JP5693611B2 - 二環性化合物 - Google Patents

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Description

本発明は、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（本明細書中、ＡＣＣと略記することがある）阻害作用を有し、肥満症、糖尿病、高血圧症、高脂血症、心不全、糖尿病性合併症、メタボリックシンドローム、筋肉減少症、癌等の予防・治療に有用な二環性化合物に関する。
［発明の背景］
ＡＣＣは、アセチル−ＣｏＡをマロニル−ＣｏＡに変換する酵素であり、脂肪酸代謝での律速反応を触媒する。ＡＣＣ触媒反応の産物であるマロニル−ＣｏＡは、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ−１（CPT-1）のフィードバック阻害により、ミトコンドリアの脂肪酸酸化を阻害する。従って、ＡＣＣは肝臓と骨格筋での炭水化物と脂肪酸利用のバランスを制御する際、また、肝臓、骨格筋、脂肪組織でのインスリン感受性を制御する際に鍵となる役割を演ずる。
ＡＣＣ阻害によるマロニル−ＣｏＡレベルの低下は、脂肪酸酸化の増加、肝臓におけるトリグリセライド（TG）豊富な（rich）リポ蛋白質（VLDL）の分泌低下、膵臓におけるインスリン分泌の制御、さらには肝臓、骨格筋、脂肪組織でのインスリン感受性の改善を促し得る。
また、脂肪酸酸化を促進し、脂肪酸のデノボ（de novo）合成を抑制することによって、ＡＣＣ阻害作用を有する化合物の長期投与は、低脂肪食事を摂取する肥満被験体において、肝臓と脂肪組織のＴＧ含量を大きく減少させ、体脂肪を選択的に減少させ得る。
従って、ＡＣＣ阻害作用を有する化合物は、メタボリックシンドローム、肥満症、高血圧症、糖尿病、アテローム性動脈硬化と関連する心臓血管系疾患等の予防および治療に極めて有用である。
一方、以下の化合物
等が報告されている（Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９４），１０（１），１７−２３頁）。
ＡＣＣ阻害作用を有し、肥満症、糖尿病、高血圧症、高脂血症、心不全、糖尿病性合併症、メタボリックシンドローム、筋肉減少症、癌等の予防・治療に有用であり、かつ優れた薬効を有する化合物の開発が望まれている。
本発明者らは、式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ１は、式：−ＣＯＲ２（Ｒ２は水素原子または置換基を示す）で表される基、置換されていてもよい５または６員の芳香族複素環基、または置換されていてもよいフェニル基を示し；
Ｒ３は、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基を示し；
Ｒ４は、水素原子または置換基を示し；
Ｘは、Ｏ、ＣＯ、ＣＲ５ａＲ５ｂ（Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、独立してそれぞれ、水素原子、ハロゲン原子、または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す）、ＮＲ５ｃ（Ｒ５ｃは、水素原子、または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す）、Ｓ、ＳＯ、またはＳ（Ｏ）２を示し；
環Ａは、さらに置換されていてもよい４ないし７員の非芳香環（該環は架橋されていてもよい）を示し；
環Ｐは、５員の芳香族複素環を示し、かつ
環Ｑは、さらに置換されていてもよい６員環を示し、
環Ｐと環Ｑとが縮合して、さらに置換されていてもよい二環性芳香族複素環を形成し；
Ｒ６は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基を示す］
で表される化合物またはその塩［以下、化合物（Ｉ）と称する場合がある］が、優れたＡＣＣ阻害作用を有し、肥満症、糖尿病、高血圧症、高脂血症、心不全、糖尿病性合併症、メタボリックシンドローム、筋肉減少症、癌等の予防・治療に有用であり、かつ優れた薬効を有することを初めて見いだした。この知見に基づいて、本発明者らは、鋭意研究を行い、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は、
［１］化合物（Ｉ）；
［２］式（Ｉ）
［式中、
Ｒ１は、式：−ＣＯＲ２（Ｒ２は水素原子または置換基を示す）で表される基、置換されていてもよい５または６員の芳香族複素環基、または置換されていてもよいフェニル基を示し；
Ｒ３は、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基を示し；
Ｒ４は、水素原子または置換基を示し；
Ｘは、Ｏ、ＣＯ、ＣＲ５ａＲ５ｂ（Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、独立してそれぞれ、水素原子、ハロゲン原子、または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す）、ＮＲ５ｃ（Ｒ５ｃは、水素原子、または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す）、Ｓ、ＳＯ、またはＳ（Ｏ）２を示し；
環Ａは、さらに置換されていてもよい４ないし７員の非芳香環（該環は架橋されていてもよい）を示し；
環Ｐは、５員の芳香族複素環を示し、かつ
環Ｑは、さらに置換されていてもよい６員の芳香環を示し、
環Ｐと環Ｑとが縮合して、さらに置換されていてもよい二環性芳香族複素環を形成し；
Ｒ６は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基を示す］
で表される化合物またはその塩；
［３］Ｒ１が
(1)式：−ＣＯＲ２（式中、Ｒ２は
(a)Ｃ１−６アルキル基；
(b)Ｃ１−６アルコキシ基；
(c)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
である。）で表される基；または
(2)ハロゲン原子およびＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５員芳香族複素環基；
である、上記［１］または［２］記載の化合物またはその塩；
［３Ａ］Ｒ１が
(1)式：−ＣＯＲ２（式中、Ｒ２は
(a)Ｃ１−６アルキル基；
(b)Ｃ１−６アルコキシ基；
(c)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
である。）で表される基；または
(2)ハロゲン原子およびＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいイソオキサゾリル；
である、上記［１］または［２］記載の化合物またはその塩；
［４］Ｒ３が１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、あるいは１ないし５個のハロゲン原子または１ないし５個のＣ１−３アルキル基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基である、上記［１］、［２］、［３］または［３Ａ］記載の化合物またはその塩；
［４Ａ］Ｒ３が１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基である、上記［１］、［２］、［３］または［３Ａ］記載の化合物またはその塩；
［５］Ｒ４が水素原子であり；
Ｒ６がハロゲン原子およびＣ３−６シクロアルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり；および、
ＸがＯまたはＣＨ２である、上記［１］、［２］、［３］、［３Ａ］、［４］または［４Ａ］記載の化合物またはその塩；
［５Ａ］環Ａが４ないし６員の窒素原子含有非芳香族複素環（該環は架橋されていてもよい）またはシクロヘキサンである、上記［１］、［２］、［３］、［３Ａ］、［４］、［４Ａ］または［５］記載の化合物またはその塩；
［６］環Ａがアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンまたはシクロヘキサンである、上記［１］、［２］、［３］、［３Ａ］、［４］、［４Ａ］または［５］記載の化合物またはその塩；
［６Ａ］環Ａがピペリジンである、上記［１］、［２］、［３］、［３Ａ］、［４］、［４Ａ］または［５］記載の化合物またはその塩；
［６Ｂ］環Ｐがピロール、イミダゾール、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、フラン、ピラゾール、チオフェン、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾールまたは１，３，４−トリアゾールである、上記［１］、［２］、［３］、［３Ａ］、［４］、［４Ａ］、［５］、［５Ａ］、［６］または［６Ａ］記載の化合物またはその塩；
［７］環Ｐがオキサゾール、チアゾール、フラン、ピラゾールまたは１，２，３−トリアゾールである、上記［１］、［２］、［３］、［３Ａ］、［４］、［４Ａ］、［５］、［５Ａ］、［６］または［６Ａ］記載の化合物またはその塩；
［７Ａ］環Ｐがオキサゾールまたはチアゾールである、上記［１］、［２］、［３］、［３Ａ］、［４］、［４Ａ］、［５］、［５Ａ］、［６］または［６Ａ］記載の化合物またはその塩；
［８］環Ｑが１ないし３個のハロゲン原子でそれぞれさらに置換されていてもよい、ベンゼン、ピリジンまたはシクロヘキサ−１，３−ジエンである、上記［１］、［２］、［３］、［３Ａ］、［４］、［４Ａ］、［５］、［５Ａ］、［６］、［６Ａ］、［６Ｂ］、［７］または［７Ａ］記載の化合物またはその塩；
［９］環Ｐと環Ｑが縮合して、環Ｑ上に１ないし３個のハロゲン原子をさらに有していてもよい式：
で表される縮合環を形成する、上記［１］、［２］、［３］、［３Ａ］、［４］、［４Ａ］、［５］、［５Ａ］、［６］または［６Ａ］記載の化合物またはその塩；
［１０］N-[(1S)-2-({1-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピペリジン-4-イル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミドまたはその塩；
［１１］N-[(1S)-2-({1-[5-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピペリジン-4-イル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミドまたはその塩；
［１２］N-[(1S)-3-{1-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピペリジン-4-イル}-1-メチルプロピル]アセトアミドまたはその塩；
［１３］N-[(1S)-2-({1-[6-(2-シクロプロピルエトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピペリジン-4-イル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミドまたはその塩；
［１３Ａ］上記［１］、［２］、［３］、［３Ａ］、［４］、［４Ａ］、［５］、［５Ａ］、［６］、［６Ａ］、［６Ｂ］、［７］、［７Ａ］、［８］、［９］、［１０］、［１１］、［１２］または［１３］記載の化合物またはその塩のプロドラッグ；
［１４］上記［１］、［２］、［３］、［３Ａ］、［４］、［４Ａ］、［５］、［５Ａ］、［６］、［６Ａ］、［６Ｂ］、［７］、［７Ａ］、［８］、［９］、［１０］、［１１］、［１２］または［１３］記載の化合物またはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる医薬；
［１５］アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤である、上記［１４］記載の医薬；
［１６］肥満症、糖尿病、高血圧症、高脂血症、心不全、糖尿病性合併症、メタボリックシンドローム、筋肉減少症、または癌の予防または治療剤である、上記［１４］記載の医薬；
［１７］上記［１］、［２］、［３］、［３Ａ］、［４］、［４Ａ］、［５］、［５Ａ］、［６］、［６Ａ］、［６Ｂ］、［７］、［７Ａ］、［８］、［９］、［１０］、［１１］、［１２］または［１３］記載の化合物またはその塩またはそのプロドラッグを哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物における肥満症、糖尿病、高血圧症、高脂血症、心不全、糖尿病性合併症、メタボリックシンドローム、筋肉減少症、または癌の予防または治療方法；
［１８］肥満症、糖尿病、高血圧症、高脂血症、心不全、糖尿病性合併症、メタボリックシンドローム、筋肉減少症、または癌の予防または治療剤を製造するための、上記［１］、［２］、［３］、［３Ａ］、［４］、［４Ａ］、［５］、［５Ａ］、［６］、［６Ａ］、［６Ｂ］、［７］、［７Ａ］、［８］、［９］、［１０］、［１１］、［１２］または［１３］記載の化合物またはその塩またはそのプロドラッグの使用；
［１８Ａ］肥満症、糖尿病、高血圧症、高脂血症、心不全、糖尿病性合併症、メタボリックシンドローム、筋肉減少症、または癌の予防または治療における使用のための、上記［１］、［２］、［３］、［３Ａ］、［４］、［４Ａ］、［５］、［５Ａ］、［６］、［６Ａ］、［６Ｂ］、［７］、［７Ａ］、［８］、［９］、［１０］、［１１］、［１２］または［１３］記載の化合物またはその塩またはそのプロドラッグ；
［１９］式（II）：
〔式中、記号は上記［１］記載と同意義を示す。〕
で表される化合物またはその塩をアシル化反応に付すことを特徴とする、式（I’）：
〔式中、記号は上記［１］記載と同意義を示す。〕
で表される化合物またはその塩の製造法；
等に関する。
化合物（Ｉ）は、ＡＣＣ阻害作用を有し、肥満症、糖尿病、高血圧症、高脂血症、心不全、糖尿病性合併症、メタボリックシンドローム、筋肉減少症、癌等の予防・治療に有用であり、かつ優れた薬効を有する。
［発明の詳細な説明］
以下、式（Ｉ）、（ＩＩ）および（Ｉ’）中の各記号の定義について詳述する。
本明細書中の「ハロゲン原子」は、特に断りのない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。
本明細書中の「Ｃ１−３アルキレンジオキシ基」は、特に断りのない限り、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等を意味する。
本明細書中の「Ｃ１−６アルキル基」は、特に断りのない限り、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等を意味する。
本明細書中の「Ｃ１−６アルコキシ基」は、特に断りのない限り、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等を意味する。
本明細書中の「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基」は、特に断りのない限り、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等を意味する。
本明細書中の「Ｃ１−６アルキル−カルボニル基」は、特に断りのない限り、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、イソブタノイル、ペンタノイル、イソペンタノイル、ヘキサノイル等を意味する。
Ｒ１は、式：−ＣＯＲ２（Ｒ２は水素原子または置換基を示す）で表される基、置換されていてもよい５または６員の芳香族複素環基、または置換されていてもよいフェニル基を示す。
Ｒ２で示される「置換基」としては、「置換されていてもよい炭化水素基」、「置換されていてもよい複素環基」、「置換されていてもよいヒドロキシ基」、「置換されていてもよいアミノ基」、「置換されていてもよいメルカプト基」、「アシル基」等が挙げられる。
前記「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」としては、例えば、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基等が挙げられる。
ここで、Ｃ１−１０アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等が挙げられる。なかでも、Ｃ１−６アルキル基が好ましい。
Ｃ２−１０アルケニル基としては、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−ヘプテニル、１−オクテニル等が挙げられる。なかでも、Ｃ２−６アルケニル基が好ましい。
Ｃ２−１０アルキニル基としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、１−オクチニル等が挙げられる。なかでも、Ｃ２−６アルキニル基が好ましい。
Ｃ３−１０シクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。なかでも、Ｃ３−６シクロアルキル基が好ましい。
Ｃ３−１０シクロアルケニル基としては、例えば、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル等が挙げられる。なかでも、Ｃ３−６シクロアルケニル基が好ましい。
Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基としては、例えば、２，４−シクロペンタジエン−１−イル、２，４−シクロヘキサジエン−１−イル、２，５−シクロヘキサジエン−１−イル等が挙げられる。なかでも、Ｃ４−６シクロアルカジエニル基が好ましい。
上記のＣ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基およびＣ４−１０シクロアルカジエニル基は、それぞれベンゼン環と縮合して縮合環基を形成していてもよく、このような縮合環基としては、例えば、インダニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル等が挙げられる。
また、上記のＣ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基およびＣ４−１０シクロアルカジエニル基は、Ｃ７−１０橋かけ式炭化水素基であってもよい。Ｃ７−１０橋かけ式炭化水素基としては、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル（ノルボルニル）、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［３．２．２］ノニル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［４．２．１］ノニル、ビシクロ［４．３．１］デシル、アダマンチル等が挙げられる。
さらに、上記のＣ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基およびＣ４−１０シクロアルカジエニル基は、それぞれＣ３−１０シクロアルカン、Ｃ３−１０シクロアルケンまたはＣ４−１０シクロアルカジエンとスピロ環基を形成していてもよい。ここで、Ｃ３−１０シクロアルカン、Ｃ３−１０シクロアルケンおよびＣ４−１０シクロアルカジエンとしては、上記のＣ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基およびＣ４−１０シクロアルカジエニル基に対応する環が挙げられる。このようなスピロ環基としては、スピロ［４．５］デカン−８−イル等が挙げられる。
Ｃ６−１４アリール基としては、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル、ビフェニリル等が挙げられる。なかでも、Ｃ６−１２アリール基が好ましい。
Ｃ７−１３アラルキル基としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、ビフェニリルメチル等が挙げられる。
Ｃ８−１３アリールアルケニル基としては、例えば、スチリル等が挙げられる。
前記「炭化水素基」として例示したＣ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基およびＣ２−１０アルキニル基は、置換可能な位置に１ないし７個（好ましくは、１ないし３個）の置換基を有していてもよい。
このような置換基としては、例えば、
（1）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）；
（2）(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル、ナフチル）；
（3）(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル）；
（4）(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
(d)ハロゲン原子、および
(e)オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル）；
（5）(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
(c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(d)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
(e)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、および
(f)芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
（6）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基；
（7）(a)ハロゲン原子、
(b)Ｃ１−６アルコキシ基、
(c)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(d)複素環基（例、テトラヒドロフリル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基；
（8）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル）；
（9）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基；
（10）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいチオカルバモイル基；
（11）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基；
（12）カルボキシ基；
（13）ヒドロキシ基；
（14）(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)Ｃ１−６アルコキシ基、
(d)１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(e)Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ−カルボニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
(f)複素環基（例、テトラヒドロフリル）、および
(g)Ｃ３−１０シクロアルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基；
（15）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ２−６アルケニルオキシ基（例、エテニルオキシ）；
（16）Ｃ７−１３アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）；
（17）Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ）；
（18）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ）；
（19）(a)ハロゲン原子、および
(b)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル）；
（20）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル基（例、ピロリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル）；
（21）メルカプト基；
（22）(a)ハロゲン原子、および
(b)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ）；
（23）Ｃ７−１３アラルキルチオ基（例、ベンジルチオ）；
（24）Ｃ６−１４アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ）；
（25）シアノ基；
（26）ニトロ基；
（27）ハロゲン原子；
（28）Ｃ１−３アルキレンジオキシ基；
（29）Ｃ１−３アルキレンオキシ基（例、メチレンオキシ、エチレンオキシ）；
（30）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環カルボニル基（例、ピラゾリルカルボニル、ピラジニルカルボニル、イソキサゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、チアゾリルカルボニル）；
（31）(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
(b)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルコキシ基（例、シクロプロポキシ、シクロペンチルオキシ）
等が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
また、前記「炭化水素基」として例示した、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基およびＣ８−１３アリールアルケニル基は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。
このような置換基としては、例えば、
（1）前記したＣ１−１０アルキル基等における置換基として例示した基；
（2）(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(e)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(f)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
（3）(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(e)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(f)Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基（例、エテニル、１−プロペニル）；
（4）(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(b)ヒドロキシ基、
(c)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(d)ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１３アラルキル基（例、ベンジル）；
等が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
前記「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」としては、芳香族複素環基および非芳香族複素環基が挙げられる。
ここで、芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する４ないし７員（好ましくは５または６員）の単環式芳香族複素環基および縮合芳香族複素環基が挙げられる。該縮合芳香族複素環基としては、例えば、これら４ないし７員の単環式芳香族複素環基に対応する環と、１または２個の窒素原子を含む５または６員の芳香族複素環（例、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン）、１個の硫黄原子を含む５員の芳香族複素環（例、チオフェン）およびベンゼン環から選ばれる１または２個が縮合した環から誘導される基等が挙げられる。
芳香族複素環基の好適な例としては、
フリル（例、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例、２−チエニル、３−チエニル）、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリミジニル（例、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル）、ピリダジニル（例、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピラジニル（例、２−ピラジニル）、ピロリル（例、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル）、ピラゾリル（例、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、チアゾリル（例、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、イソチアゾリル（例、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル）、オキサゾリル（例、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソオキサゾリル（例、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル）、オキサジアゾリル（例、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、チアジアゾリル（例、１，３，４−チアジアゾール−２−イル）、トリアゾリル（例、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（例、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル）、トリアジニル（例、１，２，４−トリアジン−１−イル、１，２，４−トリアジン−３−イル）等の単環式芳香族複素環基；
キノリル（例、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、６−キノリル）、イソキノリル（例、３−イソキノリル）、キナゾリル（例、２−キナゾリル、４−キナゾリル）、キノキサリル（例、２−キノキサリル、６−キノキサリル）、ベンゾフラニル（例、２−ベンゾフラニル、３−ベンゾフラニル）、ベンゾチエニル（例、２−ベンゾチエニル、３−ベンゾチエニル）、ベンズオキサゾリル（例、２−ベンズオキサゾリル）、ベンズイソオキサゾリル（例、７−ベンズイソオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（例、２−ベンゾチアゾリル）、ベンズイミダゾリル（例、ベンズイミダゾール−１−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンズイミダゾール−５−イル）、ベンゾトリアゾリル（例、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）、インドリル（例、インドール−１−イル、インドール−２−イル、インドール−３−イル、インドール−５−イル）、インダゾリル（例、１Ｈ−インダゾール−３−イル）、ピロロピラジニル（例、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）、イミダゾピリジニル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、２Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）、チエノピリジニル（例、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）、イミダゾピラジニル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル）、ピラゾロピリジニル（例、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）、ピラゾロチエニル（例、２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］チオフェン−２−イル）、ピラゾロトリアジニル（例、ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）、ピリドピリジニル（例、ピリド［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）、チエノピリジル（例、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）等の縮合芳香族複素環基；
等が挙げられる。
非芳香族複素環基としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する４ないし７員（好ましくは５または６員）の単環式非芳香族複素環基および縮合非芳香族複素環基が挙げられる。該縮合非芳香族複素環基としては、例えば、これら４ないし７員の単環式非芳香族複素環基に対応する環と、１または２個の窒素原子を含む５または６員の芳香族複素環（例、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン）、１個の硫黄原子を含む５員の芳香族複素環（例、チオフェン）およびベンゼン環から選ばれる１または２個の環が縮合した環から誘導される基、ならびに該基の部分飽和により得られる基等が挙げられる。
非芳香族複素環基の好適な例としては、
アゼチジニル（例、１−アゼチジニル、２−アゼチジニル、３−アゼチジニル）、ピロリジニル（例、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル）、ピペリジニル（例、ピペリジノ、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル）、モルホリニル（例、モルホリノ）、チオモルホリニル（例、チオモルホリノ）、ピペラジニル（例、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、３−ピペラジニル）、ヘキサメチレンイミニル（例、ヘキサメチレンイミン−１−イル）、オキサゾリジニル（例、オキサゾリジン−２−イル）、チアゾリジニル（例、チアゾリジン−２−イル）、イミダゾリジニル（例、イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−３−イル）、オキサゾリニル（例、オキサゾリン−２−イル）、チアゾリニル（例、チアゾリン−２−イル）、イミダゾリニル（例、イミダゾリン−２−イル、イミダゾリン−３−イル）、ジオキソリル（例、１，３−ジオキソール−４−イル）、ジオキソラニル（例、１，３−ジオキソラン−４−イル）、ジヒドロオキサジアゾリル（例、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）、ピラニル（例、４−ピラニル）、テトラヒドロピラニル（例、２−テトラヒドロピラニル、３−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロピラニル）、チオピラニル（例、４−チオピラニル）、テトラヒドロチオピラニル（例、２−テトラヒドロチオピラニル、３−テトラヒドロチオピラニル、４−テトラヒドロチオピラニル）、テトラヒドロフリル（例、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロフラン−２−イル）、ピラゾリジニル（例、ピラゾリジン−１−イル、ピラゾリジン−３−イル）、ピラゾリニル（例、ピラゾリン−１−イル）、テトラヒドロピリミジニル（例、テトラヒドロピリミジン−１−イル）、ジヒドロトリアゾリル（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）、テトラヒドロトリアゾリル（例、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）等の単環式非芳香族複素環基；
ジヒドロインドリル（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）、ジヒドロイソインドリル（例、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）、ジヒドロベンゾフラニル（例、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）、ジヒドロベンゾジオキシニル（例、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）、ジヒドロベンゾジオキセピニル（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピニル）、テトラヒドロベンゾフラニル（例、４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）、クロメニル（例、４Ｈ−クロメン−２−イル、２Ｈ−クロメン−３−イル）、ジヒドロクロメニル（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）、ジヒドロキノリニル（例、１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）、テトラヒドロキノリニル（例、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）、ジヒドロイソキノリニル（例、１，２−ジヒドロイソキノリン−４−イル）、テトラヒドロイソキノリニル（例、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）、ジヒドロフタラジニル（例、１，４−ジヒドロフタラジン−４−イル）等の縮合非芳香族複素環基；
等が挙げられる。
前記「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、前記「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したＣ３−１０シクロアルキル基等が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。また該複素環基が「非芳香族複素環基」である場合、置換基としてオキソ基がさらに含まれる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
前記「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、例えば、それぞれ置換されていてもよい、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、複素環基等から選ばれる置換基で置換されていてもよいヒドロキシ基が挙げられる。
ここで、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基およびＣ８−１３アリールアルケニル基としては、それぞれ前記「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したものが挙げられる。
複素環基としては、前記「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」として例示した「芳香族複素環基」および「非芳香族複素環基」が挙げられる。
前記したＣ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基および複素環基は、それぞれ置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
ここで、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基およびＣ１−６アルキル−カルボニル基の置換基としては、前記「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したＣ１−１０アルキル基等が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。
また、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基およびＣ８−１３アリールアルケニル基の置換基としては、前記「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したＣ３−１０シクロアルキル基等が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。複素環基の置換基としては、前記「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。
前記「置換されていてもよいメルカプト基」としては、例えば、それぞれ置換されていてもよい、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、複素環基等から選ばれる置換基で置換されていてもよいメルカプト基が挙げられる。
該置換基としては、それぞれ、前記「置換されていてもよいヒドロキシ基」における置換基として例示したものが挙げられる。
前記「置換されていてもよいアミノ基」としては、例えば、それぞれ置換されていてもよい、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基および複素環基；アシル基等から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基が挙げられる。
ここで、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基およびＣ８−１３アリールアルケニル基としては、それぞれ前記「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したものが挙げられる。
複素環基としては、前記「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」として例示した「芳香族複素環基」および「非芳香族複素環基」が挙げられ、なかでも好ましくは、５〜７員の単環式芳香族複素環基である。
これらＣ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基および複素環基は、それぞれ置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
ここで、Ｃ１−１０アルキル基およびＣ２−１０アルケニル基の置換基としては、前記「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したＣ１−１０アルキル基等が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。
また、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基およびＣ８−１３アリールアルケニル基の置換基としては、前記「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したＣ３−１０シクロアルキル基等が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。複素環基の置換基としては、前記「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。
「置換されていてもよいアミノ基」の置換基として例示した「アシル基」としては、次に示すＲ２で示される「置換基」として例示する「アシル基」と同様のものが挙げられる。
Ｒ２で示される「置換基」として例示した「アシル基」としては、例えば、式：−ＣＯＲＡ、−ＣＯ−ＯＲＡ、−ＳＯ３ＲＡ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、−ＳＯＲＡ、−ＣＯ−ＮＲＡ’ＲＢ’、−ＣＳ−ＮＲＡ’ＲＢ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡ’ＲＢ’［式中、ＲＡは、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示す。ＲＡ’およびＲＢ’は、同一または異なって、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい複素環基を示すか、ＲＡ’およびＲＢ’は、隣接する窒素原子とともに、置換されていてもよい含窒素複素環を形成していてもよい］で表される基等が挙げられる。
ＲＡ、ＲＡ’またはＲＢ’で示される「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」としては、それぞれＲ２で示される「置換基」として例示した「置換されていてもよい炭化水素基」、「置換されていてもよい複素環基」と同様のものが挙げられる。
ＲＡ’およびＲＢ’が隣接する窒素原子とともに形成する「置換されていてもよい含窒素複素環」における「含窒素複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも１個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし２個含有していてもよい５〜７員の含窒素複素環が挙げられる。該含窒素複素環の好適な例としては、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン等が挙げられる。
該含窒素複素環は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１または２個）の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、Ｒ２で示される「置換基」として例示した「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
「アシル基」の好適な例としては、
(1)ホルミル基；
(2)カルボキシ基；
(3)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル）；
(4)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）；
(5)Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル）；
(6)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル）；
(7)(a)ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基およびカルボキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(b)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基；
(8)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル）；
(9)Ｃ６−１４アリールスルホニル基（例、ベンゼンスルホニル）；
(10)スルファモイル基；
(11)チオカルバモイル基；
(12)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環カルボニル基（例、フリルカルボニル、チエニルカルボニル）；
(13)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル基（例、テトラヒドロフリルカルボニル、ピロリジニルカルボニル）；
等が挙げられる。
Ｒ２は、好ましくは、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい芳香族複素環基、置換されていてもよい非芳香族複素環基等である。
Ｒ２は、より好ましくは、
(a)(i)アミノ基、
(ii)カルボキシ基、
(iii)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、
(iv)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(v)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、イソペンチル）；
(b)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、tert-ブトキシ）；
(c)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロペンチル）；
(d)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）；
(e)(i)１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル）、
(ii)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(iii)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル）、
(iv)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、および
(v)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、ピリジル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
(f)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、フリル、ピラゾリル、ピリジル、イソオキサゾリル、チアゾリル）；
(g)非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）；
等である。
Ｒ２は、さらに好ましくは、
(a)(i)アミノ基、
(ii)カルボキシ基、
(iii)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、
(iv)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(v)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、イソペンチル）；
(b)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、tert-ブトキシ）；
(c)(i)１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル）、
(ii)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(iii)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル）、
(iv)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、および
(v)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、ピリジル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
等である。
Ｒ２は、特に好ましくは、
(a)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、イソペンチル）；
(b)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、tert-ブトキシ）；
(c)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
等である。
Ｒ１で示される「式：−ＣＯＲ２で表される基」は、好ましくは、式：−ＣＯＲ２（式中、Ｒ２が、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい芳香族複素環基、置換されていてもよい非芳香族複素環基等である。）で表される基である。
Ｒ１で示される「式：−ＣＯＲ２で表される基」は、より好ましくは、式：−ＣＯＲ２
（式中、Ｒ２が、
(a)(i)アミノ基、
(ii)カルボキシ基、
(iii)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、
(iv)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(v)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、イソペンチル）；
(b)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、tert-ブトキシ）；
(c)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロペンチル）；
(d)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）；
(e)(i)１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル）、
(ii)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(iii)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル）、
(iv)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、および
(v)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、ピリジル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
(f)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、フリル、ピラゾリル、ピリジル、イソオキサゾリル、チアゾリル）；
(g)非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）；
等である。）で表される基である。
Ｒ１で示される「式：−ＣＯＲ２で表される基」は、さらに好ましくは、式：−ＣＯＲ２
（式中、Ｒ２が、
(a)(i)アミノ基、
(ii)カルボキシ基、
(iii)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、
(iv)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(v)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、イソペンチル）；
(b)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、tert-ブトキシ）；
(c)(i)１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル）、
(ii)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(iii)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル）、
(iv)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、および
(v)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、ピリジル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
等である。）で表される基である。
Ｒ１で示される「式：−ＣＯＲ２で表される基」は、特に好ましくは、−ＣＯＲ２
（式中、Ｒ２が、
(a)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、イソペンチル）；
(b)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、tert-ブトキシ）；
(c)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
等である。）で表される基である。
Ｒ１で示される「置換されていてもよい５または６員の芳香族複素環基」における「５または６員の芳香族複素環基」としては、例えば、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル（１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル）、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等が挙げられる。
当該「５または６員の芳香族複素環基」は、好ましくは、５員芳香族複素環基であり、より好ましくは、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル等であり、特に好ましくはイソオキサゾリルである。
Ｒ１で示される「置換されていてもよい５または６員の芳香族複素環基」における「５または６員の芳香族複素環基」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、Ｒ２で示される「置換基」として例示した「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したＣ３−１０シクロアルキル基等が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。
Ｒ１で示される「置換されていてもよい５または６員の芳香族複素環基」は、好ましくは、
（1）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基；
（2）(a)ハロゲン原子、
(b)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(c)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基；
（3）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基；
（4）カルボキシ基；
（5）ヒドロキシ基；
（6）ハロゲン原子；および
（7）(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
(e)Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５員芳香族複素環基（例、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、好ましくはイソオキサゾリル）である。
Ｒ１で示される「置換されていてもよい５または６員の芳香族複素環基」は、より好ましくは、(i)ハロゲン原子および(ii)Ｃ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５員芳香族複素環基（例、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、好ましくはイソオキサゾリル）である。
Ｒ１で示される「置換されていてもよい５または６員の芳香族複素環基」は、さらに好ましくは、Ｃ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５員芳香族複素環基（例、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、好ましくはイソオキサゾリル）である。
Ｒ１で示される「置換されていてもよいフェニル基」における「フェニル基」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、Ｒ２で示される「置換基」として例示した「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したＣ３−１０シクロアルキル基等が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。
Ｒ１で示される「置換されていてもよいフェニル基」は、好ましくは、
（1）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基；
（2）(a)ハロゲン原子、
(b)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(c)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基；
（3）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基；
（4）カルボキシ基；
（5）ヒドロキシ基；
（6）ハロゲン原子；および
（7）(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
(e)Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基である。
Ｒ１で示される「置換されていてもよいフェニル基」は、より好ましくは、(i)ハロゲン原子および(ii)Ｃ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基である。
Ｒ１は、好ましくは、
(1)式：−ＣＯＲ２（式中、Ｒ２が、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい芳香族複素環基、置換されていてもよい非芳香族複素環基等である。）で表される基；
(2)置換されていてもよい５または６員の芳香族複素環基；または
(3)置換されていてもよいフェニル基
である。
Ｒ１は、より好ましくは、
(1)式：−ＣＯＲ２
（式中、Ｒ２が、
(a)(i)アミノ基、
(ii)カルボキシ基、
(iii)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、
(iv)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(v)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、イソペンチル）；
(b)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、tert-ブトキシ）；
(c)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロペンチル）；
(d)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）；
(e)(i)１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル）、
(ii)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(iii)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル）、
(iv)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、および
(v)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、ピリジル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
(f)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、フリル、ピラゾリル、ピリジル、イソオキサゾリル、チアゾリル）；
(g)非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）；
等である。）で表される基；
(2)(i)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
(ii)(a)ハロゲン原子、
(b)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(c)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(iii)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(iv)カルボキシ基、
(v)ヒドロキシ基、
(vi)ハロゲン原子、および
(vii)(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
(e)Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５員芳香族複素環基（例、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、好ましくはイソオキサゾリル）；または
(3)(i)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
(ii)(a)ハロゲン原子、
(b)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(c)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(iii)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(iv)カルボキシ基、
(v)ヒドロキシ基、
(vi)ハロゲン原子、および
(vii)(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
(e)Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基；
である。
Ｒ１は、さらに好ましくは、
(1)式：−ＣＯＲ２
（式中、Ｒ２が、
(a)(i)アミノ基、
(ii)カルボキシ基、
(iii)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、
(iv)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(v)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、イソペンチル）；
(b)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、tert-ブトキシ）；
(c)(i)１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル）、
(ii)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(iii)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル）、
(iv)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、および
(v)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、ピリジル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
等である。）で表される基；
(2)(i)ハロゲン原子および(ii)Ｃ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５員芳香族複素環基（例、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、好ましくはイソオキサゾリル）；または
(3)(i)ハロゲン原子および(ii)Ｃ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基；
である。
Ｒ１は、さらにより好ましくは、
(1)式：−ＣＯＲ２（式中、Ｒ２は
(a)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、イソペンチル）；
(b)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、tert-ブトキシ）；
(c)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
等である。）で表される基；または
(2)ハロゲン原子およびＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５員芳香族複素環基（例、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、好ましくはイソオキサゾリル）；
である。
Ｒ１は、特に好ましくは、
(1)−ＣＯＲ２
（式中、Ｒ２が、
(a)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、イソペンチル）；
(b)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、tert-ブトキシ）；
(c)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
等である。）で表される基；または
(2)Ｃ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５員芳香族複素環基（例、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、好ましくはイソオキサゾリル）；
である。
環Ｐは、５員の芳香族複素環を示し、かつ環Ｑは、さらに置換されていてもよい６員環を示して、環Ｐと環Ｑとが縮合して、さらに置換されていてもよい二環性芳香族複素環を形成する。
環Ｐで示される「５員の芳香族複素環」としては、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール（１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，３，４−トリアゾール）、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、フラン、チオフェン等が挙げられ、中でも、オキサゾール、チアゾール、フラン、ピラゾール、１，２，３−トリアゾールが好ましく、オキサゾール、チアゾールが特に好ましい。
環Ｑで示される「さらに置換されていてもよい６員環」における「６員環」としては、ベンゼン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、シクロヘキサ−１，３−ジエン、ジヒドロピリジン等が挙げられ、中でも、ベンゼン、ピリジン、シクロヘキサ−１，３−ジエンが好ましい。
環Ｑで示される「さらに置換されていてもよい６員環」における「６員環」は、基−Ｏ−Ｒ６に加えて、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、Ｒ２で示される「置換基」として例示した「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したＣ３−１０シクロアルキル基等が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。
環Ｑで示される「さらに置換されていてもよい６員環」における「６員環」のさらなる置換基は、好ましくは、
(1)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(2)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
等であり、より好ましくはハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）である。
環Ｑは、好ましくは
(1)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(2)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
等から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ベンゼン、ピリジンまたはシクロヘキサ−１，３−ジエンである。
環Ｑは、より好ましくは、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）でそれぞれ置換されていてもよい、ベンゼン、ピリジンまたはシクロヘキサ−１，３−ジエンである。
環Ｐと環Ｑとが縮合して形成する「さらに置換されていてもよい二環性芳香族複素環」における「二環性芳香族複素環」の具体例としては、
等が挙げられる。
環Ｐと環Ｑとが縮合して形成する「さらに置換されていてもよい二環性芳香族複素環」における「二環性芳香族複素環」は、基Ｒ６−Ｏ−に加えて、環Ｑ上の置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、Ｒ２で示される「置換基」として例示した「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したＣ３−１０シクロアルキル基等が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。
環Ｐと環Ｑとで縮合して形成する「さらに置換されていてもよい二環性芳香族複素環」における「二環性芳香族複素環」のさらなる置換基としては、好ましくは、
(1)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(2)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
等であり、より好ましくはハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）である。
環Ｐと環Ｑとが縮合して形成する「さらに置換されていてもよい二環性芳香族複素環」としては、好ましくは、環Ｑが、
(1)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(2)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
等から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、
等である。
環Ｐと環Ｑとが縮合して形成する「さらに置換されていてもよい二環性芳香族複素環」としては、より好ましくは、環Ｑが、１ないし３個のハロゲン原子でそれぞれ置換されていてもよい、
等である。
または、環Ｐと環Ｑとが縮合して形成する「さらに置換されていてもよい二環性芳香族複素環」としては、より好ましくは、環Ｑが、１ないし３個のハロゲン原子でそれぞれさらに置換されていてもよい、
等である。
Ｒ３は、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基を示す。
Ｒ３で示される「ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」における「Ｃ１−６アルキル基」は置換可能な位置に好ましくは１ないし７個、より好ましくは１ないし３個のハロゲン原子を有していてもよい。
Ｒ３で示される「置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基」における「Ｃ３−６シクロアルキル基」としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
Ｒ３で示される「置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基」における「Ｃ３−６シクロアルキル基」は置換可能な位置に１ないし５個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、Ｒ２で示される「置換基」として例示した「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したＣ３−１０シクロアルキル基等が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。
Ｒ３は、好ましくは、１ないし７個（好ましくは１ないし３個）のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、あるいは１ないし５個のハロゲン原子または１ないし５個のＣ１−３アルキル基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基である。
Ｒ３は、より好ましくは、１ないし７個（好ましくは１ないし３個）のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、またはＣ３−６シクロアルキル基であり、特に好ましくは、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基である。
Ｒ４は、水素原子または置換基を示す。
Ｒ４で示される「置換基」としては、Ｒ２で示される「置換基」と同様のものが挙げられる。
Ｒ４は、好ましくは、水素原子である。
Ｘは、Ｏ、ＣＯ、ＣＲ５ａＲ５ｂ（Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、独立してそれぞれ、水素原子、ハロゲン原子、または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す）、ＮＲ５ｃ（Ｒ５ｃは、水素原子、または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す）、Ｓ、ＳＯ、またはＳ（Ｏ）２を示す。
Ｒ５ａ、Ｒ５ｂまたはＲ５ｃで示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」における「Ｃ１−６アルキル基」は置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、Ｒ２で示される「置換基」として例示した「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したＣ１−１０アルキル基等が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。
Ｘは、好ましくは、ＯまたはＣＲ５ａＲ５ｂ（Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、前記と同意義である）であり、より好ましくは、ＯまたはＣＨ２である。
Ｒ６は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基を示す。
Ｒ６で示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」における「Ｃ１−６アルキル基」は置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、Ｒ２で示される「置換基」として例示した「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したＣ１−１０アルキル基等が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。
Ｒ６で示される「置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基」としては、Ｒ３で示される「置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基」と同様のものが挙げられる。
Ｒ６は、好ましくは、
(1)ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびＣ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル）；
(2)Ｃ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）；
等である。
Ｒ６は、より好ましくは、ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびＣ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル）である。
環Ａは、さらに置換されていてもよい４ないし７員の非芳香環（該環は架橋されていてもよい）を示す。
環Ａで示される「さらに置換されていてもよい４ないし７員の非芳香環（該環は架橋されていてもよい）」における「４ないし７員の非芳香環（該環は架橋されていてもよい）」としては、Ｃ４−７シクロアルカン、Ｃ４−７シクロアルケン、Ｃ４−７シクロアルカジエンおよび４ないし７員の非芳香族複素環が挙げられる。
Ｃ４−７シクロアルカンとしては、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンおよびシクロヘプタンが挙げられ、好ましくは、Ｃ４−６シクロアルカンである。
Ｃ４−７シクロアルケンとしては、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセンおよびシクロヘプテンが挙げられ、好ましくは、Ｃ４−６シクロアルケンである。
Ｃ４−７シクロアルカジエンとしては、２，４−シクロペンタジエン、２，４−シクロヘキサジエン、２，５−シクロヘキサジエン等が挙げられ、好ましくは、Ｃ４−６シクロアルカジエンである。
４ないし７員の非芳香族複素環としては、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ヘキサメチレンイミン、オキサゾリジン、チアゾリジン、イミダゾリジン、オキサゾリン、チアゾリン、イミダゾリン、ジオキソール、ジオキソラン、ジヒドロオキサジアゾール、ピラン、テトラヒドロピラン、チオピラン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロフラン、ピラゾリジン、ピラゾリン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロトリアゾール、テトラヒドロトリアゾール等が挙げられ、好ましくは、４ないし７員（好ましくは４ないし６員）の窒素原子含有非芳香族複素環（好ましくは、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン）である。
「４ないし７員の非芳香環」は架橋されていてもよく、そのような環としては、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン等が挙げられる。
環Ａで示される「さらに置換されていてもよい４ないし７員の非芳香環（該環は架橋されていてもよい）」における「４ないし７員の非芳香環（該環は架橋されていてもよい）」は、基−ＸＣＨ（Ｒ４）ＣＨ（Ｒ３）−ＮＨ−Ｒ１および環Ｐに加えて、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、Ｒ２で示される「置換基」として例示した「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。
環Ａは、好ましくは、さらに置換されていてもよい４ないし７員の非芳香族複素環（該環は架橋されていてもよい）であり、より好ましくは、４ないし７員（好ましくは４ないし６員）の窒素原子含有非芳香族複素環（該環は架橋されていてもよい）、シクロヘキサン等であり、さらに好ましくは、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、シクロヘキサン等であり、特に好ましくはピペリジンである。
化合物（Ｉ）の好適な例としては、以下の化合物が挙げられる。
［化合物Ａ］
Ｒ１が、
(1)式：−ＣＯＲ２（式中、Ｒ２が、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい芳香族複素環基、または置換されていてもよい非芳香族複素環基である。）で表される基；
(2)置換されていてもよい５または６員の芳香族複素環基；または
(3)置換されていてもよいフェニル基
であり；
Ｒ３が、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基であり；
Ｒ４が、水素原子であり；
Ｘが、Ｏ、ＣＯ、ＣＲ５ａＲ５ｂ（Ｒ５ａおよびＲ５ｂは前記と同意義である）、ＮＲ５ｃ（Ｒ５ｃは前記と同意義である）、Ｓ、ＳＯ、またはＳ（Ｏ）２であり；
環Ａが、さらに置換されていてもよい４ないし７員の非芳香環（該環は架橋されていてもよい）であり；
環Ｐが５員の芳香族複素環、環Ｑがさらに置換されていてもよい６員環であり、環Ｐと環Ｑとが縮合して、さらに置換されていてもよい二環性芳香族複素環を形成し；
Ｒ６が、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基である
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｂ］
Ｒ１が、
(1)式：−ＣＯＲ２
（式中、Ｒ２が、
(a)(i)アミノ基、
(ii)カルボキシ基、
(iii)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、
(iv)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(v)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、イソペンチル）；
(b)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、tert-ブトキシ）；
(c)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロペンチル）；
(d)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）；
(e)(i)１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル）、
(ii)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(iii)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル）、
(iv)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、および
(v)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、ピリジル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
(f)１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、フリル、ピラゾリル、ピリジル、イソオキサゾリル、チアゾリル）；
(g)非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）；
等である。）で表される基；
(2)(i)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
(ii)(a)ハロゲン原子、
(b)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(c)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(iii)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(iv)カルボキシ基、
(v)ヒドロキシ基、
(vi)ハロゲン原子、および
(vii)(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
(e)Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５員芳香族複素環基（例、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、好ましくはイソオキサゾリル）；または
(3)(i)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
(ii)(a)ハロゲン原子、
(b)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(c)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、
(iii)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、
(iv)カルボキシ基、
(v)ヒドロキシ基、
(vi)ハロゲン原子、および
(vii)(a)ハロゲン原子、
(b)カルボキシ基、
(c)ヒドロキシ基、
(d)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
(e)Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基；
であり；
Ｒ３が、１ないし７個（好ましくは１ないし３個）のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、またはＣ３−６シクロアルキル基であり；
Ｒ４が、水素原子であり；
Ｘが、ＯまたはＣＲ５ａＲ５ｂ（Ｒ５ａおよびＲ５ｂは前記と同意義である）であり；
環Ａが、さらに置換されていてもよい４ないし７員の非芳香族複素環（該環は架橋されていてもよい）またはシクロヘキサンであり、；
環Ｐと環Ｑが、縮合して、環Ｑが、
(1)ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、
(2)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
等から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、
を形成し；
Ｒ６が、
(1)ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびＣ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル）；または
(2)Ｃ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）；
である化合物（Ｉ）。
［化合物Ｃ］
Ｒ１が、
(1)式：−ＣＯＲ２
（式中、Ｒ２が、
(a)(i)アミノ基、
(ii)カルボキシ基、
(iii)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、
(iv)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(v)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、イソペンチル）；
(b)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、tert-ブトキシ）；
(c)(i)１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル）、
(ii)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(iii)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル）、
(iv)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、および
(v)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、ピリジル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
等である。）で表される基；
(2)(i)ハロゲン原子および(ii)Ｃ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５員芳香族複素環基（例、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、好ましくはイソオキサゾリル）；または
(3)(i)ハロゲン原子および(ii)Ｃ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基；
であり；
Ｒ３が、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ４が、水素原子であり；
Ｘが、ＯまたはＣＲ５ａＲ５ｂ（Ｒ５ａおよびＲ５ｂは前記と同意義である）であり；
環Ａが、４ないし７員（好ましくは４ないし６員）の窒素原子含有非芳香族複素環（該環は架橋されていてもよい）またはシクロヘキサンであり；
環Ｐと環Ｑが、縮合して、環Ｑが１ないし３個のハロゲン原子でそれぞれ置換されていてもよい、
を形成し；
Ｒ６が、ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびＣ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル）である
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｃ−１］
Ｒ１が、
(1)式：−ＣＯＲ２
（式中、Ｒ２が、
(a)(i)アミノ基、
(ii)カルボキシ基、
(iii)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、
(iv)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
(v)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、イソペンチル）；
(b)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、tert-ブトキシ）；
(c)(i)１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル）、
(ii)Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、
(iii)Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル）、
(iv)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、および
(v)１ないし３個のＣ１−６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、ピリジル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
等である。）で表される基；
(2)(i)ハロゲン原子および(ii)Ｃ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５員芳香族複素環基（例、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、好ましくはイソオキサゾリル）；または
(3)(i)ハロゲン原子および(ii)Ｃ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基；
であり；
Ｒ３が、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ４が、水素原子であり；
Ｘが、ＯまたはＣＲ５ａＲ５ｂ（Ｒ５ａおよびＲ５ｂは前記と同意義である）であり；
環Ａが、４ないし７員（好ましくは４ないし６員）の窒素原子含有非芳香族複素環（該環は架橋されていてもよい）またはシクロヘキサンであり；
環Ｐと環Ｑが、縮合して、環Ｑが１ないし３個のハロゲン原子でそれぞれ置換されていてもよい、
を形成し；
Ｒ６が、ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびＣ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル）である
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｄ］
Ｒ１が、
(1)式：−ＣＯＲ２
（式中、Ｒ２が、
(a)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、イソペンチル）；
(b)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、tert-ブトキシ）；
(c)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
等である。）で表される基；または
(2)Ｃ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５員芳香族複素環基（例、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、好ましくはイソオキサゾリル）；
であり；
Ｒ３が、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ４が、水素原子であり；
Ｘが、ＯまたはＣＨ２であり；
環Ａが、４ないし６員の窒素原子含有非芳香族複素環（該環は架橋されていてもよい）またはシクロヘキサンであり；
環Ｐと環Ｑが、縮合して、環Ｑが１ないし３個のハロゲン原子でそれぞれ置換されていてもよい、
を形成し；
Ｒ６が、ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびＣ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル）である
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｄ−１］
Ｒ１が、
(1)式：−ＣＯＲ２
（式中、Ｒ２が、
(a)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、イソペンチル）；
(b)Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、tert-ブトキシ）；
(c)Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
等である。）で表される基；または
(2)Ｃ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５員芳香族複素環基（例、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、好ましくはイソオキサゾリル）；
であり；
Ｒ３が、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ４が、水素原子であり；
Ｘが、ＯまたはＣＨ２であり；
環Ａが、４ないし６員の窒素原子含有非芳香族複素環（該環は架橋されていてもよい）またはシクロヘキサンであり；
環Ｐと環Ｑが、縮合して、環Ｑが１ないし３個のハロゲン原子でそれぞれ置換されていてもよい、
を形成し；
Ｒ６が、ハロゲン原子（例、フッ素原子）およびＣ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル）である
化合物（Ｉ）。
式（Ｉ）、（ＩＩ）および（Ｉ’）で表される化合物の塩としては、薬理学的に許容される塩が好ましく、このような塩としては、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩；アンモニウム塩等が挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン［トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン］、tert−ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物である。
化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、
化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化またはリン酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化またはtert−ブチル化された化合物）；
化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアシル化、アルキル化、リン酸化またはホウ酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化またはジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物）；
化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエステル化またはアミド化された化合物（例、化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化またはメチルアミド化された化合物）
等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
本明細書において、プロドラッグは塩を形成していてもよく、かかる塩としては、前述の式（Ｉ）で示される化合物の塩として例示したものが挙げられる。
また、化合物（Ｉ）は、同位元素（例、3Ｈ、１３Ｃ、14Ｃ、１８Ｆ、35Ｓ、125Ｉ）等で標識されていてもよい。
さらに、化合物（Ｉ）は、水和物であっても、非水和物であっても、無溶媒和物であっても、溶媒和物であってもよい。
さらに、１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も、化合物（Ｉ）に包含される。
さらに、化合物（Ｉ）は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性、安定性等）を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグ（以下、単に本発明化合物と略記することがある）は、毒性が低く、そのまま、または薬理学的に許容し得る担体等と混合して医薬組成物とすることにより、哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル）に対して、後述する各種疾患の予防または治療剤として用いることができる。
ここにおいて、薬理学的に許容し得る担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用いることもできる。
賦形剤の好適な例としては、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムが挙げられる。
滑沢剤の好適な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカが挙げられる。
結合剤の好適な例としては、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンが挙げられる。
崩壊剤の好適な例としては、乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。
溶剤の好適な例としては、注射用水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油が挙げられる。
溶解補助剤の好適な例としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウムが挙げられる。
懸濁化剤の好適な例としては、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子；ポリソルベート類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が挙げられる。
等張化剤の好適な例としては、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、ブドウ糖が挙げられる。
緩衝剤の好適な例としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液が挙げられる。
無痛化剤の好適な例としては、ベンジルアルコールが挙げられる。
防腐剤の好適な例としては、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸が挙げられる。
抗酸化剤の好適な例としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩等が挙げられる。
着色剤の好適な例としては、水溶性食用タール色素（例、食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号等の食用色素）、水不溶性レーキ色素（例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例、β−カロチン、クロロフィル、ベンガラ）が挙げられる。
甘味剤の好適な例としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアが挙げられる。
本発明化合物を含有する医薬は、医薬製剤の製造法として自体公知の方法（例、日本薬局方記載の方法等）に従って、本発明化合物を単独で、または薬理学的に許容される担体と混合して、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠等を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、放出制御製剤（例、速放性製剤、徐放性製剤、徐放性マイクロカプセル剤）、エアゾール剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）、注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤）、点滴剤、経皮吸収型製剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、坐剤（例、肛門坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等として、経口的または非経口的（例、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位等への投与および直接的な病巣への投与）に安全に投与することができる。
これらの製剤は、速放性製剤または徐放性製剤等の放出制御製剤（例、徐放性マイクロカプセル）であってもよい。
医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば、日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。
なお、医薬組成物中の本発明化合物の含量は、剤形、本発明化合物の投与量等により異なるが、例えば、約０．１〜１００重量％である。
経口剤を製造する際には、必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性を目的として、コーティングを行ってもよい。
コーティングに用いられるコーティング基剤としては、例えば、糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤が挙げられる。
糖衣基剤としては、白糖が用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナバロウ等から選ばれる１種または２種以上を併用してもよい。
水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース等のセルロース系高分子；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ〔オイドラギットＥ（商品名）〕、ポリビニルピロリドン等の合成高分子；プルラン等の多糖類が挙げられる。
腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース アセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース等のセルロース系高分子；メタアクリル酸コポリマーＬ〔オイドラギットＬ（商品名）〕、メタアクリル酸コポリマーＬＤ〔オイドラギットＬ−３０Ｄ５５（商品名）〕、メタアクリル酸コポリマーＳ〔オイドラギットＳ（商品名）〕等のアクリル酸系高分子；セラック等の天然物が挙げられる。
徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えば、エチルセルロース等のセルロース系高分子；アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ〔オイドラギットＲＳ（商品名）〕、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットＮＥ（商品名）〕等のアクリル酸系高分子が挙げられる。
上記したコーティング基剤は、その２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、コーティングの際に、例えば、酸化チタン、三二酸化鉄等のような遮光剤を用いてもよい。
本発明化合物は、毒性（例、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、癌原性）が低く、副作用も少なく、哺乳動物（例えば、ヒト、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、サル、マウス、ラット）に対し、各種疾患の予防または治療剤、または診断薬として用いることができる。
本発明化合物は、優れたＡＣＣ（アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ）阻害作用を有する。ここで、ＡＣＣとしては、例えば、肝臓、脂肪組織、膵臓特異的アイソザイム（ACC1）；筋肉特異的アイソザイム（ACC2）が挙げられる。
本発明化合物はＡＣＣ２選択性を有し、特に本発明の実施例化合物はＡＣＣ２高選択性を有する。
また本発明化合物は、代謝安定性に優れ、例えば、化合物の半減期が長い、生体内で代謝され難い等の利点を有する。
さらに本発明化合物は、体内動態（例、経口吸収性、バイオアベイラビリティー）に優れている。
本発明化合物は、肥満症、糖尿病（例、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病、肥満型糖尿病）、高脂血症（例、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、高ＬＤＬコレステロール血症、低ＨＤＬコレステロール血症、食後高脂血症）、高血圧症、心不全、糖尿病性合併症［例、神経障害、腎症、網膜症、糖尿病性心筋症、白内障、大血管障害、骨減少症、糖尿病性高浸透圧昏睡、感染症（例、呼吸器感染症、尿路感染症、消化器感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症）、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴覚の低下、脳血管障害、末梢血行障害］、メタボリックシンドローム（高トリグリセライド（ＴＧ）血症、低ＨＤＬコレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）血症、高血圧症、腹部肥満および耐糖能不全から選ばれる３つ以上を保有する病態）、筋肉減少症、または癌等の予防・治療剤として用いることができる。
糖尿病の判定基準については、１９９９年に日本糖尿病学会から新たな判定基準が報告されている。
この報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上、随時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上のいずれかを示す状態である。また、上記糖尿病に該当せず、かつ、「空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ未満または７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態」（正常型）でない状態を、「境界型」と呼ぶ。
また、糖尿病の判定基準については、１９９７年にＡＤＡ（米国糖尿病学会）から、１９９８年にＷＨＯから、新たな判定基準が報告されている。
これらの報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上であり、かつ、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上を示す状態である。
また、上記報告によれば、耐糖能不全とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ未満であり、かつ、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ以上２００ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態である。さらに、ＡＤＡの報告によれば、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ以上１２６ｍｇ／ｄｌ未満の状態をＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）と呼ぶ。一方、ＷＨＯの報告によれば、該ＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）のうち、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満である状態をＩＦＧ（Impaired Fasting Glycemia）と呼ぶ。
本発明化合物は、上記した新たな判定基準により決定される糖尿病、境界型、耐糖能不全、ＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）およびＩＦＧ（Impaired Fasting Glycemia）の予防・治療剤としても用いられる。さらに、本発明化合物は、境界型、耐糖能不全、ＩＦＧ（Impaired Fasting Glucose）またはＩＦＧ（Impaired Fasting Glycemia）から糖尿病への進展を防止することもできる。
本発明化合物は体重増加を抑制する作用を有していることから、哺乳動物に対し体重増加抑制剤として使用することができる。適用対象の哺乳動物は体重増加を回避したい哺乳動物であればよく、遺伝的に体重増加のリスクを有している哺乳動物であってもよいし、糖尿病、高血圧症および／または高脂血症等の生活習慣病を患っている哺乳動物であってもよい。体重増加は食事摂取の過多または栄養バランスを欠いた食生活に起因するものであってもよいし、併用薬剤（例えば、トログリタゾン、ロシグリタゾン、エングリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン等のＰＰＡＲγアゴニスト様作用を有するインスリン抵抗性改善剤等）に由来する体重増加であってもよい。また、体重増加は肥満症に至る前の体重増加であってもよいし、肥満患者の体重増加であってもよい。ここで、肥満症とは、日本人ではＢＭＩ（ボディー・マス・インデックス：体重（ｋｇ）÷［身長（ｍ）］２）が２５以上（日本肥満学会の基準による）、欧米人ではＢＭＩが３０以上（WHOの基準による）と定義される。
本発明化合物は、体重増加をきたさない肥満症の予防・治療剤としても有用である。
本発明化合物はまた、代謝症候群（メタボリックシンドローム）の予防・治療剤としても有用である。代謝症候群の患者では、単一の生活習慣病を発症している患者に比べて心血管系疾患を発症する率が著しく高いことから、代謝症候群を予防・治療することは心血管系疾患を予防するために極めて重要である。
代謝症候群の判定基準が、1999年にWHOから、2001年にNCEPから発表されている。WHOの判定基準によれば、高インスリン血症または耐糖能異常を基本条件に、内臓肥満、異常脂質血症（高ＴＧまたは低ＨＤＬ）、高血圧のうち２つ以上を持つ場合に代謝症候群と診断される（World Health Organization: Definition, Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and Its Complications. Part I: Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus, World Health Organization, Geneva, 1999)。米国の虚血性心疾患の管理指標であるNational Cholesterol Education Program のAdult Treatment Panel IIIの判定基準によれば、内臓肥満、高中性脂肪血症、低HDLコレステロール血症、高血圧、耐糖能異常のうち３つ以上を持つ場合に代謝症候群と診断される（National Cholesterol Education Program: Executive Summary of the Third Report of National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adults Treatment Panel III). The Journal of the American Medical Association, Vol. 285, 2486-2497, 2001）。
本発明化合物は、例えば、骨粗鬆症、悪液質（例、癌性悪液質、結核性悪液質、糖尿病性悪液質、血液疾患性悪液質、内分泌疾患性悪液質、感染症性悪液質または後天性免疫不全症候群による悪液質）、脂肪肝、多嚢胞性卵巣症候群、腎臓疾患（例、糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末期腎臓疾患）、筋ジストロフィー、心筋梗塞、狭心症、脳血管障害（例、脳梗塞、脳卒中）、アルツハイマー病、パーキンソン病、不安症、痴呆症、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、高インスリン血症、高インスリン血症における知覚障害、急性または慢性下痢、炎症性疾患（例、慢性関節リウマチ、変形性脊椎炎、変形性関節炎、腰痛、痛風、手術または外傷後の炎症、腫脹、神経痛、咽喉頭炎、膀胱炎、肝炎（非アルコール性脂肪性肝炎を含む）、肺炎、膵炎、腸炎、炎症性腸疾患（炎症性大腸疾患を含む）、潰瘍性大腸炎、胃粘膜損傷（アスピリンにより引き起こされた胃粘膜損傷を含む））、小腸粘膜損傷、吸収不良、精巣機能障害、内臓肥満症候群、筋肉減少症の予防・治療剤としても用いることができる。
更に、本発明化合物は、種々の癌（なかでも乳癌（例えば、浸潤性乳管癌、非浸潤性乳管癌、炎症性乳癌等）、前立腺癌（例えば、ホルモン依存性前立腺癌、ホルモン非依存性前立腺癌等）、膵癌（例えば、膵管癌等）、胃癌（例えば、乳頭腺癌、粘液性腺癌、腺扁平上皮癌等）、肺癌（例えば、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、悪性中皮腫等）、結腸癌（例えば、消化管間質腫瘍等）、直腸癌（例えば、消化管間質腫瘍等）、大腸癌（例えば、家族性大腸癌、遺伝性非ポリポーシス大腸癌、消化管間質腫瘍等）、小腸癌（例えば、非ホジキンリンパ腫、消化管間質腫瘍等）、食道癌、十二指腸癌、舌癌、咽頭癌（例えば、上咽頭癌、中咽頭癌、下咽頭癌等）、唾液腺癌、脳腫瘍（例えば、松果体星細胞腫瘍、毛様細胞性星細胞腫、びまん性星細胞腫、退形成性星細胞腫等）、神経鞘腫、肝臓癌（例えば、原発性肝癌、肝外胆管癌等）、腎臓癌（例えば、腎細胞癌、腎盂と尿管の移行上皮癌等）、胆管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、卵巣癌（例えば、上皮性卵巣癌、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣性胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍等）、膀胱癌、尿道癌、皮膚癌（例えば、眼内（眼）黒色腫、メルケル細胞癌等）、血管腫、悪性リンパ腫、悪性黒色腫、甲状腺癌（例えば、甲状腺髄様癌等）、副甲状腺癌、鼻腔癌、副鼻腔癌、骨腫瘍（例えば、骨肉腫、ユーイング腫瘍、子宮肉腫、軟部組織肉腫等）、血管線維腫、網膜肉腫、陰茎癌、精巣腫瘍、小児固形癌（例えば、ウィルムス腫瘍、小児腎腫瘍等）、カポジ肉腫、ＡＩＤＳに起因するカポジ肉腫、上顎洞腫瘍、線維性組織球腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、白血病（例えば、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病等）等）の予防・治療剤としても用いることができる。
本発明化合物は、上記した各種疾患（例、心筋梗塞等の心血管イベント）の２次予防および進展抑制にも用いられる。
本発明化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状等によっても異なるが、例えば、成人の肥満患者に経口投与する場合、通常１回量として約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０５〜３０ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは０．１〜２ｍｇ／ｋｇ体重であり、この量を１日１回〜３回投与するのが望ましい。
本発明化合物は、該化合物の作用の増強または該化合物の投与量の低減等を目的として、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、抗血栓剤等の薬剤（以下、併用薬剤と略記する）と組み合わせて用いることができる。この際、本発明化合物と併用薬剤の投与時期は限定されず、これらの併用薬剤は低分子化合物であってもよく、また高分子のタンパク質、ポリペプチド、抗体、ワクチン等であってもよい。これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。さらに、本発明化合物と併用薬剤とは、それぞれの活性成分を含む２種類の製剤として投与されてもよいし、両方の活性成分を含む単一の製剤として投与されてもよい。
併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１００重量部用いればよい。
糖尿病治療剤としては、例えば、インスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌またはイーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、INS-1）、経口インスリン製剤）、インスリン抵抗性改善剤（例、ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは塩酸塩）、ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくはマレイン酸塩）、メタグリダセン(Metaglidasen)、AMG-131、バラグリタゾン（Balaglitazone）、MBX-2044、リボグリタゾン（Rivoglitazone）、アレグリタザール（Aleglitazar）、チグリタザール（Chiglitazar）、ロベグリタゾン（Lobeglitazone）、PLX-204、PN-2034、GFT-505、THR-0921、WO2007/013694、WO2007/018314、WO2008/093639またはWO2008/099794記載の化合物）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート）、ビグアナイド剤（例、メトホルミン、ブホルミンまたはその塩（例、塩酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩））、インスリン分泌促進剤［スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール）、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物］、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、アログリプチン(Alogliptin)、ヴィルダグリプチン(Vildagliptin)、シタグリプチン(Sitagliptin)、サクサグリプチン(Saxagliptin)、BI1356、GRC8200、MP-513、PF-00734200、PHX1149、SK-0403、ALS2-0426、TA-6666、TS-021、KRP-104、2-[[6-[(3R)-3-アミノ-1-ピペリジニル]-3,4-ジヒドロ-3-メチル-2,4-ジオキソ-1(2H)-ピリミジニル]メチル]-4-フルオロベンゾニトリルまたはその塩）、β３アゴニスト（例、N-5984）、ＧＰＲ４０アゴニスト（例、WO2004/041266、WO2004/106276、WO2005/063729、WO2005/063725、WO2005/087710、WO2005/095338、WO2007/013689またはWO2008/001931記載の化合物）、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト［例、GLP-1、GLP-1MR剤、リラグルチド（Liraglutide）、エキセナチド（Exenatide）、AVE-0010、BIM-51077、Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2、CJC-1131、Albiglutide］、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤、FBPase阻害薬）、ＳＧＬＴ２（sodium-glucose cotransporter 2）阻害剤（例、Depagliflozin、AVE2268、TS-033、YM543、TA-7284、Remogliflozin、ASP1941）、ＳＧＬＴ１阻害薬、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、BVT-3498）、アジポネクチンまたはその作動薬、ＩＫＫ阻害薬（例、AS-2868）、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬、グルコキナーゼ活性化薬（例、Piragliatin、AZD1656、AZD6370、TTP-355、WO2006/112549、WO2007/028135、WO2008/047821、WO2008/050821、WO2008/136428またはWO2008/156757記載の化合物）、ＧＩＰ（Glucose-dependent insulinotropic peptide）等が挙げられる。
糖尿病性合併症治療剤としては、例えば、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゾポルレスタット、フィダレスタット、ＣＴ−１１２、ラニレスタット（AS-3201）、リドレスタット）、神経栄養因子およびその増加薬（例、ＮＧＦ、ＮＴ−３、ＢＤＮＦ、WO01/14372に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤（例えば、４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−［３−（２−メチルフェノキシ）プロピル］オキサゾール）、WO2004/039365記載の化合物）、神経再生促進薬（例、Ｙ−１２８）、ＰＫＣ阻害剤（例、ルボキシスタウリン メシレート(ruboxistaurin mesylate)）、ＡＧＥ阻害剤（例、ALT946、ピラトキサチン、N-フェナシルチアゾリウム ブロマイド（ALT766）、ALT-711、EXO-226、ピリドリン（Pyridorin）、ピリドキサミン）、GABA受容体作動薬（例、ギャバペンチン、プレギャバリン）、セロトニン・ノルアドレナリン再取込み阻害薬（例、デュロキセチン）、ナトリウムチャンネル阻害薬（例、ラコサミド）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン）、ソマトスタチン受容体作動薬（例、BIM23190）、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ-1（ASK-1）阻害薬等が挙げられる。
高脂血症治療剤としては、例えば、スタチン系化合物（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチンまたはその塩（例、ナトリウム塩、カルシウム塩））、スクアレン合成酵素阻害剤（例、WO97/10224に記載の化合物、例えば、Ｎ−［［(3R,5S)-1-(3-アセトキシ-2,2-ジメチルプロピル)-7-クロロ-5-(2,3-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル］アセチル］ピペリジン-4-酢酸）、フィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート）、陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミン）、プロブコール、ニコチン酸系薬剤（例、ニコモール(nicomol)、ニセリトロール(niceritrol)、ナイアスパン（niaspan））、イコサペント酸エチル、植物ステロール（例、ソイステロール(soysterol)、ガンマオリザノール(γ−oryzanol)）、コレステロール吸収阻害剤 (例、ゼチア)、CETＰ阻害剤(例、ダルセトラピブ（dalcetrapib）、アナセトラピブ（anacetrapib））、ω-3脂肪酸製剤（例、ω-3-acid ethyl esters 90）等が挙げられる。
降圧剤としては、例えば、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル等）、アンジオテンシンII拮抗剤（例、カンデサルタン シレキセチル、カンデサルタン、ロサルタン、ロサルタン カリウム、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、オルメサルタン、オルメサルタン メドキソミル、アジルサルタン、アジルサルタン メドキソミル）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン、アムロジピン、シニルジピン等）、βブロッカー（例、メトプロロール、アテノロール、プロプラノロール、カルベジロール、ピンドロール）、クロニジン等が挙げられる。
抗肥満剤としては、例えば、モノアミン取り込み阻害薬（例、フェンテルミン、シブトラミン、マジンドール、フロキセチン、テソフェンシン）、セロトニン２Ｃ受容体作動薬(例、ロルカセリン)、セロトニン６受容体拮抗薬、ヒスタミンＨ３受容体、GABA調節薬（例、トピラメイト）、MCH受容体拮抗薬（例、SB-568849；SNAP-7941；WO01/82925またはWO01/87834に記載の化合物）、ニューロペプチドY拮抗薬（例、ベルネペリット）、カンナビノイド受容体拮抗薬（例、リモナバン、タラナバン）、グレリン拮抗薬、グレリン受容体拮抗薬、グレリンアシル化酵素阻害薬、オピオイド受容体拮抗薬（例、GSK-1521498）、オレキシン受容体拮抗薬、メラノコルチン4受容体作動薬、11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、AZD-4017）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット、セティリスタット（cetilistat））、β３アゴニスト（例、N-5984）、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１（DGAT1）阻害薬、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ACC）阻害薬、ステアリン酸CoA脱飽和酵素阻害、ミクロソームトリグリセリド転送蛋白阻害薬（例、R-256918）、Na-グルコース共輸送担体阻害薬（例、JNJ-28431754、レモグリフロジン）、NFκ阻害（例、HE-3286）、PPARアゴニスト（例、GFT-505、DRF-11605）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム、トロダスケミン（Trodusquemin））、GPR119作動薬（例、PSN-821）、グルコキナーゼ活性化薬（例、AZD-1656）、レプチン、レプチン誘導体（例、メトレレプチン）、CNTF（毛様体神経栄養因子）、BDNF（脳由来神経栄養因子）、コレシストキニンアゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１（GLP-1）製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物GLP-1製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトGLP-1製剤；GLP-1のフラグメントまたは誘導体（例、エクセナチド、リラグルチド））、アミリン製剤（例、プラムリンタイド、AC-2307）、ニューロペプチドＹアゴニスト（例、PYY3-36、PYY3-36の誘導体、オビネプタイド、TM-30339、TM-30335）、オキシントモジュリン製剤：FGF21製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物FGF21製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトFGF21製剤；FGF21のフラグメントまたは誘導体））、ナルトレキソン塩酸塩徐放製剤とブプロピオン塩酸塩徐放製剤の合剤、サイロキシン（甲状腺ホルモン）関連誘導体、摂食抑制薬（例、P-57）等が挙げられる。
利尿剤としては、例えば、キサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチアジド、ポリチアジド、メチクロチアジド）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。
抗血栓剤としては、例えば、ヘパリン（例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、エノキサパリンナトリウム(enoxaparin sodium)、ダルテパリンナトリウム(dalteparinsodium)）、ワルファリン（例、ワルファリンカリウム）、抗トロンビン薬（例、アルガトロバン(argatroban)、ダビガトラン（dabigatran））、血栓溶解薬（例、ウロキナーゼ(urokinase)、チソキナーゼ(tisokinase)、アルテプラーゼ(alteplase)、ナテプラーゼ(nateplase)、モンテプラーゼ(monteplase)、パミテプラーゼ(pamiteplase)）、血小板凝集抑制薬（例、塩酸チクロピジン(ticlopidine hydrochloride)、クロピドグレル、E5555、SHC530348、シロスタゾール(cilostazol)、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム(beraprost sodium)、塩酸サルポグレラート(sarpogrelate hydrochloride)、プラスグレル(prasugrel)、E5555、SHC530348）、FXa阻害薬（例、リバロキサバン（rivaroxaban）、アピキサバン（apixaban）、エドキサバン(edoxaban)、YM150、WO02/06234、WO2004/048363、WO2005/030740、WO2005/058823またはWO2005/113504記載の化合物）等が挙げられる。
また、本発明化合物は、防風通聖散、大柴胡湯、防已黄耆湯等の漢方とも組み合わせて用いることができる。
前記した併用薬剤の投与時期は限定されず、本発明化合物と併用薬剤とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
併用薬剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明化合物と併用薬剤とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、
１）本発明化合物と併用薬剤とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、
２）本発明化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、
３）本発明化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、
４）本発明化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、
５）本発明化合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明化合物、併用薬剤の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）等が挙げられる。
本発明化合物と併用薬剤との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
以下、本発明化合物の製造法について説明する。
以下の反応式において、各原料化合物は反応を阻害しないのであれば、塩を形成していてもよく、かかる塩としては、前述の式（Ｉ）で示される化合物の塩として例示したものが用いられる。
原料化合物は具体的製法を述べない場合、市販されているものを容易に入手できるか、または自体公知の方法、またはそれに準ずる方法に従って製造することができる。
以下の反応式における各反応において、生成物は反応液のまま、または粗生成物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー）により容易に精製することもできる。
以下の反応式において、アルキル化反応、加水分解反応、アミノ化反応、エステル化反応、アミド化反応、エステル化反応、エーテル化反応、酸化反応、還元反応等を行う場合、これらの反応は、自体公知の方法に従って行われる。このような方法としては、例えば、オーガニック ファンクショナル グループ プレパレーションズ（ＯＲＧＡＮＩＣ ＦＵＮＣＴＩＯＮＡＬ ＧＲＯＵＰ ＰＲＥＰＡＲＡＴＩＯＮＳ）第２版、アカデミックプレス社（ＡＣＡＤＥＭＩＣ ＰＲＥＳＳ， ＩＮＣ．）１９８９年刊；コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．，１９８９年刊等に記載の方法等が挙げられる。
以下に反応で用いられる、総称で示される溶媒の説明を示す。
「ニトリル系溶媒」としては、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル等が挙げられる。
「アミド系溶媒」としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等が挙げられる。
「ハロゲン化炭化水素系溶媒」としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素等が挙げられる。
「エーテル系溶媒」としては、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等が挙げられる。
「芳香族系溶媒」としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、（トリフルオロメチル）ベンゼン、ピリジン等が挙げられる。
「脂肪族炭化水素系溶媒」としては、例えば、ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサン等が挙げられる。
「スルホキシド系溶媒」としては、例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等が挙げられる。
「アルコール系溶媒」としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等が挙げられる。
「エステル系溶媒」としては、例えば、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。
「ケトン系溶媒」としては、例えば、アセトン、メチルエチルケトン等が挙げられる。
「有機酸系溶媒」としては、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等が挙げられる。
以下の反応で用いられる、総称で示される塩基の説明を示す。
「無機塩基類」としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム等が挙げられる。
「塩基性塩類」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等が挙げられる。
「芳香族アミン類」としては、例えば、ピリジン、イミダゾール、２，６−ルチジン等が挙げられる。
「第３級アミン類」としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン］、ＤＢＮ（１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン）等が挙げられる。
「アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物類」としては、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム等が挙げられる。
「金属アミド類」としては、例えば、リチウムアミド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド等が挙げられる。
「アルキル金属類」としては、例えば、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、メチルマグネシウムブロミド等が挙げられる。
「アリール金属類」としては、例えば、フェニルリチウム、フェニルマグネシウムブロミド等が挙げられる。
「金属アルコキシド類」としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等が挙げられる。
以下の各反応において、原料化合物がアミノ、カルボキシ、ヒドロキシ、カルボニルまたはスルファニル基を有する場合、これらの基にペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、Ｃ７−１４アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル）、トリチル基、フタロイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル）、置換Ｃ７−１０アラルキル基（例、２，４−ジメトキシベンジル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
カルボキシ基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ７−１１アラルキル基（例、ベンジル）、フェニル基、トリチル基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、トリチル基、Ｃ７−１０アラルキル基（例、ベンジル）、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、２−テトラヒドロピラニル基、２−テトラヒドロフラニル基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル、トリiso−プロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
保護されたカルボニル基としては、例えば、環状アセタール（例、１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソラン）、非環状アセタール（例、ジ−Ｃ１−６アルキルアセタール）等が挙げられる。
スルファニル基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、トリチル基、Ｃ７−１０アラルキル基（例、ベンジル）、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル）、Ｃ７−１４アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル）、２−テトラヒドロピラニル基、Ｃ１−６アルキルアミノ−カルボニル基（例、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル）、等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
保護基の除去方法は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ刊（１９８０）に記載の方法等に準じて行うことができる。具体的には、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド(例、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド)等を使用する方法、還元法等が挙げられる。
化合物番号（Ｘ−１）、（Ｘ−２）、（Ｘ−３）、（Ｘ−４）、および（Ｘ−Ａ）等は化合物（Ｘ）のマーカッシュ構造に包含される。ここで、化合物番号Ｘには、Ａ、Ｉ等のアルファベットまたは２、３等の数字が入る。
＜反応式１＞
（式中、Ｌ１はハロゲン原子、Ｃ１‐６アルキルスルホニル基、Ｃ１‐６アルキルスルフィニル基またはＣ１‐６アルキルスルファニル基を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。）
化合物（Ｉ−Ａ）は、例えば、化合物（Ａ）および化合物（２）の反応によって製造することができる。
本反応は、化合物（Ａ）および化合物（２）を塩基存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。必要に応じて、マイクロ波照射下で行ってもよい。
化合物（２）の使用量は化合物（Ａ）に対して、通常１ないし２０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「塩基」としては、例えば、「無機塩基類」、「塩基性塩類」、「芳香族アミン類」、「第３級アミン類」、「アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物類」、「アルキル金属類」、「アリール金属類」、「金属アルコキシド類」等が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物（Ａ）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「ニトリル系溶媒」、「アミド系溶媒」、「ハロゲン化炭化水素系溶媒」、「エーテル系溶媒」等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもＴＨＦ、ＤＭＦ等が好ましい。
反応温度は、通常−１００℃ないし２００℃、好ましくは０℃ないし１５０℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４８時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
化合物（Ａ）および化合物（２）は、自体公知の方法に従って製造することができる。
＜反応式２＞
（式中、Ｍ１はアミノ基の保護基、Ｍ２はヒドロキシ基の保護基を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。）
化合物（５）は、例えば、化合物（３）および化合物（４）の反応によって製造することができる。
本反応は、反応式１の化合物（Ｉ−Ａ）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（８）は、例えば、化合物（５）の脱保護反応によって製造することができる。脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ刊（１９８０）に記載の方法等に準じて行うことができる。
化合物（８）は、例えば、化合物（３）および化合物（７）の反応によって製造することもできる。
本反応は、反応式１の化合物（Ｉ−Ａ）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（９）は、例えば、化合物（２）および化合物（３）の反応によって製造することができる。
本反応は、反応式１の化合物（Ｉ−Ａ）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（９）は、例えば、化合物（８）のアルキル化反応によっても製造することができる。
アルキル化反応としては、下記の「塩基と、対応するハライドまたはスルホン酸エステルを用いる方法」と「光延反応による方法」等が挙げられる。
「塩基と、対応するハライドまたはスルホン酸エステルを用いる方法」としては、自体公知の方法、例えば、ジャーナル オブ ザ ケミカル ソサイエティ（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）１５３０−１５３４頁、１９３７年等に記載の方法、またはこれに準ずる方法に従って行うことができる。
本反応は、化合物（８）と対応するハライドまたはスルホン酸エステルを塩基存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「ハライド」としては、例えば、置換されていてもよいＣ１−６アルキルハライド、または置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキルハライドである。「ハライド」の使用量は化合物（８）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「スルホン酸エステル」としては、例えば、置換されていてもよいスルホン酸Ｃ１−６アルキルエステル、または置換されていてもよいスルホン酸Ｃ３−６シクロアルキルエステルである。「スルホン酸」としては、例えば、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等が挙げられる。「スルホン酸エステル」の使用量は化合物（８）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「塩基」としては、例えば、「無機塩基類」、「塩基性塩類」、「芳香族アミン類」、「アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物類」、「アルキル金属類」、「アリール金属類」、「金属アルコキシド類」等が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物（８）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「ニトリル系溶媒」、「アミド系溶媒」、「ハロゲン化炭化水素系溶媒」、「エーテル系溶媒」等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもＴＨＦ、ＤＭＦ等が好ましい。
反応温度は、通常−１００℃ないし１５０℃、好ましくは０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４８時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
「光延反応による方法」としては、自体公知の方法、例えば、テトラへドロン レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．）７６９−７７０頁、１９８０年等に記載の方法、またはこれに準ずる方法に従って行うことができる。
本反応は、化合物（８）と化合物Ｒ６ＯＨをヒドロキシ基活性化剤の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「化合物Ｒ６ＯＨ」の使用量は化合物（８）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「ヒドロキシ基活性化剤」としては、例えば、シアノメチレントリ−ｎ−ブチルホスホラン、アゾジカルボン酸ジイソプロピルとトリフェニルホスフィン等が挙げられる。「ヒドロキシ基活性化剤」の使用量は化合物（８）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「芳香族系溶媒」、「脂肪族炭化水素系溶媒」、「エーテル系溶媒」、「エステル系溶媒」、「アミド系溶媒」等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−７０ないし１５０℃、好ましくは−２０ないし１００℃である。
反応時間は、通常０．１ないし１００時間、好ましくは０．１ないし４８時間である。
化合物（１０）は、例えば、化合物（９）の脱保護反応によって製造することができる。脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ刊（１９８０）に記載の方法等に準じて行うことができる。
化合物（Ｉ−１）は、例えば、化合物（１０）のアシル化反応によって製造することができる。
上記「アシル化反応」には、例えば、アミド誘導体、カルバマート誘導体またはウレア誘導体の合成反応等が含まれる。
「アミド誘導体」の製造は、下記の「脱水縮合剤を用いる方法」および「カルボン酸の反応性誘導体を用いる方法」によって行われる。
ｉ）脱水縮合剤を用いる方法
化合物（１０）と対応するカルボン酸を脱水縮合剤の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。必要に応じ、触媒量ないし５当量の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、触媒量ないし５当量の塩基等の存在下に反応を行ってもよい。
上記「カルボン酸」の使用量は化合物（１０）に対して、通常０．５ないし５当量、好ましくは０．８ないし１．５当量である。
上記「脱水縮合剤」としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ）等が挙げられる。なかでもＷＳＣが好ましい。「脱水縮合剤」の使用量は化合物（１０）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「ニトリル系溶媒」、「アミド系溶媒」、「ハロゲン化炭化水素系溶媒」、「エーテル系溶媒」等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもアミド系溶媒が好ましい。
上記「塩基」としては、例えば、「芳香族アミン類」、「第３級アミン類」等が挙げられる。
反応温度は、通常−７０ないし１５０℃、好ましくは−２０ないし１００℃である。
反応時間は、通常０．１ないし１００時間、好ましくは１ないし４８時間である。
ｉｉ）カルボン酸の反応性誘導体を用いる方法
化合物（１０）と０．５ないし５当量（好ましくは０．８ないし３当量）の対応するカルボン酸の反応性誘導体を不活性溶媒中で反応させる。必要に応じ、１ないし１０当量、好ましくは１ないし３当量の塩基の存在下に反応を行ってもよい。
上記「カルボン酸の反応性誘導体」としては、例えば、酸ハライド(例、酸クロリド、酸ブロミド)、混合酸無水物(例、Ｃ１−６アルキル−カルボン酸、Ｃ６−１０アリール−カルボン酸、Ｃ１−６アルキル炭酸等との酸無水物)、活性エステル(例、置換基を有していてもよいフェノール、ＨＯＢｔ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド等とのエステル)、活性アミド（例、イミダゾール、トリアゾール等のアミド）等が挙げられる。
上記「置換基を有していてもよいフェノール」としては、例えば、フェノール、ペンタクロロフェノール、ペンタフルオロフェノール、p−ニトロフェノール等のフェノールが挙げられる。
上記「カルボン酸の反応性誘導体」は、好ましくは酸無水物である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「エーテル系溶媒」、「ハロゲン化炭化水素系溶媒」、「芳香族系溶媒」、「脂肪族炭化水素系溶媒」、「ニトリル系溶媒」、「アミド系溶媒」、「スルホキシド系溶媒」等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもピリジン、アセトニトリル、ＴＨＦ、ジクロロメタン、クロロホルム等が好ましい。
上記「塩基」としては、例えば、「芳香族アミン類」、「第３級アミン類」等が挙げられる。
反応温度は、通常−２０ないし１００℃、好ましくは−２０℃ないし５０℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４０時間、好ましくは３０分間ないし１８時間である。
上記「カルバマート誘導体」の製造は、化合物（１０）と０．５ないし５当量（好ましくは０．８ないし３当量）の対応する二炭酸エステルまたはクロロギ酸エステルを不活性溶媒中で反応させることによって行われる。必要に応じ、触媒量ないし５当量の塩基の存在下に反応を行ってもよい。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「エーテル系溶媒」、「ハロゲン化炭化水素系溶媒」、「芳香族系溶媒」、「脂肪族炭化水素系溶媒」、「ニトリル系溶媒」、「アミド系溶媒」等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもピリジン、アセトニトリル、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ジクロロメタン、クロロホルム等が好ましい。
上記「塩基」としては、例えば、「芳香族アミン類」、「第３級アミン類」等が挙げられる。
反応温度は、通常−２０ないし１００℃、好ましくは−２０℃ないし５０℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４０時間、好ましくは３０分間ないし１８時間である。
上記「ウレア誘導体」の製造は、化合物（１０）と０．５ないし５当量（好ましくは０．８ないし３当量）の対応するイソシアン酸エステルまたはカルバモイルクロリド誘導体を不活性溶媒中で反応させることによって行われる。必要に応じ、触媒量ないし５当量の塩基の存在下に反応を行ってもよい。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「エーテル系溶媒」、「ハロゲン化炭化水素系溶媒」、「芳香族系溶媒」、「脂肪族炭化水素系溶媒」、「ニトリル系溶媒」、「アミド系溶媒」等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもピリジン、アセトニトリル、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ジクロロメタン、クロロホルム等が好ましい。
上記「塩基」としては、例えば、「芳香族アミン類」、「第３級アミン類」等が挙げられる。
反応温度は、通常−２０ないし１００℃、好ましくは−２０℃ないし５０℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４０時間、好ましくは３０分間ないし１８時間である。
化合物（３）、化合物（４）および化合物（７）は、自体公知の方法に従って製造することができる。
＜反応式３＞
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
化合物（１１）は、例えば、化合物（５）の脱保護反応によって製造することができる。脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ刊（１９８０）に記載の方法等に準じて行うことができる。
化合物（１２）は、例えば、化合物（１１）のアシル化反応によって製造することができる。
本反応は、反応式２の化合物（Ｉ−１）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（１４）は、例えば、化合物（５）の脱保護反応によって製造することができる。脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ刊（１９８０）に記載の方法等に準じて行うことができる。
化合物（１５）は、例えば、化合物（１４）のアミド化反応によって製造することができる。
上記「アミド化反応」は、反応式２の化合物（Ｉ−１）の製造方法のひとつとして記載した「アミド誘導体」の製造方法と同様にして行われる。
化合物（１３）は、例えば、化合物（１２）の脱保護反応によって製造することができる。脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ刊（１９８０）に記載の方法等に準じて行うことができる。
化合物（１３）は、例えば、化合物（１５）の脱アシル化反応によっても製造することができる。
本反応は、化合物（１５）と塩基を不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「塩基」としては、例えば、「無機塩基類」等が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物（１５）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし１．５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「アルコール系溶媒」、「ニトリル系溶媒」、「芳香族系溶媒」、「脂肪族炭化水素系溶媒」、「エーテル系溶媒」、「アミド系溶媒」、「ハロゲン化炭化水素系溶媒」等が挙げられる。これらは、水と適宜の割合で混合して用いるのが好ましい。なかでも含水の「アルコール系溶媒」が好ましい。
反応温度は、通常−７８℃ないし１５０℃、好ましくは−２０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常５分間ないし１００時間、好ましくは３０分間ないし４８時間である。
その他、化合物（１５）の脱アシル化反応により化合物（１３）を製造する方法は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ刊（１９８０）に記載の方法等に準じて行うこともできる。
化合物（Ｉ−１）は、例えば、化合物（１３）のアルキル化反応によって製造することができる。
本反応は、反応式２に示したように、化合物（８）のアルキル化反応によって化合物（９）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（５）は、反応式２記載の方法に従って製造することができる。
＜反応式４＞
（式中、Ｌ２はスルホニルオキシ基を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。）
化合物（１６）は化合物（２９）と同一化合物である。
化合物（１７）は、例えば、化合物（１６）の還元反応によって製造することができる。
本反応は、化合物（１６）と還元剤を不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「還元剤」としては、例えば、金属水素化物（例、水素化ジイソブチルアルミニウム）、金属水素錯化合物（例、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムナトリウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム）等が挙げられる。「還元剤」の使用量は化合物（１６）に対して、通常０．１ないし２０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「アルコール系溶媒」、「芳香族系溶媒」、「脂肪族炭化水素系溶媒」、「エーテル系溶媒」、「アミド系溶媒」、「ハロゲン化炭化水素系溶媒」等が挙げられる。これらの溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもＴＨＦ、エタノール、メタノール等が好ましい。
反応温度は、通常−７８℃ないし１５０℃、好ましくは−２０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４８時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
化合物（１８）は、例えば、化合物（１７）のスルホニル化反応によって製造することができる。
本反応は、化合物（１７）とスルホニル化剤を塩基存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「スルホニル化剤」としては、例えば、メタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド等が挙げられる。「スルホニル化剤」の使用量は化合物（１７）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし１．５当量である。
上記「塩基」としては、例えば、「芳香族アミン類」、「第３級アミン類」等が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物（１７）に対して、通常１ないし２０当量、好ましくは１ないし１０当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「芳香族系溶媒」、「脂肪族炭化水素系溶媒」、「エーテル系溶媒」、「エステル系溶媒」、「アミド系溶媒」等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−７０ないし１５０℃、好ましくは−２０ないし１００℃である。
反応時間は、通常０．１ないし１００時間、好ましくは０．１ないし４８時間である。
化合物（１９）は、例えば、化合物（１８）のアジド化反応によって製造することができる。
本反応は、化合物（１８）とアジド化剤を不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「アジド化剤」としては、例えば、アジ化ナトリウム、アジ化リチウム、アジ化トリメチルシリル等が挙げられる。「アジド化剤」の使用量は化合物（１８）に対して、通常１ないし２０当量、好ましくは１ないし１０当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「エーテル系溶媒」、「アミド系溶媒」、「スルホキシド系溶媒」等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−７０ないし２００℃、好ましくは０ないし１５０℃である。
反応時間は、通常０．１ないし１００時間、好ましくは０．１ないし４８時間である。
化合物（１０）は、例えば、化合物（１９）の還元反応によって製造することができる。
本反応は、化合物（１９）を金属触媒および水素源の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行うことができる。
上記「金属触媒」としては、例えば、還元鉄、パラジウム−炭素、パラジウム黒、塩化パラジウム、酸化白金、白金黒、ラネーニッケル、ラネーコバルト等が挙げられる。「金属触媒」の使用量は化合物（１９）に対して、通常０．００１ないし１００当量、好ましくは０．０１ないし１０当量である。
上記「水素源」としては、例えば、水素ガス、ギ酸、ギ酸アミン塩、ホスフィン酸塩、ヒドラジン等が挙げられる。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「アルコール系溶媒」、「エステル系溶媒」、「エーテル系溶媒」、「アミド系溶媒」、「ハロゲン化炭化水素系溶媒」、「有機酸系溶媒」等が挙げられる。これらは、水と適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでも「アルコール系溶媒」が好ましい。
反応温度は、通常−７０ないし１５０℃、好ましくは−２０ないし１００℃である。
反応時間は、通常０．１ないし１００時間、好ましくは０．１ないし４８時間である。
また、本反応は、化合物（１９）とトリフェニルホスフィンおよび水を不活性溶媒中で反応させることによっても行うことができる。
上記「トリフェニルホスフィン」の使用量は化合物（１９）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「芳香族系溶媒」、「脂肪族炭化水素系溶媒」、「エーテル系溶媒」、「アミド系溶媒」、「スルホキシド系溶媒」、「ハロゲン化炭化水素系溶媒」等が挙げられる。これらは、水と適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでも「エーテル系溶媒」が好ましい。
反応温度は、通常−７０ないし１５０℃、好ましくは−２０ないし１００℃である。
反応時間は、通常０．１ないし１００時間、好ましくは０．１ないし４０時間である。
化合物（１６）は、自体公知の方法に従って製造することができる。
＜反応式５＞
（式中、Ｍ３はアミノ基の保護基を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。）
化合物（２１）は、例えば、化合物（２０）のスルホニル化反応によって製造することができる。
本反応は、反応式４の化合物（１８）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（２２）は、例えば、化合物（２１）のアジド化反応によって製造することができる。
本反応は、反応式４の化合物（１９）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（２３）は、例えば、化合物（２２）の還元反応によって製造することができる。
本反応は、反応式４の化合物（１０）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（２４）は、例えば、化合物（２３）のアシル化反応によって製造することができる。
本反応は、反応式２の化合物（Ｉ−１）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（Ａ−１）は、例えば、化合物（２４）の脱保護反応によって製造することができる。脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ刊（１９８０）に記載の方法等に準じて行うことができる。
化合物（１３）は、例えば、化合物（Ａ−１）および化合物（７）の反応によって製造することができる。
本反応は、反応式１の化合物（Ｉ−Ａ）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（２０）は、自体公知の方法に従って製造することができる。
＜反応式６＞
（式中、Ｌ３はハロゲン原子またはＣ１−６アルキルスルファニル基を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。）
化合物（２６）は、例えば、化合物（２５）のハロゲン化反応またはアルキル化反応によって製造することができる。
上記「ハロゲン化反応」は、化合物（２５）とハロゲン化剤を不活性溶媒中または無溶媒で反応させることによって行われる。
上記「ハロゲン化剤」としては、例えば、塩化チオニル等が挙げられる。「ハロゲン化剤」の使用量は化合物（２５）に対して、通常１当量ないし溶媒量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「脂肪族炭化水素系溶媒」、「芳香族系溶媒」、「ハロゲン化炭化水素系溶媒」、「エーテル系溶媒」等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−１００℃ないし２００℃、好ましくは−２０℃ないし１５０℃である。
反応時間は、通常１分間ないし１００時間、好ましくは５分間ないし７２時間である。
上記「アルキル化反応」は、化合物（２５）と対応するアルキル化剤を不活性溶媒中で反応させることによって行われる。必要に応じて、塩基を用いてもよい。
上記「アルキル化剤」としては、例えば、ヨウ化メチル、ジメチル硫酸、ジアゾメタン、トリメチルシリルジアゾメタン、ヨウ化エチル等が挙げられる。「アルキル化剤」の使用量は化合物（２５）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「塩基」としては、例えば、「無機塩基類」、「塩基性塩類」、「芳香族アミン類」、「第３級アミン類」、「アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物類」、「アルキル金属類」、「金属アルコキシド類」等が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物（２５）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「アミド系溶媒」、「ニトリル系溶媒」、「脂肪族炭化水素系溶媒」、「芳香族系溶媒」、「ハロゲン化炭化水素系溶媒」、「アルコール系溶媒」、「エーテル系溶媒」等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−１００℃ないし２００℃、好ましくは−２０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４８時間、好ましくは５分間ないし２４時間である。
化合物（２７）は、例えば、化合物（３）および化合物（２６）の反応によって製造することができる。
本反応は、反応式１の化合物（Ｉ−Ａ）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（２８）は、例えば、化合物（２７）のホウ素化反応によって製造することができる。
上記「ホウ素化反応」は、化合物（２７）を不活性溶媒中でアルキル金属類によって臭素原子を金属原子に変換した後に、有機ホウ素化合物と反応させることによって行われる。
上記「アルキル金属類」としては、例えば、アルキルリチウム、ハロゲン化アルキルマグネシウム等が挙げられる。「アルキル金属類」の使用量は化合物（２７）に対して、通常１ないし１０当量である。
上記「有機ホウ素化合物」としては、例えば、トリアルキルボラン、トリアルコキシボラン等が挙げられる。「有機ホウ素化合物」の使用量は化合物（２７）に対して、通常２ないし１０当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「脂肪族炭化水素系溶媒」、「芳香族系溶媒」、「エーテル系溶媒」等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−１００℃ないし２００℃、好ましくは−１００℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常１分間ないし４８時間、好ましくは５分間ないし２４時間である。
化合物（８）は、例えば、化合物（２８）の酸化反応によって製造することができる。
上記「酸化反応」は、化合物（２８）を酸化剤と不活性溶媒中で反応させることによって行われる。必要に応じて、塩基を用いてもよい。
上記「酸化剤」としては、例えば、酸素、過酸化水素、有機過酸化物（例えば、ｍ−クロロ過安息香酸）、無機過酸化物（例えば、過ホウ酸ナトリウム）等が挙げられる。「酸化剤」の使用量は化合物（２８）に対して、通常１ないし１０当量である。
上記「塩基」としては、例えば、「無機塩基類」等が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物（２８）に対して、通常１ないし１００当量、好ましくは１ないし５０当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、水、「脂肪族炭化水素系溶媒」、「芳香族系溶媒」、「エーテル系溶媒」等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−１００℃ないし２００℃、好ましくは−１００℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常１分間ないし４８時間、好ましくは５分間ないし２４時間である。
化合物（２５）は、自体公知の方法に従って製造することができる。
＜反応式７＞
（式中、Ｒ１ａは置換されていてもよい５または６員の芳香族複素環基または置換されていてもよいフェニル基を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。）
化合物（２９）は化合物（１６）と同一化合物である。
化合物（Ｉ−２）は、例えば、化合物（２９）の還元的アミノ化反応によって製造することができる。
還元的アミノ化反応は、自体公知の方法、例えば、テトラへドロン レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．）８３４５−８３４９頁、２００１年等に記載の方法、またはこれに準ずる方法に従って行うことができる。
本反応は、化合物(２９)と化合物Ｒ１ａＮＨ２を還元剤の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。必要に応じ、１当量ないし過剰量の有機酸類の存在下で反応を行ってもよい。
上記「化合物Ｒ１ａＮＨ２」の使用量は化合物(２９)に対して、通常１ないし５当量、好ましくは１ないし４当量である。
上記「還元剤」としては、例えば、金属水素化物（例、水素化ジイソブチルアルミニウム）、金属水素錯化合物（例、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムナトリウム）、デカボラン等が挙げられる。「還元剤」の使用量は化合物(２９)に対して、通常０．１ないし２０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「アルコール系溶媒」、「アミド系溶媒」、「ハロゲン化炭化水素系溶媒」、「エステル系溶媒」、「エーテル系溶媒」等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもメタノール、ＴＨＦ、ジクロロエタン、ジクロロメタン等が好ましい。
上記「有機酸類」としては、例えば、酢酸等が挙げられる。
反応温度は、通常−７８℃ないし１００℃、好ましくは−２０℃ないし５０℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４８時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
化合物（２９）は、自体公知の方法に従って製造することができる。
＜反応式８＞
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
化合物（３１）は、例えば、化合物（７）および化合物（３０）の反応によって製造することができる。
本反応は、反応式１の化合物（Ｉ−Ａ）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（３２）は、例えば、化合物（３１）のアルキル化反応によって製造することができる。
本反応は、反応式２に示したように、化合物（８）のアルキル化反応によって化合物（９）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（３３）は、例えば、化合物（３２）の還元反応によって製造することができる。
本反応は、化合物（３２）と還元剤を不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「還元剤」としては、例えば、金属水素化物（例、水素化ジイソブチルアルミニウム）、金属水素錯化合物（例、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムナトリウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム）等が挙げられる。「還元剤」の使用量は化合物（３２）に対して、通常０．１ないし２０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「アルコール系溶媒」、「芳香族系溶媒」、「脂肪族炭化水素系溶媒」、「エーテル系溶媒」、「アミド系溶媒」、「ハロゲン化炭化水素系溶媒」等が挙げられる。これらの溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもＴＨＦ、エタノール、メタノール等が好ましい。
反応温度は、通常−７８℃ないし１５０℃、好ましくは−２０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４８時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
化合物（３５）は、例えば、化合物（３３）および化合物（３４）を塩基存在下、不活性溶媒中で反応させることによって製造することができる。必要に応じ、相間移動触媒の存在下で反応を行ってもよい。
化合物（３４）の使用量は化合物（３３）に対して、通常１ないし５当量、好ましくは１ないし３当量である。
上記「塩基」としては、例えば、「無機塩基類」、「塩基性塩類」、「芳香族アミン類」、「第３級アミン類」、「アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物類」、「金属アルコキシド類」等が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物（３３）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「相間移動触媒」としては、例えば、四級アンモニウム塩（例、臭化テトラブチルアンモニウム、塩化ベンジルトリオクチルアンモニウム、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩）等である。「相間移動触媒」の使用量は化合物（３３）に対して、通常０．００１ないし１０当量、好ましくは０．０１ないし１当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「芳香族系溶媒」、「ニトリル系溶媒」、「アミド系溶媒」、「ハロゲン化炭化水素系溶媒」、「エーテル系溶媒」、「アルコール系溶媒」等が挙げられる。これらは、水または二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもＴＨＦ、ＤＭＦ等が好ましい。
反応温度は、通常−１００℃ないし２００℃、好ましくは０℃ないし１５０℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４８時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
化合物（２９−１）は、例えば、化合物（３５）と対応する有機金属試薬を不活性溶媒中で反応させることによって製造することができる。
上記「有機金属試薬」としては、例えば、グリニャール試薬（例、メチルマグネシウムブロミド、メチルマグネシウムクロリド）、有機リチウム試薬（例、メチルリチウム）等が挙げられる。「有機金属試薬」の使用量は化合物（３５）に対して、通常０．１ないし２０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「芳香族系溶媒」、「脂肪族炭化水素系溶媒」、「エーテル系溶媒」等が挙げられる。これらの溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもＴＨＦ等が好ましい。
反応温度は、通常−７８℃ないし１５０℃、好ましくは−２０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４８時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
化合物（３０）および化合物（３４）は、自体公知の方法に従って製造することができる。
＜反応式９＞
（式中、Ｘ１は酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子または置換されていてもよい窒素原子を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。）
化合物（３７）は、例えば、化合物（３４）および化合物（３６）を塩基存在下、不活性溶媒中で反応させることによって製造することができる。
本反応は、反応式８の化合物（３５）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（３８）は、例えば、化合物（３７）の脱保護反応によって製造することができる。脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ刊（１９８０）に記載の方法等に準じて行うことができる。
化合物（３９）は、例えば、化合物（３８）および化合物（７）の反応によって製造することができる。
本反応は、反応式１の化合物（Ｉ−Ａ）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（４０）は、例えば、化合物（３９）のアルキル化反応によって製造することができる。
本反応は、反応式２に示したように、化合物（８）のアルキル化反応によって化合物（９）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（２９−２）は、例えば、化合物（４０）と対応する有機金属試薬を不活性溶媒中で反応させることによって製造することができる
本反応は、反応式８の化合物（２９−１）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（３６）は、自体公知の方法に従って製造することができる。
＜反応式１０＞
（式中、０ないし４個のＲ７は同一または異なって置換基を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。）
化合物（４２）は、例えば、化合物（４１）の光延反応によって製造することができる。
上記「光延反応」は、自体公知の方法、例えば、テトラへドロン レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．）７６９−７７０頁、１９８０年等に記載の方法、またはこれに準ずる方法に従って行うことができる。
本反応は、化合物（４１）と、それぞれ置換されていてもよいアミノピリジン、メルカプトピリジンまたはヒドロキシピリジンを活性化剤の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「それぞれ置換されていてもよいアミノピリジン、メルカプトピリジンまたはヒドロキシピリジン」の使用量は化合物（４１）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「活性化剤」としては、例えば、シアノメチレントリ−ｎ−ブチルホスホラン、アゾジカルボン酸ジイソプロピルとトリフェニルホスフィン等が挙げられる。「活性化剤」の使用量は化合物（４１）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「芳香族系溶媒」、「脂肪族炭化水素系溶媒」、「エーテル系溶媒」、「エステル系溶媒」、「アミド系溶媒」等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−７０ないし１５０℃、好ましくは−２０ないし１００℃である。
反応時間は、通常０．１ないし１００時間、好ましくは０．１ないし４０時間である。
化合物（４３）は、例えば、化合物（４１）のスルホニル化反応によって製造することができる。
本反応は、反応式４の化合物（１８）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（４２）は、例えば、化合物（４３）と、それぞれ置換されていてもよいアミノピリジン、メルカプトピリジンまたはヒドロキシピリジンの反応によっても製造することができる。
本反応は、化合物（４３）とそれぞれ置換されていてもよいアミノピリジン、メルカプトピリジンまたはヒドロキシピリジンを塩基の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「それぞれ置換されていてもよいアミノピリジン、メルカプトピリジンまたはヒドロキシピリジン」の使用量は化合物（４３）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「塩基」としては、例えば、「無機塩基類」、「塩基性塩類」、「芳香族アミン類」、「第３級アミン類」、「アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物類」、「金属アルコキシド類」等が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物（４３）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「ニトリル系溶媒」、「アミド系溶媒」、「ハロゲン化炭化水素系溶媒」、「エーテル系溶媒」、「アルコール系溶媒」等が挙げられる。これらは、水または二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもＴＨＦ、ＤＭＦ等が好ましい。
反応温度は、通常−１００℃ないし１５０℃、好ましくは０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４８時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
化合物（３−１）は、例えば、化合物（４２）の還元反応によって製造することができる。
本反応は、化合物（４２）を金属触媒および水素源の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。必要に応じ、触媒量ないし過剰量の有機酸または１ないし５０当量の塩化水素の存在下に反応を行ってもよい。
上記「金属触媒」としては、例えば、パラジウム−炭素、パラジウム黒、塩化パラジウム、ロジウム−炭素、酸化白金、白金黒、白金−パラジウム、ラネーニッケル、ラネーコバルト等が挙げられる。「金属触媒」の使用量は化合物（４２）に対して、通常０．００１ないし１０００当量、好ましくは０．０１ないし１００当量である。
上記「水素源」としては、例えば、水素ガス等が挙げられる。
上記「有機酸」としては、例えば、酢酸等が挙げられる。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「アルコール系溶媒」、「ニトリル系溶媒」、「芳香族系溶媒」、「脂肪族炭化水素系溶媒」、「エーテル系溶媒」、「アミド系溶媒」、「ハロゲン化炭化水素系溶媒」、「有機酸系溶媒」等が挙げられる。これらは、水と適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでも「アルコール系溶媒」が好ましい。
反応温度は、通常−７０ないし１５０℃、好ましくは−２０ないし１００℃である。
反応時間は、通常０．１ないし１００時間、好ましくは０．１ないし４０時間である。
化合物（４２）および化合物（３−１）のＸ１が酸化された硫黄原子である化合物、すなわちスルホン誘導体またはスルホキシド誘導体は、Ｘ１が硫黄原子の化合物（４２）および化合物（３−１）の酸化反応によって製造することができる。
本反応は、第４版実験化学講座２０（日本化学会編）、２７６ないし２７８頁、５０３項記載の方法またはそれに準じる方法等により行われる。
化合物（４１）は、自体公知の方法に従って製造することができる。
＜反応式１１＞
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
化合物（４５）は、例えば、化合物（４４）のスルホニル化反応によって製造することができる。
本反応は、反応式４の化合物（１８）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（４７）は、例えば、化合物（４５）および化合物（４６）の反応によって製造することができる。
本反応は、化合物（４５）および化合物（４６）を塩基存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。必要に応じて、マイクロ波照射下で行ってもよい。
化合物（４６）の使用量は化合物（４５）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「塩基」としては、例えば、「無機塩基類」、「塩基性塩類」、「芳香族アミン類」、「第３級アミン類」、「アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物類」等が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物（４５）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「ニトリル系溶媒」、「アミド系溶媒」、「ハロゲン化炭化水素系溶媒」、「エーテル系溶媒」等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもＴＨＦ、ＤＭＦ等が好ましい。
反応温度は、通常−１００℃ないし２００℃、好ましくは０℃ないし１５０℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４８時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
化合物（３−２）は、例えば、化合物（４７）の脱保護反応によって製造することができる。脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ刊（１９８０）に記載の方法等に準じて行うことができる。
化合物（４４）および化合物（４６）は、自体公知の方法に従って製造することができる。
＜反応式１２＞
（式中、Ｒａは、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。）
化合物（４９）は、例えば、化合物（４８）と置換されていてもよいハロ酢酸アルキルまたは置換されていてもよいジアゾ酢酸アルキルとの反応によって製造することができる。
上記「置換されていてもよいハロ酢酸アルキルとの反応」は、化合物（４８）と置換されていてもよいハロ酢酸アルキルを塩基存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。必要に応じ、相間移動触媒の存在下で反応を行ってもよい。
上記「置換されていてもよいハロ酢酸アルキル」としては、例えば、ブロモ酢酸エチル、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。「置換されていてもよいハロ酢酸アルキル」の使用量は化合物（４８）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「塩基」としては、例えば、「無機塩基類」、「塩基性塩類」、「芳香族アミン類」、「アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物類」、「金属アルコキシド類」等が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物（４８）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「芳香族系溶媒」、「アミド系溶媒」、「ハロゲン化炭化水素系溶媒」、「エーテル系溶媒」等が挙げられる。これらは、水または二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもＴＨＦ、ＤＭＦ等が好ましい。
上記「相間移動触媒」としては、例えば、四級アンモニウム塩（例、臭化テトラブチルアンモニウム、塩化ベンジルトリオクチルアンモニウム、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩）等が挙げられる。「相間移動触媒」の使用量は化合物（４８）に対して、通常０．００１ないし１０当量、好ましくは０．０１ないし１当量である。
反応温度は、通常−１００℃ないし１５０℃、好ましくは０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常５分間ないし１００時間、好ましくは３０分間ないし４８時間である。
上記「置換されていてもよいジアゾ酢酸アルキルとの反応」は、化合物（４８）と置換されていてもよいジアゾ酢酸アルキルを金属触媒存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「置換されていてもよいジアゾ酢酸アルキル」としては例えば、ジアゾ酢酸エチル等が挙げられる。「置換されていてもよいジアゾ酢酸アルキル」の使用量は化合物（４８）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「金属触媒」としては、例えば、ロジウムアセテートダイマー等が挙げられる。「金属触媒」の使用量は化合物（４８）に対して、通常０．００１ないし１０当量、好ましくは０．０１ないし１当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「芳香族系溶媒」、「脂肪族炭化水素系溶媒」、「ニトリル系溶媒」、「アミド系溶媒」、「ハロゲン化炭化水素系溶媒」、「エーテル系溶媒」等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもトルエン、ジクロロメタン等が好ましい。
反応温度は、通常−１００℃ないし１５０℃、好ましくは０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４８時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
化合物（５０）は、例えば、化合物（４９）の加水分解反応によって製造することができる。
本反応は、化合物（４９）と塩基を不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「塩基」としては、例えば、「無機塩基類」等が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物（４９）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし１．５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「アルコール系溶媒」、「エーテル系溶媒」、「アミド系溶媒」、「ハロゲン化炭化水素系溶媒」等が挙げられる。これらは、水と適宜の割合で混合して用いるのが好ましい。なかでも含水の「アルコール系溶媒」が好ましい。
反応温度は、通常−７８℃ないし１５０℃、好ましくは−２０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常５分間ないし１００時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
その他、化合物（４９）のカルボキシ基の保護基の除去により化合物（５０）を製造する方法は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ刊（１９８０）に記載の方法等に準じて行うこともできる。
化合物（５１）は、例えば、化合物（５０）とＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンのアミド化反応によって製造することができる。
上記「アミド化反応」は、反応式２の化合物（Ｉ−１）の製造方法のひとつとして記載した「アミド誘導体」の製造方法と同様にして行われる。
化合物（５２）は、例えば、化合物（５１）と対応する有機金属試薬を不活性溶媒中で反応させることによって製造することができる。
本反応は、反応式８の化合物（２９−１）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（２０）は、例えば、化合物（５２）の還元反応によって製造することができる。
本反応は、反応式８の化合物（３３）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（４８）は、自体公知の方法に従って製造することができる。
＜反応式１３＞
（式中、Ｒ３ａはペルフルオロＣ１−６アルキル基を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。）
化合物（５３）は、例えば、化合物（４９）の還元反応によって製造することができる。
本反応は、化合物（４９）と還元剤を不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「還元剤」としては、例えば、金属水素化物（例、水素化ジイソブチルアルミニウム）、金属水素錯化合物（例、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムナトリウム、水素化ホウ素カルシウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム）等が挙げられる。「還元剤」の使用量は化合物（４９）に対して、通常０．１ないし２０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「アルコール系溶媒」、「芳香族系溶媒」、「脂肪族炭化水素系溶媒」、「エーテル系溶媒」、「アミド系溶媒」等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−７０ないし１５０℃、好ましくは−２０ないし１００℃である。
反応時間は、通常０．１ないし１００時間、好ましくは０．１ないし４８時間である。
化合物（５４）は、例えば、化合物（５３）の酸化反応によって製造することができる。
本反応は、化合物（５３）と酸化剤を不活性溶媒中で反応させることによって行われる。必要に応じて、１ないし１０当量の塩基の存在下で反応を行ってもよい。
上記「酸化剤」としては、例えば、テトラプロピルアンモニウムペルルテナート、三酸化クロム、デスマーチン試薬、三酸化硫黄ピリジン錯体等が挙げられる。「酸化剤」の使用量は化合物（５３）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「塩基」としては、例えば、「芳香族アミン類」、「第３級アミン類」等が挙げられる。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「ニトリル系溶媒」、「アミド系溶媒」、「ハロゲン化炭化水素系溶媒」、「エーテル系溶媒」、「芳香族系溶媒」、「スルホキシド系溶媒」等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−１００℃ないし５０℃、好ましくは−７８℃ないし０℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４８時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
化合物（２０）は、例えば、化合物（５４）と対応する有機金属試薬を不活性溶媒中で反応させることによって製造することができる。
上記「有機金属試薬」としては、例えば、グリニャール試薬（例、メチルマグネシウムブロミド、メチルマグネシウムクロリド）、有機リチウム試薬（例、メチルリチウム）等が挙げられる。「有機金属試薬」の使用量は化合物（５４）に対して、通常１ないし２０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「芳香族系溶媒」、「脂肪族炭化水素系溶媒」、「エーテル系溶媒」、「ハロゲン化炭化水素系溶媒」等が挙げられる。これらの溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもＴＨＦ等が好ましい。
反応温度は、通常−７８℃ないし１５０℃、好ましくは−２０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４８時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
化合物（２０−１）は、例えば、化合物（５４）のペルフルオロアルキル化反応によって製造することができる。
本反応は、化合物（５４）と対応するペルフルオロアルキル化剤を、フッ化物存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。必要に応じて、上記反応終了後、脱シリル化反応が行われる。
上記「ペルフルオロアルキル化剤」としては、例えば、トリメチル（ペルフルオロアルキル）シラン（例、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン）等が挙げられる。「ペルフルオロアルキル化剤」の使用量は化合物（５４）に対して、通常１ないし２０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「フッ化物」としては、例えば、フッ化テトラアルキルアンモニウム（例、フッ化テトラブチルアンモニウム）、金属フッ化物（例、フッ化カリウム）等が挙げられる。「フッ化物」の使用量は化合物（５４）に対して、通常触媒量ないし２０当量、好ましくは０．１ないし５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「芳香族系溶媒」、「脂肪族炭化水素系溶媒」、「エーテル系溶媒」、「アミド系溶媒」、「ハロゲン化炭化水素系溶媒」等が挙げられる。これらの溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもＴＨＦ等が好ましい。
反応温度は、通常−７８℃ないし１５０℃、好ましくは−２０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４８時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
上記「脱シリル化反応」は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ刊（１９８０）に記載の方法等に準じて行うことができる。
化合物（４９）は、自体公知の方法に従って製造することができる。
＜反応式１４＞
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
化合物（５５）は、例えば、化合物（５４）のエポキシ化反応によって製造することができる。
エポキシ化反応は、自体公知の方法、例えば、ジャーナル オブ アメリカン ケミカル ソサイエティ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、８６７−８６８頁、１９６２年等に記載の方法、またはこれに準ずる方法に従って行うことができる。
本反応は、化合物（５４）と硫黄イリドを不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「硫黄イリド」としては、例えば、ジメチルスルホニウムメチリド、ジメチルオキソスルホニウムメチリド等が挙げられる。「硫黄イリド」の使用量は化合物（５４）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「スルホキシド系溶媒」、「エーテル系溶媒」、「芳香族系溶媒」等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−１００℃ないし１５０℃、好ましくは−７８℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４８時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
化合物（２０−２）は、例えば、化合物（５５）のフッ素化反応によって製造することができる。
上記「フッ素化反応」は、化合物（５５）とフッ素化剤を不活性溶媒中または無溶媒で反応させることによって行われる。
上記「フッ素化剤」としては、例えば、テトラブチルアンモニウム三フッ化二水素、フッ化カリウム、フッ化テトラブチルアンモニウム等が挙げられる。「フッ素化剤」の使用量は化合物（５５）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし３当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「ニトリル系溶媒」、「アミド系溶媒」、「ハロゲン化炭化水素系溶媒」、「エーテル系溶媒」、「芳香族系溶媒」、「スルホキシド系溶媒」等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもクロロベンゼン、ＤＭＦ等が好ましい。
反応温度は、通常−１００℃ないし２００℃、好ましくは０℃ないし１５０℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４８時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
化合物（５４）は、自体公知の方法に従って製造することができる。
＜反応式１５＞
（式中、Ｒ8は水素原子またはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−５アルキル基を示し、Ｒ９は置換基を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。）
化合物（５６）は、例えば、化合物（５４）と対応する有機金属試薬を不活性溶媒中で反応させることによって製造することができる。
上記「有機金属試薬」としては、例えば、グリニャール試薬（例、ビニルマグネシウムブロミド）、有機リチウム試薬（例、ビニルリチウム）等が挙げられる。「有機金属試薬」の使用量は化合物（５４）に対して、通常１ないし２０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「芳香族系溶媒」、「脂肪族炭化水素系溶媒」、「エーテル系溶媒」等が挙げられる。これらの溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもＴＨＦ等が好ましい。
反応温度は、通常−７８℃ないし１５０℃、好ましくは−２０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４８時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
化合物（５７）は、例えば、化合物（５６）のシリル化反応によって製造することができる。
シリル化反応は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ刊（１９８０）に記載の方法等に準じて行うことができる。
化合物（５８）は、例えば、化合物（５７）の酸化開裂またはオゾン酸化によって製造することができる。
本反応は、化合物（５７）と酸化剤を不活性溶媒中で反応させることによって行われる。必要に応じて、再酸化剤を用いてもよい。
上記「酸化剤」としては、例えば、四酸化オスミウム、過マンガン酸カリウム、オゾン等が挙げられる。「酸化剤」の使用量は化合物（５７）に対して、通常０．００１ないし１０当量、好ましくは０．０１ないし３当量である。
上記「再酸化剤」としては、例えば、過ヨウ素酸ナトリウム等が挙げられる。「再酸化剤」の使用量は「酸化剤」に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし３当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「ケトン系溶媒」、「ニトリル系溶媒」、「アミド系溶媒」、「ハロゲン化炭化水素系溶媒」、「エーテル系溶媒」、「芳香族系溶媒」等が挙げられる。これらは、水または二種以上の溶媒を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−１００℃ないし２００℃、好ましくは０℃ないし１５０℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４８時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
化合物（５９）は、例えば、化合物（５８）のフッ素化反応によって製造することができる。
本反応は、化合物（５８）とフッ素化剤を不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「フッ素化剤」としては、例えば、（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド等が挙げられる。「フッ素化剤」の使用量は化合物（５８）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし３当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「ニトリル系溶媒」、「アミド系溶媒」、「ハロゲン化炭化水素系溶媒」、「エーテル系溶媒」、「芳香族系溶媒」等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもトルエン、ジクロロメタン等が好ましい。
反応温度は、通常−１００℃ないし２００℃、好ましくは０℃ないし１５０℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４８時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
化合物（２０−３）は、例えば、化合物（５９）の脱シリル化反応によって製造することができる。
脱シリル化反応は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ刊（１９８０）に記載の方法等に準じて行うことができる。
＜反応式１６＞
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
化合物（６０）は、例えば、化合物（５２）の還元的アミノ化反応によって製造することができる。
本反応は、反応式７の化合物（Ｉ−２）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（Ａ−２）は、例えば、化合物（６０）の脱保護反応によって製造することができる。脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ刊（１９８０）に記載の方法等に準じて行うことができる。
化合物（５２）は、自体公知の方法に従って製造することができる。
＜反応式１７＞
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
化合物（６２）は、例えば、化合物（６１）の還元反応によって製造することができる。
本反応は、化合物（６１）を金属触媒および水素源の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「金属触媒」としては、例えば、パラジウム−炭素、パラジウム黒、塩化パラジウム、酸化白金、白金黒、ラネーニッケル、ラネーコバルト等が挙げられる。「金属触媒」の使用量は化合物（６１）に対して、通常０．００１ないし１００当量、好ましくは０．０１ないし１０当量である。
上記「水素源」としては、例えば、水素ガス、ギ酸、ギ酸アミン塩、ホスフィン酸塩、ヒドラジン等が挙げられる。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「アルコール系溶媒」、「ニトリル系溶媒」、「芳香族系溶媒」、「脂肪族炭化水素系溶媒」、「エーテル系溶媒」、「エステル系溶媒」、「アミド系溶媒」、「ハロゲン化炭化水素系溶媒」等が挙げられる。これらは、水と適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでも「アルコール系溶媒」が好ましい。
反応温度は、通常−７０ないし１５０℃、好ましくは−２０ないし１００℃である。
反応時間は、通常０．１ないし１００時間、好ましくは０．１ないし４０時間である。
また、本反応は、化合物（６１）を還元鉄および塩化物の存在下、水と適宜の割合で混合した不活性溶媒中で反応させることによっても行うことができる。
上記「還元鉄」の使用量は化合物（６１）に対して、通常１ないし２０当量、好ましくは２ないし１０当量である。
上記「塩化物」としては、例えば、塩化カルシウム、塩化アンモニウム等が挙げられる。「塩化物」の使用量は化合物（６１）に対して、通常０．１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「アルコール系溶媒」、「芳香族系溶媒」、「脂肪族炭化水素系溶媒」、「エーテル系溶媒」、「アミド系溶媒」、「ハロゲン化炭化水素系溶媒」等が挙げられる。
反応温度は、通常−７０ないし２００℃、好ましくは０ないし１００℃である。
反応時間は、通常０．１ないし１００時間、好ましくは０．１ないし４０時間である。
化合物（６３）は、例えば、化合物（６２）の環化反応によって製造することができる。
上記「環化反応」は、化合物（６２）とチオカルボニル化剤を不活性溶媒中で反応させることによって行われる。必要に応じて、１ないし１０当量の塩基を用いて行ってもよい。
上記「チオカルボニル化剤」としては、例えば、エチルキサントゲン酸カリウム、１,１’−チオカルボニルジイミダゾール等が挙げられる。「チオカルボニル化剤」の使用量は化合物（６２）に対して、通常１ないし１０当量である。
上記「塩基」としては、例えば、「無機塩基類」、「塩基性塩類」、「芳香族アミン類」、「第３級アミン類」、「アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物類」、「金属アルコキシド類」等が挙げられる。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「アルコール系溶媒」、「アミド系溶媒」、「ニトリル系溶媒」、「脂肪族炭化水素系溶媒」、「芳香族系溶媒」、「ハロゲン化炭化水素系溶媒」、「エーテル系溶媒」等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−１００℃ないし２００℃、好ましくは０℃ないし１５０℃である。
反応時間は、通常１分間ないし４８時間、好ましくは５分間ないし２４時間である。
化合物（７−１）は、例えば、化合物（６３）のハロゲン化反応またはアルキル化反応によって製造することができる。
本反応は、反応式６の化合物（２６）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（６１）は、自体公知の方法に従って製造することができる。
＜反応式１８＞
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
化合物（６５）は、例えば、化合物（６４）のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル化反応によって製造することができる。
本反応は、自体公知の方法、例えば、シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、２７８４−２７８８頁、２００６年に記載の方法等に準じて行うことができる。
また、本反応は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ刊（１９８０）に記載の方法等に準じて行うこともできる。
化合物（６６）は、例えば、化合物（６５）のフッ素化反応によって製造することができる。
上記「フッ素化反応」は、化合物（６５）を不活性溶媒中で有機金属試薬によって水素原子を金属原子に変換した後に、フッ素化剤と反応させることによって行われる。
上記「有機金属試薬」としては、例えば、「アルキル金属類」、「金属アミド類」等が挙げられる。「有機金属試薬」の使用量は化合物（６５）に対して、通常２ないし１０当量である。
上記「フッ素化剤」としては、例えば、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド等が挙げられる。「フッ素化剤」の使用量は化合物（６５）に対して、通常２ないし１０当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「脂肪族炭化水素系溶媒」、「芳香族系溶媒」、「エーテル系溶媒」等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−１００℃ないし２００℃、好ましくは−１００℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常１分間ないし４８時間、好ましくは５分間ないし２４時間である。
化合物（６２−１）は、例えば、化合物（６６）の脱保護反応によって製造することができる。脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ刊（１９８０）に記載の方法等に準じて行うことができる。
化合物（６４）は、自体公知の方法に従って製造することができる。
＜反応式１９＞
（式中、Ｌ４はハロゲン原子を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。）
化合物（６８）は、例えば、化合物（６７）の環化反応によって製造することができる。
本反応は、化合物（６７）、チオシアン酸塩およびハロゲン化剤を不活性溶媒中または無溶媒で反応させることによって行われる。必要に応じて、チオシアン酸塩に対して、1当量ないし過剰量の有機酸を用いていもよい。
上記「チオシアン酸塩」としては、例えば、チオシアン酸ナトリウム、チオシアン酸カリウム、チオシアン酸アンモニウム等が挙げられる。「チオシアン酸塩」の使用量は化合物（６７）に対して、通常１ないし２０当量、好ましくは１ないし１０当量である。
上記「有機酸」としては、例えば、酢酸等が挙げられる。
上記「ハロゲン化剤」としては、例えば、臭素、Ｎ−ブロモスクシンイミド、二塩化スルフリル等が挙げられる。「ハロゲン化剤」の使用量は化合物（６７）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「ニトリル系溶媒」、「エーテル系溶媒」、「アミド系溶媒」またはこれら二種以上の混合物等が挙げられる。
反応温度は、通常−７８℃ないし１００℃、好ましくは−２０℃ないし５０℃である。
反応時間は、通常５分間ないし１００時間、好ましくは３０分間ないし１０時間である。
化合物（４−１）は、例えば、化合物（６８）のザンドマイヤー（Ｓａｎｄｍｅｙｅｒ）反応によって製造することができる。
本反応は、化合物（６８）と亜硝酸類とハロゲン化銅類の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。必要に応じて、1ないし１０当量の塩化水素、または１当量ないし過剰量の有機酸存在下で反応を行ってもよい。
上記「亜硝酸類」としては、例えば、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル、亜硝酸イソアミル等が挙げられる。「亜硝酸類」の使用量は化合物（６８）に対して、通常１ないし３当量、好ましくは１ないし２当量である。
上記「ハロゲン化銅類」としては、例えば、臭化銅（Ｉ）、臭化銅（ＩＩ）、塩化銅（Ｉ）、塩化銅（ＩＩ）、等が挙げられる。「ハロゲン化銅類」の使用量は化合物（６８）に対して、通常０．５ないし３当量、好ましくは０．５ないし１．５当量である。
上記「有機酸」としては、例えば、酢酸等が挙げられる。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「ニトリル系溶媒」、「エーテル系溶媒」、「アミド系溶媒」、水またはこれら二種以上の混合物等が挙げられる。
反応温度は、通常−７８℃ないし５０℃、好ましくは−２０℃ないし１０℃である。
反応時間は、通常５分間ないし１００時間、好ましくは３０分間ないし１０時間である。
化合物（６７）は、自体公知の方法に従って製造することができる。
＜反応式２０＞
（式中、Ｍ４はヒドロキシ基の保護基を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。）
化合物（７０）は、例えば、化合物（６９）の脱保護反応によって製造することができる。脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ刊（１９８０）に記載の方法等に準じて行うことができる。
化合物（７１）は、例えば、化合物（７０）の還元反応によって製造することができる。
本反応は、反応式１７の化合物（６２）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（７２）は、例えば、化合物（７１）の環化反応によって製造することができる。
本反応は、反応式１７の化合物（６３）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（４−２）は、例えば、化合物（７２）のハロゲン化反応またはアルキル化反応によって製造することができる。
本反応は、反応式６の化合物（２６）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（６９）は、自体公知の方法に従って製造することができる。
＜反応式２１＞
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
化合物（４−３）は、例えば、化合物（７３）のハロゲン化反応またはアルキル化反応によって製造することができる。
本反応は、反応式６の化合物（２６）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（７３）は、自体公知の方法に従って製造することができる。
＜反応式２２＞
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
化合物（７５）は、例えば、化合物（７４）と化合物Ｒ６ＯＨとの反応によって製造することができる。
本反応は、化合物（７４）と化合物Ｒ６ＯＨを塩基存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。必要に応じて、マイクロ波照射下で行ってもよい。必要に応じて、不活性溶媒の代わりに「化合物Ｒ６ＯＨ」を溶媒として用いてもよい。
上記「化合物Ｒ６ＯＨ」の使用量は化合物（７４）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「塩基」としては、例えば、「無機塩基類」、「塩基性塩類」、「芳香族アミン類」、「第３級アミン類」、「アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物類」、「アルキル金属類」、「金属アルコキシド類」等が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物Ｒ６ＯＨに対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「ニトリル系溶媒」、「アミド系溶媒」、「ハロゲン化炭化水素系溶媒」、「エーテル系溶媒」、「芳香族系溶媒」等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもＴＨＦ、ＤＭＦ等が好ましい。
反応温度は、通常−１００℃ないし２００℃、好ましくは０℃ないし１５０℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４８時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
化合物（７６）は、例えば、化合物（７５）のホウ素化反応によって製造することができる。
本反応は、反応式６の化合物（２８）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（７７）は、例えば、化合物（７６）の酸化反応によって製造することができる。
本反応は、反応式６の化合物（８）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（７８）は、例えば、化合物（７７）のヒドロキシ基の保護反応によって製造することができる。ヒドロキシ基の保護反応は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ刊（１９８０）に記載の方法等に準じて行うことができる。
化合物（７９）は、例えば、化合物（７８）のカルボキシ化反応によって製造することができる。
上記「カルボキシ化反応」は、例えば、化合物（７８）を不活性溶媒中でアルキル金属類によって水素原子を金属原子に変換した後に、二酸化炭素と反応させることによって行われる。
上記「アルキル金属類」としては、例えば、アルキルリチウム、ハロゲン化アルキルマグネシウム等が挙げられる。「アルキル金属類」の使用量は化合物（７８）に対して、通常１当量ないし１０当量である。
二酸化炭素の使用量は化合物（７８）に対して、通常１０ないし１００当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「脂肪族炭化水素系溶媒」、「芳香族系溶媒」、「エーテル系溶媒」等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−１００℃ないし２００℃、好ましくは−１００℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常１分間ないし４８時間、好ましくは５分間ないし２４時間である。
化合物（８０）は、例えば、化合物（７９）の転位反応によって製造することができる。
化合物（８０）は、例えば、化合物（７９）を直接、またはその反応性誘導体（例えば、酸ハライド、酸アミド、酸無水物、エステル等）等に変換した後、転位反応に付すことにより製造することができる。
上記「転位反応」としては、クルチウス（Ｃｕｒｔｉｕｓ）転位、ホフマン（Ｈｏｆｍａｎｎ）転位、シュミット（Ｓｃｈｍｉｄｔ）転位等が挙げられる。
以下にアジ化ジフェニルホスホリルを用いる転位反応の例を挙げる。
アジ化ジフェニルホスホリルの使用量は、化合物（７９）に対して、通常１ないし３当量、好ましくは１ないし１．５当量である。
本反応は必要に応じて塩基の存在下で行われる。
上記「塩基」としては「芳香族アミン類」、「第３級アミン類」等が挙げられる。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては「エーテル系溶媒」、ｔｅｒｔ−ブタノール、「芳香族系溶媒」等が挙げられる。溶媒としてｔｅｒｔ−ブタノール以外を用いた場合、転位が進行後にｔｅｒｔ−ブタノールを添加することで対応するｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル体を製造することができる。
反応時間は、通常約１０分ないし約４８時間、好ましくは約１５分ないし約２４時間である。
反応温度は、通常−２０℃ないし２００℃、好ましくは０℃ないし１５０℃である。
他の反応の条件としては、第４版実験化学講座２０（日本化学会編）、３０４、４７７ないし４７９頁記載の方法またはそれに準じる方法等が用いられる。
化合物（８１）は、例えば、化合物（８０）の脱保護反応によって製造することができる。脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ刊（１９８０）に記載の方法等に準じて行うことができる。
化合物（８２）は、例えば、化合物（８１）の環化反応によって製造することができる。
本反応は、反応式１７の化合物（６３）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（２−１）は、例えば、化合物（８２）のハロゲン化反応またはアルキル化反応によって製造することができる。
本反応は、反応式６の化合物（２６）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（７４）は、自体公知の方法に従って製造することができる。
＜反応式２３＞
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
化合物（８４）は、例えば、化合物（８３）のアルキル化反応によって製造することができる。
本反応は、反応式２に示したように、化合物（８）のアルキル化反応によって化合物（９）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（８５）は、例えば、化合物（８４）の還元反応によって製造することができる。
本反応は、反応式１７の化合物（６２）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（８６）は、例えば、化合物（８５）の環化反応によって製造することができる。
本反応は、反応式１９の化合物（６８）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（２−２）は、例えば、化合物（８６）のザンドマイヤー（Ｓａｎｄｍｅｙｅｒ）反応によって製造することができる。
本反応は、反応式１９の化合物（４−１）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（８３）は、自体公知の方法に従って製造することができる。
＜反応式２４＞
（式中、Ｒ１０は置換基、Ｒ１１はＣ１−６アルキル基、Ｌ５はＣ１−６アルキルスルホニル基またはＣ１−６アルキルスルフィニル基を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。）
化合物（８８）は、例えば、化合物（８７）の酸化反応によって製造することができる。
本反応は、第４版実験化学講座２０（日本化学会編）、２７６ないし２７８頁、５０３項記載の方法またはそれに準じる方法等によって行われる。
化合物（８７）は、自体公知の方法に従って製造することができる。
＜反応式２５＞
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
化合物（Ｉ−３）は、例えば、化合物（９０）と化合物（８９）との反応によって製造することができる。
本反応は、化合物（９０）を不活性溶媒中で有機金属試薬によって水素原子を金属原子に変換した後に、化合物（８９）と反応させることによって行われる。
上記「有機金属試薬」としては、例えば、「アルキル金属類」、「アリール金属類」、「金属アミド類」等が挙げられる。「有機金属試薬」の使用量は化合物（９０）に対して、通常１当量ないし１０当量である。
化合物（９０）の使用量は化合物（８９）に対して、通常２当量ないし１０当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「脂肪族炭化水素系溶媒」、「芳香族系溶媒」、「エーテル系溶媒」等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−１００℃ないし１００℃、好ましくは−７８℃ないし５０℃である。
反応時間は、通常１分間ないし４８時間、好ましくは５分間ないし２４時間である。
化合物（Ｉ−４）は、例えば、化合物（Ｉ−３）の還元反応によって製造することができる。
本反応は、化合物（Ｉ−３）を不活性溶媒中で還元剤と反応させることによって行われる。必要に応じて、1当量ないし過剰量の有機酸存在下で反応を行ってもよい。
上記「還元剤」としては、例えば、トリアルキルシラン（例、トリエチルシラン）等が挙げられる。「還元剤」の使用量は化合物（Ｉ−３）に対して、通常１ないし２０当量である。
上記「有機酸」としては、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「芳香族系溶媒」、「脂肪族炭化水素系溶媒」、「エーテル系溶媒」、「ハロゲン化炭化水素系溶媒」等が挙げられる。これらは、水と適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−５０ないし２００℃、好ましくは−２０ないし１５０℃である。
反応時間は、通常０．１ないし１００時間、好ましくは０．１ないし４０時間である。
本反応は、例えば、化合物（Ｉ−３）を金属触媒および水素源の存在下、不活性溶媒中で反応させることによっても行われる。必要に応じて、1当量ないし過剰量の無機酸または有機酸を用いて反応を行ってもよい。
上記「金属触媒」としては、例えば、パラジウム−炭素、パラジウム黒、塩化パラジウム、酸化白金、白金黒、ラネーニッケル、ラネーコバルト等が挙げられる。「金属触媒」の使用量は化合物（Ｉ−３）に対して、通常０．００１ないし１００当量、好ましくは０．０１ないし１０当量である。
上記「水素源」としては、例えば、水素ガス、ギ酸、ギ酸アミン塩、ホスフィン酸塩、ヒドラジン等が挙げられる。
上記「無機酸」としては、例えば、塩化水素、硫酸等が挙げられる。
上記「有機酸」としては、例えば、酢酸等が挙げられる。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「アルコール系溶媒」、「ニトリル系溶媒」、「芳香族系溶媒」、「脂肪族炭化水素系溶媒」、「エーテル系溶媒」、「エステル系溶媒」、「アミド系溶媒」、「ハロゲン化炭化水素系溶媒」、「有機酸系溶媒」等が挙げられる。これらは、水と適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでも「アルコール系溶媒」が好ましい。
反応温度は、通常−７０ないし１５０℃、好ましくは−２０ないし１００℃である。
反応時間は、通常０．１ないし１００時間、好ましくは０．１ないし４０時間である。
化合物（８９）および（９０）は、自体公知の方法に従って製造することができる。
＜反応式２６＞
（式中、Ｚは保護されたカルボニル基を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。）
保護されたカルボニル基としては、例えば、環状アセタール（例、１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソラン）、非環状アセタール（例、ジ−Ｃ１−６アルキルアセタール）等が挙げられる。
化合物（９２）は、例えば、化合物（９１）を用いて反応式１２の化合物（５０）から化合物（５２）を製造する方法と同様に製造することができる。
化合物（９３）は、例えば、化合物（９２）の還元反応によって製造することができる。
本反応は、例えば、反応式１２の化合物（２０）を製造する方法と同様に行われる。
化合物（９４）は、例えば、化合物（９３）を用いて、反応式５の化合物（２０）から化合物（２４）を製造する方法と同様に製造することができる。
化合物（８９−１）は、例えば、化合物（９４）の脱保護反応によって製造することができる。脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ刊（１９８０）に記載の方法等に準じて行うことができる。
化合物（９５）は、例えば、化合物（９２）を用いて反応式７の化合物（２９）から化合物（Ｉ−２）を製造する方法と同様に製造することができる。
化合物（８９−２）は、例えば、化合物（９５）の脱保護反応によって製造することができる。脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ刊（１９８０）に記載の方法等に準じて行うことができる。
化合物（９１）は、自体公知の方法に従って製造することができる。
＜反応式２７＞
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
化合物（４２）は、例えば、化合物（９６）の置換反応によって製造することができる。
本反応は、化合物（９６）と、置換されていてもよい、脱離基で置換されたピリジン（９７）を塩基存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「置換されていてもよい、脱離基で置換されたピリジン」の使用量は化合物（９６）に対して、通常０．１ないし１０当量、好ましくは０．３ないし５当量である。
上記「塩基」としては、例えば、「無機塩基類」、「塩基性塩類」、「芳香族アミン類」、「第３級アミン類」、「アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物類」、「金属アルコキシド類」等が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物（９６）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「芳香族系溶媒」、「脂肪族炭化水素系溶媒」、「エーテル系溶媒」、「エステル系溶媒」、「アミド系溶媒」、「ニトリル系溶媒」等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−７０ないし２００℃、好ましくは−２０ないし１５０℃である。
反応時間は、通常０．１ないし１００時間、好ましくは０．１ないし４０時間である。
化合物（４２）は、例えば、化合物（９９）を還元することによっても製造することができる。
本反応は、化合物（９９）を金属触媒および水素源の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。必要に応じ、触媒量ないし過剰量の有機酸または１ないし５０当量の塩化水素の存在下に反応を行ってもよい。
上記「金属触媒」としては、例えば、パラジウム−炭素、パラジウム黒、塩化パラジウム、ロジウム−炭素、酸化白金、白金黒、白金−パラジウム、ラネーニッケル、ラネーコバルト等が挙げられる。「金属触媒」の使用量は化合物（９９）に対して、通常０．００１ないし１０００当量、好ましくは０．０１ないし１００当量である。
上記「水素源」としては、例えば、水素ガス等が挙げられる。「水素源」として用いる水素ガスの圧力は、通常、１気圧ないし１００気圧、好ましくは１ないし１０気圧である。
上記「有機酸」としては、例えば、酢酸等が挙げられる。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「アルコール系溶媒」、「ニトリル系溶媒」、「芳香族系溶媒」、「脂肪族炭化水素系溶媒」、「エーテル系溶媒」、「アミド系溶媒」、「ハロゲン化炭化水素系溶媒」、「有機酸系溶媒」等が挙げられる。これらは、水と適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでも「アルコール系溶媒」が好ましい。
反応温度は、通常−７０ないし１５０℃、好ましくは−２０ないし１００℃である。
反応時間は、通常０．１ないし１００時間、好ましくは０．１ないし４０時間である。
化合物（９９）は、例えば、化合物（９６）の置換反応によって製造することができる。
本反応は、化合物（９６）と、置換されていてもよい、脱離基で置換されたピリジン−N−オキシド（９８）を塩基存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「置換されていてもよい、脱離基で置換されたピリジン−N−オキシド」の使用量は化合物（９６）に対して、通常０．１ないし１０当量、好ましくは０．３ないし５当量である。
上記「塩基」としては、例えば、「無機塩基類」、「塩基性塩類」、「芳香族アミン類」、「第３級アミン類」、「アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物類」、「金属アルコキシド類」等が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物（９６）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「芳香族系溶媒」、「脂肪族炭化水素系溶媒」、「エーテル系溶媒」、「エステル系溶媒」、「アミド系溶媒」、「ニトリル系溶媒」等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−７０ないし２００℃、好ましくは−２０ないし１５０℃である。
反応時間は、通常０．１ないし１００時間、好ましくは０．１ないし４０時間である。
化合物（９９）は、例えば、化合物（４２）の酸化反応によっても製造することができる。
本反応は、化合物（４２）を酸化剤の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記[酸化剤」としては、例えば、過酸化水素、過硫酸等の過酸化物；m-クロロ過安息香酸等の有機過酸化物；オキソン（商標）等の過硫酸塩等が挙げられる。「酸化剤」の使用量は化合物（４２）に対して、通常１ないし１００当量、好ましくは１ないし１０当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「アルコール系溶媒」、「芳香族系溶媒」、「脂肪族炭化水素系溶媒」、「エーテル系溶媒」、「アミド系溶媒」、「ハロゲン化炭化水素系溶媒」、酢酸等が挙げられる。これらは、水と適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでも、「ハロゲン化炭化水素系溶媒」、「芳香族系溶媒」が望ましい。
反応温度は、通常−７０ないし１５０℃、好ましくは−２０ないし１００℃である。
反応時間は、通常０．１ないし１００時間、好ましくは０．１ないし４０時間である。
化合物（３−１）は、例えば、化合物（９９）または化合物（４２）の還元反応によって製造することができる。
本反応は、化合物（９９）または化合物（４２）を金属触媒および水素源の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。必要に応じ、触媒量ないし過剰量の有機酸または１ないし５０当量の塩化水素の存在下に反応を行ってもよい。
上記「金属触媒」としては、例えば、パラジウム−炭素、パラジウム黒、塩化パラジウム、ロジウム−炭素、酸化白金、白金黒、白金−パラジウム、ラネーニッケル、ラネーコバルト等が挙げられる。「金属触媒」の使用量は化合物（４２）または化合物（９９）に対して、通常０．０１ないし１０００当量、好ましくは０．１ないし１００当量である。
上記「水素源」としては、例えば、水素ガス等が挙げられる。
上記「有機酸」としては、例えば、酢酸等が挙げられる。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「アルコール系溶媒」、「ニトリル系溶媒」、「芳香族系溶媒」、「脂肪族炭化水素系溶媒」、「エーテル系溶媒」、「アミド系溶媒」、「有機酸系溶媒」等が挙げられる。これらは、水と適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでも「アルコール系溶媒」が好ましい。
反応温度は、通常−７０ないし１５０℃、好ましくは−２０ないし１００℃である。
反応時間は、通常０．１ないし１００時間、好ましくは０．１ないし４０時間である。
＜反応式２８＞
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
化合物（１００）は、例えば、反応式２９、反応式３０および反応式３２の化合物（１００−１）、化合物（１００−２）および化合物（１００−３）を製造する方法、あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。化合物（１００−１）、化合物（１００−２）および化合物（１００−３）は化合物（１００）に包含される。
化合物（Ｉ−５）は、例えば、化合物（１００）の還元アミノ化反応によって製造することができる。
本反応は、例えば、反応式７の化合物（Ｉ−２）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（１０４）は、例えば、化合物（１００）を出発原料として、反応式４に記載したとおり、化合物（１６）を出発原料として化合物（１０）を製造する方法と同様にして、製造することができる。
化合物（Ｉ−６）は、例えば、化合物（１０４）のアシル化反応によって製造することができる。
本反応は、例えば、反応式２の化合物（Ｉ−１）を製造する方法と同様にして行われる。
＜反応式２９＞
（式中、Ｒ１２およびＲ１３は置換基、Ｒ１４およびＲ１５は互いに環を形成してもよい置換基を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。）
化合物（１０７）は、例えば、化合物（１０５）とα−ジアゾホスホナート化合物（１０６）の反応によって製造することができる。
本反応は、化合物（１０５）とα−ジアゾホスホネート化合物（１０６）を塩基存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
α−ジアゾホスホナート化合物（１０６）の使用量は化合物（１０５）に対して、通常１ないし２０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「塩基」としては、例えば、「無機塩基類」、「塩基性塩類」、「アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物類」、「金属アルコキシド類」等が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物（１０５）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「アルコール系溶媒」、「芳香族系溶媒」、「脂肪族炭化水素系溶媒」、「エーテル系溶媒」、「エステル系溶媒」、「アミド系溶媒」等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−７８ないし１５０℃、好ましくは−７８ないし１００℃である。
反応時間は、通常０．１ないし１００時間、好ましくは０．１ないし４８時間である。
化合物（１０９）は、例えば、化合物（１０７）と化合物（１０８）のベンゾフラン環形成反応によって製造することができる。
本反応は、化合物（１０７）を化合物（１０８）、遷移金属触媒および塩基の存在下、不活性溶媒中、不活性ガス雰囲気下で反応させることによって行われる。また、この反応は必要に応じて配位子を加えてもよい。
化合物（１０７）の使用量は化合物（１０８）に対して、通常１ないし２０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「遷移金属触媒」としては、例えば、パラジウム触媒、ニッケル触媒、鉄触媒、コバルト触媒等が挙げられる。パラジウム触媒としては、例えば、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド等が挙げられる。「遷移金属触媒」の使用量は化合物（１０８）に対して、通常０．００１ないし１当量、好ましくは０．０１ないし０．１当量である。また、共触媒として銅触媒等を加えることもある。銅触媒としては、例えば、ヨウ化銅（I）等が挙げられる。「共触媒」の使用量は化合物（１０８）に対して、通常０．００１ないし１当量、好ましくは０．０１ないし０．５当量である。
上記「配位子」としては、例えば、ホスフィン配位子が挙げられる。ホスフィン配位子としては、例えば、トリフェニルホスフィン等が挙げられる。「配位子」の使用量は化合物（１０８）に対して、通常０．００１ないし２０当量、好ましくは０．０１ないし１当量である。
上記「塩基」としては、例えば、「芳香族アミン類」、「第３級アミン類」等が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物（１０８）に対して、通常０．１ないし２０当量、好ましくは１ないし５当量である。また、溶媒として用いることもある。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「アミド系溶媒」、「芳香族系溶媒」、「脂肪族炭化水素系溶媒」、「エーテル系溶媒」、「エステル系溶媒」等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
上記「不活性ガス」としては、例えば、窒素、アルゴン等が挙げられる。
反応温度は、通常−７０〜１５０℃、好ましくは−２０〜１５０℃である。
反応時間は、通常０．１〜１００時間、好ましくは０．１〜４０時間である。
本反応は、また、自体公知の方法、例えば、シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）７４９−７５１頁、１９８６年等に記載の方法、あるいはこれに準ずる方法に従って行うこともできる。
化合物（１１０）は、例えば、化合物（１０９）の脱保護反応によって製造することができる。
脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ刊（１９８０）に記載の方法等に準じて行うことができる。
化合物（１１２）は、例えば、化合物（１１０）と化合物（１１１）の反応によって製造することができる。
本反応は、反応式８の化合物（３５）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（１００−１）は、例えば、化合物（１１２）と対応する有機金属試薬の置換反応によって製造することができる。
本反応は、反応式８の化合物（２９−１）を製造する方法と同様にして行われる。
＜反応式３０＞
（式中、Ｒ１６はカルボキシ基の保護基を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。）
化合物（１１４）は、例えば、化合物（１１３）の脱保護反応によって製造することができる。
脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ刊（１９８０）に記載の方法等に準じて行うことができる。
化合物（１１６）は、例えば、化合物（１１４）と化合物（１１５）のアミド化反応によって製造することができる。
本反応は、反応式２の化合物（Ｉ−１）の製造方法のひとつとして記載した「アミド誘導体」の製造方法と同様にして行われる。
化合物（１１７）は、例えば、化合物（１１６）の環化反応によって製造することができる。
上記「環化反応」は、化合物（１１６）を活性化剤の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「活性化剤」としては、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、アゾジカルボン酸ジエチルとトリフェニルホスフィン、アゾジカルボン酸ジイソプロピルとトリフェニルホスフィン、ヘキサクロロエタンとトリフェニルホスフィンと塩基等が挙げられる。「活性化剤」の使用量は化合物（１１６）に対して、通常０．００１ないし１０当量、好ましくは０．０１ないし８当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「芳香族系溶媒」、「脂肪族炭化水素系溶媒」、「エーテル系溶媒」、「エステル系溶媒」、「アミド系溶媒」、「ニトリル系溶媒」、「ハロゲン化炭化水素系溶媒」等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
上記「塩基」としては、例えば、「芳香族アミン類」、「第３級アミン類」等が挙げられる。
反応温度は、通常−７０℃ないし２００℃、好ましくは−２０℃ないし１５０℃である。
反応時間は、通常０．１時間ないし１００時間、好ましくは０．１時間ないし４０時間である。
化合物（１１８）は、例えば、化合物（１１７）のアルキル化反応によって製造することができる。
本反応は、反応式２の化合物（８）から化合物（９）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（１１９）は、例えば、化合物（１１８）の脱保護反応によって製造することができる。
脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ刊（１９８０）に記載の方法等に準じて行うことができる。
化合物（１２０）は、例えば、化合物（１１９）と化合物（１１１）の反応によって製造することができる。
本反応は、反応式８の化合物（３５）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（１００−２）は、例えば、化合物（１２０）と対応する有機金属試薬の置換反応によって製造することができる。
本反応は、反応式８の化合物（２９−１）を製造する方法と同様にして行われる。
＜反応式３１＞
（式中、環A’は芳香環を示し、R１７は置換基を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。）
化合物（１２２）は、例えば、化合物（１２１）と化合物（４１）の光延反応によって製造することができる。
本反応は、反応式１０の化合物（４２）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（１２３）は、例えば、化合物（１２２）の還元反応によって製造することができる。
本反応は、反応式２７の化合物（４２）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（１２４）は、例えば、化合物（１２３）の脱保護反応によって製造することができる。
脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ刊（１９８０）に記載の方法等に準じて行うことができる。
化合物（１２５）は、例えば、化合物（１２４）のアジド化反応によって製造することができる。
上記「アジド反応」は、化合物（１２４）とアジド化剤を活性化剤の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「アジド化剤」としては、ジフェニルホスフィノアジド（DPPA）等が挙げられる。「アジド化剤」の使用量は化合物（１２４）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「活性化剤」としては、例えば、アゾジカルボン酸ジエチルとトリフェニルホスフィン、アゾジカルボン酸ジイソプロピルとトリフェニルホスフィン、ヘキサクロロエタンとトリフェニルホスフィンと塩基等が挙げられる。「活性化剤」の使用量は化合物（１２４）に対して、通常０．００１ないし１０当量、好ましくは０．０１ないし８当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「芳香族系溶媒」、「脂肪族炭化水素系溶媒」、「エーテル系溶媒」、「エステル系溶媒」、「アミド系溶媒」、「ニトリル系溶媒」、「ハロゲン化炭化水素系溶媒」等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−７０℃ないし２００℃、好ましくは−２０℃ないし１５０℃である。
反応時間は、通常０．１時間ないし１００時間、好ましくは０．１時間ないし４０時間である。
上記「アジド反応」は、化合物（１２４）とアジド化剤を塩基存在下、不活性溶媒中で反応させることによっても行われる。
上記「アジド化剤」としては、ジフェニルホスフィノアジド（DPPA）等が挙げられる。「アジド化剤」の使用量は化合物（１２４）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「塩基」としては、例えば、「芳香族アミン類」、「第３級アミン類」等が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物（１２４）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「芳香族系溶媒」、「脂肪族炭化水素系溶媒」、「エーテル系溶媒」、「エステル系溶媒」、「アミド系溶媒」、「ニトリル系溶媒」、「ハロゲン化炭化水素系溶媒」等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−７０℃ないし２００℃、好ましくは−２０℃ないし１５０℃である。
反応時間は、通常０．１時間ないし１００時間、好ましくは０．１時間ないし４０時間である。
化合物（１２７）は、例えば、化合物（１２５）と有機リン化合物（１２６）の反応によって製造することができる。
本反応は、化合物（１２５）と有機リン化合物（１２６）を不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「有機リン化合物」としては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等が挙げられる。「有機リン化合物」の使用量は化合物（１２５）に対して、通常１ないし２０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「芳香族系溶媒」、「脂肪族炭化水素系溶媒」、「エーテル系溶媒」、「エステル系溶媒」、「アミド系溶媒」、「ニトリル系溶媒」、「ハロゲン化炭化水素系溶媒」等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いても、また無溶媒でもよい。
反応温度は、通常０℃ないし２００℃、好ましくは０℃ないし１５０℃である。
反応時間は、通常０．１時間ないし１００時間、好ましくは０．１時間ないし４０時間である。
本反応は、また、自体公知の方法、例えば、テトラヘドロン（Tetrahedron）４３７−４７２頁、１９８1年等に記載の方法、あるいはこれに準ずる方法に従って行うこともできる。
化合物（１２９）は、例えば、化合物（１２７）と化合物（１２８）の縮合反応によって製造することができる。
本反応は、化合物（１２７）と化合物（１２８）を不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
化合物（１２８）の使用量は化合物（１２７）に対して、通常１ないし１０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「芳香族系溶媒」、「脂肪族炭化水素系溶媒」、「エーテル系溶媒」、エステル系溶媒」、「アミド系溶媒」、「アルコール系溶媒」、「ニトリル系溶媒」、「ハロゲン化炭化水素系溶媒」等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いても、、また無溶媒でもよい。
反応温度は、通常−７８℃ないし２００℃、好ましくは０℃ないし１５０℃である。
反応時間は、通常０．１時間ないし１００時間、好ましくは０．１時間ないし４０時間である。
化合物（１３０）は、例えば、化合物（１２９）の環化反応によって製造することができる。
上記「環化反応」は、化合物（１２９）と有機リン化合物を不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「有機リン化合物」としては、例えば、トリエチルホスファイト、トリメチルホスファイト等が挙げられる。「有機リン化合物」の使用量は化合物（１２９）に対して、通常１ないし１００当量、好ましくは１ないし１０当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「芳香族系溶媒」、「脂肪族炭化水素系溶媒」、「エーテル系溶媒」、「エステル系溶媒」、「アミド系溶媒」、「ニトリル系溶媒」、「ハロゲン化炭化水素系溶媒」等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いても、また無溶媒でもよい。
反応温度は、通常０℃ないし２００℃、好ましくは５０℃ないし２００℃である。
反応時間は、通常０．１時間ないし１００時間、好ましくは０．１時間ないし４０時間である。
化合物（１３１）は、例えば、化合物（１３０）の脱保護反応によって製造することができる。
脱保護反応は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ刊（１９８０）に記載の方法等に準じて行うことができる。
化合物（Ｉ−７）は、例えば、化合物（１３１）のアシル化反応によって製造することができる。
本反応は、反応式２の化合物（Ｉ−１）の製造方法と同様にして行われる。
＜反応式３２＞
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
化合物（１３３）は、例えば、化合物（１３２）と化合物（１２８）の縮合反応によって製造することができる。
本反応は、化合物（１３２）と化合物（１２８）を不活性溶媒中で反応させることによって行われる。必要に応じて、酸等を用いることができる。
化合物（１２８）の使用量は化合物（１３２）に対して、通常１ないし２０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「酸」としては、例えば、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が挙げられる。「酸」の使用量は化合物（１３２）に対して、通常０．００１ないし２０当量、好ましくは０．０１ないし５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「芳香族系溶媒」、「脂肪族炭化水素系溶媒」、「エーテル系溶媒」、「エステル系溶媒」、「アミド系溶媒」、「ニトリル系溶媒」、「ハロゲン化炭化水素系溶媒」等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いても、また無溶媒でもよい。
反応温度は、通常０℃ないし２００℃、好ましくは５０℃ないし１５０℃である。
反応時間は、通常０．１時間ないし１００時間、好ましくは０．１時間ないし４０時間である。
化合物（１３４）は、例えば、化合物（１３３）の環化反応によって製造することができる。
本反応は、反応式３１の化合物（１３０）を製造する方法と同様にして行われる。
化合物（１３５）は、例えば、化合物（１３４）の還元反応によって製造することができる。
上記「還元反応」は、化合物（１３４）を還元剤の存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「還元剤」としては、例えば、金属水素化物（例、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム）、金属水素錯化合物（例、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムナトリウム）等が挙げられる。「還元剤」の使用量は化合物（１３４）に対して、通常０．１ないし２０当量、好ましくは１ないし５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「アルコール系溶媒」、「芳香族系溶媒」、「脂肪族炭化水素系溶媒」、「エーテル系溶媒」、「アミド系溶媒」等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−７０℃ないし１５０℃、好ましくは−２０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常０．１時間ないし１００時間、好ましくは０．１時間ないし４０時間である。
化合物（１３６）は、例えば、化合物（１３５）の酸化反応によって製造することができる。
上記「酸化反応」は、自体公知の方法、例えば、ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）５２８２−５２９０頁、２００６年等に記載の方法、あるいはこれに準ずる方法に従って行うことができる。
本反応は、化合物（１３５）と酸化剤を不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
上記「酸化剤」としては、例えば、二酸化マンガン、テトラプロピルアンモニウムペルルテナート、三酸化クロム、デスマーチン試薬等が挙げられる。「酸化剤」の使用量は化合物（１３５）に対して、通常１ないし５当量、好ましくは１ないし１．５当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「ニトリル系溶媒」、「アミド系溶媒」、「ハロゲン化炭化水素系溶媒」、「エーテル系溶媒」、「芳香族系溶媒」等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでもニトリル系溶媒、エーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒等が好ましい。
反応温度は、通常−１００ないし５０℃、好ましくは−７８ないし０℃である。
反応時間は、通常５分間ないし４８時間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
化合物（１３８）は、例えば、化合物（１３６）と化合物（１３７）の反応によって製造することができる。
本反応は、化合物（１３６）と化合物（１３７）を塩基存在下、不活性溶媒中で反応させることによって行われる。
化合物（１３７）の使用量は化合物（１３６）に対して、通常１ないし５当量、好ましくは１ないし２当量である。
上記「塩基」としては、例えば、「無機塩基類」、「塩基性塩類」、「芳香族アミン類」、「第３級アミン類」、「アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物類」、「金属アルコキシド類」等が挙げられる。「塩基」の使用量は化合物（１３６）に対して、通常１ないし５当量、好ましくは１ないし２当量である。
上記「不活性溶媒」としては、例えば、「芳香族系溶媒」、「脂肪族炭化水素系溶媒」、「エーテル系溶媒」、「エステル系溶媒」、「アミド系溶媒」、「ニトリル系溶媒」等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常−７８ないし２００℃、好ましくは−２０ないし１００℃である。
反応時間は、通常０．１ないし１００時間、好ましくは０．１ないし４０時間である。
化合物（１００−３）は、例えば、化合物（１３８）の還元反応によって製造することができる。
本反応は、反応式２７に示した化合物（９９）から化合物（４２）を製造する方法と同様にして行われる。
式（ＩＩ）および（Ｉ’）で用いられるアシル化反応は、反応式２の化合物（Ｉ−１）を製造する方法と同様にして行われる。
このようにして得られた化合物（Ｉ）において、分子内の官能基は、自体公知の化学反応を組み合わせることにより目的の官能基に変換することもできる。ここで、化学反応の例としては、酸化反応、還元反応、アルキル化反応、アシル化反応、ウレア化反応、加水分解反応、アミノ化反応、エステル化反応、アリールカップリング反応、脱保護反応等が挙げられる。
上記製造法により得られた化合物（Ｉ）は、公知の手段、例えば、溶媒抽出、液性変換、転溶、晶出、再結晶、クロマトグラフィー等によって単離精製することができる。
化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物（Ｉ）として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。
ここで、光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。
化合物（Ｉ）は、結晶であってもよい。
化合物（Ｉ）の結晶（以下、本発明の結晶と略記することがある）は、化合物（Ｉ）に自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
本明細書中、融点は、例えば、微量融点測定器（ヤナコ、ＭＰ−５００Ｄ型またはＢｕｃｈｉ、Ｂ−５４５型）またはＤＳＣ（示差走査熱量分析）装置（ＳＥＩＫＯ、ＥＸＳＴＡＲ６０００）等を用いて測定される融点を意味する。
一般に、融点は、測定機器、測定条件等によって変動する場合がある。本明細書中の結晶は、通常の誤差範囲内であれば、本明細書に記載の融点と異なる値を示す結晶であってもよい。
本発明の結晶は、物理化学的性質（例、融点、溶解度、安定性）および生物学的性質（例、体内動態（吸収性、分布、代謝、排泄）、薬効発現）に優れ、医薬として極めて有用である。
本発明は、更に以下の実施例、試験例および製剤例によって詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の実施例中の「室温」は通常約10℃ないし約35℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。％は、特に断らない限り重量％を示す。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、NHと記載した場合は、アミノプロピルシラン結合シリカゲルを用いた。HPLC(高速液体クロマトグラフィー)において、C18と記載した場合は、オクタデシル結合シリカゲルを用いた。溶出溶媒の比は、特に断らない限り容量比を示す。
以下の実施例においては下記の略号を使用する。
mp:融点
THF:テトラヒドロフラン、
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
DMA:N,N-ジメチルアセトアミド
DME:1,2-ジメトキシエタン
WSC:1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩
HOBt:1-ヒドロキシベンゾトリアゾール 1水和物
1H NMR (プロトン核磁気共鳴スペクトル) はフーリエ変換型NMRで測定した。解析にはACD/SpecManager(商品名)などを用いた。水酸基やアミノ基などのプロトンが非常に緩やかなピークについては記載していない。
その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。
s ： シングレット（singlet）
d ： ダブレット（doublet）
t ： トリプレット（triplet）
q ： クァルテット（quartet）
m ： マルチプレット（multiplet）
br ： ブロード（broad）
J ： カップリング定数（coupling constant）
Hz ： ヘルツ（Hertz）
CDCl3 ： 重クロロホルム
DMSO-d6: d6-ジメチルスルホキシド
1H-NMR ： プロトン核磁気共鳴
TFA ： トリフルオロ酢酸
MS(マススペクトル)は、LC/MS(液体クロマトグラフ質量分析計)により測定した。イオン化法としては、ESI(ElectroSpray Ionization、エレクトロスプレーイオン化)法、または、APCI(Atomospheric Pressure Cheimcal Ionization、大気圧化学イオン化)法を用いた。データは実測値(found)を記載した。通常、分子イオンピークが観測されるが、tert-ブトキシカルボニル基(-Boc)を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、tert-ブトキシカルボニル基あるいはtert-ブチル基が脱離したピークが観測されることもある。また、水酸基(-OH)を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、H2Oが脱離したピークが観測されることもある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。
元素分析値(Anal.)は、計算値(Calcd)と実測値 (Found)を記載した。
参考例１
tert-ブチル [(1S)-1-メチル-2-(ピペリジン-4-イルオキシ)エチル]カルバマート
tert-ブチル [(1S)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]カルバマート(30 g)、4-ニトロピリジン-N-オキシド(25.2 g)、リン酸三カリウム(109.0 g)、プロピオニトリル(150 mL)の混合物を90〜100℃で6時間攪拌した。室温に冷却後、水(100 mL)を加え、酢酸エチル(300 mL)で抽出した。酢酸エチル層を濃縮して、tert-ブチル {(1S)-1-メチル-2-[(1-オキシドピリジン-4-イル)オキシ]エチル}カルバマート(50 g)を褐色油状物として得た。
耐圧反応器にtert-ブチル {(1S)-1-メチル-2-[(1-オキシドピリジン-4-イル)オキシ]エチル}カルバマート(50 g)、酢酸(500 mL)、10％パラジウム-炭素(12 g)を入れ、水素圧0.5MPa下、50℃で6時間撹拌した。室温に冷却、常圧に減圧した後、不溶物を濾過により除去し、濾液を濃縮した。残渣に酢酸エチル(450 mL)を加え、10％クエン酸水溶液(450 mL)で抽出した。酢酸エチル層を10％クエン酸水溶液(225 mL)で再度抽出した。水層を合わせ、8M水酸化ナトリウム水溶液でpH12に調節し、トルエン(450 mL)で二度抽出した。トルエン層を合わせて濃縮し、tert-ブチル [(1S)-1-メチル-2-(ピリジン-4-イルオキシ)エチル]カルバマート(30 g)を淡黄色油状物として得た。
耐圧反応器に、tert-ブチル [(1S)-1-メチル-2-(ピリジン-4-イルオキシ)エチル]カルバマート(30 g)、酢酸(300 mL)、10％パラジウム-炭素(7.5 g)を入れ、水素圧0.8MPa下、80℃で6時間撹拌した。室温に冷却、常圧に減圧した後、不溶物を濾過により除去し、濾液を濃縮した。残渣に酢酸エチル(300 mL)を加え、10％クエン酸水溶液(300 mL)で抽出した。酢酸エチル層を10％クエン酸水溶液(150 mL)で再度抽出した。水層を合わせ、8M水酸化ナトリウム水溶液でpH12に調節し、トルエン(300 mL)で二度抽出した。トルエン層を合わせて濃縮した。残渣にメタノール(30 mL)、酢酸エチル(120 mL)及びコハク酸(12.1 g)を加えて撹拌すると結晶が生成した。1時間撹拌した後、ジイソプロピルエーテル(150 mL)を加えて1時間撹拌した。生成している結晶を濾取し、結晶をジイソプロピルエーテル(150 mL)で洗浄した後乾燥して、標題化合物(32.9 g)を白色結晶として得た。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 1.00（3H,d）、1.37（9H,s）、1.5-1.7（2H,m）、1.8-2.0（2H,m）、2.29（4H,s）、2.6-3.0（2H,m）、3.0-3.2（2H,m）、3.2-3.4（2H,m）、3.45-3.7(2H,m)、6.6-6.7（1H,m）.
実施例1
N-[(1S)-2-({1-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピペリジン-4-イル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミド
A) (2S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]プロピル 4-メチルベンゼンスルホナート
tert-ブチル [(1S)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]カルバマート(10.0 g)、塩化トシル(12.0 g)、およびピリジン(100 mL)の混合物を氷冷下で30分間撹拌後、室温で2時間撹拌した。反応混合物にさらに塩化トシル(6.0 g)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に0.5 M塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物を白色固体(13.5 g)として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.97 (3H, d, J = 6.8 Hz) 1.34 (9H, s) 2.42 (3H, s) 3.49-3.96 (3H, m) 6.86 (1H, d, J = 7.6 Hz) 7.48 (2H, d, J = 8.1 Hz) 7.78 (2H, d, J = 8.1 Hz).
B) tert-ブチル [(1S)-1-メチル-2-(ピリジン-4-イルオキシ)エチル]カルバマート
水素化ナトリウム(油状, 60%, 1.61 g)のDMF(50 mL)懸濁液に4-ヒドロキシピリジン(3.83 g)を氷冷下で加えた。反応混合物を氷冷下で30分間撹拌した後、(2S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]プロピル 4-メチルベンゼンスルホナート(13.3 g)を氷冷下で少しずつ加えた。反応混合物を氷冷下で2時間撹拌した後、60℃で3時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(2.10 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.06-1.14 (3H, m) 1.38 (9H, s) 3.76-3.98 (3H, m) 6.76-7.07 (3H, m) 8.27-8.47 (2H, m).
C) tert-ブチル [(1S)-1-メチル-2-(ピペリジン-4-イルオキシ)エチル]カルバマート
tert-ブチル [(1S)-1-メチル-2-(ピリジン-4-イルオキシ)エチル]カルバマート(1.03 g)の酢酸(10 mL)/エタノール(10 mL)溶液に酸化白金 (500 mg)を加え、反応混合物を水素雰囲気下で室温で5時間撹拌した。触媒をろ過し、ろ液を濃縮して得られた残渣を0.5 M塩酸に溶かし、酢酸エチルで洗浄した後、炭酸カリウムを加えて塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して標題化合物(805 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.17 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.36-1.47 (11H, m), 1.86-1.91 (2H, m), 2.55-2.64 (2H, m), 3.03-3.10 (2H, m), 3.30-3.44 (3H, m), 3.78 (1H, m), 4.71 (1H, m).
D) 2-スルファニル-1,3-ベンゾオキサゾール-6-オール
4-アミノベンゼン-1,3-ジオール塩酸塩(25.6 g)とエチルキサントゲン酸カリウム(76.1 g)と水酸化カリウム(13.3 g)のエタノール(450 mL)懸濁液を加熱還流下で16時間撹拌した。室温に冷却後、減圧下濃縮し、水(400 mL)を加え不溶物をセライトろ過した。ろ液に、6 M塩酸(40 mL)、次いで1 M塩酸(300 mL)を加えた後、析出物を集め、水、アセトニトリル、ジイソプロピルエーテルで順次洗浄して標題化合物(16.8 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.72 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 6.89 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.3 Hz), 9.75 (1H, s), 13.62 (1H, brs).
E) 2-クロロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-オール
2-スルファニル-1,3-ベンゾオキサゾール-6-オール(1.00 g)の塩化チオニル(4.36 mL)懸濁液にDMF(0.278 mL)を加え、80℃で5分間加熱撹拌した。室温に放冷後、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル/THF(1:1)に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をアセトニトリルで粉末とした。得られた粉末をジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物(483 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.13 (1H, s), 6.85 (1H, dd, J = 2.1, 8.7 Hz), 6.99 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.7 Hz).
F) tert-ブチル [(1S)-2-{[1-(6-ヒドロキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}-1-メチルエチル]カルバマート
tert-ブチル [(1S)-1-メチル-2-(ピペリジン-4-イルオキシ)エチル]カルバマート(308 mg)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.311 mL)のDMF(2 mL)溶液に2-クロロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-オール(202 mg)を加え、室温で5時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液をシリカゲルクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル)に通じた後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(446 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.17 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.45 (9H, s), 1.65-1.71 (2H, m), 1.90-1.98 (2H, m), 3.43-3.54 (5H, m), 3.83 (3H, m), 4.66 (1H, brs), 6.64-6.67 (1H, m), 6.83 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.13 (1H, d, J = 8.7 Hz).
G) tert-ブチル [(1S)-2-({1-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピペリジン-4-イル}オキシ)-1-メチルエチル]カルバマート
tert-ブチル [(1S)-2-{[1-(6-ヒドロキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}-1-メチルエチル]カルバマート(445 mg)のDMF(3 mL)溶液に、炭酸カリウム(471 mg)と(ブロモメチル)シクロプロパン(0.331 mL)を加えて、窒素雰囲気下60℃で7時間加熱撹拌した。反応混合物を室温に放冷後、酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液をシリカゲルクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル)に通じた後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(439 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.32-0.37 (2H, m), 0.61-0.67 (2H, m), 1.18 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.24-1.30 (1H, m), 1.45 (9H, s), 1.66-1.77 (2H, m), 1.90-1.96 (2H, m), 3.43-3.59 (5H, m), 3.78 (2H, d, J = 6.9 Hz), 3.83-3.91 (3H, m), 4.65 (1H, br), 6.75 (1H, dd, J = 2.4, 8.7 Hz), 6.87 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.20 (1H, d, J = 8.7 Hz).
H) N-[(1S)-2-({1-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピペリジン-4-イル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミド
tert-ブチル [(1S)-2-({1-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピペリジン-4-イル}オキシ)-1-メチルエチル]カルバマート(438 mg)に4 M塩化水素/酢酸エチル(5 mL)を加え、室温で30分間撹拌した後、濃縮した。残渣にピリジン(2.5 mL)と無水酢酸(0.186 mL)を加え、室温で2時間撹拌した。濃縮後、酢酸エチルに溶かし、10%炭酸カリウム水溶液と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液をシリカゲルクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル)に通じた後、減圧濃縮し、得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物(295 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.32-0.37 (2H, m), 0.61-0.67 (2H, m), 1.20 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.23-1.32 (1H, m), 1.68-1.76 (2H, m), 1.92-1.98 (5H, m), 3.41-3.60 (5H, m), 3.78 (2H, d, J = 6.9 Hz), 3.86-3.94 (2H, m), 4.11-4.21 (1H, m), 5.64 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.75 (1H, dd, J = 2.7, 8.4 Hz), 6.87 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8.4 Hz).
mp 120 ℃
Anal. Calcd for C21H29N3O4: C, 65.09; H, 7.54; N, 10.84. Found: C, 65.02; H, 7.53; N, 10.84.
I) N-[(1S)-2-({1-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピペリジン-4-イル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミド
I-A) (2S)-1-({1-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピペリジン-4-イル}オキシ)プロパン-2-アミン一塩酸塩
tert-ブチル [(1S)-2-({1-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピペリジン-4-イル}オキシ)-1-メチルエチル]カルバマート(41.4 g)の酢酸エチル（200 mL）溶液に4M塩化水素/酢酸エチル(200 mL)を室温で加え、室温で4時間撹拌した後に濃縮した。得られた残渣をヘキサン/エタノールで再結晶して標題化合物(17.5 g)を白色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.26-0.36 (2H, m), 0.56 (2H, dd, J = 7.9, 1.9 Hz), 1.13-1.28 (4H, m), 1.57-1.74 (2H, m), 1.85-2.01 (2H, m), 3.28-3.40 (1H, m), 3.43-3.53 (3H, m), 3.53-3.70 (2H, m), 3.74 -3.89 (4H, m), 6.79 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.11 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.18 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.99 (3H, brs).
MS (ESI+): [M+H]+ 346.3.
I-B) N-[(1S)-2-({1-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピペリジン-4-イル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミド
(2S)-1-({1-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピペリジン-4-イル}オキシ)プロパン-2-アミン一塩酸塩(17.6 g)のピリジン(85 mL)溶液に無水酢酸(12.6 mL)を室温で加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、1M塩酸および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をヘキサン/酢酸エチルで再結晶し、標題化合物(12.0 g)を白色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.22-0.36 (2H, m), 0.45-0.63 (2H, m), 1.04 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.13-1.28 (1H, m), 1.43-1.63 (2H, m), 1.79 (3H, s), 1.83-1.99 (2H, m), 3.21-3.30 (1H, m), 3.35-3.45 (3H, m), 3.48-3.63 (1H, m), 3.70-3.83 (4H, m), 3.83-3.96 (1H, m), 6.66-6.78 (1H, m), 7.01-7.10 (1H, m), 7.10-7.19 (1H, m), 7.62-7.74 (1H, m).
mp 122-123 ℃
Anal. Calcd for C21H29N3O4: C,65.09; H,7.54;N,10.84. Found: C,65.19; H,7.56; N,10.85.
光学純度 99.9% ee
実施例2
N-[(1S)-2-({1-[5-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピペリジン-4-イル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミド
A) 2-アミノベンゼン-1,4-ジオール塩酸塩
2-ニトロベンゼン-1,4-ジオール(1.00 g)と10%パラジウム炭素(50%含水、1.00 g)の1 M塩酸(13 mL)懸濁液を水素雰囲気下で室温で5時間撹拌した。反応混合物をろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、標題化合物(949 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.60 (1H, dd, J = 8.7, 2.6 Hz), 6.73 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.80 (1H, d, J = 8.7 Hz), 9.20 (1H, brs), 9.54 (2H, brs), 9.78 (1H, brs).
B) 2-スルファニル-1,3-ベンゾオキサゾール-5-オール
2-アミノベンゼン-1,4-ジオール塩酸塩(3.58 g)のピリジン(40 mL)溶液にエチルキサントゲン酸カリウム(3.91 g)を加えて加熱還流下で3時間撹拌した。室温に冷却後、反応溶液を減圧下濃縮して得られた残渣を水に溶解させ、1 M塩酸を加えて酸性にした。析出した固体を集め、水で洗浄して標題化合物(2.08 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.58 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.60-6.66 (1H, m), 7.29 (1H, d, J = 8.7 Hz), 9.68 (1H, s), 13.58 (1H, brs).
C) tert-ブチル [(1S)-2-{[1-(5-ヒドロキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}-1-メチルエチル]カルバマート
2-スルファニル-1,3-ベンゾオキサゾール-5-オール(190 mg)の塩化チオニル(0.830 mL)懸濁液にDMF(2 滴)を加え、60℃で5分間加熱撹拌した。室温に放冷後、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を濃縮して得られた残渣をDMF(5 mL)に溶解させた後、tert-ブチル [(1S)-1-メチル-2-(ピペリジン-4-イルオキシ)エチル]カルバマート(590 mg)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.209 mL)を加え、室温で1.5時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(345 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.18 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.45 (9H, s), 1.66-1.77 (2H, m), 1.88-1.96 (2H, m), 3.44 (2H, d, J = 4.5 Hz), 3.47-3.61 (3H, m), 3.63-3.91 (2H, m), 4.66 (1H, brs), 5.37 (1H, brs), 6.49 (1H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 6.83 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.3 Hz).
D) tert-ブチル [(1S)-2-({1-[5-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピペリジン-4-イル}オキシ)-1-メチルエチル]カルバマート
tert-ブチル [(1S)-2-{[1-(5-ヒドロキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}-1-メチルエチル]カルバマート(345 mg)のDMF(5 mL)溶液に、炭酸カリウム(366 mg)と(ブロモメチル)シクロプロパン(0.171 mL)を加えて、窒素雰囲気下60℃で1.5時間加熱撹拌した。反応混合物を室温に放冷後、酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(375 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.32-0.37 (2H, m), 0.60-0.66 (2H, m), 1.18 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.27-1.31 (1H, m), 1.45 (9H, s), 1.70-1.77 (2H, m), 1.89-1.98 (2H, m), 3.44 (2H, d, J = 4.5 Hz), 3.47-3.61 (3H, m), 3.79 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.85-3.93 (3H, m), 4.86 (1H, brs), 6.58 (1H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 6.91 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.7 Hz).
E) N-[(1S)-2-({1-[5-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピペリジン-4-イル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミド
tert-ブチル [(1S)-2-({1-[5-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピペリジン-4-イル}オキシ)-1-メチルエチル]カルバマート(375 mg)に4 M塩化水素/酢酸エチル(5 mL)を加え、室温で15分間撹拌し、反応混合物を濃縮した。残渣にピリジン(5 mL)と無水酢酸(5 mL)を加え、室温で10分間撹拌した。反応混合物を濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して得られた固体をジエチルエーテル-ヘキサンで洗浄し、標題化合物(183 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.32-0.37 (2H, m), 0.60-0.66 (2H, m), 1.20 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.22-1.34 (1H, m), 1.64-1.77 (2H, m), 1.90-1.98 (5H, m), 3.42-3.61 (5H, m), 3.79 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.88-3.96 (2H, m), 4.11-4.23 (1H, m), 5.63 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.59 (1H, dd, J = 8.7, 2.6 Hz), 6.91 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.7 Hz).
mp 104-106 ℃
Anal. Calcd for C21H29N3O4: C, 65.09; H, 7.54; N, 10.84. Found: C, 65.06; H, 7.49; N, 10.94.
F) N-[(1S)-2-({1-[5-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピペリジン-4-イル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミド
tert-ブチル [(1S)-2-({1-[5-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピペリジン-4-イル}オキシ)-1-メチルエチル]カルバマート(30.1 g)に4M塩化水素/酢酸エチル(200 mL)を加え、室温で30分間撹拌後、濃縮した。残渣にピリジン(100 mL)と無水酢酸(100 mL)を加え、室温で15分間撹拌した。濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して得られた結晶をヘキサン/酢酸エチルで再結晶し、標題化合物 (17.4 g)を白色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.26-0.40 (2H, m), 0.55-0.73 (2H, m), 1.20 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.22-1.35 (1H, m), 1.60-1.77 (2H, m), 1.77-1.95 (2H, m), 1.95-2.00 (3H, m), 3.34-3.65 (5H, m), 3.79 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.84-3.99 (2H, m), 4.08-4.27 (1H, m), 5.70 (1H, brs), 6.59 (1H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 6.91 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.7 Hz).
mp 99-100 ℃
Anal. Calcd for C21H29N3O4: C, 65.09; H, 7.54; N, 10.84. Found: C, 64.98 ; H, 7.84; N, 10.74.
光学純度 >99.9% ee
実施例3
N-[(1S)-2-({1-[5-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル]ピペリジン-4-イル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミド
A) 2-クロロ-5-メトキシ-1,3-ベンゾチアゾール
5-メトキシ-1,3-ベンゾチアゾール-2-チオール(500 mg)、塩化チオニル(2 mL)およびDMF(1 滴)の混合物を50℃で3日間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(211 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.84 (3H, s), 7.15 (1H, dd, J = 9.0, 2.5 Hz), 7.53 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.97 (1H, d, J = 9.0 Hz).
B) tert-ブチル [(1S)-2-{[1-(5-メトキシ-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}-1-メチルエチル]カルバマート
2-クロロ-5-メトキシ-1,3-ベンゾチアゾール(143 mg)、tert-ブチル [(1S)-1-メチル-2-(ピペリジン-4-イルオキシ)エチル]カルバマート(186 mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(93 mg)、およびDMF(3 mL)の混合物をマイクロ波照射下150℃で1時間30分撹拌した。反応混合物に水を加えた後、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(194 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.02 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.37 (9H, s), 1.44-1.70 (2H, m), 1.81-1.97 (2H, m), 3.18-3.30 (1H, m), 3.33-3.84 (10H, m), 6.67 (2H, dd, J = 8.7, 2.5 Hz), 7.03 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.59 (1H, d, J = 8.7 Hz).
C) N-[(1S)-2-({1-[5-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル]ピペリジン-4-イル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミド
tert-ブチル [(1S)-2-{[1-(5-メトキシ-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}-1-メチルエチル]カルバマート(194 mg)および臭化水素 (25% 酢酸溶液、5 mL)の混合物を120℃で5時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣に無水酢酸(3 mL)およびピリジン(3 mL)を加え、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣にTHF(5 mL)、メタノール(5 mL)、および1 M水酸化ナトリウム(5 mL)を加え、得られた混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を1 M塩酸で中和した後、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣に(ブロモメチル)シクロプロパン(93 mg)、炭酸カリウム(95 mg)、およびDMF(2 mL)を加え、得られた混合物を60℃で3日間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン/メタノール)で精製した後、再結晶(THF/酢酸エチル/ヘキサン)を行い、標題化合物(82 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.22-0.41 (2H, m), 0.47-0.64 (2H, m), 1.04 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.10-1.31 (1H, m), 1.43-1.66 (2H, m), 1.79 (3H, s), 1.83-2.03 (2H, m), 3.16-4.04 (10H, m), 6.67 (1H, dd, J = 8.7, 2.5 Hz), 6.99 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.57 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.70 (1H, d, J = 7.9 Hz).
mp 115-116 ℃
実施例4
N-[2-({1-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピペリジン-4-イル}オキシ)-1-メチルエチル]イソオキサゾール-3-アミン
A) tert-ブチル 4-[2-(モルホリン-4-イル）-2-オキソエトキシ]ピペリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル 4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシラート(5.00 g)とtert-ブトキシカリウム(5.57 g)のTHF(124 mL)懸濁液に4-(クロロアセチル)モルホリン(4.84 mL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に蒸留水を加え酢酸エチルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下濃縮して得られた固体をヘキサン−酢酸エチルで洗浄し、標題化合物(4.74 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 329.2.
B) 2-{4-[2-(モルホリン-4-イル)-2-オキソエトキシ]ピペリジン-1-イル｝-1,3-ベンゾオキサゾール-6-オール
tert-ブチル 4-[2-(モルホリン-4-イル）-2-オキソエトキシ]ピペリジン-1-カルボキシラート(4.30 g)に4 M塩化水素/酢酸エチル(20 mL)を加え、室温で15分間撹拌し、濃縮した。残渣をDMF(30 mL)に溶解させた後、2-クロロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-オール(1.48 g)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン(4.00 mL)を加え、80℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温に放冷後、酢酸エチルで希釈した。希釈液を飽和炭酸カリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(2.81 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 362.3.
C) 6-(シクロプロピルメトキシ)-2-{4-[2-(モルホリン-4-イル)-2-オキソエトキシ]ピペリジン-1-イル}-1,3-ベンゾオキサゾール
2-{4-[2-(モルホリン-4-イル)-2-オキソエトキシ]ピペリジン-1-イル｝-1,3-ベンゾオキサゾール-6-オール(2.81 g)のDMF(26 mL)溶液に、炭酸カリウム(3.22 g)と(ブロモメチル)シクロプロパン(1.51 mL)を加えて、80℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温に放冷後、酢酸エチルで希釈した。希釈液を蒸留水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(2.10 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 416.5.
D) 1-({1-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピペリジン-4-イル}オキシ)プロパン-2-オン
6-(シクロプロピルメトキシ)-2-{4-[2-(モルホリン-4-イル)-2-オキソエトキシ]ピペリジン-1-イル}-1,3-ベンゾオキサゾール(2.10 g)のTHF(17 mL)溶液に、塩化メチルマグネシウム (3.0 M THF溶液、5.06 mL)を加えて、室温で3時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(1.31 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 345.1
E) N-[2-({1-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピペリジン-4-イル}オキシ)-1-メチルエチル]イソオキサゾール-3-アミン
1-({1-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピペリジン-4-イル}オキシ)プロパン-2-オン(400 mg)とイソオキサゾール-3-アミン(0.129 mL)のメタノール(6 mL)および酢酸(0.300 mL)溶液にデカボラン(213 mg)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に1 M塩酸を加え、室温で30分間撹拌し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製した。更に、得られた残渣をHPLC(C18、移動相：水/アセトニトリル(0.1% TFA含有系))にて分取し、得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、標題化合物(126 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.31-0.40 (2H, m), 0.60-0.69 (2H, m), 1.21-1.35 (4H, m), 1.50-1.82 (2H, m), 1.88-2.01 (2H, m), 3.41-3.68 (5H, m), 3.72-3.95 (5H, m), 4.09-4.18 (1H, m), 5.84 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.76 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 6.88 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.04 (1H, d, J = 1.5 Hz).
実施例5
N-(3-{1-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピペリジン-4-イル}-1-メチルプロピル)アセトアミド
A) (2E)-N-メトキシ-N-メチル-3-(ピリジン-4-イル)プロパ-2-エンアミド
塩化オキサリル(8.5 mL)を(2E)-3-(ピリジン-4-イル)プロパ-2-エン酸(10 g)とDMF(2滴)のTHF(150 mL)懸濁液に室温で滴下し、反応混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧下留去した後に残渣をTHF(50 mL)に希釈して、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(6.54 g)とトリエチルアミン(18.7 mL)のDMF(150 mL)溶液に氷冷下で加えた。反応混合物を室温で15時間撹拌した後に、溶媒を減圧下留去した。残渣に酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、有機層を分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に、シリカゲルパッド (NH)に通した。濾液を減圧下濃縮して標題化合物(9.1 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.23 (3H, s), 3.76 (3H, s), 7.33 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.54 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.64-7.74 (2H, m), 8.55-8.70 (2H, m).
B) tert-ブチル 4-{3-[メトキシ(メチル)アミノ]-3-オキソプロピル}ピペリジン-1-カルボキシラート
(2E)-N-メトキシ-N-メチル-3-(ピリジン-4-イル)プロパ-2-エンアミド(2.00 g)、5%ロジウム/炭素(50%含水、0.4 g)および酢酸(1.25 g)のメタノール(40 mL)溶液を水素雰囲気下(5気圧)、氷冷下で4時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷した後に濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をTHF(25 mL)と水(10 mL)の混合溶媒に溶解し、ジ-tert-ブチル ジカルボナート(4.36 g)および2 M水酸化ナトリウム水溶液(25 mL)を加えて、室温で15時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(2.59 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.82-1.05 (2H, m), 1.31-1.49 (12H, m), 1.55-1.73 (2H, m), 2.38 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.55-2.76 (2H, m), 3.07 (3H, s), 3.65 (3H, s), 3.84-3.97 (2H, m).
C) tert-ブチル 4-(3-オキソブチル)ピペリジン-1-カルボキシラート
臭化メチルマグネシウム (1 M THF溶液、30 mL)をtert-ブチル 4-{3-[メトキシ(メチル)アミノ]-3-オキソプロピル}ピペリジン-1-カルボキシラート(4.5 g)のTHF(50 mL)溶液に氷冷下滴下した後、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に、減圧下濃縮して標題化合物(3.70 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.80-1.03 (2H, m), 1.24-1.47 (12H, m), 1.59 (2H, d, J = 12.9 Hz), 2.07 (3H, s), 2.44 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.53-2.76 (2H, m), 3.90 (2H, d, J = 12.5 Hz).
D) tert-ブチル 4-(3-ヒドロキシブチル)ピペリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル 4-(3-オキソブチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(3.7 g)のエタノール(40 mL)溶液に水素化ホウ素ナトリウム(550 mg)を室温で加えた後、反応混合物を室温で30分間撹拌した。溶媒を減圧下留去した後に、残渣を酢酸エチルと水に溶解し、有機層を分離した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に、減圧下濃縮して標題化合物(3.71 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.74-0.98 (2H, m), 1.02 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.07-1.35 (5H, m), 1.38 (9H, s), 1.61 (2H, d, J = 11.3 Hz), 2.54-2.76 (2H, m), 3.45-3.60 (1H, m), 3.90 (2H, d, J = 12.8 Hz), 4.32 (1H, d, J = 4.5 Hz).
E) tert-ブチル 4-(3-アジドブチル)ピペリジン-1-カルボキシラート
塩化メタンスルホニル (3.21 g)をtert-ブチル4-(3-ヒドロキシブチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(3.6 g)およびトリエチルアミン(2.83 g)の酢酸エチル(50 mL)溶液に氷冷下で加えて、室温で15分間撹拌した。生成した沈殿物を濾別し、濾液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮した。残渣をDMF(50 mL)に溶解し、アジ化ナトリウム(1.82 g)を加え、80℃で3時間加熱撹拌した。反応混合物を室温に放冷した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をジエチルエーテルおよび水で希釈して、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に、減圧下濃縮して標題化合物(3.81 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.82-1.05 (2H, m), 1.19 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.21-1.36 (3H, m), 1.38 (9H, s), 1.40-1.51 (2H, m), 1.61 (2H, d, J = 13.6 Hz), 2.55-2.74 (2H, m), 3.45-3.60 (1H, m), 3.91 (2H, d, J = 12.8 Hz).
F) tert-ブチル4-(3-アミノブチル)ピペリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル 4-(3-アジドブチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(3.81 g)および5%パラジウム/炭素(50%含水、800 mg)のメタノール(100 mL)懸濁液を水素雰囲気下室温で15時間撹拌した。反応混合物を濾過して、濾液を減圧下濃縮して標題化合物(3.59 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.81-1.01 (5H, m), 1.11-1.36 (7H, m), 1.38 (9H, s), 1.61 (2H, d, J = 11.7 Hz), 2.55-2.77 (2H, m), 3.21-3.44 (1H, m), 3.90 (2H, d, J = 12.8 Hz).
G) tert-ブチル4-[3-(アセチルアミノ)ブチル]ピペリジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル 4-(3-アミノブチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(3.58 g)および無水酢酸(4.13 g)の酢酸エチル(100 mL)溶液を3時間加熱還流した。反応混合物を室温に放冷後、クエン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(2.65 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.78-1.04 (5H, m), 1.07-1.22 (2H, m), 1.25-1.46 (12H, m), 1.60 (2H, d, J = 12.1 Hz), 1.76 (3H, s), 2.55-2.79 (2H, m), 3.54-3.78 (1H, m), 3.90 (2H, d, J = 12.4 Hz), 7.61 (1H, d, J = 7.9 Hz).
H) N-[1-メチル-3-(ピペリジン-4-イル)プロピル]アセトアミド塩酸塩
tert-ブチル 4-[3-(アセチルアミノ)ブチル]ピペリジン-1-カルボキシラート(2.65 g)の酢酸エチル(30 mL)溶液に4 M塩化水素/酢酸エチル(10 mL)を加えて室温で3時間撹拌した。生成した沈殿物を濾取して標題化合物(2.06 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.00 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.09-1.59 (7H, m), 1.63-1.85 (5H, m), 2.77 (2H, q, J = 11.5 Hz), 3.09-3.31 (2H, m), 3.55-3.81 (1H, m), 7.81 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.97 (1H, brs), 9.15 (1H, brs).
I) N-{3-[1-(6-ヒドロキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル]-1-メチルプロピル}アセトアミド
N-[1-メチル-3-(ピペリジン-4-イル)プロピル]アセトアミド塩酸塩(500 mg)、2-クロロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-オール(361 mg)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(826 mg)のDMF(15 mL)溶液を100℃で10時間撹拌した。反応混合物を放冷後、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチル/THF混合溶媒 (10/1)で希釈し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(543 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.00 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.07-1.27 (4H, m), 1.32-1.48 (3H, m), 1.62-1.82 (5H, m), 2.92-3.05 (2H, m), 3.57-3.81 (1H, m), 3.94-4.13 (2H, m), 6.57 (1H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 6.79 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.63 (1H, d, J = 8.3 Hz), 9.19 (1H, s).
J) N-(3-{1-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピペリジン-4-イル}-1-メチルプロピル)アセトアミド
N-{3-[1-(6-ヒドロキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル]-1-メチルプロピル}アセトアミド(0.49 g)のDMF(15 mL)溶液に、炭酸カリウム(0.41 g)および(ブロモメチル)シクロプロパン(0.41 g)を加えて、100℃で6時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷後、酢酸エチルで希釈し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)で精製し、酢酸エチル/メタノールで再結晶して標題化合物(313 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.25-0.36 (2H, m), 0.49-0.61 (2H, m), 1.00 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.04-1.29 (5H, m), 1.29-1.52 (3H, m), 1.64-1.82 (5H, m), 2.93-3.10 (2H, m), 3.61-3.75 (1H, m), 3.78 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.06 (2H, d, J = 12.9 Hz), 6.72 (1H, dd, J = 8.6, 2.3 Hz), 7.05 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.13 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.3 Hz).
mp 131-132 ℃
Anal. Calcd for C22H31N3O3: C, 68.54; H, 8.11; N, 10.90. Found: C, 68.50; H, 8.19; N, 10.74.
実施例5a
N-[(1S)-(3-{1-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピペリジン-4-イル}-1-メチルプロピル)]アセトアミド
N-(3-{1-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピペリジン-4-イル}-1-メチルプロピル)アセトアミドのラセミ体 (1.20 g)をHPLC(カラム：CHIRALPAK AD (商品名)、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：ヘキサン/2-プロパノール = 500/500)にて分取し、保持時間の大きい方の標題化合物(532 mg)を得た。これをヘキサン/酢酸エチルで再結晶して、標題化合物(496 mg)を白色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.22-0.36 (2H, m), 0.47-0.63 (2H, m), 1.00 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.05-1.30 (5H, m), 1.30-1.53 (3H, m), 1.62-1.79 (5H, m), 2.93-3.15 (2H, m), 3.59-3.76 (1H, m), 3.78 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.06 (2H, d, J = 12.8 Hz), 6.72 (1H, dd, J = 8.4, 2.3 Hz), 7.05 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.13 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.62 (1H, d, J = 7.9 Hz).
Anal. Calcd for C22H31N3O3:C,68.54;H,8.11;N,10.90.Found:C,68.45;H,8.41;N,10.83.
mp138.2-138.4 ℃
保持時間11.7分
光学純度 99.8% ee
実施例6
N-[(1S)-2-({1-[5-(シクロブチルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピペリジン-4-イル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミド
A) tert-ブチル [(1S)-2-({1-[5-(シクロブチルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピペリジン-4-イル}オキシ)-1-メチルエチル]カルバマート
tert-ブチル [(1S)-2-{[1-(5-ヒドロキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}-1-メチルエチル]カルバマート(389 mg)のDMF(5 mL)溶液に、炭酸カリウム(413 mg)と(ブロモメチル)シクロブタン(297 mg)を加えて、窒素雰囲気下60℃で6時間加熱撹拌した。反応混合物を室温に放冷後、酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(380 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.18 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.45 (9H, s), 1.66-1.77 (2H, m), 1.83-2.00 (6H, m), 2.09-2.17 (2H, m), 2.71-2.81 (1H, m), 3.44-3.61 (5H, m), 3.76-3.93 (5H, m), 4.65 (1H, brs), 6.57 (1H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 6.91 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.7 Hz).
B) N-[(1S)-2-({1-[5-(シクロブチルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピペリジン-4-イル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミド
tert-ブチル [(1S)-2-({1-[5-(シクロブチルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピペリジン-4-イル}オキシ)-1-メチルエチル]カルバマート(380 mg)に4 M塩化水素/酢酸エチル(5 mL)を加え、室温で15分間撹拌し、濃縮した。残渣にピリジン(5 mL)と無水酢酸(5 mL)を加え、室温で10分間撹拌した。濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物(158 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.20 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.65-1.77 (2H, m), 1.84-1.98 (9H, m), 2.06-2.18 (2H, m), 2.72-2.85 (1H, m), 3.43-3.62 (5H, m), 3.88-3.96 (4H, m), 4.11-4.24 (1H, m), 5.62 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.58 (1H, dd, J = 8.7, 2.6 Hz), 6.91 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.7 Hz).
mp 109-110 ℃
Anal. Calcd for C22H31N3O4: C, 65.81; H, 7.78; N, 10.47. Found: C, 65.68; H, 7.83; N, 10.41.
実施例7
N-[2-({1-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピペリジン-4-イル}オキシ)-1-メチルエチル]-4-メチルイソオキサゾール-3-アミン
1-({1-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピペリジン-4-イル}オキシ)プロパン-2-オン(50 mg)と4-メチルイソオキサゾール-3-アミン(21.4 mg)のメタノール(1 mL)および酢酸(50 μL)溶液にデカボラン(26.6 mg) 加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、蒸留水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製した後、1 M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧下留去し、標題化合物(42.1 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.31-0.38 (2H, m), 0.60-0.69 (2H, m), 1.23-1.34 (4H, m), 1.77-2.01 (7H, m), 3.46-3.67 (5H, m), 3.71-3.96 (6H, m), 6.77 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 6.88 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.21-7.25 (1H, m), 7.81 (1H, s).
実施例8
N-[2-({1-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミド
A) エチル {[1-(ジフェニルメチル)アゼチジン-3-イル]オキシ}アセタート
1-(ジフェニルメチル)アゼチジン-3-オール(12 g)および酢酸ロジウム(II)ダイマー(1.1 g)のトルエン(150 mL)懸濁液に80℃でジアゾ酢酸エチル(6.28 g)を滴下した。混合物を80℃で3時間撹拌した。さらにジアゾ酢酸エチル(6.28 g)を80℃で滴下し、80℃で3時間撹拌した。混合物を放冷した後に、シリカゲルのショートカラムを用いて濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(9.0 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.16 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.75-2.92 (2H, m), 3.27-3.45 (2H, m), 3.98-4.22 (5H, m), 4.41 (1H, s), 7.12-7.21 (2H, m), 7.22-7.31 (4H, m), 7.41 (4H, d, J = 7.2 Hz).
B) 2-{[1-(ジフェニルメチル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-N-メトキシ-N-メチルアセトアミド
2 M水酸化ナトリウム水溶液(25 mL)をエチル {[1-(ジフェニルメチル)アゼチジン-3-イル]オキシ}アセタート(8.0 g)のエタノール(100 mL)溶液に加え、反応混合物を50℃で3時間撹拌した。混合物を放冷した後に、溶媒を減圧濃縮した。残渣を1 M塩酸でpH=3とし、酢酸エチル/THF(4/1) 混合溶媒で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣 (6.5 g)のうち1.4 gをDMF(50 mL)に溶解し、WSC(0.91 g)、HOBt(0.72 g)、N,O-ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩(0.46 g)およびトリエチルアミン(1.31 mL)を加え、混合物を80℃で6時間撹拌した。混合物を放冷した後に、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチルで希釈して、水、飽和炭酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(0.79 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.79-2.89 (2H, m), 3.04 (3H, s), 3.33-3.39 (2H, m), 3.62 (3H, s), 4.11-4.21 (3H, m), 4.40 (1H, s), 7.11-7.22 (2H, m), 7.23-7.31 (2H, m), 7.31-7.45 (6H, m).
C) 3-(2-アジドプロポキシ)-1-(ジフェニルメチル)アゼチジン
2-{[1-(ジフェニルメチル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-N-メトキシ-N-メチルアセトアミド(0.7 g)を用いて、実施例5の工程CからEと同様の方法により標題化合物(350 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.08 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.70-2.84 (2H, m), 3.21-3.31 (1H, m), 3.35-3.46 (3H, m), 3.61-3.79 (1H, m), 4.08-4.20 (1H, m), 4.41 (1H, s), 7.11-7.22 (2H, m), 7.22-7.31 (4H, m), 7.37-7.47 (4H, m).
D) N-(2-{[1-(ジフェニルメチル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-1-メチルエチル)アセトアミド
3-(2-アジドプロポキシ)-1-(ジフェニルメチル)アゼチジン(350 mg)およびトリフェニルホスフィン(340 mg)のTHF/水(15 mL/5 mL)溶液を2時間加熱還流した。混合物を放冷した後に、1 M塩酸を加え、ジエチルエーテルで洗浄した。得られた水溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後に酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル(15 mL)に溶解し無水酢酸(1 mL)を加えた後、60℃で5時間撹拌した。混合物を放冷した後に、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮して標題化合物(0.31 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 339.1.
E) N-(2-{[1-(6-ヒドロキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-1-メチルエチル)アセトアミド
N-(2-{[1-(ジフェニルメチル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-1-メチルエチル)アセトアミド(300 mg)および5%水酸化パラジウム(60 mg)のメタノール(15 mL)懸濁液を水素雰囲気下(1気圧) 60℃で6時間撹拌した。混合物を放冷し濾過した後に、濾液を減圧濃縮した。残渣をDMF(10 mL)に溶解し、2-クロロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-オール(151 mg)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(233 mg)を加えた。混合物を80℃で3時間撹拌した。混合物を放冷した後に、1 M 塩酸を加え、ジエチルエーテルで洗浄した。得られた水溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後に酢酸エチル/THF(5/1) 混合溶媒で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後に、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮して標題化合物(270 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 306.1.
F) N-[2-({1-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]アゼチジン-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミド
N-(2-{[1-(6-ヒドロキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)アゼチジン-3-イル]オキシ}-1-メチルエチル)アセトアミド(250 mg)を用いて、実施例1の工程Gと同様の方法により標題化合物(60 mg)を得た。
実施例9
N-[(1S)-1-メチル-2-({1-[6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピペリジン-4-イル}オキシ)エチル]アセトアミド
tert-ブチル [(1S)-2-{[1-(6-ヒドロキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}-1-メチルエチル]カルバマートおよび2,2,2-トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホナートを用い、実施例1の工程GおよびHと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例10
N-[(1S)-2-{[1-(6-エトキシ-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}-1-メチルエチル]アセトアミド
A) tert-ブチル [(1S)-2-{[1-(6-ヒドロキシ-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}-1-メチルエチル]カルバマート
2-クロロ-1,3-ベンゾチアゾール-6-オールを用い、実施例3の工程Bと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.01 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.37 (9H, s), 1.45-1.64 (2H, m), 1.79-1.96 (2H, m), 3.16-3.41 (4H, m), 3.47-3.80 (4H, m), 6.57-6.82 (2H, m), 7.11 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.25 (1H, d, J = 8.7 Hz), 9.21 (1H, s).
B) N-[(1S)-2-{[1-(6-エトキシ-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}-1-メチルエチル]アセトアミド
tert-ブチル [(1S)-2-{[1-(6-ヒドロキシ-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}-1-メチルエチル]カルバマートおよびヨードエタンを用い、実施例1の工程GおよびHと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.04 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.32 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.46-1.67 (2H, m), 1.78 (3H, s), 1.82-2.01 (2H, m), 3.16-3.46 (4H, m), 3.48-3.63 (1H, m), 3.65-3.81 (2H, m), 3.82-3.94 (1H, m), 4.00 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.85 (1H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.37 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.71 (1H, d, J = 8.0 Hz).
mp 129-131 ℃
実施例11
N-[(1S)-2-({1-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル]ピペリジン-4-イル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミド
tert-ブチル [(1S)-2-{[1-(6-ヒドロキシ-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}-1-メチルエチル]カルバマートを用い、実施例1の工程GおよびHと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.25-0.36 (2H, m), 0.47-0.62 (2H, m), 1.04 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.11-1.31 (1H, m), 1.46-1.66 (2H, m), 1.78 (3H, s), 1.83-2.00 (2H, m), 3.20-3.43 (4H, m), 3.49-3.63 (1H, m), 3.64-3.98 (5H, m), 6.86 (1H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.36 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.71 (1H, d, J = 8.0 Hz).
mp 121-122 ℃
実施例12
N-[(1S)-1-メチル-2-({1-[6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル]ピペリジン-4-イル}オキシ)エチル]アセトアミド
tert-ブチル [(1S)-2-{[1-(6-ヒドロキシ-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}-1-メチルエチル]カルバマートおよび2,2,2-トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホナートを用い、実施例1の工程GおよびHと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.04 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.46-1.65 (2H, m), 1.78 (3H, s), 1.82-2.00 (2H, m), 3.04-3.44 (4H, m), 3.50-3.96 (4H, m), 4.73 (2H, q, J = 9.1 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 8.9, 2.7 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.54 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.71 (1H, d, J = 8.0 Hz).
mp 129-131 ℃
実施例13
N-[(1S)-2-({1-[6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピペリジン-4-イル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミド
tert-ブチル [(1S)-2-{[1-(6-ヒドロキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}-1-メチルエチル]カルバマートおよび2,2-ジフルオロエチル トリフルオロメタンスルホナートを用い、実施例1の工程GおよびHと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例14
N-[(1S)-2-({1-[6-(シクロプロピルメトキシ)-7-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピペリジン-4-イル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミド
A) 2-フルオロ-3-メトキシ-6-ニトロフェノール
2-フルオロ-1,3-ジメトキシ-4-ニトロベンゼン(1.5 g)のトルエン(100 mL)溶液に1 Mトリブロモボランのヘキサン溶液(16 mL)を0℃で加えて室温で15時間撹拌した。反応混合物に0℃で水を加えた後、室温で10分間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後に、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮して標題化合物(860 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.01 (3H, s), 6.63 (1H, dd, J = 9.8, 7.2 Hz), 7.95 (1H, dd, J = 9.7, 2.1 Hz), 10.61 (1H, s).
B) 6-アミノ-2-フルオロ-3-メトキシフェノール
2-フルオロ-3-メトキシ-6-ニトロフェノール(300 mg)および5%水酸化パラジウム(40 mg)のエタノール(10 mL)およびTHF(5 mL)懸濁液を水素雰囲気下(1気圧)、室温で15時間撹拌した。混合物を濾過した後に、濾液を減圧濃縮して標題化合物(220 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.67 (3H, s), 6.12-6.42 (2H, m).
C) 7-フルオロ-6-メトキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-チオール
6-アミノ-2-フルオロ-3-メトキシフェノール(220 mg)のエタノール(10 mL)溶液にエチルキサントゲン酸カリウム(450 mg)を加えて80℃で64時間撹拌した。室温に冷却後、減圧下濃縮して得られた残渣を水に溶解させ、1 M塩酸を加えて酸性にした。10分間撹拌した後、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後に、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮して標題化合物(147 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 199.97.
D) tert-ブチル [(1S)-2-{[1-(7-フルオロ-6-メトキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}-1-メチルエチル]カルバマート
7-フルオロ-6-メトキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-チオールを用い、実施例1の工程EおよびFと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 424.45.
E) N-[(1S)-2-({1-[6-(シクロプロピルメトキシ)-7-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピペリジン-4-イル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミド
tert-ブチル [(1S)-2-{[1-(7-フルオロ-6-メトキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}-1-メチルエチル]カルバマートを用い、実施例3の工程Cと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例15
N-[(1S)-2-({1-[6-(シクロプロピルメトキシ)-4-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピペリジン-4-イル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミド
A) tert-ブチル(2,4-ジメトキシフェニル)カルバマート
トリブロモインジウム(120 mg)とジ-tert-ブチル ジカルボナート(7.1 g)のTHF(50 mL)溶液に、2,4-ジメトキシアニリン (5.0 g)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後に、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(8.0 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.51 (9H, s), 3.78 (3H, s), 3.83 (3H, s), 6.40-6.51 (2H, m), 6.82 (1H, brs), 7.90 (1H, brs)
B) tert-ブチル (2-フルオロ-4,6-ジメトキシフェニル)カルバマート
tert-ブチル (2,4-ジメトキシフェニル)カルバマート(1.0 g)およびテトラメチレンジアミン(1.4 mL)のTHF(10 mL)溶液に、1.6 Mのn-ブチルリチウム-ヘキサン溶液(7.5 mL)を-78℃で加え、同温度で20分間撹拌した後、0℃で1時間撹拌した。反応混合物にN-フルオロ-N-(フェニルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド(1.8 g)のTHF(10 mL)溶液を-78℃で加えて室温まで昇温し、15時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後に、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(530 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.45 (9H, s), 3.80 (3H, s), 3.81 (3H, d, J = 1.51 Hz), 6.82 (1H, m), 7.25 (1H, m), 8.31 (1 H, s).
C) 4-フルオロ-2-スルファニル-1,3-ベンゾオキサゾール-6-オール
tert-ブチル (2-フルオロ-4,6-ジメトキシフェニル)カルバマート(530 mg)のトルエン(20 mL)溶液に1Mトリブロモボランのヘキサン溶液(6.1 mL)を0℃で加えて室温で15時間撹拌した。混合物に0℃で水を加えた後、室温で10分間撹拌した。酢酸エチルで洗浄した後、水層を減圧濃縮して固体を得た。得られた固体をエタノールで洗浄した後減圧下で乾燥した。得られた固体のエタノール(10 mL)溶液にエチルキサントゲン酸カリウム(610 mg)を加えて90℃で15時間撹拌した。室温に冷却後、減圧下濃縮して得られた残渣を水に溶解させ、1 M塩酸を加えて酸性にした。10分間撹拌した後、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後に、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(190 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 186.07.
D) N-[(1S)-2-({1-[6-(シクロプロピルメトキシ)-4-フルオロ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピペリジン-4-イル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミド
4-フルオロ-2-スルファニル-1,3-ベンゾオキサゾール-6-オールを用い、実施例1の工程E〜Hと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例16
N-[(1S)-2-({1-[5-(シクロプロピルメトキシ)-6-フルオロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル]ピペリジン-4-イル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミド
A) 6-フルオロ-5-メトキシ-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン
4-フルオロ-3-メトキシアニリン (1.00 g)とチオシアン酸カリウム(2.07 g)の酢酸(20 mL)懸濁液を室温で20分間撹拌した後、臭素(0.380 mL)の酢酸(1 mL)溶液を5分間かけて加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(670 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.91 (3H, s), 5.19 (2H, brs), 7.16 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.29 (1H, d, J = 10.2 Hz).
B) 2-クロロ-6-フルオロ-5-メトキシ-1,3-ベンゾチアゾール
塩化銅 (II) (546 mg)と亜硝酸 tert-ブチル(0.600 mL)のアセトニトリル(10 mL)懸濁液を50℃で20分間撹拌した後、反応混合物に6-フルオロ-5-メトキシ-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン(670 mg)のアセトニトリル(10 mL)溶液を加え、50℃でさらに30分間撹拌した。反応混合物に1 M塩酸と飽和食塩水を加え不溶物をろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出した後、先の不溶物をTHFに溶かして有機層と合わせ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)に通じた。溶媒を減圧下留去して得られた個体を酢酸エチル/ヘキサンで洗浄して標題化合物(350 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.93 (3H, s), 7.76 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.03 (1H, d, J = 10.9 Hz).
C) N-[(1S)-2-({1-[5-(シクロプロピルメトキシ)-6-フルオロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル]ピペリジン-4-イル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミド
2-クロロ-6-フルオロ-5-メトキシ-1,3-ベンゾチアゾールを用い、実施例3の工程BおよびCと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例17
1-[(1S)-2-({1-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピペリジン-4-イル}オキシ)-1-メチルエチル]-3-メチル尿素
tert-ブチル [(1S)-2-({1-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピペリジン-4-イル}オキシ)-1-メチルエチル]カルバマート(300 mg)に4 M塩化水素/酢酸エチル(4 mL)を加え、室温で20分間撹拌し、濃縮した。残渣をアセトニトリル(3.4 mL)に溶解させた後、メチル イソシアナート(59.6 μL)とトリエチルアミン(470 μL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、得られた固体をヘキサンおよび酢酸エチルを用いて洗浄し、標題化合物(149 mg)を得た。
実施例18
1-[(1S)-2-({1-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピペリジン-4-イル}オキシ)-1-メチルエチル]-3-エチル尿素
実施例17と同様の方法により、tert-ブチル [(1S)-2-({1-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピペリジン-4-イル}オキシ)-1-メチルエチル]カルバマートおよびエチル イソシアナートから標題化合物を得た。
実施例19
メチル[(1S)-2-({1-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピペリジン-4-イル}オキシ)-1-メチルエチル]カルバマート
実施例17と同様の方法により、tert-ブチル [(1S)-2-({1-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピペリジン-4-イル}オキシ)-1-メチルエチル]カルバマートおよびメチル クロロカルボナートから標題化合物を得た。
実施例20
N-[(1S)-1-メチル-2-{[1-(5-プロポキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}エチル]アセトアミド
A) tert-ブチル [(1S)-1-メチル-2-{[1-(5-プロポキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}エチル]カルバマート
tert-ブチル [(1S)-2-{[1-(5-ヒドロキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}-1-メチルエチル]カルバマート(412 mg)および1-ブロモプロパン(0.282 mL)を用いて、実施例6の工程Aと同様の方法により、標題化合物（367 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 434.5.
B) N-[(1S)-1-メチル-2-{[1-(5-プロポキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}エチル]アセトアミド
tert-ブチル [(1S)-1-メチル-2-{[1-(5-プロポキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}エチル]カルバマート(367 mg)を用いて、実施例6の工程Bと同様の方法により、標題化合物(215 mg)を得た。
実施例21
N-[(1S)-2-{[1-(6-エトキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}-1-メチルエチル]アセトアミド
tert-ブチル [(1S)-2-{[1-(6-ヒドロキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}-1-メチルエチル]カルバマートおよびヨードエタンを用い、実施例1の工程GおよびHと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例22
N-[(1S)-1-メチル-2-{[1-(6-プロポキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}エチル]アセトアミド
tert-ブチル [(1S)-2-{[1-(6-ヒドロキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}-1-メチルエチル]カルバマートおよび1-ヨードプロパンを用い、実施例1の工程GおよびHと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例23
N-[(1S)-1-メチル-2-({1-[6-(1-メチルエトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピペリジン-4-イル}オキシ)エチル]アセトアミド
tert-ブチル [(1S)-2-{[1-(6-ヒドロキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}-1-メチルエチル]カルバマートおよび2-ヨードプロパンを用い、実施例1の工程GおよびHと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例24
N-{1-[({1-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピペリジン-4-イル}オキシ)メチル]-2,2,2-トリフルオロエチル}アセトアミド
A) ベンジル 4-(2-ヒドロキシエトキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート
水素化ホウ素ナトリウム(10.1 g)、塩化カルシウム(13.3 g)、エタノール(100 mL)、およびTHF(50 mL)の混合物を0℃で30分間撹拌した後、ベンジル4-(2-エトキシ-2-オキソエトキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート(9.68 g)およびTHF(50 mL)の混合物を0℃で滴下し、得られた混合物を室温で2日間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、不溶物を濾過した後、濾液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(6.33 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.25-1.49 (2H, m), 1.70-1.89 (2H, m), 2.98-3.26 (2H, m), 3.38-3.55 (5H, m), 3.58-3.80 (2H, m), 4.47-4.62 (1H, m), 5.06 (2H, s), 7.16-7.46 (5H, m).
B) ベンジル 4-(2-オキソエトキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート
ベンジル4-(2-ヒドロキシエトキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート(6.33 g)、トリエチルアミン(15.9 mL)、およびジメチルスルホキシド(30 mL)の混合物に、三酸化硫黄ピリジン錯体(10.8 g)およびジメチルスルホキシド(30 mL)の混合物を室温で滴下し、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。水を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を1 M塩酸および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(4.28 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.27-1.55 (2H, m), 1.70-1.95 (2H, m), 3.12 (2H, brs), 3.44-3.88 (3H, m), 4.22 (2H, s), 5.07 (2H, s), 7.12-7.51 (5H, m), 9.58 (1H, s).
C) ベンジル 4-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート
ベンジル4-(2-オキソエトキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート(2.00 g)、トリメチル(トリフルオロメチル)シラン (1.23 g)、テトラブチルアンモニウムフルオリド(1 M THF 溶液、1滴)、およびTHF(20 mL)の混合物を0℃で1時間、続いて室温で3日間撹拌した。水を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をTHF(20 mL)に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド(1 M THF 溶液、8.65 mL)を0℃で加え、得られた混合物を0℃で2時間撹拌した。1 M塩酸を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(1.60 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.26-1.53 (2H, m), 1.66-1.89 (2H, m), 3.01-3.27 (2H, m), 3.41-3.76 (5H, m), 4.04-4.23 (1H, m), 5.06 (2H, s), 6.34 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.19-7.51 (5H, m).
D) ベンジル 4-{3,3,3-トリフルオロ-2-[(メチルスルホニル)オキシ]プロポキシ}ピペリジン-1-カルボキシラート
ベンジル4-(3,3,3-トリフルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート(983 mg)、塩化メシル (0.438 mL)、トリエチルアミン(0.789 mL)、およびTHF(10 mL)の混合物を0℃で1時間、続いて室温で終夜撹拌した。水を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(1.12 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.24-1.53 (2H, m), 1.68-1.91 (2H, m), 2.97-3.25 (2H, m), 3.35 (3H, s), 3.55-3.93 (5H, m), 5.06 (2H, s), 5.29-5.54 (1H, m), 7.14-7.44 (5H, m).
E) ベンジル 4-(2-アジド-3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート
ベンジル4-{3,3,3-トリフルオロ-2-[(メチルスルホニル)オキシ]プロポキシ}ピペリジン-1-カルボキシラート(1.31 g)、アジ化ナトリウム(1.00 g)、15-クラウン-5-エーテル(3.39 g)、およびジメチルスルホキシド(5 mL)の混合物を100℃で3日間撹拌した。水を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(294 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.29-1.55 (2H, m), 1.71-1.90 (2H, m), 3.03-3.27 (2H, m), 3.49-3.96 (5H, m), 4.63-4.91 (1H, m), 5.07 (2H, s), 7.13-7.51 (5H, m).
F) N-{1-[({1-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピペリジン-4-イル}オキシ)メチル]-2,2,2-トリフルオロエチル}アセトアミド
ベンジル 4-(2-アジド-3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート(451 mg)を用い、実施例8のDからE(ただし、水酸化パラジウムの代わりにパラジウム炭素を用いた)および実施例1の工程Gと同様の方法により標題化合物(120 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.23-0.39 (2H, m), 0.48-0.63 (2H, m), 1.06-1.29 (1H, m), 1.42-1.65 (2H, m), 1.92 (5H, s), 3.26-3.49 (2H, m), 3.54-3.88 (7H, m), 4.48-4.94 (1H, m), 6.73 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 7.06 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.46 (1H, d, J = 9.4 Hz).
mp 126-127 ℃
実施例25
N-[2-({1-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピペリジン-4-イル}オキシ)-1-(フルオロメチル)エチル]アセトアミド
A) ベンジル 4-(オキシラン-2-イルメトキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート
トリメチルスルホキソニウムヨージド(2.17 g)、水素化ナトリウム(油状, 60%, 395 mg)、およびジメチルスルホキシド(20 mL)の混合物を室温で1時間撹拌した後、ベンジル 4-(2-オキソエトキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート(2.28 g)を加えた。得られた混合物を室温で3日間撹拌した。水を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(208 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 1.26-1.50 (2H, m), 1.65-1.92 (2H, m), 2.54 (1H, dd, J = 5.3, 2.6 Hz), 2.67-2.76 (1H, m), 2.99-3.22 (3H, m), 3.23-3.32 (1H, m), 3.45-3.60 (1H, m), 3.62-3.84 (3H, m), 5.06 (2H, s), 7.14-7.50 (5H, m).
B) ベンジル 4-(3-フルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート
ベンジル 4-(オキシラン-2-イルメトキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート(1.81 g)およびテトラブチルアンモニウム三フッ化二水素 (3.74 g)の混合物を120℃で終夜撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(960 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.26-1.49 (2H, m), 1.68-1.89 (2H, m), 2.97-3.26 (2H, m), 3.35-3.89 (6H, m), 4.18-4.58 (2H, m), 5.06 (2H, s), 5.12 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.10-7.50 (5H, m).
C) ベンジル 4-(2-アジド-3-フルオロプロポキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート
ベンジル4-(3-フルオロ-2-ヒドロキシプロポキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート(960 mg)を用い、実施例5の工程Eと同様の方法(ただし、DMFの代わりにジメチルスルホキシドを溶媒に用いた)により標題化合物(557 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.31-1.54 (2H, m), 1.63-1.89 (2H, m), 2.98-3.29 (2H, m), 3.46-3.78 (5H, m), 3.81-4.11 (1H, m), 4.27-4.75 (2H, m), 5.06 (2H, s), 7.13-7.49 (5H, m).
D) N-[2-({1-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピペリジン-4-イル}オキシ)-1-(フルオロメチル)エチル]アセトアミド
ベンジル4-(2-アジド-3-フルオロプロポキシ)ピペリジン-1-カルボキシラート(250 mg)を用い、実施例24のFと同様の方法により標題化合物(127 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.22-0.36 (2H, m), 0.48-0.64 (2H, m), 1.10-1.31 (1H, m), 1.40-1.71 (2H, m), 1.79-1.98 (5H, m), 3.27-3.65 (5H, m), 3.69-3.86 (4H, m), 3.93-4.23 (1H, m), 4.26-4.59 (2H, m), 6.73 (1H, dd, J = 8.4, 2.3 Hz), 7.06 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.99 (1H, d, J = 8.3 Hz).
mp 120-121 ℃
実施例26
N-[2-({8-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]イソオキサゾール-3-アミン
A) 8-(6-ヒドロキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オン
実施例1の工程Fと同様の方法により、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オンおよび2-クロロ-1,3-ベンゾオキサゾール-6-オールから標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 259.1.
B) 8-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オン
実施例4の工程Cと同様の方法により、8-(6-ヒドロキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オンから標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 313.1.
C) 8-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オール
実施例5の工程Dと同様の方法により、8-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オンから標題化合物を二種類の異性体として、別々に得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 315.1 (NH シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて保持時間小).
MS (ESI+): [M+H]+ 315.2 (NH シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて保持時間大).
D) 6-(シクロプロピルメトキシ)-2-{3-[2-(モルホリン-4-イル)-2-オキソエトキシ]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル}-1,3-ベンゾオキサゾール
実施例4の工程Aと同様の方法により、8-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オール(保持時間小)から標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 442.3.
E) 1-({8-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル}オキシ)プロパン-2-オン
実施例4の工程Dと同様の方法により、6-(シクロプロピルメトキシ)-2-{3-[2-(モルホリン-4-イル)-2-オキソエトキシ]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル}-1,3-ベンゾオキサゾールから標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 371.0.
F) N-[2-({8-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]イソオキサゾール-3-アミン
実施例4の工程Eと同様の方法により、1-({8-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル}オキシ)プロパン-2-オンから標題化合物を得た。
実施例27
N-[2-({8-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]イソオキサゾール-3-アミン
A) 6-(シクロプロピルメトキシ)-2-{3-[2-(モルホリン-4-イル)-2-オキソエトキシ]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル}-1,3-ベンゾオキサゾール
実施例4の工程Aと同様の方法により、8-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オール(保持時間大)から標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 442.1.
B) 1-({8-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル}オキシ)プロパン-2-オン
実施例4の工程Dと同様の方法により、6-(シクロプロピルメトキシ)-2-{3-[2-(モルホリン-4-イル)-2-オキソエトキシ]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル}-1,3-ベンゾオキサゾールから標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 371.2.
C) N-[2-({8-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]イソオキサゾール-3-アミン
実施例4の工程Eと同様の方法により、1-({8-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル}オキシ)プロパン-2-オンから標題化合物を得た。
実施例28
N-[(1S)-2-({1-[5-(シクロプロピルメトキシ)[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル]ピペリジン-4-イル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミド
A) tert-ブチル [(1S)-2-{[1-(5-ブロモ[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}-1-メチルエチル]カルバマート
5-ブロモ[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-チオール(241 mg)を用い、実施例2の工程Cと同様の方法により標題化合物(382 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 457.2.
B) tert-ブチル [(1S)-2-{[1-(5-ヒドロキシ[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}-1-メチルエチル]カルバマート
tert-ブチル [(1S)-2-{[1-(5-ブロモ[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}-1-メチルエチル]カルバマート(484 mg)のTHF(3 mL)溶液に1.6 Mのn-ブチルリチウム-ヘキサン溶液(1.70 mL)を-78℃で加え、同温度で20分間撹拌した。反応混合物にホウ酸トリメチル(0.355 mL)を加えて室温まで昇温し、30分間撹拌した。反応混合物に30%過酸化水素水(3 mL)と8 M水酸化ナトリウム水溶液(1 mL)を加えて、室温で30分間撹拌した。反応混合物を1 M塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(68.1 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 393.4.
C) N-[(1S)-2-({1-[5-(シクロプロピルメトキシ)[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル]ピペリジン-4-イル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミド
tert-ブチル [(1S)-2-{[1-(5-ヒドロキシ[1,3]オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}-1-メチルエチル]カルバマートを用い、実施例1の工程GおよびHと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例29
N-[(1S)-3-{4-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピペラジン-1-イル}-1-メチルプロピル]アセトアミド
A) ベンジル 4-{(3S)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ブチル}ピペラジン-1-カルボキシラート
tert-ブチル [(1S)-3-ヒドロキシ-1-メチルプロピル]カルバマート(1.00 g)とトリエチルアミン(1.47 mL)のTHF(15 mL)溶液にメタンスルホニルクロリド(0.614 mL)を加えて、室温で15分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣とベンジル 1-ピペラジンカルボキシラート(1.75 g)、トリエチルアミン(1.48 mL)のDMF(15 mL)溶液を60℃で3時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(1.10 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 392.4.
B) N-[(1S)-3-{4-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピペラジン-1-イル}-1-メチルプロピル]アセトアミド
ベンジル4-{(3S)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ブチル}ピペラジン-1-カルボキシラート(1.10 g)のエタノール(10 mL)溶液に10%パラジウム炭素(1.50 g)を加えて、水素雰囲気下、室温で30分間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下留去してtert-ブチル [(1S)-1-メチル-3-(ピペラジン-1-イル)プロピル]カルバマートを得た。これを用い、実施例1の工程FからHと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例30
N-[2-({1-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピロリジン-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミド
tert-ブチル 3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシラートを用いて、実施例4の工程A、続いて実施例5の工程C〜Jと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例31
N-[(1S)-2-({1-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピペリジン-3-イル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミド
3-ヒドロキシピリジンを用い、実施例1の工程B、C、F、GおよびHと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例32
N-[(1S)-2-({1-[5-(シクロプロピルメトキシ)[1,3]オキサゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル]ピペリジン-4-イル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミド
A) 5-ブロモ-2-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン
シクロプロピルメタノール(0.890 mL)のDMF(30 mL)溶液に、水素化ナトリウム(油状, 60%, 440 mg)を加えて、室温で10分間撹拌した。この混合物に2,5-ジブロモピリジン(2.00 g)を加えて70℃で1時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で2回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物（1.88 g）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.31-0.36 (2H, m), 0.58-0.64 (2H, m), 1.20-1.33 (1H, m), 4.09 (2H, d, J = 7.2 Hz), 6.68 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 8.9, 2.5 Hz), 8.16 (1H, d, J = 2.3 Hz).
B) 6-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-3-オール
5-ブロモ-2-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン(1.88 g)のTHF(15 mL)溶液に1.6 Mのn-ブチルリチウム−ヘキサン溶液(7.25 mL)を-78℃で加えて、同温度で20分間撹拌した。この溶液にトリメチルボラン(1.29 mL)を加えて-78℃で30分間撹拌した。反応混合物を0℃に昇温した後、過酸化水素水(30%、5 mL)と8 M水酸化ナトリウム水溶液(1.55 mL)を加えて15分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した後、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(855 mg)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.30-0.35 (2H, m), 0.57-0.63 (2H, m), 1.19-1.32 (1H, m), 4.04 (2H, d, J = 6.8 Hz), 5.59 (1H, brs), 6.69 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 8.9, 3.2 Hz), 7.74 (1H, d, J = 2.7 Hz).
C) 2-(シクロプロピルメトキシ)-5-(メトキシメトキシ)ピリジン
6-(シクロプロピルメトキシ)ピリジン-3-オール(855 mg)と炭酸カリウム(1.44 g)のDMF(15 mL)懸濁液にクロロメチルメチルエーテル(0.635 mL)を加えて室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で2回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(789 mg)を油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.31-0.36 (2H, m), 0.57-0.63 (2H, m), 1.22-1.32 (1H, m), 3.49 (3H, s), 4.07 (2H, d, J = 7.2 Hz), 5.09 (2H, s), 6.71 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 9.1, 3.0 Hz), 7.92 (1H, d, J = 3.0 Hz).
D) 2-(シクロプロピルメトキシ)-5-(メトキシメトキシ)ピリジン-4-カルボン酸
2-(シクロプロピルメトキシ)-5-(メトキシメトキシ)ピリジン(1.41 g)のTHF(15 mL)溶液に1.6 Mのn-ブチルリチウム−ヘキサン溶液(6.3 mL)を-78℃で加えて、同温度で30分間撹拌した。この反応混合物に二酸化炭素ガスを通じながら、室温に昇温した。その後、1 M塩酸(10 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して得られた固体をジイソプロピルエーテルとヘキサンを用いて洗浄し、標題化合物(810 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 254.3.
E) tert-ブチル [2-(シクロプロピルメトキシ)-5-(メトキシメトキシ)ピリジン-4-イル]カルバマート
2-(シクロプロピルメトキシ)-5-(メトキシメトキシ)ピリジン-4-カルボン酸(810 mg)のtert-ブチルアルコール (16 mL)溶液にジフェニルホスホリルアジド (0.831 mL)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.669 mL)を加えて、11時間還流した。溶媒を減圧留去し、食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(737 mg)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 0.26-0.41 (2H, m), 0.49-0.65 (2H, m), 1.13-1.36 (1H, m), 1.53 (9H, s), 3.51 (3H, s), 4.03 (2H, d, J = 7.2 Hz), 5.13 (2H, s), 7.20 (1H, s), 7.52 (1H, s), 7.85 (1H, s).
F) 5-(シクロプロピルメトキシ)[1,3]オキサゾロ[5,4-c]ピリジン-2-チオール
tert-ブチル [2-(シクロプロピルメトキシ)-5-(メトキシメトキシ)ピリジン-4-イル]カルバマート(737 mg)、6 M塩酸(0.75 mL)、およびTHF(4 mL)の反応混合物を45℃で1時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をさらなる精製を行わずに次の反応に用いた。
上記の残渣に酢酸エチル(2 mL)、メタノール(8 mL)、4 M塩化水素/酢酸エチル(5 mL)を加え、室温で終夜撹拌した後、40℃で1時間撹拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をさらなる精製を行わずに次の反応に用いた。
上記の残渣にエタノール(7 mL)、エチルキサントゲン酸カリウム(1.45 g)を加え、2時間還流した。反応混合物に1 M 塩酸(9 mL)を加え、生じた固体をろ取し、標題化合物(238 mg)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 0.09-0.41 (2H, m), 0.41-0.64 (2H, m), 1.10-1.36 (1H, m), 4.08 (2H, d, J = 6.8 Hz), 6.59 (1H, s), 8.22 (1H, s), 14.07 (1H, brs)
G) tert-ブチル [(1S)-2-({1-[5-(シクロプロピルメトキシ)[1,3]オキサゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル]ピペリジン-4-イル}オキシ)-1-メチルエチル]カルバマート
5-(シクロプロピルメトキシ)[1,3]オキサゾロ[5,4-c]ピリジン-2-チオール(238 mg)、ヨウ化メチル (0.101 mL)、炭酸カリウム(442 mg)およびDMF(3 mL)の反応混合物を室温で10分間撹拌した後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をさらなる精製を行わずに次の反応に用いた。
上記の残渣にtert-ブチル [(1S)-1-メチル-2-(ピペリジン-4-イルオキシ)エチル]カルバマート(303 mg)およびDMF(3 mL)を加え、90℃で2時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで2度抽出した。得られた有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(328 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 447.4.
H) N-[(1S)-2-({1-[5-(シクロプロピルメトキシ)[1,3]オキサゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル]ピペリジン-4-イル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミド
tert-ブチル [(1S)-2-({1-[5-(シクロプロピルメトキシ)[1,3]オキサゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル]ピペリジン-4-イル}オキシ)-1-メチルエチル]カルバマート(328 mg)に2 M塩化水素/メタノール(4 mL)を加え、室温で10分間撹拌し、反応混合物を濃縮した。残渣にピリジン(4 mL)と無水酢酸(0.5 mL)を加え、室温で5分間撹拌した。反応混合物を濃縮した後、残渣に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール/酢酸エチル)で精製して得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物(197 mg)を得た。
実施例33
N-[(1S)-1-メチル-2-({1-[6-(2-メチルプロポキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピペリジン-4-イル}オキシ)エチル]アセトアミド
A) tert-ブチル [(1S)-1-メチル-2-({1-[6-(2-メチルプロポキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピペリジン-4-イル}オキシ)エチル]カルバマート
tert-ブチル [(1S)-2-{[1-(6-ヒドロキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}-1-メチルエチル]カルバマート(150 mg)のDMF(5 mL)溶液に、炭酸カリウム(210 mg)と1-ヨード-2-メチルプロパン(190 mg)を加えて室温で15時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(97 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.02 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.18 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.45 (9H, s), 1.65-1.81 (2H, m), 1.84-2.01 (2H, m), 2.01-2.17 (1H, m), 3.34-3.62 (5H, m), 3.71 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.75-3.96 (3H, m), 4.57-4.77 (1H, m), 6.75 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 6.87 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8.3 Hz).
MS (ESI+): [M+H]+ 448.5.
B) N-[(1S)-1-メチル-2-({1-[6-(2-メチルプロポキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピペリジン-4-イル}オキシ)エチル]アセトアミド
tert-ブチル [(1S)-1-メチル-2-({1-[6-(2-メチルプロポキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピペリジン-4-イル}オキシ)エチル]カルバマート(97 mg)に4 M塩化水素/酢酸エチル(5 mL)を加え、室温で15分間撹拌し、濃縮した。残渣にピリジン(5 mL)と無水酢酸(5 mL)を加え、室温で15分間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)で精製した後、再結晶(酢酸エチル/ヘキサン)を行い、標題化合物(52 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.02 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.20 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.61-1.80 (2H, m), 1.98 (3H, s), 1.89-1.97 (2H, m), 2.02-2.13 (1H, m), 3.39-3.53 (4H, m), 3.53-3.63 (1H, m), 3.71 (2H, d, J = 6.4 Hz), 3.83-3.99 (2H, m), 4.11-4.24 (1H, m), 5.55-5.69 (1H, m), 6.75 (1H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 6.87 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.22 (1H, d, J = 8.3 Hz).
mp 103-105 ℃
Anal. Calcd for C21H31N3O4: C, 64.76; H, 8.02; N, 10.79. Found: C, 64.70; H, 8.12; N, 10.62.
実施例34
N-[(1S)-2-({1-[6-(シクロブチルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピペリジン-4-イル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミド
A) tert-ブチル [(1S)-2-({1-[6-(シクロブチルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピペリジン-4-イル}オキシ)-1-メチルエチル]カルバマート
tert-ブチル [(1S)-2-{[1-(6-ヒドロキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}-1-メチルエチル]カルバマート(200 mg)のDMF(5 mL)溶液に、炭酸カリウム(210 mg)と(ヨードメチル)シクロブタン(150 mg)を加えて室温で15時間撹拌した。反応混合物に炭酸カリウム(210 mg)と(ヨードメチル)シクロブタン(150 mg)を加え、室温で15時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(130 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.18 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.45 (9H, s), 1.61-1.80 (2H, m), 1.80-2.03 (6H, m), 2.08-2.27 (2H, m), 2.59-2.91 (1H, m) 3.31-3.69 (5H, m) 3.76-3.92 (3H, m), 3.92 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.52-4.76 (1H, m), 6.75 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz) 6.87 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8.3 Hz).
MS (ESI+): [M+H]+ 460.5.
B) N-[(1S)-2-({1-[6-(シクロブチルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピペリジン-4-イル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミド
tert-ブチル [(1S)-2-({1-[6-(シクロブチルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピペリジン-4-イル}オキシ)-1-メチルエチル]カルバマート(130 mg)に4 M塩化水素/酢酸エチル(5 mL)を加え、室温で15分間撹拌し、反応混合物を濃縮した。残渣にピリジン(5 mL)と無水酢酸(5 mL)を加え、室温で15分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)で精製した後、再結晶(酢酸エチル/ヘキサン)を行い、標題化合物(73 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.20 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.63-1.79 (2H, m), 1.81-1.97 (6H, m), 1.98 (3H, s), 2.07-2.22 (2H, m), 2.66-2.87 (1H, m), 3.35-3.64 (5H, m), 3.76-3.97 (2H, m), 3.92 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.07-4.28 (1H, m), 5.53-5.72 (1H, m), 6.76 (1H, dd, J = 8.7, 2.2 Hz), 6.87 (1H, d, J = 2.3 Hz) 7.21 (1H, d, J = 8.7 Hz).
Anal. Calcd for C22H31N3O4: C, 65.81; H, 7.78; N, 10.47. Found: C, 65.69; H, 7.71; N, 10.47.
実施例35
N-[(1S)-2-({1-[6-(2-シクロプロピルエトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピペリジン-4-イル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミド
A) tert-ブチル [(1S)-2-({1-[6-(2-シクロプロピルエトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピペリジン-4-イル}オキシ)-1-メチルエチル]カルバマート
2-シクロプロピルエタノール(550 mg)のTHF(10 mL)溶液にトリエチルアミン(0.80 mL)とメタンスルホニルクロリド(0.50 mL)を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物を、tert-ブチル [(1S)-2-{[1-(6-ヒドロキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}-1-メチルエチル]カルバマート(250 mg)と炭酸カリウム(1.8 g)のDMF(10 mL)懸濁液に加えて室温で15時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(190 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.05-0.15 (2H, m), 0.44-0.56 (2H, m), 0.70-0.93 (1H, m), 1.18 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.45 (9H, s), 1.58-1.82 (4H, m), 1.84-2.02 (2H, m), 3.32-3.52 (4H, m), 3.52-3.66 (1H, m), 3.74-3.95 (3H, m), 3.96-4.08 (2H, m), 4.66 (1H, brs), 6.76 (1H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 6.88 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.22 (1H, d, J = 8.7 Hz).
MS (ESI+): [M+H]+ 460.5.
B) N-[(1S)-2-({1-[6-(2-シクロプロピルエトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピペリジン-4-イル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミド
tert-ブチル [(1S)-2-({1-[6-(2-シクロプロピルエトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピペリジン-4-イル}オキシ)-1-メチルエチル]カルバマート(190 mg)に4 M塩化水素/酢酸エチル(5 mL)を加え、室温で15分間撹拌し、反応混合物を濃縮した。残渣にピリジン(10 mL)と無水酢酸(5 mL)を加え、室温で15分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)で精製した後、再結晶(酢酸エチル/ヘキサン)を行い、標題化合物(43 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.04-0.17 (2H, m), 0.37-0.54 (2H, m), 0.71-0.95 (1H, m), 1.20 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.62-1.81 (4H, m), 1.83-1.96 (2H, m), 1.98 (3H, s), 3.40-3.52 (4H, m), 3.52-3.62 (1H, m), 3.84-3.97 (2H, m), 4.02 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.08-4.25 (1H, m), 5.52-5.70 (1H, m), 6.77 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 6.89 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.22 (1H, d, J = 8.3 Hz).
Anal. Calcd for C22H31N3O4: C, 65.81; H, 7.78; N, 10.47. Found: C, 65.71; H, 7.91; N, 10.49.
実施例35a
N-[(1S)-2-({1-[6-(2-シクロプロピルエトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピペリジン-4-イル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミド
tert-ブチル [(1S)-2-({1-[6-(2-シクロプロピルエトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピペリジン-4-イル}オキシ)-1-メチルエチル]カルバマート(5.84 g)に4 M塩化水素/酢酸エチル(50 mL)を加え、室温で15分間撹拌後、反応混合物を濃縮した。残渣にピリジン(50 mL)と無水酢酸(50 mL)を加え、室温で20分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、再結晶(酢酸エチル/ヘキサン)を行い、標題化合物(3.83 g)を白色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.08-0.16 (2H, m), 0.40-0.56 (2H, m), 0.77-0.95 (1H, m), 1.20 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.60-1.78 (4H, m), 1.86-2.03 (5H, m), 3.32-3.66 (5H, m), 3.82-3.97 (2H, m), 4.02 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.10-4.26 (1H, m), 5.67 (1H, brs), 6.77 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 6.89 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.22 (1H, d).
Anal. Calcd for C22H31N3O4:C,65.81;H,7.78;N,10.47.Found:C,65.79;H,7.81;N,10.47.
mp 99.3-99.6 ℃
実施例36
N-[(1S)-2-({1-[6-(シクロブチルオキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピペリジン-4-イル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミド
A) tert-ブチル [(1S)-2-({1-[6-(シクロブチルオキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピペリジン-4-イル}オキシ)-1-メチルエチル]カルバマート
tert-ブチル [(1S)-2-{[1-(6-ヒドロキシ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル]オキシ}-1-メチルエチル]カルバマート(500 mg)のDMF(5 mL)溶液に、炭酸セシウム (1.7 g)と ブロモシクロブタン(265 mg)を加えて室温で15時間撹拌した後、60℃で3時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(378 mg)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 446.6.
B) N-[(1S)-2-({1-[6-(シクロブチルオキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピペリジン-4-イル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミド
tert-ブチル [(1S)-2-({1-[6-(シクロブチルオキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピペリジン-4-イル}オキシ)-1-メチルエチル]カルバマートを用い、実施例1の工程Hと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例37
N-[(1S)-2-({1-[6-(シクロプロピルメトキシ)-5-フルオロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル]ピペリジン-4-イル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミド
A) 1-(シクロプロピルメトキシ)-2-フルオロ-4-ニトロベンゼン
2-フルオロ-4-ニトロフェノールを用い、実施例1の工程Gと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.36-0.47 (2H, m), 0.66-0.76 (2H, m), 1.29-1.39 (1H, m), 3.99 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.00 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.98-8.06 (2H, m).
B) 4-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロアニリン
1-(シクロプロピルメトキシ)-2-フルオロ-4-ニトロベンゼン(18.3 g)と5%パラジウム炭素(50%含水、1.84 g)のメタノール(289 mL)懸濁液を水素雰囲気下で3時間撹拌した。反応混合物をろ過後、ろ液を減圧下濃縮して標題化合物(15.2 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.26-0.36 (2H, m), 0.54-0.66 (2H, m), 1.20-1.30 (1H, m), 3.50 (2H, brs), 3.78 (2H, d, J = 7.2 Hz), 6.34-6.37 (1H, m), 6.46 (1H, dd, J = 12.4, 2.4 Hz), 6.80 (1H, t, J = 8.8 Hz).
C) 2-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-5-フルオロ-1,3-ベンゾチアゾール
4-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロアニリンを用い、実施例16の工程AおよびBと同様の方法により標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.33-0.45 (2H, m), 0.63-0.75 (2H, m), 1.29-1.43 (1H, m), 3.92 (2H, d, J = 6.8 Hz), 7.27 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.65 (1H, d, J = 10.8 Hz).
MS (ESI+): [M+H]+ 258.1.
D) tert-ブチル [(1S)-2-({1-[6-(シクロプロピルメトキシ)-5-フルオロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル]ピペリジン-4-イル}オキシ)-1-メチルエチル]カルバマート
2-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-5-フルオロ-1,3-ベンゾチアゾールを用い、実施例1の工程Fと同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 480.4.
E) N-[(1S)-2-({1-[6-(シクロプロピルメトキシ)-5-フルオロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル]ピペリジン-4-イル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミド
tert-ブチル [(1S)-2-({1-[6-(シクロプロピルメトキシ)-5-フルオロ-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル]ピペリジン-4-イル}オキシ)-1-メチルエチル]カルバマートを用い、実施例1の工程Hと同様の方法により標題化合物を得た。
実施例38
N-[2-({trans-4-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]シクロヘキシル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミド
A) エチル 4-{[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}シクロヘキサンカルボキシラート
エチル 4-ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシラート(5 g)、tert-ブチル(クロロ)ジフェニルシラン(8.30 mL)およびイミダゾール(2.17 g)のDMF(50 mL)溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(12.2 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.98-1.06 (9H, m), 1.17-1.23 (5H, m), 1.23-1.63 (4H, m), 1.68-1.94 (2H, m), 2.15-2.38 (1H, m), 3.51-3.95 (1H, m), 4.03-4.09 (2H, m), 7.37-7.46 (6H, m), 7.55-7.65 (4H, m).
MS (ESI+): [M+H]+ 411.1
B) (4-{[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)メタノール
水素化リチウムアルミニウム(1.13 g)のTHF(100 mL)懸濁液に氷冷下でエチル 4-{[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}シクロヘキサンカルボキシラート(12.2 g)のTHF (100 mL)溶液をゆっくり加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌後、水(1.2 mL)および1M 水酸化ナトリウム水溶液(1.2 mL)を順次加えた。混合物を室温で30分撹拌後、さらに水 (3.6 mL)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌後、不溶物をセライトを用いて濾別して、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(9.38 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.60-0.83 (1H, m), 0.92-1.09 (9H, m), 1.23-1.84 (8H, m), 3.05-3.29 (2H, m), 3.44-4.00 (1H, m), 4.26-4.41 (1H, m), 7.32-7.48 (6H, m), 7.54-7.67 (4H, m).
C) 4-{[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}シクロヘキサンカルバルデヒド
(4-{[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)メタノール(7.38 g)およびトリエチルアミン(8.37 mL)のDMSO(50 mL)溶液にサルファートリオキシド ピリジン錯体(9.56 g)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌後、ジエチルエーテルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(5.83 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.01 (9H, s), 1.21-1.64 (5H, m), 1.65-1.91 (3H, m), 2.14-2.38 (1H, m), 3.47-3.97 (1H, m), 7.33-7.53 (6H, m), 7.53-7.67 (4H, m), 9.40-9.66 (1H, m).
D) tert-ブチル [(4-エチニルシクロヘキシル)オキシ]ジフェニルシラン
4-{[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}シクロヘキサンカルバルデヒド(4.74 g)、ジメチル (1-ジアゾ-2-オキソプロピル)ホスホナート(2.98 g)および炭酸カリウム(3.57 g)のメタノール(40 mL)懸濁液を室温で2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(4.15 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.94-1.07 (9H, m), 1.26-1.92 (8H, m), 2.21-2.46 (1H, m), 2.72-2.94 (1H, m), 3.58-3.85 (1H, m), 7.36-7.53 (6H, m), 7.53-7.66 (4H, m).
MS (ESI+): [M+H]+ 363.2
E) tert-ブチル({4-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]シクロヘキシル}オキシ)ジフェニルシラン
tert-ブチル [(4-エチニルシクロヘキシル)オキシ]ジフェニルシラン(3.52 g)、5-(シクロプロピルメトキシ)-2-ヨードフェノール(2.82 g)、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド(0.34 g)、ヨウ化銅(0.09 g)および1,1,3,3-テトラメチルグアニジン(3.65 mL)のDMF(30 mL)溶液をアルゴン雰囲気下室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(3.36 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.24-0.38 (2H, m), 0.49-0.61 (2H, m), 0.96-1.08 (9H, m), 1.19-1.58 (5H, m), 1.60-1.97 (4H, m), 2.59-2.85 (1H, m), 3.60-3.73 (1H, m), 3.74-3.88 (2H, m), 6.28-6.55 (1H, m), 6.72-6.86 (1H, m), 6.98-7.13 (1H, m), 7.27-7.37 (1H, m), 7.37-7.52 (6H, m), 7.53-7.69 (4H, m).
F) trans-4-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]シクロヘキサノール
tert-ブチル({4-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]シクロヘキシル}オキシ)ジフェニルシラン(3.36 g)およびテトラブチルアンモニウムフルオリドのTHF溶液(1.0 M、12.8 mL)のTHF(30 mL)溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(0.66 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.23-0.38 (2H, m), 0.47-0.64 (2H, m), 1.08-1.56 (5H, m), 1.85-1.97 (2H, m), 1.97-2.09 (2H, m), 2.57-2.73 (1H, m), 3.36-3.54 (1H, m), 3.81 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.60 (1H, d, J = 4.5 Hz), 6.41 (1H, s), 6.80 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.06 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.36 (1H, d, J = 8.3 Hz).
MS (ESI+): [M+H]+ 287.2
G) 4-[({trans-4-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]シクロヘキシル}オキシ)アセチル]モルホリン
trans-4-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]シクロヘキサノール(611 mg)、4-(クロロアセチル)モルホリン(1.05 g)およびtert-ブトキシカリウム(718 mg)のTHF(10 mL)懸濁液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(882 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.27-0.36 (2H, m), 0.51-0.61 (2H, m), 1.21-1.28 (1H, m), 1.27-1.54 (4H, m), 2.03-2.15 (4H, m), 2.63-2.78 (1H, m), 3.33-3.39 (1H, m), 3.39-3.49 (4H, m), 3.56 (4H, brs), 3.82 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.17 (2H, s), 6.43 (1H, s), 6.75-6.88 (1H, m), 7.07 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.3 Hz).
MS (ESI+): [M+H]+ 414.0
H) 1-({trans-4-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]シクロヘキシル}オキシ)プロパン-2-オン
4-[({trans-4-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]シクロヘキシル}オキシ)アセチル]モルホリン(881 mg)のTHF(10 mL)溶液に氷冷下でメチルマグネシウムブロミドのトルエン/THF溶液(1.5 M、2.84 mL)を加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌後、酢酸エチルと1M塩酸で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(556 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.23-0.37 (2H, m), 0.48-0.62 (2H, m), 1.21-1.53 (5H, m), 2.01-2.16 (7H, m), 2.62-2.79 (1H, m), 3.26-3.31 (1H, m), 3.82 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.14 (2H, s), 6.43 (1H, s), 6.80 (1H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 7.06 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.36 (1H, d, J = 8.3 Hz).
I) 1-({trans-4-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]シクロヘキシル}オキシ)プロパン-2-オール
1-({trans-4-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]シクロヘキシル}オキシ)プロパン-2-オン(556 mg)のエタノール(10 mL)溶液に氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム(123 mg)を加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌後、酢酸エチルと1M塩酸で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(555 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.22-0.38 (2H, m), 0.50-0.64 (2H, m), 1.03 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.19-1.58 (5H, m), 2.01-2.13 (4H, m), 2.60-2.77 (1H, m), 3.15-3.31 (3H, m), 3.57-3.75 (1H, m), 3.82 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.42-4.57 (1H, m), 6.43 (1H, s), 6.75-6.87 (1H, m), 7.02-7.10 (1H, m), 7.36 (1H, d, J = 8.3 Hz).
MS (ESI+): [M+H]+ 345.1
J) 2-({trans-4-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]シクロヘキシル}オキシ)-1-メチルエチル メタンスルホナート
1-({trans-4-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]シクロヘキシル}オキシ)プロパン-2-オール(555 mg)、トリエチルアミン(0.34 mL)およびメタンスルホニルクロリド(0.19 mL)のTHF(5 mL)懸濁液を室温で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(624 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.26-0.37 (2H, m), 0.50-0.64 (2H, m), 1.22-1.57 (8H, m), 2.01-2.13 (4H, m), 2.63-2.81 (1H, m), 3.16 (3H, s), 3.35-3.42 (1H, m), 3.47-3.65 (2H, m), 3.82 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.69-4.83 (1H, m), 6.44 (1H, s), 6.76-6.86 (1H, m), 7.07 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.7 Hz).
MS (ESI+): [M+H]+ 423.0
K) 2-[trans-4-(2-アジドプロポキシ)シクロヘキシル]-6-(シクロプロピルメトキシ)-1-ベンゾフラン
2-({trans-4-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]シクロヘキシル}オキシ)-1-メチルエチル メタンスルホナート(624 mg)およびアジ化ナトリウム(480 mg)のDMF(5 mL)懸濁液を60℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(397 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.25-0.36 (2H, m), 0.50-0.62 (2H, m), 1.10 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.21-1.57 (5H, m), 2.02-2.14 (4H, m), 2.64-2.79 (1H, m), 3.33-3.38 (1H, m), 3.38-3.47 (1H, m), 3.54-3.63 (1H, m), 3.65-3.78 (1H, m), 3.82 (2H, d, J = 6.8 Hz), 6.44 (1H, s), 6.74-6.84 (1H, m), 7.05-7.09 (1H, m), 7.37 (1H, d, J = 8.7 Hz).
L) 1-({trans-4-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]シクロヘキシル}オキシ)プロパン-2-アミン
2-[trans-4-(2-アジドプロポキシ)シクロヘキシル]-6-(シクロプロピルメトキシ)-1-ベンゾフラン(397 mg)とトリフェニルホスフィン(564 mg)のTHF(4 mL)/水(2 mL)溶液を60℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)で精製して、標題化合物(373 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.26-0.36 (2H, m), 0.51-0.61 (2H, m), 0.93 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.21-1.37 (3H, m), 1.37-1.55 (2H, m), 1.55-1.79 (2H, m), 2.05 (4H, brs), 2.63-2.77 (1H, m), 2.82-2.95 (1H, m), 3.11-3.19 (1H, m), 3.19-3.24 (1H, m), 3.82 (2H, d, J = 7.2 Hz), 6.43 (1H, s), 6.82 (2H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.06 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.36 (1H, d, J = 8.7 Hz).
MS (ESI+): [M+H]+ 344.2
M) N-[2-({trans-4-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]シクロヘキシル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミド
1-({trans-4-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1-ベンゾフラン-2-イル]シクロヘキシル}オキシ)プロパン-2-アミン(373 mg)と無水酢酸(0.51 mL)のピリジン(4 mL)溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製した。得られた残渣を酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶して、標題化合物(265 mg)を白色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.24-0.36 (2H, m), 0.47-0.61 (2H, m), 0.98-1.08 (3H, m), 1.12-1.56 (5H, m), 1.78 (3H, s), 1.93-2.13 (4H, m), 2.68-2.77 (1H, m), 3.16-3.29 (2H, m), 3.34-3.39 (1H, m), 3.75-3.90 (3H, m), 6.38-6.47 (1H, m), 6.73-6.87 (1H, m), 7.02-7.09 (1H, m), 7.32-7.41 (1H, m), 7.60-7.73 (1H, m).
MS (ESI+): [M+Na]+ 407.9
mp 104-105 ℃
Anal. Calcd for C23H31NO4: C,71.66; H,8.11; N,3.63. Found: C,71.67; H,8.23; N,3.64.
実施例 39
N-[2-({trans-4-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]シクロヘキシル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミド
A) エチル trans-4-{[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}シクロヘキサンカルボキシラート
エチル trans-4-ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシラート(5 g)、tert-ブチル(クロロ)ジフェニルシラン(7.93 mL)およびイミダゾール(2.17 g)のDMF(50 mL)溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(10.1 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.00 (9H, s), 1.13-1.27 (5H, m), 1.28-1.48 (2H, m), 1.66-1.88 (4H, m), 2.16-2.31 (1H, m), 3.51-3.68 (1H, m), 3.93-4.03 (2H, m), 7.39-7.50 (6H, m), 7.54-7.66 (4H, m).
B) trans-4-{[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}-N-(2,4-ジヒドロキシフェニル)シクロヘキサンカルボキサミド
エチル trans-4-{[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}シクロヘキサンカルボキシラート(2 g)および1M水酸化ナトリウム水溶液(9.74 mL)のTHF(10 mL)/メタノール(10 mL)溶液を60℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、1M塩酸で酸性にして、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣に4-アミノベンゼン-1,3-ジオール塩酸塩(0.79 g)、HATU(2.22 g)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.02 mL)およびDMF(10 mL)を加え、60℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(0.88 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.01 (9H, s), 1.21-1.48 (4H, m), 1.64-1.92 (4H, m), 2.20-2.39 (1H, m), 3.51-3.71 (1H, m), 6.06-6.20 (1H, m), 6.26 (1H, s), 7.14-7.27 (1H, m), 7.36-7.53 (6H, m), 7.56-7.69 (4H, m), 9.03 (1H, s), 9.06-9.13 (1H, m), 9.41-9.60 (1H, m).
MS (ESI+): [M+H]+ 490.2
C) 2-(trans-4-{[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)-6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール
trans-4-{[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}-N-(2,4-ジヒドロキシフェニル)シクロヘキサンカルボキサミド(0.88 g)、アゾジカルボン酸ジイソプロピルのトルエン溶液(1.9 M、1.31 mL)およびトリフェニルホスフィン(0.71 g)のTHF(10 mL)溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製した。得られた残渣に(ブロモメチル)シクロプロパン(0.35 mL)、炭酸カリウム(498 mg)およびDMF(5 mL)を加え、60℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(714 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.24-0.37 (2H, m), 0.47-0.63 (2H, m), 1.02 (9H, s), 1.21-1.24 (1H, m), 1.37-1.61 (4H, m), 1.77-1.96 (2H, m), 2.03-2.12 (2H, m), 2.82-3.00 (1H, m), 3.65-3.78 (1H, m), 3.82 (2H, d, J = 6.8 Hz), 6.90 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 7.21 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.37-7.53 (7H, m), 7.57-7.72 (4H, m).
MS (ESI+): [M+H]+ 526.1
D) trans-4-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]シクロヘキサノール
2-(trans-4-{[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}シクロヘキシル)-6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール(714 mg)およびテトラブチルアンモニウムフルオリドのTHF溶液(1.0 M、2.72 mL)のTHF(5 mL)溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(311 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.27-0.37 (2H, m), 0.52-0.62 (2H, m), 1.19-1.40 (3H, m), 1.49-1.68 (2H, m), 1.85-1.97 (2H, m), 2.04-2.16 (2H, m), 2.79-2.93 (1H, m), 3.39-3.51 (1H, m), 3.84 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.63 (1H, d, J = 4.1 Hz), 6.91 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 7.23-7.27 (1H, m, J = 2.3 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.7 Hz).
MS (ESI+): [M+H]+ 288.1
E) 6-(シクロプロピルメトキシ)-2-[trans-4-(2-(モルホリン-4-イル)-2-オキソエトキシ)シクロヘキシル]-1,3-ベンゾオキサゾール
trans-4-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]シクロヘキサノール(311 mg)、4-(クロロアセチル)モルホリン(532 mg)およびtert-ブトキシカリウム(365 mg)のTHF(5 mL)懸濁液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(427 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.25-0.38 (2H, m), 0.51-0.62 (2H, m), 1.21-1.28 (1H, m), 1.28-1.50 (2H, m), 1.50-1.69 (2H, m), 2.03-2.22 (4H, m), 2.85-3.02 (1H, m), 3.34-3.40 (1H, m), 3.39-3.49 (4H, m), 3.56 (4H, brs), 3.85 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.17 (2H, s), 6.91 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 7.26 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.7 Hz).
MS (ESI+): [M+H]+ 415.0
F) 1-({trans-4-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]シクロヘキシル}オキシ)プロパン-2-オン
6-(シクロプロピルメトキシ)-2-[trans-4-(2-(モルホリン-4-イル)-2-オキソエトキシ)シクロヘキシル]-1,3-ベンゾオキサゾール (427 mg)のTHF (5 mL)溶液に氷冷下でメチルマグネシウムブロミドのトルエン/THF溶液(1.5 M、1.37 mL)を加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌後、酢酸エチルと1M塩酸で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(260 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.23-0.40 (2H, m), 0.49-0.66 (2H, m), 1.09-1.44 (4H, m), 1.50-1.69 (2H, m), 2.06 (3H, s), 2.07-2.20 (3H, m), 2.84-3.01 (1H, m), 3.33-3.40 (1H, m), 3.85 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.14 (2H, s), 6.91 (1H, dd, J = 8.9, 2.4 Hz), 7.25 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.7 Hz).
MS (ESI+): [M+H]+ 344.1
G) 1-({trans-4-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]シクロヘキシル}オキシ)プロパン-2-オール
1-({trans-4-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]シクロヘキシル}オキシ)プロパン-2-オン(259 mg)のエタノール(5 mL)溶液に氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム(57 mg)を加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌後、酢酸エチルと1M塩酸で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(271 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.27-0.37 (2H, m), 0.53-0.62 (2H, m), 1.04 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.20-1.41 (3H, m), 1.52-1.69 (2H, m), 2.01-2.20 (4H, m), 2.85-2.98 (1H, m), 3.16-3.29 (2H, m), 3.32-3.37 (1H, m), 3.63-3.76 (1H, m), 3.85 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.49 (1H, d, J = 4.5 Hz), 6.91 (1H, dd, J = 8.7, 2.6 Hz), 7.25 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.7 Hz).
MS (ESI+): [M+H]+ 346.1
H) 2-({trans-4-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]シクロヘキシル}オキシ)-1-メチルエチル メタンスルホナート
1-({trans-4-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]シクロヘキシル}オキシ)プロパン-2-オール(271 mg)およびトリエチルアミン(0.22 mL)のTHF(5 mL)溶液に氷冷下でメタンスルホニルクロリド(0.1 mL)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌後、酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(283 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.25-0.39 (2H, m), 0.49-0.64 (2H, m), 1.21-1.46 (6H, m), 1.52-1.72 (2H, m), 2.01-2.20 (4H, m), 2.83-3.04 (1H, m), 3.16 (3H, s), 3.34-3.46 (1H, m), 3.46-3.66 (2H, m), 3.85 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.67-4.87 (1H, m), 6.85-6.96 (1H, m), 7.20-7.29 (1H, m), 7.46-7.58 (1H, m).
MS (ESI+): [M+H]+ 424.0
I) 2-[trans-4-(2-アジドプロポキシ)シクロヘキシル]-6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール
2-({trans-4-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]シクロヘキシル}オキシ)-1-メチルエチル メタンスルホナート(283 mg)およびアジ化ナトリウム(271 mg)のDMF(3 mL)懸濁液を60℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(249 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.27-0.36 (2H, m), 0.50-0.63 (2H, m), 1.10 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.21-1.31 (1H, m), 1.29-1.45 (2H, m), 1.51-1.73 (2H, m), 2.01-2.21 (4H, m), 2.86-3.03 (1H, m), 3.33-3.48 (2H, m), 3.55-3.64 (1H, m), 3.65-3.78 (1H, m), 3.85 (2H, d, J = 7.2 Hz), 6.91 (1H, dd, J = 8.7, 2.6 Hz), 7.25 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.7 Hz).
MS (ESI+): [M+H]+ 371.0
J) 1-({trans-4-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]シクロヘキシル}オキシ)プロパン-2-アミン
2-[trans-4-(2-アジドプロポキシ)シクロヘキシル]-6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール(249 mg)とトリフェニルホスフィン(353 mg)のTHF(4 mL)/水(2 mL)溶液を60℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸エチルと水で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)で精製して、標題化合物(172 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.25-0.37 (2H, m), 0.51-0.63 (2H, m), 0.93 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.18-1.44 (3H, m), 1.51-1.71 (3H, m), 2.01-2.23 (4H, m), 2.80-2.98 (2H, m), 3.05-3.26 (4H, m), 3.85 (2H, d, J = 7.2 Hz), 6.91 (1H, dd, J = 8.7, 2.6 Hz), 7.25 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.7 Hz).
MS (ESI+): [M+H]+ 345.0
K) N-[2-({trans-4-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]シクロヘキシル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミド
1-({trans-4-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]シクロヘキシル}オキシ)プロパン-2-アミン(172 mg)と無水酢酸(0.24 mL)のピリジン(4 mL)溶液を室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製した。得られた残渣を酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶して、標題化合物(95 mg)を白色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.26-0.37 (2H, m), 0.50-0.62 (2H, m), 1.03 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.15-1.42 (3H, m), 1.50-1.70 (2H, m), 1.79 (3H, s), 1.95-2.19 (4H, m), 2.84-2.99 (1H, m), 3.21-3.29 (2H, m), 3.36-3.41 (1H, m), 3.79-3.93 (3H, m), 6.91 (1H, dd, J = 8.7, 2.6 Hz), 7.24 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.68 (1H, d, J = 7.5 Hz).
MS (ESI+): [M+H]+ 387.0
mp 131-132 ℃
Anal. Calcd for C22H30N2O4: C,68.37; H,7.82; N,7.25. Found: C,68.10; H,7.92; N,7.18.
実施例 40
N-[(1S)-2-({trans-4-[6-(2-シクロプロピルエトキシ)-2H-インダゾール-2-イル]シクロヘキシル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミド
A) 4-(2-シクロプロピルエトキシ)-1-メチル-2-ニトロベンゼン
4-メチル-3-ニトロフェノール(3 g)、2-シクロプロピルエチル メタンスルホナート(3.22 g)および炭酸カリウム(2.71 g)のDMF(100 mL)懸濁液を80℃で6時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチルと水で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(3.65 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.04-0.24 (2H, m), 0.38-0.56 (2H, m), 0.73-0.92 (1H, m), 1.50-1.72 (2H, m), 2.42 (3H, s), 4.09 (2H, t, J = 6.6 Hz), 7.20-7.27 (1H, m), 7.40 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.50 (1H, d, J = 2.6 Hz).
B) 4-(2-シクロプロピルエトキシ)-2-ニトロベンズアルデヒド
2,2’-アゾビス(イソブチロニトリル)(0.122 g)、N-ブロモスクシンイミド(3.19 g)および4-(2-シクロプロピルエトキシ)-1-メチル-2-ニトロベンゼン(3.30 g)の酢酸エチル(100 mL)溶液を8時間還流した。反応混合物を室温まで放冷した後に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた溶液をショートシリカゲルパッドを用いて濾過した後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル(150 mL)に溶解し、モレキュラーシーブス4A(10 g)および4-メチルモルホリン N-オキシド(2.02 g)を0℃で加えた。反応混合物を窒素雰囲気下室温で3時間撹拌した後に、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して、標題化合物(1.90 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.07-0.24 (2H, m), 0.31-0.57 (2H, m), 0.72-0.97 (1H, m), 1.53-1.74 (2H, m), 4.24 (2H, t, J = 6.6 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 7.62 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.95 (1H, d, J = 8.3 Hz), 10.04 (1H, s).
C) 4-({(2S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]プロピル}オキシ)フェニル アセタート
4-ヒドロキシフェニル アセタート(60.8 g)、tert-ブチル [(1S)-2-ヒドロキシ-1-メチルエチル]カルバマート(70 g)およびトリフェニルホスフィン(105 g)のTHF(300 mL)溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピルのトルエン溶液(1.9 M, 210 mL)を0℃で滴下して、室温で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後に、残渣をジエチルエーテル中で懸濁させ、沈殿物を濾過により除去した。濾液を濃縮した後に、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)、さらにシリカゲルクロマトグラフィー(NH、ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(70.9 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.11 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.38 (9H, s), 2.23 (3H, s), 3.54-3.96 (3H, m), 6.87 (1H, d), 6.90-6.96 (2H, m), 6.98-7.09 (2H, m).
D) tert-ブチル[(1S)-2-(4-ヒドロキシフェノキシ)-1-メチルエチル]カルバマート
4-({(2S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]プロピル}オキシ)フェニル アセタート(70 g)、炭酸カリウム(156 g)およびメタノール(800 mL)の混合物を室温で3日間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後に得られた残渣をクエン酸水溶液で中和し、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に、減圧下溶媒を留去して標題化合物(40.5 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 168.1
E) tert-ブチル{(1S)-2-[(cis-4-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ]-1-メチルエチル}カルバマート
tert-ブチル [(1S)-2-(4-ヒドロキシフェノキシ)-1-メチルエチル]カルバマート(40 g)および5%ロジウム-炭素(50%含水、8.0 g)のメタノール(600 mL)懸濁液を水素雰囲気下(5気圧)60℃で3時間撹拌した。濾過により触媒を除去し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(8.3 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.01 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.35-1.40 (10H, m), 1.40-1.54 (5H, m), 1.55-1.75 (2H, m), 2.94-3.23 (1H, m), 3.20-3.30 (2H, m), 3.39-3.71 (2H, m), 4.37 (1H, d, J = 3.8 Hz), 6.59 (1H, d, J = 7.6 Hz).
F) tert-ブチル {(1S)-2-[(trans-4-アジドシクロヘキシル)オキシ]-1-メチルエチル}カルバマート
tert-ブチル {(1S)-2-[(cis-4-ヒドロキシシクロヘキシル)オキシ]-1-メチルエチル}カルバマート(5.00 g)、トリフェニルホスフィン(7.20 g)およびジフェニルホスホリルアジド(5.03 g)のトルエン(200 mL)溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピルのトルエン溶液(1.9 M, 14.4 mL)を滴下して、室温で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後に、残渣をジエチルエーテル中で懸濁させ、沈殿物を濾過により除去した。濾液を濃縮した後に、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(1.05 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.99 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.19-1.35 (4H, m), 1.37 (9H, s), 1.88 (4H, d, J = 9.1 Hz), 3.15 (1H, dd, J = 9.4, 6.8 Hz), 3.22-3.39 (2H, m), 3.43-3.67 (2H, m), 6.61 (1H, d, J = 7.6 Hz).
G) tert-ブチル [(1S)-2-({trans-4-[6-(2-シクロプロピルエトキシ)-2H-インダゾール-2-イル]シクロヘキシル}オキシ)-1-メチルエチル]カルバマート
4-(2-シクロプロピルエトキシ)-2-ニトロベンズアルデヒド(0.79 g)、tert-ブチル {(1S)-2-[(trans-4-アジドシクロヘキシル)オキシ]-1-メチルエチル}カルバマート(1.0 g)、トリフェニルホスフィン(3.08 g)および亜リン酸トリエチル(3.08 g)のトルエン(10 mL)溶液を3時間還流した。反応混合物を放冷した後、減圧下濃縮した。得られた残渣に亜リン酸トリエチル(4.0 g)を加え、160℃で4時間撹拌した。反応混合物を放冷した後、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(1.2 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 458.2
H) N-[(1S)-2-({trans-4-[6-(2-シクロプロピルエトキシ)-2H-インダゾール-2-イル]シクロヘキシル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミド
tert-ブチル [(1S)-2-({trans-4-[6-(2-シクロプロピルエトキシ)-2H-インダゾール-2-イル]シクロヘキシル}オキシ)-1-メチルエチル]カルバマート(1.2 g)の酢酸エチル(30 mL)溶液に4M塩化水素/酢酸エチル(10 mL)を加え、室温で5時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して得られた残渣をピリジン(10 mL)に溶解し、無水酢酸(1 mL)を室温で加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した後に、減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルおよび水に溶解し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をHPLC(C18、移動相：重炭酸アンモニウム水溶液/アセトニトリル)にて分取し、得られた画分に水を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、標題化合物(153 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.05-0.22 (2H, m), 0.36-0.52 (2H, m), 0.73-0.96 (1H, m), 1.04 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.19-1.48 (2H, m), 1.56-1.73 (2H, m), 1.79 (3H, s), 1.84-2.02 (2H, m), 2.10 (4H, d, J = 10.5 Hz), 3.16-3.29 (1H, m), 3.33-3.46 (2H, m), 3.86 (1H, dt, J = 13.4, 6.5 Hz), 4.03 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.26-4.51 (1H, m), 6.67 (1H, dd, J = 8.9, 2.1 Hz), 6.90 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.53 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.69 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.23 (1H, s).
MS (ESI+): [M+H]+ 400.3
mp 98-99 ℃
Anal. Calcd for C23H33N3O3:C,69.14;H,8.33;N,10.52.Found:C,69.00;H,8.35;N,10.43.
実施例41
N-(3-{trans-4-[6-(シクロプロピルメトキシ)-2H-インダゾール-2-イル]シクロヘキシル}-1-メチルプロピル)アセトアミド
A) 4-(シクロプロピルメトキシ)-1-メチル-2-ニトロベンゼン
炭酸カリウム(48.7 g)と(ブロモメチル)シクロプロパン(34.2 mL)を4-メチル-3-ニトロフェノール(49.1 g)のDMF(320 mL)溶液に室温で加え、反応混合物を60℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、残渣をジエチルエーテルに溶解し、水で3回洗浄した。水層をジエチルエーテルで再度抽出した後、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮して標題化合物(66.4 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.31-0.42 (2H, m), 0.62-0.72 (2H, m), 1.16-1.36 (1H, m), 2.52 (3H, s), 3.83 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 8.7, 2.6 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.49 (1H, d, J = 2.6 Hz).
B) 1-(ブロモメチル)-4-(シクロプロピルメトキシ)-2-ニトロベンゼン
4-(シクロプロピルメトキシ)-1-メチル-2-ニトロベンゼン(66.4 g)とN-ブロモスクシンイミド(68.4 g)の酢酸エチル(1.0 L)溶液の混合物に、2,2'-アゾビス(2-メチルプロピオニトリル)(2.63 g)を5分割して90℃で加えた。反応混合物を90℃で終夜撹拌した。反応混合物にN-ブロモスクシンイミド(34.2 g)および2,2'-アゾビス(2-メチルプロピオニトリル)(1.32 g)を90℃で加えた後に、室温に放冷し減圧下濃縮して終夜放置した。生じた結晶を濾取し、メタノールで洗浄後、減圧下で乾燥して標題化合物(49.9 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.33-0.42 (2H, m), 0.64-0.73 (2H, m), 1.20-1.38 (1H, m), 3.87 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.79 (2H, s), 7.12 (1H, dd, J = 8.7, 2.6 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.54 (1H, d, J = 2.6 Hz).
C) 4-(シクロプロピルメトキシ)-2-ニトロベンズアルデヒド
1-(ブロモメチル)-4-(シクロプロピルメトキシ)-2-ニトロベンゼン(11.4 g)のアセトニトリル(200 mL)溶液にモレキュラーシーブス4A (55 g)およびN-メチルモルホリン(9.37 g)を室温で加えた。アルゴン雰囲気下、反応混合物を一時間室温で撹拌した後に、セライト濾過した。得られた濾液を減圧下濃縮し、残渣をジエチルエーテルに溶解し、6N塩酸で2回、水で1回洗浄した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(6.39 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.36-0.45 (2H, m), 0.66-0.78 (2H, m), 1.23-1.40 (1H, m), 3.96 (2H, d, J = 6.8 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 8.7, 2.6 Hz), 7.50 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.97 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.29 (1H, s).
D) メチル trans-4-[6-(シクロプロピルメトキシ)-2H-インダゾール-2-イル]シクロヘキサンカルボキシラート
メチル trans-4-アミノシクロヘキサンカルボキシラート一塩酸塩(10.0 g)を酢酸エチル(50 mL)、THF(10 mL)および飽和炭酸カリウム水溶液(20 mL)に氷冷下で溶解し、酢酸エチル/THF(5/1)の混合溶媒で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して無色粉末(5.98 g)を得た。得られた粉末(5.98 g)、4-(シクロプロピルメトキシ)-2-ニトロベンズアルデヒド(8.41 g)およびトルエン(200 mL)の混合物を15時間還流した。反応混合物を室温に放冷した後に、減圧下溶媒を留去した。残渣を亜リン酸トリエチル(25.3 g)に溶解し、190℃で5時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷した後に、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(6.98 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 329.2
E) {trans-4-[6-(シクロプロピルメトキシ)-2H-インダゾール-2-イル]シクロヘキシル}メタノール
水素化リチウムアルミニウム(0.462 g)のTHF(100 mL)の懸濁液に、メチル trans-4-[6-(シクロプロピルメトキシ)-2H-インダゾール-2-イル]シクロヘキサンカルボキシラート(4.00 g)のTHF(100 mL)溶液を氷冷下で滴下した。反応混合物を氷冷下で2時間撹拌した後、水(0.462 mL)、5N水酸化ナトリウム水溶液(0.462 mL)および水(0.462 mL)を順次注意深く加えた。反応混合物を氷冷下30分間撹拌した後、生じた沈殿物を濾過した。得られた濾液を減圧下濃縮して標題化合物(3.51 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.25-0.40 (2H, m), 0.49-0.66 (2H, m), 0.97-1.34 (3H, m), 1.45 (1H, ddd, J = 8.7, 6.0, 3.0 Hz), 1.80-1.96 (4H, m), 2.05-2.20 (2H, m), 3.23-3.34 (2H, m), 3.82 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.22-4.40 (1H, m), 4.46 (1H, t, J = 5.3 Hz), 6.68 (1H, dd, J = 8.9, 2.1 Hz), 6.86 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.23 (1H, s).
F) trans-4-[6-(シクロプロピルメトキシ)-2H-インダゾール-2-イル]シクロヘキサンカルバルデヒド
{trans-4-[6-(シクロプロピルメトキシ)-2H-インダゾール-2-イル]シクロヘキシル}メタノール(3.50 g)のアセトニトリル(100 mL)溶液にデスマーチン試薬(5.93 g)を加えて室温で5時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(3.30 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.24-0.42 (2H, m), 0.49-0.69 (2H, m), 1.20-1.32 (1H, m), 1.33-1.54 (2H, m), 1.79-2.04 (2H, m), 2.04-2.27 (4H, m),2.30-2.47 (1H, m), 3.82 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.22-4.50 (1H, m), 6.69 (1H, dd, J = 8.9, 2.1 Hz), 6.86 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.53 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.23 (1H, s),9.63 (1H, s).
G) (3E)-4-{trans-4-[6-(シクロプロピルメトキシ)-2H-インダゾール-2-イル]シクロヘキシル}ブタ-3-エン-2-オン
水素化ナトリウム(0.292 g)をジメチル 2-オキソプロピルホスホナート(2.021 g)の1,2-ジメトキシエタン(50 mL)溶液に氷冷下少しずつ加えた。反応混合物を氷冷下1時間撹拌した後に、trans-4-[6-(シクロプロピルメトキシ)-2H-インダゾール-2-イル]シクロヘキサンカルバルデヒド(3.30 g)の1,2-ジメトキシエタン(50 mL)溶液を氷冷下で加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した後に、氷冷下で1N塩酸に注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(2.85 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 339.2
H) 4-{trans-4-[6-(シクロプロピルメトキシ)-2H-インダゾール-2-イル]シクロヘキシル}ブタン-2-オン
(3E)-4-{trans-4-[6-(シクロプロピルメトキシ)-2H-インダゾール-2-イル]シクロヘキシル}ブタ-3-エン-2-オン(2.85 g)、パラジウム−活性炭素エチレンジアミン複合体(0.538 g)および酢酸エチル(100 mL)の混合物を水素雰囲気下室温で15時間撹拌した。触媒を濾過により除去した後、濾液を減圧下濃縮して標題化合物(2.75 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 341.3
I) 4-{trans-4-[6-(シクロプロピルメトキシ)-2H-インダゾール-2-イル]シクロヘキシル}ブタン-2-オール
水素化ホウ素ナトリウム(0.306 g)を4-{trans-4-[6-(シクロプロピルメトキシ)-2H-インダゾール-2-イル]シクロヘキシル}ブタン-2-オン(2.75 g)のエタノール(100 mL)溶液に氷冷下少しずつ加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した後、減圧下濃縮した。残渣を水で希釈した後に酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(2.46 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 343.3
J) 3-{trans-4-[6-(シクロプロピルメトキシ)-2H-インダゾール-2-イル]シクロヘキシル}-1-メチルプロピル メタンスルホナート
4-{trans-4-[6-(シクロプロピルメトキシ)-2H-インダゾール-2-イル]シクロヘキシル}ブタン-2-オール(2.45 g)およびトリエチルアミン(1.50 mL)のTHF(50 mL)溶液に、塩化スルホニル(0.83 mL)のTHF(50 mL)溶液を氷冷下で滴下し、反応混合物を氷冷下1時間撹拌した。反応混合物を氷冷下で1N塩酸に注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮して標題化合物(2.98 g)を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 421.3
K) 2-[trans-4-(3-アジドブチル)シクロヘキシル]-6-(シクロプロピルメトキシ)-2H-インダゾール
3-{trans-4-[6-(シクロプロピルメトキシ)-2H-インダゾール-2-イル]シクロヘキシル}-1-メチルプロピル メタンスルホナート(2.95 g)、アジ化ナトリウム(1.37 g)およびDMF(100 mL)の混合物を80℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に放冷した後、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび水で希釈し、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題化合物(2.50 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.25-0.41 (2H, m), 0.48-0.63 (2H, m), 1.00-1.39 (9H, m), 1.43-1.60 (2H, m), 1.73-1.96 (4H, m), 2.10 (2H, d, J = 9.1 Hz), 3.48-3.64 (1H, m), 3.82 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.19-4.48 (1H, m), 6.68 (1H, dd, J = 8.9, 2.1 Hz), 6.86 (1H, s), 7.52 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.22 (1H, s).
L) N-(3-{trans-4-[6-(シクロプロピルメトキシ)-2H-インダゾール-2-イル]シクロヘキシル}-1-メチルプロピル)アセトアミド
2-[trans-4-(3-アジドブチル)シクロヘキシル]-6-(シクロプロピルメトキシ)-2H-インダゾール(2.45 g)、トリフェニルホスフィン(1.75 g)、水(30 mL)およびTHF(30 mL)の混合物を室温で3日間撹拌した。有機溶媒を減圧下留去し、得られた水溶液を6N塩酸で酸性にした後に(pH=1)、ジエチルエーテルで2回洗浄した。水溶液に炭酸カリウムを加えて塩基性とした後に酢酸エチル/THF(10/1)の混合溶媒で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をピリジン(30 mL)に溶解し、無水酢酸(3.15 mL)を室温で加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した後に、減圧下溶媒を留去した。残渣を1N塩酸で希釈した後に酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル、酢酸エチル/メタノール)で精製し、得られた固体をヘキサン/酢酸エチルで再結晶して標題化合物(1.29 g)を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.17-0.41 (2H, m), 0.49-0.69 (2H, m), 1.02 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.06-1.31 (6H, m), 1.32-1.47 (2H, m), 1.67-1.93 (7H, m), 2.09 (2H, d, J = 9.5 Hz), 3.52-3.76 (1H, m), 3.82 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.19-4.48 (1H, m), 6.68 (1H, dd, J = 9.1, 1.9 Hz), 6.85 (1H, s), 7.52 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.21 (1H, s).
MS (ESI+): [M+H]+ 384.2
mp 139-140 ℃
Anal. Calcd for C23H33N3O2:C,72.03;H,8.67;N,10.96.Found:C,71.90;H,8.75;N,10.91.
上記の方法、または、それらに準じた方法に従って製造した実施化合物を以下の表１〜５に示す。表中のMS値は実測値を示す。
試験例１
以下の方法により、本発明化合物のACC2阻害作用を評価した。
（１）ヒトACC2遺伝子のクローニングと組換えバキュロウイルスの調製
ヒトACC2遺伝子は、ヒト骨格筋cDNAライブラリー（Clontech社）を鋳型とし、以下に示すPrimer 1およびPrimer 2を用いたPCRによりクローニングした。Primer 1およびPrimer 2は、ヒトACC2遺伝子の塩基配列（Genbank Accession No.: U89344）情報より、SalIおよびXbaI制限酵素認識配列を加えて作製した。
Primer 1: 5’-AAAAGTCGACCCACCATGGTCTTGCTTCTTTGTCTATCTTG-3’（配列番号：１）
Primer 2: 5’-TTTTTCTAGATCAGGTAGAGGCCGGGCTGTCCATG-3’（配列番号：２）
PCRはPyrobest DNA polymerase（タカラバイオ株式会社）を用いて実施した。得られたPCR産物をpT7 Blue vector(Novagen社)にクローニングし、塩基配列を確認後、制限酵素SalIおよびXbaIで消化した。得られたDNA断片を、制限酵素SalIおよびXbaIで消化したpFAST-BacHTa(インビトロジェン社)へ挿入し、発現プラスミドACC2/pFAST-BacHTaを作製した。
該発現プラスミドを鋳型とし、ヒトACC2遺伝子の塩基配列（Genbank Accession No.: U89344）情報より作製したPrimer 3（SalI制限酵素認識配列を付加）およびPrimer 4を用いたPCRにより、ミトコンドリア移行配列を除去したACC2を発現させるためのプラスミドを作製した。
Primer 3: 5’-CCAGGTCGACCCGCCAACGGGACTGGGACACAAGG-3’（配列番号：３）
Primer 4: 5’-CGCACTCTCAGTTTCCCGGATTCCC-3’（配列番号：４）
PCRはPyrobest-DNA polymerase（タカラバイオ株式会社）を用いて実施した。得られたPCR産物をpT7 Blue vector(Novagen)にクローニングし、塩基配列を確認後、制限酵素SalIおよびAflIIで消化した。得られたDNA断片を、制限酵素SalIおよびAflIIで消化したACC2/pFAST-BacHTaへ挿入し、発現プラスミドACC2mito7/pFAST-BacHTaを作製した。
該発現プラスミドACC2mito7/pFAST-BacHTaおよびBAC-TO-BAC Baculovirus Expression System (インビトロジェン社)を用いて、組換えバキュロウイルスのウイルスストックBAC-ACC2（N terminal deletion(以下Nd)）を調製した。
（２）ACC2(Nd)タンパクの調製
SF-9細胞（インビトロジェン社）を昆虫細胞用培地（10％ウシ胎児血清（トレース社）、50mg/L Gentamicin（インビトロジェン社）、0.1% Pluronic F-68（インビトロジェン社）を含むSf-900IISFM培地（インビトロジェン社））2Ｌに0.5×106cells/mLとなるように播種し、Waveバイオリアクター（Wave社）を用いて27℃、20rpm、揺動角度6度、酸素濃度30%で振盪培養した。
培養4日目に3Lの昆虫細胞用培地を加え揺動角度を8度にし、さらに培養を行った。培養5日目に組換えバキュロウイルスBAC-ACC2（Nd）を100ｍＬ添加し、さらに昆虫細胞用培地5Lを加え、揺動角度を11度として3日間の培養を行った。培養液を1000×gで10分間遠心分離し、ウィルス感染細胞を得た。該細胞をリン酸生理緩衝液（インビトロジェン社）で洗浄して同条件で遠心分離後、得られた細胞を-80℃で凍結保存した。
凍結保存した細胞を氷中で融解後、Complete Protease Inhibitor（ベーリンガー社）を添加した10% Glycerol、0.13M NaCl、1mM EDTA、25mM Sodium β−Glycerophosphate、1mM Sodium Orthovanadate を含む25mM HEPES緩衝液 (pH7.5)900 mLに懸濁した。得られた懸濁液をポリトロンホモジナイザー（キネマティカ社）を用いて20,000 rpm, 30秒の条件で3回ホモジナイズした。得られた細胞破砕液を31000×g, 60分間の遠心分離により清澄化後、0.45μmフィルターを用いたろ過を行った。ろ過液をNi-NTA Super Flow Gel (キアゲン社) 60mLを詰めたカラムに流速約5 mL/minで通した。カラムを緩衝液A（0.3M NaClを含む50mM HEPES（ｐH7.5））で洗浄し、更に20mM Imidazoleを含む緩衝液Aで洗浄した後、100mM Imidazoleを含む緩衝液Aで溶出した。溶出液を分画分子量30Kのビバスピン20（ビバサイエンス社）で濃縮した。得られた濃縮液を10mM MgCl2、2mM Dithiothreitol、10mM Tripotassium Citrate、0.3M NaClを含む50mM HEPES(pH7.5)に対して透析した。透析内液を0.22μmフィルターでろ過し、ACC2（Nd）を得た。得られたACC2（Nd）は-80℃で凍結保存した。
（３）ACC2阻害活性の測定
上記（２）で得られたACC2（Nd）（1.1mg/ml）を酵素反応用緩衝液（50mM HEPES(pH7.5), 10mM MgCl2, 10mM Tripottasium Citrate, 2mM Dithiothreitol, 0.75mg/ml Fatty acid free BSA）で6.4μg/mlの濃度に希釈後、384 well assay plate(Nunc 265196)の各ウェルに10μLずつ添加した。ついで、各ウェルに、ジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解した試験化合物を酵素反応用緩衝液で希釈した溶液5μLずつを添加し、30℃で２0分間インキュベーションした。ついで、各ウェルに、基質溶液（50mM KHCO3, 200μM ATP, 200μM Acetyl-CoA）5μLずつを添加し、30℃で20分間反応させた（試験化合物添加群）。
また、試験化合物を添加しないことを除いて、上記と同様の反応を行った（試験化合物非添加群）。
さらに、試験化合物およびAcetyl-CoAを添加しないことを除いて、上記と同様の反応を行った（コントロール群）。
このようにして得られた各反応液にマラカイトグリーン液5μLずつを添加し攪拌することにより反応を停止させた。得られた反応液を室温で20分間放置した後、wallac1420(Perkin Elmer社)を用いて吸光度(620nm)を測定した。なお、前記マラカイトグリーン液は、A液（0.12%マラカイトグリーン溶液。5N H2SO4で調製、遮光し4℃で保存）、B液（7.5%アンモニウムモリブデート水溶液。用時調製）およびC液（11% Tween 20水溶液。室温保存）を、A液：B液：C液＝100：25：2の割合（容積比）で混合することにより調製した。
ACC2阻害率（％）は以下の計算式に従って求めた。
(1−(試験化合物添加群の吸光度−コントロール群の吸光度)÷（試験化合物非添加群の吸光度−コントロール群の吸光度）)×100
試験化合物１０μＭにおけるACC2に対する阻害率を表６に示す。
表６から明らかなように、試験化合物は優れたACC2阻害作用を示した。
[試験例２]
5週齢の雄性F344/Jclラット(日本クレア、東京)を入荷後1週間飼育環境に馴化してからWestern diet (D12079B, Research diet)に切り替え8週齢でRespiratory quotient (RQ)測定の実験に用いた。RQ測定の実験では、前日夕方(15:30-16:30)および当日の朝(8:00-9:00)に体重を測定し、体重増加の高い個体および低い個体を除外した。動物は、4.95g/15mL (1.436kcal/mL)の濃度になるように調製した液体流動食(F2LCW,オリエンタル酵母)を15mL/kg強制経口投与し、Columbus Instruments社の間接熱量計(Oxymax)チャンバーに入れ、10分毎のRQを記録した。測定開始約1時間後にRQ値を確認して群間のばらつきが少なくなるように1群5匹に群分けした。投薬は溶媒( 0.5% Methyl Cellulose, 和光)または試験化合物( 0.5% Methyl Cellulose懸濁液)を5mL/kgで強制経口投与した。投与後0から3時間のRQを10分間隔で測定し、その平均値を計算した。すべての値は平均値±標準偏差で示し、Dunnett検定で統計解析を行なった。
表７から明らかなように、試験化合物は優れた呼吸商(RQ)低下作用を示した。
[試験例３]
6週齢の雄性F344/Jclラット(日本クレア、東京)を入荷後すぐに個別飼育を行い、Western diet(D12079B, Research diet)を給餌した。翌日より朝8:00AMから11:00AMの間に1回の馴化投与(0.5% Methyl Cellulose, 5mL/kg, 経口投与)を開始し、適宜体重および摂餌量を測定した。馴化投与期間中の体重および摂餌量が極端に平均値から外れている個体は削除した。7週齢の段階で、体重、摂餌量、およびEcho-MRIにより体脂肪を測定し、これらの測定結果を基に1群6匹に群分けした。試験期間中の4週間は、朝8:00AMから11:00AMの間に体重を測定し、溶媒（0.5% Methyl Cellulose）または試験化合物（0.5% Methyl Cellulose懸濁液）を、5mL/kgで連日強制経口投与した。
4週間後の午前中に体重を測定した。全ての値は平均値±標準偏差で示し、統計解析にはWilliams検定およびt検定を用いた。
表８から明らかなように、試験化合物は優れた抗肥満作用を示した。
製剤例１（カプセルの製造）
１）実施例１の化合物 ３０ ｍｇ
２）微粉末セルロース １０ ｍｇ
３）乳糖 １９ ｍｇ
４）ステアリン酸マグネシウム １ ｍｇ
計 ６０ ｍｇ
１）、２）、３）および４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例２（錠剤の製造）
１）実施例１の化合物 ３０ ｇ
２）乳糖 ５０ ｇ
３）トウモロコシデンプン １５ ｇ
４）カルボキシメチルセルロースカルシウム ４４ ｇ
５）ステアリン酸マグネシウム １ ｇ
１０００錠 計 １４０ ｇ
１）、２）、３）の全量および３０ｇの４）を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に１４ｇの４）および１ｇの５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたり実施例１の化合物３０ｍｇを含有する錠剤１０００錠を得る。
本発明化合物は、ＡＣＣ（アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ）阻害作用を有し、肥満症、糖尿病、高血圧症、高脂血症、心不全、糖尿病性合併症、メタボリックシンドローム、筋肉減少症、癌等の予防・治療に有用である。
本出願は、日本で出願された特願２０１０−１０２７１８を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。

Claims (9)

  1. 式（Ｉ）

    ［式中、
    Ｒ １ は、式：−ＣＯＲ ２
    （式中、Ｒ ２ が、
    (a)Ｃ １−６ アルキル基；
    (b)Ｃ １−６ アルコキシ基；または
    (c)Ｃ １−６ アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
    である。）で表される基；または、
    (2)Ｃ １−６ アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいイソオキサゾリル；
    を示し；
    Ｒ ３ は、１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ １−６ アルキル基を示し；
    Ｒ ４ は、水素原子を示し；
    Ｘは、ＯまたはＣＨ ２ を示し；
    環Ａは、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンまたはシクロヘキサンを示し；
    環Ｐと環Ｑとが縮合して、


    を形成し；
    Ｒ ６ は、ハロゲン原子およびＣ ３−６ シクロアルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ １−６ アルキル基を示す。］
    で表される化合物またはその塩。
  2. N-[(1S)-2-({1-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピペリジン-4-イル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミドまたはその塩。
  3. N-[(1S)-2-({1-[5-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピペリジン-4-イル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミドまたはその塩。
  4. N-[(1S)-3-{1-[6-(シクロプロピルメトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピペリジン-4-イル}-1-メチルプロピル]アセトアミドまたはその塩。
  5. N-[(1S)-2-({1-[6-(2-シクロプロピルエトキシ)-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル]ピペリジン-4-イル}オキシ)-1-メチルエチル]アセトアミドまたはその塩。
  6. 請求項１記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
  7. アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤である、請求項６記載の医薬。
  8. 肥満症、糖尿病、高血圧症、高脂血症、心不全、糖尿病性合併症、メタボリックシンドローム、筋肉減少症、または癌の予防または治療剤である、請求項６記載の医薬。
  9. 肥満症、糖尿病、高血圧症、高脂血症、心不全、糖尿病性合併症、メタボリックシンドローム、筋肉減少症、または癌の予防または治療剤を製造するための、請求項１記載の化合物またはその塩の使用。
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