30分钟。加入乙酸，直到溶液变得无色为止。减压蒸发溶剂，并将该残余物用乙酸乙酯和水萃取。将有机层用盐水洗涤，而后用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，得到标题化合物(0.51g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.48(9H,s),2.84-2.99(1H,m),3.32-3.56(1H,m),3.60(3H,s),3.63-4.04(4H,m),4.09-4.19(1H,m),4.70-4.83(1H,m),7.13(1H,dd,J=8.3,2.3Hz),7.37(1H,d,J=8.3Hz),7.43(1H,d,J=1.9Hz)。

MS(ESI+):[M+H-Boc]⁺304.1。

B)(6R,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-6-(1-羟基-1-甲基乙基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

在-78℃下，向(6R,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4,6-二羧酸4-叔丁基6-甲基酯(0.51g)的THF(10mL)溶液中加入甲基锂(925μL，3mol/升二乙醚溶液)，并将该混合物搅拌3小时。在-78℃下加入饱和氯化铵溶液以中止该反应，并将该混合物加热至室温，并用乙酸乙酯分配。将有机层用盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸发。用硅胶柱色谱（己烷/乙酸乙酯）纯化残余物，得到标题化合物(0.12g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ0.91-1.31(6H,m),1.50(9H,s),2.32-2.43(1H,m),3.04-4.35(7H,m),4.61-4.74(1H,m),7.21(1H,dd,J=8.3,2.3Hz),7.42(1H,d,J=8.3Hz),7.47(1H,d,J=1.9Hz)。

C)2-[(6R,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]丙-2-醇一盐酸盐

在室温下，向(6R,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-6-(1-羟基-1-甲基乙基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(0.12g)的乙酸乙酯(1mL)溶液中加入4N氯化氢/乙酸乙酯溶液(1mL)，并将该混合物搅拌过夜。减压蒸发溶剂，得到标题化合物(0.10g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.01(6H,d,J=5.7Hz),2.71-2.81(1H,m),3.09(2H,t,J=4.5Hz),3.24-3.31(1H,m),3.48-3.68(2H,m),3.80-3.93(1H,m),4.82(1H,d,J=8.3Hz),7.50-7.56(1H,m),7.63-7.69(1H,m),7.82-7.85(1H,m),3H未检出。

实施例76

2-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲氧基}苄腈一盐酸盐

使用(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-6-{[(甲磺酰基)氧基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例44，步骤A和实施例39，步骤B相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺377.0。

实施例77

2-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲氧基}苯甲酸一盐酸盐

使用(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-6-{[(甲磺酰基)氧基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例44，步骤A，实施例58，步骤B和实施例39，步骤B相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺395.9。

实施例78

2-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲氧基}-6-氟苯甲酸一盐酸盐

MS(ESI+):[M+H]⁺414.1。

实施例79

2-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲氧基}苯甲酸甲酯一盐酸盐

MS(ESI+):[M+H]⁺410.0。

实施例80

2-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲氧基}-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺一盐酸盐

A)(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-6-{[2-(甲氧基羰基)苯氧基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

使用(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-6-{[(甲磺酰基)氧基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(300mg)，用与实施例44，步骤A相同的方法，获得标题化合物(260mg)。

MS(ESI+):[M+H-Boc]⁺410.2。

B)2-{[(6S,7R)-4-(叔丁氧羰基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲氧基}苯甲酸

使用(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-6-{[2-(甲氧基羰基)苯氧基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(260mg)，用与实施例58，步骤B相同的方法，获得标题化合物(260mg)。

MS(ESI+):[M+H-Boc]⁺396.1。

C)(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-6-({2-[(甲磺酰基)氨基甲酰基]苯氧基}甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

在室温下，向2-{[(6S,7R)-4-(叔丁氧羰基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲氧基}苯甲酸(100mg)的DMF(1mL)溶液中加入甲磺酰胺(38.3mg)，N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(62.5mg)和N,N-二甲基-4-氨基吡啶(49.2mg)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释。将稀释的溶液用蒸馏水和盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并通过硅胶色谱（己烷/乙酸乙酯）纯化残余物，得到标题化合物(40mg)。

MS(ESI+):[M+H-Boc]⁺472.9。

D)2-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲氧基}-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺一盐酸盐

使用(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-6-({2-[(甲磺酰基)氨基甲酰基]苯氧基}甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(40mg)，用与实施例58，步骤C相同的方法，获得标题化合物(17mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺473.2。

实施例81

3-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲氧基}-N-(甲磺酰基)苯甲酰胺一盐酸盐

用与实施例80相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺473.0。

实施例82

(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-6-{[2-(甲磺酰基)苯氧基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷一盐酸盐

用与实施例44，步骤A和实施例38，步骤F相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺430.3。

实施例83

3-(2-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲氧基}苯基)-1,2,4-

二唑-5(4H)-酮一盐酸盐

使用(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-6-{[(甲磺酰基)氧基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例44，步骤A，实施例31，步骤D和实施例39，步骤B相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺436.0。

实施例84

3-(3-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲氧基}苯基)-1,2,4-

二唑-5(4H)-酮一盐酸盐

用与实施例44，步骤A和实施例43，步骤B和C相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺436.0。

实施例85

3-(3-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲氧基}苯基)-1,2,4-二唑-5(4H)-硫酮一盐酸盐

MS(ESI+):[M+H]⁺452.0。

实施例86

3-(2-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲氧基}吡啶-3-基)-1,2,4-

二唑-5(4H)-酮一盐酸盐

MS(ESI+):[M+H]⁺436.9。

实施例87

3-(6-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲氧基}吡啶-3-基)-1,2,4-

二唑-5(4H)-酮一盐酸盐

MS(ESI+):[M+H]⁺437.0。

实施例88

3-[3-({[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲氧基}甲基)苯基]-1,2,4-

二唑-5(4H)-酮一盐酸盐

A)(6S,7R)-6-{[(3-氰基苄基)氧基]甲基}-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

在0℃下，向(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-6-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(144.5mg)的DMF(3mL)溶液中加入60%氢化钠(36.9mg)，并将该混合物搅拌30分钟。加入3-(溴甲基)苄腈(90mg)，并将该混合物加热至室温并搅拌过夜。将反应混合物倒入水中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取两次。将有机层合并，并将该混合物用盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸发。用硅胶柱色谱（己烷/乙酸乙酯）纯化残余物，得到标题化合物(162mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.49(9H,s),2.13-2.27(1H,m),3.14-3.38(2H,m),3.45-3.96(5H,m),4.02-4.17(1H,m),4.21-4.42(3H,m),7.12(1H,dd,J=8.3,1.9Hz),7.35-7.69(6H,m)。

B)3-[3-({[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲氧基}甲基)苯基]-1,2,4-

二唑-5(4H)-酮一盐酸盐

使(6S,7R)-6-{[(3-氰基苄基)氧基]甲基}-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯在类似于实施例31，步骤D和E的条件下反应，得到标题化合物。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ2.58-2.74(1H,m),3.10-3.55(6H,m),3.76-3.90(1H,m),3.97-4.12(1H,m),4.32-4.41(1H,m),4.44-4.55(2H,m),7.31(1H,dd,J=8.3,1.5Hz),7.45-7.64(4H,m),7.70-7.78(2H,m),3H未检出。

MS(ESI+):[M+H]⁺450.1。

实施例89

3-(2-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲氧基}吡啶-4-基)-1,2,4-

二唑-5(4H)-酮一盐酸盐

MS(ESI+):[M+H]⁺436.9。

实施例90

(6R,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-6-[(甲基硫基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷一盐酸盐

使用(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-6-{[(甲磺酰基)氧基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例5，步骤B，和实施例39，步骤B相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺306.1。

实施例91

(6R,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-6-[(甲基亚磺酰基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷一盐酸盐

使用(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-6-{[(甲磺酰基)氧基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例5，步骤B和C和实施例39，步骤B相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺322.0。

实施例92

(6R,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-6-[(甲磺酰基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷一盐酸盐

使用(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-6-{[(甲磺酰基)氧基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例5，步骤B，C和D相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺338.3。

实施例93

(6S,7S)-7-(3,4-二氯苯基)-6-[(甲磺酰基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷一盐酸盐

使用(6R,7S)-7-(3,4-二氯苯基)-6-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例5相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺338.2。

实施例94

2-({[(6R,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}硫基)苯甲酸一盐酸盐

MS(ESI+):[M+H]⁺412.0。

实施例95

2-({[(6R,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}磺酰基)苯甲酸一盐酸盐

使用(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-6-{[(甲磺酰基)氧基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例44，步骤A，实施例5，步骤C，实施例58，步骤B和实施例39，步骤B相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺443.9。

实施例96

3-[3-({[(6R,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}磺酰基)苯基]-1,2,4-

二唑-5(4H)-酮一盐酸盐

使用(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-6-{[(甲磺酰基)氧基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯和3-硫基(sulfanyl)苄腈，用与实施例44，步骤A，实施例5，步骤C和实施例31，步骤D和E相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺484.1。

实施例97

1-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}氮杂环丁烷-3-羧酸一盐酸盐

MS(ESI+):[M+H]⁺359.1。

实施例98

N-{[(6R,7S)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}乙酰胺单富马酸盐

使用(6R,7S)-7-(3,4-二氯苯基)-6-{[(甲磺酰基)氧基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用和法实施例6，步骤A，B和C和实施例32，步骤D相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺317.0。

实施例99

N-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-N-甲基乙酰胺一盐酸盐

A)(6R,7R)-6-{[乙酰基(甲基)氨基]甲基}-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

在冰冷却下，向(6R,7R)-6-[(乙酰氨基)甲基]-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(180mg)的THF(4mL)溶液中加入氢化钠(32mg，60%)，并将该混合物在冰冷却下搅拌30分钟。在冰冷却下，向该反应混合物加入甲基碘(0.107mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释。将稀释的溶液用蒸馏水和盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并通过硅胶色谱（己烷/乙酸乙酯）纯化残余物，得到标题化合物(100mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺431.3。

B)N-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-N-甲基乙酰胺一盐酸盐

向(6R,7R)-6-{[乙酰基(甲基)氨基]甲基}-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(100mg)中加入4.0M氯化氢-乙酸乙酯溶液(4mL)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。将通过减压浓缩获得的残余物通过HPLC(C18，移动相∶水/乙腈(含有10mM NH4HCO3))分离，并将获得的级分减压浓缩，得到标题化合物(60mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺331.3。

实施例100

N-{[(6RS,7SR)-7-(3,4-二氯苯基)-6-羟基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}乙酰胺一盐酸盐

A)(6RS,7SR)-6-(叠氮基甲基)-7-(3,4-二氯苯基)-6-羟基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

向(3RS,4SR)-4-(3,4-二氯苯基)-1,5-二氧杂-8-氮杂螺[2.6]壬烷-8-羧酸叔丁基酯(460mg)的DMF(5mL)溶液中加入叠氮化钠(240mg)，并将该混合物在80℃搅拌过夜。将水加入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，而后用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压蒸发。用硅胶柱色谱纯化残余物，得到标题化合物(232mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.52(9H,s),2.96-3.10(1H,m),3.09-3.27(1H,m),3.29-4.22(7H,m),4.27(1H,s),7.19(1H,brs),7.42(1H,d,J=7.9Hz),7.45-7.59(1H,m)。

B)(6SR,7SR)-6-(氨基甲基)-7-(3,4-二氯苯基)-6-羟基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

使用(6RS,7SR)-6-(叠氮基甲基)-7-(3,4-二氯苯基)-6-羟基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(230mg)，用与实施例62，步骤I相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺391.2。

C)N-{[(6RS,7SR)-7-(3,4-二氯苯基)-6-羟基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}乙酰胺一盐酸盐

使用(6SR,7SR)-6-(氨基甲基)-7-(3,4-二氯苯基)-6-羟基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(1/2重量)，用与实施例62，步骤J相同的方法，获得(6SR,7SR)-6-[(乙酰氨基)甲基]-7-(3,4-二氯苯基)-6-羟基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(45mg)。

使用所获得的(6SR,7SR)-6-[(乙酰氨基)甲基]-7-(3,4-二氯苯基)-6-羟基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(45mg)，用与实施例39，步骤B相同的方法，获得标题化合物(20mg)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.87(3H,s),2.76-2.97(2H,m),2.96-3.26(4H,m),3.70-4.00(1H,m),4.08-4.30(1H,m),4.58(1H,s),5.64(1H,s),7.43(1H,dd,J=8.3,1.9Hz),7.61(1H,d,J=8.3Hz),7.69(1H,d,J=1.9Hz),8.08(1H,t,J=5.9Hz),8.33(1H,brs),9.69(1H,brs)。

MS(ESI+):[M+H]⁺333.1。

实施例101

N-{[(6RS,7SR)-7-(3,4-二氯苯基)-6-甲氧基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}乙酰胺一盐酸盐

A)(6RS,7SR)-6-(叠氮基甲基)-7-(3,4-二氯苯基)-6-甲氧基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

在冰冷却下，将氢化钠(60%油，8mg)加入到(6RS,7SR)-6-(叠氮基甲基)-7-(3,4-二氯苯基)-6-羟基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(120mg)的DMF(5mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌20分钟，加入甲基碘(122mg)，并将该混合物在相同的温度下搅拌30分钟。将水加入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，而后用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压蒸发。用硅胶柱色谱纯化残余物，得到标题化合物(115mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.50(9H,s),2.07-2.82(1H,m),2.92-4.78(11H,m),7.02-7.23(1H,m),7.32-7.60(2H,m)。

B)(6SR,7SR)-6-(氨基甲基)-7-(3,4-二氯苯基)-6-甲氧基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

使用(6RS,7SR)-6-(叠氮基甲基)-7-(3,4-二氯苯基)-6-甲氧基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(115mg)，用与实施例62，步骤I相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺405.2。

C)(6SR,7SR)-6-[(乙酰氨基)甲基]-7-(3,4-二氯苯基)-6-甲氧基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

使用(6SR,7SR)-6-(氨基甲基)-7-(3,4-二氯苯基)-6-甲氧基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例62，步骤J相同的方法，获得标题化合物(56mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺447.3。

D)N-{[(6RS,7SR)-7-(3,4-二氯苯基)-6-甲氧基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}乙酰胺一盐酸盐

使用(6SR,7SR)-6-[(乙酰氨基)甲基]-7-(3,4-二氯苯基)-6-甲氧基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(56mg)，用与实施例39，步骤B相同的方法，获得标题化合物(37mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺347.1。

实施例102

N-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}丙酰胺一盐酸盐

使用(6R,7R)-6-(氨基甲基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例32，步骤C和实施例39，步骤B相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺331.3。

实施例103

N-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}丁酰胺一盐酸盐

MS(ESI+):[M+H]⁺345.4。

实施例104

2-氰基-N-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}乙酰胺一盐酸盐

使用(6R,7R)-6-(氨基甲基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例39相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺342.1。

实施例105

乙酸2-({[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}氨基)-2-氧代乙基酯单富马酸盐

A)(6R,7R)-6-({[(乙酰氧基)乙酰基]氨基}甲基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

使用(6R,7R)-6-(氨基甲基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例6，步骤C相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H-Boc]⁺375.1。

B)乙酸2-({[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}氨基)-2-氧代乙基酯单富马酸盐

使用(6R,7R)-6-({[(乙酰氧基)乙酰基]氨基}甲基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例32，步骤D相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺375.1。

实施例106

N-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-2-羟基乙酰胺0.5富马酸盐

A)(6R,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-6-{[(羟基乙酰基)氨基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

向(6R,7R)-6-(氨基甲基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(171mg)的二甲氧基乙烷(3mL)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(0.72mL)，并将该混合物搅拌过夜。将溶剂减压蒸发。将水加入到残余物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸发。用硅胶色谱（己烷/乙酸乙酯）纯化残余物，得到标题化合物(157mg)。

MS(ESI+):[M+H-t-Bu]⁺376.9。

B)N-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-2-羟基乙酰胺0.5富马酸盐

使用(6R,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-6-{[(羟基乙酰基)氨基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例32，步骤D相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺333.1。

实施例107

N-{[(6RS,7SR)-7-(3,4-二氯苯基)-6-羟基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-2-甲氧基乙酰胺一盐酸盐

使用实施例100，步骤A获得的(6RS,7SR)-6-(叠氮基甲基)-7-(3,4-二氯苯基)-6-羟基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(1/2重量)，用与实施例38，步骤E相同的方法，获得(6SR,7SR)-7-(3,4-二氯苯基)-6-羟基-6-{[(甲氧基乙酰基)氨基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(55mg)。

MS(ESI+):[M-H]⁺461.0。

使用获得的(6SR,7SR)-7-(3,4-二氯苯基)-6-羟基-6-{[(甲氧基乙酰基)氨基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(55mg)，用与实施例39，步骤B相同的方法，获得标题化合物(35mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺363.1。

实施例108

N-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-2-苯氧基乙酰胺一盐酸盐

使用(6R,7R)-6-(氨基甲基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯和2-苯氧基乙酸，用与实施例39相同的方法，获得标题化合物。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ2.81-2.95(1H,m),3.00-3.25(2H,m),3.70-3.85(1H,m),3.91-4.08(2H,m),4.38(1H,d,J=10.2Hz),4.44(3H,s),6.88-7.02(4H,m),7.25-7.37(3H,m),7.40-7.50(1H,m),7.66(1H,d,J=8.3Hz),7.76(1H,d,J=1.9Hz),8.26-8.38(1H,m),8.78-9.42(2H,m)。

MS(ESI+):[M+H]⁺409.1。

实施例109

2-[2-({[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}氨基)-2-氧代乙氧基]苯甲酸一盐酸盐

使用(6R,7R)-6-(氨基甲基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯和2-(2-甲氧基羰基)苯氧基)乙酸，用与实施例39，步骤A和实施例44，步骤B相同的方法，获得标题化合物。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ2.87-4.09(10H,m),4.37-4.62(3H,m),7.00-7.14(2H,m),7.37-7.59(2H,m),7.60-7.67(1H,m),7.68-7.84(2H,m),8.39-8.90(2H,m),1H未检测出。

MS(ESI+):[M+H]⁺453.1。

实施例110

N-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-2-[2-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-

二唑-3-基)苯氧基]乙酰胺一盐酸盐

使用(6R,7R)-6-(氨基甲基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯和2-氰基苯氧基乙酸，用与实施例39，步骤A和实施例31，步骤D和E相同的方法，获得标题化合物。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ2.55-2.76(1H,m),2.92-3.43(6H,m),3.81(1H,td,J=9.1,4.5Hz),3.94-4.05(1H,m),4.41(1H,d,J=10.2Hz),4.65(2H,s),7.09-7.21(2H,m),7.44(1H,dd,J=8.3,1.9Hz),7.56-7.67(2H,m),7.71-7.77(2H,m),8.51(1H,brs),8.83-9.58(2H,m),12.41-12.86(1H,m)。

MS(ESI+):[M+H]⁺493.0。

实施例111

N-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-N-(2-羟乙基)-2-吡咯烷-1-基乙酰胺二盐酸盐

A)(6R,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-6-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

向(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-6-{[(甲磺酰基)氧基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(1.9g)的乙醇(41.8mL)溶液中加入乙醇胺(7.57mL)，并将该混合物在80℃搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，加入蒸馏水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用蒸馏水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发，得到标题化合物(1.65g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.49(9H,s),2.11-2.24(1H,m),2.29-2.42(1H,m),2.45-2.64(2H,m),2.71-2.84(1H,m),3.18-3.78(6H,m),3.79-4.04(2H,m),4.04-4.20(2H,m),7.16(1H,d,J=8.0Hz),7.38-7.50(2H,m),1H未检测出。

B)(6R,7R)-6-{[(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)氨基]甲基}-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

在冰冷却下，向(6R,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-6-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(1.65g)和三乙胺(0.605mL)的THF溶液(13.2mL)中加入叔丁基氯代二甲基甲硅烷(654mg)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。然后，加入叔丁基氯代二甲基甲硅烷(654mg)和三乙胺(0.605mL)，并将该混合物在50℃下搅拌1小时。加入蒸馏水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用蒸馏水和盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。用硅胶色谱（己烷/乙酸乙酯）纯化残余物，得到标题化合物(1.96g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ-0.08(6H,s),0.77(9H,s),1.40(9H,d,J=4.5Hz),1.96-2.11(1H,m),2.19-2.55(4H,m),3.24-3.40(1H,m),3.44-3.78(6H,m),3.92-4.12(2H,m),7.06(1H,d,J=7.9Hz),7.26-7.36(2H,m),1H未检测出。

C)(6R,7R)-6-{[(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)(吡咯烷-1-基乙酰基)氨基]甲基}-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

使用(6R,7R)-6-{[(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)氨基]甲基}-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(180mg)，用与实施例39，步骤A相同的方法，获得标题化合物(118mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ-0.10--0.04(6H,m),0.81(9H,s),1.49(9H,s),1.70-1.84(4H,m),2.25-2.65(5H,m),2.83-3.81(13H,m),3.98-4.21(2H,m),7.08-7.46(3H,m)。

D)(6R,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-6-{[(2-羟乙基)(吡咯烷-1-基乙酰基)氨基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

在冰冷却下，向(6R,7R)-6-{[(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)(吡咯烷-1-基乙酰基)氨基]甲基}-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(118g)的THF(0.6mL)溶液中加入四丁基氟化铵的THF溶液(1.0m，0.219mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入蒸馏水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用蒸馏水和盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。用硅胶色谱（NH，己烷/乙酸乙酯/甲醇）纯化残余物，得到标题化合物(81.3mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺530.1。

E)N-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-N-(2-羟乙基)-2-吡咯烷-1-基乙酰胺二盐酸盐

使用(6R,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-6-{[(2-羟乙基)(吡咯烷-1-基乙酰基)氨基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(81.3mg)，用与实施例38，步骤F相同的方法，获得标题化合物(56.9mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺430.4。

实施例112

N-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-2-(甲基硫基)乙酰胺单富马酸盐

A)(6R,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-6-({[(甲基硫基)乙酰基]氨基}甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

使用(6R,7R)-6-(氨基甲基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例6，步骤C和实施例5，步骤B相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺463.1。

B)N-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-2-(甲基硫基)乙酰胺单富马酸盐

使用(6R,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-6-({[(甲基硫基)乙酰基]氨基}甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例32，步骤D相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺362.9。

实施例113

N-{[(6R,7S)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-2-(甲基硫基)乙酰胺一盐酸盐

使用(6S,7S)-6-(氨基甲基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例112相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺362.9。

实施例114

N-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-2-(甲磺酰基)乙酰胺一盐酸盐

A)(6R,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-6-({[(甲磺酰基)乙酰基]氨基}甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

使用(6R,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-6-({[(甲基硫基)乙酰基]氨基}甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例5，步骤C相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H-Boc]⁺395.0。

B)N-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-2-(甲磺酰基)乙酰胺一盐酸盐

使用(6R,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-6-({[(甲磺酰基)乙酰基]氨基}甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例5，步骤D相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺395.0。

实施例115

N-{[(6R,7S)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-2-(甲磺酰基)乙酰胺一盐酸盐

使用(6S,7S)-7-(3,4-二氯苯基)-6-({[(甲基硫基)乙酰基]氨基}甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例114相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺395.0。

实施例116

N-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-2-苯乙酰胺一盐酸盐

MS(ESI+):[M+H]⁺393.1。

实施例117

N-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-2-[3-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-

二唑-3-基)苯基]乙酰胺单富马酸盐

使用(6R,7R)-6-(氨基甲基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例39，步骤A，实施例31，步骤D和实施例39，步骤B相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺477.1。

实施例118

N-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-4-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-

二唑-3-基)苯甲酰胺一盐酸盐

使用(6R,7R)-6-(氨基甲基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯和4-氰基苯甲酸，通过类似于实施例39，步骤A和实施例31，步骤D和E的方法，获得标题化合物。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ2.65-2.81(1H,m),2.98-3.49(6H,m),3.76-3.89(1H,m),3.93-4.05(1H,m),4.47(1H,d,J=10.2Hz),7.49(1H,dd,J=8.3,2.3Hz),7.67(1H,d,J=8.3Hz),7.79(1H,d,J=1.9Hz),7.84-8.00(5H,m),8.71-9.55(3H,m)。

MS(ESI+):[M+H]⁺463.0。

实施例119

N-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酰胺一盐酸盐

使用(6R,7R)-6-(氨基甲基)-7-((3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯和2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酸，并通过类似于实施例39，步骤A和B的方法，获得标题化合物。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ2.54-2.67(1H,m),2.93(2H,t,J=5.9Hz),3.05-3.44(4H,m),3.75-3.89(1H,m),4.02(1H,dt,J=13.6,4.3Hz),4.17-5.10(3H,m),7.45(1H,dd,J=8.3,1.9Hz),7.62-7.70(1H,m),7.75(1H,d,J=1.9Hz),7.99-8.10(1H,m),8.55-8.71(2H,m),9.12-9.34(1H,m),9.61-9.86(1H,m)。

MS(ESI+):[M+H]⁺384.1。

实施例120

N-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-2-(1H-四唑-1-基)乙酰胺一盐酸盐

使用(6R,7R)-6-(氨基甲基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯和2-(1H-四唑-1-基)乙酸，并通过类似于实施例39，步骤A和B的方法，获得标题化合物。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ2.55-2.70(1H,m),2.90-3.00(2H,m),3.07-3.31(3H,m),3.07-3.39(5H,m),3.96-4.09(1H,m),4.43(1H,d,J=10.5Hz),5.26(2H,s),7.45(1H,dd,J=8.3,1.9Hz),7.67(1H,d,J=8.3Hz),7.75(1H,d,J=1.9Hz),8.74-8.86(1H,m),9.10-9.29(1H,m),9.37(1H,s),9.57-9.76(1H,m)。

MS(ESI+):[M+H]⁺385.0。

实施例121

1-[2-({[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}氨基)-2-氧代乙基]-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸一盐酸盐

A)1-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯

用与实施例44，步骤A相同的方法，获得标题化合物。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.35(3H,t,J=7.2Hz),1.46(9H,s),2.29(3H,s),4.30(2H,q,J=7.2Hz),5.12(2H,s),6.67(1H,s)。

MS(ESI+):[M+H]⁺269.2。

B)[5-(乙氧基羰基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基]乙酸

将6N盐酸(4mL，24.00mmol)加入到1-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(324mg，1.21mmol)的THF(4mL)溶液中。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。用乙酸乙酯萃取该反应混合物。将萃取物用盐水洗涤，而后用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压蒸发。用硅胶柱色谱纯化残余物，得到标题化合物(206mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.35(3H,t,J=7.2Hz),2.29(3H,s),4.32(2H,q,J=7.2Hz),5.33(2H,s),6.68(1H,s),8.27(1H,brs)。

MS(ESI+):[M+H]⁺211.3。

C)1-[2-({[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}氨基)-2-氧代乙基]-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸一盐酸盐

使用[5-(乙氧基羰基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基]乙酸，用与实施例39，步骤A和实施例44，步骤B相同的方法，获得标题化合物。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ2.21(3H,s),2.53-2.67(1H,m),2.94(2H,t,J=5.3Hz),3.05-3.21(1H,m),3.21-3.44(3H,m),3.75-3.90(1H,m),3.94-4.08(1H,m),4.42(1H,d,J=10.2Hz),4.82(2H,s),6.47(1H,s),7.45(1H,dd,J=8.3,1.9Hz),7.66(1H,d,J=8.3Hz),7.75(1H,d,J=1.9Hz),8.59(1H,t,J=5.7Hz),9.25(1H,brs),9.72(1H,brs),1H未检测出。

MS(ESI+):[M+H]⁺440.9。

实施例122

N-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺一盐酸盐

使用(6R,7R)-6-(氨基甲基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯和(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酸，并通过类似于实施例39的方法，获得标题化合物。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.85-2.02(2H,m),2.17-2.29(2H,m),2.79-3.02(2H,m),3.06-3.36(7H,m),3.66-3.88(3H,m),3.93-4.06(1H,m),4.38(1H,d,J=10.2Hz),7.44(1H,dd,J=8.3,1.9Hz),7.64-7.70(1H,m),7.74(1H,d,J=1.9Hz),8.09-8.21(1H,m),8.96-9.16(1H,m),9.37-9.54(1H,m)。

MS(ESI+):[M+H]⁺400.0。

实施例123

N-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-2-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-

二唑-3-基)乙酰胺一盐酸盐

MS(ESI+):[M+H]⁺401.0。

实施例124

N-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-2-(2,4-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰胺一盐酸盐

用与实施例41相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺415.0。

实施例125

1-[2-({[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}氨基)-2-氧代乙基]-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸一盐酸盐

用与实施例121相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺441.4。

实施例126

N-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}苯甲酰胺一盐酸盐

MS(ESI+):[M+H]⁺379.0。

实施例127

3,5-二-叔丁基-N-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}苯甲酰胺一盐酸盐

用与实施例39相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺491.0。

实施例128

N-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}联苯-2-甲酰胺一盐酸盐

用与实施例39相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺455.0。

实施例129

N-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}联苯-3-甲酰胺一盐酸盐

用与实施例39相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺455.0。

实施例130

N-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-2-羟基联苯-3-甲酰胺一盐酸盐

用与实施例39相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺471.2。

实施例131

2-({[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}氨基甲酰基)苯甲酸一盐酸盐

使用(6R,7R)-6-(氨基甲基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例39，步骤A，实施例58，步骤B和实施例39，步骤B相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺423.1。

实施例132

N-{[(6R*,7S*)-7-(4-氯-3-甲基苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}甲磺酰胺一盐酸盐

使用(6R*,7S*)-7-(4-氯-3-甲基苯基)-6-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例38，步骤B-D和实施例34，步骤A相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺333.2。

实施例133

2-({[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}氨基甲酰基)-4,5-二氟苯甲酸一盐酸盐

A)2-({[(6R,7R)-4-(叔丁氧羰基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}氨基甲酰基)-4,5-二氟苯甲酸

在室温下，向(6R,7R)-6-(氨基甲基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(100mg)的DMF(2mL)溶液中加入5,6-二氟-2-苯并呋喃-1,3-二酮(73.6mg)，并将该混合物在80℃搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释。将稀释的溶液用蒸馏水和盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并通过硅胶色谱（己烷/乙酸乙酯）纯化残余物，得到标题化合物(102mg)。

MS(ESI+):[M+H-t-Bu]⁺502.9。

B)2-({[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}氨基甲酰基)-4,5-二氟苯甲酸一盐酸盐

向2-({[(6R,7R)-4-(叔丁氧羰基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}氨基甲酰基)-4,5-二氟苯甲酸(102mg)中加入4.0M氯化氢-乙酸乙酯溶液(4mL)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。将通过减压浓缩获得的残余物通过HPLC(C18，移动相∶水/乙腈(含有5mM AcONH4))分离，并将获得的级分减压浓缩，得到标题化合物(17mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺459.1。

实施例134

N-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-2-[(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-

二唑-3-基)甲基]苯甲酰胺一盐酸盐

MS(ESI+):[M+H]⁺477.1。

实施例135

3-({[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}氨基甲酰基)苯甲酸一盐酸盐

MS(ESI+):[M+H]⁺423.1。

实施例136

4-({[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}氨基甲酰基)苯甲酸一盐酸盐

MS(ESI+):[M+H]⁺423.1。

实施例137

3-氰基-N-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}苯甲酰胺一盐酸盐

MS(ESI+):[M+H]⁺404.0。

实施例138

3-氰基-N-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-N-甲基苯甲酰胺一盐酸盐

使用(6R,7R)-6-(氨基甲基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例39，步骤A，实施例99，步骤A和实施例39，步骤B相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺418.3。

实施例139

N-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-2-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4

二唑-3-基)苯甲酰胺一盐酸盐

MS(ESI+):[M+H]⁺463.3。

实施例140

3-(2-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲氧基}-6-氟苯基)-1,2,4-二唑-5(4H)-酮一盐酸盐

MS(ESI+):[M+H]⁺454.0。

实施例141

3-(2-氯-6-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲氧基}苯基)-1,2,4-

二唑-5(4H)-酮一盐酸盐

MS(ESI+):[M+H]⁺469.9。

实施例142

N-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-3-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-

二唑-3-基)苯甲酰胺一盐酸盐

MS(ESI+):[M+H]⁺463.0。

实施例143

N-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-N-甲基-3-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺一盐酸盐

使用(6R,7R)-6-(氨基甲基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例39，步骤A，实施例99，步骤A，实施例31，步骤D和实施例39，步骤B相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺477.4。

实施例144

N-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-3-(1H-四唑-5-基)苯甲酰胺一盐酸盐

A)(6R,7R)-6-({[(3-氰基苯基)羰基]氨基}甲基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

使用(6R,7R)-6-(氨基甲基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(300mg)，用与实施例39，步骤A相同的方法，获得标题化合物(324mg)。

MS(ESI+):[M+H-t-Bu]⁺448.0。

B)(6R,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-6-[({[3-(1H-四唑-5-基)苯基]羰基}氨基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

在室温下，向(6R,7R)-6-({[(3-氰基苯基)羰基]氨基}甲基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(100mg)的DMF(4mL)溶液中加入叠氮化钠(38.7mg)和氯化铵(37.1mg)，并将该混合物在100℃下搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释。将稀释的溶液用蒸馏水和盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并通过硅胶色谱（己烷/乙酸乙酯）纯化残余物，得到标题化合物(32mg)。

[M+H-Boc]⁺447.2。

C)N-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-3-(1H-四唑-5-基)苯甲酰胺一盐酸盐

使用(6R,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-6-[({[3-(1H-四唑-5-基)苯基]羰基}氨基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(32mg)，用与实施例58，步骤C相同的方法，获得标题化合物(17mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺447.2。

实施例145

N-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}吡啶-2-甲酰胺二盐酸盐

MS(ESI+):[M+H]⁺380.0。

实施例146

二唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺一盐酸盐

用与实施例41，步骤A和实施例31，步骤D和E相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺464.1。

实施例147

N-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-6-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-

二唑-3-基)吡啶-2-甲酰胺一盐酸盐

用与实施例146相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺464.0。

实施例148

N-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酰胺一盐酸盐

MS(ESI+):[M+H]⁺400.0。

实施例149

N-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-2-氧代丁酰胺一盐酸盐

MS(ESI+):[M+H]⁺359.0。

实施例150

{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}氨基甲酸甲酯一盐酸盐

用与实施例38，步骤E和F相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺333.4。

实施例151

{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}氨基甲酸1-甲基乙基酯一盐酸盐

用与实施例150相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺361.1。

实施例152

1-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}脲单富马酸盐

使用(6R,7R)-6-(氨基甲基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例3相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺318.1。

实施例153

1-{[(6R,7S)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}脲单富马酸盐

使用(6S,7S)-6-(氨基甲基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例3相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺318.1。

实施例154

1-{[(6RS,7SR)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-3-乙脲一盐酸盐

使用(6RS,7RS)-6-(氨基甲基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯和异氰酸乙酯，用与实施例3相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺346.1。

实施例155

1-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-3-乙脲单富马酸盐

使用(6R,7R)-6-(氨基甲基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例154相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺346.3。

实施例156

1-{[(6R,7S)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-3-乙脲一盐酸盐

使用(6S,7S)-6-(氨基甲基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例154相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺346.1。

实施例157

1-叔丁基-3-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}脲一盐酸盐

使用(6R,7R)-6-(氨基甲基)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯和异氰酸叔丁基酯，并通过类似于实施例158，步骤A和C的方法，获得标题化合物。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.19(9H,s),2.69-2.92(2H,m),3.06-3.52(5H,m),3.72-3.87(1H,m),3.94-4.08(1H,m),4.36(1H,d,J=9.8Hz),5.67-5.86(1H,m),6.02-6.16(1H,m),7.43(1H,dd,J=8.3,1.5Hz),7.66(1H,d,J=8.3Hz),7.72(1H,d,J=1.5Hz),9.05-9.26(1H,m),9.48-9.67(1H,m)。

MS(ESI+):[M+H]⁺374.2。

实施例158

N-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}吡咯烷-1-甲酰胺一盐酸盐

A)(6R,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-6-{[(4-硝基苯氧基)羰基氨基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

在0℃下，向(6R,7R)-6-(氨基甲基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(250.2mg)和三乙胺(186μl)的THF(5mL)溶液中加入氯甲酸4-硝基苯基酯(161mg)，并将该混合物搅拌过夜。将反应混合物倒入水中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取两次。将有机层合并，并将该混合物用盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸发。用硅胶柱色谱（己烷/乙酸乙酯）纯化残余物，得到标题化合物(295mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.53(9H,s),2.26-2.41(1H,m),3.00-3.66(5H,m),4.02-4.22(4H,m),6.97-7.07(1H,m),7.21(1H,dd,J=8.3,1.9Hz),7.30(2H,d,J=9.0Hz),7.41(1H,d,J=8.3Hz),7.48-7.53(1H,m),8.19-8.27(2H,m)。

B)(6R,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-6-[(吡咯烷-1-甲酰胺)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

在80℃下，将(6R,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-6-{[(4-硝基苯氧基)羰基氨基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(187.8mg)，吡咯烷(35μl)和碳酸钾(96mg)的DMF(3mL)溶液搅拌过夜。将反应混合物倒入水中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取两次。将有机层合并，并将该混合物用盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸发。用硅胶柱色谱（己烷/乙酸乙酯）纯化残余物，得到标题化合物(151mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.49(9H,s),1.80-1.93(3H,m),2.30(1H,d,J=6.8Hz),2.78-2.92(1H,m),3.09-3.25(2H,m),3.26-3.40(4H,m),3.47-3.63(2H,m),3.90-4.19(4H,m),5.79(1H,d,J=1.9Hz),7.21-7.30(1H,m),7.37-7.44(1H,m),7.51(1H,s),8.02(1H,s)。

C)N-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}吡咯烷-1-甲酰胺一盐酸盐

使用(6R,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-6-[(吡咯烷-1-甲酰胺)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，并通过类似于实施例39，步骤B的方法，获得标题化合物。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.66-1.83(4H,m),2.58-2.71(1H,m),2.77-3.02(3H,m),3.04-3.28(6H,m),3.29-3.42(1H,m),3.77(1H,ddd,J=13.8,7.8,3.6Hz),3.88-4.01(1H,m),4.39(1H,d,J=10.2Hz),6.19-6.31(1H,m),7.45(1H,dd,J=8.7,2.1Hz),7.66(1H,d,J=8.3Hz),7.74(1H,d,J=1.9Hz),8.92-9.12(1H,m),9.35-9.52(1H,m)。

MS(ESI+):[M+H]⁺372.1。

实施例159

N-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}吗啉-4-甲酰胺一盐酸盐

使用(6R,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-6-{[(4-硝基苯氧基)羰基氨基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯和吗啉，并通过类似于实施例158，步骤B和C的方法，获得标题化合物。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ2.57-2.71(1H,m),2.79-3.01(2H,m),3.11-3.26(6H,m),3.34(2H,s),3.45-3.54(4H,m),3.72-3.84(1H,m),3.90-4.01(1H,m),4.39(1H,d,J=9.8Hz),6.68-6.78(1H,m),7.45(1H,dd,J=8.5,2.1Hz),7.66(1H,d,J=8.3Hz),7.75(1H,d,J=1.9Hz),8.95-9.19(1H,m),9.41-9.66(1H,m)。

MS(ESI+):[M+H]⁺388.0。

实施例160

1-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-1-(2-羟乙基)-3-甲脲一盐酸盐

使用(6R,7R)-6-{[(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)氨基]甲基}-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例38，步骤E和实施例111，步骤D和E相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺376.1。

实施例161

N-{[(6R,7S)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}甲磺酰胺一盐酸盐

使用(6S,7S)-6-(氨基甲基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例8相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺353.0。

实施例162

N-{[(6RS,7SR)-7-(3,4-二氯苯基)-6-羟基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}甲磺酰胺一盐酸盐

A)(6RS,7SR)-7-(3,4-二氯苯基)-6-羟基-6-{[(甲磺酰基)氨基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

将三苯基膦(330mg)加入到(6RS,7SR)-6-(叠氮基甲基)-7-(3,4-二氯苯基)-6-羟基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(120mg)的乙腈(5mL)溶液中，并将该混合物在80℃搅拌过夜。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，而后用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压蒸发。向该残余物的THF(5mL)溶液中连续地逐滴加入三乙胺(0.11mL)和甲磺酰氯(86mg)，并将该混合物在0℃下搅拌1小时。将水加入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，而后用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压蒸发。用硅胶柱色谱和HPLC纯化残余物，得到标题化合物(133mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.51(9H,s),2.16(1H,s),2.79-2.93(1H,m),2.95(3H,s),2.99-3.13(1H,m),3.15-3.41(2H,m),3.46-3.79(1H,m),3.90-4.25(3H,m),4.41(1H,s),6.31(1H,brs),7.24(1H,brs),7.43(1H,d,J=8.3Hz),7.54(1H,s)。

MS(ESI+):[M+H]⁺467.0。

B)N-{[(6RS,7SR)-7-(3,4-二氯苯基)-6-羟基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}甲磺酰胺一盐酸盐

使用(6RS,7SR)-7-(3,4-二氯苯基)-6-羟基-6-{[(甲磺酰基)氨基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(133mg)，用与实施例39，步骤B相同的方法，获得标题化合物(99mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺369.1。

实施例163

N-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-2-甲氧基乙磺酰胺一盐酸盐

A)(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-6-{[(乙烯基磺酰基)(ethenylsulfonyl)氨基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

在0℃，向(6R,7R)-6-(氨基甲基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(633mg)的THF(10mL)溶液中加入三乙胺(0.705mL)和2-氯乙磺酰氯(0.213mL)，并将该混合物逐渐地由0℃加热至室温，并搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释。将稀释的溶液用蒸馏水和盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并通过硅胶色谱（己烷/乙酸乙酯）纯化残余物，得到标题化合物(0.965g)。

MS(ESI+):[M+H-Boc]⁺365.2。

B)(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-6-({[(2-甲氧基乙基)磺酰基]氨基}甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

在室温下，向(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-6-{[(乙烯基磺酰基)氨基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(200mg)的甲醇(1mL)溶液中加入28%甲醇钠-甲醇(4mL)溶液，并将该混合物在60℃下搅拌4小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释。将稀释的溶液用蒸馏水和盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并通过硅胶色谱（己烷/乙酸乙酯）纯化残余物，得到标题化合物(132mg)。

MS(ESI+):[M+H-Boc]⁺397.0。

C)N-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-2-甲氧基乙磺酰胺一盐酸盐

使用(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-6-({[(2-甲氧基乙基)磺酰基]氨基}甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(132mg)，用与实施例58，步骤C相同的方法，获得标题化合物(81mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺397.0。

实施例164

N-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-2-(吗啉-4-基)乙磺酰胺二盐酸盐

使用(6R,7R)-6-(氨基甲基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例163相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺452.3。

实施例165

N-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-1,1,1-三氟甲烷磺酰胺一盐酸盐

MS(ESI+):[M+H]⁺406.9。

实施例166

3-({[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}氨磺酰基)苯甲酸一盐酸盐

用与实施例38，步骤E和实施例44，步骤B相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺458.9。

实施例167

3-[2-({[(6R,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}磺酰基)苯基]-1,2,4-

二唑-5(2H)-酮一盐酸盐

A)(6R,7R)-6-{[(2-溴苯基)硫基]甲基}-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

使用(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-6-{[(甲磺酰基)氧基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(400mg)，用与实施例44，步骤A相同的方法，获得标题化合物(424mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.50(9H,s),2.08-2.29(1H,m),2.62-2.87(2H,m),3.26-3.80(3H,m),3.86-4.26(4H,m),6.50-6.89(1H,m),6.94-7.16(3H,m),7.34-7.52(3H,m)。

B)(6R,7R)-6-{[(2-氰基苯基)硫基]甲基}-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

向(6R,7R)-6-{[(2-溴苯基)硫基]甲基}-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(424mg)的DMF溶液(7.8mL)中加入氰化铜(139mg)，并在氩气氛下将该混合物在150℃搅拌过夜。将反应混合物通过塞力特硅藻土过滤，加入蒸馏水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用蒸馏水和盐水洗涤，而后用无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发。用硅胶色谱（己烷/乙酸乙酯）纯化残余物，得到标题化合物(146mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.51(9H,s),2.06-2.27(1H,m),2.68-2.98(2H,m),3.23-3.82(3H,m),3.86-4.26(4H,m),6.67-7.15(2H,m),7.17-7.47(4H,m),7.51-7.59(1H,m)。

C)(6R,7R)-6-{[(2-氰基苯基)磺酰基]甲基}-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

使用(6R,7R)-6-{[(2-氰基苯基)硫基]甲基}-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(146mg)，用与实施例5，步骤C相同的方法，获得标题化合物(133mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.45-1.67(9H,m),2.08-2.37(1H,m),3.04-3.28(2H,m),3.46-3.67(2H,m),3.80-4.49(5H,m),6.88-7.11(2H,m),7.27-7.35(1H,m),7.53-7.66(1H,m),7.67-7.78(2H,m),7.89-8.08(1H,m)。

D)3-[2-({[(6R,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}磺酰基)苯基]-1,2,4-

二唑-5(2H)-酮一盐酸盐

使用(6R,7R)-6-{[(2-氰基苯基)磺酰基]甲基}-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(133mg)，用与实施例31，步骤D和E相同的方法，获得标题化合物(85.7mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺484.1。

实施例168

二唑-3-基)苯磺酰胺一盐酸盐

用与实施例38，步骤E和实施例31，步骤D和E相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺499.3。

实施例169

N-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}吡啶-3-磺酰胺一盐酸盐

MS(ESI+):[M+H]⁺416.0。

实施例170

6-({[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}氨磺酰基)吡啶-2-羧酸一盐酸盐

用与实施例166相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺460.0。

实施例171

5-({[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}氨磺酰基)吡啶-3-羧酸一盐酸盐

用与实施例166相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺460.3。

实施例172

5-({[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}氨磺酰基)吡啶-2-羧酸一盐酸盐

用与实施例166相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺460.0。

实施例173

N-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-5-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-

二唑-3-基)吡啶-3-磺酰胺一盐酸盐

用与实施例168相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺500.2。

实施例174

N-{[(6R,7S)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}氨基磺酰胺一盐酸盐

使用(6S,7S)-6-(氨基甲基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例9相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺354.2。

实施例175

N-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-N’-甲氧基氨基磺酰胺一盐酸盐

使用(6R,7R)-6-(氨基甲基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯和O-甲基羟胺，用与实施例9相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺383.9。

实施例176

2-({[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}氨基)吡啶-3-羧酸一盐酸盐

A)(6R,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-6-({[3-(甲氧基羰基)吡啶-2-基]氨基}甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

在室温下，向(6R,7R)-6-(氨基甲基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(200mg)的DMF(4mL)溶液中加入碳酸钾(110mg)和2-氯烟酸甲基酯(137mg)，并将该混合物在100℃下搅拌48小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释。将稀释的溶液用蒸馏水和盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并通过硅胶色谱（己烷/乙酸乙酯）纯化残余物，得到标题化合物(120mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺510.4。

B)2-({[(6R,7R)-4-(叔丁氧羰基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}氨基)吡啶-3-羧酸

使用(6R,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-6-({[3-(甲氧基羰基)吡啶-2-基]氨基}甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(120mg)，用与实施例58，步骤B相同的方法，获得标题化合物(60mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺496.3。

C)2-({[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}氨基)吡啶-3-羧酸一盐酸盐

使用2-({[(6R,7R)-4-(叔丁氧羰基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}氨基)吡啶-3-羧酸(60mg)，用与实施例58，步骤C相同的方法，获得标题化合物(40mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺396.1。

实施例177

N-{2-[(6R,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]乙基}乙酰胺一盐酸盐

使用(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-6-{[(甲磺酰基)氧基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例66，步骤A，实施例1，步骤G，实施例32，步骤C和实施例39，步骤B相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺331.1。

实施例178

(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-6-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷一盐酸盐

用与实施例44，步骤A和实施例43，步骤C相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺340.0。

实施例179

1-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-1H-吡唑-3-羧酸一盐酸盐

用与实施例44相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺370.3。

实施例180

1-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-1H-吡唑-4-羧酸一盐酸盐

用与实施例44相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺370.0。

实施例181

1-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-1H-吡唑-5-羧酸一盐酸盐

用与实施例44相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺370.3。

实施例182

1-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸一盐酸盐

用与实施例44相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺437.9。

实施例183

[1-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]甲醇

用与实施例44，步骤A和实施例1，步骤G和I相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺424.0。

实施例184

1-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸一盐酸盐

用与实施例44相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺384.2。

实施例185

5-环丙基-1-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-1H-吡唑-3-羧酸一盐酸盐

使用(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-6-{[(甲磺酰基)氧基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯和3-环丙基-1H-吡唑-5-羧酸乙基酯，用与实施例44相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺410.3。

实施例186

1-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-5-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吡唑-3-羧酸一盐酸盐

用与实施例185相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺444.2。

实施例187

1-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸一盐酸盐

用与实施例44相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺384.2。

实施例188

3-叔丁基-1-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-1H-吡唑-5-羧酸一盐酸盐

用与实施例185相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺426.2。

实施例189

3-环丙基-1-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-1H-吡唑-5-羧酸一盐酸盐

用与实施例185相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺410.3。

实施例190

1-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-3-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吡唑-5-羧酸一盐酸盐

用与实施例185相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺444.2。

实施例191

3-{[(6R,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸一盐酸盐

A)(6R,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-6-(4-乙氧基-2,4-二氧代丁基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

将CDI(0.991g，6.11mmol)加入到[(6R,7R)-4-(叔丁氧羰基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]乙酸(1.9g，4.70mmol)的THF(20mL)溶液中，并将该混合物在室温下搅拌1小时。向该反应混合物中加入3-乙氧基-3-氧代丙酸钾(0.880g，5.17mmol)和氯化镁(0.492g，5.17mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌5小时。向反应混合物中加入1N盐酸，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，而后用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压蒸发。用硅胶柱色谱纯化残余物，得到标题化合物(1.959g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.17-1.25(3H,m),1.49(9H,s),2.23-2.34(1H,m),2.48-2.80(2H,m),3.25-3.87(7H,m),4.01-4.18(4H,m),7.13(1H,dd,J=8.3,1.9Hz),7.37-7.45(2H,m)。

B)(6R,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-6-{[4-(乙氧基羰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

将N,N-二甲基甲酰胺缩二甲醇(0.210mL，1.58mmol)加入到(6R,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-6-(4-乙氧基-2,4-二氧代丁基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(500mg，1.05mmol)的甲苯(5mL)溶液中，并将该混合物在80℃下搅拌2小时，而后减压浓缩。将残余物溶于乙醇(5mL)，然后加入甲基肼(0.062mL，1.16mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌1.5小时，而后减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物，得到标题化合物(175mg)。

MS(ESI+):[M+H-Boc]⁺412.3。

C)3-{[(6R,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸一盐酸盐

使用(6R,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-6-{[4-(乙氧基羰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例44，步骤B相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺384.2。

实施例192

(6R,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-6-[(5-甲基-1,2,4-

二唑-3-基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷一盐酸盐

A)(6R,7R)-6-[2-氨基-2-(肟基)乙基]-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

将碳酸氢钠(872mg，10.38mmol)加入到羟胺一盐酸盐(721mg，10.38mmol)在DMSO(3mL)中的悬浮液中，并将该混合物在80℃下搅拌15分钟。滤出沉淀，将(6R,7R)-6-(氰基甲基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(500mg，1.30mmol)的DMSO(4mL)溶液加入到该滤液中。在80℃下搅拌该反应混合物过夜。向反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，而后用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，得到标题化合物(588mg)。该化合物不经纯化就用于下一步反应中。

MS(ESI+):[M+H]⁺418.2。

B)(6R,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-6-[(5-甲基-1,2,4-

二唑-3-基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

向(6R,7R)-6-[2-氨基-2-(肟基)乙基]-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(388mg，0.93mmol)的甲苯(4mL)溶液中加入叔丁醇钾(208mg，1.86mmol)和乙酸乙酯(1mL，0.93mmol)。将该反应混合物在100℃搅拌过夜。向反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，而后用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压蒸发。用硅胶柱色谱纯化残余物，得到标题化合物(183.4mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.38-1.55(9H,m),2.48(3H,s),2.49-2.79(3H,m),3.43-3.57(1H,m),3.59-3.83(4H,m),4.00-4.27(2H,m),7.15(1H,dd,J=8.3,1.9Hz),7.35-7.44(2H,m)。

C)(6R,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-6-[(5-甲基-1,2,4-

二唑-3-基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷一盐酸盐

使用(6R,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-6-[(5-甲基-1,2,4-

二唑-3-基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例39，步骤B相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺342.1。

实施例193

3-{[(6R,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-1,2,4-

二唑-5(4H)-酮一盐酸盐

用与实施例31，步骤D和E相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺344.0。

实施例194

2-{[(6R,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-1,3-噻唑-4-羧酸一盐酸盐

A)(6R,7R)-6-(2-氨基-2-硫代乙基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

向(6R,7R)-6-(2-氨基-2-氧代乙基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(528mg，1.31mmol)的THF(6mL)溶液中加入Lawesson试剂(794mg，1.96mmol)，并将该混合物在70℃下搅拌2.5小时。向反应混合物中加入碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取两次。将萃取物用盐水洗涤，而后用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压蒸发。用硅胶柱色谱纯化残余物，得到标题化合物(289mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.50(9H,s),2.45(1H,d,J=11.3Hz),2.59-2.81(2H,m),3.15(1H,ddd,J=14.0,12.3,4.0Hz),3.31(1H,dd,J=14.9,4.7Hz),3.59(1H,td,J=12.3,3.0Hz),3.93(1H,d,J=9.4Hz),3.99-4.09(2H,m),4.11-4.19(1H,m),7.23-7.30(1H,m),7.42-7.47(1H,m),7.49(1H,d,J=2.3Hz),7.55(1H,brs),9.48(1H,brs)。

B)(6R,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-6-{[4-(乙氧基羰基)-1,3-噻唑-2-基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

将溴代丙酮酸乙酯(0.070mL，0.50mmol)加入到(6R,7R)-6-(2-氨基-2-硫代乙基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(140mg，0.33mmol)的EtOH(5mL)溶液中。该反应混合物在80℃下搅拌2小时，在室温下加入三乙胺(0.140mL，1.00mmol)和焦碳酸二叔丁基酯(0.115mL，0.50mmol)，并将该混合物在室温下搅拌5小时。向反应混合物中加入碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，而后用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压蒸发。用硅胶柱色谱纯化残余物，得到标题化合物(173mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.35-1.56(12H,m),2.63(1H,brs),2.80-3.15(2H,m),3.38-3.82(5H,m),4.02-4.29(2H,m),4.40(2H,q,J=7.2Hz),7.13(1H,dd,J=8.3,1.9Hz),7.32-7.41(2H,m),7.99(1H,s)。

MS(ESI+):[M+H]⁺515.0。

C)2-{[(6R,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-1,3-噻唑-4-羧酸一盐酸盐

使用(6R,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-6-{[4-(乙氧基羰基)-1,3-噻唑-2-基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例44，步骤B相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺386.9。

实施例195

2-{[(6R,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-1,3-噻唑-5-羧酸一盐酸盐

用与实施例194相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺386.9。

实施例196

4-{[(6R,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-2-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸一盐酸盐

A)(6R,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-6-{[5-(乙氧基羰基)-2-甲基-1,3-噻唑-4-基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

将磺酰氯(0.094mL，1.16mmol)加入到(6R,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-6-(4-乙氧基-2,4-二氧代丁基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(500mg，1.05mmol)的甲苯(5mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌45分钟，然后减压浓缩。向该残余物中加入乙醇(5mL)和硫代乙酰胺(87mg，1.16mmol)，并将该混合物在80℃下搅拌1.5小时。在室温下，向该反应混合物中加入三乙胺(0.294mL，2.11mmol)和焦碳酸二叔丁基酯(0.291mL，1.26mmol)，并将该混合物在室温下搅拌30分钟，然后减压浓缩。向残余物中加入碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，而后用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压蒸发。用硅胶柱色谱纯化残余物，得到标题化合物(358mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.34(3H,t,J=7.2Hz),1.38-1.52(9H,m),2.58(3H,s),2.69-2.90(1H,m),2.96-3.15(2H,m),3.51-3.80(5H,m),3.99-4.32(4H,m),7.02-7.09(1H,m),7.23-7.32(2H,m)。

MS(ESI+):[M+H]⁺529.0。

B)4-{[(6R,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-2-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸一盐酸盐

使用(6R,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-6-{[5-(乙氧基羰基)-2-甲基-1,3-噻唑-4-基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例44，步骤B相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺401.2。

实施例197

2-{[(6R,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-4-甲基-1,3-噻唑-5-羧酸一盐酸盐

用与实施例194相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺401.0。

实施例198

(2-{[(6R,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-1,3-噻唑-4-基)乙酸一盐酸盐

用与实施例194相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺401.0。

实施例199

3-(2-{[(6R,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-1,3-噻唑-4-基)-1,2,4-

二唑-5(4H)-酮一盐酸盐

A)(6R,7R)-6-[(4-氨基甲酰基-1,3-噻唑-2-基)甲基]-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

使用2-{[(6R,7R)-4-(叔丁氧羰基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-1,3-噻唑-4-羧酸，用与实施例39，步骤A相同的方法，获得标题化合物。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.33-1.56(9H,m),2.55-2.81(2H,m),2.86-3.09(1H,m),3.45-3.85(4H,m),4.04-4.20(3H,m),5.71(1H,d,J=19.3Hz),7.14(1H,dd,J=8.1,2.1Hz),7.38-7.46(2H,m),7.55(1H,brs),7.97(1H,brs)。

MS(ESI+):[M+H]⁺485.9。

B)(6R,7R)-6-[(4-氰基-1,3-噻唑-2-基)甲基]-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

在冰冷却下，将三氟乙酸酐(0.080mL，0.57mmol)加入到(6R,7R)-6-[(4-氨基甲酰基-1,3-噻唑-2-基)甲基]-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(126mg，0.26mmol)和吡啶(0.084mL，1.04mmol)的THF(4mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜，加入三乙胺(0.144mL，1.04mmol)和三氟乙酸酐(0.080mL，0.57mmol)，并将该混合物在室温下搅拌15分钟。向反应混合物中加入碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，而后用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压蒸发。用硅胶柱色谱纯化残余物，得到标题化合物(100mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.36-1.54(9H,m),2.56-2.85(2H,m),2.96-3.16(1H,m),3.35-3.51(1H,m),3.51-3.84(4H,m),4.04-4.27(2H,m),7.17(1H,d,J=7.6Hz),7.37-7.45(2H,m),7.84(1H,s)。

MS(ESI+):[M+H]⁺468.1。

C)3-(2-{[(6R,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-1,3-噻唑-4-基)-1,2,4-二唑-5(4H)-酮一盐酸盐

使用(6R,7R)-6-[(4-氰基-1,3-噻唑-2-基)甲基]-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例31，步骤D和E相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺427.0。

实施例200

(6R,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-6-[(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷一盐酸盐

A)(6R,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-6-[(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

在室温下，将甲基碘(0.214mL，3.43mmol)加入到(6R,7R)-6-(2-氨基-2-硫代乙基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(288mg，0.69mmol)和碳酸钾(142mg，1.03mmol)在丙酮(5mL)中的悬浮液中。将反应混合物在室温下搅拌4小时，然后减压浓缩。向残余物中加入碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，而后用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压蒸发。该残余物溶于甲苯(5mL)中，加入乙酰肼(61.1mg，0.82mmol)，并在使用Dean-Stark分水器时将该混合物在120℃下搅拌过夜。向反应混合物中加入碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，而后用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压蒸发。用硅胶柱色谱纯化残余物，得到标题化合物(241mg，0.545mmol，79%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.52(9H,s),2.33(4H,s),2.55-2.74(2H,m),3.22-3.42(2H,m),3.64(1H,td,J=12.3,3.0Hz),3.75-3.83(1H,m),3.94(1H,d,J=14.0Hz),4.01(1H,d,J=9.4Hz),4.12-4.19(1H,m),7.16(1H,dd,J=8.3,1.9Hz),7.39-7.45(2H,m),1H未检出。

MS(ESI+):[M+H]⁺441.4。

B)(6R,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-6-[(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷一盐酸盐

使用(6R,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-6-[(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例31，步骤E相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺341.3。

实施例201

1-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸一盐酸盐

A)(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-6-{[4-(甲氧基羰基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

在室温下，向(6S,7R)-6-(叠氮基甲基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(200mg)的DMSO(2mL)溶液中加入碳酸钾(276mg)和乙酰乙酸甲酯(0.08mL)，并将该混合物在80℃搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释。将稀释的溶液用蒸馏水和盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并通过硅胶色谱（己烷/乙酸乙酯）纯化残余物，得到标题化合物(149mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺499.0。

B)1-{[(6S,7R)-4-(叔丁氧羰基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸

使用(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-6-{[4-(甲氧基羰基)-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(149mg)，用与实施例58，步骤B相同的方法，获得标题化合物(149mg)。

MS(ESI+):[M+H-t-Bu]⁺429.1。

C)1-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸一盐酸盐

使用1-{[(6S,7R)-4-(叔丁氧羰基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-5-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-羧酸(149mg)，用与实施例58，步骤C相同的方法，获得标题化合物(85mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺385.3。

实施例202

1-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-1H-吲唑-3-羧酸一盐酸盐

MS(ESI+):[M+H]⁺420.1。

实施例203

1-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}咪唑烷-2,4-二酮一盐酸盐

A)(6R,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-6-{[(2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

使用(6R,7R)-6-(氨基甲基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例44，步骤A相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺461.2。

B)(6R,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-6-[(2,4-二氧代咪唑烷-1-基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

向(6R,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-6-{[(2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(180mg)的THF溶液(1.9mL)中加入异氰酸基三甲基硅烷(0.078mL)和三乙胺(0.082mL)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。然后，加入异氰酸基三甲基硅烷(0.156mL)和三乙胺(0.164mL)，并将该混合物在50℃下搅拌2小时，然后减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化。将获得的残余物用甲醇(1.4mL)稀释，加入三乙胺(0.080mL)，并将残余物在50℃下搅拌2小时。减压浓缩反应混合物，并通过硅胶色谱（己烷/乙酸乙酯）纯化残余物，得到标题化合物(115mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.49(9H,s),2.24-2.50(1H,m),2.99-4.12(11H,m),7.16(1H,d,J=8.3Hz),7.38-7.47(2H,m),7.59-7.90(1H,m)。

C)1-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}咪唑烷-2,4-二酮一盐酸盐

使用(6R,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-6-[(2,4-二氧代咪唑烷-1-基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例38，步骤F相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺358.0。

实施例204

1-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲腈一盐酸盐

用与实施例44，步骤A和实施例31，步骤E相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺378.1。

实施例205

1-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-羧酸一盐酸盐

用与实施例44相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺397.1。

实施例206

1-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-5-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-

二唑-3-基)吡啶-2(1H)-酮一盐酸盐

用与实施例44，步骤A和实施例31，步骤D和E相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺437.0。

实施例207

1-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-4-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-

二唑-3-基)吡啶-2(1H)-酮一盐酸盐

MS(ESI+):[M+H]⁺436.9。

实施例208

1-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-3-(1H-四唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮一盐酸盐

A)(6R,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-6-{[2-氧代-3-(1H-四唑-5-基)吡啶-1(2H)-基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

将三丁基锡叠氮化物(0.340mL，1.24mmol)加入到(6R,7R)-6-[(3-氰基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(198mg，0.41mmol)的甲苯(5mL)溶液中。将该反应混合物在100℃搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物，得到标题化合物(148mg，0.284mmol，68.6%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.55(9H,s),2.98(1H,brs),3.08-3.35(2H,m),3.65(1H,t,J=11.1Hz),3.89-4.15(5H,m),4.29-4.42(1H,m),6.59(1H,t,J=6.6Hz),7.06(1H,d,J=7.9Hz),7.16(1H,dd,J=7.9,1.9Hz),7.57(1H,brs),8.57(1H,d,J=5.3Hz),8.66(1H,d,J=6.8Hz),14.40(1H,brs)。

MS(ESI+):[M+H]⁺521.3。

B)1-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-3-(1H-四唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮一盐酸盐

使用(6R,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-6-{[2-氧代-3-(1H-四唑-5-基)吡啶-1(2H)-基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例31，步骤E相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺421.0。

实施例209

2-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-4-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-

二唑-3-基)哒嗪-3(2H)-酮一盐酸盐

使用(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-6-{[(甲磺酰基)氧基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯和3-羟基哒嗪-4-甲腈，用与实施例44，步骤A和实施例31，步骤D和E相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺438.1。

实施例210

2-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-5,6-二甲基-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲腈一盐酸盐

MS(ESI+):[M+H]⁺407.3。

实施例211

2-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-5,6-二甲基-4-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-

二唑-3-基)哒嗪-3(2H)-酮一盐酸盐

MS(ESI-):[M-H]⁺464.2。

实施例212

3-[(6R,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]丙-1-醇一盐酸盐

使用(6R,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-6-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例4，步骤B和实施例38，步骤F相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺304.3

实施例213

1-{3-[(6R,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]丙基｝-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸一盐酸盐

使用(6R,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-6-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例4，步骤B，实施例3，步骤A和实施例44相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺412.3。

实施例214

1-{3-[(6R,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]丙基｝-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸一盐酸盐

用与实施例213相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺412.3。

实施例215

1-[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]-2,2,2-三氟乙醇一盐酸盐(非对映体大约3:1比例的混合物)

A)(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-6-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(非对映体混合物)

在冰冷却下，向(6R,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-6-甲酰基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(100mg)的THF溶液(2.6mL)中加入三甲基(三氟甲基)硅烷(190mg)和四丁基氟化铵的THF溶液(1.0m，0.534mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向该反应混合物中加入1M盐酸(0.5mL)，并将该混合物再搅拌3小时。加入蒸馏水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用蒸馏水和盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。用硅胶色谱（己烷/乙酸乙酯）纯化残余物，得到标题化合物(91.7mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.50(9H,s),2.60-2.72(1H,m),3.01-4.41(8H,m),4.68(1H,d,J=8.7Hz),7.17(1H,dd,J=8.3,1.9Hz),7.41(1H,d,J=8.3Hz),7.45(1H,d,J=1.9Hz)。

B)1-[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]-2,2,2-三氟乙醇一盐酸盐(非对映体大约3:1比例的混合物)

使用(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-6-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例38，步骤F相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺344.0。

实施例216

1-[(6R,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]乙酮一盐酸盐

使用(6R,7R)-4-(叔丁氧羰基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-羧酸，用与实施例75相同的方法，获得标题化合物。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ2.45-2.54(3H,m),2.98(2H,t,J=5.3Hz),3.62(2H,q,J=5.0Hz),3.89(2H,s),5.23(1H,t,J=4.9Hz),7.61(1H,dd,J=8.3,1.9Hz),7.73-7.80(1H,m),7.90(1H,d,J=1.9Hz),8.07(1H,s),8.58-8.82(2H,m)。

MS(ESI+):[M+H]⁺288.2。

实施例217

(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-甲腈一盐酸盐

A)(6R,7R)-6-氨基甲酰基-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

向(6R,7R)-4-(叔丁氧羰基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-羧酸(450mg)和1H-苯并三唑-1-醇铵盐(211mg)的DMF(5.8mL)溶液中加入N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(265mg)，并将该混合物搅拌过夜。向反应混合物中加入蒸馏水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用蒸馏水和盐水洗涤，而后用无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发。用硅胶色谱（己烷/乙酸乙酯）纯化残余物，得到标题化合物(437mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.50(9H,s),2.49-2.86(1H,m),3.46-4.05(6H,m),4.75(1H,d,J=9.1Hz),5.05-6.38(2H,m),7.17(1H,dd,J=8.3,1.9Hz),7.38(1H,d,J=8.0Hz),7.46(1H,d,J=1.9Hz)。

B)(6S,7R)-6-氰基-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

向(6R,7R)-6-氨基甲酰基-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(437mg)和三乙胺(0.344mL)的THF(5.6mL)溶液中加入三氟乙酸酐(0.171mL)，并将该混合物在0℃下搅拌2小时。然后将混合物在室温下搅拌1小时，将蒸馏水加入到反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用蒸馏水和盐水洗涤，而后用无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发。用硅胶色谱（己烷/乙酸乙酯）纯化残余物，得到标题化合物(205mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.56(9H,s),2.90-3.10(1H,m),3.18-3.34(1H,m),3.52-3.87(3H,m),4.03-4.31(2H,m),4.50(1H,d,J=9.8Hz),7.20-7.26(1H,m),7.46(1H,d,J=8.3Hz),7.53(1H,s)。

C)(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-甲腈一盐酸盐

使用(6S,7R)-6-氰基-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例38，步骤F相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺271.0。

实施例218

(6R,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-羧酸一盐酸盐

使用(6R,7R)-4-(叔丁氧羰基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-羧酸，用与实施例39，步骤B相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺290.0。

实施例219

(6R,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-甲酰胺一盐酸盐

使用(6R,7R)-6-氨基甲酰基-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例38，步骤F相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺289.0。

实施例220

(6R,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-N-甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-甲酰胺一盐酸盐

使用(6R,7R)-4-(叔丁氧羰基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-羧酸，用与实施例41相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺303.0。

实施例221

(6R,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-N,N-二甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-甲酰胺一盐酸盐

使用(6R,7R)-4-(叔丁氧羰基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-羧酸，用与实施例39相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺317.3。

实施例222

(6R,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-甲酰胺一盐酸盐

MS(ESI+):[M+H]⁺361.0。

实施例223

(6R,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-N-[2-(甲磺酰基)乙基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-甲酰胺一盐酸盐

MS(ESI+):[M+H]⁺395.0。

实施例224

3-({[(6R,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]羰基}氨基)苯甲酸一盐酸盐

使用(6R,7R)-4-(叔丁氧羰基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-羧酸，用与实施例41，步骤A和实施例44，步骤B相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺409.0。

实施例225

(6R,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-N-(甲磺酰基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-甲酰胺一盐酸盐

使用(6R,7R)-4-(叔丁氧羰基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-羧酸，用与实施例226，步骤A和实施例39，步骤B相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺367.0。

实施例226

(6R,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-N-甲基-N-(甲磺酰基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-甲酰胺一盐酸盐

A)(6R,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-6-[(甲磺酰基)氨基甲酰基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

在室温下，向(6R,7R)-4-(叔丁氧羰基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-羧酸(590mg)的乙腈(15.1mL)溶液中加入N,N-二甲基-4-氨基吡啶(203mg)，甲磺酰胺(158mg)和2-甲基-6-硝基苯甲酸酐(625mg)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用蒸馏水和盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并通过硅胶色谱（己烷/乙酸乙酯）纯化残余物，得到标题化合物(323mg)。

MS(ESI+):[M+H-t-Bu]⁺411.2。

B)(6R,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-6-[甲基(甲磺酰基)氨基甲酰基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

在室温下，向(6R,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-6-[(甲磺酰基)氨基甲酰基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(246mg)的DMF(3mL)溶液中加入碳酸钾(109mg)和甲基碘(0.049mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释。将稀释的溶液用蒸馏水和盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并通过硅胶色谱（己烷/乙酸乙酯）纯化残余物，得到标题化合物(174mg)。

MS(ESI-):[M-H]⁺479.0。

C)(6R,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-N-甲基-N-(甲磺酰基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-甲酰胺一盐酸盐

使用(6R,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-6-[甲基(甲磺酰基)氨基甲酰基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(174mg)，用与实施例58，步骤C相同的方法，获得标题化合物(133mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺381.1。

实施例227

(6R,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-N-{[4-(二氟甲氧基)苯基]磺酰基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-甲酰胺一盐酸盐

使用(6R,7R)-4-(叔丁氧羰基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-羧酸，用与实施例226，步骤A和实施例38，步骤F相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺495.2。

实施例228

(6R,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-N-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-甲酰胺一盐酸盐

MS(ESI+):[M+H]⁺496.9。

实施例229

2-[(6R,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]-1,3-噻唑-4-羧酸一盐酸盐

使用(6R,7R)-6-氨基甲酰基-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例194相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺373.0。

实施例230

(6RS,7SR)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-醇一盐酸盐

使用(6RS,7SR)-7-(3,4-二氯苯基)-6-羟基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(150mg)，用与实施例39，步骤B相同的方法，获得标题化合物(93mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺262.1。

实施例231

6-{[(6RS,7SR)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]氧基}吡啶-2-羧酸一盐酸盐

A)(6RS,7SR)-7-(3,4-二氯苯基)-6-{[6-(甲氧基羰基)吡啶-2-基]氧基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

在冰冷却下，将氢化钠(60%的油，53mg)加入到(6RS,7SR)-7-(3,4-二氯苯基)-6-羟基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(400mg)的DMF(5mL)溶液中。在室温下搅拌20分钟之后，加入6-氯甲基吡啶甲酸甲酯(280mg)和碘化钠(330mg)，并将该混合物在相同的温度搅拌1小时。将水加入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，而后用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压蒸发。用硅胶柱色谱纯化残余物，得到标题化合物(207mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.16-1.54(9H,m),2.92-4.98(11H,m),7.28-7.89(6H,m)。

MS(ESI+):[M+H]⁺497.3。

B)6-{[(6RS,7SR)-4-(叔丁氧羰基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]氧基}吡啶-2-羧酸

将2M氢氧化钠水溶液(1.7mL)加入到(6RS,7SR)-7-(3,4-二氯苯基)-6-{[6-(甲氧基羰基)吡啶-2-基]氧基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(210mg)的乙醇(5mL)溶液中，并将该混合物在室温下搅拌过夜和在70℃下搅拌2小时。将水加入到反应混合物中，并将混合物用二乙醚洗涤。将获得的水层用1M盐酸中和，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将获得的萃取物用盐水洗涤，而后用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，得到标题化合物(69mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.54(9H,s),3.07-3.44(2H,m),3.73-3.94(1H,m),3.97-4.09(1H,m),4.25(1H,ddd,J=13.1,5.6,1.7Hz),4.46(1H,d,J=9.0Hz),4.62-4.89(2H,m),6.82(1H,d,J=8.3Hz),7.22(1H,dd,J=8.3,2.3Hz),7.36(1H,d,J=8.3Hz),7.51(1H,d,J=1.9Hz),7.66-7.78(1H,m),7.83(1H,d,J=7.2Hz),1H未检测出。

MS(ESI+):[M+H]⁺481.0。

C)6-{[(6RS,7SR)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]氧基}吡啶-2-羧酸一盐酸盐

使用6-{[(6RS,7SR)-4-(叔丁氧羰基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]氧基}吡啶-2-羧酸(69mg)，用与实施例39，步骤B相同的方法，获得标题化合物(50mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺383.1。

实施例232

6-{[(6RS,7SR)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]氧基}吡啶-2-甲腈一盐酸盐

A)(6RS,7SR)-6-[(6-氰基吡啶-2-基)氧基]-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

使用(6RS,7SR)-7-(3,4-二氯苯基)-6-羟基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(400mg)，用与实施例231，步骤A相同的方法，获得标题化合物(237mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.54(9H,s),2.86-5.38(8H,m),6.78-7.85(6H,m)。

MS(ESI+):[M+H-Boc]⁺364.1。

B)6-{[(6RS,7SR)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]氧基}吡啶-2-甲腈一盐酸盐

使用(6RS,7SR)-6-[(6-氰基吡啶-2-基)氧基]-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(60mg)，用与实施例39，步骤B相同的方法，获得标题化合物(32mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺364.1。

实施例233

2-{[(6RS,7SR)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]氧基}吡啶-3-甲腈一盐酸盐

A)(6RS,7SR)-6-[(3-氰基吡啶-2-基)氧基]-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

使用(6RS,7SR)-7-(3,4-二氯苯基)-6-羟基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(400mg)，并通过类似于实施例231，步骤A的方法，获得标题化合物(430mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.26-1.50(9H,m),2.98-3.47(1H,m),3.58(1H,dd,J=15.6,4.0Hz),3.74-4.09(1H,m),4.09-4.53(3H,m),4.53-4.85(1H,m),4.93-5.62(1H,m),6.84-7.11(1H,m),7.28-7.65(3H,m),7.75-8.10(1H,m),8.17-8.76(1H,m)。

MS(ESI+):[M+H-t-Bu]⁺407.2。

B)2-{[(6RS,7SR)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]氧基}吡啶-3-甲腈一盐酸盐

使用(6RS,7SR)-6-[(3-氰基吡啶-2-基)氧基]-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(60mg)，用与实施例39，步骤B相同的方法，获得标题化合物(77mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺364.1。

实施例234

2-{[(6RS,7SR)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]氧基}吡啶-3-甲酰胺一盐酸盐

A)(6RS,7SR)-6-[(3-氨基甲酰基吡啶-2-基)氧基]-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

将33%过氧化氢水溶液(1mL)加入到(6RS,7SR)-6-[(3-氰基吡啶-2-基)氧基]-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(100mg)和碳酸钾(45mg)的DMSO(3mL)溶液中，并将该混合物在室温下搅拌2小时。将水加入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，而后用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压蒸发。用硅胶柱色谱和HPLC纯化残余物，得到标题化合物(57mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺482.2。

B)2-{[(6RS,7SR)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]氧基}吡啶-3-甲酰胺一盐酸盐

使用(6RS,7SR)-6-[(3-氨基甲酰基吡啶-2-基)氧基]-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(57mg)，用与实施例39，步骤B相同的方法，获得标题化合物(39mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺382.2。

实施例235

3-(6-{[(6RS,7SR)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]氧基}吡啶-2-基)-1,2,4-

二唑-5(4H)-酮一盐酸盐

A)(6RS,7SR)-7-(3,4-二氯苯基)-6-{[6-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-

二唑-3-基)吡啶-2-基]氧基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

使用(6RS,7SR)-6-[(6-氰基吡啶-2-基)氧基]-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(170mg)，用与实施例31，步骤D相同的方法，获得标题化合物(165mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.60(9H,s),3.11(1H,dd,J=14.0,10.2Hz),3.18-3.33(1H,m),3.84(1H,td,J=12.5,4.2Hz),4.02-4.20(1H,m),4.20-4.37(1H,m),4.44(1H,d,J=9.4Hz),4.72(1H,td,J=9.8,3.4Hz),4.87(1H,dd,J=14.4,3.0Hz),6.72(1H,d,J=7.9Hz),7.23(1H,dd,J=8.3,1.9Hz),7.37(1H,d,J=8.3Hz),7.51(1H,d,J=2.3Hz),7.59-7.72(2H,m),11.68(1H,brs)。

MS(ESI+):[M-H]⁺521.1。

B)3-(6-{[(6RS,7SR)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]氧基}吡啶-2-基)-1,2,4-

二唑-5(4H)-酮一盐酸盐

使用(6RS,7SR)-7-(3,4-二氯苯基)-6-{[6-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-

二唑-3-基)吡啶-2-基]氧基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(165mg)，用与实施例39，步骤B相同的方法，获得标题化合物(111mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺423.1。

实施例236

3-(2-{[(6RS,7SR)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]氧基}吡啶-3-基)-1,2,4-

二唑-5(4H)-酮一盐酸盐

A)(6RS,7SR)-7-(3,4-二氯苯基)-6-{[3-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-

使用(6RS,7SR)-6-[(3-氰基吡啶-2-基)氧基]-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(330mg)，用与实施例31，步骤D相同的方法，获得标题化合物(290mg)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ0.96-1.49(9H,m),3.53-3.95(4H,m),3.98-4.36(2H,m),4.68-5.00(1H,m),5.05-5.62(1H,m),7.03-7.23(1H,m),7.25-7.42(1H,m),7.43-7.54(1H,m),7.54-7.69(1H,m),7.95-8.17(1H,m),8.26(1H,m,J=3.8Hz),12.36(1H,brs)。

MS(ESI+):[M-H]⁺521.1。

B)3-(2-{[(6RS,7SR)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]氧基}吡啶-3-基)-1,2,4-

二唑-5(4H)-酮一盐酸盐

使用(6RS,7SR)-7-(3,4-二氯苯基)-6-{[3-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-

二唑-3-基)吡啶-2-基]氧基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(290mg)，用与实施例39，步骤B相同的方法，获得标题化合物(241mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺423.1。

实施例237

(6R,7S)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-胺二盐酸盐

使用(6R,7S)-6-氨基-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例39，步骤B相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺261.2。

实施例238

(6R,7S)-7-(3,4-二氯苯基)-N,N-二甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-胺二盐酸盐

A)(6R,7S)-7-(3,4-二氯苯基)-6-(二甲基氨基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

在室温下，向(6R,7S)-6-氨基-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(200mg)的乙酸乙酯(2mL)溶液中加入甲醛(46mg)和三乙酰氧基硼氢化钠(352mg)，并将该混合物在室温下搅拌5小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用蒸馏水和盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并通过硅胶色谱（己烷/乙酸乙酯）纯化残余物，得到标题化合物(124mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺389.3。

B)(6R,7S)-7-(3,4-二氯苯基)-N,N-二甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-胺二盐酸盐

使用(6R,7S)-7-(3,4-二氯苯基)-6-(二甲基氨基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(123mg)，用与实施例58，步骤C相同的方法，获得标题化合物(100mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺289.0。

实施例239

(6R,7S)-N-苄基-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-胺一盐酸盐

A)(6R,7S)-6-(苄基氨基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

在50℃下，向(6R,7S)-6-氨基-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(100mg)的THF(2mL)溶液中加入苄基溴(0.036mL)，并将该混合物在50℃搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释。将稀释的溶液用盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并通过硅胶色谱（己烷/乙酸乙酯）纯化残余物，得到标题化合物(80mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺451.1。

B)(6R,7S)-N-苄基-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-胺一盐酸盐

向(6R,7S)-6-(苄基氨基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(80mg)中加入4.0M氯化氢-乙酸乙酯溶液(4mL)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。将减压浓缩获得的残余物用二乙醚洗涤，得到标题化合物(20mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺351.1。

实施例240

N-[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]乙酰胺一盐酸盐

使用(6R,7S)-7-(3,4-二氯苯基)-6-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例36，步骤A，B，C和D，实施例32，步骤C和实施例39，步骤B相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺303.2。

实施例241

N-[(6R,7S)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]丙酰胺一盐酸盐

使用(6R,7S)-6-氨基-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例32，步骤C和实施例39，步骤B相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺317.0。

实施例242

N-[(6R,7S)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]环丙烷甲酰胺一盐酸盐

MS(ESI+):[M+H]⁺329.1。

实施例243

N-[(6R,7S)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]-2,2-二氟乙酰胺

使用(6R,7S)-6-氨基-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用和一实施例39样的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺339.2。

实施例244

N-[(6R,7S)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]-2-羟基乙酰胺一盐酸盐

使用(6R,7S)-6-氨基-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用和一实施例39相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺319.1。

实施例245

N-[(6R,7S)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]-2-甲氧基乙酰胺一盐酸盐

MS(ESI+):[M+H]⁺333.1。

实施例246

3-[2-({[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}氨基)-2-氧代乙氧基]苯甲酸一盐酸盐

使用(6R,7R)-6-(氨基甲基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯和2-[(3-甲氧基羰基)苯氧基]乙酸，并通过类似于实施例39，步骤A和实施例67，步骤C的方法，获得标题化合物。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ2.82-3.50(8H,m),3.67-4.05(3H,m),4.38(1H,d,J=9.8Hz),4.51(2H,s),7.20(1H,dd,J=7.9,2.3Hz),7.38-7.51(3H,m),7.52-7.59(1H,m),7.66(1H,d,J=8.3Hz),7.76(1H,s),8.32-8.44(1H,m)。

MS(ESI+):[M+H]⁺453.1。

实施例247

N-[(6R,7S)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]-2-苯基乙酰胺一盐酸盐

MS(ESI+):[M+H]⁺379.1。

实施例248

N-[(6R,7S)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]-2-[3-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-

二唑-3-基)苯基]乙酰胺一盐酸盐

用与实施例39，步骤A和实施例31，步骤D和E相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺463.1。

实施例249

N-[(6R,7S)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]-2-[4-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-

二唑-3-基)苯基]乙酰胺一盐酸盐

MS(ESI+):[M+H]⁺463.1。

实施例250

N-[(6R,7S)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酰胺三盐酸盐

使用(6R,7S)-6-氨基-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用和实施例39相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺370.0。

实施例251

N-[(6R,7S)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]-2-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-

二唑-3-基)乙酰胺一盐酸盐

使用(6R,7S)-6-氨基-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例39，步骤A，实施例31，步骤D和实施例39，步骤B相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺386.9。

实施例252

N-[(6R,7S)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]苯甲酰胺一盐酸盐

MS(ESI+):[M+H]⁺365.0。

实施例253

N-[(6R,7S)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]-N-甲基苯甲酰胺一盐酸盐

A)(6R,7S)-7-(3,4-二氯苯基)-6-(甲基氨基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

在室温下，向(6R,7S)-6-氨基-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(150mg)的THF(4mL)溶液中加入甲基碘(0.026mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释。将稀释的溶液用蒸馏水和盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并通过硅胶色谱（己烷/乙酸乙酯）纯化残余物，得到标题化合物(30mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺375.1。

B)(6R,7S)-7-(3,4-二氯苯基)-6-[甲基(苯基羰基)氨基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

在室温下，向(6R,7S)-7-(3,4-二氯苯基)-6-(甲基氨基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(30mg)的THF(2mL)溶液中加入三乙胺(0.017mL)，苯甲酰氯(0.014mL)和N,N-二甲基-4-氨基吡啶(0.5mg)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释。将稀释的溶液用蒸馏水和盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并通过硅胶色谱（己烷/乙酸乙酯）纯化残余物，得到标题化合物(24mg)。

MS(ESI+):[M+H-Boc]⁺379.3。

C)N-[(6R,7S)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]-N-甲基苯甲酰胺一盐酸盐

使用(6R,7S)-7-(3,4-二氯苯基)-6-[甲基(苯基羰基)氨基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(24mg)，用与实施例239，步骤B相同的方法，获得标题化合物(7mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺379.3。

实施例254

2-{[(6R,7S)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]氨基甲酰基}苯甲酸一盐酸盐

使用(6R,7S)-6-氨基-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例39，步骤A，实施例58，步骤B和实施例39，步骤B相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺409.1。

实施例255

3-{[(6R,7S)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]氨基甲酰基}苯甲酸一盐酸盐

MS(ESI+):[M+H]⁺409.0。

实施例256

4-{[(6R,7S)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]氨基甲酰基}苯甲酸一盐酸盐

MS(ESI+):[M+H]⁺409.1。

实施例257

2-{[(6R,7S)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]氨基甲酰基}苯甲酸乙酯一盐酸盐

MS(ESI+):[M+H]⁺437.3。

实施例258

2-氰基-N-[(6R,7S)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]苯甲酰胺一盐酸盐

MS(ESI+):[M+H]⁺390.1。

实施例259

N-[(6R,7S)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]-2-[(甲磺酰基)氨基]苯甲酰胺一盐酸盐

MS(ESI+):[M+H]⁺458.0。

实施例260

N-[(6R,7S)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]-2-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺一盐酸盐

MS(ESI+):[M+H]⁺449.0。

实施例261

N-[(6R,7S)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]-1,3-

唑-5-甲酰胺一盐酸盐

MS(ESI+):[M+H]⁺356.0。

实施例262

1-[(6R,7S)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]脲一盐酸盐

使用(6R,7S)-6-氨基-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例3，步骤D和E相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺304.0。

实施例263

1-[(6R,7S)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]-3-甲脲一盐酸盐

使用(6R,7S)-6-氨基-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例3，步骤D和实施例39，步骤B相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺318.1。

实施例264

N-[(6R,7S)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]吗啉-4-甲酰胺一盐酸盐

使用(6R,7S)-6-氨基-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例158，步骤A和B和实施例39，步骤B相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺374.0。

实施例265

N-[(6R,7S)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲磺酰胺一盐酸盐

MS(ESI+):[M+H]⁺339.1。

实施例266

N-[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲磺酰胺一盐酸盐

MS(ESI+):[M+H]⁺339.2。

实施例267

N-[(6R,7S)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]乙磺酰胺一盐酸盐

MS(ESI+):[M+H]⁺353.0。

实施例268

N-[(6R,7S)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]环丙烷磺酰胺一盐酸盐

MS(ESI+):[M+H]⁺365.0。

实施例269

N-[(6R,7S)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]苯磺酰胺一盐酸盐

MS(ESI+):[M+H]⁺401.0。

实施例270

N-[(6R,7S)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]吡啶-3-磺酰胺三盐酸盐

MS(ESI+):[M+H]⁺402.1。

实施例271

N-[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]氨基磺酰胺一盐酸盐

使用(6R,7S)-7-(3,4-二氯苯基)-6-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例36，步骤A，B，C和D，实施例37，步骤A和实施例39，步骤B相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺340.1。

实施例272

N-[(6R,7S)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]-N-甲基氨基磺酰胺一盐酸盐

使用(6R,7S)-7-(3,4-二氯苯基)-6-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]羰基}氨基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例99，步骤A，实施例36，步骤D，实施例37，步骤A和实施例39，步骤B相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺354.2。

实施例273

N-[(6R,7S)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]-N’-甲基氨基磺酰胺一盐酸盐

A)甲基氨基磺酸2-羟基苯基酯

在室温下，向1,3,2-苯并二氧杂硫杂环戊烯(benzodioxathiol)2,2-二氧化物(300mg)的THF(6mL)溶液中加入甲胺(0.871mL，2M THF溶液)，并将该混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释。将稀释的溶液用蒸馏水和盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并通过硅胶色谱（己烷/乙酸乙酯）纯化残余物，得到标题化合物(86mg)。

MS(ESI-):[M-H]⁺202.1。

B)(6R,7S)-7-(3,4-二氯苯基)-6-[(甲基氨磺酰基)氨基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

在室温下，向(6R,7S)-6-氨基-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(100mg)的乙腈(3mL)溶液中加入甲基氨基磺酸2-羟基苯基酯(86mg)，三乙胺(56mg)和N,N-二甲基-4-氨基吡啶(3.3mg)，并将该混合物在80℃搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释。将稀释的溶液用蒸馏水和盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，并通过硅胶色谱（己烷/乙酸乙酯）纯化残余物，得到标题化合物(81mg)。

MS(ESI-):[M-H]⁺452.2。

C)N-[(6R,7S)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]-N’-甲基氨基磺酰胺一盐酸盐

使用(6R,7S)-7-(3,4-二氯苯基)-6-[(甲基氨磺酰基)氨基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(81mg)，用与实施例239，步骤B相同的方法，获得标题化合物(61mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺354.1。

实施例274

N-[(6R,7S)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]-N’-乙基氨基磺酰胺一盐酸盐

使用1,3,2-苯并二氧杂硫杂环戊烯2,2-二氧化物，用与实施例273相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺368.0。

实施例275

N-环丙基-N’-[(6R,7S)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]氨基磺酰胺一盐酸盐

MS(ESI+):[M+H]⁺380.0。

实施例276

1-[(6R,7S)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]咪唑烷-2,4-二酮一盐酸盐

使用(6R,7S)-6-氨基-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例203相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺344.3。

实施例277

3-[(6R,7S)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]咪唑烷-2,4-二酮一盐酸盐

在室温下，向(6R,7S)-6-氨基-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(100mg)的THF(3mL)溶液中加入三乙胺(0.058mL)和异氰酸基乙酸乙酯(0.047mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释。将稀释的溶液用蒸馏水和盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，在室温下将2.0M氯化氢-乙醇溶液(8mL)加入到获得的残余物中，并将该混合物在80℃下搅拌3周。将减压浓缩获得的残余物用二乙醚洗涤，得到标题化合物(89mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺344.3。

实施例278

[(6RS,7RS)-7-(3-氯-4-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲醇一盐酸盐

使用3-氯-4-氟苯甲醛，用与实施例1相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺260.3。

实施例279

N-{[(6RS,7RS)-7-(3-氯-4-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}乙酰胺一盐酸盐

使用(6RS,7RS)-7-(3-氯-4-氟苯基)-6-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例3，步骤A，B和C和实施例6，步骤C和D相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺301.3。

实施例280

1-{[(6RS,7RS)-7-(3-氯-4-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}脲一盐酸盐

使用(6RS,7RS)-7-(3-氯-4-氟苯基)-6-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例3相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺302.3。

实施例281

使用(6RS,7RS)-7-(3-氯-4-氟苯基)-6-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例5相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺322.3。

实施例282

N-{[(6RS,7RS)-7-(3-氯-4-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}甲磺酰胺一盐酸盐

使用(6RS,7RS)-7-(3-氯-4-氟苯基)-6-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例3，步骤A，B和C和实施例8相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺337.3。

实施例283

N-{[(6RS,7RS)-7-(3-氯-4-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}氨基磺酰胺一盐酸盐

使用(6RS,7RS)-7-(3-氯-4-氟苯基)-6-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例3，步骤A，B和C和实施例9相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺338.3。

实施例284

[(6S,7R)-7-(3-氯-4-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲醇单富马酸盐

将(6RS,7RS)-7-(3-氯-4-氟苯基)-6-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(1.96g)通过HPLC(CHIRALPAK AD，50mmID×500mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD.制备，移动相∶己烷/乙醇=950/50)分离，得到(6S,7R)-7-(3-氯-4-氟苯基)-6-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(974mg，>99.9%ee，回收率99%)，其具有较短的保留时间。用与实施例32，步骤D相同的方法从该化合物获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺260.3。

实施例285

[(6R,7S)-7-(3-氯-4-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲醇0.5富马酸盐

将(6RS,7RS)-7-(3-氯-4-氟苯基)-6-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(1.96g)通过HPLC(CHIRALPAK AD，50mmID×500mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD.制备，移动相∶己烷/乙醇=950/50)分离，得到(6R,7S)-7-(3-氯-4-氟苯基)-6-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(862mg，>99.9%ee，回收率99%)，其具有较长的保留时间。用与实施例32，步骤D相同的方法从该化合物获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺260.3。

实施例286

N-{[(6RS,7SR)-7-(3-氯-4-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}乙酰胺一盐酸盐

使用(6RS,7SR)-7-(3-氯-4-氟苯基)-6-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例3，步骤A，B和C和实施例6，步骤C和D相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺301.4。

实施例287

N-{[(6S,7R)-7-(3-氯-4-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}乙酰胺0.5富马酸盐

使用(6S,7R)-7-(3-氯-4-氟苯基)-6-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例286相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺301.1。

实施例288

N-{[(6R,7S)-7-(3-氯-4-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}乙酰胺0.5富马酸盐

使用(6R,7S)-7-(3-氯-4-氟苯基)-6-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例286相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺301.0。

实施例289

1-{[(6S,7R)-7-(3-氯-4-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}脲单富马酸盐

使用(6S,7R)-7-(3-氯-4-氟苯基)-6-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例3相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺302.0.

实施例290

1-{[(6R,7S)-7-(3-氯-4-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}脲单富马酸盐

使用(6R,7S)-7-(3-氯-4-氟苯基)-6-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例3相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺302.0。

实施例291

(6R,7R)-7-(3-氯-4-氟苯基)-6-[(甲磺酰基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷一盐酸盐

使用(6S,7R)-7-(3-氯-4-氟苯基)-6-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例5相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺322.0。

实施例292

(6S,7S)-7-(3-氯-4-氟苯基)-6-[(甲磺酰基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷一盐酸盐

使用(6R,7S)-7-(3-氯-4-氟苯基)-6-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例5相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺322.0。

实施例293

N-{[(6RS,7SR)-7-(3-氯-4-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}甲磺酰胺一盐酸盐

使用(6RS,7SR)-7-(3-氯-4-氟苯基)-6-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例3，步骤A，B和C和实施例8相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺337.3。

实施例294

N-{[(6S,7R)-7-(3-氯-4-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}甲磺酰胺一盐酸盐

使用(6S,7R)-7-(3-氯-4-氟苯基)-6-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例3，步骤A，B和C和实施例8相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺337.0。

实施例295

N-{[(6R,7S)-7-(3-氯-4-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}甲磺酰胺一盐酸盐

使用(6R,7S)-7-(3-氯-4-氟苯基)-6-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例3，步骤A，B和C和实施例8相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺337.1。

实施例296

N-{[(6RS,7SR)-7-(3-氯-4-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}氨基磺酰胺一盐酸盐

使用(6RS,7SR)-7-(3-氯-4-氟苯基)-6-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例3，步骤A，B和C和实施例9相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺338.3。

实施例297

N-{[(6S,7R)-7-(3-氯-4-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}氨基磺酰胺一盐酸盐

使用(6S,7R)-7-(3-氯-4-氟苯基)-6-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例3，步骤A，B和C和实施例9相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺338.0。

实施例298

N-{[(6R,7S)-7-(3-氯-4-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}氨基磺酰胺一盐酸盐

使用(6R,7S)-7-(3-氯-4-氟苯基)-6-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例3，步骤A，B和C和实施例9相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺338.0。

实施例299

N-{[(6S,7R)-7-(3-氯-4-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-N’-甲基氨基磺酰胺一盐酸盐

使用(6S,7R)-7-(3-氯-4-氟苯基)-6-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例3，步骤A，B和C和实施例273，步骤B和C相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺352.0。

实施例300

N-{[(6R,7S)-7-(3-氯-4-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-N’-甲基氨基磺酰胺一盐酸盐

使用(6R,7S)-7-(3-氯-4-氟苯基)-6-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例3，步骤A，B和C和实施例273，步骤B和C相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺352.0。

实施例301

[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲醇一盐酸盐

使用(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例38，步骤F相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺260.3。

实施例302

[(6R,7S)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲醇一盐酸盐

使用(6R,7S)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例301相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺260.3。

实施例303

1-[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]乙-1,2-二醇一盐酸盐(保留时间短)

A)(6R,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-甲酰基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

用与实施例36，步骤A相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺357.2。

B)1-[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]乙-1,2-二醇一盐酸盐(保留时间短)

使用(6R,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-甲酰基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例45，步骤L和M和实施例38，步骤F相同的方法，获得标题化合物。在相当于实施例45步骤M的步骤中获得的二醇中间体是在1-位的立体异构体混合物。将该混合物通过硅胶柱色谱(洗脱液∶己烷/乙酸乙酯)分离和纯化，将较短保留时间的化合物用于下一个反应即，上述实施例38，步骤F。

MS(ESI+):[M+H]⁺290.3。

实施例304

1-[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]乙-1,2-二醇一盐酸盐(保留时间长)

用与实施例303，步骤B相同的方法，只不过将具有较长保留时间的化合物（其是在相当于步骤M的步骤之后，通过硅胶柱色谱分离和纯化获得的）用于下一个反应，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺290.3。

实施例305

(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-[(吡啶-2-基氧基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷一盐酸盐

MS(ESI+):[M+H]⁺337.1。

实施例306

2-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲氧基}吡啶-3-羧酸一盐酸盐

用与实施例44相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺381.1。

实施例307

1-[(6R,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲胺二盐酸盐

用与实施例38，步骤F相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺259.0。

实施例308

N-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}乙酰胺一盐酸盐

用与实施例38，步骤F相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺301.3。

实施例309

N-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}丁酰胺一盐酸盐

用与实施例308相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺329.2。

实施例310

N-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}环丙烷甲酰胺一盐酸盐

用与实施例308相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺327.2。

实施例311

N-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-2,2-二氟乙酰胺一盐酸盐

用与实施例41，步骤A和实施例38，步骤F相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺337.3。

实施例312

N-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-2,2-二氟丙酰胺

用与实施例311相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺351.2。

实施例313

N-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-2,2-二氟丁酰胺一盐酸盐

用与实施例311相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺365.2。

实施例314

N-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-3,3,3-三氟丙酰胺一盐酸盐

用与实施例311相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺369.2。

实施例315

N-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-2-羟基乙酰胺一盐酸盐

用与实施例105和106相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺318.2。

实施例316

N-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-2-甲氧基-N-甲基乙酰胺一盐酸盐

用与实施例99，步骤A和实施例38，步骤F相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺345.2。

实施例317

N-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-2-甲氧基丙酰胺一盐酸盐

用与实施例311相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺345.2。

实施例318

N-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-3-甲氧基丙酰胺一盐酸盐

用与实施例311相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺345.4。

实施例319

N-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-2-(环丙基氧基)乙酰胺一盐酸盐

用与实施例311相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺357.2。

实施例320

N-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-2-(环丙基甲氧基)乙酰胺一盐酸盐

用与实施例311相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺371.0。

实施例321

N-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-2-(二氟甲氧基)乙酰胺一盐酸盐

用与实施例311相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺367.1。

实施例322

N-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙酰胺一盐酸盐

用与实施例311相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺399.2。

实施例323

N-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酰胺一盐酸盐

用与实施例311相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺375.1。

实施例324

N-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-2-羟基-2-甲基丙酰胺一盐酸盐

用与实施例311相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺345.1。

实施例325

N-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-2-甲氧基-2-甲基丙酰胺一盐酸盐

用与实施例311相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺359.2。

实施例326

N-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-2-(吡啶-2-基氧基)乙酰胺一盐酸盐

A)(吡啶-2-基氧基)乙酸叔丁基酯

将吡啶-2-醇(1g)，溴乙酸叔丁基酯(2.33mL)和碳酸铯(6.85g)的DMF(20mL)溶液在60℃搅拌过夜。将反应混合物倒入水中，并将该混合物用乙酸乙酯分配两次。将有机层合并，并将该混合物用盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸发。用硅胶柱色谱（己烷/乙酸乙酯）纯化残余物，得到标题化合物(0.18g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.46(9H,s),4.79(2H,s),6.82-6.93(2H,m),7.55-7.64(1H,m),8.07-8.13(1H,m)。

B)(吡啶-2-基氧基)乙酸一盐酸盐

在0℃下，向(吡啶-2-基氧基)乙酸酯(0.18g)的THF(1.5mL)溶液中加入6mol/升盐酸(1.5mL)，并将该混合物加热至室温，并搅拌2小时。减压蒸发溶剂，并将得到的固体用乙酸乙酯和二异丙醚重结晶，得到标题化合物(0.11g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ4.82(2H,s),6.85-6.94(1H,m),7.01(1H,ddd,J=7.2,5.1,0.9Hz),7.68-7.82(1H,m),8.08-8.18(1H,m),9.17-10.75(2H,m)。

C)N-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-2-(吡啶-2-基氧基)乙酰胺一盐酸盐

使用(6R,7R)-6-(氨基甲基)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯和(吡啶-2-基氧基)乙酸一盐酸盐，并通过类似于实施例39的方法，获得标题化合物。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ2.54-3.38(8H,m),3.71-3.84(1H,m),4.38(1H,d,J=10.2Hz),4.66(2H,s),6.87-6.94(1H,m),6.98-7.05(1H,m),7.28-7.35(1H,m),7.49-7.65(2H,m),7.71-7.79(1H,m),8.13-8.20(1H,m),8.26(1H,t,J=6.0Hz),9.16(1H,dd,J=5.5,2.1Hz),9.53-9.70(1H,m)。

MS(ESI+):[M+H]⁺394.3。

实施例327

N-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-2-[(3-氯代吡啶-2-基)氧基]乙酰胺一盐酸盐

用与实施例121相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺428.0。

实施例328

N-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-2-(嘧啶-2-基氧基)乙酰胺一盐酸盐

使用(6R,7R)-6-(氨基甲基)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯和(嘧啶-2-基氧基)乙酸，并通过类似于实施例39的方法，获得标题化合物。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ2.55-2.70(1H,m),2.82-3.40(6H,m),3.74-3.88(1H,m),3.94-4.08(3H,m),4.42(1H,d,J=10.2Hz),6.66-6.77(1H,m),7.29-7.39(1H,m),7.49-7.68(2H,m),8.48-8.71(3H,m),9.13-9.38(1H,m),9.61-9.84(1H,m)。

MS(ESI+):[M+H]⁺395.2。

实施例329

N-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}四氢呋喃-2-甲酰胺一盐酸盐

用与实施例311相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺357.4。

实施例330

N-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}四氢呋喃-3-甲酰胺一盐酸盐

用与实施例311相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺357.1。

实施例331

N-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺一盐酸盐

使用(6R,7R)-6-(氨基甲基)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例39相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺371.3。

实施例332

N-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-1,4-二

烷-2-甲酰胺一盐酸盐

用与实施例311相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺373.0。

实施例333

N-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-2-(甲基氨基)乙酰胺二盐酸盐

使用N-(叔丁氧羰基)-N－甲基甘氨酸，用与实施例311相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺330.1。

实施例334

N-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-2-(二甲基氨基)乙酰胺二盐酸盐

用与实施例311相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺344.1。

实施例335

N-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺二盐酸盐

用与实施例311相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺370.1。

实施例336

N-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙酰胺二盐酸盐

A)(6R,7R)-6-{[(氯乙酰基)氨基]甲基}-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

用与实施例38，步骤E相同的方法，获得标题化合物。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.51(9H,s),2.23-3.80(7H,m),3.87-4.20(5H,m),6.48-8.06(4H,m)。

B)(6R,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-({[(4,4-二氟哌啶-1-基)乙酰基]氨基}甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

向(6R,7R)-6-{[(氯乙酰基)氨基]甲基}-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(130mg)，4,4-二氟哌啶一盐酸盐(94mg)和碘化钾(9.91mg)的THF(3.0mL)溶液中加入碳酸钾(248mg)，并将该混合物在60℃搅拌过夜。向反应混合物中加入蒸馏水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用蒸馏水和盐水洗涤，而后用无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发。用硅胶色谱（己烷/乙酸乙酯）纯化残余物，得到标题化合物(133mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.48(9H,s),1.91-2.36(6H,m),2.50-3.11(6H,m),3.18-3.47(2H,m),3.47-3.73(2H,m),3.80-4.24(4H,m),6.84-8.41(4H,m)。

C)N-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙酰胺二盐酸盐

使用(6R,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-({[(4,4-二氟哌啶-1-基)乙酰基]氨基}甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例38，步骤F相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺420.2。

实施例337

N-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-2-(吗啉-4-基)乙酰胺二盐酸盐

用与实施例311相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺386.3。

实施例338

N-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-2-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)乙酰胺二盐酸盐

使用(6R,7R)-6-{[(氯乙酰基)氨基]甲基}-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯和8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷一盐酸盐，用与实施例336，步骤B和C相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺412.1。

实施例339

N-[2-({[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}氨基)-2-氧代乙基]-N-甲基乙酰胺一盐酸盐

用与实施例311相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺372.1。

实施例340

N-[2-({[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}氨基)-2-氧代乙基]苯甲酰胺一盐酸盐

使用(6R,7R)-6-(氨基甲基)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯和N-(苯基羰基)甘氨酸，并通过类似于实施例39的方法，获得标题化合物。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ2.79-3.90(10H,m),3.95-4.06(1H,m),4.40(1H,d,J=10.2Hz),7.33(1H,dd,J=8.3,1.5Hz),7.43-7.67(5H,m),7.86-7.93(2H,m),8.17(1H,t,J=5.7Hz),8.82(1H,t,J=5.7Hz),9.01-9.20(1H,m),9.38-9.53(1H,m)。

MS(ESI+):[M+H]⁺420.2。

实施例341

N-[2-({[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}氨基)-2-氧代乙基]吡啶-2-甲酰胺一盐酸盐

使用(6R,7R)-6-(氨基甲基)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯和N-(吡啶-2-基羰基)甘氨酸，并通过类似于实施例39的方法，获得标题化合物。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ2.41-2.65(2H,m),2.82-3.42(5H,m),3.75-3.87(1H,m),3.90(2H,d,J=5.7Hz),3.95-4.07(1H,m),4.40(1H,d,J=10.2Hz),7.29-7.39(1H,m),7.51-7.69(3H,m),7.96-8.10(2H,m),8.18-8.29(1H,m),8.64-8.72(1H,m),8.87-8.96(1H,m),9.04-9.25(1H,m),9.41-9.67(1H,m)。

MS(ESI+):[M+H]⁺421.2。

实施例342

N-[2-({[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}氨基)-2-氧代乙基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺一盐酸盐

使用(6R,7R)-6-(氨基甲基)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯和N-甲基-N-(吡啶-2-基羰基)甘氨酸，并通过类似于实施例39的方法，获得标题化合物。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ2.47-2.87(2H,m),2.89-3.06(5H,m),3.07-3.47(4H,m),3.72-3.90(1H,m),3.96-4.09(2H,m),4.30-4.48(1H,m),7.24-7.76(5H,m),7.90-8.01(1H,m),8.11-8.33(1H,m),8.55-8.65(1H,m),9.12-9.34(1H,m),9.48-9.71(1H,m)。

MS(ESI+):[M+H]⁺435.2。

实施例343

N-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-2-[(苯磺酰基)氨基]乙酰胺一盐酸盐

使用(6R,7R)-6-(氨基甲基)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯和N-(苯磺酰基)甘氨酸，并通过类似于实施例39的方法，获得标题化合物。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ2.76-2.98(1H,m),3.05-3.41(8H,m),3.72-3.86(1H,m),3.94-4.04(1H,m),4.36(1H,d,J=10.2Hz),7.31(1H,dd,J=8.3,1.9Hz),7.48-7.69(5H,m),7.76-7.85(2H,m),8.06(1H,t,J=6.0Hz),8.17(1H,t,J=5.9Hz),8.95-9.23(1H,m),9.37-9.60(1H,m)。

MS(ESI+):[M+H]⁺456.1。

实施例344

N-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-2-(吡啶-2-基)乙酰胺一盐酸盐

使用(6R,7R)-6-(氨基甲基)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯和(吡啶-2-基)乙酸，并通过类似于实施例39的方法，获得标题化合物。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ2.55-4.13(11H,m),4.45(1H,d,J=10.6Hz),7.28-7.38(1H,m),7.49-7.66(2H,m),7.75-7.87(2H,m),8.35(1H,t,J=7.6Hz),8.65-8.82(2H,m),9.18-9.36(1H,m),9.61-9.80(1H,m)。

MS(ESI+):[M+H]⁺378.4。

实施例345

N-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-3-(吡啶-2-基)丙酰胺一盐酸盐

使用(6R,7R)-6-(氨基甲基)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯和3-(吡啶-2-基)丙酸，并通过类似于实施例39的方法，获得标题化合物。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ2.62-2.74(2H,m),2.77-2.96(2H,m),3.03-3.37(7H,m),3.73-3.86(1H,m),3.94-4.07(1H,m),4.39(1H,d,J=10.2Hz),7.25-7.36(1H,m),7.53(1H,dd,J=10.6,1.9Hz),7.61(1H,t,J=7.9Hz),7.80-7.94(2H,m),8.30-8.39(1H,m),8.42-8.52(1H,m),8.72-8.81(1H,m),9.24-9.44(1H,m),9.67-9.89(1H,m)。

MS(ESI+):[M+H]⁺392.2。

实施例346

N-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-2-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙酰胺一盐酸盐

使用(6R,7R)-6-(氨基甲基)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯和(2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙酸，并通过类似于实施例39的方法，获得标题化合物。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ2.81-3.44(6H,m),3.76-3.89(1H,m),3.94-4.32(2H,m),4.41(1H,d,J=10.2Hz),4.50(2H,s),6.22(1H,td,J=6.6,1.5Hz),6.33-6.40(1H,m),7.33(1H,dd,J=8.3,1.5Hz),7.44(1H,ddd,J=9.0,6.7,2.1Hz),7.49-7.67(3H,m),8.38-8.50(1H,m),9.08-9.27(1H,m),9.42-9.60(1H,m)。

MS(ESI+):[M+H]⁺394.1。

实施例347

N-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-2-(3-氯-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙酰胺一盐酸盐

用与实施例121相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺428.0。

实施例348

N-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-2-[(3-氟吡啶-2-基)氧基]乙酰胺

使用(6R,7R)-6-(氨基甲基)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯和[(3-氟吡啶-2-基)氧基]乙酸，并通过类似于实施例39的方法，而后中和，获得标题化合物。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ2.01-2.11(1H,m),2.78-2.94(2H,m),3.07-3.31(4H,m),3.58-3.71(1H,m),3.96-4.06(1H,m),4.23(1H,d,J=9.1Hz),4.82-4.91(1H,m),5.00-5.09(1H,m),6.90-6.98(1H,m),6.98-7.05(1H,m),7.15(1H,dd,J=9.8,1.9Hz),7.28-7.43(2H,m),7.96(1H,dd,J=4.9,1.5Hz),8.58-8.69(1H,m),1H未检出。

MS(ESI+):[M+H]⁺412.2。

实施例349

N-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-2-[(3-氰基吡啶-2-基)氧基]乙酰胺

使用与实施例58，步骤A和B相同的方法合成的[(3-氰基吡啶-2-基)氧基]乙酸钠，进行类似于实施例311的操作，而后中和，得到标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺419.0。

实施例350

N-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-2-甲基-2-(吡啶-2-基氧基)丙酰胺

进行类似于实施例121的操作而后中和，得到标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺422.2。

实施例351

N-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-2-(3-甲基异

唑-5-基)乙酰胺一盐酸盐

用与实施例311相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺382.0。

实施例352

N-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酰胺三盐酸盐

用与实施例311相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺368.0。

实施例353

N-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-3-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-二唑-3-基)苯甲酰胺一盐酸盐

使用(6R,7R)-6-(氨基甲基)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例139相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺447.1。

实施例354

N-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-2-甲氧基-3-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-

二唑-3-基)苯甲酰胺一盐酸盐

用与实施例353相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺476.9。

实施例355

N-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-4-乙氧基-3-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-

二唑-3-基)苯甲酰胺一盐酸盐

用与实施例353相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺491.0。

实施例356

N-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-2-氟-3-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-

二唑-3-基)苯甲酰胺一盐酸盐

用与实施例353相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺465.1。

实施例357

N-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-2-氟-5-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-

二唑-3-基)苯甲酰胺一盐酸盐

用与实施例353相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺465.1。

实施例358

N-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-4-氟-3-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-

二唑-3-基)苯甲酰胺一盐酸盐

用与实施例353相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺465.1。

实施例359

N-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-3-氟-5-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-

二唑-3-基)苯甲酰胺一盐酸盐

用与实施例353相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺464.9。

实施例360

N-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-2-甲基-5-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-

二唑-3-基)苯甲酰胺一盐酸盐

用与实施例353相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺461.2。

实施例361

N-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-2-(5-甲基-1,2,4-

二唑-3-基)苯甲酰胺一盐酸盐

使用(6R,7R)-6-(氨基甲基)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯和2-(5-甲基-1,2,4-

二唑-3-基)苯甲酸，并通过类似于实施例39的方法，获得标题化合物。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ2.40(3H,s),2.62-2.80(1H,m),2.99-3.90(7H,m),3.97-4.11(1H,m),4.50(1H,d,J=10.2Hz),7.36(1H,d,J=8.3Hz),7.50-7.78(5H,m),7.96(1H,d,J=7.6Hz),8.66-8.77(1H,m),9.04-9.76(2H,m)。

MS(ESI+):[M+H]⁺445.2。

实施例362

N-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-2-(甲磺酰基)苯甲酰胺一盐酸盐

使用(6R,7R)-6-(氨基甲基)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯和2-(甲磺酰基)苯甲酸，并通过类似于实施例39的方法，获得标题化合物。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ2.58-2.77(1H,m),2.95-3.30(5H,m),3.38(3H,s),3.47-3.59(1H,m),3.77-3.92(1H,m),3.97-4.10(1H,m),4.49(1H,d,J=10.2Hz),7.39(1H,d,J=8.3Hz),7.49-7.84(5H,m),7.98(1H,d,J=7.6Hz),8.74-8.84(1H,m),8.90-9.20(1H,m),9.31-9.64(1H,m)。

MS(ESI+):[M+H]⁺441.2。

实施例363

N-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲酰胺一盐酸盐

A)2-[(4-氯丁酰基)氨基]苯甲酸乙酯

在0℃下，向2-氨基苯甲酸乙酯(5g)的吡啶(50mL)溶液中加入4-氯丁酰氯(3.6mL)，并将该混合物加热至室温和搅拌过夜。将反应混合物倒入水中，并将该混合物用乙酸乙酯分配两次。将有机层合并，并将该混合物用盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸发。用硅胶柱色谱（己烷/乙酸乙酯）纯化残余物，得到标题化合物(8.03g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.42(3H,t,J=7.2Hz),2.16-2.29(2H,m),2.65(2H,t,J=7.2Hz),3.66(2H,t,J=6.5Hz),4.39(2H,q,J=7.2Hz),7.09(1H,ddd,J=8.1,7.2,1.3Hz),7.48-7.59(1H,m),7.99-8.10(1H,m),8.70(1H,dd,J=8.5,0.9Hz),11.18(1H,brs)。

B)2-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲酸乙酯

在0℃下，向2-[(4-氯丁酰)氨基]苯甲酸乙酯(8.03g)的THF(120mL)溶液中加入60%氢化钠(2.14g)，并将该混合物加热至室温和搅拌过夜。将反应混合物倒入水中，并将该混合物用乙酸乙酯分配两次。将有机层合并，并将该混合物用盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸发。用硅胶柱色谱（己烷/乙酸乙酯）纯化残余物，得到标题化合物(4.3g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.37(3H,t,J=7.2Hz),2.16-2.29(2H,m),2.50-2.59(2H,m),3.81-3.89(2H,m),4.33(2H,q,J=6.9Hz),7.24(1H,dd,J=8.0,1.1Hz),7.35(1H,td,J=7.6,1.1Hz),7.50-7.58(1H,m),7.93(1H,dd,J=7.6,1.5Hz)。

C)2-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲酸

在室温下，向2-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲酸乙酯(4.3g)的甲醇(30mL)溶液中加入8N氢氧化钠水溶液(6.9mL)，并将该混合物加热至50℃，并搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，并用6N盐酸水溶液(3mL)中和，并减压蒸发溶剂。将得到的结晶用乙醇重结晶，得到标题化合物(2.58g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ2.02-2.16(2H,m),2.28-2.38(2H,m),3.77(2H,t,J=6.8Hz),7.31-7.42(2H,m),7.60(1H,td,J=7.7,1.7Hz),7.78(1H,dd,J=7.6,1.5Hz),12.79(1H,brs)。

D)N-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲酰胺一盐酸盐

使用(6R,7R)-6-(氨基甲基)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯和2-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲酸，并通过类似于实施例39的方法，获得标题化合物。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ2.01-2.15(2H,m),2.32-2.42(2H,m),2.56-2.72(1H,m),2.95-3.61(7H,m),3.72-3.93(3H,m),3.97-4.08(1H,m),4.43-4.51(1H,m),7.28-7.69(6H,m),8.42(1H,t,J=5.9Hz),9.11(1H,brs),9.59(1H,brs)。

MS(ESI+):[M+H]⁺446.2。

实施例364

N-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-2-[(甲磺酰基)氨基]苯甲酰胺一盐酸盐

使用(6R,7R)-6-(氨基甲基)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯和2-[(甲磺酰基)氨基]苯甲酸，并通过类似于实施例39的方法，获得标题化合物。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ2.67-2.82(1H,m),2.98-3.28(8H,m),3.35-3.47(1H,m),3.75-3.90(1H,m),3.96-4.10(1H,m),4.48(1H,d,J=10.2Hz),7.10-7.21(1H,m),7.36(1H,d,J=1.5Hz),7.50-7.67(4H,m),7.73(1H,d,J=7.9Hz),8.94-9.05(1H,m),3H未检出。

MS(ESI+):[M+H]⁺456.2。

实施例365

N-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}吡啶-2-甲酰胺一盐酸盐

使用(6R,7R)-6-(氨基甲基)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯和吡啶-2-羧酸，并通过类似于实施例39的方法，获得标题化合物。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ2.75-2.93(1H,m),2.97-3.47(6H,m),3.73-3.89(1H,m),3.93-4.07(1H,m),4.48(1H,d,J=10.2Hz),7.37(1H,dd,J=8.3,1.5Hz),7.53-7.69(3H,m),7.95-8.06(2H,m),8.64(1H,d,J=4.9Hz),9.11(1H,t,J=6.2Hz),9.30(1H,brs),9.84(1H,brs)。

MS(ESI+):[M+H]⁺364.3。

实施例366

N-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}吡啶-3-甲酰胺一盐酸盐

使用(6R,7R)-6-(氨基甲基)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯和吡啶-3-羧酸，并通过类似于实施例39的方法，获得标题化合物。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ2.69-2.89(1H,m),3.04-3.51(6H,m),3.74-3.90(1H,m),3.93-4.07(1H,m),4.50(1H,d,J=10.2Hz),7.33-7.42(1H,m),7.50-7.79(3H,m),8.31-8.48(1H,m),8.76-8.86(1H,m),8.99-9.28(3H,m),9.49-9.70(1H,m)。

MS(ESI+):[M+H]⁺364.3。

实施例367

N-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺一盐酸盐

使用(6R,7R)-6-(氨基甲基)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯和2-甲氧基吡啶-3-羧酸，并通过类似于实施例39的方法，获得标题化合物。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ2.66-2.83(1H,m),3.05-4.33(9H,m),4.43(1H,d,J=10.2Hz),6.46(1H,t,J=6.6Hz),7.32(1H,dd,J=8.3,1.5Hz),7.49-7.63(1H,m),7.67-7.76(1H,m),8.27(1H,dd,J=7.2,2.3Hz),8.97-9.26(1H,m),9.34-9.70(1H,m),9.79(1H,t,J=6.1Hz),12.48-12.62(1H,m)。

MS(ESI+):[M+H]⁺380.2。

实施例368

N-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-3-[(甲磺酰基)氨基]吡啶-2-甲酰胺一盐酸盐

A)(6R,7R)-6-({[(3-氨基吡啶-2-基)羰基]氨基}甲基)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

使用(6R,7R)-6-(氨基甲基)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯和3-氨基吡啶-2-羧酸，并通过类似于实施例39，步骤A的方法，获得标题化合物。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.51(9H,s),2.28-2.48(1H,m),3.12-3.95(7H,m),4.04-4.17(2H,m),5.86(1H,brs),6.88-6.99(1H,m),7.06-7.17(2H,m),7.18-7.26(2H,m),7.28-7.38(1H,m),7.71-7.89(1H,m),8.05-8.57(1H,m)。

B)(6R,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-{[({3-[(甲磺酰基)氨基]吡啶-2-基}羰基)氨基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

在0℃下，向(6R,7R)-6-({[(3-氨基吡啶-2-基)羰基]氨基}甲基)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(110mg)的DMF(3mL)溶液中加入60%氢化钠，并将该混合物搅拌30分钟。加入甲磺酰氯(53μL)，并将该混合物加热至室温并搅拌过夜。将反应混合物倒入水中，并将该混合物用乙酸乙酯分配两次。将有机层合并，并将该混合物用盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸发。用硅胶柱色谱（己烷/乙酸乙酯）纯化残余物，得到标题化合物(44.4mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.52(9H,s),2.31-2.48(1H,m),3.04(3H,s),3.12-4.20(9H,m),7.07-7.24(2H,m),7.30-7.46(2H,m),8.09(1H,dd,J=8.7,1.1Hz),8.13-8.93(2H,m),11.59-11.76(1H,m)。

C)N-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-3-[(甲磺酰基)氨基]吡啶-2-甲酰胺一盐酸盐

使用(6R,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-{[({3-[(甲磺酰基)氨基]吡啶-2-基}羰基)氨基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，并通过类似于实施例39，步骤B的方法，获得标题化合物。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ2.75-2.89(1H,m),2.96-3.33(8H,m),3.54-3.63(1H,m),3.74-3.91(1H,m),3.94-4.07(1H,m),4.47(1H,d,J=10.2Hz),7.29-7.39(1H,m),7.49-7.67(3H,m),8.00(1H,dd,J=8.7,1.1Hz),8.33(1H,dd,J=4.3,1.3Hz),8.90-9.09(1H,m),9.25-9.47(2H,m),11.68(1H,s)。

MS(ESI+):[M+H]⁺457.3。

实施例369

N-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺一盐酸盐

A)(6R,7R)-6-({[溴代(二氟)乙酰基]氨基}甲基)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

用与实施例38，步骤E相同的方法，获得标题化合物。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.52(9H,s),2.29-2.42(1H,m),3.06-3.63(5H,m),3.98-4.20(4H,m),7.07(1H,d,J=7.9Hz),7.20(1H,dd,J=9.8,1.9Hz),7.33-7.43(1H,m),8.50(1H,brs)。

B)N-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺一盐酸盐

向(6R,7R)-6-({[溴代(二氟)乙酰基]氨基}甲基)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(176mg)，吡咯烷(0.085mL)和碘化钾(11.3mg)的THF(3.4mL)溶液中加入碳酸钾(282mg)，并将该混合物在60℃搅拌过夜。向反应混合物中加入蒸馏水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用蒸馏水和盐水洗涤，而后用无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化。对获得的残余物进行类似于实施例38，步骤E的操作，得到标题化合物(11.7mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺384.4。

实施例370

N-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}甲磺酰胺一盐酸盐

使用(6R,7R)-6-(氨基甲基)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例8相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺337.3。

实施例371

N-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-1,1-二氟甲磺酰胺一盐酸盐

用与实施例370相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺373.0。

实施例372

1-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}四氢嘧啶-2(1H)-酮一盐酸盐

A)(6R,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-({[(3-氯丙基)氨基甲酰基]氨基}甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

使用异氰酸3-氯丙基酯，用与实施例38，步骤E相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺478.1。

B)(6R,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-[(2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

在冰冷却下，向(6R,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-({[(3-氯丙基)氨基甲酰基]氨基}甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(531mg)的DMF(22mL)溶液中加入氢化钠(48.8mg，60%的油)，并将该混合物在0℃下搅拌2小时。向反应混合物中加入蒸馏水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用蒸馏水和盐水洗涤，而后用无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发。用硅胶色谱（己烷/乙酸乙酯）纯化残余物，得到标题化合物(563mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.41-1.91(11H,m),2.24-2.49(1H,m),2.66-3.90(11H,m),3.99-4.17(1H,m),4.23(1H,d,J=9.1Hz),4.55(1H,brs),7.07(1H,d,J=8.3Hz),7.16(1H,dd,J=9.8,1.9Hz),7.31-7.41(1H,m)。

C)1-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}四氢嘧啶-2(1H)-酮一盐酸盐

使用(6R,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-[(2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例38，步骤F相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺342.2。

实施例373

1-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸一盐酸盐

使用(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-{[(甲磺酰基)氧基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例185相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺368.3。

实施例374

1-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-3-羧酸一盐酸盐

用与实施例373相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺368.3。

实施例375

1-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}吡咯烷-2-酮一盐酸盐

使用(6R,7R)-6-(氨基甲基)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯和4-氯丁酰氯，并通过类似于实施例363，步骤A和B和实施例39，步骤B的方法，获得标题化合物。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.62-1.89(2H,m),1.98-2.30(2H,m),2.62(1H,dd,J=14.0,4.9Hz),2.80-3.04(2H,m),3.06-3.40(4H,m),3.71-4.12(4H,m),4.42(1H,d,J=9.8Hz),7.29(1H,dd,J=8.1,1.7Hz),7.50(1H,dd,J=10.4,1.7Hz),7.63(1H,t,J=7.9Hz),9.19-9.48(2H,m)。

MS(ESI+):[M+H]⁺327.2。

实施例376

1-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}哌啶-2-酮一盐酸盐

使用(6R,7R)-6-(氨基甲基)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯和5-氯戊酰氯，并通过类似于实施例363，步骤A和B和实施例39，步骤B的方法，获得标题化合物。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.42-1.68(4H,m),2.01-2.20(2H,m),2.65(1H,dd,J=13.8,5.1Hz),2.78-3.33(7H,m),3.61(1H,dd,J=13.6,9.4Hz),3.73-3.88(1H,m),3.98-4.11(1H,m),4.42(1H,d,J=10.2Hz),7.24-7.33(1H,m),7.51(1H,dd,J=10.6,1.9Hz),7.63(1H,t,J=8.1Hz),9.18-9.63(2H,m)。

MS(ESI+):[M+H]⁺341.1。

实施例377

1-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-4-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-二唑-3-基)吡啶-2(1H)-酮一盐酸盐

用与实施例43相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺421.3。

实施例378

1-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-3-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2(1H)-酮一盐酸盐

A)(6R,7R)-6-[(3-氨基甲硫酰-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

将二硫代磷酸二乙酯(0.189mL，1.13mmol)加入到(6R,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-[(3-氰基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(348mg，0.75mmol)的4N氯化氢-乙酸乙酯溶液(5mL，20.00mmol)中。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩。将残余物用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)和乙酸乙酯(10mL)稀释，并加入焦碳酸二叔丁酯(0.210mL，0.90mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。向反应混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，而后用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压蒸发。用硅胶柱色谱纯化残余物，得到标题化合物(225mg，0.454mmol，60.2%)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.52(9H,brs),2.82(1H,brs),3.05-3.23(2H,m),3.57-3.82(2H,m),3.87-4.13(5H,m),6.44(1H,t,J=6.6Hz),7.07-7.28(2H,m),7.35-7.44(1H,m),7.90(1H,brs),8.35(1H,brs),9.12(1H,d,J=7.2Hz),11.39(1H,brs)。

MS(ESI+):[M+H]⁺496.1。

B)1-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-3-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2(1H)-酮一盐酸盐

使用(6R,7R)-6-[(3-氨基甲硫酰-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例200相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺418.1。

实施例379

1-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-3-(5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2(1H)-酮一盐酸盐

使用(6R,7R)-6-[(3-氨基甲硫酰-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯和氨基甲酸甲酯，用与实施例200相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺420.1。

实施例380

1-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-3-(1H-四唑-5-基)吡啶-2(1H)-酮

用与实施例208相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺405.1。

实施例381

2-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}哒嗪-3(2H)-酮一盐酸盐

MS(ESI+):[M+H]⁺338.2。

实施例382

2-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-4-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-

二唑-3-基)哒嗪-3(2H)-酮一盐酸盐

用与实施例209相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺422.3。

实施例383

3-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮一盐酸盐

A)(6R,7R)-6-({[(2-氨基苯基)羰基]氨基}甲基)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

使用(6R,7R)-6-(氨基甲基)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯和2-氨基苯甲酸，并通过类似于实施例39，步骤A的方法，获得标题化合物。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.48(9H,s),2.30-2.45(1H,m),3.03-3.23(2H,m),3.31-3.44(1H,m),3.49-3.65(2H,m),3.96-4.18(4H,m),5.51-5.64(1H,m),6.59-6.70(1H,m),7.10-7.29(3H,m),7.32-7.41(1H,m),7.46-7.55(1H,m),7.78-7.92(1H,m),2H未检出。

B)(6R,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-[(2,4-二氧代-1,4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

在0℃下，向(6R,7R)-6-({[(2-氨基苯基)羰基]氨基}甲基)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(191.1mg)和三乙胺(167μl)的THF(5mL)溶液中加入碳酸二(三氯甲基)酯(142mg)，并将该混合物在50℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，倒入水中，并将该混合物用乙酸乙酯分配两次。将有机层合并，并将该混合物用盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸发。用硅胶柱色谱（己烷/乙酸乙酯）纯化残余物，得到标题化合物(193.8mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.40-1.52(9H,m),2.92-3.09(1H,m),3.41-3.55(1H,m),3.62-4.12(6H,m),4.23-4.39(2H,m),6.87(1H,d,J=8.3Hz),6.95-7.13(3H,m),7.15-7.25(1H,m),7.50-7.62(1H,m),7.97(1H,d,J=7.9Hz),8.21-8.41(1H,m)。

C)3-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮一盐酸盐

使用(6R,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-[(2,4-二氧代-1,4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，并通过类似于实施例39，步骤B的方法，获得标题化合物。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ2.90-3.04(1H,m),3.06-3.30(4H,m),3.43-3.55(1H,m),3.77-3.89(1H,m),3.94-4.07(2H,m),4.52(1H,d,J=10.2Hz),7.13-7.23(2H,m),7.32(1H,dd,J=8.5,1.3Hz),7.50-7.59(2H,m),7.61-7.69(1H,m),7.84-7.90(1H,m),8.50-9.26(2H,m),11.44(1H,s)。

MS(ESI+):[M+H]⁺404.3。

实施例384

3-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-1-甲基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮一盐酸盐

使用(6R,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-[(2,4-二氧代-1,4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，并通过类似于实施例99，步骤A和实施例39，步骤B的方法，获得标题化合物。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ2.93-3.35(5H,m),3.45(3H,s),3.59(1H,dd,J=13.6,5.3Hz),3.78-3.91(1H,m),3.95-4.12(2H,m),4.52(1H,d,J=10.2Hz),7.25-7.34(2H,m),7.38-7.58(3H,m),7.78(1H,ddd,J=8.5,7.2,1.7Hz),7.99(1H,dd,J=7.9,1.5Hz),8.67-9.30(2H,m)。

MS(ESI+):[M+H]⁺418.3。

实施例385

3-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}吡啶并[3,2-D]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮一盐酸盐

使用(6R,7R)-6-(氨基甲基)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯和3-氨基吡啶-2-羧酸，并通过类似于实施例383的方法，获得标题化合物。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ2.91-3.40(5H,m),3.49(1H,dd,J=13.2,4.9Hz),3.78-3.91(1H,m),3.95-4.09(2H,m),4.53(1H,d,J=10.2Hz),7.33(1H,dd,J=8.3,1.5Hz),7.49-7.70(4H,m),8.42-8.51(1H,m),8.76-8.98(1H,m),9.35-9.54(1H,m),11.58(1H,s)。

MS(ESI+):[M+H]⁺405.2。

实施例386

3-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}蝶啶-2,4(1H,3H)-二酮一盐酸盐

使用(6R,7R)-6-(氨基甲基)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯和3-氨基吡嗪-2-羧酸，并通过类似于实施例383的方法，获得标题化合物。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ2.85-3.29(4H,m),3.34-3.48(2H,m),3.79-3.92(1H,m),3.97-4.09(2H,m),4.53(1H,d,J=9.8Hz),7.34(1H,dd,J=8.1,1.7Hz),7.52-7.62(2H,m),8.56(1H,d,J=2.3Hz),8.68(1H,d,J=2.3Hz),8.70-8.89(1H,m),9.11-9.41(1H,m),12.17-12.33(1H,m)。

MS(ESI+):[M+H]⁺406.3。

实施例387

3-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-1-甲基蝶啶-2,4(1H,3H)-二酮一盐酸盐

使用(6R,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-[(2,4-二氧代-1,4-二氢蝶啶-3(2H)-基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯（通过类似于实施例383，步骤A和B的方法合成），并通过类似于实施例99，步骤A的方法N-甲基化，获得(6R,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-[(1-甲基-2,4-二氧代-1,4-二氢蝶啶-3(2H)-基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯。使用该化合物，用与实施例386相同的方法，获得标题化合物。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ2.89-3.06(1H,m),3.09-3.44(5H,m),3.46-3.57(4H,m),3.80-3.93(1H,m),3.97-4.16(2H,m),4.53(1H,d,J=10.2Hz),7.31(1H,dd,J=8.3,1.5Hz),7.48-7.62(2H,m),8.62(1H,d,J=2.3Hz),8.69-8.92(1H,m),9.08-9.39(1H,m)。

MS(ESI+):[M+H]⁺420.4。

实施例388

2-{[(6R,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-1H-苯并咪唑一盐酸盐

A)(6R,7R)-6-{2-[(2-氨基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

使用类似于的实施例66的方法合成的[(6R,7R)-4-(叔丁氧羰基)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]乙酸，用与实施例39，步骤A相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺478.3。

B)(6R,7R)-6-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

将(6R,7R)-6-{2-[(2-氨基苯基)氨基]-2-氧代乙基}-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(155mg)的乙酸(1.1mL)溶液在100℃下搅拌2小时。反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用蒸馏水和盐水洗涤，而后用无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发。用硅胶色谱（己烷/乙酸乙酯）纯化残余物，得到标题化合物(128mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.59(9H,s),2.36-2.52(1H,m),2.77-2.90(2H,m),3.16-3.40(2H,m),3.59-3.76(1H,m),3.94-4.21(4H,m),7.10(1H,d,J=8.3Hz),7.15-7.24(3H,m),7.33-7.43(1H,m),7.44-7.72(2H,m),11.66(1H,brs)。

C)2-{[(6R,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-1H-苯并咪唑一盐酸盐

使用(6R,7R)-6-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例38，步骤F相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺360.1。

实施例389

N-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}吡啶-2-胺二盐酸盐

A)(6R,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-[(吡啶-2-基氨基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

向(6R,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-甲酰基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(150mg)和吡啶-2-胺(79mg)的THF(1.3mL)和甲醇(0.1mL)溶液中加入硼烷-2-甲基吡啶复合物(90mg)，并将该混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物减压浓缩，将该残余物在1M盐酸水溶液中搅拌，并用饱和碳酸氢钠水溶液中和，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用蒸馏水和盐水洗涤，而后用无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发。用硅胶色谱（己烷/乙酸乙酯）纯化残余物，得到标题化合物(112mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺436.1。

B)N-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}吡啶-2-胺二盐酸盐

使用(6R,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-[(吡啶-2-基氨基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例38，步骤F相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺336.1。

实施例390

N-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}嘧啶-2-胺一盐酸盐

A)(6R,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-[(嘧啶-2-基氨基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

将(6R,7R)-6-(氨基甲基)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(120.7mg)，2-氯嘧啶(40.5mg)和碳酸钾(46.5mg)的乙醇(3mL)溶液在室温下搅拌过夜，并将溶剂减压蒸发。将残余物用水-乙酸乙酯分配、并将该有机层用盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸发。用硅胶柱色谱（己烷/乙酸乙酯）纯化残余物，得到标题化合物(97.8mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.40-1.55(9H,m),2.31-2.50(1H,m),3.06-4.21(9H,m),5.15-6.56(2H,m),7.08-7.43(3H,m),8.11-8.27(2H,m)。

B)N-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}嘧啶-2-胺一盐酸盐

使用(6R,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-[(嘧啶-2-基氨基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，并通过类似于实施例39，步骤B的方法，获得标题化合物。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ2.78-2.94(1H,m),3.04-3.36(5H,m),3.37-3.49(1H,m),3.75-3.88(1H,m),3.93-4.05(1H,m),4.50(1H,d,J=10.2Hz),6.75(1H,t,J=5.1Hz),7.37(1H,dd,J=8.3,1.9Hz),7.55-7.67(2H,m),7.96-8.15(1H,m),8.38(2H,d,J=5.3Hz),9.19-9.39(1H,m),9.74-9.88(1H,m)。

MS(ESI+):[M+H]⁺337.1。

实施例391

N-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-1,3-苯并

唑-2-胺二盐酸盐

A)(6R,7R)-6-[(1,3-苯并

唑-2-基氨基)甲基]-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

向(6R,7R)-6-(氨基甲基)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(150mg)和2-氯苯并

唑(0.0573mL)的DMF(1.4mL)溶液中加入乙基二异丙基胺(0.183mL)，并将该混合物在60℃下搅拌4小时。向反应混合物中加入蒸馏水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用蒸馏水和盐水洗涤，而后用无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发。用硅胶色谱（己烷/乙酸乙酯）纯化残余物，得到标题化合物(175mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.54(9H,s),2.38-2.53(1H,m),3.09-3.71(5H,m),3.97-4.26(4H,m),6.79-7.43(8H,m)。

B)N-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-1,3-苯并唑-2-胺二盐酸盐

使用(6R,7R)-6-[(1,3-苯并

唑-2-基氨基)甲基]-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例38，步骤F相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺376.3。

实施例392

3-[2-({[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}氨基)-1,3-苯并

唑-4-基]-1,2,4-

二唑-5(4H)-酮一盐酸盐

A)2-硫基-1,3-苯并

唑-4-甲腈

将2-氨基-3-羟基苄腈(298mg)和乙基黄原酸钾(427mg)的吡啶(7.4mL)溶液在回流下加热3小时。向反应混合物中加入蒸馏水，将混合物用1M盐酸酸化，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用蒸馏水和盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。用硅胶色谱（己烷/乙酸乙酯）纯化残余物，得到标题化合物(178mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ7.28-7.56(3H,m),8.87(1H,d,J=4.2Hz)。

B)2-氯-1,3-苯并

唑-4-甲腈

将2-硫基-1,3-苯并

唑-4-甲腈(178mg)，亚硫酰氯(427mg)和DMF(0.0468mL)的混合物在80℃下搅拌5分钟。将反应混合物减压浓缩，加入乙酸乙酯和THF，并将该混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和。将混合物用乙酸乙酯萃取，并将该萃取物用蒸馏水和盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物用二异丙醚洗涤，得到标题化合物(178mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ7.42-7.54(1H,m),7.70(1H,d,J=8.0Hz),7.77(1H,d,J=8.3Hz)。

C)(6R,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-{[(4-氰基-1,3-苯并

唑-2-基)氨基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

使用(6R,7R)-6-(氨基甲基)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯和2-氯-1,3-苯并

唑-4-甲腈，用与实施例391，步骤A相同的方法，获得标题化合物。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.54(9H,s),2.43-2.55(1H,m),3.08-3.23(1H,m),3.32-3.48(2H,m),3.48-3.67(2H,m),4.02-4.22(5H,m),6.98-7.07(1H,m),7.28-7.46(4H,m),7.45-7.55(1H,m)。

D)(6R,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-({[4-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-

二唑-3-基)-1,3-苯并

唑-2-基]氨基}甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

使用(6R,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-{[(4-氰基-1,3-苯并唑-2-基)氨基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例31，步骤D和E相同的方法，获得标题化合物。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.50-1.65(9H,m),2.39-2.53(1H,m),3.12-3.65(5H,m),4.05-4.23(4H,m),6.99-7.19(3H,m),7.33(1H,d,J=7.6Hz),7.41-7.48(1H,m),7.63-7.72(1H,m),7.77(1H,d,J=7.9Hz),9.99(1H,brs)。

E)3-[2-({[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}氨基)-1,3-苯并

唑-4-基]-1,2,4-

二唑-5(4H)-酮一盐酸盐

使用(6R,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-({[4-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-

二唑-3-基)-1,3-苯并

唑-2-基]氨基}甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例38，步骤F相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺460.3。

实施例393

3-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮一盐酸盐

使用(6R,7R)-6-(氨基甲基)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯和2-(乙酰氨基)苯甲酸，并通过类似于实施例39的方法，获得标题化合物。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ2.45-2.55(3H,m),3.05-3.47(5H,m),3.65(1H,dd,J=14.5,5.5Hz),3.81-3.94(1H,m),4.05-4.16(1H,m),4.31(1H,dd,J=14.4,9.1Hz),4.61(1H,d,J=9.8Hz),7.28-7.36(1H,m),7.46-7.59(3H,m),7.62-7.71(1H,m),7.80-7.90(1H,m),8.04(1H,d,J=7.9Hz),9.17-9.36(1H,m),9.46-9.64(1H,m),2H未检出。

MS(ESI+):[M+H]⁺402.1。

实施例394

N-{2-[(6R,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]乙基}-2-甲氧基乙酰胺一盐酸盐

使用(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-{[(甲磺酰基)氧基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例66，步骤A，实施例1，步骤G，实施例32，步骤C和实施例39，步骤B相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺345.2。

实施例395

(6R,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-N-(2-甲氧基乙基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-甲酰胺一盐酸盐

A)(6R,7R)-4-(叔丁氧羰基)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-羧酸

使用(6R,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-甲酰基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例36，步骤B相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M-H]⁺372.2。

B)(6R,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-N-(2-甲氧基乙基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-甲酰胺一盐酸盐

使用(6R,7R)-4-(叔丁氧羰基)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-羧酸，用与实施例311相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺331.0。

实施例396

(6R,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-N-甲氧基-N-甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-甲酰胺一盐酸盐

使用(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例36，步骤A和B和实施例39相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺317.3。

实施例397

N-[(6R,7S)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]乙酰胺

使用(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例36，步骤A，B，C和D，实施例32，步骤C和实施例39，步骤B相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺287.2。

实施例398

N-[(6R,7S)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲磺酰胺一盐酸盐

MS(ESI+):[M+H]⁺323.3。

实施例399

N-[(6R,7S)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]乙磺酰胺一盐酸盐

MS(ESI+):[M+H]⁺337.0

实施例400

N-[(6R,7S)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]-N’-甲基氨基磺酰胺一盐酸盐

使用(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例36，步骤A，B，C和D和实施例273相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺337.9

实施例401

[(6R*,7S*)-7-(4-氯-3-甲基苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲醇一盐酸盐(保留时间短)

A)(6R*,7S*)-7-(4-氯-3-甲基苯基)-6-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(保留时间短)

将使用4-氯-3-甲基苯甲醛，用与实施例13，步骤A至H相同的方法获得的消旋体(6.0g)，通过HPLC(LC-8A，50mmID×300mmL，Shimazu制备，移动相∶蒸馏水/乙腈)和SFC(柱∶CHIRALPAK AD-H，30mmID×250mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES，LTD.制备，移动相∶二氧化碳/甲醇=850/150)分离，得到标题化合物，其具有较短的保留时间。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.51(9H,s),2.17-2.21(1H,m),2.37(3H,s),3.09-3.27(2H,m),3.42-3.48(1H,m),3.53-3.61(2H,m),4.05-4.20(4H,m),4.29-4.32(1H,d,J=9.6Hz),7.11-7.14(1H,m),7.27(1H,s),7.29-7.31(1H,d,J=8Hz)。

B)[(6R*,7S*)-7-(4-氯-3-甲基苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲醇一盐酸盐(保留时间短)

使用(6R*,7S*)-7-(4-氯-3-甲基苯基)-6-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(保留时间短)，用与实施例13，步骤I相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺256.0。

实施例402

[(6R*,7S*)-7-(4-氯-3-甲基苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲醇一盐酸盐(保留时间长)

A)(6R*,7S*)-7-(4-氯-3-甲基苯基)-6-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(保留时间长)

使用4-氯-3-甲基苯甲醛，用与实施例401，步骤A相同的方法，获得标题化合物，其具有较长的保留时间。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.52(9H,s),2.17-2.19(1H,m),2.37(3H,s),3.09-3.27(2H,m),3.43-3.48(1H,m),3.53-3.61(2H,m),4.05-4.20(4H,m),4.29-4.32(1H,d,J=9.6Hz),7.11-7.14(1H,m),7.27(1H,s),7.29-7.31(1H,d,J=8Hz)。

B)[(6R*,7S*)-7-(4-氯-3-甲基苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲醇一盐酸盐(保留时间长)

使用(6R*,7S*)-7-(4-氯-3-甲基苯基)-6-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(保留时间长)，用与实施例13，步骤I相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺256.0。

实施例403

N-{[(6R*,7S*)-7-(4-氯-3-甲基苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-2-甲氧基乙酰胺一盐酸盐

使用实施例401获得的(6R*,7S*)-7-(4-氯-3-甲基苯基)-6-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(保留时间短)，用与实施例38，步骤B至F相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺327.4。

实施例404

1-{[(6R*,7S*)-7-(4-氯-3-甲基苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-3-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-

二唑-3-基)吡啶-2(1H)-酮一盐酸盐

使用实施例401获得的(6R*,7S*)-7-(4-氯-3-甲基苯基)-6-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(保留时间短)(500mg)，用与实施例31，步骤B至E相同的方法，获得标题化合物(166mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺417.2。

实施例405

[(6R*,7S*)-7-(3-氯-4-甲基苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲醇一盐酸盐(保留时间短)

A)(6R*,7S*)-7-(3-氯-4-甲基苯基)-6-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(保留时间短)

将使用3-氯-4-甲基苯甲醛，用与实施例13，步骤A至H相同的方法获得的消旋体通过HPLC(LC-8A，50mmID×300mmL，Shimazu制备，移动相∶蒸馏水/乙腈)和SFC(柱∶CHIRALPAK AD-H，30mmID×250mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD.制备，移动相∶二氧化碳/甲醇=800/200)分离，得到标题化合物，其具有较短的保留时间。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.51(9H,s),2.17(1H,s),2.35(3H,s),3.08-3.16(1H,m),3.21-3.28(1H,m),3.41-3.46(1H,m),3.52-3.61(2H,m),4.04-4.10(2H,m),4.14-4.17(1H,m),4.28-4.30(1H,d,J=9.6Hz),7.12-7.14(1H,t),7.17-7.19(1H,d,J=8.0Hz),7.36(1H,s),1H未检测出。

B)[(6R*,7S*)-7-(3-氯-4-甲基苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲醇一盐酸盐(保留时间短)

使用(6R*,7S*)-7-(3-氯-4-甲基苯基)-6-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(保留时间短)，用与实施例13，步骤I相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺256.3。

实施例406

[(6R*,7S*)-7-(3-氯-4-甲基苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲醇一盐酸盐(保留时间长)

A)(6R*,7S*)-7-(3-氯-4-甲基苯基)-6-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(保留时间长)

使用3-氯-4-甲基苯甲醛，用与实施例405，步骤A相同的方法，获得标题化合物，其具有较长的保留时间。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.43(9H,s),2.10(1H,s),2.28(3H,s),3.01-3.09(1H,m),3.14-3.21(1H,m),3.34-3.39(1H,m),3.45-3.54(2H,m),3.97-4.08(2H,m),4.10-4.11(1H,m),4.21-4.23(1H,d,J=9.6Hz),7.05-7.09(1H,d,J=15.6Hz),7.10-7.12(1H,d,J=8.0Hz),7.29(1H,s),1H未检测出。

B)[(6R*,7S*)-7-(3-氯-4-甲基苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲醇一盐酸盐(保留时间长)

使用(6R*,7S*)-7-(3-氯-4-甲基苯基)-6-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(保留时间长)，用与实施例13，步骤I相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺256.0。

实施例407

N-{[(6R*,7S*)-7-(3-氯-4-甲基苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-2-甲氧基乙酰胺一盐酸盐

使用实施例405获得的(6R*,7S*)-7-(3-氯-4-甲基苯基)-6-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(保留时间短)，用与实施例38，步骤B至F相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺327.4。

实施例408

1-{[(6R*,7S*)-7-(3-氯-4-甲基苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-3-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-

二唑-3-基)吡啶-2(1H)-酮一盐酸盐

使用实施例405获得的(6R*,7S*)-7-(3-氯-4-甲基苯基)-6-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(保留时间短)(500mg)，用与实施例31，步骤B至E相同的方法，获得标题化合物(20mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺417.2。

实施例409

N-{[(6R*,7S*)-7-(3-氯-4-甲基苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}甲磺酰胺一盐酸盐

使用实施例405获得的(6R*,7S*)-7-(3-氯-4-甲基苯基)-6-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(保留时间短)，用与实施例5，步骤A，实施例6，步骤A和B和实施例8相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺333.2。

实施例410

[(6RS,7SR)-7-(1-苯并噻吩-2-基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲醇一盐酸盐

A)(6RS,7SR)-7-(1-苯并噻吩-2-基)-6-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

使用1-苯并噻吩-2-甲醛，用与实施例13，步骤A至H相同的方法，获得标题化合物。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.51(9H,s),2.35-2.49(1H,m),3.09-3.77(5H,m),3.99-4.26(3H,m),4.75(1H,d,J=9.4Hz),7.23(1H,s),7.28-7.38(2H,m),7.68-7.75(1H,m),7.77-7.85(1H,m),1H未检测出。

B)[(6RS,7SR)-7-(1-苯并噻吩-2-基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲醇一盐酸盐

使用(6RS,7SR)-7-(1-苯并噻吩-2-基)-6-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例13，步骤I相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M-H]⁺264.2。

实施例411

(5RS,6RS)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-5-羧酸乙酯一盐酸盐

A)(5RS,6RS)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4,5-二羧酸4-叔丁基5-乙基酯

向实施例14，步骤C中获得的6-(3,4-二氯苯基)-2,3-二氢-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4,5(7H)-二羧酸4-叔丁基5-乙基酯(200mg)的THF溶液(2.0mL)中加入硼氢化钠(36mg)和水(2滴剂)，并将该混合物在室温下搅拌3天。向反应溶液中加入水和0.1N盐酸，并将该溶液用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用水和盐水洗涤，而后用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压蒸发。用硅胶柱色谱（己烷/乙酸乙酯）纯化残余物，得到标题化合物(124mg)，其是所获得的非对映体的高极性化合物。

B)(5RS,6RS)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-5-羧酸乙酯一盐酸盐

使用(5RS,6RS)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4,5-二羧酸4-叔丁基5-乙基酯，用与实施例1，步骤I相同的方法，获得标题化合物(55mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺318.1。

实施例412

(5RS,6SR)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-5-羧酸乙酯一盐酸盐

使用实施例14，步骤D获得的(5RS,6SR)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4,5-二羧酸4-叔丁基5-乙基酯，用与实施例10，步骤H相同的方法，获得标题化合物(54mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺318.2。

实施例413

(7RS)-7-(3,4-二氯苯基)-7-[(4-甲氧基苯氧基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷一盐酸盐

使用(7RS)-7-(3,4-二氯苯基)-7-[(4-甲氧基苯氧基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例39，步骤B相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺382.1。

实施例414

[(7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲醇一盐酸盐

通过类似于的实施例47方法，获得标题化合物。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ2.36(1H,dd,J=16.4,9.6Hz),2.76(1H,dd,J=16.4,7.7Hz),3.00-3.20(3H,m),3.24-3.37(2H,m),3.40-3.49(1H,m),3.56-3.69(1H,m),3.94-4.07(1H,m),5.09(1H,t,J=5.9Hz),7.35(1H,dd,J=8.5,2.1Hz),7.57(1H,d,J=2.3Hz),7.60-7.67(1H,m),9.00-9.27(2H,m)。

MS(ESI+):[M+H]⁺276.1。

实施例415

2-{[(7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲氧基}乙醇一盐酸盐

使用(7R)-7-(3,4-二氯苯基)-7-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯和(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷，并通过类似于实施例363，步骤B和实施例39，步骤B的方法，获得标题化合物。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ2.23-2.40(1H,m),2.68-2.82(1H,m),3.00-3.22(3H,m),3.23-3.50(7H,m),3.61(1H,dd,J=14.0,8.3Hz),3.93-4.08(1H,m),4.84-5.30(1H,m),7.35(1H,dd,J=8.5,2.1Hz),7.57(1H,d,J=1.9Hz),7.63(1H,d,J=8.3Hz),8.66-9.18(2H,m)。

MS(ESI+):[M+H]⁺320.1。

实施例416

2-{[(7S)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲氧基}乙醇一盐酸盐

使用(7S)-7-(3,4-二氯苯基)-7-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯和(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷，并通过类似于实施例363，步骤B和实施例39，步骤B的方法，获得标题化合物。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ2.23-2.37(1H,m),2.75(1H,dd,J=16.1,7.8Hz),3.02-3.21(4H,m),3.24-3.37(5H,m),3.41-3.50(1H,m),3.53-3.66(1H,m),3.95-4.06(1H,m),5.07(1H,t,J=5.9Hz),7.36(1H,dd,J=8.5,2.1Hz),7.58(1H,d,J=1.9Hz),7.64(1H,d,J=8.3Hz),8.72-8.95(2H,m)。

MS(ESI+):[M+H]⁺320.1。

实施例417

3-{[(7S)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲氧基}丙-1,2-二醇一盐酸盐

A)(7S)-7-(3,4-二氯苯基)-7-[(丙-2-烯-1-基氧基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

在0℃下，向(7S)-7-(3,4-二氯苯基)-7-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(1.01g)的DMF(7mL)溶液中加入氢化钠(129mg)。在搅拌10分钟之后，加入烯丙基溴(0.272mL)，并将该混合物在室温下搅拌10分钟。在冰冷却下，将反应用水淬灭，并将该反应用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥，并将溶剂蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱(洗脱液：己烷∶乙酸乙酯(0%-50%))纯化，得到标题化合物(917mg)的无色油。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.36-1.51(9H,m),2.02-2.23(1H,m),2.57(1H,dd,J=15.4,6.8Hz),3.24-3.64(5H,m),3.66-3.98(5H,m),5.07-5.22(2H,m),5.67-5.85(1H,m),7.22(1H,dd,J=8.5,2.1Hz),7.42(1H,d,J=9.0Hz),7.50(1H,d,J=2.3Hz)。

B)(7S)-7-(3,4-二氯苯基)-7-[(2,3-二羟基丙氧基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

向(7S)-7-(3,4-二氯苯基)-7-[(丙-2-烯-1-基氧基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(760mg)和4-甲基吗啉N-氧化物(428mg)的乙腈(3mL)/丙酮(3mL)/水(3mL)混合溶液中加入氧化锇(VIII)固定催化剂I(Wako PureChemical Industries,Ltd.，cat.153-02581)(150mg)，并将该混合物在氮气吹扫下在室温下搅拌过夜。通过塞力特硅藻土滤出催化剂，并将滤液浓缩。加入水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥，并将溶剂蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱(洗脱液：己烷∶乙酸乙酯(0%-100%))纯化，得到标题化合物(单一非对映体)(444mg)的无色油。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.34-1.51(9H,m),1.67-1.89(1H,m),2.01-2.35(3H,m),2.50(1H,dd,J=15.7,8.1Hz),2.73(1H,brs),3.20-3.97(11H,m),7.20(1H,dd,J=8.5,1.7Hz),7.43(1H,d),7.47(1H,d,J=1.9Hz)。

C)3-{[(7S)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲氧基}丙-1,2-二醇一盐酸盐

使用(7S)-7-(3,4-二氯苯基)-7-[(2,3-二羟基丙氧基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(440mg)，并通过类似于实施例45，步骤N的方法，获得标题化合物(270mg)的无色无定形粉末。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ2.40(1H,dd,J=16.2,9.4Hz),2.82(1H,dd,J=16.2,7.9Hz),3.12(2H,brs),3.22-3.56(9H,m),3.65(1H,dd,J=14.0,6.8Hz),4.06(1H,d,J=15.5Hz),4.34(2H,brs),7.40(1H,dd,J=8.5,2.1Hz),7.59-7.68(2H,m),9.20(2H,brs)。

MS(ESI+):[M+H]⁺350.1。

实施例418

2-{[(7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲氧基}乙酰胺一盐酸盐

使用(7R)-7-(3,4-二氯苯基)-7-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯和2-溴乙酰胺，并通过类似于实施例363，步骤B和实施例39，步骤B的方法，获得标题化合物。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ2.30-2.43(1H,m),2.88(1H,dd,J=16.1,7.4Hz),3.04-3.33(4H,m),3.43-3.90(5H,m),3.97-4.12(1H,m),6.99(1H,brs),7.28(1H,brs),7.43(1H,dd,J=8.5,2.1Hz),7.61-7.71(2H,m),8.68-9.11(2H,m)。

MS(ESI+):[M+H]⁺333.1。

实施例419

(7RS)-7-(3,4-二氯苯基)-7-[(甲磺酰基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷一盐酸盐

使用(7RS)-7-(3,4-二氯苯基)-7-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例5，步骤A，B，℃和实施例39，步骤B相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺338.2。

实施例420

2-{[(7RS)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲基}-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮一盐酸盐

使用(7RS)-7-(3,4-二氯苯基)-7-[(1,3-二氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例39，步骤B相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺405.1。

实施例421

1-[(7RS)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲胺一盐酸盐

使用(7RS)-7-(氨基甲基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例39，步骤B相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺275.2。

实施例422

N-{[(7RS)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲基}乙酰胺一盐酸盐

使用(7RS)-7-(氨基甲基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例32，步骤C和实施例39，步骤B相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺317.2。

实施例423

N-{[(7S)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲基}乙酰胺单富马酸盐

将(7RS)-7-(3,4-二氯苯基)-7-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯的消旋体通过SFC(柱∶CHIRALPAK AD-H，30mmID×250mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES，LTD.制备，移动相∶二氧化碳/2-丙醇=65/35)分离。使用具有较短保留时间的化合物，用与实施例21，步骤A和B和实施例32，步骤C和D相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺317.0。

实施例424

N-{[(7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲基}乙酰胺单富马酸盐

将(7RS)-7-(3,4-二氯苯基)-7-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯的消旋体通过SFC(柱∶CHIRALPAK AD-H，30mmID×250mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES，LTD.制备，移动相∶二氧化碳/2-丙醇=65/35)分离。使用具有较长保留时间的化合物，用与实施例21，步骤A和B和实施例32，步骤C和D相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺317.0。

实施例425

N-{[(7S)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲基}-3-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-

二唑-3-基)苯甲酰胺一盐酸盐

使用(7S)-7-(氨基甲基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯和3-氰基苯甲酸，并通过类似于实施例39，步骤A，实施例31，步骤D和实施例39，步骤B的方法，获得标题化合物。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ2.34-2.48(1H,m),2.66-2.85(1H,m),3.03-3.24(2H,m),3.40-3.52(2H,m),3.56-3.75(2H,m),3.94-4.09(2H,m),7.40(1H,dd,J=8.5,2.1Hz),7.55-7.72(3H,m),7.85-7.97(2H,m),8.20(1H,s),8.55(1H,t,J=6.0Hz),8.78-9.14(2H,m),13.04-13.20(1H,m)。

MS(ESI+):[M+H]⁺463.0。

实施例426

1-{[(7RS)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲基}脲一盐酸盐

使用(7RS)-7-(氨基甲基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例3，步骤D和E相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺318.2。

实施例427

1-{[(7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲基}脲一盐酸盐

将(7RS)-7-(3,4-二氯苯基)-7-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯的消旋体通过SFC(柱∶CHIRALPAK AD-H，30mmID×250mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES，LTD.制备，移动相∶二氧化碳/2-丙醇=65/35)分离。使用具有较短保留时间的化合物，用与实施例21，步骤A和B和实施例3，步骤D和E相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺318.1。

实施例428

1-{[(7S)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲基}脲一盐酸盐

将(7RS)-7-(3,4-二氯苯基)-7-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯的消旋体通过SFC(柱∶CHIRALPAK AD-H，30mmID×250mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES，LTD.制备，移动相∶二氧化碳/2-丙醇=65/35)分离。使用具有较长保留时间的化合物，用与实施例21，步骤A和B和实施例3，步骤D和E相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺318.1。

实施例429

1-{[(7RS)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲基}-3-乙脲一盐酸盐

MS(ESI+):[M+H]⁺346.3。

实施例430

N-{[(7S)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲基}硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物一盐酸盐

A)1,1-二氧代硫吗啉-4-羧酸4-硝基苯基酯

使用硫吗啉1,1-二氧化物，并通过类似于实施例158，步骤A的方法，获得标题化合物。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ3.11-3.22(4H,m),4.07-4.26(4H,m),7.28-7.35(2H,m),8.25-8.33(2H,m)。

B)(7S)-7-(3,4-二氯苯基)-7-({[(1,1-二氧代硫吗啉-4-基)羰基]氨基}甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

使用(7S)-7-(氨基甲基)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯和1,1-二氧代硫吗啉-4-羧酸4-硝基苯基酯，并通过类似于实施例158，步骤B的方法，获得标题化合物。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.42(9H,s),2.06-2.19(1H,m),2.23-2.38(1H,m),2.88(2H,s),2.96(2H,s),3.12-3.21(1H,m),3.25-3.66(6H,m),3.75-3.87(1H,m),4.17-4.25(1H,m),4.41-4.54(1H,m),7.13(1H,dd,J=8.3,2.3Hz),7.28-7.35(1H,m),7.39-7.46(2H,m),8.01(1H,s),8.24-8.34(1H,m)。

C)N-{[(7S)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲基}硫吗啉-4-甲酰胺1,1-二氧化物一盐酸盐

使用(7S)-7-(3,4-二氯苯基)-7-({[(1,1-二氧代硫吗啉-4-基)羰基]氨基}甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，并通过类似于实施例39，步骤B的方法，获得标题化合物。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ2.31(1H,dd,J=16.1,8.5Hz),2.94-3.42(9H,m),3.45-3.61(3H,m),3.75-4.09(3H,m),5.81(1H,t,J=5.9Hz),7.24-7.35(1H,m),7.47-7.68(3H,m),8.27-8.35(1H,m),8.83-9.23(2H,m)。

MS(ESI+):[M+H]⁺436.2。

实施例431

N-{[(7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲基}甲磺酰胺一盐酸盐

将(7RS)-7-(3,4-二氯苯基)-7-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯的消旋体通过SFC(柱∶CHIRALPAK AD-H，30mmID×250mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES，LTD.制备，移动相∶二氧化碳/2-丙醇=65/35)分离。使用具有较短保留时间的化合物，用与实施例21相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺353.0。

实施例432

N-{[(7S)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲基}甲磺酰胺一盐酸盐

将(7RS)-7-(3,4-二氯苯基)-7-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯的消旋体通过SFC(柱∶CHIRALPAK AD-H，30mmID×250mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES，LTD.制备，移动相∶二氧化碳/2-丙醇=65/35)。使用具有较长保留时间的化合物，用与实施例21相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺353.0。

实施例433

N-{[(7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲基}氨基磺酰胺

将(7RS)-7-(3,4-二氯苯基)-7-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯的消旋体通过SFC(柱∶CHIRALPAK AD-H，30mmID×250mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES，LTD.制备，移动相∶二氧化碳/2-丙醇=65/35)分离。使用具有较短保留时间的化合物，用与实施例21，步骤A和B，实施例22，步骤A，和实施例36，步骤F相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺353.9。

实施例434

N-{[(7S)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲基}氨基磺酰胺

将(7RS)-7-(3,4-二氯苯基)-7-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯的消旋体通过SFC(柱∶CHIRALPAK AD-H，30mmID×250mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD.制备，移动相∶二氧化碳/2-丙醇=65/35)分离。使用具有较长保留时间的化合物，用与实施例21，步骤A和B，实施例22，步骤A，和实施例36，步骤F相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺354.1。

实施例435

N-{[(7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲基}-N’-甲基氨基磺酰胺一盐酸盐

由(7R)-7-(氨基甲基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例175相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺368.0。

实施例436

N-{[(7S)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲基}-N’-甲基氨基磺酰胺

由(7S)-7-(氨基甲基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例175相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺368.0。

实施例437

N-{[(7S)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲基}-N-甲基氨基磺酰胺

由(7S)-7-(羟甲基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例22相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺368.0。

实施例438

3-{[(7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲基}咪唑烷-2,4-二酮一盐酸盐

由(7R)-7-(氨基甲基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例277相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺358.3。

实施例439

3-{[(7S)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲基}咪唑烷-2,4-二酮一盐酸盐

由(7S)-7-(氨基甲基)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例277相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺358.1。

实施例440

[(6R*,7R*)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲醇一盐酸盐(保留时间短)

将(6RS,7RS)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(5.28g)（以类似于实施例1，步骤A至H的方法合成）通过HPLC(CHIRALPAK AD，50mmID×500mmL，DAICEL CHEMICALINDUSTRIES，LTD.制备，移动相∶己烷/乙醇=800/200)分离。使用具有较短保留时间的(6R*,7R*)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(2.46g，>99.9%ee，回收率93%)，用与实施例1，步骤I相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺260.2。

实施例441

[(6R*,7R*)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲醇一盐酸盐(保留时间长)

使用具有较长保留时间的(6S*,7S*)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯（由实施例440获得），用与实施例1，步骤I相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺260.2。

实施例442

(2RS)-2-(3,4-二氯苯基)-2-[(4-甲氧基苯氧基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷一盐酸盐

使用(2RS)-2-(3,4-二氯苯基)-2-[(4-甲氧基苯氧基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例39，步骤B相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺382.3。

实施例443

2-{[(2RS)-2-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-基]甲基}-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮一盐酸盐

使用(2RS)-2-(3,4-二氯苯基)-2-[(1,3-二氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例39，步骤B相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺405.1。

实施例444

N-{[(2RS)-2-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-基]甲基}乙酰胺一盐酸盐

使用(2RS)-2-(氨基甲基)-2-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例32，步骤C和实施例39，步骤B相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺316.9。

实施例445

1-{[(2RS)-2-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-基]甲基}脲一盐酸盐

使用(2RS)-2-(氨基甲基)-2-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例3，步骤D和E相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺318.1。

实施例446

N-{[(2RS)-2-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-基]甲基}氨基磺酰胺一盐酸盐

使用(2RS)-2-(氨基甲基)-2-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例22，步骤A，B相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺353.9。

实施例447

[(6R,7S)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲醇一盐酸盐

A)(2RS,3SR)-2-(3,4-二氯苯基)-3,4-二羟基丁腈

以实施例45，步骤A副产物的形式获得(2RS,3SR)-2-(3,4-二氯苯基)-3,4-二羟基丁腈(54g)。

B)(2RS)-(3,4-二氯苯基)[(4SR)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]乙腈

由(2RS,3SR)-2-(3,4-二氯苯基)-3,4-二羟基丁腈(54g)，用与实施例45，步骤B相同的方法，获得标题化合物(29.3g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.35(3H,s),1.50(3H,s),3.96-4.05(2H,m),4.06-4.17(1H,m),4.24-4.41(1H,m),7.22(1H,dd,J=8.3,2.3Hz),7.48(1H,s),7.49(1H,d,J=6.8Hz)。

C)(2RS)-2-(3,4-二氯苯基)-2-[(4SR)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]乙胺

由(2RS)-(3,4-二氯苯基)[(4SR)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]乙腈(53g)，用与实施例45，步骤C相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺290.1。

D)(2RS)-N-苄基-2-(3,4-二氯苯基)-2-[(4SR)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]乙胺

由(2RS)-2-(3,4-二氯苯基)-2-[(4SR)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]乙胺，用与实施例45，步骤D相同的方法，获得标题化合物(42g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.27(3H,s),1.30(3H,s),2.77-2.99(3H,m),3.52(1H,t,J=7.8Hz),3.62-3.83(2H,m),4.00(1H,dd,J=8.1,6.2Hz),4.23-4.41(1H,m),7.08(1H,dd,J=8.1,2.1Hz),7.16-7.51(8H,m)。

MS(ESI+):[M+H]⁺380.2。

E)(6R,7S)-6-(3,4-二氯苯基)-7-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

由(2RS)-N-苄基-2-(3,4-二氯苯基)-2-[(4SR)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]乙胺(42g)，并按照实施例25，步骤D-I和实施例26，步骤A，获得(6RS,7SR)-6-(3,4-二氯苯基)-7-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(18.94g)。

将(6RS,7SR)-6-(3,4-二氯苯基)-7-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(8.9g)通过HPLC(柱∶CHIRALPAK AD，50mmID×500mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES，LTD.制备，移动相∶己烷/乙醇=90/10)分离，得到标题化合物(4.4g，>99.9%ee)，其是具有较短保留时间的化合物。

此外，获得(6S,7R)-6-(3,4-二氯苯基)-7-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，其是具有较长保留时间的化合物(4.3g，>99.9%ee)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.41-1.50(9H,m),1.65-1.88(1H,m),2.83-3.51(5H,m),3.50-3.90(2H,m),3.89-4.42(3H,m),7.16(1H,t,J=7.2Hz),7.36(1H,dd,J=8.1,4.7Hz),7.43(1H,d)。

MS(ESI+):[M+H-Boc]⁺275.9。

F)[(6R,7S)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲醇一盐酸盐

由(6R,7S)-6-(3,4-二氯苯基)-7-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(50mg)用与实施例26，步骤B相同的方法，获得标题化合物(34mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺276.2。

实施例448

[(6S,7R)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲醇一盐酸盐

由实施例447，步骤E获得的(6S,7R)-6-(3,4-二氯苯基)-7-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(50mg)，用与实施例26，步骤B相同的方法，获得标题化合物(33mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺276.2。

实施例449

(6RS,7SR)-6-(3,4-二氯苯基)-7-(甲氧基甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷一盐酸盐

A)(6RS,7SR)-6-(3,4-二氯苯基)-7-(甲氧基甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

向(6RS,7SR)-6-(3,4-二氯苯基)-7-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(150mg)的THF(3mL)溶液中加入氢化钠(24mg)，并将该混合物在室温下搅拌15分钟。向此溶液中加入甲基碘(85mg)，并将该混合物搅拌2小时。此外，加入氢化钠(24mg)，并将该混合物在室温下搅拌4小时。向反应溶液中加入冰水，并将该溶液用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水和盐水洗涤，而后用无水硫酸钠干燥，并将溶剂减压蒸发。用硅胶色谱（己烷/乙酸乙酯）纯化残余物，得到标题化合物(151mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.46(9H,d,J=11.7Hz),2.89-3.19(4H,m),3.21(3H,d,J=4.5Hz),3.24-3.48(1H,m),3.55-3.75(1H,m),3.79-3.90(1H,m),3.93-4.25(3H,m),7.13-7.24(1H,m),7.36(1H,dd,J=8.3,4.5Hz),7.46(1H,dd,J=17.7,1.5Hz)。

B)(6RS,7SR)-6-(3,4-二氯苯基)-7-(甲氧基甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷一盐酸盐

向(6RS,7SR)-6-(3,4-二氯苯基)-7-(甲氧基甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(147mg)的乙醇(1.5mL)溶液中加入14.0N氯化氢-乙醇溶液(1.2mL)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。将减压浓缩获得的残余物用乙醇-二异丙醚重结晶，得到标题化合物(118mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺290.0。

实施例450

{[(6RS,7SR)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲氧基}乙酸一盐酸盐

A)(6SR,7RS)-6-(3,4-二氯苯基)-7-[(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

在氮气氛围下，在80℃下，向(6SR,7RS)-6-(3,4-二氯苯基)-7-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(600mg)和乙酸铑二聚体(7mg)的甲苯(5mL)溶液中用10分钟逐滴加入重氮基醋酸乙酯(860mg)的甲苯(5mL)溶液。将反应混合物在相同的温度搅拌10分钟。将溶剂减压蒸发。用硅胶柱色谱纯化残余物，得到标题化合物(615mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.19-1.34(3H,m),1.45(9H,d,J=13.6Hz),2.79-4.48(14H,m),7.10-7.24(1H,m),7.35(1H,dd,J=8.1,4.4Hz),7.45(1H,d,J=16.7Hz)。

MS(ESI+):[M+H-Boc]⁺362.0。

B){[(6SR,7RS)-4-(叔丁氧羰基)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲氧基}乙酸

向(6SR,7RS)-6-(3,4-二氯苯基)-7-[(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(150mg)的乙醇(5mL)溶液中逐滴加入2M氢氧化钠水溶液(0.32mL)，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。将水加入到反应混合物中，并将混合物用二乙醚洗涤。将获得的水层用1M盐酸中和，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，而后用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压蒸发，得到标题化合物。

C){[(6RS,7SR)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲氧基}乙酸一盐酸盐

由{[(6SR,7RS)-4-(叔丁氧羰基)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲氧基}乙酸，用与实施例26，步骤B相同的方法，获得标题化合物(11mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺334.3。

实施例451

2-{[(6RS,7SR)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲氧基}苯甲酸甲酯一盐酸盐

使用(6RS,7SR)-6-(3,4-二氯苯基)-7-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例31，步骤B，实施例44，步骤A和实施例2，步骤B相同的方法，获得标题化合物(18mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺410.0。

实施例452

3-{[(6RS,7SR)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲氧基}苯甲酸甲酯一盐酸盐

使用(6RS,7SR)-6-(3,4-二氯苯基)-7-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例31，步骤B，实施例44，步骤A和实施例2，步骤B相同的方法，获得标题化合物(27mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺410.2。

实施例453

N-{[(6R,7S)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲基}乙酰胺一盐酸盐

使用实施例447，步骤E获得的(6R,7S)-6-(3,4-二氯苯基)-7-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，进行类似于实施例5，步骤A和实施例6的操作，得到标题化合物(110mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺317.0。

实施例454

N-{[(6R,7S)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲基}-2-甲氧基乙酰胺一盐酸盐

A)(6R,7S)-7-(叠氮基甲基)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

向(6R,7S)-6-(3,4-二氯苯基)-7-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(950mg)的THF(5mL)溶液中顺续地逐滴加入三乙胺(1.1mL)和甲磺酰氯(0.39mL)，并将该混合物在室温下搅拌3小时。将水加入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，而后用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压蒸发。

向该残余物的DMF(4mL)溶液中加入碘化钠(1.1g)和叠氮化钠(490mg)，并将该混合物在120℃搅拌过夜。将水加入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，而后用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压蒸发。用硅胶柱色谱纯化残余物，得到标题化合物(394mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.47(9H,d,J=10.2Hz),2.70(1H,d,J=12.8Hz),2.92-3.47(4H,m),3.52-3.93(2H,m),3.94-4.38(3H,m),7.18(1H,t,J=6.6Hz),7.31-7.52(2H,m)。

B)(6R,7S)-7-(氨基甲基)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

使用(6R,7S)-7-(叠氮基甲基)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(390mg)，用与实施例62，步骤I相同的方法，获得标题化合物。

C)(6R,7S)-6-(3,4-二氯苯基)-7-{[(甲氧基乙酰基)氨基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

使用(6R,7S)-7-(氨基甲基)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例38，步骤E相同的方法，获得标题化合物(280mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.38-1.52(9H,m),2.46-2.86(1H,m),2.95-3.31(3H,m),3.40(3H,s),3.46-4.32(8H,m),6.51-6.81(1H,m),7.07-7.20(1H,m),7.38(1H,d,J=8.3Hz),7.42-7.55(1H,m)。

MS(ESI+):[M+H-Boc]⁺346.9。

D)N-{[(6R,7S)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲基}-2-甲氧基乙酰胺一盐酸盐

由(6R,7S)-6-(3,4-二氯苯基)-7-{[(甲氧基乙酰基)氨基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(100mg)，用与实施例26，步骤B相同的方法，获得标题化合物(24mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺347.3。

实施例455

N-{[(6R,7S)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲基}-2-甲氧基-N-甲基乙酰胺一盐酸盐

A)(6R,7S)-6-(3,4-二氯苯基)-7-{[(甲氧基乙酰基)(甲基)氨基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

将氢化钠(60%的油分散体，16mg)加入到(6R,7S)-6-(3,4-二氯苯基)-7-{[(甲氧基乙酰基)氨基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(180mg)的DMF(5mL)溶液中，并将该混合物在室温下搅拌20分钟。将甲基碘(57mg)逐滴加入至该反应混合物中，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将水加入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，而后用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压蒸发。用硅胶柱色谱纯化残余物，得到标题化合物(170mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺461.3。

B)N-{[(6R,7S)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲基}-2-甲氧基-N-甲基乙酰胺一盐酸盐

由(6R,7S)-6-(3,4-二氯苯基)-7-{[(甲氧基乙酰基)(甲基)氨基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(170mg)，用与实施例26，步骤B相同的方法，获得标题化合物(19mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺361.3。

实施例456

N-{[(6RS,7SR)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲基}-2-羟基-2-甲基丙酰胺一盐酸盐

A)(6SR,7RS)-7-({[2-(乙酰氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}甲基)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

使用(6SR,7RS)-7-(氨基甲基)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例454，步骤C相同的方法，获得标题化合物(365mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.34-1.50(9H,m),1.57-1.61(6H,m),2.07(3H,s),2.35-2.70(1H,m),2.95-4.31(9H,m),6.19(1H,brs),7.09-7.21(1H,m),7.31-7.40(1H,m),7.46(1H,d,J=15.9Hz)。

B)(6SR,7RS)-6-(3,4-二氯苯基)-7-{[(2-羟基-2-甲基丙酰基)氨基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

将2M氢氧化钠水溶液(0.3mL)逐滴加入到(6SR,7RS)-7-({[2-(乙酰氧基)-2-甲基丙酰基]氨基}甲基)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(150mg)的乙醇(5mL)溶液中，并将该混合物在室温下搅拌1小时。将水加入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，而后用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压蒸发。用硅胶柱色谱纯化残余物，得到标题化合物(130mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.34-1.51(15H,m),1.99-2.26(1H,m),2.45-2.80(1H,m),2.90-4.30(9H,m),6.71-6.96(1H,m),7.18(1H,m,J=8.3Hz),7.33-7.43(1H,m),7.47(1H,d,J=14.7Hz)。

C)N-{[(6RS,7SR)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲基}-2-羟基-2-甲基丙酰胺一盐酸盐

由(6SR,7RS)-6-(3,4-二氯苯基)-7-{[(2-羟基-2-甲基丙酰基)氨基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(130mg)，用与实施例26，步骤B相同的方法，获得标题化合物(70mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺361.1。

实施例457

N-{[(6RS,7SR)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲基}-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酰胺一盐酸盐

使用(6RS,7SR)-7-(氨基甲基)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯和2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酸，并通过类似于实施例39，步骤A和实施例449，步骤B的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺384.2。

实施例458

N-{[(6RS,7SR)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲基}苯甲酰胺一盐酸盐

使用(6RS,7SR)-7-(氨基甲基)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例32，步骤C和实施例449，步骤B相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺379.3。

实施例459

N-{[(6RS,7SR)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲基}-N-甲基苯甲酰胺一盐酸盐

使用(6RS,7SR)-7-(氨基甲基)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例32，步骤C和实施例449，步骤A和B相同的方法，获得标题化合物(92mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺393.1。

实施例460

N-{[(6R,7S)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲基}吡啶-2-甲酰胺一盐酸盐

使用(6R,7S)-7-(氨基甲基)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，并通过类似于实施例39，步骤A和实施例449，步骤B的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺380.0。

实施例461

N-{[(6R,7S)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺一盐酸盐

使用(6R,7S)-7-(氨基甲基)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例32，步骤C和实施例449，步骤A和B相同的方法，获得标题化合物(59mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺394.1。

实施例462

1-{[(6RS,7SR)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲基}-3-乙脲一盐酸盐

使用(6RS,7SR)-7-(氨基甲基)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例3，步骤D和实施例449，步骤B相同的方法，获得标题化合物(98mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺346.0。

实施例463

3-{[(6RS,7SR)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲基}-1,1-二甲脲一盐酸盐

使用(6RS,7SR)-7-(氨基甲基)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例32，步骤C和实施例449，步骤B相同的方法，获得标题化合物(83mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺346.1。

实施例464

1-{[(6RS,7SR)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲基}-3-(2-羟乙基)脲一盐酸盐

使用(6RS,7SR)-7-(氨基甲基)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例3，步骤D，实施例14，步骤E和实施例449，步骤B相同的方法，获得标题化合物(79mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺362.3。

实施例465

3-{[(6R,7S)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲基}-1-(2-羟乙基)-1-甲脲一盐酸盐

A)(6R,7S)-6-(3,4-二氯苯基)-7-({[(4-硝基苯氧基)羰基]氨基}甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

在冰冷却下，向(6R,7S)-7-(氨基甲基)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(200mg)和三乙胺(0.149mL)的THF(4.0mL)溶液中加入氯甲酸4-硝基苯基酯(129mg)，并将该混合物在室温下搅拌5小时。向反应溶液中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸发。用硅胶色谱（己烷/乙酸乙酯）纯化残余物，得到标题化合物(99mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.44-1.48(9H,m),2.53-2.94(1H,m),2.94-3.54(4H,m),3.54-3.92(2H,m),3.93-4.33(3H,m),5.17-5.45(1H,m),7.19(1H,d,J=8.3Hz),7.23-7.31(2H,m),7.34-7.56(2H,m),8.24(2H,d,J=9.0Hz)。

B)(6R,7S)-6-(3,4-二氯苯基)-7-({[(2-甲氧基-2-氧代乙基)(甲基)氨基甲酰基]氨基}甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

向(6R,7S)-6-(3,4-二氯苯基)-7-({[(4-硝基苯氧基)羰基]氨基}甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(94mg)的THF(2.0mL)溶液中加入肌氨酸甲基酯盐酸盐(36mg)和碳酸钾(72mg)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸发。用硅胶色谱（己烷/乙酸乙酯）纯化残余物，得到标题化合物(79mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.41-1.46(9H,m),2.47-2.72(1H,m),2.81-3.01(3H,m),2.99-3.69(5H,m),3.72(3H,s),3.75-4.24(6H,m),4.65-4.86(1H,m),7.07-7.22(1H,m),7.30-7.54(2H,m)。

C)3-{[(6R,7S)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲基}-1-(2-羟乙基)-1-甲脲一盐酸盐

使用(6R,7S)-6-(3,4-二氯苯基)-7-({[(2-甲氧基-2-氧代乙基)(甲基)氨基甲酰基]氨基}甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例14，步骤E和实施例449，步骤B相同的方法，获得标题化合物(35mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺376.1。

实施例466

1-{[(6RS,7SR)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲基}-3-(2-甲氧基乙基)脲一盐酸盐

使用(6RS,7SR)-6-(3,4-二氯苯基)-7-({[(4-硝基苯氧基)羰基]氨基}甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例465，步骤B和C相同的方法，获得标题化合物(81mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺376.3。

实施例467

N-{[(6R,7S)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲基}甲磺酰胺一盐酸盐

使用实施例447，步骤E获得的(6R,7S)-6-(3,4-二氯苯基)-7-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，顺续地进行类似于实施例5，步骤A，实施例6，步骤A和B和实施例8的操作，得到标题化合物(139mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺353.0。

实施例468

N-{[(6R,7S)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲基}丙烷-2-磺酰胺一盐酸盐

使用(6R,7S)-7-(氨基甲基)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例8相同的方法，获得标题化合物(29mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺381.2。

实施例469

N-{[(6R,7S)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲基}-2-甲氧基乙磺酰胺一盐酸盐

A)(6R,7S)-6-(3,4-二氯苯基)-7-{[(乙烯基磺酰基)氨基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

将2-氯乙磺酰氯(390mg)逐滴加入到(6R,7S)-7-(氨基甲基)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(600mg)和三乙胺(0.67mL)的THF(5mL)溶液中，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将水加入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，而后用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压蒸发。用硅胶柱色谱纯化残余物，得到标题化合物(235mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.45(9H,d,J=17.0Hz),2.43-3.46(5H,m),3.47-4.28(5H,m),4.51(1H,dd,J=9.5,2.7Hz),5.88(1H,d,J=9.5Hz),6.17(1H,m,J=16.3Hz),6.33-6.56(1H,m),7.14(1H,t,J=6.6Hz),7.31-7.52(2H,m)。

MS(ESI+):[M-H]⁺463.0。

B)(6R,7S)-6-(3,4-二氯苯基)-7-({[(2-甲氧基乙基)磺酰基]氨基}甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

将28%甲醇钠的甲醇溶液(5mL)逐滴加入到(6R,7S)-6-(3,4-二氯苯基)-7-{[(乙烯基磺酰基)氨基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(235mg)的甲醇(1mL)溶液中，并将该混合物在60℃搅拌过夜。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，而后用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压蒸发。用硅胶柱色谱纯化残余物，得到标题化合物(215mg)。

MS(ESI+):[M-H]⁺495.1。

C)N-{[(6R,7S)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲基}-2-甲氧基乙磺酰胺一盐酸盐

由(6R,7S)-6-(3,4-二氯苯基)-7-({[(2-甲氧基乙基)磺酰基]氨基}甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(215mg)，用与实施例26，步骤B相同的方法，获得标题化合物(160mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺397.1。

实施例470

N-{[(6R,7S)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲基}-1,1-二氟

甲磺酰胺一盐酸盐

使用(6R,7S)-7-(氨基甲基)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例8相同的方法，获得标题化合物(102mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺389.0。

实施例471

N-{[(6R,7S)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲基}-2,2,2-三氟乙磺酰胺一盐酸盐

使用(6R,7S)-7-(氨基甲基)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例8相同的方法，获得标题化合物(103mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺421.3。

实施例472

N-{[(6RS,7SR)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲基}-N-甲基甲磺酰胺一盐酸盐

A)(6SR,7RS)-6-(3,4-二氯苯基)-7-[(甲基氨基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

向(6SR,7RS)-6-(3,4-二氯苯基)-7-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(1.0g)的THF(10mL)溶液中顺续地逐滴加入三乙胺(1.1mL)和甲磺酰氯(0.41mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将水加入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，而后用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，得到(6SR,7RS)-6-(3,4-二氯苯基)-7-{[(甲磺酰基)氧基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(1.2g)。

MS(ESI+):[M-H]⁺258.1。

向(6SR,7RS)-6-(3,4-二氯苯基)-7-{[(甲磺酰基)氧基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(1.2g)的丙酮(10mL)溶液中加入碘化钠(4.0g)，并将该混合物在回流下加热3小时。将水加入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，而后用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压蒸发。向该残余物的乙醇(10mL)溶液中逐滴加入33%甲胺的甲醇溶液(10mL)，并将该混合物在50℃搅拌过夜。减压蒸发溶剂，并将残余物通过硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物(160mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺390.0。

B)(6SR,7RS)-6-(3,4-二氯苯基)-7-{[甲基(甲磺酰基)氨基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

向(6SR,7RS)-6-(3,4-二氯苯基)-7-[(甲基氨基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(150mg)的THF(5mL)溶液中依次逐滴加入三乙胺(0.070mL)和甲磺酰氯(0.036mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将水加入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，而后用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压蒸发。用硅胶柱色谱纯化残余物，得到标题化合物(133mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.45(9H,d,J=13.6Hz),2.50-2.71(1H,m),2.73(3H,s),2.86(3H,d,J=4.1Hz),2.90-3.49(4H,m),3.54-3.80(1H,m),3.83-4.31(4H,m),7.15-7.25(1H,m),7.38(1H,dd,J=8.1,3.6Hz),7.45(1H,d,J=12.1Hz)。

MS(ESI+):[M+H-Boc]⁺367.0。

C)N-{[(6RS,7SR)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲基}-N-甲基甲磺酰胺一盐酸盐

由(6SR,7RS)-6-(3,4-二氯苯基)-7-{[甲基(甲磺酰基)氨基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(130mg)，用与实施例26，步骤B相同的方法，获得标题化合物(83mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺367.3。

实施例473

N-{[(6RS,7SR)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲基}-N-(4-甲氧基苄基)甲磺酰胺一盐酸盐

A)(6SR,7RS)-6-(3,4-二氯苯基)-7-{[(4-甲氧基苄基)氨基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

向(6SR,7RS)-6-(3,4-二氯苯基)-7-(碘甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(1.4g)的DMF(5mL)溶液中加入碳酸钾(1.2g)和4-甲氧基苄胺(0.79g)，并将该混合物在80℃下搅拌3小时。将水加入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，而后用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压蒸发。用硅胶柱色谱纯化残余物，得到标题化合物(650mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.44(9H,d,J=13.6Hz),2.15-2.51(2H,m),2.86-4.24(14H,m),6.82(2H,d,J=8.7Hz),7.04-7.21(3H,m),7.34(1H,dd,J=8.0,4.2Hz),7.42(1H,d,J=16.3Hz)。

MS(ESI+):[M+H]⁺495.3。

B)(6SR,7RS)-6-(3,4-二氯苯基)-7-{[(4-甲氧基苄基)(甲磺酰基)氨基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

使用(6SR,7RS)-6-(3,4-二氯苯基)-7-{[(4-甲氧基苄基)氨基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(650mg)，用与实施例472，步骤B相同的方法，获得标题化合物(570mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.45(9H,d,J=17.3Hz),2.56-3.71(9H,m),3.80(3H,s),3.85-4.60(6H,m),6.85(2H,d,J=8.7Hz),7.06-7.22(3H,m),7.34(1H,dd,J=8.5,4.3Hz),7.39(1H,m)。

C)N-{[(6RS,7SR)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲基}-N-(4-甲氧基苄基)甲磺酰胺一盐酸盐

由(6SR,7RS)-6-(3,4-二氯苯基)-7-{[(4-甲氧基苄基)(甲磺酰基)氨基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(250mg)，用与实施例26，步骤B相同的方法，获得标题化合物(170mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺473.2。

实施例474

N-{[(6RS,7SR)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲基}苯磺酰胺一盐酸盐

A)(6SR,7RS)-6-(3,4-二氯苯基)-7-{[(苯磺酰基)氨基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

向(6SR,7RS)-7-(氨基甲基)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(280mg)和三乙胺(0.14mL)的THF(5mL)溶液中逐滴加入苯磺酰氯(130mg)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。将水加入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，而后用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压蒸发。用硅胶柱色谱纯化残余物，得到标题化合物(195mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.34-1.52(9H,m),2.32-4.78(10H,m),6.98-7.16(1H,m),7.28-7.41(3H,m),7.40-7.64(3H,m),7.74(2H,d,J=7.9Hz)。

MS(ESI+):[M-H]⁺513.1。

B)N-{[(6RS,7SR)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲基}苯磺酰胺一盐酸盐

使用(6SR,7RS)-6-(3,4-二氯苯基)-7-{[(苯磺酰基)氨基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(195mg)，用与实施例26，步骤B相同的方法，获得标题化合物(100mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺415.1。

实施例475

N-{[(6R,7S)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲基}呋喃-2-氨磺酰一盐酸盐

使用(6R,7S)-7-(氨基甲基)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例8相同的方法，获得标题化合物(94mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺405.2。

实施例476

1-[(6R,7S)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]-N-(1-甲基乙基)甲磺酰胺一盐酸盐

A)(6R,7S)-7-[(乙酰基硫基)甲基]-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

在冰冷却下，向(6R,7S)-6-(3,4-二氯苯基)-7-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(2.15g)的THF(45mL)溶液中加入三乙胺(2.39mL)和甲磺酰氯(0.98mL)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。向反应溶液中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸发。将残余物(244mg)溶于乙腈(5mL)中，加入碳酸铯(184mg)和硫代乙酸(0.04mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸发。用硅胶色谱（己烷/乙酸乙酯）纯化残余物，得到标题化合物(45mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.45(9H,s),2.30(3H,s),2.41-2.77(2H,m),2.91-3.83(5H,m),3.86-4.27(3H,m),7.10-7.25(1H,m),7.30-7.54(2H,m)。

B)(6R,7S)-7-[(氯磺酰基)甲基]-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

向(6R,7S)-7-[(乙酰基硫基)甲基]-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(115mg)的乙腈(1.1mL)溶液中加入1N盐酸(0.13mL)和N-氯代琥珀酰亚胺(141mg)，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。向反应溶液中加入盐水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸发。用硅胶色谱（己烷/乙酸乙酯）纯化残余物，得到标题化合物(96mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.24-1.35(1H,m),1.48-1.50(9H,m),2.87-3.88(5H,m),4.00-4.58(4H,m),7.14-7.25(1H,m),7.29-7.67(2H,m)。

C)(6R,7S)-6-(3,4-二氯苯基)-7-{[(1-甲基乙基)氨磺酰基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

在冰冷却下，向(6R,7S)-7-[(氯磺酰基)甲基]-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(95mg)的乙酸乙酯(2.0mL)溶液中加入三乙胺(0.06mL)和异丙胺(0.03mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸发。用硅胶色谱（己烷/乙酸乙酯）纯化残余物，得到标题化合物(33mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.16(3H,d,J=6.4Hz),1.20(3H,d,J=6.4Hz),1.43-1.49(9H,m),2.53-3.12(2H,m),3.11-3.64(3H,m),3.63-4.39(7H,m),7.16(1H,td,J=8.4,2.1Hz),7.34-7.54(2H,m)。

D)1-[(6R,7S)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]-N-(1-甲基乙基)甲磺酰胺一盐酸盐

使用(6R,7S)-6-(3,4-二氯苯基)-7-{[(1-甲基乙基)氨磺酰基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例1，步骤I相同的方法，获得标题化合物(23mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺381.2。

实施例477

N-(1-{[(6RS,7SR)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲基}哌啶-4-基)乙酰胺二盐酸盐

A)(6SR,7RS)-7-{[4-(乙酰氨基)哌啶-1-基]甲基}-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

向(6SR,7RS)-6-(3,4-二氯苯基)-7-(碘甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(300mg)的DMF(5mL)溶液中加入碳酸钾(260mg)和4-乙酰氨基哌啶(130mg)，并将该混合物在80℃搅拌过夜。将水加入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，而后用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压蒸发。用硅胶柱色谱纯化残余物，得到标题化合物(190mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺500.3。

B)N-(1-{[(6RS,7SR)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲基}哌啶-4-基)乙酰胺二盐酸盐

使用(6SR,7RS)-7-{[4-(乙酰氨基)哌啶-1-基]甲基}-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(190mg)，用与实施例26，步骤B相同的方法，获得标题化合物(117mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺400.2。

实施例478

1-{[(6R,7S)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲基}哌啶-4-羧酸乙酯二盐酸盐

A)(6R,7S)-6-(3,4-二氯苯基)-7-{[4-(甲氧基羰基)哌啶-1-基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

向(6R,7S)-6-(3,4-二氯苯基)-7-(碘甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(200mg)的DMF(5mL)溶液中加入碳酸钾(170mg)，碘化钠(190mg)和哌啶-4-羧酸甲基酯(88mg)，并将该混合物在100℃搅拌过夜。将水加入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，而后用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压蒸发。用硅胶柱色谱纯化残余物，得到标题化合物(110mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺501.3。

B)1-{[(6R,7S)-4-(叔丁氧羰基)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲基}哌啶-4-羧酸

将2M氢氧化钠水溶液(0.2mL)逐滴加入到(6R,7S)-6-(3,4-二氯苯基)-7-{[4-(甲氧基羰基)哌啶-1-基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(110mg)的乙醇(5mL)溶液中，并将该混合物在室温下搅拌1小时。将水加入到反应混合物中，并将混合物用二乙醚洗涤。将获得的水层用1M盐酸中和，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，而后用无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，得到标题化合物(70mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺487.3。

C)1-{[(6R,7S)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲基}哌啶-4-羧酸乙酯二盐酸盐

使用1-{[(6R,7S)-4-(叔丁氧羰基)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲基}哌啶-4-羧酸(70mg)，用与实施例1，步骤I相同的方法，获得标题化合物(32mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺415.2。

实施例479

1-{[(6R,7S)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲基}哌啶-4-羧酸二盐酸盐

使用1-{[(6R,7S)-4-(叔丁氧羰基)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲基}哌啶-4-羧酸(180mg)，用与实施例26，步骤B相同的方法，获得标题化合物(117mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺387.2。

实施例480

(6RS,7SR)-6-(3,4-二氯苯基)-7-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷一盐酸盐

A)(6RS,7SR)-6-(3,4-二氯苯基)-7-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

1)在冰冷却下，向(6RS,7SR)-6-(3,4-二氯苯基)-7-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(1.2g)的THF(24mL)溶液中加入三乙胺(1.33mL)和甲磺酰氯(0.49mL)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。向反应溶液中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸发。

2)在冰冷却下向4-甲基吡唑(0.10mL)的DMF(4.0mL)溶液中加入氢化钠(62mg)，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。在冰冷却下，向该反应溶液中加入上面提到1)中获得的残余物(468mg)的DMF(2mL)溶液，并将该混合物在70℃下搅拌3小时。将反应溶液冷却至室温，加入水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸发。用硅胶色谱（己烷/乙酸乙酯）纯化残余物，得到标题化合物(158mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.42-1.45(9H,m),2.04(3H,s),2.89-4.07(8H,m),4.08-4.26(2H,m),6.99(1H,d,J=7.6Hz),7.16-7.25(1H,m),7.27(1H,s),7.35-7.55(2H,m)。

B)(6RS,7SR)-6-(3,4-二氯苯基)-7-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷一盐酸盐

使用(6RS,7SR)-6-(3,4-二氯苯基)-7-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例10，步骤H相同的方法，获得标题化合物(125mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺340.1。

实施例481

2-{[(6R,7S)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲基}哒嗪-3(2H)-酮一盐酸盐

A)(6R,7S)-6-(3,4-二氯苯基)-7-[(6-氧代哒嗪-1(6H)-基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

向(6R,7S)-6-(3,4-二氯苯基)-7-(碘甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(335mg)的DMF(7.0mL)溶液中加入3(2H)-哒嗪酮(79mg)和碳酸钾(143mg)，并将该混合物在60℃下加热4小时。将反应溶液冷却至室温，加入水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸发。用硅胶色谱（己烷/乙酸乙酯）纯化残余物，得到标题化合物(2.49g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.46(9H,s),3.03-3.59(4H,m),3.62-4.37(6H,m),6.90(1H,dd,J=9.4,1.9Hz),7.04-7.23(1H,m),7.28-7.47(2H,m),7.46-7.63(1H,m),7.61-7.85(1H,m)。

B)2-{[(6R,7S)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲基}哒嗪-3(2H)-酮一盐酸盐

使用(6R,7S)-6-(3,4-二氯苯基)-7-[(6-氧代哒嗪-1(6H)-基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例2，步骤B相同的方法，获得标题化合物(43mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺354.2。

实施例482

3-{[(6RS,7SR)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲基}喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮一盐酸盐

A)(6SR,7RS)-6-(3,4-二氯苯基)-7-[({[2-(甲氧基羰基)苯基]氨基甲酰基}氨基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

将三光气(95mg)加入2-氨基苯甲酸甲酯(120mg)和三乙胺(0.17mL)的甲苯(5mL)溶液中，并将该混合物在0℃下搅拌30分钟。向反应混合物中加入(6SR,7RS)-7-(氨基甲基)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(300mg)和三乙胺(0.17mL)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。将水加入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，而后用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压蒸发。用硅胶柱色谱纯化残余物，得到标题化合物(190mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.35-1.49(9H,m),2.53-2.88(1H,m),3.00-4.31(11H,m),4.88(1H,m,J=17.7Hz),6.96(1H,t,J=7.2Hz),7.12-7.24(2H,m),7.38(1H,m,J=8.3,2.6Hz),7.43-7.57(2H,m),7.97(1H,dd,J=8.1,1.7Hz),8.46(1H,t,J=8.7Hz),10.30(1H,brs)。

MS(ESI+):[M+H]⁺552.3。

B)(6SR,7RS)-6-(3,4-二氯苯基)-7-[(2,4-二氧代-1,4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

将28%的甲醇钠甲醇溶液(0.2mL)逐滴加入到(6SR,7RS)-6-(3,4-二氯苯基)-7-[({[2-(甲氧基羰基)苯基]氨基甲酰基}氨基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(190mg)的甲醇(5mL)溶液中，并将该混合物在80℃下搅拌1小时。将饱和氯化铵水溶液加入到反应混合物中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，而后用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压蒸发。用硅胶柱色谱纯化残余物，得到标题化合物(135mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.41-1.50(9H,m),2.96-3.69(5H,m),3.74-4.31(5H,m),7.00(1H,d,J=8.3Hz),7.17-7.24(1H,m),7.30-7.77(4H,m),8.11(1H,d,J=7.6Hz),8.32-8.81(1H,m)。

MS(ESI+):[M-H]⁺518.2。

C)3-{[(6RS,7SR)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲基}喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮一盐酸盐

使用(6SR,7RS)-6-(3,4-二氯苯基)-7-[(2,4-二氧代-1,4-二氢喹唑啉-3(2H)-基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(135mg)，用与实施例26，步骤B相同的方法，获得标题化合物(99mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺420.1。

实施例483

[(6RS,7RS)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]乙腈一盐酸盐

A)(6RS,7RS)-7-(氰基甲基)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

在冰冷却下，向(6RS,7SR)-6-(3,4-二氯苯基)-7-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(2.0g)的THF(40mL)溶液中加入三乙胺(2.22mL)和甲磺酰氯(0.82mL)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。向反应溶液中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸发。向所获得的残余物(1.6g)的DMF(9.0mL)溶液中加入氰化钠(345mg)，并将该混合物在80℃下搅拌2天。将反应溶液冷却至室温，加入水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸发。用硅胶色谱（己烷/乙酸乙酯）纯化残余物，得到标题化合物(331mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.47(9H,d,J=10.5Hz),2.00-2.42(2H,m),2.89-3.51(3H,m),3.55-3.84(1H,m),3.88-4.34(4H,m),7.19(1H,t,J=8.9Hz),7.33-7.55(2H,m)。

B)[(6RS,7RS)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]乙腈一盐酸盐

使用(6RS,7RS)-7-(氰基甲基)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例449，步骤B相同的方法，获得标题化合物(62mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺285.2。

实施例484

N-{2-[(6RS,7RS)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]乙基}乙酰胺一盐酸盐

A)(6RS,7RS)-7-(2-氨乙基)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

在冰冷却下向氯化铝(190mg)的THF(4.0mL)溶液中加入氢化铝锂(203mg)，并将该混合物搅拌40分钟。向反应溶液中逐滴加入实施例483，步骤A获得的(6RS,7RS)-7-(氰基甲基)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(550mg)的THF(4.0mL)溶液，并在氩气氛下将该混合物在0℃下搅拌1小时。向反应溶液中加入硫酸钠水溶液，并将该混合物搅拌1小时，通过塞力特硅藻土过滤。减压蒸发滤液中的溶剂，得到标题化合物(404mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.02-1.37(4H,m),1.43-1.47(9H,m),2.55-2.86(2H,m),2.90-3.36(3H,m),3.43-3.81(2H,m),3.90-4.26(3H,m),7.09-7.23(1H,m),7.36(1H,dd,J=7.9,4.1Hz),7.44(1H,d,J=17.0Hz)。

B)(6RS,7RS)-7-[2-(乙酰氨基)乙基]-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

向(6RS,7RS)-7-(2-氨乙基)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(125mg)的THF(2.5mL)溶液中加入三乙胺(0.134mL)和乙酰氯(0.046mL)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。向反应溶液中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸发。用硅胶色谱（己烷/乙酸乙酯）纯化残余物，得到标题化合物(121mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.43-1.48(9H,m),1.92(3H,s),2.94-3.74(8H,m),3.93-4.22(4H,m),5.45-5.66(1H,m),7.10-7.21(1H,m),7.36(1H,dd,J=7.9,2.3Hz),7.43(1H,d,J=14.3Hz)。

C)N-{2-[(6RS,7RS)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]乙基}乙酰胺一盐酸盐

使用(6RS,7RS)-7-[2-(乙酰氨基)乙基]-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例449，步骤B相同的方法，获得标题化合物(79mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺331.1。

实施例485

N-{2-[(6RS,7RS)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]乙基}-2-甲氧基乙酰胺一盐酸盐

A)(6RS,7RS)-6-(3,4-二氯苯基)-7-{2-[(甲氧基乙酰基)氨基]乙基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

在冰冷却下，向实施例484，步骤A获得的(6RS,7RS)-7-(2-氨乙基)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(140mg)的THF(3.0mL)溶液中加入三乙胺(0.150mL)和甲氧基乙酰氯(0.066mL)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。将水加入到反应溶液中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸发。用硅胶色谱（己烷/乙酸乙酯）纯化残余物，得到标题化合物(157mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.29-1.39(1H,m),1.43-1.48(9H,m),2.93-3.35(4H,m),3.39(3H,s),3.42-3.73(3H,m),3.84(2H,s),3.92-4.04(1H,m),4.04-4.26(3H,m),6.63(1H,d,J=15.1Hz),7.05-7.24(1H,m),7.28-7.55(2H,m)。

B)N-{2-[(6RS,7RS)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]乙基}-2-甲氧基乙酰胺一盐酸盐

使用(6RS,7RS)-6-(3,4-二氯苯基)-7-{2-[(甲氧基乙酰基)氨基]乙基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例449，步骤B相同的方法，获得标题化合物(79mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺361.1。

实施例486

N-{2-[(6RS,7RS)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]乙基}甲磺酰胺一盐酸盐

A)(6RS,7RS)-6-(3,4-二氯苯基)-7-{2-[(甲磺酰基)氨基]乙基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

在冰冷却下向实施例484，步骤A获得的(6RS,7RS)-7-(2-氨乙基)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(135mg)的THF(3.0mL)溶液中加入三乙胺(0.145mL)和甲磺酰氯(0.054mL)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。向反应溶液中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸发。用硅胶色谱（己烷/乙酸乙酯）纯化残余物，得到标题化合物(157mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.27-1.39(1H,m),1.42-1.48(9H,m),2.90(3H,s),2.99-3.38(5H,m),3.51-3.87(2H,m),3.89-4.05(1H,m),4.06-4.35(3H,m),4.47(1H,brs),7.16(1H,t,J=6.6Hz),7.28-7.59(2H,m)。

B)N-{2-[(6RS,7RS)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]乙基}甲磺酰胺一盐酸盐

使用(6RS,7RS)-6-(3,4-二氯苯基)-7-{2-[(甲磺酰基)氨基]乙基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例449，步骤B相同的方法，获得标题化合物(110mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺367.1。

实施例487

[(6S,7S)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲醇一盐酸盐

使用(6S,7S)-6-(3,4-二氯苯基)-7-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例26，步骤B相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺276.1。

实施例488

[(6R,7R)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲醇一盐酸盐

使用(6R,7R)-6-(3,4-二氯苯基)-7-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例26，步骤B相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺276.1。

实施例489

(1R)-1-[(6S,7S)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]乙-1,2-二醇一盐酸盐

用与实施例45相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺306.0。

实施例490

(1S)-1-[(6S,7S)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]乙-1,2-二醇一盐酸盐

用与实施例46相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺306.1。

实施例491

2-[(6R,7R)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]丙烷-1,2,3-三醇一盐酸盐

A)(6R,7R)-4-(叔丁氧羰基)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-羧酸

向(6R,7R)-6-(3,4-二氯苯基)-7-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(3.0g)和高碘酸钠(3.41g)的乙腈(16mL)/乙酸乙酯(16mL)/水(24mL)混合溶液中加入氯化钌(III)(17mg)，并将该混合物在室温下搅拌10分钟。通过塞力特硅藻土滤出固体，并将滤液浓缩。将残余物用乙酸乙酯结晶，得到标题化合物(311mg)的无色无定形粉末。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.26-1.56(9H,m),3.25-3.40(1H,m),3.40-4.02(5H,m),4.06-4.24(1H,m),4.32(1H,brs),4.61-6.80(1H,m),7.07(1H,dd,J=8.3,1.9Hz),7.33(1H,d,J=1.9Hz),7.38(1H,d,J=7.9Hz)。

B)(6R,7R)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4,7-二羧酸4-叔丁基7-甲基酯

向(6R,7R)-4-(叔丁氧羰基)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-羧酸(3.11g)的DMF(10mL)溶液中加入碳酸钾(1.32g)和甲基碘(0.748mL)。在氮气吹扫下，将混合物在室温下搅拌2小时，加入水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥，并将溶剂蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱(洗脱液：己烷∶乙酸乙酯(0%-50%))纯化，得到标题化合物(2.86g)的无色油。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.32-1.54(9H,m),3.36(1H,ddd,J=9.6,7.9,4.2Hz),3.41-4.04(8H,m),4.07-4.41(2H,m),7.07(1H,d,J=8.3Hz),7.32(1H,d,J=1.9Hz),7.37(1H,d,J=8.3Hz)。

C)(6R,7R)-6-(3,4-二氯苯基)-7-(3-羟基戊-1,4-二烯-3-基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

在冰冷却下向(6R,7R)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4,7-二羧酸4-叔丁基7-甲基酯(2.86g)的THF(30mL)溶液中加入1.0M乙烯基溴化镁/THF溶液(15.6mL)。在氮气吹扫下，将混合物在0℃下搅拌20分钟，加入水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥，并将溶剂蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱(洗脱液：己烷∶乙酸乙酯(0%-50%))纯化，得到标题化合物(2.31g)的无色油。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.02-1.49(9H,m),2.31(1H,s),3.11(1H,brs),3.26-3.33(1H,m),3.33-3.43(1H,m),3.66-3.91(3H,m),4.11-4.35(2H,m),5.02-5.18(2H,m),5.23-5.38(2H,m),5.68(1H,dd,J=16.8,10.8Hz),5.77-5.97(1H,m),7.03(1H,d,J=7.2Hz),7.29(1H,d,J=1.9Hz),7.35(1H,d,J=8.3Hz)。

D)(6R,7R)-6-(3,4-二氯苯基)-7-(1,2,3-三羟基丙-2-基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

在-78℃下，在搅拌下向(6R,7R)-6-(3,4-二氯苯基)-7-(3-羟基戊-1,4-二烯-3-基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(2.31g)的甲醇(50mL)溶液中引入臭氧气体(由臭氧形成装置)。当溶液转变为淡蓝色时，终止引入，然后改为引入氮气，直到淡蓝色消失。在-78℃下加入四氢硼酸钠(612mg)，并将该混合物在搅拌下加热至室温，并搅拌10分钟。加入水以猝灭反应，减压蒸发甲醇，并将该残余物用乙酸乙酯萃取三次。将有机层用盐水洗涤，而后用无水硫酸钠干燥，并将溶剂蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱(洗脱液：己烷∶乙酸乙酯(10%-100%))纯化，得到标题化合物(800mg)的无色油。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ0.96-1.57(9H,m),1.63(1H,s),1.94-2.11(2H,m),2.37(1H,brs),2.94(1H,s),3.20(1H,d,J=9.4Hz),3.32-3.66(5H,m),3.67-3.88(2H,m),3.94(1H,d,J=8.7Hz),4.00-4.40(2H,m),7.11(1H,dd,J=8.3,1.9Hz),7.34-7.44(1H,m)。

E)2-[(6R,7R)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]丙-1,2,3-三醇一盐酸盐

使用(6R,7R)-6-(3,4-二氯苯基)-7-(1,2,3-三羟基丙-2-基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(800mg)，并通过类似于实施例45，步骤N的方法，获得标题化合物(581mg)的无色结晶。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ2.67(1H,d,J=10.6Hz),2.90-3.57(6H,m),3.59-4.21(7H,m),4.29(1H,ddd,J=13.5,6.5,3.4Hz),7.35(1H,dd,J=8.3,1.9Hz),7.58(1H,d,J=8.3Hz),7.64(1H,d,J=1.9Hz),9.02-9.49(2H,m)。

MS(ESI+):[M+H]⁺336.0。

实施例492

2-[(6S,7S)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]丙-1,2,3-三醇一盐酸盐

使用(6S,7S)-6-(3,4-二氯苯基)-7-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，并通过类似于实施例491的方法，获得标题化合物。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ2.67(1H,d,J=10.6Hz),2.89-3.75(8H,m),3.79-4.77(6H,m),7.35(1H,dd,J=8.3,1.9Hz),7.55-7.61(1H,m),7.64(1H,d,J=1.9Hz),9.11-9.53(2H,m)。

MS(ESI+):[M+H]⁺335.9。

实施例493

(1RS)-1-[(6SR,7SR)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]-2-(甲磺酰基)乙醇一盐酸盐

A)(6RS,7SR)-6-(3,4-二氯苯基)-7-乙烯基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

使用(6RS,7RS)-6-(3,4-二氯苯基)-7-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，并通过类似于实施例45，步骤K和L的方法，获得标题化合物。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.32-1.56(9H,m),2.88(1H,brs),3.20-4.30(7H,m),4.87-5.23(2H,m),5.50-5.70(1H,m),6.91-7.07(1H,m),7.25-7.28(1H,m),7.37(1H,d,J=7.9Hz)。

B)(6RS,7RS)-6-(3,4-二氯苯基)-7-[(2RS)-环氧乙烷-2-基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯和(6SR,7SR)-6-(3,4-二氯苯基)-7-[(2RS)-环氧乙烷-2-基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯的混合物

在室温下向(6RS,7SR)-6-(3,4-二氯苯基)-7-乙烯基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(510mg)的乙酸乙酯(10mL)溶液中加入mCPBA(439mg)。在搅拌5小时之后，加入另外的mCPBA(300mg)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。加入水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用碳酸钾水溶液和盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱(洗脱液：己烷∶乙酸乙酯(0%-50%))纯化，得到标题化合物(混合物)(420mg)的无色油。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.29-1.61(9H,m),2.19-2.47(1H,m),2.47-2.94(2H,m),2.94-3.24(1H,m),3.24-4.01(6H,m),4.01-4.32(1H,m),7.08(1H,dd,J=8.3,1.9Hz),7.30-7.47(2H,m)。

C)(6SR,7SR)-6-(3,4-二氯苯基)-7-[(1RS)-1-羟基-2-(甲基硫基)乙基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

向(6RS,7RS)-6-(3,4-二氯苯基)-7-[(2RS)-环氧乙烷-2-基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯和(6SR,7SR)-6-(3,4-二氯苯基)-7-[(2RS)-环氧乙烷-2-基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯的混合物(420mg)的DMF(2mL)溶液中加入甲硫醇钠(114mg)，并将该混合物在室温下搅拌10分钟。加入水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用碳酸钾水溶液和盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱(洗脱液：己烷∶乙酸乙酯(0%-50%))纯化，得到标题化合物(130mg)的无色结晶（其是更小极性的级分）。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.29-1.55(9H,m),1.61(1H,d,J=4.5Hz),1.93(3H,s),2.32(1H,brs),2.52-2.69(2H,m),3.13-4.03(7H,m),4.06-4.31(1H,m),7.10(1H,d,J=8.0Hz),7.36(1H,d,J=1.9Hz),7.39(1H,d,J=8.3Hz)。

此外，通过上述硅胶柱色谱获得(6RS,7RS)-6-(3,4-二氯苯基)-7-[(1RS)-1-羟基-2-(甲基硫基)乙基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(160mg)，其是高极性组份。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.19-1.61(9H,m),1.67(1H,brs),1.80-2.03(3H,m),2.36-2.73(3H,m),3.07(1H,brs),3.23-3.97(6H,m),4.13-4.33(1H,m),7.06(1H,dd,J=8.3,2.3Hz),7.32(1H,d,J=2.3Hz),7.39(1H,d,J=8.3Hz)。

D)(6SR,7SR)-6-(3,4-二氯苯基)-7-[(1RS)-1-羟基-2-(甲磺酰基)乙基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

在室温下，向(6SR,7SR)-6-(3,4-二氯苯基)-7-[(1RS)-1-羟基-2-(甲基硫基)乙基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(130mg)的乙酸乙酯(5mL)溶液中加入mCPBA(184mg)，并将该混合物搅拌2小时。加入水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用碳酸钾水溶液和盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱(洗脱液：己烷∶乙酸乙酯(0%-50%))纯化，得到标题化合物(120mg)的无色油。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.29-1.55(9H,m),1.63(1H,t,J=11.0Hz),2.76(1H,brs),2.87-3.08(4H,m),3.22-4.04(8H,m),4.15-4.36(1H,m),7.07(1H,d,J=7.9Hz),7.32(1H,s),7.41(1H,d,J=8.3Hz)。

E)(1RS)-1-[(6SR,7SR)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]-2-(甲磺酰基)乙醇一盐酸盐

使用(6SR,7SR)-6-(3,4-二氯苯基)-7-[(1RS)-1-羟基-2-(甲磺酰基)乙基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(120mg)，并通过类似于实施例45，步骤N的方法，获得标题化合物(77mg)的无色结晶。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ2.95(3H,s),2.99-3.49(5H,m),3.52-3.85(4H,m),3.87-3.99(1H,m),4.29(1H,ddd,J=13.8,7.3,3.4Hz),5.71(1H,d,J=6.4Hz),7.38(1H,dd,J=8.3,1.9Hz),7.62-7.74(2H,m),9.12(1H,brs),9.77(1H,brs)。

MS(ESI+):[M+H]⁺367.9。

实施例494

(1RS)-1-[(6RS,7RS)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]-2-(甲磺酰基)乙醇一盐酸盐

使用实施例493，步骤C获得的(6RS,7RS)-6-(3,4-二氯苯基)-7-[(1RS)-1-羟基-2-(甲基硫基)乙基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(160mg)，并通过类似于实施例493，步骤D和E的方法，获得标题化合物(68mg)的无色结晶。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ2.92(3H,s),3.07-3.39(5H,m),3.50-3.73(2H,m),3.87(1H,dd,J=10.4,2.1Hz),3.96-4.24(2H,m),4.35(1H,brs),5.48(1H,d,J=6.4Hz),7.38(1H,dd,J=8.5,2.1Hz),7.66(1H,d,J=8.3Hz),7.76(1H,d,J=2.3Hz),9.05(1H,brs),9.60(1H,brs)。

MS(ESI+):[M+H]⁺367.9。

实施例495

2-{[(6RS,7RS)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲氧基}乙醇一盐酸盐

A)(6SR,7SR)-6-(3,4-二氯苯基)-7-[(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

使用(6SR,7SR)-6-(3,4-二氯苯基)-7-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(600mg)，用与实施例450，步骤A相同的方法，获得标题化合物(570mg)。

MS(ESI+):[M+H-Boc]⁺362.0。

B)(6SR,7SR)-6-(3,4-二氯苯基)-7-[(2-羟基乙氧基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

向氯化铝(190mg)的THF(4.0mL)溶液中加入氢化铝锂(90mg)，并将该混合物在室温下搅拌40分钟。A将(6SR,7SR)-6-(3,4-二氯苯基)-7-[(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(300mg)的THF(5mL)溶液逐滴加入到反应混合物中，并将该混合物在0℃下搅拌1小时。将硫酸钠10水合物加入到反应混合物中，将该混合物在室温下搅拌30分钟，并将得到的盐滤出。减压蒸发溶剂，并将残余物通过硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物(200mg)。

MS(ESI+):[M+H-Boc]⁺320.0。

C)2-{[(6RS,7RS)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲氧基}乙醇一盐酸盐

使用(6SR,7SR)-6-(3,4-二氯苯基)-7-[(2-羟乙氧基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(200mg)，用与实施例1，步骤I相同的方法，获得标题化合物(142mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺320.0。

实施例496

2-{[(6R,7R)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲氧基}乙醇一盐酸盐

用与实施例495相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺320.1。

实施例497

N-(2-{[(6R,7R)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲氧基}乙基)乙酰胺一盐酸盐

A)(6R,7R)-7-[(2-叠氮基乙氧基)甲基]-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

使用(6R,7R)-6-(3,4-二氯苯基)-7-[(2-羟乙氧基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(440mg)，用与实施例454，步骤A相同的方法，获得标题化合物(450mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.31-1.50(9H,m),2.89-3.17(1H,m),3.21-4.02(12H,m),4.12-4.40(1H,m),7.07(1H,dd,J=8.3,1.9Hz),7.32(1H,d,J=1.9Hz),7.39(1H,d,J=8.3Hz)。

MS(ESI+):[M+H-Boc]⁺345.1。

B)(6R,7R)-7-[(2-氨基乙氧基)甲基]-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

由(6R,7R)-7-[(2-叠氮基乙氧基)甲基]-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(220mg)，用与实施例62，步骤I相同的方法，获得标题化合物。

C)(6R,7R)-7-{[2-(乙酰氨基)乙氧基]甲基}-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

由(6R,7R)-7-[(2-氨基乙氧基)甲基]-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例6，步骤C相同的方法，获得标题化合物(200mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.30-1.53(9H,m),1.98(3H,s),2.86-4.31(14H,m),5.95(1H,brs),6.97-7.09(1H,m),7.30(1H,d,J=1.9Hz),7.39(1H,d,J=8.3Hz)。

MS(ESI+):[M+H-Boc]⁺361.3。

D)N-(2-{[(6R,7R)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲氧基}乙基)乙酰胺一盐酸盐

使用(6R,7R)-7-{[2-(乙酰氨基)乙氧基]甲基}-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(200mg)，用与实施例26，步骤B相同的方法，获得标题化合物(89mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺361.1。

实施例498

N-(2-{[(6R,7R)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲氧基}乙基)甲磺酰胺一盐酸盐

A)(6R,7R)-6-(3,4-二氯苯基)-7-({2-[(甲磺酰基)氨基]乙氧基}甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

由(6R,7R)-7-[(2-氨基乙氧基)甲基]-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例8，步骤A相同的方法，获得标题化合物(210mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.30-1.55(9H,m),2.89-3.01(4H,m),3.16-4.00(12H,m),4.17-4.28(1H,m),4.92(1H,brs),7.04(1H,dd,J=8.1,1.7Hz),7.29(1H,d,J=2.3Hz),7.40(1H,d,J=8.3Hz)。

MS(ESI+):[M+H-Boc]⁺397.3。

B)N-(2-{[(6R,7R)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲氧基}乙基)甲磺酰胺一盐酸盐

使用(6R,7R)-6-(3,4-二氯苯基)-7-({2-[(甲磺酰基)氨基]乙氧基}甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(210mg)，用与实施例26，步骤B相同的方法，获得标题化合物(155mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺397.1。

实施例499

{[(6RS,7RS)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲氧基}乙酸一盐酸盐

A){[(6SR,7SR)-4-(叔丁氧羰基)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲氧基}乙酸

由(6SR,7SR)-6-(3,4-二氯苯基)-7-[(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(150mg)，用与实施例450，步骤B相同的方法，获得标题化合物。

B){[(6RS,7RS)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲氧基}乙酸一盐酸盐

由{[(6SR,7SR)-4-(叔丁氧羰基)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲氧基}乙酸，用与实施例26，步骤B相同的方法，获得标题化合物(41mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺332.2。

实施例500

{[(6RS,7RS)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲氧基}乙酸乙酯一盐酸盐

由(6SR,7SR)-6-(3,4-二氯苯基)-7-[(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(100mg)，用与实施例26，步骤B相同的方法，获得标题化合物(48mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺362.0。

实施例501

甲磺酸[(6R,7R)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲基酯一盐酸盐

由(6R,7R)-6-(3,4-二氯苯基)-7-{[(甲磺酰基)氧基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(100mg)，用与实施例1，步骤I相同的方法，获得标题化合物(49mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺354.2。

实施例502

2-{[(6S,7S)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲氧基}苯甲酸甲酯一盐酸盐

使用(6S,7S)-6-(3,4-二氯苯基)-7-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例451相同的方法，获得标题化合物(36mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺410.0。

实施例503

2-{[(6R,7R)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲氧基}苯甲酸甲酯一盐酸盐

使用(6R,7R)-6-(3,4-二氯苯基)-7-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例451相同的方法，获得标题化合物(36mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺410.3。

实施例504

3-{[(6R,7R)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲氧基}苯甲酸甲酯一盐酸盐

使用(6R,7R)-6-(3,4-二氯苯基)-7-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例452相同的方法，获得标题化合物(33mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺410.3。

实施例505

(6RS,7RS)-6-(3,4-二氯苯基)-7-[(甲磺酰基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷一盐酸盐

使用(6RS,7RS)-6-(3,4-二氯苯基)-7-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例5相同的方法，获得标题化合物(132mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺337.9。

实施例506

N-{[(6RS,7RS)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲基}乙酰胺一盐酸盐

A)(6SR,7SR)-7-[(乙酰氨基)甲基]-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

由(6SR,7SR)-7-(氨基甲基)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(200mg)，用与实施例6，步骤C相同的方法，获得标题化合物(180mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.34-1.52(9H,m),1.96(3H,s),2.57-4.00(9H,m),4.16(1H,brs),5.77(1H,brs),7.04(1H,dd,J=8.3,1.9Hz),7.27-7.34(1H,m),7.40(1H,d,J=8.3Hz)。

B)N-{[(6RS,7RS)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲基}乙酰胺一盐酸盐

使用(6SR,7SR)-7-[(乙酰氨基)甲基]-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(180mg)，用与实施例26，步骤B相同的方法，获得标题化合物(120mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺317.0。

实施例507

N-{[(6R,7R)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲基}-2-羟基乙酰胺一盐酸盐

A)(6R,7R)-6-(3,4-二氯苯基)-7-{[(羟基乙酰基)氨基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

向(6R,7R)-7-(氨基甲基)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(170mg)和三乙胺(0.126mL)的THF(4.0mL)溶液中加入乙酰氧基乙酰氯(93mg)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸发。向获得的残余物的甲醇(4.0mL)溶液中加入碳酸钾(273mg)，并将该混合物在室温下搅拌3小时。将反应溶液减压浓缩，并将残余物倒入水中，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用水和盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸发。用硅胶色谱（己烷/乙酸乙酯）纯化残余物，得到标题化合物(183mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺433.1。

B)N-{[(6R,7R)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲基}-2-羟基乙酰胺一盐酸盐

使用(6R,7R)-6-(3,4-二氯苯基)-7-{[(羟基乙酰基)氨基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例10，步骤H相同的方法，获得标题化合物(114mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺333.4。

实施例508

N-{[(6R,7R)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲基}-2-甲氧基乙酰胺一盐酸盐

A)(6R,7R)-6-(3,4-二氯苯基)-7-{[(甲氧基乙酰基)氨基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

向(6R,7R)-7-(氨基甲基)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(140mg)和三乙胺(0.156mL)的THF(3.0mL)溶液中加入乙酰氧基乙酰氯(81mg)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向反应溶液中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸发。用硅胶色谱（己烷/乙酸乙酯）纯化残余物，得到标题化合物(168mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.31-1.55(9H,m),2.83(1H,brs),2.99(1H,brs),3.21-3.39(2H,m),3.40(3H,s),3.43-3.81(5H,m),3.84(2H,s),4.20(1H,brs),6.78(1H,brs),7.04(1H,dd,J=8.1,2.1Hz),7.30(1H,d,J=1.9Hz),7.40(1H,d,J=8.3Hz)。

B)N-{[(6R,7R)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲基}-2-甲氧基乙酰胺一盐酸盐

使用(6R,7R)-6-(3,4-二氯苯基)-7-{[(甲氧基乙酰基)氨基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例10，步骤H相同的方法，获得标题化合物(90mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺347.3。

实施例509

N-{[(6RS,7RS)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲基}-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酰胺一盐酸盐

A)(6SR,7SR)-6-(3,4-二氯苯基)-7-{[(1H-1,2,4-三唑-1-基乙酰基)氨基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

向(6SR,7SR)-7-(氨基甲基)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(200mg)的DMF(5mL)溶液中加入WSC(100mg)，HOBT(90mg)，三乙胺(0.10mL)和2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酸(74mg)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，而后用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压蒸发。用硅胶柱色谱纯化残余物，得到标题化合物(190mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.30-1.68(9H,m),2.50-3.98(10H,m),4.82(2H,s),6.55(1H,brs),7.00(1H,dd,J=8.3,1.5Hz),7.39(1H,d,J=8.3Hz),8.05(1H,s),8.16(1H,s),1H未检测出。

B)N-{[(6RS,7RS)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲基}-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酰胺一盐酸盐

使用(6SR,7SR)-6-(3,4-二氯苯基)-7-{[(1H-1,2,4-三唑-1-基乙酰基)氨基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(190mg)，用与实施例26，步骤B相同的方法，获得标题化合物(120mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺383.9。

实施例510

N-{[(6RS,7RS)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲基}苯甲酰胺一盐酸盐

由(6SR,7SR)-7-(氨基甲基)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例506相同的方法，获得标题化合物(150mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺379.1。

实施例511

N-{[(6RS,7RS)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲基}甲磺酰胺一盐酸盐

由(6SR,7SR)-7-(氨基甲基)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例498相同的方法，获得标题化合物(48mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺353.0。

实施例512

N-(1-{[(6R,7R)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲基}哌啶-4-基)乙酰胺二盐酸盐

用与实施例477相同的方法，获得标题化合物(160mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺400.3。

实施例513

(6RS,7RS)-6-(3,4-二氯苯基)-7-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷一盐酸盐

用与实施例480相同的方法，获得标题化合物(120mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺340.0。

实施例514

1-{[(6R,7R)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲基}吡啶-2(1H)-酮一盐酸盐

A)(6R,7R)-6-(3,4-二氯苯基)-7-[(2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

向(6R,7R)-6-(3,4-二氯苯基)-7-(碘甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(370mg)的DMF(8.0mL)溶液中加入2(1H)-吡啶酮(87mg)和碳酸钾(158mg)，并将该混合物在80℃下加热4小时。将反应溶液冷却至室温，加入水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用0.1N盐酸和盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸发。用硅胶色谱（己烷/乙酸乙酯）纯化残余物，得到标题化合物(44mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.41-1.47(9H,m),2.86(1H,brs),3.02-4.07(7H,m),4.14-4.37(2H,m),6.10(1H,td,J=6.8,1.1Hz),6.50(1H,d,J=9.0Hz),7.22(1H,dd,J=8.3,1.9Hz),7.27-7.52(4H,m)。

B)1-{[(6R,7R)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲基}吡啶-2(1H)-酮一盐酸盐

使用(6R,7R)-6-(3,4-二氯苯基)-7-[(2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例2，步骤B相同的方法，获得标题化合物(36mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺353.0。

实施例515

2-{[(6R,7R)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲基}哒嗪-3(2H)-酮一盐酸盐

使用(6R,7R)-6-(3,4-二氯苯基)-7-(碘甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例481相同的方法，获得标题化合物(46mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺354.2。

实施例516

[(6RS,7SR)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]乙腈一盐酸盐

A)(6SR,7RS)-7-(氰基甲基)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

向(6SR,7SR)-6-(3,4-二氯苯基)-7-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(900mg)的THF(5mL)溶液中依次逐滴加入三乙胺(1.0mL)和甲磺酰氯(0.37mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。将水加入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将获得的萃取物用盐水洗涤，而后用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压蒸发。

向该残余物的DMF(4mL)溶液中加入氰化钠(230mg)，并将该混合物在70℃下搅拌过夜。将水加入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，而后用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压蒸发。用硅胶柱色谱纯化残余物，得到标题化合物(640mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.35-1.51(9H,m,J=5.3Hz),2.14-2.70(3H,m),2.82-3.08(2H,m),3.63-3.91(4H,m),4.17-4.31(1H,m,J=17.0Hz),7.05(1H,d,J=8.3Hz),7.29(1H,d,J=1.9Hz),7.43(1H,d,J=8.3Hz)。

B)[(6RS,7SR)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]乙腈一盐酸盐

使用(6SR,7RS)-7-(氰基甲基)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(100mg)，用与实施例26，步骤B相同的方法，获得标题化合物(50mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺284.9。

实施例517

N-{2-[(6R,7S)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]乙基}乙酰胺一盐酸盐

A)(6R,7S)-7-(2-氨基乙基)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

由(6R,7S)-7-(氰基甲基)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例495，步骤B相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺389.3。

B)(6R,7S)-7-[2-(乙酰氨基)乙基]-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

由(6R,7S)-7-(2-氨乙基)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(600mg)，用与实施例6，步骤C相同的方法，获得标题化合物(450mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.30-1.54(11H,m),1.93(3H,s),2.80(1H,brs),2.99-4.42(9H,m),5.61-6.04(1H,m),6.99(1H,d,J=7.9Hz),7.24(1H,d,J=1.5Hz),7.38(1H,d,J=7.9Hz)。

C)N-{2-[(6R,7S)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]乙基}乙酰胺一盐酸盐

使用(6R,7S)-7-[2-(乙酰氨基)乙基]-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(200mg)，用与实施例26，步骤B相同的方法，获得标题化合物(99mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺331.1。

实施例518

N-{2-[(6R,7S)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]乙基}甲磺酰胺一盐酸盐

A)(6R,7S)-6-(3,4-二氯苯基)-7-{2-[(甲磺酰基)氨基]乙基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

由(6R,7S)-7-(2-氨乙基)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(300mg)，用与实施例8，步骤A相同的方法，获得标题化合物(300mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.33-1.51(11H,m),2.80(1H,brs),2.90(3H,s),3.04-3.56(4H,m),3.62-4.33(5H,m),4.62(1H,brs),7.00(1H,d,J=8.3Hz),7.26-7.34(1H,m),7.39(1H,d,J=8.3Hz)。

B)N-{2-[(6R,7S)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]乙基}甲磺酰胺一盐酸盐

使用(6R,7S)-6-(3,4-二氯苯基)-7-{2-[(甲磺酰基)氨基]乙基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(300mg)，用与实施例26，步骤B相同的方法，获得标题化合物(205mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺367.1。

实施例519

N-{3-[(6RS,7SR)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]丙基}乙酰胺一盐酸盐

A)(6SR,7RS)-6-(3,4-二氯苯基)-7-[(1E)-3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

向膦酰乙酸三乙酯(440mg)的乙腈(5mL)溶液中逐滴加入二氮杂双环十一碳烯(0.25mL)，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。向该反应混合物中加入氯化锂(80mg)和(6SR,7SR)-6-(3,4-二氯苯基)-7-甲酰基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(610mg)的乙腈(10mL)溶液，并将该混合物在室温下搅拌过夜。减压蒸发溶剂，并将残余物通过硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物(630mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.26(3H,t,J=7.0Hz),1.33-1.49(9H,m),2.71-4.46(10H,m),5.96(1H,d,J=15.9Hz),6.61(1H,dd,J=15.7,4.0Hz),7.02(1H,d,J=8.3Hz),7.29(1H,d,J=2.3Hz),7.40(1H,d,J=8.0Hz)。

MS(ESI+):[M+H-Boc]⁺344.0。

B)(6SR,7RS)-6-(3,4-二氯苯基)-7-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

向(6SR,7RS)-6-(3,4-二氯苯基)-7-[(1E)-3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(630mg)的乙醇(5mL)溶液中加入3%Pt/硫化碳(100mg)，并在氢气氛围下将该混合物在室温下搅拌过夜。通过过滤来除去催化剂。将溶剂减压蒸发。用硅胶柱色谱纯化残余物，得到标题化合物(450mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.22(3H,t,J=7.2Hz),1.33-1.52(9H,m),2.23-2.52(2H,m),2.78(1H,brs),3.11-3.97(7H,m),4.00-4.37(4H,m),7.02(1H,d,J=8.3Hz),7.28(1H,brs),7.38(1H,d,J=7.9Hz)。

MS(ESI+):[M+H-Boc]⁺346.0。

C)(6SR,7RS)-6-(3,4-二氯苯基)-7-(3-羟基丙基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

使用(6SR,7RS)-6-(3,4-二氯苯基)-7-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(450mg)，用与实施例495，步骤B相同的方法，获得标题化合物(290mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.32-1.50(9H,m),1.48-1.87(4H,m),2.81(1H,brs),3.07-4.42(10H,m),7.01(1H,d,J=7.9Hz),7.26-7.32(1H,m),7.38(1H,d,J=8.3Hz)。

D)(6SR,7RS)-7-(3-叠氮基丙基)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

使用(6SR,7RS)-6-(3,4-二氯苯基)-7-(3-羟基丙基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(290mg)，用与实施例454，步骤A相同的方法，获得标题化合物(300mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.11-1.51(12H,m),1.67-1.95(1H,m),2.57-4.38(10H,m),7.00(1H,d,J=8.0Hz),7.15-7.25(1H,m),7.39(1H,d,J=8.0Hz)。

E)(6SR,7RS)-7-(3-氨基丙基)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

由(6SR,7RS)-7-(3-叠氮基丙基)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(300mg)，用与实施例62，步骤I相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺403.3。

F)(6SR,7RS)-7-[3-(乙酰氨基)丙基]-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

由(6SR,7RS)-7-(3-氨基丙基)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例6，步骤C相同的方法，获得标题化合物(120mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.13-1.59(13H,m),1.92(3H,s),2.42-4.32(10H,m),5.45(1H,brs),7.00(1H,d,J=8.3Hz),7.25(1H,brs),7.38(1H,d,J=7.9Hz)。

MS(ESI+):[M+H-Boc]⁺345.2。

G)N-{3-[(6RS,7SR)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]丙基}乙酰胺一盐酸盐

使用(6S,7R)-7-[3-(乙酰氨基)丙基]-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(120mg)，用与实施例26，步骤B相同的方法，获得标题化合物(96mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺345.2。

实施例520

N-{3-[(6RS,7SR)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]丙基}甲磺酰胺一盐酸盐

A)(6SR,7RS)-6-(3,4-二氯苯基)-7-{3-[(甲磺酰基)氨基]丙基｝-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

由(6SR,7RS)-7-(3-氨基丙基)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例8，步骤A相同的方法，获得标题化合物(60mg)。

MS(ESI+):[M-H]⁺479.1。

B)N-{3-[(6RS,7SR)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]丙基}甲磺酰胺一盐酸盐

使用(6SR,7RS)-6-(3,4-二氯苯基)-7-{3-[(甲磺酰基)氨基]丙基｝-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(60mg)，用与实施例26，步骤B相同的方法，获得标题化合物(15mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺381.2。

实施例521

N-{[(6RS,7SR)-7-(3,4-二氯苯基)-6-羟基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-1,1-二氟甲磺酰胺一盐酸盐

用与实施例100相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺405.1。

实施例522

N-{[(6RS,7SR)-7-(3,4-二氯苯基)-6-羟基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}丙烷-2-磺酰胺一盐酸盐

用与实施例100相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺397.1。

实施例523

N-{[(6RS,7SR)-7-(3,4-二氯苯基)-6-甲氧基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}甲磺酰胺一盐酸盐

用与实施例101相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺383.1。

实施例524

3-(2-{[(6R*,7S*)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]氧基}吡啶-3-基)-1,2,4-

二唑-5(4H)-酮一盐酸盐(保留时间短)

将(6RS,7SR)-6-[(3-氰基吡啶-2-基)氧基]-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(390mg)通过HPLC(柱∶CHIRALPAK AD，50mmID×500mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES，LTD.制备，移动相∶己烷/2-丙醇=90/10)分离，得到(6R*,7S*)-6-[(3-氰基吡啶-2-基)氧基]-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(113mg，>99.9%ee)，其具有较短的保留时间。此外，获得(6R*,7S*)-6-[(3-氰基吡啶-2-基)氧基]-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(130mg，>99.9%ee)，其具有较长的保留时间。使用(6R*,7S*)-6-[(3-氰基吡啶-2-基)氧基]-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(保留时间短)，用与实施例236相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺423.1。

实施例525

二唑-5(4H)-酮一盐酸盐(保留时间长)

使用实施例524获得的(6R*,7S*)-6-[(3-氰基吡啶-2-基)氧基]-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(保留时间长)，用与实施例236相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺423.1。

实施例526

1-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-羧酸甲酯一盐酸盐

使用(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-{[(甲磺酰基)氧基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯和2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-羧酸甲酯，并通过类似于实施例31，步骤C和E的方法，获得标题化合物。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ2.99-3.29(5H,m),3.63-3.87(5H,m),3.90-4.06(2H,m),4.51(1H,d,J=9.8Hz),6.26(1H,t,J=7.0Hz),7.28(1H,dd,J=8.3,1.5Hz),7.48(1H,dd,J=10.6,1.9Hz),7.52-7.60(1H,m),7.74(1H,dd,J=6.6,2.1Hz),7.94(1H,dd,J=7.2,1.9Hz),8.62-9.34(2H,m)。

MS(ESI+):[M+H]⁺395.3。

实施例527

2-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲氧基}吡啶-3-羧酸甲酯一盐酸盐

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ2.81-2.97(1H,m),3.16-3.53(3H,m),3.57-3.69(1H,m),3.80-3.93(4H,m),3.99(1H,dd,J=11.3,6.0Hz),4.07-4.18(1H,m),4.22-4.32(1H,m),4.66(1H,d,J=9.8Hz),7.13(1H,dd,J=7.6,4.9Hz),7.25(1H,dd,J=8.3,1.9Hz),7.46(1H,dd,J=10.6,1.5Hz),7.59(1H,t,J=8.1Hz),8.18(1H,dd,J=7.6,1.9Hz),8.30(1H,dd,J=4.9,1.9Hz),9.20-9.65(2H,m)。

MS(ESI+):[M+H]⁺395.3。

实施例528

3-(2-{[(6RS,7SR)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]氧基}吡啶-3-基)-1,2,4-

二唑-5(4H)-酮一盐酸盐

使用(6RS,7SR)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-羟基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例524相同的方法，获得标题化合物(127mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺407.3。

实施例529

(6RS,7SR)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-{[3-(1H-四唑-5-基)吡啶-2-基]氧基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷一盐酸盐

使用(6RS,7SR)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-[(3-氰基吡啶-2-基)氧基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例208相同的方法，获得标题化合物(34mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺391.1。

实施例530

2-{[(6RS,7SR)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]氧基}吡啶-3-羧酸甲酯一盐酸盐

MS(ESI+):[M+H]⁺381.1。

实施例531

2-{[(6RS,7SR)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]氧基}吡啶-3-羧酸一盐酸盐

使用(6RS,7SR)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-{[3-(甲氧基羰基)吡啶-2-基]氧基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例58，步骤B和C相同的方法，获得标题化合物(119mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺367.3。

实施例532

二唑-3-基)四氢嘧啶-2(1H)-酮一盐酸盐

A)(6R,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-[(3-氰基-2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

在冰冷却下，向(6R,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-[(2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(260mg)的DMF(2.9mL)溶液中加入氢化钠(94.0mg，60%的油)并将该混合物在0℃下搅拌1小时，并在室温下搅拌1小时。然后，加入氰酸苯基酯(210mg)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入蒸馏水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将获得的萃取物用蒸馏水和盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。用硅胶色谱（己烷/乙酸乙酯）纯化残余物，得到标题化合物(147mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.49(9H,s),1.71-2.03(2H,m),2.35-2.54(1H,m),2.70-3.83(11H,m),4.04-4.27(2H,m),7.07(1H,d,J=8.3Hz),7.14(1H,d,J=9.8Hz),7.36-7.47(1H,m)。

B)1-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-3-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-二唑-3-基)四氢嘧啶-2(1H)-酮一盐酸盐

使用(6R,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-[(3-氰基-2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例31，步骤D和E相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M-H]⁺426.1。

实施例533

N-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}四氢-2H-吡喃-2-甲酰胺一盐酸盐

用与实施例311相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺371.2。

实施例534

3-氯-1-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}吡啶-2(1H)-酮一盐酸盐

使用(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-{[(甲磺酰基)氧基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯和3-氯代吡啶-2(1H)-酮，并通过类似于实施例31，步骤C和E的方法，获得标题化合物。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ3.07-3.30(5H,m),3.70-3.87(2H,m),3.93-4.06(2H,m),4.52(1H,d,J=9.5Hz),6.20(1H,t,J=7.0Hz),7.24-7.32(1H,m),7.44-7.60(3H,m),7.62-7.68(1H,m),8.82-9.80(2H,m)。

MS(ESI+):[M+H]⁺371.0。

实施例535

1-{[(6S,7R)-7-(3-氯-4-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-3-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-

二唑-3-基)吡啶-2(1H)-酮一盐酸盐

使用(6S,7R)-7-(3-氯-4-氟苯基)-6-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(200mg)，用与实施例31，步骤B，实施例44，步骤A和实施例33，步骤D和E相同的方法，获得标题化合物(5mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺421.1。

实施例536

N-{[(6RS,7SR)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-羟基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-N-甲基乙酰胺一盐酸盐

用与实施例100相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺331.1。

实施例537

N-{[(6RS,7SR)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-羟基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-N-甲基甲磺酰胺一盐酸盐

用与实施例100相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺367.1。

实施例538

(6RS,7RS)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-[(甲磺酰基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-醇一盐酸盐

使用(3R,4S)-4-(4-氯-3-氟苯基)-1,5-二氧杂-8-氮杂螺[2.6]壬烷-8-羧酸叔丁基酯，用与实施例5，步骤B，C和D相同的方法，获得标题化合物(34mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺338.0。

实施例539

3-[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]-1,2,4-二唑-5(4H)-酮一盐酸盐

使用(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例36，步骤A和B，实施例217，步骤A和B，实施例43，步骤A和实施例39，步骤B相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺314.0。

实施例540

1-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲腈一盐酸盐

用与实施例43，步骤A和C相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺362.2。

实施例541

N-[(6R,7S)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]-2-氧代丙酰胺一盐酸盐

MS(ESI+):[M+H]⁺331.0。

实施例542

N-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-2-氧代丙酰胺一盐酸盐

MS(ESI+):[M+H]⁺329.2。

实施例543

N-[(6R,7S)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]-N-甲基乙酰胺一盐酸盐

使用(6R,7S)-7-(3,4-二氯苯基)-6-({[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]羰基}氨基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例99，步骤A，实施例36，步骤D和E和实施例39，步骤B相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺317.2。

实施例544

2-{[(6RS,7SR)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]氧基}-N-甲基吡啶-3-甲酰胺一盐酸盐

用与实施例56相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺380.1。

实施例545

1-{[(6R,7S)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲基}四氢嘧啶-2(1H)-酮一盐酸盐

用与实施例532相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺358.1。

实施例546

1-{[(6R,7S)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲基}-3-甲基四氢嘧啶-2(1H)-酮一盐酸盐

A)(6R,7S)-6-(3,4-二氯苯基)-7-[(3-甲基-2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

向(6R,7S)-6-(3,4-二氯苯基)-7-[(2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(300mg)的DMF(3mL)溶液中加入氢化钠(60%的油分散体，31mg)，并将该混合物在0℃下搅拌30分钟。向反应混合物中逐滴加入甲基碘(190mg)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。将水加入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，而后用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压蒸发。用硅胶柱色谱纯化残余物，得到标题化合物(180mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺472.2。

B)1-{[(6R,7S)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲基}-3-甲基四氢嘧啶-2(1H)-酮一盐酸盐

使用(6R,7S)-6-(3,4-二氯苯基)-7-[(3-甲基-2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(180mg)，用与实施例26，步骤B相同的方法，获得标题化合物(120mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺372.1。

实施例547

1-{[(6R,7S)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲基}-3-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-

二唑-3-基)四氢嘧啶-2(1H)-酮一盐酸盐

用与实施例532相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺442.1。

实施例548

(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-醇一盐酸盐

A)(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-羟基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

将(6RS,7SR)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-羟基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(11g)通过HPLC(柱∶CHIRALPAK IC，50mmID×500mmL，DAICELCHEMICAL INDUSTRIES，LTD.制备，移动相∶己烷/2-丙醇=70/30)分离，得到标题化合物(5.18g，>99.9%ee)，其是具有较短保留时间的化合物。

此外，获得(6R,7S)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-羟基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(5.07g，>99.9%ee)，其是具有较长保留时间的化合物。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.52(9H,s),3.00-3.33(1H,m),3.36-4.42(8H,m),7.19(1H,d,J=8.3Hz),7.28-7.45(2H,m)。

B)(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-醇一盐酸盐

使用(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-羟基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例26，步骤B相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺246.1。

实施例549

N-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-2-(2-甲基丙氧基)乙酰胺一盐酸盐

用与实施例311相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺373.1。

实施例550

1-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-3-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮一盐酸盐

A)(6R,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-{[3-(肼基羰基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

在室温下，向(6R,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-{[3-(甲氧基羰基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(155.7mg)的乙醇(1.5mL)溶液中加入肼一水合物(79mg)，并将该混合物在回流下加热2天。将反应混合物冷却至室温，倒入水中，并将该混合物用乙酸乙酯分配。将有机层用盐水洗涤，而后用硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，得到标题化合物(138mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.52(9H,brs),2.75-2.95(1H,m),3.07-3.30(2H,m),3.56-4.28(9H,m),6.31-6.48(1H,m),7.05-7.24(2H,m),7.35-7.46(1H,m),8.14-8.27(1H,m),8.38-8.50(1H,m),10.51(1H,brs)。

B)1-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-3-(5-氧代-4,5-二氢-1,3,4-

二唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮一盐酸盐

使用(6R,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-{[3-(肼基羰基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，并通过类似于实施例383，步骤B和C的方法，获得标题化合物。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ3.07-3.29(5H,m),3.70-3.87(2H,m),3.95-4.07(2H,m),4.53(1H,d,J=9.8Hz),6.34(1H,t,J=7.0Hz),7.28(1H,dd,J=8.3,1.5Hz),7.48(1H,dd,J=10.4,1.7Hz),7.55(1H,t,J=8.1Hz),7.74(1H,dd,J=6.6,2.1Hz),7.82(1H,dd,J=7.2,2.3Hz),8.76-9.16(1H,m),9.28-9.66(1H,m),12.38-12.59(1H,m)。

MS(ESI+):[M+H]⁺421.1。

实施例551

5-(2-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲氧基}吡啶-3-基)-1,3,4-

二唑-2(3H)-酮一盐酸盐

使用(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-({[3-(甲氧基羰基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，并通过类似于实施例550的方法，获得标题化合物。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ2.84-2.99(1H,m),3.17-3.41(2H,m),3.46-3.67(2H,m),3.83-4.03(2H,m),4.16(1H,dt,J=13.9,4.2Hz),4.40(1H,dd,J=11.0,3.0Hz),4.77(1H,d,J=10.2Hz),7.15-7.27(2H,m),7.47(1H,dd,J=10.4,1.7Hz),7.56(1H,t,J=8.1Hz),8.12(1H,dd,J=7.6,1.9Hz),8.27(1H,dd,J=4.9,1.9Hz),9.71(2H,brs),12.89(1H,s)。

MS(ESI+):[M+H]⁺421.1。

实施例552

(6R,7S)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-醇一盐酸盐

使用实施例548，步骤A获得的(6R,7S)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-羟基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例26，步骤B相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺246.1。

实施例553

N-[(6RS,7SR)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]乙酰胺一盐酸盐

用与实施例36相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺303.1。

实施例554

1-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺一盐酸盐

用与实施例44和实施例39，步骤A相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺380.0。

实施例555

N-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-2-[(2H1)甲氧基]乙酰胺一盐酸盐

A)[(²H₁)甲氧基]乙酸苄基酯

在冰冷却下，向羟乙酸苄基酯(351mg)的THF(10.6mL)溶液中加入氢化钠(101mg，60%的油分散体)，并将该混合物在0℃下搅拌10分钟。加入甲基碘-²H₁(453mg)，并将该混合物在室温下搅拌3小时。向反应混合物中加入蒸馏水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将获得的萃取物用蒸馏水和盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。用硅胶色谱（己烷/乙酸乙酯）纯化残余物，得到标题化合物(138mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ3.44(2H,s),4.08(2H,s),5.21(2H,s),7.30-7.45(5H,m)。

B)[(²H₁)甲氧基]乙酸钠

向[(²H₁)甲氧基]乙酸苄基酯(138mg)的THF(2.5mL)和甲醇(1.3mL)溶液中加入1.0M氢氧化钠水溶液(2.29mL)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩。将获得的残余物用二异丙醚洗涤，得到标题化合物(119mg)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ3.32(2H,s),3.39(2H,s)。

C)N-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-2-[(²H₁)甲氧基]乙酰胺一盐酸盐

使用[(²H₁)甲氧基]乙酸钠，用与实施例311相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺332.2。

实施例556

3-(2-{[(6R,7S)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]氧基}吡啶-3-基)-1,2,4-

二唑-5(4H)-酮一盐酸盐

使用(6R,7S)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-羟基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例528相同的方法，获得标题化合物(60mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺407.2。

实施例557

N-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-2-[(²H₂)甲氧基]乙酰胺一盐酸盐

使用与实施例555，步骤A和B相同的方法合成的[(²H₂)甲氧基]乙酸钠，用与实施例311相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺333.2。

实施例558

5-(2-{[(6R,7S)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]氧基}吡啶-3-基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮一盐酸盐

使用(6R,7S)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-[(3-氰基吡啶-2-基)氧基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例378，步骤A，和实施例379相同的方法，获得标题化合物(214mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺406.1。

实施例559

N-{[(6R*,7S*)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-甲氧基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}乙酰胺一盐酸盐(保留时间短)

A)(6RS,7RS)-6-(氨基甲基)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-甲氧基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

使用(6RS,7SR)-6-(叠氮基甲基)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-羟基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例101，步骤A和B相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺389.2。

B)N-{[(6R*,7S*)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-甲氧基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}乙酰胺一盐酸盐(保留时间短)

将(6RS,7RS)-6-(氨基甲基)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-甲氧基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯的消旋体(409mg)通过HPLC(CHIRALPAK AD，50mmID×500mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES，LTD.制备，移动相∶己烷/2-丙醇=950/50)分离，并将具有较短保留时间的化合物(135mg)，通过类似于实施例101，步骤C和实施例13，步骤I的操作，获得标题化合物(89.0mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺331.1。

实施例560

2-{[(6R,7S)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]氧基}吡啶-3-甲酰胺一盐酸盐

使用(6R,7S)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-[(3-氰基吡啶-2-基)氧基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例234相同的方法，获得标题化合物(139mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺366.1。

实施例561

N-{[(6R*,7S*)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-甲氧基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}乙酰胺一盐酸盐(保留时间长)

将(6RS,7SR)-6-(氨基甲基)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-甲氧基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯通过类似于实施例559，步骤B的操作分离，而后将具有较长保留时间的化合物(165mg)通过类似于实施例101，步骤C和实施例13，步骤I的操作，获得标题化合物(54.6mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺331.1。

实施例562

3-(2-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]氧基}吡啶-3-基)-1,2,4-

二唑-5(4H)-酮一盐酸盐

用与实施例528相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺407.1。

实施例563

N-{[(6R*,7S*)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-羟基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-N-甲基乙酰胺一盐酸盐(保留时间短)

A)(6R*,7R*)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-羟基-6-[(甲基氨基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(保留时间短)

将(6SR,7SR)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-羟基-6-[(甲基氨基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(1.0g)通过HPLC(柱∶CHIRALPAK AC，50mmID×500mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES，LTD.制备，移动相∶己烷/乙醇=95/5)分离，得到标题化合物(459mg，>99.9%ee)，其是具有较短的保留时间的化合物。

此外，获得(6R*,7R*)-7-(3,4-二氯苯基)-6-羟基-6-[(甲基氨基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(保留时间长)(305mg，99.8%ee)，其是具有较长保留时间的化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺489.2。

B)N-{[(6R*,7S*)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-羟基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-N-甲基乙酰胺一盐酸盐(保留时间短)

使用(6R*,7R*)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-羟基-6-[(甲基氨基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(保留时间短)，用与实施例536相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺331.1。

实施例564

1-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-6-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-

二唑-3-基)吡啶-2(1H)-酮一盐酸盐

使用(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-{[(甲磺酰基)氧基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯和6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-甲腈，并通过类似于实施例31，步骤C-E的方法，获得标题化合物。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ2.69-3.26(5H,m),3.55(1H,dd,J=14.2,4.4Hz),3.77-3.91(1H,m),3.98-4.10(1H,m),4.29-4.43(1H,m),4.48(1H,d,J=9.8Hz),6.58-6.67(2H,m),7.16-7.24(1H,m),7.37-7.45(1H,m),7.48-7.59(2H,m),8.87-9.28(2H,m),1H未检出。

MS(ESI+):[M+H]⁺421.1。

实施例565

N-{[(6R*,7S*)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-羟基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-N-甲基乙酰胺一盐酸盐(保留时间长)

使用实施例563，步骤A获得的(6R*,7R*)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-羟基-6-[(甲基氨基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(保留时间长)，用与实施例536相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺331.1。

实施例566

3-(6-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲氧基}吡啶-2-基)-1,2,4-

二唑-5(4H)-酮一盐酸盐

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ2.93-3.08(1H,m),3.12-3.49(3H,m),3.51-3.62(1H,m),3.79-3.92(1H,m),4.00-4.24(2H,m),4.27-4.37(1H,m),4.64(1H,d,J=10.2Hz),6.96(1H,d,J=8.0Hz),7.26(1H,dd,J=8.3,1.5Hz),7.46(1H,dd,J=10.4,1.7Hz),7.52-7.63(2H,m),7.86-7.96(1H,m),9.14-9.84(2H,m),12.62-13.12(1H,m)。

MS(ESI+):[M+H]⁺421.1。

实施例567

N-{[(6R*,7R*)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-2-甲氧基乙酰胺一盐酸盐

使用[(6R*,7R*)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲醇一盐酸盐(保留时间长)，并通过类似于实施例3，步骤B和C和实施例33，步骤A和B的方法，获得标题化合物。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ2.57-2.69(1H,m),2.85-2.95(2H,m),3.23-3.29(5H,m),3.35-3.42(2H,m),3.75(2H,s),3.83-3.95(1H,m),4.05-4.16(1H,m),5.01(1H,d,J=3.0Hz),7.36(1H,dd,J=8.3,1.9Hz),7.58-7.68(2H,m),7.81-7.90(1H,m),8.80-9.39(2H,m)。

MS(ESI+):[M+H]⁺347.1。

实施例568

(6R,7S)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-{[3-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-2-基]氧基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷一盐酸盐

使用(6R,7S)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-[(3-氰基吡啶-2-基)氧基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例378相同的方法，获得标题化合物(120mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺404.2。

实施例569

N-{[(6R*,7S*)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-羟基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}甲磺酰胺一盐酸盐(保留时间短)

A)(6RS,7RS)-6-(氨基甲基)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-羟基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

使用(6RS,7SR)-6-(叠氮基甲基)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-羟基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例101，步骤B相同的方法，获得标题化合物。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.34-1.62(9H,m),2.31-2.64(1H,m),2.70-3.05(4H,m),3.17-3.41(2H,m),3.48-3.74(1H,m),3.82-4.35(4H,m),7.01(1H,dd,J=8.1,1.7Hz),7.20(1H,dd,J=10.0,1.7Hz),7.33(1H,t,J=7.9Hz)。

B)(6R*,7S*)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-羟基-6-{[(甲磺酰基)氨基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(保留时间短)

将(6RS,7RS)-6-(氨基甲基)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-羟基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(600mg)通过HPLC(CHIRALPAK AD，50mmID×500mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES，LTD.制备，移动相∶己烷/乙醇=600/400)分离，得到(6R*,7S*)-6-(氨基甲基)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-羟基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(310mg，>99.9%ee，回收率100%)（其具有较短的保留时间）和(6R*,7S*)-6-(氨基甲基)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-羟基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(270mg，>99.9%ee，回收率90%)（其具有较长保留时间）。使用(6R*,7S*)-6-(氨基甲基)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-羟基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(保留时间短)，用与实施例486，步骤A相同的方法，获得标题化合物(105mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.51(9H,s),2.19(1H,s),2.83-3.12(5H,m),3.23-3.35(2H,m),3.54-3.76(1H,m),3.92-4.26(3H,m),4.42(1H,s),6.28(1H,dd,J=7.3,5.1Hz),7.12(1H,d,J=7.9Hz),7.26-7.30(1H,m),7.37(1H,t,J=7.9Hz)。

C)N-{[(6R*,7S*)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-羟基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}甲磺酰胺一盐酸盐(保留时间短)

使用(6R*,7S*)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-羟基-6-{[(甲磺酰基)氨基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(保留时间短)，用与实施例2，步骤B相同的方法，获得标题化合物(77mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺353.0。

实施例570

N-{[(6R*,7S*)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-羟基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}甲磺酰胺一盐酸盐(保留时间长)

使用实施例569，步骤B获得的(6R*,7S*)-6-(氨基甲基)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-羟基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(保留时间长)，用与实施例569，步骤C相同的方法，获得标题化合物(87mg)。

MS(ESI+):[M+H]⁺353.0。

实施例571

7-(4-氯-3-氟苯基)-6-[(甲磺酰基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-醇一盐酸盐(保留时间短)

A)7-(4-氯-3-氟苯基)-6-羟基-6-[(甲磺酰基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(保留时间短)

由通过类似于实施例74的方法获得的7-(4-氯-3-氟苯基)-6-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-醇，通过类似于实施例1步骤H的叔丁氧基羰基化的方法，获得7-(4-氯-3-氟苯基)-6-羟基-6-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯。使用该化合物，用与实施例5，步骤A-C相同的方法，获得7-(4-氯-3-氟苯基)-6-羟基-6-[(甲磺酰基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(320mg)。将该化合物通过HPLC(CHIRALPAK AD，50mmID×500mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD.制备，移动相∶己烷/乙醇=500/500)分离，得到7-(4-氯-3-氟苯基)-6-羟基-6-[(甲磺酰基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(大约180mg，>99.6%ee，回收率100%)（具有较长保留时间），以及标题化合物(190mg，>99.9%ee，回收率100%)（具有较短的保留时间）。

B)7-(4-氯-3-氟苯基)-6-[(甲磺酰基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-醇一盐酸盐(保留时间短)

使用7-(4-氯-3-氟苯基)-6-羟基-6-[(甲磺酰基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(保留时间短)，用与实施例2，步骤B相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺338.0。

实施例572

7-(4-氯-3-氟苯基)-6-[(甲磺酰基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-醇一盐酸盐(保留时间长)

使用实施例571，步骤A获得的7-(4-氯-3-氟苯基)-6-羟基-6-[(甲磺酰基)甲基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(保留时间长)，用与实施例2，步骤B相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺338.0。

实施例573

1-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-5-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-

二唑-3-基)吡啶-2(1H)-酮一盐酸盐

使用(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-{[(甲磺酰基)氧基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯和6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲腈，并通过类似于实施例31，步骤C-E的方法，获得标题化合物。在相当于实施例31，步骤C的步骤中，获得(6R,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-{[2-氧代-5-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-二唑-3-基)吡啶-1(2H)-基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯和(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-({[5-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-二唑-3-基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯的混合物。将该混合物通过硅胶柱色谱(洗脱液：己烷∶乙酸乙酯)分离，将高极性的(6R,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-{[2-氧代-5-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-

二唑-3-基)吡啶-1(2H)-基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯用于下一个反应。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ3.02-3.50(5H,m),3.56-3.67(1H,m),3.78-3.90(1H,m),3.95-4.08(2H,m),4.60(1H,d,J=10.2Hz),6.42-6.50(1H,m),7.27(1H,dd,J=8.3,1.5Hz),7.44-7.58(2H,m),7.63(1H,dd,J=9.4,2.6Hz),8.06-8.23(1H,m),8.94-9.16(1H,m),9.45-9.62(1H,m),12.89-13.08(1H,m)

MS(ESI+):[M+H]⁺421.1。

实施例574

3-(6-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲氧基}吡啶-3-基)-1,2,4-

二唑-5(4H)-酮一盐酸盐

使用(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-{[(甲磺酰基)氧基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯和6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲腈，并通过类似于实施例31，步骤C-E的方法，获得标题化合物。在相当于实施例31，步骤C的步骤中，获得(6R,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-{[2-氧代-5-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-二唑-3-基)吡啶-1(2H)-基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯和(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-({[5-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-

二唑-3-基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯的混合物。将该混合物通过硅胶柱色谱(洗脱液：己烷∶乙酸乙酯)分离，将低极性的(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-({[5-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-

二唑-3-基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯用于下一个反应。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ2.92-3.07(1H,m),3.12-3.61(4H,m),3.81-3.94(1H,m),4.02-4.24(3H,m),4.63(1H,d,J=10.2Hz),6.97(1H,d,J=8.7Hz),7.28(1H,d,J=8.3Hz),7.47-7.54(1H,m),7.61(1H,t,J=8.1Hz),8.10(1H,dd,J=8.7,2.3Hz),8.52-8.57(1H,m),9.27-9.83(2H,m),13.01-13.17(1H,m)。

MS(ESI+):[M+H]⁺421.1。

实施例575

(1S)-1-[(6S,7R)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]乙-1,2-二醇一盐酸盐

A)(6S,7R)-6-(3,4-二氯苯基)-7-甲酰基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

向(6S,7R)-6-(3,4-二氯苯基)-7-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(3.0g)的乙腈(20mL)溶液中加入Dess-Martin试剂(5.1g)，并将该混合物在10℃下搅拌4小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液和亚硫酸钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸发。用硅胶柱色谱纯化残余物，得到标题化合物(1.3g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.79(9H,s),2.86-4.50(8H,m),7.16(1H,d,J=8.3Hz),7.35(1H,d,J=7.9Hz),7.44(1H,d,J=13.6Hz),9.45(1H,d,J=14.7Hz)。

MS(ESI+):[M+H-Boc]⁺274.0。

B)(6S,7S)-6-(3,4-二氯苯基)-7-乙烯基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

向氯三(三苯基膦)合铑(I)(52mg)和三苯基膦(620mg)的四氢呋喃(5mL)溶液中加入2-丙醇(0.18mL)，然后加入(6S,7R)-6-(3,4-二氯苯基)-7-甲酰基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(800mg)。向反应混合物中加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷(2M二乙醚溶液，2.1mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。减压蒸发溶剂，并将残余物通过硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物(224mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.47(9H,d,J=8.7Hz),2.91-4.37(8H,m),4.84-5.04(1H,m),5.09-5.23(1H,m),5.34-5.51(1H,m),7.07-7.21(1H,m),7.33(1H,dd,J=8.1,5.1Hz),7.40(1H,d,J=17.0Hz)。

C)(1S)-1-[(6S,7R)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]乙-1,2-二醇一盐酸盐

使用(6S,7S)-6-(3,4-二氯苯基)-7-乙烯基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例46相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺306.0。

实施例576

N-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-N-甲基乙酰胺一盐酸盐

使用(6R,7R)-6-[(乙酰氨基)甲基]-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例99相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺315.1。

实施例577

3-(2-{[(6R,7S)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]氧基}苯基)-1,2,4-二唑-5(4H)-酮一盐酸盐

用与实施例231和实施例235相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺406.1。

实施例578

(1S)-1-[(6R,7S)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]乙-1,2-二醇一盐酸盐

A)(6R,7S)-6-(3,4-二氯苯基)-7-甲酰基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

向(6R,7S)-6-(3,4-二氯苯基)-7-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(3.0g)的乙腈(20mL)溶液中加入Dess-Martin试剂(5.1g)，并将该混合物在10℃下搅拌4小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液和亚硫酸钠水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸发。用硅胶柱色谱纯化残余物，得到标题化合物(2.0g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.38-1.50(9H,m),2.84-4.59(8H,m),7.16(1H,d,J=7.6Hz),7.34(1H,d,J=7.2Hz),7.44(1H,d,J=14.0Hz),9.45(1H,d,J=14.7Hz)。

B)(6R,7R)-6-(3,4-二氯苯基)-7-乙烯基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

向氯三(三苯基膦)合铑(I)(0.12g)和三苯基膦(1.5g)的四氢呋喃(5mL)溶液中加入2-丙醇(0.44mL)，然后加入(6R,7S)-6-(3,4-二氯苯基)-7-甲酰基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(2.0g)。向反应混合物中加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷(2M二乙醚溶液，5.2mL)，并将该混合物在室温下搅拌过夜。减压蒸发溶剂，并将残余物通过硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物(1.1g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.38-1.51(9H,m),2.74-4.38(8H,m),4.96(1H,s),5.16(1H,d,J=16.6Hz),5.29-5.61(1H,m),7.07-7.24(1H,m),7.27-7.52(2H,m)。

C)(1S)-1-[(6R,7S)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]乙-1,2-二醇一盐酸盐

使用(6R,7R)-6-(3,4-二氯苯基)-7-乙烯基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例46相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺306.0。

实施例579

(1R)-1-[(6R,7S)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]乙-1,2-二醇一盐酸盐

用与实施例45相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺306.0。

实施例580

1-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-4-甲基-3-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-

二唑-3-基)吡啶-2(1H)-酮一盐酸盐

用与实施例31相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺435.1。

实施例581

1-{[(6R,7S)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-羧酸一盐酸盐

使用(6R,7S)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例34，步骤A和实施例44相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺381.1。

实施例582

2-{[(6R,7S)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]氧基}-N-甲基吡啶-3-甲酰胺一盐酸盐

A)2-((6R,7S)-4-(叔丁氧羰基)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基氧基)烟酸

使用实施例548，步骤A获得的(6R,7S)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-羟基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例231相同的方法，获得(6R,7S)-6-[(3-氰基吡啶-2-基)氧基]-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯。将该化合物(400mg)溶于乙醇(3mL)和水(3mL)的混合物中，加入氢氧化锂一水合物(800mg)，并将该混合物加热回流18小时。将反应溶液用1N盐酸调节至pH值2-3，并将该溶液用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸发。用硅胶色谱（己烷/乙酸乙酯）纯化残余物，得到标题化合物(139mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.12-1.60(9H,m),3.18(1H,ddd,J=14.3,12.1,3.8Hz),3.37-3.65(1H,m),3.68-3.94(1H,m),4.06-4.31(2H,m),4.31-4.65(2H,m),5.41-5.89(1H,m),6.87-7.26(5H,m),8.09-8.86(2H,m)。

B)2-{[(6R,7S)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]氧基}-N-甲基吡啶-3-甲酰胺一盐酸盐

使用2-((6R,7S)-4-(叔丁氧羰基)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基氧基)烟酸，用与实施例41相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺380.2。

实施例583

3-{[(6R,7S)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]氧基}吡啶-2-甲酰胺一盐酸盐

用与实施例233和实施例234相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺366.1。

实施例584

3-(3-{[(6R,7S)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]氧基}吡啶-2-基)-1,2,4-

二唑-5(4H)-酮一盐酸盐

用与实施例231和实施例235相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺407.1。

实施例585

2-{[(6R,7S)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]氧基}-N-(2-羟乙基)吡啶-3-甲酰胺一盐酸盐

使用实施例582，步骤A获得的2-((6R,7S)-4-(叔丁氧羰基)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基氧基)烟酸，用与实施例62，步骤C和实施例41相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺410.2。

实施例586

3-(3-{[(6R,7S)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]氧基}吡啶-4-基)-1,2,4-

二唑-5(4H)-酮一盐酸盐

使用实施例548，步骤A获得的(6R,7S)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-羟基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例524相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺407.0。

实施例587

1-{[(6R*,7R*)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-羧酸一盐酸盐

使用实施例49获得的(6R*,7R*)-7-(3,4-二氯苯基)-6-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(保留时间长)，用与实施例531相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺397.1。

实施例588

1-{[(6RS,7SR)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-羧酸一盐酸盐

使用(6RS,7SR)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-{[3-(甲氧基羰基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]甲基}-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例531相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺381.1。

实施例589

1-{[(6R*,7R*)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-羧酸一盐酸盐(保留时间短)

使用实施例440获得的(6R*,7R*)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(保留时间短)，用与实施例3，步骤A和实施例44相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺381.1。

实施例590

1-{[(6R*,7R*)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-羧酸一盐酸盐(保留时间长)

使用实施例441获得的(6R*,7R*)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(保留时间长)，用与实施例3，步骤A和实施例44相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺381.1。

实施例591

3-{[(6R,7S)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]氧基}吡啶-4-甲酰胺一盐酸盐

使用(6R,7S)-6-[(3-氰基吡啶-2-基)氧基]-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例583相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺366.1。

实施例592

N-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}丙酰胺一盐酸盐

用与实施例311相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺315.1。

实施例593

N-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-2-甲基丙酰胺一盐酸盐

用与实施例311相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺329.2。

实施例594

N-{[(6R*,7S*)-7-(4-氯-3-甲基苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}乙酰胺一盐酸盐(保留时间短)

使用实施例401，步骤A获得的(6R*,7S*)-7-(4-氯-3-甲基苯基)-6-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(保留时间短)，用与实施例311相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺297.2。

实施例595

N-{[(6R*,7S*)-7-(3-氯-4-甲基苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}乙酰胺一盐酸盐(保留时间短)

使用实施例405，步骤A获得的(6R*,7S*)-7-(3-氯-4-甲基苯基)-6-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(保留时间短)，用与实施例311相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺297.2。

实施例596

3-(4-{[(6R,7S)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]氧基}吡啶-3-基)-1,2,4-

二唑-5(4H)-酮一盐酸盐

用与实施例231和实施例235相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺407.1。

实施例597

2-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-羧酸一盐酸盐

用与实施例44相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺382.1。

实施例598

N-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}苯甲酰胺一盐酸盐

用与实施例311相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺363.2。

实施例599

N-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-2-苯氧基乙酰胺一盐酸盐

用与实施例311相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺393.1。

实施例600

(2RS)-N-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-2-氟丙酰胺一盐酸盐

用与实施例311相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺333.2。

实施例601

N-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-2-氟-2-甲基丙酰胺一盐酸盐

用与实施例311相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺347.2。

实施例602

3-(2-{[7-(3,4-二氯苯基)-7-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]氧基}吡啶-3-基)-1,2,4-

二唑-5(4H)-酮一盐酸盐(高极性的非对映体)

A)7-(3,4-二氯苯基)-6-氧代-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

在冰冷却下，向(6RS,7SR)-7-(3,4-二氯苯基)-6-羟基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(9.18g)的乙腈溶液(60mL)中加入Dess-Martin试剂(15.1g)，并将该混合物搅拌1小时。将反应溶液中倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，并将该溶液用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。用硅胶色谱（己烷/乙酸乙酯）纯化残余物，得到标题化合物(7.47g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.50(9H,s),3.10-3.45(1H,m),3.59-5.10(6H,m),7.10(1H,dd,J=8.3,1.5Hz),7.31-7.60(2H,m)。

B)7-(3,4-二氯苯基)-7-(羟甲基)-6-氧代-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

将氢氧化钾(40mg)溶于乙醇(1.25mL)，并将该溶液是用DMSO(25mL)稀释。向此溶液中加入7-(3,4-二氯苯基)-6-氧代-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(2.60g)和多聚甲醛(267mg)，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。将反应溶液用1N盐酸中和，加入盐水，并将该溶液用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤两次，而后用无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。用硅胶色谱（己烷/乙酸乙酯）纯化残余物，得到标题化合物(1.27g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.29-1.46(9H,m),2.27(1H,brs),3.27(1H,ddd,J=14.1,8.9,3.4Hz),3.75-4.06(6H,m),4.30-4.71(1H,m),7.19(1H,brs),7.29-7.53(2H,m)。

C)7-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-7-(3,4-二氯苯基)-6-氧代-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

向7-(3,4-二氯苯基)-7-(羟甲基)-6-氧代-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(1.27g)的DMF溶液(20mL)中加入咪唑(266mg)和叔丁基二甲基氯硅烷(540mg)，并将该混合物在室温下搅拌3小时。将反应溶液用乙酸乙酯稀释，并将该混合物用水和盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。用硅胶色谱（己烷/乙酸乙酯）纯化残余物，得到标题化合物(1.35g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ0.01(3H,s),0.03(3H,s),0.82-0.88(9H,m),1.29-1.50(9H,m),3.18-3.35(1H,m),3.55-4.07(6H,m),4.19-4.53(1H,m),7.18-7.26(1H,m),7.40(1H,d,J=8.3Hz),7.53(1H,d,J=1.9Hz)。

D)7-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-7-(3,4-二氯苯基)-6-羟基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(高极性的非对映体)

向7-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-7-(3,4-二氯苯基)-6-氧代-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(1.34g)的甲醇溶液(25mL)中加入硼氢化钠(221mg)，并将该混合物在室温下搅拌1小时。向反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压蒸发。将残余物通过硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(303mg)（高极性的非对映体）。此外，分离出低极性的非对映体(836mg)。

高极性的非对映体∶¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ-0.10(3H,s),0.00(3H,d,J=0.8Hz),0.78-0.91(9H,m),1.43(9H,s),3.34-4.01(9H,m),4.30(1H,brs),7.38-7.49(2H,m),7.66(1H,d,J=1.1Hz)。

低极性的非对映体∶¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ-0.14(3H,s),-0.07(3H,s),0.76-0.92(9H,m),1.42(9H,s),2.68(1H,s),3.23(1H,ddd,J=14.0,9.3,2.6Hz),3.38-3.71(3H,m),3.73-4.27(4H,m),4.64(1H,brs),7.29-7.38(1H,m),7.37-7.47(1H,m),7.60(1H,s)。

E)3-(2-{[7-(3,4-二氯苯基)-7-(羟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]氧基}吡啶-3-基)-1,2,4-二唑-5(4H)-酮一盐酸盐(高极性的非对映体)

使用7-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-7-(3,4-二氯苯基)-6-羟基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(高极性的非对映体)，用与实施例556相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺453.1。

实施例603

二唑-5(4H)-酮一盐酸盐(低极性的非对映体)

由实施例602，步骤D获得的7-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-7-(3,4-二氯苯基)-6-羟基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例602，步骤E相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺453.1。

实施例604

3-(2-{[(6S,7S)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]氧基}吡啶-3-基)-1,2,4-

二唑-5(4H)-酮一盐酸盐

A)(6S,7S)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-[(3-氰基吡啶-2-基)氧基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯

将偶氮二羧酸二异丙基酯(1.9M的甲苯溶液，0.69mL)逐滴加入到(6R,7S)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-羟基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯(300mg)，三苯基膦(340mg)和2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲腈(160mg)的四氢呋喃(10mL)溶液中，并将该混合物在室温下搅拌4小时。将水加入到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水洗涤，而后用无水硫酸镁干燥。将溶剂减压蒸发。用硅胶柱色谱纯化残余物，得到标题化合物(250mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.48(9H,s),3.26-4.07(4H,m),4.19-4.48(2H,m),4.67(1H,brs),5.62-5.92(1H,m,J=16.2Hz),6.72-6.98(1H,m),7.04-7.26(3H,m),7.74(1H,d,J=7.9Hz),8.16(1H,d,J=4.1Hz)。

MS(ESI+):[M+H-t-Bu]⁺392.1。

B)3-(2-{[(6S,7S)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]氧基}吡啶-3-基)-1,2,4-

二唑-5(4H)-酮一盐酸盐

使用(6S,7S)-7-(4-氯-3-氟苯基)-6-[(3-氰基吡啶-2-基)氧基]-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁基酯，用与实施例231和实施例235相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺407.1。

实施例605

(1RS)-1-[(6SR,7SR)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]乙-1,2-二醇一盐酸盐

用与实施例45相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺306.1。

实施例606

(1RS)-1-[(6RS,7RS)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]乙-1,2-二醇一盐酸盐

用与实施例46相同的方法，获得标题化合物。

MS(ESI+):[M+H]⁺306.1。

实施例1-606的化合物示于下表中。

[表1-1]

[表1-2]

[表1-3]

[表1-4]

[表1-5]

[表1-6]

[表1-7]

[表1-8]

[表1-9]

[表1-10]

[表1-11]

[表1-12]

[表1-13]

[表1-14]

[表1-15]

[表1-16]

[表1-17]

[表1-18]

[表1-19]

[表1-20]

[表1-21]

[表1-22]

[表1-23]

[表1-24]

[表1-25]

[表1-26]

[表1-27]

[表1-28]

[表1-29]

[表1-30]

[表1-31]

[表1-32]

[表1-33]

[表1-34]

[表1-35]

[表1-36]

[表1-37]

[表1-38]

[表1-39]

[表1-40]

[表1-41]

[表1-42]

[表1-43]

[表1-44]

[表1-45]

[表1-46]

[表1-47]

[表1-48]

[表1-49]

[表1-50]

[表1-51]

[表1-52]

[表1-53]

[表1-54]

[表1-55]

[表1-56]

[表1-57]

[表1-58]

[表1-59]

[表1-60]

[表1-61]

[表1-62]

[表1-63]

[表1-64]

[表1-65]

[表1-66]

[表1-67]

[表1-68]

[表1-69]

[表1-70]

[表1-71]

[表1-72]

[表1-73]

[表1-74]

[表1-75]

[表1-76]

[表1-77]

[表1-78]

[表1-79]

[表1-80]

[表1-81]

[表1-82]

[表1-83]

[表1-84]

[表1-85]

[表1-86]

[表1-87]

[表1-88]

[表1-89]

[表1-90]

[表1-91]

[表1-92]

[表1-93]

[表1-94]

[表1-95]

[表1-96]

[表1-97]

[表1-98]

[表1-99]

[表1-100]

[表1-101]

[表1-102]

[表1-103]

[表1-104]

[表1-105]

[表1-106]

[表1-107]

[表1-108]

[表1-109]

[表1-110]

[表1-111]

[表1-112]

[表1-113]

[表1-114]

[表1-115]

[表1-116]

[表1-117]

[表1-118]

[表1-119]

[表1-120]

[表1-121]

[表1-122]

[表1-123]

[表1-124]

[表1-125]

[表1-126]

[表1-127]

[表1-128]

[表1-129]

[表1-130]

[表1-131]

实验实施例1

(1)人多巴胺转运蛋白表达质粒的构建

利用平端限制酶HindIII(TAKARA BIO INC.生产)使包含在JP-A-H5-076385所描述的pTB1411中的SRα启动子裂解，并进一步用限制酶EcoRI(TAKARA BIO INC.生产)裂解，和片段化。另一方面，用以T4DNA聚合酶平端的限制酶BglII(TAKARA BIO INC.生产)使pCI载体裂解，并进一步用限制酶EcoRI(TAKARA BIO INC.生产)裂解。向该位点插入SRα启动子片段，得到pCI-SRa。然后，用限制酶ClaI(TAKARA BIO INC.生产)裂解pCI-SRa，并平端。向该位点插入由限制酶Bsu36I(Daiichi Pure Chemicals Co.,Ltd.生产)裂解pGFP-C1(TOYOBO生产)所获得的1.63Kb片段，而后进行平端，由此制备pMSRαneo。利用PCR，由人黑质cDNA文库扩增人多巴胺转运蛋白cDNA，并插入到pCRII载体(Invitrogen生产)中。确定、修饰该碱基序列，并亚克隆到pMSRαneo中，由此构建人多巴胺转运蛋白表达质粒。

(2)制备人一元胺表达细胞

利用PCR，由人脑cDNA文库扩增人血清素转运蛋白cDNA，并插入到pCRII-TOPO载体(Invitrogen生产)中。确定和修饰该碱基序列，并亚克隆到pcDNA3.1载体(Invitrogen生产)中，由此构建人血清素转运蛋白表达质粒。从Invitrogen购买人去甲肾上腺素转运蛋白cDNA，将该碱基序列确定和修饰，并亚克隆到pcDNA3.1载体中，由此构建人去甲肾上腺素转运蛋白表达质粒。

使用FuGENE6(Roche Diagnostics生产)，按照连接方案，将由此制备的单胺转运蛋白表达质粒引入到CHO-K1细胞中，由此形成每个表达细胞。

(3)对人血清素转运蛋白的抑制作用

使用稳定表达人血清素转运蛋白的CHO细胞，测定人血清素转运蛋白抑制活性。除非特别表明，否则，在含有10%胎牛血清(MOREGATE)的Ham/F12培养基(Invitrogen)中培养这些CHO细胞。

将几乎达到融合的培养细胞用PBS(Invitrogen)冲洗，用胰蛋白酶/EDTA(Invitrogen)分离，并通过离心操作来收集。将获得的细胞计数，每1mL培养基稀释至3×10⁵个细胞，将该混合物分配到96孔白色板(Corning)中，每个孔100μL，并在CO₂培养箱中培养过夜。

然后，制备试验缓冲液(126mM NaCl，4.95mM KCl，1.26mM KH₂PO₄，1.26mM MgSO₄，10mM HEPES，2.32mM CaCl₂，5.52mM葡萄糖，0.5%BSA)，除去细胞板中的培养基，并加入80μL试验缓冲液。将试验化合物用试验缓冲液稀释到最后浓度的10倍浓度，并将该混合物分配到96孔聚丙烯板中。将稀释的试验化合物分配到细胞板中(10μL)。将[3H]-5-羟色胺(GEHealthcare)用试验缓冲液稀释到200nM，并将该混合物分配到细胞板中(10μL)。在加入[3H]-5-羟色胺后20分钟的时候，抽滤除去试验缓冲液，并用每个孔150μL PBS(Invitrogen)将板洗涤两次。将Microscinti20(PerkinElmer)分配到每个孔中(100μL)，并将该混合物搅拌大约30分钟。用TopCount(PerkinElmer)测定放射性。

基于10μM帕罗西汀(血清素转运蛋白抑制剂)的抑制活性作为100%，以相对活性数值形式计算每个化合物(10μM)的抑制活性。结果示于下面表2中。

[表2]

实施例编号	抑制率(%)
		6	98
12	97
		14	79
17	96
		22	98
24	99
		25	65

此外，基于10μM帕罗西汀(血清素转运蛋白抑制剂)的抑制活性作为100%，以相对活性数值形式计算每个化合物(1μM)的抑制活性。结果示于下面表3-1和3-2中。

[表3-1]

[表3-2]

实验实施例2：对人去甲肾上腺素转运蛋白的抑制作用

使用稳定表达人去甲肾上腺素转运蛋白的CHO细胞，测定人去甲肾上腺素转运蛋白抑制活性。除非另有陈述，否则，将这些CHO细胞在含有10%胎牛血清(MOREGATE)的Ham/F12培养基(Invitrogen)中培养。

将几乎达到融合的培养细胞用PBS(Invitrogen)冲洗，用胰蛋白酶/EDTA(Invitrogen)分离，并通过离心操作来收集。将获得的细胞计数，每1mL培养基稀释至3×10⁵个细胞，并将该混合物分配到96孔白色板(Corning)中，每个孔100μL，在CO₂培养箱中培养过夜。

然后，制备试验缓冲液(126mM NaCl，4.95mM KCl，1.26mM KH₂PO₄，1.26mM MgSO₄，10mM HEPES，2.32mM CaCl₂，5.52mM葡萄糖，0.5%BSA)，除去细胞板中的培养基，并加入80μL试验缓冲液。将试验化合物用试验缓冲液稀释到最后浓度的10倍浓度，并将该混合物分配到96孔聚丙烯板中。将稀释的试验化合物分配到细胞板中(10μL)。将[3H]-去甲肾上腺素(GE Healthcare)用试验缓冲液稀释至200nM，并将该混合物分配到细胞板中(10μL)。在加入[3H]-去甲肾上腺素后45分钟的时候，抽滤除去试验缓冲液，并每个孔用150μL PBS(Invitrogen)将板洗涤两次。将Microscinti20(PerkinElmer)分配到每个孔中(100μL)，并将该混合物搅拌大约30分钟。用TopCount(PerkinElmer)测定放射性。

基于10μM DMI(去甲肾上腺素转运蛋白抑制剂)的抑制活性作为100%，以相对活性数值形式计算每个化合物(10μM)的抑制活性。结果示于下面表4中。

[表4]

实施例编号	抑制率(%)
		6	97

12	100
		14	100
17	97
		22	99
24	99
		25	100

基于10μM DMI(去甲肾上腺素转运蛋白抑制剂)的抑制活性作为100%，以相对活性数值形式计算每个化合物(1μM)的抑制活性。结果示于下面表5-1和5-2中。

[表5-1]

[表5-2]

实验实施例3：对人多巴胺转运蛋白的抑制作用

使用稳定表达人多巴胺转运蛋白的CHO细胞，测定人多巴胺转运蛋白抑制活性。除非另有陈述，否则，将这些CHO细胞在含有10%胎牛血清(MOREGATE)的Ham/F12培养基(Invitrogen)中培养。

在试验之前的一天，将几乎达到融合的培养细胞用PBS(Invitrogen)冲洗，用胰蛋白酶/EDTA(Invitrogen)分离，并通过离心操作来收集。将获得的细胞计数，每1mL培养基稀释至3×10⁵个细胞，并将该混合物分配到96孔白色板(Corning)中，每个孔100μL，在CO₂培养箱中培养过夜。

试验的当天，制备试验缓冲液(126mM NaCl，4.95mM KCl，1.26mMKH₂PO₄，1.26mM MgSO₄，10mM HEPES，2.32mM CaCl₂，5.52mM葡萄糖，0.5%BSA)，除去细胞板中的培养基，并加入80μL试验缓冲液。将试验化合物用试验缓冲液稀释到最后浓度的10倍浓度，并将该混合物分配到96孔聚丙烯板中。将稀释的试验化合物分配到细胞板中(10μL)。将[3H]-多巴胺(GE Healthcare)用试验缓冲液稀释至200nM，将冷多巴胺稀释至10μM，并将该混合物分配到细胞板中(10μL)。在加入[3H]-多巴胺后60分钟的时候，抽滤除去试验缓冲液，并每个孔用150μL PBS(Invitrogen)将板洗涤两次。将Microscinti20(PerkinElmer)分配到每个孔中(100μL)，并将该混合物搅拌大约30分钟。用TopCount(PerkinElmer)测定放射性。

基于100μM诺米芬新(多巴胺转运蛋白抑制剂)的抑制活性作为100%，以相对活性数值形式计算每个化合物(10μM)的抑制活性。结果示于下面表6中。

[表6]

实施例编号	抑制率(%)
		6	84
12	90
		14	99
17	53
		22	63
24	50
		25	94

基于100μM诺米芬新(多巴胺转运蛋白抑制剂)的抑制活性作为100%，以相对活性数值形式计算每个化合物(1μM)的抑制活性。结果示于下面表7-1和7-2中。

[表7-1]

[表7-2]

实验实施例4：测定尿道阻力提高的效果

利用Matsumoto等人(WO2009/063992)的改进方法，测定大鼠中尿道阻力提高的效果如下。也就是说，用异氟烷(1.0%；Abbott)将SD雌性大鼠(CLEAJapan,Inc.)麻醉，并在Th8-9处将脊髓横切，从而避免排泄反射。剖腹术之后，将膀胱内压力测量导管和盐水输注导管(PE-100；Clay Adams)插入到膀胱中。而后，将大鼠腹部用aronalpha A“Sankyo”(Daiichi Sankyo)闭合。将插入导管的大鼠放置在Bollman笼(KN-326Bollman III型笼；Natsume)中。将膀胱内压力测量导管通过压力传感器(REF685640；Nihon Koden)、放大器(RPM-6008M；Nihon Koden)和多通道数据分析仪(MP150；Biopack)与电脑连接，并且将膀胱内压力的变化记录在硬盘上，频率为100个样品/秒。将盐水输注导管与50mL注射器(Terumo)连接，该注射器充满伊文思蓝(Wako)染色的盐水。使用输注泵(Kds100；KD Scientific)，用充满盐水的50mL注射器向膀胱中灌输盐水，速度为0.1mL/秒。当盐水从尿道口泄漏时，终止输注，并排放膀胱中的盐水。在盐水输注入膀胱和其渗漏期间观测到的最大压力作为LPP(渗漏点压力)数值。重复该测定，直到LPP数值稳定为止，连续的三个稳定LPP数值的平均值作为结果。此外，将动物放置在Bollman笼中之后1小时，开始测定药效。测定LPP数值(前数值)，静脉内给药药物，并在给药之后10分钟，再次开始测定LPP数值(后数值)。通过LPP数值(后数值)和LPP数值(前数值)之间的差值，表示药物的尿道阻力提高效果。使用盐水作为载体，静脉内给药1.0mL/kg的药物。为了检测与载体相比较的药物尿道阻力提高效果的显著性差异，使用Williams'检验。

给药大鼠实施例6的化合物(0.3mg/kg)、实施例6的化合物(1.0mg/kg)和载体，并利用上述方法测定尿道阻力提高效果。如下面表8所示，与给药载体相比较，给药实施例6化合物的大鼠显示了剂量依赖性和显著的尿道阻力提高效果。

[表8]

剂量(mg/kg)	n	尿道阻力提高效果(cmH₂O)	显著性差异
				载体	10	0.6±0.5cmH₂O
0.3	4	12.8±1.1cmH₂O	#
				1.0	4	19.1±1.8cmH₂O	#

Williams’检验，#P<0.025

实验实施例5：测定尿道阻力提高的效果(口服给药)

利用Matsumoto等人(WO2009/063992)的改进方法，测定大鼠中尿道阻力提高的效果如下。也就是说，用异氟烷(1.0%；Abbott)将SD雌性大鼠(CLEAJapan,Inc.)麻醉，并在Th8-9处将脊髓横切，从而避免排泄反射。剖腹术之后，将膀胱内压力测量导管和盐水输注导管(PE-100；Clay Adams)插入到膀胱中。而后，将大鼠腹部用aronalpha A“Sankyo”(Daiichi Sankyo)闭合。将插入导管的大鼠放置在Bollman笼(KN-326Bollman III型笼；Natsume)中。将膀胱内压力测量导管通过压力传感器(DX-100；Nihon Koden)、放大器(RPM-6008M；Nihon Koden/303638；SAN-EI)和多通道数据分析仪(MP150/MP100；Biopack)与电脑连接，并且将膀胱内压力的变化记录在硬盘上，频率为100个样品/秒。将盐水输注导管与50mL注射器(Terumo)连接，该注射器充满伊文思蓝(Wako)染色的盐水。使用输注泵(Kds100；KDScientific)，用充满盐水的50mL注射器向膀胱中输注盐水，速度为0.1mL/秒。当盐水从尿道口泄漏时，终止输注，并排放膀胱中的盐水。在盐水输注入膀胱和其渗漏期间观测到的最大压力作为LPP(渗漏点压力)数值。重复该测定，直到LPP数值稳定为止，连续的三个稳定LPP数值的平均值作为结果。此外，将动物放置在Bollman笼中之后1小时，开始测定药效。测定LPP数值(前数值)，口服给药药物，并在给药之后15分钟、30分钟、1小时、2小时和4小时，再次开始测定LPP数值(后数值)。通过LPP数值(后数值)和LPP数值(前数值)之间的差值，表示药物的尿道阻力提高效果。使用0.5%甲基纤维素作为载体，口服给药2.0mL/kg的药物。为了检测与载体相比较的药物尿道阻力提高效果的显著性差异，使用下面的方法。为了对比3个组或更多组，Williams'检验用于参数检验，Shirley　Williams'检验用于非参数检验。为了对比2个组，Student's t检验用于参数检验，Aspin-Welch检验用于非参数检验。

下面给出了实施例31-33、36-41、43-45、556、577和584的化合物的结果。如下所示，与给药载体相比较，通过对大鼠口服给药，所有的化合物显示了显著的尿道阻力提高效果。多剂量试验的化合物显示了剂量依赖性的尿道阻力提高效果。

[表9]

实施例31的化合物

Shirley-Williams’检验，$P≤0.025

[表10]

实施例32的化合物

Student’s t-检验，***P≤0.001,Aspin-Welch检验，++P≤0.01

[表11]

实施例33的化合物

Aspin-Welch检验，++P≤0.01

[表12]

实施例36的化合物

Student’s t-检验，***P≤0.001

[表13]

实施例37的化合物

Williams’检验，#P≤0.025

[表14]

实施例38的化合物

Williams’检验，#P≤0.025

[表15]

实施例39的化合物

Williams’检验，#P≤0.025

[表16]

实施例40的化合物

Williams’检验，#P≤0.025

[表17]

实施例41的化合物

Williams’检验，#P≤0.025,Shirley-Williams’检验，$P≤0.025

[表18]

实施例43的化合物

Williams’检验，#P≤0.025,Shirley-Williams’检验，$P≤0.025

[表19]

实施例44的化合物

Williams’检验，#P≤0.025

[表20]

实施例45的化合物

Williams’检验，#P≤0.025

[表21]

实施例556的化合物

Williams’检验，#P≤0.025

[表22]

实施例577的化合物

Williams’检验，#P≤0.025

[表23]

实施例584的化合物

Williams’检验，#P≤0.025,Shirley-Williams’检验，$P≤0.025

制剂实施例1

例如，利用下列配方，可以制备含有化合物(I')的药物。

1.胶囊剂

将(1)、(2)、(3)和(4)的一半混合，并造粒。向其中加入余下的(4)，并将全部混合物密封在明胶胶囊中。

2.片剂

将(1)、(2)、(3)、(4)的2/3和(5)的一半混合，并造粒。向其中加入余下的(4)和(5)，并将该混合物压制成型，得到片剂。

制剂实施例2

将实施例1获得的化合物(50mg)溶于Japanese Pharmacopoeia注射蒸馏水(50mL)中，并加入Japanese Pharmacopoeia注射蒸馏水，达到100mL。将该溶液在无菌条件下过滤，在无菌条件下获取1mL该溶液，并装填在注射瓶中，冷冻干燥，密封。

工业实用性

因为本发明的化合物和其前体药物具有优良的一元胺(血清素、去甲肾上腺素、多巴胺等等)再摄取抑制活性，所以，例如，其用作预防或治疗抑郁症、焦虑症、注意缺陷多动障碍、更年期障碍、疼痛、应激性尿失禁、混合型尿失禁等等的安全药物。

本申请基于在日本申请的专利申请2010-227864和2011-175336，本文引用其全部内容。

Claims

1.式(I)代表的化合物或其盐

其中

环A是任选取代的6元芳香环，

所代表的基团是

条件是，下列化合物除外

(1)化合物，其中式(I)的部分结构∶

是

环A是苯环，和

(2)2-甲基-2-苯基-1,4-氧杂氮杂环庚烷，

(3)6-甲基-6-苯基-1,4-氧杂氮杂环庚烷，

(4)(2R)-2-苯基-2-(三氟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷，

(5)7-甲基-7-苯基-1,4-氧杂氮杂环庚烷，

(6)(6R,7R)-6-羟基-7-苯基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-5-酮，和

(7)7-羟基-7-(4-甲氧基苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-酮。

2.式(I')代表的化合物或其盐

其中

环A是任选取代的6元芳香环，

所代表的基团是

条件是，下列化合物除外

(1)化合物，其中式(I)的部分结构∶

是

环A是苯环，和

(2)2-甲基-2-苯基-1,4-氧杂氮杂环庚烷，

(3)6-甲基-6-苯基-1,4-氧杂氮杂环庚烷，

(4)(2R)-2-苯基-2-(三氟甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷，

(5)7-甲基-7-苯基-1,4-氧杂氮杂环庚烷，

(6)(6R,7R)-6-羟基-7-苯基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-5-酮，和

(7)7-羟基-7-(4-甲氧基苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-2-酮。

3.按照权利要求2的化合物或其盐，其中环A是任选取代的苯环。

4.按照权利要求2或3的化合物或其盐，其中R'是

(1)单或二-(C_1-6烷基-羰基)氨基，

(2)氨磺酰基氨基，或

(3)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_1-6烷基：

(a)羟基，

(b)单或二-(C_1-6烷基-羰基)氨基，

(c)氨磺酰基氨基，

(d)C_1-6烷氧基-C_1-6烷基-羰基氨基，

(e)C_1-6烷基磺酰氨基，和

(f)任选被1至3个选自羧基和5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-

二唑基的取代基取代的2-氧代吡啶-1(2H)-基。

5.按照权利要求2至4中任一项的化合物或其盐，其中

所代表的基团是

其中每个符号如权利要求2所定义。

6.按照权利要求2的化合物或其盐，其中环A是被2个选自氟原子和氯原子的取代基取代的苯环，

所代表的基团

是

其中

R'是

(1)单或二-(C_1-6烷基-羰基)氨基，

(2)氨磺酰基氨基，或

(3)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C_1-6烷基：

(a)羟基，

(b)单或二-(C_1-6烷基-羰基)氨基，

(c)氨磺酰基氨基，

(d)C_1-6烷氧基-C_1-6烷基-羰基氨基，

(e)C_1-6烷基磺酰氨基，和

(f)任选被1至3个选自羧基和5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-

二唑基的取代基取代的2-氧代吡啶-1(2H)-基，

其它符号如权利要求2所定义。

7.N-{[(6S,7R)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-2-甲氧基乙酰胺，或其盐。

8.N-[(6R,7S)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]乙酰胺，或其盐。

9.N-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-2-[(²H₃)甲氧基]乙酰胺，或其盐。

10.1-{[(6S,7R)-7-(4-氯-3-氟苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基]甲基}-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-羧酸，或其盐。

11.(1S)-1-[(6R,7R)-6-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]乙-1,2-二醇，或其盐。

12.[(7S)-7-(3,4-二氯苯基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-7-基]甲醇，或其盐。

13.包含按照权利要求1或2的化合物或其盐的药物。

14.按照权利要求13的药物，其是一元胺再摄取抑制剂。

15.按照权利要求13的药物，其是抑郁症、焦虑症、注意缺陷多动障碍、更年期障碍、疼痛、应激性尿失禁或混合型尿失禁的预防或治疗药物。

16.预防或治疗哺乳动物的抑郁症、焦虑症、注意缺陷多动障碍、更年期障碍、疼痛、应激性尿失禁或混合型尿失禁的方法，该方法包括给药所述哺乳动物有效量的按照权利要求1或2的化合物或其盐。

17.按照权利要求1或2的化合物或其盐在制备用于预防或治疗抑郁症、焦虑症、注意缺陷多动障碍、更年期障碍、疼痛、应激性尿失禁或混合型尿失禁的药物中的用途。

18.按照权利要求1或2的化合物或其盐，其用于预防或治疗抑郁症、焦虑症、注意缺陷多动障碍、更年期障碍、疼痛、应激性尿失禁或混合型尿失禁。