JPWO2013061962A1 - 二環性化合物 - Google Patents

二環性化合物 Download PDF

Info

Publication number
JPWO2013061962A1
JPWO2013061962A1 JP2013540785A JP2013540785A JPWO2013061962A1 JP WO2013061962 A1 JPWO2013061962 A1 JP WO2013061962A1 JP 2013540785 A JP2013540785 A JP 2013540785A JP 2013540785 A JP2013540785 A JP 2013540785A JP WO2013061962 A1 JPWO2013061962 A1 JP WO2013061962A1
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
group
reaction
ring
examples
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2013540785A
Other languages
English (en)
Inventor
山下　徹
徹 山下
藤本　卓也
卓也 藤本
亮 溝尻
亮 溝尻
和子 米森
和子 米森
英喜 廣瀬
英喜 廣瀬
善一 池田
善一 池田
郁男 藤森
郁男 藤森
響子 豊福
響子 豊福
常雄 安間
常雄 安間
伸之 松永
伸之 松永
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority to JP2013540785A priority Critical patent/JPWO2013061962A1/ja
Publication of JPWO2013061962A1 publication Critical patent/JPWO2013061962A1/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D263/57—Aryl or substituted aryl radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/423—Oxazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/18—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with aryl radicals directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Abstract

本発明は、式（Ｉ）：［式中、各記号は明細書記載のとおり］で表される化合物またはその塩を提供する。

Description

本発明は、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（本明細書中、ＡＣＣと略記することがある）阻害作用を有し、肥満症、糖尿病、高血圧症、高脂血症、心不全、糖尿病性合併症、メタボリックシンドローム、筋肉減少症、癌等の予防・治療に有用な二環性化合物に関する。
［発明の背景］
ＡＣＣは、アセチル−ＣｏＡをマロニル−ＣｏＡに変換する酵素であり、脂肪酸代謝または合成での律速反応を触媒する。ＡＣＣ触媒反応の産物であるマロニル−ＣｏＡは、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ−１（CPT-1）のフィードバック阻害により、ミトコンドリアの脂肪酸酸化を阻害する。従って、ＡＣＣは肝臓と骨格筋での炭水化物と脂肪酸利用のバランスを制御する際、また、肝臓、骨格筋、脂肪組織でのインスリン感受性を制御する際に鍵となる役割を演ずる。
ＡＣＣ阻害によるマロニル−ＣｏＡレベルの低下は、脂肪酸酸化の増加、脂肪酸合成の抑制、肝臓におけるトリグリセライド（TG）豊富な（rich）リポ蛋白質（VLDL）の分泌低下、膵臓におけるインスリン分泌の制御、さらには肝臓、骨格筋、脂肪組織でのインスリン感受性の改善を促し得る。
また、脂肪酸酸化を促進し、脂肪酸のデノボ（de novo）合成を抑制することによって、ＡＣＣ阻害作用を有する化合物の長期投与は、低脂肪食事を摂取する肥満被験体において、肝臓と脂肪組織のＴＧ含量を大きく減少させ、体脂肪を選択的に減少させ得る。
従って、ＡＣＣ阻害作用を有する化合物は、メタボリックシンドローム、肥満症、高血圧症、糖尿病、アテローム性動脈硬化と関連する心臓血管系疾患等の予防および治療に極めて有用である。
一方、ＷＯ２００４／０９６７５７Ａ１（特許文献１）には、以下の化合物
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル等を；
Ｒ３は、Ｚ−Ｘ２（式中、Ｚは、ＣＨ２等を；Ｘ２は、ＯＨ等を；を示す。）を；
Ｒ２は、置換されていてもよいフェニル（置換基は、アルコキシ基等である。）を；
Ｘは、結合手、Ｏ等を；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、置換されていてもよいＣ１−４アルキル、アシル等を；
環ａおよび環ｂは、独立して、アリール、ヘテロ環等を示す。］
がリンパ球が介在する疾患や自己免疫疾患の治療剤として報告されている。
さらに、ＵＳ２０１２／００１０２４７Ａ１（特許文献２）には、以下の化合物
［式中、
Ａは、アシル基または置換されていてもよい５ないし６員芳香環基を；
環Ｍは、さらに置換されていてもよく、縮合していてもよい５ないし７員環を；
環Ｐおよび環Ｑは、
（１）環Ｐはさらに置換されていてもよい５員複素環を示し、環Ｑはさらに置換されていてもよい６員環を示し、かつ、環Ｐと環Ｑとで縮合してさらに置換されていてもよい二環性複素環を形成するか、または、
（２）環Ｐはさらに置換されていてもよい５員非芳香環を示し、環Ｑはさらに置換されていてもよい６員芳香環を示し、かつ、環Ｐと環Ｑとで縮合してさらに置換されていてもよい二環性非芳香環を形成し；
Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基または置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基を；
Ｌ１およびＬ２は、
（１）独立して、置換されていてもよいメチレン、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２を示すか、または、
（２）Ｌ１とＬ２とで、置換されていてもよいビニレン、またはエチニレンを形成する。但し、以下の化合物を除く：
（ａ）Ａが、α−アミノイソブチロイル基である化合物；および
（ｂ）Ａが、式：−ＣＯ−（ＣＨ２）３−ＣＯＯＲＡ１（式中、ＲＡ１は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す）で表される基、または式：−ＣＯ−ＮＲＡ２−ＣＲＡ３ＲＡ４−ＣＲＡ５ＲＡ６−ＣＯＯＲＡ７（式中、ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＡ４、ＲＡ５およびＲＡ７は、独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示し；ＲＡ６は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはヒドロキシ基を示す）で表される基で置換された５または６員芳香環基である化合物。］
が、ＡＣＣ阻害作用を有する化合物として報告されている。
さらに、ＵＳ２０１１／０２６３５６２Ａ１（特許文献３）には、以下の化合物
［式中、
Ｒ１は、式：−ＣＯＲ２（式中、Ｒ２は水素原子または置換基を示す）で表される基、置換されていてもよい５または６員の芳香族複素環基、または置換されていてもよいフェニル基を；
Ｒ３は、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基を；
Ｒ４は、水素原子または置換基を；
Ｘは、Ｏ、ＣＯ、ＣＲ５ａＲ５ｂ（Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、独立して、水素原子、ハロゲン原子、または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す）、ＮＲ５ｃ（Ｒ５ｃは、水素原子、または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す）、Ｓ、ＳＯ、またはＳ（Ｏ）２を；
環Ａは、さらに置換されていてもよい４ないし７員の非芳香環（架橋したものを含む）を；
環Ｐは、５員の芳香族複素環を、環Ｑは、さらに置換されていてもよい６員環を示し、環Ｐと環Ｑとは、縮合して、さらに置換されていてもよい二環性芳香族複素環を形成し；
Ｒ６は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基を示す。］
が、ＡＣＣ阻害作用を有する化合物として報告されている。
さらに、ＵＳ２０１２／０１４２７１４Ａ１（特許文献４）には、以下の化合物
［式中、
Ｒ１は、式：−ＣＯＲ２（式中、Ｒ２は水素原子または置換基を示す）で表される基、または置換されていてもよい５または６員の芳香環基を；
Ｒ３は、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基を；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、独立して、水素原子または置換基を；
Ｘは、Ｏ、ＣＯ、ＣＲ５ａＲ５ｂ（Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、独立して、水素原子または置換基を示す）、ＮＲ５ｃ（Ｒ５ｃは、水素原子、または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基）、Ｓ、ＳＯ、またはＳ（Ｏ）２を；
環Ａは、さらに置換されていてもよい５または６員の芳香環を；
（１）環Ｐは、さらに置換されていてもよい５員の芳香環を、環Ｑは、さらに置換されていてもよい６員環を示し、環Ｐと環Ｑとは、縮合して、さらに置換されていてもよい二環性芳香環を形成、あるいは
（２）環Ｐは、さらに置換されていてもよい５員の非芳香環を、環Ｑは、さらに置換されていてもよい６員の芳香環を示し、環Ｐと環Ｑとは、縮合して、さらに置換されていてもよい二環性非芳香環を形成し；
Ｒ６は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基を示す。］
が、ＡＣＣ阻害作用を有する化合物として報告されている。
さらに、ＷＯ２０１２／１０８４７８Ａ１（特許文献５）には、以下の化合物
［式中、
Ｒ１は、式：−ＣＯＲ２（式中、Ｒ２は水素原子または置換基を示す）で表される基、または置換されていてもよい５または６員の芳香族環基を；
Ｒ３は、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基を；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、独立して、水素原子または置換基を示し、または
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、互いに結合して置換されていてもよい３員環または４員環を形成してもよく；
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、独立して、水素原子または置換基を示し、または
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、互いに結合して置換されていてもよい３員環または４員環を形成してもよく；
Ｒ６は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基を；
Ｘは、Ｏ、ＣＯ、ＣＲ７ａＲ７ｂ（Ｒ７ａおよびＲ７ｂは、独立して、水素原子または置換基を示す）、ＮＲ７ｃ（Ｒ７ｃは、水素原子、または置換されていてもよい炭化水素基）、Ｓ、ＳＯ、またはＳ（Ｏ）２を；
Ｙは、Ｏ、ＣＯ、ＣＲ８ａＲ８ｂ（Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、独立して、水素原子または置換基を示す）、ＮＲ８ｃ（Ｒ８ｃは、水素原子、または置換されていてもよい炭化水素基）、Ｓ、ＳＯ、またはＳ（Ｏ）２を；
環Ｐは、さらに置換されていてもよい３ないし７員環を；
環Ｑは、さらに置換されていてもよい５または６員の芳香環を示す。］
が、ＡＣＣ阻害作用を有する化合物として報告されている。
さらに、ＪＰ２０１２−１０６９５８Ａ（特許文献６）には、以下の化合物
［式中、
Ｒ１およびＲ４は、同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルを；
Ｒ２は、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルを；
Ｒ３およびＲ５は、同一または異なって、置換基を有していてもよい環状基または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルを；
環Ａは、置換基を有していてもよい複素環を示す。］
が、ＩＡＰ拮抗薬としての癌の予防または治療等に有用な化合物として報告されている。
ＷＯ２００４／０９６７５７Ａ１ ＵＳ２０１２／００１０２４７Ａ１ ＵＳ２０１１／０２６３５６２Ａ１ ＵＳ２０１２／０１４２７１４Ａ１ ＷＯ２０１２／１０８４７８Ａ１ ＪＰ２０１２−１０６９５８Ａ
ＡＣＣ阻害作用を有し、肥満症、糖尿病、高血圧症、高脂血症、心不全、糖尿病性合併症、メタボリックシンドローム、筋肉減少症、癌等の予防・治療に有用であり、かつ優れた薬効を有する化合物の開発が望まれている。
本発明者らは、式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ１は、式：−ＣＯＲ２（式中、Ｒ２は水素原子または置換基を示す）で表される基、または置換されていてもよい５または６員芳香環基を示し；
Ｒ３は、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基を示し；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、独立して、水素原子または置換基を示し；
Ｘは、Ｏ、ＣＯ、ＣＲ５ａＲ５ｂ（Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、独立して、水素原子または置換基を示す）、ＮＲ５ｃ（Ｒ５ｃは、水素原子、または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す）、Ｓ、ＳＯ、またはＳ(Ｏ)２を示し；
環Ａは、さらに置換されていてもよい５または６員芳香環を示し；
環Ｐは、さらに置換されていてもよい５員芳香族複素環を示し；
環Ｑは、さらに置換されていてもよい５ないし７員環を示し；および
Ｒ６は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基を示す］
で表される化合物またはその塩［以下、化合物（Ｉ）と称する場合がある］が、優れたＡＣＣ阻害作用を有し、肥満症、糖尿病、高血圧症、高脂血症、心不全、糖尿病性合併症、メタボリックシンドローム、筋肉減少症、癌等の予防・治療に有用であり、かつ優れた薬効を有することを初めて見いだした。この知見に基づいて、本発明者らは、鋭意研究を行い、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は、
［１］化合物（Ｉ）；
［２］Ｒ１が、−ＣＯＲ２（式中、Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、またはＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基である。）で表される基である、上記［１］記載の化合物またはその塩；
［３］Ｒ３が、１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基である、上記［１］または［２］記載の化合物またはその塩；
［４］Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、共に水素原子である、上記［１］、［２］または［３］記載の化合物またはその塩；
［５］Ｘが、Ｏ、ＣＯまたはＣＨ２である、上記［１］、［２］、［３］または［４］記載の化合物またはその塩；
［６］環Ａが、
(1) ハロゲン原子、
(2) Ｃ１−６アルキル基、および
(3) Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし４個の置換基でさらに置換されていてもよい５または６員芳香環である、上記［１］、［２］、［３］、［４］または［５］記載の化合物またはその塩；
［７］環Ｐと環Ｑが、
を形成する、上記［１］、［２］、［３］、［４］、［５］または［６］記載の化合物またはその塩。
［８］Ｒ６が、
(a) １ないし５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、
(b) ハロゲン原子、
(c) ヒドロキシ基、および
(d) Ｃ６−１４アリール基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基である、上記［１］、［２］、［３］、［４］、［５］、［６］または［７］記載の化合物またはその塩。
［９］Ｒ１が、−ＣＯＲ２（式中、Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、またはＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基である。）で表される基であり、
Ｒ３が、１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、共に水素原子であり、
Ｘが、Ｏ、ＣＯまたはＣＨ２であり、
環Ａが、
(1) ハロゲン原子、
(2) Ｃ１−６アルキル基、および
(3) Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし４個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、ベンゼン、ピリジンまたはピリダジンであり、
環Ｐと環Ｑが、
を形成し、および
Ｒ６が、
(a) １ないし５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、
(b) ハロゲン原子、
(c) ヒドロキシ基、および
(d) Ｃ６−１４アリール基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基である、上記［１］記載の化合物またはその塩；
［１０］N-((2S)-1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-2,5-ジフルオロフェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミドまたはその塩；
［１１］N-((2S)-1-((2-(4-(((1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)フェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミドまたはその塩；
［１２］N-((2S)-1-((2-(4-(((1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)-3-フルオロフェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミドまたはその塩；
［１３］上記［１］記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬；
［１４］アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤である、上記［１３］記載の医薬；
［１５］肥満症または糖尿病の予防または治療剤である、上記［１３］記載の医薬；
［１６］上記［１］記載の化合物またはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるアセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼを阻害する方法；
［１７］上記［１］記載の化合物またはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物における肥満症または糖尿病の予防または治療方法；
［１８］肥満症または糖尿病の予防または治療に使用するための上記［１］記載の化合物またはその塩；
［１９］肥満症または糖尿病の予防または治療剤を製造するための上記［１］記載の化合物またはその塩の使用
等に関する。
化合物（Ｉ）は、ＡＣＣ阻害作用を有し、肥満症、糖尿病、高血圧症、高脂血症、心不全、糖尿病性合併症、メタボリックシンドローム、筋肉減少症、癌等の予防・治療に有用であり、かつ優れた薬効を有する。
［発明の詳細な説明］
以下、式（Ｉ）中の各記号の定義について詳述する。
本明細書中の「ハロゲン原子」は、特に断りのない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。
本明細書中の「Ｃ１−３アルキレンジオキシ基」は、特に断りのない限り、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等を意味する。
本明細書中の「Ｃ１−６アルキル基」は、特に断りのない限り、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等を意味する。
本明細書中の「Ｃ１−６アルコキシ基」は、特に断りのない限り、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等を意味する。
本明細書中の「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基」は、特に断りのない限り、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等を意味する。
本明細書中の「Ｃ１−６アルキル−カルボニル基」は、特に断りのない限り、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、イソブタノイル、ペンタノイル、イソペンタノイル、ヘキサノイル等を意味する。
本明細書中、「置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルオキシ基」としては、ベンゼンスルホニルオキシ基、p-トルエンスルホニルオキシ基等が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基」としては、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等が挙げられる。
Ｒ１は、式：−ＣＯＲ２（Ｒ２は、水素原子または置換基を示す）で表される基、または置換されていてもよい５または６員芳香環基を示す。
Ｒ２で示される「置換基」としては、「置換されていてもよい炭化水素基」、「置換されていてもよい複素環基」、「置換されていてもよいヒドロキシ基」、「置換されていてもよいアミノ基」、「置換されていてもよいスルファニル基」、「アシル基」、「ハロゲン原子」、「シアノ基」、「ニトロ基」等が挙げられる。
前記「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」としては、例えば、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基等が挙げられる。
ここで、Ｃ１−１０アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等が挙げられる。なかでも、Ｃ１−６アルキル基が好ましい。
Ｃ２−１０アルケニル基としては、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−ヘプテニル、１−オクテニル等が挙げられる。なかでも、Ｃ２−６アルケニル基が好ましい。
Ｃ２−１０アルキニル基としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、１−オクチニル等が挙げられる。なかでも、Ｃ２−６アルキニル基が好ましい。
Ｃ３−１０シクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。なかでも、Ｃ３−６シクロアルキル基が好ましい。
Ｃ３−１０シクロアルケニル基としては、例えば、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル等が挙げられる。なかでも、Ｃ３−６シクロアルケニル基が好ましい。
Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基としては、例えば、２，４−シクロペンタジエン−１−イル、２，４−シクロヘキサジエン−１−イル、２，５−シクロヘキサジエン−１−イル等が挙げられる。なかでも、Ｃ４−６シクロアルカジエニル基が好ましい。
上記のＣ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基およびＣ４−１０シクロアルカジエニル基は、それぞれベンゼン環と縮合して縮合環基を形成していてもよく、このような縮合環基としては、例えば、インダニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル等が挙げられる。
また、上記のＣ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基およびＣ４−１０シクロアルカジエニル基は、Ｃ７−１０橋かけ式炭化水素基であってもよい。Ｃ７−１０橋かけ式炭化水素基としては、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル（ノルボルニル）、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［３．２．２］ノニル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［４．２．１］ノニル、ビシクロ［４．３．１］デシル、アダマンチル等が挙げられる。
さらに、上記のＣ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基およびＣ４−１０シクロアルカジエニル基は、それぞれＣ３−１０シクロアルカン、Ｃ３−１０シクロアルケンまたはＣ４−１０シクロアルカジエンとスピロ環基を形成していてもよい。ここで、Ｃ３−１０シクロアルカン、Ｃ３−１０シクロアルケンおよびＣ４−１０シクロアルカジエンとしては、上記のＣ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基およびＣ４−１０シクロアルカジエニル基に対応する環が挙げられる。このようなスピロ環基としては、スピロ［４．５］デカン−８−イル等が挙げられる。
Ｃ６−１４アリール基としては、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル、ビフェニリル等が挙げられる。なかでも、Ｃ６−１２アリール基が好ましい。
Ｃ７−１３アラルキル基としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、ビフェニリルメチル等が挙げられる。
Ｃ８−１３アリールアルケニル基としては、例えば、スチリル等が挙げられる。
前記「炭化水素基」として例示したＣ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基およびＣ２−１０アルキニル基は、置換可能な位置に１ないし７個（好ましくは、１ないし３個）の置換基を有していてもよい。
このような置換基としては、例えば、
（1）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）；
（2）(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル、ナフチル）；
（3）(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル）；
（4）(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(d)ハロゲン原子、および
(e)オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル）；
（5）(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
(c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(d)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(e)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、および
(f)芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
（6）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基；
（7）(a)ハロゲン原子、
(b)Ｃ１−６アルコキシ基、
(c)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(d)複素環基（例、テトラヒドロフリル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基；
（8）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル）；
（9）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基；
（10）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいチオカルバモイル基；
（11）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基；
（12）カルボキシ基；
（13）ヒドロキシ基；
（14）(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)Ｃ１−６アルコキシ基、
(d)１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(e)Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ−カルボニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(f)複素環基（例、テトラヒドロフリル）、および
(g)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；
（15）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ２−６アルケニルオキシ基（例、エテニルオキシ）；
（16）Ｃ７−１３アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）；
（17）Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ）；
（18）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ）；
（19）(a)ハロゲン原子、および
(b)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル）；
（20）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル基（例、ピロリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル）；
（21）スルファニル基；
（22）(a)ハロゲン原子、および
(b)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルファニル基（例、メチルスルファニル、エチルスルファニル）；
（23）Ｃ７−１３アラルキルスルファニル基（例、ベンジルスルファニル）；
（24）Ｃ６−１４アリールスルファニル基（例、フェニルスルファニル、ナフチルスルファニル）；
（25）シアノ基；
（26）ニトロ基；
（27）ハロゲン原子；
（28）Ｃ１−３アルキレンジオキシ基；
（29）Ｃ１−３アルキレンオキシ基（例、メチレンオキシ、エチレンオキシ）；
（30）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環カルボニル基（例、ピラゾリルカルボニル、ピラジニルカルボニル、イソキサゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、チアゾリルカルボニル）；
（31）(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルコキシ基（例、シクロプロポキシ、シクロペンチルオキシ）
等が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
また、前記「炭化水素基」として例示した、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基およびＣ８−１３アリールアルケニル基は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。
このような置換基としては、例えば、
（1）前記したＣ１−１０アルキル基等における置換基として例示した基；
（2）(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(e)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(f)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
（3）(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(e)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(f)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基（例、エテニル、１−プロペニル）；
（4）(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１３アラルキル基（例、ベンジル）；
等が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
前記「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」としては、芳香族複素環基および非芳香族複素環基が挙げられる。
ここで、芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５ないし７員（好ましくは５または６員）単環式芳香族複素環基および縮合芳香族複素環基が挙げられる。該縮合芳香族複素環基としては、例えば、これら５ないし７員単環式芳香族複素環基に対応する環と、１または２個の窒素原子を含む５または６員芳香族複素環（例、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン）、１個の硫黄原子を含む５員芳香族複素環（例、チオフェン）およびベンゼン環から選ばれる１または２個が縮合した環から誘導される基等が挙げられる。
芳香族複素環基の好適な例としては、
フリル（例、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例、２−チエニル、３−チエニル）、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリミジニル（例、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル）、ピリダジニル（例、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピラジニル（例、２−ピラジニル）、ピロリル（例、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル）、ピラゾリル（例、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、チアゾリル（例、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、イソチアゾリル（例、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル）、オキサゾリル（例、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソオキサゾリル（例、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル）、オキサジアゾリル（例、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、チアジアゾリル（例、１，３，４−チアジアゾール−２−イル）、トリアゾリル（例、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（例、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル）、トリアジニル（例、１，２，４−トリアジン−１−イル、１，２，４−トリアジン−３−イル）等の単環式芳香族複素環基；
キノリル（例、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、６−キノリル）、イソキノリル（例、３−イソキノリル）、キナゾリル（例、２−キナゾリル、４−キナゾリル）、キノキサリル（例、２−キノキサリル、６−キノキサリル）、ベンゾフラニル（例、２−ベンゾフラニル、３−ベンゾフラニル）、ベンゾチエニル（例、２−ベンゾチエニル、３−ベンゾチエニル）、ベンズオキサゾリル（例、２−ベンズオキサゾリル）、ベンズイソオキサゾリル（例、７−ベンズイソオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（例、２−ベンゾチアゾリル）、ベンズイミダゾリル（例、ベンズイミダゾール−１−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンズイミダゾール−５−イル）、ベンゾトリアゾリル（例、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）、インドリル（例、インドール−１−イル、インドール−２−イル、インドール−３−イル、インドール−５−イル）、インダゾリル（例、１Ｈ−インダゾール−３−イル）、ピロロピラジニル（例、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）、イミダゾピリジニル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、２Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）、チエノピリジニル（例、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）、イミダゾピラジニル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル）、ピラゾロピリジニル（例、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）、ピラゾロチエニル（例、２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］チオフェン−２−イル）、ピラゾロトリアジニル（例、ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）、ピリドピリジニル（例、ピリド［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）、チエノピリジル（例、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）等の縮合芳香族複素環基；
等が挙げられる。
非芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する４ないし７員（好ましくは５または６員）単環式非芳香族複素環基および縮合非芳香族複素環基が挙げられる。該縮合非芳香族複素環基としては、例えば、これら４ないし７員単環式非芳香族複素環基に対応する環と、１または２個の窒素原子を含む５または６員芳香族複素環（例、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン）、１個の硫黄原子を含む５員芳香族複素環（例、チオフェン）およびベンゼン環から選ばれる１または２個の環が縮合した環から誘導される基、ならびに該基の部分飽和により得られる基等が挙げられる。
非芳香族複素環基の好適な例としては、
アゼチジニル（例、１−アゼチジニル、２−アゼチジニル、３−アゼチジニル）、ピロリジニル（例、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル）、ピペリジル（例、ピペリジノ、２−ピペリジル、３−ピペリジル、４−ピペリジル）、モルホリニル（例、モルホリノ）、チオモルホリニル（例、チオモルホリノ）、ピペラジニル（例、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、３−ピペラジニル）、ヘキサメチレンイミニル（例、ヘキサメチレンイミン−１−イル）、オキサゾリジニル（例、オキサゾリジン−２−イル）、チアゾリジニル（例、チアゾリジン−２−イル）、イミダゾリジニル（例、イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−３−イル）、オキサゾリニル（例、オキサゾリン−２−イル）、チアゾリニル（例、チアゾリン−２−イル）、イミダゾリニル（例、イミダゾリン−２−イル、イミダゾリン−３−イル）、ジオキソリル（例、１，３−ジオキソール−４−イル）、ジオキソラニル（例、１，３−ジオキソラン−４−イル）、ジヒドロオキサジアゾリル（例、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）、ピラニル（例、４−ピラニル）、テトラヒドロピラニル（例、２−テトラヒドロピラニル、３−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロピラニル）、チオピラニル（例、４−チオピラニル）、テトラヒドロチオピラニル（例、２−テトラヒドロチオピラニル、３−テトラヒドロチオピラニル、４−テトラヒドロチオピラニル）、テトラヒドロフリル（例、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロフラン−２−イル）、ピラゾリジニル（例、ピラゾリジン−１−イル、ピラゾリジン−３−イル）、ピラゾリニル（例、ピラゾリン−１−イル）、テトラヒドロピリミジニル（例、テトラヒドロピリミジン−１−イル）、ジヒドロトリアゾリル（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）、テトラヒドロトリアゾリル（例、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）等の単環式非芳香族複素環基；
ジヒドロインドリル（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）、ジヒドロイソインドリル（例、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）、ジヒドロベンゾフラニル（例、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）、ジヒドロベンゾジオキシニル（例、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）、ジヒドロベンゾジオキセピニル（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピニル）、テトラヒドロベンゾフラニル（例、４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）、クロメニル（例、４Ｈ−クロメン−２−イル、２Ｈ−クロメン−３−イル）、ジヒドロクロメニル（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）、ジヒドロキノリル（例、１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）、テトラヒドロキノリル（例、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）、ジヒドロイソキノリル（例、１，２−ジヒドロイソキノリン−４−イル）、テトラヒドロイソキノリル（例、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）、ジヒドロフタラジニル（例、１，４−ジヒドロフタラジン−４−イル）等の縮合非芳香族複素環基；
等が挙げられる。
前記「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、前記「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したＣ３−１０シクロアルキル基等が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。また該複素環基が「非芳香族複素環基」である場合、置換基としてオキソ基がさらに含まれる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
前記「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、例えば、それぞれ置換されていてもよい、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、複素環基等から選ばれる置換基で置換されていてもよいヒドロキシ基が挙げられる。
ここで、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基およびＣ８−１３アリールアルケニル基としては、それぞれ前記「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したものが挙げられる。
複素環基としては、前記「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」として例示した「芳香族複素環基」および「非芳香族複素環基」が挙げられる。
前記したＣ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基および複素環基は、それぞれ置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
ここで、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基およびＣ１−６アルキル−カルボニル基の置換基としては、前記「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したＣ１−１０アルキル基等が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。
また、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基およびＣ８−１３アリールアルケニル基の置換基としては、前記「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したＣ３−１０シクロアルキル基等が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。複素環基の置換基としては、前記「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。
前記「置換されていてもよいスルファニル基」としては、例えば、それぞれ置換されていてもよい、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、複素環基等から選ばれる置換基で置換されていてもよいスルファニル基が挙げられる。
該置換基としては、それぞれ、前記「置換されていてもよいヒドロキシ基」における置換基として例示したものが挙げられる。
前記「置換されていてもよいアミノ基」としては、例えば、それぞれ置換されていてもよい、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基および複素環基；アシル基等から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基が挙げられる。
ここで、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基およびＣ８−１３アリールアルケニル基としては、それぞれ前記「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したものが挙げられる。
複素環基としては、前記「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」として例示した「芳香族複素環基」および「非芳香族複素環基」が挙げられ、なかでも好ましくは、５ないし７員の単環式芳香族複素環基である。
これらＣ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基および複素環基は、それぞれ置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
ここで、Ｃ１−１０アルキル基およびＣ２−１０アルケニル基の置換基としては、前記「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したＣ１−１０アルキル基等が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。
また、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基およびＣ８−１３アリールアルケニル基の置換基としては、前記「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したＣ３−１０シクロアルキル基等が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。複素環基の置換基としては、前記「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。
「置換されていてもよいアミノ基」の置換基として例示した「アシル基」としては、次に示すＲ２で示される「置換基」として例示する「アシル基」と同様のものが挙げられる。
Ｒ２で示される「置換基」として例示した「アシル基」としては、例えば、式：−ＣＯＲＡ、−ＣＯ−ＯＲＡ、−ＳＯ３ＲＡ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、−ＳＯＲＡ、−ＣＯ−ＮＲＡ’ＲＢ’、−ＣＳ−ＮＲＡ’ＲＢ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ’ＲＢ’［式中、ＲＡは、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示す。ＲＡ’およびＲＢ’は、同一または異なって、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示すか、ＲＡ’およびＲＢ’は、隣接する窒素原子とともに、置換されていてもよい含窒素複素環を形成していてもよい］で表される基等が挙げられる。
ＲＡ、ＲＡ’またはＲＢ’で示される「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」としては、それぞれＲ２で示される「置換基」として例示した「置換されていてもよい炭化水素基」、「置換されていてもよい複素環基」と同様のものが挙げられる。
ＲＡ’およびＲＢ’が隣接する窒素原子とともに形成する「置換されていてもよい含窒素複素環」における「含窒素複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも１個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし２個含有していてもよい５ないし７員の含窒素複素環が挙げられる。該含窒素複素環の好適な例としては、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン等が挙げられる。
該含窒素複素環は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１または２個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、Ｒ２で示される「置換基」として例示した「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
「アシル基」の好適な例としては、
(1)ホルミル基；
(2)カルボキシ基；
(3)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）；
(4)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）；
(5)Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル）；
(6)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル）；
(7)(a)ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基およびカルボキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(b)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基；
(8)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル）；
(9)Ｃ６−１４アリールスルホニル基（例、ベンゼンスルホニル）；
(10)スルファモイル基；
(11)チオカルバモイル基；
(12)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環カルボニル基（例、フリルカルボニル、チエニルカルボニル）；
(13)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル基（例、テトラヒドロフリルカルボニル、ピロリジノカルボニル）；
等が挙げられる。
Ｒ２は、好ましくは、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい非芳香族複素環基、または置換されていてもよい芳香族複素環基である。
Ｒ２は、より好ましくは、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）でモノまたはジ置換されていていもよいアミノ基、４ないし７員単環式非芳香族複素環基（例、アゼチジニル）、または５ないし７員芳香族複素環基（例、ピラゾリル）である。
Ｒ２は、さらに好ましくは、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基である。
Ｒ２は、特に好ましくは、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）である。
Ｒ１で示される「式：−ＣＯＲ２で表される基」は、好ましくは、−ＣＯＲ２（式中、Ｒ２が、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい非芳香族複素環基、または置換されていてもよい芳香族複素環基である。）で表される基である。
Ｒ１で示される「式：−ＣＯＲ２で表される基」は、より好ましくは、−ＣＯＲ２（式中、Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）でモノまたはジ置換されていていもよいアミノ基、４ないし７員単環式非芳香族複素環基（例、アゼチジニル）、または５ないし７員芳香族複素環基（例、ピラゾリル）である。）で表される基である。
Ｒ１で示される「式：−ＣＯＲ２で表される基」は、さらに好ましくは、−ＣＯＲ２（式中、Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基である。）で表される基である。
Ｒ１で示される「式：−ＣＯＲ２で表される基」は、特に好ましくは、−ＣＯＲ２（式中、Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）である。）で表される基である。
Ｒ１で示される「置換されていてもよい５または６員芳香環基」における「５または６員芳香環基」としては、例えば、フェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル（１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル）、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等が挙げられる。
当該「５または６員芳香環基」は、好ましくは、５員芳香族複素環基であり、より好ましくは、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル等であり、特に好ましくはイソオキサゾリルである。
Ｒ１で示される「置換されていてもよい５または６員芳香環基」における「５または６員芳香環基」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、Ｒ２で示される「置換基」として例示した「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したＣ３−１０シクロアルキル基等が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。
Ｒ１で示される「置換されていてもよい５または６員芳香環基」は、好ましくは、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５員芳香族複素環基（例、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、好ましくはイソオキサゾリル）である。
Ｒ１は、好ましくは、
(1) −ＣＯＲ２（式中、Ｒ２が、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい非芳香族複素環基、または置換されていてもよい芳香族複素環基である。）で表される基；または
(2) 置換されていてもよい５または６員芳香環基；
である。
Ｒ１は、より好ましくは、
(1) −ＣＯＲ２（式中、Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）でモノまたはジ置換されていていもよいアミノ基、４ないし７員単環式非芳香族複素環基（例、アゼチジニル）、または５ないし７員単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル）である。）で表される基；または
(2) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５員芳香族複素環基（例、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、好ましくはイソオキサゾリル）；
である。
Ｒ１は、さらに好ましくは、−ＣＯＲ２（式中、Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）でモノまたはジ置換されていていもよいアミノ基、４ないし７員単環式非芳香族複素環基（例、アゼチジニル）、または５ないし７員単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル）である。）で表される基である。
Ｒ１は、さらに一層好ましくは、−ＣＯＲ２（式中、Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基である。）で表される基である。
Ｒ１は、特に好ましくは、−ＣＯＲ２（式中、Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）である。）で表される基である。
Ｒ３は、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基を示す。
Ｒ３で示される「ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」における「Ｃ１−６アルキル基」は置換可能な位置に好ましくは１ないし７個、より好ましくは１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよい。
Ｒ３で示される「置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基」における「Ｃ３−６シクロアルキル基」としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
Ｒ３で示される「置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基」における「Ｃ３−６シクロアルキル基」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、Ｒ２で示される「置換基」として例示した「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したＣ３−１０シクロアルキル基等が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。
Ｒ３は、好ましくは、１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）である。
Ｒ３は、より好ましくは、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）である。
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、独立して、水素原子または置換基を示す。
Ｒ４ａまたはＲ４ｂで示される「置換基」としては、Ｒ２で示される「置換基」と同様のものが挙げられる。
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、好ましくは、独立して、水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり、より好ましくは、独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり、特に好ましくは、共に水素原子である。
Ｒ６は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基を示す。
Ｒ６で示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」における「Ｃ１−６アルキル基」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、Ｒ２で示される「置換基」として例示した「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したＣ１−１０アルキル基等が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。
Ｒ６で示される「置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基」としては、Ｒ３で示される「置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基」と同様のものが挙げられる。
Ｒ６は、好ましくは、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基である。
Ｒ６は、より好ましくは、
(a)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）、
(b) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(c) ヒドロキシ基、
(d) Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(e) シアノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル）である。
Ｒ６は、さらに好ましくは、
(a) １ないし５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）、
(b) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(c) ヒドロキシ基、および
(d) Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル）である。
Ｒ６は、特に好ましくは、１ないし３個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル）で置換されたＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）である。
Ｘは、Ｏ、ＣＯ、ＣＲ５ａＲ５ｂ（Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、独立して、水素原子または置換基を示す）、ＮＲ５ｃ（Ｒ５ｃは、水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す）、Ｓ、ＳＯまたはＳ（Ｏ）２を示す。
Ｒ５ａまたはＲ５ｂで示される「置換基」としては、Ｒ２で示される「置換基」と同様のものが挙げられる。
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、好ましくは、独立して、水素原子またはハロゲン原子（例、フッ素原子）である。
Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、より好ましくは、水素原子である。
Ｒ５ｃで示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」における「Ｃ１−６アルキル基」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、Ｒ２で示される「置換基」として例示した「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したＣ１−１０アルキル基等が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。
Ｒ５ｃは、好ましくは、水素原子またはＣ１−６アルキル基であり、より好ましくは、水素原子である。
Ｘは、好ましくは、Ｏ、ＣＯ、ＣＲ５ａＲ５ｂ（Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、独立して、水素原子またはハロゲン原子（例、フッ素原子）である）、ＮＲ５ｃ（Ｒ５ｃは、水素原子またはＣ１−６アルキル基である）、Ｓ、ＳＯまたはＳ（Ｏ）２である。
Ｘは、より好ましくは、Ｏ、ＣＯ、ＣＨ２、ＮＨ、Ｓ、ＳＯまたはＳ（Ｏ）２である。
Ｘは、さらに好ましくは、Ｏ、ＣＯまたはＣＨ２である。
Ｘは、特に好ましくは、Ｏである。
環Ｐは、さらに置換されていてもよい５員芳香族複素環を示す。
環Ｐで示される「さらに置換されていてもよい５員芳香族複素環」における「５員芳香族複素環」としては、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール（１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，３，４−トリアゾール）、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、フラン、チオフェン等が挙げられ、中でも、オキサゾール、チアゾール、フラン、ピラゾール、イミダゾールまたは１，２，３−トリアゾールが好ましく、オキサゾール、チアゾール、フラン、ピラゾールまたはイミダゾールがより好ましく、オキサゾールが特に好ましい。
環Ｐで示される「さらに置換されていてもよい５員芳香族複素環」における「５員芳香族複素環」は、環Ａに加えて、置換可能な位置に１または２個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、Ｒ２で示される「置換基」として例示した「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したＣ３−１０シクロアルキル基等が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。
環Ｐは、好ましくは、５員芳香族複素環であり、より好ましくは、オキサゾール、チアゾール、フラン、ピラゾール、イミダゾールまたは１，２，３−トリアゾールであり、さらに好ましくは、オキサゾール、チアゾール、フラン、ピラゾールまたはイミダゾールであり、特に好ましくはオキサゾールである。
環Ｑは、さらに置換されていてもよい５ないし７員環を示す。
環Ｑで示される「さらに置換されていてもよい５ないし７員環」における「５ないし７員環」としては、ベンゼン、Ｃ５−７シクロアルカン、Ｃ５−７シクロアルケン、Ｃ５−７シクロアルカジエン、５ないし７芳香族複素環および５ないし７員非芳香族複素環が挙げられる。
「Ｃ５−７シクロアルカン」としては、シクロペンタン、シクロヘキサンおよびシクロヘプタンが挙げられ、好ましくは、シクロヘキサンである。
「Ｃ５−７シクロアルケン」としては、シクロペンテン、シクロヘキセンおよびシクロヘプテンが挙げられ、好ましくは、シクロヘキセンである。
「Ｃ５−７シクロアルカジエン」としては、２，４−シクロペンタジエン、２，４−シクロヘキサジエン、２，５−シクロヘキサジエン、２，４−シクロヘプタジエン、２，５−シクロヘプタジエン等が挙げられ、好ましくは、２，４−シクロヘキサジエン、２，５−シクロヘキサジエンであり、特に好ましくは、２，４−シクロヘキサジエンである。
「５ないし７芳香族複素環」としては、例えば、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール（１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，３，４−トリアゾール）、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、フラン、チオフェン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン等が挙げられ、好ましくは、６員含窒素芳香族複素環（好ましくは、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、より好ましくは、ピリジン、ピリミジン、さらに好ましくは、ピリジン）である。
「５ないし７員非芳香族複素環」としては、例えば、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、ヘキサメチレンイミン、オキサゾリジン、チアゾリジン、イミダゾリジン、オキサゾリン、チアゾリン、イミダゾリン、ジオキソール、ジオキソラン、ジヒドロオキサジアゾール、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、チオピラン、ジヒドロチオビラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロトリアゾール、テトラヒドロトリアゾール等が挙げられ、好ましくは、５または６員（好ましくは６員）含窒素非芳香族複素環（好ましくは、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリジン、特に好ましくは、テトラヒドロピリジン）である。
環Ｑで示される「さらに置換されていてもよい５ないし７員環」における「５ないし７員環」は、好ましくは、６員環であり、より好ましくは、ベンゼン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、２，４−シクロヘキサジエン、２，５−シクロヘキサジエン、６員含窒素芳香族複素環（好ましくは、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、より好ましくは、ピリジン、ピリミジン、特に好ましくは、ピリジン）または６員含窒素非芳香族複素環（好ましくは、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリジン、特に好ましくは、テトラヒドロピリジン）であり、さらに好ましくは、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、テトラヒドロピリジン、シクロヘキサン、シクロヘキセンまたは２，４−シクロヘキサジエンであり、特に好ましくは、ベンゼン、ピリジンまたはシクロヘキサンである。
環Ｑで示される「さらに置換されていてもよい５ないし７員環」における「５ないし７員環」は、基−Ｘ−に加えて、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、Ｒ２で示される「置換基」として例示した「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したＣ３−１０シクロアルキル基等が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。
環Ｑで示される「さらに置換されていてもよい５ないし７員環」における「５ないし７員環」のさらなる置換基は、好ましくは、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）である。
環Ｑは、好ましくは、さらに置換されていてもよい６員環である。
環Ｑは、より好ましくは、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）でそれぞれさらに置換されていてもよい、ベンゼン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、２，４−シクロヘキサジエン、２，５−シクロヘキサジエン、６員含窒素芳香族複素環（好ましくは、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、より好ましくは、ピリジン、ピリミジン、特に好ましくは、ピリジン）、または６員含窒素非芳香族複素環（好ましくは、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリジン、特に好ましくは、テトラヒドロピリジン）である。
環Ｑは、さらに好ましくは、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）でそれぞれさらに置換されていてもよい、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、テトラヒドロピリジン、シクロヘキサン、シクロヘキセンまたは２，４−シクロヘキサジエンである。
環Ｑは、特に好ましくは、１ないし３個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）でそれぞれさらに置換されていてもよい、ベンゼン、ピリジンまたはシクロヘキサンである。
ここで、式（Ｉ）中の
は、環Ｐと環Ｑとが縮合して、「さらに置換されていてもよい二環性複素環」を形成する。
例えば、環Ｐがオキサゾールを示し、かつ環Ｑがベンゼンを示す場合、環Ｐと環Ｑが縮合して形成する「さらに置換されていてもよい二環性複素環」として、
等が挙げられる。
環Ｐと環Ｑとが縮合して形成する「さらに置換されていてもよい二環性複素環」における「二環性複素環」の好適な具体例としては、
等が挙げられる。
環Ｐと環Ｑとが縮合して形成する「さらに置換されていてもよい二環性複素環」における「二環性複素環」は、基−Ｘ−および環Ａに加えて、環Ｐおよび環Ｑ上の置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、Ｒ２で示される「置換基」として例示した「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したＣ３−１０シクロアルキル基等が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。
環Ｐと環Ｑとで縮合して形成する「さらに置換されていてもよい二環性複素環」における「二環性複素環」のさらなる置換基としては、好ましくは、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）である。
環Ｐと環Ｑとが縮合して形成する「さらに置換されていてもよい二環性複素環」における「二環性複素環」としては、好ましくは、
等である。
環Ｐと環Ｑとが形成する「さらに置換されていてもよい二環性複素環」における「二環性複素環」としては、より好ましくは、
等である。
別の実施形態では、環Ｐと環Ｑとが縮合して形成する「さらに置換されていてもよい二環性複素環」における「二環性複素環」としては、より好ましくは、
等である。
環Ｐと環Ｑとが縮合して形成する「さらに置換されていてもよい二環性複素環」における「二環性複素環」としては、さらに好ましくは、
等である。
環Ｐと環Ｑとが縮合して形成する「さらに置換されていてもよい二環性複素環」における「二環性複素環」としては、特に好ましくは、
である。
環Ｐと環Ｑとが縮合して形成する「さらに置換されていてもよい二環性複素環」としては、好ましくは、環Ｑが、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）でそれぞれさらに置換されていてもよい、
等である。
環Ｐと環Ｑとが形成する「さらに置換されていてもよい二環性複素環」としては、より好ましくは、環Ｑが、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）でそれぞれさらに置換されていてもよい、
等である（中でも、好ましくは、環Ｐと環Ｑとが形成する「さらに置換されていてもよい二環性複素環」は、
等である。）。
別の実施形態では、環Ｐと環Ｑとが縮合して形成する「さらに置換されていてもよい二環性複素環」としては、より好ましくは、環Ｑが、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）でそれぞれさらに置換されていてもよい、
等である（中でも、好ましくは、環Ｐと環Ｑとが形成する「さらに置換されていてもよい二環性複素環」は、
等である。）。
環Ｐと環Ｑとが縮合して形成する「さらに置換されていてもよい二環性複素環」としては、さらに好ましくは、環Ｑが、１ないし３個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）でそれぞれさらに置換されていてもよい、
等である（中でも、好ましくは、環Ｐと環Ｑとが形成する「さらに置換されていてもよい二環性複素環」は、
等である。）。
環Ｐと環Ｑとが縮合して形成する「さらに置換されていてもよい二環性複素環」としては、特に好ましくは、環Ｑが、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）でさらに置換されていてもよい、
である（中でも、好ましくは、環Ｐと環Ｑとが形成する「さらに置換されていてもよい二環性複素環」は、
である。）。
環Ａは、さらに置換されていてもよい５または６員芳香環を示す。
環Ａで示される「さらに置換されていてもよい５または６員芳香環」における「５または６員芳香環」としては、ベンゼン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール（１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，３，４−トリアゾール）、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、フラン、チオフェン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン等が挙げられ、中でも、ベンゼン、ピリジン、イソオキサゾール、チオフェン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジンが好ましく、ベンゼン、ピリジン、ピリダジンがより好ましく、ベンゼン、ピリジンがさらに好ましい。
環Ａで示される「さらに置換されていてもよい５または６員芳香環」における「５または６員芳香環」は、基−Ｏ−Ｒ６および環Ｐに加えて、置換可能な位置に１ないし４個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、Ｒ２で示される「置換基」として例示した「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したＣ３−１０シクロアルキル基等が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。
環Ａで示される「さらに置換されていてもよい５または６員芳香環」における「５または６員芳香環」のさらなる置換基は、
好ましくは、
(1) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(2)(a) ヒドロキシ基、および
(b) ハロゲン原子（例、フッ素原子）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(3) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
(4) シアノ基、および
(5) Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）
から選択され、
より好ましくは、
(1) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(2) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、および
(3) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）
から選択され、
さらに好ましくは、
ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）およびＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）
から選択される。
環Ａは、好ましくは、
(1) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(2)(a) ヒドロキシ基、および
(b) ハロゲン原子（例、フッ素原子）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(3) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
(4) シアノ基、および
(5) Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）
から選ばれる１ないし４個の置換基でさらに置換されていてもよい５または６員芳香環（好ましくは、ベンゼン、ピリジン、イソオキサゾール、チオフェン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、より好ましくは、ベンゼン、ピリジン、ピリダジン、特に好ましくは、ベンゼン、ピリジン）である。
環Ａは、より好ましくは、
(1) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(2) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、および
(3) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）
から選ばれる１ないし４個の置換基でさらに置換されていてもよい５または６員芳香環（好ましくは、ベンゼン、ピリジン、イソオキサゾール、チオフェン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、より好ましくは、ベンゼン、ピリジン、ピリダジン、特に好ましくは、ベンゼン、ピリジン）である。
環Ａは、さらに好ましくは、
(1) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(2) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、および
(3) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）
から選ばれる１ないし４個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、ベンゼン、ピリジン、イソオキサゾール、チオフェン、ピリミジン、ピリダジンまたはピラジンである。
環Ａは、さらに一層好ましくは、
(1) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(2) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、および
(3) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）
から選ばれる１ないし４個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、ベンゼン、ピリジンまたはピリダジンである。
環Ａは、特に好ましくは、
(1) ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、および
(2) Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ、エトキシ）
から選ばれる１または２個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、ベンゼンまたはピリジンである。
化合物（Ｉ）の好適な例としては、以下の化合物が挙げられる。
［化合物Ａ］
Ｒ１が、
(1) −ＣＯＲ２（式中、Ｒ２が、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、または置換されていてもよいアミノ基である。）で表される基、または
(2) 置換されていてもよい５または６員芳香環基
であり；
Ｒ３が、１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、共に水素原子であり；
Ｒ６が、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり；
Ｘが、好ましくは、Ｏ、ＣＯ、ＣＲ５ａＲ５ｂ（Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、独立して、水素原子またはハロゲン原子（例、フッ素原子）である）、ＮＲ５ｃ（Ｒ５ｃは、水素原子またはＣ１−６アルキル基である）、Ｓ、ＳＯまたはＳ（Ｏ）２であり；
環Ｐが、５員芳香族複素環であり；
環Ｑが、さらに置換されていてもよい６員環であり；かつ
環Ａが、さらに置換されていてもよい５または６員芳香環である、化合物（Ｉ）。
［化合物Ａ−１］
Ｒ１が、
(1) −ＣＯＲ２（式中、Ｒ２が、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、または置換されていてもよい非芳香族複素環基である。）で表される基、または
(2) 置換されていてもよい５または６員芳香環基
であり；
Ｒ３が、１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、共に水素原子であり；
Ｒ６が、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり；
Ｘが、好ましくは、Ｏ、ＣＯ、ＣＲ５ａＲ５ｂ（Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、独立して、水素原子またはハロゲン原子（例、フッ素原子）である）、ＮＲ５ｃ（Ｒ５ｃは、水素原子またはＣ１−６アルキル基である）、Ｓ、ＳＯまたはＳ（Ｏ）２であり；
環Ｐが、５員芳香族複素環であり；
環Ｑが、さらに置換されていてもよい６員環であり；かつ
環Ａが、さらに置換されていてもよい５または６員芳香環である、化合物（Ｉ）。
［化合物Ａ−２］
Ｒ１が、
(1) −ＣＯＲ２（式中、Ｒ２が、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい非芳香族複素環基、または置換されていてもよい芳香族複素環基である。）で表される基、または
(2) 置換されていてもよい５または６員芳香環基
であり；
Ｒ３が、１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、独立して、水素原子または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ６が、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり；
Ｘが、好ましくは、Ｏ、ＣＯ、ＣＲ５ａＲ５ｂ（Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、独立して、水素原子またはハロゲン原子（例、フッ素原子）である）、ＮＲ５ｃ（Ｒ５ｃは、水素原子またはＣ１−６アルキル基である）、Ｓ、ＳＯまたはＳ（Ｏ）２であり；
環Ｐが、５員芳香族複素環であり；
環Ｑが、さらに置換されていてもよい６員環であり；かつ
環Ａが、さらに置換されていてもよい５または６員芳香環である、化合物（Ｉ）。
［化合物Ｂ］
Ｒ１が、
(1) −ＣＯＲ２（式中、Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）でモノまたはジ置換されていていもよいアミノ基である。）で表される基、または
(2) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５員芳香族複素環基（例、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、好ましくはイソオキサゾリル）
であり；
Ｒ３が、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、共に水素原子であり；
Ｒ６が、
(a) １ないし５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(b) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(c) ヒドロキシ基、および
(d) Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル）であり；
Ｘが、Ｏ、ＣＯ、ＣＨ２、ＮＨ、Ｓ、ＳＯまたはＳ（Ｏ）２であり；
環Ｐが、オキサゾール、チアゾール、フラン、ピラゾール、イミダゾールまたは１，２，３−トリアゾールであり；
環Ｑが、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）でそれぞれさらに置換されていてもよい、ベンゼン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、２，４−シクロヘキサジエン、２，５−シクロヘキサジエン、６員含窒素芳香族複素環（好ましくは、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、特に好ましくは、ピリジン）または６員含窒素非芳香族複素環（好ましくは、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリジン、特に好ましくは、テトラヒドロピリジン）であり；かつ
環Ａが、
(1) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(2) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(3) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし４個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、ベンゼン、ピリジンまたはイソオキサゾールである、化合物（Ｉ）。
［化合物Ｂ−１］
Ｒ１が、
(1) −ＣＯＲ２（式中、Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）でモノまたはジ置換されていていもよいアミノ基、または４ないし７員単環式非芳香族複素環基（例、アゼチジニル）である。）で表される基、または
(2) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５員芳香族複素環基（例、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、好ましくはイソオキサゾリル）
であり；
Ｒ３が、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、共に水素原子であり；
Ｒ６が、
(a) １ないし５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(b) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(c) ヒドロキシ基、および
(d) Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル）であり；
Ｘが、Ｏ、ＣＯ、ＣＨ２、ＮＨ、Ｓ、ＳＯまたはＳ（Ｏ）２であり；
環Ｐが、オキサゾール、チアゾール、フラン、ピラゾール、イミダゾールまたは１，２，３−トリアゾールであり；
環Ｑが、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）でそれぞれさらに置換されていてもよい、ベンゼン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、２，４−シクロヘキサジエン、２，５−シクロヘキサジエン、６員含窒素芳香族複素環（好ましくは、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、特に好ましくは、ピリジン）または６員含窒素非芳香族複素環（好ましくは、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリジン、特に好ましくは、テトラヒドロピリジン）であり；かつ
環Ａが、
(1) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(2) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(3) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし４個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、ベンゼン、ピリジン、イソオキサゾールまたはチオフェンである、化合物（Ｉ）。
［化合物Ｂ−２］
Ｒ１が、
(1) −ＣＯＲ２（式中、Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）でモノまたはジ置換されていていもよいアミノ基、４ないし７員単環式非芳香族複素環基（例、アゼチジニル）、または５ないし７員単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル）である。）で表される基；または
(2) １ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい５員芳香族複素環基（例、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、好ましくはイソオキサゾリル）であり；
Ｒ３が、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ６が、
(a)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）、
(b) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(c) ヒドロキシ基、
(d) Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(e) シアノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル）であり；
Ｘが、Ｏ、ＣＯ、ＣＨ２、ＮＨ、Ｓ、ＳＯまたはＳ（Ｏ）２であり；
環Ｐが、オキサゾール、チアゾール、フラン、ピラゾール、イミダゾールまたは１，２，３−トリアゾールであり；
環Ｑが、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）でそれぞれさらに置換されていてもよい、ベンゼン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、２，４−シクロヘキサジエン、２，５−シクロヘキサジエン、６員含窒素芳香族複素環（好ましくは、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、より好ましくは、ピリジン、ピリミジン、特に好ましくは、ピリジン）、または６員含窒素非芳香族複素環（好ましくは、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリジン、特に好ましくは、テトラヒドロピリジン）であり；かつ
環Ａが、
(1) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(2)(a) ヒドロキシ基、および
(b) ハロゲン原子（例、フッ素原子）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(3) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
(4) シアノ基、および
(5) Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）
から選ばれる１ないし４個の置換基でさらに置換されていてもよい５または６員芳香環（好ましくは、ベンゼン、ピリジン、イソオキサゾール、チオフェン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、より好ましくは、ベンゼン、ピリジン、ピリダジン、特に好ましくは、ベンゼン、ピリジン）である、化合物（Ｉ）。
［化合物Ｃ］
Ｒ１が、−ＣＯＲ２（式中、Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）でモノまたはジ置換されていていもよいアミノ基である。）で表される基であり；
Ｒ３が、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、共に水素原子であり；
Ｒ６が、
(a) １ないし５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(b) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(c) ヒドロキシ基、および
(d) Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル）であり；
Ｘが、Ｏ、ＣＯまたはＣＨ２であり；
環Ｐが、オキサゾール、フラン、ピラゾールまたはイミダゾールであり；
環Ｑが、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）でそれぞれさらに置換されていてもよい、ベンゼン、ピリジン、テトラヒドロピリジン、シクロヘキサン、シクロヘキセンまたは２，４−シクロヘキサジエンであり；
（好ましくは、環Ｐと環Ｑとで、環Ｑが、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）でそれぞれさらに置換されていてもよい、
を形成する。）；かつ
環Ａが、
(1) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(2) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(3) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし４個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、ベンゼン、ピリジンまたはイソオキサゾールである、化合物（Ｉ）。
［化合物Ｃ−１］
Ｒ１が、−ＣＯＲ２（式中、Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）でモノまたはジ置換されていていもよいアミノ基、または４ないし７員単環式非芳香族複素環基（例、アゼチジニル）である。）で表される基であり；
Ｒ３が、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、共に水素原子であり；
Ｒ６が、
(a) １ないし５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(b) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(c) ヒドロキシ基、および
(d) Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル）であり；
Ｘが、Ｏ、ＣＯまたはＣＨ２であり；
環Ｐが、オキサゾール、フラン、ピラゾールまたはイミダゾールであり；
環Ｑが、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）でそれぞれさらに置換されていてもよい、ベンゼン、ピリジン、テトラヒドロピリジン、シクロヘキサン、シクロヘキセンまたは２，４−シクロヘキサジエンであり；
（好ましくは、環Ｐと環Ｑとで、環Ｑが、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）でそれぞれさらに置換されていてもよい、
を形成する。）；かつ
環Ａが、
(1) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(2) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
(3) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし４個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、ベンゼン、ピリジン、イソオキサゾールまたはチオフェンである、化合物（Ｉ）。
［化合物Ｃ−２］
Ｒ１が、−ＣＯＲ２（式中、Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）でモノまたはジ置換されていていもよいアミノ基、４ないし７員単環式非芳香族複素環基（例、アゼチジニル）、または５ないし７員単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル）である。）で表される基であり；
Ｒ３が、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ６が、
(a)(i) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(ii) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
から選ばれる１ないし５個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）、
(b) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(c) ヒドロキシ基、
(d) Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(e) シアノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル）であり；
Ｘが、Ｏ、ＣＯまたはＣＨ２であり；
環Ｐが、オキサゾール、チアゾール、フラン、ピラゾールまたはイミダゾールであり；
環Ｑが、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）でそれぞれさらに置換されていてもよい、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、テトラヒドロピリジン、シクロヘキサン、シクロヘキセンまたは２，４−シクロヘキサジエンであり；
（好ましくは、環Ｐと環Ｑとで、環Ｑが、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）でそれぞれさらに置換されていてもよい、
を形成する。）；かつ
環Ａが、
(1) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(2)(a) ヒドロキシ基、および
(b) ハロゲン原子（例、フッ素原子）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、
(3) １ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
(4) シアノ基、および
(5) Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）
から選ばれる１ないし４個の置換基でさらに置換されていてもよい５または６員芳香環（好ましくは、ベンゼン、ピリジン、イソオキサゾール、チオフェン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、より好ましくは、ベンゼン、ピリジン、ピリダジン、特に好ましくは、ベンゼン、ピリジン）である、化合物（Ｉ）。
［化合物Ｄ−１］
Ｒ１が、−ＣＯＲ２（式中、Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）である。）で表される基であり；
Ｒ３が、Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）であり；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、共に水素原子であり；
Ｒ６が、１ないし３個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル）で置換されたＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）であり；
Ｘが、Ｏであり；
環Ｐが、オキサゾールであり；
環Ｑが、１ないし３個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）でそれぞれさらに置換されていてもよい、ベンゼン、ピリジンまたはシクロヘキサンであり；
環Ｐと環Ｑとで、環Ｑが、１ないし３個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）でそれぞれさらに置換されていてもよい、
を形成し、かつ
環Ａが、
(1) ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子、塩素原子）、および
(2) Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）
から選ばれる１または２個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、ベンゼンまたはピリジンである、化合物（Ｉ）。
［化合物Ｅ−１］
環Ｐと環Ｑとで、
を形成する、上記［化合物Ｄ−１］。
［化合物Ｆ］
Ｒ１が、−ＣＯＲ２（式中、Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、またはＣ１−６アルキル基（例、メチル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基である。）で表される基であり；
Ｒ３が、１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、共に水素原子であり；
Ｒ６が、
(a) １ないし５個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、
(b) ハロゲン原子（例、フッ素原子）、
(c) ヒドロキシ基、および
(d) Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル）であり；
Ｘが、Ｏ、ＣＯまたはＣＨ２であり；
環Ｐと環Ｑが、
を形成し；かつ
環Ａが、
(1) ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(2) Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル）、および
(3) Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）
から選ばれる１ないし４個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、ベンゼン、ピリジンまたはピリダジンである、化合物（Ｉ）。
式（Ｉ）で表される化合物の塩としては、薬理学的に許容される塩が好ましく、このような塩としては、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩；アンモニウム塩等が挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン［トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン］、tert−ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、塩化水素、臭化水素、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
化合物（Ｉ）は、プロドラッグとして用いてもよい。
化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物である。
化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、
化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化またはリン酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化またはtert−ブチル化された化合物）；
化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアシル化、アルキル化、リン酸化またはホウ酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化またはジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物）；
化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエステル化またはアミド化された化合物（例、化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化またはメチルアミド化された化合物）
等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、廣川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
本明細書において、プロドラッグは塩を形成していてもよく、かかる塩としては、前述の式（Ｉ）で示される化合物の塩として例示したものが挙げられる。
また、化合物（Ｉ）は、同位元素（例、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、３５Ｓ、１２５Ｉ）等で標識されていてもよい。
同位元素で標識または置換された化合物（Ｉ）は、例えば、陽電子断層法（Positron Emission Tomography：PET）において使用するトレーサー（PETトレーサー）として用いることができ、医療診断などの分野において有用である。 さらに、化合物（Ｉ）は、水和物であっても、非水和物であっても、無溶媒和物であっても、溶媒和物であってもよい。
さらに、１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も、化合物（Ｉ）に包含される。
さらに、化合物（Ｉ）は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等）を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグ（以下、単に本発明化合物と略記することがある）は、毒性が低く、そのまま、または薬理学的に許容し得る担体等と混合して医薬組成物（本明細書中、「本発明の医薬」と略記することがある）とすることにより、哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル）に対して、後述する各種疾患の予防または治療剤として用いることができる。
ここにおいて、薬理学的に許容し得る担体としては、製剤素材として慣用の各種有機または無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用いることもできる。
賦形剤の好適な例としては、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムが挙げられる。
滑沢剤の好適な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカが挙げられる。
結合剤の好適な例としては、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンが挙げられる。
崩壊剤の好適な例としては、乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。
溶剤の好適な例としては、注射用水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油が挙げられる。
溶解補助剤の好適な例としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウムが挙げられる。
懸濁化剤の好適な例としては、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子；ポリソルベート類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が挙げられる。
等張化剤の好適な例としては、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、ブドウ糖が挙げられる。
緩衝剤の好適な例としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液が挙げられる。
無痛化剤の好適な例としては、ベンジルアルコールが挙げられる。
防腐剤の好適な例としては、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸が挙げられる。
抗酸化剤の好適な例としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩等が挙げられる。
着色剤の好適な例としては、水溶性食用タール色素（例、食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号等の食用色素）、水不溶性レーキ色素（例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例、β−カロチン、クロロフィル、ベンガラ）が挙げられる。
甘味剤の好適な例としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアが挙げられる。
本発明の医薬の剤形としては、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠等を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、エアゾール剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）、注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤）、点滴剤、経皮吸収型製剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、坐剤（例、肛門坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等が挙げられ、これらは経口的または非経口的（例、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位等への投与および直接的な病巣への投与）に投与される。
これらの製剤は、速放性製剤または徐放性製剤等の放出制御製剤（例、徐放性マイクロカプセル）であってもよい。
本発明の医薬は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば、日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。
なお、本発明の医薬中の本発明化合物の含量は、剤形、本発明化合物の投与量等により異なるが、例えば、約０．１〜１００重量％である。
経口剤を製造する際には、必要により、味のマスキング、腸溶性または持続性を目的として、コーティングを行ってもよい。
コーティングに用いられるコーティング基剤としては、例えば、糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤が挙げられる。
糖衣基剤としては、白糖が用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナバロウ等から選ばれる１種または２種以上を併用してもよい。
水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース等のセルロース系高分子；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ〔オイドラギットＥ（商品名）〕、ポリビニルピロリドン等の合成高分子；プルラン等の多糖類が挙げられる。
腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース アセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース等のセルロース系高分子；メタアクリル酸コポリマーＬ〔オイドラギットＬ（商品名）〕、メタアクリル酸コポリマーＬＤ〔オイドラギットＬ−３０Ｄ５５（商品名）〕、メタアクリル酸コポリマーＳ〔オイドラギットＳ（商品名）〕等のアクリル酸系高分子；セラック等の天然物が挙げられる。
徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えば、エチルセルロース等のセルロース系高分子；アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ〔オイドラギットＲＳ（商品名）〕、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットＮＥ（商品名）〕等のアクリル酸系高分子が挙げられる。
上記したコーティング基剤は、その２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、コーティングの際に、例えば、酸化チタン、三二酸化鉄等のような遮光剤を用いてもよい。
本発明化合物は、毒性（例、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、肺毒性、癌原性）が低く、副作用も少なく、哺乳動物に対し、各種疾患の予防または治療剤、または診断薬として用いることができる。
本発明化合物は、優れたＡＣＣ（アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ）阻害作用を有し、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤として有用である。ここで、ＡＣＣとしては、例えば、肝臓、脂肪組織、膵臓特異的アイソザイム（ACC1）；筋肉特異的アイソザイム（ACC2）が挙げられる。本発明化合物は、特にACC2に対して選択的な阻害作用を有する。
また本発明化合物は、代謝安定性に優れ、例えば、化合物の半減期が長い、生体内で代謝され難い等の利点を有する。
さらに本発明化合物は、体内動態（例、経口吸収性、バイオアベイラビリティー）に優れている。
本発明化合物は、肥満症、糖尿病（例、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病、肥満型糖尿病）、高脂血症（例、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、高ＬＤＬコレステロール血症、低ＨＤＬコレステロール血症、食後高脂血症）、高血圧症、心不全、糖尿病性合併症［例、神経障害、腎症、網膜症、糖尿病性心筋症、白内障、大血管障害、骨減少症、糖尿病性高浸透圧昏睡、感染症（例、呼吸器感染症、尿路感染症、消化器感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症）、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴覚の低下、脳血管障害、末梢血行障害］、メタボリックシンドローム（高トリグリセライド（ＴＧ）血症、低ＨＤＬコレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）血症、高血圧症、腹部肥満および耐糖能不全から選ばれる３つ以上を保有する病態）、筋肉減少症、または癌等の予防・治療剤として用いることができる。
糖尿病の判定基準については、１９９９年に日本糖尿病学会から新たな判定基準が報告されている。
この報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上、随時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上のいずれかを示す状態である。また、上記糖尿病に該当せず、かつ、「空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ未満または７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態」（正常型）でない状態を、「境界型」と呼ぶ。
また、糖尿病の判定基準については、１９９７年にＡＤＡ（米国糖尿病学会）から、１９９８年にＷＨＯ（世界保健機関）から、新たな判定基準が報告されている。
これらの報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上であり、かつ、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上を示す状態である。
また、上記報告によれば、耐糖能不全とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ未満であり、かつ、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ以上２００ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態である。さらに、ＡＤＡの報告によれば、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ以上１２６ｍｇ／ｄｌ未満の状態をＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）と呼ぶ。一方、ＷＨＯの報告によれば、該ＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）のうち、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満である状態をＩＦＧ（Impaired Fasting Glycemia）と呼ぶ。
本発明化合物は、上記した新たな判定基準により決定される糖尿病、境界型、耐糖能不全、ＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）およびＩＦＧ（Impaired Fasting Glycemia）の予防・治療剤としても用いられる。さらに、本発明化合物は、境界型、耐糖能不全、ＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）またはＩＦＧ（Impaired Fasting Glycemia）から糖尿病への進展を防止することもできる。
本発明化合物は体重増加を抑制する作用を有していることから、哺乳動物に対し体重増加抑制剤として使用することができる。適用対象の哺乳動物は体重増加を回避したい哺乳動物であればよく、遺伝的に体重増加のリスクを有している哺乳動物であってもよいし、糖尿病、高血圧症および／または高脂血症等の生活習慣病を患っている哺乳動物であってもよい。体重増加は食事摂取の過多または栄養バランスを欠いた食生活に起因するものであってもよいし、併用薬剤（例えば、トログリタゾン、ロシグリタゾン、エングリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン等のＰＰＡＲγアゴニスト様作用を有するインスリン抵抗性改善剤等）に由来する体重増加であってもよい。また、体重増加は肥満症に至る前の体重増加であってもよいし、肥満患者の体重増加であってもよい。ここで、肥満症とは、日本人ではＢＭＩ（ボディー・マス・インデックス：体重（ｋｇ）÷［身長（ｍ）］２）が２５以上（日本肥満学会の基準による）、欧米人ではＢＭＩが３０以上（WHOの基準による）と定義される。
本発明化合物は、代謝症候群（メタボリックシンドローム）の予防・治療剤としても有用である。代謝症候群の患者では、単一の生活習慣病を発症している患者に比べて心血管系疾患を発症する率が著しく高いことから、代謝症候群を予防・治療することは心血管系疾患を予防するために極めて重要である。
代謝症候群の判定基準が、1999年にWHOから、2001年にNCEPから発表されている。WHOの判定基準によれば、高インスリン血症または耐糖能異常を基本条件に、内臓肥満、異常脂質血症（高ＴＧまたは低ＨＤＬ）、高血圧のうち２つ以上を持つ場合に代謝症候群と診断される（World Health Organization: Definition, Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and Its Complications. Part I: Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus, World Health Organization, Geneva, 1999)。米国の虚血性心疾患の管理指標であるNational Cholesterol Education Program のAdult Treatment Panel IIIの判定基準によれば、内臓肥満、高中性脂肪血症、低ＨＤＬコレステロール血症、高血圧、耐糖能異常のうち３つ以上を持つ場合に代謝症候群と診断される（National Cholesterol Education Program: Executive Summary of the Third Report of National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adults Treatment Panel III). The Journal of the American Medical Association, Vol. 285, 2486-2497, 2001）。
本発明化合物は、例えば、骨粗鬆症、悪液質（例、癌性悪液質、結核性悪液質、糖尿病性悪液質、血液疾患性悪液質、内分泌疾患性悪液質、感染症性悪液質または後天性免疫不全症候群による悪液質）、脂肪肝、多嚢胞性卵巣症候群、腎臓疾患（例、糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末期腎臓疾患）、筋ジストロフィー、心筋梗塞、狭心症、脳血管障害（例、脳梗塞、脳卒中）、アルツハイマー病、パーキンソン病、不安症、痴呆症、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、高インスリン血症、高インスリン血症における知覚障害、急性または慢性下痢、炎症性疾患（例、慢性関節リウマチ、変形性脊椎炎、変形性関節炎、腰痛、痛風、手術または外傷後の炎症、腫脹、神経痛、咽喉頭炎、膀胱炎、肝炎（非アルコール性脂肪性肝炎を含む）、肺炎、膵炎、腸炎、炎症性腸疾患（炎症性大腸疾患を含む）、潰瘍性大腸炎、胃粘膜損傷（アスピリンにより引き起こされた胃粘膜損傷を含む））、小腸粘膜損傷、吸収不良、精巣機能障害、内臓肥満症候群、筋肉減少症の予防・治療剤としても用いることができる。
更に、本発明化合物は、種々の癌（なかでも乳癌（例えば、浸潤性乳管癌、非浸潤性乳管癌、炎症性乳癌等）、前立腺癌（例えば、ホルモン依存性前立腺癌、ホルモン非依存性前立腺癌等）、膵癌（例えば、膵管癌等）、胃癌（例えば、乳頭腺癌、粘液性腺癌、腺扁平上皮癌等）、肺癌（例えば、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、悪性中皮腫等）、結腸癌（例えば、消化管間質腫瘍等）、直腸癌（例えば、消化管間質腫瘍等）、大腸癌（例えば、家族性大腸癌、遺伝性非ポリポーシス大腸癌、消化管間質腫瘍等）、小腸癌（例えば、非ホジキンリンパ腫、消化管間質腫瘍等）、食道癌、十二指腸癌、舌癌、咽頭癌（例えば、上咽頭癌、中咽頭癌、下咽頭癌等）、唾液腺癌、脳腫瘍（例えば、松果体星細胞腫瘍、毛様細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、退形成性星細胞腫等）、神経鞘腫、肝臓癌（例えば、原発性肝癌、肝外胆管癌等）、腎臓癌（例えば、腎細胞癌、腎盂と尿管の移行上皮癌等）、胆管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、卵巣癌（例えば、上皮性卵巣癌、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣性胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍等）、膀胱癌、尿道癌、皮膚癌（例えば、眼内（眼）黒色腫、メルケル細胞癌等）、血管腫、悪性リンパ腫、悪性黒色腫、甲状腺癌（例えば、甲状腺髄様癌等）、副甲状腺癌、鼻腔癌、副鼻腔癌、骨腫瘍（例えば、骨肉腫、ユーイング腫瘍、子宮肉腫、軟部組織肉腫等）、血管線維腫、網膜肉腫、陰茎癌、精巣腫瘍、小児固形癌（例えば、ウィルムス腫瘍、小児腎腫瘍等）、カポジ肉腫、ＡＩＤＳに起因するカポジ肉腫、上顎洞腫瘍、線維性組織球腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、白血病（例えば、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病等）等）の予防・治療剤としても用いることができる。
本発明化合物は、上記した各種疾患（例、心筋梗塞等の心血管イベント）の２次予防および進展抑制にも用いられる。
本発明化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状等によっても異なるが、例えば、成人の肥満患者に経口投与する場合、通常１回量として約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０５〜３０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは０．５〜１０ｍｇ／ｋｇ体重であり、この量を１日１回〜３回投与するのが望ましい。
本発明化合物は、該化合物の作用の増強または該化合物の投与量の低減等を目的として、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、抗血栓剤等の薬剤（以下、併用薬剤と略記する）と組み合わせて用いることができる。この際、本発明化合物と併用薬剤の投与時期は限定されず、これらの併用薬剤は低分子化合物であってもよく、また高分子のタンパク質、ポリペプチド、抗体、ワクチン等であってもよい。これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。さらに、本発明化合物と併用薬剤とは、それぞれの活性成分を含む２種類の製剤として投与されてもよいし、両方の活性成分を含む単一の製剤として投与されてもよい。
併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１００重量部用いればよい。
糖尿病治療剤としては、例えば、インスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌またはイーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、INS-1）、経口インスリン製剤）、インスリン抵抗性改善剤（例、ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは塩酸塩）、ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくはマレイン酸塩）、メタグリダセン(Metaglidasen)、AMG-131、バラグリタゾン（Balaglitazone）、MBX-2044、リボグリタゾン（Rivoglitazone）、アレグリタザール（Aleglitazar）、チグリタザール（Chiglitazar）、ロベグリタゾン（Lobeglitazone）、PLX-204、PN-2034、GFT-505、THR-0921、WO2007/013694、WO2007/018314、WO2008/093639またはWO2008/099794記載の化合物）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート）、ビグアナイド剤（例、メトホルミン、ブホルミンまたはその塩（例、塩酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩））、インスリン分泌促進剤［スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール）、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物］、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、アログリプチン(Alogliptin)、ヴィルダグリプチン(Vildagliptin)、シタグリプチン(Sitagliptin)、サクサグリプチン(Saxagliptin)、BI1356、GRC8200、MP-513、PF-00734200、PHX1149、SK-0403、ALS2-0426、TA-6666、TS-021、KRP-104、2-[[6-[(3R)-3-アミノ-1-ピペリジニル]-3,4-ジヒドロ-3-メチル-2,4-ジオキソ-1(2H)-ピリミジニル]メチル]-4-フルオロベンゾニトリルまたはその塩）、β３アゴニスト（例、N-5984）、ＧＰＲ４０アゴニスト（例、WO2004/041266、WO2004/106276、WO2005/063729、WO2005/063725、WO2005/087710、WO2005/095338、WO2007/013689またはWO2008/001931記載の化合物）、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト［例、GLP-1、GLP-1MR剤、リラグルチド（Liraglutide）、エキセナチド（Exenatide）、AVE-0010、BIM-51077、Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2、CJC-1131、Albiglutide］、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤、FBPase阻害薬）、ＳＧＬＴ２（sodium-glucose cotransporter 2）阻害剤（例、Depagliflozin、AVE2268、TS-033、YM543、TA-7284、Remogliflozin、ASP1941）、ＳＧＬＴ１阻害薬、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、BVT-3498）、アジポネクチンまたはその作動薬、ＩＫＫ阻害薬（例、AS-2868）、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬、グルコキナーゼ活性化薬（例、Piragliatin、AZD1656、AZD6370、TTP-355、WO2006/112549、WO2007/028135、WO2008/047821、WO2008/050821、WO2008/136428またはWO2008/156757記載の化合物）、ＧＩＰ（Glucose-dependent insulinotropic peptide）等が挙げられる。
糖尿病性合併症治療剤としては、例えば、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゾポルレスタット、フィダレスタット、ＣＴ−１１２、ラニレスタット（AS-3201）、リドレスタット）、神経栄養因子およびその増加薬（例、ＮＧＦ、ＮＴ−３、ＢＤＮＦ、WO01/14372に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤（例えば、４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−［３−（２−メチルフェノキシ）プロピル］オキサゾール）、WO2004/039365記載の化合物）、神経再生促進薬（例、Ｙ−１２８）、ＰＫＣ阻害剤（例、ルボキシスタウリン メシレート(ruboxistaurin mesylate)）、ＡＧＥ阻害剤（例、ALT946、ピラトキサチン、N-フェナシルチアゾリウム ブロマイド（ALT766）、ALT-711、EXO-226、ピリドリン（Pyridorin）、ピリドキサミン）、GABA受容体作動薬（例、ギャバペンチン、プレギャバリン）、セロトニン・ノルアドレナリン再取込み阻害薬（例、デュロキセチン）、ナトリウムチャンネル阻害薬（例、ラコサミド）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン）、ソマトスタチン受容体作動薬（例、BIM23190）、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ-1（ASK-1）阻害薬等が挙げられる。
高脂血症治療剤としては、例えば、スタチン系化合物（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチンまたはその塩（例、ナトリウム塩、カルシウム塩））、スクアレン合成酵素阻害剤（例、WO97/10224に記載の化合物、例えば、Ｎ−［［(3R,5S)-1-(3-アセトキシ-2,2-ジメチルプロピル)-7-クロロ-5-(2,3-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル］アセチル］ピペリジン-4-酢酸）、フィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート）、陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミン）、プロブコール、ニコチン酸系薬剤（例、ニコモール(nicomol)、ニセリトロール(niceritrol)、ナイアスパン（niaspan））、イコサペント酸エチル、植物ステロール（例、ソイステロール(soysterol)、ガンマオリザノール(γ−oryzanol)）、コレステロール吸収阻害剤 (例、ゼチア)、CETP阻害剤(例、ダルセトラピブ（dalcetrapib）、アナセトラピブ（anacetrapib））、ω-3脂肪酸製剤（例、ω-3-acid ethyl esters 90）等が挙げられる。
降圧剤としては、例えば、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル等）、アンジオテンシンII拮抗剤（例、カンデサルタン シレキセチル、カンデサルタン、ロサルタン、ロサルタン カリウム、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、オルメサルタン、オルメサルタン メドキソミル、アジルサルタン、アジルサルタン メドキソミル）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン、アムロジピン、シニルジピン等）、βブロッカー（例、メトプロロール、アテノロール、プロプラノロール、カルベジロール、ピンドロール）、クロニジン等が挙げられる。
抗肥満剤としては、例えば、モノアミン取り込み阻害薬（例、フェンテルミン、シブトラミン、マジンドール、フロキセチン、テソフェンシン）、セロトニン２Ｃ受容体作動薬(例、ロルカセリン)、セロトニン６受容体拮抗薬、ヒスタミンＨ３受容体、GABA調節薬（例、トピラメイト）、MCH受容体拮抗薬（例、SB-568849；SNAP-7941；WO01/82925またはWO01/87834に記載の化合物）、ニューロペプチドY拮抗薬（例、ベルネペリット）、カンナビノイド受容体拮抗薬（例、リモナバン、タラナバン）、グレリン拮抗薬、グレリン受容体拮抗薬、グレリンアシル化酵素阻害薬、オピオイド受容体拮抗薬（例、GSK-1521498）、オレキシン受容体拮抗薬、メラノコルチン4受容体作動薬、11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、AZD-4017）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット、セティリスタット（cetilistat））、β３アゴニスト（例、N-5984）、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１（DGAT1）阻害薬、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ACC）阻害薬、ステアリン酸CoA脱飽和酵素阻害、ミクロソームトリグリセリド転送蛋白阻害薬（例、R-256918）、Na-グルコース共輸送担体阻害薬（例、JNJ-28431754、レモグリフロジン）、NFκ阻害（例、HE-3286）、PPARアゴニスト（例、GFT-505、DRF-11605）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム、トロダスケミン（Trodusquemin））、GPR119作動薬（例、PSN-821）、グルコキナーゼ活性化薬（例、AZD-1656）、レプチン、レプチン誘導体（例、メトレレプチン）、CNTF（毛様体神経栄養因子）、BDNF（脳由来神経栄養因子）、コレシストキニンアゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１（GLP-1）製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物GLP-1製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトGLP-1製剤；GLP-1のフラグメントまたは誘導体（例、エクセナチド、リラグルチド））、アミリン製剤（例、プラムリンタイド、AC-2307）、ニューロペプチドＹアゴニスト（例、PYY3-36、PYY3-36の誘導体、オビネプタイド、TM-30339、TM-30335）、オキシントモジュリン製剤：FGF21製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物FGF21製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトFGF21製剤；FGF21のフラグメントまたは誘導体））、ナルトレキソン塩酸塩徐放製剤とブプロピオン塩酸塩徐放製剤の合剤、摂食抑制薬（例、P-57）等が挙げられる。
利尿剤としては、例えば、キサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチアジド、ポリチアジド、メチクロチアジド）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。
抗血栓剤としては、例えば、ヘパリン（例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、エノキサパリンナトリウム(enoxaparin sodium)、ダルテパリンナトリウム(dalteparinsodium)）、ワルファリン（例、ワルファリンカリウム）、抗トロンビン薬（例、アルガトロバン(argatroban)、ダビガトラン（dabigatran））、血栓溶解薬（例、ウロキナーゼ(urokinase)、チソキナーゼ(tisokinase)、アルテプラーゼ(alteplase)、ナテプラーゼ(nateplase)、モンテプラーゼ(monteplase)、パミテプラーゼ(pamiteplase)）、血小板凝集抑制薬（例、塩酸チクロピジン(ticlopidine hydrochloride)、クロピドグレル、E5555、SHC530348、シロスタゾール(cilostazol)、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム(beraprost sodium)、塩酸サルポグレラート(sarpogrelate hydrochloride)、プラスグレル(prasugrel)、E5555、SHC530348）、FXa阻害薬（例、リバロキサバン（rivaroxaban）、アピキサバン（apixaban）、エドキサバン(edoxaban)、YM150、WO02/06234、WO2004/048363、WO2005/030740、WO2005/058823またはWO2005/113504記載の化合物）等が挙げられる。
前記した併用薬剤の投与時期は限定されず、本発明化合物と併用薬剤とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
併用薬剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明化合物と併用薬剤とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、
１）本発明化合物と併用薬剤とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、
２）本発明化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、
３）本発明化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、
４）本発明化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、
５）本発明化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明化合物、併用薬剤の順序での投与、または逆の順序での投与）等が挙げられる。
本発明化合物と併用薬剤との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
以下、本発明化合物の製造法について説明する。
化合物（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉ−３）および（Ｉ−４）の製造法の例として、代表的な製造法を以下に述べるが、製造法はこれらに限定されない。化合物（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−３）および（Ｉ−４）は下記の反応式１、２、１２、１３および１５で示される方法またはそれに準じた方法等により製造することもできる。なお、化合物（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉ−３）および（Ｉ−４）はすべて化合物（Ｉ）に包含される。
以下の反応式において、各原料化合物は反応を阻害しないのであれば、塩を形成していてもよく、かかる塩としては、前述の式（Ｉ）で示される化合物の塩として例示したものが用いられる。
原料化合物は具体的製法を述べない場合、市販されているものを容易に入手できるか、または自体公知の方法、またはそれに準ずる方法に従って製造することができる。
各反応の生成物は反応混合物のまま、または粗生成物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーおよびＨＰＬＣ等の分離手段により精製することができる。また、生成物が立体異性体の混合物である場合、ジアステレオマー塩法、クロマトグラフィー、ＨＰＬＣあるいはＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）等の分離手段により精製することができる。例えば、実施例に記載の方法、またはそれに準じた方法等により行うことができる。
以下の反応式において、アルキル化反応、加水分解反応、アミノ化反応、エステル化反応、アミド化反応、エーテル化反応、酸化反応、還元反応等を行う場合、これらの反応は、自体公知の方法に従って行われる。このような方法としては、例えば、オーガニック ファンクショナル グループ プレパレーションズ（ＯＲＧＡＮＩＣ ＦＵＮＣＴＩＯＮＡＬ ＧＲＯＵＰ ＰＲＥＰＡＲＡＴＩＯＮＳ）第２版、アカデミックプレス社（ＡＣＡＤＥＭＩＣ ＰＲＥＳＳ， ＩＮＣ．）１９８９年刊；コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．，１９８９年刊等に記載の方法等が挙げられる。
以下の反応で用いられる、総称で示される溶媒の説明を示す。
「ニトリル系溶媒」としては、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル等が挙げられる。
「アミド系溶媒」としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等が挙げられる。
「ハロゲン化炭化水素系溶媒」としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素等が挙げられる。
「エーテル系溶媒」としては、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等が挙げられる。
「芳香族系溶媒」としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、（トリフルオロメチル）ベンゼン、ピリジン等が挙げられる。
「脂肪族炭化水素系溶媒」としては、例えば、ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサン等が挙げられる。
「スルホキシド系溶媒」としては、例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等が挙げられる。
「アルコール系溶媒」としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等が挙げられる。
「エステル系溶媒」としては、例えば、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。
「ケトン系溶媒」としては、例えば、アセトン、メチルエチルケトン等が挙げられる。
「有機酸系溶媒」としては、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等が挙げられる。
以下の反応で用いられる、総称で示される塩基の説明を示す。
「無機塩基類」としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム等が挙げられる。
「塩基性塩類」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、リン酸三カリウム等が挙げられる。
「芳香族アミン類」としては、例えば、ピリジン、イミダゾール、２，６−ルチジン等が挙げられる。
「第３級アミン類」としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン］（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）等が挙げられる。
「アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物類」としては、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム等が挙げられる。
「金属アミド類」としては、例えば、リチウムアミド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド等が挙げられる。
「アルキル金属類」としては、例えば、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、メチルマグネシウムブロミド等が挙げられる。
「アリール金属類」としては、例えば、フェニルリチウム、フェニルマグネシウムブロミド等が挙げられる。
「金属アルコキシド類」としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等が挙げられる。
以下の各反応において、原料化合物がアミノ、カルボキシ、ヒドロキシ、カルボニルまたはスルファニル基を有する場合、これらの基にペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
アミノ基の保護基および窒素原子の保護基としては、例えば、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、Ｃ７−１４アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル）、トリチル基、フタロイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル）、置換Ｃ７−１０アラルキル基（例、２，４−ジメトキシベンジル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
カルボキシ基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ７−１１アラルキル基（例、ベンジル）、フェニル基、トリチル基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、トリチル基、Ｃ７−１０アラルキル基（例、ベンジル）、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、２−テトラヒドロピラニル基、２−テトラヒドロフラニル基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
保護されたカルボニル基としては、例えば、環状アセタール（例、１，３−ジオキサン）、非環状アセタール（例、ジ−Ｃ１−６アルキルアセタール）等が挙げられる。
スルファニル基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、トリチル基、Ｃ７−１０アラルキル基（例、ベンジル）、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル）、Ｃ７−１４アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル）、９−フルオレニルメトキシカルボニル基、２−テトラヒドロピラニル基、Ｃ１−６アルキルアミノ−カルボニル基（例、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
保護基の除去方法は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ刊（１９８０）に記載の方法等に準じて行うことができる。具体的には、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド(例、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド)等を使用する方法、還元法等が挙げられる。
＜反応式１＞
（式中、Ｍ１はアミノ基の保護基を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。）
化合物（１）は、例えば、反応式３、９、１１、１３、１４、１７および２１に記載の方法または自体公知の方法あるいはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物（２）は、例えば、化合物（１）の脱保護反応によって製造することができる。脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ刊（１９８０）に記載の方法等に準じて行うことができる。
化合物（Ｉ−１）は、例えば、化合物（２）のアシル化反応によって製造することができる。
上記「アシル化反応」には、例えば、アミド誘導体、カルバマート誘導体またはウレア誘導体の合成反応等が含まれる。
「アミド誘導体」の製造は、下記の「脱水縮合剤を用いる方法」および「カルボン酸の反応性誘導体を用いる方法」によって行われる。
ｉ）脱水縮合剤を用いる方法
化合物（２）とＲ２に対応するカルボン酸を脱水縮合剤の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。必要に応じ、触媒量ないし５当量の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、触媒量ないし５当量の塩基等の存在下に反応を行ってもよい。
上記「カルボン酸」の使用量は化合物（２）に対して、通常０．５ないし５当量、好ましくは０．８ないし１．５当量である。
上記「脱水縮合剤」としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ）、Ｏ−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）等が挙げられる。なかでもＨＡＴＵおよびＷＳＣが好ましい。「脱水縮合剤」の使用量は化合物（２）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもアミド系溶媒が好ましい。
上記「塩基」としては、例えば、「芳香族アミン類」、「第３級アミン類」等が挙げられる。
反応温度は、通常−７０℃ないし１５０℃、好ましくは−２０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常０．１時間ないし１００時間、好ましくは１時間ないし４８時間である。
ｉｉ）カルボン酸の反応性誘導体を用いる方法
化合物（２）と０．５ないし５当量（好ましくは０．８ないし３当量）のＲ２に対応するカルボン酸の反応性誘導体を不活性溶媒中で反応させる。必要に応じ、１ないし１０当量、好ましくは１ないし３当量の塩基の存在下に反応を行ってもよい。
上記「カルボン酸の反応性誘導体」としては、例えば、酸ハライド(例、酸クロリド、酸ブロミド)、混合酸無水物(例、Ｃ１−６アルキル−カルボン酸、Ｃ６−１０アリール−カルボン酸、Ｃ１−６アルキル炭酸等との酸無水物)、活性エステル(例、置換基を有していてもよいフェノール、ＨＯＢｔ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド等とのエステル)、活性アミド（例、イミダゾール、トリアゾール等のアミド）等が挙げられる。
上記「置換基を有していてもよいフェノール」としては、例えば、フェノール、ペンタクロロフェノール、ペンタフルオロフェノール、p−ニトロフェノール等が挙げられる。
上記「カルボン酸の反応性誘導体」は、好ましくは混合酸無水物である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、エーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、スルホキシド系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもピリジン、アセトニトリル、ＴＨＦ、ジクロロメタン、クロロホルム等が好ましい。
上記「塩基」としては、例えば、「芳香族アミン類」、「第３級アミン類」等が挙げられる。
反応温度は、通常−２０℃ないし１００℃、好ましくは−２０℃ないし５０℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４０時間、好ましくは３０分間ないし１８時間である。
上記「カルバマート誘導体」の製造は、化合物（２）と０．５ないし５当量（好ましくは０．８ないし３当量）のＲ２に対応する二炭酸ジエステルまたはクロロギ酸エステルを不活性溶媒中で反応させることによって行われる。必要に応じ、触媒量ないし５当量の塩基の存在下に反応を行ってもよい。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、エーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもピリジン、アセトニトリル、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ジクロロメタン、クロロホルム等が好ましい。
上記「塩基」としては、例えば、「芳香族アミン類」、「第３級アミン類」等が挙げられる。
反応温度は、通常−２０℃ないし１００℃、好ましくは−２０℃ないし５０℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４０時間、好ましくは３０分間ないし１８時間である。
上記「ウレア誘導体」の製造は、化合物（２）と０．５ないし５当量（好ましくは０．８ないし３当量）のＲ２に対応するイソシアン酸エステルまたはカルバモイルクロリド誘導体を不活性溶媒中で反応させることによって行われる。必要に応じ、触媒量ないし５当量の塩基の存在下に反応を行ってもよい。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、エーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもピリジン、アセトニトリル、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ジクロロメタン、クロロホルム等が好ましい。
上記「塩基」としては、例えば、「芳香族アミン類」、「第３級アミン類」等が挙げられる。
反応温度は、通常−２０℃ないし１００℃、好ましくは−２０℃ないし５０℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４０時間、好ましくは３０分間ないし１８時間である。
＜反応式２＞
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
化合物（３）は、例えば、反応式７に記載の方法または自体公知の方法あるいはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物（Ｉ）は、例えば、化合物（３）のアルキル化反応によって製造することができる。
アルキル化反応としては、下記の「塩基と、アルキルハライドまたはスルホン酸エステルを用いる方法」と「光延反応による方法」等が挙げられる。
「塩基と、アルキルハライドまたはスルホン酸エステルを用いる方法」としては、自体公知の方法、例えば、ジャーナル オブ ザ ケミカル ソサイエティ（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）１５３０−１５３４頁、１９３７年等に記載の方法、またはこれに準ずる方法に従って行うことができる。
本反応は、化合物（３）とＲ６に対応するアルキルハライドまたはスルホン酸エステルを塩基存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「アルキルハライド」としては、例えば、置換されていてもよいＣ１−６アルキルハライド、または置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルハライドである。「アルキルハライド」の使用量は化合物（３）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「スルホン酸エステル」としては、例えば、スルホン酸の置換されていてもよいＣ１−６アルキルエステル、またはスルホン酸の置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルエステルである。「スルホン酸」としては、例えば、メチルスルホン酸、ｐ−メチルフェニルスルホン酸、トリフルオロメチルスルホン酸等が挙げられる。「スルホン酸エステル」の使用量は化合物（３）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「塩基」としては、例えば、「無機塩基類」、「塩基性塩類」、「芳香族アミン類」、「第３級アミン類」、「アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物類」、「アルキル金属類」、「アリール金属類」、「金属アルコキシド類」等が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物（３）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもＴＨＦ、ＤＭＦ等が好ましい。
反応温度は、通常−１００℃ないし１５０℃、好ましくは０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４８時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
「光延反応による方法」としては、自体公知の方法、例えば、テトラへドロン レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．）７６９−７７０頁、１９８０年等に記載の方法、またはこれに準ずる方法に従って行うことができる。
本反応は、化合物（３）と化合物Ｒ６ＯＨをヒドロキシ基活性化剤の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「化合物Ｒ６ＯＨ」の使用量は化合物（３）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「ヒドロキシ基活性化剤」としては、例えば、シアノメチレントリ−ｎ−ブチルホスホラン、アゾジカルボン酸ジイソプロピルとトリフェニルホスフィン等が挙げられる。「ヒドロキシ基活性化剤」の使用量は化合物（３）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、エステル系溶媒、アミド系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−７０℃ないし１５０℃、好ましくは−２０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常０．１時間ないし１００時間、好ましくは０．１時間ないし４８時間である。
＜反応式３＞
（式中、Ｌ１は水酸基または脱離基を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。）
Ｌ１で示される脱離基としては、置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基、置換されていてもよいＣ６−１２アリールスルホニルオキシ基、ハロゲン原子等が挙げられる。
「置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基」の「置換基」としては、ハロゲン原子等が挙げられる。「置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基」の具体例としては、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ等が挙げられる。
「置換されていてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ基」の「置換基」としては、Ｃ１−６アルキル基等が挙げられる。「置換されていてもよいＣ６−１２アリールスルホニルオキシ基」の具体例としては、フェニルスルホニルオキシ、ｐ−メチルフェニルスルホニルオキシ等が挙げられる。
化合物（４）は、例えば、反応式４および１０に記載の方法または自体公知の方法あるいはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物（１’）は、例えば、化合物（４）と化合物（５）のエーテル化反応によって製造することができる。
上記「エーテル化反応」としては、化合物（５）のＬ１が水酸基の場合、「光延反応による方法」等が挙げられ、化合物（５）のＬ１が脱離基の場合、「塩基を用いる方法」等が挙げられる。
「光延反応による方法」としては、自体公知の方法、例えば、テトラへドロン レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．）７６９−７７０頁、１９８０年等に記載の方法、またはこれに準ずる方法に従って行うことができる。
本反応は、化合物（４）とＬ１が水酸基である化合物（５）をヒドロキシ基活性化剤の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。Ｌ１が水酸基である化合物（５）の使用量は化合物（４）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「ヒドロキシ基活性化剤」としては、例えば、シアノメチレントリ−ｎ−ブチルホスホラン、アゾジカルボン酸ジイソプロピルとトリフェニルホスフィン等が挙げられる。「ヒドロキシ基活性化剤」の使用量は化合物（４）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、エステル系溶媒、アミド系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−７０℃ないし１５０℃、好ましくは−２０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常０．１時間ないし１００時間、好ましくは０．１時間ないし４８時間である。
「塩基を用いる方法」としては、自体公知の方法、例えば、ジャーナル オブ ザ ケミカル ソサイエティ（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）１５３０−１５３４頁、１９３７年等に記載の方法、またはこれに準ずる方法に従って行うことができる。
本反応は、化合物（４）とＬ１が脱離基である化合物（５）を塩基存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「塩基」としては、例えば、「無機塩基類」、「塩基性塩類」、「芳香族アミン類」、「第３級アミン」、「アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物類」、「アルキル金属類」、「アリール金属類」、「金属アルコキシド類」等が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物（４）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもＴＨＦ、ＤＭＦ等が好ましい。
反応温度は、通常−１００℃ないし１５０℃、好ましくは０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４８時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
＜反応式４＞
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
化合物（６）は、市販されているものを容易に入手でき、また、例えば、反応式１８および１９に記載の方法および自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
化合物（８）は、例えば、化合物（６）と化合物（７）のアミド化反応によって製造することができる。
上記「アミド化反応」には、下記の「脱水縮合剤を用いる方法」および「カルボン酸の反応性誘導体を用いる方法」等が含まれる。
ｉ）脱水縮合剤を用いる方法
上記「アミド化反応」は、化合物（６）と化合物（７）を脱水縮合剤の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。必要に応じ、触媒量ないし５当量の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、触媒量ないし５当量の塩基等の存在下に反応を行ってもよい。
化合物（７）の使用量は化合物（６）に対して、通常０．５ないし５当量、好ましくは０．８ないし１．５当量である。
上記「脱水縮合剤」としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ）、Ｏ−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）等が挙げられる。なかでもＨＡＴＵが好ましい。「脱水縮合剤」の使用量は化合物（７）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもアミド系溶媒が好ましい。
上記「塩基」としては、例えば、「芳香族アミン類」、「第３級アミン類」等が挙げられる。
反応温度は、通常−７０℃ないし１５０℃、好ましくは−２０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常０．１時間ないし１００時間、好ましくは１時間ないし４８時間である。
ｉｉ）カルボン酸の反応性誘導体を用いる方法
化合物（７）の反応性誘導体と０．５ないし５当量（好ましくは０．８ないし３当量）の化合物（６）とを不活性溶媒中で反応させる。必要に応じ、１ないし溶媒量、好ましくは１ないし３当量の塩基の存在下に反応を行ってもよい。
化合物（７）の「反応性誘導体」としては、例えば、酸ハライド(例、酸クロリド、酸ブロミド)、混合酸無水物(例、Ｃ１−６アルキル−カルボン酸、Ｃ６−１０アリール−カルボン酸、Ｃ１−６アルキル炭酸等との酸無水物)、活性エステル(例、置換基を有していてもよいフェノール、ＨＯＢｔ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド等とのエステル)等が挙げられる。
上記「置換基を有していてもよいフェノール」としては、例えば、フェノール、ペンタクロロフェノール、ペンタフルオロフェノール、p−ニトロフェノール等が挙げられる。
化合物（７）の「反応性誘導体」は、好ましくは酸ハライドである。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、エーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ケトン系溶媒、スルホキシド系溶媒、水等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもアセトニトリル、ＴＨＦ、ジクロロメタン、クロロホルム等が好ましい。
上記「塩基」としては、例えば、「芳香族アミン類」、「第３級アミン類」等が挙げられる。
反応温度は、通常−２０ないし１００℃、好ましくは−２０℃ないし５０℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４０時間、好ましくは３０分間ないし１８時間である。
化合物（４−１）は、例えば、化合物（８）の閉環反応によって製造することができる。
上記「閉環反応」は、化合物（８）を活性化剤の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「活性化剤」としては、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、アゾジカルボン酸ジイソプロピルとトリフェニルホスフィン、ヘキサクロロエタンとトリフェニルホスフィンと塩基等が挙げられる。「活性化剤」の使用量は化合物（８）に対して、通常０．００１ないし１０当量、好ましくは０．０１ないし８当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、エステル系溶媒、アミド系溶媒等、ニトリル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
上記「塩基」としては、例えば、「芳香族アミン類」、「第３級アミン類」等が挙げられる。
反応温度は、通常−７０℃ないし２００℃、好ましくは−２０℃ないし１５０℃である。
反応時間は、通常０．１時間ないし１００時間、好ましくは０．１時間ないし４０時間である。
＜反応式５＞
（式中、Ｍ２はフェノール性水酸基の保護基を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。）
化合物（８−１）は、例えば、化合物（６）と化合物（７−１）のアミド化反応によって製造することができる。
本反応は、反応式４の化合物（８）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（４−２）は、例えば、化合物（８）の閉環反応によって製造することができる。
本反応は、反応式４の化合物（４−１）を製造する方法と同様にして行われる。
＜反応式６＞
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
化合物（９−１）は、例えば、化合物（４−２）と化合物（５）のエーテル化反応によって製造することができる。
本反応は、反応式３の化合物（１’）を製造する方法と同様にして行われる。
＜反応式７＞
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
化合物（１０）は、例えば、化合物（９）の脱保護反応によって製造することができる。脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ刊（１９８０）に記載の方法等に準じて行うことができる。
化合物（１１）は、例えば、化合物（１０）のアシル化反応によって製造することができる。
本反応は、反応式１の化合物（Ｉ−１）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（３−１）は、例えば、化合物（１１）の脱保護反応によって製造することができる。脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ刊（１９８０）に記載の方法等に準じて行うことができる。
＜反応式８＞
（式中、Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は、独立して、ハロゲン原子を、Ｒ７は置換基を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。）
化合物（１２）、（１４）、（１７）、（１９）は、市販されているものを容易に入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
化合物（１２）は、例えば、化合物（１４）のヒドロキシ化反応によって製造することができる。必要に応じて、マイクロ波照射下で行ってもよい。
上記「ヒドロキシ化反応」は、化合物（１４）を水および塩基存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「水」の使用量は化合物（１４）に対して、1ないし１００当量、好ましくは１０ないし５０当量である。
上記「塩基」としては、例えば、「アルキル金属類」、「金属アミド類」、「無機塩基類」、「塩基性塩類」、「アリール金属類」、「金属アルコキシド類」等が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物（１４）に対して、通常１当量ないし１０当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもＴＨＦ、ＤＭＦ等が好ましい。
反応温度は、通常−１００℃ないし２００℃、好ましくは０℃ないし１５０℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４８時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、脂肪族炭化水素系溶媒、芳香族系溶媒、エーテル系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
化合物（１３）は、例えば、化合物（１２）のエステル化反応によって製造することができる。エステル化は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ刊（１９８０）に記載の方法等に準じて行うことができる。
化合物（１５）は、例えば、化合物（１３）の保護反応によって製造することができる。保護反応は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ刊（１９８０）に記載の方法等に準じて行うことができる。
化合物（７−１）は、例えば、化合物（１４）および化合物（２０）のエーテル化反応によって製造することができる。
本反応は、化合物（１４）および化合物（２０）を塩基存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。必要に応じて、マイクロ波照射下で行ってもよい。
化合物（２０）の使用量は化合物（１４）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「塩基」としては、例えば、「無機塩基類」、「塩基性塩類」、「芳香族アミン類」、「第３級アミン類」、「アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物類」、「アルキル金属類」、「アリール金属類」、「金属アルコキシド類」等が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物（１４）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもＴＨＦ、ＤＭＦ等が好ましい。
反応温度は、通常−１００℃ないし２００℃、好ましくは０℃ないし１５０℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４８時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
化合物（７−１）は、例えば、化合物（１５）の加水分解反応によって製造することもできる。
本反応は、化合物（１５）と塩基を不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「塩基」としては、例えば、「無機塩基類」等が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物（１５）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、アルコール系溶媒、エーテル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。これらは、水と適宜の割合で混合して用いるのが好ましい。なかでも含水のアルコール系溶媒が好ましい。
反応温度は、通常−７８℃ないし１５０℃、好ましくは−２０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常５分間ないし１００時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
その他、化合物（１５）のＲ７がカルボキシ基の保護基である場合には、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ刊（１９８０）に記載の方法等に準じて化合物（７−１）を製造することができる。
化合物（１８）は、例えば、化合物（１７）のアルキル化反応によって製造することができる。
本反応は、反応式２の化合物（Ｉ）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（１８）は、例えば、化合物（１９）および化合物（２１）のエーテル化反応によって製造することもできる。
本反応は、化合物（１９）および化合物（２１）を塩基存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。必要に応じて、マイクロ波照射下で行ってもよい。
化合物（２１）の使用量は化合物（１９）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「塩基」としては、例えば、「無機塩基類」、「塩基性塩類」、「芳香族アミン類」、「第３級アミン類」、「アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物類」、「アルキル金属類」、「アリール金属類」、「金属アルコキシド類」等が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物（１９）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもＴＨＦ、ＤＭＦ等が好ましい。
反応温度は、通常−１００℃ないし２００℃、好ましくは０℃ないし１５０℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４８時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
化合物（１６）は、例えば、化合物（１３）のアルキル化反応によって製造することもできる。
本反応は、反応式２の化合物（Ｉ）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（１６）は、例えば、化合物（１８）の一酸化炭素挿入反応によっても製造することができる。
上記「一酸化炭素挿入反応」は、化合物（１８）を金属触媒および一酸化炭素源の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。必要に応じて、配位子および塩基を用いてもよい。
上記「金属触媒」としては、例えば、１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン コンプレックス等が挙げられる。「金属触媒」の使用量は化合物（１８）に対して、通常０．００１ないし１００当量、好ましくは０．０１ないし１０当量である。
上記「配位子」としては、例えば、１,１'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン等が挙げられる。「配位子」の使用量は化合物（１８）に対して、通常０．００１ないし１００当量、好ましくは０．０１ないし１０当量である。
上記「一酸化炭素源」としては、例えば、一酸化炭素ガス等が挙げられる。
上記「塩基」としては、例えば、「芳香族アミン類」、「第３級アミン類」等が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物（１８）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、アルコール系溶媒、アミド系溶媒、芳香族系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒等が挙げられる。なかでもアルコール系溶媒が好ましい。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−２０℃ないし２００℃、好ましくは０℃ないし１５０℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４０時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
化合物（７）は、例えば、化合物（１４）および化合物（２１）のエーテル化反応によって製造することができる。
本反応は、化合物（１４）および化合物（２１）を塩基存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。必要に応じて、マイクロ波照射下で行ってもよい。
化合物（２１）の使用量は化合物（１４）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「塩基」としては、例えば、「無機塩基類」、「塩基性塩類」、「芳香族アミン類」、「第３級アミン類」、「アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物類」、「アルキル金属類」、「アリール金属類」、「金属アルコキシド類」等が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物（１４）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもＴＨＦ、ＤＭＦ等が好ましい。
反応温度は、通常−１００℃ないし２００℃、好ましくは０℃ないし１５０℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４８時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
化合物（７）は、例えば、化合物（１６）の加水分解反応によって製造することもできる。
本反応は、化合物（１６）と塩基を不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「塩基」としては、例えば、「無機塩基類」等が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物（１６）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、アルコール系溶媒、エーテル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。これらは、水と適宜の割合で混合して用いるのが好ましい。なかでも含水のアルコール系溶媒が好ましい。
反応温度は、通常−７８℃ないし１５０℃、好ましくは−２０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常５分間ないし１００時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
その他、化合物（１６）のＲ７がカルボキシ基の保護基である場合には、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ刊（１９８０）に記載の方法等に準じて化合物（７−１）を製造することができる。
＜反応式９＞
（式中、各記号は前記と同意義を示し、Ｒ８は置換基を示す。）
化合物（２２）は、市販されているものを容易に入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
化合物（２３）は、例えば、化合物（２２）および化合物（５−１）のエーテル化反応によって製造することができる。
本反応は、化合物（２２）および化合物（５−１）を塩基存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
化合物（５−１）の使用量は化合物（２２）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「塩基」としては、例えば、「無機塩基類」、「塩基性塩類」、「芳香族アミン類」、「第３級アミン類」、「アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物類」、「アルキル金属類」、「アリール金属類」、「金属アルコキシド類」等が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物（２２）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもＴＨＦ、ＤＭＦ等が好ましい。
反応温度は、通常−１００℃ないし２００℃、好ましくは０℃ないし１５０℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４８時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
化合物（２４）は、例えば、化合物（２３）と化合物（７）のアミド化反応によって製造することができる。
本反応は、反応式４の化合物（８）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（２５）は、例えば、化合物（２４）の還元反応によって製造することができる。
本反応は、化合物（２４）を金属触媒および水素源の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。必要に応じ、触媒量ないし溶媒量の有機酸または１当量ないし５０当量の塩化水素の存在下に反応を行ってもよい。
上記「金属触媒」としては、例えば、パラジウム−炭素、パラジウム黒、塩化パラジウム、水酸化パラジウム、ロジウム−炭素、酸化白金、白金黒、白金−パラジウム、ラネーニッケル、ラネーコバルト等が挙げられる。「金属触媒」の使用量は化合物（２４）に対して、通常０．００１ないし１０００当量、好ましくは０．０１ないし１００当量である。
上記「水素源」としては、例えば、水素ガス等が挙げられる。
上記「有機酸」としては、例えば、酢酸等が挙げられる。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、アルコール系溶媒、ニトリル系溶媒、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−７０℃ないし１５０℃、好ましくは−２０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常０．１時間ないし１００時間、好ましくは０．１時間ないし４０時間である。
化合物（１−１）は、例えば、化合物（２５）の環化反応によって製造することができる。
本反応は、化合物（２５）を不活性溶媒中で反応させることによって行われる。このとき必要に応じて、酸、無水物、脱水剤あるいは活性化剤等を用いることもある。
上記「酸、無水物、脱水剤あるいは活性化剤」としては、例えば、硫酸、塩酸、メタンスルホン酸、メタンスルホン酸ピリジン塩、酢酸、トリフルオロ酢酸、無水酢酸、ポリリン酸、五酸化二リン、塩化ホスホリル、トリフェニルホスフィン、ＤＩＡＤ（アゾジカルボン酸ジイソプロピル）等が挙げられる。また、添加剤として、アジド（トリメチル）シランを加えることもある。「酸、無水物、脱水剤あるいは活性化剤」の使用量は化合物（２５）に対して、通常０．０１ないし２０当量、好ましくは１ないし５当量である。但し、溶媒として過剰量を用いてもよい。
上記「不活性溶媒」としては、芳香族系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、ニトリル系溶媒、アルコール系溶媒、ケトン系溶媒芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、エステル系溶媒、アミド系溶媒、等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−７０ないし２５０℃、好ましくは−２０ないし２００℃である。
反応時間は、通常０．１ないし１００時間、好ましくは０．１ないし４０時間である。
＜反応式１０＞
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
化合物（２６）は、市販されているものを容易に入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
化合物（２７）は、例えば、化合物（２６）のヨウ素化反応によって製造することができる。
本反応は、化合物（２６）をヨウ素化剤存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。また、塩基あるいは添加剤を共存させてもよい。
上記「ヨウ素化剤」としては、例えば、Ｎ−ヨードスクシンイミド、ヨウ素等が挙げられる。「ヨウ素化剤」の使用量は化合物（２６）に対して、通常１ないし２０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「不活性溶媒」としてはニトリル系溶媒、アミド系溶媒、エーテル系溶媒、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、水等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
上記「塩基」としては、例えば、「塩基性塩類」、「芳香族アミン類」、「第３級アミン類」、「アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物類」、「金属アミド類」、「アルキル金属類」、「アリール金属類」、「金属アルコキシド類」等が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物（２６）に対して、通常０．１ないし２０当量、好ましくは１ないし５当量である。また、溶媒として用いることもある。
上記「添加剤」としては、例えば、トリフルオロ酢酸銀が挙げられる。「添加剤」は化合物（２６）に対して、通常０．１ないし２０当量、好ましくは１ないし５当量である。
反応温度は、通常−１００ないし１００℃、好ましくは０ないし１００℃である。
反応時間は、通常０．１ないし１００時間、好ましくは０．１ないし８時間である。
化合物（２９）は、例えば、化合物（２７）と化合物（２８）とのカップリング反応に続く環化反応によって製造することができる。
上記「カップリング反応に続く環化反応」は、自体公知の方法、例えば、シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）７４９−７５１頁、１９８６年等に記載の方法、あるいはこれに準ずる方法に従って行うことができる。
本反応は、化合物（２７）および化合物（２８）を、遷移金属触媒、および塩基の存在下、不活性溶媒中、不活性ガス雰囲気下で反応させることによって行われる。また、この反応は必要に応じて配位子を加えてもよい。
化合物（２８）の使用量は化合物（２７）に対して、通常１ないし２０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「遷移金属触媒」としては、例えば、パラジウム触媒、ニッケル触媒、鉄触媒、コバルト触媒等が挙げられる。パラジウム触媒としては、例えば、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等が挙げられる。「遷移金属触媒」の使用量は化合物（２７）に対して、通常０．００１ないし１当量、好ましくは０．０１ないし０．１当量である。また、共触媒として銅触媒等を加えることもある。銅触媒としては、例えば、ヨウ化銅（Ｉ）等が挙げられる。「共触媒」の使用量は化合物（２７）に対して、通常０．００１ないし１当量、好ましくは０．０１ないし０．１当量である。
上記「配位子」としては、例えば、ホスフィン配位子が挙げられる。ホスフィン配位子としては、例えば、トリフェニルホスフィン等が挙げられる。「配位子」の使用量は化合物（２７）に対して、通常０ないし２０当量、好ましくは０ないし１当量である。
上記「塩基」としては、例えば、「芳香族アミン類」、「第３級アミン類」等が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物（２７）に対して、通常０．１ないし２０当量、好ましくは１ないし５当量である。また、溶媒として用いることもある。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、アミド系溶媒、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、エステル系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
上記「不活性ガス」としては、例えば、窒素、アルゴン等が挙げられる。
反応温度は、通常−７０ないし１５０℃、好ましくは−２０ないし１５０℃である。
反応時間は、通常０．１ないし１００時間、好ましくは０．１ないし４０時間である。
化合物（４−３）は、例えば、化合物（２９）の脱保護反応によって製造することができる。脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ刊（１９８０）に記載の方法等に準じて行うことができる。
＜反応式１１＞
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
化合物（３０）および化合物（３３）は、市販されているものを容易に入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
化合物（３１）は、例えば、化合物（３０）のアルキル化反応によって製造することができる。
本反応は、反応式２の化合物（Ｉ）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（３２）は、例えば、化合物（３１）の還元反応によって製造することができる。
本反応は、反応式９の化合物（２５）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（３４）は、例えば、化合物（３３）と化合物（５）のエーテル化反応によって製造することができる。
本反応は、反応式３の化合物（１’）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（１−２）は、例えば、化合物（３２）および化合物（３４）を用いた脱水縮合反応に続く閉環反応によって製造することができる。
上記「脱水縮合反応」は、化合物（３２）および化合物（３４）を不活性溶媒中で反応させることによって行われる。必要に応じて脱水剤を用いてもよい。
化合物（３２）の使用量は化合物（３４）に対して、通常０．０１ないし５当量である。
上記「脱水剤」としては、例えば、硫酸マグネシウム等が挙げられる。「脱水剤」の使用量は化合物（３４）に対して、通常１ないし１０００当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、アルコール系溶媒、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。これらの溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−７８℃ないし２００℃、好ましくは５０℃ないし１５０℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４８時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
上記「閉環反応」は、上記した化合物（３２）および化合物（３４）の脱水縮合反応で得られた化合物をアジド化剤の存在下で反応させることによって行われる。
上記「アジド化剤」としては、例えば、アジ化ナトリウム等が挙げられる。「アジド化剤」の使用量は化合物（３４）に対して、通常１当量ないし過剰量である。
反応温度は、通常−７８℃ないし２００℃、好ましくは５０℃ないし１５０℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４８時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
＜反応式１２＞
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
化合物（Ｉ−３）は、例えば、化合物（Ｉ−２）の還元反応によって製造することができる。
本反応は、反応式９の化合物（２５）を製造する方法と同様にして行われる。
＜反応式１３＞
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
化合物（３６）は、例えば、化合物（３５）と化合物（５）のエーテル化反応によって製造することができる。
本反応は、反応式３の化合物（１’）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（３７）は、例えば、化合物（３６）の脱保護反応によって製造することができる。脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ刊（１９８０）に記載の方法等に準じて行うことができる。
化合物（３８）は、例えば、化合物（３７）のアシル化反応によって製造することができる。
本反応は、反応式１の化合物（Ｉ−１）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（１’）は、例えば、化合物（３６）および化合物（１８）のカップリング反応によって製造することができる。
上記「カップリング反応」は、化合物（３６）および化合物（１８）を金属触媒、配位子および塩基存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。本反応は、不活性ガス雰囲気下において行われるのが好ましい。
化合物（１８）の使用量は化合物（３６）に対して、通常０．５ないし５当量、好ましくは０．８ないし１．５当量である。
上記「金属触媒」としては、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、ヨウ化銅（Ｉ）等が挙げられる。「金属触媒」の使用量は化合物（３６）に対して、通常０．００１ないし１００当量、好ましくは０．０１ないし１０当量である。
上記「配位子」としては、例えば、ブチルジ-（1-アダマンチル）ホスフィン、(１Ｒ,２Ｒ)-Ｎ,Ｎ'-ジメチルシクロヘキサン-１,２-ジアミン等が挙げられる。「配位子」の使用量は化合物（３６）に対して、通常０．００１ないし１００当量、好ましくは０．０１ないし１０当量である。
上記「塩基」としては、例えば、「塩基性塩類」等が挙げられる。なかでも、リン酸三カリウム、炭酸セシウム等が好ましい。「塩基」の使用量は化合物（３６）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、アミド系溶媒、芳香族系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。
上記「不活性ガス」としては、例えば、アルゴンガス、窒素ガス等が挙げられる。
反応温度は、通常−２０℃ないし２００℃、好ましくは０℃ないし１５０℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４０時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
化合物（Ｉ−１’）は、例えば、化合物（３８）および化合物（１８）のカップリング反応によって製造することができる。
本反応は、反応式１３の化合物（１’）を製造する方法と同様にして行われる。
＜反応式１４＞
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
化合物（３９）は、市販されているものを容易に入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
化合物（４０）は、例えば、化合物（３９）と化合物（５）のエーテル化反応によって製造することができる。
本反応は、反応式３の化合物（１’）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（４１）は、例えば、化合物（４０）の還元反応によって製造することができる。
本反応は、化合物（４０）を金属の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。必要に応じ、水素源および添加物の存在下に反応を行ってもよい。
上記「金属」としては、例えば、パラジウム−炭素、パラジウム黒、塩化パラジウム、水酸化パラジウム、ロジウム−炭素、酸化白金、白金黒、白金−パラジウム、ラネーニッケル、ラネーコバルト、還元鉄等が挙げられる。「金属」の使用量は化合物（４０）に対して、通常０．００１ないし１０００当量、好ましくは０．０１ないし１００当量である。
上記「水素源」としては、例えば、水素ガス、ギ酸アンモニウム、塩化アンモニウム等が挙げられる。
上記「添加物」としては、例えば、触媒量ないし溶媒量の有機酸または１当量ないし５０当量の塩化水素、１当量ないし５０当量の塩化鉄（ＩＩＩ）等が挙げられる。
上記「有機酸」としては、例えば、酢酸等が挙げられる。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、アルコール系溶媒、ニトリル系溶媒、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、水等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−７０℃ないし１５０℃、好ましくは−２０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常０．１時間ないし１００時間、好ましくは０．１時間ないし４０時間である。
化合物（４２）は、例えば、化合物（４１）と化合物（７）のアミド化反応によって製造することができる。
本反応は、反応式４の化合物（８）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（１−３）は、例えば、化合物（４２）の閉環反応によって製造することができる。
本反応は、化合物（４２）を塩基および金属触媒存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。必要に応じて、マイクロ波照射下で行ってもよい。
上記「塩基」としては、例えば、「無機塩基類」、「塩基性塩類」、「芳香族アミン類」、「第３級アミン類」、「アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物類」、「アルキル金属類」、「アリール金属類」等が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物（４２）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「金属触媒」としては、例えば、塩化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）等のハロゲン化銅等が挙げられる。「金属触媒」の使用量は化合物（４２）に対して、通常０．００１ないし１００当量、好ましくは０．０１ないし１０当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。これらの溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもＤＭＦ、ＴＨＦ等が好ましい。
反応温度は、通常−７８℃ないし２００℃、好ましくは−２０℃ないし１５０℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４８時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
＜反応式１５＞
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
化合物（４３）は、例えば、化合物（４０）の脱保護反応によって製造することができる。脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ刊（１９８０）に記載の方法等に準じて行うことができる。
化合物（４４）は、例えば、化合物（４３）のアシル化反応によって製造することができる。
本反応は、反応式１の化合物（Ｉ−１）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（４５）は、例えば、化合物（４４）の還元反応によって製造することができる。
本反応は、反応式１４の化合物（４１）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（４６）は、例えば、化合物（４５）と化合物（７）のアミド化反応によって製造することができる。
本反応は、反応式４の化合物（８）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（Ｉ−４）は、例えば、化合物（４６）の閉環反応によって製造することができる。
本反応は、反応式１４の化合物（１−３）を製造する方法と同様にして行われる。
＜反応式１６＞
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
化合物（４７）は、例えば、化合物（４１）と化合物（７−１）のアミド化反応によって製造することができる。
本反応は、反応式４の化合物（８）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（９−１）は、例えば、化合物（４７）の閉環反応によって製造することができる。
本反応は、反応式１４の化合物（１−３）を製造する方法と同様にして行われる。
＜反応式１７＞
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
化合物（４８）は、市販されているものを容易に入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
化合物（４９）は、例えば、化合物（４８）と化合物（７）のアミド化反応によって製造することができる。
本反応は、反応式４の化合物（８）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（５０）は、例えば、化合物（４９）の閉環反応によって製造することができる。
本反応は、反応式１４の化合物（１−３）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（５２）は、例えば、化合物（５０）と化合物（５１）のカップリング反応によって製造することができる。
本反応は、化合物（５０）および化合物（５１）を、遷移金属触媒、および塩基の存在下、不活性溶媒中、不活性ガス雰囲気下で反応させることによって行われる。また、この反応は必要に応じて配位子を加えてもよい。
化合物（５１）の使用量は化合物（５０）に対して、通常１ないし２０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「遷移金属触媒」としては、例えば、パラジウム触媒、ニッケル触媒、鉄触媒、コバルト触媒等が挙げられる。パラジウム触媒としては、例えば、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等が挙げられる。「遷移金属触媒」の使用量は化合物（５０）に対して、通常０．００１ないし１当量、好ましくは０．０１ないし０．１当量である。また、共触媒として銅触媒等を加えることもある。銅触媒としては、例えば、ヨウ化銅（Ｉ）等が挙げられる。「共触媒」の使用量は化合物（５０）に対して、通常０．００１ないし１当量、好ましくは０．０１ないし０．１当量である。
上記「配位子」としては、例えば、ホスフィン配位子が挙げられる。ホスフィン配位子としては、例えば、トリフェニルホスフィン等が挙げられる。「配位子」の使用量は化合物（５０）に対して、通常０ないし２０当量、好ましくは０ないし１当量である。
上記「塩基」としては、例えば、「芳香族アミン類」、「第３級アミン類」等が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物（５０）に対して、通常０．１ないし２０当量、好ましくは１ないし５当量である。また、溶媒として用いることもある。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、アミド系溶媒、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、エステル系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
上記「不活性ガス」としては、例えば、窒素、アルゴン等が挙げられる。
反応温度は、通常−７０ないし１５０℃、好ましくは−２０ないし１５０℃である。
反応時間は、通常０．１ないし１００時間、好ましくは０．１ないし４０時間である。
化合物（１−４）は、例えば、化合物（５２）の還元反応によって製造することができる。
本反応は、反応式９の化合物（２５）を製造する方法と同様にして行われる。
＜反応式１８＞
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
化合物（５３）は、市販されているものを容易に入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
化合物（５４）は、例えば、化合物（５３）および化合物（２０）のエーテル化反応によって製造することができる。
本反応は、化合物（５３）および化合物（２０）を塩基存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。必要に応じて、マイクロ波照射下で行ってもよい。
化合物（２０）の使用量は化合物（５３）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは２ないし５当量である。
上記「塩基」としては、例えば、「無機塩基類」、「塩基性塩類」、「芳香族アミン類」、「第３級アミン類」、「アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物類」、「アルキル金属類」、「アリール金属類」、「金属アルコキシド類」等が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物（５３）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもＴＨＦ、ＤＭＦ等が好ましい。
反応温度は、通常−１００℃ないし２００℃、好ましくは０℃ないし１５０℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４８時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
化合物（５５）は、例えば、化合物（５４）の還元反応によって製造することができる。
本反応は、反応式９の化合物（２５）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（５６）は、例えば、化合物（５５）と化合物（７）のアミド化反応によって製造することができる。
本反応は、反応式４の化合物（８）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（６−１）は、例えば、化合物（５５）の脱保護反応によって製造することができる。脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ刊（１９８０）に記載の方法等に準じて行うことができる。
化合物（８−３）は、例えば、化合物（５６）の脱保護反応によって製造することができる。脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ刊（１９８０）に記載の方法等に準じて行うことができる。
＜反応式１９＞
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
化合物（５７）は、市販されているものを容易に入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
化合物（５８）は、例えば、化合物（５７）のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル化反応によって製造することができる。
本反応は、自体公知の方法、例えば、シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、２７８４−２７８８頁、２００６年に記載の方法等に準じて行うことができる。
また、本反応は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ刊（１９８０）に記載の方法等に準じて行うこともできる。
化合物（５９）は、例えば、化合物（５８）のフッ素化反応によって製造することができる。
上記「フッ素化反応」は、化合物（５８）を不活性溶媒中で有機金属試薬によって水素原子を金属原子に変換した後に、フッ素化剤と反応させることによって行われる。
上記「有機金属試薬」としては、例えば、「アルキル金属類」「金属アミド類」等が挙げられる。「有機金属試薬」の使用量は化合物（５８）に対して、通常２当量ないし１０当量である。
上記「フッ素化剤」としては、例えば、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド等が挙げられる。「フッ素化剤」の使用量は化合物（５８）に対して、通常２当量ないし１０当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、脂肪族炭化水素系溶媒、芳香族系溶媒、エーテル系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−１００℃ないし２００℃、好ましくは−１００℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常１分間ないし４８時間、好ましくは５分間ないし２４時間である。
化合物（６−２）は、例えば、化合物（５９）の脱保護反応によって製造することができる。脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ刊（１９８０）に記載の方法等に準じて行うことができる。
＜反応式２０＞
（式中、Ｌ２は、置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基、または置換されていてもよいＣ６−１２アリールスルホニルオキシ基を、Ｒ９およびＲ１０は置換基を示す。ただし、Ｒ９およびＲ１０は環を形成してもよい。その他の記号は前記と同意義を示す。）
Ｌ２で示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基」としては、Ｌ１で示される「脱離基」として例示した「置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基」と同様のものが挙げられる。
Ｌ２で示される「置換されていてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ基」としては、Ｌ１で示される「脱離基」として例示した「置換されていてもよいＣ６−１０アリールスルホニルオキシ基」と同様のものが挙げられる。
化合物（６１）は、例えば、化合物（６０）のエポキシド開環反応によって製造することができる。
本反応は、化合物（６０）とアジド化剤を不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「アジド化剤」としては、例えば、アジ化ナトリウム、アジ化リチウム、アジ化トリメチルシリル等が挙げられる。「アジド化剤」の使用量は化合物（６０）に対して、通常１ないし２０当量、好ましくは１ないし１０当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、エーテル系溶媒、アミド系溶媒、スルホキシド系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。必要に応じ、触媒量ないし溶媒量の水の存在下に反応を行ってもよい。
反応温度は、通常−７０ないし２００℃、好ましくは０ないし１５０℃である。
反応時間は、通常０．１ないし１００時間、好ましくは０．１ないし４８時間である。
化合物（６２）は、例えば、化合物（６０）のエポキシド開環反応によって製造することができる。
本反応は、化合物（６０）と化合物（７４）を不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
化合物（７４）の使用量は化合物（６０）に対して、通常１ないし２０当量、好ましくは１ないし１０当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、エーテル系溶媒、アミド系溶媒、スルホキシド系溶媒、アルコール系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。必要に応じ、触媒量ないし溶媒量の水の存在下に反応を行ってもよい。
反応温度は、通常−７０ないし２００℃、好ましくは０ないし１５０℃である。
反応時間は、通常０．１ないし１００時間、好ましくは０．１ないし４８時間である。
化合物（６３）は、例えば、化合物（６１）の還元反応によって製造することができる。
本反応は、化合物（６１）を金属触媒および水素源の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行うことができる。
上記「金属触媒」としては、例えば、パラジウム−炭素、パラジウム黒、塩化パラジウム、酸化白金、白金黒、ラネーニッケル、ラネーコバルト等が挙げられる。「金属触媒」の使用量は化合物（６１）に対して、通常０．００１ないし１００当量、好ましくは０．０１ないし１０当量である。
上記「水素源」としては、例えば、水素ガス、ギ酸、ギ酸アミン塩、ホスフィン酸塩、ヒドラジン等が挙げられる。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、アルコール系溶媒、エステル系溶媒、エーテル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。これらは、水と適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもアルコール系溶媒が好ましい。
反応温度は、通常−７０ないし１５０℃、好ましくは−２０ないし１００℃である。
反応時間は、通常０．１ないし１００時間、好ましくは０．１ないし４８時間である。
また、本反応は、化合物（６１）とトリフェニルホスフィンおよび水を不活性溶媒中で反応させることによっても行うことができる。
「トリフェニルホスフィン」の使用量は化合物（６１）に対して、通常１ないし２０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、アミド系溶媒、スルホキシド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。これらは、水と適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもエーテル系溶媒が好ましい。
反応温度は、通常−７０ないし１５０℃、好ましくは−２０ないし１００℃である。
反応時間は、通常０．１ないし１００時間、好ましくは０．１ないし４０時間である。
化合物（６３）は、例えば、化合物（６２）の脱保護反応によって製造することもできる。脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ刊（１９８０）に記載の方法等に準じて行うことができる。
化合物（６４）は、例えば、化合物（６３）と化合物（７）のアミド化反応によって製造することができる。
本反応は、反応式４の化合物（８）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（６５）は、例えば、化合物（６４）の酸化反応によって製造することができる。
本反応は、化合物（６４）と酸化剤を不活性溶媒中で反応させることによって行われる。必要に応じて、１ないし１０当量の塩基の存在下で反応を行ってもよい。
上記「酸化剤」としては、例えば、テトラプロピルアンモニウムペルルテナート、三酸化クロム、デスマーチン試薬、三酸化硫黄ピリジン錯体等が挙げられる。「酸化剤」の使用量は化合物（６４）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「塩基」としては、例えば、「芳香族アミン類」、「第３級アミン類」等が挙げられる。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、アルコール系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、芳香族系溶媒、スルホキシド系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−１００℃ないし５０℃、好ましくは−７８℃ないし０℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４８時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
化合物（６６）は、例えば、化合物（６５）の閉環反応によって製造することができる。
上記「閉環反応」は、化合物（６５）を活性化剤の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「活性化剤」としては、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、アゾジカルボン酸ジイソプロピルとトリフェニルホスフィン、ヘキサクロロエタンとトリフェニルホスフィンと塩基、(メトキシカルボニルスルファモイル)トリエチルアンモニウム ヒドロキシド分子内塩（Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬）等が挙げられる。「活性化剤」の使用量は化合物（６５）に対して、通常０．００１ないし１０当量、好ましくは０．０１ないし８当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、エステル系溶媒、アミド系溶媒等、ニトリル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
上記「塩基」としては、例えば、「芳香族アミン類」、「第３級アミン類」等が挙げられる。
反応温度は、通常−７０℃ないし２００℃、好ましくは−２０℃ないし１５０℃である。
反応時間は、通常０．１時間ないし１００時間、好ましくは０．１時間ないし４０時間である。
化合物（６７）は、例えば、化合物（６６）の脱保護反応によって製造することができる。脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ刊（１９８０）に記載の方法等に準じて行うことができる。
化合物（６８）は、例えば、化合物（６７）の還元反応によって製造することができる。
本反応は、化合物（６７）と還元剤を不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「還元剤」としては、例えば、金属水素化物（例、水素化ジイソブチルアルミニウム）、金属水素錯化合物（例、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムナトリウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム）等が挙げられる。「還元剤」の使用量は化合物（６７）に対して、通常０．１ないし２０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、アルコール系溶媒、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。これらの溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもＴＨＦ、エタノール、メタノール等が好ましい。
反応温度は、通常−７８℃ないし１５０℃、好ましくは−２０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４８時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
化合物（６９）は、例えば、化合物（６８）および化合物（７５）を塩基存在下、不活性溶媒中で反応させることによって製造することができる。必要に応じ、相間移動触媒の存在下で反応を行ってもよい。
化合物（７５）の使用量は化合物（６８）に対して、通常１ないし５当量、好ましくは１ないし３当量である。
上記「塩基」としては、例えば、「無機塩基類」、「塩基性塩類」、「芳香族アミン類」、「第３級アミン類」、「アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物類」、「金属アルコキシド類」等が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物（６８）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「相間移動触媒」としては、例えば、四級アンモニウム塩（例、臭化テトラブチルアンモニウム、塩化ベンジルトリオクチルアンモニウム、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩）等である。「相間移動触媒」の使用量は化合物（６８）に対して、通常０．００１ないし１０当量、好ましくは０．０１ないし１当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、芳香族系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、アルコール系溶媒等が挙げられる。これらは、水または二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもＴＨＦ、ＤＭＦ等が好ましい。
反応温度は、通常−１００℃ないし２００℃、好ましくは０℃ないし１５０℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４８時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
化合物（７０）は、例えば、化合物（６９）とＲ３に対応する有機金属試薬を不活性溶媒中で反応させることによって製造することができる。
上記「有機金属試薬」としては、例えば、有機グリニャール試薬（例、メチルマグネシウムブロミド、メチルマグネシウムクロリド）、有機リチウム試薬（例、メチルリチウム）等が挙げられる。「有機金属試薬」の使用量は化合物（６９）に対して、通常０．１ないし２０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒等が挙げられる。これらの溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもＴＨＦ等が好ましい。
反応温度は、通常−７８℃ないし１５０℃、好ましくは−２０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４８時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
化合物（７１）は、例えば、化合物（７０）の還元反応によって製造することができる。
本反応は、反応式２０の化合物（６８）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（７２）は、例えば、化合物（７１）のスルホニル化反応によって製造することができる。
本反応は、化合物（７１）とスルホニル化剤を塩基存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「スルホニル化剤」としては、例えば、メタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド等が挙げられる。「スルホニル化剤」の使用量は化合物（７１）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし１．５当量である。
上記「塩基」としては、例えば、「芳香族アミン類」、「第３級アミン類」等が好ましい。「塩基」の使用量は化合物（７１）に対して、通常１ないし２０当量、好ましくは１ないし１０当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、エステル系溶媒、アミド系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−７０ないし１５０℃、好ましくは−２０ないし１００℃である。
反応時間は、通常０．１ないし１００時間、好ましくは０．１ないし４８時間である。
化合物（７３）は、例えば、化合物（７２）のアジド化反応によって製造することができる。
本反応は、化合物（７２）とアジド化剤を不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「アジド化剤」としては、例えば、アジ化ナトリウム、アジ化リチウム、アジ化トリメチルシリル等が挙げられる。「アジド化剤」の使用量は化合物（７２）に対して、通常１ないし２０当量、好ましくは１ないし１０当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、エーテル系溶媒、アミド系溶媒、スルホキシド系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−７０ないし２００℃、好ましくは０ないし１５０℃である。
反応時間は、通常０．１ないし１００時間、好ましくは０．１ないし４８時間である。
化合物（２−１）は、例えば、化合物（７３）の還元反応によって製造することができる。
本反応は、化合物（７３）を金属触媒および水素源の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行うことができる。
上記「金属触媒」としては、例えば、パラジウム−炭素、パラジウム黒、塩化パラジウム、酸化白金、白金黒、ラネーニッケル、ラネーコバルト等が挙げられる。「金属触媒」の使用量は化合物（７３）に対して、通常０．００１ないし１００当量、好ましくは０．０１ないし１０当量である。
上記「水素源」としては、例えば、水素ガス、ギ酸、ギ酸アミン塩、ホスフィン酸塩、ヒドラジン等が挙げられる。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、アルコール系溶媒、エステル系溶媒、エーテル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。これらは、水と適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもアルコール系溶媒が好ましい。
反応温度は、通常−７０ないし１５０℃、好ましくは−２０ないし１００℃である。
反応時間は、通常０．１ないし１００時間、好ましくは０．１ないし４８時間である。
また、本反応は、化合物（７３）とトリフェニルホスフィンおよび水を不活性溶媒中で反応させることによっても行うことができる。
「トリフェニルホスフィン」の使用量は化合物（７３）に対して、通常１ないし２０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、アミド系溶媒、スルホキシド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。これらは、水と適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもエーテル系溶媒が好ましい。
反応温度は、通常−７０ないし１５０℃、好ましくは−２０ないし１００℃である。
反応時間は、通常０．１ないし１００時間、好ましくは０．１ないし４０時間である。
＜反応式２１＞
（式中、Ｍ３は窒素原子の保護基を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。）
化合物（７７）は、例えば、化合物（７６）と化合物（７）のアミド化反応によって製造することができる。
本反応は、反応式４の化合物（８）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（７８）は、例えば、化合物（７７）の酸化反応によって製造することができる。
本反応は、反応式２０の化合物（６５）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（７９）は、例えば、化合物（７８）の閉環反応によって製造することができる。
本反応は、反応式２０の化合物（６６）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（８０）は、例えば、化合物（７９）の脱保護反応によって製造することができる。脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ刊（１９８０）に記載の方法等に準じて行うことができる。
化合物（１−５）は、例えば、化合物（８０）と化合物（８１）のアミド化反応によって製造することができる。
本反応は、反応式４の化合物（８）を製造する方法と同様にして行われる。
＜反応式２２＞
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
化合物（８２）は、市販されているものを容易に入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
化合物（８３）は、例えば、化合物（８２）のアルキル化反応によって製造することができる。
本反応は、反応式２の化合物（Ｉ）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（７）は、例えば、化合物（８３）の酸化反応によって製造することができる。
本反応は、化合物（８３）と酸化剤を不活性溶媒中で反応させることによって行われる。必要に応じて、添加剤を加えてもよい。
上記「酸化剤」としては、例えば、亜塩素酸ナトリウム、過マンガン酸カリウム、無水クロム酸等が挙げられる。「酸化剤」の使用量は化合物（８３）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、アルコール系溶媒、エーテル系溶媒、アミド系溶媒、ケトン系溶媒等が挙げられる。必要に応じて、水と適宜の割合で混合してもよい。
上記「添加剤」としては、例えば、リン酸二水素ナトリウム、２−メチル−２−ブテン等が挙げられる。「添加剤」の使用量は化合物（８３）に対して、通常１ないし過剰量である。
反応温度は、通常−７８℃ないし１５０℃、好ましくは−２０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常５分間ないし１００時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
＜反応式２３＞
（式中、Ｍ４は水酸基の保護基、ＲＸおよびＲＹは水素または置換基を示し、その他の各記号は前記と同意義を示す。）
化合物（８４）は、市販されているものを容易に入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
化合物（８５）は、例えば、化合物（８４）の保護反応によって製造することができる。保護反応は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ刊（１９８０）に記載の方法等に準じて行うことができる。
化合物（８６）は、例えば、化合物（８５）のフッ素化反応によって製造することができる。
上記「フッ素化反応」は、化合物（８５）を不活性溶媒中でアルキル金属類によって水素原子を金属原子に変換した後に、フッ素化剤と反応させることによって行われる。
上記「アルキル金属類」としては、例えば、アルキルリチウム、ハロゲン化アルキルマグネシウム等が挙げられる。「アルキル金属類」の使用量は化合物（８５）に対して、通常１当量ないし１０当量である。
上記「フッ素化剤」としては、例えば、Ｎ−フルオロ−Ｎ−（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド等が挙げられる。「フッ素化剤」の使用量は化合物（８５）に対して、通常１当量ないし１０当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、脂肪族炭化水素系溶媒、芳香族系溶媒、エーテル系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−１００℃ないし２００℃、好ましくは−１００℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常１分間ないし４８時間、好ましくは５分間ないし２４時間である。
化合物（８７）は、例えば、化合物（８６）の脱保護反応によって製造することができる。脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ刊（１９８０）に記載の方法等に準じて行うことができる。
化合物（８８）は、例えば、化合物（８７）の酸化反応によって製造することができる。
酸化反応は、自体公知の方法、例えば、ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）５２８２−５２９０頁、２００６年等に記載の方法、あるいはこれに準ずる方法に従って行うことができる。
本反応は、化合物（８７）と酸化剤を不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「酸化剤」としては、例えば、二酸化マンガン、テトラプロピルアンモニウムペルルテナート、三酸化クロム、デスマーチン試薬等が挙げられる。「酸化剤」の使用量は化合物（８７）に対して、通常１ないし５当量、好ましくは１ないし１．５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、アルコール系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、芳香族系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもハロゲン化炭化水素系溶媒等が好ましい。
反応温度は、通常−１００℃ないし５０℃、好ましくは−７８℃ないし０℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４８時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
化合物（７−２）は、例えば、化合物（８８）の酸化反応によって製造することができる。
本反応は、反応式２２の化合物（７）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（７−２）は、化合物（７）に包含される。
化合物（１５−１）は、例えば、化合物（７−２）のエステル化反応によって製造することができる。エステル化は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ刊（１９８０）に記載の方法等に準じて行うことができる。
化合物（１５−１）は、化合物（１５）に包含される。
化合物（１３−１）は、例えば、化合物（１５−１）の脱保護反応によって製造することができる。脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス インオーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ刊（１９８０）に記載の方法等に準じて行うことができる。
化合物（１３−１）は、化合物（１３）に包含される。
＜反応式２４＞
（式中、ＲＺは、置換されていてもよい５または６員芳香族複素環基、または置換されていてもよい炭化水素基を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。）
ＲＺで示される「置換されていてもよい５または６員芳香族複素環基」は、Ｒ１で示される「置換されていてもよい５または６員芳香環基」に例示した基のうち、複素環基のものが挙げられる。
ＲＺで示される「置換されていてもよい炭化水素基」は、Ｒ２で示される「置換基」における「置換されていてもよい炭化水素基」に例示した基と同様のものが挙げられる。好適な例として、ニトロ基で置換されたフェニル基；メチル基が挙げられる。
化合物（８９）および化合物（９０）は、市販されているものを容易に入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
化合物（９１）は、例えば、化合物（９０）を用いた化合物（８９）のスルホニル化反応によって製造することができる。
本反応は、化合物（８９）と化合物（９０）を塩基存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
化合物（９０）の使用量は、化合物（８９）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし１．５当量である。
上記「塩基」としては、例えば、「芳香族アミン類」、「第３級アミン類」等が好ましい。「塩基」の使用量は化合物（８９）に対して、通常１ないし２０当量、好ましくは１ないし１０当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、芳香族系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、エステル系溶媒、アミド系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−７０ないし１５０℃、好ましくは−２０ないし１００℃である。
反応時間は、通常０．１ないし１００時間、好ましくは０．１ないし４８時間である。
＜反応式２５＞
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
化合物（９２）は、市販されているものを容易に入手でき、自体公知の方法あるいはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物（９３）は、例えば、化合物（９２）のハロゲン化反応によって製造することができる。
上記「ハロゲン化反応」は、化合物（９２）をハロゲン化剤の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「ハロゲン化剤」としては、例えば、臭素、塩素、ヨウ素、N-クロロスクシンイミド、N-ブロモスクシンイミド、N-ヨードスクシンイミド等が挙げられる。「ハロゲン化剤」の使用量は化合物（９２）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、脂肪族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、エステル系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、酢酸、水等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−７０℃ないし２００℃、好ましくは−２０℃ないし１５０℃である。
反応時間は、通常０．１時間ないし１００時間、好ましくは０．１時間ないし４０時間である。
化合物（９４）は、例えば、化合物（９３）と化合物（７）のアミド化反応によって製造することができる。
本反応は、反応式４の化合物（８）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（９５）は、例えば、化合物（９４）の閉環反応によって製造することができる。
本反応は、反応式４の化合物（４−１）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（４）は、例えば、化合物（９５）の脱保護反応によって製造することができる。脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ刊（１９８０）に記載の方法等に準じて行うことができる。
＜反応式２６＞
（式中、各記号は前記と同意義を示し、Rzは置換基を示す。）
化合物（４０-１）は、たとえば、反応式１４に示した方法、または、自体公知の方法あるいはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
化合物（９７）は、たとえば、化合物（４０−１）と化合物（９６）の置換反応によって製造することができる。
本反応は、化合物（４０−１）と化合物（９６）を塩基存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「塩基」としては、例えば、「無機塩基類」、「塩基性塩類」、「芳香族アミン類」、「第３級アミン類」、「アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物類」、「アルキル金属類」、「アリール金属類」、「金属アルコキシド類」等が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物（４０−１）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもＴＨＦ、ＤＭＦ等が好ましい。
反応温度は、通常−１００℃ないし１５０℃、好ましくは０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４８時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
化合物（９８）は、たとえば、化合物（９７）の還元反応によって製造することができる。
本反応は、反応式９の化合物（２５）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（９９）は、例えば、化合物（９８）と化合物（７）のアミド化反応によって製造することができる。
本反応は、反応式４の化合物（８）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（１００）は、例えば、化合物（９９）の脱保護反応によって製造することができる。脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ刊（１９８０）に記載の方法等に準じて行うことができる。
化合物（Ｉ-４）は、例えば、化合物（１００）の閉環反応によって製造することができる。
本反応は、化合物（１００）を酸存在下で反応させることによって行われる。
上記「酸」としては、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。「酸」の使用量は化合物（１００）に対して、通常１ないし過剰量である。
反応温度は、通常０℃ないし１５０℃、好ましくは０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４８時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
このようにして得られた化合物（Ｉ）において、分子内の官能基は、自体公知の化学反応を組み合わせることにより目的の官能基に変換することもできる。ここで、化学反応の例としては、酸化反応、還元反応、アルキル化反応、アシル化反応、ウレア化反応、加水分解反応、アミノ化反応、エステル化反応、アリールカップリング反応、脱保護反応等が挙げられる。
上記製造法により得られた化合物（Ｉ）は、公知の手段、例えば、溶媒抽出、液性変換、転溶、晶出、再結晶、クロマトグラフィー等によって単離精製することができる。
化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物（Ｉ）として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。
ここで、光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。
化合物（Ｉ）は、結晶であってもよい。
化合物（Ｉ）の結晶（以下、本発明の結晶と略記することがある）は、化合物（Ｉ）に自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
本明細書中、融点は、例えば、微量融点測定器（ヤナコ、ＭＰ−５００Ｄ型またはＢｕｃｈｉ、Ｂ−５４５型）またはＤＳＣ（示差走査熱量分析）装置（ＳＥＩＫＯ、ＥＸＳＴＡＲ６０００）等を用いて測定される融点を意味する。
一般に、融点は、測定機器、測定条件等によって変動する場合がある。本明細書中の結晶は、通常の誤差範囲内であれば、本明細書に記載の融点と異なる値を示す結晶であってもよい。
本発明の結晶は、物理化学的性質（例、融点、溶解度、安定性）および生物学的性質（例、体内動態（吸収性、分布、代謝、排泄）、薬効発現）に優れ、医薬として極めて有用である。
本発明は、更に以下の実施例、試験例および製剤例によって詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の実施例中の「室温」は通常約10℃ないし約35℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。%は、特に断らない限り重量%を示す。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、NHと記載した場合は、アミノプロピルシラン結合シリカゲルを用いた。HPLC(高速液体クロマトグラフィー)において、C18と記載した場合は、オクタデシル結合シリカゲルを用いた。溶出溶媒の比は、特に断らない限り容量比を示す。
以下の実施例においては下記の略号を使用する。
mp: 融点
THF: テトラヒドロフラン
DMF： ジメチルホルムアミド
HATU: O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート
1H NMR(プロトン核磁気共鳴スペクトル)はフーリエ変換型NMRで測定した。解析にはACD/SpecManager(商品名)などを用いた。水酸基やアミノ基などのプロトンが非常に緩やかなピークについては記載していない。
その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。
s ： シングレット(singlet)
d ： ダブレット(doublet)
t ： トリプレット(triplet)
q ： クァルテット(quartet)
m ： マルチプレット(multiplet)
br ： ブロード(broad)
J ： カップリング定数(coupling constant)
Hz ： ヘルツ(Hertz)
CDCl3 ： 重クロロホルム
DMSO-d6 : d6-ジメチルスルホキシド
1H NMR ： プロトン核磁気共鳴
TFA ： トリフルオロ酢酸
MS(マススペクトル)は、LC/MS(液体クロマトグラフ質量分析計)により測定した。イオン化法としては、ESI(ElectroSpray Ionization、エレクトロスプレーイオン化)法、または、APCI(Atmospheric Pressure Cheimcal Ionization、大気圧化学イオン化)法を用いた。イオン化モードは、ポジティブモード(ESI+)とネガティブモード(ESI-)の両方、あるいは一方を用い、いずれかのデータを記載した。データは実測値(found)を記載した。通常、分子イオンピークが観測されるが、tert-ブトキシカルボニル基(-Boc)を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、tert-ブトキシカルボニル基あるいはtert-ブチル基が脱離したピークが観測されることもある。また、化合物によっては、フラグメントイオンとして、分子イオンピークにナトリウムイオン(+Na)が付加したピークが観測されることもある。また、水酸基(-OH)を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、H2Oが脱離したピークが観測されることもある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。
旋光度([α]D)における試料濃度(c)の単位はg/100 mLである。
元素分析値(Anal.)は、計算値(Calcd)と実測値(Found)を記載した。
実施例1
N-((2S)-1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
A) 4-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロ安息香酸
3-フルオロ-4-ヒドロキシ安息香酸(10.0 g)のメタノール(200 mL)溶液に硫酸(3.5 mL)を加えて、1日間加熱還流した。反応混合物に飽和食塩水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣のDMF(100 mL)溶液に炭酸カリウム(17.7 g)と(ブロモメチル)シクロプロパン(9.32 mL)を加えて、70℃で1時間加熱撹拌した。反応混合物を室温に放冷後、酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル)に通じた後、溶媒を留去した。得られた残渣のTHF(50 mL)とメタノール(50 mL)の混合溶液に2 M水酸化ナトリウム水溶液(64 mL)を加えて、50℃で2時間加熱撹拌した。反応混合物を室温に放冷した後、6 M塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、標題化合物(12.7 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.32-0.39 (2H, m), 0.56-0.64 (2H, m), 1.17-1.36 (1H, m), 3.98 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.23 (1H, t, J = 8.5 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 11.9, 2.1 Hz), 7.70-7.76 (1H, m), 12.90 (1H, brs).
B) 2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-オール
HATU(11.8 g)を4-アミノレソルシノール塩酸塩(5.00 g)、4-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロ安息香酸(5.91 g)およびジイソプロピルエチルアミン(7.37 mL)のDMF(50 mL)溶液に加えて、室温で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた固体を酢酸エチルで洗浄した。得られた固体とヘキサクロロエタン(16.7 g)、トリフェニルホスフィン(18.5 g)のアセトニトリル(50 mL)溶液にトリエチルアミン(11.8 mL)を加えて、室温で15分間、80℃で2時間加熱撹拌した。反応混合物をろ過後、減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(2.23 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.32-0.42 (2H, m), 0.56-0.68 (2H, m), 1.20-1.37 (1H, m), 4.01 (2H, d, J = 7.2 Hz), 6.84 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 7.07 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.33 (1H, t, J = 8.9 Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.83-7.93 (2H, m),9.84 (1H, s).
C) tert-ブチル ((2S)-1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート
2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-オール(1.00 g)、tert-ブチル ((2S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)カルバマート(0.878 g)およびトリフェニルホスフィン(1.32 g)のTHF(10 mL)溶液にアゾジカルボン酸ジイソプロピルのトルエン溶液(1.9 M, 2.64 mL)を滴下して、室温で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後に、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(0.744 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.35-0.45 (2H, m), 0.63-0.76 (2H, m), 1.29-1.39 (4H, m), 1.46 (9H, s), 3.91-4.02 (4H, m), 4.04-4.18 (1H, m), 4.70-4.85 (1H, m), 6.95 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 7.04 (1H, t, J = 8.3 Hz), 7.10 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.60 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.84-8.01 (2H, m).
D) N-((2S)-1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
tert-ブチル((2S)-1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート(774 mg)に4 M塩化水素/酢酸エチル(10 mL)を加え、室温で10分間撹拌し、濃縮した。残渣にピリジン(10 mL)と無水酢酸(10 mL)を加え、室温で15分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後に、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(570 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.36-0.46 (2H, m), 0.61-0.79 (2H, m), 1.22-1.46 (4H, m), 2.02 (3H, s), 3.96 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.99-4.10 (2H, m), 4.32-4.54 (1H, m), 5.74 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 8.9, 2.4 Hz), 7.04 (1H, t, J = 8.3 Hz), 7.11 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.60 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.84-7.97 (2H, m).
mp 174 ℃
Anal. Calcd for C22H23N2O4F: C, 66.32; H, 5.82; N 7.03. Found: C, 66.24; H, 5.92; N, 7.01.
実施例2
N-((2S)-1-((2-(4-(ベンジルオキシ)-3-フルオロフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
A) 4-(ベンジルオキシ)-3-フルオロ安息香酸
3-フルオロ-4-ヒドロキシ安息香酸(25.0 g)のメタノール(150 mL)溶液に硫酸(20.0 mL)を加えて、1日間加熱還流した。反応混合物に飽和食塩水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣のDMF(200 mL)溶液に炭酸カリウム(33.2 g)とベンジルブロミド(21.0 mL)を加えて、70℃で30分間加熱撹拌した。反応混合物を室温に放冷後、酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル)に通じた後、溶媒を留去した。得られた残渣のTHF(100 mL)とメタノール(100 mL)の混合溶液に2 M水酸化ナトリウム水溶液(160 mL)を加えて、50℃で2時間加熱撹拌した。反応混合物を室温に放冷した後、6 M塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、標題化合物(36.3 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.22 (2H, s), 7.05 (1H, t, J = 8.5 Hz), 7.31-7.48 (5H, m), 7.77-7.88 (2H, m).
B) tert-ブチル ((2S)-1-((2-(4-(ベンジルオキシ)-3-フルオロフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート
4-(ベンジルオキシ)-3-フルオロ安息香酸を用いて、実施例1の工程Bおよび工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 511.2.
C) N-((2S)-1-((2-(4-(ベンジルオキシ)-3-フルオロフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
tert-ブチル((2S)-1-((2-(4-(ベンジルオキシ)-3-フルオロフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマートを用いて、実施例1の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例3
N-((2S)-1-((2-(4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-3-フルオロフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
A) tert-ブチル ((2S)-1-((2-(3-フルオロ-4-(2-オキソプロポキシ)フェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート
水素雰囲気下、tert-ブチル ((2S)-1-((2-(4-(ベンジルオキシ)-3-フルオロフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート(4.26 g)、10%パラジウム-炭素(50%含水、0.920 g)およびTHF(40 mL)の混合物を室温で1時間30分撹拌した。濾過により触媒を除去した後、得られた濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解させ、シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル)に通じた後、溶媒を留去した。得られた残渣のDMF(40 mL)溶液に炭酸カリウム(1.32 g)およびブロモアセトン(0.888 mL)を加えて60℃で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、減圧下、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(4.67 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 459.1.
B) tert-ブチル ((2S)-1-((2-(4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-3-フルオロフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート
tert-ブチル((2S)-1-((2-(3-フルオロ-4-(2-オキソプロポキシ)フェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート(4.67 g)、ビス(2-メトキシエチル)アミノサルファートリフルオリド(5.63 mL)、およびトルエン(40 mL)の混合物を80℃で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(550 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 481.3.
C) N-((2S)-1-((2-(4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-3-フルオロフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
tert-ブチル((2S)-1-((2-(4-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-3-フルオロフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマートを用いて、実施例1の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例4
N-((2S)-1-((2-(4-(2-シクロプロピルエトキシ)-3-フルオロフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
A) N-((2S)-1-((2-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
水素雰囲気下、N-((2S)-1-((2-(4-(ベンジルオキシ)-3-フルオロフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド(1.22 g)、10%パラジウム-炭素(50%含水、1.00 g)およびTHF(20 mL)の混合物を室温で20分間撹拌した。濾過により触媒を除去した後、得られた濾液を減圧下濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄して標題化合物(850 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 345.1.
B) N-((2S)-1-((2-(4-(2-シクロプロピルエトキシ)-3-フルオロフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
2-シクロプロピルエタノール(389 mg)のTHF(10 mL)溶液にトリエチルアミン(1.26 mL)とメタンスルホニルクロリド(0.525 mL)を加え、室温で10分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた残渣とN-((2S)-1-((2-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド(77.8 mg)、炭酸カリウム(625 mg)のDMF(5 mL)懸濁液を60℃で30分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、有機層をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル)に通じた後、溶媒を留去した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄して標題化合物(39.4 mg)を得た。
実施例5
N-((2S)-1-((2-(4-エトキシ-3-フルオロフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
N-((2S)-1-((2-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド(200 mg)、炭酸カリウム(161 mg)およびヨウ化エチル(181 mg)のDMF(5 mL)懸濁液を60℃で30分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、有機層をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル)に通じた後、溶媒を留去した。得られた固体をヘキサン/酢酸エチルで再結晶して標題化合物(167 mg)を得た。
実施例6
N-((2S)-1-((2-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
N-((2S)-1-((2-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミドとヨウ化メチルを用いて実施例5と同様の方法により標題化合物を得た。
実施例7
N-((2S)-1-((2-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
N-((2S)-1-((2-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミドとヨウ化イソプロピルを用いて実施例5と同様の方法により標題化合物を得た。
実施例8
N-((2S)-1-((2-(3-フルオロ-4-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
N-((2S)-1-((2-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミドと2-ブロモエタノールを用いて実施例5と同様の方法により標題化合物を得た。
実施例9
N-((2S)-1-((2-(3-フルオロ-4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロポキシ)フェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
N-((2S)-1-((2-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミドと1,2-エポキシ-2-メチルプロパンを用いて実施例5と同様の方法により標題化合物を得た。
実施例10
3-((2S)-1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)-1,1-ジメチル尿素
tert-ブチル((2S)-1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート(300 mg)に4 M塩化水素/酢酸エチル(10 mL)を加え、室温で10分間撹拌し、濃縮した。残渣にTHF(10 mL)を加え、さらにトリエチルアミン(0.366 mL)とジメチルカルバモイル クロリド(0.0910 mL)を加えて、混合物を60℃で2時間加熱撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(93.5 mg)を得た。
実施例11
1-((2S)-1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)-3-メチル尿素
tert-ブチル((2S)-1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマートとメチルイソシアナートを用いて実施例10と同様の方法により標題化合物を得た。
実施例12
メチル ((2S)-1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート
tert-ブチル((2S)-1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマートとクロロギ酸メチルを用いて実施例10と同様の方法により標題化合物を得た。
実施例13
1-((2S)-1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)尿素
tert-ブチル((2S)-1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマートとトリメチルシリルイソシアナートを用いて実施例10と同様の方法により標題化合物を得た。
実施例14
N-((2S)-1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
A) tert-ブチル ((2S)-1-(3-アミノ-4-ニトロフェノキシ)プロパン-2-イル)カルバマート
5-フルオロ-2-ニトロアニリン(2.00 g)とtert-ブチル((2S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)カルバマート(2.25 g)のDMF(50 mL)溶液に水素化ナトリウム(60%油性, 0.564 g)を加えて、室温で10分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(1.75 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.28 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.45 (9H, s), 3.88-4.07 (3H, m), 4.66 (1H, brs), 6.13-6.24 (3H, m), 6.29 (1H, dd, J = 9.4, 2.6 Hz), 8.08 (1H, d, J = 9.4 Hz).
B) tert-ブチル ((2S)-1-(3-((4-(シクロプロピルメトキシ)ベンゾイル)アミノ)-4-ニトロフェノキシ)プロパン-2-イル)カルバマート
4-(シクロプロピルメトキシ)安息香酸(1.62 g)のTHF(30 mL)溶液に二塩化オキサリル(1.11 mL)とDMF(3滴)を加えて、室温で30分間撹拌した。減圧下、溶媒を留去して得られた残渣のピリジン(20 mL)溶液にtert-ブチル((2S)-1-(3-アミノ-4-ニトロフェノキシ)プロパン-2-イル)カルバマート(1.75 g)のTHF(3 mL)溶液を加えて、室温で10分間、70℃で1時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル)に通じた後、溶媒を留去した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物(1.00 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.34-0.43 (2H, m), 0.61-0.75 (2H, m), 1.21-1.36 (4H, m), 1.46 (9H, s), 3.89 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.03-4.19 (3H, m), 4.70 (1H, brs), 6.70 (1H, dd, J = 9.5, 2.7 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.96 (2H, d, J = 9.1 Hz), 8.27 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.65 (1H, d, J = 3.0 Hz), 11.71 (1H, s).
C) tert-ブチル ((2S)-1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート
水素雰囲気下、tert-ブチル ((2S)-1-(3-((4-(シクロプロピルメトキシ)ベンゾイル)アミノ)-4-ニトロフェノキシ)プロパン-2-イル)カルバマート(1.00 g)、10%パラジウム-炭素(50%含水、1.00 g)およびTHF(10 mL)の混合物を室温で30分間撹拌した。濾過により触媒を除去した後、得られた濾液を減圧下濃縮した。得られた固体の酢酸(20 mL)溶液を80℃で1時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(901 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 438.1.
D) N-((2S)-1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
tert-ブチル((2S)-1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート(901 mg)に4 M塩化水素/酢酸エチル(10 mL)を加え、室温で20分間撹拌し、濃縮した。残渣にピリジン(10 mL)と無水酢酸(10 mL)を加え、室温で15分間撹拌し、濃縮した。残渣をメタノール(10 mL)とTHF(10 mL)に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10 mL)を加えて、室温で30分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(490 mg)を得た。
実施例15
N-((2S)-1-((2-(4-プロポキシフェニル)-1-ベンゾフラン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
A) 5-(ベンジルオキシ)-2-ヨードフェノール
3-(ベンジルオキシ)フェノール(5.00 g)とトリフルオロ酢酸銀(5.52 g)のトルエン(25 mL)懸濁液にヨウ素(6.35 g)のトルエン(75 mL)溶液を氷冷下で30分間かけて滴下した。反応混合物をろ過後、有機層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(7.26 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.03 (2H, s), 5.26 (1H, s), 6.34-6.45 (1H, m), 6.67 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.29-7.43 (5H, m), 7.49 (1H, d, J = 8.7 Hz).
B) 6-(ベンジルオキシ)-2-(4-プロポキシフェニル)-1-ベンゾフラン
窒素雰囲気下、5-(ベンジルオキシ)-2-ヨードフェノール(2.65 g)、4-プロポキシフェニルアセチレン(1.97 g)、1,1,3,3-テトラメチルグアニジン(3.08 mL)のDMF(15 mL)溶液に、ビストリフェニルホスフィンジクロロパラジウム(II)(288 mg)およびヨウ化銅(I)(156 mg)を加え、60℃で30分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(1.35 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.05 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.80-1.87 (2H, m), 3.97 (2H, t, J = 6.4 Hz), 5.12 (2H, s), 6.80 (1H, s), 6.91-6.97 (3H, m), 7.12 (1H, s), 7.33-7.49 (6H, m), 7.72 (2H, d, J = 8.7 Hz).
C) 2-(4-プロポキシフェニル)-1-ベンゾフラン-6-オール
6-(ベンジルオキシ)-2-(4-プロポキシフェニル)-1-ベンゾフランを用いて実施例4の工程Aと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.06 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.74-1.94 (2H, m), 3.97 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.74 (1H, s), 6.75 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 6.79 (1H, s), 6.91-7.04 (3H, m), 7.37 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.63-7.80 (2H, m).
D) tert-ブチル ((2S)-1-((2-(4-プロポキシフェニル)-1-ベンゾフラン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート
2-(4-プロポキシフェニル)-1-ベンゾフラン-6-オール(918 mg)のDMF(10 mL)溶液に水素化ナトリウム(60%油状, 137 mg)を加えて、室温で10分間撹拌した。反応混合物に(2S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]プロピル 4-メチルベンゼンスルホナート (1.13 g) を加え、60℃で1時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (460 mg) を得た。
E) N-((2S)-1-((2-(4-プロポキシフェニル)-1-ベンゾフラン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
tert-ブチル((2S)-1-((2-(4-プロポキシフェニル)-1-ベンゾフラン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマートを用いて実施例1の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例16
N-((2S)-1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
4-アミノレソルシノール塩酸塩と4-(シクロプロピルメトキシ)安息香酸を用いて、実施例1の工程B、実施例15の工程Dおよび実施例1の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例17
N-((2S)-1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
2-アミノベンゼン-1,4-ジオール塩酸塩と4-(シクロプロピルメトキシ)安息香酸を用いて、実施例1の工程B、実施例15の工程Dおよび実施例1の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例18
N-((2S)-1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロフェニル)-2H-インダゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
A) tert-ブチル ((2S)-1-(3-フルオロ-4-ホルミルフェノキシ)プロパン-2-イル)カルバマート
2-フルオロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒドを用いて、実施例1の工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.30 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.45 (9H, s), 3.88-4.11 (3H, m), 4.68 (1H, brs), 6.66 (1H, dd, J = 12.5, 2.3 Hz), 6.80 (1H, dd, J = 8.7, 1.5 Hz), 7.82 (1H, t, J = 8.3 Hz), 10.21 (1H, s).
B) 1-(シクロプロピルメトキシ)-2-フルオロ-4-ニトロベンゼン
2-フルオロ-4-ニトロフェノール(10.0 g)のDMF(100 mL)溶液に炭酸カリウム(17.6 g)と(ブロモメチル)シクロプロパン(9.26 mL)を加えて、70℃で30分間加熱撹拌した。反応混合物を室温に放冷後、酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル)に通じた後に溶媒を留去し、標題化合物(13.8 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.32-0.51 (2H, m), 0.62-0.81 (2H, m), 1.27-1.42 (1H, m), 3.99 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.00 (1H, t, J = 8.5 Hz), 7.95-8.08 (2H, m).
C) 4-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロアニリン
水素雰囲気下、1-(シクロプロピルメトキシ)-2-フルオロ-4-ニトロベンゼン(3.00 g)、10%パラジウム-炭素(50%含水、3.00 g)およびTHF(30 mL)の混合物を室温で1時間撹拌した。濾過により触媒を除去した後、得られた濾液を減圧下濃縮し、標題化合物(2.57 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.26-0.35 (2H, m), 0.55-0.65 (2H, m), 1.16-1.33 (1H, m), 3.50 (2H, brs), 3.77 (2H, d, J = 7.2 Hz), 6.30-6.38 (1H, m), 6.45 (1H, dd, J = 12.8, 2.6 Hz), 6.80 (1H, t, J = 8.9 Hz).
D) tert-ブチル ((2S)-1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロフェニル)-2H-インダゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート
4-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロアニリン(1.68 g)とtert-ブチル ((2S)-1-(3-フルオロ-4-ホルミルフェノキシ)プロパン-2-イル)カルバマート(2.76 g)のエタノール(30 mL)溶液を加熱還流下で30分間撹拌した。室温に冷却後、減圧下濃縮した。得られた残渣のN,N-ジメチルアセトアミド(40 mL)溶液にアジ化ナトリウム(3.01 g)を加え、150℃で終夜加熱撹拌した。反応混合物を室温に放冷後、酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (920 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 456.0.
E) N-((2S)-1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロフェニル)-2H-インダゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
tert-ブチル((2S)-1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロフェニル)-2H-インダゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマートを用いて、実施例1の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例19
N-((2S)-1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-インダゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
N-((2S)-1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロフェニル)-2H-インダゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミドを用いて、実施例18の工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例20
N-((2S)-1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-2-フルオロフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
4-アミノレソルシノール塩酸塩と4-(シクロプロピルメトキシ)-2-フルオロ安息香酸を用いて、実施例1の工程B、実施例15の工程Dおよび実施例1の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例21
N-((2S)-1-((2-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
A) 3-(シクロプロピルメトキシ)安息香酸
3-ヒドロキシ安息香酸エチル(15.0 g)のDMF(150 mL)溶液に炭酸カリウム(25.0 g)と(ブロモメチル)シクロプロパン(13.1 mL)を加えて、70℃で3時間加熱撹拌した。反応混合物を室温に放冷後、酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル)に通じた後、溶媒を留去した。得られた残渣のTHF(100 mL)とメタノール(50 mL)の混合溶液に2 M水酸化ナトリウム水溶液(47 mL)を加えて、60℃で40分間加熱撹拌した。反応混合物を室温に放冷した後、6 M塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた固体をジエチルエーテル/ヘキサンで洗浄し、標題化合物(13.4 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.28-0.39 (2H, m), 0.51-0.63 (2H, m), 1.10-1.33 (1H, m), 3.86 (2H, d, J = 6.8 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 8.0, 2.7 Hz), 7.33-7.46 (2H, m), 7.48-7.55 (1H, m), 12.95 (1H, s).
B) N-((2S)-1-((2-(3-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
4-アミノレソルシノール塩酸塩と3-(シクロプロピルメトキシ)安息香酸を用いて、実施例1の工程B、実施例15の工程Dおよび実施例1の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例22
N-((2S)-1-((2-(5-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
A) tert-ブチル ((2S)-1-(1,3-ベンゾオキサゾール-6-イルオキシ)プロパン-2-イル)カルバマート
1,3-ベンゾオキサゾール-6-オールを用いて、実施例1の工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 293.3.
B) tert-ブチル ((2S)-1-((2-(5-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート
tert-ブチル((2S)-1-(1,3-ベンゾオキサゾール-6-イルオキシ)プロパン-2-イル)カルバマート(516 mg)、2-ブロモ-5-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン(604 mg)、酢酸パラジウム(II)(19.8 mg)、ブチルジ(1-アダマンチル)ホスフィン(63.3 mg)、リン酸三カリウム(749 mg)およびN-メチルピロリドン(7 mL)の混合物をアルゴン雰囲気下125℃で15時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷した後、酢酸エチルおよび水で希釈して、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(369 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 440.1.
C) N-((2S)-1-((2-(5-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
tert-ブチル((2S)-1-((2-(5-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマートを用いて、実施例1の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例23
N-((2S)-1-((2-(6-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
tert-ブチル((2S)-1-(1,3-ベンゾオキサゾール-6-イルオキシ)プロパン-2-イル)カルバマートと5-ブロモ-2-(シクロプロピルメトキシ)ピリジンを用いて、実施例22の工程Bおよび実施例1の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例24
N-((2S)-1-((2-(3-(シクロプロピルメトキシ)-1,2-オキサゾール-5-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
メチル 3-ヒドロキシ-1,2-オキサゾール-5-カルボキシラートを用いて、実施例21の工程A、実施例1の工程B、工程Cおよび工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例25
N-((2S)-1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-3-メトキシフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
4-ヒドロキシ-3-メトキシ安息香酸エチルを用いて、実施例21の工程A、実施例1の工程B、工程Cおよび工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例26
N-((2S)-1-((2-(3-ブロモ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
3-ブロモ-4-ヒドロキシ安息香酸を用いて実施例1の工程A、工程B、工程Cおよび工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例27
N-((2S)-1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-3-メチルフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
4-ヒドロキシ-3-メチル安息香酸を用いて実施例1の工程A、工程B、工程Cおよび工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例28
N-((2S)-1-((2-(6-(シクロプロピルメトキシ)-5-フルオロピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
A) 5-ブロモ-2-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロピリジン
5-ブロモ-3-フルオロピリジン-2-オール(1.00 g)のDMF(10 mL)溶液に炭酸カリウム(1.44 g)と(ブロモメチル)シクロプロパン(0.758 mL)を加えて、70℃で30分間加熱撹拌した。反応混合物を室温に放冷した後、酢酸エチルおよび水で希釈して、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(491 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.33-0.41 (2H, m), 0.59-0.68 (2H, m), 1.26-1.40 (1H, m), 4.20 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 9.3, 2.1 Hz), 7.95 (1H, d, J = 1.9 Hz).
B) N-((2S)-1-(1,3-ベンゾオキサゾール-6-イルオキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
tert-ブチル((2S)-1-(1,3-ベンゾオキサゾール-6-イルオキシ)プロパン-2-イル)カルバマートを用いて、実施例1の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 235.1.
C) N-((2S)-1-((2-(6-(シクロプロピルメトキシ)-5-フルオロピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
N-((2S)-1-(1,3-ベンゾオキサゾール-6-イルオキシ)プロパン-2-イル)アセトアミドと5-ブロモ-2-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロピリジンを用いて、実施例22の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例29
N-((2S)-1-((2-(3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
A) 3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)安息香酸
3-クロロ-4-ヒドロキシ安息香酸メチル(10.0 g)のDMF(100 mL)溶液に炭酸カリウム(14.8 g)と(ブロモメチル)シクロプロパン(7.80 mL)を加えて、70℃で1時間加熱撹拌した。反応混合物を室温に放冷後、酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル)に通じた後、溶媒を留去した。得られた残渣のTHF(50 mL)とメタノール(50 mL)の混合溶液に2 M水酸化ナトリウム水溶液(54 mL)を加えて、50℃で2時間加熱撹拌した。反応混合物を室温に放冷した後、6 M塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、標題化合物(11.7 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.38-0.47 (2H, m), 0.64-0.75 (2H, m), 1.24-1.43 (1H, m), 3.97 (2H, d, J = 6.8 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.97 (1H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 8.12 (1H, d, J = 1.9 Hz).
B) 2-(3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-オール
HATU(11.8 g)を4-アミノレソルシノール塩酸塩(5.00 g)、3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)安息香酸(6.38 g)およびジイソプロピルエチルアミン(7.37 mL)のDMF(50 mL)溶液に加えて、室温で15時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣とヘキサクロロエタン(16.7 g)、トリフェニルホスフィン(18.5 g)のアセトニトリル(50 mL)懸濁液にトリエチルアミン(11.8 mL)を加えて、室温で15分間、80℃で2時間加熱撹拌した。反応混合物をろ過後、減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(1.00 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.35-0.50 (2H, m), 0.61-0.80 (2H, m), 1.23-1.47 (1H, m), 3.97 (2H, d, J = 6.8 Hz), 5.63 (1H, s), 6.86 (1H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 7.00 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.06 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.04 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 8.22 (1H, d, J = 1.9 Hz).
C) tert-ブチル ((2S)-1-((2-(3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート
2-(3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-オール(1.00 g)、tert-ブチル((2S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)カルバマート(0.832 g)およびトリフェニルホスフィン(1.25 g)のTHF(10 mL)溶液にアゾジカルボン酸ジイソプロピルのトルエン溶液(1.9 M, 2.50 mL)を滴下して、室温で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後に、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(1.09 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.39-0.48 (2H, m), 0.61-0.76 (2H, m), 1.14-1.37 (4H, m), 1.46 (9H, s), 3.90-4.04 (4H, m), 4.03-4.19 (1H, m), 4.77 (1H, brs), 6.95 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.10 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.60 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.04 (1H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 8.22 (1H, d, J = 1.9 Hz).
D) N-((2S)-1-((2-(3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
tert-ブチル((2S)-1-((2-(3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート(1.09 g)に4 M塩化水素/酢酸エチル(10 mL)を加え、室温で10分間撹拌し、濃縮した。残渣にピリジン(10 mL)と無水酢酸(10 mL)を加え、室温で15分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後に、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(640 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.39-0.49 (2H, m), 0.63-0.75 (2H, m), 1.28-1.43 (4H, m), 2.02 (3H, s), 3.95-4.09 (4H, m), 4.36-4.50 (1H, m), 5.74 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 8.9, 2.5 Hz), 7.00 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.11 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.60 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.04 (1H, dd, J = 8.7, 1.9 Hz), 8.22 (1H, d, J = 1.9 Hz).
mp 156-159 ℃
Anal. Calcd for C22H23N2O4Cl: C, 63.69; H, 5.59; N, 6.75. Found: C, 63.68; H,5.67; N, 6.69.
実施例30
N-((2S)-1-((2-(5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
A) 5-ブロモ-3-クロロ-2-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン
シクロプロピルメタノール(4.64 mL)のDMF(100 mL)溶液に水素化ナトリウム(60%油状, 2.29 g)を加えて、室温で10分間撹拌した。反応混合物に5-ブロモ-2,3-ジクロロピリジン(10.0 g)を加えて、70℃で30分間加熱撹拌した。反応混合物を室温に放冷した後、酢酸エチルおよび水で希釈して、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(8.11 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.31-0.42 (2H, m), 0.56-0.68 (2H, m), 1.20-1.41 (1H, m), 4.20 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.75 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.05 (1H, d, J = 2.3 Hz).
B) N-((2S)-1-((2-(5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-3-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
N-((2S)-1-(1,3-ベンゾオキサゾール-6-イルオキシ)プロパン-2-イル)アセトアミドと5-ブロモ-3-クロロ-2-(シクロプロピルメトキシ)ピリジンを用いて、実施例22の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例31
N-((2S)-1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
A) tert-ブチル ((2S)-1-((4-クロロ-5-ニトロピリジン-2-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート
4-クロロ-5-ニトロピリジン-2-オール(1.00 g)、tert-ブチル ((2S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)カルバマート(1.51 g)およびトリフェニルホスフィン(2.25 g)のTHF(10 mL)溶液にアゾジカルボン酸ジイソプロピルのトルエン溶液(1.9 M, 4.52 mL)を滴下して、室温で30分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後に、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(860 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.21-1.27 (3H, m), 1.44 (9H, s), 4.03-4.17 (1H, m), 4.37 (2H, dd, J = 4.9, 1.5 Hz), 4.62 (1H, brs), 6.92 (1H, s), 8.86 (1H, s).
B) tert-ブチル ((2S)-1-((4-クロロ-5-((4-(シクロプロピルメトキシ)ベンゾイル)アミノ)ピリジン-2-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート
tert-ブチル((2S)-1-((4-クロロ-5-ニトロピリジン-2-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート(860 mg)のエタノール(10 mL)溶液に還元鉄(1.45 g)と塩化鉄(III)(420 mg)を加えて加熱還流下で1時間撹拌した。反応混合物をろ過後、ろ液を酢酸エチルで希釈した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られたtert-ブチル ((2S)-1-((5-アミノ-4-クロロピリジン-2-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマートはこれ以上精製することなく次の反応に用いた。
4-(シクロプロピルメトキシ)安息香酸(748 mg)のTHF(15 mL)溶液に二塩化オキサリル(0.511 mL)とDMF(3滴)を加えて、室温で30分間撹拌した。減圧下、溶媒を留去して得られた残渣のピリジン(10 mL)溶液に、先の反応で得られたtert-ブチル ((2S)-1-((5-アミノ-4-クロロピリジン-2-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマートのTHF(2 mL)溶液を加えて、室温で30分間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル)に通じた後、溶媒を留去して得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物(920 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.30-0.39 (2H, m), 0.53-0.64 (2H, m), 1.10 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.18-1.31 (1H, m), 1.38 (9H, s), 3.78-3.88 (1H, m), 3.91 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.15 (2H, d, J = 4.9 Hz), 6.87 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.05 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.08 (1H, s), 7.95 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.19 (1H, s), 9.94 (1H, s).
C) tert-ブチル ((2S)-1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート
tert-ブチル((2S)-1-((4-クロロ-5-((4-(シクロプロピルメトキシ)ベンゾイル)アミノ)ピリジン-2-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート(500 mg)、炭酸カリウム(290 mg)およびヨウ化銅(I)(20.0 mg)のDMF(10 mL)懸濁液をマイクロ波照射下160℃で5時間30分撹拌した。反応混合物に水を加えた後、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル)に通じた。溶媒を留去して得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンで洗浄し、標題化合物(162 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.31-0.45 (2H, m), 0.60-0.75 (2H, m), 1.21-1.40 (4H, m), 1.44 (9H, s), 3.90 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.09 (1H, brs), 4.33 (2H, d, J = 4.5 Hz), 4.88 (1H, brs), 6.88 (1H, d, J = 0.8 Hz), 7.02 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.14 (2H, d, J = 9.1 Hz), 8.52 (1H, d, J = 0.8 Hz).
D) N-((2S)-1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
tert-ブチル((2S)-1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート(210 mg)に2 M塩化水素/メタノール(5 mL)を加え、室温で10分間撹拌し、濃縮した。残渣にピリジン(5 mL)と無水酢酸(5 mL)を加え、室温で15分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後に、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(46.5 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.29-0.46 (2H, m), 0.63-0.78 (2H, m), 1.22-1.40 (4H, m), 1.97 (3H, s), 3.90 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.28-4.48 (3H, m), 6.07 (1H, brs), 6.90 (1H, s), 7.03 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.14 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.52 (1H, s).
実施例32
N-((2S)-1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロフェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
A) tert-ブチル ((2S)-1-((4-クロロ-5-((4-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロベンゾイル)アミノ)ピリジン-2-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート
tert-ブチル((2S)-1-((4-クロロ-5-ニトロピリジン-2-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート(1.00 g)のエタノール(10 mL)溶液に還元鉄(1.68 g)と塩化鉄(III)(489 mg)を加えて加熱還流下で1時間撹拌した。反応混合物をろ過後、ろ液を酢酸エチルで希釈した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られたtert-ブチル ((2S)-1-((5-アミノ-4-クロロピリジン-2-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマートはこれ以上精製することなく次の反応に用いた。
4-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロ安息香酸(950 mg)のTHF(15 mL)溶液に二塩化オキサリル(0.593 mL)とDMF(3滴)を加えて、室温で30分間撹拌した。減圧下、溶媒を留去して得られた残渣のピリジン(10 mL)溶液に、先の反応で得られたtert-ブチル ((2S)-1-((5-アミノ-4-クロロピリジン-2-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマートのTHF(2 mL)溶液を加えて、室温で30分間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル)に通じた後、溶媒を留去して得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物(1.09 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.31-0.41 (2H, m), 0.57-0.65 (2H, m), 1.10 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.19-1.33 (1H, m), 1.38 (9H, s), 3.78-3.93 (1H, m), 4.00 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.15 (2H, d, J = 4.9 Hz), 6.87 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.09 (1H, s), 7.29 (1H, t, J = 8.5 Hz), 7.82 (2H, d, J = 10.2 Hz), 8.19 (1H, s), 10.05 (1H, s).
B) tert-ブチル ((2S)-1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロフェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート
tert-ブチル((2S)-1-((4-クロロ-5-((4-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロベンゾイル)アミノ)ピリジン-2-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート(990 mg)、炭酸カリウム(554 mg)およびヨウ化銅(I)(38.2 mg)のDMF(10 mL)懸濁液をマイクロ波照射下160℃で5時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル)に通じた。溶媒を留去して得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンで洗浄し、標題化合物(393 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.37-0.47 (2H, m), 0.62-0.79 (2H, m), 1.28 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.32-1.41 (1H, m), 1.44 (9H, s), 3.97 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.11 (1H, brs), 4.33 (2H, d, J = 4.5 Hz), 4.86 (1H, brs), 6.89 (1H, s), 7.06 (1H, t, J = 8.7 Hz), 7.81-7.98 (2H, m), 8.53 (1H, s).
C) N-((2S)-1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロフェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
tert-ブチル((2S)-1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロフェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート(423 mg)に2 M塩化水素/メタノール(5 mL)を加え、室温で10分間撹拌し、濃縮した。残渣にピリジン(5 mL)と無水酢酸(5 mL)を加え、室温で15分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後に、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(146 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.35-0.46 (2H, m), 0.64-0.76 (2H, m), 1.24-1.44 (4H, m), 1.97 (3H, s), 3.98 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.29-4.51 (3H, m), 6.02 (1H, d, J = 6.4 Hz), 6.91 (1H, s), 7.06 (1H, t, J = 8.5 Hz), 7.83-7.98 (2H, m), 8.53 (1H, s).
実施例33
N-((2S)-1-((2-(6-(シクロプロピルメトキシ)-5-フルオロピリジン-3-イル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
A) メチル 6-(シクロプロピルメトキシ)-5-フルオロニコチナート
一酸化炭素雰囲気下、5-ブロモ-2-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロピリジン(2.49 g)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) ジクロロメタン付加体(832 mg)、トリエチルアミン(2.82 mL)、メタノール(2 mL)およびDMF(20 mL)の混合物を80℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(1.75 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.31-0.45 (2H, m), 0.57-0.70 (2H, m), 1.24-1.46 (1H, m), 3.92 (3H, s), 4.30 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 10.2, 1.9 Hz), 8.57 (1H, d, J = 1.9 Hz).
B) 6-(シクロプロピルメトキシ)-5-フルオロニコチン酸
メチル 6-(シクロプロピルメトキシ)-5-フルオロニコチナート(1.75 g)、THF(15 mL)、メタノール(1.7 mL)および2 M水酸化リチウム水溶液(7.8 mL)の混合物を室温で20分間撹拌した。反応混合物を1 M塩酸を用いて0℃で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物(1.21 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.32-0.42 (2H, m), 0.54-0.64 (2H, m), 1.21-1.38 (1H, m), 4.27 (2H, d, J = 7.2 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 10.6, 1.9 Hz), 8.51 (1H, d, J = 1.9 Hz), 13.32 (1H, brs).
C) N-((2S)-1-((4-クロロ-5-ニトロピリジン-2-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
tert-ブチル((2S)-1-((4-クロロ-5-ニトロピリジン-2-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート(1.53 g)に4 M塩化水素/酢酸エチル(5 mL)を加え、室温で10分間撹拌し、濃縮した。残渣にピリジン(5 mL)と無水酢酸(5 mL)を加え、室温で15分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後に、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(810 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.27 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.98 (3H, s), 4.33-4.51 (3H, m), 5.58 (1H, brs), 6.94 (1H, s), 8.86 (1H, s).
D) N-(6-(((2S)-2-アセトアミドプロピル)オキシ)-4-クロロピリジン-3-イル)-6-(シクロプロピルメトキシ)-5-フルオロニコチンアミド
N-((2S)-1-((4-クロロ-5-ニトロピリジン-2-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド(810 mg)のエタノール(10 mL)溶液に還元鉄(1.65 g)と塩化鉄(III)(480 mg)を加えて加熱還流下で1時間撹拌した。反応混合物をろ過後、ろ液を酢酸エチルで希釈した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣と6-(シクロプロピルメトキシ)-5-フルオロニコチン酸(813 mg)とジイソプロピルエチルアミン(1.03 mL)のDMF(10 mL)溶液にHATU(1.46 g)を加えて、室温で終夜撹拌した。析出した固体を酢酸エチルで洗浄し、標題化合物(960 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.35-0.44 (2H, m), 0.55-0.64 (2H, m), 1.13 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.22-1.42 (1H, m), 1.80 (3H, s), 4.05-4.22 (3H, m), 4.29 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.15 (1H, s), 7.88-7.98 (1H, m), 8.16 (1H, dd, J = 11.1, 2.1 Hz), 8.23 (1H, s), 8.62 (1H, d, J = 1.9 Hz), 10.23 (1H, s).
E) N-((2S)-1-((2-(6-(シクロプロピルメトキシ)-5-フルオロピリジン-3-イル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
N-(6-(((2S)-2-アセトアミドプロピル)オキシ)-4-クロロピリジン-3-イル)-6-(シクロプロピルメトキシ)-5-フルオロニコチンアミド(860 mg)、炭酸カリウム(544 mg)およびヨウ化銅(I)(37.5 mg)のDMF(10 mL)懸濁液をマイクロ波照射下160℃で3時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル)に通じた。溶媒を留去して得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンで洗浄し、標題化合物(39.8 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.33-0.45 (2H, m), 0.53-0.68 (2H, m), 1.15 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.25-1.41 (1H, m), 1.81 (3H, s), 4.06-4.25 (3H, m), 4.32 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.22 (1H, s), 7.92 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.21-8.38 (1H, m), 8.66 (1H, d. J = 0.8 Hz), 8.74 (1H, d, J = 2.3 Hz).
実施例34
N-((2S)-1-((2-(3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
A) tert-ブチル ((2S)-1-((4-クロロ-5-((3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)ベンゾイル)アミノ)ピリジン-2-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート
tert-ブチル((2S)-1-((4-クロロ-5-ニトロピリジン-2-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート(1.23 g)のエタノール(10 mL)溶液に還元鉄(2.07 g)と塩化鉄(III)(601 mg)を加えて加熱還流下で30分間撹拌した。反応混合物をろ過後、ろ液を酢酸エチルで希釈した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られたtert-ブチル ((2S)-1-((5-アミノ-4-クロロピリジン-2-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマートはこれ以上精製することなく次の反応に用いた。
3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)安息香酸(1.26 g)のTHF(15 mL)溶液に二塩化オキサリル(0.731 mL)とDMF(2滴)を加えて、室温で30分間撹拌した。減圧下、溶媒を留去して得られた残渣のピリジン(10 mL)溶液に、先の反応で得られたtert-ブチル ((2S)-1-((5-アミノ-4-クロロピリジン-2-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマートのTHF(2 mL)溶液を加えて、室温で30分間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル)に通じた後、溶媒を留去して得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物(1.02 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.35-0.49 (2H, m), 0.62-0.76 (2H, m), 1.25 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.28-1.41 (1H, m), 1.45 (9H, s), 3.98 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.06 (1H, brs), 4.28 (2H, d, J = 4.9 Hz), 4.75 (1H, brs), 6.89 (1H, s), 6.98 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.85 (1H, s), 7.93 (1H, d, J = 2.3 Hz), 9.03 (1H, s).
B) N-((2S)-1-((2-(3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
tert-ブチル((2S)-1-((4-クロロ-5-((3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)ベンゾイル)アミノ)ピリジン-2-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート(1.02 g)、炭酸カリウム(0.552 g)およびヨウ化銅(I)(38.0 mg)のDMF(10 mL)懸濁液をマイクロ波照射下160℃で5時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル)に通じた。溶媒を留去して得られた残渣に2 M塩化水素/メタノール(5 mL)を加え、室温で10分間撹拌し、濃縮した。残渣にピリジン(5 mL)と無水酢酸(5 mL)を加え、室温で15分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後に、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(92.4 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.38-0.48 (2H, m), 0.64-0.77 (2H, m), 1.30 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.33-1.44 (1H, m), 1.97 (3H, s), 3.99 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.25-4.51 (3H, m), 6.01 (1H, d, J = 6.0 Hz), 6.91 (1H, s), 7.02 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 8.7, 1.9 Hz), 8.24 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.53 (1H, s).
実施例35
N-((2S)-1-((2-(5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-3-イル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
A) 5-ブロモ-3-クロロ-2-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン
シクロプロピルメタノール(4.64 mL)のDMF(100 mL)溶液に水素化ナトリウム(60%油状, 2.29 g)を加えて、室温で10分間撹拌した。反応混合物に5-ブロモ-2,3-ジクロロピリジン(10.0 g)を加えて、70℃で30分間加熱撹拌した。反応混合物を室温に放冷した後、酢酸エチルおよび水で希釈して、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(8.11 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.31-0.42 (2H, m), 0.56-0.68 (2H, m), 1.20-1.41 (1H, m), 4.20 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.75 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.05 (1H, d, J = 2.3 Hz).
B) メチル 5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)ニコチナート
一酸化炭素雰囲気下、5-ブロモ-3-クロロ-2-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン(3.00 g)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) ジクロロメタン付加体(470 mg)、トリエチルアミン(3.19 mL)、メタノール(3 mL)およびDMF(30 mL)の混合物を80℃で15時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(2.53 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.35-0.46 (2H, m), 0.58-0.69 (2H, m), 1.26-1.43 (1H, m), 3.91 (3H, s), 4.30 (2H, d, J = 7.2 Hz), 8.21 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.67 (1H, d, J = 2.3 Hz).
C) 5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)ニコチン酸
メチル 5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)ニコチナート(2.00 g)、THF(15 mL)、メタノール(1.7 mL)および2 M水酸化リチウム水溶液(8.3 mL)の混合物を室温で20分間撹拌した。反応混合物を1 M塩酸を用いて0℃で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して得られた固体をジエチルエーテル/ヘキサンで洗浄し、標題化合物(1.68 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.37-0.47 (2H, m), 0.58-0.70 (2H, m), 1.25-1.46 (1H, m), 4.33 (2H, d, J = 7.2 Hz), 8.26 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.75 (1H, d, J = 2.3 Hz).
D) N-((2S)-1-((4-クロロ-5-ニトロピリジン-2-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
tert-ブチル((2S)-1-((4-クロロ-5-ニトロピリジン-2-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート(1.35 g)に4 M塩化水素/酢酸エチル(5 mL)を加え、室温で10分間撹拌し、濃縮した。残渣にピリジン(5 mL)と無水酢酸(5 mL)を加え、室温で15分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後に、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(1.00 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.27 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.98 (3H, s), 4.33-4.55 (3H, m), 5.65 (1H, d, J = 6.1 Hz), 6.94 (1H, s), 8.86 (1H, s).
E) N-(6-(((2S)-2-アセトアミドプロピル)オキシ)-4-クロロピリジン-3-イル)-5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)ニコチンアミド
N-((2S)-1-((4-クロロ-5-ニトロピリジン-2-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド(1.00 g)のエタノール(10 mL)溶液に還元鉄(2.04 g)と塩化鉄(III)(593 mg)を加えて加熱還流下で1時間撹拌した。反応混合物をろ過後、ろ液を酢酸エチルで希釈した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣と5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)ニコチン酸(1.08 g)とジイソプロピルエチルアミン(1.28 mL)のDMF(10 mL)溶液にHATU(1.80 g)を加えて、室温で終夜撹拌した。析出した固体をろ取した後、酢酸エチルで洗浄し、標題化合物(910 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.38-0.46 (2H, m), 0.59-0.71 (2H, m), 1.26 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.30-1.46 (1H, m), 1.97 (3H, s), 4.21-4.49 (5H, m), 5.95 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.91 (1H, s), 7.95 (1H, s), 8.19 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.58 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.96 (1H, s).
F) N-((2S)-1-((2-(5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-3-イル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
N-(6-(((2S)-2-アセトアミドプロピル)オキシ)-4-クロロピリジン-3-イル)-5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)ニコチンアミド(910 mg)、炭酸カリウム(555 mg)およびヨウ化銅(I)(38.2 mg)のDMF(10 mL)懸濁液をマイクロ波照射下160℃で3時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル)に通じた。溶媒を留去して得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンで洗浄し、標題化合物(153 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.34-0.46 (2H, m), 0.53-0.68 (2H, m), 1.15 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.24-1.40 (1H, m), 1.81 (3H, s), 4.06-4.27 (3H, m), 4.32 (2H, d, J = 6.8 Hz), 7.22 (1H, s), 7.93 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.50 (1H, s), 8.66 (1H, s), 8.86 (1H, s).
実施例36
N-((2S)-4-(2-(4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)ブタン-2-イル)アセトアミド
A) 4-(シクロプロピルメトキシ)-N-(4,6-ジクロロピリジン-3-イル)ベンズアミド
4,6-ジクロロピリジン-3-アミン(2.00 g)のピリジン(30 mL)溶液に4-(シクロプロピルメトキシ)ベンゾイル クロリド(3.88 g)のTHF(5 mL)溶液を加え、室温で10分間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル)に通じ、溶媒を留去して得られた固体をジエチルエーテル/ヘキサンで洗浄し、標題化合物(1.50 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 337.1.
B) 6-クロロ-2-(4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン
4-(シクロプロピルメトキシ)-N-(4,6-ジクロロピリジン-3-イル)ベンズアミドを用いて、実施例31の工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 301.0.
C) tert-ブチル ((2S)-4-(2-(4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)ブタ-3-イン-2-イル)カルバマート
6-クロロ-2-(4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン(700 mg)、tert-ブチル(2S)-ブタ-3-イン-2-イルカルバマート(1.13 g)およびトリエチルアミン(0.649 g)のDMF(10 mL)溶液に、ビストリフェニルホスフィンジクロロパラジウム(II)(163 mg)とヨウ化銅(I)(88.7 mg)を加え、アルゴン雰囲気下100℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル)に通じた。溶媒を減圧下留去して得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、標題化合物(132 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 434.2.
D) N-((2S)-4-(2-(4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)ブタン-2-イル)アセトアミド
tert-ブチル((2S)-4-(2-(4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)ブタ-3-イン-2-イル)カルバマートを用いて、実施例4の工程Aおよび実施例31の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例37
N-((2S)-1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロフェニル)-7-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
A) 1,3-ビス(ベンジルオキシ)-2-フルオロ-4-ニトロベンゼン
ベンジルアルコール(29.4 mL)のDMF(300 mL)溶液に水素化ナトリウム(60%油状, 11.3 g)を加えて、室温で30分間撹拌した。反応混合物に1,2,3-トリフルオロ-4-ニトロベンゼン(20.0 g)を加えて、80℃で30分間加熱撹拌した。反応混合物を室温に放冷した後、酢酸エチルおよび水で希釈して、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(33.1 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.22 (2H, s), 5.24 (2H, s), 6.78 (1H, dd, J = 9.3, 7.4 Hz), 7.28-7.56 (10H, m), 7.68 (1H, dd, J = 9.4, 2.3 Hz).
B) N-(2,4-ビス(ベンジルオキシ)-3-フルオロフェニル)-4-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロベンズアミド
1,3-ビス(ベンジルオキシ)-2-フルオロ-4-ニトロベンゼン(20.0 g)のエタノール(75 mL)溶液に還元鉄(31.6 g)と塩化鉄(III)(9.18 g)を加えて加熱還流下で30分間撹拌した。反応混合物をろ過後、ろ液を酢酸エチルで希釈した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた2,4-ビス(ベンジルオキシ)-3-フルオロアニリンはこれ以上精製することなく次の反応に用いた。
4-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロ安息香酸(9.52 g)のTHF(50 mL)溶液に二塩化オキサリル(5.95 mL)とDMF(2滴)を加えて、室温で30分間撹拌した。減圧下、溶媒を留去して得られた残渣のTHF(10 mL)溶液を、先の反応で得られた2,4-ビス(ベンジルオキシ)-3-フルオロアニリンのピリジン(100 mL)溶液に加えて、室温で30分間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル)に通じた後、溶媒を留去して得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物(12.3 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.36-0.44 (2H, m), 0.63-0.73 (2H, m), 1.19-1.40 (1H, m), 3.93 (2H, d, J = 6.8 Hz), 5.15 (2H, s), 5.18 (2H, s), 6.79 (1H, t, J = 8.9 Hz), 6.88 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.27-7.52 (12H, m), 8.01 (1H, s), 8.09 (1H, dd, J = 9.3, 2.5 Hz).
C) 2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロフェニル)-7-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-オール
水素雰囲気下、N-(2,4-ビス(ベンジルオキシ)-3-フルオロフェニル)-4-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロベンズアミド(12.3 g)、10%パラジウム-炭素(50%含水、12.0 g)およびTHF(80 mL)の混合物を室温で20分間撹拌した。濾過により触媒を除去した後、得られた濾液を減圧下濃縮し、固体をジエチルエーテルで洗浄した。得られた固体とヘキサクロロエタン(14.6 g)、トリフェニルホスフィン(16.2 g)のアセトニトリル(50 mL)混合溶液にトリエチルアミン(10.3 mL)を0℃で加えて、室温で15分間、80℃で2時間加熱撹拌した。反応混合物をろ過後、減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(3.96 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.33-0.46 (2H, m), 0.64-0.75 (2H, m), 1.26-1.42 (1H, m), 3.97 (2H, d, J = 7.2 Hz), 5.41 (1H, brs), 6.96-7.13 (2H, m), 7.38 (1H, dd, J = 8.7, 1.1 Hz), 7.89-7.97 (2H, m).
D) N-((2S)-1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロフェニル)-7-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロフェニル)-7-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-オール(3.96 g)、tert-ブチル ((2S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)カルバマート(3.28 g)およびトリフェニルホスフィン(4.91 g)のTHF(50 mL)溶液にアゾジカルボン酸ジイソプロピルのトルエン溶液(1.9 M, 9.85 mL)を0℃で滴下して、室温で30分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後に、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して固体を得た。この固体に4 M塩化水素/酢酸エチル(50mL)を加え、室温で10分間撹拌し、濃縮した。残渣にピリジン(50 mL)と無水酢酸(50 mL)を加え、室温で15分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後に得られた固体を酢酸エチル/メタノールに溶解させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル)に通じ、濃縮した。得られた固体を再結晶(ヘキサン/酢酸エチル)し、標題化合物を白色結晶(2.80 g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.36-0.46 (2H, m), 0.64-0.75 (2H, m), 1.25-1.43 (4H, m), 2.02 (3H, s), 3.97 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.04-4.18 (2H, m), 4.34-4.48 (1H, m), 5.79 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.94-7.11 (2H, m), 7.40 (1H, dd, J = 8.7, 1.5 Hz), 7.89-7.99 (2H, m).
mp 163-164 ℃
Anal. Calcd for C22H22N2O4F2: C, 63.45; H, 5.33; N, 6.73. Found: C, 63.46; H, 5.40; N,6.69.
実施例38
N-((2S)-1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-2,3-ジフルオロフェニル)-7-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
A) 4-(シクロプロピルメトキシ)-2,3-ジフルオロ安息香酸
2,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシ安息香酸(10.0 g)のメタノール(150 mL)溶液に硫酸(5.63 g)を加えて、1日間加熱還流した。反応混合物に飽和食塩水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣のDMF(100 mL)溶液に炭酸カリウム(15.9 g)と(ブロモメチル)シクロプロパン(8.36 mL)を加えて、70℃で1時間加熱撹拌した。反応混合物を室温に放冷後、酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル)に通じた後、溶媒を留去した。得られた残渣のTHF(100 mL)とメタノール(100 mL)の混合溶液に2 M水酸化ナトリウム水溶液(57 mL)を加えて、60℃で40分間加熱撹拌した。反応混合物を室温に放冷した後、6 M塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、標題化合物(4.78 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.29-0.50 (2H, m), 0.61-0.80 (2H, m), 1.16-1.47 (1H, m), 3.98 (2H, d, J = 7.2 Hz), 6.63-6.85 (1H, m), 7.64-7.83 (1H, m).
B) N-(2,4-ビス(ベンジルオキシ)-3-フルオロフェニル)-4-(シクロプロピルメトキシ)-2,3-ジフルオロベンズアミド
1,3-ビス(ベンジルオキシ)-2-フルオロ-4-ニトロベンゼン(5.00 g)のエタノール(75 mL)溶液に還元鉄(7.90 g)と塩化鉄(III)(2.30 g)を加えて加熱還流下で30分間撹拌した。反応混合物をろ過後、ろ液を酢酸エチルで希釈した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた2,4-ビス(ベンジルオキシ)-3-フルオロアニリンはこれ以上精製することなく次の反応に用いた。
4-(シクロプロピルメトキシ)-2,3-ジフルオロ安息香酸(3.55 g)のTHF(50 mL)溶液に二塩化オキサリル(2.04 mL)とDMF(2滴)を加えて、室温で30分間撹拌した。減圧下、溶媒を留去して得られた残渣のTHF(10 mL)溶液を、先の反応で得られた2,4-ビス(ベンジルオキシ)-3-フルオロアニリンのピリジン(10 mL)溶液に加えて、室温で30分間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル)に通じた後、溶媒を留去して得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物(4.40 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.33-0.45 (2H, m), 0.63-0.79 (2H, m), 1.22-1.46 (1H, m), 3.96 (2H, d, J = 7.2 Hz), 5.14 (2H, s), 5.20 (2H, s), 6.71-6.92 (2H, m), 7.28-7.50 (10H, m), 7.77 (1H, td, J = 8.9, 2.3 Hz), 8.12 (1H, dd, J = 9.3, 2.1 Hz).
C) 2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-2,3-ジフルオロフェニル)-7-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-オール
水素雰囲気下、N-(2,4-ビス(ベンジルオキシ)-3-フルオロフェニル)-4-(シクロプロピルメトキシ)-2,3-ジフルオロベンズアミド(4.40 g)、10%パラジウム-炭素(50%含水、3.50 g)およびTHF(10 mL)の混合物を室温で30分間撹拌した。濾過により触媒を除去した後、得られた濾液を減圧下濃縮し、固体をジエチルエーテルで洗浄した。得られた固体とヘキサクロロエタン(4.88 g)、トリフェニルホスフィン(5.41 g)のアセトニトリル(40 mL)懸濁液にトリエチルアミン(3.45 mL)を0℃で加えて、室温で15分間、80℃で2時間加熱撹拌した。反応混合物をろ過後、減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(1.37 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.26-0.51 (2H, m), 0.59-0.78 (2H, m), 1.29-1.46 (4H, m), 3.99 (2H, d, J = 7.2 Hz), 5.56 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.85 (1H, ddd, J = 9.1, 7.2, 1.9 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 8.7, 7.9 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 8.7, 1.5 Hz), 7.77-7.93 (1H, m).
D) tert-ブチル ((2S)-1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-2,3-ジフルオロフェニル)-7-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート
2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-2,3-ジフルオロフェニル)-7-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-オール(1.37 g)、tert-ブチル ((2S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)カルバマート(1.07 g)およびトリフェニルホスフィン(1.61 g)のTHF(15 mL)溶液にアゾジカルボン酸ジイソプロピルのトルエン溶液(1.9 M, 3.23 mL)を0℃で滴下して、室温で30分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後に、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(1.18 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.35-0.47 (2H, m), 0.62-0.78 (2H, m), 1.29-1.41 (1H, m), 1.56 (9H, s), 3.99 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.03-4.18 (3H, m), 4.73-4.86 (1H, m), 6.79-6.90 (1H, m), 7.05 (1H, dd, J = 8.9, 7.4 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 8.7, 1.5 Hz), 7.84-7.94 (1H, m).
E) N-((2S)-1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-2,3-ジフルオロフェニル)-7-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
tert-ブチル((2S)-1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-2,3-ジフルオロフェニル)-7-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート(1.18 g)に4 M塩化水素/酢酸エチル(10 mL)を加え、室温で10分間撹拌し、濃縮した。残渣にピリジン(10 mL)と無水酢酸(10 mL)を加え、室温で15分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後に、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(902 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.35-0.46 (2H, m), 0.66-0.77 (2H, m), 1.24-1.41 (4H, m), 2.02 (3H, s), 4.00 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.05-4.18 (2H, m), 4.34-4.49 (1H, m), 5.86 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.86 (1H, ddd, J = 9.1, 7.2, 1.9 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 8.7, 7.2 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 8.7, 1.1 Hz), 7.89 (1H, td, J = 8.1, 2.3 Hz).
mp 168 ℃
実施例39
N-((2S)-1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-2,5-ジフルオロフェニル)-7-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
A) 4-(シクロプロピルメトキシ)-2,5-ジフルオロ安息香酸
2,4,5-トリフルオロ安息香酸(25.0 g)、水酸化ナトリウム(22.5 g)および水(125 mL)の混合物懸濁液をマイクロ波照射下160℃で10分撹拌した。反応混合物を1 M塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去して得られた残渣のDMF(100 mL)溶液に炭酸カリウム(41.2 g)と(ブロモメチル)シクロプロパン(28.9 mL)を加えて、70℃で1時間加熱撹拌した。反応混合物を室温に放冷後、酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル)に通じた後、溶媒を留去した。得られた残渣のTHF(100 mL)とメタノール(50 mL)の混合溶液に2 M水酸化ナトリウム水溶液(142 mL)を加えて、60℃で40分間加熱撹拌した。反応混合物を室温に放冷した後、6 M塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、標題化合物(3.77 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.36-0.45 (2H, m), 0.62-0.79 (2H, m), 1.22-1.42 (1H, m), 3.92 (2H, d, J = 7.2 Hz), 6.70 (1H, dd, J = 11.7, 6.8 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 11.1, 7.0 Hz).
B) N-(2,4-ビス(ベンジルオキシ)-3-フルオロフェニル)-4-(シクロプロピルメトキシ)-2,5-ジフルオロベンズアミド
1,3-ビス(ベンジルオキシ)-2-フルオロ-4-ニトロベンゼン(4.00 g)のエタノール(75 mL)溶液に還元鉄(6.32 g)と塩化鉄(III)(1.84 g)を加えて加熱還流下で30分間撹拌した。反応混合物をろ過後、ろ液を酢酸エチルで希釈した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた2,4-ビス(ベンジルオキシ)-3-フルオロアニリンはこれ以上精製することなく次の反応に用いた。
4-(シクロプロピルメトキシ)-2,5-ジフルオロ安息香酸(1.35 g)のTHF(50 mL)溶液に二塩化オキサリル(0.777 mL)とDMF(2滴)を加えて、室温で30分間撹拌した。減圧下、溶媒を留去して得られた残渣のTHF(10 mL)溶液を、先の反応で得られた2,4-ビス(ベンジルオキシ)-3-フルオロアニリンのピリジン(10 mL)溶液に加えて、室温で30分間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル)に通じた後、溶媒を留去して得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物(2.50 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.37-0.45 (2H, m), 0.67-0.75 (2H, m), 1.20-1.42 (1H, m), 3.91 (2H, d, J = 7.2 Hz), 5.14 (2H, s), 5.18 (2H, s), 6.64 (1H, dd, J = 13.0, 6.6 Hz), 6.77 (1H, t, J = 8.9 Hz), 7.28-7.49 (10H, m), 7.80 (1H, dd, J = 11.7, 7.5 Hz), 8.13 (1H, dd, J = 9.0, 2.3 Hz), 8.87 (1H, d, J = 15.4 Hz).
C) 2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-2,5-ジフルオロフェニル)-7-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-オール
水素雰囲気下、N-(2,4-ビス(ベンジルオキシ)-3-フルオロフェニル)-4-(シクロプロピルメトキシ)-2,5-ジフルオロベンズアミド(2.50 g)、10%パラジウム-炭素(50%含水、2.00 g)およびTHF(20 mL)の混合物を室温で30分間撹拌した。濾過により触媒を除去した後、得られた濾液を減圧下濃縮し、固体をジエチルエーテルで洗浄した。得られた固体とヘキサクロロエタン(2.78 g)、トリフェニルホスフィン(3.08 g)のアセトニトリル(20 mL)懸濁液にトリエチルアミン(1.96 mL)を0℃で加えて、室温で15分間、80℃で2時間加熱撹拌した。反応混合物をろ過後、減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(1.34 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.38-0.45 (2H, m), 0.66-0.77 (2H, m), 1.28-1.41 (1H, m), 3.95 (2H, d, J = 6.8 Hz), 5.33 (1H, brs), 6.83 (1H, dd, J = 12.1, 6.8 Hz), 6.99-7.08 (1H, m), 7.44 (1H, dd, J = 8.7, 1.1 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 11.3, 6.8 Hz).
D) N-((2S)-1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-2,5-ジフルオロフェニル)-7-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-2,5-ジフルオロフェニル)-7-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-オール(1.34 g)、tert-ブチル ((2S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)カルバマート(1.05 g)およびトリフェニルホスフィン(1.57 g)のTHF(50 mL)溶液にアゾジカルボン酸ジイソプロピルのトルエン溶液(1.9 M, 3.16 mL)を0℃で滴下して、室温で30分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後に、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製した。得られた固体に4 M塩化水素/酢酸エチル(10 mL)を加え、室温で10分間撹拌し、濃縮した。残渣にピリジン(10 mL)と無水酢酸(10 mL)を加え、室温で15分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後に、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(704 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.34-0.47 (2H, m), 0.63-0.78 (2H, m), 1.29-1.45 (4H, m), 2.02 (3H, s), 3.95 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.11 (2H, qd, J = 9.4, 3.8 Hz), 4.33-4.54 (1H, m), 5.80 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.83 (1H, dd, J = 11.7, 6.8 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 8.7, 7.2 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 8.9, 1.3 Hz), 7.91 (1H, dd, J = 11.3, 6.8 Hz).
mp 153 ℃
実施例40
N-((2S)-1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-3,5-ジフルオロフェニル)-7-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
A) 4-(シクロプロピルメトキシ)-3,5-ジフルオロ安息香酸
シクロプロピルメタノール(5.62 mL)のDMF(30 mL)溶液に水素化ナトリウム(60%油状, 2.84 g)を加えて、室温で15分間撹拌した。反応混合物に3,4,5-トリフルオロ安息香酸(5.00 g)を加えて、室温で30分間撹拌した。反応混合物を6 M塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣のDMF(20 mL)溶液に炭酸カリウム(3.92 g)とヨウ化メチル(1.77 mL)を加えて、60℃で40分間加熱撹拌した。反応混合物を室温に放冷した後、酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製した。得られた油状物のTHF(20 mL)とメタノール(20 mL)の混合溶液に2 M水酸化ナトリウム水溶液(28.8 mL)を加えて、60℃で40分間加熱撹拌した。反応混合物を室温に放冷した後、6 M塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた固体をヘキサンで洗浄し、標題化合物(5.32 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.26-0.38 (2H, m), 0.56-0.67 (2H, m), 1.17-1.40 (1H, m), 4.11 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.55-7.72 (2H, m).
B) N-(2,4-ビス(ベンジルオキシ)-3-フルオロフェニル)-4-(シクロプロピルメトキシ)-3,5-ジフルオロベンズアミド
1,3-ビス(ベンジルオキシ)-2-フルオロ-4-ニトロベンゼン(10.0 g)のエタノール(75 mL)溶液に還元鉄(15.8 g)と塩化鉄(III)(4.59 g)を加えて加熱還流下で30分間撹拌した。反応混合物をろ過後、ろ液を酢酸エチルで希釈した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた2,4-ビス(ベンジルオキシ)-3-フルオロアニリンはこれ以上精製することなく次の反応に用いた。
4-(シクロプロピルメトキシ)-3,5-ジフルオロ安息香酸(1.26 g)のTHF(20 mL)溶液に二塩化オキサリル(0.725 mL)とDMF(2滴)を加えて、室温で30分間撹拌した。減圧下、溶媒を留去して得られた残渣のTHF(10 mL)溶液を、先の反応で得られた2,4-ビス(ベンジルオキシ)-3-フルオロアニリンのピリジン(10 mL)溶液に加えて、室温で30分間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル)に通じた後、溶媒を留去して得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物(1.55 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.26-0.36 (2H, m), 0.56-0.70 (2H, m), 1.11-1.37 (1H, m), 4.05 (2H, d, J = 7.2 Hz), 5.10-5.17 (2H, m), 5.19 (2H, s), 6.79 (1H, t, J = 8.9 Hz), 6.95-7.12 (2H, m), 7.28-7.56 (10H, m), 7.93 (1H, s), 8.05 (1H, dd, J = 9.4, 2.3 Hz).
C) tert-ブチル ((2S)-1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-3,5-ジフルオロフェニル)-7-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート
水素雰囲気下、N-(2,4-ビス(ベンジルオキシ)-3-フルオロフェニル)-4-(シクロプロピルメトキシ)-3,5-ジフルオロベンズアミド(1.55 g)、10%パラジウム-炭素(50%含水、1.50 g)およびTHF(20 mL)の混合物を室温で30分間撹拌した。濾過により触媒を除去した後、得られた濾液を減圧下濃縮し、固体をジエチルエーテルで洗浄した。得られた固体とヘキサクロロエタン(1.54 g)、トリフェニルホスフィン(1.71 g)のアセトニトリル(20 mL)懸濁液にトリエチルアミン(1.09 mL)を0℃で加えて、室温で15分間、80℃で2時間加熱撹拌した。反応混合物をろ過後、減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製した。得られた固体とtert-ブチル ((2S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)カルバマート(683 mg)およびトリフェニルホスフィン(1.02 g)のTHF(20 mL)溶液にアゾジカルボン酸ジイソプロピルのトルエン溶液(1.9 M, 2.05 mL)を0℃で滴下して、室温で30分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後に、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(1.28 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.30-0.40 (2H, m), 0.56-0.66 (2H, m), 1.27 (1H, d, J = 6.0 Hz), 1.31-1.38 (3H, m), 1.46 (9H, s), 4.02-4.16 (4H, m), 4.70-4.86 (1H, m), 6.17-6.41 (1H, m), 7.05 (1H, dd, J = 8.7, 7.2 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 8.7, 1.1 Hz), 7.78 (2H, d, J = 8.7 Hz).
D) N-((2S)-1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-3,5-ジフルオロフェニル)-7-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
tert-ブチル((2S)-1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-3,5-ジフルオロフェニル)-7-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート(1.28 g)に4 M塩化水素/酢酸エチル(10 mL)を加え、室温で10分間撹拌し、濃縮した。残渣にピリジン(10 mL)と無水酢酸(10 mL)を加え、室温で15分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後に、残渣を酢酸エチル/メタノールに溶解させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル)に通じた。溶媒を留去して得られた固体を再結晶(ヘキサン/酢酸エチル)し、標題化合物を白色結晶(477 mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.25-0.39 (2H, m), 0.55-0.68 (2H, m), 1.20-1.33 (1H, m), 1.37 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.02 (3H, s), 4.04-4.19 (4H, m), 4.33-4.51 (1H, m), 5.79 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 8.7, 7.6 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 8.7, 1.5 Hz), 7.71-7.83 (2H, m).
mp 146-147 ℃
実施例41
N-((2S)-1-((2-(4-(ベンジルオキシ)-3-フルオロフェニル)-7-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
A) 4-(ベンジルオキシ)-3-フルオロ-N-(3-フルオロ-2,4-ジヒドロキシフェニル)ベンズアミド
水素雰囲気下、1,3-ビス(ベンジルオキシ)-2-フルオロ-4-ニトロベンゼン(4.00 g)、10%パラジウム-炭素(50%含水、4.00 g)およびエタノール(30 mL)の混合物を室温で1時間撹拌した。濾過により触媒を除去した後、濾液を減圧下濃縮して得られた4-アミノ-2-フルオロベンゼン-1,3-ジオールはこれ以上精製することなく次の反応に用いた。
4-(ベンジルオキシ)-3-フルオロ安息香酸(1.89 g)のTHF(30 mL)溶液に二塩化オキサリル(0.670 mL)とDMF(2滴)を加えて、室温で15分間撹拌した。減圧下、溶媒を留去して得られた残渣を、先の反応で得られた4-アミノ-2-フルオロベンゼン-1,3-ジオールのTHF(30 mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(15 mL)の混合物に加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物(2.27 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.28 (2H, s), 6.42 (1H, t, J = 8.9 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 9.1, 1.9 Hz), 7.30-7.54 (6H, m), 7.73-7.92 (2H, m), 9.48-9.73 (3H, m).
B) 2-(4-(ベンジルオキシ)-3-フルオロフェニル)-7-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-オール
4-(ベンジルオキシ)-3-フルオロ-N-(3-フルオロ-2,4-ジヒドロキシフェニル)ベンズアミド(2.27 g)とヘキサクロロエタン(3.62 g)、トリフェニルホスフィン(4.01 g)のアセトニトリル(30 mL)懸濁液にトリエチルアミン(2.56 mL)を0℃で加えて、室温で15分間、80℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(1.13 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.14 (1H, d, J = 3.4 Hz), 5.24 (2H, s), 7.02 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.12 (1H, t, J = 8.5 Hz), 7.33-7.51 (6H, m), 7.87-8.01 (2H, m).
C) N-((2S)-1-((2-(4-(ベンジルオキシ)-3-フルオロフェニル)-7-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
2-(4-(ベンジルオキシ)-3-フルオロフェニル)-7-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-オール(1.13 g)とtert-ブチル ((2S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)カルバマート(0.841 g)およびトリフェニルホスフィン(1.26 g)のTHF(20 mL)溶液にアゾジカルボン酸ジイソプロピルのトルエン溶液(1.9 M, 2.52 mL)を0℃で滴下して、室温で30分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後に、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して白色固体を得た。得られた固体に4 M塩化水素/酢酸エチル(10 mL)を加え、室温で10分間撹拌し、濃縮した。残渣にピリジン(10 mL)と無水酢酸(10 mL)を加え、室温で15分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後に、残渣を酢酸エチル/メタノールに溶解させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル)に通じた。溶媒を留去して得られた固体を再結晶(ヘキサン/酢酸エチル)し、標題化合物を白色結晶(1.08 g)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.37 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.02 (3H, s), 4.01-4.19 (2H, m), 4.35-4.49 (1H, m), 5.24 (2H, s), 5.79 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 8.7, 7.2 Hz), 7.12 (1H, t, J = 8.5 Hz), 7.31-7.52 (6H, m), 7.90-8.01 (2H, m).
実施例42
N-((2S)-1-((2-(4-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)-3-フルオロフェニル)-7-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
A) N-((2S)-1-((7-フルオロ-2-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
水素雰囲気下、N-((2S)-1-((2-(4-(ベンジルオキシ)-3-フルオロフェニル)-7-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド(1.05 g)、10%パラジウム-炭素(50%含水、1.00 g)およびTHF(10 mL)の混合物を室温で30分間撹拌した。濾過により触媒を除去した後、得られた濾液を減圧下濃縮して標題化合物(810 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.37 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.02 (3H, s), 4.11 (2H, qd, J = 9.3, 3.8 Hz), 4.30-4.49 (1H, m), 5.68-5.83 (1H, m), 6.95-7.06 (1H, m), 7.14 (1H, t, J = 8.7 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 9.1, 1.1 Hz), 7.88-8.01 (2H, m).
B) N-((2S)-1-((2-(4-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)-3-フルオロフェニル)-7-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
N-((2S)-1-((7-フルオロ-2-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド(810 mg)と1-ブロモメチル-2,2-ジフルオロシクロプロパン(573 mg)、炭酸カリウム(463 mg)のDMF(10 mL)懸濁液を70℃で1時間30分撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、有機層をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル)に通じた後、溶媒を留去した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄して標題化合物(880 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.26-1.44 (4H, m), 1.57-1.74 (1H, m), 2.02 (3H, s), 2.07-2.24 (1H, m), 4.01-4.31 (4H, m), 4.35-4.48 (1H, m), 5.78 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.99-7.13 (2H, m), 7.41 (1H, dd, J = 8.9, 1.3 Hz), 7.92-8.02 (2H, m).
実施例43
N-((2S)-1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロフェニル)-4-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
A) tert-ブチル (2,4-ジメトキシフェニル)カルバマート
トリブロモインジウム(116 mg)とジ-tert-ブチル ジカルボナート(7.12 g)のTHF(50 mL)溶液に、2,4-ジメトキシアニリン(5.0 g)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した後、酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した後に、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(7.09 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.51 (9H, s), 3.78 (3H, s), 3.83 (3H, s), 6.42-6.49 (2H, m), 7.91 (1H, d, J = 8.3 Hz).
B) tert-ブチル (2-フルオロ-4,6-ジメトキシフェニル)カルバマート
tert-ブチル(2,4-ジメトキシフェニル)カルバマート(7.09 g)およびテトラメチレンジアミン(12.7 mL)のTHF(70 mL)溶液に、1.6 M n-ブチルリチウムヘキサン溶液(52.5 mL)を-78℃で加え、同温度で20分間撹拌した後、室温で45分間撹拌した。反応混合物にN-フルオロ-N-(フェニルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド(12.8 g)のTHF(30 mL)溶液を-78℃で加えて室温まで昇温し、終夜撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後に、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(2.90 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.52 (9H, s), 3.85 (3H, s), 3.98 (3H, d, J = 1.9 Hz), 6.63 (1H, t, J = 9.1 Hz), 6.85 (1H, brs), 7.73 (1H, d, J = 7.9 Hz).
C) 4-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロ-N-(2-フルオロ-4,6-ジヒドロキシフェニル)ベンズアミド
4-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロ安息香酸(1.57 g)のTHF(50 mL)溶液に二塩化オキサリル(0.982 mL)とDMF(2滴)を加えて、室温で30分間撹拌した。減圧下、溶媒を留去して4-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロベンゾイル クロリドを得た。この化合物はこれ以上精製することなく次の反応に用いた。
tert-ブチル(2-フルオロ-4,6-ジメトキシフェニル)カルバマート (2.90 g) のトルエン(50 mL) 溶液にトリブロモボラン(3.15 mL)を0℃で加えて室温で15時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50 mL)とTHF(50 mL)を加え、さらに先の反応で得られた4-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロベンゾイル クロリドのTHF(3 mL)溶液を加えて、室温で30分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物(2.29 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.32-0.41 (2H, m), 0.54-0.66 (2H, m), 1.20-1.36 (1H, m), 3.99 (2H, d, J = 7.2 Hz), 6.42 (1H, t, J = 8.7 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 8.9, 2.1 Hz), 7.26 (1H, t, J = 8.9 Hz), 7.76-7.88 (2H, m), 9.51-9.74 (3H, m).
D) 2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロフェニル)-4-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-オール
4-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロ-N-(2-フルオロ-4,6-ジヒドロキシフェニル)ベンズアミド(2.29 g)とヘキサクロロエタン(4.04 g)、トリフェニルホスフィン(4.48 g)のアセトニトリル(50 mL)混合溶液にトリエチルアミン(2.86 mL)を0℃で加えて、室温で15分間、80℃で1時間加熱撹拌した。反応混合物をろ過後、減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(110 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.37-0.45 (2H, m), 0.65-0.74 (2H, m), 1.24-1.44 (1H, m), 3.97 (2H, d, J = 7.2 Hz), 5.26 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.97-7.10 (2H, m), 7.38 (1H, dd, J = 8.5, 1.3 Hz), 7.87-7.98 (2H, m).
E) tert-ブチル ((2S)-1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロフェニル)-4-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート
2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロフェニル)-4-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-オール(110 mg)とtert-ブチル ((2S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)カルバマート(91.0 mg)およびトリフェニルホスフィン(136 mg)のTHF(5 mL)溶液にアゾジカルボン酸ジイソプロピルのトルエン溶液(1.9 M, 0.274 mL)を0℃で滴下して、室温で30分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後に、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(159 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.40 (2H, q, J = 4.9 Hz), 0.64-0.75 (2H, m), 1.29-1.40 (4H, m), 1.46 (9H, s), 3.97 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.03-4.15 (3H, m), 4.78 (1H, td, J = 11.5, 6.0 Hz), 6.98-7.10 (2H, m), 7.40 (1H, dd, J = 8.7, 1.5 Hz), 7.91-7.99 (2H, m).
F) N-((2S)-1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロフェニル)-4-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
tert-ブチル((2S)-1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロフェニル)-4-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート(159 mg)に4 M塩化水素/酢酸エチル(10 mL)を加え、室温で10分間撹拌し、濃縮した。残渣にピリジン(10 mL)と無水酢酸(10 mL)を加え、室温で15分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後に、残渣を酢酸エチル/メタノールに溶解させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル)に通じた。溶媒を留去して得られた固体を再結晶(ヘキサン/酢酸エチル)し、標題化合物を白色結晶(73.5 mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.33-0.44 (2H, m), 0.59-0.75 (2H, m), 1.24-1.41 (4H, m), 2.02 (3H, s), 3.97 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.05-4.18 (2H, m), 4.31-4.47 (1H, m), 5.69-5.86 (1H, m), 6.95-7.09 (2H, m), 7.41 (1H, dd, J = 8.7, 1.1 Hz), 7.84-8.02 (2H, m).
実施例44
N-((2S)-1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-3,5-ジフルオロフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
A) 4-(シクロプロピルメトキシ)-N-(2,4-ジヒドロキシフェニル)-3,5-ジフルオロベンズアミド
4-(シクロプロピルメトキシ)-3,5-ジフルオロ安息香酸(2.77 g)のTHF(20 mL)溶液に二塩化オキサリル(1.59 mL)とDMF(2滴)を加えて、室温で30分間撹拌した。減圧下、溶媒を留去して得られた残渣を、4-アミノレソルシノール塩酸塩(2.45 g)のTHF(50 mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50 mL)の混合物に加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物(3.78 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.20-0.36 (2H, m), 0.48-0.62 (2H, m), 1.14-1.28 (1H, m), 4.05 (2H, d, J = 7.2 Hz), 6.23 (1H, dd, J = 8.7, 2.6 Hz), 6.36 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.63-7.81 (2H, m), 9.23 (1H, s), 9.38 (1H, s), 9.48 (1H, s).
B) 2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-3,5-ジフルオロフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-オール
4-(シクロプロピルメトキシ)-N-(2,4-ジヒドロキシフェニル)-3,5-ジフルオロベンズアミド(3.78 g)とヘキサクロロエタン(6.67 g)、トリフェニルホスフィン(7.39 g)のアセトニトリル(50 mL)混合溶液にトリエチルアミン(3.42 mL)を加えて、室温で15分間、80℃で1時間加熱撹拌した。反応混合物をろ過後、減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(1.92 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.27-0.41 (2H, m), 0.55-0.67 (2H, m), 1.18-1.37 (1H, m), 4.08 (2H, d, J = 7.2 Hz), 5.07-5.37 (1H, m), 6.87 (1H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 7.06 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.59 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.63-7.83 (2H, m).
C) tert-ブチル ((2S)-1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-3,5-ジフルオロフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート
2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-3,5-ジフルオロフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-オール(1.92 g)、tert-ブチル ((2S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)カルバマート(1.59 g)およびトリフェニルホスフィン(2.38 g)のTHF(15 mL)溶液にアゾジカルボン酸ジイソプロピルのトルエン溶液(1.9 M, 4.78 mL)を滴下して、室温で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後に、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(2.60 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.29-0.37 (2H, m), 0.56-0.67 (2H, m), 1.17-1.36 (4H, m), 1.46 (9H, s), 3.94-4.19 (5H, m), 4.67-4.82 (1H, m), 6.97 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 7.10 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.68-7.81 (2H, m).
D) N-((2S)-1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-3,5-ジフルオロフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
tert-ブチル((2S)-1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-3,5-ジフルオロフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート(2.60 g)に4 M塩化水素/酢酸エチル(10 mL)を加え、室温で10分間撹拌し、濃縮した。残渣にピリジン(10 mL)と無水酢酸(10 mL)を加え、室温で15分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後に、残渣を酢酸エチル/メタノールに溶解させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル)に通じた。溶媒を留去して得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物 (1.39 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.27-0.39 (2H, m), 0.55-0.68 (2H, m), 1.19-1.33 (1H, m), 1.35 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.02 (3H, s), 3.95-4.06 (2H, m), 4.08 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.34-4.52 (1H, m), 5.72 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 8.7, 2.3Hz), 7.12 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.68-7.82 (2H, m).
実施例45
N-((2S)-1-((2-(4-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)-3-フルオロフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
N-((2S)-1-((2-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド(290 mg)と1-ブロモメチル-2,2-ジフルオロシクロプロパン(288 mg)、炭酸カリウム(175 mg)のDMF(10 mL)懸濁液を70℃で1時間30分撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、有機層をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル)に通じた後、溶媒を留去した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄して標題化合物(279 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.26-1.42 (4H, m), 1.57-1.73 (1H, m), 2.01 (3H, s), 2.07-2.24 (1H, m), 3.96-4.08 (2H, m), 4.09-4.19 (1H, m), 4.21-4.31 (1H, m), 4.37-4.50 (1H, m), 5.70 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 8.9, 2.5 Hz), 7.07 (1H, t, J = 8.3 Hz), 7.12 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.89-7.98 (2H, m).
実施例46
N-((2S)-1-((2-(4-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)-3,5-ジフルオロフェニル)-7-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
A) 4-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロ安息香酸
ベンジルアルコール(22.0 mL)のDMF(100 mL)溶液に水素化ナトリウム(60%油状, 8.52 g)を加えて、室温で15分間撹拌した。反応混合物に3,4,5-トリフルオロ安息香酸(15.0 g)を加えて、室温で1時間撹拌した。反応混合物を6 M塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣のDMF(100 mL)溶液に炭酸カリウム(11.8 g)とヨウ化メチル(5.30 mL)を加えて、60℃で15分間加熱撹拌した。反応混合物を室温に放冷した後、酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製した。得られた油状物のTHF(100 mL)とメタノール(50 mL)の混合溶液に2 M水酸化ナトリウム水溶液(85 mL)を加えて、60℃で40分間加熱撹拌した。反応混合物を室温に放冷した後、6 M塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた固体をジエチルエーテル/ヘキサンで洗浄し、標題化合物(18.2 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.31 (2H, s), 7.29-7.48 (5H, m), 7.55-7.70 (2H, m).
B) N-((2S)-1-((2-(4-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
4-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロ安息香酸を用いて、実施例1の工程B、工程Cおよび工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 453.1.
C) N-((2S)-1-((2-(4-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)-3,5-ジフルオロフェニル)-7-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
N-((2S)-1-((2-(4-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミドを用いて、実施例4の工程Aおよび実施例42の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例47
N-((2S)-1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-3,5-ジフルオロフェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
A) tert-ブチル ((2S)-1-((4-クロロ-5-((4-(シクロプロピルメトキシ)-3,5-ジフルオロベンゾイル)アミノ)ピリジン-2-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート
tert-ブチル((2S)-1-((4-クロロ-5-ニトロピリジン-2-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート(8.96 g)のエタノール(50 mL)溶液に還元鉄(15.1 g)と塩化鉄(III)(4.38 g)を加えて加熱還流下で1時間撹拌した。反応混合物をろ過後、ろ液を酢酸エチルで希釈した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られたtert-ブチル ((2S)-1-((5-アミノ-4-クロロピリジン-2-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマートはこれ以上精製することなく次の反応に用いた。
4-(シクロプロピルメトキシ)-3,5-ジフルオロ安息香酸(3.00 g)のTHF(20 mL)溶液に二塩化オキサリル(1.73 mL)とDMF(2滴)を加えて、室温で30分間撹拌した。減圧下、溶媒を留去して得られた残渣のピリジン(30 mL)溶液に、先の反応で得られたtert-ブチル ((2S)-1-((5-アミノ-4-クロロピリジン-2-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマートのTHF(2 mL)溶液を加えて、室温で30分間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル)に通じた後、溶媒を留去して得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物(4.40 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.29-0.37 (2H, m), 0.57-0.67 (2H, m), 1.19-1.34 (4H, m), 1.44 (9H, s), 3.98-4.13 (3H, m), 4.28 (2H, d, J = 4.9 Hz), 4.66-4.85 (1H, m), 6.89 (1H, s), 7.38-7.53 (2H, m), 7.85 (1H, s), 8.99 (1H, s).
B) tert-ブチル ((2S)-1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-3,5-ジフルオロフェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート
tert-ブチル((2S)-1-((4-クロロ-5-((4-(シクロプロピルメトキシ)-3,5-ジフルオロベンゾイル)アミノ)ピリジン-2-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート(4.40 g)、炭酸カリウム(2.38 g)およびヨウ化銅(I)(164 mg)のDMF(20 mL)懸濁液をマイクロ波照射下160℃で4時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル)に通じた。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(1.42 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.26-0.44 (2H, m), 0.54-0.68 (2H, m), 1.18-1.36 (4H, m), 1.44 (9H, s), 3.99-4.17 (3H, m), 4.34 (2H, d, J = 4.9 Hz), 4.74-4.90 (1H, m), 6.90 (1H, s), 7.68-7.83 (2H, m), 8.56 (1H, s)
C) N-((2S)-1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-3,5-ジフルオロフェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
tert-ブチル((2S)-1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-3,5-ジフルオロフェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート(1.42 g)に4M塩化水素/酢酸エチル(5 mL)を加え、室温で10分間撹拌し、濃縮した。残渣にピリジン(5 mL)と無水酢酸(5 mL)を加え、室温で15分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後に、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(701 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.28-0.38 (2H, m), 0.55-0.68 (2H, m), 1.13-1.38 (4H, m), 1.97 (3H, s), 4.11 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.27-4.52 (3H, m), 5.96 (1H, d, J = 6.8 Hz), 6.91 (1H, d, J = 0.8 Hz), 7.68-7.83 (2H, m), 8.56 (1H, d, J = 1.1 Hz).
実施例48
N-((2S)-1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-2,5-ジフルオロフェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
A) tert-ブチル ((2S)-1-((4-クロロ-5-((4-(シクロプロピルメトキシ)-2,5-ジフルオロベンゾイル)アミノ)ピリジン-2-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート
tert-ブチル((2S)-1-((4-クロロ-5-ニトロピリジン-2-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート(5.00 g)のエタノール(50 mL)溶液に還元鉄(8.42 g)と塩化鉄(III)(2.45 g)を加えて加熱還流下で1時間撹拌した。反応混合物をろ過後、ろ液を酢酸エチルで希釈した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られたtert-ブチル ((2S)-1-((5-アミノ-4-クロロピリジン-2-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマートはこれ以上精製することなく次の反応に用いた。
4-(シクロプロピルメトキシ)-2,5-ジフルオロ安息香酸(3.77 g)のTHF(20 mL)溶液に二塩化オキサリル(2.17 mL)とDMF(2滴)を加えて、室温で30分間撹拌した。減圧下、溶媒を留去して得られた残渣のピリジン(10 mL)溶液に、先の反応で得られたtert-ブチル ((2S)-1-((5-アミノ-4-クロロピリジン-2-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマートのTHF(2 mL)溶液を加えて、室温で30分間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル)に通じた後、溶媒を留去して得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物(5.39 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.36-0.46 (2H, m), 0.64-0.82 (2H, m), 1.25 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.28-1.40 (1H, m), 1.44 (9H, s), 3.94 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.98-4.15 (1H, m), 4.28 (2H, d, J = 4.9 Hz), 4.66-4.90 (1H, m), 6.74 (1H, dd, J = 13.6, 6.4 Hz), 6.89 (1H, s), 7.91 (1H, dd, J = 11.5, 7.4 Hz), 8.68 (1H, d, J = 17.4 Hz), 9.12 (1H, s).
Anal. Calcd for C21H21N3O4F2: C,60.43;H,5.07;N,10.07. Found: C,60.28;H,5.16;N,9.92.
mp 199.8-199.9℃
B) tert-ブチル ((2S)-1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-2,5-ジフルオロフェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート
tert-ブチル((2S)-1-((4-クロロ-5-((4-(シクロプロピルメトキシ)-2,5-ジフルオロベンゾイル)アミノ)ピリジン-2-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート(5.39 g)、炭酸カリウム(2.91 g)およびヨウ化銅(I)(201 mg)のDMF(30 mL)懸濁液をマイクロ波照射下160℃で4時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル)に通じた。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(1.64 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.37-0.47 (2H, m), 0.66-0.78 (2H, m), 1.28 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.31-1.39 (1H, m), 1.44 (9H, s), 3.95 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.02-4.18 (1H, m), 4.34 (2H, d, J = 4.9 Hz), 4.71-4.92 (1H, m), 6.83 (1H, dd, J = 11.9, 6.6 Hz), 6.91 (1H, d, J = 0.8 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 11.3, 6.8 Hz), 8.59 (1H, d, J = 0.8 Hz).
C) N-((2S)-1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-2,5-ジフルオロフェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
tert-ブチル((2S)-1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-2,5-ジフルオロフェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート(1.64 g)に4M塩化水素/酢酸エチル(5 mL)を加え、室温で10分間撹拌し、濃縮した。残渣にピリジン(5 mL)と無水酢酸(5 mL)を加え、室温で15分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後に、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(411 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.35-0.47 (2H, m), 0.66-0.78 (2H, m), 1.26-1.43 (4H, m), 1.97 (3H, s), 3.95 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.31-4.48 (3H, m), 6.00 (1H, d, J = 6.0 Hz), 6.83 (1H, dd, J = 12.1, 6.8 Hz), 6.92 (1H, d, J = 0.8 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 11.3, 6.8 Hz), 8.59 (1H, d, J = 0.8 Hz).
実施例49
N-((2S)-1-((2-(4-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)-3-フルオロフェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
A) tert-ブチル ((2S)-1-((5-((4-(ベンジルオキシ)-3-フルオロベンゾイル)アミノ)-4-クロロピリジン-2-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート
tert-ブチル((2S)-1-((4-クロロ-5-ニトロピリジン-2-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート(5.00 g)のエタノール(50 mL)溶液に還元鉄(8.42 g)と塩化鉄(III)(2.45 g)を加えて加熱還流下で1時間撹拌した。反応混合物をろ過後、ろ液を酢酸エチルで希釈した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られたtert-ブチル ((2S)-1-((5-アミノ-4-クロロピリジン-2-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマートはこれ以上精製することなく次の反応に用いた。
4-(ベンジルオキシ)-3-フルオロ安息香酸(3.71 g)のTHF(20 mL)溶液に二塩化オキサリル(1.98 mL)とDMF(2滴)を加えて、室温で30分間撹拌した。減圧下、溶媒を留去して得られた残渣のピリジン(30 mL)溶液に、先の反応で得られたtert-ブチル ((2S)-1-((5-アミノ-4-クロロピリジン-2-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマートのTHF(2 mL)溶液を加えて、室温で30分間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル)に通じた後、溶媒を留去して得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物(6.28 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.20-1.35 (3H, m), 1.44 (9H, s), 3.95-4.14 (1H, m), 4.28 (2H, d, J = 4.5 Hz), 4.68-4.85 (1H, m), 5.23 (2H, s), 6.88 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.08 (1H, t, J = 8.3 Hz), 7.30-7.49 (5H, m), 7.61 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 11.5, 2.1 Hz), 7.87 (1H, d, J = 6.8 Hz), 9.03 (1H, d, J = 6.8 Hz).
B) tert-ブチル ((2S)-1-((2-(4-(ベンジルオキシ)-3-フルオロフェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート
tert-ブチル((2S)-1-((5-((4-(ベンジルオキシ)-3-フルオロベンゾイル)アミノ)-4-クロロピリジン-2-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート(6.28 g)、炭酸カリウム(3.28 g)およびヨウ化銅(I)(226 mg)のDMF(40 mL)懸濁液をマイクロ波照射下160℃で3時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル)に通じた。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(1.72 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.13 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.38 (9H, s), 3.79-3.97 (1H, m), 4.20 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.32 (2H, s), 6.87 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.17 (1H, s), 7.30-7.60 (6H, m), 7.87-8.06 (2H, m), 8.62 (1H, s).
C) N-((2S)-1-((2-(4-(ベンジルオキシ)-3-フルオロフェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
tert-ブチル((2S)-1-((2-(4-(ベンジルオキシ)-3-フルオロフェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート(1.72 g)に4 M塩化水素/酢酸エチル(5 mL)を加え、室温で10分間撹拌し、濃縮した。残渣にピリジン(5 mL)と無水酢酸(5 mL)を加え、室温で15分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後に、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(1.21 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.15 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.81 (3H, s), 4.00-4.30 (3H, m), 5.32 (2H, s), 7.20 (1H, s), 7.33-7.59 (6H, m), 7.84-8.08 (3H, m), 8.63 (1H, s).
D) N-((2S)-1-((2-(4-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)-3-フルオロフェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
水素雰囲気下、N-((2S)-1-((2-(4-(ベンジルオキシ)-3-フルオロフェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド(1.21 g)、10%パラジウム-炭素(50%含水、1.00 g)およびTHF(40 mL)の混合物を室温で1時間30分撹拌した。濾過により触媒を除去した後、得られた濾液を減圧下濃縮した。得られた固体と1-ブロモメチル-2,2-ジフルオロシクロプロパン(631 mg)、炭酸カリウム(510 mg)のDMF(10 mL)懸濁液を70℃で1時間30分撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、有機層をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル)に通じた後、溶媒を留去した。得られた固体をジエチルエーテルで洗浄して標題化合物(428 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.15 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.46-1.63 (1H, m), 1.70-1.88 (4H, m), 2.17-2.44 (1H, m), 4.02-4.28 (4H, m), 4.28-4.41 (1H, m), 7.20 (1H, s), 7.45 (1H, t, J = 8.7 Hz), 7.85-8.04 (3H, m), 8.63 (1H, s).
実施例50
N-(1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
A) 7-(ベンジルアミノ)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オール
スピロ[1,3-ジオキソラン-2,3'-[7]オキサビシクロ[4.1.0]ヘプタン](16.7 g)の2-プロパノール(150 mL)溶液にベンジルアミン(17.5 mL)を加えて、90℃で終夜加熱撹拌した。減圧下、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル/メタノール)で精製して標題化合物(24.8 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.39 (1H, t, J = 12.2 Hz), 1.49-1.67 (2H, m), 1.71-1.86 (1H, m), 1.88-2.02 (1H, m), 2.17 (1H, dd, J = 16.2, 3.8 Hz), 2.59-2.71 (1H, m), 3.18-3.39 (1H, m), 3.71 (1H, d, J = 12.8 Hz), 3.84-4.01 (5H, m), 7.21-7.36 (5H, m).
B) 4-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロ-N-(8-ヒドロキシ-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-イル)ベンズアミド
7-(ベンジルアミノ)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オール(24.8 g)、10%パラジウム-炭素(50%含水、12.0 g)およびエタノール(100 mL)の混合物を5気圧の水素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。濾過により触媒を除去した後、得られた濾液を減圧下濃縮して得られた7-アミノ-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オールはこれ以上精製することなく次の反応に用いた。
4-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロ安息香酸(22.3 g)のTHF(150 mL)溶液に二塩化オキサリル(13.9 mL)とDMF(2滴)を加えて、室温で30分間撹拌した。減圧下、溶媒を留去して得られた残渣とTHF(100 mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50 mL)の混合物に、先の反応で得られた7-アミノ-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オールのTHF(5 mL)溶液を加えた。析出した固体をろ取し、THF-メタノールに溶解させた。ろ液を酢酸エチルで抽出し、先のTHF-メタノール溶液とあわせて、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル)に通じた。溶媒を留去して得られた固体をジエチルエーテル/ヘキサンで洗浄し、標題化合物(14.2 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.30-0.44 (2H, m), 0.61-0.74 (2H, m), 1.17-1.41 (1H, m), 1.52-2.00 (5H, m), 2.30 (1H, dd, J = 13.8, 4.3 Hz), 2.87-3.05 (1H, m), 3.86 (1H, brs), 3.92 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.97-4.06 (4H, m), 4.24-4.36 (1H, m), 6.85-7.01 (1H, m), 7.20 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.40-7.57 (2H, m).
C) 2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-4H-スピロ[1,3-ベンゾオキサゾール-5,2'-[1,3]ジオキソラン]
4-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロ-N-(8-ヒドロキシ-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-イル)ベンズアミド(14.2 g)のジメチルスルホキシド(100 mL)溶液にトリエチルアミン(16.3 mL)と硫黄トリオキシド-ピリジンコンプレックス(18.6 g)を加えて窒素気流下で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣のTHF(100 mL)溶液に(メトキシカルボニルスルファモイル)トリエチルアンモニウム ヒドロキシド分子内塩(14.0 g)を加えて、60℃で1時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル)に通じた。溶媒を留去して得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物(6.00 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.32-0.42 (2H, m), 0.58-0.75 (2H, m), 1.14-1.43 (1H, m), 2.05 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.74-2.93 (4H, m), 3.92 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.97-4.15 (4H, m), 6.89-7.01 (1H, m), 7.59-7.76 (2H, m).
D) 2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-オール
2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-4H-スピロ[1,3-ベンゾオキサゾール-5,2'-[1,3]ジオキソラン](6.00 g)のTHF(40 mL)-メタノール(20 mL)-水(20 mL)混合溶媒中に6 M塩酸(17.4 mL)を加えて、70℃で1時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層にテトラヒドロホウ酸ナトリウム(657 mg)を加えて、室温で20分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(2.93 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.28-0.45 (2H, m), 0.58-0.72 (2H, m), 1.25-1.39 (1H, m), 1.95-2.15 (2H, m), 2.50-3.04 (4H, m), 3.92 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.22-4.36 (1H, m), 6.82-7.03 (1H, m), 7.61-7.79 (2H, m).
E) 2-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)オキシ)-1-(モルホリン-4-イル)エタノン
2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-オール(3.44 g)と4-(クロロアセチル)モルホリン(2.95 mL)のTHF(30 mL)溶液にtert-ブトキシカリウム(2.55 g)を加えて、窒素気流下で1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル/メタノール)で精製して標題化合物(4.36 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.31-0.42 (2H, m), 0.61-0.72 (2H, m), 1.29-1.41 (1H, m), 2.05-2.17 (2H, m), 2.60-2.98 (4H, m), 3.46-3.74 (8H, m), 3.92 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.95-4.03 (1H, m), 4.17-4.30 (2H, m), 6.93-7.02 (1H, m), 7.65-7.74 (2H, m).
F) 1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)オキシ)プロパン-2-オール
2-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)オキシ)-1-(モルホリン-4-イル)エタノン(4.36 g)のTHF(25 mL)に、臭化メチルマグネシウム(1 M THF溶液、15.2 mL)を加え、反応混合物を室温で10分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去して得られた残渣のTHF(10 mL)-メタノール(10 mL)混合溶液中にテトラヒドロホウ酸ナトリウム(383 mg)を加え、室温で10分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(3.48 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.32-0.43 (2H, m), 0.62-0.73 (2H, m), 1.16 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.29-1.41 (1H, m), 2.04-2.14 (1H, m), 2.36 (1H, dd, J = 10.9, 3.0 Hz), 2.58-3.00 (4H, m), 3.31 (1H, q, J = 8.3 Hz), 3.51-3.59 (1H, m), 3.82-4.01 (4H, m), 6.93-7.05 (1H, m), 7.65-7.75 (2H, m).
G) 5-(2-アジドプロポキシ)-2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール
1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)オキシ)プロパン-2-オール(3.48 g)およびトリエチルアミン(2.68 mL)のTHF(30 mL)溶液に、塩化メタンスルホニル(1.12 mL)を室温で加え、10分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮して得られた残渣をDMF(30 mL)に溶解させ、アジ化ナトリウム(3.13 g)を加え、100℃で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(3.08 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.26-0.44 (2H, m), 0.59-0.73 (2H, m), 1.19 (3H, t, J = 6.2 Hz), 1.29-1.42 (1H, m), 2.05-2.14 (2H, m), 2.60-2.97 (4H, m), 3.38-3.71 (3H, m), 3.83-3.95 (3H, m), 6.88-7.02 (1H, m), 7.63-7.74 (2H, m).
H) N-(1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
水素雰囲気下、5-(2-アジドプロポキシ)-2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール(3.08 g)、10%パラジウム-炭素(50%含水、500 mg)およびTHF(10 mL)の混合物を室温で10分間撹拌した。濾過により触媒を除去した後、得られた濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣にピリジン(10 mL)と無水酢酸(10 mL)を加え、室温で10分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後に、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル/メタノール)で精製して標題化合物(2.80 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.33-0.42 (2H, m), 0.62-0.72 (2H, m), 1.17 (3H, dd, J = 6.8, 2.6 Hz), 1.29-1.39 (1H, m), 1.95 (3H, d, J = 4.2 Hz), 2.01-2.10 (2H, m), 2.56-2.96 (4H, m), 3.40-3.61 (2H, m), 3.76-3.88 (1H, m), 3.92 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.14-4.23 (1H, m), 5.60 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.90-7.02 (1H, m), 7.64-7.76 (2H, m).
実施例51a
N-(1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミドの光学活性体
N-(1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミドのジアステレオマー混合物(1.00 g)をHPLC(カラム：CHIRALPAK IC(商品名)、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業、移動相：ヘキサン/エタノール=50：50)にて分取し、保持時間が最も小さい化合物をさらにHPLC(カラム：CHIRALPAK AD(商品名)、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業、移動相：ヘキサン/エタノール=80：20)にて分取し、保持時間がより大きい化合物を標題化合物(182 mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.22-0.47 (2H, m), 0.59-0.81 (2H, m), 1.17 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.26-1.43 (1H, m), 1.87-2.15 (5H, m), 2.54-3.01 (4H, m), 3.34-3.63 (2H, m), 3.75-3.88 (1H, m), 3.92 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.07-4.28 (1H, m), 5.55-5.93 (1H, m), 6.97 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.56-7.84 (2H, m).
保持時間 (IC) 30.25 分
保持時間 (AD) 25.45 分
実施例51b
N-(1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミドの光学活性体
N-(1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミドのジアステレオマー混合物(1.00 g)をHPLC(カラム：CHIRALPAK IC(商品名)、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業、移動相：ヘキサン/エタノール=50：50)にて分取し、保持時間が最も小さい化合物をさらにHPLC(カラム：CHIRALPAK AD(商品名)、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業、移動相：ヘキサン/エタノール=80：20)にて分取し、保持時間がより小さい化合物を標題化合物(179 mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.30-0.43 (2H, m), 0.59-0.74 (2H, m), 1.18 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.25-1.40 (1H, m), 1.94 (3H, s), 2.00-2.12 (2H, m), 2.55-2.97 (4H, m), 3.41-3.59 (2H, m), 3.84 (1H, dt, J = 9.9, 5.1 Hz), 3.92 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.08-4.24 (1H, m), 5.64 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.91-7.05 (1H, m), 7.62-7.75 (2H, m).
保持時間 (IC) 30.25 分
保持時間 (AD) 18.58 分
実施例51c
N-(1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミドの光学活性体
N-(1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミドのジアステレオマー混合物(1.00 g)をHPLC(カラム：CHIRALPAK IC(商品名)、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業、移動相：ヘキサン/エタノール=50：50)にて分取し、保持時間が2番目に大きな化合物を標題化合物(179 mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.15-0.50 (2H, m), 0.57-0.82 (2H, m), 1.04-1.45 (4H, m), 1.81-2.22 (5H, m), 2.50-3.06 (4H, m), 3.37-3.69 (2H, m), 3.74-4.02 (3H, m), 4.05-4.30 (1H, m), 5.50-5.85 (1H, m), 6.90-7.14 (1H, m), 7.58-7.90 (2H, m).
保持時間 37.06 分
実施例51d
N-(1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミドの光学活性体
N-(1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミドのジアステレオマー混合物(1.00 g)をHPLC(カラム：CHIRALPAK IC(商品名)、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業、移動相：ヘキサン/エタノール=50：50)にて分取し、保持時間が最も大きな化合物を標題化合物(204 mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.25-0.50 (2H, m), 0.55-0.78 (2H, m), 1.17 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.22-1.42 (1H, m), 1.96 (3H, s), 2.04 (2H, q, J = 6.0 Hz), 2.57-2.96 (4H, m), 3.40-3.50 (1H, m), 3.52-3.61 (1H, m), 3.85 (1H, quin, J = 5.1 Hz), 3.92 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.10-4.24 (1H, m), 5.60 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.93-7.04 (1H, m), 7.64-7.74 (2H, m).
保持時間 53.16 分
実施例52
N-(1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
A) 8-アジド-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-7-オール
スピロ[1,3-ジオキソラン-2,3'-[7]オキサビシクロ[4.1.0]ヘプタン](22.6 g)のDMF(200 mL)-水(50 mL)混合溶液にアジ化ナトリウム(18.8 g)を加えて、70℃で終夜加熱撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(14.3 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.58-1.85 (4H, m), 1.93-2.20 (2H, m), 2.79 (1H, d, J = 4.9 Hz), 3.36-3.54 (1H, m), 3.65-3.82 (1H, m), 3.89-4.03 (4H, m).
B) 4-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロ-N-(7-ヒドロキシ-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-8-イル)ベンズアミド
8-アジド-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-7-オール(4.00 g)、10%パラジウム-炭素(50%含水、4.00 g)およびTHF(100 mL)の混合物を水素雰囲気下、室温で30分間撹拌した。濾過により触媒を除去した後、得られた濾液を減圧下濃縮して得られた8-アミノ-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-7-オールはこれ以上精製することなく次の反応に用いた。
4-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロ安息香酸(6.33 g)のTHF(100 mL)溶液に二塩化オキサリル(3.95 mL)とDMF(10滴)を加えて、室温で30分間撹拌した。減圧下、溶媒を留去して得られた残渣のTHF(100 mL)-飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30 mL)に、先の反応で得られた8-アミノ-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-7-オールのTHF(5 mL)溶液を加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(4.53 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.33-0.43 (2H, m), 0.61-0.76 (2H, m), 1.25-1.38 (1H, m), 1.59-1.82 (4H, m), 1.98-2.10 (1H, m), 2.13-2.23 (1H, m), 3.36 (1H, brs), 3.64-3.79 (1H, m), 3.86-4.03 (6H, m), 6.02 (1H, d, J = 6.4 Hz), 6.88-7.01 (1H, m), 7.45-7.57 (2H, m).
C) 2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロフェニル)-4,7-ジヒドロ-5H-スピロ[1,3-ベンゾオキサゾール-6,2'-[1,3]ジオキソラン]
4-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロ-N-(7-ヒドロキシ-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-8-イル)ベンズアミド(4.53 g)のジメチルスルホキシド(40 mL)溶液にトリエチルアミン(5.18 mL)と硫黄トリオキシド-ピリジンコンプレックス(5.92 g)を加えて窒素気流下で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣のTHF(30 mL)溶液に(メトキシカルボニルスルファモイル)トリエチルアンモニウムヒドロキシド分子内塩(4.66 g)を加えて、60℃で30分間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(3.18 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.33-0.43 (2H, m), 0.61-0.72 (2H, m), 1.17-1.40 (1H, m), 2.00 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.65-2.76 (2H, m), 2.90-3.01 (2H, m), 3.92 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.01-4.09 (4H, m), 6.93-7.01 (1H, m), 7.63-7.73 (2H, m).
D) 2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-オール
2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロフェニル)-4,7-ジヒドロ-5H-スピロ[1,3-ベンゾオキサゾール-6,2'-[1,3]ジオキソラン](3.75 g)のTHF(25 mL)-メタノール(12.5 mL)-水(12.5 mL)混合溶媒中に6 M塩酸(10.8 mL)を加えて、70℃で1時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層にテトラヒドロホウ酸ナトリウム(411 mg)を加えて、室温で20分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(1.58 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.31-0.43 (2H, m), 0.61-0.73 (2H, m), 1.16-1.42 (1H, m), 1.71 (1H, d, J = 5.3 Hz), 1.90-2.10 (2H, m), 2.49-2.82 (3H, m), 2.99-3.14 (1H, m), 3.92 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.25-4.39 (1H, m), 6.88-7.03 (1H, m), 7.65-7.74 (2H, m).
E) 2-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)-1-(モルホリン-4-イル)エタノン
2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-オール(1.58 g)と4-(クロロアセチル)モルホリン(1.36 mL)のTHF(30 mL)溶液にtert-ブトキシカリウム(1.17 g)を加えて、窒素気流下で1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル/メタノール)で精製して標題化合物(1.68 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.33-0.42 (2H, m), 0.63-0.71 (2H, m), 1.26-1.40 (1H, m), 1.95-2.13 (2H, m), 2.52-2.87 (3H, m), 2.97-3.16 (1H, m), 3.44-3.76 (8H, m), 3.92 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.97-4.07 (1H, m), 4.17-4.33 (2H, m), 6.86-7.06 (1H, m), 7.58-7.75 (2H, m).
F) 1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-オール
2-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)-1-(モルホリン-4-イル)エタノン(1.68 g)のTHF(25 mL)溶液に、臭化メチルマグネシウム(1 M THF溶液、5.85 mL)を加えた。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去して得られた残渣のTHF(10 mL)-メタノール(10 mL)混合溶媒中にテトラヒドロホウ酸ナトリウム(148 mg)を加え、室温で10分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(920 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.33-0.45 (2H, m), 0.61-0.71 (2H, m), 1.17 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.25-1.42 (1H, m), 1.88-2.10 (2H, m), 2.32 (1H, brs), 2.48-2.85 (3H, m), 2.93-3.14 (1H, m), 3.26-3.38 (1H, m), 3.46-3.64 (1H, m), 3.81-4.04 (4H, m), 6.87-7.06 (1H, m), 7.61-7.81 (2H, m).
G) 6-(2-アジドプロポキシ)-2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール
1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-オール(920 mg)およびトリエチルアミン(0.710 mL)のTHF(30 mL)溶液に、塩化メタンスルホニル(0.296 mL)を室温で加え、10分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮して得られた残渣をDMF(30 mL)に溶解させ、アジ化ナトリウム(829 mg)を加え、100℃で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(870 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.27-0.43 (2H, m), 0.58-0.76 (2H, m), 1.20 (3H, dd, J= 6.6, 1.3 Hz), 1.29-1.39 (1H, m), 1.95-2.10 (2H, m), 2.47-2.86 (3H, m), 2.94-3.12 (1H, m), 3.41-3.72 (3H, m), 3.83-3.99 (3H, m), 6.91-7.03 (1H, m), 7.62-7.78 (2H, m).
H) N-(1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
6-(2-アジドプロポキシ)-2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール(870 mg)、10%パラジウム-炭素(50%含水、800 mg)およびTHF(10 mL)の混合物を室温で10分間撹拌した。濾過により触媒を除去した後、得られた濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣にピリジン(10 mL)と無水酢酸(10 mL)を加え、室温で10分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後に、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル/メタノール)で精製して標題化合物(725 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.32-0.43 (2H, m), 0.60-0.72 (2H, m), 1.18 (3H, dd, J = 6.8, 1.5 Hz), 1.29-1.38 (1H, m), 1.87-2.03 (5H, m), 2.49-2.85 (3H, m), 2.92-3.09 (1H, m), 3.39-3.63 (2H, m), 3.79-3.98 (3H, m), 4.14-4.24 (1H, m), 5.47-5.70 (1H, m), 6.89-7.05 (1H, m), 7.60-7.75 (2H, m).
実施例53a
N-(1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミドの光学活性体
N-(1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミドのジアステレオマー混合物(700 mg)をHPLC(カラム：CHIRALPAK OD(商品名)、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業、移動相：ヘキサン/エタノール=50：50)にて分取し、保持時間が最も小さい化合物をさらにHPLC(カラム：CHIRALPAK AD(商品名)、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業、移動相：ヘキサン/エタノール=70：30)にて分取し、保持時間がより大きい化合物を標題化合物(136 mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.30-0.45 (2H, m), 0.59-0.73 (2H, m), 1.18 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.24-1.45 (1H, m), 1.87-2.08 (5H, m), 2.47-2.81 (3H, m), 2.94-3.11 (1H, m), 3.40-3.50 (1H, m), 3.53-3.61 (1H, m), 3.79-4.00 (3H, m), 4.07-4.27 (1H, m), 5.60 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.85-7.06 (1H, m), 7.61-7.77 (2H, m).
保持時間 (OD) 13.59 分
保持時間 (AD) 31.29 分
実施例53b
N-(1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミドの光学活性体
N-(1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミドのジアステレオマー混合物(700 mg)をHPLC(カラム：CHIRALPAK OD(商品名)、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業、移動相：ヘキサン/エタノール=50：50)にて分取し、保持時間が最も小さい化合物をさらにHPLC(カラム：CHIRALPAK AD(商品名)、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業、移動相：ヘキサン/エタノール=70：30)にて分取し、保持時間がより小さい化合物を標題化合物(140 mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.31-0.42 (2H, m), 0.59-0.72 (2H, m), 1.18 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.25-1.41 (1H, m), 1.90-1.96 (3H, m), 1.96-2.07 (2H, m), 2.41-2.82 (3H, m), 2.95-3.08 (1H, m), 3.43-3.61 (2H, m), 3.82-3.96 (3H, m), 4.05-4.27 (1H, m), 5.57 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.91-7.05 (1H, m), 7.63-7.78 (2H, m).
保持時間 (OD) 13.59 分
保持時間 (AD) 25.28 分
実施例53c
N-(1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミドの光学活性体
N-(1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミドのジアステレオマー混合物(700 mg)をHPLC(カラム：CHIRALPAK OD(商品名)、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業、移動相：ヘキサン/エタノール=50：50)にて分取し、保持時間が2番目に大きな化合物を標題化合物(134 mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.30-0.45 (2H, m), 0.59-0.73 (2H, m), 1.18 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.24-1.45 (1H, m), 1.87-2.08 (5H, m), 2.47-2.81 (3H, m), 2.94-3.11 (1H, m), 3.40-3.50 (1H, m), 3.53-3.61 (1H, m), 3.79-4.00 (3H, m), 4.07-4.27 (1H, m), 5.60 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.85-7.06 (1H, m), 7.61-7.77 (2H, m).
保持時間 (OD) 18.07 分
実施例53d
N-(1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミドの光学活性体
N-(1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミドのジアステレオマー混合物(700 mg)をHPLC(カラム：CHIRALPAK OD(商品名)、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業、移動相：ヘキサン/エタノール=50：50)にて分取し、保持時間が最も大きな化合物を標題化合物(129 mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.29-0.44 (2H, m), 0.56-0.75 (2H, m), 1.18 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.24-1.40 (1H, m), 1.91-1.95 (3H, m), 1.96-2.07 (2H, m), 2.50-2.79 (3H, m), 2.93-3.10 (1H, m), 3.39-3.62 (2H, m), 3.81-3.97 (3H, m), 4.06-4.24 (1H, m), 5.58 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.89-7.03 (1H, m), 7.55-7.78 (2H, m).
保持時間 (OD) 39.06 分
実施例54
N-(1-((2-(3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
A) 3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)-N-(8-ヒドロキシ-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-イル)ベンズアミド
7-(ベンジルアミノ)-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オール(23.2 g)、10%パラジウム-炭素(50%含水、8.00 g)およびエタノール(100 mL)の混合物を5気圧の水素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。濾過により触媒を除去した後、得られた濾液を減圧下濃縮して得られた7-アミノ-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オールをこれ以上精製することなく次の反応に用いた。
3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)安息香酸(13.9 g)のTHF(150 mL)溶液に二塩化オキサリル(8.07 mL)とDMF(2滴)を加えて、室温で30分間撹拌した。減圧下、溶媒を留去して得られた残渣のTHF(100 mL)-飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20 mL)に、先の反応で得られた7-アミノ-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オールのTHF(5 mL)溶液を加えた。析出した固体をろ取し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液は酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮して得られた固体をジエチルエーテル/ヘキサンで洗浄し、先でろ取した固体とあわせて標題化合物(19.4 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.32-0.46 (2H, m), 0.62-0.72 (2H, m), 1.20-1.39 (1H, m), 1.53-2.00 (6H, m), 2.29 (1H, dd, J = 13.6, 4.5 Hz), 3.80-3.87 (1H, m), 3.93 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.01 (4H, s), 4.28 (1H, quin, J = 5.9 Hz), 6.91 (1H, d, J =8.3 Hz), 7.16 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.78 (1H, d, J = 2.3 Hz).
B) 2-(3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-6,7-ジヒドロ-4H-スピロ[1,3-ベンゾオキサゾール-5,2'-[1,3]ジオキソラン]
3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)-N-(8-ヒドロキシ-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-イル)ベンズアミド(19.4 g)のジメチルスルホキシド(100 mL)溶液にトリエチルアミン(22.2 mL)と硫黄トリオキシド-ピリジンコンプレックス(25.4 g)を加えて窒素気流下で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣のTHF(100 mL)溶液に(メトキシカルボニルスルファモイル)トリエチルアンモニウム ヒドロキシド分子内塩(19.0 g)を加えて、60℃で1時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル)に通じた。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(12.5 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.36-0.44 (2H, m), 0.62-0.71 (2H, m), 1.29-1.40 (1H, m), 1.98-2.09 (2H, m), 2.80-2.89 (4H, m), 3.93 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.99-4.07 (4H, m), 6.93 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 8.00 (1H, d, J = 1.9 Hz).
C) 2-(3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-オール
2-(3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-6,7-ジヒドロ-4H-スピロ[1,3-ベンゾオキサゾール-5,2'-[1,3]ジオキソラン](12.5 g)のTHF(60 mL)-メタノール(30 mL)-水(30 mL)混合溶媒中に6 M塩酸(34.5 mL)を加えて、70℃で1時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層にテトラヒドロホウ酸ナトリウム(1.31 g)を加えて、室温で20分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(5.63 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.35-0.45 (2H, m), 0.59-0.75 (2H, m), 1.29-1.39 (1H, m), 1.96-2.13 (2H, m), 2.54-3.06 (4H, m), 3.93 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.21-4.33 (1H, m), 6.93 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 8.00 (1H, d, J = 2.3 Hz).
D) 2-((2-(3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)オキシ)-1-(モルホリン-4-イル)エタノン
2-(3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-オール(5.63 g)と4-(クロロアセチル)モルホリン(4.58 mL)のTHF(50 mL)溶液にtert-ブトキシカリウム(3.95 g)を加えて、窒素気流下で1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル/メタノール)で精製して標題化合物(6.22 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.35-0.46 (2H, m), 0.60-0.72 (2H, m), 1.30-1.43 (1H, m), 2.06-2.18 (2H, m), 2.57-3.02 (4H, m), 3.46-3.74 (8H, m), 3.88-4.03 (3H, m), 4.18-4.32 (2H, m), 6.94 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 8.00 (1H, d, J = 2.3 Hz).
E) 1-((2-(3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)オキシ)プロパン-2-オール
2-((2-(3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)オキシ)-1-(モルホリン-4-イル)エタノン(6.22 g)のTHF(25 mL)溶液に、臭化メチルマグネシウム(1 M THF溶液、20.9 mL)を加えた。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去して得られた残渣のTHF(10 mL)-メタノール(10 mL)混合溶媒中にテトラヒドロホウ酸ナトリウム(527 mg)を加え、室温で10分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(3.82 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.34-0.44 (2H, m), 0.61-0.74 (2H, m), 1.16 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.29-1.41 (1H, m), 2.04-2.13 (2H, m), 2.37 (1H, dd, J = 10.8, 2.8 Hz), 2.58-3.00 (4H, m), 3.22-3.37 (1H, m), 3.46-3.60 (1H, m), 3.82-4.01 (4H, m), 6.93 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 8.01 (1H, d, J = 2.3 Hz).
F) 5-(2-アジドプロポキシ)-2-(3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール
1-((2-(3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)オキシ)プロパン-2-オール(3.82 g)およびトリエチルアミン(2.82 mL)のTHF(30 mL)溶液に、塩化メタンスルホニル(1.17 mL)を室温で加え、10分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮して得られた残渣をDMF(30 mL)に溶解させ、アジ化ナトリウム(3.29 g)を加え、100℃で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(3.40 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.36-0.45 (2H, m), 0.60-0.72 (2H, m), 1.19 (3H, t, J = 6.2 Hz), 1.29-1.42 (1H, m), 2.05-2.13 (2H, m), 2.61-2.96 (4H, m), 3.38-3.71 (3H, m), 3.82-3.98 (3H, m), 6.93 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 8.01 (1H, d, J = 1.9 Hz).
G) N-(1-((2-(3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
5-(2-アジドプロポキシ)-2-(3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール(3.40 g)のTHF(30 mL)溶液にトリフェニルホスフィン(2.66 g)と水(5 mL)を加えて、60℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製した。得られた油状物にピリジン(10 mL)と無水酢酸(10 mL)を加え、室温で10分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後に、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル/メタノール)で精製して標題化合物(3.02 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.36-0.46 (2H, m), 0.63-0.73 (2H, m), 1.17 (3H, dd, J = 6.6, 2.8 Hz), 1.27-1.41 (1H, m), 1.95 (3H, d, J = 4.5 Hz), 2.00-2.11 (2H, m), 2.59-2.95 (4H, m), 3.40-3.62 (2H, m), 3.85 (1H, quin, J = 5.1 Hz), 3.94 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.09-4.24 (1H, m), 5.61 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 8.01 (1H, d, J = 2.3 Hz).
実施例55a
N-(1-((2-(3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミドの光学活性体
N-(1-((2-(3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミドのジアステレオマー混合物(1.00 g)をHPLC(カラム：CHIRALPAK IC(商品名)、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業、移動相：ヘキサン/エタノール=75：25)にて分取し、保持時間が最も小さい化合物と２番目に小さい化合物の混合物をさらにHPLC(カラム：CHIRALPAK AD(商品名)、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業、移動相：ヘキサン/エタノール=87：13)にて分取し、保持時間がより大きい化合物を標題化合物(243 mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.35-0.46 (2H, m), 0.63-0.71 (2H, m), 1.17 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.24-1.43 (1H, m), 1.96 (3H, s), 2.00-2.11 (2H, m), 2.51-2.97 (4H, m), 3.38-3.49 (1H, m), 3.52-3.62 (1H, m), 3.78-3.89 (1H, m), 3.94 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.08-4.27 (1H, m), 5.61 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 8.01 (1H, d, J = 2.3 Hz).
保持時間 (IC) 55.53 分および1時間3分
保持時間 (AD) 47.45 分
実施例55b
N-(1-((2-(3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミドの光学活性体
N-(1-((2-(3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミドのジアステレオマー混合物(1.00 g)をHPLC(カラム：CHIRALPAK IC(商品名)、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業、移動相：ヘキサン/エタノール=75：25)にて分取し、保持時間が最も小さい化合物と２番目に小さい化合物の混合物をさらにHPLC(カラム：CHIRALPAK AD(商品名)、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業、移動相：ヘキサン/エタノール=87：13)にて分取し、保持時間がより小さい化合物を標題化合物(229 mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.35-0.46 (2H, m), 0.59-0.73 (2H, m), 1.18 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.25-1.43 (1H, m), 1.94 (3H, s), 1.98-2.13 (2H, m), 2.57-2.96 (4H, m), 3.42-3.59 (2H, m), 3.77-3.89 (1H, m), 3.94 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.06-4.26 (1H, m), 5.59 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 8.01 (1H, d, J = 2.3 Hz).
保持時間 (IC) 55.53 分および1時間3分
保持時間 (AD) 31.21 分
実施例55c
N-(1-((2-(3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミドの光学活性体
N-(1-((2-(3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミドのジアステレオマー混合物(1.00 g)をHPLC(カラム：CHIRALPAK IC(商品名)、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業、移動相：ヘキサン/エタノール=75：25)にて分取し、保持時間が2番目に大きい化合物を標題化合物(229 mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.36-0.45 (2H, m), 0.62-0.72 (2H, m), 1.18 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.25-1.42 (1H, m), 1.94 (3H, s), 2.00-2.11 (2H, m), 2.54-2.95 (4H, m), 3.43-3.59 (2H, m), 3.84 (1H, dt, J = 9.9, 5.1 Hz), 3.94 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.06-4.23 (1H, m), 5.59 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 8.01 (1H, d, J = 2.3 Hz).
保持時間 (IC) 1時間14分
実施例55d
N-(1-((2-(3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミドの光学活性体
N-(1-((2-(3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-5-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミドのジアステレオマー混合物(1.00 g)をHPLC(カラム：CHIRALPAK IC(商品名)、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業、移動相：ヘキサン/エタノール=75：25)にて分取し、保持時間が最も大きい化合物を標題化合物(219 mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.32-0.46 (2H, m), 0.59-0.73 (2H, m), 1.17 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.25-1.45 (1H, m), 1.96 (3H, s), 2.00-2.11 (2H, m), 2.50-2.99 (4H, m), 3.39-3.49 (1H, m), 3.53-3.64 (1H, m), 3.78-3.89 (1H, m), 3.94 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.09-4.27 (1H, m), 5.59 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 8.01 (1H, d, J = 1.9 Hz).
保持時間 (IC) 1時間39分
実施例56
N-(1-((2-(3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
A) 3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)-N-(7-ヒドロキシ-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-8-イル)ベンズアミド
8-アジド-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-7-オール(16.8 g)、10%パラジウム-炭素(50%含水、16.0 g)およびエタノール(100 mL)の混合物を水素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。濾過により触媒を除去した後、得られた濾液を減圧下濃縮して得られた8-アミノ-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-7-オールはこれ以上精製することなく次の反応に用いた。
3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)安息香酸(14.0 g)のTHF(150 mL)溶液に二塩化オキサリル(8.11 mL)とDMF(2滴)を加えて、室温で30分間撹拌した。減圧下、溶媒を留去して得られた残渣のTHF(100 mL)-飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30 mL)に、先の反応で得られた8-アミノ-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-7-オールのTHF(5 mL)溶液を加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去して得られた固体をジエチルエーテルで洗浄して標題化合物(20.8 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.31-0.48 (2H, m), 0.58-0.76 (2H, m), 1.21-1.44 (3H, m), 1.55-1.84 (3H, m), 2.00-2.09 (1H, m), 2.17 (1H, dd, J = 13.0, 4.3 Hz), 3.35-3.51 (1H, m), 3.72 (1H, t, J = 10.0 Hz), 3.84-4.05 (6H, m), 6.02-6.24 (1H, m), 6.90 (1H, dd, J = 8.7, 2.6 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 7.78 (1H, d, J = 1.9 Hz).
B) 2-(3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-4,7-ジヒドロ-5H-スピロ[1,3-ベンゾオキサゾール-6,2'-[1,3]ジオキソラン]
3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)-N-(7-ヒドロキシ-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-8-イル)ベンズアミド(20.8 g)のジメチルスルホキシド(80 mL)溶液にトリエチルアミン(22.8 mL)と硫黄トリオキシド-ピリジンコンプレックス(26.0 g)を加えて窒素気流下で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣のTHF(80 mL)溶液に(メトキシカルボニルスルファモイル)トリエチルアンモニウムヒドロキシド分子内塩(21.4 g)を加えて、60℃で30分間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(10.0 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.36-0.46 (2H, m), 0.61-0.72 (2H, m), 1.30-1.40 (1H, m), 2.00 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.66-2.76 (2H, m), 2.95 (2H, s), 3.93 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.99-4.08 (4H, m), 6.93 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 8.7, 2.3Hz), 8.00 (1H, d, J = 1.9 Hz).
C) 2-(3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-オール
2-(3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-4,7-ジヒドロ-5H-スピロ[1,3-ベンゾオキサゾール-6,2'-[1,3]ジオキソラン](10.0 g)のTHF(50 mL)-メタノール(25 mL)-水(25 mL)混合溶媒中に6 M塩酸(27.6 mL)を加えて、70℃で1時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層にテトラヒドロホウ酸ナトリウム(1.05 g)を加えて、室温で20分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(6.61 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.31-0.43 (2H, m), 0.60-0.74 (2H, m), 1.20-1.43 (1H, m), 1.81 (1H, d, J = 5.3 Hz), 1.89-2.11 (2H, m), 2.53-2.82 (3H, m), 2.99-3.16 (1H, m), 3.94 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.25-4.41 (1H, m), 6.93 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 8.01 (1H, d, J = 2.3 Hz).
D) 2-((2-(3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)-1-(モルホリン-4-イル)エタノン
2-(3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-オール(6.61 g)と4-(クロロアセチル)モルホリン(5.38 mL)のTHF(50 mL)溶液にtert-ブトキシカリウム(4.64 g)を加えて、窒素気流下で1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル/メタノール)で精製して標題化合物(9.24 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.41 (2H, q, J = 4.9 Hz), 0.59-0.76 (2H, m), 1.30-1.43 (1H, m), 1.90-2.13 (2H, m), 2.47-2.90 (3H, m), 3.06 (1H, dd, J = 16.2, 4.9 Hz), 3.46-3.75 (8H, m), 3.94 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.02 (1H, quin, J = 5.3 Hz), 4.18-4.33 (2H, m), 6.94 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 8.01 (1H, d, J = 1.9 Hz).
E) 1-((2-(3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-オール
2-((2-(3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)-1-(モルホリン-4-イル)エタノン(9.24 g)のTHF(25 mL)溶液に、臭化メチルマグネシウム(1 M THF溶液、31.0 mL)を加えた。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去して得られた残渣のTHF(10 mL)-メタノール(10 mL)混合溶媒中にテトラヒドロホウ酸ナトリウム(782 mg)を加え、室温で10分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(6.51 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.35-0.45 (2H, m), 0.61-0.73 (2H, m), 1.17 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.29-1.40 (1H, m), 1.96-2.07 (2H, m), 2.35 (1H, t, J = 3.0 Hz), 2.50-2.89 (3H, m), 2.95-3.13 (1H, m), 3.26-3.38 (1H, m), 3.50-3.62 (1H, m), 3.86-4.02 (4H, m), 6.94 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 8.01 (1H, d, J = 2.3 Hz).
F) 6-(2-アジドプロポキシ)-2-(3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール
1-((2-(3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-オール(6.51 g)およびトリエチルアミン(4.80 mL)のTHF(30 mL)溶液に、塩化メタンスルホニル(2.00 mL)を室温で加え、10分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮して得られた残渣をDMF(30 mL)に溶解させ、アジ化ナトリウム(5.60 g)を加え、100℃で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(6.08 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.35-0.44 (2H, m), 0.59-0.74 (2H, m), 1.20 (3H, dd, J = 6.4, 1.1 Hz), 1.29-1.39 (1H, m), 1.94-2.07 (2H, m), 2.48-2.84 (3H, m), 2.95-3.13 (1H, m), 3.41-3.56 (1H, m), 3.55-3.73 (2H, m), 3.84-3.98 (3H, m), 6.93 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 8.01 (1H, d, J = 2.3 Hz).
G) N-(1-((2-(3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
6-(2-アジドプロポキシ)-2-(3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール(6.08 g)のTHF(30 mL)溶液にトリフェニルホスフィン(4.75 g)と水(5 mL)を加えて、60℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製した。得られた油状物にピリジン(10 mL)と無水酢酸(10 mL)を加え、室温で10分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後に、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル/メタノール)で精製して標題化合物(3.02 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.35-0.45 (2H, m), 0.62-0.72 (2H, m), 1.18 (3H, dd, J = 6.8, 1.5 Hz), 1.29-1.40 (1H, m), 1.88-2.03 (5H, m), 2.46-2.79 (3H, m), 2.93-3.09 (1H, m), 3.39-3.61 (2H, m), 3.80-4.01 (3H, m), 4.14-4.26 (1H, m), 5.49-5.72 (1H, m), 6.94 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 8.7, 1.9 Hz), 8.01 (1H, d, J = 2.3 Hz).
実施例57a
N-(1-((2-(3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミドの光学活性体
N-(1-((2-(3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミドのジアステレオマー混合物(1.00 g)をHPLC(カラム：CHIRALPAK OD(商品名)、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業、移動相：ヘキサン/エタノール=70：30)にて分取し、保持時間が最も小さい化合物をさらにHPLC(カラム：CHIRALPAK AD(商品名)、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業、移動相：ヘキサン/エタノール=85：15)にて分取し、保持時間がより大きい化合物を標題化合物(238 mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.35-0.44 (2H, m), 0.61-0.73 (2H, m), 1.18 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.24-1.40 (1H, m), 1.92-1.96 (3H, m), 1.96-2.06 (2H, m), 2.49-2.84 (3H, m), 3.01 (1H, dd, J = 16.4, 5.1 Hz), 3.42-3.62 (2H, m), 3.82-4.00 (3H, m), 4.10-4.31 (1H, m), 5.58 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 8.7, 1.9 Hz), 8.01 (1H, d, J = 1.9 Hz).
保持時間 (OD) 15.49 分
保持時間 (AD) 34.31 分
実施例57b
N-(1-((2-(3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミドの光学活性体
N-(1-((2-(3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミドのジアステレオマー混合物(1.00 g)をHPLC(カラム：CHIRALPAK OD(商品名)、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業、移動相：ヘキサン/エタノール=70：30)にて分取し、保持時間が最も小さい化合物をさらにHPLC(カラム：CHIRALPAK AD(商品名)、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業、移動相：ヘキサン/エタノール=85：15)にて分取し、保持時間がより小さい化合物を標題化合物(231 mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.34-0.47 (2H, m), 0.58-0.72 (2H, m), 1.18 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.24-1.45 (1H, m), 1.90-2.08 (5H, m), 2.49-2.83 (3H, m), 2.94-3.10 (1H, m), 3.40-3.63 (2H, m), 3.83-3.96 (3H, m), 4.04-4.28 (1H, m), 5.61 (1H, d, J = 6.4 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 8.01 (1H, d, J = 2.3 Hz).
保持時間 (OD) 15.49 分
保持時間 (AD) 28.04 分
実施例57c
N-(1-((2-(3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミドの光学活性体
N-(1-((2-(3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミドのジアステレオマー混合物(1.00 g)をHPLC(カラム：CHIRALPAK OD(商品名)、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業、移動相：ヘキサン/エタノール=70：30)にて分取し、保持時間が2番目に大きい化合物を標題化合物(252 mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.35-0.46 (2H, m), 0.59-0.71 (2H, m), 1.18 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.23-1.45 (1H, m), 1.89-2.07 (5H, m), 2.46-2.80 (3H, m), 2.94-3.09 (1H, m), 3.39-3.60 (2H, m), 3.83-4.00 (3H, m), 4.09-4.25 (1H, m), 5.60 (1H, d, J = 9.1 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 8.01 (1H, d, J = 2.3 Hz).
保持時間 (OD) 22.55 分
実施例57d
N-(1-((2-(3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミドの光学活性体
N-(1-((2-(3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミドのジアステレオマー混合物(1.00 g)をHPLC(カラム：CHIRALPAK OD(商品名)、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業、移動相：ヘキサン/エタノール=70：30)にて分取し、保持時間が最も大きい化合物を標題化合物(258 mg)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.35-0.44 (2H, m), 0.61-0.73 (2H, m), 1.18 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.24-1.40 (1H, m), 1.92-1.96 (3H, m), 1.96-2.06 (2H, m), 2.49-2.84 (3H, m), 3.01 (1H, dd, J = 16.4, 5.1 Hz), 3.42-3.62 (2H, m), 3.82-4.00 (3H, m), 4.10-4.31 (1H, m), 5.58 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 8.7, 1.9 Hz), 8.01 (1H, d, J = 1.9 Hz).
保持時間 (OD) 46.35 分
実施例58
N-(4-(2-(4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-6,7-ジヒドロ[1,3]オキサゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-イル)-4-オキソブタン-2-イル)アセトアミド
A) tert-ブチル 4-((4-(シクロプロピルメトキシ)ベンゾイル)アミノ)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート
4-(シクロプロピルメトキシ)安息香酸(11.3 g)のTHF(100 mL)溶液に二塩化オキサリル(7.72 mL)とDMF(2滴)を加えて、室温で30分間撹拌した。減圧下、溶媒を留去して得られた4-(シクロプロピルメトキシ)ベンゾイル クロリドはこれ以上精製することなく次の反応に用いた。
tert-ブチル4-アジド-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート(14.24 g) のTHF(100 mL)溶液にトリフェニルホスフィン(18.5 g)と水(25 mL)を加えて、70℃で4時間撹拌した。溶媒を減圧下濃縮して得られた残渣を1 M 塩酸に溶かし、酢酸エチルで洗浄した。水層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、THF(100 mL)を加えた後、先の反応で得られた4-(シクロプロピルメトキシ)ベンゾイル クロリドを加えて、室温で30分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(20.1 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 335.1.
B) tert-ブチル 2-(4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-6,7-ジヒドロ[1,3]オキサゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-カルボキシラート
tert-ブチル4-((4-(シクロプロピルメトキシ)ベンゾイル)アミノ)-3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラートを用いて、実施例50の工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 371.1.
C) tert-ブチル (4-(2-(4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-6,7-ジヒドロ[1,3]オキサゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-イル)-4-オキソブタン-2-イル)カルバマート
tert-ブチル2-(4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-6,7-ジヒドロ[1,3]オキサゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-カルボキシラート(1.00 g)に4 M塩化水素/酢酸エチル(10 mL)を加え、室温で30分間撹拌し、濃縮した。残渣と3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタン酸(658 mg)、ジイソプロピルエチルアミン(0.707 mL)のDMF(10 mL)溶液にHATU(1.23 g)を加えて、室温で4時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(370 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 400.1.
D) N-(4-(2-(4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-6,7-ジヒドロ[1,3]オキサゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-イル)-4-オキソブタン-2-イル)アセトアミド
tert-ブチル(4-(2-(4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-6,7-ジヒドロ[1,3]オキサゾロ[5,4-c]ピリジン-5(4H)-イル)-4-オキソブタン-2-イル)カルバマートを用いて、実施例1の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例59
1-((2S)-1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-3,5-ジフルオロフェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)尿素
tert-ブチル((2S)-1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-3,5-ジフルオロフェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート(0.920 g)に4 M塩化水素/ジオキサン(10 mL)を加え、室温で10分間撹拌し、濃縮した。残渣にTHF(5 mL)とトリエチルアミン(2.16 mL)を加え、さらにフェニル クロロホルメート(0.364 mL)を加えて室温で30分間撹拌した。反応混合物に28％アンモニア水(20 mL)を加えて40℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温に放冷した後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層をシリカゲルクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル)に通じた後、溶媒を留去して得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物(0.580 g)を得た。
実施例60
N-((2S)-1-((2-(3-フルオロ-4-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)フェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
N-((2S)-1-((2-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミドと1,1,1-トリフルオロ-3-ヨードプロパンを用いて実施例5と同様の方法により標題化合物を得た。
実施例61
N-((2S)-1-((2-(4-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)-2,5-ジフルオロフェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
A) 4-(ベンジルオキシ)-2,5-ジフルオロ安息香酸
2,4,5-トリフルオロ安息香酸とベンジルブロミドを用いて、実施例39の工程Aと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.78 (1H, dd, J = 11.7, 6.6 Hz), 7.32-7.52 (5H, m), 7.74 (1H, dd, J = 11.2, 6.8 Hz).
B) N-((2S)-1-((2-(4-(ベンジルオキシ)-2,5-ジフルオロフェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
4-(ベンジルオキシ)-2,5-ジフルオロ安息香酸とtert-ブチル ((2S)-1-((4-クロロ-5-ニトロピリジン-2-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマートを用いて、実施例31の工程B、工程C、工程Dと同様の方法により標準化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 454.1.
C) N-((2S)-1-((2-(4-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)-2,5-ジフルオロフェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
N-((2S)-1-((2-(4-(ベンジルオキシ)-2,5-ジフルオロフェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミドと(2,2-ジフルオロシクロプロピル)メタノールを用いて、実施例4の工程A、工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例62
N-((2S)-1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロ-5-メトキシフェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
A) 4-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロ-5-メトキシベンズアルデヒド
3-フルオロ-4-ヒドロキシ-5-メトキシベンズアルデヒド(5.00 g)のDMF(50 mL)溶液に炭酸カリウム(6.09 g)と(ブロモメチル)シクロプロパン(3.42 mL)を加えて、70℃で1時間加熱撹拌した。反応混合物を室温に放冷後、酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(6.59 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.27-0.34 (2H, m), 0.54-0.63 (2H, m), 1.29-1.36 (1H, m), 3.94 (3H, s), 4.03 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.22-7.29 (2H, m), 9.84 (1H, d, J = 1.2 Hz).
B) 4-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロ-5-メトキシ安息香酸
4-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロ-5-メトキシベンズアルデヒド(1.00 g)、リン酸二水素ナトリウム(1.61 g)、2-メチル-2-ブテン(2.49 mL)、水(2 mL)およびtert-ブタノール(10 mL)の混合物に亜塩素酸ナトリウム(0.756 g)を加えて、室温で2.5時間撹拌した。反応混合物を1N塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた固体をジエチルエーテル/ヘキサンで洗浄し、標題化合物(0.890 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.18-0.28 (2H, m), 0.40-0.58 (2H, m), 0.98-1.27 (1H, m), 3.87 (3H, s), 3.91 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.31-7.42 (2H, m).
C) tert-ブチル ((2S)-1-((4-クロロ-5-((4-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロ-5-メトキシベンゾイル)アミノ)ピリジン-2-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート
tert-ブチル((2S)-1-((4-クロロ-5-ニトロピリジン-2-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート(5.00 g)のエタノール(50 mL)溶液に還元鉄(8.42 g)と塩化鉄(III)(2.45 g)を加えて加熱還流下で1時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を酢酸エチルで希釈した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られたtert-ブチル ((2S)-1-((5-アミノ-4-クロロピリジン-2-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマートを、これ以上精製することなく次の反応に用いた。
4-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロ-5-メトキシ安息香酸(3.62 g)のTHF(20 mL)溶液に二塩化オキサリル(1.98 mL)とDMF(3滴)を加えて、室温で30分間撹拌した。減圧下、溶媒を留去して得られた残渣のピリジン(30 mL)溶液に、先の反応で得られたtert-ブチル((2S)-1-((5-アミノ-4-クロロピリジン-2-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマートのTHF(10 mL)溶液を加えて、室温で30分間撹拌した。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル)に通じた後、溶媒を留去して得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物(5.87 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 524.1.
D) tert-ブチル ((2S)-1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロ-5-メトキシフェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート
tert-ブチル((2S)-1-((4-クロロ-5-((4-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロ-5-メトキシベンゾイル)アミノ)ピリジン-2-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート(5.87 g)、炭酸カリウム(3.10 g)およびヨウ化銅(I)(213 mg)のDMF(40 mL)懸濁液を150℃で1時間、160℃で3時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル)に通じた後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(1.35 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.25-0.34 (2H, m), 0.54-0.64 (2H, m), 1.21-1.36 (4H, m), 1.45 (9H, s), 3.96-4.04 (5H, m), 4.05-4.19 (1H, m), 4.34 (2H, d, J = 4.8 Hz), 4.74-4.92 (1H, m), 6.90 (1H, d, J = 0.8 Hz), 7.51-7.67 (2H, m), 8.56 (1H, d, J = 0.8 Hz).
E) N-((2S)-1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロ-5-メトキシフェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
tert-ブチル((2S)-1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロ-5-メトキシフェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート(1.35 g)に4 M塩化水素/酢酸エチル(10 mL)を加え、反応混合物を室温で10分間撹拌した後に濃縮した。残渣にピリジン(10 mL)と無水酢酸(10 mL)を加え、室温で15分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後に、残渣をTHFとメタノールで溶解させ、NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)に通じた。溶媒を留去して得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、標題化合物(995 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.26-0.35 (2H, m), 0.53-0.65 (2H, m), 1.23-1.36 (4H, m), 1.97 (3H, s), 3.94-4.05 (5H, m), 4.31-4.48 (3H, m), 5.99 (1H, d, J = 6.4 Hz), 6.92 (1H, d, J = 0.8 Hz), 7.48-7.64 (2H, m), 8.56 (1H, d, J = 0.8 Hz).
Anal. Calcd for C22H24N3O5F: C,61.53;H,5.63;N,9.78. Found: C,61.57;H,5.64;N,9.74.
mp 162.9-163.0℃
実施例63
N-((2S)-1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-3,5-ジフルオロフェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アゼチジン-1-カルボキサミド
tert-ブチル((2S)-1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-3,5-ジフルオロフェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマートとアゼチジンを用いて、実施例59と同様の方法を用いて標題化合物を得た。
実施例64
N-((2S)-1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-2,5-ジフルオロフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
4-(シクロプロピルメトキシ)-2,5-ジフルオロ安息香酸を用いて、実施例1の工程B、工程Cおよび工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例65
N-((2S)-1-((2-(5-(シクロプロピルメトキシ)-4-フルオロピリジン-2-イル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
A) 2-(((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチル)-5-(メトキシメトキシ)ピリジン
(5-(メトキシメトキシ)ピリジン-2-イル)メタノール(8.12 g)、イミダゾール(4.90 g)およびDMF(50 mL)の混合物にtert-ブチルジメチルクロロシラン(8.68 g)を加えて室温で30分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(13.6 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.12 (6H, s), 0.96 (9H, s), 3.49 (3H, s), 4.79 (2H, s), 5.19 (2H, s), 7.35-7.47 (2H, m), 8.31 (1H, dd, J = 2.5, 0.9 Hz).
B) 2-(((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチル)-4-フルオロ-5-(メトキシメトキシ)ピリジン
2-(((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチル)-5-(メトキシメトキシ)ピリジン(13.5 g)のTHF(100 mL)溶液に、1.6 M n-ブチルリチウムヘキサン溶液(38.6 mL)を-78℃で加え、同温度で1時間撹拌した。反応混合物にN-フルオロ-N-(フェニルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド(19.5 g)を-78℃で加えて室温まで昇温し、30分間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(7.49 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.13 (6H, s), 0.96 (9H, s), 3.55 (3H, s), 4.76 (2H, s), 5.22 (2H, s), 7.28 (1H, d, J = 11.6 Hz), 8.40 (1H, d, J = 10.0 Hz).
C) (4-フルオロ-5-(メトキシメトキシ)ピリジン-2-イル)メタノール
2-(((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチル)-4-フルオロ-5-(メトキシメトキシ)ピリジン(8.04 g)のTHF(60 mL)溶液に、1 M テトラブチルアンモニウム フルオリドのTHF溶液(34.7 mL)を加えて、室温で30分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル/メタノール)で精製して標題化合物(3.59 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.55 (3H, s), 4.70 (2H, s), 5.23 (2H, s), 7.06 (1H, d, J = 10.9 Hz), 8.46 (1H, d, J = 9.7 Hz).
D) 4-フルオロ-5-(メトキシメトキシ)ピリジン-2-カルバルデヒド
(4-フルオロ-5-(メトキシメトキシ)ピリジン-2-イル)メタノール(3.59 g)およびトリエチルアミン(8.02 mL)のDMSO(30 mL)溶液に、三酸化硫黄ピリジン錯体(9.16 g)を加えて室温で30分間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(2.43 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.56 (3H, s), 5.37 (2H, s), 7.73 (1H, d, J = 10.3 Hz), 8.68 (1H, d, J = 9.2 Hz), 9.97 (1H, d, J = 3.3 Hz).
E) メチル 4-フルオロ-5-(メトキシメトキシ)ピリジン-2-カルボキシラート
4-フルオロ-5-(メトキシメトキシ)ピリジン-2-カルバルデヒド(2.43 g)、リン酸二水素ナトリウム(4.72 g)、2-メチル-2-ブテン(7.32 mL)、水(4 mL)およびtert-ブタノール(20 mL)の混合物に亜塩素酸ナトリウム(2.23 g)を加えて、室温で2.5時間撹拌した。反応混合物を1N塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をDMF(30 mL)に溶解させ、炭酸カリウム (1.81 g)とヨウ化メチル(0.820 mL)を加えて70℃で20分間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(1.80 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.54 (3H, s), 4.00 (3H, s), 5.34 (2H, s), 7.91 (1H, d, J = 10.9 Hz), 8.62 (1H, d, J = 9.5 Hz).
F) メチル 5-(シクロプロピルメトキシ)-4-フルオロピリジン-2-カルボキシラート
メチル 4-フルオロ-5-(メトキシメトキシ)ピリジン-2-カルボキシラート(1.80 g)のTHF(20 mL)溶液に、6 N 塩酸(5 mL)を加えて70℃で20分間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。残渣をDMF(20 mL)に溶解させ、炭酸カリウム(2.31 g)と(ブロモメチル)シクロプロパン(1.22 mL)を加えて、70℃で1時間加熱撹拌した。反応混合物を室温に放冷後、酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(1.07 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.35-0.46 (2H, m), 0.65-0.76 (2H, m), 1.27-1.42 (1H, m), 3.99 (3H, s), 4.06 (2H, d, J = 7.1 Hz), 7.89 (1H, d, J = 11.1 Hz), 8.39 (1H, d, J = 9.7 Hz).
G) 5-(シクロプロピルメトキシ)-4-フルオロピリジン-2-カルボン酸
メチル 5-(シクロプロピルメトキシ)-4-フルオロピリジン-2-カルボキシラート(1.07 g)のTHF(10 mL)とメタノール(1.1 mL)の混合溶液に2 M水酸化リチウム水溶液(4.75 mL)を加えて、室温で20分間撹拌した。反応混合物を室温に放冷した後、1 M塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた固体をジエチルエーテル/ヘキサンで洗浄し、標題化合物(0.950 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.33-0.44 (2H, m), 0.55-0.67 (2H, m), 1.17-1.38 (1H, m), 4.14 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.89 (1H, d, J = 11.6 Hz), 8.54 (1H, d, J = 10.1 Hz).
H) N-(6-(((2S)-2-アセトアミドプロピル)オキシ)-4-クロロピリジン-3-イル)-5-(シクロプロピルメトキシ)-4-フルオロピリジン-2-カルボキサミド
N-((2S)-1-((4-クロロ-5-ニトロピリジン-2-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド(1.23 g)のエタノール(20 mL)溶液に還元鉄(1.25 g)と塩化鉄(III)(0.730 g)を加えて加熱還流下で1時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を酢酸エチルで希釈した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣と5-(シクロプロピルメトキシ)-4-フルオロピリジン-2-カルボン酸(0.950 g)とジイソプロピルエチルアミン(1.53 mL)のDMF(10 mL)溶液にHATU(1.97 g)を加えて、室温で30分間撹拌した。析出した固体を酢酸エチルで洗浄し、得られた固体をTHFに溶解させ、シリカゲルクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル)に通じた。溶媒を飽和食塩水で洗浄した後、シリカゲルクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル)に通じた。溶媒を留去して得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、標題化合物(1.35 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.37-0.48 (2H, m), 0.65-0.78 (2H, m), 1.20-1.45 (4H, m), 1.97 (3H, s), 4.07 (2H, d, J = 7.1 Hz), 4.20-4.46 (3H, m), 5.83-6.07 (1H, m), 6.91 (1H, s), 8.01 (1H, d, J = 11.0 Hz), 8.32 (1H, d, J = 9.3 Hz), 9.22 (1H, s), 10.10 (1H, s).
I) N-((2S)-1-((2-(5-(シクロプロピルメトキシ)-4-フルオロピリジン-2-イル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
N-(6-(((2S)-2-アセトアミドプロピル)オキシ)-4-クロロピリジン-3-イル)-5-(シクロプロピルメトキシ)-4-フルオロピリジン-2-カルボキサミド(1.05 g)、炭酸カリウム(664 mg)およびヨウ化銅(I)(46.0 mg)のDMF(10 mL)懸濁液を160℃で1.5時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、シリカゲルクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル)に通じた。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(56.9 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.39-0.48 (2H, m), 0.68-0.78 (2H, m), 1.23-1.46 (4H, m), 1.98 (3H, s), 4.10 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.26-4.51 (3H, m), 5.97 (1H, d, J = 6.3 Hz), 6.97 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.07 (1H, d, J = 11.0 Hz), 8.47 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.61 (1H, d, J = 0.8 Hz).
Anal. Calcd for C20H21N4O4F: C,59.99;H,5.29;N,13.99. Found: C,59.86;H,5.34;N,13.78.
mp 183.3-183.4℃
実施例66
N-((2S)-1-((2-(6-(2,2-ジフルオロシクロプロピルメトキシ)ピリジン-3-イル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
A) 6-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)ニコチン酸
6-クロロニコチン酸と2,2-ジフルオロシクロプロパンメタノールを用いて、実施例40の工程Aと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.19-1.38 (1H, m), 1.46-1.67 (1H, m), 2.02-2.27 (1H, m), 4.37-4.46 (1H, m), 4.49-4.60 (1H, m), 6.83 (1H, dd, J = 8.7, 0.5 Hz), 8.23 (1H, dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 8.90 (1H, d, J = 1.9 Hz).
B) N-((2S)-1-((2-(6-(2,2-ジフルオロシクロプロピルメトキシ)ピリジン-3-イル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
6-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)ニコチン酸を用いて、実施例35の工程E、工程Fと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例67
N-((2S)-1-((2-(5-(シクロプロピルメトキシ)-2-チエニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
A) シクロプロピルメチル 5-クロロチオフェン-2-カルボキシラート
5-クロロチオフェン-2-カルボン酸(5.00 g)のDMF(50 mL)溶液に炭酸カリウム(6.38 g)と(ブロモメチル)シクロプロパン(4.47 mL)を加えて、70℃で30分間加熱撹拌した。反応混合物を室温に放冷した後、酢酸エチルおよび水で希釈して、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(2.54 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.31-0.40 (2H, m), 0.55-0.66 (2H, m), 1.13-1.37 (1H, m), 4.11 (2H, d, J = 7.3 Hz), 6.93 (1H, d, J = 4.1 Hz), 7.60 (1H, d, J = 4.1 Hz).
B) シクロプロピルメチル 5-(シクロプロピルメトキシ)チオフェン-2-カルボキシラート
シクロプロピルメチル 5-クロロチオフェン-2-カルボキシラートを用いて、実施例30の工程Aと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.30-0.43 (4H, m), 0.54-0.63 (2H, m), 0.64-0.72 (2H, m), 1.04-1.41 (2H, m), 3.92 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.08 (2H, d, J = 7.2 Hz), 6.22 (1H, d, J = 4.2 Hz), 7.54 (1H, d, J = 4.2 Hz).
C) 5-(シクロプロピルメトキシ)チオフェン-2-カルボン酸
シクロプロピルメチル 5-(シクロプロピルメトキシ)チオフェン-2-カルボキシラートを用いて、実施例33の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.33-0.45 (2H, m), 0.63-0.74 (2H, m), 1.20-1.40 (1H, m), 3.94 (2H, d, J = 7.1 Hz), 6.25 (1H, d, J = 4.3 Hz), 7.63 (1H, d, J = 4.2 Hz).
D) N-((2S)-1-((2-(5-(シクロプロピルメトキシ)-2-チエニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
5-(シクロプロピルメトキシ)チオフェン-2-カルボン酸を用いて、実施例31の工程B、工程Cおよび工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例68
N-((2S)-1-((2-(4-(((1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)フェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
A) (2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル 4-ニトロベンゼンスルホナート
(2,2-ジフルオロシクロプロピル)メタノール(20.0 g)およびトリエチルアミン(32.2 mL)のTHF(300 mL)溶液に、4-ニトロベンゼンスルホニル クロリド(41.0 g)を0℃で加え、4時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(47.2 g)を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.18-1.36 (1H, m), 1.58-1.70 (1H, m), 1.86-2.11 (1H, m), 4.07-4.22 (1H, m), 4.24-4.37 (1H, m), 8.07-8.17 (2H, m), 8.37-8.49 (2H, m).
B) ((1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル 4-ニトロベンゼンスルホナート
(2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル 4-ニトロベンゼンスルホナートのラセミ体(48.4 g)をHPLC(カラム：CHIRALPAK AD(商品名)、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業、移動相：ヘキサン/エタノール=50：50)にて分取し、保持時間がより小さい標題化合物(18.4 g)を得た。立体配置はX線構造解析により決定した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.18-1.32 (1H, m), 1.56-1.69 (1H, m), 1.90-2.09 (1H, m), 4.10-4.21 (1H, m), 4.23-4.35 (1H, m), 8.09-8.17 (2H, m), 8.38-8.48 (2H, m).
分析保持時間 15.4 分
光学純度 >99.9% ee
C) tert-ブチル ((2S)-1-((5-((4-(ベンジルオキシ)ベンゾイル)アミノ)-4-クロロピリジン-2-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート
tert-ブチル((2S)-1-((4-クロロ-5-ニトロピリジン-2-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート(2.50 g)のエタノール(30 mL)溶液に還元鉄(4.21 g)と塩化鉄(III)(1.22 g)を加えて加熱還流下で1時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を酢酸エチルで希釈した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られたtert-ブチル ((2S)-1-((5-アミノ-4-クロロピリジン-2-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマートをこれ以上精製することなく次の反応に用いた。
4-(ベンジルオキシ)安息香酸(1.72 g)のTHF(20 mL)溶液に二塩化オキサリル(0.990 mL)とDMF(3滴)を加えて、室温で30分間撹拌した。減圧下、溶媒を留去して得られた残渣のピリジン(30 mL)溶液に、先の反応で得られたtert-ブチル ((2S)-1-((5-アミノ-4-クロロピリジン-2-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマートのTHF(10 mL)溶液を加えて、室温で30分間撹拌した。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル)に通じた後、溶媒を留去して得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物(2.50 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 512.1.
D) tert-ブチル ((2S)-1-((2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート
tert-ブチル((2S)-1-((5-((4-(ベンジルオキシ)ベンゾイル)アミノ)-4-クロロピリジン-2-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート(2.50 g)、炭酸カリウム(1.35 g)およびヨウ化銅(I)(93.9 mg)のDMF(20 mL)懸濁液を160℃で3.5時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル)に通じた後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンで洗浄し、標題化合物(830 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.28 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.45 (9H, s), 4.03-4.19 (1H, m), 4.33 (2H, d, J = 4.6 Hz), 4.74-4.98 (1H, m), 5.16 (2H, s), 6.89 (1H, d, J = 0.7 Hz), 7.11 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.33-7.53 (5H, m), 8.16 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.52 (1H, d, J = 0.7 Hz).
E) N-((2S)-1-((2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
tert-ブチル((2S)-1-((2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート(830 mg)に4 M塩化水素/酢酸エチル(20 mL)を加え、反応混合物を室温で10分間撹拌し、濃縮した。残渣にピリジン(10 mL)と無水酢酸(10 mL)を加え、室温で15分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後に、残渣をTHFとメタノールで溶解させ、NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)に通じた。溶媒を留去して得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンで洗浄し、標題化合物(660 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.30 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.97 (3H, s), 4.27-4.50 (3H, m), 5.16 (2H, s), 6.06 (1H, d, J = 6.9 Hz), 6.90 (1H, d, J = 0.8 Hz), 7.11 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.32-7.51 (5H, m), 8.16 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.52 (1H, d, J = 0.8 Hz).
F) N-((2S)-1-((2-(4-(((1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)フェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
水素雰囲気下、N-((2S)-1-((2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド(660 mg)、10%パラジウム-炭素(50%含水、600 mg)およびTHF(10 mL)の混合物を室温で20分間撹拌した。濾過により触媒を除去した後、得られた濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣のうち100 mgと((1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル 4-ニトロベンゼンスルホナート(116 mg)、炭酸カリウム(84.0 mg)のDMF(10 mL)懸濁液を70℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、有機層をシリカゲルクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル)に通じた後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチルから酢酸エチル/メタノール)で精製して標題化合物(107 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.24-1.42 (4H, m), 1.55-1.74 (1H, m), 1.97 (3H, s), 2.03-2.23 (1H, m), 4.03-4.22 (2H, m), 4.28-4.49 (3H, m), 6.05 (1H, d, J = 6.8 Hz), 6.91 (1H, d, J = 0.8 Hz), 7.04 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.16 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.53 (1H, d, J = 0.8 Hz).
Anal. Calcd for C21H21N3O4F2: C,60.43;H,5.07;N,10.07. Found: C,60.44;H,5.13;N,9.99.
mp 204.6-204.7℃
実施例69
N-((2S)-1-((2-(4-(((1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)-3-フルオロフェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
A) tert-ブチル ((2S)-1-((5-((4-(ベンジルオキシ)-3-フルオロベンゾイル)アミノ)-4-クロロピリジン-2-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート
tert-ブチル((2S)-1-((4-クロロ-5-ニトロピリジン-2-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート(5.00 g)のエタノール(50 mL)溶液に還元鉄(8.42 g)と塩化鉄(III)(2.45 g)を加えて加熱還流下で1時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を酢酸エチルで希釈した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られたtert-ブチル ((2S)-1-((5-アミノ-4-クロロピリジン-2-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマートを、これ以上精製することなく次の反応に用いた。
4-(ベンジルオキシ)-3-フルオロ安息香酸(3.71 g)のTHF(50 mL)溶液に二塩化オキサリル(1.98 mL)とDMF(3滴)を加えて、室温で30分間撹拌した。溶媒を減圧下、溶媒を留去して得られた残渣のピリジン(30 mL)溶液に、先の反応で得られたtert-ブチル ((2S)-1-((5-アミノ-4-クロロピリジン-2-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマートのTHF(10 mL)溶液を加えて、室温で30分間撹拌した。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル)に通じた後、溶媒を留去して得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物(6.02 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.25 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.44 (9H, s), 3.96-4.15 (1H, m), 4.27 (2H, d, J = 4.8 Hz), 4.67-4.89 (1H, m), 5.23 (2H, s), 6.89 (1H, s), 7.09 (1H, t, J = 8.3 Hz), 7.33-7.50 (5H, m), 7.61 (1H, dd, J = 8.5, 3.2 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 11.4, 2.2 Hz), 7.87 (1H, s), 9.04 (1H, s).
B) tert-ブチル ((2S)-1-((2-(4-(ベンジルオキシ)-3-フルオロフェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート
tert-ブチル((2S)-1-((5-((4-(ベンジルオキシ)-3-フルオロベンゾイル)アミノ)-4-クロロピリジン-2-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート(6.02 g)、炭酸カリウム(3.14 g)およびヨウ化銅(I)(216 mg)のDMF(30 mL)懸濁液を160℃で2時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル)に通じた後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンで洗浄し、標題化合物(1.35 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.28 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.44 (9H, s), 3.94-4.19 (1H, m), 4.33 (2H, d, J = 4.8 Hz), 4.75-4.96 (1H, m), 5.24 (2H, s), 6.89 (1H, d, J = 0.7 Hz), 7.13 (1H, t, J = 8.5 Hz), 7.31-7.54 (5H, m), 7.85-7.99 (2H, m), 8.53 (1H, d, J = 0.8 Hz).
C) N-((2S)-1-((2-(4-(ベンジルオキシ)-3-フルオロフェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
tert-ブチル((2S)-1-((2-(4-(ベンジルオキシ)-3-フルオロフェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート(1.35 g)に4 M塩化水素/酢酸エチル(20 mL)を加え、室温で10分間撹拌し、濃縮した。残渣にピリジン(10 mL)と無水酢酸(10 mL)を加え、室温で15分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後に、残渣をTHFとメタノールで溶解させ、NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)に通じた。溶媒を留去して得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンで洗浄し、標題化合物(1.00 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.30 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.98 (3H, s), 4.23-4.53 (3H, m), 5.24 (2H, s), 6.10 (1H, d, J = 6.8 Hz), 6.90 (1H, d, J = 0.8 Hz), 7.07-7.18 (1H, m), 7.31-7.51 (5H, m), 7.86-7.98 (2H, m), 8.53 (1H, d, J = 0.8 Hz).
D) N-((2S)-1-((2-(4-(((1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)-3-フルオロフェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
水素雰囲気下、N-((2S)-1-((2-(4-(ベンジルオキシ)-3-フルオロフェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド(1.00 g)、10%パラジウム-炭素(50%含水、1.00 g)およびTHF(10 mL)の混合物を室温で20分間撹拌した。濾過により触媒を除去した後、得られた濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣と((1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル 4-ニトロベンゼンスルホナート (742 mg)、炭酸カリウム(636 mg)のDMF(10 mL)懸濁液を70℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、有機層をシリカゲルクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル)に通じた後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチルから酢酸エチル/メタノール)で精製して標題化合物(461 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.27-1.44 (4H, m), 1.59-1.75 (1H, m), 1.98 (3H, s), 2.07-2.26 (1H, m), 4.07-4.52 (5H, m), 6.02 (1H, d, J = 6.8 Hz), 6.91 (1H, d, J = 0.8 Hz), 7.08 (1H, t, J = 8.5 Hz), 7.87-8.03 (2H, m), 8.54 (1H, d, J = 0.8 Hz).
Anal. Calcd for C21H20N3O4F3: C,57.93;H,4.63;N,9.65. Found: C,57.73;H,4.73;N,9.59.
mp 180.9-181.0℃
実施例70
N-((2S)-1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
A) 5-(ベンジルオキシ)-3-ブロモピリジン-2-アミン
5-(ベンジルオキシ)ピリジン-2-アミン(10.2 g)の酢酸(50 mL)溶液に臭素(2.61 mL)を0℃で加えて2時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(8.50 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.99 (2H, s), 5.11-5.42 (2H, brs), 7.28-7.41 (5H, m), 7.46 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.71 (1H, d, J = 2.6 Hz).
B) N-(5-(ベンジルオキシ)-3-ブロモピリジン-2-イル)-4-(シクロプロピルメトキシ)ベンズアミド
4-(シクロプロピルメトキシ)安息香酸(13.4 g)のTHF(100 mL)溶液に二塩化オキサリル(9.18 mL)とDMF(2滴)を加えて、室温で30分間撹拌した。減圧下、溶媒を留去して得られた残渣のピリジン(100 mL)混合物に5-(ベンジルオキシ)-3-ブロモピリジン-2-アミン(9.76 g)を加えて、室温で20分間撹拌した。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル)に通じた後、減圧下、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(700 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.32-0.44 (2H, m), 0.62-0.75 (2H, m), 1.26-1.39 (1H, m), 3.87 (2H, d, J = 6.8 Hz), 5.11 (2H, s), 6.97 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.31-7.45 (5H, m), 7.57 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.88 (2H, d, J = 9.1 Hz), 8.10 (1H, s), 8.23 (1H, d, J = 2.6 Hz).
C) 6-(ベンジルオキシ)-2-(4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-b]ピリジン
N-(5-(ベンジルオキシ)-3-ブロモピリジン-2-イル)-4-(シクロプロピルメトキシ)ベンズアミド(780 mg)のTHF(10 mL)溶液にヨウ化銅(49.2 mg)、1,10-フェナントロリン(93.0 mg)および炭酸セシウム(1.12 g)を加え、70℃で終夜加熱撹拌した。反応混合物を室温に放冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(157 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 373.3
D) N-((2S)-1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
6-(ベンジルオキシ)-2-(4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-b]ピリジンを用いて、実施例4の工程A、実施例1の工程Cおよび工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例71
N-((2S)-1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-5-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
6-(ベンジルオキシ)ピリジン-3-アミンを用いて、実施例70の工程A、工程B、工程C、実施例4の工程A、実施例1の工程Cおよび工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例72
N-((2S)-1-((2-(2-シアノ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
2-ブロモ-5-(シクロプロピルメトキシ)ベンゾニトリルとtert-ブチル((2S)-1-(1,3-ベンゾオキサゾール-6-イルオキシ)プロパン-2-イル)カルバマートを用いて、実施例22の工程Bおよび実施例1の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例73
N-((2S)-1-((2-(2-(シクロプロピルメトキシ)ピリミジン-5-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
5-ブロモ-2-(シクロプロピルメトキシ)ピリミジンとN-((2S)-1-(1,3-ベンゾオキサゾール-6-イルオキシ)プロパン-2-イル)アセトアミドを用いて、実施例22の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例74
N-((2S)-1-((2-(3-シアノ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
A) tert-ブチル ((2S)-1-((2-(3-ブロモ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート
3-ブロモ-4-(シクロプロピルメトキシ)安息香酸を用いて、実施例1の工程Bおよび工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 519.2
B) tert-ブチル ((2S)-1-((2-(3-シアノ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート
tert-ブチル ((2S)-1-((2-(3-ブロモ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート(200 mg)のDMF(5 mL)溶液にシアン化亜鉛(227 mg)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(44.7 mg)を加えた後、アルゴン雰囲気下、100℃で18時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(27.8 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 464.3
C) N-((2S)-1-((2-(3-シアノ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
tert-ブチル ((2S)-1-((2-(3-シアノ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマートを用いて、実施例1の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例75
N-((2S)-1-((2-(6-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-3-イル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
6-(シクロプロピルメトキシ)ニコチン酸を用いて、実施例31の工程B、工程Cおよび工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例76
N-((2S)-1-((2-(5-(シクロプロピルメトキシ)-6-フルオロピリジン-2-イル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
6-ブロモ-2-フルオロピリジン-3-オールとN-((2S)-1-(1,3-ベンゾオキサゾール-6-イルオキシ)プロパン-2-イル)アセトアミドを用いて、実施例28の工程Cおよび実施例22の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例77
N-((2S)-1-((2-(5-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-2-イル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
5-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-2-カルボン酸を用いて、実施例35の工程Eおよび工程Fと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例78
N-((2S)-1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロフェニル)-5-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
1,5-ビス(ベンジルオキシ)-2-フルオロ-4-ニトロベンゼンと4-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロ安息香酸を用いて、実施例37の工程B、工程Cおよび工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例79
N-((2S)-1-((2-(3,5-ジフルオロ-4-((1-フルオロシクロプロピル)メトキシ)フェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
A) N-((2S)-1-((2-(4-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
4-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロ安息香酸を用いて、実施例44の工程A、工程B、工程Cおよび工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 453.1
B) N-((2S)-1-((2-(3,5-ジフルオロ-4-((1-フルオロシクロプロピル)メトキシ)フェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
N-((2S)-1-((2-(4-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミドと(1-フルオロシクロプロピル)メタノールを用いて、実施例4の工程Aおよび工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例80
N-((2S)-1-((2-(4-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)-3-フルオロフェニル)-7-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミドの光学活性体
N-((2S)-1-((2-(4-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)-3-フルオロフェニル)-7-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミドのジアステレオマー混合物(658 mg)をHPLC(カラム：CHIRALPAK AD(商品名)、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業、移動相：ヘキサン/エタノール=80：20)にて分取し、保持時間がより小さい標題化合物(267 mg)を得た。
分析保持時間 63.5分
光学純度 >99.9% ee
実施例81
N-((2S)-1-((2-(4-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)-3-フルオロフェニル)-7-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミドの光学活性体
N-((2S)-1-((2-(4-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)-3-フルオロフェニル)-7-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミドのジアステレオマー混合物(658 mg)をHPLC(カラム：CHIRALPAK AD(商品名)、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業、移動相：ヘキサン/エタノール=80：20)にて分取し、保持時間がより大きい標題化合物(262 mg)を得た。
分析保持時間 75.2分
光学純度 98.1% ee
実施例82
N-((2S)-1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-2,3-ジフルオロフェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
A) 4-(シクロプロピルメトキシ)-2,3-ジフルオロ安息香酸
1-(シクロプロピルメトキシ)-2,3-ジフルオロベンゼン(19.0 g)のTHF(200 mL)溶液に-78℃で1.6 M n-ブチルリチウムヘキサン溶液(64.5 mL)を加えて、同温度で1時間撹拌した。反応混合物にドライアイスを加えた後、室温まで昇温して15分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層をジエチルエーテルで洗浄した後、6N塩酸で酸性にした。この混合物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた固体をジエチルエーテルで洗浄して、標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.35-0.44 (2H, m), 0.64-0.75 (2H, m), 1.19-1.38 (1H, m), 3.97 (2H, d, J = 7.2 Hz), 6.71-6.82 (1H, m), 7.69-7.84 (1H, m).
B) N-((2S)-1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-2,3-ジフルオロフェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
4-(シクロプロピルメトキシ)-2,3-ジフルオロ安息香酸を用いて、実施例31の工程B、工程C、工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例83
N-((2S)-1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)[1,3]チアゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
A) 2-エチルヘキシル 3-((2-(((2S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)オキシ)-5-ニトロピリジン-4-イル)スルファニル)プロパノアート
2-エチルヘキシル 3-スルファニルプロパノアート（2.17 g）、tert-ブチル((2S)-1-((4-クロロ-5-ニトロピリジン-2-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート（3.00 g）、トリエチルアミン（1.39 mL）、およびDMF（30 mL）の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(4.50 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 514.3.
B) 2-エチルヘキシル 3-((2-(((2S)-2-アセトアミドプロピル)オキシ)-5-ニトロピリジン-4-イル)スルファニル)プロパノアート
2-エチルヘキシル 3-((2-(((2S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)オキシ)-5-ニトロピリジン-4-イル)スルファニル)プロパノアートを用いて実施例1の工程Dと同様の方法により表題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 456.2.
C) 2-エチルヘキシル 3-((2-(((2S)-2-アセトアミドプロピル)オキシ)-5-アミノピリジン-4-イル)スルファニル)プロパノアート
2-エチルヘキシル 3-((2-(((2S)-2-アセトアミドプロピル)オキシ)-5-ニトロピリジン-4-イル)スルファニル)プロパノアート（3.38 g）、還元鉄（2.07 g）、塩化アンモニウム（0.397 g）、エタノール（40 mL）、および水（10 mL）の混合物を80℃で終夜撹拌した。沈殿物をろ過により除去し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(2.83 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 426.2.
D) 2-エチルヘキシル 3-((2-(((2S)-2-アセトアミドプロピル)オキシ)-5-((4-(シクロプロピルメトキシ)ベンゾイル)アミノ)ピリジン-4-イル)スルファニル)プロパノアート
4-(シクロプロピルメトキシ)安息香酸（452 mg）、2-エチルヘキシル 3-((2-(((2S)-2-アセトアミドプロピル)オキシ)-5-アミノピリジン-4-イル)スルファニル)プロパノアート（1.00 g）、HATU（0.893 g）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.821 mL）、およびDMF（10 mL）の混合物を70℃で5日間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(0.740 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 600.2.
E) N-((2S)-1-((2-(4-ヒドロキシフェニル)[1,3]チアゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
2-エチルヘキシル 3-((2-(((2S)-2-アセトアミドプロピル)オキシ)-5-((4-(シクロプロピルメトキシ)ベンゾイル)アミノ)ピリジン-4-イル)スルファニル)プロパノアート（740 mg）、ナトリウムエトキシド（20%エタノール溶液、840 mg）、およびTHF（10 mL）の混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を0℃で冷却した後にトリフルオロ酢酸（0.475 mL）を加え、得られた混合物を70℃で1時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、沈殿物をろ取してジイソプロピルエーテルで洗浄した。得られた残渣をトリフルオロ酢酸（5 mL）に溶解し、得られた混合物を70℃で1時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して標題化合物(379 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 344.2.
F) N-((2S)-1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)[1,3]チアゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
N-((2S)-1-((2-(4-ヒドロキシフェニル)[1,3]チアゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミドおよび(ブロモメチル)シクロプロパンを用いて実施例5と同様の方法により表題化合物を得た。
実施例84
N-((2S)-1-((2-(3-フルオロ-4-((1-フルオロシクロプロピル)メトキシ)フェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
N-((2S)-1-((2-(4-(ベンジルオキシ)-3-フルオロフェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミドと(1-フルオロシクロプロピル)メタノールを用いて、実施例4の工程Aおよび工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例85
N-((2S)-1-((2-(4-((1-フルオロシクロプロピル)メトキシ)フェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
N-((2S)-1-((2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミドと(1-フルオロシクロプロピル)メタノールを用いて、実施例4の工程Aおよび工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例86
N-((2S)-1-((2-(4-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)-3,5-ジフルオロフェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
A) 4-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロ安息香酸
3,4,5-トリフルオロ安息香酸を用いて、実施例40の工程Aと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.31 (2H, s), 7.29-7.48 (5H, m), 7.55-7.70 (2H, m).
B) N-((2S)-1-((2-(4-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
4-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロ安息香酸と(2,2-ジフルオロシクロプロピル)メタノールを用いて、実施例49の工程A、工程Bおよび工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 454.1
C) N-((2S)-1-((2-(4-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)-3,5-ジフルオロフェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
N-((2S)-1-((2-(4-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミドと(2,2-ジフルオロシクロプロピル)メタノールを用いて、実施例4の工程Aおよび工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例87
N-((2S)-1-((2-(3,5-ジフルオロ-4-((1-フルオロシクロプロピル)メトキシ)フェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
N-((2S)-1-((2-(4-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミドおよび(1-フルオロシクロプロピル)メタノールを用いて、実施例4の工程Aおよび工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例88
N-((2S)-1-((2-(4-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)-2,3-ジフルオロフェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
4-(ベンジルオキシ)-2,3-ジフルオロ安息香酸を用いて、実施例49の工程A、工程B、工程C、実施例4の工程Aおよび工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例89
N-((2S)-3-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)ブタン-2-イル)アセトアミド
A) 2-(4-(ベンジルオキシ)-3-フルオロフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-オール
4-(ベンジルオキシ)-3-フルオロ安息香酸を用いて、実施例1の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 336.1
B) tert-ブチル ((2S)-3-((2-(4-(ベンジルオキシ)-3-フルオロフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)ブタン-2-イル)カルバマート
2-(4-(ベンジルオキシ)-3-フルオロフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-オールおよびtert-ブチル ((2S)-3-ヒドロキシブタン-2-イル)カルバマートを用いて、実施例1の工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 507.2
C) N-((2S)-3-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)ブタン-2-イル)アセトアミド
tert-ブチル ((2S)-3-((2-(4-(ベンジルオキシ)-3-フルオロフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)ブタン-2-イル)カルバマートを用いて、実施例1の工程D、実施例4の工程Aおよび実施例5と同様の方法により標題化合物を得た。
実施例90
N-((2S)-1-((2-(4-エトキシ-2,3,5-トリフルオロフェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
A) 4-エトキシ-2,3,5-トリフルオロ安息香酸
2,3,5-トリフルオロ-4-ヒドロキシ安息香酸およびヨードエタンを用いて、実施例39の工程Aと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.45 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.42 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.48-7.61 (1H, m).
B) N-((2S)-1-((2-(4-エトキシ-2,3,5-トリフルオロフェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
4-エトキシ-2,3,5-トリフルオロ安息香酸を用いて、実施例31の工程B、工程Cおよび工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例91
N-((2S)-1-((2-(4-エトキシ-3,5-ジフルオロフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
N-((2S)-1-((2-(4-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミドおよびヨードエタンを用いて、実施例5と同様の方法により標題化合物を得た。
実施例92
N-((2S)-1-((2-(4-エトキシ-2,3,5-トリフルオロフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
4-エトキシ-2,3,5-トリフルオロ安息香酸を用いて、実施例44の工程A、工程B、工程Cおよび工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例93
N-((2S)-1-((2-(4-エトキシ-3-フルオロ-5-メトキシフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
3-フルオロ-4-ヒドロキシ-5-メトキシベンズアルデヒドおよびヨードエタンを用いて、実施例62の工程A、工程B、実施例44の工程A、工程B、工程Cおよび工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例94
N-((2S)-1-((2-(3,5-ジフルオロ-4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
N-((2S)-1-((2-(3,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミドと2,2,2-トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホナートを用いて、実施例5と同様の方法により標題化合物を得た。
実施例95
N-((2S)-1-((2-(3-クロロ-4-エトキシ-5-フルオロフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
3-クロロ-4-エトキシ-5-フルオロ安息香酸を用いて、実施例44の工程A、工程B、工程C、工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例96
N-((2S)-1-((2-(3-ブロモ-4-エトキシ-5-フルオロフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
メチル 3-ブロモ-5-フルオロ-4-ヒドロキシベンゾアートを用いて、実施例21の工程A、実施例44の工程A、工程B、工程C、工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例97
N-((2S)-1-((2-(3-アセチル-4-エトキシ-5-フルオロフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
N-((2S)-1-((2-(3-ブロモ-4-エトキシ-5-フルオロフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド(1.50 g)とトルエン(10 mL)の混合物に、トリブチル(1-エトキシビニル)スタンナン(2.25 mL)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(192 mg)を加えて、アルゴン雰囲気下、110℃で5時間撹拌した。反応混合物に0.5N塩酸を加えて室温で1時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去して得られた固体をジエチルエーテル-ヘキサンで洗浄して標題化合物(1.22 g)を得た。
実施例98
N-((2S)-1-((2-(4-エトキシ-3-フルオロ-5-(1-ヒドロキシエチル)フェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
N-((2S)-1-((2-(3-アセチル-4-エトキシ-5-フルオロフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド(660 mg)とTHF(10 mL)、メタノール(5 mL)の混合物に水素化ホウ素ナトリウム(60.3 mg)を加えて、室温で10分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで希釈し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチルから酢酸エチル/メタノール)で精製して標題化合物(420 mg)を得た。
実施例99
N-((2S)-1-((2-(4-(シアノメトキシ)-3,5-ジフルオロフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
N-((2S)-1-((2-(4-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミドとブロモアセトニトリルを用いて、実施例5と同様の方法により標題化合物を得た。
実施例100
N-((2S)-1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロ-5-メトキシフェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
4-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロ-5-メトキシ安息香酸を用いて、実施例44の工程A、工程B、工程C、工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例101
1-((2S)-1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロ-5-メトキシフェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)尿素
tert-ブチル ((2S)-1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロ-5-メトキシフェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマートを用いて実施例59と同様の方法により標題化合物を得た。
実施例102
N-((2S)-1-((2-(6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-2-イル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
A) (6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-2-イル)メタノール
2-クロロ-6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-オールと(ブロモメチル)シクロプロパンを用いて、実施例5と同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.36-0.44 (2H, m), 0.63-0.74 (2H, m), 1.27-1.42 (1H, m), 2.86 (1H, t, J = 5.4 Hz), 3.91 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.68 (2H, d, J = 5.8 Hz), 7.15-7.24 (2H, m).
B) メチル 6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-2-カルボキシラート
(6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-2-イル)メタノール(14.0 g)のアセトン(100 mL)溶液に過マンガン酸カリウム(14.5 g)の水(100 mL)溶液を0℃で40分間かけて滴下し、同温度で20分間撹拌した。反応混合物を6N塩酸で酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。残渣をDMF(100 mL)に溶かし、炭酸カリウム(9.06 g)とヨウ化メチル(4.10 mL)を加えて、70℃で20分間加熱撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(7.27 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.37-0.50 (2H, m), 0.64-0.77 (2H, m), 1.29-1.44 (1H, m), 3.89-4.04 (5H, m), 7.22 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.06 (1H, d, J = 8.4 Hz).
C) N-((2S)-1-((2-(6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-2-イル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
メチル 6-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-2-カルボキシラートを用いて、実施例35の工程C、工程E、工程Fと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例103
1-((2S)-1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロ-5-メトキシフェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)尿素
tert-ブチル ((2S)-1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロ-5-メトキシフェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマートを用いて実施例59と同様の方法により標題化合物を得た。
実施例104
N-((2S)-1-((2-(3-クロロ-4-エトキシ-5-フルオロフェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
メチル 3-クロロ-5-フルオロ-4-ヒドロキシベンゾアートとヨードエタンを用いて、実施例21の工程A、実施例31の工程B、工程C、工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例105
N-((2S)-1-((2-(4-(((1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)-3-メトキシフェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
4-(ベンジルオキシ)-3-メトキシ安息香酸を用いて、実施例68の工程A、工程B、工程C、工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例106
N-((2S)-1-((2-(4-(((1S)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)-3-メトキシフェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
N-((2S)-1-((2-(4-(ベンジルオキシ)-3-メトキシフェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミドおよび((1S)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル 4-ニトロベンゼンスルホナートを用いて、実施例68の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例107
N-((2S)-1-((2-(5-(シクロプロピルメトキシ)-6-フルオロピリジン-2-イル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
6-ブロモ-2-フルオロピリジン-3-オールと(ブロモメチル)シクロプロパンを用いて、実施例5、実施例33の工程A、工程B、工程D、工程Eと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例108
N-((2S)-1-((2-(4-(((1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)-3-フルオロ-5-メトキシフェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
3-フルオロ-4-ヒドロキシ-5-メトキシベンズアルデヒドおよび(ブロモメチル)ベンゼンを用いて、実施例62の工程A、工程B、実施例68の工程A、工程B、工程Cおよび工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例109
N-((2S)-1-((2-(4-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-2-イル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
2-(((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチル)-5-(メトキシメトキシ
)ピリジンとヘキサクロロエタンを用いて、実施例65の工程B、工程C、工程D、工程E、工程F、工程G、工程H、工程Iと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例110
1-((2S)-1-((2-(4-(((1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)-3-フルオロ-5-メトキシフェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)尿素
A) tert-ブチル ((2S)-1-((2-(4-(((1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)-3-フルオロ-5-メトキシフェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート
tert-ブチル((2S)-1-((2-(4-(ベンジルオキシ)-3-フルオロ-5-メトキシフェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマートを用いて、実施例68の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 524.1.
B) 1-((2S)-1-((2-(4-(((1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)-3-フルオロ-5-メトキシフェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)尿素
tert-ブチル((2S)-1-((2-(4-(((1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)-3-フルオロ-5-メトキシフェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマートおよび4-ニトロフェニル カルボノクロリダートを用いて、実施例59と同様の方法により標題化合物を得た。
実施例111
N-((2S)-1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
メチル 4-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)ベンゾアートと(ブロモメチル)シクロプロパンを用いて、実施例21の工程A、実施例35の工程E、工程Fと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例112
N-((2S)-1-((2-(5-(((1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)ピリジン-2-イル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
A) N-((2S)-1-((2-(5-ヒドロキシピリジン-2-イル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
N-((2S)-1-((4-クロロ-5-ニトロピリジン-2-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド(1.80 g)のエタノール(20 mL)溶液に鉄粉(1.84 g)と塩化鉄(III)(1.07 g)を加えて加熱還流下で1時間撹拌した。反応液をろ過後、ろ液を酢酸エチルで希釈した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去してN-((2S)-1-((5-アミノ-4-クロロピリジン-2-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド(1.46 g)を得た。N-((2S)-1-((5-アミノ-4-クロロピリジン-2-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド(830 mg)と5-(ベンジルオキシ)ピリジン-2-カルボン酸(781 mg)、ジイソプロピルエチルアミン(1.19 mL)のDMF(10 mL)溶液にHATU(1.49 g)を加えて、室温で30分間撹拌した。析出した固体を酢酸エチル-ヘキサンで洗浄した。得られた固体と炭酸カリウム(1.22 g)およびヨウ化銅(I)(84.0 mg)のDMF(10 mL)懸濁液を160℃で1.5時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル)に通じた後、飽和食塩水で洗浄し、溶媒を留去して得られた固体を酢酸エチル/ヘキサンで洗浄した。得られた固体と10%パラジウム/炭素(50%含水、200 mg)およびTHF(10 mL)の混合物を水素雰囲気下、室温で30分間撹拌した。濾過により触媒を除去した後、得られた濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)で精製して標題化合物(37.4 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 329.2.
B) N-((2S)-1-((2-(5-(((1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)ピリジン-2-イル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
N-((2S)-1-((2-(5-ヒドロキシピリジン-2-イル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド(37.4 mg)と((1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル 4-ニトロベンゼンスルホナート(50.1 mg)、炭酸カリウム(31.5 mg)のDMF(5 mL)懸濁液を70℃で30分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物(12.4 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.20-1.46 (4H, m), 1.62-1.80 (1H, m), 1.98 (3H, s), 2.04-2.25 (1H, m), 4.20 (2H, dd, J = 7.4, 1.4 Hz), 4.29-4.50 (3H, m), 6.01 (1H, d, J = 7.0 Hz), 6.97 (1H, d, J = 0.8 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 8.8, 2.8 Hz), 8.29 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.50 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.60 (1H, d, J = 0.8 Hz).
実施例113
N-((2S)-1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-2-メトキシフェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
A) 4-(シクロプロピルメトキシ)-2-メトキシベンズアルデヒド
4-ヒドロキシ-2-メトキシベンズアルデヒドを用いて、実施例5と同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.30-0.48 (2H, m), 0.59-0.76 (2H, m), 1.18-1.39 (1H, m), 3.85-3.93 (5H, m), 6.47 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.52 (1H, dd, J = 8.4, 1.9 Hz), 7.80 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.28 (1H, d, J = 0.6 Hz).
B) 4-(シクロプロピルメトキシ)-2-メトキシ安息香酸
4-(シクロプロピルメトキシ)-2-メトキシベンズアルデヒドを用いて、実施例62の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.32-0.47 (2H, m), 0.62-0.75 (2H, m), 1.19-1.38 (1H, m), 3.88 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.04 (3H, s), 6.56 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.59-6.65 (1H, m), 8.12 (1H, d, J = 8.8 Hz), 10.37-10.56 (1H, m).
C) N-((2S)-1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-2-メトキシフェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
4-(シクロプロピルメトキシ)-2-メトキシ安息香酸を用いて、実施例31の工程B、工程C、工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例114
N-((2S)-1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-3-(ジフルオロメトキシ)フェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
A) N-((2S)-1-((2-(3-(ジフルオロメトキシ)-4-ヒドロキシフェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
4-(ベンジルオキシ)-3-ヒドロキシベンズアルデヒドとエチル クロロ(ジフルオロ)アセタートおよびナトリウム クロロジフルオロアセタートを用いて、実施例62の工程A、工程B、実施例49の工程A、工程B、工程Cおよび工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 394.1
B) N-((2S)-1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-3-(ジフルオロメトキシ)フェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
N-((2S)-1-((2-(3-(ジフルオロメトキシ)-4-ヒドロキシフェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミドと(ブロモメチル)シクロプロパンを用いて、実施例5と同様の方法により標題化合物を得た。
実施例115
N-((2S)-1-((2-(4-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)-3-(ジフルオロメトキシ)フェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
N-((2S)-1-((2-(3-(ジフルオロメトキシ)-4-ヒドロキシフェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミドと2-(ブロモメチル)-1,1-ジフルオロシクロプロパンを用いて、実施例5と同様の方法により標題化合物を得た。
実施例116
N-((2S)-1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-3-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
4-(ベンジルオキシ)-3-ヒドロキシベンズアルデヒド、2,2,2-トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホナートおよび(ブロモメチル)シクロプロパンを用いて、実施例62の工程A、工程B、実施例49の工程A、工程B、工程Cおよび工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例117
N-((2S)-1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-2-メチルフェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
A) 4-(シクロプロピルメトキシ)-2-メチル安息香酸
メチル 4-ヒドロキシ-2-メチルベンゾアートを用いて、実施例21の工程Aと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.30-0.43 (2H, m), 0.59-0.73 (2H, m), 1.17-1.36 (1H, m), 2.50-2.64 (3H, m), 3.79-3.87 (5H, m), 6.68-6.78 (2H, m), 7.87-7.96 (1H, m).
B) N-((2S)-1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-2-メチルフェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
4-(シクロプロピルメトキシ)-2-メチル安息香酸およびN-((2S)-1-((4-クロロ-5-ニトロピリジン-2-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミドを用いて、実施例31の工程B、工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例118
N-((2S)-1-((2-(5-(シクロプロピルメトキシ)ピラジン-2-イル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
A) 5-(シクロプロピルメトキシ)ピラジン-2-カルボン酸
メチル 5-ヒドロキシピラジン-2-カルボキシラートを用いて、実施例21の工程Aと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.30-0.44 (2H, m), 0.59-0.72 (2H, m), 1.20-1.41 (1H, m), 3.95-4.03 (3H, m), 4.25 (2H, d, J = 7.3 Hz), 8.30 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.85 (1H, d, J = 1.2 Hz).
B) N-((2S)-1-((2-(5-(シクロプロピルメトキシ)ピラジン-2-イル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
5-(シクロプロピルメトキシ)ピラジン-2-カルボン酸を用いて、実施例35の工程E、工程Fと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例119
N-((2S)-1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,3-ベンゾオキサゾール-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
4-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒドを用いて、実施例62の工程A、工程B、実施例1の工程B、工程Cおよび工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例120
N-((2S)-1-((2-(5-(シクロプロピルメトキシ)-3-メチルピリジン-2-イル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
A) 5-(シクロプロピルメトキシ)-3-メチルピリジン-2-カルボン酸
5-ブロモ-3-メチルピリジン-2-カルボン酸を用いて、実施例40の工程Aと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.32-0.46 (2H, m), 0.63-0.75 (2H, m), 1.23-1.35 (1H, m), 2.74 (3H, s), 3.92 (2H, m), 7.10 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.09 (1H, d, J = 2.6 Hz).
B) N-((2S)-1-((2-(5-(シクロプロピルメトキシ)-3-メチルピリジン-2-イル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
5-(シクロプロピルメトキシ)-3-メチルピリジン-2-カルボン酸を用いて、実施例35の工程E、工程Fと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例121
N-((2S)-1-((2-(6-(シクロプロピルメトキシ)ピリダジン-3-イル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
A) シクロプロピルメチル 6-(シクロプロピルメトキシ)ピリダジン-3-カルボキシラート
メチル 6-クロロピリダジン-3-カルボキシラート(1.24 g)およびシクロプロピルメタノール(1.16 mL)のTHF(20 mL)溶液に、カリウム tert-ブトキシド (1.05 g)を-78℃で加え、同温度で撹拌した後、0℃まで昇温し、3時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(0.48 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 249.2.
B) 6-(シクロプロピルメトキシ)ピリダジン-3-カルボン酸
シクロプロピルメチル 6-(シクロプロピルメトキシ)ピリダジン-3-カルボキシラート(0.48 g)のTHF(5 mL)とメタノール(5 mL)の混合溶液に1 M水酸化リチウム水溶液(5 mL)を加えて、室温で1時間撹拌した。反応混合物を1 M塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、標題化合物(0.40 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.36-0.48 (2H, m), 0.61-0.75 (2H, m), 1.38 (1H, tt, J = 7.8, 4.8 Hz), 4.45 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.19 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.19 (1H, d, J = 9.2 Hz).
C) N-((2S)-1-((2-(6-(シクロプロピルメトキシ)ピリダジン-3-イル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
6-(シクロプロピルメトキシ)ピリダジン-3-カルボン酸を用いて、実施例35の工程E、工程Fと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例122
N-((2S)-1-((2-(6-(シクロプロピルメトキシ)-4-メチルピリジン-3-イル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
A) 6-(シクロプロピルメトキシ)-4-メチルニコチン酸
シクロプロピルメタノール(3.92 mL)を水素化ナトリウム(60%油状, 1.93 g)のTHF(30 mL) 懸濁液に0℃で少しずつ加え、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物に6-フルオロ-4-メチルニコチン酸を加えて、室温で20時間撹拌した。反応混合物を1 M塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた固体を再結晶(ヘキサン/酢酸エチル)して標題化合物(1.14 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 208.1.
B) N-((2S)-1-((2-(6-(シクロプロピルメトキシ)-4-メチルピリジン-3-イル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
6-(シクロプロピルメトキシ)-4-メチルニコチン酸を用いて、実施例35の工程E、工程Fと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例123
N-((2S)-1-((2-(4-(((1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)フェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
A) メチル 4-(((1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)ベンゾアート
メチル 4-ヒドロキシベンゾアートおよび((1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル 4-ニトロベンゼンスルホナートを用いて、実施例5と同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.41-1.61 (1H, m), 1.66-1.84 (1H, m), 2.13-2.38 (1H, m), 3.81 (3H, s), 3.99-4.14 (1H, m), 4.18-4.31 (1H, m), 7.00-7.15 (2H, m), 7.85-7.97 (2H, m).
B) 4-(((1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)安息香酸
メチル 4-(((1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)ベンゾアート（637 mg）、THF（10 mL）、メタノール（10 mL）、および1M水酸化ナトリウム水溶液（10 mL）の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を0℃で1M塩酸により中和した後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して標題化合物(559 mg)を得た。
MS (ESI-): [M-H]-227.2.
C) tert-ブチル ((2S)-1-((4-ヒドロキシ-5-ニトロピリジン-2-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート
tert-ブチル ((2S)-1-((4-クロロ-5-ニトロピリジン-2-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート（5.00 g）、酢酸セシウム（7.23 g）、およびDMF（40 mL）の混合物を80℃で10時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(4.02 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 314.2.
D) tert-ブチル ((2S)-1-((5-アミノ-4-ヒドロキシピリジン-2-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート
tert-ブチル ((2S)-1-((4-ヒドロキシ-5-ニトロピリジン-2-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマートを用いて、実施例4の工程Aと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 284.2.
E) 2-(((2S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)オキシ)-5-((4-(((1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)ベンゾイル)アミノ)ピリジン-4-イル4-(((1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)ベンゾアート
tert-ブチル ((2S)-1-((5-アミノ-4-ヒドロキシピリジン-2-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマートおよび4-(((1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)安息香酸を用いて、実施例83の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 704.2.
F) tert-ブチル ((2S)-1-((5-((4-(((1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)ベンゾイル)アミノ)-4-ヒドロキシピリジン-2-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート
2-(((2S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)オキシ)-5-((4-(((1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)ベンゾイル)アミノ)ピリジン-4-イル4-(((1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)ベンゾアートを用いて、実施例123の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 494.2.
G) tert-ブチル ((2S)-1-((2-(4-(((1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)フェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート
tert-ブチル ((2S)-1-((5-((4-(((1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)ベンゾイル)アミノ)-4-ヒドロキシピリジン-2-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート用いて、実施例41の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 476.2.
H) N-((2S)-1-((2-(4-(((1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)フェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
tert-ブチル ((2S)-1-((2-(4-(((1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)フェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート（18.0 mg）、4M塩化水素/酢酸エチル（1 mL）、および酢酸エチル（1 mL）の混合物を室温で6時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣を1H-ピラゾール-4-カルボン酸（5.09 mg）、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（8.71 mg）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（6.14 mg）、トリエチルアミン（0.026 mL）、およびDMF（1 mL）と混合した。得られた混合物を室温で3日間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(2.44 mg)を得た。
実施例124
N-((2S)-1-((2-(4-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)フェニル)[1,3]オキサゾロ[5,4-d]ピリミジン-5-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
A) 4-(ベンジルオキシ)-2-クロロ-5-ニトロピリミジン
ベンジルアルコール（5.57 g）を水素化ナトリウム（油状、60%、2.06 g）のDMF（100 mL）懸濁液に0℃で少しずつ加え、得られた混合物を0℃で30分間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却した後、2,4-ジクロロ-5-ニトロピリミジン（10.0 g）を加え、得られた混合物を0℃で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(670 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.62 (2H, s), 7.24-7.73 (5H, m), 9.28 (1H, s).
B) tert-ブチル ((2S)-1-((4-(ベンジルオキシ)-5-ニトロピリミジン-2-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート
4-(ベンジルオキシ)-2-クロロ-5-ニトロピリミジン（670 mg）、tert-ブチル((2S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)カルバマート（530 mg）、リン酸カリウム（642 mg）、およびプロピオニトリル（10 mL）の混合物を50℃で1時間、続いて100℃で5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(170 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+405.2.
C) tert-ブチル ((2S)-1-((5-((4-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)ベンゾイル)アミノ)-4-ヒドロキシピリミジン-2-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート
tert-ブチル ((2S)-1-((4-(ベンジルオキシ)-5-ニトロピリミジン-2-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマートおよび4-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)安息香酸を用いて、実施例4の工程Aおよび実施例83の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 495.2.
D) tert-ブチル ((2S)-1-((2-(4-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)フェニル)[1,3]オキサゾロ[5,4-d]ピリミジン-5-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート
tert-ブチル ((2S)-1-((5-((4-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)ベンゾイル)アミノ)-4-ヒドロキシピリミジン-2-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマートを用いて、実施例41の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 477.2.
E) N-((2S)-1-((2-(4-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)フェニル)[1,3]オキサゾロ[5,4-d]ピリミジン-5-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
tert-ブチル ((2S)-1-((2-(4-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)フェニル)[1,3]オキサゾロ[5,4-d]ピリミジン-5-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマートを用いて、実施例1の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例125
N-((2S)-1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-2-フルオロフェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
4-(シクロプロピルメトキシ)-2-フルオロ安息香酸を用いて、実施例49の工程A、工程Bおよび工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例126
N-((2S)-1-((2-(2-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
A) tert-ブチル ((2S)-1-((4-ヒドロキシ-5-ニトロピリジン-2-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート
tert-ブチル ((2S)-1-((4-クロロ-5-ニトロピリジン-2-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート (4.83 g)、酢酸セシウム（6.99g）およびDMF（40 mL）の混合物を80℃で1時間撹拌した。混合物を室温に放冷した後に、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび水で希釈し、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮して標題化合物（3.84 g）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.08 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.37 (9H, s), 3.69-3.93 (1H, m), 4.06-4.30 (2H, m), 6.28 (1H, s), 6.86 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.73 (1H, s), 12.22 (1H, brs).
B) tert-ブチル ((2S)-1-((5-アミノ-4-ヒドロキシピリジン-2-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート
水素雰囲気下、tert-ブチル ((2S)-1-((4-ヒドロキシ-5-ニトロピリジン-2-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート(3.84 g)と10%パラジウム/炭素(50%含水、0.40 g)およびメタノール(50 mL)の混合物を室温で15時間撹拌した。濾過により触媒を除去した後、得られた濾液を減圧下濃縮し、標題化合物(3.35 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.05 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.37 (9H, s), 3.67-3.80 (1H, m), 3.80-3.96 (2H, m), 6.05 (1H, s), 6.77 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.34 (1H, s).
C) tert-ブチル ((2S)-1-(4-((2-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)ベンゾイル)アミノ)-3-ヒドロキシフェノキシ)プロパン-2-イル)カルバマート
4-(シクロプロピルメトキシ)-2-クロロ安息香酸およびtert-ブチル ((2S)-1-((5-アミノ-4-ヒドロキシピリジン-2-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマートを用いて、実施例14の工程Bと同様の方法を用いて標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 492.2.
D) tert-ブチル ((2S)-1-((2-(2-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート
tert-ブチル ((2S)-1-(4-((2-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)ベンゾイル)アミノ)-3-ヒドロキシフェノキシ)プロパン-2-イル)カルバマート（200 mg）とヘキサクロロエタン(241 mg)、トリフェニルホスフィン(321 mg)のアセトニトリル(3 mL)溶液にトリエチルアミン(0.454 mL)を加えて、室温で15時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(65 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.28-0.43 (2H, m), 0.52-0.70 (2H, m), 1.12 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.20-1.36 (1H, m), 1.38 (9H, s), 3.77-3.95 (1H, m), 3.97 (2H, d, J = 7.1 Hz), 4.20 (2H, d, J = 6.2 Hz), 6.90 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 8.9, 2.5 Hz), 7.20 (1H, s), 7.27 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.07 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.68 (1H, d, J = 0.8 Hz).
E) N-((2S)-1-((2-(2-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
tert-ブチル((2S)-1-((2-(2-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマートを用いて、実施例49の工程Cと同様の方法を用いて標題化合物を得た。
実施例127
N-((2S)-1-((2-(6-(シクロプロピルメトキシ)-2-メチルピリジン-3-イル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
A) 6-(シクロプロピルメトキシ)-2-メチルニコチン酸
6-フルオロ-2-メチルニコチン酸を用いて、実施例122の工程Aと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 208.1.
B) N-((2S)-1-((2-(6-(シクロプロピルメトキシ)-2-メチルピリジン-3-イル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
6-(シクロプロピルメトキシ)-2-メチルニコチン酸を用いて、実施例35の工程E、工程Fと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例128
N-((2S)-1-((2-(4-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)-2,5-ジフルオロフェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミドの光学活性体
N-((2S)-1-((2-(4-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)-2,5-ジフルオロフェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミドのジアステレオマー混合物(51.8 mg)をHPLC(カラム：CHIRALCEL OJ(登録商標)(商品名)、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業、移動相：ヘキサン/エタノール=300：700)にて分取し、保持時間がより小さい標題化合物(22.4 mg)を得た。
分析保持時間 10.4 分
光学純度 >99.9% ee
実施例129
N-((2S)-1-((2-(4-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)-2,5-ジフルオロフェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミドの光学活性体
N-((2S)-1-((2-(4-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)-2,5-ジフルオロフェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミドのジアステレオマー混合物(51.8 mg)をHPLC(カラム：CHIRALCEL OJ(登録商標)(商品名)、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業、移動相：ヘキサン/エタノール=300：700)にて分取し、保持時間がより大きい標題化合物(18.2 mg)を得た。
分析保持時間 13.6 分
光学純度 99.6% ee
実施例130
N-((2S)-1-((2-(4-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)-3,5-ジフルオロフェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミドの光学活性体
N-((2S)-1-((2-(4-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)-3,5-ジフルオロフェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミドのジアステレオマー混合物(240 mg)をHPLC(カラム：CHIRALCEL OJ(登録商標)(商品名)、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業、移動相：ヘキサン/イソプロピルアルコール=400：600)にて分取した後、再結晶（酢酸エチル）を行い、保持時間がより小さい標題化合物(103 mg)を得た。
分析保持時間 12.7 分
光学純度 >99.9% ee
実施例131
N-((2S)-1-((2-(4-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)-3,5-ジフルオロフェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミドの光学活性体
N-((2S)-1-((2-(4-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)-3,5-ジフルオロフェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミドのジアステレオマー混合物(240 mg)をHPLC(カラム：CHIRALCEL OJ(登録商標)(商品名)、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業、移動相：ヘキサン/イソプロピルアルコール=400：600)にて分取した後、再結晶（酢酸エチル）を行い、保持時間がより大きい標題化合物(83.8 mg)を得た。
分析保持時間 17.5 分
光学純度 99.7% ee
実施例132
N-((2S)-1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)フェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
メチル 4-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)ベンゾアートと(ブロモメチル)シクロプロパンを用いて、実施例21の工程A、実施例31の工程B、工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例133
N-((2S)-1-((2-(6-(シクロプロピルメトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
シクロプロピルメタノールと2,5-ジブロモ-3-メチルピリジンを用いて、実施例40の工程Aおよび実施例22の工程Bと同様の方法を用いて標題化合物を得た。
実施例134
N-((2S)-1-((2-(6-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)-5-メチルピリジン-3-イル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
(2,2-ジフルオロシクロプロピル)メタノールと2,5-ジブロモ-3-メチルピリジンを用いて、実施例133と同様の方法を用いて標題化合物を得た。
実施例135
N-((2S)-1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-2,6-ジメチルフェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
A) シクロプロピルメチル 4-(シクロプロピルメトキシ)-2,6-ジメチルベンゾアート
4-ヒドロキシ-2,6-ジメチル安息香酸および(ブロモメチル）シクロプロパンを用いて、実施例5と同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.23-0.40 (4H, m), 0.47-0.64 (4H, m), 1.03-1.41 (2H, m), 2.24 (6H, s), 3.81 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.08 (2H, d, J = 7.5 Hz), 6.65 (2H, s).
B) 4-(シクロプロピルメトキシ)-2,6-ジメチル安息香酸
シクロプロピルメチル 4-(シクロプロピルメトキシ)-2,6-ジメチルベンゾアート（1.35 g）、THF（15 mL）、メタノール（15 mL）、および1M水酸化ナトリウム（15 mL）の混合物を室温で2時間、続いて70℃で2時間撹拌した。反応混合物に4M水酸化リチウム（10 mL）を加えた後、得られた混合物を70℃で終夜、続いて100℃で2時間撹拌した。反応混合物に2-エトキシエタノール（10 mL）を加えた後、得られた混合物を120℃で2日間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、6M塩酸を用いて酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(960 mg)を得た。
MS (ESI-): [M-H]-219.2.
C) tert-ブチル ((2S)-1-((5-((4-(シクロプロピルメトキシ)-2,6-ジメチルベンゾイル)アミノ)-4-ヒドロキシピリジン-2-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート
4-(シクロプロピルメトキシ)-2,6-ジメチル安息香酸（300 mg）、二塩化オキサリル（0.178 mL）、およびTHF（3 mL）の混合物にDMF（1滴）を室温で加え、得られた混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をN,N-ジメチルアセトアミド（3 mL）およびtert-ブチル ((2S)-1-((5-アミノ-4-ヒドロキシピリジン-2-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート（386 mg）と混合した。得られた混合物を室温で1時間、続いて70℃で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(123 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 486.2.
D) tert-ブチル ((2S)-1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-2,6-ジメチルフェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート
tert-ブチル ((2S)-1-((5-((4-(シクロプロピルメトキシ)-2,6-ジメチルベンゾイル)アミノ)-4-ヒドロキシピリジン-2-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマートを用いて、実施例41の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 468.2.
E) N-((2S)-1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-2,6-ジメチルフェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
tert-ブチル ((2S)-1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-2,6-ジメチルフェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマートを用いて、実施例1の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例136
N-((2S)-1-((2-(4-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)フェニル)[1,3]オキサゾロ[5,4-d]ピリミジン-5-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミドの光学活性体
N-((2S)-1-((2-(4-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)フェニル)[1,3]オキサゾロ[5,4-d]ピリミジン-5-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミドのジアステレオマー混合物(10.9 mg)を超臨界流体クロマトグラフィー(カラム：CHIRALPAK AY-H(登録商標)(商品名)、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業、移動相：二酸化炭素/メタノール/アセトニトリル=600/200/200)にて分取し、保持時間がより小さい標題化合物(4.7 mg)を得た。
分析保持時間 1.15 分
光学純度 >99.9% ee
実施例137
N-((2S)-1-((2-(4-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)フェニル)[1,3]オキサゾロ[5,4-d]ピリミジン-5-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミドの光学活性体
N-((2S)-1-((2-(4-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)フェニル)[1,3]オキサゾロ[5,4-d]ピリミジン-5-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミドのジアステレオマー混合物(10.9 mg)を超臨界流体クロマトグラフィー(カラム：CHIRALPAK AY-H(登録商標)(商品名)、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業、移動相：二酸化炭素/メタノール/アセトニトリル=600/200/200)にて分取し、保持時間がより大きい標題化合物(4.0 mg)を得た。
分析保持時間 2.09 分
光学純度 >99.9% ee
実施例138
N-((2S)-1-((2-(6-(((1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)-5-メトキシピリジン-3-イル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
A) メチル 6-(((1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)-5-メトキシニコチナート
6-ヒドロキシ-5-メトキシニコチン酸(2.00 g)のメタノール(40 mL) 溶液に塩化チオニル(0.86 mL)を0℃で滴下した後、70℃で16時間撹拌し、反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣と((1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル 4-ニトロベンゼンスルホナート(742 mg)、炭酸銀(3.23 g)、トルエン(50 mL)およびDMF(50 mL)の混合物を加熱還流下で1時間撹拌した。反応液をろ過後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(0.33 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.34 (1H, m), 1.48-1.55 (1H, m), 2.12-2.33 (1H, m), 3.88-3.98 (6H, m), 4.43-4.62 (2H, m), 7.62 (1H, m), 8.35-8.44 (1H, m).
B) N-((2S)-1-((2-(6-(((1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)-5-メトキシピリジン-3-イル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
メチル 6-(((1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)-5-メトキシニコチナートを用いて、実施例33の工程B、実施例35の工程Eおよび工程Fと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例139
N-((2S)-1-((2-(5-(((1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)-3-フルオロピリジン-2-イル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
A) 5-((tert-ブチル(ジフェニル)シリル)オキシ)-2-クロロ-3-フルオロピリジン
6-クロロ-5-フルオロピリジン-3-オール（13.1 g）、tert-ブチル(クロロ)ジフェニルシラン（27.7 mL）、1H-イミダゾール（7.25 g）、およびDMF（100 mL）の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(29.5 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.08 (9H, s), 7.33-7.60 (7H, m), 7.62-7.72 (5H, m).
B) エチル 3-フルオロ-5-ヒドロキシピリジン-2-カルボキシラート
一酸化炭素雰囲気下、5-((tert-ブチル(ジフェニル)シリル)オキシ)-2-クロロ-3-フルオロピリジン（29.5 g）、1,1′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド（5.59 g）、トリエチルアミン（10.7 mL）、エタノール（300 mL）、およびDMF（300 mL）の混合物を80℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物（30.8 g）をDMFとの混合物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 186.1.
C) エチル 5-(((1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)-3-フルオロピリジン-2-カルボキシラート
エチル 3-フルオロ-5-ヒドロキシピリジン-2-カルボキシラートおよび((1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル 4-ニトロベンゼンスルホナートを用いて、実施例5と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 276.1.
D) 5-(((1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)-3-フルオロピリジン-2-カルボン酸
エチル 5-(((1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)-3-フルオロピリジン-2-カルボキシラート（808 mg）、THF（10 mL）、エタノール（10 mL）、および1M水酸化リチウム（10 mL）の混合物を0℃で2時間撹拌した。反応混合物を1M塩酸を用いて0℃で中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して標題化合物（594 mg）を得た。
MS (ESI-): [M-H]- 246.1.
E) tert-ブチル ((2S)-1-((5-(((5-(((1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)-3-フルオロピリジン-2-イル)カルボニル)アミノ)-4-ヒドロキシピリジン-2-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート
5-(((1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)-3-フルオロピリジン-2-カルボン酸（594 mg）、二塩化オキサリル（0.314 mL）、およびTHF（5 mL）の混合物にDMF（1滴）を室温で加え、得られた混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をピリジン（5 mL）およびtert-ブチル((2S)-1-((5-アミノ-4-ヒドロキシピリジン-2-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート（681 mg）と混合した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物に1M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をTHF（10 mL）、メタノール（10 mL）、および1M水酸化ナトリウム（10 mL）と混合し、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を1M塩酸を用いて0℃で中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物（623 mg）を不純物との混合物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 513.2.
F) tert-ブチル ((2S)-1-((2-(5-(((1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)-3-フルオロピリジン-2-イル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート
tert-ブチル ((2S)-1-((5-(((5-(((1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)-3-フルオロピリジン-2-イル)カルボニル)アミノ)-4-ヒドロキシピリジン-2-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマートを用いて、実施例41の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 495.2
G) N-((2S)-1-((2-(5-(((1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)-3-フルオロピリジン-2-イル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
tert-ブチル ((2S)-1-((2-(5-(((1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)-3-フルオロピリジン-2-イル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマートを用いて、実施例1の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例140
N-((2S)-1-((2-(4-(((1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)フェニル)-7-フルオロ[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
A) 2-((2S)-1-((5-ブロモ-3-フルオロピリジン-2-イル)オキシ)プロパン-2-イル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン
5-ブロモ-3-フルオロピリジン-2-オールおよび2-((2S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオンを用いて、実施例1の工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.48 (3H, d, J = 6.7 Hz), 4.50-4.86 (3H, m), 7.76-7.95 (4H, m), 7.98-8.14 (2H, m).
B) tert-ブチル (6-(((2S)-2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)プロピル)オキシ)-5-フルオロピリジン-3-イル)カルバマート
アルゴン雰囲気下、2-((2S)-1-((5-ブロモ-3-フルオロピリジン-2-イル)オキシ)プロパン-2-イル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン（3.10 g）、tert-ブチル カルバマート（0.958 g）、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)（0.374 g）、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン（0.710 g）、炭酸セシウム（5.33 g）、およびトルエン（30 mL）の混合物を110℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物（1.62 g）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 416.2.
C) tert-ブチル (6-(((2S)-2-アセトアミドプロピル)オキシ)-5-フルオロピリジン-3-イル)カルバマート
tert-ブチル(6-(((2S)-2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)プロピル)オキシ)-5-フルオロピリジン-3-イル)カルバマート（1.62 g）、ヒドラジン一水和物（0.976 g）、およびTHF（15 mL）の混合物を60℃で終夜撹拌した。沈殿物をろ過により除去し、得られたろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣を無水酢酸（0.736 mL）、トリエチルアミン（1.09 mL）、および酢酸エチル（15 mL）と混合し、得られた混合物を60℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物（1.05 g）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 328.1.
D) tert-ブチル (6-(((2S)-2-アセトアミドプロピル)オキシ)-5-フルオロ-4-ヒドロキシピリジン-3-イル)カルバマート
アルゴン雰囲気下、n-ブチルリチウム（1.6Mヘキサン溶液、11.4 mL）をtert-ブチル(6-(((2S)-2-アセトアミドプロピル)オキシ)-5-フルオロピリジン-3-イル)カルバマート（1.70 g）およびTHF（20 mL）の混合物に-78℃で滴下し、得られた混合物を-78℃で1時間撹拌した。反応混合物にトリメチル ボラート（2.36 mL）を加え、得られた混合物をゆっくり室温に上昇させ、室温で終夜撹拌した。反応混合物を0℃に冷却した後、8M水酸化ナトリウム水溶液（2.60 mL）および過酸化水素水（30%、5 mL）の混合物を加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を0℃で加えた後6M塩酸を用いて酸性にし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物（0.541 g）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+344.2.
E) N-(6-(((2S)-2-アセトアミドプロピル)オキシ)-5-フルオロ-4-ヒドロキシピリジン-3-イル)-4-(((1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)ベンズアミド
tert-ブチル (6-(((2S)-2-アセトアミドプロピル)オキシ)-5-フルオロ-4-ヒドロキシピリジン-3-イル)カルバマート（541 mg）、4M塩化水素/酢酸エチル（5 mL）、および酢酸エチル（5 mL）の混合物を室温で2時間、続いて50℃で4時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣および4-(((1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)安息香酸を用いて、実施例139の工程Eと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 454.1.
F) N-((2S)-1-((2-(4-(((1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)フェニル)-7-フルオロ[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
N-(6-(((2S)-2-アセトアミドプロピル)オキシ)-5-フルオロ-4-ヒドロキシピリジン-3-イル)-4-(((1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)ベンズアミドを用いて、実施例41の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例141
N-((2S)-1-((2-(5-(((1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
A) 2-ブロモ-5-(((1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)-4-メチルピリジン
6-ブロモ-4-メチルピリジン-3-オール(0.50 g)と((1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル 4-ニトロベンゼンスルホナート（1.077 g）のDMF(50 mL)溶液に水素化ナトリウム(60%油性, 0.106 g)を氷冷下で加えて、15時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(0.35 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.40-1.58 (1H, m), 1.65-1.83 (1H, m), 2.18 (3H, d, J = 0.7 Hz), 2.19-2.33 (1H, m), 3.99-4.22 (1H, m), 4.22-4.40 (1H, m), 7.47 (1H, d, J = 0.4 Hz), 8.07 (1H, s).
B) N-((2S)-1-((2-(5-(((1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)-4-メチルピリジン-2-イル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
2-ブロモ-5-(((1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)-4-メチルピリジンを用いて、実施例22の工程Bと同様の方法を用いて標題化合物を得た。
実施例142
N-((2S)-1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-2-エチルフェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
A) 4-(ベンジルオキシ)-2-エチル安息香酸
4-(ベンジルオキシ)-2-エチルベンズアルデヒドを用いて、実施例62の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.25 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.50-1.60 (1H, m), 3.05 (2H, q, J = 7.4 Hz), 5.12 (2H, s), 6.80-6.92 (2H, m), 7.31-7.48 (5H, m), 8.04 (1H, d, J = 8.7 Hz).
B) N-((2S)-1-((2-(4-(ベンジルオキシ)-2-エチルフェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
4-(ベンジルオキシ)-2-エチル安息香酸を用いて、実施例35の工程Eおよび工程Fと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 446.2.
C) N-((2S)-1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-2-エチルフェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
N-((2S)-1-((2-(4-(ベンジルオキシ)-2-エチルフェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミドおよび(ブロモメチル)シクロプロパンを用いて、実施例68の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例143
N-((2S)-1-((2-(5-(((1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)-3-フルオロピリジン-2-イル)[1,3]オキサゾロ[5,4-d]ピリミジン-5-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
A) tert-ブチル ((2S)-1-((5-(((5-(((1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)-3-フルオロピリジン-2-イル)カルボニル)アミノ)-4-ヒドロキシピリミジン-2-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート
tert-ブチル ((2S)-1-((4-(ベンジルオキシ)-5-ニトロピリミジン-2-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマートおよび5-(((1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)-3-フルオロピリジン-2-カルボン酸を用いて、実施例4の工程Aおよび実施例83の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 514.1.
B) tert-ブチル ((2S)-1-((2-(5-(((1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)-3-フルオロピリジン-2-イル)[1,3]オキサゾロ[5,4-d]ピリミジン-5-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート
tert-ブチル ((2S)-1-((5-(((5-(((1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)-3-フルオロピリジン-2-イル)カルボニル)アミノ)-4-ヒドロキシピリミジン-2-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマートを用いて、実施例41の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 496.1.
C) N-((2S)-1-((2-(5-(((1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)-3-フルオロピリジン-2-イル)[1,3]オキサゾロ[5,4-d]ピリミジン-5-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
tert-ブチル((2S)-1-((2-(5-(((1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)-3-フルオロピリジン-2-イル)[1,3]オキサゾロ[5,4-d]ピリミジン-5-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマートを用いて、実施例41の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例144
N-((2S)-1-((2-(5-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロピリジン-2-イル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
A) エチル 5-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロピリジン-2-カルボキシラート
エチル 3-フルオロ-5-ヒドロキシピリジン-2-カルボキシラートおよび(ブロモメチル)シクロプロパンを用いて、実施例5と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 240.2.
B) 5-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロピリジン-2-カルボン酸
エチル 5-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロピリジン-2-カルボキシラートを用いて、実施例139の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 212.2.
C) tert-ブチル ((2S)-1-((5-(((5-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロピリジン-2-イル)カルボニル)アミノ)-4-ヒドロキシピリジン-2-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート
tert-ブチル((2S)-1-((4-(ベンジルオキシ)-5-ニトロピリミジン-2-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマートおよび5-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロピリジン-2-カルボン酸を用いて、実施例4の工程Aおよび実施例83の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 477.2.
D) tert-ブチル ((2S)-1-((2-(5-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロピリジン-2-イル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート
tert-ブチル((2S)-1-((5-(((5-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロピリジン-2-イル)カルボニル)アミノ)-4-ヒドロキシピリジン-2-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマートを用いて、実施例41の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 459.2.
E) N-((2S)-1-((2-(5-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロピリジン-2-イル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
tert-ブチル((2S)-1-((2-(5-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロピリジン-2-イル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマートを用いて、実施例1の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例145
N-((2S)-1-((2-(3-クロロ-5-(((1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)ピリジン-2-イル)[1,3]オキサゾロ[5,4-d]ピリミジン-5-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
A) 5-((tert-ブチル(ジフェニル)シリル)オキシ)-2,3-ジクロロピリジン
5,6-ジクロロピリジン-3-オールを用いて、実施例139の工程Aと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.08 (9H, s), 7.42-7.60 (7H, m), 7.63-7.71 (4H, m), 7.77 (1H, d, J = 2.6 Hz).
B) エチル 3-クロロ-5-ヒドロキシピリジン-2-カルボキシラート
5-((tert-ブチル(ジフェニル)シリル)オキシ)-2,3-ジクロロピリジンを用いて、実施例139の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 202.1.
C) エチル 3-クロロ-5-(((1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)ピリジン-2-カルボキシラート
エチル 3-クロロ-5-ヒドロキシピリジン-2-カルボキシラートおよび((1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル 4-ニトロベンゼンスルホナートを用いて、実施例5と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 292.1.
D) 3-クロロ-5-(((1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)ピリジン-2-カルボン酸
エチル 3-クロロ-5-(((1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)ピリジン-2-カルボキシラートを用いて、実施例139の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 264.1.
E) tert-ブチル ((2S)-1-((5-(((3-クロロ-5-(((1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)ピリジン-2-イル)カルボニル)アミノ)-4-ヒドロキシピリミジン-2-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート
tert-ブチル((2S)-1-((4-(ベンジルオキシ)-5-ニトロピリミジン-2-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマートおよび3-クロロ-5-(((1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)ピリジン-2-カルボン酸を用いて、実施例4の工程Aおよび実施例83の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 514.1.
F) tert-ブチル ((2S)-1-((2-(3-クロロ-5-(((1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)ピリジン-2-イル)[1,3]オキサゾロ[5,4-d]ピリミジン-5-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート
tert-ブチル((2S)-1-((5-(((3-クロロ-5-(((1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)ピリジン-2-イル)カルボニル)アミノ)-4-ヒドロキシピリミジン-2-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマートを用いて、実施例41の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 496.1.
G) N-((2S)-1-((2-(3-クロロ-5-(((1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)ピリジン-2-イル)[1,3]オキサゾロ[5,4-d]ピリミジン-5-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
tert-ブチル((2S)-1-((2-(3-クロロ-5-(((1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)ピリジン-2-イル)[1,3]オキサゾロ[5,4-d]ピリミジン-5-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマートを用いて、実施例1の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例146
N-((2S)-1-((2-(4-(((1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)フェニル)[1,3]チアゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
N-((2S)-1-((2-(4-ヒドロキシフェニル)[1,3]チアゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミドおよび((1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル 4-ニトロベンゼンスルホナートを用いて、実施例5と同様の方法により標題化合物を得た。
実施例147
N-((2S)-1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
A) N-((2S)-1-((2-(4-(ベンジルオキシ)-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
4-(ベンジルオキシ)-2-ヒドロキシベンズアルデヒド、2,2,2-トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホナートおよびN-((2S)-1-((4-クロロ-5-ニトロピリジン-2-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミドを用いて、実施例62の工程A、工程B、実施例31の工程Bおよび工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 516.1.
B) N-((2S)-1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
N-((2S)-1-((2-(4-(ベンジルオキシ)-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミドおよび(ブロモメチル)シクロプロパンを用いて、実施例68の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例148
N-((2S)-1-((2-(4-(((1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
N-((2S)-1-((2-(4-(ベンジルオキシ)-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミドを用いて、実施例68の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例149
N-((2S)-1-((2-(5-(((1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)ピリジン-2-イル)-7-フルオロ[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
A) N-(6-(((2S)-2-アセトアミドプロピル)オキシ)-5-フルオロ-4-ヒドロキシピリジン-3-イル)-5-(ベンジルオキシ)ピリジン-2-カルボキサミド
tert-ブチル (6-(((2S)-2-アセトアミドプロピル)オキシ)-5-フルオロ-4-ヒドロキシピリジン-3-イル)カルバマート（453 mg）、4M塩化水素/酢酸エチル（15 mL）、および酢酸エチル（5 mL）の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣および5-(ベンジルオキシ)ピリジン-2-カルボン酸を用いて、実施例83の工程Dおよび実施例123の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 455.2.
B) N-((2S)-1-((2-(5-(ベンジルオキシ)ピリジン-2-イル)-7-フルオロ[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
N-(6-(((2S)-2-アセトアミドプロピル)オキシ)-5-フルオロ-4-ヒドロキシピリジン-3-イル)-5-(ベンジルオキシ)ピリジン-2-カルボキサミドを用いて、実施例41の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 437.2.
C) N-((2S)-1-((2-(5-(((1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)ピリジン-2-イル)-7-フルオロ[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
N-((2S)-1-((2-(5-(ベンジルオキシ)ピリジン-2-イル)-7-フルオロ[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミドおよび((1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル 4-ニトロベンゼンスルホナートを用いて、実施例4の工程Aおよび実施例5と同様の方法により標題化合物を得た。
実施例150
N-((2S)-1-((2-(4-(((1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)-3-フルオロフェニル)[1,3]オキサゾロ[5,4-d]ピリミジン-5-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
A) tert-ブチル ((2S)-1-((5-((4-(ベンジルオキシ)-3-フルオロベンゾイル)アミノ)-4-ヒドロキシピリミジン-2-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート
tert-ブチル ((2S)-1-((4-(ベンジルオキシ)-5-ニトロピリミジン-2-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマートおよび4-(ベンジルオキシ)-3-フルオロ安息香酸を用いて、実施例4の工程A、実施例83の工程Dおよび実施例123の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 513.1.
B) tert-ブチル ((2S)-1-((2-(4-(ベンジルオキシ)-3-フルオロフェニル)[1,3]オキサゾロ[5,4-d]ピリミジン-5-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート
tert-ブチル((2S)-1-((5-((4-(ベンジルオキシ)-3-フルオロベンゾイル)アミノ)-4-ヒドロキシピリミジン-2-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマートを用いて、実施例41の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 495.2.
C) tert-ブチル ((2S)-1-((2-(4-(((1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)-3-フルオロフェニル)[1,3]オキサゾロ[5,4-d]ピリミジン-5-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート
tert-ブチル((2S)-1-((2-(4-(ベンジルオキシ)-3-フルオロフェニル)[1,3]オキサゾロ[5,4-d]ピリミジン-5-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマートおよび((1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル 4-ニトロベンゼンスルホナートを用いて、実施例4の工程Aおよび実施例5と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 495.2.
D) N-((2S)-1-((2-(4-(((1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)-3-フルオロフェニル)[1,3]オキサゾロ[5,4-d]ピリミジン-5-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
tert-ブチル ((2S)-1-((2-(4-(((1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)-3-フルオロフェニル)[1,3]オキサゾロ[5,4-d]ピリミジン-5-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマートを用いて、実施例1の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例151
N-((2S)-1-((2-(4-((3,3-ジフルオロシクロブチル)メトキシ)-3-フルオロフェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
N-((2S)-1-((2-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミドおよび(3,3-ジフルオロシクロブチル)メチル メタンスルホナートを用いて、実施例5と同様の方法により標題化合物を得た。
実施例152
N-((2S)-1-((2-(4-(2-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)エトキシ)-3-フルオロフェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
N-((2S)-1-((2-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド（100 mg）、2-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)エチル メタンスルホナート（232 mg）、炭酸カリウム（160 mg）、およびDMF（1 mL）の混合物を70℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣を再結晶（酢酸エチル）により精製して標題化合物(107 mg)を得た。
実施例153
N-((2S)-1-((2-(5-(((1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)-3-フルオロピリジン-2-イル)-7-フルオロ[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
A) tert-ブチル (6-(ベンジルオキシ)-5-フルオロピリジン-3-イル)カルバマート
2-(ベンジルオキシ)-5-ブロモ-3-フルオロピリジンを用いて、実施例140の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1.39-1.52 (9H, m), 5.37 (2H, s), 7.20-7.54 (5H, m), 7.80 (1H, d, J = 12.1 Hz), 8.00 (1H, s), 9.53 (1H, brs).
B) tert-ブチル (6-(ベンジルオキシ)-5-フルオロ-4-ヒドロキシピリジン-3-イル)カルバマート
tert-ブチル (6-(ベンジルオキシ)-5-フルオロピリジン-3-イル)カルバマートを用いて、実施例140の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 335.2.
C) N-(6-(ベンジルオキシ)-5-フルオロ-4-ヒドロキシピリジン-3-イル)-5-(((1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)-3-フルオロピリジン-2-カルボキサミド
tert-ブチル (6-(ベンジルオキシ)-5-フルオロ-4-ヒドロキシピリジン-3-イル)カルバマート（345 mg）、4M塩化水素/酢酸エチル（10 mL）および酢酸エチル（3 mL）の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣および5-(((1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)-3-フルオロピリジン-2-カルボン酸を用いて、実施例83の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 464.2.
D) 6-(ベンジルオキシ)-2-(5-(((1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)-3-フルオロピリジン-2-イル)-7-フルオロ[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン
N-(6-(ベンジルオキシ)-5-フルオロ-4-ヒドロキシピリジン-3-イル)-5-(((1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)-3-フルオロピリジン-2-カルボキサミドを用いて、実施例41の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 446.0.
E) tert-ブチル ((2S)-1-((2-(5-(((1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)-3-フルオロピリジン-2-イル)-7-フルオロ[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート
水素雰囲気下、6-(ベンジルオキシ)-2-(5-(((1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)-3-フルオロピリジン-2-イル)-7-フルオロ[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン（97.1 mg）、10%パラジウム/炭素（50%含水、10 mg）、メタノール（3 mL）、およびTHF（3 mL）の混合物を室温で終夜撹拌した。触媒をろ過により除去し、得られたろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をtert-ブチル ((2S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)カルバマート（76 mg）、トリフェニルホスフィン（114 mg）、およびTHF（10 mL）と混合した。得られた混合物にアゾジカルボン酸ジイソプロピル（1.9Mトルエン溶液、0.229mL）を0℃で滴下した後、得られた混合物を0℃で2時間、続いて室温で1時間撹拌した。反応混合物に2-((2S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン（89 mg）、トリフェニルホスフィン（114 mg）を加えた後、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（1.9Mトルエン溶液、0.229mL）を室温で加えた。得られた混合物を室温で1時間、続いて70℃で1時間撹拌した。反応混合物に2-((2S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン（89 mg）、トリフェニルホスフィン（114 mg）を加えた後、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（1.9Mトルエン溶液、0.229mL）を70℃で加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(501 mg)を不純物との混合物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 513.1.
F) N-((2S)-1-((2-(5-(((1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)-3-フルオロピリジン-2-イル)-7-フルオロ[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
tert-ブチル ((2S)-1-((2-(5-(((1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)-3-フルオロピリジン-2-イル)-7-フルオロ[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマートを用いて、実施例1の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例154
N-((2S)-1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)[1,3]オキサゾロ[5,4-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
A) 2-(ベンジルオキシ)-5-(メトキシメトキシ)イソニコチン酸
2-(ベンジルオキシ)-5-(メトキシメトキシ)ピリジン(8.00 g)のTHF(50 mL)溶液に1.6 Mのn-ブチルリチウム−ヘキサン溶液(30.6 mL)を-78℃で加えて、同温度で1時間撹拌した。反応混合物に過剰量のドライアイスを加えて、室温に昇温した。1 M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して標題化合物(9.30 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.41 (3H, s), 5.15 (2H, s), 5.32 (2H, s), 7.01 (1H, s), 7.19-7.53 (5H, m), 8.07 (1H, s), 13.54 (1H, brs).
B) tert-ブチル (2-(ベンジルオキシ)-5-(メトキシメトキシ)ピリジン-4-イル)カルバマート
2-(ベンジルオキシ)-5-(メトキシメトキシ)イソニコチン酸 (9.20 g)のtert-ブチルアルコール (30 mL)溶液にジフェニルホスホリルアジド (26.3 mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(13.3 mL)を加え、室温で1時間撹拌した後、80℃で3時間還流した。反応混合物を室温に放冷した後に、溶媒を減圧留去した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(11.4 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.47 (9H, s), 3.43 (3H, s), 5.11 (2H, s), 5.27 (2H, s), 7.19-7.53 (6H, m), 7.83 (1H, s), 8.50 (1H, s).
C) 4-アミノ-6-(ベンジルオキシ)ピリジン-3-オール一塩酸塩
tert-ブチル (2-(ベンジルオキシ)-5-(メトキシメトキシ)ピリジン-4-イル)カルバマート（11.0 g）のTHF（10 mL）および6 M塩酸（30 mL）の混合物を60℃で8時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却した後に、沈殿物を濾取してヘキサンで洗浄した。得られた固体を減圧下乾燥して、標題化合物(5.87 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.94 (1H, brs), 5.43 (2H, s), 7.05 (1H, s), 7.34-7.50 (4H, m), 7.52-7.61 (2H, m), 8.61 (1H, brs), 11.08 (1H, brs), 13.61 (1H, brs).
D) N-(2-(ベンジルオキシ)-5-ヒドロキシピリジン-4-イル)-4-(シクロプロピルメトキシ)ベンズアミド
4-(シクロプロピルメトキシ)安息香酸(6.36 g)のTHF(10 mL)溶液に二塩化オキサリル(4.20 g)およびDMF(3滴)を加えて、室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をTHF(20 mL)に溶解した。この混合物を、4-アミノ-6-(ベンジルオキシ)ピリジン-3-オール一塩酸塩(3.80 g)のピリジン(20 mL)およびDMF(20 mL)の混合溶液に氷冷下滴下した。反応混合物を室温で2時間間撹拌した後に、2 M 水酸化ナトリウム水溶液（20 mL）およびメタノール（20 mL）を加えて室温で15時間撹拌した。反応混合物に1 M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(2.25 g)を得た。
MS (ESI-): [M-H]- 389.2
E) 6-(ベンジルオキシ)-2-(4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)[1,3]オキサゾロ[5,4-c]ピリジン
ヘキサクロロエタン(4.09 g)、トリフェニルホスフィン(4.53 g)およびトリエチルアミン(2.41 mL)のアセトニトリル(50 mL)溶液に、N-(2-(ベンジルオキシ)-5-ヒドロキシピリジン-4-イル)-4-(シクロプロピルメトキシ)ベンズアミド(2.25 g)を加えて、室温で15時間撹拌した。反応混合物に1 M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(0.25 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.29-0.44 (2H, m), 0.51-0.69 (2H, m), 1.26 (1H, d, J = 7.6 Hz), 3.96 (2H, d, J = 7.1 Hz), 5.40 (2H, s), 7.09-7.21 (3H, m), 7.26-7.44 (3H, m), 7.43-7.56 (2H, m), 8.17 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8.64 (1H, s).
F) tert-ブチル ((2S)-1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)[1,3]オキサゾロ[5,4-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート
水素雰囲気下、6-(ベンジルオキシ)-2-(4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)[1,3]オキサゾロ[5,4-c]ピリジン(0.21 g)、10%パラジウム-炭素(50%含水、40 mg)およびTHF(40 mL)の混合物を室温で15時間撹拌した。濾過により触媒を除去した後、得られた濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣、tert-ブチル ((2S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)カルバマート(149 mg)およびトリフェニルホスフィン(223 mg)のTHF(10 mL)溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピルのトルエン溶液(1.9 M, 0.447 mL)を滴下して、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後に、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(46 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.26-0.45 (2H, m), 0.53-0.63 (2H, m), 1.18 (3H, d, J = 6.2 Hz), 1.21-1.33 (1H, m), 1.38 (9H, s), 3.79-3.93 (1H, m), 3.96 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.15 (2H, d, J = 5.0 Hz), 6.87 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.08 (1H, s), 7.17 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.16 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.60 (1H, s).
G) N-((2S)-1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)[1,3]オキサゾロ[5,4-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
tert-ブチル ((2S)-1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)[1,3]オキサゾロ[5,4-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマートを用いて、実施例1の工程Dと同様の方法を用いて標題化合物を得た。
実施例155
N-((2S)-1-((2-(5-(シクロプロピルメトキシ)ピリミジン-2-イル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
A) 2-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)ピリミジン
シクロプロピルメタノール（276 mg）、2-クロロピリミジン-5-オール(500 mg)およびトリフェニルホスフィン(1.51 g)のトルエン(20 mL)溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピルのトルエン溶液(1.9 M, 3 mL)を滴下して、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後に、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(659 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.21-0.49 (2H, m), 0.49-0.69 (2H, m), 1.07-1.46 (1H, m), 4.00 (2H, d, J = 7.2 Hz), 8.53 (2H, s).
B) tert-ブチル ((2S)-1-((2-(5-(シクロプロピルメトキシ)ピリミジン-2-イル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート
2-クロロ-5-(シクロプロピルメトキシ)ピリミジンおよびtert-ブチル ((2S)-1-([1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イルオキシ)プロパン-2-イル)カルバマートを用いて、実施例22の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 442.1.
C) N-((2S)-1-((2-(5-(シクロプロピルメトキシ)ピリミジン-2-イル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
tert-ブチル ((2S)-1-((2-(5-(シクロプロピルメトキシ)ピリミジン-2-イル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマートを用いて、実施例1の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例156
N-((2S)-1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
A) N-((2S)-1-((2-(4-(ベンジルオキシ)-2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
4-(ベンジルオキシ)-2-ヒドロキシベンズアルデヒドとナトリウム クロロジフルオロアセタートを用いて、実施例62の工程A、工程B、実施例49の工程A、工程Bおよび工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 484.1.
B) N-((2S)-1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
N-((2S)-1-((2-(4-(ベンジルオキシ)-2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミドと(ブロモメチル)シクロプロパンを用いて、実施例68の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例157
N-((2S)-1-((2-(4-(((1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)-2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
N-((2S)-1-((2-(4-(ベンジルオキシ)-2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミドを用いて、実施例68の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例158
N-((2S)-1-((2-(4-(3,3-ジフルオロブトキシ)-3-フルオロフェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
A) N-((2S)-1-((2-(3-フルオロ-4-(3-ヒドロキシブトキシ)フェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
N-((2S)-1-((2-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミドおよび3-ヒドロキシブチル 4-メチルベンゼンスルホナートを用いて、実施例5と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 418.1.
B) N-((2S)-1-((2-(3-フルオロ-4-(3-オキソブトキシ)フェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
N-((2S)-1-((2-(3-フルオロ-4-(3-ヒドロキシブトキシ)フェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド（300 mg）およびデスマーチン試薬（914 mg）のDMF(30 mL)溶液を室温で15時間撹拌した。混合物に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、室温で10分間撹拌した後に水を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)で精製して標題化合物(165 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 416.2.
C) N-((2S)-1-((2-(4-(3,3-ジフルオロブトキシ)-3-フルオロフェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
N-((2S)-1-((2-(3-フルオロ-4-(3-オキソブトキシ)フェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド（165 mg）およびビス(2-メトキシエチル)アミノサルファートリフルオリド（3.0 mL）の混合物を80℃で20分間撹拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を氷冷下加えた後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)で精製して標題化合物(7.8 mg)を得た。
実施例159
N-((2S)-1-((2-(4-((2,2-ジフルオロ-1-メチルシクロプロピル)メトキシ)-3-フルオロフェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
(2,2-ジフルオロ-1-メチルシクロプロピル)メタノールおよびN-((2S)-1-((2-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミドを用いて、実施例4の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例160
N-((2S)-1-((2-(4-(2,2-ジフルオロブトキシ)-3-フルオロフェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
A) N-((2S)-1-((2-(3-フルオロ-4-(2-オキソブトキシ)フェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
N-((2S)-1-((2-(3-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミドおよび1-ブロモブタン-2-オンを用いて、実施例5と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 416.2.
B) N-((2S)-1-((2-(4-(2,2-ジフルオロブトキシ)-3-フルオロフェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
N-((2S)-1-((2-(3-フルオロ-4-(2-オキソブトキシ)フェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド（163 mg）の塩化メチレン（6.00 mL）溶液にビス(2-メトキシエチル)アミノサルファートリフルオリド（0.15 mL）を加えて、室温で2日間撹拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を氷冷下加えた後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(36 mg)を得た。
実施例161
N-((2S)-1-((2-(4-((2,2-ジフルオロ-1-メチルシクロプロピル)メトキシ)-3-フルオロフェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミドの光学活性体
N-((2S)-1-((2-(4-((2,2-ジフルオロ-1-メチルシクロプロピル)メトキシ)-3-フルオロフェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミドのジアステレオマー混合物(90 mg)をHPLC(カラム：CHIRALCEL OJ(登録商標)(商品名)、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業、移動相：ヘキサン/エタノール=700：300)にて分取した後、再結晶（酢酸エチル）を行い、保持時間がより小さい標題化合物(16 mg)を得た。
分析保持時間 12.8 分
光学純度 >99.9% ee
実施例162
N-((2S)-1-((2-(4-((2,2-ジフルオロ-1-メチルシクロプロピル)メトキシ)-3-フルオロフェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミドの光学活性体
N-((2S)-1-((2-(4-((2,2-ジフルオロ-1-メチルシクロプロピル)メトキシ)-3-フルオロフェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミドのジアステレオマー混合物(90 mg)をHPLC(カラム：CHIRALCEL OJ(登録商標)(商品名)、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業、移動相：ヘキサン/エタノール=700：300)にて分取した後、再結晶（酢酸エチル）を行い、保持時間がより大きい標題化合物(15 mg)を得た。
分析保持時間 15.8 分
光学純度 99.2% ee
実施例163
N-((2S)-1-((2-(3-クロロ-5-(((1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)ピリジン-2-イル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミ
A) tert-ブチル ((2S)-1-((5-(((3-クロロ-5-(((1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)ピリジン-2-イル)カルボニル)アミノ)-4-ヒドロキシピリジン-2-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート
3-クロロ-5-(((1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)ピリジン-2-カルボン酸およびtert-ブチル ((2S)-1-((5-アミノ-4-ヒドロキシピリジン-2-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマートを用いて、実施例139の工程Eと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 529.1.
B) tert-ブチル ((2S)-1-((2-(3-クロロ-5-(((1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)ピリジン-2-イル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート
tert-ブチル ((2S)-1-((5-(((3-クロロ-5-(((1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)ピリジン-2-イル)カルボニル)アミノ)-4-ヒドロキシピリジン-2-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマートを用いて、実施例41の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 511.1.
C) N-((2S)-1-((2-(3-クロロ-5-(((1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)ピリジン-2-イル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
tert-ブチル ((2S)-1-((2-(3-クロロ-5-(((1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)ピリジン-2-イル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマートを用いて、実施例1の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例164
N-((2S)-4-(2-(4-(((1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)フェニル)[1,3]オキサゾロ[5,4-d]ピリミジン-5-イル)ブタン-2-イル)アセトアミド
A) tert-ブチル ((2S)-4-(2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)[1,3]オキサゾロ[5,4-d]ピリミジン-5-イル)ブタ-3-イン-2-イル)カルバマート
4-(ベンジルオキシ)安息香酸（1.04 g）およびオキシ塩化リン（12.2 mL）の混合物を室温で5分間撹拌した後、2,4-ジクロロピリミジン-5-アミン（500 mg）を加え、得られた混合物を100℃で2時間撹拌した。反応混合物を1M水酸化ナトリウム水溶液に0℃で加えた後、沈殿物をろ取してTHFおよび酢酸エチルに溶解させた。得られた混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-5-クロロ[1,3]オキサゾロ[5,4-d]ピリミジン(3.07 g)を不純物との混合物として得た。2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-5-クロロ[1,3]オキサゾロ[5,4-d]ピリミジン(100 mg、不純物との混合物)、tert-ブチル (2S)-ブタ-3-イン-2-イルカルバマート（50.1 mg）、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)（10.4 mg）、ヨウ化銅(I)（5.64 mg）、トリエチルアミン（0.041 mL）、およびDMF（2 mL）の混合物をアルゴン雰囲気下、100℃で6時間撹拌した。別の反応容器で、2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-5-クロロ[1,3]オキサゾロ[5,4-d]ピリミジン(100 mg、不純物との混合物)、tert-ブチル (2S)-ブタ-3-イン-2-イルカルバマート（50.1 mg）、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)（10.4 mg）、ヨウ化銅(I)（5.64 mg）、トリエチルアミン（0.041 mL）、およびトルエン（2 mL）の混合物をアルゴン雰囲気下、100℃で6時間撹拌した。二つの反応混合物を合わせ、水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(44.4 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 471.2.
B) tert-ブチル ((2S)-4-(2-(4-(((1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)フェニル)[1,3]オキサゾロ[5,4-d]ピリミジン-5-イル)ブタン-2-イル)カルバマート
tert-ブチル ((2S)-4-(2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)[1,3]オキサゾロ[5,4-d]ピリミジン-5-イル)ブタ-3-イン-2-イル)カルバマートおよび((1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メチル 4-ニトロベンゼンスルホナートを用いて、実施例4の工程Aおよび実施例5と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 475.1.
C) N-((2S)-1-((2-(4-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)フェニル)[1,3]オキサゾロ[5,4-d]ピリミジン-5-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
tert-ブチル ((2S)-4-(2-(4-(((1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)フェニル)[1,3]オキサゾロ[5,4-d]ピリミジン-5-イル)ブタン-2-イル)カルバマートを用いて、実施例1の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例165
N-((2S)-1-((2-(4-(2-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)エトキシ)-3-フルオロフェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミドの光学活性体
N-((2S)-1-((2-(4-(2-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)エトキシ)-3-フルオロフェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミドのジアステレオマー混合物(103 mg)を超臨界流体クロマトグラフィー(カラム：CHIRALCEL OJ-H(登録商標)(商品名)、20 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業、移動相：二酸化炭素/メタノール/アセトニトリル=860/70/70)にて分取した後、再結晶（酢酸エチル）を行い、保持時間がより小さい標題化合物(28.3 mg)を得た。
分析保持時間 10.9 分
光学純度 >99% ee
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.04-2.16 (11H, m), 3.95-4.37 (5H, m), 7.21 (1H, s), 7.32-7.56 (1H, m), 7.80-8.07 (3H, m), 8.63 (1H, s).
実施例166
N-((2S)-1-((2-(4-(2-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)エトキシ)-3-フルオロフェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミドの光学活性体
N-((2S)-1-((2-(4-(2-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)エトキシ)-3-フルオロフェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミドのジアステレオマー混合物(103 mg)を超臨界流体クロマトグラフィー(カラム：CHIRALCEL OJ-H(登録商標)(商品名)、20 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業、移動相：二酸化炭素/メタノール/アセトニトリル=860/70/70)にて分取した後、再結晶（酢酸エチル）を行い、保持時間がより大きい標題化合物(28.3 mg)を得た。
分析保持時間 11.9 分
光学純度 >99% ee
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.00-2.14 (11H, m), 3.95-4.41 (5H, m), 7.21 (1H, s), 7.34-7.55 (1H, m), 7.77-8.05 (3H, m), 8.63 (1H, s).
実施例167
N-((2S)-1-((2-(4-(((1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)-3,5-ジフルオロフェニル)[1,3]オキサゾロ[5,4-d]ピリミジン-5-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
A) tert-ブチル ((2S)-1-((5-((4-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロベンゾイル)アミノ)-4-ヒドロキシピリミジン-2-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート
tert-ブチル ((2S)-1-((4-(ベンジルオキシ)-5-ニトロピリミジン-2-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマートおよび4-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロ安息香酸を用いて、実施例4の工程A、実施例83の工程D、および実施例123の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 531.1.
B) tert-ブチル ((2S)-1-((2-(4-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル)[1,3]オキサゾロ[5,4-d]ピリミジン-5-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート
tert-ブチル ((2S)-1-((5-((4-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロベンゾイル)アミノ)-4-ヒドロキシピリミジン-2-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマートを用いて、実施例41の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 513.1.
C) tert-ブチル ((2S)-1-((2-(4-(((1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)-3,5-ジフルオロフェニル)[1,3]オキサゾロ[5,4-d]ピリミジン-5-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート
tert-ブチル ((2S)-1-((2-(4-(ベンジルオキシ)-3,5-ジフルオロフェニル)[1,3]オキサゾロ[5,4-d]ピリミジン-5-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマートを用いて、実施例4の工程Aおよび実施例5と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 513.1.
D) N-((2S)-1-((2-(4-(((1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)-3,5-ジフルオロフェニル)[1,3]オキサゾロ[5,4-d]ピリミジン-5-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
tert-ブチル ((2S)-1-((2-(4-(((1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)-3,5-ジフルオロフェニル)[1,3]オキサゾロ[5,4-d]ピリミジン-5-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマートを用いて、実施例1の工程Dと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例168
N-((2S)-1-((2-(4-(2-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)エトキシ)フェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
A) tert-ブチル ((2S)-1-((2-(4-ヒドロキシフェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート
水素雰囲気下、tert-ブチル ((2S)-1-((2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート（2.5 g）、10%パラジウム/炭素（50％含水、0.5 g）、THF（200 mL）、およびDMF（50 mL）の混合物を15時間撹拌した。触媒をろ過により除去し、得られたろ液を減圧下濃縮した。得られた固体をろ取してヘキサン/酢酸エチル（4/1）で洗浄した後、乾燥させて標題化合物(1.45 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.12 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.38 (9H, s), 3.77-3.97 (1H, m), 4.12-4.31 (2H, m), 6.88 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.14 (1H, s), 8.01 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.56 (1H, d, J = 0.7 Hz), 10.46 (1H, brs).
B) tert-ブチル ((2S)-1-((2-(4-(2-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)エトキシ)フェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート
tert-ブチル ((2S)-1-((2-(4-ヒドロキシフェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート（300 mg）、2-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)エチル メタンスルホナート（312 mg）、炭酸カリウム（215 mg）、およびDMF（5 mL）の混合物を70℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、2-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)エチル メタンスルホナート（935 mg）および炭酸カリウム（645 mg）を加えた。得られた混合物を70℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製して標題化合物(239 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 490.1.
C) N-((2S)-1-((2-(4-(2-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)エトキシ)フェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミド
tert-ブチル ((2S)-1-((2-(4-(2-(2,2-ジフルオロシクロプロピル)エトキシ)フェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)カルバマート（239 mg）、4M塩化水素/酢酸エチル（3 mL）、および酢酸エチル（3 mL）の混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣を無水酢酸（0.138 mL）およびピリジン（3 mL）と混合し、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物に1M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣を再結晶（酢酸エチル）により精製して標題化合物(155 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.15 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.19-1.37 (1H, m), 1.49-1.67 (1H, m), 1.71-2.10 (6H, m), 4.04-4.31 (5H, m), 7.04-7.26 (3H, m), 7.93 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.11 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.60 (1H, d, J = 0.8 Hz).
表１ないし表２０に、実施例化合物の化合物名と構造式に加えて、MSの実測値を示す。MSの実測値は、ポジティブモード(ESI+)における実測値を示す。
試験例１
以下の方法により、本発明化合物のACC2阻害作用を評価した。
（１）ヒトACC2遺伝子のクローニングと組換えバキュロウイルスの調製
ヒトACC2遺伝子は、ヒト骨格筋cDNAライブラリー（Clontech社）を鋳型とし、以下に示すPrimer 1およびPrimer 2を用いたPCRによりクローニングした。Primer 1およびPrimer 2は、ヒトACC2遺伝子の塩基配列（Genbank Accession U89344）情報より、SalI、XbaI制限酵素認識配列を加えて作製した。
Primer 1: 5’-AAAAGTCGACCCACCATGGTCTTGCTTCTTTGTCTATCTTG-3’（配列番号：１）
Primer 2: 5’-TTTTTCTAGATCAGGTAGAGGCCGGGCTGTCCATG-3’（配列番号：２）
PCRはPyrobest DNA polymerase（タカラバイオ株式会社）を用いて実施した。得られたPCR産物をpT7 Blue vector(Novagen社)にクローニングし、塩基配列を確認後、制限酵素SalI、XbaIで消化した。得られたDNA断片を、制限酵素SalI、XbaIで消化したpFAST-BacHTa(インビトロジェン社)へ挿入し、発現プラスミドACC2/pFAST-BacHTaを作製した。
該発現プラスミドを鋳型とし、ヒトACC2遺伝子の塩基配列（Genbank Accession U89344）情報より作製したPrimer 3（SalI制限酵素認識配列を付加）およびPrimer 4を用いたPCRにより、ミトコンドリア移行配列を除去したACC2を発現させるためのプラスミドを作製した。
Primer 3: 5’-CCAGGTCGACCCGCCAACGGGACTGGGACACAAGG-3’（配列番号：３）
Primer 4: 5’-CGCACTCTCAGTTTCCCGGATTCCC-3’（配列番号：４）
PCRはPyrobest-DNA polymerase（タカラバイオ株式会社）を用いて実施した。得られたPCR産物をpT7 Blue vector(Novagen)にクローニングし、塩基配列を確認後、制限酵素SalI、AflIIで消化した。得られたDNA断片を、制限酵素SalI、AflIIで消化したACC2/pFAST-BacHTaへ挿入し、発現プラスミドACC2mito7/pFAST-BacHTaを作製した。
該発現プラスミドACC2mito7/pFAST-BacHTaおよびBAC-TO-BAC Baculovirus Expression System (インビトロジェン社)を用いて、組換えバキュロウイルスのウイルスストックBAC-ACC2（N terminal deletion(以下Nd)）を調製した。
（２）ACC2(Nd)タンパクの調製
SF-9細胞（インビトロジェン社）を昆虫細胞用培地（5％ウシ胎児血清（トレース社）、50 mg/L Gentamicin（和光純薬）、0.1% Pluronic F-68（インビトロジェン社）を含むSf-900IISFM培地（インビトロジェン社））10 Lに1.0×106 cells/mLとなるように播種し、Waveバイオリアクター（GEヘルスケア社）を用いて27℃、20 rpm、揺動角度10度、酸素濃度30%で振盪培養した。
培養2日目に組換えバキュロウイルスBAC-ACC2（Nd）を添加し、3日間の培養を行った。培養液を1000×gで10分間遠心分離し、ウィルス感染細胞を得た。該細胞をリン酸生理緩衝液（インビトロジェン社）で洗浄して同条件で遠心分離後、得られた細胞を-80℃で凍結保存した。
凍結保存した細胞を氷中で融解後、Complete Protease Inhibitor（ロシュ社）を添加した10% Glycerol、0.3 M NaCl、1 mM EDTA、25 mM Sodium β−Glycerophosphate、1mM Sodium Orthovanadate を含む25mM HEPES緩衝液 (pH 7.5)900 mLに懸濁した。得られた懸濁液をポリトロンホモジナイザー（キネマティカ社）を用いて20,000 rpm, 30秒の条件で3回ホモジナイズした。得られた細胞破砕液を186,000×g, 60分間の遠心分離により清澄化を行った。上清にAF-chelate 650M Niキレート担体(トーソー社) 5mLを添加し、4℃で1時間ローテートした。1000×gで5分間遠心分離し担体をオープンカラムに移した。50mLの緩衝液A（0.3 M NaClを含む50 mM HEPES（pH 7.5））で洗浄し、更に20 mM Imidazoleを含む緩衝液Aで洗浄した後、250 mM Imidazoleを含む緩衝液Aで溶出した。溶出液を分画分子量50Kのアミコンウルトラ15（ミリポア社）で濃縮した。得られた濃縮液を10 mM MgCl2、2 mM Dithiothreitol、10 mM Tripotassium Citrate、0.3 M NaClを含む50 mM HEPES緩衝液(pH 7.5)でHiLoad 26/60 Superdex200 prep gradeゲルろ過カラム(GEヘルスケア社)を用い、ゲルろ過することでACC2（Nd）を得た。得られたACC2（Nd）は-80℃で凍結保存した。
（３）ACC2阻害活性の測定
上記（２）で得られたACC2（Nd）（1.1 mg/ml）を酵素反応用緩衝液（50 mM HEPES(pH7.5), 10mM MgCl2, 10mM Tripottasium Citrate, 2 mM Dithiothreitol, 0.75mg/ml Fatty acid free BSA）で6.4μg/mlの濃度に希釈後、384 well assay plate(Nunc 265196)の各ウェルに10μlずつ添加した。ついで、各ウェルに、ジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解した試験化合物を酵素反応用緩衝液で希釈した溶液5μlずつを添加し、30℃で20分間インキュベーションした。ついで、各ウェルに、基質溶液（50mM KHCO3, 200μM ATP, 200μM Acetyl-CoA）5μlずつを添加し、30℃で20分間反応させた（試験化合物添加群）。
また、試験化合物を添加しないことを除いて、上記と同様の反応を行った（試験化合物非添加群）。
さらに、試験化合物およびAcetyl-CoAを添加しないことを除いて、上記と同様の反応を行った（コントロール群）。
このようにして得られた各反応液にマラカイトグリーン液5μlずつを添加し攪拌することにより反応を停止させた。得られた反応液を室温で20分間放置した後、wallac1420(Perkin Elmer社)を用いて吸光度(620 nm)を測定した。なお、前記マラカイトグリーン液は、A液（0.12%マラカイトグリーン溶液。5 N H2SO4で調製、遮光し4℃で保存）、B液（7.5% アンモニウムモリブデート水溶液。用時調製）およびC液（11% Tween 20水溶液。室温保存）を、A液：B液：C液＝100：25：2の割合（容積比）で混合することにより調製した。
ACC2阻害率（％）は以下の計算式に従って求めた。
(1−(試験化合物添加群の吸光度−コントロール群の吸光度)÷（試験化合物非添加群の吸光度−コントロール群の吸光度）)×100
試験化合物10μＭにおけるACC2に対する阻害率(％)を表２１および２２に示す。
また、上記と同様の方法により、試験化合物1μMにおけるACC2に対する阻害率(％)を求めた。
試験化合物1μMにおけるACC2に対する阻害率(％)を表２３に示す。
製剤例１（カプセルの製造）
１）実施例１の化合物 ３０ ｍｇ
２）微粉末セルロース １０ ｍｇ
３）乳糖 １９ ｍｇ
４）ステアリン酸マグネシウム １ ｍｇ
計 ６０ ｍｇ
１）、２）、３）および４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例２（錠剤の製造）
１）実施例１の化合物 ３０ ｇ
２）乳糖 ５０ ｇ
３）トウモロコシデンプン １５ ｇ
４）カルボキシメチルセルロースカルシウム ４４ ｇ
５）ステアリン酸マグネシウム １ ｇ
１０００錠 計 １４０ ｇ
１）、２）、３）の全量および３０ｇの４）を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に１４ｇの４）および１ｇの５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたり実施例１の化合物３０ｍｇを含有する錠剤１０００錠を得る。
本発明化合物は、ＡＣＣ（アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ）阻害作用を有し、肥満症、糖尿病、高血圧症、高脂血症、心不全、糖尿病性合併症、メタボリックシンドローム、筋肉減少症、癌等の予防・治療に有用である。
本出願は、日本で出願された特願2011-233457および特願2012-122471を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。

Claims (19)

  1. 式（Ｉ）

    ［式中、
    Ｒ１は、式：−ＣＯＲ２（式中、Ｒ２は水素原子または置換基を示す）で表される基、または置換されていてもよい５または６員芳香環基を示し；
    Ｒ３は、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基を示し；
    Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、独立して、水素原子または置換基を示し；
    Ｘは、Ｏ、ＣＯ、ＣＲ５ａＲ５ｂ（Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、独立して、水素原子または置換基を示す）、ＮＲ５ｃ（Ｒ５ｃは、水素原子、または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す）、Ｓ、ＳＯ、またはＳ(Ｏ)２を示し；
    環Ａは、さらに置換されていてもよい５または６員芳香環を示し；
    環Ｐは、さらに置換されていてもよい５員芳香族複素環を示し；
    環Ｑは、さらに置換されていてもよい５ないし７員環を示し；
    および
    Ｒ６は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基を示す］
    で表される化合物またはその塩。
  2. Ｒ１が、−ＣＯＲ２（式中、Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、またはＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基である。）で表される基である、請求項１の化合物またはその塩。
  3. Ｒ３が、１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基である、請求項１記載の化合物またはその塩。
  4. Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、共に水素原子である、請求項１記載の化合物またはその塩。
  5. Ｘが、Ｏ、ＣＯまたはＣＨ２である、請求項１記載の化合物またはその塩。
  6. 環Ａが、
    (1) ハロゲン原子、
    (2) Ｃ１−６アルキル基、および
    (3) Ｃ１−６アルコキシ基
    から選ばれる１ないし４個の置換基でさらに置換されていてもよい５または６員芳香環である、請求項１記載の化合物またはその塩。
  7. 環Ｐと環Ｑが、
    を形成する、請求項１記載の化合物またはその塩。
  8. Ｒ６が、
    (a) １ないし５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、
    (b) ハロゲン原子、
    (c) ヒドロキシ基、および
    (d) Ｃ６−１４アリール基
    から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基である、請求項１記載の化合物またはその塩。
  9. Ｒ１が、−ＣＯＲ２（式中、Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、またはＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基である。）で表される基であり、
    Ｒ３が、１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり、
    Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、共に水素原子であり、
    Ｘが、Ｏ、ＣＯまたはＣＨ２であり、
    環Ａが、
    (1) ハロゲン原子、
    (2) Ｃ１−６アルキル基、および
    (3) Ｃ１−６アルコキシ基
    から選ばれる１ないし４個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、ベンゼン、ピリジンまたはピリダジンであり、
    環Ｐと環Ｑが、

    を形成し、および
    Ｒ６が、
    (a) １ないし５個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、
    (b) ハロゲン原子、
    (c) ヒドロキシ基、および
    (d) Ｃ６−１４アリール基
    から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基である、請求項１記載の化合物またはその塩。
  10. N-((2S)-1-((2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-2,5-ジフルオロフェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミドまたはその塩。
  11. N-((2S)-1-((2-(4-(((1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)フェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミドまたはその塩。
  12. N-((2S)-1-((2-(4-(((1R)-2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ)-3-フルオロフェニル)[1,3]オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-6-イル)オキシ)プロパン-2-イル)アセトアミドまたはその塩。
  13. 請求項１記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
  14. アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤である、請求項１３記載の医薬。
  15. 肥満症または糖尿病の予防または治療剤である、請求項１３記載の医薬。
  16. 請求項１記載の化合物またはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるアセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼを阻害する方法。
  17. 請求項１記載の化合物またはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物における肥満症または糖尿病の予防または治療方法。
  18. 肥満症または糖尿病の予防または治療に使用するための請求項１記載の化合物またはその塩。
  19. 肥満症または糖尿病の予防または治療剤を製造するための請求項１記載の化合物またはその塩の使用。
JP2013540785A 2011-10-24 2012-10-23 二環性化合物 Pending JPWO2013061962A1 (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2013540785A JPWO2013061962A1 (ja) 2011-10-24 2012-10-23 二環性化合物

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2011233457 2011-10-24
JP2011233457 2011-10-24
JP2012122471 2012-05-29
JP2012122471 2012-05-29
JP2013540785A JPWO2013061962A1 (ja) 2011-10-24 2012-10-23 二環性化合物

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPWO2013061962A1 true JPWO2013061962A1 (ja) 2015-04-02

Family

ID=48167792

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2013540785A Pending JPWO2013061962A1 (ja) 2011-10-24 2012-10-23 二環性化合物

Country Status (6)

Country Link
US (1) US9133129B2 (ja)
EP (1) EP2772485A4 (ja)
JP (1) JPWO2013061962A1 (ja)
CN (1) CN103998432A (ja)
CA (1) CA2853221A1 (ja)
WO (1) WO2013061962A1 (ja)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014134341A1 (en) 2013-03-01 2014-09-04 Amgen Inc. Perfluorinated 5,6-dihydro-4h-1,3-oxazin-2-amine compounds as beta-secretase inhibitors and methods of use
EP2964644B1 (en) 2013-03-08 2018-12-26 Amgen, Inc. Perfluorinated cyclopropyl fused 1,3-oxazin-2-amine compounds as beta-secretase inhibitors and methods of use
KR101612179B1 (ko) * 2013-04-19 2016-04-12 영남대학교 산학협력단 아미도피리딘올 유도체 또는 이의 약제학적 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암질환 예방 또는 치료용 약학조성물
CA2923884A1 (en) 2013-09-12 2015-03-19 Pfizer Inc. Use of acetyl-coa carboxylase inhibitors for treating acne vulgaris
US10150728B2 (en) 2013-10-17 2018-12-11 Shionogi & Co., Ltd. Alkylene derivatives
MX2017001794A (es) 2014-08-08 2017-06-29 Amgen Inc Compuestos de tiazin-2-amina fusionados con ciclopropilo como inhibidores de beta-secretasa y metodos de uso.
JP6668253B2 (ja) 2014-11-26 2020-03-18 武田薬品工業株式会社 二環性化合物
CN105219375B (zh) * 2015-10-09 2017-06-06 闫东鹏 一种具有上转换发光可调的9‑乙酰基蒽共晶材料及其制备方法
AU2017207991A1 (en) * 2016-01-15 2018-08-02 Ohio State University Pyridazine derivatives as EAAT2 activators
CN108329330B (zh) * 2017-01-20 2021-05-04 复旦大学 2-苄氧苯基噁唑并吡啶类化合物及其药物用途
JP2020172439A (ja) * 2017-07-07 2020-10-22 日本農薬株式会社 縮合複素環化合物の製造方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004096757A1 (en) * 2003-04-30 2004-11-11 Novartis Ag Aminopropanol derivatives as sphingosine-1-phosphate receptor modulators
WO2010050445A1 (ja) * 2008-10-27 2010-05-06 武田薬品工業株式会社 二環性化合物
WO2011101644A1 (en) * 2010-02-18 2011-08-25 Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) Triazolo [4, 5 - b] pyridin derivatives

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU6944296A (en) 1995-09-13 1997-04-01 Takeda Chemical Industries Ltd. Benzoxazepine compounds, their production and use as lipid lowering agents
AR035016A1 (es) 1999-08-25 2004-04-14 Takeda Chemical Industries Ltd Composicion de azol promotor de produccion/secrecion de neurotrofina, compuesto prodroga del mismo, composicion farmaceutica que lo comprende y uso del mismo para preparar esta ultima.
WO2001082925A1 (fr) 2000-04-28 2001-11-08 Takeda Chemical Industries, Ltd. Antagonistes de l'hormone concentrant la melanine
US7229986B2 (en) 2000-05-16 2007-06-12 Takeda Pharmaceutical Company Ltd. Melanin-concentrating hormone antagonist
US20030187023A1 (en) 2000-07-17 2003-10-02 Keiji Kubo Sulfone derivatives, process for their production and use thereof
AR041867A1 (es) 2002-11-01 2005-06-01 Takeda Pharmaceutical Agente para prevenir o tratar neuropatia
CA2505322A1 (en) 2002-11-08 2004-05-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Receptor function regulator
EP1564213A4 (en) 2002-11-22 2009-05-27 Takeda Pharmaceutical IMIDAZOLE DERIVATIVES, PROCESS FOR THE PRODUCTION AND USE THEREOF
EP1630152A4 (en) 2003-05-30 2009-09-23 Takeda Pharmaceutical CONNECTION WITH CONDENSED RING
US7534887B2 (en) 2003-09-30 2009-05-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Thiazoline derivative and use of the same
JP4769082B2 (ja) 2003-12-17 2011-09-07 武田薬品工業株式会社 ウレア誘導体、その製造法及び用途
RU2006126978A (ru) 2003-12-25 2008-01-27 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед (Jp) Производные 3-(4-бензилоксифенил)пропановой кислоты
EP1698624B1 (en) 2003-12-26 2012-06-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Phenylpropanoic acid derivatives
JP4875978B2 (ja) 2004-03-15 2012-02-15 武田薬品工業株式会社 アミノフェニルプロパン酸誘導体
EP2253315A1 (en) 2004-03-30 2010-11-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Alkoxyphenylpropanoic acid derivatives
TWI396686B (zh) 2004-05-21 2013-05-21 Takeda Pharmaceutical 環狀醯胺衍生物、以及其製品和用法
EP2308839B1 (en) 2005-04-20 2017-03-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compounds
JP5084503B2 (ja) 2005-07-29 2012-11-28 武田薬品工業株式会社 シクロプロパンカルボン酸化合物
EP1911738A4 (en) 2005-07-29 2009-12-16 Takeda Pharmaceutical PHENOXYALKANSÄUREVERBINDUNG
RU2008108984A (ru) 2005-08-10 2009-09-20 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед (Jp) Терапевтический агент от диабета
JP2007063225A (ja) 2005-09-01 2007-03-15 Takeda Chem Ind Ltd イミダゾピリジン化合物
WO2007035873A1 (en) 2005-09-21 2007-03-29 Pharmacopeia, Inc. Purinone derivatives for treating neurodegenerative diseases
CN102731451B (zh) 2006-06-27 2015-07-29 武田药品工业株式会社 稠环化合物
EP2298772A1 (en) 2006-10-18 2011-03-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compounds
US8410087B2 (en) 2006-10-19 2013-04-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited Indole compound
JPWO2008093639A1 (ja) 2007-01-29 2010-05-20 武田薬品工業株式会社 ピラゾール化合物
MX2009008103A (es) 2007-02-09 2009-08-18 Takeda Pharmaceutical Compuestos anulares fusionados como agonistas parciales de prar-gamma.
ES2431815T3 (es) 2007-04-11 2013-11-28 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Derivado de (aza)indol y uso del mismo para fines médicos
US8318746B2 (en) 2007-04-27 2012-11-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Nitrogen-containing five-membered heterocyclic compound
US20110301155A1 (en) 2007-06-19 2011-12-08 Tsuneo Yasuma Indazole compounds for activating glucokinase
GB0716292D0 (en) 2007-08-21 2007-09-26 Biofocus Dpi Ltd Imidazopyrazine compounds
JP5693611B2 (ja) 2010-04-27 2015-04-01 武田薬品工業株式会社 二環性化合物
US8697739B2 (en) * 2010-07-29 2014-04-15 Novartis Ag Bicyclic acetyl-CoA carboxylase inhibitors and uses thereof
JP2012106958A (ja) 2010-11-18 2012-06-07 Takeda Chem Ind Ltd 複素環化合物
US8729102B2 (en) 2010-11-30 2014-05-20 Takeda Pharmaceutical Company Limited Bicyclic compound
WO2012108478A1 (ja) * 2011-02-09 2012-08-16 武田薬品工業株式会社 単環化合物

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004096757A1 (en) * 2003-04-30 2004-11-11 Novartis Ag Aminopropanol derivatives as sphingosine-1-phosphate receptor modulators
WO2010050445A1 (ja) * 2008-10-27 2010-05-06 武田薬品工業株式会社 二環性化合物
WO2011101644A1 (en) * 2010-02-18 2011-08-25 Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) Triazolo [4, 5 - b] pyridin derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
US20140243310A1 (en) 2014-08-28
EP2772485A4 (en) 2015-06-10
CN103998432A (zh) 2014-08-20
US9133129B2 (en) 2015-09-15
EP2772485A1 (en) 2014-09-03
WO2013061962A1 (ja) 2013-05-02
CA2853221A1 (en) 2013-05-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5824517B2 (ja) 二環性化合物
US9133129B2 (en) Bicyclic compound
US9238639B2 (en) Aromatic ring compound
JP5693611B2 (ja) 二環性化合物
WO2011102514A1 (ja) 芳香環化合物
WO2012108478A1 (ja) 単環化合物
EP2583965A1 (en) Heterocyclic ring compound
WO2010076884A1 (ja) 新規縮合環化合物およびその用途
US9073864B2 (en) Aromatic ring compound
TW201350491A (zh) 雙環化合物
TW201332945A (zh) 單環化合物

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Written amendment

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20151019

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20151019

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20160913

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20170307