KR20130116073A - 1,4-옥사제판 유도체 - Google Patents
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Abstract
하기 식 (I) 로 나타내는 모노아민 재흡수 저해 활성을 갖는 화합물 또는 그 염이 제공된다:
[식 중,
고리 A 는 임의 치환된 6-원 방향족 고리이고,
고리 B 는
이고,
고리 A 상 치환기는 임의 결합되어 고리 A 와 함께 임의 치환된 9- 또는 10-원 방향족 융합 고리를 형성하고, 및
기타 기호는 본 명세서에서 정의한 바와 같음].
[식 중,
고리 A 는 임의 치환된 6-원 방향족 고리이고,
고리 B 는
고리 A 상 치환기는 임의 결합되어 고리 A 와 함께 임의 치환된 9- 또는 10-원 방향족 융합 고리를 형성하고, 및
기타 기호는 본 명세서에서 정의한 바와 같음].
Description
본 발명은 우수한 모노아민 재흡수 (reuptake) 저해 활성을 갖고, 우울증, 불안증, 주의력 결핍 과다활동 장애, 갱년기 장애, 통증, 복압 요실금, 혼합 요실금 등에 대한 예방 또는 치료 약물로서 유용한 헤테로시클릭 화합물에 관한 것이다.
모노아민 신경전달물질인 세로토닌 (5-HT), 노르에피네프린 (NE) 및 도파민 (DA) 은 뇌 내에 광범위하게 존재하고, 그들의 수용체를 통해 신경전달 등의 각종 기능을 지닌다. 이들 모노아민은 신경 말단에서 방출되고 각각의 전달체 (세로토닌 전달체: SERT, 노르에피네프린 전달체: NET 및 도파민 전달체: DAT) 에 의해, 신경 간극으로부터 신속하게 재흡수되어, 신경전달이 종결된다. 모노아민 재흡수 저해 활성을 보이는 화합물은 우울증 등의 정신 신경 질환을 비롯한 각종 질환에 유효한 것으로 공지되어 있고, 치료제로서 널리 사용되고 있다. 세로토닌, 노르에피네프린 및 도파민 3 종류의 재흡수를 저해하는 화합물은 삼중 재흡수 저해제 (Triple reuptake inhibitor) 로 불리고, 정신 신경 질환 등의 치료제를 제공하는 것으로 기대된다.
우울증 치료제로서, 이미프라민 (imipramine) 으로 대표되는 3환성 항우울제 (TCA), 플루옥세틴 (fluoxetine) 으로 대표되는 선택적 세로토닌 재흡수 저해제 (SSRI), 벤라팍신 (venlafaxine) 으로 대표되는 선택적 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 저해제 (SNRI), 부프로피온 (bupropion) 등의 노르에피네프린-도파민 재흡수 저해제, 모노아민 옥시다아제 저해제 등이 사용된 바 있다. 그러나, 이들은 효과 발현 전에 수 주일을 요구하기 때문에, 유효성, 개선율, 부작용 등의 점에서 반드시 충족도가 높다고 할 수 없다 (비특허 문헌 1, 2 참조).
더욱이, TCA, SSRI 및 SNRI 는 우울증뿐 아니라 불안증, 주의력 결핍 과다활동 장애 등의 정신 신경 질환 및 알츠하이머병 등과 같은 신경 변성 질환의 개선에 있어서; 당뇨병성 통증, 근육 섬유증 등의 통증 치료; 또는 과민성 대장 증후군 등과 같은 소화기 계통 질환의 치료제로 유용한 것으로 보고된 바 있다.
게다가, 모노아민 재흡수 저해제는 과활성 방광, 복압 요실금 등과 같은 하부 요도 질환, 특히 복압 요실금의 치료제로서도 유용한 것으로 보고된 바 있다. 복압 요실금은, 기침, 재채기 또는 가벼운 운동 결과 일시적으로 복압이 상승할 때 방광내 압력이 상승시 소변이 새는 증상을 특징으로 하는 질환이다. 이 질환은 여성에게 종종 발견되고, 출산 및 노화로 인해 골반저부 근육이 약해져 요도 저항이 감소하기 때문에 발생한다고 여겨진다 (비특허 문헌 3 참조). 다른 한편, 복압의 일시적 증가로 인한 방광내 압력이 상승하는 경우, 일련의 신경 반사를 통해 골반 저근육 및 요도 괄약근이 능동적으로 수축해 배뇨 자제가 유지되는 배뇨 자제 반사 메카니즘이 존재한다는 점이 분명해진 바 있다 (비특허 문헌 4-7 참조). 최근, 모노아민 신경전달물질인 세로토닌 및 노르에피네프린이 상기 배뇨 자제 반사 메카니즘에 관여한다는 점이 밝혀졌다 (비특허 문헌 6-8 참조). 나아가, 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 저해제인 듀록세틴 (Duloxetine), 노르에피네프린 재흡수 저해제인 에스레복세틴 (Esreboxetine) 등은 전달체 중 하나 또는 양자를 저해해 신경전달을 강화시키기 때문에 복압 요실금에 대한 예방 또는 치료 효과를 제공하는데 사용될 수 있음이 분명해졌다 (비특허 문헌 9-11 참조).
특허 문헌 1 (WO2009/056520) 은 모노아민 재흡수 저해 작용을 갖고 항우울제로서 유용한 아자바이시클로[3.2.1]옥탄 유도체로서, 하기 식으로 나타낸 화합물:
[식 중, R2 는
R3 은
기타 기호는 특허 문헌 1 에 정의된 바와 같음] 및
하기 화합물:
을 기술한다.
특허 문헌 2 (WO97/30997) 는, 모노아민 재흡수 저해 작용을 갖고 비만증 및 파킨슨병의 치료제로서 유용한 트로판 유도체로서 하기 식으로 나타낸 화합물:
[식 중, 각 기호는 특허 문헌 2 에 정의된 바와 같음] 및 하기 화합물:
을 기술한다.
특허 문헌 3 (US3018222) 은, 중추신경계 자극제 또는 식욕 억제제로서 유용한 옥사제핀 유도체로서 하기 화합물을 기술한다:
특허 문헌 4 (US4010166) 는, 항우울제로서 유용한 1,4-옥사제핀 유도체로서 하기 식으로 나타낸 화합물:
[식 중, 각 기호는 특허 문헌 4 에서 정의된 바와 같음] 및 하기 화합물:
을 기술한다.
특허 문헌 5 (WO2009/119528) 는, 모노아민 재흡수 저해 작용을 갖고 항우울제로서 유용한 호모피페라지논 유도체로서, 하기 식으로 나타낸 화합물을 기술한다:
[식 중, 각 기호는 특허 문헌 5 에서 정의된 바와 같음].
특허 문헌 6 (WO2010/016554) 은 모노아민 재흡수 저해 작용을 갖는 피페리딘 유도체로서 하기 식으로 나타낸 화합물을 기술한다:
[식 중, 각 기호는 특허 문헌 6 에서 정의된 바와 같음].
추가로, 옥사제핀 화합물로서, 특허 문헌 7 (EP109622A1) 에 하기 화합물이 기재되어 있다:
나아가, 옥사제핀 화합물로서, 비특허 문헌 12 에 하기 화합물이 기재되어 있다:
옥사제핀 화합물로서, 하기 화합물이 공지되어 있다:
[문헌 목록]
[특허 문헌]
특허 문헌 1: WO2009/056520
특허 문헌 2: WO97/30997
특허 문헌 3: US3018222
특허 문헌 4: US4010166
특허 문헌 5: WO2009/119528
특허 문헌 6: WO2010/016554
특허 문헌 7: EP109622A1
[비특허 문헌]
비특허 문헌 1: Annual Reports in Medicinal Chemistry, 2007, vol. 42, p.13-26
비특허 문헌 2: The Annals of Pharmacotherapy, 2002, vol. 36, No. 10, p.1577-1589
비특허 문헌 3: The Journal of Family Practice, 1982, vol. 14, p.935-936
비특허 문헌 4: American Journal of Physiology-Regulatory, Integrative and Comparative Physiology, 2003, vol. 285, p.R356-R365
비특허 문헌 5: American Journal of Physiology-Renal Physiology, 2004, vol. 287, p.F434-F441
비특허 문헌 6: American Journal of Physiology-Renal Physiology, 2007, vol. 293, p.F920-F926
비특허 문헌 7: International Journal of Gynecology and Obstetrics, 2004, vol. 86, p.S38-S52
비특허 문헌 8: American Journal of Physiology-Renal Physiology, 2007, vol. 292, p.F639-F646
비특허 문헌 9: BJU International, 2004, vol. 93, p.311-318
비특허 문헌 10: BJU International, 2008, vol. 102, p.214-218
비특허 문헌 11: Annual Meeting of American Urological Association, 2008, Abst 1667
비특허 문헌 12: European Journal of Organic Chemistry, 2009, No. 22, p.3726-3731
본 발명의 개요
본 발명으로써 해결하려는 과제
우울증, 불안증, 주의력 결핍 과다활동 장애, 갱년기 장애, 통증, 복압 요실금, 혼합 요실금 등에 대한 예방 또는 치료 약물로서 유용한 모노아민 (세로토닌, 노르에피네프린, 도파민 등) 재흡수 저해 활성을 갖고, 효능, 작용 기간, 특이성, 저 독성 등 측면에서 우수한 특성을 갖는 화합물을 개발하는 것이 요구된 바 있다.
본 발명은 또한 상술된 화합물을 비롯한 공지된 화합물의 화학적 구조와는 상이한 구조뿐 아니라 모노아민 재흡수 저해 활성 등을 갖는 화합물, 및 우울증, 불안증, 주의력 결핍 과다활동 장애, 갱년기 장애, 통증, 복압 요실금, 혼합 요실금 등의 신규한 예방 또는 치료 약물을 제공하는 것을 목표로 한다.
본 발명자들은 상술된 문제점을 해결하고자 예의 연구해왔고, 하기 식 (I) 로 나타낸 화합물이 우수한 모노아민 (세로토닌, 노르에피네프린, 도파민 등) 재흡수 저해 활성을 가진다는 점을 발견한 바, 이로써 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명은 하기와 관련된 것이다:
[1] 하기 식 (I) 로 나타낸 화합물, 또는 그 염:
[식 중,
고리 A 는 임의 치환된 6-원 방향족 고리이고,
(식 중, 고리 B1 - B6 는 임의로는 추가 치환되고, 단 고리 B1 - B6 을 구성하는 질소 원자에 결합된 수소 원자는 치환되지 않고, R 은 히드록시기, 시아노기, 임의 치환된 카르복시기, 임의 치환된 아미노기, 임의 치환된 C1-6 알킬기, 임의 치환된 C1-6 알콕시기, 임의 치환된 C1-6 알킬-카르보닐기, 임의 치환된 카르바모일기, 임의 치환된 C6-12 아릴옥시기, 임의 치환된 방향족 헤테로시클릴-옥시기, 임의 치환된 방향족 헤테로시클릭기, 또는 임의 치환된 비(非)방향족 헤테로시클릭기임) 이고,
이때, 고리 A 상 치환기들은 임의 결합되어 고리 A 와 함께 임의 치환된 9- 또는 10-원 방향족 융합 고리를 형성함],
(단,
(1) 식 (I) 의 부분 구조:
고리 A 는 벤젠 고리이고,
R 은 Rx-CH2- (Rx 은 할로겐 원자 및 메톡시기로부터 선택된 치환기(들)로 임의 치환된 페녹시기임) 인 화합물,
(2) 2-메틸-2-페닐-1,4-옥사제판,
(3) 6-메틸-6-페닐-1,4-옥사제판,
(4) (2R)-2-페닐-2-(트리플루오로메틸)-1,4-옥사제판,
(5) 7-메틸-7-페닐-1,4-옥사제판,
(6) (6R,7R)-6-히드록시-7-페닐-1,4-옥사제판-5-온, 및
(7) 7-히드록시-7-(4-메톡시페닐)-1,4-옥사제판-2-온
은 제외됨).
[2] 하기 식 (I') 로 나타낸 화합물, 또는 그 염:
[식 중,
고리 A 는 임의 치환된 6-원 방향족 고리이고,
(식 중, 고리 B1 - B6 는 추가로 임의 치환되고, 단 고리 B1 - B6 를 구성하는 질소 원자에 결합된 수소 원자는 치환되지 않고, R' 은 히드록시기, 시아노기, 임의 치환된 카르복시기, 임의 치환된 아미노기, 임의 치환된 C1-6 알킬기, 임의 치환된 C1-6 알콕시기, 또는 임의 치환된 카르바모일기임) 이고,
이때, 고리 A 상 치환기들은 임의 결합되어 고리 A 와 함께 임의 치환된 9- 또는 10-원 방향족 융합 고리를 형성함],
(단,
(1) 식 (I) 의 부분 구조:
가
이고,
고리 A 는 벤젠 고리이고,
R' 은 Rx-CH2- (Rx 는 할로겐 원자 및 메톡시기로부터 선택된 치환기(들)에 의해 임의 치환된 페녹시기임) 인 화합물,
(2) 2-메틸-2-페닐-1,4-옥사제판,
(3) 6-메틸-6-페닐-1,4-옥사제판,
(4) (2R)-2-페닐-2-(트리플루오로메틸)-1,4-옥사제판,
(5) 7-메틸-7-페닐-1,4-옥사제판,
(6) (6R,7R)-6-히드록시-7-페닐-1,4-옥사제판-5-온, 및
(7) 7-히드록시-7-(4-메톡시페닐)-1,4-옥사제판-2-온
은 제외됨).
[3] [2] 에 있어서, 고리 A 가 임의 치환된 벤젠 고리인 화합물 또는 그 염.
[4] [2] 또는 [3] 에 있어서, R' 이
(1) 모노- 또는 디-(C1-6 알킬-카르보닐)아미노기,
(2) 술파모일아미노기, 또는
(3) 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알킬기:
(a) 히드록시기,
(b) 모노- 또는 디-(C1-6 알킬-카르보닐)아미노기,
(c) 술파모일아미노기,
(d) C1-6 알콕시-C1-6 알킬-카르보닐아미노기,
(e) C1-6 알킬술포닐아미노기, 및
(f) 카르복시기 및 5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸릴로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 2-옥소피리딘-1(2H)-일
인 화합물, 또는 그 염.
[5] [2] 내지 [4] 중 어느 하나에 있어서,
[식 중, 각 기호는 [2] 에서 정의된 바와 같음]
인 화합물 또는 그 염.
[6] [2] 에 있어서, 고리 A 는 불소 원자 및 염소 원자로부터 선택된 2 개의 치환기로 치환된 벤젠 고리이고,
이때,
R' 는 하기이고:
(1) 모노- 또는 디-(C1-6 알킬-카르보닐)아미노기,
(2) 술파모일아미노기, 또는
(3) 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알킬기:
(a) 히드록시기,
(b) 모노- 또는 디-(C1-6 알킬-카르보닐)아미노기,
(c) 술파모일아미노기,
(d) C1-6 알콕시-C1-6 알킬-카르보닐아미노기,
(e) C1-6 알킬술포닐아미노기, 및
(f) 카르복시기 및 5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸릴로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 2-옥소피리딘-1(2H)-일
기타 기호는 [2] 에서 정의된 화합물 또는 그 염,
[7] N-{[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-2-메톡시아세트아미드, 또는 그 염,
[8] N-[(6R,7S)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]아세트아미드, 또는 그 염,
[9] N-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-2-[(2H3)메틸옥시]아세트아미드, 또는 그 염,
[10] 1-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산, 또는 그 염,
[11] (1S)-1-[(6R,7R)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]에탄-1,2-디올, 또는 그 염,
[12] [(7S)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메탄올, 또는 그 염,
[13] [1] 또는 [2] 의 화합물 또는 그 염을 포함하는 약제.
[14] [13] 에 있어서, 모노아민 재흡수 저해제인 약제.
[15] [13] 에 있어서, 우울증, 불안증, 주의력 결핍 과다활동 장애, 갱년기 장애, 통증, 복압 요실금 또는 혼합 요실금에 대한 예방 또는 치료 약물인 약제.
[16] 유효량의 [1] 또는 [2] 의 화합물 또는 그 염을 포유 동물에 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서의 우울증, 불안증, 주의력 결핍 과다활동 장애, 갱년기 장애, 통증, 복압 요실금 또는 혼합 요실금의 예방 또는 치료 방법,
[17] 우울증, 불안증, 주의력 결핍 과다활동 장애, 갱년기 장애, 통증, 복압 요실금 또는 혼합 요실금에 대한 예방 또는 치료 약물의 제조를 위한, [1] 또는 [2] 의 화합물 또는 그 염의 용도,
[18] [1] 또는 [2] 에 있어서, 우울증, 불안증, 주의력 결핍 과다활동 장애, 갱년기 장애, 통증, 복압 요실금 또는 혼합 요실금 등의 예방 또는 치료를 위한 화합물 또는 그 염.
본 발명의 화합물은 우수한 모노아민 (세로토닌, 노르에피네프린, 도파민 등) 재흡수 저해 활성을 가지므로, 이는 예를 들면 우울증, 불안증, 주의력 결핍 과다활동 장애, 갱년기 장애, 통증, 복압 요실금, 혼합 요실금 등에 대한 예방 또는 치료 약물로서 유용하다.
본 발명을 하기에 상세히 설명한다.
본 명세서에서, "할로겐 원자"의 예에는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자가 포함된다.
본 명세서에서, 치환기 내 "C1-6 알킬기" 및 "C1-6 알킬" 의 예는 선형 또는 분지형 사슬 C1-6 알킬기, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 1-메틸프로필, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, 1,2-디메틸프로필, 헥실, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 1,2-디메틸부틸, 1,2,2-트리메틸프로필 등을 포함한다.
본 명세서에서, 치환기 내 "C1-6 알콕시기" 및 "C1-6 알콕시"의 예는 선형 또는 분지형 사슬 C1-6 알콕시기, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 1-메틸프로폭시, 펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 네오펜틸옥시, tert-펜틸옥시, 1,2-디메틸프로폭시, 헥실옥시, 2-메틸펜틸옥시, 3-메틸펜틸옥시, 1,2-디메틸부톡시, 1,2,2-트리메틸프로폭시 등을 포함한다.
본 명세서에서, 치환기 내 "C3-6 시클로알킬기" 및 "C3-6 시클로알킬" 의 예는시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 포함한다.
본 명세서에서, "C3-6 시클로알킬옥시기"의 예는 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시 등을 포함한다.
본 명세서에서, 치환기 내 "C6-12 아릴기" 및 "C6-12 아릴"의 예는 페닐, 나프틸 (1-나프틸, 2-나프틸) 등을 포함한다.
본 명세서에서, 치환기 내 "C7-12 아르알킬기" 및 "C7-12 아르알킬"의 예는 벤질, 2-페닐에틸, 1-페닐에틸, 3-페닐프로필, 4-페닐부틸, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸 등을 포함한다.
본 명세서에서, 치환기 내 "방향족 헤테로시클릭기" 및 "방향족 헤테로시클릴-"의 예는 고리 구성 원자로서 탄소 원자 이외에, 산소 원자, 황 원자 (상기 황 원자는 임의 산화됨) 및 질소 원자로부터 선택된 1 - 4 개의 헤테로 원자를 포함하는 4- 내지 7-원 (바람직하게 5- 또는 6-원) 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기 및 및 축합된 방향족 헤테로시클릭기를 포함한다. 축합된 방향족 헤테로시클릭기의 예는 상기 4- 내지 7-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기가 1 또는 2 개의 질소 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클 (예, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피라진, 피리딘, 피리미딘), 1 개의 황 원자를 포함하는 5-원 방향족 헤테로사이클 (예, 티오펜), 및 벤젠 고리 등으로부터 선택된 1 또는 2 개와 축합된 기 등을 포함한다.
치환기 중 "방향족 헤테로시클릭기" 및 "방향족 헤테로시클릴-" 의 바람직한 예는 하기를 포함한다:
모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기, 예컨대 푸릴 (예, 2-푸릴, 3-푸릴), 티에닐 (예, 2-티에닐, 3-티에닐), 피리딜 (예, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜), 피리미디닐 (예, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐), 피리다지닐 (예, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐), 피라지닐 (예, 2-피라지닐), 피롤릴 (예, 2-피롤릴, 3-피롤릴), 이미다졸릴 (예, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴), 피라졸릴 (예, 1-피라졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴), 티아졸릴 (예, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴), 이소티아졸릴 (예, 3-이소티아졸릴, 4-이소티아졸릴, 5-이소티아졸릴), 옥사졸릴 (예, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴), 이속사졸릴 (예, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴), 옥사디아졸릴 (예, 1,2,5-옥사디아졸-3-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 1,2,4-옥사디아졸-3-일), 티아디아졸릴 (예, 1,2,3-티아디아졸-4-일, 1,3,4-티아디아졸-2-일), 트리아졸릴 (예, 1,2,4-트리아졸-1-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,2,3-트리아졸-1-일, 1,2,3-트리아졸-2-일, 1,2,3-트리아졸-4-일), 테트라졸릴 (예, 테트라졸-1-일, 테트라졸-5-일), 트리아지닐 (예, 1,2,4-트리아진-3-일, 1,2,4-트리아진-5-일, 1,2,4-트리아진-6-일) 등;
축합된 방향족 헤테로시클릭기, 예컨대 퀴놀릴 (예, 2-퀴놀릴, 3-퀴놀릴, 4-퀴놀릴, 6-퀴놀릴), 이소퀴놀릴 (예, 3-이소퀴놀릴), 퀴나졸릴 (예, 2-퀴나졸릴, 4-퀴나졸릴), 퀴녹살릴 (예, 2-퀴녹살릴, 6-퀴녹살릴), 벤조푸라닐 (예, 2-벤조푸라닐, 3-벤조푸라닐, 4-벤조푸라닐, 5-벤조푸라닐, 6-벤조푸라닐, 7-벤조푸라닐), 벤조티에닐 (예, 2-벤조티에닐, 3-벤조티에닐), 벤족사졸릴 (예, 2-벤족사졸릴), 벤즈이속사졸릴 (예, 7-벤즈이속사졸릴), 벤조티아졸릴 (예, 2-벤조티아졸릴, 6-벤조티아졸릴), 벤즈이미다졸릴 (예, 벤즈이미다졸-1-일, 벤즈이미다졸-2-일, 벤즈이미다졸-5-일), 벤조트리아졸릴 (예, 1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일, 1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일), 인돌릴 (예, 인돌-1-일, 인돌-2-일, 인돌-3-일, 인돌-5-일), 인다졸릴 (예, 2H-인다졸-3-일, 1H-인다졸-1-일), 피롤로피라지닐 (예, 1H-피롤로[2,3-b]피라진-2-일, 1H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일), 이미다조피리디닐 (예, 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일, 2H-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일), 이미다조피라지닐 (예, 1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-일), 피라졸로피리디닐 (예, 1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일), 티에노피라졸릴 (예, 1H-티에노[2,3-c]피라졸-5-일), 피라졸로트리아지닐 (예, 피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진-3-일), 트리아졸로피리미디닐 (예, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일), 프탈라지닐 등;
등.
본 명세서에서, 치환기 내 "비방향족 헤테로시클릴기" 및 "비방향족 헤테로시클릴-"의 예에는 산소 원자, 황 원자 (상기 황 원자는 임의 산화됨) 및 질소 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 탄소 원자 이외에 고리 구성 원자로서 포함하는 4- 내지 7-원 (바람직하게 5- 또는 6-원) 모노시클릭 비방향족 헤테로시클릭기 및 축합된 비방향족 헤테로시클릭기가 포함된다. 축합된 비방향족 헤테로시클릭기의 예에는, 상기 4- 내지 7-원 모노시클릭 비방향족 헤테로시클릭기가 1 또는 2 개의 질소 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 또는 비방향족 헤테로사이클 (예, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피라진, 피리딘, 피리미딘), 1 개의 황 원자를 포함하는 5-원 방향족 또는 비방향족 헤테로사이클 (예, 티오펜) 및 벤젠 고리 등으로부터 선택된 1 또는 2 개와 축합된 기 등이 포함된다. 모노시클릭 비방향족 헤테로시클릭기 및 축합된 비방향족 헤테로시클릭기는 가교결합될 수 있다.
치환기 내 "비방향족 헤테로시클릭기" 및 "비방향족 헤테로시클릴-" 의 바람직한 예는 하기를 포함한다:
모노시클릭 비방향족 헤테로시클릭기, 예컨대 아제티디닐 (예, 2-아제티디닐), 피롤리디닐 (예, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐), 피페리딜 (예, 2-피페리딜, 3-피페리딜, 4-피페리딜), 호모피페리디닐 (예, 2-호모피페리딜, 3-호모피페리딜, 4-호모피페리딜), 테트라히드로피리딜 (예, 1,2,3,6-테트라히드로피리딘-2-일), 디히드로피리딜 (예, 2,3-디히드로피리딘-4-일, 1,2-디히드로피리딘-1-일, 1,2-디히드로피리딘-3-일), 모르폴리닐 (예, 2-모르폴리닐), 티오모르폴리닐 (예, 2-티오모르폴리닐), 1,1-디옥시드-티오모르폴리닐 (예, 1,1-디옥시드-티오모르폴린-2-일), 피페라지닐 (예, 2-피페라지닐), 헥사메틸렌이미닐 (예, 2-헥사메틸렌이미닐), 옥사졸리디닐 (예, 2-옥사졸리디닐), 티아졸리디닐 (예, 2-티아졸리디닐), 이미다졸리디닐 (예, 2-이미다졸리디닐), 옥사졸리닐 (예, 2-옥사졸리닐), 티아졸리닐 (예, 2-티아졸리닐), 이미다졸리닐 (예, 2-이미다졸리닐), 디옥솔릴 (예, 1,3-디옥솔-4-일), 디옥솔라닐 (예, 1,3-디옥솔란-4-일), 디히드로옥사디아졸릴 (예, 4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일, 2,3-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-5-일), 피라닐 (예, 2-피라닐, 4-피라닐), 테트라히드로피라닐 (예, 2-테트라히드로피라닐, 3-테트라히드로피라닐, 4-테트라히드로피라닐), 티오피라닐 (예, 4-티오피라닐), 테트라히드로티오피라닐 (예, 2-테트라히드로티오피라닐, 3-테트라히드로티오피라닐, 4-테트라히드로티오피라닐), 1-옥시드-테트라히드로티오피라닐 (예, 1-옥시드-테트라히드로티오피란-4-일), 1,1-디옥시드-테트라히드로티오피라닐 (예, 1,1-디옥시드-테트라히드로티오피란-4-일), 테트라히드로푸릴 (예, 테트라히드로푸란-3-일, 테트라히드로푸란-2-일), 피라졸리디닐 (예, 3-피라졸리디닐), 피라졸리닐 (예, 3-피라졸리닐), 테트라히드로피리미디닐 (예, 2-테트라히드로피리미디닐), 헥사히드로피리미디닐 (예, 2-헥사히드로피리미디닐), 디히드로트리아졸릴 (예, 2,3-디히드로-1H-1,2,3-트리아졸-4-일, 4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일), 테트라히드로트리아졸릴 (예, 2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,2,3-트리아졸-4-일), 티아지닐 (예, 1,4-티아진-2-일), 1,1-디옥시드-티아지나닐 (예, 1,1-디옥시드-1,2-티아지난-3-일), 디히드로피리다지닐 (예, 1,6-디히드로피리다진-3-일, 2,3-디히드로피리다진-3-일), 테트라히드로피리다지닐 (예, 1,4,5,6-테트라히드로피리다진-3-일), 디히드로티옥사지닐 (예, 2,3-디히드로-1,4-티옥사진-3-일), 디히드로티아지닐 (예, 3,4-디히드로-2H-1,4-티아진-5-일), 디옥사닐 (예, 1,4-디옥산-2-일) 등;
축합된 비방향족 헤테로시클릭기, 예컨대 디히드로인돌릴 (예, 2,3-디히드로-1H-인돌-2-일), 디히드로이소인돌릴 (예, 2,3-디히드로-1H-이소인돌-1-일, 1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일), 디히드로벤조푸라닐 (예, 2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일), 디히드로벤조디옥시닐 (예, 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐), 디히드로벤조디옥세피닐 (예, 3,4-디히드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-7-일), 테트라히드로벤조푸라닐 (예, 4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조푸란-3-일), 크로메닐 (예, 4H-크로멘-2-일, 2H-크로멘-3-일, 2H-크로멘-7-일), 디히드로퀴놀리닐 (예, 1,2-디히드로퀴놀린-4-일, 3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-일), 테트라히드로퀴놀리닐 (예, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-4-일), 디히드로이소퀴놀리닐 (예, 1,2-디히드로이소퀴놀린-4-일), 테트라히드로이소퀴놀리닐 (예, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-1-일), 디히드로프탈라지닐 (예, 3,4-디히드로프탈라진-1-일, 1,4-디히드로프탈라진-4-일), 테트라히드로벤조아제피닐 (예, 2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-1-일), 벤조디옥솔릴 (예, 1,3-벤조디옥솔-5-일), 벤조티아진 (예, 3,4-디히드로-2H-1,4-벤조티아진-2-일) 등 ;
등.
본 명세서에서, 치환기 및 "시클릭 아미노기"의 "시클릭 아미노" 의 예는, 시클릭 아미노기, 예컨대 1-아제티디닐, 1-피롤리디닐, 피페리디노, 호모피페리디노, 티오모르폴리노, 1,1-디옥시드-티오모르폴리노, 모르폴리노, 1-피페라지닐, 1-이미다졸리디닐, 1-피롤릴, 1-이미다졸릴, 1-디히드로피리다지닐 (예, 2,3-디히드로피리다진-2-일), 1-헥사히드로피리미디닐, 테트라히드로피리딜 (예, 1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일), 1-헥사메틸렌이미닐, 3-옥사졸리디닐, 3-티아졸리디닐, 1-이미다졸리닐, 1-피라졸리디닐, 1-피라졸리닐, 1-테트라히드로피리미디닐, 디히드로트리아졸릴 (예, 2,3-디히드로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일, 4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일), 테트라히드로트리아졸릴 (예, 2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일), 1,1-디옥시드-티아지나닐 (예, 1,1-디옥시드-1,2-티아지난-2-일), 디히드로피리다지닐 (예, 1,6-디히드로피리다진-1-일, 2,3-디히드로피리다진-2-일), 1-디히드로인돌릴 (예, 2,3-디히드로-1H-인돌-1-일), 1-디히드로퀴놀리닐 (예, 1,2-디히드로퀴놀린-1-일, 3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일), 1-테트라히드로퀴놀리닐 (예, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일), 2-디히드로이소퀴놀리닐 (예, 1,2-디히드로이소퀴놀린-2-일), 2-테트라히드로이소퀴놀리닐 (예, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일), 2-디히드로이소인돌릴 (예, 1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일), 3-디히드로퀴나졸리닐 (예, 3,4-디히드로퀴나졸린-3-일), 3-테트라히드로퀴나졸리닐 (예, 1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-3-일), 3-테트라히드로피리도[3,2-d]피리미디닐 (예, 1,2,3,4-테트라히드로피리도[3,2-d]피리미딘-3-일), 3-테트라히드로프테리디닐 (예, 1,2,3,4-테트라히드로프테리딘-3-일), 8-옥사-3-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일 등을 포함한다.
고리 A 에 대한 "임의 치환된 6-원 방향족 고리" 의 "6-원 방향족 고리"의 예에는, 벤젠 고리, 1 내지 3 개의 질소 원자를 포함하는 6-원 방향족 헤테로사이클 (예, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 트리아진) 등이 포함된다.
"6-원 방향족 고리"가 임의로 갖는 치환기의 예는 하기로부터 선택된 치환기가 포함된다:
(1) 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자),
(2) 시아노기,
(3) 히드록시기,
(4) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬기,
(5) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알콕시기. 치환기의 개수는 1 내지 5 개, 바람직하게 1 내지 3 개, 더욱 바람직하게 1 또는 2 개이다.
서로 결합된 고리 A 상 치환기에 의해 고리 A 와 함께 형성된 "임의 치환된 9 또는 10-원 방향족 융합 고리"의 "9- 또는 10-원 방향족 융합 고리" 의 예는 나프탈렌, 벤조푸란, 인다졸 등이 포함된다. "9 또는 10-원 방향족 융합 고리"가 임의로 갖는 치환기의 예에는 고리 A 에 대한 6-원 방향족 고리가 임의로 갖는 치환기와 유사한 것이 포함된다. 치환기의 개수는 1 내지 5, 바람직하게 1 내지 3, 더욱 바람직하게 1 또는 2 개이다.
고리 A 는 바람직하게 임의 치환된 벤젠 고리이다. "임의 치환된 벤젠 고리"로서, 할로겐 원자, C1-6 알킬기 및 C1-6 알콕시기로부터 선택된 1 내지 3 개 (바람직하게 2 개) 의 치환기로 치환된 벤젠 고리가 바람직하고, 2 개의 할로겐 원자로 치환된 벤젠 고리가 특히 바람직하다.
또 다른 구현예에서, 고리 A 는 바람직하게 임의 치환된 벤젠 고리, 더욱 바람직하게, 할로겐 원자, C1-6 알킬기 및 C1-6 알콕시기로부터 선택된 1 내지 3 개 (바람직하게 2 개) 의 치환기로 임의 치환된 벤젠 고리, 더욱 바람직하게, 1 내지 3 (바람직하게 1 또는 2) 할로겐 원자 (바람직하게, 불소 원자, 염소 원자) 로 임의 치환된 벤젠 고리이다.
또 다른 구현예에서, 고리 A 는 바람직하게 임의 치환된 벤젠 고리, 더욱 바람직하게, 할로겐 원자 (바람직하게, 불소 원자, 염소 원자) 및 C1-6 알킬기 (바람직하게, 메틸) 로부터 선택된 1 내지 3 개 (바람직하게 2 개) 의 치환기로 임의 치환된 벤젠 고리, 더욱 바람직하게 불소 원자 및 염소 원자로부터 선택된 2 개의 치환기로 치환된 벤젠 고리이다.
고리 A 의 바람직한 예는 하기를 포함한다:
등. 특히 바람직한 것은 하기이다:
또 다른 구현예에서, 고리 A 의 바람직한 구체적인 예는 하기를 포함한다:
등.
[식 중, 각 기호는 상기에서 정의된 바와 같음].
고리 B1 - B6 는 추가 임의 치환된다. 그러나, 고리 B1 - B6 를 구성하는 질소 원자에 결합된 수소 원자는 치환되지 않는다. 고리 B1 - B6 가 임의로 추가 갖는 치환기의 예는 하기로부터 선택된 치환기를 포함한다:
(1) 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자),
(2) 시아노기,
(3) 히드록시기,
(4) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬기,
(5) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알콕시기,
(6) 옥소기 등.
치환기의 개수는 1 내지 5 개, 바람직하게 1 내지 3 개, 더욱 바람직하게 1 또는 2 개이다.
고리 B1 - B6 가 임의로 추가 갖는 치환기는 바람직하게 히드록시기 및 C1-6 알콕시기 (바람직하게, 메톡시) 이다.
고리 B1 - B6 의 예는 바람직하게 이들이 고리 A 및 R 이외에 히드록시기 또는 C1-6 알콕시기 (바람직하게, 메톡시) 로 치환된 것 또는 이들이 고리 A 및 R 외 치환기를 갖지 않는 것, 더욱 바람직하게 이들이 고리 A 및 R 이외 치환기를 갖지 않는 것이다.
또 다른 구현예에서, 고리 B1 - B6 는 더욱 바람직하게 고리 A 및 R 이외에 히드록시기 또는 C1-6 알콕시기 (바람직하게, 메톡시) 로 치환된다.
또 다른 구현예에서,
바람직하게
[식 중, 각 기호는 상기에서 정의된 바와 같음], 더욱 바람직하게
[식 중, 각 기호는 상기에서 정의된 바와 같음]
이다.
여기서, 고리 B1 - B6 는 바람직하게 고리 A 및 R' 이외 치환기를 갖지 않는다.
R 에 대한 "임의 치환된 카르복시기"의 예는 하기를 포함한다:
(1) 카르복시기,
(2) C1-6 알콕시-카르보닐기,
(3) C6-12 아릴옥시-카르보닐기,
(4) C7-12 아르알킬옥시-카르보닐기
등.
R 에 대한 "임의 치환된 카르복시기" 는, 바람직하게 카르복시기 또는 C1-6 알콕시-카르보닐기 (바람직하게, 에톡시카르보닐) 이다.
R 에 대한 "임의 치환된 아미노기"의 예에는 하기가 포함된다:
(1) 아미노기,
(2) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노기,
(3) 모노- 또는 디-C3-6 시클로알킬아미노기,
(4) 모노- 또는 디-C6-12 아릴아미노기,
(5) 모노- 또는 디-C7-12 아르알킬아미노기,
(6) 히드라지노기,
(7) 모노- 또는 디-(C1-6 알킬술포닐)아미노기,
(8) 모노- 또는 디-(C3-6 시클로알킬술포닐)아미노기,
(9) 모노- 또는 디-(C6-12 아릴술포닐)아미노기,
(10) 모노- 또는 디-(방향족 헤테로시클릴-술포닐)아미노기,
(11) -NRA-CO-RB
(식 중,
RA 은
(a) 수소 원자,
(b) C1-6 알킬기, 또는
(c) C1-6 알킬-카르보닐기이고, 및
RB 는 하기임:
(a) 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알킬기:
(i) 할로겐 원자,
(ii) 히드록시기,
(iii) C1-6 알콕시기,
(iv) 방향족 헤테로시클릭기, 및
(v) 옥소기로 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭기,
(b) C1-6 알콕시기,
(c) C3-6 시클로알킬기,
(d) C1-6 알킬-카르보닐기,
(e) 아미노기,
(f) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노기,
(g) 시클릭 아미노기,
(h) 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C6-12 아릴기:
(i) 시아노기,
(ii) 카르복시기,
(iii) C1-6 알콕시-카르보닐기,
(iv) C1-6 알킬술포닐아미노기, 및
(v) 옥소기로 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭기,
(i) 옥소기로 임의 치환된 헤테로시클릭기로 임의 치환된 C7-12 아르알킬기, 또는
(j) 방향족 헤테로시클릭기),
(12) -NRC-SO2-N(RD)(RE)
(식 중,
RC 은
(a) 수소 원자, 또는
(b) C1-6 알킬기이고, 및
RD 및 RE 은 각각 독립적으로
(a) 수소 원자,
(b) C1-6 알킬기, 또는
(c) C3-6 시클로알킬기임),
(13) 임의 치환된 시클릭 아미노기
등.
여기서, "임의 치환된 시클릭 아미노기"의 "시클릭 아미노기"가 임의로 갖는 치환기의 예는 하기로부터 선택된 치환기를 포함한다:
(1) 옥소기,
(2) 할로겐 원자,
(3) 시아노기,
(4) 히드록시기,
(5) 니트로기,
(6) 포르밀기,
(7) 아미노기,
(8) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노기,
(9) C1-6 알킬-카르보닐아미노기,
(10) C1-6 알콕시-카르보닐아미노기,
(11) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알콕시기,
(12) C7-12 아르알킬옥시기,
(13) C6-12 아릴옥시기,
(14) C1-6 알킬-카르보닐옥시기,
(15) 카르복시기,
(16) C1-6 알콕시-카르보닐기,
(17) C7-12 아르알킬옥시-카르보닐기,
(18) C6-12 아릴옥시-카르보닐기,
(19) C1-6 알킬-카르보닐기,
(20) C3-6 시클로알킬-카르보닐기,
(21) C7-12 아르알킬-카르보닐기,
(22) C6-12 아릴-카르보닐기,
(23) 카르바모일기,
(24) 티오카르바모일기,
(25) 모노- 또는 디-(C1-6 알킬)카르바모일기,
(26) 모노- 또는 디-(C7-12 아르알킬)카르바모일기,
(27) 티올기,
(28) C1-6 알킬티오기,
(29) C7-12 아르알킬티오기,
(30) C1-6 알킬술포닐기,
(31) C3-6 시클로알킬술포닐기,
(32) C6-12 아릴술포닐기,
(33) C7-12 아르알킬술포닐기,
(34) 우레이도기,
(35) 모노- 또는 디-(C1-6 알킬)우레이도기,
(36) 모노- 또는 디-(C6-12 아릴)우레이도기,
(37) 술파모일기,
(38) C1-6 알킬술포닐아미노기,
(39) 술파모일아미노기,
(40) 모노- 또는 디-(C1-6 알킬)술파모일아미노기,
(41) 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭기:
(a) 옥소기로 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭기,
(b) 카르복시기, 및
(c) 옥소기
등. 치환기의 개수는 1 내지 4 개, 바람직하게 1 내지 3 개이다.
R 에 대한 "임의 치환된 아미노기"는 바람직하게 하기이다:
(1) 아미노기,
(2) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노기 (바람직하게, 디메틸아미노),
(3) 모노- 또는 디-C7-12 아르알킬아미노기 (바람직하게, 벤질아미노),
(4) 모노- 또는 디-(C1-6 알킬술포닐)아미노기 (바람직하게, 메틸술포닐아미노, 에틸술포닐아미노),
(5) 모노- 또는 디-(C3-6 시클로알킬술포닐)아미노기 (바람직하게, 시클로프로필술포닐아미노),
(6) 모노- 또는 디-(C6-12 아릴술포닐)아미노기 (바람직하게, 페닐술포닐아미노),
(7) 모노- 또는 디-(방향족 헤테로시클릴-술포닐)아미노기 (바람직하게, 피리딜술포닐아미노 (바람직하게, 피리딘-3-일술포닐아미노)),
(8) -NRA-CO-RB
(식 중,
RA 은
(a) 수소 원자, 또는
(b) C1-6 알킬기 (바람직하게, 메틸) 이고, 및
RB 은 하기임:
(a) 하기로부터 선택된 1 내지 3 개 (바람직하게, 1 또는 2 개) 의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (바람직하게, 메틸, 에틸):
(i) 할로겐 원자 (바람직하게, 불소 원자),
(ii) 히드록시기,
(iii) C1-6 알콕시기 (바람직하게, 메톡시),
(iv) 방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게, 트리아졸릴 (바람직하게, 1,2,4-트리아졸-1-일)), 및
(v) 옥소기로 임의 치환된 헤테로시클릭기 (바람직하게, 디히드로옥사디아졸릴 (바람직하게, 4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)),
(b) C3-6 시클로알킬기 (바람직하게, 시클로프로필),
(c) C1-6 알킬-카르보닐기 (바람직하게, 아세틸),
(d) 아미노기,
(e) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노기 (바람직하게, 메틸아미노),
(f) 시클릭 아미노기 (바람직하게, 모르폴리노),
(g) 하기로부터 선택된 1 내지 3 개 (바람직하게 1 개) 의 치환기로 임의 치환된 C6-12 아릴기 (바람직하게, 페닐):
(i) 시아노기,
(ii) 카르복시기,
(iii) C1-6 알콕시-카르보닐기 (바람직하게, 에톡시카르보닐),
(iv) C1-6 알킬술포닐아미노기 (바람직하게, 메틸술포닐아미노), 및
(v) 옥소기로 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게, 디히드로옥사디아졸릴 (바람직하게, 4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)),
(h) 옥소기로 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게, 디히드로옥사디아졸릴 (바람직하게, 4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)) 로 임의 치환된 C7-12 아르알킬기 (바람직하게, 벤질), 또는
(i) 방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게, 옥사졸릴 (바람직하게, 옥사졸-5-일))),
(9) -NRC-SO2-N(RD)(RE)
(식 중,
RC 는
(a) 수소 원자, 또는
(b) C1-6 알킬기 (바람직하게, 메틸) 이고,
RD 및 RE 는 각각 독립적으로
(a) 수소 원자,
(b) C1-6 알킬기 (바람직하게, 메틸, 에틸), 또는
(c) C3-6 시클로알킬기 (바람직하게, 시클로프로필) 임),
또는
(10) 1 또는 2 개의 옥소기로 임의 치환된 시클릭 아미노기 (바람직하게, 시클릭 아미노기 (바람직하게, 1-이미다졸리디닐)).
또 다른 구현예에서, R 에 대한 "임의 치환된 아미노기" 는 바람직하게 하기이다:
(1) 모노- 또는 디-(C1-6 알킬-카르보닐)아미노기 (바람직하게, 아세틸아미노), 또는
(2) 술파모일아미노기.
R 에 대한 "임의 치환된 C1-6 알킬기" 의 "C1-6 알킬기" 는 바람직하게 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이다.
"C1-6 알킬기"가 임의로 갖는 치환기의 예는 하기를 포함한다:
(1) 할로겐 원자,
(2) 시아노기,
(3) 히드록시기,
(4) 카르복시기,
(5) 아미노기,
(6) 카르바모일기,
(7) 모노- 또는 디-(C1-6 알킬)카르바모일기 (상기 C1-6 알킬은 히드록시기 또는 카르복시기로 임의 치환됨),
(8) 모노- 또는 디-(C6-12 아릴)카르바모일기 (상기 C6-12 아릴은 카르복시기로 임의 치환됨),
(9) 하기로부터 선택된 1 내지 3 (바람직하게, 1 또는 2) 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알콕시기:
(i) 히드록시기,
(ii) 카르복시기,
(iii) 카르바모일기,
(iv) 모노- 또는 디-(C1-6 알킬-카르보닐)아미노기,
(v) 모노- 또는 디-(C1-6 알킬술포닐)아미노기,
(vi) C1-6 알콕시-카르보닐기, 및
(vii) 히드록시기로 임의 치환된 시클릭 아미노-카르보닐기,
(10) C1-6 알킬-카르보닐옥시기,
(11) C1-6 알킬술포닐옥시기,
(12) C1-6 알콕시-카르보닐기,
(13) 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C6-12 아릴옥시기:
(i) 할로겐 원자,
(ii) 시아노기,
(iii) 카르복시기,
(iv) C1-6 알콕시기,
(v) C1-6 알콕시-카르보닐기,
(vi) C1-6 알킬술포닐기,
(vii) 모노- 또는 디-(C1-6 알킬술포닐)카르바모일기,
(viii) 옥소기 또는 티옥소기로 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게, 디히드로옥사디아졸릴), 및
(ix) 히드록시기로 임의 치환된 시클릭 아미노-카르보닐기,
(14) 옥소기로 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭기로 임의 치환된 C7-12 아르알킬옥시기,
(15) 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 방향족 헤테로시클릴-옥시기:
(i) 카르복시기,
(ii) C1-6 알콕시-카르보닐기, 및
(iii) 옥소기로 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭기,
(16) C1-6 알킬티오기,
(17) 카르복시기로 임의 치환된 C6-12 아릴티오기,
(18) C1-6 알킬술피닐기,
(19) C1-6 알킬술포닐기,
(20) 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C6-12 아릴술포닐기:
(i) 카르복시기, 및
(ii) 옥소기로 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭기,
(21) 모노- 또는 디-C1-6 알킬술파모일기,
(22) 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 방향족 헤로시클릴-아미노기:
(i) 카르복시기, 및
(ii) 옥소기로 임의 치환된 방향족 헤테로시클릭기,
(23) -NRF-CO-RG
(식 중,
RF 은
(i) 수소 원자,
(ii) 히드록시기로 임의 치환된 C1-6 알킬기, 또는
(iii) C1-6 알킬-카르보닐기이고, 및
RG 은 하기임:
(i) 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알킬기:
(1) 할로겐 원자,
(2) 시아노기,
(3) 히드록시기,
(4) 할로겐 원자 및 C3-6 시클로알킬기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알콕시기 및,
(5) C3-6 시클로알킬옥시기,
(6) 할로겐 원자, 시아노기 및 카르복시기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 방향족 헤테로시클릴-옥시기,
(7) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노기,
(8) N-(C1-6 알킬-카르보닐)-N-(C1-6 알킬)아미노기,
(9) 모노- 또는 디-(C6-12 아릴-카르보닐)아미노기,
(10) 모노- 또는 디-(방향족 헤테로시클릴-카르보닐)아미노기,
(11) N-(방향족 헤테로시클릴-카르보닐)-N-(C1-6 알킬)아미노기,
(12) 모노- 또는 디-(C6-12 아릴술포닐)아미노기,
(13) C1-6 알킬티오기,
(14) C1-6 알킬술포닐기,
(15) C1-6 알킬-카르보닐옥시기,
(16) 카르복시기 및 옥소기로 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C6-12 아릴옥시기,
(17) 카르복시기 및 C1-6 알킬기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 방향족 헤테로시클릭기,
(18) 할로겐 원자 및 옥소기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 시클릭 아미노기, 및
(19) 옥소기로 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭기,
(ii) C1-6 알콕시기,
(iii) C3-6 시클로알킬기,
(iv) 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C6-12 아릴기:
(1) 할로겐 원자,
(2) 시아노기,
(3) 히드록시기,
(4) 카르복시기,
(5) 옥소기로 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭기로 임의 치환된 C1-6 알킬기,
(6) C1-6 알콕시기,
(7) C1-6 알킬술포닐기,
(8) 모노- 또는 디-(C1-6 알킬술포닐)아미노기,
(9) C6-12 아릴기,
(10) C1-6 알킬기로 임의 치환된 방향족 헤테로시클릭기,
(11) 옥소기로 임의 치환된 시클릭 아미노기, 및
(12) 옥소기로 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭기,
(v) 옥소기로 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭기로 임의 치환된 C7-12 아르알킬기,
(vi) 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 방향족 헤테로시클릭기:
(1) C1-6 알킬기,
(2) 모노- 또는 디-(C1-6 알킬술포닐)아미노기, 및
(3) 옥소기로 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭기,
(vii) 1 또는 2 개의 옥소기로 임의 치환된 시클릭 아미노기,
(viii) 1 또는 2 개의 옥소기로 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭기,
(ix) C1-6 알킬-카르보닐기, 또는
(x) 시클릭 아미노-카르보닐기),
(24) -NRH-SO2-RI
(식 중,
RH 은
(i) 수소 원자,
(ii) C1-6 알킬기, 또는
(iii) C1-6 알콕시기로 임의 치환된 C7-12 아르알킬기이고, 및
RI 은 하기임:
(i) 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알킬기:
(1) 할로겐 원자,
(2) C1-6 알콕시기, 및
(3) 시클릭 아미노기,
(ii) 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C6-12 아릴기:
(1) 카르복시기, 및
(2) 옥소기로 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭기, 또는
(iii) 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 방향족 헤테로시클릭기:
(1) 카르복시기, 및
(2) 옥소기로 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭기),
(25) -NRJ-CO-NRKRL
(식 중,
RJ 은
(i) 수소 원자, 또는
(ii) 히드록시기로 임의 치환된 C1-6 알킬기이고, 및
RK 및 RL 은 각각 독립적으로 하기임:
(i) 수소 원자,
(ii) 히드록시기 및 C1-6 알콕시기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알킬기, 또는
(iii) C1-6 알콕시기),
(26) -NRM-SO2-NRNRO
(식 중,
RM 은
(i) 수소 원자, 또는
(ii) C1-6 알킬기이고, 및
RN 및 RO 은 각각 독립적으로,
(i) 수소 원자,
(ii) C1-6 알킬기, 또는
(iii) C1-6 알콕시기임),
(27) 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 방향족 헤테로시클릭기:
(i) 카르복시기,
(ii) 할로겐 원자, 히드록시기 및 카르복시기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알킬기,
(iii) C1-6 알콕시기로 임의 치환된 C1-6 알콕시기,
(iv) C3-6 시클로알킬기, 및
(v) 옥소기로 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭기,
(28) 하기로부터 선택된 1 내지 4 개의 치환기로 임의 치환된 시클릭 아미노기:
(i) 할로겐 원자,
(ii) 시아노기,
(iii) 카르복시기,
(iv) 카르바모일기,
(v) C1-6 알킬기,
(vi) C1-6 알콕시-카르보닐기,
(vii) 모노- 또는 디-(C1-6 알킬-카르보닐)아미노기,
(viii) C1-6 알킬기로 임의 치환된 방향족 헤테로시클릭기,
(ix) 옥소기로 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭기, 및
(x) 옥소기,
(29) 옥소기로 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭기
등. 치환기의 개수는 1 내지 4, 바람직하게 1 내지 3 이다.
R 에 대한 "임의 치환된 C1-6 알킬기" 는 바람직하게 하기로부터 선택된 1 내지 4 (바람직하게 1 내지 3, 더욱 바람직하게 1 또는 2) 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (바람직하게, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필) 이다:
(1) 할로겐 원자 (바람직하게, 불소 원자),
(2) 시아노기,
(3) 히드록시기,
(4) 카르복시기,
(5) 아미노기,
(6) 카르바모일기,
(7) 모노- 또는 디-(C1-6 알킬)카르바모일기 (바람직하게, 이소프로필카르바모일) (상기 C1-6 알킬은 카르복시기로 임의 치환됨),
(8) 모노- 또는 디-(C6-12 아릴)카르바모일기 (바람직하게, 페닐카르바모일) (상기 C6-12 아릴은 카르복시기로 임의 치환됨),
(9) 하기로부터 선택된 1 내지 3 (바람직하게, 1 또는 2) 개로 임의 치환된 C1-6 알콕시기 (바람직하게, 메톡시, 에톡시, 프로폭시):
(i) 히드록시기,
(ii) 카르복시기,
(iii) 카르바모일기,
(iv) 모노- 또는 디-(C1-6 알킬-카르보닐)아미노기 (바람직하게, 아세틸아미노),
(v) 모노- 또는 디-(C1-6 알킬술포닐)아미노기 (바람직하게, 메틸술포닐아미노),
(vi) C1-6 알콕시-카르보닐기 (바람직하게, 에톡시카르보닐), 및
(vii) 히드록시기로 임의 치환된 시클릭 아미노-카르보닐기 (바람직하게, 아제티딘-1-일카르보닐, 1,1-디옥시드-티오모르폴리노카르보닐),
(10) C1-6 알킬-카르보닐옥시기 (바람직하게, 아세틸옥시),
(11) C1-6 알킬술포닐옥시기 (바람직하게, 메틸술포닐옥시),
(12) 하기로부터 선택된 1 내지 3 (바람직하게, 1 또는 2) 개의 치환기로 임의 치환된 C6-12 아릴옥시기 (바람직하게, 페녹시):
(i) 할로겐 원자 (바람직하게, 불소 원자, 염소 원자),
(ii) 시아노기,
(iii) 카르복시기,
(iv) C1-6 알콕시기 (바람직하게, 메톡시),
(v) C1-6 알콕시-카르보닐기 (바람직하게, 메톡시카르보닐),
(vi) C1-6 알킬술포닐기 (바람직하게, 메틸술포닐),
(vii) 모노- 또는 디-(C1-6 알킬술포닐)카르바모일기 (바람직하게, 메틸술포닐카르바모일),
(viii) 옥소기 또는 티옥소기로 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게, 디히드로옥사디아졸릴 (바람직하게, 4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)), 및
(ix) 히드록시기로 임의 치환된 시클릭 아미노-카르보닐기 (바람직하게, 아제티딘-1-일카르보닐),
(13) 옥소기로 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게, 디히드로옥사디아졸릴 (바람직하게, 4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)) 로 임의 치환된 C7-12 아르알킬옥시기 (바람직하게, 벤질옥시),
(14) 하기로부터 선택된 1 내지 3 (바람직하게, 1) 개의 치환기로 임의 치환된 방향족 헤테로시클릴-옥시기 (바람직하게, 피리딜옥시 (바람직하게, 피리딘-2-일옥시)):
(i) 카르복시기,
(ii) C1-6 알콕시-카르보닐기 (바람직하게, 메톡시카르보닐), 및
(iii) 옥소기로 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게, 디히드로옥사디아졸릴 (바람직하게, 4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일, 2,3-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-5-일)),
(15) C1-6 알킬티오기기 (바람직하게, 메틸티오),
(16) 카르복시기로 임의 치환된 C6-12 아릴티오기 (바람직하게, 페닐티오),
(17) C1-6 알킬술피닐기 (바람직하게, 메틸술피닐),
(18) C1-6 알킬술포닐기 (바람직하게, 메틸술포닐),
(19) 하기로부터 선택된 1 내지 3 (바람직하게, 1) 개의 치환기로 임의 치환된 C6-12 아릴술포닐기 (바람직하게, 페닐술포닐):
(i) 카르복시기, 및
(ii) 옥소기로 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게, 디히드로옥사디아졸릴 (바람직하게, 4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)),
(20) 모노- 또는 디-C1-6 알킬술파모일기 (바람직하게, 이소프로필술파모일),
(21) 하기로부터 선택된 1 내지 3 (바람직하게, 1) 개의 치환기로 임의 치환된 방향족 헤테로시클릴-아미노기 (바람직하게, 피리딜아미노 (바람직하게, 피리딘-2-일아미노), 피리미디닐아미노 (바람직하게, 피리미딘-2-일아미노), 벤조옥사졸릴아미노 (바람직하게, 벤조옥사졸-2-일아미노)):
(i) 카르복시기, 및
(ii) 옥소기로 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게, 디히드로옥사디아졸릴 (바람직하게, 4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)),
(22) -NRF-CO-RG
(식 중,
RF 은
(i) 수소 원자, 또는
(ii) 히드록시기로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (바람직하게, 메틸, 에틸) 이고, 및
RG 은 하기임:
(i) 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (바람직하게, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필):
(1) 할로겐 원자 (바람직하게, 불소 원자),
(2) 시아노기,
(3) 히드록시기,
(4) 할로겐 원자 (바람직하게, 불소 원자) 및 C3-6 시클로알킬기 (바람직하게, 시클로프로필) 로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알콕시기 (바람직하게, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 이소부톡시),
(5) C3-6 시클로알킬옥시기 (바람직하게, 시클로프로필옥시),
(6) 할로겐 원자 (바람직하게, 불소 원자, 염소 원자), 시아노기 및 카르복시기로부터 선택된 1 내지 3 (바람직하게 1) 개의 치환기로 임의 치환된 방향족 헤테로시클릴-옥시기 (바람직하게, 피리딜옥시 (바람직하게, 피리딘-2-일옥시), 피리미디닐옥시 (바람직하게, 피리미딘-2-일옥시)),
(7) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노기 (바람직하게, 메틸아미노, 디메틸아미노),
(8) N-(C1-6 알킬-카르보닐)-N-(C1-6 알킬)아미노기 (바람직하게, N-아세틸-N-메틸아미노),
(9) 모노- 또는 디-(C6-12 아릴-카르보닐)아미노기 (바람직하게, 벤조일아미노),
(10) 모노- 또는 디-(방향족 헤테로시클릴-카르보닐)아미노기 (바람직하게, 피리딜카르보닐아미노 (바람직하게, 피리딘-2-일카르보닐아미노)),
(11) N-(방향족 헤테로시클릴-카르보닐)-N-(C1-6 알킬)아미노기 (바람직하게, N-(피리딜카르보닐)-N-메틸아미노 (바람직하게, N-(피리딘-2-일카르보닐)-N-메틸아미노)),
(12) 모노- 또는 디-(C6-12 아릴술포닐)아미노기 (바람직하게, 페닐술포닐아미노),
(13) C1-6 알킬티오기 (바람직하게, 메틸티오),
(14) C1-6 알킬술포닐기 (바람직하게, 메틸술포닐),
(15) C1-6 알킬-카르보닐옥시기 (바람직하게, 아세틸옥시),
(16) 카르복시기 및 옥소기로 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게, 디히드로옥사디아졸릴 (바람직하게, 4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일))로 부터 선택된 1 내지 3 (바람직하게, 1) 개의 치환기로 임의 치환된 C6-12 아릴옥시기 (바람직하게, 페녹시),
(17) 카르복시기 및 C1-6 알킬기 (바람직하게, 메틸)로부터 선택된 1 내지 3 (바람직하게 1 또는 2) 개의 치환기로 임의 치환된 방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게, 피리딜 (바람직하게, 피리딘-2-일), 피라졸릴 (바람직하게, 피라졸-1-일), 이속사졸릴 (바람직하게, 이속사졸-5-일), 트리아졸릴 (바람직하게, 1H-1,2,4-트리아졸-1-일), 테트라졸릴 (바람직하게, 테트라졸-1-일)),
(18) 할로겐 원자 (바람직하게, 불소 원자, 염소 원자) 및 옥소기로부터 선택된 1 내지 3 (바람직하게, 1 또는 2) 개의 치환기로 임의 치환된 시클릭 아미노기 (바람직하게, 1-피롤리디닐, 피페리디노, 1-이미다졸리디닐, 모르폴리노, 8-옥사-3-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일), 및
(19) 할로겐 원자 (바람직하게, 염소 원자) 및 옥소기로부터 선택된 1 내지 3 (바람직하게, 1 또는 2) 개의 치환기로 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게, 디히드로피리딜 (바람직하게, 1,2-디히드로피리딘-1-일), 디히드로옥사디아졸릴 (바람직하게, 4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)),
(ii) C1-6 알콕시기 (바람직하게, 메톡시, 이소프로폭시),
(iii) C3-6 시클로알킬기 (바람직하게, 시클로프로필),
(iv) 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C6-12 아릴기 (바람직하게, 페닐):
(1) 할로겐 원자 (바람직하게, 불소 원자, 염소 원자),
(2) 시아노기,
(3) 히드록시기,
(4) 카르복시기,
(5) 옥소기로 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게, 디히드로옥사디아졸릴 (바람직하게, 4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)) 로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (바람직하게, 메틸, tert-부틸),
(6) C1-6 알콕시기 (바람직하게, 메톡시, 에톡시),
(7) C1-6 알킬술포닐기 (바람직하게, 메틸술포닐),
(8) 모노- 또는 디-(C1-6 알킬술포닐)아미노기 (바람직하게, 메틸술포닐아미노),
(9) C6-12 아릴기 (바람직하게, 페닐), 및
(10) C1-6 알킬기 (바람직하게, 메틸) 로 임의 치환된 방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게, 옥사디아졸릴 (바람직하게, 1,2,4-옥사디아졸-3-일), 테트라졸릴 (바람직하게, 테트라졸-5-일)),
(11) 옥소기로 임의 치환된 시클릭 아미노기 (바람직하게, 1-피롤리디닐), 및
(12) 옥소기로 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게, 디히드로옥사디아졸릴 (바람직하게, 4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)),
(v) 옥소기로 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게, 디히드로옥사디아졸릴 (바람직하게, 4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)) 로 임의 치환된 C7-12 아르알킬기 (바람직하게, 벤질),
(vi) 하기로부터 선택된 1 내지 3 (바람직하게, 1) 개의 치환기로 임의 치환된 방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게, 피리딜 (바람직하게, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일), 티아졸릴 (바람직하게, 티아졸-5-일)):
(1) C1-6 알킬기 (바람직하게, 메틸),
(2) 모노- 또는 디-(C1-6 알킬술포닐)아미노기 (바람직하게, 메틸술포닐아미노), 및
(3) 옥소기로 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게, 디히드로옥사디아졸릴 (바람직하게, 4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)),
(vii) 1 또는 2 개의 옥소기로 임의 치환된 시클릭 아미노기 (바람직하게, 1-피롤리디닐, 모르폴리노, 1,1-디옥시드-티오모르폴리노),
(viii) 1 또는 2 개의 옥소기로 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게, 디히드로피리딜 (바람직하게, 1,2-디히드로피리딘-3-일), 테트라히드로푸릴 (바람직하게, 테트라히드로푸란-2-일, 테트라히드로푸란-3-일), 테트라히드로피라닐 (바람직하게, 테트라히드로피란-2-일, 테트라히드로피란-4-일), 디옥사닐 (바람직하게, 1,4-디옥산-2-일)),
(ix) C1-6 알킬-카르보닐기 (바람직하게, 아세틸, 에틸카르보닐), 또는
(x) 시클릭 아미노-카르보닐기 (바람직하게, 피롤리딘-1-일카르보닐),
(23) -NRH-SO2-RI
(식 중,
RH 은
(i) 수소 원자,
(ii) C1-6 알킬기 (바람직하게, 메틸), 또는
(iii) C1-6 알콕시기 (바람직하게, 메톡시) 로 임의 치환된 C7-12 아르알킬기 (바람직하게, 벤질) 이고, 및
RI 은 하기임:
(i) 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (바람직하게, 메틸, 에틸, 이소프로필):
(1) 할로겐 원자 (바람직하게, 불소 원자),
(2) C1-6 알콕시기 (바람직하게, 메톡시), 및
(3) 시클릭 아미노기 (바람직하게, 모르폴리노),
(ii) 하기로부터 선택된 1 내지 3 (바람직하게, 1) 개의 치환기로 임의 치환된 C6-12 아릴기 (바람직하게, 페닐):
(1) 카르복시기, 및
(2) 옥소기로 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게, 디히드로옥사디아졸릴 (바람직하게, 4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)), 또는
(iii) 하기로부터 선택된 1 내지 3 (바람직하게, 1) 개의 치환기로 임의 치환된 방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게, 피리딜 (바람직하게, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일), 푸릴 (바람직하게, 푸란-2-일)):
(1) 카르복시기, 및
(2) 옥소기로 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게, 디히드로옥사디아졸릴 (바람직하게, 4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일))),
(24) -NRJ-CO-NRKRL
(식 중,
RJ 은
(i) 수소 원자, 또는
(ii) 히드록시기로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (바람직하게, 메틸, 에틸) 이고, 및
RK 및 RL 은 각각 독립적으로 하기임:
(i) 수소 원자,
(ii) 히드록시기 및 C1-6 알콕시기 (바람직하게, 메톡시) 로부터 선택된 1 내지 3 (바람직하게, 1) 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (바람직하게, 메틸, 에틸, tert-부틸), 또는
(iii) C1-6 알콕시기 (바람직하게, 메톡시)),
(25) -NRM-SO2-NRNRO
(식 중,
RM 은
(i) 수소 원자, 또는
(ii) C1-6 알킬기 (바람직하게, 메틸) 이고, 및
RN 및 RO 은 각각 독립적으로,
(i) 수소 원자,
(ii) C1-6 알킬기 (바람직하게, 메틸), 또는
(iii) C1-6 알콕시기 (바람직하게, 메톡시) 임),
(26) 하기로부터 선택된 1 내지 3 (바람직하게, 1 또는 2) 개의 치환기로 임의 치환된 방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게, 피라졸릴 (바람직하게, 피라졸-1-일, 피라졸-3-일), 옥사디아졸릴 (바람직하게, 1,2,4-옥사디아졸-3-일), 티아졸릴 (바람직하게, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일), 트리아졸릴 (바람직하게, 1H-1,2,3-트리아졸-1-일, 1H-1,2,4-트리아졸-3-일), 인다졸릴 (바람직하게, 1H-인다졸-1-일), 벤즈이미다졸릴 (바람직하게, 1H-벤즈이미다졸-2-일)):
(i) 카르복시기,
(ii) 할로겐 원자 (바람직하게, 불소 원자), 히드록시기 및 카르복시기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (바람직하게, 메틸),
(iii) C1-6 알콕시기 (바람직하게, 메톡시) 로 임의 치환된 C1-6 알콕시기 (바람직하게, 에톡시, tert-부톡시),
(iv) C3-6 시클로알킬기 (바람직하게, 시클로프로필), 및
(v) 옥소기로 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게, 디히드로옥사디아졸릴 (바람직하게, 4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)),
(27) 하기로부터 선택된 1 내지 4 개의 치환기로 임의 치환된 시클릭 아미노기 (바람직하게, 1-아제티디닐, 1-피롤리디닐, 피페리디노, 1-이미다졸리디닐, 1-디히드로피리다지닐 (바람직하게, 2,3-디히드로피리다진-2-일), 1-헥사히드로피리미디닐, 2-디히드로이소인돌릴 (바람직하게, 1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일), 3-디히드로퀴나졸리닐 (바람직하게, 3,4-디히드로퀴나졸린-3-일), 3-테트라히드로퀴나졸리닐 (바람직하게, 1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-3-일), 3-테트라히드로피리도[3,2-d]피리미디닐 (바람직하게, 1,2,3,4-테트라히드로피리도[3,2-d]피리미딘-3-일), 3-테트라히드로프테리디닐 (바람직하게, 1,2,3,4-테트라히드로프테리딘-3-일)):
(i) 시아노기,
(ii) 카르복시기,
(iii) C1-6 알킬기 (바람직하게, 메틸),
(iv) C1-6 알콕시-카르보닐기 (바람직하게, 에톡시카르보닐),
(v) 모노- 또는 디-(C1-6 알킬-카르보닐)아미노기 (바람직하게, 아세틸아미노),
(vi) 옥소기로 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게, 디히드로옥사디아졸릴 (바람직하게, 4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)), 및
(vii) 옥소기, 또는
(28) 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게, 1-디히드로피리딜 (바람직하게, 1,2-디히드로피리딘-1-일), 디히드로옥사디아졸릴 (바람직하게, 4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)):
(i) 할로겐 원자 (바람직하게, 염소 원자),
(ii) 시아노기,
(iii) 카르복시기,
(iv) 카르바모일기,
(v) C1-6 알콕시-카르보닐기 (바람직하게, 메톡시카르보닐),
(vi) C1-6 알킬기 (바람직하게, 메틸) 로 임의 치환된 방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게, 트리아졸릴 (바람직하게, 1,2,4-트리아졸-3-일), 테트라졸릴 (바람직하게, 테트라졸-5-일)),
(vii) 옥소기로 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게, 디히드로옥사디아졸릴 (바람직하게, 4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일, 4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일), 디히드로트리아졸릴 (바람직하게, 4,5-디히드로트리아졸-3-일)), 및
(viii) 옥소기.
또 다른 구현예에서, R 에 대한 "임의 치환된 C1-6 알킬기" 는 바람직하게 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (바람직하게, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필) 이다:
(1) 히드록실기,
(2) 모노- 또는 디-(C1-6 알킬-카르보닐)아미노기 (바람직하게, 아세틸),
(3) 술파모일아미노기,
(4) C1-6 알콕시-C1-6 알킬-카르보닐아미노기 (바람직하게, (2-메톡시아세틸)아미노, (2-에톡시아세틸)아미노, (2-이소프로폭시아세틸)아미노),
(5) C1-6 알킬술포닐아미노기 (바람직하게, 메틸술포닐아미노), 및
(6) 카르복시기 및 5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸릴으로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-1-일.
여기서, "C1-6 알콕시-C1-6 알킬-카르보닐아미노기" 란, C1-6 알콕시기로 치환된 C1-6 알킬-카르보닐아미노기를 의미한다.
R 에 대한 "임의 치환된 C1-6 알콕시기" 의 "C1-6 알콕시기" 는 바람직하게 메톡시 또는 에톡시이다.
"C1-6 알콕시기" 가 임의로 갖는 치환기의 예는 상술된 "임의 치환된 C1-6 알킬기" 의 "C1-6 알킬기"가 임의로 갖는 치환기와 유사한 것을 포함한다. 치환기의 개수는 1 내지 4, 바람직하게 1 내지 3, 더욱 바람직하게 1 이다.
또 다른 구현예에서, "C1-6 알콕시기" 가 임의로 갖는 치환기의 개수는 바람직하게 1 또는 2 이다.
R 에 대한 "임의 치환된 C1-6 알콕시기"는 바람직하게 C1-6 알콕시기, 더욱 바람직하게, 메톡시 또는 에톡시이다.
R 에 대한 "임의 치환된 C1-6 알킬-카르보닐기" 의 "C1-6 알킬-카르보닐기" 는 바람직하게 아세틸이다.
"C1-6 알킬-카르보닐기" 가 임의로 갖는 치환기의 예는 상술된 "임의 치환된 C1-6 알킬기" 의 "C1-6 알킬기" 가 임의로 갖는 치환기와 유사한 것을 포함한다. 치환기의 개수는 1 내지 4, 바람직하게 1 내지 3, 더욱 바람직하게 1 이다.
또 다른 구현예에서, "C1-6 알킬-카르보닐기" 가 임의로 갖는 치환기의 개수는 바람직하게 1 또는 2 이다.
R 에 대한 "임의 치환된 C1-6 알킬-카르보닐기" 는 바람직하게 C1-6 알킬-카르보닐기, 더욱 바람직하게, 아세틸이다.
R 에 대한 "임의 치환된 카르바모일기" 는 하기이다:
-CO-NRPRQ
(식 중,
RP 및 RQ 는 각각 독립적으로 하기임:
(a) 수소 원자,
(b) 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알킬기:
(i) 히드록시기,
(ii) C1-6 알킬술포닐기, 및
(iii) C1-6 알콕시기,
(c) C1-6 알콕시기,
(d) 카르복시기로 임의 치환된 C6-12 아릴기,
(e) C7-12 아르알킬기,
(f) C1-6 알킬술포닐기, 또는
(g) 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C6-12 아릴술포닐기:
(i) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬기, 및
(ii) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알콕시기
등).
R 에 대한 "임의 치환된 카르바모일기" 는 바람직하게
-CO-NRPRQ
(식 중,
RP 및 RQ 는 각각 독립적으로 하기임:
(a) 수소 원자,
(b) 하기로부터 선택된 1 내지 3 (바람직하게 1 또는 2, 더욱 바람직하게 1) 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (바람직하게, 메틸, 에틸, 이소부틸):
(i) 히드록시기,
(ii) C1-6 알킬술포닐기 (바람직하게, 메틸술포닐), 및
(iii) C1-6 알콕시기 (바람직하게, 메톡시),
(c) C1-6 알콕시기 (바람직하게, 메톡시),
(d) 카르복시기로 임의 치환된 C6-12 아릴기 (바람직하게, 페닐),
(e) C1-6 알킬술포닐기 (바람직하게, 메틸술포닐), 또는
(f) 하기로부터 선택된 1 내지 3 (바람직하게, 1) 개의 치환기로 임의 치환된 C6-12 아릴술포닐기 (바람직하게, 페닐술포닐):
(i) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (바람직하게, 불소 원자) 로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (바람직하게, 메틸), 및
(ii) 1 내지 3 (바람직하게 1 또는 2) 개의 할로겐 원자 (바람직하게, 불소 원자) 로 임의 치환된 C1-6 알콕시기 (바람직하게, 메톡시)) 이다.
R 에 대한 "임의 치환된 C6-12 아릴옥시기" 의 "C6-12 아릴옥시기" 는 바람직하게 페녹시이다.
"C6-12 아릴옥시기"가 임의로 갖는 치환기의 예는 상술된 "임의 치환된 C1-6 알킬기" 의 "C1-6 알킬기" 가 임의로 갖는 치환기와 유사한 것을 포함한다. 치환기의 개수는 1 내지 4, 바람직하게 1 내지 3, 더욱 바람직하게 1 이다.
R 에 대한 "임의 치환된 C6-12 아릴옥시기" 는 옥소기로 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게, 디히드로옥사디아졸릴 (바람직하게, 4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)) 로 임의 치환된 C6-12 아릴옥시기 (바람직하게, 페녹시) 가 바람직하다.
R 에 대한 "임의 치환된 방향족 헤테로시클릴-옥시기"의 "방향족 헤테로시클릴-옥시기"는 바람직하게 피리딜옥시 (바람직하게, 피리딘-3-일옥시, 피리딘-4-일옥시) 이다.
"방향족 헤테로시클릴-옥시기" 가 임의로 갖는 치환기의 예에는 상술된 "임의 치환된 C1-6 알킬기" 의 "C1-6 알킬기" 가 임의로 갖는 치환기와 유사한 것이 포함된다. 치환기의 개수는 1 내지 4, 바람직하게 1 내지 3, 더욱 바람직하게 1 이다.
R 에 대한 "임의 치환된 방향족 헤테로시클릴-옥시기" 는 하기로부터 선택된 1 내지 3 (바람직하게, 1) 개의 치환기로 임의 치환된 방향족 헤테로시클릴-옥시기 (바람직하게, 피리딜옥시 (바람직하게, 피리딘-3-일옥시, 피리딘-4-일옥시)) 인 것이 바람직하다:
(a) 시아노기,
(b) 카르복시기,
(c) C1-6 알콕시-카르보닐기 (바람직하게, 메톡시카르보닐),
(d) 카르바모일기,
(e) 모노- 또는 디-C1-6 알킬카르바모일기 (바람직하게, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일) (상기 C1-6 알킬은 히드록시기로 임의 치환됨),
(f) C1-6 알킬기 (바람직하게, 메틸) 로 임의 치환된 방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게, 트리아졸릴 (바람직하게, 1H-1,2,4-트리아졸-3-일), 테트라졸릴 (바람직하게, 테트라졸-5-일)), 및
(g) 옥소기로 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게, 디히드로옥사디아졸릴 (바람직하게, 4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일), 디히드로트리아졸릴 (바람직하게, 4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)).
R 에 대한 "임의 치환된 방향족 헤테로시클릭기"의 "방향족 헤테로시클릭기"는 바람직하게 티아졸릴 (바람직하게, 티아졸-2-일) 이다.
"방향족 헤테로시클릭기"가 임의로 갖는 치환기의 예는 상술된 "임의 치환된 C1-6 알킬기"의 "C1-6 알킬기"가 임의로 갖는 치환기와 유사한 것을 포함한다. 치환기의 개수는 1 내지 4, 바람직하게 1 내지 3, 더욱 바람직하게 1 이다.
R 에 대한 "임의 치환된 방향족 헤테로시클릭기"는 카르복시기로 임의 치환된 방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게, 티아졸릴 (바람직하게, 티아졸-2-일)) 가 바람직하다.
R 에 대한 "임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭기"의 "비방향족 헤테로시클릭기"는 바람직하게 디히드로피리딜 (바람직하게, 1,2-디히드로피리딘-1-일), 디히드로옥사디아졸릴 (바람직하게, 4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일) 이다.
"비방향족 헤테로시클릭기" 가 임의로 갖는 치환기의 예에는 상술된 "임의 치환된 C1-6 알킬기"의 "C1-6 알킬기"가 임의로 갖는 치환기와 유사한 것이 포함된다. 치환기의 개수는 1 내지 4, 바람직하게 1 내지 3, 더욱 바람직하게 1 이다.
R 에 대한 "임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭기" 는 바람직하게 하기로부터 선택된 1 내지 3 (바람직하게, 1 또는 2) 개의 치환기로 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게, 디히드로피리딜 (바람직하게, 1,2-디히드로피리딘-1-일), 디히드로옥사디아졸릴 (바람직하게, 4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)) 이다:
(a) 비방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게, 디히드로옥사디아졸릴 (바람직하게, 4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)), 및
(b) 옥소기.
R 은 바람직하게 하기이다:
(1) 히드록시기,
(2) 시아노기,
(3) 카르복시기,
(4) C1-6 알콕시-카르보닐기 (바람직하게, 에톡시카르보닐),
(5) 아미노기,
(6) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노기 (바람직하게, 디메틸아미노),
(7) 모노- 또는 디-C7-12 아르알킬아미노기 (바람직하게, 벤질아미노),
(8) 모노- 또는 디-(C1-6 알킬술포닐)아미노기 (바람직하게, 메틸술포닐아미노, 에틸술포닐아미노),
(9) 모노- 또는 디-(C3-6 시클로알킬술포닐)아미노기 (바람직하게, 시클로프로필술포닐아미노),
(10) 모노- 또는 디-(C6-12 아릴술포닐)아미노기 (바람직하게, 페닐술포닐아미노),
(11) 모노- 또는 디-(방향족 헤테로시클릴-술포닐)아미노기 (바람직하게, 피리딜술포닐아미노 (바람직하게, 피리딘-3-일술포닐아미노)),
(12) -NRA-CO-RB
(식 중,
RA 은
(a) 수소 원자, 또는
(b) C1-6 알킬기 (바람직하게, 메틸) 이고, 및
RB 은 하기임:
(a) 하기로부터 선택된 1 내지 3 (바람직하게, 1 또는 2) 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (바람직하게, 메틸, 에틸):
(i) 할로겐 원자 (바람직하게, 불소 원자),
(ii) 히드록시기,
(iii) C1-6 알콕시기 (바람직하게, 메톡시),
(iv) 방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게, 트리아졸릴 (바람직하게, 1,2,4-트리아졸-1-일)), 및
(v) 옥소기로 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게, 디히드로옥사디아졸릴 (바람직하게, 4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)),
(b) C3-6 시클로알킬기 (바람직하게, 시클로프로필),
(c) C1-6 알킬-카르보닐기 (바람직하게, 아세틸),
(d) 아미노기,
(e) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노기 (바람직하게, 메틸아미노),
(f) 시클릭 아미노기 (바람직하게, 모르폴리노),
(g) 하기로부터 선택된 1 내지 3 (바람직하게 1) 개의 치환기로 임의 치환된 C6-12 아릴기 (바람직하게, 페닐):
(i) 시아노기,
(ii) 카르복시기,
(iii) C1-6 알콕시-카르보닐기 (바람직하게, 에톡시카르보닐),
(iv) C1-6 알킬술포닐아미노기 (바람직하게, 메틸술포닐아미노), 및
(v) 옥소기로 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게, 디히드로옥사디아졸릴 (바람직하게, 4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)),
(h) 옥소기로 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게, 디히드로옥사디아졸릴 (바람직하게, 4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)) 로 임의 치환된 C7-12 아르알킬기 (바람직하게, 벤질), 또는
(i) 방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게, 옥사졸릴 (바람직하게, 옥사졸-5-일))),
(13) -NRC-SO2-N(RD)(RE)
(식 중,
RC 은
(a) 수소 원자, 또는
(b) C1-6 알킬기 (바람직하게, 메틸) 이고, 및
RD 및 RE 는 각각 독립적으로 하기임:
(a) 수소 원자,
(b) C1-6 알킬기 (바람직하게, 메틸, 에틸), 또는
(c) C3-6 시클로알킬기 (바람직하게, 시클로프로필)), 또는
(14) 1 또는 2 개의 옥소기 및 (b) 옥소기로 임의 치환된, 임의 치환된 시클릭 아미노기 (바람직하게, 시클릭 아미노기 (바람직하게, 이미다졸리디닐 (바람직하게, 이미다졸리딘-1-일)),
(15) 하기로부터 선택된 1 내지 4 (바람지하게, 1 내지 3, 더욱 바람직하게 1 또는 2) 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (바람직하게, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필):
(a) 할로겐 원자 (바람직하게, 불소 원자),
(b) 시아노기,
(c) 히드록시기,
(d) 카르복시기,
(e) 아미노기,
(f) 카르바모일기,
(g) 모노- 또는 디-(C1-6 알킬)카르바모일기 (바람직하게, 이소프로필카르바모일)(상기 C1-6 알킬은 카르복시기로 임의 치환됨),
(h) 모노- 또는 디-(C6-12 아릴)카르바모일기 (바람직하게, 페닐카르바모일)(상기 C6-12 아릴은 카르복시기로 임의 치환됨),
(i) 하기로부터 선택된 1 내지 3 (바람직하게, 1 또는 2) 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알콕시기 (바람직하게, 메톡시, 에톡시, 프로폭시):
(i) 히드록시기,
(ii) 카르복시기,
(iii) 카르바모일기,
(iv) 모노- 또는 디-(C1-6 알킬-카르보닐)아미노기 (바람직하게, 아세틸아미노),
(v) 모노- 또는 디-(C1-6 알킬술포닐)아미노기 (바람직하게, 메틸술포닐아미노),
(vi) C1-6 알콕시-카르보닐기 (바람직하게, 에톡시카르보닐), 및
(vii) 히드록시기로 임의 치환된 시클릭 아미노-카르보닐기 (바람직하게, 아제티딘-1-일카르보닐, 1,1-디옥시드-티오모르폴리노카르보닐),
(j) C1-6 알킬-카르보닐옥시기 (바람직하게, 아세틸옥시),
(k) C1-6 알킬술포닐옥시기 (바람직하게, 메틸술포닐옥시),
(l) 하기로부터 선택된 1 내지 3 (바람직하게, 1 또는 2) 개의 치환기로 임의 치환된 C6-12 아릴옥시기 (바람직하게, 페녹시):
(i) 할로겐 원자 (바람직하게, 불소 원자, 염소 원자),
(ii) 시아노기,
(iii) 카르복시기,
(iv) C1-6 알콕시기 (바람직하게, 메톡시),
(v) C1-6 알콕시-카르보닐기 (바람직하게, 메톡시카르보닐),
(vi) C1-6 알킬술포닐기 (바람직하게, 메틸술포닐),
(vii) 모노- 또는 디-(C1-6 알킬술포닐)카르바모일기 (바람직하게, 메틸술포닐카르바모일),
(viii) 옥소기 또는 티옥소기로 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게, 디히드로옥사디아졸릴 (바람직하게, 4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)), 및
(ix) 히드록시기로 임의 치환된 시클릭 아미노-카르보닐기 (바람직하게, 아제티딘-1-일카르보닐),
(m) 옥소기로 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게, 디히드로옥사디아졸릴 (바람직하게, 4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)) 로 임의 치환된 C7-12 아르알킬옥시기 (바람직하게, 벤질옥시),
(n) 하기로부터 선택된 1 내지 3 (바람직하게, 1) 개의 치환기로 임의 치환된 방향족 헤테로시클릴-옥시기 (바람직하게, 피리딜옥시 (바람직하게, 피리딘-2-일옥시)):
(i) 카르복시기,
(ii) C1-6 알콕시-카르보닐기 (바람직하게, 메톡시카르보닐), 및
(iii) 옥소기로 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게, 디히드로옥사디아졸릴 (바람직하게, 4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일, 2,3-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-5-일)),
(o) C1-6 알킬티오기 (바람직하게, 메틸티오),
(p) 카르복시기로 임의 치환된 C6-12 아릴티오기 (바람직하게, 페닐티오),
(q) C1-6 알킬술피닐기 (바람직하게, 메틸술피닐),
(r) C1-6 알킬술포닐기 (바람직하게, 메틸술포닐),
(s) 하기로부터 선택된 1 내지 3 (바람직하게, 1) 개의 치환기로 임의 치환된 C6-12 아릴술포닐기 (바람직하게, 페닐술포닐) :
(i) 카르복시기, 및
(ii) 옥소기로 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게, 디히드로옥사디아졸릴 (바람직하게, 4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)),
(t) 모노- 또는 디-C1-6 알킬술파모일기 (바람직하게, 이소프로필술파모일),
(u) 하기로부터 선택된 1 내지 3 (바람직하게 1) 개의 치환기로 임의 치환된 방향족 헤테로시클릴-아미노기 (바람직하게, 피리딜아미노 (바람직하게, 피리딘-2-일아미노), 피리미디닐아미노 (바람직하게, 피리미딘-2-일아미노), 벤조옥사졸릴아미노 (바람직하게, 벤조옥사졸-2-일아미노)):
(i) 카르복시기, 및
(ii) 옥소기로 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게, 디히드로옥사디아졸릴 (바람직하게, 4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)),
(v) -NRF-CO-RG
(식 중,
RF 은
(i) 수소 원자, 또는
(ii) 히드록시기로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (바람직하게, 메틸, 에틸) 이고, 및
RG 은 하기임:
(i) 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (바람직하게, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필):
(1) 할로겐 원자 (바람직하게, 불소 원자),
(2) 시아노기,
(3) 히드록시기,
(4) 할로겐 원자 (바람직하게, 불소 원자) 및 C3-6 시클로알킬기 (바람직하게, 시클로프로필) 로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알콕시기 (바람직하게, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 이소부톡시),
(5) C3-6 시클로알킬옥시기 (바람직하게, 시클로프로필옥시),
(6) 할로겐 원자 (바람직하게, 불소 원자, 염소 원자), 시아노기 및 카르복시기로부터 선택된 1 내지 3 (바람직하게, 1) 개의 치환기로 임의 치환된 방향족 헤테로시클릴-옥시기 (바람직하게, 피리딜옥시 (바람직하게, 피리딘-2-일옥시), 피리미디닐옥시 (바람직하게, 피리미딘-2-일옥시)),
(7) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노기 (바람직하게, 메틸아미노, 디메틸아미노),
(8) N-(C1-6 알킬-카르보닐)-N-(C1-6 알킬)아미노기 (바람직하게, N-아세틸-N-메틸아미노),
(9) 모노- 또는 디-(C6-12 아릴-카르보닐)아미노기 (바람직하게, 벤조일아미노),
(10) 모노- 또는 디-(방향족 헤테로시클릴-카르보닐)아미노기 (바람직하게, 피리딜카르보닐아미노 (바람직하게, 피리딘-2-일카르보닐아미노)),
(11) N-(방향족 헤테로시클릴-카르보닐)-N-(C1-6 알킬)아미노기 (바람직하게, N-(피리딜카르보닐)-N-메틸아미노 (바람직하게, N-(피리딘-2-일카르보닐)-N-메틸아미노)),
(12) 모노- 또는 디-(C6-12 아릴술포닐)아미노기 (바람직하게, 페닐술포닐아미노),
(13) C1-6 알킬티오기 (바람직하게, 메틸티오),
(14) C1-6 알킬술포닐기 (바람직하게, 메틸술포닐),
(15) C1-6 알킬-카르보닐옥시기 (바람직하게, 아세틸옥시),
(16) 카르복시기 및 옥소기로 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게, 디히드로옥사디아졸릴 (바람직하게, 4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)) 로부터 선택된 1 내지 3 (바람직하게, 1) 개의 치환기로 임의 치환된 C6-12 아릴옥시기 (바람직하게, 페녹시),
(17) 카르복시기 및 C1-6 알킬기 (바람직하게, 메틸) 로부터 선택된 1 내지 3 (바람직하게, 1 또는 2) 개의 치환기로 임의 치환된 방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게, 피리딜 (바람직하게, 피리딘-2-일), 피라졸릴 (바람직하게, 피라졸-1-일), 이속사졸릴 (바람직하게, 이속사졸-5-일), 트리아졸릴 (바람직하게, 1H-1,2,4-트리아졸-1-일), 테트라졸릴 (바람직하게, 테트라졸-1-일)),
(18) 할로겐 원자 (바람직하게, 불소 원자, 염소 원자) 및 옥소기로부터 선택된 1 내지 3 (바람직하게, 1 또는 2) 개의 치환기로 임의 치환된 시클릭 아미노기 (바람직하게, 1-피롤리디닐, 피페리디노, 1-이미다졸리디닐, 모르폴리노, 8-옥사-3-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일), 및
(19) 할로겐 원자 (바람직하게, 염소 원자) 및 옥소기로부터 선택된 1 내지 3 (바람직하게 1 또는 2) 개의 치환기로 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게, 디히드로옥사디아졸릴 (바람직하게, 1-디히드로피리딜 (바람직하게, 1,2-디히드로피리딘-1-일), 4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)),
(ii) C1-6 알콕시기 (바람직하게, 메톡시, 이소프로폭시),
(iii) C3-6 시클로알킬기 (바람직하게, 시클로프로필),
(iv) 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C6-12 아릴기 (바람직하게, 페닐):
(1) 할로겐 원자 (바람직하게, 불소 원자, 염소 원자),
(2) 시아노기,
(3) 히드록시기,
(4) 카르복시기,
(5) 옥소기로 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게, 디히드로옥사디아졸릴 (바람직하게, 4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)) 로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (바람직하게, 메틸, tert-부틸),
(6) C1-6 알콕시기 (바람직하게, 메톡시, 에톡시),
(7) C1-6 알킬술포닐기 (바람직하게, 메틸술포닐),
(8) 모노- 또는 디-(C1-6 알킬술포닐)아미노기 (바람직하게, 메틸술포닐아미노),
(9) C6-12 아릴기 (바람직하게, 페닐), 및
(10) C1-6 알킬기 (바람직하게, 메틸) 로 임의 치환된 방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게, 옥사디아졸릴 (바람직하게, 1,2,4-옥사디아졸-3-일), 테트라졸릴 (바람직하게, 테트라졸-5-일)),
(11) 옥소기로 임의 치환된 시클릭 아미노기 (바람직하게, 1-피롤리디닐), 및
(12) 옥소기로 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게, 디히드로옥사디아졸릴 (바람직하게, 4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)),
(v) 옥소기로 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게, 디히드로옥사디아졸릴 (바람직하게, 4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)) 로 임의 치환된 C7-12 아르알킬기 (바람직하게, 벤질),
(vi) 하기로부터 선택된 1 내지 3 (바람직하게, 1) 개의 치환기로 임의 치환된 방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게, 피리딜 (바람직하게, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일), 티아졸릴 (바람직하게, 티아졸-5-일)):
(1) C1-6 알킬기 (바람직하게, 메틸),
(2) 모노- 또는 디-(C1-6 알킬술포닐)아미노기 (바람직하게, 메틸술포닐아미노), 및
(3) 옥소기로 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게, 디히드로옥사디아졸릴 (바람직하게, 4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)),
(vii) 1 또는 2 개의 옥소기로 임의 치환된 시클릭 아미노기 (바람직하게, 1-피롤리디닐, 모르폴리노, 1,1-디옥시드-티오모르폴리노),
(viii) 1 또는 2 개의 옥소기로 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게, 디히드로피리딜 (바람직하게, 1,2-디히드로피리딘-3-일), 테트라히드로푸릴 (바람직하게, 테트라히드로푸란-2-일, 테트라히드로푸란-3-일), 테트라히드로피라닐 (바람직하게, 테트라히드로피란-2-일, 테트라히드로피란-4-일), 디옥사닐 (바람직하게, 1,4-디옥산-2-일)),
(ix) C1-6 알킬-카르보닐기 (바람직하게, 아세틸, 에틸카르보닐), 또는
(x) 시클릭 아미노-카르보닐기 (바람직하게, 피롤리딘-1-일카르보닐)),
(w) -NRH-SO2-RI
(식 중,
RH 은
(i) 수소 원자,
(ii) C1-6 알킬기 (바람직하게, 메틸), 또는
(iii) C1-6 알콕시기 (바람직하게, 메톡시) 로 임의 치환된 C7-12 아르알킬기 (바람직하게, 벤질) 이고, 및
RI 은 하기임:
(i) 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (바람직하게, 메틸, 에틸, 이소프로필):
(1) 할로겐 원자 (바람직하게, 불소 원자),
(2) C1-6 알콕시기 (바람직하게, 메톡시), 및
(3) 시클릭 아미노기 (바람직하게, 모르폴리노),
(ii) 하기로부터 선택된 1 내지 3 (바람직하게 1) 개의 치환기로 임의 치환된 C6-12 아릴기 (바람직하게, 페닐):
(1) 카르복시기, 및
(2) 옥소기로 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게, 디히드로옥사디아졸릴 (바람직하게, 4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)), 또는
(iii) 하기로부터 선택된 1 내지 3 (바람직하게, 1) 개의 치환기로 임의 치환된 방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게, 피리딜 (바람직하게, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일), 푸릴 (바람직하게, 푸란-2-일)):
(1) 카르복시기, 및
(2) 옥소기로 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게, 디히드로옥사디아졸릴 (바람직하게, 4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일))),
(x) -NRJ-CO-NRKRL
(식 중,
RJ 은
(i) 수소 원자, 또는
(ii) 히드록시기로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (바람직하게, 메틸, 에틸) 이고, 및
RK 및 RL 은 각각 독립적으로 하기임:
(i) 수소 원자,
(ii) 히드록시기 및 C1-6 알콕시기 (바람직하게, 메톡시) 로부터 선택된 1 내지 3 (바람직하게, 1) 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (바람직하게, 메틸, 에틸, tert-부틸), 또는
(iii) C1-6 알콕시기 (바람직하게, 메톡시)),
(y) -NRM-SO2-NRNRO
(식 중,
RM 은
(i) 수소 원자, 또는
(ii) C1-6 알킬기 (바람직하게, 메틸) 이고,
RN 및 RO 은 각각 독립적으로 하기임:
(i) 수소 원자,
(ii) C1-6 알킬기 (바람직하게, 메틸), 또는
(iii) C1-6 알콕시기 (바람직하게, 메톡시)),
(z) 하기로부터 선택된 1 내지 3 (바람직하게, 1 또는 2) 개의 치환기로 임의 치환된 방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게, 피라졸릴 (바람직하게, 피라졸-1-일, 피라졸-3-일), 옥사디아졸릴 (바람직하게, 1,2,4-옥사디아졸-3-일), 티아졸릴 (바람직하게, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일), 트리아졸릴 (바람직하게, 1H-1,2,3-트리아졸-1-일, 1H-1,2,4-트리아졸-3-일), 인다졸릴 (바람직하게, 1H-인다졸-1-일), 벤즈이미다졸릴 (바람직하게, 1H-벤즈이미다졸-2-일)):
(i) 카르복시기,
(ii) 할로겐 원자 (바람직하게, 불소 원자), 히드록시기 및 카르복시기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (바람직하게, 메틸),
(iii) C1-6 알콕시기 (바람직하게, 메톡시) 로 임의 치환된 C1-6 알콕시기 (바람직하게, 에톡시, tert-부톡시),
(iv) C3-6 시클로알킬기 (바람직하게, 시클로프로필), 및
(v) 옥소기로 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게, 디히드로옥사디아졸릴 (바람직하게, 4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)),
(aa) 하기로부터 선택된 1 내지 4 개의 치환기로 임의 치환된 시클릭 아미노기 (바람직하게, 1-아제티디닐, 1-피롤리디닐, 피페리디노, 1-이미다졸리디닐, 1-디히드로피리다지닐 (바람직하게, 2,3-디히드로피리다진-2-일), 1-헥사히드로피리미디닐, 2-디히드로이소인돌릴 (바람직하게, 1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일), 3-디히드로퀴나졸리닐 (바람직하게, 3,4-디히드로퀴나졸린-3-일), 3-테트라히드로퀴나졸리닐 (바람직하게, 1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-3-일), 3-테트라히드로피리도[3,2-d]피리미디닐 (바람직하게, 1,2,3,4-테트라히드로피리도[3,2-d]피리미딘-3-일), 3-테트라히드로프테리디닐 (바람직하게, 1,2,3,4-테트라히드로프테리딘-3-일)):
(i) 시아노기,
(ii) 카르복시기,
(iii) C1-6 알킬기 (바람직하게, 메틸),
(iv) C1-6 알콕시-카르보닐기 (바람직하게, 에톡시카르보닐),
(v) 모노- 또는 디-(C1-6 알킬-카르보닐)아미노기 (바람직하게, 아세틸아미노),
(vi) 옥소기로 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게, 디히드로옥사디아졸릴 (바람직하게, 4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)),
및
(vii) 옥소기, 및
(bb) 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게, 디히드로옥사디아졸릴 (바람직하게, 1-디히드로피리딜 (바람직하게, 1,2-디히드로피리딘-1-일), 디히드로옥사디아졸릴 (바람직하게, 4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)
(i) 할로겐 원자 (바람직하게, 염소 원자),
(ii) 시아노기,
(iii) 카르복시기,
(iv) 카르바모일기,
(v) C1-6 알콕시-카르보닐기 (바람직하게, 메톡시카르보닐),
(vi) C1-6 알킬기 (바람직하게, 메틸) 로 임의 치환된 방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게, 트리아졸릴 (바람직하게, 1,2,4-트리아졸-3-일), 테트라졸릴 (바람직하게, 테트라졸-5-일)),
(vii) 옥소기로 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게, 디히드로옥사디아졸릴 (바람직하게, 4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일, 4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일), 디히드로트리아졸릴 (바람직하게, 4,5-디히드로트리아졸-3-일)),
(16) C1-6 알콕시기 (바람직하게, 메톡시, 에톡시),
(17) C1-6 알킬-카르보닐기 (바람직하게, 아세틸),
(18) -CO-NRPRQ
(식 중,
RP 및 RQ 은 각각 독립적으로 하기임:
(a) 수소 원자,
(b) 하기로부터 선택된 1 내지 3 (바람직하게 1) 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (바람직하게, 메틸, 에틸, 이소부틸):
(i) 히드록시기,
(ii) C1-6 알킬술포닐기 (바람직하게, 메틸술포닐), 및
(iii) C1-6 알콕시기 (바람직하게, 메톡시),
(c) C1-6 알콕시기 (바람직하게, 메톡시),
(d) 카르복시기로 임의 치환된 C6-12 아릴기 (바람직하게, 페닐),
(e) C1-6 알킬술포닐기 (바람직하게, 메틸술포닐), 또는
(f) 하기로부터 선택된 1 내지 3 (바람직하게 1) 개의 치환기로 임의 치환된 C6-12 아릴술포닐기 (바람직하게, 페닐술포닐):
(i) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (바람직하게 불소 원자) 로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (바람직하게, 메틸), 및
(ii) 1 내지 3 (바람직하게 1 또는 2) 개의 할로겐 원자 (바람직하게 불소 원자) 로 임의 치환된 C1-6 알콕시기 (바람직하게, 메톡시)),
(19) 옥소기로 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게, 디히드로옥사디아졸릴 (바람직하게, 4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)) 로 임의 치환된 C6-12 아릴옥시기 (바람직하게, 페녹시),
(20) 하기로부터 선택된 1 내지 3 (바람직하게 1) 개의 치환기로 임의 치환된 방향족 헤테로시클릴-옥시기 (바람직하게, 피리딜옥시 (바람직하게, 피리딘-3-일옥시, 피리딘-4-일옥시)):
(a) 시아노기,
(b) 카르복시기,
(c) C1-6 알콕시-카르보닐기 (바람직하게, 메톡시카르보닐),
(d) 카르바모일기,
(e) 모노- 또는 디-C1-6 알킬카르바모일기 (바람직하게, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일)
(상기 C1-6 알킬은 히드록시기로 임의 치환됨),
(f) C1-6 알킬기 (바람직하게, 메틸) 로 임의 치환된 방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게, 트리아졸릴 (바람직하게, 1H-1,2,4-트리아졸-3-일), 테트라졸릴 (바람직하게, 테트라졸-5-일)), 및
(g) 옥소기로 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게, 디히드로옥사디아졸릴 (바람직하게, 4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일), 디히드로트리아졸릴 (바람직하게, 4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)),
(21) 카르복시기로 임의 치환된 방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게, 티아졸릴 (바람직하게, 티아졸-2-일)), 또는
(22) (a) 옥소기로 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게, 디히드로옥사디아졸릴 (바람직하게, 4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)), 및
(b) 옥소기
로 임의 치환된,
비방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게, 디히드로피리딜 (바람직하게, 1,2-디히드로피리딘-1-일), 디히드로옥사디아졸릴 (바람직하게, 4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)).
또 다른 구현예에서, R 은 바람직하게 하기이다:
(1) 모노- 또는 디-(C1-6 알킬-카르보닐)아미노기 (바람직하게, 아세틸),
(2) 술파모일아미노기,
(3) 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (바람직하게, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필):
(a) 히드록시기,
(b) 모노- 또는 디-(C1-6 알킬-카르보닐)아미노기 (바람직하게, 아세틸),
(c) 술파모일아미노기,
(d) C1-6 알콕시-C1-6 알킬-카르보닐아미노기 (바람직하게, (2-메톡시아세틸)아미노, (2-에톡시아세틸)아미노, (2-이소프로폭시아세틸)아미노),
(e) C1-6 알킬술포닐아미노기 (바람직하게, 메틸술포닐아미노), 및
(f) 카르복시기 및 5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸릴로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 2-옥소피리딘-1(2H)-일.
또 다른 구현예에서, R 은 바람직하게 R' 이다.
R' 에 대한 "임의 치환된 C1-6 알킬기" 의 "C1-6 알킬기" 가 임의로 갖는 치환기의 예에는 하기로부터 선택된 치환기가 포함된다:
(1) 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자),
(2) 시아노기,
(3) 히드록시기,
(4) 니트로기,
(5) 포르밀기,
(6) 아미노기,
(7) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노기 (예, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 에틸메틸아미노 등),
(8) C1-6 알킬-카르보닐아미노기 (예, 아세틸아미노, 에틸카르보닐아미노 등),
(9) C1-6 알콕시-카르보닐아미노기 (예, 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노, 프로폭시카르보닐아미노, tert-부톡시카르보닐아미노 등),
(10) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자) 로 임의 치환된 C1-6 알콕시기 (예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시 등)
(11) C7-12 아르알킬옥시기 (예, 벤질옥시 등),
(12) C6-12 아릴옥시기 (예, 페녹시 등),
(13) C1-6 알킬-카르보닐옥시기 (예, 아세틸옥시 등),
(14) 카르복시기,
(15) C1-6 알콕시-카르보닐기 (예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등),
(16) C7-12 아르알킬옥시-카르보닐기 (예, 벤질옥시카르보닐 등),
(17) C6-12 아릴옥시-카르보닐기 (예, 페닐옥시카르보닐 등),
(18) C1-6 알킬-카르보닐기 (예, 아세틸, 에틸카르보닐, 프로필카르보닐, 이소프로필카르보닐, 2,2-디메틸프로필카르보닐 등),
(19) C3-6 시클로알킬-카르보닐기 (예, 시클로프로필카르보닐, 시클로부틸카르보닐, 시클로펜틸카르보닐, 시클로헥실카르보닐),
(20) C7-12 아르알킬-카르보닐기 (예, 벤질카르보닐 등),
(21) C6-12 아릴-카르보닐기 (예, 벤조일 등),
(22) 카르바모일기,
(23) 티오카르바모일기,
(24) 모노- 또는 디-(C1-6 알킬)카르바모일기 (예, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, 프로필카르바모일, 이소프로필카르바모일, 디메틸카르바모일, 디에틸카르바모일, 디프로필카르바모일 등),
(25) 모노- 또는 디-(C7-12 아르알킬)카르바모일기 (예, 벤질카르바모일, 디벤질카르바모일 등),
(26) 티올기,
(27) C1-6 알킬티오기 (예, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오 등),
(28) C7-12 아르알킬티오기 (예, 벤질티오 등),
(29) C1-6 알킬술포닐기 (예, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 이소프로필술포닐 등),
(30) C3-6 시클로알킬술포닐기 (예, 시클로프로필술포닐, 시클로부틸술포닐, 시클로펜틸술포닐 등),
(31) C6-12 아릴술포닐기 (예, 페닐술포닐, 1-나프틸술포닐, 2-나프틸술포닐 등),
(32) C7-12 아르알킬술포닐기 (예, 벤질술포닐 등),
(33) 우레이도기,
(34) 모노- 또는 디-(C1-6 알킬)우레이도기 (예, 메틸우레이도, 에틸우레이도, 프로필우레이도 등),
(35) 모노- 또는 디-(C6-12 아릴)우레이도기 (예, 페닐우레이도, 1-나프틸우레이도, 2-나프틸우레이도 등),
(36) 술파모일기,
(37) C1-6 알킬술포닐아미노기 (예, 메틸술포닐아미노, 에틸술포닐아미노 등),
(38) 술파모일아미노기,
(39) 모노- 또는 디-(C1-6 알킬)술파모일아미노기 (예, 메틸술파모일아미노, 에틸술파모일아미노, 디메틸술파모일아미노)
(40) (a) 옥소기로 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭기, (b) 카르복시기, 및 (c) 옥소기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭기
등. 치환기의 개수는 1 내지 4, 바람직하게 1 내지 3, 더욱 바람직하게 1 이다.
R' 에 대한 "임의 치환된 C1-6 알콕시기"의 "C1-6 알콕시기"가 임의로 갖는 치환기의 예에는, 상술된 "임의 치환된 C1-6 알킬기"의 "C1-6 알킬기"가 임의로 갖는 치환기와 유사한 것이 포함된다. 치환기의 개수는 1 내지 4, 바람직하게 1 내지 3, 더욱 바람직하게 1 이다.
R' 에 대한 "임의 치환된 카르복시기"의 예에는 하기가 포함된다:
(1) 카르복시기,
(2) C1-6 알콕시-카르보닐기 (예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등),
(3) C6-12 아릴옥시-카르보닐기 (예, 페녹시카르보닐, 나프톡시카르보닐 등),
(4) C7-12 아르알킬옥시-카르보닐기 (예, 벤질옥시카르보닐, 2-페닐에틸옥시카르보닐 등)
등.
R' 에 대한 "임의 치환된 아미노기"의 예에는 하기가 포함된다:
(1) 아미노기,
(2) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노기 (예, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 에틸메틸아미노 등),
(3) C3-6 시클로알킬아미노기 (예, 시클로프로필아미노, 시클로부틸아미노, 시클로펜틸아미노, 시클로헥실아미노),
(4) C6-12 아릴아미노기 (예, 페닐아미노, 1-나프틸아미노, 2-나프틸아미노 등),
(5) C7-12 아르알킬아미노기 (예, 벤질아미노, 2-페닐에틸아미노, 1-페닐에틸아미노 등)
(6) 히드라지노기,
(7) 모노- 또는 디-(C1-6 알킬술포닐)아미노기 (예, 메틸술포닐아미노 등),
(8) 모노- 또는 디-(C1-6 알킬-카르보닐)아미노기 (예, 아세틸아미노 등),
(9) 모노- 또는 디-(C1-6 알콕시-카르보닐)아미노기 (예, 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노, 프로폭시카르보닐아미노, tert-부톡시카르보닐아미노 등),
(10) 술파모일아미노기,
(11) 임의 치환된 시클릭 아미노기
등.
여기서, "임의 치환된 시클릭 아미노기"의 "시클릭 아미노기" 가 임의로 갖는 치환기의 예에는 하기로부터 선택된 치환기가 포함된다:
(a) 옥소기, 및
(b) R' 에 대한 상술된 "임의 치환된 C1-6 알킬기"의 "C1-6 알킬기"가 임의로 갖는 치환기. 치환기의 개수는 1 내지 4, 바람직하게 1 내지 3 이다.
R' 에 대한 "임의 치환된 카르바모일기"의 예에는 하기가 포함된다:
(1) 카르바모일기,
(2) 모노- 또는 디-(C1-6 알킬)카르바모일기 (예, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, 프로필카르바모일, 이소프로필카르바모일, 디메틸카르바모일, 디에틸카르바모일, 디프로필카르바모일 등),
(3) 모노- 또는 디-(C6-12 아릴)카르바모일기 (예, 페닐카르바모일, 나프틸카르바모일, 디페닐카르바모일, 디나프틸카르바모일 등),
(4) 모노- 또는 디-(C7-12 아르알킬)카르바모일기 (예, 벤질카르바모일, 디벤질카르바모일 등)
등.
R' 에 대한 "임의 치환된 C1-6 알킬기" 의 바람직한 예에는, 하기로부터 선택된 1 내지 4 (바람직하게 1 내지 3, 더욱 바람직하게 1) 개의 치환기로 치환된 C1-6 알킬기가 포함된다:
(a) 할로겐 원자,
(b) 히드록시기,
(c) C1-6 알콕시기,
(d) -S-R1a,
(e) -SO2-R1a,
(f) -N(R1b)(R1c),
(g) -NH-CO-R1a,
(h) -NH-CO-N(R1b)(R1c),
(i) -NH-SO2-R1a, 및
(j) -NH-SO2-N(R1b)(R1c)
(식 중, R1a 은 C1-6 알킬기이고, 및 R1b 및 R1c 은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-6 알킬기임).
또 다른 구현예에서, R' 에 대한 "임의 치환된 C1-6 알킬기"의 바람직한 예에는 하기가 포함된다:
하기로부터 선택된 1 내지 4 (바람직하게 1 내지 3, 더욱 바람직하게 1 또는 2) 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (바람직하게, 메틸, 에틸):
(a) 할로겐 원자,
(b) 히드록시기,
(c) C1-6 알콕시기 (바람직하게, 메톡시),
(d) -S-R1a,
(e) -SO2-R1a,
(f) -N(R1b)(R1c),
(g) -NH-CO-R1a,
(h) -NH-CO-N(R1b)(R1c),
(i) -NH-SO2-R1a,
(j) -NH-SO2-N(R1b)(R1c)
(식 중,
R1a 은 1 내지 3 (바람직하게, 1) 개의 C1-6 알콕시기 (바람직하게, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시) 로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (바람직하게, 메틸) 이고, 및
R1b 및 R1c 은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-6 알킬기 (바람직하게, 수소 원자) 임), 및
(k) 하기로부터 선택된 1 내지 3 (바람직하게, 1 또는 2) 개의 치환기로 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게, 디히드로피리딜 (바람직하게, 1,2-디히드로피리딘-1-일)):
(i) 옥소기로 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게, 디히드로옥사디아졸릴 (바람직하게, 4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)),
(ii) 카르복시기, 및
(iii) 옥소기.
더욱 바람직한 것은 하기이다:
하기로부터 선택된 1 내지 4 (바람직하게 1 내지 3, 더욱 바람직하게 1 또는 2) 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (바람직하게, 메틸, 에틸):
(a) 히드록시기,
(b) C1-6 알콕시기 (바람직하게, 메톡시),
(c) -SO2-R1a,
(d) -NH-CO-R1a,
(e) -NH-CO-N(R1b)(R1c),
(f) -NH-SO2-R1a,
(g) -NH-SO2-N(R1b)(R1c)
(식 중,
R1a 은 1 내지 3 (바람직하게, 1) 개의 C1-6 알콕시기 (바람직하게, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시) 로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (바람직하게, 메틸) 이고,
R1b 및 R1c 은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-6 알킬기 (바람직하게, 수소 원자) 임), 및
(h) 하기로부터 선택된 1 내지 3 (바람직하게, 1 또는 2) 개의 치환기로 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게, 디히드로피리딜 (바람직하게, 1,2-디히드로피리딘-1-일)):
(i) 옥소기로 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게, 디히드로옥사디아졸릴 (바람직하게, 4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)),
(ii) 카르복시기, 및
(iii) 옥소기.
또 다른 구현예에서, R' 에 대한 "임의 치환된 C1-6 알킬기" 의 바람직한 예에는 하기가 포함된다:
하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (바람직하게, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필):
(1) 히드록실기,
(2) 모노- 또는 디-(C1-6 알킬-카르보닐)아미노기 (바람직하게, 아세틸),
(3) 술파모일아미노기,
(4) C1-6 알콕시-C1-6 알킬-카르보닐아미노기 (바람직하게, (2-메톡시아세틸)아미노, (2-에톡시아세틸)아미노, (2-이소프로폭시아세틸)아미노),
(5) C1-6 알킬술포닐아미노기 (바람직하게, 메틸술포닐아미노), 및
(6) 카르복시기 및 5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸릴로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 2-옥소피리딘-1(2H)-일.
R' 에 대한 "임의 치환된 C1-6 알콕시기" 의 바람직한 예에는 C1-6 알콕시기 (바람직하게, 메톡시, 에톡시) 가 포함된다.
R' 에 대한 "임의 치환된 카르복시기"의 바람직한 예에는 하기가 포함된다:
(1) 카르복시기,
(2) C1-6 알콕시-카르보닐기 (예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등)
등.
R' 에 대한 "임의 치환된 아미노기"의 바람직한 예에는 하기가 포함된다:
(1) 모노- 또는 디-(C1-6 알킬-카르보닐)아미노기 (바람직하게, 아세틸아미노),
(2) 술파모일아미노기
등.
R' 에 대한 바람직한 예에는 하기가 포함된다:
(1) 히드록시기,
(2) C1-6 알콕시-카르보닐기,
(3) C1-6 알콕시기, 또는
(4) 하기로부터 선택된 1 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알킬기:
(a) 할로겐 원자,
(b) 히드록시기,
(c) C1-6 알콕시기,
(d) -S-R1a,
(e) -SO2-R1a,
(f) -N(R1b)(R1c),
(g) -NH-CO-R1a,
(h) -NH-CO-N(R1b)(R1c),
(i) -NH-SO2-R1a, 및
(j) -NH-SO2-N(R1b)(R1c)
(식 중, R1a 은 C1-6 알킬기이고, R1b 및 R1c 은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-6 알킬기임).
또 다른 구현예에서, R' 의 바람직한 예에는 하기가 포함된다:
(1) 히드록시기,
(2) 모노- 또는 디-(C1-6 알킬-카르보닐)아미노기 (바람직하게, 아세틸아미노),
(3) 술파모일아미노기,
(4) C1-6 알콕시기 (바람직하게, 메톡시, 에톡시), 또는
(5) 하기로부터 선택된 1 내지 4 (바람직하게 1 내지 3, 더욱 바람직하게 1 또는 2) 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (바람직하게, 메틸, 에틸):
(a) 할로겐 원자,
(b) 히드록시기,
(c) C1-6 알콕시기 (바람직하게, 메톡시),
(d) -S-R1a,
(e) -SO2-R1a,
(f) -N(R1b)(R1c),
(g) -NH-CO-R1a,
(h) -NH-CO-N(R1b)(R1c),
(i) -NH-SO2-R1a,
(j) -NH-SO2-N(R1b)(R1c)
(식 중,
R1a 은 1 내지 3 (바람직하게, 1) 개의 C1-6 알콕시기 (바람직하게, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시) 로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (바람직하게, 메틸) 이고,
R1b 및 R1c 은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-6 알킬기 (바람직하게, 수소 원자) 임) 및
(k) 하기로부터 선택된 1 내지 3 (바람직하게, 1 또는 2) 개의 치환기로 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게, 디히드로피리딜 (바람직하게, 1,2-디히드로피리딘-1-일)):
(i) 옥소기로 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게, 디히드로옥사디아졸릴 (바람직하게, 4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)),
(ii) 카르복시기, 및
(iii) 옥소기.
더욱 바람직한 것은 하기이다:
(1) 히드록시기,
(2) 모노- 또는 디-(C1-6 알킬-카르보닐)아미노기 (바람직하게, 아세틸아미노),
(3) 술파모일아미노기,
(4) C1-6 알콕시기 (바람직하게, 메톡시, 에톡시), 또는
(5) 하기로부터 선택된 1 내지 4 (바람직하게 1 내지 3, 더욱 바람직하게 1 또는 2) 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (바람직하게, 메틸, 에틸):
(a) 히드록시기,
(b) C1-6 알콕시기 (바람직하게, 메톡시),
(c) -SO2-R1a,
(d) -NH-CO-R1a,
(e) -NH-CO-N(R1b)(R1c),
(f) -NH-SO2-R1a,
(g) -NH-SO2-N(R1b)(R1c)
(식 중,
R1a 은 1 내지 3 (바람직하게, 1) 개의 C1-6 알콕시기 (바람직하게, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시) 로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (바람직하게, 메틸) 이고,
R1b 및 R1c 은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-6 알킬기 (바람직하게, 수소 원자) 임), 및
(h) 하기로부터 선택된 1 내지 3 (바람직하게, 1 또는 2) 개의 치환기로 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게, 디히드로피리딜 (바람직하게, 1,2-디히드로피리딘-1-일)):
(i) 옥소기로 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게, 디히드로옥사디아졸릴 (바람직하게, 4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)),
(ii) 카르복시기, 및
(iii) 옥소기.
또 다른 구현예에서, R' 의 바람직한 예에는 하기가 포함된다:
(1) 모노- 또는 디-(C1-6 알킬-카르보닐)아미노기 (바람직하게, 아세틸아미노),
(2) 술파모일아미노기,
(3) 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (바람직하게, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필) :
(a) 히드록시기,
(b) 모노- 또는 디-(C1-6 알킬-카르보닐)아미노기 (바람직하게, 아세틸),
(c) 술파모일아미노기,
(d) C1-6 알콕시-C1-6 알킬-카르보닐아미노기 (바람직하게, (2-메톡시아세틸)아미노, (2-에톡시아세틸)아미노, (2-이소프로폭시아세틸)아미노),
(e) C1-6 알킬술포닐아미노기 (바람직하게, 메틸술포닐아미노), 및
(f) 카르복시기 및 5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸릴로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 2-옥소피리딘-1(2H)-일.
식 (I) 로 나타낸 화합물 또는 그 염 (이하, 화합물 (I) 로 지칭됨) 의 바람직한 예에는 하기 화합물이 포함된다.
[화합물 (I)-1]
고리 A 는 임의 치환된 벤젠 고리 [바람직하게, 할로겐 원자 (바람직하게, 불소 원자, 염소 원자) 및 C1-6 알킬기 (바람직하게, 메틸)로부터 선택된 1 내지 3 (바람직하게 2) 개의 치환기로 임의 치환된 벤젠 고리] 이고,
R 은
(1) 히드록시기,
(2) 시아노기,
(3) 카르복시기,
(4) C1-6 알콕시-카르보닐기 (바람직하게, 에톡시카르보닐),
(5) 아미노기,
(6) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노기 (바람직하게, 디메틸아미노),
(7) 모노- 또는 디-C7-12 아르알킬아미노기 (바람직하게, 벤질아미노),
(8) 모노- 또는 디-(C1-6 알킬술포닐)아미노기 (바람직하게, 메틸술포닐아미노, 에틸술포닐아미노),
(9) 모노- 또는 디-(C3-6 시클로알킬술포닐)아미노기 (바람직하게, 시클로프로필술포닐아미노),
(10) 모노- 또는 디-(C6-12 아릴술포닐)아미노기 (바람직하게, 페닐술포닐아미노),
(11) 모노- 또는 디-(방향족 헤테로시클릴-술포닐)아미노기 (바람직하게, 피리딜술포닐아미노 (바람직하게, 피리딘-3-일술포닐아미노)),
(12) -NRA-CO-RB
(식 중,
RA 은
(a) 수소 원자, 또는
(b) C1-6 알킬기 (바람직하게, 메틸) 이고, 및
RB 는 하기임:
(a) 하기로부터 선택된 1 내지 3 (바람직하게, 1 또는 2) 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (바람직하게, 메틸, 에틸):
(i) 할로겐 원자 (바람직하게, 불소 원자),
(ii) 히드록시기,
(iii) C1-6 알콕시기 (바람직하게, 메톡시),
(iv) 방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게, 트리아졸릴 (바람직하게, 1,2,4-트리아졸-1-일)), 및
(v) 옥소기로 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게, 디히드로옥사디아졸릴 (바람직하게, 4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)),
(b) C3-6 시클로알킬기 (바람직하게, 시클로프로필),
(c) C1-6 알킬-카르보닐기 (바람직하게, 아세틸),
(d) 아미노기,
(e) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노기 (바람직하게, 메틸아미노),
(f) 시클릭 아미노기 (바람직하게, 모르폴리노),
(g) 하기로부터 선택된 1 내지 3 (바람직하게 1) 개의 치환기로 임의 치환된 C6-12 아릴기 (바람직하게, 페닐):
(i) 시아노기,
(ii) 카르복시기,
(iii) C1-6 알콕시-카르보닐기 (바람직하게, 에톡시카르보닐),
(iv) C1-6 알킬술포닐아미노기 (바람직하게, 메틸술포닐아미노), 및
(v) 옥소기로 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게, 디히드로옥사디아졸릴 (바람직하게, 4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)),
(h) 옥소기로 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게, 디히드로옥사디아졸릴 (바람직하게, 4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)) 로 임의 치환된 C7-12 아르알킬기 (바람직하게, 벤질), 또는
(i) 방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게, 옥사졸릴 (바람직하게, 옥사졸-5-일))),
(13) -NRC-SO2-N(RD)(RE)
(식 중,
RC 은
(a) 수소 원자, 또는
(b) C1-6 알킬기 (바람직하게, 메틸) 이고,
RD 및 RE 는 각각 독립적으로 하기임:
(a) 수소 원자,
(b) C1-6 알킬기 (바람직하게, 메틸, 에틸), 또는
(c) C3-6 시클로알킬기 (바람직하게, 시클로프로필)),
(14) 하기로부터 선택된 1 내지 3 (바람직하게, 1 또는 2) 개의 치환기로 임의 치환된 임의 치환된 시클릭 아미노기 (바람직하게, 시클릭 아미노기 (바람직하게, 1-이미다졸리디닐):
(a) 옥소기로 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게, 디히드로옥사디아졸릴 (바람직하게, 4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)), 및
(b) 옥소기,
(15) 하기로부터 선택된 1 내지 4 (바람직하게 1 내지 3, 더욱 바람직하게 1 또는 2) 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (바람직하게, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필):
(a) 할로겐 원자 (바람직하게, 불소 원자),
(b) 시아노기,
(c) 히드록시기,
(d) 카르복시기,
(e) 아미노기,
(f) 카르바모일기,
(g) 모노- 또는 디-(C1-6 알킬)카르바모일기 (바람직하게, 이소프로필카르바모일)(상기 C1-6 알킬은 카르복시기로 임의 치환됨),
(h) 모노- 또는 디-(C6-12 아릴)카르바모일기 (바람직하게, 페닐카르바모일)(상기 C6-12 아릴은 카르복시기로 임의 치환됨),
(i) 하기로부터 선택된 1 내지 3 (바람직하게, 1 또는 2) 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알콕시기 (바람직하게, 메톡시, 에톡시, 프로폭시):
(i) 히드록시기,
(ii) 카르복시기,
(iii) 카르바모일기,
(iv) 모노- 또는 디-(C1-6 알킬-카르보닐)아미노기 (바람직하게, 아세틸아미노),
(v) 모노- 또는 디-(C1-6 알킬술포닐)아미노기 (바람직하게, 메틸술포닐아미노),
(vi) C1-6 알콕시-카르보닐기 (바람직하게, 에톡시카르보닐), 및
(vii) 히드록시기로 임의 치환된 시클릭 아미노-카르보닐기 (바람직하게, 아제티딘-1-일카르보닐, 1,1-디옥시드-티오모르폴리노카르보닐),
(j) C1-6 알킬-카르보닐옥시기 (바람직하게, 아세틸옥시),
(k) C1-6 알킬술포닐옥시기 (바람직하게, 메틸술포닐옥시),
(l) 하기로부터 선택된 1 내지 3 (바람직하게, 1 또는 2) 개의 치환기로 임의 치환된 C6-12 아릴옥시기 (바람직하게, 페녹시):
(i) 할로겐 원자 (바람직하게, 불소 원자, 염소 원자),
(ii) 시아노기,
(iii) 카르복시기,
(iv) C1-6 알콕시기 (바람직하게, 메톡시),
(v) C1-6 알콕시-카르보닐기 (바람직하게, 메톡시카르보닐),
(vi) C1-6 알킬술포닐기 (바람직하게, 메틸술포닐),
(vii) 모노- 또는 디-(C1-6 알킬술포닐)카르바모일기 (바람직하게, 메틸술포닐카르바모일),
(viii) 옥소기 또는 티옥소기로 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게, 디히드로옥사디아졸릴 (바람직하게, 4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)), 및
(ix) 히드록시기로 임의 치환된 시클릭 아미노-카르보닐기 (바람직하게, 아제티딘-1-일카르보닐),
(m) 옥소기로 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게, 디히드로옥사디아졸릴 (바람직하게, 4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)) 로 임의 치환된 C7-12 아르알킬옥시기 (바람직하게, 벤질옥시),
(n) 하기로부터 선택된 1 내지 3 (바람직하게 1) 개의 치환기로 임의 치환된 방향족 헤테로시클릴-옥시기 (바람직하게, 피리딜옥시 (바람직하게, 피리딘-2-일옥시)):
(i) 카르복시기,
(ii) C1-6 알콕시-카르보닐기 (바람직하게, 메톡시카르보닐), 및
(iii) 옥소기로 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게, 디히드로옥사디아졸릴 (바람직하게, 4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일, 2,3-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-5-일)),
(o) C1-6 알킬티오기 (바람직하게, 메틸티오),
(p) 카르복시기로 임의 치환된 C6-12 아릴티오기 (바람직하게, 페닐티오),
(q) C1-6 알킬술피닐기 (바람직하게, 메틸술피닐),
(r) C1-6 알킬술포닐기 (바람직하게, 메틸술포닐),
(s) 하기로부터 선택된 1 내지 3 (바람직하게 1) 개의 치환기로 임의 치환된 C6-12 아릴술포닐기 (바람직하게, 페닐술포닐):
(i) 카르복시기, 및
(ii) 옥소기로 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게, 디히드로옥사디아졸릴 (바람직하게, 4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)),
(t) 모노- 또는 디-C1-6 알킬술파모일기 (바람직하게, 이소프로필술파모일),
(u) 하기로부터 선택된 1 내지 3 (바람직하게 1) 개의 치환기로 임의 치환된 방향족 헤테로시클릴-아미노기 (바람직하게, 피리딜아미노 (바람직하게, 피리딘-2-일아미노), 피리미디닐아미노 (바람직하게, 피리미딘-2-일아미노), 벤조옥사졸릴아미노 (바람직하게, 벤조옥사졸-2-일아미노)):
(i) 카르복시기, 및
(ii) 옥소기로 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게, 디히드로옥사디아졸릴 (바람직하게, 4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)),
(v) -NRF-CO-RG
(식 중,
RF 은
(i) 수소 원자, 또는
(ii) 히드록시기로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (바람직하게, 메틸, 에틸) 이고,
RG 은 하기임:
(i) 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (바람직하게, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필):
(1) 할로겐 원자 (바람직하게, 불소 원자),
(2) 시아노기,
(3) 히드록시기,
(4) 할로겐 원자 (바람직하게, 불소 원자) 및 C3-6 시클로알킬기 (바람직하게, 시클로프로필) 로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알콕시기 (바람직하게, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 이소부톡시),
(5) C3-6 시클로알킬옥시기 (바람직하게, 시클로프로필옥시),
(6) 할로겐 원자 (바람직하게, 불소 원자, 염소 원자), 시아노기 및 카르복시기로부터 선택된 1 내지 3 (바람직하게, 1) 개의 치환기로 임의 치환된 방향족 헤테로시클릴-옥시기 (바람직하게, 피리딜옥시 (바람직하게, 피리딘-2-일옥시), 피리미디닐옥시 (바람직하게, 피리미딘-2-일옥시)),
(7) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노기 (바람직하게, 메틸아미노, 디메틸아미노),
(8) N-(C1-6 알킬-카르보닐)-N-(C1-6 알킬)아미노기 (바람직하게, N-아세틸-N-메틸아미노),
(9) 모노- 또는 디-(C6-12 아릴-카르보닐)아미노기 (바람직하게, 벤조일아미노),
(10) 모노- 또는 디-(방향족 헤테로시클릴-카르보닐)아미노기 (바람직하게, 피리딜카르보닐아미노 (바람직하게, 피리딘-2-일카르보닐아미노)),
(11) N-(방향족 헤테로시클릴-카르보닐)-N-(C1-6 알킬)아미노기 (바람직하게, N-(피리딜카르보닐)-N-메틸아미노 (바람직하게, N-(피리딘-2-일카르보닐)-N-메틸아미노)),
(12) 모노- 또는 디-(C6-12 아릴술포닐)아미노기 (바람직하게, 페닐술포닐아미노),
(13) C1-6 알킬티오기 (바람직하게, 메틸티오),
(14) C1-6 알킬술포닐기 (바람직하게, 메틸술포닐),
(15) C1-6 알킬-카르보닐옥시기 (바람직하게, 아세틸옥시),
(16) 카르복시기 및 옥소기로 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게, 디히드로옥사디아졸릴 (바람직하게, 4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)) 로부터 선택된 1 내지 3 (바람직하게, 1) 개의 치환기로 임의 치환된 C6-12 아릴옥시기 (바람직하게, 페녹시),
(17) 카르복시기 및 C1-6 알킬기 (바람직하게, 메틸)로부터 선택된 1 내지 3 (바람직하게 1 또는 2) 개의 치환기로 임의 치환된 방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게, 피리딜 (바람직하게, 피리딘-2-일), 피라졸릴 (바람직하게, 피라졸-1-일), 이속사졸릴 (바람직하게, 이속사졸-5-일), 트리아졸릴 (바람직하게, 1H-1,2,4-트리아졸-1-일), 테트라졸릴 (바람직하게, 테트라졸-1-일)),
(18) 할로겐 원자 (바람직하게, 불소 원자, 염소 원자) 및 옥소기로부터 선택된 1 내지 3 (바람직하게, 1 또는 2) 개의 치환기로 임의 치환된 시클릭 아미노기 (바람직하게, 1-피롤리디닐, 피페리디노, 1-이미다졸리디닐, 모르폴리노, 8-옥사-3-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일), 및
(19) 할로겐 원자 (바람직하게, 염소 원자) 및 옥소기로부터 선택된 1 내지 3 (바람직하게 1 또는 2) 개의 치환기로 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게, 디히드로피리딜 (바람직하게, 1,2-디히드로피리딘-1-일), 디히드로옥사디아졸릴 (바람직하게, 4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)),
(ii) C1-6 알콕시기 (바람직하게, 메톡시, 이소프로폭시),
(iii) C3-6 시클로알킬기 (바람직하게, 시클로프로필),
(iv) 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C6-12 아릴기 (바람직하게, 페닐):
(1) 할로겐 원자 (바람직하게, 불소 원자, 염소 원자),
(2) 시아노기,
(3) 히드록시기,
(4) 카르복시기,
(5) 옥소기로 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게, 디히드로옥사디아졸릴 (바람직하게, 4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)) 로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (바람직하게, 메틸, tert-부틸),
(6) C1-6 알콕시기 (바람직하게, 메톡시, 에톡시),
(7) C1-6 알킬술포닐기 (바람직하게, 메틸술포닐),
(8) 모노- 또는 디-(C1-6 알킬술포닐)아미노기 (바람직하게, 메틸술포닐아미노),
(9) C6-12 아릴기 (바람직하게, 페닐),
(10) C1-6 알킬기 (바람직하게, 메틸) 로 임의 치환된 방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게, 옥사디아졸릴 (바람직하게, 1,2,4-옥사디아졸-3-일), 테트라졸릴 (바람직하게, 테트라졸-5-일)),
(11) 옥소기로 임의 치환된 시클릭 아미노기 (바람직하게, 1-피롤리디닐), 및
(12) 옥소기로 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게, 디히드로옥사디아졸릴 (바람직하게, 4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)),
(v) 옥소기로 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게, 디히드로옥사디아졸릴 (바람직하게, 4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)) 로 임의 치환된 C7-12 아르알킬기 (바람직하게, 벤질),
(vi) 하기로부터 선택된 1 내지 3 (바람직하게 1) 개의 치환기로 임의 치환된 방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게, 피리딜 (바람직하게, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일), 티아졸릴 (바람직하게, 티아졸-5-일)):
(1) C1-6 알킬기 (바람직하게, 메틸),
(2) 모노- 또는 디-(C1-6 알킬술포닐)아미노기 (바람직하게, 메틸술포닐아미노), 및
(3) 옥소기로 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게, 디히드로옥사디아졸릴 (바람직하게, 4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)),
(vii) 1 또는 2 개의 옥소기로 임의 치환된 시클릭 아미노기 (바람직하게, 1-피롤리디닐, 모르폴리노, 1,1-디옥시드-티오모르폴리노),
(viii) 1 또는 2 개의 옥소기로 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게, 디히드로피리딜 (바람직하게, 1,2-디히드로피리딘-3-일), 테트라히드로푸릴 (바람직하게, 테트라히드로푸란-2-일, 테트라히드로푸란-3-일), 테트라히드로피라닐 (바람직하게, 테트라히드로피란-2-일, 테트라히드로피란-4-일), 디옥사닐 (바람직하게, 1,4-디옥산-2-일)),
(ix) C1-6 알킬-카르보닐기 (바람직하게, 아세틸, 에틸카르보닐), 또는
(x) 시클릭 아미노-카르보닐기 (바람직하게, 피롤리딘-1-일카르보닐)),
(w) -NRH-SO2-RI
(식 중,
RH 은
(i) 수소 원자,
(ii) C1-6 알킬기 (바람직하게, 메틸), 또는
(iii) C1-6 알콕시기 (바람직하게, 메톡시) 로 임의 치환된 C7-12 아르알킬기 (바람직하게, 벤질) 이고,
RI 은 하기임:
(i) 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (바람직하게, 메틸, 에틸, 이소프로필):
(1) 할로겐 원자 (바람직하게, 불소 원자),
(2) C1-6 알콕시기 (바람직하게, 메톡시), 및
(3) 시클릭 아미노기 (바람직하게, 모르폴리노),
(ii) 하기로부터 선택된 1 내지 3 (바람직하게 1) 개의 치환기로 임의 치환된 C6-12 아릴기 (바람직하게, 페닐):
(1) 카르복시기, 및
(2) 옥소기로 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게, 디히드로옥사디아졸릴 (바람직하게, 4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)), 또는
(iii) 하기로부터 선택된 1 내지 3 (바람직하게, 1) 개의 치환기로 임의 치환된 방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게, 피리딜 (바람직하게, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일), 푸릴 (바람직하게, 푸란-2-일)):
(1) 카르복시기, 및
(2) 옥소기로 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게, 디히드로옥사디아졸릴 (바람직하게, 4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일))),
(x) -NRJ-CO-NRKRL
(식 중,
RJ 은
(i) 수소 원자, 또는
(ii) 히드록시기로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (바람직하게, 메틸, 에틸) 이고, 및
RK 및 RL 은 각각 독립적으로 하기임:
(i) 수소 원자,
(ii) 히드록시기 및 C1-6 알콕시기 (바람직하게, 메톡시) 로부터 선택된 1 내지 3 (바람직하게 1) 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (바람직하게, 메틸, 에틸, tert-부틸), 또는
(iii) C1-6 알콕시기 (바람직하게, 메톡시)),
(y) -NRM-SO2-NRNRO
(식 중,
RM 은
(i) 수소 원자, 또는
(ii) C1-6 알킬기 (바람직하게, 메틸) 이고, 및
RN 및 RO 은 각각 독립적으로 하기임:
(i) 수소 원자,
(ii) C1-6 알킬기 (바람직하게, 메틸), 또는
(iii) C1-6 알콕시기 (바람직하게, 메톡시)),
(z) 하기로부터 선택된 1 내지 3 (바람직하게 1 또는 2) 개의 치환기로 임의 치환된 방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게, 피라졸릴 (바람직하게, 피라졸-1-일, 피라졸-3-일), 옥사디아졸릴 (바람직하게, 1,2,4-옥사디아졸-3-일), 티아졸릴 (바람직하게, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일), 트리아졸릴 (바람직하게, 1H-1,2,3-트리아졸-1-일, 1H-1,2,4-트리아졸-3-일), 인다졸릴 (바람직하게, 1H-인다졸-1-일), 벤즈이미다졸릴 (바람직하게, 1H-벤즈이미다졸-2-일)):
(i) 카르복시기,
(ii) 할로겐 원자 (바람직하게, 불소 원자), 히드록시기 및 카르복시기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (바람직하게, 메틸),
(iii) C1-6 알콕시기 (바람직하게, 메톡시) 로 임의 치환된 C1-6 알콕시기 (바람직하게, 에톡시, tert-부톡시),
(iv) C3-6 시클로알킬기 (바람직하게, 시클로프로필), 및
(v) 옥소기로 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게, 디히드로옥사디아졸릴 (바람직하게, 4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)),
(aa) 하기로부터 선택된 1 내지 4 개의 치환기로 임의 치환된 시클릭 아미노기 (바람직하게, 1-아제티디닐, 1-피롤리디닐, 피페리디노, 1-이미다졸리디닐, 1-디히드로피리다지닐 (바람직하게, 2,3-디히드로피리다진-2-일), 1-헥사히드로피리미디닐, 2-디히드로이소인돌릴 (바람직하게, 1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일), 3-디히드로퀴나졸리닐 (바람직하게, 3,4-디히드로퀴나졸린-3-일), 3-테트라히드로퀴나졸리닐 (바람직하게, 1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-3-일), 3-테트라히드로피리도[3,2-d]피리미디닐 (바람직하게, 1,2,3,4-테트라히드로피리도[3,2-d]피리미딘-3-일), 3-테트라히드로프테리디닐 (바람직하게, 1,2,3,4-테트라히드로프테리딘-3-일)):
(i) 시아노기,
(ii) 카르복시기,
(iii) C1-6 알킬기 (바람직하게, 메틸),
(iv) C1-6 알콕시-카르보닐기 (바람직하게, 에톡시카르보닐),
(v) 모노- 또는 디-(C1-6 알킬-카르보닐)아미노기 (바람직하게, 아세틸아미노),
(vi) 옥소기로 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게, 디히드로옥사디아졸릴 (바람직하게, 4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)),
및
(vii) 옥소기, 및
(bb) 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게, 디히드로옥사디아졸릴 (바람직하게, 1-디히드로피리딜 (바람직하게, 1,2-디히드로피리딘-1-일), 디히드로옥사디아졸릴 (바람직하게, 4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일):
(i) 할로겐 원자 (바람직하게, 염소 원자),
(ii) 시아노기,
(iii) 카르복시기,
(iv) 카르바모일기,
(v) C1-6 알콕시-카르보닐기 (바람직하게, 메톡시카르보닐),
(vi) C1-6 알킬기 (바람직하게, 메틸) 로 임의 치환된 방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게, 트리아졸릴 (바람직하게, 1,2,4-트리아졸-3-일), 테트라졸릴 (바람직하게, 테트라졸-5-일)),
(vii) 옥소기로 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게, 디히드로옥사디아졸릴 (바람직하게, 4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일, 4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일), 디히드로트리아졸릴 (바람직하게, 4,5-디히드로트리아졸-3-일)),
(16) C1-6 알콕시기 (바람직하게, 메톡시, 에톡시),
(17) C1-6 알킬-카르보닐기 (바람직하게, 아세틸),
(18) -CO-NRPRQ
(식 중,
RP 및 RQ 은 각각 독립적으로 하기임:
(a) 수소 원자,
(b) 하기로부터 선택된 1 내지 3 (바람직하게, 1) 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (바람직하게, 메틸, 에틸, 이소부틸):
(i) 히드록시기,
(ii) C1-6 알킬술포닐기 (바람직하게, 메틸술포닐), 및
(iii) C1-6 알콕시기 (바람직하게, 메톡시),
(c) C1-6 알콕시기 (바람직하게, 메톡시),
(d) 카르복시기로 임의 치환된 C6-12 아릴기 (바람직하게, 페닐),
(e) C1-6 알킬술포닐기 (바람직하게, 메틸술포닐), 또는
(f) 하기로부터 선택된 1 내지 3 (바람직하게 1) 개의 치환기로 임의 치환된 C6-12 아릴술포닐기 (바람직하게, 페닐술포닐):
(i) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (바람직하게, 불소 원자) 로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (바람직하게, 메틸), 및
(ii) 1 내지 3 (바람직하게, 1 또는 2) 개의 할로겐 원자 (바람직하게, 불소 원자) 로 임의 치환된 C1-6 알콕시기 (바람직하게, 메톡시)),
(19) 옥소기로 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게, 디히드로옥사디아졸릴 (바람직하게, 4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)) 로 임의 치환된 C6-12 아릴옥시기 (바람직하게, 페녹시),
(20) 하기로부터 선택된 1 내지 3 (바람직하게, 1) 개의 치환기로 임의 치환된 방향족 헤테로시클릴-옥시기 (바람직하게, 피리딜옥시 (바람직하게, 피리딘-3-일옥시, 피리딘-4-일옥시)):
(a) 시아노기,
(b) 카르복시기,
(c) C1-6 알콕시-카르보닐기 (바람직하게, 메톡시카르보닐),
(d) 카르바모일기,
(e) 모노- 또는 디-C1-6 알킬카르바모일기 (바람직하게, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일)
(상기 C1-6 알킬은 히드록시기로 임의 치환됨),
(f) C1-6 알킬기 (바람직하게, 메틸) 로 임의 치환된 방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게, 트리아졸릴 (바람직하게, 1H-1,2,4-트리아졸-3-일), 테트라졸릴 (바람직하게, 테트라졸-5-일)), 및
(g) 옥소기로 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게, 디히드로옥사디아졸릴 (바람직하게, 4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일), 디히드로트리아졸릴 (바람직하게, 4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)),
(21) 카르복시기로 임의 치환된 방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게, 티아졸릴 (바람직하게, 티아졸-2-일)), 또는
(22) 하기로부터 선택된 1 내지 3 (바람직하게, 1 또는 2) 개의 치환기로 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게, 디히드로피리딜 (바람직하게, 1,2-디히드로피리딘-1-일), 디히드로옥사디아졸릴 (바람직하게, 4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)):
(a) 옥소기로 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게, 디히드로옥사디아졸릴 (바람직하게, 4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)), 및
(b) 옥소기
이고, 및
고리 B1 - B6 는 고리 A 및 R 이외에 히드록시기 또는 C1-6 알콕시기 (바람직하게, 메톡시) 로 임의 치환된, 화합물 (I).
[화합물 (I)-1']
고리 B1 - B6 가 고리 A 및 R 이외의 치환기가 부재한 화합물 (I)
[화합물 (I)-1"]
고리 B1 - B6 가 고리 A 및 R 이외에 히드록시기 또는 C1-6 알콕시기 (바람직하게, 메톡시) 로 치환된 화합물 (I)
[화합물 (I)-2]
고리 A 가 임의 치환된 벤젠 고리인 화합물 (I).
[화합물 (I)-3]
R 은
(1) 모노- 또는 디-(C1-6 알킬-카르보닐)아미노기,
(2) 술파모일아미노기, 또는
(3) 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알킬기:
(a) 히드록시기,
(b) 모노- 또는 디-(C1-6 알킬-카르보닐)아미노기,
(c) 술파모일아미노기,
(d) C1-6 알콕시-C1-6 알킬-카르보닐아미노기,
(e) C1-6 알킬술포닐아미노기, 및
(f) 카르복시기 및 5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 2-옥소피리딘-1(2H)-일
인 화합물 (I)-2.
[화합물 (I)-4]
[식 중, 각 기호는 상기에서 정의된 바와 같음]
인 화합물 (I)-2 또는 (I)-3.
[화합물 (I)-5]
고리 A 가 불소 원자 및 염소 원자로부터 선택된 2 개의 치환기로 치환된 벤젠 고리이고,
이때,
R 은
(1) 모노- 또는 디-(C1-6 알킬-카르보닐)아미노기,
(2) 술파모일아미노기, 또는
(3) 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알킬기:
(a) 히드록시기,
(b) 모노- 또는 디-(C1-6 알킬-카르보닐)아미노기,
(c) 술파모일아미노기,
(d) C1-6 알콕시-C1-6 알킬-카르보닐아미노기,
(e) C1-6 알킬술포닐아미노기, 및
(f) 카르복시기 및 5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸릴로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 2-옥소피리딘-1(2H)-일이고,
기타 기호는 상기에서 정의한 바와 같은 화합물 (I).
또 다른 구현예에서, 화합물 (I) 은 바람직하게 화학식 (I') 로 나타낸 화합물 또는 그 염 (이하, 화합물 (I') 로 지칭됨) 이다.
화합물 (I') 의 바람직한 예는 하기 화합물이다.
[화합물 (I')-1]
고리 A 는 2 개의 할로겐 원자로 치환된 벤젠 고리이고,
R' 은
(1) 히드록시기,
(2) C1-6 알콕시-카르보닐기,
(3) C1-6 알콕시기, 또는
(4) 하기로부터 선택된 1 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알킬기:
(a) 할로겐 원자,
(b) 히드록시기,
(c) C1-6 알콕시기,
(d) -S-R1a,
(e) -SO2-R1a,
(f) -N(R1b)(R1c),
(g) -NH-CO-R1a,
(h) -NH-CO-N(R1b)(R1c),
(i) -NH-SO2-R1a, 및
(j) -NH-SO2-N(R1b)(R1c)
(식 중, R1a 은 C1-6 알킬기이고, 및 R1b 및 R1c 는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-6 알킬기임)
이고,
고리 B1 - B6 는 고리 A 및 R' 이외의 치환기가 부재한 화합물 (I').
[화합물 (I')-1']
고리 A 는 2 개의 할로겐 원자로 치환된 벤젠 고리이고,
R' 은
(1) 히드록시기,
(2) C1-6 알콕시-카르보닐기,
(3) C1-6 알콕시기, 또는
(4) 하기로부터 선택된 1 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알킬기:
(a) 할로겐 원자,
(b) 히드록시기,
(c) C1-6 알콕시기,
(d) -S-R1a,
(e) -SO2-R1a,
(f) -N(R1b)(R1c),
(g) -NH-CO-R1a,
(h) -NH-CO-N(R1b)(R1c),
(i) -NH-SO2-R1a, 및
(j) -NH-SO2-N(R1b)(R1c)
(식 중, R1a 은 C1-6 알킬기이고, R1b 및 R1c 은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-6 알킬기임)
이고, 및
고리 B1 - B6 는 고리 A 및 R' 이외에 히드록시기 또는 C1-6 알콕시기 (바람직하게, 메톡시) 로 치환된 화합물 (I').
[화합물 (I')-2]
고리 A 는 임의 치환된 벤젠 고리 [바람직하게, 1 내지 3 (바람직하게 1 또는 2) 개의 할로겐 원자 (바람직하게, 불소 원자, 염소 원자) 로 임의 치환된 벤젠 고리] 이고,
R' 은
(1) 히드록시기,
(2) 모노- 또는 디-(C1-6 알킬-카르보닐)아미노기 (바람직하게, 아세틸아미노),
(3) 술파모일아미노기,
(4) C1-6 알콕시기 (바람직하게, 메톡시, 에톡시), 또는
(5) 하기로부터 선택된 1 내지 4 (바람직하게, 1 내지 3, 더욱 바람직하게 1 또는 2) 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (바람직하게, 메틸, 에틸):
(a) 히드록시기,
(b) C1-6 알콕시기 (바람직하게, 메톡시),
(c) -SO2-R1a,
(d) -NH-CO-R1a,
(e) -NH-CO-N(R1b)(R1c),
(f) -NH-SO2-R1a,
(g) -NH-SO2-N(R1b)(R1c)
(식 중,
R1a 은 1 내지 3 (바람직하게, 1) 개의 C1-6 알콕시기 (바람직하게, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시) 로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (바람직하게, 메틸) 이고,
R1b 및 R1c 은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-6 알킬기 (바람직하게, 수소 원자) 임),
(h) 하기로부터 선택된 1 내지 3 (바람직하게, 1 또는 2) 개의 치환기로 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게, 디히드로피리딜 (바람직하게, 1,2-디히드로피리딘-1-일))
(i) 옥소기로 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게, 디히드로옥사디아졸릴 (바람직하게, 4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)),
(ii) 카르복시기, 및
(iii) 옥소기
이고,
고리 B1 - B6 는 고리 A 및 R' 이외의 치환기가 부재한, 화합물 (I').
[화합물 (I')-2']
고리 A 는 임의 치환된 벤젠 고리 [바람직하게, 1 내지 3 (바람직하게 1 또는 2) 개의 할로겐 원자 (바람직하게, 불소 원자, 염소 원자) 로 임의 치환된 벤젠 고리] 이고,
R' 은
(1) 히드록시기,
(2) 모노- 또는 디-(C1-6 알킬-카르보닐)아미노기 (바람직하게, 아세틸아미노),
(3) 술파모일아미노기,
(4) C1-6 알콕시기 (바람직하게, 메톡시, 에톡시), 또는
(5) 하기로부터 선택된 1 내지 4 (바람직하게 1 내지 3, 더욱 바람직하게 1 또는 2) 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (바람직하게, 메틸, 에틸):
(a) 히드록시기,
(b) C1-6 알콕시기 (바람직하게, 메톡시),
(c) -SO2-R1a,
(d) -NH-CO-R1a,
(e) -NH-CO-N(R1b)(R1c),
(f) -NH-SO2-R1a,
(g) -NH-SO2-N(R1b)(R1c)
(식 중,
R1a 은 1 내지 3 (바람직하게, 1) 개의 C1-6 알콕시기 (바람직하게, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시) 로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (바람직하게, 메틸) 이고, 및
R1b 및 R1c 은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-6 알킬기 (바람직하게, 수소 원자) 임)
(h) 하기로부터 선택된 1 내지 3 (바람직하게, 1 또는 2) 개의 치환기로 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게, 디히드로피리딜 (바람직하게, 1,2-디히드로피리딘-1-일)):
(i) 옥소기로 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭기 (바람직하게, 디히드로옥사디아졸릴 (바람직하게, 4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일))
(ii) 카르복시기, 및
(iii) 옥소기
이고,
고리 B1 - B6 는 고리 A 및 R' 이외에 히드록시기 또는 C1-6 알콕시기 (바람직하게, 메톡시) 로 치환된 화합물 (I').
[화합물 (I')-3]
고리 A 는 불소 원자 및 염소 원자로부터 선택된 2 개의 치환기로 치환된 벤젠 고리이고,
이때,
R' 은
(1) 모노- 또는 디-(C1-6 알킬-카르보닐)아미노기,
(2) 술파모일아미노기, 또는
(3) 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알킬기:
(a) 히드록시기,
(b) 모노- 또는 디-(C1-6 알킬-카르보닐)아미노기,
(c) 술파모일아미노기,
(d) C1-6 알콕시-C1-6 알킬-카르보닐아미노기,
(e) C1-6 알킬술포닐아미노기, 및
(f) 카르복시기 및 5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸릴로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 2-옥소피리딘-1(2H)-일
이고, 및
기타 기호는 상기에서 정의된 바와 같은 화합물 (I').
화합물 (I) 이 염인 경우, 상기 염의 예에는 무기 염기와의 염, 암모늄 염, 유기염기와의 염, 무기산과의 염, 유기산과의 염, 염기성 또는 산성 아미노산과의 염 등이 포함된다.
무기 염기와의 염의 바람직한 예에는, 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨 염, 칼륨 염 등; 알칼리토금속 염, 예컨대 칼슘 염, 마그네슘 염, 바륨 염 등; 알루미늄 염 등이 포함된다.
유기 염기와의 염의 바람직한 예에는, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민과의 염 등이 포함된다.
무기산과의 염의 바람직한 예에는, 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산과의 염 등이 포함된다.
유기산과의 염의 바람직한 예에는, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산과의 염 등이 포함된다.
염기성 아미노산과이 염의 바람직한 예에는, 아르기닌, 리신, 오르니틴과의 염 등이 포함된다.
산성 아미노산과의 염의 바람직한 예에는, 아스파르트산, 글루탐산과의 염 등이 포함된다.
이들 염 중, 약학적으로 허용가능한 염이 바람직하다. 화합물이 염기성 관능기를 갖는 경우, 약학적으로 허용가능한 염의 바람직한 예에는, 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등의 무기산과의 염, 무기산 또는 유기산, 예컨대 아세트산, 프탈산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등과의 염이 포함된다. 화합물이 산성 관능기를 갖는 경우, 약학적으로 허용가능한 염의 바람직한 예에는 무기성 염, 예컨대 알칼리 금속 염 (예, 나트륨 염, 칼륨 염 등), 알칼리토금속 염 (예, 칼슘 염, 마그네슘 염, 바륨 염 등) 등, 암모늄 염 등이 포함된다.
화합물 (I) 은 용매화물 (예, 히드레이트) 및 비(非)용매화물을 포함한다. 게다가, 화합물 (I) 은 동위원소 (예, 3H, 11C, 14C, 18F, 35S, 125I 등) 등으로 표지될 수 있다. 나아가, 중수소 컨버터 (이때, 1H 은 2H(D) 로 변환됨) 도 또한 화합물 (I) 에 포함된다.
본 발명의 화합물 (I) 이 비대칭 중심을 갖는 경우, 거울상체, 부분입체이성질체 등과 같은 이성질체가 존재할 수 있다. 이러한 이성질체 및 이들 혼합물은 본 발명의 영역에 모두 포함된다. 구조 또는 호변이성에 의한 이성질체가 존재하는 경우, 상기 이성질체 및 이의 혼합물은 또한 본 발명의 화합물 (I) 에 포함된다.
다음으로, 화합물 (I) 의 제조를 설명한다.
화합물 (I) 은 고리 A 및 치환기 R 의 위치에 따라 하기 화합물 (Ia)-(If) 로 구성된다. 이하, 화합물 (Ia)-(If) 의 제조를 하기에 설명한다. 화합물 (Ia)-(If) 의 제조에 사용된 화합물은 염 형태일 수 있고, 상기 염의 예에는 화합물 (I) 의 염과 유사한 것이 포함된다.
[화합물 (Ia) 의 제조]
[식 중, PRG1 는 보호기이고, 기타 기호는 상기 각각 정의된 바와 같음].
단계 1 에서, 화합물 (Ia) 을, 예를 들어 화합물 (IIa) 를 탈보호화함으로써 제조할 수 있다. PRG1 에 대한 "보호기"의 예에는, 문헌 [Greene's protective groups in organic synthesis 4th edition (Wiley-International Publication)] 에 기재된 것이 포함된다. 카르바메이트 보호기, 예컨대 tert-부톡시카르보닐 (Boc) 기, 벤질옥시카르보닐 (Cbz) 기, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 (Fmoc) 기 등; 아미드보호기, 예컨대 아세틸 (Ac) 기, 트리플루오로아세틸 기 등; 및 알킬 보호기, 예컨대 벤질 (Bzl) 기, 메틸 기 등이 바람직하다. 단계 1 의 탈보호화를, 예를 들어 상술된 문헌 [Greene's protective groups in organic synthesis 4th edition] 에서 기술된 방법에 따라 수행한다. 예를 들어, 염산, 트리플루오로아세트산 등과 같은 산과의 처리, 등이 바람직하게 tert-부톡시카르보닐기에 대해 활용되고, 팔라듐 등과 같은 금속 촉매를 이용한 촉매적 환원, 또는 알킬 클로로포르메이트 등을 이용한 방법이 바람직하게 벤질기에 대해서 이용된다. 보호기가 tert-부톡시카르보닐기인 경우, 산 처리에 사용된 "산" 은 바람직하게 염화수소를 함유하는 유기 용매, 염산 또는 트리플루오로아세트산이다. "유기 용매" 는 바람직하게 예를 들어 알코올 용매, 예컨대 에탄올, 메탄올 등, 또는 에스테르 용매, 예컨대 에틸 아세테이트 등이다. 사용되는 "산"의 양은 화합물 (IIa) 에 대해 일반적으로 1 당량 내지 용매 양, 바람직하게 1 당량 내지 100 당량이다. 반응 용매는 바람직하게 예를 들어 알코올 용매, 예컨대 에탄올, 메탄올 등, 또는 에스테르 용매, 예컨대 에틸 아세테이트 등이다. 반응 온도는 일반적으로 -78℃ 내지 200℃, 바람직하게 0℃ 내지 50℃ 이다. 반응 시간은 일반적으로 1 분 내지 48 시간, 바람직하게 5 분 내지 24 시간이다.
화합물 (IIa) 에 포함되는, 화합물 (IIa1) (R 은 -OH) 및 화합물 (IIa2) (R 은 -O-Alykl1) 양자 모두는 예를 들어 하기 방법에 따라 제조될 수 있다.
[식 중, M1 은 금속 또는 그 염이고, Alkyl1 은 치환기(들)를 임의로 갖는 C1-6 알킬기이고, 기타 기호는 상기에서 각 정의된 바와 같음].
단계 2 에서, 화합물 (IIa1) (R 은 -OH) 은 예를 들어 WO 2004/074291 에 기재된 화합물 (IV) (PRG1 은 -Boc) 을 화합물 (III) 과의 첨가 반응에 적용함으로써 제조될 수 있다. 화합물 (III) 의 "M1" 은 바람직하게 알칼리 금속, 알칼리토금속 또는 그 염이고, 더욱 바람직하게는 리튬 또는 할로겐화 마그네슘이다.
단계 3 에서, 수득한 화합물 (IIa1) 은 알킬기의 도입에 의해 화합물 (IIa2) (R 은 -O-Alykl1) 로 전환될 수 있다. "O-알킬화"는 예를 들어 문헌 [Tetrahedron Lett., 30, 641 (1989)] 에 기재된 방법에 따라 수행될 수 있다.
[화합물 (Ib)의 제조]
[식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같음].
단계 4 에서, 화합물 (Ib) 은 예를 들어 화합물 (IIb) 를 탈보호화함으로써 제조될 수 있다. PRG1 에 대한 "보호기"의 예에는 단계 1 에서 예시한 보호기와 유사한 것이 포함된다. 이들 중, tert-부톡시카르보닐 (Boc) 기 등이 바람직하다. 단계 4 는 단계 1 에서와 동일한 반응 조건 하에서 또는 이와 유사한 반응 조건 하에서 수행될 수 있다.
화합물 (IIb) 에 포함된 화합물 (IIb1) (R 은 -CO2알킬2) 은 예를 들어 하기 방법에 따라 제조될 수 있다.
[식 중, 알킬2 및 알킬3 은 각각 C1-6 알킬기이고, X1 및 X2 는 각각 할로겐 원자이고, Tf 는 트리플루오로메탄술포닐기이고, M2 은 금속 또는 이의 유도체이고, 기타 기호는 상기에서 각각 정의된 바와 같음].
단계 5 에서, 화합물 (VII) 는 화합물 (V) 의 히드록실기를 화합물 (VI) 로 알킬화함으로써 제조될 수 있다. 상기 단계는 염기의 존재 하에서 수행될 수 있다. "염기"의 예에는 하기가 포함된다:
1) 강 염기, 예컨대 알칼리 금속 또는 알칼리토금속의 히드라이드 (예, 리튬 히드라이드, 나트륨 히드라이드, 칼륨 히드라이드, 칼슘 히드라이드 등), 알칼리 금속 또는 알칼리토금속의 아미드 (예, 리튬 아미드, 나트륨 아미드, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 디시클로헥실아미드, 리튬 헥사메틸디실라지드, 나트륨 헥사메틸디실라지드, 칼륨 헥사메틸디실라지드 등), 알칼리 금속 또는 알칼리토금속의 C1-6 알콕시드 (예, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 나트륨 tert-부톡시드 등) 등;
2) 무기성 염기, 예컨대 알칼리 금속 또는 알칼리토금속의 히드록시드 (예, 나트륨 히드록시드, 칼륨 히드록시드, 리튬 히드록시드, 바륨 히드록시드 등), 알칼리 금속 또는 알칼리토금속의 카르보네이트 (예, 나트륨 카르보네이트, 탄산칼륨, 탄산세슘 등), 알칼리 금속 또는 알칼리토금속의 탄산수소염 (예, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등) 등; 및
3) 유기 염기, 예컨대 아민, 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린 등; 아미딘, 예컨대 DBU (1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔), DBN (1,5-디아자바이시클로[4.3.0]논-5-엔) 등; 염기성 헤테로시클릭 화합물, 예컨대 피리딘, 디메틸아미노피리딘, 이미다졸, 2,6-루티딘 등, 등
등. 이들 중, 알칼리 금속 또는 알칼리토금속의 히드라이드 (예, 나트륨 히드라이드 등) 가 바람직하다.
단계 6 에서, 화합물 (VIII1) 및 (VIII2) 은, 화합물 (VII) 을 고리화에 적용함으로써 제조될 수 있다. 화합물 (VIII1) 및 (VIII2) 는 케토-에놀 호변이성질체 관계이고, 그 혼합물 형태 또는 그들 중 어느 하나의 이성질체 형태로 존재한다. 상기 단계는 일반 Dieckmann 축합, 예를 들어 문헌 [HelveticChimica Acta, 90, 1006-1027 (2007)] 에 기재된 방법에 의해 수행될 수 있다. 부산물 (IX1) 및 (IX2) (이는 또한 상기와 같이 케토-에놀 호변이성질체임) 은 상기 단계에서 제조될 수 있는 한편, 이들은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피, 재결정화 등과 같은 정제 방법에 의해 제거될 수 있다.
단계 7 에서, 화합물 (X) 또는 (XI) 는 화합물 (VIII1) 및 (VIII2) 을 트리플레이트화 (triflation) 또는 할로겐화함으로써 제조될 수 있다. "트리플레이트화"는 예를 들어 문헌 [Comprehensive Organic Functional Group Transformations II (Elsevier Pergamon), vol.2, 633-634] 에 기재된 방법에 따라 수행될 수 있다. "할로겐화"는 예를 들어 문헌 [Journal of the American Chemical Society, 65, 2208 (1943)] 에 기재된 방법에 따라 수행될 수 있다. "할로겐화"의 "할로겐"은 바람직하게 염소, 브롬 또는 요오드이다.
단계 8 에서, 화합물 (XIII) 은 화합물 (X) 또는 (XI) 을 화합물 (XII) 와의 가교 결합 (cross coupling) 에 적용함으로써 제조될 수 있다. 상기 단계는 예를 들어 문헌 [Tetrahedron, 58, 9633-9695 (2002)] 에 기재된 Suzuki-Miyaura 커플링 반응, 예를 들어 [Organic Reactions, 50, 1-652 (1997)] 등에 기재된 Stille 커플링 반응에 따라 수행될 수 있다. 화합물 (XII) 은 Suzuki-Miyaura 커플링 반응을 이용시, 유기 보론산 화합물 (M2 = -B(OH)2 또는 그의 에스테르) 이거나, 또는 Stille 커플링 반응을 이용시 유기주석 화합물 (M2 = 트리알킬스타닐) 이다. 상기 단계는 바람직하게 Suzuki-Miyaura 커플링 반응에 의해서 수행된다.
단계 9 에서, 화합물 (IIb1) 은 화합물 (XIII) 를 환원함으로써 제조될 수 있다. "환원"은 예를 들어 금속 히드라이드, 나트륨 보로히드라이드, 리튬 보로히드라이드, 아연 보로히드라이드, 나트륨 시아노보로히드라이드, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드, 시아노리튬 보로히드라이드, 디부틸알루미늄 히드라이드, 알루미늄 히드라이드, 리튬 알루미늄 히드라이드, 보란 착물 (보란-THF 착물 등), 카테콜보란 등과 같은 금속 히드라이드를 이용한 방법; 팔라듐, 플라티늄, 로듐, 레이니-니켈 등과 같은 전이금속 촉매를 이용한 촉매적 환원; 또는 마그네슘과 같은 금속을 이용한 방법 등에 따라 수행될 수 있다. 이들 중, 나트륨 보로히드라이드를 이용한 방법이 바람직하다. 본 단계에서 수득한 생성물은 입체이성질체성에 의한 부분입체이성질체 혼합물일 수 있고, 이는 필요한 경우 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피, 재결정화 등에 의해 분리 및 정제될 수 있다.
화합물 (IIb) 에 포함된, 화합물 (IIb2) (R 은 -CH2OH), (IIb3) (R 은 -CH2L1), (IIb4) (R 은 -CH2S-Alkyl4) 및 (IIb5) (R 은 -CH2SO2-Alkyl4) 모두는 하기 방법에서 나타낸 바와 같이 화합물 (IIb1) 로부터 제조될 수 있다.
[식 중, L1 은 탈리기이고, Alkyl4 은 치환기(들)을 임의로 가진 C1-6 알킬기이고, 기타 기호는 상기에서 각각 정의된 바와 같음].
단계 10 에서, 화합물 (IIb2) 은 화합물 (IIb1) 을 환원함으로써 제조될 수 있다. "환원"은 단계 9 에서와 동일한 방식으로 수행할 수 있다. 이들 중, 금속 히드라이드, 예컨대 나트륨 보로히드라이드, 리튬 보로히드라이드, 리튬 알루미늄 히드라이드 등을 이용한 방법이 바람직하다.
단계 11 에서, 화합물 (IIb3) 은, 화합물 (IIb2) 의 히드록실기를 탈리기 L1 로 전환함으로써 제조될 수 있다. 탈리기 L1 의 예에는 할로겐 원자 (예, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자), 할로겐 원자(들)로 임의 치환된 C1-6 알킬술포닐옥시 (예, 메탄술포닐옥시, 에탄술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시), C1-6 알킬로 임의 치환된 C6-10 아릴술포닐옥시 (예, 벤젠술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시) 등이 포함된다. 이들 중, 할로겐 원자 및 메탄술포닐옥시가 바람직하다. 예를 들어, 상기 단계는 탈리기 L1 이 할로겐 원자인 경우, 문헌 [Journal of the American Chemical Society, 107, 3950 (1985)] 에 기재된 방법에 따라 수행되고, 상기 단계는 탈리기 L1 이 메탄술포닐옥시인 경우, [Synthesis, 6, 627-629 (1995)] 에 기재된 방법에 따라 수행된다.
단계 12 에서, 화합물 (IIb4) 은 화합물 (IIb3) 의 탈리기 L1 를 알킬술파닐기로 상응하는 티올을 이용하여 전환함으로써 제조될 수 있다. 상기 단계는 염기를 이용하여 수행될 수 있다. "염기"의 예에는 단계 5 에서 예시된 "염기"와 유사한 것이 포함된다. 이들 중, 알칼리 금속 히드라이드, 예컨대 나트륨 히드라이드 등이 바람직하다. 게다가, 티올의 알칼리 금속 염은 티올 대신에 사용될 수 있다.
단계 13 에서, 화합물 (IIb5) 은 화합물 (IIb4) 을 산화함으로써 제조될 수 있다. "산화"는 예를 들어 3-클로로페닐퍼벤조산, 나트륨 퍼요오데이트, 수성 과산화수소, 퍼아세트산, 옥손 (등록 상표) 등과 같은 산화제를 이용하여 수행될 수 있다. 이들 중, 3-클로로페닐퍼벤조산 등이 바람직하다. 상기 단계는 예를 들어 문헌 [Journal of Organic Chemistry, 68, 5075-5083 (2003)] 에 기재된 방법에 따라 수행될 수 있다.
[화합물 (Ic) 의 제조]
[식 중, 각 기호는 상기에서 정의된 바와 같음].
단계 14 에서, 화합물 (Ic) 은 예를 들어 화합물 (IIc) 를 탈보호화함으로써 제조될 수 있다. PRG1 에 대한 "보호기"의 예에는 단계 1 에서 예시된 "보호기"와 유사한 것이 포함된다. 이들 중, tert-부톡시카르보닐 (Boc) 기, 벤질 (Bzl) 기 등이 바람직하다. 단계 14 는 단계 1 에서와 동일한 반응 조건, 또는 이와 유사한 반응 조건 하에서 수행될 수 있다.
화합물 (IIc) 에 포함된, 화합물 (IIc1) (R 은 -CH2OPRG2, 및 PRG1 은 Bzl) 및 (IIc2) (R 은 -CH2OH, 및 PRG1 은 Bzl) 은 예를 들어 하기 방법에 따라 제조될 수 있다.
[식 중, M3 은 금속 또는 그 유도체이고, PRG2 는 보호기이고, Bzl 는 벤질 기이고 기타 기호는 상기에서 각 정의된 바와 같음].
단계 15 에서, 화합물 (XVI) 은 화합물 (XV) 를 화합물 (XIV) 와의 첨가에 적용시킴으로써 제조될 수 있다. 화합물 (XIV) 의 "M3" 의 예에는, 알칼리 금속, 알칼리토금속, 아연, 구리, 붕소, 규소, 그 유도체 등이 포함된다. 이들 중, 리튬 및 할로겐화 마그네슘이 바람직하다. 상기 단계는 예를 들어 문헌 [Tetrahedron Letters, 37, 3055-3058 (1996)] 에 기재된 방법에 따라 수행될 수 있다. 상기 단계에서 수득한 생성물은 입체이성질체성에 인한 부분입체이성질체 혼합물일 수 있고, 이는 필요에 따라 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피, 재결정화 등에 의해 분리 및 정제될 수 있다.
단계 16 에서, 화합물 (XVII) 은 화합물 (XVI) 의 니트로기를 환원시킴으로써 제조될 수 있다. "니트로기의 환원"은 예를 들어 팔라듐, 플라티늄, 로듐, 레이니-니켈 등과 같은 전이금속 촉매를 이용한 촉매적 환원 반응; 금속 히드라이드, 예컨대 리튬 알루미늄 히드라이드, 나트륨 보로히드라이드를 2가 니켈 클로라이드 등의 존재 하에서 이용한 방법; 산성 조건 하에서의 아연, 철, 주석 등과 같은 금속 분말을 이용한 방법; 등이 수행될 수 있다. 이들 중, 촉매적 환원이 바람직하다. 상기 단계는 예를 들어 문헌 [Synthesis, 19, 3245-3252 (2005)] 에 기재된 방법에 따라 레이니-니켈을 이용시 수행될 수 있다.
단계 17 에서, 화합물 (XVIII) 은 화합물 (XVII) 을 벤즈알데히드와의 환원성 알킬화에 적용함으로써 제조될 수 있다. "환원성 알킬화"는 예를 들어 문헌 [Organic Reactions, 59, 1-714 (2001)] 에 기재된 방법에 따라 수행될 수 있다.
단계 18 에서, 화합물 (XIX) 은 화합물 (XVIII) 를 아실화함으로써 제조될 수 있다. 상기 단계는 일반적으로 단계 5 에서 예시된 "염기"의 존재 하에서 수행될 수 있다. "염기"는 바람직하게 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민이다.
단계 19 에서, 화합물 (XX) 은 아세토나이드 화합물 (XIX) 를 탈보호화한 다음 수득한 1 차 알코올을 선택적으로 보호화함으로써 제조될 수 있다. "아세토나이드의 탈보호화"는 예를 들어 문헌 [Greene's protective groups in organic synthesis 4th edition (Wiley-International Publication)] 에 기재된 방법에 따라 수행될 수 있다. 예를 들어, 희석된 염산 등을 이용한 방법이 바람직하게 이용된다. "아세토나이드의 탈보호화"는 예를 들어 문헌 [Tetrahedron, 46, 1767-1782 (1990)] 에 기재된 조건에 따라 수행될 수 있다. "1차 알코올의 선택적 보호화"는, 일반적으로 예를 들어 벌크 (bulky) 보호기, 예컨대 피발로일 (Piv) 기, tert-부틸디메틸실릴 (TBDMS) 기, tert-부틸디페닐실릴 (TBDPS) 기 등을 도입함으로써 수행될 수 있다. tert-부틸디메틸실릴기를 사용하는 것이 바람직하다. "1차 알코올의 선택적 보호화"는 예를 들어 보호기로서 tert-부틸디메틸실릴 기를 이용하는 경우 문헌 [Tetrahedron, 49, 8211-8222 (1993)] 에 기재된 조건에 따라 수행될 수 있다. "아세토나이드의 탈보호화" 및 "1차 알코올의 선택적 보호화"는 단리 및 정제 작업을 통하는 것 없이 순차적으로 수행될 수 있다.
단계 20 에서, 화합물 (XXI) 은 화합물 (XX) 을 분자내 고리화 반응에 적용함으로써 제조될 수 있다. "분자내 고리화 반응"은 일반적으로 염기의 존재 하에서 수행될 수 있다. "염기"의 예에는 단계 5 에서 예시된 "염기"와 유사한 것이 포함된다. 이들 중, 나트륨 tert-부톡시드가 바람직하다.
단계 21 에서, 화합물 (IIc1) 은 락탐 화합물 (XXI) 을 환원함으로써 제조될 수 있다. "락탐의 환원"은 예를 들어 단계 9 에서 예시된 "환원제"를 이용해 수행될 수 있다. 이들 중, 보란 착물 (보란-THF 착물 등), 카테콜보란, 알루미늄 히드라이드, 리튬 알루미늄 히드라이드 등이 바람직하다.
단계 22 에서, 화합물 (IIc2) 은 화합물 (IIc1) 의 보호기 "PPG2" 를 제거함으로써 제조될 수 있다. 상기 제거는 예를 들어 문헌 [Greene's protective groups in organic synthesis 4th edition (Wiley-International Publication)] 에 기재된 방법에서부터 선택된 방법에 의해, 보호기 "PRG2" 에 따라 수행할 수 있다. "PRG2"의 제거가 단계 20 또는 단계 21 에서 동시에 진행되는 경우, 이 단계는 생략될 수 있다.
화합물 (IIc) 에 포함된, 화합물 (IIc3) (R 은 -CH2OPRG2, 및 RPG1 은 Boc), (IIc4) (R 은 -CH2OH, 및 RPG1 은 Boc), (IIc5) (R 은 -CH2SO2-Alykl5, 및 RPG1 은 Boc), (IIc6) (R 은 -CH2L2, 및 RPG1 은 Boc), (IIc7) (R 은 -CH2N3, 및 RPG1 은 Boc), (IIc8) (R 은 -CH2프탈이미드, 및 RPG1 은 Boc), (IIc9) (R 은 -CH2NH2, 및 RPG1 은 Boc), (IIc10) (R 은 -CH2NHCOAlykl6, 및 RPG1 은 Boc), (IIc11) (R 은 -CH2NHCON(Alykl7)(Alykl8), 및 RPG1 은 Boc), (IIc12) (R 은 -CH2NHSO2Alykl9, 및 RPG1 은 Boc) 및 (IIc13) (R 은 -CH2NHSO2N(Alykl10)(Alykl11), 및 RPG1 은 Boc) 은, 예를 들어 하기 방법에 따라 화합물 (IIc1) 로부터 제조할 수 있다.
[식 중, L2 은 탈리기이고, Alykl5, Alykl6 및 Alykl9 은 각각 치환기(들)를 임의로 갖는 C1-6 알킬기이고, Alykl7, Alykl8, Alykl10 및 Alykl11 은 각각 수소 원자 또는 치환기(들)를 임의로 갖는 C1-6 알킬기이고, 기타 기호는 각각 상기에서 정의된 바와 같음].
단계 23 에서, 화합물 (IIc3) 은, 화합물 (IIc1) 의 N-벤질기를 제거한 다음 생성한 화합물을 Boc 기로써 보호화함으로써 제조될 수 있다. "벤질기의 제거" 및 "Boc 기의 보호화"는 예를 들어 문헌 [Greene's protective groups in organic synthesis 4th edition (Wiley-International Publication)] 에 기재된 방법에서부터 선택된 방법에 따라 수행될 수 있다.
단계 24 에서, 화합물 (IIc4) 은, 화합물 (IIc3) 의 PRG2 를 제거함으로써 제조될 수 있다. "PRG2의 제거"는 예를 들어 상술된 문헌 [Greene's protective groups in organic synthesis 4th edition] 에 기재된 방법에서부터 선택된 방법에 따라 수행될 수 있다. "PRG2" 의 제거가 단계 23 에서 동시에 진행되는 경우, 상기 단계는 생략될 수 있다.
단계 25 에서, 화합물 (IIc5) 은, 화합물 (IIc4) 의 측쇄에 존재하는 히드록실기를 술폰기로 전환시킴으로써 제조될 수 있다. "술폰기로의 전환"은 예를 들어 상술된 단계 11-13 에서와 동일한 방식으로 수행될 수 있다.
화합물 (IIc9) 은 예를 들어 아지드 유도체 (IIc7) 또는 프탈이미드 유도체 (IIc8) 로부터 제조될 수 있다.
"아지드 유도체 (IIc7)" 는 단계 26 에서, 화합물 (IIc4) 의 측쇄에 존재된 히드록실기를 탈리기 L2 로 전환한 다음 단계 27 에서 수득 화합물을 아지드화시켜 제조될 수 있다. 탈리기 L2 의 예에는 상술된 L1 와 유사한 것이 포함되고, 메탄술포닐옥시기, 염소 원자 등이 바람직하다. "아지드화"는 나트륨 아지드, 트리메틸실릴아지드 등과 같은 아지드화제를 이용해 수행된다.
단계 29 에서, "프탈이미드 유도체 (IIc8)"는, 예를 들어 문헌 [Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 19 (8), 2244-2248 (2009)] 에 기재된 Mitsunobu 반응에 따라 제조될 수 있다. "프탈이미드 유도체 (IIc8)"는 또한 예를 들어 화합물 (IIc6) 을 칼륨 프탈이미드와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
단계 28 에서, 화합물 (IIc9) 은 아지드 유도체 (IIc7) 의 아지드기를 환원함으로써 제조될 수 있다. "아지드기의 환원"은 예를 들어 단계 9 에서와 동일한 반응 조건 하에서, 문헌 [Tetrahedron, 48, 1353-1406 (1992)] 에 기재된 Staudinger 반응에 따라 수행될 수 있다. 단계 30 에서, 화합물 (IIc9) 은 프탈이미드 유도체 (IIc8) 를 절단에 적용시켜 제조될 수 있다. 상기 단계는 예를 들어 문헌 [Journal of Organic Chemistry, 43, 2320 (1978)] 에 기재된 방법에 따라 수행될 수 있다.
단계 31 에서, 화합물 (IIc10) 은 화합물 (IIc9) 를 아미드화에 적용시켜 제조될 수 있다. "아미드화"는 당업계에 공지된 방법, 예를 들어 산 할라이드, 산 아지드, 산 무수물 등과 같은 반응성 유도체를 이용한 방법; 카르복실산의 디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드, 카르보닐디이미다졸 등과 같은 축합제의 존재 하에서의 축합 등에 따라 수행될 수 있다.
단계 32 에서, 화합물 (IIc11) 은 화합물 (IIc9) 을 우레아의 형성에 적용시켜 제조될 수 있다. "우레아의 형성"이란, 그 자체로 공지된 방법에 따라, 예를 들어 알킬이소시아네이트로의 반응; 문헌 [Journal of Medicinal Chemistry, 36, 2984-2997, (1993)] 에 기재된 페닐 카르바메이트를 통한 방법; 등에 의해 제조될 수 있다. 이들 중, 말단-비치환 우레아의 제조를 위해서는 트리메틸실릴 이소시아네이트가 바람직하게 사용된다.
단계 33 에서, 화합물 (IIc12) 은 화합물 (IIc9) 을 술폰아미드의 형성에 적용시켜 제조될 수 있다. "술폰아미드의 형성"은, 그 자체로 공지된 방법, 예를 들어 술포닐 클로라이드와의 염기의 존재 하에서의 반응에 따라 수행될 수 있다. "염기"의 예에는 단계 5 에서 예시된 염기와 유사한 것이 포함된다. 이들 중, 3차 아민, 예컨대 트리에틸아민 등이 바람직하다.
단계 34 에서, 화합물 (IIc13) 은, 화합물 (IIc9) 을 술파미드의 형성에 적용시킴으로써 제조될 수 있다. "술파미드의 형성"은, 예를 들어 WO 2007/049041 에 기재된 술파모일 클로라이드와의 축합; 문헌 [Organic Letters, 3 (14), 2241-2243 (2001)] 에 기재된 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-[4-(디메틸아자늄일리덴)-1,4-디히드로피리딘-1-일술포닐]아자니드를 이용한 방법; 등에 따라 수행될 수 있다.
[화합물 (Id) 의 제조]
[식 중, 각 기호는 상기에서 정의된 바와 같음].
단계 35 에서, 화합물 (Id) 은, 예를 들어 화합물 (IId) 을 탈보호화함으로써 제조될 수 있다. PRG1 에 대한 "보호기"의 예에는, 단계 1 에 예시된 보호기와 유사한 것이 포함된다. 이들 중, tert-부톡시카르보닐 (Boc) 기 등이 바람직하다. 단계 35 는 단계 1 에서와 동일한 반응 조건 하 또는 이와 유사한 반응 조건 하에서 수행될 수 있다.
화합물 (IId) 에 포함된 화합물 (IId1) (R 은 -CH2OH) 은, 예를 들어 하기 방법에 따라 제조될 수 있다.
[식 중, PRG3 는 보호기이고, 기타 기호는 각각 상기에서 정의된 바와 같음].
단계 36 에서, 화합물 (XXIII) 은 화합물 (XXII) 을 Wittig 반응에 적용시킴으로써 제조될 수 있다. "Wittig 반응" 은 그 자체 공지된 방법, 예를 들어 문헌 [Tetrahedron, 62 (17), 4120-4127 (2006)] 에 기재된 방법에 따라 수행될 수 있다.
단계 37 에서, 화합물 (XXIV) 은 화합물 (XXIII) 을 산화함으로써 제조될 수 있다. "산화"는, 공지된 산화제, 예를 들어 유기 과산화물, 예컨대 수성 과산화수소, tert-부틸히드로퍼옥시드 등, 과산, 예컨대 퍼아세트산, m-클로로퍼벤조산 등을 이용해 수행될 수 있다. 예를 들어, m-클로로벤조산이 사용되는 경우, "산화"는 문헌 [European Journal of Organic Chemistry, 2, 489-497 (2006)] 에 기재된 조건에 따라 수행될 수 있다.
단계 38 에서, 화합물 (XXV) 은, 화합물 (XXIV) 을 프로판올아민 첨가 다음 생성 아민의 보호화에 적용함으로써 제조될 수 있다. "프로판올아민의 첨가"는 예를 들어 문헌 [Tetrahedron: Asymmetry, 16, 2249-2256 (2005)] 에 기재된 조건에 따라 수행될 수 있다. 보호기의 예 및 "생성 아민의 보호화"에 사용된 도입 방법은 단계 1 에 예시된 것이 포함된다.
단계 39 에서, 화합물 (XXVI) 은, 화합물 (XXV) 를 분자내 고리화 반응에 적용시킴으로써 제조될 수 있다. 이 반응은 일반적으로 탈수 조건 하에서 수행된다. 상기 조건의 예에는, 황산, 인산 등과 같은 미네랄 산의 존재 하에서의 조건; 탈수제, 예컨대 티오닐 클로라이드, 포스포러스 옥시클로라이드 등의 존재 하에서의 조건; 또는 Mitsunobu 반응에서 활용된 조건이 포함된다. 이들 중, Mitsunobu 반응에 사용된 조건이 바람직하다. "Mitsunobu 반응"은 예를 들어 문헌 [Organic Reactions, 42, 335-656(1992)] 에 기재된 방법에 따라 수행될 수 있다. 상기 사용되는 시약의 예에는 상술된 "Organic Reactions" 에 기재된 것이 포함된다. 이들 중, Tsunoda 시약으로서 공지된 시아노메틸렌트리부틸포스포란이 바람직하다.
단계 40 에서, 화합물 (IId1) 은 화합물 (XXVI) 의 "PRG3" 를 제거함으로써 제조될 수 있다. "PRG3" 의 예 및 그의 탈보호화에는, 히드록실-보호기 및 그 탈보호화가 포함되며, 이는 문헌 [Greene's protective groups in organic synthesis 4th edition (Wiley-International Publication)] 에 기재되어 있다. 공동-존재하는 "PRG1" 에 악영향을 끼치지 않는 탈보호화가 바람직하다. 예를 들어, "PRG1" 이 Boc 기이고, "PRG3" 은 p-메톡시페닐기 또는 p-메톡시벤질 기인 경우, "PRG3"은 세륨 암모늄 니트레이트와 같은 시약을 이용해 제거될 수 있고, 이 시약은 공동-존재하는 "Boc 기"에 악영향을 미치지 않는다.
화합물 (IId) 에 포함된, 화합물 (IId2) (R 은 -CH2프탈이미드), (IId3) (R 은 -CH2NH2) 및 (IId4) (R 은 -CH2NHSO2Alykl12) 은 예를 들어 하기 방법에 따라 화합물 (IId1) 로부터 제조될 수 있다.
[식 중, Alykl12 은 치환기(들)를 임의로 갖는 C1-6 알킬기이고, 기타 기호는 각 상기에서 정의된 바와 같음].
단계 41 에서, 화합물 (IId2) 은 화합물 (IId1) 의 히드록실기를 프탈이미드기로 전환함으로써 제조될 수 있다. 상기 단계는 예를 들어 상술된 단계 29 에서와 동일한 방식으로 수행될 수 있다.
단계 42 에서, 화합물 (IId3) 은 화합물 (IId2) 의 프탈이미드를 절단에 적용시켜 제조될 수 있다. 상기 단계는 예를 들어 상술된 단계 30 에서와 동일한 방식으로 수행될 수 있다.
단계 43 에서, 화합물 (IId4) 은 화합물 (IId3) 을 술폰아미드의 형성에 적용시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 단계는 예를 들어 상술된 단계 33 에서와 동일한 방식으로 수행될 수 있다.
[화합물 (Ie) 의 제조]
[식 중, 각 기호는 상기에서 정의된 바와 같음].
단계 44 에서, 화합물 (Ie) 은, 예를 들어 화합물 (IIe) 를 탈보호화함으로써 제조될 수 있다. PRG1 에 대한 "보호기"의 예에는 단계 1 에 예시된 보호기와 유사한 것이 포함된다. 이들 중, tert-부톡시카르보닐 (Boc) 기 등이 바람직하다. 단계 44 는 단계 1 에서와 동일한 반응 조건 하, 또는 이와 유사한 반응 조건 하에서 수행될 수 있다.
단계 45 에서, 화합물 (Ie) 은 예를 들어 락탐 화합물 (XXVII) 를 환원시킴으로써 제조될 수도 있다. "락탐의 환원"은 예를 들어 상술된 단계 9 에 예시된 환원제를 이용해 수행될 수 있다. 이들 중, 보란 착물 (보란-THF 착물 등), 카테콜보란, 알루미늄 히드라이드, 리튬 알루미늄 히드라이드 등을 이용한 방법이 바람직하다. 예를 들어, "락탐의 환원" 은 예를 들어 보란-THF 착물이 사용되는 경우, 문헌 [Journal of Medicinal Chemistry, 39, 3539-3546 (1996)] 에 기재된 조건에 따라 수행될 수 있다.
화합물 (IIe) 에 포함된, 화합물 (IIe1) (R 은 -CH2OPRG4) 및 (IIe2) (R 은 -CH2OH) 은 US4499087 에 기재된 방법에 따라, 예를 들어 하기 방법에 따라 제조될 수 있다.
[식 중, PRG4 는 보호기이고, 기타 기호는 상기에서 각 정의된 바와 같음].
단계 46 에서, 화합물 (XXIX) 은, 화합물 (XXVIII) 을 아세토니트릴 첨가에 적용시킴으로써, 제조될 수 있다. 상기 단계는 상기 US4499087 에 기재된 방법에 따라 수행될 수 있다. "PRG4" 의 예에는 문헌 [Greene's protective groups in organic synthesis 4th edition (Wiley-International Publication)] 에 기재된 히드록실-보호기가 포함된다. 이들 중, 임의 치환된 벤질 기, 임의 치환된 페닐기, 규소 보호 기, 예컨대 tert-부틸디메틸실릴 기 등, 메틸 기, 등이 바람직하다.
단계 47 에서, 화합물 (XXX) 은 예를 들어 화합물 (XXIX) 의 시아노기를 환원시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 단계는 그 자체로 공지된 방법에 따라 예를 들어 상술된 단계 9 에서 예시된 환원제를 이용하여 수행될 수 있다. 이들 중, 보란 착물 (보란-THF 착물 등), 카테콜보란, 알루미늄 히드라이드, 리튬 알루미늄 히드라이드, 레이니-니켈 등을 이용한 방법이 바람직하다.
단계 48 에서, 화합물 (XXXI) 은 예를 들어 화합물 (XXX) 를 PRG1 의 도입 및 N-아실화에 적용시켜 제조할 수 있다. "PRG1" 의 예에는, 단계 1 에서 예시된 보호기와 유사한 것이 포함된다. 이들 중, 보호 이후 질소 원자의 염기성을 유지하는 보호기가 바람직하다. 구체적으로, 벤질 기, 메틸 기 등이 바람직하다. "PRG1 의 도입"은 그 자체로 공지된 방법에 따라 수행될 수 있다. 예를 들어, PRG1 이 벤질기인 경우, "PRG1의 도입"이, 화합물 (XXX) 를 벤즈알데히드를 이용한 환원성 알킬화에 적용시키거나 또는 화합물 (XXX) 을 벤조일화 및 아미노벤조일기의 환원에 적용시킴으로써 수행될 수 있다. "N-아실화"는 예를 들어 PRG1 의 도입 후 아민을 클로로아세틸 클로라이드로와의 축합에 적용시켜 수행할 수 있다. 상기 단계는 상술된 단계 5 에 예시된 "염기"의 존재 하에서 수행될 수 있다. "염기"는 바람직하게 유기성 3 차 아민, 예컨대 트리에틸아민 등이다.
단계 49 에서, 화합물 (XXXII) 은 예를 들어 화합물 (XXXI) 를 분자내 고리화에 적용시켜 제조될 수 있다. 상기 단계는 예를 들어 상술된 단계 20 에서와 동일한 방식으로 수행될 수 있다.
단계 50 에서, 화합물 (IIe1) 은 예를 들어 락탐 화합물 (XXXII) 를 환원시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 단계는 상술된 단계 45 에서와 동일한 방식으로, 예를 들어 상술된 단계 9 에 예시된 환원제를 이용함으로써 수행될 수 있다. 이들 중, 보란 착물 (보란-THF 착물 등), 카테콜보란, 알루미늄 히드라이드, 리튬 알루미늄 히드라이드 등을 이용하는 방법이 바람직하다.
단계 51 에서, 화합물 (IIe2) 은 예를 들어 화합물 (IIe1) 의 보호기 PRG4 를 제거함으로써 제조될 수 있다. 상기 단계는 예를 들어 상술된 [Greene's protective groups in organic synthesis 4th edition] 에 기술된 방법에서 선택된 방법에 따라 수행될 수 있다. 예를 들어, PRG4 이 p-메톡시페닐기인 경우 PRG4 은 예를 들어 세륨 암모늄 니트레이트를 이용해 제거될 수 있다. 상기 단계는 예를 들어 문헌 [Journal of Medicinal Chemistry, 46, 2790-2793 (2003)] 에 기재된 조건에 따라 수행될 수 있다.
화합물 (IIe) 에 포함된, 화합물 (IIe5) (R 은 -CH2NHSO2Alykl13) 및 (IIe6) (R 은 -CH2NHSO2N(Alykl14)(Alykl15)) 은 예를 들어 하기 방법에 따라 화합물 (IIe2) 로부터 제조될 수 있다.
[식 중, Alykl13 은 치환기(들)를 임의로 갖는 C1-6 알킬기이고, Alykl14 및 Alykl15 은 각각 수소 원자 또는 치환기(들)를 임의로 갖는 C1-6 알킬기이고, 기타 기호는 상기에서 정의된 각각과 같음].
화합물 (IIe5) 은 예를 들어 연속해서 순차적으로 단계 52, 53 및 54 에 따라 화합물 (IIe2) 로부터 화합물 (IIe3) 및 (IIe4) 를 거쳐 제조될 수 있다. "단계 52, 53 및 54" 는 상술된 단계 29, 30 및 33 에서와 동일한 방식으로 수행될 수 있다.
단계 55 에서, 화합물 (IIe6) 은 예를 들어 화합물 (IIe4) 을 술파미드의 형성에 적용시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 단계는 상술된 단계 34 에서와 동일한 방식으로 수행될 수 있다.
[화합물 (If) 의 제조]
[식 중, 각 기호는 상기에서 정의된 바와 같음].
단계 56 에서, 화합물 (If) 은, 예를 들어 화합물 (IIf) 를 탈보호화함으로써 제조될 수 있다. PRG1 에 대한 "보호기"의 예에는 단계 1 에서 예시된 보호기와 유사한 것이 포함된다. 이들 중, tert-부톡시카르보닐 (Boc) 기 등이 바람직하다. 단계 56 은 단계 1 에서와 동일한 반응 조건 하 또는 이와 유사한 반응 조건 하에서 수행될 수 있다.
화합물 (IIf) 에 포함된, 화합물 (IIf1) (PRG1 은 Bzl, 및 R 은 -CH2OPRG6), (IIf2) (R 은 -CH2OPRG6), (IIf3) (PRG1 은 Bzl, 및 R 은 -CH2OH) 및 (IIf4) (R 은 -CH2OH) 은 예를 들어 하기 방법에 따라 제조될 수 있다.
[식 중, PRG6 는 보호기이고, 기타 기호는 상기에서 정의된 각각과 같음].
단계 57 에서, 화합물 (XXXIV) 은, 예를 들어 화합물 (XXXIII) 을 Baylis-Hillman 반응에 적용시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 단계는 예를 들어 문헌 [Organic Reactions, 51, 201-350 (1997)] 에 기재된 방법에 따라 수행될 수 있다.
단계 58 에서, 화합물 (XXXV) 은 예를 들어 화합물 (XXXIV) 을 벤질아민으로의 Michael 첨가에 적용시킨 다음 생성 화합물을 부분입체이성질체 분리에 적용시킴으로써 제조될 수 있다. "벤질 아민으로의 Michael 첨가"는, 예를 들어 문헌 [Synthesis, 6, 911-917 (2007)] 등에 기재된 방법에 따라 수행될 수 있다. 기타 1차 아민 (후반 단계에서 알킬 부분을 제거할 수 있음, 예를 들어 메틸아민, (디페닐메틸)아민, 디벤조수베릴아민 등) 이 또한 벤질아민 대신에 사용될 수 있다. 상기 단계에서 수득된 화합물은 하기 언급된 화합물 (XL) 과의 혼합물 형태일 수 있다. 이들은 부분입체이성질체 관계이므로, 이는 적절한 방법으로 분리될 수 있다. "부분입체이성질체 분리"는, 예를 들어 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 등, 재결정화 등과 같은 정제법에 의해 수행될 수 있다. "부분입체이성질체 분리"는 상기 단계에서뿐 아니라 하기 언급된 단계 59-67 에서도 수행될 수 있다.
단계 59 에서, 화합물 (XXXVI) 은 화합물 (XXXV) 의 에스테르 부분을 환원시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 단계는 예를 들어 단계 9 에서 예시된 환원제를 이용함으로써 수행될 수 있다. 이들 중, 리튬 알루미늄 히드라이드, 리튬 보로히드라이드 등과 같은 환원제를 이용하는 방법이 바람직하다.
단계 60 에서, 화합물 (XXXVII) 은 보호기 PRG6 를 화합물 (XXXVI) 의 히드록실기에 도입시킴으로써 제조될 수 있다. "PRG6"의 예에는 문헌 [Greene's protective groups in organic synthesis 4th edition (Wiley-International Publication)] 에 기재된 히드록실-보호기가 포함된다. 이들 중, 임의 치환된 벤질 기, 임의 치환된 페닐기, 규소 보호기, 예컨대 tert-부틸디메틸실릴 기 등, 메틸 기 등이 바람직하다. 보호기의 도입은 상술된 [Greene's protective groups in organic synthesis 4th edition] 에 기재된 방법에서부터 선택된 방법에 따라 수행될 수 있다. 예를 들어, "PRG6" 이 tert-부틸디메틸실릴 기인 경우, 도입은 예를 들어 문헌 [Journal of Organic Chemistry, 71, 9628-9636 (2006)] 에 기재된 방법에 따라 수행될 수 있다.
단계 61 에서, 화합물 (XXXVIII) 은 화합물 (XXXVII) 을 아실화에 적용시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 단계는 그 자체 공지된 방법에 따라 단계 5 에서 예시된 "염기"의 존재 하에서 수행될 수 있는 것이 일반적이다. 이들 중, 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민이 바람직이다.
단계 62 에서, 화합물 (XXXIX) 은 화합물 (XXXVIII) 을 고리화에 적용시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 단계는 일반적으로 상술된 단계 20 에서와 동일한 방식으로 수행될 수 있고 또한 단계 5 에서 예시된 "염기"의 존재 하에서 수행된다. "염기"로서, 이들 중, 나트륨 tert-부톡시드, 나트륨 히드라이드, 나트륨 히드록시드 등이 바람직하다.
단계 63 에서, 화합물 (IIf1) 은 예를 들어 락탐 화합물 (XXXIX) 을 환원시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 단계는 예를 들어 상술된 단계 9 에서 예시된 환원제를 이용함으로써 수행될 수 있다. 이들 중, 보란 착물 (보란-THF 착물 등), 카테콜보란, 알루미늄 히드라이드, 리튬 알루미늄 히드라이드 등을 이용하는 방법이 바람직하다.
단계 64 에서, 화합물 (IIf2) 은 예를 들어 화합물 (IIf1) 의 벤질기를 제거한 다음 보호기 PRG1 를 도입함으로써 제조될 수 있다. "벤질기의 제거"는 예를 들어 문헌 [Journal of Medicinal Chemistry, 51, 875-896 (2008)] 등에 기재된 전이 금속 촉매를 이용하는 수소화; 또는 문헌 [Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 54 (11), 1535-1544 (2006)] 등에 기재된 클로로카르보네이트를 이용한 방법 등에 의해 수행될 수 있다. "보호기 PRG1 의 도입" 은 상술된 문헌 [Greene's protective groups in organic synthesis 4th edition] 에 기재된 방법에서 선택된 방법에 따라 수행될 수 있다. 예를 들어, "PRG1" 이 tert-부톡시카르보닐 (Boc) 기인 경우, 상기 도입은 문헌 [Journal of Medicinal Chemistry, 48, 2100-2107 (2005)] 에 기재된 방법 등에 따라 수행될 수 있다.
단계 65 에서, 화합물 (IIf3) 은 예를 들어 화합물 (IIf1) 의 보호기 PRG6 를 제거시킴으로써 제조될 수 있다. "보호기 PRG6 의 제거" 는 상술된 문헌 [Greene's protective groups in organic synthesis 4th edition] 에 기재된 방법에서 선택된 방법에 따라 수행될 수 있다. 예를 들어, "PRG6" 이 tert-부틸디메틸실릴기인 경우, 제거는 문헌 [Journal of Organic Chemistry, 71, 9628-9636 (2006)] 에 기재된 방법에 따라 수행될 수 있다.
단계 66 에서, 화합물 (IIf4) 은, 예를 들어 화합물 (IIf2) 의 보호기 PRG6 의 제거에 의해 제조될 수 있다. 상기 단계는 상술된 단계 65 에서와 동일한 방식으로 수행될 수 있다.
단계 67 에서, 화합물 (IIf4) 은 예를 들어 화합물 (IIf3)의 벤질기를 제거한 다음, 보호기 PRG1 를 도입시킴으로써 제조될 수도 있다. 상기 단계는 상술된 단계 64 에서와 동일한 방식으로 수행될 수 있다.
화합물 (IIf) 에 포함된, 화합물 (IIf5) (R 은 -CH2OAlkyl16), (IIf6) (R 은 -CH2L3), (IIf7) (R 은 -CH2N3), (IIf8) (R 은 -CH2NH2), (IIf9) (R 은 -CH2프탈이미드) 및 (IIf10) (R 은 -CH2NHCON(Alkyl17)(Alkyl18)) 은 하기 방법에 따라 화합물 (IIf4) 로부터 제조될 수 있다.
[식 중, Alkyl16 은 치환기(들)를 임의로 갖는 C1-6 알킬기이고, Alkyl17 및 Alkyl18 은 각각 수소 원자 또는 치환기(들)를 임의로 갖는 C1-6 알킬기이고, L3 은 탈리기이고, 기타 기호는 상기 각각에서 정의된 바와 같음].
여기에서 나타낸 단계 68, 69, 70, 71, 72, 73 및 74 는 상술된 단계 3, 26, 27, 28, 29, 30 및 32 에서와 동일한 방식으로 수행될 수 있다.
화합물 (IIf) 에 포함된 화합물 (IIf11) (PRG1 은 Bzl, 및 R 은 -CH2OPRG6), (IIf12) (R 은 -CH2OPRG6), (IIf13) (PRG1 은 Bzl, 및 R 은 -CH2OH) 및 (IIf14) (R 은 -CH2OH) 은 예를 들어 하기 방법에 따라 제조될 수 있다.
[식 중, 각 기호는 상기에서 정의된 바와 같음].
여기에서 나타낸 단계 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83 및 84 는 상술된 단계 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66 및 67 에서와 동일한 방식으로 수행될 수 있다. 단계 75 에서 수득한 화합물은 상술된 화합물 (XXXV) 와의 혼합물 형태일 수 있다. 이들은 부분입체이성질체 관계에 있고, 적절한 방법에 의해 분리될 수 있다. "부분입체이성질체 분리"는 단계 75 에서뿐만 아니라 하기 언급된 단계 76-84 에서도 또한 수행될 수 있다.
화합물 (IIf) 에 포함된, 화합물 (IIf15) (R 은 -CH2L4), (IIf16) (R 은 -CH2S-Alkyl19), (IIf17) (R 은 -CH2SO2-Alkyl19), (IIf18) (R 은 -CH2N3), (IIf19) (R 은 -CH2NH2), (IIf20) (R 은 -CH2프탈이미드), (IIf21) (R 은 -CH2NHCO(Alkyl20)), (IIf22) (R 은 -CH2NHCON(Alkyl21)(Alkyl22)), (IIf23) (R 은 -CH2NHSO2(Alkyl23)) 및 (IIf24) (R 은 -CH2NHSO2N(Alkyl24)(Alkyl25)) 은 예를 들어 하기 방법에 따라 화합물 (IIf14) 로부터 제조될 수 있다.
[식 중, Alkyl19, Alkyl20 및 Alkyl23 은 치환기(들)를 임의로 갖는 각 C1-6 알킬기이고, Alkyl21, Alkyl22, Alkyl24 및 Alkyl25 는 각각 수소 원자 또는 치환기(들)를 임의로 갖는 C1-6 알킬기이고, L4 은 탈리기이고, 기타 기호는 상기에서 정의된 각각와 같음]
여기서 나타낸 단계 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94 및 95 는 상술된 단계 26, 12, 13, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33 및 34 에서와 동일한 방식으로 수행될 수 있다.
[화합물 (XVII) 의 대안적인 제조법]
[식 중, PRG7 는 보호기이고, 기타 기호는 상기에서 정의된 바와 같음].
화합물 (XVII) 은 또한 예를 들어 단계 15 및 16 대신에 단계 96, 97 및 98 에 따라 제조될 수 있다. PRG7 에 대한 "보호기"의 예에는 단계 1 에서 예시된 보호기와 유사한 것이 포함된다. 이들 중, tert-부틸디메틸실릴 (TBDMS) 기, tert-부틸디페닐실릴 (TBDPS) 기 등이 바람직하다.
단계 96 에서, 화합물 (XLVII) 은 예를 들어 문헌 [Journal of Organic Chemistry, 59, 4053-4055 (1994)] 에서 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다. "첨가"는 염기의 존재 하에서 수행될 수 있다. "염기"의 예에는 단계 5 에서 예시된 "염기"와 유사한 것, 예를 들어 알칼리 금속 알킬레이트 또는 알칼리 토금속 알킬레이트 (예, n-부틸리튬, 이소프로필마그네슘 브로마이드 등) 및 알칼리 금속 아릴레이트 또는 알칼리 토금속 아릴레이트 (예, 페닐리튬, 페닐마그네슘 브로마이드 등) 이 포함된다. 단계 96 에서 사용되는 염기는 바람직하게 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 헥사메틸디실라지드, n-부틸리튬 등이다. 이 단계에서, 상응하는 부분입체이성질체 화합물 (XLVIII) 이 화합물 (XLVII) 외에 제조될 수 있고, 이는 컬럼 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 분리 및 정제될 수 있다. 상기 단계에서 수득된 화합물 (XLVIII) 은 하기에 언급된 단계 99 에 사용될 수 있다. "부분입체이성질체의 분리 및 정제"는 단계 17, 18, 19, 20, 21 또는 22 에서 또는 상기 단계 대신에 하기에 언급된 단계 97 또는 98 에서 수행될 수 있다.
단계 97 에서, 화합물 (XLIX) 은 PRG7 를 제거한 다음 생성 화합물을 해당 아세토나이드로 전환시킴으로써 제조될 수 있다. "PRG7 의 제거"는 문헌 [Greene's protective groups in organic synthesis 4th edition (Wiley-International Publication)] 에 기재된 방법에 따라 수행될 수 있다. 예를 들어, 상기 제거는 바람직하게 p-톨루엔술폰산, 붕소 트리플루오라이드, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 등의 존재 하에서 수행된다. "아세토나이드로의 전환"은 상술된 문헌 [Greene's protective groups in organic synthesis 4th edition (Wiley-International Publication)] 에 기재된 방법에 따라 수행될 수 있다. 시약으로서 예를 들어 아세톤, 2,2-디메톡시프로판, 2-메톡시-1-프로펜 등이 바람직하게 사용된다. "PRG7 의 제거" 및 "아세토나이드로의 전환"은 단일 시스템 내에서 단계적으로 또는 동시에 연속해서 수행될 수 있다.
단계 98 에서, 화합물 (XVII) 은 화합물 (XLIX) 의 시아노기를 환원시킴으로써 제조할 수 있다. 상기 단계는 상술된 단계 47 에서와 동일한 방식으로 수행될 수 있다. 사용되는 시약은 바람직하게 예를 들어 디이소부틸알루미늄 히드라이드 (DIBAL-H) 또는 보란-THF 착물이다.
[화합물 (IIc14) 및 (IIc15), 및 그 유도체의 제조]
화합물 (IIc) 에 포함된, 화합물 (IIc14) (R 은 -CH2OPRG2, 및 PRG1 은 Bzl) 및 화합물 (IIc15) (R 은 -CH2OH, 및 PRG1 은 Bzl) 은 예를 들어 하기 방법에 따라 제조될 수 있다.
[식 중, PRG8 는 보호기이고, 기타 기호는 상기에서 각 정의된 바와 같음].
화합물 (IIc14) 은 예를 들어 연속적으로 순서대로 단계 99, 100, 101, 102, 103, 104 및 105 에 따라 제조될 수 있다. 상술된 단계는 상술된 단계 97, 98, 17, 18, 10, 20 및 21 에서와 동일한 방식으로 수행될 수 있다. 화합물 (XLVIII) 로서, 상술된 단계 96 에서 수득된 화합물이 사용될 수 있다. PRG8 에 대한 "보호기"의 예에는 단계 1 에서 예시된 보호기와 유사한 것이 포함된다. 이들 중, tert-부틸디메틸실릴 (TBDMS) 기, tert-부틸디페닐실릴 (TBDPS) 기 등이 바람직하다.
단계 106 에서, 화합물 (IIc15) 은 PRG8 제거에 의해 제조될 수 있다. 상기 단계는 상술된 단계 22 에서와 동일한 방식으로 수행될 수 있다.
이에 따라 제조된 화합물 (IIc15) 은 각종 유도체로 예를 들어 상술된 단계 23-34 와 유사한 방법들을 적절히 조합함으로써 전환될 수 있다.
[화합물 (IIf25), (I IIf26) 및 (I IIf27), 및 그 유도체의 제조]
화합물 (IIf) 에 포함된, 화합물 (IIf25) (R 은 -CHO), 화합물 (IIf26) (R 은 -CO2H) 및 화합물 (IIf27) (R 은 -NH2) 은 예를 들어 하기 방법에 따라 제조될 수 있다.
[식 중, 각 기호는 상기에서 정의된 바와 같음].
단계 107 에서, 화합물 (IIf25) 은 화합물 (IIf14) 을 산화시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 단계는 예를 들어 문헌 [Tetrahedron, 34, 1651-1660 (1978)] 에 기재된 DMSO 산화 또는 문헌 [Synthesis, 1271-1287 (1999)] 에 기재된 Dess-Martin 산화에 따라 수행될 수 있다.
단계 108 에서, 화합물 (IIf26) 은 화합물 (IIf25) 을 산화시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 단계는 예를 들어 문헌 [Journal of Medicinal Chemistry, 35, 3135-3141 (1992)] 에 기재된 방법에 따라 수행될 수 있다.
단계 109 에서, 화합물 (IIf26) 은 화합물 (IIf25) 을 통하지 않고, 화합물 (IIf14) 을 직접 산화시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 단계는 예를 들어 문헌 [Tetrahedron, 40, 2365-2380 (1948)] 에 기재된 루테늄 옥시드를 이용한 방법; 또는 문헌 [Comprehensive Organic Synthesis, 7, 251-289 (Pergamon Press, 1991)] 에 기재된 크롬산을 이용한 방법에 따라 수행될 수 있다.
단계 110 에서, 화합물 (IIf27) 은 화합물 (IIf26) 을 Curtius 재배열에 적용시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 단계는 예를 들어 문헌 [Organic Reactions, 337-349 (1946), Journal of Organic Chemistry, 69, 6184-6201 (2004)], 또는 문헌 [Chemical Communication, 514 (1979)] 에 기재된 방법에 따라 수행될 수 있다.
상기 단계에서 수득된 화합물 (IIf27) 은 아미드화, 또는 우레아, 술폰아미드 또는 술파미드 형성에 단계 31, 32, 33 또는 34 에서와 동일한 방식으로 적용될 수 있다.
[화합물 (IIf28), (IIf29), (IIf30), (IIf31), (IIf32) 및 (IIf33), 및 그 유도체의 제조]
화합물 (IIf) 에 포함된, 화합물 (IIf28) (R 은 -OH, 및 PRG1 은 Bzl), 화합물 (IIf29) (R 은 -OPRG9, 및 PRG1 은 Bzl), 화합물 (IIf30) (R 은 -OPRG9), 화합물 (IIf31) (R 은 -OH), 화합물 (IIf32) (R 은 -L5) 및 화합물 (IIf33) (R 은 -N3) 은, 예를 들어 하기 방법에 따라 제조될 수 있다.
[식 중, Alkyl26 은 C1-6 알킬기이고, PRG9 은 보호기이고, L5 은 탈리기이고, 기타 기호는 상기에서 각 정의된 바와 같음].
화합물 (LXII) 은, 예를 들어 화합물 (XXXIII) 로부터 연속해서 순차적으로 단계 111, 112, 113 및 114 에 따라 화합물 (LVIII), (LIX) 및 (LXI) 을 거쳐 제조될 수 있다. 이들 단계는 예를 들어 문헌 [Synthesis, 15, 2549-2561 (2005)] 에 기재된 방법에 따라 수행될 수 있다.
단계 113 에서의 아미드화가 또한 예를 들어 문헌 「Fundamentals and Experiments of Peptide Synthesis」（Nobuo Izumiya et al.; Maruzen Co., Ltd.) 에 기재된 방법에 따라 수행될 수 있다. 상기 단계에 사용되는 축합제로서, 문헌 [Tetrahedron, 57, 1551 (2001)] 에 기재된 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드 (DMT-MM) 가 사용될 수 있다.
단계 115 에서, 화합물 (IIf28) 은 락탐 화합물 (LXII) 를 환원시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 단계는 상술된 단계 21 에서와 동일한 방식으로 수행될 수 있다.
단계 116 에서, 화합물 (IIf29) 은 보호기 PRG9 를 도입시킴으로써 제조될 수 있다. PRG9 에 대한 "보호기"의 예에는, 단계 1 에 예시된 보호기와 유사한 것이 포함된다. 이들 중, tert-부틸디메틸실릴 (TBDMS) 기, tert-부틸디페닐실릴 (TBDPS) 기 등이 바람직하다. 상기 단계는 상술된 단계 60 에서와 동일한 방식으로 수행될 수 있다.
단계 117 에서, 화합물 (IIf30) 은 벤질기 제거 다음에 PRG1 도입에 의해 제조될 수 있다. 상기 단계는 상술된 단계 64 에서와 동일한 방식으로 수행될 수 있다.
단계 118 에서, 화합물 (IIf31) 은 PRG9 제거에 의해 제조될 수 있다. 상기 단계는 상술된 단계 65 에서와 동일한 방식으로 수행될 수 있다. 상기 단계에서 수득된 화합물 (IIf31) 은 문헌 [Organic Reactions, 42, 335-656 (1992)] 에 기재된 방법에 따라 히드록실기가 결합된 탄소 원자 상에 구조의 도치에 적용되고 생성된 도치 화합물은 단계 120 에 사용될 수 있다. 화합물 (IIf31) 및 생성한 이의 도치 화합물은 또한 예를 들어 상술된 단계 3 에서와 동일한 방식으로 상응하는 에테르로 전환될 수 있다.
단계 119 에서, 화합물 (IIf32) 은, 화합물 (IIf31) 의 히드록시기를 탈리기로 전환시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 단계는 상술된 단계 11 에서와 동일한 방식으로 수행될 수 있다.
단계 120 에서, 화합물 (IIf33) 은 화합물 (IIf32) 을 아지드화에 적용시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 단계는 상술된 단계 27 에서와 동일한 방식으로 수득될 수 있다. 상기 단계에서, 반응 중심에서의 구조는 아지드기의 치환으로 인해 일반적으로 도치된 것으로 공지된다. 상기 단계에서 수득된 화합물 (IIf33) 은 또한 상응하는 아민, 아미드, 우레아, 술폰아미드 또는 술파미드로 상술된 단계 28, 31, 32, 33 또는 34 에서와 동일한 방식으로 전환될 수도 있다.
[화합물 (IIf34), (IIf35) 및 그 유도체의 제조]
화합물 (IIf) 에 포함된, 화합물 (IIf34) (R 은 -CH2OH 이고, 고리 B6 는 6-위치에서 추가로 히드록시기를 가짐) 및 화합물 (IIf35) (R 은 -CH2N3 이고, 고리 B6 는 추가로 6-위치에서 히드록시기를 가짐) 은 예를 들어 하기 방법에 따라 제조될 수 있다.
[식 중, 각 기호는 상기에서 정의된 바와 같음].
단계 121 에서, 화합물 (LXIII) 은 화합물 (IIf31) 의 히드록실기를 산화시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 단계는 상술된 단계 107 에서와 동일한 방식으로 수행될 수 있다.
단계 122 에서, 화합물 (LXIV) 은 메틸렌을 화합물 (LXIII) 의 카르보닐기로 도입시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 단계는 예를 들어 문헌 [Tetrahedron, 57, 8983-8988 (2001) 또는 Chemical Reviews, 97, 2341-2372 (1997)] 에 기재된 방법에 따라 수행될 수 있다.
단계 123 에서, 화합물 (IIf34) 은 화합물 (LXIV) 의 에폭시기를 개환 반응 및 디히드록실화에 적용시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 단계는 예를 들어 문헌 [Angewandte Chemie International Edition, 44, 734-737 (2005)] 에 기재된 방법에 따라 수행될 수 있다.
단계 124 에서, 화합물 (IIf35) 은 화합물 (LXIV) 의 에폭시기를 아지드로의 개환 반응에 적용시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 단계는 예를 들어 문헌 [ Synthesis, 19, 3108-3120 (2008)] 에 기재된 방법에 따라 수행될 수 있다. 상기 단계에서 수득한 화합물 (IIf35) 은 상응 아민, 아미드, 우레아, 술폰아미드 또는 술파미드로, 상술된 단계 28, 31, 32, 33 또는 34 에서와 동일한 방식으로 전환될 수 있다.
[화합물 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) 및 (If) 내 R 기의 알코올, 아민, 아지드, 에테르, 티오에테르, 술폰, 아미드, 우레아, 술폰아미드, 술파미드, 에스테르 또는 카르복실산으로의 전환]
상술된 화합물 (IIa)-(IIf) 의 제조에 나타낸 각 R 기의 구축 방법은 또한 이것이 화학적으로 허용되는 한, 화합물 (IIa)-(IIf) 의 임의의 R 기의 구축에 적용될 수 있다. 즉, 상술된 화합물 (IIa)-(IIf) 의 제조에서 나타낸 각 R 기의 상응하는 알코올, 아민, 아지드, 에테르, 티오에테르, 술폰, 아미드, 우레아, 술폰아미드, 술파미드, 에스테르 또는 카르복실산으로의 전환 방법은 화합물 (IIa)-(IIf) 의 제조 중 임의의 것에 사용될 수 있다.
상응하는 화합물 (IIa)-(IIf) 을 수득한 후, 목적 화합물 (Ia)-(If) 은 상술된 단계 1, 4, 14, 35, 44 및 56 에 따라 각각 제조될 수 있다.
[화합물 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) 및 (If) 내 R 기로의 1 개의 탄소의 첨가]
[식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같음].
단계 125 에서, R 기로의 1 개의 탄소 첨가는 예를 들어 화합물 (IIf15) 을 상응하는 니트릴로 전환시킴으로써 수행될 수 있다. 상기 단계는 예를 들어 문헌 [Journal of Organic Chemistry, 25, 257 (1960)] 에 기재된 방법에 따라 수행될 수 있다.
단계 126 에서, 수득된 화합물 (IIf36) 은 화합물 (IIf36) 의 시아노기의 부분 가수분해에 의해 아미드 화합물 (IIf37) 로 전환될 수 있다. 상기 단계는 예를 들어 문헌 [Journal of Organic Chemistry, 57, 4441-4444 (1992)] 에 기재된 방법에 따라 수행될 수 있다.
단계 127 에서, 화합물 (IIf36) 은 화합물 (IIf36) 의 시아노기의 가수분해에 의해 카르복실산 화합물 (IIf38) 로 전환될 수 있다. 상기 단계는 예를 들어 문헌 [Journal of the American Chemical Society, 107, 7967 (1985)] 에 기재된 방법에 따라 수행될 수 있다.
단계 128 에서, 화합물 (IIf38) 은 화합물 (IIf38) 의 카르복시기의 환원에 의해 알코올 화합물 (IIf39) 로 전환될 수 있다. 상기 단계는 예를 들어 문헌 [Organic Synthesis, 64, 104 (1985)] 또는 [Organic Reactions, 6, 469 (1951)] 에 기재된 방법에 따라 수행될 수 있다.
단계 129 에서, 화합물 (IIf36) 은, 화합물 (IIf36) 의 시아노기의 환원에 의해 아민 화합물 (IIf40) 로 전환될 수 있다. 상기 단계는 상술된 단계 9 에서와 동일한 방식으로 수행될 수 있다. 이들 중, 문헌 [Journal of Organic Chemistry, 51, 4856 (1986)] 또는 문헌 [Journal of the American Chemical Society, 72, 876 (1950)] 에 기재된 방법이 바람직하다.
수득된 카르복실산 화합물 (IIf38), 알코올 화합물 (IIf39), 아민 화합물 (IIf40) 은 본 명세서에서 기술된 방법에 따라 전환될 수 있다.
상술된 R 기로의 1 개의 탄소의 첨가는 화합물 (IIf) 뿐 아니라 화합물 (IIa)-(IIe) 중 어느 하나에 이것이 화학적으로 허용되는 한 적용될 수 있다.
해당 화합물 (IIa)-(IIf) 을 수득한 후, 목적 화합물 (Ia)-(If) 은 각각 상술된 단계 1, 4, 14, 35, 44 및 56 에 따라 제조될 수 있다.
[화합물 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) 및 (If) 내 R 기로 2 개의 탄소의 첨가]
[식 중, Alkyl27 은 C1-6 알킬기이고, 기타 기호는 상기에서 정의된 각각과 같음].
단계 130 에서, R 기로의 2 개의 탄소의 첨가는 예를 들어 화합물 (IIf25) 를 Horner-Emmons 반응에 적용시킴으로써 수행될 수 있다. 상기 단계는 예를 들어 문헌 [Chemical Reviews, 89, 863-927 (1989)] 에 기재된 방법에 따라 수행될 수 있다.
단계 131 에서, 수득한 화합물 (IIf41) 은, 화합물 (IIf41) 의 이중 결합의 환원에 의해 에스테르 화합물 (IIf42) 로 전환될 수 있다. 상기 단계는 예를 들어 문헌 [Journal of Medicinal Chemistry, 35, 3135-3141 (1992)] 또는 [Journal of Medicinal Chemistry, 50, 2651-2966 (2007)] 에 기재된 방법에 따라 수행될 수 있다.
단계 132 에서, 화합물 (IIf42) 은 가수분해에 의해 카르복실산 화합물 (IIf43) 으로 전환될 수 있다. 상기 단계는 예를 들어 문헌 [Journal of Organic Chemistry, 50, 2128 (1985)] 에 기재된 방법에 따라 수행될 수 있다.
단계 133 에서, 화합물 (IIf43) 은 알코올 화합물 (IIf44) 로 환원에 의해 전환될 수 있다. 상기 단계는 상술된 단계 128 에서와 동일한 방식으로 수행될 수 있다.
화합물 (IIf42) 은 또한 화합물 (IIf43) 을 통하지 않고 환원으로써 알코올 화합물 (IIf44) 로 직접 전환될 수 있다. "에스테르의 환원"은 상술된 단계 9 에서와 동일한 방식으로 수행될 수 있다.
수득한 카르복실산 화합물 (IIf43) 및 알코올 화합물 (IIf44) 은 본 명세서에서 기술된 방법에 따라 전환될 수 있다.
상술된 R 기로의 2 개의 탄소의 첨가는 화합물 (IIf) 에뿐만 아니라, 화합물 (IIa)-(IIe) 중 어느 것에도 이것이 화학적으로 허용되는 한 적용될 수 있다.
상응하는 화합물 (IIa)-(IIf) 을 수득 후, 목적 화합물 (Ia)-(If) 은 상술된 단계 1, 4, 14, 35, 44 및 56 에 따라 각각 제조될 수 있다.
[화합물 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) 및 (If) 내 R 기의 각종 개질 방법]
(1) 2-옥소피리딘-1(2H)-일, 2-옥소피리다진-2(3H)-일, 1H-피라졸-1-일 또는 1H-인다졸-1-일로의 전환
[식 중, 각 기호는 상기에서 정의한 바와 같음].
단계 134 에서, 화합물 (IIf45) 은 화합물 (IIf15) 의 탈리기를 2-옥소피리딘-1(2H)-일을 전환시킴으로써 제조될 수 있다. "2-옥소피리딘-1(2H)-일"은 부가적인 치환기(들)를 임의로 갖는다. 상기 단계는 예를 들어 문헌 [Journal of Organic Chemistry, 64, 950-953 (1999), Tetrahedron, 57, 607-616 (2001)] 에 기재된 방법에 따라 수행될 수 있다. 추가적으로, 단계 134 는 예를 들어 문헌 [Organic Reactions, 42, 335-656 (1992)] 에 기재된 Mitsunobu 반응에 따라 수행될 수 있다.
단계 135 에서, 화합물 (IIf46) 은, 화합물 (IIf15) 의 탈리기를 2-옥소피리다진-2(3H)-일로 전환시킴으로써 제조될 수 있다. "2-옥소피리다진-2(3H)-일"은 추가적인 치환기(들)를 임의로 갖는다. 상기 단계는 상술된 단계 134 에서와 동일한 방식으로 수행될 수 있다.
단계 136 에서, 화합물 (IIf47) 은, 화합물 (IIf15) 의 탈리기를 1H-피라졸-1-일로 전환시킴으로써 제조될 수 있다. "1H-피라졸-1-일"은 추가적인 치환기(들)를 임의로 갖는다. 상기 단계는 상술된 단계 134 에서와 동일한 방식으로 수행될 수 있다.
단계 137 에서, 화합물 (IIf48) 은, 화합물 (IIf15)의 탈리기를 1H-인다졸-1-일로 전환시킴으로써 제조될 수 있다. "1H-인다졸-1-일"은 추가적인 치환기(들)를 임의로 갖는다. 상기 단계는 상술된 단계 134 에서와 동일한 방식으로 수행될 수 있다.
(2) 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일 또는 테트라졸-5-일의 구축
[식 중, Linker 는
X1 은 수소 원자, 치환기(들)를 임의로 갖는 C1-6 알킬기, 치환기(들)를 임의로 갖는 아릴기, 아미드기 또는 카르복실기이고, 기타 기호는 상기에서 정의된 바와 같은 각각임].
단계 138 에서, 화합물 (IIf50) 은 화합물 (IIf49) 의 시아노기를 5-위치에서 X1 을 갖는 1,2,4-옥사디아졸-3-일로 전환시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 단계는 예를 들어 문헌 [Bioorganic and Medicinal Chemistry, 12, 2815-2824 (2004)] 에 기재된 방법에 따라 수행될 수 있다.
단계 139 에서, 화합물 (IIf51) 은 화합물 (IIf49)의 시아노기를 5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일로 전환시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 단계는 예를 들어 WO 2008-62905 에 기재된 방법에 따라 수행될 수 있다.
단계 140 에서, 화합물 (IIf52) 은 화합물 (IIf49) 의 시아노기를 테트라졸-5-일로 전환시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 단계는 예를 들어 문헌 [Advances in Heterocyclic Chemistry, 21, 323-435 (1977)] 에 기재된 방법에 따라 수행될 수 있다.
(3) 1,3-티아졸-2-일, 4H-1,2,4-트리아졸-3-일 또는 3-옥소-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-5-일의 구축
[식 중, Linker' 는
이 R 에 포함되는 한 특별히 한정되지 않고, 기타 기호는 상기 각 정의된 바와 같음].
1,3-티아졸-2-일, 4H-1,2,4-트리아졸-3-일 및 3-옥소-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-5-일 모두는 티오아미드로부터 유도될 수 있다.
단계 141 에서, 화합물 (IIf54) 은 화합물 (IIf53) 의 아미드기를 티오아미드기로 전환시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 단계는 예를 들어 문헌 [Journal of Organic Chemistry, 66, 3459-3466 (2001)] 에 기재된 방법에 따라 수행될 수 있다.
단계 142 에서, 화합물 (IIf55) 은 화합물 (IIf54) 의 티오아미드기를 1,3-티아졸-2-일로 전환시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 단계는 예를 들어 문헌 [Bioorganic and Medicinal Chemistry, 15, 6574-6595 (2007)] 에 기재된 방법에 따라 수행될 수 있다.
단계 143 에서, 화합물 (IIf56) 은 화합물 (IIf54) 의 티오아미드를 4H-1,2,4-트리아졸-3-일에 전환시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 단계는 예를 들어 문헌 [Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 14, 817-821 (2004)] 에 기재된 방법에 따라 수행될 수 있다.
단계 144 에서, 화합물 (IIf57) 은 화합물 (IIf54) 의 티오아미드기를 3-옥소-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-5-일로 전환시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 단계는 예를 들어 문헌 [Journal of Heterocyclic Chemistry, 18, 79-83 (1981)] 에 기재된 방법에 따라 수행될 수 있다.
(4) 2-옥소-2,3-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-5-일의 구축
[식 중, Linker" 는
단계 145 에서, 화합물 (IIf59) 은 화합물 (IIf58) 을 히드라진과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 단계는 예를 들어 문헌 [Bioorganic and Medicinal Chemistry, 18, 5007-5015 (2010)] 에 기재된 방법에 따라 수행될 수 있다.
단계 146 에서, 화합물 (IIf60) 은 화합물 (IIf59) 을 고리화에 적용시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 단계는 예를 들어 문헌 [Organic Letters, 10, 1755-1758 (2008)] 에 기재된 방법에 따라 수행될 수 있다.
(5) 락탐 고리의 구축
[식 중, Linker''' 는
단계 147 에서, 화합물 (IIf62) 은 화합물 (IIf61) 을 아실화시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 단계는 상술된 단계 18 에서와 동일한 방식으로 수행될 수 있다. "아실화" 에 있어서, 말단에 탈리기 L6 을 갖는 아실기가 선택된다. "탈리기 L6" 의 예에는 상술된 단계 11 에서 예시된 탈리기와 유사한 것이 포함된다. 이들 중, 염소 원자 및 브롬 원자가 바람직하다.
단계 148 에서, 화합물 (IIf63) 은, 화합물 (IIf62) 을 고리화에 적용시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 단계는 염기의 존재 하에서 일반적으로 수행될 수 있다. "염기"의 예에는 상술된 단계 5 에서 예시된 염기와 유사한 것이 포함된다. 이들 중, 나트륨 히드라이드, 나트륨 tert-부톡시드 및 나트륨 히드록시드가 바람직하다.
(6) 1,2-디올로의 전환
[식 중, X2 및 X3 는 각각 수소 원자, 치환기(들)를 임의로 갖는 C1-6 알킬기, 아릴기, 5-원 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭기이고, 기타 기호는 상기에서 정의된 각각임].
단계 149 에서, 화합물 (IIc17) 은, 화합물 (IIc16) 의 히드록실기를 산화시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 단계는 예를 들어 DMSO 산화, 예컨대 Swern 산화, Moffat 산화, Corey-Kim 산화 등, 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트 (TPAP) 를 이용한 Ley 산화 또는 Dess-Martin 시약을 이용한 산화 등에 의해 수행될 수 있다. 상기 단계는, 예를 들어 Swern 산화를 위해서는 문헌 [Organic Reactions, 39, 297-572 (1990)] 에 기재된 방법에 따라, Ley 산화를 위해서는 문헌 [Aldrichimica Acta, 23, 13-19 (1990)] 에 기재된 방법에 따라, Dess-Martin 산화를 위해서는 문헌 [Journal of the American Chemical Society, 126, 320-328 (2004)] 에 따라 수행될 수 있다.
단계 150 에서, 화합물 (IIc18) 은 화합물 (IIc17) 을 탄소(들)의 첨가 및 올레핀화에 적용시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 단계는 예를 들어 Wittig 반응, Horner-Emmons 반응, Peterson 반응 등에 따라 수행될 수 있다. Wittig 반응은, 예를 들어 문헌 [Organic Reactions, 14, 270-490 (1965)] 등에 기재된 방법에 따라 수행될 수 있다.
단계 151 에서, 화합물 (IIc19) 은 화합물 (IIc18) 을 디히드록실화에 적용시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 단계는 예를 들어 문헌 [Chemical Reviews, 80, 187-213 (1980)] 에 기재된, 오스뮴 테트라옥시드를 이용한 방법에 따라 수행될 수 있다. 문헌 [Synthesis 45 (1989)] 등에 기재된 중합체에 의해 지지된 오스뮴 테트라옥시드를 촉매로서 이용할 수 있다. 게다가, 문헌 [Tetrahedron: Asymmetry 3, 1317-1349 (1992)] 에 기재된 비대칭 디히드록실화가 수행될 수 있다.
단계 152 에서, 화합물 (IIc20) 은 화합물 (IIc16) 을 알릴화에 적용시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 단계는 예를 들어 문헌 [Tetrahedron, 53, 17501-17512 (1997)] 에 기재된 방법에 따라 수행될 수 있다.
단계 153 에서, 화합물 (IIc21) 은 화합물 (IIc20) 을 디히드록실화에 적용시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 단계는 상술된 단계 151 에서와 동일한 방식으로 수행될 수 있다.
(7) 1,2,3-트리올로의 전환
[식 중, Alkyl29 은 C1-6 알킬기이고, 기타 기호는 상기에서 각 정의된 바와 같음].
단계 154 에서, 화합물 (IIc22) 은 화합물 (II16) 을 산화시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 단계는 화합물 (II16) 을 산화시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 단계는 예를 들어 Jones 산화 등과 같은 카르복실산의 통상적인 산화에 따라 수행될 수 있다. 이들 중, 문헌 [Tetrahedron Letters 33, 2307-2310 (1992)] 에 기재된 루테늄 촉매를 이용한 방법 등이 바람직하다. 상기 단계는 상술된 단계 107-108 에서와 동일한 방식으로 수행될 수 있다.
단계 155 에서, 화합물 (IIc23) 은 화합물 (II22) 의 카르복실산 부분을 에스테르 부분으로 전환시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 단계는 예를 들어 문헌 [Organic Synthesis Collective Volume 1, 241 (1941)] 등에 기재된 Fischer 에스테르화 반응, 문헌 [Journal of Organic Chemistry, 50, 2668 (1985)] 등에 기재된 알킬 할라이드를 이용한 알킬화, 또는 문헌 [Journal of Organic Chemistry, 50, 2323 (1985)] 에 기재된 디아조메탄을 이용한 메틸화에 따라 수행될 수 있다.
단계 156 에서, 화합물 (IIc24) 은 화합물 (II23) 의 에스테르기로 2 개의 비닐기를 도입시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 단계는 2 당량 이상의 비닐 금속 화합물을 화합물 (II23) 에 첨가 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 사용되는 비닐 금속 화합물은 바람직하게 Grignard 시약, 예컨대 비닐마그네슘 브로마이드 등, 또는 비닐리튬이다. 상기 단계는 예를 들어 문헌 [Journal of Organic Chemistry, 65, 5817-5822 (2000)] 등에 기재된 방법에 따라 수행될 수 있다. 상기 반응은 문헌 [Organic Letters, 3, 671-674 (2001)] 에 기재된, 세륨 (III) 클로라이드의 존재 하에서 수행될 수 있다.
단계 157 에서, 화합물 (IIc25) 은 화합물 (II24) 를 오존분해에 적용시킨 다음 생성 화합물을 환원제로 처리함으로써 제조될 수 있다. 상기 단계는 오존분해에 의해 제조된 알데히드 중간체를 단리한 다음 알데히드 중간체를 환원시킴으로써 제조될 수 있다. 그러나, 상기 단계는 바람직하게 동일한 시스템 내 단리 없이 알데히드 중간체를 환원시킴으로써 수행되는 것이 바람직하다. "환원제"의 예에는 단계 9 에 예시된 환원제와 유사한 것이 포함된다. 이들 중, 나트륨 보로히드라이드가 바람직하다. 상기 단계는 예를 들어 문헌 [Journal of Organic Chemistry, 61, 3999-4006 (1996)] 에 기재된 방법에 따라 수행될 수 있다.
상술된 (1)-(7) 에 나타낸 R 기의 각종 개질 방법은 또한 화합물 (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe) 및 (IIf) 각각에서의 R 기의 개질에 적용될 수도 있다.
상응하는 화합물 (IIa)-(IIf) 을 수득한 후, 목적 화합물 (Ia)-(If) 은 각각 상술된 단계 1, 4, 14, 35, 44 및 56 에 따라 제조될 수 있다.
화합물 (I) 이 자유 화합물로서 수득되는 경우, 이는 그 자체로 공지된 방법 또는 이와 유사한 방법에 의해 목적 염으로 전환될 수 있다. 이것이 염으로서 수득되는 경우, 이것은 목적 기타 염으로 그 자체로 공지된 방법 또는 이와 유사한 방법에 의해 전환될 수 있다.
상기 방법에 의해 제조된 화합물 (I) 은 통상의 분리 수단, 예컨대 재결정화, 증류, 크로마토그래피 등에 의해 단리 및 정제될 수 있다.
화합물 (I) 이 광학적 이성질체, 입체이성질체, 위치적 이성질체 또는 회전이성질체 (rotamer) 을 포함하는 경우, 이들은 또한 화합물 (I) 에 포함되고, 이들 각각은 그 자체로 공지된 합성법 및 분리법 (예, 농축, 용매 추출, 컬럼 크로마토그래피, 재결정화 등) 에 의해 단일 생성물로서 수득될 수 있다. 예를 들어, 화합물 (I) 이 광학 이성질체를 포함하는 경우, 상기 화합물로부터 분할된 광학 이성질체는 또한 화합물 (I) 에 포함된다.
광학 이성질체는 그 자체로 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 구체적으로, 광학적 할성 합성 중간체가 사용되거나 또는 최종 라세메이트 생성물이 통상의 방법에 따라 광학적 분할에 적용되어 광학적 이성질체를 제공한다.
광학적 분할 방법은 그 자체로 공지된 방법, 예컨대 분별 재결정화 방법, 키랄 컬럼 방법, 부분입체이성질체 방법 등일 수 있다.
1) 분별 재결정화 방법
라세메이트와 광학활성 화합물 (예, (+)-만델산, (-)-만델산, (+)-타르타르산, (-)-타르타르산, (+)-1-페네틸아민, (-)-1-페네틸아민, 신초닌, (-)-신초닌, 브루신, 등) 과의 염을 형성하고, 이를 분별 재결정화 방법에 의해 분리하고, 바람직한 경우, 자유 광학 이성질체가 중화 단계에 의해 수득되는 방법
2) 키랄 컬럼 방법
라세메이트 또는 그 염이 광학 이성질체 분리용 컬럼 (키랄 컬럼) 에 적용되어 분리되는 방법. 액체 크로마토그래피의 경우, 예를 들어 광학 이성질체의 혼합물은 ENANTIO-OVM (Tosoh Corporation 제작), CHIRAL 시리즈 (DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. 제작) 등과 같은 키랄 컬럼에 적용되고, 물, 각종 버퍼 (예, 포스페이트 버퍼 등) 및 유기 용매 (예, 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 아세토니트릴, 트리플루오로아세트산, 디에틸아민, 등) 으로 단독으로 또는 혼합되어 전개되어 광학 이성질체가 분리된다. 기체 크로마토그래피의 경우, 예를 들어 키랄 컬럼, 예컨대 CP-Chirasil-DeX CB (GL Sciences Inc. 제조) 등이 사용되어 분리 가능하게한다.
3) 부분입체이성질체 방법
라세믹 혼합물을, 광학 활성 시약과의 화학적 반응에 의해 부분입체이성질체 혼합물로 제조하여, 전형적인 분리 방법 (예, 분별 재결정화 방법, 크로마토그래피 방법 등) 등에 의해 단일 물질로 만들고 가수분해 등과 같은 화학 처리하여 광학적 활성 시약 부분을 분리해, 이로써 광학적 이성질체를 수득하는 방법. 예를 들어, 화합물 (I) 이 히드록시, 또는 1 차 2 차 아미노를 분자에 포함하는 경우, 화합물 및 광학적 활성 유기 산 (예, MTPA [α-메톡시-α-(트리플루오로메틸)페닐아세트산], (-)-멘톡시아세트산, 등) 등이 축합 반응에 적용되어 에스테르 형태 또는 아미드 형태 각각으로 부분입체이성질체로 제공된다. 화합물 (I) 이 카르복실산기를 갖는 경우, 상기 화합물 및 광학 활성 아민 또는 알코올 시약이 축합 반응에 적용되어 부분입체이성질체로 아미드 형태 또는 에스테르 형태 각각으로 제공된다. 분리된 부분입체이성질체는 원 화합물의 광학 이성질체로 산 가수분해 또는 염기 가수분해에 의해 전환된다.
화합물 (I) 은 결정일 수 있다. 화합물 (I) 는 단일 결정 또는 복수의 결정 형태들의 혼합물일 수 있다. 더욱이, 화합물은 공결정 (cocrystal)일 수 있다.
화합물 (I) 의 결정은 그 자체에 공지된 결정화 방법에 따라 화합물 (I) 의 결정화에 의해 제조될 수 있다.
결정화 방법의 예에는 용액으로부터의 결정화 방법, 증기로부터의 결정화 방법, 용융물로부터의 결정화 방법 등이 포함된다.
"용액으로부터의 결정화"는 전형적으로 화합물의 용해도에 포함된 인자들 (예, 용매 조성, pH, 온도, 이온 강도, 산화환원 상태 등) 또는 용매 양을 달리함으로써 불포화 상태 내지 초포화 상태를 이동시키는 방법이다. 이의 구체예에는 농축법, 서냉법, 반응법 (확산법, 전기분해법), 열수 성장법, 플럭스 (flux) 법 등이 포함된다. 사용되는 용매의 예에는 방향족 탄화수소 (예, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 등), 할로겐화 탄화수소 (예, 디클로로메탄, 클로로포름, 등), 포화 탄화수소 (예, 헥산, 헵탄, 시클로헥산, 등), 에테르 (예, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 등), 니트릴 (예, 아세토니트릴, 등), 케톤 (예, 아세톤, 등), 술폭시드 (예, 디메틸 술폭시드, 등), 산 아미드 (예, N,N-디메틸포름아미드, 등), 에스테르 (예, 에틸 아세테이트, 등), 알코올 (예, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, 등), 물 등이 포함된다. 이들 용매는 단독으로 또는 둘 이상을 적절한 비 (예 1:1 내지 1:100 (부피비)) 의 조합으로 사용된다. 필요한 경우, 모결정 (seed crystal) 이 사용될 수 있다.
"증기로부터의 결정화"의 예에는 증발 법 (밀봉관 방법, 기체 스트림 방법), 기체 상 반응 방법, 화학적 이동 방법 등이 포함된다.
"용융물로부터의 결정화"의 예에는 통상의 냉동법 (Czockralski 법, 온도 구배법 및 Bridgman 법 등), 존 (zone) 용융 법 (존 레벨링법, 및 플로트 존 (floating zone) 법 등), 특수 성장법 (VLS 법 및 액체 상 에피택시 법 등) 등이 포함된다.
결정화법의 바람직한 예로서는, 화합물 (I) 을 20 ~ 120℃ 의 온도 하에, 적당한 용매 (예, 메탄올, 에탄올 등의 알코올류 등) 에 용해해, 수득된 용액을 용해 온도 이하 (예를 들어, 0 ~ 50℃, 바람직하게는 0 ~ 20℃)로 냉각하는 방법 등이 포함된다.
이와 같이 수득되는 화합물 (I) 의 결정은, 예를 들어 여과 등에 의해 단리 될 수 있다.
수득된 결정의 분석 방법으로서는, 분말 X-선 회절에 의한 결정 분석의 방법이 일반적이다. 결정 방위를 결정하는 방법으로서, 기계적인 방법 또는 광학적 방법 등도 또한 사용될 수 있다.
화합물 (I) 은 약학적으로 허용될 수 있는 공결정 또는 공결정질염일 수 있다. 여기서, 공결정 또는 공결정질 염이란, 각각이 상이한 물질적 특성 (예, 구조, 용융점, 용융열, 흡습성, 용해성, 안정성 등) 을 갖는 실온에서 2 종 이상의 특정 고체로 구성된 결정성 물질을 의미한다. 공결정 또는 공결정질 염은 그 자체로 공지된 공결정화 방법에 의해 제조될 수 있다.
상술된 제조법에 의해 수득된 화합물 (I) 의 결정은, 고순도, 고품질이며, 흡습성이 낮고, 통상의 조건 하에서 장기간 보존한 후에도 변질되지 않고, 안정성에 있어서 매우 우수하다. 게다가, 생물학적 성질 (예, 약동학 (흡수성, 분포, 대사, 배출), 효능 발효 등) 면에도 우수하여 의약으로서 매우 유용하다.
본 명세서에서, 비선광도 (specific rotation ([α]D)) 는 예를 들어 편광도계 (JASCO, P-1030 편광도계 (No. AP-2)) 등을 이용한 비선광도를 의미한다.
본 명세서에서, 용융점은 마이크로 용융점 장치 (YANACO, MP-500D), DSC (시차주사 열량 분석) 장치 (SEIKO, EXSTAR6000) 등을 이용하여 측정된 용융점을 의미한다.
화합물 (I) 의 프로드러그 (prodrug) 는 생체 내 생리조건 하에서 효소, 위산 등에 의한 반응으로 화합물 (I) 로 전환된 화합물, 즉 효소에 따라 산화, 환원, 가수분해 등으로 화합물 (I) 로 전환된 화합물; 및 위산 등에 인한 가수분해 등에 의해 화합물 (I) 로 전환된 화합물을 의미한다. 화합물 (I) 의 프로드러그는 화합물 (I) 내 아미노기를 아실화, 알킬화, 또는 인산화에 적용시켜 수득된 화합물 [예, 화합물 (I) 내 아미노기를 에이코사노일화, 아날릴화, 펜틸아미노카르보닐화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메톡시카르보닐화, 테트라히드로푸라닐화, 피롤리딜메틸화, 피발로일옥시메틸화 또는 tert-부틸화, 등에 적용시켜 수득한 화합물]; 화합물 (I) 내 히드록시기를 아실화, 알킬화, 인산화 또는 붕소화에 적용시켜 수득된 화합물 (예, 화합물 (I) 내 히드록시기를 아세틸화, 팔미토일화, 프로파노일화, 피발로일화, 숙시닐화, 푸마릴화, 아날릴화 또는 디메틸아미노메틸카르보닐화 등에 적용시켜 수득된 화합물); 화합물 (I) 내 카르복시기를 에스테르화 또는 아미드화에 적용시켜 수득한 화합물 [예, 화합물 (I) 내 카르복시기를 에틸 에스테르화, 페닐 에스테르화, 카르복시메틸 에스테르화, 디메틸아미노메틸 에스테르화, 피발로일옥시메틸 에스테르화, 에톡시 카르보닐옥시에틸 에스테르화, 프탈리딜 에스테르화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 에스테르화, 시클로헥실옥시카르보닐에틸 에스테르화 또는 메틸아미드화 등에 적용시켜 수득한 화합물 등] 등일 수 있다. 이들 화합물은 화합물 (I) 로부터 그 자체로 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
화합물 (I) 에 대한 프로드러그는 화합물 (I) 로 생리학적 조건 하에서, 예컨대 문헌 [IYAKUHIN no KAIHATSU (Development of Pharmaceuticals), Vol. 7, Design of Molecules, p.163-198, Published by HIROKAWA SHOTEN (1990)] 에 기재된 것과 같이 화합물 (I) 로 전환된 것일 수도 있다.
본 발명의 화합물 (I) 또는 그 염 또는 그 프로드러그 (이하, 때때로 본 발명의 화합물로서 약칭됨) 는 우수한 모노아민 (세로토닌, 노르에피네프린, 도파민 등) 재흡수 저해 활성을 갖는다.
또한, 본 발명의 화합물은 저독성이고 안전하다. 특히, 이는 광독성을 나타내지 않는 점에서 유용하다.
화합물 (I) 또는 그 염은 또한 양전자방출 단층 촬영술 (PET) 에서 추적자로서 이것이 일단 11C, 18F, 15O, 13N 등과 같은 양전자 방출 방사성핵종으로 표지되는 경우 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물은 포유류 (예, 마우스, 래트, 햄스터, 토끼, 고양이, 개, 소, 양, 원숭이, 인간 등) 에서 모노아민 신경전달물질 (세로토닌, 노르에피네프린, 도파민 등) 재흡수 저해 활성을 갖는 물질로서 작용하고, 모노아민 신경전달물질의 재흡수를 저해하고, 우울증, 불안증 등과 같은 정신 신경 질환의 증상을 개선한다.
또한, 본 발명의 화합물은 포유류 (예, 마우스, 래트, 햄스터, 토끼, 고양이, 개, 소, 양, 원숭이, 인간 등) 에서 모노아민 (세로토닌, 노르에피네프린, 도파민 등) 재흡수 저해 활성을 갖는 물질로서 작용하고, 모노아민의 재흡수를 저해하고, 복압 요실금 등과 같은 하부 요로관 내 증상의 증상을 개선한다.
본 발명의 화합물은 독성이 낮고 부작용이 적은 것 등의 의약품으로서 우수한 특성을 지니므로, 이는 예를 들어 하기의 질병의 예방 또는 치료에 유용하다.
(1) 중추 신경 질환
(a) 정신 신경 질환 [예, 우울증 (예, 주요 우울증, 뇌혈관 질환 우울증, 계절성 우울증, 약물에서 기인된 우울증, HIV 우울증 등), 불안증 (예, 범불안 장애, 사회적 불안증 장애, 강박 장애, 공황 장애, 외상후 스트레스 장애 등), 주의력 결핍 과다활동 장애 (ADHD), 양극성 장애, 조증, 반복성 우울증, 지속성 기분 감정 장애 (예, 순환기분장애, 기분저하증 등), 우울신경증, 수면 장애, 하루주기 율동 장애, 식이 장애, 약물 중독, 월경전 증후군, 자폐증, 갱년기에 의한 기분 장애, 노인성 치매, 경증 인지 기능 장애, 기면증, 정신생리 장애, 조울증, 외상후 스트레스 장애 (PTSD), 정신분열병, 불안 신경증, 강박성 신경증,?뇌졸중 또는 뇌혈관 장애와 연관된 기분 장애 및 운동 장애 등]
(b) 신경변성 질환 (예, 근육 섬유증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 신경변성 질환과 연관된 기분 장애 등)
(2) 각종 통증 (예, 신경성 통증, 염증성 통증, 섬유근육통 등)
(3) 하부 요로 증상 (예, 과활성 방광, 복압 요실금, 혼합 요실금, 골반 장기 통증, 사이질 방광염 등과 연관된 하부 요로 증상과 같은 배뇨 장애, 남성 하부 요로 증상 등)
(4) 골반 장기 탈출증 (전방 질벽 탈출증, 후방 질벽 탈출증, 자궁 탈출증, 첨단부 질 탈출증, 직장 탈출증 (직장류), 탈장, 방광탈출, 요도류 등)
(5) 기타 질병 [예, 갱년기 장애, 당뇨병, 비만증, 과민성 대장 증후군 (IBS), 하지 불안 증후군 (RLS), 만성피로 증후군, 월경전 증후군 (PMS), 기능성 소화불량 (FD), 대변실금, 소화기계 질환, 금연, 각종 의존증]
본 발명의 화합물은 모노아민 재흡수 저해제로서 유용하고, 우울증, 불안증, 주의력 결핍 과다활동 장애, 복압 요실금 또는 혼합 요실금에 대한 예방 또는 치료 약물로서 특히 유용하다. 본 발명의 화합물은 세로토닌, 노르에피네프린 및 도파민에 대한 재흡수 저해 활성을 갖기 때문에, 이는 3 중 재흡수 저해제로서 유용하다. 본 발명의 화합물 (I') 은 노르에피네프린 재흡수 저해 활성을 갖기 때문에, 이는 노르에피네프린 재흡수 저해제로서 유용하다.
본 발명에서, "모노아민 재흡수 저해제"는 신경전달물질인 세로토닌, 노르에피네프린 및 도파민으로부터 선택된 하나 이상의 모노아민의 재흡수 저해제를 의미한다. "모노아민 재흡수 저해제"의 예에는 세로토닌 재흡수 저해제, 노르에피네프린 재흡수 저해제, 도파민 재흡수 저해제, 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 저해제, 노르에피네프린-도파민 재흡수 저해제, 세로토닌-도파민 재흡수 저해제, 및 세로토닌-노르에피네프린-도파민 재흡수 저해제가 포함된다.
본 발명의 화합물을 포함하는 약제는 의약 제제의 제조법으로서 자체 공지된 방법 (예, Japanese Pharmacopoeia 등에 기재된 방법) 에 따라, 단독으로 사용될 수 있거나, 또는 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체를 혼합해 예를 들어 정제 (당의정, 필름 코팅 정제, 설하 정제, 경구 분해 정제, 구강 정제 등 포함), 알약, 분말, 과립, 캡슐 (경질 캡슐, 마이크로 캡슐), 트로키, 시럽, 액체, 에멀젼, 현탁액, 방출 제어 제제 (예, 속방성 제제, 서방성 제제, 서방성 마이크로 캡슐), 에어로졸, 필름 (예, 경구 분해 필름, 경구 점막 부착 필름), 주사 (예, 피하 주사, 정맥내 주사, 근육내 주사, 복강내 주사), 점적 주입, 경피흡수형 제제, 연고, 로션, 첨부제, 좌제 (예, 직장 좌제, 질 좌제), 펠릿, 경비제, 경폐제 (흡인제), 점안제 등을 제공함으로써 약학적 조성물 형태로 사용될 수 있다. 서방성 제제는 문헌 JP-A-H9-263545 에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물을 포함하는 약제는 경구적 또는 비경구적으로 (예, 정맥내, 근육내, 피하, 장기내, 비강내, 피내, 점안, 뇌내, 직장내, 질내, 복강내, 종양내, 종양 부근 투여, 병변으로의 직접 투여 등), 안전하게 투여될 수 있다.
본 발명의 제제에 있어서, 본 발명의 화합물의 함량은 제제의 형태에 따라 다르지만, 일반적으로 각 제제의 총 중량에 대해 본 발명의 화합물의 함량으로서, 약 0.01 내지 100 중량%, 바람직하게 0.1 내지 50 중량%, 더욱 바람직하게 0.5 내지 20 중량% 이다.
투여량은 본 발명의 화합물의 종류, 투여 경로, 증상, 환자 연령 등에 따라 다르지만, 이는 예를 들어 우울증, 불안증, 주의력 결핍 과다활동 장애, 갱년기 장애, 통증, 복압 요실금 또는 혼합 요실금의 성인 환자에게 경구 투여시 1 일 체중 1 kg 당 본 발명의 화합물로서 약 0.005 - 50 mg, 바람직하게 약 0.05 - 10 mg, 더욱 바람직하게 약 0.2 - 4 mg 이며, 이는 1 내지 3 회 분할 투여될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물이 서방성 제제인 경우, 이의 투여량은 본 발명의 화합물의 종류 및 함량, 투여 형태, 약물 방출의 지속 기간, 투여 대상 동물 (예, 포유류, 예컨대 인간, 래트, 마우스, 고양이, 개, 토끼, 소, 돼지 등) 및 투여 목적에 따라 다르다. 비경구 투여 적용 경우, 예를 들어 약 0.1 - 약 100 mg 의 본 발명의 화합물이 1 주일 내 투여된 제제로부터 방출되도록 한다.
상술된 약물학적으로 허용가능한 담체의 예에는 부형제 (예, 전분, 락토오스, 수크로오스, 탄산칼슘, 인산칼슘 등), 결합제 (예, 전분, 아라비아고무, 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 결정질 셀룰로오스, 알긴산, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈 등), 윤활제 (예, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 탈크 등), 붕해제 (예, 칼슘 카르복시메틸셀룰로오스, 탈크 등), 희석제 (예, 주사수, 생리 식염수 등), 첨가제 (예, 안정화제, 보존제, 착색제, 향료, 용해 보조제, 에멀젼화제, 버퍼링제, 등장화제 등) 등이 포함된다.
주사제로 제형하기 위해, 예를 들어 본 발명의 화합물은 분산제 (예, 계면활성제, 예컨대 Tween 80, HCO-60 등, 다당류, 예컨대 카르복시메틸셀룰로오스, 나트륨 알기네이트, 히알루론산 등, 폴리소르베이트 등), 보존제 (예, 메틸파라벤, 프로필파라벤 등), 등장화제 (예, 나트륨 클로라이드, 만니톨, 소르비톨, 글루코오스 등), 버퍼 (예, 칼슘 카르보네이트 등), pH 조절제 (예, 나트륨 포스페이트, 칼륨 포스페이트 등) 등과 함께 수성 현탁액으로 제형시켜 실제로 사용되는 주사제를 제공한다. 게다가, 참기름, 옥수수 기름 등과 같은 식물성 오일 또는 레시틴 등의 인지질과 상기의 혼합물 또는 중쇄 트리글리세리드 (예, 미글리올 812 등) 과 함께 본 발명의 화합물을 분산시켜 오일성 현탁액일 수득해 실제로 사용되는 주사제를 제공할 수 있다.
본 발명의 예방 또는 치료 약물은 또한 기타 약제와 함께 사용될 수도 있다.
본 발명의 화합물과 블렌딩 또는 사용될 수 있는 약물의 예 (이하, 병용 약물로서 약칭됨) 에는 하기가 포함된다.
(1) 기타 중추 신경 질환에 대한 예방 또는 치료 약물
우울증 치료 약물, 불안증의 치료 약물 (예, 벤조디아제핀, 예컨대 클로르디아제폭시드, 디아제팜, 칼륨 클로라제페이트, 로라제팜, 클로나제팜, 알프라졸람 등), 기분-안정화 약물 (예, 리튬 카르보네이트 등), 5-HT2 안타고니스트 (예, 네파조돈 등), 5-HT1A 아고니스트 (예, 탄도스피론 (tandospirone), 부스피론 (buspirone), 게피론 (gepiron) 등), CRF 안타고니스트 (예, 펙사세르폰트 (pexacerfont) 등), β3 아고니스트 (예, 아미베그론 (amibegron) 등), 멜라토닌 (melatonin) 아고니스트 (예, 라멜테온 (ramelteon), 아고멜라틴 (agomelatine) 등), α2 안타고니스트 (예, 미르타자핀 (mirtazapine), 세티프틸린 (setiptiline) 등), NK2 안타고니스트 (예, 사레듀탄트 (saredutant) 등), GR 안타고니스트 (예, 미페프리스톤 (mifepristone) 등), NK-1 안타고니스트 (예, 카소피탄트 (casopitant), 오르베피탄트 (orvepitant) 등), 정신분열병 치료 약물 (예, 클로르프로마진 (chlorpromazine), 할로페리돌 (haloperidol), 술피리드 (sulpiride), 클로자핀 (clozapine), 아리피프라졸 (aripiprazole), 퀘티아핀 (quetiapine), 올란자핀 (olanzapine), 리스페리돈 (risperidone) 등), 아세틸콜린에스테라아제 저해제 (예, 도네페질 (donepezil), 리바스티그민 (rivastigmine), 갈란타민 (galanthamine), 자나페질 (zanapezil) 등), NMDA 안타고니스트 (예, 메만틴 (memantine) 등), β 아밀로이드 단백질의 생성, 분비, 축적, 응집 및/또는 침전 저해제 [β 세크레타아제 저해제, γ 세크레테아제 저해 작용제, β 아밀로이드 단백질 응집의 저해 작용제 (예, PTI-00703, ALZHEMED (NC-531), PPI-368 (JP-A-H11-514333), PPI-558 (JP-A-2001-500852), SKF-74652 (Biochem. J. (1999), 340(1), 283-289)), β 아밀로이드 백신, β 아밀로이드 분해 효소 등], 뇌기능의 활성화 약물 (예, 아니라세탐 (aniracetam), 니세르골린 (nicergoline) 등), 파킨슨병 치료 약물 [예, 도파민 수용체 아고니스트 (예, L-DOPA, 브로모크립틴 (bromocriptine), 페르골리드 (pergolide), 탈리펙솔 (talipexole), 프라미펙솔 (pramipexole), 카베르골린 (cabergoline), 아만타딘 (amantadine) 등), COMT 저해제 (예, 엔타카폰 (entacapone) 등)], 주의력 결핍 과다활동 장애의 치료 약물 (예, 모다피닐 (modafinil) 등), 근위축가쪽경화증 치료 약물 (예, 릴루졸 (riluzole), 향신경성 인자 (neurotrophic factor) 등), 불면증 치료 약물 (예, 에티졸람 (etizolam), 조피클론 (zopiclone), 트리아졸람 (triazolam), 졸피뎀 (zolpidem), 인디플론 (indiplon) 등), 발작수면 치료 약물 (예, 모다피닐 (modafinil) 등), 항-사이토킨 약물 (TNF 저해제, MAP 키나아제 저해제 등), 스테로이드 약물 (예, 덱사메타손 (dexamethasone), 헥세스트롤 (hexestrol), 코르티손 아세테이트 (cortisone acetate) 등) 등.
(2) 기타 복압 요실금의 예방 또는 치료 약물
아드레날린 α1 수용체 아고니스트 (예, 에페드린 히드로클로라이드, 미도드린 히드로클로라이드 등), 아드레날린 β2 수용체 아고니스트 (예, 클렌부테롤 (clenbuterol) 등), 노르에피네프린 재흡수 저해 물질, 노르에피네프린 및 세로토닌 재흡수 저해제 물질 (예, 듀록세틴 (duloxetine) 등), 삼환성 항우울제(예, 이미프라민 히드로클로라이드 등), 항콜린성 약물 또는 평활근의 자극제 (예, 옥시부티닌 히드로클로라이드, 프로피베린 히드로클로라이드, 셀리메베린 히드로클로라이드 등), 여성 성 호르몬 약물 (예, 콘쥬게이트된 에스트로겐 (프레마린), 에스트리올 등) 등.
(3) 당뇨병 치료제
인슐린 제제 [예, 소 또는 돼지 췌장에서 추출된 동물 인슐린 제제; 대장균 또는 효모를 이용한 유전공학 기술로써 합성된 인간 인슐린 제제; 인슐린 아연; 프로타민 아연 인슐린; 인슐린의 단편 또는 유도체 (예, INS-1, 등)], 인슐린 감작제 (예, 피오글리타존 히드로클로라이드, 트로글리타존, 로시글리타존 또는 그의 말레에이트, JTT-501, MCC-555, YM-440, GI-262570, KRP-297, FK-614, CS-011, 등), α-글루코시다아제 저해제 (예, 보글리보오스 (voglibose), 아카르보오스 (acarbose), 미글리톨 (miglitol), 에미글리테이트 (emiglitate), 등), 비구아니드 (biguanide) (예, 펜포르민 (phenformin), 메트포르민 (metformin), 부포르민 (buformin), 등), 술포닐우레아 (예, 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리클라지드, 클로르프로파미드, 톨라자미드, 아세토헥사미드, 글리클로피라미드, 글리메피리드, 등) 및 기타 인슐린 세크레타고귀 (예, 레파글리니드, 세나글리니드, 미티글리니드 또는 그 칼슘 염 히드레이트, GLP-1, 나테글리니드, 등), 디펩티딜펩티다아제 IV 저해제 (예, 빌다글립틴 (vildagliptin), 시타글립틴 (sitagliptin), 삭사글립틴 (saxagliptin), 알로글립틴 (alogliptin), NVP-DPP-728, PT-100, P32/98, 등), β3 아고니스트 (예, CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, AJ-9677, AZ40140, 등), 아밀린 아고니스트 (예, 프람린티드 (pramlintide), 등), 포스포티로신 포스파타아제 저해제 (예, 바나드산 (vanadic acid), 등), 글루코오스생성 저해제 (예, 글리코겐 포스포릴라아제 저해제, 글루코오스-6-포스파타아제 저해제, 글루카곤 안타고니스트, 등), SGLT (나트륨-글루코오스 공전달체) 저해제 (예, T-1095, 등) 등.
(4) 당뇨 합병증 치료제
알도오스 리덕타아제 저해제 (예, 톨레스타트 (tolrestat), 에팔레스타트 (epalrestat), 제나레스타트 (zenarestat), 조폴레스타트 (zopolrestat), 피다레스타트 (fidarestat) (SNK-860), 미날레스타트 (minalrestat) (ARI-509), CT-112, 등), 향신경성 인자 (예, NGF, NT-3, 등), AGE 저해제 (예, ALT-945, 피마게딘 (pimagedine), 피라톡사틴 (pyratoxathine), N-페나실티아졸륨 브로마이드 (ALT-766), EXO-226, 등), 활성 산소 스카벤져 (예, 티오산, 등), 뇌 혈관 확장제 (예, 티아프리드, 등) 등.
(5) 항고지혈증제
콜레스테롤 합성을 저해하는 스타틴 화합물 (예, 프라바스타틴 (pravastatin), 심바스타틴 (simvastatin), 로바스타틴 (lovastatin), 아토르바스타틴 (atorvastatin), 플루바스타틴 (fluvastatin), 세리바스타틴 (cerivastatin) 또는 그 염 (예, 나트륨 염, 등), 등), 스쿠알렌 합성 저해제 또는 트리글리세리드 감소 작용을 갖는 피브레이트 화합물 (예, 벤자피브레이트, 클로피브레이트, 심피브레이트, 클리노피브레이트 등) 등.
(6) 저혈압제
안지오텐신 전환 효소 저해제 (예, 캅토프릴 (captopril), 에날라프릴 (enalapril), 델라프릴 (delapril), 등), 안지오텐신 II 안타고니스트 (예, 로사르탄 (losartan), 칸데사르탄 실렉세틸, 등), 칼슘 안타고니스트 (예, 마니디핀, 니페디핀, 암로디핀, 에포니디핀, 니카르디핀 등), 클로니딘 (clonidine) 등.
(7) 항비만제
중추신경계에 작용하는 항비만 약물 (예, 덱스펜플루라민, 펜플루라민, 펜테르민, 시부트라민, 암페프라몬, 덱삼페타민, 마진돌, 페닐프로판올아민, 클로벤조렉스 등), 췌장 리파아제 저해제 (예, 오르리스타트 등), β3 아고니스트 (예, CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, AJ-9677, AZ40140, 등), 식욕감퇴 펩티드 (예, 렙틴 (leptin), CNTF (섬모향신경성 인자), 등), 콜레시스토키닌 아고니스트 (예, 린티트립트 (lintitript), FPL-15849, 등), 등.
(8) 이뇨제
잔틴 유도체 (예, 테오브로민 나트륨 살리실레이트, 테오브로민 칼슘 살리실레이트, 등), 티아지드 제제 (예, 에티아지드, 시클로펜티아지드, 트리클로르메티아지드, 히드로클로로티아지드, 히드로플루메티아지드, 벤질히드로클로로티아지드, 펜플루티지드, 폴리티아지드, 메티클로티아지드 등), 항알도스테론 제제 (예, 스피로노락톤, 트리암테렌 등), 카르본 안히드라아제 저해제 (예, 아세타졸라미드, 등), 클로로벤젠술폰아미드 제제 (예, 클로르탈리돈, 메프루시드, 인다파미드 등), 아조세미드, 이소소르비드, 에타크린산, 프레타니드, 부메타니드, 푸로세미드 등.
(9) 항암화학요법제
알킬화제 (예, 시클로포스파미드, 이포사미드 등), 대사 안타고니스트 (예, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실 등), 항종양 항생제 (예, 미토마이신, 아드리아미신 등), 식물-유래 항종양제 (예, 빈크리스틴, 빈데신, 탁솔 등), 시스팔라틴, 카르보플라틴, 에토포시드 등. 이들 중, 5-플루오로우라실 유도체, 예컨대 푸르툴론 및 네오-푸르툴론이 바람직하다.
(10) 면역요법제
유기체 또는 박테리아-유도 성분 (예, 무라밀 디펩티드 유도체, 피시바닐 (picibanil), 등), 면역강화 다당류 (예, 렌티난, 스키조필란, 크레스틴 등), 유전공학적 사이토킨 (예, 인터페론, 인터류킨 (IL) 등), 콜로니 자극 인자 (예, 과립구 콜로니 자극 인자, 에리트로포에틴 등) 등. 이들 중, IL-1, IL-2, IL-12, 등이 바람직하다.
(11) 임상 실시 또는 동물 모델에서 카켁시아 개선에 인지된 치료제
프로게스테론 유도체 (예, 메게스트롤 아세테이트) [Journal of Clinical Oncology, vol. 12, pp. 213-225, 1994], 메토클로프라미드 의약, 테트라히드로칸나비놀 의약 (상기 문헌이 둘 모두에 적용됨), 지방 메카니즘 개선제 (예, 에이코사펜타엔산 [British Journal of Cancer, vol. 68, pp. 314-318, 1993], 성장 호르몬, IGF-1 및 카켁시아-유도 인자에 대한 항체, 예컨대 TNF-α, LIF, IL-6 및 온코스타틴 M.
(12) 항염증제
스테로이드 (예, 덱사메타손, 등) 나트륨 히알루로네이트, 시클로옥시게나아제 저해제 (예, 인도메타신, 케토프로펜, 록소프로펜, 멜록시캄, 암피록시캄, 셀레콕시브, 로페콕시브 등) 등.
(13) 기타
글리코실화 저해제 (예, ALT-711, 등), 신경 재생 촉진 약물 (예, Y-128, VX853, 프로삽티드 (prosaptide), 등), 중추 신경계에 작용하는 약물 (예, 항우울제, 예컨대 데시프라민, 암트립틸린, 이미프라민, 플루옥세틴, 파록세틴, 독세핀 등), 항경련제 (예, 라모트리긴, 카르바마제핀), 항부정맥 약물 (예, 멕실레틴 (mexiletine)), 아세틸콜린 수용체 리간드 (예, ABT-594), 엔도텔린 수용체 안타고니스트 (예, ABT-627), 모노아민 재흡수 저해제 (예, 트라마돌 (tramadol)), 인돌아민 재흡수 저해제 (예, 플루옥세틴, 파록세틴), 마약성 진통제 (예, 모르핀), GABA 수용체 아고니스트 (예, 가바펜틴 (gabapentin)), GABA 재흡수 저해제 (예, 티아가빈 (tiagabine)), α2 수용체 아고니스트 (예, 클로니딘 (clonidine)), 국소 마취제 (예, 캅사이신 (capsaicin)), 단백질 키나아제 C 저해제 (예, LY-333531), 항불안 약물 (예, 벤조디아제핀), 포스포디에스테라아제 저해제 (예,실데나필 (sildenafil)), 도파민 수용체 아고니스트 (예, 아포모르핀 (apomorphine)), 도파민 수용체 안타고니스트 (예, 할로페리돌 (haloperidol)), 세로토닌 수용체 아고니스트 (예, 탄도스피론 시트레이트, 수마트립탄), 세로토닌 수용체 안타고니스트 (예, 시프로헵타딘 히드로클로라이드, 온단세트론), 세로토닌 재흡수 저해제 (예, 플루복사민 말레에이트, 플루옥세틴, 파록세틴), 최면약 (hypnotic) (예, 트리아졸람, 졸피덴), 항콜린성제, α1 수용체 차단제 (예, 탐술로신 (tamsulosin), 실로도신, 나프토피딜), 근육 이완제 (예, 바클로펜), 칼륨 채널 개방제 (예, 니코란딜), 칼슘 채널 차단제 (예, 니페디핀), 알츠하이머병의 예방 및/또는 치료제 (예, 도네페질 (donepezil), 리바스티그민 (rivastigmine), 갈란타민), 파킨슨병 치료제 (예, L-도파), 다발성 경화제 예방 및/또는 치료제 (예, 인터페론 β-1a), 히스타민 H1 수용체 저해제 (예, 프로메타진 히드로클로라이드), 프로톤 펌프 저해제 (예, 란소프라졸, 오메프라졸), 항혈전제 (예, 아스피린, 실로스타졸), NK-2 수용체 안타고니스트, HIV 감염 치료제 (사퀴나비르, 지도부딘, 람부딘, 네비라핀), 만성폐쇄 폐병의 치료제 (살메테롤, 티오트로피움 브로마이드, 실로밀라스트) 등.
항콜린성제에는 예를 들어 아트로핀 (atropine), 스코폴아민, 호마트로핀, 트로피카미드, 시클로펜톨레이트, 부틸스코폴라민 브로마이드, 프로판텔린 브로마이드, 메틸베나크티쥼 브로마이드, 메펜졸레이트 브로마이드, 플라복세이트 (flavoxate), 피렌제핀 (pirenzepine), 이프라토퓸 브로마이드, 트리헥시페니딜, 옥시부티닌, 프로피베린 (propiverine), 다리페나신 (darifenacin), 톨테로딘 (tolterodine), 테미베린, 트로스퓸 클로라이드 또는 그 염 (예, 아트로핀 술페이트, 스코폴아민 수소 브로마이드, 호마트로핀 수소 브로마이드, 시클로펜톨레이트 히드로클로라이드, 플라복세이트 히드로클로라이드, 피렌제핀 히드로클로라이드, 트리헥시페니딜 히드로클로라이드, 옥시부티닌 히드로클로라이드, 톨테로딘 타르트레이트 등), 바람직하게, 옥시부티닌, 프로피베린, 다리페나신, 톨테로딘, 테미베린, 트로스퓸 클로라이드 또는 그 염 (예, 옥시부티닌 히드로클로라이드, 톨테로딘 타르트레이트 등)이 포함된다. 또한, 아세틸콜린에스테라아제 저해제 (예, 디스티그민 등) 등이 사용될 수 있다.
NK-2 수용체 안타고니스트에는, 예를 들어 피페리딘 유도체, 예컨대 GR159897, GR149861, SR48968 (사레듀탄트), SR144190, YM35375, YM38336, ZD7944, L-743986, MDL105212A, ZD6021, MDL105172A, SCH205528, SCH62373, R-113281, 등, 퍼히드로이소인돌 유도체, 예컨대 RPR-106145, 등, 퀴놀린 유도체, 예컨대 SB-414240, 등, 피롤로피리미딘 유도체, 예컨대 ZM-253270, 등, 슈도펩티드 유도체, 예컨대 MEN11420 (네오듀판트 (nepadutant)), SCH217048, L-659877, PD-147714 (CAM-2291), MEN10376, S16474, 등, 기타, 예컨대 GR100679, DNK333, GR94800, UK-224671, MEN10376, MEN10627, 또는 그 염, 등이 포함된다.
본 발명의 화합물과 병용 약물과의 병용에서, 본 발명의 화합물 및 병용 약물의 투여 시간은 제한되지 않고, 본 발명의 화합물 또는 그 약학적 조성물 및 병용 약물 또는 그 약학적 조성물은 동시에 투여 대상체에 투여될 수 있거나 또는 시간차를 두고 투여될 수 있다. 병용 약물의 투여량은 임상적으로 사용된 투여량에 따라 측정될 수 있고, 투여 대상, 투여 경로, 질병, 조합 등에 따라 적절히 선택될 수 있다.
병용 투여 형태는 특별히 한정되지 않으며, 본 발명의 화합물 및 병용 약물이 투여시 조합되는 것으로 충분하다. 이러한 투여 형태의 예에는 하기 방법이 포함된다:
(1) 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적 조성물 및 병용 약물을 동시에 제조해, 단일의 제제를 제공하여 이를 투여한다. (2) 본 발명의 화합물 또는 그 약학적 조성물 및 병용 약물 또는 그 약학적 조성물을 개별적으로 제조해 두 종의 제제를 제공하여, 이를 동일한 투여 경로로 동시에 투여한다. (3) 본 발명의 화합물 또는 그 약학적 조성물 및 병용 약물 또는 그 약학적 조성물을 개별적으로 제조해 두 종의 제제를 제공하여 이를 동일한 경로에 시간차만을 두어 투여한다. (4) 본 발명의 화합물 또는 그 약학적 조성물 및 병용 약물 또는 그 약학적 조성물을 개별적으로 제조해 2 종의 제제를 제공해 이를 상이한 투여 경로를 통해 동시에 투여한다. (5) 본 발명의 화합물 또는 그 약학적 조성물 및 그 병용 약물 또는 그 약학적 조성물을 개별적으로 제조해 2 종의 제제를 제공하고, 이를 상이한 투여 경로로써 상이한 시간 대에 투여한다 (예를 들어, 본 발명의 화합물 또는 그 약학적 조성물; 및 병용 약물 또는 그 약학적 조성물을 상기 순서로 또는 그 역순으로 투여한다).
본 발명의 화합물 및 병용 약물의 본 발명의 조합 약물에서의 혼합비는 투여 대상, 투여 경로, 질병 등에 따라 적절히 결정될 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 조합 약물 내 본 발명의 화합물의 함량은 제제 형태에 따라 다르나, 이는 일반적으로 전 제제에 대해 약 0.01 내지 약 100 wt%, 바람직하게 약 0.1 내지 약 50 wt%, 더욱 바람직하게 약 0.5 내지 약 20 wt% 이다.
본 발명의 조합 약물에서 병용 약물의 함량은 제제 형태에 따라 다르지만, 이는 전 제제에 대해 일반적으로 약 0.01 내지 약 100 wt%, 바람직하게 약 0.1 내지 약 50 wt%, 더욱 바람직하게 약 0.5 내지 약 20 wt% 이다.
첨가제, 예컨대 담체 등의 본 발명의 조합 약물 내 함량은 제제 형태에 따라 다르지만, 이는 전 제제에 대해서 일반적으로 약 1 내지 약 99.99 wt%, 바람직하게 약 10 내지 약 90 wt% 이다.
유사한 함량은 본 발명의 화합물 및 병용 약물이 독립적으로 제형화된 경우에도 사용될 수 있다.
병용 약물의 용량은 부작용의 문제를 발생하지 않는 범위 내에서 설정될 수 있다. 병용 약물로서의 1일 용량은 증상의 중증도, 투여받는 대상의 연령, 성별, 중량 및 감수성, 투여 시간 및 간격, 약학 제제의 성질, 제형 및 종류, 활성 성분의 종류 등에 따라 다르며 특별하게는 한정되지 않는다. 경구 투여의 경우, 약물의 1일 용량은 포유동물 체중 1 kg 당 통상 대략적으로 약 0.001 내지 2000 mg, 바람직하게 약 0.01 내지 500 mg, 및 더욱 바람직하게 약 0.1 내지 100 mg 로, 1 일 1 회 투여될 수 있거나, 또는 하루에 2 내지 4 회 나뉘어 투여될 수 있다.
본 발명의 조합 약물을 투여시, 동시에 투여될 수 있거나, 병용 약물이 본 발명의 화합물 투여 전에 투여될 수 있거나 그 반대일 수 있다. 시간차를 두어 투여하는 경우, 시간 간격은 투여되는 활성 성분, 제형 및 투여 경로에 따라 다르다. 예를 들어, 병용 약물을 먼저 투여하는 경우, 본 발명의 화합물은 병용 약물 투여 후 1 분 내지 3 일, 바람직하게는 10 분 내지 1 일, 더욱 바람직하게는 15 분 내지 1 시간 후에 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물을 먼저 투여하는 경우, 병용 약물은 본 발명의 화합물의 투여 후 1 분 내지 1 일, 바람직하게는 10 분 내지 6 시간, 더욱 바람직하게는 15 분 내지 1 시간 후에 투여될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 저독성으로 안전하게 사용될 수 있다. 특히, 하기에 타나낸 실시예의 화합물은 경구 투여시 흡수성에서 우수하기 때문에, 이들은 경구 투여에 유리하게 사용될 수 있다. 또한, 조성물은 광독성을 나타내지 않는다는 점에서 우수하다.
실시예
본 발명을 실시예, 실험예 및 제형예를 참고로 하여 하기에 상세히 설명하나, 이들에 의해 제한적으로 해석되는 것은 아니고, 본 발명은 본 발명의 영역 내에서 변경될 수 있다.
하기 실시예에서, "실온"이란, 일반적으로 약 10℃ 내지 약 35℃ 이다. 혼합 용매에 지시되는 비는 달리 명시되지 않는 한, 체적 혼합비이다. % 란, 달리 명시되지 않는 한 wt% 이다.
실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에서, NH 란, 아미노프로필실란-결합된 실리카 겔의 이용을 의미한다. 용리 용매의 비는 달리 명시되지 않는 한 체적 혼합비이다.
하기 실시예에서, 하기 약어가 사용된다.
THF: 테트라히드로푸란, DMF: 디메틸포름아미드, CDCl3: 중수소화 클로로포름, DMSO: 디메틸 술폭시드, CDI: 카르보닐디이미다졸, AcONH4: 암모늄 아세테이트, EtOH: 에탄올, mCPBA: 메타클로로퍼벤조산, WSC: 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드, HOBt: 1-히드록시벤조트리아졸
1H NMR (프로톤 핵자기 공명 스펙트럼) 을 푸리에-변환 유형 NMR 로써 측정하였다. 이 분석을 위해, ACD/SpecManager (상표명) 등을 이용했다. 히드록실기, 아미노기 등과 같은 매우 약한 프로톤을 갖는 피크는 기재하고 있지 않다.
MS (질량 스펙트럼) 을 LC/MS (액체 크로마토그래피 질량 분광계) 로써 측정했다. 이온화 방법으로서, ESI (전기분무 이온화) 방법 또는 APCI (대기압 화학 이온화) 방법을 사용하였다. 데이타는 실측치 (found) 의 것을 나타낸다. 일반적으로, 분자 이온 피크가 관측된다. tert-부톡시카르보닐기 (-Boc) 를 갖는 화합물의 경우, 절편 이온으로서 tert-부톡시카르보닐기 또는 tert-부틸 기가 관측될 수 있다. 히드록실기 (-OH) 를 갖는 화합물의 경우, 절편 이온으로서 H2O 제거 후 피크가 관측될 수 있다. 염의 경우, 분자 이온 피크 또는 자유 형태의 절편 이온 피크가 일반적으로 관측된다.
실시예 1
[(6RS,7RS)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메탄올 모노히드로클로라이드
A) 메틸 2-[(3,4-디클로로페닐)(히드록시)메틸]프로프-2-에노에이트
3,4-디클로로벤즈알데히드 (17.5 g) 및 메틸 아크릴레이트 (8.6 mL) 의 아세토니트릴 (100 mL) 중 용액에, 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄 (3.36 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 일 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물 (18.7 g) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ3.17 (1H, d, J = 6.0 Hz), 3.75 (3H, s), 5.50 (1H, d, J = 5.7 Hz), 5.85 (1H, s), 6.37 (1H, s), 7.22 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.41 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.48 (1H, d, J = 1.9 Hz).
B) 메틸 (2RS,3RS)-2-[(벤질아미노)메틸]-3-(3,4-디클로로페닐)-3-히드록시프로파노에이트
메틸 2-[(3,4-디클로로페닐)(히드록시)메틸]프로프-2-에노에이트 (13.6 g) 및 트리에틸아민 (8.74 mL) 의 메탄올 (100 mL) 중 용액에, 벤질아민 (6.84 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하여, 표제 화합물을 수득했다 (4.17 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ2.85-2.98 (2H, m), 3.01-3.12 (1H, m), 3.58 (3H, s), 3.71-3.86 (2H, m), 5.12 (1H, d, J = 3.8 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.26-7.45 (7H, m), 2H 비검출.
C) (1RS,2RS)-2-[(벤질아미노)메틸]-1-(3,4-디클로로페닐)프로판-1,3-디올
리튬 알루미늄 히드라이드 (644 mg) 의 THF (40 mL) 중 용액에, (6RS,7RS)-4-벤질-6-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-3-온 (4.17 g) 의 THF (20 mL) 중 빙냉하 용액을 적가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 -78℃ 로 냉각하고, 메틸 (2R,3S)-2-[(벤질아미노)메틸]-3-(3,4-디클로로페닐)-3-히드록시프로파노에이트 (10.8 g) 의 THF (80 mL) 중 용액을 적가하고, 혼합물을 0℃ 에서 3 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 냉수에 붓고, 혼합물을 30 분 동안 교반하고 셀라이트를 통해 여과했다. 여과물을 2 회 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압하에서 증발시켜 표제 화합물을 수득했다 (3.44 g).
MS (ESI+): [M+H]+ 340.1.
D) (1RS,2RS)-3-(벤질아미노)-2-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-1-(3,4-디클로로페닐)프로판-1-올
(1RS,2RS)-2-[(벤질아미노)메틸]-1-(3,4-디클로로페닐)프로판-1,3-디올 (3.44 g) 의 DMF (30 mL) 중 용액에, tert-부틸클로로디메틸실란 (1.68 g) 및 이미다졸 (1.03 g) 을 빙냉 하 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석했다. 희석 용액을 증류수, 포화 수성 탄산수소나트륨 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물을 수득했다 (2.98 g).
MS (ESI+): [M+H]+ 454.1.
E) N-벤질-N-[(2RS,3RS)-2-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-3-(3,4-디클로로페닐)-3-히드록시프로필]-2-클로로아세트아미드
(1RS,2RS)-3-(벤질아미노)-2-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-1-(3,4-디클로로페닐)프로판-1-올 (2.98 g) 및 트리에틸아민 (1.10 mL) 의 THF (30 mL) 중 용액에, 클로로아세틸 클로라이드 (0.526 mL) 를 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 0℃ 에서 4 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석했다. 희석된 용액을 증류수 및 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물을 수득했다 (2.95 g).
MS (ESI+): [M-OH+H]+ 514.1.
F) (6RS,7RS)-4-벤질-6-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-3-온
N-벤질-N-[(2RS,3RS)-2-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-3-(3,4-디클로로페닐)-3-히드록시프로필]-2-클로로아세트아미드 (2.72 g) 의 THF (100 mL) 중 용액에, 나트륨 tert-부톡시드 (621 mg) 를 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석했다. 희석된 용액을 증류수 및 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 및 감압 하 농축하여 표제 화합물을 수득했다 (2.51 g).
MS (ESI+): [M+H]+ 494.2.
G) (6RS,7RS)-4-벤질-6-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판
리튬 알루미늄 히드라이드 (347 mg) 의 디에틸 에테르 (30 mL) 중 용액에, 질소 스트림 하, 알루미늄(III) 클로라이드 (406 mg) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 -78℃ 로 냉각하고, (6RS,7RS)-4-벤질-6-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-3-온 (2.51 g) 의 THF (20 mL) 중 용액을 적가하고, 혼합물을 0℃ 에서 3 hr 동안 교반했다. 반응 혼합물에, -78℃ 에서의 1 N 수산화나트륨 수용액 (5 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 셀라이트를 통해 여과했다. 여과액을 감압 하에서 농축하여 표제 화합물을 수득했다 (2.42 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ-0.16 - -0.06 (6H, m), 0.79 (9H, s), 2.35-2.50 (1H, m), 2.56-2.74 (2H, m), 2.74-2.85 (2H, m), 3.18-3.27 (1H, m), 3.31-3.40 (1H, m), 3.62-3.73 (2H, m), 3.73-3.78 (1H, m), 3.84-3.96 (1H, m), 4.96-5.02 (1H, m), 7.18 (1H, dd, J = 8.3, 1.5 Hz), 7.24-7.42 (6H, m), 7.49 (1H, d, J = 1.9 Hz).
H) tert-부틸 (6RS,7RS)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
(6RS,7RS)-4-벤질-6-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판 (2.42 g) 의 아세토니트릴 (25 mL) 중 용액에, 1-클로로에틸 클로로포르메이트 (0.652 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 메탄올 (25 mL) 로 희석하고, 및 2 N 염화수소-에탄올 용액 (3 mL) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 80℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 빙냉하고, 트리에틸아민 (1.05 mL) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.16 mL) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석했다. 희석된 용액을 증류수 및 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 및 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물을 수득했다 (997 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.43-1.56 (9H, m), 2.21-2.40 (1H, m), 3.15 (1H, td, J = 11.2, 3.8 Hz), 3.24-3.56 (3H, m), 3.57-3.78 (2H, m), 3.77-3.95 (1H, m), 4.02-4.34 (2H, m), 4.64 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 8.3, 1.5 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.42 (1H, d, J = 1.5 Hz).
I) [(6RS,7RS)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메탄올 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6RS,7RS)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (100 mg) 의 에탄올 (0.5 mL) 중 용액에, 2 N 염화수소-에탄올 용액 (2.0 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반했다. 감압 하 농축으로 수득한 결정을 에틸 아세테이트-에탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물을 수득했다 (56.3 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.63 (1H, brs), 2.95-3.06 (1H, m), 3.08-3.17 (1H, m), 3.18-3.27 (1H, m), 3.28-3.40 (3H, m), 3.85-3.97 (1H, m), 3.99-4.11 (1H, m), 4.81 (1H, brs), 5.01 (1H, d, J = 4.5 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 8.5, 1.9 Hz), 7.61 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.63 (1H, s), 9.21 (2H, brs).
실시예 2
(6RS,7RS)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-(메톡시메틸)-1,4-옥사제판 모노히드로클로라이드
A) tert-부틸 (6RS,7RS)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-(메톡시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
나트륨 히드라이드 (10.5 mg) 의 THF (1 mL) 중 용액에, tert-부틸 (6RS,7RS)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (65.7 mg) 의 THF (1 mL) 중 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 반응 혼합물에, 메틸 요오다이드 (49.7 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석했다. 희석된 용액을 증류수 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물을 수득했다 (58.4 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.50 (9H, d, J = 6.8 Hz), 2.37-2.67 (1H, m), 2.96-3.45 (7H, m), 3.46-3.76 (1H, m), 3.76-4.16 (3H, m), 4.57 (1H, brs), 7.10 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.28-7.52 (2H, m).
B) (6RS,7RS)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-(메톡시메틸)-1,4-옥사제판 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6RS,7RS)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-(메톡시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (58 mg) 의 에틸 아세테이트 (2 mL) 중 용액에, 4 N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (3.0 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 감압 하 농축에 의해 수득한 결정을 에탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물을 수득했다 (26.7 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.77-2.91 (1H, m), 2.91-3.04 (2H, m), 3.10 (3H, s), 3.14-3.24 (1H, m), 3.27 (1H, d, J = 6.4 Hz), 3.85-3.98 (1H, m), 3.99-4.12 (1H, m), 5.02 (1H, d, J = 4.5 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 7.56-7.68 (2H, m), 9.26 (2H, brs).
실시예 3
1-{[(6RS,7RS)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}우레아 모노히드로클로라이드
A) tert-부틸 (6RS,7RS)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-{[(메틸술포닐)옥시]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6RS,7RS)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (896 mg) 에, 트리에틸아민 (0.50 mL) 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.26 mL) 를 빙냉 하 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 희석된 용액을 1 N 염산, 증류수 및 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 하에서 증발시켜 표제 화합물을 수득했다 (1.07 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.46-1.56 (9H, m), 2.62-2.78 (1H, m), 2.78-3.00 (3H, m), 3.23-3.85 (4H, m), 3.85-4.13 (4H, m), 4.66 (1H, brs), 7.12 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.3 Hz).
B) tert-부틸 (6RS,7RS)-6-(아지도메틸)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6RS,7RS)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-{[(메틸술포닐)옥시]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (830 mg) 의 DMF (10 mL) 중 용액에, 나트륨 아지드 (178 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 70℃ 에서 18 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석했다. 희석된 용액을 증류수 및 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물을 수득했다 (723 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.51 (9H, d), 2.29-2.59 (1H, m), 3.01-3.18 (2H, m), 3.29-3.52 (2H, m), 3.52-3.70 (1H, m), 3.72-3.97 (2H, m), 4.03-4.12 (1H, m), 4.62 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.10 (1H, t, J = 6.4 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.7 Hz).
C) tert-부틸 (6RS,7SR)-6-(아미노메틸)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6RS,7RS)-6-(아지도메틸)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (723 mg) 의 THF (7.5 mL) 중 용액에, 트리페닐포스핀 (567 mg) 및 물 (1.5 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 36 시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석했다. 희석된 용액을 증류수 및 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올) 로 정제해 표제 화합물을 수득했다 (656 mg).
MS (ESI+): [M+H]+ 375.1.
D) tert-부틸 (6RS,7SR)-6-[(카르바모일아미노)메틸]-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6RS,7SR)-6-(아미노메틸)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (125 mg) 의 THF (1.5 mL) 중 용액에, 트리메틸실릴 이소시아네이트 (57.7 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석했다. 희석된 용액을 증류수 및 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물을 수득했다 (160 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.48 (9H, s), 2.39 (1H, dt, J = 10.4, 3.3 Hz), 2.66 (1H, ddd, J = 14.0, 10.6, 4.2 Hz), 3.12-3.25 (1H, m), 3.30 (1H, dd, J = 15.0, 2.5 Hz), 3.40 (1H, dt, J = 14.2, 4.4 Hz), 3.66-3.88 (2H, m), 4.12-4.19 (2H, m), 4.19-4.30 (2H, m), 4.65 (1H, d, J = 2.7 Hz), 5.70 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.41 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.51 (1H, d, J = 1.5 Hz).
E) 1-{[(6RS,7RS)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}우레아 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6RS,7SR)-6-[(카르바모일아미노)메틸]-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (160 mg) 의 에탄올 (0.5 mL) 중 용액에, 4 N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (3.0 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 감압 하 농축에 의해 수득한 결정을 에탄올-물로부터 재결정화하여 표제 화합물을 수득했다 (102 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.53 (1H, brs), 2.59-2.72 (1H, m), 2.77-2.92 (1H, m), 3.18-3.43 (4H, m), 3.92 (1H, ddd, J = 13.4, 7.7, 3.8 Hz), 4.09 (1H, dt, J = 13.6, 4.3 Hz), 4.98 (1H, d, J = 3.0 Hz), 5.78 (2H, s), 6.18 (1H, t, J = 5.9 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 8.5, 1.9 Hz), 7.57-7.69 (2H, m), 9.34 (2H, brs).
실시예 4
[(6RS,7SR)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메탄올 모노히드로클로라이드
A) 메틸 (2RS,3RS)-2-[(벤질아미노)메틸]-3-(3,4-디클로로페닐)-3-히드록시프로파노에이트
메틸 2-[(3,4-디클로로페닐)(히드록시)메틸]프로프-2-에노에이트 (13.6 g) 및 트리에틸아민 (8.74 mL) 의 메탄올 (100 mL) 중 용액에, 벤질아민 (6.84 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물을 수득했다 (12.7 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ2.66-2.76 (2H, m), 3.11-3.23 (1H, m), 3.66-3.79 (5H, m), 5.27 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 8.3, 1.5 Hz), 7.26-7.40 (6H, m), 7.45 (1H, d, J = 1.9 Hz), 2H 비검출.
B) (1RS,2SR)-2-[(벤질아미노)메틸]-1-(3,4-디클로로페닐)프로판-1,3-디올
칼슘 클로라이드 (5.74 g) 의 THF (80 mL) 및 에탄올 (50 mL) 중 현탁액에, 나트륨 보로히드라이드 (2.61 g) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 교반했다. 반응 혼합물에, 메틸 (2RS,3RS)-2-[(벤질아미노)메틸]-3-(3,4-디클로로페닐)-3-히드록시프로파노에이트 (12.7 g) 의 THF (20 mL) 및 에탄올 (20 mL) 중 용액을 빙냉 하 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 교반했다. 반응 혼합물에, 1 N 염산 수용액 (15 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 1 N 수산화나트륨 수용액 (15 mL) 으로 중화하고, 및 혼합물을 셀라이트를 통해 여과했다. 수득한 오일을 에틸 아세테이트로 희석하고, 혼합물을 증류수 및 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 및 감압 하 농축하여 표제 화합물을 수득했다 (11.6 g).
MS (ESI+): [M+H]+ 340.1.
C) (1RS,2SR)-3-(벤질아미노)-2-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-1-(3,4-디클로로페닐)프로판-1-올
(1RS,2SR)-2-[(벤질아미노)메틸]-1-(3,4-디클로로페닐)프로판-1,3-디올 (11.6 g) 의 THF (100 mL) 중 용액에, tert-부틸클로로디메틸실란 (5.63 g) 및 이미다졸 (2.55 g) 를 빙냉 하 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석했다. 희석된 용액을 증류수, 포화 수성 탄산수소나트륨 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물을 수득했다 (10.9 g).
MS (ESI+): [M+H]+ 454.1.
D) N-벤질-N-[(2RS,3SR)-2-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-3-(3,4-디클로로페닐)-3-히드록시프로필]-2-클로로아세트아미드
(1RS,2SR)-3-(벤질아미노)-2-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-1-(3,4-디클로로페닐)프로판-1-올 (10.9 g) 및 트리에틸아민 (4.00 mL) 의 THF (100 mL) 중 용액에, 클로로아세틸 클로라이드 (1.91 mL) 를 빙냉 하 첨가하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 0℃ 에서 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석했다. 희석된 용액을 증류수 및 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 및 감압 하 농축하여 표제 화합물을 수득했다 (12.5 g).
MS (ESI+): [M-OH+H]+ 514.1.
E) (6RS,7SR)-4-벤질-6-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-3-온
N-벤질-N-[(2RS,3SR)-2-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-3-(3,4-디클로로페닐)-3-히드록시프로필]-2-클로로아세트아미드 (12.5 g) 의 THF (470 mL) 중 용액에, 나트륨 tert-부톡시드 (2.71 g) 를 빙냉 하 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석했다. 희석된 용액을 증류수 및 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 및 감압 하 농축하여 표제 화합물을 수득했다 (11.3 g).
MS (ESI+): [M+H]+ 494.0.
F) (6RS,7SR)-4-벤질-6-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판
리튬 알루미늄 히드라이드 (1.49 g) 의 디에틸 에테르 (120 mL) 중 용액에, 질소 스트림 하에서, 알루미늄(III) 클로라이드 (1.74 g) 를 빙냉 하 첨가하고, 혼합물을 실온에서 40 분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 -78℃ 로 냉각하고, (6RS,7SR)-4-벤질-6-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-3-온 (10.8 g) 의 THF (80 mL) 중 용액을 적가하고, 혼합물을 0℃에서 3 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물에, -78℃ 에서 1 N 수산화나트륨 수용액 (22 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 교반하고 셀라이트를 통해 여과했다. 여과액을 감압 하에서 농축하여 표제 화합물을 수득했다 (9.77 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ-0.05 (6H, d), 0.83 (9H, s), 2.07-2.23 (1H, m), 2.57-2.77 (2H, m), 2.88 (2H, d, J = 3.8 Hz), 3.39-3.49 (1H, m), 3.51-3.64 (2H, m), 3.65 (2H, s), 3.93-4.04 (1H, m), 4.42 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.22 (1 H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.24-7.42 (6 H, m), 7.49 (1 H, d, J = 2.3 Hz).
G) tert-부틸 (6RS,7SR)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
(6RS,7SR)-4-벤질-6-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판 (9.77 g) 의 아세토니트릴 (100 mL) 중 용액에, 1-클로로에틸 클로로포르메이트 (2.63 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 메탄올 (100 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 가열했다. 1 N 염산 (1.00 mL) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 80℃ 에서 18 시간 동안 교반하고 빙냉한 다음, 트리에틸아민 (3.40 mL) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (4.90 mL) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 교반하고, 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석했다. 희석된 용액을 증류수 및 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 및 감압 하 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물을 수득했다 (7.10 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.51 (9H, s), 2.06-2.19 (1H, m), 3.05-3.30 (2H, m), 3.43 (1H, dd, J = 14.7, 6.4 Hz), 3.49-3.67 (2H, m), 4.04-4.12 (3H, m), 4.21 (1H, dd, J = 10.0, 4.7 Hz), 4.33 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.48 (1H, d, J = 1.9 Hz).
H) [(6RS,7SR)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메탄올 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6RS,7SR)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (150 mg) 의 에탄올 (2 mL) 중 용액에, 2 N 염화수소-에탄올 용액 (3.0 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반했다. 감압 하 농축에 의해 수득한 오일을 에틸 아세테이트-에탄올로부터 결정화하고 결정을 에틸 아세테이트-에탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물을 수득했다 (86.5 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.36-2.48 (1H, m), 3.04-3.19 (2H, m), 3.19-3.31 (3H, m), 3.46 (1H, dd, J = 14.0, 3.0 Hz), 3.80 (1H, ddd, J = 13.4, 8.9, 4.2 Hz), 4.05 (1H, dt, J = 13.6, 4.2 Hz), 4.44 (1H, d, J = 10.6 Hz), 4.97 (1H, brs), 7.38 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.61-7.71 (2H, m), 9.33 (2H, brs).
실시예 5
(6RS,7RS)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-[(메틸술포닐)메틸]-1,4-옥사제판 모노히드로클로라이드
A) tert-부틸 (6RS,7SR)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-{[(메틸술포닐)옥시]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6RS,7SR)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (735 mg) 의 THF (10 mL) 중 용액에, 트리에틸아민 (0.41 mL) 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.21 mL) 를 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반했다. 트리에틸아민 (0.14 mL) 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.076 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 1 시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석했다. 희석된 용액을 1 N 염산, 증류수 및 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 하 증발시켜 표제 화합물을 수득했다 (863 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.50 (9H, s), 2.40 (1H, brs), 2.81-3.08 (3H, m), 3.35-3.90 (5H, m), 3.94-4.17 (3H, m), 4.20 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.38-7.50 (2H, m).
B) tert-부틸 (6RS,7RS)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-[(메틸술파닐)메틸]-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6RS,7SR)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-{[(메틸술포닐)옥시]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (200 mg) 의 DMF (3 mL) 중 용액에, 나트륨 티오메톡시드 (46.3 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석했다. 희석된 용액을 증류수 및 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물을 수득했다 (110 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.51 (9H, s), 1.81-2.02 (3H, m), 2.06-2.47 (3H, m), 3.36-3.99 (5H, m), 4.00-4.23 (2H, m), 7.17 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.0 Hz).
C) tert-부틸 (6RS,7RS)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-[(메틸술포닐)메틸]-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6RS,7RS)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-[(메틸술파닐)메틸]-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (110 mg) 의 톨루엔 (1.5 mL) 중 용액에, 메타클로로퍼벤조산 (170 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 시간 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 혼합물을 포화 수성 탄산수소나트륨 및 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물을 수득했다 (111 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.52 (9H, d, J = 9.4 Hz), 2.50-2.96 (5H, m), 3.17-3.76 (4H, m), 3.76-4.35 (4H, m), 7.21 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.40-7.53 (2H, m).
D) (6RS,7RS)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-[(메틸술포닐)메틸]-1,4-옥사제판 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6RS,7RS)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-[(메틸술포닐)메틸]-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (111 mg) 의 에틸 아세테이트 (1 mL) 중 용액에, 4 N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (3 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 교반했다. 감압 하 농축에 의해 수득한 결정을 에탄올-물로부터 재결정화하여 표제 화합물을 수득했다 (70.3 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.77 (1H, d, J = 13.2 Hz), 2.94 (3H, s), 3.05-3.31 (4H, m), 3.44 (1H, dd, J = 14.0, 9.4 Hz), 3.69 (1H, dd, J = 14.2, 2.8 Hz), 3.84 (1H, ddd, J = 13.7, 9.2, 4.3 Hz), 4.06 (1H, dt, J = 13.6, 4.3 Hz), 4.48 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.72 (1H, d, J = 1.9 Hz), 9.45 (2H, brs).
실시예 6
N-{[(6RS,7SR)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}아세트아미드 모노히드로클로라이드
A) tert-부틸 (6RS,7SR)-6-(아지도메틸)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6RS,7SR)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-{[(메틸술포닐)옥시]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (660 mg) 의 DMF (7 mL) 중 용액에, 나트륨 아지드 (142 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 70℃ 에서 20 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석했다. 희석된 용액을 증류수 및 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물을 수득했다 (570 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.51 (9H, brs), 2.14 (1H, brs), 3.20 (2H, d, J = 7.5 Hz), 3.39-3.88 (5H, m), 4.02-4.22 (2H, m), 7.14 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.37-7.49 (2H, m).
B) tert-부틸 (6RS,7RS)-6-(아미노메틸)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6RS,7SR)-6-(아지도메틸)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (570 mg) 의 THF (5 mL) 중 용액에, 트리페닐포스핀 (447 mg) 및 물 (1 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석했다. 희석된 용액을 증류수 및 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올) 로 정제해 표제 화합물을 수득했다 (477 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.53 (9H, s), 1.85-2.04 (1H, m), 2.43-2.67 (2H, m), 3.23-3.38 (1H, m), 3.53 (1H, dd, J = 14.7, 4.5 Hz), 3.61 (1H, d, J = 10.6 Hz), 3.76-4.14 (4H, m), 7.16 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.36-7.47 (2H, m), 2H 비검출.
C) tert-부틸 (6RS,7RS)-6-[(아세틸아미노)메틸]-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6RS,7RS)-6-(아미노메틸)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (144 mg) 의 THF (1.5 mL) 중 용액에, 트리에틸아민 (0.08 mL) 및 아세틸 클로라이드 (45 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석했다. 희석된 용액을 증류수 및 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물을 수득했다 (177 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.51 (9H, s), 1.85-2.02 (3H, m), 2.26 (1H, brs), 3.03 (1H, dt, J = 14.0, 7.4 Hz), 3.09-3.32 (2H, m), 3.36 (1H, dd, J = 14.9, 5.5 Hz), 3.54 (1H, td, J = 12.1, 2.3 Hz), 3.92-4.20 (4H, m), 7.13-7.26 (2H, m), 7.41 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.53 (1H, d, J = 1.5 Hz).
D) N-{[(6RS,7SR)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}아세트아미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6RS,7RS)-6-[(아세틸아미노)메틸]-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (176 mg) 의 에틸 아세테이트 (0.5 mL) 중 용액에, 4 N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (3 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 교반했다. 감압 하 농축에 의해 수득한 결정을 에탄올-물로부터 재결정화하여 표제 화합물을 수득했다 (102 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.77 (3H, s), 2.53-2.60 (1H, m), 2.86 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.07-3.31 (4H, m), 3.71-3.88 (1H, m), 3.98 (1H, dt, J = 13.9, 4.4 Hz), 4.37 (1H, d, J = 10.2 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.67 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.76 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.06 (1H, t, J = 5.9 Hz), 9.24 (2H, brs).
실시예 7
1-{[(6RS,7SR)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}우레아 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6RS,7RS)-6-(아미노메틸)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 3, 단계 D) 및 E) 의 것과 유사한 방법에 의해, 표제 화합물 (45.8 mg) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.75 (1H, d), 2.93 (3H, s), 3.02-3.14 (1H, m), 3.18-3.35 (3H, m), 3.44 (1H, dd, J = 13.5, 9.9 Hz), 3.69 (1H, dd, J = 13.8, 2.3 Hz), 3.84 (1H, ddd, J = 13.7, 9.0, 4.4 Hz), 4.05 (1H, dt, J = 13.8, 4.4 Hz), 4.46 (1H, d, J = 10.0 Hz), 7.40-7.51 (2H, m), 7.63-7.72 (1H, m), 8.90-9.74 (2H, m).
실시예 8
N-{[(6RS,7SR)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}메탄술폰아미드 모노히드로클로라이드
A) tert-부틸 (6RS,7SR)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-{[(메틸술포닐)아미노]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6RS,7RS)-6-(아미노메틸)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (144 mg) 의 THF (1.5 mL) 중 용액에, 트리에틸아민 (0.08 mL) 및 메탄술포닐 클로라이드 (66 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석했다. 희석된 용액을 증류수 및 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물을 수득했다 (186 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.51 (9H, s), 2.21-2.34 (1H, m), 2.79-2.94 (4H, m), 2.98-3.18 (2H, m), 3.43 (1H, dd, J = 15.1, 6.4 Hz), 3.58 (1H, td, J = 12.3, 2.6 Hz), 3.99-4.17 (3H, m), 4.32 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.55 (1H, dd, J = 8.5, 4.3 Hz), 7.20-7.30 (1H, m), 7.37-7.46 (1H, m), 7.53 (1H, d, J = 1.5 Hz).
B) N-{[(6RS,7SR)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}메탄술폰아미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6RS,7SR)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-{[(메틸술포닐)아미노]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (186 mg) 의 에틸 아세테이트 (0.5 mL) 중 용액에, 4 N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (3 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 교반했다. 감압 하 농축에 의해 수득한 결정을 에탄올-물로부터 재결정화하여 표제 화합물을 수득했다 (119 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.53-2.66 (1H, m), 2.75 (2H, t, J = 6.1 Hz), 2.82 (3H, s), 3.08-3.20 (1H, m), 3.22-3.31 (2H, m), 3.39-3.51 (1H, m), 3.72-3.88 (1H, m), 3.97-4.10 (1H, m), 4.39 (1H, d, J = 10.2 Hz), 7.28 (1H, t, J = 6.4 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.68 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.73 (1H, d, J = 1.9 Hz), 9.36 (2H, brs).
실시예 9
N-{[(6RS,7SR)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}술파미드 모노히드로클로라이드
A) tert-부틸 (6RS,7SR)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-[(술파모일아미노)메틸]-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6RS,7RS)-6-(아미노메틸)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (144 mg) 의 아세토니트릴 (2 mL) 중 용액에, 문헌 [Organic Letters, 2001, 3 (14), 2241-2243] 에서 기술된 방법에 의해 제조된 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-[4-(디메틸아자늄일리덴)-1,4-디히드로피리딘-1-일술포닐]아자니드 (190 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석했다. 희석된 용액을 1 N 염산 및 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물을 수득했다 (205 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.49 (9H, s), 1.51 (9H, s), 2.10-2.37 (1H, m), 2.79-2.97 (1H, m), 2.97-3.22 (2H, m), 3.43 (1H, dd, J = 15.1, 6.4 Hz), 3.52-3.67 (1H, m), 4.08 (3H, td, J = 11.1, 3.0 Hz), 4.28 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.16 (1H, brs), 7.21-7.27 (1H, m), 7.41 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.52 (1H, s), 1H 비검출.
B) N-{[(6RS,7SR)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}술파미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6RS,7SR)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-[(술파모일아미노)메틸]-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (202 mg) 의 에탄올 (1 mL) 중 용액에, 4 N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (3 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 감압 하 농축에 의해 수득한 결정을 에탄올-물로부터 재결정화하여 표제 화합물을 수득했다 (103 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.65 (2H, t), 3.08-3.32 (4H, m), 3.40-3.54 (1H, m), 3.80 (1H, ddd, J = 13.5, 8.9, 4.1 Hz), 4.02 (1H, dt, J = 13.8, 4.3 Hz), 4.40 (1H, d, J = 10.0 Hz), 6.56 (2H, s), 6.79 (1H, t, J = 6.4 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.68 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.71 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.59-9.90 (2H, m).
실시예 10
[(6RS,7SR)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메탄올 모노히드로클로라이드
A) 메틸 2-[(3-클로로-4-플루오로페닐)(히드록시)메틸]프로프-2-에노에이트
3-클로로-4-플루오로벤즈알데히드 (10.0 g) 및 메틸 아크릴레이트 (8.5 mL) 의 아세토니트릴 (63 mL) 중 용액에, 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄 (1.41 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 일 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물을 수득했다 (11.5 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ3.11 (1H, d, J = 6.0 Hz), 3.75 (3H, s), 5.51 (1H, d, J = 5.7 Hz), 5.85 (1H, t, J = 0.9 Hz), 6.37 (1H, s), 7.06-7.17 (1H, m), 7.20-7.28 (1H, m), 7.44 (1H, dd, J = 7.2, 2.3 Hz).
B) 메틸 (2RS,3RS)-2-[(벤질아미노)메틸]-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-히드록시프로파노에이트
메틸 2-[(3-클로로-4-플루오로페닐)(히드록시)메틸]프로프-2-에노에이트 (11.5 g) 및 트리에틸아민 (6.85 mL) 의 메탄올 (100 mL) 중 용액에, 벤질아민 (5.38 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물을 수득했다 (12.0 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ2.65-2.80 (2H, m), 3.16 (1H, dd, J = 11.7, 5.7 Hz), 3.67 (3H, s), 3.73 (2H, dd, J = 17.8, 12.8 Hz), 5.25 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.04 (1H, t, J = 8.7 Hz), 7.13 (1H, ddd, J = 8.3, 4.2, 2.3 Hz), 7.26-7.45 (6H, m), 2H 비검출.
C) (1RS,2SR)-2-[(벤질아미노)메틸]-1-(3-클로로-4-플루오로페닐)프로판-1,3-디올
칼슘 클로라이드 (5.66 g) 의 THF (80 mL) 및 에탄올 (50 mL) 중 현탁액에 나트륨 보로히드라이드 (2.57 g) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 교반했다. 반응 혼합물에, 메틸 (2RS,3RS)-2-[(벤질아미노)메틸]-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-히드록시프로파노에이트 (12.0 g) 의 THF (20 mL) 및 에탄올 (20 mL) 중 용액을 빙냉 하 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 교반했다. 반응 혼합물에, 1 N 염산 (15 mL) 수용액을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 1 N 수산화나트륨 수용액 (15 mL) 으로 중화, 및 혼합물을 셀라이트를 통해 여과했다. 수득한 오일을 에틸 아세테이트로 희석하고, 혼합물을 증류수 및 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 및 감압 하 농축하여 표제 화합물을 미정제 생성물로서 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 324.1.
D) (1RS,2SR)-3-(벤질아미노)-2-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-1-(3-클로로-4-플루오로페닐)프로판-1-올
(1RS,2SR)-2-[(벤질아미노)메틸]-1-(3-클로로-4-플루오로페닐)프로판-1,3-디올 (상술된 미정제 생성물) 의 THF (170 mL) 중 용액에, tert-부틸클로로디메틸실란 (5.38 g), 트리에틸아민 (7.1 mL) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (415 mg) 을 빙냉 하 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석했다. 희석된 용액을 증류수, 포화 수성 탄산수소나트륨 및 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 및 감압 하 농축하여 표제 화합물을 수득했다 (14.1 g).
MS (ESI+): [M+H]+ 438.4.
E) (6RS,7SR)-4-벤질-6-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-3-온
(1RS,2SR)-3-(벤질아미노)-2-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-1-(3-클로로-4-플루오로페닐)프로판-1-올 (14.1 g) 및 트리에틸아민 (4.95 mL) 의 THF (100 mL) 중 용액에, 클로로아세틸 클로라이드 (2.59 mL) 를 빙냉 하 첨가하고, 혼합물을 0℃ 에서 18 시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석했다. 희석된 용액을 증류수 및 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 및 감압 하 농축했다. 수득한 혼합물을 THF (300 mL) 로 희석하고, 1 N 수산화나트륨 수용액 (63 mL) 을 빙냉 하 적가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석했다. 희석된 용액을 증류수, 포화 수성 탄산수소나트륨 및 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 및 감압 하 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물을 수득했다 (6.72 g).
MS (ESI+): [M+H]+ 478.1.
F) (6RS,7SR)-4-벤질-6-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1,4-옥사제판
알루미늄(III) 클로라이드 (1.12 g) 의 디에틸 에테르 (85 mL)-THF (40 mL) 중 용액에, 질소 스트림 하 리튬 알루미늄 히드라이드 (960 mg) 를 빙냉 하 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 0℃ 로 냉각하고, (6RS,7SR)-4-벤질-6-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-3-온 (6.72 g) 의 THF (60 mL) 중 용액을 적가하고, 혼합물을 0℃ 에서 2 시간 교반했다. 반응 혼합물에, -78℃ 에서 1 N 수산화나트륨 수용액 (14 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물을 수득했다 (4.16 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ-0.06 (6H, d, J = 2.6 Hz), 0.83 (9H, s), 2.08-2.24 (1H, m), 2.58-2.76 (2H, m), 2.89 (2H, d, J = 3.8 Hz), 3.39-3.47 (1H, m), 3.50-3.64 (2H, m), 3.66 (2H, s), 3.94-4.04 (1H, m), 4.40 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.03-7.13 (1H, m), 7.20-7.28 (2H, m), 7.28-7.39 (4H, m), 7.44 (1H, dd, J = 7.2, 1.9 Hz).
G) tert-부틸 (6RS,7SR)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
(6RS,7SR)-4-벤질-6-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1,4-옥사제판 (4.15 g) 의 아세토니트릴 (40 mL) 중 용액에, 1-클로로에틸 클로로포르메이트 (1.16 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 메탄올 (40 mL) 및 1 N 염산 (0.50 mL) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 환류 하 1 시간 동안 교반하고, 트리에틸아민 (1.50 mL) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (2.16 mL) 을 실온에서 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 교반하고, 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석했다. 희석된 용액을 증류수 및 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 및 감압 하 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물을 수득했다 (2.90 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.51 (9H, s), 2.05-2.19 (1H, m), 3.04-3.30 (2H, m), 3.43 (1H, dd, J = 14.7, 6.8 Hz), 3.49-3.67 (2H, m), 4.01-4.16 (3H, m), 4.19 (1H, dd, J = 10.0, 4.7 Hz), 4.33 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.09 (1H, t, J = 8.7 Hz), 7.16-7.25 (1H, m), 7.43 (1H, dd, J = 7.2, 1.9 Hz).
H) [(6RS,7SR)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메탄올 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6RS,7SR)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (81 mg) 의 에탄올 (1 mL) 중 용액에, 14.7 N 염화수소-에탄올 용액 (2.0 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 교반했다. 감압 하 농축에 의해 수득한 결정을 에틸 아세테이트-에탄올로부터 재결정화해 표제 화합물 (48 mg) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.34-2.47 (1H, m), 3.03-3.32 (5H, m), 3.46 (1H, dd, J = 13.8, 2.8 Hz), 3.70-3.87 (1H, m), 4.04 (1H, dt, J = 13.8, 4.5 Hz), 4.43 (1H, d, J = 10.4 Hz), 4.96 (1H, brs), 7.35-7.50 (2H, m), 7.63 (1H, dd, J = 7.3, 1.9 Hz), 9.22 (2H, brs).
실시예 11
1-{[(6RS,7SR)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}우레아 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6RS,7SR)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 3 의 것과 유사한 방법으로써, 표제 화합물 (69.0 mg) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.81 (2H, brs), 3.04-3.29 (3H, m), 3.29-3.42 (1H, m), 3.70-3.84 (1H, m), 3.90-4.04 (1H, m), 4.34 (1H, d, J = 10.0 Hz), 6.32 (1H, brs), 7.38-7.51 (2H, m), 7.68-7.75 (1H, m), 9.04 (1H, brs), 9.41 (1H, brs), 3H 비검출.
실시예 12
(6RS,7SR)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-[(메틸술포닐)메틸]-1,4-옥사제판 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6RS,7SR)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 5 의 것과 유사한 방법으로써, 표제 화합물 (45.8 mg) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.75 (1H, d), 2.93 (3H, s), 3.02-3.14 (1H, m), 3.18-3.35 (3H, m), 3.44 (1H, dd, J = 13.5, 9.9 Hz), 3.69 (1H, dd, J = 13.8, 2.3 Hz), 3.84 (1H, ddd, J = 13.7, 9.0, 4.4 Hz), 4.05 (1H, dt, J = 13.8, 4.4 Hz), 4.46 (1H, d, J = 10.0 Hz), 7.40-7.51 (2H, m), 7.63-7.72 (1H, m), 8.90-9.74 (2H, m).
실시예 13
[(6RS,7SR)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메탄올 모노히드로클로라이드
A) 메틸 2-[(4-클로로-3-플루오로페닐)(히드록시)메틸]프로프-2-에노에이트
4-클로로-3-플루오로벤즈알데히드 (50.0 g) 및 메틸 아크릴레이트 (42.6 mL) 의 아세토니트릴 (158 mL) 중 용액에 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄 (10.6 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물을 수득했다 (69.1 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ3.19 (1H, d, J = 6.1 Hz), 3.75 (3H, s), 5.51 (1H, d, J = 6.1 Hz), 5.84 (1H, s), 6.36 (1H, s), 7.11 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 9.8, 1.9 Hz), 7.32-7.42 (1H, m).
B) 메틸 (2RS,3RS)-2-[(벤질아미노)메틸]-3-(4-클로로-3-플루오로페닐)-3-히드록시프로파노에이트
메틸 2-[(4-클로로-3-플루오로페닐)(히드록시)메틸]프로프-2-에노에이트 (69.1 g) 및 트리에틸아민 (47.3 mL) 의 메탄올 (706 mL) 중 용액에, 벤질아민 (37.1 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물을 수득했다 (58.2 g).
MS (ESI+): [M+H]+ 352.1.
C) (1RS,2SR)-2-[(벤질아미노)메틸]-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)프로판-1,3-디올
칼슘 클로라이드 (27.6 g) 의 THF (234 mL) 및 에탄올 (176 mL) 중 현탁액에, 질소 스트림 하에서 나트륨 보로히드라이드 (12.5 g) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 교반했다. 반응 혼합물에, 메틸 (2RS,3RS)-2-[(벤질아미노)메틸]-3-(4-클로로-3-플루오로페닐)-3-히드록시프로파노에이트 (58.2 g) 의 THF (200 mL) 및 에탄올 (150 mL) 중 빙냉 하 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물에 6 N 염산 수용액 (28 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 8 N 수산화나트륨 수용액으로 중화하고, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과했다. 수득한 오일을 에틸 아세테이트로 희석하고, 희석된 용액을 증류수 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축해 표제 화합물을 수득했다 (44.5 g).
MS (ESI+): [M+H]+ 324.1.
D) (1RS,2SR)-3-(벤질아미노)-2-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)프로판-1-올
(1RS,2SR)-2-[(벤질아미노)메틸]-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)프로판-1,3-디올 (44.5 g) 및 트리에틸아민 (21.1 mL) 의 THF (416 mL) 중 용액에, tert-부틸클로로디메틸실란 (22.8 g) 의 THF (42 mL) 중 용액을 빙냉 하 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석했다. 희석된 용액을 증류수 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물을 수득했다 (29.3 g).
MS (ESI+): [M+H]+ 438.4.
E) N-벤질-N-[(2RS,3SR)-2-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-3-(4-클로로-3-플루오로페닐)-3-히드록시프로필]-2-클로로아세트아미드
(1RS,2SR)-3-(벤질아미노)-2-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-1-(4-클로로-3-플루오로페닐)프로판-1-올 (29.3 g) 및 트리에틸아민 (11.2 mL) 의 THF (335 mL) 중 용액에, 클로로아세틸 클로라이드 (5.37 mL) 를 빙냉 하 첨가하고, 혼합물을 0℃ 에서 2 시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석했다. 희석된 용액을 증류수 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축해 표제 화합물을 수득했다 (35.0 g).
MS (ESI+): [M+H]+ 514.1.
F) (6RS,7SR)-4-벤질-6-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-3-온
N-벤질-N-[(2RS,3SR)-2-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-3-(4-클로로-3-플루오로페닐)-3-히드록시프로필]-2-클로로아세트아미드 (34.5 g) 의 THF (1340 mL) 중 용액에, 1 N 수산화나트륨 수용액 (80.0 mL) 을 빙냉 하 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석했다. 희석된 용액을 증류수 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축해 표제 화합물을 수득했다 (31.5 g).
MS (ESI+): [M+H]+ 478.1.
G) (6RS,7SR)-4-벤질-6-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판
알루미늄(III) 클로라이드 (5.28 g) 의 THF (396 mL) 중 용액에, 질소 스트림 하 리튬 알루미늄 히드라이드 (4.51 g) 를 빙냉 하 첨가하고, 혼합물을 0℃ 에서 1 시간 교반했다. 반응 혼합물에, (6RS,7SR)-4-벤질-6-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-3-온 (31.5 g) 의 THF (264 mL) 중 용액을 적가하고, 혼합물을 0℃ 에서 2 시간 교반했다. 반응 혼합물에, 수성 칼륨 나트륨 (+)-타르트레이트 테트라히드레이트 (93.0 g) 용액을 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 셀라이트를 통해 여과했다. 수득한 오일을 에틸 아세테이트로 희석하고, 혼합물을 증류수 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축해 표제 화합물을 수득했다 (26.4 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ-0.02 - 0.02 (6H, m), 0.89 (9H, s), 2.14-2.28 (1H, m), 2.64-2.82 (2H, m), 2.94 (2H, d, J = 4.2 Hz), 3.46-3.74 (5H, m), 4.00-4.10 (1H, m), 4.48 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.12-7.46 (8H, m).
H) tert-부틸 (6RS,7SR)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
(6RS,7SR)-4-벤질-6-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판 (26.4 g) 의 아세토니트릴 (300 mL) 중 용액에, 1-클로로에틸 클로로포르메이트 (7.35 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 메탄올 (300 mL) 을 첨가했다. 혼합물을 80℃ 로 가열하고, 1 N 염산 (3.00 mL) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 80℃ 에서 2 시간 교반하고 빙냉하고, 트리에틸아민 (9.50 mL) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (13.7 mL) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석했다. 희석된 용액을 증류수 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물을 수득했다 (15.9 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.51 (9H, s), 2.06-2.18 (1H, m), 3.04-3.34 (2H, m), 3.35-3.71 (3H, m), 4.01-4.29 (4H, m), 4.34 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.08 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 9.8, 1.9 Hz), 7.30-7.43 (1H, m).
I) [(6RS,7SR)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메탄올 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6RS,7SR)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (229 mg) 에, 2 N 염화수소-에탄올 용액 (1.02 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 교반했다. 추가로, 14.7 N 염화수소-에탄올 용액 (2 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반했다. 감압 하 농축에 의해 수득한 오일을 디이소프로필 에테르-에탄올로부터 결정화하여 표제 화합물을 수득했다 (146 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ3.07-3.36 (6H, m), 3.41-3.53 (1H, m), 3.74-3.87 (1H, m), 3.97-4.12 (1H, m), 4.45 (1H, d, J = 10.2 Hz), 4.98 (1H, brs), 7.27 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 10.6, 1.9 Hz), 7.57-7.68 (1H, m), 9.28-9.75 (2H, m).
실시예 14
[(5RS,6SR)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-5-일]메탄올 모노히드로클로라이드
A) 에틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-[2-(2-에톡시-2-옥소에톡시)에틸]글리시네이트
에틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-(2-히드록시에틸)글리시네이트 (1.2 g) 의 THF (17 mL) 중 용액에, 에틸 브로모아세테이트 (0.8 mL) 를 빙냉 하 첨가하고, 혼합물을 5 분 동안 교반했다. 상기 용액에, 나트륨 히드라이드 (288 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 빙냉 하 5 분 동안 교반하고, 실온에서 60 분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 다시 빙냉시키고, 얼음물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 물 및 염수로 순차적으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)로 정제해 표제 화합물을 수득했다 (788 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.23-1.31 (6H, m), 1.42-1.47 (9H, m), 3.47-3.56 (2H, m), 3.65-3.71 (2H, m), 4.03-4.08 (4H, m), 4.13-4.22 (4H, m).
B) 4-tert-부틸 5-에틸 6-히드록시-2,3-디히드로-1,4-옥사제판-4,5(7H)-디카르복실레이트
에틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-[2-(2-에톡시-2-옥소에톡시)에틸]글리시네이트 (200 mg) 의 톨루엔 (5 mL) 중 용액에, 1.0 M 칼륨 tert-부톡시드/테트라히드로푸란 용액 (2.2 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 90℃ 에서 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 1 N 염산 (2.0 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다.
잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제해 표제 화합물을 수득했다 (33 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.19-1.28 (3H, m), 1.35-1.42 (9H, m), 3.40-3.65 (2H, m), 3.76-4.30 (6H, m), 11.2 (1H, s).
C) 4-tert-부틸 5-에틸 6-(3,4-디클로로페닐)-2,3-디히드로-1,4-옥사제판-4,5(7H)-디카르복실레이트
60% 나트륨 히드라이드 (233 mg) 및 무수 디에틸 에테르 (12 mL) 의 혼합물에, 4-tert-부틸 5-에틸 6-히드록시-2,3-디히드로-1,4-옥사제판-4,5(7H)-디카르복실레이트 (837 mg) 의 디에틸 에테르 (8 mL) 중 빙냉 하 용액을 첨가하고, 혼합물을 90 분 동안 교반했다. 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (0.59 mL) 의 디에틸 에테르 (8 mL) 중 용액을 적가했다. 실온에서 40 분 동안 교반 후, 수성 포화 염화암모늄을 분배 (partition) 를 위해 첨가했다. 수성층을 2 회 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 다음 단계를 위한 추가 정제 없이 사용했다.
톨루엔 (20 mL)-에탄올 (4 mL) 중 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (168 mg) 및 상술된 생성물의 혼합물에, 2.5 M 탄산수소나트륨 수용액 (1.8 mL) 을 첨가하고, 반응 시스템을 아르곤으로 퍼징했다. 반응 혼합물에, 3,4-디클로로페닐보론산 (667 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 2 시간 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석했다. 희석된 용액을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제해 표제 화합물 (0.99 g) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.93-0.98 (3H, m), 1.42 (9H, s), 3.83-3.86 (4H, m), 3.93-4.00 (2H, m), 4.41 (2H, s), 7.02 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.28 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.4 Hz).
D) 4-tert-부틸 5-에틸 (5RS,6SR)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4,5-디카르복실레이트
4-tert-부틸 5-에틸 6-(3,4-디클로로페닐)-2,3-디히드로-1,4-옥사제판-4,5(7H)-디카르복실레이트 (450 mg) 의 THF 중 용액 (4.5 mL) 에, 나트륨 보로히드라이드 (86 mg) 및 물 (3 액적) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반했다. 반응 용액에, 물 및 0.1 N 염산을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 에틸 아세테이트 층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제해 표제 화합물 (135 mg) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.11 (1.68H, t, J = 7.2 Hz), 1.15 (1.32H, t, J = 7.2 Hz), 1.47 (3.96H, s), 1.50 (5.04H, s), 3.40-3.48 (2H, m), 3.60-3.88 (5H, m), 4.03-4.11 (2H, m), 4.59 (0.44H, d, J = 9.0 Hz), 4.87 (0.56H, d, J = 9.0 Hz), 7.09-7.15 (1H, m), 7.35-7.40 (2H, m).
E) tert-부틸 (5RS,6SR)-6-(3,4-디클로로페닐)-5-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
나트륨 보로히드라이드 (49 mg) 의 THF (1.25 mL)-EtOH (0.9 mL) 중 용액에, 칼슘 클로라이드 (72 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 분 교반했다. 상기 반응 혼합물에, 4-tert-부틸 5-에틸 (5RS,6SR)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4,5-디카르복실레이트 (135 mg) 의 THF (1.25 mL) 중 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 10% 시트르산 수용액에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제해 표제 화합물 (118 mg) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.51 (9H, s), 3.00-3.28 (2H, m), 3.44-3.90 (8H, m), 4.00-4.26 (1H, m), 7.14-7.18 (1H, m), 7.37 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.42 (1H, brs).
F) [(5RS,6SR)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-5-일]메탄올 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (5RS,6SR)-6-(3,4-디클로로페닐)-5-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (88 mg) 를 이용하고, 실시예 1, 단계 I) 의 것과 유사한 방식으로써, 표제 화합물 (67 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 276.2.
실시예 15
(5RS,6SR)-6-(3,4-디클로로페닐)-5-[(메틸술포닐)메틸]-1,4-옥사제판 모노히드로클로라이드
A) tert-부틸 (5RS,6SR)-6-(3,4-디클로로페닐)-5-[(메틸술파닐)메틸]-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (5RS,6SR)-6-(3,4-디클로로페닐)-5-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (114 mg) 를 이용하고, 실시예 5, 단계 A) 및 B) 의 것과 유사한 방법으로써, 표제 화합물 (106 mg) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.52 (4.5H, s), 1.54 (4.5H, s), 1.98 (3H, d, J = 3.3 Hz), 2.60 (2H, brs), 3.00-3.40 (2H, m), 3.52-3.84 (5H, m), 4.45 (1H, brs), 7.02-7.12 (1H, m), 7.30-7.42 (2H, m).
B) tert-부틸 (5RS,6SR)-6-(3,4-디클로로페닐)-5-[(메틸술포닐)메틸]-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (5RS,6SR)-6-(3,4-디클로로페닐)-5-[(메틸술파닐)메틸]-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (100 mg) 를 이용하고, 실시예 5, 단계 C) 와 유사한 방법으로써, 표제 화합물 (102 mg) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.37 (9H, s), 1.72 (1H, brs), 2.46 (3H, s), 3.20 (3H, s), 4.23 (4H, s), 5.08-5.34 (1H, m), 5.40-5.61 (1H, m), 6.62-6.86 (3H, m).
C) (5RS,6SR)-6-(3,4-디클로로페닐)-5-[(메틸술포닐)메틸]-1,4-옥사제판 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (5RS,6SR)-6-(3,4-디클로로페닐)-5-[(메틸술포닐)메틸]-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (100 mg) 를 이용하고, 실시예 1, 단계 I) 의 것과 유사한 방법으로써, 표제 화합물 (72 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 338.0.
실시예 16
(6RS)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-올 모노히드로클로라이드
A) tert-부틸 (6RS)-6-(3,4-디클로로페닐)-6-히드록시-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
THF (12 mL) 중 WO2004/074291 에 기재된 방법에 의해 제조된 tert-부틸 6-옥소-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (418 mg) 의 용액에, 0.5 M 3,4-디클로로페닐마그네슘 브로마이드-THF (4.7 mL) 를 빙냉 하에서 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하고, 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 희석 염산, 포화 수성 탄산수소나트륨, 물 및 염수로 순차적으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제해 표제 화합물 (455 mg) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.52 (9H, s), 3.10-3.27 (2H, m), 3.54-3.72 (2H, m), 3.88-4.15 (4H, m), 5.09 (1H, s), 7.40 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.49-7.52 (1H, m), 7.77 (1H, s).
B) (6RS)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-올 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6RS)-6-(3,4-디클로로페닐)-6-히드록시-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (108 mg) 를 이용하고, 실시예 1, 단계 I) 의 것과 유사한 방법으로써, 표제 화합물 (84 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 262.0.
실시예 17
(6RS)-6-(3,4-디클로로페닐)-6-메톡시-1,4-옥사제판 모노히드로클로라이드
A) tert-부틸 (6RS)-6-(3,4-디클로로페닐)-6-메톡시-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6RS)-6-(3,4-디클로로페닐)-6-히드록시-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (130 mg) 의 DMF (3.0 mL) 중 용액에, 60% 나트륨 히드라이드 (44 mg) 및 메틸 요오다이드 (0.068 mL) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반했다. 반응 혼합물에, 냉수를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제해 표제 화합물 (186 mg) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.28-1.34 (9H, m), 3.13 (3H, s), 3.59-3.95 (8H, m), 7.32-7.35 (1H, m), 7.43 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.56-7.60 (1H, m).
B) (6RS)-6-(3,4-디클로로페닐)-6-메톡시-1,4-옥사제판 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6RS)-6-(3,4-디클로로페닐)-6-메톡시-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (114 mg) 를 이용하고, 실시예 1, 단계 I) 의 것과 유사한 방법으로써, 표제 화합물 (84 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 276.1.
실시예 18
(6RS)-6-(3,4-디클로로페닐)-6-에톡시-1,4-옥사제판 모노히드로클로라이드
A) tert-부틸 (6RS)-6-(3,4-디클로로페닐)-6-에톡시-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6RS)-6-(3,4-디클로로페닐)-6-히드록시-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (158 mg) 및 에틸 요오다이드 (0.052 mL) 를 이용하고, 실시예 17, 단계 A) 의 것과 유사한 방법을 통해, 표제 화합물 (160 mg) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.17 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.36 (9H, brs), 3.12 (1H, brs), 3.46 (2H, brs), 3.60-3.66 (3H, m), 3.78-3.93 (4H, m), 7.35 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.57 (1H, brs).
B) (6RS)-6-(3,4-디클로로페닐)-6-에톡시-1,4-옥사제판 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6RS)-6-(3,4-디클로로페닐)-6-에톡시-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (140 mg) 를 이용하고, 실시예 1, 단계 I) 의 방법과 유사한 방법으로써, 표제 화합물 (104 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 290.0.
실시예 19
(7RS)-7-(3,4-디클로로페닐)-7-(메톡시메틸)-1,4-옥사제판 모노히드로클로라이드
A) 1-(3,4-디클로로페닐)-2-메톡시에타논
3,4-디클로로페닐마그네슘 브로마이드의 디에틸 에테르 중 용액 (약 100 mL) 을, 1-브로모-3,4-디클로로벤젠 (17.5 g) 및 디에틸 에테르 (100 mL) 중 마그네슘 (박편) (2.07 g) 의 혼합물로부터 제조했다. 메톡시아세토니트릴 (5.0 g) 의 디에틸 에테르 (10 mL) 중 용액을 3,4-디클로로페닐마그네슘 브로마이드의 디에틸 에테르 중 용액에 빙냉 하에서 적가하고, 생성 혼합물을 빙냉 하 20 분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물로 켄칭 (quenching) 하고, 혼합물을 1 N 염산으로 산성화하고, 혼합물을 빙냉 하 15 분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 증발시켜 담황색 오일을 수득했다. 오일을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액; 헥산:에틸 아세테이트 (19:1 - 1:1)) 로 정제해 표제 화합물 (10.5 g) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ3.49 (3H, s), 4.63 (2H, s), 7.55 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 8.03 (1H, d, J = 1.8 Hz).
B) (3RS)-3-(3,4-디클로로페닐)-3-히드록시-4-메톡시부탄니트릴
1.6 M n-부틸리튬/헥산 용액 (20 mL) 의 THF (50 mL) 중 용액에, 아세토니트릴 (1.23 g) 의 THF (5 mL) 중 용액을 -78℃ 에서 적가하고, 혼합물을 15 분 동안 교반한 다음 -40℃ 에서 15 분 동안 교반했다. 1-(3,4-디클로로페닐)-2-메톡시에타논 (5.00 g) 의 THF (30 mL) 중 용액을 -78℃ 에서 적가하고, 혼합물을 실온으로 교반과 함께 점차적으로 가온하고 20 분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액; 헥산:에틸 아세테이트 (0% - 100%)) 로 정제해 표제 화합물 (5.63 g) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ2.82 (1H, d, J = 16.5 Hz), 2.92 (1H, d, J = 16.5 Hz), 3.24 (1H, s), 3.45 (3H, s), 3.54 (1H, d, J = 9.3 Hz), 3.68 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 8.7, 2.1 Hz), 7.46 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.62 (1H, d, J = 2.1 Hz).
C) (2RS)-4-아미노-2-(3,4-디클로로페닐)-1-메톡시부탄-2-올
(3RS)-3-(3,4-디클로로페닐)-3-히드록시-4-메톡시부탄니트릴 (5.56 g) 의 THF (100 mL) 중 용액에, 리튬 알루미늄 히드라이드 (812 mg) 를 소량 분할로 실온에서 첨가했다. 혼합물을 실온에서 10 분간 교반하고 반응 혼합물을 물로 켄칭했다. 침전물을 여과해내고, THF 로 세정했다. 여과물을 농축하고, 0.1 N 수산화칼륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 용리액; 헥산:에틸 아세테이트 (0% - 100%)) 로 정제해 표제 화합물 (3.02 g) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.87 (1H, ddd, J = 14.6, 5.3, 3.3 Hz), 2.00-2.20 (3H, m), 2.63 (1H, ddd, J = 12.6, 10.5, 3.3 Hz), 3.00 (1H, ddd, J = 12.6, 4.0, 5.3 Hz), 3.20-3.50 (3H, m), 3.35 (3H, s), 7.32 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.66 (1H, d, J = 2.1 Hz).
D) 2-클로로-N-[(3RS)-3-(3,4-디클로로페닐)-3-히드록시-4-메톡시부틸]아세트아미드
(2RS)-4-아미노-2-(3,4-디클로로페닐)-1-메톡시부탄-2-올 (3.00 g) 및 트리에틸아민 (1.60 mL) 의 THF (50 mL) 중 용액에, 클로로아세틸 클로라이드 (0.91 mL) 를 빙냉 하 적가하고, 혼합물을 20 분간 교반했다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액; 헥산:에틸 아세테이트 (0% - 100%)) 로 정제해 표제 화합물 (2.13 g) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.60-2.00 (1H, br), 1.95-2.20 (2H, m), 3.05-3.20 (1H, m), 3.20-3.55 (1H, m), 3.37 (3H, s), 3.50 (2H, s), 3.93 (2H, s), 7.05-7.20 (1H, m), 7.24 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.55 (1H, d, J = 2.1 Hz).
E) (7RS)-7-(3,4-디클로로페닐)-7-(메톡시메틸)-1,4-옥사제판-3-온
2-클로로-N-[(3RS)-3-(3,4-디클로로페닐)-3-히드록시-4-메톡시부틸]아세트아미드 (2.10 g) 의 THF (150 mL) 중 용액에, 나트륨 tert-부톡시드 (592 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 환류 하 10 분간 가열했다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액; 헥산:에틸 아세테이트 (1:1) - 에틸 아세테이트:메탄올 (4:1)) 로 정제해 표제 화합물 (2.13 g) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ2.34 (1H, dd, J = 15.3, 9.9 Hz), 2.72 (1H, dd, J = 15.3, 7.8 Hz), 3.10-3.25 (1H, m), 3.25 (3H, s), 3.35 (1H, d, J = 9.9 Hz), 3.53 (1H, d, J = 9.9 Hz), 3.55-3.70 (1H, m), 4.03 (1H, d, J = 17.1 Hz), 4.30 (1H, d, J = 17.1 Hz), 6.20-6.35 (1H, m), 7.22 (1H, dd, J = 8.6, 2.1 Hz), 7.40-7.50 (2H, m).
F) (7RS)-7-(3,4-디클로로페닐)-7-(메톡시메틸)-1,4-옥사제판 모노히드로클로라이드
(7RS)-7-(3,4-디클로로페닐)-7-(메톡시메틸)-1,4-옥사제판-3-온 (535 mg) 의 THF (10 mL) 중 용액에, 1 M 보란-THF 용액 (5 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 70℃ 에서 30 분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 2N 염산 (5 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 70℃ 에서 10 분간 교반했다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 수산화칼륨으로 알칼리화시키고, 혼합물을 3 회 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 용리액; 헥산:에틸 아세테이트 (1:1)-(0:10)) 로 정제해 표제 화합물을 자유 아민 형태로서 수득했다 (397 mg).
표제 화합물의 자유 아민 형태 (390 mg) 를 에탄올 중에 용해하고, 2 N 염화수소-에탄올 (1 mL) 을 첨가하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에탄올-에틸 아세테이트로 결정화하여 표제 화합물 (372 mg) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.30-2.45 (1H, m), 2.75 (1H, dd, J = 16.4, 7.8 Hz), 3.00-3.55 (8H, m), 3.19 (3H, s), 3.65 (1H, dd, J = 14.3, 7.8 Hz), 3.95-4.10 (1H, m), 7.38 (1H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.64 (1H, d, J = 2.1 Hz).
실시예 20
[(7RS)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메탄올 모노히드로클로라이드
A) 1-(3,4-디클로로페닐)-2-(4-메톡시페녹시)에타논
마그네슘 (2.23 g) 및 요오드 (5 mg) 의 디에틸 에테르 (20 mL) 중 용액에, 1-브로모-3,4-디클로로벤젠 (20.7 g) 의 디에틸 에테르 (20 mL) 중 용액을 적가하고, 혼합물을 35℃ 에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 -10℃ 로 냉각시키고, 디에틸 에테르 (100 mL) 를 첨가했다. (4-메톡시페녹시)아세토니트릴 (10 g) 의 디에틸 에테르 (20 mL) 중 용액을 -10℃ 에서 적가하고, 혼합물을 1 시간 동안 실온으로 가온시키면서 교반했다. 반응 혼합물에, 1 N HCl 수용액 (200 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 수득한 추출물을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제해 표제 화합물 (15.6 g) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ3.72-3.86 (3H, s), 5.12 (2H, s), 6.76-6.98 (4H, m), 7.57 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 8.09 (1H, d, J = 1.9 Hz).
B) (3RS)-3-(3,4-디클로로페닐)-3-히드록시-4-(4-메톡시페녹시)부탄니트릴
아세토니트릴 (3.54 mL) 및 THF (30 mL) 의 혼합 용액에, n-부틸리튬의 헥산 (1.6 M, 42.1 mL) 중 용액을 적가하고, 혼합물을 -78℃ 에서 30 분간 교반했다. 반응 혼합물에, 1-(3,4-디클로로페닐)-2-(4-메톡시페녹시)에타논 (14 g) 의 THF (45 mL) 중 용액을 적가하고, 혼합물을 -78℃ 에서 10 분간 교반한 다음 1 시간 동안 실온으로 가온시키면서 교반했다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 수득한 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (11.73 g) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ2.86-3.14 (2H, m), 3.29 (1H, s), 3.77 (3H, s), 4.06-4.24 (2H, m), 6.84 (4H, s), 7.33-7.42 (1H, m), 7.50 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.70 (1H, d, J = 2.3 Hz).
C) (2RS)-4-아미노-2-(3,4-디클로로페닐)-1-(4-메톡시페녹시)부탄-2-올
리튬 알루미늄 히드라이드 (2.53 g) 의 디에틸 에테르 (50 mL) 중 용액에, 알루미늄 클로라이드 (2.96 g) 를 첨가하고, 혼합물을 0℃ 에서 30 분간 교반했다. 반응 혼합물에, (3RS)-3-(3,4-디클로로페닐)-3-히드록시-4-(4-메톡시페녹시)부탄니트릴 (11.7 g) 의 THF (50 mL) 중 용액을 적가하고, 혼합물을 0℃ 에서 15 분간 교반한 다음 2 시간 동안 실온으로 가온시키면서 교반했다. 반응 혼합물에 얼음을 첨가하고, 침전물을 셀라이트를 통해 여과해냈다. 여과물을 물로 희석하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 수득한 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하 증발시켜 표제 화합물 (10.8 g) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.94-2.10 (1H, m), 2.25 (1H, ddd, J = 14.4, 10.2, 3.8 Hz), 2.63-2.83 (1H, m), 2.99-3.14 (1H, m), 3.17-3.47 (3H, m), 3.68-3.78 (3H, m), 3.85 (1H, d, J = 9.1 Hz), 3.94-4.05 (1H, m), 6.67-6.89 (4H, m), 7.41 (2H, s), 7.75 (1H, s).
D) N-벤질-2-클로로-N-[(3RS)-3-(3,4-디클로로페닐)-3-히드록시-4-(4-메톡시페녹시)부틸]아세트아미드
(2RS)-4-아미노-2-(3,4-디클로로페닐)-1-(4-메톡시페녹시)부탄-2-올 (6.7 g) 의 메탄올 (20 mL) 중 용액에, 황산마그네슘 (3.35 g), 트리에틸아민 (1.3 mL) 및 벤즈알데히드 (2.1 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물에, 나트륨 보로히드라이드 (3.55 g) 를 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 0℃ 에서 교반한 다음 1.5 시간 동안 실온으로 가온시키면서 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여과물을 농축했다. 농축된 잔류물을 물로 희석하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 수득한 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켜 4-(벤질아미노)-2-(3,4-디클로로페닐)-1-(4-메톡시페녹시)부탄-2-올 (8.47 g) 을 수득했다. 4-(벤질아미노)-2-(3,4-디클로로페닐)-1-(4-메톡시페녹시)부탄-2-올 (8.47 g) 의 THF (45 mL) 중 용액에, 트리에틸아민 (2.85 mL) 및 클로로아세틸 클로라이드 (1.64 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 0℃ 에서 10 분 동안 교반하고 2 시간 동안 실온으로 가온시키면서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 수득한 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (7.41 g) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ2.13-2.43 (2H, m), 2.99 (1H, ddd, J = 15.4, 11.0, 4.9 Hz), 3.26-3.60 (2H, m), 3.68-4.22 (7H, m), 4.40-4.66 (2H, m), 6.67-6.97 (4H, m), 7.07-7.72 (8H, m).
E) (7RS)-4-벤질-7-(3,4-디클로로페닐)-7-[(4-메톡시페녹시)메틸]-1,4-옥사제판-3-온
N-벤질-2-클로로-N-[(3RS)-3-(3,4-디클로로페닐)-3-히드록시-4-(4-메톡시페녹시)부틸]아세트아미드 (7.41 g) 의 THF (741 mL) 중 용액에, 나트륨 tert-부톡시드 (1.37 g) 를 첨가하고, 혼합물을 0℃ 에서 2 시간 교반한 다음 14 시간 동안 실온으로 가온시키면서 교반했다. 반응 혼합물에, 물을 첨가하고, 혼합물을 농축했다. 농축된 잔류물을 물로 희석하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 수득한 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산) 로 정제해 표제 화합물 (6.02 g) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ2.36 (1H, dd, J = 15.3, 10.0 Hz), 2.80 (1H, dd, J = 15.6, 8.1 Hz), 3.22 (1H, dd, J = 13.8, 7.7 Hz), 3.56-3.88 (5H, m), 4.00 (1H, d, J = 9.4 Hz), 4.20 (1H, d, J = 17.0 Hz), 4.41-4.62 (2H, m), 4.63-4.76 (1H, m), 6.60-6.85 (4H, m), 7.15-7.40 (6H, m), 7.45 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.53 (1H, d, J = 1.9 Hz).
F) (7RS)-4-벤질-7-(3,4-디클로로페닐)-7-[(4-메톡시페녹시)메틸]-1,4-옥사제판
리튬 알루미늄 히드라이드 (934 mg) 의 디에틸 에테르 (30 mL) 중 용액에, 알루미늄 클로라이드 (1.09 g) 를 첨가하고, 혼합물을 0℃ 에서 10 분 동안 교반했다. 반응 혼합물에, (7RS)-4-벤질-7-(3,4-디클로로페닐)-7-[(4-메톡시페녹시)메틸]-1,4-옥사제판-3-온 (6.02 g) 의 THF (30 mL) 중 용액을 적가하고, 혼합물을 0℃ 에서 15 분 교반하고, 2 시간 동안 실온으로 가온시키면서 교반했다. 반응 혼합물에 얼음을 첨가하고, 침전물을 셀라이트를 통해 여과해냈다. 여과물을 물로 희석하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 수득한 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켜 표제 화합물 (5.46 g) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ2.18-2.45 (1H, m), 2.52-2.88 (5H, m), 3.46-3.63 (2H, m), 3.63-3.84 (5H, m), 3.85-4.00 (2H, m), 6.57-6.83 (4H, m), 7.16-7.44 (7H, m), 7.60 (1H, d, J = 2.3 Hz).
G) tert-부틸 (7RS)-7-(3,4-디클로로페닐)-7-[(4-메톡시페녹시)메틸]-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
(7RS)-4-벤질-7-(3,4-디클로로페닐)-7-[(4-메톡시페녹시)메틸]-1,4-옥사제판 (5.46 g) 의 아세토니트릴 (30 mL) 중 용액에, 트리에틸아민 (2.2 mL) 및 1-클로로에틸 클로로포르메이트 (1.76 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 90℃ 에서 1.5 시간 동안 교반했다. 1-클로로에틸 클로로포르메이트 (1.0 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 90℃ 에서 1 시간 교반했다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물에 메탄올 (50 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 1 시간 교반했다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물의 THF (50 mL) 중 용액에, 트리에틸아민 (1.75 mL) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (2.92 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 수득한 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산) 로 정제해 표제 화합물 (4.75 g) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.44 (9H, s), 2.12-2.36 (1H, m), 2.71 (1H, dd, J = 15.3, 7.3 Hz), 3.25-3.63 (3H, m), 3.67-4.00 (8H, m), 6.64-6.89 (4H, m), 7.18-7.33 (1H, m), 7.43 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.57 (1H, d, J = 2.3 Hz).
H) tert-부틸 (7RS)-7-(3,4-디클로로페닐)-7-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (7RS)-7-(3,4-디클로로페닐)-7-[(4-메톡시페녹시)메틸]-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (4.75 g) 의 아세토니트릴 (70 mL) 및 물 (14 mL) 중 용액에, 세릭 암모늄 니트레이트 (16.18 g) 를 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 0℃ 에서 30 분간 교반했다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 수득한 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산) 로 정제해 표제 화합물 (3.36 g) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.42 (9H, s), 1.87-2.08 (1H, m), 2.17 (1H, d, J = 9.1 Hz), 2.45 (1H, dd, J = 14.9, 7.4 Hz), 3.20-3.97 (8H, m), 7.19 (1H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 7.39-7.52 (2H, m).
I) [(7RS)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메탄올 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (7RS)-7-(3,4-디클로로페닐)-7-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (200 mg) 를 이용하고, 실시예 1, 단계 I) 의 방법과 유사한 방법을 통해, 표제 화합물 (172 mg) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.36 (1H, dd, J = 16.3, 9.8 Hz), 2.76 (1H, dd, J = 16.3, 8.0 Hz), 3.13 (3H, brs), 3.24-3.52 (3H, m), 3.62 (1H, dd, J = 13.8, 7.8 Hz), 3.93-4.08 (1H, m), 4.97-5.21 (1H, m), 7.35 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.57 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.63 (1H, d, J = 8.7 Hz), 9.18 (2H, brs).
실시예 21
N-{[(7RS)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메틸}메탄술폰아미드 모노히드로클로라이드
A) tert-부틸 (7RS)-7-(3,4-디클로로페닐)-7-[(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)메틸]-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (7RS)-7-(3,4-디클로로페닐)-7-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (2 g), 프탈이미드 (0.86 g) 및 트리페닐포스핀 (4.17 g) 의 THF (40 mL) 중 용액에, 디에틸 아조디카르복실레이트의 톨루엔 중 0℃ 에서의 용액 (2.2 M, 7.2 mL) 을 적가하고, 혼합물을 0℃ 에서 30 분 동안 교반한 다음 6 시간 동안 실온으로 가온하면서 교반했다. 반응 혼합물에, 프탈이미드 (0.43 g) 및 디에틸 아조디카르복실레이트의 톨루엔 중 용액 (2.2 M, 3.6 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 수득한 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 및 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제해 표제 화합물 (1.49 g) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.42 (9H, s), 2.26 (1H, brs), 2.45-2.62 (1H, m), 3.31-3.77 (5H, m), 3.83-3.97 (3H, m), 7.22 (1H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 7.34-7.42 (1H, m), 7.50 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.66-7.74 (2H, m), 7.74-7.83 (2H, m).
B) tert-부틸 (7RS)-7-(아미노메틸)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (7RS)-7-(3,4-디클로로페닐)-7-[(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)메틸]-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (1.39 g) 의 에탄올 (14 mL) 중 용액에, 히드라진 (2.8 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반했다. 침전물을 여과로써 제거하고 여과물의 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 물을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 수득한 추출물을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시켜 표제 화합물 (0.9 g) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.20-1.32 (2H, m), 1.43 (9H, s), 2.07-2.20 (1H, m), 2.25-2.40 (1H, m), 2.64 (1H, d, J = 13.2 Hz), 2.91 (1H, d, J = 13.6 Hz), 3.28-3.44 (2H, m), 3.47-3.91 (4H, m), 7.16 (1H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 7.41-7.47 (2H, m).
C) tert-부틸 (7RS)-7-(3,4-디클로로페닐)-7-{[(메틸술포닐)아미노]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (7RS)-7-(아미노메틸)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (160 mg) 를 이용하고, 실시예 8, 단계 A) 에서와 동일한 방식으로 하여 표제 화합물 (167 mg) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.37-1.49 (9H, m), 2.13-2.31 (1H, m), 2.43 (1H, brs), 2.75 (3H, s), 3.13-3.25 (1H, m), 3.29-3.92 (7H, m), 4.44 (1H, t, J = 6.4 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 7.43-7.50 (2H, m).
D) N-{[(7RS)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메틸}메탄술폰아미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (7RS)-7-(3,4-디클로로페닐)-7-{[(메틸술포닐)아미노]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (167 mg) 를 이용하고, 실시예 8, 단계 B) 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (99 mg) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.30-2.48 (1H, m), 2.67-2.88 (4H, m), 2.99-3.48 (6H, m), 3.58-3.76 (1H, m), 3.88-4.09 (1H, m), 7.05 (1H, t, J = 6.6 Hz), 7.33-7.46 (1H, m), 7.57-7.73 (2H, m), 9.22 (2H, brs).
실시예 22
N-{[(7RS)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메틸}술파미드 모노히드로클로라이드
A) tert-부틸 (7RS)-7-({[(tert-부톡시카르보닐)술파모일]아미노}메틸)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (7RS)-7-(아미노메틸)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (160 mg) 를 이용하고, 실시예 9 단계 A)에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (101 mg) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.45 (18H, d, J = 14.4 Hz), 2.19 (1H, d, J = 13.6 Hz), 2.48 (1H, brs), 3.16 (2H, brs), 3.32-3.99 (6H, m), 5.25 (1H, brs), 7.12-7.21 (1H, m), 7.39-7.54 (2H, m), 1H 비검출.
B) N-{[(7RS)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메틸}술파미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (7RS)-7-({[(tert-부톡시카르보닐)술파모일]아미노}메틸)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (101 mg) 를 이용하고, 실시예 9, 단계 B) 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (64 mg) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.39 (1H, dd, J = 16.2, 9.8 Hz), 2.70-2.85 (1H, m), 2.86-3.00 (1H, m), 3.06-3.19 (4H, m), 3.24-3.30 (1H, m), 3.54-3.66 (1H, m), 3.97 (1H, d, J = 15.1 Hz), 6.43-6.63 (3H, m), 7.35 (1H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 7.58 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.65 (1H, d, J = 8.7 Hz), 9.18 (2H, brs).
실시예 23
[(2RS)-2-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-2-일]메탄올 모노히드로클로라이드
A) 1,2-디클로로-4-{1-[(4-메톡시페녹시)메틸]에테닐}벤젠
메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (60.3 g) 의 THF (800 mL) 중 용액에, 칼륨 tert-부톡시드 (20.7 g) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 교반했다. 반응 혼합물에, 1-(3,4-디클로로페닐)-2-(4-메톡시페녹시)에타논 (48 g) 의 THF (400 mL) 중 용액을 적가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 교반했다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 수득한 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (15.1 g) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ3.73-3.88 (3H, m), 4.79 (2H, s), 5.49 (1H, s), 5.60 (1H, s), 6.81-6.93 (4H, m), 7.27-7.38 (2H, m), 7.57 (1H, d, J = 1.9 Hz).
B) (2RS)-2-(3,4-디클로로페닐)-2-[(4-메톡시페녹시)메틸]옥시란
1,2-디클로로-4-{1-[(4-메톡시페녹시)메틸]에테닐}벤젠 (15.1 g) 의 톨루엔 (161 mL) 중 용액에, 메타클로로퍼벤조산 (21.6 g) 을 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 14 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 0℃ 로 냉각하고, 포화 수성 탄산수소나트륨으로 희석하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 수득한 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제해 표제 화합물 (5.08 g) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ2.85 (1H, d, J = 5.3 Hz), 3.22 (1H, d, J = 5.3 Hz), 3.77 (3H, s), 4.20-4.26 (1H, m), 4.32-4.39 (1H, m), 6.79-6.88 (4H, m), 7.29-7.35 (1H, m), 7.40-7.45 (1H, m), 7.57 (1H, d, J = 2.3 Hz).
C) tert-부틸 [(2RS)-2-(3,4-디클로로페닐)-2-히드록시-3-(4-메톡시페녹시)프로필](3-히드록시프로필)카르바메이트
(2RS)-2-(3,4-디클로로페닐)-2-[(4-메톡시페녹시)메틸]옥시란 (5.0 g) 의 아세토니트릴 (15 mL) 중 용액에, 탄산칼륨 (4.2 g) 및 3-아미노-1-프로판올 (1.41 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 100℃ 에서 5 시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (5.28 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 교반했다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 수득한 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (5.55 g) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.39-1.86 (12H, m), 3.09-3.90 (10H, m), 3.92-4.08 (1H, m), 5.70 (1H, brs), 6.82 (4H, s), 7.27-7.58 (2H, m), 7.61-7.87 (1H, m).
D) tert-부틸 (2RS)-2-(3,4-디클로로페닐)-2-[(4-메톡시페녹시)메틸]-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 [(2RS)-2-(3,4-디클로로페닐)-2-히드록시-3-(4-메톡시페녹시)프로필](3-히드록시프로필)카르바메이트 (5.55 g) 의 톨루엔 (120 mL) 중 용액에, 시아노메틸렌트리부틸포스포란 (4.7 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 100℃ 에서 10 시간 교반했다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 수득한 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제해 표제 화합물 (3.18 g) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.29-1.55 (9H, m), 1.68-1.84 (1H, m), 1.93-2.09 (1H, m), 2.91-3.10 (1H, m), 3.41-4.08 (9H, m), 4.29-4.65 (1H, m), 6.65-6.81 (4H, m), 7.28-7.36 (1H, m), 7.38-7.48 (1H, m), 7.52-7.70 (1H, m).
E) tert-부틸 (2RS)-2-(3,4-디클로로페닐)-2-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (2RS)-2-(3,4-디클로로페닐)-2-[(4-메톡시페녹시)메틸]-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (3.18 g) 의 아세토니트릴 (80 mL) 및 물 (20 mL) 중 용액에, 세릭 암모늄 니트레이트 (10.8 g) 를 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 0℃ 에서 1 시간 교반했다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 수득한 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(NH, 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제해 표제 화합물 (1.9 g) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.46-1.78 (10H, m), 1.93-2.12 (1H, m), 2.65-2.89 (1H, m), 3.05 (1H, d, J = 15.4 Hz), 3.23-3.40 (1H, m), 3.51-3.77 (2H, m), 3.89-4.36 (3H, m), 4.66 (1H, d, J = 15.1 Hz), 7.20-7.36 (1H, m), 7.42 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.55 (1H, d, J = 1.9 Hz).
F) [(2RS)-2-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-2-일]메탄올 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (2RS)-2-(3,4-디클로로페닐)-2-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (240 mg) 를 이용하고, 실시예 1, 단계 I) 에서의 방법과 유사한 방법으로, 표제 화합물 (165 mg) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.05 (1H, t, J = 7.0 Hz), 1.78 (1H, dd, J = 14.4, 2.6 Hz), 1.91-2.09 (1H, m), 2.91 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.29 (1H, d, J = 11.0 Hz), 3.37-3.69 (4H, m), 3.97 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.15 (1H, dd, J = 14.4, 6.0 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 7.58 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.68 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.34 (1H, brs), 9.87 (1H, d).
실시예 24
N-{[(2RS)-2-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-2-일]메틸}메탄술폰아미드 모노히드로클로라이드
A) tert-부틸 (2RS)-2-(3,4-디클로로페닐)-2-[(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)메틸]-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (2RS)-2-(3,4-디클로로페닐)-2-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (1.0 g) 를 이용하고, 실시예 21, 단계 A) 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물 (1.01 g) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.44 (9H, d, J = 11.3 Hz), 1.70-1.93 (2H, m), 3.02-3.43 (1H, m), 3.57-4.24 (7H, m), 7.28-7.43 (2H, m), 7.54 (1H, brs), 7.62-7.83 (4H, m).
B) tert-부틸 (2RS)-2-(아미노메틸)-2-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (2RS)-2-(3,4-디클로로페닐)-2-[(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)메틸]-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (1.0 g) 를 이용하고, 실시예 21, 단계 B) 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (0.54 g) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.46 (9H, d, J = 5.3 Hz), 1.75 (1H, brs), 1.90-2.03 (1H, m), 2.71-3.17 (3H, m), 3.23-3.47 (1H, m), 3.53-3.72 (1H, m), 3.87-4.06 (2H, m), 4.16-4.51 (1H, m), 7.13-7.26 (1H, m), 7.39-7.59 (2H, m), 2H 비검출.
C) tert-부틸 (2RS)-2-(3,4-디클로로페닐)-2-{[(메틸술포닐)아미노]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (2RS)-2-(아미노메틸)-2-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (135 mg) 를 이용하고, 실시예 8, 단계 A) 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (117 mg) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.48 (9H, s), 1.72 (1H, brs), 2.01 (1H, brs), 2.68 (3H, s), 2.73-2.88 (1H, m), 3.10-3.66 (4H, m), 3.89-4.20 (2H, m), 4.54 (1H, d, J = 15.4 Hz), 5.74 (1H, brs), 7.14-7.23 (1H, m), 7.41-7.56 (2H, m).
D) N-{[(2RS)-2-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-2-일]메틸}메탄술폰아미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (2RS)-2-(3,4-디클로로페닐)-2-{[(메틸술포닐)아미노]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (117 mg) 를 이용하고, 실시예 8, 단계 B) 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (73 mg) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.67-1.84 (4H, m), 1.92-2.09 (1H, m), 2.97 (1H, brs), 3.08-3.29 (2H, m), 3.47-3.61 (2H, m), 3.72 (1H, dd, J = 13.6, 7.2 Hz), 3.87-4.02 (2H, m), 7.34 (1H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 7.58 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.90 (1H, t, J = 6.2 Hz), 9.01 (1H, brs), 9.48 (1H, brs).
실시예 25
[(6RS,7SR)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메탄올 모노히드로클로라이드
A) (4SR)-4-[(1RS)-1-(3,4-디클로로페닐)-2-니트로에틸]-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란
문헌 [Tetrahedron Letters, 36 (25), 4447-4450 (1995)] 에 기재된 방법에 따라 합성된 (E)-2,2-디메틸-4-(2-니트로비닐)-1,3-디옥솔란 (22.29 g) 의 THF (200 mL) 중 용액에, 브로모(3,4-디클로로페닐)마그네슘의 1 M THF 용액 (193 mL) 을 불활성 분위기 하 -78℃ 에서 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 수성 염화암모늄에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제해 표제 화합물 (12.16 g) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.30 (3H, s), 1.32 (3H, s), 3.38-3.46 (1H, m), 3.66 (1H, ddd, J = 8.7, 6.4, 3.8 Hz), 3.99 (1H, dd, J = 8.3, 6.4 Hz), 4.37 (1H, td, J = 6.9, 3.6 Hz), 4.70-4.85 (2H, m), 7.13 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.37-7.47 (2H, m).
B) (2RS)-2-(3,4-디클로로페닐)-2-[(4SR)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]에타민
(4SR)-4-[(1RS)-1-(3,4-디클로로페닐)-2-니트로에틸]-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란 (12.16 g) 및 레이니-니켈 (10 g) 의 에탄올 (100 mL) 중 용액을 수소 분위기 하 실온에서 5 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물의 용매를 감압 하 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물 (3.40 g) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 290.3.
C) (2RS)-N-벤질-2-(3,4-디클로로페닐)-2-[(4SR)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]에타민
(2RS)-2-(3,4-디클로로페닐)-2-[(4SR)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]에타민 (3.40 g) 및 벤즈알데히드 (1.22 mL) 의 톨루엔 (30 mL) 중 용액을 공비 탈수하고, 반응 혼합물을 농축했다. 잔류물에, 메탄올 (20 mL) 을 첨가하고, 나트륨 보로히드라이드 (222 mg) 를 0℃ 에서 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하고, 1N 염산을 첨가했다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 수용액으로 염기성화하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제해 표제 화합물 (3.72 g) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.27 (3H, s), 1.30 (3H, s), 1.45 (1H, brs), 2.84-2.93 (3H, m), 3.52 (1H, t, J = 7.9 Hz), 3.67-3.81 (2H, m), 4.00 (1H, dd, J = 8.1, 6.2 Hz), 4.26-4.35 (1H, m), 7.08 (1H, dd, J = 8.1, 2.1 Hz), 7.19-7.41 (7H, m).
D) N-벤질-2-클로로-N-{(2RS)-2-(3,4-디클로로페닐)-2-[(4SR)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]에틸}아세트아미드
(2RS)-N-벤질-2-(3,4-디클로로페닐)-2-[(4SR)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]에타민 (3.72 g) 및 트리에틸아민 (1.63 mL) 의 THF (30 mL) 중 용액에, 클로로아세틸 클로라이드 (0.783 mL) 를 0℃ 에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 교반했다. 반응 혼합물을 물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (3.99 g) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.29 (3H, s), 1.33 (3H, s), 3.23-3.58 (3H, m), 3.70-4.01 (3H, m), 4.10-4.87 (4H, m), 7.01-7.22 (3H, m), 7.27-7.46 (5H, m).
E) N-벤질-N-[(2R,3S)-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(3,4-디클로로페닐)-3-히드록시부틸]-2-클로로아세트아미드
N-벤질-2-클로로-N-{(2RS)-2-(3,4-디클로로페닐)-2-[(4SR)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]에틸}아세트아미드 (3.99 g) 및 2N 염산 (10 mL) 의 THF (10 mL) 중 용액을 50℃ 에서 4 시간 교반했다. 반응 혼합물을 1 N 수산화나트륨 수용액으로 염기성화하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 DMF (20 mL) 중에 용해하고, 트리에틸아민 (1.45 mL), tert-부틸(디메틸)실릴 클로라이드 (1.45 g) 및 4-디메틸아미노피리딘 (10 mg) 를 첨가하고 혼합물을 실온에서 5 시간 교반했다. 반응 혼합물을 물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (4.13 g) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ-0.02 (3H, s), -0.01 (3H, s), 0.87 (9H, s), 3.05-3.26 (3H, m), 3.41 (1H, dd, J = 10.2, 6.8 Hz), 3.60 (1H, d, J = 3.4 Hz), 3.80-3.89 (1H, m), 4.03-4.27 (3H, m), 4.38 (1H, d, J = 17.3 Hz), 4.70 (1H, d, J = 17.0 Hz), 7.06-7.25 (3H, m), 7.27-7.45 (5H, m).
F) (6RS,7SR)-4-벤질-7-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-3-온
N-벤질-N-[(2R,3S)-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(3,4-디클로로페닐)-3-히드록시부틸]-2-클로로아세트아미드 (4.13 g) 의 THF (100 mL) 중 용액에, 나트륨 tert-부톡시드 (897 mg) 를 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 교반했다. 반응 혼합물을 물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (3.52 g) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 494.2.
G) [(6RS,7SR)-4-벤질-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메탄올
(6RS,7SR)-4-벤질-7-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-3-온 (3.11 g) 의 THF (20 mL) 중 용액에, 0℃ 에서 보란-THF 착물의 1 M THF 용액 (13.8 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 2 시간 교반했다. 반응 혼합물에 메탄올을 첨가하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물에, 6 N 염산 (8 mL) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃ 에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물을 8 N 수산화나트륨 수용액으로 염기성화하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제해 표제 화합물 (2.22 g) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.86 (1H, brs), 2.63-2.80 (2H, m), 2.82-2.91 (1H, m), 2.95-3.14 (2H, m), 3.18 (2H, d, J = 8.7 Hz), 3.64-3.76 (3H, m), 4.04-4.10 (1H, m), 4.20 (1H, dt, J = 8.7, 4.3 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.27-7.38 (6H, m), 7.44 (1H, d, J = 1.9 Hz).
H) (6RS,7SR)-4-벤질-7-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판
[(6RS,7SR)-4-벤질-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메탄올 (1.63 g), 트리에틸아민 (0.741 mL), tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (738 mg) 및 4-디메틸아미노피리딘 (촉매량) 의 DMF (10 mL) 중 용액을 실온에서 2 시간 교반했다. 반응 혼합물을 물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (1.93 g) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ-0.08 (3H, s), -0.04 (3H, s), 0.86 (9H, s), 2.59-2.88 (3H, m), 2.99-3.16 (3H, m), 3.34 (1H, dd, J = 10.2, 6.8 Hz), 3.60-3.71 (3H, m), 3.98 (1H, dt, J = 12.1, 3.6 Hz), 4.08-4.17 (1H, m), 7.18-7.38 (7H, m), 7.48 (1H, d, J = 1.9 Hz).
I) [(6RS,7SR)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메탄올 모노히드로클로라이드
(6RS,7SR)-4-벤질-7-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판 (250 mg) 의 아세토니트릴 (1.5 mL) 중 용액에, 1-클로로에틸 클로로포르메이트 (0.0786 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반했다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물에, 메탄올 (1.5 mL) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃ 에서 3 시간 교반했다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로 고화시키고, 수득한 미정제 결정을 에탄올/에테르/물로부터 재결정화해 표제 화합물 (76.8 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 276.2.
실시예 26
(6RS,7SR)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-[(메틸술포닐)메틸]-1,4-옥사제판 모노히드로클로라이드
A) tert-부틸 (6RS,7SR)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
[(6RS,7SR)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메탄올 모노히드로클로라이드 (1.04 g), 디-tert-부틸 디카르보네이트 (799 mg) 및 트리에틸아민 (1.02 mL) 의 THF (10 mL) 중 용액을 실온에서 3 시간 교반했다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제해 표제 화합물 (1.02 g) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.46 (9H, d, J = 11.3 Hz), 1.73-1.85 (1H, m), 2.94-3.45 (5H, m), 3.57-3.85 (2H, m), 3.94-4.27 (3H, m), 7.06-7.20 (1H, m), 7.29-7.48 (2H, m).
B) (6RS,7SR)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-[(메틸술포닐)메틸]-1,4-옥사제판 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6RS,7SR)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (101.8 mg) 를 이용하고, 실시예 5 에서의 방법과 유사한 방법으로써, 표제 화합물 (30.4 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 338.2.
실시예 27
N-{[(6RS,7SR)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메틸}아세트아미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6RS,7SR)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (920 mg) 를 이용하고 실시예 21, 단계 A) 및 B) 및 실시예 6, 단계 C) 및 D) 에서의 방법과 유사한 방법으로써, 표제 화합물 (55.7 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 317.3.
실시예 28
1-{[(6RS,7SR)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메틸}우레아 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6RS,7SR)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (920 mg) 를 이용하고, 실시예 21, 단계 A) 및 B) 및 실시예 3, 단계 D) 및 E) 내 방법과 유사한 방법으로써, 표제 화합물 (74.3 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 318.2.
실시예 29
N-{[(6RS,7SR)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메틸}메탄술폰아미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6RS,7SR)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (920 mg) 를 이용하고, 실시예 21 의 방법과 유사한 방법으로써, 표제 화합물 (39.0 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 353.2.
실시예 30
N-{[(6RS,7SR)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메틸}술파미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6RS,7SR)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (920 mg) 를 이용하고, 실시예 21, 단계 A) 및 B) 및 실시예 9 에서와 유사한 방법으로써, 표제 화합물 (66.6 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 354.2.
실시예 31
1-{[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-3-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2(1H)-온 모노히드로클로라이드
A) tert-부틸 (6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6RS,7SR)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (67.28 g) 를 HPLC (CHIRALPAK AD, 50 mmIDx500 mmL, DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. 제작, 이동상: 헥산/에탄올 = 900/100) 로써 분리해, 장기간의 체류 시간을 갖는 tert-부틸 (6R,7S)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (29.9 g, >99.6% ee., 회수율 98%) 및 단기간의 체류 시간을 갖는 표제 화합물 (31.3 g, >99.9% ee., 회수율 100%) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.51 (9H, s), 2.06-2.17 (1H, m), 3.05-3.28 (2H, m), 3.43 (1H, dd, J = 14.9, 6.6 Hz), 3.49-3.65 (2H, m), 4.02-4.12 (3H, m), 4.21 (1H, dd, J = 9.8, 4.5 Hz), 4.33 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.48 (1H, d, J = 1.9 Hz).
B) tert-부틸 (6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-{[(메틸술포닐)옥시]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
메탄술포닐 클로라이드 (1.366 mL, 17.65 mmol) 를 tert-부틸 (6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (5.11 g, 13.58 mmol) 및 트리에틸아민 (2.84 mL, 20.37 mmol) 의 THF (50 mL) 중 용액에 빙냉 하 적가하고, 혼합물을 빙냉 하 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 수용액으로 희석하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 물 및 염수로 세정하고, 및 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 증발시켜 표제 화합물을 수득했다 (5.95 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.50 (9H, s), 2.33-2.46 (1H, m), 2.89 (1H, brs), 3.02 (2H, brs), 3.41-3.55 (1H, m), 3.57-3.90 (4H, m), 3.97-4.16 (3H, m), 4.20 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.41-7.47 (2H, m).
C) tert-부틸 (6R,7R)-6-[(3-시아노-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸]-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
60% 나트륨 히드라이드 (0.086 g) 를 3-시아노-2-히드록시피리딘 (0.206 g) 의 1,2-디메톡시에탄 (4 mL)-DMF (2 mL) 중 혼합 용액에 빙냉 하 첨가하고, 혼합물을 5 분 동안 교반했다. 반응 용액에, 리튬 브로마이드 (0.248 g) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반했다. 반응 용액에, tert-부틸 (6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-{[(메틸술포닐)옥시]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (0.65 g) 의 1,2-디메톡시에탄 (4 mL) 중 용액을 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제해 표제 화합물 (0.59 g, 86%) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.52 (9H, s), 2.91 (1H, brs), 3.06-3.28 (2H, m), 3.56-3.76 (2H, m), 3.79-4.12 (5H, m), 6.25 (1H, t, J = 6.2 Hz), 7.32 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.37-7.53 (2H, m), 7.76 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.27 (1H, d, J = 4.9 Hz).
D) tert-부틸 (6R,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-{[2-옥소-3-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-1(2H)-일]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
탄산수소나트륨 (829 mg, 9.87 mmol) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (686 mg, 9.87 mmol) 를, tert-부틸 (6R,7R)-6-[(3-시아노-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸]-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (590 mg, 1.23 mmol) 의 DMSO (4 mL) 중 용액에 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 5 시간 교반했다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 THF (10 mL) 로 희석하고, 디아자바이시클로운데센 (0.184 mL, 1.23 mmol) 및 카르보닐-1,1'-비스이미다졸 (299 mg, 1.85 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 70℃ 에서 2 시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔류물을 1N 염산으로 산성화하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 에탄올-헥산으로부터 재결정화해 표제 화합물 (480 mg, 0.893 mmol, 72.6%) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.53 (9H, s), 2.89 (1H, brs), 3.05-3.30 (2H, m), 3.62 (1H, t, J = 11.7 Hz), 3.77 (1H, t, J = 11.5 Hz), 3.95-4.16 (4H, m), 4.34 (1H, d, J = 12.1 Hz), 6.47 (1H, t, J = 6.6 Hz), 7.19-7.28 (1H, m), 7.29-7.35 (1H, m), 7.53 (1H, brs), 8.26 (1H, d, J = 6.4 Hz), 8.57 (1H, d, J = 5.3 Hz), 10.39 (1H, brs).
E) 1-{[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-3-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2(1H)-온 모노히드로클로라이드
14 N 염화수소-에탄올 용액 (2 mL, 28.00 mmol) 을 tert-부틸 (6R,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-{[2-옥소-3-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-1(2H)-일]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (795 mg, 1.48 mmol) 의 에탄올 (8 mL) 중 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 교반하고, 80℃ 에서 15 분간 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔류물을 여과로써 수집하고, 에탄올-헥산으로 세정해 표제 화합물 (655 mg, 1.383 mmol, 93%) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ3.10-3.39 (5H, m), 3.76-3.90 (2H, m), 3.98-4.09 (2H, m), 4.55 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.39 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.59 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.66 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.85 (1H, dd, J = 6.8, 1.9 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 7.2, 2.3 Hz), 9.45 (1H, brs), 12.00 (1H, brs), 1H 비검출.
MS (ESI+): [M+H]+ 437.0.
실시예 32
N-{[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}아세트아미드 0.5 푸마레이트
A) tert-부틸 (6S,7R)-6-(아지도메틸)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
DMF (15 mL) 중 tert-부틸 (6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-{[(메틸술포닐)옥시]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (1.43 g) 의 용액에, 나트륨 아지드 (322 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 70℃ 에서 하룻밤 교반했다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 증류수를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시켜 표제 화합물 (1.23 g) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H-Boc]+ 301.0, 302.9.
B) tert-부틸 (6R,7R)-6-(아미노메틸)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6S,7R)-6-(아지도메틸)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (1.23 g) 의 THF (12.5 mL) 및 증류수 (2.5 mL) 중 용액에, 트리페닐포스핀 (967 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물에 증류수를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올) 로 정제해 표제 화합물을 수득했다 (1.12 g).
MS (ESI+): [M+H]+ 375.4, 377.3.
C) tert-부틸 (6R,7R)-6-[(아세틸아미노)메틸]-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6R,7R)-6-(아미노메틸)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (150 mg) 의 THF (2 mL) 중 용액에, 트리에틸아민 (0.084 mL) 및 아세틸 클로라이드 (47 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 빙냉 하 2 시간 동안 교반했다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 증류수를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물을 수득했다 (162 mg).
MS (ESI+): [M+H-Boc]+ 317.0.
D) N-{[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}아세트아미드 0.5 푸마레이트
tert-부틸 (6R,7R)-6-[(아세틸아미노)메틸]-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (160 mg) 의 에탄올 (0.5 mL) 중 용액에, 4.0 M 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (3 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반했다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물에, 1 N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 2 회 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 에탄올 중에 용해하고, 푸마르산 (39.3 mg) 의 에탄올 중 용액을 첨가했다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 수득한 결정을 에탄올-에틸 아세테이트로부터 재결정화해, 표제 화합물 (73.5 mg) 을 무색 결정으로서 수득했다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.73 (3H, s), 2.17 (1H, td, J = 8.9, 4.4 Hz), 2.78-3.05 (6H, m), 3.58 (1H, ddd, J = 12.7, 8.7, 4.2 Hz), 3.91 (1H, dt, J = 12.6, 3.2 Hz), 4.27 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.49 (1H, s), 7.29-7.46 (1H, m), 7.54-7.72 (2H, m), 7.88 (1H, t, J = 5.3 Hz), 2H 비검출.
MS (ESI+): [M+H]+ 317.3, 319.3.
실시예 33
N-{[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-2-메톡시아세트아미드 모노히드로클로라이드
A) tert-부틸 (6R,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-{[(메톡시아세틸)아미노]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6R,7R)-6-(아미노메틸)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (165 mg) 의 THF (2.5 mL) 중 용액에, 트리에틸아민 (89 mg) 및 메톡시아세틸 클로라이드 (71.6 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 교반했다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 증류수를 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물을 수득했다 (161 mg).
MS (ESI+): [M+1]+ 447.1, 449.0.
B) N-{[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-2-메톡시아세트아미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-{[(메톡시아세틸)아미노]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (161 mg) 의 에탄올 (1 mL) 중 용액에, 14.0 M 염화수소-에탄올 용액 (2 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 교반했다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 수득한 결정을 에탄올로부터 재결정화해, 표제 화합물 (125 mg) 을 무색 결정으로서 수득했다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.54-2.69 (1H, m), 2.79-2.90 (1H, m), 3.01 (1H, dq, J = 8.5, 7.0 Hz), 3.07-3.32 (7H, m), 3.71-3.86 (3H, m), 3.91-4.03 (1H, m), 4.39 (1H, d, J = 10.2 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 8.3, 2.1 Hz), 7.67 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.76 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.07 (1H, t, J = 6.1 Hz), 9.02 (1H, brs), 9.42 (1H, brs).
MS (ESI+): [M+H]+ 347.0, 349.0.
실시예 34
N-{[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}메탄술폰아미드 모노히드로클로라이드
A) tert-부틸 (6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-{[(메틸술포닐)아미노]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6R,7R)-6-(아미노메틸)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (150 mg) 의 THF (2 mL) 중 용액에, 트리에틸아민 (60.7 mg) 및 메탄술포닐 클로라이드 (68.7 mg) 를 빙냉 하 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반했다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 증류수를 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 2 회 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물을 수득했다 (161 mg).
MS (ESI+): [M+H-Boc]+ 353.0, 355.0.
B) N-{[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}메탄술폰아미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-{[(메틸술포닐)아미노]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (162 mg) 의 에탄올 (0.5 mL) 중 용액에, 4.0 M 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (3 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 교반했다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 수득한 결정을 에탄올-물로부터 재결정화해, 표제 화합물 (109 mg) 을 무색 결정으로서 수득했다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.52-2.61 (1H, m), 2.69-2.79 (2H, m), 2.83 (3H, s), 3.15 (1H, dt, J = 13.1, 4.0 Hz), 3.20-3.32 (2H, m), 3.44 (1H, dd, J = 13.8, 2.3 Hz), 3.79 (1H, ddd, J = 13.6, 8.9, 4.2 Hz), 4.02 (1H, dt, J = 13.8, 4.4 Hz), 4.38 (1H, d, J = 10.2 Hz), 7.26 (1H, t, J = 6.4 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 8.3, 2.1 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.72 (1H, d, J = 1.9 Hz), 9.19 (2H, brs).
MS (ESI+): [M+H]+ 352.9, 355.0.
실시예 35
N-{[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}술파미드 모노히드로클로라이드
A) tert-부틸 (6S,7R)-6-({[(tert-부톡시카르보닐)술파모일]아미노}메틸)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6R,7R)-6-(아미노메틸)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (100 mg) 의 아세토니트릴 (2 mL) 중 용액에, 문헌 [Organic Letters, 2001, 3 (14), 2241-2243] 에 기재된 방법으로 제조된 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-[4-(디메틸아자늄일리덴)-1,4-디히드로피리딘-1-일술포닐]아자니드 (181 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 증류수를 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물을 수득했다 (172 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.50 (18H, d, J = 5.3 Hz), 2.16-2.36 (1H, m), 2.79-2.94 (1H, m), 2.97-3.19 (2H, m), 3.43 (1H, dd, J = 15.1, 6.4 Hz), 3.58 (1H, td, J = 12.3, 2.3 Hz), 4.01-4.15 (3H, m), 4.28 (1H, d, J = 9.4 Hz), 6.88 (1H, brs), 7.15 (1H, dd, J = 8.1, 4.3 Hz), 7.20-7.29 (1H, m), 7.41 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.52 (1H, d, J = 1.5 Hz).
B) N-{[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}술파미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6S,7R)-6-({[(tert-부톡시카르보닐)술파모일]아미노}메틸)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (172 mg) 의 에탄올 (0.5 mL) 중 용액에, 4.0 M 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (3 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 교반했다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 수득한 결정을 에탄올-물로부터 재결정화하여 표제 화합물 (89 mg) 을 무색 결정으로서 수득했다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.52-2.61 (1H, m), 2.61-2.70 (2H, m), 3.10-3.31 (3H, m), 3.39-3.54 (1H, m), 3.80 (1H, ddd, J = 12.5, 8.3, 3.8 Hz), 4.02 (1H, dt, J = 14.0, 3.8 Hz), 4.40 (1H, d, J = 10.2 Hz), 6.56 (2H, s), 6.78 (1H, t, J = 6.4 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.67 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.71 (1H, d, J = 1.9 Hz), 9.19 (2H, brs).
MS (ESI+): [M+H]+ 354.1, 356.0.
실시예 36
N-[(6R,7S)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]아세트아미드 모노푸마레이트
A) tert-부틸 (6R,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-포르밀-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (10 g) 의 아세토니트릴 (133 mL) 중 용액에, Dess-Martin 퍼요오디난 (13.53 g) 을 빙냉 하 첨가하고, 혼합물을 빙냉 하 3 시간 교반했다. 반응 혼합물에, 포화 수성 탄산수소나트륨 및 나트륨 티오술페이트 포화 수용액을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 증류수 및 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물을 수득했다 (8.3 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.43-1.56 (9H, m), 2.87-3.37 (2H, m), 3.48-3.77 (2H, m), 3.80-4.20 (2H, m), 4.34 (1H, d, J = 15.1 Hz), 4.69-5.13 (1H, m), 7.18 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.33-7.40 (1H, m), 7.40-7.56 (1H, m), 9.46-9.85 (1H, m).
MS (ESI+): [M+H-Boc]+ 274.0.
B) (6R,7R)-4-(tert-부톡시카르보닐)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-카르복실산
tert-부틸 (6R,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-포르밀-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (7.3 g) 의 2-메틸-2-부텐 (45 mL), tert-부탄올 (100 mL) 및 THF (100 mL) 중 혼합 용액에, 나트륨 클로라이트 (10.58 g) 및 칼륨 디히드로겐포스페이트 (16.38 g) 의 물 (160 mL) 중 용액을 빙냉 하 적가하고, 혼합물을 빙냉 하 2 시간 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석했다. 희석된 용액을 증류수 및 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물을 수득했다 (7.0 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.34-1.56 (9H, m), 2.73-3.08 (1H, m), 3.14-3.91 (3H, m), 3.94-4.25 (3H, m), 4.73 (1H, d, J = 10.2 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.45 (1H, d, J = 1.9 Hz), 1H 비검출.
C) tert-부틸 (6R,7S)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-({[2-(트리메틸실릴)에톡시]카르보닐}아미노)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
(6R,7R)-4-(tert-부톡시카르보닐)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-카르복실산 (1.0 g) 의 톨루엔 (10 mL) 중 용액에, 디페닐포스포릴 아지드 (0.828 mL) 및 트리에틸아민 (0.536 mL) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 90℃ 에서 30 분간 교반했다. 반응 혼합물에, 2-(트리메틸실릴)에탄올 (0.727 mL) 을 90℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 90℃ 에서 2 시간 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석했다. 희석된 용액을 증류수 및 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물을 수득했다 (0.67 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.00 (9H, s), 1.53 (9H, s), 1.61-1.65 (2H, m), 3.04-3.24 (1H, m), 3.41-3.77 (2H, m), 3.86-4.20 (7H, m), 5.05-6.02 (1H, m), 7.14-7.25 (1H, m), 7.37 (2H, s).
D) tert-부틸 (6R,7S)-6-아미노-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6R,7S)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-({[2-(트리메틸실릴)에톡시]카르보닐}아미노)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (0.67 g) 의 THF (5 mL) 중 용액에, 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 (5.2 mL) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 5 시간 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석했다. 희석된 용액을 증류수 및 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 하 증발시켜 표제 화합물을 수득했다 (0.4 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.51 (11H, s), 3.08 (1H, brs), 3.32-3.84 (5H, m), 3.94 (1H, d, J = 9.1 Hz), 4.05-4.13 (1H, m), 7.22 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.39-7.46 (1H, m), 7.50 (1H, d, J = 1.9 Hz).
MS (ESI+): [M+H]+ 361.1.
E) tert-부틸 (6R,7S)-6-(아세틸아미노)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6R,7S)-6-아미노-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (1.3 g) 의 THF (13 mL) 중 용액에, 트리에틸아민 (0.752 mL) 및 아세틸 클로라이드 (0.385 mL) 를 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 0℃ 에서 실온까지 점차적으로 가온시키고 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석했다. 희석된 용액을 증류수 및 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물을 수득했다 (0.965 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.54 (9H, s), 1.87 (3H, s), 3.02-3.23 (1H, m), 3.45-3.73 (2H, m), 3.83-4.17 (4H, m), 4.45 (1H, brs), 6.83 (1H, brs), 7.20 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.32-7.58 (2H, m).
MS (ESI+): [M+H-t-Bu]+ 346.9.
F) N-[(6R,7S)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]아세트아미드 모노푸마레이트
tert-부틸 (6R,7S)-6-(아세틸아미노)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (200 mg) 에, 4.0 M 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (4 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 교반했다. 감압 하 농축에 의해 수득한 잔류물을 고체 상 추출 수지 (컬럼: PL StrastoSphere 고체상 추출 수지 (PL-HCO3 MP StratoSpheresTM), 500 mg, StrastoSphere, 이동상: 메탄올) 에 의해 탈염시켰다. 감압 하 농축에 의해 수득한 잔류물의 에탄올 중 용액에, 푸마르산 (33.7 mg) 의 에탄올 중 용액을 첨가했다. 혼합물을 감압 하에서 농축해 표제 화합물을 수득했다 (130 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.74 (3H, s), 2.87-3.14 (4H, m), 3.59-3.80 (1H, m), 3.97-4.17 (2H, m), 4.47 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.56 (2H, s), 7.23-7.39 (1H, m), 7.47-7.67 (2H, m), 8.31 (1H, d, J = 8.7 Hz).
MS (ESI+): [M+H]+ 303.2.
실시예 37
N-[(6R,7S)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]술파미드 모노히드로클로라이드
A) tert-부틸 (6R,7S)-6-{[(tert-부톡시카르보닐)술파모일]아미노}-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6R,7S)-6-아미노-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (300 mg) 의 아세토니트릴 (5 mL) 중 용액에, 문헌 [Organic Letters, 3 (14), 2241-2243 (2001)] 에 기술된 방법에 의해 제조된 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-[4-(디메틸아자늄일리덴)-1,4-디히드로피리딘-1-일술포닐]아자니드 (375 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석했다. 희석된 용액을 증류수 및 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 및 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물을 수득했다 (200 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.36-1.65 (18H, m), 2.92-3.28 (1H, m), 3.41-4.29 (7H, m), 6.79 (1H, brs), 7.19 (1H, dd, J = 8.1, 2.1 Hz), 7.36-7.43 (1H, m), 7.47 (1H, d, J = 1.9 Hz), 1H 비검출.
MS (ESI+): [M-H]+ 538.1.
B) N-[(6R,7S)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]술파미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7S)-6-{[(tert-부톡시카르보닐)술파모일]아미노}-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (200 mg) 에, 4.0 M 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (4 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 교반했다. 감압 하 농축에 의해 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산으로 세정해 표제 화합물 (105 mg) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ3.24 (2H, dd, J = 6.2, 4.0 Hz), 3.41 (1H, dd, J = 14.4, 7.6 Hz), 3.51-3.62 (1H, m), 3.79-3.97 (2H, m), 4.02-4.20 (1H, m), 4.48 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.71 (2H, s), 7.20 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.67 (1H, d, J = 1.9 Hz), 9.41-9.83 (2H, m).
MS (ESI+): [M+H]+ 340.0.
실시예 38
N-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-2-메톡시아세트아미드 모노히드로클로라이드
A) tert-부틸 (6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6RS,7SR)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트의 라세메이트 (14.7 g) 를 HPLC (CHIRALPAK AD, 50 mmIDx500 mmL, DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. 제작, 이동상: 헥산/에탄올 = 900/100) 로써 분리해, 단기간의 체류 시간을 갖는 표제 화합물 (7.1 g) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.51 (9H, s), 2.03-2.20 (1H, m), 3.02-3.74 (5H, m), 4.02-4.16 (3H, m), 4.21 (1H, dd, J = 9.8, 4.5 Hz), 4.34 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.08 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 10.0, 1.7 Hz), 7.29-7.41 (1H, m).
B) tert-부틸 (6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-{[(메틸술포닐)옥시]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (4.50 g) 의 THF (41.7 mL) 중 용액에, 트리에틸아민 (3.49 mL) 및 메탄술포닐 클로라이드 (1.94 mL) 를 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 3 시간 교반했다. 반응 혼합물에, 증류수를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 증류수 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 하 증발시켜 표제 화합물을 수득했다 (6.01 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.50 (9H, s), 2.33-2.46 (1H, m), 2.85-3.08 (3H, m), 3.42-3.57 (1H, m), 3.57-3.92 (5H, m), 3.96-4.18 (2H, m), 4.22 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.05 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 9.4, 1.9 Hz), 7.34-7.43 (1H, m).
C) tert-부틸 (6S,7R)-6-(아지도메틸)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-{[(메틸술포닐)옥시]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (4.00 g) 의 DMF (46 mL) 중 용액에, 나트륨 아지드 (891 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 70℃ 에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물에, 증류수를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 증류수 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 여과로써 정제해 표제 화합물을 수득했다 (6.76 g).
MS (ESI+): [M+H-Boc]+ 285.1.
D) tert-부틸 (6R,7R)-6-(아미노메틸)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6S,7R)-6-(아지도메틸)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (3.51 g) 의 THF (38 mL) 및 증류수 (7.7 mL) 중 용액에, 트리페닐포스핀 (2.87 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물에, 증류수를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 희석된 용액을 증류수 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올) 로 정제해 표제 화합물을 수득했다 (2.42 g).
MS (ESI+): [M+H]+ 359.1.
E) tert-부틸 (6R,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-{[(메톡시아세틸)아미노]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6R,7R)-6-(아미노메틸)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (1.30 g) 의 THF (18 mL) 중 용액에, 트리에틸아민 (0.757 mL) 및 메톡시아세틸 클로라이드 (472 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물에, 증류수를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 희석된 용액을 증류수 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물을 수득했다 (1.11 g).
MS (ESI+): [M+H]+ 431.2.
F) N-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-2-메톡시아세트아미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-{[(메톡시아세틸)아미노]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (1.11 g) 의 에탄올 (13 mL) 중 용액에, 14.0 M 염화수소-에탄올 용액 (12.0 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 교반했다. 감압하 농축에 의해 수득한 결정을 에탄올-헥산으로부터 재결정화해 표제 화합물을 수득했다 (715 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.55-2.69 (1H, m), 2.80-2.90 (1H, m), 2.95-3.31 (8H, m), 3.72-3.85 (3H, m), 3.92-4.01 (1H, m), 4.39 (1H, d, J = 10.2 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 8.3, 1.5 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 10.6, 1.5 Hz), 7.58-7.66 (1H, m), 8.00-8.14 (1H, m), 8.92-9.58 (2H, m).
MS (ESI+): [M+H]+ 331.1.
실시예 39
N-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-2-[(2H3)메틸옥시]아세트아미드 모노히드로클로라이드
A) tert-부틸 (6R,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-[({[(2H3)메틸옥시]아세틸}아미노)메틸]-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6R,7R)-6-(아미노메틸)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (300 mg), 2-(2H3)메톡시아세트산 (93 mg), 1H-벤조트리아졸-1-올 (136 mg) 및 트리에틸아민 (0.291 mL) 의 THF (4.2 mL) 중 용액에, N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (192 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물에, 증류수를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 증류수 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물을 수득했다 (275 mg).
MS (ESI+): [M+H-Boc]+ 334.3.
B) N-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-2-[(2H3)메틸옥시]아세트아미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-[({[(2H3)메틸옥시]아세틸}아미노)메틸]-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (275 mg) 에, 4.0 M 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (4.75 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 교반했다. 감압 하 농축에 의해 수득한 결정을 에탄올-디이소프로필 에테르로 분쇄해 표제 화합물 (206 mg) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.54-2.71 (1H, m), 2.78-2.91 (1H, m), 2.93-3.38 (7H, m), 3.77-3.86 (1H, m), 3.90-4.05 (1H, m), 4.40 (1H, d, J = 10.2 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 8.3, 1.5 Hz), 7.48-7.66 (2H, m), 8.00-8.14 (1H, m), 8.94-9.75 (2H, m).
실시예 40
N-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-2-에톡시아세트아미드 모노히드로클로라이드
A) tert-부틸 (6R,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-{[(에톡시아세틸)아미노]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6R,7R)-6-(아미노메틸)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (150 mg), 에톡시아세트산 (35 mg), 1H-벤조트리아졸-1-올 (67.8 mg) 및 트리에틸아민 (0.146 mL) 의 THF (2.1 mL) 중 용액에, N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (96 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물에, 증류수를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 증류수 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물을 수득했다 (125 mg).
MS (ESI+): [M+H]+ 445.1.
B) N-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-2-에톡시아세트아미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-{[(에톡시아세틸)아미노]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (125 mg) 에, 4.0 M 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (2.11 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 교반했다. 감압 하 농축에 의해 수득한 잔류물을 에탄올-디이소프로필 에테르로부터 재결정화해 표제 화합물 (92.0 mg) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.14 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.57-2.72 (1H, m), 2.78-2.90 (1H, m), 2.97-3.29 (5H, m), 3.44 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.73-3.86 (3H,m), 3.91-4.03 (1H, m), 4.40 (1H, d, J = 10.2 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 8.1, 1.7 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 10.6, 1.9 Hz), 7.58-7.67 (1H, m), 7.97 (1H, t), 8.99-9.70 (2H, m).
실시예 41
N-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-2-(1-메틸에톡시)아세트아미드 모노히드로클로라이드
A) tert-부틸 (6R,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-({[(1-메틸에톡시)아세틸]아미노}메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6R,7R)-6-(아미노메틸)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (300 mg), (1-메틸에톡시)아세트산 (119 mg), 1H-벤조트리아졸-1-올 (136 mg) 및 트리에틸아민 (0.291 mL) 의 THF (4.2 mL) 중 용액에, N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (192 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물에, 증류수를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 증류수 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물을 수득했다 (384 mg).
MS (ESI+): [M+H-Boc]+ 359.3.
B) N-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-2-(1-메틸에톡시)아세트아미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-({[(1-메틸에톡시)아세틸]아미노}메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (384 mg) 에, 4.0 M 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (6.28 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 교반했다. 감압 하 농축에 의해 수득한 잔류물을 에탄올-헥산 용매로 결정화하여, 표제 화합물 (153.4 mg) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.11 (6H, d, J = 6.0 Hz), 2.56-2.71 (1H, m), 2.78-2.91 (1H, m), 2.99-3.33 (7H, m), 3.48-3.62 (1H, m), 3.76-3.87 (1H, m), 3.90-4.05 (1H, m), 4.40 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.48-7.69 (2H, m), 7.83 (1H, t, J = 6.0 Hz), 8.92-9.62 (2H, m).
MS (ESI+): [M+H]+ 359.2.
실시예 42
1-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}피리딘-2(1H)-온 모노히드로클로라이드
A) tert-부틸 (6R,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-[(2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸]-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
60% 나트륨 히드라이드 (45.3 mg, 1.13 mmol) 를 2-히드록시피리딘 (86 mg, 0.91 mmol) 의 1,2-디메톡시에탄 (2 mL) 및 DMF (1 mL) 중 혼합 용액에 실온에서 첨가했다. 실온에서 5 분 동안 교반 후, 리튬 브로마이드 (131 mg, 1.51 mmol) 를 실온에서 첨가했다. 10 분 동안 교반 후, 반응 혼합물에, tert-부틸 (6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-{[(메틸술포닐)옥시]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (331 mg, 0.76 mmol) 의 1,2-디메톡시에탄 (2 mL) 중 용액을 첨가했다. 반응 혼합물을 하룻밤 80℃ 에서 교반했다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제해 표제 화합물 (267 mg, 0.611 mmol, 81%) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.33-1.58 (9H, m), 2.55-2.96 (1H, m), 3.11-3.35 (1H, m), 3.45-3.80 (3H, m), 3.82-4.01 (2H, m), 4.02-4.26 (2H, m), 6.12 (1H, brs), 6.44 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.88-7.31 (4H, m), 7.37 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.78 (1H, brs).
MS (ESI+): [M+H]+ 437.2.
B) 1-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}피리딘-2(1H)-온 모노히드로클로라이드
14 N 염화수소-에탄올 용액 (1 mL, 14.00 mmol) 을 tert-부틸 (6R,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-[(2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸]-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (267 mg, 0.61 mmol) 의 에탄올 중 용액 (3 mL) 에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 교반했다. 잔류물을 농축하고, 디에틸 에테르를 첨가하고, 혼합물을 잠시 교반했다. 불용물을 여과로써 수집해 표제 화합물 (227 mg, 0.608 mmol, 100%) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ3.04-3.32 (5H, m), 3.64 (1H, dd, J = 13.2, 5.3 Hz), 3.77-3.88 (1H, m), 3.91-4.06 (2H, m), 4.54 (1H, d, J = 9.4 Hz), 6.17 (1H, td, J = 6.7, 1.3 Hz), 6.27-6.33 (1H, m), 7.29-7.40 (2H, m), 7.46 (1H, dd, J = 6.6, 1.7 Hz), 7.50-7.61 (2H, m), 9.24 (1H, brs), 9.80 (1H, brs).
MS (ESI+): [M+H]+ 337.1.
실시예 43
1-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-3-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2(1H)-온 모노히드로클로라이드
A) tert-부틸 (6R,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-[(3-시아노-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸]-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
60% 나트륨 히드라이드 (0.274 g, 6.85 mmol) 을, 3-시아노-2-히드록시피리딘 (0.658 g, 5.48 mmol) 의 1,2-디메톡시에탄 (10 mL)-DMF (5 mL) 중 혼합 용액에 빙냉 하 첨가하고, 혼합물을 20 분간 교반했다. 반응 용액에, 리튬 브로마이드 (0.793 g, 9.13 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 교반했다. 반응 용액에, tert-부틸 (6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-{[(메틸술포닐)옥시]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (2 g, 4.57 mmol) 의 1,2-디메톡시에탄 (10 mL) 중 용액을 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 물을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제해 표제 화합물 (1.757 g, 3.80 mmol, 83%) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.52 (9H, s), 2.90 (1H, brs), 3.06-3.28 (2H, m), 3.55-3.75 (2H, m), 3.81-4.12 (5H, m), 6.26 (1H, t, J = 6.2 Hz), 7.18 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.41 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.76 (1H, d, J = 6.4 Hz), 8.31 (1H, d, J = 5.3 Hz).
B) tert-부틸 (6R,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-{[2-옥소-3-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-1(2H)-일]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
탄산수소나트륨 (2.53 g, 30.14 mmol) 및 히드록실아민 모노히드로클로라이드 (2.094 g, 30.14 mmol) 를, tert-부틸 (6R,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-[(3-시아노-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸]-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (1.74 g, 3.77 mmol) 의 DMSO (4 mL) 중 용액에 첨가하고, 혼합물을 하룻밤 80℃ 에서 교반했다. 반응 혼합물에, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 THF (15 mL) 중에 용해하고, 디아자바이시클로운데센 (0.564 mL, 3.77 mmol) 및 1,1'-카르보닐디이미다졸 (0.917 g, 5.66 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 환류 하 2 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 1 N 염산을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제해 표제 화합물 (1.826 g, 3.51 mmol, 93%) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.54 (9H, s), 2.79-2.96 (1H, m), 3.13 (1H, t, J = 11.5 Hz), 3.26 (1H, dd, J = 14.7, 4.5 Hz), 3.61 (1H, t, J = 11.3 Hz), 3.76 (1H, t, J = 11.9 Hz), 4.01 (1H, d, J = 10.2 Hz), 4.05-4.18 (3H, m), 4.49 (1H, d, J = 12.5 Hz), 6.49 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 8.3, 1.5 Hz), 7.15 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.35 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.28 (1H, dd, J = 7.4, 1.7 Hz), 8.69 (1H, d, J = 6.0 Hz), 10.46 (1H, brs).
C) 1-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-3-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2(1H)-온 모노히드로클로라이드
14 N 염화수소-에탄올 용액 (0.5 mL, 7.00 mmol) 을, tert-부틸 (6R,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-{[2-옥소-3-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-1(2H)-일]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (180 mg, 0.35 mmol) 의 에탄올 (2 mL) 중 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 교반했다. 반응 혼합물을 에탄올 (4 mL) 로 희석하고, 혼합물을 환류 하 10 분 동안 가열했다. 침전된 결정을 여과로써 수집하여 표제 화합물 (149 mg, 0.325 mmol, 94%) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ3.08-3.35 (5H, m), 3.76-3.89 (2H, m), 3.98-4.10 (2H, m), 4.55 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.41 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 8.1, 1.7 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 10.6, 1.9 Hz), 7.56 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.85 (1H, dd, J = 6.6, 2.1 Hz), 7.91 (1H, dd, J = 7.2, 2.3 Hz), 9.19 (1H, brs), 9.71 (1H, brs), 12.22 (1H, brs).
MS (ESI+): [M+H]+ 421.0.
실시예 44
1-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 모노히드로클로라이드
A) tert-부틸 (6R,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-{[3-(메톡시카르보닐)-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
메틸 2-히드록시피리딘-3-카르복실레이트 (1.48 g) 및 탄산칼륨 (2.23 g) 을 tert-부틸 (6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-{[(메틸술포닐)옥시]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (3.53 g) 의 1,2-디메톡시에탄 (70 mL) 중 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 80℃ 에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 물을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제해 표제 화합물 (2.88 g) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.51 (9H, brs), 2.99 (1H, brs), 3.17 (2H, d, J = 13.6 Hz), 3.43-3.79 (3H, m), 3.87 (3H, s), 3.89-4.12 (4H, m), 6.23 (1H, brs), 7.06-7.24 (2H, m), 7.29-7.44 (1H, m), 7.97-8.16 (1H, m), 8.20 (1H, brs).
MS (ESI+): [M+H]+ 495.1.
B) 1-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 모노히드로클로라이드
2 N 수산화나트륨 수용액 (8.73 mL) 을 tert-부틸 (6R,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-{[3-(메톡시카르보닐)-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (2.88 g) 의 에탄올 (25 mL) 중 용액에 첨가하고, 혼합물을 40℃ 에서 2 시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 디에틸 에테르를 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 물로 추출했다. 수성 층을 1 N 염산으로 중화시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물의 에틸 아세테이트 (5 mL) 중 용액에, 4 N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (22 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 아세토니트릴을 잔류물에 첨가하고, 침전물을 여과로써 수집했다. 수득한 고체를 10% 수성 아세토니트릴 (17 mL) 중 용해하고, 불용물을 여과해냈다. 모액에 아세토니트릴 (50 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 하룻밤 교반했다. 수득한 결정을 여과로써 수집하여 표제 화합물 (2.01 g) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ3.10-3.31 (5H, m), 3.77-3.87 (1H, m), 3.92 (1H, dd, J = 13.6, 5.7 Hz), 4.03 (1H, dt, J = 13.8, 4.4 Hz), 4.15 (1H, dd, J = 13.6, 7.6 Hz), 4.58 (1H, d, J = 9.4 Hz), 6.66 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.26 (1H, dd, J = 8.1, 1.7 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 10.4, 1.7 Hz), 7.51-7.58 (1H, m), 8.06 (1H, dd, J = 6.8, 1.9 Hz), 8.27 (1H, dd, J = 7.2, 1.9 Hz), 9.12 (1H, brs), 9.70 (1H, brs), 14.24 (1H, brs).
MS (ESI+): [M+H]+ 381.1.
실시예 45
(1S)-1-[(6R,7R)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]에탄-1,2-디올 모노히드로클로라이드
A) (2RS,3RS)-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(3,4-디클로로페닐)-3-히드록시부탄니트릴
3,4-디클로로벤질 시아니드 (28.3 g) 의 THF (300 mL) 중 용액에, 1.6 M n-부틸리튬/헥산 용액 (100 mL) 을 아르곤 퍼징 하 -78℃ 에서 적가하고, 혼합물을 10 분간 교반했다. 이어서, 2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)아세트알데히드 (29.2 g) 를 -78℃ 에서 적가하고, 혼합물을 10 분간 교반했다. 혼합물을 물로 -78℃ 에서 켄칭하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액; 헥산:에틸 아세테이트 (10% - 50%)) 로 정제해 황색 오일 (53.5 g) 을 수득하고, 이를 빙냉 헥산으로부터 결정화하여 표제 화합물 (23.3 g) 을 무색 결정으로서 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.10 (6H, d, J = 3.0 Hz), 0.92 (9H, s), 2.54 (1H, d, J = 6.4 Hz), 3.50-3.63 (1H, m), 3.64-3.74 (1H, m), 3.85-3.96 (1H, m), 4.05 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.15-7.31 (1H, m), 7.48 (2H, m).
상술된 결정화에서의 모액을 농축시켜, (2RS,3SR)-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(3,4-디클로로페닐)-3-히드록시부탄니트릴 및 (2RS,3RS)-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(3,4-디클로로페닐)-3-히드록시부탄니트릴의 약 6:1 혼합물을 황색 오일 (27.5 g) 로서 수득했다.
B) (2RS)-(3,4-디클로로페닐)[(4RS)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]에탄니트릴
(2RS,3RS)-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(3,4-디클로로페닐)-3-히드록시부탄니트릴 (152 g) 의 톨루엔 (1000 mL) 중 용액에, 2,2-디메톡시프로판 (131.8 g) 및 p-톨루엔술폰산 (8.02 g) 을 첨가하고, 혼합물을 질소 퍼징 하 80℃ 에서 2 시간 교반했다. 빙냉 하, 혼합물을 포화 수성 탄산수소나트륨으로 중화하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로부터 결정화하여 표제 화합물 (99 g) 을 무색 결정으로서 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.35 (3H, s), 1.48 (3H, s), 3.79-3.90 (2H, m), 4.06 (1H, dd, J = 9.1, 6.1 Hz), 4.37 (1H, q, J = 5.7 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.47-7.51 (2H, m).
C) (2RS)-2-(3,4-디클로로페닐)-2-[(4RS)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]에타민
(2RS)-(3,4-디클로로페닐)[(4RS)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]에탄니트릴 (10.0 g) 의 톨루엔 (100 mL) 중 용액에, 1.5 M 디이소부틸알루미늄 히드라이드/톨루엔 용액 (51.3 mL) 를 질소 퍼징 하 -78℃ 에서 적가하고, 혼합물을 3 시간 동안 교반했다. 반응을 물로 -78℃ 에서 켄칭한 후, 탄산칼륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 염수로 세정하고, 및 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 증발시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득했다 (10.2 g). 이를 다음 단계를 위해 정제 없이 사용했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.2-1.7 (2H, br), 1.36 (3H, s), 1.44 (3H, s), 2.70 (1H, td, J = 8.7, 4.9 Hz), 2.97 (1H, dd, J = 12.8, 8.3 Hz), 3.26 (1H, dd, J = 12.8, 4.9 Hz), 3.46-3.52 (1H, m), 3.76 (1H, dd, J = 8.3, 6.0 Hz), 4.19-4.28 (1H, m), 7.06 (1H, dd, J = 8.1, 2.1 Hz), 7.32 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.41 (1H, d, J = 8.3 Hz).
D) (2RS)-N-벤질-2-(3,4-디클로로페닐)-2-[(4RS)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]에타민
(2RS)-2-(3,4-디클로로페닐)-2-[(4RS)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]에타민 (10.1 g) 의 톨루엔 (200 mL) 중 용액에, 벤즈알데히드 (4.43 g) 를 실온에서 첨가했다. Dean-Stark 장치에 의한 탈수 동안 1 시간 혼합물을 환류 하 가열한 다음 실온으로 냉각하고 감압 하 농축했다. 잔류물에, 메탄올 (60 mL) 을 첨가하고, 나트륨 테트라히드로보레이트 (658 mg) 를 빙냉 하 첨가하고, 혼합물을 1 시간 교반했다. 반응을 물로 켄칭하고, 메탄올을 감압 하 증발시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 염수로 세정하고, 및 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액; 헥산:에틸 아세테이트 (5% - 100%)) 로 정제해 표제 화합물 (7.96 g) 을 황색 오일로서 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.31-1.37 (3H, m), 1.38-1.44 (3H, m), 1.59 (2H, brs), 2.82-2.96 (1H, m), 3.08-3.22 (1H, m), 3.49 (1H, dd, J = 8.7, 6.8 Hz), 3.67-3.85 (2H, m), 4.07-4.25 (1H, m), 4.70 (1H, s), 7.03 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.17-7.41 (7H, m).
MS (ESI+): [M+H]+ 380.2.
E) (2RS,3RS)-4-(벤질아미노)-3-(3,4-디클로로페닐)부탄-1,2-디올
(2RS)-N-벤질-2-(3,4-디클로로페닐)-2-[(4RS)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]에타민 (7.95 g) 의 THF (32 mL) 중 용액에, 1.0 N 염산 (31.4 mL) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 질소 퍼징 하 50℃ 에서 3 시간 교반했다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출했다. 유기층을 염수로 세정하고, 및 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 증발시켜 표제 화합물을 담갈색 오일로서 수득했다 (7.50 g). 이를 다음 단계에 정제 없이 사용했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.60-2.63 (2H, m), 2.89 (1H, ddd, J = 11.2, 8.4, 3.0 Hz), 3.01 (1H, dd), 3.11 (1H, d, J = 11.3 Hz), 3.23 (1H, dd, J = 11.7, 3.8 Hz), 3.47 (1H, dd, J = 11.5, 3.2 Hz), 3.76-3.91 (2H, m), 3.97 (1H, dt, J = 8.3, 3.4 Hz), 4.70 (1H, s), 7.03 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.18-7.47 (7H, m).
MS (ESI+): [M+H]+ 340.2.
F) (2RS,3RS)-4-(벤질아미노)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-3-(3,4-디클로로페닐)부탄-2-올
tert-부틸디메틸클로로실란 (3.65 g) 의 THF (10 mL) 중 용액을 (2RS,3RS)-4-(벤질아미노)-3-(3,4-디클로로페닐)부탄-1,2-디올 (7.50 g) 및 트리에틸아민 (9.22 mL) 의 THF (35 mL) 중 용액에, 0℃ 에서 적가했다. 질소 퍼징 하, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 물을 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액; 헥산:에틸 아세테이트 (0% - 100%)) 로 정제해 표제 화합물 (6.42 g) 을 담황색 오일로서 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ-0.09-0.05 (6H, m), 0.80-0.93 (9H, m), 1.55-2.67 (1H, m), 2.91-3.05 (2H, m), 3.07-3.19 (1H, m), 3.28 (1H, dd, J = 10.6, 4.5 Hz), 3.39-3.51 (1H, m), 3.79 (2H, s), 3.87 (1H, dt, J = 7.7, 4.1 Hz), 4.71 (1H, s), 7.06 (1H, dd, J = 8.1, 2.1 Hz), 7.19-7.45 (7H, m).
MS (ESI+): [M+H]+ 454.2.
G) N-벤질-N-[(2RS,3RS)-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(3,4-디클로로페닐)-3-히드록시부틸]-2-클로로아세트아미드
(2RS,3RS)-4-(벤질아미노)-1-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-3-(3,4-디클로로페닐)부탄-2-올 (6.40 g) 및 트리에틸아민 (2.16 mL) 의 THF (50 mL) 중 용액에, 클로로아세틸 클로라이드 (1.23 mL) 를 0℃ 에서 적가했다. 혼합물을 0℃ 에서 20 분간 교반하고, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액; 헥산:에틸 아세테이트 (0% - 30%)) 로 정제해 표제 화합물 (6.83 g) 을 담황색 오일로서 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.00 (6H, s), 0.87 (9H, s), 1.55-1.80 (1H, br), 3.00-5.00 (10H, m), 6.95-7.50 (8H, m).
H) (6RS,7RS)-4-벤질-7-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-3-온
N-벤질-N-[(2RS,3RS)-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-2-(3,4-디클로로페닐)-3-히드록시부틸]-2-클로로아세트아미드 (44.7 g) 의 THF (450 mL) 중 용액에, 나트륨 메톡시드 (5.46 g) 를 0℃ 에서 첨가했다. 혼합물을 실온에서 2 시간 교반하고, 물을 첨가하고, 메탄올을 감압 하 증발시켰다. 물을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액; 헥산:에틸 아세테이트 (10% - 50%)) 로 정제해 표제 화합물 (40.6 g) 을 담황색 오일로서 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.86-0.91 (6H, m), 2.05-2.11 (9H, m), 2.98 (1H, ddd, J = 10.0, 7.4, 3.0 Hz), 3.39-3.48 (1H, m), 3.50-3.78 (3H, m), 4.10 (1H, d, J = 14.8 Hz), 4.47 (1H, d, J = 15.9 Hz), 4.68-4.79 (1H, m), 5.05 (1H, d, J = 14.8 Hz), 6.89 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.13 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.21-7.27 (2H, m), 7.28-7.45 (5H, m).
MS (ESI+): [M+H]+ 494.1.
I) (6RS,7RS)-4-벤질-7-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판
(6RS,7RS)-4-벤질-7-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-3-온 (40.5 g) 의 THF (150 mL) 중 용액에, 1.2 M 보란·THF 착물/THF 용액 (150 mL) 을 실온에서 적가하고, 혼합물을 질소 퍼징 하 60℃ 에서 2 시간 교반했다. 실온으로 냉각시킨 후, 물을 조심스럽게 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 염수로 세정하고, 및 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액; 헥산:에틸 아세테이트 (0% - 50%)) 로 정제해 표제 화합물 (30.7 g) 을 담황색 오일로서 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.00-0.03 (6H, m), 0.84-0.90 (9H, m), 1.58-1.65 (2H, m), 2.52-2.65 (1H, m), 2.69-2.79 (1H, m), 2.82-3.07 (2H, m), 3.41-3.57 (2H, m), 3.59 (1H, d, J = 2.7 Hz), 3.61-3.72 (1H, m), 3.73-3.84 (1H, m), 4.06-4.20 (1H, m), 7.17 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.20-7.36 (6H, m), 7.59 (1H, d, J = 2.3 Hz).
MS (ESI+): [M+H]+ 480.2.
J) tert-부틸 (6R,7R)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
(6RS,7RS)-4-벤질-7-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판 (10.0 g) 의 아세토니트릴 (50 mL) 중 용액에, 1-클로로에틸 클로로포르메이트 (4.46 g) 를 첨가하고, 혼합물을 질소 퍼징 하 80℃ 에서 2 시간 동안 교반했다. 실온으로 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 10 분간 교반하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물에 물 (50 mL), THF (50 mL) 및 트리에틸아민 (3.16 g) 을 첨가한 다음, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (6.81 g) 를 적가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반했다. 용매 증발시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액; 헥산:에틸 아세테이트 (10% - 100%)) 로 정제하여 tert-부틸 (6RS,7RS)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (7.14 g) 를 무색 고체로서 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.29-1.55 (9H, m), 1.61-1.79 (1H, m), 2.07-2.27 (1H, m), 2.82-2.99 (1H, m), 3.22-3.99 (7H, m), 4.11-4.33 (1H, m), 7.03 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.29 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.38 (1H, d, J = 7.9 Hz).
MS (ESI+): [M+H-Boc]+ 276.0.
tert-부틸 (6RS,7RS)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (25.6 g) 를 HPLC (컬럼: CHIRALPAK AD LF001, 50 mmIDx500 mmL, DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. 제작, 이동상: 헥산/2-프로판올 = 900/100) 로써 분리하여 장기간의 체류 시간을 갖는 표제 화합물 (11.4 g) 을 수득했다 (거울상체 과잉률 99.9% ee).
게다가, tert-부틸 (6S,7S)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 단기간의 체류 시간을 갖는 화합물 (12.3 g) 로서 수득했다 (거울상체 과잉률 >99.9% ee).
K) tert-부틸 (6R,7R)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-포르밀-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
옥살릴 클로라이드 (1.52 g) 의 THF (20 mL) 중 용액에, 디메틸 술폭시드 (1.87 g) 를 -78℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 20 분간 교반했다. tert-부틸 (6R,7R)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (3.0 g) 의 THF (10 mL) 및 트리에틸아민 (7.78 mL) 중 용액을 -78℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하고 1 시간 동안 교반했다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액; 헥산:에틸 아세테이트 (0% - 50%)) 로 정제해 표제 화합물 (2.89 g) 을 무색 고체로서 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.29-1.54 (9H, m), 3.30 (1H, dt, J = 9.4, 5.5 Hz), 3.67 (4H, brs), 3.89 (1H, brs), 4.04-4.23 (2H, m), 7.10 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.33-7.37 (1H, m), 7.40 (1H, d, J = 8.3 Hz), 9.60 (1H, brs).
L) tert-부틸 (6R,7S)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-에테닐-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (3.59 g) 의 THF (30 mL) 중 현탁액을 질소 퍼징 하 -78℃ 로 냉각하고, 1.6 M n-부틸리튬/헥산 용액 (5.79 mL) 을 첨가했다. 혼합물을 0℃ 로 가온시키고, 20 분간 교반하고, tert-부틸 (6R,7R)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-포르밀-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (2.89 g) 의 THF (50 mL) 중 용액을 첨가했다. 0℃ 에서 20 분간 교반하고 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액; 헥산:에틸 아세테이트 (0% - 30%)) 로 정제해 표제 화합물 (1.10 g) 을 무색 오일로서 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.30-1.50 (9H, m), 2.88 (1H, brs), 3.25-3.60 (3H, m), 3.65-4.40 (4H, m), 4.95-5.15 (2H, m), 5.51-5.72 (1H, m), 6.96-7.04 (1H, m), 7.24-7.29 (1H, m), 7.37 (1H, d, J = 7.9 Hz).
MS (ESI+): [M+H-t-Bu]+ 316.0.
M) tert-부틸 (6R,7R)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-[(1S)-1,2-디히드록시에틸]-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6R,7S)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-에테닐-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (1.08 g) 및 4-메틸모르폴린 N-옥시드 (680 mg) 의 아세토니트릴 (6 mL)/아세톤 (6 mL)/물 (6 mL) 의 혼합 용액에, 오스뮴(VIII) 옥시드 고정화 촉매 I (Wako Pure Chemical Industries, Ltd. cat. 153-02581) (700 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 질소 퍼징 하 실온에서 하룻밤 교반했다. 촉매를 셀라이트를 통해 여과하고 여과물을 농축했다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 증발시켰다 (생성 약 1.07 g). 이로부터의 900 mg 을 HPLC (컬럼: Sunrise C18-SAC 20x150 mm, 이동상: 물/아세토니트릴 (5 mM 암모늄 아세테이트 함유)) 로 정제시켜 표제 화합물 (단기간의 체류 시간을 갖는 부분입체 이성질체) (610 mg) 을 무색 오일로서 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.30-1.54 (9H, m), 2.22 (1H, brs), 2.65 (1H, brs), 2.91-3.06 (1H, m), 3.19-3.83 (7H, m), 3.89 (1H, brs), 3.95 (1H, dd, J = 10.6, 3.0 Hz), 4.26 (1H, brs), 6.99-7.08 (1H, m), 7.29 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.3 Hz).
MS (ESI+): [M+H-Boc]+ 306.0.
게다가, 장기간의 체류 시간을 갖는 tert-부틸 (6R,7R)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-[(1R)-1,2-디히드록시에틸]-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (170 mg) 를 무색 오일로서 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.31-1.56 (9H, m), 2.09-2.66 (2H, m), 3.17-4.01 (10H, m), 4.21 (1H, brs), 7.08 (1H, dd, J = 8.3, 1.5 Hz), 7.33 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.3 Hz).
MS (ESI+): [M+H-Boc]+ 306.0.
N) (1S)-1-[(6R,7R)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]에탄-1,2-디올 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7R)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-[(1S)-1,2-디히드록시에틸]-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (450 mg) 의 에탄올 (8 mL) 중 용액에, 12 mol/kg 염화수소-에탄올 용액 (8 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분간 교반했다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 물-에탄올-디에틸 에테르로부터 결정화하여 표제 화합물 (340 mg) 을 무색 결정으로서 수득했다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.86-3.74 (8H, m), 3.74-4.25 (3H, m), 4.49 (1H, brs), 4.74 (1H, brs), 7.34 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.66 (1H, d, J = 1.9 Hz), 9.17 (1H, brs), 9.77 (1H, brs).
MS (ESI+): [M+H]+ 306.2.
실시예 46
(1R)-1-[(6R,7R)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]에탄-1,2-디올 모노히드로클로라이드
실시예 45, 단계 M) 에서 수득한 tert-부틸 (6R,7R)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-[(1R)-1,2-디히드록시에틸]-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (170 mg) 의 에탄올 (5 mL) 중 용액에, 12 mol/kg 염화수소-에탄올 용액 (5 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반했다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 물 -에탄올-디에틸 에테르로부터 결정화하여 표제 화합물 (115 mg) 을 무색 결정으로서 수득했다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.83-4.67 (12H, m), 4.90 (1H, brs), 7.34 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.64 (2H, brs), 9.09 (1H, brs), 9.74 (1H, brs).
MS (ESI+): [M+H]+ 306.2.
실시예 47
[(7S)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메탄올 모노히드로클로라이드
A) tert-부틸 (7S)-7-(3,4-디클로로페닐)-7-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (7RS)-7-(3,4-디클로로페닐)-7-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트의 라세메이트 (50.4 g) 를 SFC (컬럼: CHIRALPAK AD-H, 30 mmIDx250 mmL, DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. 제작, 이동상: 이산화탄소/2-프로판올 = 65/35) 로써 분리해 장기간의 체류 시간을 갖는 표제 화합물 (20 g) 을 수득했다.
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ1.39 (9H, s), 2.17-2.11 (1H, m), 2.48-2.43 (1H, m), 3.54-3.43 (5H, m), 3.73-3.62 (2H, m), 3.87-3.84 (1H, d, J = 12 Hz), 7.30-7.27 (1H, d, J = 12 Hz), 7.48-7.46 (1H, d, J = 8 Hz), 7.53 (1H, s), 1H 비검출.
MS (ESI+): [M+H]+ 376.0.
B) [(7S)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메탄올 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (7S)-7-(3,4-디클로로페닐)-7-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (206.2 mg) 의 에탄올 (2 mL) 중 용액에, 4 N 염화수소/에틸 아세테이트 용액 (2 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 하룻밤 교반했다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 수득한 결정을 에탄올 및 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 표제 화합물 (134.5 mg) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.34 (1H, dd, J = 16.2, 9.8 Hz), 2.76 (1H, dd, J = 16.6, 7.6 Hz), 3.01-3.21 (3H, m), 3.24-3.37 (2H, m), 3.40-3.50 (1H, m), 3.55-3.67 (1H, m), 3.95-4.07 (1H, m), 5.08 (1H, t, J = 5.9 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 7.57 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.61-7.67 (1H, m), 8.83-9.24 (2H, m).
MS (ESI+): [M+H]+ 277.1.
실시예 48
[(6R*,7R*)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메탄올 모노히드로클로라이드 (체류 시간 단기)
tert-부틸 (6RS,7RS)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (15.8 g) 를 HPLC (CHIRALPAK AD, 50 mmIDx500 mmL, DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. 제작, 이동상: 헥산/2-프로판올 = 800/200) 로써 분리해, 단기간의 체류 시간을 갖는 tert-부틸 (6R*,7R*)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (7.9 g, >99.9% ee., 회수율 100%) 를 수득했다. 상기 화합물을 이용하고 실시예 1, 단계 I 에서와 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 276.1.
실시예 49
[(6R*,7R*)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메탄올 모노히드로클로라이드 (체류 시간 장기)
tert-부틸 (6RS,7RS)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 실시예 48 에서의 방법과 유사한 방법으로 분리하고 표제 화합물을 장기간의 체류 시간을 갖는 tert-부틸 (6R*,7R*)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고 실시예 1, 단계 I 에서와 동일한 방식으로 하여 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 276.1.
실시예 50
(6RS,7SR)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-[(메틸술포닐)메틸]-1,4-옥사제판 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6RS,7RS)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 5 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 338.0.
실시예 51
N-{[(6RS,7RS)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}아세트아미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6RS,7SR)-6-(아미노메틸)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 6, 단계 C 및 D 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+):[M+H]+ 317.0.
실시예 52
1-{[(6RS,7RS)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-3-에틸우레아 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6RS,7SR)-6-(아미노메틸)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 및 에틸 이소시아네이트를 이용하고, 실시예 3, 단계 D 및 E 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+):[M+H]+ 346.1.
실시예 53
N-{[(6RS,7RS)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}메탄술폰아미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6RS,7SR)-6-(아미노메틸)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 8 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+):[M+H]+ 353.0.
실시예 54
N-{[(6RS,7RS)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}술파미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6RS,7SR)-6-(아미노메틸)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 9 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+):[M+H]+ 354.1.
실시예 55
{[(6R*,7R*)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메톡시}아세트산 모노히드로클로라이드
A) tert-부틸 (6R*,7R*)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-{[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에톡시]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
실시예 49 에서 수득한 tert-부틸 (6R*,7R*)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (체류 시간 장기) (500 mg) 의 THF (4.5 mL) 중 용액에, 4-(클로로아세틸)모르폴린 (0.346 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 교반했다. 반응 혼합물에, 증류수를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 희석된 용액을 증류수 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물을 수득했다 (649 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.46-1.56 (9H, m), 2.54-2.67 (1H, m), 3.12-4.08 (18H, m), 4.56-4.64 (1H, m), 7.05-7.15 (1H, m), 7.36-7.48 (2H, m).
B) {[(6R*,7R*)-4-(tert-부톡시카르보닐)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메톡시}아세트산
tert-부틸 (6R*,7R*)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-{[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에톡시]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (649 mg) 의 THF (2.5 mL) 및 메탄올 (2.5 mL) 중 용액에, 리튬 히드록시드 모노히드레이트 (108 mg) 의 증류수 (1.5 mL) 중 용액을 첨가하고, 혼합물을 70℃ 에서 2 시간 교반하였다. 게다가, 리튬 히드록시드 모노히드레이트 (108 mg) 의 증류수 (1.5 mL) 중 용액을 첨가하고, 혼합물을 70℃ 에서 하룻밤 교반하고, 염화암모늄 수용액으로 중화하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 증류수 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 하 증발시켜 표제 화합물을 수득했다 (381 mg).
MS (ESI+): [M-H]+ 432.2.
C) {[(6R*,7R*)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메톡시}아세트산 모노히드로클로라이드
{[(6R*,7R*)-4-(tert-부톡시카르보닐)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메톡시}아세트산 (127 mg) 을 이용하고, 실시예 38, 단계 F 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물 (159 g) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 334.6.
실시예 56
1-({[(6R*,7R*)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메톡시}아세틸)아제티딘-3-올 모노히드로클로라이드
실시예 49 에서 수득한 tert-부틸 (6R*,7R*)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (체류 시간 장기) 를, 실시예 55, 단계 A 및 B 에서의 작동과 유사한 작동으로 카르복실산 유도체로 도모했다. 카르복실산 유도체 및 아제티딘-3-올을 이용하고, 실시예 41, 단계 A 에 따른 아미드화 및 실시예 1, 단계 1 에서의 것과 유사한 작동으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 389.3.
실시예 57
(6R*,7R*)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-{[2-(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)-2-옥소에톡시]메틸}-1,4-옥사제판 모노히드로클로라이드
실시예 49 에서 수득한 tert-부틸 (6R*,7R*)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (체류 시간 장기) 를 실시예 55, 단계 A 및 B 에서의 것과 유사한 작업에 의해 카르복실산 유도체로 도모했다. 카르복실산 유도체 및 티오모르폴린 1,1-디옥시드를 이용하고, 실시예 41, 단계 A 에 따른 아미드화 및 실시예 1, 단계 1 에서의 작업과 유사한 작업으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 451.3.
실시예 58
2-{[(6R*,7R*)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메톡시}벤조산 모노히드로클로라이드
A) tert-부틸 (6R*,7R*)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-{[2-(메톡시카르보닐)페녹시]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
실시예 49 에서 수득한 tert-부틸 (6R*,7R*)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (체류 시간 장기) (500 mg), 메틸 살리실레이트 (0.257 mL) 및 트리페닐포스핀 (1.05 g) 의 THF (5 mL) 중 용액에, 디에틸 아조디카르복실레이트 (1.8 mL, 2.2 M 톨루엔 용액) 를 빙냉 하 적가하고, 혼합물을 점차적으로 0℃ 에서 실온으로 가온시키고 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석했다. 희석된 용액을 증류수 및 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물을 수득했다 (160 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.40-1.52 (9H, m), 3.15-3.52 (2H, m), 3.54-3.75 (3H, m), 3.77-4.02 (6H, m), 4.18-4.32 (1H, m), 4.73 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.70 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.93 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.15 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.31-7.43 (2H, m), 7.46 (1H, brs), 7.75 (1H, d, J = 6.4 Hz).
MS (ESI+): [M+H-Boc]+ 410.2.
B) 2-{[(6R*,7R*)-4-(tert-부톡시카르보닐)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메톡시}벤조산
tert-부틸 (6R*,7R*)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-{[2-(메톡시카르보닐)페녹시]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (160 mg) 의 메탄올 (2 mL) 중 용액에, 8 N 수산화나트륨 수용액 (1 mL) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물을 10% 시트르산 수용액으로 중화하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 하 증발시켜 표제 화합물을 수득했다 (110 mg).
MS (ESI-): [M-H]+ 494.0.
C) 2-{[(6R*,7R*)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메톡시}벤조산 모노히드로클로라이드
2-{[(6R*,7R*)-4-(tert-부톡시카르보닐)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메톡시}벤조산 (50 mg) 에, 4.0 M 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (4 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 교반했다. 감압 하 농축에 의해 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산으로 세정해 표제 화합물 (20 mg) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ3.01 (1H, brs), 3.43 (2H, brs), 3.56-4.16 (6H, m), 5.19 (1H, d, J = 3.8 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.00 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.34-7.49 (2H, m), 7.55-7.61 (1H, m), 7.66 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 7.6, 1.9 Hz), 9.06 (1H, brs), 9.70 (1H, brs).
MS (ESI+): [M+H]+ 396.1.
실시예 59
3-{[(6R*,7R*)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메톡시}벤조산 모노히드로클로라이드
실시예 58 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 396.2.
실시예 60
4-{[(6R*,7R*)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메톡시}벤조산 모노히드로클로라이드
실시예 58 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 395.9.
실시예 61
1-[(2-{[(6R*,7R*)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메톡시}페닐)카르보닐]아제티딘-3-올 모노히드로클로라이드
실시예 58, 단계 B) 에서 수득한 2-{[(6R*,7R*)-4-(tert-부톡시카르보닐)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메톡시}벤조산 (60 mg) 을 이용하고, 실시예 39 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (20 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 451.0.
실시예 62
N-[(6RS,7RS)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]아세트아미드 모노히드로클로라이드
A) 메틸 (2RS,3SR)-3-(3,4-디클로로페닐)옥시란-2-카르복실레이트
3,4-디클로로벤즈알데히드 (51.0 g) 및 메틸 클로로아세테이트 (51 mL) 의 메탄올 (500 mL) 중 용액에, 28% 나트륨 메톡시드/메탄올 (68 mL) 용액을 빙냉 하 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반했다. 수득한 생성물을 여과로써 수집하고, 증류수로 세정해 표제 화합물을 수득했다 (90.9 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ3.46 (1H, d, J = 1.5 Hz), 3.84 (3H, s), 4.07 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.38 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.3 Hz).
B) (2RS,3SR)-3-(3,4-디클로로페닐)옥시란-2-카르복실산
메틸 (2RS,3SR)-3-(3,4-디클로로페닐)옥시란-2-카르복실레이트 (90.9 g) 의 메탄올 (500 mL) 중 용액에, 4 N 나트륨 히드록시드 용액 (138 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 교반했다. 반응 용액을 여과하고 메탄올로 세정했다. 모액에, 3 N 염산 (400 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 수득한 생성물을 여과로써 수집하고, 증류수로 세정해 표제 화합물 (57.3 g) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ3.72 (1H, d, J = 1.9 Hz), 4.20 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.58-7.84 (2H, m), 13.39 (1H, brs).
C) (2RS,3SR)-N-벤질-3-(3,4-디클로로페닐)-N-(2-히드록시에틸)옥시란-2-카르복사미드
(2RS,3SR)-3-(3,4-디클로로페닐)옥시란-2-카르복실산 (50.0 g) 및 2-(벤질아미노)에탄올 (38.9 g) 의 THF (700 mL)-메탄올 (100 mL) 중 혼합 용액에, 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드 (71.2 g) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응 용액을 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 혼합물을 포화 수성 탄산수소나트륨, 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물을 수득했다 (42.2 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.93-2.82 (1H, m), 3.42-4.26 (6H, m), 4.45-4.92 (2H, m), 6.76-7.60 (8H, m).
D) (6RS,7RS)-4-벤질-7-(3,4-디클로로페닐)-6-히드록시-1,4-옥사제판-5-온
(2RS,3SR)-N-벤질-3-(3,4-디클로로페닐)-N-(2-히드록시에틸)옥시란-2-카르복사미드 (42.2 g) 의 아세토니트릴 (350 mL) 중 용액에, 스칸듐(III) 트리플루오로메탄술포네이트 (5.67 g) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 분간 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물을 수득했다 (31.0 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ3.08-3.56 (2H, m), 3.66-4.10 (2H, m), 4.09-4.51 (3H, m), 4.55-4.96 (2H, m), 7.21 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.27-7.56 (7H, m).
E) (6RS,7SR)-4-벤질-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-올
리튬 알루미늄 히드라이드 (11.2 g) 의 THF (120 mL) 중 용액에, 아르곤 스트림 하에서 알루미늄(III) 클로라이드 (10.5 g) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 40 분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 0℃ 로 냉각하고, (6RS,7RS)-4-벤질-7-(3,4-디클로로페닐)-6-히드록시-1,4-옥사제판-5-온 (28.9 g) 의 THF (100 mL) 중 용액을 적가하고 혼합물을 3 시간 교반했다. 반응 혼합물에, 10% Rochelle 염 수용액 (90 mL) 을 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하고, 셀라이트를 통해 여과했다. 여과물을 염수로 세정하고, 유기층을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물을 수득했다 (27.7 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ2.53-3.13 (4H, m), 3.57-4.08 (5H, m), 4.48 (1H, brs), 4.73 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.02-7.60 (8H, m).
F) (6RS,7SR)-4-벤질-6-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판
(6RS,7SR)-4-벤질-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-올 (27.7 g) 의 DMF (154 mL) 중 용액에, tert-부틸클로로디메틸실란 (17.8 g) 및 이미다졸 (10.7 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물을 물 - 에틸 아세테이트로 분배를 위해 희석하고 유기층을 증류수 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물을 수득했다 (37.0 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ-0.55 (3H, s), -0.34 (3H, s), 0.46-0.80 (9H, m), 2.64-3.12 (4H, m), 3.54-3.86 (4H, m), 3.88-4.08 (1H, m), 4.35 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.98-7.24 (3H, m), 7.27-7.50 (5H, m).
G) tert-부틸 (6RS,7SR)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-히드록시-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
(6RS,7SR)-4-벤질-6-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판 (37.0 g) 의 아세토니트릴 (200 mL) 중 용액에, 1-클로로에틸 클로로포르메이트 (13.0 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 1 시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔류물을 메탄올 (200 mL) 로 희석했다. 반응 혼합물을 80℃ 에서 1 시간 교반하고, 냉각하고, THF (200 mL), 트리에틸아민 (16.6 mL) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (27.6 mL) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 교반하고, 분배를 위해 물 - 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기층을 증류수 및 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 및 감압 하 농축했다. 잔류물을 THF (200 mL) 중에 용해하고, 1 M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (159 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물을 수득했다 (23.2 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.52 (9H, s), 3.08-3.26 (1H, m), 3.45 (1H, dd, J = 14.9, 4.3 Hz), 3.55-3.75 (1H, m), 3.77-4.26 (6H, m), 7.27-7.47 (2H, m), 7.56 (1H, s).
H) tert-부틸 (6SR,7SR)-6-아지도-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
메탄술포닐 클로라이드 (316 mg) 를, tert-부틸 (6RS,7SR)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-히드록시-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (500 mg) 및 트리에틸아민 (0.58 mL) 의 THF (5 mL) 중 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 교반했다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물의 DMF (5 mL) 중 용액에, 나트륨 아지드 (270 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 하룻밤 교반했다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제해 표제 화합물 (272 mg) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.51 (9H, d, J = 8.7 Hz), 3.16-4.38 (8H, m), 4.60 (1H, d, J = 4.5 Hz), 7.18 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.35-7.65 (1H, m).
I) tert-부틸 (6SR,7SR)-6-아미노-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
코발트 브로마이드 (15 mg) 의 에탄올 (5 mL) 중 용액에, 2,2'-비피리딜 (33 mg) 을 첨가하고, 나트륨 테트라히드로보레이트 (53 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 0-5℃ 에서 5 분간 교반했다. 반응 혼합물에, tert-부틸 (6SR,7SR)-6-아지도-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (270 mg) 의 에탄올 (5 mL) 중 용액을 첨가하고, 혼합물을 0-5℃ 에서 30 분간 교반했다. 아세트산을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 분간 교반했다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 포화 수성 탄산수소나트륨으로 중화하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제해 표제 화합물 (191 mg) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.50 (9H, d, J = 5.3 Hz), 1.62 (2H, s), 2.90-4.23 (7H, m), 4.50 (1H, brs), 7.11 (1H, t, J = 8.9 Hz), 7.35-7.63 (2H, m).
MS (ESI+): [M+H]+ 361.1.
J) tert-부틸 (6S,7S)-6-(아세틸아미노)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
아세틸 클로라이드 (23 mg) 를, tert-부틸 (6SR,7SR)-6-아미노-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (90 mg) 및 트리에틸아민 (33 mg) 의 THF (5 mL) 중 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 교반했다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제해 표제 화합물 (93 mg) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.48 (9H, s), 1.83 (3H, s), 3.31·4.84 (8H, m), 5.73 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.46 (1H, brs).
MS (ESI+): [M+H]+ 401.0.
K) N-[(6RS,7RS)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]아세트아미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6S,7S)-6-(아세틸아미노)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (93 mg) 을 이용하고, 실시예 39, 단계 B 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물 (75 mg) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.72 (3H, s), 3.12·3.31 (1H, m), 3.44·3.62 (1H, m), 3.81·4.02 (1H, m), 4.08·4.23 (1H, m), 4.32 (2H, brs), 4.45·4.69 (1H, m), 5.02 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 8.7, 1.9 Hz), 7.49-7.68 (2H, m), 7.94 (1H, d, J = 9.1 Hz), 9.34 (1H, brs), 9.77 (1H, brs).
MS (ESI+): [M+H]+ 303.1.
실시예 63
N-[(6RS,7RS)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메탄술폰아미드 모노히드로클로라이드
A) tert-부틸 (6SR,7SR)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-[(메틸술포닐)아미노]-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
메탄술포닐 클로라이드 (34 mg) 를, tert-부틸 (6SR,7SR)-6-아미노-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (90 mg) 및 트리에틸아민 (33 mg) 의 THF (5 mL) 중 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 교반했다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제해 표제 화합물 (90 mg) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.52 (9H, brs), 2.19 (2H, s), 2.53 (1H, brs), 3.21·4.29 (7H, m), 4.54·4.89 (2H, m), 7.16 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.50 (1H, d, J = 1.5 Hz).
MS (ESI+): [M+H]+ 437.0.
B) N-[(6RS,7RS)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메탄술폰아미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6SR,7SR)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-[(메틸술포닐)아미노]-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (90 mg) 를 이용하고, 실시예 39, 단계 B 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물 (57 mg) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.53 (3H, s), 3.35·3.67 (4H, m), 3.92 (1H, ddd, J = 13.3, 6.9, 4.0 Hz), 4.10 (2H, qd), 5.07 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.31 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.63 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.66 (1H, d, J = 1.9 Hz), 9.63 (2H, brs).
MS (ESI+): [M+H]+ 339.1.
실시예 64
1-[(6RS,7SR)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]-3-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2(1H)-온 모노히드로클로라이드
A) tert-부틸 (6RS,7SR)-6-(3-시아노-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
메탄술포닐 클로라이드 (949 mg) 를, tert-부틸 (6RS,7SR)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-히드록시-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (1.50 g) 및 트리에틸아민 (1.73 mL) 의 THF (30 mL) 중 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 교반했다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물 (608 mg) 의 DMF (12 mL) 중 용액에, 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르보니트릴 (199 mg) 및 탄산칼륨 (286 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물에, 증류수를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 0.1 N 염산 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물을 수득했다 (108 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.43 (9H, s), 3.44-3.99 (4H, m), 4.00-4.22 (1H, m), 4.27-4.60 (1H, m), 4.98 (1H, d, J = 4.1 Hz), 5.82-6.16 (2H, m), 6.23 (1H, t, J = 7.0 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.29-7.66 (2H, m), 7.72-8.11 (1H, m).
B) tert-부틸 (6RS,7SR)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-[2-옥소-3-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-1(2H)-일]-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
탄산수소나트륨 (145 mg) 및 히드록실아민 모노히드로클로라이드 (120 mg) 를 tert-부틸 (6RS,7SR)-6-(3-시아노-2-옥소피리딘-1(2H)-일)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (100 mg) 의 DMSO (4 mL) 중 용액에 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 하룻밤 교반했다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 THF (10 mL) 중에 용해하고, 디아자바이시클로운데센 (0.032 mL) 및 CDI (52 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 환류 하 1 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물에, 1 N 염산 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물 (56 mg) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.41 (9H, brs), 3.38-4.26 (4H, m), 4.27-4.60 (1H, m), 4.89-5.15 (1H, m), 5.87-6.32 (2H, m), 6.93-7.14 (1H, m), 7.27-7.63 (3H, m), 7.79-8.22 (2H, m), 10.28 (1H, brs).
C) 1-[(6RS,7SR)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]-3-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2(1H)-온 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6RS,7SR)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-[2-옥소-3-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-1(2H)-일]-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 2, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (26 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 423.1.
실시예 65
[(6RS,7RS)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]아세토니트릴 모노히드로클로라이드
A) tert-부틸 (6RS,7RS)-6-(시아노메틸)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6RS,7SR)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-{[(메틸술포닐)옥시]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (1.26 g) 의 DMF (10 mL) 중 용액에, 나트륨 시아니드 (204 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 18 시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석했다. 희석된 용액을 증류수 및 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물을 수득했다 (990 mg).
MS (ESI+): [M+H-Boc]+ 285.1.
B) [(6RS,7RS)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]아세토니트릴 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6RS,7RS)-6-(시아노메틸)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (88 mg) 의 에틸 아세테이트 (0.5 mL) 중 용액에, 2 N 염화수소-에탄올 용액 (3 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르로부터 결정화하여 표제 화합물 (63 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 285.1.
실시예 66
[(6R,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]아세트산 모노히드로클로라이드
A) tert-부틸 (6R,7R)-6-(시아노메틸)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
칼륨 시아니드 (1.720 g) 를, tert-부틸 (6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-{[(메틸술포닐)옥시]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (3 g) 의 DMF (30 mL) 중 용액에 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물에, 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (2.00 g) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.47-1.56 (9H, m), 2.06-2.37 (3H, m), 3.33-4.24 (7H, m), 7.11-7.22 (1H, m), 7.40-7.49 (2H, m).
B) tert-부틸 (6R,7R)-6-(2-아미노-2-옥소에틸)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6R,7R)-6-(시아노메틸)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (1 g) 의 DMSO (10 mL) 중 용액에, 탄산칼륨 (0.502 g) 및 30% 수성 과산화수소 (1.22 mL) 를 실온에서 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 교반했다. 희석된 나트륨 티오술페이트 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제해 표제 화합물 (746 mg) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.50 (9H, s), 1.90 (1H, d, J = 12.5 Hz), 2.29 (1H, t, J = 12.1 Hz), 2.38-2.54 (1H, m), 3.19-3.32 (1H, m), 3.42 (1H, dd, J = 14.6, 4.7 Hz), 3.60 (1H, td, J = 12.3, 3.0 Hz), 3.88-4.15 (4H, m), 5.41 (1H, brs), 7.16 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.30 (1H, brs), 7.39-7.45 (2H, m).
C) [(6R,7R)-4-(tert-부톡시카르보닐)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]아세트산
8 N 수산화나트륨 수용액 (0.620 mL) 을 tert-부틸 (6R,7R)-6-(2-아미노-2-옥소에틸)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (500 mg) 의 n-부탄올 (5 mL) 중 용액에 첨가하고, 혼합물을 120℃ 에서 4.5 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 1N 염산으로 중화하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제해 표제 화합물 (434 mg) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.21-1.39 (1H, m), 1.43 (9H, s), 1.85 (1H, d, J = 13.6 Hz), 2.11-2.36 (2H, m), 3.34-3.74 (4H, m), 3.89-4.03 (1H, m), 4.14-4.29 (1H, m), 7.32 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.51-7.65 (2H, m), 12.14 (1H, brs).
D) [(6R,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]아세트산 모노히드로클로라이드
[(6R,7R)-4-(tert-부톡시카르보닐)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]아세트산 (150 mg) 을 이용하고, 실시예 39, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (75 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 304.0.
실시예 67
3-[(6R,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]프로판산 모노히드로클로라이드
A) tert-부틸 (6R,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-[(1E)-3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일]-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
리튬 클로라이드 (136 mg) 및 디아자바이시클로운데센 (0.403 mL) 의 아세토니트릴 (26.7 mL) 중 용액에, 에틸 (디에톡시포스포릴)아세테이트 (0.642 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 20 분에 교반했다. tert-부틸 (6R,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-포르밀-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (1.00 g) 를 첨가하고, 혼합물을 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 증류수를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 증류수 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물을 수득했다 (902 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.51 (9H, s), 2.68-4.31 (10H, m), 5.47-5.68 (1H, m), 6.59-6.96 (1H, m), 7.03 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.32-7.42 (2H, m).
B) tert-부틸 (6R,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-(3-에톡시-3-옥소프로필)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6R,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-[(1E)-3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일]-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (100 mg) 의 메탄올 중 용액 (1.1 mL) 에 질소 분위기 하 3% 플라티늄/활성화탄 (23 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 감압 하에서 농축해 표제 화합물을 수득했다 (113 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.18 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.32-1.46 (2H, m), 1.50 (9H, s), 1.86-2.60 (3H, m), 3.35-3.90 (5H, m), 3.93-4.15 (4H, m), 7.15 (1H, dd, J = 8.1, 2.1 Hz), 7.41 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.43 (1H, s).
C) 3-[(6R,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]프로판산 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-(3-에톡시-3-옥소프로필)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (103 mg) 를 이용하고, 실시예 44, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (45.8 g) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 318.2.
실시예 68
2-[(6RS,7RS)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]아세트아미드 모노히드로클로라이드
A) tert-부틸 (6RS,7RS)-6-(2-아미노-2-옥소에틸)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6RS,7RS)-6-(시아노메틸)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (900 mg) 의 메탄올 (7 mL) - 물 (2 mL) 중 용액에, 포화 수성 탄산수소나트륨 (1 mL) 및 35% 수성 과산화수소 (3 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 3 일 동안 교반했다. 반응 혼합물에 포화 나트륨 티오술페이트 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물을 수득했다 (492 mg).
MS (ESI+): [M+H-Boc]+ 302.9.
B) 2-[(6RS,7RS)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]아세트아미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6RS,7RS)-6-(2-아미노-2-옥소에틸)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (100 mg) 의 에틸 아세테이트 (0.5 mL) 중 용액에, 2 N 염화수소-에탄올 용액 (1 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물에, 포화 수성 탄산수소나트륨을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물에 1 N 염산을 첨가했다. 용매를 감압 하 증발시켜 표제 화합물을 수득했다 (14 mg).
MS (ESI+): [M+H-Boc]+ 302.9.
실시예 69
N-{[(6R,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]아세틸}-2-메틸알라닌 모노히드로클로라이드
실시예 39, 단계 A, 및 실시예 44, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 389.0.
실시예 70
3-({[(6R,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]아세틸}아미노)벤조산 모노히드로클로라이드
실시예 39, 단계 A 및 실시예 44, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 423.1.
실시예 71
[(6RS,7SR)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸 아세테이트 모노히드로클로라이드
실시예 4, 단계 G 에서 수득한 tert-부틸 (6RS,7SR)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 6, 단계 C 에서의 아세틸화와 유사한 조건 하 O-아세틸화 및 실시예 6, 단계 D 에서와 동일한 방식으로 하여 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 318.2
실시예 72
[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메탄올 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 1, 단계 I 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 276.1.
실시예 73
[(6R,7S)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메탄올 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7S)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 1, 단계 I 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 275.9.
실시예 74
7-(3,4-디클로로페닐)-6-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-6-올 모노히드로클로라이드
A) tert-부틸 (7RS)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-옥소-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
Dess-Martin 시약 (1.4 g) 을, tert-부틸 (6RS,7SR)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-히드록시-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (800 mg) 의 아세토니트릴 (10 mL) 중 용액에 첨가하고, 혼합물을 0℃ 에서 1 시간 교반했다. 반응 혼합물에, 포화 수성 탄산수소나트륨 및 나트륨 술파이트 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (624 mg) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.50 (9H, s), 2.95·3.49 (1H, m), 3.60·4.77 (5H, m), 4.85 (1H, brs), 7.10 (1H, dd, J = 8.3, 1.5 Hz), 7.33-7.50 (2H, m).
B) tert-부틸 (3RS,4SR)-4-(3,4-디클로로페닐)-1,5-디옥사-8-아자스피로[2.6]노난-8-카르복실레이트
메틸리튬의 디에틸 에테르 중 용액 (3 M, 0.56 mL) 을, tert-부틸 (7RS)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-옥소-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (300 mg) 및 디요오도메탄 (335 mg) 의 THF (3 mL) 중 용액에 첨가하고, 혼합물을 0℃ 에서 30 분간 교반하고 실온에서 1 시간 교반했다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 및 HPLC 로써 정제하여 표제 화합물 (59 mg) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.50 (9H, s), 2.08·2.37 (1H, m), 2.69 (1H, brs), 3.08·3.37 (1H, m), 3.41·3.91 (2H, m), 3.91·4.32 (3H, m), 4.61 (1H, s), 7.11 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.32-7.47 (2H, m).
MS (ESI+): [M+H-Boc]+ 274.0.
C) 7-(3,4-디클로로페닐)-6-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-6-올 모노히드로클로라이드
비스무트(III) 트리플루오로메탄술포네이트 (228 mg) 를, tert-부틸 (3RS,4SR)-4-(3,4-디클로로페닐)-1,5-디옥사-8-아자스피로[2.6]노난-8-카르복실레이트 (59 mg) 의 THF/물 (v/v = 4/1, 5 mL) 중 혼합 용액에 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물에, 포화 수성 탄산수소나트륨을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물에, 염화수소의 에틸 아세테이트 중 용액 (4 M, 4 mL) 을 첨가했다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물의 THF (4 mL) 중 용액에, 트리에틸아민 (0.033 mL) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (52 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 교반했다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물에, 염화수소의 에틸 아세테이트 중 용액 (4 M, 3 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반했다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 8 M 수산화나트륨 수용액 (3 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 90℃ 에서 하룻밤 교반했다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물에, 염화수소의 에틸 아세테이트 중 용액 (4 M, 3 mL) 을 첨가했다. 용매를 감압 하 증발시켜 표제 화합물을 수득했다 (7 mg).
MS (ESI+): [M+H]+ 292.1.
실시예 75
2-[(6R,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]프로판-2-올 모노히드로클로라이드
A) 4-tert-부틸 6-메틸 (6R,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4,6-디카르복실레이트
(6R,7R)-4-(tert-부톡시카르보닐)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-카르복실산 (0.82 g) 의 톨루엔 (10 mL) 및 메탄올 (2 mL) 중 혼합 용액에, 트리메틸실릴디아조메탄 (1.576 mL, 2 mol/l 헥산 용액) 을 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 30 분간 교반했다. 아세트산을 용액이 무색이 될 때까지 첨가했다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물로 추출했다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하 증발시켜 표제 화합물을 수득했다 (0.51 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.48 (9H, s), 2.84-2.99 (1H, m), 3.32-3.56 (1H, m), 3.60 (3H, s), 3.63-4.04 (4H, m), 4.09-4.19 (1H, m), 4.70-4.83 (1H, m), 7.13 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.43 (1H, d, J = 1.9 Hz).
MS (ESI+): [M+H-Boc]+ 304.1.
B) tert-부틸 (6R,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-(1-히드록시-1-메틸에틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
4-tert-부틸 6-메틸 (6R,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4,6-디카르복실레이트 (0.51 g) 의 THF (10 mL) 중 용액에, 메틸리튬 (925 ㎕, 3 mol/L 디에틸 에테르 용액) 을 -78℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 교반했다. 포화 염화암모늄 용액을 -78℃ 에서 첨가해 반응을 중단시키고, 혼합물을 실온으로 가온하고 에틸 아세테이트로 분배했다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물 (0.12 g) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.91-1.31 (6H, m), 1.50 (9H, s), 2.32-2.43 (1H, m), 3.04-4.35 (7H, m), 4.61-4.74 (1H, m), 7.21 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.47 (1H, d, J = 1.9 Hz).
C) 2-[(6R,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]프로판-2-올 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-(1-히드록시-1-메틸에틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (0.12 g) 의 에틸 아세테이트 (1 mL) 중 용액에, 4 N 염화수소/에틸 아세테이트 용액 (1 mL) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 하룻밤 교반했다. 용매를 감압 하 증발시켜 표제 화합물을 수득했다 (0.10 g).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.01 (6H, d, J = 5.7 Hz), 2.71-2.81 (1H, m), 3.09 (2H, t, J = 4.5 Hz), 3.24-3.31 (1H, m), 3.48-3.68 (2H, m), 3.80-3.93 (1H, m), 4.82 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.50-7.56 (1H, m), 7.63-7.69 (1H, m), 7.82-7.85 (1H, m), 3H 비검출.
실시예 76
2-{[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메톡시}벤조니트릴 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-{[(메틸술포닐)옥시]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 44, 단계 A 및 실시예 39, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 377.0.
실시예 77
2-{[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메톡시}벤조산 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-{[(메틸술포닐)옥시]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 44, 단계 A, 실시예 58, 단계 B 및 실시예 39, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 395.9.
실시예 78
2-{[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메톡시}-6-플루오로벤조산 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-{[(메틸술포닐)옥시]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 44, 단계 A, 실시예 58, 단계 B 및 실시예 39, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 414.1.
실시예 79
메틸 2-{[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메톡시}벤조에이트 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-{[(메틸술포닐)옥시]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 44, 단계 A 및 실시예 39, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 410.0.
실시예 80
2-{[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메톡시}-N-(메틸술포닐)벤즈아미드 모노히드로클로라이드
A) tert-부틸 (6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-{[2-(메톡시카르보닐)페녹시]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-{[(메틸술포닐)옥시]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (300 mg) 를 이용하고, 실시예 44, 단계 A 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (260 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H-Boc]+ 410.2.
B) 2-{[(6S,7R)-4-(tert-부톡시카르보닐)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메톡시}벤조산
tert-부틸 (6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-{[2-(메톡시카르보닐)페녹시]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (260 mg) 를 이용하고, 실시예 58, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (260 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H-Boc]+ 396.1.
C) tert-부틸 (6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-({2-[(메틸술포닐)카르바모일]페녹시}메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
2-{[(6S,7R)-4-(tert-부톡시카르보닐)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메톡시}벤조산 (100 mg) 의 DMF (1 mL) 중 용액에, 메탄술폰아미드 (38.3 mg), N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (62.5 mg) 및 N,N-디메틸-4-아미노피리딘 (49.2 mg) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석했다. 희석된 용액을 증류수 및 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 및 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물을 수득했다 (40 mg).
MS (ESI+): [M+H-Boc]+ 472.9.
D) 2-{[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메톡시}-N-(메틸술포닐)벤즈아미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-({2-[(메틸술포닐)카르바모일]페녹시}메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (40 mg) 를 이용하고, 실시예 58, 단계 C 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (17 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 473.2.
실시예 81
3-{[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메톡시}-N-(메틸술포닐)벤즈아미드 모노히드로클로라이드
실시예 80 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 473.0.
실시예 82
(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-{[2-(메틸술포닐)페녹시]메틸}-1,4-옥사제판 모노히드로클로라이드
실시예 44, 단계 A 및 실시예 38, 단계 F 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 430.3.
실시예 83
3-(2-{[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메톡시}페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-{[(메틸술포닐)옥시]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 44, 단계 A, 실시예 31, 단계 D 및 실시예 39, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 436.0.
실시예 84
3-(3-{[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메톡시}페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 모노히드로클로라이드
실시예 44, 단계 A 및 실시예 43, 단계 B 및 C 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 436.0.
실시예 85
3-(3-{[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메톡시}페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-티온 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-{[(메틸술포닐)옥시]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 44, 단계 A, 실시예 31, 단계 D 및 실시예 39, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 452.0.
실시예 86
3-(2-{[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메톡시}피리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 모노히드로클로라이드
실시예 44, 단계 A 및 실시예 43, 단계 B 및 C 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 436.9.
실시예 87
3-(6-{[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메톡시}피리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 모노히드로클로라이드
실시예 44, 단계 A 및 실시예 43, 단계 B 및 C 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 437.0.
실시예 88
3-[3-({[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메톡시}메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 모노히드로클로라이드
A) tert-부틸 (6S,7R)-6-{[(3-시아노벤질)옥시]메틸}-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (144.5 mg) 의 DMF (3 mL) 중 용액에, 60% 나트륨 히드라이드 (36.9 mg) 를 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 30 분간 교반했다. 3-(브로모메틸)벤조니트릴 (90 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하고 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출했다. 유기층을 조합하고, 혼합물을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제해 표제 화합물 (162 mg) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.49 (9H, s), 2.13-2.27 (1H, m), 3.14-3.38 (2H, m), 3.45-3.96 (5H, m), 4.02-4.17 (1H, m), 4.21-4.42 (3H, m), 7.12 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.35-7.69 (6H, m).
B) 3-[3-({[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메톡시}메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6S,7R)-6-{[(3-시아노벤질)옥시]메틸}-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 실시예 31, 단계 D 및 E 에서와 유사한 조건 하에서 반응시켜 표제 화합물을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.58-2.74 (1H, m), 3.10-3.55 (6H, m), 3.76-3.90 (1H, m), 3.97-4.12 (1H, m), 4.32-4.41 (1H, m), 4.44-4.55 (2H, m), 7.31 (1H, dd, J = 8.3, 1.5 Hz), 7.45-7.64 (4H, m), 7.70-7.78 (2H, m), 3H 비검출.
MS (ESI+): [M+H]+ 450.1.
실시예 89
3-(2-{[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메톡시}피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 모노히드로클로라이드
실시예 44, 단계 A 및 실시예 43, 단계 B 및 C 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 436.9.
실시예 90
(6R,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-[(메틸술파닐)메틸]-1,4-옥사제판 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-{[(메틸술포닐)옥시]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 5, 단계 B, 및 실시예 39, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 306.1.
실시예 91
(6R,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-[(메틸술피닐)메틸]-1,4-옥사제판 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-{[(메틸술포닐)옥시]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 5, 단계 B 및 C 및 실시예 39, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 322.0.
실시예 92
(6R,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-[(메틸술포닐)메틸]-1,4-옥사제판 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-{[(메틸술포닐)옥시]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 5, 단계 B, C 및 D 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 338.3.
실시예 93
(6S,7S)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-[(메틸술포닐)메틸]-1,4-옥사제판 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7S)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 5 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 338.2.
실시예 94
2-({[(6R,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}술파닐)벤조산 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-{[(메틸술포닐)옥시]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 44, 단계 A, 실시예 58, 단계 B 및 실시예 39, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 412.0.
실시예 95
2-({[(6R,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}술포닐)벤조산 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-{[(메틸술포닐)옥시]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 44, 단계 A, 실시예 5, 단계 C, 실시예 58, 단계 B 및 실시예 39, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 443.9.
실시예 96
3-[3-({[(6R,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}술포닐)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-{[(메틸술포닐)옥시]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 및, 3-술파닐벤조니트릴을 이용하고, 실시예 44, 단계 A, 실시예 5, 단계 C 및 실시예 31, 단계 D 및 E 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 484.1.
실시예 97
1-{[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}아제티딘-3-카르복실산 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-{[(메틸술포닐)옥시]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 44, 단계 A, 실시예 58, 단계 B 및 실시예 39, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 359.1.
실시예 98
N-{[(6R,7S)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}아세트아미드 모노푸마레이트
tert-부틸 (6R,7S)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-{[(메틸술포닐)옥시]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 6, 단계 A, B 및 C 및 실시예 32, 단계 D 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 317.0.
실시예 99
N-{[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-N-메틸아세트아미드 모노히드로클로라이드
A) tert-부틸 (6R,7R)-6-{[아세틸(메틸)아미노]메틸}-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6R,7R)-6-[(아세틸아미노)메틸]-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (180 mg) 의 THF (4 mL) 중 용액에, 나트륨 히드라이드 (32 mg, 60%) 를 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 빙냉 하 30 분간 교반했다. 반응 혼합물에, 메틸 요오다이드 (0.107 mL) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석했다. 희석된 용액을 증류수 및 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물을 수득했다 (100 mg).
MS (ESI+): [M+H]+ 431.3.
B) N-{[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-N-메틸아세트아미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7R)-6-{[아세틸(메틸)아미노]메틸}-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (100 mg) 에, 4.0 M 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (4 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 감압 하 농축에 의해 수득한 잔류물을 HPLC (C18, 이동상: 물/아세토니트릴 (10 mM NH4HCO3) 함유) 로써 분리하고, 수득한 분획을 감압 하에서 농축해 표제 화합물을 수득했다 (60 mg).
MS (ESI+): [M+H]+ 331.3.
실시예 100
N-{[(6RS,7SR)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-히드록시-1,4-옥사제판-6-일]메틸}아세트아미드 모노히드로클로라이드
A) tert-부틸 (6RS,7SR)-6-(아지도메틸)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-히드록시-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (3RS,4SR)-4-(3,4-디클로로페닐)-1,5-디옥사-8-아자스피로[2.6]노난-8-카르복실레이트 (460 mg) 의 DMF (5 mL) 중 용액에, 나트륨 아지드 (240 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 하룻밤 교반했다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (232 mg) 을 수득했다.
B) tert-부틸 (6SR,7SR)-6-(아미노메틸)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-히드록시-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6RS,7SR)-6-(아지도메틸)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-히드록시-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (230 mg) 를 이용하고, 실시예 62, 단계 I 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 391.2.
C) N-{[(6RS,7SR)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-히드록시-1,4-옥사제판-6-일]메틸}아세트아미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6SR,7SR)-6-(아미노메틸)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-히드록시-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (1/2 중량) 을 이용하고, 실시예 62, 단계 J 에서와 동일한 방식으로 하여, tert-부틸 (6SR,7SR)-6-[(아세틸아미노)메틸]-7-(3,4-디클로로페닐)-6-히드록시-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (45 mg) 을 수득했다.
수득한 tert-부틸 (6SR,7SR)-6-[(아세틸아미노)메틸]-7-(3,4-디클로로페닐)-6-히드록시-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (45 mg) 를 이용하고, 실시예 39, 단계 B 와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (20 mg) 을 수득했다.
실시예 101
N-{[(6RS,7SR)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-메톡시-1,4-옥사제판-6-일]메틸}아세트아미드 모노히드로클로라이드
A) tert-부틸 (6RS,7SR)-6-(아지도메틸)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-메톡시-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
빙냉 하, 나트륨 히드라이드 (60% 오일, 8 mg) 를 tert-부틸 (6RS,7SR)-6-(아지도메틸)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-히드록시-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (120 mg) 의 DMF (5 mL) 중 용액에 첨가했다. 혼합물을 실온에서 20 분간 교반하고, 메틸 요오다이드 (122 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반했다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (115 mg) 을 수득했다.
B) tert-부틸 (6SR,7SR)-6-(아미노메틸)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-메톡시-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6RS,7SR)-6-(아지도메틸)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-메톡시-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (115 mg) 를 이용하고, 실시예 62, 단계 I 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 405.2.
C) tert-부틸 (6SR,7SR)-6-[(아세틸아미노)메틸]-7-(3,4-디클로로페닐)-6-메톡시-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6SR,7SR)-6-(아미노메틸)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-메톡시-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 62, 단계 J 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (56 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 447.3.
D) N-{[(6RS,7SR)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-메톡시-1,4-옥사제판-6-일]메틸}아세트아미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6SR,7SR)-6-[(아세틸아미노)메틸]-7-(3,4-디클로로페닐)-6-메톡시-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (56 mg) 를 이용하고, 실시예 39, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (37 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 347.1.
실시예 102
N-{[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}프로판아미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7R)-6-(아미노메틸)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 32, 단계 C 및 실시예 39, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 331.3.
실시예 103
N-{[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}부탄아미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7R)-6-(아미노메틸)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 32, 단계 C 및 실시예 39, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 345.4.
실시예 104
2-시아노-N-{[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}아세트아미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7R)-6-(아미노메틸)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 39 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 342.1.
실시예 105
2-({[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}아미노)-2-옥소에틸 아세테이트 모노푸마레이트
A) tert-부틸 (6R,7R)-6-({[(아세틸옥시)아세틸]아미노}메틸)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6R,7R)-6-(아미노메틸)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 6, 단계 C 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H-Boc]+ 375.1.
B) 2-({[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}아미노)-2-옥소에틸 아세테이트 모노푸마레이트
tert-부틸 (6R,7R)-6-({[(아세틸옥시)아세틸]아미노}메틸)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 32, 단계 D 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 375.1.
실시예 106
N-{[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-2-히드록시아세트아미드 0.5 푸마레이트
A) tert-부틸 (6R,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-{[(히드록시아세틸)아미노]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6R,7R)-6-(아미노메틸)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (171 mg) 의 디메톡시에탄 (3 mL) 중 용액에, 1 N 수산화나트륨 수용액 (0.72 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 하룻밤 교반했다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 물을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제해 표제 화합물 (157 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H-t-Bu]+ 376.9.
B) N-{[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-2-히드록시아세트아미드 0.5 푸마레이트
tert-부틸 (6R,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-{[(히드록시아세틸)아미노]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 32, 단계 D 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 333.1.
실시예 107
N-{[(6RS,7SR)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-히드록시-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-2-메톡시아세트아미드 모노히드로클로라이드
실시예 100, 단계 A 에서 수득한 tert-부틸 (6RS,7SR)-6-(아지도메틸)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-히드록시-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (1/2 중량) 를 이용하고, 실시예 38, 단계 E 에서와 동일한 방식으로 하여, tert-부틸 (6SR,7SR)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-히드록시-6-{[(메톡시아세틸)아미노]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (55 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M-H]+ 461.0.
수득한 tert-부틸 (6SR,7SR)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-히드록시-6-{[(메톡시아세틸)아미노]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (55 mg) 을 이용하고, 실시예 39, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (35 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 363.1.
실시예 108
N-{[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-2-페녹시아세트아미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7R)-6-(아미노메틸)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 및 2-페녹시아세트산을 이용하고, 실시예 39 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.81-2.95 (1H, m), 3.00-3.25 (2H, m), 3.70-3.85 (1H, m), 3.91-4.08 (2H, m), 4.38 (1H, d, J = 10.2 Hz), 4.44 (3H, s), 6.88-7.02 (4H, m), 7.25-7.37 (3H, m), 7.40-7.50 (1H, m), 7.66 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.76 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.26-8.38 (1H, m), 8.78-9.42 (2H, m).
MS (ESI+): [M+H]+ 409.1.
실시예 109
2-[2-({[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}아미노)-2-옥소에톡시]벤조산 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7R)-6-(아미노메틸)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 및 2-(2-메톡시카르보닐)페녹시)아세트산을 이용하고, 실시예 39, 단계 A 및 실시예 44, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.87-4.09 (10H, m), 4.37-4.62 (3H, m), 7.00-7.14 (2H, m), 7.37-7.59 (2H, m), 7.60-7.67 (1H, m), 7.68-7.84 (2H, m), 8.39-8.90 (2H, m), 1H 비검출.
MS (ESI+): [M+H]+ 453.1.
실시예 110
N-{[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-2-[2-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페녹시]아세트아미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7R)-6-(아미노메틸)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 및 2-시아노페녹시아세트산을 이용하고, 실시예 39, 단계 A 및 실시예 31, 단계 D 및 E 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.55-2.76 (1H, m), 2.92-3.43 (6H, m), 3.81 (1H, td, J = 9.1, 4.5 Hz), 3.94-4.05 (1H, m), 4.41 (1H, d, J = 10.2 Hz), 4.65 (2H, s), 7.09-7.21 (2H, m), 7.44 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.56-7.67 (2H, m), 7.71-7.77 (2H, m), 8.51 (1H, brs), 8.83-9.58 (2H, m), 12.41-12.86 (1H, m).
MS (ESI+): [M+H]+ 493.0.
실시예 111
N-{[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-N-(2-히드록시에틸)-2-피롤리딘-1-일아세트아미드 디히드로클로라이드
A) tert-부틸 (6R,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-{[(2-히드록시에틸)아미노]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-{[(메틸술포닐)옥시]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (1.9 g) 의 에탄올 (41.8 mL) 중 용액에, 에탄올아민 (7.57 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 증류수를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 증류수 및 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 하 증발시켜 표제 화합물을 수득했다 (1.65 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.49 (9H, s), 2.11-2.24 (1H, m), 2.29-2.42 (1H, m), 2.45-2.64 (2H, m), 2.71-2.84 (1H, m), 3.18-3.78 (6H, m), 3.79-4.04 (2H, m), 4.04-4.20 (2H, m), 7.16 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.38-7.50 (2H, m), 1H 비검출.
B) tert-부틸 (6R,7R)-6-{[(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)아미노]메틸}-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6R,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-{[(2-히드록시에틸)아미노]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (1.65 g) 및 트리에틸아민 (0.605 mL) 의 THF 중 용액 (13.2 mL) 에 tert-부틸클로로디메틸실란 (654 mg) 을 빙냉 하 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반했다. 이후, tert-부틸클로로디메틸실란 (654 mg) 및 트리에틸아민 (0.605 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 1 시간 교반했다. 증류수를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 증류수 및 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물을 수득했다 (1.96 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ-0.08 (6H, s), 0.77 (9H, s), 1.40 (9H, d, J = 4.5 Hz), 1.96-2.11 (1H, m), 2.19-2.55 (4H, m), 3.24-3.40 (1H, m), 3.44-3.78 (6H, m), 3.92-4.12 (2H, m), 7.06 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.26-7.36 (2H, m), 1H 비검출.
C) tert-부틸 (6R,7R)-6-{[(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)(피롤리딘-1-일아세틸)아미노]메틸}-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6R,7R)-6-{[(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)아미노]메틸}-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (180 mg) 를 이용하고, 실시예 39, 단계 A 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (118 mg) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ-0.10--0.04 (6H, m), 0.81 (9H, s), 1.49 (9H, s), 1.70-1.84 (4H, m), 2.25-2.65 (5H, m), 2.83-3.81 (13H, m), 3.98-4.21 (2H, m), 7.08-7.46 (3H, m).
D) tert-부틸 (6R,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-{[(2-히드록시에틸)(피롤리딘-1-일아세틸)아미노]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6R,7R)-6-{[(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)(피롤리딘-1-일아세틸)아미노]메틸}-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (118 g) 의 THF (0.6 mL) 중 용액에, 빙냉 하에서 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 THF 중 용액 (1.0 M, 0.219 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물에, 증류수를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 증류수 및 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 헥산/에틸 아세테이트/메탄올) 로 정제하여 표제 화합물 (81.3 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 530.1.
E) N-{[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-N-(2-히드록시에틸)-2-피롤리딘-1-일아세트아미드 디히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-{[(2-히드록시에틸)(피롤리딘-1-일아세틸)아미노]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (81.3 mg) 를 이용하고, 실시예 38, 단계 F 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (56.9 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 430.4.
실시예 112
N-{[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-2-(메틸술파닐)아세트아미드 모노푸마레이트
A) tert-부틸 (6R,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-({[(메틸술파닐)아세틸]아미노}메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6R,7R)-6-(아미노메틸)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 6, 단계 C 및 실시예 5, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 463.1.
B) N-{[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-2-(메틸술파닐)아세트아미드 모노푸마레이트
tert-부틸 (6R,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-({[(메틸술파닐)아세틸]아미노}메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 32, 단계 D 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 362.9.
실시예 113
N-{[(6R,7S)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-2-(메틸술파닐)아세트아미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6S,7S)-6-(아미노메틸)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 112 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 362.9.
실시예 114
N-{[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-2-(메틸술포닐)아세트아미드 모노히드로클로라이드
A) tert-부틸 (6R,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-({[(메틸술포닐)아세틸]아미노}메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6R,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-({[(메틸술파닐)아세틸]아미노}메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 5, 단계 C 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H-Boc]+ 395.0.
B) N-{[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-2-(메틸술포닐)아세트아미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-({[(메틸술포닐)아세틸]아미노}메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 5, 단계 D 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 395.0.
실시예 115
N-{[(6R,7S)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-2-(메틸술포닐)아세트아미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6S,7S)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-({[(메틸술파닐)아세틸]아미노}메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 114 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 395.0.
실시예 116
N-{[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-2-페닐아세트아미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7R)-6-(아미노메틸)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 32, 단계 C 및 실시예 39, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 393.1.
실시예 117
N-{[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-2-[3-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]아세트아미드 모노푸마레이트
tert-부틸 (6R,7R)-6-(아미노메틸)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 39, 단계 A, 실시예 31, 단계 D 및 실시예 39, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 477.1.
실시예 118
N-{[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-4-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤즈아미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7R)-6-(아미노메틸)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 및 4-시아노벤조산을 이용하고, 실시예 39, 단계 A 및 실시예 31, 단계 D 및 E 의 것과 유사한 방법으로써, 표제 화합물을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.65-2.81 (1H, m), 2.98-3.49 (6H, m), 3.76-3.89 (1H, m), 3.93-4.05 (1H, m), 4.47 (1H, d, J = 10.2 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.67 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.79 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.84-8.00 (5H, m), 8.71-9.55 (3H, m).
MS (ESI+): [M+H]+ 463.0.
실시예 119
N-{[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세트아미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7R)-6-(아미노메틸)-7-((3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 및 2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세트산을 이용하고, 실시예 39, 단계 A 및 B 의 방법과 유사한 방법으로써, 표제 화합물을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.54-2.67 (1H, m), 2.93 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.05-3.44 (4H, m), 3.75-3.89 (1H, m), 4.02 (1H, dt, J = 13.6, 4.3 Hz), 4.17-5.10 (3H, m), 7.45 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.62-7.70 (1H, m), 7.75 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.99-8.10 (1H, m), 8.55-8.71 (2H, m), 9.12-9.34 (1H, m), 9.61-9.86 (1H, m).
MS (ESI+): [M+H]+ 384.1.
실시예 120
N-{[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-2-(1H-테트라졸-1-일)아세트아미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7R)-6-(아미노메틸)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 및 2-(1H-테트라졸-1-일)아세트산을 이용하고, 실시예 39, 단계 A 및 B 의 것과 유사한 방법으로써, 표제 화합물을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.55-2.70 (1H, m), 2.90-3.00 (2H, m), 3.07-3.31 (3H, m), 3.07-3.39 (5H, m), 3.96-4.09 (1H, m), 4.43 (1H, d, J = 10.5 Hz), 5.26 (2H, s), 7.45 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.67 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.75 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.74-8.86 (1H, m), 9.10-9.29 (1H, m), 9.37 (1H, s), 9.57-9.76 (1H, m).
MS (ESI+): [M+H]+ 385.0.
실시예 121
1-[2-({[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}아미노)-2-옥소에틸]-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산 모노히드로클로라이드
A) 에틸 1-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트
실시예 44, 단계 A 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.35 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.46 (9H, s), 2.29 (3H, s), 4.30 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.12 (2H, s), 6.67 (1H, s).
MS (ESI+): [M+H]+ 269.2.
B) [5-(에톡시카르보닐)-3-메틸-1H-피라졸-1-일]아세트산
6 N 염산 (4 mL, 24.00 mmol) 을 에틸 1-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (324 mg, 1.21 mmol) 의 THF (4 mL) 중 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제해 표제 화합물 (206 mg) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.35 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.29 (3H, s), 4.32 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.33 (2H, s), 6.68 (1H, s), 8.27 (1H, brs).
MS (ESI+): [M+H]+ 211.3.
C) 1-[2-({[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}아미노)-2-옥소에틸]-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산 모노히드로클로라이드
[5-(에톡시카르보닐)-3-메틸-1H-피라졸-1-일]아세트산을 이용하고, 실시예 39, 단계 A 및 실시예 44, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.21 (3H, s), 2.53-2.67 (1H, m), 2.94 (2H, t, J = 5.3 Hz), 3.05-3.21 (1H, m), 3.21-3.44 (3H, m), 3.75-3.90 (1H, m), 3.94-4.08 (1H, m), 4.42 (1H, d, J = 10.2 Hz), 4.82 (2H, s), 6.47 (1H, s), 7.45 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.75 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.59 (1H, t, J = 5.7 Hz), 9.25 (1H, brs), 9.72 (1H, brs), 1H 비검출.
MS (ESI+): [M+H]+ 440.9.
실시예 122
N-{[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)아세트아미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7R)-6-(아미노메틸)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 및 (2-옥소피롤리딘-1-일)아세트산을 이용하고, 실시예 39 에서의 것과 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.85-2.02 (2H, m), 2.17-2.29 (2H, m), 2.79-3.02 (2H, m), 3.06-3.36 (7H, m), 3.66-3.88 (3H, m), 3.93-4.06 (1H, m), 4.38 (1H, d, J = 10.2 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.64-7.70 (1H, m), 7.74 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.09-8.21 (1H, m), 8.96-9.16 (1H, m), 9.37-9.54 (1H, m).
MS (ESI+): [M+H]+ 400.0.
실시예 123
N-{[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-2-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)아세트아미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7R)-6-(아미노메틸)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 39, 단계 A, 실시예 31, 단계 D 및 실시예 39, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 401.0.
실시예 124
N-{[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-2-(2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)아세트아미드 모노히드로클로라이드
실시예 41 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 415.0.
실시예 125
1-[2-({[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}아미노)-2-옥소에틸]-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 모노히드로클로라이드
실시예 121 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 441.4.
실시예 126
N-{[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}벤즈아미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7R)-6-(아미노메틸)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 32, 단계 C 및 실시예 39, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 379.0.
실시예 127
3,5-디-tert-부틸-N-{[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}벤즈아미드 모노히드로클로라이드
실시예 39 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 491.0.
실시예 128
N-{[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}바이페닐-2-카르복사미드 모노히드로클로라이드
실시예 39 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 455.0.
실시예 129
N-{[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}바이페닐-3-카르복사미드 모노히드로클로라이드
실시예 39 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 455.0.
실시예 130
N-{[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-2-히드록시바이페닐-3-카르복사미드 모노히드로클로라이드
실시예 39 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 471.2.
실시예 131
2-({[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}카르바모일)벤조산 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7R)-6-(아미노메틸)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 39, 단계 A, 실시예 58, 단계 B 및 실시예 39, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 423.1.
실시예 132
N-{[(6R*,7S*)-7-(4-클로로-3-메틸페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}메탄술폰아미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R*,7S*)-7-(4-클로로-3-메틸페닐)-6-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 38, 단계 B 내지 D 및 실시예 34, 단계 A 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 333.2.
실시예 133
2-({[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}카르바모일)-4,5-디플루오로벤조산 모노히드로클로라이드
A) 2-({[(6R,7R)-4-(tert-부톡시카르보닐)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}카르바모일)-4,5-디플루오로벤조산
tert-부틸 (6R,7R)-6-(아미노메틸)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (100 mg) 의 DMF (2 mL) 중 용액에, 5,6-디플루오로-2-벤조푸란-1,3-디온 (73.6 mg) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석했다. 희석된 용액을 증류수 및 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물을 수득했다 (102 mg).
MS (ESI+): [M+H-t-Bu]+ 502.9.
B) 2-({[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}카르바모일)-4,5-디플루오로벤조산 모노히드로클로라이드
2-({[(6R,7R)-4-(tert-부톡시카르보닐)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}카르바모일)-4,5-디플루오로벤조산 (102 mg) 에, 4.0 M 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (4 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 교반했다. 감압 하 농축에 의해 수득한 잔류물을 HPLC (C18, 이동상: 물/아세토니트릴 (5 mM AcONH4 함유)) 로써 분리하고, 수득한 분획을 감압 하에서 농축해 표제 화합물을 수득했다 (17 mg).
MS (ESI+): [M+H]+ 459.1.
실시예 134
N-{[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-2-[(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸]벤즈아미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7R)-6-(아미노메틸)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 39, 단계 A, 실시예 31, 단계 D 및 실시예 39, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 477.1.
실시예 135
3-({[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}카르바모일)벤조산 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7R)-6-(아미노메틸)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 39, 단계 A, 실시예 58, 단계 B 및 실시예 39, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 423.1.
실시예 136
4-({[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}카르바모일)벤조산 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7R)-6-(아미노메틸)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 39, 단계 A, 실시예 58, 단계 B 및 실시예 39, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 423.1.
실시예 137
3-시아노-N-{[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}벤즈아미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7R)-6-(아미노메틸)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 39 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 404.0.
실시예 138
3-시아노-N-{[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-N-메틸벤즈아미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7R)-6-(아미노메틸)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 39, 단계 A, 실시예 99, 단계 A 및 실시예 39, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 418.3.
실시예 139
N-{[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-2-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤즈아미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7R)-6-(아미노메틸)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 39, 단계 A, 실시예 31, 단계 D 및 실시예 39, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 463.3.
실시예 140
3-(2-{[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메톡시}-6-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 모노히드로클로라이드
실시예 44, 단계 A 및 실시예 43, 단계 B 및 C 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 454.0.
실시예 141
3-(2-클로로-6-{[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메톡시}페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 모노히드로클로라이드
실시예 44, 단계 A 및 실시예 43, 단계 B 및 C 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 469.9.
실시예 142
N-{[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-3-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤즈아미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7R)-6-(아미노메틸)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 39, 단계 A, 실시예 31, 단계 D 및 실시예 39, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 463.0.
실시예 143
N-{[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-N-메틸-3-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤즈아미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7R)-6-(아미노메틸)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 39, 단계 A, 실시예 99, 단계 A, 실시예 31, 단계 D 및 실시예 39, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 하여 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 477.4.
실시예 144
N-{[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-3-(1H-테트라졸-5-일)벤즈아미드 모노히드로클로라이드
A) tert-부틸 (6R,7R)-6-({[(3-시아노페닐)카르보닐]아미노}메틸)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6R,7R)-6-(아미노메틸)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (300 mg) 를 이용하고, 실시예 39, 단계 A 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (324 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H-t-Bu]+ 448.0.
B) tert-부틸 (6R,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-[({[3-(1H-테트라졸-5-일)페닐]카르보닐}아미노)메틸]-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6R,7R)-6-({[(3-시아노페닐)카르보닐]아미노}메틸)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (100 mg) 의 DMF (4 mL) 중 용액에, 나트륨 아지드 (38.7 mg) 및 염화암모늄 (37.1 mg) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 100℃ 에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석했다. 희석된 용액을 증류수 및 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물을 수득했다 (32 mg).
[M+H-Boc]+ 447.2.
C) N-{[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-3-(1H-테트라졸-5-일)벤즈아미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-[({[3-(1H-테트라졸-5-일)페닐]카르보닐}아미노)메틸]-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (32 mg) 를 이용하고, 실시예 58, 단계 C 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (17 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 447.2.
실시예 145
N-{[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}피리딘-2-카르복사미드 디히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7R)-6-(아미노메틸)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 32, 단계 C 및 실시예 39, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 380.0.
실시예 146
N-{[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-4-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-카르복사미드 모노히드로클로라이드
실시예 41, 단계 A 및 실시예 31, 단계 D 및 E 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 464.1.
실시예 147
N-{[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-6-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-카르복사미드 모노히드로클로라이드
실시예 146 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 464.0.
실시예 148
N-{[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복사미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7R)-6-(아미노메틸)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 39 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 400.0.
실시예 149
N-{[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-2-옥소부탄아미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7R)-6-(아미노메틸)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 39 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 359.0.
실시예 150
메틸 {[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}카르바메이트 모노히드로클로라이드
실시예 38, 단계 E 및 F 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 333.4.
실시예 151
1-메틸에틸 {[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}카르바메이트 모노히드로클로라이드
실시예 150 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 361.1.
실시예 152
1-{[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}우레아 모노푸마레이트
tert-부틸 (6R,7R)-6-(아미노메틸)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 3 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 318.1.
실시예 153
1-{[(6R,7S)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}우레아 모노푸마레이트
tert-부틸 (6S,7S)-6-(아미노메틸)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 3 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 318.1.
실시예 154
1-{[(6RS,7SR)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-3-에틸우레아 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6RS,7RS)-6-(아미노메틸)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 및 에틸 이소시아네이트를 이용하고, 실시예 3 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 346.1.
실시예 155
1-{[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-3-에틸우레아 모노푸마레이트
tert-부틸 (6R,7R)-6-(아미노메틸)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 154 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 346.3.
실시예 156
1-{[(6R,7S)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-3-에틸우레아 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6S,7S)-6-(아미노메틸)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 154 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 346.1.
실시예 157
1-tert-부틸-3-{[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}우레아 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7R)-6-(아미노메틸)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 및 tert-부틸 이소시아네이트를 이용하고, 실시예 158, 단계 A 및 C 에서의 것과 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.19 (9H, s), 2.69-2.92 (2H, m), 3.06-3.52 (5H, m), 3.72-3.87 (1H, m), 3.94-4.08 (1H, m), 4.36 (1H, d, J = 9.8 Hz), 5.67-5.86 (1H, m), 6.02-6.16 (1H, m), 7.43 (1H, dd, J = 8.3, 1.5 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.72 (1H, d, J = 1.5 Hz), 9.05-9.26 (1H, m), 9.48-9.67 (1H, m).
MS (ESI+): [M+H]+ 374.2.
실시예 158
N-{[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}피롤리딘-1-카르복사미드 모노히드로클로라이드
A) tert-부틸 (6R,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-{[(4-니트로페녹시)카르보닐아미노]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6R,7R)-6-(아미노메틸)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (250.2 mg) 및 트리에틸아민 (186 ㎕) 의 THF (5 mL) 중 용액에, 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (161 mg) 를 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출했다. 유기층을 조합하고, 혼합물을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제해 표제 화합물 (295 mg) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.53 (9H, s), 2.26-2.41 (1H, m), 3.00-3.66 (5H, m), 4.02-4.22 (4H, m), 6.97-7.07 (1H, m), 7.21 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.30 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.41 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.48-7.53 (1H, m), 8.19-8.27 (2H, m).
B) tert-부틸 (6R,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-[(피롤리딘-1-카르복사미드)메틸]-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6R,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-{[(4-니트로페녹시)카르보닐아미노]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (187.8 mg), 피롤리딘 (35 ㎕) 및 탄산칼륨 (96 mg) 의 DMF (3 mL) 중 용액을 80℃ 에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2 회 추출했다. 유기층을 조합하고, 혼합물을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제해 표제 화합물 (151 mg) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.49 (9H, s), 1.80-1.93 (3H, m), 2.30 (1H, d, J = 6.8 Hz), 2.78-2.92 (1H, m), 3.09-3.25 (2H, m), 3.26-3.40 (4H, m), 3.47-3.63 (2H, m), 3.90-4.19 (4H, m), 5.79 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.21-7.30 (1H, m), 7.37-7.44 (1H, m), 7.51 (1H, s), 8.02 (1H, s).
C) N-{[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}피롤리딘-1-카르복사미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-[(피롤리딘-1-카르복사미드)메틸]-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 39, 단계 B 에서의 것과 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.66-1.83 (4H, m), 2.58-2.71 (1H, m), 2.77-3.02 (3H, m), 3.04-3.28 (6H, m), 3.29-3.42 (1H, m), 3.77 (1H, ddd, J = 13.8, 7.8, 3.6 Hz), 3.88-4.01 (1H, m), 4.39 (1H, d, J = 10.2 Hz), 6.19-6.31 (1H, m), 7.45 (1H, dd, J = 8.7, 2.1 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.74 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.92-9.12 (1H, m), 9.35-9.52 (1H, m).
MS (ESI+): [M+H]+ 372.1.
실시예 159
N-{[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}모르폴린-4-카르복사미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-{[(4-니트로페녹시)카르보닐아미노]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 및 모르폴린을 이용하고, 실시예 158, 단계 B 및 C 에서의 방법과 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.57-2.71 (1H, m), 2.79-3.01 (2H, m), 3.11-3.26 (6H, m), 3.34 (2H, s), 3.45-3.54 (4H, m), 3.72-3.84 (1H, m), 3.90-4.01 (1H, m), 4.39 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.68-6.78 (1H, m), 7.45 (1H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.75 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.95-9.19 (1H, m), 9.41-9.66 (1H, m).
MS (ESI+): [M+H]+ 388.0.
실시예 160
1-{[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-1-(2-히드록시에틸)-3-메틸우레아 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7R)-6-{[(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)아미노]메틸}-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 38, 단계 E 및 실시예 111, 단계 D 및 E 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 376.1.
실시예 161
N-{[(6R,7S)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}메탄술폰아미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6S,7S)-6-(아미노메틸)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 8 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 353.0.
실시예 162
N-{[(6RS,7SR)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-히드록시-1,4-옥사제판-6-일]메틸}메탄술폰아미드 모노히드로클로라이드
A) tert-부틸 (6RS,7SR)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-히드록시-6-{[(메틸술포닐)아미노]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
트리페닐포스핀 (330 mg) 을, tert-부틸 (6RS,7SR)-6-(아지도메틸)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-히드록시-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (120 mg) 의 아세토니트릴 (5 mL) 중 용액에 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물에, 포화 수성 탄산수소나트륨을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물의 THF (5 mL) 중 용액에, 트리에틸아민 (0.11 mL) 및 메탄술포닐 클로라이드 (86 mg) 을 연속해서 적가하고, 혼합물을 0℃ 에서 1 시간 교반했다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 및 HPLC 로 정제하여, 표제 화합물 (133 mg) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.51 (9H, s), 2.16 (1H, s), 2.79-2.93 (1H, m), 2.95 (3H, s), 2.99-3.13 (1H, m), 3.15-3.41 (2H, m), 3.46-3.79 (1H, m), 3.90-4.25 (3H, m), 4.41 (1H, s), 6.31 (1H, brs), 7.24 (1H, brs), 7.43 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.54 (1H, s).
MS (ESI+): [M+H]+ 467.0.
B) N-{[(6RS,7SR)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-히드록시-1,4-옥사제판-6-일]메틸}메탄술폰아미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6RS,7SR)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-히드록시-6-{[(메틸술포닐)아미노]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (133 mg) 를 이용하고, 실시예 39, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (99 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 369.1.
실시예 163
N-{[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-2-메톡시에탄술폰아미드 모노히드로클로라이드
A) tert-부틸 (6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-{[(에테닐술포닐)아미노]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6R,7R)-6-(아미노메틸)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (633 mg) 의 THF (10 mL) 중 용액에, 트리에틸아민 (0.705 mL) 및 2-클로로에탄술포닐 클로라이드 (0.213 mL) 를 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 0℃ 에서 실온으로 점차적으로 가온시키고 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석했다. 희석된 용액을 증류수 및 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물을 수득했다 (0.965 g).
MS (ESI+): [M+H-Boc]+ 365.2.
B) tert-부틸 (6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-({[(2-메톡시에틸)술포닐]아미노}메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-{[(에테닐술포닐)아미노]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (200 mg) 의 메탄올 (1 mL) 중 용액에, 28% 나트륨 메톡시드-메탄올 (4 mL) 용액을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 4 시간 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석했다. 희석된 용액을 증류수 및 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물을 수득했다 (132 mg).
MS (ESI+): [M+H-Boc]+ 397.0.
C) N-{[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-2-메톡시에탄술폰아미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-({[(2-메톡시에틸)술포닐]아미노}메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (132 mg) 를 이용하고, 실시예 58, 단계 C 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (81 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 397.0.
실시예 164
N-{[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-2-(모르폴린-4-일)에탄술폰아미드 디히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7R)-6-(아미노메틸)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 163 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 452.3.
실시예 165
N-{[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-1,1,1-트리플루오로메탄술폰아미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7R)-6-(아미노메틸)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 32, 단계 C 및 실시예 39, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 406.9.
실시예 166
3-({[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}술파모일)벤조산 모노히드로클로라이드
실시예 38, 단계 E 및 실시예 44, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 458.9.
실시예 167
3-[2-({[(6R,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}술포닐)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5(2H)-온 모노히드로클로라이드
A) tert-부틸 (6R,7R)-6-{[(2-브로모페닐)술파닐]메틸}-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-{[(메틸술포닐)옥시]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (400 mg) 을 이용하고, 실시예 44, 단계 A 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (424 mg) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.50 (9H, s), 2.08-2.29 (1H, m), 2.62-2.87 (2H, m), 3.26-3.80 (3H, m), 3.86-4.26 (4H, m), 6.50-6.89 (1H, m), 6.94-7.16 (3H, m), 7.34-7.52 (3H, m).
B) tert-부틸 (6R,7R)-6-{[(2-시아노페닐)술파닐]메틸}-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6R,7R)-6-{[(2-브로모페닐)술파닐]메틸}-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (424 mg) 의 DMF 중 용액 (7.8 mL) 에, 구리 시아니드 (139 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기 하 150℃ 에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 증류수를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 증류수 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물을 수득했다 (146 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.51 (9H, s), 2.06-2.27 (1H, m), 2.68-2.98 (2H, m), 3.23-3.82 (3H, m), 3.86-4.26 (4H, m), 6.67-7.15 (2H, m), 7.17-7.47 (4H, m), 7.51-7.59 (1H, m).
C) tert-부틸 (6R,7R)-6-{[(2-시아노페닐)술포닐]메틸}-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6R,7R)-6-{[(2-시아노페닐)술파닐]메틸}-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (146 mg) 를 이용하고, 실시예 5, 단계 C 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (133 mg) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.45-1.67 (9H, m), 2.08-2.37 (1H, m), 3.04-3.28 (2H, m), 3.46-3.67 (2H, m), 3.80-4.49 (5H, m), 6.88-7.11 (2H, m), 7.27-7.35 (1H, m), 7.53-7.66 (1H, m), 7.67-7.78 (2H, m), 7.89-8.08 (1H, m).
D) 3-[2-({[(6R,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}술포닐)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5(2H)-온 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7R)-6-{[(2-시아노페닐)술포닐]메틸}-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (133 mg) 를 이용하고, 실시예 31, 단계 D 및 E 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (85.7 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 484.1.
실시예 168
N-{[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-3-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤젠술폰아미드 모노히드로클로라이드
실시예 38, 단계 E 및 실시예 31, 단계 D 및 E 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 499.3.
실시예 169
N-{[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}피리딘-3-술폰아미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7R)-6-(아미노메틸)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 32, 단계 C 및 실시예 39, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 416.0.
실시예 170
6-({[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}술파모일)피리딘-2-카르복실산 모노히드로클로라이드
실시예 166 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 460.0.
실시예 171
5-({[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}술파모일)피리딘-3-카르복실산 모노히드로클로라이드
실시예 166 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 460.3.
실시예 172
5-({[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}술파모일)피리딘-2-카르복실산 모노히드로클로라이드
실시예 166 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 460.0.
실시예 173
N-{[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-5-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-3-술폰아미드 모노히드로클로라이드
실시예 168 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 500.2.
실시예 174
N-{[(6R,7S)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}술파미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6S,7S)-6-(아미노메틸)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 9 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 354.2.
실시예 175
N-{[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-N'-메톡시술파미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7R)-6-(아미노메틸)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 및 o-메틸히드록실아민을 이용하고, 실시예 9 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 383.9.
실시예 176
2-({[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}아미노)피리딘-3-카르복실산 모노히드로클로라이드
A) tert-부틸 (6R,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-({[3-(메톡시카르보닐)피리딘-2-일]아미노}메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6R,7R)-6-(아미노메틸)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (200 mg) 의 DMF (4 mL) 중 용액에, 탄산칼륨 (110 mg) 및 메틸 2-클로로니코티네이트 (137 mg) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 100℃ 에서 48 시간 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석했다. 희석된 용액을 증류수 및 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 및 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물을 수득했다 (120 mg).
MS (ESI+): [M+H]+ 510.4.
B) 2-({[(6R,7R)-4-(tert-부톡시카르보닐)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}아미노)피리딘-3-카르복실산
tert-부틸 (6R,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-({[3-(메톡시카르보닐)피리딘-2-일]아미노}메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (120 mg) 를 이용하고, 실시예 58, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (60 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 496.3.
C) 2-({[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}아미노)피리딘-3-카르복실산 모노히드로클로라이드
2-({[(6R,7R)-4-(tert-부톡시카르보닐)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}아미노)피리딘-3-카르복실산 (60 mg) 을 이용하고, 실시예 58, 단계 C 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (40 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 396.1.
실시예 177
N-{2-[(6R,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]에틸}아세트아미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-{[(메틸술포닐)옥시]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 66, 단계 A, 실시예 1, 단계 G, 실시예 32, 단계 C 및 실시예 39, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 331.1.
실시예 178
(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-[(4-메틸-1H-피라졸-1-일)메틸]-1,4-옥사제판 모노히드로클로라이드
실시예 44, 단계 A 및 실시예 43, 단계 C 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 340.0.
실시예 179
1-{[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-1H-피라졸-3-카르복실산 모노히드로클로라이드
실시예 44 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 370.3.
실시예 180
1-{[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-1H-피라졸-4-카르복실산 모노히드로클로라이드
실시예 44 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 370.0.
실시예 181
1-{[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-1H-피라졸-5-카르복실산 모노히드로클로라이드
실시예 44 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 370.3.
실시예 182
1-{[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 모노히드로클로라이드
실시예 44 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 437.9.
실시예 183
[1-{[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]메탄올
실시예 44, 단계 A 및 실시예 1, 단계 G 및 I 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 424.0.
실시예 184
1-{[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산 모노히드로클로라이드
실시예 44 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 384.2.
실시예 185
5-시클로프로필-1-{[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-1H-피라졸-3-카르복실산 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-{[(메틸술포닐)옥시]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 및, 에틸 3-시클로프로필-1H-피라졸-5-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 44 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 410.3.
실시예 186
1-{[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-5-(2-메톡시에톡시)-1H-피라졸-3-카르복실산 모노히드로클로라이드
실시예 185 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 444.2.
실시예 187
1-{[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 모노히드로클로라이드
실시예 44 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 384.2.
실시예 188
3-tert-부틸-1-{[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-1H-피라졸-5-카르복실산 모노히드로클로라이드
실시예 185 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 426.2.
실시예 189
3-시클로프로필-1-{[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-1H-피라졸-5-카르복실산 모노히드로클로라이드
실시예 185 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 410.3.
실시예 190
1-{[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-3-(2-메톡시에톡시)-1H-피라졸-5-카르복실산 모노히드로클로라이드
실시예 185 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 444.2.
실시예 191
3-{[(6R,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 모노히드로클로라이드
A) tert-부틸 (6R,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-(4-에톡시-2,4-디옥소부틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
CDI (0.991 g, 6.11 mmol) 를, [(6R,7R)-4-(tert-부톡시카르보닐)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]아세트산 (1.9 g, 4.70 mmol) 의 THF (20 mL) 중 용액에 첨가하고, 혼합물을 1 시간 실온에서 교반했다. 반응 혼합물에, 칼륨 3-에톡시-3-옥소프로파노에이트 (0.880 g, 5.17 mmol) 및 마그네슘 클로라이드 (0.492 g, 5.17 mmol) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 60℃ 에서 5 시간 교반했다. 반응 혼합물에, 1 N 염산을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제해 표제 화합물 (1.959 g) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.17-1.25 (3H, m), 1.49 (9H, s), 2.23-2.34 (1H, m), 2.48-2.80 (2H, m), 3.25-3.87 (7H, m), 4.01-4.18 (4H, m), 7.13 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.37-7.45 (2H, m).
B) tert-부틸 (6R,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-{[4-(에톡시카르보닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (0.210 mL, 1.58 mmol) 을, tert-부틸 (6R,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-(4-에톡시-2,4-디옥소부틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (500 mg, 1.05 mmol) 의 톨루엔 (5 mL) 중 용액에 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 2 시간 교반하고, 감압 하 농축했다. 잔류물을 에탄올 (5 mL) 중에 용해하고, 메틸히드라진 (0.062 mL, 1.16 mmol) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 80℃ 에서 1.5 시간 교반하고, 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제해 표제 화합물 (175 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H-Boc]+ 412.3.
C) 3-{[(6R,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-{[4-(에톡시카르보닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-일]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 44, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 384.2.
실시예 192
(6R,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-[(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸]-1,4-옥사제판 모노히드로클로라이드
A) tert-부틸 (6R,7R)-6-[2-아미노-2-(히드록시이미노)에틸]-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
탄산수소나트륨 (872 mg, 10.38 mmol) 을, 히드록실아민 모노히드로클로라이드 (721 mg, 10.38 mmol) 의 DMSO (3 mL) 중 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 15 분간 교반했다. 침전물을 여과해내고, tert-부틸 (6R,7R)-6-(시아노메틸)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (500 mg, 1.30 mmol) 의 DMSO (4 mL) 중 용액을 여과물에 첨가했다. 반응 혼합물을 80℃ 에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하 증발시켜 표제 화합물을 수득했다 (588 mg). 상기 화합물을 정제 없이 다음 반응에서 사용했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 418.2.
B) tert-부틸 (6R,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-[(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸]-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6R,7R)-6-[2-아미노-2-(히드록시이미노)에틸]-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (388 mg, 0.93 mmol) 의 톨루엔 (4 mL) 중 용액에, 칼륨 tert-부톡시드 (208 mg, 1.86 mmol) 및 에틸 아세테이트 (1 mL, 0.93 mmol) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 100℃ 에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물에, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제해 표제 화합물 (183.4 mg) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.38-1.55 (9H, m), 2.48 (3H, s), 2.49-2.79 (3H, m), 3.43-3.57 (1H, m), 3.59-3.83 (4H, m), 4.00-4.27 (2H, m), 7.15 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.35-7.44 (2H, m).
C) (6R,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-[(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸]-1,4-옥사제판 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-[(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸]-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 39, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 342.1.
실시예 193
3-{[(6R,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 모노히드로클로라이드
실시예 31, 단계 D 및 E 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 344.0.
실시예 194
2-{[(6R,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-1,3-티아졸-4-카르복실산 모노히드로클로라이드
A) tert-부틸 (6R,7R)-6-(2-아미노-2-티옥소에틸)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6R,7R)-6-(2-아미노-2-옥소에틸)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (528 mg, 1.31 mmol) 의 THF (6 mL) 중 용액에, Lawesson 시약 (794 mg, 1.96 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 70℃ 에서 2.5 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물에, 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로써 정제하여 표제 화합물 (289 mg) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.50 (9H, s), 2.45 (1H, d, J = 11.3 Hz), 2.59-2.81 (2H, m), 3.15 (1H, ddd, J = 14.0, 12.3, 4.0 Hz), 3.31 (1H, dd, J = 14.9, 4.7 Hz), 3.59 (1H, td, J = 12.3, 3.0 Hz), 3.93 (1H, d, J = 9.4 Hz), 3.99-4.09 (2H, m), 4.11-4.19 (1H, m), 7.23-7.30 (1H, m), 7.42-7.47 (1H, m), 7.49 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.55 (1H, brs), 9.48 (1H, brs).
B) tert-부틸 (6R,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-{[4-(에톡시카르보닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
에틸 브로모피루베이트 (0.070 mL, 0.50 mmol) 를 tert-부틸 (6R,7R)-6-(2-아미노-2-티옥소에틸)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (140 mg, 0.33 mmol) 의 EtOH (5 mL) 중 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 80℃ 에서 2 시간 교반하고, 트리에틸아민 (0.140 mL, 1.00 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.115 mL, 0.50 mmol) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물에, 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (173 mg) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.35-1.56 (12H, m), 2.63 (1H, brs), 2.80-3.15 (2H, m), 3.38-3.82 (5H, m), 4.02-4.29 (2H, m), 4.40 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.32-7.41 (2H, m), 7.99 (1H, s).
MS (ESI+): [M+H]+ 515.0.
C) 2-{[(6R,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-1,3-티아졸-4-카르복실산 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-{[4-(에톡시카르보닐)-1,3-티아졸-2-일]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 44, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 386.9.
실시예 195
2-{[(6R,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-1,3-티아졸-5-카르복실산 모노히드로클로라이드
실시예 194 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 386.9.
실시예 196
4-{[(6R,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-2-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 모노히드로클로라이드
A) tert-부틸 (6R,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-{[5-(에톡시카르보닐)-2-메틸-1,3-티아졸-4-일]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
술푸릴 클로라이드 (0.094 mL, 1.16 mmol) 를, tert-부틸 (6R,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-(4-에톡시-2,4-디옥소부틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (500 mg, 1.05 mmol) 의 톨루엔 (5 mL) 중 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 45 분 동안 교반하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물에, 에탄올 (5 mL) 및 티오아세트아미드 (87 mg, 1.16 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 1.5 시간 교반했다. 반응 혼합물에, 트리에틸아민 (0.294 mL, 2.11 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.291 mL, 1.26 mmol) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고 감압 하 농축했다. 잔류물에, 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제해 표제 화합물 (358 mg) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.34 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.38-1.52 (9H, m), 2.58 (3H, s), 2.69-2.90 (1H, m), 2.96-3.15 (2H, m), 3.51-3.80 (5H, m), 3.99-4.32 (4H, m), 7.02-7.09 (1H, m), 7.23-7.32 (2H, m).
MS (ESI+): [M+H]+ 529.0.
B) 4-{[(6R,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-2-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-{[5-(에톡시카르보닐)-2-메틸-1,3-티아졸-4-일]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 44, 단계 B 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 401.2.
실시예 197
2-{[(6R,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 모노히드로클로라이드
실시예 194 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 401.0.
실시예 198
(2-{[(6R,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-1,3-티아졸-4-일)아세트산 모노히드로클로라이드
실시예 194 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 401.0.
실시예 199
3-(2-{[(6R,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-1,3-티아졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 모노히드로클로라이드
A) tert-부틸 (6R,7R)-6-[(4-카르바모일-1,3-티아졸-2-일)메틸]-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
2-{[(6R,7R)-4-(tert-부톡시카르보닐)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-1,3-티아졸-4-카르복실산을 이용하고, 실시예 39, 단계 A 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.33-1.56 (9H, m), 2.55-2.81 (2H, m), 2.86-3.09 (1H, m), 3.45-3.85 (4H, m), 4.04-4.20 (3H, m), 5.71 (1H, d, J = 19.3 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 8.1, 2.1 Hz), 7.38-7.46 (2H, m), 7.55 (1H, brs), 7.97 (1H, brs).
MS (ESI+): [M+H]+ 485.9.
B) tert-부틸 (6R,7R)-6-[(4-시아노-1,3-티아졸-2-일)메틸]-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
무수 트리플루오로아세트산 (0.080 mL, 0.57 mmol) 을 tert-부틸 (6R,7R)-6-[(4-카르바모일-1,3-티아졸-2-일)메틸]-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (126 mg, 0.26 mmol) 및 피리딘 (0.084 mL, 1.04 mmol) 의 THF (4 mL) 중 용액에 빙냉 하에서 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 트리에틸아민 (0.144 mL, 1.04 mmol) 및 무수 트리플루오로아세트산 (0.080 mL, 0.57 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분 교반했다. 반응 혼합물에, 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (100 mg) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.36-1.54 (9H, m), 2.56-2.85 (2H, m), 2.96-3.16 (1H, m), 3.35-3.51 (1H, m), 3.51-3.84 (4H, m), 4.04-4.27 (2H, m), 7.17 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.37-7.45 (2H, m), 7.84 (1H, s).
MS (ESI+): [M+H]+ 468.1.
C) 3-(2-{[(6R,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-1,3-티아졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7R)-6-[(4-시아노-1,3-티아졸-2-일)메틸]-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 31, 단계 D 및 E 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 427.0.
실시예 200
(6R,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-[(5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸]-1,4-옥사제판 모노히드로클로라이드
A) tert-부틸 (6R,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-[(5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸]-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
메틸 요오다이드 (0.214 mL, 3.43 mmol) 를, tert-부틸 (6R,7R)-6-(2-아미노-2-티옥소에틸)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (288 mg, 0.69 mmol) 및 탄산칼륨 (142 mg, 1.03 mmol) 의 아세톤 (5 mL) 중 현탁액에 실온에서 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 교반하고, 감압 하 농축했다. 잔류물에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 톨루엔 (5 mL) 중에 용해하고, 아세토히드라지드 (61.1 mg, 0.82 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 Dean-Stark 트랩을 이용하면서 120℃ 에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물에, 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제해 표제 화합물 (241 mg, 0.545 mmol, 79%) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.52 (9H, s), 2.33 (4H, s), 2.55-2.74 (2H, m), 3.22-3.42 (2H, m), 3.64 (1H, td, J = 12.3, 3.0 Hz), 3.75-3.83 (1H, m), 3.94 (1H, d, J = 14.0 Hz), 4.01 (1H, d, J = 9.4 Hz), 4.12-4.19 (1H, m), 7.16 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.39-7.45 (2H, m), 1H 비검출.
MS (ESI+): [M+H]+ 441.4.
B) (6R,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-[(5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸]-1,4-옥사제판 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-[(5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸]-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 31, 단계 E 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 341.3.
실시예 201
1-{[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 모노히드로클로라이드
A) tert-부틸 (6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-{[4-(메톡시카르보닐)-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6S,7R)-6-(아지도메틸)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (200 mg) 의 DMSO (2 mL) 중 용액에, 탄산칼륨 (276 mg) 및 메틸 아세토아세테이트 (0.08 mL) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석했다. 희석된 용액을 증류수 및 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물을 수득했다 (149 mg).
MS (ESI+): [M+H]+ 499.0.
B) 1-{[(6S,7R)-4-(tert-부톡시카르보닐)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산
tert-부틸 (6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-{[4-(메톡시카르보닐)-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (149 mg) 를 이용하고, 실시예 58, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (149 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H-t-Bu]+ 429.1.
C) 1-{[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 모노히드로클로라이드
1-{[(6S,7R)-4-(tert-부톡시카르보닐)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (149 mg) 을 이용하고, 실시예 58, 단계 C 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (85 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 385.3.
실시예 202
1-{[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-1H-인다졸-3-카르복실산 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-{[(메틸술포닐)옥시]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 44, 단계 A, 실시예 58, 단계 B 및 실시예 39, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 420.1.
실시예 203
1-{[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}이미다졸리딘-2,4-디온 모노히드로클로라이드
A) tert-부틸 (6R,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-{[(2-에톡시-2-옥소에틸)아미노]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6R,7R)-6-(아미노메틸)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 44, 단계 A 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 461.2.
B) tert-부틸 (6R,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-[(2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6R,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-{[(2-에톡시-2-옥소에틸)아미노]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (180 mg) 의 THF 중 용액 (1.9 mL) 에, 이소시아나토트리메틸실란 (0.078 mL) 및 트리에틸아민 (0.082 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 교반했다. 이어서, 이소시아나토트리메틸실란 (0.156 mL) 및 트리에틸아민 (0.164 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 2 시간 교반하고, 감압 하 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제했다. 수득한 잔류물을 메탄올 (1.4 mL) 로 희석하고, 트리에틸아민 (0.080 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 2 시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물을 수득했다 (115 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.49 (9H, s), 2.24-2.50 (1H, m), 2.99-4.12 (11H, m), 7.16 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.38-7.47 (2H, m), 7.59-7.90 (1H, m).
C) 1-{[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}이미다졸리딘-2,4-디온 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-[(2,4-디옥소이미다졸리딘-1-일)메틸]-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 38, 단계 F 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 358.0.
실시예 204
1-{[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르보니트릴 모노히드로클로라이드
실시예 44, 단계 A 및 실시예 31, 단계 E 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 378.1.
실시예 205
1-{[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 모노히드로클로라이드
실시예 44 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 397.1.
실시예 206
1-{[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-5-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2(1H)-온 모노히드로클로라이드
실시예 44, 단계 A 및 실시예 31, 단계 D 및 E 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 437.0.
실시예 207
1-{[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-4-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2(1H)-온 모노히드로클로라이드
실시예 44, 단계 A 및 실시예 31, 단계 D 및 E 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 436.9.
실시예 208
1-{[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-3-(1H-테트라졸-5-일)피리딘-2(1H)-온 모노히드로클로라이드
A) tert-부틸 (6R,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-{[2-옥소-3-(1H-테트라졸-5-일)피리딘-1(2H)-일]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
트리부틸주석 아지드 (0.340 mL, 1.24 mmol) 를, tert-부틸 (6R,7R)-6-[(3-시아노-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸]-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (198 mg, 0.41 mmol) 의 톨루엔 (5 mL) 중 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 100℃ 에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제해 표제 화합물 (148 mg, 0.284 mmol, 68.6%) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.55 (9H, s), 2.98 (1H, brs), 3.08-3.35 (2H, m), 3.65 (1H, t, J = 11.1 Hz), 3.89-4.15 (5H, m), 4.29-4.42 (1H, m), 6.59 (1H, t, J = 6.6 Hz), 7.06 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 7.9, 1.9 Hz), 7.57 (1H, brs), 8.57 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.66 (1H, d, J = 6.8 Hz), 14.40 (1H, brs).
MS (ESI+): [M+H]+ 521.3.
B) 1-{[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-3-(1H-테트라졸-5-일)피리딘-2(1H)-온 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-{[2-옥소-3-(1H-테트라졸-5-일)피리딘-1(2H)-일]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 31, 단계 E 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 421.0.
실시예 209
2-{[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-4-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리다진-3(2H)-온 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-{[(메틸술포닐)옥시]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 및 3-히드록시피리다진-4-카르보니트릴을 이용하고, 실시예 44, 단계 A 및 실시예 31, 단계 D 및 E 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 438.1.
실시예 210
2-{[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-5,6-디메틸-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르보니트릴 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-{[(메틸술포닐)옥시]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 44, 단계 A 및 실시예 39, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 하여 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 407.3.
실시예 211
2-{[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-5,6-디메틸-4-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리다진-3(2H)-온 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-{[(메틸술포닐)옥시]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 44, 단계 A, 실시예 31, 단계 D 및 실시예 39, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI-): [M-H]+ 464.2.
실시예 212
3-[(6R,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]프로판-1-올 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-(3-에톡시-3-옥소프로필)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 4, 단계 B 및 실시예 38, 단계 F 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 304.3
실시예 213
1-{3-[(6R,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]프로필}-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-(3-에톡시-3-옥소프로필)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 4, 단계 B, 실시예 3, 단계 A 및 실시예 44 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 412.3.
실시예 214
1-{3-[(6R,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]프로필}-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 모노히드로클로라이드
실시예 213 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 412.3.
실시예 215
1-[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]-2,2,2-트리플루오로에탄올 모노히드로클로라이드 (부분입체 이성질체 비 약 3:1 혼합물)
A) tert-부틸 (6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (부분입체이성질체 혼합물)
tert-부틸 (6R,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-포르밀-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (100 mg) 의 THF 중 용액 (2.6 mL) 에, 트리메틸(트리플루오로메틸)실란 (190 mg) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 THF 중 용액 (1.0 M, 0.534 mL) 을 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물에, 1 M 염산 (0.5 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 추가 교반했다. 증류수를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 증류수 및 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 및 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물을 수득했다 (91.7 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.50 (9H, s), 2.60-2.72 (1H, m), 3.01-4.41 (8H, m), 4.68 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.41 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.45 (1H, d, J = 1.9 Hz).
B) 1-[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]-2,2,2-트리플루오로에탄올 모노히드로클로라이드 (부분입체 이성질체 비 약 3:1 혼합물)
tert-부틸 (6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 38, 단계 F 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 344.0.
실시예 216
1-[(6R,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]에타논 모노히드로클로라이드
(6R,7R)-4-(tert-부톡시카르보닐)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-카르복실산을 이용하고, 실시예 75 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.45-2.54 (3H, m), 2.98 (2H, t, J = 5.3 Hz), 3.62 (2H, q, J = 5.0 Hz), 3.89 (2H, s), 5.23 (1H, t, J = 4.9 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.73-7.80 (1H, m), 7.90 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.07 (1H, s), 8.58-8.82 (2H, m).
MS (ESI+): [M+H]+ 288.2.
실시예 217
(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-카르보니트릴 모노히드로클로라이드
A) tert-부틸 (6R,7R)-6-카르바모일-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
(6R,7R)-4-(tert-부톡시카르보닐-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-카르복실산 (450 mg) 및 1H-벤조트리아졸-1-올 암모늄 염 (211 mg) 의 DMF (5.8 mL) 중 용액에, N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (265 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물에, 증류수를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 증류수 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물을 수득했다 (437 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.50 (9H, s), 2.49-2.86 (1H, m), 3.46-4.05 (6H, m), 4.75 (1H, d, J = 9.1 Hz), 5.05-6.38 (2H, m), 7.17 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.46 (1H, d, J = 1.9 Hz).
B) tert-부틸 (6S,7R)-6-시아노-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6R,7R)-6-카르바모일-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (437 mg) 및 트리에틸아민 (0.344 mL) 의 THF (5.6 mL) 중 용액에, 무수 트리플루오로아세트산 (0.171 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 0℃ 에서 2 시간 교반했다. 이어서, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 증류수를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 증류수 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물을 수득했다 (205 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.56 (9H, s), 2.90-3.10 (1H, m), 3.18-3.34 (1H, m), 3.52-3.87 (3H, m), 4.03-4.31 (2H, m), 4.50 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.20-7.26 (1H, m), 7.46 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.53 (1H, s).
C) (6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-카르보니트릴 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6S,7R)-6-시아노-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 38, 단계 F 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 271.0.
실시예 218
(6R,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-카르복실산 모노히드로클로라이드
(6R,7R)-4-(tert-부톡시카르보닐)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-카르복실산을 이용하고, 실시예 39, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 290.0.
실시예 219
(6R,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-카르복사미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7R)-6-카르바모일-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 38, 단계 F 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 289.0.
실시예 220
(6R,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-N-메틸-1,4-옥사제판-6-카르복사미드 모노히드로클로라이드
(6R,7R)-4-(tert-부톡시카르보닐)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-카르복실산을 이용하고, 실시예 41 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 303.0.
실시예 221
(6R,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-N,N-디메틸-1,4-옥사제판-6-카르복사미드 모노히드로클로라이드
(6R,7R)-4-(tert-부톡시카르보닐)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-카르복실산을 이용하고, 실시예 39 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 317.3.
실시예 222
(6R,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-1,4-옥사제판-6-카르복사미드 모노히드로클로라이드
(6R,7R)-4-(tert-부톡시카르보닐)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-카르복실산을 이용하고, 실시예 41 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 361.0.
실시예 223
(6R,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-N-[2-(메틸술포닐)에틸]-1,4-옥사제판-6-카르복사미드 모노히드로클로라이드
(6R,7R)-4-(tert-부톡시카르보닐)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-카르복실산을 이용하고, 실시예 41 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 395.0.
실시예 224
3-({[(6R,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]카르보닐}아미노)벤조산 모노히드로클로라이드
(6R,7R)-4-(tert-부톡시카르보닐)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-카르복실산을 이용하고, 실시예 41, 단계 A 및 실시예 44, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 409.0.
실시예 225
(6R,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-N-(메틸술포닐)-1,4-옥사제판-6-카르복사미드 모노히드로클로라이드
(6R,7R)-4-(tert-부톡시카르보닐)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-카르복실산을 이용하고, 실시예 226, 단계 A 및 실시예 39, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 367.0.
실시예 226
(6R,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-N-메틸-N-(메틸술포닐)-1,4-옥사제판-6-카르복사미드 모노히드로클로라이드
A) tert-부틸 (6R,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-[(메틸술포닐)카르바모일]-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
(6R,7R)-4-(tert-부톡시카르보닐)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-카르복실산 (590 mg) 의 아세토니트릴 (15.1 mL) 중 용액에, N,N-디메틸-4-아미노피리딘 (203 mg), 메탄술폰아미드 (158 mg) 및 2-메틸-6-니트로벤조산 무수물 (625 mg) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 교반했다. 반응 혼합물에, 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 증류수 및 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 및 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물을 수득했다 (323 mg).
MS (ESI+): [M+H-t-Bu]+ 411.2.
B) tert-부틸 (6R,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-[메틸(메틸술포닐)카르바모일]-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6R,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-[(메틸술포닐)카르바모일]-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (246 mg) 의 DMF (3 mL) 중 용액에, 탄산칼륨 (109 mg) 및 메틸 요오다이드 (0.049 mL) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석했다. 희석된 용액을 증류수 및 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물을 수득했다 (174 mg).
MS (ESI-): [M-H]+ 479.0.
C) (6R,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-N-메틸-N-(메틸술포닐)-1,4-옥사제판-6-카르복사미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-[메틸(메틸술포닐)카르바모일]-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (174 mg) 를 이용하고, 실시예 58, 단계 C 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (133 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 381.1.
실시예 227
(6R,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-N-{[4-(디플루오로메톡시)페닐]술포닐}-1,4-옥사제판-6-카르복사미드 모노히드로클로라이드
(6R,7R)-4-(tert-부톡시카르보닐)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-카르복실산을 이용하고, 실시예 226, 단계 A 및 실시예 38, 단계 F 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 495.2.
실시예 228
(6R,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-N-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐}-1,4-옥사제판-6-카르복사미드 모노히드로클로라이드
(6R,7R)-4-(tert-부톡시카르보닐)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-카르복실산을 이용하고, 실시예 226, 단계 A 및 실시예 38, 단계 F 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 496.9.
실시예 229
2-[(6R,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]-1,3-티아졸-4-카르복실산 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7R)-6-카르바모일-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 194 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 373.0.
실시예 230
(6RS,7SR)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-올 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6RS,7SR)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-히드록시-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (150 mg) 를 이용하고, 실시예 39, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (93 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 262.1.
실시예 231
6-{[(6RS,7SR)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]옥시}피리딘-2-카르복실산 모노히드로클로라이드
A) tert-부틸 (6RS,7SR)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-{[6-(메톡시카르보닐)피리딘-2-일]옥시}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
빙냉 하에, 나트륨 히드라이드 (오일 중 60%, 53 mg) 를, tert-부틸 (6RS,7SR)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-히드록시-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (400 mg) 의 DMF (5 mL) 중 용액에 첨가했다. 실온에서 20 분간 교반한 후, 메틸 6-클로로피콜리네이트 (280 mg) 및 나트륨 요오다이드 (330 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 1 시간 동안 교반했다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제해 표제 화합물 (207 mg) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.16-1.54 (9H, m), 2.92-4.98 (11H, m), 7.28-7.89 (6H, m).
MS (ESI+): [M+H]+ 497.3.
B) 6-{[(6RS,7SR)-4-(tert-부톡시카르보닐)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]옥시}피리딘-2-카르복실산
2M 수산화나트륨 수용액 (1.7 mL) 을 tert-부틸 (6RS,7SR)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-{[6-(메톡시카르보닐)피리딘-2-일]옥시}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (210 mg) 의 에탄올 (5 mL) 중 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 70℃ 에서 2 시간 교반했다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르로 세정했다. 수득한 수성 층을 1 M 염산으로 중화하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 수득한 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하 증발시켜 표제 화합물을 수득했다 (69 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.54 (9H, s), 3.07-3.44 (2H, m), 3.73-3.94 (1H, m), 3.97-4.09 (1H, m), 4.25 (1H, ddd, J = 13.1, 5.6, 1.7 Hz), 4.46 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.62-4.89 (2H, m), 6.82 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.36 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.51 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.66-7.78 (1H, m), 7.83 (1H, d, J = 7.2 Hz), 1H 비검출.
MS (ESI+): [M+H]+ 481.0.
C) 6-{[(6RS,7SR)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]옥시}피리딘-2-카르복실산 모노히드로클로라이드
6-{[(6RS,7SR)-4-(tert-부톡시카르보닐)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]옥시}피리딘-2-카르복실산 (69 mg) 을 이용하고, 실시예 39, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (50 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 383.1.
실시예 232
6-{[(6RS,7SR)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]옥시}피리딘-2-카르보니트릴 모노히드로클로라이드
A) tert-부틸 (6RS,7SR)-6-[(6-시아노피리딘-2-일)옥시]-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6RS,7SR)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-히드록시-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (400 mg) 를 이용하고, 실시예 231, 단계 A 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (237 mg) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.54 (9H, s), 2.86-5.38 (8H, m), 6.78-7.85 (6H, m).
MS (ESI+): [M+H-Boc]+ 364.1.
B) 6-{[(6RS,7SR)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]옥시}피리딘-2-카르보니트릴 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6RS,7SR)-6-[(6-시아노피리딘-2-일)옥시]-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (60 mg) 를 이용하고, 실시예 39, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (32 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 364.1.
실시예 233
2-{[(6RS,7SR)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]옥시}피리딘-3-카르보니트릴 모노히드로클로라이드
A) tert-부틸 (6RS,7SR)-6-[(3-시아노피리딘-2-일)옥시]-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6RS,7SR)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-히드록시-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (400 mg) 를 이용하고, 실시예 231, 단계 A 의 것과 유사한 방식으로 하여, 표제 화합물 (430 mg) 을 수득했다.
B) 2-{[(6RS,7SR)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]옥시}피리딘-3-카르보니트릴 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6RS,7SR)-6-[(3-시아노피리딘-2-일)옥시]-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (60 mg) 를 이용하고, 실시예 39, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (77 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 364.1.
실시예 234
2-{[(6RS,7SR)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]옥시}피리딘-3-카르복사미드 모노히드로클로라이드
A) tert-부틸 (6RS,7SR)-6-[(3-카르바모일피리딘-2-일)옥시]-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
33% 수성 과산화수소 (1 mL) 를, tert-부틸 (6RS,7SR)-6-[(3-시아노피리딘-2-일)옥시]-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (100 mg) 및 탄산칼륨 (45 mg) 의 DMSO (3 mL) 중 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 교반했다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 및 HPLC 로 정제하여, 표제 화합물 (57 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 482.2.
B) 2-{[(6RS,7SR)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]옥시}피리딘-3-카르복사미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6RS,7SR)-6-[(3-카르바모일피리딘-2-일)옥시]-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (57 mg) 를 이용하고, 실시예 39, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (39 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 382.2.
실시예 235
3-(6-{[(6RS,7SR)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]옥시}피리딘-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 모노히드로클로라이드
A) tert-부틸 (6RS,7SR)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-{[6-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-일]옥시}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6RS,7SR)-6-[(6-시아노피리딘-2-일)옥시]-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (170 mg) 을 이용하고, 실시예 31, 단계 D 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (165 mg) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.60 (9H, s), 3.11 (1H, dd, J = 14.0, 10.2 Hz), 3.18-3.33 (1H, m), 3.84 (1H, td, J = 12.5, 4.2 Hz), 4.02-4.20 (1H, m), 4.20-4.37 (1H, m), 4.44 (1H, d, J = 9.4 Hz), 4.72 (1H, td, J = 9.8, 3.4 Hz), 4.87 (1H, dd, J = 14.4, 3.0 Hz), 6.72 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.51 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.59-7.72 (2H, m), 11.68 (1H, brs).
MS (ESI+): [M-H]+ 521.1.
B) 3-(6-{[(6RS,7SR)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]옥시}피리딘-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6RS,7SR)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-{[6-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-일]옥시}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (165 mg) 를 이용하고, 실시예 39, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (111 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 423.1.
실시예 236
3-(2-{[(6RS,7SR)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]옥시}피리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 모노히드로클로라이드
A) tert-부틸 (6RS,7SR)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-{[3-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-일]옥시}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6RS,7SR)-6-[(3-시아노피리딘-2-일)옥시]-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (330 mg) 를 이용하고, 실시예 31, 단계 D 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (290 mg) 을 수득했다.
B) 3-(2-{[(6RS,7SR)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]옥시}피리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6RS,7SR)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-{[3-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-일]옥시}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (290 mg) 를 이용하고, 실시예 39, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (241 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 423.1.
실시예 237
(6R,7S)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-아민 디히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7S)-6-아미노-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 39, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 261.2.
실시예 238
(6R,7S)-7-(3,4-디클로로페닐)-N,N-디메틸-1,4-옥사제판-6-아민 디히드로클로라이드
A) tert-부틸 (6R,7S)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-(디메틸아미노)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6R,7S)-6-아미노-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (200 mg) 의 에틸 아세테이트 (2 mL) 중 용액에, 포름알데히드 (46 mg) 및 나트륨 트리아세톡시 보로히드라이드 (352 mg) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물에, 포화 수성 탄산수소나트륨을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 증류수 및 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물을 수득했다 (124 mg).
MS (ESI+): [M+H]+ 389.3.
B) (6R,7S)-7-(3,4-디클로로페닐)-N,N-디메틸-1,4-옥사제판-6-아민 디히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7S)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-(디메틸아미노)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (123 mg) 를 이용하고, 실시예 58, 단계 C 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (100 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 289.0.
실시예 239
(6R,7S)-N-벤질-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-아민 모노히드로클로라이드
A) tert-부틸 (6R,7S)-6-(벤질아미노)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6R,7S)-6-아미노-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (100 mg) 의 THF (2 mL) 중 용액에, 벤질 브로마이드 (0.036 mL) 를 50℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 하룻밤 50℃ 에서 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석했다. 희석된 용액을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물을 수득했다 (80 mg).
MS (ESI+): [M+H]+ 451.1.
B) (6R,7S)-N-벤질-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-아민 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7S)-6-(벤질아미노)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (80 mg) 에, 4.0 M 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (4 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 교반했다. 감압 하 농축에 의해 수득한 잔류물을 디에틸 에테르로 세정해 표제 화합물 (20 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 351.1.
실시예 240
N-[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]아세트아미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7S)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 36, 단계 A, B, C 및 D, 실시예 32, 단계 C 및 실시예 39, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 303.2.
실시예 241
N-[(6R,7S)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]프로판아미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7S)-6-아미노-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 32, 단계 C 및 실시예 39, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 317.0.
실시예 242
N-[(6R,7S)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]시클로프로판카르복사미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7S)-6-아미노-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 32, 단계 C 및 실시예 39, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 329.1.
실시예 243
N-[(6R,7S)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]-2,2-디플루오로아세트아미드
tert-부틸 (6R,7S)-6-아미노-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 39 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 339.2.
실시예 244
N-[(6R,7S)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]-2-히드록시아세트아미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7S)-6-아미노-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 39 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 319.1.
실시예 245
N-[(6R,7S)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]-2-메톡시아세트아미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7S)-6-아미노-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 32, 단계 C 및 실시예 39, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 333.1.
실시예 246
3-[2-({[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}아미노)-2-옥소에톡시]벤조산 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7R)-6-(아미노메틸)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 및 2-[(3-메톡시카르보닐)페녹시]아세트산을 이용하고, 실시예 39, 단계 A 및 실시예 67, 단계 C 의 방법과 유사한 방법으로써, 표제 화합물을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.82-3.50 (8H, m), 3.67-4.05 (3H, m), 4.38 (1H, d, J = 9.8 Hz), 4.51 (2H, s), 7.20 (1H, dd, J = 7.9, 2.3 Hz), 7.38-7.51 (3H, m), 7.52-7.59 (1H, m), 7.66 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.76 (1H, s), 8.32-8.44 (1H, m).
MS (ESI+): [M+H]+ 453.1.
실시예 247
N-[(6R,7S)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]-2-페닐아세트아미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7S)-6-아미노-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 32, 단계 C 및 실시예 39, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 379.1.
실시예 248
N-[(6R,7S)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]-2-[3-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]아세트아미드 모노히드로클로라이드
실시예 39, 단계 A 및 실시예 31, 단계 D 및 E 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 463.1.
실시예 249
N-[(6R,7S)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]-2-[4-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]아세트아미드 모노히드로클로라이드
실시예 39, 단계 A 및 실시예 31, 단계 D 및 E 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 463.1.
실시예 250
N-[(6R,7S)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세트아미드 트리히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7S)-6-아미노-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 39 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 370.0.
실시예 251
N-[(6R,7S)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]-2-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)아세트아미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7S)-6-아미노-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 39, 단계 A, 실시예 31, 단계 D 및 실시예 39, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 386.9.
실시예 252
N-[(6R,7S)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]벤즈아미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7S)-6-아미노-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 32, 단계 C 및 실시예 39, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 365.0.
실시예 253
N-[(6R,7S)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]-N-메틸벤즈아미드 모노히드로클로라이드
A) tert-부틸 (6R,7S)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-(메틸아미노)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6R,7S)-6-아미노-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (150 mg) 의 THF (4 mL) 중 용액에, 메틸 요오다이드 (0.026 mL) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석했다. 희석된 용액을 증류수 및 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물을 수득했다 (30 mg).
MS (ESI+): [M+H]+ 375.1.
B) tert-부틸 (6R,7S)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-[메틸(페닐카르보닐)아미노]-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6R,7S)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-(메틸아미노)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (30 mg) 의 THF (2 mL) 중 용액에, 트리에틸아민 (0.017 mL), 벤조일 클로라이드 (0.014 mL) 및 N,N-디메틸-4-아미노피리딘 (0.5 mg) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석했다. 희석된 용액을 증류수 및 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물을 수득했다 (24 mg).
MS (ESI+): [M+H-Boc]+ 379.3.
C) N-[(6R,7S)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]-N-메틸벤즈아미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7S)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-[메틸(페닐카르보닐)아미노]-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (24 mg) 를 이용하고, 실시예 239, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (7 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 379.3.
실시예 254
2-{[(6R,7S)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]카르바모일}벤조산 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7S)-6-아미노-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 39, 단계 A, 실시예 58, 단계 B 및 실시예 39, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 하여 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 409.1.
실시예 255
3-{[(6R,7S)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]카르바모일}벤조산 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7S)-6-아미노-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 39, 단계 A, 실시예 58, 단계 B 및 실시예 39, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 409.0.
실시예 256
4-{[(6R,7S)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]카르바모일}벤조산 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7S)-6-아미노-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 39, 단계 A, 실시예 58, 단계 B 및 실시예 39, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 하여 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 409.1.
실시예 257
에틸 2-{[(6R,7S)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]카르바모일}벤조에이트 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7S)-6-아미노-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 39 와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 437.3.
실시예 258
2-시아노-N-[(6R,7S)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]벤즈아미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7S)-6-아미노-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 39 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 390.1.
실시예 259
N-[(6R,7S)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]-2-[(메틸술포닐)아미노]벤즈아미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7S)-6-아미노-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 39 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 458.0.
실시예 260
N-[(6R,7S)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]-2-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤즈아미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7S)-6-아미노-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 39, 단계 A, 실시예 31, 단계 D 및 실시예 39, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 449.0.
실시예 261
N-[(6R,7S)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]-1,3-옥사졸-5-카르복사미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7S)-6-아미노-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 39 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 356.0.
실시예 262
1-[(6R,7S)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]우레아 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7S)-6-아미노-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 3, 단계 D 및 E 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 304.0.
실시예 263
1-[(6R,7S)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]-3-메틸우레아 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7S)-6-아미노-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 3, 단계 D 및 실시예 39, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 318.1.
실시예 264
N-[(6R,7S)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]모르폴린-4-카르복사미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7S)-6-아미노-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 158, 단계 A 및 B 및 실시예 39, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 374.0.
실시예 265
N-[(6R,7S)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메탄술폰아미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7S)-6-아미노-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 32, 단계 C 및 실시예 39, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 339.1.
실시예 266
N-[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메탄술폰아미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7S)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 36, 단계 A, B, C 및 D, 실시예 32, 단계 C 및 실시예 39, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 339.2.
실시예 267
N-[(6R,7S)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]에탄술폰아미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7S)-6-아미노-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 32, 단계 C 및 실시예 39, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 353.0.
실시예 268
N-[(6R,7S)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]시클로프로판술폰아미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7S)-6-아미노-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 32, 단계 C 및 실시예 39, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 365.0.
실시예 269
N-[(6R,7S)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]벤젠술폰아미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7S)-6-아미노-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 32, 단계 C 및 실시예 39, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 401.0.
실시예 270
N-[(6R,7S)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]피리딘-3-술폰아미드 트리히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7S)-6-아미노-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 32, 단계 C 및 실시예 39, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 402.1.
실시예 271
N-[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]술파미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7S)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 36, 단계 A, B, C 및 D, 실시예 37, 단계 A 및 실시예 39, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 340.1.
실시예 272
N-[(6R,7S)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]-N-메틸술파미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7S)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-({[2-(트리메틸실릴)에톡시]카르보닐}아미노)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 99, 단계 A, 실시예 36, 단계 D, 실시예 37, 단계 A 및 실시예 39, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 354.2.
실시예 273
N-[(6R,7S)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]-N'-메틸술파미드 모노히드로클로라이드
A) 2-히드록시페닐 메틸술파메이트
1,3,2-벤조디옥사티올 2,2-디옥시드 (300 mg) 의 THF (6 mL) 중 용액에, 메틸아민 (0.871 mL, 2 M THF 용액) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석했다. 희석된 용액을 증류수 및 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 및 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물을 수득했다 (86 mg).
MS (ESI-): [M-H]+ 202.1.
B) tert-부틸 (6R,7S)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-[(메틸술파모일)아미노]-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6R,7S)-6-아미노-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (100 mg) 의 아세토니트릴 (3 mL) 중 용액에, 2-히드록시페닐 메틸술파메이트 (86 mg), 트리에틸아민 (56 mg) 및 N,N-디메틸-4-아미노피리딘 (3.3 mg) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 하룻밤 80℃ 에서 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석했다. 희석된 용액을 증류수 및 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물을 수득했다 (81 mg).
MS (ESI-): [M-H]+ 452.2.
C) N-[(6R,7S)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]-N'-메틸술파미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7S)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-[(메틸술파모일)아미노]-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (81 mg) 를 이용하고, 실시예 239, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (61 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 354.1.
실시예 274
N-[(6R,7S)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]-N'-에틸술파미드 모노히드로클로라이드
1,3,2-벤조디옥사티올 2,2-디옥시드를 이용하고, 실시예 273 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 368.0.
실시예 275
N-시클로프로필-N'-[(6R,7S)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]술파미드 모노히드로클로라이드
1,3,2-벤조디옥사티올 2,2-디옥시드를 이용하고, 실시예 273 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 380.0.
실시예 276
1-[(6R,7S)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]이미다졸리딘-2,4-디온 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7S)-6-아미노-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 203 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 344.3.
실시예 277
3-[(6R,7S)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]이미다졸리딘-2,4-디온 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7S)-6-아미노-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (100 mg) 의 THF (3 mL) 중 용액에, 트리에틸아민 (0.058 mL) 및 에틸 이소시아나토아세테이트 (0.047 mL) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석했다. 희석된 용액을 증류수 및 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 2.0 M 염화수소-에탄올 용액 (8 mL) 을 수득한 잔류물에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 3 주 동안 교반했다. 감압 하 농축에 의해 수득한 잔류물을 디에틸 에테르로 세정해 표제 화합물 (89 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 344.3.
실시예 278
[(6RS,7RS)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메탄올 모노히드로클로라이드
3-클로로-4-플루오로벤즈알데히드를 이용하고, 실시예 1 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 260.3.
실시예 279
N-{[(6RS,7RS)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}아세트아미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6RS,7RS)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐-6-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 3 단계 A, B 및 C 및 실시예 6, 단계 C 및 D 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 301.3.
실시예 280
1-{[(6RS,7RS)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}우레아 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6RS,7RS)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 3 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 302.3.
실시예 281
(6RS,7SR)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-[(메틸술포닐)메틸]-1,4-옥사제판 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6RS,7RS)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 5 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 322.3.
실시예 282
N-{[(6RS,7RS)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}메탄술폰아미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6RS,7RS)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 3, 단계 A, B 및 C 및 실시예 8 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 337.3.
실시예 283
N-{[(6RS,7RS)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}술파미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6RS,7RS)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 3, 단계 A, B 및 C 및 실시예 9 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 338.3.
실시예 284
[(6S,7R)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메탄올 모노푸마레이트
tert-부틸 (6RS,7RS)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (1.96 g) 를 HPLC (CHIRALPAK AD, 50 mmIDx500 mmL, DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. 제작, 이동상: 헥산/에탄올 = 950/50) 로써 분리하여, 단기간의 체류 시간을 갖는 tert-부틸 (6S,7R)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (974 mg, >99.9% ee., 회수율 99%) 를 수득했다. 표제 화합물을 상기 화합물로부터 실시예 32, 단계 D 에서와 동일한 방식으로 하여 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 260.3.
실시예 285
[(6R,7S)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메탄올 0.5 푸마레이트
tert-부틸 (6RS,7RS)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (1.96 g) 를, HPLC (CHIRALPAK AD, 50 mmIDx500 mmL, DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. 제작, 이동상: 헥산/에탄올 = 950/50) 로써 분리해, 장기간의 체류 시간을 갖는 tert-부틸 (6R,7S)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (862 mg, >99.9% ee., 회수율 99%) 를 수득했다. 표제 화합물을 실시예 32, 단계 D 에서와 동일한 방식으로 상기 화합물로부터 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 260.3.
실시예 286
N-{[(6RS,7SR)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}아세트아미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6RS,7SR)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 3, 단계 A, B 및 C 및 실시예 6, 단계 C 및 D 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 301.4.
실시예 287
N-{[(6S,7R)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}아세트아미드 0.5 푸마레이트
tert-부틸 (6S,7R)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 286 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 301.1.
실시예 288
N-{[(6R,7S)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}아세트아미드 0.5 푸마레이트
tert-부틸 (6R,7S)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 286 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 301.0.
실시예 289
1-{[(6S,7R)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}우레아 모노푸마레이트
tert-부틸 (6S,7R)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 3 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 302.0.
실시예 290
1-{[(6R,7S)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}우레아 모노푸마레이트
tert-부틸 (6R,7S)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 3 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 302.0.
실시예 291
(6R,7R)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-[(메틸술포닐)메틸]-1,4-옥사제판 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6S,7R)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 5 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 322.0.
실시예 292
(6S,7S)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-[(메틸술포닐)메틸]-1,4-옥사제판 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7S)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 5 에서와 유사한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 322.0.
실시예 293
N-{[(6RS,7SR)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}메탄술폰아미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6RS,7SR)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 3, 단계 A, B 및 C 및 실시예 8 에서와 유사한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 337.3.
실시예 294
N-{[(6S,7R)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}메탄술폰아미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6S,7R)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 3, 단계 A, B 및 C 및 실시예 8 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 337.0.
실시예 295
N-{[(6R,7S)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}메탄술폰아미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7S)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 3, 단계 A, B 및 C 및 실시예 8 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 337.1.
실시예 296
N-{[(6RS,7SR)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}술파미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6RS,7SR)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 3, 단계 A, B 및 C 및 실시예 9 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 338.3.
실시예 297
N-{[(6S,7R)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}술파미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6S,7R)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 3, 단계 A, B 및 C 및 실시예 9 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 338.0.
실시예 298
N-{[(6R,7S)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}술파미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7S)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 3, 단계 A, B 및 C 및 실시예 9 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 338.0.
실시예 299
N-{[(6S,7R)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-N'-메틸술파미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6S,7R)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 3, 단계 A, B 및 C 및 실시예 273, 단계 B 및 C 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 352.0.
실시예 300
N-{[(6R,7S)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-N'-메틸술파미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7S)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 3, 단계 A, B 및 C 및 실시예 273, 단계 B 및 C 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 352.0.
실시예 301
[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메탄올 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 38, 단계 F 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 260.3.
실시예 302
[(6R,7S)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메탄올 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7S)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 301 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 260.3.
실시예 303
1-[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]에탄-1,2-디올 모노히드로클로라이드 (체류 시간 단기)
A) tert-부틸 (6R,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-포르밀-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
실시예 36, 단계 A 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 357.2.
B) 1-[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]에탄-1,2-디올 모노히드로클로라이드 (체류 시간 단기)
tert-부틸 (6R,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-포르밀-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 45, 단계 L 및 M 및 실시예 38, 단계 F 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다. 실시예, 단계 M 에 상응하는 단계에서 수득한 디올 중간체는 1-위치에서 입체이성질체의 혼합물이었다. 이 혼합물을 분리하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트) 로써 정제하고, 단 기간의 체류 시간을 갖는 화합물을 다음 반응, 즉 상술된 실시예 38, 단계 F 에서 사용했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 290.3.
실시예 304
1-[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]에탄-1,2-디올 모노히드로클로라이드 (체류 시간 장기)
장기간의 체류 시간을 갖는 화합물 (단계 M 에 상응하는 단계 이후 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의한 분리 및 정제에 의해 수득함) 을 다음 반응에 이용한 점을 제외하고는 실시예 303, 단계 B 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 290.3.
실시예 305
(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-[(피리딘-2-일옥시)메틸]-1,4-옥사제판 모노히드로클로라이드
실시예 44, 단계 A 및 실시예 31, 단계 E 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 337.1.
실시예 306
2-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메톡시}피리딘-3-카르복실산 모노히드로클로라이드
실시예 44 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 381.1.
실시예 307
1-[(6R,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메탄아민 디히드로클로라이드
실시예 38, 단계 F 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 259.0.
실시예 308
N-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}아세트아미드 모노히드로클로라이드
실시예 38, 단계 F 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 301.3.
실시예 309
N-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}부탄아미드 모노히드로클로라이드
실시예 308 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 329.2.
실시예 310
N-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}시클로프로판카르복사미드 모노히드로클로라이드
실시예 308 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 327.2.
실시예 311
N-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-2,2-디플루오로아세트아미드 모노히드로클로라이드
실시예 41, 단계 A 및 실시예 38, 단계 F 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 337.3.
실시예 312
N-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-2,2-디플루오로프로판아미드
실시예 311 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 351.2
실시예 313
N-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-2,2-디플루오로부탄아미드 모노히드로클로라이드
실시예 311 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 365.2.
실시예 314
N-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-3,3,3-트리플루오로프로판아미드 모노히드로클로라이드
실시예 311 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 369.2.
실시예 315
N-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-2-히드록시아세트아미드 모노히드로클로라이드
실시예 105 및 106 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 318.2.
실시예 316
N-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-2-메톡시-N-메틸아세트아미드 모노히드로클로라이드
실시예 99, 단계 A 및 실시예 38, 단계 F 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 345.2.
실시예 317
N-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-2-메톡시프로판아미드 모노히드로클로라이드
실시예 311 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 345.2.
실시예 318
N-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-3-메톡시프로판아미드 모노히드로클로라이드
실시예 311 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 345.4.
실시예 319
N-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-2-(시클로프로필옥시)아세트아미드 모노히드로클로라이드
실시예 311 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 357.2.
실시예 320
N-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-2-(시클로프로필메톡시)아세트아미드 모노히드로클로라이드
실시예 311 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 371.0.
실시예 321
N-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-2-(디플루오로메톡시)아세트아미드 모노히드로클로라이드
실시예 311 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 367.1.
실시예 322
N-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)아세트아미드 모노히드로클로라이드
실시예 311 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 399.2.
실시예 323
N-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-2-(2-메톡시에톡시)아세트아미드 모노히드로클로라이드
실시예 311 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 375.1.
실시예 324
N-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 모노히드로클로라이드
실시예 311 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 345.1.
실시예 325
N-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-2-메톡시-2-메틸프로판아미드 모노히드로클로라이드
실시예 311 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 359.2.
실시예 326
N-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-2-(피리딘-2-일옥시)아세트아미드 모노히드로클로라이드
A) tert-부틸 (피리딘-2-일옥시)아세테이트
피리딘-2-올 (1 g), tert-부틸 브로모아세테이트 (2.33 mL) 및 탄산세슘 (6.85 g) 의 DMF (20 mL) 중 용액을 60℃ 에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 2 회 에틸 아세테이트로 분배했다. 유기층을 조합하고 혼합물을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.18 g) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.46 (9H, s), 4.79 (2H, s), 6.82-6.93 (2H, m), 7.55-7.64 (1H, m), 8.07-8.13 (1H, m).
B) (피리딘-2-일옥시)아세트산 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (피리딘-2-일옥시)아세테이트 (0.18 g) 의 THF (1.5 mL) 중 용액에, 6 mol/L 염산 (1.5 mL) 를 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온시키고 2 시간 교반했다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 생성 고체를 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여 표제 화합물 (0.11 g) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ4.82 (2H, s), 6.85-6.94 (1H, m), 7.01 (1H, ddd, J = 7.2, 5.1, 0.9 Hz), 7.68-7.82 (1H, m), 8.08-8.18 (1H, m), 9.17-10.75 (2H, m).
C) N-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-2-(피리딘-2-일옥시)아세트아미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7R)-6-(아미노메틸)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 및 (피리딘-2-일옥시)아세트산 모노히드로클로라이드를 이용하고, 실시예 39 의 것과 유사한 방법으로써, 표제 화합물을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.54-3.38 (8H, m), 3.71-3.84 (1H, m), 4.38 (1H, d, J = 10.2 Hz), 4.66 (2H, s), 6.87-6.94 (1H, m), 6.98-7.05 (1H, m), 7.28-7.35 (1H, m), 7.49-7.65 (2H, m), 7.71-7.79 (1H, m), 8.13-8.20 (1H, m), 8.26 (1H, t, J = 6.0 Hz), 9.16 (1H, dd, J = 5.5, 2.1 Hz), 9.53-9.70 (1H, m).
MS (ESI+): [M+H]+ 394.3.
실시예 327
N-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-2-[(3-클로로피리딘-2-일)옥시]아세트아미드 모노히드로클로라이드
실시예 121 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 428.0.
실시예 328
N-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-2-(피리미딘-2-일옥시)아세트아미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7R)-6-(아미노메틸)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 및 (피리미딘-2-일옥시)아세트산을 이용하고, 실시예 39 에서와 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.55-2.70 (1H, m), 2.82-3.40 (6H, m), 3.74-3.88 (1H, m), 3.94-4.08 (3H, m), 4.42 (1H, d, J = 10.2 Hz), 6.66-6.77 (1H, m), 7.29-7.39 (1H, m), 7.49-7.68 (2H, m), 8.48-8.71 (3H, m), 9.13-9.38 (1H, m), 9.61-9.84 (1H, m).
MS (ESI+): [M+H]+ 395.2.
실시예 329
N-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}테트라히드로푸란-2-카르복사미드 모노히드로클로라이드
실시예 311 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 357.4.
실시예 330
N-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}테트라히드로푸란-3-카르복사미드 모노히드로클로라이드
실시예 311 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 357.1.
실시예 331
N-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}테트라히드로-2H-피란-4-카르복사미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7R)-6-(아미노메틸)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 39 과 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 371.3.
실시예 332
N-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-1,4-디옥산-2-카르복사미드 모노히드로클로라이드
실시예 311 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 373.0.
실시예 333
N-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-2-(메틸아미노)아세트아미드 디히드로클로라이드
N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸글리신을 이용하고, 실시예 311 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 330.1.
실시예 334
N-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-2-(디메틸아미노)아세트아미드 디히드로클로라이드
실시예 311 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 344.1.
실시예 335
N-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-2-(피롤리딘-1-일)아세트아미드 디히드로클로라이드
실시예 311 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 370.1.
실시예 336
N-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)아세트아미드 디히드로클로라이드
A) tert-부틸 (6R,7R)-6-{[(클로로아세틸)아미노]메틸}-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
실시예 38, 단계 E 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.51 (9H, s), 2.23-3.80 (7H, m), 3.87-4.20 (5H, m), 6.48-8.06 (4H, m).
B) tert-부틸 (6R,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-({[(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)아세틸]아미노}메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6R,7R)-6-{[(클로로아세틸)아미노]메틸}-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (130 mg), 4,4-디플루오로피페리딘 모노히드로클로라이드 (94 mg) 및 칼륨 요오다이드 (9.91 mg) 의 THF (3.0 mL) 중 용액에, 탄산칼륨 (248 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물에, 증류수를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 증류수 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물을 수득했다 (133 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.48 (9H, s), 1.91-2.36 (6H, m), 2.50-3.11 (6H, m), 3.18-3.47 (2H, m), 3.47-3.73 (2H, m), 3.80-4.24 (4H, m), 6.84-8.41 (4H, m).
C) N-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)아세트아미드 디히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-({[(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)아세틸]아미노}메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 38, 단계 F 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 420.2.
실시예 337
N-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-2-(모르폴린-4-일)아세트아미드 디히드로클로라이드
실시예 311 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 386.3.
실시예 338
N-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-2-(8-옥사-3-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일)아세트아미드 디히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7R)-6-{[(클로로아세틸)아미노]메틸}-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 및 8-옥사-3-아자바이시클로[3.2.1]옥탄 모노히드로클로라이드를 이용하고, 실시예 336, 단계 B 및 C 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 412.1.
실시예 339
N-[2-({[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}아미노)-2-옥소에틸]-N-메틸아세트아미드 모노히드로클로라이드
실시예 311 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 372.1.
실시예 340
N-[2-({[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}아미노)-2-옥소에틸]벤즈아미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7R)-6-(아미노메틸)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 및 N-(페닐카르보닐)글리신을 이용하고, 실시예 39 의 것과 유사한 방법으로써, 표제 화합물을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.79-3.90 (10H, m), 3.95-4.06 (1H, m), 4.40 (1H, d, J = 10.2 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 8.3, 1.5 Hz), 7.43-7.67 (5H, m), 7.86-7.93 (2H, m), 8.17 (1H, t, J = 5.7 Hz), 8.82 (1H, t, J = 5.7 Hz), 9.01-9.20 (1H, m), 9.38-9.53 (1H, m).
MS (ESI+): [M+H]+ 420.2.
실시예 341
N-[2-({[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}아미노)-2-옥소에틸]피리딘-2-카르복사미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7R)-6-(아미노메틸)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 및 N-(피리딘-2-일카르보닐)글리신을 이용하고, 실시예 39 의 것과 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.41-2.65 (2H, m), 2.82-3.42 (5H, m), 3.75-3.87 (1H, m), 3.90 (2H, d, J = 5.7 Hz), 3.95-4.07 (1H, m), 4.40 (1H, d, J = 10.2 Hz), 7.29-7.39 (1H, m), 7.51-7.69 (3H, m), 7.96-8.10 (2H, m), 8.18-8.29 (1H, m), 8.64-8.72 (1H, m), 8.87-8.96 (1H, m), 9.04-9.25 (1H, m), 9.41-9.67 (1H, m).
MS (ESI+): [M+H]+ 421.2.
실시예 342
N-[2-({[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}아미노)-2-옥소에틸]-N-메틸피리딘-2-카르복사미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7R)-6-(아미노메틸)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 및 N-메틸-N-(피리딘-2-일카르보닐)글리신을 이용하고, 실시예 39 의 것과 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.47-2.87 (2H, m), 2.89-3.06 (5H, m), 3.07-3.47 (4H, m), 3.72-3.90 (1H, m), 3.96-4.09 (2H, m), 4.30-4.48 (1H, m), 7.24-7.76 (5H, m), 7.90-8.01 (1H, m), 8.11-8.33 (1H, m), 8.55-8.65 (1H, m), 9.12-9.34 (1H, m), 9.48-9.71 (1H, m).
MS (ESI+): [M+H]+ 435.2.
실시예 343
N-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-2-[(페닐술포닐)아미노]아세트아미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7R)-6-(아미노메틸)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 및 N-(페닐술포닐)글리신을 이용하고, 실시예 39 의 것과 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.76-2.98 (1H, m), 3.05-3.41 (8H, m), 3.72-3.86 (1H, m), 3.94-4.04 (1H, m), 4.36 (1H, d, J = 10.2 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.48-7.69 (5H, m), 7.76-7.85 (2H, m), 8.06 (1H, t, J = 6.0 Hz), 8.17 (1H, t, J = 5.9 Hz), 8.95-9.23 (1H, m), 9.37-9.60 (1H, m).
MS (ESI+): [M+H]+ 456.1.
실시예 344
N-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-2-(피리딘-2-일)아세트아미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7R)-6-(아미노메틸)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 및 (피리딘-2-일)아세트산을 이용하고, 실시예 39 의 것과 유사한 방법으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.55-4.13 (11H, m), 4.45 (1H, d, J = 10.6 Hz), 7.28-7.38 (1H, m), 7.49-7.66 (2H, m), 7.75-7.87 (2H, m), 8.35 (1H, t, J = 7.6 Hz), 8.65-8.82 (2H, m), 9.18-9.36 (1H, m), 9.61-9.80 (1H, m).
MS (ESI+): [M+H]+ 378.4.
실시예 345
N-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-3-(피리딘-2-일)프로판아미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7R)-6-(아미노메틸)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 및 3-(피리딘-2-일)프로판산을 이용하고, 실시예 39 의 것과 유사한 방법으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.62-2.74 (2H, m), 2.77-2.96 (2H, m), 3.03-3.37 (7H, m), 3.73-3.86 (1H, m), 3.94-4.07 (1H, m), 4.39 (1H, d, J = 10.2 Hz), 7.25-7.36 (1H, m), 7.53 (1H, dd, J = 10.6, 1.9 Hz), 7.61 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.80-7.94 (2H, m), 8.30-8.39 (1H, m), 8.42-8.52 (1H, m), 8.72-8.81 (1H, m), 9.24-9.44 (1H, m), 9.67-9.89 (1H, m).
MS (ESI+): [M+H]+ 392.2.
실시예 346
N-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-2-(2-옥소피리딘-1(2H)-일)아세트아미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7R)-6-(아미노메틸)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 및 (2-옥소피리딘-1(2H)-일)아세트산을 이용하고, 실시예 39 의 것과 유사한 방법으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.81-3.44 (6H, m), 3.76-3.89 (1H, m), 3.94-4.32 (2H, m), 4.41 (1H, d, J = 10.2 Hz), 4.50 (2H, s), 6.22 (1H, td, J = 6.6, 1.5 Hz), 6.33-6.40 (1H, m), 7.33 (1H, dd, J = 8.3, 1.5 Hz), 7.44 (1H, ddd, J = 9.0, 6.7, 2.1 Hz), 7.49-7.67 (3H, m), 8.38-8.50 (1H, m), 9.08-9.27 (1H, m), 9.42-9.60 (1H, m).
MS (ESI+): [M+H]+ 394.1.
실시예 347
N-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-2-(3-클로로-2-옥소피리딘-1(2H)-일)아세트아미드 모노히드로클로라이드
실시예 121 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 428.0.
실시예 348
N-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-2-[(3-플루오로피리딘-2-일)옥시]아세트아미드
tert-부틸 (6R,7R)-6-(아미노메틸)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 및 [(3-플루오로피리딘-2-일)옥시]아세트산을 이용하고, 실시예 39 에서와 유사한 방식으로 한 후, 중화시켜, 표제 화합물을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ2.01-2.11 (1H, m), 2.78-2.94 (2H, m), 3.07-3.31 (4H, m), 3.58-3.71 (1H, m), 3.96-4.06 (1H, m), 4.23 (1H, d, J = 9.1 Hz), 4.82-4.91 (1H, m), 5.00-5.09 (1H, m), 6.90-6.98 (1H, m), 6.98-7.05 (1H, m), 7.15 (1H, dd, J = 9.8, 1.9 Hz), 7.28-7.43 (2H, m), 7.96 (1H, dd, J = 4.9, 1.5 Hz), 8.58-8.69 (1H, m), 1H 비검출.
MS (ESI+): [M+H]+ 412.2.
실시예 349
N-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-2-[(3-시아노피리딘-2-일)옥시]아세트아미드
실시예 58, 단계 A 및 B 에서와 동일한 방식으로 합성한 나트륨 [(3-시아노피리딘-2-일)옥시]아세테이트를 이용하고, 실시예 311 의 것과 유사한 작업 다음 중화를 수행해 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 419.0.
실시예 350
N-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-2-메틸-2-(피리딘-2-일옥시)프로판아미드
실시예 121 의 것과 유사한 작업 다음 중화를 수행해 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 422.2.
실시예 351
N-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-2-(3-메틸이속사졸-5-일)아세트아미드 모노히드로클로라이드
실시예 311 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 382.0.
실시예 352
N-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세트아미드 트리히드로클로라이드
실시예 311 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 368.0.
실시예 353
N-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-3-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤즈아미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7R)-6-(아미노메틸)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 139 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 447.1.
실시예 354
N-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-2-메톡시-3-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤즈아미드 모노히드로클로라이드
실시예 353 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 476.9.
실시예 355
N-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-4-에톡시-3-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤즈아미드 모노히드로클로라이드
실시예 353 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 491.0.
실시예 356
N-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-2-플루오로-3-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤즈아미드 모노히드로클로라이드
실시예 353 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 465.1.
실시예 357
N-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-2-플루오로-5-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤즈아미드 모노히드로클로라이드
실시예 353 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 465.1.
실시예 358
N-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-4-플루오로-3-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤즈아미드 모노히드로클로라이드
실시예 353 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 465.1.
실시예 359
N-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-3-플루오로-5-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤즈아미드 모노히드로클로라이드
실시예 353 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 464.9.
실시예 360
N-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-2-메틸-5-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤즈아미드 모노히드로클로라이드
실시예 353 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 461.2.
실시예 361
N-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤즈아미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7R)-6-(아미노메틸)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 및 2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤조산을 이용하고, 실시예 39 의 것과 유사한 방법으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.40 (3H, s), 2.62-2.80 (1H, m), 2.99-3.90 (7H, m), 3.97-4.11 (1H, m), 4.50 (1H, d, J = 10.2 Hz), 7.36 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.50-7.78 (5H, m), 7.96 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.66-8.77 (1H, m), 9.04-9.76 (2H, m).
MS (ESI+): [M+H]+ 445.2.
실시예 362
N-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-2-(메틸술포닐)벤즈아미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7R)-6-(아미노메틸)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 및 2-(메틸술포닐)벤조산을 이용하고, 실시예 39 의 것과 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.58-2.77 (1H, m), 2.95-3.30 (5H, m), 3.38 (3H, s), 3.47-3.59 (1H, m), 3.77-3.92 (1H, m), 3.97-4.10 (1H, m), 4.49 (1H, d, J = 10.2 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.49-7.84 (5H, m), 7.98 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.74-8.84 (1H, m), 8.90-9.20 (1H, m), 9.31-9.64 (1H, m).
MS (ESI+): [M+H]+ 441.2.
실시예 363
N-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤즈아미드 모노히드로클로라이드
A) 에틸 2-[(4-클로로부타노일)아미노]벤조에이트
에틸 2-아미노벤조에이트 (5 g) 의 피리딘 (50 mL) 중 용액에, 4-클로로부타노일 클로라이드 (3.6 mL) 를 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하고 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 2 회 에틸 아세테이트로 분배했다. 유기층을 조합하고 혼합물을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제해 표제 화합물 (8.03 g) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.42 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.16-2.29 (2H, m), 2.65 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.66 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.39 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.09 (1H, ddd, J = 8.1, 7.2, 1.3 Hz), 7.48-7.59 (1H, m), 7.99-8.10 (1H, m), 8.70 (1H, dd, J = 8.5, 0.9 Hz), 11.18 (1H, brs).
B) 에틸 2-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤조에이트
에틸 2-[(4-클로로부타노일)아미노]벤조에이트 (8.03 g) 의 THF (120 mL) 중 용액에, 60% 나트륨 히드라이드 (2.14 g) 를 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온시키고 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 2 회 에틸 아세테이트로 분배했다. 유기층을 조합하고, 혼합물을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제해 표제 화합물 (4.3 g) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.37 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.16-2.29 (2H, m), 2.50-2.59 (2H, m), 3.81-3.89 (2H, m), 4.33 (2H, q, J = 6.9 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 8.0, 1.1 Hz), 7.35 (1H, td, J = 7.6, 1.1 Hz), 7.50-7.58 (1H, m), 7.93 (1H, dd, J = 7.6, 1.5 Hz).
C) 2-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤조산
에틸 2-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤조에이트 (4.3 g) 의 메탄올 (30 mL) 중 용액에, 8 N 수산화나트륨 수용액 (6.9 mL) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 50℃ 로 가열하고, 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 6 N 염산 수용액 (3 mL) 으로 중화하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 생성된 결정을 에탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물을 수득했다 (2.58 g).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.02-2.16 (2H, m), 2.28-2.38 (2H, m), 3.77 (2H, t, J = 6.8 Hz), 7.31-7.42 (2H, m), 7.60 (1H, td, J = 7.7, 1.7 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 7.6, 1.5 Hz), 12.79 (1H, brs).
D) N-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤즈아미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7R)-6-(아미노메틸)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 및 2-(2-옥소피롤리딘-1-일)벤조산을 이용하고, 실시예 39 의 것과 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.01-2.15 (2H, m), 2.32-2.42 (2H, m), 2.56-2.72 (1H, m), 2.95-3.61 (7H, m), 3.72-3.93 (3H, m), 3.97-4.08 (1H, m), 4.43-4.51 (1H, m), 7.28-7.69 (6H, m), 8.42 (1H, t, J = 5.9 Hz), 9.11 (1H, brs), 9.59 (1H, brs).
MS (ESI+): [M+H]+ 446.2.
실시예 364
N-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-2-[(메틸술포닐)아미노]벤즈아미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7R)-6-(아미노메틸)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 및 2-[(메틸술포닐)아미노]벤조산을 이용하고, 실시예 39 의 것과 유사한 방법으로써, 표제 화합물을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.67-2.82 (1H, m), 2.98-3.28 (8H, m), 3.35-3.47 (1H, m), 3.75-3.90 (1H, m), 3.96-4.10 (1H, m), 4.48 (1H, d, J = 10.2 Hz), 7.10-7.21 (1H, m), 7.36 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.50-7.67 (4H, m), 7.73 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.94-9.05 (1H, m), 3H 비검출.
MS (ESI+): [M+H]+ 456.2.
실시예 365
N-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}피리딘-2-카르복사미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7R)-6-(아미노메틸)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 및 피리딘-2-카르복실산을 이용하고, 실시예 39 의 것과 유사한 방법으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.75-2.93 (1H, m), 2.97-3.47 (6H, m), 3.73-3.89 (1H, m), 3.93-4.07 (1H, m), 4.48 (1H, d, J = 10.2 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 8.3, 1.5 Hz), 7.53-7.69 (3H, m), 7.95-8.06 (2H, m), 8.64 (1H, d, J = 4.9 Hz), 9.11 (1H, t, J = 6.2 Hz), 9.30 (1H, brs), 9.84 (1H, brs).
MS (ESI+): [M+H]+ 364.3.
실시예 366
N-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}피리딘-3-카르복사미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7R)-6-(아미노메틸)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 및 피리딘-3-카르복실산을 이용하고, 실시예 39 의 것과 유사한 방법으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.69-2.89 (1H, m), 3.04-3.51 (6H, m), 3.74-3.90 (1H, m), 3.93-4.07 (1H, m), 4.50 (1H, d, J = 10.2 Hz), 7.33-7.42 (1H, m), 7.50-7.79 (3H, m), 8.31-8.48 (1H, m), 8.76-8.86 (1H, m), 8.99-9.28 (3H, m), 9.49-9.70 (1H, m).
MS (ESI+): [M+H]+ 364.3.
실시예 367
N-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7R)-6-(아미노메틸)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 및 2-메톡시피리딘-3-카르복실산을 이용하고, 실시예 39 의 것과 유사한 방법으로써, 표제 화합물을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.66-2.83 (1H, m), 3.05-4.33 (9H, m), 4.43 (1H, d, J = 10.2 Hz), 6.46 (1H, t, J = 6.6 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 8.3, 1.5 Hz), 7.49-7.63 (1H, m), 7.67-7.76 (1H, m), 8.27 (1H, dd, J = 7.2, 2.3 Hz), 8.97-9.26 (1H, m), 9.34-9.70 (1H, m), 9.79 (1H, t, J = 6.1 Hz), 12.48-12.62 (1H, m).
MS (ESI+): [M+H]+ 380.2.
실시예 368
N-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-3-[(메틸술포닐)아미노]피리딘-2-카르복사미드 모노히드로클로라이드
A) tert-부틸 (6R,7R)-6-({[(3-아미노피리딘-2-일)카르보닐]아미노}메틸)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6R,7R)-6-(아미노메틸)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 및 3-아미노피리딘-2-카르복실산을 이용하고, 실시예 39, 단계 A 의 것과 유사한 방법으로써, 표제 화합물을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.51 (9H, s), 2.28-2.48 (1H, m), 3.12-3.95 (7H, m), 4.04-4.17 (2H, m), 5.86 (1H, brs), 6.88-6.99 (1H, m), 7.06-7.17 (2H, m), 7.18-7.26 (2H, m), 7.28-7.38 (1H, m), 7.71-7.89 (1H, m), 8.05-8.57 (1H, m).
B) tert-부틸 (6R,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-{[({3-[(메틸술포닐)아미노]피리딘-2-일}카르보닐)아미노]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6R,7R)-6-({[(3-아미노피리딘-2-일)카르보닐]아미노}메틸)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (110 mg) 의 DMF (3 mL) 중 용액에, 60% 나트륨 히드라이드를 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 30 분간 교반했다. 메탄술포닐 클로라이드 (53 ㎕) 를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온시키고 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 혼합물을 2 회 에틸 아세테이트로 분배했다. 유기층을 조합하고 혼합물을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제해 표제 화합물 (44.4 mg) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.52 (9H, s), 2.31-2.48 (1H, m), 3.04 (3H, s), 3.12-4.20 (9H, m), 7.07-7.24 (2H, m), 7.30-7.46 (2H, m), 8.09 (1H, dd, J = 8.7, 1.1 Hz), 8.13-8.93 (2H, m), 11.59-11.76 (1H, m).
C) N-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-3-[(메틸술포닐)아미노]피리딘-2-카르복사미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-{[({3-[(메틸술포닐)아미노]피리딘-2-일}카르보닐)아미노]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 39, 단계 B 의 것과 유사한 방법으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.75-2.89 (1H, m), 2.96-3.33 (8H, m), 3.54-3.63 (1H, m), 3.74-3.91 (1H, m), 3.94-4.07 (1H, m), 4.47 (1H, d, J = 10.2 Hz), 7.29-7.39 (1H, m), 7.49-7.67 (3H, m), 8.00 (1H, dd, J = 8.7, 1.1 Hz), 8.33 (1H, dd, J = 4.3, 1.3 Hz), 8.90-9.09 (1H, m), 9.25-9.47 (2H, m), 11.68 (1H, s).
MS (ESI+): [M+H]+ 457.3.
실시예 369
N-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)아세트아미드 모노히드로클로라이드
A) tert-부틸 (6R,7R)-6-({[브로모(디플루오로)아세틸]아미노}메틸)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
실시예 38, 단계 E 의 것과 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.52 (9H, s), 2.29-2.42 (1H, m), 3.06-3.63 (5H, m), 3.98-4.20 (4H, m), 7.07 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 9.8, 1.9 Hz), 7.33-7.43 (1H, m), 8.50 (1H, brs).
B) N-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)아세트아미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7R)-6-({[브로모(디플루오로)아세틸]아미노}메틸)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (176 mg), 피롤리딘 (0.085 mL) 및 칼륨 요오다이드 (11.3 mg) 의 THF (3.4 mL) 중 용액에, 탄산칼륨 (282 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물에, 증류수를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 증류수 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제했다. 수득한 잔류물을 실시예 38, 단계 E 의 것과 유사한 작업에 적용해 표제 화합물 (11.7 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 384.4.
실시예 370
N-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}메탄술폰아미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7R)-6-(아미노메틸)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 8 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 337.3.
실시예 371
N-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-1,1-디플루오로메탄술폰아미드 모노히드로클로라이드
실시예 370 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 373.0.
실시예 372
1-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}테트라히드로피리미딘-2(1H)-온 모노히드로클로라이드
A) tert-부틸 (6R,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-({[(3-클로로프로필)카르바모일]아미노}메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
3-클로로프로필 이소시아네이트를 이용하고, 실시예 38, 단계 E 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 478.1.
B) tert-부틸 (6R,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-[(2-옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)메틸]-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6R,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-({[(3-클로로프로필)카르바모일]아미노}메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (531 mg) 의 DMF (22 mL) 중 용액에, 나트륨 히드라이드 (48.8 mg, 오일 중 60%) 를 빙냉 하 첨가하고, 혼합물을 0℃ 에서 2 시간 교반했다. 반응 혼합물에, 증류수를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 증류수 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물을 수득했다 (563 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.41-1.91 (11H, m), 2.24-2.49 (1H, m), 2.66-3.90 (11H, m), 3.99-4.17 (1H, m), 4.23 (1H, d, J = 9.1 Hz), 4.55 (1H, brs), 7.07 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 9.8, 1.9 Hz), 7.31-7.41 (1H, m).
C) 1-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}테트라히드로피리미딘-2(1H)-온 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-[(2-옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)메틸]-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 38, 단계 F 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 342.2.
실시예 373
1-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-{[(메틸술포닐)옥시]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 185 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 368.3.
실시예 374
1-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-5-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산 모노히드로클로라이드
실시예 373 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 368.3.
실시예 375
1-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}피롤리딘-2-온 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7R)-6-(아미노메틸)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 및 4-클로로부타노일 클로라이드를 이용하고, 실시예 363, 단계 A 및 B 및 실시예 39, 단계 B 와 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.62-1.89 (2H, m), 1.98-2.30 (2H, m), 2.62 (1H, dd, J = 14.0, 4.9 Hz), 2.80-3.04 (2H, m), 3.06-3.40 (4H, m), 3.71-4.12 (4H, m), 4.42 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 8.1, 1.7 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 10.4, 1.7 Hz), 7.63 (1H, t, J = 7.9 Hz), 9.19-9.48 (2H, m).
MS (ESI+): [M+H]+ 327.2.
실시예 376
1-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}피페리딘-2-온 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7R)-6-(아미노메틸)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 및 5-클로로펜타노일 클로라이드를 이용하고, 실시예 363, 단계 A 및 B 및 실시예 39, 단계 B 의 것과 유사한 방법으로써, 표제 화합물을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.42-1.68 (4H, m), 2.01-2.20 (2H, m), 2.65 (1H, dd, J = 13.8, 5.1 Hz), 2.78-3.33 (7H, m), 3.61 (1H, dd, J = 13.6, 9.4 Hz), 3.73-3.88 (1H, m), 3.98-4.11 (1H, m), 4.42 (1H, d, J = 10.2 Hz), 7.24-7.33 (1H, m), 7.51 (1H, dd, J = 10.6, 1.9 Hz), 7.63 (1H, t, J = 8.1 Hz), 9.18-9.63 (2H, m).
MS (ESI+): [M+H]+ 341.1.
실시예 377
1-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-4-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2(1H)-온 모노히드로클로라이드
실시예 43 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 421.3.
실시예 378
1-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-3-(5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2(1H)-온 모노히드로클로라이드
A) tert-부틸 (6R,7R)-6-[(3-카르바모티오일-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸]-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
디에틸 디티오포스페이트 (0.189 mL, 1.13 mmol) 를, tert-부틸 (6R,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-[(3-시아노-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸]-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (348 mg, 0.75 mmol) 의 4 N 염화수소-에틸 아세테이트 중 용액 (5 mL, 20.00 mmol) 에 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하 농축했다. 잔류물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 (10 mL) 및 에틸 아세테이트 (10 mL) 로 희석하고, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.210 mL, 0.90 mmol) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 교반했다. 반응 혼합물에, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제해 표제 화합물 (225 mg, 0.454 mmol, 60.2%) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.52 (9H, brs), 2.82 (1H, brs), 3.05-3.23 (2H, m), 3.57-3.82 (2H, m), 3.87-4.13 (5H, m), 6.44 (1H, t, J = 6.6 Hz), 7.07-7.28 (2H, m), 7.35-7.44 (1H, m), 7.90 (1H, brs), 8.35 (1H, brs), 9.12 (1H, d, J = 7.2 Hz), 11.39 (1H, brs).
MS (ESI+): [M+H]+ 496.1.
B) 1-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-3-(5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2(1H)-온 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7R)-6-[(3-카르바모티오일-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸]-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 200 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 418.1.
실시예 379
1-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-3-(5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2(1H)-온 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7R)-6-[(3-카르바모티오일-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸]-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 및 메틸 카르바제이트를 이용하고, 실시예 200 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 420.1.
실시예 380
1-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-3-(1H-테트라졸-5-일)피리딘-2(1H)-온
실시예 208 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 405.1.
실시예 381
2-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}피리다진-3(2H)-온 모노히드로클로라이드
실시예 44, 단계 A 및 실시예 31, 단계 E 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 338.2.
실시예 382
2-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-4-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리다진-3(2H)-온 모노히드로클로라이드
실시예 209 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 422.3.
실시예 383
3-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 모노히드로클로라이드
A) tert-부틸 (6R,7R)-6-({[(2-아미노페닐)카르보닐]아미노}메틸)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6R,7R)-6-(아미노메틸)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 및 2-아미노벤조산을 이용하고, 실시예 39, 단계 A 의 것과 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.48 (9H, s), 2.30-2.45 (1H, m), 3.03-3.23 (2H, m), 3.31-3.44 (1H, m), 3.49-3.65 (2H, m), 3.96-4.18 (4H, m), 5.51-5.64 (1H, m), 6.59-6.70 (1H, m), 7.10-7.29 (3H, m), 7.32-7.41 (1H, m), 7.46-7.55 (1H, m), 7.78-7.92 (1H, m), 2H 비검출.
B) tert-부틸 (6R,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-[(2,4-디옥소-1,4-디히드로퀴나졸린-3(2H)-일)메틸]-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6R,7R)-6-({[(2-아미노페닐)카르보닐]아미노}메틸)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (191.1 mg) 및 트리에틸아민 (167 ㎕) 의 THF (5 mL) 중 용액에, 비스(트리클로로메틸) 카르보네이트 (142 mg) 를 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 3 시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 붓고, 혼합물을 2 회 에틸 아세테이트로 분배했다. 유기층을 조합하고, 혼합물을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제해 표제 화합물 (193.8 mg) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.40-1.52 (9H, m), 2.92-3.09 (1H, m), 3.41-3.55 (1H, m), 3.62-4.12 (6H, m), 4.23-4.39 (2H, m), 6.87 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.95-7.13 (3H, m), 7.15-7.25 (1H, m), 7.50-7.62 (1H, m), 7.97 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.21-8.41 (1H, m).
C) 3-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-[(2,4-디옥소-1,4-디히드로퀴나졸린-3(2H)-일)메틸]-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 39, 단계 B 의 것과 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.90-3.04 (1H, m), 3.06-3.30 (4H, m), 3.43-3.55 (1H, m), 3.77-3.89 (1H, m), 3.94-4.07 (2H, m), 4.52 (1H, d, J = 10.2 Hz), 7.13-7.23 (2H, m), 7.32 (1H, dd, J = 8.5, 1.3 Hz), 7.50-7.59 (2H, m), 7.61-7.69 (1H, m), 7.84-7.90 (1H, m), 8.50-9.26 (2H, m), 11.44 (1H, s).
MS (ESI+): [M+H]+ 404.3.
실시예 384
3-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-1-메틸퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-[(2,4-디옥소-1,4-디히드로퀴나졸린-3(2H)-일)메틸]-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 99, 단계 A 및 실시예 39, 단계 B 의 것과 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.93-3.35 (5H, m), 3.45 (3H, s), 3.59 (1H, dd, J = 13.6, 5.3 Hz), 3.78-3.91 (1H, m), 3.95-4.12 (2H, m), 4.52 (1H, d, J = 10.2 Hz), 7.25-7.34 (2H, m), 7.38-7.58 (3H, m), 7.78 (1H, ddd, J = 8.5, 7.2, 1.7 Hz), 7.99 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 8.67-9.30 (2H, m).
MS (ESI+): [M+H]+ 418.3.
실시예 385
3-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}피리도[3,2-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7R)-6-(아미노메틸)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 및 3-아미노피리딘-2-카르복실산을 이용하고, 실시예 383 의 것과 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.91-3.40 (5H, m), 3.49 (1H, dd, J = 13.2, 4.9 Hz), 3.78-3.91 (1H, m), 3.95-4.09 (2H, m), 4.53 (1H, d, J = 10.2 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 8.3, 1.5 Hz), 7.49-7.70 (4H, m), 8.42-8.51 (1H, m), 8.76-8.98 (1H, m), 9.35-9.54 (1H, m), 11.58 (1H, s).
MS (ESI+): [M+H]+ 405.2.
실시예 386
3-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}프테리딘-2,4(1H,3H)-디온 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7R)-6-(아미노메틸)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 및 3-아미노피라진-2-카르복실산을 이용해, 실시예 383 의 것과 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.85-3.29 (4H, m), 3.34-3.48 (2H, m), 3.79-3.92 (1H, m), 3.97-4.09 (2H, m), 4.53 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 8.1, 1.7 Hz), 7.52-7.62 (2H, m), 8.56 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.68 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.70-8.89 (1H, m), 9.11-9.41 (1H, m), 12.17-12.33 (1H, m).
MS (ESI+): [M+H]+ 406.3.
실시예 387
3-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-1-메틸프테리딘-2,4(1H,3H)-디온 모노히드로클로라이드
실시예 383, 단계 A 및 B 에서와 유사한 방법 및 실시예 99, 단계 A 에서와 유사한 N-메틸화로써 합성한 tert-부틸 (6R,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-[(2,4-디옥소-1,4-디히드로프테리딘-3(2H)-일)메틸]-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용해, tert-부틸 (6R,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-[(1- 메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로프테리딘-3(2H)-일)메틸]-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 수득했다. 상기 화합물을 이용하고, 실시예 386 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.89-3.06 (1H, m), 3.09-3.44 (5H, m), 3.46-3.57 (4H, m), 3.80-3.93 (1H, m), 3.97-4.16 (2H, m), 4.53 (1H, d, J = 10.2 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 8.3, 1.5 Hz), 7.48-7.62 (2H, m), 8.62 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.69-8.92 (1H, m), 9.08-9.39 (1H, m).
MS (ESI+): [M+H]+ 420.4.
실시예 388
2-{[(6R,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸 모노히드로클로라이드
A) tert-부틸 (6R,7R)-6-{2-[(2-아미노페닐)아미노]-2-옥소에틸}-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
실시예 66 의 것과 유사한 방법으로 합성한 [(6R,7R)-4-(tert-부톡시카르보닐)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]아세트산을 이용하고 실시예 39, 단계 A 의 것과 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 478.3.
B) tert-부틸 (6R,7R)-6-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6R,7R)-6-{2-[(2-아미노페닐)아미노]-2-옥소에틸}-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (155 mg) 의 아세트산 (1.1 mL) 중 용액을 100℃ 에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 증류수 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물을 수득했다 (128 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.59 (9H, s), 2.36-2.52 (1H, m), 2.77-2.90 (2H, m), 3.16-3.40 (2H, m), 3.59-3.76 (1H, m), 3.94-4.21 (4H, m), 7.10 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.15-7.24 (3H, m), 7.33-7.43 (1H, m), 7.44-7.72 (2H, m), 11.66 (1H, brs).
C) 2-{[(6R,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7R)-6-(1H-벤즈이미다졸-2-일메틸)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 38, 단계 F 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 360.1.
실시예 389
N-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}피리딘-2-아민 디히드로클로라이드
A) tert-부틸 (6R,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-[(피리딘-2-일아미노)메틸]-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6R,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-포르밀-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (150 mg) 및 피리딘-2-아민 (79 mg) 의 THF (1.3 mL) 및 메탄올 (0.1 mL) 중 용액에, 보란-2-피콜린 착물 (90 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔류물을 1 M 염산 수용액 중에서 교반하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 증류수 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물을 수득했다 (112 mg).
MS (ESI+): [M+H]+ 436.1.
B) N-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}피리딘-2-아민 디히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-[(피리딘-2-일아미노)메틸]-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 38, 단계 F 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 336.1.
실시예 390
N-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}피리미딘-2-아민 모노히드로클로라이드
A) tert-부틸 (6R,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-[(피리미딘-2-일아미노)메틸]-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6R,7R)-6-(아미노메틸)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (120.7 mg), 2-클로로피리미딘 (40.5 mg) 및 탄산칼륨 (46.5 mg) 의 에탄올 (3 mL) 중 용액을 실온에서 하룻밤 교반하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물로 분배하고, 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제해 표제 화합물 (97.8 mg) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.40-1.55 (9H, m), 2.31-2.50 (1H, m), 3.06-4.21 (9H, m), 5.15-6.56 (2H, m), 7.08-7.43 (3H, m), 8.11-8.27 (2H, m).
B) N-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}피리미딘-2-아민 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-[(피리미딘-2-일아미노)메틸]-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 39, 단계 B 의 것과 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.78-2.94 (1H, m), 3.04-3.36 (5H, m), 3.37-3.49 (1H, m), 3.75-3.88 (1H, m), 3.93-4.05 (1H, m), 4.50 (1H, d, J = 10.2 Hz), 6.75 (1H, t, J = 5.1 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.55-7.67 (2H, m), 7.96-8.15 (1H, m), 8.38 (2H, d, J = 5.3 Hz), 9.19-9.39 (1H, m), 9.74-9.88 (1H, m).
MS (ESI+): [M+H]+ 337.1.
실시예 391
N-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-1,3-벤족사졸-2-아민 디히드로클로라이드
A) tert-부틸 (6R,7R)-6-[(1,3-벤족사졸-2-일아미노)메틸]-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6R,7R)-6-(아미노메틸)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (150 mg) 및 2-클로로벤족사졸 (0.0573 mL) 의 DMF (1.4 mL) 중 용액에, 에틸디이소프로필아민 (0.183 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 4 시간 교반했다. 반응 혼합물에, 증류수를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 증류수 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물을 수득했다 (175 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.54 (9H, s), 2.38-2.53 (1H, m), 3.09-3.71 (5H, m), 3.97-4.26 (4H, m), 6.79-7.43 (8H, m).
B) N-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-1,3-벤족사졸-2-아민 디히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7R)-6-[(1,3-벤족사졸-2-일아미노)메틸]-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 38, 단계 F 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 376.3.
실시예 392
3-[2-({[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}아미노)-1,3-벤족사졸-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 모노히드로클로라이드
A) 2-술파닐-1,3-벤족사졸-4-카르보니트릴
2-아미노-3-히드록시벤조니트릴 (298 mg) 및 칼륨 에틸잔테이트 (427 mg) 의 피리딘 (7.4 mL) 중 용액을 3 시간 동안 환류 하 가열했다. 반응 혼합물에, 증류수를 첨가하고, 혼합물을 1 M 염산으로 산성화하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 증류수 및 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물을 수득했다 (178 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.28-7.56 (3H, m), 8.87 (1H, d, J = 4.2 Hz).
B) 2-클로로-1,3-벤족사졸-4-카르보니트릴
2-술파닐-1,3-벤족사졸-4-카르보니트릴 (178 mg), 티오닐 클로라이드 (427 mg) 및 DMF (0.0468 mL) 의 혼합물을 80℃ 에서 5 분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 에틸 아세테이트 및 THF 를 첨가하고, 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 증류수 및 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로 세정해 표제 화합물 (178 mg) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.42-7.54 (1H, m), 7.70 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.77 (1H, d, J = 8.3 Hz).
C) tert-부틸 (6R,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-{[(4-시아노-1,3-벤족사졸-2-일)아미노]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6R,7R)-6-(아미노메틸)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 및 2-클로로-1,3-벤족사졸-4-카르보니트릴을 이용하고, 실시예 391, 단계 A 와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.54 (9H, s), 2.43-2.55 (1H, m), 3.08-3.23 (1H, m), 3.32-3.48 (2H, m), 3.48-3.67 (2H, m), 4.02-4.22 (5H, m), 6.98-7.07 (1H, m), 7.28-7.46 (4H, m), 7.45-7.55 (1H, m).
D) tert-부틸 (6R,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-({[4-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1,3-벤족사졸-2-일]아미노}메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6R,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-{[(4-시아노-1,3-벤족사졸-2-일)아미노]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 31, 단계 D 및 E 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.50-1.65 (9H, m), 2.39-2.53 (1H, m), 3.12-3.65 (5H, m), 4.05-4.23 (4H, m), 6.99-7.19 (3H, m), 7.33 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.41-7.48 (1H, m), 7.63-7.72 (1H, m), 7.77 (1H, d, J = 7.9 Hz), 9.99 (1H, brs).
E) 3-[2-({[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}아미노)-1,3-벤족사졸-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-({[4-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1,3-벤족사졸-2-일]아미노}메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 38, 단계 F 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 460.3.
실시예 393
3-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-2-메틸퀴나졸린-4(3H)-온 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7R)-6-(아미노메틸)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 및 2-(아세틸아미노)벤조산을 이용하고, 실시예 39 의 것과 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.45-2.55 (3H, m), 3.05-3.47 (5H, m), 3.65 (1H, dd, J = 14.5, 5.5 Hz), 3.81-3.94 (1H, m), 4.05-4.16 (1H, m), 4.31 (1H, dd, J = 14.4, 9.1 Hz), 4.61 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.28-7.36 (1H, m), 7.46-7.59 (3H, m), 7.62-7.71 (1H, m), 7.80-7.90 (1H, m), 8.04 (1H, d, J = 7.9 Hz), 9.17-9.36 (1H, m), 9.46-9.64 (1H, m), 2H 비검출.
MS (ESI+): [M+H]+ 402.1.
실시예 394
N-{2-[(6R,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]에틸}-2-메톡시아세트아미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-{[(메틸술포닐)옥시]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 66, 단계 A, 실시예 1, 단계 G, 실시예 32, 단계 C 및 실시예 39, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 345.2.
실시예 395
(6R,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-N-(2-메톡시에틸)-1,4-옥사제판-6-카르복사미드 모노히드로클로라이드
A) (6R,7R)-4-(tert-부톡시카르보닐)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-카르복실산
tert-부틸 (6R,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-포르밀-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 36, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M-H]+ 372.2.
B) (6R,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-N-(2-메톡시에틸)-1,4-옥사제판-6-카르복사미드 모노히드로클로라이드
(6R,7R)-4-(tert-부톡시카르보닐)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-카르복실산을 이용하고, 실시예 311 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 331.0.
실시예 396
(6R,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-N-메톡시-N-메틸-1,4-옥사제판-6-카르복사미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 36, 단계 A 및 B 및 실시예 39 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 317.3.
실시예 397
N-[(6R,7S)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]아세트아미드
tert-부틸 (6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 36, 단계 A, B, C 및 D, 실시예 32, 단계 C 및 실시예 39, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 287.2.
실시예 398
N-[(6R,7S)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메탄술폰아미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 36, 단계 A, B, C 및 D, 실시예 32, 단계 C 및 실시예 39, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 323.3.
실시예 399
N-[(6R,7S)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]에탄술폰아미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 36, 단계 A, B, C 및 D, 실시예 32, 단계 C 및 실시예 39, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 337.0
실시예 400
N-[(6R,7S)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]-N'-메틸술파미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 36, 단계 A, B, C 및 D 및 실시예 273 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 337.9
실시예 401
[(6R*,7S*)-7-(4-클로로-3-메틸페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메탄올 모노히드로클로라이드 (체류 시간 단기)
A) tert-부틸 (6R*,7S*)-7-(4-클로로-3-메틸페닐)-6-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (체류 시간 단기)
4-클로로-3-메틸벤즈알데히드를 이용하고, 실시예 13, 단계 A 내지 H 에서와 동일한 방식으로 해 수득한 라세메이트 (6.0 g) 을 HPLC (LC-8A, 50 mmIDx300 mmL, Shimazu 제작, 이동상: 증류수/아세토니트릴) 및 SFC (컬럼: CHIRALPAK AD-H, 30 mmIDx250 mmL, DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. 제작, 이동상: 이산화탄소/메탄올 = 850/150) 로써 분리해 단기간의 체류 시간을 갖는 표제 화합물을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.51 (9H, s), 2.17-2.21 (1H, m), 2.37 (3H, s), 3.09-3.27 (2H, m), 3.42-3.48 (1H, m), 3.53-3.61 (2H, m), 4.05-4.20 (4H, m), 4.29-4.32 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.11-7.14 (1H, m), 7.27 (1H, s), 7.29-7.31 (1H, d, J = 8 Hz).
B) [(6R*,7S*)-7-(4-클로로-3-메틸페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메탄올 모노히드로클로라이드 (체류 시간 단기)
tert-부틸 (6R*,7S*)-7-(4-클로로-3-메틸페닐)-6-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (체류 시간 단기) 를 이용하고, 실시예 13, 단계 I 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 256.0.
실시예 402
[(6R*,7S*)-7-(4-클로로-3-메틸페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메탄올 모노히드로클로라이드 (체류 시간 장기)
A) tert-부틸 (6R*,7S*)-7-(4-클로로-3-메틸페닐)-6-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (체류 시간 장기)
4-클로로-3-메틸벤즈알데히드를 이용하고, 실시예 401, 단계 A 에서와 동일한 방식으로 해, 장기간의 체류 시간을 갖는 표제 화합물을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.52 (9H, s), 2.17-2.19 (1H, m), 2.37 (3H, s), 3.09-3.27 (2H, m), 3.43-3.48 (1H, m), 3.53-3.61 (2H, m), 4.05-4.20 (4H, m), 4.29-4.32 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.11-7.14 (1H, m), 7.27 (1H, s), 7.29-7.31 (1H, d, J = 8 Hz).
B) [(6R*,7S*)-7-(4-클로로-3-메틸페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메탄올 모노히드로클로라이드 (체류 시간 장기)
tert-부틸 (6R*,7S*)-7-(4-클로로-3-메틸페닐)-6-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (체류 시간 장기) 를 이용하고, 실시예 13, 단계 I 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 256.0.
실시예 403
N-{[(6R*,7S*)-7-(4-클로로-3-메틸페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-2-메톡시아세트아미드 모노히드로클로라이드
실시예 401 에서 수득한 tert-부틸 (6R*,7S*)-7-(4-클로로-3-메틸페닐)-6-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (체류 시간 단기) 를 이용하고, 실시예 38, 단계 B 내지 F 에서와 동일한 방식으로 해 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 327.4.
실시예 404
1-{[(6R*,7S*)-7-(4-클로로-3-메틸페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-3-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2(1H)-온 모노히드로클로라이드
실시예 401 에서 수득한 tert-부틸 (6R*,7S*)-7-(4-클로로-3-메틸페닐)-6-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (체류 시간 단기) (500 mg) 를 이용하고, 실시예 31, 단계 B 내지 E 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물 (166 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 417.2.
실시예 405
[(6R*,7S*)-7-(3-클로로-4-메틸페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메탄올 모노히드로클로라이드 (체류 시간 단기)
A) tert-부틸 (6R*,7S*)-7-(3-클로로-4-메틸페닐)-6-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (체류 시간 단기)
3-클로로-4-메틸벤즈알데히드를 이용하고 실시예 13, 단계 A 내지 H 에서와 동일한 방식으로 해 수득한 라세메이트를 HPLC (LC-8A, 50 mmIDx300 mmL, Shimazu 제작, 이동상: 증류수/아세토니트릴) 및 SFC (컬럼: CHIRALPAK AD-H, 30 mmIDx250 mmL, DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. 제작, 이동상: 이산화탄소/메탄올 = 800/200) 로써 분리해 단기간의 체류 시간을 갖는 표제 화합물을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.51 (9H, s), 2.17 (1H, s), 2.35 (3H, s), 3.08-3.16 (1H, m), 3.21-3.28 (1H, m), 3.41-3.46 (1H, m), 3.52-3.61 (2H, m), 4.04-4.10 (2H, m), 4.14-4.17 (1H, m), 4.28-4.30 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.12-7.14 (1H, t), 7.17-7.19 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.36 (1H, s), 1H 비검출.
B) [(6R*,7S*)-7-(3-클로로-4-메틸페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메탄올 모노히드로클로라이드 (체류 시간 단기)
tert-부틸 (6R*,7S*)-7-(3-클로로-4-메틸페닐)-6-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (체류 시간 단기) 를 이용하고, 실시예 13, 단계 I 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 256.3.
실시예 406
[(6R*,7S*)-7-(3-클로로-4-메틸페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메탄올 모노히드로클로라이드 (체류 시간 장기)
A) tert-부틸 (6R*,7S*)-7-(3-클로로-4-메틸페닐)-6-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (체류 시간 장기)
3-클로로-4-메틸벤즈알데히드를 이용하고, 실시예 405, 단계 A 에서와 동일한 방식으로 해, 장기간의 체류 시간을 갖는 표제 화합물을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.43 (9H, s), 2.10 (1H, s), 2.28 (3H, s), 3.01-3.09 (1H, m), 3.14-3.21 (1H, m), 3.34-3.39 (1H, m), 3.45-3.54 (2H, m), 3.97-4.08 (2H, m), 4.10-4.11 (1H, m), 4.21-4.23 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.05-7.09 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.10-7.12 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.29 (1H, s), 1H 비검출.
B) [(6R*,7S*)-7-(3-클로로-4-메틸페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메탄올 모노히드로클로라이드 (체류 시간 장기)
tert-부틸 (6R*,7S*)-7-(3-클로로-4-메틸페닐)-6-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (체류 시간 장기) 를 이용하고, 실시예 13, 단계 I 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 256.0.
실시예 407
N-{[(6R*,7S*)-7-(3-클로로-4-메틸페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-2-메톡시아세트아미드 모노히드로클로라이드
실시예 405 에서 수득한 tert-부틸 (6R*,7S*)-7-(3-클로로-4-메틸페닐)-6-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (체류 시간 단기) 를 이용하고, 실시예 38, 단계 B 내지 F 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 327.4.
실시예 408
1-{[(6R*,7S*)-7-(3-클로로-4-메틸페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-3-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2(1H)-온 모노히드로클로라이드
실시예 405 에서 수득한 tert-부틸 (6R*,7S*)-7-(3-클로로-4-메틸페닐)-6-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (체류 시간 단기) (500 mg) 를 이용하고, 실시예 31, 단계 B 내지 E 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물 (20 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 417.2.
실시예 409
N-{[(6R*,7S*)-7-(3-클로로-4-메틸페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}메탄술폰아미드 모노히드로클로라이드
실시예 405 에서 수득한 tert-부틸 (6R*,7S*)-7-(3-클로로-4-메틸페닐)-6-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (체류 시간 단기) 를 이용하고, 실시예 5, 단계 A, 실시예 6, 단계 A 및 B 및 실시예 8 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 333.2.
실시예 410
[(6RS,7SR)-7-(1-벤조티오펜-2-일)-1,4-옥사제판-6-일]메탄올 모노히드로클로라이드
A) tert-부틸 (6RS,7SR)-7-(1-벤조티오펜-2-일)-6-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
1-벤조티오펜-2-카르브알데히드를 이용하고, 실시예 13, 단계 A 내지 H 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.51 (9H, s), 2.35-2.49 (1H, m), 3.09-3.77 (5H, m), 3.99-4.26 (3H, m), 4.75 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.23 (1H, s), 7.28-7.38 (2H, m), 7.68-7.75 (1H, m), 7.77-7.85 (1H, m), 1H 비검출.
B) [(6RS,7SR)-7-(1-벤조티오펜-2-일)-1,4-옥사제판-6-일]메탄올 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6RS,7SR)-7-(1-벤조티오펜-2-일)-6-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 13, 단계 I 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M-H]+ 264.2.
실시예 411
에틸 (5RS,6RS)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-5-카르복실레이트 모노히드로클로라이드
A) 4-tert-부틸 5-에틸 (5RS,6RS)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4,5-디카르복실레이트
실시예 14, 단계 C 에서 수득한 4-tert-부틸 5-에틸 6-(3,4-디클로로페닐)-2,3-디히드로-1,4-옥사제판-4,5(7H)-디카르복실레이트 (200 mg) 의 THF 중 용액 (2.0 mL) 에, 나트륨 보로히드라이드 (36 mg) 및 물 (2 액적) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반했다. 반응 용액에, 물 및 0.1 N 염산을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 에틸 아세테이트 층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제해 표제 화합물 (124 mg) 을 수득한 부분입체이성질체의 고극성 화합물로서 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.11 (1.68H, t, J = 7.2 Hz), 1.15 (1.32H, t, J = 7.2 Hz), 1.47 (3.96H, s), 1.50 (5.04H, s), 3.40-3.48 (2H, m), 3.60-3.88 (5H, m), 4.03-4.11 (2H, m), 4.59 (0.44H, d, J = 9.0 Hz), 4.87 (0.56H, d, J = 9.0 Hz), 7.09-7.15 (1H, m), 7.35-7.40 (2H, m).
B) 에틸 (5RS,6RS)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-5-카르복실레이트 모노히드로클로라이드
4-tert-부틸 5-에틸 (5RS,6RS)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4,5-디카르복실레이트를 이용하고, 실시예 1, 단계 I 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물 (55 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 318.1.
실시예 412
에틸 (5RS,6SR)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-5-카르복실레이트 모노히드로클로라이드
실시예 14, 단계 D 에서 수득한 4-tert-부틸 5-에틸 (5RS,6SR)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4,5-디카르복실레이트를 이용하고, 실시예 10, 단계 H 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물 (54 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 318.2.
실시예 413
(7RS)-7-(3,4-디클로로페닐)-7-[(4-메톡시페녹시)메틸]-1,4-옥사제판 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (7RS)-7-(3,4-디클로로페닐)-7-[(4-메톡시페녹시)메틸]-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 39, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 382.1
실시예 414
[(7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메탄올 모노히드로클로라이드
실시예 47 의 것과 유사한 방법으로써, 표제 화합물을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.36 (1H, dd, J = 16.4, 9.6 Hz), 2.76 (1H, dd, J = 16.4, 7.7 Hz), 3.00-3.20 (3H, m), 3.24-3.37 (2H, m), 3.40-3.49 (1H, m), 3.56-3.69 (1H, m), 3.94-4.07 (1H, m), 5.09 (1H, t, J = 5.9 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 7.57 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.60-7.67 (1H, m), 9.00-9.27 (2H, m).
MS (ESI+): [M+H]+ 276.1.
실시예 415
2-{[(7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메톡시}에탄올 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-7-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 및 (2-브로모에톡시)(tert-부틸)디메틸실란을 이용하고, 실시예 363, 단계 B 및 실시예 39, 단계 B 의 것과 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.23-2.40 (1H, m), 2.68-2.82 (1H, m), 3.00-3.22 (3H, m), 3.23-3.50 (7H, m), 3.61 (1H, dd, J = 14.0, 8.3 Hz), 3.93-4.08 (1H, m), 4.84-5.30 (1H, m), 7.35 (1H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 7.57 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.63 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.66-9.18 (2H, m).
MS (ESI+): [M+H]+ 320.1.
실시예 416
2-{[(7S)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메톡시}에탄올 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (7S)-7-(3,4-디클로로페닐)-7-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 및 (2-브로모에톡시)(tert-부틸)디메틸실란을 이용하고, 실시예 363, 단계 B 및 실시예 39, 단계 B 의 것과 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.23-2.37 (1H, m), 2.75 (1H, dd, J = 16.1, 7.8 Hz), 3.02-3.21 (4H, m), 3.24-3.37 (5H, m), 3.41-3.50 (1H, m), 3.53-3.66 (1H, m), 3.95-4.06 (1H, m), 5.07 (1H, t, J = 5.9 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 7.58 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.64 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.72-8.95 (2H, m).
MS (ESI+): [M+H]+ 320.1.
실시예 417
3-{[(7S)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메톡시}프로판-1,2-디올 모노히드로클로라이드
A) tert-부틸 (7S)-7-(3,4-디클로로페닐)-7-[(프로프-2-엔-1-일옥시)메틸]-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (7S)-7-(3,4-디클로로페닐)-7-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (1.01 g) 의 DMF (7 mL) 중 용액에, 나트륨 히드라이드 (129 mg) 를 0℃ 에서 첨가했다. 10 분 동안 교반한 후, 알릴 브로마이드 (0.272 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 분간 교반했다. 빙냉 하, 반응을 물로 켄칭하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액; 헥산:에틸 아세테이트 (0% - 50%)) 로 정제해 표제 화합물 (917 mg) 을 무색 오일로서 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.36-1.51 (9H, m), 2.02-2.23 (1H, m), 2.57 (1H, dd, J = 15.4, 6.8 Hz), 3.24-3.64 (5H, m), 3.66-3.98 (5H, m), 5.07-5.22 (2H, m), 5.67-5.85 (1H, m), 7.22 (1H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 7.42 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.50 (1H, d, J = 2.3 Hz).
B) tert-부틸 (7S)-7-(3,4-디클로로페닐)-7-[(2,3-디히드록시프로폭시)메틸]-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (7S)-7-(3,4-디클로로페닐)-7-[(프로프-2-엔-1-일옥시)메틸]-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (760 mg) 및 4-메틸모르폴린 N-옥시드 (428 mg) 의 아세토니트릴 (3 mL)/아세톤 (3 mL)/물 (3 mL) 중 혼합 용액에, 오스뮴(VIII) 옥시드 고정화 촉매 I (Wako Pure Chemical Industries, Ltd. cat. 153-02581) (150 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 질소 퍼징 하 교반했다. 촉매를 셀라이트를 통해 여과해내고 여과물을 농축했다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액; 헥산:에틸 아세테이트 (0% - 100%)) 로 정제해 표제 화합물 (단일 부분입체이성질체) (444 mg) 을 무색 오일로서 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.34-1.51 (9H, m), 1.67-1.89 (1H, m), 2.01-2.35 (3H, m), 2.50 (1H, dd, J = 15.7, 8.1 Hz), 2.73 (1H, brs), 3.20-3.97 (11H, m), 7.20 (1H, dd, J = 8.5, 1.7 Hz), 7.43 (1H, d), 7.47 (1H, d, J = 1.9 Hz).
C) 3-{[(7S)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메톡시}프로판-1,2-디올 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (7S)-7-(3,4-디클로로페닐)-7-[(2,3-디히드록시프로폭시)메틸]-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (440 mg) 를 이용하고, 실시예 45, 단계 N 의 것과 유사한 방법에 의해, 표제 화합물 (270 mg) 을 무색 무정형 분말로서 수득했다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.40 (1H, dd, J = 16.2, 9.4 Hz), 2.82 (1H, dd, J = 16.2, 7.9 Hz), 3.12 (2H, brs), 3.22-3.56 (9H, m), 3.65 (1H, dd, J = 14.0, 6.8 Hz), 4.06 (1H, d, J = 15.5 Hz), 4.34 (2H, brs), 7.40 (1H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 7.59-7.68 (2H, m), 9.20 (2H, brs).
MS (ESI+): [M+H]+ 350.1.
실시예 418
2-{[(7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메톡시}아세트아미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-7-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 및 2-브로모아세트아미드를 이용하고, 실시예 363, 단계 B 및 실시예 39, 단계 B 의 것과 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.30-2.43 (1H, m), 2.88 (1H, dd, J = 16.1, 7.4 Hz), 3.04-3.33 (4H, m), 3.43-3.90 (5H, m), 3.97-4.12 (1H, m), 6.99 (1H, brs), 7.28 (1H, brs), 7.43 (1H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 7.61-7.71 (2H, m), 8.68-9.11 (2H, m).
MS (ESI+): [M+H]+ 333.1.
실시예 419
(7RS)-7-(3,4-디클로로페닐)-7-[(메틸술포닐)메틸]-1,4-옥사제판 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (7RS)-7-(3,4-디클로로페닐)-7-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 5, 단계 A, B, C 및 실시예 39, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 338.2
실시예 420
2-{[(7RS)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (7RS)-7-(3,4-디클로로페닐)-7-[(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)메틸]-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 39, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 405.1.
실시예 421
1-[(7RS)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메탄아민 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (7RS)-7-(아미노메틸)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 39, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 275.2.
실시예 422
N-{[(7RS)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메틸}아세트아미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (7RS)-7-(아미노메틸)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 32, 단계 C 및 실시예 39, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 317.2.
실시예 423
N-{[(7S)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메틸}아세트아미드 모노푸마레이트
tert-부틸 (7RS)-7-(3,4-디클로로페닐)-7-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트의 라세메이트를 SFC (컬럼: CHIRALPAK AD-H, 30 mmIDx250 mmL, DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. 제작, 이동상: 이산화탄소/2-프로판올 = 65/35) 로써 분리했다. 단기간의 체류 시간을 갖는 화합물을 이용해, 실시예 21, 단계 A 및 B 및 실시예 32, 단계 C 및 D 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 317.0.
실시예 424
N-{[(7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메틸}아세트아미드 모노푸마레이트
tert-부틸 (7RS)-7-(3,4-디클로로페닐)-7-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트의 라세메이트를 SFC (컬럼: CHIRALPAK AD-H, 30 mmIDx250 mmL, DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. 제작, 이동상: 이산화탄소/2-프로판올 = 65/35) 로써 분리했다. 장기간의 체류 시간을 갖는 화합물을 이용하고, 실시예 21, 단계 A 및 B 및 실시예 32, 단계 C 및 D 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 317.0.
실시예 425
N-{[(7S)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메틸}-3-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤즈아미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (7S)-7-(아미노메틸)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 및 3-시아노벤조산을 이용하고, 실시예 39, 단계 A, 실시예 31, 단계 D 및 실시예 39, 단계 B 의 것과 유사한 방법으로써, 표제 화합물을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.34-2.48 (1H, m), 2.66-2.85 (1H, m), 3.03-3.24 (2H, m), 3.40-3.52 (2H, m), 3.56-3.75 (2H, m), 3.94-4.09 (2H, m), 7.40 (1H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 7.55-7.72 (3H, m), 7.85-7.97 (2H, m), 8.20 (1H, s), 8.55 (1H, t, J = 6.0 Hz), 8.78-9.14 (2H, m), 13.04-13.20 (1H, m).
MS (ESI+): [M+H]+ 463.0.
실시예 426
1-{[(7RS)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메틸}우레아 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (7RS)-7-(아미노메틸)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 3, 단계 D 및 E 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 318.2.
실시예 427
1-{[(7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메틸}우레아 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (7RS)-7-(3,4-디클로로페닐)-7-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트의 라세메이트를 SFC (컬럼: CHIRALPAK AD-H, 30 mmIDx250 mmL, DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. 제작, 이동상: 이산화탄소/2-프로판올 = 65/35) 로써 분리했다. 단기간의 체류 시간을 갖는 화합물을 이용해, 실시예 21, 단계 A 및 B 및 실시예 3, 단계 D 및 E 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 318.1.
실시예 428
1-{[(7S)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메틸}우레아 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (7RS)-7-(3,4-디클로로페닐)-7-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트의 라세메이트를 SFC (컬럼: CHIRALPAK AD-H, 30 mmIDx250 mmL, DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. 제작, 이동상: 이산화탄소/2-프로판올 = 65/35) 로써 분리했다. 장기간의 체류 시간을 갖는 화합물을 이용하고, 실시예 21, 단계 A 및 B, 및 실시예 3, 단계 D 및 E 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 318.1.
실시예 429
1-{[(7RS)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메틸}-3-에틸우레아 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (7RS)-7-(아미노메틸)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 3, 단계 D 및 E 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 346.3.
실시예 430
N-{[(7S)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메틸}티오모르폴린-4-카르복사미드 1,1-디옥시드 모노히드로클로라이드
A) 4-니트로페닐 1,1-디옥시도티오모르폴린-4-카르복실레이트
티오모르폴린 1,1-디옥시드를 이용하고, 실시예 158, 단계 A 의 것과 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ3.11-3.22 (4H, m), 4.07-4.26 (4H, m), 7.28-7.35 (2H, m), 8.25-8.33 (2H, m).
B) tert-부틸 (7S)-7-(3,4-디클로로페닐)-7-({[(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)카르보닐]아미노}메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (7S)-7-(아미노메틸)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 및 4-니트로페닐 1,1-디옥시도티오모르폴린-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 158, 단계 B 의 것과 유사한 방법으로써, 표제 화합물을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.42 (9H, s), 2.06-2.19 (1H, m), 2.23-2.38 (1H, m), 2.88 (2H, s), 2.96 (2H, s), 3.12-3.21 (1H, m), 3.25-3.66 (6H, m), 3.75-3.87 (1H, m), 4.17-4.25 (1H, m), 4.41-4.54 (1H, m), 7.13 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.28-7.35 (1H, m), 7.39-7.46 (2H, m), 8.01 (1H, s), 8.24-8.34 (1H, m).
C) N-{[(7S)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메틸}티오모르폴린-4-카르복사미드 1,1-디옥시드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (7S)-7-(3,4-디클로로페닐)-7-({[(1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일)카르보닐]아미노}메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 39, 단계 B 의 것과 유사한 방법으로써, 표제 화합물을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.31 (1H, dd, J = 16.1, 8.5 Hz), 2.94-3.42 (9H, m), 3.45-3.61 (3H, m), 3.75-4.09 (3H, m), 5.81 (1H, t, J = 5.9 Hz), 7.24-7.35 (1H, m), 7.47-7.68 (3H, m), 8.27-8.35 (1H, m), 8.83-9.23 (2H, m).
MS (ESI+): [M+H]+ 436.2.
실시예 431
N-{[(7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메틸}메탄술폰아미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (7RS)-7-(3,4-디클로로페닐)-7-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트의 라세메이트를 SFC (컬럼: CHIRALPAK AD-H, 30 mmIDx250 mmL, DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. 제작, 이동상: 이산화탄소/2-프로판올 = 65/35) 로써 분리했다. 단기간의 체류 시간을 갖는 화합물을 이용해, 실시예 21 에서와 동일한 방식으로 해 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 353.0.
실시예 432
N-{[(7S)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메틸}메탄술폰아미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (7RS)-7-(3,4-디클로로페닐)-7-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트의 라세메이트를 SFC (컬럼: CHIRALPAK AD-H, 30 mmIDx250 mmL, DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. 제작, 이동상: 이산화탄소/2-프로판올 = 65/35) 로써 분리했다. 장기간의 체류 시간을 갖는 화합물을 이용하고, 실시예 21 에서와 동일한 방식으로 해 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 353.0.
실시예 433
N-{[(7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메틸}술파미드
tert-부틸 (7RS)-7-(3,4-디클로로페닐)-7-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트의 라세메이트를 SFC (컬럼: CHIRALPAK AD-H, 30 mmIDx250 mmL, DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. 제작, 이동상: 이산화탄소/2-프로판올 = 65/35) 로써 분리했다. 단기간의 체류 시간을 갖는 화합물을 이용하고, 실시예 21, 단계 A 및 B, 실시예 22, 단계 A, 및 실시예 36, 단계 F 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 353.9.
실시예 434
N-{[(7S)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메틸}술파미드
tert-부틸 (7RS)-7-(3,4-디클로로페닐)-7-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트의 라세메이트를 SFC (컬럼: CHIRALPAK AD-H, 30 mmIDx250 mmL, DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. 제작, 이동상: 이산화탄소/2-프로판올 = 65/35) 로써 분리했다. 장기간의 체류 시간을 갖는 화합물을 이용하고, 실시예 21, 단계 A 및 B, 실시예 22, 단계 A 및 실시예 36, 단계 F 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 354.1.
실시예 435
N-{[(7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메틸}-N'-메틸술파미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (7R)-7-(아미노메틸)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트로부터 실시예 175 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 368.0.
실시예 436
N-{[(7S)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메틸}-N'-메틸술파미드
tert-부틸 (7S)-7-(아미노메틸)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트로부터 및 실시예 175 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 368.0.
실시예 437
N-{[(7S)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메틸}-N-메틸술파미드
tert-부틸 (7S)-7-(히드록시메틸)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트로부터, 실시예 22 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 368.0.
실시예 438
3-{[(7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메틸}이미다졸리딘-2,4-디온 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (7R)-7-(아미노메틸)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트로부터, 실시예 277 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 358.3.
실시예 439
3-{[(7S)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메틸}이미다졸리딘-2,4-디온 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (7S)-7-(아미노메틸)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트로부터 실시예 277 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 358.1.
실시예 440
[(6R*,7R*)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메탄올 모노히드로클로라이드 (체류 시간 단기)
실시예 1, 단계 A 내지 H 의 것과 유사한 방법으로 합성한 tert-부틸 (6RS,7RS)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (5.28 g) 를 HPLC (CHIRALPAK AD, 50 mmIDx500 mmL, DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. 제작, 이동상: 헥산/에탄올 = 800/200) 로써 분리했다. 단기간의 체류 시간을 갖는 tert-부틸 (6R*,7R*)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (2.46 g, >99.9% ee., 회수율 93%) 를 이용하고, 실시예 1, 단계 I 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 260.2.
실시예 441
[(6R*,7R*)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메탄올 모노히드로클로라이드 (체류 시간 장기)
실시예 440 에서 수득한 장기간의 체류 시간을 갖는 tert-부틸 (6S*,7S*)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 1, 단계 I 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 260.2.
실시예 442
(2RS)-2-(3,4-디클로로페닐)-2-[(4-메톡시페녹시)메틸]-1,4-옥사제판 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (2RS)-2-(3,4-디클로로페닐)-2-[(4-메톡시페녹시)메틸]-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 39, 단계 B 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 382.3.
실시예 443
2-{[(2RS)-2-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-2-일]메틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (2RS)-2-(3,4-디클로로페닐)-2-[(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)메틸]-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 39, 단계 B 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 405.1.
실시예 444
N-{[(2RS)-2-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-2-일]메틸}아세트아미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (2RS)-2-(아미노메틸)-2-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 32, 단계 C 및 실시예 39, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 316.9.
실시예 445
1-{[(2RS)-2-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-2-일]메틸}우레아 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (2RS)-2-(아미노메틸)-2-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 3, 단계 D 및 E 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 318.1.
실시예 446
N-{[(2RS)-2-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-2-일]메틸}술파미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (2RS)-2-(아미노메틸)-2-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 22, 단계 A, B 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 353.9.
실시예 447
[(6R,7S)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메탄올 모노히드로클로라이드
A) (2RS,3SR)-2-(3,4-디클로로페닐)-3,4-디히드록시부탄니트릴
(2RS,3SR)-2-(3,4-디클로로페닐)-3,4-디히드록시부탄니트릴 (54 g) 을 실시예 45, 단계 A 에서의 부산물로서 수득했다.
B) (2RS)-(3,4-디클로로페닐)[(4SR)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]에탄니트릴
(2RS,3SR)-2-(3,4-디클로로페닐)-3,4-디히드록시부탄니트릴 (54 g) 로부터, 실시예 45, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물 (29.3 g) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.35 (3H, s), 1.50 (3H, s), 3.96-4.05 (2H, m), 4.06-4.17 (1H, m), 4.24-4.41 (1H, m), 7.22 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.48 (1H, s), 7.49 (1H, d, J = 6.8 Hz).
C) (2RS)-2-(3,4-디클로로페닐)-2-[(4SR)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]에타민
(2RS)-(3,4-디클로로페닐)[(4SR)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]에탄니트릴 (53 g) 로부터, 실시예 45, 단계 C 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 290.1.
D) (2RS)-N-벤질-2-(3,4-디클로로페닐)-2-[(4SR)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]에타민
(2RS)-2-(3,4-디클로로페닐)-2-[(4SR)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]에타민으로부터, 실시예 45, 단계 D 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물 (42 g) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.27 (3H, s), 1.30 (3H, s), 2.77-2.99 (3H, m), 3.52 (1H, t, J = 7.8 Hz), 3.62-3.83 (2H, m), 4.00 (1H, dd, J = 8.1, 6.2 Hz), 4.23-4.41 (1H, m), 7.08 (1H, dd, J = 8.1, 2.1 Hz), 7.16-7.51 (8H, m).
MS (ESI+): [M+H]+ 380.2.
E) tert-부틸 (6R,7S)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
(2RS)-N-벤질-2-(3,4-디클로로페닐)-2-[(4SR)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]에타민 (42 g) 으로부터, 실시예 25, 단계 D-I 및 실시예 26, 단계 A 에 따라, tert-부틸 (6RS,7SR)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (18.94 g) 를 수득했다.
tert-부틸 (6RS,7SR)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (8.9 g) 를, HPLC (컬럼: CHIRALPAK AD, 50 mmIDx500 mmL, DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. 제작, 이동상: 헥산/에탄올 = 90/10)로써 분리해, 단기간의 체류 시간을 갖는 화합물로서 표제 화합물 (4.4 g, >99.9%ee) 을 수득했다.
게다가, tert-부틸 (6S,7R)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 장기간의 체류 시간을 갖는 화합물로서 수득했다 (4.3 g, >99.9%ee).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.41-1.50 (9H, m), 1.65-1.88 (1H, m), 2.83-3.51 (5H, m), 3.50-3.90 (2H, m), 3.89-4.42 (3H, m), 7.16 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 8.1, 4.7 Hz), 7.43 (1H, d).
MS (ESI+): [M+H-Boc]+ 275.9.
F) [(6R,7S)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메탄올 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7S)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (50 mg) 로부터, 실시예 26, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물 (34 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 276.2.
실시예 448
[(6S,7R)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메탄올 모노히드로클로라이드
실시예 447, 단계 E 에서 수득한 tert-부틸 (6S,7R)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (50 mg) 를 이용하고, 실시예 26, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물 (33 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 276.2.
실시예 449
(6RS,7SR)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-(메톡시메틸)-1,4-옥사제판 모노히드로클로라이드
A) tert-부틸 (6RS,7SR)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-(메톡시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6RS,7SR)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (150 mg) 의 THF (3 mL) 중 용액에, 나트륨 히드라이드 (24 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반했다. 상기 용액에, 메틸 요오다이드 (85 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반했다. 더욱이, 나트륨 히드라이드 (24 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반했다. 반응 용액에, 냉수를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 물 및 염수로 세정하고, 및 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물을 수득했다 (151 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.46 (9H, d, J = 11.7 Hz), 2.89-3.19 (4H, m), 3.21 (3H, d, J = 4.5 Hz), 3.24-3.48 (1H, m), 3.55-3.75 (1H, m), 3.79-3.90 (1H, m), 3.93-4.25 (3H, m), 7.13-7.24 (1H, m), 7.36 (1H, dd, J = 8.3, 4.5 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 17.7, 1.5 Hz).
B) (6RS,7SR)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-(메톡시메틸)-1,4-옥사제판 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6RS,7SR)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-(메톡시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (147 mg) 의 에탄올 (1.5 mL) 중 용액에, 14.0 N 염화수소-에탄올 용액 (1.2 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 교반했다. 감압 하 농축에 의해 수득한 잔류물을 에탄올-디이소프로필 에테르로부터 결정화해 표제 화합물 (118 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 290.0.
실시예 450
{[(6RS,7SR)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메톡시}아세트산 모노히드로클로라이드
A) tert-부틸 (6SR,7RS)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-[(2-에톡시-2-옥소에톡시)메틸]-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
질소 분위기 하 80℃ 에서, tert-부틸 (6SR,7RS)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (600 mg) 및 로듐 아세테이트 이량체 (7 mg) 의 톨루엔 (5 mL) 중 용액에, 에틸 디아조아세테이트 (860 mg) 의 톨루엔 (5 mL) 중 용액을 10분에 걸쳐 적가했다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 10 분간 교반했다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제해 표제 화합물 (615 mg) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.19-1.34 (3H, m), 1.45 (9H, d, J = 13.6 Hz), 2.79-4.48 (14H, m), 7.10-7.24 (1H, m), 7.35 (1H, dd, J = 8.1, 4.4 Hz), 7.45 (1H, d, J = 16.7 Hz).
MS (ESI+): [M+H-Boc]+ 362.0.
B) {[(6SR,7RS)-4-(tert-부톡시카르보닐)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메톡시}아세트산
2 M 수산화나트륨 수용액 (0.32 mL) 을, tert-부틸 (6SR,7RS)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-[(2-에톡시-2-옥소에톡시)메틸]-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (150 mg) 의 에탄올 (5 mL) 중 용액에 적가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 교반했다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르로 세정했다. 수득한 수성층을 1 M 염산으로 중화하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켜 표제 화합물을 수득했다.
C) {[(6RS,7SR)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메톡시}아세트산 모노히드로클로라이드
{[(6SR,7RS)-4-(tert-부톡시카르보닐)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메톡시}아세트산으로부터, 실시예 26, 단계 B 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물 (11 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 334.3
실시예 451
메틸 2-{[(6RS,7SR)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메톡시}벤조에이트 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6RS,7SR)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 31, 단계 B, 실시예 44, 단계 A 및 실시예 2, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물 (18 mg) 을 수득했다.
MS(ESI+): [M+H]+ 410.0.
실시예 452
메틸 3-{[(6RS,7SR)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메톡시}벤조에이트 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6RS,7SR)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 31, 단계 B, 실시예 44, 단계 A 및 실시예 2, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물 (27 mg) 을 수득했다.
MS(ESI+): [M+H]+ 410.2.
실시예 453
N-{[(6R,7S)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메틸}아세트아미드 모노히드로클로라이드
실시예 447, 단계 E 에서 수득한 tert-부틸 (6R,7S)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용해, 실시예 5, 단계 A 및 실시예 6 에서의 것과 유사한 작업을 수행해 표제 화합물 (110 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 317.0.
실시예 454
N-{[(6R,7S)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메틸}-2-메톡시아세트아미드 모노히드로클로라이드
A) tert-부틸 (6R,7S)-7-(아지도메틸)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6R,7S)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (950 mg) 의 THF (5 mL) 중 용액에, 트리에틸아민 (1.1 mL) 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.39 mL) 를 순차적으로 적가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 교반했다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다.
잔류물의 DMF (4 mL) 중 용액에, 나트륨 요오다이드 (1.1 g) 및 나트륨 아지드 (490 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 120℃ 에서 하룻밤 교반했다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제해 표제 화합물 (394 mg) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.47 (9H, d, J = 10.2 Hz), 2.70 (1H, d, J = 12.8 Hz), 2.92-3.47 (4H, m), 3.52-3.93 (2H, m), 3.94-4.38 (3H, m), 7.18 (1H, t, J = 6.6 Hz), 7.31-7.52 (2H, m).
B) tert-부틸 (6R,7S)-7-(아미노메틸)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6R,7S)-7-(아지도메틸)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (390 mg) 를 이용하고, 실시예 62, 단계 I 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물을 수득했다.
C) tert-부틸 (6R,7S)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-{[(메톡시아세틸)아미노]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6R,7S)-7-(아미노메틸)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 38, 단계 E 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물 (280 mg) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.38-1.52 (9H, m), 2.46-2.86 (1H, m), 2.95-3.31 (3H, m), 3.40 (3H, s), 3.46-4.32 (8H, m), 6.51-6.81 (1H, m), 7.07-7.20 (1H, m), 7.38 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.42-7.55 (1H, m).
MS (ESI+): [M+H-Boc]+ 346.9.
D) N-{[(6R,7S)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메틸}-2-메톡시아세트아미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7S)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-{[(메톡시아세틸)아미노]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (100 mg) 로부터, 실시예 26, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물 (24 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 347.3.
실시예 455
N-{[(6R,7S)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메틸}-2-메톡시-N-메틸아세트아미드 모노히드로클로라이드
A) tert-부틸 (6R,7S)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-{[(메톡시아세틸)(메틸)아미노]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
나트륨 히드라이드 (오일 중 60%, 16 mg) 를, tert-부틸 (6R,7S)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-{[(메톡시아세틸)아미노]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (180 mg) 의 DMF (5 mL) 중 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 분간 교반했다. 메틸 요오다이드 (57 mg) 를 반응 혼합물에 적가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반했다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제해 표제 화합물 (170 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 461.3.
B) N-{[(6R,7S)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메틸}-2-메톡시-N-메틸아세트아미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7S)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-{[(메톡시아세틸)(메틸)아미노]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (170 mg) 로부터, 실시예 26, 단계 B 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물 (19 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 361.3.
실시예 456
N-{[(6RS,7SR)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메틸}-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 모노히드로클로라이드
A) tert-부틸 (6SR,7RS)-7-({[2-(아세틸옥시)-2-메틸프로파노일]아미노}메틸)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6SR,7RS)-7-(아미노메틸)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 454, 단계 C 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물 (365 mg) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.34-1.50 (9H, m), 1.57-1.61 (6H, m), 2.07 (3H, s), 2.35-2.70 (1H, m), 2.95-4.31 (9H, m), 6.19 (1H, brs), 7.09-7.21 (1H, m), 7.31-7.40 (1H, m), 7.46 (1H, d, J = 15.9 Hz).
B) tert-부틸 (6SR,7RS)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-{[(2-히드록시-2-메틸프로파노일)아미노]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
2 M 수산화나트륨 수용액 (0.3 mL) 을, tert-부틸 (6SR,7RS)-7-({[2-(아세틸옥시)-2-메틸프로파노일]아미노}메틸)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (150 mg) 의 에탄올 (5 mL) 중 용액에 적가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제해 표제 화합물 (130 mg) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.34-1.51 (15H, m), 1.99-2.26 (1H, m), 2.45-2.80 (1H, m), 2.90-4.30 (9H, m), 6.71-6.96 (1H, m), 7.18 (1H, m, J = 8.3 Hz), 7.33-7.43 (1H, m), 7.47 (1H, d, J = 14.7 Hz).
C) N-{[(6RS,7SR)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메틸}-2-히드록시-2-메틸프로판아미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6SR,7RS)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-{[(2-히드록시-2-메틸프로파노일)아미노]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (130 mg) 로부터, 실시예 26, 단계 B 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물 (70 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 361.1.
실시예 457
N-{[(6RS,7SR)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메틸}-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세트아미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6RS,7SR)-7-(아미노메틸)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 및 2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세트산을 이용하고, 실시예 39, 단계 A 및 실시예 449, 단계 B 에서와 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 384.2.
실시예 458
N-{[(6RS,7SR)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메틸}벤즈아미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6RS,7SR)-7-(아미노메틸)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 32, 단계 C 및 실시예 449, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 379.3.
실시예 459
N-{[(6RS,7SR)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메틸}-N-메틸벤즈아미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6RS,7SR)-7-(아미노메틸)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 32, 단계 C 및 실시예 449, 단계 A 및 B 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물 (92 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 393.1.
실시예 460
N-{[(6R,7S)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메틸}피리딘-2-카르복사미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7S)-7-(아미노메틸)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 39, 단계 A 및 실시예 449, 단계 B 에서와 유사한 방식으로 해, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 380.0.
실시예 461
N-{[(6R,7S)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메틸}-N-메틸피리딘-2-카르복사미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7S)-7-(아미노메틸)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 32, 단계 C 및 실시예 449, 단계 A 및 B 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물 (59 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 394.1.
실시예 462
1-{[(6RS,7SR)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메틸}-3-에틸우레아 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6RS,7SR)-7-(아미노메틸)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 3, 단계 D 및 실시예 449, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (98 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 346.0.
실시예 463
3-{[(6RS,7SR)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메틸}-1,1-디메틸우레아 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6RS,7SR)-7-(아미노메틸)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 32, 단계 C 및 실시예 449, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물 (83 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 346.1.
실시예 464
1-{[(6RS,7SR)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메틸}-3-(2-히드록시에틸)우레아 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6RS,7SR)-7-(아미노메틸)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 3, 단계 D, 실시예 14, 단계 E 및 실시예 449, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물 (79 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 362.3.
실시예 465
3-{[(6R,7S)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메틸}-1-(2-히드록시에틸)-1-메틸우레아 모노히드로클로라이드
A) tert-부틸 (6R,7S)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-({[(4-니트로페녹시)카르보닐]아미노}메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6R,7S)-7-(아미노메틸)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (200 mg) 및 트리에틸아민 (0.149 mL) 의 THF (4.0 mL) 중 용액에, 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (129 mg) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간 교반했다. 반응 용액에, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물을 수득했다 (99 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.44-1.48 (9H, m), 2.53-2.94 (1H, m), 2.94-3.54 (4H, m), 3.54-3.92 (2H, m), 3.93-4.33 (3H, m), 5.17-5.45 (1H, m), 7.19 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.23-7.31 (2H, m), 7.34-7.56 (2H, m), 8.24 (2H, d, J = 9.0 Hz).
B) tert-부틸 (6R,7S)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-({[(2-메톡시-2-옥소에틸)(메틸)카르바모일]아미노}메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6R,7S)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-({[(4-니트로페녹시)카르보닐]아미노}메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (94 mg) 의 THF (2.0 mL) 중 용액에, 사르코신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (36 mg) 및 탄산칼륨 (72 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응 용액에, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물을 수득했다 (79 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.41-1.46 (9H, m), 2.47-2.72 (1H, m), 2.81-3.01 (3H, m), 2.99-3.69 (5H, m), 3.72 (3H, s), 3.75-4.24 (6H, m), 4.65-4.86 (1H, m), 7.07-7.22 (1H, m), 7.30-7.54 (2H, m).
C) 3-{[(6R,7S)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메틸}-1-(2-히드록시에틸)-1-메틸우레아 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7S)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-({[(2-메톡시-2-옥소에틸)(메틸)카르바모일]아미노}메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 14, 단계 E 및 실시예 449, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물 (35 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 376.1.
실시예 466
1-{[(6RS,7SR)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메틸}-3-(2-메톡시에틸)우레아 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6RS,7SR)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-({[(4-니트로페녹시)카르보닐]아미노}메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 465, 단계 B 및 C 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물 (81 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 376.3.
실시예 467
N-{[(6R,7S)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메틸}메탄술폰아미드 모노히드로클로라이드
실시예 447, 단계 E 에서 수득한 tert-부틸 (6R,7S)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용해, 실시예 5, 단계 A, 실시예 6, 단계 A 및 B 및 실시예 8 내 것과 유사한 작업을 연속해서 수행해 표제 화합물 (139 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 353.0.
실시예 468
N-{[(6R,7S)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메틸}프로판-2-술폰아미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7S)-7-(아미노메틸)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 8 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물 (29 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 381.2.
실시예 469
N-{[(6R,7S)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메틸}-2-메톡시에탄술폰아미드 모노히드로클로라이드
A) tert-부틸 (6R,7S)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-{[(에테닐술포닐)아미노]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
2-클로로에탄술포닐 클로라이드 (390 mg) 를, tert-부틸 (6R,7S)-7-(아미노메틸)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (600 mg) 및 트리에틸아민 (0.67 mL) 의 THF (5 mL) 중 용액에 적가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반했다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제해 표제 화합물 (235 mg) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.45 (9H, d, J = 17.0 Hz), 2.43-3.46 (5H, m), 3.47-4.28 (5H, m), 4.51 (1H, dd, J = 9.5, 2.7 Hz), 5.88 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.17 (1H, m, J = 16.3 Hz), 6.33-6.56 (1H, m), 7.14 (1H, t, J = 6.6 Hz), 7.31-7.52 (2H, m).
MS (ESI+): [M-H]+ 463.0.
B) tert-부틸 (6R,7S)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-({[(2-메톡시에틸)술포닐]아미노}메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
메탄올 중 나트륨 메톡시드의 28% 용액 (5 mL) 을 tert-부틸 (6R,7S)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-{[(에테닐술포닐)아미노]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (235 mg) 의 메탄올 (1 mL) 중 용액에 적가하고, 혼합물을 60℃ 에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물에, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제해 표제 화합물 (215 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M-H]+ 495.1.
C) N-{[(6R,7S)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메틸}-2-메톡시에탄술폰아미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7S)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-({[(2-메톡시에틸)술포닐]아미노}메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (215 mg) 로부터, 실시예 26, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물 (160 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 397.1.
실시예 470
N-{[(6R,7S)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메틸}-1,1-디플루오로메탄술폰아미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7S)-7-(아미노메틸)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 8 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물 (102 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 389.0.
실시예 471
N-{[(6R,7S)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메틸}-2,2,2-트리플루오로에탄술폰아미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7S)-7-(아미노메틸)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 8 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물 (103 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 421.3.
실시예 472
N-{[(6RS,7SR)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메틸}-N-메틸메탄술폰아미드 모노히드로클로라이드
A) tert-부틸 (6SR,7RS)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-[(메틸아미노)메틸]-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6SR,7RS)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (1.0 g) 의 THF (10 mL) 중 용액에, 트리에틸아민 (1.1 mL) 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.41 mL) 를 순차적으로 적가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반했다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제해 tert-부틸 (6SR,7RS)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-{[(메틸술포닐)옥시]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (1.2 g) 를 수득했다.
MS (ESI+): [M-H]+ 258.1.
tert-부틸 (6SR,7RS)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-{[(메틸술포닐)옥시]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (1.2 g) 의 아세톤 (10 mL) 중 용액에, 나트륨 요오다이드 (4.0 g) 를 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 환류 하 가열했다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물의 에탄올 (10 mL) 중 용액에, 메틸아민의 메탄올 중 33% 용액 (10 mL) 을 적가하고, 혼합물을 50℃ 에서 하룻밤 교반했다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제해 표제 화합물 (160 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 390.0.
B) tert-부틸 (6SR,7RS)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-{[메틸(메틸술포닐)아미노]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6SR,7RS)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-[(메틸아미노)메틸]-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (150 mg) 의 THF (5 mL) 중 용액에, 트리에틸아민 (0.070 mL) 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.036 mL) 를 순차적으로 적가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반했다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제해 표제 화합물 (133 mg) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.45 (9H, d, J = 13.6 Hz), 2.50-2.71 (1H, m), 2.73 (3H, s), 2.86 (3H, d, J = 4.1 Hz), 2.90-3.49 (4H, m), 3.54-3.80 (1H, m), 3.83-4.31 (4H, m), 7.15-7.25 (1H, m), 7.38 (1H, dd, J = 8.1, 3.6 Hz), 7.45 (1H, d, J = 12.1 Hz).
MS (ESI+): [M+H-Boc]+ 367.0.
C) N-{[(6RS,7SR)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메틸}-N-메틸메탄술폰아미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6SR,7RS)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-{[메틸(메틸술포닐)아미노]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (130 mg) 로부터, 실시예 26, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물 (83 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 367.3.
실시예 473
N-{[(6RS,7SR)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메틸}-N-(4-메톡시벤질)메탄술폰아미드 모노히드로클로라이드
A) tert-부틸 (6SR,7RS)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-{[(4-메톡시벤질)아미노]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6SR,7RS)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-(요오도메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (1.4 g) 의 DMF (5 mL) 중 용액에, 탄산칼륨 (1.2 g) 및 4-메톡시벤질아민 (0.79 g) 을 첨가하고, 혼합물울 80℃ 에서 3 시간 교반했다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제해 표제 화합물 (650 mg) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.44 (9H, d, J = 13.6 Hz), 2.15-2.51 (2H, m), 2.86-4.24 (14H, m), 6.82 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.04-7.21 (3H, m), 7.34 (1H, dd, J = 8.0, 4.2 Hz), 7.42 (1H, d, J = 16.3 Hz).
MS (ESI+): [M+H]+ 495.3.
B) tert-부틸 (6SR,7RS)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-{[(4-메톡시벤질)(메틸술포닐)아미노]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6SR,7RS)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-{[(4-메톡시벤질)아미노]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (650 mg) 를 이용하고, 실시예 472, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물 (570 mg) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.45 (9H, d, J = 17.3 Hz), 2.56-3.71 (9H, m), 3.80 (3H, s), 3.85-4.60 (6H, m), 6.85 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.06-7.22 (3H, m), 7.34 (1H, dd, J = 8.5, 4.3 Hz), 7.39 (1H, m).
C) N-{[(6RS,7SR)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메틸}-N-(4-메톡시벤질)메탄술폰아미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6SR,7RS)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-{[(4-메톡시벤질)(메틸술포닐)아미노]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (250 mg) 로부터, 실시예 26, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물 (170 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 473.2.
실시예 474
N-{[(6RS,7SR)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메틸}벤젠술폰아미드 모노히드로클로라이드
A) tert-부틸 (6SR,7RS)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-{[(페닐술포닐)아미노]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
벤젠술포닐 클로라이드 (130 mg) 를, tert-부틸 (6SR,7RS)-7-(아미노메틸)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (280 mg) 및 트리에틸아민 (0.14 mL) 의 THF (5 mL) 중 용액에 적가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 교반했다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제해 표제 화합물 (195 mg) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.34-1.52 (9H, m), 2.32-4.78 (10H, m), 6.98-7.16 (1H, m), 7.28-7.41 (3H, m), 7.40-7.64 (3H, m), 7.74 (2H, d, J = 7.9 Hz).
MS (ESI+): [M-H]+ 513.1.
B) N-{[(6RS,7SR)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메틸}벤젠술폰아미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6SR,7RS)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-{[(페닐술포닐)아미노]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (195 mg) 를 이용하고, 실시예 26, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물 (100 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 415.1.
실시예 475
N-{[(6R,7S)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메틸}푸란-2-술폰아미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7S)-7-(아미노메틸)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 8 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물 (94 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 405.2.
실시예 476
1-[(6R,7S)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]-N-(1-메틸에틸)메탄술폰아미드 모노히드로클로라이드
A) tert-부틸 (6R,7S)-7-[(아세틸술파닐)메틸]-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6R,7S)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (2.15 g) 의 THF (45 mL) 중 용액에, 트리에틸아민 (2.39 mL) 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.98 mL) 를 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 교반했다. 반응 용액에, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물 (244 mg) 을 아세토니트릴 (5 mL) 중에 용해하고, 탄산세슘 (184 mg) 및 티오아세트산 (0.04 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응 용액에, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물을 수득했다 (45 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.45 (9H, s), 2.30 (3H, s), 2.41-2.77 (2H, m), 2.91-3.83 (5H, m), 3.86-4.27 (3H, m), 7.10-7.25 (1H, m), 7.30-7.54 (2H, m).
B) tert-부틸 (6R,7S)-7-[(클로로술포닐)메틸]-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6R,7S)-7-[(아세틸술파닐)메틸]-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (115 mg) 의 아세토니트릴 (1.1 mL) 중 용액에, 1 N 염산 (0.13 mL) 및 N-클로로숙신이미드 (141 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반했다. 반응 용액에, 염수를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물을 수득했다 (96 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.24-1.35 (1H, m), 1.48-1.50 (9H, m), 2.87-3.88 (5H, m), 4.00-4.58 (4H, m), 7.14-7.25 (1H, m), 7.29-7.67 (2H, m).
C) tert-부틸 (6R,7S)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-{[(1-메틸에틸)술파모일]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6R,7S)-7-[(클로로술포닐)메틸]-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (95 mg) 의 에틸 아세테이트 (2.0 mL) 중 용액에, 트리에틸아민 (0.06 mL) 및 이소프로필아민 (0.03 mL) 을 빙냉하 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응 용액에, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물을 수득했다 (33 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.16 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.20 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.43-1.49 (9H, m), 2.53-3.12 (2H, m), 3.11-3.64 (3H, m), 3.63-4.39 (7H, m), 7.16 (1H, td, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.34-7.54 (2H, m).
D) 1-[(6R,7S)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]-N-(1-메틸에틸)메탄술폰아미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7S)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-{[(1-메틸에틸)술파모일]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 1, 단계 I 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물 (23 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 381.2.
실시예 477
N-(1-{[(6RS,7SR)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메틸}피페리딘-4-일)아세트아미드 디히드로클로라이드
A) tert-부틸 (6SR,7RS)-7-{[4-(아세틸아미노)피페리딘-1-일]메틸}-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6SR,7RS)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-(요오도메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (300 mg) 의 DMF (5 mL) 중 용액에, 탄산칼륨 (260 mg) 및 4-아세타미도피페리딘 (130 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 하룻밤 교반했다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제해 표제 화합물 (190 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 500.3.
B) N-(1-{[(6RS,7SR)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메틸}피페리딘-4-일)아세트아미드 디히드로클로라이드
tert-부틸 (6SR,7RS)-7-{[4-(아세틸아미노)피페리딘-1-일]메틸}-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (190 mg) 를 이용하고, 실시예 26, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (117 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 400.2.
실시예 478
에틸 1-{[(6R,7S)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메틸}피페리딘-4-카르복실레이트 디히드로클로라이드
A) tert-부틸 (6R,7S)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-{[4-(메톡시카르보닐)피페리딘-1-일]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6R,7S)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-(요오도메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (200 mg) 의 DMF (5 mL) 중 용액에, 탄산칼륨 (170 mg), 나트륨 요오다이드 (190 mg) 및 메틸 피페리딘-4-카르복실레이트 (88 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 하룻밤 100℃ 에서 교반했다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제해 표제 화합물 (110 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 501.3.
B) 1-{[(6R,7S)-4-(tert-부톡시카르보닐)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메틸}피페리딘-4-카르복실산
2 M 수산화나트륨 수용액 (0.2 mL) 을, tert-부틸 (6R,7S)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-{[4-(메톡시카르보닐)피페리딘-1-일]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (110 mg) 의 에탄올 (5 mL) 중 용액에 적가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 교반했다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르로 세정했다. 수득한 수성 층을 1 M 염산으로 중화하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하 증발시켜 표제 화합물을 수득했다 (70 mg).
MS (ESI+): [M+H]+ 487.3.
C) 에틸 1-{[(6R,7S)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메틸}피페리딘-4-카르복실레이트 디히드로클로라이드
1-{[(6R,7S)-4-(tert-부톡시카르보닐)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메틸}피페리딘-4-카르복실산 (70 mg) 을 이용하고, 실시예 1, 단계 I 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물 (32 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 415.2.
실시예 479
1-{[(6R,7S)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메틸}피페리딘-4-카르복실산 디히드로클로라이드
1-{[(6R,7S)-4-(tert-부톡시카르보닐)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메틸}피페리딘-4-카르복실산 (180 mg) 을 이용하고, 실시예 26, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물 (117 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 387.2.
실시예 480
(6RS,7SR)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-[(4-메틸-1H-피라졸-1-일)메틸]-1,4-옥사제판 모노히드로클로라이드
A) tert-부틸 (6RS,7SR)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-[(4-메틸-1H-피라졸-1-일)메틸]-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
1) tert-부틸 (6RS,7SR)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (1.2 g) 의 THF (24 mL) 중 용액에, 트리에틸아민 (1.33 mL) 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.49 mL) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 교반했다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다.
2) 4-메틸피라졸 (0.10 mL) 의 DMF (4.0 mL) 중 용액에, 나트륨 히드라이드 (62 mg) 를 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 교반했다. 상기 반응 용액에, 상술된 1) 에서 수득한 잔류물 (468 mg) 의 DMF (2 mL) 중 용액을 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 70℃ 에서 3 시간 교반했다. 반응 용액을 실온까지 냉각되게 하고, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물을 수득했다 (158 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.42-1.45 (9H, m), 2.04 (3H, s), 2.89-4.07 (8H, m), 4.08-4.26 (2H, m), 6.99 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.16-7.25 (1H, m), 7.27 (1H, s), 7.35-7.55 (2H, m).
B) (6RS,7SR)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-[(4-메틸-1H-피라졸-1-일)메틸]-1,4-옥사제판 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6RS,7SR)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-[(4-메틸-1H-피라졸-1-일)메틸]-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 10, 단계 H 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물 (125 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 340.1.
실시예 481
2-{[(6R,7S)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메틸}피리다진-3(2H)-온 모노히드로클로라이드
A) tert-부틸 (6R,7S)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-[(6-옥소피리다진-1(6H)-일)메틸]-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6R,7S)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-(요오도메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (335 mg) 의 DMF (7.0 mL) 중 용액에, 3(2H)-피리다지논 (79 mg) 및 탄산칼륨 (143 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 4 시간 가열했다. 반응 용액을 실온까지 냉각되게 하고, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물을 수득했다 (2.49 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.46 (9H, s), 3.03-3.59 (4H, m), 3.62-4.37 (6H, m), 6.90 (1H, dd, J = 9.4, 1.9 Hz), 7.04-7.23 (1H, m), 7.28-7.47 (2H, m), 7.46-7.63 (1H, m), 7.61-7.85 (1H, m).
B) 2-{[(6R,7S)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메틸}피리다진-3(2H)-온 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7S)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-[(6-옥소피리다진-1(6H)-일)메틸]-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 2, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물 (43 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 354.2.
실시예 482
3-{[(6RS,7SR)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메틸}퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 모노히드로클로라이드
A) tert-부틸 (6SR,7RS)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-[({[2-(메톡시카르보닐)페닐]카르바모일}아미노)메틸]-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
트리포스젠 (95 mg) 을, 메틸 2-아미노벤조에이트 (120 mg) 및 트리에틸아민 (0.17 mL) 의 톨루엔 (5 mL) 중 용액에 첨가하고, 혼합물을 0℃ 에서 30 분 교반했다. 반응 혼합물에, tert-부틸 (6SR,7RS)-7-(아미노메틸)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (300 mg) 및 트리에틸아민 (0.17 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 교반했다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제해 표제 화합물 (190 mg) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.35-1.49 (9H, m), 2.53-2.88 (1H, m), 3.00-4.31 (11H, m), 4.88 (1H, m, J = 17.7 Hz), 6.96 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.12-7.24 (2H, m), 7.38 (1H, m, J = 8.3, 2.6 Hz), 7.43-7.57 (2H, m), 7.97 (1H, dd, J = 8.1, 1.7 Hz), 8.46 (1H, t, J = 8.7 Hz), 10.30 (1H, brs).
MS (ESI+): [M+H]+ 552.3.
B) tert-부틸 (6SR,7RS)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-[(2,4-디옥소-1,4-디히드로퀴나졸린-3(2H)-일)메틸]-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
나트륨 메톡시드의 메탄올 중 28% 용액 (0.2 mL) 을, tert-부틸 (6SR,7RS)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-[({[2-(메톡시카르보닐)페닐]카르바모일}아미노)메틸]-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (190 mg) 의 메탄올 (5 mL) 중 용액에 적가하고, 혼합물을 80℃ 에서 1 시간 교반했다. 포화 염화암모늄 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제해 표제 화합물 (135 mg) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.41-1.50 (9H, m), 2.96-3.69 (5H, m), 3.74-4.31 (5H, m), 7.00 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.17-7.24 (1H, m), 7.30-7.77 (4H, m), 8.11 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.32-8.81 (1H, m).
MS (ESI+): [M-H]+ 518.2.
C) 3-{[(6RS,7SR)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메틸}퀴나졸린-2,4(1H,3H)-디온 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6SR,7RS)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-[(2,4-디옥소-1,4-디히드로퀴나졸린-3(2H)-일)메틸]-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (135 mg) 를 이용하고, 실시예 26, 단계 B 에서와 동일한 방식으? ㅐ, 표제 화합물 (99 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 420.1.
실시예 483
[(6RS,7RS)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]아세토니트릴 모노히드로클로라이드
A) tert-부틸 (6RS,7RS)-7-(시아노메틸)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6RS,7SR)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (2.0 g) 의 THF (40 mL) 중 용액에, 트리에틸아민 (2.22 mL) 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.82 mL) 를 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 교반했다. 반응 용액에, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 수득한 잔류물 (1.6 g) 의 DMF (9.0 mL) 중 용액에, 나트륨 시아니드 (345 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 2 일간 교반했다. 반응 용액을 실온까지 냉각되게 하고, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물을 수득했다 (331 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.47 (9H, d, J = 10.5 Hz), 2.00-2.42 (2H, m), 2.89-3.51 (3H, m), 3.55-3.84 (1H, m), 3.88-4.34 (4H, m), 7.19 (1H, t, J = 8.9 Hz), 7.33-7.55 (2H, m).
B) [(6RS,7RS)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]아세토니트릴 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6RS,7RS)-7-(시아노메틸)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 449, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물 (62 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 285.2.
실시예 484
N-{2-[(6RS,7RS)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]에틸}아세트아미드 모노히드로클로라이드
A) tert-부틸 (6RS,7RS)-7-(2-아미노에틸)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
알루미늄 클로라이드 (190 mg) 의 THF (4.0 mL) 중 용액에, 리튬 알루미늄 히드라이드 (203 mg) 를 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 40 분 동안 교반했다. 상기 반응 용액에, 실시예 483, 단계 A 에서 수득한 tert-부틸 (6RS,7RS)-7-(시아노메틸)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (550 mg) 의 THF (4.0 mL) 중 용액을 적가하고, 혼합물을 0℃ 에서 1 시간 동안 아르곤 분위기 하 교반했다. 반응 용액에, 나트륨 술페이트 수용액을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하고 셀라이트를 통해 여과했다. 여과물의 용매를 감압 하에서 증발시켜 표제 화합물 (404 mg) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.02-1.37 (4H, m), 1.43-1.47 (9H, m), 2.55-2.86 (2H, m), 2.90-3.36 (3H, m), 3.43-3.81 (2H, m), 3.90-4.26 (3H, m), 7.09-7.23 (1H, m), 7.36 (1H, dd, J = 7.9, 4.1 Hz), 7.44 (1H, d, J = 17.0 Hz).
B) tert-부틸 (6RS,7RS)-7-[2-(아세틸아미노)에틸]-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6RS,7RS)-7-(2-아미노에틸)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (125 mg) 의 THF (2.5 mL) 중 용액에, 트리에틸아민 (0.134 mL) 및 아세틸 클로라이드 (0.046 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 용액에, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물을 수득했다 (121 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.43-1.48 (9H, m), 1.92 (3H, s), 2.94-3.74 (8H, m), 3.93-4.22 (4H, m), 5.45-5.66 (1H, m), 7.10-7.21 (1H, m), 7.36 (1H, dd, J = 7.9, 2.3 Hz), 7.43 (1H, d, J = 14.3 Hz).
C) N-{2-[(6RS,7RS)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]에틸}아세트아미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6RS,7RS)-7-[2-(아세틸아미노)에틸]-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 449, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물 (79 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 331.1.
실시예 485
N-{2-[(6RS,7RS)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]에틸}-2-메톡시아세트아미드 모노히드로클로라이드
A) tert-부틸 (6RS,7RS)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-{2-[(메톡시아세틸)아미노]에틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
실시예 484, 단계 A 에서 수득한 tert-부틸 (6RS,7RS)-7-(2-아미노에틸)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (140 mg) 의 THF (3.0 mL) 중 용액에, 트리에틸아민 (0.150 mL) 및 메톡시아세틸 클로라이드 (0.066 mL) 을 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 교반했다. 물을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물을 수득했다 (157 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.29-1.39 (1H, m), 1.43-1.48 (9H, m), 2.93-3.35 (4H, m), 3.39 (3H, s), 3.42-3.73 (3H, m), 3.84 (2H, s), 3.92-4.04 (1H, m), 4.04-4.26 (3H, m), 6.63 (1H, d, J = 15.1 Hz), 7.05-7.24 (1H, m), 7.28-7.55 (2H, m).
B) N-{2-[(6RS,7RS)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]에틸}-2-메톡시아세트아미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6RS,7RS)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-{2-[(메톡시아세틸)아미노]에틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 449, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물 (79 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 361.1.
실시예 486
N-{2-[(6RS,7RS)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]에틸}메탄술폰아미드 모노히드로클로라이드
A) tert-부틸 (6RS,7RS)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-{2-[(메틸술포닐)아미노]에틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
실시예 484, 단계 A 에서 수득한 tert-부틸 (6RS,7RS)-7-(2-아미노에틸)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (135 mg) 의 THF (3.0 mL) 중 용액에, 트리에틸아민 (0.145 mL) 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.054 mL) 를 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 교반했다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물을 수득했다 (157 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.27-1.39 (1H, m), 1.42-1.48 (9H, m), 2.90 (3H, s), 2.99-3.38 (5H, m), 3.51-3.87 (2H, m), 3.89-4.05 (1H, m), 4.06-4.35 (3H, m), 4.47 (1H, brs), 7.16 (1H, t, J = 6.6 Hz), 7.28-7.59 (2H, m).
B) N-{2-[(6RS,7RS)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]에틸}메탄술폰아미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6RS,7RS)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-{2-[(메틸술포닐)아미노]에틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 449, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물 (110 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 367.1.
실시예 487
[(6S,7S)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메탄올 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6S,7S)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 26, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 276.1.
실시예 488
[(6R,7R)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메탄올 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7R)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 26, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 276.1.
실시예 489
(1R)-1-[(6S,7S)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]에탄-1,2-디올 모노히드로클로라이드
실시예 45 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 306.0.
실시예 490
(1S)-1-[(6S,7S)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]에탄-1,2-디올 모노히드로클로라이드
실시예 46 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 306.1.
실시예 491
2-[(6R,7R)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]프로판-1,2,3-트리올 모노히드로클로라이드
A) (6R,7R)-4-(tert-부톡시카르보닐)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-카르복실산
tert-부틸 (6R,7R)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (3.0 g) 및 나트륨 퍼요오데이트 (3.41 g) 의 아세토니트릴 (16 mL)/에틸 아세테이트 (16 mL)/물 (24 mL) 중 혼합 용액에, 루테늄 (III) 클로라이드 (17 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 분간 교반했다. 고체를 셀라이트를 통해 여과해내고, 여과물을 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 결정화해 표제 화합물 (311 mg) 을 무색 무정형 분말로서 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.26-1.56 (9H, m), 3.25-3.40 (1H, m), 3.40-4.02 (5H, m), 4.06-4.24 (1H, m), 4.32 (1H, brs), 4.61-6.80 (1H, m), 7.07 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.33 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.38 (1H, d, J = 7.9 Hz).
B) 4-tert-부틸 7-메틸 (6R,7R)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4,7-디카르복실레이트
(6R,7R)-4-(tert-부톡시카르보닐)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-카르복실산 (3.11 g) 의 DMF (10 mL) 중 용액에, 탄산칼륨 (1.32 g) 및 메틸 요오다이드 (0.748 mL) 를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 2 시간 질소 퍼징 하에서 교반하고, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액; 헥산:에틸 아세테이트 (0% - 50%)) 로 정제해 표제 화합물 (2.86 g) 을 무색 오일로서 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.32-1.54 (9H, m), 3.36 (1H, ddd, J = 9.6, 7.9, 4.2 Hz), 3.41-4.04 (8H, m), 4.07-4.41 (2H, m), 7.07 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.32 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.3 Hz).
C) tert-부틸 (6R,7R)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-(3-히드록시pent-1,4-디en-3-일)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
4-tert-부틸 7-메틸 (6R,7R)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4,7-디카르복실레이트 (2.86 g) 의 THF (30 mL) 중 용액에, 1.0 M 비닐마그네슘 브로마이드/THF 용액 (15.6 mL) 을 빙냉 하에서 첨가했다. 혼합물을 0℃ 에서 20 분간 질소 퍼징 하 교반하고, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액; 헥산:에틸 아세테이트 (0% - 50%)) 로 정제해 표제 화합물 (2.31 g) 을 무색 오일로서 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.02-1.49 (9H, m), 2.31 (1H, s), 3.11 (1H, brs), 3.26-3.33 (1H, m), 3.33-3.43 (1H, m), 3.66-3.91 (3H, m), 4.11-4.35 (2H, m), 5.02-5.18 (2H, m), 5.23-5.38 (2H, m), 5.68 (1H, dd, J = 16.8, 10.8 Hz), 5.77-5.97 (1H, m), 7.03 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.29 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.3 Hz).
D) tert-부틸 (6R,7R)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-(1,2,3-트리히드록시프로판-2-일)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6R,7R)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-(3-히드록시펜트-1,4-디엔-3-일)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (2.31 g) 의 메탄올 (50 mL) 중 용액에, 오존 기체 (오존 발생 기기로부터) 를 -78℃ 에서 교반과 함께 도입했다. 용액이 옅은 청색으로 되는 경우, 도입을 멈추고 질소 기체를 그 대신에 옅은 청색이 사라질때까지 도입했다. 나트륨 테트라히드로보레이트 (612 mg) 를 -78℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온으로 교반과 함께 가온시키고, 10 분간 교반했다. 물을 첨가해 반응을 켄칭하고, 메탄올을 감압 하 증발시키고, 잔류물을 3 회 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액; 헥산:에틸 아세테이트 (10% - 100%)) 로 정제해 무색 오일로서 표제 화합물 (800 mg) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.96-1.57 (9H, m), 1.63 (1H, s), 1.94-2.11 (2H, m), 2.37 (1H, brs), 2.94 (1H, s), 3.20 (1H, d, J = 9.4 Hz), 3.32-3.66 (5H, m), 3.67-3.88 (2H, m), 3.94 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.00-4.40 (2H, m), 7.11 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.34-7.44 (1H, m).
E) 2-[(6R,7R)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]프로판-1,2,3-트리올 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7R)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-(1,2,3-트리히드록시프로판-2-일)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (800 mg) 를 이용하고, 실시예 45, 단계 N 의 것과 유사한 방법에 의해, 표제 화합물 (581 mg) 을 무색 결정으로서 수득했다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.67 (1H, d, J = 10.6 Hz), 2.90-3.57 (6H, m), 3.59-4.21 (7H, m), 4.29 (1H, ddd, J = 13.5, 6.5, 3.4 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.58 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.64 (1H, d, J = 1.9 Hz), 9.02-9.49 (2H, m).
MS (ESI+): [M+H]+ 336.0.
실시예 492
2-[(6S,7S)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]프로판-1,2,3-트리올 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6S,7S)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 491 의 것과 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.67 (1H, d, J = 10.6 Hz), 2.89-3.75 (8H, m), 3.79-4.77 (6H, m), 7.35 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.55-7.61 (1H, m), 7.64 (1H, d, J = 1.9 Hz), 9.11-9.53 (2H, m).
MS (ESI+): [M+H]+ 335.9.
실시예 493
(1RS)-1-[(6SR,7SR)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]-2-(메틸술포닐)에탄올 모노히드로클로라이드
A) tert-부틸 (6RS,7SR)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-에테닐-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6RS,7RS)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 45, 단계 K 및 L 의 것과 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.32-1.56 (9H, m), 2.88 (1H, brs), 3.20-4.30 (7H, m), 4.87-5.23 (2H, m), 5.50-5.70 (1H, m), 6.91-7.07 (1H, m), 7.25-7.28 (1H, m), 7.37 (1H, d, J = 7.9 Hz).
B) tert-부틸 (6RS,7RS)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-[(2RS)-옥시란-2-일]-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 및
tert-부틸 (6SR,7SR)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-[(2RS)-옥시란-2-일]-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트의 혼합물
tert-부틸 (6RS,7SR)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-에테닐-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (510 mg) 의 에틸 아세테이트 (10 mL) 중 용액에, mCPBA (439 mg) 를 실온에서 첨가했다. 5 시간 동안 교반 후, 추가의 mCPBA (300 mg) 를 첨가하고 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반했다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 수성 탄산칼륨 및 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액; 헥산:에틸 아세테이트 (0% - 50%)) 로 정제해 표제 화합물 (혼합물) 을 (420 mg) 무색 오일로서 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.29-1.61 (9H, m), 2.19-2.47 (1H, m), 2.47-2.94 (2H, m), 2.94-3.24 (1H, m), 3.24-4.01 (6H, m), 4.01-4.32 (1H, m), 7.08 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.30-7.47 (2H, m).
C) tert-부틸 (6SR,7SR)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-[(1RS)-1-히드록시-2-(메틸술파닐)에틸]-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6RS,7RS)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-[(2RS)-옥시란-2-일]-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 및 tert-부틸 (6SR,7SR)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-[(2RS)-옥시란-2-일]-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트의 혼합물 (420 mg) 의 DMF (2 mL) 중 용액에, 나트륨 티오메톡시드 (114 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반했다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 수성 탄산칼륨 및 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액; 헥산:에틸 아세테이트 (0% - 50%)) 로 정제해 표제 화합물 (130 mg) 을 저극성 분획으로 무색 결정으로서 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.29-1.55 (9H, m), 1.61 (1H, d, J = 4.5 Hz), 1.93 (3H, s), 2.32 (1H, brs), 2.52-2.69 (2H, m), 3.13-4.03 (7H, m), 4.06-4.31 (1H, m), 7.10 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.36 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.3 Hz).
게다가, tert-부틸 (6RS,7RS)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-[(1RS)-1-히드록시-2-(메틸술파닐)에틸]-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (160 mg) 를 상술된 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 고극성 성분으로서 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.19-1.61 (9H, m), 1.67 (1H, brs), 1.80-2.03 (3H, m), 2.36-2.73 (3H, m), 3.07 (1H, brs), 3.23-3.97 (6H, m), 4.13-4.33 (1H, m), 7.06 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.32 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.3 Hz).
D) tert-부틸 (6SR,7SR)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-[(1RS)-1-히드록시-2-(메틸술포닐)에틸]-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6SR,7SR)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-[(1RS)-1-히드록시-2-(메틸술파닐)에틸]-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (130 mg) 의 에틸 아세테이트 (5 mL) 중 용액에, mCPBA (184 mg) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반했다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 수성 탄산칼륨 및 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액; 헥산:에틸 아세테이트 (0% - 50%)) 로 정제해 표제 화합물 (120 mg) 을 무색 오일로서 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.29-1.55 (9H, m), 1.63 (1H, t, J = 11.0 Hz), 2.76 (1H, brs), 2.87-3.08 (4H, m), 3.22-4.04 (8H, m), 4.15-4.36 (1H, m), 7.07 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.32 (1H, s), 7.41 (1H, d, J = 8.3 Hz).
E) (1RS)-1-[(6SR,7SR)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]-2-(메틸술포닐)에탄올 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6SR,7SR)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-[(1RS)-1-히드록시-2-(메틸술포닐)에틸]-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (120 mg) 를 이용해, 실시예 45, 단계 N 의 것과 유사한 방법에 의해, 표제 화합물 (77 mg) 을 무색 결정으로서 수득했다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.95 (3H, s), 2.99-3.49 (5H, m), 3.52-3.85 (4H, m), 3.87-3.99 (1H, m), 4.29 (1H, ddd, J = 13.8, 7.3, 3.4 Hz), 5.71 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.62-7.74 (2H, m), 9.12 (1H, brs), 9.77 (1H, brs).
MS (ESI+): [M+H]+ 367.9.
실시예 494
(1RS)-1-[(6RS,7RS)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]-2-(메틸술포닐)에탄올 모노히드로클로라이드
실시예 493, 단계 C 에서 수득한 tert-부틸 (6RS,7RS)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-[(1RS)-1-히드록시-2-(메틸술파닐)에틸]-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (160 mg) 를 이용하고, 실시예 493, 단계 D 및 E 의 것과 유사한 방식으로 해, 표제 화합물 (68 mg) 을 무색 결정으로서 수득했다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.92 (3H, s), 3.07-3.39 (5H, m), 3.50-3.73 (2H, m), 3.87 (1H, dd, J = 10.4, 2.1 Hz), 3.96-4.24 (2H, m), 4.35 (1H, brs), 5.48 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.76 (1H, d, J = 2.3 Hz), 9.05 (1H, brs), 9.60 (1H, brs).
MS (ESI+): [M+H]+ 367.9.
실시예 495
2-{[(6RS,7RS)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메톡시}에탄올 모노히드로클로라이드
A) tert-부틸 (6SR,7SR)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-[(2-에톡시-2-옥소에톡시)메틸]-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6SR,7SR)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (600 mg) 를 이용하고, 실시예 450, 단계 A 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물 (570 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H-Boc]+ 362.0.
B) tert-부틸 (6SR,7SR)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-[(2-히드록시에톡시)메틸]-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
리튬 알루미늄 히드라이드 (90 mg) 를, 알루미늄 클로라이드 (90 mg) 의 THF (5 mL) 중 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 40 분 동안 교반했다. tert-부틸 (6SR,7SR)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-[(2-에톡시-2-옥소에톡시)메틸]-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (300 mg) 의 THF (5 mL) 중 용액을 반응 혼합물에 적가하고, 혼합물을 1 시간 동안 0℃ 에서 교반했다. 나트륨 술페이트 10 히드레이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 생성 염을 여과해냈다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제해 표제 화합물 (200 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H-Boc]+ 320.0.
C) 2-{[(6RS,7RS)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메톡시}에탄올 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6SR,7SR)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-[(2-히드록시에톡시)메틸]-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (200 mg) 를 이용하고, 실시예 1, 단계 I 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물 (142 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 320.0.
실시예 496
2-{[(6R,7R)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메톡시}에탄올 모노히드로클로라이드
실시예 495 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 320.1.
실시예 497
N-(2-{[(6R,7R)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메톡시}에틸)아세트아미드 모노히드로클로라이드
A) tert-부틸 (6R,7R)-7-[(2-아지도에톡시)메틸]-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6R,7R)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-[(2-히드록시에톡시)메틸]-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (440 mg) 를 이용하고, 실시예 454, 단계 A 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물 (450 mg) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.31-1.50 (9H, m), 2.89-3.17 (1H, m), 3.21-4.02 (12H, m), 4.12-4.40 (1H, m), 7.07 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.32 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.3 Hz).
MS (ESI+): [M+H-Boc]+ 345.1.
B) tert-부틸 (6R,7R)-7-[(2-아미노에톡시)메틸]-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6R,7R)-7-[(2-아지도에톡시)메틸]-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (220 mg) 로부터, 실시예 62, 단계 I 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물을 수득했다.
C) tert-부틸 (6R,7R)-7-{[2-(아세틸아미노)에톡시]메틸}-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6R,7R)-7-[(2-아미노에톡시)메틸]-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트로부터, 실시예 6, 단계 C 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물 (200 mg) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.30-1.53 (9H, m), 1.98 (3H, s), 2.86-4.31 (14H, m), 5.95 (1H, brs), 6.97-7.09 (1H, m), 7.30 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.3 Hz).
MS (ESI+): [M+H-Boc]+ 361.3.
D) N-(2-{[(6R,7R)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메톡시}에틸)아세트아미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7R)-7-{[2-(아세틸아미노)에톡시]메틸}-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (200 mg) 를 이용하고, 실시예 26, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물 (89 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 361.1.
실시예 498
N-(2-{[(6R,7R)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메톡시}에틸)메탄술폰아미드 모노히드로클로라이드
A) tert-부틸 (6R,7R)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-({2-[(메틸술포닐)아미노]에톡시}메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6R,7R)-7-[(2-아미노에톡시)메틸]-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트로부터, 실시예 8, 단계 A 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물 (210 mg) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.30-1.55 (9H, m), 2.89-3.01 (4H, m), 3.16-4.00 (12H, m), 4.17-4.28 (1H, m), 4.92 (1H, brs), 7.04 (1H, dd, J = 8.1, 1.7 Hz), 7.29 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.3 Hz).
MS (ESI+): [M+H-Boc]+ 397.3.
B) N-(2-{[(6R,7R)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메톡시}에틸)메탄술폰아미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7R)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-({2-[(메틸술포닐)아미노]에톡시}메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (210 mg) 를 이용하고, 실시예 26, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물 (155 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 397.1.
실시예 499
{[(6RS,7RS)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메톡시}아세트산 모노히드로클로라이드
A) {[(6SR,7SR)-4-(tert-부톡시카르보닐)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메톡시}아세트산
tert-부틸 (6SR,7SR)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-[(2-에톡시-2-옥소에톡시)메틸]-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (150 mg) 로부터, 실시예 450, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물을 수득했다.
B) {[(6RS,7RS)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메톡시}아세트산 모노히드로클로라이드
{[(6SR,7SR)-4-(tert-부톡시카르보닐)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메톡시}아세트산으로부터, 실시예 26, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물 (41 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 332.2.
실시예 500
에틸 {[(6RS,7RS)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메톡시}아세테이트 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6SR,7SR)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-[(2-에톡시-2-옥소에톡시)메틸]-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (100 mg) 로부터, 실시예 26, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물 (48 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 362.0.
실시예 501
[(6R,7R)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메틸 메탄술포네이트 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7R)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-{[(메틸술포닐)옥시]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (100 mg) 로부터, 실시예 1, 단계 I 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물 (49 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 354.2.
실시예 502
메틸 2-{[(6S,7S)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메톡시}벤조에이트 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6S,7S)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 451 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물 (36 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 410.0.
실시예 503
메틸 2-{[(6R,7R)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메톡시}벤조에이트 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7R)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 451 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물 (36 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 410.3.
실시예 504
메틸 3-{[(6R,7R)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메톡시}벤조에이트 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7R)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 452 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물 (33 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 410.3.
실시예 505
(6RS,7RS)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-[(메틸술포닐)메틸]-1,4-옥사제판 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6RS,7RS)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 5 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물 (132 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 337.9.
실시예 506
N-{[(6RS,7RS)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메틸}아세트아미드 모노히드로클로라이드
A) tert-부틸 (6SR,7SR)-7-[(아세틸아미노)메틸]-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6SR,7SR)-7-(아미노메틸)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (200 mg) 로부터, 실시예 6, 단계 C 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물 (180 mg) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.34-1.52 (9H, m), 1.96 (3H, s), 2.57-4.00 (9H, m), 4.16 (1H, brs), 5.77 (1H, brs), 7.04 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.27-7.34 (1H, m), 7.40 (1H, d, J = 8.3 Hz).
B) N-{[(6RS,7RS)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메틸}아세트아미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6SR,7SR)-7-[(아세틸아미노)메틸]-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (180 mg) 를 이용하고, 실시예 26, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물 (120 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 317.0.
실시예 507
N-{[(6R,7R)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메틸}-2-히드록시아세트아미드 모노히드로클로라이드
A) tert-부틸 (6R,7R)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-{[(히드록시아세틸)아미노]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6R,7R)-7-(아미노메틸)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (170 mg) 및 트리에틸아민 (0.126 mL) 의 THF (4.0 mL) 중 용액에, 아세톡시아세틸 클로라이드 (93 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응 용액에, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 수득한 잔류물의 메탄올 (4.0 mL) 중 용액에, 탄산칼륨 (273 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물을 수득했다 (183 mg).
MS (ESI+): [M+H]+ 433.1.
B) N-{[(6R,7R)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메틸}-2-히드록시아세트아미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7R)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-{[(히드록시아세틸)아미노]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 10, 단계 H 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물 (114 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 333.4.
실시예 508
N-{[(6R,7R)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메틸}-2-메톡시아세트아미드 모노히드로클로라이드
A) tert-부틸 (6R,7R)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-{[(메톡시아세틸)아미노]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6R,7R)-7-(아미노메틸)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (140 mg) 및 트리에틸아민 (0.156 mL) 의 THF (3.0 mL) 중 용액에, 아세톡시아세틸 클로라이드 (81 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응 용액에, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물을 수득했다 (168 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.31-1.55 (9H, m), 2.83 (1H, brs), 2.99 (1H, brs), 3.21-3.39 (2H, m), 3.40 (3H, s), 3.43-3.81 (5H, m), 3.84 (2H, s), 4.20 (1H, brs), 6.78 (1H, brs), 7.04 (1H, dd, J = 8.1, 2.1 Hz), 7.30 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.3 Hz).
B) N-{[(6R,7R)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메틸}-2-메톡시아세트아미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7R)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-{[(메톡시아세틸)아미노]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 10, 단계 H 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물 (90 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 347.3.
실시예 509
N-{[(6RS,7RS)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메틸}-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세트아미드 모노히드로클로라이드
A) tert-부틸 (6SR,7SR)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-{[(1H-1,2,4-트리아졸-1-일아세틸)아미노]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6SR,7SR)-7-(아미노메틸)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (200 mg) 의 DMF (5 mL) 중 용액에, WSC (100 mg), HOBt (90 mg), 트리에틸아민 (0.10 mL) 및 2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세트산 (74 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물에 포화 수성 탄산수소나트륨을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제해 표제 화합물 (190 mg) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.30-1.68 (9H, m), 2.50-3.98 (10H, m), 4.82 (2H, s), 6.55 (1H, brs), 7.00 (1H, dd, J = 8.3, 1.5 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.05 (1H, s), 8.16 (1H, s), 1H 비검출.
B) N-{[(6RS,7RS)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메틸}-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)아세트아미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6SR,7SR)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-{[(1H-1,2,4-트리아졸-1-일아세틸)아미노]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (190 mg) 를 이용하고, 실시예 26, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물 (120 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 383.9.
실시예 510
N-{[(6RS,7RS)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메틸}벤즈아미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6SR,7SR)-7-(아미노메틸)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트로부터, 실시예 506 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물 (150 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 379.1.
실시예 511
N-{[(6RS,7RS)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메틸}메탄술폰아미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6SR,7SR)-7-(아미노메틸)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트로부터, 실시예 498 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물 (48 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 353.0.
실시예 512
N-(1-{[(6R,7R)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메틸}피페리딘-4-일)아세트아미드 디히드로클로라이드
실시예 477 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물 (160 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 400.3.
실시예 513
(6RS,7RS)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-[(4-메틸-1H-피라졸-1-일)메틸]-1,4-옥사제판 모노히드로클로라이드
실시예 480 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물 (120 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 340.0.
실시예 514
1-{[(6R,7R)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메틸}피리딘-2(1H)-온 모노히드로클로라이드
A) tert-부틸 (6R,7R)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-[(2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸]-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6R,7R)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-(요오도메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (370 mg) 의 DMF (8.0 mL) 중 용액에, 2(1H)-피리디논 (87 mg) 및 탄산칼륨 (158 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 4 시간 가열했다. 반응 용액을 실온까지 냉각되게 하고, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 0.1 N 염산 및 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물을 수득했다 (44 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.41-1.47 (9H, m), 2.86 (1H, brs), 3.02-4.07 (7H, m), 4.14-4.37 (2H, m), 6.10 (1H, td, J = 6.8, 1.1 Hz), 6.50 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.27-7.52 (4H, m).
B) 1-{[(6R,7R)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메틸}피리딘-2(1H)-온 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7R)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-[(2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸]-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 2, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물 (36 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 353.0.
실시예 515
2-{[(6R,7R)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메틸}피리다진-3(2H)-온 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7R)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-(요오도메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 481 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물 (46 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 354.2.
실시예 516
[(6RS,7SR)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]아세토니트릴 모노히드로클로라이드
A) tert-부틸 (6SR,7RS)-7-(시아노메틸)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6SR,7SR)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (900 mg) 의 THF (5 mL) 중 용액에, 순차적으로 트리에틸아민 (1.0 mL) 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.37 mL) 를 적가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반했다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 수득한 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다.
잔류물의 DMF (4 mL) 중 용액에, 나트륨 시아니드 (230 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 70℃ 에서 하룻밤 교반했다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제해 표제 화합물 (640 mg) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.35-1.51 (9H, m, J = 5.3 Hz), 2.14-2.70 (3H, m), 2.82-3.08 (2H, m), 3.63-3.91 (4H, m), 4.17-4.31 (1H, m, J = 17.0 Hz), 7.05 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.29 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.3 Hz).
B) [(6RS,7SR)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]아세토니트릴 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6SR,7RS)-7-(시아노메틸)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (100 mg) 를 이용하고, 실시예 26, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물 (50 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 284.9.
실시예 517
N-{2-[(6R,7S)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]에틸}아세트아미드 모노히드로클로라이드
A) tert-부틸 (6R,7S)-7-(2-아미노에틸)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6R,7S)-7-(시아노메틸)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트로부터, 실시예 495, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 389.3.
B) tert-부틸 (6R,7S)-7-[2-(아세틸아미노)에틸]-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6R,7S)-7-(2-아미노에틸)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (600 mg) 로부터, 실시예 6, 단계 C 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물 (450 mg) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.30-1.54 (11H, m), 1.93 (3H, s), 2.80 (1H, brs), 2.99-4.42 (9H, m), 5.61-6.04 (1H, m), 6.99 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.24 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.38 (1H, d, J = 7.9 Hz).
C) N-{2-[(6R,7S)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]에틸}아세트아미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7S)-7-[2-(아세틸아미노)에틸]-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (200 mg) 를 이용하고, 실시예 26, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물 (99 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 331.1.
실시예 518
N-{2-[(6R,7S)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]에틸}메탄술폰아미드 모노히드로클로라이드
A) tert-부틸 (6R,7S)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-{2-[(메틸술포닐)아미노]에틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6R,7S)-7-(2-아미노에틸)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (300 mg) 로부터, 실시예 8, 단계 A 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물 (300 mg) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.33-1.51 (11H, m), 2.80 (1H, brs), 2.90 (3H, s), 3.04-3.56 (4H, m), 3.62-4.33 (5H, m), 4.62 (1H, brs), 7.00 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.26-7.34 (1H, m), 7.39 (1H, d, J = 8.3 Hz).
B) N-{2-[(6R,7S)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]에틸}메탄술폰아미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7S)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-{2-[(메틸술포닐)아미노]에틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (300 mg) 를 이용하고, 실시예 26, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물 (205 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 367.1.
실시예 519
N-{3-[(6RS,7SR)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]프로필}아세트아미드 모노히드로클로라이드
A) tert-부틸 (6SR,7RS)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-[(1E)-3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일]-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
트리에틸 포스포노아세테이트 (440 mg) 의 아세토니트릴 (5 mL) 중 용액에, 디아자바이시클로운데센 (0.25 mL) 을 적가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반했다. 반응 혼합물에, 리튬 클로라이드 (80 mg) 및 tert-부틸 (6SR,7SR)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-포르밀-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (610 mg) 의 아세토니트릴 (10 mL) 중 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반했다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제해 표제 화합물 (630 mg) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.26 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.33-1.49 (9H, m), 2.71-4.46 (10H, m), 5.96 (1H, d, J = 15.9 Hz), 6.61 (1H, dd, J = 15.7, 4.0 Hz), 7.02 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.29 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.0 Hz).
MS (ESI+): [M+H-Boc]+ 344.0.
B) tert-부틸 (6SR,7RS)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-(3-에톡시-3-옥소프로필)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6SR,7RS)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-[(1E)-3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일]-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (630 mg) 의 에탄올 (5 mL) 중 용액에, 3% Pt/술파이드 탄소 (sulfided carbon) (100 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하 실온에서 하룻밤 교반했다. 촉매를 여과로써 제거했다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제해 표제 화합물 (450 mg) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.22 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.33-1.52 (9H, m), 2.23-2.52 (2H, m), 2.78 (1H, brs), 3.11-3.97 (7H, m), 4.00-4.37 (4H, m), 7.02 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.28 (1H, brs), 7.38 (1H, d, J = 7.9 Hz).
MS (ESI+): [M+H-Boc]+ 346.0.
C) tert-부틸 (6SR,7RS)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-(3-히드록시프로필)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6SR,7RS)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-(3-에톡시-3-옥소프로필)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (450 mg) 를 이용하고, 실시예 495, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물 (290 mg) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.32-1.50 (9H, m), 1.48-1.87 (4H, m), 2.81 (1H, brs), 3.07-4.42 (10H, m), 7.01 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.26-7.32 (1H, m), 7.38 (1H, d, J = 8.3 Hz).
D) tert-부틸 (6SR,7RS)-7-(3-아지도프로필)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6SR,7RS)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-(3-히드록시프로필)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (290 mg) 를 이용하고, 실시예 454, 단계 A 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물 (300 mg) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.11-1.51 (12H, m), 1.67-1.95 (1H, m), 2.57-4.38 (10H, m), 7.00 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.15-7.25 (1H, m), 7.39 (1H, d, J = 8.0 Hz).
E) tert-부틸 (6SR,7RS)-7-(3-아미노프로필)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6SR,7RS)-7-(3-아지도프로필)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (300 mg) 로부터, 실시예 62, 단계 I 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 403.3.
F) tert-부틸 (6SR,7RS)-7-[3-(아세틸아미노)프로필]-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6SR,7RS)-7-(3-아미노프로필)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트로부터, 실시예 6, 단계 C 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물 (120 mg) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.13-1.59 (13H, m), 1.92 (3H, s), 2.42-4.32 (10H, m), 5.45 (1H, brs), 7.00 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.25 (1H, brs), 7.38 (1H, d, J = 7.9 Hz).
MS (ESI+): [M+H-Boc]+ 345.2.
G) N-{3-[(6RS,7SR)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]프로필}아세트아미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6S,7R)-7-[3-(아세틸아미노)프로필]-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (120 mg) 를 이용하고, 실시예 26, 단계 B 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물 (96 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 345.2.
실시예 520
N-{3-[(6RS,7SR)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]프로필}메탄술폰아미드 모노히드로클로라이드
A) tert-부틸 (6SR,7RS)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-{3-[(메틸술포닐)아미노]프로필}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6SR,7RS)-7-(3-아미노프로필)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트로부터, 실시예 8, 단계 A 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물 (60 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+):[M-H]+ 479.1.
B) N-{3-[(6RS,7SR)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]프로필}메탄술폰아미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6SR,7RS)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-{3-[(메틸술포닐)아미노]프로필}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (60 mg) 를 이용하고, 실시예 26, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물 (15 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 381.2.
실시예 521
N-{[(6RS,7SR)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-히드록시-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-1,1-디플루오로메탄술폰아미드 모노히드로클로라이드
실시예 100 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 405.1.
실시예 522
N-{[(6RS,7SR)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-히드록시-1,4-옥사제판-6-일]메틸}프로판-2-술폰아미드 모노히드로클로라이드
실시예 100 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 397.1.
실시예 523
N-{[(6RS,7SR)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-메톡시-1,4-옥사제판-6-일]메틸}메탄술폰아미드 모노히드로클로라이드
실시예 101 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 383.1.
실시예 524
3-(2-{[(6R*,7S*)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]옥시}피리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 모노히드로클로라이드 (체류 시간 단기)
tert-부틸 (6RS,7SR)-6-[(3-시아노피리딘-2-일)옥시]-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (390 mg) 를, HPLC (컬럼: CHIRALPAK AD, 50 mmIDx500 mmL, DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. 제작, 이동상: 헥산/2-프로판올 = 90/10) 로써 분리해 단기간의 체류 시간을 갖는 tert-부틸 (6R*,7S*)-6-[(3-시아노피리딘-2-일)옥시]-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (113 mg, >99.9%ee) 를 이용했다. 게다가, 장기간의 체류 시간을 갖는 tert-부틸 (6R*,7S*)-6-[(3-시아노피리딘-2-일)옥시]-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (130 mg, >99.9%ee) 를 수득했다. tert-부틸 (6R*,7S*)-6-[(3-시아노피리딘-2-일)옥시]-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (체류 시간 단기) 를 이용하고, 실시예 236 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 423.1.
실시예 525
3-(2-{[(6R*,7S*)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]옥시}피리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 모노히드로클로라이드 (체류 시간 장기)
실시예 524 에서 수득한 tert-부틸 (6R*,7S*)-6-[(3-시아노피리딘-2-일)옥시]-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (체류 시간 장기) 를 이용하고, 실시예 236 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 423.1.
실시예 526
메틸 1-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-{[(메틸술포닐)옥시]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 및 메틸 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 31, 단계 C 및 E 의 것과 유사한 방법으로써, 표제 화합물을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.99-3.29 (5H, m), 3.63-3.87 (5H, m), 3.90-4.06 (2H, m), 4.51 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.26 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.28 (1H, dd, J = 8.3, 1.5 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 10.6, 1.9 Hz), 7.52-7.60 (1H, m), 7.74 (1H, dd, J = 6.6, 2.1 Hz), 7.94 (1H, dd, J = 7.2, 1.9 Hz), 8.62-9.34 (2H, m).
MS (ESI+): [M+H]+ 395.3.
실시예 527
메틸 2-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메톡시}피리딘-3-카르복실레이트 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-{[(메틸술포닐)옥시]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 및 메틸 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 31, 단계 C 및 E 의 것과 유사한 방법으로써, 표제 화합물을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.81-2.97 (1H, m), 3.16-3.53 (3H, m), 3.57-3.69 (1H, m), 3.80-3.93 (4H, m), 3.99 (1H, dd, J = 11.3, 6.0 Hz), 4.07-4.18 (1H, m), 4.22-4.32 (1H, m), 4.66 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 7.6, 4.9 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 10.6, 1.5 Hz), 7.59 (1H, t, J = 8.1 Hz), 8.18 (1H, dd, J = 7.6, 1.9 Hz), 8.30 (1H, dd, J = 4.9, 1.9 Hz), 9.20-9.65 (2H, m).
MS (ESI+): [M+H]+ 395.3.
실시예 528
3-(2-{[(6RS,7SR)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]옥시}피리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6RS,7SR)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-히드록시-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 524 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물 (127 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 407.3.
실시예 529
(6RS,7SR)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-{[3-(1H-테트라졸-5-일)피리딘-2-일]옥시}-1,4-옥사제판 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6RS,7SR)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-[(3-시아노피리딘-2-일)옥시]-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 208 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물 (34 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 391.1.
실시예 530
메틸 2-{[(6RS,7SR)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]옥시}피리딘-3-카르복실레이트 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6RS,7SR)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-히드록시-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 524 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물 (127 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 381.1.
실시예 531
2-{[(6RS,7SR)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]옥시}피리딘-3-카르복실산 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6RS,7SR)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-{[3-(메톡시카르보닐)피리딘-2-일]옥시}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 58, 단계 B 및 C 에서와 동일한 방식으로 해서, 표제 화합물 (119 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 367.3.
실시예 532
1-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-3-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)테트라히드로피리미딘-2(1H)-온 모노히드로클로라이드
A) tert-부틸 (6R,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-[(3-시아노-2-옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)메틸]-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6R,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-[(2-옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)메틸]-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (260 mg) 의 DMF (2.9 mL) 중 용액에, 나트륨 히드라이드 (94.0 mg, 오일 중 60%) 를 빙냉 하 첨가하고, 혼합물을 0℃ 에서 1 시간 교반하고 실온에서 1 시간 교반했다. 이어서, 페닐 시아네이트 (210 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 교반했다. 반응 혼합물에, 증류수를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 수득한 추출물을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물을 수득했다 (147 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.49 (9H, s), 1.71-2.03 (2H, m), 2.35-2.54 (1H, m), 2.70-3.83 (11H, m), 4.04-4.27 (2H, m), 7.07 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.14 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.36-7.47 (1H, m).
B) 1-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-3-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)테트라히드로피리미딘-2(1H)-온 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-[(3-시아노-2-옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)메틸]-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 31, 단계 D 및 E 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M-H]+ 426.1.
실시예 533
N-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}테트라히드로-2H-피란-2-카르복사미드 모노히드로클로라이드
실시예 311 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 371.2.
실시예 534
3-클로로-1-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}피리딘-2(1H)-온 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-{[(메틸술포닐)옥시]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 및 3-클로로피리딘-2(1H)-온을 이용하고, 실시예 31, 단계 C 및 E 의 것과 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ3.07-3.30 (5H, m), 3.70-3.87 (2H, m), 3.93-4.06 (2H, m), 4.52 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.20 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.24-7.32 (1H, m), 7.44-7.60 (3H, m), 7.62-7.68 (1H, m), 8.82-9.80 (2H, m).
MS (ESI+): [M+H]+ 371.0.
실시예 535
1-{[(6S,7R)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-3-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2(1H)-온 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6S,7R)-7-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (200 mg) 를 이용하고, 실시예 31, 단계 B, 실시예 44, 단계 A 및 실시예 33, 단계 D 및 E 에서와 동일한 방식으로 해서, 표제 화합물 (5 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 421.1.
실시예 536
N-{[(6RS,7SR)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-히드록시-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-N-메틸아세트아미드 모노히드로클로라이드
실시예 100 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 331.1
실시예 537
N-{[(6RS,7SR)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-히드록시-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-N-메틸메탄술폰아미드 모노히드로클로라이드
실시예 100 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 367.1
실시예 538
(6RS,7RS)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-[(메틸술포닐)메틸]-1,4-옥사제판-6-올 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (3R,4S)-4-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,5-디옥사-8-아자스피로[2.6]노난-8-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 5, 단계 B, C 및 D 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물 (34 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 338.0.
실시예 539
3-[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 36, 단계 A 및 B, 실시예 217, 단계 A 및 B, 실시예 43, 단계 A 및 실시예 39, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 314.0.
실시예 540
1-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르보니트릴 모노히드로클로라이드
실시예 43, 단계 A 및 C 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 362.2.
실시예 541
N-[(6R,7S)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]-2-옥소프로판아미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7S)-6-아미노-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 39 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 331.0.
실시예 542
N-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-2-옥소프로판아미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7R)-6-(아미노메틸)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 39 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 329.2.
실시예 543
N-[(6R,7S)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]-N-메틸아세트아미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7S)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-({[2-(트리메틸실릴)에톡시]카르보닐}아미노)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 99, 단계 A, 실시예 36, 단계 D 및 E 및 실시예 39, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 317.2.
실시예 544
2-{[(6RS,7SR)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]옥시}-N-메틸피리딘-3-카르복사미드 모노히드로클로라이드
실시예 56 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 380.1.
실시예 545
1-{[(6R,7S)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메틸}테트라히드로피리미딘-2(1H)-온 모노히드로클로라이드
실시예 532 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 358.1.
실시예 546
1-{[(6R,7S)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메틸}-3-메틸테트라히드로피리미딘-2(1H)-온 모노히드로클로라이드
A) tert-부틸 (6R,7S)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-[(3-메틸-2-옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)메틸]-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6R,7S)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-[(2-옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)메틸]-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (300 mg) 의 DMF (3 mL) 중 용액에, 나트륨 히드라이드 (오일 중 60%, 31 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 0℃ 에서 30 분 교반했다. 반응 혼합물에, 메틸 요오다이드 (190 mg) 를 적가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 교반했다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제해 표제 화합물 (180 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 472.2.
B) 1-{[(6R,7S)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메틸}-3-메틸테트라히드로피리미딘-2(1H)-온 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7S)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-[(3-메틸-2-옥소테트라히드로피리미딘-1(2H)-일)메틸]-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (180 mg) 를 이용하고, 실시예 26, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물 (120 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 372.1.
실시예 547
1-{[(6R,7S)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메틸}-3-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)테트라히드로피리미딘-2(1H)-온 모노히드로클로라이드
실시예 532 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 442.1.
실시예 548
(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-올 모노히드로클로라이드
A) tert-부틸 (6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-히드록시-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6RS,7SR)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-히드록시-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (11 g) 를, HPLC (컬럼: CHIRALPAK IC, 50 mmIDx500 mmL, DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. 제작, 이동상: 헥산/2-프로판올 = 70/30) 로써 분리해 표제 화합물 (5.18 g, >99.9%ee) 을 단기간의 체류 시간을 갖는 화합물로서 수득했다.
게다가, tert-부틸 (6R,7S)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-히드록시-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (5.07 g, >99.9%ee) 를 장기간의 체류 시간을 갖는 화합물로서 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.52 (9H, s), 3.00-3.33 (1H, m), 3.36-4.42 (8H, m), 7.19 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.28-7.45 (2H, m).
B) (6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-올 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-히드록시-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 26, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 246.1.
실시예 549
N-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-2-(2-메틸프로폭시)아세트아미드 모노히드로클로라이드
실시예 311 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 373.1.
실시예 550
1-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-3-(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-2(1H)-온 모노히드로클로라이드
A) tert-부틸 (6R,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-{[3-(히드라지노카르보닐)-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6R,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-{[3-(메톡시카르보닐)-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (155.7 mg) 의 에탄올 (1.5 mL) 중 용액에, 히드라진 모노히드레이트 (79 mg) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 환류 하 2 일 동안 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 분배했다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하 증발시켜 표제 화합물을 수득했다 (138 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.52 (9H, brs), 2.75-2.95 (1H, m), 3.07-3.30 (2H, m), 3.56-4.28 (9H, m), 6.31-6.48 (1H, m), 7.05-7.24 (2H, m), 7.35-7.46 (1H, m), 8.14-8.27 (1H, m), 8.38-8.50 (1H, m), 10.51 (1H, brs).
B) 1-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-3-(5-옥소-4,5-디히드로-1,3,4-옥사디아졸-2-일)피리딘-2(1H)-온 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-{[3-(히드라지노카르보닐)-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 383, 단계 B 및 C 에서의 것과 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ3.07-3.29 (5H, m), 3.70-3.87 (2H, m), 3.95-4.07 (2H, m), 4.53 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.34 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.28 (1H, dd, J = 8.3, 1.5 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 10.4, 1.7 Hz), 7.55 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 6.6, 2.1 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 7.2, 2.3 Hz), 8.76-9.16 (1H, m), 9.28-9.66 (1H, m), 12.38-12.59 (1H, m).
MS (ESI+): [M+H]+ 421.1.
실시예 551
5-(2-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메톡시}피리딘-3-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-({[3-(메톡시카르보닐)피리딘-2-일]옥시}메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 550 에서의 것과 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.84-2.99 (1H, m), 3.17-3.41 (2H, m), 3.46-3.67 (2H, m), 3.83-4.03 (2H, m), 4.16 (1H, dt, J = 13.9, 4.2 Hz), 4.40 (1H, dd, J = 11.0, 3.0 Hz), 4.77 (1H, d, J = 10.2 Hz), 7.15-7.27 (2H, m), 7.47 (1H, dd, J = 10.4, 1.7 Hz), 7.56 (1H, t, J = 8.1 Hz), 8.12 (1H, dd, J = 7.6, 1.9 Hz), 8.27 (1H, dd, J = 4.9, 1.9 Hz), 9.71 (2H, brs), 12.89 (1H, s).
MS (ESI+): [M+H]+ 421.1.
실시예 552
(6R,7S)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-올 모노히드로클로라이드
실시예 548, 단계 A 에서 수득한 tert-부틸 (6R,7S)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-히드록시-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 26, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 246.1.
실시예 553
N-[(6RS,7SR)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]아세트아미드 모노히드로클로라이드
실시예 36 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 303.1.
실시예 554
1-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 모노히드로클로라이드
실시예 44 및 실시예 39, 단계 A 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 380.0.
실시예 555
N-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-2-[(2H1)메틸옥시]아세트아미드 모노히드로클로라이드
A) 벤질 [(2H1)메틸옥시]아세테이트
벤질 글리콜레이트 (351 mg) 의 THF (10.6 mL) 중 용액에, 나트륨 히드라이드 (101 mg, 오일 중 60%) 를 빙냉 하 첨가하고, 혼합물을 0℃ 에서 10 분 교반했다. 메틸 요오다이드-2H1 (453 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 교반했다. 반응 혼합물에, 증류수를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 수득한 추출물을 증류수 및 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 및 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물을 수득했다 (138 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ3.44 (2H, s), 4.08 (2H, s), 5.21 (2H, s), 7.30-7.45 (5H, m).
B) 나트륨 [(2H1)메틸옥시]아세테이트
벤질 [(2H1)메틸옥시]아세테이트 (138 mg) 의 THF (2.5 mL) 및 메탄올 (1.3 mL) 중 용액에, 1.0 M 수산화나트륨 수용액 (2.29 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 수득한 잔류물을 디이소프로필 에테르로 세정해 표제 화합물 (119 mg) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ3.32 (2H, s), 3.39 (2H, s).
C) N-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-2-[(2H1)메틸옥시]아세트아미드 모노히드로클로라이드
나트륨 [(2H1)메틸옥시]아세테이트를 이용하고, 실시예 311 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 332.2.
실시예 556
3-(2-{[(6R,7S)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]옥시}피리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7S)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-히드록시-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 528 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물 (60 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 407.2.
실시예 557
N-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-2-[(2H2)메틸옥시]아세트아미드 모노히드로클로라이드
실시예 555, 단계 A 및 B 에서와 동일한 방식으로 합성한 나트륨 [(2H2)메틸옥시]아세테이트를 이용하고, 실시예 311 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 333.2.
실시예 558
5-(2-{[(6R,7S)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]옥시}피리딘-3-일)-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7S)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-[(3-시아노피리딘-2-일)옥시]-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 378, 단계 A, 및 실시예 379 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물 (214 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 406.1.
실시예 559
N-{[(6R*,7S*)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-메톡시-1,4-옥사제판-6-일]메틸}아세트아미드 모노히드로클로라이드 (체류 시간 단기)
A) tert-부틸 (6RS,7RS)-6-(아미노메틸)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-메톡시-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6RS,7SR)-6-(아지도메틸)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-히드록시-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 101, 단계 A 및 B 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 389.2.
B) N-{[(6R*,7S*)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-메톡시-1,4-옥사제판-6-일]메틸}아세트아미드 모노히드로클로라이드 (체류 시간 단기)
tert-부틸 (6RS,7RS)-6-(아미노메틸)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-메톡시-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트의 라세메이트 (409 mg) 를 HPLC (CHIRALPAK AD, 50 mmIDx500 mmL, DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. 제작, 이동상: 헥산/2-프로판올 = 950/50) 로써 분리하고, 단기간의 체류 시간을 갖는 화합물 (135 mg) 을 실시예 101, 단계 C 및 실시예 13, 단계 I 의 것과 유사한 작업으로써 표제 화합물 (89.0 mg) 로 도모했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 331.1.
실시예 560
2-{[(6R,7S)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]옥시}피리딘-3-카르복사미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7S)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-[(3-시아노피리딘-2-일)옥시]-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 234 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물 (139 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 366.1.
실시예 561
N-{[(6R*,7S*)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-메톡시-1,4-옥사제판-6-일]메틸}아세트아미드 모노히드로클로라이드 (체류 시간 장기)
tert-부틸 (6RS,7SR)-6-(아미노메틸)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-메톡시-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 실시예 559, 단계 B 에서의 것과 유사한 작업에 의해 분리하고, 장기간의 체류 시간을 갖는 화합물 (165 mg) 을 실시예 101, 단계 C 및 실시예 13, 단계 I 에서의 것과 유사한 작업에 의해 표제 화합물 (54.6 mg) 로 도모했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 331.1.
실시예 562
3-(2-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]옥시}피리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 모노히드로클로라이드
실시예 528 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 407.1.
실시예 563
N-{[(6R*,7S*)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-히드록시-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-N-메틸아세트아미드 모노히드로클로라이드 (체류 시간 단기)
A) tert-부틸 (6R*,7R*)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-히드록시-6-[(메틸아미노)메틸]-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (체류 시간 단기)
tert-부틸 (6SR,7SR)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-히드록시-6-[(메틸아미노)메틸]-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (1.0 g) 를, HPLC (컬럼: CHIRALPAK AC, 50 mmIDx500 mmL, DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. 제작, 이동상: 헥산/에탄올 = 95/5) 로써 분리해 단기간의 체류 시간을 갖는 화합물로서 표제 화합물 (459 mg, >99.9%ee) 을 수득했다.
게다가, tert-부틸 (6R*,7R*)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-히드록시-6-[(메틸아미노)메틸]-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (체류 시간 장기) (305 mg, 99.8%ee) 를 장기간의 체류 시간을 갖는 화합물로서 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 489.2.
B) N-{[(6R*,7S*)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-히드록시-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-N-메틸아세트아미드 모노히드로클로라이드 (체류 시간 단기)
tert-부틸 (6R*,7R*)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-히드록시-6-[(메틸아미노)메틸]-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (체류 시간 단기) 를 이용하고, 실시예 536 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 331.1.
실시예 564
1-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-6-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2(1H)-온 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-{[(메틸술포닐)옥시]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 및 6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르보니트릴을 이용하고, 실시예 31, 단계 C-E 의 것과 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.69-3.26 (5H, m), 3.55 (1H, dd, J = 14.2, 4.4 Hz), 3.77-3.91 (1H, m), 3.98-4.10 (1H, m), 4.29-4.43 (1H, m), 4.48 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.58-6.67 (2H, m), 7.16-7.24 (1H, m), 7.37-7.45 (1H, m), 7.48-7.59 (2H, m), 8.87-9.28 (2H, m), 1H 비검출.
MS (ESI+): [M+H]+ 421.1.
실시예 565
N-{[(6R*,7S*)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-히드록시-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-N-메틸아세트아미드 모노히드로클로라이드 (체류 시간 장기)
실시예 563, 단계 A 에서 수득한 tert-부틸 (6R*,7R*)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-히드록시-6-[(메틸아미노)메틸]-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (체류 시간 장기) 를 이용하고 실시예 536 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 331.1.
실시예 566
3-(6-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메톡시}피리딘-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-{[(메틸술포닐)옥시]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 및 6-옥소-1,6-디히드로피리딘-2-카르보니트릴을 이용하고, 실시예 31, 단계 C-E 에서의 것과 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.93-3.08 (1H, m), 3.12-3.49 (3H, m), 3.51-3.62 (1H, m), 3.79-3.92 (1H, m), 4.00-4.24 (2H, m), 4.27-4.37 (1H, m), 4.64 (1H, d, J = 10.2 Hz), 6.96 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.26 (1H, dd, J = 8.3, 1.5 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 10.4, 1.7 Hz), 7.52-7.63 (2H, m), 7.86-7.96 (1H, m), 9.14-9.84 (2H, m), 12.62-13.12 (1H, m).
MS (ESI+): [M+H]+ 421.1.
실시예 567
N-{[(6R*,7R*)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-2-메톡시아세트아미드 모노히드로클로라이드
[(6R*,7R*)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메탄올 모노히드로클로라이드 (체류 시간 장기) 를 이용하고, 실시예 3, 단계 B 및 C 및 실시예 33, 단계 A 및 B 에서의 것과 유사한 방법에 의해, 표제 화합물을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.57-2.69 (1H, m), 2.85-2.95 (2H, m), 3.23-3.29 (5H, m), 3.35-3.42 (2H, m), 3.75 (2H, s), 3.83-3.95 (1H, m), 4.05-4.16 (1H, m), 5.01 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.58-7.68 (2H, m), 7.81-7.90 (1H, m), 8.80-9.39 (2H, m).
MS (ESI+): [M+H]+ 347.1.
실시예 568
(6R,7S)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-{[3-(5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘-2-일]옥시}-1,4-옥사제판 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7S)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-[(3-시아노피리딘-2-일)옥시]-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 378 에서의 것과 동일한 방식으로 해, 표제 화합물 (120 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 404.2.
실시예 569
N-{[(6R*,7S*)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-히드록시-1,4-옥사제판-6-일]메틸}메탄술폰아미드 모노히드로클로라이드 (체류 시간 단기)
A) tert-부틸 (6RS,7RS)-6-(아미노메틸)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-히드록시-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6RS,7SR)-6-(아지도메틸)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-히드록시-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 101, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.34-1.62 (9H, m), 2.31-2.64 (1H, m), 2.70-3.05 (4H, m), 3.17-3.41 (2H, m), 3.48-3.74 (1H, m), 3.82-4.35 (4H, m), 7.01 (1H, dd, J = 8.1, 1.7 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 10.0, 1.7 Hz), 7.33 (1H, t, J = 7.9 Hz).
B) tert-부틸 (6R*,7S*)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-히드록시-6-{[(메틸술포닐)아미노]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (체류 시간 단기)
tert-부틸 (6RS,7RS)-6-(아미노메틸)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-히드록시-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (600 mg) 를, HPLC (CHIRALPAK AD, 50 mmIDx500 mmL, DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. 제작, 이동상: 헥산/에탄올=600/400) 로써 분리해, 단기간의 체류 시간을 갖는 tert-부틸 (6R*,7S*)-6-(아미노메틸)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-히드록시-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (310 mg, >99.9% ee., 회수율 100%) 및 장기간의 체류 시간을 갖는 tert-부틸 (6R*,7S*)-6-(아미노메틸)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-히드록시-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (270 mg, >99.9% ee., 회수율 90%) 를 수득했다. tert-부틸 (6R*,7S*)-6-(아미노메틸)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-히드록시-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (체류 시간 단기) 를 이용하고, 실시예 486, 단계 A 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물 (105 mg) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.51 (9H, s), 2.19 (1H, s), 2.83-3.12 (5H, m), 3.23-3.35 (2H, m), 3.54-3.76 (1H, m), 3.92-4.26 (3H, m), 4.42 (1H, s), 6.28 (1H, dd, J = 7.3, 5.1 Hz), 7.12 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.26-7.30 (1H, m), 7.37 (1H, t, J = 7.9 Hz).
C) N-{[(6R*,7S*)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-히드록시-1,4-옥사제판-6-일]메틸}메탄술폰아미드 모노히드로클로라이드 (체류 시간 단기)
tert-부틸 (6R*,7S*)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-히드록시-6-{[(메틸술포닐)아미노]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (체류 시간 단기) 를 이용하고, 실시예 2, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물 (77 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 353.0.
실시예 570
N-{[(6R*,7S*)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-히드록시-1,4-옥사제판-6-일]메틸}메탄술폰아미드 모노히드로클로라이드 (체류 시간 장기)
실시예 569, 단계 B 에서 수득한 tert-부틸 (6R*,7S*)-6-(아미노메틸)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-히드록시-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (체류 시간 장기) 를 이용하고, 실시예 569, 단계 C 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물 (87 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 353.0.
실시예 571
7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-[(메틸술포닐)메틸]-1,4-옥사제판-6-올 모노히드로클로라이드 (체류 시간 단기)
A) tert-부틸 7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-히드록시-6-[(메틸술포닐)메틸]-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (체류 시간 단기)
실시예 74 에서의 것과 유사한 방법에 의해 수득한 7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-6-올을, 실시예 1, 단계 H 에서의 tert-부톡시카르보닐화에 대한 것과 유사한 방법에 의해 tert-부틸 7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-히드록시-6-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트로 도모했다. 상기 화합물을 이용하고, 실시예 5, 단계 A-C 에서와 동일한 방식으로 해, tert-부틸 7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-히드록시-6-[(메틸술포닐)메틸]-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (320 mg) 를 수득했다. 상기 화합물을 HPLC (CHIRALPAK AD, 50 mmIDx500 mmL, DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. 제작, 이동상: 헥산/에탄올 = 500/500) 로써 분리해, 장기간의 체류 시간을 갖는 tert-부틸 7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-히드록시-6-[(메틸술포닐)메틸]-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (ca. 180 mg, >99.6% ee., 회수율 100%) 및 단기간의 체류 시간을 갖는 표제 화합물 (190 mg, >99.9% ee., 회수율 100%) 을 수득했다.
B) 7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-[(메틸술포닐)메틸]-1,4-옥사제판-6-올 모노히드로클로라이드 (체류 시간 단기)
tert-부틸 7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-히드록시-6-[(메틸술포닐)메틸]-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (체류 시간 단기) 를 이용하고, 실시예 2, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 338.0.
실시예 572
7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-[(메틸술포닐)메틸]-1,4-옥사제판-6-올 모노히드로클로라이드 (체류 시간 장기)
실시예 571, 단계 A 에서 수득한 tert-부틸 7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-히드록시-6-[(메틸술포닐)메틸]-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (체류 시간 장기) 를 이용하고, 실시예 2, 단계 B 에서와 동일한 방식으로 하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 338.0.
실시예 573
1-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-5-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2(1H)-온 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-{[(메틸술포닐)옥시]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 및 6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르보니트릴을 이용하고, 실시예 31, 단계 C-E 에서의 것과 유사한 방법으로, 표제 화합물을 수득했다. 실시예 31, 단계 C 에 상응하는 단계에서, tert-부틸 (6R,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-{[2-옥소-5-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-1(2H)-일]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 및 tert-부틸 (6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-({[5-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-일]옥시}메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트의 혼합물을 수득했다. 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액; 헥산:에틸 아세테이트) 로써 분리하고, 고극성 tert-부틸 (6R,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-{[2-옥소-5-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-1(2H)-일]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 다음 반응을 위해 사용했다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ3.02-3.50 (5H, m), 3.56-3.67 (1H, m), 3.78-3.90 (1H, m), 3.95-4.08 (2H, m), 4.60 (1H, d, J = 10.2 Hz), 6.42-6.50 (1H, m), 7.27 (1H, dd, J = 8.3, 1.5 Hz), 7.44-7.58 (2H, m), 7.63 (1H, dd, J = 9.4, 2.6 Hz), 8.06-8.23 (1H, m), 8.94-9.16 (1H, m), 9.45-9.62 (1H, m), 12.89-13.08 (1H, m)
MS (ESI+): [M+H]+ 421.1.
실시예 574
3-(6-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메톡시}피리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-{[(메틸술포닐)옥시]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 및 6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르보니트릴을 이용하고, 실시예 31, 단계 C-E 에서의 것과 유사한 방법으로써, 표제 화합물을 수득했다. 실시예 31, 단계 C 에 상응하는 단계에서, tert-부틸 (6R,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-{[2-옥소-5-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-1(2H)-일]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 및 tert-부틸 (6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-({[5-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-일]옥시}메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트의 혼합물을 수득했다. 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액; 헥산:에틸 아세테이트) 로써 분리하고, 저극성 tert-부틸 (6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-({[5-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2-일]옥시}메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 다음 반응을 위해 사용했다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2.92-3.07 (1H, m), 3.12-3.61 (4H, m), 3.81-3.94 (1H, m), 4.02-4.24 (3H, m), 4.63 (1H, d, J = 10.2 Hz), 6.97 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.47-7.54 (1H, m), 7.61 (1H, t, J = 8.1 Hz), 8.10 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 8.52-8.57 (1H, m), 9.27-9.83 (2H, m), 13.01-13.17 (1H, m).
MS (ESI+): [M+H]+ 421.1.
실시예 575
(1S)-1-[(6S,7R)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]에탄-1,2-디올 모노히드로클로라이드
A) tert-부틸 (6S,7R)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-포르밀-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6S,7R)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (3.0 g) 의 아세토니트릴 (20 mL) 중 용액에, Dess-Martin 시약 (5.1 g) 을 첨가하고, 혼합물을 10℃ 에서 4 시간 교반했다. 반응 혼합물에, 포화 수성 탄산수소나트륨 및 나트륨 술파이트 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제해 표제 화합물 (1.3 g) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.79 (9H, s), 2.86-4.50 (8H, m), 7.16 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.35 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.44 (1H, d, J = 13.6 Hz), 9.45 (1H, d, J = 14.7 Hz).
MS (ESI+): [M+H-Boc]+ 274.0.
B) tert-부틸 (6S,7S)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-에테닐-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
클로로트리스(트리페닐포스핀)로듐 (I) (52 mg) 및 트리페닐포스핀 (620 mg) 의 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 용액에, 2-프로판올 (0.18 mL) 을 첨가하고, tert-부틸 (6S,7R)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-포르밀-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (800 mg) 를 첨가했다. 반응 혼합물에, 트리메틸실릴디아조메탄 (2 M 디에틸 에테르 용액, 2.1 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반했다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 및 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제해 표제 화합물 (224 mg) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.47 (9H, d, J = 8.7 Hz), 2.91-4.37 (8H, m), 4.84-5.04 (1H, m), 5.09-5.23 (1H, m), 5.34-5.51 (1H, m), 7.07-7.21 (1H, m), 7.33 (1H, dd, J = 8.1, 5.1 Hz), 7.40 (1H, d, J = 17.0 Hz).
C) (1S)-1-[(6S,7R)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]에탄-1,2-디올 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6S,7S)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-에테닐-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 46 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 306.0.
실시예 576
N-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-N-메틸아세트아미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7R)-6-[(아세틸아미노)메틸]-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용해, 실시예 99 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 315.1.
실시예 577
3-(2-{[(6R,7S)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]옥시}페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 모노히드로클로라이드
실시예 231 및 실시예 235 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 406.1.
실시예 578
(1S)-1-[(6R,7S)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]에탄-1,2-디올 모노히드로클로라이드
A) tert-부틸 (6R,7S)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-포르밀-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6R,7S)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (3.0 g) 의 아세토니트릴 (20 mL) 중 용액에, Dess-Martin 시약 (5.1 g) 을 첨가하고, 혼합물을 10℃ 에서 4 시간 교반했다. 반응 혼합물에, 포화 수성 탄산수소나트륨 및 나트륨 술파이트 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제해 표제 화합물 (2.0 g) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.38-1.50 (9H, m), 2.84-4.59 (8H, m), 7.16 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.34 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.44 (1H, d, J = 14.0 Hz), 9.45 (1H, d, J = 14.7 Hz).
B) tert-부틸 (6R,7R)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-에테닐-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
클로로트리스(트리페닐포스핀)로듐 (I) (0.12 g) 및 트리페닐포스핀 (1.5 g) 의 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 용액에, 2-프로판올 (0.44 mL) 을 첨가하고, tert-부틸 (6R,7S)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-포르밀-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (2.0 g) 를 첨가했다. 반응 혼합물에, 트리메틸실릴디아조메탄 (2 M 디에틸 에테르 용액, 5.2 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반했다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제해 표제 화합물 (1.1 g) 을 수득했다.
C) (1S)-1-[(6R,7S)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]에탄-1,2-디올 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7R)-6-(3,4-디클로로페닐)-7-에테닐-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 46 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 306.0.
실시예 579
(1R)-1-[(6R,7S)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]에탄-1,2-디올 모노히드로클로라이드
실시예 45 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 306.0.
실시예 580
1-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-4-메틸-3-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-2(1H)-온 모노히드로클로라이드
실시예 31 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 435.1.
실시예 581
1-{[(6R,7S)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7S)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 34, 단계 A 및 실시예 44 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 381.1.
실시예 582
2-{[(6R,7S)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]옥시}-N-메틸피리딘-3-카르복사미드 모노히드로클로라이드
A) 2-((6R,7S)-4-(tert-부톡시카르보닐)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일옥시)니코틴산
실시예 548, 단계 A 에서 수득한 tert-부틸 (6R,7S)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-히드록시-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 231 에서와 동일한 방식으로, tert-부틸 (6R,7S)-6-[(3-시아노피리딘-2-일)옥시]-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 수득했다. 상기 화합물 (400 mg) 을 에탄올 (3 mL) 및 물 (3 mL) 의 혼합물 중에 용해하고, 리튬 히드록시드 모노히드레이트 (800 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 환류 하 18 시간 동안 가열했다. 반응 용액을 1 N 염산으로 pH 2-3 로 조절하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물을 수득했다 (139 mg).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.12-1.60 (9H, m), 3.18 (1H, ddd, J = 14.3, 12.1, 3.8 Hz), 3.37-3.65 (1H, m), 3.68-3.94 (1H, m), 4.06-4.31 (2H, m), 4.31-4.65 (2H, m), 5.41-5.89 (1H, m), 6.87-7.26 (5H, m), 8.09-8.86 (2H, m).
B) 2-{[(6R,7S)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]옥시}-N-메틸피리딘-3-카르복사미드 모노히드로클로라이드
2-((6R,7S)-4-(tert-부톡시카르보닐)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일옥시)니코틴산을 이용하고, 실시예 41 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 380.2.
실시예 583
3-{[(6R,7S)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]옥시}피리딘-2-카르복사미드 모노히드로클로라이드
실시예 233 및 실시예 234 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 366.1.
실시예 584
3-(3-{[(6R,7S)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]옥시}피리딘-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 모노히드로클로라이드
실시예 231 및 실시예 235 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 407.1.
실시예 585
2-{[(6R,7S)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]옥시}-N-(2-히드록시에틸)피리딘-3-카르복사미드 모노히드로클로라이드
실시예 582, 단계 A 에서 수득한 2-((6R,7S)-4-(tert-부톡시카르보닐)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일옥시)니코틴산을 이용하고, 실시예 62, 단계 C 및 실시예 41 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 410.2.
실시예 586
3-(3-{[(6R,7S)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]옥시}피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 모노히드로클로라이드
실시예 548, 단계 A 에서 수득한 tert-부틸 (6R,7S)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-히드록시-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 524 에서와 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 407.0.
실시예 587
1-{[(6R*,7R*)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 모노히드로클로라이드
실시예 49 에서 수득한 tert-부틸 (6R*,7R*)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (체류 시간 장기) 를 이용하고, 실시예 531 에서와 동일한 방식으로 해 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 397.1.
실시예 588
1-{[(6RS,7SR)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6RS,7SR)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-{[3-(메톡시카르보닐)-2-옥소피리딘-1(2H)-일]메틸}-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 531 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 381.1.
실시예 589
1-{[(6R*,7R*)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 모노히드로클로라이드 (체류 시간 단기)
실시예 440 에서 수득한 tert-부틸 (6R*,7R*)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (체류 시간 단기) 를 이용하고, 실시예 3, 단계 A 및 실시예 44 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 381.1.
실시예 590
1-{[(6R*,7R*)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 모노히드로클로라이드 (체류 시간 장기)
실시예 441 에서 수득한 tert-부틸 (6R*,7R*)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (체류 시간 장기) 를 이용하고, 실시예 3, 단계 A 및 실시예 44 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 381.1.
실시예 591
3-{[(6R,7S)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]옥시}피리딘-4-카르복사미드 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6R,7S)-6-[(3-시아노피리딘-2-일)옥시]-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 583 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 366.1.
실시예 592
N-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}프로판아미드 모노히드로클로라이드
실시예 311 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 315.1.
실시예 593
N-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-2-메틸프로판아미드 모노히드로클로라이드
실시예 311 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 329.2.
실시예 594
N-{[(6R*,7S*)-7-(4-클로로-3-메틸페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}아세트아미드 모노히드로클로라이드 (체류 시간 단기)
실시예 401, 단계 A 에서 수득한 tert-부틸 (6R*,7S*)-7-(4-클로로-3-메틸페닐)-6-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (체류 시간 단기) 를 이용하고, 실시예 311 에서와 동일한 방식으로 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 297.2.
실시예 595
N-{[(6R*,7S*)-7-(3-클로로-4-메틸페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}아세트아미드 모노히드로클로라이드 (체류 시간 단기)
실시예 405, 단계 A 에서 수득한 tert-부틸 (6R*,7S*)-7-(3-클로로-4-메틸페닐)-6-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (체류 시간 단기) 를 이용하고, 실시예 311 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 297.2.
실시예 596
3-(4-{[(6R,7S)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]옥시}피리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 모노히드로클로라이드
실시예 231 및 실시예 235 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 407.1.
실시예 597
2-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-3-옥소-2,3-디히드로피리다진-4-카르복실산 모노히드로클로라이드
실시예 44 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 382.1.
실시예 598
N-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}벤즈아미드 모노히드로클로라이드
실시예 311 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 363.2.
실시예 599
N-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-2-페녹시아세트아미드 모노히드로클로라이드
실시예 311 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 393.1.
실시예 600
(2RS)-N-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-2-플루오로프로판아미드 모노히드로클로라이드
실시예 311 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 333.2.
실시예 601
N-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-2-플루오로-2-메틸프로판아미드 모노히드로클로라이드
실시예 311 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 347.2.
실시예 602
3-(2-{[7-(3,4-디클로로페닐)-7-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-6-일]옥시}피리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 모노히드로클로라이드 (고극성 부분입체이성질체)
A) tert-부틸 7-(3,4-디클로로페닐)-6-옥소-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 (6RS,7SR)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-히드록시-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (9.18 g) 의 아세토니트릴 중 혼합물에, Dess-Martin 시약 (15.1 g) 을 빙냉 하 첨가하고, 혼합물을 1 시간 교반했다. 반응 용액을 포화 수성 탄산수소나트륨에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물을 수득했다 (7.47 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.50 (9H, s), 3.10-3.45 (1H, m), 3.59-5.10 (6H, m), 7.10 (1H, dd, J = 8.3, 1.5 Hz), 7.31-7.60 (2H, m).
B) tert-부틸 7-(3,4-디클로로페닐)-7-(히드록시메틸)-6-옥소-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
칼륨 히드록시드 (40 mg) 를 에탄올 (1.25 mL) 중에 용해하고, 용액을 DMSO (25 mL) 로 희석했다. 상기 용액에, tert-부틸 7-(3,4-디클로로페닐)-6-옥소-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (2.60 g) 및 파라포름알데히드 (267 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 교반했다. 반응 용액을 1 N 염산으로 중화하고, 염수를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 염수로 2 회 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물을 수득했다 (1.27 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.29-1.46 (9H, m), 2.27 (1H, brs), 3.27 (1H, ddd, J = 14.1, 8.9, 3.4 Hz), 3.75-4.06 (6H, m), 4.30-4.71 (1H, m), 7.19 (1H, brs), 7.29-7.53 (2H, m).
C) tert-부틸 7-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-옥소-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
tert-부틸 7-(3,4-디클로로페닐)-7-(히드록시메틸)-6-옥소-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (1.27 g) 의 DMF 중 용액 (20 mL) 에, 이미다졸 (266 mg) 및 tert-부틸디메틸클로로실란 (540 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 혼합물을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물을 수득했다 (1.35 g).
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.01 (3H, s), 0.03 (3H, s), 0.82-0.88 (9H, m), 1.29-1.50 (9H, m), 3.18-3.35 (1H, m), 3.55-4.07 (6H, m), 4.19-4.53 (1H, m), 7.18-7.26 (1H, m), 7.40 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.53 (1H, d, J = 1.9 Hz).
D) tert-부틸 7-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-히드록시-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (고극성 부분입체이성질체)
tert-부틸 7-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-옥소-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (1.34 g) 의 메탄올 중 용액 (25 mL) 에, 나트륨 보로히드라이드 (221 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 교반했다. 반응 용액에, 포화 수성 염화암모늄을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물을 (303 mg) 고극성 부분입체이성질체로서 수득했다. 게다가, 저극성 부분입체이성질체 (836 mg) 을 단리했다.
고극성 부분입체이성질체 :1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ-0.10 (3H, s), 0.00 (3H, d, J = 0.8 Hz), 0.78-0.91 (9H, m), 1.43 (9H, s), 3.34-4.01 (9H, m), 4.30 (1H, brs), 7.38-7.49 (2H, m), 7.66 (1H, d, J = 1.1 Hz).
저극성 부분입체이성질체 : 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ-0.14 (3H, s), -0.07 (3H, s), 0.76-0.92 (9H, m), 1.42 (9H, s), 2.68 (1H, s), 3.23 (1H, ddd, J = 14.0, 9.3, 2.6 Hz), 3.38-3.71 (3H, m), 3.73-4.27 (4H, m), 4.64 (1H, brs), 7.29-7.38 (1H, m), 7.37-7.47 (1H, m), 7.60 (1H, s).
E) 3-(2-{[7-(3,4-디클로로페닐)-7-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-6-일]옥시}피리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 모노히드로클로라이드 (고극성 부분입체이성질체)
tert-부틸 7-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-히드록시-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (고극성 부분입체이성질체) 를 이용하고, 실시예 556 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 453.1.
실시예 603
3-(2-{[7-(3,4-디클로로페닐)-7-(히드록시메틸)-1,4-옥사제판-6-일]옥시}피리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 모노히드로클로라이드 (저극성 부분입체이성질체)
실시예 602, 단계 D 에서 수득한 tert-부틸 7-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-7-(3,4-디클로로페닐)-6-히드록시-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 602, 단계 E 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 453.1.
실시예 604
3-(2-{[(6S,7S)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]옥시}피리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 모노히드로클로라이드
A) tert-부틸 (6S,7S)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-[(3-시아노피리딘-2-일)옥시]-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트
디이소프로필 아조디카르복실레이트 (톨루엔 중 1.9 M, 0.69 mL) 를 tert-부틸 (6R,7S)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-히드록시-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트 (300 mg), 트리페닐포스핀 (340 mg) 및 2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르보니트릴 (160 mg) 의 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 용액에 적가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 교반했다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제해 표제 화합물 (250 mg) 을 수득했다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.48 (9H, s), 3.26-4.07 (4H, m), 4.19-4.48 (2H, m), 4.67 (1H, brs), 5.62-5.92 (1H, m, J = 16.2 Hz), 6.72-6.98 (1H, m), 7.04-7.26 (3H, m), 7.74 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.16 (1H, d, J = 4.1 Hz).
MS (ESI+): [M+H-t-Bu]+ 392.1.
B) 3-(2-{[(6S,7S)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]옥시}피리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온 모노히드로클로라이드
tert-부틸 (6S,7S)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-[(3-시아노피리딘-2-일)옥시]-1,4-옥사제판-4-카르복실레이트를 이용하고, 실시예 231 및 실시예 235 에서와 동일한 방식으로 해, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 407.1.
실시예 605
(1RS)-1-[(6SR,7SR)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]에탄-1,2-디올 모노히드로클로라이드
실시예 45 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 306.1.
실시예 606
(1RS)-1-[(6RS,7RS)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]에탄-1,2-디올 모노히드로클로라이드
실시예 46 에서와 동일한 방식으로, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 306.1.
실시예 1 - 606 의 화합물들을 하기 표에 나타낸다.
실험예 1
(1) 인간 도파민 전달체 발현 플라스미드의 구축
JP-A-H5-076385 에 기재된 pTB1411 에 포함된 SRα 프로모터를, 제한 효소 HindIII (TAKARA BIO INC. 제작) 으로 절단해, 둔단화 (blunt-ended) 하고, 제한 효소 EcoRI (TAKARA BIO INC. 제작) 으로 추가 절단하고, 단편화했다. 다른 한편, pCI 벡터를, 제한 효소 BglII (TAKARA BIO INC. 제작) 으로 절단하고, T4 DNA 폴리머라아제로 둔단화하고, 제한 효소 EcoRI (TAKARA BIO INC. 로 제작) 으로 추가 절단했다. 상기 부위에, SRα프로모터 단편을 삽입해 pCI-SRa 를 제공했다. 이어서, pCI-SRa 을 제한 효소 ClaI (TAKARA BIO INC. 제작) 으로 절단하고 둔단화했다. 이 부위에, pGFP-C1 (TOYOBO 제작) 를 제한효소 Bsu36I (Daiichi Pure Chemicals Co., Ltd. 제작) 으로 절단한 후 둔단화해 수득한 1.63 Kb 단편을 삽입해, pMSRα neo 를 제조했다. 인간 도파민 전달체 cDNA 를 인간 흑색질 cDNA 라이브러리로부터 PCR 에 의해 증폭하고 pCRII 벡터 (Invitrogen 제작) 에 삽입했다. 염기 서열을 확인하고, 개질한 다음 pMSRα neo 에 서브클로닝 (subclone) 해, 인간 도파민 전달체 발현 플라스미드를 구축했다.
(2) 인간 모노아민 발현 세포의 제조
인간 세로토닌 전달체 cDNA 를, 인간 뇌 cDNA 라이브러리로부터 PCR 에 의해 증폭시키고 pCRII-TOPO 벡터 (Invitrogen 제작) 에 삽입했다. 염기 서열을 확인하고 개질하고, pcDNA3.1 벡터 (Invitrogen 제작) 에 서브클로닝하여, 인간 세로토닌 전달체 발현 플라스미드를 구축했다. 인간 노르에피네프린 전달체 cDNA 는 Invitrogen 에서 구입하고, 염기 서열을 확인 및 개질한 다음 pcDNA3.1 벡터에 서브클로닝하여, 인간 노르에피네프린 전달체 발현 플라스미드를 구축했다.
이로써 제조한 모노아민 전달체 발현 플라스미드들을 FuGENE6 (Roche Diagnostics 제조) 를 이용해 첨부된 프로토콜에 따라 CHO-K1 세포에 도입해, 각각의 발현 세포를 확립했다.
(3) 인간 세로토닌 전달체에 대한 저해 작용
인간 세로토닌 전달체를 안정적으로 발현하는 CHO 세포를 인간 세로토닌 전달체 저해 활성 측정에 사용했다. 특별히 지시되지 않는 한, 이들 CHO 세포를 10% 우태아 혈청 (MOREGATE) 를 함유하는 Ham/F12 배지 (Invitrogen) 에서 배양했다.
거의 포화 상태 (confluent) 에 도달한 배양된 세포를 PBS (Invitrogen) 로 린스하고, Trypsin/EDTA (Invitrogen) 로 떼어내어 원심분리 작업으로써 수집했다. 수득한 세포의 수를 측정하고, 1 mL 배지 당 3 x 105 세포로 희석하고, 혼합물을 96 웰 화이트 플레이트 (Corning) 에 웰 당 100 ㎕ 로 배분 (dispense) 해, CO2 인큐베이터에서 하룻밤 배양했다.
이어서, 검정 버퍼 (126 mM NaCl, 4.95 mM KCl, 1.26 mM KH2PO4, 1.26 mM MgSO4, 10 mM HEPES, 2.32 mM CaCl2, 5.52 mM 글루코오스, 0.5% BSA) 를 제조하고, 세포 플레이트 내 배지를 제거하고 검정 버퍼를 80 ㎕ 씩 첨가했다. 테스트 화합물을 검정 버퍼로 최종 농도의 10-배가 되게 희석하고, 혼합물을 96 웰 폴리프로필렌 플레이트에 배분했다. 희석된 테스트 화합물을 세포 플레이트에 10 ㎕ 씩 배분했다. [3H]-5-히드록시트립타민 (GE Healthcare) 을 검정 버퍼로 200 nM 로 희석하고, 혼합물을 세포 플레이트에 10 ㎕ 씩 배분했다. [3H]-5-히드록시트립타민 첨가 후 20 분에, 검정 버퍼를 흡입으로써 제거하고, 플레이트를 웰 당 150 ㎕ 의 PBS (Invitrogen) 로 2 회 세정했다. Microscinti20 (PerkinElmer) 를 각 웰에 100 ㎕ 로 배분하고, 혼합물을 약 30 분 동안 교반했다. 방사능을 TopCount (PerkinElmer) 로써 측정했다.
각 화합물 (10 μM) 의 저해 활성을, 100% 로서의 10 μM 파록세틴 (세로토닌 전달체 저해제) 의 저해 활성을 기준으로 하는 상대 활성 값으로서 산출했다. 그 결과를 하기 표 2 에 나타낸다.
추가로, 각 화합물 (1 μM) 의 저해 활성을, 10 μM 파록세틴 (세로토닌 전달체 저해제) 의 저해 활성을 100% 로서 해, 상대적 활성 값으로서 산출했다. 그 결과를 하기 표 3-1 및 3-2 에 나타낸다.
실험예 2 인간 노르에피네프린 전달체에 대한 저해 활성
인간 노르에피네프린 전달체를 안정적으로 발현하는 CHO 세포를, 인간 노르에피네프린 전달체 저해 활성의 측정에 이용했다. 달리 지시되지 않는 한, 이들 CHO 세포를 10% 우태아 혈청 (MOREGATE) 을 함유하는 Ham/F12 배지 (Invitrogen) 에서 배양했다.
거의 포화 상태에 도달한 배양 세포를 PBS (Invitrogen) 로 린스하고, Trypsin/EDTA (Invitrogen) 로 떼어내고, 원심 분리 작업해 수집했다. 수득한 세포의 개수를 측정하고, 1 mL 배지 당 3x105 세포로 희석하고, 혼합물을 웰 당 100 ㎕ 로 96 웰 화이트 플레이트 (Corning) 에 배분하고 CO2 인큐베이터에서 하룻밤 배양했다.
이어서, 검정 버퍼 (126 mM NaCl, 4.95 mM KCl, 1.26 mM KH2PO4, 1.26 mM MgSO4, 10 mM HEPES, 2.32 mM CaCl2, 5.52 mM 글루코오스, 0.5% BSA) 를 제조하고, 세포 플레이트 내 배지를 제거하고, 검정 버퍼를 80 ㎕ 씩 첨가했다. 테스트 화합물을 검정 버퍼로 최종 농도의 10-배 농도로 희석하고, 혼합물을 96 웰 폴리프로필렌 플레이트로 배분했다. 희석된 시험 화합물을 세포 플레이트에 10 ㎕ 씩 배분했다. [3H]-노르에피네프린 (GE Healthcare) 을 검정 버퍼로 200 nM 로 희석하고, 혼합물을 세포 플레이트에 10 ㎕ 씩 배분했다. [3H]-노르에피네프린 첨가 후 45 분에, 검정 버퍼를 흡입으로 제거하고, 플레이트를 웰 당 150 ㎕ 의 PBS (Invitrogen) 로 2 회 세정했다. Microscinti20 (PerkinElmer) 를 각 웰에 100 ㎕ 씩 배분하고, 혼합물을 약 30 분 동안 교반했다. 방사능을 TopCount (PerkinElmer) 로써 측정했다.
각 화합물 (10 μM) 의 저해 활성을, 10 μM DMI (노르에피네프린 전달체 저해제) 의 저해 활성을 100% 로 할 때의 상대 활성 값으로서 산출했다. 그 결과를 하기 표 4 에 나타낸다.
각 화합물 (1 μM) 의 저해 활성을, 10 μM DMI (노르에피네프린 전달체 저해제) 의 저해 활성을 100% 로 해 상대적 활성 값으로서 산출했다. 그 결과를 하기 표 5-1 및 5-2 에 나타낸다.
실험예 3 인간 도파민 전달체에 대한 저해 작용
인간 도파민 전달체를 안정적으로 발현하는 CHO 세포를, 인간 도파민 전달체 저해 활성의 측정에 사용했다. 달리 지시되지 않는 한, 이들 CHO 세포를 10% 우태아 혈청 (MOREGATE) 을 함유하는 Ham/F12 배지 (Invitrogen) 에서 배양했다.
검정 하루 전, 거의 포화 상태에 도달한 배양된 세포를 PBS (Invitrogen) 로 린스하고, Trypsin/EDTA (Invitrogen) 로 떼어내고, 원심분리 작업으로써 수집했다. 수득한 세포의 개수를 측정하고, 1 mL 배지 당 3 x 105 세포로 희석하고, 혼합물을 웰 당 100 ㎕ 로 96 웰 화이트 플레이트 (Corning) 에 배분하고, CO2 인큐베이터에서 하룻밤 배양했다.
시험 당일, 검정 버퍼 (126 mM NaCl, 4.95 mM KCl, 1.26 mM KH2PO4, 1.26 mM MgSO4, 10 mM HEPES, 2.32 mM CaCl2, 5.52 mM 글루코오스, 0.5% BSA) 를 제조하고, 세포 플레이트 내 배지를 제거하고, 검정 버퍼를 80 ㎕ 씩 첨가했다. 테스트 화합물을 검정 버퍼로 최종 농도의 10-배 농도로 희석하고, 혼합물을 96 웰 폴리프로필렌 플레이트에 배분했다. 희석된 테스트 화합물을 10 ㎕ 씩 세포 플레이트에 배분했다. [3H]-도파민 (GE Healthcare) 을 200 nM 로 검정 버퍼로 희석하고, 라벨링되지 않은 (cold) 도파민을 10 μM 으로 희석하고, 혼합물을 세포 플레이트에 10 ㎕ 씩 배분했다. [3H]-도파민 첨가 후 60 분에, 검정 버퍼를 흡입으로써 제거하고, 플레이트를 웰 당 150 ㎕ 씩 PBS (Invitrogen) 로 2 회 세정했다. Microscinti20 (PerkinElmer) 를 각 웰에 100 ㎕ 씩 배분하고, 혼합물을 약 30 분 동안 교반했다. 방사능을 TopCount (PerkinElmer) 로써 측정했다.
각 화합물 (10 μM) 의 저해 활성을 100 μM 노미펜신 (도파민 전달체 저해제) 의 저해 활성을 100% 로 하여 상대적 활성 값으로서 산출했다. 그 결과를 하기 표 6 에 나타낸다.
각 화합물 (1 μM) 의 저해 활성을, 100 μM 노미펜신 (도파민 전달체 저해제) 의 저해 활성을 100% 로 하여 상대적 활성 값으로서 산출했다. 그 결과를 하기 표 7-1 및 7-2 에 나타낸다.
실험예 4 요도 저항 상승 작용의 측정
래트에서의 요도 저항 상승 작용을, Matsumot 등의 수정된 방법 (WO2009/063992) 에 의해 하기와 같이 정하였다. 즉, SD 암컷 래트 (CLEA Japan, Inc.) 를 이소플루란 (1.0%; Abbott) 으로 마취시키고, 배뇨반사를 피하기 위해 척수를 Th8-9 에서 절단했다. 개복술 후, 방광내 압력 측정 카테터 (catheter) 및 식염수 주입 카테터 (PE-100; Clay Adams) 를 방광에 삽입했다. 이후, 래트의 복부를 aronalpha A "Sankyo" (Daiichi Sankyo) 로 봉합했다. 카테터가 삽입된 래트를 Bollman 케이지 (KN-326 Bollman 케이지 TYPE III; Natsume) 에 넣었다. 방광내 압력 측정 카테터를 압력 변환기 (REF685640; Nihon Koden), 앰프 (RPM-6008M; Nihon Koden), 및 다채널 데이타 분석기 (MP150; Biopack) 를 통해 컴퓨터에 연결하고, 방광 내 압력 변화를 100 샘플/초의 빈도로 하드 디스크에 기록했다. 식염수 주입 카테터를 Evans Blue (Wako) 를 이용해 착색한 식염수로 충전한 50 mL 주사기 (Terumo) 에 연결했다. 식염수가 충전된 50 mL 주사기에서부터, 0.1 mL/초의 속도로 주입 펌프 (Kds100; KD Scientific) 를 이용해 식염수를 방광에 주입했다. 요도 구멍에서 식염수가 누출시, 주입을 중단하고, 방광 내 식염수를 방출했다. 식염수의 방광 내로의 주입 및 이의 누출 동안 관찰된 최대 압력을 LPP (Leak point pressure; 누출 지점 압력) 값으로 취했다. 이 측정을 LPP 값이 안정화될 때까지 반복하고,연속 3 회의 안정한 LPP 값의 평균을 결과로서 취했다. 또한, 약물 효과의 측정은 동물을 Bollman 케이지에 넣은 후 1 시간 후에 개시했다. LPP 값을 측정하고 (Pre 값), 약물을 정맥내 투여하고, 그 투여 후 10 분 후에 LPP 값의 측정 (Post 값) 을 다시 개시했다. 약물에 의한 요도 저항 상승 작용을 LPP 값 (Post 값) 및 LPP 값 (Pre 값) 간 차이로 나타냈다. 식염수를 비히클로서 이용해, 약물을 1.0 mL/kg 로 정맥내 투여했다. 비히클과 비교한 약물에 의한 요도 저항 상승 작용의 유의차 검정에 있어서, Williams 테스트를 이용했다.
실시예 6 의 화합물 (0.3 mg/kg), 실시예 6 의 화합물 (1.0 mg/kg) 및 비히클을 래트에 투여하고, 요도 저항 상승 작용을 상술된 방법으로써 측정했다. 하기 표 8 에서 나타낸 바와 같이, 실시예 6 의 화합물이 투여된 래트는 비히클 투여에 비해 용매-의존적이고 유의한 요도 저항 상승 작용을 보였다.
실험예 5 요도 저항 상승 작용의 측정 (경구 투여)
래트에서의 요도 저항 상승 작용을, Matsumot 등의 수정된 방법 (WO2009/063992) 에 의해 하기와 같이 정하였다. 즉, SD 암컷 래트 (CLEA Japan, Inc.) 를 이소플루란 (1.0%; Abbott) 으로 마취시키고, 배뇨반사를 피하기 위해 척수를 Th8-9 에서 절단했다. 개복술 후, 방광내 압력 측정 카테터 및 식염수 주입 카테터 (PE-100; Clay Adams) 를 방광에 삽입했다. 이후, 래트의 복부를 aronalpha A "Sankyo" (Daiichi Sankyo) 로 봉합했다. 카테터가 삽입된 래트를 Bollman 케이지 (KN-326 Bollman 케이지 TYPE III; Natsume) 에 넣었다. 방광내 압력 측정 카테터를 압력 변환기 (DX-100; Nihon Koden), 앰프 (RPM-6008M; Nihon Koden/303638; SAN-EI), 및 다채널 데이타 분석기 (MP150/MP100; Biopack) 를 통해 컴퓨터에 연결하고, 방광 내 압력 변화를 100 샘플/초의 빈도로 하드 디스크에 기록했다. 식염수 주입 카테터를 Evans Blue (Wako) 를 이용해 착색한 식염수로 충전한 50 mL 주사기 (Terumo) 에 연결했다. 식염수가 충전된 50 mL 주사기에서부터, 0.1 mL/초의 속도로 주입 펌프 (Kds100; KD Scientific) 를 이용해 식염수를 방광에 주입했다. 요도 구멍에서 식염수가 누출시, 주입을 중단하고, 방광 내 식염수를 방출했다. 식염수의 방광 내로의 주입 및 이의 누출 동안 관찰된 최대 압력을 LPP (누출 지점 압력) 값으로 취했다. 이 측정을 LPP 값이 안정화될 때까지 반복하고, 연속 3 회의 안정한 LPP 값의 평균을 결과로서 취했다. 또한, 약물 효과의 측정은 동물을 Bollman 케이지에 넣은 후 1 시간 후에 개시했다. LPP 값을 측정하고 (Pre 값), 약물을 경구 투여하고, LPP 값의 측정 (Post 값) 을 투여 후 15 분, 30 분, 1 시간, 2 시간 및 4 시간 후에 다시 개시했다. 약물에 의한 요도 저항 상승 작용을 LPP 값 (Post 값) 및 LPP 값 (Pre 값) 간 차이로 나타냈다. 0.5% 메틸셀룰로오스를 비히클로서 이용해 약물을 2.0 mL/kg 로 경구 투여했다. 비히클과 비교한 약물에 의한 요도 저항 상승 작용의 유의차 검정에 있어서, 하기의 방법을 이용했다. 3 이상의 그룹의 비교를 위해, Williams 테스트를 모수적 테스트 (parametric test) 용으로 이용하고, 비(非)모수적 테스트용으로 Shirley Williams 테스트를 이용했다. 2 그룹의 비교를 위해서는, 모수적 테스트용으로 Student t-테스트를 이용하고, 비모수적 테스트용으로 Aspin-Welch 테스트를 이용했다.
실시예 31-33, 36-41, 43-45, 556, 577 및 584 의 화합물의 결과를 하기에 나타낸다. 하기에 나타낸 바와 같이, 비히클 투여와 비교시 모든 화합물들은 래트에 경구 투여에 의한 유의한 요도 저항 상승 작용을 보였다. 다중 투여량으로 테스트된 화합물은 용량-의존적 요도 저항 상승 작용을 보였다.
제형예 1
화합물 (I') 를 함유하는 약제를 예를 들어, 하기 제형으로써 생산할 수 있다.
1. 캡슐
(1) 실시예 1 에서 수득한 화합물 40 mg
(2) 락토오스 70 mg
(3) 미결정 셀룰로오스 9 mg
(4) 마그네슘 스테아레이트 1 mg
1 캡슐 120 mg
(1), (2), (3) 및 (4) 의 1/2 를 블렌딩하고 과립화한다. 여기에, (4) 의 나머지를 첨가해, 전 혼합물을 젤라틴 캡슐에 봉입한다.
2. 정제
(1) 실시예 1 에서 수득한 화합물 40 mg
(2) 락토오스 58 mg
(3) 옥수수전분 18 mg
(4) 미결정 셀룰로오스 3.5 mg
(4) 마그네슘 스테아레이트 0.5 mg
1 정제 120 mg
(1), (2), (3), (4) 의 2/3 및 (5) 의 1/2 를 블렌딩하고 과립화한다. 여기에, (4) 및 (5) 의 나머지를 첨가하고, 그 혼합물을 압축 형성해 정제를 만든다.
제형예 2
실시예 1 에서 수득한 화합물 (50 mg) 을, Japanese Pharmacopoeia 주사용 증류수 (50 mL) 에 용해하고, Japanese Pharmacopoeia 주사용 증류수를 첨가해 100 mL 로 만든다. 이 용액을 멸균 조건 하 여과하고, 1 mL 의 이 용액을 취해, 멸균 조건 하에서 주사 바이알에 충전, 동결-건조 및 밀봉한다.
산업적 이용가능성
본 발명의 화합물 및 이의 프로드러그는 우수한 모노아민 (세로토닌, 노르에피네프린, 도파민 등) 재흡수 저해 활성을 갖기 때문에, 이는 예를 들어 우울증, 불안증, 주의력 결핍 과다활동 장애, 갱년기 장애, 통증, 복압 요실금, 혼합 요실금 등의 예방 또는 치료용 안전한 약물로서 유용하다.
본 출원은 일본에서 제출된 특허 출원 제 2010-227864 호 및 제 2011-175336 호를 기반으로 하고, 이의 내용은 본원 전체에 삽입된다.
Claims (18)
- 하기 식 (I) 로 나타낸 화합물, 또는 그 염:
[식 중,
고리 A 는 임의 치환된 6-원 방향족 고리이고,
로 나타낸 기는
(식 중, 고리 B1 - B6 는 임의로 추가 치환되고, 단 고리 B1 - B6 을 구성하는 질소 원자에 결합된 수소 원자는 치환되지 않고, R 은 히드록시기, 시아노기, 임의 치환된 카르복시기, 임의 치환된 아미노기, 임의 치환된 C1-6 알킬기, 임의 치환된 C1-6 알콕시기, 임의 치환된 C1-6 알킬-카르보닐기, 임의 치환된 카르바모일기, 임의 치환된 C6-12 아릴옥시기, 임의 치환된 방향족 헤테로시클릴-옥시기, 임의 치환된 방향족 헤테로시클릭기, 또는 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭기임) 이고,
이때, 고리 A 상 치환기들은 임의 결합되어 고리 A 와 함께 임의 치환된 9- 또는 10-원 방향족 융합 고리를 형성함]
(단,
(1) 식 (I) 의 부분 구조:
이
이고,
고리 A 는 벤젠 고리이고,
R 은 Rx-CH2- (Rx 은 할로겐 원자 및 메톡시기로부터 선택된 치환기(들)로 임의 치환된 페녹시기임) 인 화합물,
(2) 2-메틸-2-페닐-1,4-옥사제판,
(3) 6-메틸-6-페닐-1,4-옥사제판,
(4) (2R)-2-페닐-2-(트리플루오로메틸)-1,4-옥사제판,
(5) 7-메틸-7-페닐-1,4-옥사제판,
(6) (6R,7R)-6-히드록시-7-페닐-1,4-옥사제판-5-온, 및
(7) 7-히드록시-7-(4-메톡시페닐)-1,4-옥사제판-2-온
은 제외됨). - 하기 식 (I') 로 나타낸 화합물, 또는 그 염:
[식 중,
고리 A 는 임의 치환된 6-원 방향족 고리이고,
로 나타낸 기는
(식 중, 고리 B1 - B6 는 임의로 추가 치환되고, 단 고리 B1 - B6 를 구성하는 질소 원자에 결합된 수소 원자는 치환되지 않고, R' 은 히드록시기, 시아노기, 임의 치환된 카르복시기, 임의 치환된 아미노기, 임의 치환된 C1-6 알킬기, 임의 치환된 C1-6 알콕시기, 또는 임의 치환된 카르바모일기임) 이고,
이때, 고리 A 상 치환기들은 임의 결합되어 고리 A 와 함께 임의 치환된 9- 또는 10-원 방향족 융합 고리를 형성함]
(단,
(1) 식 (I) 의 부분 구조:
가
이고,
고리 A 는 벤젠 고리이고,
R' 은 Rx-CH2- (Rx 는 할로겐 원자 및 메톡시기로부터 선택된 치환기(들)에 의해 임의 치환된 페녹시기임) 인 화합물,
(2) 2-메틸-2-페닐-1,4-옥사제판,
(3) 6-메틸-6-페닐-1,4-옥사제판,
(4) (2R)-2-페닐-2-(트리플루오로메틸)-1,4-옥사제판,
(5) 7-메틸-7-페닐-1,4-옥사제판,
(6) (6R,7R)-6-히드록시-7-페닐-1,4-옥사제판-5-온, 및
(7) 7-히드록시-7-(4-메톡시페닐)-1,4-옥사제판-2-온
은 제외됨). - 제 2 항에 있어서, 고리 A 가 임의 치환된 벤젠 고리인 화합물 또는 그 염.
- 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, R' 이
(1) 모노- 또는 디-(C1-6 알킬-카르보닐)아미노기,
(2) 술파모일아미노기, 또는
(3) 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알킬기:
(a) 히드록시기,
(b) 모노- 또는 디-(C1-6 알킬-카르보닐)아미노기,
(c) 술파모일아미노기,
(d) C1-6 알콕시-C1-6 알킬-카르보닐아미노기,
(e) C1-6 알킬술포닐아미노기, 및
(f) 카르복시기 및 5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸릴로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 2-옥소피리딘-1(2H)-일
인 화합물, 또는 그 염. - 제 2 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
로 나타낸 기가
[식 중, 각 기호는 제 2 항에서 정의된 바와 같음]
인 화합물 또는 그 염. - 제 2 항에 있어서, 고리 A 는 불소 원자 및 염소 원자로부터 선택된 2 개의 치환기로 치환된 벤젠 고리이고,
로 나타낸 기는
이고,
이때,
R' 는 하기이고:
(1) 모노- 또는 디-(C1-6 알킬-카르보닐)아미노기,
(2) 술파모일아미노기, 또는
(3) 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알킬기:
(a) 히드록시기,
(b) 모노- 또는 디-(C1-6 알킬-카르보닐)아미노기,
(c) 술파모일아미노기,
(d) C1-6 알콕시-C1-6 알킬-카르보닐아미노기,
(e) C1-6 알킬술포닐아미노기, 및
(f) 카르복시기 및 5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸릴로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 2-옥소피리딘-1(2H)-일, 및
기타 기호는 제 2 항에서 정의된 화합물 또는 그 염. - N-{[(6S,7R)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-2-메톡시아세트아미드, 또는 그 염.
- N-[(6R,7S)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]아세트아미드, 또는 그 염.
- N-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-2-[(2H3)메틸옥시]아세트아미드, 또는 그 염.
- 1-{[(6S,7R)-7-(4-클로로-3-플루오로페닐)-1,4-옥사제판-6-일]메틸}-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산, 또는 그 염.
- (1S)-1-[(6R,7R)-6-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]에탄-1,2-디올, 또는 그 염.
- [(7S)-7-(3,4-디클로로페닐)-1,4-옥사제판-7-일]메탄올, 또는 그 염.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 따른 화합물 또는 그 염을 포함하는 약제.
- 제 13 항에 있어서, 모노아민 재흡수 저해제인 약제.
- 제 13 항에 있어서, 우울증, 불안증, 주의력 결핍 과다활동 장애, 갱년기 장애, 통증, 복압 요실금 또는 혼합 요실금에 대한 예방 또는 치료 약물인 약제.
- 유효량의 제 1 항 또는 제 2 항에 따른 화합물 또는 그 염을 포유 동물에 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서의 우울증, 불안증, 주의력 결핍 과다활동 장애, 갱년기 장애, 통증, 복압 요실금 또는 혼합 요실금의 예방 또는 치료 방법.
- 우울증, 불안증, 주의력 결핍 과다활동 장애, 갱년기 장애, 통증, 복압 요실금 또는 혼합 요실금에 대한 예방 또는 치료 약물의 제조를 위한, 제 1 항 또는 제 2 항에 따른 화합물 또는 그 염의 용도.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 우울증, 불안증, 주의력 결핍 과다활동 장애, 갱년기 장애, 통증, 복압 요실금 또는 혼합 요실금의 예방 또는 치료를 위한 화합물 또는 그 염.
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