KR20130094211A - 바이시클릭 화합물 유도체 및 이의 ａｃｃ 저해제로서의 용도 - Google Patents

바이시클릭 화합물 유도체 및 이의 ａｃｃ 저해제로서의 용도 Download PDF

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도루 야마시타
마코토 가마타
히데키 히로세
마사타카 무라카미
다쿠야 후지모토
젠이치 이케다
츠네오 야스마
이쿠오 후지모리
료 미조지리
도모야 유카와
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다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 비만, 당뇨병, 고혈압, 고지질혈증, 심부전증, 당뇨 합병증, 대사 증후군, 근육감소증, 암 등의 예방 또는 치료제로서 유용한 ACC 저해 작용을 갖고 효능이 우수한 화합물을 제공한다. 본 발명은 하기 화학식 (I) 로 나타낸 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00174

[식 중, 각 기호는 본 명세서에 정의된 바와 같음].

Description

바이시클릭 화합물 유도체 및 이의 ＡＣＣ 저해제로서의 용도 {BICYCLIC COMPOUND DERIVATIVES AND THEIR USE AS ACC INHIBITORS}
본 발명은 비만, 당뇨병, 고혈압, 고지질혈증, 심부전증, 당뇨 합병증, 대사 증후군, 근육감소증, 암 등의 예방 또는 치료에 유용한, 아세틸-CoA 카르복실라아제 (본 발명의 상세한 설명에서는, 종종 ACC 로 약칭됨) 저해 작용을 갖는 바이시클릭 화합물에 관한 것이다.
ACC 는 아세틸-CoA 를 말로닐-CoA 로 전환시키고, 지방산 대사에서 속도 결정 반응을 촉매작용하는 효소이다. ACC 촉매 반응에 의해 생성된 말로닐-CoA 는 카르니틴 팔미토일 트랜스퍼라아제-1 (CPT-1) 의 피드백 저해를 근간으로 미토콘드리아 내 지방산 산화를 저해한다. 그러므로, ACC 는 간 및 골격근 내 탄수화물 및 지방산 사용간 균형을 제어하고, 추가로, 간, 골격근 및 지방 조직에서 인슐린 민감도를 제어하는 핵심 역할을 한다.
ACC 저해에 의해 감소된 수준의 말로닐-CoA 는, 지방산 산화 증가, 간 내 트리글리세리드 (TG)-부유 지질단백질 (VLDL) 분비 감소, 췌장에서 인슐린 분비 조절, 및 추가로 간, 골격근 및 지방조직 내 인슐린 민감도 개선을 촉진시킬 수 있다.
게다가, ACC-저해 작용을 갖는 화합물을 장기간 투여하면, 놀랍게도 간 및 지방 조직의 TG 함량을 감소시킬 수 있고, 지방산 산화를 촉진시키고 지방산의 데노브 합성을 억제시킴으로써, 낮은 지방 음식을 섭취중인 비만 테스트 대상체에서 선택적으로 체중 지방을 감소시킬 수 있다.
따라서, ACC 저해 작용을 갖는 화합물은 대사 증후군, 비만, 고혈압, 당뇨병, 죽상동맥경화증 연관 심혈관 질환 등의 예방 또는 치료에 매우 유용하다.
다른 한편, 하기의 화합물 등이 보고된 바 있다 (Analytical Sciences (1994), 10(1), pages 17-23):
Figure pct00001
본 발명의 개요
본 발명이 해결하려는 과제
비만, 당뇨병, 고혈압, 고지질혈증, 심부전증, 당뇨 합병증, 대사 증후군, 근육감소증, 암 등의 예방 또는 치료제로서 유용하고 우수한 효능을 갖는 ACC 저해 작용을 갖는 화합물의 개발에 대한 요구가 존재한다.
과제 해결 수단
본 발명자들은 처음으로 하기 화학식 (I) 로 나타낸 화합물 또는 이의 염 [이하, 때때로 화합물 (I) 로 지칭] 이 비만, 당뇨병, 고혈압, 고지질혈증, 심부전증, 당뇨 합병증, 대사 증후군, 근육감소증, 암 등의 예방 또는 치료에 유용하고 우수한 효능을 가진 우수한 ACC 저해 작용을 지니는 것을 발견하였다:
Figure pct00002
[식 중,
R1 은 화학식 -COR2 로 나타낸 기 (식 중, R2 은 수소 원자 또는 치환기임), 임의 치환된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭기 또는 임의 치환된 페닐기임;
R3 은 할로겐 원자(들)로 임의 치환된 C1-6 알킬기, 또는 임의 치환된 C3-6 시클로알킬기임;
R4 는 수소 원자 또는 치환기임;
X 는 O, CO, CR5aR5b (식 중, R5a 및 R5b 은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자 또는 임의 치환된 C1-6 알킬기임), NR5c (식 중, R5c 은 수소 원자 또는 임의 치환된 C1-6 알킬기임), S, SO 또는 S(O)2 임;
고리 A 는 임의 추가 치환된 4- 내지 7-원 비(非)방향족 고리임 (이때, 고리는 임의로는 가교됨);
고리 P 는 5-원 방향족 헤테로사이클임, 및
고리 Q 는 임의 추가 치환된 6-원 고리임, 및
고리 P 및 고리 Q 는 축합되어 임의 추가 치환된 바이시클릭 방향족 헤테로사이클을 형성함; 및
R6 은 임의 치환된 C1-6 알킬기 또는 임의 치환된 C3-6 시클로알킬기임].
이 발명을 기초로 하여, 본 발명자들은 예의 연구하여 본 발명을 완성했다.
그리하여, 본 발명은 하기 등에 관한 것이다:
[1] 화합물 (I);
[2] 하기 화학식 (I) 로 나타낸 화합물, 또는 이의 염:
Figure pct00003
[식 중,
R1 은 화학식 -COR2 로 나타낸 기 (식 중, R2 은 수소 원자 또는 치환기임), 임의 치환된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭기 또는 임의 치환된 페닐기임;
R3 은 할로겐 원자(들)로 임의 치환된 C1-6 알킬기, 또는 임의 치환된 C3-6 시클로알킬기임;
R4 는 수소 원자 또는 치환기임;
X 는 O, CO, CR5aR5b (식 중, R5a 및 R5b 은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자 또는 임의 치환된 C1-6 알킬기임), NR5c (식 중, R5c 은 수소 원자 또는 임의 치환된 C1-6 알킬기임), S, SO 또는 S(O)2 임;
고리 A 는 임의 추가 치환된 4- 내지 7-원 비방향족 고리임 (이때, 고리는 임의로는 가교됨);
고리 P 는 5-원 방향족 헤테로사이클임, 및
고리 Q 는 임의 추가 치환된 6-원 방향족 고리임, 및
고리 P 및 고리 Q 는 축합되어 임의 추가 치환된 바이시클릭 방향족 헤테로사이클을 형성함; 및
R6 은 임의 치환된 C1-6 알킬기 또는 임의 치환된 C3-6 시클로알킬기임];
[3] R1 은,
(1) 화학식 -COR2 로 나타낸 기
(식 중, R2 은
(a) C1-6 알킬기;
(b) C1-6 알콕시기;
(c) C1-6 알킬기(들)로 임의 모노- 또는 디-치환된 아미노기임); 또는
(2) 할로겐 원자 및 C1-6 알킬기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 5-원 방향족 헤테로시클릭기인, 상기 [1] 또는 [2] 의 화합물 또는 염;
[3A] R1 은,
(1) 화학식 -COR2 로 나타낸 기
(식 중, R2 은,
(a) C1-6 알킬기;
(b) C1-6 알콕시기;
(c) C1-6 알킬기(들) 로 임의 모노- 또는 디-치환된 아미노기임); 또는
(2) 할로겐 원자 및 C1-6 알킬기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 이속사졸릴인, 상기 [1] 또는 [2] 의 화합물 또는 염;
[4] R3 은 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬기, 또는 1 내지 5 개의 할로겐 원자 또는 1 내지 5 개의 C1-3 알킬기로 임의 치환된 C3-6 시클로알킬기인, 상기 [1], [2], [3] 또는 [3A] 의 화합물 또는 염;
[4A] R3 은 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬기인, 상기 [1], [2], [3] 또는 [3A] 의 화합물 또는 염;
[5] R4 은 수소 원자임;
R6 은 할로겐 원자로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알킬기 및 C3-6 시클로알킬기임; 및
X 는 O 또는 CH2
인, 상기 [1], [2], [3], [3A], [4] 또는 [4A] 의 화합물 또는 염;
[5A] 고리 A 는 4- 내지 6-원 질소-함유 비방향족 헤테로사이클 (상기 헤테로사이클은 임의로는 가교됨) 또는 시클로헥산인, 상기 [1], [2], [3], [3A], [4], [4A] 또는 [5] 의 화합물 또는 염;
[6] 고리 A 는 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄 또는 시클로헥산인, 상기 [1], [2], [3], [3A], [4], [4A] 또는 [5] 의 화합물 또는 염;
[6A] 고리 A 는 피페리딘인, 상기 [1], [2], [3], [3A], [4], [4A] 또는 [5] 의 화합물 또는 염;
[6B] 고리 P 는 피롤, 이미다졸, 테트라졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 푸란, 피라졸, 티오펜, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸 또는 1,3,4-트리아졸인, 상기 [1], [2], [3], [3A], [4], [4A], [5], [5A], [6] 또는 [6A] 의 화합물 또는 염;
[7] 고리 P 는 옥사졸, 티아졸, 푸란, 피라졸 또는 1,2,3-트리아졸인, 상기 [1], [2], [3], [3A], [4], [4A], [5], [5A], [6] 또는 [6A] 의 화합물 또는 염;
[7A] 고리 P 는 옥사졸 또는 티아졸인, 상기 [1], [2], [3], [3A], [4], [4A], [5], [5A], [6] 또는 [6A] 의 화합물 또는 염;
[8] 고리 Q 는 벤젠, 피리딘 또는 시클로헥사-1,3-디엔이고, 이들 각각은 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 추가 치환되는, 상기 [1], [2], [3], [3A], [4], [4A], [5], [5A], [6], [6A], [6B], [7] 또는 [7A] 의 화합물 또는 염;
[9] 고리 P 및 고리 Q 는 축합되어 하기식:
Figure pct00004
으로 나타낸 융합 고리를 형성하며 이들 각각은 임의로는 고리 Q 상에 추가의 1 내지 3 개의 할로겐 원자를 갖는, 상기 [1], [2], [3], [3A], [4], [4A], [5], [5A], [6] 또는 [6A] 의 화합물 또는 염;
[10] N-[(1S)-2-({1-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]피페리딘-4-일}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드 또는 이의 염;
[11] N-[(1S)-2-({1-[5-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]피페리딘-4-일}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드 또는 이의 염;
[12] N-[(1S)-3-{1-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]피페리딘-4-일}-1-메틸프로필]아세트아미드 또는 이의 염;
[13] N-[(1S)-2-({1-[6-(2-시클로프로필에톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]피페리딘-4-일}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드 또는 이의 염;
[13A] 상기 [1], [2], [3], [3A], [4], [4A], [5], [5A], [6], [6A], [6B], [7], [7A], [8], [9], [10], [11], [12] 또는 [13] 의 화합물 또는 염의 프로드러그;
[14] 상기 [1], [2], [3], [3A], [4], [4A], [5], [5A], [6], [6A], [6B], [7], [7A], [8], [9], [10], [11], [12] 또는 [13] 의 화합물 또는 염, 또는 이의 프로드러그를 함유하는 의약 (medicament);
[15] 아세틸-CoA 카르복실라아제 저해제인 상기 [14] 의 의약;
[16] 비만, 당뇨병, 고혈압, 고지질혈증, 심부전증, 당뇨 합병증, 대사 증후군, 근육감소증 또는 암의 예방 또는 치료제인, 상기 [14] 의 의약;
[17] 포유동물에서, 비만, 당뇨병, 고혈압, 고지질혈증, 심부전증, 당뇨 합병증, 대사 증후군, 근육감소증 또는 암의 예방 또는 치료 방법으로서, 유효량의 상기 [1], [2], [3], [3A], [4], [4A], [5], [5A], [6], [6A], [6B], [7], [7A], [8], [9], [10], [11], [12] 또는 [13] 의 화합물 또는 염, 또는 이의 프로드러그를 포유동물에 투여하는 것을 포함하는 방법;
[18] 상기 [1], [2], [3], [3A], [4], [4A], [5], [5A], [6], [6A], [6B], [7], [7A], [8], [9], [10], [11], [12] 또는 [13] 의 화합물 또는 염, 또는 이의 프로드러그의, 비만, 당뇨병, 고혈압, 고지질혈증, 심부전증, 당뇨 합병증, 대사 증후군, 근육감소증 또는 암의 예방 또는 치료제 제조를 위한 용도;
[18A] 비만, 당뇨병, 고혈압, 고지질혈증, 심부전증, 당뇨 합병증, 대사 증후군, 근육감소증 또는 암의 예방 또는 치료에 사용되기 위한, 상기 [1], [2], [3], [3A], [4], [4A], [5], [5A], [6], [6A], [6B], [7], [7A], [8], [9], [10], [11], [12] 또는 [13] 의 화합물 또는 염, 또는 이의 프로드러그;
[19] 하기 화학식 (I') 으로 나타낸 화합물 또는 이의 염의 제조 방법으로서,
Figure pct00005
[식 중, 각 기호는 상기 [1] 에 정의된 바와 같음]
화학식 (II) 으로 나타낸 화합물 또는 이의 염:
Figure pct00006
[식 중, 각 기호는 상기 [1] 에 정의된 바와 같음]
을 아실화 반응에 적용시키는 것을 포함하는 방법.
본 발명의 효과
화합물 (I) 은 ACC 저해 작용을 가져 비만, 당뇨병, 고혈압, 고지질혈증, 심부전증, 당뇨 합병증, 대사 증후군, 근육감소증, 암 등의 예방 또는 치료에 유용하고, 이는 우수한 효능도 지닌다.
[본 발명의 상세한 설명]
화학식 (I), (II) 및 (I') 에서의 각 기호의 정의는 하기에 더 자세히 설명한다.
본 명세서에서 "할로겐 원자"는 달리 지시하지 않는 한, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 의미한다.
본 명세서에서 "C1-3 알킬렌디옥시기" 는 달리 지시하지 않는 한, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 등을 의미한다.
본 명세서에서 "C1-6 알킬기"는 달리 지시하지 않는 한, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필, 헥실, 이소헥실, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸 등을 의미한다.
본 명세서에서, "C1-6 알콕시기"는 달리 지시하지 않는 한, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시 등을 의미한다.
본 명세서에서 용어 "C1-6 알콕시-카르보닐기"는 달리 지시되지 않는 한, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등을 의미한다.
본 명세서에서, "C1-6 알킬-카르보닐기"는 달리 지시되지 않는 한, 아세틸, 프로파노일, 부타노일, 이소부타노일, 펜타노일, 이소펜타노일, 헥사노일 등을 지칭한다.
R1 은 화학식 -COR2 으로 나타낸 기 (식 중, R2 은 수소 원자 또는 치환기임), 임의 치환된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭기 또는 임의 치환된 페닐기이다.
R2 에 대한 "치환기"의 예에는, "임의 치환된 탄화수소기", "임의 치환된 헤테로시클릭기", "임의 치환된 히드록시기", "임의 치환된 아미노기", "임의 치환된 메르캅토기", "아실기" 등이 포함된다.
상술된 "임의 치환된 탄화수소기" 의 "탄화수소기"의 예에는, C1-10 알킬기, C2-10 알케닐기, C2-10 알키닐기, C3-10 시클로알킬기, C3-10 시클로알케닐기, C4-10 시클로알카디에닐기, C6-14 아릴기, C7-13 아르알킬기, C8-13 아릴알케닐기 등이 포함된다.
C1-10 알킬기의 예에는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필, 헥실, 이소헥실, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등이 포함된다. 이들 중, C1-6 알킬기가 바람직하다.
C2-10 알케닐기의 예에는, 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 1-헥세닐, 3-헥세닐, 5-헥세닐, 1-헵테닐, 1-옥테닐 등이 포함된다. 이들 중, C2-6 알케닐기가 바람직하다.
C2-10 알키닐기의 예에는, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 5-헥시닐, 1-헵티닐, 1-옥티닐 등이 포함된다. 이들 중, C2-6 알키닐기가 바람직하다.
C3-10 시클로알킬기의 예에는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 등이 포함된다. 이들 중, C3-6 시클로알킬기가 바람직하다.
C3-10 시클로알케닐기의 예에는, 2-시클로펜텐-1-일, 3-시클로펜텐-1-일, 2-시클로헥센-1-일, 3-시클로헥센-1-일 등이 포함된다. 이들 중, C3-6 시클로알케닐기가 바람직하다.
C4-10 시클로알카디에닐기의 예에는, 2,4-시클로펜타디엔-1-일, 2,4-시클로헥사디엔-1-일, 2,5-시클로헥사디엔-1-일 등이 포함된다. 이들 중, C4-6 시클로알카디에닐기가 바람직하다.
상기 C3-10 시클로알킬기, C3-10 시클로알케닐기 및 C4-10 시클로알카디에닐기는 각각 벤젠 고리와 임의로는 축합되어 융합 고리기를 형성한다. 융합된 고리기의 예에는, 인다닐, 디히드로나프틸, 테트라히드로나프틸, 플루오레닐 등이 포함된다.
부가적으로, 상기 C3-10 시클로알킬기, C3-10 시클로알케닐기 및 C4-10 시클로알카디에닐기는 각각 C7-10 가교 탄화수소기일 수 있다. C7-10 가교 탄화수소기의 예에는, 바이시클로[2.2.1]헵틸 (노르보르닐), 바이시클로[2.2.2]옥틸, 바이시클로[3.2.1]옥틸, 바이시클로[3.2.2]노닐, 바이시클로[3.3.1]노닐, 바이시클로[4.2.1]노닐, 바이시클로[4.3.1]데실, 아다만틸 등이 포함된다.
더욱이, 상기 C3-10 시클로알킬기, C3-10 시클로알케닐기 및 C4-10 시클로알카디에닐기 각각은 임의로는 스피로 고리기를 C3-10 시클로알칸, C3-10 시클로알켄 또는 C4-10 시클로알카디엔과 함께 형성한다. C3-10 시클로알칸, C3-10 시클로알켄 및 C4-10 시클로알카디엔의 예에는, 상기 C3-10 시클로알킬기, C3-10 시클로알케닐기 및 C4-10 시클로알카디에닐기에 해당하는 고리가 포함된다. 스피로 고리기의 예에는 스피로[4.5]데칸-8-일 등이 포함된다.
C6-14 아릴기의 예에는, 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴, 아세나프틸, 바이페닐릴 등이 포함된다. 이들 중, C6-12 아릴기가 바람직하다.
C7-13 아르알킬기의 예에는, 벤질, 페네틸, 나프틸메틸, 바이페닐릴메틸 등이 포함된다.
C8-13 아릴알케닐기의 예에는 스티릴 등이 포함된다.
상기 "탄화수소기" 로서 예시된 C1-10 알킬기, C2-10 알케닐기 및 C2-10 알키닐기는 임의로는 치환가능 위치에서 1 내지 7 개 (바람직하게는 1 내지 3 개) 의 치환기를 갖는다.
치환기의 예에는 하기가 포함된다:
(1) C3-10 시클로알킬기 (예, 시클로프로필, 시클로헥실);
(2) 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C6-14 아릴기 (예, 페닐, 나프틸) :
(a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬기,
(b) 히드록시기,
(c) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알콕시기, 및
(d) 할로겐 원자;
(3) 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 방향족 헤테로시클릭기 (예, 티에닐, 푸릴, 피리딜, 피라졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴) :
(a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬기,
(b) 히드록시기,
(c) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알콕시기, 및
(d) 할로겐 원자;
(4) 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭기 (예, 테트라히드로푸릴, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐) :
(a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬기,
(b) 히드록시기,
(c) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알콕시기,
(d) 할로겐 원자, 및
(e) 옥소기;
(5) 하기로부터 선택된 치환기(들)로 임의 모노- 또는 디-치환된 아미노기:
(a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬기,
(b) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬-카르보닐기,
(c) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알콕시-카르보닐기,
(d) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬술포닐기 (예, 메틸술포닐),
(e) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬기(들)로 임의 모노- 또는 디-치환된 카르바모일기, 및
(f) 방향족 헤테로시클릭기 (예, 티에닐, 푸릴, 피리딜, 피라졸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴);
(6) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬-카르보닐기;
(7) 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알콕시-카르보닐기:
(a) 할로겐 원자,
(b) C1-6 알콕시기,
(c) C6-14 아릴기 (예, 페닐), 및
(d) 헤테로시클릭기 (예, 테트라히드로푸릴);
(8) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬술포닐기 (예, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 이소프로필술포닐) ;
(9) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬기(들)로 임의 모노- 또는 디-치환된 카르바모일기;
(10) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬기(들)로 임의 모노- 또는 디-치환된 티오카르바모일기;
(11) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬기(들)로 임의 모노- 또는 디-치환된 술파모일기;
(12) 카르복시기;
(13) 히드록시기;
(14) 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알콕시기:
(a) 할로겐 원자,
(b) 카르복시기,
(c) C1-6 알콕시기,
(d) 1 내지 3 개의 C6-14 아릴기 (예, 페닐) 로 임의 치환된 C1-6 알콕시-카르보닐기,
(e) C1-6 알킬기 및 C1-6 알콕시-카르보닐기로부터 선택된 치환기(들)로 임의 모노- 또는 디-치환된 아미노기,
(f) 헤테로시클릭기 (예, 테트라히드로푸릴), 및
(g) C3-10 시클로알킬기;
(15) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C2-6 알케닐옥시기 (예, 에테닐옥시);
(16) C7-13 아르알킬옥시기 (예, 벤질옥시);
(17) C6-14 아릴옥시기 (예, 페닐옥시, 나프틸옥시);
(18) C1-6 알킬-카르보닐옥시기 (예, 아세틸옥시, tert-부틸카르보닐옥시);
(19) 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C6-14 아릴-카르보닐기 (예, 벤조일) :
(a) 할로겐 원자, 및
(b) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬기;
(20) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기로 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릴카르보닐기 (예, 피롤리디닐카르보닐, 모르폴리닐카르보닐) :
(21) 메르캅토기;
(22) 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알킬티오기 (예, 메틸티오, 에틸티오) :
(a) 할로겐 원자, 및
(b) C1-6 알콕시-카르보닐기;
(23) C7-13 아르알킬티오기 (예, 벤질티오);
(24) C6-14 아릴티오기 (예, 페닐티오, 나프틸티오);
(25) 시아노기;
(26) 니트로기;
(27) 할로겐 원자;
(28) C1-3 알킬렌디옥시기;
(29) C1-3 알킬렌옥시기 (예, 메틸렌옥시, 에틸렌옥시);
(30) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 방향족 헤테로시클릴카르보닐기 (예, 피라졸릴카르보닐, 피라지닐카르보닐, 이속사졸릴카르보닐, 피리딜카르보닐, 티아졸릴카르보닐) ;
(31) 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C3-10 시클로알콕시기 (예, 시클로프로폭시, 시클로펜틸옥시)
(a) 할로겐 원자 (예, 불소 원자), 및
(b) C1-6 알콕시기 (예, 메톡시)
등. 치환기의 개수는 2 이상인 경우, 각 치환기들은 상동 또는 상이할 수 있다.
상기 "탄화수소기" 로서 예시된, C3-10 시클로알킬기, C3-10 시클로알케닐기, C4-10 시클로알카디에닐기, C6-14 아릴기, C7-13 아르알킬기 및 C8-13 아릴알케닐기는 임의로는 치환 가능 위치에서 1 내지 3 개의 치환기를 갖는다.
치환기의 예는 하기를 포함한다:
(1) 상기 C1-10 알킬기 등에 대한 치환기로서 예시된 기;
(2) 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알킬기 :
(a) 할로겐 원자,
(b) 카르복시기,
(c) 히드록시기,
(d) C1-6 알콕시-카르보닐기,
(e) C1-6 알콕시기, 및
(f) C1-6 알킬기(들)로 임의로는 모노- 또는 디-치환된 아미노기;
(3) 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C2-6 알케닐기 (예, 에테닐, 1-프로페닐) :
(a) 할로겐 원자,
(b) 카르복시기,
(c) 히드록시기,
(d) C1-6 알콕시-카르보닐기,
(e) C1-6 알콕시기, 및
(f) C1-6 알킬기(들)로 임의로는 모노- 또는 디-치환된 아미노기;
(4) 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C7-13 아르알킬기 (예, 벤질) :
(a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬기,
(b) 히드록시기,
(c) C1-6 알콕시기, 및
(d) 할로겐 원자;
등. 치환기의 개수가 2 이상인 경우, 각 치환기들은 상동 또는 상이할 수 있다.
상기 "임의 치환된 헤테로시클릭기" 의 "헤테로시클릭기"의 예로는, "방향족 헤테로시클릭기" 및 "비방향족 헤테로시클릭기"가 포함된다.
방향족 헤테로시클릭기의 예에는, 탄소 원자 이외에 고리-구성 원자로서, 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하는 4- 내지 7-원 (바람직하게는, 5- 또는 6-원) 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기 및 융합된 방향족 헤테로시클릭기가 포함된다. 융합된 방향족 헤테로시클릭기의 예에는, 상기 4- 내지 7-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기에 상응하는 고리와, 1 또는 2 개의 질소 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클 (예, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피라진, 피리딘, 피리미딘), 1 개의 황 원자를 포함하는 5-원 방향족 헤테로사이클 (예, 티오펜) 및 벤젠 고리로부터 선택되는 1 또는 2 개의 고리가 축합된, 융합된 고리로부터 유도된 기 등이 포함된다.
방향족 헤테로시클릭기의 바람직한 예는,
모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기, 예컨대 푸릴 (예, 2-푸릴, 3-푸릴), 티에닐 (예, 2-티에닐, 3-티에닐), 피리딜 (예, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜), 피리미디닐 (예, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐), 피리다지닐 (예, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐), 피라지닐 (예, 2-피라지닐), 피롤릴 (예, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴), 이미다졸릴 (예, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴), 피라졸릴 (예, 1-피라졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴), 티아졸릴 (예, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴), 이소티아졸릴 (예, 3-이소티아졸릴, 4-이소티아졸릴, 5-이소티아졸릴), 옥사졸릴 (예, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴), 이속사졸릴 (예, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴), 옥사디아졸릴 (예, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일), 티아디아졸릴 (예, 1,3,4-티아디아졸-2-일), 트리아졸릴 (예, 1,2,4-트리아졸-1-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,2,3-트리아졸-1-일, 1,2,3-트리아졸-2-일, 1,2,3-트리아졸-4-일), 테트라졸릴 (예, 테트라졸-1-일, 테트라졸-5-일), 트리아지닐 (예, 1,2,4-트리아진-1-일, 1,2,4-트리아진-3-일) 등;
융합된 방향족 헤테로시클릭기, 예컨대 퀴놀릴 (예, 2-퀴놀릴, 3-퀴놀릴, 4-퀴놀릴, 6-퀴놀릴), 이소퀴놀릴 (예, 3-이소퀴놀릴), 퀴나졸릴 (예, 2-퀴나졸릴, 4-퀴나졸릴), 퀴녹살릴 (예, 2-퀴녹살릴, 6-퀴녹살릴), 벤조푸라닐 (예, 2-벤조푸라닐, 3-벤조푸라닐), 벤조티에닐 (예, 2-벤조티에닐, 3-벤조티에닐), 벤족사졸릴 (예, 2-벤족사졸릴), 벤즈이속사졸릴 (예, 7-벤즈이속사졸릴), 벤조티아졸릴 (예, 2-벤조티아졸릴), 벤즈이미다졸릴 (예, 벤즈이미다졸-1-일, 벤즈이미다졸-2-일, 벤즈이미다졸-5-일), 벤조트리아졸릴 (예, 1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일), 인돌릴 (예, 인돌-1-일, 인돌-2-일, 인돌-3-일, 인돌-5-일), 인다졸릴 (예, 1H-인다졸-3-일), 피롤로피라지닐 (예, 1H-피롤로[2,3-b]피라진-2-일, 1H-피롤로[2,3-b]피라진-6-일), 이미다조피리디닐 (예, 1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일, 2H-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일), 티에노피리디닐 (예, 티에노[2,3-b]피리딘-3-일), 이미다조피라지닐 (예, 1H-이미다조[4,5-b]피라진-2-일), 피라졸로피리디닐 (예, 1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3-일), 피라졸로티에닐 (예, 2H-피라졸로[3,4-b]티오펜-2-일), 피라졸로트리아지닐 (예, 피라졸로[5,1-c][1,2,4]트리아진-3-일), 피리도피리디닐 (예, 피리도[2,3-b]피리딘-3-일), 티에노피리딜 (예, 티에노[2,3-b]피리딘-3-일) 등;
등이 포함된다.
비방향족 헤테로시클릭기의 예에는, 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 탄소 원자 이외에 고리-구성 원자로서 포함하는 4- 내지 7-원 (바람직하게는 5- 또는 6-원) 모노시클릭 비방향족 헤테로시클릭기 및 융합된 비방향족 헤테로시클릭기가 포함된다. 융합된 방향족 헤테로시클릭기의 예에는, 상기 4- 내지 7-원 모노시클릭 비방향족 헤테로시클릭기에 상응하는 고리와, 1 또는 2 개의 질소 원자를 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클 (예, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피라진, 피리딘, 피리미딘), 1 개의 황 원자를 포함하는 5-원 방향족 헤테로사이클 (예, 티오펜) 및 벤젠 고리로부터 선택되는 1 또는 2 개의 고리가 축합된 융합된 고리로부터 유도된 기 등이 포함되는데, 상기 기는 부분적으로 포화된다.
비방향족 헤테로시클릭기의 바람직한 예에는,
모노시클릭 비방향족 헤테로시클릭기, 예컨대 아제티디닐 (예, 1- 아제티디닐, 2-아제티디닐, 3-아제티디닐), 피롤리디닐 (예, 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐), 피페리딜 (예, 피페리디노, 2-피페리딜, 3-피페리딜, 4-피페리딜), 모르폴리닐 (예, 모르폴리노), 티오모르폴리닐 (예, 티오모르폴리노), 피페라지닐 (예, 1-피페라지닐, 2-피페라지닐, 3-피페라지닐), 헥사메틸렌이미닐 (예, 헥사메틸렌이민-1-일), 옥사졸리디닐 (예, 옥사졸리딘-2-일), 티아졸리디닐 (예, 티아졸리딘-2-일), 이미다졸리디닐 (예, 이미다졸리딘-2-일, 이미다졸리딘-3-일), 옥사졸리닐 (예, 옥사졸린-2-일), 티아졸리닐 (예, 티아졸린-2-일), 이미다졸리닐 (예, 이미다졸린-2-일, 이미다졸린-3-일), 디옥솔릴 (예, 1,3-디옥솔-4-일), 디옥솔라닐 (예, 1,3-디옥솔란-4-일), 디히드로옥사디아졸릴 (예, 4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일), 피라닐 (예, 4-피라닐), 테트라히드로피라닐 (예, 2-테트라히드로피라닐, 3-테트라히드로피라닐, 4-테트라히드로피라닐), 티오피라닐 (예, 4-티오피라닐), 테트라히드로티오피라닐 (예, 2-테트라히드로티오피라닐, 3-테트라히드로티오피라닐, 4-테트라히드로티오피라닐), 테트라히드로푸릴 (예, 테트라히드로푸란-3-일, 테트라히드로푸란-2-일), 피라졸리디닐 (예, 피라졸리딘-1-일, 피라졸리딘-3-일), 피라졸리닐 (예, 피라졸린-1-일), 테트라히드로피리미디닐 (예, 테트라히드로피리미딘-1-일), 디히드로트리아졸릴 (예, 2,3-디히드로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일), 테트라히드로트리아졸릴 (예, 2,3,4,5-테트라히드로-1H-1,2,3-트리아졸-1-일) 등;
융합된 비방향족 헤테로시클릭기, 예컨대 디히드로인돌릴 (예, 2,3-디히드로-1H-인돌-1-일), 디히드로이소인돌릴 (예, 1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일), 디히드로벤조푸라닐 (예, 2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일), 디히드로벤조디옥시닐 (예, 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥시닐), 디히드로벤조디옥세피닐 (예, 3,4-디히드로-2H-1,5-벤조디옥세피닐), 테트라히드로벤조푸라닐 (예, 4,5,6,7-테트라히드로-1-벤조푸란-3-일), 크로메닐 (예, 4H-크로멘-2-일, 2H-크로멘-3-일), 디히드로크로메닐 (예, 3,4-디히드로-2H-크로멘-2-일), 디히드로퀴놀리닐 (예, 1,2-디히드로퀴놀린-4-일), 테트라히드로퀴놀리닐 (예, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-4-일), 디히드로이소퀴놀리닐 (예, 1,2-디히드로이소퀴놀린-4-일), 테트라히드로이소퀴놀리닐 (예, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-4-일), 디히드로프탈라지닐 (예, 1,4-디히드로프탈라진-4-일) 등;
등이 포함된다.
"임의 치환된 헤테로시클릭기" 의 "헤테로시클릭기"는 임의로는 치환가능 위치에서 1 내지 3 개의 치환기를 갖는다. 치환기의 예에는, 상기 "임의 치환된 탄화수소기"의 "탄화수소기"로서 예시된 C3-10 시클로알킬기 등이 임의로 갖는 치환기들과 유사한 것이 포함된다. 헤테로시클릭기가 "비방향족 헤테로시클릭기"인 경우, 치환기는 추가로 옥소기를 포함한다. 치환기의 개수가 2 이상인 경우, 각 치환기들은 상동 또는 상이할 수 있다.
상기 "임의 치환된 히드록시기"의 예에는, C1-10 알킬기, C2-10 알케닐기, C3-10 시클로알킬기, C3-10 시클로알케닐기, C6-14 아릴기, C7-13 아르알킬기, C8-13 아릴알케닐기, C1-6 알킬-카르보닐기, 헤테로시클릭기 등 (이들 각각은 임의 치환됨) 으로부터 선택된 치환기로 임의 치환된 히드록시기가 포함된다.
C1-10 알킬기, C2-10 알케닐기, C3-10 시클로알킬기, C3-10 시클로알케닐기, C6-14 아릴기, C7-13 아르알킬기 및 C8-13 아릴알케닐기의 예에는, 상기 "임의 치환된 탄화수소기"의 "탄화수소기"로서 예시된 것이 포함된다.
헤테로시클릭기의 예에는, 상기 "임의 치환된 헤테로시클릭기"의 "헤테로시클릭기"로서 예시된 "방향족 헤테로시클릭기" 및 "비방향족 헤테로시클릭기"와 유사한 것이 포함된다.
상기 C1-10 알킬기, C2-10 알케닐기, C3-10 시클로알킬기, C3-10 시클로알케닐기, C6-14 아릴기, C7-13 아르알킬기, C8-13 아릴알케닐기, C1-6 알킬-카르보닐기 및 헤테로시클릭기는 치환가능한 위치에서 1 내지 3 개의 치환기를 임의로는 갖는다. 치환기의 개수가 2 이상인 경우, 각 치환기들은 상동 또는 상이할 수 있다.
C1-10 알킬기, C2-10 알케닐기 및 C1-6 알킬-카르보닐기에 대한 치환기의 예로서, 상기 "임의 치환된 탄화수소기"의 "탄화수소기"로서 예시된 C1-10 알킬기 등이 임의로 갖는 치환기와 유사한 것이 있다.
C3-10 시클로알킬기, C3-10 시클로알케닐기, C6-14 아릴기, C7-13 아르알킬기 및 C8-13 아릴알케닐기에 대한 치환기의 예에는, 상기 "임의 치환된 탄화수소기" 의 "탄화수소기"로 예시된 C3-10 시클로알킬기 등이 임의로 갖는 치환기와 유사한 것이 포함된다. 헤테로시클릭기에 대한 치환기의 예에는, "임의 치환된 헤테로시클릭기"의 "헤테로시클릭기"가 임의로 갖는 치환기와 유사한 것이 포함된다.
상기 "임의 치환된 메르캅토기" 의 예에는, C1-10 알킬기, C2-10 알케닐기, C3-10 시클로알킬기, C3-10 시클로알케닐기, C6-14 아릴기, C7-13 아르알킬기, C8-13 아릴알케닐기, C1-6 알킬-카르보닐기, 헤테로시클릭기 등 (이들 각각은 임의 치환된) 으로부터 선택된 치환기로 임의 치환된 메트캅토기가 포함된다.
치환기의 예에는 "임의 치환된 히드록시기"의 치환기로서 예시된 것이 포함된다.
상기 "임의 치환된 아미노기" 의 예에는, C1-10 알킬기, C2-10 알케닐기, C3-10 시클로알킬기, C3-10 시클로알케닐기, C6-14 아릴기, C7-13 아르알킬기, C8-13 아릴알케닐기 및 헤테로시클릭기 (이들 각각은 임의 치환됨); 아실기 등으로부터 선택된 치환기(들)로 임의로는 모노- 또는 디-치환된 아미노기가 포함된다.
C1-10 알킬기, C2-10 알케닐기, C3-10 시클로알킬기, C3-10 시클로알케닐기, C6-14 아릴기, C7-13 아르알킬기 및 C8-13 아릴알케닐기의 예에는, 상기 "임의 치환된 탄화수소기"의 "탄화수소기"로서 예시된 것이 포함된다.
헤테로시클릭기의 예에는, 상기 "임의 치환된 헤테로시클릭기"의 "헤테로시클릭기"로서 예시된 "비방향족 헤테로시클릭기" 및 "방향족 헤테로시클릭기"와 유사한 것이 포함된다. 이들 중, 5- 내지 7-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭기가 바람직하다.
C1-10 알킬기, C2-10 알케닐기, C3-10 시클로알킬기, C3-10 시클로알케닐기, C6-14 아릴기, C7-13 아르알킬기, C8-13 아릴알케닐기 및 헤테로시클릭기는 치환가능한 위치에서 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는다. 치환기의 개수가 2 이상인 경우, 각 치환기들은 상동 또는 상이할 수 있다.
C1-10 알킬기 및 C2-10 알케닐기에 대한 치환기의 예로서, 상기 "임의 치환된 탄화수소기"의 "탄화수소기"로서 예시된 C1-10 알킬기 등이 임의로 갖는 치환기와 유사한 것이 포함된다.
C3-10 시클로알킬기, C3-10 시클로알케닐기, C6-14 아릴기, C7-13 아르알킬기 및 C8-13 아릴알케닐기에 대한 치환기의 예에는, 상기 "임의 치환된 탄화수소기"의 "탄화수소기"로서 예시된 C3-10 시클로알킬기 등이 임의로 갖는 치환기와 유사한 것이 포함된다. 헤테로시클릭기에 대한 치환기의 예에는 상기 "임의 치환된 헤테로시클릭기"의 "헤테로시클릭기"가 임의로 갖는 치환기와 유사한 것이 포함된다.
"임의 치환된 아미노기"에 대한 치환기로서 예시된 "아실기"의 예는 R2 에 대한 "치환기"로서 예시된 하기 "아실기"와 유사한 것이 포함된다.
R2 에 대한 "치환기"로서 "아실기"의 예에는, -CORA, -CO-ORA, -SO3RA, -S(O)2RA, -SORA, -CO-NRA'RB', -CS-NRA'RB' 또는 -S(O)2NRA'RB 로 나타낸 기가 포함되며, 이때 RA 는 수소 원자, 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이고, RA'및 RB'는 상동 또는 상이하고, 각각은 수소 원자, 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이거나, 또는 RA' 및 RB' 은 인접한 질소 원자와 함께 임의 치환된 질소-함유 헤테로시클릭기 등을 형성한다.
RA, RA'또는 RB' 에 대한 "임의 치환된 탄화수소기" 및 "임의 치환된 헤테로시클릭기" 의 예에는, R2 에 대한 "치환기"로 예시된, "임의 치환된 탄화수소기" 및 "임의 치환된 헤테로시클릭기" 와 유사한 것이 포함된다.
RA' 및 RB' 이 이들이 인접한 질소 원자와 함께 형성된 "임의 치환된 질소-함유 헤테로사이클"의 "질소-함유 헤테로사이클"의 예는 탄소 원자 이외에 고리-구성 원자로서, 1 개 이상의 질소 원자 및 임의로는 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자로부터 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로 원자를 추가로 포함하는 5- 내지 7-원 질소-함유 헤테로사이클을 포함한다. 바람직한 질소-함유 헤테로사이클의 예는 피롤리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린 등이 포함된다.
질소-함유 헤테로사이클은 치환가능한 위치들에서 1 내지 5 개 (바람직하게는 1 또는 2 개) 의 치환기를 임의로 갖는다. 치환기의 예에는, R2 에 대한 "치환기"로서 예시된 "임의 치환된 헤테로시클릭기" 의 "헤테로시클릭기"가 임의로 갖는 치환기와 유사한 것이 포함된다. 치환기의 개수가 2 이상인 경우, 각 치환기들은 상동 또는 상이할 수 있다.
"아실기"의 바람직한 예에는 하기가 포함된다:
(1) 포르밀기;
(2) 카르복시기;
(3) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬-카르보닐기 (예, 아세틸) ;
(4) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알콕시-카르보닐기 (예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, tert-부톡시카르보닐) ;
(5) C3-10 시클로알킬-카르보닐기 (예, 시클로프로필카르보닐, 시클로펜틸카르보닐, 시클로헥실카르보닐);
(6) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C6-14 아릴-카르보닐기 (예, 벤조일, 1-나프토일, 2-나프토일) ;
(7) 하기로부터 선택된 치환기(들)로 임의로는 모노- 또는 디-치환된 카르바모일기:
(a) 할로겐 원자, C1-6 알콕시기, C1-6 알콕시-카르보닐기 및 카르복시기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알킬기, 및
(b) C1-6 알콕시-카르보닐기(들)로 임의로는 모노- 또는 디-치환된 아미노기;
(8) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬술포닐기 (예, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 이소프로필술포닐) ;
(9) C6-14 아릴술포닐기 (예, 벤젠술포닐);
(10) 술파모일기;
(11) 티오카르바모일기;
(12) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 방향족 헤테로시클릴카르보닐기 (예, 푸릴카르보닐, 티에닐카르보닐) ;
(13) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릴카르보닐기 (예, 테트라히드로푸릴카르보닐, 피롤리디닐카르보닐) ;
등.
R2 은 바람직하게 임의 치환된 C1-6 알킬기, 임의 치환된 C1-6 알콕시기, 임의 치환된 C3-10 시클로알킬기, 임의 치환된 C6-14 아릴기, 임의 치환된 아미노기, 임의 치환된 방향족 헤테로시클릭기, 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭기 등이다.
R2 은 더욱 바람직하게
(a) 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, 이소펜틸) :
(i) 아미노기,
(ii) 카르복시기,
(iii) C1-6 알콕시-카르보닐기 (예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐),
(iv) C6-14 아릴기 (예, 페닐), 및
(v) C1-6 알콕시기 (예, 메톡시);
(b) C1-6 알콕시기 (예, 메톡시, tert-부톡시);
(c) C3-10 시클로알킬기 (예, 시클로프로필, 시클로펜틸);
(d) C6-14 아릴기 (예, 페닐);
(e) 하기로부터 선택된 치환기(들)로 임의로는 모노- 또는 디-치환된 아미노기:
(i) 1 내지 3 개의 C6-14 아릴기 (예, 페닐)로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필) ,
(ii) C6-14 아릴기 (예, 페닐),
(iii) C3-10 시클로알킬기 (예, 시클로펜틸, 시클로헥실),
(iv) C1-6 알킬술포닐기 (예, 메틸술포닐), 및
(v) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기 (예, 메틸) 로 임의 치환된 방향족 헤테로시클릭기 (예, 피리딜) ;
(f) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의 치환된 C1-6 알킬기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 방향족 헤테로시클릭기 (예, 푸릴, 피라졸릴, 피리딜, 이속사졸릴, 티아졸릴) ;
(g) 비방향족 헤테로시클릭기 (예, 테트라히드로피라닐);
등이다.
R2 는 보다 더욱 바람직하게
(a) 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, 이소펜틸) :
(i) 아미노기,
(ii) 카르복시기,
(iii) C1-6 알콕시-카르보닐기 (예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐),
(iv) C6-14 아릴기 (예, 페닐), 및
(v) C1-6 알콕시기 (예, 메톡시);
(b) C1-6 알콕시기 (예, 메톡시, tert-부톡시);
(c) 하기로부터 선택된 치환기(들)로 임의로는 모노- 또는 디-치환된 아미노기 :
(i) 1 내지 3 개의 C6-14 아릴기 (예, 페닐)로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필),
(ii) C6-14 아릴기 (예, 페닐),
(iii) C3-10 시클로알킬기 (예, 시클로펜틸, 시클로헥실),
(iv) C1-6 알킬술포닐기 (예, 메틸술포닐), 및
(v) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기 (예, 메틸)로 임의 치환된 방향족 헤테로시클릭기 (예, 피리딜) ;
등이다.
R2 은 특히 바람직하게
(a) C1-6 알킬기 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, 이소펜틸);
(b) C1-6 알콕시기 (예, 메톡시, tert-부톡시);
(c) C1-6 알킬기(들) (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필) 로 임의로는 모노- 또는 디-치환된 아미노기;
등이다.
R1 에 대한 "화학식 -COR2 로 나타낸 기"는 바람직하게 화학식 -COR2 로 나타낸 기인데, 이때 R2 는 임의 치환된 C1-6 알킬기, 임의 치환된 C1-6 알콕시기, 임의 치환된 C3-10 시클로알킬기, 임의 치환된 C6-14 아릴기, 임의 치환된 아미노기, 임의 치환된 방향족 헤테로시클릭기, 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭기 등이다.
R1 에 대한 "화학식 -COR2 로 나타낸 기" 는 더욱 바람직하게 식중 R2 이 하기인 화학식 -COR2 로 나타낸 기이다:
(a) 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, 이소펜틸) :
(i) 아미노기,
(ii) 카르복시기,
(iii) C1-6 알콕시-카르보닐기 (예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐),
(iv) C6-14 아릴기 (예, 페닐), 및
(v) C1-6 알콕시기 (예, 메톡시);
(b) C1-6 알콕시기 (예, 메톡시, tert-부톡시);
(c) C3-10 시클로알킬기 (예, 시클로프로필, 시클로펜틸);
(d) C6-14 아릴기 (예, 페닐);
(e) 하기로부터 선택된 치환기(들)로 임의로는 모노- 또는 디-치환된 아미노기:
(i) 1 내지 3 개의 C6-14 아릴기 (예, 페닐)로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필),
(ii) C6-14 아릴기 (예, 페닐),
(iii) C3-10 시클로알킬기 (예, 시클로펜틸, 시클로헥실),
(iv) C1-6 알킬술포닐기 (예, 메틸술포닐), 및
(v) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기 (예, 메틸)로 임의 치환된 방향족 헤테로시클릭기 (예, 피리딜);
(f) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의 치환된 C1-6 알킬기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 방향족 헤테로시클릭기 (예, 푸릴, 피라졸릴, 피리딜, 이속사졸릴, 티아졸릴) ;
(g) 비방향족 헤테로시클릭기 (예, 테트라히드로피라닐);
등.
R1 에 대한 "화학식 -COR2 로 나타낸 기" 는 추가로 더욱 바람직하게
R2 이
(a) 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, 이소펜틸) :
(i) 아미노기,
(ii) 카르복시기,
(iii) C1-6 알콕시-카르보닐기 (예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐),
(iv) C6-14 아릴기 (예, 페닐), 및
(v) C1-6 알콕시기 (예, 메톡시);
(b) C1-6 알콕시기 (예, 메톡시, tert-부톡시);
(c) 하기로부터 선택된 치환기(들)로 임의로는 모노- 또는 디-치환된 아미노기 :
(i) 1 내지 3 개의 C6-14 아릴기 (예, 페닐) 로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필),
(ii) C6-14 아릴기 (예, 페닐),
(iii) C3-10 시클로알킬기 (예, 시클로펜틸, 시클로헥실),
(iv) C1-6 알킬술포닐기 (예, 메틸술포닐), 및
(v) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기 (예, 메틸) 로 임의 치환된 방향족 헤테로시클릭기 (예, 피리딜) ;
등인 화학식 -COR2 로 나타낸 기이다.
R1 에 대한 "화학식 -COR2 로 나타낸 기"는, 특히 바람직하게
R2 이
(a) C1-6 알킬기 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, 이소펜틸);
(b) C1-6 알콕시기 (예, 메톡시, tert-부톡시);
(c) C1-6 알킬기(들) (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필) 로 임의로는 모노- 또는 디-치환된 아미노기;
등인, 화학식 -COR2 로 나타낸 기이다.
R1 에 대한 "임의 치환된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭기" 의 "5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭기"의 예에는, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴 (1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴), 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 푸릴, 티에닐, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐 등이 포함된다.
"5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭기" 는 바람직하게 5-원 방향족 헤테로시클릭기, 더욱 바람직하게 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴 등, 특히 바람직하게 이속사졸릴이다.
R1 에 대한 "임의 치환된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭기" 의 "5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭기" 는 임의로는 치환가능한 위치에서 1 내지 3 개의 치환기를 가진다. 치환기의 예에는, R2 에 대한 "치환기"로서 예시된, "임의 치환된 탄화수소기"의 "탄화수소기"로 예시된 C3-10 시클로알킬기 등이 임의로 가지는 치환기와 유사한 것이 포함된다.
R1 에 대한 "임의 치환된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭기"는 바람직하게 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 5-원 방향족 헤테로시클릭기 (예, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 바람직하게 이속사졸릴) 이다:
(1) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬-카르보닐기;
(2) 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알콕시-카르보닐기:
(a) 할로겐 원자,
(b) C1-6 알콕시기, 및
(c) C6-14 아릴기 (예, 페닐);
(3) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬기(들)로 임의로는 모노- 또는 디-치환된 카르바모일기;
(4) 카르복시기;
(5) 히드록시기;
(6) 할로겐 원자; 및
(7) 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알킬기:
(a) 할로겐 원자,
(b) 카르복시기,
(c) 히드록시기,
(d) C1-6 알콕시-카르보닐기, 및
(e) C1-6 알콕시기.
R1 에 대한 "임의 치환된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭기" 는 더욱 바람직하게 (i) 할로겐 원자 및 (ii) C1-6 알킬기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 5-원 방향족 헤테로시클릭기 (예, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 바람직하게 이속사졸릴) 이다.
R1 에 대한 "임의 치환된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭기" 는 추가 더욱 바람직하게 C1-6 알킬기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 5-원 방향족 헤테로시클릭기 (예, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 바람직하게 이속사졸릴) 이다.
R1 에 대한 "임의 치환된 페닐기"의 "페닐기"는, 임의로는 치환가능한 위치에서 1 내지 3 개의 치환기를 가진다. 치환기의 예에는, R2 에 대한 "치환기"로서 예시된 "임의 치환된 탄화수소기"의 "탄화수소기"로 예시된 C3-10 시클로알킬기 등이 임의로 갖는 치환기와 유사한 것이 포함된다.
R1 에 대한 "임의 치환된 페닐기"는 바람직하게 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 페닐기이다:
(1) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬-카르보닐기;
(2) 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알콕시-카르보닐기 :
(a) 할로겐 원자,
(b) C1-6 알콕시기, 및
(c) C6-14 아릴기 (예, 페닐);
(3) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬기(들)로 임의로는 모노- 또는 디-치환된 카르바모일기;
(4) 카르복시기;
(5) 히드록시기;
(6) 할로겐 원자; 및
(7) 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알킬기:
(a) 할로겐 원자,
(b) 카르복시기,
(c) 히드록시기,
(d) C1-6 알콕시-카르보닐기, 및
(e) C1-6 알콕시기.
R1 에 대한 "임의 치환된 페닐기"는 더욱 바람직하게 (i) 할로겐 원자 및 (ii) C1-6 알킬기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 페닐기이다.
R1 은 바람직하게
(1) R2 이 임의 치환된 C1-6 알킬기, 임의 치환된 C1-6 알콕시기, 임의 치환된 C3-10 시클로알킬기, 임의 치환된 C6-14 아릴기, 임의 치환된 아미노기, 임의 치환된 방향족 헤테로시클릭기, 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭기 등인 화학식 -COR2 로 나타낸 기;
(2) 임의 치환된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭기; 또는
(3) 임의 치환된 페닐기
이다.
R1 은 더욱 바람직하게 하기이다:
(1) R2 이
(a) 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, 이소펜틸) :
(i) 아미노기,
(ii) 카르복시기,
(iii) C1-6 알콕시-카르보닐기 (예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐),
(iv) C6-14 아릴기 (예, 페닐), 및
(v) C1-6 알콕시기 (예, 메톡시);
(b) C1-6 알콕시기 (예, 메톡시, tert-부톡시);
(c) C3-10 시클로알킬기 (예, 시클로프로필, 시클로펜틸);
(d) C6-14 아릴기 (예, 페닐);
(e) 하기로부터 선택된 치환기(들)로 임의로는 모노- 또는 디-치환된 아미노기:
(i) 1 내지 3 개의 C6-14 아릴기 (예, 페닐) 로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필),
(ii) C6-14 아릴기 (예, 페닐),
(iii) C3-10 시클로알킬기 (예, 시클로펜틸, 시클로헥실),
(iv) C1-6 알킬술포닐기 (예, 메틸술포닐), 및
(v) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기 (예, 메틸) 로 임의 치환된 방향족 헤테로시클릭기 (예, 피리딜) ;
(f) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자)로 임의 치환된 C1-6 알킬기로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 방향족 헤테로시클릭기 (예, 푸릴, 피라졸릴, 피리딜, 이속사졸릴, 티아졸릴) ;
(g) 비방향족 헤테로시클릭기 (예, 테트라히드로피라닐);
등인 화학식: -COR2 로 나타낸 기.
(2) 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 5-원 방향족 헤테로시클릭기 (예, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 바람직하게 이속사졸릴) :
(i) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬-카르보닐기;
(ii) 하기로부터 선택된 1 내지 3 개 치환기로 임의 치환된 C1-6 알콕시-카르보닐기 :
(a) 할로겐 원자,
(b) C1-6 알콕시기, 및
(c) C6-14 아릴기 (예, 페닐);
(iii) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬기(들) 로 임의로는 모노- 또는 디-치환된 카르바모일기;
(iv) 카르복시기;
(v) 히드록시기;
(vi) 할로겐 원자; 및
(vii) 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알킬기 :
(a) 할로겐 원자,
(b) 카르복시기,
(c) 히드록시기,
(d) C1-6 알콕시-카르보닐기, 및
(e) C1-6 알콕시기; 또는
(3) 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 페닐기:
(i) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬-카르보닐기;
(ii) 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알콕시-카르보닐기:
(a) 할로겐 원자,
(b) C1-6 알콕시기, 및
(c) C6-14 아릴기 (예, 페닐);
(iii) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬기(들)로 임의 모노- 또는 디-치환된 카르바모일기;
(iv) 카르복시기;
(v) 히드록시기;
(vi) 할로겐 원자; 및
(vii) 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알킬기 :
(a) 할로겐 원자,
(b) 카르복시기,
(c) 히드록시기,
(d) C1-6 알콕시-카르보닐기, 및
(e) C1-6 알콕시기.
R1 은 추가 더욱 바람직하게 하기이다:
(1) R2 이
(a) 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, 이소펜틸) :
(i) 아미노기,
(ii) 카르복시기,
(iii) C1-6 알콕시-카르보닐기 (예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐),
(iv) C6-14 아릴기 (예, 페닐), 및
(v) C1-6 알콕시기 (예, 메톡시);
(b) C1-6 알콕시기 (예, 메톡시, tert-부톡시)
(c) 하기로부터 선택된 치환기(들)로 임의로는 모노- 또는 디-치환된 아미노기 :
(i) 1 내지 3 개의 C6-14 아릴기 (예, 페닐) 로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필) ,
(ii) C6-14 아릴기 (예, 페닐),
(iii) C3-10 시클로알킬기 (예, 시클로펜틸, 시클로헥실),
(iv) C1-6 알킬술포닐기 (예, 메틸술포닐), 및
(v) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기 (예, 메틸)로 임의 치환된 방향족 헤테로시클릭기 (예, 피리딜) ;
등인 화학식 -COR2 로 나타낸 기;
(2) (i) 할로겐 원자 및 (ii) C1-6 알킬기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 5-원 방향족 헤테로시클릭기 (예, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 바람직하게 이속사졸릴) ; 또는
(3) (i) 할로겐 원자 및 (ii) C1-6 알킬기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 페닐기.
R1 은 보다 더욱 바람직하게 하기이다:
(1) R2 이
(a) C1-6 알킬기 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, 이소펜틸);
(b) C1-6 알콕시기 (예, 메톡시, tert-부톡시);
(c) C1-6 알킬기(들) (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필) 로 임의 모노- 또는 디-치환된 아미노기;
등인 화학식 -COR2 로 나타낸 기; 또는
(2) 할로겐 원자 및 C1-6 알킬기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 5-원 방향족 헤테로시클릭기 (예, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 바람직하게 이속사졸릴).
R1 은 특히 바람직하게 하기이다:
(1) R2 이
(a) C1-6 알킬기 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, 이소펜틸);
(b) C1-6 알콕시기 (예, 메톡시, tert-부톡시);
(c) C1-6 알킬기(들) (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필) 로 임의로는 모노- 또는 디-치환된 아미노기;
등인 화학식 -COR2 으로 나타낸 기; 또는
(2) C1-6 알킬기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 5-원 방향족 헤테로시클릭기 (예, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 바람직하게 이속사졸릴).
고리 P 는 5-원 방향족 헤테로사이클이고, 및 고리 Q 는 임의 추가 치환된 6-원 고리이고, 및 고리 P 및 고리 Q 는 축합되어 임의로는 추가 치환된 바이시클릭 방향족 헤테로사이클을 형성한다.
고리 P 에 대한 "5-원 방향족 헤테로사이클"의 예에는, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸 (1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 1,3,4-트리아졸), 테트라졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 푸란, 티오펜 등이 포함된다. 이들 중, 옥사졸, 티아졸, 푸란, 피라졸 및 1,2,3-트리아졸이 바람직하고, 옥사졸 및 티아졸은 특히 바람직하다.
고리 Q 에 대한 "임의 추가 치환된 6-원 고리" 의 "6-원 고리"의 예에는, 벤젠, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 트리아진, 시클로헥사-1,3-디엔, 디히드로피리딘 등이 포함된다. 이들 중, 벤젠, 피리딘 및 시클로헥사-1,3-디엔이 바람직하다.
고리 Q 에 대한 "임의 추가 치환된 6-원 고리"의 "6-원 고리"는 임의로는 기-O-R6 이외에, 1 내지 3 개의 치환기를 치환가능한 위치에서 가진다. 치환기의 예는 R2 에 대한 "치환기"로서 예시된 "임의 치환된 탄화수소기"의 "탄화수소기"로서 예시된 C3-10 시클로알킬기 등이 임의로 가지는 치환기와 유사한 것이다.
고리 Q 에 대한 "임의 추가 치환된 6-원 고리"의 "6-원 고리"에서의 추가 치환기의 바람직한 예에는 하기가 포함된다:
(1) 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자),
(2) C1-6 알킬기 (예, 메틸)
등. 이들 중, 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자) 이 더욱 바람직하다.
고리 Q 는 바람직하게 벤젠, 피리딘 또는 시클로헥사-1,3-디엔이고, 이들 각각은 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된다:
(1) 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자),
(2) C1-6 알킬기 (예, 메틸)
등.
고리 Q 는 더욱 바람직하게 벤젠, 피리딘 또는 시클로헥사-1,3-디엔이고, 이들 각각은 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자) 로 임의 치환된다.
고리 P 및 고리 Q 의 축합에 의해 형성된 "임의 추가 치환된 바이시클릭 방향족 헤테로사이클"의 "바이시클릭 방향족 헤테로사이클"의 구체적인 예에는 하기가 포함된다:
Figure pct00007
Figure pct00008
등.
고리 P 및 고리 Q 의 축합에 의해 형성된 "임의 추가 치환된 바이시클릭 방향족 헤테로사이클"의 "바이시클릭 방향족 헤테로사이클"은, 임의로는 기 -O-R6 이외에, 고리 Q 상 치환 가능한 위치에서 1 내지 3 개의 치환기를 가진다. 치환기의 예에는, R2 에 대한 "치환기"로서 예시된 "임의 치환된 탄화수소기"의 "탄화수소기"로서 예시된 C3-10 시클로알킬기 등이 임의로 갖는 치환기와 유사한 것이 포함된다.
고리 P 및 고리 Q 의 축합에 의해 형성된 "임의 추가 치환된 바이시클릭 방향족 헤테로사이클"의 "바이시클릭 방향족 헤테로사이클"에 대한 추가 치환기의 바람직한 예는 하기를 포함한다:
(1) 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자),
(2) C1-6 알킬기 (예, 메틸)
등. 이들 중, 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자) 이 더욱 바람직하다.
고리 P 및 고리 Q 의 축합에 의해 형성된 "임의 추가 치환된 바이시클릭 방향족 헤테로사이클"은 바람직하게
Figure pct00009
등이고, 이때 이들 각각에서 고리 Q 는 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된다:
(1) 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자),
(2) C1-6 알킬기 (예, 메틸)
등.
고리 P 및 고리 Q 의 축합에 의해 형성된 "임의 추가 치환된 바이시클릭 방향족 헤테로사이클"은 더욱 바람직하게
Figure pct00010
등이고, 이때 이들 각각에서 고리 Q 는 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된다.
대안적으로, 고리 P 및 고리 Q의 축합에 의해 형성된 "임의 추가 치환된 바이시클릭 방향족 헤테로사이클" 은 더욱 바람직하게
Figure pct00011
등이고, 이때 이들 각각에서 고리 Q 는 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된다.
R3 은 할로겐 원자(들)로 임의 치환된 C1-6 알킬기, 또는 임의 치환된 C3-6 시클로알킬기이다.
R3 에 대한 "할로겐 원자(들)로 임의 치환된 C1-6 알킬기" 의 "C1-6 알킬기"는 임의로는 바람직하게 1 내지 7 개, 더욱 바람직하게 1 내지 3 개의 할로겐 원자를 치환가능한 위치에 가진다.
R3 에 대한 "임의 치환된 C3-6 시클로알킬기"의 "C3-6 시클로알킬기"의 예에는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실이 포함된다.
R3 에 대한 "임의 치환된 C3-6 시클로알킬기" 의 "C3-6 시클로알킬기"는 임의로는 치환가능한 위치에서 1 내지 5 개의 치환기를 가진다. 치환기의 예에는, R2 에 대한 "치환기"로서 예시된, "임의 치환된 탄화수소기"의 "탄화수소기"로서 예시된 C3-10 시클로알킬기 등이 임의로 갖는 치환기와 유사한 것이 포함된다.
R3 은 바람직하게, 1 내지 5 개의 C1-3 알킬기 또는 1 내지 5 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C3-6 시클로알킬기, 또는 1 내지 7 개 (바람직하게 1 내지 3 개) 할로겐 원자 (예, 불소 원자)로 임의 치환된 C1-6 알킬기이다.
R3 은 더욱 바람직하게, 1 내지 7 개 (바람직하게 1 내지 3 개) 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의 치환된 C1-6 알킬기, 또는 C3-6 시클로알킬기, 특히 바람직하게 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자)로 임의 치환된 C1-6 알킬기이다.
R4 은 수소 원자 또는 치환기이다.
R4 에 대한 "치환기"의 예에는 R2 에 대한 "치환기"와 유사한 것이 포함된다.
R4 는 바람직하게 수소 원자이다.
X 는 O, CO, CR5aR5b (이때, R5a 및 R5b 는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자 또는 임의 치환된 C1-6 알킬기임), NR5c (이때, R5c 는 수소 원자 또는 임의 치환된 C1-6 알킬기임), S, SO 또는 S(O)2 이다.
R5a, R5b 또는 R5c 에 대한 "임의 치환된 C1-6 알킬기" 의 "C1-6 알킬기" 는 임의로는 치환가능한 위치에서 1 내지 3 개의 치환기를 가진다. 치환기의 예는, R2 에 대한 "치환기"로 예시된 "임의 치환된 탄화수소기"의 "탄화수소기"로 예시된 C1-10 알킬기 등이 임의로 갖는 치환기와 유사한 것이 포함된다.
X 는 바람직하게 O 또는 CR5aR5b (이때, R5a 및 R5b 는 상기에서 정의된 바와 같음)이고, 더욱 바람직하게 O 또는 CH2 이다.
R6 은 임의 치환된 C1-6 알킬기 또는 임의 치환된 C3-6 시클로알킬기이다.
R6 에 대한 "임의 치환된 C1-6 알킬기" 의 "C1-6 알킬기"는 임의로는 치환가능한 위치에서 1 내지 3 개의 치환기를 가진다. 치환기의 예에는 R2 에 대한 "치환기"로 예시된 "임의 치환된 탄화수소기"의 "탄화수소기"로서 예시된 C1-10 알킬기 등이 임의로 갖는 치환기와 유사한 것이 포함된다.
R6 에 대한 "임의 치환된 C3-6 시클로알킬기"의 예에는, R3 에 대한 "임의 치환된 C3-6 시클로알킬기"와 유사한 것이 포함된다.
R6 은 바람직하게
(1) 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 및 C3-6 시클로알킬기 (예, 시클로프로필, 시클로부틸)로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸) ;
(2) C3-6 시클로알킬기 (예, 시클로프로필, 시클로부틸);
등이다.
R6 은 더욱 바람직하게 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 및 C3-6 시클로알킬기 (예, 시클로프로필, 시클로부틸) 로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸) 이다.
고리 A 는 임의 추가 치환된 4- 내지 7-원 비방향족 고리이다 (고리는 임의 가교됨).
고리 A 에 대한 "임의 추가 치환된 4 내지 7-원 비방향족 고리 (고리는 임의 가교됨)" 의 "4 내지 7-원 비방향족 고리 (고리는 임의 가교됨)" 의 예에는, C4-7 시클로알칸, C4-7 시클로알켄, C4-7 시클로알카디엔 및 4 내지 7-원 비방향족 헤테로사이클이 포함된다.
C4-7 시클로알칸의 예에는 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산 및 시클로헵탄이 포함된다. 이들 중, C4-6 시클로알칸이 바람직하다.
C4-7 시클로알켄의 예에는, 시클로부텐, 시클로펜텐, 시클로헥센 및 시클로헵텐이 포함된다. 이들 중, C4-6 시클로알켄이 바람직하다.
C4-7 시클로알카디엔의 예에는, 2,4-시클로펜타디엔, 2,4-시클로헥사디엔, 2,5-시클로헥사디엔 등이 포함된다. 이들 중, C4-6 시클로알카디엔이 바람직하다.
4 내지 7-원 비방향족 헤테로사이클의 예에는, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진, 헥사메틸렌이민, 옥사졸리딘, 티아졸리딘, 이미다졸리딘, 옥사졸린, 티아졸린, 이미다졸린, 디옥솔, 디옥솔란, 디히드로옥사디아졸, 피란, 테트라히드로피란, 티오피란, 테트라히드로티오피란, 테트라히드로푸란, 피라졸리딘, 피라졸린, 테트라히드로피리미딘, 디히드로트리아졸, 테트라히드로트리아졸 등이 포함된다. 이들 중, 4 내지 7-원 (바람직하게 4- 내지 6-원) 질소 함유 비방향족 헤테로사이클 (바람직하게, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진) 이 바람직하다.
"4 내지 7-원 비방향족 고리" 가 가교될 수 있다. 가교된 고리의 예에는, 8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄 등이 포함된다.
"임의 추가 치환된 4 내지 7-원 비방향족 고리 (고리는 임의 가교됨)" 의 "4 내지 7-원 비방향족 고리 (고리는 임의 가교됨)" 는 임의로는 기 -XCH(R4)CH(R3)-NH-R1 및 고리 P 이외에 1 내지 3 개의 치환기를 치환가능한 위치에 가진다. 치환기의 예는 R2 에 대한 "치환기"로 예시된 "임의 치환된 헤테로시클릭기"의 "헤테로시클릭기"가 임의로 가진 치환기와 유사한 것이 포함된다.
고리 A 는 바람직하게 임의 추가 치환된 4 내지 7-원 비방향족 헤테로사이클 (헤테로사이클은 임의 가교됨), 더욱 바람직하게 4 내지 7-원 (바람직하게 4- 내지 6-원) 질소-함유 비방향족 헤테로사이클 (헤테로사이클은 임의 가교됨), 시클로헥산 등, 추가로 더욱 바람직하게 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄, 시클로헥산 등, 특히 바람직하게 피페리딘이다.
화학식 (I) 의 바람직한 예는 하기 화합물이 포함된다:
[화합물 A]
하기인 화합물 (I) :
[식 중,
R1 은 하기임:
(1) R2 이 임의 치환된 C1-6 알킬기, 임의 치환된 C1-6 알콕시기, 임의 치환된 C3-10 시클로알킬기, 임의 치환된 C6-14 아릴기, 임의 치환된 아미노기, 임의 치환된 방향족 헤테로시클릭기 또는 임의 치환된 비방향족 헤테로시클릭기인 화학식 -COR2 로 나타낸 기;
(2) 임의 치환된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭기; 또는
(3) 임의 치환된 페닐기;
R3 은 할로겐 원자(들)로 임의 치환된 C1-6 알킬기, 또는 임의 치환된 C3-6 시클로알킬기임;
R4 는 수소 원자임;
X 는 O, CO, CR5aR5b (식 중, R5a 및 R5b 는 상기에서 정의된 바와 같음), NR5c (식 중, R5c 은 상기에서 정의된 바와 같음) S, SO 또는 S(O)2 임;
고리 A 는 임의 추가 치환된 4- 내지 7-원 비방향족 고리 (고리는 임의 가교됨) 임;
고리 P 는 5-원 방향족 헤테로사이클임, 고리 Q 는 임의 추가 치환된 6-원 고리임, 및 고리 P 및 고리 Q 는 축합되어 임의 추가 치환된 바이시클릭 방향족 헤테로사이클를 형성함; 및
R6 은 임의 치환된 C1-6 알킬기 또는 임의 치환된 C3-6 시클로알킬기임].
[화합물 B]
하기인 화합물 (I) :
[식 중,
R1 은 하기임:
(1) 화학식 -COR2 로 나타낸 기
이때, R2 은 하기임:
(a) 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, 이소펜틸) :
(i) 아미노기,
(ii) 카르복시기,
(iii) C1-6 알콕시-카르보닐기 (예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐),
(iv) C6-14 아릴기 (예, 페닐), 및
(v) C1-6 알콕시기 (예, 메톡시);
(b) C1-6 알콕시기 (예, 메톡시, tert-부톡시);
(c) C3-10 시클로알킬기 (예, 시클로프로필, 시클로펜틸);
(d) C6-14 아릴기 (예, 페닐);
(e) 하기로부터 선택된 치환기(들)로 임의 모노- 또는 디-치환된 아미노기:
(i) 1 내지 3 개의 C6-14 아릴기 (예, 페닐)로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필) ,
(ii) C6-14 아릴기 (예, 페닐),
(iii) C3-10 시클로알킬기 (예, 시클로펜틸, 시클로헥실),
(iv) C1-6 알킬술포닐기 (예, 메틸술포닐), 및
(v) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기 (예, 메틸)로 임의 치환된 방향족 헤테로시클릭기 (예, 피리딜) ;
(f) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의 치환된 C1-6 알킬기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 방향족 헤테로시클릭기 (예, 푸릴, 피라졸릴, 피리딜, 이속사졸릴, 티아졸릴) ;
(g) 비방향족 헤테로시클릭기 (예, 테트라히드로피라닐);
등.
(2) 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 5-원 방향족 헤테로시클릭기 (예, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 바람직하게 이속사졸릴) :
(i) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬-카르보닐기;
(ii) 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알콕시-카르보닐기 :
(a) 할로겐 원자,
(b) C1-6 알콕시기, 및
(c) C6-14 아릴기 (예, 페닐);
(iii) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬기(들)로 임의 모노- 또는 디-치환된 카르바모일기;
(iv) 카르복시기;
(v) 히드록시기;
(vi) 할로겐 원자; 및
(vii) 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알킬기:
(a) 할로겐 원자,
(b) 카르복시기,
(c) 히드록시기,
(d) C1-6 알콕시-카르보닐기, 및
(e) C1-6 알콕시기; 또는
(3) 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 페닐기:
(i) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬-카르보닐기 ;
(ii) 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알콕시-카르보닐기 :
(a) 할로겐 원자,
(b) C1-6 알콕시기, 및
(c) C6-14 아릴기 (예, 페닐);
(iii) 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬기(들)로 임의 모노- 또는 디-치환된 카르바모일기;
(iv) 카르복시기;
(v) 히드록시기;
(vi) 할로겐 원자; 및
(vii) 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알킬기 :
(a) 할로겐 원자,
(b) 카르복시기,
(c) 히드록시기,
(d) C1-6 알콕시-카르보닐기, 및
(e) C1-6 알콕시기;
R3 은 1 내지 7 개 (바람직하게 1 내지 3 개) 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의 치환된 C1-6 알킬기, 또는 C3-6 시클로알킬기임;
R4 는 수소 원자임;
X 는 O 또는 CR5aR5b (식 중, R5a 및 R5b 은 상기에서 정의된 바와 같음);
고리 A 는 임의 추가 치환된 4 내지 7-원 비방향족 헤테로사이클 (상기 헤테로사이클은 임의 가교됨) 또는 시클로헥산임;
고리 P 및 고리 Q 는 축합되어 하기를 형성하고:
Figure pct00012
이때, 이들 각각에서 고리 Q 는 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환됨:
(1) 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자),
(2) C1-6 알킬기 (예, 메틸)
등;
R6 은
(1) 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 및 C3-6 시클로알킬기 (예, 시클로프로필, 시클로부틸) 로 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸); 또는
(2) C3-6 시클로알킬기 (예, 시클로프로필, 시클로부틸) 임].
[화합물 C]
하기인 화학식 (I) 의 화합물:
[식 중,
R1 은 하기임:
(1) 화학식 -COR2 로 나타낸 기:
이때, R2 은 하기임:
(a) 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, 이소펜틸) :
(i) 아미노기,
(ii) 카르복시기,
(iii) C1-6 알콕시-카르보닐기 (예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐),
(iv) C6-14 아릴기 (예, 페닐), 및
(v) C1-6 알콕시기 (예, 메톡시);
(b) C1-6 알콕시기 (예, 메톡시, tert-부톡시);
(c) 하기로부터 선택된 치환기(들)로 임의로는 모노- 또는 디-치환된 아미노기:
(i) 1 내지 3 개의 C6-14 아릴기 (예, 페닐)로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필) ,
(ii) C6-14 아릴기 (예, 페닐),
(iii) C3-10 시클로알킬기 (예, 시클로펜틸, 시클로헥실),
(iv) C1-6 알킬술포닐기 (예, 메틸술포닐), 및
(v) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기 (예, 메틸) 로 임의 치환된 방향족 헤테로시클릭기 (예, 피리딜) ;
등;
(2) (i) 할로겐 원자 및 (ii) C1-6 알킬기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 5-원 방향족 헤테로시클릭기 (예, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 바람직하게 이속사졸릴) ; 또는
(3) (i) 할로겐 원자 및 (ii) C1-6 알킬기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 페닐기;
R3 은 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의 치환된 C1-6 알킬기임;
R4 는 수소 원자임;
X 는 O 또는 CR5aR5b 임 (식 중, R5a 및 R5b 은 상기에서 정의한 대로임);
고리 A 는 4 내지 7-원 (바람직하게 4- 내지 6-원) 질소-함유 비방향족 헤테로사이클 (상기 헤테로사이클은 임의 가교됨) 또는 사이클헥산임;
고리 P 및 고리 Q 는 축합되어
Figure pct00013
를 형성하고, 이들 각각에서 고리 Q 는 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환됨; 및
R6 은 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 및 C3-6 시클로알킬기 (예, 시클로프로필, 시클로부틸) 로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸) 임].
[화합물 C-1]
하기인 화합물 (I) :
[식 중,
R1 은 하기임:
(1) R2 은
(a) 하기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, 이소펜틸) :
(i) 아미노기,
(ii) 카르복시기,
(iii) C1-6 알콕시-카르보닐기 (예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐),
(iv) C6-14 아릴기 (예, 페닐), 및
(v) C1-6 알콕시기 (예, 메톡시);
(b) C1-6 알콕시기 (예, 메톡시, tert-부톡시);
(c) 하기로부터 선택된 치환기(들)로 임의 모노- 또는 디-치환된 아미노기:
(i) 1 내지 3 개의 C6-14 아릴기 (예, 페닐)로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필) ,
(ii) C6-14 아릴기 (예, 페닐),
(iii) C3-10 시클로알킬기 (예, 시클로펜틸, 시클로헥실),
(iv) C1-6 알킬술포닐기 (예, 메틸술포닐), 및
(v) 1 내지 3 개의 C1-6 알킬기 (예, 메틸)로 임의 치환된 방향족 헤테로시클릭기 (예, 피리딜) ;
등인 화학식 -COR2 로 나타낸 기
(2) (i) 할로겐 원자 및 (ii) C1-6 알킬기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 5-원 방향족 헤테로시클릭기 (예, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 바람직하게 이속사졸릴) ; 또는
(3) (i) 할로겐 원자 및 (ii) C1-6 알킬기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 페닐기;
R3 은 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의 치환된 C1-6 알킬기임 ;
R4 는 수소 원자임;
X 는 O 또는 CR5aR5b (식 중, R5a 및 R5b 은 상기에 정의된 바와 같음) 임;
고리 A 는 4 내지 7-원 (바람직하게 4- 내지 6-원) 질소-함유 비방향족 헤테로사이클 (헤테로사이클은 임의 가교됨) 또는 시클로헥산임;
고리 P 및 고리 Q 는 축합되어
Figure pct00014
를 형성하고, 이때 이들 각각에서 고리 Q 는 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환됨; 및
R6 은 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 및 C3-6 시클로알킬기 (예, 시클로프로필, 시클로부틸) 로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸) 임].
[화합물 D]
하기인 화합물 (I):
[식 중,
R1 은 하기임:
(1) R2 은
(a) C1-6 알킬기 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, 이소펜틸);
(b) C1-6 알콕시기 (예, 메톡시, tert-부톡시);
(c) C1-6 알킬기(들) (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필)로 임의 모노- 또는 디-치환된 아미노기;
등인 화학식 -COR2 로 나타낸 기; 또는
(2) C1-6 알킬기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 5-원 방향족 헤테로시클릭기 (예, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 바람직하게 이속사졸릴) ;
R3 은 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의 치환된 C1-6 알킬기임;
R4 은 수소 원자임;
X 는 O 또는 CH2 임;
고리 A 는 4- 내지 6-원 질소-함유 비방향족 헤테로사이클 (헤테로사이클은 임의 가교됨) 또는 시클로헥산임;
고리 P 및 고리 Q 는 축합되어
Figure pct00015
를 형성하고, 이때 이들 각각에서 고리 Q 는 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환됨; 및
R6 은 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 및 C3-6 시클로알킬기 (예, 시클로프로필, 시클로부틸) 로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸) 임].
[화합물 D-1]
하기인 화합물 (I) :
[식 중,
R1 은 하기임:
(1) R2 이
(a) C1-6 알킬기 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, 이소펜틸);
(b) C1-6 알콕시기 (예, 메톡시, tert-부톡시);
(c) C1-6 알킬기(들) (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필) 로 임의로는 모노- 또는 디-치환된 아미노기;
등인 화학식 -COR2 로 나타낸 기; 또는
(2) C1-6 알킬기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 5-원 방향족 헤테로시클릭기 (예, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 바람직하게 이속사졸릴) ;
R3 은 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 로 임의 치환된 C1-6 알킬기임;
R4 은 수소 원자임;
X 는 O 또는 CH2 임;
고리 A 는 4- 내지 6-원 질소-함유 비방향족 헤테로사이클 (헤테로사이클은 임의 가교됨) 또는 시클로헥산임;
고리 P 및 고리 Q 는 축합되어
Figure pct00016
를 형성하고, 이때 이들 각각에서, 고리 Q 는 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환됨; 및
R6 은 할로겐 원자 (예, 불소 원자) 및 C3-6 시클로알킬기 (예, 시클로프로필, 시클로부틸) 로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알킬기 (예, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸) 임].
화학식 (I), (II) 및 (I') 로 나타낸 화합물의 염으로서, 약학적으로 허용가능한 염이 바람직하다. 상기 염의 예에는 무기 염기와의 염, 유기 염기와의 염, 무기산과의 염, 유기산과의 염, 염기성 또는 산성 아미노산과의 염 등이 포함된다.
무기 염기와의 염의 바람직한 예에는 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨 염, 칼륨 염 등; 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 염, 마그네슘 염 등; 알루미늄 염; 암모늄 염 등이 포함된다.
유기 염기와의 염의 바람직한 예에는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민[트리스(히드록시메틸)메틸아민], tert-부틸아민, 시클로헥실아민, 벤질아민, 디시클로헥실아민, N,N-디벤질에틸렌디아민 등이 포함된다.
무기산과의 염의 바람직한 예에는, 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산과의 염 등이 포함된다.
유기산과의 염의 바람직한 예에는, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프탈산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산과의 염 등이 포함된다.
염기성 아미노산과의 염의 바람직한 예에는, 아르기닌, 리신, 오르니틴과의 염 등이 포함된다.
산성 아미노산과의 염의 바람직한 예에는 아스파르트산, 글루탐산과의 염 등이 포함된다.
화합물 (I) 의 프로드러그는, 생체에서 생리학적 조건 하에서 효소, 위산으로 인한 반응으로 화합물 (I) 로 전환된 화합물, 즉 효소에 의해 산화, 환원, 가수분해 등에 의해 화합물 (I) 로 전환된 화합물; 위산 등에 의한 가수분해 등에 의해 화합물 (I) 로 전환된 화합물을 의미한다.
화합물 (I) 의 프로드러그의 예에는, 화합물 (I) 에서 아미노기를 아실화, 알킬화 또는 인산화로 적용시킴으로서 수득된 화합물 (예, 화합물 (I) 내 아미노기를 에코사노일화, 알라닐화, 펜틸아미노카르보닐화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메톡시카르보닐화, 테트라히드로푸라닐화, 피롤리디닐메틸화, 피발로일옥시메틸화 또는 tert-부틸화에 적용시킴으로써 수득된 화합물); 화합물 (I) 내 히드록시기를 아실화, 알킬화, 인산화 또는 붕소화에 적용시켜 수득한 화합물 (예, 화합물 (I) 내 히드록시기를 아세틸화, 팔미토일화, 프로파노일화, 피발로일화, 숙시닐화, 푸마릴화, 알라닐화 또는 디메틸아미노메틸카르보닐화에 적용시켜 수득한 화합물); 화합물 (I) 내 카르복시기를 에스테르화 또는 아미드화에 적용시켜 수득한 화합물 (예, 화합물 (I) 내 카르복시기를 에틸 에스테르화, 페닐 에스테르화, 카르복시메틸 에스테르화, 디메틸아미노메틸 에스테르화, 피발로일옥시메틸 에스테르화, 에톡시카르보닐옥시에틸 에스테르화, 프탈리딜 에스테르화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 에스테르화, 시클로헥실옥시카르보닐에틸 에스테르화 또는 메틸 아미드화 등에 적용시켜 수득한 화합물) 등이 포함된다. 이들 화합물은 그자체로 공지된 방법에 따라 화합물 (I) 로부터 생성될 수 있다.
화합물 (I) 에 대한 프로드러그는 또한 문헌 [IYAKUHIN no KAIHATSU, Development of Pharmaceuticals, Vol. 7, Design of Molecules, p. 163-198, Published by HIROKAWA SHOTEN, 1990] 에 기재된 것과 같은 생리학적 조건 하에서 화합물 (I) 로 전환된 것일 수 있다.
본 명세서에서, 프로드러그는 염의 형태일 수 있다. 염의 예에는 상기 화학식 (I) 로 나타낸 화합물의 염으로서 예시된 것이 포함된다.
추가로, 화합물 (I) 은 동위원소 (예, 3H, 13C, 14C, 18F, 35S, 125I) 등으로 표지될 수 있다.
화합물 (I) 은 히드레이트 또는 비(非)히드레이트, 용매화물 또는 비(非)용매화물일 수 있다.
화합물 (I) 은 또한 1H 이 2H(D) 로 전환된 중수소 전환을 포함한다.
화합물 (I) 은 약학적으로 허용가능한 공결정 (cocrystal) 또는 공결정 염일 수 있다. 여기서, 공결정 또는 공결정 염은, 각각 상이한 물리적 특성 (예, 구조, 용융점, 용융 열, 흡습성, 용해성, 안정성 등) 을 갖는 실온에서 고체인 둘 이상의 특정 물질로 이루어진 결정질 물질을 의미한다. 공결정 및 공결정 염이 그 자체로 공지된 공결정화로 제조될 수 있다.
화합물 (I) 또는 이의 프로드러그 (이하, 때때로 간단히 본 발명의 화합물로 약칭됨) 는 저독성이고, 포유 동물 (예, 인간, 마우스, 래트, 토끼, 개, 고양이, 소, 말, 돼지, 원숭이) 에서, 약리적으로 허용가능한 담체 등과 혼합됨으로써 약학적 조성물 형태로 또는 직접, 후술한 각종 질환의 예방 또는 치료제로서 사용하는 제제로 사용될 수 있다.
여기서, 약리학적으로 허용가능한 담체는 제제 재료로서 통상적으로 사용되는 각종 유기 또는 무기 담체 물질, 예를 들어, 고형 제제에 있어서의 부형제, 활택제, 결합제 또는 붕괴제; 액상 제제에 있어서의 용매, 가용화제, 현탁화제, 등장화제, 버퍼제, 무통화제 (soothing agent) 등을 예로 들 수 있다. 필요에 따라, 방부제, 항산화제, 착색제, 감미제, 등의 첨가제를 사용할 수도 있다.
부형제의 예에는 락토오스, 수크로오스, D-만니톨, D-소르비톨, 전분, 예비젤라틴화 전분, 덱스트린, 결정질 셀룰로오스, 저-치환 히드록시프로필셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 아라비아 검, 풀란, 경질 무수 규산, 합성 알루미늄 실리케이트 및 마그네슘 알루미노메타실리케이트가 포함된다.
활택제의 바람직한 예에는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 탈크 및 콜로이드 실리카가 포함된다.
결합제의 바람직한 예에는, 예비젤라틴화 전분, 수크로오스, 젤라틴, 아라비아 검, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 결정질 셀룰로오스, 수크로오스, D-만니톨, 트레할로오스, 덱스트린, 풀루란, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈이 포함된다.
붕괴제의 바람직한 예에는, 락토오스, 수크로오스, 전분, 카르복시메틸셀룰로오스, 칼슘 카르복시메틸셀룰로오스, 나트륨 크로스카르멜로오스, 나트륨 카르복시메틸전분, 경질 무수 규산 및 저치환 히드록시프로필셀룰로오스가 포함된다.
용매의 바람직한 예에는, 주사수, 생리 염수, 링거액, 알코올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 참깨유, 옥수수유, 올리브유 및 면실유가 포함된다.
가용화제의 바람직한 예에는, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, D-만니톨, 트레할로오스, 벤질 벤조에이트, 에탄올, 트리스아미노메탄, 콜레스테롤, 트리에탄올아민, 탄산나트륨, 나트륨 시트레이트, 나트륨 살리실레이트 및 나트륨 아세테이트가 포함된다.
현탁화제의 바람직한 예에는, 계면활성제, 예컨대 스테아릴트리에탄올아민, 나트륨 라우릴 술페이트, 라우릴 아미노프로피온산, 레시틴, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 글리세릴 모노스테아레이트 등; 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 등; 폴리소르베이트 및 폴리옥시에틸렌 수소화 캐스터 오일이 포함된다.
등장제의 바람직한 예에는, 나트륨 클로라이드, 글리세롤, D-만니톨, D-소르비톨 및 글루코오스가 포함된다.
버퍼제의 바람직한 예에는, 버퍼제, 예컨대 포스페이트, 아세테이트, 카르보네이트, 시트레이트 등이 포함된다.
무통화제의 바람직한 예에는 벤질 알코올이 포함된다.
방부제의 바람직한 예에는, 파라옥시벤조에이트, 클로로부탄올, 벤질 알코올, 페네틸 알코올, 데히드로아세트산 및 소르브산이 포함된다.
항산화제의 바람직한 예에는, 술파이트, 아스코르베이트 등이 포함된다.
착색제의 바람직한 예에는, 수성 푸드 타르 색소 (예, 푸드 색소, 예컨대 Food Red No. 2 및 No. 3, Food Yellow No. 4 및 No. 5, Food Blue No. 1 및 No. 2, 등), 수불용성 레이크 염료 (예, 상기 수성 푸드 타르 색소의 알루미늄 염) 및 천연 염료 (예, β-카로텐, 클로로필, 적색 산화철) 가 포함된다.
감미제의 바람직한 예에는, 나트륨 사카린, 디칼륨 글리시리지네이트, 아스파르탐 및 스테비아가 포함된다.
본 발명의 화합물을 포함하는 약제는, 약학 제제의 제조 방법으로서 그 자체로 공지된 방법 (예, Japanese Pharmacopoeia 에 기재된 방법) 에 따라, 예를 들어, 정제 (당의정, 필름코팅정, 설하정, 버컬정, 구강내속붕괴정을 포함), 환약, 과립제, 가루약, 캡슐제 (소프트캡슐제, 마이크로캡슐제를 포함), 트로키, 시럽제, 액제, 유제, 현탁제, 방출 제어제 (예, 즉박성 제제, 서방성 제제, 지속성 마이크로캡슐제), 에어로졸, 필름 (예, 경구 붕해 필름, 경구 막-부착 필름), 주입 (예, 피하 주입, 정맥내 주입, 근육내 주입, 복강 주입), 점적 투입, 피하 흡수형 제제, 연고, 로션, 부착 제제, 좌제 (예, 직장 좌제, 질내 좌제), 펠릿, 경비제, 경폐제 (흡입제), 점안제 등의 형태로, 경구 또는 비경구적으로 (예, 정맥내, 근육내, 피하, 기관내, 비강내, 피내, 적하, 뇌내, 직장내, 질내, 복강내, 및 종양내 투입, 종양 부근 투입, 및 병변에 직접 투입으로), 약리학적으로 허용가능한 담체와 혼합함으로써 또는 단독으로 안정하게 투여될 수 있다.
이들 제제는 방출 제어 제제 (예, 서방성 마이크로캡슐제), 예컨대 즉방성 제제, 지속성 제제 등일 수 있다.
약학적 조성물은 예를 들어 문헌 [Japanese Pharmacopoeia ] 등에 기재된 방법과 같이 약학적 제조의 기술적 분야에서 통상 사용되는 방법으로 제조될 수 있다.
약학적 조성물 내 본 발명의 화합물의 함량은 투여 형태에 따라 다양할 수 있지만, 본 발명의 화합물 등의 투여량은 예를 들어 약 0.1 내지 100 wt% 이다.
경구 제제의 제조 동안, 필요한 경우 맛의 은폐, 장용성 또는 지속성의 목적을 위해 코팅이 적용될 수 있다.
코팅에 사용되는 코팅 베이스의 예에는 당 코팅 베이스, 수성 필름 코팅 베이스, 장용 필름 코팅 베이스 및 서방성 필름 코팅 베이스가 포함된다.
당 코팅 베이스로서, 수크로오스가 사용된다. 더욱이, 탈크, 침전 칼슘 카르보네이트, 젤라틴, 아라비아 검, 풀루란, 카나바 왁스 등으로부터 선택된 1 종 이상이 조합되어 사용될 수 있다.
수성 필름 코팅 베이스의 예에는, 셀룰로오스 중합체, 예컨대 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 메틸히드록시에틸 셀룰로오스 등; 합성 중합체, 예컨대 폴리비닐아세탈 디에틸아미노아세테이트, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체 E [Eudragit E (상표명)], 폴리비닐피롤리돈 등; 및 다당류, 예컨대 풀루란 등이 포함된다.
장용 필름 코팅 베이스의 예에는, 셀룰로오스 중합체, 예컨대 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 카르복시메틸에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 등; 아크릴 중합체, 예컨대 메타크릴산 공중합체 L [Eudragit L (상표명)], 메타크릴산 공중합체 LD [Eudragit L-30D55 (상표명)], 메타크릴산 공중합체 S [Eudragit S (상표명)] 등; 및 천연발생 물질, 예컨대 쉘락 등이 포함된다.
서방성 필름 코팅 베이스의 예에는, 셀룰로오스 중합체, 예컨대 에틸 셀룰로오스 등; 및 아크릴 중합체, 예컨대 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체 RS [Eudragit RS (상표명)], 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체 현탁액 [Eudragit NE (상표명)] 등이 포함된다.
상기 코팅 베이스는 적절한 비율로 이의 2 종 이상과 혼합한 후 사용될 수 있다. 예를 들어 코팅을 위해, 광 보호제 (light shielding agent), 예컨대 티타늄 옥시드, 적색 산화철 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 독성 (예, 급성 독성, 만성 독성, 유전 독성, 생식 독성, 심장 독성, 암원성 등)이 낮고, 부작용이 적다. 따라서, 포유 동물 (예, 인간, 소, 말, 개, 고양이, 원숭이, 마우스, 래트) 에서 각종 질병의 예방 또는 치료 또는 진단용 제제로서 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 우수한 ACC (아세틸-CoA 카르복실라아제) 저해 작용을 가진다. ACC 의 예에는 간, 지방 조직 또는 췌장-특이적 아이소자임 (ACC1); 및 근육 특이적 아이소자임 (ACC2) 이 포함된다. 본 발명의 화합물은 ACC2 선택성을 가진다. 특히, 본 발명의 예의 화합물은 고 ACC2 선택성을 가진다.
본 발명의 화합물은 대사 안정성에서 우수하고, 긴 화합물 반감기, 생체 신진대사 등의 곤란함 등과 같은 이점을 가진다.
더욱이, 본 발명의 화합물은 생체 운동성 (예, 경구 흡수성, 생이용성) 에서 우수하다.
본 발명의 화합물은 비만, 당뇨병 (예, 1 형 당뇨병, 2 형 당뇨병, 임신성 당뇨병, 비만 당뇨병), 고지질혈증 (예, 고중성지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고 LDL-콜레스테롤혈증, 저HDL-혈증, 식후 고지혈증), 고혈압, 심부전증, 당뇨 합병증 [예, 신경병증, 콩팥병, 망막증, 당뇨성 심근병증, 백내장, 대혈관장애, 골감소증, 고삼투압 당뇨병성 혼수, 감염 (예, 호흡기 감염증, 요로 감염증, 위장관 감염증, 피부 연조직 감염증 감염, 하지 감염증), 당뇨 괴저, 입안마름증, 난청, 뇌혈관 장애, 말초 혈액 순환 장애], 대사 증후군 (고중성지질혈증 (TG), 저 HDL 콜레스테롤 (HDL-C), 고혈압, 복부 비만 및 손상된 글루코오스 내성으로부터 선택된 3 종 이상을 갖는 병의 용태), 근육감소증, 암 등의 예방 또는 치료제로서 사용될 수 있다.
당뇨병의 판정 기준에 대해서는, 1999 년 일본 당뇨병 학회에서 새로운 당뇨병 진단 기준을 보고하였다.
상기 보고에 따르면, 당뇨병은 공복시 혈액 글루코오스 수준 (정맥 혈장의 글루코오스 농도) 이 126 mg/dl 이상이고, 75 g 경구 글루코오스 내성 테스트 (75 g OGTT) 2 hr 수준 (정맥내 혈장의 글루코오스 농도) 이 200 mg/dl 이상이고, 공복이 아닌 혈액 글루코오스 수준 (정맥 혈장의 글루코오스 농도) 가 200 mg/dl 이상인 것 중 임의의 것을 나타내는 상태이다. 상기 당뇨병에 부합하지 않고 "공복시 혈액 글루코오스 수준 (정맥내 혈장의 글루코오스 농도) 가 110 mg/dl 미만이거나 또는 75 g 경구 글루코오스 내성 테스트 (75 g OGTT) 2 hr 수준 (정맥내 혈장의 글루코오스 농도) 이 140 mg/dl 미만을 나타내는 상태 (정상형)"과는 다른 상태를 "경계형"이라 지칭한다.
게다가, ADA (American Diabetes Association) 는 1997 년에, WHO 는 1998 년에 당뇨병의 새로운 진단 기준을 보고했다.
이들 보고에 따르면, 당뇨병은 공복시 혈액 글루코오스 수준 (정맥내 혈장의 글루코오스 농도) 이 126 mg/dl 이상이고 75 g 경구 글루코오스 내성 테스트 2 hr 수준 (정맥내 혈장의 글루코오스 농도) 이 200 mg/dl 이상인 상태이다.
상기 보고에 따르면, 손상된 글루코오스 내성은 공복시 혈당 수준 (정맥내 혈장의 글루코오스 농도) 가 126 mg/dl 미만이고 75 g 경구 글루코오스 내성 테스트 2 hr 수준 (정맥내 혈장의 글루코오스 농도) 이 140 mg/dl 이상 및 200 mg/dl 미만인 상태이다. ADA 의 보고에 따르면, 공복시 혈액 글루코오스 수준 (정맥내 혈장의 글루코오스 농도) 이 110 mg/dl 이상 126 mg/dl 미만인 상태를 IFG (Impaired Fasting Glucose; 손상된 공복시 글루코오스) 로 지칭한다. WHO 의 보고에 따르면, IFG (손상된 공복시 글루코오스) 중에서, 75g 경구 글루코오스 내성 테스트 2 hr 수준 (정맥내 혈장의 글루코오스 농도) 이 140 mg/dl 미만인 상태를 IFG (Impaired Fasting Glycemia; 손상된 공복시 당혈증) 로 지칭한다.
본 발명의 화합물은 상기 새로운 진단 기준에 따라 판단시 당뇨병, 경계형, 손상된 글루코오스 내성, IFG (손상된 공복시 글루코오스) 및 IFG (손상된 공복시 당혈증) 의 치료 또는 예방제로서 사용될 수도 있다. 더욱이, 본 발명에 따른 화합물은 경계형, 손상된 글루코오스 내성, IFG (손상된 공복시 글루코오스) 또는 IFG (손상된 공복시 당혈증) 의 당뇨병으로의 진행을 막을 수 있다.
본 발명의 화합물은 체중 증가를 억제하는 활성을 가지므로, 이는 포유 동물에 체중 증가 저해제로서 이용될 수 있다. 타겟 포유동물은 체중 증가가 회피되어야 하는 임의의 포유동물일 수 있다. 포유동물은 유전학적으로 체중 증가의 위험을 가질 수 있거나, 또는 당뇨병, 고혈압 및/또는 고지혈증 등과 같은 생활습관 관련 질병을 앓고 있을 수 있다. 체중 증가는 과도한 급식 또는 영양 균형 없는 식단에 의해 발생할 수 있거나, 또는 병용 약물 (예, PPARγ-아고니스트 활성을 갖는 인슐린 민감도 강화를 위한 시약, 예 트리글리타존, 로시글리타존, 엔글리타존, 시글리타존, 피오글리타존 등) 에 의해 유도될 수 있다. 게다가, 체중 증가는 비만의 예비단계일 수 있거나 또는 비만 환자의 체중 증가일 수 있다. 여기서, 비만은 BMI (체질량 지수; 체중 (kg)/[키 (m)]2) 가 일본인에 있어서는 25 이상이고 (Japan Society for the Study of Obesity 기준) 또는 서양인에 대해서는 30 이상 (WHO 기준) 인 것으로 정의한다.
본 발명의 화합물은 또한 체중 증가 없이 비만의 예방 또는 치료제로서 유용하다.
화합물 (I) 은 대사 증후군의 예방 또는 치료제로서 유용하다. 대사 증후군을 앓는 환자는 단일의 생활방식-연관 질병을 갖는 환자와 비교할 때 심혈관 질환에 대해 매우 높은 발생율을 갖기 때문에, 대사 증후군의 예방 또는 치료가 심혈관 질환을 예방하는데 꽤 중요하다.
대사 증후군의 진단 기준을 WHO 에서 1999년에 및 NCEP 에서 2001 년에 발표하였다. WHO 의 기준에 따르면, 복부 비만, 이상지질혈증 (고 TG 또는 저 HDL) 및 고인슐린혈증 또는 손상된 글루코오스 내성에 더한 고혈압 중 적어도 두 가지를 앓고 있는 환자가 대사 증후군으로서 진단 받는다 (World Health Organization: Definition, Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and Its Complications. Part I: Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus, World Health Organization, Geneva, 1999). 미국 허혈성 심장 질환 관리 지침자인 국제 콜레스테롤 교육 프로그램의 성인 치료 패널 III 의 기준에 따르면, 복부 비만, 고 트리글리세리드, 저 HDL 콜레스테롤, 고혈압 및 손상된 글루코오스 내성 중 3 가지 이상을 앓고 있는 환자가 대사 증후군으로서 진단 받는다 (National Cholesterol Education Program: Executive Summary of the Third Report of National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adults Treatment Panel III). The Journal of the American Medical Association, Vol. 285, 2486-2497, 2001).
본 발명의 화합물은 또한 예를 들어 골다공증, 악액질 (예, 암성 악액질, 결핵 악액질, 당뇨병 악액질, 혈액질환성 (hemopathic) 악액질, 내분비질환 악액질, 감염성 악액질 또는 후천성 면역결핍 증후군에 의해 유도된 악액질), 지방 간, 다낭성 난소 증후군, 신장병 (예, 당뇨병 콩팥병, 사구체신염, 사구체경화증, 신장증 증후군, 고혈압신경화증, 말단 신장 장애), 균육 퇴행위축, 심근경색증, 협심증, 뇌혈관 장애 (예, 뇌경색증, 뇌중풍), 알츠하이머병, 파킨슨병, 불안증, 치매, 인슐린 저항 증후군, 증후군 X, 고인슐린혈증, 고인슐린혈증의 감각 이상, 과민성 대장 증후군, 급성 또는 만성 설사, 염증성 질환 (예, 류마티스 관절염, 변형성 척추염, 골관절염, 요통, 통풍, 수술후 또는 외상후 염증, 종창, 신경통, 인후염, 방광염, 간염 (비알코올성 지방간염 포함), 폐렴, 이자염, 장염, 염증성창자병 (염증성 대장염 포함), 궤양성 대장염, 위 점막손상 (아스피린에 의한 위점막 손상 포함)), 소장 점막 손상, 흡수 장애, 고환 기능장애, 내장 비만 증후군 또는 근육 감소증의 예방 또는 치료제로서 이용할 수 있다.
나아가, 본 발명의 화합물은 또한 각종 암종 (특히, 유방암 (예, 침윤성 관암, 제자리 관암, 염증성 유방암 등), 전립선암 (예, 호르몬-의존 전립선암, 비호르몬 의존 전립선암 등), 췌장암 (예, 췌장관암 등), 위도암 (예, 유두상 선암종, 점액 샘암종, 선 편팡상피 암종 등), 폐암 (예, 비소세포폐암, 소세포폐암, 악성 중피종 등), 대장결장암 (예, 위창자 기질종양 등), 직장암 (예, 위창자 기질 종양 등), 결장직장암 (예, 가족성 결장직장암, 유전성 비폴립 결장직장암, 위창자 기질 종양 등), 소장암 (예, 비호킨스 림프종, 위창자 기질 종양 등), 식도암, 십이지장암, 설암, 인두암 (예, 비강인두암, 중인두암, 하인두암 등), 침샘암, 뇌 종양 (예, 송과체 성상세포종, 털모양세포 성상세포종, 확산 성상세포종, 역형성 성상세포종 등), 신경집종, 간암 (예, 일차성 간암, 간외쓸개관 암 등), 신장암 (예, 신장 세포 암종, 콩팥 깔때기 및 요도관 등의 이행 암종), 담관 암, 자궁내막암, 자궁경부암, 난소암 (예, 난소 표피 암, 고환외 배세포종 난소 배세포종 난소 저악성 잠재암 등), 방광암, 요도암, 피부암 (예, 안구내 (안구) 흑색종, Merkel 세포 암 등), 혈관종, 악성 임파종, 악성 흑색종, 감상선암 (예, 수질성 감상선 암종 등), 부갑상선암, 비강암, 부비동암, 골 종양 (예, 골육종, Ewing 종양 자궁 육종, 연조직 육종 등), 혈관 섬유종, 망막 육종, 음경암, 고환 종양, 소아 고형암 (예, Wilm 종양 소아 신장 종양 등), Kaposi 육종, AIDS 유래 Kaposi 육종, 상악골종양, 섬유조직구종, 평활근육종, 횡문근육종, 백혈병 (예, 급성 골수성 백혈병, 급성 림프모세포성 백혈병 등) 등) 의 예방 또는 치료제로 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 상기 각종 질환 (예, 심혈관 병, 예컨대 심근경색증 등) 의 2차 예방 또는 진행 억제에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물의 투여량은 투여 대상, 투여 경로, 목표 질환, 증상 등에 따라 다양할 수 있는 한편, 예를 들어 성인 비만 환자에게는 경구 투여되는데, 투여량은 일반적으로 약 0.01 내지 100 mg/kg 체중, 바람직하게 0.05 내지 30 mg/kg 체중, 더욱 바람직하게 0.1 내지 10 mg/kg 체중으로 1 회 투여되며, 더 바람직하게 0.1 내지 2 mg/kg 체중으로 1 회 투여되고, 이 양을 1 일 1 내지 3 회 투여되는 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물의 작용 강화 또는 화합물의 투여량 감소 등을 목포료, 화합물을 당뇨병 치료제, 당뇨 합병증 치료제, 고지혈증 치료제, 고혈압제, 항비만제, 이뇨제, 항혈전제 등과 같은 의약 (이하 병용 약물로 약칭됨) 과 조합되어 사용될 수 있다 . 본 발명의 화합물의 투여 시간 및 병용 약물의 투여 시간은 제한되지 않지만, 이들 병용 약물은 저분자량 화합물 또는 고분자량 단백질, 폴리펩티드, 항체, 백신 등일 수 있다. 이들은 동시에 또는 시차를 두어 투여 대상에 투여될 수 있다. 게다가, 본 발명의 화합물 및 병용 약물은 각각의 활성 성분을 함유하는 2 종의 제제로서 투여될 수 있거나, 또는 양 활성 성분을 함유하는 단일의 제제로서 투여될 수 있다.
병용 약물의 투여량은 임상적으로 사용된 투여량을 기준으로 적절히 결정될 수 있다. 게다가, 본 발명의 화합물 및 병용 약물의 혼합비는 투여 대상, 투여 경로, 목표 질환, 상태, 조합 등에 따라 결정될 수 있다. 예를 들어, 투여 대상이 인간인 경우, 병용 약물은 본 발명의 화합물 1 중량부 당 0.01 내지 100 중량부 양으로 사용될 수 있다.
당뇨병 치료제의 예에는, 인슐린 제제 (예, 소 또는 돼지의 췌장에서 추출된 동물 인슐린 제제; 대장균 또는 효모를 이용해 유전적으로 합성된 인간 인슐린 제제; 아연 인슐린; 프로타민 아연 인슐린; 인슐린 단편 또는 유도체 (예, INS-1), 경구 인슐린 제제), 인슐린 민감제 (예, 피오글리타존 또는 이의 염 (바람직하게 히드로클로라이드), 로시글리타존 또는 이의 염 (바람직하게 말레에이트), 메타글리다센, AMG-131, 발라글리타존, MBX-2044, 리보글리타존, 알레글리타자르, 시글리타자르, 로베글리타존, PLX-204, PN-2034, GFT-505, THR-0921, WO 2007/013694, WO 2007/018314, WO 2008/093639 또는 WO 2008/099794 에 기재된 화합물), α-글루코시다아제 저해제 (예, 보글리보오스, 아카르보오스, 미글리톨, 에미글리테이트), 비구아니드 (예, 메트포르민, 부포르민 또는 이의 염 (예, 히드로클로라이드, 푸마레이트, 숙시네이트)), 인슐린 분비촉진제 [술포닐우레아 (예, 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리클라지드, 클로르프로파미드, 톨라자미드, 아세토헥사미드, 글리클로피라미드, 글리메피리드, 글리피지드, 글리부졸), 레파글리니드, 나테글리니드, 미티글리니드 또는 이의 칼슘 염 히드레이트], 디펩티딜 펩티다아제 IV 저해제 (예, 알로글리프틴, 빌다글리프틴, 시타글리프틴, 삭사글립틴, BI1356, GRC8200, MP-513, PF-00734200, PHX1149, SK-0403, ALS2-0426, TA-6666, TS-021, KRP-104, 2-[[6-[(3R)-3-아미노-1-피페리디닐]-3,4-디히드로-3-메틸-2,4-디옥소-1(2H)-피리미디닐]메틸]-4-플루오로벤조니트릴 또는 이의 염), β3 아고니스트 (예, N-5984), GPR40 아고니스트 (예, WO 2004/041266, WO 2004/106276, WO 2005/063729, WO 2005/063725, WO 2005/087710, WO 2005/095338, WO 2007/013689 또는 WO 2008/001931 에 기재된 화합물), GLP-1 수용체 아고니스트 [예, GLP-1, GLP-1MR, 리라글루티드, 엑세나티드, AVE-0010, BIM-51077, Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2, CJC-1131, 알비글루티드], 아밀린 아고니스트 (예, 프라밀린티드), 포스포티로신 포스파타아제 저해제 (예, 나트륨 바나데이트), 글루코오스신생합성 저해제 (예, 글리코겐 포스포릴라아제 저해제 글루코오스-6-포스파타아제 저해제, 글루카곤 안타고니스트, FBP아제 저해제), SGLT2(나트륨-글루코오스 코트랜스포터 2) 저해제 (예, 데파글리플로진, AVE2268, TS-033, YM543, TA-7284, 레모글리플로진, ASP1941), SGLT1 저해제, 11β-히드록시스테로이드 데히드로게나아제 저해제 (예, BVT-3498), 아디포넥틴 또는 이의 아고니스트, IKK 저해제 (예, AS-2868), 렙틴 저항 개선 약물, 소마토스타틴 수용체 아고니스트, 글루코키나아제 활성화제 (예, 피라글리아틴, AZD1656, AZD6370, TTP-355, WO 2006/112549, WO 2007/028135, WO 2008/047821, WO 2008/050821, WO 2008/136428 또는 WO 2008/156757 에 기재된 화합물), GIP(Glucose-dependent insulinotropic peptide; 글루코오스-의존 인슐린향성 펩티드) 등이 포함된다.
당뇨 합병증의 치료제의 예로서, 알도오스 레덕타아제 저해제 (예, 톨레스타트, 에팔레스타트, 조폴레스타트, 피다레스타트, CT-112, 라니레스타트 (AS-3201), 리도레스타트), 신경영양 인자, 이의 증가 약물 (예, NGF, NT-3, BDNF, 신경영양 인자 및 이의 증가 약물 (예, 4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-[3-(2-메틸페녹시)프로필]옥사졸) (WO01/14372 에 기술됨), WO 2004/039365 에 기술된 화합물), 신경 재생 프로모터 (예, Y-128), PKC 저해제 (예, 루복시스타우린 메실레이트), AGE 저해제 (예, ALT946, 피라톡산틴, N-펜아실티아졸륨 브로마이드 (ALT766), ALT-711, EXO-226, 피리도린, 피리독사민), GABA 수용체 아고니스트 (예, 가바펜틴, 프레가발린), 세로토닌 노르아드레날린 재흡수 저해제 (예, 둘록세틴), 나트륨 채널 저해제 (예, 라코사미드), 활성 산소 스카벤져 (예, 티옥산), 대뇌 혈관확장제 (예, 티아푸리드, 멕실레틴), 소마토스타틴 수용체 아고니스트 (예, BIM23190), 아폽토시스 신호 조절 키나아제-1(ASK-1) 저해제 등이 포함된다.
고지질혈증의 치료제의 예로서, 스타틴 화합물 (예, 프라바스타틴, 심바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 로수바스타틴, 피타바스타틴 또는 이의 염 (예, 나트륨 염, 칼슘 염)), 스쿠알렌 신타아제 저해제 (예, WO97/10224 에 기재된 화합물, 예를 들어 N-[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세틸]피페리딘-4-아세트산), 피브레이트 화합물 (예, 베자피브레이트, 클로피브레이트, 심피브레이트, 클리노피브레이트), 음이온 교환 수지 (예, 콜레스티라민), 프로부콜, 니코틴산 약물 (예, 니코몰, 니세리트롤, 니아스판), 에틸 이코사펜테이트, 피토스테롤 (예, 쏘이스테롤), γ-오리자놀), 콜레스테롤 흡수 저해제 (예, 제티아), CETP 저해제 (예, 달세트라핍, 아나세트라핍), ω-3 지방산 제제 (예, ω-3-산 에틸 에스테르 90) 등이 포함된다.
항고혈압제의 예로서는, 안지오텐신 전환 효소 저해제 (예, 캅토프릴, 에날라프릴, 델라프릴 등), 안지오텐신 II 안타고니스트 (예, 칸데사르탄 실렉세틸, 칸데사르탄, 로사르탄, 로사르탄 칼륨, 에프로사르탄, 발사르탄, 텔미사르탄, 이르베사르탄, 타소사르탄, 올메사르탄, 올메사르탄 메독소밀, 아질사르탄, 아질사르탄 메독소밀), 칼슘 안타고니스트 (예, 마니디핀, 니페디핀, 암로디핀, 에포니디핀, 니카르디핀, 암로디핀, 실니디핀 등), β 차단제 (예, 메토프롤롤, 아테놀롤, 프로프라놀롤, 카르베딜롤, 핀돌롤), 클로니딘 등이 포함된다.
항비만제의 예에는, 모노아민 흡수 저해제 (예, 펜테르민, 시부트라민, 마진돌, 플록세틴, 테소펜신), 세로토닌 2C 수용체 안타고니스트 (예, 로르카세린), 세로토닌 6 수용체 안타고니스트, 히스타민 H3 수용체 GABA 조절제 (예, 토피라메이트), MCH 수용체 안타고니스트 (예, SB-568849; SNAP-7941; WO 01/82925 또는 WO 01/87834 에 기재된 화합물), 뉴로펩티드 Y 안타고니스트 (예, 벨네페리트), 칸나비노이드 수용체 안타고니스트 (예, 리모나반트, 타라나반트), 그렐린 안타고니스트, 그렐린 수용체 안타고니스트, 그렐린아실화 효소 저해제, 아편유사제 수용체 안타고니스트 (예, GSK-1521498), 오렉신 수용체 안타고니스트, 멜라노코르틴 4 수용체 아고니스트, 11β-히드록시스테로이드 데히드로게나아제 저해제 (예, AZD-4017), 췌장 리파아제 저해제 (예, 오르리스타트, 세틸리스타트), β3 아고니스트 (예, N-5984), 디아실글리세롤 아실트랜스퍼라아제 1(DGAT1) 저해제, 아세틸CoA카르복실라아제(ACC) 저해제, 스테아로일-CoA 탈포화 효소 저해제, 미세소체 트리글리세리드 이동 단백질 저해제 (예, R-256918), Na-글루코오스 코트랜스포터 저해제 (예, JNJ-28431754, 레모글리플로진), NFκ저해 (예, HE-3286), PPAR 아고니스트 (예, GFT-505, DRF-11605), 포스포티로신 포스파타아제 저해제 (예, 나트륨 바나데이트, 트로듀스퀘민), GPR119 아고니스트 (예, PSN-821), 글루코키나아제 활성화제 (예, AZD-1656), 렙틴, 렙틴 유도체 (예, 메트레렙틴), CNTF (ciliary neurotrophic factor; 섬모신경 친화성 인자), BDNF (brain-derived neurotrophic factor; 뇌-유래 신경영양 인자), 콜레시토키닌 아고니스트, 글루카곤-형 펩티드-1 (GLP-1) 제제 (예, 소 및 돼지의 췌장에서 추출된 동물 GLP-1 제제; 대장균 또는 효모를 이용해 유전학적으로 합성된 인간 GLP-1 제제; GLP-1 의 단편 또는 유도체 (예, 엑세나티드, 리라글루티드)), 아밀린 제제 (예, 프람린티드, AC-2307), 뉴로펩티드 Y 아고니스트 (예, PYY3-36, PYY3-36 유도체, 오비넵티드, TM-30339, TM-30335), 옥신토모듈린 제제: FGF21 제제 (예, 소 및 돼지의 췌장에서 추출된 동물 FGF21 제제; 대장균 또는 효모를 이용해 유전학적으로 합성된 인간 FGF21 제제; FGF21 의 단편 또는 유도체)), 날트렉손 히드로클로라이드 지속적 방출 제제 및 부프로피온 히드로클로라이드 지속적 방출 제제의 조합물, 티록신 (갑상선 호르몬)-관련 유도체, 식용 억제제 (예, P-57) 등이 포함된다.
이뇨제의 예에는 잔틴 유도체 (예, 테오브롬 나트륨 살리실레이트, 테오브롬 칼슘 살리실레이트), 티아지드 제제 (예, 에티아지드, 시클로펜티아지드, 트리클로로메티아지드, 히드로클로로티아지드, 히드로플루메티아지드, 벤질히드로클로로티아지드, 펜플루티지드, 폴리티아지드, 메티클로티아지드), 항알도스테론 제제 (예, 스피로놀락톤, 트리암테렌), 탄산무수화효소 저해제 (예, 아세타졸아미드), 클로로벤젠술폰아미드제 (예, 클로르탈리돈, 메프루시드, 인다파미드), 아조세미드, 이소소르비드, 에타크린산, 피레타니드, 부메타니드, 푸로세미드 등이 포함된다.
항혈전제의 예에는 헤파린 (예, 헤파린 나트륨, 헤파린 칼슘, 엔독사파린 나트륨, 달테파린 나트륨), 와파린 (예, 와파린 칼륨), 항트롬빈 약물 (예, 아르가트로반, 다비가트란), 혈전용해제 (예, 유로키나아제, 티소키나아제, 알테플라아제, 나테플라아제, 몬테플라아제, 파미테플라아제), 혈소판 응집 저해제 (예, 티클로피딘 히드로클로라이드, 클로피도그렐, E5555, SHC530348, 실로스타졸, 에틸 이코사펜테이트, 베라프로스트 나트륨, 사르포그렐레이트 히드로클로라이드, 프라수그렐, E5555, SHC530348), FXa 저해제 (예, 리바록사반, 아픽사반, 에독사반, YM150, WO 02/06234, WO 2004/048363, WO 2005/030740, WO 2005/058823 또는 WO 2005/113504 에 기재된 화합물) 등이 포함된다.
추가로, 본 발명의 화합물은 보후-투쇼산 (bohu-tusyosan) 다이사이코토 (daisaikoto), 보이-오기토 (boi-ogito) 등과 같은 중국 전통 의약과 조합되어 사용될 수 있다.
상술된 병용 약물의 투여 시간은 제한되지 않으며 본 발명의 화합물 및 병용 약물은 투여 대상에 동시에 투여될 수 있거나 또는 시차를 두고 투여될 수 있다. 병용 약물의 투여량은 임상적으로 사용되는 투여량에 따라 결정될 수 있고, 투여 대상, 투여 경로, 질병, 이의 조합 등에 따라 적절히 선택될 수 있다.
병용 약물의 투여 양식은 특별히 제한되지 않으며, 본 발명의 화합물 및 병용 약물은 단지 투여시 조합되어야 한다. 이러한 투여 양식의 예에는 하기가 포함된다:
(1) 본 발명의 화합물과 병용 약물을 동시에 제형화 해 수득되는 단일의 제제의 투여,
(2) 본 발명의 화합물과 병용 약물을 따로 따로 제형화해 수득되는 2종의 제제의 동일 투여 경로를 통한 동시 투여,
(3) 본 발명의 화합물과 병용 약물을 따로 따로 제형화해 수득되는 2종의 제제의 동일 투여 경로를 통한 시간차를 둔 투여,
(4) 본 발명의 화합물과 병용 약물을 따로 따로 제형화해 수득되는 2종의 제제의 상이한 투여 경로를 통한 동시 투여,
(5) 본 발명의 화합물과 병용 약물을 따로 따로 제형화해 수득되는 2종의 제제의 상이한 투여 경로를 통한 시간차를 둔 투여 (예를 들어, 본 발명의 화합물, 그 후, 병용 약물의 순서로 하는 투여, 또는 역순으로 하는 투여) 등.
본 발명의 화합물의 화합비는 투여 대상, 투여 경로, 질병 등에 따라 적절히 선택될 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조 방법은 하기에 설명한다.
하기 반응식에서, 출발 물질 화합물은 반응을 저해하지 않는 한 각각 염 형태일 수 있다. 염의 예에는 상기 화학식 (I) 로 나타낸 화합물의 염으로서 예시된 것이 포함된다.
특정 제조 방법이 설명되지 않은 경우, 출발 물질 화합물은 용이하게 시중에서 입수가능하거나 또는 그 자체로 공지된 방법 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조할 수도 있다.
하기 반응식의 각 반응에서, 생성물은 반응 혼합물로서 또는 미정제 생성물로서 다음 반응에 사용될 수 있거나, 또는 반응 혼합물로부터 통상의 방법에 따라 단리될 수 있고, 또한 통상의 분리 수단 (예, 재결정화, 증류, 크로마토그래피) 에 따라 용이하게 정제될 수도 있다.
알킬화 반응, 가수분해, 아미노 반응, 에스테르화 반응, 아미드화 반응, 에스테르화 반응, 에테르화 반응, 산화 반응, 환원 반응 등이 하기 반응식에서 수행되는 경우, 이들 반응은 그 자체로 공지된 방법에 따라 수행된다. 이러한 방법의 예에는 문헌 [ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS, 2nd ed., ACADEMIC PRESS, INC., 1989; Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers Inc., 1989] 등에 기재된 방법, 등이 포함된다.
하기는 하기 반응식에서 사용되는 일반 용어 용매의 설명이다.
"니트릴 용매"의 예에는, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등이 포함된다.
"아미드 용매"의 예에는, N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 등이 포함된다.
"할로겐화 탄화수소 용매"의 예에는, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 카본 테트라클로라이드 등이 포함된다.
"에테르 용매"의 예에는, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, tert-부틸 메틸 에테르, 테트라히드로푸란 (THF), 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등이 포함된다.
"방향족 용매"의 예에는, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 클로로벤젠, (트리플루오로메틸)벤젠, 피리딘 등이 포함된다.
"지방족 탄화수소 용매"의 예에는, 헥산, 펜탄, 시클로헥산 등이 포함된다.
"술폭시드 용매"의 예에는, 디메틸 술폭시드 (DMSO) 등이 포함된다.
"알코올 용매"의 예에는, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 2-프로판올, 부탄올, 이소부탄올, tert-부탄올 등이 포함된다.
"에스테르 용매"의 예에는, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, n-부틸 아세테이트, tert-부틸 아세테이트 등이 포함된다.
"케톤 용매"의 예에는, 아세톤, 메틸 에틸 케톤 등이 포함된다.
"유기산 용매"의 예에는, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산 등이 포함된다.
하기는 하기 반응식에 사용되는 일반 용어 염기의 설명이다.
"무기 염기"의 예에는, 나트륨 히드록시드, 칼륨 히드록시드, 리튬 히드록시드, 바륨 히드록시드 등이 포함된다.
"염기성 염"의 예에는, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등이 포함된다.
"방향족 아민"의 예에는, 피리딘, 이미다졸, 2,6-루티딘 등이 포함된다.
"3차 아민"의 예에는, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, DBU (1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔), DBN (1,5-디아자바이시클로[4.3.0]논-5-엔) 등이 포함된다.
"알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 히드라이드"의 예에는, 리튬 히드라이드, 나트륨 히드라이드, 칼륨 히드라이드, 칼슘 히드라이드 등이 포함된다.
"금속 아미드"의 예에는, 리튬 아미드, 나트륨 아미드, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 디시클로헥실아미드, 리튬 헥사메틸디실라지드, 나트륨 헥사메틸디실라지드, 칼륨 헥사메틸디실라지드 등이 포함된다.
"알킬 금속"의 예에는, n-부틸리튬, sec-부틸리튬, tert-부틸리튬, 메틸마그네슘 브로마이드 등이 포함된다.
"아릴 금속"의 예에는, 페닐리튬, 페닐마그네슘 브로마이드 등이 포함된다.
"금속 알콕시드"의 예에는, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 등이 포함된다.
하기의 제조 방법에서, 출발 화합물이 아미노기, 카르복실기, 히드록시기, 카르보닐기 또는 술파닐기를 치환기로서 가진 경우, 펩티드 화학 등에서 일반적으로 사용되는 보호기가 이들 기에 도입될 수 있다. 필요에 따라 반응 후 보호기를 제거함으로써, 목적 화합물을 수득할 수 있다.
아미노-보호기의 예에는, 포르밀기, C1-6 알킬-카르보닐기, C1-6 알콕시-카르보닐기, 벤조일기, C7-10 아르알킬-카르보닐기 (예, 벤질카르보닐), C7-14 아르알킬옥시-카르보닐기 (예, 벤질옥시카르보닐, 9-플루오레닐메톡시카르보닐), 트리틸기, 프탈로일기, N,N-디메틸아미노메틸렌기, 치환된 실릴기 (예, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 디메틸페닐실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디에틸실릴), C2-6 알케닐기 (예, 1-알릴), 치환된 C7-10 아르알킬기 (예, 2, 4-디메톡시벤질) 등이 포함된다. 이들 기는 할로겐 원자, C1-6 알콕시기 및 니트로기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된다.
카르복실-보호기의 예에는, C1-6 알킬기, C7-10 아르알킬기 (예, 벤질), 페닐기, 트리틸기, 치환된 실릴기 (예, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 디메틸페닐실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디에틸실릴), C2-6 알케닐기 (예, 1-알릴) 등이 포함된다. 이들 기는 할로겐 원자, C1-6 알콕시기 및 니트로기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된다.
히드록시-보호기의 예에는, C1-6 알킬기, 페닐기, 트리틸기, C7-10 아르알킬기 (예, 벤질), 포르밀기, C1-6 알킬-카르보닐기, 벤조일기, C7-10 아르알킬-카르보닐기 (예, 벤질카르보닐), 2-테트라히드로피라닐기, 2-테트라히드로푸라닐기, 치환된 실릴기 (예, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 디메틸페닐실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디에틸실릴, 트리-이소프로필실릴, tert-부틸디페닐실릴), C2-6 알케닐기 (예, 1-알릴) 등이 포함된다. 이들 기는 할로겐 원자, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기 및 니트로기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된다.
보호된 카르보닐기의 예에는, 시클릭 아세탈 (예, 1,3-디옥산, 1,3-디옥솔란), 비(非)고려형 아세탈 (예, 디-C1-6 알킬아세탈) 등이 포함된다.
술파닐-보호기의 예에는, C1-6 알킬기, 페닐기, 트리틸기, C7-10 아르알킬기 (예, 벤질), C1-6 알킬-카르보닐기, 벤조일기, C7-10 아르알킬-카르보닐기 (예, 벤질카르보닐), C1-6 알콕시-카르보닐기, C6-14 아릴옥시-카르보닐기 (예, 페닐옥시카르보닐), C7-14 아르알킬옥시-카르보닐기 (예, 벤질옥시카르보닐, 9-플루오레닐메톡시카르보닐), 2-테트라히드로피라닐기, C1-6 알킬아미노-카르보닐기 (예, 메틸아미노카르보닐, 에틸아미노카르보닐) 등이 포함된다. 이들 기는 할로겐 원자, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기 및 니트로기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된다.
보호기의 제거 방법은 그 자체로 공지되어 있는 방법, 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1980)] 등에 기재된 방법에 따라 실시될 수 있다. 구체적으로, 산, 염기, 자외선, 히드라진, 페닐히드라진, 나트륨 N-메틸디티오카르바메이트, 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 팔라듐 아세테이트, 트리알킬실릴 할라이드 (예, 트리메틸실릴 요오다이드, 트리메틸실릴 브로마이드) 등을 이용한 방법, 환원 방법 등이 사용될 수 있다.
화합물 번호 (X-1), (X-2), (X-3), (X-4), (X-A) 등은 화합물 (X) 의 Markush 구조에 포함된다. 여기서 화합물 번호 X 의 X 는 A, I 등과 같은 알파벳 문자 또는 2, 3 등과 같은 숫자를 지칭한다.
<반응식 1>
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[식 중, L1 은 할로겐 원자, C1-6 알킬술포닐기, C1-6 알킬술피닐기 또는 C1-6 알킬술파닐기이고, 나머지 기호는 상기 정의된 바와 같음].
화합물 (I-A) 는, 예를 들어 화합물 (A) 를 화합물 (2) 와 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 반응은 염기, 불활성 용매의 존재 하에서 화합물 (A) 를 화합물 (2) 와 반응시켜 실시한다. 이 반응은 필요한 경우 마이크로웨이브 조사 하에서 실시할 수 있다.
화합물 (2) 의 사용량은 화합물 (A) 에 대해 일반적으로 1 내지 20 당량, 바람직하게 1 내지 5 당량이다.
상기 "염기"의 예에는, "무기 염기", "염기성 염기", "방향족 아민", "3차 아민", "알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 히드라이드", "알킬 금속", "아릴 금속", "금속 알콕시드" 등이 포함된다. "염기"의 사용량은 화합물 (A) 에 대해 일반적으로 1 내지 10 당량, 바람직하게 1 내지 5 당량이다.
상기 "불활성 용매"의 예에는, "니트릴 용매", "아미드 용매", "할로겐화 탄화수소 용매", "에테르 용매" 등이 포함된다. 이들 용매는, 적절한 비율로 이들 2 종 이상이 혼합된 혼합물로 사용될 수 있다. 이들 중, THF, DMF 등이 바람직하다.
반응 온도는 일반적으로 -100℃ 내지 200℃, 바람직하게 0℃ 내지 150℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 5 분 내지 48 시간, 바람직하게 30 분 내지 24 시간이다.
화합물 (A) 및 화합물 (2) 는 그 자체로 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
<반응식 2>
Figure pct00019
[식 중, M1 은 아미노-보호기이고, M2 는 히드록시-보호기이고, 나머지 기호는 상기에서 정의된 바와 같음].
화합물 (5) 는 예를 들어, 화합물 (3) 을 화합물 (4) 와 반응시켜 제조할 수 있다.
이 반응은 반응식 1 의 화합물 (I-A) 의 제조 방법과 동일한 방식으로 실시한다.
화합물 (8) 은, 예를 들어 화합물 (5) 를 탈보호 반응시켜 제조할 수 있다. 탈보호 반응은 예를 들어 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1980)] 에 기재된 방법 등에 따라 실시할 수 있다.
화합물 (8) 은 또한 예를 들어 화합물 (3) 을 화합물 (7) 과 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 반응은 반응식 1 의 화합물 (I-A) 의 제조 방법과 동일한 방식으로 실시한다.
화합물 (9) 는 예를 들어 화합물 (3) 과 화합물 (2) 와의 반응에 의해 제조할 수 있다.
이 반응은 반응식 1 의 화합물 (I-A) 의 제조 방법과 동일한 방식으로 실시한다.
화합물 (9) 는 예를 들어 화합물 (8) 을 알킬화 반응에 적용시켜 제조할 수 있다.
알킬화 반응의 예에는, 하기 "염기 및 대응 할라이드 또는 술포네이트를 이용하는 방법", "Mitsunobu 반응을 이용하는 방법" 등이 포함된다.
"염기 및 대응 할라이드 또는 술포네이트를 이용하는 방법"은 그 자체로 공지된 방법, 예를 들어 문헌 [Journal of Chemical Society, pages 1530-1534, 1937] 에 기재된 방법 등, 또는 이와 유사한 방법에 따라 실시할 수 있다.
이 반응은 화합물 (8) 을 염기의 존재 하, 불활성 용매 중에서 대응 할라이드 또는 술포네이트와 반응시켜 실시한다.
상기 "할라이드"의 예에는, 임의 치환된 C1-6 알킬 할라이드 및 임의 치환된 C3-6 시클로알킬 할라이드가 포함된다. "할라이드"의 사용량은 화합물 (8) 에 대해 일반적으로 1 내지 10 당량, 바람직하게 1 내지 5 당량이다.
상기 "술포네이트"의 예에는, 임의 치환된 C1-6 알킬 술포네이트 및 임의 치환된 C3-6 시클로알킬 술포네이트가 포함된다. "술폰산"의 예에는, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로메탄술폰산 등이 포함된다. "술포네이트" 의 사용량은 화합물 (8) 에 대해 일반적으로 1 내지 10 당량, 바람직하게 1 내지 5 당량이다.
상기 "염기"의 예에는 "무기성 염기", "염기성 염", "방향족 아민", "알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 히드라이드", "알킬 금속", "아릴 금속", "금속 알콕시드" 등이 포함된다. "염기"의 사용량은 화합물 (8) 에 대해 일반적으로 1 내지 10 당량, 바람직하게 1 내지 5 당량이다.
상기 "불활성 용매"의 예에는, "니트릴 용매", "아미드 용매", "할로겐화 탄화수소 용매", "에테르 용매" 등이 포함된다. 이들 용매는 이들 2 종 이상을 적절한 비율로 혼합된 혼합물로 사용할 수 있다. 이들 중 THF, DMF 등이 바람직하다.
반응 온도는 일반적으로 -100℃ 내지 150℃, 바람직하게 0℃ 내지 100℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 5 분 내지 48 시간, 바람직하게 30 분 내지 24 시간이다.
"Mitsunobu 반응을 이용하는 방법"은, 그 자체로 공지된 방법, 예를 들어 문헌 [Tetrahedron Letters, pages 769-770, 1980] 등에 기재된 방법, 또는 이와 유사한 방법에 따라 실시할 수 있다.
이 반응은 화합물 (8) 을 화합물 R6OH 과, 히드록시기-활성화기의 존재하, 불활성 용매 중에서 반응시켜 실시한다.
상기 "화합물 R6OH" 의 사용량은 화합물 (8) 에 대해 일반적으로 1 내지 10 당량, 바람직하게 1 내지 5 당량이다.
상기 "히드록시기-활성화제"의 예에는, 시아노메틸렌트리-n-부틸포스포란, 디이소프로필 아조디카르복실레이트 및 트리페닐포스핀, 등의 조합이 포함된다. "히드록시기-활성화제"의 사용량은 화합물 (8) 에 대해 일반적으로 1 내지 10 당량, 바람직하게 1 내지 5 당량이다.
상기 "불활성 용매"의 예에는 "방향족 용매", "지방족 탄화수소 용매", "에테르 용매", "에스테르 용매", "아미드 용매" 등이 포함된다. 이들 용매는 이들 2 종 이상을 적절한 비율로 혼합한 혼합물로 사용될 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 -70 내지 150℃, 바람직하게 -20 내지 100℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 0.1 내지 100 hr, 바람직하게 0.1 내지 48 hr 이다.
화합물 (10) 은 예를 들어 화합물 (9) 를 탈보호 반응시켜 제조할 수 있다. 탈보호 반응은 그 자체로 공지된 방법, 예를 들어 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1980)] 등에 기재된 방법에 따라 실시할 수 있다.
화합물 (I-1) 은 예를 들어 화합물 (10) 을 아실화 반응에 적용시켜 제조할 수 있다.
상기 "아실화 반응" 은 예를 들어 아미드 유도체, 카르바메이트 유도체 및 우레아 유도체 등의 합성 반응을 포함한다.
"아미드 유도체"의 제조는 하기 "탈수-축합제를 이용한 방법" 또는 "카르복실산의 반응성 유도체를 이용한 방법" 에 의해 실시한다.
i) 탈수-축합제를 이용한 방법
반응을, 화합물 (10) 을 상응하는 카르복실산과 탈수-축합제의 존재 하에서 불활성 용매 중에서 반응시켜 실시한다. 이 반응은 필요에 따라 촉매량 내지 5 당량의 염기, 촉매량 내지 5 당량의 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt) 등의 존재 하에서 실시할 수 있다.
상기 "카르복실산"의 사용량은 화합물 (10) 에 대해 일반적으로 0.5 내지 5 당량, 바람직하게 0.8 내지 1.5 당량이다.
상기 "탈수-축합제"의 예에는 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (WSC) 등이 포함된다. 이들 중, WSC 가 바람직하다. "탈수-축합제"의 사용량은 화합물 (10) 에 대해 일반적으로 1 내지 10 당량, 바람직하게 1 내지 5 당량이다.
상기 "불활성 용매"의 예에는 "니트릴 용매", "아미드 용매", "할로겐화 탄화수소 용매", "에테르 용매" 등이 포함된다. 이들 용매는 이들 2 종 이상을 적절한 비율로 혼합된 혼합물로 사용될 수 있다. 이들 중, 아미드 용매가 바람직하다.
상기 "염기"의 예에는 "방향족 아민", "3차 아민" 등이 포함된다.
반응 온도는 일반적으로 -70 내지 150℃, 바람직하게 -20 내지 100℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 0.1 내지 100 hr, 바람직하게 1 내지 48 hr 이다.
ii) 카르복실산의 반응성 유도체를 이용한 방법
이 반응은, 화합물 (10) 을 0.5 내지 5 당량 (바람직하게 0.8 내지 3 당량) 의 상응하는 카르복실산 반응성 유도체와 불활성 용매 중에서 실시한다. 이 반응은 필요에 따라 1 내지 10 당량, 바람직하게 1 내지 3 당량의 염기의 존재 하에서 실시될 수 있다.
상기 "카르복실산의 반응성 유도체"의 예에는 산 할라이드 (예, 산 클로라이드, 산 브로마이드), 혼합 무수물 (예, C1-6 알킬-카르복실산, C6-10 아릴-카르복실산, C1-6 알킬-카르본산과의 산 무수물 등), 활성화 에스테르 (예, HOBt, N-히드록시숙신이미드, 치환기(들)을 임의로 갖는 페놀과의 에스테르 등), 활성화 아미드 (예, 이미다졸, 트리아졸과의 아미드 등) 등이 포함된다.
상기 "치환기(들)를 임의로 갖는 페놀"의 예에는, 페놀류, 예컨대 페놀, 펜타클로로페놀, 펜타플루오로페놀, p-니트로페놀 등이 포함된다.
상기 "카르복실산의 반응성 유도체"의 예는 바람직하게 산 무수물이다.
상기 "불활성 용매"의 예에는, "에테르 용매", "할로겐화 탄화수소 용매", "방향족 용매", "지방족 탄화수소 용매", "니트릴 용매", "아미드 용매", "술폭시드 용매" 등이 포함된다. 이들 용매는 이들 2 종 이상을 적절한 비율로 혼합한 혼합물로 사용할 수 있다. 이들 중, 피리딘, 아세토니트릴, THF, 디클로로메탄, 클로로포름 등이 바람직하다.
상기 "염기"의 예에는, "방향족 아민", "3차 아민" 등이 포함된다.
반응 온도는 일반적으로 -20 내지 100℃, 바람직하게 -20℃ 내지 50℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 5 분 내지 40 시간, 바람직하게 30 분 내지 18 시간이다.
상기 "카르바메이트 유도체"의 제조는 화합물 (10) 을 0.5 내지 5 당량 (바람직하게 0.8 내지 3 당량) 의 상응하는 디카르보네이트 또는 클로로포르메이트와 불활성 용매 중에서 반응시켜 실시한다. 이 반응은 필요에 따라 1 내지 10 당량, 바람직하게 1 내지 3 당량의 염기의 존재 하에서 실시할 수 있다.
"불활성 용매"의 예에는, "에테르 용매", "할로겐화 탄화수소 용매", "방향족 용매", "지방족 탄화수소 용매", "니트릴 용매", "아미드 용매" 등이 포함된다. 이들 용매는 이들 2 종 이상을 적절한 비율로 혼합한 혼합물로 사용할 수 있다. 이들 중, 피리딘, 아세토니트릴, THF, DMF, 디클로로메탄, 클로로포름 등이 바람직하다.
상기 "염기"의 예에는 "방향족 아민", "3차 아민" 등이 포함된다.
반응 온도는 일반적으로 -20 내지 100℃, 바람직하게 -20℃ 내지 50℃ 이다.
반응 온도는 일반적으로 5 분 내지 40 시간, 바람직하게 30 분 내지 18 시간이다.
상기 "유레아 유도체"의 제조는 화합물 (10) 을 0.5 내지 5 당량 (바람직하게 0.8 내지 3 당량) 의 상응하는 이소시아네이트 또는 카르바모일 클로라이드 유도체와 불활성 용매 중에서 반응시켜 실시한다. 이 반응은 필요에 따라 촉매량 내지 5 당량의 염기의 존재 하에서 실시할 수 있다.
상기 "불활성 용매"의 예에는 "에테르 용매", "할로겐화 탄화수소 용매", "방향족 용매", "지방족 탄화수소 용매", "니트릴 용매", "아미드 용매" 등이 포함된다. 이들 용매는 이들 용매 2 종 이상을 적절한 비율로 혼합한 혼합물로 사용할 수 있다. 이들 중, 피리딘, 아세토니트릴, THF, DMF, 디클로로메탄, 클로로포름 등이 바람직하다.
상기 "염기"의 예에는, "방향족 아민", "3차 아민" 등이 포함된다.
반응 온도는 일반적으로 -20 내지 100℃, 바람직하게 -20℃ 내지 50℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 5 분 내지 40 시간, 바람직하게 30 분 내지 18 시간이다.
화합물 (3), 화합물 (4) 및 화합물 (7) 은 그 자체로 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
<반응식 3>
Figure pct00020
[식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같음].
화합물 (11) 은, 예를 들어 화합물 (5) 를 탈보호 반응시켜 제조할 수 있다. 탈보호 반응은 그 자체로 공지된 방법, 예를 들어 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1980)] 에 기재된 방법 등에 따라 실시할 수 있다.
화합물 (12) 는 예를 들어 화합물 (11) 을 아실화 반응에 적용시켜 제조할 수 있다.
이 반응은 반응식 2 의 화합물 (I-1) 의 제조 방법과 동일한 방식으로 실시한다.
화합물 (14) 는, 예를 들어 화합물 (5) 를 탈보호 반응시켜 제조할 수 있다. 탈보호 반응은 그 자체로 공지된 방법, 예를 들어 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1980)] 에 기재된 방법 등에 따라 실시할 수 있다.
화합물 (15) 는, 예를 들어 화합물 (14) 를 아미드화 반응에 적용시켜 제조할 수 있다.
상기 "아미드화 반응"은 반응식 2 의 화합물 (I-1) 의 제조 방법 중 하나로 기재된 "아미드 유도체"의 제조 방법에서와 동일한 방식으로 실시한다.
화합물 (13) 은, 예를 들어 화합물 (12) 를 탈보호 반응에 적용시켜 제조할 수 있다. 탈보호 반응은 그 자체로 공지된 방법, 예를 들어 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1980)] 에 기재된 방법 등에 따라 실시할 수 있다.
화합물 (13) 은 또한 예를 들어 화합물 (15) 를 탈아실화 반응에 적용시켜 제조할 수 있다.
이 반응은 화합물 (15) 를 염기와 불활성 용매 중에서 반응시켜 실시한다.
상기 "염기"의 예에는 "무기성 염기" 등이 포함된다. "염기"의 사용량은 화합물 (15) 에 대해 일반적으로 1 내지 10 당량, 바람직하게 1 내지 1.5 당량이다.
상기 "불활성 용매"의 예에는 "알코올 용매", "니트릴 용매", "방향족 용매", "지방족 탄화수소 용매", "에테르 용매", "아미드 용매", "할로겐화 탄화수소 용매" 등이 포함된다. 이들 용매는 적절한 비율로 물과의 혼합물로 사용되는 것이 바람직하다. 이들 중, 물 함유 "알코올 용매"가 바람직하다.
반응 온도는 일반적으로 -78℃ 내지 150℃, 바람직하게 -20℃ 내지 100℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 5 분 내지 100 시간, 바람직하게 30 분 내지 48 시간이다.
화합물 (15) 의 탈아실화 반응에 의한 화합물 (13) 의 제조 방법은 또한 그 자체로 공지된 방법, 예를 들어 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1980)] 에 기재된 방법 등에 따라 실시할 수 있다.
화합물 (I-1) 은 예를 들어 화합물 (13) 을 알킬화 반응시켜 제조할 수 있다.
이 반응은 화합물 (9) 의 제조 방법과 동일한 방식으로 반응식 2 에 나타낸 바와 같이 화합물 (8) 의 알킬화 반응에 의해 실시한다.
화합물 (5) 는 반응식 2 에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.
<반응식 4>
Figure pct00021
[식 중, L2 는 술포닐옥시기이고, 기타 기호는 상기에서 정의된 바와 같음].
화합물 (16) 은 화합물 (29) 와 동일한 화합물이다.
화합물 (17) 은 예를 들어 화합물 (16) 을 환원 반응시켜 제조할 수 있다.
이 반응은 화합물 (16) 을 환원제와 불활성 용매 중에서 반응시켜 실시한다.
상기 "환원제"의 예에는, 금속 히드라이드 (예, 디이소부틸알루미늄 히드라이드), 금속 히드라이드 착물 화합물 (예, 나트륨 보로히드라이드, 나트륨 시아노보로히드라이드, 리튬 알루미늄 히드라이드, 나트륨 알루미늄 히드라이드, 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 히드라이드) 등이 포함된다. "환원제"의 사용량은 화합물 (16) 에 대해 일반적으로 0.1 내지 20 당량, 바람직하게 1 내지 5 당량이다.
상기 "불활성 용매"의 예에는 "알코올 용매", "방향족 용매", "지방족 탄화수소 용매", "에테르 용매", "아미드 용매", "할로겐화 탄화수소 용매" 등이 포함된다. 이들 용매는 이들 2 종 이상을 적절한 비율로 혼합한 혼합물로 사용될 수 있다. 이들 중, THF, 에탄올, 메탄올 등이 바람직하다.
반응 온도는 일반적으로 -78℃ 내지 150℃, 바람직하게 -20℃ 내지 100℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 5 분 내지 48 시간, 바람직하게 30 분 내지 24 시간이다.
화합물 (18) 은 예를 들어 화합물 (17) 을 술포닐화 반응에 적용시켜 제조할 수 있다.
이 반응은 화합물 (17) 을 술포닐화제와 염기의 존재 하, 불활성 용매 중에서 반응시켜 실시한다.
상기 "술포닐화제"의 예에는, 메탄술포닐 클로라이드, p-톨루엔술포닐 클로라이드 등이 포함된다. "술포닐화제"의 사용량은 화합물 (17) 에 대해 일반적으로 1 내지 10 당량, 바람직하게 1 내지 1.5 당량이다.
상기 "염기"의 예에는 "방향족 아민", "3차 아민" 등이 포함된다. "염기"의 사용량은 화합물 (17) 에 대해 일반적으로 1 내지 20 당량, 바람직하게 1 내지 10 당량이다.
상기 "불활성 용매"의 예에는 "방향족 용매", "지방족 탄화수소 용매", "에테르 용매", "에스테르 용매", "아미드 용매" 등이 포함된다. 이들 용매는 이들 2 종 이상을 적절한 비율로 혼합한 혼합물로 사용될 수 있다.
반응 온도는 -70 내지 150℃, 바람직하게 -20 내지 100℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 0.1 내지 100 시간, 바람직하게 0.1 내지 48 시간이다.
화합물 (19) 는 예를 들어 화합물 (18) 을 아지드화 반응에 적용시켜 제조할 수 있다.
이 반응은 화합물 (18) 을 아지드화제와 불활성 용매 중에서 반응시켜 실시한다.
상기 "아지드화제"의 예에는 나트륨 아지드, 리튬 아지드, 트리메틸실릴 아지드 등이 포함된다. "아지드화제"의 사용량은 화합물 (18) 에 대해 일반적으로 1 내지 20 당량, 바람직하게 1 내지 10 당량이다.
상기 "불활성 용매"의 예에는 "에테르 용매", "아미드 용매", "술폭시드 용매" 등이 포함된다. 이들 용매는 이들 2 종 이상을 적절한 비율로 혼합한 혼합물로 사용될 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 -70 내지 200℃, 바람직하게 0 내지 150℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 0.1 내지 100 hr, 바람직하게 0.1 내지 48 hr 이다.
화합물 (10) 은 예를 들어 화합물 (19) 를 환원 반응에 적용함으로써 제조할 수 있다.
이 반응은 화합물 (19) 를 금속 촉매 및 수소 공급원의 존재 하에서 불활성 용매 중에서 반응시켜 실시할 수 있다.
상기 "금속 촉매"의 예에는 환원 철, 팔라듐-탄소, 팔라듐 블랙, 팔라듐 클로라이드, 플라티늄 옥시드, 플라티늄 블랙, 레이니-니켈, 레이니-코발트 등이 포함된다. "금속 촉매"의 사용량은 화합물 (19) 에 대해 일반적으로 0.001 내지 100 당량, 바람직하게 0.01 내지 10 당량이다.
상기 "수소 공급원"의 예에는, 수소 기체, 포름산, 포름산 아민 염, 포스피네이트, 히드라진 등이 포함된다.
상기 "불활성 용매"의 예에는 "알코올 용매", "에스테르 용매", "에테르 용매", "아미드 용매", "할로겐화 탄화수소 용매", "유기산 용매" 등이 포함된다. 이들 용매는 적절한 비율로 물과의 혼합물로 사용되는 것이 바람직하다. 이들 중, "알코올 용매"가 바람직하다.
반응 온도는 일반적으로 -70 내지 150℃, 바람직하게 -20 내지 100℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 0.1 내지 100 hr, 바람직하게 0.1 내지 48 hr 이다.
상기 반응은 또한 화합물 (19) 를 트리페닐포스핀 및 물과 불활성 용매 중에서 반응시켜 실시할 수 있다.
상기 "트리페닐포스핀"의 사용량은 화합물 (19) 에 대해 일반적으로 1 내지 10 당량, 바람직하게 1 내지 5 당량이다.
상기 "불활성 용매"의 예에는 "방향족 용매", "지방족 탄화수소 용매", "에테르 용매", "아미드 용매", "술폭시드 용매", "할로겐화 탄화수소 용매" 등이 포함된다. 이들 용매는 적절한 비율로 물과의 혼합물로 사용되는 것이 바람직하다. 이들 중, "에테르 용매"가 바람직하다.
반응 온도는 일반적으로 -70 내지 150℃, 바람직하게 -20 내지 100℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 0.1 내지 100 hr, 바람직하게 0.1 내지 40 hr 이다.
화합물 (16) 은 그 자체로 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
<반응식 5>
Figure pct00022
[식 중, M3 은 아미노-보호기이고, 기타 기호는 상기에서 정의된 바와 같음].
화합물 (21) 은 예를 들어 화합물 (20) 을 술포닐화 반응에 적용시켜 제조할 수 있다.
상기 반응은 반응식 4 내 화합물 (18) 의 제조 방법과 동일한 방식으로 실시한다.
화합물 (22) 는 예를 들어, 화합물 (21) 을 아지드화 반응에 적용시켜 제조할 수 있다.
이 반응은 반응식 4 내 화합물 (19) 의 제조 방법과 동일한 방식으로 실시한다.
화합물 (23) 은 예를 들어 화합물 (22) 를 환원 반응에 적용시켜 제조할 수 있다.
이 반응은 반응식 4 내 화합물 (10) 의 제조 방법과 동일한 방식으로 실시한다.
화합물 (24) 는, 예를 들어 화합물 (23) 을 아실화 반응에 적용시켜 제조할 수 있다.
이 반응은 반응식 2 의 화합물 (I-1) 의 제조 방법과 동일한 방식으로 실시한다.
화합물 (A-1) 은 예를 들어 화합물 (24) 를 탈보호 반응에 적용시켜 제조할 수 있다. 탈보호 반응은 그 자체로 공지된 방법, 예를 들어 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1980)] 에 기재된 방법 등에 따라 실시할 수 있다.
화합물 (13) 은 예를 들어 화합물 (A-1) 을 화합물 (7) 과 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 반응은 반응식 1 내 화합물 (I-A) 의 제조 방법과 동일한 방식으로 실시한다.
화합물 (20) 은 그 자체로 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
<반응식 6>
Figure pct00023
[식 중, L3 은 할로겐 원자 또는 C1-6 알킬술파닐기이고, 기타 기호는 상기에서 정의된 바와 같음].
화합물 (26) 은 예를 들어 화합물 (25) 를 할로겐화 또는 알킬화 반응에 적용시켜 제조할 수 있다.
상기 "할로겐화 반응"은 화합물 (25) 를 할로겐화제와 불활성 용매 중 또는 용매 없이 반응시켜 실시한다.
상기 "할로겐화제" 의 예에는, 티오닐 클로라이드 등이 포함된다. "할로겐화제"의 사용량은 화합물 (25) 에 대해 일반적으로 1 당량 내지 과량이다.
상기 "불활성 용매"의 예에는 "지방족 탄화수소 용매", "방향족 용매", "할로겐화 탄화수소 용매", "에테르 용매" 등이 포함된다. 이들 용매는 이들 2 종 이상을 적절한 비율로 혼합한 혼합물로 사용될 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 -100℃ 내지 200℃, 바람직하게 -20℃ 내지 150℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 1 min 내지 100 hr, 바람직하게 5 min 내지 72 hr 이다.
상기 "알킬화 반응"은, 화합물 (25) 를 상응하는 알킬화제와 불활성 용매 중에서 반응시켜 실시한다. 염기는 필요에 따라 사용할 수 있다.
상기 "알킬화제"의 예에는, 메틸 요오다이드, 디메틸황산, 디아조메탄, 트리메틸실릴디아조메탄, 에틸 요오다이드 등이 포함된다. "알킬화제"의 사용량은 화합물 (25) 에 대해 일반적으로 1 내지 10 당량, 바람직하게 1 내지 5 당량이다.
상기 "염기"의 예에는 "무기성 염기", "염기성 염", "방향족 아민", "3차 아민", "알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 히드라이드", "알킬 금속", "금속 알콕시드" 등이 포함된다. "염기"의 사용량은 화합물 (25) 에 대해 일반적으로 1 내지 10 당량, 바람직하게 1 내지 5 당량이다.
상기 "불활성 용매"의 예에는 "아미드 용매", "니트릴 용매", "지방족 탄화수소 용매", "방향족 용매", "할로겐화 탄화수소 용매", "알코올 용매", "에테르 용매" 등이 포함된다. 이들 용매는 이들 2 종 이상을 적절한 비율로 혼합한 혼합물로 사용될 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 -100℃ 내지 200℃, 바람직하게 -20℃ 내지 100℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 5 min 내지 48 hr, 바람직하게 5 min 내지 24 hr 이다.
화합물 (27) 이 예를 들어 화합물 (26) 과 화합물 (3) 과의 반응에 의해 제조될 수 있다.
상기 반응은 반응식 1 내 화합물 (I-A) 의 제조 방법에서와 동일한 방식으로 실시한다.
화합물 (28) 은, 예를 들어 화합물 (27) 을 보론화 (boronation) 반응에 적용시켜 제조할 수 있다.
상기 "보론화 반응"은 화합물 (27) 의 브롬 원자를 알킬 금속을 이용해 불활성 용매 중에서 금속 원자로 변환시킨 다음 생성 화합물을 유기 보론 화합물과 반응시켜 실시한다.
상기 "알킬 금속"의 예에는, 알킬리튬, 알킬마그네슘 할라이드 등이 포함된다. "알킬 금속"의 사용량은 화합물 (27) 에 대해 일반적으로 1 내지 10 당량이다.
상기 "유기 보론 화합물"의 예에는, 트리알킬보란, 트리알콕시보란 등이 포함된다. "유기 보론 화합물"의 사용량은 화합물 (27) 에 대해 일반적으로 2 내지 10 당량이다.
상기 "불활성 용매"의 예에는 "지방족 탄화수소 용매", "방향족 용매", "에테르 용매" 등이 포함된다. 이들 용매는 이들 2 종 이상을 적절한 비율로 혼합한 혼합물로 사용될 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 -100℃ 내지 200℃, 바람직하게 -100℃ 내지 100℃이다.
반응 시간은 일반적으로 1 min 내지 48 hr, 바람직하게 5 min 내지 24 hr 이다.
화합물 (8) 은, 예를 들어 화합물 (28) 을 산화 반응에 적용시켜 제조할 수 있다.
상기 "산화 반응"은, 화합물 (28) 을 산화제와 불활성 용매 중에서 반응시켜 실시한다. 염기는 필요에 따라 사용될 수 있다.
상기 "산화제"의 예에는 산소, 과산화수소, 유기 퍼옥시드 (예, m-클로로퍼벤조산), 무기 퍼옥시드 (예, 나트륨 퍼보레이트) 등이 포함된다. "산화제"의 사용량은 화합물 (28) 에 대해 일반적으로 1 내지 10 당량이다.
상기 "염기"의 예에는 "무기 염기" 등이 포함된다. "염기"의 사용량은 화합물 (28) 에 대해 일반적으로 1 내지 100 당량, 바람직하게 1 내지 50 당량이다.
상기 "불활성 용매"의 예에는 물, "지방족 탄화수소 용매", "방향족 용매", "에테르 용매" 등이 포함된다. 이들 용매는 이들 2 종 이상을 적절한 비율로 혼합한 혼합물로 사용될 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 -100℃ 내지 200℃, 바람직하게 -100℃ 내지 100℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 1 min 내지 48 hr, 바람직하게 5 min 내지 24 hr 이다.
화합물 (25) 는 그 자체로 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
<반응식 7>
Figure pct00024
[식 중, R1a 은 임의 치환된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭기 또는 임의 치환된 페닐기이고, 기타 기호는 상기 정의된 바와 같음].
화합물 (29) 는 화합물 (16) 과 동일한 화합물이다.
화합물 (I-2) 는 예를 들어 화합물 (29) 를 환원성 아미노화 반응에 적용시켜 제조할 수 있다.
환원성 아미노화 반응은 그 자체로 공지된 방법, 예를 들어 문헌 [Tetrahedron Letters, pages 8345-8349, 2001] 에 기재된 방법 등, 또는 이와 유사한 방법에 따라 실시할 수 있다.
상기 반응은 화합물 (29) 를 화합물 R1aNH2 와 환원제의 존재 하 불활성 용매 중에서 반응시켜 실시한다. 이 반응은 필요에 따라 1 당량 내지 과량의 유기산의 존재 하에서 실시할 수 있다.
상기 "화합물 R1aNH2" 의 사용량은 화합물 (29) 에 대해 일반적으로 1 내지 5 당량, 바람직하게 1 내지 4 당량이다.
상기 "환원제"의 예에는, 금속 히드라이드 (예, 디이소부틸알루미늄 히드라이드), 금속 히드라이드 착물 화합물 (예, 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 히드라이드, 나트륨 보로히드라이드, 나트륨 시아노보로히드라이드, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드, 리튬 알루미늄 히드라이드, 나트륨 알루미늄 히드라이드), 데카보란 등이 포함된다. "환원제"의 사용량은 화합물 (29) 에 대해 일반적으로 0.1 내지 20 당량, 바람직하게 1 내지 5 당량이다.
상기 "불활성 용매"의 예에는 "알코올 용매", "아미드 용매", "할로겐화 탄화수소 용매", "에스테르 용매", "에테르 용매" 등이 포함된다. 이들 용매는 이들 2 종 이상을 적절한 비율로 혼합한 혼합물로 사용될 수 있다. 이들 중, 메탄올, THF, 디클로로에탄, 디클로로메탄 등이 바람직하다.
상기 "유기산"의 예에는 아세트산 등이 포함된다.
반응 온도는 일반적으로 -78℃ 내지 100℃, 바람직하게 -20℃ 내지 50℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 5 min 내지 48 hr, 바람직하게 30 min 내지 24 hr 이다.
화합물 (29) 은 그 자체로 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
<반응식 8>
Figure pct00025
[식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같음].
화합물 (31) 은 예를 들어 화합물 (7) 을 화합물 (30) 과 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 반응은 반응식 1 내 화합물 (I-A) 의 제조 방법에서와 동일한 방식으로 실시한다.
화합물 (32) 는 예를 들어 화합물 (31) 을 알킬화 반응시켜 제조할 수 있다.
이 반응은 반응식 2 에 나타낸 바와 같이 화합물 (8) 의 알킬화 반응에 의해 화합물 (9) 를 제조하는 방법에서와 동일한 방식으로 실시된다.
화합물 (33) 은, 예를 들어 화합물 (32) 를 환원 반응에 적용시켜 제조할 수 있다.
상기 반응은 화합물 (32) 를 환원제와 불활성 용매 중에서 반응시켜 실시한다.
상기 "환원제"의 예에는, 금속 히드라이드 (예, 디이소부틸알루미늄 히드라이드), 금속 히드라이드 착물 화합물 (예, 나트륨 보로히드라이드, 나트륨 시아노보로히드라이드, 리튬 알루미늄 히드라이드, 나트륨 알루미늄 히드라이드, 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 히드라이드) 등이 포함된다. "환원제"의 사용량은 화합물 (32) 에 대해 일반적으로 0.1 내지 20 당량, 바람직하게 1 내지 5 당량이다.
상기 "불활성 용매"의 예에는 "알코올 용매", "방향족 용매", "지방족 탄화수소 용매", "에테르 용매", "아미드 용매", "할로겐화 탄화수소 용매" 등이 포함된다. 이들 용매는 이들 2 종 이상을 적절한 비율로 혼합한 혼합물로 사용될 수 있다. 이들 중, THF, 에탄올, 메탄올 등이 바람직하다.
반응 온도는 일반적으로 -78℃ 내지 150℃, 바람직하게 -20℃ 내지 100℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 5 min 내지 48 hr, 바람직하게 30 min 내지 24 hr 이다.
화합물 (35) 은, 예를 들어 화합물 (33) 을 화합물 (34) 와 염기의 존재 하에서 불활성 용매 중에서 반응시켜 제조할 수 있다. 상기 반응은 필요에 따라 상-전이 촉매의 존재 하에서 실시할 수 있다.
화합물 (34) 의 사용량은 화합물 (33) 에 대해 일반적으로 1 내지 5 당량, 바람직하게 1 내지 3 당량이다.
상기 "염기"의 예에는, "무기 염기", "염기성 염", "방향족 아민", "3차 아민", "알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 히드라이드", "금속 알콕시드" 등이 포함된다. "염기"의 사용량은 화합물 (33) 에 대해 일반적으로 1 내지 10 당량, 바람직하게 1 내지 5 당량이다.
상기 "상-전이 촉매"의 예에는 4차 암모늄 염 (예, 테트라부틸암모늄 브로마이드, 벤질트리옥틸암모늄 클로라이드, 테트라부틸암모늄 히드로겐술페이트) 등이 포함된다. "상-전이 촉매"의 사용량은 화합물 (33) 에 대해 일반적으로 0.001 내지 10 당량, 바람직하게 0.01 내지 1 당량이다.
상기 "불활성 용매"의 예에는 "방향족 용매", "니트릴 용매", "아미드 용매", "할로겐화 탄화수소 용매", "에테르 용매", "알코올 용매" 등이 포함된다. 이들 용매는 물과의 혼합물로 또는 이들 2 종 이상을 적절한 비율로 혼합한 혼합물로 사용되는 것이 바람직하다. 이들 중, THF, DMF 등이 바람직하다.
반응 온도는 일반적으로 -100℃ 내지 200℃, 바람직하게 0℃ 내지 150℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 5 min 내지 48 hr, 바람직하게 30 min 내지 24 hr 이다.
화합물 (29-1) 은, 예를 들어 화합물 (35) 를 상응하는 유기 금속 시약과 불활성 용매 중에서 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 "유기 금속 시약"의 예에는, Grignard 시약 (예, 메틸마그네슘 브로마이드, 메틸마그네슘 클로라이드), 유기 리튬 시약 (예, 메틸리튬) 등이 포함된다. "유기 금속 시약"의 사용량은 화합물 (35) 에 대해 일반적으로 0.1 내지 20 당량, 바람직하게 1 내지 5 당량이다.
상기 "불활성 용매"의 예에는 "방향족 용매", "지방족 탄화수소 용매", "에테르 용매" 등이 포함된다. 이들 용매는 이들 2 종 이상을 적절한 비율로 혼합한 혼합물로 사용될 수 있다. 이들 중, THF 등이 바람직하다.
반응 온도는 일반적으로 -78℃ 내지 150℃, 바람직하게 -20℃ 내지 100℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 5 min 내지 48 hr, 바람직하게 30 min 내지 24 hr 이다.
화합물 (30) 및 화합물 (34) 은 그 자체로 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
<반응식 9>
Figure pct00026
[식 중, X1 는 산소 원자, 임의 산화된 황 원자 또는 임의 치환된 질소 원자이고, 기타 기호는 상기 정의된 바와 같음].
화합물 (37) 은 예를 들어 화합물 (34) 를 화합물 (36) 과 염기의 존재 하에서 불활성 용매 중에서 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 반응은 반응식 8 에서 화합물 (35) 의 제조 방법과 동일한 방식으로 실시한다.
화합물 (38) 은 예를 들어 화합물 (37) 을 탈보호 반응에 적용시켜 제조할 수 있다. 탈보호 반응은 그 자체로 공지된 방법, 예를 들어 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1980)] 에 기재된 방법 등에 따라 실시할 수 있다.
화합물 (39) 는 예를 들어 화합물 (38) 을 화합물 (7) 과 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 반응은 반응식 1 내 화합물 (I-A) 의 제조 방법에서와 동일한 방식으로 실시한다.
화합물 (40) 은 예를 들어 화합물 (39) 를 알킬화 반응에 적용시켜 제조할 수 있다.
이 반응은, 반응식 2 에 나타낸 바와 같이 화합물 (8) 의 알킬화 반응에 의해 화합물 (9) 를 제조하는 방법과 동일한 방식으로 실시된다.
화합물 (29-2) 는 예를 들어 화합물 (40) 을 상응하는 유기 금속 시약과 불활성 용매 중에서 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 반응은 반응식 8 내 화합물 (29-1) 의 제조 방법과 동일한 방식으로 실시한다.
화합물 (36) 은 그 자체로 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
<반응식 10>
Figure pct00027
[식 중, 0 내지 4 개의 R7 은 상동 또는 상이하고 각각은 치환기이고, 기타 기호는 상기에서 정의된 바와 같음].
화합물 (42) 은 예를 들어 화합물 (41) 를 Mitsunobu 반응에 적용시켜 제조할 수 있다.
상기 "Mitsunobu 반응"은, 그 자체로 공지된 방법, 예를 들어 문헌 [Tetrahedron Letters, pages 769-770, 1980] 에 기재된 방법 등, 또는 이와 유사한 방법에 따라 실시할 수 있다.
상기 반응은 화합물 (41) 을 아미노피리딘, 메르캅토피리딘 또는 히드록시피리딘 (이들 각각은 임의 치환됨) 과 불활성 용매 중 활성화제의 존재 하에서 반응시켜 실시한다.
상기 "아미노피리딘, 메르캅토피리딘 또는 히드록시피리딘 (이들 각각은 임의 치환됨)" 의 사용량은 화합물 (41) 에 대해 일반적으로 1 내지 10 당량, 바람직하게 1 내지 5 당량이다.
상기 "활성화제"의 예에는, 시아노메틸렌트리-n-부틸포스포란, 디이소프로필 아조디카르복실레이트 및 트리페닐포스핀의 조합물, 등이 포함된다. "활성화제"의 사용량은 화합물 (41) 에 대해 일반적으로 1 내지 10 당량, 바람직하게 1 내지 5 당량이다.
상기 "불활성 용매"의 예에는 "방향족 용매", "지방족 탄화수소 용매", "에테르 용매", "에스테르 용매", "아미드 용매" 등이 포함된다. 이들 용매는 이들 2 종 이상을 적절한 비율로 혼합한 혼합물로 사용될 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 -70 내지 150℃, 바람직하게 -20 내지 100℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 0.1 내지 100 hr, 바람직하게 0.1 내지 40 hr 이다.
화합물 (43) 은 예를 들어, 화합물 (41) 을 술포닐화 반응에 적용시켜 제조할 수 있다.
상기 반응은 반응식 4 내 화합물 (18) 의 제조 방법에서와 동일한 방식으로 실시한다.
화합물 (42) 는 예를 들어 화합물 (43) 을 아미노피리딘, 메르캅토피리딘 또는 히드록시피리딘 (이들 각각은 임의 치환됨) 과 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 반응은 화합물 (43) 을 아미노피리딘, 메르캅토피리딘 또는 히드록시피리딘 (이들 각각은 임의 치환됨) 과 염기의 존재 하 불활성 용매 중에서 반응시켜 실시한다.
상기 "아미노피리딘, 메르캅토피리딘 또는 히드록시피리딘 (이들 각각은 임의 치환됨)" 의 사용량은 화합물 (43) 에 대해 일반적으로 1 내지 10 당량, 바람직하게 1 내지 5 당량이다.
상기 "염기"의 예에는 "무기 염기", "염기성 염", "방향족 아민", "3차 아민", "알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 히드라이드", "금속 알콕시드" 등이 포함된다. "염기"의 사용량은 화합물 (43) 에 대해 일반적으로 1 내지 10 당량, 바람직하게 1 내지 5 당량이다.
상기 "불활성 용매"의 예에는 "니트릴 용매", "아미드 용매", "할로겐화 탄화수소 용매", "에테르 용매", "알코올 용매" 등이 포함된다. 이들 용매는 물과의 혼합물로 또는 이들 2 종 이상을 적절한 비율로 혼합한 혼합물로 사용되는 것이 바람직하다. 이들 중, THF, DMF 등이 바람직하다.
반응 온도는 일반적으로 -100℃ 내지 150℃, 바람직하게 0℃ 내지 100℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 5 min 내지 48 hr, 바람직하게 30 min 내지 24 hr 이다.
화합물 (3-1) 은 예를 들어 화합물 (42) 를 환원 반응에 적용시켜 제조할 수 있다.
이 반응은 화합물 (42) 를 금속 촉매 및 수소 공급원의 존재 하에서 불활성 용매 중에서 반응시켜 실시한다. 상기 반응은 필요에 따라 촉매량 내지 과량의 유기산 또는 1 내지 50 당량의 염화수소의 존재 하에서 실시할 수 있다.
상기 "금속 촉매"의 예에는 팔라듐-탄소, 팔라듐 블랙, 팔라듐 클로라이드, 로듐 -탄소, 플라티늄 옥시드, 플라티늄 블랙, 플라티늄-팔라듐, 레이니-니켈, 레이니-코발트 등이 포함된다. "금속 촉매"의 사용량은 화합물 (42)에 대해 일반적으로 0.001 내지 1000 당량, 바람직하게 0.01 내지 100 당량이다.
상기 "수소 공급원"의 예에는 수소 기체 등이 포함된다.
상기 "유기산"의 예에는 아세트산 등이 포함된다.
상기 "불활성 용매"의 예에는 "알코올 용매", "니트릴 용매", "방향족 용매", "지방족 탄화수소 용매", "에테르 용매", "아미드 용매", "할로겐화 탄화수소 용매", "유기산 용매" 등이 포함된다. 이들 용매는 적절한 비율로 물과의 혼합물로 사용되는 것이 바람직하다. 이들 중, "알코올 용매" 가 바람직하다.
반응 온도는 일반적으로 -70 내지 150℃, 바람직하게 -20 내지 100℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 0.1 내지 100 hr, 바람직하게 0.1 내지 40 hr 이다.
X1 이 산화 황 원자인 화합물 (42) 또는 화합물 (3-1) 의 술폰 유도체 또는 술폭시드 유도체는 화합물 (42) 또는 화합물 (3-1) (식 중, X1 는 황 원자임) 을 산화 반응에 적용시켜 제조할 수 있다.
상기 반응은 문헌 [4th Edition Jikken Kagaku Kouza 20 (The Chemical Society of Japan ed.), pages 276-278, 503] 에 기재된 방법, 또는 이와 유사한 방법에 따라 실시한다.
화합물 (41) 은 그 자체로 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
<반응식 11>
Figure pct00028
[식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같음].
화합물 (45) 는 예를 들어 화합물 (44) 를 술포닐화 반응에 적용시켜 제조할 수 있다.
상기 반응은 반응식 4 내 화합물 (18) 의 제조 방법에서와 동일한 방식으로 실시한다.
화합물 (47) 은, 예를 들어 화합물 (45) 를 화합물 (46) 과 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 반응은 화합물 (45) 을 화합물 (46) 과 염기의 존재 하 불활성 용매 중에서 반응시켜 실시한다. 반응은 마이크로파 조사 하에서 필요에 따라 실시할 수 있다.
화합물 (46) 의 사용량은 화합물 (45) 에 대해 일반적으로 1 내지 10 당량, 바람직하게 1 내지 5 당량이다.
상기 "염기"의 예에는 "무기 염기", "염기성 염", "방향족 아민", "3차 아민", "알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 히드라이드" 등이 포함된다. "염기"의 사용량은 화합물 (45) 에 대해 일반적으로 1 내지 10 당량, 바람직하게 1 내지 5 당량이다.
상기 "불활성 용매"의 예에는 "니트릴 용매", "아미드 용매", "할로겐화 탄화수소 용매", "에테르 용매" 등이 포함된다. 이들 용매는 이들 2 종 이상을 적절한 비율로 혼합한 혼합물로 사용될 수 있다. 이들 중, THF, DMF 등이 바람직하다.
반응 온도는 일반적으로 -100℃ 내지 200℃, 바람직하게 0℃ 내지 150℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 5 min 내지 48 hr, 바람직하게 30 min 내지 24 hr 이다.
화합물 (3-2) 은, 예를 들어 화합물 (47) 를 탈보호 반응에 적용시켜 제조할 수 있다. 탈보호 반응은 그 자체로 공지된 방법, 예를 들어 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1980)] 에 기재된 방법 등에 따라 실시할 수 있다.
화합물 (44) 및 화합물 (46) 은 그 자체로 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
<반응식 12>
Figure pct00029
[식 중, Ra 은 임의 치환된 C1-6 알킬기이고, 기타 기호는 상기에 정의된 바와 같음].
화합물 (49) 는 예를 들어 화합물 (48) 를 임의 치환된 알킬 할로아세테이트 또는 임의 치환된 알킬 디아조아세테이트와 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 "임의 치환된 알킬 할로아세테이트와의 반응"은 화합물 (48) 을 임의 치환된 알킬 할로아세테이트와 염기의 존재 하 불활성 용매 중에서 반응시켜 실시된다. 상기 반응은 상-전이 촉매의 존재 하에서 필요에 따라 실시될 수 있다.
상기 "임의 치환된 알킬 할로아세테이트"의 예에는 에틸 브로모아세테이트, tert-부틸 브로모아세테이트 등이 포함된다. "임의 치환된 알킬 할로아세테이트"의 사용량은 화합물 (48) 에 대해 일반적으로 1 내지 10 당량, 바람직하게 1 내지 5 당량이다.
상기 "염기"의 예에는 "무기 염기", "염기성 염", "방향족 아민", "알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 히드라이드", "금속 알콕시드" 등이 포함된다. "염기"의 사용량은 화합물 (48) 에 대해 일반적으로 1 내지 10 당량, 바람직하게 1 내지 5 당량이다.
상기 "불활성 용매"의 예에는 "방향족 용매", "아미드 용매", "할로겐화 탄화수소 용매", "에테르 용매" 등이 포함된다. 이들 용매는 물과의 혼합물로 또는 이들 2 종 이상을 적절한 비율로 혼합한 혼합물로 사용되는 것이 바람직하다. 이들 중, THF, DMF 등이 바람직하다.
상기 "상-전이 촉매"의 예에는 4차 암모늄 염 (예, 테트라부틸암모늄 브로마이드, 벤질트리옥틸암모늄 클로라이드, 테트라부틸암모늄 히드로겐술페이트) 등이 포함된다. "상-전이 촉매"의 사용량은 화합물 (48) 에 대해 일반적으로 0.001 내지 10 당량, 바람직하게 0.01 내지 1 당량이다.
반응 온도는 일반적으로 -100℃ 내지 150℃, 바람직하게 0℃ 내지 100℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 5 min 내지 100 hr, 바람직하게 30 min 내지 48 hr이다.
상기 "임의 치환된 알킬 디아조아세테이트와의 반응"은, 화합물 (48) 을 임의 치환된 알킬 디아조아세테이트와 금속 촉매의 존재 하에서 불활성 용매 중에서 반응시켜 실시한다.
상기 "임의 치환된 알킬 디아조아세테이트"의 예에는 디아조에틸 아세테이트 등이 포함된다. "임의 치환된 알킬 디아조아세테이트"의 사용량은 화합물 (48) 에 대해 일반적으로 1 내지 10 당량, 바람직하게 1 내지 5 당량이다.
상기 "금속 촉매"의 예에는 로듐 아세테이트 이량체 등이 포함된다. "금속 촉매"의 사용량은 화합물 (48) 에 대해 일반적으로 0.001 내지 10 당량, 바람직하게 0.01 내지 1 당량이다. 상기 "불활성 용매"의 예에는 "방향족 용매", "지방족 탄화수소 용매", "니트릴 용매", "아미드 용매", "할로겐화 탄화수소 용매", "에테르 용매" 등이 포함된다. 이들 용매는 이들 2 종 이상을 적절한 비율로 혼합한 혼합물로 사용될 수 있다. 이들 중, 톨루엔, 디클로로메탄 등이 바람직하다.
반응 온도는 일반적으로 -100℃ 내지 150℃, 바람직하게 0℃ 내지 100℃이다.
반응 시간은 일반적으로 5 min 내지 48 hr, 바람직하게 30 min 내지 24 hr 이다.
화합물 (50) 은, 예를 들어 화합물 (49) 를 가수분해에 적용시켜 제조할 수 있다.
이 반응은 화합물 (49) 를 염기와 불활성 용매 중에서 반응시켜 실시한다.
상기 "염기"의 예에는 "무기 염기" 등이 포함된다. "염기"의 사용량은 화합물 (49) 에 대해 일반적으로 1 내지 10 당량, 바람직하게 1 내지 1.5 당량이다.
상기 "불활성 용매"의 예에는 "알코올 용매", "에테르 용매", "아미드 용매", "할로겐화 탄화수소 용매" 등이 포함된다. 이들 용매는 적절한 비율로 물과의 혼합물로 사용되는 것이 바람직하다. 이들 중, 물 포함 "알코올 용매"가 바람직하다.
반응 온도는 일반적으로 -78℃ 내지 150℃, 바람직하게 -20℃ 내지 100℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 5 min 내지 100 hr, 바람직하게 30 min 내지 24 hr 이다.
화합물 (49) 의 카르복시-보호기의 제거에 의한 화합물 (50) 의 제조 방법은 또한 그 자체로 공지된 방법, 예를 들어 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1980)] 에 기재된 방법 등에 따라 실시될 수 있다.
화합물 (51) 은, 예를 들어 화합물 (50) 을 N,O-디메틸히드록실아민과의 아미드화 반응에 적용시켜 제조할 수 있다.
상기 "아미드화 반응" 은, 반응식 2 내 화합물 (I-1) 의 제조 방법 중 하나로서 기재된 "아미드 유도체"의 제조 방법에서와 동일한 방식으로 실시한다.
화합물 (52) 는, 예를 들어 화합물 (51) 을 상응하는 유기 금속 시약과 불활성 용매 중에서 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 반응은 반응식 8 내 화합물 (29-1) 의 제조 방법에서와 동일한 방식으로 제조한다.
화합물 (20) 은 예를 들어 화합물 (52) 를 환원 반응에 적용시켜 제조할 수 있다.
상기 반응은 반응식 8 내 화합물 (33) 의 제조 방법에서와 동일한 방식으로 실시한다.
화합물 (48) 은 그 자체로 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
<반응식 13>
Figure pct00030
[식 중, R3a 은 퍼플루오로 C1-6 알킬기이고, 기타 기호는 상기에서 정의된 바와 같음].
화합물 (53) 은, 예를 들어 화합물 (49) 를 환원 반응에 적용시켜 제조할 수 있다.
상기 반응은 화합물 (49) 를 환원제와 불활성 용매 중에서 반응시켜 실시한다.
상기 "환원제"의 예에는 금속 히드라이드 (예, 디이소부틸알루미늄 히드라이드), 금속 히드라이드 착물 화합물 (예, 나트륨 보로히드라이드, 리튬 알루미늄 히드라이드, 나트륨 알루미늄 히드라이드, 칼슘 보로히드라이드, 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 히드라이드) 등이 포함된다. "환원제"의 사용량은 화합물 (49) 에 대해 일반적으로 0.1 내지 20 당량, 바람직하게 1 내지 5 당량이다.
상기 "불활성 용매"의 예에는 "알코올 용매", "방향족 용매", "지방족 탄화수소 용매", "에테르 용매", "아미드 용매" 등이 포함된다. 이들 용매는 이들 2 종 이상을 적절한 비율로 혼합한 혼합물로 사용될 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 -70 내지 150℃, 바람직하게 -20 내지 100℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 0.1 내지 100 hr, 바람직하게 0.1 내지 48 hr 이다.
화합물 (54) 는 화합물 (53) 을 산화 반응에 적용시켜 제조할 수 있다.
상기 반응은 화합물 (53) 을 산화제와 불활성 용매 중에서 반응시켜 실시한다. 이 반응은 필요에 따라 1 내지 10 당량의 염기의 존재 하에서 실시될 수 있다.
상기 "산화제"의 예에는, 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트, 크로뮴 트리옥시드, Dess-Martin 시약, 황 트리옥시드 피리딘 착물 등이 포함된다. "산화제"의 사용량은 화합물 (53) 에 대해 일반적으로 1 내지 10 당량, 바람직하게 1 내지 5 당량이다.
상기 "염기"의 예에는 "방향족 아민", "3차 아민" 등이 포함된다.
상기 "불활성 용매"의 예에는 "니트릴 용매", "아미드 용매", "할로겐화 탄화수소 용매", "에테르 용매", "방향족 용매", "술폭시드 용매" 등이 포함된다. 이들 용매는 이들 2 종 이상을 적절한 비율로 혼합한 혼합물로 사용될 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 -100℃ 내지 50℃, 바람직하게 -78℃ 내지 0℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 5 min 내지 48 hr, 바람직하게 30 min 내지 24 hr 이다.
화합물 (20) 은, 예를 들어 화합물 (54) 를 상응하는 유기 금속 시약과 불활성 용매 중에서 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 "유기 금속 시약"의 예에는, Grignard 시약 (예, 메틸마그네슘 브로마이드, 메틸마그네슘 클로라이드), 유기 리튬 시약 (예, 메틸리튬) 등이 포함된다. "유기 금속 시약"의 사용량은 화합물 (54) 에 대해 일반적으로 1 내지 20 당량, 바람직하게 1 내지 5 당량이다.
상기 "불활성 용매"의 예에는 "방향족 용매", "지방족 탄화수소 용매", "에테르 용매", "할로겐화 탄화수소 용매" 등이 포함된다. 이들 용매는 이들 2 종 이상을 적절한 비율로 혼합한 혼합물로 사용될 수 있다. 이들 중, THF 등이 바람직하다.
반응 온도는 일반적으로 -78℃ 내지 150℃, 바람직하게 -20℃ 내지 100℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 5 min 내지 48 hr, 바람직하게 30 min 내지 24 hr 이다.
화합물 (20-1) 은, 예를 들어 화합물 (54) 를 퍼플루오로알킬화 반응에 적용시켜 제조할 수 있다.
상기 반응 용매는 화합물 (54) 를 상응하는 퍼플루오로알킬화제와 플루오라이드의 존재 하에서 불활성 용매 중에서 실시한다. 상기 반응 종결 후, 탈실릴화 반응을 필요에 따라 실시할 수 있다.
상기 "퍼플루오로알킬화제"의 예에는 트리메틸(퍼플루오로알킬)실란 (예, 트리메틸(트리플루오로메틸)실란) 등이 포함된다. "퍼플루오로알킬화제"의 사용량은 화합물 (54) 에 대해 일반적으로 1 내지 20 당량, 바람직하게 1 내지 5 당량이다.
상기 "플루오라이드" 의 예에는 테트라알킬암모늄 플루오라이드 (예, 테트라부틸암모늄 플루오라이드), 금속 플루오라이드 (예, 칼륨 플루오라이드) 등이 포함된다. "플루오라이드"의 사용량은 화합물 (54) 에 대해 일반적으로 촉매량 내지 20 당량, 바람직하게 0.1 내지 5 당량이다.
상기 "불활성 용매"의 예에는 "방향족 용매", "지방족 탄화수소 용매", "에테르 용매", "아미드 용매", "할로겐화 탄화수소 용매" 등이 포함된다. 이들 용매는 이들 2 종 이상을 적절한 비율로 혼합한 혼합물로 사용될 수 있다. 이들 중, THF 등이 바람직하다.
반응 온도는 일반적으로 -78℃ 내지 150℃, 바람직하게 -20℃ 내지 100℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 5 min 내지 48 hr, 바람직하게 30 min 내지 24 hr 이다.
상기 "탈실릴화 반응"은 그 자체로 공지된 방법에 따라 예를 들어 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1980)] 에 기재된 방법 등에 따라 실시될 수 있다.
화합물 (49) 은 그 자체로 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
<반응식 14>
Figure pct00031
[식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같음].
화합물 (55) 는 예를 들어 화합물 (54) 를 에폭시드화 반응에 적용시켜 제조할 수 있다.
에폭시드화 반응은 그 자체로 공지된 방법, 예를 들어 문헌 [Journal of American Chemical Society, pages 867-868, 1962] 에 기재된 방법 등, 또는 이와 유사한 방법에 따라 실시할 수 있다.
상기 반응은 화합물 (54) 를 황 일라이드와 불활성 용매 중에서 반응시켜 실시한다.
상기 "황 일라이드" 에는, 디메틸술포늄 메틸라이드, 디메틸옥소술포늄 메틸라이드 등이 포함된다. "황 일라이드"의 사용량은 화합물 (54) 에 대해 일반적으로 1 내지 10 당량, 바람직하게 1 내지 5 당량이다.
상기 "불활성 용매"의 예에는 "술폭시드 용매", "에테르 용매", "방향족 용매" 등이 포함된다. 이들 용매는 이들 2 종 이상을 적절한 비율로 혼합한 혼합물로 사용될 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 -100℃ 내지 150℃, 바람직하게 -78℃ 내지 100℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 5 min 내지 48 hr, 바람직하게 30 min 내지 24 hr 이다.
화합물 (20-2) 은 예를 들어 화합물 (55) 를 불소화 반응에 적용시켜 제조할 수 있다.
상기 "불소화 반응"은 화합물 (55) 를 플루오르화제와 불활성 용매 중 또는 용매 없이 반응시켜 실시한다.
상기 "플루오르화제"의 예에는 테트라부틸암모늄 디히드로겐 트리플루오라이드, 칼륨 플루오라이드, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 등이 포함된다. "플루오르화제"의 사용량은 화합물 (55) 에 대해 일반적으로 1 내지 10 당량, 바람직하게 1 내지 3 당량이다.
상기 "불활성 용매"의 예에는 "니트릴 용매", "아미드 용매", "할로겐화 탄화수소 용매", "에테르 용매", "방향족 용매", "술폭시드 용매" 등이 포함된다. 이들 용매는 이들 2 종 이상을 적절한 비율로 혼합한 혼합물로 사용될 수 있다. 이들 중, 클로로벤젠, DMF 등이 바람직하다.
반응 온도는 일반적으로 -100℃ 내지 200℃, 바람직하게 0℃ 내지 150℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 5 min 내지 48 hr, 바람직하게 30 min 내지 24 hr 이다.
화합물 (54) 은 그 자체로 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
<반응식 15>
Figure pct00032
[식 중, R8 은 수소 원자 또는 할로겐 원자(들)로 임의 치환된 C1-5 알킬기이고, R9 는 치환기이고, 기타 기호는 상기에서 정의된 바와 같음].
화합물 (56) 은 화합물 (54) 를 상응하는 유기 금속 시약과 불활성 용매 중에 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 "유기 금속 시약"의 예에는 Grignard 시약 (예, 비닐마그네슘 브로마이드), 유기 리튬 시약 (예, 비닐리튬) 등이 포함된다. "유기 금속 시약"의 사용량은 화합물 (54) 에 대해 일반적으로 1 내지 20 당량, 바람직하게 1 내지 5 당량이다.
상기 "불활성 용매"의 예에는 "방향족 용매", "지방족 탄화수소 용매", "에테르 용매" 등이 포함된다. 이들 용매는 이들 2 종 이상을 적절한 비율로 혼합한 혼합물로 사용될 수 있다. 이들 중, THF 등이 바람직하다.
반응 온도는 일반적으로 -78℃ 내지 150℃, 바람직하게 -20℃ 내지 100℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 5 min 내지 48 hr, 바람직하게 30 min 내지 24 hr 이다.
화합물 (57) 은 예를 들어 화합물 (56) 을 실릴화 반응에 적용시켜 제조할 수 있다.
실릴화 반응은 그 자체로 공지된 방법, 예를 들어 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1980)] 에 기재된 방법 등에 따라 실시할 수 있다.
화합물 (58) 은 예를 들어 화합물 (57) 을 산화 절단 또는 오존 산화에 적용시켜 제조할 수 있다.
상기 반응은 화합물 (57) 을 산화제와 불활성 용매 중에서 반응시켜 실시한다. 재산화제를 다시 필요에 따라 사용할 수 있다.
상기 "산화제"의 예에는 오스뮴 테트록시드, 칼륨 퍼망가네이트, 오존 등이 포함된다. "산화제"의 사용량은 화합물 (57) 에 대해 일반적으로 0.001 내지 10 당량, 바람직하게 0.01 내지 3 당량이다.
상기 "재산화제"의 예에는 나트륨 퍼요오다이트 등이 포함된다. "재산화제"의 사용량은 "산화제"에 대해 일반적으로 1 내지 10 당량, 바람직하게 1 내지 3 당량이다.
상기 "불활성 용매"의 예에는 "케톤 용매", "니트릴 용매", "아미드 용매", "할로겐화 탄화수소 용매", "에테르 용매", "방향족 용매" 등이 포함된다. 이들 용매는 물과의 혼합물로 또는 이들 2 종 이상을 적절한 비율로 혼합한 혼합물로 사용될 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 -100℃ 내지 200℃, 바람직하게 0℃ 내지 150℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 5 min 내지 48 hr, 바람직하게 30 min 내지 24 hr 이다.
화합물 (59) 는, 예를 들어 화합물 (58) 을 플루오르화 반응에 적용시켜 제조할 수 있다.
상기 반응은 화합물 (58) 을 플루오르화제와 불활성 용매 중에서 반응시켜 실시한다.
상기 "플루오르화제"의 예에는 (디에틸아미노)황 트리플루오라이드 등이 포함된다. "플루오르화제"의 사용량은 화합물 (58) 에 대해 일반적으로 1 내지 10 당량, 바람직하게 1 내지 3 당량이다.
상기 "불활성 용매"의 예에는 "니트릴 용매", "아미드 용매", "할로겐화 탄화수소 용매", "에테르 용매", "방향족 용매" 등이 포함된다. 이들 용매는 이들 2 종 이상을 적절한 비율로 혼합한 혼합물로 사용될 수 있다. 이들 중, 톨루엔, 디클로로메탄 등이 바람직하다.
반응 온도는 일반적으로 -100℃ 내지 200℃, 바람직하게 0℃ 내지 150℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 5 min 내지 48 hr, 바람직하게 30 min 내지 24 hr 이다.
화합물 (20-3) 은, 예를 들어 화합물 (59) 를 탈실릴화 반응에 적용시켜 제조할 수 있다.
탈실릴화 반응은, 그 자체로 공지된 방법, 예를 들어 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1980)] 에 기재된 방법 등에 따라 실시될 수 있다.
<반응식 16>
Figure pct00033
[식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같음].
화합물 (60) 은 예를 들어 화합물 (52) 를 환원성 아미노화 반응에 적용함으로써 제조할 수 있다.
이 반응은 반응식 7 내 화합물 (I-2) 의 제조 방법에서와 동일한 방식으로 실시한다.
화합물 (A-2) 는 예를 들어, 화합물 (60) 을 탈보호 반응에 적용시켜 제조할 수 있다. 탈보호 반응은 그 자체로 공지된 방법, 예를 들어 문헌 [ Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1980)] 에 기재된 방법 등에 따라 실시될 수 있다.
화합물 (52) 는 그 자체에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
<반응식 17>
Figure pct00034
[식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같음].
화합물 (62) 는 예를 들어 화합물 (61) 을 환원 반응에 적용시켜 제조할 수 있다.
이 반응은, 화합물 (61) 을 금속 촉매 및 수소 공급원의 존재 하에서 불활성 용매 중에서 반응시켜 실시한다.
상기 "금속 촉매"의 예에는 팔라듐-탄소, 팔라듐 블랙, 팔라듐 클로라이드, 플라티늄 옥시드, 플라티늄 블랙, 레이니-니켈, 레이니-코발트 등이 포함된다. "금속 촉매"의 사용량은 화합물 (61) 에 대해 일반적으로 0.001 내지 100 당량, 바람직하게 0.01 내지 10 당량이다.
상기 "수소 공급원"의 예에는 수소 기체, 포름산, 포름산 아민 염, 포스피네이트, 히드라진 등이 포함된다.
상기 "불활성 용매"의 예에는 "알코올 용매", "니트릴 용매", "방향족 용매", "지방족 탄화수소 용매", "에테르 용매", "에스테르 용매", "아미드 용매", "할로겐화 탄화수소 용매" 등이 포함된다. 이들 용매는 적절한 비율로 물과의 혼합물로 사용되는 것이 바람직하다. 이들 중, "알코올 용매" 가 바라직하다.
반응 온도는 일반적으로 -70 내지 150℃, 바람직하게 -20 내지 100℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 0.1 내지 100 hr, 바람직하게 0.1 내지 40 hr 이다.
상기 반응은 또한 화합물 (61) 을 환원 철 및 클로라이드의 존재 하에서 적절한 비율로 물과 혼합된 불활성 용매 중에서 반응시켜 실시할 수 있다.
상기 "환원 철"의 사용량은 화합물 (61) 에 대해 일반적으로 1 내지 20 당량, 바람직하게 2 내지 10 당량이다.
상기 "클로라이드"의 예에는, 염화칼슘, 암모늄 클로라이드 등이 포함된다. "클로라이드"의 사용량은 화합물 (61) 에 대해 일반적으로 0.1 내지 10 당량, 바람직하게 1 내지 5 당량이다.
상기 "불활성 용매"의 예에는 "알코올 용매", "방향족 용매", "지방족 탄화수소 용매", "에테르 용매", "아미드 용매", "할로겐화 탄화수소 용매" 등이 포함된다.
반응 온도는 일반적으로 -70 내지 200℃, 바람직하게 0 내지 100℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 0.1 내지 100 hr, 바람직하게 0.1 내지 40 hr 이다.
화합물 (63) 은, 예를 들어 화합물 (62) 를 고리화 반응에 적용시켜 제조할 수 있다.
상기 "고리화 반응"은, 화합물 (62) 를 티오카르보닐화제와 불활성 용매 중에서 반응시켜 실시한다. 이 반응은 필요에 따라 1 내지 10 당량의 염기를 이용하여 실시될 수 있다.
상기 "티오카르보닐화제"의 예에는, 칼륨 에틸잔테이트, 1,1'-티오카르보닐디이미다졸 등이 포함된다. "티오카르보닐화제"의 사용량은 화합물 (62) 에 대해 일반적으로 1 내지 10 당량이다.
상기 "염기"의 예에는 "무기 염기", "염기성 염", "방향족 아민", "3차 아민", "알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 히드라이드", "금속 알콕시드" 등이 포함된다.
상기 "불활성 용매"의 예에는 "알코올 용매", "아미드 용매", "니트릴 용매", "지방족 탄화수소 용매", "방향족 용매", "할로겐화 탄화수소 용매", "에테르 용매" 등이 포함된다. 이들 용매는 이들 2 종 이상을 적절한 비율로 혼합한 혼합물로 사용될 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 -100℃ 내지 200℃, 바람직하게 0℃ 내지 150℃이다.
반응 시간은 일반적으로 1 min 내지 48 hr, 바람직하게 5 min 내지 24 hr 이다.
화합물 (7-1)은, 예를 들어 화합물 (63) 을 할로겐화 또는 알킬화 반응에 적용시켜 제조할 수 있다.
이 반응은 반응식 6 내 화합물 (26) 의 제조 방법에서와 동일한 방식으로 실시한다.
화합물 (61) 은 그 자체로 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
<반응식 18>
Figure pct00035
[식 중, 각 기호는 상기에서 정의된 바와 같음].
화합물 (65) 는 예를 들어 화합물 (64) 를 tert-부톡시카르보닐화 반응에 적용시켜 제조할 수 있다.
상기 반응은 그 자체로 공지된 방법, 예를 들어 문헌 [Synthesis, pages 2784-2788, 2006] 에 기재된 방법 등에 따라 실시될 수 있다.
이 반응은 또한 그 자체로 공지된 방법, 예를 들어 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1980)] 에 기재된 방법 등에 따라 실시될 수 있다.
화합물 (66) 은 예를 들어 화합물 (65) 를 플루오르화 반응에 적용시켜 제조할 수 있다.
상기 "플루오르화 반응"은 화합물 (65) 의 수소 원자를 금속 원자로 유기 금속 시약으로 불활성 용매 중에서 변환시키고 생성 화합물을 플루오르화제와 반응시켜 실시한다.
상기 "유기 금속 시약"의 예에는 "알킬 금속", "금속 아미드" 등이 포함된다. "유기 금속 시약"의 사용량은 화합물 (65) 에 대해 일반적으로 2 내지 10 당량이다.
상기 "플루오르화제"의 예에는 N-플루오로벤젠술폰이미드 등이 포함된다. "플루오르화제"의 사용량은 화합물 (65) 에 대해 일반적으로 2 내지 10 당량이다.
상기 "불활성 용매"의 예에는 "지방족 탄화수소 용매", "방향족 용매", "에테르 용매" 등이 포함된다. 이들 용매는 이들 2 종 이상을 적절한 비율로 혼합한 혼합물로 사용될 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 -100℃ 내지 200℃, 바람직하게 -100℃ 내지 100℃이다.
반응 시간은 일반적으로 1 min 내지 48 hr, 바람직하게 5 min 내지 24 hr이다.
화합물 (62-1) 은, 예를 들어 화합물 (66) 을 탈보호 반응에 적용시켜 제조할 수 있다. 탈보호 반응은 그 자체로 공지된 방법, 예를 들어 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1980)] 에 기재된 방법 등에 따라 실시할 수 있다.
화합물 (64) 는 그 자체로 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
<반응식 19>
Figure pct00036
[식 중, L4 은 할로겐 원자이고, 기타 기호는 상기에서 정의된 바와 같음].
화합물 (68) 은, 예를 들어 화합물 (67) 을 고리화 반응에 적용시켜 제조할 수 있다.
상기 반응은 화합물 (67) 을 티오시아네이트 및 할로겐화제와 불활성 용매 중 또는 용매 없이 반응시켜 실시한다. 티오시아네이트에 대해 1 당량 내지 과량의 유기산이 필요에 따라 사용될 수 있다.
상기 "티오시아네이트"의 예에는 나트륨 티오시아네이트, 칼륨 티오시아네이트, 암모늄 티오시아네이트 등이 포함된다. "티오시아네이트"의 사용량은 화합물 (67) 에 대해 일반적으로 1 내지 20 당량, 바람직하게 1 내지 10 당량이다.
상기 "유기산"의 예에는 아세트산 등이 포함된다.
상기 "할로겐화제"의 예에는 브롬, N-브로모숙신이미드, 술푸릴 디클로라이드 등이 포함된다. "할로겐화제"의 사용량은 화합물 (67) 에 대해 일반적으로 1 내지 10 당량, 바람직하게 1 내지 5 당량이다.
상기 "불활성 용매"의 예에는 "니트릴 용매", "에테르 용매", "아미드 용매", 이들 2 종 이상의 혼합물, 등이 포함된다.
반응 온도는 일반적으로 -78℃ 내지 100℃, 바람직하게 -20℃ 내지 50℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 5 min 내지 100 hr, 바람직하게 30 min 내지 10 hr 이다.
화합물 (4-1) 은 예를 들어 화합물 (68) 을 Sandmeyer 반응에 적용시켜 제조할 수 있다.
상기 반응은 화합물 (68) 을 니트라이트 및 할로겐화 구리의 존재 하에서 불활성 용매 중에서 반응시켜 실시한다. 반응은 1 내지 10 당량의 염화수소, 또는 1 당량 내지 과량의 유기산의 존재 하에서 필요에 따라 실시될 수 있다.
상기 "니트라이트"의 예에는 나트륨 니트라이트, 칼륨 니트라이트, tert-부틸 니트라이트, 이소아밀 니트라이트 등이 포함된다. "니트라이트" 의 사용량은 화합물 (68) 에 대해 일반적으로 1 내지 3 당량, 바람직하게 1 내지 2 당량이다.
상기 "할로겐화 구리"의 예에는 구리(I) 브로마이드, 구리(II) 브로마이드, 구리(I) 클로라이드, 구리(II) 클로라이드 등이 포함된다. "할로겐화 구리"의 사용량은 화합물 (68) 에 대해 일반적으로 0.5 내지 3 당량, 바람직하게 0.5 내지 1.5 당량이다.
상기 "유기산"의 예에는 아세트산 등이 포함된다.
상기 "불활성 용매"의 예에는 "니트릴 용매", "에테르 용매", "아미드 용매", 물, 이의 2 종 이상의 혼합물, 등이 포함된다.
반응 온도는 일반적으로 -78℃ 내지 50℃, 바람직하게 -20℃ 내지 10℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 5 min 내지 100 hr, 바람직하게 30 min 내지 10 hr 이다.
화합물 (67) 는 그 자체로 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
<반응식 20>
Figure pct00037
[식 중, M4 은 히드록시-보호기이고, 기타 기호는 상기에서 정의된 바와 같음].
화합물 (70) 은, 예를 들어 화합물 (69) 를 탈보호 반응에 적용시켜 제조할 수 있다. 탈보호 반응은 그 자체로 공지된 방법, 예를 들어 문헌 [ Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1980)] 에 기재된 방법 등에 따라 제조할 수 있다.
화합물 (71) 은 예를 들어 화합물 (70) 을 환원 반응에 적용시켜 제조할 수 있다.
상기 반응은 반응식 17 내 화합물 (62) 의 제조 방법에서와 동일한 방식으로 실시한다.
화합물 (72) 는 예를 들어 화합물 (71) 을 고리화 반응에 적용시켜 제조할 수 있다.
상기 반응은 반응식 17 내 화합물 (63) 의 제조 방법에서와 동일한 방식으로 실시한다.
화합물 (4-2) 는 예를 들어 화합물 (72) 를 할로겐화 또는 알킬화 반응에 적용시켜 제조할 수 있다.
상기 반응은 반응식 6 내 화합물 (26) 의 제조 방법에서와 동일한 방식으로 실시한다.
화합물 (69) 는 그 자체로 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
<반응식 21>
Figure pct00038
[식 중 각 기호는 상기에서 정의된 바와 같음].
화합물 (4-3) 은 예를 들어 화합물 (73) 을 할로겐화 또는 알킬화 반응에 적용시켜 제조할 수 있다.
상기 반응은 반응식 6 내 화합물 (26) 의 제조 방법에서와 동일한 방식으로 실시된다.
화합물 (73) 는 그 자체로 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
<반응식 22>
Figure pct00039
[식 중, 각 기호는 상기에서 정의된 바와 같음].
화합물 (75) 는 예를 들어 화합물 (74) 을 화합물 R6OH 과 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 반응은 화합물 (74) 를 화합물 R6OH 과 염기의 존재 하에서 불활성 용매 중에서 반응시켜 실시한다. 반응은 마이크로웨이브 조사 하에서 필요에 따라 실시할 수 있다. 게다가, 반응은 용매로서 불활성 용매 대신 "화합물 R6OH" 을 필요에 따라 이용함으로써 실시될 수 있다.
상기 "화합물 R6OH"의 사용량은 화합물 (74) 에 대해 일반적으로 1 내지 10 당량, 바람직하게 1 내지 5 당량이다.
상기 "염기"의 예에는 "무기 염기", "염기성 염", "방향족 아민", "3차 아민", "알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 히드라이드", "알킬 금속", "금속 알콕시드" 등이 포함된다. "염기"의 사용량은 화합물 R6OH 에 대해 일반적으로 1 내지 10 당량, 바람직하게 1 내지 5 당량이다.
상기 "불활성 용매"의 예에는 "니트릴 용매", "아미드 용매", "할로겐화 탄화수소 용매", "에테르 용매", "방향족 용매" 등이 포함된다. 이들 용매는 이들 2 종 이상을 적절한 비율로 혼합한 혼합물로 사용될 수 있다. 이들 중, THF, DMF 등이 바람직하다.
반응 온도는 일반적으로 -100℃ 내지 200℃, 바람직하게 0℃ 내지 150℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 5 min 내지 48 hr, 바람직하게 30 min 내지 24 hr 이다.
화합물 (76) 은 예를 들어 화합물 (75) 를 보론화 반응에 적용시켜 제조할 수 있다.
상기 반응은 반응식 6 내 화합물 (28) 의 제조 방법에서와 동일한 방식으로 실시한다.
화합물 (77) 은 예를 들어 화합물 (76) 을 산화 반응에 적용시켜 제조할 수 있다.
상기 반응은 반응식 6 내 화합물 (8) 의 제조 방법에서와 동일한 방식으로 실시한다.
화합물 (78) 은 예를 들어 화합물 (77) 을 히드록실-보호 반응에 적용시켜 제조할 수 있다. 히드록시-보호 반응은 그 자체로 공지된 방법, 예를 들어 문헌 [Protectice Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1980)] 에 기재된 방법 등에 따라 실시될 수 있다.
화합물 (79) 는 예를 들어 화합물 (78) 을 카르복실화 반응에 적용시켜 제조할 수 있다.
상기 "카르복실화 반응" 은, 화합물 (78) 의 수소 원자를 금속 원자로 알킬 금속으로 불활성 용매 중에서 변환시킨 다음 수득한 화합물을 이산화탄소와 반응시켜 실시한다.
상기 "알킬 금속"의 예에는, 알킬리튬, 알킬마그네슘 할라이드 등이 포함된다. "알킬 금속"의 사용량은 화합물 (78) 에 대해 일반적으로 1 당량 내지 10 당량이다.
이산화탄소의 사용량은 화합물 (78) 에 대해 일반적으로 10 내지 100 당량이다.
상기 "불활성 용매"의 예에는 "지방족 탄화수소 용매", "방향족 용매", "에테르 용매" 등이 포함된다. 이들 용매는 이들 2 종 이상을 적절한 비율로 혼합한 혼합물로 사용될 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 -100℃ 내지 200℃, 바람직하게 -100℃ 내지 100℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 1 min 내지 48 hr, 바람직하게 5 min 내지 24 hr 이다.
화합물 (80) 은 예를 들어 화합물 (79) 를 재배열 반응에 적용시켜 제조할 수 있다.
화합물 (80) 은, 예를 들어 화합물 (79) 를 직접 또는 이의 반응성 유도체 (예, 산 할라이드, 산 아미드, 산 무수물, 에스테르 등) 등으로의 전환 후에 재배열 반응에 적용시켜 제조할 수 있다.
상기 "재배열 반응"의 예에는 Curtius 재배열, Hofmann 재배열, Schmidt 재배열 등이 포함된다.
디페닐포스포릴 아지드를 이용한 재배열 반응은 하기에 예시한다.
디페닐포스포릴 아지드의 사용량은 화합물 (79) 에 대해 일반적으로 1 내지 3 당량, 바람직하게 1 내지 1.5 당량이다.
상기 반응은 필요에 따라 염기의 존재 하에서 실시한다.
상기 "염기"의 예에는 "방향족 아민", "3차 아민" 등이 포함된다.
상기 반응은 유리하게는 불활성 용매 중에서 실시한다. 용매의 예에는 "에테르 용매", tert-부탄올, "방향족 용매" 등이 포함된다. tert-부탄올 이외의 용매를 사용하는 경우, 상응하는 tert-부톡시카르보닐 화합물이, tert-부탄올을 재배열 프로세스 이후에 첨가함으로써 제조할 수 있다.
반응 시간은 일반적으로 약 10 min 내지 약 48 hr, 바람직하게 약 15 min 내지 약 24 hr 이다.
반응 온도는 일반적으로 -20℃ 내지 200℃, 바람직하게 0℃ 내지 150℃ 이다.
문헌 ["Jikken Kagaku Kouza (The Chemical Society of Japan ed.)", 4th Edition, vol. 20, pages 304 및 47-479] 에 기재된 방법, 이와 유사한 방법 등을 기타 반응 조건으로서 이용한다.
화합물 (81) 은, 예를 들어 화합물 (80) 을 탈보호 반응에 적용시켜 제조할 수 있다. 탈보호 반응은 그 자체로 공지된 방법, 예를 들어 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1980)] 에 기재된 방법 등에 따라 실시될 수 있다.
화합물 (82) 는, 예를 들어 화합물 (81) 을 고리화 반응에 적용시켜 제조할 수 있다.
상기 반응은 반응식 17 내 화합물 (63) 의 제조 방법에서와 동일한 방식으로 실시한다.
화합물 (2-1) 은 예를 들어 화합물 (82) 를 할로겐화 또는 알킬화 반응에 적용시켜 제조할 수 있다.
상기 반응은 반응식 6 내 화합물 (26) 의 제조 방법에서와 동일한 방식으로 실시한다.
화합물 (74) 는 그 자체로 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
<반응식 23>
Figure pct00040
[식 중, 각 기호는 상기에서 정의된 바와 같음].
화합물 (84) 는 예를 들어 화합물 (83) 을 알킬화 반응에 적용시켜 제조할 수 있다.
이 반응은, 반응식 2 에 나타낸 바와 같이 화합물 (8) 의 알킬화 반응에 의해 화합물 (9) 를 제조하는 방법과 동일한 방식으로 실시할 수 있다.
화합물 (85) 은 예를 들어 화합물 (84) 를 환원 반응에 적용시켜 제조할 수 있다.
이 반응은 반응식 17 내 화합물 (62) 의 제조 방법에서와 동일한 방식으로 실시한다.
화합물 (86) 은 예를 들어 화합물 (85) 를 고리화 반응에 적용시켜 제조할 수 있다.
상기 반응은 반응식 19 내 화합물 (68) 의 제조 방법에서와 동일한 방식으로 실시한다.
화합물 (2-2) 는 예를 들어 화합물 (86) 을 Sandmeyer 반응에 적용시켜 제조할 수 있다.
이 반응은 반응식 19 내 화합물 (4-1) 의 제조 방법에서와 동일한 방식으로 실시한다.
화합물 (83) 는 그 자체로 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
<반응식 24>
Figure pct00041
[식 중, R10 은 치환기이고, R11 은 C1-6 알킬기이고, L5 은 C1-6 알킬술포닐기 또는 C1-6 알킬술피닐기이고, 기타 기호는 상기에서 정의된 바와 같음].
화합물 (88) 은 예를 들어 화합물 (87) 을 산화 반응에 적용시켜 제조할 수 있다.
상기 반응은 문헌 [4th Edition Jikken Kagaku Kouza 20 (The Chemical Society of Japan ed.), pages 276-278, 503] 에 기재된 방법, 또는 이와 유사한 방법에 따라 실시한다.
화합물 (87) 는 그 자체로 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
<반응식 25>
Figure pct00042
[식 중, 각 기호는 상기에서 정의된 바와 같음].
화합물 (I-3) 은 예를 들어 화합물 (90) 을 화합물 (89) 와 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 반응은 화합물 (90) 의 수소 원자를 금속 원자로 유기 금속 시약으로 불활성 용매 중에서 변환한 다음 생성 화합물을 화합물 (89) 와 반응시켜 실시한다.
상기 "유기 금속 시약"의 예에는 "알킬 금속", "아릴 금속", "금속 아미드" 등이 포함된다. "유기 금속 시약"의 사용량은 화합물 (90) 에 대해 일반적으로 1 당량 내지 10 당량이다.
화합물 (90) 의 사용량은 화합물 (89) 에 대해 일반적으로 2 당량 내지 10 당량이다.
상기 "불활성 용매"의 예에는 "지방족 탄화수소 용매", "방향족 용매", "에테르 용매" 등이 포함된다. 이들 용매는 이들 2 종 이상을 적절한 비율로 혼합한 혼합물로 사용될 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 -100℃ 내지 100℃, 바람직하게 -78℃ 내지 50℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 1 min 내지 48 hr, 바람직하게 5 min 내지 24 hr 이다.
화합물 (I-4) 는 예를 들어 화합물 (I-3) 을 환원 반응에 적용시켜 제조할 수 있다.
상기 반응은 화합물 (I-3) 을 환원제와 불활성 용매 중에서 반응시켜 실시한다. 이 반응은 필요에 따라 1 당량 내지 과량의 유기산의 존재 하에서 실시할 수 있다.
상기 "환원제"의 예에는 트리알킬실란 (예, 트리에틸실란) 등이 포함된다. "환원제"의 사용량은 화합물 (I-3) 에 대해 일반적으로 1 내지 20 당량이다.
상기 "유기산"의 예에는 아세트산, 트리플루오로아세트산 등이 포함된다.
상기 "불활성 용매"의 예에는 "방향족 용매", "지방족 탄화수소 용매", "에테르 용매", "할로겐화 탄화수소 용매" 등이 포함된다. 이들 용매는 적절한 비율로 물과의 혼합물로 사용되는 것이 바람직하다.
반응 온도는 일반적으로 -50 내지 200℃, 바람직하게 -20 내지 150℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 0.1 내지 100 hr, 바람직하게 0.1 내지 40 hr 이다.
상기 반응은 또한 예를 들어 화합물 (I-3) 을 금속 촉매 및 수소 공급원의 존재 하에서 불활성 용매 중에서 반응시켜 실시할 수 있다. 반응은 1 당량 내지 과량의 무기산 또는 유기산의 존재 하에서 필요에 따라 실시할 수 있다.
상기 "금속 촉매"의 예에는 팔라듐-탄소, 팔라듐 블랙, 팔라듐 클로라이드, 플라티늄 옥시드, 플라티늄 블랙, 레이니-니켈, 레이니-코발트 등이 포함된다. "금속 촉매"의 사용량은 화합물 (I-3) 에 대해 일반적으로 0.001 내지 100 당량, 바람직하게 0.01 내지 10 당량이다.
상기 "수소 공급원"의 예에는 수소 기체, 포름산, 포름산 아민 염, 포스피네이트, 히드라진 등이 포함된다.
상기 "무기산"의 예에는 염화수소, 황산 등이 포함된다.
상기 "유기산"의 예에는 아세트산 등이 포함된다.
상기 "불활성 용매"의 예에는 "알코올 용매", "니트릴 용매", "방향족 용매", "지방족 탄화수소 용매", "에테르 용매", "에스테르 용매", "아미드 용매", "할로겐화 탄화수소 용매", "유기산 용매" 등이 포함된다. 이들 용매는 적절한 비율로 물과의 혼합물로 사용되는 것이 바람직하다. 이들 중, "알코올 용매"가 바람직하다.
반응 온도는 일반적으로 -70 내지 150℃, 바람직하게 -20 내지 100℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 0.1 내지 100 hr, 바람직하게 0.1 내지 40 hr 이다.
화합물 (89) 및 (90) 는 그 자체로 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
<반응식 26>
Figure pct00043
[식 중, Z 는 보호화 카르보닐기이고, 기타 기호는 상기에서 정의된 바와 같음].
보호화 카르보닐기의 에에는 시클릭 아세탈 (예, 1,3-디옥산, 1,3-디옥솔란), 비고리형 아세탈 (예, 디-C1-6 알킬아세탈) 등이 포함된다.
화합물 (92) 는 예를 들어, 화합물 (91) 을 이용하고 반응식 12 내 화합물 (50) 로부터 화합물 (52) 의 제조 방법에서와 동일한 방식으로 제조할 수 있다.
화합물 (93) 은 예를 들어 화합물 (92) 를 환원 반응에 적용시켜 제조할 수 있다.
상기 반응은 반응식 12 내 화합물 (20) 의 제조 방법에서와 동일한 방식으로 실시한다.
화합물 (94) 는 예를 들어 화합물 (93) 을 이용하며 반응식 5 내 화합물 (20) 으로부터 화합물 (24) 를 제조하는 방법에서와 동일한 방식으로 제조할 수 있다.
화합물 (89-1) 은, 예를 들어 화합물 (94) 를 탈보호 반응에 적용시킴으로써 제조할 수 있다. 탈보호 반응은 그 자체로 공지된 방법, 예를 들어 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1980)] 에 기재된 방법 등에 따라 실시될 수 있다.
화합물 (95) 는 예를 들어 화합물 (92) 를 이용하며 반응식 7 내 화합물 (29) 에서부터 화합물 (I-2) 를 제조하는 방법에서와 동일한 방식으로 제조할 수 있다.
화합물 (89-2) 는 예를 들어 화합물 (95) 를 탈보호 반응에 적용시켜 제조할 수 있다. 탈보호 반응은 그 자체로 공지된 방법, 예를 들어 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1980)] 에 기재된 방법 등에 따라 실시될 수 있다.
화합물 (91) 는 그 자체로 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
<반응식 27>
Figure pct00044
[식 중 각 기호는 상기에서 정의된 바와 같음].
화합물 (42) 는 예를 들어 화합물 (96) 을 치환 반응에 적용시켜 제조할 수 있다.
이 반응은 불활성 용매 중 염기의 존재 하에서 임의로는 치환된 이탈기로 치환된 피리딘 (97) 과 화합물 (96) 을 반응시켜 실행된다.
상술된 "임의 치환되는 이탈기로 치환된 피리딘" 의 사용량은 화합물 (96) 에 대해 일반적으로 0.1 내지 10 당량, 바람직하게 0.3 내지 5 당량이다.
상기 "염기"의 예에는 "무기 염기", "염기성 염", "방향족 아민", "3차 아민", "알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 히드라이드", "금속 알콕시드" 등이 포함된다. "염기"의 사용량은 화합물 (96) 에 대해 일반적으로 1 내지 10 당량, 바람직하게 1 내지 5 당량이다.
상기 "불활성 용매"의 예에는 "방향족 용매", "지방족 탄화수소 용매", "에테르 용매", "에스테르 용매", "아미드 용매", "니트릴 용매" 등이 포함된다. 이들 용매는 이들 2 종 이상을 적절한 비율로 혼합한 혼합물로 사용될 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 -70 내지 200℃, 바람직하게 -20 내지 150℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 0.1 내지 100 hr, 바람직하게 0.1 내지 40 hr 이다.
화합물 (42) 는 또한 예를 들어 화합물 (96) 을 환원 반응에 적용시켜 제조할 수 있다.
이 반응은 금속 촉매 및 수소 공급원의 존재 하 불활성 용매 중 화합물 (99) 를 반응시켜 실시한다. 이 반응은 촉매량 내지 과량의 유기산 또는 1 내지 50 당량의 염화수소의 존재하에서 필요에 따라 실시될 수 있다.
상기 "금속 촉매"의 예에는 팔라듐-탄소, 팔라듐 블랙, 팔라듐 클로라이드, 로듐 -탄소, 플라티늄 옥시드, 플라티늄 블랙, 플라티늄-팔라듐, 레이니-니켈, 레이니-코발트 등이 포함된다. "금속 촉매"의 사용량은 화합물 (99) 에 대해 일반적으로 0.001 내지 1000 당량, 바람직하게 0.01 내지 100 당량이다.
상기 "수소 공급원"의 예에는 수소 기체 등이 포함된다. "수소 공급원"으로서 사용된 수소 기체의 압력은 일반적으로 1 압력 내지 100 압력, 바람직하게 1 압력 내지 10 압력이다.
상기 "유기산"의 예에는 아세트산 등이 포함된다.
상기 "불활성 용매"의 예에는 "알코올 용매", "니트릴 용매", "방향족 용매", "지방족 탄화수소 용매", "에테르 용매", "아미드 용매", "할로겐화 탄화수소 용매", "유기산 용매" 등이 포함된다. 이들 용매는 적절한 비율로 물과의 혼합물로 사용되는 것이 바람직하다. 이들 중, "알코올 용매" 가 바람직하다.
반응 온도는 일반적으로 -70 내지 150℃, 바람직하게 -20 내지 100℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 0.1 내지 100 hr, 바람직하게 0.1 내지 40 hr 이다.
화합물 (99) 은 예를 들어 화합물 (96) 을 치환 반응에 적용시켜 제조할 수 있다.
이 반응은 화합물 (96) 을 임의 치환되는 이탈기로 치환된 피리딘-N-옥시드 (98) 과 염기의 존재 하 불활성 용매 중에서 반응시켜 실시된다.
상기 "임의 치환되는 이탈기로 치환된 피리딘-N-옥시드"의 사용량은 화합물 (96) 에 대해 일반적으로 0.1 내지 10 당량, 바람직하게 0.3 내지 5 당량이다.
상기 "염기"의 예에는 "무기 염기", "염기성 염", "방향족 아민", "3차 아민", "알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 히드라이드", "금속 알콕시드" 등이 포함된다. "염기"의 사용량은 화합물 (96) 에 대해 일반적으로 1 내지 10 당량, 바람직하게 1 내지 5 당량이다.
상기 "불활성 용매"의 예에는 "방향족 용매", "지방족 탄화수소 용매", "에테르 용매", "에스테르 용매", "아미드 용매", "니트릴 용매" 등. 이들 용매는 이들 2 종 이상을 적절한 비율로 혼합한 혼합물로 사용될 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 -70 내지 200℃, 바람직하게 -20 내지 150℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 0.1 내지 100 hr, 바람직하게 0.1 내지 40 hr 이다.
화합물 (99) 는 예를 들어 화합물 (42) 을 산화 반응에 적용시킴으로써 제조할 수 있다.
이 반응은 화합물 (42) 를 산화제의 존재 하에서 불활성 용매 중에 반응시켜 실시한다.
상기 "산화제"의 예에는 퍼옥시드, 예컨대 과산화수소, 과황산 등; 유기 퍼옥시드, 예컨대 m-클로로퍼벤조산 등; 퍼술페이트, 예컨대 OXONE®등, 등이 포함된다. "산화제"의 사용량은 화합물 (42) 에 대해 일반적으로 1 내지 100 당량, 바람직하게 1 내지 10 당량이다.
상기 "불활성 용매"의 예에는 "알코올 용매", "방향족 용매", "지방족 탄화수소 용매", "에테르 용매", "아미드 용매", "할로겐화 탄화수소 용매", 아세트산 등이 포함된다. 이들 용매는 적절한 비율로 물과의 혼합물로 사용되는 것이 바람직하다. 이들 중, "할로겐화 탄화수소 용매" 및 "방향족 용매"가 바람직하다.
반응 온도는 일반적으로 -70 내지 150℃, 바람직하게 -20 내지 100℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 0.1 내지 100 hr, 바람직하게 0.1 내지 40 hr 이다.
화합물 (3-1) 은, 예를 들어 화합물 (99) 또는 화합물 (42) 를 환원 반응에 적용시켜 제조할 수 있다.
상기 반응은 화합물 (99) 또는 화합물 (42) 를 금속 촉매 및 수소 공급원의 존재 하에서 불활성 용매 중에서 반응시켜 실시한다. 이 반응은 촉매량 내지 과량의 유기산 또는 1 내지 50 당량의 염화수소의 존재 하에서 필요에 따라 실시될 수 있다.
상기 "금속 촉매"의 예에는 팔라듐-탄소, 팔라듐 블랙, 팔라듐 클로라이드, 로듐-탄소, 플라티늄 옥시드, 플라티늄 블랙, 플라티늄-팔라듐, 레이니-니켈, 레이니-코발트 등이 포함된다. "금속 촉매"의 사용량은 화합물 (42) 또는 화합물 (99) 에 대해 일반적으로 0.01 내지 1000 당량, 바람직하게 0.1 내지 100 당량이다.
상기 "수소 공급원"의 예에는 수소 기체 등이 포함된다.
상기 "유기산"의 예에는 아세트산 등이 포함된다.
상기 "불활성 용매"의 예에는 "알코올 용매", "니트릴 용매", "방향족 용매", "지방족 탄화수소 용매", "에테르 용매", "아미드 용매", "유기산 용매" 등이 포함된다. 이들 용매는 적절한 비율로 물과의 혼합물로 사용되는 것이 바람직하다. 이들 중, "알코올 용매"가 바람직하다.
반응 온도는 일반적으로 -70 내지 150℃, 바람직하게 -20 내지 100℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 0.1 내지 100 hr, 바람직하게 0.1 내지 40 hr 이다.
<반응식 28>
Figure pct00045
[식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같음].
화합물 (100) 은, 예를 들어 반응식 29, 반응식 30 또는 반응식 32 에서 화합물 (100-1), 화합물 (100-2) 또는 화합물 (100-3) 의 제조 방법, 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다. 화합물 (100-1), 화합물 (100-2) 및 화합물 (100-3) 은 화합물 (100) 에 포함된다.
화합물 (I-5) 은 예를 들어 화합물 (100) 을 환원성 아미노화 반응에 적용시켜 제조할 수 있다.
상기 반응은 반응식 7 에서 화합물 (I-2) 의 제조 방법에서와 동일한 방식으로 실시된다.
화합물 (104) 는 예를 들어 출발 물질로서 화합물 (100) 을 이용하고 반응식 4 에서 화합물 (16) 으로부터 화합물 (10) 을 제조하는 방법에서와 동일한 방식으로 제조할 수 있다.
화합물 (I-6) 은 예를 들어 화합물 (104) 를 아실화 반응에 적용시켜 제조할 수 있다.
이 반응은 반응식 2 의 화합물 (I-1) 의 제조 방법과 동일한 방식으로 실시한다.
<반응식 29>
Figure pct00046
[식 중, R12 및 R13 은 각각 치환기이고, R14 및 R15 은 각각 치환기이거나, 또는 R14 및 R15 가 조합되어 고리를 형성하고, 기타 기호는 상기에서 정의된 바와 같음].
화합물 (107) 은 예를 들어 화합물 (105) 를 α-디아조포스포네이트 화합물 (106) 과 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 반응은 α-디아조포스포네이트 화합물 (106) 와 화합물 (105) 를 염기의 존재 하 불활성 용매 중에서 반응시켜 실시한다.
α-디아조포스포네이트 화합물 (106) 의 사용량은 화합물 (105) 에 대해 일반적으로 1 내지 20 당량, 바람직하게 1 내지 5 당량이다.
상기 "염기"의 예에는 "무기 염기", "염기성 염", "알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 히드라이드", "금속 알콕시드" 등이 포함된다. "염기"의 사용량은 화합물 (105) 에 대해 일반적으로 1 내지 10 당량, 바람직하게 1 내지 5 당량이다.
상기 "불활성 용매"의 예에는 "알코올 용매", "방향족 용매", "지방족 탄화수소 용매", "에테르 용매", "에스테르 용매", "아미드 용매" 등이 포함된다. 이들 용매는 이들 2 종 이상을 적절한 비율로 혼합한 혼합물로 사용될 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 -78 내지 150℃, 바람직하게 -78 내지 100℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 0.1 내지 100 hr, 바람직하게 0.1 내지 48 hr 이다.
화합물 (109) 는 예를 들어 화합물 (107) 을 화합물 (108) 과의 벤조푸란 고리-형성 반응에 적용시켜 제조할 수 있다.
상기 반응은 화합물 (107) 을 화합물 (108) 과 전이금속 촉매 및 염기의 존재 하에서 불활성 용매 중 불활성 기체 분위기 하에서 실시한다. 리간드는 필요에 따라 첨가될 수 있다.
화합물 (107) 의 사용량은 화합물 (108) 에 대해 일반적으로 1 내지 20 당량, 바람직하게 1 내지 5 당량이다.
상기 "전이 금속 촉매"의 예에는 팔라듐 촉매, 니켈 촉매, 철 촉매, 코발트 촉매 등이 포함된다. 팔라듐 촉매의 예에는 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 등이 포함된다. "전이 금속 촉매"의 사용량은 화합물 (108) 에 대해 일반적으로 0.001 내지 1 당량, 바람직하게 0.01 내지 0.1 당량이다. 추가로, 구리 촉매 등이 공동촉매로서 첨가될 수 있다. 구리 촉매의 예에는 구리(I) 요오다이드 등이 포함된다. "공동촉매"의 사용량은 화합물 (108) 에 대해 일반적으로 0.001 내지 1 당량, 바람직하게 0.01 내지 0.5 당량이다.
상기 "리간드"의 예에는 포스핀 리간드가 포함된다. 포스핀 리간드의 예에는 트리페닐포스핀 등이 포함된다. "리간드"의 사용량은 화합물 (108) 에 대해 일반적으로 0.001 내지 20 당량, 바람직하게 0.01 내지 1 당량이다.
상기 "염기"의 예에는 "방향족 아민", "3차 아민" 등이 포함된다. "염기"의 사용량은 화합물 (108) 에 대해 일반적으로 0.1 내지 20 당량, 바람직하게 1 내지 5 당량이다.
상기 "불활성 용매"의 예에는 "아미드 용매", "방향족 용매", "지방족 탄화수소 용매", "에테르 용매", "에스테르 용매" 등이 포함된다. 이들 용매는 이들 2 종 이상을 적절한 비율로 혼합한 혼합물로 사용될 수 있다.
상기 "불활성 기체"의 예에는 질소, 아르곤 등이 포함된다.
반응 온도는 일반적으로 -70 내지 150℃, 바람직하게 -20 내지 150℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 0.1 내지 100 hr, 바람직하게 0.1 내지 40 hr 이다.
상기 반응은 또한 그 자체로 공지된 방법, 예를 들어 문헌 [Synthesis, pages 749-751, 1986] 에 기재된 방법 등, 또는 이와 유사한 방법에 따라 실시될 수 있다.
화합물 (110) 은 예를 들어 화합물 (109) 를 탈보호 반응에 적용시켜 제조할 수 있다.
탈보호 반응은 그 자체로 공지된 방법, 예를 들어 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1980)] 에 기재된 방법 등에 따라 실시될 수 있다.
화합물 (112) 은 예를 들어 화합물 (110) 을 화합물 (111) 과 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 반응은 반응식 8 에서 화합물 (35) 의 제조 방법에서와 동일한 방식으로 실시한다.
화합물 (100-1) 은 예를 들어 화합물 (112) 를 상응하는 유기 금속 시약으로의 치환 반응에 적용시켜 제조할 수 있다.
상기 반응은 반응식 8 내 화합물 (29-1) 의 제조 방법에서와 동일한 방식으로 실시한다.
<반응식 30>
Figure pct00047
[식 중, R16 은 카르복시-보호기이고, 기타 기호는 상기 정의된 바와 같음].
화합물 (114) 는 예를 들어 화합물 (113) 을 탈보호 반응에 적용시켜 제조할 수 있다.
탈보호 반응은 그 자체로 공지된 방법, 예를 들어 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1980)] 에 기재된 방법 등에 따라 실시할 수 있다.
화합물 (116) 은 예를 들어 화합물 (114) 를 화합물 (115) 로의 아미드화 반응에 적용시켜 제조할 수 있다.
상기 "아미드화 반응" 은 반응식 2 내 화합물 (I-1) 의 제조 방법 중 하나로서 기재된 "아미드 유도체"의 제조 방법에서와 동일한 방식으로 실시한다.
화합물 (117) 은 예를 들어 화합물 (116) 을 고리화 반응에 적용시켜 제조할 수 있다
상기 "고리화 반응"은 화합물 (116) 을 활성화제의 존재 하 불활성 용매 중에서 반응시킴으로써 실시한다.
상기 "활성화제"의 예에는, p-톨루엔술폰산, 디에틸 아조디카르복실레이트 및 트리페닐포스핀의 조합물, 디이소프로필 아조디카르복실레이트 및 트리페닐포스핀의 조합물, 헥사클로로에탄, 트리페닐포스핀 및 염기의 조합물, 등이 포함된다. "활성화제"의 사용량은 화합물 (116) 에 대해 일반적으로 0.001 내지 10 당량, 바람직하게 0.01 내지 8 당량이다.
상기 "불활성 용매"의 예에는 "방향족 용매", "지방족 탄화수소 용매", "에테르 용매", "에스테르 용매", "아미드 용매", "니트릴 용매", "할로겐화 탄화수소 용매" 등이 포함된다. 이들 용매는 이들 2 종 이상을 적절한 비율로 혼합한 혼합물로 사용될 수 있다.
상기 "염기"의 예에는 "방향족 아민", "3차 아민" 등이 포함된다.
반응 온도는 일반적으로 -70℃ 내지 200℃, 바람직하게 -20℃ 내지 150℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 0.1 hr 내지 100 hr, 바람직하게 0.1 hr 내지 40 hr 이다.
화합물 (118) 은 예를 들어 화합물 (117) 을 알킬화 반응에 적용시켜 제조할 수 있다.
상기 반응은 반응식 2 내 화합물 (9) 로부터 화합물 (8) 의 제조 방법에서와 동일한 방식으로 실시한다.
화합물 (119) 는 예를 들어 화합물 (118) 을 탈보호 반응에 적용시켜 제조할 수 있다.
탈보호 반응은 그 자체로 공지된 방법, 예를 들어 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1980)] 에 기재된 방법 등에 따라 실시할 수 있다.
화합물 (120) 은 예를 들어 화합물 (119) 를 화합물 (111) 와 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 반응은 반응식 8 내 화합물 (35) 의 제조 방법에서와 동일한 방식으로 실시한다.
화합물 (100-2) 는 예를 들어 화합물 (120) 을 상응하는 유기 금속 시약으로의 치환 반응에 적용시켜 제조할 수 있다.
상기 반응은 반응식 8 내 화합물 (29-1) 의 제조 방법에서와 동일한 방식으로 실시한다.
<반응식 31>
Figure pct00048
[식 중, 고리 A' 는 방향족 고리이고, R17 은 치환기이고, 기타 기호는 상기 정의된 바와 같음].
화합물 (122) 은 예를 들어 화합물 (121) 을 화합물 (41) 로의 Mitsunobu 반응에 적용시켜 제조할 수 있다.
상기 반응은 반응식 10 내 화합물 (42) 의 제조 방법에서와 동일한 방식으로 실시한다.
화합물 (123) 은 예를 들어 화합물 (122) 를 환원 반응에 적용시킴으로써 제조할 수 있다.
이 반응은 반응식 27 에서 화합물 (42) 의 제조 방법에서와 동일한 방식으로 실시한다.
화합물 (124) 를 예를 들어 화합물 (123) 을 탈보호 반응에 적용시켜 제조할 수 있다.
탈보호 반응은 그 자체로 공지된 방법, 예를 들어 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1980)] 에 기재된 방법 등에 따라 실시할 수 있다.
화합물 (125) 는 예를 들어 화합물 (124) 를 아지드화 반응에 적용시켜 제조할 수 있다.
상기 "아지드화 반응"은 화합물 (124) 를 아지드화제와 활성화제의 존재 하에서 불활성 용매 중에서 반응시켜 실시한다.
상기 "아지드화제"의 예에는 디페닐포스피노아지드 (DPPA) 등이 포함된다. "아지드화제"의 사용량은 화합물 (124) 에 대해 일반적으로 1 내지 10 당량, 바람직하게 1 내지 5 당량이다.
상기 "활성화제"의 예에는 디에틸 아조디카르복실레이트 및 트리페닐포스핀의 조합물, 디이소프로필 아조디카르복실레이트 및 트리페닐포스핀의 조합물, 헥사클로로에탄, 트리페닐포스핀 및 염기의 조합물, 등이 포함된다. "활성화제"의 사용량은 화합물 (124) 에 대해 일반적으로 0.001 내지 10 당량, 바람직하게 0.01 내지 8 당량이다.
상기 "불활성 용매"의 예에는 "방향족 용매", "지방족 탄화수소 용매", "에테르 용매", "에스테르 용매", "아미드 용매", "니트릴 용매", "할로겐화 탄화수소 용매" 등이 포함된다. 이들 용매는 이들 2 종 이상을 적절한 비율로 혼합한 혼합물로 사용될 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 -70℃ 내지 200℃, 바람직하게 -20℃ 내지 150℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 0.1 hr 내지 100 hr, 바람직하게 0.1 hr 내지 40 hr 이다.
상기 "아지드화 반응"은 또한 화합물 (124) 를 아지드화제로 염기의 존재 하에서 불활성 용매 중에서 실시할 수 있다.
상기 "아지드화제"의 예에는 디페닐포스피노아지드 (DPPA) 등이 포함된다. "아지드화제"의 사용량은 화합물 (124) 에 대해 일반적으로 1 내지 10 당량, 바람직하게 1 내지 5 당량이다.
상기 "염기"의 예에는 "방향족 아민", "3차 아민" 등이 포함된다. "염기"의 사용량은 화합물 (124) 에 대해 일반적으로 1 내지 10 당량, 바람직하게 1 내지 5 당량이다.
상기 "불활성 용매"의 예에는 "방향족 용매", "지방족 탄화수소 용매", "에테르 용매", "에스테르 용매", "아미드 용매", "니트릴 용매", "할로겐화 탄화수소 용매" 등이 포함된다. 이들 용매는 이들 2 종 이상을 적절한 비율로 혼합한 혼합물로 사용될 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 -70℃ 내지 200℃, 바람직하게 -20℃ 내지 150℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 0.1 hr 내지 100 hr, 바람직하게 0.1 hr 내지 40 hr 이다.
화합물 (127) 은 예를 들어 화합물 (125) 를 유기 인 화합물 (126) 과 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 반응은 화합물 (125) 를 유기 인 화합물 (126) 과 불활성 용매 중에서 반응시켜 실시한다.
상기 "유기 인 화합물"의 예에는 트리페닐포스핀, 트리부틸포스핀 등이 포함된다. "유기 인 화합물"의 사용량은 화합물 (125) 에 대해 일반적으로 1 내지 20 당량, 바람직하게 1 내지 5 당량이다.
상기 "불활성 용매"의 예에는 "방향족 용매", "지방족 탄화수소 용매", "에테르 용매", "에스테르 용매", "아미드 용매", "니트릴 용매", "할로겐화 탄화수소 용매" 등이 포함된다. 이들 용매는 이들 2 종 이상을 적절한 비율로 혼합한 혼합물로 사용될 수 있다. 게다가, 반응은 용매 없이 실시될 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 0℃ 내지 200℃, 바람직하게 0℃ 내지 150℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 0.1 hr 내지 100 hr, 바람직하게 0.1 hr 내지 40 hr 이다.
상기 반응은 그 자체로 공지된 방법, 예를 들어 문헌 [Tetrahedron, pages 437-472, 1981] 에 기재된 방법 등, 또는 이와 유사한 방법에 따라 실시될 수 있다.
화합물 (129) 는, 예를 들어 화합물 (128) 로의 축합 반응에 화합물 (127) 을 적용시킴으로써 제조할 수 있다.
상기 반응은 화합물 (127) 을 화합물 (128) 과 불활성 용매 중에서 반응시켜 실시한다. 화합물 (128) 의 사용량은 화합물 (127) 에 대해 일반적으로 1 내지 10 당량, 바람직하게 1 내지 5 당량이다.
상기 "불활성 용매"의 예에는 "방향족 용매", "지방족 탄화수소 용매", "에테르 용매", "에스테르 용매", "아미드 용매", "알코올 용매", "니트릴 용매", "할로겐화 탄화수소 용매" 등이 포함된다. 이들 용매는 이들 2 종 이상을 적절한 비율로 혼합한 혼합물로 사용될 수 있다. 또한, 반응은 용매 없이 실시될 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 -78℃ 내지 200℃, 바람직하게 0℃ 내지 150℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 0.1 hr 내지 100 hr, 바람직하게 0.1 hr 내지 40 hr 이다.
화합물 (130) 은 예를 들어 화합물 (129) 를 고리화 반응에 적용시켜 제조할 수 있다.
상기 "고리화 반응"은 화합물 (129) 를 유기 인 화합물과 불활성 용매 중에서 반응시켜 실시한다.
상기 "유기 인 화합물"의 예에는 트리에틸 포스파이트, 트리메틸 포스파이트 등이 포함된다. "유기 인 화합물"의 사용량은 화합물 (129) 에 대해 일반적으로 1 내지 100 당량, 바람직하게 1 내지 10 당량이다.
상기 "불활성 용매"의 예에는 "방향족 용매", "지방족 탄화수소 용매", "에테르 용매", "에스테르 용매", "아미드 용매", "니트릴 용매", "할로겐화 탄화수소 용매" 등이 포함된다. 이들 용매는 이들 2 종 이상을 적절한 비율로 혼합한 혼합물로 사용될 수 있다. 추가로, 반응은 용매 없이 실시될 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 0℃ 내지 200℃, 바람직하게 50℃ 내지 200℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 0.1 hr 내지 100 hr, 바람직하게 0.1 hr 내지 40 hr 이다.
화합물 (131) 은 예를 들어 화합물 (130) 을 탈보호 반응에 적용시켜 제조할 수 있다.
탈보호 반응은 그 자체로 공지된 방법, 예를 들어 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1980)] 에 기재된 방법 등에 따라 실시될 수 있다.
화합물 (I-7) 은 예를 들어 화합물 (131) 을 아실화 반응에 적용시켜 제조할 수 있다.
이 반응은 반응식 2 의 화합물 (I-1) 의 제조 방법과 동일한 방식으로 실시한다.
<반응식 32>
Figure pct00049
[식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같음].
화합물 (133) 은, 예를 들어 화합물 (132) 를 화합물 (128) 와의 축합 반응에 적용시켜 제조할 수 있다.
상기 반응은 화합물 (132) 를 화합물 (128) 와 불활성 용매 중에서 반응시켜 실시된다. 산 등이 필요에 따라 사용될 수 있다.
화합물 (128) 의 사용량은, 화합물 (132) 에 대해 일반적으로 1 내지 20 당량, 바람직하게 1 내지 5 당량이다.
상기 "산"의 예에는 염산, p-톨루엔술폰산 등이 포함된다. "산"의 사용량은 화합물 (132) 에 대해 일반적으로 0.001 내지 20 당량, 바람직하게 0.01 내지 5 당량이다.
상기 "불활성 용매"의 예에는 "방향족 용매", "지방족 탄화수소 용매", "에테르 용매", "에스테르 용매", "아미드 용매", "니트릴 용매", "할로겐화 탄화수소 용매" 등이 포함된다. 이들 용매는 이들 2 종 이상을 적절한 비율로 혼합한 혼합물로 사용될 수 있다. 추가로, 반응은 용매 없이 실시될 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 0℃ 내지 200℃, 바람직하게 50℃ 내지 150℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 0.1 hr 내지 100 hr, 바람직하게 0.1 hr 내지 40 hr 이다.
화합물 (134) 은 예를 들어 화합물 (133) 을 고리화 반응에 적용시켜 제조할 수 있다.
이 반응은 반응식 31 에서 화합물 (130) 의 제조 방법에서와 동일한 방식으로 실시한다.
화합물 (135) 은 예를 들어 화합물 (134) 를 환원 반응에 적용시켜 제조할 수 있다.
상기 "환원 반응"은 환원제의 존재 하 불활성 용매 중에서 화합물 (134) 를 반응시킴으로써 실시한다.
상기 "환원제"의 예에는 금속 히드라이드 (예, 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 히드라이드, 디이소부틸알루미늄 히드라이드), 금속 히드라이드 착물 화합물 (예, 나트륨 보로히드라이드, 리튬 보로히드라이드, 리튬 알루미늄 히드라이드, 나트륨 알루미늄 히드라이드) 등이 포함된다. "환원제"의 사용량은 화합물 (134) 에 대해 일반적으로 0.1 내지 20 당량, 바람직하게 1 내지 5 당량이다.
상기 "불활성 용매"의 예에는 "알코올 용매", "방향족 용매", "지방족 탄화수소 용매", "에테르 용매", "아미드 용매" 등이 포함된다. 이들 용매는 이들 2 종 이상을 적절한 비율로 혼합한 혼합물로 사용될 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 -70℃ 내지 150℃, 바람직하게 -20℃ 내지 100℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 0.1 hr 내지 100 hr, 바람직하게 0.1 hr 내지 40 hr 이다.
화합물 (136) 은 예를 들어 화합물 (135) 를 산화 반응에 적용시켜 제조할 수 있다.
상기 "산화 반응"은 당업계에 공지된 방법, 예를 들어 문헌 [Medicinal Chemistry, pages 5282-5290, 2006] 에 기재된 방법 등, 또는 이와 유사한 방법에 따라 실시할 수 있다.
상기 반응은 화합물 (135) 를 산화제와 불활성 용매 중에서 반응시켜 실시한다.
상기 "산화제"의 예에는 이산화망간, 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트, 크로뮴 트리옥시드, Dess-Martin 시약 등이 포함된다. "산화제"의 사용량은 화합물 (135) 에 대해 일반적으로 1 내지 5 당량, 바람직하게 1 내지 1.5 당량이다.
상기 "불활성 용매"의 예에는 "니트릴 용매", "아미드 용매", "할로겐화 탄화수소 용매", "에테르 용매", "방향족 용매" 등이 포함된다. 이들 용매는 이들 2 종 이상을 적절한 비율로 혼합한 혼합물로 사용될 수 있다. 이들 중, "니트릴 용매", "에테르 용매", "할로겐화 탄화수소 용매" 등이 바람직하다.
반응 온도는 일반적으로 -100 내지 50℃, 바람직하게 -78 내지 0℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 5 min 내지 48 hr, 바람직하게 30 min 내지 24 hr 이다.
화합물 (138) 은 예를 들어 화합물 (136) 을 화합물 (137) 과 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 반응은 화합물 (136) 을 화합물 (137) 과 염기의 존재 하, 불활성 용매 중에서 반응시켜 실시한다.
화합물 (137) 의 사용량은 화합물 (136) 에 대해 일반적으로 1 내지 5 당량, 바람직하게 1 내지 2 당량이다.
상기 "염기"의 예에는 "무기 염기", "염기성 염", "방향족 아민", "3차 아민", "알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 히드라이드", "금속 알콕시드" 등이 포함된다. "염기"의 사용량은 화합물 (136) 에 대해 일반적으로 1 내지 5 당량, 바람직하게 1 내지 2 당량이다.
상기 "불활성 용매"의 예에는 "방향족 용매", "지방족 탄화수소 용매", "에테르 용매", "에스테르 용매", "아미드 용매", "니트릴 용매" 등이 포함된다. 이들 용매는 이들 2 종 이상을 적절한 비율로 혼합한 혼합물로 사용될 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 -78 내지 200℃, 바람직하게 -20 내지 100℃ 이다.
반응 시간은 일반적으로 0.1 내지 100 hr, 바람직하게 0.1 내지 40 hr 이다.
화합물 (100-3) 은 예를 들어 화합물 (138) 을 환원 반응에 적용시켜 제조할 수 있다.
상기 반응은 반응식 27 에서 화합물 (99) 로부터 화합물 (42) 을 제조하는 방법과 동일한 방식으로 실시한다. 화학식 (II) 및 (I') 에 사용된 반응은 반응식 2 내 화합물 (I-1) 의 제조 방법에서와 동일한 방식으로 실시한다.
이에 따라 수득한 화합물 (I) 에서, 분자 내 관능기는 또한 그 자체로 공지된 화학 반응의 조합에 의해 바람직한 관능기로 전환될 수도 있다. 여기서 화학 반응의 예에는 산화 반응, 환원 반응, 알킬화 반응, 아실화 반응, 우레아 반응 (ureation reaction), 아릴 커플링 반응, 탈보호 반응 등이 포함된다.
상기 제조 방법에 의해 수득된 화합물 (I) 은 공지된 수단, 예를 들어 용매 추출, 액체 전환, 상 전이, 결정화, 재결정화, 크로마토그래피 등에 의해 정제 및 단리될 수 있다.
화합물 (I) 이 광학 이성질체, 입체이성질체, 기하이성질체, 또는 회전이성질체를 포함하는 경우, 이들은 또한 화합물 (I) 에 포함될 수 있고, 그 자체로 공지된 합성 및 분리 방법에 따라 단일 생성물로서 수득될 수 있다. 예를 들어, 화합물 (I) 이 광학 이성질체를 포함하는 경우, 상기 화합물로부터 분할된 광학 이성질체도 화합물 (I) 에 포함된다.
광학 이성질체는 그 자체로 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
화합물 (I) 은 결정질일 수 있다.
화합물 (I) 의 결정 (이하, 때때로 본 발명의 결정으로서 약칭됨) 은 그 자체로 공지된 결정화에 따라 결정화에 의해 제조될 수 있다.
본 명세서에서, 용융점은 예를 들어 마이크로용융점 기기 (Yanako, MP-500D 또는 Buchi, B-545), DSC (시차 주사 열량계) 장치 (SEIKO, EXSTAR6000) 등을 이용하여 측정된 것을 의미한다.
일반적으로, 용융점은 측정 기기, 측정 조건 등에 따라 가변적이다. 본 명세서에서 결정은 각 일반 오차 범위 범위내에 있는 한 본 명세서에 기재된 용융점에서 상이한 값을 보일 수 있다.
본 발명의 결정은 물리화학 특성 (예, 용융점, 용해도, 안정성) 및 생물학적 특성 (예, 약동학 (흡수, 분포, 대사, 분비), 효능 표시) 에서 우수하고, 이에 따라 의약으로서 매우 유용하다.
실시예
본 발명을 실시예, 실험예, 제형예를 참조하여 하기에 상세히 설명하나, 이들이 본 발명을 제한하는 것으로 해석해서는 안되며, 본 발명의 영역 내에서 본 발명을 변경할 수 있다.
하기 실시예에서, "실온"은 일반적으로 약 10℃ 내지 약 35℃ 를 의미한다. 혼합 용매에 대해 지시된 비율은 달리 규정되지 않는 한 부피 혼합비이다. % 는 달리 규정되지 않는 한 wt% 를 나타낸다.
실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에서, NH 는 아미노프로필실란-결합된 실리카 겔의 이용을 의미한다. HPLC (고성능 액체 크로마토그래피) 에서, C18 은 옥타데실-결합 실리카 겔의 이용을 의미한다. 용리 용매의 비는 달리 규정하지 않는 한 부피 혼합비이다.
하기 실시예에서, 하기 약어가 사용된다.
mp: 용융점
THF: 테트라히드로푸란
DMF: N,N-디메틸포름아미드
DMA: N,N-디메틸아세트아미드
DME: 1,2-디메톡시에탄
WSC: 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드
HOBt: 1-히드록시벤조트리아졸 1 히드레이트
1H NMR (양성자 핵 자기공명 스펙트럼) 은 푸리에 변환형 NMR 로 측정하였다. 분석을 위해, ACD/SpecManager (상표명) 등을 사용했다. 히드록실기, 아미노기 등과 같이 매우 온화한 양성자를 갖는 피크는 기재하지 않았다. 명세서에 기타 사용된 약어는 하기를 의미한다.
s: 싱글렛 (singlet)
d: 더블렛 (doublet)
t: 트리플렛 (triplet)
q: 쿼텟 (quartet)
m: 멀티플렛 (multiplet)
br: 브로드 (broad)
J: 커플링 상수 (coupling constant)
Hz: 헤르쯔 (hertz)
CDCl3: 중수소화 클로로포름
DMSO-d6: d6-디메틸 술폭시드
1H-NMR: 양성자 핵 자기 공명
TFA: 트리플루오로아세트산
MS (질량 스펙트럼) 은 LC/MS (액체 크로마토그래피 질량 분석기)로 측정했다. 이온화 방법으로서, ESI (전자분무 이온화) 방법 또는 APCI (대기압 화학 이온화) 방법을 이용했다. 데이타는 실측치를 기재했다. 일반적으로 분자 이온 피크를 관측했다. tert-부톡시카르보닐기 (-Boc) 를 갖는 화합물의 경우, 단편 이온으로서 tert-부톡시카르보닐기 또는 tert-부틸기의 제거 후 피크를 관측할 수 있다. 히드록실기 (-OH) 를 갖는 화합물의 경우, H2O 의 제거 후 피크를 단편 이온으로서 관측할 수 있다. 염의 경우, 자유 형태의 분자 이온 피크 또는 단편 이온 피크를 일반적으로 관측한다.
원소 분석값 (Anal) 은 산출치 (Calcd) 및 실측치 (Found) 를 나타낸다.
참조예 1
tert-부틸 [(1S)-1-메틸-2-(피페리딘-4-일옥시)에틸]카르바메이트
tert-부틸 [(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]카르바메이트 (30 g), 4-니트로피리딘-N-옥시드 (25.2 g), 제 3 인산칼륨 (109.0 g) 및 프로피오니트릴 (150 mL) 의 혼합물을 90 내지 100℃ 에서 6 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 (100 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (300 mL) 로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 농축하여 tert-부틸 {(1S)-1-메틸-2-[(1-옥시드피리딘-4-일)옥시]에틸}카르바메이트 (50 g) 를 갈색 오일로서 수득하였다.
tert-부틸 {(1S)-1-메틸-2-[(1-옥시드피리딘-4-일)옥시]에틸}카르바메이트 (50 g), 아세트산 (500 mL) 및 10% 팔라듐-탄소 (12 g) 를 내압식 반응 용기에 충전하고, 혼합물을 50℃ 에서 6 시간 동안 0.5 MPa 수소압에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 압력을 정상 수준으로 감소시켰다. 불용성 물질을 여과로 제거하고, 여과물을 농축하였다. 에틸 아세테이트 (450 mL) 를 이에 첨가하고, 혼합물을 10% 시트르산 수용액 (450 mL) 으로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 10% 시트르산 수용액 (225 mL) 으로 다시 추출하였다. 수성층을 조합하고, 8M 수산화나트륨 수용액으로 pH 12 로 조절하고, 톨루엔 (450 mL) 으로 2 회 추출하였다. 톨루엔 층을 조합하고 농축하여 tert-부틸 [(1S)-1-메틸-2-(피리딘-4-일옥시)에틸]카르바메이트 (30 g) 를 담황색 오일로서 수득하였다.
tert-부틸 [(1S)-1-메틸-2-(피리딘-4-일옥시)에틸]카르바메이트 (30 g), 아세트산 (300 mL) 및 10% 팔라듐-탄소 (7.5 g) 를 내압식 반응 용기에 충전하고, 혼합물을 80℃ 에서 6 시간 동안 0.8 MPa 수소압에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 압력을 정상 수준으로 감소시켰다. 불용성 물질을 여과로 제거하고, 여과물을 농축하였다. 에틸 아세테이트 (300 mL) 를 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 10% 시트르산 수용액 (300 mL) 으로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 10% 시트르산 수용액 (150 mL) 으로 다시 추출하였다. 수성층을 조합하고, 8M 수산화나트륨 수용액으로 pH 12 로 조절하고, 톨루엔 (300 mL) 으로 2 회 추출하였다. 톨루엔 층을 조합하고 농축하였다. 메탄올 (30 mL), 에틸 아세테이트 (120 mL) 및 숙신산 (12.1 g) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 교반하여 결정을 수득하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 디이소프로필 에테르 (150 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 생성된 결정을 여과로 수집하고, 디이소프로필 에테르 (150 mL) 로 세정하고 건조하여 표제 화합물 (32.9 g) 을 백색 결정으로서 수득하였다.
Figure pct00050
실시예 1
N-[(1S)-2-({1-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]피페리딘-4-일}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드
A) (2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필 4-메틸벤젠술포네이트
tert-부틸 [(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]카르바메이트 (10.0 g), 토실 클로라이드 (12.0 g) 및 피리딘 (100 mL) 의 혼합물을 얼음 냉각 하에 30 분 동안 교반하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 토실 클로라이드 (6.0 g) 를 반응 혼합물에 더 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 0.5M 염산을 반응 혼합물에 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수득한 유기층을 포화 염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (13.5 g).
Figure pct00051
B) tert-부틸 [(1S)-1-메틸-2-(피리딘-4-일옥시)에틸]카르바메이트
DMF (50 mL) 수소화 나트륨 (오일, 60%, 1.61 g) 의 현탁액에, 4-히드록시피리딘 (3.83 g) 을 얼음 냉각 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 얼음 냉각 하에 30 분 동안 교반하고, (2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필 4-메틸벤젠술포네이트 (13.3 g) 를 얼음 냉각 하에 소량으로 이에 첨가하였다. 반응 혼합물을 얼음 냉각 하에 2 시간 동안 교반하고, 60℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수득한 유기층을 포화 염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물 (2.10 g) 을 수득하였다.
Figure pct00052
C) tert-부틸 [(1S)-1-메틸-2-(피페리딘-4-일옥시)에틸]카르바메이트
아세트산 (10 mL)/에탄올 (10 mL) 중 tert-부틸 [(1S)-1-메틸-2-(피리딘-4-일옥시)에틸]카르바메이트 (1.03 g) 의 용액에 플라티늄 옥시드 (500 mg) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 수소 분위기 하에 교반하였다. 촉매를 여과 제거하고, 여과물을 농축하였다. 수득한 잔류물을 0.5 M 염산에 용해하고, 상기 용액을 에틸 아세테이트로 세정하고, 탄산칼륨으로 염기성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증발시켜 표제 화합물 (805 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00053
D) 2-술파닐-1,3-벤족사졸-6-올
에탄올 (450 mL) 중 4-아미노벤젠-1,3-디올 히드로클로라이드 (25.6 g), 칼륨 에틸잔테이트 (76.1 g) 및 수산화칼륨 (13.3 g) 의 현탁액을 16 시간 동안 환류 하 가열하면서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 감압 하에 농축하하고, 물 (400 mL) 을 이에 첨가하고, 불용성 물질을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물에 6 M 염산 (40 mL) 을 추가한 후, 1 M 염산 (300 mL) 을 첨가하였다. 침전물을 수집하고, 물, 아세토니트릴 및 디이소프로필 에테르로 연속으로 세정하여 표제 화합물 (16.8 g) 을 수득하였다.
Figure pct00054
E) 2-클로로-1,3-벤족사졸-6-올
티오닐 클로라이드 (4.36 mL) 중 2-술파닐-1,3-벤족사졸-6-올 (1.00 g) 의 현탁액에 DMF (0.278 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 5 분 동안 가열하면서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/THF (1:1) 에 용해하고, 상기 용액을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 수득한 잔류물을 아세토니트릴로 가루화하였다. 수득한 분말을 디이소프로필 에테르로 세정하여 표제 화합물 (483 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00055
F) tert-부틸 [(1S)-2-{[1-(6-히드록시-1,3-벤족사졸-2-일)피페리딘-4-일]옥시}-1-메틸에틸]카르바메이트
DMF (2 mL) 중 tert-부틸 [(1S)-1-메틸-2-(피페리딘-4-일옥시)에틸]카르바메이트 (308 mg) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.311 mL) 의 용액에 2-클로로-1,3-벤족사졸-6-올 (202 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 포화 염수로 세정하고 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 추출물을 실리카 겔 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트) 에 가하고, 감압 하에 농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물 (446 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00056
G) tert-부틸 [(1S)-2-({1-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]피페리딘-4-일}옥시)-1-메틸에틸]카르바메이트
DMF (3 mL) 중 tert-부틸 [(1S)-2-{[1-(6-히드록시-1,3-벤족사졸-2-일)피페리딘-4-일]옥시}-1-메틸에틸]카르바메이트 (445 mg) 의 용액에 탄산칼륨 (471 mg) 및 (브로모메틸)시클로프로판 (0.331 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기 하에 60℃ 에서 7 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 추출물을 실리카 겔 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트) 에 가하고, 감압 하에 농축하고, 수득한 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물 (439 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00057
H) N-[(1S)-2-({1-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]피페리딘-4-일}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드
tert-부틸 [(1S)-2-({1-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]피페리딘-4-일}옥시)-1-메틸에틸]카르바메이트 (438 mg) 에 4M 염화수소/에틸 아세테이트 (5 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고 농축하였다. 피리딘 (2.5 mL) 및 무수 아세트산 (0.186 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해하고, 상기 용액을 10% 탄산칼륨 수용액 및 포화 염수로 연속으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 추출물을 실리카 겔 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트) 에 가하고, 감압 하에 농축하고, 수득한 고체를 디이소프로필 에테르로 세정하여 표제 화합물 (295 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00058
mp 120 ℃
분석. C21H29N3O4 에 대한 산출치: C, 65.09; H, 7.54; N, 10.84. 실측치: C, 65.02; H, 7.53; N, 10.84.
I) N-[(1S)-2-({1-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]피페리딘-4-일}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드
I-A) (2S)-1-({1-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]피페리딘-4-일}옥시)프로판-2-아민 모노히드로클로라이드
에틸 아세테이트 (200 mL) 중 tert-부틸 [(1S)-2-({1-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]피페리딘-4-일}옥시)-1-메틸에틸]카르바메이트 (41.4 g) 의 용액에 4M 염화수소/에틸 아세테이트 (200 mL) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고 농축하였다. 수득한 잔류물을 헥산/에탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물 (17.5 g) 을 백색 결정으로서 수득하였다.
Figure pct00059
MS (ESI+): [M+H]+ 346.3.
I-B) N-[(1S)-2-({1-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]피페리딘-4-일}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드
피리딘 (85 mL) 중 (2S)-1-({1-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]피페리딘-4-일}옥시)프로판-2-아민 모노히드로클로라이드 (17.6 g) 의 용액에 무수 아세트산 (12.6 mL) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 1M 염산 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 수득한 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 표제 화합물 (12.0 g) 을 백색 결정으로서 수득하였다.
Figure pct00060
mp 122-123 ℃
분석. C21H29N3O4 에 대한 산출치: C,65.09; H,7.54;N,10.84. 실측치: C,65.19; H,7.56; N,10.85.
광학 순도 99.9% ee
실시예 2
N-[(1S)-2-({1-[5-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]피페리딘-4-일}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드
A) 2-아미노벤젠-1,4-디올 히드로클로라이드
1 M 염산 (13 mL) 중 2-니트로벤젠-1,4-디올 (1.00 g) 및 10% 팔라듐 탄소 (물 (50%) 함유, 1.00 g) 의 현탁액을 수소 분위기 하에 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하고, 수득한 고체를 에틸 아세테이트로 세정하여 표제 화합물 (949 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00061
B) 2-술파닐-1,3-벤족사졸-5-올
피리딘 (40 mL) 중 2-아미노벤젠-1,4-디올 히드로클로라이드 (3.58 g) 의 용액에 칼륨 에틸잔테이트 (3.91 g) 를 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 환류 하에 가열하면서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 수득한 잔류물을 물에 용해하고, 상기 용액을 1M 염산으로 산성화하였다. 침전된 고체를 수집하고, 물로 세정하여 표제 화합물 (2.08 g) 을 수득하였다.
Figure pct00062
C) tert-부틸 [(1S)-2-{[1-(5-히드록시-1,3-벤족사졸-2-일)피페리딘-4-일]옥시}-1-메틸에틸]카르바메이트
티오닐 클로라이드 (0.830 mL) 중 2-술파닐-1,3-벤족사졸-5-올 (190 mg) 의 현탁액에, DMF (2 점적) 를 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 5 분 동안 가열하면서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해하고, 상기 용액을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 농축하고, 수득한 잔류물을 DMF (5 mL) 에 용해하였다. tert-부틸 [(1S)-1-메틸-2-(피페리딘-4-일옥시)에틸]카르바메이트 (590 mg) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.209 mL) 을 이에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 포화 염수로 세정하고 무수 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 수득한 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물 (345 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00063
D) tert-부틸 [(1S)-2-({1-[5-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]피페리딘-4-일}옥시)-1-메틸에틸]카르바메이트
DMF (5 mL) 중 tert-부틸 [(1S)-2-{[1-(5-히드록시-1,3-벤족사졸-2-일)피페리딘-4-일]옥시}-1-메틸에틸]카르바메이트 (345 mg) 의 용액에 탄산칼륨 (366 mg) 및 (브로모메틸)시클로프로판 (0.171 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기 하에 60℃ 에서 1.5 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 수득한 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물 (375 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00064
E) N-[(1S)-2-({1-[5-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]피페리딘-4-일}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드
tert-부틸 [(1S)-2-({1-[5-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]피페리딘-4-일}옥시)-1-메틸에틸]카르바메이트 (375 mg) 에 4M 염화수소/에틸 아세테이트 (5 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하고 농축하였다. 피리딘 (5 mL) 및 무수 아세트산 (5 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (NH, 헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하고, 수득한 고체를 디에틸 에테르-헥산으로 세정하여 표제 화합물 (183 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00065
mp 104-106 ℃
분석. C21H29N3O4 에 대한 산출치: C, 65.09; H, 7.54; N, 10.84. 실측치: C, 65.06; H, 7.49; N, 10.94.
F) N-[(1S)-2-({1-[5-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]피페리딘-4-일}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드
tert-부틸 [(1S)-2-({1-[5-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]피페리딘-4-일}옥시)-1-메틸에틸]카르바메이트 (30.1 g) 에 4M 염화수소/에틸 아세테이트 (200 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 교반 후, 혼합물을 농축하였다. 피리딘 (100 mL) 및 무수 아세트산 (100 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (NH, 헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하고, 수득한 결정을 헥산/에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 표제 화합물 (17.4 g) 을 백색 결정으로서 수득하였다.
Figure pct00066
mp 99-100 ℃
분석. C21H29N3O4 에 대한 산출치 : C, 65.09; H, 7.54; N, 10.84. 실측치: C, 64.98 ; H, 7.84; N, 10.74.
광학 순도 >99.9% ee
실시예 3
N-[(1S)-2-({1-[5-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤조티아졸-2-일]피페리딘-4-일}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드
A) 2-클로로-5-메톡시-1,3-벤조티아졸
5-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-티올 (500 mg), 티오닐 클로라이드 (2 mL) 및 DMF (1 점적) 의 혼합물을 50℃ 에서 3 일 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 수득한 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (211 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00067
B) tert-부틸 [(1S)-2-{[1-(5-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)피페리딘-4-일]옥시}-1-메틸에틸]카르바메이트
2-클로로-5-메톡시-1,3-벤조티아졸 (143 mg), tert-부틸 [(1S)-1-메틸-2-(피페리딘-4-일옥시)에틸]카르바메이트 (186 mg), N,N-디이소프로필에틸아민 (93 mg) 및 DMF (3 mL) 의 혼합물을 마이크로파 조사 하에 150℃ 에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 수득한 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (194 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00068
C) N-[(1S)-2-({1-[5-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤조티아졸-2-일]피페리딘-4-일}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드
tert-부틸 [(1S)-2-{[1-(5-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)피페리딘-4-일]옥시}-1-메틸에틸]카르바메이트 (194 mg) 및 브롬화수소 (25% 아세트산 용액, 5 mL) 의 혼합물을 120℃ 에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 수득한 잔류물에 무수 아세트산 (3 mL) 및 피리딘 (3 mL) 을 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 수득한 잔류물에 THF (5 mL), 메탄올 (5 mL) 및 1M 수산화나트륨 (5 mL) 을 첨가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1M 염산으로 중화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 수득한 잔류물에 (브로모메틸)시클로프로판 (93 mg), 탄산칼륨 (95 mg) 및 DMF (2 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 3 일 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 수득한 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산/메탄올) 로 정제하고 THF/에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물 (82 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00069
mp 115-116 ℃
실시예 4
N-[2-({1-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]피페리딘-4-일}옥시)-1-메틸에틸]이속사졸-3-아민
A) tert-부틸 4-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에톡시]피페리딘-1-카르복실레이트
THF (124 mL) 중 tert-부틸 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (5.00 g) 및 tert-부톡시 칼륨 (5.57 g) 의 현탁액에 4-(클로로아세틸)모르폴린 (4.84 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 증류수를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 용액을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 하에 농축하고, 수득한 고체를 헥산-에틸 아세테이트로 세정하여 표제 화합물 (4.74 g) 을 수득하였다.
MS (ESI+): [M+H]+ 329.2.
B) 2-{4-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에톡시]피페리딘-1-일}-1,3-벤족사졸-6-올
tert-부틸 4-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에톡시]피페리딘-1-카르복실레이트 (4.30 g) 에 4M 염화수소/에틸 아세테이트 (20 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하고 농축하였다. 잔류물을 DMF (30 mL) 에 용해하고, 2-클로로-1,3-벤족사졸-6-올 (1.48 g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (4.00 mL) 을 이에 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 희석된 용액을 포화 탄산칼륨 수용액 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (NH, 헥산/에틸 아세테이트/메탄올) 로 정제하여 표제 화합물 (2.81 g) 을 수득하였다.
MS (ESI+): [M+H]+ 362.3.
C) 6-(시클로프로필메톡시)-2-{4-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에톡시]피페리딘-1-일}-1,3-벤족사졸
DMF (26 mL) 중 2-{4-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에톡시]피페리딘-1-일}-1,3-벤족사졸-6-올 (2.81 g) 의 용액에 탄산칼륨 (3.22 g) 및 (브로모메틸)시클로프로판 (1.51 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 희석된 용액을 증류수 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (NH, 헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물 (2.10 g) 을 수득하였다.
MS (ESI+): [M+H]+ 416.5.
D) 1-({1-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]피페리딘-4-일}옥시)프로판-2-온
THF (17 mL) 중 6-(시클로프로필메톡시)-2-{4-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에톡시]피페리딘-1-일}-1,3-벤족사졸 (2.10 g) 의 용액에 메틸마그네슘 클로라이드 (3.0 M THF 용액, 5.06 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물 (1.31 g) 을 수득하였다.
MS (ESI+): [M+H]+ 345.1
E) N-[2-({1-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]피페리딘-4-일}옥시)-1-메틸에틸]이속사졸-3-아민
메탄올 (6 mL) 및 아세트산 (0.300 mL) 중 1-({1-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]피페리딘-4-일}옥시)프로판-2-온 (400 mg) 및 이속사졸-3-아민 (0.129 mL) 의 용액에 데카보란 (213 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 1M 염산을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하였다. 수득한 잔류물을 제조용 HPLC (C18, 이동상: 물/아세토니트릴 (0.1% TFA 함유)) 에 적용하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 수득한 분획물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 잔류물을 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (126 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00070
실시예 5
N-(3-{1-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]피페리딘-4-일}-1-메틸프로필)아세트아미드
A) (2E)-N-메톡시-N-메틸-3-(피리딘-4-일)프로프-2-엔아미드
옥살릴 클로라이드 (8.5 mL) 를 THF (150 mL) 중 (2E)-3-(피리딘-4-일)프로프-2-에논산 (10 g) 및 DMF (2 점적) 의 현탁액에 실온에서 적가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고 잔류물을 THF (50 mL) 로 희석하였다. 생성된 용액을 DMF (150 mL) 중 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (6.54 g) 및 트리에틸아민 (18.7 mL) 의 용액에 빙냉 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 에틸 아세테이트 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 잔류물에 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 실리카 겔 패드 (NH) 를 통과시켰다. 여과물을 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (9.1 g) 을 수득하였다.
Figure pct00071
B) tert-부틸 4-{3-[메톡시(메틸)아미노]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트
메탄올 (40 mL) 중 (2E)-N-메톡시-N-메틸-3-(피리딘-4-일)프로프-2-엔아미드 (2.00 g), 5% 로듐/탄소 (물 (50%) 함유, 0.4 g) 및 아세트산 (1.25 g) 의 용액을 수소 분위기 (5 atm) 하 빙냉 하에 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 THF (25 mL) 및 물 (10 mL) 의 혼합 용매에 용해하고, 디-tert-부틸 디카르보네이트 (4.36 g) 및 2M 수산화나트륨 수용액 (25 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물 (2.59 g) 을 수득하였다.
Figure pct00072
C) tert-부틸 4-(3-옥소부틸)피페리딘-1-카르복실레이트
메틸마그네슘 브로마이드 (1M THF 용액, 30 mL) 를 THF (50 mL) 중 tert-부틸 4-{3-[메톡시(메틸)아미노]-3-옥소프로필}피페리딘-1-카르복실레이트 (4.5 g) 의 용액에 빙냉 하에 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (3.70 g) 을 수득하였다.
Figure pct00073
D) tert-부틸 4-(3-히드록시부틸)피페리딘-1-카르복실레이트
에탄올 (40 mL) 중 tert-부틸 4-(3-옥소부틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (3.7 g) 의 용액에 수소화붕소나트륨 (550 mg) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물에 용해하였다. 유기층을 분리하고, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (3.71 g) 을 수득하였다.
Figure pct00074
E) tert-부틸 4-(3-아지도부틸)피페리딘-1-카르복실레이트
메탄술포닐 클로라이드 (3.21 g) 를 에틸 아세테이트 (50 mL) 중 tert-부틸 4-(3-히드록시부틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (3.6 g) 및 트리에틸아민 (2.83 g) 의 용액에 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과 제거하였다. 여과물을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 DMF (50 mL) 에 용해하고, 나트륨 아자이드 (1.82 g) 를 이에 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 3 시간 동안 가열하면서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 및 물로 희석하고, 유기층을 분리하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (3.81 g) 을 수득하였다.
F) tert-부틸 4-(3-아미노부틸)피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(3-아지도부틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (3.81 g) 및 5% 팔라듐/탄소 (물함유 (50%), 800 mg) 의 메탄올 (100 mL) 중 현탁액을 실온에서 15 시간 수소 분위기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압하에 농축해 표제 화합물 (3.59 g) 을 수득했다.
Figure pct00076
G) tert-부틸 4-[3-(아세틸아미노)부틸]피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(3-아미노부틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (3.58 g) 및 무수 아세트산 (4.13 g) 의 에틸 아세테이트 (100 mL) 중 용액을 환류 하 3 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하게 하고, 시트르산 수용액 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물 (2.65 g) 을 수득했다.
Figure pct00077
H) N-[1-메틸-3-(피페리딘-4-일)프로필]아세트아미드 히드로클로라이드
tert-부틸 4-[3-(아세틸아미노)부틸]피페리딘-1-카르복실레이트 (2.65 g) 의 에틸 아세테이트 (30 mL) 중 용액에, 4 M 염화수소/에틸 아세테이트 (10 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 생성 침전물을 여과로 수집하여 표제 화합물 (2.06 g) 을 수득했다.
Figure pct00078
I) N-{3-[1-(6-히드록시-1,3-벤족사졸-2-일)피페리딘-4-일]-1-메틸프로필}아세트아미드
N-[1-메틸-3-(피페리딘-4-일)프로필]아세트아미드 히드로클로라이드 (500 mg), 2-클로로-1,3-벤족사졸-6-올 (361 mg) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (826 mg) 의 DMF (15 mL) 중 용액을 100℃ 에서 10 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 냉각되게 하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/THF 혼합 용매 (10/1) 로 희석하고, 용액을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 하에 증발시키고 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물 (543 mg) 을 수득했다.
Figure pct00079
J) N-(3-{1-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]피페리딘-4-일}-1-메틸프로필)아세트아미드
N-{3-[1-(6-히드록시-1,3-벤족사졸-2-일)피페리딘-4-일]-1-메틸프로필}아세트아미드 (0.49 g) 의 DMF (15 mL) 중 용액에, 탄산칼륨 (0.41 g) 및 (브로모메틸)시클로프로판 (0.41 g) 을 첨가하고, 혼합물을 100℃ 에서 6 시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석했다. 추출물을 포화 염수로 세정 및 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올) 로 정제하고, 에틸 아세테이트/메탄올로부터 재결정화해 표제 화합물 (313 mg) 을 수득했다.
Figure pct00080
mp 131-132 ℃
분석. C22H31N3O3 에 대한 산출치: C, 68.54; H, 8.11; N, 10.90. 실측치: C, 68.50; H, 8.19; N, 10.74.
실시예 5a
N-[(1S)-(3-{1-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]피페리딘-4-일}-1-메틸프로필)]아세트아미드
N-(3-{1-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]피페리딘-4-일}-1-메틸프로필)아세트아미드의 라세메이트 (1.20 g) 를 HPLC (컬럼: CHIRALPAK AD (상표명), 50 mmIDx500 mmL, Daicel Chemical Industries Ltd., 이동상: 헥산/2-프로판올 = 500/500) 로 분리하여, 체류 시간이 더 긴 표제 화합물 (532 mg) 을 수득했다. 이는 헥산/에틸 아세테이트로 재결정화해 표제 화합물 (496 mg) 을 백색 결정으로서 수득했다.
Figure pct00081
분석. C22H31N3O3 에 대한 산출치: C,68.54;H,8.11;N,10.90. 실측치:C,68.45;H,8.41;N,10.83.
mp 138.2-138.4℃
체류 시간 11.7 min
광학 순도 99.8% ee
실시예 6
N-[(1S)-2-({1-[5-(시클로부틸메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]피페리딘-4-일}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드
A) tert-부틸 [(1S)-2-({1-[5-(시클로부틸메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]피페리딘-4-일}옥시)-1-메틸에틸]카르바메이트
tert-부틸 [(1S)-2-{[1-(5-히드록시-1,3-벤족사졸-2-일)피페리딘-4-일]옥시}-1-메틸에틸]카르바메이트 (389 mg) 의 DMF (5 mL) 중 용액에, 탄산칼륨 (413 mg) 및 (브로모메틸)시클로부탄 (297 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기 하 6 시간 동안 60℃ 에서 가열하면서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 및 수득한 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물 (380 mg) 을 수득했다.
Figure pct00082
B) N-[(1S)-2-({1-[5-(시클로부틸메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]피페리딘-4-일}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드
tert-부틸 [(1S)-2-({1-[5-(시클로부틸메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]피페리딘-4-일}옥시)-1-메틸에틸]카르바메이트 (380 mg) 에, 4M 염화수소/에틸 아세테이트 (5 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분 교반하고 농축했다. 피리딘 (5 mL) 및 무수 아세트산 (5 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 분 교반했다. 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (NH, 헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하고, 수득한 고체를 디에틸 에테르로 세정해 표제 화합물 (158 mg) 을 수득했다.
Figure pct00083
mp 109-110 ℃
분석. C22H31N3O4 에 대한 산출치: C, 65.81; H, 7.78; N, 10.47. 실측치: C, 65.68; H, 7.83; N, 10.41.
실시예 7
N-[2-({1-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]피페리딘-4-일}옥시)-1-메틸에틸]-4-메틸이속사졸-3-아민
1-({1-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]피페리딘-4-일}옥시)프로판-2-온 (50 mg) 및 4-메틸이속사졸-3-아민 (21.4 mg) 의 메탄올 (1 mL) 및 아세트산 (50 ㎕) 중 용액에, 데카보란 (26.6 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 증류수 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 하에 증발시키고 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (NH, 헥산/에틸 아세테이트) 로 정제했다. 1M 염산을 여기에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 하에 증발시켜 표제 화합물 (42.1 mg) 을 수득했다.
Figure pct00084
실시예 8
N-[2-({1-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]아제티딘-3-일}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드
A) 에틸 {[1-(디페닐메틸)아제티딘-3-일]옥시}아세테이트
1-(디페닐메틸)아제티딘-3-올 (12 g) 및 로듐(II) 아세테이트 이량체 (1.1 g) 의 톨루엔 (150 mL) 중 현탁액에, 에틸 디아조아세테이트 (6.28 g) 를 80℃ 에서 적가했다. 혼합물을 80℃ 에서 3 시간 교반했다. 나아가, 에틸 디아조아세테이트 (6.28 g) 를 80℃ 에서 적가하고, 혼합물을 80℃ 에서 3 시간 교반했다. 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 실리카 겔 단 컬럼을 통해 여과했다. 여과물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물 (9.0 g) 을 수득했다.
Figure pct00085
B) 2-{[1-(디페닐메틸)아제티딘-3-일]옥시}-N-메톡시-N-메틸아세트아미드
2M 수산화나트륨 수용액 (25 mL) 을 에틸 {[1-(디페닐메틸)아제티딘-3-일]옥시}아세테이트 (8.0 g) 의 에탄올 (100 mL) 중 용액에 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 3 시간 교반했다. 반응 혼합물을 냉각되게 하고, 용매를 감압 하에 농축했다. 잔류물을 1 M 염산으로 pH=3 으로 조절하고, 혼합물을 에틸 아세테이트/THF (4/1) 혼합 용매로 추출했다. 수득한 유기층을 포화 염수로 세정 및 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 수득한 잔류물 (6.5 g) 에서 1.4 g 을 DMF (50 mL) 중에 용해하고, WSC (0.91 g), HOBt (0.72 g), N,O-디메틸히드록시아민 히드로클로라이드 (0.46 g) 및 트리에틸아민 (1.31 mL) 을 여기에 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 6 시간 교반했다. 혼합물을 냉각되게 하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 혼합물을 물, 탄산나트륨 포화 수용액 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 및 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물 (0.79 g) 을 수득했다.
Figure pct00086
C) 3-(2-아지도프로폭시)-1-(디페닐메틸)아제티딘
실시예 5, 단계 C 내지 E 와 유사한 방법으로 하고, 2-{[1-(디페닐메틸)아제티딘-3-일]옥시}-N-메톡시-N-메틸아세트아미드 (0.7 g) 을 이용해, 표제 화합물 (350 mg) 을 수득했다.
Figure pct00087
D) N-(2-{[1-(디페닐메틸)아제티딘-3-일]옥시}-1-메틸에틸)아세트아미드
3-(2-아지도프로폭시)-1-(디페닐메틸)아제티딘 (350 mg) 및 트리페닐포스핀 (340 mg) 의 THF/물 (15 mL/5 mL) 중 용액을 환류 하 2 시간 동안 가열했다. 혼합물을 냉각시키고, 여기에 1M 염산을 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르로 세정했다. 수득한 수용액을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 수득한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 및 감압 하에 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (15 mL) 에 용해하고, 여기에 무수 아세트산 (1 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 5 시간 교반했다. 혼합물을 냉각되게 하고, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 및 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (0.31 g) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 339.1.
E) N-(2-{[1-(6-히드록시-1,3-벤족사졸-2-일)아제티딘-3-일]옥시}-1-메틸에틸)아세트아미드
N-(2-{[1-(디페닐메틸)아제티딘-3-일]옥시}-1-메틸에틸)아세트아미드 (300 mg) 및 5% 팔라듐 히드록시드 (60 mg) 의 메탄올 (15 mL) 중 현탁액을 60℃ 에서 6 시간 동안 수소 분위기 (1 atm) 하에서 교반했다. 혼합물을 냉각되게 하고 여과시켰다. 여과물을 감압 하에 농축했다. 잔류물을 DMF (10 mL) 중에 용해하고, 여기에 2-클로로-1,3-벤족사졸-6-올 (151 mg) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (233 mg) 을 첨가했다. 혼합물을 80℃ 에서 3 시간 동안 교반하고, 냉각되게 했다. 여기에, 1M 염산을 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르로 세정했다. 수득한 수용액을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화하고, 에틸 아세테이트/THF (5/1) 의 혼합 용매로 추출했다. 수득한 유기층을 포화 염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조 및 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (270 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 306.1.
F) N-[2-({1-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]아제티딘-3-일}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드
실시예 1, 단계 G 와 유사한 방법으로 하고, N-(2-{[1-(6-히드록시-1,3-벤족사졸-2-일)아제티딘-3-일]옥시}-1-메틸에틸)아세트아미드 (250 mg) 를 이용하여, 표제 화합물 (60 mg) 을 수득했다.
실시예 9
N-[(1S)-1-메틸-2-({1-[6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]피페리딘-4-일}옥시)에틸]아세트아미드
실시예 1, 단계 G 및 H 와 유사한 방법으로 하고, tert-부틸 [(1S)-2-{[1-(6-히드록시-1,3-벤족사졸-2-일)피페리딘-4-일]옥시}-1-메틸에틸]카르바메이트 및 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트을 이용해, 표제 화합물을 수득했다.
실시예 10
N-[(1S)-2-{[1-(6-에톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)피페리딘-4-일]옥시}-1-메틸에틸]아세트아미드
A) tert-부틸 [(1S)-2-{[1-(6-히드록시-1,3-벤조티아졸-2-일)피페리딘-4-일]옥시}-1-메틸에틸]카르바메이트
실시예 3, 단계 B 와 유사한 방법으로 하고, 2-클로로-1,3-벤조티아졸-6-올을 이용해, 표제 화합물을 수득했다.
Figure pct00088
B) N-[(1S)-2-{[1-(6-에톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)피페리딘-4-일]옥시}-1-메틸에틸]아세트아미드
실시예 1, 단계 G 및 H 와 유사한 방법으로 하고, tert-부틸 [(1S)-2-{[1-(6-히드록시-1,3-벤조티아졸-2-일)피페리딘-4-일]옥시}-1-메틸에틸]카르바메이트 및 요오도에탄을 이용해, 표제 화합물을 수득했다.
Figure pct00089
mp 129-131 ℃
실시예 11
N-[(1S)-2-({1-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤조티아졸-2-일]피페리딘-4-일}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드
실시예 1, 단계 G 및 H 와 유사한 방법으로 하고, tert-부틸 [(1S)-2-{[1-(6-히드록시-1,3-벤조티아졸-2-일)피페리딘-4-일]옥시}-1-메틸에틸]카르바메이트를 이용하여, 표제 화합물을 수득했다.
Figure pct00090
mp 121-122 ℃
실시예 12
N-[(1S)-1-메틸-2-({1-[6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-1,3-벤조티아졸-2-일]피페리딘-4-일}옥시)에틸]아세트아미드
실시예 1, 단계 G 및 H 와 유사한 방법으로 하고, tert-부틸 [(1S)-2-{[1-(6-히드록시-1,3-벤조티아졸-2-일)피페리딘-4-일]옥시}-1-메틸에틸]카르바메이트 및 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트를 이용해, 표제 화합물을 수득했다.
Figure pct00091
mp 129-131 ℃
실시예 13
N-[(1S)-2-({1-[6-(2,2-디플루오로에톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]피페리딘-4-일}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드
실시예 1, 단계 G 및 H 와 유사한 방법으로 하고, tert-부틸 [(1S)-2-{[1-(6-히드록시-1,3-벤족사졸-2-일)피페리딘-4-일]옥시}-1-메틸에틸]카르바메이트 및 2,2-디플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트를 이용하여, 표제 화합물을 수득했다.
실시예 14
N-[(1S)-2-({1-[6-(시클로프로필메톡시)-7-플루오로-1,3-벤족사졸-2-일]피페리딘-4-일}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드
A) 2-플루오로-3-메톡시-6-니트로페놀
2-플루오로-1,3-디메톡시-4-니트로벤젠 (1.5 g) 의 톨루엔 (100 mL) 중 용액에, 0℃ 에서 1 M 트리브로모보란 헥산 용액 (16 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 시간 교반했다. 물을 0℃ 에서 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 분 교반했다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 추출, 및 수득한 유기층을 포화 염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조 및 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (860 mg) 을 수득했다.
Figure pct00092
B) 6-아미노-2-플루오로-3-메톡시페놀
2-플루오로-3-메톡시-6-니트로페놀 (300 mg) 및 5% 팔라듐 히드록시드 (40 mg) 의 에탄올 (10 mL) 및 THF (5 mL) 중 현탁액을 실온에서 15 시간 동안 수소 분위기 (1 atm) 하에서 교반했다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (220 mg) 을 수득했다.
Figure pct00093
C) 7-플루오로-6-메톡시-1,3-벤족사졸-2-티올
6-아미노-2-플루오로-3-메톡시페놀 (220 mg) 의 에탄올 (10 mL) 중 용액에, 칼륨 에틸잔테이트 (450 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 64 시간 동안 교반했다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 감압 하에 농축했다. 수득한 잔류물을 수중에서 용해하고, 용액을 1 M 염산으로 산성화했다. 10 분 동안 교반 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 수득한 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 및 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (147 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 199.97.
D) tert-부틸 [(1S)-2-{[1-(7-플루오로-6-메톡시-1,3-벤족사졸-2-일)피페리딘-4-일]옥시}-1-메틸에틸]카르바메이트
실시예 1, 단계 E 및 F 와 유사한 방법으로 하고, 7-플루오로-6-메톡시-1,3-벤족사졸-2-티올을 이용해, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 424.45.
E) N-[(1S)-2-({1-[6-(시클로프로필메톡시)-7-플루오로-1,3-벤족사졸-2-일]피페리딘-4-일}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드
실시예 3, 단계 C 와 유사한 방법으로 하고, tert-부틸 [(1S)-2-{[1-(7-플루오로-6-메톡시-1,3-벤족사졸-2-일)피페리딘-4-일]옥시}-1-메틸에틸]카르바메이트를 이용하여, 표제 화합물을 수득했다.
실시예 15
N-[(1S)-2-({1-[6-(시클로프로필메톡시)-4-플루오로-1,3-벤족사졸-2-일]피페리딘-4-일}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드
A) tert-부틸(2,4-디메톡시페닐)카르바메이트
트리브로모인듐 (120 mg) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (7.1 g) 의 THF (50 mL) 중 용액에, 2,4-디메톡시아닐린 (5.0 g) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 수득한 유기층을 포화 염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 및 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물 (8.0 g) 을 수득했다.
Figure pct00094
B) tert-부틸 (2-플루오로-4,6-디메톡시페닐)카르바메이트
tert-부틸 (2,4-디메톡시페닐)카르바메이트 (1.0 g) 및 테트라메틸렌디아민 (1.4 mL) 의 THF (10 mL) 중 용액에, 1.6 M n-부틸리튬-헥산 용액 (7.5 mL) 을 -78℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 20 분 동안 교반한 다음 0℃ 에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물에, N-플루오로-N-(페닐술포닐)벤젠술폰아미드 (1.8 g) 의 THF (10 mL) 중 용액에 -78℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온되게 하고, 15 시간 동안 교반했다. 포화 염화암모늄 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출, 포화 염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조 및 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물 (530 mg) 을 수득했다.
Figure pct00095
C) 4-플루오로-2-술파닐-1,3-벤족사졸-6-올
tert-부틸 (2-플루오로-4,6-디메톡시페닐)카르바메이트 (530 mg) 의 톨루엔 (20 mL) 중 용액에, 1M 트리브로모보란 헥산 용액 (6.1 mL) 을 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반했다. 물을 혼합물에 0℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 분 교반했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 세정하고, 수성층을 감압 하에 농축해 고체를 수득했다. 수득한 고체를 에탄올로 세정하고, 감압하에서 건조시켰다. 수득한 고체의 에탄올 (10 mL) 중 용액에, 칼륨 에틸잔테이트 (610 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 90℃ 에서 15 시간 교반했다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 감압 하에 농축했다. 수득한 잔류물을 수 중에서 용해하고, 용액을 1 M 염산으로 산성화시켰다. 10 분 동안 교반한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 수득한 유기층을 포화 염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조 및 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물 (190 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 186.07.
D) N-[(1S)-2-({1-[6-(시클로프로필메톡시)-4-플루오로-1,3-벤족사졸-2-일]피페리딘-4-일}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드
실시예 1, 단계 E 내지 H 에서와 유시한 방법으로 하고, 4-플루오로-2-술파닐-1,3-벤족사졸-6-올을 이용하여, 표제 화합물을 수득했다.
실시예 16
N-[(1S)-2-({1-[5-(시클로프로필메톡시)-6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일]피페리딘-4-일}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드
A) 6-플루오로-5-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-아민
4-플루오로-3-메톡시아닐린 (1.00 g) 및 칼륨 티오시아네이트 (2.07 g) 의 아세트산 (20 mL) 중 현탁액을 실온에서 20 분 교반하고, 여기에 브롬 (0.380 mL) 의 아세트산 (1 mL) 중 용액을 5 분에 걸쳐 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 교반하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화한 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 수득한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 및 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물 (670 mg) 을 수득했다.
Figure pct00096
B) 2-클로로-6-플루오로-5-메톡시-1,3-벤조티아졸
구리(II) 클로라이드 (546 mg) 및 tert-부틸 니트라이트 (0.600 mL) 의 아세토니트릴 (10 mL) 중 현탁액을 50℃ 에서 20 분간 교반했다. 반응 혼합물에, 6-플루오로-5-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-아민 (670 mg) 의 아세토니트릴 (10 mL) 중 용액을 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 30 분 추가로 교반했다. 1M 염산 및 포화 염수를 반응 혼합물에 첨가하고, 불용성 물질을 여과시켰다. 여과물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 여과된 불용성 물질을 THF 중에 용해하고, 용액을 유기층과 조합했다. 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 에 적용했다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 수득한 고체를 에틸 아세테이트/헥산으로 세정해 표제 화합물 (350 mg) 을 수득했다.
Figure pct00097
C) N-[(1S)-2-({1-[5-(시클로프로필메톡시)-6-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일]피페리딘-4-일}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드
실시예 3, 단계 B 및 C 와 유사한 방법으로 하고, 2-클로로-6-플루오로-5-메톡시-1,3-벤조티아졸을 이용해, 표제 화합물을 수득했다.
실시예 17
1-[(1S)-2-({1-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]피페리딘-4-일}옥시)-1-메틸에틸]-3-메틸우레아
tert-부틸 [(1S)-2-({1-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]피페리딘-4-일}옥시)-1-메틸에틸]카르바메이트 (300 mg) 에, 4M 염화수소/에틸 아세테이트 (4 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 분 교반하고 농축했다. 잔류물을 아세토니트릴 (3.4 mL) 중에 용해하고, 여기에 메틸 이소시아네이트 (59.6 ㎕) 및 트리에틸아민 (470 ㎕) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 하에 증발시키고 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (NH, 헥산/에틸 아세테이트) 로 정제했다. 수득한 고체를 헥산 및 에틸 아세테이트로 세정해 표제 화합물 (149 mg) 을 수득했다.
실시예 18
1-[(1S)-2-({1-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]피페리딘-4-일}옥시)-1-메틸에틸]-3-에틸우레아
실시예 17 과 유사한 방법으로 하고, tert-부틸 [(1S)-2-({1-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]피페리딘-4-일}옥시)-1-메틸에틸]카르바메이트 및 에틸 이소시아네이트를 이용하여, 표제 화합물을 수득했다.
실시예 19
메틸 [(1S)-2-({1-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]피페리딘-4-일}옥시)-1-메틸에틸]카르바메이트
실시예 17 과 유사한 방법으로 하고, tert-부틸 [(1S)-2-({1-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]피페리딘-4-일}옥시)-1-메틸에틸]카르바메이트 및 메틸 클로로카르보네이트를 이용하여, 표제 화합물을 수득했다.
실시예 20
N-[(1S)-1-메틸-2-{[1-(5-프로폭시-1,3-벤족사졸-2-일)피페리딘-4-일]옥시}에틸]아세트아미드
A) tert-부틸 [(1S)-1-메틸-2-{[1-(5-프로폭시-1,3-벤족사졸-2-일)피페리딘-4-일]옥시}에틸]카르바메이트
실시예 6, 단계 A 와 유사한 방법으로 하고, tert-부틸 [(1S)-2-{[1-(5-히드록시-1,3-벤족사졸-2-일)피페리딘-4-일]옥시}-1-메틸에틸]카르바메이트 (412 mg) 및 1-브로모프로판 (0.282 mL) 을 이용하여, 표제 화합물 (367 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 434.5.
B) N-[(1S)-1-메틸-2-{[1-(5-프로폭시-1,3-벤족사졸-2-일)피페리딘-4-일]옥시}에틸]아세트아미드
실시예 6, 단계 B 과 유사한 방법으로 하고, tert-부틸 [(1S)-1-메틸-2-{[1-(5-프로폭시-1,3-벤족사졸-2-일)피페리딘-4-일]옥시}에틸]카르바메이트 (367 mg) 를 이용하여, 표제 화합물 (215 mg) 을 수득했다.
실시예 21
N-[(1S)-2-{[1-(6-에톡시-1,3-벤족사졸-2-일)피페리딘-4-일]옥시}-1-메틸에틸]아세트아미드
실시예 1, 단계 G 내지 H 와 유사한 방법으로 하고, tert-부틸 [(1S)-2-{[1-(6-히드록시-1,3-벤족사졸-2-일)피페리딘-4-일]옥시}-1-메틸에틸]카르바메이트 및 요오도에탄을 이용하여 , 표제 화합물을 수득했다.
실시예 22
N-[(1S)-1-메틸-2-{[1-(6-프로폭시-1,3-벤족사졸-2-일)피페리딘-4-일]옥시}에틸]아세트아미드
실시예 1, 단계 G 내지 H 와 유사한 방법으로 하고, tert-부틸 [(1S)-2-{[1-(6-히드록시-1,3-벤족사졸-2-일)피페리딘-4-일]옥시}-1-메틸에틸]카르바메이트 및 1-요오도프로판을 이용하여, 표제 화합물을 수득했다.
실시예 23
N-[(1S)-1-메틸-2-({1-[6-(1-메틸에톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]피페리딘-4-일}옥시)에틸]아세트아미드
실시예 1, 단계 G 내지 H 와 유사한 방법으로 하고, tert-부틸 [(1S)-2-{[1-(6-히드록시-1,3-벤족사졸-2-일)피페리딘-4-일]옥시}-1-메틸에틸]카르바메이트 및 2-요오도프로판을 이용하여, 표제 화합물을 수득했다.
실시예 24
N-{1-[({1-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]피페리딘-4-일}옥시)메틸]-2,2,2-트리플루오로에틸}아세트아미드
A) 벤질 4-(2-히드록시에톡시)피페리딘-1-카르복실레이트
나트륨 보로히드라이드 (10.1 g), 염화칼슘 (13.3 g), 에탄올 (100 mL) 및 THF (50 mL) 의 혼합물을 0℃ 에서 30 분간 교반했다. 교반 후, 벤질 4-(2-에톡시-2-옥소에톡시)피페리딘-1-카르복실레이트 (9.68 g) 및 THF (50 mL) 의 혼합물을 0℃ 에서 적가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 2 일 동안 교반했다. 여기에, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 불용성 물질을 여과해냈다. 여과물을 감압 하에 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 하에 증발시키고 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제해 표제 화합물 (6.33 g) 을 수득했다.
Figure pct00098
B) 벤질 4-(2-옥소에톡시)피페리딘-1-카르복실레이트
벤질 4-(2-히드록시에톡시)피페리딘-1-카르복실레이트 (6.33 g), 트리에틸아민 (15.9 mL) 및 디메틸 술폭시드 (30 mL) 의 혼합물에, 황 트리옥시드 피리딘 착물 (10.8 g) 및 디메틸 술폭시드 (30 mL) 의 혼합물을 실온에서 적가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 여기에 물을 첨가하고, 수득한 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 1M 염산 및 포화 염수으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 하에 증발시키고 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제해 표제 화합물 (4.28 g) 을 수득했다.
Figure pct00099
C) 벤질 4-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로폭시)피페리딘-1-카르복실레이트
벤질 4-(2-옥소에톡시)피페리딘-1-카르복실레이트 (2.00 g), 트리메틸(트리플루오로메틸)실란 (1.23 g), 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (1 M THF 용액, 1 점적) 및 THF (20 mL) 의 혼합물을 0℃ 에서 1 시간 교반한 다음 실온에서 3 일 동안 교반했다. 여기에, 물을 첨가하고, 수득한 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 하에 증발시키고 잔류물을 THF (20 mL) 중에 용해했다. 여기에, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (1 M THF 용액, 8.65 mL) 를 0℃ 에서 첨가하고, 수득한 혼합물을 0℃ 에서 2 시간 교반했다. 1M 염산을 첨가하고, 수득한 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 하에 증발시키고 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제해 표제 화합물 (1.60 g) 을 수득했다.
Figure pct00100
D) 벤질 4-{3,3,3-트리플루오로-2-[(메틸술포닐)옥시]프로폭시}피페리딘-1-카르복실레이트
벤질 4-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로폭시)피페리딘-1-카르복실레이트 (983 mg), 메실 클로라이드 (0.438 mL), 트리에틸아민 (0.789 mL) 및 THF (10 mL) 의 혼합물을 0℃ 에서 1 시간 교반한 다음 실온에서 하룻밤 교반했다. 여기에 물을 첨가하고, 수득한 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 하에 증발시키고 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (1.12 g) 을 수득했다.
Figure pct00101
E) 벤질 4-(2-아지도-3,3,3-트리플루오로프로폭시)피페리딘-1-카르복실레이트
벤질 4-{3,3,3-트리플루오로-2-[(메틸술포닐)옥시]프로폭시}피페리딘-1-카르복실레이트 (1.31 g), 나트륨 아지드 (1.00 g), 15-크라운-5-에테르 (3.39 g) 및 디메틸 술폭시드 (5 mL) 의 혼합물을 100℃ 에서 3 일 동안 교반했다. 여기에, 물을 첨가하고 수득한 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 하에 증발시키고 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제해 표제 화합물 (294 mg) 을 수득했다.
Figure pct00102
F) N-{1-[({1-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]피페리딘-4-일}옥시)메틸]-2,2,2-트리플루오로에틸}아세트아미드
실시예 8, D 및 E (팔라듐 탄소를 팔라듐 히드록시드 대신에 이용한 점 제외) 및 실시예 1, 단계 G 와 유사한 방법으로 하고, 벤질 4-(2-아지도-3,3,3-트리플루오로프로폭시)피페리딘-1-카르복실레이트 (451 mg) 을 이용하여, 표제 화합물 (120 mg) 을 수득했다.
Figure pct00103
mp 126-127 ℃
실시예 25
N-[2-({1-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]피페리딘-4-일}옥시)-1-(플루오로메틸)에틸]아세트아미드
A) 벤질 4-(옥시란-2-일메톡시)피페리딘-1-카르복실레이트
트리메틸술폭소늄 요오다이드 (2.17 g), 수소화 나트륨 (오일, 60%, 395 mg) 및 디메틸 술폭시드 (20 mL) 의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 여기에 벤질 4-(2-옥소에톡시)피페리딘-1-카르복실레이트 (2.28 g) 를 첨가했다. 수득한 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반했다. 여기에 물을 첨가하고, 수득한 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 하에 증발시키고 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (208 mg) 을 수득했다.
Figure pct00104
B) 벤질 4-(3-플루오로-2-히드록시프로폭시)피페리딘-1-카르복실레이트
벤질 4-(옥시란-2-일메톡시)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.81 g) 및 테트라부틸암모늄 디히드로겐 트리플루오라이드 (3.74 g) 의 혼합물을 하룻밤 120℃ 에서 교반했다. 반응 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제해 표제 화합물 (960 mg) 을 수득했다.
Figure pct00105
C) 벤질 4-(2-아지도-3-플루오로프로폭시)피페리딘-1-카르복실레이트
실시예 5, 단계 E (디메틸 술폭시드를 DMF 대신 용매로 이용한 점 제외) 와 유사한 방법으로 하고, 벤질 4-(3-플루오로-2-히드록시프로폭시)피페리딘-1-카르복실레이트 (960 mg) 를 이용하여 , 표제 화합물 (557 mg) 을 수득했다.
Figure pct00106
D) N-[2-({1-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]피페리딘-4-일}옥시)-1-(플루오로메틸)에틸]아세트아미드
실시예 24, F 와 유사한 방법으로 하고, 벤질 4-(2-아지도-3-플루오로프로폭시)피페리딘-1-카르복실레이트 (250 mg) 를 이용하여, 표제 화합물 (127 mg) 을 수득했다.
Figure pct00107
mp 120-121 ℃
실시예 26
N-[2-({8-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일}옥시)-1-메틸에틸]이속사졸-3-아민
A) 8-(6-히드록시-1,3-벤족사졸-2-일)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-온
실시예 1, 단계 F 와 유사한 방법으로 하고, 8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-온 및 2-클로로-1,3-벤족사졸-6-올을 이용하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 259.1.
B) 8-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-온
실시예 4, 단계 C 와 유사한 방법으로 하고, 8-(6-히드록시-1,3-벤족사졸-2-일)-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-온을 이용하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 313.1.
C) 8-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-올
실시예 5, 단계 D 와 유사한 방법으로 하고, 8-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-온을 이용하여, 표제 화합물을 두 종의 이성질체로서 분리하여 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 315.1 (NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의한 짧은 체류 시간).
MS (ESI+): [M+H]+ 315.2 (NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 긴 체류 시간).
D) 6-(시클로프로필메톡시)-2-{3-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에톡시]-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-1,3-벤족사졸
실시예 4, 단계 A 와 유사한 방법으로 하고, 8-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-올을 이용하여, 표제 화합물을 수득했다 (짧은 체류 시간).
MS (ESI+): [M+H]+ 442.3.
E) 1-({8-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일}옥시)프로판-2-온
실시예 4, 단계 D 와 유사한 방법으로 하고, 6-(시클로프로필메톡시)-2-{3-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에톡시]-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-1,3-벤족사졸을 이용하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 371.0.
F) N-[2-({8-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일}옥시)-1-메틸에틸]이속사졸-3-아민
실시예 4, 단계 E 와 유사한 방법으로 하고, 1-({8-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일}옥시)프로판-2-온을 이용하여, 표제 화합물을 수득했다.
실시예 27
N-[2-({8-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일}옥시)-1-메틸에틸]이속사졸-3-아민
A) 6-(시클로프로필메톡시)-2-{3-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에톡시]-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-1,3-벤족사졸
실시예 4, 단계 A 와 유사한 방법으로 하고, 8-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-올을 이용하여, 표제 화합물을 수득했다 (긴 체류 시간).
MS (ESI+): [M+H]+ 442.1.
B) 1-({8-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일}옥시)프로판-2-온
실시예 4, 단계 D 와 유사한 방법으로 하고, 6-(시클로프로필메톡시)-2-{3-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에톡시]-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-8-일}-1,3-벤족사졸을 이용해, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 371.2.
C) N-[2-({8-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일}옥시)-1-메틸에틸]이속사졸-3-아민
실시예 4, 단계 E 와 유사한 방법으로 하고, 1-({8-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일}옥시)프로판-2-온을 이용하여, 표제 화합물을 수득했다.
실시예 28
N-[(1S)-2-({1-[5-(시클로프로필메톡시)[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일]피페리딘-4-일}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드
A) tert-부틸 [(1S)-2-{[1-(5-브로모[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일)피페리딘-4-일]옥시}-1-메틸에틸]카르바메이트
실시예 2, 단계 C 와 유사한 방법으로 하고, 5-브로모[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-티올 (241 mg) 을 이용하여, 표제 화합물 (382 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 457.2.
B) tert-부틸 [(1S)-2-{[1-(5-히드록시[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일)피페리딘-4-일]옥시}-1-메틸에틸]카르바메이트
tert-부틸 [(1S)-2-{[1-(5-브로모[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일)피페리딘-4-일]옥시}-1-메틸에틸]카르바메이트 (484 mg) 의 THF (3 mL) 중 용액에, 1.6M n-부틸리튬-헥산 용액 (1.70 mL) 을 -78℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 20 분 동안 교반했다. 트리메틸 보레이트 (0.355 mL) 를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 30 분 동안 교반시켰다. 30% 과산화수소수 (3 mL) 및 8M 수산화나트륨 수용액 (1 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 1M 염산으로 중화하고, 에틸 아세테이트로 추출, 및 추출물을 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물 (68.1 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 393.4.
C) N-[(1S)-2-({1-[5-(시클로프로필메톡시)[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일]피페리딘-4-일}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드
실시예 1, 단계 G 및 H 와 유사한 방법으로 하고, tert-부틸 [(1S)-2-{[1-(5-히드록시[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일)피페리딘-4-일]옥시}-1-메틸에틸]카르바메이트를 이용해, 표제 화합물을 수득했다.
실시예 29
N-[(1S)-3-{4-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]피페라진-1-일}-1-메틸프로필]아세트아미드
A) 벤질 4-{(3S)-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]부틸}피페라진-1-카르복실레이트
tert-부틸 [(1S)-3-히드록시-1-메틸프로필]카르바메이트 (1.00 g) 및 트리에틸아민 (1.47 mL) 의 THF (15 mL) 중 용액에, 메탄술포닐 클로라이드 (0.614 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반했다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 수득한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 및 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물, 벤질 1-피페라진카르복실레이트 (1.75 g) 및 트리에틸아민 (1.48 mL) 의 DMF (15 mL) 중 용액을 60℃ 에서 3 시간 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물 (1.10 g) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 392.4.
B) N-[(1S)-3-{4-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]피페라진-1-일}-1-메틸프로필]아세트아미드
벤질 4-{(3S)-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]부틸}피페라진-1-카르복실레이트 (1.10 g) 의 에탄올 (10 mL) 중 용액에, 10% 팔라듐 탄소 (1.50 g) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 수소 분위기 하에서 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 증발시켜 tert-부틸 [(1S)-1-메틸-3-(피페라진-1-일)프로필]카르바메이트를 수득했다. 실시예 1, 단계 F 내지 H 와 유사한 방법으로 하고, 수득한 화합물을 이용하여, 표제 화합물을 수득했다.
실시예 30
N-[2-({1-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]피롤리딘-3-일}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드
실시예 4, 단계 A, 다음 실시예 5, 단계 C 내지 J 와 유사한 방법으로 하고, tert-부틸 3-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트를 이용하여, 표제 화합물을 수득했다.
실시예 31
N-[(1S)-2-({1-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]피페리딘-3-일}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드
실시예 1, 단계 B, C, F, G 및 H 와 유사한 방법으로 하고, 3-히드록시피리딘을 이용하여, 표제 화합물을 수득했다.
실시예 32
N-[(1S)-2-({1-[5-(시클로프로필메톡시)[1,3]옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-일]피페리딘-4-일}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드
A) 5-브로모-2-(시클로프로필메톡시)피리딘
시클로프로필메탄올 (0.890 mL) 의 DMF (30 mL) 중 용액에, 수소화 나트륨 (오일, 60%, 440 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 분 교반했다. 상기 혼합물에, 2,5-디브로모피리딘 (2.00 g) 를 첨가하고, 혼합물을 70℃ 에서 1 시간 교반했다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 2 회 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물 (1.88 g) 을 수득했다.
Figure pct00108
B) 6-(시클로프로필메톡시)피리딘-3-올
5-브로모-2-(시클로프로필메톡시)피리딘 (1.88 g) 의 THF (15 mL) 중 용액에, 1.6M n-부틸리튬-헥산 용액 (7.25 mL) 을 -78℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 20 분 교반했다. 트리메틸보란 (1.29 mL) 을 상기 용액에 첨가하고, 혼합물을 -78℃ 에서 30 분 교반했다. 반응 혼합물을 0℃ 로 가열하고, 여기에 수성 과산화수소 (30%, 5 mL) 및 8M 수산화나트륨 수용액 (1.55 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 15 분 동안 교반했다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 2 회 에틸 아세테이트로 추출하고, 조합된 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물 (855 mg) 을 수득했다.
Figure pct00109
C) 2-(시클로프로필메톡시)-5-(메톡시메톡시)피리딘
6-(시클로프로필메톡시)피리딘-3-올 (855 mg) 및 탄산칼륨 (1.44 g) 의 DMF (15 mL) 중 현탁액에, 클로로메틸 메틸 에테르 (0.635 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 교반했다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 2 회 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물 (789 mg) 을 오일로서 수득했다.
Figure pct00110
D) 2-(시클로프로필메톡시)-5-(메톡시메톡시)피리딘-4-카르복실산
2-(시클로프로필메톡시)-5-(메톡시메톡시)피리딘 (1.41 g) 의 THF (15 mL) 중 용액에, 1.6M n-부틸리튬-헥산 용액 (6.3 mL) 을 -78℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 30 분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 그 안에서 이산화탄소 가스를 버블링하면서 실온으로 가온시켰다. 1M 염산 (10 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 수득한 고체를 디이소프로필 에테르 및 헥산으로 세정하여 표제 화합물 (810 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 254.3.
E) tert-부틸 [2-(시클로프로필메톡시)-5-(메톡시메톡시)피리딘-4-일]카르바메이트
2-(시클로프로필메톡시)-5-(메톡시메톡시)피리딘-4-카르복실산 (810 mg) 의 tert-부틸 알코올 (16 mL) 중 용액에, 디페닐포스포릴아지드 (0.831 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.669 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 11 시간 동안 환류했다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 여기에 염수를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 수득한 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물 (737 mg) 을 수득했다.
Figure pct00111
F) 5-(시클로프로필메톡시)[1,3]옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-티올
tert-부틸 [2-(시클로프로필메톡시)-5-(메톡시메톡시)피리딘-4-일]카르바메이트 (737 mg), 6 M 염산 (0.75 mL), 및 THF (4 mL) 의 혼합물을 45℃ 에서 1 시간 교반했다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 수용액으로 염기성화하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 수득한 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 하에 증발시키고 수득한 잔류물 추가 정제 없이 다음 반응에 사용했다.
상술된 잔류물에, 에틸 아세테이트 (2 mL), 메탄올 (8 mL) 및 4M 염화수소/에틸 아세테이트 (5 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 및 40℃ 에서 1 시간 동안 교반했다. 용매를 감압 하에 증발시키고 수득한 잔류물을 추가 정제 없이 다음 반응에 사용했다.
상기 잔류물에, 에탄올 (7 mL) 및 칼륨 에틸잔테이트 (1.45 g) 를 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 환류했다. 1M 염산 (9 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성 고체를 여과로 수집해 표제 화합물 (238 mg) 을 수득했다.
Figure pct00112
G) tert-부틸 [(1S)-2-({1-[5-(시클로프로필메톡시)[1,3]옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-일]피페리딘-4-일}옥시)-1-메틸에틸]카르바메이트
5-(시클로프로필메톡시)[1,3]옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-티올 (238 mg), 메틸 요오다이드 (0.101 mL), 탄산칼륨 (442 mg) 및 DMF (3 mL) 의 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반했다. 용매를 감압 하에 증발시키고 수득한 잔류물을 추가 정제 없이 다음 반응에서 사용했다.
상술된 잔류물에, tert-부틸 [(1S)-1-메틸-2-(피페리딘-4-일옥시)에틸]카르바메이트 (303 mg) 및 DMF (3 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 90℃ 에서 2 시간 교반했다. 포화 염수를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 2 회 에틸 아세테이트로 추출했다. 수득한 유기층을 조합하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물 (328 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 447.4.
H) N-[(1S)-2-({1-[5-(시클로프로필메톡시)[1,3]옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-일]피페리딘-4-일}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드
tert-부틸 [(1S)-2-({1-[5-(시클로프로필메톡시)[1,3]옥사졸로[5,4-c]피리딘-2-일]피페리딘-4-일}옥시)-1-메틸에틸]카르바메이트 (328 mg) 에, 2M 염화수소/메탄올 (4 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하고 농축했다. 피리딘 (4 mL) 및 무수 아세트산 (0.5 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축하고, 포화 염수를 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 수득한 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 수득한 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제했다. 수득한 고체를 디이소프로필 에테르로 세정해, 표제 화합물 (197 mg) 을 수득했다.
실시예 33
N-[(1S)-1-메틸-2-({1-[6-(2-메틸프로폭시)-1,3-벤족사졸-2-일]피페리딘-4-일}옥시)에틸]아세트아미드
A) tert-부틸 [(1S)-1-메틸-2-({1-[6-(2-메틸프로폭시)-1,3-벤족사졸-2-일]피페리딘-4-일}옥시)에틸]카르바메이트
tert-부틸 [(1S)-2-{[1-(6-히드록시-1,3-벤족사졸-2-일)피페리딘-4-일]옥시}-1-메틸에틸]카르바메이트 (150 mg) 의 DMF (5 mL) 중 용액에, 탄산칼륨 (210 mg) 및 1-요오도-2-메틸프로판 (190 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 수득한 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물 (97 mg) 을 수득했다.
Figure pct00113
MS (ESI+): [M+H]+ 448.5.
B) N-[(1S)-1-메틸-2-({1-[6-(2-메틸프로폭시)-1,3-벤족사졸-2-일]피페리딘-4-일}옥시)에틸]아세트아미드
tert-부틸 [(1S)-1-메틸-2-({1-[6-(2-메틸프로폭시)-1,3-벤족사졸-2-일]피페리딘-4-일}옥시)에틸]카르바메이트 (97 mg) 에, 4 M 염화수소/에틸 아세테이트 (5 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하고 농축했다. 잔류물에, 피리딘 (5 mL) 및 무수 아세트산 (5 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반했다. 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올) 로 정제하고, 에틸 아세테이트/헥산으로 재결정화하여 표제 화합물 (52 mg) 을 수득했다.
Figure pct00114
mp 103-105 ℃
분석. C21H31N3O4 에 대한 산출치: C, 64.76; H, 8.02; N, 10.79. 실측치: C, 64.70; H, 8.12; N, 10.62.
실시예 34
N-[(1S)-2-({1-[6-(시클로부틸메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]피페리딘-4-일}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드
A) tert-부틸 [(1S)-2-({1-[6-(시클로부틸메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]피페리딘-4-일}옥시)-1-메틸에틸]카르바메이트
tert-부틸 [(1S)-2-{[1-(6-히드록시-1,3-벤족사졸-2-일)피페리딘-4-일]옥시}-1-메틸에틸]카르바메이트 (200 mg) 의 DMF (5 mL) 중 용액에, 탄산칼륨 (210 mg) 및 (요오도메틸)시클로부탄 (150 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반했다. 탄산칼륨 (210 mg) 및 (요오도메틸)시클로부탄 (150 mg) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 수득한 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물 (130 mg) 을 수득했다.
Figure pct00115
MS (ESI+): [M+H]+ 460.5.
B) N-[(1S)-2-({1-[6-(시클로부틸메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]피페리딘-4-일}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드
tert-부틸 [(1S)-2-({1-[6-(시클로부틸메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]피페리딘-4-일}옥시)-1-메틸에틸]카르바메이트 (130 mg) 에, 4M 염화수소/에틸 아세테이트 (5 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하고 농축했다. 피리딘 (5 mL) 및 무수 아세트산 (5 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분간 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올) 로 정제하고 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화해 표제 화합물 (73 mg) 을 수득했다.
Figure pct00116
분석. C22H31N3O4 에 대한 산출치: C, 65.81; H, 7.78; N, 10.47. 실측치: C, 65.69; H, 7.71; N, 10.47.
실시예 35
N-[(1S)-2-({1-[6-(2-시클로프로필에톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]피페리딘-4-일}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드
A) tert-부틸 [(1S)-2-({1-[6-(2-시클로프로필에톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]피페리딘-4-일}옥시)-1-메틸에틸]카르바메이트
2-시클로프로필에탄올 (550 mg) 의 THF (10 mL) 중 용액에, 트리에틸아민 (0.80 mL) 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.50 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 tert-부틸 [(1S)-2-{[1-(6-히드록시-1,3-벤족사졸-2-일)피페리딘-4-일]옥시}-1-메틸에틸]카르바메이트 (250 mg) 및 탄산칼륨 (1.8 g) 의 DMF (10 mL) 중 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 수득한 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물 (190 mg) 을 수득했다.
Figure pct00117
MS (ESI+): [M+H]+ 460.5.
B) N-[(1S)-2-({1-[6-(2-시클로프로필에톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]피페리딘-4-일}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드
tert-부틸 [(1S)-2-({1-[6-(2-시클로프로필에톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]피페리딘-4-일}옥시)-1-메틸에틸]카르바메이트 (190 mg) 에, 4M 염화수소/에틸 아세테이트 (5 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분 교반하고 농축했다. 피리딘 (10 mL) 및 무수 아세트산 (5 mL) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축 및 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올) 로 정제하고, 에틸 아세테이트/헥산으로 재결정화하여 표제 화합물 (43 mg) 을 수득했다.
Figure pct00118
분석. C22H31N3O4에 대한 산출치: C, 65.81; H, 7.78; N, 10.47. 실측치: C, 65.71; H, 7.91; N, 10.49.
실시예 35a
N-[(1S)-2-({1-[6-(2-시클로프로필에톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]피페리딘-4-일}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드
tert-부틸 [(1S)-2-({1-[6-(2-시클로프로필에톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]피페리딘-4-일}옥시)-1-메틸에틸]카르바메이트 (5.84 g) 에, 4M 염화수소/에틸 아세테이트 (50 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하고 농축했다. 피리딘 (50 mL) 및 무수 아세트산 (50 mL) 을 잔류물에 첨가하고 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하고, 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물 (3.83 g) 을 백색 결정으로서 수득했다.
Figure pct00119
분석. C22H31N3O4 에 대한 산출치: C,65.81;H,7.78;N,10.47. 실측치:C,65.79;H,7.81;N,10.47.
mp 99.3-99.6 ℃
실시예 36
N-[(1S)-2-({1-[6-(시클로부틸옥시)-1,3-벤족사졸-2-일]피페리딘-4-일}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드
A) tert-부틸 [(1S)-2-({1-[6-(시클로부틸옥시)-1,3-벤족사졸-2-일]피페리딘-4-일}옥시)-1-메틸에틸]카르바메이트
tert-부틸 [(1S)-2-{[1-(6-히드록시-1,3-벤족사졸-2-일)피페리딘-4-일]옥시}-1-메틸에틸]카르바메이트 (500 mg) 의 DMF (5 mL) 중 용액에, 탄산세슘 (1.7 g) 및 브로모시클로부탄 (265 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하고 60℃ 에서 3 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 수득한 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물 (378 mg) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 446.6.
B) N-[(1S)-2-({1-[6-(시클로부틸옥시)-1,3-벤족사졸-2-일]피페리딘-4-일}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드
실시예 1, 단계 H 와 유사한 방법으로 하고, tert-부틸 [(1S)-2-({1-[6-(시클로부틸옥시)-1,3-벤족사졸-2-일]피페리딘-4-일}옥시)-1-메틸에틸]카르바메이트를 이용하여, 표제 화합물을 수득했다.
실시예 37
N-[(1S)-2-({1-[6-(시클로프로필메톡시)-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일]피페리딘-4-일}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드
A) 1-(시클로프로필메톡시)-2-플루오로-4-니트로벤젠
실시예 1, 단계 G 에서와 유사한 방법으로 하고, 2-플루오로-4-니트로페놀을 이용하여, 표제 화합물을 수득했다.
Figure pct00120
B) 4-(시클로프로필메톡시)-3-플루오로아닐린
1-(시클로프로필메톡시)-2-플루오로-4-니트로벤젠 (18.3 g) 및 5% 팔라듐 탄소 (물 함유 (50%), 1.84 g) 의 메탄올 (289 mL) 중 현탁액을 3 시간 동안 수소 분위기 하에서 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압하에 농축해 표제 화합물 (15.2 g) 을 수득했다.
Figure pct00121
C) 2-클로로-6-(시클로프로필메톡시)-5-플루오로-1,3-벤조티아졸
실시예 16, 단계 A 및 B 와 유사한 방법으로 하고, 4-(시클로프로필메톡시)-3-플루오로아닐린을 이용하여, 표제 화합물을 수득했다.
Figure pct00122
MS (ESI+): [M+H]+ 258.1.
D) tert-부틸 [(1S)-2-({1-[6-(시클로프로필메톡시)-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일]피페리딘-4-일}옥시)-1-메틸에틸]카르바메이트
실시예 1, 단계 F 와 유사한 방법으로 하고, 2-클로로-6-(시클로프로필메톡시)-5-플루오로-1,3-벤조티아졸을 이용하여, 표제 화합물을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 480.4.
E) N-[(1S)-2-({1-[6-(시클로프로필메톡시)-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일]피페리딘-4-일}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드
실시예 1, 단계 H 와 유사한 방법으로 하고, tert-부틸 [(1S)-2-({1-[6-(시클로프로필메톡시)-5-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일]피페리딘-4-일}옥시)-1-메틸에틸]카르바메이트를 이용하여, 표제 화합물을 수득했다.
실시예 38
N-[2-({트랜스-4-[6-(시클로프로필메톡시)-1-벤조푸란-2-일]시클로헥실}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드
A) 에틸 4-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}시클로헥산카르복실레이트
에틸 4-히드록시시클로헥산카르복실레이트 (5 g), tert-부틸(클로로)디페닐실란 (8.30 mL) 및 이미다졸 (2.17 g) 의 DMF (50 mL) 중 용액을 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 추출했다. 수득한 유기층을 포화 염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조 및 감압 하에 농축했다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물 (12.2 g) 을 수득했다.
Figure pct00123
MS (ESI+): [M+H]+ 411.1
B) (4-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}시클로헥실)메탄올
리튬 알루미늄 히드라이드 (1.13 g) 의 THF (100 mL) 중 현탁액에, 에틸 4-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}시클로헥산카르복실레이트 (12.2 g) 의 THF (100 mL) 중 용액을 빙냉하에서 서서히 첨가했다. 반응 혼합물을 0℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 물 (1.2 mL) 및 1M 수산화나트륨 수용액 (1.2 mL) 을 여기에 연속하여 첨가했다. 혼합물을 실온에서 30 분 교반하고, 물 (3.6 mL) 을 여기에 추가로 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 교반하고, 불용성 물질을 셀라이트를 통해 감압하에서 여과해냈다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물 (9.38 g) 을 수득했다.
Figure pct00124
C) 4-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}시클로헥산카르브알데히드
(4-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}시클로헥실)메탄올 (7.38 g) 및 트리에틸아민 (8.37 mL) 의 DMSO (50 mL) 중 용액에, 황 트리옥시드 피리딘 착물 (9.56 g) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 교반하고, 디에틸 에테르 및 물로 추출했다. 수득한 유기층을 포화 염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 및 감압 하에 농축했다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물 (5.83 g) 을 수득했다.
Figure pct00125
D) tert-부틸[(4-에티닐시클로헥실)옥시]디페닐실란
4-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}시클로헥산카르브알데히드 (4.74 g), 디메틸 (1-디아조-2-옥소프로필)포스포네이트 (2.98 g) 및 탄산칼륨 (3.57 g) 의 메탄올 (40 mL) 중 현탁액을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 추출했다. 수득한 유기층을 포화 염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 및 감압 하에 농축했다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물 (4.15 g) 을 수득했다.
Figure pct00126
MS (ESI+): [M+H]+ 363.2
E) tert-부틸({4-[6-(시클로프로필메톡시)-1-벤조푸란-2-일]시클로헥실}옥시)디페닐실란
tert-부틸 [(4-에티닐시클로헥실)옥시]디페닐실란 (3.52 g), 5-(시클로프로필메톡시)-2-요오도페놀 (2.82 g), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (0.34 g), 구리 요오다이드 (0.09 g) 및 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘 (3.65 mL) 의 DMF (30 mL) 중 용액을 실온에서 하룻밤 아르곤 분위기 하에서 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 추출했다. 수득한 유기층을 포화 염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 및 감압 하에 농축했다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물 (3.36 g) 을 수득했다.
Figure pct00127
F) 트랜스-4-[6-(시클로프로필메톡시)-1-벤조푸란-2-일]시클로헥산올
tert-부틸({4-[6-(시클로프로필메톡시)-1-벤조푸란-2-일]시클로헥실}옥시)디페닐실란 (3.36 g) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 THF (1.0 M, 12.8 mL) 중 용액의 THF (30 mL) 중 용액을 실온에서 하룻밤 교반하고, 에틸 아세테이트 및 물로 추출했다. 수득한 유기층을 포화 염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 및 감압 하에 농축했다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물 (0.66 g) 을 수득했다.
Figure pct00128
MS (ESI+): [M+H]+ 287.2
G) 4-[({트랜스-4-[6-(시클로프로필메톡시)-1-벤조푸란-2-일]시클로헥실}옥시)아세틸]모르폴린
트랜스-4-[6-(시클로프로필메톡시)-1-벤조푸란-2-일]시클로헥산올 (611 mg), 4-(클로로아세틸)모르폴린 (1.05 g) 및 tert-부톡시 칼륨 (718 mg) 의 THF (10 mL) 중 현탁액을 실온에서 하룻밤 교반하고, 에틸 아세테이트 및 물로 추출했다. 수득한 유기층을 포화 염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 및 감압 하에 농축했다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물 (882 mg) 을 수득했다.
Figure pct00129
MS (ESI+): [M+H]+ 414.0
H) 1-({트랜스-4-[6-(시클로프로필메톡시)-1-벤조푸란-2-일]시클로헥실}옥시)프로판-2-온
4-[({트랜스-4-[6-(시클로프로필메톡시)-1-벤조푸란-2-일]시클로헥실}옥시)아세틸]모르폴린 (881 mg) 의 THF (10 mL) 중 용액에, 메틸마그네슘 브로마이드의 톨루엔/THF 중 용액 (1.5 M, 2.84 mL) 을 빙냉 하 첨가했다. 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 및 1M 염산으로 추출했다. 수득한 유기층을 포화 염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 및 감압 하에 농축했다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물 (556 mg) 을 수득했다.
Figure pct00130
I) 1-({트랜스-4-[6-(시클로프로필메톡시)-1-벤조푸란-2-일]시클로헥실}옥시)프로판-2-올
1-({트랜스-4-[6-(시클로프로필메톡시)-1-벤조푸란-2-일]시클로헥실}옥시)프로판-2-온 (556 mg) 의 에탄올 (10 mL) 중 용액에, 나트륨 보로히드라이드 (123 mg) 를 빙냉 하에서 첨가했다. 혼합물을 0℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 및 1M 염산으로 추출했다. 수득한 유기층을 포화 염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 및 감압 하에 농축했다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물 (555 mg) 을 수득했다.
Figure pct00131
MS (ESI+): [M+H]+ 345.1
J) 2-({트랜스-4-[6-(시클로프로필메톡시)-1-벤조푸란-2-일]시클로헥실}옥시)-1-메틸에틸 메탄술포네이트
1-({트랜스-4-[6-(시클로프로필메톡시)-1-벤조푸란-2-일]시클로헥실}옥시)프로판-2-올 (555 mg), 트리에틸아민 (0.34 mL) 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.19 mL) 의 THF (5 mL) 중 현탁액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 및 물로 추출했다. 수득한 유기층을 포화 염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 및 감압 하에 농축했다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물 (624 mg) 을 수득했다.
Figure pct00132
MS (ESI+): [M+H]+ 423.0
K) 2-[트랜스-4-(2-아지도프로폭시)시클로헥실]-6-(시클로프로필메톡시)-1-벤조푸란
2-({트랜스-4-[6-(시클로프로필메톡시)-1-벤조푸란-2-일]시클로헥실}옥시)-1-메틸에틸 메탄술포네이트 624 mg) 및 나트륨 아지드 (480 mg) 의 DMF (5 mL) 중 현탁액을 60℃ 에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트 및 물로 추출했다. 수득한 유기층을 포화 염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 및 감압 하에 농축했다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물 (397 mg) 을 수득했다.
Figure pct00133
L) 1-({트랜스-4-[6-(시클로프로필메톡시)-1-벤조푸란-2-일]시클로헥실}옥시)프로판-2-아민
2-[트랜스-4-(2-아지도프로폭시)시클로헥실]-6-(시클로프로필메톡시)-1-벤조푸란 (397 mg) 및 트리페닐포스핀 (564 mg) 의 THF (4 mL)/물 (2 mL) 중 용액을 하룻밤 60℃ 에서 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각, 및 에틸 아세테이트 및 물로 추출했다. 수득한 유기층을 포화 염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 및 감압 하에 농축했다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올) 로 정제해 표제 화합물 (373 mg) 을 수득했다.
Figure pct00134
MS (ESI+): [M+H]+ 344.2
M) N-[2-({트랜스-4-[6-(시클로프로필메톡시)-1-벤조푸란-2-일]시클로헥실}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드
1-({트랜스-4-[6-(시클로프로필메톡시)-1-벤조푸란-2-일]시클로헥실}옥시)프로판-2-아민 (373 mg) 및 무수 아세트산 (0.51 mL) 의 피리딘 (4 mL) 중 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축, 및 수득한 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (NH, 헥산/에틸 아세테이트) 로 정제했다. 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트 및 헥산으로부터 재결정화해 표제 화합물 (265 mg) 을 백색 결정으로서 수득했다.
Figure pct00135
MS (ESI+): [M+Na]+ 407.9
mp 104-105 ℃
분석. C23H31NO4 에 대한 산출치: C,71.66; H,8.11; N,3.63. 실측치: C,71.67; H,8.23; N,3.64.
실시예 39
N-[2-({트랜스-4-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]시클로헥실}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드
A) 에틸 트랜스-4-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}시클로헥산카르복실레이트
에틸 트랜스-4-히드록시시클로헥산카르복실레이트 (5 g), tert-부틸(클로로)디페닐실란 (7.93 mL) 및 이미다졸 (2.17 g) 의 DMF (50 mL) 중 용액을 실온에서 하룻밤 교반하고, 에틸 아세테이트 및 물로 추출했다. 수득한 유기층을 포화 염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 및 감압 하에 농축했다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물 (10.1 g) 을 수득했다.
Figure pct00136
B) 트랜스-4-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}-N-(2,4-디히드록시페닐)시클로헥산카르복사미드
에틸 트랜스-4-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}시클로헥산카르복실레이트 (2 g) 및 1M 수산화나트륨 수용액 (9.74 mL) 의 THF (10 mL)/메탄올 (10 mL) 중 용액을 60℃ 에서 2 시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 1M 염산으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 수득한 유기층을 포화 염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 및 감압 하에 농축했다. 수득한 잔류물에, 4-아미노벤젠-1,3-디올 히드로클로라이드 (0.79 g), HATU (2.22 g), N,N-디이소프로필에틸아민 (1.02 mL) 및 DMF (10 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트 및 물로 추출했다. 수득한 유기층을 포화 염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 및 감압 하에 농축했다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물 (0.88 g) 을 수득했다.
Figure pct00137
MS (ESI+): [M+H]+ 490.2
C) 2-(트랜스-4-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}시클로헥실)-6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸
트랜스-4-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}-N-(2,4-디히드록시페닐)시클로헥산카르복사미드 (0.88 g), 디이소프로필 아조디카르복실레이트의 톨루엔 중 용액 (1.9 M, 1.31 mL) 및 트리페닐포스핀 (0.71 g) 의 THF (10 mL) 중 용액을 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축했다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제했다. 수득한 잔류물에, (브로모메틸)시클로프로판 (0.35 mL), 탄산칼륨 (498 mg) 및 DMF (5 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 2 시간 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각, 및 에틸 아세테이트 및 물로 추출했다. 수득한 유기층을 포화 염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 및 감압 하에 농축했다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물 (714 mg) 을 수득했다.
Figure pct00138
MS (ESI+): [M+H]+ 526.1
D) 트랜스-4-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]시클로헥산올
2-(트랜스-4-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}시클로헥실)-6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸 (714 mg) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 THF 중 용액 (1.0 M, 2.72 mL) 의 THF (5 mL) 중 용액을 실온에서 하룻밤 교반하고, 에틸 아세테이트 및 물로 추출했다. 수득한 유기층을 포화 염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 및 감압 하에 농축했다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물 (311 mg) 을 수득했다.
Figure pct00139
MS (ESI+): [M+H]+ 288.1
E) 6-(시클로프로필메톡시)-2-[트랜스-4-(2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에톡시)시클로헥실]-1,3-벤족사졸
트랜스-4-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]시클로헥산올 (311 mg), 4-(클로로아세틸)모르폴린 (532 mg) 및 tert-부톡시 칼륨 (365 mg) 의 THF (5 mL) 중 현탁액을 실온에서 하룻밤 교반하고, 에틸 아세테이트 및 물로 추출했다. 수득한 유기층을 포화 염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 및 감압 하에 농축했다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물 (427 mg) 을 수득했다.
Figure pct00140
MS (ESI+): [M+H]+ 415.0
F) 1-({트랜스-4-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]시클로헥실}옥시)프로판-2-온
6-(시클로프로필메톡시)-2-[트랜스-4-(2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에톡시)시클로헥실]-1,3-벤족사졸 (427 mg) 의 THF (5 mL) 중 용액에, 메틸마그네슘 브로마이드의 톨루엔/THF 중 용액 (1.5 M, 1.37 mL) 을 빙냉 하에서 첨가했다. 반응 혼합물을 0℃ 에서 1 시간 교반하고, 에틸 아세테이트 및 1M 염산으로 추출했다. 수득한 유기층을 포화 염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 및 감압 하에 농축했다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물 (260 mg) 을 수득했다.
Figure pct00141
MS (ESI+): [M+H]+ 344.1
G) 1-({트랜스-4-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]시클로헥실}옥시)프로판-2-올
1-({트랜스-4-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]시클로헥실}옥시)프로판-2-온 (259 mg) 의 에탄올 (5 mL) 중 용액에, 나트륨 보로히드라이드 (57 mg) 를 빙냉 하에서 첨가했다. 반응 혼합물을 0℃ 에서 1 시간 교반하고, 에틸 아세테이트 및 1M 염산으로 추출했다. 수득한 유기층을 포화 염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 및 감압 하에 농축했다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물 (271 mg) 을 수득했다.
Figure pct00142
MS (ESI+): [M+H]+ 346.1
H) 2-({트랜스-4-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]시클로헥실}옥시)-1-메틸에틸 메탄술포네이트
1-({트랜스-4-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]시클로헥실}옥시)프로판-2-올 (271 mg) 및 트리에틸아민 (0.22 mL) 의 THF (5 mL) 중 용액에, 메탄술포닐 클로라이드 (0.1 mL) 를 빙냉 하에서 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 및 물로 추출했다. 수득한 유기층을 포화 염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 및 감압 하에 농축했다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물 (283 mg) 을 수득했다.
Figure pct00143
MS (ESI+): [M+H]+ 424.0
I) 2-[트랜스-4-(2-아지도프로폭시)시클로헥실]-6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸
2-({트랜스-4-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]시클로헥실}옥시)-1-메틸에틸 메탄술포네이트 283 mg) 및 나트륨 아지드 (271 mg) 의 DMF (3 mL) 중 현탁액을 60℃ 에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각, 및 에틸 아세테이트 및 물로 추출했다. 수득한 유기층을 포화 염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 및 감압 하에 농축했다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물 (249 mg) 을 수득했다.
Figure pct00144
MS (ESI+): [M+H]+ 371.0
J) 1-({트랜스-4-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]시클로헥실}옥시)프로판-2-아민
2-[트랜스-4-(2-아지도프로폭시)시클로헥실]-6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸 (249 mg) 및 트리페닐포스핀 (353 mg) 의 THF (4 mL)/물 (2 mL) 중 용액을 하룻밤 60℃ 에서 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트 및 물로 추출했다. 수득한 유기층을 포화 염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 및 감압 하에 농축했다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올) 로 정제하여 표제 화합물 (172 mg) 을 수득했다.
Figure pct00145
MS (ESI+): [M+H]+ 345.0
K) N-[2-({트랜스-4-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]시클로헥실}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드
1-({트랜스-4-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]시클로헥실}옥시)프로판-2-아민 (172 mg) 및 무수 아세트산 (0.24 mL) 의 피리딘 (4 mL) 중 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축, 수득한 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (NH, 헥산/에틸 아세테이트) 로 정제했다. 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트 및 헥산으로부터 재결정화하여, 표제 화합물 (95 mg) 을 백색 결정으로서 수득했다.
Figure pct00146
MS (ESI+): [M+H]+ 387.0
mp 131-132 ℃
분석. C22H30N2O4 에 대한 산출치: C,68.37; H,7.82; N,7.25. 실측치: C,68.10; H,7.92; N,7.18.
실시예 40
N-[(1S)-2-({트랜스-4-[6-(2-시클로프로필에톡시)-2H-인다졸-2-일]시클로헥실}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드
A) 4-(2-시클로프로필에톡시)-1-메틸-2-니트로벤젠
4-메틸-3-니트로페놀 (3 g), 2-시클로프로필에틸 메탄술포네이트 (3.22 g) 및 탄산칼륨 (2.71 g) 의 DMF (100 mL) 중 현탁액을 80℃ 에서 6 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물로 추출하고, 유기층을 포화 염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 및 감압 하에 농축했다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (NH, 헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물 (3.65 g) 을 수득했다.
Figure pct00147
B) 4-(2-시클로프로필에톡시)-2-니트로벤즈알데히드
2,2'-아조비스(이소부티로니트릴) (0.122 g), N-브로모숙신이미드 (3.19 g) 및 4-(2-시클로프로필에톡시)-1-메틸-2-니트로벤젠 (3.30 g) 의 에틸 아세테이트 (100 mL) 중 용액을 8 시간 동안 환류했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 수득한 용액을 단형 실리카 겔 패드로 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축했다. 수득한 잔류물을 아세토니트릴 (150 mL) 중에 용해하고, 분자체 4A (10 g) 및 4-메틸모르폴린 N-옥시드 (2.02 g) 를 여기에 0℃ 에서 첨가했다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에서 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 감압하에서 농축했다. 수득한 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물 (1.90 g) 을 수득했다.
Figure pct00148
C) 4-({(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필}옥시)페닐 아세테이트
4-히드록시페닐 아세테이트 (60.8 g), tert-부틸 [(1S)-2-히드록시-1-메틸에틸]카르바메이트 (70 g) 및 트리페닐포스핀 (105 g) 의 THF (300 mL) 중 용액에, 디이소프로필 아조디카르복실레이트의 톨루엔 중 0℃ 에서의 용액 (1.9 M, 210 mL) 을 적가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축, 잔류물을 디에틸 에테르 중에 현탁하고, 침전물을 여과로 제거하였다. 여과물을 농축, 및 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제한 다음 실리카 겔 크로마토그래피 (NH, 헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물 (70.9 g) 을 수득했다.
Figure pct00149
D) tert-부틸 [(1S)-2-(4-히드록시페녹시)-1-메틸에틸]카르바메이트
4-({(2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로필}옥시)페닐 아세테이트 (70 g), 탄산칼륨 (156 g) 및 메탄올 (800 mL) 의 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 수득한 잔류물을 시트르산 수용액으로 중화하고, 에틸 아세테이트로 희석했다. 유기층을 포화 염수로 세정 및 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 하에 증발시켜 표제 화합물 (40.5 g) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 168.1
E) tert-부틸 {(1S)-2-[(cis-4-히드록시시클로헥실)옥시]-1-메틸에틸}카르바메이트
tert-부틸 [(1S)-2-(4-히드록시페녹시)-1-메틸에틸]카르바메이트 (40 g) 및 5% 로듐-탄소 (물 (50%) 함유, 8.0 g) 의 메탄올 (600 mL) 중 현탁액을 3 시간 동안 60℃ 에서 수소 분위기 (5 atm) 하에서 교반했다. 촉매를 여과로 제거하고, 여과물을 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물 (8.3 g) 을 수득했다.
Figure pct00150
F) tert-부틸 {(1S)-2-[(트랜스-4-아지도시클로헥실)옥시]-1-메틸에틸}카르바메이트
tert-부틸 {(1S)-2-[(시스-4-히드록시시클로헥실)옥시]-1-메틸에틸}카르바메이트 (5.00 g), 트리페닐포스핀 (7.20 g) 및 디페닐포스포릴아지드 (5.03 g) 의 톨루엔 (200 mL) 중 용액에, 디이소프로필 아조디카르복실레이트의 톨루엔 중 용액 (1.9 M, 14.4 mL) 을 적가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 디에틸 에테르 중에 현탁하고, 침전물을 여과로 제거했다. 여과물을 농축, 및 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물 (1.05 g) 을 수득했다.
Figure pct00151
G) tert-부틸 [(1S)-2-({트랜스-4-[6-(2-시클로프로필에톡시)-2H-인다졸-2-일]시클로헥실}옥시)-1-메틸에틸]카르바메이트
4-(2-시클로프로필에톡시)-2-니트로벤즈알데히드 (0.79 g), tert-부틸 {(1S)-2-[(트랜스-4-아지도시클로헥실)옥시]-1-메틸에틸}카르바메이트 (1.0 g), 트리페닐포스핀 (3.08 g) 및 트리에틸 포스파이트 (3.08 g) 의 톨루엔 (10 mL) 중 용액을 3 시간 동안 환류했다. 반응 혼합물을 냉각되게 하고, 감압 하에 농축했다. 수득한 잔류물에, 트리에틸 포스파이트 (4.0 g) 를 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 160℃ 에서 교반했다. 반응 혼합물을 냉각되게 하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물 (1.2 g) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 458.2
H) N-[(1S)-2-({트랜스-4-[6-(2-시클로프로필에톡시)-2H-인다졸-2-일]시클로헥실}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드
tert-부틸 [(1S)-2-({트랜스-4-[6-(2-시클로프로필에톡시)-2H-인다졸-2-일]시클로헥실}옥시)-1-메틸에틸]카르바메이트 (1.2 g) 의 에틸 아세테이트 (30 mL) 중 용액에, 4M 염화수소/에틸 아세테이트 (10 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 수득한 잔류물을 피리딘 (10 mL) 중에 용해하고, 무수 아세트산 (1 mL) 을 거기에 실온에서 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 교반하고, 감압 하에 농축했다. 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 중에 용해하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 연속으로 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 및 감압 하에 농축했다. 수득한 잔류물을 HPLC (C18, 이동상: 탄산수소암모늄 수용액/아세토니트릴) 로 분리하고, 물을 수득된 분획에 첨가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출, 무수 황산마그네슘으로 건조, 및 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (153 mg) 을 수득했다.
Figure pct00152
MS (ESI+): [M+H]+ 400.3
mp 98-99 ℃
분석. C23H33N3O3 에 대한 산출치: C,69.14;H,8.33;N,10.52. 실측치:C,69.00;H,8.35;N,10.43.
실시예 41
N-(3-{트랜스-4-[6-(시클로프로필메톡시)-2H-인다졸-2-일]시클로헥실}-1-메틸프로필)아세트아미드
A) 4-(시클로프로필메톡시)-1-메틸-2-니트로벤젠
탄산칼륨 (48.7 g) 및 (브로모메틸)시클로프로판 (34.2 mL) 을, 4-메틸-3-니트로페놀 (49.1 g) 의 DMF (320 mL) 중 용액에 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 하룻밤 60℃ 에서 교반했다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르 중에 용해하고, 용액을 3 회 물로 세정했다. 수성층을 다시 디에틸 에테르로 추출하고, 조합된 유기층을 포화 염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 및 감압 하에 농축해 표제 화합물 (66.4 g) 을 수득했다.
Figure pct00153
B) 1-(브로모메틸)-4-(시클로프로필메톡시)-2-니트로벤젠
4-(시클로프로필메톡시)-1-메틸-2-니트로벤젠 (66.4 g) 및 N-브로모숙신이미드 (68.4 g) 의 에틸 아세테이트 (1.0 L) 중 용액의 혼합물에, 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴) (2.63 g) 를 5 분할해서 90℃ 에서 첨가했다. 반응 혼합물을 90℃ 에서 하룻밤 교반했다. 반응 혼합물에 N-브로모숙신이미드 (34.2 g) 및 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴) (1.32 g) 를 90℃ 에서 첨가했다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 감압 하에 농축하고, 하룻밤 정치시켰다. 생성 결정을 여과로 수집하고 메탄올로 세정하고 감압하에서 건조시켜 표제 화합물 (49.9 g) 을 수득했다.
Figure pct00154
C) 4-(시클로프로필메톡시)-2-니트로벤즈알데히드
1-(브로모메틸)-4-(시클로프로필메톡시)-2-니트로벤젠 (11.4 g) 의 아세토니트릴 (200 mL) 중 용액에, 분자체 4Å (55 g) 및 N-메틸모르폴린 (9.37 g) 를 실온에서 첨가했다. 아르곤 분위기 하, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 셀라이트를 통해 여과시켰다. 수득한 여과물을 감압 하에 농축, 및 잔류물을 디에틸 에테르 중에 용해하고, 용액을 6N 염산으로 2 회 물로 1 회 세정했다. 유기층을 포화 염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 및 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물 (6.39 g) 을 수득했다.
Figure pct00155
D) 메틸 트랜스-4-[6-(시클로프로필메톡시)-2H-인다졸-2-일]시클로헥산카르복실레이트
메틸 트랜스-4-아미노시클로헥산카르복실레이트 모노히드로클로라이드 (10.0 g) 를 에틸 아세테이트 (50 mL), THF (10 mL) 및 포화 탄산칼륨 수용액 (20 mL) 중 빙냉 하에서 용해하고, 혼합물을 에틸 아세테이트/THF (5/1) 의 혼합 용매로 추출했다. 조합된 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 및 감압 하에 농축해 무색 분말 (5.98 g) 을 수득했다. 수득한 분말 (5.98 g), 4-(시클로프로필메톡시)-2-니트로벤즈알데히드 (8.41 g) 및 톨루엔 (200 mL) 의 혼합물을 15 시간 동안 환류했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 트리에틸 포스파이트 (25.3 g) 중에 용해하고, 혼합물을 190℃ 에서 5 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물 (6.98 g) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 329.2
E) {트랜스-4-[6-(시클로프로필메톡시)-2H-인다졸-2-일]시클로헥실}메탄올
리튬 알루미늄 히드라이드 (0.462 g) 의 THF (100 mL) 중 현탁액에, 메틸 트랜스-4-[6-(시클로프로필메톡시)-2H-인다졸-2-일]시클로헥산카르복실레이트 (4.00 g) 의 THF (100 mL) 중 용액을 빙냉 하에서 적가했다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 빙냉 하 교반하고, 물 (0.462 mL), 5N 수산화나트륨 수용액 (0.462 mL) 및 물 (0.462 mL) 을 조심스럽게 여기에 연속해서 첨가했다. 반응 혼합물을 빙냉하 30 분 동안 교반하고, 생성 침전물을 여과해냈다. 수득한 여과물을 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (3.51 g) 을 수득했다.
Figure pct00156
F) 트랜스-4-[6-(시클로프로필메톡시)-2H-인다졸-2-일]시클로헥산카르브알데히드
{트랜스-4-[6-(시클로프로필메톡시)-2H-인다졸-2-일]시클로헥실}메탄올 (3.50 g) 의 아세토니트릴 (100 mL) 중 용액에, Dess-Martin 시약 (5.93 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 얼음 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 포화 염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 및 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물 (3.30 g) 을 수득했다.
Figure pct00157
G) (3E)-4-{트랜스-4-[6-(시클로프로필메톡시)-2H-인다졸-2-일]시클로헥실}부트-3-엔-2-온
수소화 나트륨 (0.292 g) 을, 디메틸 2-옥소프로필포스포네이트 (2.021 g) 의 1,2-디메톡시에탄 (50 mL) 중 용액에 빙냉하에서 소량 첨가했다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 빙냉 하에서 교반하고, 트랜스-4-[6-(시클로프로필메톡시)-2H-인다졸-2-일]시클로헥산카르브알데히드 (3.30 g) 의 1,2-디메톡시에탄 (50 mL) 중 용액을 빙냉 하에서 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 교반하고, 1N 염산에 빙냉 하에서 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 포화 염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 및 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물 (2.85 g) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 339.2
H) 4-{트랜스-4-[6-(시클로프로필메톡시)-2H-인다졸-2-일]시클로헥실}부탄-2-온
(3E)-4-{트랜스-4-[6-(시클로프로필메톡시)-2H-인다졸-2-일]시클로헥실}부트-3-엔-2-온 (2.85 g), 팔라듐-활성화 탄소 에틸렌디아민 착물 (0.538 g) 및 에틸 아세테이트 (100 mL) 의 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 수소 분위기 하에서 교반했다. 촉매를 여과로 제거하고, 여과물을 감압 하에 농축해 표제 화합물 (2.75 g) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 341.3
I) 4-{트랜스-4-[6-(시클로프로필메톡시)-2H-인다졸-2-일]시클로헥실}부탄-2-올
나트륨 보로히드라이드 (0.306 g) 를 4-{트랜스-4-[6-(시클로프로필메톡시)-2H-인다졸-2-일]시클로헥실}부탄-2-온 (2.75 g) 의 에탄올 (100 mL) 중 빙냉 하 용액에 소량 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 혼합물을감압 하에 농축했다. 잔류물을 물로 희석하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 포화 염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 및 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물 (2.46 g) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 343.3
J) 3-{트랜스-4-[6-(시클로프로필메톡시)-2H-인다졸-2-일]시클로헥실}-1-메틸프로필 메탄술포네이트
4-{트랜스-4-[6-(시클로프로필메톡시)-2H-인다졸-2-일]시클로헥실}부탄-2-올 (2.45 g) 및 트리에틸아민 (1.50 mL) 의 THF (50 mL) 중 용액에, 술포닐 클로라이드 (0.83 mL) 의 THF (50 mL) 중 용액을 빙냉 하 적가하고, 혼합물을 1 시간 동안 빙냉 하에서 교반했다. 반응 혼합물을 빙냉 하에서 1N 염산에 붓고. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 물, 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 및 감압 하에 농축해 표제 화합물 (2.98 g) 을 수득했다.
MS (ESI+): [M+H]+ 421.3
K) 2-[트랜스-4-(3-아지도부틸)시클로헥실]-6-(시클로프로필메톡시)-2H-인다졸
3-{트랜스-4-[6-(시클로프로필메톡시)-2H-인다졸-2-일]시클로헥실}-1-메틸프로필 메탄술포네이트 (2.95 g), 나트륨 아지드 (1.37 g) 및 DMF (100 mL) 의 혼합물을 80℃ 에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각, 및 감압 하에 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고, 유기층을 분리했다. 유기층을 포화 염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 및 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제해 표제 화합물 (2.50 g) 을 수득했다.
Figure pct00158
L) N-(3-{트랜스-4-[6-(시클로프로필메톡시)-2H-인다졸-2-일]시클로헥실}-1-메틸프로필)아세트아미드
2-[트랜스-4-(3-아지도부틸)시클로헥실]-6-(시클로프로필메톡시)-2H-인다졸 (2.45 g), 트리페닐포스핀 (1.75 g), 물 (30 mL) 및 THF (30 mL) 의 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반했다. 유기 용매를 감압 하에 증발하고, 수득한 수용액을6N 염산 (pH=1) 으로 산성화하고, 디에틸 에테르로 2 회 세정했다. 수용액을 탄산칼륨으로 염기성화하고, 에틸 아세테이트/THF (10/1) 의 혼합 용매로 추출했다. 조합된 유기층을 포화 염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 및 감압 하에 농축했다. 잔류물을 피리딘 (30 mL) 중 용해하고, 무수 아세트산 (3.15 mL) 을 실온에서 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 교반하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 1N 염산으로 희석하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 포화 염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 및 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트, 에틸 아세테이트/메탄올) 로 정제해, 수득한 고체를 헥산/에틸 아세테이트로 재결정화해 표제 화합물 (1.29 g) 을 무색 결정으로서 수득했다.
Figure pct00159
MS (ESI+): [M+H]+ 384.2
mp 139-140℃
분석. C23H33N3O2에 대한 산출치: C,72.03;H,8.67;N,10.96. 실측치:C,71.90;H,8.75;N,10.91
상기 방법 또는 이와 유사한 방법으로 생성한 실시예 화합물을 하기 표 1 내지 5 에 나타낸다. 표 내 MS 값은 실측치이다.
표 1
Figure pct00160
표 2
Figure pct00161

표 3
Figure pct00162

표 4
Figure pct00163

표 5
Figure pct00164
실험예 1
이하의 방법으로 본 발명의 화합물의 ACC2 저해 작용을 평가했다.
(1) 인간 ACC2 유전자의 클로닝 및 재조합 바큘로바이러스 (Baculovirus) 의 제조
인간 ACC2 유전자를, 주형으로서 인간 골격 근육 cDNA 라이브러리 (Clontech) 및 하기에 나타낸 프라이머 1 및 프라이머 2 를 이용해 PCR 로 클로닝하였다. 프라이머 1 및 프라이머 2 는 인간 ACC2 유전자의 염기 서열 (Genbank Accession U89344) 의 정보를 바탕으로 해 SalI, XbaI 제한 효소 인지 서열을 첨가함으로써 제조하였다.
Figure pct00165
PCR 를 Pyrobest DNA 폴리머라아제 (TAKARA BIO INC.) 를 이용하여 수행했다. 수득한 PCR 생성물을 pT7 Blue 벡터 (Novagen) 로 클로닝하고, 염기 서열 확인 후, 제한 효소 SalI 및 XbaI 로 소화 (digest) 시켰다. 수득한 DNA 단편을, 제한 효소 SalI 및 XbaI 로 소화시킨 pFAST-BacHTa (Invitrogen) 에 삽입해 발현 플라스미드 ACC2/pFAST-BacHTa 를 제조했다.
미토콘드리아 타겟 서열이 없는 ACC2 의 발현 플라스미드를, 주형으로서 상기 발현 플라스미드와, 인간 ACC2 유전자 염기 서열 (Genbank Accession U89344) 정보를 참조해 제조한 프라이머 3 (SalI 제한 효소 인지 서열을 첨가했음) 및 프라이머 4 를 이용하는 PCR 로 제조했다.
Figure pct00166
PCR 을 Pyrobest-DNA 폴리머라아제 (TAKARA BIO INC.) 를 이용하여 수행했다. 수득한 PCR 생성물을 pT7 Blue 벡터 (Novagen) 로 클로닝하고, 염기 서열 확인 후, 제한 효소 SalI 및 AflII 로 소화시켰다. 수득한 DNA 단편을, 제한 효소 SalI 및 AflII 로 소화시킨 ACC2/pFAST-BacHTa 에 삽입해, 발현 플라스미드ACC2mito7/pFAST-BacHTa 를 제조했다.
발현 플라스미드 ACC2mito7/pFAST-BacHTa 및 BAC-TO-BAC Baculovirus Expression System (Invitrogen) 을 이용해, 재조합 바큘로바이러스의 바이러스 스톡 BAC-ACC2 (N 말단 제거됨 (이하, Nd)) 를 제조했다.
(2) ACC2 (Nd) 단백질의 제조
SF-9 세포 (Invitrogen) 를, 곤충 세포용 배지 (2L) (10% 소 태아 혈청 (Trace), 50 mg/L Gentamicin (Invitrogen), 0.1% Pluronic F-68 (Invitrogen) 을 함유하는 Sf-900IISFM 배지 (Invitrogen)) 에, 0.5x106 세포/mL 로 접종하고, 27℃, 20 rpm, 요동 각도 6°, 산소 농도 30% 로 Wave Bioreactor (Wave) 에서 진탕 하 배양했다.
배양 4 일째에, 3 L 의 곤충 세포용 배지를 첨가하고, 요동 각도를 8°로 설정한 다음 세포를 추가로 배양했다. 배양 5 일째에, 100 ml 의 재조합 바큘로바이러스 BAC-ACC2 (Nd) 를 첨가하고, 5 L 의 곤충 세포용 배지를 추가로 첨가하고, 요동 각도를 11°로 설정하고, 세포를 3 일간 배양했다. 배양 배지를 1000 x g 에서 10 분 원심분리하여 바이러스-감염 세포를 수득했다. 이 세포를 인산염 완충 식염수 (Invitrogen) 로 세정하고, 동일한 조건 하에서 원심분리했다. 수득한 세포를 -80℃ 로 동결 보존하였다.
동결보존된 세포를 얼음 속에서 융해 후, 10% 글리세롤, 0.13 M NaCl, 1 mM EDTA, 25 mM 나트륨 β-글리세로포스페이트 및 1 mM 나트륨 오르토바나데이트를 함유하고, 완전 프로테아제 저해제 (Nippon Boehringer Ingelheim Co., Ltd.) 로 보충된 25 mM HEPES 완충액 (pH 7.5) 900 mL 에서 현탁했다. 수득한 현탁액을 3 회 폴리트론 균질화기 (Kinematica) 에서 20,000 rpm 으로 30 초 동안 균질화하였다. 수득한 세포 파쇄 용액을 31000x g 에서 60 분 동안 원심분리하여 청정화한 후, 0.45㎛ 필터를 통해 여과시켰다. 여과물을 60 mL 의 Ni-NTA Super Flow Gel (QUIAGEN) 로 패킹된 컬럼을 통해 약 5 mL/min 유속으로 통과시켰다. 컬럼을 완충액 A (0.3 M NaCl 을 함유하는 50 mM HEPES (pH 7.5)) 으로 세정하고, 추가로 20 mM 이미다졸 함유 완충액 A 로 세정한 다음 100 mM 이미다졸 함유 완충액 A 로 용리했다. 용리액을 분자량 컷 오프 (cut off) 30 K 의 Vivaspin 20 (Vivascience) 으로 농축했다. 수득한 농축물을 10 mM MgCl2, 2 mM 디티오트레이톨, 10 mM 트리포타슘 시트레이트 및 0.3 M NaCl 을 함유하는 50 mM HEPES (pH 7.5) 에 대해 투석했다. 투석 내액을 0.22 ㎛ 필터를 통해 여과해 ACC2 (Nd) 를 수득했다. 수득한 ACC2 (Nd) 를 -80℃ 에서 동결건조했다.
(3) ACC2 저해 작용의 측정
상기 (2) 에서 수득한 ACC2 (Nd) (1.1 mg/ml) 를, 효소 반응 완충액 (50 mM HEPES (pH 7.5), 10 mM MgCl2, 10 mM 트리포타슘 시트레이트, 2 mM 디티오트레이톨, 0.75 mg/ml 지방산 자유 BSA) 으로 6.4 ㎍/ml 의 농도로 희석하고, 혼합물을 10 ㎕ 씩 384 웰 검정 플레이트 (Nunc 265196) 의 각 웰에 첨가했다. 디메틸 술폭시드 (DMSO) 중에 용해된 테스트 화합물을 효소 반응 완충액으로 희석하고, 수득한 용액 (5 ㎕) 을 각 웰에 첨가했다. 혼합물을 30℃ 에서 20 분 동안 인큐베이션했다. 이어서, 기질 용액 (50 mM KHCO3, 200 mM ATP, 200 μM 아세틸-CoA, 5 ㎕) 을 각 웰에 첨가하고, 혼합물을 30℃ 에서 20 분간 반응시켰다 (테스트 화합물 첨가군).
추가로, 반응을 상기와 동일한 방식으로 수행하나 테스트 화합물은 첨가하지 않았다 (테스트 화합물 비첨가군).
게다가, 반응을 상기와 동일한 방식으로 수행하나, 테스트 화합물 및 아세틸-CoA 은 첨가하지 않았다 (대조군).
수득한 반응 혼합물 각각에 말라카이트 (malachite) 그린 용액을 5 ㎕ 첨가하고 이 혼합물을 교반함으로써 반응을 켄칭시켰다. 수득한 반응 혼합물을 실온에서 20 분 정치시키고, 흡광도 (620 nm) 을 wallac1420 (PerkinElmer Japan Co., Ltd.) 을 이용해 측정했다. 상기 말라카이트 그린 용액은, 용액 A (0.12% 말라카이트 그린 용액, 5N H2SO4 로 제조, 차광하 4℃ 에서 보존), 용액 B (7.5% 암모늄 몰리브데이트 수용액, 이용시 제조) 및 용액 C (11% Tween 20 수용액, 실온에서 보존) 를 용액 A: 용액 B: 용액 C=100:25:2 (부피비) 의 비율로 혼합함으로써 제조하였다.
ACC 저해율 (%) 을 하기 산출식에 따라 측정했다.
(1-(테스트 화합물 첨가군의 흡광도 - 대조군의 흡광도)÷ (테스트 화합물 비첨가군의 흡광도 - 대조군의 흡광도)) x 100
10 μM 에서의 ACC2 에 대한 저해율을 표 6 에 나타낸다.
표 6
Figure pct00167
표 6 에서 분명히 드러나듯이, 테스트 화합물은 우수한 ACC2 저해 작용을 보였다.
실험예 2
5-주령 수컷 F344/Jcl 래트 (CLEA Japan, Inc., Tokyo) 를, 구입 후 1 주 동안 사육 환경에 순화시키고, 사료는 Western 사료 (D12079B, Research diet) 로 변경시켰다. 이들을 8-주령 때 호흡 지수 (RQ) 실험에 사용했다. RQ 측정 실험을 위해, 체중을 전날 늦은 오후 (15:30-16:30) 및 당일 오전 (8:00-9:00) 에 측정하고, 고 또는 저 체중인 래트는 제외시켰다. 동물에, 위관으로 4.95 g/15 mL (1.436 kcal/mL) 의 농도로 제조된 15 mL/kg 의 액체 음식 (F2LCW, Oriental Yeast Co., Ltd) 을 투여하고, 이들을 Columbus Instruments 사에서 제작한 간접 열량계 (Oxymax) 챔버에 넣고, RQ 를 10 분 마다 기록하였다. RQ 값을 측정 시작 후 약 1 시간 후에 확인하고, 동물을 그룹간 차이가 적은 방식으로 그룹화 (그룹 당 5 마리) 하였다. 약물 치료를 위해, 용매 (0.5% 메틸 셀룰로오스, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) 또는 테스트 화합물 (0.5% 메틸 셀룰로오스 현탁액) 을 위관으로 5 mL/kg 으로 투여했다. RQ 를 투여 후 0 내지 3 시간 10 분 간격으로 측정하고, 이의 평균을 산출했다. 모든 값은 평균±표준오차로 나타내고, 통계적 분석을 Dunnett-테스트로 수행했다.
표 7
Figure pct00168
표 7 에서 분명히 드러나듯이, 테스트 화합물은 우수한 호흡 지수 (RQ) 저하 작용을 보였다.
실험예 3
6-주령의 수컷 F344/Jcl 래트 (CLEA Japan, Inc., Tokyo) 를 구입 후 즉시 각각 사육하고, Western 사료 (D12079B, Research diet) 를 제공했다. 익일부터, 순응 투여 (0.5% 메틸 셀룰로오스, 5 mL/kg, 경구 투여) 를 시작하고 (8:00AM 과 11:00AM 사이 1 회), 체중과 음식 소비량을 적절히 측정하였다. 순응 투여 기간 동안 체중 및 소비량이 평균치에서 극도로 동떨어진 래트는 제외시켰다. 7주령 단계에서, 체중, 음식 소비량, 및 체내 지방을 Echo-MRI 로 측정하고, 래트를 상기 측정 결과를 기준으로 그룹화하였다 (그룹 당 6 마리). 테스트 기간 4 주 동안, 체중을 8:00AM 과 11:00AM 에서 측정하고, 용매 (0.5% 메틸 셀룰로오스) 또는 테스트 화합물 (0.5% 메틸 셀룰로오스 현탁액) 을 연속하여 위관으로 5 mL/kg 으로 투여했다.
4 주 후, 체중을 오전에 측정했다. 모든 값은 평균±표준 오차로 나타내고, William 테스트 및 t-테스트를 통계 분석을 위해 사용했다.
표 8
Figure pct00169
표 8 에서 분명히 나타나듯이, 테스트 화합물은 우수한 항-비만 작용을 보였다.
제형예 1 (캡슐 제조)
1) 실시예 1 의 화합물 30 mg
2) 미세 분할 분말 셀룰로오스 10 mg
3) 락토오스 19 mg
4) 마그네슘 스테아레이트 1 mg
총 60 mg
1), 2), 3) 및 4) 를 혼합하고, 젤라틴 캡슐에 충전한다.
제형예 2 (정제 제조)
1) 실시예 1 의 화합물 30 g
2) 락토오스 50 g
3) 옥수수전분 15 g
4) 칼슘 카르복시메틸셀룰로오스 44 g
5) 마그네슘 스테아레이트 1 g
1000 정 총 140 g
1), 2) 및 3) 의 총양 및 4) (30 g) 을 물로 혼련하고, 진공 건조하고 체질한다. 체질 분말을 4) (14 g) 및 5) (1 g) 와 혼합하고, 혼합물을, 1 정 당 30 mg 의 실시예 1 의 화합물을 함유하는 1000 개의 정제를 수득하도록, 타정기로 펀칭하였다.
산업적 이용가능성
본 발명의 화합물은 ACC (아세틸-CoA 카르복실라아제) 저해 작용을 지니며, 비만, 당뇨병, 고혈압, 고지질혈증, 심부전증, 당뇨 합병증, 대사 증후군, 근육감소증, 암 등의 예방 또는 치료에 유용하다.
본 출원은 일본에 출원한 특허 출원 102718/2010 을 기초로 하고, 이의 내용은 본문에서 참조로 삽입하였다.
<110> Takeda Pharmaceutical Company Limited <120> BICYCLIC COMPOUND <130> 091684 <150> JP2010-102718 <151> 2010-04-27 <160> 4 <170> PatentIn version 3.4 <210> 1 <211> 41 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PCR primer for hACC2 gene cloning <400> 1 aaaagtcgac ccaccatggt cttgcttctt tgtctatctt g 41 <210> 2 <211> 35 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PCR primer for hACC2 gene cloning <400> 2 tttttctaga tcaggtagag gccgggctgt ccatg 35 <210> 3 <211> 35 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PCR primer for constuction of ACC2-expressing plasmid <400> 3 ccaggtcgac ccgccaacgg gactgggaca caagg 35 <210> 4 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> PCR primer for constuction of ACC2-expressing plasmid <400> 4 cgcactctca gtttcccgga ttccc 25

Claims (18)

  1. 하기 화학식 (I) 로 나타낸 화합물 또는 이의 염:
    Figure pct00170

    [식 중,
    R1 은 화학식 -COR2 로 나타낸 기 (식 중, R2 은 수소 원자 또는 치환기임), 임의 치환된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭기 또는 임의 치환된 페닐기임;
    R3 은 할로겐 원자(들)로 임의 치환된 C1-6 알킬기, 또는 임의 치환된 C3-6 시클로알킬기임;
    R4 는 수소 원자 또는 치환기임;
    X 는 O, CO, CR5aR5b (식 중, R5a 및 R5b 은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자 또는 임의 치환된 C1-6 알킬기임), NR5c (식 중, R5c 은 수소 원자 또는 임의 치환된 C1-6 알킬기임), S, SO 또는 S(O)2 임;
    고리 A 는 임의 추가 치환된 4- 내지 7-원 비방향족 고리임 (이때, 고리는 임의로는 가교됨);
    고리 P 는 5-원 방향족 헤테로사이클임, 및
    고리 Q 는 임의 추가 치환된 6-원 고리임, 및
    고리 P 및 고리 Q 는 축합되어 임의 추가 치환된 바이시클릭 방향족 헤테로사이클을 형성함; 및
    R6 은 임의 치환된 C1-6 알킬기 또는 임의 치환된 C3-6 시클로알킬기임].
  2. 하기 화학식 (I) 로 나타낸 화합물, 또는 이의 염:
    Figure pct00171

    [식 중,
    R1 은 화학식 -COR2 로 나타낸 기 (식 중, R2 은 수소 원자 또는 치환기임), 임의 치환된 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭기 또는 임의 치환된 페닐기임;
    R3 은 할로겐 원자(들)로 임의 치환된 C1-6 알킬기, 또는 임의 치환된 C3-6 시클로알킬기임;
    R4 는 수소 원자 또는 치환기임;
    X 는 O, CO, CR5aR5b (식 중, R5a 및 R5b 는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자 또는 임의 치환된 C1-6 알킬기임), NR5c (식 중, R5c 는 수소 원자 또는 임의 치환된 C1-6 알킬기임), S, SO 또는 S(O)2 임;
    고리 A 는 임의 추가 치환된 4- 내지 7-원 비방향족 고리 (이때, 고리는 임의로는 가교됨) 임;
    고리 P 는 5-원 방향족 헤테로사이클임, 및
    고리 Q 는 임의 추가 치환된 6-원 방향족 고리임, 및
    고리 P 및 고리 Q 는 축합되어 임의 추가 치환된 바이시클릭 방향족 헤테로사이클을 형성함; 및
    R6 은 임의 치환된 C1-6 알킬기 또는 임의 치환된 C3-6 시클로알킬기임].
  3. 제 1 항에 있어서,
    R1 은
    (1) 화학식 -COR2 으로 나타낸 기,
    (식 중, R2 은
    (a) C1-6 알킬기;
    (b) C1-6 알콕시기;
    (c) C1-6 알킬기(들)로 임의 모노- 또는 디-치환된 아미노기임); 또는
    (2) 할로겐 원자 및 C1-6 알킬기로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 5-원 방향족 헤테로시클릭기
    인 화합물 또는 염.
  4. 제 1 항에 있어서, R3 은 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1-6 알킬기, 또는 1 내지 5 개의 할로겐 원자 또는 1 내지 5 개의 C1-3 알킬기로 임의 치환된 C3-6 시클로알킬기인 화합물 또는 염.
  5. 제 1 항에 있어서,
    R4 는 수소 원자이고;
    R6 은 C3-6 시클로알킬기 및 할로겐 원자로부터 선택된 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알킬기이고; 및
    X 는 O 또는 CH2 인 화합물 또는 염.
  6. 제 1 항에 있어서, 고리 A 는 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄 또는 시클로헥산인 화합물 또는 염.
  7. 제 1 항에 있어서, 고리 P 는 옥사졸, 티아졸, 푸란, 피라졸 또는 1,2,3-트리아졸인 화합물 또는 염.
  8. 제 1 항에 있어서, 고리 Q 는 벤젠, 피리딘 또는 시클로헥사-1,3-디엔이고, 이들 각각은 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 추가 치환되는 화합물 또는 염.
  9. 제 1 항에 있어서, 고리 P 및 고리 Q 는 축합되어 하기 화학식:
    Figure pct00172

    Figure pct00173

    으로 나타낸 융합 고리를 형성하며, 이때 이들 각각은 고리 Q 상에 추가의 1 내지 3 개의 할로겐 원자를 임의로 갖는 화합물 또는 염.
  10. N-[(1S)-2-({1-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]피페리딘-4-일}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드 또는 이의 염.
  11. N-[(1S)-2-({1-[5-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]피페리딘-4-일}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드 또는 이의 염.
  12. N-[(1S)-3-{1-[6-(시클로프로필메톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]피페리딘-4-일}-1-메틸프로필]아세트아미드 또는 이의 염.
  13. N-[(1S)-2-({1-[6-(2-시클로프로필에톡시)-1,3-벤족사졸-2-일]피페리딘-4-일}옥시)-1-메틸에틸]아세트아미드 또는 이의 염.
  14. 제 1 항의 화합물 또는 염을 함유하는 의약.
  15. 제 14 항에 있어서, 아세틸-CoA 카르복실라아제 저해제인 의약.
  16. 제 14 항에 있어서, 비만, 당뇨병, 고혈압, 고지질혈증, 심부전증, 당뇨 합병증, 대사 증후군, 근육감소증 또는 암의 예방 또는 치료제인 의약.
  17. 유효량의 제 1 항의 화합물 또는 염을 포유 동물에 투여하는 것을 포함하는 포유동물에서의 비만, 당뇨병, 고혈압, 고지질혈증, 심부전증, 당뇨 합병증, 대사 증후군, 근육감소증 또는 암의 예방 또는 치료 방법.
  18. 비만, 당뇨병, 고혈압, 고지질혈증, 심부전증, 당뇨 합병증, 대사 증후군, 근육감소증 또는 암의 예방 또는 치료제 제조를 위한 제 1 항의 화합물 또는 염의 용도.
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