CN103025716B - 二环化合物衍生物及其作为acc抑制剂的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供具有ACC抑制作用的化合物，其作为肥胖、糖尿病、高血压、高脂血症、心衰、糖尿病并发症、代谢综合征、肌肉减少症、癌症等的预防剂或治疗剂，且具有优异的效力。本发明涉及式(I)所示的化合物，其中，各符号为如说明书中所定义。

Description

二环化合物衍生物及其作为ACC抑制剂的用途
技术领域
本发明涉及具有抑制乙酰辅酶A羧化酶(acetyl-CoA carboxylase)(本发明说明书中，有时缩写为ACC)作用的二环化合物，其适用于预防或治疗肥胖、糖尿病、高血压、高脂血症、心衰、糖尿病并发症、代谢综合征、肌肉减少症(sarcopenia)、癌症等。
背景技术
ACC为将乙酰辅酶A转化为丙二酸单酰辅酶A(Malonyl-CoA)并催化脂肪酸代谢中的速率决定性反应的酶。丙二酸单酰辅酶A(由ACC催化反应产生)基于肉碱棕榈酰转移酶-1(carnitine palmitoyl transferase-1(CPT-1))反馈抑制而抑制线粒体内的脂肪酸氧化。因此，ACC在控制肝与骨骼肌中的碳水化合物及脂肪酸之间的使用平衡中以及在控制肝、骨骼肌及脂肪组织中的胰岛素敏感性中起到重要作用。
由ACC抑制作用造成的丙二酸单酰辅酶A水平减少，会促使脂肪酸氧化增加、降低肝中富含甘油三酯(TG)的脂蛋白(VLDL)的分泌、调控胰脏的胰岛素分泌，并且，改善肝、骨骼肌及脂肪组织内的胰岛素敏感性。
此外，长期给予具有ACC抑制作用的化合物，可通过促进脂肪酸氧化及抑制脂肪酸的从头合成(de novo synthesis)，而显著减少肝及脂肪组织的TG含量，且在服用低脂饮食的肥胖测试受试者中选择性减少体脂肪。
因此，具有ACC抑制作用的化合物极适用于预防或治疗代谢综合征、肥胖、高血压、糖尿病、与动脉粥样硬化相关的心血管疾病等。
另一方面，已有报道(Analytical Sciences(1994)，10(1)，pages17-23)提出下列化合物。
发明内容
本发明欲解决的问题
有需要研发具有ACC抑制作用的化合物，其用作为肥胖、糖尿病、高血压、高脂血症、心衰、糖尿病并发症、代谢综合征、肌肉减少症、癌症等的预防剂或治疗剂，且具有优异的效力。
解决问题的手段
本发明人首先发现式(I)所示的化合物或其盐[后文中有时称作化合物(I)]具有优异的ACC抑制作用，其适用于预防或治疗肥胖、糖尿病、高血压、高脂血症、心衰、糖尿病并发症、代谢综合征、肌肉减少症、癌症等，且具有优异的效力，所述式(I)所示的化合物或其盐为：
其中
R1为下式所示的基团：-COR2、任选被取代的5-或6-元芳族杂环基或任选被取代的苯基，其中，在-COR2中，R2为氢原子或取代基；
R3为任选被卤素原子取代的C1-6烷基，或任选被取代的C3-6环烷基；
R4为氢原子或取代基；
X为O、CO、CR5aR5b、NR5cS、SO或S(O)2；其中，R5a及R5b各自独立地为氢原子、卤素原子或任选被取代的C1-6烷基，R5c为氢原子或任选被取代的C1-6烷基、
环A为任选进一步被取代的4-至7-元非芳族环(该环任选是交联的)；
环P为5-元芳族杂环，且
环Q为任选进一步被取代的6-元环，且
环P与环Q缩合形成任选进一步被取代的二环芳族杂环；以及
R6为任选被取代的C1-6烷基或任选被取代的C3-6环烷基。
根据此发现，本发明人致力研究并完成本发明。
据此，本发明涉及
[1]化合物(I)；
[2]式(I)所示的化合物或其盐：
其中
R1为下式所示的基团：-COR2、任选被取代的5-或6-元芳族杂环基或任选被取代的苯基；其中，在-COR2中，R2为氢原子或取代基，
R3为任选被卤素原子取代的C1-6烷基，或任选被取代的C3-6环烷基；
R4为氢原子或取代基；
X为O、CO、CR5aR5b、NR5c、S、SO或S(O)2，其中，R5a及R5b各自独立地为氢原子、卤素原子或任选被取代的C1-6烷基，R5c为氢原子或任选被取代的C1-6烷基；
环A为任选进一步被取代的4-至7-元非芳族环(该环任选是交联的)；
环P为5-元芳族杂环，且
环Q为任选进一步被取代的6-元芳族环，且
环P与环Q缩合形成任选进一步被取代的二环芳族杂环；以及
R6为任选被取代的C1-6烷基或任选被取代的C3-6环烷基；
[3]上述[1]或[2]的化合物或其盐，其中，R1为
(1)下式所示的基团：-COR2，其中，R2为
(a)C1-6烷基；
(b)C1-6烷氧基；
(c)任选被C1-6烷基单-或二取代的氨基；或
(2)任选被1至3个选自卤素原子和C1-6烷基的取代基取代的5-元芳族杂环基；
[3A]上述[1]或[2]的化合物或其盐，
其中，R1为
(1)下式所示的基团：-COR2，其中，R2为
(a)C1-6烷基；
(b)C1-6烷氧基；
(c)任选被C1-6烷基单-或二-取代的氨基；或
(2)任选被1至3个选自卤素原子和C1-6烷基的取代基取代的异唑基；
[4]上述[1]、[2]、[3]或[3A]的化合物或其盐，其中，R3为任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，或任选被1至5个卤素原子或1至5个C1-3烷基取代的C3-6环烷基；
[4A]上述[1]、[2]、[3]或[3A]的化合物或其盐，其中，R3为任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基；
[5]上述[1]、[2]、[3]、[3A]、[4]或[4A]的化合物或其盐，其中
R4为氢原子；
R6为任选被1至3个选自卤素原子和C3-6环烷基的取代基取代的C1-6烷基；以及
X为O或CH2；
[5A]上述[1]、[2]、[3]、[3A]、[4]、[4A]或[5]的化合物或其盐，其中，环A为4-至6-元含氮非芳族杂环(该杂环任选是交联的)或环己烷；
[6]上述[1]、[2]、[3]、[3A]、[4]、[4A]或[5]的化合物或其盐，其中，环A为氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、8-氮杂二环[3.2.1]辛烷或环己烷；
[6A]上述[1]、[2]、[3]、[3A]、[4]、[4A]或[5]的化合物或其盐，其中，环A为哌啶；
[6B]上述[1]、[2]、[3]、[3A]、[4]、[4A]、[5]、[5A]、[6]或[6A]的化合物或其盐，其中，环P为吡咯、咪唑、四唑、唑、异唑、噻唑、异噻唑、二唑、噻二唑、呋喃、吡唑、噻吩、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑或1,3,4-三唑；
[7]上述[1]、[2]、[3]、[3A]、[4]、[4A]、[5]、[5A]、[6]或[6A]的化合物或其盐，其中，环P为唑、噻唑、呋喃、吡唑或1,2,3-三唑；
[7A]上述[1]、[2]、[3]、[3A]、[4]、[4A]、[5]、[5A]、[6]或[6A]的化合物或其盐，其中，环P为唑或噻唑；
[8]上述[1]、[2]、[3]、[3A]、[4]、[4A]、[5]、[5A]、[6]、[6A]、[6B]、[7]或[7A]的化合物或其盐，其中，环Q为苯、吡啶或环己-1,3-二烯，其各自任选进一步被1至3个卤素原子取代；
[9]上述[1]、[2]、[3]、[3A]、[4]、[4A]、[5]、[5A]、[6]或[6A]的化合物或其盐，其中，环P与环Q缩合形成下式所示的稠合环：
其各自任选在环Q上还具有1至3个卤素原子；
[10]N-[(1S)-2-({1-[6-(环丙基甲氧基)-1,3-苯并唑-2-基]哌啶-4-基}氧基)-1-甲基乙基]乙酰胺或其盐；
[11]N-[(1S)-2-({1-[5-(环丙基甲氧基)-1,3-苯并唑-2-基]哌啶-4-基}氧基)-1-甲基乙基]乙酰胺或其盐；
[12]N-[(1S)-3-{1-[6-(环丙基甲氧基)-1,3-苯并唑-2-基]哌啶-4-基}-1-甲基丙基]乙酰胺或其盐；
[13]N-[(1S)-2-({1-[6-(2-环丙基乙氧基)-1,3-苯并唑-2-基]哌啶-4-基}氧基)-1-甲基乙基]乙酰胺或其盐；
[13A]上述[1]、[2]、[3]、[3A]、[4]、[4A]、[5]、[5A]、[6]、[6A]、[6B]、[7]、[7A]、[8]、[9]、[10]、[11]、[12]或[13]的化合物或其盐的前药；
[14]药物，其包含上述[1]、[2]、[3]、[3A]、[4]、[4A]、[5]、[5A]、[6]、[6A]、[6B]、[7]、[7A]、[8]、[9]、[10]、[11]、[12]或[13]的化合物或其盐，或其前药；
[15]上述[14]的药物，其为乙酰辅酶A羧化酶抑制剂；
[16]上述[14]的药物，其为肥胖、糖尿病、高血压、高脂血症、心衰、糖尿病并发症、代谢综合征、肌肉减少症或癌症的预防剂或治疗剂；
[17]预防或治疗哺乳动物的肥胖、糖尿病、高血压、高脂血症、心衰、糖尿病并发症、代谢综合征、肌肉减少症或癌症的方法，其包括将有效量的上述[1]、[2]、[3]、[3A]、[4]、[4A]、[5]、[5A]、[6]、[6A]、[6B]、[7]、[7A]、[8]、[9]、[10]、[11]、[12]或[13]的化合物或其盐、或其前药给予至该哺乳动物；
[18]上述[1]、[2]、[3]、[3A]、[4]、[4A]、[5]、[5A]、[6]、[6A]、[6B]、[7]、[7A]、[8]、[9]、[10]、[11]、[12]或[13]的化合物或其盐、或其前药在制备肥胖、糖尿病、高血压、高脂血症、心衰、糖尿病并发症、代谢综合征、肌肉减少症或癌症的预防剂或治疗剂中的用途；
[18A]上述[1]、[2]、[3]、[3A]、[4]、[4A]、[5]、[5A]、[6]、[6A]、[6B]、[7]、[7A]、[8]、[9]、[10]、[11]、[12]或[13]的化合物或其盐、或其前药，用于预防或治疗肥胖、糖尿病、高血压、高脂血症、心衰、糖尿病并发症、代谢综合征、肌肉减少症或癌症；
[19]制备式(I')所示的化合物(其中，各符号为如上述[1]中所定义)或其盐的方法：
所述方法包括：使式(II)所示的化合物(其中，各符号为如上述[1]中所定义)或其盐进行酰化反应：
等。
本发明的效果
化合物(I)具有ACC抑制作用，其适用于预防或治疗肥胖、糖尿病、高血压、高脂血症、心衰、糖尿病并发症、代谢综合征、肌肉减少症、癌症等，且具有优异的效力。
具体实施方式
式(I)、(II)及(I')中各符号的定义如下详述。
除非另有指明，本说明书中"卤素原子"是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
除非另有指明，本说明书中"C1-3亚烷基二氧基"是指亚甲基二氧基或亚乙基二氧基等。
除非另有指明，本说明书中，"C1-6烷基"是指甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、l,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基或2-乙基丁基等。
除非另有指明，本说明书中，"C1-6烷氧基"是指甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基等。
除非另有指明，本说明书中，"C1-6烷氧基-羰基"是指甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基或叔丁氧基羰基等。
除非另有指明，本说明书中，"C1-6烷基-羰基"是指乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基或己酰基等。
R1为下式所示的基团：-COR2、任选被取代的5-或6-元芳族杂环基或任选被取代的苯基；其中，在-COR2中，R2为氢原子或取代基。
R2所示的"取代基"的实例包括"任选被取代的烃基"、"任选被取代的杂环基"、"任选被取代的羟基"、"任选被取代的氨基"、"任选被取代的巯基"及"酰基"等。
上述"任选被取代的烃基"的"烃基"实例包括C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C4-10环二烯基、C6-14芳基、C7-13芳烷基及C8-13芳基烯基等。
C1-10烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、庚基、辛基、壬基及癸基等。其中，优选为C1-6烷基。
C2-10烯基的实例包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、3-己烯基、5-己烯基、1-庚烯基及1-辛烯基等。其中，优选为C2-6烯基。
C2-10炔基的实例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-庚炔基及1-辛炔基等。其中，优选为C2-6炔基。
C3-10环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基及环辛基等。其中，优选为C3-6环烷基。
C3-10环烯基的实例包括2-环戊烯-1-基、3-环戊烯-1-基、2-环己烯-1-基及3-环己烯-1-基等。其中，优选为C3-6环烯基。
C4-10环二烯基的实例包括2,4-环戊二烯-1-基、2,4-环己二烯-1-基及2,5-环己二烯-1基等。其中，优选为C4-6环二烯基。
上述C3-10环烷基、C3-10环烯基及C4-10环二烯基，各自任选地与苯环缩合形成稠合环基。稠合环基的实例包括茚满基、二氢萘基、四氢萘基及芴基等。
此外，上述C3-10环烷基、C3-10环烯基及C4-10环二烯基，可各自为C7-10交联烃基。C7-10交联烃基的实例包括二环[2.2.1]庚基(降冰片基(norbornyl))、二环[2.2.2]辛基、二环[3.2.1]辛基、二环[3.2.2]壬基、二环[3.3.1]壬基、二环[4.2.1]壬基、二环[4.3.1]癸基及金刚烷基等。
此外，上述C3-10环烷基、C3-10环烯基及C4-10环二烯基，各自任选与C3-10环烷基、C3-10环烯基或C4-10环二烯基一起形成螺环基。C3-10环烷、C3-10环烯及C4-10环二烯的实例包括相应于上述C3-10环烷基、C3-10环烯基及C4-10环二烯基的环。螺环基的实例包括螺[4.5]癸-8-基等。
C6-14芳基的实例包括苯基、萘基、蒽基、菲基、苊基(acenaphthyl)及联苯基等。其中，优选为C6-12芳基。
C7-13芳烷基的实例包括苄基、苯乙基、萘基甲基及联苯基甲基等。
C8-13芳基烯基的实例包括苯乙烯基等。
示例于上述"烃基"的C1-10烷基、C2-10烯基及C2-10炔基，任选于可取代的位置具有1至7个(优选为1至3个)取代基。
取代基的实例包括
(1)C3-10环烷基(例如，环丙基、环己基)；
(2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基(例如，苯基、萘基)：
(a)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，
(b)羟基，
(c)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基，及
(d)卤素原子；
(3)任选被1至3个选自下列的取代基取代的芳族杂环基(例如，噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、四唑基、唑基、噻唑基、二唑基、噻二唑基)：
(a)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，
(b)羟基，
(c)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基，及
(d)卤素原子；
(4)任选被1至3个选自下列的取代基取代的非芳族杂环基(例如，四氢呋喃基、吗啉基、硫吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基)：
(a)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，
(b)羟基，
(c)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基，
(d)卤素原子，以及
(e)氧代基团；
(5)任选被选自下列的取代基单-或二取代的氨基：
(a)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，
(b)需要被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基-羰基，
(c)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基-羰基，
(d)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基)，
(e)任选被C1-6烷基(其任选被1至3个卤素原子取代)单-或二-取代的氨甲酰基，及
(f)芳族杂环基(例如，噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、四唑基、唑基、噻唑基、二唑基、噻二唑基)；
(6)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基-羰基；
(7)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基-羰基：
(a)卤素原子，
(b)C1-6烷氧基，
(c)C6-14芳基(例如，苯基)，及
(d)杂环基(例如，四氢呋喃基)；
(8)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基、乙基磺酰基、异丙基磺酰基)；
(9)任选被C1-6烷基(其任选被1至3个卤素原子取代)单-或二-取代的氨甲酰基；
(10)任选被C1-6烷基(其任选被1至3个卤素原子取代)单-或二-取代的硫代氨甲酰基；
(11)任选被C1-6烷基(其任选被1至3个卤素原子取代)单-或二-取代的氨磺酰基；
(12)羧基；
(13)羟基；
(14)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基：
(a)卤素原子，
(b)羧基，
(c)C1-6烷氧基，
(d)任选被1至3个C6-14芳基(例如，苯基)取代的C1-6烷氧基-羰基，
(e)任选被选自C1-6烷基及C1-6烷氧基-羰基的取代基单-或二取代的氨基，
(f)杂环基(例如，四氢呋喃基)，及
(g)C3-10环烷基；
(15)任选被1至3个卤素原子取代的C2-6烯基氧基(例如，乙烯基氧基)；
(16)C7-13芳烷基氧基(例如，苄基氧基)；
(17)C6-14芳基氧基(例如，苯基氧基、萘基氧基)；
(18)C1-6烷基-羰基氧基(例如，乙酰基氧基、叔丁基羰基氧基)；
(19)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基-羰基(例如，苯甲酰基)：
(a)卤素原子，及
(b)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基；
(20)任选被1至3个C1-6烷基(其任选被1至3个卤素原子取代)取代的非芳族杂环基羰基(例如，吡咯烷基羰基、吗啉基羰基)；
(21)巯基；
(22)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基硫基(例如，甲基硫基、乙基硫基)：
(a)卤素原子，及
(b)C1-6烷氧基-羰基；
(23)C7-13芳烷基硫基(例如，苄基硫基)；
(24)C6-14芳基硫基(例如，苯基硫基、萘基硫基)；
(25)氰基；
(26)硝基；
(27)卤素原子；
(28)C1-3亚烷基二氧基；
(29)C1-3亚烷基氧基(例如，亚甲基氧基、亚乙基氧基)；
(30)任选被1至3个选自C1-6烷基(其任选被1至3个卤素原子取代)的取代基取代的芳族杂环基羰基(例如，吡唑基羰基、吡嗪基羰基、异唑基羰基、吡啶基羰基、噻唑基羰基)；
(31)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C3-10环烷氧基(例如，环丙氧基、环戊基氧基)：
(a)卤素原子(例如，氟原子)，及
(b)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)等。当取代基的数目不少于2时，各取代基可相同或不相同。
示例于上述"烃基"的C3-10环烷基、C3-10环烯基、C4-10环二烯基、C6-14芳基、C7-13芳烷基及C8-13芳基烯基，任选于可取代的位置具有1至3个取代基。
取代基的实例包括
(1)示例为上述C1-10烷基等的取代基的基团；
(2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基：
(a)卤素原子，
(b)羧基，
(c)羟基，
(d)C1-6烷氧基-羰基，
(e)C1-6烷氧基，及
(f)任选被C1-6烷基单-或二取代的氨基；
(3)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C2-6烯基(例如，乙烯基、1-丙烯基)：
(a)卤素原子，
(b)羧基，
(c)羟基，
(d)C1-6烷氧基-羰基，
(e)C1-6烷氧基，及
(f)任选被C1-6烷基单-或二取代的氨基；
(4)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C7-13芳烷基(例如，苄基)：
(a)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基，
(b)羟基，
(c)C1-6烷氧基，及
(d)卤素原子等。当取代基的数目不少于2时，各取代基可相同或不相同。
上述"任选被取代的杂环基"的"杂环基"的实例包括"芳族杂环基"及"非芳族杂环基"。
芳族杂环基的实例包括4-至7-元(优选为5-或6-元)单环芳族杂环基，其含有作为环构成原子(除了碳原子外)的选自氧原子、硫原子以及氮原子的1至4个杂原子，以及稠合芳族杂环基。稠合芳族杂环基的实例包括衍生自稠合环的基团，该稠合环中，相应于4-至7-元单环芳族杂环基的环与选自下述的1或2个环缩合：含1或2个氮原子的5-或6-员芳香族杂环(诸如，吡咯、咪唑、吡唑、吡、吡啶、嘧啶)、含有1个硫原子的5-元芳族杂环(例如，噻吩)和苯环等。
芳族杂环基的优选实例包括单环芳族杂环基，诸如呋喃基(例如，2-呋喃基、3-呋喃基)、噻吩基(例如，2-噻吩基、3-噻吩基)、吡啶基(例如，2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、嘧啶基(例如，2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基)、哒嗪基(例如，3-哒嗪基、4-哒嗪基)、吡嗪基(例如，2-吡嗪基)、吡咯基(例如，1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、咪唑基(例如，1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基)、吡唑基(例如，1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基)、噻唑基(例如，2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、异噻唑基(例如，3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基)、唑基(例如，2-唑基、4-唑基、5-唑基)、异唑基(例如，3-异唑基、4-异唑基、5-异唑基)、二唑基(例如，1,2,4-唑-5-基、1,3,4-二唑-2-基)、噻二唑基(例如，1,3,4-噻二唑-2-基)、三唑基(例如，1,2,4-三唑-1-基、1,2,4-三唑-3-基、1,2,3-三唑-1-基、1,2,3-三唑-2-基、1,2,3-三唑-4-基)、四唑基(例如，四唑-1-基、四唑-5-基)、三嗪基(例如，1,2,4-三嗪-1-基、1,2,4-三嗪-3-基)等；稠合芳族杂环基，诸如喹啉基(例如，2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、6-喹啉基)、异喹啉基(例如，3-异喹啉基)、喹唑啉基(例如，2-喹唑啉基、4-喹唑啉基)、喹喔啉基(例如，2-喹喔啉基、6-喹喔啉基)、苯并呋喃基(例如，2-苯并呋喃基、3-苯并呋喃基)、苯并噻吩基(例如，2-苯并噻吩基、3-苯并噻吩基)、苯并唑基(例如，2-苯并唑基)、苯并异唑基(例如，7-苯并异唑基)、苯并噻唑基(例如，2-苯并噻唑基)、苯并咪唑基(例如，苯并咪唑-1-基、苯并咪唑-2-基、苯并咪唑-5-基)、苯并三唑基(例如，1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)、吲哚基(例如，吲哚-1-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、吲哚-5-基)、吲唑基(例如，1H-吲唑-3-基)、吡咯并吡嗪基(例如，1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-基)、咪唑并吡啶基(例如，1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基、1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基、2H-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)、噻吩并吡啶基(例如，噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基)、咪唑并吡嗪基(例如，1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)、吡唑并吡啶基(例如，1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)、吡唑并噻吩基(例如，2H-吡唑并[3,4-b]噻吩-2-基)、吡唑并三嗪基(例如，吡唑并[5,1-c][1,2,4]三嗪-3-基)、吡啶并吡啶基(例如，吡啶并[2,3-b]吡啶-3-基)、噻吩并吡啶基(例如，噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基)等。
非芳族杂环基的实例包括4-至7-元(优选为5-或6-元)单环非芳族杂环基，其含有作为环构成原子(除了碳原子外)的选自氧原子、硫原子以及氮原子的1至4个杂原子，以及稠合芳族杂环基。稠合芳族杂环基的实例包括衍生自稠合环的基团，在该稠合环中，相应于4-至7-元单环非芳族杂环基的环与选自下述的1或2个环缩合：含1或2个氮原子的5-或6-元芳族杂环(例如，吡咯、咪唑、吡唑、吡嗪、吡啶、嘧啶)、含有1个硫原子的5-元芳族杂环(例如，噻吩)和苯环；以及，其中上述基团为部分饱和的基团等。
非芳族杂环基的优选实例包括单环非芳族杂环基，诸如氮杂环丁烷基(例如，1-氮杂环丁烷基、2-氮杂环丁烷基、3-氮杂环丁烷基)、吡咯烷基(例如，1-吡咯烷基、2-吡咯烷基)、哌啶基(例如，哌啶子基、2-哌啶基、3-哌啶基,4-哌啶基)、吗啉基(例如，吗啉代)、硫吗啉基(例如，硫吗啉代)、哌嗪基(例如，1-哌嗪基、2-哌嗪基、3-哌嗪基)、六亚甲基亚氨基(hexamethyleniminyl)(例如，六亚甲基亚氨-1-基)、唑烷基(例如，唑烷-2-基)、噻唑烷基(例如，噻唑烷-2-基)、咪唑烷基(例如，咪唑烷-2-基、咪唑烷-3-基)、唑啉基(例如，唑啉-2-基)、噻唑啉基(例如，噻唑啉-2-基)、咪唑啉基(例如，咪唑啉-2-基、咪唑啉-3-基)、二氧杂环戊烯基(例如，1,3-二氧杂环戊烯-4-基)、二氧杂环戊烷基(例如，1,3-二氧杂环戊烷-4-基)、二氢二唑基(例如，4,5-二氢-1,2,4-二唑-3-基)、吡喃基(例如，4-吡喃基)、四氢吡喃基(例如，2-四氢吡喃基、3-四氢吡喃基、4-四氢吡喃基)、硫吡喃基(例如，4-硫吡喃基)、四氢硫吡喃基(例如，2-四氢硫吡喃基、3-四氢硫吡喃基、4-四氢硫吡喃基)、四氢呋喃基(例如，四氢呋喃-3-基、四氢呋喃-2-基)、吡唑烷基(例如，吡唑烷-1-基、吡唑烷-3-基)、吡唑啉基(例如，吡唑啉-1-基)、四氢嘧啶基(例如，四氢嘧啶-1-基)、二氢三唑基(例如，2,3-二氢-1H-1,2,3-三唑-1-基)、四氢三唑基(例如，2,3,4,5-四氢-1H-1,2,3-三唑-1-基)等；稠合非芳族杂环基，诸如二氢吲哚基(例如，2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)、二氢异吲哚基(例如，1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)、二氢苯并呋喃基(例如，2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)、二氢苯并二氧杂环己二烯基(例如，2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己二烯基)、二氢苯并二氧杂环庚三烯基(例如，3,4-二氢-2H-1,5-二氧杂环庚三烯基)、四氢苯并呋喃基(例如，4,5,6,7-四氢-1-苯并呋喃-3-基)、色烯基(例如，4H-色烯-2-基、2H-色烯-3-基)、二氢色烯基(例如，3,4-二氢-2H-色烯-2-基)、二氢喹啉基(例如，1,2-二氢喹啉-4-基)、四氢喹啉基(例如，1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)、二氢异喹啉基(例如，1,2-二氢异喹啉-4-基)、四氢异喹啉基(例如，1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)、二氢酞嗪基(例如，1,4-二氢酞嗪-4-基)等。
"任选被取代的杂环基"的"杂环基"于可取代的位置任选具有1至3个取代基。取代基的实例包括那些与示例为上述"任选被取代的烃基"的"烃基"的C3-10环烷基等任选具有的取代基相似的取代基。当杂环基为"非芳族杂环基"时，取代基进一步包括氧代基团。当取代基的数目不少于2时，各取代基可相同或不相同。
上述"任选被取代的羟基"的实例包括任选被选自下列的取代基取代的羟基：C1-10烷基、C2-10烯基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-14芳基、C7-13芳烷基、C8-13芳基烯基、C1-6烷基-羰基、杂环基等，其各自为任选经取代。
C1-10烷基、C2-10烯基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-14芳基、C7-13芳烷基及C8-13芳基烯基的实例包括那些示例为上述"任选被取代的烃基"的"烃基"的基团。
杂环基的实例包括那些与示例为上述"任选被取代的杂环基"的"杂环基"的"芳族杂环基"及"非芳族杂环基"相似的基团。
上述C1-10烷基、C2-10烯基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-14芳基、C7-13芳烷基、C8-13芳基烯基、C1-6烷基-羰基及杂环基，任选于可取代的位置具有1至3个取代基。当取代基的数目不少于2时，各取代基可相同或不相同。
C1-10烷基、C2-10烯基及C1-6烷基-羰基的取代基的实例包括那些与示例于上述"任选被取代的烃基"的"烃基"的C1-10烷基等任选具有的取代基相似的基团。
C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-14芳基、C7-13芳烷基及C8-13芳基烯基的取代基的实例包括那些与示例于上述"任选被取代的烃基"的"烃基"的C3-10环烷基等任选具有的取代基相似的基团。杂环基的取代基的实例包括那些与上述"任选被取代的杂环基"的"杂环基"任选具有的取代基相似的基团。
上述"任选被取代的巯基"的实例包括任选被选自下列的取代基取代的巯基：C1-10烷基、C2-10烯基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-14芳基、C7-13芳烷基、C8-13芳基烯基、C1-6烷基-羰基、杂环基等，其各自为任选经取代。
取代基的实例包括示例为那些上述"任选被取代的羟基"的取代基。
上述"任选被取代的氨基"的实例包括任选被选自下列的取代基单-或二取代的氨基：C1-10烷基、C2-10烯基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-14芳基、C7-13芳烷基、C8-13芳基烯基及杂环基，其各自为任选经取代；酰基；等。
C1-10烷基、C2-10烯基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-14芳基、C7-13芳烷基及C8-13芳基烯基的实例包括那些示例于上述"任选被取代的烃基"的"烃基″。
杂环基的实例包括那些与示例于上述"任选被取代的杂环基"的"杂环基"的"芳族杂环基"及"非芳族杂环基"相似的基团。其中，优选为5-至7-元单环芳族杂环基。
C1-10烷基、C2-10烯基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-14芳基、C7-13芳烷基、C8-13芳基烯基及杂环基，任选于可取代的位置具有1至3个取代基。当取代基的数目不少于2时，各取代基可相同或不相同。
C1-10烷基及C2-10烯基的取代基的实例包括那些与示例于上述"任选被取代的烃基"的"烃基"的C1-10烷基等任选具有的取代基相似的基团。
C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-14芳基、C7-13芳烷基及C8-13芳基烯基的取代基的实例包括那些与示例于上述"任选被取代的烃基"的"烃基"的C3-10环烷基等任选具有的取代基相似的基团。杂环基的取代基的实例包括那些与示例于上述"任选被取代的杂环基"的"杂环基"任选具有的取代基相似的基团。
示例为"任选被取代的氨基"的取代基的"酰基"的实例包括那些与示例于下文中R2的"取代基"的"酰基"相似的基团。
示例为R2的"取代基"的"酰基"的实例包括下式所示的基团：-CORA、-CO-ORA、-SO3RA、-S(O)2RA、-SORA、-CO-NRA'RB′、-CS-NRA′RB′或-S(O)2NRA'RB'，其中，RA为氢原子、任选被取代的烃基或任选被取代的杂环基，RA'及RB'为相同或不相同，且各为氢原子、任选被取代的烃基或任选被取代的杂环基，或RA'及RB'与相邻的氮原子一起形成任选被取代的含氮杂环等。
RA、RA'或RB'的"任选被取代的烃基"及"任选被取代的杂环基"的实例包括那些与示例为R2的"取代基"的"任选被取代的烃基"及"任选被取代的杂环基"相似的基团。
RA'及RB′与相邻的氮原子一起形成的"任选被取代的含氮杂环"的"含氮杂环"的实例包括5-至7-元含氮杂环，其含有作为环构成原子的(除了碳原子外)至少一个氮原子及任选还含有一或两个选自氧原子、硫原子以及氮原子的杂原子。含氮杂环的优选实例包括吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、哌啶、哌嗪、吗啉、硫吗啉等。
含氮杂环任选于可取代的位置具有1至5个(优选1或2个)取代基。取代基的实例包括那些与示例为R2的"取代基"的"任选被取代的杂环基"的"杂环基"任选具有的取代基相似的基团。当取代基的数目不少于2时，各取代基可相同或不相同。
"酰基"的优选实例包括
(1)甲酰基；
(2)羧基；
(3)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基-羰基(例如，乙酰基)；
(4)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、叔丁氧基羰基)；
(5)C3-10环烷基-羰基(例如，环丙基羰基、环戊基羰基、环己基羰基)；
(6)任选被1至3个卤素原子取代的C6-14芳基-羰基(例如，苯甲酰基、1-萘甲酰基、2-萘甲酰基)；
(7)任选被选自下列的取代基单-或二-取代的氨甲酰基：
(a)任选被选自卤素原子、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-羰基及羧基的1至3个取代基取代的C1-6烷基，及
(b)任选被C1-6烷氧基-羰基单-或二取代的氨基；
(8)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基、乙基磺酰基、异丙基磺酰基)；
(9)C6-14芳基磺酰基(例如，苯磺酰基)；
(10)氨磺酰基；
(11)硫代氨甲酰基；
(12)任选被1至3个选自C1-6烷基(其任选被1至3个卤素原子取代)的取代基取代的芳族杂环基羰基(例如，呋喃基羰基、噻吩基羰基)；
(13)任选被1至3个选自C1-6烷基(其任选被1至3个卤素原子取代)的取代基取代的非芳族杂环基羰基(例如，四氢呋喃基羰基、吡咯烷基羰基)；等。
R2优选为任选被取代的C1-6烷基、任选被取代的C1-6烷氧基、任选被取代的C3-10环烷基、任选被取代的C6-14芳基、任选被取代的氨基、任选被取代的芳族杂环基或任选被取代的非芳族杂环基等。
R2更优选为
(a)任选被选自下列的1至3个取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、异戊基)：
(i)氨基，
(ii)羧基，
(iii)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基)，
(iv)C6-14芳基(例如，苯基)，及
(v)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)；
(b)C1-6烷氧基(例如，甲氧基、叔丁氧基)；
(c)C3-10环烷基(例如，环丙基、环戊基)；
(d)C6-14芳基(例如，苯基)；
(e)任选被选自下列的取代基单-或二取代的氨基：
(i)任选被1至3个C6-14芳基(例如，苯基)取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基)，
(ii)C6-14芳基(例如，苯基)，
(iii)C3-10环烷基(例如，环戊基、环己基)，
(iv)C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基)及
(v)任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的芳族杂环基(例如，吡啶基)；
(f)任选被1至3个选自C1-6烷基(其任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代)的取代基取代的芳族杂环基(例如，呋喃基、吡唑基、吡啶基、异唑基、噻唑基)；
(g)非芳族杂环基(例如，四氢吡喃基)等。
R2更优选为
(a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、异戊基)：
(i)氨基，
(ii)羧基，
(iii)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基)，
(iv)C6-14芳基(例如，苯基)，及
(v)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)；
(b)C1-6烷氧基(例如，甲氧基、叔丁氧基)；
(c)任选被选自下列的取代基单-或二取代的氨基：
(i)任选被1至3个C6-14芳基(例如，苯基)取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基)，
(ii)C6-14芳基(例如，苯基)，
(iii)C3-10环烷基(例如，环戊基、环己基)，
(iv)C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基)，及
(v)任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的芳族杂环基(例如，吡啶基)等。
R2特别优选为
(a)C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、异戊基)；
(b)C1-6烷氧基(例如，甲氧基、叔丁氧基)；
(c)任选被C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基)单-或二取代的氨基等。
R1的"式-COR2所示的基团"优选为下式所示的基团：-COR2，其中，R2为任选被取代的C1-6烷基、任选被取代的C1-6烷氧基、任选被取代的C3-10环烷基、任选被取代的C6-14芳基、任选被取代的氨基、任选被取代的芳族杂环基或任选被取代的非芳族杂环基等。
R1的"式-COR2所示的基团"更优选为下式所示的基团：-COR2
其中，R2为
(a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、异戊基)：
(i)氨基，
(ii)羧基，
(iii)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基)，
(iv)C6-14芳基(例如，苯基)，及
(v)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)；
(b)C1-6烷氧基(例如，甲氧基、叔丁氧基)；
(c)C3-10环烷基(例如，环丙基、环戊基)；
(d)C6-14芳基(例如，苯基)；
(e)任选被选自下列的取代基单-或二取代的氨基：
(i)任选被1至3个C6-14芳基(例如，苯基)取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基)，
(ii)C6-14芳基(例如，苯基)，
(iii)C3-10环烷基(例如，环戊基、环己基)，
(iv)C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基)，及
(v)任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的芳族杂环基(例如，吡啶基)；
(f)任选被1至3个选自C1-6烷基(其任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代)的取代基取代的芳族杂环基(例如，呋喃基、吡唑基、吡啶基、异唑基、噻唑基)；
(g)非芳族杂环基(例如，四氢吡喃基)等。
R1的"式-COR2所示的基团"更优选为下式所示的基团：-COR2
其中，R2为
(a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、异戊基)：
(i)氨基，
(ii)羧基，
(iii)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基)，
(iv)C6-14芳基(例如，苯基)，及
(v)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)；
(b)C1-6烷氧基(例如，甲氧基、叔丁氧基)；
(c)任选被选自下列的取代基单-或二取代的氨基：
(i)任选被1至3个C6-14芳基(例如，苯基)取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基)，
(ii)C6-14芳基(例如，苯基)，
(iii)C3-10环烷基(例如，环戊基、环己基)，
(iv)C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基)，及
(v)任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的芳族杂环基(例如，吡啶基)等。
R1的"式-COR2所示的基团"特别优选为下式所示的基团：-COR2
其中，R2为
(a)C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、异戊基)；
(b)C1-6烷氧基(例如，甲氧基、叔丁氧基)；
(c)任选被C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基)单-或二取代的氨基等。
R1的"任选被取代的5-或6-元芳族杂环基"的"5-或6-元芳族杂环基"的实例包括吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基(1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,3,4-三唑基)、四唑基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等。
"5-或6-元芳族杂环基"优选为5-元芳族杂环基，更优选为吡唑基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基或噻二唑基等。特别优选为异唑基。
R1的"任选被取代的5-或6-元芳族杂环基"的"5-或6-元芳族杂环基"，任选于可取代的位置具有1至3个取代基。取代基的实例包括那些与示例于R2的"取代基"的"任选被取代的烃基"的"烃基"的C3-10环烷基等任选具有的取代基相似的基团。
R1的"任选被取代的5-或6-元芳族杂环基"优选为任选被1至3个选自下列的取代基取代的5-元芳族杂环基(例如，吡唑基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基，优选为异唑基)：
(1)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基-羰基；
(2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基-羰基：
(a)卤素原子，
(b)C1-6烷氧基，及
(c)C6-14芳基(例如，苯基)；
(3)任选被C1-6烷基(其任选被1至3个卤素原子取代)单-或二-取代的氨甲酰基；
(4)羧基；
(5)羟基；
(6)卤素原子；及
(7)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基：
(a)卤素原子，
(b)羧基，
(c)羟基，
(d)C1-6烷氧基-羰基，及
(e)C1-6烷氧基。
R1的"任选被取代的5-或6-元芳族杂环基"更优选为任选被1至3个选自(i)卤素原子及(ii)C1-6烷基的取代基所取代的5-元芳族杂环基(例如，吡唑基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基，优选为异唑基)。
R1的"任选被取代的5-或6-元芳族杂环基"更优选为任选被1至3个选自C1-6烷基的取代基所取代的5-元芳族杂环基(例如，吡唑基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基，优选为异唑基)。
R1的"任选被取代的苯基"的"苯基"，于可取代的位置任选具有1至3个取代基。取代基的实例包括那些与示例为"任选被取代的烃基"的"烃基"(其示例为R2的"取代基")的C3-10环烷基等任选具有的取代基相似的基团。
R1的"任选被取代的苯基"优选为任选被1至3个选自下列的取代基取代的苯基：
(1)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基-羰基；
(2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基-羰基：
(a)卤素原子，
(b)C1-6烷氧基，及
(c)C6-14芳基(例如，苯基)；
(3)任选被C1-6烷基(其任选被1至3个卤素原子取代)单-或二-取代的氨甲酰基；
(4)羧基；
(5)羟基；
(6)卤素原子；以及
(7)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基：
(a)卤素原子，
(b)羧基，
(c)羟基，
(d)C1-6烷氧基-羰基，及
(e)C1-6烷氧基。
R1的"任选被取代的苯基"更优选为任选被1至3个选自(i)卤素原子及(ii)C1-6烷基的取代基所取代的苯基。
R1优选为
(1)下式所示的基团：-COR2，其中，R2为任选被取代的C1-6烷基、任选被取代的C1-6烷氧基、任选被取代的C3-10环烷基、任选被取代的C6-14芳基、任选被取代的氨基、任选被取代的芳族杂环基或任选被取代的非芳族杂环基等；
(2)任选被取代的5-或6-元芳族杂环基；或
(3)任选被取代的苯基。
R1更优选为
(1)下式所示的基团：-COR2
其中，R2为
(a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、异戊基)：
(i)氨基，
(ii)羧基，
(iii)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基)，
(iv)C6-14芳基(例如，苯基)，及
(v)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)；
(b)C1-6烷氧基(例如，甲氧基、叔丁氧基)；
(c)C3-10环烷基(例如，环丙基、环戊基)；
(d)C6-14芳基(例如，苯基)；
(e)任选被选自下列的取代基单-或二取代的氨基：
(i)任选被1至3个C6-14芳基(例如，苯基)取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基)，
(ii)C6-14芳基(例如，苯基)，
(iii)C3-10环烷基(例如，环戊基、环己基)，
(iv)C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基)，及
(v)任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的芳族杂环基(例如，吡啶基)；
(f)任选被1至3个选自C1-6烷基(其任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代)的取代基取代的芳族杂环基(例如，呋喃基、吡唑基、吡啶基、异唑基、噻唑基)；
(g)非芳族杂环基(例如，四氢吡喃基)等。
(2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的5-元芳族杂环基(例如，吡唑基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基，优选为异唑基)：
(i)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基-羰基；
(ii)任选被选自下列的1至3个取代基取代的C1-6烷氧基-羰基：
(a)卤素原子，
(b)C1-6烷氧基，及
(c)C6-14芳基(例如，苯基)；
(iii)任选被C1-6烷基(其任选被1至3个卤素原子取代)单-或二-取代的氨甲酰基；
(iv)羧基；
(v)羟基；
(vi)卤素原子；以及
(vii)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基：
(a)卤素原子，
(b)羧基，
(c)羟基，
(d)C1-6烷氧基-羰基，及
(e)C1-6烷氧基；或
(3)任选被1至3个选自下列的取代基取代的苯基：
(i)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基-羰基；
(ii)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基-羰基：
(a)卤素原子，
(b)C1-6烷氧基，及
(c)C6-14芳基(例如，苯基)；
(iii)任选被C1-6烷基(其任选被1至3个卤素原子取代)单-或二-取代的氨甲酰基；
(iv)羧基；
(v)羟基；
(vi)卤素原子；及
(vii)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基：
(a)卤素原子，
(b)羧基，
(c)羟基，
(d)C1-6烷氧基-羰基，及
(e)C1-6烷氧基。
R1更优选为
(1)下式所示的基团：-COR2
其中，R2为
(a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、异戊基)：
(i)氨基，
(ii)羧基，
(iii)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基)，
(iv)C6-14芳基(例如，苯基)，及
(v)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)；
(b)C1-6烷氧基(例如，甲氧基、叔丁氧基)；
(c)任选被选自下列的取代基单-或二取代的氨基：
(i)任选被1至3个C6-14芳基(例如，苯基)取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基)，
(ii)C6-14芳基(例如，苯基)，
(iii)C3-10环烷基(例如，环戊基、环己基)，
(iv)C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基)，及
(v)任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的芳族杂环基(例如，吡啶基)等；
(2)任选被1至3个选自(i)卤素原子及(ii)C1-6烷基的取代基所取代的5-元芳族杂环基(例如，吡唑基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基，优选为异唑基)；或
(3)任选被1至3个选自(i)卤素原子及(ii)C1-6烷基的取代基所取代的苯基。
R1更优选为
(1)下式所示的基团：-COR2
其中，R2为
(a)C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、异戊基)；
(b)C1-6烷氧基(例如，甲氧基、叔丁氧基)；
(c)任选被C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基)单-或二取代的氨基等；或
(2)任选被1至3个选自卤素原子及C1-6烷基的取代基取代的5-元芳族杂环基(例如，吡唑基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基，优选为异唑基)。
R1特别优选为
(1)下式所示的基团：-COR2
其中R2为
(a)C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、异戊基)；
(b)C1-6烷氧基(例如，甲氧基、叔丁氧基)；
(c)任选被C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基)单-或二取代的氨基等；或
(2)任选被1至3个选自C1-6烷基的取代基取代的5-元芳族杂环基(例如，吡唑基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基，优选为异唑基)。
环P为5-元芳族杂环，环Q为任选进一步被取代的6-元环，且环P与环Q缩合形成任选进一步被取代的二环芳族杂环。
环P的"5-元芳族杂环"的实例包括吡咯、吡唑、咪唑、三唑(1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、1,3,4-三唑)、四唑、唑、异唑、噻唑、异噻唑、二唑、噻二唑、呋喃、噻吩等。其中，优选为唑、噻唑、呋喃、吡唑及1,2,3-三唑，特别优选为唑及噻唑。
环Q的"任选进一步被取代的6-元环"的"6-元环"的实例包括苯、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪、环己-1,3-二烯、二氢吡啶等。其中，优选为苯、吡啶及环己-1,3-二烯。
环Q的"任选进一步被取代的6-元环"的"6-元环"，除了基团-O-R6，任选于可取代的位置具有1至3个取代基。取代基的实例包括那些与示例为“任选被取代的烃基"的"烃基"(其示例为R2的"取代基")的C3-10环烷基等任选具有的取代基相似的基团。
环Q的"任选进一步被取代的6-元环"的"6-元环"的进一步的取代基的优选实例包括
(1)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，
(2)C1-6烷基(例如，甲基)等。其中，优选为卤素原子(例如，氟原子、氯原子)。
环Q优选为苯、吡啶或环己-1,3-二烯，其各自任选被1至3个选自下列的取代基取代：
(1)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，
(2)C1-6烷基(例如，甲基)等。
环Q更优选为苯、吡啶或环己-1,3-二烯，其各自任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子、氯原子)取代。
由环P与环Q缩合形成的"任选进一步被取代的二环芳族杂环"的"二环芳族杂环"的具体实例包括
等。
由环P与环Q缩合形成的"任选进一步被取代的二环芳族杂环"的"二环芳族杂环"，除了基团-O-R6，任选于环Q的可取代的位置具有1至3个取代基。取代基的实例包括那些与示例于"任选被取代的烃基"的"烃基"(其示例为R2的"取代基")的C3-10环烷基等任选具有的取代基相似的基团。
由环P与环Q缩合形成的"任选进一步被取代的二环芳族杂环"的"二环芳族杂环"的进一步的取代基的优选实例包括
(1)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，
(2)C1-6烷基(例如，甲基)等。其中，优选为卤素原子(例如，氟原子、氯原子)。
由环P与环Q缩合形成的"任选进一步被取代的二环芳族杂环"优选为
等，其各自中，环Q任选被1至3个选自下列的取代基取代：
(1)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，
(2)C1-6烷基(例如，甲基)等。
由环P与环Q缩合形成的"任选进一步被取代的二环芳族杂环"更优选为
等，其各自中，环Q任选被1至3个卤素原子取代。
可选择地，由环P与环Q缩合形成的"任选进一步被取代的二环芳族杂环"更优选为
等，其各自中，环Q任选被1至3个卤素原子取代。
R3为任选被卤素原子取代的C1-6烷基，或任选被取代的C3-6环烷基。
R3的"任选被卤素原子取代的C1-6烷基"的"C1-6烷基"，任选于可取代的位置具有优选为1至7个、更优选为1至3个卤素原子。
R3的"任选被取代的C3-6环烷基"的"C3-6环烷基"的实例包括环丙基、环丁基、环戊基及环己基。
R3的"任选被取代的C3-6环烷基"的"C3-6环烷基"，任选于可取代的位置具有1至5个取代基。取代基的实例包括那些与示例为"任选被取代的烃基"的"烃基"(其示例为R2的"取代基")的C3-10环烷基等任选具有的取代基相似的基团。
R3优选为任选被1至7个(优选为1至3个)卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷基，或任选被1至5个卤素原子或1至5个C1-3烷基取代的C3-6环烷基。
R3更优选为任选被1至7个(优选为1至3个)卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷基，或C3-6环烷基，特别优选为任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷基。
R4为氢原子或取代基。
R4的"取代基"的实例包括那些相似于R2的"取代基"的基团。
R4优选为氢原子。
X为O、CO、CR5aR5b、NR5c、S、SO或S(O)2，其中，R5a及R5b各自独立地为氢原子、卤素原子或任选被取代的C1-6烷基，R5c为氢原子或任选被取代的C1-6烷基。
R5a、R5b或R5c的"任选被取代的C1-6烷基"的"C1-6烷基"，任选于可取代的位置具有1至3个取代基。取代基的实例包括那些与示例为"任选被取代的烃基"的"烃基"(其示例为R2的"取代基")的C3-10环烷基等任选具有的取代基相似的基团。
X优选为O或CR5aR5b，其中，R5a及R5b为如前文所定义，X更优选为O或CH2。
R6为任选被取代的C1-6烷基或任选被取代的C3-6环烷基。
R6的"任选被取代的C1-6烷基"的"C1-6烷基"，任选于可取代的位置具有1至3个取代基。取代基的实例包括那些与示例为"任选被取代的烃基"的"烃基"(其示例为R2的"取代基")的C1-10烷基等任选具有的取代基相似的基团。
R6的"任选被取代的C3-6环烷基"的实例包括那些类似于R3的"任选被取代的C3-6环烷基"的基团。
R6优选为
(1)任选被选自卤素原子(例如，氟原子)及C3-6环烷基(例如，环丙基、环丁基)的1至3个取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基)；
(2)C3-6环烷基(例如，环丙基、环丁基)等。
R6更优选为任选被选自卤素原子(例如，氟原子)及C3-6环烷基(例如，环丙基、环丁基)的1至3个取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基)。
环A为任选进一步被取代的4-至7-元非芳族环(该环任选是交联的)。
环A的"任选进一步被取代的4-至7-元非芳族环(该环任选是交联的)"的"4-至7-元非芳族环(该环任选是交联的)"的实例包括C4-7环烷、C4-7环烯、C4-7环二烯及4-至7-元非芳族杂环。
C4-7环烷的实例包括环丁烷、环戊烷、环己烷及环庚烷。其中，优选为C4-6环烷。
C4-7环烯的实例包括环丁烯、环戊烯、环己烯及环庚烯。其中，优选为C4-6环烯。
C4-7环二烯的实例包括2,4-环戊二烯、2,4-环己二烯、2,5-环己二烯等。其中，优选为C4-6环二烯。
4-至7-元非芳族杂环的实例包括氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、硫吗啉、哌嗪、六亚甲基亚胺、唑烷、噻唑烷、咪唑烷、唑啉、噻唑啉、咪唑啉、二氧杂环戊烯、二氧杂环戊烷、二氢二唑、吡喃、四氢吡喃、硫吡喃、四氢硫吡喃、四氢呋喃、吡唑烷、吡唑啉、四氢嘧啶、二氢三唑、四氢三唑等。其中，优选为4-至7-元(优选为4-至6-元)含氮非芳族杂环(优选为氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪)。
"4-至7-元非芳族环"可以是交联的。交联环的实例包括8-氮杂二环[3.2.1]辛烷等。
"任选进一步被取代的4-至7-元非芳族环(该环任选是交联的)"的"4-至7-元非芳族环(该环任选是交联的)"，除了基团-XCH(R4)CH(R3)-NH-R1及环P，任选于可取代的位置具有1至3个取代基。取代基的实例包括那些与示例为R2的"取代基"的"任选被取代的杂环基"的"杂环基"任选具有的取代基相似的基团。
环A优选为任选进一步被取代的4-至7-元非芳族杂环(该杂环任选是交联的)，更优选为4-至7-元(优选为4-至6-元)含氮非芳族杂环(该杂环任选是交联的)或环己烷等，进一步更优选为氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、8-氮杂二环[3.2.1]辛烷或环己烷等，特别优选为哌啶。
化合物(I)的优选实例包括下列化合物。
[化合物A]
化合物(I)，其中
R1为
(1)下式所示的基团：-COR2，其中，R2为任选被取代的C1-6烷基、任选被取代的C1-6烷氧基、任选被取代的C3-10环烷基、任选被取代的C6-14芳基、任选被取代的氨基、任选被取代的芳族杂环基或任选被取代的非芳族杂环基；
(2)任选被取代的5-或6-元芳族杂环基；或
(3)任选被取代的苯基；
R3为任选被卤素原子取代的C1-6烷基，或任选被取代的C3-6环烷基；
R4为氢原子；
X为O、CO、CR5aR5b、NR5c、S、SO或S(O)2；其中，R5a及R5b为如前文所定义，R5c为如前文所定义；
环A为任选进一步被取代的4-至7-元非芳族环(该环任选是交联的)；
环P为5-元芳族杂环，环Q为任选进一步被取代的6-元环，且环P与环Q缩合形成任选进一步被取代的二环芳族杂环；以及
R6为任选被取代的C1-6烷基或任选被取代的C3-6环烷基。
[化合物B]
化合物(I)，其中
R1为
(1)下式所示的基团：-COR2
其中，R2为
(a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、异戊基)：
(i)氨基，
(ii)羧基，
(iii)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基)，
(iv)C6-14芳基(例如，苯基)，及
(v)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)；
(b)C1-6烷氧基(例如，甲氧基、叔丁氧基)；
(c)C3-10环烷基(例如，环丙基、环戊基)；
(d)C6-14芳基(例如，苯基)；
(e)任选被选自下列的取代基单-或二取代的氨基：
(i)任选被1至3个C6-14芳基(例如，苯基)取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基)，
(ii)C6-14芳基(例如，苯基)，
(iii)C3-10环烷基(例如，环戊基、环己基)，
(iv)C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基)，及
(v)任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的芳族杂环基(例如，吡啶基)；
(f)任选被1至3个选自C1-6烷基(其任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代)的取代基取代的芳族杂环基(例如，呋喃基、吡唑基、吡啶基、异唑基、噻唑基)；
(g)非芳族杂环基(例如，四氢吡喃基)等。
(2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的5-元芳族杂环基(例如，吡唑基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基，优选为异唑基)：
(i)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基-羰基；
(ii)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基-羰基：
(a)卤素原子，
(b)C1-6烷氧基，及
(c)C6-14芳基(例如，苯基)；
(iii)任选被C1-6烷基(任选被1至3个卤素原子取代)单-或二-取代的氨甲酰基；
(iv)羧基；
(v)羟基；
(vi)卤素原子；及
(vii)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基：
(a)卤素原子，
(b)羧基，
(c)羟基，
(d)C1-6烷氧基-羰基，及
(e)C1-6烷氧基；或
(3)任选被1至3个选自下列的取代基取代的苯基：
(i)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基-羰基；
(ii)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基-羰基：
(a)卤素原子，
(b)C1-6烷氧基，及
(c)C6-14芳基(例如，苯基)；
(iii)任选被C1-6烷基(其任选被1至3个卤素原子取代)单-或二-取代的氨甲酰基；
(iv)羧基；
(v)羟基；
(vi)卤素原子；及
(vii)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基：
(a)卤素原子，
(b)羧基，
(c)羟基，
(d)C1-6烷氧基-羰基，及
(e)C1-6烷氧基；
R3为任选被1至7个(优选为1至3个)卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷基，或C3-6环烷基；
R4为氢原子；
X为O或CR5aR5b，其中，R5a及R5b为如前文所定义；
环A为任选进一步被取代的4-至7-元非芳族杂环(该杂环任选是交联的)或环己烷；
环P与环Q缩合形成
其各自环Q为任选被1至3个选自下列的取代基取代：
(1)卤素原子(例如，氟原子、氯原子)，
(2)C1-6烷基(例如，甲基)等；以及
R6为
(1)任选被选自卤素原子(例如，氟原子)及C3-6环烷基(例如，环丙基、环丁基)的1至3个取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基)；或
(2)C3-6环烷基(例如，环丙基、环丁基)。
[化合物C]
化合物(I)，其中
R1为
(1)下式所示的基团：-COR2
其中，R2为
(a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、异戊基)：
(i)氨基，
(ii)羧基，
(iii)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基)，
(iv)C6-14芳基(例如，苯基)，及
(v)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)；
(b)C1-6烷氧基(例如，甲氧基、叔丁氧基)；
(c)任选被选自下列的取代基单-或二取代的氨基：
(i)任选被1至3个C6-14芳基(例如，苯基)取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基)，
(ii)C6-14芳基(例如，苯基)，
(iii)C3-10环烷基(例如，环戊基、环己基)，
(iv)C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基)，及
(v)任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的芳族杂环基(例如，吡啶基)等；
(2)任选被1至3个选自(i)卤素原子及(ii)C1-6烷基的取代基所取代的5-元芳族杂环基(例如，吡唑基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基，优选为异唑基)；或
(3)任选被1至3个选自(i)卤素原子及(ii)C1-6烷基的取代基所取代的苯基；
R3为任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷基；
R4为氢原子；
X为O或CR5aR5b，其中，R5a及R5b为如前文所定义；
环A为4-至7-元(优选为4-至6-元)含氮非芳族杂环(该杂环任选是交联的)或环己烷；
环P与环Q缩合形成
其各自环Q为任选被1至3个卤素原子取代；且
R6为任选被1至3个选自卤素原子(例如，氟原子)及C3-6环烷基(例如，环丙基、环丁基)的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基)。
[化合物C-1]
化合物(I)，其中
R1为
(1)下式所示的基团：-COR2
其中，R2为
(a)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、异戊基)：
(i)氨基，
(ii)羧基，
(iii)C1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基)，
(iv)C6-14芳基(例如，苯基)，及
(v)C1-6烷氧基(例如，甲氧基)；
(b)C1-6烷氧基(例如，甲氧基、叔丁氧基)；
(c)任选被选自下列的取代基单-或二取代的氨基：
(i)任选被1至3个C6-14芳基(例如，苯基)取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基)，
(ii)C6-14芳基(例如，苯基)，
(iii)C3-10环烷基(例如，环戊基、环己基)，
(iv)C1-6烷基磺酰基(例如，甲基磺酰基)，及
(v)任选被1至3个C1-6烷基(例如，甲基)取代的芳族杂环基(例如，吡啶基)等；
(2)任选被1至3个选自(i)卤素原子及(ii)C1-6烷基的取代基所取代的5-元芳族杂环基(例如，吡唑基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基，优选为异唑基)；或
(3)任选被1至3个选自(i)卤素原子及(ii)C1-6烷基的取代基所取代的苯基；
R3为任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷基；
R4为氢原子；
X为O或CR5aR5b，其中，R5a及R5b为如前文所定义；
环A为4-至7-元(优选为4-至6-元)含氮非芳族杂环(该杂环任选是交联的)或环己烷；
环P与环Q缩合形成
其各自环Q为任选被1至3个卤素原子取代；且R6为任选被1至3个选自卤素原子(例如，氟原子)及C3-6环烷基(例如，环丙基、环丁基)的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基)。
[化合物D]
化合物(I)，其中
R1为
(1)下式所示的基团：-COR2
其中，R2为
(a)C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、异戊基)；
(b)C1-6烷氧基(例如，甲氧基、叔丁氧基)；
(c)任选被C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基)单-或二取代的氨基等；或
(2)任选被1至3个选自C1-6烷基的取代基所取代的5-元芳族杂环基(例如，吡唑基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基，优选为异唑基)；
R3为任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷基；
R4为氢原子；
X为O或CH2；
环A为4-至6-元含氮非芳族杂环(该杂环任选是交联的)或环己烷；
环P与环Q缩合形成
其各自环Q为任选被1至3个卤素原子取代；且R6为任选被1至3个选自卤素原子(例如，氟原子)及C3-6环烷基(例如，环丙基、环丁基)的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基)。
[化合物D-1]
化合物(I)，其中
R1为
(1)下式所示的基团：-COR2
其中，R2为
(a)C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、异戊基)；
(b)C1-6烷氧基(例如，甲氧基、叔丁氧基)；
(c)任选被C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基)单-或二取代的氨基等；或
(2)任选被1至3个选自C1-6烷基的取代基所取代的5-元芳族杂环基(例如，吡唑基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基，优选为异唑基)；
R3为任选被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代的C1-6烷基；
R4为氢原子；
X为O或CH2；
环A为4-至6-元含氮非芳族杂环(该杂环任选是交联的)或环己烷；
环P与环Q缩合形成
其各自环Q为任选被1至3个卤素原子取代；且R6为任选被1至3个选自卤素原子(例如，氟原子)及C3-6环烷基(例如，环丙基、环丁基)的取代基取代的C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基)。
作为式(I)、(II)及(I')所示的化合物的盐，优选为药理学可接受的盐。该盐的实例包括与无机碱形成的盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或酸性氨基酸形成的盐等。
与无机碱形成的盐的优选实例包括碱金属盐，诸如钠盐、钾盐等；碱土金属盐，诸如钙盐、镁盐等；铝盐；铵盐等。
与有机碱形成的盐的实例包括与三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇[三(羟基甲基)甲基胺]、叔丁基胺、环己胺、苄胺、二环己胺、N,N’-二苄基亚乙基二胺等形成的盐。
与无机酸形成的盐的优选实例包括与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等形成的盐。
与有机酸形成的盐的优选实例包括与甲酸、乙酸、三氟乙酸、酞酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等形成的盐。
与碱性氨基酸形成的盐的优选实例包括与精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等形成的盐。
与酸性氨基酸形成的盐的优选实例包括与天冬氨酸、谷氨酸等形成的盐。
化合物(I)的前药意指于活体内、生理条件下，利用与酶、胃酸等的反应，转化成化合物(I)的化合物。也就是说，利用酶性氧化、还原、水解等转化为化合物(I)的化合物；利用与胃酸的水解反应转化为化合物(I)的化合物等。
化合物(I)的前药的实例包括使化合物(I)中的氨基进行酰化、烷化或磷酸化所得的化合物(例如，使化合物(I)中的氨基进行花生酰化、丙氨酰化、戊基氨基羰基化、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基羰基化、四氢呋喃化、吡咯烷基甲基化、特戊酰基氧基甲基化或叔丁基化所得的化合物)；使化合物(I)中的羟基进行酰化、烷化、磷酸化或硼酸化(boration)所得的化合物(例如，使化合物(I)中的羟基进行乙酰化、棕榈酰化、丙酰化、特戊酰化、琥珀酰化、富马酰化、丙氨酰化或二甲基氨基甲基羰基化所得的化合物)；使化合物(I)中的羧基进行酯化或酰胺化所得的化合物(例如使化合物(I)中的羧基进行乙酯化、苯酯化、羧基甲酯化、二甲基氨基甲酯化、特戊酰基氧基甲酯化、乙氧基羰基氧基乙酯化、酞酯化、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲酯化、环己基氧基羰基乙酯化或甲基酰胺化等所得的化合物)等。这些化合物可利用本质上已知的方法由化合物(I)制得。
化合物(I)的前药也可为如IYAKUHIN no KAIHATSU,Development ofPharmaceuticals,Vol.7,Design of Molecules,p.163-198,Published byHIROKAWA SHOTEN,1990中所叙述的在生理条件下转化为化合物(I)的化合物。
本发明说明书中，前药，可为盐的形式。盐的实例包括那些示例于前述式(I)所示的化合物的盐。
此外，化合物(I)可以同位素(例如，3H、13C、14C、18F、35S、125I)等标记。
化合物(I)可为水合物或非水合物，且可为溶剂化物或非溶剂化物。
化合物(I)也包括氘交换形式，其中1H转换成2H(D)。
化合物(I)可为药用共结晶(cocrystal)或共结晶盐。本文中，共结晶或共结晶盐意指由两种或者多种于室温为固体的特定物质所构成的结晶物质，其各自具有不同的物理特性(例如结构、熔点、熔化热、吸湿性、溶解度及稳定性等)。可依据本质上已知的共结晶法制造共结晶或共结晶盐。
化合物(I)或其前药(后文中有时仅简述为为本发明的化合物)具有低毒性，且可直接或以药物组合物的形式(与药用载体等混合)而用于作为哺乳动物(例如，人类、小鼠、大鼠、兔、狗、猫、牛、马、猪、猴)的如下所述的各种疾病的预防剂或治疗剂。
在此，药用载体的实例包括通常用于制剂材料的多种有机或无机载体物质，其可于固体剂型中添加作为赋形剂、润滑剂、粘合剂或崩解剂；于液体制剂中作为溶剂、增溶剂、助悬剂、等张剂、缓冲剂或缓解剂(soothing agent)；等。若必要时，可使用制剂添加剂，诸如：防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂等。
赋形剂的优选实例包括乳糖、蔗糖、D-甘露醇、D-山梨糖醇、淀粉、预胶化淀粉、糊精、结晶纤维素、低取代的羟基丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、阿拉伯胶、支链淀粉(pullulan)、轻质无水硅酸、合成性硅酸铝及偏硅酸铝镁。
润滑剂的优选实例包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石及胶体硅石。
粘合剂的优选实例包括预胶化淀粉、蔗糖、明胶、阿拉伯胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、结晶纤维素、蔗糖、D-甘露醇、海藻糖、糊精、支链淀粉、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素及聚乙烯吡咯烷酮。
崩解剂的优选实例包括乳糖、蔗糖、淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、轻质无水硅酸及低取代的羟基丙基纤维素。
溶剂的优选实例包括注射用水、生理盐水、林格溶液(Ringer's solution)、醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、橄榄油及棉籽油。
增溶剂的优选实例包括聚乙二醇、丙二醇、D-甘露醇、海藻糖、苯甲酸苄酯、乙醇、三氨基甲烷、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠、水杨酸钠及乙酸钠。
助悬剂的优选实例包括表面活性剂，诸如：硬脂酰三乙醇胺、月桂基硫酸钠、氨基丙酸月桂酯、卵磷脂、苯扎氯铵(benzalkonium chloride)、苄索氯铵(benzethonium chloride)、单硬脂酸甘油酯等；亲水性聚合物，诸如：聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羟基丙基纤维素等；聚山梨酸酯及聚氧乙烯氢化蓖麻油。
等张剂的优选实例包括氯化钠、甘油、D-甘露醇、D-山梨糖醇及葡萄糖。
缓冲剂的优选实例包括磷酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂、碳酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂等。
缓解剂的优选实例包括苄醇等。
防腐剂的优选实例包括对羟基苯甲酸酯(paraoxybenzoate)、氯丁醇、苄醇、苯乙醇、去氢乙酸及山梨酸。
抗氧化剂的优选实例包括亚硫酸盐、抗坏血酸盐等。
着色剂的优选实例包括水溶性食用焦油色素(例如：食用色素，诸如：食用色素红色2与3号、食用色素黄色4与5号、食用色素蓝色1与2号等)、水不可溶性深红染料(例如：上述水溶性食用焦油色素的铝盐)及天然染料(例如：β-胡萝卜素、叶绿素、红色氧化铁)。
甜味剂的优选实例包括糖精钠、甘草酸二钾、阿司帕坦及甜菊。
含有本发明的化合物的药物可单独或可根据本质上已知作为医药制剂的制造方法的方法(例如，日本药典(Japanese Pharmacopoeia)等所述的方法)而与药用载体混合，而以下列形式安全地给药：例如，片剂(包括糖衣片剂、膜衣片剂、舌下片剂、口服崩解片剂、含片等)、丸剂、粉末剂、颗粒剂、胶囊剂(包括软胶囊、微胶囊)、糖锭(troche)、糖浆剂、液体制剂、乳剂、混悬剂、控制释放制剂(例如：立即释放制剂、持续释放制剂、持续释放微胶囊)、喷雾剂、膜剂(例如：口服崩解膜剂、口服黏膜贴片膜)、注射剂(例如：皮下注射剂、静脉内注射剂、肌内注射剂、腹膜内注射剂)、点滴输注(dripinfusion)、透皮吸收型制剂、软膏剂、洗剂、粘附制剂(adhesive preparation)、栓剂(例如：直肠栓剂、阴道栓剂)、小片(pellet)、鼻部制剂、肺部制剂(吸入剂)、滴眼剂(eye drop)等，且这些剂型可通过口服或肠胃外给予(例如：静脉内、肌内、皮下、器官内、鼻内、皮内、眼内滴注(instillation)、脑内、直肠内、阴道内、腹膜内及肿瘤内给药，给予至肿瘤附近，以及直接给予至病灶处)。
这些制剂可为控制释放制剂(例如：持续释放微胶囊)诸如立即释放制剂、持续释放制剂等。
药物组合物可依据医药制剂领域中常用的方法制备，如：说明于日本药典等的方法。
虽然药物组合物中的本发明化合物的含量取决于剂型，但本发明化合物等的剂量为例如：约0.1至100重量%。
必要地，可于口服制剂的制造期间施加包衣以达到遮蔽味道、肠溶性质或持久性的目的。
使用于包衣的包衣基质的实例包括糖包衣基质、水溶性薄膜包衣基质、肠溶性薄膜包衣基质以及持续释放薄膜包衣基质。
关于糖包衣基质，使用蔗糖。此外，可与一种或多种选自滑石、沉淀碳酸钙、明胶、阿拉伯胶、支链淀粉、棕榈蜡等的物质组合使用。
水溶性薄膜包衣基质的实例包括：纤维素聚合物，诸如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基羟乙基纤维素等；合成性聚合物，诸如聚乙烯缩醛二乙基氨基乙酸酯、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E[Eudragit E(商品名)]、聚乙烯吡咯烷酮等；以及多醣类，诸如支链淀粉等。
肠溶性薄膜包衣基质的实例包括：纤维素聚合物，诸如酞酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、羧甲基乙基纤维素、乙酸酞酸纤维素等；丙烯酸聚合物，诸如甲基丙烯酸共聚物L[Eudragit L(商品名)]、甲基丙烯酸共聚物LD[Eudragit L-30D55(商品名)]、甲基丙烯酸共聚物S[EudragitS(商品名)]等；以及天然存在的物质，诸如虫胶等。
持续释放薄膜包衣基质的实例包括：纤维素聚合物，诸如乙基纤维素等；以及丙烯酸聚合物，诸如甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS[Eudragit RS(商品名)]、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物混悬液[Eudragit NE(商品名)]等。
上述两种或更多种包衣基质可在以适当比例混合后使用。于包衣时可使用例如光屏蔽剂，诸如氧化钛、红色三氧化二铁等。
本发明的化合物显现低毒性(例如，急性毒性、慢性毒性、遗传毒性、生殖毒性、心脏毒性、致癌性等)以及极少副作用。因此，可使用于哺乳动物(例如，人类、牛、马、狗、猫、猴、小鼠、大鼠)作为各种疾病的预防剂或治疗剂或诊断剂。
本发明的化合物具有优异的ACC(乙酰辅酶A羧化酶)抑制作用。ACC的实例包括肝、脂肪组织或胰脏特异性同工酶(ACC1)；及肌肉特异性同工酶(ACC2)。本发明的化合物具有ACC2选择性。具体而言，本发明实施例的化合物具有高ACC2选择性。
本发明的化合物具有优异的代谢稳定性且具有诸如长的化合物半衰期、体内代谢困难等的优点。
此外，本发明的化合物具有优异的体内动力学(例如，口服吸收性、生物利用度)。
本发明的化合物可用于作为下列的预防剂或治疗剂：肥胖、糖尿病(例如，I型糖尿病、II型糖尿病、妊娠糖尿病、肥胖型糖尿病)、高脂血症(例如，高三酸甘油脂血症、高胆固醇血症、高LDL-胆固醇血症、低HDL血症、餐后高脂血症)、高血压、心衰、糖尿病并发症[例如，神经病变、肾病、视网膜病变、糖尿病心肌病、白内障、大血管病变、骨量减少、高渗性糖尿病昏迷、感染(例如，呼吸道感染、泌尿道感染、肠胃感染、真皮软组织感染、下肢感染)、糖尿病坏疽、口干症、听力减退、脑血管病变、周边血液循环失调]、代谢综合征(含有三个或更多个选自高三酸甘油脂(TG)血症、HDL过低胆固醇(HDL-C)血症、高血压、腹部肥胖以及葡萄糖耐受性异常的病变)、肌肉减少症、癌症等等。
关于糖尿病的诊断标准，日本糖尿病学会已于1999年提出新的诊断标准。
根据此报告，糖尿病为显现下列任一种症状的病症：空腹血中葡萄糖浓度(静脉内血浆的葡萄糖浓度)不低于126mg/dl、75g口服葡萄糖耐受性试验(75g OGTT)2小时浓度(静脉内血浆的葡萄糖浓度)不低于200mg/dl，以及非空腹血中葡萄糖浓度(静脉内血浆的葡萄糖浓度)不低于200mg/dl。未出现上述糖尿病症状且不同于“显示下列症状的病症：空腹血中葡萄糖浓度(静脉内血浆的葡萄糖浓度)低于110mg/dl或75g口服葡萄糖耐受性试验(75g OGTT)2小时浓度(静脉内血浆的葡萄糖浓度)低于140mg/dl”(一般型)的病症则称为“边缘型”。
此外，ADA(美国糖尿病学会)以及WHO已分别于1997年及1998年提出新的糖尿病诊断标准。
根据这些报告，糖尿病为显现下列症状的病症：空腹血中葡萄糖浓度(静脉内血浆的葡萄糖浓度)不低于126mg/dl以及75g口服葡萄糖耐受性试验2小时浓度(静脉内血浆的葡萄糖浓度)不低于200mg/dl。
根据上述报告，葡萄糖耐受性异常为显现下列症状的病症：空腹血中葡萄糖浓度(静脉内血浆的葡萄糖浓度)低于126mg/dl以及75g口服葡萄糖耐受性试验2小时浓度(静脉内血浆的葡萄糖浓度)不低于140mg/dl但低于200mg/dl。根据ADA的报告，出现空腹血中葡萄糖浓度(静脉内血浆的葡萄糖浓度)不低于110mg/dl但低于126mg/dl的症状的病症称为IFG(空腹葡萄糖异常)。根据WHO的报告，IFG(空腹葡萄糖异常)中，出现75g口服葡萄糖耐受性试验2小时浓度(静脉内血浆的葡萄糖浓度)低于140mg/dl的症状的病症称为IFG(空腹血糖异常)。
本发明的化合物也可用作为根据上述新的诊断标准所判定的糖尿病、边缘型、葡萄糖耐受性异常、IFG(空腹葡萄糖异常)以及IFG(空腹血糖异常)的预防剂或治疗剂。此外，本发明的化合物可防止边缘型、葡萄糖耐受性异常、IFG(空腹葡萄糖异常)或IFG(空腹血糖异常)发展成糖尿病。
由于本发明的化合物具有抑制体重增加的活性，其可用作为哺乳动物的体重增加抑制剂。目标哺乳动物可为任一种欲避免体重增加的哺乳动物。哺乳动物可能具有遗传性体重增加的风险或可能患有与生活方式相关的疾病诸如糖尿病、高血压及/或高脂血症等。体重增加可能是由过度的喂食或营养不均衡的饮食所造成，或者因并用药物(concomitant drug)(例如具有PPARγ-激动活性的增进胰岛素敏感性的药物等诸如曲格列酮(troglitazone)、罗格列酮(rosiglitazone)、恩格列酮(englitazone)、环格列酮(ciglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)等)所造成。此外，体重增加可为初步变肥胖，或者可为肥胖患者的体重增加。本文中，肥胖的定义为，对日本人而言(日本文化协会研究肥胖的标准)，BMI(身体质量指数；体重(kg)/[身高(m)]2)不少于25；或对西方人而言，BMI不少于30(WHO的标准)。
本发明的化合物也用作为肥胖的预防剂或治疗剂而不使体重增加。
化合物(I)用作为代谢综合征的预防剂或治疗剂。代谢综合征的患者，相较于患有单纯与生活方式相关的疾病地患者，具有极高的心血管疾病发生率，故预防或治疗代谢综合征为对预防心血管疾病相当重要。
WHO在1999年公布代谢综合征的诊断标准，而且NCEP在2001年公布。根据WHO的标准，除高胰岛素血症或葡萄糖耐受性异常以外，具有腹部肥胖、血脂质异常(高TG或低HDL)及高血压中的至少二项的患者被诊断为罹患代谢综合征(世界卫生组织：Definition,Diagnosis and Classification ofDiabetes Mellitus and Its Complications.Part I:Diagnosis and Classification ofDiabetes Mellitus,World Health Organization,Geneva,1999(糖尿病及其并发症的定义、诊断及分类。第I部分：糖尿病的诊断及分类，世界卫生组织，日内瓦，1999年))。根据国际胆固醇教育计划的成人治疗组III的标准(该标准在美国为治疗缺血性心脏疾病的指标)，将具有腹部肥胖、高三酸甘油脂、低HDL胆固醇、高血压及葡萄糖耐受性异常中的至少三项的患者诊断为罹患代谢综合征(国际胆固醇教育计划：Executive Summary of the Third Reportof National Cholesterol Education Program(NCEP)Expert Panel on Detection,Evaluation,and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults(AdultsTreatment Panel III).The Journal of the American Medical Association,Vol.285,2486-2497,2001(国际胆固醇教育计划(NCEP)对成人高血中胆固醇血的检测、评估与治疗的专家组第三次报告(成人治疗组III)的实施概要。美国药物协会期刊，第285卷，第2486至2497页，2001年))。
本发明的化合物也可用作为下列的预防剂或治疗剂：骨质疏松症、恶病质(例如，癌性恶病质、结核性恶病质、糖尿病性恶病质、血液疾病恶病质、内分泌疾病恶病质、感染性恶病质或因后天免疫缺乏综合征引起的恶病质)、脂肪肝、多囊性卵巢综合征、肾脏疾病(例如，糖尿病性肾病变、肾小球性肾炎、肾小球硬化、肾病综合征、高血压肾硬化、末期肾脏病)、肌肉营养不良、心肌梗塞、心绞痛、脑血管病变(例如：脑梗塞、脑中风)、阿尔茨海默症、帕金森综合征、焦虑、痴呆、胰岛素抗性综合征、X综合征、高胰岛素血症、高胰岛素血症引起的知觉障碍、肠易激综合征、急性或慢性腹泻、炎性疾病(例如，类风湿性关节炎、脊椎炎变形、骨关节炎、腰痛、痛风、手术后或创伤性发炎、肿胀、神经痛、咽喉炎、膀胱炎、肝炎(包括非酒精性脂肪性肝炎)、肺炎、胰脏炎、肠炎、炎性肠病(包括炎性结肠炎)、溃疡性结肠炎、胃黏膜损伤(包括由阿司匹林造成的胃黏膜损伤)、小肠黏膜损伤、吸收不良、睾丸功能障碍、内脏肥胖综合征或肌肉减少症。
此外，本发明的化合物也可用作为多种癌症的预防剂或治疗剂(特别是，乳癌(例如侵略性的乳腺导管癌、乳腺导管原位癌、炎性乳癌等)、前列腺癌(例如激素依赖性前列腺癌、非激素依赖性前列腺癌等)、胰脏癌(例如胰管癌等)、胃癌(例如乳突状腺癌、黏液腺癌、腺鳞癌等)、肺癌(例如非小细胞肺癌、小细胞肺癌、恶性间皮瘤等)、结肠直肠癌(例如胃肠道基质瘤等)、直肠癌(例如胃肠道基质瘤等)、结肠直肠癌(例如家族性结肠直肠癌、遗传性非息肉性结肠直肠癌、胃肠道基质瘤等)、小肠癌(例如非霍奇金淋巴瘤、胃肠道基质瘤等)、食道癌、十二指肠癌、舌癌、咽癌(例如鼻咽癌、口咽癌、下咽癌等)、唾液腺癌、脑瘤(例如松果体星状细胞瘤、毛细胞性星状细胞瘤、弥漫性星状细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤等)、神经鞘瘤、肝癌(例如原发性肝癌、肝外胆管癌等)、肾癌(例如肾细胞癌、肾盂及输尿管的移行细胞癌等)、胆管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、卵巢癌(例如卵巢上皮细胞癌、性腺外生殖细胞肿瘤、卵巢生殖细胞肿瘤、低恶性潜在肿瘤等)、膀胱癌、尿道癌、皮肤癌(例如眼内(眼)黑色素瘤、梅克尔细胞瘤等)、血管瘤、恶性淋巴瘤、恶性黑色素瘤、甲状腺癌(例如髓状甲状腺癌等)、甲状旁腺癌、鼻腔癌、鼻窦癌、骨肿瘤(例如骨肉瘤、尤因瘤、子宫肉瘤、软组织肉瘤等)、血管纤维瘤、视网膜母细胞瘤、阴茎癌、睾丸瘤、儿童期实体癌(例如维尔姆斯瘤(Wilms'tumor)、儿童期肾脏肿瘤等)、卡波西肉瘤(Kaposi's sarcoma)、AIDS衍生的卡波西肉瘤、上颔肿瘤、纤维组织细胞瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、血癌(例如急性骨髓性白血病、急性淋巴母细胞性白血病等)，等等)。
本发明的化合物也可用于二次预防或抑制上述各疾病的进程(例如，心血管事件诸如心肌梗塞等)。
本发明化合物的剂量取决于给予受试者、给予途径、目标疾病、症状等而变化。举例而言，在口服给予至成人肥胖患者时，通常单一剂量为约0.01至100毫克/千克(mg/kg)体重，优选为0.05至30毫克/千克体重，更优选为0.1至10毫克/千克体重，更优选为0.1至2毫克/千克体重，且其优选为一天给予一至3次。
为了加强本发明的化合物的作用或减轻化合物剂量等目的，本发明的化合物可与下述药物组合使用，所述药物诸如：糖尿病治疗剂、糖尿病并发症治疗剂、抗高脂血症治疗剂、抗高血压剂、减肥剂、利尿剂、抗血栓剂等(后文中简称为并用药物)。本发明的化合物及并用药物的给予时间并无限制，这些并用药物可为低分子量化合物或高分子量蛋白质、多肽、抗体、疫苗等。其可同时或以错开的方式给予至给予受试者。此外，本发明的化合物及并用药物可作为含有各个活性成分的两种制剂而给予，或者作为含有两种活性成分的单一制剂而给予。
并用药物的剂量可基于临床应用剂量而适当确定。此外，本发明的化合物与并用药物的混合比例可根据给予受试者、给予途径、目标疾病、症状、组合等而适当选择。例如，当给予受试者为人类时，对每重量份的本发明的化合物，并用药物的用量为0.01至100重量份。
糖尿病治疗剂的实例包括胰岛素制剂(例如，由牛或猪的胰脏所萃取的动物胰岛素制剂；使用大肠肝菌、酵母菌的遗传工程所合成的人类胰岛素制剂；锌胰岛素；鱼精蛋白锌胰岛素；胰岛素的片段或衍生物(例如，INS-1)、口服胰岛素制剂)、胰岛素敏化剂(例如，吡格列酮或其盐(优选为其盐酸盐)、罗格列酮或其盐(优选为马来酸盐)、Metaglidasen、AMG-131、巴格列酮(Balaglitazone)、MBX-2044、来格列酮(Rivoglitazone)、阿格列札(Aleglitazar)、西格列札(Chiglitazar)、洛贝格列酮(Lobeglitazone)、PLX-204、PN-2034、GFT-505、THR-0921、WO2007/013694、WO2007/018314、WO2008/093639或WO2008/099794所揭示的化合物)、α-葡萄糖苷酶抑制剂(例如，伏格列波糖(Voglibose)、阿卡波糖(Acarbose)、米格列醇(Miglitol)、乙格列酯(Emiglitate))、双胍(例如，二甲双胍(Metformin)、丁二胍(buformin)或其盐(例如，其盐酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐))、胰岛素分泌促进剂(例如，磺酰脲(例如，甲苯磺丁脲(tolbutamide)、格列本脲(glibenclamide)、格列齐特(gliclazide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、妥拉磺脲(tolazamide)、醋磺己脲(acetohexamide)、格列吡脲(glyclopyramide)、格列美脲(glimepiride)、格列吡嗪(glipizide)、格列丁唑(glybuzole))、瑞格列奈(repaglinide)、奈格列奈(nateglinide)、米格列奈(mitiglinide)或其钙盐水合物)、二肽基肽酶IV抑制剂(例如，阿格列汀(Alogliptin)、维达列汀(Vildagliptin)、西格列汀(Sitagliptin)、沙格列汀(Saxagliptin)、BI1356、GRC8200、MP-513、PF-00734200、PHX1149、SK-0403、ALS2-0426、TA-6666、TS-021、KRP-104)、2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟苄腈或其盐)、β3激动剂(例如，N-5984)、GPR40激动剂(例如，WO2004/041266、WO2004/106276、WO2005/063729、WO2005/063725、WO2005/087710、WO2005/095338、WO2007/013689或WO2008/001931揭示的化合物)、GLP-1受体激动剂(例如，GLP-1、GLP-1MR剂、利拉鲁肽(Liraglutide)、艾塞那肽(Exenatide)、AVE-0010、BIM-51077、Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2、CJC-1131、阿比鲁肽(Albiglutide))、支链淀粉(amylin)激动剂(例如，普兰林肽(pramlintide))、磷酸酪氨酸磷酸酶抑制剂(例如，钒酸钠)、糖合成抑制剂(例如，正磷酸酯葡糖基转移酶抑制剂、葡萄醣-6-磷酸酶抑制剂、胰高血糖素拮抗剂、FBPase抑制剂)、SGLT2(钠-葡萄糖协同转运蛋白2(sodium-glucose cotransporter2)抑制剂(例如，达格列净(Depagliflozin)、AVE2268、TS-033、YM543、TA-7284、Remogliflozin、ASP1941)、SGLT1抑制剂、11β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂(例如，BVT-3498)、脂联素(adiponectin)或其激动剂、IKK抑制剂(例如，AS-2868)、瘦蛋白(leptin)抵抗性改善药物、生长抑素(somatostatin)受体激动剂、葡萄糖激酶活化剂(例如，必拉格列汀(Piragliatin)、AZD1656、AZD6370、TTP-355、WO2006/112549、WO2007/028135、WO2008/047821、WO2008/050821、WO2008/136428或WO2008/156757揭示的化合物)、GIP(葡萄糖依赖性胰岛素释放肽(Glucose-dependent insulinotropic peptide))等。
糖尿病并发症治疗剂的实例包括醛醣还原酶抑制剂(例如：托瑞司他(tolrestat)、依帕司他(epalrestat)、唑泊司他(zopolrestat)、菲达司他(darestat)、CT-112、雷尼司他(ranirestat)(AS-3201)、利度斯他(lidorestat))、神经营养因子及其增加药物(例如，NGF、NT-3、BDNF、述于WO01/14372的神经营养因子及其增加药物(例如：4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]唑)、WO2004/039365揭示的化合物)、神经再生促进剂(例如：Y-128)、PKC抑制剂(例如，鲁伯司坦甲磺酸盐(ruboxistaurin mesylate))、AGE抑制剂(例如，ALT946、Pyratoxanthine、溴化N-苯甲酰甲基噻唑鎓(ALT766)、ALT711、EXO-226、吡多林(Pyridorin)、吡多胺(Pyridoxamine))、GABA受体激动剂(例如，加巴喷丁(gabapentin)、普瑞巴林(pregabalin))、血清素和去甲肾上腺素重摄取抑制剂(例如，度洛西汀(duloxetine))、钠离子通道抑制剂(例如，拉柯酰胺(lacosamide))、活性氧去除剂(例如，硫辛酸)、脑血管扩张剂(例如，泰必利(tiapuride)、美西律(Mexiletine))、生长抑素受体激动剂(例如，BIM23190)、细胞凋亡信号调节激酶-1(ASK-1))抑制剂等。
高脂血症治疗剂的实例包括抑制素(statin)化合物(例如：普伐他汀(pravastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、阿伐他汀(atorvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、罗苏伐他汀(rosuvastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)或其盐(例如：钠盐、钙盐))、角鲨烯合成酶抑制剂(例如，WO97/10224揭示的化合物，例如N-[[(3R,5S)-1-(3-乙酰氧基-2,2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2,3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1,2,3,5-四氢-4,1-苯并氧杂氮杂-3-基]乙酰基]哌啶-4-乙酸)、贝特类(fibrate)化合物(例如，(苯札贝特(bezafibrate)、氯贝特(clofibrate)、双贝特(simfibrate)、克利贝特(clinofibrate))、阴离子交换树脂(例如，考来烯胺(colestyramine))、普罗布考(probucol)、烟酸类药物(例如，尼可莫耳(nicomol)、戊四烟酯(niceritrol)、尼亚斯潘(niaspan))、二十碳五烯酸乙酯(ethyl icosapentate)、植物固醇(例如，大豆固醇(soysterol)、γ-谷维醇(γ-oryzanol))、胆固醇吸收抑制剂(例如，Zetia)、CETP抑制剂(例如，达塞曲匹(dalcetrapib)、安那酰曲匹(anacetrapib))、ω-3脂肪酸制剂(例如，ω-3-酸乙酯90)等。
抗高血压剂的实例包括血管紧张素转化酶抑制剂(例如：卡托普利(captopril)、依拉普利(enalapril)、地拉普利(delapril)等)、血管紧张素II拮抗剂(例如：坎地沙坦西酯(candesartan cilexetil)、坎地沙坦(candesartan)、氯沙坦(losartan)、氯沙坦钾、依普罗沙坦(eprosartan)、缬沙坦(valsartan)、替米沙坦(telmisartan)、厄贝沙坦(irbesartan)、他索沙坦(tasosartan)、奥美沙坦(olmesartan)、奥美沙坦酯(olmesartan medoxomil)、阿齐沙坦(azilsartan)、阿齐沙坦酯(azilsartan medoxomil)等)、钙拮抗剂(例如：马尼地平(manidipine)、硝苯地平(nifedipine)、氨氯地平(amlodipine)、依福地平(efonidipine)、尼卡地平(nicardipine)、氨氯地平、西尼地平(cilnidipine)等)、β-阻断剂(例如：美托洛尔(metoprolol)、阿替洛尔(atenolol)、普萘洛尔(propranolol)、卡维地洛(carvedilol)、吲哚洛尔(pindolol))、可乐定(clonidine)等。
减肥剂的实例包括单胺摄入抑制剂(例如：芬特明(phentermine)、西布曲明(sibutramine)、马吲哚(mazindol)、氟西汀(fluoxetine)、他所芬新(tesofensine))、血清素2C受体激动剂(例如：罗卡西林(lorcaserin))、血清素6受体拮抗剂、组胺H3受体、GABA-调节剂(例如：托吡酯(topiramate))、MCH受体拮抗剂(例如，SB-568849；SNAP-7941；WO 01/82925或WO 01/87834所述的化合物)、神经肽Y拮抗剂(例如：韦利贝特(velneperit))、大麻素(cannabinoid)受体拮抗剂(例如：利莫那班(rimonabant)、塔拉纳班(taranabant))、饥饿素(ghrelin)拮抗剂、饥饿素受体拮抗剂、饥饿素酰化酶抑制剂、鸦片受体拮抗剂(例如：GSK-1521498)、食欲素(orexin)受体拮抗剂、黑皮质素(melanocortin)4受体激动剂、11β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂(例如：AZD-4017)、胰脂酶抑制剂(例如：奥利司他(orlistat)、新利司他(cetilistat))、β3激动剂(例如：N-5984)、二酰基甘油酰基转移酶1(DGAT1)抑制剂、乙酰CoA羧化酶(ACC)抑制剂、硬脂酰CoA去饱和酶抑制剂、微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂(例如：R-256918)、Na-葡萄糖协同转运蛋白抑制剂(例如：JNJ-28431754、Remogliflozin)、NFκ抑制剂(例如：HE-3286)、PPAR激动剂(例如：GFT-505、DRF-11605)、磷酸酪氨酸磷酸酶抑制剂(例如：钒酸钠、Trodusquemin)、GPR119激动剂(例如：PSN-821)、葡萄醣激酶活化剂(例如：AZD-1656)、瘦蛋白、瘦蛋白衍生物(例如：普兰林肽(metreleptin))、CNTF(睫状神经营养性因子)、BDNF(脑源性神经营养性因子)、胆囊收缩素激动剂、类高血糖素肽-1(GLP-1)制剂(例如：萃取自牛与猪胰脏的动物GLP-1制剂；使用大肠杆菌、酵母菌通过基因工程合成的人类GLP-1制剂；GLP-1的片段或衍生物(例如：艾塞那肽(exenatide)、利拉鲁肽(liraglutide)))、支链淀粉制剂(例如：普兰林肽、AC-2307)、神经肽Y激动剂(例如：PYY3-36、PYY3-36的衍生物、奥尼匹肽(obinepitide)、TM-30339、TM-30335)、胃泌酸调节素(oxyntomodulin)制剂：FGF21制剂(例如：萃取自牛与猪胰脏的动物FGF21制剂；使用大肠杆菌、酵母菌通过基因工程合成的人类FGF21制剂；FGF21的片段或衍生物))、纳曲酮(naltrexone)盐酸盐持续释放制剂及安非他酮(bupropion)盐酸盐持续释放制剂的组合药剂、甲状腺素(甲状腺激素)-相关衍生物、食欲抑制药(例如：P-57)等。
利尿剂的实例包括黄嘌呤衍生物(例如，水杨酸钠可可碱、水杨酸钙可可碱等)、噻嗪类制剂(例如，乙噻嗪(ethiazide)、环戊噻嗪(cyclopenthiazide)、三氯噻嗪(trichloromethiazide)、氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、氢氟噻嗪(hydroflumethiazide)、苄氢氯噻嗪(benzylhydrochlorothiazide)、戊氟噻嗪(penflutizide)、聚噻嗪、甲氯噻嗪(methychlothiazide))、抗醛固酮制剂(例如，螺内酯(spironolactone)、氨苯蝶啶(triamterene))、碳酸脱水酶抑制剂(例如，乙酰唑胺(acetazolamide)等)、氯苯磺酰胺类药剂(例如，氯噻酮(chlorthalidone)、美夫西特(mefruside)、吲达帕胺(indapamide))、阿佐塞米(azosemide)、异山梨醇(isosorbide)、依他尼酸(ethacrynic acid)、吡咯他尼(piretanide)、布美他尼(bumetanide)、呋塞米(furosemide)等。
抗血栓剂的实例包括肝素(例如，肝素钠、肝素钙、依诺肝素钠(enoxaparin sodium)、达肝素钠(dalteparin sodium))、华法林(warfarin)(例如，华法林钾)、抗血栓药(例如，阿加曲班(aragatroban)、达比加群(dabigatran))、血栓溶解药(例如，尿激酶(urokinase)、替来激酶(tisokinase)、阿替普酶(alteplase)、那替普酶(nateplase)、孟替普酶(monteplase)、帕米普酶(pamiteplase))、血小板凝集抑制药(例如，盐酸塞氯匹定(ticlopidinehydrochloride)、氯吡格雷(clopidogrel)、E5555、SHC530348、西咯他唑(cilostazol)、二十碳五烯酸乙酯、贝前列素钠(beraprost sodium)、盐酸沙格雷酯(sarpogrelate hydrochloride)、普拉格雷(prasugrel)、E5555、SHC530348)、FXa抑制剂(例如，瑞瓦若西班(rivaroxaban)、阿匹西班(apixaban)、依多沙班(edoxaban)、YM150、WO02/06234、WO2004/048363、WO2005/030740、WO2005/058823或WO2005/113504揭示的化合物)等。
此外，本发明的化合物可与传统中药诸如防风通圣散(bohu-tusyosan)、大柴胡汤(daisaikoto),防已黄耆汤(boi-ogito)等组合使用。
给予上述并用药物的时间并无限制，且本发明化合物与并用药物可同时给予至给予受试者，或可在不同时间给予。并用药物的剂量可依据临床使用剂量确定，且可依据给予受试者、给予途径、疾病、其组合等适当地选择。
并用药物的给予方式并无特别限制，且本发明的化合物及并用药物仅需于给予时组合。这些给予方式的实例包括：
(1)给予同时处理本发明化合物及并用药物所获得的单一制剂，
(2)经相同给予途径同时给予将本发明化合物及并用药物分开制成的两种制剂，
(3)以错开方式经相同给予途径给予本发明化合物及并用药物分开制成的两种制剂，
(4)经不同给予途径同时给予本发明化合物及并用药物分开制成的两种制剂，
(5)以错开方式(例如：依序给予本发明化合物及并用药物，或以相反顺序给予)经不同给予途径给予本发明化合物及并用药物分开制成的两种制剂，等。
本发明的化合物与并用药物的混合比例可取决于给予受试者、给予途径、疾病等而适当选择。
本发明的化合物的制备方法阐述如下。
在下列反应方案中，各起始物质化合物可为盐的形式，只要其不抑制反应。盐的实例包括那些示例于上述式(I)所示的化合物的盐。
当未描述具体的制备方法时，起始物质化合物可为商业上可获得的，或可依据本身已知的方法或其类似方法制备。
下列反应方案的各反应中，产物可为反应混合物或为粗产物而用于下个反应，或者可根据常规方法由反应混合物中分离，且可根据常规的分离手段(例如，重结晶、蒸馏、色谱法)而容易地纯化。
在下列反应方案中，当进行烷化反应、水解、胺化反应、酯化反应、酰胺化反应、酯化反应、醚化反应、氧化反应、还原反应等时，根据本质上已知的方法进行上述反应。这些方法的例子包括在ORGANIC FUNCTIONALGROUP PREPARATIONS,2nd ed.,ACADEMIC PRESS,INC.,1989；Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers Inc.,1989等所描述的方法，等等。
以下以通称阐释用于下列反应的溶剂。
"腈溶剂"的实例包括乙腈、丙腈等。
"酰胺溶剂"的实例包括N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基吡咯烷酮等。
"卤代烃溶剂"的实例包括二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳等。
"醚溶剂"的实例包括乙醚、二异丙醚、叔丁基甲基醚、四氢呋喃(THF)、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷等。
"芳族溶剂"的实例包括苯、甲苯、二甲苯、氯苯、(三氟甲基)苯、吡啶等。
"脂族烃溶剂"的实例包括己烷、戊烷、环己烷等。
"亚砜溶剂"的实例包括二甲基亚砜(DMSO)等。
"醇溶剂"的实例包括甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇等。
"酯溶剂"的实例包括乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丁酯、乙酸叔丁酯等。
"酮溶剂"的实例包括丙酮、甲基乙基酮等。
"有机酸溶剂"的实例包括甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、甲磺酸等。
以下以通称阐释用于下列反应的碱。
"无机碱"的实例包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钡等。
"碱性盐"的实例包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾等。
"芳族胺"的实例包括吡啶、咪唑、2,6-二甲基吡啶等。
"叔胺"的实例包括三乙胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、DBU(1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯)、DBN(1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯)等。
"碱金属或碱土金属氢化物"的实例包括氢化锂、氢化钠、氢化钾、氢化钙等。
"金属氨基化物"的实例包括氨基锂、氨基钠、二异丙基氨基锂、二环己基氨基锂、六甲基二硅氨基锂(lithium hexamethyldisilazide)、六甲基二硅氨基钠、六甲基二硅氨基钾等。
"烷基金属"的实例包括正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、甲基溴化镁等。
"芳基金属"的实例包括苯基锂、苯基溴化镁等。
"金属烷氧化物"的实例包括甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等。
下列制备方法中，当起始化合物具有氨基、羧基、羟基、羰基或硫烷基取代基时，可将肽化学等中常用的保护基导入这些基团。如果需要，可于反应后移除这些保护基，以获得目标化合物。
氨基保护基的实例包括甲酰基、C1-6烷基-羰基、C1-6烷氧基-羰基、苯甲酰基、C7-10芳烷基-羰基(例如，苄基羰基)、C7-14芳烷基氧基-羰基(例如，苄基氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基)、三苯甲基、酞酰基、N,N-二甲基氨基亚甲基、被取代的甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、二甲基苯基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二乙基甲硅烷基)以及C2-6烯基(例如，1-烯丙基)、被取代的C7-10芳烷基(例如，2,4-二甲氧基苄基)等。这些基团任选被1至3个选自卤素原子、C1-6烷氧基以及硝基的取代基取代。
羧基保护基的实例包括C1-6烷基、C7-10芳烷基(例如，苄基)、苯基、三苯甲基、被取代的甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、二甲基苯基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二乙基甲硅烷基)、C2-6烯基(例如，1-烯丙基)等。这些基团任选被1至3个选自卤素原子、C1-6烷氧基以及硝基的取代基取代。
羟基保护基的实例包括C1-6烷基、苯基、三苯甲基、C7-10芳烷基(例如，苄基)、甲酰基、C1-6烷基-羰基、苯甲酰基、C7-10芳烷基-羰基(例如，苄基羰基)、2-四氢吡喃基、2-四氢呋喃基、被取代的甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、二甲基苯基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基)、C2-6烯基(例如，1-烯丙基)等。这些基团任选被1至3个选自卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基以及硝基的取代基取代。
经保护的羰基的实例包括环状缩醛(例如，1,3-二氧杂环己烷、1,3-二氧杂环戊烷)、非环状缩醛(例如，二C1-6烷基缩醛)等。
硫烷基保护基的实例包括C1-6烷基、苯基、三苯甲基、C7-10芳烷基(例如，苄基)、C1-6烷基-羰基、苯甲酰基、C7-10芳烷基-羰基(例如，苄基羰基)、C1-6烷氧基-羰基、C6-14芳氧基-羰基(例如，苯基氧基羰基)、C7-14芳烷基氧基-羰基(例如，苄基氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基)、2-四氢吡喃基、C1-6烷基氨基-羰基(例如，甲基氨基羰基、乙基氨基羰基)等。这些基团任选被1至3个选自卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基以及硝基的取代基取代。
移除保护基的方法可根据本质上已知的方法进行，例如，John Wiley及Sons的有机合成的保护基(1980)(Protective Groups in Organic Synthesis,JohnWiley and Sons(1980))所述的方法等。具体而言，可利用使用酸、碱、紫外线、肼、苯基肼、N-甲基二硫代氨基甲酸钠、四丁基氟化铵、乙酸钯、三烷基甲硅烷基卤化物(例如，三甲基甲硅烷基碘、三甲基甲硅烷基溴)等的方法、还原方法等。
化合物编号(X-1)、(X-2)、(X-3)、(X-4)、(X-A)等为化合物(X)的Markush结构所涵盖。文中，化合物编号X中的X是指字母系统的字母如A、I等或数字如2、3等。
<反应方案1>
其中，L1为卤素原子、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基亚磺酰基或C1-6烷基硫烷基，其它符号为如前文所定义。
化合物(I-A)可通过，例如，使化合物(A)与化合物(2)反应而制得。
本反应于碱的存在下、于惰性溶剂中，使化合物(A)与化合物(2)反应来进行。必要时，反应可于微波辐射下进行。
化合物(2)的用量，相对于化合物(A)，通常为1至20当量，优选为1至5当量。
上述"碱"的实例包括"无机碱"、"碱性盐"、"芳族胺"、"叔胺"、"碱金属或碱土金属氢化物"、"烷基金属"、"芳基金属"、"金属烷氧化物"等。"碱"的用量，相对于化合物(A)，通常为1至10当量，优选为1至5个当量。
上述"惰性溶剂"的实例包括"腈溶剂"、"酰胺溶剂"、"卤代烃溶剂"、"醚溶剂"等。可以适当比例混合两种或更多种这些溶剂以混合物使用。其中，优选为THF、DMF等。
反应温度通常为-100℃至200℃，优选为0℃至150℃。
反应时间通常为5分钟至48小时，优选为30分钟至24小时。
化合物(A)及化合物(2)可根据本质上已知的方法制备。
<反应方案2>
其中，M1为氨基保护基，M2为羟基保护基，其它符号为如前文所定义。
化合物(5)可通过，例如，使化合物(3)与化合物(4)反应而制得。
此反应以与反应方案1中化合物(I-A)的制备方法的相同方式进行。
化合物(8)可通过，例如，使化合物(5)进行脱保护反应而制得。脱保护反应可根据本质上已知的方法，例如，Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley及Sons(1980)所述的方法等进行。
化合物(8)也可通过，例如，使化合物(3)与化合物(7)反应而制得。
此反应以与反应方案1中化合物(I-A)的制备方法的相同方式进行。
化合物(9)也可通过，例如，使化合物(3)与化合物(2)反应而制得。
此反应以与反应方案1中化合物(I-A)的制备方法的相同方式进行。
化合物(9)也可通过，例如，使化合物(8)进行烷化反应而制得。
烷化反应的实例包括下列"使用碱及相应的卤化物或磺酸酯的方法"、"使用Mitsunobu反应的方法"等。
该"使用碱及相应的卤化物或磺酸酯的方法"可根据本质上已知的方法进行，例如，Journal of Chemical Society,pages1530-1534,1937描述的方法等，或相似的方法。
此反应在碱的存在下、于惰性溶剂中使化合物(8)与相应的卤化物或磺酸酯反应而进行。
上述"卤化物"的实例包括任选被取代的C1-6烷基卤化物及任选被取代的C3-6环烷基卤化物。"卤化物"的用量，相对于化合物(8)，通常为1至10当量，优选为1至5当量。
上述"磺酸酯"的实例包括任选被取代的C1-6烷基磺酸酯及任选被取代的C3-6环烷基磺酸酯。"磺酸"的实例包括包括甲烷磺酸、对甲苯磺酸、三氟甲烷磺酸等。"磺酸酯"的用量，相对于化合物(8)，通常为1至10当量，优选为1至5当量。
上述"碱"的实例包括"无机碱"、"碱性盐"、"芳族胺"、"碱金属或碱土金属氢化物"、"烷基金属"、"芳基金属"、"金属烷氧化物"等。"碱"的用量，相对于化合物(8)，通常为1至10当量，优选为1至5当量。
上述"惰性溶剂"的实例包括"腈溶剂"、"酰胺溶剂"、"卤代烃溶剂"、"醚溶剂"等。可以适当比例混合两种或更多种这些溶剂以混合物使用。其中，优选为THF、DMF等。
反应温度通常为-100℃至150℃，优选为0℃至100℃。
反应时间通常为5分钟至48小时，优选为30分钟至24小时。
该"使用Mitsunobu反应的方法"可根据本质上已知的方法进行，例如，Tetrahedron Letters,pages769-770,1980所述的方法等，或相似的方法。
此反应于羟基活化剂的存在下、于惰性溶剂中，使化合物(8)与化合物R6OH反应而进行。
上述"化合物R6OH"的用量，相对于化合物(8)，通常为1至10当量，优选为1至5当量。
上述"羟基活化剂"的实例包括氰基亚甲基三正丁基膦烷、偶氮二羧酸二异丙酯与三苯基膦的组合等等。"羟基活化剂"的用量，相对于化合物(8)，通常为1至10当量，优选为1至5当量。
上述"惰性溶剂"的实例包括"芳族溶剂"、"脂族烃溶剂"、"醚溶剂"、"酯溶剂"、"酰胺溶剂"等。可以适当比例混合两种或更多种这些溶剂以混合物使用。
反应温度通常为-70至150℃，优选为-20至100℃。
反应时间通常为0.1至100小时，优选为0.1至48小时。
化合物(10)可通过，例如，使化合物(9)进行脱保护反应而制得。脱保护反应可根据本质上已知的方法，例如，Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley及Sons(1980)所述的方法等进行。
化合物(I-1)可通过，例如，使化合物(10)进行酰化反应而制得。
上述"酰化反应"涵盖，例如，酰胺衍生物、氨基甲酸酯衍生物及脲衍生物等的合成反应。
"酰胺衍生物"的制备通过下列"使用脱水缩合剂的方法"或"使用羧酸的反应性衍生物的方法"进行。
i)使用脱水缩合剂的方法
此反应通过在脱水缩合剂的存在下、于惰性溶剂中，使化合物(10)与相应羧酸反应而进行。必要时，此反应于催化量至5当量的碱、催化量至5当量的1-羟基苯并三唑(HOBt)等的存在下进行。
上述"羧酸"的用量，相对于化合物(10)，通常为0.5至5当量，优选为0.8至1.5当量。
上述"脱水缩合剂"的实例包括二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(WSC)等。其中，优选为WSC。"脱水缩合剂"的用量，相对于化合物(10)，通常为1至10当量，优选为1至5当量。
上述"惰性溶剂"的实例包括"腈溶剂"、"酰胺溶剂"、"卤代烃溶剂"、"醚溶剂"等。可以适当比例混合两种或更多种这些溶剂以混合物使用。其中，优选为酰胺溶剂。
上述"碱"的实例包括"芳族胺"、"叔胺"等。
反应温度通常为-70至150℃，优选为-20至100℃。
反应时间通常为0.1至100小时，优选为1至48小时。
ii)使用羧酸的反应性衍生物的方法
此反应通过于惰性溶剂中使化合物(10)与0.5至5当量(优选为0.8至3当量)的羧酸的相应反应性衍生物反应而进行。必要时，此反应可于1至10当量、优选为1至3当量的碱存在下进行。
上述"羧酸的反应性衍生物"的实例包括酰基卤(例如，酰基氯、酰基溴)、混合酐类(例如，具有C1-6烷基-羧酸、C6-10芳基-羧酸或C1-6烷基-碳酸等酸性酐类)、活化酯类(例如，具有任选具取代基的酚、HOBt或N-羟基琥珀酰亚胺等酯类)，活化酰胺类(例如，与咪唑或三唑等形成的酰胺类)等。
上述"任选具取代基的酚"的实例包括诸如苯酚、五氯苯酚、五氟苯酚、对硝基苯酚等酚类。
上述"羧酸的反应性衍生物"优选为酸酐。
上述"惰性溶剂"的实例包括"醚溶剂"、"卤代烃溶剂"、"芳族溶剂"、"脂族烃溶剂"、"腈溶剂"、"酰胺溶剂"、"亚砜溶剂"等。可以适当比例混合两种或更多种这些溶剂以混合物使用。其中，优选为吡啶、乙腈、THF、二氯甲烷、氯仿等。
上述"碱"的实例包括"芳族胺"、"叔胺"等。
反应温度通常为-20至100℃，优选为-20℃至50℃。
反应时间通常为5分钟至40小时,优选为30分钟至18小时。
上述"氨基甲酸酯衍生物"的制备通过于惰性溶剂中使化合物(10)与0.5至5当量(优选为0.8至3当量)的相应二碳酸酯或氯甲酸酯反应而进行。必要时，此反应可于1至10当量、优选为1至3当量的碱存在下进行。
上述"惰性溶剂"的实例包括"醚溶剂"、"卤代烃溶剂"、"芳族溶剂"、"脂族烃溶剂"、"腈溶剂"、"酰胺溶剂"等。可以适当比例混合两种或更多种这些溶剂以混合物使用。其中，优选为吡啶、乙腈、THF、DMF、二氯甲烷、氯仿等。
上述"碱"的实例包括"芳族胺"、"叔胺"等。
反应温度通常为-20至100℃，优选为-20℃至50℃。
反应时间通常为5分钟至40小时，优选为30分钟至18小时。
上述"脲衍生物"的制备通过于惰性溶剂中，使化合物(10)与0.5至5当量(优选为0.8至3当量)的相应异氰酸酯或氨甲酰基氯衍生物反应而进行。必要时，此反应可于催化量至5当量的碱的存在下进行。
上述"惰性溶剂"的实例包括"醚溶剂"、"卤代烃溶剂"、"芳族溶剂"、"脂族烃溶剂"、"腈溶剂"、"酰胺溶剂"等。可以适当比例混合两种或更多种这些溶剂以混合物使用。其中，优选为吡啶、乙腈、THF、DMF、二氯甲烷、氯仿等。
上述"碱"的实例包括"芳族胺"、"叔胺"等。
反应温度通常为-20至100℃，优选为-20℃至50℃。
反应时间通常为5分钟至40小时，优选为30分钟至18小时。
化合物(3)、化合物(4)及化合物(7)可根据本质上已知的方法制备。
<反应方案3>
其中各符号为如前文所定义。
化合物(11)可通过，例如，使化合物(5)进行脱保护反应而制得。脱保护反应可根据本质上已知的方法，例如，Protective Groups in OrganicSynthesis,John Wiley及Sons(1980)所述的方法等进行。
化合物(12)可通过，例如，使化合物(11)进行酰化反应而制得。
此反应以与反应方案2中化合物(I-1)的制备方法的相同方式进行。
化合物(14)可通过，例如，使化合物(5)进行脱保护反应而制得。脱保护反应可根据本质上已知的方法，例如，Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley及Sons(1980)所述的方法等进行。
化合物(15)可通过，例如，使化合物(14)进行酰胺化反应而制得。
上述"酰胺化反应"以反应方案2描述的化合物(I-1)制备方法之一的"酰胺衍生物"的制备方法的相同方式进行。
化合物(13)可通过，例如，使化合物(12)进行脱保护反应而制得。脱保护反应可根据本质上已知的方法，例如，Protective Groups in OrganicSynthesis,John Wiley及Sons(1980)所述的方法等进行。
化合物(13)可通过，例如，使化合物(15)进行去酰化反应而制得。
此反应于惰性溶剂中使化合物(15)与碱反应而进行。
上述"碱"的实例包括"无机碱"等。"碱"的用量相对于化合物(15)，通常为1至10当量，优选为1至1.5当量。
上述"惰性溶剂"的实例包括"醇溶剂"、"腈溶剂"、"芳族溶剂"、"脂族烃溶剂"、"醚溶剂"、"酰胺溶剂"、"卤代烃溶剂"等。这些溶剂优选用于与水以适当比例形成的混合物。其中，"醇溶剂"优选含有水。
反应温度通常为-78℃至150℃，优选为-20℃至100℃。
反应时间通常为5分钟至100小时，优选为30分钟至48小时。
通过化合物(15)的去酰化反应制备化合物(13)的方法也可根据本质上已知的方法进行，例如，Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley及Sons(1980)所述的方法等。
化合物(I-1)可通过，例如，使化合物(13)进行烷化反应而制得。
此反应为以与反应方案2中所示的通过化合物(8)的烷化反应制备化合物(9)的方法的相同方式进行。
化合物(5)可根据反应方案(2)所述的方法制得。
<反应方案4>
其中L2为磺酰基氧基，其它符号为如前文所定义。
化合物(16)为与化合物(29)为相同化合物。
化合物(17)可通过，例如，使化合物(16)进行还原反应而制得。
此反应于惰性溶剂中使化合物(16)与还原剂反应而进行。
上述"还原剂"的实例包括金属氢化物(例如，二异丁基氢化铝)、金属氢化物络合物化合物(例如，硼氢化钠、氰基硼氢化钠、氢化铝锂、氢化铝钠、二(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠)等。"还原剂"的用量，相对于化合物(16)，通常为0.1至20当量，优选为1至5当量。
上述"惰性溶剂"的实例包括"醇溶剂"、"芳族溶剂"、"脂族烃溶剂"、"醚溶剂"、"酰胺溶剂"、"卤代烃溶剂"等。可以适当比例混合两种或更多种这些溶剂以混合物使用。其中，优选为THF、乙醇。
反应温度通常为-78℃至150℃，优选为-20℃至100℃。
反应时间通常为5分钟至48小时，优选为30分钟至24小时。
化合物(18)可通过，例如，使化合物(17)进行磺酰化反应而制得。
此反应在碱的存在下、于惰性溶剂中使化合物(17)与磺酰化剂应而进行。
上述"磺酰化剂"的实例包括甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯等。该"磺酰化剂"的用量，相对于化合物(17)，通常为1至10当量，优选为1至1.5当量。
上述"碱"的实例包括"芳族胺"、"叔胺"等。"碱"的用量，相对于化合物(17)，通常为1至20当量，优选为1至10当量。
上述"惰性溶剂"的实例包括"芳族溶剂"、"脂族烃溶剂"、"醚溶剂"、"酯溶剂"、"酰胺溶剂"等。可以适当比例混合两种或更多种这些溶剂以混合物使用。
反应温度通常为-70至150℃，优选为-20至100℃。
反应时间通常为0.1至100小时，优选为0.1至48小时。
化合物(19)可通过，例如，使化合物(18)进行叠氮化反应而制得。
此反应通过于惰性溶剂中使化合物(18)与叠氮化剂反应而进行。
上述"叠氮化剂"的实例包括叠氮化钠、叠氮化锂、叠氮化三甲基甲硅烷等。该"叠氮化剂"的用量，相对于化合物(18)，通常为1至20当量，优选为1至10当量。
上述"惰性溶剂"的实例包括"醚溶剂"、"酰胺溶剂"、"亚砜溶剂"等。可以适当比例混合两种或更多种这些溶剂以混合物使用。
反应温度通常为-70至200℃，优选为0至150℃。
反应时间通常为0.1至100小时，优选为0.1至48小时。
化合物(10)可通过，例如，使化合物(19)进行还原反应而制得。
此反应可通过于金属催化剂及氢来源的存在下、于惰性溶剂中使化合物(19)反应而进行。
上述"金属催化剂"的实例包括还原铁、钯-碳、钯黑、氯化钯、氧化铂、铂黑、兰尼镍(Raney-nickel)、兰尼钴(Raney-cobalt)等。"金属催化剂"的用量，相对于化合物(19)，通常为0.001至100当量，优选为0.01至10当量。
上述"氢来源"的实例包括氢气、甲酸、甲酸胺盐、膦化物、肼等。
上述"惰性溶剂"的实例包括"醇溶剂"、"酯溶剂"、"醚溶剂"、"酰胺溶剂"、"卤代烃溶剂"、"有机酸溶剂"等。这些溶剂优选用于与水以适当比例形成的混合物。其中，优选为"醇溶剂"。
反应温度通常为-70至150℃，优选为-20至100℃。
反应时间通常为0.1至100小时，优选为0.1至48小时。
此反应也可通过于惰性溶剂中使化合物(19)与三苯基膦及水反应而进行。
上述"三苯基膦"的用量，相对于化合物(19)，通常为1至10当量，优选为1至5当量。
上述"惰性溶剂"的实例包括"芳族溶剂"、"脂族烃溶剂"、"醚溶剂"、"酰胺溶剂"、"亚砜溶剂"、"卤代烃溶剂"等。这些溶剂优选用于与水以适当比例形成的混合物。其中，优选为"醚溶剂"。
反应温度通常为-70至150℃，优选为-20至100℃。
反应时间通常为0.1至100小时，优选为0.1至40小时。
化合物(16)可根据本质上已知的方法制备。
<反应方案5>
其中，M3为氨基保护基，其它符号为如前文所定义。
化合物(21)可通过，例如，使化合物(20)进行磺酰化反应而制得。
此反应以反应方案4中化合物(18)的制备方法的相同方式进行。
化合物(22)可通过，例如，使化合物(21)进行叠氮化反应而制得。
此反应以反应方案4中化合物(19)的制备方法的相同方式进行。
化合物(23)可通过，例如，使化合物(22)进行还原反应而制得。
此反应以反应方案4中化合物(10)的制备方法的相同方式进行。
化合物(24)可通过，例如，使化合物(23)进行酰化反应而制得。
此反应以与反应方案2中化合物(I-1)的制备方法的相同方式进行。
化合物(A-1)可通过，例如，使化合物(24)进行脱保护反应而制得。脱保护反应可根据本质上已知的方法，例如，Protective Groups in OrganicSynthesis,John Wiley及Sons(1980)所述的方法等进行。
化合物(13)可通过，例如，使化合物(A-1)与化合物(7)反应而制得。
此反应以反应方案1中化合物(I-A)的制备方法的相同方式进行。
化合物(20)可根据本质上已知的方法制备。
<反应方案6>
其中，L3为卤素原子或C1-6烷基硫基，其它符号为如前文所定义。
化合物(26)可通过，例如，使化合物(25)进行卤化或烷化反应而制得。
上述"卤化反应"通过于惰性溶剂中或不需溶剂，使化合物(25)与卤化剂反应而进行。
上述"卤化剂"的实例包括亚硫酰氯等。"卤化剂"的用量，相对于化合物(25)，通常为1当量至过量。
上述"惰性溶剂"的实例包括"脂族烃溶剂"、"芳族溶剂"、"卤代烃溶剂"、"醚溶剂"等。可以适当比例混合两种或更多种这些溶剂以混合物使用。
反应温度通常为-100℃至200℃，优选为-20℃至150℃。
反应时间通常为1分钟至100小时，优选为5分钟至72小时。
上述"烷化反应"通过于惰性溶剂中使化合物(25)与相应烷化剂反应而进行。必要时，可使用碱。
上述"烷化剂"的实例包括碘化甲烷、二甲基硫酸、重氮甲烷、三甲基甲硅烷基重氮甲烷、碘化乙烷等。"烷化剂"的用量，相对于化合物(25)，通常为1至10当量，优选为1至5当量。
上述"碱"的实例包括"无机碱"、"碱性其盐"、"芳族胺"、"叔胺"、"碱金属或碱土金属氢化物"、"烷基金属"、"金属烷氧化物"等。"碱"的用量，相对于化合物(25)，通常为1至10当量，优选为1至5当量。
上述"惰性溶剂"的实例包括"酰胺溶剂"、"腈溶剂"、"脂族烃溶剂"、"芳族溶剂"、"卤代烃溶剂"、"醇溶剂"、"醚溶剂"等。可以适当比例混合两种或更多种这些溶剂以混合物使用。
反应温度通常为-100℃至200℃，优选为-20℃至100℃。
反应时间通常为5分钟至48小时，优选为5分钟至24小时。
化合物(27)可通过，例如，使化合物(26)与化合物(3)反应而制得。
此反应以与反应方案1中化合物(I-A)的制备方法的相同方式进行。
化合物(28)可通过，例如，使化合物(27)进行硼化反应而制得。
上述"硼化反应"为通过于惰性溶剂中利用烷基金属将化合物(27)的硼原子转化为金属原子，接着使所得化合物与有机硼化合物反应而进行。
上述"烷基金属"的实例包括烷基卤化锂、烷基卤化镁等。"烷基金属"的用量，相对于化合物(27)，通常为1至10当量。
上述"有机硼化合物"的实施例包括三烷基硼烷、三烷氧基硼烷等。"有机硼化合物"的用量，相对于化合物(27)，通常为2至10当量。
上述"惰性溶剂"的实例包括"脂族烃溶剂"、"芳族溶剂"、"醚溶剂"等。可以适当比例混合两种或更多种这些溶剂以混合物使用。
反应温度通常为-100℃至200℃，优选为-100℃至100℃。
反应时间通常为1分钟至48小时，优选为5分钟至24小时。
化合物(8)可通过，例如，使化合物(28)进行氧化反应而制得。
上述"氧化反应"为通过于惰性溶剂中使化合物(28)与氧化剂反应而进行。必要时，可使用碱。
上述"氧化剂"的实例包括氧、过氧化氢、有机过氧化物(例如，间氯过氧苯甲酸)、无机过氧化物(例如，过硼酸钠)等。"氧化剂"的用量，相对于化合物(28)，通常为1至10当量。
上述"碱"的实例包括"无机碱"等。"碱"的用量，相对于化合物(28)，通常为1至100当量，优选为1至50个当量。
上述"惰性溶剂"的实例包括水、"脂族烃溶剂"、"芳族溶剂"、"醚溶剂"等。可以适当比例混合两种或更多种这些溶剂以混合物使用。
反应温度通常为-100℃至200℃，优选为-100℃至100℃。
反应时间通常为1分钟至48小时，优选为5分钟至24小时。
化合物(25)可根据本质上已知的方法制备。
<反应方案7>
其中，R1a为任选被取代的5-或6-元芳族杂环基或任选被取代的苯基，其它符号为如前文所定义。
化合物(29)为与化合物(16)为相同化合物。
化合物(I-2)可通过，例如，使化合物(29)进行还原胺化反应而制得。
还原胺化反应可根据本质上已知的方法进行，例如，Tetrahedron Letters,pages8345-8349,2001描述的方法等，或相似的方法。
此反应通过在还原剂的存在下、于惰性溶剂中使化合物(29)与化合物R1aNH2反应而进行。必要时，此反应可于1当量或过量的有机酸的存在下进行。
上述"化合物R1aNH2"的用量，相对于化合物(29)，通常为1至5当量，优选为1至4当量。
上述"还原剂"的实例包括金属氢化物(例如，二异丁基氢化铝)、金属氢化物络合物化合物(例如，双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠、硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氢化铝锂、氢化铝钠)、癸硼烷等。"还原剂"的用量，相对于化合物(29)，通常为0.1至20当量，优选为1至5当量。
上述"惰性溶剂"的实例包括"醇溶剂"、"酰胺溶剂"、"卤代烃溶剂"、"酯溶剂"、"醚溶剂"等。可以适当比例混合两种或更多种这些溶剂以混合物使用。其中，优选为甲醇、THF、二氯乙烷、二氯甲烷等。
上述"有机酸"的实例包括乙酸等。
反应温度通常为-78℃至100℃，优选为-20℃至50℃。
反应时间通常为5分钟至48小时，优选为30分钟至24小时。
化合物(29)可根据本质上已知的方法制备。
<反应方案8>
其中，各符号为如前文所定义。
化合物(31)可通过，例如，使化合物(7)与化合物(30)反应而制得。
此反应以与反应方案1中化合物(I-A)的制备方法的相同方式进行。
化合物(32)可通过，例如，使化合物(31)进行烷化反应而制得。
此反应以如反应方案2所示的通过化合物(8)的烷化反应而制备化合物(9)的方法的相同方式进行。
化合物(33)可通过，例如，使化合物(32)进行还原反应而制得。
此反应以于惰性溶剂中，使化合物(32)与还原剂反应而进行。
上述"还原剂"的实例包括金属氢化物(例如，二异丁基氢化铝)、金属氢化物络合物化合物(例如，硼氢化钠、氰基硼氢化钠、氢化铝锂、氢化铝钠、双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠)等。"还原剂"的用量，相对于化合物(32)，通常为0.1至20当量，优选为1至5当量。
上述"惰性溶剂"的实例包括"醇溶剂"、"芳族溶剂"、"脂族烃溶剂"、"醚溶剂"、"酰胺溶剂"、"卤代烃溶剂"等。可以适当比例混合两种或更多种这些溶剂以混合物使用。其中，优选为THF、乙醇、甲醇等。
反应温度通常为-78℃至150℃，优选为-20℃至100℃。
反应时间通常为5分钟至48小时，优选为30分钟至24小时。
化合物(35)可通过，例如，在碱的存在下、于惰性溶剂中使化合物(33)与化合物(34)反应而制得。必要时，此反应可于相转移催化剂的存在下进行。
化合物(34)的用量，相对于化合物(33)，通常为1至5当量，优选为1至3个当量。
上述"碱"的实例包括"无机碱"、"碱性其盐"、"芳族胺"、"叔胺"、"碱金属或碱土金属氢化物"、"金属烷氧化物"等。"碱"的用量，相对于化合物(33)，通常为1至10当量，优选为1至5当量。
上述"相转移催化剂"包括季铵盐(例如，四丁基溴化铵、苄基三辛基氯化铵、四丁基硫酸氢铵)等。"相转移催化剂"的用量，相对于化合物(33)，通常为0.001至10当量，优选为0.01至1当量。
上述"惰性溶剂"的实例包括"芳族溶剂"、"腈溶剂"、"酰胺溶剂"、"卤代烃溶剂"、"醚溶剂"、醇溶剂"等。这些溶剂优选与水形成混合物使用或以其中的两种或更多种以适当比例混合成混合物使用。其中，优选为THF、DMF等。
反应温度通常为-100℃至200℃，优选为0℃至150℃。
反应时间通常为5分钟至48小时，优选为30分钟至24小时。
化合物(29-1)可通过，例如，于惰性溶剂中使化合物(35)与相应的有机金属试剂反应而制得。
上述"有机金属试剂"的实例包括格氏试剂(例如，甲基溴化镁、甲基氯化镁)、有机锂试剂(例如，甲基锂)等。"有机金属试剂"的用量，相对于化合物(35)，通常为0.1至20当量，优选为1至5当量。
上述"惰性溶剂"的实例包括"芳族溶剂"、"脂族烃溶剂"、"醚溶剂"等。可以适当比例混合两种或更多种这些溶剂以混合物使用。其中，优选为THF等。
反应温度通常为-78℃至150℃，优选为-20℃至100℃。
反应时间通常为5分钟至48小时，优选为30分钟至24小时。
化合物(30)及化合物(34)可根据本质上已知的方法制备。
<反应方案9>
其中，X1为氧原子、任选氧化的硫原子或任选被取代的氮原子，其它符号为如前文所定义。
化合物(37)，可通过，例如，在碱的存在下、于惰性溶剂中，使化合物(34)与化合物(36)反应而制得。
此反应以与反应方案8中化合物(35)制备方法的相同方式进行。
化合物(38)可通过，例如，使化合物(37)进行脱保护反应而制得。脱保护反应可根据本质上已知的方法，例如，Protective Groups in OrganicSynthesis,John Wiley及Sons(1980)所述的方法等进行。
化合物(39)，可通过，例如，使化合物(38)与化合物(7)反应而制得。
此反应以与反应方案1中化合物(I-A)的制备方法的相同方式进行。
化合物(40)可通过，例如，使化合物(39)进行烷化反应而制得。
此反应以如反应方案2所示的通过化合物(8)的烷化反应制备化合物(9)的方法的相同方式进行。
化合物(29-2)，可通过，例如，于惰性溶剂中使化合物(40)与相应的有机金属试剂反应而制得。
此反应以与反应方案8中化合物(29-1)的制备方法的相同方式进行。
化合物(36)可根据本质上已知的方法制备。
<反应方案10>
其中，0至4个R7为相同或不相同，且各为取代基，其它符号为如前文所定义。
化合物(42)可通过，例如，使化合物(41)进行Mitsunobu反应而制得。
上述"Mitsunobu反应"可根据本质上已知的方法进行，例如，theTetrahedron Letters,pages769-770,1980所述的方法等，或相似的方法。
此反应在活化剂的存在下、于惰性溶剂中，使化合物(41)与下列物质反应而进行：各自为任选被取代的氨基吡啶、巯基吡啶或羟基吡啶。
上述"各自为任选被取代的氨基吡啶、巯基吡啶或羟基吡啶"的用量，相对于化合物(41)，通常为1至10当量，优选为1至5当量。
上述"活化剂"的实例包括氰基亚甲基三正丁基膦烷、偶氮二羧酸二异丙酯与三苯基膦的组合等等。"活化剂"的用量，相对于化合物(41)，通常为1至10当量，优选为1至5当量。
上述"惰性溶剂"的实例包括"芳族溶剂"、"脂族烃溶剂"、"醚溶剂"、"酯溶剂"、"酰胺溶剂"等。可以适当比例混合两种或更多种这些溶剂以混合物使用。
反应温度通常为-70至150℃，优选为-20至100℃。
反应时间通常为0.1至100小时，优选为0.1至40小时。
化合物(43)可通过，例如，使化合物(41)进行磺酰化反应而制得。
此反应以与反应方案4中化合物(18)的制备方法的相同方式进行。
化合物(42)也可通过，例如，使化合物(43)与各自为任选被取代的氨基吡啶、巯基吡啶或羟基吡啶反应而制得。
此反应在碱的存在下、于惰性溶剂中，使化合物(43)与各自为任选被取代的氨基吡啶、巯基吡啶或羟基吡啶反应而进行。
上述"各自为任选被取代的氨基吡啶、巯基吡啶或羟基吡啶"的用量，相对于化合物(43)，通常为1至10当量，优选为1至5当量。
上述"碱"的实例包括"无机碱"、"碱性盐"、"芳族胺"、"叔胺"、"碱金属或碱土金属氢化物"、"金属烷氧化物"等。"碱"的用量，相对于化合物(43)，通常为1至10当量，优选为1至5当量。
上述"惰性溶剂"的实例包括"腈溶剂"、"酰胺溶剂"、"卤代烃溶剂"、"醚溶剂"、"醇溶剂"等。这些溶剂优选与水形成混合物使用或以其中的两种或更多种以适当比例混合成混合物使用。其中，优选为THF、DMF等。
反应温度通常为-100℃至150℃，优选为0℃至100℃。
反应时间通常为5分钟至48小时，优选为30分钟至24小时。
化合物(3-1)可通过，例如，使化合物(42)进行还原反应而制得。
此反应通过在金属催化剂及氢来源的存在下、于惰性溶剂中，使化合物(42)反应而进行。必要时，此反应可于催化量或过量的有机酸或1至50当量盐酸的存在下进行。
上述"金属催化剂"的实例包括钯-碳、钯黑、氯化钯、铑-碳、氧化铂、铂黑、铂-钯、兰尼镍、兰尼钴等。"金属催化剂"的用量，相对于化合物(42)，通常为0.001至1000当量，优选为0.01至100当量。
上述"氢来源"的实例包括氢气等。
上述"有机酸"的实例包括乙酸等。
上述"惰性溶剂"的实例包括"醇溶剂"、"腈溶剂"、"芳族溶剂"、"脂族烃溶剂"、"醚溶剂"、"酰胺溶剂"、"卤代烃溶剂"、"有机酸溶剂"等。这些溶剂优选用于与水以适当比例形成的混合物。其中，优选为"醇溶剂"。
反应温度通常为-70至150℃，优选为-20至100℃。
反应时间通常为0.1至100小时，优选为0.1至40小时。
砜衍生物或亚砜衍生物(其为化合物(42)或化合物(3-1)，其中X1为氧化硫原子)，可通过使化合物(42)或化合物(3-1)(其中X1为硫原子)进行氧化反应而制得。
此反应根据4th Edition Jikken Kagaku Kouza20(The Chemical Society ofJapan ed.),pages276-278,503所述的方法，或相似的方法进行。
化合物(41)可根据本质上已知的方法制备。
<反应方案11>
其中，各符号为如前文所定义。
化合物(45)可通过，例如，使化合物(44)进行磺酰化反应而制得。
此反应以与反应方案4中化合物(18)的制备方法的相同方式进行。
化合物(47)，可通过，例如，使化合物(45)与化合物(46)反应而制得。
此反应通过在碱的存在下、于惰性溶剂中，使化合物(45)与化合物(46)反应而进行。必要时，反应可于微波辐射下进行。
化合物(46)的用量，相对于化合物(45)，通常为1至10当量，优选为1至5当量。
上述"碱"的实例包括"无机碱"、"碱性盐"、"芳族胺"、"叔胺"、"碱金属或碱土金属氢化物"等。"碱"的用量，相对于化合物(45)，通常为1至10当量，优选为1至5当量。
上述"惰性溶剂"的实例包括"腈溶剂"、"酰胺溶剂"、"卤代烃溶剂"、"醚溶剂"等。可以适当比例混合两种或更多种这些溶剂以混合物使用。其中，优选为THF、DMF等。
反应温度通常为-100℃至200℃，优选为0℃至150℃。
反应时间通常为5分钟至48小时，优选为30分钟至24小时。
化合物(3-2)可通过，例如，使化合物(47)进行脱保护反应而制得。脱保护反应可根据本质上已知的方法，例如，Protective Goups in OrganicSynthesis,John Wiley及Sons(1980)所述的方法等进行。
化合物(44)与化合物(46)可根据本质上已知的方法制备。
<反应方案12>
其中，Ra为任选被取代的C1-6烷基，其它符号为如前文所定义。
化合物(49)可通过，例如，使化合物(48)与任选被取代的卤代乙酸烷基酯或任选被取代的重氮乙酸烷基酯反应而制得。
上述"与任选被取代的卤代乙酸烷基酯反应"通过在碱的存在下、于惰性溶剂中，使化合物(48)与任选被取代的卤代乙酸烷基酯反应而进行。必要时，此反应可于相转移催化剂的存在下进行。
上述"任选被取代的卤代乙酸烷基酯"的实例包括溴乙酸乙酯、溴乙酸叔丁酯等。"任选被取代的卤代乙酸烷基酯"的用量，相对于化合物(48)，通常为1至10当量，优选为1至5当量。
上述"碱"的实例包括"无机碱"、"碱性盐"、"芳族胺"、"碱金属或碱土金属氢化物"、"金属烷氧化物"等。"碱"的用量，相对于化合物(48)，通常为1至10当量，优选为1至5当量。
上述"惰性溶剂"的实例包括"芳族溶剂"、"酰胺溶剂"、"卤代烃溶剂"、"醚溶剂"等。这些溶剂优选与水形成混合物使用或以其中的两种或更多种以适当比例混合成混合物使用。其中，优选为THF、DMF等。
上述"相转移催化剂"的实例包括季铵盐(例如，四丁基溴化铵、苄基三辛基氯化铵、四丁基硫酸氢铵)等。"相转移催化剂"的用量，相对于化合物(48)，通常为0.001至10当量，优选为0.01至1当量。
反应温度通常为-100℃至150℃，优选为0℃至100℃。
反应时间通常为5分钟至100小时，优选为30分钟至48小时。
上述"与任选被取代的重氮乙酸烷基酯反应"通过在金属催化剂的存在下、于惰性溶剂中，使化合物(48)与任选被取代的重氮乙酸烷基酯反应而进行。
上述"任选被取代的重氮乙酸烷基酯"的实例包括重氮乙酸乙酯等。"任选被取代的重氮乙酸烷基酯"的用量，相对于化合物(48)，通常为1至10当量，优选为1至5当量。
上述"金属催化剂"的实例包括乙酸铑二聚物等。"金属催化剂"的用量，相对于化合物(48)，通常为0.001至10当量，优选为0.01至1当量。
上述"惰性溶剂"的实例包括"芳族溶剂"、"脂族烃溶剂"、"腈溶剂"、"酰胺溶剂"、"卤代烃溶剂"、"醚溶剂"等。可以适当比例混合两种或更多种这些溶剂以混合物使用。其中，优选为甲苯、二氯甲烷等。
反应温度通常为-100℃至150℃，优选为0℃至100℃。
反应时间通常为5分钟至48小时，优选为30分钟至24小时。
化合物(50)可通过，例如，使化合物(49)进行水解而制得。
此反应通过于惰性溶剂中使化合物(49)与碱反应而进行。
上述"碱"的实例包括"无机碱"等。"碱"的用量，相对于化合物(49)，通常为1至10当量，优选为1至1.5当量。
上述"惰性溶剂"的实例包括"醇溶剂"、"醚溶剂"、"酰胺溶剂"、"卤代烃溶剂"等。这些溶剂优选用于与水以适当比例形成的混合物。其中，"醇溶剂"优选含有水。
反应温度通常为-78℃至150℃，优选为-20℃至100℃。
反应时间通常为5分钟至100小时，优选为30分钟至24小时。
通过移除化合物(49)的羧基保护基以制备化合物(50)的方法也可根据本质上已知的方法进行，例如，Protective Goups in Organic Synthesis,John Wiley及Sons(1980)所述的方法等。
化合物(51)可通过，例如，使化合物(50)与N,O-二甲基羟基胺进行酰胺化反应而制得。
上述"酰胺化反应"以与反应方案2描述的化合物(I-1)制备方法之一的"酰胺衍生物"的制备方法的相同方式进行。
化合物(52)可通过，例如，于惰性溶剂中使化合物(51)与相应的有机金属试剂反应而制得。
此反应以与反应方案8中化合物(29-1)的制备方法的相同方式进行。
化合物(20)可通过，例如，使化合物(52)进行还原反应而制得。
此反应以与反应方案8中化合物(33)的制备方法的相同方式进行。
化合物(48)可根据本质上已知的方法制备。
<反应方案13>
其中，R3a为全氟C1-6烷基，其它符号为如前文所定义。
化合物(53)可通过，例如，使化合物(49)进行还原反应而制得。
此反应通过于惰性溶剂中使化合物(49)与还原剂反应而进行。
上述"还原剂"的实例包括金属氢化物(例如，二异丁基氢化铝)、金属氢化物络合物化合物(例如，硼氢化钠、氢化铝锂、氢化铝钠、硼氢化钙、双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠)等。"还原剂"的用量，相对于化合物(49)，通常为0.1至20当量，优选为1至5当量。
上述"惰性溶剂"的实例包括"醇溶剂"、"芳族溶剂"、"脂族烃溶剂"、"醚溶剂"、"酰胺溶剂"等。可以适当比例混合两种或更多种这些溶剂以混合物使用。
反应温度通常为-70至150℃，优选为-20至100℃。
反应时间通常为0.1至100小时，优选为0.1至48小时。
化合物(54)可通过，例如，使化合物(53)进行氧化反应而制得。
此反应于惰性溶剂中，使化合物(53)与氧化剂反应而进行。必要时，此反应通过在1至10当量碱存在下进行。
上述"氧化剂"的实例包括四丙基高钌酸铵、三氧化铬、戴斯-马丁试剂(Dess-Martin reagent)、三氧化硫吡啶络合物等。"氧化剂"的用量，相对于化合物(53)，通常为1至10当量，优选为1至5当量。
上述"碱"的实例包括"芳族胺"、"叔胺"等。
上述"惰性溶剂"的实例包括"腈溶剂"、"酰胺溶剂"、"卤代烃溶剂"、"醚溶剂"、"芳族溶剂"、"亚砜溶剂"等。可以适当比例混合两种或更多种这些溶剂以混合物使用。
反应温度通常为-100℃至50℃，优选为-78℃至0℃。
反应时间通常为5分钟至48小时，优选为30分钟至24小时。
化合物(20)可通过，例如，于惰性溶剂中使化合物(54)与相应的有机金属试剂反应而制得。
上述"有机金属试剂"的实例包括格氏试剂(例如，甲基溴化镁、甲基氯化镁)、有机锂试剂(例如，甲基锂)等。"有机金属试剂"的用量，相对于化合物(54)，通常为1至20当量，优选为1至5当量。
上述"惰性溶剂"的实例包括"芳族溶剂"、"脂族烃溶剂"、"醚溶剂"、"卤代烃溶剂"等。可以适当比例混合两种或更多种这些溶剂以混合物使用。其中，优选为THF等。
反应温度通常为-78℃至150℃，优选为-20℃至100℃。
反应时间通常为5分钟至48小时，优选为30分钟至24小时。
化合物(20-1)可通过，例如，使化合物(54)进行全氟烷化反应而制得。
此反应通过，在氟化物存在下、于惰性溶剂中，使化合物(54)与相应的全氟烷化剂反应而实施。完成上述反应后，若需要，可进行脱甲硅烷基反应。
上述"全氟烷化剂"的实例包括三甲基(全氟烷基)甲硅烷(例如，三甲基(三氟甲基)甲硅烷)等。"全氟烷化剂"的用量，相对于化合物(54)，通常为1至20当量，优选为1至5当量。
上述"氟化物"的实例包括四烷基氟化铵(例如，四丁基氟化铵)、金属氟化物(例如，氟化钾)等。"氟化物"的用量，相对于化合物(54)，通常为催化量至20当量，优选为0.1至5当量。
上述"惰性溶剂"的实例包括"芳族溶剂"、"脂族烃溶剂"、"醚溶剂"、"酰胺溶剂"、"卤代烃溶剂"等。可以适当比例混合两种或更多种这些溶剂以混合物使用。其中，优选为THF等。
反应温度通常为-78℃至150℃，优选为-20℃至100℃。
反应时间通常为5分钟至48小时，优选为30分钟至24小时。
上述"脱甲硅烷基反应"可根据本质上已知的方法进行，例如，ProtectiveGroups in Organic Synthesis,John Wiley及Sons(1980)所述的方法等。
化合物(49)可根据本质上已知的方法制备。
<反应方案14>
其中，各符号为如前文所定义。
化合物(55)可通过，例如，使化合物(54)进行环氧化反应而制得。
环氧化反应可根据本质上已知的方法进行，例如，Journal of AmericanChemical Society，pages867-868,1962等所述的方法或相似的方法。
此反应通过于惰性溶剂中使化合物(54)与硫叶立德(sulfur ylide)反应而实施。
上述"硫叶立德"的实例包括二甲基亚甲基锍(dimethylsulfoniummethylide)、二甲基氧代亚甲基锍(dimethyloxosulfonium methylide)等。"硫叶立德"的用量，相对于化合物(54)，通常为1至10当量，优选为1至5当量。
上述"惰性溶剂"的实例包括"亚砜溶剂"、"醚溶剂"、"芳族溶剂"等。可以适当比例混合两种或更多种这些溶剂以混合物使用。
反应温度通常为-100℃至150℃，优选为-78℃至100℃。
反应时间通常为5分钟至48小时，优选为30分钟至24小时。
化合物(20-2)可通过，例如，使化合物(55)进行氟化反应而制得。
上述"氟化反应"通过，于惰性溶剂中或不需溶剂，使化合物(55)与氟化剂反应而实施。
上述"氟化剂"的实例包括四丁基三氟化二氢铵()、氟化钾、四丁基氟化铵等。"氟化剂"的用量，相对于化合物(55)，通常为1至10当量，优选为1至3个当量。
上述"惰性溶剂"的实例包括"腈溶剂"、"酰胺溶剂"、"卤代烃溶剂"、"醚溶剂"、"芳族溶剂"、"亚砜溶剂"等。可以适当比例混合两种或更多种这些溶剂以混合物使用。其中，优选为氯苯、DMF等。
反应温度通常为-100℃至200℃，优选为0℃至150℃。
反应时间通常为5分钟至48小时，优选为30分钟至24小时。
化合物(54)可根据本质上已知的方法制备。
<反应方案15>
其中，R8为氢原子或任选被卤素原子取代的C1-5烷基，R9为取代基，其它符号为如前文所定义。
化合物(56)可通过，例如，于惰性溶剂中使化合物(54)与相应的有机金属试剂反应而制备。
上述"有机金属试剂"的实例包括格氏试剂(例如，乙烯基溴化镁)、有机锂试剂(例如，乙烯基锂)等。"有机金属试剂"的用量，相对于化合物(54)，通常为1至20当量，优选为1至5当量。
上述"惰性溶剂"的实例包括"芳族溶剂"、"脂族烃溶剂"、"醚溶剂"等。可以适当比例混合两种或更多种这些溶剂以混合物使用。其中，优选为THF等。
反应温度通常为-78℃至150℃，优选为-20℃至100℃。
反应时间通常为5分钟至48小时，优选为30分钟至24小时。
化合物(57)可通过，例如，使化合物(56)进行甲硅烷基化反应而制得。
甲硅烷基化反应可根据本质上已知的方法进行，例如，Protective Groupsin Organic Synthesis,John Wiley及Sons(1980)所述的方法等。
化合物(58)可通过，例如，使化合物(57)进行氧化裂解或臭氧氧化而制得。
此反应通过，于惰性溶剂中，使化合物(57)与氧化剂反应而进行。必要时，可再使用再氧化剂(reoxidant)。
上述"氧化剂"的实例包括包括四氧化锇、高锰酸钾、臭氧等。"氧化剂"的用量，相对于化合物(57)，通常为0.001至10当量，优选为0.01至3个当量。
上述"再氧化剂"的实例包括高碘酸钠等。"再氧化剂"的用量，相对于"氧化剂"，通常为1至10当量，优选为1至3个当量。
上述"惰性溶剂"的实例包括"酮溶剂"、"腈溶剂"、"酰胺溶剂"、"卤代烃溶剂"、"醚溶剂"、"芳族溶剂"等。使用这些溶剂可与水混合或以其中的两种或更多种以适当比例混合成混合物使用。
反应温度通常为-100℃至200℃，优选为0℃至150℃。
反应时间通常为5分钟至48小时，优选为30分钟至24小时。
化合物(59)可通过，例如，使化合物(58)进行氟化反应而制得。
此反应通过，于惰性溶剂中，使化合物(58)与氟化剂反应而实施。
上述"氟化剂"的实例包括(二乙基氨基)三氟化硫等。"氟化剂"的用量，相对于化合物(58)，通常为1至10当量，优选为1至3个当量。
上述"惰性溶剂"的实例包括"腈溶剂"、"酰胺溶剂"、"卤代烃溶剂"、"醚溶剂"、"芳族溶剂"等。可以适当比例混合两种或更多种这些溶剂以混合物使用。其中，优选为甲苯、二氯甲烷等。
反应温度通常为-100℃至200℃，优选为0℃至150℃。
反应时间通常为5分钟至48小时，优选为30分钟至24小时。
化合物(20-3)可通过，例如，使化合物(59)进行脱甲硅烷基反应而制得。
脱甲硅烷基反应可根据本质上已知的方法进行，例如，Protective Groupsin Organic Synthesis,John Wiley及Sons(1980)所述的方法等。
<反应方案16>
其中，各符号为如前文所定义。
化合物(60)可通过，例如，使化合物(52)进行还原胺化反应而制得。
此反应以与反应方案7中化合物(I-2)的制备方法的相同方式进行。
化合物(A-2)可通过，例如，使化合物(60)进行脱保护反应而制得。脱保护反应可根据本质上已知的方法，例如，Protective Groups in OrganicSynthesis,John Wiley及Sons(1980)所述的方法等进行。
化合物(52)可根据本质上已知的方法制备。
<反应方案17>
其中，各符号为如前文所定义。
化合物(62)可通过，例如，使化合物(61)进行还原反应而制得。
此反应通过，在金属催化剂及氢来源的存在下、于惰性溶剂中，使化合物(61)反应而进行。
上述"金属催化剂"的实例包括钯-碳、钯黑、氯化钯、氧化铂、铂黑、兰尼镍、兰尼钴等。"金属催化剂"的用量，相对于化合物(61)，通常为0.001至100当量，优选为0.01至10当量。
上述"氢来源"的实例包括氢气、甲酸、甲酸胺盐、膦化物、肼等。
上述"惰性溶剂"的实例包括"醇溶剂"、"腈溶剂"、"芳族溶剂"、"脂族烃溶剂"、"醚溶剂"、"酯溶剂"、"酰胺溶剂"、"卤代烃溶剂"等。这些溶剂优选用于与水以适当比例形成混合物。其中，优选为"醇溶剂"。
反应温度通常为-70至150℃，优选为-20至100℃。
反应时间通常为0.1至100小时，优选为0.1至40小时。
此反应也可通过，在还原铁及氯化物的存在下、于惰性溶剂中(以适当比例与水混合)，使化合物(61)反应而进行。
上述"还原铁"的用量，相对于化合物(61)，通常为1至20当量，优选为2至10当量。
上述"氯化物"包括氯化钙、氯化铵等。"氯化物"的用量，相对于化合物(61)，通常为0.1至10当量，优选为1至5当量。
上述"惰性溶剂"的实例包括"醇溶剂"、"芳族溶剂"、"脂族烃溶剂"、"醚溶剂"、"酰胺溶剂"、"卤代烃溶剂"等。
反应温度通常为-70至200℃，优选为0至100℃。
反应时间通常为0.1至100小时，优选为0.1至40小时。
化合物(63)可通过，例如，使化合物(62)进行环化反应而制得。
上述"环化反应"通过，于惰性溶剂中，使化合物(62)与硫羰基化剂反应而进行。必要时，可使用1至10当量的碱以进行反应。
上述"硫羰基化剂"的实例包括乙基黄原酸钾、1,1’-硫羰基二咪唑等。"硫羰基化剂"的用量，相对于化合物(62)，通常为1至10当量。
上述"碱"的实例包括"无机碱"、"碱性盐"、"芳族胺"、"叔胺"、"碱金属或碱土金属氢化物"、"金属烷氧化物"等。
上述"惰性溶剂"的实例包括"醇溶剂"、"酰胺溶剂"、"腈溶剂"、"脂族烃溶剂"、"芳族溶剂"、"卤代烃溶剂"、"醚溶剂"等。可以适当比例混合两种或更多种这些溶剂以混合物使用。
反应温度通常为-100℃至200℃，优选为0℃至150℃。
反应时间通常为1分钟至48小时，优选为5分钟至24小时。
化合物(7-1)可通过，例如，使化合物(63)进行卤化或烷化反应而制得。
此反应以与反应方案6中化合物(26)的制备方法的相同方式进行。
化合物(61)可根据本质上已知的方法制备。
<反应方案18>
其中，各符号为如前文所定义。
化合物(65)可通过，例如，使化合物(64)进行叔丁氧基羰基化反应而制得。
此反应可根据本质上已知的方法进行，例如，Synthesis，pages2784-2788，2006等所述的方法。
此反应也可根据本质上已知的方法进行，例如，Protective Groups inOrganic Synthesis,John Wiley及Sons(1980)所述的方法等。
化合物(66)可通过，例如，使化合物(65)进行氟化反应而制得。
上述"氟化反应"通过，于惰性溶剂中，利用有机金属试剂转化化合物(65)的氢原子为金属原子，并使所得化合物与氟化剂反应而进行。
上述"有机金属试剂"的实例包括"烷基金属"、"金属氨基化物"等。"有机金属试剂"的用量，相对于化合物(65)，通常为2至10当量。
上述"氟化剂"的实例包括N-氟苯磺酰亚胺等。"氟化剂"的用量，相对于化合物(65)，通常为2至10当量。
上述"惰性溶剂"的实例包括"脂族烃溶剂"、"芳族溶剂"、"醚溶剂"等。可以适当比例混合两种或更多种这些溶剂以混合物使用。
反应温度通常为-100℃至200℃，优选为-100℃至100℃。
反应时间通常为1分钟至48小时，优选为5分钟至24小时。
化合物(62-1)可通过，例如，使化合物(66)进行脱保护反应而制得。脱保护反应可根据本质上已知的方法，例如，Protective Groups in OrganicSynthesis,John Wiley及Sons(1980)所述的方法等进行。
化合物(64)可根据本质上已知的方法制备。
<反应方案19>
其中，L4为卤素原子，其它符号为如前文所定义。
化合物(68)可通过，例如，使化合物(67)进行环化反应而制得。
此反应通过，于惰性溶剂中或不需溶剂，使化合物(67)与硫氰酸盐及卤化剂反应而实施。必要时，可使用一当量至过量(相对于硫氰酸盐)的有机酸。
上述"硫氰酸盐"的实例包括硫氰酸钠、硫氰酸钾、硫氰酸铵等。"硫氰酸盐"的用量，相对于化合物(67)，通常为1至20当量，优选为1至10当量。
上述"有机酸"的实例包括乙酸等。
上述"卤化剂"的实例包括溴、N-溴琥珀酰亚胺、磺酰二氯等。"卤化剂"的用量，相对于化合物(67)，通常为1至10当量，优选为1至5当量。
上述"惰性溶剂"的实例包括"腈溶剂"、"醚溶剂"、"酰胺溶剂"、其两种或更多种的混合物等。
反应温度通常为-78℃至100℃，优选为-20℃至50℃。
反应时间通常为5分钟至100小时，优选为30分钟至10分钟。
化合物(4-1)的制备可通过，例如，使化合物(68)进行桑德迈尔反应(Sandmeyer reaction)。
此反应通过，于惰性溶剂中、在亚硝酸盐及卤化铜的存在下，使化合物(68)反应而进行。必要时，此反应可在1至10当量氯化氢、或1当量至过量的有机酸的存在下进行。
上述"亚硝酸盐(酯)"的实例包括亚硝酸钠、亚硝酸钾、亚硝酸叔丁酯、亚硝酸异戊酯等。"亚硝酸盐(酯)"的用量，相对于化合物(68)，通常为1至3个当量，优选为1至2当量。
上述"卤化铜"的实例包括溴化亚铜(I)、溴化铜(II)、氯化亚铜(I)、氯化铜(II)等。"卤化铜"的用量，相对于化合物(68)，通常为0.5至3当量，优选为0.5to1.5当量。
上述"有机酸"的实例包括包括乙酸等。
上述"惰性溶剂"的实例包括"腈溶剂"、"醚溶剂"、"酰胺溶剂"、水、其两种或更多种的混合物等。
反应温度通常为-78℃至50℃，优选为-20℃至10℃。
反应时间通常为5分钟至100小时，优选为30分钟至10小时。
化合物(67)可根据本质上已知的方法制备。
<反应方案20>
其中，M4为羟基保护基，其它符号为如前文所定义。
化合物(70)可通过，例如，使化合物(69)进行脱保护反应而制得。脱保护反应可根据本质上已知的方法，例如，Protective Groups in OrganicSynthesis,John Wiley及Sons(1980)所述的方法等进行。
化合物(71)可通过，例如，使化合物(70)进行还原反应而制得。
此反应以与反应方案17中化合物(62)的制备方法的相同方式进行。
化合物(72)可通过，例如，使化合物(71)进行环化反应而制得。
此反应以与反应方案17中化合物(63)的制备方法的相同方式进行。
化合物(4-2)可通过，例如，使化合物(72)进行卤化或烷化反应而制得。
此反应以与反应方案6中化合物(26)的制备方法的相同方式进行。
化合物(69)可根据本质上已知的方法制备。
<反应方案21>
其中，各符号为如前文所定义。
化合物(4-3)可通过，例如，使化合物(73)进行卤化或烷化反应而制得。
此反应以与反应方案6中化合物(26)的制备方法的相同方式进行。
化合物(73)可根据本质上已知的方法制备。
<反应方案22>
其中，各符号为如前文所定义。
化合物(75)，可通过，例如，使化合物(74)与化合物R6OH反应而制得。
此反应通过，在碱的存在下、于惰性溶剂中，使化合物(74)与化合物R6OH反应而进行。必要时，反应可于微波辐射下进行。此外，必要时，此反应可使用"化合物R6OH"作为溶剂，以取代惰性溶剂。
上述"化合物R6OH"的用量，相对于化合物(74)，通常为1至10当量，优选为1至5当量。
上述"碱"的实例包括"无机碱"、"碱性盐"、"芳族胺"、"叔胺"、"碱金属或碱土金属氢化物"、"烷基金属"、"金属烷氧化物"等。"碱"的用量，相对于化合物R6OH，通常为1至10当量，优选为1至5当量。
上述"惰性溶剂"的实例包括"腈溶剂"、"酰胺溶剂"、"卤代烃溶剂"、"醚溶剂"、"芳族溶剂"等。可以适当比例混合两种或更多种这些溶剂以混合物使用。其中，优选为THF、DMF等。
反应温度通常为-100℃至200℃，优选为0℃至150℃。
反应时间通常为5分钟至48小时，优选为30分钟至24小时。
化合物(76)可通过，例如，使化合物(75)进行硼化反应而制得。
此反应以与反应方案6中化合物(28)的制备方法的相同方式进行。
化合物(77)可通过，例如，使化合物(76)进行氧化反应而制得。
此反应以与反应方案6中化合物(8)的制备方法的相同方式进行。
化合物(78)可通过，例如，使化合物(77)进行羟基保护反应而制得。羟基保护反应可根据本质上已知的方法进行，例如，Protective Groups in OrganicSynthesis,John Wiley及Sons(1980)所述的方法等。
化合物(79)可通过，例如，使化合物(78)进行羧基化反应而制得。
上述"羧基化反应"例如通过，于惰性溶剂中，利用烷基金属转化化合物(78)的氢原子为金属原子，接着使所得化合物与二氧化碳反应而进行。
上述"烷基金属"的实例包括烷基锂、烷基卤化镁等。"烷基金属"的用量，相对于化合物(78)，通常为1当量至10当量。
二氧化碳的用量，相对于化合物(78)，通常为10至100当量。
上述"惰性溶剂"的实例包括"脂族烃溶剂"、"芳族溶剂"、"醚溶剂"等。可以适当比例混合两种或更多种这些溶剂以混合物使用。
反应温度通常为-100℃至200℃，优选为-100℃至100℃。
反应时间通常为1分钟至48小时，优选为5分钟至24小时。
化合物(80)可通过，例如，使化合物(79)进行重排反应而制得。
化合物(80)可通过，例如，使化合物(79)直接或于转化为其反应性衍生物(例如，酰卤、酰胺、酸酐、酯等)等后进行重排反应。
上述"重排反应"的实例包括Curtius重排反应、Hofmann重排反应、Schmidt重排反应等。
使用叠氮磷酸二苯酯的重排反应如下示例。
叠氮磷酸二苯酯的用量，相对于化合物(79)，通常为1至3个当量，优选为1至1.5当量。
必要时，此反应于碱的存在下进行。
上述"碱"的实例包括"芳族胺"、"叔胺"等。
此反应优选于惰性溶剂中进行。溶剂的实例包括包括"醚溶剂"、叔丁醇、"芳族溶剂"等。当使用叔丁醇以外的溶剂时，相应的叔丁氧基羰基化合物可通过于重排进行后，添加叔丁醇而制得。
反应时间通常为约10分钟至约48小时，优选为约15分钟至约24小时。
反应温度通常为-20℃至200℃，优选为0℃至150℃。
使用"Jikken Kagaku Kouza(The Chemical Society of Japan ed.)",4thEdition,vol.20,pages304and477-479描述的方法；与其相似的方法等作为其它反应条件。
化合物(81)可通过，例如，使化合物(80)进行脱保护反应而制得。脱保护反应可根据本质上已知的方法，例如，Protective Groups in OrganicSynthesis,John Wiley及Sons(1980)所述的方法等进行。
化合物(82)可通过，例如，使化合物(81)进行环化反应而制得。
此反应以与反应方案17中化合物(63)的制备方法的相同方式进行。
化合物(2-1)可通过，例如，使化合物(82)进行卤化或烷化反应而制得。
此反应以与反应方案6中化合物(26)的制备方法的相同方式进行。
化合物(74)可根据本质上已知的方法制备。
<反应方案23>
其中，各符号为如前文所定义。
化合物(84)可通过，例如，使化合物(83)进行烷化反应而制得。
此反应的以与制备化合物(9)的方法的相同方式，如反应方案2所示，通过化合物(8)的烷化反应来进行。
化合物(85)可通过，例如，使化合物(84)进行还原反应而制得。
此反应以与反应方案17中化合物(62)的制备方法的相同方式进行。
化合物(86)可通过，例如，使化合物(85)进行环化反应。
此反应以反应方案19中化合物(68)的制备方法的相同方式进行。
化合物(2-2)的制备可通过，例如，使化合物(86)进行桑德迈尔反应。
此反应以与反应方案19中化合物(4-1)的制备方法的相同方式进行。
化合物(83)可根据本质上已知的方法制备。
<反应方案24>
其中，R10为取代基，R11为C1-6烷基，L5为C1-6烷基磺酰基或C1-6烷基亚磺酰基，其它符号为如前文所定义。
化合物(88)可通过，例如，使化合物(87)进行氧化反应而制得。
此反应根据4th Edition Jikken Kagaku Kouza20(The Chemical Society ofJapan ed.),pages276-278,503描述的方法；或相似的方法而进行。
化合物(87)可根据本质上已知的方法制备。
<反应方案25>
其中，各符号为如前文所定义。
化合物(I-3)，可通过，例如，使化合物(90)与化合物(89)反应而制得。
此反应通过，于惰性溶剂中，使用有机金属试剂转化化合物(90)的氢原子为金属原子，并使所得化合物与化合物(89)反应而实施。
上述"有机金属试剂"的实例包括"烷基金属"、"芳基金属"、"金属氨基化物"等。"有机金属试剂"的用量，相对于化合物(90)，通常为1当量至10当量。
化合物(90)的用量，相对于化合物(89)，通常为2当量至10当量。
上述"惰性溶剂"的实例包括"脂族烃溶剂"、"芳族溶剂"、"醚溶剂"等。可以适当比例混合两种或更多种这些溶剂以混合物使用。
反应温度通常为-100℃至100℃，优选为-78℃至50℃。
反应时间通常为1分钟至48小时，优选为5分钟至24小时。
化合物(I-4)可通过，例如，使化合物(I-3)进行还原反应而制得。
此反应通过，于惰性溶剂中，使化合物(I-3)与还原剂反应而进行。必要时，此反应可在1当量至过量的有机酸的存在下进行。
上述"还原剂"的实例包括三烷基甲硅烷(例如，三乙基甲硅烷)等。"还原剂"的用量，相对于化合物(I-3)，通常为1至20当量。
上述"有机酸"的实例包括乙酸、三氟乙酸等。
上述"惰性溶剂"的实例包括"芳族溶剂"、"脂族烃溶剂"、"醚溶剂"、"卤代烃溶剂"等。这些溶剂优选用于与水以适当比例形成混合物。
反应温度通常为-50至200℃，优选为-20至150℃。
反应时间通常为0.1至100小时，优选为0.1至40小时。
此反应也可通过，例如，使化合物(I-3)在金属催化剂及氢来源的存在下、于惰性溶剂中反应而进行。必要时，此反应可于1当量至过量的无机酸或有机酸的存在下进行。
上述"金属催化剂"的实例包括钯-碳、钯黑、氯化钯、氧化铂、铂黑、兰尼镍、兰尼钴等。"金属催化剂"的用量，相对于化合物(I-3)，通常为0.001至100当量，优选为0.01至10当量。
上述"氢来源"的实例包括氢气、甲酸、甲酸胺盐、膦化物、肼等。
上述"无机酸"的实例包括氯化氢、硫酸等。
上述"有机酸"的实例包括乙酸等。
上述"惰性溶剂"的实例包括"醇溶剂"、"腈溶剂"、"芳族溶剂"、"脂族烃溶剂"、"醚溶剂"、"酯溶剂"、"酰胺溶剂"、"卤代烃溶剂"、"有机酸溶剂"等。这些溶剂优选用于与水以适当比例形成混合物。其中，优选为"醇溶剂"。
反应温度通常为-70至150℃，优选为-20至100℃。
反应时间通常为0.1至100小时，优选为0.1至40小时。
化合物(89)及(90)可根据本质上已知的方法制备。
<反应方案26>
其中，Z为经保护的羰基，其它符号为如前文所定义。
经保护的羰基的实例包括环状缩醛(例如，1,3-二氧杂环己烷、1,3-二氧杂环戊烷)、非环状缩醛(例如，二C1-6烷基缩醛)等。
化合物(92)可通过，例如，与反应方案12中自化合物(50)制备化合物(52)的方法的相同方式以及使用化合物(91)制得。
化合物(93)可通过，例如，使化合物(92)进行还原反应而制得。
此反应以与反应方案12中化合物(20)的制备方法的相同方式进行。
化合物(94)，例如，与反应方案5中自化合物(20)制备化合物(24)的方法的相同方式以及使用化合物(93)而制得。
化合物(89-1)可通过，例如，使化合物(94)进行脱保护反应而制得。脱保护反应可根据本质上已知的方法，例如，Protective Groups in OrganicSynthesis,John Wiley及Sons(1980)所述的方法等进行。
化合物(95)可以，例如，与反应方案7中自化合物(29)制备化合物(I-2)的方法的相同方式以及使用化合物(92)而制得。
化合物(89-2)可通过，例如，使化合物(95)进行脱保护反应而制得。脱保护反应可根据本质上已知的方法，例如，Protective Groups in OrganicSynthesis,John Wiley及Sons(1980)所述的方法等进行。
化合物(91)可根据本质上已知的方法制备。
<反应方案27>
其中，各符号为如前文所定义。
化合物(42)可通过，例如，使化合物(96)进行取代反应而制得。
此反应通过，在碱的存在下、于惰性溶剂中，使化合物(96)与经离去基(其为任选经取代)取代的吡啶(97)反应而进行。
上述"经离去基(任选经取代)取代的吡啶"的用量，相对于化合物(96)，通常为0.1至10当量，优选为0.3至5当量。
上述"碱"的实例包括"无机碱"、"碱性盐"、"芳族胺"、"叔胺"、"碱金属或碱土金属氢化物"、"金属烷氧化物"等。"碱"的用量，相对于化合物(96)，通常为1至10当量，优选为1至5当量。
上述"惰性溶剂"的实例包括"芳族溶剂"、"脂族烃溶剂"、"醚溶剂"、"酯溶剂"、"酰胺溶剂"、"腈溶剂"等。可以适当比例混合两种或更多种这些溶剂以混合物使用。
反应温度通常为-70至200℃，优选为-20至150℃。
反应时间通常为0.1至100小时，优选为0.1至40小时。
化合物(42)也可通过，例如，使化合物(99)进行还原反应而制得。
此反应通过，在金属催化剂及氢来源的存在下、于惰性溶剂中，使化合物(99)反应而进行。必要时，此反应可在催化量或过量的有机酸或1至50当量氯化氢的存在下进行。
上述"金属催化剂"的实例包括钯-碳、钯黑、氯化钯、铑-碳、氧化铂、铂黑、铂-钯、兰尼镍、兰尼钴等。"金属催化剂"的用量，相对于化合物(99)，通常为0.001至1000当量，优选为0.01至100当量。
上述"氢来源"的实例包括氢气等。用作为"氢来源"的氢气的压力为通常为1压力至100压力，优选为1压力至10压力。
上述"有机酸"的实例包括乙酸等。
上述"惰性溶剂"的实例包括"醇溶剂"、"腈溶剂"、"芳族溶剂"、"脂族烃溶剂"、"醚溶剂"、"酰胺溶剂"、"卤代烃溶剂"、"有机酸溶剂"等。这些溶剂优选用于与水以适当比例形成混合物。其中，优选为"醇溶剂"。
反应温度通常为-70至150℃，优选为-20至100℃。
反应时间通常为0.1至100小时，优选为0.1至40小时。
化合物(99)可通过，例如，使化合物(96)进行取代反应而制得。
此反应通过，在碱的存在下、于惰性溶剂中，使化合物(96)与经离去基(其为任选经取代)取代的吡啶-N-氧化物(98)反应来进行。
上述"经离去基(其任选经取代)取代的吡啶-N-氧化物"的用量，相对于化合物(96)，通常为0.1至10当量，优选为0.3至5当量。
上述"碱"的实例包括"无机碱"、"碱性盐"、"芳族胺"、"叔胺"、"碱金属或碱土金属氢化物"、"金属烷氧化物"等。"碱"的用量，相对于化合物(96)，通常为1至10当量，优选为1至5当量。
上述"惰性溶剂"的实例包括"芳族溶剂"、"脂族烃溶剂"、"醚溶剂"、"酯溶剂"、"酰胺溶剂"、"腈溶剂"等。可以适当比例混合两种或更多种这些溶剂以混合物使用。
反应温度通常为-70至200℃，优选为-20至150℃。
反应时间通常为0.1至100小时，优选为0.1至40小时。
化合物(99)也可通过，例如，使化合物(42)进行氧化反应而制得。
此反应通过，在氧化剂的存在下、于惰性溶剂中，使化合物(42)反应而进行。
上述"氧化剂"的实例包括过氧化物诸如过氧化氢、过硫酸等；有机过氧化物诸如间氯过氧苯甲酸等；过硫酸盐诸如等。"氧化剂"的用量，相对于化合物(42)，通常为1至100当量，优选为1至10当量。
上述"惰性溶剂"的实例包括"醇溶剂"、"芳族溶剂"、"脂族烃溶剂"、"醚溶剂"、"酰胺溶剂"、"卤代烃溶剂"、乙酸等。这些溶剂优选用于与水以适当比例形成的混合物。其中，优选为"卤代烃溶剂"及"芳族溶剂"。
反应温度通常为-70至150℃，优选为-20至100℃。
反应时间通常为0.1至100小时，优选为0.1至40小时。
化合物(3-1)可通过，例如，使化合物(99)或化合物(42)进行还原反应而制得。
此反应通过在金属催化剂及氢来源的存在下、于惰性溶剂中，使化合物(99)或化合物(42)反应而进行。必要时，此反应可在催化量或过量的有机酸或1至50当量盐酸的存在下进行。
上述"金属催化剂"的实例包括钯-碳、钯黑、氯化钯、铑-碳、氧化铂、铂黑、铂-钯、兰尼镍、兰尼钴等。"金属催化剂"的用量，相对于化合物(42)或化合物(99)，通常为0.01至1000当量，优选为0.1至100当量。
上述"氢来源"的实例包括氢气等。
上述"有机酸"的实例包括乙酸等。
上述"惰性溶剂"的实例包括"醇溶剂"、"腈溶剂"、"芳族溶剂"、"脂族烃溶剂"、"醚溶剂"、"酰胺溶剂"、"有机酸溶剂"等。这些溶剂优选用于与水以适当比例形成的混合物。其中，优选为"醇溶剂"。
反应温度通常为-70至150℃，优选为-20至100℃。
反应时间通常为0.1至100小时，优选为0.1至40小时。
<反应方案28>
其中，各符号为如前文所定义。
化合物(100)可根据，例如，反应方案29、反应方案30或反应方案32中化合物(100-1)、化合物(100-2)或化合物(100-3)的制备方法，或相似的方法来制备。化合物(100-1)、化合物(100-2)及化合物(100-3)为涵盖于化合物(100)。
化合物(I-5)可通过，例如，使化合物(100)进行还原胺化反应而制得。
此反应以与反应方案7中化合物(I-2)的制备方法的相同方式进行。
化合物(104)可通过，例如，与反应方案4中自化合物(16)制备化合物(10)的方法的相同方式而制得，以及使用化合物(100)作为起始物质。
化合物(I-6)可通过，例如，使化合物(104)进行酰化反应而制得。
此反应以与反应方案2中化合物(I-1)的制备方法的相同方式进行。
<反应方案29>
其中，R12及R13为各为取代基，R14及R15为各为取代基，或R14及R15组合形成环，其它符号为如前文所定义。
化合物(107)可通过，例如，使化合物(105)与α-重氮基磷酸酯化合物(106)反应而制得。
此反应通过，在碱的存在下、于惰性溶剂中，使化合物(105)与α-重氮基磷酸酯化合物(106)反应而进行。
α-重氮基磷酸酯化合物(106)的用量，相对于化合物(105)，通常为1至20当量，优选为1至5当量。
上述"碱"的实例包括"无机碱"、"碱性盐"、"碱金属或碱土金属氢化物"、"金属烷氧化物"等。"碱"的用量，相对于化合物(105)，通常为1至10当量，优选为1至5当量。
上述"惰性溶剂"的实例包括"醇溶剂"、"芳族溶剂"、"脂族烃溶剂"、"醚溶剂"、"酯溶剂"、"酰胺溶剂"等。可以适当比例混合两种或更多种这些溶剂以混合物使用。
反应温度通常为-78至150℃，优选为-78至100℃。
反应时间通常为0.1至100小时，优选为0.1至48小时。
化合物(109)可通过，例如，使化合物(107)与化合物(108)进行苯并呋喃环形成反应而制得。
此反应通过，在过渡金属催化剂及碱的存在下、于惰性溶剂中、惰性气体氛围下，使化合物(107)与化合物(108)反应而进行。必要时，可添加配体。
化合物(107)的用量，相对于化合物(108)，通常为1至20当量，优选为1至5当量。
上述"过渡金属催化剂"的实例包括钯催化剂、镍催化剂、铁催化剂、钴催化剂等。钯催化剂的实例包括双(三苯基膦)二氯化钯(II)等。"过渡金属催化剂"的用量，相对于化合物(108)，通常为0.001至1当量，优选为0.01至0.1当量。此外，可添加铜催化剂等作为共同催化剂。铜催化剂的实例包括碘化亚铜(I)等。"共同催化剂"的用量，相对于化合物(108)，通常为0.001至1当量，优选为0.01至0.5当量。
上述"配体"的实例包括膦配体。膦配体的实例包括三苯基膦等。"配体"的用量，相对于化合物(108)，通常为0.001至20当量，优选为0.01至1当量。
上述"碱"的实例包括"芳族胺"、"叔胺"等。"碱"的用量，相对于化合物(108)，通常为0.1至20当量，优选为1至5当量)。碱可用作为溶剂。
上述"惰性溶剂"的实例包括"酰胺溶剂"、"芳族溶剂"、"脂族烃溶剂"、"醚溶剂"、"酯溶剂"等。可以适当比例混合两种或更多种这些溶剂以混合物使用。
上述"惰性气体"的实例包括氮气、氩气等。
反应温度通常为-70至150℃，优选为-20至150℃。
反应时间通常为0.1至100小时，优选为0.1至40小时。
此反应也可根据本质上已知的方法进行，例如，Synthesis，pages749-751，1986等所述的方法，或相似的方法。
化合物(110)可通过，例如，使化合物(109)进行脱保护反应而制得。
脱保护反应可根据本质上已知的方法，例如，Protective Groups inOrganic Synthesis,John Wiley及Sons(1980)所述的方法等进行。
化合物(112)可通过，例如，使化合物(110)与化合物(111)反应而制得。
此反应以与反应方案8的化合物(35)制备方法的相同方式进行。
化合物(100-1)可通过，例如，使化合物(112)与相应的有机金属试剂进行取代反应而制得。
此反应以与反应方案8中化合物(29-1)的制备方法的相同方式进行。
<反应方案30>
其中，R16为羧基保护基，其它符号为如前文所定义。
化合物(114)可通过，例如，使化合物(113)进行脱保护反应而制得。
脱保护反应可根据本质上已知的方法，例如，Protective Groups inOrganic Synthesis,John Wiley及Sons(1980)所述的方法等进行。
化合物(116)可通过，例如，使化合物(114)与化合物(115)进行酰胺化反应而制得。
上述"酰胺化反应"以与反应方案2描述的化合物(I-1)制备方法之一的"酰胺衍生物"的制备方法的相同方式进行。
化合物(117)可通过，例如，使化合物(116)进行环化反应而制得。
上述"环化反应"通过使化合物(116)在活化剂的存在下、于惰性溶剂中反应而制得。
上述"活化剂"的实例包括对甲苯磺酸、偶氮二羧酸二乙酯与三苯基膦的组合、偶氮二羧酸二异丙酯与三苯基膦的组合、六氯乙烷与三苯基膦及碱的组合等。"活化剂"的用量，相对于化合物(116)，通常为0.001至10当量，优选为0.01至8当量。
上述"惰性溶剂"的实例包括"芳族溶剂"、"脂族烃溶剂"、"醚溶剂"、"酯溶剂"、"酰胺溶剂"、"腈溶剂"、"卤代烃溶剂"等。可以适当比例混合两种或更多种这些溶剂以混合物使用。
上述"碱"的实例包括"芳族胺"、"叔胺"等。
反应温度通常为-70℃至200℃，优选为-20℃至150℃。
反应时间通常为0.1小时至100小时，优选为0.1至40小时。
化合物(118)可通过，例如，使化合物(117)进行烷化反应而制得。
此反应以与反应方案2中自化合物(9)制备化合物(8)的制备方法的相同方式进行。
化合物(119)可通过，例如，使化合物(118)进行脱保护反应而制得。
脱保护反应可根据本质上已知的方法，例如，Protective Groups inOrganic Synthesis,John Wiley及Sons(1980)所述的方法等进行。
化合物(120)可通过，例如，使化合物(119)与化合物(111)反应而制得。
此反应以与反应方案8中化合物(35)的制备方法的相同方式进行。
化合物(100-2)可通过，例如，使化合物(120)与相应的有机金属试剂进行取代反应而制得。
此反应以与反应方案8中化合物(29-1)的制备方法的相同方式进行。
<反应方案31>
其中，环A'为芳族环，R17为取代基，其它符号为如前文所定义。
化合物(122)可通过，例如，使化合物(121)与化合物(41)进行Mitsunobu反应而制得。
此反应以与反应方案10中化合物(42)的制备方法的相同方式进行。
化合物(123)可通过，例如，使化合物(122)进行还原反应而制得。
此反应以与反应方案27中化合物(42)的制备方法的相同方式进行。
化合物(124)可通过，例如，使化合物(123)进行脱保护反应而制得。
脱保护反应可根据本质上已知的方法，例如，Protective Groups inOrganic Synthesis,John Wiley及Sons(1980)所述的方法等进行。
化合物(125)可通过，例如，使化合物(124)进行叠氮化反应而制得。
上述"叠氮化反应"通过，在活化剂的存在下、于惰性溶剂中，使化合物(124)与叠氮化剂(azidating agent)反应而进行。
上述"叠氮化剂"的实例包括二苯基膦叠氮化物(DPPA)等。"叠氮化剂"的用量，相对于化合物(124)，通常为1至10当量，优选为1至5当量。
上述"活化剂"的实例包括偶氮二羧酸二乙酯与三苯基膦的组合、偶氮二羧酸二异丙酯与三苯基膦的组合、六氯乙烷与三苯基膦及碱的组合等。"活化剂"的用量，相对于化合物(124)，通常为0.001至10当量，优选为0.01至8当量。
上述"惰性溶剂"的实例包括"芳族溶剂"、"脂族烃溶剂"、"醚溶剂"、"酯溶剂"、"酰胺溶剂"、"腈溶剂"、"卤代烃溶剂"等。可以适当比例混合两种或更多种这些溶剂以混合物使用。
反应温度通常为-70℃至200℃，优选为-20℃至150℃。
反应时间通常为0.1小时至100小时，优选为0.1小时至40小时。
上述"叠氮化反应"也可通过，在碱的存在下、于惰性溶剂中，使化合物(124)与叠氮化剂反应而实施。
上述"叠氮化剂"的实例包括二苯基膦叠氮化物(DPPA)等。"叠氮化剂"的用量，相对于化合物(124)，通常为1至10当量，优选为1至5当量。
上述"碱"的实例包括"芳族胺"、"叔胺"等。"碱"的用量，相对于化合物(124)，通常为1至10当量，优选为1至5当量。
上述"惰性溶剂"的实例包括"芳族溶剂"、"脂族烃溶剂"、"醚溶剂"、"酯溶剂"、"酰胺溶剂"、"腈溶剂"、"卤代烃溶剂"等。可以适当比例混合两种或更多种这些溶剂以混合物使用。
反应温度通常为-70℃至200℃，优选为-20℃至150℃。
反应时间通常为0.1小时至100小时，优选为0.1小时至40小时。
化合物(127)可通过，例如，使化合物(125)与有机磷化合物(126)反应而制得。
此反应通过，于惰性溶剂中，使化合物(125)与有机磷化合物(126)反应而进行。
上述"有机磷化合物"的实例包括三苯基膦、三丁基膦等。"有机磷化合物"的用量，相对于化合物(125)，通常为1至20当量，优选为1至5当量。
上述"惰性溶剂"的实例包括"芳族溶剂"、"脂族烃溶剂"、"醚溶剂"、"酯溶剂"、"酰胺溶剂"、"腈溶剂"、"卤代烃溶剂"等。可以适当比例混合两种或更多种这些溶剂以混合物使用。此外，此反应的进行可不需溶剂。
反应温度通常为0℃至200℃，优选为0℃至150℃。
反应时间通常为0.1小时至100小时，优选为0.1小时至40小时。
此反应也可根据本质上已知的方法进行，例如，Tetrahedron,pages437-472,1981等所述的方法或相似的方法。
化合物(129)可通过，例如，使化合物(127)与化合物(128)进行缩合反应而制得。
此反应通过，于惰性溶剂中，使化合物(127)与化合物(128)反应而进行。化合物(128)的用量，相对于化合物(127)，通常为1至10当量，优选为1至5当量。
上述"惰性溶剂"的实例包括"芳族溶剂"、"脂族烃溶剂"、"醚溶剂"、"酯溶剂"、"酰胺溶剂"、"醇溶剂"、"腈溶剂"、"卤代烃溶剂"等。可以适当比例混合两种或更多种这些溶剂以混合物使用。此外，此反应的进行可不需溶剂。
反应温度通常为-78℃至200℃，优选为0℃至150℃。
反应时间通常为0.1小时至100小时，优选为0.1小时至40小时。
化合物(130)可通过，例如，使化合物(129)进行环化反应而制得。
上述"环化反应"通过，于惰性溶剂中，使化合物(129)与有机磷化合物反应而进行。
上述"有机磷化合物"的实例包括亚磷酸三乙酯、亚磷酸三甲酯等。"有机磷化合物"的用量，相对于化合物(129)，通常为1至100当量，优选为1至10当量。
上述"惰性溶剂"的实例包括"芳族溶剂"、"脂族烃溶剂"、"醚溶剂"、"酯溶剂"、"酰胺溶剂"、"腈溶剂"、"卤代烃溶剂"等。可以适当比例混合两种或更多种这些溶剂以混合物使用。此外，此反应的进行可不需溶剂。
反应温度通常为0℃至200℃，优选为50℃至200℃。
反应时间通常为0.1小时至100小时，优选为0.1小时至40小时。
化合物(131)可通过，例如，使化合物(130)进行脱保护反应而制得。
脱保护反应可根据本质上已知的方法，例如，Protective Groups inOrganic Synthesis,John Wiley及Sons(1980)所述的方法等进行。
化合物(I-7)可通过，例如，使化合物(131)进行酰化反应而制得。
此反应以与反应方案2中化合物(I-1)的制备方法的相同方式进行。
<反应方案32>
其中，各符号为如前文所定义。
化合物(133)可通过，例如，使化合物(132)与化合物(128)进行缩合反应而制得。
此反应通过，于惰性溶剂中，使化合物(132)与化合物(128)反应而进行。必要时，可使用酸。
化合物(128)的用量，相对于化合物(132)，通常为1至20当量，优选为1至5当量。
上述"酸"的实例包括盐酸、对甲苯磺酸等。"酸"的用量，相对于化合物(132)，通常为0.001至20当量，优选为0.01至5当量。
上述"惰性溶剂"的实例包括"芳族溶剂"、"脂族烃溶剂"、"醚溶剂"、"酯溶剂"、"酰胺溶剂"、"腈溶剂"、"卤代烃溶剂"等。可以适当比例混合两种或更多种这些溶剂以混合物使用。此外，此反应的进行可不需溶剂。
反应温度通常为0℃至200℃，优选为50℃至150℃。
反应时间通常为0.1小时至100小时，优选为0.1小时至40小时。
化合物(134)可通过例如，使化合物(133)进行环化反应而制得。
此反应以与反应方案31中化合物(130)的制备方法的相同方式进行。
化合物(135)可通过，例如，使化合物(134)进行还原反应而制得。
上述"还原反应"通过，在还原剂的存在下、于惰性溶剂中，使化合物(134)反应而实施。
上述"还原剂"的实例包括金属氢化物(例如，双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠、二异丁基氢化铝)，金属氢化物络合物化合物(例如，硼氢化钠、硼氢化锂、氢化锂铝、氢化钠铝)等。"还原剂"的用量，相对于化合物(134)，通常为0.1至20当量，优选为1至5当量。
上述"惰性溶剂"的实例包括"醇溶剂"、"芳族溶剂"、"脂族烃溶剂"、"醚溶剂"、"酰胺溶剂"等。可以适当比例混合两种或更多种这些溶剂以混合物使用。
反应温度通常为-70℃至150℃，优选为-20℃至100℃。
反应时间通常为0.1小时至100小时，优选为0.1小时至40小时。
化合物(136)可通过，例如，使化合物(135)进行氧化反应而制得。
上述"氧化反应"可根据本质上已知的方法进行，例如，Journal ofMedicinal Chemistry,pages5282-5290,2006等所述的方法，或相似的方法。
此反应通过，于惰性溶剂中，使化合物(135)与氧化剂反应而实施。
上述"氧化剂"的实例包括二氧化锰、四丙基高钌酸铵、三氧化铬、戴斯-马丁试剂等。"氧化剂"的用量，相对于化合物(135)，通常为1至5当量，优选为1至1.5当量。
上述"惰性溶剂"的实例包括"腈溶剂"、"酰胺溶剂"、"卤代烃溶剂"、"醚溶剂"、"芳族溶剂"等。可以适当比例混合两种或更多种这些溶剂以混合物使用。其中，优选为"腈溶剂"、"醚溶剂"、"卤代烃溶剂"等。
反应温度通常为-100至50℃，优选为-78至0℃。
反应时间通常为5分钟至48小时，优选为30分钟至24小时。
化合物(138)可通过，例如，使化合物(136)与化合物(137)反应而制得。
此反应通过，在碱的存在下、于惰性溶剂中，使化合物(136)与化合物(137)反应而进行。
化合物(137)的用量，相对于化合物(136)，通常为1至5当量，优选为1至2当量。
上述"碱"的实例包括"无机碱"、"碱性盐"、"芳族胺"、"叔胺"、"碱金属或碱土金属氢化物"、"金属烷氧化物"等。"碱"的用量，相对于化合物(136)，通常为1至5当量，优选为1至2当量。
上述"惰性溶剂"的实例包括"芳族溶剂"、"脂族烃溶剂"、"醚溶剂"、"酯溶剂"、"酰胺溶剂"、"腈溶剂"等。可以适当比例混合两种或更多种这些溶剂以混合物使用。
反应温度通常为-78至200℃，优选为-20至100℃。
反应时间通常为0.1至100小时，优选为0.1至40小时。
化合物(100-3)可通过，例如，使化合物(138)进行还原反应而制得。
此反应以与反应方案27中自化合物(99)制备化合物(42)的制备方法的相同方式进行。用于式(II)及(I')的反应以与反应方案2中化合物(I-1)的制备方法的相同方式进行。
于如此获得的化合物(I)中，分子中的官能团也能通过本质上已知的化学反应的组合转化成所需官能团。本文中化学反应的实例包括氧化反应、还原反应、烷化反应、酰化反应、脲化反应(ureation reaction)、水解反应、胺化反应、酯化反应、芳基偶联反应(aryl coupling reaction)、脱保护反应等。
上述制备方法所得的化合物(I)可通过已知手段分离及纯化，例如，溶剂萃取、液态转化、相转移、结晶、重结晶、色谱等。
当化合物(I)含有旋光异构体、立体异构物、区域异构体或旋转异构体时，这些异构体也包含于化合物(I)，且可依各已知的合成方法及分离方法制得单一产物。例如：当化合物(I)具有旋光异构体时，由此化合物拆分出的旋光异构体也包含于化合物(I)。
旋光异构体可依本质上已知的方法制得。
化合物(I)可呈结晶态。
化合物(I)的结晶(后文有时缩写为本发明结晶)，可根据本质上已知的结晶法通过结晶而制得。
于本发明说明书中，熔点是指使用例如微熔点测量装置(Yanako，MP-500D或Buchi，B-545)、DSC(差示扫描量热计)设备(精工，EXSTAR6000)等测量的。
大体而言，熔点取决于测量装置、测量条件等。本发明说明书中的结晶可展现不同于本发明说明书所述的熔点值，只要是在一般误差范围内即可。
本发明结晶的物理化学性质(如熔点、溶解度、稳定性)及生物性质(如药物动力学(吸收、分布、代谢、排泄)、药效表现)极优越，因此极适用于作为药物。
实施例
以下参考实施例、试验例及配制例详述本发明，这些实施例不应理解为限制本发明，且本发明可在本发明的范围内改变。
下列实施例中，"室温"通常是指约10℃至约35℃。除非另有指明，混合溶剂的比例为体积混合比例。除非另有指明，%意指重量%(wt%)。
硅胶柱色谱中，NH意指使用氨基丙基甲硅烷结合的硅胶。HPLC(高效液相色谱)中，C18意指使用十八烷基结合的硅胶。除非另有指明，洗脱溶剂的比例为体积混合比例。
于下列实施例中使用下列缩写。
mp:熔点
THF:四氢呋喃
DMF:N,N-二甲基甲酰胺
DMA:N,N-二甲基乙酰胺
DME:1,2-二甲氧基乙烷
WSC:1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
HOBt:1-羟基苯并三唑1水合物
1H NMR(质子核磁共振光谱)通过傅里叶变换(Fourier-transform)型NMR测量。分析则使用ACD/SpecManager(商品名)等。极微量质子峰诸如羟基、氨基等并未加以描述。
说明书中使用的其它缩写其意义如下。
s：单峰
d：二重峰
t：三重峰
q：四重峰
m：多重峰
br：宽峰
J：偶合常数
Hz：赫兹
CDCl3：氘代氯仿
DMSO-d6：d6-二甲基亚砜
1H-NMR：质子核磁共振
TFA:三氟乙酸
MS(质谱)通过LC/MS(液相色谱质谱仪)测量。电离法可使用ESI(电喷射电离)法，或APCI(大气压化学电离)法。数据是指实测值。一般而言，观察分子离子峰。在具有叔丁氧基羰基(-Boc)的化合物的情况，除去叔丁氧基羰基或叔丁基后可能观察到碎片离子的峰。在具有羟基(-OH)的化合物的情况，除去H2O后可能观察到碎片离子的峰。在盐的情况中，通常观察到游离态的分子离子峰或碎片离子峰。
元素分析值(Anal.)显示计算值(Calcd)及实测值。
参考例1
[(1S)-1-甲基-2-(哌啶-4-基氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
将[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基甲酸叔丁酯(30克(g))、4-硝基吡啶-N-氧化物(25.2g)、磷酸三钾(109.0g)及丙腈(150mL)的混合物，于90至100℃搅拌6小时(hr)。冷却至室温后，添加水(100mL)，混合物以乙酸乙酯(300mL)萃取。浓缩乙酸乙酯层，得到棕色油状的{(1S)-1-甲基-2-[(1-氧化吡啶-4-基)氧基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(50g)。
将{(1S)-1-甲基-2-[(1-氧化吡啶-4-基)氧基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(50g)、乙酸(500mL)及10%钯-碳(12g)置入耐压反应容器(pressure–resistant reactorvessel)，将混合物于50℃、于0.5MPa氢气压，搅拌6小时。使混合物冷却至室温，将压力降至正常水平。过滤移除不溶物，浓缩过滤物。加入乙酸乙酯(450mL)，以10%柠檬酸水溶液(450mL)萃取混合物。再次以10%柠檬酸水溶液(225mL)萃取乙酸乙酯层。合并水层，以8M氢氧化钠水溶液调整至pH12，并以甲苯(450mL)萃取两次。合并甲苯层并浓缩，得到淡黄色油状的[(1S)-1-甲基-2-(吡啶-4-基氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(30g)。
将[(1S)-1-甲基-2-(吡啶-4-基氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(30g)、乙酸(300mL)及10%钯-碳(7.5g)置入耐压反应容器，混合物于0.8MPa氢气压、80℃搅拌6小时。使混合物冷却至室温，将压力降至正常水平。过滤移除不溶物，浓缩过滤物。将乙酸乙酯(300mL)添加至残余物，以10%柠檬酸水溶液(300mL)萃取混合物。再次以10%柠檬酸水溶液(150mL)萃取乙酸乙酯层。合并水层，以8M氢氧化钠水溶液调整至pH12，并以甲苯(300mL)萃取两次。合并并浓缩甲苯层。将甲醇(30mL)、乙酸乙酯(120mL)及琥珀酸(12.1g)添加至残余物并搅拌混合物得到结晶。搅拌1小时后，添加二异丙醚(150mL)，搅拌混合物1小时。过滤收集所得结晶，以二异丙醚(150mL)洗涤并干燥，得到白色结晶的标题化合物(32.9g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.00(3H,d),1.37(9H,s),1.5-1.7(2H,m),1.8-2.0(2H,m),2.29(4H,s),2.6-3.0(2H,m),3.0-3.2(2H,m),3.2-3.4(2H,m),3.45-3.7(2H,m),6.6-6.7(1H,m)
实施例1
N-[(1S)-2-({1-[6-(环丙基甲氧基)-1,3-苯并唑-2-基]哌啶-4-基}氧基)-1-甲基乙基]乙酰胺
A)4-甲基苯磺酸(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙酯
将[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基甲酸叔丁酯(10.0g)、甲苯磺酰氯(tosylchloride)(12.0g)及吡啶(100mL)的混合物，于冰冷却下搅拌30分钟，并于室温搅拌2小时。将甲苯磺酰氯(6.0g)进一步添加至反应混合物，于室温搅拌混合物过夜。将0.5M盐酸添加至反应混合物，以乙酸乙酯萃取混合物。所得有机层以饱和盐水洗涤，并以无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，残余物以硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，，得到白色固体的标题化合物(13.5g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.97(3H,d,J=6.8Hz)1.34(9H,s)2.42(3H,s)3.49-3.96(3H,m)6.86(1H,d,J=7.6Hz)7.48(2H,d,J=8.1Hz)7.78(2H,d,J=8.1Hz)。
B)[(1S)-1-甲基-2-(吡啶-4-基氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
于冰冷却下，在氢化钠的DMF(50mL)混悬液(油状，60%,1.61g)中，添加4-羟基吡啶(3.83g)。于冰冷却下搅拌反应混合物30分钟，并于冰冷却下，以小部分的方式于其中添加(2S)-4-甲基苯磺酸2-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙酯(13.3g)。于冰冷却下搅拌反应混合物2小时，并于60℃搅拌3小时。将水添加至反应混合物，以乙酸乙酯萃取混合物。所得有机层以饱和盐水洗涤，并以无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，残余物以硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(2.10g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.06-1.14(3H,m)1.38(9H,s)3.76-3.98(3H,m)6.76-7.07(3H,m)8.27-8.47(2H,m)。
C)[(1S)-1-甲基-2-(哌啶-4-基氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
于[(1S)-1-甲基-2-(吡啶-4-基氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(1.03g)的乙酸(10mL)/乙醇(10mL)溶液中，添加氧化铂(500mg)，于氢气气氛下、于室温搅拌反应混合物5小时。滤出催化剂，浓缩过滤物。将所得残余物溶于0.5M盐酸，以乙酸乙酯洗涤溶液，以碳酸钾碱化，以乙酸乙酯萃取。萃取物以饱和盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥。蒸发溶剂得到标题化合物(805mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.17(3H,d,J=6.9Hz),1.36-1.47(11H,m),1.86-1.91(2H,m),2.55-2.64(2H,m),3.03-3.10(2H,m),3.30-3.44(3H,m),3.78(1H,m),4.71(1H,m)。
D)2-硫烷基(sulfanyl)-1,3-苯并唑-6-醇
4-氨基苯-1,3-二醇盐酸盐(25.6g)、乙基黄原酸钾(potassiumethylxanthate)(76.1g)及氢氧化钾(13.3g)的乙醇(450mL)混悬液，回流加热搅拌16小时。冷却至室温后，减压浓缩混合物，于其中添加水(400mL)，通过硅藻土过滤不溶物。于过滤物中，添加6M盐酸(40mL)，然后添加1M盐酸(300mL)。收集沉淀物，并先后以水、乙腈及二异丙醚洗涤得到标题化合物(16.8g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ6.72(1H,dd,J=8.7,2.3Hz),6.89(1H,d,J=1.9Hz),7.04(1H,d,J=8.3Hz),9.75(1H,s),13.62(1H,brs)。
E)2-氯-1,3-苯并唑-6-醇
于2-硫烷基-1,3-苯并唑-6-醇(1.00g)的亚硫酰氯(4.36mL)混悬液中，添加DMF(0.278mL)，于80℃加热搅拌混合物5分钟。冷却至室温后，减压浓缩混合物。残余物溶于乙酸乙酯/THF(1∶1)，溶液以饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，以无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，所得残余物以乙腈研磨。所得粉末以二异丙醚洗涤得到标题化合物(483mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.13(1H,s),6.85(1H,dd,J=2.1,8.7Hz),6.99(1H,d,J=2.1Hz),7.50(1H,d,J=8.7Hz)。
F)[(1S)-2-{[1-(6-羟基-1,3-苯并唑-2-基)哌啶-4-基]氧基}-1-甲基乙基]氨基甲酸叔丁酯
于[(1S)-1-甲基-2-(哌啶-4-基氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(308mg)及N,N-二异丙基乙基胺(0.311mL)的DMF(2mL)溶液中，添加2-氯-1,3-苯并唑-6-醇(202mg)，于室温搅拌混合物5小时。添加乙酸乙酯至反应混合物，混合物以饱和盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥。萃取物进行硅胶色谱(NH,乙酸乙酯)纯化，并减压浓缩。所得残余物以硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(446mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.17(3H,d,J=6.6Hz),1.45(9H,s),1.65-1.71(2H,m),1.90-1.98(2H,m),3.43-3.54(5H,m),3.83(3H,m),4.66(1H,brs),6.64-6.67(1H,m),6.83(1H,d,J=2.4Hz),7.13(1H,d,J=8.7Hz)。
G)[(1S)-2-({1-[6-(环丙基甲氧基)-1,3-苯并唑-2-基]哌啶-4-基}氧基)-1-甲基乙基]氨基甲酸叔丁酯
于[(1S)-2-{[1-(6-羟基-1,3-苯并唑-2-基)哌啶-4-基]氧基}-1-甲基乙基]氨基甲酸叔丁酯(445mg)的DMF(3mL)溶液中，添加碳酸钾(471mg)及(溴甲基)环丙烷(0.331mL)，于氮气气氛下、于60℃加热搅拌混合物7小时。使反应混合物冷却至室温，以乙酸乙酯稀释，以饱和盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥。萃取物进行硅胶色谱(NH,乙酸乙酯)纯化，并减压浓缩，所得残余物以硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(439mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.32-0.37(2H,m),0.61-0.67(2H,m),1.18(3H,d,J=6.6Hz),1.24-1.30(1H,m),1.45(9H,s),1.66-1.77(2H,m),1.90-1.96(2H,m),3.43-3.59(5H,m),3.78(2H,d,J=6.9Hz),3.83-3.91(3H,m),4.65(1H,br),6.75(1H,dd,J=2.4,8.7Hz),6.87(1H,d,J=2.1Hz),7.20(1H,d,J=8.7Hz)。
H)N-[(1S)-2-({1-[6-(环丙基甲氧基)-1,3-苯并唑-2-基]哌啶-4-基}氧基)-1-甲基乙基]乙酰胺
于[(1S)-2-({1-[6-(环丙基甲氧基)-1,3-苯并唑-2-基]哌啶-4-基}氧基)-1-甲基乙基]氨基甲酸叔丁酯(438mg)中，添加4M氯化氢/乙酸乙酯(5mL)，于室温搅拌混合物30分钟并浓缩。将吡啶(2.5mL)及乙酸酐(0.186mL)添加至残余物，于室温搅拌混合物2小时。浓缩后，将残余物溶于乙酸乙酯，溶液先后以10%碳酸钾水溶液及饱和盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥。萃取物进行硅胶色谱(NH,乙酸乙酯)纯化并减压浓缩，所得固体以二异丙醚洗涤，得到标题化合物(295mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.32-0.37(2H,m),0.61-0.67(2H,m),1.20(3H,d,J=6.9Hz),1.23-1.32(1H,m),1.68-1.76(2H,m),1.92-1.98(5H,m),3.41-3.60(5H,m),3.78(2H,d,J=6.9Hz),3.86-3.94(2H,m),4.11-4.21(1H,m),5.64(1H,d,J=7.8Hz),6.75(1H,dd,J=2.7,8.4Hz),6.87(1H,d,J=2.7Hz),7.21(1H,d,J=8.4Hz)。
mp120℃
C21H29N3O4分析计算值:C,65.09；H,7.54；N,10.84。实测值:C,65.02；H,7.53；N,10.84。
I)N-[(1S)-2-({1-[6-(环丙基甲氧基)-1,3-苯并唑-2-基]哌啶-4-基}氧基)-1-甲基乙基]乙酰胺
I-A)(2S)-1-({1-[6-(环丙基甲氧基)-1,3-苯并唑-2-基]哌啶-4-基}氧基)丙-2-胺一盐酸盐
于室温，在[(1S)-2-({1-[6-(环丙基甲氧基)-1,3-苯并唑-2-基]哌啶-4-基}氧基)-1-甲基乙基]氨基甲酸叔丁酯(41.4g)的乙酸乙酯(200mL)溶液中，添加4M盐酸/乙酸乙酯(200mL)，于室温搅拌混合物4小时并浓缩。所得残余物从己烷/乙醇重结晶，得到白色结晶的标题化合物(17.5g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.26-0.36(2H,m),0.56(2H,dd,J=7.9,1.9Hz),1.13-1.28(4H,m),1.57-1.74(2H,m),1.85-2.01(2H,m),3.28-3.40(1H,m),3.43-3.53(3H,m),3.53-3.70(2H,m),3.74-3.89(4H,m),6.79(1H,d,J=2.3Hz),7.11(1H,d,J=2.3Hz),7.18(1H,d,J=8.7Hz),7.99(3H,brs)。
MS(ESI+):[M+H]+346.3.
I-B)N-[(1S)-2-({1-[6-(环丙基甲氧基)-1,3-苯并唑-2-基]哌啶-4-基}氧基)-1-甲基乙基]乙酰胺
于室温，在(2S)-1-({1-[6-(环丙基甲氧基)-1,3-苯并唑-2-基]哌啶-4-基}氧基)丙-2-胺一盐酸盐(17.6g)的吡啶(85mL)溶液中，添加乙酸酐(12.6mL)，于室温搅拌混合物2小时。以水稀释反应混合物，以乙酸乙酯萃取。有机层以水、1M盐酸及饱和盐水洗涤，并以无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂。所得残余物从己烷/乙酸乙酯重结晶，得到白色结晶的标题化合物(12.0g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.22-0.36(2H,m),0.45-0.63(2H,m),1.04(3H,d,J=6.8Hz),1.13-1.28(1H,m),1.43-1.63(2H,m),1.79(3H,s),1.83-1.99(2H,m),3.21-3.30(1H,m),3.35-3.45(3H,m),3.48-3.63(1H,m),3.70-3.83(4H,m),3.83-3.96(1H,m),6.66-6.78(1H,m),7.01-7.10(1H,m),7.10-7.19(1H,m),7.62-7.74(1H,m)。
mp122至123℃
C21H29N3O4分析计算值:C,65.09；H,7.54；N,10.84。实测值:C,65.19；H,7.56；N,10.85。
光学纯度99.9%ee
实施例2
N-[(1S)-2-({1-[5-(环丙基甲氧基)-1,3-苯并唑-2-基]哌啶-4-基}氧基)-1-甲基乙基]乙酰胺
A)2-氨基苯-1,4-二醇盐酸盐
2-硝基苯-1,4-二醇(1.00g)及10%钯碳(含水(50%),1.00g)的1M盐酸(13mL)混悬液，于氢气气氛下、于室温搅拌5小时。过滤反应混合物，减压浓缩过滤物，所得固体以乙酸乙酯洗涤得到标题化合物(949mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ6.60(1H,dd,J=8.7,2.6Hz),6.73(1H,d,J=2.6Hz),6.80(1H,d,J=8.7Hz),9.20(1H,brs),9.54(2H,brs),9.78(1H,brs)。
B)2-硫烷基-1,3-苯并唑-5-醇
在2-氨基苯-1,4-二醇盐酸盐(3.58g)的吡啶(40mL)溶液中，添加乙基黄原酸钾(3.91g)，回流加热搅拌混合物3小时。冷却至室温后，减压浓缩反应溶液，将所得残余物溶于水，溶液以1M盐酸酸化。收集沉淀固体，并以水洗涤得到标题化合物(2.08g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ6.58(1H,d,J=2.3Hz),6.60-6.66(1H,m),7.29(1H,d,J=8.7Hz),9.68(1H,s),13.58(1H,brs)。
C)[(1S)-2-{[1-(5-羟基-1,3-苯并唑-2-基)哌啶-4-基]氧基}-1-甲基乙基]氨基甲酸叔丁酯
于2-硫烷基-1,3-苯并唑-5-醇(190mg)的亚硫酰氯(0.830mL)混悬液中，添加DMF(2滴)，混合物于60℃加热搅拌5分钟。冷却至室温后，减压浓缩混合物。将残余物溶于乙酸乙酯，溶液以饱和碳酸氢钠水溶液及饱和盐水洗涤，并以无水硫酸镁干燥。浓缩溶剂，并将所得残余物溶于DMF(5mL)。于其中添加[(1S)-1-甲基-2-(哌啶-4-基氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(590mg)及N,N-二异丙基乙基胺(0.209mL)，于室温搅拌混合物1.5小时。添加乙酸乙酯至反应混合物，混合物以饱和盐水洗涤并以无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，所得残余物以硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(345mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.18(3H,d,J=6.8Hz),1.45(9H,s),1.66-1.77(2H,m),1.88-1.96(2H,m),3.44(2H,d,J=4.5Hz),3.47-3.61(3H,m),3.63-3.91(2H,m),4.66(1H,brs),5.37(1H,brs),6.49(1H,dd,J=8.5,2.5Hz),6.83(1H,d,J=2.7Hz),7.06(1H,d,J=8.3Hz)。
D)[(1S)-2-({1-[5-(环丙基甲氧基)-1,3-苯并唑-2-基]哌啶-4-基}氧基)-1-甲基乙基]氨基甲酸叔丁酯
于[(1S)-2-{[1-(5-羟基-1,3-苯并唑-2-基)哌啶-4-基]氧基}-1-甲基乙基]氨基甲酸叔丁酯(345mg)的DMF(5mL)溶液中，添加碳酸钾(366mg)及(溴甲基)环丙烷(0.171mL)，于氮气气氛下、于60°C加热搅拌混合物1.5小时。使反应混合物冷却至室温，以乙酸乙酯稀释，以饱和盐水洗涤，并以无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，所得残余物以硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(375mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.32-0.37(2H,m),0.60-0.66(2H,m),1.18(3H,d,J=6.8Hz),1.27-1.31(1H,m),1.45(9H,s),1.70-1.77(2H,m),1.89-1.98(2H,m),3.44(2H,d,J=4.5Hz),3.47-3.61(3H,m),3.79(2H,d,J=6.8Hz),3.85-3.93(3H,m),4.86(1H,brs),6.58(1H,dd,J=8.7,2.7Hz),6.91(1H,d,J=2.3Hz),7.10(1H,d,J=8.7Hz)。
E)N-[(1S)-2-({1-[5-(环丙基甲氧基)-1,3-苯并唑-2-基]哌啶-4-基}氧基)-1-甲基乙基]乙酰胺
于[(1S)-2-({1-[5-(环丙基甲氧基)-1,3-苯并唑-2-基]哌啶-4-基}氧基)-1-甲基乙基]氨基甲酸叔丁酯(375mg)中，添加4M氯化氢/乙酸乙酯(5mL)，于室温搅拌混合物15分钟并浓缩。将吡啶(5mL)及乙酸酐(5mL)添加至残余物，于室温搅拌混合物10分钟。浓缩反应混合物，以硅胶色谱(NH,己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，所得固体以乙醚-己烷洗涤，得到标题化合物(183mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.32-0.37(2H,m),0.60-0.66(2H,m),1.20(3H,d,J=6.8Hz),1.22-1.34(1H,m),1.64-1.77(2H,m),1.90-1.98(5H,m),3.42-3.61(5H,m),3.79(2H,d,J=6.8Hz),3.88-3.96(2H,m),4.11-4.23(1H,m),5.63(1H,d,J=7.9Hz),6.59(1H,dd,J=8.7,2.6Hz),6.91(1H,d,J=2.6Hz),7.10(1H,d,J=8.7Hz)。
mp104至106℃
C21H29N3O4分析计算值:C,65.09；H,7.54；N,10.84。实测值:C,65.06；H,7.49；N,10.94。
F)N-[(1S)-2-({1-[5-(环丙基甲氧基)-1,3-苯并唑-2-基]哌啶-4-基}氧基)-1-甲基乙基]乙酰胺
于[(1S)-2-({1-[5-(环丙基甲氧基)-1,3-苯并唑-2-基]哌啶-4-基}氧基)-1-甲基乙基]氨基甲酸叔丁酯(30.1g)中，添加4M氯化氢/乙酸乙酯(200mL)，于室温搅拌混合物30分钟。搅拌后，浓缩混合物。将吡啶(100mL)及乙酸酐(100mL)添加至残余物，于室温搅拌混合物15分钟。浓缩后，以硅胶色谱(NH,己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，所得结晶从己烷/乙酸乙酯重结晶，得到白色结晶的标题化合物(17.4g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.26-0.40(2H,m),0.55-0.73(2H,m),1.20(3H,d,J=6.8Hz),1.22-1.35(1H,m),1.60-1.77(2H,m),1.77-1.95(2H,m),1.95-2.00(3H,m),3.34-3.65(5H,m),3.79(2H,d,J=6.8Hz),3.84-3.99(2H,m),4.08-4.27(1H,m),5.70(1H,brs),6.59(1H,dd,J=8.5,2.1Hz),6.91(1H,d,J=2.6Hz),7.10(1H,d,J=8.7Hz)。
mp99至100℃
C21H29N3O4分析计算值:C,65.09；H,7.54；N,10.84。实测值:C,64.98；H,7.84；N,10.74。
光学纯度>99.9%ee
实施例3
N-[(1S)-2-({1-[5-(环丙基甲氧基)-1,3-苯并噻唑-2-基]哌啶-4-基}氧基)-1-甲基乙基]乙酰胺
A)2-氯-5-甲氧基-1,3-苯并噻唑
将5-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-硫醇(500mg)、亚硫酰氯(2mL)及DMF(1滴)的混合物，于50℃搅拌3天。将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物，所得混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以饱和盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，残余物以硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(211mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.84(3H,s),7.15(1H,dd,J=9.0,2.5Hz),7.53(1H,d,J=2.5Hz),7.97(1H,d,J=9.0Hz)。
B)[(1S)-2-{[1-(5-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)哌啶-4-基]氧基}-1-甲基乙基]氨基甲酸叔丁酯
2-氯-5-甲氧基-1,3-苯并噻唑(143mg)、[(1S)-1-甲基-2-(哌啶-4-基氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(186mg)、N,N-二异丙基乙基胺(93mg)及DMF(3mL)的混合物，于微波照射下、于150℃搅拌1.5小时。将水添加至反应混合物，所得混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以饱和盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，残余物以硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(194mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.02(3H,d,J=6.8Hz),1.37(9H,s),1.44-1.70(2H,m),1.81-1.97(2H,m),3.18-3.30(1H,m),3.33-3.84(10H,m),6.67(2H,dd,J=8.7,2.5Hz),7.03(1H,d,J=2.5Hz),7.59(1H,d,J=8.7Hz)。
C)N-[(1S)-2-({1-[5-(环丙基甲氧基)-1,3-苯并噻唑-2-基]哌啶-4-基}氧基)-1-甲基乙基]乙酰胺
将[(1S)-2-{[1-(5-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)哌啶-4-基]氧基}-1-甲基乙基]氨基甲酸叔丁酯(194mg)及溴化氢(25%乙酸溶液,5mL)的混合物，于120℃搅拌5小时。减压浓缩反应混合物，于所得残余物添加乙酸酐(3mL)及吡啶(3mL)，所得混合物于室温搅拌过夜。减压浓缩反应混合物，于所得残余物添加THF(5mL)、甲醇(5mL)及1M氢氧化钠(5mL)，所得混合物于室温搅拌3小时。反应混合物以1M盐酸中和，以乙酸乙酯萃取。萃取物以饱和盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂。于所得残余物中，添加(溴甲基)环丙烷(93mg)、碳酸钾(95mg)及DMF(2mL)，混合物于60℃搅拌3天。将水添加至反应混合物，所得混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以饱和盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，残余物以硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷/甲醇)纯化，并自THF/乙酸乙酯/己烷重结晶，得到标题化合物(82mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.22-0.41(2H,m),0.47-0.64(2H,m),1.04(3H,d,J=6.8Hz),1.10-1.31(1H,m),1.43-1.66(2H,m),1.79(3H,s),1.83-2.03(2H,m),3.16-4.04(10H,m),6.67(1H,dd,J=8.7,2.5Hz),6.99(1H,d,J=2.5Hz),7.57(1H,d,J=8.7Hz),7.70(1H,d,J=7.9Hz)。
mp115至116℃
实施例4
N-[2-({1-[6-(环丙基甲氧基)-1,3-苯并唑-2-基]哌啶-4-基}氧基)-1-甲基乙基]异唑-3-胺
A)4-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
于4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.00g)及叔丁醇钾(5.57g)的THF(124mL)混悬液中，添加4-(氯乙酰基)吗啉(4.84mL)，于室温搅拌混合物过夜。将蒸馏水添加至反应混合物，混合物以乙酸乙酯萃取，溶液以饱和盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂，所得固体以己烷-乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(4.74g)。
MS(ESI+):[M+H]+329.2。
B)2-{4-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙氧基]哌啶-1-基}-1,3-苯并唑-6-醇
于4-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.30g)中，添加4M氯化氢/乙酸乙酯(20mL)，于室温搅拌混合物15分钟并浓缩。残余物溶于DMF(30mL)，于其中添加2-氯-1,3-苯并唑-6-醇(1.48g)及N,N-二异丙基乙基胺(4.00mL)，于80℃搅拌混合物过夜。使反应混合物冷却至室温，以乙酸乙酯稀释。经稀释的溶液以饱和碳酸钾水溶液及饱和盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，且残余物以硅胶色谱(NH,己烷/乙酸乙酯/甲醇)纯化，得到标题化合物(2.81g)。
MS(ESI+):[M+H]+362.3。
C)6-(环丙基甲氧基)-2-{4-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙氧基]哌啶-1-基}-1,3-苯并唑
于2-{4-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙氧基]哌啶-1-基}-1,3-苯并唑-6-醇(2.81g)的DMF(26mL)溶液中，添加碳酸钾(3.22g)及(溴甲基)环丙烷(1.51mL)，并于80℃搅拌混合物过夜。使反应混合物冷却至室温，以乙酸乙酯稀释。经稀释的溶液以蒸馏水及饱和盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，以硅胶色谱(NH,己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，得到标题化合物(2.10g)。
MS(ESI+):[M+H]+416.5。
D)1-({1-[6-(环丙基甲氧基)-1,3-苯并唑-2-基]哌啶-4-基}氧基)丙-2-酮
于6-(环丙基甲氧基)-2-{4-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙氧基]哌啶-1-基}-1,3-苯并唑(2.10g)的THF(17mL)溶液中，添加甲基氯化镁(3.0M THF溶液,5.06mL)，于室温搅拌混合物3小时。将饱和氯化铵水溶液添加至反应混合物，以乙酸乙酯萃取混合物。萃取物以饱和盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，残余物以硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(1.31g)。
MS(ESI+):[M+H]+345.1
E)N-[2-({1-[6-(环丙基甲氧基)-1,3-苯并唑-2-基]哌啶-4-基}氧基)-1-甲基乙基]异唑-3-胺
于1-({1-[6-(环丙基甲氧基)-1,3-苯并唑-2-基]哌啶-4-基}氧基)丙-2-酮(400mg)及异唑-3-胺(0.129mL)的甲醇(6mL)溶液以及乙酸(0.300mL)中，添加癸硼烷(213mg)，于室温搅拌混合物3小时。将1M盐酸添加至反应混合物，于室温搅拌混合物30分钟，以乙酸乙酯萃取。萃取物以饱和盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，残余物以硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化。所得残余物以制备性HPLC(C18,流动相:水/乙腈(含0.1%TFA))处理。将饱和碳酸氢钠水溶液添加至所得馏分，混合物以乙酸乙酯萃取，萃取物以无水硫酸钠干燥。减压浓缩残余物，得到标题化合物(126mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.31-0.40(2H,m),0.60-0.69(2H,m),1.21-1.35(4H,m),1.50-1.82(2H,m),1.88-2.01(2H,m),3.41-3.68(5H,m),3.72-3.95(5H,m),4.09-4.18(1H,m),5.84(1H,d,J=1.9Hz),6.76(1H,dd,J=8.7,2.3Hz),6.88(1H,d,J=2.7Hz),7.21(1H,d,J=8.7Hz),8.04(1H,d,J=1.5Hz)。
实施例5
N-(3-{1-[6-(环丙基甲氧基)-1,3-苯并唑-2-基]哌啶-4-基}-1-甲基丙基)乙酰胺
A)(2E)-N-甲氧基-N-甲基-3-(吡啶-4-基)丙-2-烯酰胺
于室温，将草酰氯(8.5mL)逐滴添加至(2E)-3-(吡啶-4-基)丙-2-烯酸(10g)及DMF(2滴)的THF(150mL)混悬液中，于室温搅拌混合物3小时。减压蒸发溶剂，残余物以THF(50mL)稀释。于冰冷却下，将所得溶液添加至N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(6.54g)及三乙胺(18.7mL)的DMF(150mL)溶液。反应混合物于室温搅拌15小时，减压蒸发溶剂。将乙酸乙酯及饱和碳酸氢钠水溶液添加至残余物，分离有机层。有机层以饱和碳酸氢钠水溶液及饱和盐水洗涤，以无水硫酸镁干燥，并通过硅胶垫(NH)。减压浓缩过滤物，得到标题化合物(9.1g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.23(3H,s),3.76(3H,s),7.33(1H,d,J=15.9Hz),7.54(1H,d,J=15.9Hz),7.64-7.74(2H,m),8.55-8.70(2H,m)。
B)4-{3-[甲氧基(甲基)氨基]-3-氧代丙基}哌啶-1-羧酸叔丁酯
(2E)-N-甲氧基-N-甲基-3-(吡啶-4-基)丙-2-烯酰胺(2.00g)、5%铑/碳(含有水(50%)，0.4g)及乙酸(1.25g)的甲醇(40mL)溶液，于冰冷却下、于氢气气氛(5大气压(atm))搅拌4小时。使反应混合物冷却至室温并过滤，减压浓缩过滤物。残余物溶于THF(25mL)及水(10mL)的混合溶剂中，添加一缩二碳酸二叔丁酯(4.36g)，并加入2M氢氧化钠水溶液(25mL)，于室温搅拌混合物15小时。反应混合物以乙酸乙酯及水稀释，以乙酸乙酯萃取。有机层以饱和盐水洗涤，以无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物以硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(2.59g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.82-1.05(2H,m),1.31-1.49(12H,m),1.55-1.73(2H,m),2.38(2H,t,J=7.5Hz),2.55-2.76(2H,m),3.07(3H,s),3.65(3H,s),3.84-3.97(2H,m)。
C)4-(3-氧代丁基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
于冰冷却下，将甲基溴化镁(1M THF溶液，30mL)逐滴添加至4-{3-[甲氧基(甲基)氨基]-3-氧代丙基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.5g)的THF(50mL)溶液中，反应混合物于室温搅拌3小时。反应混合物倒入饱和氯化铵水溶液，以乙酸乙酯萃取混合物。萃取物以水及饱和盐水洗涤，以无水硫酸镁干燥，并减压浓缩，得到标题化合物(3.70g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.80-1.03(2H,m),1.24-1.47(12H,m),1.59(2H,d,J=12.9Hz),2.07(3H,s),2.44(2H,t,J=7.4Hz),2.53-2.76(2H,m),3.90(2H,d,J=12.5Hz)。
D)4-(3-羟基丁基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
于室温，在4-(3-氧代丁基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.7g)的乙醇(40mL)溶液中，添加硼氢化钠(550mg)，于室温搅拌混合物30分钟。减压蒸发溶剂并将残余物溶于乙酸乙酯及水。分离有机层，以水及饱和盐水洗涤，以无水硫酸镁干燥，并减压浓缩，得到标题化合物(3.71g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.74-0.98(2H,m),1.02(3H,d,J=6.0Hz),1.07-1.35(5H,m),1.38(9H,s),1.61(2H,d,J=11.3Hz),2.54-2.76(2H,m),3.45-3.60(1H,m),3.90(2H,d,J=12.8Hz),4.32(1H,d,J=4.5Hz)。
E)4-(3-叠氮基丁基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
于冰冷却下，将甲磺酰氯(3.21g)添加至4-(3-羟基丁基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.6g)及三乙胺(2.83g)的乙酸乙酯(50mL)溶液中，于室温搅拌混合物15分钟。滤出所得沉淀物。过滤物以水及饱和盐水洗涤，以无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。残余物溶于DMF(50mL)，于其中添加叠氮化钠(1.82g)，于80℃加热搅拌混合物3小时。使反应混合物冷却至室温，减压蒸发溶剂。残余物以乙醚及水稀释，分离有机层。有机层以饱和盐水洗涤，以无水硫酸镁干燥并减压浓缩，得到标题化合物(3.81g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.82-1.05(2H,m),1.19(3H,d,J=6.4Hz),1.21-1.36(3H,m),1.38(9H,s),1.40-1.51(2H,m),1.61(2H,d,J=13.6Hz),2.55-2.74(2H,m),3.45-3.60(1H,m),3.91(2H,d,J=12.8Hz)。
F)4-(3-氨基丁基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将4-(3-叠氮基丁基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.81g)及5%钯/碳(含有水(50%)，800mg)的甲醇(100mL)混悬液，于氢气气氛下、于室温搅拌15小时。过滤反应混合物，减压浓缩过滤物，得到标题化合物(3.59g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.81-1.01(5H,m),1.11-1.36(7H,m),1.38(9H,s),1.61(2H,d,J=11.7Hz),2.55-2.77(2H,m),3.21-3.44(1H,m),3.90(2H,d,J=12.8Hz)。
G)4-[3-(乙酰基氨基)丁基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
将4-(3-氨基丁基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.58g)及乙酸酐(4.13g)的乙酸乙酯(100mL)溶液回流加热3小时。使反应混合物冷却至室温，以柠檬酸水溶液及饱和盐水洗涤，并以无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，残余物以硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(2.65g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.78-1.04(5H,m),1.07-1.22(2H,m),1.25-1.46(12H,m),1.60(2H,d,J=12.1Hz),1.76(3H,s),2.55-2.79(2H,m),3.54-3.78(1H,m),3.90(2H,d,J=12.4Hz),7.61(1H,d,J=7.9Hz)。
H)N-[1-甲基-3-(哌啶-4-基)丙基]乙酰胺盐酸盐
于4-[3-(乙酰基氨基)丁基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.65g)的乙酸乙酯(30mL)溶液中，添加4M氯化氢/乙酸乙酯(10mL)，于室温搅拌混合物3小时。过滤收集所得沉淀物，得到标题化合物(2.06g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.00(3H,d,J=6.4Hz),1.09-1.59(7H,m),1.63-1.85(5H,m),2.77(2H,q,J=11.5Hz),3.09-3.31(2H,m),3.55-3.81(1H,m),7.81(1H,d,J=7.9Hz),8.97(1H,brs),9.15(1H,brs)。
I)N-{3-[1-(6-羟基-1,3-苯并唑-2-基)哌啶-4-基]-1-甲基丙基}乙酰胺
将N-[1-甲基-3-(哌啶-4-基)丙基]乙酰胺盐酸盐(500mg)、2-氯-1,3-苯并唑-6-醇(361mg)及N,N-二异丙基乙基胺(826mg)的DMF(15mL)溶液，于100°C搅拌10小时。使反应混合物冷却，减压蒸发溶剂。残余物以乙酸乙酯/THF混合溶剂(10/1)稀释，溶液以饱和盐水洗涤，并以无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，残余物以硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(543mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.00(3H,d,J=6.8Hz),1.07-1.27(4H,m),1.32-1.48(3H,m),1.62-1.82(5H,m),2.92-3.05(2H,m),3.57-3.81(1H,m),3.94-4.13(2H,m),6.57(1H,dd,J=8.4,2.0Hz),6.79(1H,d,J=2.0Hz),7.04(1H,d,J=8.4Hz),7.63(1H,d,J=8.3Hz),9.19(1H,s)。
J)N-(3-{1-[6-(环丙基甲氧基)-1,3-苯并唑-2-基]哌啶-4-基}-1-甲基丙基)乙酰胺
于N-{3-[1-(6-羟基-1,3-苯并唑-2-基)哌啶-4-基]-1-甲基丙基}乙酰胺(0.49g)的DMF(15mL)溶液中，添加碳酸钾(0.41g)及(溴甲基)环丙烷(0.41g)，混合物于100°C搅拌6小时。使反应混合物冷却至室温，以乙酸乙酯稀释。萃取物以饱和盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，残余物以硅胶色谱(乙酸乙酯/甲醇)纯化，自乙酸乙酯/甲醇重结晶，得到标题化合物(313mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.25-0.36(2H,m),0.49-0.61(2H,m),1.00(3H,d,J=6.8Hz),1.04-1.29(5H,m),1.29-1.52(3H,m),1.64-1.82(5H,m),2.93-3.10(2H,m),3.61-3.75(1H,m),3.78(2H,d,J=6.8Hz),4.06(2H,d,J=12.9Hz),6.72(1H,dd,J=8.6,2.3Hz),7.05(1H,d,J=2.3Hz),7.13(1H,d,J=8.6Hz),7.62(1H,d,J=8.3Hz)。
mp131至132℃
C22H31N3O3分析计算值:C,68.54；H,8.11；N,10.90。实测值:C,68.50；H,8.19；N,10.74。
实施例5a
N-[(1S)-(3-{1-[6-(环丙基甲氧基)-1,3-苯并唑-2-基]哌啶-4-基}-1-甲基丙基)]乙酰胺
N-(3-{1-[6-(环丙基甲氧基)-1,3-苯并唑-2-基]哌啶-4-基}-1-甲基丙基)乙酰胺的外消旋化合物(1.20g)，以HPLC(柱：CHIRALPAK AD(商品名),50mm ID×500mmL，Daicel Chemical Industries Ltd.,流动相:己烷/2-丙醇=500/500)分离，得到具有长保留时间的标题化合物(532mg)。将其从己烷/乙酸乙酯重结晶，得到白色结晶的标题化合物(496mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.22-0.36(2H,m),0.47-0.63(2H,m),1.00(3H,d,J=6.4Hz),1.05-1.30(5H,m),1.30-1.53(3H,m),1.62-1.79(5H,m),2.93-3.15(2H,m),3.59-3.76(1H,m),3.78(2H,d,J=6.8Hz),4.06(2H,d,J=12.8Hz),6.72(1H,dd,J=8.4,2.3Hz),7.05(1H,d,J=2.3Hz),7.13(1H,d,J=8.4Hz),7.62(1H,d,J=7.9Hz)。
C22H31N3O3分析计算值:C,68.54；H,8.11；N,10.90。实测值:C,68.45；H,8.41；N,10.83。
mp138.2至138.4℃
保留时间11.7分钟
光学纯度99.8%ee
实施例6
N-[(1S)-2-({1-[5-(环丁基甲氧基)-1,3-苯并唑-2-基]哌啶-4-基}氧基)-1-甲基乙基]乙酰胺
A)[(1S)-2-({1-[5-(环丁基甲氧基)-1,3-苯并唑-2-基]哌啶-4-基}氧基)-1-甲基乙基]氨基甲酸叔丁酯
于[(1S)-2-{[1-(5-羟基-1,3-苯并唑-2-基)哌啶-4-基]氧基}-1-甲基乙基]氨基甲酸叔丁酯(389mg)的DMF(5mL)溶液中，添加碳酸钾(413mg)及(溴甲基)环丁烷(297mg)，于氮气气氛下、于60℃加热搅拌混合物6小时。使反应混合物冷却至室温，以乙酸乙酯稀释，以饱和盐水洗涤，并以无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，所得残余物以硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(380mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.18(3H,d,J=6.4Hz),1.45(9H,s),1.66-1.77(2H,m),1.83-2.00(6H,m),2.09-2.17(2H,m),2.71-2.81(1H,m),3.44-3.61(5H,m),3.76-3.93(5H,m),4.65(1H,brs),6.57(1H,dd,J=8.7,2.7Hz),6.91(1H,d,J=2.3Hz),7.09(1H,d,J=8.7Hz)。
B)N-[(1S)-2-({1-[5-(环丁基甲氧基)-1,3-苯并唑-2-基]哌啶-4-基}氧基)-1-甲基乙基]乙酰胺
于[(1S)-2-({1-[5-(环丁基甲氧基)-1,3-苯并唑-2-基]哌啶-4-基}氧基)-1-甲基乙基]氨基甲酸叔丁酯(380mg)中，添加4M氯化氢/乙酸乙酯(5mL)，于室温搅拌混合物15分钟并浓缩。将吡啶(5mL)及乙酸酐(5mL)添加至残余物，于室温搅拌混合物10分钟。浓缩后，以硅胶色谱(NH,己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，以乙醚洗涤所得固体得到标题化合物(158mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.20(3H,d,J=6.4Hz),1.65-1.77(2H,m),1.84-1.98(9H,m),2.06-2.18(2H,m),2.72-2.85(1H,m),3.43-3.62(5H,m),3.88-3.96(4H,m),4.11-4.24(1H,m),5.62(1H,d,J=9.8Hz),6.58(1H,dd,J=8.7,2.6Hz),6.91(1H,d,J=2.3Hz),7.10(1H,d,J=8.7Hz)。
mp109至110℃
C22H31N3O4分析计算值:C,65.81；H,7.78；N,10.47。实测值:C,65.68；H,7.83；N,10.41。
实施例7
N-[2-({1-[6-(环丙基甲氧基)-1,3-苯并唑-2-基]哌啶-4-基}氧基)-1-甲基乙基]-4-甲基异唑-3-胺
于1-({1-[6-(环丙基甲氧基)-1,3-苯并唑-2-基]哌啶-4-基}氧基)丙-2-酮(50mg)及4-甲基异唑-3-胺(21.4mg)的甲醇(1mL)溶液以及乙酸(50μL)中，添加癸硼烷(26.6mg)，于室温搅拌混合物过夜。反应混合物以乙酸乙酯稀释，以蒸馏水及饱和盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，以硅胶色谱(NH,己烷/乙酸乙酯)纯化残余物。于其中添加1M盐酸，以乙酸乙酯萃取混合物。萃取物以饱和盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，得到标题化合物(42.1mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.31-0.38(2H,m),0.60-0.69(2H,m),1.23-1.34(4H,m),1.77-2.01(7H,m),3.46-3.67(5H,m),3.71-3.96(6H,m),6.77(1H,dd,J=8.7,2.3Hz),6.88(1H,d,J=2.3Hz),7.21-7.25(1H,m),7.81(1H,s)。
实施例8
N-[2-({1-[6-(环丙基甲氧基)-1,3-苯并唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}氧基)-1-甲基乙基]乙酰胺
A){[1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-基]氧基}乙酸乙酯
于80℃，在1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-醇(12g)及乙酸铑(II)二聚物(1.1g)的甲苯(150mL)混悬液中，逐滴添加至重氮基乙酸乙酯(6.28g)。于80°C搅拌混合物3小时。此外，于80℃逐滴添加重氮基乙酸乙酯(6.28g)，混合物于80℃搅拌3小时。使混合物冷却，并通过硅胶短柱过滤。减压浓缩过滤物，残余物以硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(9.0g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.16(3H,t,J=7.2Hz),2.75-2.92(2H,m),3.27-3.45(2H,m),3.98-4.22(5H,m),4.41(1H,s),7.12-7.21(2H,m),7.22-7.31(4H,m),7.41(4H,d,J=7.2Hz)。
B)2-{[1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-基]氧基}-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺
将2M氢氧化钠水溶液(25mL)添加至{[1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-基]氧基}乙酸乙酯(8.0g)的乙醇(100mL)溶液，于50℃搅拌混合物3小时。使反应混合物冷却，减压浓缩溶剂。残余物以1M盐酸调整至pH=3，以乙酸乙酯/THF(4/1)混合溶剂萃取混合物。所得有机层以饱和盐水洗涤，并以无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂。1.4g所得残余物(6.5g)溶于DMF(50mL)，于其中添加WSC(0.91g)、HOBt(0.72g)、N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(0.46g)及三乙胺(1.31mL)，混合物于80℃搅拌6小时。使混合物冷却，减压蒸发溶剂。残余物以乙酸乙酯稀释，混合物以水、饱和碳酸钠水溶液及饱和盐水洗涤，以无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物以硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(0.79g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.79-2.89(2H,m),3.04(3H,s),3.33-3.39(2H,m),3.62(3H,s),4.11-4.21(3H,m),4.40(1H,s),7.11-7.22(2H,m),7.23-7.31(2H,m),7.31-7.45(6H,m)。
C)3-(2-叠氮基丙氧基)-1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷
以实施例5，步骤C至E类似的方法，并使用2-{[1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-基]氧基}-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(0.7g)，得到标题化合物(350mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.08(3H,d,J=6.8Hz),2.70-2.84(2H,m),3.21-3.31(1H,m),3.35-3.46(3H,m),3.61-3.79(1H,m),4.08-4.20(1H,m),4.41(1H,s),7.11-7.22(2H,m),7.22-7.31(4H,m),7.37-7.47(4H,m)。
D)N-(2-{[1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-基]氧基}-1-甲基乙基)乙酰胺
将3-(2-叠氮基丙氧基)-1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷(350mg)及三苯基膦(340mg)的THF/水(15mL/5mL)溶液回流加热2小时。使混合物冷却，于其中添加1M盐酸，以乙醚洗涤混合物。所得水溶液以饱和碳酸氢钠水溶液中和，以乙酸乙酯萃取混合物。所得有机层以无水硫酸镁干燥并减压浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯(15mL)，于其中添加乙酸酐(1mL)，混合物于60℃搅拌5小时。使混合物冷却，以水及饱和盐水洗涤，以无水硫酸镁干燥并减压浓缩，得到标题化合物(0.31g)。
MS(ESI+):[M+H]+339.1.
E)N-(2-{[1-(6-羟基-1,3-苯并唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]氧基}-1-甲基乙基)乙酰胺
将N-(2-{[1-(二苯基甲基)氮杂环丁烷-3-基]氧基}-1-甲基乙基)乙酰胺(300mg)及5%氢氧化钯(60mg)的甲醇(15mL)混悬液，于氢气气氛(1atm)、于60℃搅拌6小时。使混合物冷却并过滤。减压浓缩过滤物。残余物溶于DMF(10mL)，于其中添加2-氯-1,3-苯并唑-6-醇(151mg)及N,N-二异丙基乙基胺(233mg)。于80℃搅拌混合物3小时，并使其冷却。于其中添加1M盐酸，以乙醚洗涤混合物。所得水溶液以饱和碳酸氢钠水溶液中和，以混合溶剂乙酸乙酯/THF(5/1)萃取。所得有机层以饱和盐水洗涤，以无水硫酸镁干燥并减压浓缩，得到标题化合物(270mg)。
MS(ESI+):[M+H]+306.1.
F)N-[2-({1-[6-(环丙基甲氧基)-1,3-苯并唑-2-基]氮杂环丁烷-3-基}氧基)-1-甲基乙基]乙酰胺
以实施例1，步骤G的类似方法，并使用N-(2-{[1-(6-羟基-1,3-苯并唑-2-基)氮杂环丁烷-3-基]氧基}-1-甲基乙基)乙酰胺(250mg)，得到标题化合物(60mg)。
实施例9
N-[(1S)-1-甲基-2-({1-[6-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,3-苯并唑-2-基]哌啶-4-基}氧基)乙基]乙酰胺
以实施例1，步骤G及H类似的方法，并使用[(1S)-2-{[1-(6-羟基-1,3-苯并唑-2-基)哌啶-4-基]氧基}-1-甲基乙基]氨基甲酸叔丁酯及三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯，得到标题化合物。
实施例10
N-[(1S)-2-{[1-(6-乙氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)哌啶-4-基]氧基}-1-甲基乙基]乙酰胺
A)[(1S)-2-{[1-(6-羟基-1,3-苯并噻唑-2-基)哌啶-4-基]氧基}-1-甲基乙基]氨基甲酸叔丁酯
以实施例3，步骤B类似的方法，并使用2-氯-1,3-苯并噻唑-6-醇，得到标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.01(3H,d,J=6.8Hz),1.37(9H,s),1.45-1.64(2H,m),1.79-1.96(2H,m),3.16-3.41(4H,m),3.47-3.80(4H,m),6.57-6.82(2H,m),7.11(1H,d,J=2.3Hz),7.25(1H,d,J=8.7Hz),9.21(1H,s)。
B)N-[(1S)-2-{[1-(6-乙氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)哌啶-4-基]氧基}-1-甲基乙基]乙酰胺
以实施例1，步骤G及H的类似方法，并使用[(1S)-2-{[1-(6-羟基-1,3-苯并噻唑-2-基)哌啶-4-基]氧基}-1-甲基乙基]氨基甲酸叔丁酯及碘乙烷，得到标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.04(3H,d,J=6.4Hz),1.32(3H,t,J=7.1Hz),1.46-1.67(2H,m),1.78(3H,s),1.82-2.01(2H,m),3.16-3.46(4H,m),3.48-3.63(1H,m),3.65-3.81(2H,m),3.82-3.94(1H,m),4.00(2H,q,J=7.1Hz),6.85(1H,dd,J=8.7,2.7Hz),7.33(1H,d,J=8.7Hz),7.37(1H,d,J=2.7Hz),7.71(1H,d,J=8.0Hz)。
mp129至131℃
实施例11
N-[(1S)-2-({1-[6-(环丙基甲氧基)-1,3-苯并噻唑-2-基]哌啶-4-基}氧基)-1-甲基乙基]乙酰胺
以实施例1，步骤G及H类似的方法，并使用[(1S)-2-{[1-(6-羟基-1,3-苯并噻唑-2-基)哌啶-4-基]氧基}-1-甲基乙基]氨基甲酸叔丁酯，得到标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.25-0.36(2H,m),0.47-0.62(2H,m),1.04(3H,d,J=6.8Hz),1.11-1.31(1H,m),1.46-1.66(2H,m),1.78(3H,s),1.83-2.00(2H,m),3.20-3.43(4H,m),3.49-3.63(1H,m),3.64-3.98(5H,m),6.86(1H,dd,J=8.7,2.7Hz),7.33(1H,d,J=8.7Hz),7.36(1H,d,J=2.7Hz),7.71(1H,d,J=8.0Hz)。
mp121至122℃
实施例12
N-[(1S)-1-甲基-2-({1-[6-(2,2,2-三氟乙氧基)-1,3-苯并噻唑-2-基]哌啶-4-基}氧基)乙基]乙酰胺
以实施例1，步骤G及H类似的方法，并使用[(1S)-2-{[1-(6-羟基-1,3-苯并噻唑-2-基)哌啶-4-基]氧基}-1-甲基乙基]氨基甲酸叔丁酯及三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯，得到标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.04(3H,d,J=6.8Hz),1.46-1.65(2H,m),1.78(3H,s),1.82-2.00(2H,m),3.04-3.44(4H,m),3.50-3.96(4H,m),4.73(2H,q,J=9.1Hz),6.99(1H,dd,J=8.9,2.7Hz),7.38(1H,d,J=8.9Hz),7.54(1H,d,J=2.7Hz),7.71(1H,d,J=8.0Hz)。
mp129至131℃
实施例13
N-[(1S)-2-({1-[6-(2,2-二氟乙氧基)-1,3-苯并唑-2-基]哌啶-4-基}氧基)-1-甲基乙基]乙酰胺
以实施例1，步骤G及H类似的方法，并使用[(1S)-2-{[1-(6-羟基-1,3-苯并唑-2-基)哌啶-4-基]氧基}-1-甲基乙基]氨基甲酸叔丁酯及三氟甲磺酸2,2-二氟乙酯，得到标题化合物。
实施例14
N-[(1S)-2-({1-[6-(环丙基甲氧基)-7-氟-1,3-苯并唑-2-基]哌啶-4-基}氧基)-1-甲基乙基]乙酰胺
A)2-氟-3-甲氧基-6-硝基苯酚
于0℃，在2-氟-1,3-二甲氧基-4-硝基苯(1.5g)的甲苯(100mL)溶液中添加1M三溴甲硼烷己烷溶液(16mL)，于室温搅拌混合物15小时。于0℃将水添加至反应混合物，于室温搅拌混合物10分钟。反应溶液以乙酸乙酯萃取，所得有机层以饱和盐水洗涤，以无水硫酸镁干燥并减压浓缩，得到标题化合物(860mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ4.01(3H,s),6.63(1H,dd,J=9.8,7.2Hz),7.95(1H,dd,J=9.7,2.1Hz),10.61(1H,s)。
B)6-氨基-2-氟-3-甲氧基苯酚
将2-氟-3-甲氧基-6-硝基苯酚(300mg)及5%氢氧化钯(40mg)的乙醇(10mL)混悬液以及THF(5mL)，于氢气气氛(1atm)、室温搅拌15小时。过滤混合物，减压浓缩过滤物，得到标题化合物(220mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.67(3H,s),6.12-6.42(2H,m)。
C)7-氟-6-甲氧基-1,3-苯并唑-2-硫醇
于6-氨基-2-氟-3-甲氧基苯酚(220mg)的乙醇(10mL)溶液中，添加乙基黄原酸钾(450mg)，混合物于80℃搅拌64小时。冷却至室温后，减压浓缩混合物。将所得残余物溶于水，溶液以1M盐酸酸化。搅拌10分钟后，混合物以乙酸乙酯萃取，所得有机层以饱和盐水洗涤，以无水硫酸镁干燥，并减压浓缩，得到标题化合物(147mg)。
MS(ESI+):[M+H]+199.97.
D)[(1S)-2-{[1-(7-氟-6-甲氧基-1,3-苯并唑-2-基)哌啶-4-基]氧基}-1-甲基乙基]氨基甲酸叔丁酯
以实施例1，步骤E及F类似的方法，并使用7-氟-6-甲氧基-1,3-苯并唑-2-硫醇，得到标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+424.45.
E)N-[(1S)-2-({1-[6-(环丙基甲氧基)-7-氟-1,3-苯并唑-2-基]哌啶-4-基}氧基)-1-甲基乙基]乙酰胺
以实施例3，步骤C类似的方法，并使用[(1S)-2-{[1-(7-氟-6-甲氧基-1,3-苯并唑-2-基)哌啶-4-基]氧基}-1-甲基乙基]氨基甲酸叔丁酯，得到标题化合物。
实施例15
N-[(1S)-2-({1-[6-(环丙基甲氧基)-4-氟-1,3-苯并唑-2-基]哌啶-4-基}氧基)-1-甲基乙基]乙酰胺
A)(2,4-二甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯
于三溴化铟(120mg)及一缩二碳酸二叔丁酯(7.1g)的THF(50mL)溶液中，添加2,4-二甲氧基苯胺(5.0g)。反应混合物于室温搅拌30分钟，以乙酸乙酯萃取。所得有机层以饱和盐水洗涤，以无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。残余物以硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(8.0g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.51(9H,s),3.78(3H,s),3.83(3H,s),6.40-6.51(2H,m),6.82(1H,brs),7.90(1H,brs)
B)(2-氟-4,6-二甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯
于-78℃，于(2,4-二甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g)及四亚甲基二胺(1.4mL)的THF(10mL)溶液中，添加1.6M正丁基锂-己烷溶液(7.5mL)，混合物于同样温度搅拌20分钟，接着于0℃搅拌1小时。于-78℃，在反应混合物中，添加N-氟-N-(苯基磺酰基)苯磺酰胺(1.8g)的THF(10mL)溶液，使混合物温热至室温，并搅拌15小时。将饱和氯化铵水溶液添加至反应混合物，以乙酸乙酯萃取混合物，以饱和盐水洗涤，以无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物以硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(530mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.45(9H,s),3.80(3H,s),3.81(3H,d,J=1.51Hz),6.82(1H,m),7.25(1H,m),8.31(1H,s)。
C)4-氟-2-硫烷基-1,3-苯并唑-6-醇
于0℃，于(2-氟-4,6-二甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯(530mg)的甲苯(20mL)溶液中，添加1M三溴甲硼烷-己烷溶液(6.1mL)，于室温搅拌混合物15小时。于0℃将水添加至混合物，于室温搅拌混合物10分钟。混合物以乙酸乙酯洗涤，减压浓缩水层得到固体。所得固体以乙醇洗涤并减压干燥。于所得固体的乙醇(10mL)溶液中，添加乙基黄原酸钾(610mg)，混合物于90℃搅拌15小时。冷却至室温后，减压浓缩混合物。将所得残余物溶于水，溶液以1M盐酸酸化。搅拌10分钟后，混合物以乙酸乙酯萃取，所得有机层以饱和盐水洗涤，以无水硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物以硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(190mg)。
MS(ESI+):[M+H]+186.07.
D)N-[(1S)-2-({1-[6-(环丙基甲氧基)-4-氟-1,3-苯并唑-2-基]哌啶-4-基}氧基)-1-甲基乙基]乙酰胺
以实施例1，步骤E至H类似的方法，并使用4-氟-2-硫烷基-1,3-苯并唑-6-醇，得到标题化合物。
实施例16
N-[(1S)-2-({1-[5-(环丙基甲氧基)-6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基]哌啶-4-基}氧基)-1-甲基乙基]乙酰胺
A)6-氟-5-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-胺
将4-氟-3-甲氧基苯胺(1.00g)及硫氰酸钾(2.07g)的乙酸(20mL)混悬液于室温搅拌20分钟，历时5分钟于其中添加溴(0.380mL)的乙酸(1mL)溶液。反应混合物于室温搅拌30分钟，以饱和碳酸氢钠水溶液中和，以乙酸乙酯萃取。所得有机层以无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂。残余物以硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(670mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.91(3H,s),5.19(2H,brs),7.16(1H,d,J=7.6Hz),7.29(1H,d,J=10.2Hz)。
B)2-氯-6-氟-5-甲氧基-1,3-苯并噻唑
将氯化铜(II)(546mg)及亚硝酸叔丁酯(0.600mL)的乙腈(10mL)混悬液于50℃搅拌20分钟。于反应混合物中，添加6-氟-5-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-胺(670mg)的乙腈(10mL)溶液，混合物进一步于50℃搅拌30分钟。将1M盐酸及饱和盐水添加至反应混合物，过滤不溶物。过滤物以乙酸乙酯萃取，经过滤的不溶物溶于THF，合并溶液与有机层。混合物以硅胶柱色谱(乙酸乙酯)处理。减压蒸发溶剂，所得固体以乙酸乙酯/己烷洗涤，得到标题化合物(350mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.93(3H,s),7.76(1H,d,J=7.9Hz),8.03(1H,d,J=10.9Hz)。
C)N-[(1S)-2-({1-[5-(环丙基甲氧基)-6-氟-1,3-苯并噻唑-2-基]哌啶-4-基}氧基)-1-甲基乙基]乙酰胺
以实施例3，步骤B及C类似的方法，并使用2-氯-6-氟-5-甲氧基-1,3-苯并噻唑，得到标题化合物。
实施例17
1-[(1S)-2-({1-[6-(环丙基甲氧基)-1,3-苯并唑-2-基]哌啶-4-基}氧基)-1-甲基乙基]-3-甲基脲
于[(1S)-2-({1-[6-(环丙基甲氧基)-1,3-苯并唑-2-基]哌啶-4-基}氧基)-1-甲基乙基]氨基甲酸叔丁酯(300mg)中，添加4M氯化氢/乙酸乙酯(4mL)，于室温搅拌混合物20分钟并浓缩。将残余物溶于乙腈(3.4mL)，于其中添加异氰酸甲酯(59.6μL)及三乙胺(470μL)，于室温搅拌混合物1小时。反应混合物以乙酸乙酯稀释，以饱和盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，以硅胶色谱(NH,己烷/乙酸乙酯)纯化残余物。所得固体以己烷及乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(149mg)。
实施例18
1-[(1S)-2-({1-[6-(环丙基甲氧基)-1,3-苯并唑-2-基]哌啶-4-基}氧基)-1-甲基乙基]-3-乙脲
以实施例17类似的方法，并使用[(1S)-2-({1-[6-(环丙基甲氧基)-1,3-苯并唑-2-基]哌啶-4-基}氧基)-1-甲基乙基]氨基甲酸叔丁酯及异氰酸乙酯，得到标题化合物。
实施例19
[(1S)-2-({1-[6-(环丙基甲氧基)-1,3-苯并唑-2-基]哌啶-4-基}氧基)-1-甲基乙基]氨基甲酸甲酯
以实施例17类似的方法，并使用[(1S)-2-({1-[6-(环丙基甲氧基)-1,3-苯并唑-2-基]哌啶-4-基}氧基)-1-甲基乙基]氨基甲酸叔丁酯及氯碳酸甲酯，得到标题化合物。
实施例20
N-[(1S)-1-甲基-2-{[1-(5-丙氧基-1,3-苯并唑-2-基)哌啶-4-基]氧基}乙基]乙酰胺
A)[(1S)-1-甲基-2-{[1-(5-丙氧基-1,3-苯并唑-2-基)哌啶-4-基]氧基}乙基]氨基甲酸叔丁酯
以实施例6，步骤A类似的方法，并使用[(1S)-2-{[1-(5-羟基-1,3-苯并唑-2-基)哌啶-4-基]氧基}-1-甲基乙基]氨基甲酸叔丁酯(412mg)和1-溴丙烷(0.282mL)，得到标题化合物(367mg)。
MS(ESI+):[M+H]+434.5.
B)N-[(1S)-1-甲基-2-{[1-(5-丙氧基-1,3-苯并唑-2-基)哌啶-4-基]氧基}乙基]乙酰胺
以实施例6，步骤B类似的方法，并使用[(1S)-1-甲基-2-{[1-(5-丙氧基-1,3-苯并唑-2-基)哌啶-4-基]氧基}乙基]氨基甲酸叔丁酯(367mg)，得到标题化合物(215mg)。
实施例21
N-[(1S)-2-{[1-(6-乙氧基-1,3-苯并唑-2-基)哌啶-4-基]氧基}-1-甲基乙基]乙酰胺
以实施例1，步骤G至H类似的方法，并使用[(1S)-2-{[1-(6-羟基-1,3-苯并唑-2-基)哌啶-4-基]氧基}-1-甲基乙基]氨基甲酸叔丁酯及碘乙烷，得到标题化合物。
实施例22
N-[(1S)-1-甲基-2-{[1-(6-丙氧基-1,3-苯并唑-2-基)哌啶-4-基]氧基}乙基]乙酰胺
以实施例1，步骤G至H类似的方法，并使用[(1S)-2-{[1-(6-羟基-1,3-苯并唑-2-基)哌啶-4-基]氧基}-1-甲基乙基]氨基甲酸叔丁酯及1-碘丙烷，得到标题化合物。
实施例23
N-[(1S)-1-甲基-2-({1-[6-(1-甲基乙氧基)-1,3-苯并唑-2-基]哌啶-4-基}氧基)乙基]乙酰胺
以实施例1，步骤G至H类似的方法，并使用[(1S)-2-{[1-(6-羟基-1,3-苯并唑-2-基)哌啶-4-基]氧基}-1-甲基乙基]氨基甲酸叔丁酯及2-碘丙烷，得到标题化合物。
实施例24
N-{1-[({1-[6-(环丙基甲氧基)-1,3-苯并唑-2-基]哌啶-4-基}氧基)甲基]-2,2,2-三氟乙基}乙酰胺
A)4-(2-羟基乙氧基)哌啶-1-羧酸苄酯
将硼氢化钠(10.1g)、氯化钙(13.3g)、乙醇(100mL)及THF(50mL)的混合物于0℃搅拌30分钟。搅拌后，于0℃逐滴添加4-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)哌啶-1-苄酯(9.68g)及THF(50mL)的混合物，所得混合物于室温搅拌2天。于其中添加饱和氯化铵水溶液，滤出不溶物。减压浓缩过滤物。残余物以乙酸乙酯萃取，萃取物以饱和盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，残余物以硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(6.33g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.25-1.49(2H,m),1.70-1.89(2H,m),2.98-3.26(2H,m),3.38-3.55(5H,m),3.58-3.80(2H,m),4.47-4.62(1H,m),5.06(2H,s),7.16-7.46(5H,m)。
B)4-(2-氧代乙氧基)哌啶-1-羧酸苄酯
于室温，在4-(2-羟基乙氧基)哌啶-1-羧酸苄酯(6.33g)、三乙胺(15.9mL)及二甲基亚砜(30mL)的混合物中，逐滴添加三氧化硫吡啶络合物(10.8g)及二甲基亚砜(30mL)的混合物，所得混合物于室温搅拌1小时。于其中添加水，所得混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以1M盐酸及饱和盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂且残余物以硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(4.28g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.27-1.55(2H,m),1.70-1.95(2H,m),3.12(2H,brs),3.44-3.88(3H,m),4.22(2H,s),5.07(2H,s),7.12-7.51(5H,m),9.58(1H,s)。
C)4-(3,3,3-三氟-2-羟基丙氧基)哌啶-1-羧酸苄酯
将4-(2-氧代乙氧基)哌啶-1-羧酸苄酯(2.00g)、三甲基(三氟甲基)甲硅烷(1.23g)、四丁基氟化铵(1M THF溶液,1滴)及THF(20mL)的混合物于0℃搅拌1小时，然后于室温搅拌3天。于其中添加水，所得混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以饱和盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，残余物溶于THF(20mL)。于0℃，在其中添加四丁基氟化铵(1M THF溶液，8.65mL)，所得混合物于0℃搅拌2小时。添加1M盐酸，所得混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以饱和盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，残余物以硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(1.60g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.26-1.53(2H,m),1.66-1.89(2H,m),3.01-3.27(2H,m),3.41-3.76(5H,m),4.04-4.23(1H,m),5.06(2H,s),6.34(1H,d,J=5.7Hz),7.19-7.51(5H,m)。
D)4-{3,3,3-三氟-2-[(甲基磺酰基)氧基]丙氧基}哌啶-1-羧酸苄酯
将4-(3,3,3-三氟-2-羟基丙氧基)哌啶-1-羧酸苄酯(983mg)、甲磺酰氯(0.438mL)、三乙胺(0.789mL)及THF(10mL)的混合物，于0℃搅拌1小时，接着于室温搅拌过夜。于其中添加水，所得混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以饱和盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，残余物以硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(1.12g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.24-1.53(2H,m),1.68-1.91(2H,m),2.97-3.25(2H,m),3.35(3H,s),3.55-3.93(5H,m),5.06(2H,s),5.29-5.54(1H,m),7.14-7.44(5H,m)。
E)4-(2-叠氮基-3,3,3-三氟丙氧基)哌啶-1-羧酸苄酯
将4-{3,3,3-三氟-2-[(甲基磺酰基)氧基]丙氧基}哌啶-1-羧酸苄酯(1.31g)、叠氮化钠(1.00g)、15-冠-5-醚(3.39g)及二甲基亚砜(5mL)的混合物于100℃搅拌3天。于其中添加水，所得混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以饱和盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，残余物以硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(294mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.29-1.55(2H,m),1.71-1.90(2H,m),3.03-3.27(2H,m),3.49-3.96(5H,m),4.63-4.91(1H,m),5.07(2H,s),7.13-7.51(5H,m)。
F)N-{1-[({1-[6-(环丙基甲氧基)-1,3-苯并唑-2-基]哌啶-4-基}氧基)甲基]-2,2,2-三氟乙基}乙酰胺
以实施例8，D及E(除了使用钯碳代替氢氧化钯)，以及实施例1，步骤G的类似方法，并使用4-(2-叠氮基-3,3,3-三氟丙氧基)哌啶-1-羧酸苄酯(451mg)，得到标题化合物(120mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.23-0.39(2H,m),0.48-0.63(2H,m),1.06-1.29(1H,m),1.42-1.65(2H,m),1.92(5H,s),3.26-3.49(2H,m),3.54-3.88(7H,m),4.48-4.94(1H,m),6.73(1H,dd,J=8.7,2.3Hz),7.06(1H,d,J=2.3Hz),7.14(1H,d,J=8.7Hz),8.46(1H,d,J=9.4Hz)。
mp126-127℃
实施例25
N-[2-({1-[6-(环丙基甲氧基)-1,3-苯并唑-2-基]哌啶-4-基}氧基)-1-(氟甲基)乙基]乙酰胺
A)4-(环氧乙烷-2-基甲氧基)哌啶-1-羧酸苄酯
将碘化三甲基氧化锍(2.17g)、氢化钠(油,60%,395mg)及二甲基亚砜(20mL)的混合物于室温搅拌1小时，于其中添加4-(2-氧代乙氧基)哌啶-1-羧酸苄酯(2.28g)。所得混合物于室温搅拌3天。于其中添加水，所得混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以饱和盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥。减压蒸发溶剂，残余物以硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(208mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)d1.26-1.50(2H,m),1.65-1.92(2H,m),2.54(1H,dd,J=5.3,2.6Hz),2.67-2.76(1H,m),2.99-3.22(3H,m),3.23-3.32(1H,m),3.45-3.60(1H,m),3.62-3.84(3H,m),5.06(2H,s),7.14-7.50(5H,m)。
B)4-(3-氟-2-羟基丙氧基)哌啶-1-羧酸苄酯
将4-(环氧乙烷-2-基甲氧基)哌啶-1-羧酸苄酯(1.81g)及四丁基三氟化二氢铵(3.74g)的混合物，于120℃搅拌过夜。反应混合物以硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(960mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.26-1.49(2H,m),1.68-1.89(2H,m),2.97-3.26(2H,m),3.35-3.89(6H,m),4.18-4.58(2H,m),5.06(2H,s),5.12(1H,d,J=5.3Hz),7.10-7.50(5H,m)。
C)4-(2-叠氮基-3-氟丙氧基)哌啶-1-羧酸苄酯
以实施例5，步骤E(除了使用二甲基亚砜做为溶剂以替代DMF)的类似方法，并使用4-(3-氟-2-羟基丙氧基)哌啶-1-羧酸苄酯(960mg)，得到标题化合物(557mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.31-1.54(2H,m),1.63-1.89(2H,m),2.98-3.29(2H,m),3.46-3.78(5H,m),3.81-4.11(1H,m),4.27-4.75(2H,m),5.06(2H,s),7.13-7.49(5H,m)。
D)N-[2-({1-[6-(环丙基甲氧基)-1,3-苯并唑-2-基]哌啶-4-基}氧基)-1-(氟甲基)乙基]乙酰胺
以实施例24，F的类似方法，并使用4-(2-叠氮基-3-氟丙氧基)哌啶-1-羧酸苄酯(250mg)，得到标题化合物(127mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.22-0.36(2H,m),0.48-0.64(2H,m),1.10-1.31(1H,m),1.40-1.71(2H,m),1.79-1.98(5H,m),3.27-3.65(5H,m),3.69-3.86(4H,m),3.93-4.23(1H,m),4.26-4.59(2H,m),6.73(1H,dd,J=8.4,2.3Hz),7.06(1H,d,J=2.3Hz),7.14(1H,d,J=8.4Hz),7.99(1H,d,J=8.3Hz)。
mp120-121℃
实施例26
N-[2-({8-[6-(环丙基甲氧基)-1,3-苯并唑-2-基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基}氧基)-1-甲基乙基]异唑-3-胺
A)8-(6-羟基-1,3-苯并唑-2-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-酮
以实施例1，步骤F的类似方法，并使用8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-酮及2-氯-1,3-苯并唑-6-醇，得到标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+259.1.
B)8-[6-(环丙基甲氧基)-1,3-苯并唑-2-基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-酮
以实施例4，步骤C的类似方法，并使用8-(6-羟基-1,3-苯并唑-2-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-酮，得到标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+313.1.
C)8-[6-(环丙基甲氧基)-1,3-苯并唑-2-基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-醇
以实施例5，步骤D的类似方法，并使用8-[6-(环丙基甲氧基)-1,3-苯并唑-2-基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-酮，以分别获得标题化合物的两种异构体。
MS(ESI+):[M+H]+315.1(保留时间短，NH硅胶柱色谱)。
MS(ESI+):[M+H]+315.2(保留时间长，NH硅胶柱色谱)。
D)6-(环丙基甲氧基)-2-{3-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙氧基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基}-1,3-苯并唑
以实施例4，步骤A的类似方法，并使用8-[6-(环丙基甲氧基)-1,3-苯并唑-2-基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-醇，得到标题化合物(短保留时间)。
MS(ESI+):[M+H]+442.3.
E)1-({8-[6-(环丙基甲氧基)-1,3-苯并唑-2-基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基}氧基)丙-2-酮
以实施例4，步骤D的类似方法，并使用6-(环丙基甲氧基)-2-{3-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙氧基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基}-1,3-苯并唑，得到标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+371.0.
F)N-[2-({8-[6-(环丙基甲氧基)-1,3-苯并唑-2-基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基}氧基)-1-甲基乙基]异唑-3-胺
以实施例4，步骤E的类似方法，并使用1-({8-[6-(环丙基甲氧基)-1,3-苯并唑-2-基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基}氧基)丙-2-酮，得到标题化合物。
实施例27
N-[2-({8-[6-(环丙基甲氧基)-1,3-苯并唑-2-基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基}氧基)-1-甲基乙基]异唑-3-胺
A)6-(环丙基甲氧基)-2-{3-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙氧基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基}-1,3-苯并唑
以实施例4，步骤A的类似方法，并使用8-[6-(环丙基甲氧基)-1,3-苯并唑-2-基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-醇，得到标题化合物(长保留时间)。
MS(ESI+):[M+H]+442.1.
B)1-({8-[6-(环丙基甲氧基)-1,3-苯并唑-2-基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基}氧基)丙-2-酮
以实施例4，步骤D的类似方法，并使用6-(环丙基甲氧基)-2-{3-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙氧基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基}-1,3-苯并唑，得到标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+371.2.
C)N-[2-({8-[6-(环丙基甲氧基)-1,3-苯并唑-2-基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基}氧基)-1-甲基乙基]异唑-3-胺
以实施例4，步骤E的类似方法，并使用1-({8-[6-(环丙基甲氧基)-1,3-苯并唑-2-基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基}氧基)丙-2-酮，得到标题化合物。
实施例28
N-[(1S)-2-({1-[5-(环丙基甲氧基)[1,3]唑并[5,4-b]吡啶-2-基]哌啶-4-基}氧基)-1-甲基乙基]乙酰胺
A)[(1S)-2-{[1-(5-溴[1,3]唑并[5,4-b]吡啶-2-基)哌啶-4-基]氧基}-1-甲基乙基]氨基甲酸叔丁酯
以实施例2，步骤C的类似方法，并使用5-溴[1,3]唑并[5,4-b]吡啶-2硫醇(241mg)，得到标题化合物(382mg)。
MS(ESI+):[M+H]+457.2.
B)[(1S)-2-{[1-(5-羟基[1,3]唑并[5,4-b]吡啶-2-基)哌啶-4-基]氧基}-1-甲基乙基]氨基甲酸叔丁酯
于-78℃，在[(1S)-2-{[1-(5-溴[1,3]唑并[5,4-b]吡啶-2-基)哌啶-4-基]氧基}-1-甲基乙基]氨基甲酸叔丁酯(484mg)的THF(3mL)溶液中，添加1.6M正丁基锂-己烷溶液(1.70mL)，混合物于同样温度搅拌20分钟。硼酸三甲酯(0.355mL)添加至反应混合物，使混合物温热至室温并搅拌30分钟。将30%过氧化氢、水(3mL)及8M氢氧化钠水溶液(1mL)添加至反应混合物，于室温搅拌混合物30分钟。反应混合物以1M盐酸中和，以乙酸乙酯萃取，萃取物以硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，所得残余物以硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(68.1mg)。
MS(ESI+):[M+H]+393.4.
C)N-[(1S)-2-({1-[5-(环丙基甲氧基)[1,3]唑并[5,4-b]吡啶-2-基]哌啶-4-基}氧基)-1-甲基乙基]乙酰胺
以实施例1，步骤G及H类似的方法，并使用[(1S)-2-{[1-(5-羟基[1,3]唑并[5,4-b]吡啶-2-基)哌啶-4-基]氧基}-1-甲基乙基]氨基甲酸叔丁酯，得到标题化合物。
实施例29
N-[(1S)-3-{4-[6-(环丙基甲氧基)-1,3-苯并唑-2-基]哌嗪-1-基}-1-甲基丙基]乙酰胺
A)4-{(3S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丁基}哌嗪-1-羧酸苄酯
于[(1S)-3-羟基-1-甲基丙基]氨基甲酸叔丁酯(1.00g)及三乙胺(1.47mL)的THF(15mL)溶液中，添加甲磺酰氯(0.614mL)，于室温搅拌混合物15分钟。将饱和碳酸氢钠水溶液添加至反应混合物，以乙酸乙酯萃取混合物。所得有机层以无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂。将残留物、1-哌嗪羧酸苄酯(1.75g)及三乙胺(1.48mL)的DMF(15mL)溶液于60℃搅拌3小时。反应混合物以乙酸乙酯稀释，以饱和盐水洗涤，并以无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，所得残余物以硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(1.10g)。
MS(ESI+):[M+H]+392.4.
B)N-[(1S)-3-{4-[6-(环丙基甲氧基)-1,3-苯并唑-2-基]哌嗪-1-基}-1-甲基丙基]乙酰胺
于4-{(3S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丁基}哌嗪-1-羧酸苄酯(1.10g)的乙醇(10mL)溶液中，添加10%钯碳(1.50g)，于氢气气氛下、于室温搅拌混合物30分钟。过滤反应混合物，减压蒸发过滤物，得到[(1S)-1-甲基-3-(哌嗪-1-基)丙基]氨基甲酸叔丁酯。以实施例1，步骤F至H类似的方法，并使用所得化合物，得到标题化合物。
实施例30
N-[2-({1-[6-(环丙基甲氧基)-1,3-苯并唑-2-基]吡咯烷-3-基}氧基)-1-甲基乙基]乙酰胺
以实施例4，步骤A，及接着实施例5，步骤C至J类似的方法，并使用3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，得到标题化合物。
实施例31
N-[(1S)-2-({1-[6-(环丙基甲氧基)-1,3-苯并唑-2-基]哌啶-3-基}氧基)-1-甲基乙基]乙酰胺
以实施例1，步骤B、C、F、G及H类似的方法，并使用3-羟基吡啶，得到标题化合物。
实施例32
N-[(1S)-2-({1-[5-(环丙基甲氧基)[1,3]唑并[5,4-c]吡啶-2-基]哌啶-4-基}氧基)-1-甲基乙基]乙酰胺
A)5-溴-2-(环丙基甲氧基)吡啶
于环丙基甲醇(0.890mL)的DMF(30mL)溶液中，添加氢化钠(油状,60%,440mg)，于室温搅拌混合物10分钟。于此混合物中添加2,5-二溴吡啶(2.00g)，混合物于70℃搅拌1小时。将水添加至反应混合物，以乙酸乙酯萃取混合物。有机层以饱和盐水洗涤两次，并以无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，所得残余物以硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(1.88g)。
1H NMR(CDCl3)δ0.31-0.36(2H,m),0.58-0.64(2H,m),1.20-1.33(1H,m),4.09(2H,d,J=7.2Hz),6.68(1H,d,J=9.5Hz),7.63(1H,dd,J=8.9,2.5Hz),8.16(1H,d,J=2.3Hz)。
B)6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-醇
于-78℃，在5-溴-2-(环丙基甲氧基)吡啶(1.88g)的THF(15mL)溶液中，添加1.6M正丁基锂-己烷溶液(7.25mL)，混合物于同样温度搅拌20分钟。将三甲基甲硼烷(1.29mL)添加至此溶液，混合物于-78°C搅拌30分钟。将反应混合物加热至0℃，于其中添加过氧化氢水溶液(30%,5mL)及8M氢氧化钠水溶液(1.55mL)，搅拌混合物15分钟。将水添加至反应混合物，混合物以乙酸乙酯萃取两次，合并的有机层以无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，所得残余物以硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(855mg)。
1H NMR(CDCl3)δ0.30-0.35(2H,m),0.57-0.63(2H,m),1.19-1.32(1H,m),4.04(2H,d,J=6.8Hz),5.59(1H,brs),6.69(1H,d,J=9.5Hz),7.19(1H,dd,J=8.9,3.2Hz),7.74(1H,d,J=2.7Hz)。
C)2-(环丙基甲氧基)-5-(甲氧基甲氧基)吡啶
于6-(环丙基甲氧基)吡啶-3-醇(855mg)及碳酸钾(1.44g)的DMF(15mL)混悬液中，添加氯甲基甲基醚(0.635mL)，于室温搅拌混合物1小时。将水添加至反应混合物，以乙酸乙酯萃取混合物。有机层以饱和盐水洗涤两次，并以无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，所得残余物以硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到油状的标题化合物(789mg)。
1H NMR(CDCl3)δ0.31-0.36(2H,m),0.57-0.63(2H,m),1.22-1.32(1H,m),3.49(3H,s),4.07(2H,d,J=7.2Hz),5.09(2H,s),6.71(1H,d,J=9.1Hz),7.33(1H,dd,J=9.1,3.0Hz),7.92(1H,d,J=3.0Hz)。
D)2-(环丙基甲氧基)-5-(甲氧基甲氧基)吡啶-4-羧酸
于-78℃，在2-(环丙基甲氧基)-5-(甲氧基甲氧基)吡啶(1.41g)的THF(15mL)溶液中，添加1.6M正丁基锂-己烷溶液(6.3mL)，混合物于同样温度搅拌30分钟。在其内鼓泡二氧化碳气体的同时，使反应混合物温热至室温。添加1M盐酸(10mL)，以乙酸乙酯萃取混合物。有机层以饱和盐水洗涤，并以无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，所得固体以二异丙醚和己烷洗涤得到标题化合物(810mg)。
MS(ESI+):[M+H]+254.3.
E)[2-(环丙基甲氧基)-5-(甲氧基甲氧基)吡啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯
于2-(环丙基甲氧基)-5-(甲氧基甲氧基)吡啶-4-羧酸(810mg)的叔丁醇(16mL)溶液中，添加二苯基磷酰基叠氮化物(diphenylphosphorylazide)(0.831mL)及N,N-二异丙基乙基胺(0.669mL)，混合物回流11小时。减压蒸发溶剂，于其中添加盐水，以乙酸乙酯萃取混合物。所得有机层以饱和盐水洗涤，并以无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，所得残余物以硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(737mg)。
1H NMR(CDCl3)δ0.26-0.41(2H,m),0.49-0.65(2H,m),1.13-1.36(1H,m),1.53(9H,s),3.51(3H,s),4.03(2H,d,J=7.2Hz),5.13(2H,s),7.20(1H,s),7.52(1H,s),7.85(1H,s)。
F)5-(环丙基甲氧基)[1,3]唑并[5,4-c]吡啶-2-硫醇
将[2-(环丙基甲氧基)-5-(甲氧基甲氧基)吡啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(737mg)、6M盐酸(0.75mL)及THF(4mL)的混合物于45℃搅拌1小时。反应混合物以碳酸氢钠水溶液碱化，以乙酸乙酯萃取。所得有机层以饱和盐水洗涤，并以无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，所得残余物无须进一步纯化而用于下个反应。
于上述残余物中，添加乙酸乙酯(2mL)、甲醇(8mL)及4M氯化氢/乙酸乙酯(5mL)，于室温搅拌混合物过夜，并于40℃搅拌1小时。减压蒸发溶剂，所得残余物无须进一步纯化而用于下个反应。
于上述残余物中，添加乙醇(7mL)及乙基黄原酸钾(1.45g)，混合物回流2小时。1M盐酸(9mL)添加至反应混合物，过滤收集所得固体，得到标题化合物(238mg)。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.09-0.41(2H,m),0.41-0.64(2H,m),1.10-1.36(1H,m),4.08(2H,d,J=6.8Hz),6.59(1H,s),8.22(1H,s),14.07(1H,brs)
G)[(1S)-2-({1-[5-(环丙基甲氧基)[1,3]唑并[5,4-c]吡啶-2-基]哌啶-4-基}氧基)-1-甲基乙基]氨基甲酸叔丁酯
将5-(环丙基甲氧基)[1,3]唑并[5,4-c]吡啶-2-硫醇(238mg)、碘化甲烷(0.101mL)、碳酸钾(442mg)及DMF(3mL)的混合物，于室温搅拌10分钟。减压蒸发溶剂，所得残余物无须进一步纯化而用于下个反应。
于上述残余物中，添加[(1S)-1-甲基-2-(哌啶-4-基氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(303mg)及DMF(3mL)，混合物于90°C搅拌2小时。将饱和盐水添加至反应混合物，混合物以乙酸乙酯萃取两次。合并所得有机层，以饱和盐水洗涤，并以无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，所得残余物以硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(328mg)。
MS(ESI+):[M+H]+447.4.
H)N-[(1S)-2-({1-[5-(环丙基甲氧基)[1,3]唑并[5,4-c]吡啶-2-基]哌啶-4-基}氧基)-1-甲基乙基]乙酰胺
于[(1S)-2-({1-[5-(环丙基甲氧基)[1,3]唑并[5,4-c]吡啶-2-基]哌啶-4-基}氧基)-1-甲基乙基]氨基甲酸叔丁酯(328mg)中，添加2M氯化氢/甲醇(4mL)，于室温搅拌混合物10分钟并浓缩。将吡啶(4mL)及乙酸酐(0.5mL)添加至残余物，于室温搅拌混合物5分钟。浓缩反应混合物，将饱和盐水添加至残余物中，以乙酸乙酯萃取混合物。所得有机层以饱和盐水洗涤，并以无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，所得残余物以硅胶柱色谱(甲醇/乙酸乙酯)纯化。所得固体以二异丙醚洗涤得到标题化合物(197mg)。
实施例33
N-[(1S)-1-甲基-2-({1-[6-(2-甲基丙氧基)-1,3-苯并唑-2-基]哌啶-4-基}氧基)乙基]乙酰胺
A)[(1S)-1-甲基-2-({1-[6-(2-甲基丙氧基)-1,3-苯并唑-2-基]哌啶-4-基}氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
于[(1S)-2-{[1-(6-羟基-1,3-苯并唑-2-基)哌啶-4-基]氧基}-1-甲基乙基]氨基甲酸叔丁酯(150mg)的DMF(5mL)溶液中，添加碳酸钾(210mg)及1-碘-2-甲基丙烷(190mg)，于室温搅拌混合物15小时。反应混合物以乙酸乙酯稀释，以饱和盐水洗涤，并以无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，所得残余物以硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(97mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.02(6H,d,J=6.8Hz),1.18(3H,d,J=6.8Hz),1.45(9H,s),1.65-1.81(2H,m),1.84-2.01(2H,m),2.01-2.17(1H,m),3.34-3.62(5H,m),3.71(2H,d,J=6.8Hz),3.75-3.96(3H,m),4.57-4.77(1H,m),6.75(1H,dd,J=8.7,2.3Hz),6.87(1H,d,J=2.3Hz),7.21(1H,d,J=8.3Hz)。
MS(ESI+):[M+H]+448.5.
B)N-[(1S)-1-甲基-2-({1-[6-(2-甲基丙氧基)-1,3-苯并唑-2-基]哌啶-4-基}氧基)乙基]乙酰胺
于[(1S)-1-甲基-2-({1-[6-(2-甲基丙氧基)-1,3-苯并唑-2-基]哌啶-4-基}氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(97mg)中，添加4M氯化氢/乙酸乙酯(5mL)，于室温搅拌混合物15分钟并浓缩。于残余物中，添加吡啶(5mL)及乙酸酐(5mL)，于室温搅拌混合物15分钟。减压浓缩反应溶液，残余物以硅胶色谱(乙酸乙酯/甲醇)纯化，自乙酸乙酯/己烷重结晶得到标题化合物(52mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.02(6H,d,J=6.8Hz),1.20(3H,d,J=6.8Hz),1.61-1.80(2H,m),1.98(3H,s),1.89-1.97(2H,m),2.02-2.13(1H,m),3.39-3.53(4H,m),3.53-3.63(1H,m),3.71(2H,d,J=6.4Hz),3.83-3.99(2H,m),4.11-4.24(1H,m),5.55-5.69(1H,m),6.75(1H,dd,J=8.5,2.5Hz),6.87(1H,d,J=2.3Hz),7.22(1H,d,J=8.3Hz)。
mp103至105℃
C21H31N3O4分析计算值:C,64.76；H,8.02；N,10.79。实测值:C,64.70；H,8.12；N,10.62。
实施例34
N-[(1S)-2-({1-[6-(环丁基甲氧基)-1,3-苯并唑-2-基]哌啶-4-基}氧基)-1-甲基乙基]乙酰胺
A)[(1S)-2-({1-[6-(环丁基甲氧基)-1,3-苯并唑-2-基]哌啶-4-基}氧基)-1-甲基乙基]氨基甲酸叔丁酯
于[(1S)-2-{[1-(6-羟基-1,3-苯并唑-2-基)哌啶-4-基]氧基}-1-甲基乙基]氨基甲酸叔丁酯(200mg)的DMF(5mL)溶液中，添加碳酸钾(210mg)及(碘甲基)环丁烷(150mg)，于室温搅拌混合物15小时。将碳酸钾(210mg)及(碘甲基)环丁烷(150mg)添加至反应混合物，于室温搅拌混合物15小时。反应混合物以乙酸乙酯稀释，以饱和盐水洗涤，并以无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，所得残余物以硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(130mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.18(3H,d,J=6.8Hz),1.45(9H,s),1.61-1.80(2H,m),1.80-2.03(6H,m),2.08-2.27(2H,m),2.59-2.91(1H,m)3.31-3.69(5H,m)3.76-3.92(3H,m),3.92(2H,d,J=6.8Hz),4.52-4.76(1H,m),6.75(1H,dd,J=8.7,2.3Hz)6.87(1H,d,J=2.3Hz),7.21(1H,d,J=8.3Hz)。
MS(ESI+):[M+H]+460.5.
B)N-[(1S)-2-({1-[6-(环丁基甲氧基)-1,3-苯并唑-2-基]哌啶-4-基}氧基)-1-甲基乙基]乙酰胺
于[(1S)-2-({1-[6-(环丁基甲氧基)-1,3-苯并唑-2-基]哌啶-4-基}氧基)-1-甲基乙基]氨基甲酸叔丁酯(130mg)中，添加4M氯化氢/乙酸乙酯(5mL)，于室温搅拌混合物15分钟并浓缩。将吡啶(5mL)及乙酸酐(5mL)添加至残余物，于室温搅拌混合物15分钟。减压浓缩反应混合物，残余物以硅胶色谱(乙酸乙酯/甲醇)纯化，自乙酸乙酯/己烷重结晶得到标题化合物(73mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.20(3H,d,J=6.8Hz),1.63-1.79(2H,m),1.81-1.97(6H,m),1.98(3H,s),2.07-2.22(2H,m),2.66-2.87(1H,m),3.35-3.64(5H,m),3.76-3.97(2H,m),3.92(2H,d,J=6.8Hz),4.07-4.28(1H,m),5.53-5.72(1H,m),6.76(1H,dd,J=8.7,2.2Hz),6.87(1H,d,J=2.3Hz)7.21(1H,d,J=8.7Hz)。
C22H31N3O4分析计算值:C,65.81；H,7.78；N,10.47。实测值:C,65.69；H,7.71；N,10.47。
实施例35
N-[(1S)-2-({1-[6-(2-环丙基乙氧基)-1,3-苯并唑-2-基]哌啶-4-基}氧基)-1-甲基乙基]乙酰胺
A)[(1S)-2-({1-[6-(2-环丙基乙氧基)-1,3-苯并唑-2-基]哌啶-4-基}氧基)-1-甲基乙基]氨基甲酸叔丁酯
于2-环丙基乙醇(550mg)的THF(10mL)溶液中，添加三乙胺(0.80mL)及甲磺酰氯(0.50mL)，于室温搅拌混合物30分钟。于反应混合物中，添加[(1S)-2-{[1-(6-羟基-1,3-苯并唑-2-基)哌啶-4-基]氧基}-1-甲基乙基]氨基甲酸叔丁酯(250mg)及碳酸钾(1.8g)的DMF(10mL)混悬液，于室温搅拌混合物15小时。反应混合物以乙酸乙酯稀释，以饱和盐水洗涤，并以无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，所得残余物以硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(190mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.05-0.15(2H,m),0.44-0.56(2H,m),0.70-0.93(1H,m),1.18(3H,d,J=6.8Hz),1.45(9H,s),1.58-1.82(4H,m),1.84-2.02(2H,m),3.32-3.52(4H,m),3.52-3.66(1H,m),3.74-3.95(3H,m),3.96-4.08(2H,m),4.66(1H,brs),6.76(1H,dd,J=8.5,2.5Hz),6.88(1H,d,J=2.3Hz),7.22(1H,d,J=8.7Hz)。
MS(ESI+):[M+H]+460.5.
B)N-[(1S)-2-({1-[6-(2-环丙基乙氧基)-1,3-苯并唑-2-基]哌啶-4-基}氧基)-1-甲基乙基]乙酰胺
于[(1S)-2-({1-[6-(2-环丙基乙氧基)-1,3-苯并唑-2-基]哌啶-4-基}氧基)-1-甲基乙基]氨基甲酸叔丁酯(190mg)中，添加4M氯化氢/乙酸乙酯(5mL)，于室温搅拌混合物15分钟并浓缩。将吡啶(10mL)及乙酸酐(5mL)添加至残余物，于室温搅拌混合物15分钟。减压浓缩反应混合物，残余物以硅胶色谱(乙酸乙酯/甲醇)纯化，自乙酸乙酯/己烷重结晶得到标题化合物(43mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.04-0.17(2H,m),0.37-0.54(2H,m),0.71-0.95(1H,m),1.20(3H,d,J=6.8Hz),1.62-1.81(4H,m),1.83-1.96(2H,m),1.98(3H,s),3.40-3.52(4H,m),3.52-3.62(1H,m),3.84-3.97(2H,m),4.02(2H,t,J=6.8Hz),4.08-4.25(1H,m),5.52-5.70(1H,m),6.77(1H,dd,J=8.7,2.3Hz),6.89(1H,d,J=2.7Hz),7.22(1H,d,J=8.3Hz)。
C22H31N3O4分析计算值:C,65.81；H,7.78；N,10.47.实测值:C,65.71；H,7.91；N,10.49.
实施例35a
N-[(1S)-2-({1-[6-(2-环丙基乙氧基)-1,3-苯并唑-2-基]哌啶-4-基}氧基)-1-甲基乙基]乙酰胺
于[(1S)-2-({1-[6-(2-环丙基乙氧基)-1,3-苯并唑-2-基]哌啶-4-基}氧基)-1-甲基乙基]氨基甲酸叔丁酯(5.84g)中，添加4M氯化氢/乙酸乙酯(50mL)，于室温搅拌混合物15分钟并浓缩。将吡啶(50mL)及乙酸酐(50mL)添加至残余物，于室温搅拌混合物20分钟。减压浓缩反应混合物，残余物以硅胶色谱(NH,乙酸乙酯/己烷)纯化，自乙酸乙酯/己烷重结晶得到白色结晶的标题化合物(3.83g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.08-0.16(2H,m),0.40-0.56(2H,m),0.77-0.95(1H,m),1.20(3H,d,J=6.8Hz),1.60-1.78(4H,m),1.86-2.03(5H,m),3.32-3.66(5H,m),3.82-3.97(2H,m),4.02(2H,t,J=6.6Hz),4.10-4.26(1H,m),5.67(1H,brs),6.77(1H,dd,J=8.5,2.4Hz),6.89(1H,d,J=2.3Hz),7.22(1H,d)。
C22H31N3O4分析计算值:C,65.81；H,7.78；N,10.47.实测值:C,65.79；H,7.81；N,10.47.
mp99.3至99.6°C
实施例36
N-[(1S)-2-({1-[6-(环丁基氧基)-1,3-苯并唑-2-基]哌啶-4-基}氧基)-1-甲基乙基]乙酰胺
A)[(1S)-2-({1-[6-(环丁基氧基)-1,3-苯并唑-2-基]哌啶-4-基}氧基)-1-甲基乙基]氨基甲酸叔丁酯
于[(1S)-2-{[1-(6-羟基-1,3-苯并唑-2-基)哌啶-4-基]氧基}-1-甲基乙基]氨基甲酸叔丁酯(500mg)的DMF(5mL)溶液中，添加碳酸铯(1.7g)及溴环丁烷(265mg)，于室温搅拌混合物15小时，并于60℃搅拌3小时。反应混合物以乙酸乙酯稀释，以饱和盐水洗涤，并以无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂，所得残余物以硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(378mg)。
MS(ESI+):[M+H]+446.6.
B)N-[(1S)-2-({1-[6-(环丁基氧基)-1,3-苯并唑-2-基]哌啶-4-基}氧基)-1-甲基乙基]乙酰胺
以实施例1，步骤H的类似方法，并使用[(1S)-2-({1-[6-(环丁基氧基)-1,3-苯并唑-2-基]哌啶-4-基}氧基)-1-甲基乙基]氨基甲酸叔丁酯，得到标题化合物。
实施例37
N-[(1S)-2-({1-[6-(环丙基甲氧基)-5-氟-1,3-苯并噻唑-2-基]哌啶-4-基}氧基)-1-甲基乙基]乙酰胺
A)1-(环丙基甲氧基)-2-氟-4-硝基苯
以实施例1，步骤G的类似方法，并使用2-氟-4-硝基苯酚，得到标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.36-0.47(2H,m),0.66-0.76(2H,m),1.29-1.39(1H,m),3.99(2H,d,J=7.2Hz),7.00(1H,t,J=8.4Hz),7.98-8.06(2H,m)。
B)4-(环丙基甲氧基)-3-氟苯胺
1-(环丙基甲氧基)-2-氟-4-硝基苯(18.3g)及5%钯碳(含有水(50%)，1.84g)的甲醇(289mL)混悬液，于氢气气氛下搅拌3小时。过滤反应混合物，减压浓缩过滤物，得到标题化合物(15.2g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.26-0.36(2H,m),0.54-0.66(2H,m),1.20-1.30(1H,m),3.50(2H,brs),3.78(2H,d,J=7.2Hz),6.34-6.37(1H,m),6.46(1H,dd,J=12.4,2.4Hz),6.80(1H,t,J=8.8Hz)。
C)2-氯-6-(环丙基甲氧基)-5-氟-1,3-苯并噻唑
以实施例16，步骤A及B的类似方法，并使用4-(环丙基甲氧基)-3-氟苯胺，得到标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.33-0.45(2H,m),0.63-0.75(2H,m),1.29-1.43(1H,m),3.92(2H,d,J=6.8Hz),7.27(1H,d,J=7.2Hz),7.65(1H,d,J=10.8Hz)。
MS(ESI+):[M+H]+258.1.
D)[(1S)-2-({1-[6-(环丙基甲氧基)-5-氟-1,3-苯并噻唑-2-基]哌啶-4-基}氧基)-1-甲基乙基]氨基甲酸叔丁酯
以实施例1，步骤F的类似方法，并使用2-氯-6-(环丙基甲氧基)-5-氟-1,3-苯并噻唑，得到标题化合物。
MS(ESI+):[M+H]+480.4.
E)N-[(1S)-2-({1-[6-(环丙基甲氧基)-5-氟-1,3-苯并噻唑-2-基]哌啶-4-基}氧基)-1-甲基乙基]乙酰胺
以实施例1，步骤H的类似方法，并使用[(1S)-2-({1-[6-(环丙基甲氧基)-5-氟-1,3-苯并噻唑-2-基]哌啶-4-基}氧基)-1-甲基乙基]氨基甲酸叔丁酯，得到标题化合物。
实施例38
N-[2-({反式-4-[6-(环丙基甲氧基)-1-苯并呋喃-2-基]环己基}氧基)-1-甲基乙基]乙酰胺
A)4-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}环己烷羧酸乙酯
将4-羟基环己烷羧酸乙酯(5g)、叔丁基(氯)二苯基甲硅烷(8.30mL)及咪唑(2.17g)的DMF(50mL)溶液于室温搅拌过夜。反应混合物以乙酸乙酯及水萃取。所得有机层以饱和盐水洗涤，以无水硫酸镁干燥并减压浓缩。所得残余物以硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(12.2g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.98-1.06(9H,m),1.17-1.23(5H,m),1.23-1.63(4H,m),1.68-1.94(2H,m),2.15-2.38(1H,m),3.51-3.95(1H,m),4.03-4.09(2H,m),7.37-7.46(6H,m),7.55-7.65(4H,m)。
MS(ESI+):[M+H]+411.1
B)(4-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}环己基)甲醇
于冰冷却下，于氢化铝锂(1.13g)的THF(100mL)混悬液中，缓慢添加4-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}环己烷羧酸乙酯(12.2g)的THF(100mL)溶液。反应混合物于0℃搅拌1小时，于其中先后添加水(1.2mL)及1M氢氧化钠水溶液(1.2mL)。混合物于室温搅拌30分钟，于其中进一步添加水(3.6mL)。混合物于室温搅拌1小时，减压通过硅藻土滤出不溶物。所得残余物以硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(9.38g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.60-0.83(1H,m),0.92-1.09(9H,m),1.23-1.84(8H,m),3.05-3.29(2H,m),3.44-4.00(1H,m),4.26-4.41(1H,m),7.32-7.48(6H,m),7.54-7.67(4H,m)。
C)4-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}环己烷醛
于(4-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}环己基)甲醇(7.38g)及三乙胺(8.37mL)的DMSO(50mL)溶液中，添加三氧化硫吡啶络合物(9.56g)。反应混合物于室温搅拌3小时，以乙醚及水萃取。所得有机层以饱和盐水洗涤，以无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。所得残余物以硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(5.83g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.01(9H,s),1.21-1.64(5H,m),1.65-1.91(3H,m),2.14-2.38(1H,m),3.47-3.97(1H,m),7.33-7.53(6H,m),7.53-7.67(4H,m),9.40-9.66(1H,m)。
D)叔丁基[(4-乙炔基环己基)氧基]二苯基甲硅烷
将4-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}环己烷醛(4.74g)、(1-重氮基-2-氧代丙基)磷酸二甲酯(2.98g)及碳酸钾(3.57g)的甲醇(40mL)混悬液于室温搅拌2小时。反应混合物以乙酸乙酯及水萃取。所得有机层以饱和盐水洗涤，以无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。所得残余物以硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(4.15g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.94-1.07(9H,m),1.26-1.92(8H,m),2.21-2.46(1H,m),2.72-2.94(1H,m),3.58-3.85(1H,m),7.36-7.53(6H,m),7.53-7.66(4H,m)。
MS(ESI+):[M+H]+363.2
E)叔丁基({4-[6-(环丙基甲氧基)-1-苯并呋喃-2-基]环己基}氧基)二苯基甲硅烷
将叔丁基[(4-乙炔基环己基)氧基]二苯基甲硅烷(3.52g)、5-(环丙基甲氧基)-2-碘苯酚(2.82g)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.34g)、碘化亚铜(0.09g)及1,1,3,3-四甲基胍(3.65mL)的DMF(30mL)溶液于氩气氛下、于室温搅拌过夜。反应混合物以乙酸乙酯及水萃取。所得有机层以饱和盐水洗涤，以无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。所得残余物以硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(3.36g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.24-0.38(2H,m),0.49-0.61(2H,m),0.96-1.08(9H,m),1.19-1.58(5H,m),1.60-1.97(4H,m),2.59-2.85(1H,m),3.60-3.73(1H,m),3.74-3.88(2H,m),6.28-6.55(1H,m),6.72-6.86(1H,m),6.98-7.13(1H,m),7.27-7.37(1H,m),7.37-7.52(6H,m),7.53-7.69(4H,m)。
F)反式-4-[6-(环丙基甲氧基)-1-苯并呋喃-2-基]环己醇
将叔丁基({4-[6-(环丙基甲氧基)-1-苯并呋喃-2-基]环己基}氧基)二苯基甲硅烷(3.36g)及四丁基氟化铵的THF(1.0M,12.8mL)溶液的THF(30mL)溶液于室温搅拌过夜，并以乙酸乙酯及水萃取。所得有机层以饱和盐水洗涤，以无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。所得残余物以硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(0.66g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.23-0.38(2H,m),0.47-0.64(2H,m),1.08-1.56(5H,m),1.85-1.97(2H,m),1.97-2.09(2H,m),2.57-2.73(1H,m),3.36-3.54(1H,m),3.81(2H,d,J=6.8Hz),4.60(1H,d,J=4.5Hz),6.41(1H,s),6.80(1H,dd,J=8.3,2.3Hz),7.06(1H,d,J=2.3Hz),7.36(1H,d,J=8.3Hz)。
MS(ESI+):[M+H]+287.2
G)4-[({反式-4-[6-(环丙基甲氧基)-1-苯并呋喃-2-基]环己基}氧基)乙酰基]吗啉
将反式-4-[6-(环丙基甲氧基)-1-苯并呋喃-2-基]环己醇(611mg)、4-(氯乙酰基)吗啉(1.05g)及叔丁醇钾(718mg)的THF(10mL)混悬液于室温搅拌过夜，并以乙酸乙酯及水萃取。所得有机层以饱和盐水洗涤，以无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。所得残余物以硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(882mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.27-0.36(2H,m),0.51-0.61(2H,m),1.21-1.28(1H,m),1.27-1.54(4H,m),2.03-2.15(4H,m),2.63-2.78(1H,m),3.33-3.39(1H,m),3.39-3.49(4H,m),3.56(4H,brs),3.82(2H,d,J=6.8Hz),4.17(2H,s),6.43(1H,s),6.75-6.88(1H,m),7.07(1H,d,J=1.9Hz),7.37(1H,d,J=8.3Hz)。
MS(ESI+):[M+H]+414.0
H)1-({反式-4-[6-(环丙基甲氧基)-1-苯并呋喃-2-基]环己基}氧基)丙-2-酮
于冰冷却下，于4-[({反式-4-[6-(环丙基甲氧基)-1-苯并呋喃-2-基]环己基}氧基)乙酰基]吗啉(881mg)的THF(10mL)溶液中，添加甲基溴化镁的甲苯/THF溶液(1.5M,2.84mL)。混合物于0℃搅拌1小时，以乙酸乙酯及1M盐酸萃取。所得有机层以饱和盐水洗涤，以无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。所得残余物以硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(556mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.23-0.37(2H,m),0.48-0.62(2H,m),1.21-1.53(5H,m),2.01-2.16(7H,m),2.62-2.79(1H,m),3.26-3.31(1H,m),3.82(2H,d,J=7.2Hz),4.14(2H,s),6.43(1H,s),6.80(1H,dd,J=8.5,2.1Hz),7.06(1H,d,J=2.3Hz),7.36(1H,d,J=8.3Hz)。
I)1-({反式-4-[6-(环丙基甲氧基)-1-苯并呋喃-2-基]环己基}氧基)丙-2-醇
于冰冷却下，于1-({反式-4-[6-(环丙基甲氧基)-1-苯并呋喃-2-基]环己基}氧基)丙-2-酮(556mg)的乙醇(10mL)溶液中，添加硼氢化钠(123mg)。混合物于0℃搅拌1小时，以乙酸乙酯及1M盐酸萃取。所得有机层以饱和盐水洗涤，以无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。所得残余物以硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(555mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.22-0.38(2H,m),0.50-0.64(2H,m),1.03(3H,d,J=6.0Hz),1.19-1.58(5H,m),2.01-2.13(4H,m),2.60-2.77(1H,m),3.15-3.31(3H,m),3.57-3.75(1H,m),3.82(2H,d,J=6.8Hz),4.42-4.57(1H,m),6.43(1H,s),6.75-6.87(1H,m),7.02-7.10(1H,m),7.36(1H,d,J=8.3Hz)。
MS(ESI+):[M+H]+345.1
J)甲磺酸2-({反式-4-[6-(环丙基甲氧基)-1-苯并呋喃-2-基]环己基}氧基)-1-甲基乙酯
将1-({反式-4-[6-(环丙基甲氧基)-1-苯并呋喃-2-基]环己基}氧基)丙-2-醇(555mg)、三乙胺(0.34mL)及甲磺酰氯(0.19mL)的THF(5mL)混悬液于室温搅拌1小时，并以乙酸乙酯及水萃取。所得有机层以饱和盐水洗涤，以无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。所得残余物以硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(624mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.26-0.37(2H,m),0.50-0.64(2H,m),1.22-1.57(8H,m),2.01-2.13(4H,m),2.63-2.81(1H,m),3.16(3H,s),3.35-3.42(1H,m),3.47-3.65(2H,m),3.82(2H,d,J=6.8Hz),4.69-4.83(1H,m),6.44(1H,s),6.76-6.86(1H,m),7.07(1H,d,J=1.9Hz),7.37(1H,d,J=8.7Hz)。
MS(ESI+):[M+H]+423.0
K)2-[反式-4-(2-叠氮基丙氧基)环己基]-6-(环丙基甲氧基)-1-苯并呋喃
将甲磺酸2-({反式-4-[6-(环丙基甲氧基)-1-苯并呋喃-2-基]环己基}氧基)-1-甲基乙酯(624mg)及叠氮化钠(480mg)的DMF(5mL)混悬液，于60℃搅拌过夜。使反应混合物冷却至室温，并以乙酸乙酯及水萃取。所得有机层以饱和盐水洗涤，以无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。所得残余物以硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(397mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.25-0.36(2H,m),0.50-0.62(2H,m),1.10(3H,d,J=6.8Hz),1.21-1.57(5H,m),2.02-2.14(4H,m),2.64-2.79(1H,m),3.33-3.38(1H,m),3.38-3.47(1H,m),3.54-3.63(1H,m),3.65-3.78(1H,m),3.82(2H,d,J=6.8Hz),6.44(1H,s),6.74-6.84(1H,m),7.05-7.09(1H,m),7.37(1H,d,J=8.7Hz)。
L)1-({反式-4-[6-(环丙基甲氧基)-1-苯并呋喃-2-基]环己基}氧基)丙-2-胺
将2-[反式-4-(2-叠氮基丙氧基)环己基]-6-(环丙基甲氧基)-1-苯并呋喃(397mg)及三苯基膦(564mg)的THF(4mL)/水(2mL)溶液于60℃搅拌过夜。使反应混合物冷却至室温，并以乙酸乙酯及水萃取。所得有机层以饱和盐水洗涤，以无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。所得残余物以硅胶色谱(乙酸乙酯/甲醇)纯化，得到标题化合物(373mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.26-0.36(2H,m),0.51-0.61(2H,m),0.93(3H,d,J=6.4Hz),1.21-1.37(3H,m),1.37-1.55(2H,m),1.55-1.79(2H,m),2.05(4H,brs),2.63-2.77(1H,m),2.82-2.95(1H,m),3.11-3.19(1H,m),3.19-3.24(1H,m),3.82(2H,d,J=7.2Hz),6.43(1H,s),6.82(2H,dd,J=8.3,2.3Hz),7.06(1H,d,J=1.9Hz),7.36(1H,d,J=8.7Hz)。
MS(ESI+):[M+H]+344.2
M)N-[2-({反式-4-[6-(环丙基甲氧基)-1-苯并呋喃-2-基]环己基}氧基)-1-甲基乙基]乙酰胺
将1-({反式-4-[6-(环丙基甲氧基)-1-苯并呋喃-2-基]环己基}氧基)丙-2-胺(373mg)及乙酸酐(0.51mL)的吡啶(4mL)溶液于室温搅拌2小时。减压浓缩反应混合物，所得残余物以硅胶色谱(NH,己烷/乙酸乙酯)纯化。所得残余物自乙酸乙酯和己烷重结晶，得到白色结晶的标题化合物(265mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.24-0.36(2H,m),0.47-0.61(2H,m),0.98-1.08(3H,m),1.12-1.56(5H,m),1.78(3H,s),1.93-2.13(4H,m),2.68-2.77(1H,m),3.16-3.29(2H,m),3.34-3.39(1H,m),3.75-3.90(3H,m),6.38-6.47(1H,m),6.73-6.87(1H,m),7.02-7.09(1H,m),7.32-7.41(1H,m),7.60-7.73(1H,m)。
MS(ESI+):[M+Na]+407.9
mp104至105°C
C23H31NO4分析计算值:C,71.66；H,8.11；N,3.63。实测值:C,71.67；H,8.23；N,3.64。
实施例39
N-[2-({反式-4-[6-(环丙基甲氧基)-1,3-苯并唑-2-基]环己基}氧基)-1-甲基乙基]乙酰胺
A)反式-4-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}环己烷羧酸乙酯
将反式-4-羟基环己烷羧酸乙酯(5g)、叔丁基(氯)二苯基甲硅烷(7.93mL)及咪唑(2.17g)的DMF(50mL)溶液于室温搅拌过夜，并以乙酸乙酯及水萃取。所得有机层以饱和盐水洗涤，以无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。所得残余物以硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(10.1g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.00(9H,s),1.13-1.27(5H,m),1.28-1.48(2H,m),1.66-1.88(4H,m),2.16-2.31(1H,m),3.51-3.68(1H,m),3.93-4.03(2H,m),7.39-7.50(6H,m),7.54-7.66(4H,m)。
B)反式-4-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-N-(2,4-二羟苯基)环己烷甲酰胺
将反式-4-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}环己烷羧酸乙酯(2g)及1M氢氧化钠水溶液(9.74mL)的THF(10mL)/甲醇(10mL)溶液于60℃搅拌2小时。使反应混合物冷却至室温，以1M盐酸酸化，以乙酸乙酯萃取。所得有机层以饱和盐水洗涤，以无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。于所得残余物中，添加4-氨基苯-1,3-二醇盐酸盐(0.79g)、HATU(2.22g)、N,N-二异丙基乙基胺(1.02mL)及DMF(10mL)，混合物于60℃搅拌过夜。使反应混合物冷却至室温，并以乙酸乙酯及水萃取。所得有机层以饱和盐水洗涤，以无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。所得残余物以硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(0.88g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.01(9H,s),1.21-1.48(4H,m),1.64-1.92(4H,m),2.20-2.39(1H,m),3.51-3.71(1H,m),6.06-6.20(1H,m),6.26(1H,s),7.14-7.27(1H,m),7.36-7.53(6H,m),7.56-7.69(4H,m),9.03(1H,s),9.06-9.13(1H,m),9.41-9.60(1H,m)。
MS(ESI+):[M+H]+490.2
C)2-(反式-4-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}环己基)-6-(环丙基甲氧基)-1,3-苯并唑
将反式-4-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}-N-(2,4-二羟苯基)环己烷甲酰胺(0.88g)溶液、偶氮二羧酸二异丙酯的甲苯及三苯基膦(0.71g)的THF(10mL)溶液(1.9M,1.31mL)，于室温搅拌过夜。减压浓缩反应混合物。所得残余物以硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化。于所得残余物中，添加(溴甲基)环丙烷(0.35mL)、碳酸钾(498mg)及DMF(5mL)，混合物于60℃搅拌2小时。使反应混合物冷却至室温，并以乙酸乙酯及水萃取。所得有机层以饱和盐水洗涤，以无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。所得残余物以硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(714mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.24-0.37(2H,m),0.47-0.63(2H,m),1.02(9H,s),1.21-1.24(1H,m),1.37-1.61(4H,m),1.77-1.96(2H,m),2.03-2.12(2H,m),2.82-3.00(1H,m),3.65-3.78(1H,m),3.82(2H,d,J=6.8Hz),6.90(1H,dd,J=8.7,2.3Hz),7.21(1H,d,J=2.3Hz),7.37-7.53(7H,m),7.57-7.72(4H,m)。
MS(ESI+):[M+H]+526.1
D)反式-4-[6-(环丙基甲氧基)-1,3-苯并唑-2-基]环己醇
将2-(反式-4-{[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}环己基)-6-(环丙基甲氧基)-1,3-苯并唑(714mg)及四丁基氟化铵的THF溶液的(1.0M,2.72mL的THF(5mL)溶液，于室温搅拌过夜，并以乙酸乙酯及水萃取。所得有机层以饱和盐水洗涤，以无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。所得残余物以硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(311mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.27-0.37(2H,m),0.52-0.62(2H,m),1.19-1.40(3H,m),1.49-1.68(2H,m),1.85-1.97(2H,m),2.04-2.16(2H,m),2.79-2.93(1H,m),3.39-3.51(1H,m),3.84(2H,d,J=6.8Hz),4.63(1H,d,J=4.1Hz),6.91(1H,dd,J=8.7,2.3Hz),7.23-7.27(1H,m,J=2.3Hz),7.51(1H,d,J=8.7Hz)。
MS(ESI+):[M+H]+288.1
E)6-(环丙基甲氧基)-2-[反式-4-(2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙氧基)环己基]-1,3-苯并唑
将反式-4-[6-(环丙基甲氧基)-1,3-苯并唑-2-基]环己醇(311mg)、4-(氯乙酰基)吗啉(532mg)及叔丁醇钾(365mg)的THF(5mL)混悬液于室温搅拌过夜，并以乙酸乙酯及水萃取。所得有机层以饱和盐水洗涤，以无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。所得残余物以硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(427mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.25-0.38(2H,m),0.51-0.62(2H,m),1.21-1.28(1H,m),1.28-1.50(2H,m),1.50-1.69(2H,m),2.03-2.22(4H,m),2.85-3.02(1H,m),3.34-3.40(1H,m),3.39-3.49(4H,m),3.56(4H,brs),3.85(2H,d,J=6.8Hz),4.17(2H,s),6.91(1H,dd,J=8.7,2.3Hz),7.26(1H,d,J=2.3Hz),7.51(1H,d,J=8.7Hz)。
MS(ESI+):[M+H]+415.0
F)1-({反式-4-[6-(环丙基甲氧基)-1,3-苯并唑-2-基]环己基}氧基)丙-2-酮
于冰冷却下，在6-(环丙基甲氧基)-2-[反式-4-(2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙氧基)环己基]-1,3-苯并唑(427mg)的THF(5mL)溶液中，添加甲基溴化镁的甲苯/THF溶液(1.5M,1.37mL)。反应混合物于0℃搅拌1小时，以乙酸乙酯及1M盐酸萃取。所得有机层以饱和盐水洗涤，以无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。所得残余物以硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(260mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.23-0.40(2H,m),0.49-0.66(2H,m),1.09-1.44(4H,m),1.50-1.69(2H,m),2.06(3H,s),2.07-2.20(3H,m),2.84-3.01(1H,m),3.33-3.40(1H,m),3.85(2H,d,J=7.2Hz),4.14(2H,s),6.91(1H,dd,J=8.9,2.4Hz),7.25(1H,d,J=2.3Hz),7.52(1H,d,J=8.7Hz)。
MS(ESI+):[M+H]+344.1
G)1-({反式-4-[6-(环丙基甲氧基)-1,3-苯并唑-2-基]环己基}氧基)丙-2-醇
于冰冷却下，在1-({反式-4-[6-(环丙基甲氧基)-1,3-苯并唑-2-基]环己基}氧基)丙-2-酮(259mg)的乙醇(5mL)溶液中，添加硼氢化钠(57mg)。反应混合物于0°C搅拌1小时，以乙酸乙酯及1M盐酸萃取。所得有机层以饱和盐水洗涤，以无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。所得残余物以硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(271mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.27-0.37(2H,m),0.53-0.62(2H,m),1.04(3H,d,J=6.4Hz),1.20-1.41(3H,m),1.52-1.69(2H,m),2.01-2.20(4H,m),2.85-2.98(1H,m),3.16-3.29(2H,m),3.32-3.37(1H,m),3.63-3.76(1H,m),3.85(2H,d,J=6.8Hz),4.49(1H,d,J=4.5Hz),6.91(1H,dd,J=8.7,2.6Hz),7.25(1H,d,J=2.3Hz),7.52(1H,d,J=8.7Hz)。
MS(ESI+):[M+H]+346.1
H)甲磺酸2-({反式-4-[6-(环丙基甲氧基)-1,3-苯并唑-2-基]环己基}氧基)-1-甲基乙酯
于冰冷却下，在1-({反式-4-[6-(环丙基甲氧基)-1,3-苯并唑-2-基]环己基}氧基)丙-2-醇(271mg)及三乙胺(0.22mL)的THF(5mL)溶液中，添加甲磺酰氯(0.1mL)。反应混合物于室温搅拌1小时，并以乙酸乙酯及水萃取。所得有机层以饱和盐水洗涤，以无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。所得残余物以硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(283mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.25-0.39(2H,m),0.49-0.64(2H,m),1.21-1.46(6H,m),1.52-1.72(2H,m),2.01-2.20(4H,m),2.83-3.04(1H,m),3.16(3H,s),3.34-3.46(1H,m),3.46-3.66(2H,m),3.85(2H,d,J=7.2Hz),4.67-4.87(1H,m),6.85-6.96(1H,m),7.20-7.29(1H,m),7.46-7.58(1H,m)。
MS(ESI+):[M+H]+424.0
I)2-[反式-4-(2-叠氮基丙氧基)环己基]-6-(环丙基甲氧基)-1,3-苯并唑
将甲磺酸2-({反式-4-[6-(环丙基甲氧基)-1,3-苯并唑-2-基]环己基}氧基)-1-甲基乙酯(283mg)及叠氮化钠(271mg)的DMF(3mL)混悬液于60℃搅拌过夜。使反应混合物冷却至室温，并以乙酸乙酯及水萃取。所得有机层以饱和盐水洗涤，以无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。所得残余物以硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(249mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.27-0.36(2H,m),0.50-0.63(2H,m),1.10(3H,d,J=6.4Hz),1.21-1.31(1H,m),1.29-1.45(2H,m),1.51-1.73(2H,m),2.01-2.21(4H,m),2.86-3.03(1H,m),3.33-3.48(2H,m),3.55-3.64(1H,m),3.65-3.78(1H,m),3.85(2H,d,J=7.2Hz),6.91(1H,dd,J=8.7,2.6Hz),7.25(1H,d,J=2.3Hz),7.52(1H,d,J=8.7Hz)。
MS(ESI+):[M+H]+371.0
J)1-({反式-4-[6-(环丙基甲氧基)-1,3-苯并唑-2-基]环己基}氧基)丙-2-胺
将2-[反式-4-(2-叠氮基丙氧基)环己基]-6-(环丙基甲氧基)-1,3-苯并唑(249mg)及三苯基膦(353mg)的THF(4mL)/水(2mL)溶液于60℃搅拌过夜。使反应混合物冷却至室温，并以乙酸乙酯及水萃取。所得有机层以饱和盐水洗涤，以无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。所得残余物以硅胶色谱(乙酸乙酯/甲醇)纯化，得到标题化合物(172mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.25-0.37(2H,m),0.51-0.63(2H,m),0.93(3H,d,J=6.4Hz),1.18-1.44(3H,m),1.51-1.71(3H,m),2.01-2.23(4H,m),2.80-2.98(2H,m),3.05-3.26(4H,m),3.85(2H,d,J=7.2Hz),6.91(1H,dd,J=8.7,2.6Hz),7.25(1H,d,J=2.3Hz),7.52(1H,d,J=8.7Hz)。
MS(ESI+):[M+H]+345.0
K)N-[2-({反式-4-[6-(环丙基甲氧基)-1,3-苯并唑-2-基]环己基}氧基)-1-甲基乙基]乙酰胺
将1-({反式-4-[6-(环丙基甲氧基)-1,3-苯并唑-2-基]环己基}氧基)丙-2-胺(172mg)及乙酸酐(0.24mL)的吡啶(4mL)溶液于室温搅拌2小时。减压浓缩反应混合物，所得残余物以硅胶色谱(NH,己烷/乙酸乙酯)纯化。所得残余物自乙酸乙酯和己烷重结晶得到白色结晶的标题化合物(95mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.26-0.37(2H,m),0.50-0.62(2H,m),1.03(3H,d,J=6.8Hz),1.15-1.42(3H,m),1.50-1.70(2H,m),1.79(3H,s),1.95-2.19(4H,m),2.84-2.99(1H,m),3.21-3.29(2H,m),3.36-3.41(1H,m),3.79-3.93(3H,m),6.91(1H,dd,J=8.7,2.6Hz),7.24(1H,d,J=2.3Hz),7.53(1H,d,J=8.7Hz),7.68(1H,d,J=7.5Hz)。
MS(ESI+):[M+H]+387.0
mp131至132℃
C22H30N2O4分析计算值:C,68.37；H,7.82；N,7.25。实测值:C,68.10；H,7.92；N,7.18。
实施例40
N-[(1S)-2-({反式-4-[6-(2-环丙基乙氧基)-2H-吲唑-2-基]环己基}氧基)-1-甲基乙基]乙酰胺
A)4-(2-环丙基乙氧基)-1-甲基-2-硝基苯
将4-甲基-3-硝基苯酚(3g)、甲磺酸2-环丙基乙酯(3.22g)及碳酸钾(2.71g)的DMF(100mL)混悬液于80℃搅拌6小时。使反应混合物冷却至室温，减压蒸发溶剂。所得残余物以乙酸乙酯及水萃取，有机层以饱和盐水洗涤，以无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。所得残余物以硅胶色谱(NH,己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(3.65g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.04-0.24(2H,m),0.38-0.56(2H,m),0.73-0.92(1H,m),1.50-1.72(2H,m),2.42(3H,s),4.09(2H,t,J=6.6Hz),7.20-7.27(1H,m),7.40(1H,d,J=8.3Hz),7.50(1H,d,J=2.6Hz)。
B)4-(2-环丙基乙氧基)-2-硝基苯甲醛
将2,2’-偶氮双(异丁腈)(0.122g)、N-溴琥珀酰亚胺(3.19g)及4-(2-环丙基乙氧基)-1-甲基-2-硝基苯(3.30g)的乙酸乙酯(100mL)溶液回流8小时。使反应混合物冷却至室温，以饱和碳酸氢钠水溶液及饱和盐水洗涤，并以无水硫酸镁干燥。所得溶液以短硅胶垫过滤，减压浓缩过滤物。将所得残余物溶于乙腈(150mL)，于0℃在其中添加分子筛4A(10g)及4-甲基吗啉N-氧化物(2.02g)。在氮气气氛下，将反应混合物于室温搅拌3小时，并减压浓缩。所得残余物以硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(1.90g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.07-0.24(2H,m),0.31-0.57(2H,m),0.72-0.97(1H,m),1.53-1.74(2H,m),4.24(2H,t,J=6.6Hz),7.44(1H,dd,J=8.7,2.3Hz),7.62(1H,d,J=2.3Hz),7.95(1H,d,J=8.3Hz),10.04(1H,s)。
C)乙酸4-({(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙基}氧基)苯酯
于0℃，在乙酸4-羟基苯酯(60.8g)、[(1S)-2-羟基-1-甲基乙基]氨基甲酸叔丁酯(70g)及三苯基膦(105g)的THF(300mL)溶液中，逐滴添加偶氮二羧酸二异丙酯的甲苯溶液(1.9M,210mL)，于室温搅拌混合物16小时。减压浓缩反应混合物，残余物悬浮于乙醚，过滤移除沉淀物。浓缩过滤物，残余物以硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，接着以硅胶色谱(NH,己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(70.9g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.11(3H,d,J=6.0Hz),1.38(9H,s),2.23(3H,s),3.54-3.96(3H,m),6.87(1H,d),6.90-6.96(2H,m),6.98-7.09(2H,m)。
D)[(1S)-2-(4-羟基苯氧基)-1-甲基乙基]氨基甲酸叔丁酯
将乙酸4-({(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙基}氧基)苯酯(70g)、碳酸钾(156g)及甲醇(800mL)的混合物于室温搅拌3天。减压浓缩反应混合物，所得残余物以柠檬酸水溶液中和，以乙酸乙酯稀释。有机层以饱和盐水洗涤，并以无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂得到标题化合物(40.5g)。
MS(ESI+):[M+H]+168.1
E){(1S)-2-[(顺式-4-羟基环己基)氧基]-1-甲基乙基}氨基甲酸叔丁酯
将[(1S)-2-(4-羟基苯氧基)-1-甲基乙基]氨基甲酸叔丁酯(40g)及5%铑-碳(含有水(50%)，8.0g)的甲醇(600mL)混悬液，于氢气气氛下(5atm)、于60℃搅拌3小时。过滤移除催化剂，浓缩过滤物。残余物以硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(8.3g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.01(3H,d,J=6.8Hz),1.35-1.40(10H,m),1.40-1.54(5H,m),1.55-1.75(2H,m),2.94-3.23(1H,m),3.20-3.30(2H,m),3.39-3.71(2H,m),4.37(1H,d,J=3.8Hz),6.59(1H,d,J=7.6Hz)。
F){(1S)-2-[(反式-4-叠氮基环己基)氧基]-1-甲基乙基}氨基甲酸叔丁酯
于{(1S)-2-[(顺式-4-羟基环己基)氧基]-1-甲基乙基}氨基甲酸叔丁酯(5.00g)、三苯基膦(7.20g)及二苯基磷酰基叠氮化物(5.03g)的甲苯(200mL)溶液中，逐滴添加偶氮二羧酸二异丙酯的甲苯的溶液(1.9M,14.4mL)，于室温搅拌混合物16小时。减压浓缩反应混合物，残余物悬浮于乙醚，过滤移除沉淀物。浓缩过滤物，残余物以硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(1.05g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.99(3H,d,J=6.8Hz),1.19-1.35(4H,m),1.37(9H,s),1.88(4H,d,J=9.1Hz),3.15(1H,dd,J=9.4,6.8Hz),3.22-3.39(2H,m),3.43-3.67(2H,m),6.61(1H,d,J=7.6Hz)。
G)[(1S)-2-({反式-4-[6-(2-环丙基乙氧基)-2H-吲唑-2-基]环己基}氧基)-1-甲基乙基]氨基甲酸叔丁酯
将4-(2-环丙基乙氧基)-2-硝基苯甲醛(0.79g)、{(1S)-2-[(反式-4-叠氮基环己基)氧基]-1-甲基乙基}氨基甲酸叔丁酯(1.0g)、三苯基膦(3.08g)及亚磷酸三乙酯(3.08g)的甲苯(10mL)溶液回流3小时。使反应混合物冷却，并减压浓缩。于所得残余物中，添加亚磷酸三乙酯(4.0g)，混合物于160℃搅拌4小时。使反应混合物冷却，以硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(1.2g)。
MS(ESI+):[M+H]+458.2
H)N-[(1S)-2-({反式-4-[6-(2-环丙基乙氧基)-2H-吲唑-2-基]环己基}氧基)-1-甲基乙基]乙酰胺
于[(1S)-2-({反式-4-[6-(2-环丙基乙氧基)-2H-吲唑-2-基]环己基}氧基)-1-甲基乙基]氨基甲酸叔丁酯(1.2g)的乙酸乙酯(30mL)溶液中，添加4M氯化氢/乙酸乙酯(10mL)，于室温搅拌混合物5小时。减压浓缩反应混合物，将所得残余物溶于吡啶(10mL)，于室温在其中添加乙酸酐(1mL)。反应混合物于室温搅拌3小时，并减压浓缩。将所得残余物溶于乙酸乙酯及水，溶液以乙酸乙酯萃取。有机层先后以水、饱和碳酸氢钠水溶液及饱和盐水洗涤，以无水硫酸镁干燥并减压浓缩。所得残余物以HPLC(C18,流动相:碳酸氢铵水溶液/乙腈)分离，水添加至所得馏分。混合物以乙酸乙酯萃取，以无水硫酸镁干燥，并减压浓缩，得到标题化合物(153mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.05-0.22(2H,m),0.36-0.52(2H,m),0.73-0.96(1H,m),1.04(3H,d,J=6.8Hz),1.19-1.48(2H,m),1.56-1.73(2H,m),1.79(3H,s),1.84-2.02(2H,m),2.10(4H,d,J=10.5Hz),3.16-3.29(1H,m),3.33-3.46(2H,m),3.86(1H,dt,J=13.4,6.5Hz),4.03(2H,t,J=6.4Hz),4.26-4.51(1H,m),6.67(1H,dd,J=8.9,2.1Hz),6.90(1H,d,J=1.5Hz),7.53(1H,d,J=9.0Hz),7.69(1H,d,J=7.9Hz),8.23(1H,s)。
MS(ESI+):[M+H]+400.3
mp98至99℃
C23H33N3O3分析计算值:C,69.14；H,8.33；N,10.52.实测值:C,69.00；H,8.35；N,10.43。
实施例41
N-(3-{反式-4-[6-(环丙基甲氧基)-2H-吲唑-2-基]环己基}-1-甲基丙基)乙酰胺
A)4-(环丙基甲氧基)-1-甲基-2-硝基苯
于室温，将碳酸钾(48.7g)及(溴甲基)环丙烷(34.2mL)添加至4-甲基-3-硝基苯酚(49.1g)的DMF(320mL)溶液中，反应混合物于60℃搅拌过夜。减压蒸发溶剂，残余物溶于乙醚，溶液以水洗涤3次。水层以乙醚萃取，合并的有机层以饱和盐水洗涤，以无水硫酸镁干燥，并减压浓缩，得到标题化合物(66.4g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.31-0.42(2H,m),0.62-0.72(2H,m),1.16-1.36(1H,m),2.52(3H,s),3.83(2H,d,J=7.2Hz),7.07(1H,dd,J=8.7,2.6Hz),7.21(1H,d,J=8.7Hz),7.49(1H,d,J=2.6Hz)。
B)1-(溴甲基)-4-(环丙基甲氧基)-2-硝基苯
于90℃，在4-(环丙基甲氧基)-1-甲基-2-硝基苯(66.4g)及N-溴琥珀酰亚胺(68.4g)的乙酸乙酯(1.0L)溶液的混合物中，添加2,2’-偶氮双(2-甲基丙腈)(2.63g)(分5份添加)。反应混合物于搅拌90℃过夜。于90℃，在反应混合物中，添加N-溴琥珀酰亚胺(34.2g)及2,2’-偶氮双(2-甲基丙腈)(1.32g)。使混合物冷却至室温，减压浓缩并静置过夜。过滤收集所得结晶，以甲醇洗涤，并减压干燥，得到标题化合物(49.9g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.33-0.42(2H,m),0.64-0.73(2H,m),1.20-1.38(1H,m),3.87(2H,d,J=7.2Hz),4.79(2H,s),7.12(1H,dd,J=8.7,2.6Hz),7.44(1H,d,J=8.7Hz),7.54(1H,d,J=2.6Hz)。
C)4-(环丙基甲氧基)-2-硝基苯甲醛
于室温，在1-(溴甲基)-4-(环丙基甲氧基)-2-硝基苯(11.4g)的乙腈(200mL)溶液中，添加分子筛(55g)及N-甲基吗啉(9.37g)。于氩气氛下，反应混合物于室温搅拌1小时，并通过硅藻土过滤。减压浓缩所得过滤物，残余物溶于乙醚，溶液以6N盐酸洗涤两次，以水洗涤一次。有机层以饱和盐水洗涤，以无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。残余物以硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(6.39g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.36-0.45(2H,m),0.66-0.78(2H,m),1.23-1.40(1H,m),3.96(2H,d,J=6.8Hz),7.22(1H,dd,J=8.7,2.6Hz),7.50(1H,d,J=2.6Hz),7.97(1H,d,J=8.7Hz),10.29(1H,s)。
D)反式-4-[6-(环丙基甲氧基)-2H-吲唑-2-基]环己烷羧酸甲酯
于冰冷却下，使反式-4-氨基环己烷羧酸甲酯一盐酸盐(10.0g)溶于乙酸乙酯(50mL)、THF(10mL)及饱和碳酸钾水溶液(20mL)，混合物以混合溶剂乙酸乙酯/THF(5/1)萃取。合并的有机层以无水硫酸镁干燥，并减压浓缩，得到无色粉末(5.98g)。将所得粉末(5.98g)、4-(环丙基甲氧基)-2-硝基苯甲醛(8.41g)及甲苯(200mL)的混合物回流15小时。使反应混合物冷却至室温，减压蒸发溶剂。残余物溶于亚磷酸三乙酯(25.3g)，混合物于190°C搅拌5小时。使反应混合物冷却至室温，并以硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(6.98g)。
MS(ESI+):[M+H]+329.2
E){反式-4-[6-(环丙基甲氧基)-2H-吲唑-2-基]环己基}甲醇
于冰冷却下，在氢化铝锂(0.462g)的THF(100mL)混悬液中，逐滴添加反式-4-[6-(环丙基甲氧基)-2H-吲唑-2-基]环己烷羧酸甲酯(4.00g)的THF(100mL)溶液。于冰冷却下搅拌反应混合物2小时，于其中小心地先后添加水(0.462mL)、5N氢氧化钠水溶液(0.462mL)及水(0.462mL)。反应混合物于冰冷却下搅拌30分钟，滤出所得沉淀物。减压浓缩所得过滤物得到标题化合物(3.51g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.25-0.40(2H,m),0.49-0.66(2H,m),0.97-1.34(3H,m),1.45(1H,ddd,J=8.7,6.0,3.0Hz),1.80-1.96(4H,m),2.05-2.20(2H,m),3.23-3.34(2H,m),3.82(2H,d,J=7.2Hz),4.22-4.40(1H,m),4.46(1H,t,J=5.3Hz),6.68(1H,dd,J=8.9,2.1Hz),6.86(1H,d,J=2.3Hz),7.52(1H,d,J=8.7Hz),8.23(1H,s)。
F)反式-4-[6-(环丙基甲氧基)-2H-吲唑-2-基]环己烷醛
于{反式-4-[6-(环丙基甲氧基)-2H-吲唑-2-基]环己基}甲醇(3.50g)的乙腈(100mL)溶液中，添加戴斯-马丁试剂(5.93g)，于室温搅拌混合物5小时。反应混合物倒入冰水，以乙酸乙酯萃取混合物。有机层以饱和盐水洗涤，以无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。残余物以硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(3.30g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.24-0.42(2H,m),0.49-0.69(2H,m),1.20-1.32(1H,m),1.33-1.54(2H,m),1.79-2.04(2H,m),2.04-2.27(4H,m),2.30-2.47(1H,m),3.82(2H,d,J=7.2Hz),4.22-4.50(1H,m),6.69(1H,dd,J=8.9,2.1Hz),6.86(1H,d,J=1.9Hz),7.53(1H,d,J=9.0Hz),8.23(1H,s),9.63(1H,s)。
G)(3E)-4-{反式-4-[6-(环丙基甲氧基)-2H-吲唑-2-基]环己基}丁-3-烯-2-酮
于冰冷却下，以小部分地将氢化钠(0.292g)添加至2-氧代丙基磷酸二甲酯(2.021g)的1,2-二甲氧基乙烷(50mL)溶液中。反应混合物于冰冷却下搅拌1小时，于冰冷却下添加反式-4-[6-(环丙基甲氧基)-2H-吲唑-2-基]环己烷醛(3.30g)的1,2-二甲氧基乙烷(50mL)溶液。反应混合物于室温搅拌3小时，于冰冷却下倒入1N盐酸，以乙酸乙酯萃取混合物。有机层以饱和盐水洗涤，以无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。残余物以硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(2.85g)。
MS(ESI+):[M+H]+339.2
H)4-{反式-4-[6-(环丙基甲氧基)-2H-吲唑-2-基]环己基}丁-2-酮
将(3E)-4-{反式-4-[6-(环丙基甲氧基)-2H-吲唑-2-基]环己基}丁-3-烯-2-酮(2.85g)、钯-活性炭乙二胺络合物(0.538g)及乙酸乙酯(100mL)的混合物于氢气气氛下、于室温搅拌15小时。过滤移除催化剂，减压浓缩过滤物，得到标题化合物(2.75g)。
MS(ESI+):[M+H]+341.3
I)4-{反式-4-[6-(环丙基甲氧基)-2H-吲唑-2-基]环己基}丁-2-醇
于冰冷却下，以小部分地将硼氢化钠(0.306g)添加至4-{反式-4-[6-(环丙基甲氧基)-2H-吲唑-2-基]环己基}丁-2-酮(2.75g)的乙醇(100mL)溶液中。反应混合物于室温搅拌1小时，减压浓缩混合物。残余物以水稀释，以乙酸乙酯萃取混合物。有机层以饱和盐水洗涤，以无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。残余物以硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(2.46g)。
MS(ESI+):[M+H]+343.3
J)甲磺酸3-{反式-4-[6-(环丙基甲氧基)-2H-吲唑-2-基]环己基}-1-甲基丙酯
于4-{反式-4-[6-(环丙基甲氧基)-2H-吲唑-2-基]环己基}丁-2-醇(2.45g)及三乙胺(1.50mL)的THF(50mL)溶液中，于冰冷却下，逐滴添加于磺酰氯(0.83mL)的THF(50mL)溶液，于冰冷却下搅拌混合物1小时。于冰冷却下，将反应混合物倒入1N盐酸，以乙酸乙酯萃取混合物。以水、碳酸氢钠水溶液及饱和盐水洗涤有机层，以无水硫酸镁干燥，并减压浓缩，得到标题化合物(2.98g)。
MS(ESI+):[M+H]+421.3
K)2-[反式-4-(3-叠氮基丁基)环己基]-6-(环丙基甲氧基)-2H-吲唑
将甲磺酸3-{反式-4-[6-(环丙基甲氧基)-2H-吲唑-2-基]环己基}-1-甲基丙酯(2.95g)、叠氮化钠(1.37g)及DMF(100mL)的混合物于80℃搅拌2小时。使反应混合物冷却至室温，并减压浓缩。残余物以乙酸乙酯及水稀释，并分离有机层。有机层以饱和盐水洗涤，以无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。残余物以硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(2.50g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.25-0.41(2H,m),0.48-0.63(2H,m),1.00-1.39(9H,m),1.43-1.60(2H,m),1.73-1.96(4H,m),2.10(2H,d,J=9.1Hz),3.48-3.64(1H,m),3.82(2H,d,J=6.8Hz),4.19-4.48(1H,m),6.68(1H,dd,J=8.9,2.1Hz),6.86(1H,s),7.52(1H,d,J=9.1Hz),8.22(1H,s)。
L)N-(3-{反式-4-[6-(环丙基甲氧基)-2H-吲唑-2-基]环己基}-1-甲基丙基)乙酰胺
将2-[反式-4-(3-叠氮基丁基)环己基]-6-(环丙基甲氧基)-2H-吲唑(2.45g)、三苯基膦(1.75g)、水(30mL)及THF(30mL)的混合物于室温搅拌3天。减压蒸发有机溶剂，所得水溶液以6N盐酸(pH=1)酸化，以乙醚洗涤两次。水溶液以碳酸钾碱化，并以混合溶剂乙酸乙酯/THF(10/1)萃取。合并的有机层以饱和盐水洗涤，以无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。残余物溶于吡啶(30mL)，并于室温添加乙酸酐(3.15mL)。反应混合物于室温搅拌3小时，减压蒸发溶剂。残余物以1N盐酸稀释，以乙酸乙酯萃取混合物。有机层以饱和盐水洗涤，以无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。残余物以硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯、乙酸乙酯/甲醇)纯化，所得固体从己烷/乙酸乙酯重结晶，得到无色结晶的标题化合物(1.29g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.17-0.41(2H,m),0.49-0.69(2H,m),1.02(3H,d,J=6.4Hz),1.06-1.31(6H,m),1.32-1.47(2H,m),1.67-1.93(7H,m),2.09(2H,d,J=9.5Hz),3.52-3.76(1H,m),3.82(2H,d,J=7.2Hz),4.19-4.48(1H,m),6.68(1H,dd,J=9.1,1.9Hz),6.85(1H,s),7.52(1H,d,J=9.1Hz),7.61(1H,d,J=8.3Hz),8.21(1H,s)。
MS(ESI+):[M+H]+384.2
mp139至140℃
C23H33N3O2分析计算值:C,72.03；H,8.67；N,10.96。实测值:C,71.90；H,8.75；N,10.91。
以上述方法或其类似方法制备的实施例化合物示于下表1至5中。表中的MS值为这些实测值。
表1
表2
表3
表4
表5
实验例1
通过下列方法评估本发明化合物的ACC2抑制作用。
(1)人类ACC2基因的克隆及重组杆状病毒(Baculovirus)的制备
人类ACC2基因是使用人类骨骼肌cDNA库(Clontech)为模板及使用如下所示的引物1和引物2而通过PCR克隆而成的。引物1和引物2通过根据人类ACC2基因的碱基序列(基因库登录号：U89344)的信息添加SalI、XbaI限制酶辨识序列而制备。
引物1:
5’-AAAAGTCGACCCACCATGGTCTTGCTTCTTTGTCTATCTTG-3’(序列号:1)
引物2:
5’-TTTTTCTAGATCAGGTAGAGGCCGGGCTGTCCATG-3’(序列号:2)
PCR使用Pyrobest的DNA聚合酶(TAKARA BIO INC.)进行。所得PCR产物克隆至pT7Blue载体(Novagen)，并于确认碱基序列后以限制酶SalI及XbaI消化。所得的DNA片段插入至以限制酶SalI及XbaI消化的pFAST-BacHTa(Invitrogen)以获得表达质粒ACC2/pFAST-BacHTa。
使用该表达质粒作为模板，采用通过参考人类ACC2基因的碱基序列(基因库登录号：U89344)的信息而制备的引物3(添加了SalI限制酶辨识序列)及引物4，通过PCR，制备了不具有线粒体定向序列(mitochondrial targetingsequence)的ACC2表达质粒。
引物3:
5’-CCAGGTCGACCCGCCAACGGGACTGGGACACAAGG-3’(序列号:3)
引物4:5’-CGCACTCTCAGTTTCCCGGATTCCC-3’(序列号:4)
PCR使用Pyrobest-DNA聚合酶(TAKARA BIO INC.)进行。所得PCR产物克隆至pT7Blue载体(Novagen)，并于确认碱基序列后以限制酶SalI及AflII消化。所得的DNA片段插入至以限制酶SalI及AflII消化的ACC2/pFAST-BacHTa，得到表达质粒ACC2mito7/pFAST-BacHTa。
使用表达质粒ACC2mito7/pFAST-BacHTa及BAC-TO-BAC杆状病毒表达系统(Invitrogen)，制备了重组杆状病毒的病毒原液BAC-ACC2(N末端缺失(后文中称作Nd))。
(2)ACC2(Nd)蛋白的制备
SF-9细胞(Invitrogen)以0.5×106细胞/mL而接种于昆虫细胞用培养基(2升(L))(Sf-900IISFM培养基(Invitrogen)，含有10%胎牛血清(Trace)、50mg/L庆大霉素(Invitrogen)、0.1%Pluronic F-68(Invitrogen))中，并以27℃、20rpm、摇摆角度(rocking angle)6°、氧浓度30％，而于Wave Bioreactor(Wave)中振荡培养。
培养第4天，添加3L的昆虫细胞用培养基，摇摆角度设为8°，进一步培养细胞。培养第5天，添加100mL的重组杆状病毒BAC-ACC2(Nd)，并进一步添加5L的昆虫细胞用培养基，摇摆角度设为11°，培养细胞3天。培养基于1000×g离心10分钟得到感染病毒的细胞。以磷酸盐缓冲液(Invitrogen)洗涤细胞，于相同条件下离心。所得细胞于-80℃冷冻保存。
冷冻保存的细胞于冰中解冻，悬浮于900mL的25mM HEPES缓冲液(pH7.5)(含有10%甘油、0.13M NaC1、1毫摩尔浓度(mM)EDTA、25mM的β-甘油磷酸钠及1mM原钒酸钠，并补充完全蛋白酶抑制剂(NipponBoehringer Ingelheim Co.,Ltd.))。所得混悬液于Polytron匀浆器(Kinematica)中(20,000rpm，30秒(sec))匀浆化3次。所得的细胞破裂溶液以31000×g、60分钟离心而澄清，并通过0.45μm过滤器过滤。过滤物以约5mL/分钟的流速通过填充有60mL的Ni-NTA Super Flow Gel(QUIAGEN)的柱。以缓冲液A(50mM HEPES(pH7.5)，含有0.3M NaCl)洗涤柱，以含20mM咪唑的缓冲液A进一步洗涤，并以含有100mM咪唑的缓冲液A洗脱。洗脱物以Vivaspin20(Vivascience)浓缩，具有30K的截留分子量(molecular weight cutoff)。所得浓缩物以50mM HEPES(pH7.5)(含有10mM MgCl2、2mM二硫苏糖醇,10mM柠檬酸三钾及0.3M NaCl)透析。内部透析液通过0.22μm过滤器过滤得到ACC2(Nd)。所得ACC2(Nd)冷冻保存于-80℃。
(3)ACC2抑制活性的测量
上述(2)中获得的ACC2(Nd)(1.1mg/ml)以酶反应缓冲液(50mMHEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、10mM柠檬酸三钾、2mM二硫苏糖醇、0.75mg/ml不含脂肪酸的BSA)稀释成浓度为6.4μg/ml，将混合物以10μl添加至384孔测定板(Nunc265196)的各孔中。将溶于二甲基亚砜(DMSO)的试验化合物以酶反应缓冲液稀释，将所得溶液(5μl)添加至各孔。混合物于30℃培养20分钟。接着将底物溶液(50mM KHCO3、200μM ATP、200μM乙酰辅酶A、5μl)添加至各孔，混合物于30℃反应20分钟(添加试验化合物组)。
此外，以如上相同的方式进行反应但不添加试验化合物(未添加试验化合物组)。
此外，以如上相同的方式进行反应但不添加试验化合物及乙酰辅酶A(对照组)。
通过添加5μl孔雀绿溶液至各所得反应混合物并搅拌混合物以淬灭。所得反应混合物于室温静置20分钟，使用wallac1420(PerkinElmer Japan Co.,Ltd.)测量吸光度(620nm)。上述孔雀绿溶液通过如下制备：以溶液A：溶液B：溶液C=100:25:2(体积比)的比例来混合溶液A(0.12%孔雀绿溶液，以5NH2SO4制备、遮光保存于4℃)、溶液B(7.5%钼酸铵水溶液，使用时制备)及溶液C(11%Tween20水溶液，保存于室温)而制备。
ACC2抑制率(%)按以下算式确定：
(1-(添加试验化合物组吸光度对照组吸光度)÷(未添加试验化合物组吸光度-对照组吸光度))×100
在10μM的ACC2抑制率如表6所示。
表6
试验化合物(实施例编号) ACC2抑制率(%)
1 97
2 100
3 104
4 100
5 104
5a 106
6 98
7 100
33 99
34 102
35 102
由表6可清楚了解，试验化合物显示了优异的ACC2抑制作用。
实验例2
5周龄的雄性F344/Jcl大鼠(CLEA Japan,Inc.,Tokyo)于购买后在饲养环境驯化1周，且将饮食改成Western饮食(D12079B，Research diet)。8周龄时使其进行呼吸商(Respiratory quotient(RQ))测量实验。为了进行RQ测量实验，于前一天下午的晚些时候(15:30-16:30)及当日早晨(8:00-9:00)测量体重，并排除具有高或低体重增加的大鼠。以管饲法对动物给予15mL/kg的制备成浓度为4.95g/15mL(1.436kcal/mL)的液体饮食(F2LC W，Oriental YeastCo.,Ltd)，并将其置于Columbus Instruments制备的间接量热计(Oxymax)箱中，每10分钟纪录RQ。测量开始后约1小时确认RQ值，并将动物分组(每组5只)，使组间差异缩小。用药方面，使用管饲法以5mL/kg给予溶剂(0.5%甲基纤维素，Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)或试验化合物(0.5%甲基纤维素混悬液)。给予后的0至3小时，以10分钟为间隔测量RQ，并计算其平均值。所有的值均以平均数±标准差来表示，使用Dunnett-test进行统计分析。
表7
化合物 剂量 给予后0至3小时的平均RQ
对照组 0 0.834±0.031
实施例1 20mg/kg 0.795±0.013*
实施例2 20mg/kg 0.787±0.019**
平均数±S.D.，N=5，*P≤0.05，**P≤0.01(Dunnett test)
由表7可清楚了解，试验化合物显示优异的呼吸商(RQ)降低效果。
实验例3
6周龄的雄性F344/Jcl大鼠(CLEA Japan,Inc.,Tokyo)于购买后立即个别饲养并给予Western饮食(D12079B，Research diet)。自次日起，开始驯化给药(0.5%甲基纤维素，5mL/kg，口服给药)(8:00AM到11:00AM之间一次)，并适当测量体重及食物消耗量。排除驯化给药期间其体重及食物消耗量极度超出平均值的大鼠。在7周龄的阶段，测量体重、食物消耗量及Echo-MRI所得的体脂肪，并基于这些测量结果将大鼠分组(每组6只)。于试验期间的4周中，于8:00AM到11:00AM之间测量体重，并使用管饲法以5mL/kg连续地给予溶剂(0.5%甲基纤维素)或试验化合物(0.5%甲基纤维素混悬液)。
4周后，于早晨测量体重。所有值均以平均数±标准差来表示，并使用Williams’test及t-test进行统计分析。
表8
平均数±S.D.，N=6，*P≤0.05(t-test)，
#P≤0.025(Williams test)
由表8可清楚了解，试验化合物显示优异的抗肥胖作用。
制剂实施例1(胶囊的制备)
混合1)、2)、3)及4)并填充于明胶胶囊。
制剂实施例2(片剂的制备)
1)、2)及3)及4)的总量(30g)为以水揉制、真空干燥并过筛。过筛后的粉末与4)(14g)及5)(1g)混合，混合物以压片机(tableting machine)冲压，得到每片含有30mg的实施例1化合物的1000个片剂。
工业利用性
本发明的化合物具有ACC(乙酰辅酶A羧化酶)抑制作用，且用于预防或治疗肥胖、糖尿病、高血压、高脂血症、心衰、糖尿病并发症、代谢综合征、肌肉减少症、癌症等。
本申请以日本专利申请102718/2010为基础，其内容以参考方式并入本文。

Claims (9)

1.式(I)所示的化合物或其盐：
其中，
R1为
(1)下式所示的基团：-COR2
其中，R2为
(a)C1-6烷基；
(b)C1-6烷氧基；
(c)任选被C1-6烷基单-或二取代的氨基；或
(2)任选被1至3个选自C1-6烷基的取代基所取代的5-元芳族杂环基；
R3为任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基；
R4为氢原子；
X为O或CH2；
环A为氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、8-氮杂二环[3.2.1]辛烷或环己烷；
环P与环Q缩合形成
其各自环Q为任选被1至3个卤素原子取代；且
R6为任选被1至3个选自卤素原子及C3-6环烷基的取代基取代的C1-6烷基。
2.N-[(1S)-2-({1-[6-(环丙基甲氧基)-1,3-苯并唑-2-基]哌啶-4-基}氧基)-1-甲基乙基]乙酰胺或其盐。
3.N-[(1S)-2-({1-[5-(环丙基甲氧基)-1,3-苯并唑-2-基]哌啶-4-基}氧基)-1-甲基乙基]乙酰胺或其盐。
4.N-[(1S)-3-{1-[6-(环丙基甲氧基)-1,3-苯并唑-2-基]哌啶-4-基}-1-甲基丙基]乙酰胺或其盐。
5.N-[(1S)-2-({1-[6-(2-环丙基乙氧基)-1,3-苯并唑-2-基]哌啶-4-基}氧基)-1-甲基乙基]乙酰胺或其盐。
6.药物，其包含权利要求1所述的化合物或其盐。
7.权利要求6所述的药物，其为乙酰辅酶A羧化酶抑制剂。
8.权利要求6所述的药物，其为高血压、高脂血症、心衰、糖尿病并发症、代谢综合征、肌肉减少症或癌症的预防剂或治疗剂。
9.权利要求1所述的化合物或其盐在制备高血压、高脂血症、心衰、糖尿病并发症、代谢综合征、肌肉减少症或癌症的预防剂或治疗剂中的用途。
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