TW201350491A - 雙環化合物 - Google Patents

Abstract

本發明提供一種式(I)所示之化合物或其鹽：□式中，各符號係如本說明書中所定義者。

Description

雙環化合物

本發明係關於具有乙醯輔酶A羧化酶(acetyl-CoA carboxylase，於本說明書中有時簡稱為ACC)抑制活性之雙環化合物，其有用於預防或治療肥胖、糖尿病、高血壓、高血脂症、心臟衰竭、糖尿病併發症、代謝症候群、肌少症(sarcopenia)、癌症等。

ACC係一種將乙醯輔酶A轉換為丙二醯輔酶A(malonyl-CoA)並催化脂肪酸代謝或合成之速率決定反應的酶。丙二醯輔酶A經ACC催化反應而製造，其基於肉毒鹼棕櫚醯基轉移酶-1(carnitine palmitoyl transferase-1，CPT-1)之回饋抑制而抑制粒線體內的脂肪酸氧化。據此，ACC於控制肝臟及骨骼肌中之醣類及脂肪酸的使用間之平衡，及控制肝臟、骨骼肌及脂肪組織中之胰島素敏感度中扮演重要角色。

經ACC抑制之降低程度的丙二醯輔酶A可促進脂肪酸氧化增加、抑制脂肪酸合成、降低肝臟中富含三酸甘油酯(TG)脂蛋白(VLDL)分泌、調節胰臟中胰島素分泌、及改善肝臟、骨骼肌及脂肪組織中之胰島素敏感度。

此外，長期投予具有ACC抑制活性之化合物，可藉 由促進脂肪酸氧化及抑制脂肪酸重新合成而顯著地減少肝臟及脂肪組織之TG含量且選擇性地減少攝取低脂飲食之肥胖測試個體的體脂肪。

據此，具有ACC抑制活性之化合物極為有用於預防或治療代謝症候群、肥胖、高血壓、糖尿病、與動脈硬化相關之心血管疾病等。

另一方面，WO 2004/096757 A1(專利文獻1)已報導下式所示之化合物： 式中，R₁為C_1-6烷基或類似者；R₃為Z-X₂，式中，Z為CH₂或類似者；及X₂為OH或類似者；R₂為視需要地經取代之苯基(取代基為烷氧基或類似者)；X為化學鍵、O或類似者；R₄及R₅各自獨立為H、視需要地經取代之C_1-4烷基、醯基或類似者；及環a及環b各自獨立為芳基、雜環或類似者，該化合物係作為用於治療淋巴球為媒介之疾病或自體免疫疾病之藥劑。

US 2012/0010247 A1(專利文獻2)已報導下式所示之化合物：

式中，A為醯基或視需要地經取代之5員或6員芳香環基；環M為視需要地經稠合之5員至7員環，該環M視需要地再經取代；關於環P及環Q：(1)環P為視需要地再經取代之5員雜環，環Q為視需要地再經取代之6員環，且環P與環Q稠合形成視需要地再經取代之雙環雜環，或(2)環P為視需要地再經取代之5員非芳香環，環Q為視需要地再經取代之6員芳香環，且環P與環Q稠合形成視需要地再經取代之雙環非芳香環；R¹為視需要地經取代之C_1-6烷基或視需要地經取代之C_3-6環烷基；及L¹及L²為(1)獨立視需要地經取代之亞甲基、O、S、SO或SO₂，或(2)L¹與L²組合形成視需要地經取代之伸乙烯基、或伸乙炔基， 限制條件為排除：(a)一種化合物，其中，A為α-胺基異丁醯基；及(b)一種化合物，其中，A為經下列取代基取代之5員或6員芳香環基：式-CO-(CH₂)₃-COOR^A1所示之基：式中，R^A1為氫原子或C_1-6烷基，或式-CO-NR^A2-CR^A3R^A4-CR^A5R^A6-COOR^A7所示之基：式中，R^A2、R^A3、R^A4、R^A5及R^A7各自獨立為氫原子或C_1-6烷基；及R^A6為氫原子、C_1-6烷基或羥基，該化合物係作為具有ACC抑制活性之化合物。

US 2011/0263562 A1(專利文獻3)已報導下式所示之化合物：

式中，R¹為式-COR²所示之基：式中，R²為氫原子或取代基、視需要地經取代之5員或6員芳香雜環基或視需要地經取代之苯基；R³為視需要地經鹵素原子取代之C_1-6烷基、或視需要地經取代之C_3-6環烷基；R⁴為氫原子或取代基；X為O、CO、CR^5aR^5b(式中，R^5a及R^5b各自獨立為氫原子、鹵素原 子或視需要地經取代之C_1-6烷基)、NR^5c(式中，R^5c為氫原子或視需要地經取代之C_1-6烷基)、S、SO或S(O)₂；環A為視需要地再經取代之4員至7員非芳香環(該環視需要地經橋聯(bridged))；環P為5員芳香雜環，環Q為視需要地再經取代之6員環，且環P與環Q稠合形成視需要地再經取代之雙環芳香雜環；及R⁶為視需要地經取代之C_1-6烷基或視需要地經取代之C_3-6環烷基，該化合物係作為具有ACC抑制活性之化合物。

US 2012/0142714 A1(專利文獻4)已報導下式所示之化合物：

式中，R¹為式-COR²所示之基：式中，R²為氫原子或取代基、或視需要地經取代之5員或6員芳香環基；R³為視需要地經鹵素原子取代之C_1-6烷基、或視需要地經取代之C_3-6環烷基；R^4a及R^4b各自獨立為氫原子或取代基；X為O、CO、CR^5aR^5b(式中，R^5a及R^5b各自獨立為氫原子或取代基)、NR^5c(式中，R^5c為氫原子或視需要地經取代之C_1-6烷基)、S、SO或S(O)₂；環A為視需要地再經取代之5員或6員芳香環； 關於環P與環Q：(1)環P為視需要地再經取代之5員芳香環，環Q為視需要地再經取代之6員環，且環P與環Q稠合形成視需要地再經取代之雙環芳香環，或(2)環P為視需要地再經取代之5員非芳香環，環Q為視需要地再經取代之6員芳香環，且環P與環Q稠合形成視需要地再經取代之雙環非芳香環；及R⁶為視需要地經取代之C_1-6烷基或視需要地經取代之C_3-6環烷基，該化合物係作為具有ACC抑制活性之化合物。

WO 2012/108478 A1(專利文獻5)已報導下式所示之化合物：

式中，R¹為式-COR²所示之基：式中，R²為氫原子或取代基、或視需要地經取代之5員或6員芳香環基；R³為視需要地經鹵素原子取代之C_1-6烷基、或視需要地經取代之C_3-6環烷基；R^4a及R^4b各自獨立為氫原子或取代基，或R^4a與R^4b組合視需要地形成3員環或4員環，各環視需要地經取代； R^5a及R^5b各自獨立為氫原子或取代基或R^5a與R^5b組合視需要地形成3員環或4員環，各環視需要地經取代；R⁶為視需要地經取代之C_1-6烷基或視需要地經取代之C_3-6環烷基；X為O、CO、CR^7aR^7b(式中，R^7a及R^7b各自獨立為氫原子或取代基)、NR^7c(式中，R^7c為氫原子或視需要地經取代之烴基)、S、SO、或S(O)₂；Y為O、CO、CR^8aR^8b(式中，R^8a及R^8b各自獨立為氫原子或取代基)、NR^8c(式中，R^8c為氫原子或視需要地經取代之烴基)、S、SO、或S(O)₂；環P為視需要地再經取代之3員至7員環；及環Q為視需要地再經取代之5員或6員芳香環，該化合物係作為具有ACC抑制活性之化合物。

JP 2012-106958 A(專利文獻6)已報導下式所示之化合物：

式中，R¹與R⁴為相同或不同，且各為氫原子或視需要地具有取代基之C_1-6烷基；R²為視需要地具有取代基之C_1-6烷基；R³與R⁵為相同或不同，且各為視需要地具有取代基之環基或視需 要地具有取代基之C_1-6烷基；及環A為視需要地具有取代基之雜環，該化合物係作為IAP拮抗劑，係有用於預防或治療癌症等之化合物。

[先前技術文獻] [專利文獻]

專利文獻1：WO 2004/096757 A1

專利文獻2：US 2012/0010247 A1

專利文獻3：US 2011/0263562 A1

專利文獻4：US 2012/0142714 A1

專利文獻5：WO 2012/108478 A1

專利文獻6：JP 2012-106958 A

有發展具有ACC抑制活性之化合物之需求，該化合物有用於作為預防或治療肥胖、糖尿病、高血壓、高血脂症、心臟衰竭、糖尿病併發症、代謝症候群、肌少症、癌症等之藥劑，且具有優越功效。

本發明者首先發現式(I)所示之化合物或其鹽[於後文有時稱為化合物(I)]：

式中，R¹為式-COR²所示之基：式中，R²為氫原子或取代基、或視需要地經取代之5員或6員芳香環基；R³為視需要地經鹵素原子取代之C_1-6烷基、或視需要地經取代之C_3-6環烷基；R^4a及R^4b各自獨立為氫原子或取代基；X為O、CO、CR^5aR^5b(式中，R^5a及R^5b各自獨立為氫原子或取代基)、NR^5c(式中，R^5c為氫原子或視需要地經取代之C_1-6烷基)、S、SO、或S(O)₂；環A為視需要地再經取代之5員或6員芳香環；環P為視需要地再經取代之5員芳香雜環；環Q為視需要地再經取代之5員至7員環；及R⁶為視需要地經取代之C_1-6烷基或視需要地經取代之C_3-6環烷基，具有優越之ACC抑制活性，其有用於預防或治療肥胖、糖尿病、高血壓、高血脂症、心臟衰竭、糖尿病併發症、代謝症候群、肌少症、癌症等，且具有優越功效。基於此發現，本發明者進行密集研究並完成本發明。

據此，本發明係關於[1]化合物(I)；[2]上述[1]之化合物或其鹽，其中，R¹為-COR²所示之基，式中， R²為C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、或視需要地經C_1-6烷基單取代或二取代之胺基；[3]上述[1]或[2]之化合物或其鹽，其中，R³為視需要地經1至3個鹵素原子取代之C_1-6烷基；[4]上述[1]、[2]或[3]之化合物或其鹽，其中，R^4a及R^4b皆為氫原子；[5]上述[1]、[2]、[3]或[4]之化合物或其鹽，其中，X為O、CO或CH₂；[6]上述[1]、[2]、[3]、[4]或[5]之化合物或其鹽，其中，環A為視需要地復經1至4個選自下列取代基取代之5員或6員芳香環：(1)鹵素原子，(2)C_1-6烷基，及(3)C_1-6烷氧基；[7]上述[1]、[2]、[3]、[4]、[5]或[6]之化合物或其鹽，其中，環P與環Q形成 [8]上述[1]、[2]、[3]、[4]、[5]、[6]或[7]之化合物或其鹽，其中，R⁶為視需要地經1至3個選自下列取代基取代之C_1-6烷基：(a)視需要地經1至5個鹵素原子取代之C_3-6環烷基，(b)鹵素原子，(c)羥基，及(d)C_6-14芳基；[9]上述[1]之化合物或其鹽，其中， R¹為-COR²所示之基，式中，R²為C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、或視需要地經C_1-6烷基單取代或二取代之胺基，R³為視需要地經1至3個鹵素原子取代之C_1-6烷基，R^4a及R^4b皆為氫原子，X為O、CO或CH₂，環A為苯、吡啶或嗒，各環A視需要地再經1至4個選自下列取代基取代：(1)鹵素原子，(2)C_1-6烷基，及(3)C_1-6烷氧基；環P與環Q形成 及R⁶為視需要地經1至3個選自下列取代基取代之C_1-6烷基：(a)視需要地經1至5個鹵素原子取代之C_3-6環烷基，(b)鹵素原子，(c)羥基，及(d)C_6-14芳基；[10]N-((2S)-1-((2-(4-(環丙基甲氧基)-2,5-二氟苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙烷-2-基)乙醯胺或其鹽；[11]N-((2S)-1-((2-(4-(((1R)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙烷-2-基)乙醯胺或其鹽； [12]N-((2S)-1-((2-(4-(((1R)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)-3-氟苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙烷-2-基)乙醯胺或其鹽；[13]一種包括上述[1]之化合物或鹽之醫藥；[14]上述[13]之醫藥，係乙醯輔酶A羧化酶抑制劑；[15]上述[13]之醫藥，係用於預防或治療肥胖或糖尿病之藥劑；[16]一種於哺乳類抑制乙醯輔酶A羧化酶之方法，其包括投予有效量之上述[1]之化合物或鹽至該哺乳類；[17]一種於哺乳類用於預防或治療肥胖或糖尿病的方法，其包括投予有效量之上述[1]之化合物或鹽至該哺乳類；[18]一種上述[1]之化合物或鹽之用途，係用於預防或治療肥胖或糖尿病；[19]一種上述[1]之化合物或鹽之用途，係用於製造用於預防或治療肥胖或糖尿病之藥劑；等。

化合物(I)具有ACC抑制活性，其有用於預防或治療肥胖、糖尿病、高血壓、高血脂症、心臟衰竭、糖尿病併發症、代謝症候群、肌少症、癌症等且具有優越功效。

式(I)中各符號之定義係詳述於下文。

除非特別指明，否則本說明書中之「鹵素原子」意指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。

除非特別指明，否則本說明書中之「C_1-3伸烷二氧基」意指伸甲二氧基、伸乙二氧基或類似者。

除非特別指明，否則本說明書中之「C_1-6烷基」意指甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、異己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基或類似者。

除非特別指明，否則本說明書中之「C_1-6烷氧基」意指甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基或類似者。

除非特別指明，否則本說明書中之「C_1-6烷氧基-羰基」意指甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、第三丁氧基羰基或類似者。

除非特別指明，否則本說明書中之「C_1-6烷基-羰基」意指乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、戊醯基、異戊醯基、己醯基或類似者。

本說明書中之「視需要地經取代之C₆-₁₄芳基磺醯基氧基」意指苯磺醯基氧基、對甲苯磺醯基氧基或類似者。

本說明書中之「視需要地經取代之C_1-6烷基磺醯基氧基」意指甲烷磺醯基氧基、三氟甲烷磺醯基氧基或類似者。

R¹為-COR²所示之基：式中，R²為氫原子或取代基、或視需要地經取代之5員或6員芳香基。

R²之「取代基」之例包含「視需要地經取代之烴基」、「視需要地經取代之雜環基」、「視需要地經取代之羥基」、「視需要地經取代之胺基」、「視需要地經取代之氫硫基」、「醯基」、「鹵 素原子」、「氰基」、「硝基」等。

上述「視需要地經取代之烴基」之「烴基」之例包含C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_3-10環烷基、C_3-10環烯基、C_4-10環二烯基、C_6-14芳基、C_7-13芳烷基、C_8-13芳基烯基等。

C_1-10烷基之例包含甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、異己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、庚基、辛基、壬基、癸基等。其中，較佳為C_1-6烷基。

C_2-10烯基之例包含乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、3-己烯基、5-己烯基、1-庚烯基、1-辛烯基等。其中，較佳為C_2-6烯基。

C_2-10炔基之例包含乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-庚炔基、1-辛炔基等。其中，較佳為C_2-6炔基。

C_3-10環烷基之例包含環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基等。其中，較佳為C_3-6環烷基。

C_3-10環烯基之例包含2-環戊烯-1-基、3-環戊烯-1-基、2-環己烯-1-基、3-環己烯-1-基等。其中，較佳為C_3-6環烯基。

C_4-10環二烯基之例包含2,4-環戊二烯-1-基、2,4-環己二烯-1-基、2,5-環己二烯-1-基等。其中，較佳為C_4-6環二烯基。

上述C_3-10環烷基、C_3-10環烯基及C_4-10環二烯基各視需要地與苯環稠合形成稠合環基。稠合環基之例包含二氫茚基(indanyl)、二氫萘基、四氫萘基、茀基等。

此外，上述C_3-10環烷基、C_3-10環烯基及C_4-10環二烯基可各為C_7-10經橋聯烴基。C_7-10經橋聯烴基之例包含雙環[2.2.1]庚基(降莰基)、雙環[2.2.2]辛基、雙環[3.2.1]辛基、雙環[3.2.2]壬基、雙環[3.3.1]壬基、雙環[4.2.1]壬基、雙環[4.3.1]癸基、金剛烷基等。

再者，上述C_3-10環烷基、C_3-10環烯基及C_4-10環二烯基各視需要地與C_3-10環烷、C_3-10環烯或C_4-10環二烯一起形成螺環基。C_3-10環烷、C_3-10環烯及C_4-10環二烯之例包含相對於上述C_3-10環烷基、C_3-10環烯基及C_4-10環二烯基之環。螺環基之例包含螺[4.5]癸烷-8-基等。

C_6-14芳基之例包含苯基、萘基、蒽基、菲基、乙烯合蒽基(aceanthrylenyl)、聯苯基等。其中，較佳為C_6-12芳基。

C_7-13芳烷基之例包含苯甲基、苯乙基、萘基甲基、聯苯基甲基等。

C_8-13芳基烯基之例包含苯乙烯基等。

上述「烴基」所例示之C_1-10烷基、C_2-10烯基及C_2-10炔基，於可取代之位置視需要地具有1至7個(較佳為1至3個)取代基。

取代基之例包含：(1)C_3-10環烷基(例如，環丙基、環己基)；(2)視需要地經1至3個選自下列取代基取代之C_6-14芳基(例如，苯基、萘基)： (a)視需要地經1至3個鹵素原子取代之C_1-6烷基，(b)羥基，(c)視需要地經1至3個鹵素原子取代之C_1-6烷氧基，及(d)鹵素原子；(3)視需要地經1至3個選自下列取代基取代之芳香雜環基(例如，噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、四唑基、唑基、噻唑基、二唑基、噻二唑基)：(a)視需要地經1至3個鹵素原子取代之C_1-6烷基，(b)羥基，(c)視需要地經1至3個鹵素原子取代之C_1-6烷氧基，及(d)鹵素原子；(4)視需要地經1至3個選自下列取代基取代之非芳香雜環基(例如，四氫呋喃基、嗎啉基、硫嗎啉基、哌啶基、吡咯啶基、哌基)：(a)視需要地經1至3個鹵素原子取代之C_1-6烷基，(b)羥基，(c)視需要地經1至3個鹵素原子取代之C_1-6烷氧基，(d)鹵素原子，及(e)側氧基；(5)視需要地經選自下列取代基單取代或二取代之胺基：(a)視需要地經1至3個鹵素原子取代之C_1-6烷基，(b)視需要地經1至3個鹵素原子取代之C_1-6烷基-羰基，(c)視需要地經1至3個鹵素原子取代之C_1-6烷氧基-羰基，(d)視需要地經1至3個鹵素原子取代之C_1-6烷基磺醯基(例 如，甲基磺醯基)，(e)視需要地經C_1-6烷基單取代或二取代之胺甲醯基，該C_1-6烷基視需要地經1至3個鹵素原子取代，及(f)芳香雜環基(例如，噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、四唑基、唑基、噻唑基、二唑基、噻二唑基)；(6)視需要地經1至3個鹵素原子取代之C_1-6烷基-羰基；(7)視需要地經1至3個選自下列取代基取代之C_1-6烷氧基-羰基：(a)鹵素原子，(b)C_1-6烷氧基，(c)C_6-14芳基(例如，苯基)，及(d)雜環基(例如，四氫呋喃基)；(8)視需要地經1至3個鹵素原子取代之C_1-6烷基磺醯基(例如，甲基磺醯基、乙基磺醯基、異丙基磺醯基)；(9)視需要地經C_1-6烷基單取代或二取代之胺甲醯基，該C_1-6烷基視需要地經1至3個鹵素原子取代；(10)視需要地經C_1-6烷基單取代或二取代之硫代胺甲醯基，該C_1-6烷基視需要地經1至3個鹵素原子取代；(11)視需要地經C_1-6烷基單取代或二取代之胺磺醯基，該C_1-6烷基視需要地經1至3個鹵素原子取代；(12)羧基；(13)羥基；(14)視需要地經1至3個選自下列取代基取代之C_1-6烷氧基：(a)鹵素原子，(b)羧基， (c)C_1-6烷氧基，(d)視需要地經1至3個C_6-14芳基(例如，苯基)取代之C_1-6烷氧基-羰基，(e)視需要地經一個或多個選自C_1-6烷基及C_1-6烷氧基-羰基之取代基單取代或二取代之胺基，(f)雜環基(例如，四氫呋喃基)，及(g)C_3-10環烷基(例如，環丙基、環己基)；(15)視需要地經1至3個鹵素原子取代之C_2-6烯基氧基(例如，乙烯基氧基)；(16)C_7-13芳基烷基氧基(例如，苯甲基氧基)；(17)C_6-14芳基氧基(例如，苯基氧基、萘基氧基)；(18)C_1-6烷基-羰基氧基(例如，乙醯基氧基、第三丁基羰基氧基)；(19)視需要地經1至3個選自下列取代基取代之C_6-14芳基-羰基(例如，苯甲醯基)：(a)鹵素原子，及(b)視需要地經1至3個鹵素原子取代之C_1-6烷基；(20)視需要地經1至3個選自C_1-6烷基之取代基取代之非芳香雜環基羰基(例如，吡咯啶基羰基、嗎啉基羰基)，該C_1-6烷基視需要地經1至3個鹵素原子取代；(21)氫硫基；(22)視需要地經1至3個選自下列取代基取代之C_1-6烷基硫基(例如，甲基硫基、乙基硫基)：(a)鹵素原子，及(b)C_1-6烷氧基-羰基； (23)C_7-13芳基烷基硫基(例如，苯甲基硫基)；(24)C_6-14芳基硫基(例如，苯基硫基、萘基硫基)；(25)氰基；(26)硝基；(27)鹵素原子；(28)C_1-3伸烷二氧基；(29)C_1-3伸烷基氧基(例如，伸甲基氧基、伸乙基氧基)；(30)視需要地經1至3個選自C_1-6烷基之取代基取代之芳香雜環基羰基(例如，吡唑基羰基、吡基羰基、異唑基羰基、吡啶基羰基、噻唑基羰基)，該C_1-6烷基視需要地經1至3個鹵素原子取代；(31)視需要地經1至3個選自下列取代基取代之C_3-10環烷氧基(例如，環丙氧基、環戊基氧基)：(a)鹵素原子(例如，氟原子)，及(b)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)等。當取代基數不少於2時，各別取代基可為相同或不同。

上述「烴基」所例示之C_3-10環烷基、C_3-10環烯基、C_4-10環二烯基、C_6-14芳基、C_7-13芳基烷基及C_8-13芳基烯基，於可取代之位置視需要地具有1至3個取代基。

取代基之例包含：(1)上述C_1-10烷基等取代基所例示之基；(2)視需要地經1至3個選自下列取代基取代之C_1-6烷基：(a)鹵素原子，(b)羧基，(c)羥基， (d)C_1-6烷氧基-羰基，(e)C_1-6烷氧基，及(f)視需要地經C_1-6烷基單取代或二取代之胺基；(3)視需要地經1至3個選自下列取代基取代之C_2-6烯基(例如，乙烯基、1-丙烯基)：(a)鹵素原子，(b)羧基，(c)羥基，(d)C_1-6烷氧基-羰基，(e)C_1-6烷氧基，及(f)視需要地經C_1-6烷基單取代或二取代之胺基；(4)視需要地經1至3個選自下列取代基取代之C_7-13芳基烷基(例如，苯甲基)：(a)視需要地經1至3個鹵素原子取代之C_1-6烷基，(b)羥基，(c)C_1-6烷氧基，及(d)鹵素原子；等。當取代基數不少於2時，各別取代基可為相同或不同。

上述「視需要地經取代之雜環基」之「雜環基」之例包含「芳香雜環基」及「非芳香雜環基」。

芳香雜環基之例包含5員至7員(較佳為5員或6員)單環芳香雜環基，其含有除了碳原子以外之作為環構成原子之1至4個選自氧原子、硫原子及氮原子的雜原子，及稠合芳香雜環基。稠合芳香雜環基之例包含衍生自稠合環之基，其中，該環相 當於5員至7員單環芳香雜環基與選自含有1或2個氮原子之5員或6員芳香雜環之1或2個環(例如，吡咯、咪唑、吡唑、吡、吡啶、嘧啶)稠合、含有1個硫原子之5員芳香雜環(例如，噻吩)與苯環稠合等。

芳香雜環基之較佳例包含：單環芳香雜環基，如呋喃基(例如，2-呋喃基、3-呋喃基)、噻吩基(例如，2-噻吩基、3-噻吩基)、吡啶基(例如，2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、嘧啶基(例如，2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基)、嗒基(例如，3-嗒基、4-嗒基)、吡基(例如，2-吡基)、吡咯基(例如，1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、咪唑基(例如，1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基)、吡唑基(例如，1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基)、噻唑基(例如，2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、異噻唑基(例如，3-異噻唑基、4-異噻唑基、5-異噻唑基)、唑基(例如，2-唑基、4-唑基、5-唑基)、異唑基(例如，3-異唑基、4-異唑基、5-異唑基)、二唑基(例如，1,2,4-二唑-5-基、1,3,4-二唑-2-基)、噻二唑基(例如，1,3,4-噻二唑-2-基)、三唑基(例如，1,2,4-三唑-1-基、1,2,4-三唑-3-基、1,2,3-三唑-1-基、1,2,3-三唑-2-基、1,2,3-三唑-4-基)、四唑基(例如，四唑-1-基、四唑-5-基)、三基(例如，1,2,4-三-1-基、1,2,4-三-3-基)等；稠合芳香雜環基，如喹啉基(例如,2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、6-喹啉基)、異喹啉基(例如，3-異喹啉基)、喹唑啉基(例如，2-喹唑啉基、4-喹唑啉基)、喹喔啉基(quinoxalyl)(例如，2-喹喔啉基、6-喹喔啉基)、苯并呋喃基(例如，2-苯并呋喃基、3-苯并呋喃基)、苯并噻吩基(例如，2-苯并噻吩基、3-苯并噻吩基)、苯并 唑基(例如，2-苯并唑基)、苯并異唑基(例如，7-苯并異唑基)、苯并噻唑基(例如，2-苯并噻唑基)、苯并咪唑基(例如，苯并咪唑-1-基、苯并咪唑-2-基、苯并咪唑-5-基)、苯并三唑基(例如，1H-1,2,3-苯并三唑-5-基)、吲哚基(例如，吲哚-1-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、吲哚-5-基)、吲唑基(例如，1H-吲唑-3-基)、吡咯并吡基(例如，1H-吡咯并[2,3-b]吡-2-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡-6-基)、咪唑并吡啶基(例如，1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基、1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基、2H-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)、噻吩并吡啶基(例如，噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基)、咪唑并吡基(例如，1H-咪唑并[4,5-b]吡-2-基)、吡唑并吡啶基(例如，1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)、吡唑并噻吩基(例如，2H-吡唑并[3,4-b]噻吩-2-基)、吡唑并三基(例如，吡唑并[5,1-c][1,2,4]三-3-基)、吡啶并吡啶基(例如，吡啶并[2,3-b]吡啶-3-基)、噻吩并吡啶基(例如，噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基)等；等。

非芳香雜環基之例包含4員至7員(較佳為5員或6員)單環非芳香雜環基，其含有除了碳原子以外之作為環構成原子之1至4個選自氧原子、硫原子及氮原子的雜原子，及稠合芳香雜環基。稠合芳香雜環基之例包含衍生自稠合環之基，其中，該環相當於4員至7員單環非芳香雜環基與選自含有1或2個氮原子之5員或6員芳香雜環之1或2個環(例如，吡咯、咪唑、吡唑、吡、吡啶、嘧啶)稠合、含有1個硫原子之5員芳香雜環(例如，噻吩)與苯環稠合、其中上述基部分飽和之基等。

非芳香雜環基之較佳例包含： 單環非芳香雜環基，如吖丁啶基(例如，1-吖丁啶基、2-吖丁啶基、3-吖丁啶基)、吡咯啶基(例如，1-吡咯啶基、2-吡咯啶基)、哌啶基(例如，哌啶-1-基(piperidino)、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基)、嗎啉基(例如，N-嗎啉基(morpholino))、硫代嗎啉基(例如，N-硫代嗎啉基(thiomorpholino))、哌基(例如，1-哌基、2-哌基、3-哌基)、環己亞胺基(hexamethyleneiminyl)(例如，環己亞胺-1-基)、唑啶基(例如，唑啶-2-基)、噻唑烷基(例如，噻唑烷-2-基)、咪唑啶基(例如，咪唑啶-2-基、咪唑啶-3-基)、唑啉基(例如，唑啉-2-基)、噻唑啉基(例如，噻唑啉-2-基)、咪唑啉基(例如，咪唑啉-2-基、咪唑啉-3-基)、二氧雜環戊烯基(例如，1,3-二氧雜環戊烯-4-基)、二氧雜環戊烷基(例如，1,3-二氧雜環戊烷-4-基)、二氫二唑基(例如，4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)、吡喃基(例如，4-吡喃基)、四氫吡喃基(例如，2-四氫吡喃基、3-四氫吡喃基、4-四氫吡喃基)、硫代吡喃基(例如，4-硫代吡喃基)、四氫硫代吡喃基(例如，2-四氫硫代吡喃基、3-四氫硫代吡喃基、4-四氫硫代吡喃基)、四氫呋喃基(例如，四氫呋喃-3-基、四氫呋喃-2-基)、吡唑啶基(例如，吡唑啶-1-基、吡唑啶-3-基)、吡唑啉基(例如，吡唑啉-1-基)、四氫嘧啶基(例如，四氫嘧啶-1-基)、二氫三唑基(例如，2,3-二氫-1H-1,2,3-三唑-1-基)、四氫三唑基(例如，2,3,4,5-四氫-1H-1,2,3-三唑-1-基)等；稠合非芳香雜環基，如二氫吲哚基(例如，2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)、二氫異吲哚基(例如，1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)、二氫苯并呋喃基(例如，2,3-二氫-1-苯并吡喃-5-基)、二氫苯并二英基(dioxinyl)(例如，2,3-二氫-1,4-苯苯二英基)、二氫苯并二氧雜環庚三烯基(例 如，3,4-二氫-2H-1,5-苯并二氧雜環庚三烯基)、四氫苯并呋喃基(例如，4,5,6,7-四氫-1-苯并呋喃-3-基)、烯基(chromenyl)(例如，4H-烯-2-基、2H-烯-3-基)、二氫烯基(例如，3,4-二氫-2H-烯-2-基)、二氫喹啉基(例如，1,2-二氫喹啉-4-基)、四氫喹啉基(例如，1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)、二氫異喹啉基(例如，1,2-二氫異喹啉-4-基)、四氫異喹啉基(例如，1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基)、二氫酞基(例如，1,4-二氫酞-4-基)等；等。

「視需要地經取代之雜環基」之「雜環基」於可取代之位置視需要地具有1至3個取代基。取代基之例包含相似於上述「視需要地經取代之烴基」之「烴基」之C_3-10環烷基等視需要地具有之取代基所例示之該等取代基。當雜環基為「非芳香雜環基」時，該取代基復包含側氧基。當取代基數不少於2時，各別取代基可為相同或不同。

上述「視需要地經取代之羥基」之例包含視需要地經選自下列取代基取代之羥基：C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_3-10環烷基、C_3-10環烯基、C_6-14芳基、C_7-13芳烷基、C_8-13芳基烯基、C_1-6烷基-羰基、雜環基等，各取代基視需要地經取代。

C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_3-10環烷基、C_3-10環烯基、C_6-14芳基、C_7-13芳烷基及C_8-13芳基烯基之例包含上述「視需要地經取代之烴基」之「烴基」所例示者。

雜環基之例包含相似於上述「視需要地經取代之雜環基」之「雜環基」所例示之「芳香雜環基」及「非芳香雜環基」。

上述C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_3-10環烷基、C_3-10環烯基、 C_6-14芳基、C_7-13芳基烷基、C_8-13芳基烯基、C_1-6烷基-羰基及雜環基於可取代之位置視需要地具有1至3個取代基。當取代基數不少於2時，各別取代基可為相同或不同。

C_1-10烷基、C_2-10烯基及C_1-6烷基-羰基之取代基之例包含相似於上述「視需要地經取代之烴基」之「烴基」之C_1-10烷基等視需要地具有之取代基所例示之該等取代基。

C_3-10環烷基、C_3-10環烯基、C_6-14芳基、C_7-13芳烷基及C_8-13芳基烯基之取代基之例包含相似於上述「視需要地經取代之烴基」之「烴基」之C_3-10環烷基等視需要地具有之取代基所例示之該等取代基。雜環基之取代基之例包含上述「視需要地經取代之雜環基」之「雜環基」視需要地具有之取代基的該等取代基。

上述「視需要地經取代之硫基」之例包含視需要地經選自下列取代基取代之硫基：C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_3-10環烷基、C_3-10環烯基、C_6-14芳基、C_7-13芳烷基、C_8-13芳基烯基、C_1-6烷基-羰基、雜環基等，各取代基視需要地經取代。

取代基之例包含上述「視需要地經取代之羥基」之取代基所例示之取代基。

上述「視需要地經取代之胺基」之例包含視需要地經選自下列一個或多個取代基單取代或二取代胺基：C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_3-10環烷基、C_3-10環烯基、C_6-14芳基、C_7-13芳烷基、C_8-13芳基烯基及雜環基，各取代基視需要地經取代；醯基等。

C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_3-10環烷基、C_3-10環烯基、C_6-14芳基、C_7-13芳烷基及C_8-13芳基烯基之例包含上述「視需要地經取代之烴基」之「烴基」所例示者。

雜環基之例包含相似於上述「視需要地經取代之雜環基」之「雜環基」所例示之「芳香雜環基」及「非芳香雜環基」。其中，較佳為5員或7員單環芳香雜環基。

C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_3-10環烷基、C_3-10環烯基、C_6-14芳基、C_7-13芳烷基、C_8-13芳基烯基及雜環基於可取代之位置視需要地具有1至3個取代基。當取代基數不少於2時，各別取代基可為相同或不同。

C_1-10烷基及C_2-10烯基之取代基之例包含上述「視需要地經取代之烴基」之「烴基」之C_1-10烷基等視需要地具有之取代基所例示之該等取代基。

C_3-10環烷基、C_3-10環烯基、C_6-14芳基、C_7-13芳烷基及C_8-13芳基烯基之取代基之例包含上述「視需要地經取代之烴基」之「烴基」之C_3-10環烷基等視需要地具有之取代基所例示之該等取代基。雜環基之取代基包含上述「視需要地經取代之雜環基」之「雜環基」視需要地具有之取代基所例示之該等取代基。

「視需要地經取代之胺基」之取代基所例示之「醯基」之例包含相似於下述「醯基」之取代基，係R²之「取代基」所例示之取代基。

R²之「取代基」所例示之「醯基」之例包含下述式所示者：-COR^A、-CO-OR^A、-SO₃R^A、-S(O)₂R^A、-SOR^A、-CO-NR^A’R^B’、-CS-NR^A’R^B’或-S(O)₂NR^A’’R^B’，式中，R^A為氫原子、視需要地經取代之烴基或視需要地經取代之雜環基，R^A’及R^B’為相同或不同，各為氫原子、視需要地經取代之烴基或視需要地經取代之雜環基，或R^A’及R^B’與相鄰氮原子一起形成視需要地經取代之含氮 雜環等。

R^A、R^A’或R^B’之「視需要地經取代之烴基」及「視需要地經取代之雜環基」之例包含相似於R²之「取代基」所例示之「視需要地經取代之烴基」及「視需要地經取代之雜環基」之該等取代基。

R^A’及R^B’與相鄰氮原子一起形成之「視需要地經取代之含氮雜環」之「含氮雜環」之例包含5員至7員含氮雜環，其含有除了碳原子以外之作為環構成原子之至少1個氮原子及視需要地復含有1或2個選自氧原子、硫原子及氮原子之雜原子。含氮雜環之例較佳為包含吡咯啶、咪唑啶、吡唑啶、哌啶、哌、嗎啉、硫代嗎啉等。

含氮雜環於可取代之位置視需要地具有1至5個(較佳為1或2個)取代基。取代基之例包含該等相似於R²之「取代基」所例示之「視需要地經取代之雜環基」之“雜環基”視需要具有取代基。當取代基數不少於2時，各別取代基可相同或不同。

「醯基」之較佳例包含：(1)甲醯基；(2)羧基；(3)視需要地經1至3個鹵素原子取代之C_1-6烷基-羰基(例如，乙醯基)；(4)視需要地經1至3個鹵素原子取代之C_1-6烷氧基-羰基(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、第三丁氧基羰基)；(5)C_3-10環烷基-羰基(例如，環丙基羰基、環戊基羰基、環己基羰基)；(6)視需要地經1至3個鹵素原子取代之C_6-14芳基-羰基(例如，苯 甲醯基、1-萘甲醯基、2-萘甲醯基)；(7)視需要地經選自下列取代基單取代或二取代之胺甲醯基：(a)視需要地經1至3個選自下列取代基取代之C_1-6烷基：鹵素原子、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基-羰基及羧基，及(b)視需要地經C_1-6烷氧基-羰基單取代或二取代之胺基；(8)視需要地經1至3個鹵素原子取代之C_1-6烷基磺醯基(例如，甲基磺醯基、乙基磺醯基、異丙基磺醯基)；(9)C_6-14芳基磺醯基(例如，苯磺醯基)；(10)胺磺醯基；(11)硫代胺甲醯基；(12)視需要地經1至3個選自C_1-6烷基之取代基取代之芳香雜環基羰基(例如，呋喃基羰基，噻吩基羰基)，該C_1-6烷基視需要地經1至3個鹵素原子取代；(13)視需要地經1至3個選自C_1-6烷基之取代基取代之非芳香雜環基羰基(例如，四氫呋喃基羰基、吡咯啶并羰基)，該C_1-6烷基視需要地經1至3個鹵素原子取代；等。

R²較佳為視需要地經取代之C_1-6烷基、視需要地經取代之C_1-6烷氧基、視需要地經取代之胺基、視需要地經取代之非芳香雜環基或視需要地經取代之芳香雜環基。

R²更佳為C_1-6烷基(例如，甲基)、C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)、視需要地經C_1-6烷基(例如，甲基)單取代或二取代之胺基、4員至7員單環非芳香雜環基(例如，吖丁啶基)或5員至7員芳香雜環基(例如，吡唑基)。

R²再更佳為C_1-6烷基(例如，甲基)、C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)或視需要地經C_1-6烷基(例如，甲基)單取代或二取代之胺基。

R²特佳為C_1-6烷基(例如，甲基)。

R¹之「-COR²所示之基」較佳為-COR²所示之基，式中，R²為視需要地經取代之C_1-6烷基、視需要地經取代之C_1-6烷氧基、視需要地經取代之胺基、視需要地經取代之非芳香雜環基或視需要地經取代之芳香雜環基。

R¹之「-COR²所示之基」更佳為-COR²所示之基，式中，R²為C_1-6烷基(例如，甲基)、C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)、視需要地經C_1-6烷基(例如，甲基)單取代或二取代之胺基、4員至7員單環非芳香雜環基(例如，吖丁啶基)或5員至7員芳香雜環基(例如，吡唑基)。

R¹之「-COR²所示之基」再更佳為-COR²所示之基，式中，R²為C_1-6烷基(例如，甲基)、C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)或視需要地經C_1-6烷基(例如，甲基)單取代或二取代之胺基。

R¹之「-COR²所示之基」再更佳為-COR²所示之基，式中，R²為C_1-6烷基(例如，甲基)。

R¹之「視需要地經取代之5員或6員芳香環基」之「5員或6員芳香環基」之例包含苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基(1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,3,4-三唑基)、四唑基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、二唑基、噻二唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嗒基、嘧啶基、吡基、三基等。

「5員或6員芳香環基」較佳為5員芳香雜環基，更佳為吡唑基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基 或類似者，特佳為異唑基。

R¹之「視需要地經取代之5員或6員芳香環基」之「5員或6員芳香環基」於可取代之位置視需要地具有1至3個取代基。取代基之例包含相似於R²之「取代基」所例示之「視需要地經取代之烴基」之「烴基」所例示之C_3-10環烷基等視需要地具有之該等取代基。

R¹之「視需要地經取代之5員或6員芳香環基」較佳為視需要地經1至3個選自C_1-6烷基(例如，甲基)之取代基取代之5員芳香雜環基(例如，吡唑基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基，較佳為異唑基)。

R¹較佳為(1)-COR²所示之基，式中，R²為視需要地經取代之C_1-6烷基、視需要地經取代之C_1-6烷氧基、視需要地經取代之胺基、視需要地經取代之非芳香雜環基或視需要地經取代之芳香雜環基；或(2)視需要地經取代之5員或6員芳香環基。

R¹更佳為(1)-COR²所示之基，式中，R²為C_1-6烷基(例如，甲基)、C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)、視需要地經C_1-6烷基(例如，甲基)單取代或二取代之胺基、4員至7員單環非芳香雜環基(例如，吖丁啶基)或5員至7員單環芳香雜環基(例如，吡唑基)；或(2)視需要地經1至3個C_1-6烷基(例如，甲基)取代之5員芳香雜環基(例如，吡唑基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基，較佳為異唑基)。

R¹復更佳為-COR²所示之基，式中，R²為C_1-6烷基(例 如，甲基)、C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)、視需要地經一個或多個C_1-6烷基(例如，甲基)單取代或二取代之胺基、4員至7員單環非芳香雜環基(例如，吖丁啶基)或5員至7員單環芳香雜環基(例如，吡唑基)。

R¹再更佳為-COR²所示之基，式中，R²為C_1-6烷基(例如，甲基)、C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)或視需要地經C_1-6烷基(例如，甲基)單取代或二取代之胺基。

R¹特佳為-COR²所示之基，式中，R²為C_1-6烷基(例如，甲基)。

R³為視需要地經一個或多個鹵素原子取代之C_1-6烷基、或視需要地經取代之C_3-6環烷基。

R³之「視需要地經一個或多個鹵素原子取代之C_1-6烷基」之「C_1-6烷基」於可取代之位置視需要地較佳具有1至7個鹵素原子，更佳具有1至3個鹵素原子。

R³之「視需要地經取代之C_3-6環烷基」之「C_3-6環烷基」之例包含環丙基、環丁基、環戊基及環己基。

R³之「視需要地經取代之C_3-6環烷基」之「C_3-6環烷基」於可取代之位置視需要地具有1至3個取代基。取代基之例包含相似於R²之「取代基」所例示之「視需要地經取代之烴基」之「烴基」所例示之C_3-10環烷基等視需要地具有之該等取代基。

R³較佳為視需要地經1至3個鹵素原子取代之C_1-6烷基(例如，甲基)。

R³更佳為C_1-6烷基(例如，甲基)。

R^4a及R^4b各自獨立為氫原子或取代基。

R^4a或R^4b之「取代基」之例包含相似於R²之「取代基」之該等取代基。

R^4a及R^4b較佳係各自獨立為氫原子或視需要地經取代之C_1-6烷基(例如，甲基)，更佳係各自獨立為氫原子或C_1-6烷基(例如，甲基)，特佳為兩者皆氫原子。

R⁶為視需要地經取代之C_1-6烷基或視需要地經取代之C_3-6環烷基。

R⁶之「視需要地經取代之C_1-6烷基」之「C_1-6烷基」於可取代之位置視需要地具有1至3個取代基。取代基之例包含相似於R²之「取代基」所例示之「視需要地經取代之烴基」之「烴基」所例示之C_1-10烷基等視需要地具有之該等取代基。

R⁶之「視需要地經取代之C_3-6環烷基」之例包含相似於R³之「視需要地經取代之C_3-6環烷基」之該等取代基。

R⁶較佳為視需要地經取代之C_1-6烷基。

R⁶更佳為視需要地經1至3個選自下列取代基取代之C_1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基)：(a)視需要地經1至5個選自下列取代基取代之C_3-6環烷基(例如，環丙基、環丁基)：(i)鹵素原子(例如，氟原子)，及(ii)C_1-6烷基(例如，甲基)；(b)鹵素原子(例如，氟原子)；(c)羥基；(d)C_6-14芳基(例如，苯基)；及(e)氰基。

R⁶再更佳為視需要地經1至3個選自下列取代基取代之C_1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基)：(a)視需要地經1至5個鹵素原子(例如，氟原子)取代之C_3-6環烷基(例如，環丙基，環丁基)；(b)鹵素原子(例如，氟原子)；(c)羥基；及(d)C_6-14芳基(例如，苯基)。

R⁶特佳為經一個或多個C_3-6環烷基(較佳為環丙基)取代之C_1-6烷基(較佳為甲基)，該C_3-6環烷基視需要地經1至3個鹵素原子(較佳為氟原子)取代。

X為O、CO、CR^5aR^5b(式中，R^5aR^5b各自獨立為氫原子或取代基)、NR^5c(式中，R^5c為氫原子或視需要地經取代之C_1-6烷基)、S、SO或S(O)₂。

R^5a或R^5b之「取代基」之例包含相似於R²之「取代基」之該等取代基。

R^5a及R^5b較佳係各自獨立為氫原子或鹵素原子(例如，氟原子)。

R^5a及R^5b更佳為兩者皆氫原子。

R^5c之「視需要地經取代之C_1-6烷基」之「C_1-6烷基」於可取代之位置視需要地具有1至3個取代基。取代基之例包含相似於R²之「取代基」所例示之「視需要地經取代之烴基」之「烴基」所例示之C_1-10烷基等視需要地具有之該等取代基。

R^5c較佳為氫原子或C_1-6烷基，更佳為氫原子。

X較佳為O、CO、CR^5aR^5b(式中，R^5a及R^5b各自獨立 為氫原子或鹵素原子(例如，氟原子)、NR^5c(式中，R^5c為氫原子或C_1-6烷基)、S、SO或S(O)₂。

X更佳為O、CO、CH₂、NH、S、SO或S(O)₂。

X再更佳為O、CO或CH₂。

X最佳為O。

環P為視需要地再經取代之5員芳香雜環。

環P之「視需要地再經取代之5員芳香雜環」之「5員芳香雜環」之例包含吡咯、吡唑、咪唑、三唑(1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、1,3,4-三唑)、四唑、唑、異唑、噻唑、異噻唑、二唑、噻二唑、呋喃、噻吩等。其中，較佳為唑、噻唑、呋喃、吡唑、咪唑及1,2,3-三唑，更佳為唑、噻唑、呋喃、吡唑及咪唑，特佳為唑。

除了環A以外，環P之「視需要地再經取代之5員芳香雜環」之「5員芳香雜環」於可取代之位置視需要地具有1或2個取代基。取代基之例包含相似於R²之「取代基」所例示之「視需要地經取代之烴基」之「烴基」所例示之C_3-10環烷基等視需要地具有之該等取代基。

環P較佳為5員芳香雜環，更佳為唑、噻唑、呋喃、吡唑、咪唑或1,2,3-三唑，更佳為唑、噻唑、呋喃、吡唑或咪唑，特佳為唑。

環Q為視需要地再經取代之5員至7員環。

環Q之「視需要地再經取代之5員至7員環」之「5員至7員環」包含苯、C_5-7環烷、C_5-7環烯、C_5-7環二烯、5員至7員芳香雜環及5員至7員非芳香雜環。

「C_5-7環烷」之例包含環戊烷、環己烷及環庚烷。其中，較佳為環己烷。

「C_5-7環烯」之例包含環戊烯、環己烯及環庚烯。其中，較佳為環己烯。

「C_5-7環二烯」之例包含2,4-環戊二烯、2,4-環己二烯、2,5-環己二烯、2,4-環庚二烯、2,5-環庚二烯等。其中，較佳為2,4-環己二烯及2,5-環己二烯，特佳為2,4-環己二烯。

「5員至7員芳香雜環之例包含吡咯、吡唑、咪唑、三唑(1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、1,3,4-三唑)、四唑、唑、異唑、噻唑、異噻唑、二唑、噻二唑、呋喃、噻吩、吡啶、嗒、嘧啶、吡、三等。其中，較佳為6員含氮芳香雜環(較佳為吡啶、嗒、嘧啶、吡，更佳為吡啶、嘧啶，再更佳為吡啶)。

「5員至7員非芳香雜環」之例包含吡咯啶、哌啶、嗎啉、哌、環己亞胺、唑啶、噻唑啶、咪唑啶、唑啉、噻唑啉、咪唑啉、二氧雜環戊烯、二氧雜環戊烷、二氫二唑、吡喃、二氫吡喃、四氫吡喃、硫代吡喃、二氫硫代吡喃、四氫硫代吡喃、二氫呋喃、四氫呋喃、吡唑啶、吡唑啉、二氫吡啶、四氫吡啶、二氫嘧啶、四氫嘧啶、二氫三唑、四氫三唑等。其中，較佳為5員或6員(較佳為6員)含氮非芳香雜環(較佳為吡咯啶、哌啶、哌、二氫嘧啶、四氫吡啶，特佳為四氫吡啶)。

環Q之「視需要地再經取代之5員至7員環」之「5員至7員環」較佳為6員環，更佳為苯、環己烷、環己烯、2,4-環己二烯、2,5-環己二烯、6員含氮芳香雜環(較佳為吡啶、嗒、嘧啶或吡，更佳為吡啶或嘧啶，特佳為吡啶)或6員含氮非芳香 雜環(較佳為吡咯啶、哌啶、哌、二氫嘧啶或四氫吡啶，特佳為四氫吡啶)，再更佳為苯、吡啶、嘧啶、四氫吡啶、環己烷、環己烯或2,4-環己二烯，特佳為苯、吡啶或環己烷。

除了-X-基之外，環Q之「視需要地再經取代之5員至7員環」之「5員至7員環」於可取代之位置視需要地具有1至3個取代基。取代基之例包含相似於R²之「取代基」所例示之「視需要地經取代之烴基」之「烴基」所例示之C_3-10環烷基等視需要地具有之該等取代基。

環Q之「視需要地再經取代之5員至7員環」之「5員至7員環」的額外取代基之較佳例包含鹵素原子(例如，氟原子、氯原子)。

環Q較佳為視需要地再經取代之6員環。

環Q更佳為苯、環己烷、環己烯、2,4-環己二烯、2,5-環己二烯、6員含氮芳香雜環(較佳為吡啶、嗒、嘧啶或吡，更佳為吡啶或嘧啶，特佳為吡啶)或6員含氮非芳香雜環(較佳為吡咯啶、哌啶、哌、二氫嘧啶或四氫吡啶，特佳為四氫吡啶)，各環Q視需要地再經1至3個鹵素原子(例如，氟原子、氯原子)取代。

環Q更佳為苯、吡啶、嘧啶、四氫吡啶、環己烷、環己烯或2,4-環己二烯，各環Q視需要地復經1至3個鹵素原子(例如，氟原子、氯原子)取代。

環Q特佳為苯或吡啶或環己烷，各環Q視需要地再經1至3個鹵素原子(較佳為氟原子)取代。

於式(I)中意指環P與環Q稠合形成「視需要地再經取代之雜雙環」。

例如，當環P為唑且環Q為苯時，經環P與環Q稠合形成之「視需要地再經取代之雜雙環」之例包含

等。

經環P與環Q稠合形成之「視需要地再經取代之雜雙環」之「雜雙環」的具體較佳例包含 等。

除了-X-基及環A之外，經環P與環Q稠合形成之「視需要地再經取代之雜雙環」之「雜雙環」於環P及環Q上之可取代之位置視需要地具有1至3個取代基。於R²之「取代基」所例示之「視需要地經取代之烴基」之「烴基」所例示之C_3-10環烷基等視需要地具有之該等取代基。

經環P與環Q稠合形成之「視需要地再經取代之雜雙環」之「雜雙環」的額外取代基之較佳例包含較佳為鹵素原子(例如，氟原子、氯原子)。

經環P與環Q稠合形成之「視需要地再經取代之雜雙環」之「雜雙環」較佳為

或類似者。

經環P與環Q稠合形成之「視需要地再經取代之雜雙環」之「雜雙環」更佳為

或類似者。

在另一態樣中，經環P與環Q稠合形成之「視需要地再經取代之雜雙環」之「雜雙環」更佳為

或類似者。

經環P與環Q稠合形成之「視需要地再經取代之雜雙環」之「雜雙環」再更佳為

或類似者。

經環P與環Q稠合形成之「視需要地再經取代之雜雙環」之「雜雙環」特佳為

經環P與環Q稠合形成之「視需要地再經取代之雜雙環」較佳為

或類似者，其中，各環Q視需要地再經1至3個鹵素原子(例如，氟原子、氯原子)取代。

經環P與環Q稠合形成之「視需要地再經取代之雜雙環」更佳為

或類似者，其中，各環Q視需要地再經1至3個鹵素原子(例如，氟原子、氯原子)取代(其中，經環P與環Q稠合形成之「視需要地再經取代之雜雙環」較佳為

或類似者)。

在另一態樣中，經環P與環Q稠合形成之「視需要地再經取代之雜雙環」更佳為

或類似者，其中，各環Q視需要地復經1至3個鹵素原子(例如，氟原子、氯原子)取代(其中，經環P與環Q稠合形成之「視需要地再經取代之雜雙環」較佳為

或類似者)。

經環P與環Q稠合形成之「視需要地再經取代之雜 雙環」再更佳為

或類似者，其中，各環Q視需要地經1至3個鹵素原子(例如，氟原子、氯原子)取代(其中，經環P與環Q稠合形成之「視需要地再經取代之雜雙環」較佳為

或類似者)。

經環P與環Q稠合形成之「視需要地再經取代之雜雙環」特佳為

或類似者，其中，各環Q視需要地再經1至3個鹵素原子(例如，氟原子、氯原子)取代(其中，經環P與環Q稠合形成之「視需要地再經取代之雜雙環」較佳為

環A為視需要地再經取代之5員或6員芳香環。

環A之「視需要地再經取代之5員或6員芳香環」之「5員或6員芳香環」之例包含苯、吡咯、吡唑、咪唑、三唑(1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、1,3,4-三唑)、四唑、唑、異唑、噻唑、異噻唑、二唑、噻二唑、呋喃、噻吩、吡啶、嗒、嘧啶、吡、三等。其中，較佳為苯、吡啶、異唑、噻吩、嘧啶、嗒及吡，更佳為苯、吡啶及嗒，再更佳為苯及吡啶。

除了-O-R⁶基及環P之外，環A之「視需要地再經取代之5員或6員芳香環」之「5員或6員芳香環」於可取代之位置視需要地具有1至4個取代基。取代基之例包含於R²之「取代基」所例示之「視需要地經取代之烴基」之「烴基」所例示之C_3-10環烷基等視需要地具有之該等取代基。

環A之「視需要地再經取代之5員或6員芳香環」之「5員或6員芳香環」的額外取代基較佳選自下列取代基：(1)鹵素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子)；(2)視需要地經1至3個選自下列取代基取代之C_1-6烷基(例如，甲基、乙基)：(a)羥基，及(b)鹵素原子(例如，氟原子)；(3)視需要地經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之C_1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基)；(4)氰基；及(5)C_1-6烷基-羰基(例如，乙醯基)；更佳選自下列取代基：(1)鹵素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子)； (2)C_1-6烷基(例如，甲基、乙基)；及(3)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基)；再更佳選自鹵素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子)及C_1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基)。

環A較佳為視需要地再經1至4個選自下列取代基取代之5員或6員芳香環(較佳為苯、吡啶、異唑、噻吩、嘧啶、嗒或吡，更佳為苯、吡啶或嗒，特佳為苯或吡啶)：(1)鹵素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子)；(2)視需要地經1至3個選自下列取代基取代之C_1-6烷基(例如，甲基、乙基)：(a)羥基，及(b)鹵素原子(例如，氟原子)；(3)視需要地經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之C_1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基)；(4)氰基；及(5)C_1-6烷基-羰基(例如，乙醯基)。

環A更佳為視需要地再經選自1至4個下列取代基取代之5員或6員芳香環(較佳為苯、吡啶、異唑、噻吩、嘧啶、嗒或吡，更佳為苯、吡啶或嗒，特佳為苯或吡啶)：(1)鹵素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子)；(2)C_1-6烷基(例如，甲基、乙基)；及(3)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基)。

環A再更佳為苯、吡啶、異唑、噻吩、嘧啶、嗒或吡，各環A視需要地再經選自1至4個下列取代基取代： (1)鹵素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子)；(2)C_1-6烷基(例如，甲基、乙基)；及(3)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基)。

環A再更佳為苯、吡啶或嗒，各環A視需要地再經選自1至4個下列取代基取代：(1)鹵素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子)；(2)C_1-6烷基(例如，甲基、乙基)；及(3)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基)。

環A特佳為苯或吡啶，各環A視需要地再經選自1至2個下列取代基取代：(1)鹵素原子(較佳為氟原子、氯原子、溴原子)；及(2)C_1-6烷氧基(較佳為甲氧基、乙氧基)。

化合物(I)之較佳例包含下列化合物。

[化合物A]

化合物(I)，式中R¹為(1)-COR²所示之基，式中，R²為視需要地經取代之C_1-6烷基、視需要地經取代之C_1-6烷氧基或視需要地經取代之胺基，或(2)視需要地經取代之5員或6員芳香環基；R³為視需要地經1至3個鹵素原子取代之C_1-6烷基；R^4a及R^4b皆為氫原子；R⁶為視需要地經取代之C_1-6烷基；X較佳為O、CO、CR^5aR^5b(式中，R^5a及R^5b各自獨立為氫原子或鹵素原子(例如，氟原子))、NR^5c(式中，R^5c為氫原子或C_1-6烷基)、S、 SO或S(O)₂；環P為5員芳香雜環；環Q為視需要地再經取代之6員環；及環A為視需要地再經取代之5員或6員芳香環。

[化合物A-1]

化合物(I)，式中，R¹為(1)-COR²所示之基，式中，R²為視需要地經取代之C_1-6烷基、視需要地經取代之C_1-6烷氧基、視需要地經取代之胺基或視需要地經取代之非芳香雜環基，或(2)視需要地經取代之5員或6員芳香環基；R³為視需要地經1至3個鹵素原子取代之C_1-6烷基；R^4a及R^4b皆為氫原子；R⁶為視需要地經取代之C_1-6烷基；X較佳為O、CO、CR^5aR^5b(式中，R^5a及R^5b各自獨立為氫原子或鹵素原子(例如，氟原子)、NR^5c(式中，R^5c為氫原子或C_1-6烷基)、S、SO或S(O)₂；環P為5員芳香雜環；環Q為視需要地再經取代之6員環；及環A為視需要地再經取代之5員或6員芳香環。

[化合物A-2]

化合物(I)，式中，R¹為(1)-COR²所示之基，式中，R²為視需要地經取代之C_1-6烷基、視需 要地經取代之C_1-6烷氧基、視需要地經取代之胺基、視需要地經取代之非芳香雜環基或視需要地經取代之芳香雜環基，或(2)視需要地經取代之5員或6員芳香環基；R³為視需要地經1至3個鹵素原子取代之C_1-6烷基；R^4a及R^4b各自獨立為氫原子或視需要地經取代之C_1-6烷基；R⁶為視需要地經取代之C_1-6烷基；X為較佳為O、CO、CR^5aR^5b(式中，R^5a及R^5b各自獨立為氫原子或鹵素原子(例如，氟原子)、NR^5c(式中，R^5c為氫原子或C_1-6烷基)、S、SO或S(O)₂；環P為5員芳香雜環；環Q為視需要地再經取代之6員環；及環A為視需要地再經取代之5員或6員芳香環。

[化合物B]

化合物(I)，式中，R¹為(1)-COR²所示之基，式中，R²為C_1-6烷基(例如，甲基)、C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)或視需要地經C_1-6烷基(例如，甲基)單取代或二取代之胺基，或(2)視需要地經1至3個C_1-6烷基(例如，甲基)取代之5員芳香雜環基(例如，吡唑基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基，較佳為異唑基)；R³為C_1-6烷基(例如，甲基)；R^4a及R^4b皆為氫原子；R⁶為視需要地經1至3個選自下列取代基取代之C_1-6烷基(例如， 甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基)：(a)視需要地經1至5個鹵素原子(例如，氟原子)取代之C_3-6環烷基(例如，環丙基)，(b)鹵素原子(例如，氟原子)，(c)羥基，及(d)C_6-14芳基(例如，苯基)；X為O、CO、CH₂、NH、S、SO或S(O)₂；環P為唑、噻唑、呋喃、吡唑、咪唑或1,2,3-三唑；環Q為苯、環己烷、環己烯、2,4-環己二烯、2,5-環己二烯、6員含氮芳香雜環(較佳為吡啶、嗒、嘧啶或吡，特佳為吡啶)或6員含氮非芳香雜環(較佳為吡咯啶、哌啶、哌、二氫嘧啶或四氫吡啶，特佳為四氫吡啶)，各者視需要地再經1至3個鹵素原子(例如，氟原子、氯原子)取代；及環A為苯、吡啶或異唑，各者視需要地再經1至4個選自下列取代基取代：(1)鹵素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子)；(2)C_1-6烷基(例如，甲基)；及(3)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)。

[化合物B-1]

化合物(I)，式中，R¹為(1)-COR²所示之基，式中，R²為C_1-6烷基(例如，甲基)、C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)、視需要地經C_1-6烷基單取代或二取代(例如，甲基)之胺基或4員至7員單環非芳香雜環基(例如，吖丁啶基)， 或(2)視需要地經1至3個C_1-6烷基(例如，甲基)取代之5員芳香雜環基(例如，吡唑基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基，較佳為異唑基)；R³為C_1-6烷基(例如，甲基)；R^4a及R^4b皆為氫原子；R⁶為視需要地經1至3個選自下列取代基取代之C_1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基)：(a)視需要地經1至5個鹵素原子(例如，氟原子)取代之C_3-6環烷基(例如，環丙基)，(b)鹵素原子(例如，氟原子)，(c)羥基，及(d)C_6-14芳基(例如，苯基)；X為O、CO、CH₂、NH、S、SO或S(O)₂；環P為唑、噻唑、呋喃、吡唑、咪唑或1,2,3-三唑；環Q為苯、環己烷、環己烯、2,4-環己二烯、2,5-環己二烯、6員含氮芳香雜環(較佳為吡啶、嗒、嘧啶或吡，特佳為吡啶)或6員含氮非芳香雜環(較佳為吡咯啶、哌啶、哌、二氫嘧啶或四氫吡啶，特佳為四氫吡啶)，各者視需要地再經1至3個鹵素原子(例如，氟原子、氯原子)取代；及環A為苯、吡啶、異唑或噻吩，各者視需要地再經1至4個選自下列取代基取代：(1)鹵素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子)，(2)C_1-6烷基(例如，甲基)，及 (3)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)。

[化合物B-2]

化合物(I)，式中，R¹為(1)-COR²所示之基，式中，R²為C_1-6烷基(例如，甲基)、C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)、視需要地經C_1-6烷基(例如，甲基)單取代或二取代之胺基、4員至7員單環非芳香雜環基(例如，吖丁啶基)或5員至7員單環芳香雜環基(例如，吡唑基)；或(2)視需要地經1至3個C_1-6烷基(例如，甲基)取代之5員芳香雜環基(例如，吡唑基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基，較佳為異唑基)；R³為C_1-6烷基(例如，甲基)；R^4a及R^4b各自獨立為氫原子或C_1-6烷基(例如，甲基)；R⁶為視需要地經1至3個選自下列取代基取代之C_1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基)：(a)視需要地經1至5個選自下列取代基取代之C_3-6環烷基(例如，環丙基、環丁基)：(i)鹵素原子(例如，氟原子)、及(ii)C_1-6烷基(例如，甲基)，(b)鹵素原子(例如，氟原子)，(c)羥基，(d)C_6-14芳基(例如，苯基)，及(e)氰基；X為O、CO、CH₂、NH、S、SO或S(O)₂； 環P為唑、噻唑、呋喃、吡唑、咪唑或1,2,3-三唑；環Q為苯、環己烷、環己烯、2,4-環己二烯、2,5-環己二烯、6員含氮芳香雜環(較佳為吡啶、嗒、嘧啶或吡，更佳為吡啶或嘧啶，特佳為吡啶)、或6員含氮非芳香雜環(較佳為吡咯啶、哌啶、哌、二氫嘧啶或四氫吡啶，特佳為四氫吡啶)，各者視需要地再經1至3個鹵素原子(例如，氟原子、氯原子)取代；及環A為視需要地再經1至4個選自下列取代基取代之5員或6員芳香環(較佳為苯、吡啶、異唑、噻吩、嘧啶、嗒或吡，更佳為苯、吡啶或嗒，特佳為苯或吡啶)：(1)鹵素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子)，(2)視需要地經1至3個選自下列取代基取代之C_1-6烷基(例如，甲基、乙基)：(a)羥基、及(b)鹵素原子(例如，氟原子)，(3)視需要地經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之C_1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基)，(4)氰基，及(5)C_1-6烷基-羰基(例如，乙醯基)。

[化合物C]

化合物(I)，式中，R¹為-COR²所示之基，式中，R²為C_1-6烷基(例如，甲基)、C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)或視需要地經C_1-6烷基(例如，甲基)單取代或二取代之胺基；R³為C_1-6烷基(例如，甲基)； R^4a及R^4b皆為氫原子；R⁶視需要地經1至3個選自下列取代基取代之C_1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基)：(a)視需要地經1至5個鹵素原子(例如，氟原子)取代之C_3-6環烷基(例如，環丙基)，(b)鹵素原子(例如，氟原子)，(c)羥基，及(d)C_6-14芳基(例如，苯基)；X為O、CO或CH₂；環P為唑、呋喃、吡唑或或咪唑；環Q為苯、吡啶、四氫吡啶、環己烷、環己烯或2,4-環己二烯，各者視需要地再經1至3個鹵素原子(例如，氟原子、氯原子)取代；(較佳為環P與環Q形成 其中，各環Q視需要地再經1至3個鹵素原子(例如，氟原子、氯原子)取代)；及環A為苯、吡啶或異唑，各環A視需要地再經1至4個選自下列取代基取代：(1)鹵素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子)， (2)C_1-6烷基(例如，甲基)，及(3)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)。

[化合物C-1]

化合物(I)，式中，R¹為-COR²所示之基，式中，R²為C_1-6烷基(例如，甲基)、C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)、視需要地經C_1-6烷基(例如，甲基)單取代或二取代之胺基或4員至7員單環非芳香雜環基(例如，吖丁啶基)；R³為C_1-6烷基(例如，甲基)；R^4a及R^4b皆為氫原子；R⁶為視需要地再經1至3個選自下列取代基取代之C_1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基)：(a)視需要地經1至5個鹵素原子(例如，氟原子)取代之C_3-6環烷基(例如，環丙基)，(b)鹵素原子(例如，氟原子)，(c)羥基，及(d)C_6-14芳基(例如，苯基)；X為O、CO或CH₂；環P為唑、呋喃、吡唑或咪唑；環Q為苯、吡啶、四氫吡啶、環己烷、環己烯或2,4-環己二烯，各者視需要地再經1至3個鹵素原子(例如，氟原子、氯原子)取代；(較佳為環P與環Q形成 其中，各環Q視需要地再經1至3個鹵素原子(例如，氟原子、氯原子)取代)；及環A為苯、吡啶、異唑或噻吩，各環A視需要地再經1至4個選自下列取代基取代：(1)鹵素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子)，(2)C_1-6烷基(例如，甲基)，及(3)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)。

[化合物C-2]

化合物(I)，式中，R¹為-COR²所示之基，式中，R²為C_1-6烷基(例如，甲基)、C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)、視需要地經C_1-6烷基(例如，甲基)單取代或二取代之胺基、4員至7員單環非芳香雜環基(例如，吖丁啶基)或5員至7員單環芳香雜環基(例如，吡唑基)；R³為C_1-6烷基(例如，甲基)；R^4a及R^4b各自獨立為氫原子或C_1-6烷基(例如，甲基)；R⁶為視需要地經1至3個選自下列取代基取代之C_1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基)：(a)視需要地經1至5個選自下列取代基取代之C_3-6環烷基(例如，環丙基、環丁基)：(i)鹵素原子(例如，氟原子)、及 (ii)C_1-6烷基(例如，甲基)，(b)鹵素原子(例如，氟原子)，(c)羥基，(d)C_6-14芳基(例如，苯基)，及(e)氰基；X為O、CO或CH₂；環P為唑、噻唑、呋喃、吡唑或咪唑；環Q為苯、吡啶、嘧啶、四氫吡啶、環己烷、環己烯或2,4-環己二烯，各者視需要地經1至3個鹵素原子(例如，氟原子、氯原子)取代；(較佳為環P與環Q形成

其中，環Q視需要地經1至3個鹵素原子(例如，氟原子、氯原子)取代)；及環A為視需要地經1至4個選自下列取代基取代之5員或6員芳香環(較佳為苯、吡啶、異唑、噻吩、嘧啶、嗒或吡，更佳為苯、吡啶或嗒，特佳為苯或吡啶)： (1)鹵素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子)，(2)視需要地經1至3個選自下列取代基取代之C_1-6烷基(例如，甲基、乙基)：(a)羥基、及(b)鹵素原子(例如，氟原子)，(3)視需要地經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代之C_1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基)，(4)氰基；及(5)C_1-6烷基-羰基(例如，乙醯基)。

[化合物D-1]

化合物(I)，式中，R¹為-COR²所示之基，式中，R²為C_1-6烷基(較佳為甲基)；R³為C_1-6烷基(較佳為甲基)；R^4a及R^4b皆為氫原子；R⁶為經一個或多個C_3-6環烷基(較佳為環丙基)取代之C_1-6烷基(較佳為甲基)，該C_3-6環烷基視需要地經1至3個鹵素原子(較佳為氟原子)取代；X為O；環P為唑；環Q為苯、吡啶或環己烷，各者視需要地經1至3個鹵素原子(較佳為氟原子)取代；環P與環Q形成

其中各環Q視需要地經1至3個鹵素原子(例如，氟原子)取代)；及環A為苯或吡啶，各者視需要地經1或2個選自下列取代基取代：(1)鹵素原子(較佳為氟原子、氯原子)，及(2)C_1-6烷氧基(較佳為甲氧基)。

[化合物E-1]

上述[化合物D-1]，式中，環P與環Q形成

[化合物F]

化合物(I)，式中，R¹為-COR²所示之基，式中，R²為C_1-6烷基(例如，甲基)、C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)或視需要地經C_1-6烷基(例如，甲基)單取代或二取代之胺基；R³為視需要地經1至3個鹵素原子取代之C_1-6烷基(例如，甲基)；R^4a為R^4b皆為氫原子；R⁶為視需要地經1至3個選自下列取代基取代之C_1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基)：(a)視需要地經1至5個鹵素原子(例如，氟原子)取代之C_3-6 環烷基(例如，環丙基)，(b)鹵素原子(例如，氟原子)，(c)羥基，及(d)C_6-14芳基(例如，苯基)；X為O、CO或CH₂；環P與環Q形成 及環A為苯、吡啶或嗒，各者視需要地經1至4個選自下列取代基取代：(1)鹵素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子)，(2)C_1-6烷基(例如，甲基、乙基)，(3)C_1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基)。

式(I)所示之化合物之鹽較佳為藥理上可接受之鹽。此等鹽之例包含無機鹼之鹽類、有機鹼之鹽類、無機酸之鹽類、有機酸之鹽類、鹼性或酸性胺基酸之鹽類等。

無機鹼之鹽類之較佳例包含鹼金屬鹽如鈉鹽、鉀鹽等；鹼土金屬鹽如鈣鹽、鎂鹽等；鋁鹽；銨鹽等。

有機鹼之鹽類之較佳例包含三甲胺鹽、三乙胺鹽、吡啶鹽、甲基吡啶(picoline)鹽、乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、胺基丁三醇(tromethamine)[參(羥基甲基)甲胺]鹽、第三丁胺鹽、環己胺鹽、苯甲胺鹽、二環己胺鹽、N,N-二苯甲基乙二胺鹽 等。

無機酸之鹽之較佳例包含鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等。

有機酸之鹽之較佳例包含甲酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、酞酸鹽、延胡索酸鹽、草酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、蘋果酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等。

鹼性胺基酸之鹽之較佳例包含精胺酸鹽、離胺酸鹽、鳥胺酸鹽等。

酸性胺基酸之鹽之較佳例包含包含天冬胺酸鹽、麩胺酸鹽等。

化合物(I)可用於前驅藥形式。

化合物(I)之前驅藥形式意指，在活體之生理條件下，因酶、胃酸等而轉換為化合物(I)之化合物，即，因酶而經氧化反應、還原反應、水解反應等轉換為化合物(I)之化合物；因胃酸而經水解反應等轉換為化合物(I)之化合物。

化合物(I)之前驅藥包含化合物(I)之胺基經下列反應所得之化合物：醯化、烷化或磷酸化(例如，化合物(I)之胺基經下列反應所得之化合物：二十烷醯化、丙胺醯化、戊基胺基羰基化、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基羰基化、四氫呋喃化、吡咯烷基甲基化、三甲基乙醯基氧基甲基化(pivaloyloxymethylation)或第三丁基化)；化合物(I)之羥基經下列反應所得之化合物：醯化、烷化、磷酸化或硼酸化(例如，化合物(I)之羥基經下列反應所得之化合物： 乙醯化、棕櫚醯化、丙醯化、三甲基乙醯化、琥珀醯化、延胡索醯化、丙胺醯化或二甲基胺基甲基羰基化)；化合物(I)之羧基經酯化或醯胺化反應所得之化合物(例如，化合物(I)之羧基經下列反應所得之化合物：乙酯化、苯酯化、羧基甲酯化、二甲基胺基甲酯化、三甲基乙醯基氧基甲酯化、乙氧基羰基氧基乙酯化、酞酯化、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲酯化、環己基氧基羰基乙酯化或甲醯胺化等)等。此等化合物可根據本身已知方法自化合物(I)而製造。

化合物(I)之前驅藥亦可在生理條件下轉換為化合物(I)者，該等生理條件如HIROKAWA SHOTEN於1990出版之IYAKUHIN no KAIHATSU，Development of Pharmaceuticals，Vol.7，Design of Molecules，p.163-198中所述者。

在本說明書中，前驅藥可為鹽形式。該鹽之例包含上述式(I)所示之化合物之鹽所例示者。

化合物(I)可以同位素(例如，³H、¹³C、¹⁴C、¹⁸F、³⁵S、¹²⁵I)等標記者。

可使用經同位素標記或取代之化合物(I)，例如，正子放射式斷層掃描儀(Positron Emission Tomography，PET)之示蹤劑(tracer)(PET示蹤劑)，且有用於醫學診斷等領域。化合物(I)可為水合物或非水合物，及非溶劑化物或溶劑化物。

化合物(I)亦包括氘轉換形式，其中，¹H轉換為²H(D)。

化合物(I)可為醫藥上可接受之共晶體(cocrystal)或共晶體鹽。於此，共晶體或共晶體鹽意指在室溫下為固體之兩種或多種特定物質所構成之晶形物質，各物質具有不同物理性質(例如，結構、 熔點、熔化熱、吸濕度、溶解度、穩定度等)。共晶體或共晶體鹽可經本身已知共結晶而製造。

化合物(I)或其前驅藥(後文有時簡稱為本發明之化合物)具有低毒性，且可經與藥理上可接受之載劑等混合而直接或以醫藥組成物(後文有時稱為本發明之醫藥)之形式用於作為用於預防或治療下述哺乳類之多種疾病之藥劑(例如，人類、小鼠、大鼠、兔子、狗、貓、牛、馬、豬、猴子)。

於此，藥理上可接受之載劑之例包含傳統上用作為製劑材料之多種有機或無機載劑物質，其係添加為固體製劑之賦形劑、潤滑劑、黏結劑或崩解劑；為液體製劑之溶劑、溶解劑、懸浮劑、等張劑、緩衝劑或舒緩劑等。視需要地，亦可使用製劑添加物如防腐劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑等。

賦形劑之較佳例包含乳糖、蔗糖、D-甘露醇、D-山梨醇、澱粉、預膠化澱粉(pregelatinized starch)、糊精、晶形纖維素、低取代之羥基丙基纖維素、羧基甲基纖維素鈉、阿拉伯膠、支鏈澱粉(pullulan)、輕質無水矽酸、合成矽酸鎂及鎂鋁矽酸鹽(megnesium aluminometasilicate)。

潤滑劑之較佳例包含硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石及矽酸膠。

黏結劑之較佳例包含預膠化澱粉、蔗糖、明膠、阿拉伯膠、甲基纖維素、羧基甲基纖維素、羧基甲基纖維素鈉、晶形纖維素、蔗糖、D-甘露醇、海藻糖、糊精、支鏈澱粉、經基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素及聚乙烯吡咯啶酮。

崩解劑之較佳例包含乳糖、蔗糖、澱粉、羧基甲基 纖維素、羧基甲基纖維素鈣、交聯羧基甲基纖維素鈉(sodium croscarmellose)、羧基甲基澱粉鈉、輕質無水矽酸及低取代之羥基丙基纖維素。

溶劑之較佳例包含注射用水、生理食鹽水、磷格氏液(Ringer’s solution)、酒精、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、橄欖油及棉籽油。

溶解劑之較佳例包含聚乙二醇、丙二醇、D-甘露醇、海藻糖、苯甲酸苯甲酯、乙醇、三胺基甲烷、膽固醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉、水楊酸鈉及乙酸鈉。

懸浮劑之較佳例包含界面活性劑如硬脂酸三乙醇胺、月桂基硫酸鈉、月桂基胺基丙酸、卵磷脂、苯札氯銨(benzalkonium chloride)、苄索氯銨(benzethonium chloride)、硬脂酸甘油單酯等；親水性聚合物如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、羧基甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥基甲基纖維素、羥基乙基纖維素、羥基丙基纖維素等；聚山梨醇酯及聚氧基伸乙基氫化蓖麻油。

等張劑之較佳例包含氯化鈉、甘油、D-甘露醇、D-山梨醇及葡萄糖。

緩衝劑之較佳例包含如磷酸鹽緩衝劑、乙酸鹽緩衝劑、碳酸鹽緩衝劑、檸檬酸鹽緩衝劑等。

舒緩劑之較佳例包含苯甲醇。

防腐劑之較佳例包含對羥基苯甲酸甲酯(paraoxybenzoates)、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、脫氫乙酸及山梨酸。

抗氧化劑之較佳例包含亞硫酸鹽、抗壞血酸鹽等。

著色劑之較佳例包含水性食用焦油色素(aqueous food tar colors)(例如，食用色素如食用紅2號及3號、食用黃4號及5號、食用藍1號及2號等)、不溶水之色澱染料(water insoluble lake dye)(例如，上述水性食用焦油色素之鋁鹽)及天然染料(例如，β-胡蘿蔔素、葉綠素、氧化鐵紅(ferric oxide red))。

甜味劑之較佳例包含糖精鈉、甘草酸二鉀(dipotassium glycyrrhizinate)、阿斯巴甜及甜菊(stevia)。

本發明之醫藥之例包含錠劑(包含糖衣錠、膜衣錠、舌下錠、口服崩解錠、口含錠等)、丸劑、粉劑、粒劑、膠囊(包含軟膠囊、微膠囊)、片劑、糖漿、液劑、乳劑、懸浮劑、吸入劑、膜劑(例如，口服崩解膜、口服黏膜-黏附膜)、注射劑(例如，皮下注射劑、靜脈注射劑、肌肉注射劑、腹腔注射劑)、點滴注入、經皮吸收型製劑、軟膏、洗劑、黏附製劑、栓劑(例如，直腸栓劑、陰道栓劑)、團劑、鼻腔製劑、肺腔製劑(吸入劑)、滴眼劑等，且該等醫藥為口服或腸外投予(例如，靜脈投予、肌肉投予、皮下投予、器官間投予、鼻腔投予、皮內投予、滴注、腦內投予、直腸內投予、陰道內投予、腹膜內投予及腫瘤內投予、投予至腫瘤附近、及直接投予至損傷處)。

此等製劑可為經控制釋放之製劑，如立即釋放劑、持續釋放製劑(例如，持續釋放微膠囊)等。

本發明之醫藥可以醫藥製劑之技術領域中所用之傳統方法而製造，例如，日本藥典所述之方法等。

然而，本發明之醫藥之本發明之化合物含量依劑型、本發明之化合物劑量等而異，即，例如，約0.1至100重量%。

於口服製劑製造期間，可視需要施予包衣(coating) 以用於掩飾味道、腸內性質或耐久性之目的。

用於包衣之包衣基材之例包含糖衣基材、水溶性膜衣基材、腸內膜衣基材及持續釋放膜衣基材。

使用蔗糖作為糖衣基材。再者，可使用一種或多種選自下列者之組合：滑石、沉澱碳酸鈣、明膠、阿拉伯膠、支鏈澱粉、棕櫚蠟等。

水溶性膜衣基材之例包含纖維素聚合物，如羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、羥基乙基纖維素、甲基羥基乙基纖維素等；合成聚合物，如聚乙烯縮醛二乙基胺基乙酸酯、甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物E[Eudragit E(商標名)]、聚乙烯吡咯啶酮等；及多醣，如支鏈澱粉等。

腸內膜衣基材之例包含纖維素聚合物，如酞酸羥基丙基甲基纖維素酯、乙酸琥珀酸羥基丙基甲基纖維素酯、羧基甲基乙基纖維素、乙酸酞酸纖維素酯等；丙烯酸聚合物，如甲基丙烯酸共聚物L[Eudragit L(商標名)]、甲基丙烯酸共聚物LD[Eudragit L-30D55(商標名)]、甲基丙烯酸共聚物S[Eudragit S(商標名)]等；及天然發生物質，如蟲膠等。

持續釋放膜衣基材之例包含纖維素聚合物，如乙基纖維素等；及丙烯酸聚合物，如甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物RS[Eudragit RS(商標名)]、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物懸浮劑[Eudragit NE(商標名)]等。

可依適當比率混合兩種或多種上述包衣基材後使用該等基材。為了包覆，可使用例如，光屏蔽劑(light shielding agent)，如二氧化鈦、氧化鐵等。

本發明之化合物呈現低毒性(例如，急性毒性、慢性毒性、遺傳毒性、生殖毒性、吸入性毒性(pneumotoxicity)、致癌性等)及少數副作用。因此，該化合物可用作為預防或治療或診斷哺乳類之多種疾病的藥劑。

本發明之化合物具有優越之ACC(乙醯輔酶A羧化酶)之抑制活性，且有用於乙醯輔酶A羧化酶抑制劑。ACC之例包含肝臟、脂肪組織、胰臟專一性同功異構酶(ACC1)；及肌肉專一性同功異構酶(ACC2)。本發明之化合物於ACC2具有選擇性抑制活性。

本發明之化合物具有優越之代謝穩定度，且具有下列優點，如化合物之長半衰期、難以於活體內代謝等。

再者，本發明之化合物具有優越之活體動力學(例如，口服吸收能力、生物可利用性)。

本發明之化合物可用於作為下列疾病之藥劑：用於預防或治療肥胖、糖尿病(例如，第1型糖尿病、第2型糖尿病、妊娠型糖尿病、肥胖型糖尿病)、高血脂症(例如，高血三酸甘油酯症、高血膽固醇症、高血LDL-膽固醇症、低血HDL症、餐後高血脂症)、高血壓、心臟衰竭、糖尿病併發症[例如，神經病變、腎臟病變、視網膜病變、糖尿病心肌症、白內障、大血管病變(macroangiopathy)、骨質疏鬆症(osteopenia)、高滲型糖尿病昏迷(hyperosmolar diabetic coma)、感染症(例如，呼吸感染、尿道感染、胃腸感染、真皮軟組織感染、下肢感染)、糖尿病壞疽(diabetic gangrene)、口乾症(xerostomia)、重聽、腦血管疾病、週邊血液循環疾病]、代謝症候群(具有三種或多種選自下列疾病之病理變 化：高血三酸甘油酯症(TG)、低HDL膽固醇(HDL-C)、高血壓、腹部肥胖及葡萄糖耐受性不良)、肌少症、癌症等。

糖尿病之診斷標準係日本糖尿病協會於1999年所報導之新診斷標準。

根據此報導，糖尿病係顯示任何下列情況：空腹血糖水平(靜脈內血漿之葡萄糖濃度)不少於126mg/dl、75g口服葡萄糖耐受性測驗(75g OGTT)2小時水平(靜脈內血漿之葡萄糖濃度)不少於200mg/dl、及非禁食血糖水平(靜脈內血漿之葡萄糖濃度)不少於200mg/dl。未落入上述糖尿病之情況且異於「顯示空腹血糖水平之情況(靜脈內血漿之葡萄糖濃度)少於110mg/dl或75g口服葡萄糖耐受性測驗(75g OGTT)2小時水平(靜脈內血漿之葡萄糖濃度)少於140mg/dl」(正常型)稱為「邊緣型糖尿病」。

此外，係ADA(美國糖尿病學會)於1997年及WHO(世界衛生組織)於1998所報導之糖尿病之新診斷標準。

根據此等報導，糖尿病係顯示空腹血糖水平(靜脈內血漿之葡萄糖濃度)不少於126mg/dl且75g口服葡萄糖耐受性測驗2小時水平(靜脈內血漿之葡萄糖濃度)不少於200mg/dl之情況。

根據上述報導，葡萄糖耐受性不良係顯示空腹血糖水平(靜脈內血漿之葡萄糖濃度)少於126mg/dl且75g口服葡萄糖耐受性測驗2小時水平(靜脈內血漿之葡萄糖濃度)不少於140mg/dl並少於200mg/dl之情況。根據ADA之報導，顯示空腹血糖水平(靜脈內血漿之葡萄糖濃度)不少於110mg/dl且少於126mg/dl之情況稱為IFG(空腹血糖異常，Impaired Fasting Glucose)。根據WHO之 報導，於IFG(空腹血糖異常)中，顯示75g口服葡萄糖耐受性測驗2小時水平(靜脈內血漿之葡萄糖濃度)少於140mg/dl稱為IFG(空腹血糖異常，Impaired Fasting Glycemia)。

本發明之化合物亦可用於作為下列疾病之藥劑：用於預防或治療根據上述新診斷標準所判定之糖尿病、邊緣型糖尿病、葡萄糖耐受性不良、IFG(空腹葡萄糖耐受不良(Impaired Fasting Glucose))及IFG(空腹血糖異常(Impaired Fasting Glycemia))。再者，本發明之化合物可防止邊緣型糖尿病、葡萄糖耐受性不良、IFG(Impaired Fasting Glucose)或IFG(Impaired Fasting Glycemia)之病程進展至糖尿病。

由於本發明之化合物具有抑制體重增加之活性，其可用於作為哺乳類之體重增加抑制劑。目標哺乳類可為任何避免體重增加之哺乳類。該等哺乳類可具有遺傳性地體重增加之風險或可遭受與生活型態相關之疾病，如糖尿病、高血壓及/或高血脂症等。體重增加可由過度進食或營養失衡之節食所導致，或可衍生自合併用藥(concomitant drug)(例如，促進胰島素敏感性之藥劑具有PPAR γ-促效活性，如曲格列酮(troglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone)、恩格列酮(englitazone)、環格列酮(ciglitazone)、皮利酮(pioglitazone)等)。此外，體重增加可先於肥胖，或可為肥胖病患之體重增加。於此，肥胖之係定義為BMI(身體質量指數；體重(kg)/[身高(m)]²)於日本人不少於25(日本肥胖研究協會之標準)，或於西方人不少於30(WHO之標準)。

本發明之化合物亦有用於作為用於預防或治療代謝症候群之藥劑。由於代謝症候群之病患相對於單一與生活型態相 關之疾病之病患，係具有極高的心血管疾病發生率，因此為了預防心血管疾病，代謝症候群之預防或治療相當重要。

代謝症候群之診斷標準係於1999年由WHO及於2001年由NCEP所發佈。根據WHO之標準，除了高血胰島素症或葡萄糖耐受性不良之外，具有異常肥胖、血脂異常症(高TG或低HDL)及高血壓之至少兩種的病患被診斷為代謝症候群(世界衛生組織：糖尿病及其併發症之定義、診斷及分類，第I部分：糖尿病之診斷及分類，世界衛生組織，日內瓦，1999)。根據國家膽固醇教育計劃之成人治療小組III之標準，即管理美國缺血性心臟病(ischemic heart diseases)之指標，具有異常肥胖、高三酸甘油酯、低HDL膽固醇、高血壓及葡萄糖耐受性不良之至少三種的病患被診斷為代謝症候群(國家膽固醇教育計劃：國家膽固醇教育計劃(NCEP)專門小組(成人治療III)對成人之高血膽固醇之檢測、評估、及治療的第三次報告之實施摘要。The Journal of the American Medical Association，Vol.285，2486-2497，2001)。

本發明之化合物亦可用於作為，例如，用於預防或治療下列疾病之藥劑，該等疾病為骨質疏鬆症、惡病質(cachexia)(例如，癌性惡病質(carcinomatous cachexia)、結核病惡病質(tuberculous cachexia)、糖尿病惡病質(diabetic cachexia)、血液疾病惡病質(hemopathic cachexia)、內分泌失調惡病質(endocrinopathic cachexia)、感染性惡病質(infectious cachexia)或後天性免疫不全症後群所引起之惡病質)、脂肪肝、多囊性卵巢症候群(polycystic ovary syndrome)、腎臟病(例如，糖尿性腎臟病、腎絲球性腎炎(glomerulosclerosis)、腎病變(nephrosis syndrome)、高血壓腎硬化 (hypertensive nephrosclerosis)、末期腎病)、肌肉萎縮症、心肌梗塞症(myocardial infarction)、狹心症(angina pectoris)、腦血管障礙(例如，腦栓塞、腦中風)、阿茲海默症、帕金森氏症、焦慮、癡呆、胰島素抗性症候群、X症候群、高血胰島素症、高血胰島素症之感覺異常、大腸急躁症(irritable bowel syndrome)、急性或慢性痢疾、發炎性疾病(例如，慢性類風濕性關節炎、脊椎變形症(spondylitis deformans)、骨關節炎(osteoarthritis)、腰痛(lumbago)、痛風、術後或創傷後發炎、腫脹、神經痛(neuralgia)、咽喉炎、膀胱炎、肝炎(包含非酒精性脂肪肝炎(nonalcoholic steatohepatitis))、肺炎、胰臟炎、腸炎、發炎性腸病(包含發炎性結腸炎)、潰瘍性結腸炎、胃黏膜損傷(包含阿斯匹靈所導致之胃黏膜損傷))、小腸黏膜損傷、吸收不良、睪丸功能異常、內臟肥胖症或肌少症。

此外，本發明之化合物亦可用於作為用於預防或治療多種細胞癌之藥劑(特別是乳癌(例如，侵襲性乳腺細胞癌、乳管原位性細胞癌、發炎性乳癌等)、攝護腺癌(例如，荷爾蒙依賴型攝護腺癌、非荷爾蒙依賴型攝護腺癌症等)、胰臟癌(例如，胰管癌等)、胃癌(例如，乳突狀腺癌、黏液腺癌、鱗狀腺癌(adenosquamous carcinoma)等)、肺癌(例如，非小細胞肺癌、小細胞肺癌症、惡性間皮癌等)、結腸直腸癌(例如，胃腸道基質瘤等)、直腸癌(例如，胃腸道基質瘤等)、大腸直腸癌(例如，家族性大腸直腸癌、遺傳性非息肉大腸直腸癌、胃腸道基質瘤等)、小腸癌(例如，非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma)、胃腸道基質瘤等)、食道癌、十二指腸癌、舌癌、咽癌(例如，鼻咽癌、鼻咽道癌、咽下癌等)、唾腺癌、腦瘤(例如，松果體星狀細胞瘤(pineal astrocytoma)、纖維狀細胞性星狀細胞瘤(pilocytic astrocytoma)、瀰漫性星狀細胞瘤(diffuse astrocytoma)、退行性星狀細胞瘤(anaplastic astrocytoma)等)、許旺氏細胞瘤(schwannoma)、肝癌(例如，原發性肝癌、肝外膽管癌等)、腎癌(例如，腎細胞癌、腎盂及輸尿管之過渡性細胞癌等)、膽管癌、子宮內膜細胞癌、子宮頸癌、卵巢癌(例如，卵巢上皮細胞癌、性線外生殖細胞瘤、卵巢生殖細胞瘤、卵巢低惡性度瘤(ovarian low malignant potential tumor)等)、膀胱癌、尿道癌、皮膚癌(例如，眼內(眼)黑色素瘤、默克細胞(Merkel cell)細胞癌等)、血管瘤(Hemangioma)、惡性淋巴瘤、惡性黑色素瘤、甲狀腺癌(例如，甲狀腺髓質細胞癌等)、副甲狀腺癌、鼻腔癌、鼻竇癌、骨瘤(例如，骨肉瘤、依紋氏肉瘤(Ewing’s sarcoma)、子宮肉瘤、軟組織肉瘤等)、血管纖維瘤、視網膜母細胞瘤、陰莖癌、幼年睪丸瘤固態癌(例如，威姆氏瘤(Wilms’tumor)、幼年腎臟瘤等)、卡波西氏肉瘤、衍生自AIDS之卡波西氏肉瘤、頜骨瘤、纖維性組織細胞瘤(fibrous histiocytoma)、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、白血病(例如，急性骨髓性白血病、急性淋巴母細胞性白血病等)等)。

本發明之化合物亦可用於上述多種疾病(例如，心血管疾病，如心肌梗塞等)之次級預防或病程抑制。

然而，本發明之化合物之劑量依投予之個體、投予途徑、目標疾病、症狀等而異，例如，用於口服投予至成年肥胖病患，一次劑量通常為約0.01至100mg/kg(體重)，較佳為0.05至30mg/kg(體重)，再較佳為0.5至10mg/kg(體重)，且每天欲投予1至3次。

為了促進本發明之化合物之作用或降低該化合物之劑量等之目標，可使用該化合物與下列醫藥之組合，如糖尿病之治療劑、糖尿病併發症之治療劑、高血脂症之治療劑、抗高血壓劑、抗肥胖劑、利尿劑、抗血栓劑等(後文簡稱為合併用藥)。本發明之化合物之投予時間及其合併用藥並無限制，且此等合併用藥可為低分子量化合物或高分子量蛋白質、多肽、抗體、疫苗等。本發明之化合物及合併用藥可同時投予或以交錯方式投予至個體。此外，本發明之化合物及合併用藥可以各別含有活性成分之兩種製劑投予，或以含有兩者之活性成分之單一製劑投予。

合併用藥之劑量可基於臨床用量而適當地決定。此外，本發明之化合物及合併用藥之混合比率可根據投予個體、投予途徑、目標疾病、症狀、組合等適當地決定。例如，當投予個體為人類時，每1重量份之本發明化合物可使用0.001至100重量份之合併用藥之用量。

糖尿病治療劑之例包含胰島素製劑(例如，萃取自牛或豬的胰臟之動物胰島素製劑；使用大腸桿菌(Escherichia coli)或酵母菌之基因合成之人類胰島素製劑；精蛋白鋅胰島素(protamine zinc insulin)；胰島素片段或衍生物(例如，INS-1)、口服胰島素製劑)、胰島素致敏劑(例如，皮利酮或其鹽(較佳為鹽酸鹽)、羅格列酮或其鹽(較佳為馬來酸鹽)、邁特利達森(Metaglidasen)、AMG-131、巴格列酮(Balaglitazone)、MBX-2044、利格列酮(Rivoglitazone)、阿格列札(Aleglitazar)、西格列它(Chiglitazar)、洛貝格列酮(Lobeglitazone)、PLX-204、PN-2034、GFT-505、THR-0921、揭示於專利WO 2007/013694、WO 2007/018314、WO 2008/093639 或WO 2008/099794之化合物)、α-葡萄糖苷酶抑制劑(例如，伏格列波糖(voglibose)、阿卡波糖(acarbose)、米格列醇(miglitol)、乙格列酯(emiglitate))、雙胍(例如，甲福明(metformin)、丁雙胍(buformin)或其鹽(例如，鹽酸鹽、延胡索酸鹽、琥珀酸鹽))、胰島素促分泌素[磺醯脲(例如，甲苯磺丁脲、格力本(glibenclamide)、葛力克拉(gliclazide)、氯磺丙脲、杜拉唑胺(tolazamide)、乙磺己胺、格列吡脲(glyclopyramide)、格列美脲(glimepiride)、克吡噻(glipizide)、格列丁唑(glybuzole))、利泊格(repaglinide)、那格列奈(nateglinide)、米格列奈(mitiglinide)或其鈣鹽水合物]、二肽基肽酶IV抑制劑(例如，苯甲酸阿格列汀(Alogliptin)、維格列汀(Vildagliptin)、西它列汀(Sitagliptin)、沙格列汀(Saxagliptin)、BI1356、GRC8200、MP-513、PF-00734200、PHX1149、SK-0403、ALS2-0426、TA-6666、TS-021、KRP-104、2-[[6-[(3R)-3-胺基-1-哌啶基]-3,4-二氫-3-甲基-2,4-二側氧基-1(2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟苯甲腈或其鹽)、β 3促效劑(例如，N-5984)、GPR40促效劑(例如，揭示於專利WO 2004/041266、WO 2004/106276、WO 2005/063729、WO 2005/063725、WO 2005/087710、WO 2005/095338、WO 2007/013689或WO 2008/001931之化合物)、GLP-1受體促效劑[例如，GLP-1、GLP-1MR製劑、利拉魯肽(Liraglutide)、依克那肽(Exenatide)、AVE-0010、BIM-51077、Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH₂、CJC-1131、阿必魯肽(Albiglutide)]、澱粉素(amylin)促效劑(例如，普蘭林肽(pramlintide))、磷酸化酪胺酸磷酸酶抑制劑(例如，釩酸鈉)、糖質新生抑制劑(例如，肝醣磷酸化酶抑制劑、葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑、升糖素拮抗劑、FBP水解酶抑制劑)、SGLT2(鈉-葡萄糖協同 轉運蛋白2)抑制劑(例如，達格列淨(Depagliflozin)、AVE2268、TS-033、YM543、TA-7284、瑞格列淨(Remogliflozin)、ASP1941)、SGLT1抑制劑、11 β-羥基類固醇脫氫酶抑制劑(例如，BVT-3498)、脂締素(adiponectin)或其促效劑、IKK抑制劑(例如，AS-2868)、瘦體素抗性改善醫藥、生長激素抑制素受體促效劑、葡萄糖激酶活化劑(例如，吡格列丁(Piragliatin)、AZD1656、AZD6370、TTP-355、揭示於專利WO 2006/112549、WO 2007/028135、WO 2008/047821、WO 2008/050821、WO 2008/136428或WO2008/156757之化合物)、GIP(葡萄糖依賴型促胰島素肽)等。

糖尿病併發症治療劑之例包含醛醣還原酶抑制劑(例如，托瑞司他(tolrestat)、依帕司他(epalrestat)、唑泊司他(zopolrestat)、非達司他(fidarestat)、CT-112、雷尼司他(ranirestat，(AS-3201))、利多司他(lidorestat))、神經營養因子及其增加醫藥(例如，NGF、NT-3、BDNF、其神經營養蛋白製造-分泌促進劑(例如，WO01/14372所述之4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]唑)、WO 2004/039365所述之化合物)、神經再生促進劑(例如，Y-128)、PKC抑制劑(例如，魯柏斯塔甲磺酸鹽(ruboxistaurin mesylate))、AGE抑制劑(例如，ALT946、副黃嘌呤、N-苯醯基噻唑溴(ALT766)、ALT-711、EXO-226、吡哆胺鹽酸鹽(pyridorin)、吡哆胺(pyridoxamine))、GABA受體促效劑(例如，佳巴本汀(gabapentin)、普瑞巴林(Pregabalin))、血清素-正腎上腺素再攝取抑制劑(例如，杜洛西汀(duloxetine))、鈉離子通道抑制劑(例如，拉科醯胺(lacosamide))、活性氧清除劑(例如，硫辛酸(thioctic acid))、腦血管舒張劑(例如，泰必利(tiapride)、墨西律定(mexiletine))、生長激素 抑制素受體促效劑(例如，BIM23190)、細胞凋亡訊號調控激素-1(ASK-1)抑制劑等。

高血脂症治療劑之例包含士他汀(statin)化合物(例如，普伐他汀(pravastatin)、辛維司汀(simvastatin)、洛維汀(lovastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)或其鹽(例如，鈉鹽、鈣鹽))、鯊烯合成酶抑制劑(例如，WO 97/10224所述之化合物，例如，N-[[(3R,5S)-1-(3-乙醯氧基-2,2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2,3-二甲氧基苯基)-2-側氧基-1,2,3,5-四氫-4,1-苯并氧雜氮雜環庚烯-3-基]乙醯基]哌啶-4-乙酸)、貝特(fibrate)化合物(例如，本那非泊(bezafibrate)、氯貝特(clofibrate)、雙貝特(simfibrate)、克利貝特(clinofibrate))、陰離子交換樹脂(例如，消膽胺(cholestyramine))、普布可(probucol)、菸鹼酸醫藥(例如，菸鹼酸環己醇酯(nicomol)、菸鹼酸戊四醇酯(niceritrol)、緩釋菸鹼酸(niaspan))、二十六烷五烯酸乙酯、植物固醇(例如，黃豆固醇、γ-米糠醇(oryzanol))、膽固醇吸收抑制劑(例如，依替米貝(Zetia))、CETP抑制劑(例如，達塞區匹(dalcetrapib)、安塞區匹(anacetrapib))、ω-3脂肪酸製劑(例如，ω-3-多烯酸乙酯90)等。

抗高血壓劑之例包含血管收縮素轉化酶抑制劑(例如，卡特普(captopril)、伊那普利(enalapril)、地拉普利(delapril)等)、血管收縮素II拮抗劑(例如，坎地沙坦酯(candesartan cilexetil)、坎地沙坦(candesartan)、洛沙東(losartan)、洛沙東鉀、依普羅沙坦(eprosartan)、纈沙坦(valsartan)、替米沙坦(telmisartan)、艾比沙坦(irbesartan)、他索沙坦(tasosartan)、奧美沙坦(olmesartan)、奧美沙 坦酯(olmesartan medoxomil)、阿齊沙坦(azilsartan)、阿齊沙坦酯(azilsartan medoxomil))、鈣拮抗劑(例如，曼尼待平(manidipine)、尼非待平(nifedipine)、安洛待平(amlodipine)、依福地平(efonidipine)、尼卡地平(nicardipine)、安洛待平、西尼地平(cilnidipine)等)、β阻斷劑(例如，美托洛爾(metoprolol)、阿廷諾(atenolol)、普奈洛爾(propranolol)、卡利索普若多(carvedilol)、丙洛爾(pindolol))、可尼丁(clonidine)等。

抗肥胖劑之例包含單胺攝取抑制劑(例如，芬他命(phentermine)、西布曲明(sibutramine)、馬吲哚(mazindol)、氟西定(fluoxetine)、特索芬辛(tesofensine))、血清素2C受體促效劑(例如，氯卡色林(lorcaserin))、血清素6受體拮抗劑、組織胺H3受體GABA調控劑(例如，托比拉邁(topiramate))、MCH受體拮抗劑(例如，SB-568849；SNAP-7941；專利WO01/82925或WO01/87834所述之化合物)、神經肽Y拮抗劑(例如，韋利貝特(velneperit))、大麻素(cannabinoid)受體拮抗劑(例如，利莫那班(rimonabant)、他拉那班(taranabant))、飢餓素(ghrelin)拮抗劑、飢餓素受體拮抗劑、飢餓素醯化酶抑制劑、鴉片類(opioid)受體拮抗劑(例如，GSK-1521498)、食慾素(orexin)受體拮抗劑、黑皮質素(melanocortin)4受體促效劑、11 β-羥基類固醇去氫酶抑制劑(例如，AZD-4017)、胰脂醇抑制劑(例如，奧利司他(orlistat)、西替利司他(cetilistat))、β 3促效劑(例如，N-5984)、二醯基甘油醯基轉移酶1(DGAT1)抑制劑、乙醯輔酶A羧化酶(ACC)抑制劑、硬脂醯輔酶A去飽和酶抑制劑、微粒體三酸甘油酯轉移蛋白抑制劑(例如，R-256918)、Na-葡萄糖協同轉運蛋白抑制劑(例如，JNJ-28431754、瑞格列淨(remogliflozin))、 NF κ抑制劑(例如，HE-3286)、PPAR促效劑(例如，GFT-505、DRF-11605)、磷酸化酪胺酸磷酸酶抑制劑(例如，釩酸鈉、曲度奎明(Trodusquemin)、GPR119促效劑(例如，PSN-821)、葡萄糖激酶活化劑(例如，AZD-1656)、瘦體素、瘦體素衍生物(例如，美曲普汀(metreleptin))、CNTF(睫狀神經營養因子)、BDNF(大腦衍生之神經營養因子)、膽囊收縮素促效劑、類升糖素肽-1(GLP-1)製劑(例如，萃取自牛及豬的胰臟之動物GLP-1製劑；使用大腸桿菌或酵母菌之基因合成之人類GLP-1製劑；GLP-1片段或衍生物(例如，艾塞納肽(exenatide)、利拉魯肽(liraglutide))、澱粉素製劑(例如，普蘭林肽、AC-2307)、神經肽Y促效劑(例如，PYY3-36、PYY3-36之衍生物、奧尼匹肽(obineptide)、TM-30339、TM-30335)、調酸素(oxyntomodulin)製劑：FGF21製劑(例如，萃取自牛及豬的胰臟之FGF21製劑；使用大腸桿菌或酵母菌之基因合成之人類FGF21製劑；FGF21片段或衍生物))、鹽酸拿淬松(naltrexone hydrochloride)持續釋放製劑及鹽酸安非拉酮(bupropion hydrochloride)持續釋放製劑之組合醫藥及食慾減退劑(例如，P-57)等。

利尿劑之例包含黃嘌呤衍生物(例如，可可鹼水楊酸鈉、可可鹼水楊酸鈣)、噻(thiazide)製劑(例如，乙噻(ethiazide)、環戊噻、三氯甲噻、氫氯噻、氫氟噻、苯甲基氫氯噻、五氟噻、聚噻、甲氯噻(methyclothiazide))、抗醛固酮製劑(例如，螺環固醇內酮、三胺蝶素(triamterene))、碳酸酐酶抑制劑(例如，乙醯偶氮胺(acetazolamide))、氯苯磺胺劑(例如，氯噻酮(chlortalidone)、美夫西特(mefruside)、吲泊胺(indapamide))、阿佐塞米(azosemide)、異山梨酯、埃洒克林酸(ethacrynic acid)、吡咯他 尼(piretanide)、布米他奈(bumetanide)、弗西邁(furosemide)等。

抗血栓劑之例包含肝素(例如，肝素鈉、肝素鈣、依諾肝素鈉(enoxaparin sodium)、達肝素鈉(dalteparin sodium))、香豆素(例如，香豆素鉀)、抗血栓醫藥(例如，阿加曲班(argatroban)、達比加群(dabigatran))、血栓溶解劑(例如，尿激酶、替來激酶(tisokinase)、阿替普酶(alteplase)、那替普酶(nateplase)、孟替普酶(monteplase)、帕替普酶(pamiteplase))、血小板凝集抑制劑(例如，鹽酸噻氯匹(ticlopidine hydrochloride)、吡格雷(clopidogrel)、E5555、SHC530348、西洛他唑(cilostazol)、二十六烷五烯酸乙酯、貝拉普羅鈉(beraprost sodium)、鹽酸沙格雷酯(sarpogrelate hydrochloride)、普拉格雷(prasugrel)、E5555、SHC530348)、FXa抑制劑(例如，利伐沙班(rivaroxaban)、阿哌沙班(apixaban)、伊多塞班(edoxaban)、YM150、揭示於專利WO02/06234、WO 2004/048363、WO 2005/030740、WO 2005/058823或WO 2005/113504之化合物)等。

上述合併用藥之投予時間並無限制，且本發明之化合物及合併用藥可同時投予至個體，或可於不同時間投予。合併用藥之劑量可根據臨床用量決定，且可依投予個體、投予途徑、疾病、及其組合等適當地選擇。

合併用藥之投予模式並無特別限定，且本發明之化合物及合併用藥僅需於投予組合。此等投予模式包含下列：(1)投予同時加工本發明之化合物及合併用藥所得之單一製劑，(2)藉由相同投予途徑，同時投予分開製造之本發明之化合物及合併用藥的兩種製劑，(3)藉由相同投予途徑，交錯方式投予分開製造之本發明之化合物 及合併用藥的兩種製劑，(4)藉由不同投予途徑，同時投予分開製造之本發明之化合物及合併用藥的兩種製劑，(5)藉由不同投予途徑，交錯方式投予分開製造之本發明之化合物及合併用藥的兩種製劑(例如，以本發明之化合物及合併用藥之順序投予，或以相反順序投予)等。

本發明之化合物相對於合併用藥混合比率可依投予個體、投予途徑、疾病等適當地選擇。

本發明之化合物之製造方法例示如下。

化合物(I)、(I-1)、(I-2)、(I-3)及(I-4)之製造方法，代表之製造方法係如下所例示，但下列方法並不被解釋為製造方法之限制。化合物(I)、(I-1)、(I-3)及(I-4)亦可根據下列反應方案1、2、12、13及15所示方法或其類似方法或類似者而製造。化合物(I-1)、(I-2)、(I-3)及(I-4)包含於化合物(I)。

於下列反應方案中，只要起始化合物不抑制反應，各可為鹽型式。該鹽之例包含上述式(I)所述化合物之鹽所例示者。

當未說明特定製造方法時，起始化合物可為商業上容易利用者，或亦可根據本身已知方法或其相似方法製造。

各反應之產物可作為反應混合物或粗產物而用於下一個反應，或亦可根據傳統方法自反應混合物分離，並亦可根據分離手段(例如，再結晶、蒸餾、層析法、HPLC等)純化。當所得產物為立體異構物之混合物時，可根據分離手段純化之，該等分離手段如非鏡像異構物鹽方法(diastereomer salt method)、層析法、HPLC或SFC(超臨界流體層析法)等，例如，實施例所述方法，或 其類似方法或類似者。

當於下列反應方案中實行烷化反應，水解反應、胺化反應、酯化反應、醯胺化反應、醚化反應、氧化反應、還原反應等，此等反應係根據本身已知方法實行。此等方法包含ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS,2nd ed.,ACADEMIC PRESS,INC.,1989；Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers Inc.,1989等所述方法等。

下列者為一般所謂的溶劑之實例，係用於下列反應。

「腈溶劑」之例含乙腈、丙腈等。

「醯胺溶劑」之例包含N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮等。

「鹵化烴溶劑」之例包含二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳等。

「醚溶劑」之例包含二乙醚、二異丙醚、第三丁基甲醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷等。

「芳香族溶劑」之例包含苯、甲苯、二甲苯、氯苯、(三氟甲基)苯、吡啶等。

「脂肪烴溶劑」之例包含己烷、戊烷、環己烷等。

「亞碸溶劑」之例包含二甲基亞碸(DMSO)等。

「醇溶劑」之例包含甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇、異丁醇、第三丁醇等。

「酯溶劑」之例包含乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丁酯、乙酸第三丁酯等。

「酮溶劑」之例包含丙酮、甲基乙酮等。

「有機酸溶劑」之例包含甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、甲烷磺酸等。

下列者為一般的鹼之實例，係用於下列反應。

「無機鹼」之例包含氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鋇等。

「鹼鹽」之例包含碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、磷酸三鉀等。

「芳香胺」之例包含吡啶、咪唑、2,6-二甲基砒啶(lutidine)等。

「三級胺」之例包含三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)等。

「鹼金屬或鹼土金屬之氫化物」之例包含氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀、氫化鈣等。

「金屬胺化物」之例包含胺化鋰、胺化鈉、二異丙胺化鋰、二環己胺化鋰、六甲基二矽疊氮鋰、六甲基二矽疊氮鈉、六甲基二矽疊氮鉀等。

「烷基金屬」之例包含正丁基鋰、第二丁基鋰、第三丁基鋰、溴化甲基鎂等。

「芳基金屬」之例包含苯基鋰、溴化苯基鎂等。

「金屬烷氧化物」之例包含甲氧基鈉、乙氧基鈉、第三丁氧基鉀、第三丁氧基鈉等。

於下列製造方法中，當起始化合物具有胺基、羧基、羥基、羰基或硫基作為取代基時，可將通常使用於胜肽化學等中保護基導入此等基團。反應後必須藉由移除保護基而可獲得目標 化合物。

胺基保護基或氮原子保護基之例包含甲醯基、C_1-6烷基-羰基、C_1-6烷氧基-羰基、苯甲醯基、C_7-10芳烷基-羰基(例如，苯甲基羰基)、C_7-14芳烷基氧基-羰基(例如，苯甲基氧基羰基、9-茀基甲氧基羰基)、三苯甲基、酞醯基、N,N-二甲基胺基亞甲基、經取代之矽基(例如，三甲基矽基、三乙基矽基、二甲基苯基矽基、第三丁基二甲基矽基、第三丁基二乙基矽基)、C_2-6烯基(例如，1-烯丙基)、經取代之C_7-10芳烷基(例如，2,4-二甲氧基苯甲基)等。此等基團視需要地經1至3個選自下列取代基取代：鹵素原子、C_1-6烷氧基及硝基。

羧基保護基包含C_1-6烷基、C_7-11芳烷基(例如，苯甲基)、苯基、三苯甲基、經取代之矽基(例如，三甲基矽基、三乙基矽基、二甲基苯基矽基、第三丁基二甲基矽基、第三丁基二乙基矽基)、C_2-6烯基(例如，1-烯丙基)等。此等基團視需要地經1至3個選自下列取代基取代：鹵素原子、C_1-6烷氧基及硝基。

羥基保護基之例包含C_1-6烷基、苯基、三苯甲基、C_7-10芳烷基(例如，苯甲基)、甲醯基、C_1-6烷基-羰基、苯甲醯基、C_7-10芳烷基-羰基(例如，苯甲基羰基)、2-四氫吡喃基、2-四氫呋喃基、經取代之矽基(例如，三甲基矽基、三乙基矽基、二甲基苯基矽基、第三丁基二甲基矽基、第三丁基二乙矽基)C_2-6烯基(例如，1-烯丙基)等。此等基團視需要地經1至3個選自下列取代基取代：鹵素原子、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或硝基。

經保護之羰基之例包含環縮醛(例如，1,3-二烷)、非環縮醛(例如，二-C_1-6烷基縮醛)等。

硫基保護基之例包含C_1-6烷基、苯基、三苯甲基、C_7-10芳烷基(例如，苯甲基)、C_1-6烷基-羰基、苯甲醯基、C_7-10芳烷基-羰基(例如，苯甲基羰基)、C_1-6烷氧基-羰基、C_6-14芳基氧基-羰基(例如，苯基氧基羰基)、C_7-14芳烷基氧基-羰基(例如，苯甲基氧基羰基)、9-茀基甲氧基羰基、2-四氫吡喃基、C_1-6烷基胺基-羰基(例如，甲基胺基羰基、乙基胺基羰基)等。此等基團視需要地經1至3個選自下列取代基取代：鹵素原子、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基及硝基。

移除保護基之方法可根據本身已知方法實行例如，Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1980)或類似者所述方法。具體而言，可用使用酸、鹼、紫外線、聯氨、苯基聯氨、N-甲基二硫胺甲酸鈉、氟化第三丁基銨、乙酸鈀、三烷基矽基鹵化物(例如，三甲基矽基碘、三甲基矽基溴)等之方法、還原方法等。

其中M¹為胺基保護基，及其它符號係如上述所定義者。

化合物(1)可根據例如，反應方案3、9、11、13、14、17及21所述方法、本身已知方法、或其類似方法而製造。

化合物(2)可藉由例如，使化合物(1)經去保護反應而製造。該去保護反應可根據本身已知方法，例如，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons(1980)或類似者所述方法而實行。

化合物(I-1)可藉由例如，使化合物(2)經醯化反應而製造。

上述「醯化反應」包含例如，醯胺衍生物、胺基甲酸酯之衍生物及脲衍生物等之合成反應。「醯胺衍生物」之製造係根據下列「使用脫水縮合劑之方法」或「使用羧酸之反應性衍生物之方法」而實行。

i)使用脫水縮合劑之方法

此方法係於惰性溶劑中，使化合物(2)與相應於R²之羧酸於脫水縮合劑存在下反應而進行。視需要，此反應可於用量為催化用量至5當量之1-羥基苯并三唑(HOBt)存在下，及用量為催化用量至5當量之鹼存在下等而實行。

所使用之上述「羧酸」之用量相對於化合物(2)之用量通常為0.5至5當量，較佳為0.8至1.5當量。

上述「脫水縮合劑」之例包含二環己基碳二亞胺(DCC)、鹽酸1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺(WSC)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)等。其中，較佳為HATU及WSC。所使用之「脫水縮合劑」之用量相對於化合物(2)之用量通常為1至10當量，較佳為1至5當量。

上述「惰性溶劑」之例包含腈溶劑、醯胺溶劑、鹵化烴溶劑、醚溶劑等。此等溶劑可以適當比率呈其兩種或多種之混合物使 用。其中，較佳為醯胺溶劑。

上述「鹼」之例包含「芳香胺」、「三級胺」等。

反應溫度通常為-70℃至150℃，較佳為-20℃至100℃。

反應時間通常為0.1小時至100小時，較佳為1小時至48小時。

ii)使用羧酸之反應性衍生物之方法

此方法係於惰性溶劑中，使化合物(2)與用量為0.5至5當量(較佳為0.8至3當量)之相應於R²之羧酸反應而進行。視需要，該反應可於1至10當量，較佳於用量為1至3當量之鹼存在下實行。

上述「羧酸之反應性衍生物」之例包含酸鹵化物(例如，酸氯化物、酸溴化物)、混合酸酐(例如，C_1-6烷基-羧酸、C_6-10芳基-羧酸、C_1-6烷基碳酸等之酸酐)、活性酯(例如，視需要地具有一個或多個取代基之酚、HOBt、N-羥基琥珀醯亞胺之酯等)、活性醯胺(例如，咪唑、三唑等之醯胺)等。

上述「視需要地具有一個或多個取代基之酚」之例包含酚、五氯酚、五氟酚、對硝基酚等。

上述「羧酸之反應性衍生物」較佳為混合酸酐。

上述「惰性溶劑」之例包含醚溶劑、鹵化烴溶劑、芳香族溶劑、脂肪烴溶劑、腈溶劑、醯胺溶劑、亞碸溶劑等。此等溶劑可以適當比率呈其兩種或多種之混合物使用。其中，較佳為吡啶、乙腈、THF、二氯甲烷、氯仿等。

上述「鹼」之例包含「芳香胺」、「三級胺」等。

反應溫度通常為-20℃至100℃，較佳為-20℃至50℃。

反應時間通常為5分鐘至40小時，較佳為30分鐘至18小時。

上述「胺基甲酸酯衍生物」之製造係於惰性溶劑中，使化合物(2)與用量為0.5至5當量(較佳為0.8至3當量)之相應於R²之二碳酸或氯甲酸酯之二酯反應而進行。視需要，該反應可於用量為催化用量至5當量之鹼存在下實行。

上述「惰性溶劑」之例包含醚溶劑、鹵化烴溶劑、芳香族溶劑、脂肪烴溶劑、腈溶劑、醯胺溶劑等。此等溶劑可以適當比率呈其兩種或多種之混合物使用。其中，較佳為吡啶、乙腈、THF、DMF、二氯甲烷、氯仿等。

上述「鹼」之例包含「芳香胺」、「三級胺」等。

反應溫度通常為-20℃至100℃，較佳為-20℃至50℃。

反應時間通常為5分鐘至40小時，較佳為30分鐘至18小時。

上述「脲衍生物」之製造係於惰性溶劑中，使化合物(2)與相應於R²之0.5至5當量(較佳為0.8至3當量)之異氰酸酯或胺甲醯氯衍生物而進行。視需要，該反應可於用量為催化用量至5當量之鹼存在下實行。

上述「惰性溶劑」之例包含醚溶劑、鹵化烴溶劑、芳香族溶劑、脂肪烴溶劑、腈溶劑、醯胺溶劑等。此等溶劑可以適當比率呈其兩種或多種之混合物使用。其中，較佳為吡啶、乙腈、THF、DMF、二氯甲烷、氯仿等。

上述「鹼」之例包含「芳香胺」、「三級胺」等。

反應溫度通常為-20℃至100℃，較佳為-20℃至50℃。

反應時間通常為5分鐘至40小時，較佳為30分鐘至18小時。

其中，各符號係如上述所定義者。

化合物(3)可根據例如，反應方案7所述方法或本身已知方法或其相似方法而製造。

化合物(I)可經例如，使化合物(3)經烷化反應而製造。

烷化反應之例包含下列「使用鹼及烷基鹵化物或磺酸鹽之方法」、「使用光延反應(Mitsunobu反應)之方法」等。

「使用鹼及烷基鹵化物或磺酸鹽之方法」可根據本身已知方法，例如，Journal of the Chemical Society(J.Chem.Soc.)，pages1530-1534，1937類似者所述之方法或、或其類似方法而進行。

此反應可於惰性溶劑中，使化合物(3)與烷基鹵化物或相應於R⁶之磺酸鹽於鹼存在下反應而實行。

上述「烷基鹵化物」之例包含視需要地經取代之C_1-6烷基鹵化物或視需要地經取代之C_3-6環烷基鹵化物。所使用之「烷基鹵化物」之用量相對於化合物(3)之用量通常為1至10當量，較佳為1至5當量。

上述「磺酸鹽」之例包含視需要地經取代之磺酸C_1-6烷基酯，或視需要地經取代之磺酸C_3-6環烷基酯。「磺酸」之例包含甲基磺酸、對甲基苯基磺酸、三氟甲基磺酸等。所使用之「磺酸鹽」之用量相對於化合物(3)之用量通常為1至10當量，較佳為1至5 當量。

上述「鹼」之例包含「無機鹼」、「鹼性鹽」、「芳香胺」、「三級胺」、「鹼金屬或鹼土金屬之氫化物」、「烷基金屬」、「芳基金屬」、「金屬烷氧化物」等。所使用之「鹼」之用量相對於化合物(3)之用量通常為1至10當量，較佳為1至5當量。

上述「惰性溶劑」之例包含腈溶劑、醯胺溶劑、鹵化烴溶劑、醚溶劑等。此等溶劑可以適當比率呈其兩種或多種之混合物使用。其中，較佳為THF、DMF等。

反應溫度通常為-100℃至150℃，較佳為0℃至100℃。

反應時間通常為5分鐘至48小時，較佳為30分鐘至24小時。

「使用光延反應之方法」可根據本身已知方法，例如，Tetrahedron Letters(Tetrahedron Lett.)，pages 769-770，1980或類似者所述方法，或其類似方法而進行。

此反應可於惰性溶劑中，使化合物(3)與化合物R⁶OH於羥基活化劑存在下反應而反應。

所使用之上述「化合物R⁶OH」之用量相對於化合物(3)之用量通常為1至10當量，較佳為1至5當量。

上述「羥基活化劑」之例包含氰基亞甲基三正丁基膦烷、偶氮二甲酸二異丙酯及三苯基膦之組合等。所使用之「羥基活性劑」之用量相對於化合物(3)之用量通常為1至10當量，較佳為1至5當量。

上述「惰性溶劑」之例包含芳香族溶劑、脂肪烴溶劑、醚溶劑、酯溶劑、醯胺溶劑等。此等溶劑可以適當比率呈其兩種或多種之混合物使用。

反應溫度通常為-70℃至150℃，較佳為-20℃至100℃。

反應時間通常為0.1小時至100小時，較佳為0.1小時至48小時。

其中，L¹為羥基或脫離基(leaving group)，以及其它符號係如上述所定義者。

L¹之脫離基之例包含視需要地經取代之C_1-6烷基磺醯基氧基、視需要地經取代之C_6-12芳基磺醯基氧基、鹵素原子等。

「視需要地經取代之C_1-6烷基磺醯基氧基」之「取代基」包含鹵素原子等。「視需要地經取代之C_1-6烷基磺醯基氧基」之具體例包含甲基磺醯基氧基、乙基磺醯基氧基、三氟甲基磺醯基氧基等。

「視需要地經取代之C_6-10芳基磺醯基氧基」之「取代基」包含C_1-6烷基等。「視需要地經取代之C_6-12芳基磺醯基氧基」之具體例包含苯基磺醯基氧基、對甲基苯基磺醯基氧基等。

化合物(4)可根據例如，反應方案4及10所述方法或本身已知方法或其類似方法而製造。

化合物(1’)可經例如，使化合物(4)與化合物(5)酯化 反應而製造。

上述「酯化反應」之例包含在化合物(5)之L¹為羥基方面係「使用光延反應之方法」等，及在化合物(5)之L¹為脫離基方面係「使用鹼之方法」等。

「使用光延反應之方法」可根據本身已知方法，例如，Tetrahedron Letters(Tetrahedron Lett.)，pages 769-770，1980或類似者所述方法，或其類似方法而進行。

此反應可於惰性溶劑中，使化合物(4)與化合物(5)(其中，L¹為羥基)於羥基活化劑存在下反應而實行。所使用之化合物(5)(其中，L¹為羥基)之用量相對於化合物(4)之用量通常為1至10當量，較佳為1至5當量。

上述「羥基活化劑」之例包含氰基亞甲基三正丁基膦烷、組合偶氮二甲酸二異丙酯及三苯基膦等。所使用之「羥基活化劑」之用量相對於化合物(4)之用量通常為1至10當量，較佳為1至5當量。

上述「惰性溶劑」之例包含芳香族溶劑、脂肪烴溶劑、醚溶劑、酯溶劑、醯胺溶劑等。此等溶劑可以適當比率呈其兩種或多種之混合物使用。

反應溫度通常為-70℃至150℃，較佳為-20℃至100℃。

反應時間通常為0.1小時至100小時，較佳為0.1小至48小時。

「使用鹼之方法」可根據本身已知方法，例如，Journal of the Chemical Society(J.Chem.Soc.)，pages1530-1534，1937或類似者所述方法，或其類似方法而進行。

此反應可於惰性溶劑中，使化合物(4)與化合物(5)(其中，L¹為脫離基)於鹼存在下反應。

上述「鹼」之例包含「無機鹼」、「鹼性鹽」、「芳香胺」、「三級胺」、「鹼金屬或鹼土金屬之氫化物」、「烷基金屬」、「芳基金屬」、「金屬烷氧化物」等。所使用之「鹼」之用量相對於化合物(4)之用量通常為1至10當量，較佳為1至5當量。

上述「惰性溶劑」之例包含腈溶劑、醯胺溶劑、鹵化烴溶劑、醚溶劑等。此等溶劑可以適當比率呈其兩種或多種之混合物使用。其中，較佳為THF、DMF等。

反應溫度通常為-100℃至150℃，較佳為0℃至100℃。

反應時間通常為5分鐘至48小時，較佳為30分鐘至24小時。

其中，各符號係如上述所定義者。

化合物(6)係可易於商購者，或可根據例如，反應方案18及19所述方法、或本身已知方法或其類似方法而製造。

化合物(8)可經例如，使化合物(6)與化合物(7)經醯胺化反應而製造。

上述「醯胺化反應」包含下列「使用脫水縮合劑之方法」、「使用羧酸之反應性衍生物之方法」等。

i)使用脫水縮合劑之方法

上述「醯胺化反應」係於惰性溶劑中，使化合物(6)與化合物(7)於脫水縮合劑存在下反應而實行。視需要，此反應可於用量為催化用量至5當量之1-羥基苯并三唑(HOBt)存在下，及用量為催化用量至5當量之鹼存在下等而實行。

所使用之化合物(7)之用量相對於化合物(6)之用量通常為0.5至5當量，較佳為0.8至1.5當量。

上述「脫水縮合劑」之例包含二環己基碳二亞胺(DCC)、鹽酸1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺(WSC)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)等。其中，較佳為HATU。所使用之「脫水縮合劑」之用量相對於化合物(7)之用量通常為1至10當量，較佳為1至5當量。

上述「惰性溶劑」之例包含腈溶劑、醯胺溶劑、鹵化烴溶劑、醚溶劑等。此等溶劑可以適當比率呈其兩種或多種之混合物使用。其中，較佳為醯胺溶劑。

上述「鹼」之例包含「芳香胺」、「三級胺」等。

反應溫度通常為-70℃至150℃，較佳為-20℃至100℃。

反應時間通常為0.1小時至100小時，較佳為1小時至48小時。

ii)使用羧酸之反應性衍生物之方法

上述「醯胺化反應」係於惰性溶劑中，使化合物(7)之衍生物與0.5至5當量(較佳為0.8至3當量)化合物(6)反應而實行。視需要，該反應可於用量為1至溶劑用量，較佳為1至3當量之鹼存在下實行。

化合物(7)之「反應性衍生物」之例包含酸鹵化物(例如，酸氯化物、酸溴化物)、混合酸酐(例如，C_1-6烷基-羧酸、C_6-10芳基-羧酸、C_1-6烷基碳酸等之酸酐)、活性酯(例如，視需要地具有一個或多個取代基之酚、HOBt、N-羥基琥珀醯亞胺之酯等)。

上述「視需要地具有一個或多個取代基之酚」之例包含酚、五氯酚、五氟酚、對硝基酚等。

化合物(7)之反應性衍生物較佳為酸鹵化物。

上述「惰性溶劑」之例之例包含醚溶劑、鹵化烴溶劑、芳香族溶劑、脂肪烴溶劑、腈溶劑、醯胺溶劑、酮溶劑、亞碸溶劑、水等。此等溶劑可以適當比率呈其兩種或多種之混合物使用。其中，較佳為乙腈、THF、二氯甲烷、氯仿等。

上述「鹼」之例包含「芳香胺」、「三級胺」等。

反應溫度通常為-20℃至100℃，較佳為-20℃至50℃。

反應時間通常為5分鐘至40小時，較佳為30分鐘至18小時。

化合物(4-1)可經例如，使化合物(8)經閉環反應(ring-closing反應)而製造。

上述「閉環反應」係於惰性溶劑中，使化合物(8)於活化劑存在下反應而實行。

上述「活性劑」之例包含對甲苯磺酸，偶氮二甲酸二異丙酯及三苯基膦之組合，六氯乙烷、三苯基膦及鹼之組合等。所使用之「活化劑」之用量相對於化合物(8)之用量通常為0.001至10當量，較佳為0.01至8當量。

上述「惰性溶劑」之例包含芳香族溶劑、脂肪烴溶劑、醚溶劑、酯溶劑、醯胺溶劑、腈溶劑、鹵化烴溶劑等。此等溶劑可以 適當比率呈其兩種或多種之混合物使用。

上述「鹼」之例包含「芳香胺」、「三級胺」等。

反應溫度通常為-70℃至200℃，較佳為-20℃至150℃。

反應時間通常為0.1小時至100小時，較佳為0.1小時至40小時。

其中，M²為酚至羥基-保護基，以及其它符號係如上述所定義者。

化合物(8-1)可經例如，使化合物(6)與化合物(7-1)經醯胺化反應而製造。

此反應係如反應方案4中化合物(8)之製造方法之相同方式實行。

化合物(4-2)可經例如，使化合物(8)經閉環反應而製造。

此反應係如反應方案4中化合物(4-1)之製造方法之相同方式實行。

<反應方案6>

其中，各符號係如上述所定義者。

化合物(9-1)可經例如，使化合物(4-2)與化合物(5)經醚化反應而製造。

此反應係如反應方案3中化合物(1’)之製造方法之相同方式實行。

其中，各符號係如上述所定義者。

化合物(10)可經例如，使化合物(9)經去保護反應而製造。去保護反應可根據本身已知方法，例如，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons(1980)或類似者所述方法而實行。

化合物(11)可經例如，使化合物(10)經醯化反應而製造。

此反應係如反應方案1中化合物(I-1)之製造方法之相同方式實行。

化合物(3-1)可經例如，使化合物(11)經去保護反應而製造。去保護反應可根據本身已知方法，例如，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons(1980)或類似者所述方法而實行。

其中，Y¹、Y²及Y³各自獨立為鹵素原子，R⁷為取代基，以及其它符號係如上述所定義者。

化合物(12)、(14)、(17)及(19)係可易於商購者，或亦可根據本身已知方法或其類似方法而製造。

化合物(12)可經例如，使化合物(14)經羥化反應而製造。視需要，該反應可於微波輻射下實行。

上述「羥化反應」係於惰性溶劑中，使化合物(14)於水及鹼 存在下反應而實行。

上述所使用之「水」之用量相對於化合物(14)之用量為1至100當量，較佳為10至50當量。

上述「鹼」之例包含「烷基金屬」、「金屬醯胺」、「無機鹼」、「鹼性鹽」、「芳基金屬」、「金屬烷氧化物」等。所使用之「鹼」之用量相對於化合物(14)之用量通常為1當量至10當量。

上述「惰性溶劑」之例包含腈溶劑、醯胺溶劑、鹵化烴溶劑、醚溶劑等。此等溶劑可以適當比率呈其兩種或多種之混合物使用。其中，較佳為THF、DMF等。

反應溫度通常為-100℃至200℃，較佳為0℃至150℃。

反應時間通常為5分鐘至48小時，較佳為30分鐘至24小時。

上述「惰性溶劑」之例包含脂肪烴溶劑、芳香族溶劑、醚溶劑等。此等溶劑可以適當比率呈其兩種或多種之混合物使用。

化合物(13)可經例如，使化合物(12)經酯化反應而製造。酯化反應可根據本身已知方法，例如，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons(1980)或類似者所述方法而實行。

化合物(15)可經例如，使化合物(13)經保護反應而製造。保護反應可根據本身已知方法，例如，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons(1980)或類似者所述方法而實行。

化合物(7-1)可經例如，使化合物(14)與化合物(20)經醚化反應而製造。

此反應可於惰性溶劑中，使化合物(14)與化合物(20)於鹼存在 下反應而實行。視需要，該反應可於微波輻射下實行。

所使用之化合物(20)之用量相對於化合物(14)之用量通常為1至10當量，較佳為1至5當量。

上述「鹼」之例包含「無機鹼」、「鹼性鹽」、「芳香胺」、「三級胺」、「鹼金屬或鹼土金屬之氫化物」、「烷基金屬」、「芳基金屬」、「金屬烷氧化物」等。所使用之「鹼」之用量相對於化合物(14)之用量通常為1至10當量，較佳為1至5當量。

上述「惰性溶劑」之例包含腈溶劑、醯胺溶劑、鹵化烴溶劑、醚溶劑等。此等溶劑可以適當比率呈其兩種或多種之混合物使用。其中，較佳為THF、DMF等。

反應溫度通常為-100℃至200℃，較佳為0℃至150℃。

反應時間通常為5分鐘至48小時，較佳為30分鐘至24小時。

化合物(7-1)亦可經例如，使化合物(15)經水解反應而製造。

此反應可於惰性溶劑中，使化合物(15)與鹼反應而實行。

上述「鹼」之例包含「無機鹼」等。所使用之「鹼」之用量相對於化合物(15)之用量通常為1至10當量，較佳為1至5當量。

上述「惰性溶劑」之例包含醇溶劑、醚溶劑、醯胺溶劑、鹵化烴溶劑等。較佳為此等溶劑與水以適當比率使用於混合物。其中，較佳為醇之水溶劑。

反應溫度通常為-78℃至150℃，較佳為-20℃至100℃。

反應時間通常為5分鐘至100小時，較佳為30分鐘至24小時。

當化合物(15)之R⁷為羧基保護基，化合物(7-1)可根 據本身已知方法，例如，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons(1980)或類似者所述方法而實行。

化合物(18)可經例如，使化合物(17)經烷化反應而製造。

此反應係如反應方案2中化合物(I)之製造方法之相同方式實行。

化合物(18)亦可經例如，使化合物(19)與化合物(21)經醚化反應而製造。

此反應可於惰性溶劑中，使化合物(19)與化合物(21)於鹼存在下反應而實行。視需要，該反應可於微波輻射下實行。

所使用之化合物(21)之用量相對於化合物(19)之用量通常為1至10當量，較佳為1至5當量。

上述「鹼」之例包含「無機鹼」、「鹼性鹽」、「芳香胺」、「三級胺」、「鹼金屬或鹼土金屬之氫化物」、「烷基金屬」、「芳基金屬」、「金屬烷氧化物」等。所使用之「鹼」之用量相對於化合物(19)之用量通常為1至10當量，較佳為1至5當量。

上述「惰性溶劑」之例包含腈溶劑、醯胺溶劑、鹵化烴溶劑、醚溶劑等。此等溶劑可以適當比率呈其兩種或多種之混合物使用。其中，較佳為THF、DMF等。

反應溫度通常為-100℃至200℃，較佳為0℃至150℃。

反應時間通常為5分鐘至48小時，較佳為30分鐘至24小時。

化合物(16)亦可經例如，使化合物(13)經烷化反應而製造。

此反應係如反應方案2中化合物(I)之製造方法之相同方式實 行。

化合物(16)亦可經例如，使化合物(18)經一氧化碳插入反應而製造。

上述「一氧化碳插入反應」係於惰性溶劑中，使化合物(18)於金屬催化劑及一氧化碳源存在下反應而實行。視需要，該反應可使用配體及鹼而實行。

上述「金屬催化劑」之例包含1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯二氯甲烷錯合物等。所使用之「金屬催化劑」之用量相對於化合物(18)之用量通常為0.001至100當量，較佳為0.01至10當量。

上述「配體」之例包含1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵等。所使用之「配體」相對於化合物(18)通常為0.001至100當量，較佳為0.01至10當量。

上述「一氧化碳源」之例包含一氧化碳氣體等。

上述「鹼」之例包含「芳香胺」、「三級胺」等。所使用之「鹼」之用量相對於化合物(18)通常為1至10當量，較佳為1至5當量。

上述「惰性溶劑」之例包含醇溶劑、醯胺溶劑、芳香族溶劑、鹵化烴溶劑、醚溶劑等。其中，較佳為醇溶劑。此等溶劑可以適當比率呈其兩種或多種之混合物使用。

反應溫度通常為-20℃至200℃，較佳為0℃至150℃。

反應時間通常為5分鐘至40小時，較佳為30分鐘至24小時。

化合物(7)可經例如，使化合物(14)與化合物(21)經醚化反應而製造。

此反應可於惰性溶劑中，使化合物(14)與化合物(21)於鹼存在 下反應而製造。視需要，該反應可於微波輻射下實行。

所使用之化合物(21)之用量相對於化合物(14)之用量通常為1至10當量，較佳為1至5當量。

上述「鹼」之例包含「無機鹼」、「鹼性鹽」、「芳香胺」、「三級胺」、「鹼金屬或鹼土金屬之氫化物」、「烷基金屬」、「芳基金屬」、「金屬烷氧化物」等。所使用之「鹼」之用量相對於化合物(14)通常為1至10當量，較佳為1至5當量。

上述「惰性溶劑」之例包含腈溶劑、醯胺溶劑、鹵化烴溶劑、醚溶劑等。此等溶劑可以適當比率呈其兩種或多種之混合物使用。其中，較佳為THF、DMF等。

反應溫度通常為-100℃至200℃，較佳為0℃至150℃。

反應時間通常為5分鐘至48小時，較佳為30分鐘至24小時。

化合物(7)亦可經例如，使化合物(16)經水解反應而製造。

此反應可於惰性溶劑中，使化合物(16)與鹼反應而實行。

上述「鹼」之例包含「無機鹼」等。所使用之「鹼」之用量相對於化合物(16)通常為1至10當量，較佳為1至5當量。

上述「惰性溶劑」之例包含醇溶劑、醚溶劑、醯胺溶劑、鹵化烴溶劑等。較佳為此等溶劑與水以適當比率使用於混合物。其中，較佳為醇之水溶劑。

反應溫度通常為-78℃至150℃，較佳為-20℃至100℃。

反應時間通常為5分鐘至100小時，較佳為30分鐘至24小時。

當化合物(16)之之R⁷為羧基保護基，化合物(7-1)可 根據本身已知方法，例如，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons(1980)或類似者所述方法而實行。

其中，各符號係如上述所定義者，以及R⁸為取代基。

化合物(22)係可易於商購者，或亦可根據本身已知方法或其類似方法而製造。

化合物(23)可經例如，使化合物(22)與化合物(5-1)經醚化反應而製造。

此反應可於惰性溶劑中，使化合物(22)與化合物(5-1)於鹼存在下而實行。

所使用之化合物(5-1)之用量相對於化合物(22)之用量通常為1至10當量，較佳為1至5當量。

上述「鹼」之例包含「無機鹼」、「鹼性鹽」、「芳香胺」、「三級胺」、「鹼金屬或鹼土金屬之氫化物」、「烷基金屬」、「芳基金屬」、「金屬烷氧化物」等。所使用之「鹼」之用量相對於化合物(22)之用量通常為1至10當量，較佳為1至5當量。

上述「惰性溶劑」之例包含腈溶劑、醯胺溶劑、鹵化烴溶劑、 醚溶劑等。此等溶劑可以適當比率呈其兩種或多種之混合物使用。其中，較佳為THF、DMF等。

反應溫度通常為-100℃至200℃，較佳為0℃至150℃。

反應時間通常為5分鐘至48小時，較佳為30分鐘至24小時。

化合物(24)可經例如，使化合物(23)與化合物(7)經醯胺化反應而製造。

此反應係如反應方案4中化合物(8)之製造方法之相同方式實行。

化合物(25)可經例如，使化合物(24)經還原反應而製造。

此反應可於惰性溶劑中，使化合物(24)於金屬催化劑及氫源存在下反應而實行。視需要，此反應可於用量為催化用量至溶劑用量之有機酸存在下，或用量為1當量至50當量之鹽酸存在下而實行。

上述「金屬催化劑」之例包含鈀-碳、鈀黑、氯化鈀、氫氧化鈀、銠-碳、氧化鉑、鉑黑、鉑-鈀、雷尼鎳(Raney-nickel)、雷尼鈷(Raney-cobalt)等。所使用之「金屬催化劑」之用量相對於化合物(24)之用量通常為0.001至1000當量，較佳為0.01至100當量。

上述「氫源」之例包含氫氣等。

上述「有機酸」之例包含乙酸等。

上述「惰性溶劑」之例包含醇溶劑、腈溶劑、芳香族溶劑、脂肪烴溶劑、醚溶劑、醯胺溶劑、鹵化烴溶劑等。此等溶劑可以適當比率呈其兩種或多種之混合物使用。

反應溫度通常為-70℃至150℃，較佳為-20℃至100℃。

反應時間通常為0.1小時至100小時，較佳為0.1小時至40小時。

化合物(1-1)可經例如，使化合物(25)經環化反應而製造。

此反應可於惰性溶劑中使化合物(25)反應而實行。視需要，此反應可使用酸、酸酐、脫水劑、活化劑或類似者而實行。

上述「酸、酸酐、脫水劑或活化劑」之例包含硫酸、鹽酸、甲烷磺酸、甲烷磺酸吡啶、乙酸、三氟乙酸、乙酸酐、聚磷酸、五氧化二磷、氯化磷醯(phosphoryl chloride)、三苯基膦、DIAD(偶氮二甲酸二異丙酯)等。此外，可添加疊氮(三甲基)矽烷作為添加劑。所使用之「酸、酸酐、脫水劑或活化劑」之用量相對於化合物(25)之用量通常為0.01至20當量，較佳為1至5當量。其過量可用作為溶劑。

上述「惰性溶劑」之例包含芳香族溶劑、鹵化烴溶劑、腈溶劑、醇溶劑、酮溶劑、脂肪烴溶劑、醚溶劑、酯溶劑、醯胺溶劑等。此等溶劑可以適當比率呈其兩種或多種之混合物使用。

反應溫度通常為-70℃至250℃，較佳為-20℃至200℃。

反應時間通常為0.1至100小時，較佳為0.1至40小時。

其中，各符號係如上述所定義者。

化合物(26)係可易於商購者，或可根據本身已知方法或其類似方法而製造。

化合物(27)可經例如，使化合物(26)經碘化反應而製造。

此反應可於惰性溶劑中，使化合物(26)於碘化劑存在下反應而實行。此反應可於鹼或添加劑共存在下實行。

上述「碘化劑」之例包含N-碘代琥珀醯亞胺、碘等。所使用之「碘化劑」之用量相對於化合物(26)之用量通常為1至20當量，較佳為1至5當量。

上述「惰性溶劑」之例包含腈溶劑、醯胺溶劑、醚溶劑、芳香族溶劑、脂肪烴溶劑、水等。此等溶劑可以適當比率呈其兩種或多種之混合物使用。

上述「鹼」之例包含「鹼性鹽」、「芳香胺」、「三級胺」、「鹼金屬或鹼土金屬之氫化物」、「金屬醯胺」、「烷基金屬」、「芳基金屬」、「金屬烷氧化物」等。所使用之「鹼」之用量相對於化合物(26)之用量通常為0.1至20當量，較佳為1至5當量。鹼可用作為溶劑。

上述「添加劑」之例包含三氟乙酸銀。所使用之「添加劑」之用量相對於化合物(26)之用量通常為0.1至20當量，較佳為1至5當量。

反應溫度通常為-100℃至100℃，較佳為0℃至100℃。

反應時間通常為0.1至100小時，較佳為0.1至8小時。

化合物(29)可經例如，使化合物(27)與化合物(28)經偶合反應接著環化反應而製造。

上述「偶合反應接著環化反應」可根據本身已知方法，例如，Synthesis，pages 749-751,1986或類似者所述方法，或其類似方法而實行。

此反應可於惰性氣體環境下，於惰性溶劑中，使化合物(27)與化合物(28)於過渡金屬催化劑及鹼存在下反應而實行。視需要，該反應可藉由添加配體而實行。

所使用之化合物(28)之用量相對於化合物(27)之用量通常為1至20當量，較佳為1至5當量。

上述「過渡金屬催化劑」之例包含鈀催化劑、鎳催化劑、鐵催化劑、鈷催化劑等。鈀催化劑之例包含二氯雙(三苯基膦)鈀等。所使用之「過渡金屬催化劑」之用量相對於化合物(27)之用量通常為0.001至1當量，較佳為0.01至0.1當量。此外，可添加銅催化劑等作為共催化劑。銅催化劑之例包含碘化亞銅等。所使用之「共催化劑」之用量相對於化合物(27)之用量通常為0.001至1當量，較佳為0.01至0.1當量。

上述「配體」包含膦配體。膦配體之例包含三苯基膦等。所使用之「配體」之用量相對於化合物(27)之用量通常為0至20當量，較佳為0至1當量。

上述「鹼」之例包含「芳香胺」、「三級胺」等。所使用之「鹼」之用量相對於化合物(27)之用量通常為0.1至20當量，較佳為1至5當量。鹼可用作為溶劑。

上述「惰性溶劑」之例包含醯胺溶劑、芳香族溶劑、脂肪烴溶劑、醚溶劑、酯溶劑等。此等溶劑可以適當比率呈其兩種或多種之混合物使用。

上述「惰性氣體」之例包含氮氣、氬氣等。

反應溫度通常為-70℃至150℃，較佳為-20℃至150℃。

反應時間通常為0.1至100小時，較佳為0.1至40小時。

化合物(4-3)可經例如，使化合物(29)經去保護反應而製造。去保護反應可根據本身已知方法，例如，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons(1980)或類似者所述方法而實行。

其中，各符號係如上述所定義者。

化合物(30)及化合物(33)係可易於商購者，或可根據本身已知方法或其類似方法而製造。

化合物(31)可經例如，使化合物(30)經烷化反應而製造。

此反應係如反應方案2中化合物(I)之製造方法之相同方式實行。

化合物(32)可經例如，使化合物(31)經還原反應而製造。

此反應係如反應方案9中化合物(25)之製造方法之相同方式 實行。

化合物(34)可經例如，使化合物(33)與化合物(5)經醚化反應而製造。

此反應係如反應方案3中化合物(1’)之製造方法之相同方式實行。

化合物(1-2)可經例如，使化合物(32)及化合物(34)經脫水縮合反應接著閉環反應而製造。

上述「脫水縮合反應」係於惰性溶劑中使化合物(32)及化合物(34)反應而實行。視需要，可使用脫水劑。

所使用之化合物(32)之用量相對於化合物(34)之用量通常為0.01至5當量。

上述「脫水劑」之例包含硫酸鎂等。所使用之「脫水劑」之用量相對於化合物(34)之用量通常為1至1000當量。

上述「惰性溶劑」之例包含醇溶劑、芳香族溶劑、脂肪烴溶劑、醚溶劑、醯胺溶劑、鹵化烴溶劑等。此等溶劑可以適當比率呈其兩種或多種之混合物使用。

反應溫度通常為-78℃至200℃，較佳為50℃至150℃。

反應時間通常為5分鐘至48小時，較佳為30分鐘至24小時。

上述「閉環反應」係於疊氮化劑存在下使所得化合物(使化合物(32)及化合物(34)經上述脫水縮合反應所得者)反應而實行。

上述「疊氮化劑」之例包含疊氮鈉等。所使用之「疊氮化劑」之用量相對於化合物(34)之用量通常為1當量至過量。

反應溫度通常為-78℃至200℃，較佳為50℃至150℃。

反應時間通常為5分鐘至48小時，較佳為30分鐘至24小時。

其中，各符號係如上述所定義者。

化合物(I-3)可經例如，使化合物(I-2)經還原反應而製造。

此反應係如反應方案9中化合物(25)之製造方法之相同方式實行。

其中，各符號係如上述所定義者。

化合物(36)可經例如，使化合物(35)與化合物(5)經醚化反應而製造。

此反應係如反應方案3中化合物(1’)之製造方法之相同方式實行。

化合物(37)可經例如，使化合物(36)經去保護反應而製造。去保護反應可根據本身已知方法，例如，Protective Groups in Organic Snthesis，John Wiley and Sons(1980)或類似者所述方法而實行。

化合物(38)可經例如，使化合物(37)經醯化反應而製造。

此反應係如反應方案1中化合物(I-1)之製造方法之相同方式實行。

化合物(1’)可經例如，使化合物(36)與化合物(18)經偶合反應而製造。

上述「偶合反應」係於惰性溶劑中，使化合物(36)與化合物(18)於金屬催化劑、配體及鹼存在下反應而實行。此反應較佳為於惰性氣體環境下實行。

所使用之化合物(18)之用量相對於化合物(36)之用量通常為0.5至5當量，較佳為0.8至1.5當量。

上述「金屬催化劑」之例包含乙酸鈀(II)、碘化亞銅等。所使用之「金屬催化劑」之用量相對於化合物(36)之用量通常為0.001至100當量，較佳為0.01至10當量。

上述「配體」之例包含丁基二-(1-金剛烷基)膦、(1R,2R)-N,N’-二甲基環己烷-1,2-二胺等。所使用之「配體」之用量相對於化合 物(36)之用量通常為0.001至100當量，較佳為0.01至10當量。

上述「鹼」之例包含「鹼性鹽」等。其中，較佳為磷酸三鉀、碳酸銫等。所使用之「鹼」之用量相對於化合物(36)之用量通常為1至10當量，較佳為1至5當量。

上述「惰性溶劑」之例包含醯胺溶劑、芳香族溶劑、鹵化烴溶劑等。

上述「惰性氣體」之例包含氬氣、氮氣等。

反應溫度通常為-20℃至200℃，較佳為0℃至150℃。

反應時間通常為5分鐘至40小時，較佳為30分鐘至24小時。

化合物(I-1’)可經例如，使化合物(38)與化合物(18)經偶合反應而製造。

此反應係如反應方案13中化合物(1’)之製造方法之相同方式實行。

其中，各符號係如上述所定義者。

化合物(39)係可易於商購者，或可根據本身已知方法 或其類似方法而製造。

化合物(40)可經例如，使化合物(39)與化合物(5)經醚化反應而製造。

此反應係如反應方案3中化合物(1’)之製造方法之相同方式實行。

化合物(41)可經例如，使化合物(40)經還原反應而製造。

此反應可於惰性溶劑中，使化合物(40)於金屬存在下反應而實行。視需要，該反應可於氫源及添加劑存在下實行。

上述「金屬」之例包含鈀-碳、鈀黑、氯化鈀、氫氧化鈀、銠-碳、氧化鉑、鉑黑、鉑-鈀、雷尼鎳、雷尼鈷、還原鐵等。所使用之「金屬」之用量相對於化合物(40)之用量通常為0.001至1000當量，較佳為0.01至100當量。

上述「氫源」之例包含氫氣、甲酸銨、氯化銨等。

上述「添加劑」之例包含用量為催化用量至溶劑用量之有機酸、用量為1當量至50當量之鹽酸、用量為1當量至50當量之氯化鐵(III)等。

上述「有機酸」之例包含乙酸等。

上述「惰性溶劑」之例包含醇溶劑、腈溶劑、芳香族溶劑、脂肪烴溶劑、醚溶劑、醯胺溶劑、鹵化烴溶劑、水等。此等溶劑可以適當比率呈其兩種或多種之混合物使用。

反應溫度通常為-70℃至150℃，較佳為-20℃至100℃。

反應時間通常為0.1小時至100小時，較佳為0.1小時至40小時。

化合物(42)可經例如，使化合物(41)與化合物(7)經醯胺化反應而製造。

此反應係如反應方案4中化合物(8)之製造方法之相同方式實行。

化合物(1-3)可經例如，使化合物(42)經閉環反應而製造。

此反應可於惰性溶劑中，使化合物(42)於鹼及金屬催化劑存在下反應而實行。視需要，該反應可於微波輻射下實行。

上述「鹼」之例包含「無機鹼」、「鹼性鹽」、「芳香胺」、「三級胺」、「鹼金屬或鹼土金屬之氫化物」、「烷基金屬」、「芳基金屬」等。所使用之「鹼」之用量相對於化合物(42)之用量通常為1至10當量，較佳為1至5當量。

上述「金屬催化劑」之例包含銅鹵化物，如氯化亞銅、溴化亞銅、碘化亞銅等，等。所使用之「金屬催化劑」之用量相對於化合物(42)之用量通常為0.001至100當量，較佳為0.01至10當量。

上述「惰性溶劑」之例包含芳香族溶劑、脂肪烴溶劑、醚溶劑、醯胺溶劑、鹵化烴溶劑等。此等溶劑可以適當比率呈其兩種或多種之混合物使用。其中，較佳為DMF、THF等。

反應溫度通常為-78℃至200℃，較佳為-20℃至150℃。

反應時間通常為5分鐘至48小時，較佳為30分鐘至24小時。

<反應方案15>

其中，各符號係如上述所定義者。

化合物(43)可經例如，使化合物(40)經去保護反應而製造。去保護反應可根據本身已知方法，例如，Protective Groups in Organic Snthesis，John Wiley and Sons(1980)或類似者所述方法而實行。

化合物(44)可經例如，使化合物(43)經醯化反應而製造。

此反應係如反應方案1中化合物(I-1)之製造方法之相同方式實行。

化合物(45)可經例如，使化合物(44)經還原反應而製造。

此反應係如反應方案14中化合物(41)之製造方法之相同方式實行。

化合物(46)可經例如，使化合物(45)與化合物(7)經醯胺化反應而製造。

此反應係如反應方案4中化合物(8)之製造方法之相同方式實行。

化合物(I-4)可經例如，使化合物(46)經閉環反應而製造。

此反應係如反應方案14中化合物(1-3)之製造方法之相同方式實行。

其中，各符號係如上述所定義者。

化合物(47)可經例如，使化合物(41)與化合物(7-1)經醯胺化反應而製造。

此反應係如反應方案4中化合物(8)之製造方法之相同方式實行。

化合物(9-1)可經例如，使化合物(47)經閉環反應而製造。

此反應係如反應方案14中化合物(1-3)之製造方法之相同方式實行。

<反應方案17>

其中，各符號係如上述所定義者。

化合物(48)係可易於商購者，或可根據本身已知方法或其類似方法而製造。

化合物(49)可經例如，使化合物(48)與化合物(7)經醯胺化反應而製造。

此反應係如反應方案4中化合物(8)之製造方法之相同方式實行。

化合物(50)可經例如，使化合物(49)經閉環反應而製造。

此反應係如反應方案14中化合物(1-3)之製造方法之相同方式實行。

化合物(52)可經例如，使化合物(50)與化合物(51)經偶合反應而製造。

此反應可於惰性氣體環境下，於惰性溶劑中，使化合物(50)與化合物(51)於過渡金屬催化劑及鹼存在下反應而實行。視需要，該反應可藉由添加配體而實行。

所使用之化合物(51)之用量相對於化合物(50)之用量通常為1至20當量，較佳為1至5當量。

上述「過渡金屬催化劑」之例包含鈀催化劑、鎳催化劑、鐵 催化劑、鈷催化劑等。鈀催化劑之例包含二氯雙(三苯基膦)鈀等。所使用之「過渡金屬催化劑」之用量相對於化合物(50)通常為0.001至1當量，較佳為0.01至0.1當量。此外，可添加銅催化劑等作為共催化劑。銅催化劑之例包含碘化亞銅等。所使用之「共催化劑」之用量相對於化合物(50)之用量通常為0.001至1當量，較佳為0.01至0.1當量。

上述「配體」之例包含膦配體。膦配體之例包含三苯基膦等。膦配體之例包含三苯基膦等。所使用之「配體」之用量相對於化合物(50)之用量通常為0至20當量，較佳為0至1當量。

上述「鹼」之例包含「芳香胺」、「三級胺」等。所使用之「鹼」之用量相對於化合物(50)之用量通常為0.1至20當量，較佳為1至5當量。鹼可用作為溶劑。

上述「惰性溶劑」之例包含醯胺溶劑、芳香族溶劑、脂肪烴溶劑、醚溶劑、酯溶劑等。此等溶劑可以適當比率呈其兩種或多種之混合物使用。

上述「惰性氣體」之例包含氮氣、氬氣等。

反應溫度通常為-70℃至150℃，較佳為-20℃至150℃。

反應時間通常為0.1至100小時，較佳為0.1至40小時。

化合物(1-4)可經例如，使化合物(52)經還原反應而製造。

此反應係如反應方案9中化合物(25)之製造方法之相同方式實行。

<反應方案18>

其中，各符號係如上述所定義者。

化合物(53)係可易於商購者，或可根據本身已知方法或其類似方法而製造。

化合物(54)可經例如，使化合物(53)與化合物(20)經醚化反應而製造。

此反應可於惰性溶劑中，使化合物(53)與化合物(20)於鹼存在下反應而實行。視需要，該反應可於微波輻射下實行。

所使用之化合物(20)之用量相對於化合物(53)之用量通常為1至10當量，較佳為2至5當量。

上述「鹼」之例包含「無機鹼」、「鹼性鹽」、「芳香胺」、「三級胺」、「鹼金屬或鹼土金屬之氫化物」、「烷基金屬」、「芳基金屬」、「金屬烷氧化物」等。所使用之「鹼」之用量相對於化合物(53)之用量通常為1至10當量，較佳為1至5當量。

上述「惰性溶劑」之例包含腈溶劑、醯胺溶劑、鹵化烴溶劑、醚溶劑等。此等溶劑可以適當比率呈其兩種或多種之混合物使用。其中，較佳為THF、DMF等。

反應溫度通常為-100℃至200℃，較佳為0℃至150℃。

反應時間通常為5分鐘至48小時，較佳為30分鐘至24小時。

化合物(55)可經例如，使化合物(54)經還原反應而製造。

此反應係如反應方案9中化合物(25)之製造方法之相同方式實行。

化合物(56)可經例如，使化合物(55)與化合物(7)經醯胺化反應而製造。

此反應係如反應方案4中化合物(8)之製造方法之相同方式實行。

化合物(6-1)可經例如，使化合物(55)經去保護反應而製造。去保護反應可根據本身已知方法，例如，Protective Groups in Organic Snthesis，John Wiley and Sons(1980)或類似者所述方法而實行。

化合物(8-3)可經例如，使化合物(56)經去保護反應而製造。去保護反應可根據本身已知方法，例如，Protective Groups in Organic Snthesis，John Wiley and Sons(1980)或類似者所述方法而實行。

其中，各符號係如上述所定義者。

化合物(57)係可易於商購者，或可根據本身已知方法或其類似方法而製造。

化合物(58)可經例如，使化合物(57)經第三丁氧基羰基化反應。

此反應可根據本身已知方法，例如，Synthesis，pages 2784-2788，2006或類似者所述方法而實行。

此反應亦可根據本身已知方法，例如，Protective Groups in Organic Snthesis，John Wiley and Sons(1980)或類似者所述方法而實行。

化合物(59)可經例如，使化合物(58)經氟化反應而製造。

上述「氟化反應」係於惰性溶劑中，使化合物(58)於有機金屬試劑存在下將氫原子轉換為金屬原子，並使所得化合物與氟化劑反應而實行。

上述「有機金屬試劑」之例包含「烷基金屬」、「金屬醯胺」等。所使用之「有機金屬試劑」之用量相對於化合物(58)通常為2當量至10當量。

上述「氟化劑」之例包含N-氟苯磺醯亞胺等。所使用之「氟化劑」之用量相對於化合物(58)通常為2當量至10當量。

上述「惰性溶劑」包含脂肪烴溶劑、芳香族溶劑、醚溶劑等。此等溶劑可以適當比率呈其兩種或多種之混合物使用。

反應溫度通常為-100℃至200℃，較佳為-100℃至100℃。

反應時間通常為1分鐘至48小時，較佳為5分鐘至24小時。

化合物(6-2)可經例如，使化合物(59)經去保護反應而製造。去保護反應可根據本身已知方法，例如，Protective Groups in Organic Snthesis，John Wiley and Sons(1980)或類似者所述方法而 實行。

其中，L²為視需要地經取代之C_1-6烷基磺醯基氧基，或視需要地經取代之C_6-12芳基磺醯基氧基，R⁹及R¹⁰各為取代基，或R⁹及R¹⁰之組合視需要地形成環，以及其它符號係如上述所定義者。

L²之「視需要地經取代之C_1-6烷基磺醯基氧基」之例包含類似於L¹之「脫離基」之「視需要地經取代之C_1-6烷基磺醯基氧基」所例示之該等者。

L²之「視需要地經取代之C_6-10芳基磺醯基氧基」之例包含類似於L¹之「脫離基」之「視需要地經取代之C_6-10芳基磺醯基氧基」 所例示之該等者。

化合物(61)可經例如，使化合物(60)經環氧開環反應而製造。

此反應可於惰性溶劑中使化合物(60)與疊氮化劑反應而實行。

上述「疊氮化劑」之例包含疊氮化鈉、疊氮化鋰、疊氮化三甲基矽烷等。所使用之「疊氮化劑」之用量相對於化合物(60)通常為1至20當量，較佳為1至10當量。

上述「惰性溶劑」包含醚溶劑、醯胺溶劑、亞碸溶劑等。此等溶劑可以適當比率呈其兩種或多種之混合物使用。視需要，該反應可於催化用量至溶劑用量之用量的水存在下實行。

反應溫度通常為-70℃至200℃，較佳為0℃至150℃。

反應時間通常為0.1至100小時，較佳為0.1至48小時。

化合物(62)可經例如，使化合物(60)經環氧開環反應而製造。

此反應可於惰性溶劑中使化合物(60)與化合物(74)反應而實行。

所使用之化合物(74)之用量相對於化合物(60)之用量通常為1至20當量，較佳為1至10當量。

上述「惰性溶劑」之例包含醚溶劑、醯胺溶劑、亞碸溶劑、醇溶劑等。此等溶劑可以適當比率呈其兩種或多種之混合物使用。視需要，該反應可於催化用量至溶劑用量之用量的水存在下實行。

反應溫度通常為-70℃至200℃，較佳為0℃至150℃。

反應時間通常為0.1至100小時，較佳為0.1至48小時。

化合物(63)可經例如，使化合物(61)經還原反應而製造。

此反應可於惰性溶劑中，使化合物(61)於金屬催化劑及氫源存在下反應而實行。

上述「金屬催化劑」之例包含鈀-碳、鈀黑、氯化鈀、氧化鉑、鉑黑、雷尼鎳、雷尼鈷等。所使用之「金屬催化劑」之用量相對於化合物(61)之用量通常為0.001至100當量，較佳為0.01至10當量。

上述「氫源」之例包含氫氣、甲酸、甲酸之胺鹽、膦酸酯(phosphinate)、聯氨等。

上述「惰性溶劑之例包含醇溶劑、酯溶劑、醚溶劑、醯胺溶劑、鹵化烴溶劑等。較佳為此等溶劑與水以適當比率使用於混合物。其中，較佳為醇溶劑。

反應溫度通常為-70℃至150℃，較佳為-20℃至100℃。

反應時間通常為0.1至100小時，較佳為0.1至48小時。

此反應亦可於惰性溶劑中使化合物(61)與三苯基膦及水反應而實行。

所使用之「三苯基膦」之用量相對於化合物(61)通常為1至20當量，較佳為1至5當量。

上述「惰性溶劑」包含芳香族溶劑、脂肪烴溶劑、醚溶劑、醯胺溶劑、亞碸溶劑、鹵化烴溶劑等。較佳為此等溶劑與水以適當比率使用於混合物。其中，較佳為醇溶劑。

反應溫度通常為-70℃至150℃，較佳為-20℃至100℃。

反應時間通常為0.1至100小時，較佳為0.1至40小時。

化合物(63)亦可經例如，使化合物(62)經去保護反應而製造。去保護反應可根據本身已知方法，例如，Protective Groups in Organic Snthesis，John Wiley and Sons(1980)或類似者所述方法而實行。

化合物(64)可經例如，使化合物(63)與化合物(7)經醯胺化反應而製造。

此反應係如反應方案4中化合物(8)之製造方法之相同方式實行。

化合物(65)可經例如，使化合物(64)經氧化反應而製造。

此反應係於惰性溶劑中使化合物(64)與氧化劑反應而實行。視需要，該反應可於用量為1至10當量之鹼存在下實行。

上述「氧化劑」之例包含高釕酸四丙基銨、三氧化鉻、戴斯-馬丁試劑(Dess-Martin reagent)、三氧化硫吡啶複合物等。所使用之氧化劑」之用量相對於化合物(64)之用量通常為1至10當量，較佳為1至5當量。

上述「鹼」之例包含「芳香胺」、「三級胺」等。

上述「惰性溶劑」之例包含醇溶劑、腈溶劑、醯胺溶劑、鹵化烴溶劑、醚溶劑、芳香族溶劑、亞碸溶劑等。此等溶劑可以適當比率呈其兩種或多種之混合物使用。

反應溫度通常為-100℃至50℃，較佳為-78℃至0℃。

反應時間通常為5分鐘至48小時，較佳為30分鐘至24小時。

化合物(66)可經例如，使化合物(65)經閉環反應而製造。

上述「閉環反應」係於惰性溶劑中，使化合物(65)於活化劑存在下反應而實行。

上述「活化劑」之例包含對甲苯磺酸，偶氮二甲酸二異丙酯及三苯基膦之組合，六氯乙烷、三苯基膦及鹼之組合、氫氧化(甲氧基羰基胺磺醯基)三乙基銨內鹽(伯吉斯試劑，Burgess reagent)等。所使用之「活化劑」之用量相對於化合物(65)通常為0.001至10當量，較佳為0.01至8當量。

上述「惰性溶劑」之例包含芳香族溶劑、脂肪烴溶劑、醚溶劑、酯溶劑、醯胺溶劑、腈溶劑、鹵化烴溶劑等。此等溶劑可以適當比率呈其兩種或多種之混合物使用。

上述「鹼」之例包含「芳香胺」、「三級胺」等。

反應溫度通常為-70℃至200℃，較佳為-20℃至150℃。

反應時間通常為0.1小時至100小時，較佳為0.1小時至40小時。

化合物(67)可經例如，使化合物(66)經去保護反應而製造。去保護反應可根據本身已知方法，例如，Protective Groups in Organic Snthesis，John Wiley and Sons(1980)或類似者所述方法而實行。

化合物(68)可經例如，使化合物(67)經還原反應而製造。

此反應係於惰性溶劑中使化合物(67)與還原劑反應而實行。

上述「還原劑」之例包含金屬氫化物(例如，氫化二異丁基鋁)、金屬氫化物錯合物化合物(例如，硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、氫化鋰鋁、氫化鈉鋁、氫化鈉雙(2-甲氧基乙氧基)鋁)等。所使用之「還原劑」之用量相對於化合物(67)之用量通常為0.1至20當量，較佳為1至5當量。

上述「惰性溶劑」之例包含醇溶劑、芳香族溶劑、脂肪烴溶劑、醚溶劑、醯胺溶劑、鹵化烴溶劑等。此等溶劑可以適當比率呈其兩種或多種之混合物使用。其中，較佳為THF、乙醇、甲醇等。

反應溫度通常為-78℃至150℃，較佳為-20℃至100℃。

反應時間通常為5分鐘至48小時，較佳為30分鐘至24小時。

化合物(69)可經例如，於惰性溶劑中，使化合物(68)與化合物(75)於鹼存在下反應而製造。視需要，該反應可於相轉移催化劑存在下實行。

所使用之化合物(75)之用量相對於化合物(68)之用量通常為1至5當量，較佳為1至3當量。

上述「鹼」之例包含「無機鹼」、「鹼性鹽」、「芳香胺」、「三級胺」、「鹼金屬或鹼土金屬之氫化物」、「金屬烷氧化物」等。所使用之「鹼」之用量相對於化合物(68)之用量通常為1至10當量，較佳為1至5當量。

上述「相轉移催化劑」之例包含四級銨鹽(例如，溴化四丁基銨、氯化苯甲基三辛基銨、硫酸氫四丁基銨)等。所使用之「相轉移催化劑」之用量相對於化合物(68)之用量通常為0.001至10當量，較佳為0.01至1當量。

上述「惰性溶劑」之例包含芳香族溶劑、腈溶劑、醯胺溶劑、鹵化烴溶劑、醚溶劑、醇溶劑等。較佳為此等溶劑與水以適當比率使用於混合物。其中，較佳為THF、DMF等。

反應溫度通常為-100℃至200℃，較佳為0℃至150℃。

反應時間通常為5分鐘至48小時，較佳為30分鐘至24小時。

化合物(70)可經例如，於惰性溶劑中使相應於R³之化合物(69)與有機金屬試劑反應而製造。

上述「有機金屬試劑」之例包含有機格林那試劑(Grignard reagents)(例如，溴化甲基鎂、氯化甲基鎂)、有機鋰試劑(例如，甲基鋰)等。所使用之「有機金屬試劑」之用量相對於化合物(69)之用量通常為0.1至20當量，較佳為1至5當量。

上述「惰性溶劑」之例包含芳香族溶劑、脂肪烴溶劑、醚溶劑等。此等溶劑可以適當比率呈其兩種或多種之混合物使用。其中，較佳為THF等。

反應溫度通常為-78℃至150℃，較佳為-20℃至100℃。

反應時間通常為5分鐘至48小時，較佳為30分鐘至24小時。

化合物(71)可經例如，使化合物(70)經還原反應而製造。

此反應係如反應方案20中化合物(68)之製造方法之相同方式實行。

化合物(72)可經例如，使化合物(71)經磺醯化反應而製造。

此反應係於惰性溶劑中，使化合物(71)與磺醯化劑於鹼存在下反應而實行。

上述「磺醯化劑」之例包含甲烷磺醯氯、對甲苯磺醯氯等。所使用之「磺醯化劑」之用量相對於化合物(71)之用量通常為1至10當量，較佳為1至1.5當量。

上述「鹼」之例較佳包含「芳香胺」、「三級胺」等。所使用之「鹼」之用量相對於化合物(71)之用量通常為1至20當量，較 佳為1至10當量。

上述「惰性溶劑」之例包含芳香族溶劑、脂肪烴溶劑、醚溶劑、酯溶劑、醯胺溶劑等。此等溶劑可以適當比率呈其兩種或多種之混合物使用。

反應溫度通常為-70℃至150℃，較佳為-20℃至100℃。

反應時間通常為0.1至100小時，較佳為0.1至48小時。

化合物(73)可經例如，使化合物(72)經疊氮化反應而製造。

此反應係於惰性溶劑中，使化合物(72)與疊氮化劑反應而實行。

上述「疊氮化劑」之例包含疊氮鈉、疊氮鋰、疊氮化三甲基矽烷等。所使用之「疊氮化劑」之用量相對於化合物(72)之用量通常為1至20當量，較佳為1至10當量。

上述「惰性溶劑」之例包含醚溶劑、醯胺溶劑、亞碸溶劑等。此等溶劑可以適當比率呈其兩種或多種之混合物使用。

反應溫度通常為-70℃至200℃，較佳為0℃至150℃。

反應時間通常為0.1至100小時，較佳為0.1至48小時。

化合物(2-1)可經例如，使化合物(73)經還原反應而製造。

此反應可於惰性溶劑中，使化合物(73)於金屬催化劑及氫源存在下反應而實行。

上述「金屬催化劑」之例包含鈀-碳、鈀黑、氯化鈀、氧化鉑、鉑黑、雷尼鎳、雷尼鈷等。所使用之「金屬催化劑」之用量相對於化合物(73)之用量通常為0.001至100當量，較佳為0.01至10 當量。

上述「氫源」之例包含氫氣、甲酸、甲酸之胺鹽、膦酸酯、聯氨等。

上述「惰性溶劑」之例包含醇溶劑、酯溶劑、醚溶劑、醯胺溶劑、鹵化烴溶劑等。較佳為此等溶劑與水以適當比率使用於混合物。其中，較佳為醇溶劑。

反應溫度通常為-70℃至150℃，較佳為-20℃至100℃。

反應時間通常為0.1至100小時，較佳為0.1至48小時。

此反應亦可於惰性溶劑中，使化合物(73)與三苯基膦及水反應而實行。

所使用之「三苯基膦」之用量相對於化合物(73)之用量通常為1至20當量，較佳為1至5當量。

上述「惰性溶劑」之例包含芳香族溶劑、脂肪烴溶劑、醚溶劑、醯胺溶劑、亞碸溶劑、鹵化烴溶劑等。較佳為此等溶劑與水以適當比率使用於混合物。其中，較佳為醇溶劑。

反應溫度通常為-70℃至150℃，較佳為-20℃至100℃。

反應時間通常為0.1至100小時，較佳為0.1至40小時。

<反應方案21>

其中，M³為氮原子保護基，以及其它符號係如上述所定義者。

化合物(77)可經例如，使化合物(76)與化合物(7)經醯胺化反應而製造。

此反應係如反應方案4中化合物(8)之製造方法之相同方式實行。

化合物(78)可經例如，使化合物(77)經氧化反應而製造。

此反應係如反應方案20中化合物(65)之製造方法之相同方式實行。

化合物(79)可經例如，使化合物(78)經閉環反應而製造。

此反應係如反應方案20中化合物(66)之製造方法之相同方式實行。

化合物(80)可經例如，使化合物(79)經去保護反應而製造。去保護反應可根據本身已知方法，例如，Protective Groups in Organic Snthesis，John Wiley and Sons(1980)或類似者所述方法而實行。

化合物(1-5)可經例如，使化合物(80)與化合物(81)經 醯胺化反應而製造。

此反應係如反應方案4中化合物(8)之製造方法之相同方式實行。

其中，各符號係如上述所定義者。

化合物(82)係可易於商購者，或可根據本身已知方法或其類似方法而製造。

化合物(83)可經例如，使化合物(82)經烷化反應而製造。

此反應係如反應方案2中化合物(I)之製造方法之相同方式實行。

化合物(7)可經例如，使化合物(83)經氧化反應而製造。

此反應係於惰性溶劑中使化合物(83)與氧化劑反應而實行。視需要，可添加添加劑。

上述「氧化劑」之例包含亞氯酸鈉、過錳酸鉀、三氧化鉻等。所使用之「氧化劑」之用量相對於化合物(83)之用量通常為1至10當量，較佳為1至5當量。

上述「惰性溶劑」之例包含醇溶劑、醚溶劑、醯胺溶劑、酮溶劑等。視需要，較佳為此等溶劑與水以適當比率使用於混合物。

上述「添加劑」之例包含磷酸二氫鈉、2-甲基-2-丁烯等。所使用之「添加劑」之用量相對於化合物(83)之用量通常為1至過量。

反應溫度通常為-78℃至150℃，較佳為-20℃至100℃。

反應時間通常為5分鐘至100小時，較佳為30分鐘至24小時。

其中，M⁴為羥基保護基，R^X及R^Y各為氫或取代基，以及其它符號係如上述所定義者。

化合物(84)係可易於商購者，或可根據本身已知方法或其類似方法而製造。

化合物(85)可經例如，使化合物(84)經保護反應而製造。保護反應保護反應可根據本身已知方法，例如，Protective Groups in Organic Snthesis，John Wiley and Sons(1980)或類似者所述方法而實行。

化合物(86)可經例如，使化合物(85)經氟化反應而製造。

上述「氟化反應」係於惰性溶劑中使化合物(85)與烷基金屬反應而使氫原子轉換為金屬原子，並使所得化合物與氟化劑反應而實行。

上述「烷基金屬」之例包含烷基鋰、烷基鎂鹵化物等。所使用之「烷基金屬」之用量相對於化合物(85)之用量通常為1當量至10當量。

上述「氟化劑」之例包含N-氟-N-(苯基磺醯基)苯磺醯胺等。所使用之「氟化劑」之用量相對於化合物(85)之用量通常為1當量至10當量。

上述「惰性溶劑」包含脂肪烴溶劑、芳香族溶劑、醚溶劑等。此等溶劑可以適當比率呈其兩種或多種之混合物使用。

反應溫度通常為-100℃至200℃，較佳為-100℃至100℃。

反應時間通常為1分鐘至48小時，較佳為5分鐘至24小時。

化合物(87)可經例如，使化合物(86)經去保護反應而製造。去保護反應可根據本身已知方法，例如，Protective Groups in Organic Snthesis，John Wiley and Sons(1980)或類似者所述方法而實行。

化合物(88)可經例如，使化合物(87)經氧化反應而製造。

氧化反應可根據本身已知方法，例如，Journal of Medicinal Chemistry(J.Med.Chem.)，pages 5282-5290，2006或類似者所述方法，或其相似方法而實行。

此反應係於惰性溶劑中使化合物(87)與氧化劑反應而實行。

上述「氧化劑」之例包含二氧化錳、高釕酸四丙基銨、三氧化鉻、戴斯-馬丁試劑等。所使用之「氧化劑」之用量相對於化合物(87)之用量通常為1至5當量，較佳為1至1.5當量。

上述「惰性溶劑」之例包含醇溶劑、腈溶劑、醯胺溶劑、鹵化烴溶劑、醚溶劑、芳香族溶劑等。此等溶劑可以適當比率呈其兩種或多種之混合物使用。其中，較佳為鹵化烴溶劑等。

反應溫度通常為-100℃至50℃，較佳為-78℃至0℃。

反應時間通常為5分鐘至48小時，較佳為30分鐘至24小時。

化合物(7-2)可經例如，使化合物(88)經氧化反應而製造。

此反應係如反應方案22中化合物(7)之製造方法之相同方式實行。

化合物(7-2)包含於化合物(7)中。

化合物(15-1)可經例如，使化合物(7-2)經酯化反應而製造。酯化反應可根據本身已知方法，例如，Protective Groups in Organic Snthesis，John Wiley and Sons(1980)或類似者所述方法而實行。

化合物(15-1)包含於化合物(15)中。

化合物(13-1)可經例如，使化合物(15-1)經去保護反應而製造。去保護反應可根據本身已知方法，例如，Protective Groups in Organic Snthesis，John Wiley and Sons(1980)或類似者所述方法而實行。

化合物(13-1)包含於化合物(13)中。

其中，R^Z為視需要地經取代之5員或6員芳香雜環基，或視需要地經取代之烴基，以及其它符號係如上述所定義者。

R^Z之「視需要地經取代之5員或6員芳香雜環基」之例包含雜環基，係自R¹之「視需要地經取代之5員或6員芳香環基」中所例示之基。

R^Z之「視需要地經取代之烴基」之例包含相似於R²之「取代基」之「視需要地經取代之烴基」所例示之該等基。較佳例包含經一個或多個硝基取代之苯基；及甲基。

化合物(89)及化合物(90)係可易於商購者，或可根據本身已知方法或其類似方法而製造。

化合物(91)可經例如，使化合物(90)與化合物(89)經磺醯化反應而製造。

此反應係於惰性溶劑中，使化合物(89)與化合物(90)於鹼存在下反應而實行。

所使用之化合物(90)之用量相對於化合物(89)之用量通常為1至10當量，較佳為1至1.5當量。

上述「鹼」之較佳例包含「芳香胺」、「三級胺」等。所使用 之「鹼」之用量相對於化合物(89)之用量通常為1至20當量，較佳為1至10當量。

上述「惰性溶劑」之例包含芳香族溶劑、脂肪烴溶劑、醚溶劑、酯溶劑、醯胺溶劑等。此等溶劑可以適當比率呈其兩種或多種之混合物使用。

反應溫度通常為-70℃至150℃，較佳為-20℃至100℃。

反應時間通常為0.1至100小時，較佳為0.1至48小時。

式中各符號如上文所界定。

化合物(92)市售易得，或可根據本質上已知之方法或其類似方法製造。

化合物(93)舉例而言，可使化合物(92)進行鹵化反應予以製備。

上述“鹵化反應”係於鹵化劑存在下，在惰性溶劑中，使化合物(92)反應而進行。

上述“鹵化劑”之實例包括溴、氯、碘、N-氯琥珀醯亞胺、N-溴琥珀醯亞胺、N-碘琥珀醯亞胺等。相對於化合物(92)，所用“鹵化劑”之量通常為1至10當量，較佳為1至5當量。

上述“惰性溶劑”之實例包括脂族烴溶劑、醚溶劑、酯溶劑、 腈溶劑、醯胺溶劑、鹵化烴溶劑、乙酸、水等。該等溶劑可以適當比率呈其兩種或多種之混合物使用。

反應溫度通常為-70℃至200℃，較佳為-20℃至150℃。

反應時間通常為0.1小時至100小時，較佳為0.1小時至40小時。

化合物(94)，舉例而言，可使化合物(93)與化合物(7)進行醯胺化反應予以製造。

此反應以反應方案4中，化合物(8)製法之相同方式進行。

化合物(95)，舉例而言，可使化合物(94)進行環閉合反應予以製造。

此反應以反應方案4中，化合物(4-1)製法之相同方式進行。

化合物(4)，舉例而言，可使化合物(95)進行去保護反應予以製造。去保護反應可根據本質上已知之方法，例如，見述於Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1980)等中之方法進行。

式中各符號如上文所界定，R^z為取代基。

化合物(40-1)，舉例而言，可根據反應方案14所示方法或本質上已知之方法或其類似方法製造。

化合物(97)，舉例而言，可使化合物(40-1)與化合物(96)進行取代反應予以製造。

此反應係於鹼存在下，在惰性溶劑中，使化合物(40-1)與化合物(96)反應予以製造。

上述"鹼"之實例包括"無機鹼鹼"、"鹼性鹽"、"芳族胺"、"三級胺"、"鹼金屬或鹼土金屬之氫化物"、"烷基金屬類"、"芳基金屬類"、"金屬烷氧化物"等。相對於化合物(40-1)，所用"鹼"之量通常為1至10當量，較佳為1至5當量。

上述"惰性溶劑"之實例包括腈溶劑、醯胺溶劑、鹵化烴溶劑、醚溶劑等。該等溶劑可以適當比率呈其兩種或多種之混合物使用；其中，以THF、DMF等為較佳。

反應溫度通常為-100℃至150℃，較佳為0℃至100℃。

反應時間通常為5分鐘至48小時，較佳為30分鐘至24小時。

化合物(98)舉例而言，可使化合物(97)進行還原反應予以製造。

此反應以反應方案9中化合物(25)製法之相同方法進行。

化合物(99)舉例而言，可使化合物(98)與化合物(7)進行醯胺化反應而製造。

此反應以反應圖式4中化合物(4-1)製法之相同方式進行。

化合物(100)舉例而言，可使化合物(99)進行去保護反應予以製造。去保護反應可根據本質上已知之方法進行，例如，見述於Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley and Sons (1980)等中之方法進行。

化合物(I-4)舉例而言，可使化合物(100)進行環閉合反應予以製造。

此反應係於酸存在下，使化合物(100)反應而進行。

上述"酸"之實例包括乙酸、三氟乙酸等。相對於化合物(100)，所用"酸"之量通常為1至過量。

反應溫度通常為0℃至150℃，較佳為0℃至100℃。

反應時間通常為5分鐘至48小時，較佳為30分鐘至24小時。

如此得到之化合物(I)中，分子中之官能基亦可利用本質上已知之化學反應組合，轉化為所需官能基。化學反應之實例包括氧化反應、還原反應、烷化反應、醯化反應、脲化反應、水解反應、胺化反應、酯化反應、芳基偶合反應、去保護反應等。

利用上述製法得到之化合物(I)可根據例如溶劑萃取、pH調控、相轉移、結晶化、再結晶等已知方法分離及純化。

當化合物(I)含光學異構物、立體異構物、位向異構物或旋轉異構物時，其等亦涵蓋於化合物(I)中，及可根據本質上已知之合成方法與分離方法呈單一產物製得。舉例而言，當化合物(I)含光學異構物時，自此化合物析離之光學異構物亦涵蓋於化合物(I)中。

光學異構物可根據本質上已知之方法製造。

化合物(I)可為晶體。

化合物(I)之晶體(下文中有時縮寫為本發明晶體)可根據本質上已知之方法結晶化予以製造。

於本發明說明書中，熔點意指使用例如微熔點裝置(Yanako， MP-500D或Buchi，B-545)、DSC(差示掃描量熱法)裝置(SEIKO,EXSTAR6000)等進行測量。

一般而言，熔點視測量裝置、測量條件等而不同。本說明書中之晶體可與本說明書中所述熔點顯示不同值，只要在各自之一般誤差範圍內即可。

本發明晶體物理化學性質(例如，熔點、溶解度、穩定性)及生物學性質(例如，醫藥動力學(吸收、分佈、代謝、排泄)、效力表現)優越，因此係極為有用之藥劑。

實施例

下文參照實施例、實驗例及調配例詳細說明本發明，其等不擬構成侷限；本發明可於本發明範圍之內予以變化。

下述實施例中，"室溫"通常意指約10℃至約35℃。除非另行指明，否則混合溶劑所示比率為容積混合比。除非另行指明，否則%意指wt%。

矽膠管柱層析法中，NH意指鍵合胺丙矽烷之矽膠。於HPLC(高效液相層析法)中，C18意指使用結合十八烷基之矽膠。除非另行指明，否則溶離溶劑之比率為容積混合比。

下述實施例中，使用下述縮寫。

mp：熔點

THF：四氫呋喃

DMF：二甲基甲醯胺

HATU：O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲脲鎓六氟磷酸鹽

¹H NMR(質子核磁共振光譜)係以傅立葉(Fourier)轉換型NMR 進行測量。關於分析，則使用ACD/SpecManager(商品名)等。未敘述具有極溫和質子(例如羥基、胺基等)之波峰。

說明書中所用其他縮寫具下述意義。

s：單峰

d：雙峰

t：三峰

q：四峰

m：多峰

br：寬峰

J：偶合常數

Hz：赫茲(Hertz)

CDCl₃：氘化氯仿

DMSO-d₆：d₆-二甲亞碸

¹H NMR：質子核磁共振

TFA：三氟乙酸

MS(質譜)係以LC/MS(液相層析質譜儀)測量。至於電離方法，係使用ESI(電灑游離)法、或APCI(大氣壓力化學游離)法。電離模式，係使用正模式或(ESI+)負模式(ESI-)或者兩者併用，並示出各者用法之數據，數據顯示其實測值。通常，觀察到分子之離子峰。於化合物具有第三丁氧羰基(-Boc)之情形下，可能觀察到去除第三丁氧羰基或第三丁基後之波峰呈碎體離子。視化合物種類而定，可能觀察到添加鈉離子(+Na)後之波峰呈碎體離子。於化合物具有羥基(-OH)之情形下，可能觀察到去除H₂O後之波峰呈碎體離子。於鹽之情形下，通常觀察到游離型之分子離子峰或碎體離子 峰。

於旋光度([α]_D)中，試劑濃度(c)單位為g/100mL.

元素分析值(Anal.)顯示計算值(Calcd)與實測值。

實施例1 N-((2S)-1-((2-(4-(環丙甲氧基)-3-氟苯基)-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺 A)4-(環丙甲氧基)-3-氟苯甲酸

於3-氟-4-羥苯甲酸(10.0g)之甲醇(200mL)溶液中，添加硫酸(3.5mL)，回流加熱此混合物1天。添加飽和鹽水於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。所得有機層以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。於所得殘留物之DMF(100mL)溶液中，添加碳酸鉀(17.7g)與(溴甲基)環丙烷(9.32mL)，此混合物於70℃加熱攪拌1小時。令反應混合物冷卻至室溫，以乙酸乙酯稀釋，以飽和鹽水洗滌。使所得有機層進行矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯)，蒸發溶劑。於所得殘留物之THF(50mL)與甲醇(50mL)混合溶劑溶液中，添加2M氫氧化鈉水溶液(64mL)，此混合物於50℃加熱攪拌2小時。令反應混合物冷卻至室溫，以6M鹽酸中和，及以乙酸乙酯萃取此混合物。所得有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。所得固體以乙酸乙酯洗滌，得到標題化合物(12.7g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 0.32-0.39(2H,m),0.56-0.64(2H,m),1.17-1.36(1H,m),3.98(2H,d,J=7.2Hz),7.23(1H,t,J=8.5Hz),7.66(1H,dd,J=11.9,2.1Hz),7.70-7.76(1H,m),12.90(1H,brs)。

B)2-(4-(環丙甲氧基)-3-氟苯基)-1,3-苯并唑-6-醇

於4-胺間苯二酚鹽酸鹽(5.00g)、4-(環丙甲氧基)-3-氟苯甲酸(5.91g)與二異丙基乙胺(7.37mL)之DMF(50mL)溶液中，添加HATU(11.8g)，此混合物於室溫攪拌1小時。以乙酸乙酯稀釋反應混合物，以飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸發溶劑，所得固體以乙酸乙酯洗滌。於所得固體、六氯乙烷(16.7g)與三苯膦(18.5g)之乙腈(50mL)溶液中，添加三乙胺(11.8mL)，此混合物於室溫攪拌15分鐘，接著於80℃加熱2小時。過濾反應混合物，減壓蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(2.23g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 0.32-0.42(2H,m),0.56-0.68(2H,m),1.20-1.37(1H,m),4.01(2H,d,J=7.2Hz),6.84(1H,dd,J=8.7,2.3Hz),7.07(1H,d,J=1.9Hz),7.33(1H,t,J=8.9Hz),7.54(1H,d,J=8.7Hz),7.83-7.93(2H,m),9.84(1H,s)。

C)((2S)-1-((2-(4-(環丙甲氧基)-3-氟苯基)-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯

於2-(4-(環丙甲氧基)-3-氟苯基)-1,3-苯并唑-6-醇(1.00g)、((2S)-1-羥丙-2-基)胺甲酸第三丁酯(0.878g)與三苯膦(1.32g)之THF(10mL)溶液中，逐滴添加偶氮二甲酸二異丙酯甲苯溶液(1.9M，2.64mL)，此混合物於室溫攪拌16小時。減壓濃縮反應混合物，殘留物以矽膠管柱層析法(NH，己烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(0.744g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.35-0.45(2H,m),0.63-0.76(2H,m),1.29-1.39(4H,m),1.46(9H,s),3.91-4.02(4H,m),4.04-4.18(1H,m),4.70-4.85(1H,m),6.95(1H,dd,J=8.7,2.3Hz),7.04(1H,t,J=8.3 Hz),7.10(1H,d,J=2.3Hz),7.60(1H,d,J=8.7Hz),7.84-8.01(2H,m)。

D)N-((2S)-1-((2-(4-(環丙甲氧基)-3-氟苯基)-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

於((2S)-1-((2-(4-(環丙甲氧基)-3-氟苯基)-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯(774mg)中，添加4M氯化氫/乙酸乙酯(10mL)，此混合物於室溫攪拌10分鐘，予以濃縮。添加吡啶(10mL)與乙酸酐(10mL)於殘留物，此混合物於室溫攪拌15分鐘。減壓濃縮反應混合物，殘留物以矽膠管柱層析法(NH，己烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(570mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.36-0.46(2H,m),0.61-0.79(2H,m),1.22-1.46(4H,m),2.02(3H,s),3.96(2H,d,J=7.2Hz),3.99-4.10(2H,m),4.32-4.54(1H,m),5.74(1H,d,J=7.9Hz),6.95(1H,dd,J=8.9,2.4Hz),7.04(1H,t,J=8.3Hz),7.11(1H,d,J=2.3Hz),7.60(1H,d,J=9.0Hz),7.84-7.97(2H,m)。

mp 174℃

C₂₂H₂₃N₂O₄F之分析計算值：C,66.32；H,5.82；N7.03；實測值：C,66.24；H,5.92；N,7.01。

實施例2 N-((2S)-1-((2-(4-(苄氧基)-3-氟苯基)-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺 A)4-(苄氧基)-3-氟苯甲酸

於3-氟-4-羥苯甲酸(25.0g)之甲醇(150mL)溶液中，添加硫酸(20.0mL)，回流加熱此混合物1天。添加飽和鹽水於反應混合物， 以乙酸乙酯萃取此混合物。所得有機層以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。於所得殘留物之DMF(200mL)溶液中，添加碳酸鉀(33.2g)與苄基溴(21.0mL)，此混合物於70℃加熱攪拌30分鐘。令反應混合物冷卻至室溫，以乙酸乙酯稀釋，以飽和鹽水洗滌。使所得有機層進行矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯)，蒸發溶劑。於所得殘留物之THF(100mL)與甲醇(100mL)混合溶劑溶液中，添加2M氫氧化鈉水溶液(160mL)，此混合物於50℃加熱攪拌2小時。令反應混合物冷卻至室溫，以6M鹽酸中和，及以乙酸乙酯萃取此混合物。所得有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。所得固體以乙酸乙酯洗滌，得到標題化合物(36.3g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 5.22(2H,s),7.05(1H,t,J=8.5Hz),7.31-7.48(5H,m),7.77-7.88(2H,m)。

B)((2S)-1-((2-(4-(苄氧基)-3-氟苯基)-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯

使用4-(苄氧基)-3-氟苯甲酸，以如實施例1步驟B與步驟C之相同方式，製得標題化合物。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 511.2。

C)N-((2S)-1-((2-(4-(苄氧基)-3-氟苯基)-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

使用((2S)-1-((2-(4-(苄氧基)-3-氟苯基)-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯，以如實施例1步驟D之相同方式，製得標題化合物。

實施例3 N-((2S)-1-((2-(4-(2,2-二氟丙氧基)-3-氟苯基)-1,3-苯并唑-6-基)氧 基)丙-2-基)乙醯胺 A)((2S)-1-((2-(3-氟-4-(2-側氧丙氧基)苯基)-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯

氫氣氛圍下，於室溫攪拌((2S)-1-((2-(4-(苄氧基)-3-氟苯基)-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯(4.26g)、10%鈀碳(含水(50%)，0.920g)與THF(40mL)之混合物1小時30分鐘。過濾去除觸媒，減壓濃縮所得濾液。使所得殘留物溶於乙酸乙酯中，並使該溶液進行矽膠層析法(乙酸乙酯)，蒸發溶劑。於所得殘留物之DMF(40mL)溶液中，添加碳酸鉀(1.32g)與溴丙酮(0.888mL)，此混合物於60℃攪拌隔夜。以乙酸乙酯稀釋反應混合物，以飽和鹽水洗滌，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(4.67g)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 459.1。

B)((2S)-1-((2-(4-(2,2-二氟丙氧基)-3-氟苯基)-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯

於80℃，攪拌((2S)-1-((2-(3-氟-4-(2-側氧丙氧基)苯基)-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯(4.67g)、三氟化雙(2-甲氧乙基)胺硫(5.63mL)與甲苯(40mL)之混合物1小時。添加飽和碳酸氫鈉水溶液於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。所得有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(550mg)。

MS(ESI+)：[M+H]+481.3。

C)N-((2S)-1-((2-(4-(2,2-二氟丙氧基)-3-氟苯基)-1,3-苯并 唑-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

使用((2S)-1-((2-(4-(2,2-二氟丙氧基)-3-氟苯基)-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯，以如實施例1步驟D之相同方式，製得標題化合物。

實施例4 N-((2S)-1-((2-(4-(2-環丙乙氧基)-3-氟苯基)-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺 A)N-((2S)-1-((2-(3-氟-4-羥苯基)-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

氫氣氛圍下，於室溫攪拌N-((2S)-1-((2-(4-(苄氧基)-3-氟苯基)-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺(1.22g)、10%鈀碳(含水(50%)，1.00g)與THF(20mL)之混合物20分鐘。過濾去除觸媒，減壓濃縮所得濾液。以乙醚洗滌所得固體，得到標題化合物(850mg)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 345.1。

B)N-((2S)-1-((2-(4-(2-環丙乙氧基)-3-氟苯基)-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

於2-環丙乙醇(389mg)之THF(10mL)溶液中，添加三乙胺(1.26mL)與甲磺醯氯(0.525mL)，此混合物於室溫攪拌10分鐘。添加飽和碳酸氫鈉水溶液於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物；其有機層以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。於60℃，攪拌所得殘留物、N-((2S)-1-((2-(3-氟-4-羥苯基)-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺(77.8mg)與碳酸鉀(625mg)於DMF(5mL)中之懸浮液30分鐘。以乙酸乙酯稀釋反應混合物，以飽和鹽水洗滌，使有機層進行矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯)，蒸發溶劑。以乙醚洗滌所得固體， 得到標題化合物(39.4mg)。

實施例5 N-((2S)-1-((2-(4-乙氧基-3-氟苯基)-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

於60℃，攪拌N-((2S)-1-((2-(3-氟-4-羥苯基)-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺(200mg)、碳酸鉀(161mg)與碘乙烷(181mg)於DMF(5mL)中之懸浮液30分鐘。以乙酸乙酯稀釋反應混合物，並以飽和鹽水洗滌，使有機層進行矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯)，蒸發溶劑。所得固體以己烷/乙酸乙酯再結晶，得到標題化合物(167mg)。

實施例6 N-((2S)-1-((2-(3-氟-4-甲氧苯基)-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

使用N-((2S)-1-((2-(3-氟-4-羥苯基)-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺與碘甲烷，以如實施例5之相同方式，製得標題化合物。

實施例7 N-((2S)-1-((2-(3-氟-4-異丙氧苯基)-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

使用N-((2S)-1-((2-(3-氟-4-羥苯基)-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺與2-碘丙烷，以如實施例5之相同方式，製得標題化合物。

實施例8 N-((2S)-1-((2-(3-氟-4-(2-羥乙氧基)苯基)-1,3-苯并唑-6-基)氧基) 丙-2-基)乙醯胺

使用N-((2S)-1-((2-(3-氟-4-羥苯基)-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺與2-溴乙醇，以如實施例5之相同方式，製得標題化合物。

實施例9 N-((2S)-1-((2-(3-氟-4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)苯基)-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

使用N-((2S)-1-((2-(3-氟-4-羥苯基)-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺與1,2-環氧基-2-甲基丙烷，以如實施例5之相同方式，製得標題化合物。

實施例10 3-((2S)-1-((2-(4-(環丙甲氧基)-3-氟苯基)-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)-1,1-二甲脲

於((2S)-1-((2-(4-(環丙甲氧基)-3-氟苯基)-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯(300mg)中，添加4M氯化氫/乙酸乙酯(10mL)，此混合物於室溫攪拌10分鐘，予以濃縮。添加THF(10mL)於殘留物，接著於其內添加三乙胺(0.366mL)與二甲基胺甲醯氯(0.0910mL)，此混合物於60℃加熱攪拌2小時。以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化反應混合物，得到標題化合物(93.5mg)。

實施例11 1-((2S)-1-((2-(4-(環丙甲氧基)-3-氟苯基)-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)-3-甲脲

使用((2S)-1-((2-(4-(環丙甲氧基)-3-氟苯基)-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯與異氰酸甲酯，以如實施例10之相 同方式，製得標題化合物。

實施例12 ((2S)-1-((2-(4-(環丙甲氧基)-3-氟苯基)-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸甲酯

使用((2S)-1-((2-(4-(環丙甲氧基)-3-氟苯基)-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯與氯甲酸甲酯，以如實施例10之相同方式，製得標題化合物。

實施例13 1-((2S)-1-((2-(4-(環丙甲氧基)-3-氟苯基)-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)脲

使用((2S)-1-((2-(4-(環丙甲氧基)-3-氟苯基)-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯與異氰酸三甲矽酯，以如實施例10之相同方式，製得標題化合物。

實施例14 N-((2S)-1-((2-(4-(環丙甲氧基)苯基)-1H-苯并咪唑-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺 A)((2S)-1-(3-胺基-4-硝苯氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯

於5-氟-2-硝苯胺(2.00g)與((2S)-1-羥丙-2-基)胺甲酸第三丁酯(2.25g)之DMF(50mL)溶液中，添加氫化鈉(60%油溶液，0.564g)，此混合物於室溫攪拌10分鐘。以乙酸乙酯稀釋反應混合物，以飽和鹽水洗滌。所得有機層以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(1.75g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 1.28(3H,d,J=6.4Hz),1.45(9H,s), 3.88-4.07(3H,m),4.66(1H,brs),6.13-6.24(3H,m),6.29(1H,dd,J=9.4,2.6Hz),8.08(1H,d,J=9.4Hz)。

B)((2S)-1-(3-((4-(環丙甲氧基)苯甲醯基)胺基)-4-硝苯氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯

於4-(環丙甲氧基)苯甲酸(1.62g)之THF(30mL)溶液中，添加草醯氯(1.11mL)與DMF(3滴)，此混合物於室溫攪拌30分鐘。減壓蒸發溶劑，於所得殘留物之吡啶(20mL)溶液中，添加((2S)-1-(3-胺基-4-硝苯氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯(1.75g)之THF(3mL)溶液，此混合物於室溫攪拌10分鐘，接著於70℃攪拌1小時。使反應混合物進行矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯)，蒸發溶劑。以乙醚洗滌所得固體，得到標題化合物(1.00g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.34-0.43(2H,m),0.61-0.75(2H,m),1.21-1.36(4H,m),1.46(9H,s),3.89(2H,d,J=7.2Hz),4.03-4.19(3H,m),4.70(1H,brs),6.70(1H,dd,J=9.5,2.7Hz),7.01(2H,d,J=8.7Hz),7.96(2H,d,J=9.1Hz),8.27(1H,d,J=9.5Hz),8.65(1H,d,J=3.0Hz),11.71(1H,s)。

C)((2S)-1-((2-(4-(環丙甲氧基)苯基)-1H-苯并咪唑-6-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯

氫氣氛圍下，於室溫攪拌((2S)-1-(3-((4-(環丙甲氧基)苯甲醯基)胺基)-4-硝苯氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯(1.00g)、10%鈀碳(含水(50%)，1.00g)與THF(10mL)之混合物30分鐘。過濾去除觸媒，減壓濃縮所得濾液。於80℃，攪拌所得固體於乙酸(20mL)中之溶液1小時。以飽和碳酸氫鈉水溶液中和反應混合物，並以乙酸乙酯萃取此混合物；其有機層以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑，所 得殘留物以矽膠管柱層析法(NH，己烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(901mg)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 438.1。

D)N-((2S)-1-((2-(4-(環丙甲氧基)苯基)-1H-苯并咪唑-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

於((2S)-1-((2-(4-(環丙甲氧基)苯基)-1H-苯并咪唑-6-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯(901mg)中，添加4M氯化氫/乙酸乙酯(10mL)，此混合物於室溫攪拌20分鐘，予以濃縮。添加吡啶(10mL)與乙酸酐(10mL)於殘留物，此混合物於室溫攪拌15分鐘，予以濃縮。使殘留物溶於甲醇(10mL)與THF(10mL)中，於其內添加飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)，此混合物於室溫攪拌30分鐘。以乙酸乙酯萃取反應混合物，其有機層以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸發溶劑，所得殘留物以矽膠管柱層析法(NH，己烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(490mg)。

實施例15 N-((2S)-1-((2-(4-丙氧苯基)-1-苯并呋喃-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺A)5-(苄氧基)-2-碘酚

以冰冷卻下，於30分鐘期間，在3-(苄氧基)酚(5.00g)與三氟乙酸銀(5.52g)之甲苯(25mL)懸浮液中，逐滴添加碘(6.35g)之甲苯(75mL)溶液。過濾反應混合物，於有機層添加飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水，以乙酸乙酯萃取此混合物。所得有機層以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(7.26g)。

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ 5.03(2H,s),5.26(1H,s),6.34-6.45(1H, m),6.67(1H,d,J=2.6Hz),7.29-7.43(5H,m),7.49(1H,d,J=8.7Hz)。

B)6-(苄氧基)-2-(4-丙氧苯基)-1-苯并呋喃

氮氣氛圍下，於5-(苄氧基)-2-碘酚(2.65g)、4-丙氧苯乙炔(1.97g)與1,1,3,3-四甲胍(3.08mL)之DMF(15mL)溶液中，添加雙三苯膦二氯鈀(II)(288mg)與碘化銅(I)(156mg)，此混合物於60℃攪拌30分鐘。以乙酸乙酯稀釋反應混合物，以水及飽和鹽水洗滌，並以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(1.35g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 1.05(3H,t,J=7.5Hz),1.80-1.87(2H,m),3.97(2H,t,J=6.4Hz),5.12(2H,s),6.80(1H,s),6.91-6.97(3H,m),7.12(1H,s),7.33-7.49(6H,m),7.72(2H,d,J=8.7Hz)。

C)2-(4-丙氧苯基)-1-苯并呋喃-6-醇

使用6-(苄氧基)-2-(4-丙氧苯基)-1-苯并呋喃，以如實施例4步驟A之相同方式，製得標題化合物。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 1.06(3H,t,J=7.4Hz),1.74-1.94(2H,m),3.97(2H,t,J=6.4Hz),4.74(1H,s),6.75(1H,dd,J=8.3,2.3Hz),6.79(1H,s),6.91-7.04(3H,m),7.37(1H,d,J=8.3Hz),7.63-7.80(2H,m)。

D)((2S)-1-((2-(4-丙氧苯基)-1-苯并呋喃-6-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯

於2-(4-丙氧苯基)-1-苯并呋喃-6-醇(918mg)之DMF(10mL)溶液中，添加氫化鈉(60%油，137mg)，此混合物於室溫攪拌10分鐘。於反應混合物中添加4-甲苯磺酸(2S)-2-[(第三丁氧羰基)胺基]丙酯(1.13g)，此混合物於60℃攪拌1小時。加水於反應混合物，以 乙酸乙酯萃取此混合物。所得有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(460mg)。

E)N-((2S)-1-((2-(4-丙氧苯基)-1-苯并呋喃-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

使用((2S)-1-((2-(4-丙氧苯基)-1-苯并呋喃-6-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯，以如實施例1步驟D之相同方式，製得標題化合物。

實施例16 N-((2S)-1-((2-(4-(環丙甲氧基)苯基)-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

使用4-胺基間苯二酚鹽酸鹽與4-(環丙甲氧基)苯甲酸，以如實施例1步驟B、實施例15步驟D及實施例1步驟D之相同方式，製得標題化合物。

實施例17 N-((2S)-1-((2-(4-(環丙甲氧基)苯基)-1,3-苯并唑-5-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

使用2-胺基苯-1,4-二醇鹽酸鹽與4-(環丙甲氧基)苯甲酸，以如實施例1步驟B、實施例15步驟D及實施例1步驟D之相同方式，製得標題化合物。

實施例18 N-((2S)-1-((2-(4-(環丙甲氧基)-3-氟苯基)-2H-吲唑-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺 A)((2S)-1-(3-氟-4-甲醯苯氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯

使用2-氟-4-羥苯甲醛，以如實施例1步驟C之相同方式，製得標題化合物。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 1.30(3H,d,J=7.2Hz),1.45(9H,s),3.88-4.11(3H,m),4.68(1H,brs),6.66(1H,dd,J=12.5,2.3Hz),6.80(1H,dd,J=8.7,1.5Hz),7.82(1H,t,J=8.3Hz),10.21(1H,s)。

B)1-(環丙甲氧基)-2-氟-4-硝苯

於2-氟-4-硝基酚(10.0g)之DMF(100mL)溶液中，添加碳酸鉀(17.6g)與(溴甲基)環丙烷(9.26mL)，此混合物於70℃加熱攪拌30分鐘。令反應混合物冷卻至室溫，以乙酸乙酯稀釋，以飽和鹽水洗滌。使所得有機層進行矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯)，蒸發溶劑，得到標題化合物(13.8g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.32-0.51(2H,m),0.62-0.81(2H,m),1.27-1.42(1H,m),3.99(2H,d,J=7.2Hz),7.00(1H,t,J=8.5Hz),7.95-8.08(2H,m)。

C)4-(環丙甲氧基)-3-氟苯胺

氫氣氛圍下，於室溫攪拌1-(環丙甲氧基)-2-氟-4-硝苯(3.00g)、10%鈀碳(含水(50%)，3.00g)與THF(30mL)之混合物1小時。過濾去除觸媒，減壓濃縮所得濾液，得到標題化合物(2.57g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.26-0.35(2H,m),0.55-0.65(2H,m),1.16-1.33(1H,m),3.50(2H,brs),3.77(2H,d,J=7.2Hz),6.30-6.38(1H,m),6.45(1H,dd,J=12.8,2.6Hz),6.80(1H,t,J=8.9Hz)。

D)((2S)-1-((2-(4-(環丙甲氧基)-3-氟苯基)-2H-吲唑-6-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯

回流加熱下，攪拌4-(環丙甲氧基)-3-氟苯胺(1.68g)與((2S)-1- (3-氟-4-甲醯苯氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯(2.76g)之乙醇(30mL)溶液30分鐘。令混合物冷卻至室溫，減壓濃縮。於所得殘留物之N,N-二甲基乙醯胺(40mL)溶液中，添加疊氮化鈉(3.01g)，於150℃加熱攪拌此混合物隔夜。令反應混合物冷卻至室溫，以乙酸乙酯稀釋，以飽和鹽水洗滌。所得有機層以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。所得殘留物以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(920mg)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 456.0。

E)N-((2S)-1-((2-(4-(環丙甲氧基)-3-氟苯基)-2H-吲唑-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

使用((2S)-1-((2-(4-(環丙甲氧基)-3-氟苯基)-2H-吲唑-6-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯，以如實施例1步驟D之相同方式，製得標題化合物。

實施例19 N-((2S)-1-((2-(4-(環丙甲氧基)-3-氟苯基)-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

使用N-((2S)-1-((2-(4-(環丙甲氧基)-3-氟苯基)-2H-吲唑-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺，以如實施例18步驟C之相同方式，製得標題化合物。

實施例20 N-((2S)-1-((2-(4-(環丙甲氧基)-2-氟苯基)-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

使用4-胺基間苯二酚鹽酸鹽與4-(環丙甲氧基)-2-氟苯甲酸，以如實施例1步驟B、實施例15步驟D及實施例1步驟D之相同 方式，製得標題化合物。

實施例21 N-((2S)-1-((2-(3-(環丙甲氧基)苯基)-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺 A)3-(環丙甲氧基)苯甲酸

於3-羥苯甲酸乙酯(15.0g)之DMF(150mL)溶液中，添加碳酸鉀(25.0g)與(溴甲基)環丙烷(13.1mL)，此混合物於70℃加熱攪拌3小時。令反應混合物冷卻至室溫，以乙酸乙酯稀釋，以飽和鹽水洗滌。使所得有機層進行矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯)，蒸發溶劑。於所得殘留物之THF(100mL)與甲醇(50mL)混合溶劑溶液中，添加2M氫氧化鈉水溶液(47mL)，此混合物於60℃加熱攪拌40分鐘。令反應混合物冷卻至室溫，以6M鹽酸中和，及以乙酸乙酯萃取此混合物。所得有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。以乙醚/己烷洗滌所得固體，得到標題化合物(13.4g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 0.28-0.39(2H,m),0.51-0.63(2H,m),1.10-1.33(1H,m),3.86(2H,d,J=6.8Hz),7.17(1H,dd,J=8.0,2.7Hz),7.33-7.46(2H,m),7.48-7.55(1H,m),12.95(1H,s)。

B)N-((2S)-1-((2-(3-(環丙甲氧基)苯基)-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

使用4-胺基間苯二酚鹽酸鹽與3-(環丙甲氧基)苯甲酸，以如實施例1步驟B、實施例15步驟D及實施例1步驟D之相同方式，製得標題化合物。

實施例22 N-((2S)-1-((2-(5-(環丙甲氧基)吡啶-2-基)-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺 A)((2S)-1-(1,3-苯并唑-6-基氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯

使用1,3-苯并唑-6-醇，以如實施例1步驟C之相同方式，製得標題化合物。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 293.3。

B)((2S)-1-((2-(5-(環丙甲氧基)吡啶-2-基)-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯

氬氣氛圍下，於125℃攪拌((2S)-1-(1,3-苯并唑-6-基氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯(516mg)、2-溴-5-(環丙甲氧基)吡啶(604mg)、乙酸鈀(II)(19.8mg)、丁基二(1-金剛烷基)膦(63.3mg)、磷酸三鉀(749mg)與N-甲基吡咯啶酮(7mL)之混合物15小時。令反應混合物冷卻至室溫，以乙酸乙酯及水稀釋，分離有機層。其有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(369mg)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 440.1。

C)N-((2S)-1-((2-(5-(環丙甲氧基)吡啶-2-基)-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

使用((2S)-1-((2-(5-(環丙甲氧基)吡啶-2-基)-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯，以如實施例1步驟D之相同方式，製得標題化合物。

實施例23 N-((2S)-1-((2-(6-(環丙甲氧基)吡啶-3-基)-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

使用((2S)-1-(1,3-苯并唑-6-基氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯與5-溴-2-(環丙甲氧基)吡啶，以如實施例22步驟B及實施例1步驟D之相同方式，製得標題化合物。

實施例24 N-((2S)-1-((2-(3-(環丙甲氧基)-1,2-唑-5-基)-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

使用3-羥基-1,2-唑-5-羧酸甲酯，以如實施例21步驟A、及實施例1步驟B、步驟C與步驟D之相同方式，製得標題化合物。

實施例25 N-((2S)-1-((2-(4-(環丙甲氧基)-3-甲氧苯基)-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

使用4-羥基-3-甲氧苯甲酸乙酯，以如實施例21步驟A、及實施例1步驟B、步驟C與步驟D之相同方式，製得標題化合物。

實施例26 N-((2S)-1-((2-(3-溴-4-(環丙甲氧基)苯基)-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

使用3-溴-4-羥苯甲酸，以如實施例1步驟A、步驟B、步驟C與步驟D之相同方式，製得標題化合物。

實施例27 N-((2S)-1-((2-(4-(環丙甲氧基)-3-甲苯基)-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

使用4-羥基-3-甲基苯甲酸，以如實施例1步驟A、步驟B、步驟C與步驟D之相同方式，製得標題化合物。

實施例28 N-((2S)-1-((2-(6-(環丙甲氧基)-5-氟吡啶-3-基)-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺 A)5-溴-2-(環丙甲氧基)-3-氟吡啶

於5-溴-3-氟吡啶-2-醇(1.00g)之DMF(10mL)溶液中，添加碳酸鉀(1.44g)與(溴甲基)環丙烷(0.758mL)，此混合物於70℃加熱攪拌30分鐘。令反應混合物冷卻至室溫，以乙酸乙酯及水稀釋，分離有機層。其有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(491mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.33-0.41(2H,m),0.59-0.68(2H,m),1.26-1.40(1H,m),4.20(2H,d,J=7.2Hz),7.47(1H,dd,J=9.3,2.1Hz),7.95(1H,d,J=1.9Hz)。

B)N-((2S)-1-(1,3-苯并唑-6-基氧基)丙-2-基)乙醯胺

使用((2S)-1-(1,3-苯并唑-6-基氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯，以如實施例1步驟D之相同方式，製得標題化合物。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 235.1。

C)N-((2S)-1-((2-(6-(環丙甲氧基)-5-氟吡啶-3-基)-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

使用N-((2S)-1-(1,3-苯并唑-6-基氧基)丙-2-基)乙醯胺與5-溴-2-(環丙甲氧基)-3-氟吡啶，以如實施例22步驟B之相同方式，製得標題化合物。

實施例29 N-((2S)-1-((2-(3-氯-4-(環丙甲氧基)苯基)-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺 A)3-氯-4-(環丙甲氧基)苯甲酸

於3-氯-4-羥苯甲酸甲酯(10.0g)之DMF(100mL)溶液中，添加碳酸鉀(14.8g)與(溴甲基)環丙烷(7.80mL)，此混合物於70℃加熱攪拌1小時。令反應混合物冷卻至室溫，以乙酸乙酯稀釋，以飽和鹽水洗滌。使所得有機層進行矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯)，蒸發溶劑。於所得殘留物之THF(50mL)與甲醇(50mL)混合溶劑溶液中，添加2M氫氧化鈉水溶液(54mL)，此混合物於50℃加熱攪拌2小時。令反應混合物冷卻至室溫，以6M鹽酸中和，及以乙酸乙酯萃取此混合物。所得有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。所得固體以乙酸乙酯洗滌，得到標題化合物(11.7g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.38-0.47(2H,m),0.64-0.75(2H,m),1.24-1.43(1H,m),3.97(2H,d,J=6.8Hz),6.93(1H,d,J=8.7Hz),7.97(1H,dd,J=8.5,2.1Hz),8.12(1H,d,J=1.9Hz)。

B)2-(3-氯-4-(環丙甲氧基)苯基)-1,3-苯并唑-6-醇

於4-胺基間苯二酚鹽酸鹽(5.00g)、3-氯-4-(環丙甲氧基)苯甲酸(6.38g)與二異丙基乙胺(7.37mL)之DMF(50mL)溶液中，添加HATU(11.8g)，此混合物於室溫攪拌15小時。以乙酸乙酯稀釋反應混合物，以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸發溶劑。於所得殘留物、六氯乙烷(16.7g)與三苯膦(18.5g)之乙腈(50mL)懸浮液中，添加三乙胺(11.8mL)，此混合物於室溫攪拌15分鐘，接著於80℃加熱2小時。過濾反應混合物，減壓蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(1.00g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.35-0.50(2H,m),0.61-0.80(2H,m), 1.23-1.47(1H,m),3.97(2H,d,J=6.8Hz),5.63(1H,s),6.86(1H,dd,J=8.5,2.5Hz),7.00(1H,d,J=8.7Hz),7.06(1H,d,J=2.3Hz),7.56(1H,d,J=8.3Hz),8.O4(1H,dd,J=8.7,2.3Hz),8.22(1H,d,J=1.9Hz)。

C)((2S)-1-((2-(3-氯-4-(環丙甲氧基)苯基)-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯

於2-(3-氯-4-(環丙甲氧基)苯基)-1,3-苯并唑-6-醇(1.00g)、((2S)-1-羥丙-2-基)胺甲酸第三丁酯(0.832g)與三苯膦(1.25g)之THF(10mL)溶液中，逐滴添加偶氮二甲酸二異丙酯甲苯溶液(1.9M，2.50mL)，此混合物於室溫攪拌16小時。減壓濃縮反應混合物，殘留物以矽膠管柱層析法(NH，己烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(1.09g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.39-0.48(2H,m),0.61-0.76(2H,m),1.14-1.37(4H,m),1.46(9H,s),3.90-4.04(4H,m),4.03-4.19(1H,m),4.77(1H,brs),6.95(1H,dd,J=8.7,2.3Hz),7.01(1H,d,J=8.7Hz),7.10(1H,d,J=2.3Hz),7.60(1H,d,J=8.7Hz),8.04(1H,dd,J=8.5,2.1Hz),8.22(1H,d,J=1.9Hz)。

D)N-((2S)-1-((2-(3-氯-4-(環丙甲氧基)苯基)-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

於((2S)-1-((2-(3-氯-4-(環丙甲氧基)苯基)-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯(1.09g)中，添加4M氯化氫/乙酸乙酯(10mL)，此混合物於室溫攪拌10分鐘，予以濃縮。添加吡啶(10mL)與乙酸酐(10mL)於殘留物，此混合物於室溫攪拌15分鐘。減壓濃縮反應混合物，殘留物以矽膠管柱層析法(NH，己烷/乙酸 乙酯)純化，得到標題化合物(640mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.39-0.49(2H,m),0.63-0.75(2H,m),1.28-1.43(4H,m),2.02(3H,s),3.95-4.09(4H,m),4.36-4.50(1H,m),5.74(1H,d,J=8.3Hz),6.95(1H,dd,J=8.9,2.5Hz),7.00(1H,d,J=8.7Hz),7.11(1H,d,J=2.3Hz),7.60(1H,d,J=8.7Hz),8.04(1H,dd,J=8.7,1.9Hz),8.22(1H,d,J=1.9Hz)。

mp 156-159℃

C₂₂H₂₃N₂O₄Cl之分析計算值：C,63.69；H,5.59；N,6.75；實測值：C,63.68；H,5.67；N,6.69。

實施例30 N-((2S)-1-((2-(5-氯-6-(環丙甲氧基)吡啶-3-基)-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺 A)5-溴-3-氯-2-(環丙甲氧基)吡啶

於環丙甲醇(4.64mL)之DMF(100mL)溶液中，添加氫化鈉(60%油，2.29g)，此混合物於室溫攪拌10分鐘。於反應混合物中添加5-溴-2,3-二氯吡啶(10.0g)，此混合物於70℃加熱攪拌30分鐘。令反應混合物冷卻至室溫，以乙酸乙酯及水稀釋，分離有機層。其有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(8.11g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.31-0.42(2H,m),0.56-0.68(2H,m),1.20-1.41(1H,m),4.20(2H,d,J=7.2Hz),7.75(1H,d,J=2.3Hz),8.05(1H,d,J=2.3Hz)。

B)N-((2S)-1-((2-(5-氯-6-(環丙甲氧基)吡啶-3-基)-1,3-苯并 唑-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

使用N-((2S)-1-(1,3-苯并唑-6-基氧基)丙-2-基)乙醯胺與5-溴-3-氯-2-(環丙甲氧基)吡啶，以如實施例22步驟B之相同方式，製得標題化合物。

實施例31 N-((2S)-1-((2-(4-(環丙甲氧基)苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺 A)((2S)-1-((4-氯-5-硝吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯

於4-氯-5-硝吡啶-2-醇(1.00g)、((2S)-1-羥丙-2-基)胺甲酸第三丁酯(1.51g)與三苯膦(2.25g)之THF(10mL)溶液中，逐滴添加偶氮二甲酸二異丙酯甲苯溶液(1.9M，4.52mL)，此混合物於室溫攪拌30分鐘。減壓濃縮反應混合物，殘留物以矽膠管柱層析法(NH，己烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(860mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 1.21-1.27(3H,m),1.44(9H,s),4.03-4.17(1H,m),4.37(2H,dd,J=4.9,1.5Hz),4.62(1H,brs),6.92(1H,s),8.86(1H,s)。

B)((2S)-1-((4-氯-5-((4-(環丙甲氧基)苯甲醯基)胺基)吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯

於((2S)-1-((4-氯-5-硝吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯(860mg)之乙醇(10mL)溶液中，添加還原鐵(1.45g)與氯化鐵(III)(420mg)，回流加熱攪拌此混合物1小時。過濾反應混合物，以乙酸乙酯稀釋濾液，以飽和鹽水洗滌，及以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸發溶劑，所得((2S)-1-((5-胺基-4-氯吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯不需進一步純化即用於下一反應。

於4-(環丙甲氧基)苯甲酸(748mg)之THF(15mL)溶液中，添加草醯氯(0.511mL)與DMF(3滴)，此混合物於室溫攪拌30分鐘。減壓蒸發溶劑，於所得殘留物之吡啶(10mL)溶液中，添加((2S)-1-((5-胺基-4-氯吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯(於上述反應中製得)之THF(2mL)溶液，此混合物於室溫攪拌30分鐘。使反應混合物進行矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯)，蒸發溶劑，以乙醚洗滌所得固體，得到標題化合物(920mg)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 0.30-0.39(2H,m),0.53-0.64(2H,m),1.10(3H,d,J=6.8Hz),1.18-1.31(1H,m),1.38(9H,s),3.78-3.88(1H,m),3.91(2H,d,J=6.8Hz),4.15(2H,d,J=4.9Hz),6.87(1H,d,J=7.9Hz),7.05(2H,d,J=9.0Hz),7.08(1H,s),7.95(2H,d,J=8.7Hz),8.19(1H,s),9.94(1H,s)。

C)((2S)-1-((2-(4-(環丙甲氧基)苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯

微波照射下，於160℃攪拌((2S)-1-((4-氯-5-((4-(環丙甲氧基)苯甲醯基)胺基)吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯(500mg)、碳酸鉀(290mg)與碘化銅(I)(20.0mg)之DMF(10mL)懸浮液5小時30分鐘。加水於反應混合物，所得混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以飽和鹽水洗滌，使其進行矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯)。蒸發溶劑，所得固體以乙酸乙酯/己烷洗滌，得到標題化合物(162mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.31-0.45(2H,m),0.60-0.75(2H,m),1.21-1.40(4H,m),1.44(9H,s),3.90(2H,d,J=7.2Hz),4.09(1H,brs),4.33(2H,d,J=4.5Hz),4.88(1H,brs),6.88(1H,d,J=0.8Hz),7.02(2H,d,J=8.7Hz),8.14(2H,d,J=9.1Hz),8.52(1H,d,J=0.8 Hz)。

D)N-((2S)-1-((2-(4-(環丙甲氧基)苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

於((2S)-1-((2-(4-(環丙甲氧基)苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯(210mg)中，添加2M氯化氫/甲醇(5mL)，此混合物於室溫攪拌10分鐘，予以濃縮。添加吡啶(5mL)與乙酸酐(5mL)於殘留物，此混合物於室溫攪拌15分鐘。減壓濃縮反應混合物，殘留物以矽膠管柱層析法(NH，己烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(46.5mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.29-0.46(2H,m),0.63-0.78(2H,m),1.22-1.40(4H,m),1.97(3H,s),3.90(2H,d,J=7.2Hz),4.28-4.48(3H,m),6.07(1H,brs),6.90(1H,s),7.03(2H,d,J=9.0Hz),8.14(2H,d,J=9.0Hz),8.52(1H,s)。

實施例32 N-((2S)-1-((2-(4-(環丙甲氧基)-3-氟苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺 A)((2S)-1-((4-氯-5-((4-(環丙甲氧基)-3-氟苯甲醯基)胺基)吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯

於((2S)-1-((4-氯-5-硝吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯(1.00g)之乙醇(10mL)溶液中，添加還原鐵(1.68g)與氯化鐵(III)(489mg)，回流加熱攪拌此混合物1小時。過濾反應混合物，以乙酸乙酯稀釋濾液，以飽和鹽水洗滌，及以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸發溶劑，所得((2S)-1-((5-胺基-4-氯吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯不需進一步純化即用於下一反應。

於4-(環丙甲氧基)-3-氟苯甲酸(950mg)之THF(15mL)溶液中，添加草醯氯(0.593mL)與DMF(3滴)，此混合物於室溫攪拌30分鐘。減壓蒸發溶劑，於所得殘留物之吡啶(10mL)溶液中，添加((2S)-1-((5-胺基-4-氯吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯(於上述反應中製得)之THF(2mL)溶液，此混合物於室溫攪拌30分鐘。使反應混合物進行矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯)，蒸發溶劑，以乙醚洗滌所得固體，得到標題化合物(1.09g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 0.31-0.41(2H,m),0.57-0.65(2H,m),1.10(3H,d,J=6.8Hz),1.19-1.33(1H,m),1.38(9H,s),3.78-3.93(1H,m),4.00(2H,d,J=7.2Hz),4.15(2H,d,J=4.9Hz),6.87(1H,d,J=7.9Hz),7.09(1H,s),7.29(1H,t,J=8.5Hz),7.82(2H,d,J=10.2Hz),8.19(1H,s),10.05(1H,s)。

B)((2S)-1-((2-(4-(環丙甲氧基)-3-氟苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯

微波照射下，於160℃攪拌((2S)-1-((4-氯-5-((4-(環丙甲氧基)-3-氟苯甲醯基)胺基)吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯(990mg)、碳酸鉀(554mg)與碘化銅(I)(38.2mg)之DMF(10mL)懸浮液5小時。加水於反應混合物，所得混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以飽和鹽水洗滌，使其進行矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯)。蒸發溶劑，所得固體以乙酸乙酯/己烷洗滌，得到標題化合物(393mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.37-0.47(2H,m),0.62-0.79(2H,m),1.28(3H,d,J=7.2Hz),1.32-1.41(1H,m),1.44(9H,s),3.97(2H,d,J=6.8Hz),4.11(1H,brs),4.33(2H,d,J=4.5Hz),4.86(1H,brs), 6.89(1H,s),7.06(1H,t,J=8.7Hz),7.81-7.98(2H,m),8.53(1H,s)。

C)N-((2S)-1-((2-(4-(環丙甲氧基)-3-氟苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

於((2S)-1-((2-(4-(環丙甲氧基)-3-氟苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯(423mg)中，添加2M氯化氫/甲醇(5mL)，此混合物於室溫攪拌10分鐘，予以濃縮。添加吡啶(5mL)與乙酸酐(5mL)於殘留物，此混合物於室溫攪拌15分鐘。減壓濃縮反應混合物，殘留物以矽膠管柱層析法(NH，己烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(146mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.35-0.46(2H,m),0.64-0.76(2H,m),1.24-1.44(4H,m),1.97(3H,s),3.98(2H,d,J=6.8Hz),4.29-4.51(3H,m),6.02(1H,d,J=6.4Hz),6.91(1H,s),7.06(1H,t,J=8.5Hz),7.83-7.98(2H,m),8.53(1H,s)。

實施例33 N-((2S)-1-((2-(6-(環丙甲氧基)-5-氟吡啶-3-基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺 A)6-(環丙甲氧基)-5-氟菸鹼酸甲酯

一氧化碳氛圍下，於80℃攪拌5-溴-2-(環丙甲氧基)-3-氟吡啶(2.49g)、[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷加合物(832mg)、三乙胺(2.82mL)、甲醇(2mL)與DMF(20mL)之混合物隔夜。加水於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物；其有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(1.75g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.31-0.45(2H,m),0.57-0.70(2H,m), 1.24-1.46(1H,m),3.92(3H,s),4.30(2H,d,J=7.2Hz),7.88(1H,dd,J=10.2,1.9Hz),8.57(1H,d,J=1.9Hz)。

B)6-(環丙甲氧基)-5-氟菸鹼酸

於室溫，攪拌6-(環丙甲氧基)-5-氟菸鹼酸甲酯(1.75g)、THF(15mL)、甲醇(1.7mL)與2M氫氧化鋰水溶液(7.8mL)之混合物20分鐘。0℃下，以1M鹽酸中和反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物；其有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑，以乙醚洗滌所得固體，得到標題化合物(1.21g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 0.32-0.42(2H,m),0.54-0.64(2H,m),1.21-1.38(1H,m),4.27(2H,d,J=7.2Hz),8.00(1H,dd,J=10.6,1.9Hz),8.51(1H,d,J=1.9Hz),13.32(1H,brs)。

C)N-((2S)-1-((4-氯-5-硝吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

於((2S)-1-((4-氯-5-硝吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯(1.53g)中，添加4M氯化氫/乙酸乙酯(5mL)，此混合物於室溫攪拌10分鐘，予以濃縮。添加吡啶(5mL)與乙酸酐(5mL)於殘留物，此混合物於室溫攪拌15分鐘。減壓濃縮反應混合物，殘留物以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(810mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 1.27(3H,d,J=6.4Hz),1.98(3H,s),4.33-4.51(3H,m),5.58(1H,brs),6.94(1H,s),8.86(1H,s)。

D)N-(6-(((2S)-2-乙醯胺丙基)氧基)-4-氯吡啶-3-基)-6-(環丙甲氧基)-5-氟菸鹼醯胺

於N-((2S)-1-((4-氯-5-硝吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺(810mg)之乙醇(10mL)溶液中，添加還原鐵(1.65g)與氯化鐵(III)(480mg)，回流加熱攪拌此混合物1小時。過濾反應混合物，以乙酸乙 酯稀釋濾液，以飽和鹽水洗滌，及以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸發溶劑，於所得殘留物、6-(環丙甲氧基)-5-氟菸鹼酸(813mg)與二異丙基乙胺(1.03mL)之DMF(10mL)溶液中，添加HATU(1.46g)，此混合物於室溫攪拌隔夜。以乙酸乙酯洗滌固體沉澱，得到標題化合物(960mg)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 0.35-0.44(2H,m),0.55-0.64(2H,m),1.13(3H,d,J=6.8Hz),1.22-1.42(1H,m),1.80(3H,s),4.05-4.22(3H,m),4.29(2H,d,J=7.2Hz),7.15(1H,s),7.88-7.98(1H,m),8.16(1H,dd,J=11.1,2.1Hz),8.23(1H,s),8.62(1H,d,J=1.9Hz),10.23(1H,s)。

E)N-((2S)-1-((2-(6-(環丙甲氧基)-5-氟吡啶-3-基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

微波照射下，於160℃攪拌N-(6-(((2S)-2-乙醯胺丙基)氧基)-4-氯吡啶-3-基)-6-(環丙甲氧基)-5-氟菸鹼醯胺(860mg)、碳酸鉀(544mg)與碘化銅(I)(37.5mg)之DMF(10mL)懸浮液3小時。加水於反應混合物，所得混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以飽和鹽水洗滌，使其進行矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯)。蒸發溶劑，所得固體以乙酸乙酯/己烷洗滌，得到標題化合物(39.8mg)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 0.33-0.45(2H,m),0.53-0.68(2H,m),1.15(3H,d,J=6.4Hz),1.25-1.41(1H,m),1.81(3H,s),4.06-4.25(3H,m),4.32(2H,d,J=7.2Hz),7.22(1H,s),7.92(1H,d,J=7.5Hz),8.21-8.38(1H,m),8.66(1H,d.J=0.8Hz),8.74(1H,d,J=2.3Hz)。

實施例34 N-((2S)-1-((2-(3-氯-4-(環丙甲氧基)苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6- 基)氧基)丙-2-基)乙醯胺 A)((2S)-1-((4-氯-5-((3-氯-4-(環丙甲氧基)苯甲醯基)胺基)吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯

於((2S)-1-((4-氯-5-硝吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯(1.23g)之乙醇(10mL)溶液中，添加還原鐵(2.07g)與氯化鐵(III)(601mg)，回流加熱攪拌此混合物30分鐘。過濾反應混合物，以乙酸乙酯稀釋濾液，以飽和鹽水洗滌，及以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸發溶劑，所得((2S)-1-((5-胺基-4-氯吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯不需進一步純化即用於下一反應。

於3-氯-4-(環丙甲氧基)苯甲酸(1.26g)之THF(15mL)溶液中，添加草醯氯(0.731mL)與DMF(2滴)，此混合物於室溫攪拌30分鐘。減壓蒸發溶劑，於所得殘留物之吡啶(10mL)溶液中，添加((2S)-1-((5-胺基-4-氯吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯(於上述反應中製得)之THF(2mL)溶液，此混合物於室溫攪拌30分鐘。使反應混合物進行矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯)，蒸發溶劑，以乙醚洗滌所得固體，得到標題化合物(1.02g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.35-0.49(2H,m),0.62-0.76(2H,m),1.25(3H,d,J=6.8Hz),1.28-1.41(1H,m),1.45(9H,s),3.98(2H,d,J=6.8Hz),4.06(1H,brs),4.28(2H,d,J=4.9Hz),4.75(1H,brs),6.89(1H,s),6.98(1H,d,J=8.7Hz),7.77(1H,dd,J=8.3,2.3Hz),7.85(1H,s),7.93(1H,d,J=2.3Hz),9.03(1H,s)。

B)N-((2S)-1-((2-(3-氯-4-(環丙甲氧基)苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

微波照射下，於160℃攪拌((2S)-1-((4-氯-5-((3-氯-4-(環丙甲氧 基)苯甲醯基)胺基)吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯(1.02g)、碳酸鉀(0.552g)與碘化銅(I)(38.0mg)之DMF(10mL)懸浮液5小時。加水於反應混合物，所得混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以飽和鹽水洗滌，使其進行矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯)。蒸發溶劑，添加2M氯化氫/甲醇(5mL)於所得殘留物，此混合物於室溫攪拌10分鐘，予以濃縮。添加吡啶(5mL)與乙酸酐(5mL)於殘留物，此混合物於室溫攪拌15分鐘。減壓濃縮反應混合物，殘留物以矽膠管柱層析法(NH，己烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(92.4mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.38-0.48(2H,m),0.64-0.77(2H,m),1.30(3H,d,J=6.4Hz),1.33-1.44(1H,m),1.97(3H,s),3.99(2H,d,J=6.8Hz),4.25-4.51(3H,m),6.01(1H,d,J=6.0Hz),6.91(1H,s),7.02(1H,d,J=8.7Hz),8.06(1H,dd,J=8.7,1.9Hz),8.24(1H,d,J=2.3Hz),8.53(1H,s)。

實施例35 N-((2S)-1-((2-(5-氯-6-(環丙甲氧基)吡啶-3-基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺 A)5-溴-3-氯-2-(環丙甲氧基)吡啶

於環丙甲醇(4.64mL)之DMF(100mL)溶液中，添加氫化鈉(60%油，2.29g)，此混合物於室溫攪拌10分鐘。於反應混合物中添加5-溴-2,3-二氯吡啶(10.0g)，此混合物於70℃加熱攪拌30分鐘。令反應混合物冷卻至室溫，以乙酸乙酯及水稀釋，分離有機層；其有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(8.11g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.31-0.42(2H,m),0.56-0.68(2H,m),1.20-1.41(1H,m),4.20(2H,d,J=7.2Hz),7.75(1H,d,J=2.3Hz),8.05(1H,d,J=2.3Hz)。

B)5-氯-6-(環丙甲氧基)菸鹼酸甲酯

一氧化碳氛圍下，於80℃，攪拌5-溴-3-氯-2-(環丙甲氧基)吡啶(3.00g)、[1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷加合物(470mg)、三乙胺(3.19mL)、甲醇(3mL)與DMF(30mL)之混合物15小時。加水於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。其有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(2.53g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.35-0.46(2H,m),0.58-0.69(2H,m),1.26-1.43(1H,m),3.91(3H,s),4.30(2H,d,J=7.2Hz),8.21(1H,d,J=2.3Hz),8.67(1H,d,J=2.3Hz)。

C)5-氯-6-(環丙甲氧基)菸鹼酸

於室溫，攪拌5-氯-6-(環丙甲氧基)菸鹼酸甲酯(2.00g)、THF(15mL)、甲醇(1.7mL)與2M氫氧化鋰水溶液(8.3mL)之混合物20分鐘。0℃下，以1M鹽酸中和反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。其有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑，以乙醚/己烷洗滌所得固體，得到標題化合物(1.68g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.37-0.47(2H,m),0.58-0.70(2H,m),1.25-1.46(1H,m),4.33(2H,d,J=7.2Hz),8.26(1H,d,J=1.9Hz),8.75(1H,d,J=2.3Hz)。

D)N-((2S)-1-((4-氯-5-硝吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

於((2S)-1-((4-氯-5-硝吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁 酯(1.35g)中，添加4M氯化氫/乙酸乙酯(5mL)，此混合物於室溫攪拌10分鐘，予以濃縮。添加吡啶(5mL)與乙酸酐(5mL)於殘留物，此混合物於室溫攪拌15分鐘。減壓濃縮反應混合物，殘留物以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(1.00g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 1.27(3H,d,J=6.4Hz),1.98(3H,s),4.33-4.55(3H,m),5.65(1H,d,J=6.1Hz),6.94(1H,s),8.86(1H,s)。

E)N-(6-(((2S)-2-乙醯胺丙基)氧基)-4-氯吡啶-3-基)-5-氯-6-(環丙甲氧基)菸鹼醯胺

於N-((2S)-1-((4-氯-5-硝吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺(1.00g)之乙醇(10mL)溶液中，添加還原鐵(2.04g)與氯化鐵(III)(593mg)，回流加熱攪拌此混合物1小時。過濾反應混合物，以乙酸乙酯稀釋濾液，以飽和鹽水洗滌，及以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸發溶劑，於所得殘留物、5-氯-6-(環丙甲氧基)菸鹼酸(1.08g)與二異丙基乙胺(1.28mL)之DMF(10mL)溶液中，添加HATU(1.80g)，此混合物於室溫攪拌隔夜。過濾收集固體沉澱，以乙酸乙酯洗滌，得到標題化合物(910mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.38-0.46(2H,m),0.59-0.71(2H,m),1.26(3H,d,J=6.8Hz),1.30-1.46(1H,m),1.97(3H,s),4.21-4.49(5H,m),5.95(1H,d,J=7.5Hz),6.91(1H,s),7.95(1H,s),8.19(1H,d,J=2.3Hz),8.58(1H,d,J=2.3Hz),8.96(1H,s)。

F)N-((2S)-1-((2-(5-氯-6-(環丙甲氧基)吡啶-3-基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

微波照射下，於160℃攪拌N-(6-(((2S)-2-乙醯胺丙基)氧基)-4-氯吡啶-3-基)-5-氯-6-(環丙甲氧基)菸鹼醯胺(910mg)、碳酸鉀 (555mg)與碘化銅(I)(38.2mg)之DMF(10mL)懸浮液3小時。加水於反應混合物，所得混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以飽和鹽水洗滌，使其進行矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯)。蒸發溶劑，所得固體以乙酸乙酯/己烷洗滌，得到標題化合物(153mg)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 0.34-0.46(2H,m),0.53-0.68(2H,m),1.15(3H,d,J=6.4Hz),1.24-1.40(1H,m),1.81(3H,s),4.06-4.27(3H,m),4.32(2H,d,J=6.8Hz),7.22(1H,s),7.93(1H,d,J=7.2Hz),8.50(1H,s),8.66(1H,s),8.86(1H,s)。

實施例36 N-((2S)-4-(2-(4-(環丙甲氧基)苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)丁-2-基)乙醯胺 A)4-(環丙甲氧基)-N-(4,6-二氯吡啶-3-基)苯甲醯胺

於4,6-二氯吡啶-3-胺(2.00g)之吡啶(30mL)溶液中，添加4-(環丙甲氧基)苯甲醯氯(3.88g)之THF(5mL)溶液，此混合物於室溫攪拌10分鐘。使反應混合物進行矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯)，蒸發溶劑，以乙醚/己烷洗滌所得固體，得到標題化合物(1.50g)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 337.1。

B)6-氯-2-(4-(環丙甲氧基)苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶

使用4-(環丙甲氧基)-N-(4,6-二氯吡啶-3-基)苯甲醯胺，以如實施例31步驟C之相同方式，製得標題化合物。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 301.0。

C)((2S)-4-(2-(4-(環丙甲氧基)苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)丁-3-炔-2-基)胺甲酸第三丁酯

於6-氯-2-(4-(環丙甲氧基)苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶(700 mg)、(2S)-丁-3-炔-2-基胺甲酸第三丁酯(1.13g)與三乙胺(0.649g)之DMF(10mL)溶液中，添加雙三苯膦二氯鈀(II)(163mg)與碘化銅(I)(88.7mg)，氬氣氛圍下，於100℃攪拌此混合物2小時。令反應混合物冷卻至室溫，於其內加水，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以飽和鹽水洗滌，使其進行矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯)。減壓蒸發溶劑，所得固體以乙酸乙酯洗滌，得到標題化合物(132mg)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 434.2。

D)N-((2S)-4-(2-(4-(環丙甲氧基)苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)丁-2-基)乙醯胺

使用((2S)-4-(2-(4-(環丙甲氧基)苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)丁-3-炔-2-基)胺甲酸第三丁酯，以如實施例4步驟A及實施例31步驟D之相同方式，製得標題化合物。

實施例37 N-((2S)-1-((2-(4-(環丙甲氧基)-3-氟苯基)-7-氟-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺 A)1,3-雙(苄氧基)-2-氟-4-硝苯

於苄醇(29.4mL)之DMF(300mL)溶液中，添加氫化鈉(60%油，11.3g)，此混合物於室溫攪拌30分鐘。於反應混合物中添加1,2,3-三氟-4-硝苯(20.0g)，此混合物於80℃加熱攪拌30分鐘。令反應混合物冷卻至室溫，以乙酸乙酯及水稀釋，分離有機層。其有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(33.1g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 5.22(2H,s),5.24(2H,s),6.78(1H,dd, J=9.3,7.4Hz),7.28-7.56(10H,m),7.68(1H,dd,J=9.4,2.3Hz)。

B)N-(2,4-雙(苄氧基)-3-氟苯基)-4-(環丙甲氧基)-3-氟苯甲醯胺

於1,3-雙(苄氧基)-2-氟-4-硝苯(20.0g)之乙醇(75mL)溶液中，添加還原鐵(31.6g)與氯化鐵(III)(9.18g)，回流加熱攪拌此混合物30分鐘。過濾反應混合物，以乙酸乙酯稀釋濾液，以飽和鹽水洗滌，及以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸發溶劑，所得2,4-雙(苄氧基)-3-氟苯胺不需進一步純化即用於下一反應。

於4-(環丙甲氧基)-3-氟苯甲酸(9.52g)之THF(50mL)溶液中，添加草醯氯(5.95mL)與DMF(2滴)，此混合物於室溫攪拌30分鐘。減壓蒸發溶劑，添加所得殘留物於THF(10mL)中之溶液至2,4-雙(苄氧基)-3-氟苯胺(於上述反應中製得)之吡啶(100mL)溶液中，此混合物於室溫攪拌30分鐘。使反應混合物進行矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯)，蒸發溶劑，以乙醚洗滌所得固體，得到標題化合物(12.3g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.36-0.44(2H,m),0.63-0.73(2H,m),1.19-1.40(1H,m),3.93(2H,d,J=6.8Hz),5.15(2H,s),5.18(2H,s),6.79(1H,t,J=8.9Hz),6.88(1H,t,J=8.1Hz),7.27-7.52(12H,m),8.01(1H,s),8.09(1H,dd,J=9.3,2.5Hz)。

C)2-(4-(環丙甲氧基)-3-氟苯基)-7-氟-1,3-苯并唑-6-醇

氫氣氛圍下，於室溫攪拌N-(2,4-雙(苄氧基)-3-氟苯基)-4-(環丙甲氧基)-3-氟苯甲醯胺(12.3g)、10%鈀碳(含水(50%)，12.0g)與THF(80mL)之混合物20分鐘。過濾去除觸媒，減壓濃縮所得濾液，以乙醚洗滌該固體。0℃下，於所得固體、六氯乙烷(14.6g)與三苯 膦(16.2g)之乙腈(50mL)溶液中，添加三乙胺(10.3mL)，此混合物於室溫攪拌15分鐘，接著於80℃加熱2小時。過濾反應混合物，減壓蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(3.96g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.33-0.46(2H,m),0.64-0.75(2H,m),1.26-1.42(1H,m),3.97(2H,d,J=7.2Hz),5.41(1H,brs),6.96-7.13(2H,m),7.38(1H,dd,J=8.7,1.1Hz),7.89-7.97(2H,m)。

D)N-((2S)-1-((2-(4-(環丙甲氧基)-3-氟苯基)-7-氟-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

0℃下，於2-(4-(環丙甲氧基)-3-氟苯基)-7-氟-1,3-苯并唑-6-醇(3.96g)、((2S)-1-羥丙-2-基)胺甲酸第三丁酯(3.28g)與三苯膦(4.91g)之THF(50mL)溶液中，逐滴添加偶氮二甲酸二異丙酯甲苯溶液(1.9M，9.85mL)，此混合物於室溫攪拌30分鐘。減壓濃縮反應混合物，殘留物以矽膠管柱層析法(NH，己烷/乙酸乙酯)純化，得到固體。添加4M氯化氫/乙酸乙酯(50mL)於此固體，此混合物於室溫攪拌10分鐘，予以濃縮。添加吡啶(50mL)與乙酸酐(50mL)於殘留物，此混合物於室溫攪拌15分鐘。減壓濃縮反應混合物，使所得固體溶於乙酸乙酯/甲醇中，並使該溶液進行矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯)，予以濃縮。使所得固體再結晶(己烷/乙酸乙酯)，得到呈白色晶體之標題化合物(2.80g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.36-0.46(2H,m),0.64-0.75(2H,m),1.25-1.43(4H,m),2.02(3H,s),3.97(2H,d,J=6.8Hz),4.04-4.18(2H,m),4.34-4.48(1H,m),5.79(1H,d,J=7.2Hz),6.94-7.11(2H,m),7.40(1H,dd,J=8.7,1.5Hz),7.89-7.99(2H,m)。

mp 163-164℃

C₂₂H₂₂N₂O₄F₂之分析計算值：C,63.45；H,5.33；N,6.73；實測值：C,63.46；H,5.40；N,6.69。

實施例38 N-((2S)-1-((2-(4-(環丙甲氧基)-2,3-二氟苯基)-7-氟-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺 A)4-(環丙甲氧基)-2,3-二氟苯甲酸

於2,3-二氟-4-羥苯甲酸(10.0g)之甲醇(150mL)溶液中，添加硫酸(5.63g)，回流加熱此混合物1天。添加飽和鹽水於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。所得有機層以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。於所得殘留物之DMF(100mL)溶液中，添加碳酸鉀(15.9g)與(溴甲基)環丙烷(8.36mL)，此混合物於70℃加熱攪拌1小時。令反應混合物冷卻至室溫，以乙酸乙酯稀釋，以飽和鹽水洗滌。使所得有機層進行矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯)，蒸發溶劑。於所得殘留物之THF(100mL)與甲醇(100mL)混合溶劑溶液中，添加2M氫氧化鈉水溶液(57mL)，此混合物於60℃加熱攪拌40分鐘。令反應混合物冷卻至室溫，以6M鹽酸中和，以乙酸乙酯萃取此混合物。所得有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。所得固體以乙酸乙酯洗滌，得到標題化合物(4.78g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.29-0.50(2H,m),0.61-0.80(2H,m),1.16-1.47(1H,m),3.98(2H,d,J=7.2Hz),6.63-6.85(1H,m),7.64-7.83(1H,m)。

B)N-(2,4-雙(苄氧基)-3-氟苯基)-4-(環丙甲氧基)-2,3-二氟 苯甲醯胺

於1,3-雙(苄氧基)-2-氟-4-硝苯(5.00g)之乙醇(75mL)溶液中，添加還原鐵(7.90g)與氯化鐵(III)(2.30g)，回流加熱攪拌此混合物30分鐘。過濾反應混合物，以乙酸乙酯稀釋濾液，以飽和鹽水洗滌，及以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸發溶劑，所得2,4-雙(苄氧基)-3-氟苯胺不需進一步純化即用於下一反應。

於4-(環丙甲氧基)-2,3-二氟苯甲酸(3.55g)之THF(50mL)溶液中，添加草醯氯(2.04mL)與DMF(2滴)，此混合物於室溫攪拌30分鐘。減壓蒸發溶劑，添加所得殘留物於THF(10mL)中之溶液至2,4-雙(苄氧基)-3-氟苯胺(於上述反應中製得)之吡啶(10mL)溶液中，此混合物於室溫攪拌30分鐘。使反應混合物進行矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯)，蒸發溶劑，以乙醚洗滌所得固體，得到標題化合物(4.40g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.33-0.45(2H,m),0.63-0.79(2H,m),1.22-1.46(1H,m),3.96(2H,d,J=7.2Hz),5.14(2H,s),5.20(2H,s),6.71-6.92(2H,m),7.28-7.50(10H,m),7.77(1H,td,J=8.9,2.3Hz),8.12(1H,dd,J=9.3,2.1Hz)。

C)2-(4-(環丙甲氧基)-2,3-二氟苯基)-7-氟-1,3-苯并唑-6-醇

氫氣氛圍下，於室溫攪拌N-(2,4-雙(苄氧基)-3-氟苯基)-4-(環丙甲氧基)-2,3-二氟苯甲醯胺(4.40g)、10%鈀碳(含水(50%)，3.50g)與THF(10mL)之混合物30分鐘。過濾去除觸媒，減壓濃縮所得濾液，以乙醚洗滌該固體。0℃下，於所得固體、六氯乙烷(4.88g)與三苯膦(5.41g)之乙腈(40mL)懸浮液中，添加三乙胺(3.45mL)，此 混合物於室溫攪拌15分鐘，接著於80℃加熱2小時。過濾反應混合物，減壓蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(1.37g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.26-0.51(2H,m),0.59-0.78(2H,m),1.29-1.46(4H,m),3.99(2H,d,J=7.2Hz),5.56(1H,d,J=2.3Hz),6.85(1H,ddd,J=9.1,7.2,1.9Hz),7.04(1H,dd,J=8.7,7.9Hz),7.44(1H,dd,J=8.7,1.5Hz),7.77-7.93(1H,m)。

D)((2S)-1-((2-(4-(環丙甲氧基)-2,3-二氟苯基)-7-氟-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯

0℃下，於2-(4-(環丙甲氧基)-2,3-二氟苯基)-7-氟-1,3-苯并唑-6-醇(1.37g)、((2S)-1-羥丙-2-基)胺甲酸第三丁酯(1.07g)與三苯膦(1.61g)之THF(15mL)溶液中，逐滴添加偶氮二甲酸二異丙酯甲苯溶液(1.9M，3.23mL)，此混合物於室溫攪拌30分鐘。減壓濃縮反應混合物，殘留物以矽膠管柱層析法(NH，己烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(1.18g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.35-0.47(2H,m),0.62-0.78(2H,m),1.29-1.41(1H,m),1.56(9H,s),3.99(2H,d,J=6.8Hz),4.03-4.18(3H,m),4.73-4.86(1H,m),6.79-6.90(1H,m),7.05(1H,dd,J=8.9,7.4Hz),7.47(1H,dd,J=8.7,1.5Hz),7.84-7.94(1H,m)。

E)N-((2S)-1-((2-(4-(環丙甲氧基)-2,3-二氟苯基)-7-氟-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

於((2S)-1-((2-(4-(環丙甲氧基)-2,3-二氟苯基)-7-氟-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯(1.18g)中，添加4M氯化氫/乙酸乙酯(10mL)，此混合物於室溫攪拌10分鐘，予以濃縮。添 加吡啶(10mL)與乙酸酐(10mL)於殘留物，此混合物於室溫攪拌15分鐘。減壓濃縮反應混合物，殘留物以矽膠管柱層析法(NH，己烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(902mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.35-0.46(2H,m),0.66-0.77(2H,m),1.24-1.41(4H,m),2.02(3H,s),4.00(2H,d,J=6.8Hz),4.05-4.18(2H,m),4.34-4.49(1H,m),5.86(1H,d,J=7.9Hz),6.86(1H,ddd,J=9.1,7.2,1.9Hz),7.05(1H,dd,J=8.7,7.2Hz),7.48(1H,dd,J=8.7,1.1Hz),7.89(1H,td,J=8.1,2.3Hz)。

mp 168℃

實施例39 N-((2S)-1-((2-(4-(環丙甲氧基)-2,5-二氟苯基)-7-氟-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺 A)4-(環丙甲氧基)-2,5-二氟苯甲酸

微波照射下，於160℃攪拌2,4,5-三氟苯甲酸(25.0g)、氫氧化鈉(22.5g)與水(125mL)之懸浮液10分鐘。以1M鹽酸中和反應混合物，及以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。於所得殘留物之DMF(100mL)溶液中，添加碳酸鉀(41.2g)與(溴甲基)環丙烷(28.9mL)，此混合物於70℃加熱攪拌1小時。令反應混合物冷卻至室溫，以乙酸乙酯稀釋，以飽和鹽水洗滌。使所得有機層進行矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯)，然後蒸發溶劑。於所得殘留物之THF(100mL)與甲醇(50mL)混合溶劑溶液中，添加2M氫氧化鈉水溶液(142mL)，此混合物於60℃加熱攪拌40分鐘。令反應混合物冷卻至室溫，以6M鹽酸中和，及以乙酸乙酯萃取此混合物。所得有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂 乾燥，減壓蒸發溶劑。所得固體以乙酸乙酯洗滌，得到標題化合物(3.77g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.36-0.45(2H,m),0.62-0.79(2H,m),1.22-1.42(1H,m),3.92(2H,d,J=7.2Hz),6.70(1H,dd,J=11.7,6.8Hz),7.72(1H,dd,J=11.1,7.0Hz)。

B)N-(2,4-雙(苄氧基)-3-氟苯基)-4-(環丙甲氧基)-2,5-二氟苯甲醯胺

於1,3-雙(苄氧基)-2-氟-4-硝苯(4.00g)之乙醇(75mL)溶液中，添加還原鐵(6.32g)與氯化鐵(III)(1.84g)，回流加熱攪拌此混合物30分鐘。過濾反應混合物，以乙酸乙酯稀釋濾液，以飽和鹽水洗滌，及以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸發溶劑，所得2,4-雙(苄氧基)-3-氟苯胺不需進一步純化即用於下一反應。

於4-(環丙甲氧基)-2,5-二氟苯甲酸(1.35g)之THF(50mL)溶液中，添加草醯氯(0.777mL)與DMF(2滴)，此混合物於室溫攪拌30分鐘。減壓蒸發溶劑，添加所得殘留物於THF(10mL)中之溶液至2,4-雙(苄氧基)-3-氟苯胺(於上述反應中製得)之吡啶(10mL)溶液中，此混合物於室溫攪拌30分鐘。使反應混合物進行矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯)，蒸發溶劑，以乙醚洗滌所得固體，得到標題化合物(2.50g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.37-0.45(2H,m),0.67-0.75(2H,m),1.20-1.42(1H,m),3.91(2H,d,J=7.2Hz),5.14(2H,s),5.18(2H,s),6.64(1H,dd,J=13.0,6.6Hz),6.77(1H,t,J=8.9Hz),7.28-7.49(10H,m),7.80(1H,dd,J=11.7,7.5Hz),8.13(1H,dd,J=9.0,2.3Hz),8.87(1H,d,J=15.4Hz)。

C)2-(4-(環丙甲氧基)-2,5-二氟苯基)-7-氟-1,3-苯并唑-6-醇

氫氣氛圍下，於室溫攪拌N-(2,4-雙(苄氧基)-3-氟苯基)-4-(環丙甲氧基)-2,5-二氟苯甲醯胺(2.50g)、10%鈀碳(含水(50%)，2.00g)與THF(20mL)之混合物30分鐘。過濾去除觸媒，減壓濃縮所得濾液，以乙醚洗滌該固體。0℃下，於所得固體、六氯乙烷(2.78g)與三苯膦(3.08g)之乙腈(20mL)懸浮液中，添加三乙胺(1.96mL)，此混合物於室溫攪拌15分鐘，接著於80℃加熱2小時。過濾反應混合物，減壓蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(1.34g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.38-0.45(2H,m),0.66-0.77(2H,m),1.28-1.41(1H,m),3.95(2H,d,J=6.8Hz),5.33(1H,brs),6.83(1H,dd,J=12.1,6.8Hz),6.99-7.08(1H,m),7.44(1H,dd,J=8.7,1.1Hz),7.90(1H,dd,J=11.3,6.8Hz)。

D)N-((2S)-1-((2-(4-(環丙甲氧基)-2,5-二氟苯基)-7-氟-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

0℃下，於2-(4-(環丙甲氧基)-2,5-二氟苯基)-7-氟-1,3-苯并唑-6-醇(1.34g)、((2S)-1-羥丙-2-基)胺甲酸第三丁酯(1.05g)與三苯膦(1.57g)之THF(50mL)溶液中，逐滴添加偶氮二甲酸二異丙酯甲苯溶液(1.9M，3.16mL)，此混合物於室溫攪拌30分鐘。減壓濃縮反應混合物，殘留物以矽膠管柱層析法(NH，己烷/乙酸乙酯)純化。添加4M氯化氫/乙酸乙酯(10mL)於所得固體，此混合物於室溫攪拌10分鐘，予以濃縮。添加吡啶(10mL)與乙酸酐(10mL)於殘留物，此混合物於室溫攪拌15分鐘。減壓濃縮反應混合物，殘留物以矽 膠管柱層析法(NH，己烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(704mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.34-0.47(2H,m),0.63-0.78(2H,m),1.29-1.45(4H,m),2.02(3H,s),3.95(2H,d,J=7.2Hz),4.11(2H,qd,J=9.4,3.8Hz),4.33-4.54(1H,m),5.80(1H,d,J=7.9Hz),6.83(1H,dd,J=11.7,6.8Hz),7.04(1H,dd,J=8.7,7.2Hz),7.47(1H,dd,J=8.9,1.3Hz),7.91(1H,dd,J=11.3,6.8Hz)。

mp 153℃

實施例40 N-((2S)-1-((2-(4-(環丙甲氧基)-3,5-二氟苯基)-7-氟-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺 A)4-(環丙甲氧基)-3,5-二氟苯甲酸

於環丙甲醇(5.62mL)之DMF(30mL)溶液中，添加氫化鈉(60%油，2.84g)，此混合物於室溫攪拌15分鐘。於反應混合物中添加3,4,5-三氟苯甲酸(5.00g)，此混合物於室溫攪拌30分鐘。以6M鹽酸中和反應混合物，及以乙酸乙酯萃取此混合物。所得有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。於所得殘留物之DMF(20mL)溶液中，添加碳酸鉀(3.92g)與碘甲烷(1.77mL)，此混合物於60℃加熱攪拌40分鐘。令反應混合物冷卻至室溫，以乙酸乙酯稀釋，以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸發溶劑，所得殘留物以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化。於所得油THF(20mL)與甲醇(20mL)之混合溶劑溶液中，添加2M氫氧化鈉水溶液(28.8mL)，此混合物於60℃加熱攪拌40分鐘。令反應混合物冷卻至室溫，以6M鹽酸中和，及以乙酸乙酯萃取此混合物。所得有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸 發溶劑。所得固體以己烷洗滌，得到標題化合物(5.32g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.26-0.38(2H,m),0.56-0.67(2H,m),1.17-1.40(1H,m),4.11(2H,d,J=7.2Hz),7.55-7.72(2H,m)。

B)N-(2,4-雙(苄氧基)-3-氟苯基)-4-(環丙甲氧基)-3,5-二氟苯甲醯胺

於1,3-雙(苄氧基)-2-氟-4-硝苯(10.0g)之乙醇(75mL)溶液中，添加還原鐵(15.8g)與氯化鐵(III)(4.59g)，回流加熱攪拌此混合物30分鐘。過濾反應混合物，以乙酸乙酯稀釋濾液，以飽和鹽水洗滌，及以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸發溶劑，所得2,4-雙(苄氧基)-3-氟苯胺不需進一步純化即用於下一反應。

於4-(環丙甲氧基)-3,5-二氟苯甲酸(1.26g)之THF(20mL)溶液中，添加草醯氯(0.725mL)與DMF(2滴)，此混合物於室溫攪拌30分鐘。減壓蒸發溶劑，添加所得殘留物於THF(10mL)中之溶液至2,4-雙(苄氧基)-3-氟苯胺(於上述反應中製得)之吡啶(10mL)溶液中，此混合物於室溫攪拌30分鐘。使反應混合物進行矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯)，蒸發溶劑，以乙醚洗滌所得固體，得到標題化合物(1.55g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.26-0.36(2H,m),0.56-0.70(2H,m),1.11-1.37(1H,m),4.05(2H,d,J=7.2Hz),5.10-5.17(2H,m),5.19(2H,s),6.79(1H,t,J=8.9Hz),6.95-7.12(2H,m),7.28-7.56(10H,m),7.93(1H,s),8.05(1H,dd,J=9.4,2.3Hz)。

C)((2S)-1-((2-(4-(環丙甲氧基)-3,5-二氟苯基)-7-氟-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯

氫氣氛圍下，於室溫攪拌N-(2,4-雙(苄氧基)-3-氟苯基)-4-(環 丙甲氧基)-3,5-二氟苯甲醯胺(1.55g)、10%鈀碳(含水(50%)，1.50g)與THF(20mL)之混合物30分鐘。過濾去除觸媒，減壓濃縮所得濾液，以乙醚洗滌該固體。0℃下，於所得固體、六氯乙烷(1.54g)與三苯膦(1.71g)之乙腈(20mL)懸浮液中，添加三乙胺(1.09mL)，此混合物於室溫攪拌15分鐘，接著於80℃加熱2小時。過濾反應混合物，減壓蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化。0℃下，於所得固體、((2S)-1-羥丙-2-基)胺甲酸第三丁酯(683mg)與三苯膦(1.02g)之THF(20mL)溶液中，逐滴添加偶氮二甲酸二異丙酯甲苯溶液(1.9M，2.05mL)，此混合物於室溫攪拌30分鐘。減壓濃縮反應混合物，殘留物以矽膠管柱層析法(NH，己烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(1.28g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.30-0.40(2H,m),0.56-0.66(2H,m),1.27(1H,d,J=6.0Hz),1.31-1.38(3H,m),1.46(9H,s),4.02-4.16(4H,m),4.70-4.86(1H,m),6.17-6.41(1H,m),7.05(1H,dd,J=8.7,7.2Hz),7.42(1H,dd,J=8.7,1.1Hz),7.78(2H,d,J=8.7Hz)。

D)N-((2S)-1-((2-(4-(環丙甲氧基)-3,5-二氟苯基)-7-氟-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

於((2S)-1-((2-(4-(環丙甲氧基)-3,5-二氟苯基)-7-氟-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯(1.28g)中，添加4M氯化氫/乙酸乙酯(10mL)，此混合物於室溫攪拌10分鐘，予以濃縮。添加吡啶(10mL)與乙酸酐(10mL)於殘留物，此混合物於室溫攪拌15分鐘。減壓濃縮反應混合物，使殘留物溶於乙酸乙酯/甲醇中，並使該溶液進行矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯)。蒸發溶劑，使所得固體再結晶(己烷/乙酸乙酯)，得到呈白色晶體之標題化合物 (477mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.25-0.39(2H,m),0.55-0.68(2H,m),1.20-1.33(1H,m),1.37(3H,d,J=7.2Hz),2.02(3H,s),4.04-4.19(4H,m),4.33-4.51(1H,m),5.79(1H,d,J=7.6Hz),7.05(1H,dd,J=8.7,7.6Hz),7.43(1H,dd,J=8.7,1.5Hz),7.71-7.83(2H,m)。

mp 146-147℃

實施例41 N-((2S)-1-((2-(4-(苄氧基)-3-氟苯基)-7-氟-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺 A)4-(苄氧基)-3-氟-N-(3-氟-2,4-二羥苯基)苯甲醯胺

氫氣氛圍下，於室溫攪拌1,3-雙(苄氧基)-2-氟-4-硝苯(4.00g)、10%鈀碳(含水(50%)，4.00g)與乙醇(30mL)之混合物1小時。過濾去除觸媒，減壓濃縮濾液。所得4-胺基-2-氟苯-1,3-二醇不需進一步純化即用於下一反應。

於4-(苄氧基)-3-氟苯甲酸(1.89g)之THF(30mL)溶液中，添加草醯氯(0.670mL)與DMF(2滴)，此混合物於室溫攪拌15分鐘。減壓蒸發溶劑，添加所得殘留物至4-胺基-2-氟苯-1,3-二醇(於上述反應中製得)於THF(30mL)與飽和碳酸氫鈉水溶液(15mL)混合溶劑之混合物中。以乙酸乙酯萃取反應混合物，其有機層以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。以乙醚洗滌所得固體，得到標題化合物(2.27g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 5.28(2H,s),6.42(1H,t,J=8.9Hz),6.94(1H,dd,J=9.1,1.9Hz),7.30-7.54(6H,m),7.73-7.92(2H,m),9.48-9.73(3H,m)。

B)2-(4-(苄氧基)-3-氟苯基)-7-氟-1,3-苯并唑-6-醇

0℃下，於4-(苄氧基)-3-氟-N-(3-氟-2,4-二羥苯基)苯甲醯胺(2.27g)、六氯乙烷(3.62g)與三苯膦(4.01g)之乙腈(30mL)懸浮液中，添加三乙胺(2.56mL)，此混合物於室溫攪拌15分鐘，接著於80℃攪拌2小時。減壓蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(1.13g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 5.14(1H,d,J=3.4Hz),5.24(2H,s),7.02(1H,t,J=8.1Hz),7.12(1H,t,J=8.5Hz),7.33-7.51(6H,m),7.87-8.01(2H,m)。

C)N-((2S)-1-((2-(4-(苄氧基)-3-氟苯基)-7-氟-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

0℃下，於2-(4-(苄氧基)-3-氟苯基)-7-氟-1,3-苯并唑-6-醇(1.13g)、((2S)-1-羥丙-2-基)胺甲酸第三丁酯(0.841g)與三苯膦(1.26g)之THF(20mL)溶液中，逐滴添加偶氮二甲酸二異丙酯甲苯溶液(1.9M，2.52mL)，此混合物於室溫攪拌30分鐘。減壓濃縮反應混合物，殘留物以矽膠管柱層析法(NH，己烷/乙酸乙酯)純化，得到白色固體。添加4M氯化氫/乙酸乙酯(10mL)於所得固體，此混合物於室溫攪拌10分鐘，予以濃縮。添加吡啶(10mL)與乙酸酐(10mL)於殘留物，此混合物於室溫攪拌15分鐘。減壓濃縮反應混合物，使殘留物溶於乙酸乙酯/甲醇中，並使該溶液進行矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯)。蒸發溶劑，使所得固體再結晶(己烷/乙酸乙酯)，得到呈白色晶體之標題化合物(1.08g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 1.37(3H,d,J=7.2Hz),2.02(3H,s),4.01-4.19(2H,m),4.35-4.49(1H,m),5.24(2H,s),5.79(1H,d,J= 7.5Hz),7.02(1H,dd,J=8.7,7.2Hz),7.12(1H,t,J=8.5Hz),7.31-7.52(6H,m),7.90-8.01(2H,m)。

實施例42 N-((2S)-1-((2-(4-((2,2-二氟環丙基)甲氧基)-3-氟苯基)-7-氟-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺 A)N-((2S)-1-((7-氟-2-(3-氟-4-羥苯基)-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

氫氣氛圍下，於室溫攪拌N-((2S)-1-((2-(4-(苄氧基)-3-氟苯基)-7-氟-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺(1.05g)、10%鈀碳(含水(50%)，1.00g)與THF(10mL)之混合物30分鐘。過濾去除觸媒，減壓濃縮所得濾液，得到標題化合物(810mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 1.37(3H,d,J=6.8Hz),2.02(3H,s),4.11(2H,qd,J=9.3,3.8Hz),4.30-4.49(1H,m),5.68-5.83(1H,m),6.95-7.06(1H,m),7.14(1H,t,J=8.7Hz),7.41(1H,dd,J=9.1,1.1Hz),7.88-8.01(2H,m)。

B)N-((2S)-1-((2-(4-((2,2-二氟環丙基)甲氧基)-3-氟苯基)-7-氟-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

於70℃，攪拌N-((2S)-1-((7-氟-2-(3-氟-4-羥苯基)-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺(810mg)、1-溴甲基-2,2-二氟環丙烷(573mg)與碳酸鉀(463mg)之DMF(10mL)懸浮液1小時30分鐘。以乙酸乙酯稀釋反應混合物，以飽和鹽水洗滌，使有機層進行矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯)，蒸發溶劑。以乙醚洗滌所得固體，得到標題化合物(880mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 1.26-1.44(4H,m),1.57-1.74(1H,m), 2.02(3H,s),2.07-2.24(1H,m),4.01-4.31(4H,m),4.35-4.48(1H,m),5.78(1H,d,J=8.7Hz),6.99-7.13(2H,m),7.41(1H,dd,J=8.9,1.3Hz),7.92-8.02(2H,m)。

實施例43 N-((2S)-1-((2-(4-(環丙甲氧基)-3-氟苯基)-4-氟-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺 A)(2,4-二甲氧苯基)胺甲酸第三丁酯

於三溴銦(116mg)與二碳酸二-第三丁酯(7.12g)之THF(50mL)溶液中，添加2,4-二甲氧苯胺(5.0g)。於室溫攪拌反應混合物30分鐘，以乙酸乙酯稀釋，以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(7.09g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 1.51(9H,s),3.78(3H,s),3.83(3H,s),6.42-6.49(2H,m),7.91(1H,d,J=8.3Hz)。

B)(2-氟-4,6-二甲氧苯基)胺甲酸第三丁酯

-78℃下，於(2,4-二甲氧苯基)胺甲酸第三丁酯(7.09g)與伸丁二胺(12.7mL)之THF(70mL)溶液中，添加1.6M正丁基鋰己烷溶液(52.5mL)，此混合物於相同溫度攪拌20分鐘，接著於室溫攪拌45分鐘。-78℃下，於反應混合物中添加N-氟-N-(苯磺醯基)苯磺醯胺(12.8g)之THF(30mL)溶液，令此混合物回升至室溫，攪拌隔夜。添加飽和氯化銨水溶液於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(2.90g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 1.52(9H,s),3.85(3H,s),3.98(3H,d,J=1.9Hz),6.63(1H,t,J=9.1Hz),6.85(1H,brs),7.73(1H,d,J=7.9Hz)。

C)4-(環丙甲氧基)-3-氟-N-(2-氟-4,6-二羥苯基)苯甲醯胺

於4-(環丙甲氧基)-3-氟苯甲酸(1.57g)之THF(50mL)溶液中，添加草醯氯(0.982mL)與DMF(2滴)，此混合物於室溫攪拌30分鐘。減壓蒸發溶劑，得到4-(環丙甲氧基)-3-氟苯甲醯氯。此化合物不需進一步純化即用於下一反應。

0℃下，於(2-氟-4,6-二甲氧苯基)胺甲酸第三丁酯(2.90g)之甲苯(50mL)溶液中，添加三溴硼烷(3.15mL)，此混合物於室溫攪拌15小時。於反應混合物中添加水、飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)與THF(50mL)，接著於其內添加4-(環丙甲氧基)-3-氟苯甲醯氯(於上述反應中製得)之THF(3mL)溶液，此混合物於室溫攪拌30分鐘。以乙酸乙酯萃取反應混合物，其有機層以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。以乙醚洗滌所得固體，得到標題化合物(2.29g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 0.32-0.41(2H,m),0.54-0.66(2H,m),1.20-1.36(1H,m),3.99(2H,d,J=7.2Hz),6.42(1H,t,J=8.7Hz),6.94(1H,dd,J=8.9,2.1Hz),7.26(1H,t,J=8.9Hz),7.76-7.88(2H,m),9.51-9.74(3H,m)。

D)2-(4-(環丙甲氧基)-3-氟苯基)-4-氟-1,3-苯并唑-6-醇

0℃下，於4-(環丙甲氧基)-3-氟-N-(2-氟-4,6-二羥苯基)苯甲醯胺(2.29g)、六氯乙烷(4.04g)與三苯膦(4.48g)之乙腈(50mL)溶液中，添加三乙胺(2.86mL)，此混合物於室溫攪拌15分鐘，接著於80℃加熱1小時。過濾反應混合物，減壓蒸發溶劑，殘留物以矽膠管 柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(110mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.37-0.45(2H,m),0.65-0.74(2H,m),1.24-1.44(1H,m),3.97(2H,d,J=7.2Hz),5.26(1H,d,J=3.4Hz),6.97-7.10(2H,m),7.38(1H,dd,J=8.5,1.3Hz),7.87-7.98(2H,m)。

E)((2S)-1-((2-(4-(環丙甲氧基)-3-氟苯基)-4-氟-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯

0℃下，於2-(4-(環丙甲氧基)-3-氟苯基)-4-氟-1,3-苯并唑-6-醇(110mg)、((2S)-1-羥丙-2-基)胺甲酸第三丁酯(91.0mg)與三苯膦(136mg)之THF(5mL)溶液中，逐滴添加偶氮二甲酸二異丙酯甲苯溶液(1.9M，0.274mL)，此混合物於室溫攪拌30分鐘。減壓濃縮反應混合物，殘留物以矽膠管柱層析法(NH，己烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(159mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.40(2H,q,J=4.9Hz),0.64-0.75(2H,m),1.29-1.40(4H,m),1.46(9H,s),3.97(2H,d,J=6.8Hz),4.03-4.15(3H,m),4.78(1H,td,J=11.5,6.0Hz),6.98-7.10(2H,m),7.40(1H,dd,J=8.7,1.5Hz),7.91-7.99(2H,m)。

F)N-((2S)-1-((2-(4-(環丙甲氧基)-3-氟苯基)-4-氟-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

於((2S)-1-((2-(4-(環丙甲氧基)-3-氟苯基)-4-氟-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯(159mg)中，添加4M氯化氫/乙酸乙酯(10mL)，此混合物於室溫攪拌10分鐘，予以濃縮。添加吡啶(10mL)與乙酸酐(10mL)於殘留物，此混合物於室溫攪拌15分鐘。減壓濃縮反應混合物，使殘留物溶於乙酸乙酯/甲醇中，並使該溶液進行矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯)。蒸發溶劑，使所得 固體再結晶(己烷/乙酸乙酯)，得到呈白色晶體之標題化合物(73.5mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.33-0.44(2H,m),0.59-0.75(2H,m),1.24-1.41(4H,m),2.02(3H,s),3.97(2H,d,J=7.2Hz),4.05-4.18(2H,m),4.31-4.47(1H,m),5.69-5.86(1H,m),6.95-7.09(2H,m),7.41(1H,dd,J=8.7,1.1Hz),7.84-8.02(2H,m)。

實施例44 N-((2S)-1-((2-(4-(環丙甲氧基)-3,5-二氟苯基)-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺 A)4-(環丙甲氧基)-N-(2,4-二羥苯基)-3,5-二氟苯甲醯胺

於4-(環丙甲氧基)-3,5-二氟苯甲酸(2.77g)之THF(20mL)溶液中，添加草醯氯(1.59mL)與DMF(2滴)，此混合物於室溫攪拌30分鐘。減壓蒸發溶劑，添加所得殘留物至4-胺間苯二酚鹽酸鹽(2.45g)之THF(50mL)與飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)混合溶劑之混合物中。以乙酸乙酯萃取反應混合物，其有機層以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。以乙醚洗滌所得固體，得到標題化合物(3.78g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 0.20-0.36(2H,m),0.48-0.62(2H,m),1.14-1.28(1H,m),4.05(2H,d,J=7.2Hz),6.23(1H,dd,J=8.7,2.6Hz),6.36(1H,d,J=2.6Hz),7.14(1H,d,J=8.3Hz),7.63-7.81(2H,m),9.23(1H,s),9.38(1H,s),9.48(1H,s)。

B)2-(4-(環丙甲氧基)-3,5-二氟苯基)-1,3-苯并唑-6-醇

於4-(環丙甲氧基)-N-(2,4-二羥苯基)-3,5-二氟苯甲醯胺(3.78g)、六氯乙烷(6.67g)與三苯膦(7.39g)之乙腈(50mL)溶液中，添加三乙胺(3.42mL)，此混合物於室溫攪拌15分鐘，接著於80℃加熱1小 時。過濾反應混合物，減壓蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(1.92g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.27-0.41(2H,m),0.55-0.67(2H,m),1.18-1.37(1H,m),4.08(2H,d,J=7.2Hz),5.07-5.37(1H,m),6.87(1H,dd,J=8.5,2.5Hz),7.06(1H,d,J=2.6Hz),7.59(1H,d,J=8.7Hz),7.63-7.83(2H,m)。

C)((2S)-1-((2-(4-(環丙甲氧基)-3,5-二氟苯基)-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯

於2-(4-(環丙甲氧基)-3,5-二氟苯基)-1,3-苯并唑-6-醇(1.92g)、((2S)-1-羥丙-2-基)胺甲酸第三丁酯(1.59g)與三苯膦(2.38g)之THF(15mL)溶液中，逐滴添加偶氮二甲酸二異丙酯甲苯溶液(1.9M，4.78mL)，此混合物於室溫攪拌16小時。減壓濃縮反應混合物，殘留物以矽膠管柱層析法(NH，己烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(2.60g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.29-0.37(2H,m),0.56-0.67(2H,m),1.17-1.36(4H,m),1.46(9H,s),3.94-4.19(5H,m),4.67-4.82(1H,m),6.97(1H,dd,J=8.7,2.3Hz),7.10(1H,d,J=2.3Hz),7.62(1H,d,J=8.7Hz),7.68-7.81(2H,m)。

D)N-((2S)-1-((2-(4-(環丙甲氧基)-3,5-二氟苯基)-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

於((2S)-1-((2-(4-(環丙甲氧基)-3,5-二氟苯基)-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯(2.60g)中，添加4M氯化氫/乙酸乙酯(10mL)，此混合物於室溫攪拌10分鐘，予以濃縮。添加吡啶(10mL)與乙酸酐(10mL)於殘留物，此混合物於室溫攪拌15分鐘。 減壓濃縮反應混合物，使殘留物溶於乙酸乙酯/甲醇中，並使該溶液進行矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯)。蒸發溶劑，以乙醚洗滌所得固體，得到標題化合物(1.39g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.27-0.39(2H,m),0.55-0.68(2H,m),1.19-1.33(1H,m),1.35(3H,d,J=6.8Hz),2.02(3H,s),3.95-4.06(2H,m),4.08(2H,d,J=7.2Hz),4.34-4.52(1H,m),5.72(1H,d,J=7.6Hz),6.98(1H,dd,J=8.7,2.3Hz),7.12(1H,d,J=2.3Hz),7.62(1H,d,J=8.7Hz),7.68-7.82(2H,m)。

實施例45 N-((2S)-1-((2-(4-((2,2-二氟環丙基)甲氧基)-3-氟苯基)-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

70℃下，攪拌N-((2S)-1-((2-(3-氟-4-羥苯基)-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺(290mg)、1-溴甲基-2,2-二氟環丙烷(288mg)與碳酸鉀(175mg)之DMF(10mL)懸浮液1小時30分鐘。以乙酸乙酯稀釋反應混合物，以飽和鹽水洗滌，使有機層進行矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯)，蒸發溶劑。以乙醚洗滌所得固體，得到標題化合物(279mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 1.26-1.42(4H,m),1.57-1.73(1H,m),2.01(3H,s),2.07-2.24(1H,m),3.96-4.08(2H,m),4.09-4.19(1H,m),4.21-4.31(1H,m),4.37-4.50(1H,m),5.70(1H,d,J=7.2Hz),6.96(1H,dd,J=8.9,2.5Hz),7.07(1H,t,J=8.3Hz),7.12(1H,d,J=2.3Hz),7.61(1H,d,J=8.7Hz),7.89-7.98(2H,m)。

實施例46 N-((2S)-1-((2-(4-((2,2-二氟環丙基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)-7-氟-1,3- 苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺 A)4-(苄氧基)-3,5-二氟苯甲酸

於苄醇(22.0mL)之DMF(100mL)溶液中，添加氫化鈉(60%油，8.52g)，此混合物於室溫攪拌15分鐘。於反應混合物中添加3,4,5-三氟苯甲酸(15.0g)，此混合物於室溫攪拌1小時。以6M鹽酸中和反應混合物，及以乙酸乙酯萃取此混合物。所得有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。於所得殘留物之DMF(100mL)溶液中，添加碳酸鉀(11.8g)與碘甲烷(5.30mL)，此混合物於60℃加熱攪拌15分鐘。令反應混合物冷卻至室溫，以乙酸乙酯稀釋，以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸發溶劑，所得殘留物以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化。於所得油之THF(100mL)與甲醇(50mL)混合溶劑溶液中，添加2M氫氧化鈉水溶液(85mL)，此混合物於60℃加熱攪拌40分鐘。令反應混合物冷卻至室溫，以6M鹽酸中和，及以乙酸乙酯萃取此混合物。所得有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。以乙醚/己烷洗滌所得固體，得到標題化合物(18.2g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 5.31(2H,s),7.29-7.48(5H,m),7.55-7.70(2H,m)。

B)N-((2S)-1-((2-(4-(苄氧基)-3,5-二氟苯基)-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

使用4-(苄氧基)-3,5-二氟苯甲酸，以如實施例1步驟B、步驟C與步驟D之相同方式，製得標題化合物。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 453.1。

C)N-((2S)-1-((2-(4-((2,2-二氟環丙基)甲氧基)-3,5-二氟苯 基)-7-氟-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

使用N-((2S)-1-((2-(4-(苄氧基)-3,5-二氟苯基)-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺，以如實施例4步驟A及實施例42步驟B之相同方式，製得標題化合物。

實施例47 N-((2S)-1-((2-(4-(環丙甲氧基)-3,5-二氟苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺 A)((2S)-1-((4-氯-5-((4-(環丙甲氧基)-3,5-二氟苯甲醯基)胺基)吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯

於((2S)-1-((4-氯-5-硝吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯(8.96g)之乙醇(50mL)溶液中，添加還原鐵(15.1g)與氯化鐵(III)(4.38g)，回流加熱攪拌此混合物1小時。過濾反應混合物，以乙酸乙酯稀釋濾液，以飽和鹽水洗滌，及以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸發溶劑，所得((2S)-1-((5-胺基-4-氯吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯不需進一步純化即用於下一反應。

於4-(環丙甲氧基)-3,5-二氟苯甲酸(3.00g)之THF(20mL)溶液中，添加草醯氯(1.73mL)與DMF(2滴)，此混合物於室溫攪拌30分鐘。減壓蒸發溶劑，於所得殘留物之吡啶(30mL)溶液中，添加((2S)-1-((5-胺基-4-氯吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯(於上述反應中製得)之THF(2mL)溶液，此混合物於室溫攪拌30分鐘。使反應混合物進行矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯)，蒸發溶劑，以乙醚洗滌所得固體，得到標題化合物(4.40g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.29-0.37(2H,m),0.57-0.67(2H,m),1.19-1.34(4H,m),1.44(9H,s),3.98-4.13(3H,m),4.28(2H,d,J= 4.9Hz),4.66-4.85(1H,m),6.89(1H,s),7.38-7.53(2H,m),7.85(1H,s),8.99(1H,s)。

B)((2S)-1-((2-(4-(環丙甲氧基)-3,5-二氟苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯

微波照射下，於160℃攪拌((2S)-1-((4-氯-5-((4-(環丙甲氧基)-3,5-二氟苯甲醯基)胺基)吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯(4.40g)、碳酸鉀(2.38g)與碘化銅(I)(164mg)之DMF(20mL)懸浮液4小時。加水於反應混合物，所得混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以飽和鹽水洗滌，使其進行矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯)。蒸發溶劑，所得殘留物以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(1.42g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.26-0.44(2H,m),0.54-0.68(2H,m),1.18-1.36(4H,m),1.44(9H,s),3.99-4.17(3H,m),4.34(2H,d,J=4.9Hz),4.74-4.90(1H,m),6.90(1H,s),7.68-7.83(2H,m),8.56(1H,s)

C)N-((2S)-1-((2-(4-(環丙甲氧基)-3,5-二氟苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

於((2S)-1-((2-(4-(環丙甲氧基)-3,5-二氟苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯(1.42g)中，添加4M氯化氫/乙酸乙酯(5mL)，此混合物於室溫攪拌10分鐘，予以濃縮。添加吡啶(5mL)與乙酸酐(5mL)於殘留物，此混合物於室溫攪拌15分鐘。減壓濃縮反應混合物，殘留物以矽膠管柱層析法(NH，己烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(701mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.28-0.38(2H,m),0.55-0.68(2H,m),1.13-1.38(4H,m),1.97(3H,s),4.11(2H,d,J=7.2Hz),4.27-4.52 (3H,m),5.96(1H,d,J=6.8Hz),6.91(1H,d,J=0.8Hz),7.68-7.83(2H,m),8.56(1H,d,J=1.1Hz)。

實施例48 N-((2S)-1-((2-(4-(環丙甲氧基)-2,5-二氟苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺 A)((2S)-1-((4-氯-5-((4-(環丙甲氧基)-2,5-二氟苯甲醯基)胺基)吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯

於((2S)-1-((4-氯-5-硝吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯(5.00g)之乙醇(50mL)溶液中，添加還原鐵(8.42g)與氯化鐵(III)(2.45g)，回流加熱攪拌此混合物1小時。過濾反應混合物，以乙酸乙酯稀釋濾液，以飽和鹽水洗滌，及以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸發溶劑，所得((2S)-1-((5-胺基-4-氯吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯不需進一步純化即用於下一反應。

於4-(環丙甲氧基)-2,5-二氟苯甲酸(3.77g)之THF(20mL)溶液中，添加草醯氯(2.17mL)與DMF(2滴)，此混合物於室溫攪拌30分鐘。減壓蒸發溶劑，於所得殘留物之吡啶(10mL)溶液中，添加((2S)-1-((5-胺基-4-氯吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯(於上述反應中製得)之THF(2mL)溶液，此混合物於室溫攪拌30分鐘。使反應混合物進行矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯)，然後蒸發溶劑，以乙醚洗滌所得固體，得到標題化合物(5.39g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.36-0.46(2H,m),0.64-0.82(2H,m),1.25(3H,d,J=6.8Hz),1.28-1.40(1H,m),1.44(9H,s),3.94(2H,d,J=6.8Hz),3.98-4.15(1H,m),4.28(2H,d,J=4.9Hz),4.66-4.90(1H,m),6.74(1H,dd,J=13.6,6.4Hz),6.89(1H,s),7.91(1H,dd,J=11.5, 7.4Hz),8.68(1H,d,J=17.4Hz),9.12(1H,s)。

C₂₁H₂₁N₃O₄F₂之分析計算值：C,60.43；H,5.07；N,10.07；實測值：C,60.28；H,5.16；N,9.92。

mp 199.8-199.9℃

B)((2S)-1-((2-(4-(環丙甲氧基)-2,5-二氟苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯

微波照射下，於160℃攪拌((2S)-1-((4-氯-5-((4-(環丙甲氧基)-2,5-二氟苯甲醯基)胺基)吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯(5.39g)、碳酸鉀(2.91g)與碘化銅(I)(201mg)之DMF(30mL)懸浮液4小時。加水於反應混合物，所得混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以飽和鹽水洗滌，使其進行矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯)。蒸發溶劑，所得殘留物以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(1.64g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.37-0.47(2H,m),0.66-0.78(2H,m),1.28(3H,d,J=6.8Hz),1.31-1.39(1H,m),1.44(9H,s),3.95(2H,d,J=6.8Hz),4.02-4.18(1H,m),4.34(2H,d,J=4.9Hz),4.71-4.92(1H,m),6.83(1H,dd,J=11.9,6.6Hz),6.91(1H,d,J=0.8Hz),7.88(1H,dd,J=11.3,6.8Hz),8.59(1H,d,J=0.8Hz)。

C)N-((2S)-1-((2-(4-(環丙甲氧基)-2,5-二氟苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

於((2S)-1-((2-(4-(環丙甲氧基)-2,5-二氟苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯(1.64g)中，添加4M氯化氫/乙酸乙酯(5mL)，此混合物於室溫攪拌10分鐘，予以濃縮。添加吡啶(5mL)與乙酸酐(5mL)於殘留物，此混合物於室溫攪拌15分 鐘。減壓濃縮反應混合物，殘留物以矽膠管柱層析法(NH，己烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(411mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.35-0.47(2H,m),0.66-0.78(2H,m),1.26-1.43(4H,m),1.97(3H,s),3.95(2H,d,J=6.8Hz),4.31-4.48(3H,m),6.00(1H,d,J=6.0Hz),6.83(1H,dd,J=12.1,6.8Hz),6.92(1H,d,J=0.8Hz),7.88(1H,dd,J=11.3,6.8Hz),8.59(1H,d,J=0.8Hz)。

實施例49 N-((2S)-1-((2-(4-((2,2-二氟環丙基)甲氧基)-3-氟苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺 A)((2S)-1-((5-((4-(苄氧基)-3-氟苯甲醯基)胺基)-4-氯吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯

於((2S)-1-((4-氯-5-硝吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯(5.00g)之乙醇(50mL)溶液中，添加還原鐵(8.42g)與氯化鐵(III)(2.45g)，回流加熱攪拌此混合物1小時。過濾反應混合物，以乙酸乙酯稀釋濾液，以飽和鹽水洗滌，及以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸發溶劑，所得((2S)-1-((5-胺基-4-氯吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯不需進一步純化即用於下一反應。

於4-(苄氧基)-3-氟苯甲酸(3.71g)之THF(20mL)溶液中，添加草醯氯(1.98mL)與DMF(2滴)，此混合物於室溫攪拌30分鐘。減壓蒸發溶劑，於所得殘留物之吡啶(30mL)溶液中，添加((2S)-1-((5-胺基-4-氯吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯(於上述反應中製得)之THF(2mL)溶液，此混合物於室溫攪拌30分鐘。使反應混合物進行矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯)，蒸發溶劑，以乙醚洗滌所得固體，得到標題化合物(6.28g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 1.20-1.35(3H,m),1.44(9H,s),3.95-4.14(1H,m),4.28(2H,d,J=4.5Hz),4.68-4.85(1H,m),5.23(2H,s),6.88(1H,d,J=1.9Hz),7.08(1H,t,J=8.3Hz),7.30-7.49(5H,m),7.61(1H,d,J=8.7Hz),7.68(1H,dd,J=11.5,2.1Hz),7.87(1H,d,J=6.8Hz),9.03(1H,d,J=6.8Hz)。

B)((2S)-1-((2-(4-(苄氧基)-3-氟苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯

微波照射下，於160℃攪拌((2S)-1-((5-((4-(苄氧基)-3-氟苯甲醯基)胺基)-4-氯吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯(6.28g)、碳酸鉀(3.28g)與碘化銅(I)(226mg)之DMF(40mL)懸浮液3小時。加水於反應混合物，所得混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以飽和鹽水洗滌，使其進行矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯)。蒸發溶劑，所得殘留物以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(1.72g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 1.13(3H,d,J=6.8Hz),1.38(9H,s),3.79-3.97(1H,m),4.20(2H,d,J=5.7Hz),5.32(2H,s),6.87(1H,d,J=8.3Hz),7.17(1H,s),7.30-7.60(6H,m),7.87-8.06(2H,m),8.62(1H,s)。

C)N-((2S)-1-((2-(4-(苄氧基)-3-氟苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

於((2S)-1-((2-(4-(苄氧基)-3-氟苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯(1.72g)中，添加4M氯化氫/乙酸乙酯(5mL)，此混合物於室溫攪拌10分鐘，予以濃縮。添加吡啶(5mL)與乙酸酐(5mL)於殘留物，此混合物於室溫攪拌15分鐘。減 壓濃縮反應混合物，殘留物以矽膠管柱層析法(NH，己烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(1.21g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 1.15(3H,d,J=6.4Hz),1.81(3H,s),4.00-4.30(3H,m),5.32(2H,s),7.20(1H,s),7.33-7.59(6H,m),7.84-8.08(3H,m),8.63(1H,s)。

D)N-((2S)-1-((2-(4-((2,2-二氟環丙基)甲氧基)-3-氟苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

氫氣氛圍下，於室溫攪拌N-((2S)-1-((2-(4-(苄氧基)-3-氟苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺(1.21g)、10%鈀碳(含水(50%)，1.00g)與THF(40mL)之混合物1小時30分鐘。過濾去除觸媒，減壓濃縮所得濾液。70℃下，攪拌所得固體、1-溴甲基-2,2-二氟環丙烷(631mg)與碳酸鉀(510mg)於DMF(10mL)中之懸浮液1小時30分鐘。以乙酸乙酯稀釋反應混合物，以飽和鹽水洗滌，使有機層進行矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯)，蒸發溶劑。以乙醚洗滌所得固體，得到標題化合物(428mg)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 1.15(3H,d,J=6.8Hz),1.46-1.63(1H,m),1.70-1.88(4H,m),2.17-2.44(1H,m),4.02-4.28(4H,m),4.28-4.41(1H,m),7.20(1H,s),7.45(1H,t,J=8.7Hz),7.85-8.04(3H,m),8.63(1H,s)。

實施例50 N-(1-((2-(4-(環丙甲氧基)-3-氟苯基)-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并唑-5-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺 A)7-(苄胺基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-醇

於螺[1,3-二氧雜環戊烷-2,3’-[7]氧雜雙環[4.1.0]庚烷](16.7g) 之2-丙醇(150mL)溶液中，添加苄胺(17.5mL)，此混合物於90℃加熱攪拌隔夜。減壓蒸發溶劑，所得殘留物以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯/甲醇)純化，得到標題化合物(24.8g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 1.39(1H,t,J=12.2Hz),1.49-1.67(2H,m),1.71-1.86(1H,m),1.88-2.02(1H,m),2.17(1H,dd,J=16.2,3.8Hz),2.59-2.71(1H,m),3.18-3.39(1H,m),3.71(1H,d,J=12.8Hz),3.84-4.01(5H,m),7.21-7.36(5H,m)。

B)4-(環丙甲氧基)-3-氟-N-(8-羥基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-基)苯甲醯胺

氫氣氛圍(5atm)下，於室溫攪拌7-(苄胺基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-醇(24.8g)、10%鈀碳(含水(50%)，12.0g)與乙醇(100mL)之混合物2小時。過濾去除觸媒，減壓濃縮所得濾液。所得7-胺基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-醇不需進一步純化即用於下一反應。

於4-(環丙甲氧基)-3-氟苯甲酸(22.3g)之THF(150mL)溶液中，添加草醯氯(13.9mL)與DMF(2滴)，此混合物於室溫攪拌30分鐘。減壓蒸發溶劑，於所得殘留物、THF(100mL)與飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)之混合物中，添加7-胺基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-醇(於上述反應中製得)之THF(5mL)溶液。過濾收集固體沉澱，使其溶於THF-甲醇中。以乙酸乙酯萃取濾液，萃取物與上述THF-甲醇溶液合併，使其進行矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯)。蒸發溶劑，以乙醚/己烷洗滌所得固體，得到標題化合物(14.2g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.30-0.44(2H,m),0.61-0.74(2H,m),1.17-1.41(1H,m),1.52-2.00(5H,m),2.30(1H,dd,J=13.8,4.3Hz),2.87-3.05(1H,m),3.86(1H,brs),3.92(2H,d,J=7.2Hz),3.97-4.06 (4H,m),4.24-4.36(1H,m),6.85-7.01(1H,m),7.20(1H,d,J=7.2Hz),7.40-7.57(2H,m)。

C)2-(4-(環丙甲氧基)-3-氟苯基)-6,7-二氫-4H-螺[1,3-苯并唑-5,2’-[1,3]二氧雜環戊烷]

於4-(環丙甲氧基)-3-氟-N-(8-羥基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-基)苯甲醯胺(14.2g)之二甲亞碸(100mL)溶液中，添加三乙胺(16.3mL)與三氧化硫-吡啶複合物(18.6g)，氮氣流下，攪拌此混合物1小時。加水於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物；其有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。於所得殘留物之THF(100mL)溶液中，添加氫氧化(甲氧羰磺醯胺基)三乙銨內鹽(14.0g)，此混合物於60℃攪拌1小時。添加飽和鹽水於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物；其有機層以無水硫酸鎂乾燥，使其進行矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯)。蒸發溶劑，以乙醚洗滌所得固體，得到標題化合物(6.00g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.32-0.42(2H,m),0.58-0.75(2H,m),1.14-1.43(1H,m),2.05(2H,t,J=6.6Hz),2.74-2.93(4H,m),3.92(2H,d,J=6.8Hz),3.97-4.15(4H,m),6.89-7.01(1H,m),7.59-7.76(2H,m)。

D)2-(4-(環丙甲氧基)-3-氟苯基)-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并唑-5-醇

於2-(4-(環丙甲氧基)-3-氟苯基)-6,7-二氫-4H-螺[1,3-苯并唑-5,2’-[1,3]二氧雜環戊烷](6.00g)之THF(40mL)-甲醇(20mL)-水(20mL)混合溶劑溶液中，添加6M鹽酸(17.4mL)，此混合物於70℃攪拌1小時。以飽和碳酸氫鈉水溶液中和反應混合物，並以乙酸乙酯萃取此混合物。添加四氫硼酸鈉(657mg)於其有機層，此混合 物於室溫攪拌20分鐘。添加飽和氯化銨水溶液於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。其有機層以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。所得殘留物以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(2.93g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.28-0.45(2H,m),0.58-0.72(2H,m),1.25-1.39(1H,m),1.95-2.15(2H,m),2.50-3.04(4H,m),3.92(2H,d,J=7.2Hz),4.22-4.36(1H,m),6.82-7.03(1H,m),7.61-7.79(2H,m)。

E)2-((2-(4-(環丙甲氧基)-3-氟苯基)-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并唑-5-基)氧基)-1-(嗎啉-4-基)乙酮

於2-(4-(環丙甲氧基)-3-氟苯基)-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并唑-5-醇(3.44g)與4-(氯乙醯基)嗎啉(2.95mL)之THF(30mL)溶液中，添加第三丁醇鉀(2.55g)，氮氣流下，攪拌此混合物1小時。添加飽和氯化銨水溶液於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。其有機層以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。所得殘留物以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯/甲醇)純化，得到標題化合物(4.36g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.31-0.42(2H,m),0.61-0.72(2H,m),1.29-1.41(1H,m),2.05-2.17(2H,m),2.60-2.98(4H,m),3.46-3.74(8H,m),3.92(2H,d,J=7.2Hz),3.95-4.03(1H,m),4.17-4.30(2H,m),6.93-7.02(1H,m),7.65-7.74(2H,m)。

F)1-((2-(4-(環丙甲氧基)-3-氟苯基)-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并唑-5-基)氧基)丙-2-醇

於2-((2-(4-(環丙甲氧基)-3-氟苯基)-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并唑-5-基)氧基)-1-(嗎啉-4-基)乙酮(4.36g)之THF(25mL)溶液中，添加溴化甲鎂(1M THF溶液，15.2mL)，於室溫攪拌反應混合物10分 鐘。添加飽和氯化銨水溶液於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。其有機層以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。於所得殘留物之THF(10mL)-甲醇(10mL)混合溶劑溶液中，添加四氫硼酸鈉(383mg)，此混合物於室溫攪拌10分鐘。添加飽和氯化銨水溶液於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。其有機層以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。所得殘留物以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(3.48g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.32-0.43(2H,m),0.62-0.73(2H,m),1.16(3H,d,J=6.4Hz),1.29-1.41(1H,m),2.04-2.14(1H,m),2.36(1H,dd,J=10.9,3.0Hz),2.58-3.00(4H,m),3.31(1H,q,J=8.3Hz),3.51-3.59(1H,m),3.82-4.01(4H,m),6.93-7.05(1H,m),7.65-7.75(2H,m)。

G)5-(2-疊氮丙氧基)-2-(4-(環丙甲氧基)-3-氟苯基)-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并唑

室溫下，於1-((2-(4-(環丙甲氧基)-3-氟苯基)-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并唑-5-基)氧基)丙-2-醇(3.48g)與三乙胺(2.68mL)之THF(30mL)溶液中，添加甲磺醯氯(1.12mL)，攪拌此混合物10分鐘。添加飽和碳酸氫鈉水溶液於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。其有機層以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。使所得殘留物溶於DMF(30mL)中，於其內添加疊氮化鈉(3.13g)，此混合物於100℃攪拌2小時。加水於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。其有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。所得殘留物以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(3.08g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.26-0.44(2H,m),0.59-0.73(2H,m), 1.19(3H,t,J=6.2Hz),1.29-1.42(1H,m),2.05-2.14(2H,m),2.60-2.97(4H,m),3.38-3.71(3H,m),3.83-3.95(3H,m),6.88-7.02(1H,m),7.63-7.74(2H,m)。

H)N-(1-((2-(4-(環丙甲氧基)-3-氟苯基)-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并唑-5-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

氫氣氛圍下，於室溫攪拌5-(2-疊氮丙氧基)-2-(4-(環丙甲氧基)-3-氟苯基)-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并唑(3.08g)、10%鈀碳(含水(50%)，500mg)與THF(10mL)之混合物10分鐘。過濾去除觸媒，減壓濃縮所得濾液。添加吡啶(10mL)與乙酸酐(10mL)於所得殘留物，此混合物於室溫攪拌10分鐘。減壓濃縮反應混合物，殘留物以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯/甲醇)純化，得到標題化合物(2.80g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.33-0.42(2H,m),0.62-0.72(2H,m),1.17(3H,dd,J=6.8,2.6Hz),1.29-1.39(1H,m),1.95(3H,d,J=4.2Hz),2.01-2.10(2H,m),2.56-2.96(4H,m),3.40-3.61(2H,m),3.76-3.88(1H,m),3.92(2H,d,J=6.8Hz),4.14-4.23(1H,m),5.60(1H,d,J=7.6Hz),6.90-7.02(1H,m),7.64-7.76(2H,m)。

實施例51a 光學活性型N-(1-((2-(4-(環丙甲氧基)-3-氟苯基)-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并唑-5-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

以製備性HPLC(管柱：CHIRALPAK IC(商品名)，50mmID×500mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD.，移動相：己烷/乙醇=50：50)解析N-(1-((2-(4-(環丙甲氧基)-3-氟苯基)-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并唑-5-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺之非鏡像異構物混合 物(1.00g)，並以HPLC(管柱：CHIRALPAK AD(商品名)，50mmID×500mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD.，移動相：己烷/乙醇=80：20)解析滯留時間最短之化合物，得到滯留時間較長之化合物為標題化合物(182mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.22-0.47(2H,m),0.59-0.81(2H,m),1.17(3H,d,J=6.8Hz),1.26-1.43(1H,m),1.87-2.15(5H,m),2.54-3.01(4H,m),3.34-3.63(2H,m),3.75-3.88(1H,m),3.92(2H,d,J=6.8Hz),4.07-4.28(1H,m),5.55-5.93(1H,m),6.97(1H,t,J=8.1Hz),7.56-7.84(2H,m)。

滯留時間(IC)30.25分鐘

滯留時間(AD)25.45分鐘

實施例51b 光學活性型N-(1-((2-(4-(環丙甲氧基)-3-氟苯基)-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并唑-5-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

以HPLC(管柱：CHIRALPAK IC(商品名)，50mmID×500mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD.，移動相：己烷/乙醇=50：50)解析N-(1-((2-(4-(環丙甲氧基)-3-氟苯基)-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并唑-5-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺之非鏡像異構物混合物(1.00g)，並以HPLC(管柱：CHIRALPAK AD(商品名)，50mmID×500mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD.，移動相：己烷/乙醇=80：20)解析滯留時間最短之化合物，得到滯留時間較短之化合物為標題化合物(179mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.30-0.43(2H,m),0.59-0.74(2H,m),1.18(3H,d,J=6.8Hz),1.25-1.40(1H,m),1.94(3H,s),2.00-2.12 (2H,m),2.55-2.97(4H,m),3.41-3.59(2H,m),3.84(1H,dt,J=9.9,5.1Hz),3.92(2H,d,J=6.8Hz),4.08-4.24(1H,m),5.64(1H,d,J=7.2Hz),6.91-7.05(1H,m),7.62-7.75(2H,m)。

滯留時間(IC)30.25分鐘

滯留時間(AD)18.58分鐘

實施例51c 光學活性型N-(1-((2-(4-(環丙甲氧基)-3-氟苯基)-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并唑-5-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

以HPLC(管柱：CHIRALPAK IC(商品名)，50mmID×500mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD.，移動相：己烷/乙醇=50：50)解析N-(1-((2-(4-(環丙甲氧基)-3-氟苯基)-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并唑-5-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺之非鏡像異構物混合物(1.00g)，得到滯留時間第二長之化合物為標題化合物(179mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.15-0.50(2H,m),0.57-0.82(2H,m),1.04-1.45(4H,m),1.81-2.22(5H,m),2.50-3.06(4H,m),3.37-3.69(2H,m),3.74-4.02(3H,m),4.05-4.30(1H,m),5.50-5.85(1H,m),6.90-7.14(1H,m),7.58-7.90(2H,m)。

滯留時間37.06分鐘

實施例51d 光學活性型N-(1-((2-(4-(環丙甲氧基)-3-氟苯基)-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并唑-5-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

以HPLC(管柱：CHIRALPAK IC(商品名)，50mmID×500mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD.，移動相：己烷/乙醇=50：50)解析N-(1-((2-(4-(環丙甲氧基)-3-氟苯基)-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并 唑-5-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺之非鏡像異構物混合物(1.00g)，得到滯留時間最長之化合物為標題化合物(204mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.25-0.50(2H,m),0.55-0.78(2H,m),1.17(3H,d,J=6.8Hz),1.22-1.42(1H,m),1.96(3H,s),2.04(2H,q,J=6.0Hz),2.57-2.96(4H,m),3.40-3.50(1H,m),3.52-3.61(1H,m),3.85(1H,quin,J=5.1Hz),3.92(2H,d,J=6.8Hz),4.10-4.24(1H,m),5.60(1H,d,J=7.6Hz),6.93-7.04(1H,m),7.64-7.74(2H,m)。

滯留時間53.16分鐘

實施例52 N-(1-((2-(4-(環丙甲氧基)-3-氟苯基)-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺 A)8-疊氮基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-醇

於螺[1,3-二氧雜環戊烷-2,3’-[7]氧雜雙環[4.1.0]庚烷](22.6g)之DMF(200mL)-水(50mL)混合溶劑溶液中，添加疊氮化鈉(18.8g)，此混合物於70℃加熱攪拌隔夜。以乙酸乙酯稀釋反應混合物，以飽和鹽水洗滌，有機層以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸發溶劑，所得殘留物以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(14.3g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 1.58-1.85(4H,m),1.93-2.20(2H,m),2.79(1H,d,J=4.9Hz),3.36-3.54(1H,m),3.65-3.82(1H,m),3.89-4.03(4H,m)。

B)4-(環丙甲氧基)-3-氟-N-(7-羥基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)苯甲醯胺

氫氣氛圍下，於室溫攪拌8-疊氮基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-醇 (4.00g)、10%鈀碳(含水(50%)，4.00g)與THF(100mL)之混合物30分鐘。過濾去除觸媒，減壓濃縮所得濾液。所得8-胺基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-醇不需進一步純化即用於下一反應。

於4-(環丙甲氧基)-3-氟苯甲酸(6.33g)之THF(100mL)溶液中，添加草醯氯(3.95mL)與DMF(10滴)，此混合物於室溫攪拌30分鐘。減壓蒸發溶劑，於所得殘留物之THF(100mL)-飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)混合溶劑溶液中，添加8-胺基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-醇(於上述反應中製得)之THF(5mL)溶液。以乙酸乙酯萃取反應混合物，其有機層以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸發溶劑，所得殘留物以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(4.53g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.33-0.43(2H,m),0.61-0.76(2H,m),1.25-1.38(1H,m),1.59-1.82(4H,m),1.98-2.10(1H,m),2.13-2.23(1H,m),3.36(1H,brs),3.64-3.79(1H,m),3.86-4.03(6H,m),6.02(1H,d,J=6.4Hz),6.88-7.01(1H,m),7.45-7.57(2H,m)。

C)2-(4-(環丙甲氧基)-3-氟苯基)-4,7-二氫-5H-螺[1,3-苯并唑-6,2’-[1,3]二氧雜環戊烷]

於4-(環丙甲氧基)-3-氟-N-(7-羥基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)苯甲醯胺(4.53g)之二甲亞碸(40mL)溶液中，添加三乙胺(5.18mL)與三氧化硫-吡啶複合物(5.92g)，氮氣流下，攪拌此混合物1小時。加水於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。其有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。於所得殘留物之THF(30mL)溶液中，添加氫氧化(甲氧羰磺醯胺基)三乙銨內鹽(4.66g)，此混合物於60℃攪拌30分鐘。添加飽和鹽水於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。其有機層以無水硫酸鎂乾燥， 蒸發溶劑，所得殘留物以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(3.18g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.33-0.43(2H,m),0.61-0.72(2H,m),1.17-1.40(1H,m),2.00(2H,t,J=6.4Hz),2.65-2.76(2H,m),2.90-3.01(2H,m),3.92(2H,d,J=6.8Hz),4.01-4.09(4H,m),6.93-7.01(1H,m),7.63-7.73(2H,m)。

D)2-(4-(環丙甲氧基)-3-氟苯基)-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并唑-6-醇

於2-(4-(環丙甲氧基)-3-氟苯基)-4,7-二氫-5H-螺[1,3-苯并唑-6,2’-[1,3]二氧雜環戊烷](3.75g)之THF(25mL)-甲醇(12.5mL)-水(12.5mL)混合溶劑溶液中，添加6M鹽酸(10.8mL)，此混合物於70℃攪拌1小時。以飽和碳酸氫鈉水溶液中和反應混合物，並以乙酸乙酯萃取此混合物。添加四氫硼酸鈉(411mg)於其有機層，此混合物於室溫攪拌20分鐘。添加飽和氯化銨水溶液於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。其有機層以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。所得殘留物以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(1.58g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.31-0.43(2H,m),0.61-0.73(2H,m),1.16-1.42(1H,m),1.71(1H,d,J=5.3Hz),1.90-2.10(2H,m),2.49-2.82(3H,m),2.99-3.14(1H,m),3.92(2H,d,J=7.2Hz),4.25-4.39(1H,m),6.88-7.03(1H,m),7.65-7.74(2H,m)。

E)2-((2-(4-(環丙甲氧基)-3-氟苯基)-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并唑-6-基)氧基)-1-(嗎啉-4-基)乙酮

於2-(4-(環丙甲氧基)-3-氟苯基)-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并唑-6- 醇(1.58g)與4-(氯乙醯基)嗎啉(1.36mL)之THF(30mL)溶液中，添加第三丁醇鉀(1.17g)，氮氣流下，攪拌此混合物1小時。添加飽和氯化銨水溶液於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。其有機層以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。所得殘留物以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯/甲醇)純化，得到標題化合物(1.68g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.33-0.42(2H,m),0.63-0.71(2H,m),1.26-1.40(1H,m),1.95-2.13(2H,m),2.52-2.87(3H,m),2.97-3.16(1H,m),3.44-3.76(8H,m),3.92(2H,d,J=7.2Hz),3.97-4.07(1H,m),4.17-4.33(2H,m),6.86-7.06(1H,m),7.58-7.75(2H,m)。

F)1-((2-(4-(環丙甲氧基)-3-氟苯基)-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-醇

於2-((2-(4-(環丙甲氧基)-3-氟苯基)-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并唑-6-基)氧基)-1-(嗎啉-4-基)乙酮(1.68g)之THF(25mL)溶液中，添加溴化甲鎂(1M THF溶液，5.85mL)。添加飽和氯化銨水溶液於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。其有機層以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。於所得殘留物之THF(10mL)-甲醇(10mL)混合溶劑溶液中，添加四氫硼酸鈉(148mg)，此混合物於室溫攪拌10分鐘。添加飽和氯化銨水溶液於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物；其有機層以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。所得殘留物以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(920mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.33-0.45(2H,m),0.61-0.71(2H,m),1.17(3H,d,J=6.4Hz),1.25-1.42(1H,m),1.88-2.10(2H,m),2.32(1H,brs),2.48-2.85(3H,m),2.93-3.14(1H,m),3.26-3.38(1H,m),3.46-3.64(1H,m),3.81-4.04(4H,m),6.87-7.06(1H,m),7.61-7.81(2H,m)。

G)6-(2-疊氮丙氧基)-2-(4-(環丙甲氧基)-3-氟苯基)-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并唑

室溫下，於1-((2-(4-(環丙甲氧基)-3-氟苯基)-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-醇(920mg)與三乙胺(0.710mL)之THF(30mL)溶液中，添加甲磺醯氯(0.296mL)，攪拌此混合物10分鐘。添加飽和碳酸氫鈉水溶液於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。其有機層以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。使所得殘留物溶於DMF(30mL)中，於其內添加疊氮化鈉(829mg)，此混合物於100℃攪拌2小時。加水於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。其有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。所得殘留物以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(870mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.27-0.43(2H,m),0.58-0.76(2H,m),1.20(3H,dd,J=6.6,1.3Hz),1.29-1.39(1H,m),1.95-2.10(2H,m),2.47-2.86(3H,m),2.94-3.12(1H,m),3.41-3.72(3H,m),3.83-3.99(3H,m),6.91-7.03(1H,m),7.62-7.78(2H,m)。

H)N-(1-((2-(4-(環丙甲氧基)-3-氟苯基)-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

於室溫，攪拌6-(2-疊氮丙氧基)-2-(4-(環丙甲氧基)-3-氟苯基)-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并唑(870mg)、10%鈀碳(含水(50%)，800mg)與THF(10mL)之混合物10分鐘。過濾去除觸媒，減壓濃縮所得濾液。添加吡啶(10mL)與乙酸酐(10mL)於所得殘留物，此混合物於室溫攪拌10分鐘。減壓濃縮反應混合物，殘留物以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯/甲醇)純化，得到標題化合物(725mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.32-0.43(2H,m),0.60-0.72(2H,m),1.18(3H,dd,J=6.8,1.5Hz),1.29-1.38(1H,m),1.87-2.03(5H,m),2.49-2.85(3H,m),2.92-3.09(1H,m),3.39-3.63(2H,m),3.79-3.98(3H,m),4.14-4.24(1H,m),5.47-5.70(1H,m),6.89-7.05(1H,m),7.60-7.75(2H,m)。

實施例53a 光學活性型N-(1-((2-(4-(環丙甲氧基)-3-氟苯基)-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

以HPLC(管柱：CHIRALPAK OD(商品名)，50mmID×500mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD.，移動相：己烷/乙醇=50：50)解析N-(1-((2-(4-(環丙甲氧基)-3-氟苯基)-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺之非鏡像異構物混合物(700mg)，並以HPLC(管柱：CHIRALPAK AD(商品名)，50mmID×500mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD.，移動相：己烷/乙醇=70：30)解析滯留時間最短之化合物，得到滯留時間較長之化合物為標題化合物(136mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.30-0.45(2H,m),0.59-0.73(2H,m),1.18(3H,d,J=6.8Hz),1.24-1.45(1H,m),1.87-2.08(5H,m),2.47-2.81(3H,m),2.94-3.11(1H,m),3.40-3.50(1H,m),3.53-3.61(1H,m),3.79-4.00(3H,m),4.07-4.27(1H,m),5.60(1H,d,J=8.7Hz),6.85-7.06(1H,m),7.61-7.77(2H,m)。

滯留時間(OD)13.59分鐘

滯留時間(AD)31.29分鐘

實施例53b 光學活性型N-(1-((2-(4-(環丙甲氧基)-3-氟苯基)-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

以HPLC(管柱：CHIRALPAK OD(商品名)，50mmID×500mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD.，移動相：己烷/乙醇=50：50)解析N-(1-((2-(4-(環丙甲氧基)-3-氟苯基)-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺之非鏡像異構物混合物(700mg)，並以HPLC(管柱：CHIRALPAK AD(商品名)，50mmID×500mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD.，移動相：己烷/乙醇=70：30)解析滯留時間最短之化合物，得到滯留時間較短之化合物為標題化合物(140mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.31-0.42(2H,m),0.59-0.72(2H,m),1.18(3H,d,J=6.8Hz),1.25-1.41(1H,m),1.90-1.96(3H,m),1.96-2.07(2H,m),2.41-2.82(3H,m),2.95-3.08(1H,m),3.43-3.61(2H,m),3.82-3.96(3H,m),4.05-4.27(1H,m),5.57(1H,d,J=8.7Hz),6.91-7.05(1H,m),7.63-7.78(2H,m)。

滯留時間(OD)13.59分鐘

滯留時間(AD)25.28分鐘

實施例53c 光學活性型N-(1-((2-(4-(環丙甲氧基)-3-氟苯基)-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

以HPLC(管柱：CHIRALPAK OD(商品名)，50mmID×500mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD.，移動相：己烷/乙醇=50：50)解析N-(1-((2-(4-(環丙甲氧基)-3-氟苯基)-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺之非鏡像異構物混合物(700mg)，得到 滯留時間第二長之化合物為標題化合物(134mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.30-0.45(2H,m),0.59-0.73(2H,m),1.18(3H,d,J=6.8Hz),1.24-1.45(1H,m),1.87-2.08(5H,m),2.47-2.81(3H,m),2.94-3.11(1H,m),3.40-3.50(1H,m),3.53-3.61(1H,m),3.79-4.00(3H,m),4.07-4.27(1H,m),5.60(1H,d,J=8.7Hz),6.85-7.06(1H,m),7.61-7.77(2H,m)。

滯留時間(OD)18.07分鐘

實施例53d 光學活性型N-(1-((2-(4-(環丙甲氧基)-3-氟苯基)-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

以HPLC(管柱：CHIRALPAK OD(商品名)，50mmID×500mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD.，移動相：己烷/乙醇=50：50)解析N-(1-((2-(4-(環丙甲氧基)-3-氟苯基)-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺之非鏡像異構物混合物(700mg)，得到滯留時間最長之化合物為標題化合物(129mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.29-0.44(2H,m),0.56-0.75(2H,m),1.18(3H,d,J=6.8Hz),1.24-1.40(1H,m),1.91-1.95(3H,m),1.96-2.07(2H,m),2.50-2.79(3H,m),2.93-3.10(1H,m),3.39-3.62(2H,m),3.81-3.97(3H,m),4.06-4.24(1H,m),5.58(1H,d,J=7.6Hz),6.89-7.03(1H,m),7.55-7.78(2H,m)。

滯留時間(OD)39.06分鐘

實施例54 N-(1-((2-(3-氯-4-(環丙甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并唑-5-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺 A)3-氯-4-(環丙甲氧基)-N-(8-羥基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-基)苯甲醯胺

氫氣氛圍(5atm)下，於室溫攪拌7-(苄胺基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-醇(23.2g)、10%鈀碳(含水(50%)，8.00g)與乙醇(100mL)之混合物2小時。過濾去除觸媒，減壓濃縮所得濾液。所得7-胺基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-醇不需進一步純化即用於下一反應。

於3-氯-4-(環丙甲氧基)苯甲酸(13.9g)之THF(150mL)溶液中，添加草醯氯(8.07mL)與DMF(2滴)，此混合物於室溫攪拌30分鐘。減壓蒸發溶劑，於所得殘留物之THF(100mL)-飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)中，添加7-胺基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-醇(於上述反應中製得)之THF(5mL)溶液。過濾收集固體沉澱，以乙酸乙酯洗滌。以乙酸乙酯萃取濾液，萃取物以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。以乙醚/己烷洗滌所得固體，並與上述收集之固體結合，得到標題化合物(19.4g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.32-0.46(2H,m),0.62-0.72(2H,m),1.20-1.39(1H,m),1.53-2.00(6H,m),2.29(1H,dd,J=13.6,4.5Hz),3.80-3.87(1H,m),3.93(2H,d,J=6.8Hz),4.01(4H,s),4.28(1H,quin,J=5.9Hz),6.91(1H,d,J=8.3Hz),7.16(1H,d,J=7.2Hz),7.64(1H,dd,J=8.3,2.3Hz),7.78(1H,d,J=2.3Hz)。

B)2-(3-氯-4-(環丙甲氧基)苯基)-6,7-二氫-4H-螺[1,3-苯并唑-5,2’-[1,3]二氧雜環戊烷]

於3-氯-4-(環丙甲氧基)-N-(8-羥基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-基)苯甲醯胺(19.4g)之二甲亞碸(100mL)溶液中，添加三乙胺(22.2mL)與三氧化硫-吡啶複合物(25.4g)，氮氣流下，攪拌此混合物1小時。 加水於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。其有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。於所得殘留物之THF(100mL)溶液中，添加氫氧化(甲氧羰磺醯胺基)三乙銨內鹽(19.0g)，此混合物於60℃攪拌1小時。添加飽和鹽水於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。其有機層以無水硫酸鎂乾燥，使其進行矽膠管柱層析法(NH，乙酸乙酯)。蒸發溶劑，所得殘留物以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(12.5g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.36-0.44(2H,m),0.62-0.71(2H,m),1.29-1.40(1H,m),1.98-2.09(2H,m),2.80-2.89(4H,m),3.93(2H,d,J=6.8Hz),3.99-4.07(4H,m),6.93(1H,d,J=8.3Hz),7.81(1H,dd,J=8.5,2.1Hz),8.00(1H,d,J=1.9Hz)。

C)2-(3-氯-4-(環丙甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并唑-5-醇

於2-(3-氯-4-(環丙甲氧基)苯基)-6,7-二氫-4H-螺[1,3-苯并唑-5,2’-[1,3]二氧雜環戊烷](12.5g)之THF(60mL)-甲醇(30mL)-水(30mL)混合溶劑溶液中，添加6M鹽酸(34.5mL)，此混合物於70℃攪拌1小時。以飽和碳酸氫鈉水溶液中和反應混合物，並以乙酸乙酯萃取此混合物。添加四氫硼酸鈉(1.31g)於其有機層，此混合物於室溫攪拌20分鐘。添加飽和氯化銨水溶液於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。其有機層以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。所得殘留物以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(5.63g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.35-0.45(2H,m),0.59-0.75(2H,m),1.29-1.39(1H,m),1.96-2.13(2H,m),2.54-3.06(4H,m),3.93(2H,d, J=6.8Hz),4.21-4.33(1H,m),6.93(1H,d,J=8.7Hz),7.81(1H,dd,J=8.7,2.3Hz),8.00(1H,d,J=2.3Hz)。

D)2-((2-(3-氯-4-(環丙甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并唑-5-基)氧基)-1-(嗎啉-4-基)乙酮

於2-(3-氯-4-(環丙甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并唑-5-醇(5.63g)與4-(氯乙醯基)嗎啉(4.58mL)之THF(50mL)溶液中，添加第三丁醇鉀(3.95g)，氮氣流下，攪拌此混合物1小時。添加飽和氯化銨水溶液於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。其有機層以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。所得殘留物以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯/甲醇)純化，得到標題化合物(6.22g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.35-0.46(2H,m),0.60-0.72(2H,m),1.30-1.43(1H,m),2.06-2.18(2H,m),2.57-3.02(4H,m),3.46-3.74(8H,m),3.88-4.03(3H,m),4.18-4.32(2H,m),6.94(1H,d,J=8.7Hz),7.81(1H,dd,J=8.7,2.3Hz),8.00(1H,d,J=2.3Hz)。

E)1-((2-(3-氯-4-(環丙甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并唑-5-基)氧基)丙-2-醇

於2-((2-(3-氯-4-(環丙甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并唑-5-基)氧基)-1-(嗎啉-4-基)乙酮(6.22g)之THF(25mL)溶液中，添加溴化甲鎂(1M THF溶液，20.9mL)。添加飽和氯化銨水溶液於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。其有機層以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。於所得殘留物之THF(10mL)-甲醇(10mL)混合溶劑溶液中，添加四氫硼酸鈉(527mg)，此混合物於室溫攪拌10分鐘。添加飽和氯化銨水溶液於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。其有機層以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。所得殘留物以 矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(3.82g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.34-0.44(2H,m),0.61-0.74(2H,m),1.16(3H,d,J=6.0Hz),1.29-1.41(1H,m),2.04-2.13(2H,m),2.37(1H,dd,J=10.8,2.8Hz),2.58-3.00(4H,m),3.22-3.37(1H,m),3.46-3.60(1H,m),3.82-4.01(4H,m),6.93(1H,d,J=8.7Hz),7.82(1H,dd,J=8.7,2.3Hz),8.01(1H,d,J=2.3Hz)。

F)5-(2-疊氮丙氧基)-2-(3-氯-4-(環丙甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并唑

室溫下，於1-((2-(3-氯-4-(環丙甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并唑-5-基)氧基)丙-2-醇(3.82g)與三乙胺(2.82mL)之THF(30mL)溶液中，添加甲磺醯氯(1.17mL)，攪拌此混合物10分鐘。添加飽和碳酸氫鈉水溶液於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。其有機層以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。使所得殘留物溶於DMF(30mL)中，於其內添加疊氮化鈉(3.29g)，此混合物於100℃攪拌1小時。加水於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。其有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。所得殘留物以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(3.40g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.36-0.45(2H,m),0.60-0.72(2H,m),1.19(3H,t,J=6.2Hz),1.29-1.42(1H,m),2.05-2.13(2H,m),2.61-2.96(4H,m),3.38-3.71(3H,m),3.82-3.98(3H,m),6.93(1H,d,J=8.7Hz),7.82(1H,dd,J=8.7,2.3Hz),8.01(1H,d,J=1.9Hz)。

G)N-(1-((2-(3-氯-4-(環丙甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并唑-5-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

於5-(2-疊氮丙氧基)-2-(3-氯-4-(環丙甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四 氫-1,3-苯并唑(3.40g)之THF(30mL)溶液中，添加三苯膦(2.66g)與水(5mL)，此混合物於60℃攪拌隔夜。減壓蒸發溶劑，所得殘留物以矽膠管柱層析法(NH，己烷/乙酸乙酯)純化。添加吡啶(10mL)與乙酸酐(10mL)於所得油，此混合物於室溫攪拌10分鐘。減壓濃縮反應混合物，殘留物以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯/甲醇)純化，得到標題化合物(3.02g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.36-0.46(2H,m),0.63-0.73(2H,m),1.17(3H,dd,J=6.6,2.8Hz),1.27-1.41(1H,m),1.95(3H,d,J=4.5Hz),2.00-2.11(2H,m),2.59-2.95(4H,m),3.40-3.62(2H,m),3.85(1H,quin,J=5.1Hz),3.94(2H,d,J=6.8Hz),4.09-4.24(1H,m),5.61(1H,d,J=7.6Hz),6.94(1H,d,J=8.7Hz),7.82(1H,dd,J=8.7,2.3Hz),8.01(1H,d,J=2.3Hz)。

實施例55a 光學活性型N-(1-((2-(3-氯-4-(環丙甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并唑-5-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

以HPLC(管柱：CHIRALPAK IC(商品名)，50mmID×500mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD.，移動相：己烷/乙醇=75：25)解析N-(1-((2-(3-氯-4-(環丙甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并唑-5-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺之非鏡像異構物混合物(1.00g)，並以HPLC(管柱：CHIRALPAK AD(商品名)，50mmID×500mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD.，移動相：己烷/乙醇=87：13)解析滯留時間最短之化合物與滯留時間第二短之化合物之混合物，得到滯留時間較長之化合物為標題化合物(243mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.35-0.46(2H,m),0.63-0.71(2H,m), 1.17(3H,d,J=6.8Hz),1.24-1.43(1H,m),1.96(3H,s),2.00-2.11(2H,m),2.51-2.97(4H,m),3.38-3.49(1H,m),3.52-3.62(1H,m),3.78-3.89(1H,m),3.94(2H,d,J=6.4Hz),4.08-4.27(1H,m),5.61(1H,d,J=7.6Hz),6.94(1H,d,J=8.7Hz),7.82(1H,dd,J=8.7,2.3Hz),8.01(1H,d,J=2.3Hz)。

滯留時間(IC)55.53分鐘及1小時3分鐘

滯留時間(AD)47.45分鐘

實施例55b 光學活性型N-(1-((2-(3-氯-4-(環丙甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并唑-5-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

以HPLC(管柱：CHIRALPAK IC(商品名)，50mmID×500mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD.，移動相：己烷/乙醇=75：25)解析N-(1-((2-(3-氯-4-(環丙甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并唑-5-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺之非鏡像異構物混合物(1.00g)，並以HPLC(管柱：CHIRALPAK AD(商品名)，50mmID×500mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD.，移動相：己烷/乙醇=87：13)解析滯留時間最短之化合物與滯留時間第二短之化合物之混合物，得到滯留時間較短之化合物為標題化合物(229mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.35-0.46(2H,m),0.59-0.73(2H,m),1.18(3H,d,J=6.8Hz),1.25-1.43(1H,m),1.94(3H,s),1.98-2.13(2H,m),2.57-2.96(4H,m),3.42-3.59(2H,m),3.77-3.89(1H,m),3.94(2H,d,J=6.8Hz),4.06-4.26(1H,m),5.59(1H,d,J=7.9Hz),6.94(1H,d,J=8.7Hz),7.82(1H,dd,J=8.5,2.1Hz),8.01(1H,d,J=2.3Hz)。

滯留時間(IC)55.53分鐘及1小時3分鐘

滯留時間(AD)31.21分鐘

實施例55c 光學活性型N-(1-((2-(3-氯-4-(環丙甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并唑-5-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

以HPLC(管柱：CHIRALPAK IC(商品名)，50mmID×500mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD.，移動相：己烷/乙醇=75：25)解析N-(1-((2-(3-氯-4-(環丙甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并唑-5-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺之非鏡像異構物混合物(1.00g)，得到滯留時間第二長之化合物為標題化合物(229mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.36-0.45(2H,m),0.62-0.72(2H,m),1.18(3H,d,J=6.8Hz),1.25-1.42(1H,m),1.94(3H,s),2.00-2.11(2H,m),2.54-2.95(4H,m),3.43-3.59(2H,m),3.84(1H,dt,J=9.9,5.1Hz),3.94(2H,d,J=6.8Hz),4.06-4.23(1H,m),5.59(1H,d,J=7.9Hz),6.94(1H,d,J=8.7Hz),7.82(1H,dd,J=8.7,2.3Hz),8.01(1H,d,J=2.3Hz)。

滯留時間(IC)1小時14分鐘

實施例55d 光學活性型N-(1-((2-(3-氯-4-(環丙甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并唑-5-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

以HPLC(管柱：CHIRALPAK IC(商品名)，50mmID×500mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD.，移動相：己烷/乙醇=75：25)解析N-(1-((2-(3-氯-4-(環丙甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并唑-5-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺之非鏡像異構物混合物(1.00g)，得到滯留時間最長之化合物為標題化合物(219mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.32-0.46(2H,m),0.59-0.73(2H,m),1.17(3H,d,J=6.8Hz),1.25-1.45(1H,m),1.96(3H,s),2.00-2.11(2H,m),2.50-2.99(4H,m),3.39-3.49(1H,m),3.53-3.64(1H,m),3.78-3.89(1H,m),3.94(2H,d,J=6.8Hz),4.09-4.27(1H,m),5.59(1H,d,J=7.6Hz),6.94(1H,d,J=8.7Hz),7.82(1H,dd,J=8.5,2.1Hz),8.01(1H,d,J=1.9Hz)。

滯留時間(IC)1小時39分鐘

實施例56 N-(1-((2-(3-氯-4-(環丙甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺 A)3-氯-4-(環丙甲氧基)-N-(7-羥基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)苯甲醯胺

氫氣氛圍下，於室溫攪拌8-疊氮基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-醇(16.8g)、10%鈀碳(含水(50%)，16.0g)與乙醇(100mL)之混合物2小時。過濾去除觸媒，減壓濃縮所得濾液。所得8-胺基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-醇不需進一步純化即用於下一反應。

於3-氯-4-(環丙甲氧基)苯甲酸(14.0g)之THF(150mL)溶液中，添加草醯氯(8.11mL)與DMF(2滴)，此混合物於室溫攪拌30分鐘。減壓蒸發溶劑，於所得殘留物之THF(100mL)-飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)中，添加8-胺基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-7-醇(於上述反應中製得)之THF(5mL)溶液。以乙酸乙酯萃取反應混合物，其有機層以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸發溶劑，以乙醚洗滌所得固體，得到標題化合物(20.8g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.31-0.48(2H,m),0.58-0.76(2H,m), 1.21-1.44(3H,m),1.55-1.84(3H,m),2.00-2.09(1H,m),2.17(1H,dd,J=13.0,4.3Hz),3.35-3.51(1H,m),3.72(1H,t,J=10.0Hz),3.84-4.05(6H,m),6.02-6.24(1H,m),6.90(1H,dd,J=8.7,2.6Hz),7.64(1H,dd,J=8.7,2.3Hz),7.78(1H,d,J=1.9Hz)。

B)2-(3-氯-4-(環丙甲氧基)苯基)-4,7-二氫-5H-螺[1,3-苯并唑-6,2’-[1,3]二氧雜環戊烷]

於3-氯-4-(環丙甲氧基)-N-(7-羥基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)苯甲醯胺(20.8g)之二甲亞碸(80mL)溶液中，添加三乙胺(22.8mL)與三氧化硫-吡啶複合物(26.0g)，氮氣流下，攪拌此混合物1小時。加水於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。其有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。於所得殘留物之THF(80mL)溶液中，添加氫氧化(甲氧羰磺醯胺基)三乙銨內鹽(21.4g)，此混合物於60℃攪拌30分鐘。添加飽和鹽水於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。其有機層以無水硫酸鎂乾燥，蒸發溶劑，所得殘留物以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(10.0g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.36-0.46(2H,m),0.61-0.72(2H,m),1.30-1.40(1H,m),2.00(2H,t,J=6.4Hz),2.66-2.76(2H,m),2.95(2H,s),3.93(2H,d,J=6.8Hz),3.99-4.08(4H,m),6.93(1H,d,J=8.7Hz),7.81(1H,dd,J=8.7,2.3Hz),8.00(1H,d,J=1.9Hz)。

C)2-(3-氯-4-(環丙甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并唑-6-醇

於2-(3-氯-4-(環丙甲氧基)苯基)-4,7-二氫-5H-螺[1,3-苯并唑-6,2’-[1,3]二氧雜環戊烷](10.0g)之THF(50mL)-甲醇(25mL)-水(25 mL)混合溶劑溶液中，添加6M鹽酸(27.6mL)，此混合物於70℃攪拌1小時。以飽和碳酸氫鈉水溶液中和反應混合物，並以乙酸乙酯萃取此混合物。添加四氫硼酸鈉於其有機層(1.05g)，此混合物於室溫攪拌20分鐘。添加飽和氯化銨水溶液於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。其有機層以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。所得殘留物以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(6.61g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.31-0.43(2H,m),0.60-0.74(2H,m),1.20-1.43(1H,m),1.81(1H,d,J=5.3Hz),1.89-2.11(2H,m),2.53-2.82(3H,m),2.99-3.16(1H,m),3.94(2H,d,J=6.8Hz),4.25-4.41(1H,m),6.93(1H,d,J=8.7Hz),7.82(1H,dd,J=8.7,2.3Hz),8.01(1H,d,J=2.3Hz)。

D)2-((2-(3-氯-4-(環丙甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并唑-6-基)氧基)-1-(嗎啉-4-基)乙酮

氮氣流下，於2-(3-氯-4-(環丙甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并唑-6-醇(6.61g)與4-(氯乙醯基)嗎啉(5.38mL)之THF(50mL)溶液中，添加第三丁醇鉀(4.64g)，攪拌此混合物1小時。添加飽和氯化銨水溶液於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。其有機層以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。所得殘留物以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯/甲醇)純化，得到標題化合物(9.24g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.41(2H,q,J=4.9Hz),0.59-0.76(2H,m),1.30-1.43(1H,m),1.90-2.13(2H,m),2.47-2.90(3H,m),3.06(1H,dd,J=16.2,4.9Hz),3.46-3.75(8H,m),3.94(2H,d,J=6.8Hz),4.02(1H,quin,J=5.3Hz),4.18-4.33(2H,m),6.94(1H,d,J=8.7Hz),7.81 (1H,dd,J=8.7,2.3Hz),8.01(1H,d,J=1.9Hz)。

E)1-((2-(3-氯-4-(環丙甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-醇

於2-((2-(3-氯-4-(環丙甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并唑-6-基)氧基)-1-(嗎啉-4-基)乙酮(9.24g)之THF(25mL)溶液中，添加溴化甲鎂(1M THF溶液，31.0mL)。添加飽和氯化銨水溶液於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。其有機層以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。於所得殘留物之THF(10mL)-甲醇(10mL)混合溶劑中，添加四氫硼酸鈉(782mg)，此混合物於室溫攪拌10分鐘。添加飽和氯化銨水溶液於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。其有機層以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。所得殘留物以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(6.51g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.35-0.45(2H,m),0.61-0.73(2H,m),1.17(3H,d,J=6.4Hz),1.29-1.40(1H,m),1.96-2.07(2H,m),2.35(1H,t,J=3.0Hz),2.50-2.89(3H,m),2.95-3.13(1H,m),3.26-3.38(1H,m),3.50-3.62(1H,m),3.86-4.02(4H,m),6.94(1H,d,J=8.7Hz),7.82(1H,dd,J=8.7,2.3Hz),8.01(1H,d,J=2.3Hz)。

F)6-(2-疊氮丙氧基)-2-(3-氯-4-(環丙甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并唑

室溫下，於1-((2-(3-氯-4-(環丙甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-醇(6.51g)與三乙胺(4.80mL)之THF(30mL)溶液中，添加甲磺醯氯(2.00mL)，攪拌此混合物10分鐘。添加飽和碳酸氫鈉水溶液於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。其有機層以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。使所得殘留物溶於DMF (30mL)中，於其內添加疊氮化鈉(5.60g)，此混合物於100℃攪拌1小時。加水於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。其有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。所得殘留物以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(6.08g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.35-0.44(2H,m),0.59-0.74(2H,m),1.20(3H,dd,J=6.4,1.1Hz),1.29-1.39(1H,m),1.94-2.07(2H,m),2.48-2.84(3H,m),2.95-3.13(1H,m),3.41-3.56(1H,m),3.55-3.73(2H,m),3.84-3.98(3H,m),6.93(1H,d,J=8.7Hz),7.82(1H,dd,J=8.5,2.1Hz),8.01(1H,d,J=2.3Hz)。

G)N-(1-((2-(3-氯-4-(環丙甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

於6-(2-疊氮丙氧基)-2-(3-氯-4-(環丙甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并唑(6.08g)之THF(30mL)溶液中，添加三苯膦(4.75g)與水(5mL)，此混合物於60℃攪拌隔夜。減壓蒸發溶劑，所得殘留物以矽膠管柱層析法(NH，己烷/乙酸乙酯)純化。於所得油中，添加吡啶(10mL)與乙酸酐(10mL)，此混合物於室溫攪拌10分鐘。減壓濃縮反應混合物，殘留物以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯/甲醇)純化，得到標題化合物(3.02g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.35-0.45(2H,m),0.62-0.72(2H,m),1.18(3H,dd,J=6.8,1.5Hz),1.29-1.40(1H,m),1.88-2.03(5H,m),2.46-2.79(3H,m),2.93-3.09(1H,m),3.39-3.61(2H,m),3.80-4.01(3H,m),4.14-4.26(1H,m),5.49-5.72(1H,m),6.94(1H,d,J=8.7Hz),7.82(1H,dd,J=8.7,1.9Hz),8.01(1H,d,J=2.3Hz)。

實施例57a 光學活性型N-(1-((2-(3-氯-4-(環丙甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

以HPLC(管柱：CHIRALPAK OD(商品名)，50mmID×500mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD.，移動相：己烷/乙醇=70：30)解析N-(1-((2-(3-氯-4-(環丙甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺之非鏡像異構物混合物(1.00g)，並以HPLC(管柱：CHIRALPAK AD(商品名)，50mmID×500mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD.，移動相：己烷/乙醇=85：15)解析滯留時間最短之化合物，得到滯留時間較長之化合物為標題化合物(238mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.35-0.44(2H,m),0.61-0.73(2H,m),1.18(3H,d,J=6.8Hz),1.24-1.40(1H,m),1.92-1.96(3H,m),1.96-2.06(2H,m),2.49-2.84(3H,m),3.01(1H,dd,J=16.4,5.1Hz),3.42-3.62(2H,m),3.82-4.00(3H,m),4.10-4.31(1H,m),5.58(1H,d,J=7.2Hz),6.94(1H,d,J=8.7Hz),7.82(1H,dd,J=8.7,1.9Hz),8.01(1H,d,J=1.9Hz)。

滯留時間(OD)15.49分鐘

滯留時間(AD)34.31分鐘

實施例57b 光學活性型N-(1-((2-(3-氯-4-(環丙甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

以HPLC(管柱：CHIRALPAK OD(商品名)，50mmID×500mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD.，移動相：己烷/乙醇=70：30)解析N-(1-((2-(3-氯-4-(環丙甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并 唑-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺之非鏡像異構物混合物(1.00g)，並以HPLC(管柱：CHIRALPAK AD(商品名)，50mmID×500mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD.，移動相：己烷/乙醇=85：15)解析滯留時間最短之化合物，得到滯留時間較短之化合物為標題化合物(231mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.34-0.47(2H,m),0.58-0.72(2H,m),1.18(3H,d,J=6.8Hz),1.24-1.45(1H,m),1.90-2.08(5H,m),2.49-2.83(3H,m),2.94-3.10(1H,m),3.40-3.63(2H,m),3.83-3.96(3H,m),4.04-4.28(1H,m),5.61(1H,d,J=6.4Hz),6.94(1H,d,J=8.7Hz),7.82(1H,dd,J=8.5,2.1Hz),8.01(1H,d,J=2.3Hz)。

滯留時間(OD)15.49分鐘

滯留時間(AD)28.04分鐘

實施例57c 光學活性型N-(1-((2-(3-氯-4-(環丙甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

以HPLC(管柱：CHIRALPAK OD(商品名)，50mmID×500mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD.，移動相：己烷/乙醇=70：30)解析N-(1-((2-(3-氯-4-(環丙甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺之非鏡像異構物混合物(1.00g)，得到滯留時間第二長之化合物為標題化合物(252mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.35-0.46(2H,m),0.59-0.71(2H,m),1.18(3H,d,J=6.8Hz),1.23-1.45(1H,m),1.89-2.07(5H,m),2.46-2.80(3H,m),2.94-3.09(1H,m),3.39-3.60(2H,m),3.83-4.00(3H,m),4.09-4.25(1H,m),5.60(1H,d,J=9.1Hz),6.94(1H,d,J=8.7Hz), 7.82(1H,dd,J=8.5,2.1Hz),8.01(1H,d,J=2.3Hz)。

滯留時間(OD)22.55分鐘

實施例57d 光學活性型N-(1-((2-(3-氯-4-(環丙甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

以HPLC(管柱：CHIRALPAK OD(商品名)，50mmID×500mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD.，移動相：己烷/乙醇=70：30)解析N-(1-((2-(3-氯-4-(環丙甲氧基)苯基)-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺之非鏡像異構物混合物(1.00g)，得到滯留時間最長之化合物為標題化合物(258mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.35-0.44(2H,m),0.61-0.73(2H,m),1.18(3H,d,J=6.8Hz),1.24-1.40(1H,m),1.92-1.96(3H,m),1.96-2.06(2H,m),2.49-2.84(3H,m),3.01(1H,dd,J=16.4,5.1Hz),3.42-3.62(2H,m),3.82-4.00(3H,m),4.10-4.31(1H,m),5.58(1H,d,J=7.2Hz),6.94(1H,d,J=8.7Hz),7.82(1H,dd,J=8.7,1.9Hz),8.01(1H,d,J=1.9Hz)。

滯留時間(OD)46.35分鐘

實施例58 N-(4-(2-(4-(環丙甲氧基)苯基)-6,7-二氫[1,3]唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基)-4-側氧丁-2-基)乙醯胺 A)4-((4-(環丙甲氧基)苯甲醯基)胺基)-3-羥哌啶-1-羧酸第三丁酯

於4-(環丙甲氧基)苯甲酸(11.3g)之THF(100mL)溶液中，添加草醯氯(7.72mL)與DMF(2滴)，此混合物於室溫攪拌30分鐘。減壓蒸發溶劑，所得4-(環丙甲氧基)苯甲醯氯不需進一步純化即用 於下一反應。

於4-疊氮基-3-羥哌啶-1-羧酸第三丁酯(14.24g)之THF(100mL)溶液中，添加三苯膦(18.5g)與水(25mL)，此混合物於70℃攪拌4小時。減壓蒸發溶劑，使所得殘留物溶於1M鹽酸中，以乙酸乙酯洗滌此溶液。其水層以飽和碳酸氫鈉水溶液中和，於其內添加THF(100mL)，接著於其內添加4-(環丙甲氧基)苯甲醯氯(於上述反應中製得)，此混合物於室溫攪拌30分鐘。以乙酸乙酯萃取反應混合物，其有機層以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸發溶劑，所得殘留物以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(20.1g)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 335.1。

B)2-(4-(環丙甲氧基)苯基)-6,7-二氫[1,3]唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-羧酸第三丁酯

使用4-((4-(環丙甲氧基)苯甲醯基)胺基)-3-羥哌啶-1-羧酸第三丁酯，以如實施例50步驟C之相同方式，製得標題化合物。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 371.1。

C)(4-(2-(4-(環丙甲氧基)苯基)-6,7-二氫[1,3]唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基)-4-側氧丁-2-基)胺甲酸第三丁酯

於2-(4-(環丙甲氧基)苯基)-6,7-二氫[1,3]唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-羧酸第三丁酯(1.00g)中，添加4M氯化氫/乙酸乙酯(10mL)，此混合物於室溫攪拌30分鐘，予以濃縮。於殘留物、3-((第三丁氧羰基)胺基)丁酸(658mg)與二異丙基乙胺(0.707mL)之DMF(10mL)溶液中，添加HATU(1.23g)，此混合物於室溫攪拌4小時。以乙酸乙酯稀釋反應混合物，以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥。 減壓蒸發溶劑，所得殘留物以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(370mg)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 400.1。

D)N-(4-(2-(4-(環丙甲氧基)苯基)-6,7-二氫[1,3]唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基)-4-側氧丁-2-基)乙醯胺

使用(4-(2-(4-(環丙甲氧基)苯基)-6,7-二氫[1,3]唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-基)-4-側氧丁-2-基)胺甲酸第三丁酯，以如實施例1步驟D之相同方式，製得標題化合物。

實施例59 1-((2S)-1-((2-(4-(環丙甲氧基)-3,5-二氟苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)脲

於((2S)-1-((2-(4-(環丙甲氧基)-3,5-二氟苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯(0.920g)中，添加4M氯化氫/二烷(10mL)，此混合物於室溫攪拌10分鐘，予以濃縮。添加THF(5mL)與三乙胺(2.16mL)於殘留物，接著於其內添加氯甲酸苯酯(0.364mL)，此混合物於室溫攪拌30分鐘。於反應混合物中添加28%氨水(20mL)，此混合物於40℃攪拌隔夜。令反應混合物冷卻至室溫，以乙酸乙酯萃取此混合物。使所得有機層進行矽膠層析法(NH，乙酸乙酯)，蒸發溶劑，以乙醚洗滌所得固體，得到標題化合物(0.580g)。

實施例60 N-((2S)-1-((2-(3-氟-4-(3,3,3-三氟丙氧基)苯基)-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

使用N-((2S)-1-((2-(3-氟-4-羥苯基)-1,3-苯并唑-6-基)氧基) 丙-2-基)乙醯胺與1,1,1-三氟-3-碘丙烷，以如實施例5之相同方式，製得標題化合物。

實施例61 N-((2S)-1-((2-(4-((2,2-二氟環丙基)甲氧基)-2,5-二氟苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺 A)4-(苄氧基)-2,5-二氟苯甲酸

使用2,4,5-三氟苯甲酸與苄基溴，以如實施例39步驟A之相同方式，製得標題化合物。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 6.78(1H,dd,J=11.7,6.6Hz),7.32-7.52(5H,m),7.74(1H,dd,J=11.2,6.8Hz)。

B)N-((2S)-1-((2-(4-(苄氧基)-2,5-二氟苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

使用4-(苄氧基)-2,5-二氟苯甲酸與((2S)-1-((4-氯-5-硝吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯，以如實施例31步驟B、步驟C與步驟D之相同方式，製得標題化合物。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 454.1。

C)N-((2S)-1-((2-(4-((2,2-二氟環丙基)甲氧基)-2,5-二氟苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

使用N-((2S)-1-((2-(4-(苄氧基)-2,5-二氟苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺與(2,2-二氟環丙基)甲醇，以如實施例4步驟A與步驟B之相同方式，製得標題化合物。

實施例62 N-((2S)-1-((2-(4-(環丙甲氧基)-3-氟-5-甲氧苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺 A)4-(環丙甲氧基)-3-氟-5-甲氧苯甲醛

於3-氟-4-羥基-5-甲氧苯甲醛(5.00g)之DMF(50mL)溶液中，添加碳酸鉀(6.09g)與(溴甲基)環丙烷(3.42mL)，此混合物於70℃加熱攪拌1小時。令反應混合物冷卻至室溫，以乙酸乙酯稀釋，以飽和鹽水洗滌。所得有機層以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(6.59g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.27-0.34(2H,m),0.54-0.63(2H,m),1.29-1.36(1H,m),3.94(3H,s),4.03(2H,d,J=7.8Hz),7.22-7.29(2H,m),9.84(1H,d,J=1.2Hz)。

B)4-(環丙甲氧基)-3-氟-5-甲氧苯甲酸

於4-(環丙甲氧基)-3-氟-5-甲氧苯甲醛(1.00g)、磷酸二氫鈉(1.61g)、2-甲基-2-丁烯(2.49mL)、水(2mL)與第三丁醇(10mL)之混合物中，添加亞氯酸鈉(0.756g)，此混合物於室溫攪拌2.5小時。以1N鹽酸酸化反應混合物，此混合物以乙酸乙酯萃取。所得有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。以乙醚/己烷洗滌所得固體，得到標題化合物(0.890g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 0.18-0.28(2H,m),0.40-0.58(2H,m),0.98-1.27(1H,m),3.87(3H,s),3.91(2H,d,J=7.2Hz),7.31-7.42(2H,m)。

C)((2S)-1-((4-氯-5-((4-(環丙甲氧基)-3-氟-5-甲氧苯甲醯基)胺基)吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯

於((2S)-1-((4-氯-5-硝吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯(5.00g)之乙醇(50mL)溶液中，添加還原鐵(8.42g)與氯化鐵(III) (2.45g)，回流加熱攪拌此混合物1小時。過濾反應混合物，以乙酸乙酯稀釋濾液，以飽和鹽水洗滌，及以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸發溶劑，所得((2S)-1-((5-胺基-4-氯吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯不需進一步純化即用於下一反應。

於4-(環丙甲氧基)-3-氟-5-甲氧苯甲酸(3.62g)之THF(20mL)溶液中，添加草醯氯(1.98mL)與DMF(3滴)，此混合物於室溫攪拌30分鐘。減壓蒸發溶劑，於所得殘留物之吡啶(30mL)溶液中，添加((2S)-1-((5-胺基-4-氯吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯(於上述反應中製得)之THF(10mL)溶液，此混合物於室溫攪拌30分鐘。使反應混合物進行矽膠層析法(NH，乙酸乙酯)，蒸發溶劑，以乙醚洗滌所得固體，得到標題化合物(5.87g)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 524.1。

D)((2S)-1-((2-(4-(環丙甲氧基)-3-氟-5-甲氧苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯

((2S)-1-((4-氯-5-((4-(環丙甲氧基)-3-氟-5-甲氧苯甲醯基)胺基)吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯(5.87g)、碳酸鉀(3.10g)與碘化銅(I)(213mg)於DMF(40mL)中之懸浮液於150℃攪拌1小時，接著於160℃攪拌3小時。使反應混合物進行矽膠層析法(NH，乙酸乙酯)，以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑，所得殘留物以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(1.35g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.25-0.34(2H,m),0.54-0.64(2H,m),1.21-1.36(4H,m),1.45(9H,s),3.96-4.04(5H,m),4.05-4.19(1H,m),4.34(2H,d,J=4.8Hz),4.74-4.92(1H,m),6.90(1H,d,J=0.8Hz), 7.51-7.67(2H,m),8.56(1H,d,J=0.8Hz)。

E)N-((2S)-1-((2-(4-(環丙甲氧基)-3-氟-5-甲氧苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

於((2S)-1-((2-(4-(環丙甲氧基)-3-氟-5-甲氧苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯(1.35g)中，添加4M氯化氫/乙酸乙酯(10mL)，於室溫攪拌反應混合物10分鐘，予以濃縮。添加吡啶(10mL)與乙酸酐(10mL)於殘留物，此混合物於室溫攪拌15分鐘。減壓濃縮反應混合物，使殘留物溶於THF及甲醇中，並使該溶液進行NH矽膠管柱層析法(乙酸乙酯)。蒸發溶劑，所得固體以乙酸乙酯洗滌，得到標題化合物(995mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.26-0.35(2H,m),0.53-0.65(2H,m),1.23-1.36(4H,m),1.97(3H,s),3.94-4.05(5H,m),4.31-4.48(3H,m),5.99(1H,d,J=6.4Hz),6.92(1H,d,J=0.8Hz),7.48-7.64(2H,m),8.56(1H,d,J=0.8Hz)。

C₂₂H₂₄N₃O₅F之分析計算值：C,61.53；H,5.63；N,9.78；實測值：C,61.57；H,5.64；N,9.74。

mp 162.9-163.0℃

實施例63 N-((2S)-1-((2-(4-(環丙甲氧基)-3,5-二氟苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)四氫吖唉-1-羧醯胺

使用((2S)-1-((2-(4-(環丙甲氧基)-3,5-二氟苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯與四氫吖唉，以如實施例59之相同方式，製得標題化合物。

實施例64 N-((2S)-1-((2-(4-(環丙甲氧基)-2,5-二氟苯基)-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

使用4-(環丙甲氧基)-2,5-二氟苯甲酸，以如實施例1步驟B、步驟C與步驟D之相同方式，製得標題化合物。

實施例65 N-((2S)-1-((2-(5-(環丙甲氧基)-4-氟吡啶-2-基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺 A)2-(((第三丁基(二甲基)矽基)氧基)甲基)-5-(甲氧甲氧基)吡啶

於(5-(甲氧甲氧基)吡啶-2-基)甲醇(8.12g)、咪唑(4.90g)與DMF(50mL)之混合物中，添加第三丁基二甲氯矽烷(8.68g)，此混合物於室溫攪拌30分鐘。以乙酸乙酯稀釋反應混合物，以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(13.6g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.12(6H,s),0.96(9H,s),3.49(3H,s),4.79(2H,s),5.19(2H,s),7.35-7.47(2H,m),8.31(1H,dd,J=2.5,0.9Hz)。

B)2-(((第三丁基(二甲基)矽基)氧基)甲基)-4-氟-5-(甲氧甲氧基)吡啶

-78℃下，於2-(((第三丁基(二甲基)矽基)氧基)甲基)-5-(甲氧甲氧基)吡啶(13.5g)之THF(100mL)溶液中，添加1.6M正丁基鋰己烷溶液(38.6mL)，此混合物於相同溫度攪拌1小時。-78℃下，於反應混合物中添加N-氟-N-(苯磺醯基)苯磺醯胺(19.5g)，令此混合物回升至室溫，攪拌30分鐘。添加飽和鹽水於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘 留物以矽膠層析法(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(7.49g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.13(6H,s),0.96(9H,s),3.55(3H,s),4.76(2H,s),5.22(2H,s),7.28(1H,d,J=11.6Hz),8.40(1H,d,J=10.0Hz)。

C)(4-氟-5-(甲氧甲氧基)吡啶-2-基)甲醇

於2-(((第三丁基(二甲基)矽基)氧基)甲基)-4-氟-5-(甲氧甲氧基)吡啶(8.04g)之THF(60mL)溶液中，添加1M氟化四丁銨THF溶液(34.7mL)，此混合物於室溫攪拌30分鐘。添加飽和氯化銨水溶液於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物以矽膠層析法(己烷/乙酸乙酯/甲醇)純化，得到標題化合物(3.59g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 3.55(3H,s),4.70(2H,s),5.23(2H,s),7.06(1H,d,J=10.9Hz),8.46(1H,d,J=9.7Hz)。

D)4-氟-5-(甲氧甲氧基)吡啶-2-甲醛

於(4-氟-5-(甲氧甲氧基)吡啶-2-基)甲醇(3.59g)與三乙胺(8.02mL)之DMSO(30mL)溶液中，添加三氧化硫吡啶複合物(9.16g)，此混合物於室溫攪拌30分鐘。加水於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。其有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。所得殘留物以矽膠層析法(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(2.43g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 3.56(3H,s),5.37(2H,s),7.73(1H,d,J=10.3Hz),8.68(1H,d,J=9.2Hz),9.97(1H,d,J=3.3Hz)。

E)4-氟-5-(甲氧甲氧基)吡啶-2-羧酸甲酯

於4-氟-5-(甲氧甲氧基)吡啶-2-甲醛(2.43g)、磷酸二氫鈉(4.72 g)、2-甲基-2-丁烯(7.32mL)、水(4mL)與第三丁醇(20mL)之混合物中，添加亞氯酸鈉(2.23g)，此混合物於室溫攪拌2.5小時。以1N鹽酸酸化反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。所得有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。使所得殘留物溶於DMF(30mL)中，於其內添加碳酸鉀(1.81g)與碘甲烷(0.820mL)，此混合物於70℃攪拌20分鐘。加水於反應混合物，所得混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。所得殘留物以矽膠層析法(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(1.80g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 3.54(3H,s),4.00(3H,s),5.34(2H,s),7.91(1H,d,J=10.9Hz),8.62(1H,d,J=9.5Hz)。

F)5-(環丙甲氧基)-4-氟吡啶-2-羧酸甲酯

於4-氟-5-(甲氧甲氧基)吡啶-2-羧酸甲酯(1.80g)之THF(20mL)溶液中，添加6N鹽酸(5mL)，此混合物於70℃攪拌20分鐘。添加飽和鹽水於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。萃取物以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。使殘留物溶於DMF(20mL)中，於其內添加碳酸鉀(2.31g)與(溴甲基)環丙烷(1.22mL)，此混合物於70℃加熱攪拌1小時。令反應混合物冷卻至室溫，以乙酸乙酯稀釋，以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(1.07g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.35-0.46(2H,m),0.65-0.76(2H,m),1.27-1.42(1H,m),3.99(3H,s),4.06(2H,d,J=7.1Hz),7.89(1H,d,J=11.1Hz),8.39(1H,d,J=9.7Hz)。

G)5-(環丙甲氧基)-4-氟吡啶-2-羧酸

於5-(環丙甲氧基)-4-氟吡啶-2-羧酸甲酯(1.07g)之THF(10mL)與甲醇(1.1mL)混合溶劑溶液中，添加2M氫氧化鋰水溶液(4.75mL)，此混合物於室溫攪拌20分鐘。令反應混合物冷卻至室溫，以1M鹽酸中和，以乙酸乙酯萃取此混合物。所得有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。以乙醚/己烷洗滌所得固體，得到標題化合物(0.950g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 0.33-0.44(2H,m),0.55-0.67(2H,m),1.17-1.38(1H,m),4.14(2H,d,J=7.2Hz),7.89(1H,d,J=11.6Hz),8.54(1H,d,J=10.1Hz)。

H)N-(6-(((2S)-2-乙醯胺丙基)氧基)-4-氯吡啶-3-基)-5-(環丙甲氧基)-4-氟吡啶-2-羧醯胺

於N-((2S)-1-((4-氯-5-硝吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺(1.23g)之乙醇(20mL)溶液中，添加還原鐵(1.25g)與氯化鐵(III)(0.730g)，回流加熱攪拌此混合物1小時。過濾反應混合物，以乙酸乙酯稀釋濾液，以飽和鹽水洗滌，及以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸發溶劑，於所得殘留物、5-(環丙甲氧基)-4-氟吡啶-2-羧酸(0.950g)與二異丙基乙胺(1.53mL)之DMF(10mL)溶液中，添加HATU(1.97g)，此混合物於室溫攪拌30分鐘。以乙酸乙酯洗滌固體沉澱，使所得固體溶於THF中，並使該溶液進行矽膠層析法(NH，乙酸乙酯)。以飽和鹽水洗滌溶劑，使其進行矽膠層析法(NH，乙酸乙酯)。蒸發溶劑，所得固體以乙酸乙酯洗滌，得到標題化合物(1.35g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.37-0.48(2H,m),0.65-0.78(2H,m),1.20-1.45(4H,m),1.97(3H,s),4.07(2H,d,J=7.1Hz),4.20-4.46(3H,m),5.83-6.07(1H,m),6.91(1H,s),8.01(1H,d,J=11.0Hz), 8.32(1H,d,J=9.3Hz),9.22(1H,s),10.10(1H,s)。

I)N-((2S)-1-((2-(5-(環丙甲氧基)-4-氟吡啶-2-基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

N-(6-(((2S)-2-乙醯胺丙基)氧基)-4-氯吡啶-3-基)-5-(環丙甲氧基)-4-氟吡啶-2-羧醯胺(1.05g)、碳酸鉀(664mg)與碘化銅(I)(46.0mg)於DMF(10mL)中之懸浮液於160℃攪拌1.5小時。加水於反應混合物，所得混合物以乙酸乙酯萃取。萃取物以飽和鹽水洗滌，使其進行矽膠層析法(NH，乙酸乙酯)。蒸發溶劑，所得殘留物以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(56.9mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.39-0.48(2H,m),0.68-0.78(2H,m),1.23-1.46(4H,m),1.98(3H,s),4.10(2H,d,J=7.0Hz),4.26-4.51(3H,m),5.97(1H,d,J=6.3Hz),6.97(1H,d,J=0.8Hz),8.07(1H,d,J=11.0Hz),8.47(1H,d,J=9.6Hz),8.61(1H,d,J=0.8Hz)。

C₂₀H₂₁N₄O₄F之分析計算值：C,59.99；H,5.29；N,13.99；實測值：C,59.86；H,5.34；N,13.78。

mp 183.3-183.4℃

實施例66 N-((2S)-1-((2-(6-(2,2-二氟環丙甲氧基)吡啶-3-基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺 A)6-((2,2-二氟環丙基)甲氧基)菸鹼酸

使用6-氯菸鹼酸與2,2-二氟環丙烷甲醇，以如實施例40步驟A之相同方式，製得標題化合物。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 1.19-1.38(1H,m),1.46-1.67(1H,m),2.02-2.27(1H,m),4.37-4.46(1H,m),4.49-4.60(1H,m),6.83(1H,dd, J=8.7,0.5Hz),8.23(1H,dd,J=8.7,2.4Hz),8.90(1H,d,J=1.9Hz)。

B)N-((2S)-1-((2-(6-(2,2-二氟環丙甲氧基)吡啶-3-基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

使用6-((2,2-二氟環丙基)甲氧基)菸鹼酸，以如實施例35步驟E與步驟F之相同方式，製得標題化合物。

實施例67 N-((2S)-1-((2-(5-(環丙甲氧基)-2-噻吩基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺 A)5-氯噻吩-2-羧酸環丙甲酯

於5-氯噻吩-2-羧酸(5.00g)之DMF(50mL)溶液中，添加碳酸鉀(6.38g)與(溴甲基)環丙烷(4.47mL)，此混合物於70℃加熱攪拌30分鐘。令反應混合物冷卻至室溫，以乙酸乙酯及水稀釋，分離有機層。其有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(2.54g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.31-0.40(2H,m),0.55-0.66(2H,m),1.13-1.37(1H,m),4.11(2H,d,J=7.3Hz),6.93(1H,d,J=4.1Hz),7.60(1H,d,J=4.1Hz)。

B)5-(環丙甲氧基)噻吩-2-羧酸環丙甲酯

使用5-氯噻吩-2-羧酸環丙甲酯，以如實施例30步驟A之相同方式，製得標題化合物。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.30-0.43(4H,m),0.54-0.63(2H,m),0.64-0.72(2H,m),1.04-1.41(2H,m),3.92(2H,d,J=7.2Hz),4.08(2H,d,J=7.2Hz),6.22(1H,d,J=4.2Hz),7.54(1H,d,J=4.2Hz)。

C)5-(環丙甲氧基)噻吩-2-羧酸

使用5-(環丙甲氧基)噻吩-2-羧酸環丙甲酯，以如實施例33步驟B之相同方式，製得標題化合物。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.33-0.45(2H,m),0.63-0.74(2H,m),1.20-1.40(1H,m),3.94(2H,d,J=7.1Hz),6.25(1H,d,J=4.3Hz),7.63(1H,d,J=4.2Hz)。

D)N-((2S)-1-((2-(5-(環丙甲氧基)-2-噻吩基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

使用5-(環丙甲氧基)噻吩-2-羧酸，以如實施例31步驟B、步驟C與步驟D之相同方式，製得標題化合物。

實施例68 N-((2S)-1-((2-(4-(((1R)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺 A)4-硝苯磺酸(2,2-二氟環丙基)甲酯

0℃下，於(2,2-二氟環丙基)甲醇(20.0g)與三乙胺(32.2mL)之THF(300mL)溶液中，添加4-硝苯磺醯氯(41.0g)，攪拌此混合物4小時。添加飽和碳酸氫鈉水溶液於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。其有機層以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化，得到呈白色固體之標題化合物(47.2g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 1.18-1.36(1H,m),1.58-1.70(1H,m),1.86-2.11(1H,m),4.07-4.22(1H,m),4.24-4.37(1H,m),8.07-8.17(2H,m),8.37-8.49(2H,m)。

B)4-硝苯磺酸((1R)-2,2-二氟環丙基)甲酯

以HPLC(管柱：CHIRALPAK AD(商品名)，50mmID×500mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD.，移動相：己烷/乙醇=50：50)解析4-硝苯磺酸(2,2-二氟環丙基)甲酯之消旋物(48.4g)，得到滯留時間較短之標題化合物(18.4g)。利用X射線結構分析確定立體組態。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 1.18-1.32(1H,m),1.56-1.69(1H,m),1.90-2.09(1H,m),4.10-4.21(1H,m),4.23-4.35(1H,m),8.09-8.17(2H,m),8.38-8.48(2H,m)。

分析滯留時間15.4分鐘

光學純度>99.9% ee

C)((2S)-1-((5-((4-(苄氧基)苯甲醯基)胺基)-4-氯吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯

於((2S)-1-((4-氯-5-硝吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯(2.50g)之乙醇(30mL)溶液中，添加還原鐵(4.21g)與氯化鐵(III)(1.22g)，回流加熱攪拌此混合物1小時。過濾反應混合物，以乙酸乙酯稀釋濾液，以飽和鹽水洗滌，及以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸發溶劑，所得((2S)-1-((5-胺基-4-氯吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯不需進一步純化即用於下一反應。

於4-(苄氧基)苯甲酸(1.72g)之THF(20mL)溶液中，添加草醯氯(0.990mL)與DMF(3滴)，此混合物於室溫攪拌30分鐘。減壓蒸發溶劑，於所得殘留物之吡啶(30mL)溶液中，添加((2S)-1-((5-胺基-4-氯吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯(於上述反應中製得)之THF(10mL)溶液，此混合物於室溫攪拌30分鐘。使反應混合物進行矽膠層析法(NH，乙酸乙酯)，蒸發溶劑，以乙醚洗滌所得 固體，得到標題化合物(2.50g)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 512.1。

D)((2S)-1-((2-(4-(苄氧基)苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯

160℃下，攪拌((2S)-1-((5-((4-(苄氧基)苯甲醯基)胺基)-4-氯吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯(2.50g)、碳酸鉀(1.35g)與碘化銅(I)(93.9mg)於DMF(20mL)中之懸浮液3.5小時。使反應混合物進行矽膠層析法(NH，乙酸乙酯)，以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑，所得固體以乙酸乙酯/己烷洗滌，得到標題化合物(830mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 1.28(3H,d,J=6.7Hz),1.45(9H,s),4.03-4.19(1H,m),4.33(2H,d,J=4.6Hz),4.74-4.98(1H,m),5.16(2H,s),6.89(1H,d,J=0.7Hz),7.11(2H,d,J=9.0Hz),7.33-7.53(5H,m),8.16(2H,d,J=9.0Hz),8.52(1H,d,J=0.7Hz)。

E)N-((2S)-1-((2-(4-(苄氧基)苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

於((2S)-1-((2-(4-(苄氧基)苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯(830mg)中，添加4M氯化氫/乙酸乙酯(20mL)，反應混合物於室溫攪拌10分鐘，予以濃縮。添加吡啶(10mL)與乙酸酐(10mL)於殘留物，此混合物於室溫攪拌15分鐘。減壓濃縮反應混合物，使殘留物溶於THF及甲醇中，並使該溶液進行NH矽膠管柱層析法(乙酸乙酯)。蒸發溶劑，所得固體以乙酸乙酯/己烷洗滌，得到標題化合物(660mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 1.30(3H,d,J=6.4Hz),1.97(3H,s), 4.27-4.50(3H,m),5.16(2H,s),6.06(1H,d,J=6.9Hz),6.90(1H,d,J=0.8Hz),7.11(2H,d,J=9.0Hz),7.32-7.51(5H,m),8.16(2H,d,J=9.0Hz),8.52(1H,d,J=0.8Hz)。

F)N-((2S)-1-((2-(4-(((1R)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

氫氣氛圍下，於室溫攪拌N-((2S)-1-((2-(4-(苄氧基)苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺(660mg)、10%鈀碳(含水(50%)，600mg)與THF(10mL)之混合物20分鐘。過濾去除觸媒，減壓濃縮所得濾液。100mg所得殘留物、4-硝苯磺酸((1R)-2,2-二氟環丙基)甲酯(116mg)與碳酸鉀(84.0mg)於DMF(10mL)中之懸浮液於70℃攪拌1.5小時。以乙酸乙酯稀釋反應混合物，以飽和鹽水洗滌，使有機層進行矽膠層析法(NH，乙酸乙酯)，蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯-乙酸乙酯/甲醇)純化，得到標題化合物(107mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 1.24-1.42(4H,m),1.55-1.74(1H,m),1.97(3H,s),2.03-2.23(1H,m),4.03-4.22(2H,m),4.28-4.49(3H,m),6.05(1H,d,J=6.8Hz),6.91(1H,d,J=0.8Hz),7.04(2H,d,J=9.0Hz),8.16(2H,d,J=9.0Hz),8.53(1H,d,J=0.8Hz)。

C₂₁H₂₁N₃O₄F₂之分析計算值：C,60.43；H,5.07；N,10.07；實測值：C,60.44；H,5.13；N,9.99。

mp 204.6-204.7℃

實施例69 N-((2S)-1-((2-(4-(((1R)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)-3-氟苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺 A)((2S)-1-((5-((4-(苄氧基)-3-氟苯甲醯基)胺基)-4-氯吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯

於((2S)-1-((4-氯-5-硝吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯(5.00g)之乙醇(50mL)溶液中，添加還原鐵(8.42g)與氯化鐵(III)(2.45g)，回流加熱攪拌此混合物1小時。過濾反應混合物，以乙酸乙酯稀釋濾液，以飽和鹽水洗滌，及以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸發溶劑，所得((2S)-1-((5-胺基-4-氯吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯不需進一步純化即用於下一反應。

於4-(苄氧基)-3-氟苯甲酸(3.71g)之THF(50mL)溶液中，添加草醯氯(1.98mL)與DMF(3滴)，此混合物於室溫攪拌30分鐘。減壓蒸發溶劑，於所得殘留物之吡啶(30mL)溶液中，添加((2S)-1-((5-胺基-4-氯吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯(於上述反應中製得)之THF(10mL)溶液，此混合物於室溫攪拌30分鐘。使反應混合物進行矽膠層析法(NH，乙酸乙酯)，蒸發溶劑，以乙醚洗滌所得固體，得到標題化合物(6.02g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 1.25(3H,d,J=6.8Hz),1.44(9H,s),3.96-4.15(1H,m),4.27(2H,d,J=4.8Hz),4.67-4.89(1H,m),5.23(2H,s),6.89(1H,s),7.09(1H,t,J=8.3Hz),7.33-7.50(5H,m),7.61(1H,dd,J=8.5,3.2Hz),7.68(1H,dd,J=11.4,2.2Hz),7.87(1H,s),9.04(1H,s)。

B)((2S)-1-((2-(4-(苄氧基)-3-氟苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯

((2S)-1-((5-((4-(苄氧基)-3-氟苯甲醯基)胺基)-4-氯吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯(6.02g)、碳酸鉀(3.14g)與碘化銅 (I)(216mg)於DMF(30mL)中之懸浮液於160℃攪拌2小時。使反應混合物進行矽膠層析法(NH，乙酸乙酯)，以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑，所得固體以乙酸乙酯/己烷洗滌.，得到標題化合物(1.35g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 1.28(3H,d,J=6.8Hz),1.44(9H,s),3.94-4.19(1H,m),4.33(2H,d,J=4.8Hz),4.75-4.96(1H,m),5.24(2H,s),6.89(1H,d,J=0.7Hz),7.13(1H,t,J=8.5Hz),7.31-7.54(5H,m),7.85-7.99(2H,m),8.53(1H,d,J=0.8Hz)。

C)N-((2S)-1-((2-(4-(苄氧基)-3-氟苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

於((2S)-1-((2-(4-(苄氧基)-3-氟苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯(1.35g)中，添加4M氯化氫/乙酸乙酯(20mL)，此混合物於室溫攪拌10分鐘，然後濃縮。添加吡啶(10mL)與乙酸酐(10mL)於殘留物，此混合物於室溫攪拌15分鐘。減壓濃縮反應混合物，使殘留物溶於THF及甲醇中，並使該溶液進行NH矽膠管柱層析法(乙酸乙酯)。蒸發溶劑，所得固體以乙酸乙酯/己烷洗滌，得到標題化合物(1.00g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 1.30(3H,d,J=6.4Hz),1.98(3H,s),4.23-4.53(3H,m),5.24(2H,s),6.10(1H,d,J=6.8Hz),6.90(1H,d,J=0.8Hz),7.07-7.18(1H,m),7.31-7.51(5H,m),7.86-7.98(2H,m),8.53(1H,d,J=0.8Hz)。

D)N-((2S)-1-((2-(4-(((1R)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)-3-氟苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

氫氣氛圍下，於室溫攪拌N-((2S)-1-((2-(4-(苄氧基)-3-氟苯 基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺(1.00g)、10%鈀碳(含水(50%)，1.00g)與THF(10mL)之混合物20分鐘。過濾去除觸媒，減壓濃縮所得濾液。所得殘留物、4-硝苯磺酸((1R)-2,2-二氟環丙基)甲酯(742mg)與碳酸鉀(636mg)於DMF(10mL)中之懸浮液於70℃攪拌1.5小時。以乙酸乙酯稀釋反應混合物，以飽和鹽水洗滌，使有機層進行矽膠層析法(NH，乙酸乙酯)，蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯-乙酸乙酯/甲醇)純化，得到標題化合物(461mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 1.27-1.44(4H,m),1.59-1.75(1H,m),1.98(3H,s),2.07-2.26(1H,m),4.07-4.52(5H,m),6.02(1H,d,J=6.8Hz),6.91(1H,d,J=0.8Hz),7.08(1H,t,J=8.5Hz),7.87-8.03(2H,m),8.54(1H,d,J=0.8Hz)。

C₂₁H₂₀N₃O₄F₃之分析計算值：C,57.93；H,4.63；N,9.65；實測值：C,57.73；H,4.73；N,9.59。

mp 180.9-181.0℃

實施例70 N-((2S)-1-((2-(4-(環丙甲氧基)苯基)[1,3]唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺 A)5-(苄氧基)-3-溴吡啶-2-胺

0℃下，於5-(苄氧基)吡啶-2-胺(10.2g)之乙酸(50mL)溶液中，添加溴(2.61mL)，攪拌此混合物2小時。添加飽和碳酸氫鈉水溶液於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。所得有機層以無水硫酸鎂乾燥，蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(8.50g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 4.99(2H,s),5.11-5.42(2H,brs),7.28-7.41(5H,m),7.46(1H,d,J=2.6Hz),7.71(1H,d,J=2.6Hz)。

B)N-(5-(苄氧基)-3-溴吡啶-2-基)-4-(環丙甲氧基)苯甲醯胺

於4-(環丙甲氧基)苯甲酸(13.4g)之THF(100mL)溶液中，添加草醯氯(9.18mL)與DMF(2滴)，此混合物於室溫攪拌30分鐘。減壓蒸發溶劑，於所得殘留物之吡啶(100mL)混合物中，添加5-(苄氧基)-3-溴吡啶-2-胺(9.76g)，此混合物於室溫攪拌20分鐘。使反應混合物進行矽膠層析法(NH，乙酸乙酯)，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(700mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.32-0.44(2H,m),0.62-0.75(2H,m),1.26-1.39(1H,m),3.87(2H,d,J=6.8Hz),5.11(2H,s),6.97(2H,d,J=9.1Hz),7.31-7.45(5H,m),7.57(1H,d,J=2.6Hz),7.88(2H,d,J=9.1Hz),8.10(1H,s),8.23(1H,d,J=2.6Hz)。

C)6-(苄氧基)-2-(4-(環丙甲氧基)苯基)[1,3]唑并[4,5-b]吡啶

於N-(5-(苄氧基)-3-溴吡啶-2-基)-4-(環丙甲氧基)苯甲醯胺(780mg)之THF(10mL)溶液中，添加碘化銅(49.2mg)、1,10-啡啉(93.0mg)與碳酸銫(1.12g)，於70℃加熱攪拌此混合物隔夜。令反應混合物冷卻至室溫，於其內加水，以乙酸乙酯萃取此混合物。所得有機層以無水硫酸鎂乾燥，蒸發溶劑，殘留物以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(157mg)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 373.3

D)N-((2S)-1-((2-(4-(環丙甲氧基)苯基)[1,3]唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

使用6-(苄氧基)-2-(4-(環丙甲氧基)苯基)[1,3]唑并[4,5-b]吡啶，以如實施例4步驟A、實施例1步驟C與步驟D之相同方式，製得標題化合物。

實施例71 N-((2S)-1-((2-(4-(環丙甲氧基)苯基)[1,3]唑并[5,4-b]吡啶-5-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

使用6-(苄氧基)吡啶-3-胺，以如實施例70步驟A、步驟B與步驟C、實施例4步驟A、實施例1步驟C與步驟D之相同方式，製得標題化合物。

實施例72 N-((2S)-1-((2-(2-氰基-4-(環丙甲氧基)苯基)-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

使用2-溴-5-(環丙甲氧基)苄腈與((2S)-1-(1,3-苯并唑-6-基氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯，以如實施例22步驟B及實施例1步驟D之相同方式，製得標題化合物。

實施例73 N-((2S)-1-((2-(2-(環丙甲氧基)嘧啶-5-基)-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

使用5-溴-2-(環丙甲氧基)嘧啶與N-((2S)-1-(1,3-苯并唑-6-基氧基)丙-2-基)乙醯胺，以如實施例22步驟B之相同方式，製得標題化合物。

實施例74 N-((2S)-1-((2-(3-氰基-4-(環丙甲氧基)苯基)-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺 A)((2S)-1-((2-(3-溴-4-(環丙甲氧基)苯基)-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯

使用3-溴-4-(環丙甲氧基)苯甲酸，以如實施例1步驟B與步驟C之相同方式，製得標題化合物。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 519.2

B)((2S)-1-((2-(3-氰基-4-(環丙甲氧基)苯基)-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯

於((2S)-1-((2-(3-溴-4-(環丙甲氧基)苯基)-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯(200mg)之DMF(5mL)溶液中，添加氰化鋅(227mg)與肆(三苯膦)鈀(0)(44.7mg)，氬氣氛圍下，於100℃攪拌此混合物18小時。添加飽和鹽水於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。所得有機層以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。所得殘留物以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(27.8mg)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 464.3

C)N-((2S)-1-((2-(3-氰基-4-(環丙甲氧基)苯基)-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

使用((2S)-1-((2-(3-氰基-4-(環丙甲氧基)苯基)-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯，以如實施例1步驟D之相同方式，製得標題化合物。

實施例75 N-((2S)-1-((2-(6-(環丙甲氧基)吡啶-3-基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6- 基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

使用6-(環丙甲氧基)菸鹼酸，以如實施例31步驟B、步驟C與步驟D之相同方式，製得標題化合物。

實施例76 N-((2S)-1-((2-(5-(環丙甲氧基)-6-氟吡啶-2-基)-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

使用6-溴-2-氟吡啶-3-醇與N-((2S)-1-(1,3-苯并唑-6-基氧基)丙-2-基)乙醯胺，以如實施例28步驟C及實施例22步驟B之相同方式製得標題化合物。

實施例77 N-((2S)-1-((2-(5-(環丙甲氧基)吡啶-2-基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

使用5-(環丙甲氧基)吡啶-2-羧酸，以如實施例35步驟E與步驟F之相同方式，製得標題化合物。

實施例78 N-((2S)-1-((2-(4-(環丙甲氧基)-3-氟苯基)-5-氟-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

使用1,5-雙(苄氧基)-2-氟-4-硝苯與4-(環丙甲氧基)-3-氟苯甲酸，以如實施例37步驟B、步驟C與步驟D之相同方式製得標題化合物。

實施例79 N-((2S)-1-((2-(3,5-二氟-4-((1-氟環丙基)甲氧基)苯基)-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺 A)N-((2S)-1-((2-(4-(苄氧基)-3,5-二氟苯基)-1,3-苯并唑-6-基)氧 基)丙-2-基)乙醯胺

使用4-(苄氧基)-3,5-二氟苯甲酸，以如實施例44步驟A、步驟B、步驟C與步驟D之相同方式，製得標題化合物。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 453.1

B)N-((2S)-1-((2-(3,5-二氟-4-((1-氟環丙基)甲氧基)苯基)-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

使用N-((2S)-1-((2-(4-(苄氧基)-3,5-二氟苯基)-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺與(1-氟環丙基)甲醇，以如實施例4步驟A與步驟B之相同方式，製得標題化合物。

實施例80 光學活性型N-((2S)-1-((2-(4-((2,2-二氟環丙基)甲氧基)-3-氟苯基)-7-氟-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

以HPLC(管柱：CHIRALPAK AD(商品名)，50mmID×500mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD.，移動相：己烷/乙醇=80：20)解析N-((2S)-1-((2-(4-((2,2-二氟環丙基)甲氧基)-3-氟苯基)-7-氟-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺之非鏡像異構物混合物(658mg)，得到滯留時間較短之標題化合物(267mg)。

分析滯留時間63.5分鐘

光學純度>99.9% ee

實施例81 光學活性型N-((2S)-1-((2-(4-((2,2-二氟環丙基)甲氧基)-3-氟苯基)-7-氟-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

以HPLC(管柱：CHIRALPAK AD(商品名)，50mmID×500mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD.，移動相：己烷/乙醇=80：20) 解析N-((2S)-1-((2-(4-((2,2-二氟環丙基)甲氧基)-3-氟苯基)-7-氟-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺之非鏡像異構物混合物(658mg)，得到滯留時間較長之標題化合物(262mg)。

分析滯留時間75.2分鐘

光學純度98.1% ee

實施例82 N-((2S)-1-((2-(4-(環丙甲氧基)-2,3-二氟苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺 A)4-(環丙甲氧基)-2,3-二氟苯甲酸

-78℃下，於1-(環丙甲氧基)-2,3-二氟苯(19.0g)之THF(200mL)溶液中，添加1.6M正丁基鋰己烷溶液(64.5mL)，此混合物於相同溫度攪拌1小時。於反應混合物中添加乾冰，令此混合物回升至室溫，攪拌15分鐘。添加飽和碳酸氫鈉水溶液於反應混合物，其水層以乙醚洗滌，以6N鹽酸酸化。此混合物以乙酸乙酯萃取，萃取物以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸發溶劑，以乙醚洗滌所得固體，得到製得標題化合物。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.35-0.44(2H,m),0.64-0.75(2H,m),1.19-1.38(1H,m),3.97(2H,d,J=7.2Hz),6.71-6.82(1H,m),7.69-7.84(1H,m)。

B)N-((2S)-1-((2-(4-(環丙甲氧基)-2,3-二氟苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

使用4-(環丙甲氧基)-2,3-二氟苯甲酸，以如實施例31步驟B、步驟C與步驟D之相同方式，製得標題化合物。

實施例83 N-((2S)-1-((2-(4-(環丙甲氧基)苯基)[1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺 A)3-((2-(((2S)-2-((第三丁氧羰基)胺基)丙基)氧基)-5-硝吡啶-4-基)硫基)丙酸2-乙基己酯

於室溫，攪拌3-硫基丙酸2-乙基己酯(2.17g)、((2S)-1-((4-氯-5-硝吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯(3.00g)、三乙胺(1.39mL)與DMF(30mL)之混合物隔夜。加水於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。合併之有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(4.50g)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 514.3。

B)3-((2-(((2S)-2-乙醯胺丙基)氧基)-5-硝吡啶-4-基)硫基)丙酸2-乙基己酯

使用3-((2-(((2S)-2-((第三丁氧羰基)胺基)丙基)氧基)-5-硝吡啶-4-基)硫基)丙酸2-乙基己酯，以如實施例1步驟D之相同方式，製得標題化合物。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 456.2。

C)3-((2-(((2S)-2-乙醯胺丙基)氧基)-5-胺吡啶-4-基)硫基)丙酸2-乙基己酯

3-((2-(((2S)-2-乙醯胺丙基)氧基)-5-硝吡啶-4-基)硫基)丙酸2-乙基己酯(3.38g)、還原鐵(2.07g)、氯化銨(0.397g)、乙醇(40mL)與水(10mL)之混合物於80℃攪拌隔夜。過濾去除沉澱，以乙酸乙酯萃取濾液。合併之有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化， 得到標題化合物(2.83g)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 426.2。

D)3-((2-(((2S)-2-乙醯胺丙基)氧基)-5-((4-(環丙甲氧基)苯甲醯基)胺基)吡啶-4-基)硫基)丙酸2-乙基己酯

4-(環丙甲氧基)苯甲酸(452mg)、3-((2-(((2S)-2-乙醯胺丙基)氧基)-5-胺吡啶-4-基)硫基)丙酸2-乙基己酯(1.00g)、HATU(0.893g)、N,N-二異丙基乙胺(0.821mL)與DMF(10mL)之混合物於70℃攪拌5天。加水於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。合併之有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(0.740g)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 600.2。

E)N-((2S)-1-((2-(4-羥苯基)[1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

3-((2-(((2S)-2-乙醯胺丙基)氧基)-5-((4-(環丙甲氧基)苯甲醯基)胺基)吡啶-4-基)硫基)丙酸2-乙基己酯(740mg)、乙醇鈉(20%乙醇溶液，840mg)與THF(10mL)之混合物於室溫攪拌30分鐘。冷卻反應混合物至0℃，於其內添加三氟乙酸(0.475mL)，所得混合物於70℃攪拌1小時。冷卻反應混合物至0℃，過濾收集沉澱，以二異丙醚洗滌。使所得殘留物溶於三氟乙酸(5mL)中，所得溶液於70℃攪拌1小時。添加反應混合物至飽和碳酸氫鈉水溶液中，以乙酸乙酯萃取此混合物。合併之有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑，得到標題化合物(379mg)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 344.2。

F)N-((2S)-1-((2-(4-(環丙甲氧基)苯基)[1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

使用N-((2S)-1-((2-(4-羥苯基)[1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺與(溴甲基)環丙烷，以如實施例5之相同方式，製得標題化合物。

實施例84 N-((2S)-1-((2-(3-氟-4-((1-氟環丙基)甲氧基)苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

使用N-((2S)-1-((2-(4-(苄氧基)-3-氟苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺與(1-氟環丙基)甲醇，以如實施例4步驟A與步驟B之相同方式，製得標題化合物。

實施例85 N-((2S)-1-((2-(4-((1-氟環丙基)甲氧基)苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

使用N-((2S)-1-((2-(4-(苄氧基)苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺與(1-氟環丙基)甲醇，以如實施例4步驟A與步驟B之相同方式，製得標題化合物。

實施例86 N-((2S)-1-((2-(4-((2,2-二氟環丙基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺 A)4-(苄氧基)-3,5-二氟苯甲酸

使用3,4,5-三氟苯甲酸，以如實施例40步驟A之相同方式，製得標題化合物。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 5.31(2H,s),7.29-7.48(5H,m),7.55- 7.70(2H,m)。

B)N-((2S)-1-((2-(4-(苄氧基)-3,5-二氟苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

使用4-(苄氧基)-3,5-二氟苯甲酸與(2,2-二氟環丙基)甲醇，以如實施例49步驟A、步驟B與步驟C之相同方式，製得標題化合物。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 454.1

C)N-((2S)-1-((2-(4-((2,2-二氟環丙基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

使用N-((2S)-1-((2-(4-(苄氧基)-3,5-二氟苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺與(2,2-二氟環丙基)甲醇，以如實施例4步驟A與步驟B之相同方式，製得標題化合物。

實施例87 N-((2S)-1-((2-(3,5-二氟-4-((1-氟環丙基)甲氧基)苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

使用N-((2S)-1-((2-(4-(苄氧基)-3,5-二氟苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺與(1-氟環丙基)甲醇，以如實施例4步驟A與步驟B之相同方式，製得標題化合物。

實施例88 N-((2S)-1-((2-(4-((2,2-二氟環丙基)甲氧基)-2,3-二氟苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

使用4-(苄氧基)-2,3-二氟苯甲酸，以如實施例49步驟A、步驟B與步驟C及實施例4步驟A與步驟B之相同方式，製得標題化合物。

實施例89 N-((2S)-3-((2-(4-(環丙甲氧基)-3-氟苯基)-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丁-2-基)乙醯胺 A)2-(4-(苄氧基)-3-氟苯基)-1,3-苯并唑-6-醇

使用4-(苄氧基)-3-氟苯甲酸，以如實施例1步驟B之相同方式，製得標題化合物。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 336.1

B)((2S)-3-((2-(4-(苄氧基)-3-氟苯基)-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丁-2-基)胺甲酸第三丁酯

使用2-(4-(苄氧基)-3-氟苯基)-1,3-苯并唑-6-醇與((2S)-3-羥丁-2-基)胺甲酸第三丁酯，以如實施例1步驟C之相同方式，製得標題化合物。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 507.2

C)N-((2S)-3-((2-(4-(環丙甲氧基)-3-氟苯基)-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丁-2-基)乙醯胺

使用((2S)-3-((2-(4-(苄氧基)-3-氟苯基)-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丁-2-基)胺甲酸第三丁酯，以如實施例1步驟D、實施例4步驟A及實施例5之相同方式，製得標題化合物。

實施例90 N-((2S)-1-((2-(4-乙氧基-2,3,5-三氟苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺 A)4-乙氧基-2,3,5-三氟苯甲酸

使用2,3,5-三氟-4-羥苯甲酸與碘乙烷，以如實施例39步驟A之相同方式，製得標題化合物。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 1.45(3H,t,J=7.0Hz),4.42(2H,q,J=7.0Hz),7.48-7.61(1H,m)。

B)N-((2S)-1-((2-(4-乙氧基-2,3,5-三氟苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

使用4-乙氧基-2,3,5-三氟苯甲酸，以如實施例31步驟B、步驟C與步驟D之相同方式，製得標題化合物。

實施例91 N-((2S)-1-((2-(4-乙氧基-3,5-二氟苯基)-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

使用N-((2S)-1-((2-(4-(苄氧基)-3,5-二氟苯基)-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺與碘乙烷，以如實施例5之相同方式，製得標題化合物。

實施例92 N-((2S)-1-((2-(4-乙氧基-2,3,5-三氟苯基)-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

使用4-乙氧基-2,3,5-三氟苯甲酸，以如實施例44步驟A、步驟B、步驟C與步驟D之相同方式，製得標題化合物。

實施例93 N-((2S)-1-((2-(4-乙氧基-3-氟-5-甲氧苯基)-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

使用3-氟-4-羥基-5-甲氧苯甲醛與碘乙烷，以如實施例62步驟A與步驟B及實施例44步驟A、步驟B、步驟C與步驟D之相同方式，製得標題化合物。

實施例94 N-((2S)-1-((2-(3,5-二氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

使用N-((2S)-1-((2-(3,5-二氟-4-羥苯基)-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺與三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯，以如實施例5之相同方式，製得標題化合物。

實施例95 N-((2S)-1-((2-(3-氯-4-乙氧基-5-氟苯基)-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

使用3-氯-4-乙氧基-5-氟苯甲酸，以如實施例44步驟A、步驟B、步驟C與步驟D之相同方式，製得標題化合物。

實施例96 N-((2S)-1-((2-(3-溴-4-乙氧基-5-氟苯基)-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

使用3-溴-5-氟-4-羥苯甲酸甲酯，以如實施例21步驟A及實施例44步驟A、步驟B、步驟C與步驟D之相同方式，製得標題化合物。

實施例97 N-((2S)-1-((2-(3-乙醯基-4-乙氧基-5-氟苯基)-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

於N-((2S)-1-((2-(3-溴-4-乙氧基-5-氟苯基)-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺(1.50g)與甲苯(10mL)之混合物中，添加三丁基(1-乙氧乙烯基)錫烷(2.25mL)與肆(三苯膦)鈀(0)(192mg)，氬氣氛圍下，於110℃攪拌此混合物5小時。於反應混合物中添加0.5N鹽酸，此混合物於室溫攪拌1小時，以飽和碳酸氫鈉水溶液中和， 及以乙酸乙酯萃取。其有機層以無水硫酸鎂乾燥，蒸發溶劑。以乙醚-己烷洗滌所得固體，得到標題化合物(1.22g)。

實施例98 N-((2S)-1-((2-(4-乙氧基-3-氟-5-(1-羥乙基)苯基)-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

於N-((2S)-1-((2-(3-乙醯基-4-乙氧基-5-氟苯基)-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺(660mg)、THF(10mL)與甲醇(5mL)之混合物中，添加硼氫化鈉(60.3mg)，此混合物於室溫攪拌10分鐘。添加飽和氯化銨水溶液於反應混合物，此混合物以乙酸乙酯稀釋，以無水硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑，所得殘留物以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯-乙酸乙酯/甲醇)純化，得到標題化合物(420mg)。

實施例99 N-((2S)-1-((2-(4-(氰甲氧基)-3,5-二氟苯基)-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

使用N-((2S)-1-((2-(4-(苄氧基)-3,5-二氟苯基)-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺與溴乙腈，以如實施例5之相同方式，製得標題化合物。

實施例100 N-((2S)-1-((2-(4-(環丙甲氧基)-3-氟-5-甲氧苯基)-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

使用4-(環丙甲氧基)-3-氟-5-甲氧苯甲酸，以如實施例44步驟A、步驟B、步驟C與步驟D之相同方式，製得標題化合物。

實施例101 1-((2S)-1-((2-(4-(環丙甲氧基)-3-氟-5-甲氧苯基)[1,3]唑并[4,5-c] 吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)脲

使用((2S)-1-((2-(4-(環丙甲氧基)-3-氟-5-甲氧苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯，以如實施例59之相同方式，製得標題化合物。

實施例102 N-((2S)-1-((2-(6-氯-5-(環丙甲氧基)吡啶-2-基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺 A)(6-氯-5-(環丙甲氧基)吡啶-2-基)甲醇

使用2-氯-6-(羥甲基)吡啶-3-醇與(溴甲基)環丙烷，以如實施例5之相同方式，製得標題化合物。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.36-0.44(2H,m),0.63-0.74(2H,m),1.27-1.42(1H,m),2.86(1H,t,J=5.4Hz),3.91(2H,d,J=6.8Hz),4.68(2H,d,J=5.8Hz),7.15-7.24(2H,m)。

B)6-氯-5-(環丙甲氧基)吡啶-2-羧酸甲酯

0℃下，於40分鐘期間，在(6-氯-5-(環丙甲氧基)吡啶-2-基)甲醇(14.0g)之丙酮(100mL)溶液中，逐滴添加過錳酸鉀(14.5g)之水(100mL)溶液，此混合物於相同溫度攪拌20分鐘。以6N鹽酸酸化反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。其有機層以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。使殘留物溶於DMF(100mL)中，於其內添加碳酸鉀(9.06g)與碘甲烷(4.10mL)，此混合物於70℃加熱攪拌20分鐘。以乙酸乙酯稀釋反應混合物，以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(7.27g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.37-0.50(2H,m),0.64-0.77(2H,m), 1.29-1.44(1H,m),3.89-4.04(5H,m),7.22(1H,d,J=8.5Hz),8.06(1H,d,J=8.4Hz)。

C)N-((2S)-1-((2-(6-氯-5-(環丙甲氧基)吡啶-2-基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

使用6-氯-5-(環丙甲氧基)吡啶-2-羧酸甲酯，以如實施例35步驟C、步驟E與步驟F之相同方式，製得標題化合物。

實施例103 1-((2S)-1-((2-(4-(環丙甲氧基)-3-氟-5-甲氧苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)脲

使用((2S)-1-((2-(4-(環丙甲氧基)-3-氟-5-甲氧苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯，以如實施例59之相同方式，製得標題化合物。

實施例104 N-((2S)-1-((2-(3-氯-4-乙氧基-5-氟苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

使用3-氯-5-氟-4-羥苯甲酸甲酯與碘乙烷，以如實施例21步驟A及實施例31步驟B、步驟C與步驟D之相同方式，製得標題化合物。

實施例105 N-((2S)-1-((2-(4-(((1R)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)-3-甲氧苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

使用4-(苄氧基)-3-甲氧苯甲酸，以如實施例68步驟A、步驟B、步驟C與步驟D之相同方式，製得標題化合物。

實施例106 N-((2S)-1-((2-(4-(((1S)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)-3-甲氧苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

使用N-((2S)-1-((2-(4-(苄氧基)-3-甲氧苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺與4-硝苯磺酸((1S)-2,2-二氟環丙基)甲酯，以如實施例68步驟D之相同方式，製得標題化合物。

實施例107 N-((2S)-1-((2-(5-(環丙甲氧基)-6-氟吡啶-2-基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

使用6-溴-2-氟吡啶-3-醇與(溴甲基)環丙烷，以如實施例5及實施例33步驟A、步驟B、步驟D與步驟E之相同方式，製得標題化合物。

實施例108 N-((2S)-1-((2-(4-(((1R)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)-3-氟-5-甲氧苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

使用3-氟-4-羥基-5-甲氧苯甲醛與(溴甲基)苯，以如實施例62步驟A與步驟B及實施例68步驟A、步驟B、步驟C與步驟D之相同方式，製得標題化合物。

實施例109 N-((2S)-1-((2-(4-氯-5-(環丙甲氧基)吡啶-2-基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

使用2-(((第三丁基(二甲基)矽基)氧基)甲基)-5-(甲氧甲氧基)吡啶與六氯乙烷，以如實施例65步驟B、步驟C、步驟D、步驟E、步驟F、步驟G、步驟H與步驟I之相同方式，製得標題化合 物。

實施例110 1-((2S)-1-((2-(4-(((1R)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)-3-氟-5-甲氧苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)脲 A)((2S)-1-((2-(4-(((1R)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)-3-氟-5-甲氧苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯

使用((2S)-1-((2-(4-(苄氧基)-3-氟-5-甲氧苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯，以如實施例68步驟D之相同方式，製得標題化合物。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 524.1。

B)1-((2S)-1-((2-(4-(((1R)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)-3-氟-5-甲氧苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)脲

使用((2S)-1-((2-(4-(((1R)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)-3-氟-5-甲氧苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯與氯甲酸4-硝苯酯，以如實施例59之相同方式，製得標題化合物。

實施例111 N-((2S)-1-((2-(4-(環丙甲氧基)-3-(三氟甲基)苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

使用4-羥基-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯與(溴甲基)環丙烷，以如實施例21步驟A及實施例35步驟E與步驟F之相同方式，製得標題化合物。

實施例112 N-((2S)-1-((2-(5-(((1R)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)吡啶-2-基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺 A)N-((2S)-1-((2-(5-羥吡啶-2-基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

於N-((2S)-1-((4-氯-5-硝吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺(1.80g)之乙醇(20mL)溶液中，添加鐵粉(1.84g)與氯化鐵(III)(1.07g)，回流加熱攪拌此混合物1小時。過濾反應混合物，以乙酸乙酯稀釋濾液，以飽和鹽水洗滌，及以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸發溶劑，得到N-((2S)-1-((5-胺基-4-氯吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺(1.46g)。於N-((2S)-1-((5-胺基-4-氯吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺(830mg)與5-(苄氧基)吡啶-2-羧酸(781mg)、二異丙基乙胺(1.19mL)之DMF(10mL)溶液中，添加HATU(1.49g)，此混合物於室溫攪拌30分鐘。以乙酸乙酯-己烷洗滌固體沉澱。所得固體、碳酸鉀(1.22g)與碘化銅(I)(84.0mg)於DMF(10mL)中之懸浮液於160℃攪拌1.5小時。使反應混合物進行矽膠層析法(NH，乙酸乙酯)，以飽和鹽水洗滌，蒸發溶劑。所得固體以乙酸乙酯/己烷洗滌。氫氣氛圍下，所得固體、10%鈀/碳(含水(50%)，200mg)與THF(10mL)之混合物於室溫攪拌30分鐘。過濾去除觸媒，減壓濃縮所得濾液。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/甲醇)純化，得到標題化合物(37.4mg)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 329.2。

B)N-((2S)-1-((2-(5-(((1R)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)吡啶-2-基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

N-((2S)-1-((2-(5-羥吡啶-2-基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺(37.4mg)、4-硝苯磺酸((1R)-2,2-二氟環丙基)甲酯(50.1mg)與碳酸鉀(31.5mg)於DMF(5mL)中之懸浮液於70℃攪拌30分鐘。以乙酸乙酯稀釋反應混合物，以飽和鹽水洗滌，有機層以 無水硫酸鎂乾燥。蒸發溶劑，以乙醚洗滌所得固體，得到標題化合物(12.4mg)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 1.20-1.46(4H,m),1.62-1.80(1H,m),1.98(3H,s),2.04-2.25(1H,m),4.20(2H,dd,J=7.4,1.4Hz),4.29-4.50(3H,m),6.01(1H,d,J=7.0Hz),6.97(1H,d,J=0.8Hz),7.37(1H,dd,J=8.8,2.8Hz),8.29(1H,d,J=8.8Hz),8.50(1H,d,J=2.6Hz),8.60(1H,d,J=0.8Hz)。

實施例113 N-((2S)-1-((2-(4-(環丙甲氧基)-2-甲氧苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺 A)4-(環丙甲氧基)-2-甲氧苯甲醛

使用4-羥基-2-甲氧苯甲醛，以如實施例5之相同方式，製得標題化合物。

1H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.30-0.48(2H,m),0.59-0.76(2H,m),1.18-1.39(1H,m),3.85-3.93(5H,m),6.47(1H,d,J=2.2Hz),6.52(1H,dd,J=8.4,1.9Hz),7.80(1H,d,J=8.7Hz),10.28(1H,d,J=0.6Hz)。

B)4-(環丙甲氧基)-2-甲氧苯甲酸

使用4-(環丙甲氧基)-2-甲氧苯甲醛，以如實施例62步驟B之相同方式，製得標題化合物。

1H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.32-0.47(2H,m),0.62-0.75(2H,m),1.19-1.38(1H,m),3.88(2H,d,J=7.0Hz),4.04(3H,s),6.56(1H,d,J=2.3Hz),6.59-6.65(1H,m),8.12(1H,d,J=8.8Hz),10.37-10.56(1H,m)。

C)N-((2S)-1-((2-(4-(環丙甲氧基)-2-甲氧苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

使用4-(環丙甲氧基)-2-甲氧苯甲酸，以如實施例31步驟B、步驟C與步驟D之相同方式，製得標題化合物。

實施例114 N-((2S)-1-((2-(4-(環丙甲氧基)-3-(二氟甲氧基)苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺 A)N-((2S)-1-((2-(3-(二氟甲氧基)-4-羥苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

使用4-(苄氧基)-3-羥苯甲醛與氯(二氟)乙酸乙酯與氯二氟乙酸鈉，以如實施例62步驟A與步驟B及實施例49步驟A、步驟B、步驟C與步驟D之相同方式，製得標題化合物。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 394.1

B)N-((2S)-1-((2-(4-(環丙甲氧基)-3-(二氟甲氧基)苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

使用N-((2S)-1-((2-(3-(二氟甲氧基)-4-羥苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺與(溴甲基)環丙烷，以如實施例5之相同方式，製得標題化合物。

實施例115 N-((2S)-1-((2-(4-((2,2-二氟環丙基)甲氧基)-3-(二氟甲氧基)苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

使用N-((2S)-1-((2-(3-(二氟甲氧基)-4-羥苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺與2-(溴甲基)-1,1-二氟環丙烷，以如實施例5之相同方式，製得標題化合物。

實施例116 N-((2S)-1-((2-(4-(環丙甲氧基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

使用4-(苄氧基)-3-羥苯甲醛、三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯與(溴甲基)環丙烷，以如實施例62步驟A與步驟B及實施例49步驟A、步驟B、步驟C與步驟D之相同方式，製得標題化合物。

實施例117 N-((2S)-1-((2-(4-(環丙甲氧基)-2-甲苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺 A)4-(環丙甲氧基)-2-甲基苯甲酸

使用4-羥基-2-甲基苯甲酸甲酯，以如實施例21步驟A之相同方式，製得標題化合物。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.30-0.43(2H,m),0.59-0.73(2H,m),1.17-1.36(1H,m),2.50-2.64(3H,m),3.79-3.87(5H,m),6.68-6.78(2H,m),7.87-7.96(1H,m)。

B)N-((2S)-1-((2-(4-(環丙甲氧基)-2-甲苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

使用4-(環丙甲氧基)-2-甲基苯甲酸與N-((2S)-1-((4-氯-5-硝吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺，以如實施例31步驟B與步驟C之相同方式，製得標題化合物。

實施例118 N-((2S)-1-((2-(5-(環丙甲氧基)吡-2-基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺 A)5-(環丙甲氧基)吡-2-羧酸

使用5-羥吡-2-羧酸甲酯，以如實施例21步驟A之相同方式，製得標題化合物。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.30-0.44(2H,m),0.59-0.72(2H,m),1.20-1.41(1H,m),3.95-4.03(3H,m),4.25(2H,d,J=7.3Hz),8.30(1H,d,J=1.3Hz),8.85(1H,d,J=1.2Hz)。

B)N-((2S)-1-((2-(5-(環丙甲氧基)吡-2-基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

使用5-(環丙甲氧基)吡-2-羧酸，以如實施例35步驟E與步驟F之相同方式，製得標題化合物。

實施例119 N-((2S)-1-((2-(4-(環丙甲氧基)-3-(三氟甲氧基)苯基)-1,3-苯并唑-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

使用4-羥基-3-(三氟甲氧基)苯甲醛，以如實施例62步驟A與步驟B及實施例1步驟B、步驟C與步驟D之相同方式，製得標題化合物。

實施例120 N-((2S)-1-((2-(5-(環丙甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺 A)5-(環丙甲氧基)-3-甲基吡啶-2-羧酸

使用5-溴-3-甲基吡啶-2-羧酸，以如實施例40步驟A之相同方式，製得標題化合物。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.32-0.46(2H,m),0.63-0.75(2H,m),1.23-1.35(1H,m),2.74(3H,s),3.92(2H,m),7.10(1H,d,J=2.3Hz),8.09(1H,d,J=2.6Hz)。

B)N-((2S)-1-((2-(5-(環丙甲氧基)-3-甲基吡啶-2-基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

使用5-(環丙甲氧基)-3-甲基吡啶-2-羧酸，以如實施例35步驟E與步驟F之相同方式，製得標題化合物。

實施例121 N-((2S)-1-((2-(6-(環丙甲氧基)嗒-3-基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺 A)6-(環丙甲氧基)嗒-3-羧酸環丙甲酯

-78℃下，於6-氯嗒-3-羧酸甲酯(1.24g)與環丙甲醇(1.16mL)之THF(20mL)溶液中，添加第三丁醇鉀(1.05g)，於相同溫度攪拌此混合物，令其升溫至0℃，攪拌3小時。加水於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。其有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。所得殘留物以矽膠層析法(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(0.48g)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 249.2。

B)6-(環丙甲氧基)嗒-3-羧酸

於6-(環丙甲氧基)嗒-3-羧酸環丙甲酯(0.48g)之THF(5mL)與甲醇(5mL)混合溶劑溶液中，添加1M氫氧化鋰水溶液(5mL)，此混合物於室溫攪拌1小時。以1M鹽酸中和反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。所得有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑，得到標題化合物(0.40g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 0.36-0.48(2H,m),0.61-0.75(2H,m),1.38(1H,tt,J=7.8,4.8Hz),4.45(2H,d,J=7.4Hz),7.19(1H,d,J=9.2Hz),8.19(1H,d,J=9.2Hz)。

C)N-((2S)-1-((2-(6-(環丙甲氧基)嗒-3-基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

使用6-(環丙甲氧基)嗒-3-羧酸，以如實施例35步驟E與步驟F之相同方式，製得標題化合物。

實施例122 N-((2S)-1-((2-(6-(環丙甲氧基)-4-甲基吡啶-3-基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺 A)6-(環丙甲氧基)-4-甲基菸鹼酸

0℃下，分少量多次添加環丙甲醇(3.92mL)至氫化鈉(60%油，1.93g)之THF(30mL)懸浮液中，所得混合物於室溫攪拌1小時。於反應混合物中添加6-氟-4-甲基菸鹼酸，此混合物於室溫攪拌20小時。以1M鹽酸中和反應混合物，及以乙酸乙酯萃取此混合物。所得有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。使所得固體再結晶(己烷/乙酸乙酯)，得到標題化合物(1.14g)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 208.1。

B)N-((2S)-1-((2-(6-(環丙甲氧基)-4-甲基吡啶-3-基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

使用6-(環丙甲氧基)-4-甲基菸鹼酸，以如實施例35步驟E與步驟F之相同方式，製得標題化合物。

實施例123 N-((2S)-1-((2-(4-(((1R)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)-1H-吡唑-4-羧醯胺 A)4-(((1R)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)苯甲酸甲酯

使用4-羥苯甲酸甲酯與4-硝苯磺酸((1R)-2,2-二氟環丙基)甲 酯，以如實施例5之相同方式，製得標題化合物。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 1.41-1.61(1H,m),1.66-1.84(1H,m),2.13-2.38(1H,m),3.81(3H,s),3.99-4.14(1H,m),4.18-4.31(1H,m),7.00-7.15(2H,m),7.85-7.97(2H,m)。

B)4-(((1R)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)苯甲酸

4-(((1R)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)苯甲酸甲酯(637mg)、THF(10mL)、甲醇(10mL)與1M氫氧化鈉水溶液(10mL)之混合物於室溫攪拌隔夜。0℃下，以1M鹽酸中和反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。合併之有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑，得到標題化合物(559mg)。

MS(ESI-)：[M-H]^-227.2。

C)((2S)-1-((4-羥基-5-硝吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯

於0℃，攪拌((2S)-1-((4-氯-5-硝吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯(5.00g)、乙酸銫(7.23g)與DMF(40mL)之混合物10小時。加水於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。合併之有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(4.02g)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 314.2。

D)((2S)-1-((5-胺基-4-羥吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯

使用((2S)-1-((4-羥基-5-硝吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯，以如實施例4步驟A之相同方式，製得標題化合物。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 284.2。

E)4-(((1R)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)苯甲酸2-(((2S)-2-((第三丁氧羰基)胺基)丙基)氧基)-5-((4-(((1R)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)苯甲醯基)胺基)吡啶-4-酯

使用((2S)-1-((5-胺基-4-羥吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯與4-(((1R)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)苯甲酸，以如實施例83步驟D之相同方式，製得標題化合物。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 704.2。

F)((2S)-1-((5-((4-(((1R)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)苯甲醯基)胺基)-4-羥吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯

使用4-(((1R)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)苯甲酸2-(((2S)-2-((第三丁氧羰基)胺基)丙基)氧基)-5-((4-(((1R)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)苯甲醯基)胺基)吡啶-4-酯，以如實施例123步驟B之相同方式，製得標題化合物。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 494.2。

G)((2S)-1-((2-(4-(((1R)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯

使用((2S)-1-((5-((4-(((1R)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)苯甲醯基)胺基)-4-羥吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯，以如實施例41步驟B之相同方式，製得標題化合物。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 476.2。

H)N-((2S)-1-((2-(4-(((1R)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)-1H-吡唑-4-羧醯胺

((2S)-1-((2-(4-(((1R)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯(18.0mg)、4M氯化 氫/乙酸乙酯(1mL)與乙酸乙酯(1mL)之混合物於室溫攪拌6小時。減壓濃縮反應混合物，使所得殘留物與1H-吡唑-4-羧酸(5.09mg)、1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(8.71mg)、1-羥苯并三唑(6.14mg)、三乙胺(0.026mL)與DMF(1mL)混合。所得混合物於室溫攪拌3天。加水於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。合併之有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(2.44mg)。

實施例124 N-((2S)-1-((2-(4-((2,2-二氟環丙基)甲氧基)苯基)[1,3]唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺 A)4-(苄氧基)-2-氯-5-硝嘧啶

0℃下，分少量多次添加苄醇(5.57g)至氫化鈉(油，60%，2.06g)之DMF(100mL)懸浮液中，所得混合物於0℃攪拌30分鐘。冷卻反應混合物至0℃，於其內添加2,4-二氯-5-硝嘧啶(10.0g)，所得混合物於0℃攪拌1小時。加水於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。合併之有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(670mg)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 5.62(2H,s),7.24-7.73(5H,m),9.28(1H,s)。

B)((2S)-1-((4-(苄氧基)-5-硝嘧啶-2-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯

4-(苄氧基)-2-氯-5-硝嘧啶(670mg)、((2S)-1-羥丙-2-基)胺甲酸 第三丁酯(530mg)、磷酸鉀(642mg)與丙腈(10mL)之混合物於50℃攪拌1小時，接著於100℃攪拌5小時。加水於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。合併之有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(170mg)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺405.2。

C)((2S)-1-((5-((4-((2,2-二氟環丙基)甲氧基)苯甲醯基)胺基)-4-羥嘧啶-2-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯

使用第((2S)-1-((4-(苄氧基)-5-硝嘧啶-2-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯與4-((2,2-二氟環丙基)甲氧基)苯甲酸，以如實施例4步驟A及實施例83步驟D之相同方式，製得標題化合物。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 495.2。

D)((2S)-1-((2-(4-((2,2-二氟環丙基)甲氧基)苯基)[1,3]唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯

使用第((2S)-1-((5-((4-((2,2-二氟環丙基)甲氧基)苯甲醯基)胺基)-4-羥嘧啶-2-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯，以如實施例41步驟B之相同方式，製得標題化合物。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 477.2。

E)N-((2S)-1-((2-(4-((2,2-二氟環丙基)甲氧基)苯基)[1,3]唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

使用((2S)-1-((2-(4-((2,2-二氟環丙基)甲氧基)苯基)[1,3]唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯，以如實施例1步驟D之相同方式，製得標題化合物。

實施例125 N-((2S)-1-((2-(4-(環丙甲氧基)-2-氟苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

使用4-(環丙甲氧基)-2-氟苯甲酸，以如實施例49步驟A、步驟B與步驟C之相同方式，製得標題化合物。

實施例126 N-((2S)-1-((2-(2-氯-4-(環丙甲氧基)苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺 A)((2S)-1-((4-羥基-5-硝吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯

((2S)-1-((4-氯-5-硝吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯(4.83g)、乙酸銫(6.99g)與DMF(40mL)之混合物於80℃攪拌1小時。令混合物冷卻至室溫，減壓濃縮。殘留物以乙酸乙酯及水稀釋，分離有機層。其有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮，得到標題化合物(3.84g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 1.08(3H,d,J=6.8Hz),1.37(9H,s),3.69-3.93(1H,m),4.06-4.30(2H,m),6.28(1H,s),6.86(1H,d,J=7.8Hz),8.73(1H,s),12.22(1H,brs)。

B)((2S)-1-((5-胺基-4-羥吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯

氫氣氛圍下，((2S)-1-((4-羥基-5-硝吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯(3.84g)與10%鈀/碳(含水(50%)，0.40g)及甲醇(50mL)之混合物於室溫攪拌15小時。過濾去除觸媒，減壓濃縮所得濾液，得到標題化合物(3.35g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 1.05(3H,d,J=6.6Hz),1.37(9H,s),3.67-3.80(1H,m),3.80-3.96(2H,m),6.05(1H,s),6.77(1H,d,J =7.5Hz),7.34(1H,s)。

C)((2S)-1-(4-((2-氯-4-(環丙甲氧基)苯甲醯基)胺基)-3-羥苯氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯

使用4-(環丙甲氧基)-2-氯苯甲酸與((2S)-1-((5-胺基-4-羥吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯，以如實施例1步驟B4之相同方式，製得標題化合物。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 492.2。

D)((2S)-1-((2-(2-氯-4-(環丙甲氧基)苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯

於((2S)-1-(4-((2-氯-4-(環丙甲氧基)苯甲醯基)胺基)-3-羥苯氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯(200mg)、六氯乙烷(241mg)與三苯膦(321mg)之乙腈(3mL)溶液中，添加三乙胺(0.454mL)，此混合物於室溫攪拌15小時。以水稀釋反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。其有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。殘留物以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(65mg)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 0.28-0.43(2H,m),0.52-0.70(2H,m),1.12(3H,d,J=6.7Hz),1.20-1.36(1H,m),1.38(9H,s),3.77-3.95(1H,m),3.97(2H,d,J=7.1Hz),4.20(2H,d,J=6.2Hz),6.90(1H,d,J=7.9Hz),7.15(1H,dd,J=8.9,2.5Hz),7.20(1H,s),7.27(1H,d,J=2.5Hz),8.07(1H,d,J=8.8Hz),8.68(1H,d,J=0.8Hz)。

E)N-((2S)-1-((2-(2-氯-4-(環丙甲氧基)苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

使用((2S)-1-((2-(2-氯-4-(環丙甲氧基)苯基)[1,3]唑并[4,5-c] 吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯，以如實施例49步驟C之相同方式，製得標題化合物。

實施例127 N-((2S)-1-((2-(6-(環丙甲氧基)-2-甲基吡啶-3-基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺 A)6-(環丙甲氧基)-2-甲基菸鹼酸

使用6-氟-2-甲基菸鹼酸，以如實施例122步驟A之相同方式，製得標題化合物。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 208.1。

B)N-((2S)-1-((2-(6-(環丙甲氧基)-2-甲基吡啶-3-基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

使用6-(環丙甲氧基)-2-甲基菸鹼酸，以如實施例35步驟E與步驟F之相同方式，製得標題化合物。

實施例128 光學活性型N-((2S)-1-((2-(4-((2,2-二氟環丙基)甲氧基)-2,5-二氟苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

以HPLC(管柱：CHIRALCEL OJ(註冊商標)(商品名)，50mmID×500mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD.，移動相：己烷/乙醇=300：700)解析N-((2S)-1-((2-(4-((2,2-二氟環丙基)甲氧基)-2,5-二氟苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺之非鏡像異構物混合物(51.8mg)，得到滯留時間較短之標題化合物(22.4mg)。

分析滯留時間10.4分鐘

光學純度>99.9% ee

實施例129 光學活性型N-((2S)-1-((2-(4-((2,2-二氟環丙基)甲氧基)-2,5-二氟苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

以HPLC(管柱：CHIRALCEL OJ(註冊商標)(商品名)，50mmID×500mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD.，移動相：己烷/乙醇=300：700)解析N-((2S)-1-((2-(4-((2,2-二氟環丙基)甲氧基)-2,5-二氟苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺之非鏡像異構物混合物(51.8mg)，得到滯留時間較長之標題化合物(18.2mg)。

分析滯留時間13.6分鐘

光學純度99.6% ee

實施例130 光學活性型N-((2S)-1-((2-(4-((2,2-二氟環丙基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

以HPLC(管柱：CHIRALCEL OJ(註冊商標)(商品名)，50mmID×500mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD.，移動相：己烷/異丙醇=400：600)解析N-((2S)-1-((2-(4-((2,2-二氟環丙基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺之非鏡像異構物混合物(240mg)，予以再結晶(乙酸乙酯)，得到滯留時間較短之標題化合物(103mg)。

分析滯留時間12.7分鐘

光學純度>99.9% ee

實施例131 光學活性型N-((2S)-1-((2-(4-((2,2-二氟環丙基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

以HPLC(管柱：CHIRALCEL OJ(註冊商標)(商品名)，50mmID×500mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD.，移動相：己烷/異丙醇=400：600)解析N-((2S)-1-((2-(4-((2,2-二氟環丙基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺之非鏡像異構物混合物(240mg)，予以再結晶(乙酸乙酯)，得到滯留時間較長之標題化合物(83.8mg)。

分析滯留時間17.5分鐘

光學純度99.7% ee

實施例132 N-((2S)-1-((2-(4-(環丙甲氧基)-2-(三氟甲基)苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

使用4-羥基-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯與(溴甲基)環丙烷，以如實施例21步驟A及實施例31步驟B與步驟C之相同方式，製得標題化合物。

實施例133 N-((2S)-1-((2-(6-(環丙甲氧基)-5-甲基吡啶-3-基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

使用環丙甲醇與2,5-二溴-3-甲基吡啶，以如實施例40步驟A及實施例22步驟B之相同方式，製得標題化合物。

實施例134 N-((2S)-1-((2-(6-((2,2-二氟環丙基)甲氧基)-5-甲基吡啶-3-基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

使用(2,2-二氟環丙基)甲醇與2,5-二溴-3-甲基吡啶，以如實施例133之相同方式，製得標題化合物。

實施例135 N-((2S)-1-((2-(4-(環丙甲氧基)-2,6-二甲苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺 A)4-(環丙甲氧基)-2,6-二甲基苯甲酸環丙甲酯

使用4-羥基-2,6-二甲基苯甲酸與(溴甲基)環丙烷，以如實施例5之相同方式，製得標題化合物。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 0.23-0.40(4H,m),0.47-0.64(4H,m),1.03-1.41(2H,m),2.24(6H,s),3.81(2H,d,J=7.0Hz),4.08(2H,d,J=7.5Hz),6.65(2H,s)。

B)4-(環丙甲氧基)-2,6-二甲基苯甲酸

4-(環丙甲氧基)-2,6-二甲基苯甲酸環丙甲酯(1.35g)、THF(15mL)、甲醇(15mL)與1M氫氧化鈉(15mL)之混合物於室溫攪拌2小時，接著於70℃攪拌2小時。於反應混合物中添加4M氫氧化鋰(10mL)，所得混合物於70℃攪拌隔夜，接著於100℃攪拌2小時。於反應混合物中添加2-乙氧乙醇(10mL)，所得混合物於120℃攪拌2天。冷卻反應混合物至0℃，以6M鹽酸酸化，以乙酸乙酯萃取此混合物。合併之有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(960mg)。

MS(ESI-)：[M-H]^-219.2。

C)((2S)-1-((5-((4-(環丙甲氧基)-2,6-二甲苯甲醯基)胺基)-4-羥吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯

室溫下，於4-(環丙甲氧基)-2,6-二甲基苯甲酸(300mg)、草醯氯(0.178mL)與THF(3mL)之混合物中，添加DMF(1滴)，所得混合物於室溫攪拌30分鐘。減壓濃縮反應混合物，使所得殘留物與N,N-二甲基乙醯胺(3mL)及((2S)-1-((5-胺基-4-羥吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯(386mg)混合。於室溫攪拌所得混合物1小時，接著於70℃攪拌2小時。加水於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。合併之有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(123mg)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 486.2。

D)((2S)-1-((2-(4-(環丙甲氧基)-2,6-二甲苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯

使用((2S)-1-((5-((4-(環丙甲氧基)-2,6-二甲苯甲醯基)胺基)-4-羥吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯，以如實施例41步驟B之相同方式，製得標題化合物。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 468.2。

E)N-((2S)-1-((2-(4-(環丙甲氧基)-2,6-二甲苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

使用第((2S)-1-((2-(4-(環丙甲氧基)-2,6-二甲苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯，以如實施例1步驟D之相同方式，製得標題化合物。

實施例136 光學活性型N-((2S)-1-((2-(4-((2,2-二氟環丙基)甲氧基)苯基)[1,3]唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

以超臨界流體層析法(管柱：CHIRALPAK AY-H(註冊商標)(商品名)，50mmID×500mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD.，移動相：二氧化碳/甲醇/乙腈=600/200/200)解析N-((2S)-1-((2-(4-((2,2-二氟環丙基)甲氧基)苯基)[1,3]唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺之非鏡像異構物混合物(10.9mg)，得到滯留時間較短之標題化合物(4.7mg)。

分析滯留時間1.15分鐘

光學純度>99.9% ee

實施例137 光學活性型N-((2S)-1-((2-(4-((2,2-二氟環丙基)甲氧基)苯基)[1,3]唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

以超臨界流體層析法(管柱：CHIRALPAK AY-H(註冊商標)(商品名)，50mmID×500mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD.，移動相：二氧化碳/甲醇/乙腈=600/200/200)解析N-((2S)-1-((2-(4-((2,2-二氟環丙基)甲氧基)苯基)[1,3]唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺之非鏡像異構物混合物(10.9mg)，得到滯留時間較長之標題化合物(4.0mg)。

分析滯留時間2.09分鐘

光學純度>99.9% ee

實施例138 N-((2S)-1-((2-(6-(((1R)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)-5-甲氧吡啶-3-基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺 A)6-(((1R)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)-5-甲氧菸鹼酸甲酯

0℃下，於6-羥基-5-甲氧菸鹼酸(2.00g)之甲醇(40mL)溶液中， 逐滴添加亞硫醯氯(0.86mL)，此混合物於70℃攪拌16小時，減壓濃縮。回流加熱攪拌所得殘留物、4-硝苯磺酸((1R)-2,2-二氟環丙基)甲酯(742mg)、碳酸銀(3.23g)、甲苯(50mL)與DMF(50mL)之混合物1小時。過濾反應混合物，減壓濃縮濾液，所得殘留物以矽膠層析法(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(0.33g)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 1.34(1H,m),1.48-1.55(1H,m),2.12-2.33(1H,m),3.88-3.98(6H,m),4.43-4.62(2H,m),7.62(1H,m),8.35-8.44(1H,m)。

B)N-((2S)-1-((2-(6-(((1R)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)-5-甲氧吡啶-3-基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

使用6-(((1R)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)-5-甲氧菸鹼酸甲酯，以如實施例33步驟B及實施例35步驟E與步驟F之相同方式，製得標題化合物。

實施例139 N-((2S)-1-((2-(5-(((1R)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)-3-氟吡啶-2-基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺 A)5-((第三丁基(二苯基)矽基)氧基)-2-氯-3-氟吡啶

6-氯-5-氟吡啶-3-醇(13.1g)、第三丁基(氯)二苯基矽烷(27.7mL)、1H-咪唑(7.25g)與DMF(100mL)之混合物於室溫攪拌隔夜。加水於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。合併之有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(29.5g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 1.08(9H,s),7.33-7.60(7H,m),7.62-7.72(5H,m)。

B)3-氟-5-羥吡啶-2-羧酸乙酯

一氧化碳氛圍下，5-((第三丁基(二苯基)矽基)氧基)-2-氯-3-氟吡啶(29.5g)、二氯化1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵-鈀(II)(5.59g)、三乙胺(10.7mL)、乙醇(300mL)與DMF(300mL)之混合物於80℃攪拌隔夜。加水於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。合併之有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化，得到呈與DMF之混合物之標題化合物(30.8g)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 186.1。

C)5-(((1R)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)-3-氟吡啶-2-羧酸乙酯

使用3-氟-5-羥吡啶-2-羧酸乙酯與4-硝苯磺酸((1R)-2,2-二氟環丙基)甲酯，以如實施例5之相同方式，製得標題化合物。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 276.1。

D)5-(((1R)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)-3-氟吡啶-2-羧酸

5-(((1R)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)-3-氟吡啶-2-羧酸乙酯(808mg)、THF(10mL)、乙醇(10mL)與1M氫氧化鋰(10mL)之混合物於0℃攪拌2小時。0℃下，以1M鹽酸中和反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。合併之有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑，得到標題化合物(594mg)。

MS(ESI-)：[M-H]^- 246.1。

E)((2S)-1-((5-(((5-(((1R)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)-3-氟吡啶-2-基)羰基)胺基)-4-羥吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯

室溫下，於5-(((1R)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)-3-氟吡啶-2-羧酸(594mg)、草醯氯(0.314mL)與THF(5mL)之混合物中，添加DMF(1 滴)，所得混合物於室溫攪拌30分鐘。減壓濃縮反應混合物，使所得殘留物與吡啶(5mL)及((2S)-1-((5-胺基-4-羥吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯(681mg)混合。於室溫攪拌所得混合物2小時。添加1M鹽酸於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。合併之有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。使殘留物與THF(10mL)、甲醇(10mL)與1M氫氧化鈉(10mL)混合，所得混合物於室溫攪拌1小時。0℃下，以1M鹽酸中和反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。合併之有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化，得到呈與雜質之混合物之標題化合物(623mg)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 513.2。

F)((2S)-1-((2-(5-(((1R)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)-3-氟吡啶-2-基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯

使用((2S)-1-((5-(((5-(((1R)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)-3-氟吡啶-2-基)羰基)胺基)-4-羥吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯，以如實施例41步驟B之相同方式，製得標題化合物。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 495.2

G)N-((2S)-1-((2-(5-(((1R)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)-3-氟吡啶-2-基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

使用((2S)-1-((2-(5-(((1R)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)-3-氟吡啶-2-基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯，以如實施例1步驟D之相同方式，製得標題化合物。

實施例140 N-((2S)-1-((2-(4-(((1R)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)苯基)-7-氟[1,3] 唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺 A)2-((2S)-1-((5-溴-3-氟吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮

使用5-溴-3-氟吡啶-2-醇與2-((2S)-1-羥丙-2-基)-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮，以如實施例1步驟C之相同方式，製得標題化合物。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 1.48(3H,d,J=6.7Hz),4.50-4.86(3H,m),7.76-7.95(4H,m),7.98-8.14(2H,m)。

B)(6-(((2S)-2-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)丙基)氧基)-5-氟吡啶-3-基)胺甲酸第三丁酯

氬氣氛圍下，2-((2S)-1-((5-溴-3-氟吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(3.10g)、胺甲酸第三丁酯(0.958g)、參(二亞苄丙酮)二鈀(0)(0.374g)、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并吡喃(0.710g)、碳酸銫(5.33g)與甲苯(30mL)之混合物於110℃攪拌隔夜。加水於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。合併之有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(1.62g)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 416.2。

C)(6-(((2S)-2-乙醯胺丙基)氧基)-5-氟吡啶-3-基)胺甲酸第三丁酯

(6-(((2S)-2-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)丙基)氧基)-5-氟吡啶-3-基)胺甲酸第三丁酯(1.62g)、聯胺一水合物(0.976g)與THF(15mL)之混合物於60℃攪拌隔夜。過濾去除沉澱，減壓濃縮所得濾液。使所得殘留物與乙酸酐(0.736mL)、三乙胺(1.09mL)及乙酸乙酯(15mL)混合，於60℃攪拌所得混合物1小時。減壓濃 縮反應混合物，殘留物以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(1.05g)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 328.1。

D)(6-(((2S)-2-乙醯胺丙基)氧基)-5-氟-4-羥吡啶-3-基)胺甲酸第三丁酯

氬氣氛圍下，於-78℃，逐滴添加正丁鋰(1.6M己烷溶液，11.4mL)至(6-(((2S)-2-乙醯胺丙基)氧基)-5-氟吡啶-3-基)胺甲酸第三丁酯(1.70g)與THF(20mL)之混合物中，所得混合物於-78℃攪拌1小時。於反應混合物中添加硼酸三甲酯(2.36mL)，令所得混合物升溫至室溫，於室溫攪拌隔夜。冷卻反應混合物至0℃，於其內添加8M氫氧化鈉水溶液(2.60mL)與過氧化氫水溶液(30%，5mL)之混合物。所得混合物於室溫攪拌2小時。0℃下，於反應混合物中添加飽和硫代硫酸鈉水溶液，以6M鹽酸酸化此混合物，及以乙酸乙酯萃取。合併之有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(0.541g)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺344.2。

E)N-(6-(((2S)-2-乙醯胺丙基)氧基)-5-氟-4-羥吡啶-3-基)-4-(((1R)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)苯甲醯胺

(6-(((2S)-2-乙醯胺丙基)氧基)-5-氟-4-羥吡啶-3-基)胺甲酸第三丁酯(541mg)、4M氯化氫/乙酸乙酯(5mL)與乙酸乙酯(5mL)之混合物於室溫攪拌2小時，接著於50℃攪拌4小時。減壓濃縮反應混合物。使用所得殘留物與4-(((1R)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)苯甲酸，以如實施例139步驟E之相同方式，製得標題化合物。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 454.1。

F)N-((2S)-1-((2-(4-(((1R)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)苯基)-7-氟[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

使用N-(6-(((2S)-2-乙醯胺丙基)氧基)-5-氟-4-羥吡啶-3-基)-4-(((1R)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)苯甲醯胺，以如實施例41步驟B之相同方式，製得標題化合物。

實施例141 N-((2S)-1-((2-(5-(((1R)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)-4-甲基吡啶-2-基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺 A)2-溴-5-(((1R)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)-4-甲基吡啶

以冰冷卻下，於6-溴-4-甲基吡啶-3-醇(0.50g)與4-硝苯磺酸((1R)-2,2-二氟環丙基)甲酯(1.077g)之DMF(50mL)溶液中，添加氫化鈉(60%油溶液，0.106g)，攪拌此混合物15小時。減壓濃縮反應混合物。殘留物以乙酸乙酯稀釋，此混合物以飽和鹽水洗滌。所得有機層以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(0.35g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 1.40-1.58(1H,m),1.65-1.83(1H,m),2.18(3H,d,J=0.7Hz),2.19-2.33(1H,m),3.99-4.22(1H,m),4.22-4.40(1H,m),7.47(1H,d,J=0.4Hz),8.07(1H,s)。

B)N-((2S)-1-((2-(5-(((1R)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)-4-甲基吡啶-2-基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

使用2-溴-5-(((1R)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)-4-甲基吡啶，以如實施例22步驟B之相同方式，製得標題化合物。

實施例142 N-((2S)-1-((2-(4-(環丙甲氧基)-2-乙苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺 A)4-(苄氧基)-2-乙基苯甲酸

使用4-(苄氧基)-2-乙基苯甲醛，以如實施例62步驟B之相同方式，製得標題化合物。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 1.25(3H,t,J=7.5Hz),1.50-1.60(1H,m),3.05(2H,q,J=7.4Hz),5.12(2H,s),6.80-6.92(2H,m),7.31-7.48(5H,m),8.04(1H,d,J=8.7Hz)。

B)N-((2S)-1-((2-(4-(苄氧基)-2-乙苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

使用4-(苄氧基)-2-乙基苯甲酸，以如實施例35步驟E與步驟F之相同方式，製得標題化合物。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 446.2。

C)N-((2S)-1-((2-(4-(環丙甲氧基)-2-乙苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

使用N-((2S)-1-((2-(4-(苄氧基)-2-乙苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺與(溴甲基)環丙烷，以如實施例68步驟D之相同方式，製得標題化合物。

實施例143 N-((2S)-1-((2-(5-(((1R)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)-3-氟吡啶-2-基)[1,3]唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺 A)((2S)-1-((5-(((5-(((1R)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)-3-氟吡啶-2-基)羰基)胺基)-4-羥嘧啶-2-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯

使用((2S)-1-((4-(苄氧基)-5-硝嘧啶-2-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸 第三丁酯與5-(((1R)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)-3-氟吡啶-2-羧酸，以如實施例4步驟A及實施例83步驟D之相同方式，製得標題化合物。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 514.1。

B)((2S)-1-((2-(5-(((1R)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)-3-氟吡啶-2-基)[1,3]唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯

使用((2S)-1-((5-(((5-(((1R)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)-3-氟吡啶-2-基)羰基)胺基)-4-羥嘧啶-2-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯，以如實施例41步驟B之相同方式，製得標題化合物。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 496.1。

C)N-((2S)-1-((2-(5-(((1R)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)-3-氟吡啶-2-基)[1,3]唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

使用((2S)-1-((2-(5-(((1R)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)-3-氟吡啶-2-基)[1,3]唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯，以如實施例41步驟B之相同方式，製得標題化合物。

實施例144 N-((2S)-1-((2-(5-(環丙甲氧基)-3-氟吡啶-2-基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺 A)5-(環丙甲氧基)-3-氟吡啶-2-羧酸乙酯

使用3-氟-5-羥吡啶-2-羧酸乙酯與(溴甲基)環丙烷，以如實施例5之相同方式，製得標題化合物。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 240.2。

B)5-(環丙甲氧基)-3-氟吡啶-2-羧酸

使用5-(環丙甲氧基)-3-氟吡啶-2-羧酸乙酯，以如實施例139 步驟D之相同方式，製得標題化合物。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 212.2。

C)((2S)-1-((5-(((5-(環丙甲氧基)-3-氟吡啶-2-基)羰基)胺基)-4-羥吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯

使用((2S)-1-((4-(苄氧基)-5-硝嘧啶-2-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯與5-(環丙甲氧基)-3-氟吡啶-2-羧酸，以如實施例4步驟A及實施例83步驟D之相同方式，製得標題化合物。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 477.2。

D)((2S)-1-((2-(5-(環丙甲氧基)-3-氟吡啶-2-基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯

使用((2S)-1-((5-(((5-(環丙甲氧基)-3-氟吡啶-2-基)羰基)胺基)-4-羥吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯，以如實施例41步驟B之相同方式，製得標題化合物。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 459.2。

E)N-((2S)-1-((2-(5-(環丙甲氧基)-3-氟吡啶-2-基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

使用((2S)-1-((2-(5-(環丙甲氧基)-3-氟吡啶-2-基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯，以如實施例1步驟D之相同方式，製得標題化合物。

實施例145 N-((2S)-1-((2-(3-氯-5-(((1R)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)吡啶-2-基)[1,3]唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺 A)5-((第三丁基(二苯基)矽基)氧基)-2,3-二氯吡啶

使用5,6-二氯吡啶-3-醇，以如實施例139步驟A之相同方式， 製得標題化合物。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 1.08(9H,s),7.42-7.60(7H,m),7.63-7.71(4H,m),7.77(1H,d,J=2.6Hz)。

B)3-氯-5-羥吡啶-2-羧酸乙酯

使用5-((第三丁基(二苯基)矽基)氧基)-2,3-二氯吡啶，以如實施例139步驟B之相同方式，製得標題化合物。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 202.1。

C)3-氯-5-(((1R)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)吡啶-2-羧酸乙酯

使用3-氯-5-羥吡啶-2-羧酸乙酯與4-硝苯磺酸((1R)-2,2-二氟環丙基)甲酯，以如實施例5之相同方式，製得標題化合物。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 292.1。

D)3-氯-5-(((1R)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)吡啶-2-羧酸

使用3-氯-5-(((1R)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)吡啶-2-羧酸乙酯，以如實施例139步驟D之相同方式，製得標題化合物。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 264.1。

E)((2S)-1-((5-(((3-氯-5-(((1R)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)吡啶-2-基)羰基)胺基)-4-羥嘧啶-2-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯

使用((2S)-1-((4-(苄氧基)-5-硝嘧啶-2-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯與3-氯-5-(((1R)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)吡啶-2-羧酸，以如實施例4步驟A及實施例83步驟D之相同方式，製得標題化合物。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 514.1。

F)((2S)-1-((2-(3-氯-5-(((1R)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)吡啶-2-基)[1,3]唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯

使用((2S)-1-((5-(((3-氯-5-(((1R)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)吡啶-2-基)羰基)胺基)-4-羥嘧啶-2-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯，以如實施例41步驟B之相同方式，製得標題化合物。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 496.1。

G)N-((2S)-1-((2-(3-氯-5-(((1R)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)吡啶-2-基)[1,3]唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

使用((2S)-1-((2-(3-氯-5-(((1R)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)吡啶-2-基)[1,3]唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯，以如實施例1步驟D之相同方式，製得標題化合物。

實施例146 N-((2S)-1-((2-(4-(((1R)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)苯基)[1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

使用N-((2S)-1-((2-(4-羥苯基)[1,3]噻唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺與4-硝苯磺酸((1R)-2,2-二氟環丙基)甲酯，以如實施例5之相同方式，製得標題化合物。

實施例147 N-((2S)-1-((2-(4-(環丙甲氧基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺 A)N-((2S)-1-((2-(4-(苄氧基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

使用4-(苄氧基)-2-羥苯甲醛、三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯與N-((2S)-1-((4-氯-5-硝吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺，以如實施例62步驟A與步驟B及實施例31步驟B與步驟C之相同方式，製得標題化合物。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 516.1。

B)N-((2S)-1-((2-(4-(環丙甲氧基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

使用N-((2S)-1-((2-(4-(苄氧基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺與(溴甲基)環丙烷，以如實施例68步驟D之相同方式，製得標題化合物。

實施例148 N-((2S)-1-((2-(4-(((1R)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

使用N-((2S)-1-((2-(4-(苄氧基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺，以如實施例68步驟D之相同方式，製得標題化合物。

實施例149 N-((2S)-1-((2-(5-(((1R)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)吡啶-2-基)-7-氟[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺 A)N-(6-(((2S)-2-乙醯胺丙基)氧基)-5-氟-4-羥吡啶-3-基)-5-(苄氧基)吡啶-2-羧醯胺

(6-(((2S)-2-乙醯胺丙基)氧基)-5-氟-4-羥吡啶-3-基)胺甲酸第三丁酯(453mg)、4M氯化氫/乙酸乙酯(15mL)與乙酸乙酯(5mL)之混合物於室溫攪拌隔夜。減壓濃縮反應混合物。使用所得殘留物與5-(苄氧基)吡啶-2-羧酸，以如實施例83步驟D及實施例123步驟B之相同方式，製得標題化合物。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 455.2。

B)N-((2S)-1-((2-(5-(苄氧基)吡啶-2-基)-7-氟[1,3]唑并 [4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

使用N-(6-(((2S)-2-乙醯胺丙基)氧基)-5-氟-4-羥吡啶-3-基)-5-(苄氧基)吡啶-2-羧醯胺，以如實施例41步驟B之相同方式，製得標題化合物。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 437.2。

C)N-((2S)-1-((2-(5-(((1R)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)吡啶-2-基)-7-氟[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

使用N-((2S)-1-((2-(5-(苄氧基)吡啶-2-基)-7-氟[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺與4-硝苯磺酸((1R)-2,2-二氟環丙基)甲酯，以如實施例4步驟A及實施例5之相同方式，製得標題化合物。

實施例150 N-((2S)-1-((2-(4-(((1R)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)-3-氟苯基)[1,3]唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺 A)((2S)-1-((5-((4-(苄氧基)-3-氟苯甲醯基)胺基)-4-羥嘧啶-2-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯

使用((2S)-1-((4-(苄氧基)-5-硝嘧啶-2-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯與4-(苄氧基)-3-氟苯甲酸，以如實施例4步驟A、實施例83步驟D及實施例123步驟B之相同方式，製得標題化合物。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 513.1。

B)((2S)-1-((2-(4-(苄氧基)-3-氟苯基)[1,3]唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯

使用((2S)-1-((5-((4-(苄氧基)-3-氟苯甲醯基)胺基)-4-羥嘧啶-2-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯，以如實施例41步驟B之相同 方式，製得標題化合物。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 495.2。

C)((2S)-1-((2-(4-(((1R)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)-3-氟苯基)[1,3]唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯

使用((2S)-1-((2-(4-(苄氧基)-3-氟苯基)[1,3]唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯與4-硝苯磺酸((1R)-2,2-二氟環丙基)甲酯，以如實施例4步驟A及實施例5之相同方式，製得標題化合物。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 495.2。

D)N-((2S)-1-((2-(4-(((1R)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)-3-氟苯基)[1,3]唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

使用((2S)-1-((2-(4-(((1R)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)-3-氟苯基)[1,3]唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯，以如實施例1步驟D之相同方式，製得標題化合物。

實施例151 N-((2S)-1-((2-(4-((3,3-二氟環丁基)甲氧基)-3-氟苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

使用N-((2S)-1-((2-(3-氟-4-羥苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺與甲磺酸(3,3-二氟環丁基)甲酯，以如實施例5之相同方式，製得標題化合物。

實施例152 N-((2S)-1-((2-(4-(2-(2,2-二氟環丙基)乙氧基)-3-氟苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

N-((2S)-1-((2-(3-氟-4-羥苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基) 丙-2-基)乙醯胺(100mg)、甲磺酸2-(2,2-二氟環丙基)乙酯(232mg)、碳酸鉀(160mg)與DMF(1mL)之混合物於70℃攪拌隔夜。加水於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。合併之有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。使殘留物再結晶(乙酸乙酯)，得到標題化合物(107mg)。

實施例153 N-((2S)-1-((2-(5-(((1R)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)-3-氟吡啶-2-基)-7-氟[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺 A)(6-(苄氧基)-5-氟吡啶-3-基)胺甲酸第三丁酯

使用2-(苄氧基)-5-溴-3-氟吡啶，以如實施例140步驟B之相同方式，製得標題化合物。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 1.39-1.52(9H,m),5.37(2H,s),7.20-7.54(5H,m),7.80(1H,d,J=12.1Hz),8.00(1H,s),9.53(1H,brs)。

B)(6-(苄氧基)-5-氟-4-羥吡啶-3-基)胺甲酸第三丁酯

使用(6-(苄氧基)-5-氟吡啶-3-基)胺甲酸第三丁酯，以實施例140步驟D之相同方式，製得標題化合物。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 335.2。

C)N-(6-(苄氧基)-5-氟-4-羥吡啶-3-基)-5-(((1R)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)-3-氟吡啶-2-羧醯胺

(6-(苄氧基)-5-氟-4-羥吡啶-3-基)胺甲酸第三丁酯(345mg)、4M氯化氫/乙酸乙酯(10mL)與乙酸乙酯(3mL)之混合物於室溫攪拌隔夜。減壓濃縮反應混合物。使用所得殘留物與5-(((1R)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)-3-氟吡啶-2-羧酸，以如實施例83步驟D之相同方式，製得標題化合物。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 464.2。

D)6-(苄氧基)-2-(5-(((1R)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)-3-氟吡啶-2-基)-7-氟[1,3]唑并[4,5-c]吡啶

使用N-(6-(苄氧基)-5-氟-4-羥吡啶-3-基)-5-(((1R)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)-3-氟吡啶-2-羧醯胺，以如實施例41步驟B之相同方式，製得標題化合物。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 446.0。

E)((2S)-1-((2-(5-(((1R)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)-3-氟吡啶-2-基)-7-氟[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯

氫氣氛圍下，6-(苄氧基)-2-(5-(((1R)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)-3-氟吡啶-2-基)-7-氟[1,3]唑并[4,5-c]吡啶(97.1mg)、10%鈀/碳(含水(50%)，10mg)、甲醇(3mL)與THF(3mL)之混合物於室溫攪拌隔夜。過濾去除觸媒，減壓濃縮所得濾液。使所得殘留物與((2S)-1-羥丙-2-基)胺甲酸第三丁酯(76mg)、三苯膦(114mg)及THF(10mL)混合。0℃下，於所得混合物中，逐滴添加偶氮二甲酸二異丙酯(1.9M甲苯溶液，0.229mL)，所得混合物於0℃攪拌2小時，接著於室溫攪拌1小時。於反應混合物中添加2-((2S)-1-羥丙-2-基)-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(89mg)與三苯膦(114mg)，室溫下，於其內添加偶氮二甲酸二異丙酯(1.9M甲苯溶液，0.229mL)。所得混合物於室溫攪拌1小時，接著於70℃攪拌1小時。於反應混合物中添加2-((2S)-1-羥丙-2-基)-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(89mg)與三苯膦(114mg)，70℃下，於其內添加偶氮二甲酸二異丙酯(1.9M甲苯溶液，0.229mL)。所得混合物於室溫攪拌1小時。減壓濃縮反應混 合物，殘留物以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化，得到呈與雜質之混合物之標題化合物(501mg)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 513.1。

F)N-((2S)-1-((2-(5-(((1R)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)-3-氟吡啶-2-基)-7-氟[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

使用((2S)-1-((2-(5-(((1R)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)-3-氟吡啶-2-基)-7-氟[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯，以如實施例1步驟D之相同方式，製得標題化合物。

實施例154 N-((2S)-1-((2-(4-(環丙甲氧基)苯基)[1,3]唑并[5,4-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺 A)2-(苄氧基)-5-(甲氧甲氧基)異菸鹼酸

-78℃下，於2-(苄氧基)-5-(甲氧甲氧基)吡啶(8.00g)之THF(50mL)溶液中，添加1.6M正丁鋰-己烷溶液(30.6mL)，此混合物於相同溫度攪拌1小時。於反應混合物中添加過量乾冰，令此混合物回升至室溫。於其內添加1M鹽酸，以乙酸乙酯萃取此混合物。合併之有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸發溶劑，得到標題化合物(9.30g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 3.41(3H,s),5.15(2H,s),5.32(2H,s),7.01(1H,s),7.19-7.53(5H,m),8.07(1H,s),13.54(1H,brs)。

B)(2-(苄氧基)-5-(甲氧甲氧基)吡啶-4-基)胺甲酸第三丁酯

於2-(苄氧基)-5-(甲氧甲氧基)異菸鹼酸(9.20g)之第三丁醇(30mL)溶液中，添加二苯磷醯基疊氮化物(26.3mL)與N,N-二異丙基乙胺(13.3mL)，此混合物於室溫攪拌1小時，接著於80℃回流 加熱3小時。令反應混合物冷卻至室溫，減壓蒸發溶劑。於殘留物中加水，以乙酸乙酯萃取此混合物。合併之有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(11.4g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 1.47(9H,s),3.43(3H,s),5.11(2H,s),5.27(2H,s),7.19-7.53(6H,m),7.83(1H,s),8.50(1H,s)。

C)4-胺基-6-(苄氧基)吡啶-3-醇一鹽酸鹽

(2-(苄氧基)-5-(甲氧甲氧基)吡啶-4-基)胺甲酸第三丁酯(11.0g)於THF(10mL)與6M鹽酸(30mL)中之混合物於60℃攪拌8小時。冷卻反應混合物至0℃，過濾收集沉澱，以己烷洗滌。減壓乾燥所得固體，得到標題化合物(5.87g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 4.94(1H,brs),5.43(2H,s),7.05(1H,s),7.34-7.50(4H,m),7.52-7.61(2H,m),8.61(1H,brs),11.08(1H,brs),13.61(1H,brs)。

D)N-(2-(苄氧基)-5-羥吡啶-4-基)-4-(環丙甲氧基)苯甲醯胺

於4-(環丙甲氧基)苯甲酸(6.36g)之THF(10mL)溶液中，添加草醯氯(4.20g)與DMF(3滴)，此混合物於室溫攪拌1小時。減壓蒸發溶劑，使所得殘留物溶於THF(20mL)中。以冰冷卻下，逐滴添加此混合物至4-胺基-6-(苄氧基)吡啶-3-醇一鹽酸鹽(3.80g)之吡啶(20mL)與DMF(20mL)混合溶劑溶液中。於室溫攪拌反應混合物2小時，於其內添加2M氫氧化鈉水溶液(20mL)與甲醇(20mL)，此混合物於室溫攪拌15小時。於反應混合物中添加1M鹽酸，以乙酸乙酯萃取此混合物。合併之有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸 乙酯)純化，得到標題化合物(2.25g)。

MS(ESI-)：[M-H]^- 389.2

E)6-(苄氧基)-2-(4-(環丙甲氧基)苯基)[1,3]唑并[5,4-c]吡啶

於六氯乙烷(4.09g)、三苯膦(4.53g)與三乙胺(2.41mL)之乙腈(50mL)溶液中，添加N-(2-(苄氧基)-5-羥吡啶-4-基)-4-(環丙甲氧基)苯甲醯胺(2.25g)，此混合物於室溫攪拌15小時。於反應混合物中添加1M鹽酸，以乙酸乙酯萃取此混合物。合併之有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥。減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(0.25g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 0.29-0.44(2H,m),0.51-0.69(2H,m),1.26(1H,d,J=7.6Hz),3.96(2H,d,J=7.1Hz),5.40(2H,s),7.09-7.21(3H,m),7.26-7.44(3H,m),7.43-7.56(2H,m),8.17(2H,d,J=8.9Hz),8.64(1H,s)。

F)((2S)-1-((2-(4-(環丙甲氧基)苯基)[1,3]唑并[5,4-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯

氫氣氛圍下，6-(苄氧基)-2-(4-(環丙甲氧基)苯基)[1,3]唑并[5,4-c]吡啶(0.21g)、10%鈀碳(含水(50%)，40mg)與THF(40mL)之混合物於室溫攪拌15小時。過濾去除觸媒，減壓濃縮所得濾液。於所得殘留物、((2S)-1-羥丙-2-基)胺甲酸第三丁酯(149mg)與三苯膦(223mg)之THF(10mL)溶液中，逐滴添加偶氮二甲酸二異丙酯甲苯溶液(1.9M，0.447mL)，此混合物於室溫攪拌隔夜。減壓濃縮反應混合物，殘留物以矽膠管柱層析法(NH，己烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(46mg)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 0.26-0.45(2H,m),0.53-0.63(2H,m),1.18(3H,d,J=6.2Hz),1.21-1.33(1H,m),1.38(9H,s),3.79-3.93(1H,m),3.96(2H,d,J=7.0Hz),4.15(2H,d,J=5.0Hz),6.87(1H,d,J=8.1Hz),7.08(1H,s),7.17(2H,d,J=8.7Hz),8.16(2H,d,J=8.7Hz),8.60(1H,s)。

G)N-((2S)-1-((2-(4-(環丙甲氧基)苯基)[1,3]唑并[5,4-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

使用((2S)-1-((2-(4-(環丙甲氧基)苯基)[1,3]唑并[5,4-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯，以如實施例1步驟D之相同方式，製得標題化合物。

實施例155 N-((2S)-1-((2-(5-(環丙甲氧基)嘧啶-2-基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺 A)2-氯-5-(環丙甲氧基)嘧啶

於環丙甲醇(276mg)、2-氯嘧啶-5-醇(500mg)與三苯膦(1.51g)之甲苯(20mL)溶液中，逐滴添加偶氮二甲酸二異丙酯甲苯溶液(1.9M，3mL)，此混合物於室溫攪拌隔夜。減壓濃縮反應混合物，殘留物以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(659mg)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 0.21-0.49(2H,m),0.49-0.69(2H,m),1.07-1.46(1H,m),4.00(2H,d,J=7.2Hz),8.53(2H,s)。

B)((2S)-1-((2-(5-(環丙甲氧基)嘧啶-2-基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯

使用2-氯-5-(環丙甲氧基)嘧啶與((2S)-1-([1,3]唑并[4,5-c]吡 啶-6-基氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯，以如實施例22步驟B之相同方式，製得標題化合物。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 442.1。

C)N-((2S)-1-((2-(5-(環丙甲氧基)嘧啶-2-基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

使用((2S)-1-((2-(5-(環丙甲氧基)嘧啶-2-基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯，以如實施例1步驟D之相同方式，製得標題化合物。

實施例156 N-((2S)-1-((2-(4-(環丙甲氧基)-2-(二氟甲氧基)苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺 A)N-((2S)-1-((2-(4-(苄氧基)-2-(二氟甲氧基)苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

使用4-(苄氧基)-2-羥苯甲醛與氯二氟乙酸鈉，以如實施例62步驟A與步驟B及實施例49步驟A、步驟B與步驟C之相同方式，製得標題化合物。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 484.1。

B)N-((2S)-1-((2-(4-(環丙甲氧基)-2-(二氟甲氧基)苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

使用N-((2S)-1-((2-(4-(苄氧基)-2-(二氟甲氧基)苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺與(溴甲基)環丙烷，以如實施例68步驟D之相同方式，製得標題化合物。

實施例157 N-((2S)-1-((2-(4-(((1R)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)-2-(二氟甲氧基)苯 基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

使用N-((2S)-1-((2-(4-(苄氧基)-2-(二氟甲氧基)苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺，以如實施例68步驟D之相同方式，製得標題化合物。

實施例158 N-((2S)-1-((2-(4-(3,3-二氟丁氧基)-3-氟苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺 A)N-((2S)-1-((2-(3-氟-4-(3-羥丁氧基)苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

使用N-((2S)-1-((2-(3-氟-4-羥苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺與4-甲苯磺酸3-羥丁酯，以如實施例5之相同方式，製得標題化合物。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 418.1。

B)N-((2S)-1-((2-(3-氟-4-(3-側氧丁氧基)苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

N-((2S)-1-((2-(3-氟-4-(3-羥丁氧基)苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺(300mg)與Dess-Martin試劑(914mg)於DMF(30mL)中之溶液於室溫攪拌15小時。添加飽和硫代硫酸鈉水溶液於該混合物中，此混合物於室溫攪拌10分鐘。於其內加水，以乙酸乙酯萃取此混合物。合併之有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/甲醇)純化，得到標題化合物(165mg)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 416.2。

C)N-((2S)-1-((2-(4-(3,3-二氟丁氧基)-3-氟苯基)[1,3]唑 并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

N-((2S)-1-((2-(3-氟-4-(3-側氧丁氧基)苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺(165mg)與三氟化雙(2-甲氧乙基)胺硫(3.0mL)之混合物於80℃攪拌20分鐘。以冰冷卻下，於混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取此混合物。合併之有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/甲醇)純化，得到標題化合物(7.8mg)。

實施例159 N-((2S)-1-((2-(4-((2,2-二氟-1-甲環丙基)甲氧基)-3-氟苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

使用(2,2-二氟-1-甲環丙基)甲醇與N-((2S)-1-((2-(3-氟-4-羥苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺，以如實施例4步驟B之相同方式，製得標題化合物。

實施例160 N-((2S)-1-((2-(4-(2,2-二氟丁氧基)-3-氟苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺 A)N-((2S)-1-((2-(3-氟-4-(2-側氧丁氧基)苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

使用N-((2S)-1-((2-(3-氟-4-羥苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺與1-溴丁-2-酮，以如實施例5之相同方式，製得標題化合物。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 416.2。

B)N-((2S)-1-((2-(4-(2,2-二氟丁氧基)-3-氟苯基)[1,3]唑并 [4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

於N-((2S)-1-((2-(3-氟-4-(2-側氧丁氧基)苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺(163mg)之二氯甲烷(6.00mL)溶液中，添加三氟化雙(2-甲氧乙基)胺硫(0.15mL)，此混合物於室溫攪拌2天。以冰冷卻下，於混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取此混合物。合併之有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(36mg)。

實施例161 光學活性型N-((2S)-1-((2-(4-((2,2-二氟-1-甲環丙基)甲氧基)-3-氟苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

以HPLC(管柱：CHIRALCEL OJ(註冊商標)(商品名)，50mmID×500mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD.，移動相：己烷/乙醇=700：300)解析N-((2S)-1-((2-(4-((2,2-二氟-1-甲環丙基)甲氧基)-3-氟苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺之非鏡像異構物混合物(90mg)，予以再結晶(乙酸乙酯)，得到滯留時間較短之標題化合物(16mg)。

分析滯留時間12.8分鐘

光學純度>99.9% ee

實施例162 光學活性型N-((2S)-1-((2-(4-((2,2-二氟-1-甲環丙基)甲氧基)-3-氟苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

以HPLC(管柱：CHIRALCEL OJ(註冊商標)(商品名)，50mmID×500mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD.，移動相：己 烷/乙醇=700：300)解析N-((2S)-1-((2-(4-((2,2-二氟-1-甲環丙基)甲氧基)-3-氟苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺之非鏡像異構物混合物(90mg)，得到滯留時間較長之標題化合物(15mg)。

分析滯留時間15.8分鐘

光學純度99.2% ee

實施例163 N-((2S)-1-((2-(3-氯-5-(((1R)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)吡啶-2-基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺 A)((2S)-1-((5-(((3-氯-5-(((1R)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)吡啶-2-基)羰基)胺基)-4-羥吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯

使用3-氯-5-(((1R)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)吡啶-2-羧酸與((2S)-1-((5-胺基-4-羥吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯，以如實施例139步驟E之相同方式，製得標題化合物。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 529.1。

B)((2S)-1-((2-(3-氯-5-(((1R)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)吡啶-2-基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯

使用((2S)-1-((5-(((3-氯-5-(((1R)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)吡啶-2-基)羰基)胺基)-4-羥吡啶-2-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯，以如實施例41步驟B之相同方式，製得標題化合物。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 511.1。

C)N-((2S)-1-((2-(3-氯-5-(((1R)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)吡啶-2-基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

使用((2S)-1-((2-(3-氯-5-(((1R)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)吡啶-2- 基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯，以如實施例1步驟D之相同方式，製得標題化合物。

實施例164 N-((2S)-4-(2-(4-(((1R)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)苯基)[1,3]唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)丁-2-基)乙醯胺 A)((2S)-4-(2-(4-(苄氧基)苯基)[1,3]唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)丁-3-炔-2-基)胺甲酸第三丁酯

4-(苄氧基)苯甲酸(1.04g)與氧氯化磷(12.2mL)之混合物於室溫下攪拌5分鐘，於其內添加2,4-二氯嘧啶-5-胺(500mg)，所得混合物於100℃攪拌2小時。0℃下，添加反應混合物至1M氫氧化鈉水溶液中，過濾收集沉澱，使其溶於THF與乙酸乙酯中。以無水硫酸鈉乾燥所得溶液，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化，得到呈與雜質之混合物之2-(4-(苄氧基)苯基)-5-氯[1,3]唑并[5,4-d]嘧啶(3.07g)。氬氣氛圍下，2-(4-(苄氧基)苯基)-5-氯[1,3]唑并[5,4-d]嘧啶(100mg，與雜質之混合物)、(2S)-丁-3-炔-2-基胺甲酸第三丁酯(50.1mg)、二氯雙(三苯膦)鈀(II)(10.4mg)、碘化銅(I)(5.64mg)、三乙胺(0.041mL)與DMF(2mL)之混合物於100℃攪拌6小時。氬氣氛圍下，在另一反應容器中，2-(4-(苄氧基)苯基)-5-氯[1,3]唑并[5,4-d]嘧啶(100mg，與雜質之混合物)、(2S)-丁-3-炔-2-基胺甲酸第三丁酯(50.1mg)、二氯雙(三苯膦)鈀(II)(10.4mg)、碘化銅(I)(5.64mg)、三乙胺(0.041mL)與甲苯(2mL)之混合物於100℃攪拌6小時。合併此二反應混合物，於其內加水，以乙酸乙酯萃取此混合物。合併之有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(己烷/ 乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(44.4mg)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 471.2。

B)((2S)-4-(2-(4-(((1R)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)苯基)[1,3]唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)丁-2-基)胺甲酸第三丁酯

使用((2S)-4-(2-(4-(苄氧基)苯基)[1,3]唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)丁-3-炔-2-基)胺甲酸第三丁酯與4-硝苯磺酸((1R)-2,2-二氟環丙基)甲酯，以如實施例4步驟A及實施例5之相同方式，製得標題化合物。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 475.1。

C)N-((2S)-1-((2-(4-((2,2-二氟環丙基)甲氧基)苯基)[1,3]唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

使用((2S)-4-(2-(4-(((1R)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)苯基)[1,3]唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)丁-2-基)胺甲酸第三丁酯，以如實施例1步驟D之相同方式，製得標題化合物。

實施例165 光學活性型N-((2S)-1-((2-(4-(2-(2,2-二氟環丙基)乙氧基)-3-氟苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

以超臨界流體層析法(管柱：CHIRALCEL OJ-H(註冊商標)(商品名)，20mmID×250mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD.，移動相：二氧化碳/甲醇/乙腈=860/70/70)解析N-((2S)-1-((2-(4-(2-(2,2-二氟環丙基)乙氧基)-3-氟苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺之非鏡像異構物混合物(103mg)，予以再結晶(乙酸乙酯)，得到滯留時間較短之標題化合物(28.3mg)。

分析滯留時間10.9分鐘

光學純度>99% ee

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 1.04-2.16(11H,m),3.95-4.37(5H,m),7.21(1H,s),7.32-7.56(1H,m),7.80-8.07(3H,m),8.63(1H,s)。

實施例166 光學活性型N-((2S)-1-((2-(4-(2-(2,2-二氟環丙基)乙氧基)-3-氟苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

以超臨界流體層析法(管柱：CHIRALCEL OJ-H(註冊商標)(商品名)，20mmID×250mmL，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES,LTD.，移動相：二氧化碳/甲醇/乙腈=860/70/70)解析N-((2S)-1-((2-(4-(2-(2,2-二氟環丙基)乙氧基)-3-氟苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺之非鏡像異構物混合物(103mg)，予以再結晶(乙酸乙酯)，得到滯留時間較長之標題化合物(28.3mg)。

分析滯留時間11.9分鐘

光學純度>99% ee

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 1.00-2.14(11H,m),3.95-4.41(5H,m),7.21(1H,s),7.34-7.55(1H,m),7.77-8.05(3H,m),8.63(1H,s)。

實施例167 N-((2S)-1-((2-(4-(((1R)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)[1,3]唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺 A)((2S)-1-((5-((4-(苄氧基)-3,5-二氟苯甲醯基)胺基)-4-羥嘧啶-2-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯

使用((2S)-1-((4-(苄氧基)-5-硝嘧啶-2-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯與4-(苄氧基)-3,5-二氟苯甲酸，以如實施例4步驟A、實施例83步驟D及實施例123步驟B之相同方式，製得標題化合 物。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 531.1。

B)((2S)-1-((2-(4-(苄氧基)-3,5-二氟苯基)[1,3]唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯

使用((2S)-1-((5-((4-(苄氧基)-3,5-二氟苯甲醯基)胺基)-4-羥嘧啶-2-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯，以如實施例41步驟B之相同方式，製得標題化合物。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 513.1。

C)((2S)-1-((2-(4-(((1R)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)[1,3]唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯

使用((2S)-1-((2-(4-(苄氧基)-3,5-二氟苯基)[1,3]唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯，以如實施例4步驟A及實施例5之相同方式，製得標題化合物。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 513.1。

D)N-((2S)-1-((2-(4-(((1R)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)[1,3]唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

使用((2S)-1-((2-(4-(((1R)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)-3,5-二氟苯基)[1,3]唑并[5,4-d]嘧啶-5-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯，以如實施例1步驟D之相同方式，製得標題化合物。

實施例168 N-((2S)-1-((2-(4-(2-(2,2-二氟環丙基)乙氧基)苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺 A)((2S)-1-((2-(4-羥苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯

氫氣氛圍下，((2S)-1-((2-(4-(苄氧基)苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯(2.5g)、10%鈀/碳(含水(50%)，0.5g)、THF(200mL)與DMF(50mL)之混合物攪拌15小時。過濾去除觸媒，減壓濃縮所得濾液。過濾收集所得固體，以己烷/乙酸乙酯(4/1)洗滌，乾燥，得到標題化合物(1.45g)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 1.12(3H,d,J=6.8Hz),1.38(9H,s),3.77-3.97(1H,m),4.12-4.31(2H,m),6.88(1H,d,J=7.7Hz),6.97(2H,d,J=8.8Hz),7.14(1H,s),8.01(2H,d,J=8.8Hz),8.56(1H,d,J=0.7Hz),10.46(1H,brs)。

B)((2S)-1-((2-(4-(2-(2,2-二氟環丙基)乙氧基)苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯

((2S)-1-((2-(4-羥苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯(300mg)、甲磺酸2-(2,2-二氟環丙基)乙酯(312mg)、碳酸鉀(215mg)與DMF(5mL)之混合物於70℃攪拌隔夜。令反應混合物冷卻至室溫，於其內添加甲磺酸2-(2,2-二氟環丙基)乙酯(935mg)與碳酸鉀(645mg)。所得混合物於70℃攪拌隔夜。加水於反應混合物，以乙酸乙酯萃取此混合物。合併之有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。殘留物以矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(239mg)。

MS(ESI+)：[M+H]⁺ 490.1。

C)N-((2S)-1-((2-(4-(2-(2,2-二氟環丙基)乙氧基)苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)乙醯胺

((2S)-1-((2-(4-(2-(2,2-二氟環丙基)乙氧基)苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙-2-基)胺甲酸第三丁酯(239mg)、4M氯化 氫/乙酸乙酯(3mL)與乙酸乙酯(3mL)之混合物於室溫攪拌隔夜。減壓濃縮反應混合物，使所得殘留物與乙酸酐(0.138mL)及吡啶(3mL)混合，於室溫攪拌所得混合物1小時。於反應混合物中添加1M鹽酸，以乙酸乙酯萃取此混合物。合併之有機層以飽和鹽水洗滌，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸發溶劑。使殘留物再結晶(乙酸乙酯)，得到標題化合物(155mg)。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ 1.15(3H,d,J=6.5Hz),1.19-1.37(1H,m),1.49-1.67(1H,m),1.71-2.10(6H,m),4.04-4.31(5H,m),7.04-7.26(3H,m),7.93(1H,d,J=7.5Hz),8.11(2H,d,J=9.0Hz),8.60(1H,d,J=0.8Hz)。

表1至表20示出化合物名稱、結構式及所測得實施例化合物之MS值。

所示MS測量值係於正離子模式中測得之MS值。

實驗例1

本發明化合物之ACC2抑制作用係利用下述方法評估。

(1)人類ACC2基因之選殖與重組桿狀病毒之製備

使用人類骨骼肌cDNA庫(Clontech)作為模板及使用下文所示之引子1與引子2，經由PCR選殖人類ACC2基因。引子1與引子2係根據人類ACC2基因鹼基序列之資訊[基因庫(Genbank)登錄編號U89344]，利用加入SalI、XbaI限制酶辨識序列予以製備。

引子1：5’-AAAAGTCGACCCACCATGGTCTTGCTTCTTTGTCTATCTTG-3’(SEQ ID NO：1)

引子2：5’-TTTTTCTAGATCAGGTAGAGGCCGGGCTGTCCATG-3’(SEQ ID NO：2)

使用Pyrobest DNA聚合酶(TAKARA BIO INC.)進行PCR。將所得PCR產物轉殖至pT7 Blue載體(Novagen)，於確認鹼基序列後，以限制酶SalI與XbaI分解。將所得DNA片段嵌入以限制酶SalI與XbaI分解之pFAST-BacHTa(Invitrogen)中，得到表現質體ACC2/pFAST-BacHTa。

使用表現質體作為模板，及使用引子3(加入SalI限制酶辨識序列)與引子4[其等係參考人類ACC2基因鹼基序列之資訊(基因庫登錄編號U89344)製備]，經由PCR製備用於表現無粒線體導向序列之ACC2之質體。

引子3：5’-CCAGGTCGACCCGCCAACGGGACTGGGACACAAGG-3’ (SEQ ID NO：3)

引子4：5’-CGCACTCTCAGTTTCCCGGATTCCC-3’(SEQ ID NO：4)

使用Pyrobest-DNA聚合酶(TAKARA BIO INC.)進行PCR。將所得PCR產物轉殖至pT7 Blue載體(Novagen)，於確認鹼基序列後，以限制酶SalI與AflII分解。將所得DNA片段嵌入以限制酶SalI與AflII分解之ACC2/pFAST-BacHTa中，得到表現質體ACC2mito7/pFAST-BacHTa。

使用表現質體ACC2mito7/pFAST-BacHTa與BAC-TO-BAC桿狀病毒表現系統(Invitrogen)，製備重組桿狀病毒之BAC-ACC2病毒株(virus stock)[刪除N端(下文簡稱Nd)]。

(2)ACC2(Nd)蛋白質之製備

以每毫升1.0×10⁶個細胞之量，接種SF-9細胞(Invitrogen)至昆蟲細胞用培養液[含5%胎牛血清(Trace)、50mg/L見大黴素(Gentamicin)(Wako)、0.1%丙二醇嵌段聚醚(Pluronic)F-68(Invitrogen)之Sf-900IISFM培養基(Invitrogen)](10L)中，27℃，20rpm，搖擺角10°，氧濃度30%下，於Wave Bioreactor(GE Health Care)中振盪培養。

於培養第2天，添加重組桿狀病毒BAC-ACC2(Nd)，然後再培養細胞3天。使培養液於1000×g離心10分鐘，以得到病毒感染之細胞。以磷酸鹽緩衝鹽液(Invitrogen)洗滌細胞，於相同條件下離心。所得細胞於-80℃冷凍保存。

於冰上使冷凍保存細胞解凍，然後使其懸浮於含10%甘油、0.3M NaCl、1mM EDTA、25mM β-甘油磷酸鈉與1mM正釩酸鈉、 及補充完全蛋白酶抑制劑(Roche)之900mL 25mM HEPES緩衝液(pH 7.5)中。所得懸浮液於Polytron均質機(Kinematica)中，20,000rpm下，30秒鐘，均質化3次。於186000×g離心60分鐘，以澄清所得細胞崩解液。於上清液中添加5mL AF-螯合650M Ni螯合之載劑(TOSOH)，此混合物於4℃旋轉1小時，1000×g離心5分鐘後，將載劑轉移至開口式管柱。以50mL緩衝液A[含0.3M NaCl之50mM HEPES(pH 7.5)]洗滌管柱，進一步以含20mM咪唑之緩衝液A洗滌，及以含250mM咪唑之緩衝液A溶洗。使用Amicon Ultra 15(Millipore)，於50K截留分子量下，濃縮溶洗液。所得濃縮液使用凝膠過濾管柱(HiLoad 26/60 Superdex200製備級)(GE Health Care)，以含10mM MgCl₂、2mM二硫蘇糖醇、10mM檸檬酸三鉀與0.3M NaCl之50mM HEPES緩衝液(pH 7.5)過濾，得到ACC2(Nd)。所得ACC2(Nd)於-80℃冷凍保存。

(3)ACC2抑制活性之測定

上述(2)所得ACC2(Nd)(1.1mg/ml)以酵素反應緩衝液[50mM HEPES(pH 7.5)、10mM MgCl₂、10mM檸檬酸三鉀、2mM二硫蘇糖醇、0.75mg/ml無脂肪酸BSA]稀釋至濃度為6.4μg/ml，添加10μl此混合物至384槽分析盤(Nunc 265196)之各槽。以酵素反應緩衝液稀釋溶於二甲亞碸(DMSO)中之測試化合物，添加所得溶液(5μl)至各槽，此混合物於30℃培育20分鐘。然後，添加基質溶液(50mM KHCO₃、200μM ATP、200μM乙醯輔酶A，5μl)至各槽，此混合液物於30℃反應20分鐘(添加測試化合物組)。

此外，以如上相同方式惟未添加測試化合物進行反應(未添加測試化合物組)。

再者，以如上相同方法惟未添加測試化合物與乙醯輔酶A進行反應(對照組)。

添加5μl孔雀綠溶液至各所得反應混合物，攪拌該混合物以抑制反應。所得反應混合物於室溫靜置20分鐘，然後使用Wallac1420(PerkinElmer Japan Co.,Ltd.)測定吸光度(620nm)。上述孔雀綠溶液係使溶液A(以5N H₂SO₄製備之0.12%孔雀綠溶液，遮光下，保存於4℃)、溶液B(7.5%鉬酸銨水溶液，使用時製備)與溶液C(11% Tween 20水溶液，保存於室溫)，以溶液A：溶液B：溶液C=100：25：2(體積比)之比率混合而製備。

ACC2抑制率(%)係根據下述計算式測定。

[1-(添加測試化合物組之吸光度-控制組之吸光度)÷(未添加測試化合物組之吸光度-控制組之吸光度)]×100

表21及表22顯示10μM測試化合物對ACC2之抑制率(%)。

以如上述方法相同之方式測定1μM測試化合物對ACC2之抑制率(%)。

表23顯示1μM測試化合物對ACC2之抑制率(%)。

調配例1(製造膠囊)

將1)、2)、3)與4)混合及裝填於明膠膠囊中。

調配例2(製造錠劑)

將全量之1)、2)與3)及4)(30g)以水捏合，真空乾燥，過篩。經過篩之粉末與4)(14g)及5)(1g)混合，此混合物以製錠機打孔製錠，從而得到每錠含30mg實施例1化合物之1000個錠劑。

產業利用性

本發明化合物具有ACC(乙醯輔酶A羧酶)抑制作 用，因此可用於預防或治療肥胖症、糖尿病、高血壓、高脂血症、心衰竭、糖尿病併發症、代謝症候群、肌少症、癌症等。

本申請案係根據於日本申請之專利申請案No.122471/2012及PCT/JP2012/077357，其全部內容併入本文以資參考。

<110> 武田藥品工業股份有限公司(TAKEDA PHARMACEUTICAL COMPANY LIMITED)

<120> 雙環化合物(BICYCLIC COMPOUND)

<130>

<150> JP2012-122471

<151> 2012-5-29

<150> PCT/JP2012/077357

<151> 2012-10-23

<160> 4

<170> PatentIn version 3.4

<210> 1

<211> 41

<212> DNA

<213> 人造序列

<220>

<223> 用於hACC2基因選殖之PCR引子

<400> 1

<210> 2

<211> 35

<212> DNA

<213> 人造序列

<220>

<223> 用於hACC2基因選殖之PCR引子

<400> 2

<210> 3

<211> 35

<212> DNA

<213> 人造序列

<220>

<223> 用於建構表達ACC2質體之PCR引子

<400> 3

<210> 4

<211> 25

<212> DNA

<213> 人造序列

<220>

<223> 用於建構表達ACC2質體之PCR引子

<400> 4

Claims (19)

1. 一種式(I)所示之化合物或其鹽， 式中，R¹係式：-COR²所示之基，式中，R²為氫原子或取代基、或視需要地經取代之5員或6員芳香環基；R³為視需要地經鹵素原子取代之C_1-6烷基、或視需要地經取代之C_3-6環烷基；R^4a及R^4b各自獨立為氫原子或取代基；X為O、CO、CR^5aR^5b(式中，R^5a及R^5b各自獨立為氫原子或取代基)、NR^5c(式中，R^5c為氫原子或視需要地經取代之C_1-6烷基)、S、SO、或S(O)₂；環A為視需要地再經取代之5員或6員芳香環；環P為視需要地再經取代之5員芳香雜環；環Q為視需要地再經取代之5員至7員環；及R⁶為視需要地經取代之C_1-6烷基或視需要地經取代之C_3-6環烷基。
2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中，R¹為-COR²所示之基，式中，R²為C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、或視需要地經C_1-6烷基單取代或二取代之胺基。
3. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中，R³為視需 要地經1至3個鹵素原子取代之C_1-6烷基。
4. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中，R^4a及R^4b皆為氫原子。
5. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中，X為O、CO或CH₂。
6. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中，環A為視需要地經1至4個選自下列取代基取代之5員或6員芳香環：(1)鹵素原子，(2)C_1-6烷基，及(3)C_1-6烷氧基。
7. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中，環P與環Q形成
8. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中，R⁶為視需要地經1至3個選自下列取代基取代之C_1-6烷基：(a)視需要地經1至5個鹵素原子取代之C_3-6環烷基，(b)鹵素原子，(c)羥基，及(d)C_6-14芳基。
9. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中，R¹為-COR²所示之基，式中，R²為C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、或視需要地經C_1-6烷基單取代或二取代之胺基，R³為視需要地經1至3個鹵素原子取代之C_1-6烷基， R^4a及R^4b皆為氫原子，X為O、CO或CH₂，環A為苯、吡啶或嗒，各環A視需要地再經1至4個選自下列取代基取代：(1)鹵素原子，(2)C_1-6烷基，及(3)C_1-6烷氧基，環P與環Q形成 及R⁶為視需要地經1至3個選自下列取代基取代之C_1-6烷基：(a)視需要地經1至5個鹵素原子取代之C_3-6環烷基，(b)鹵素原子，(c)羥基，及(d)C_6-14芳基。
10. 一種化合物或其鹽，該化合物係N-((2S)-1-((2-(4-(環丙基甲氧基)-2,5-二氟苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙烷-2-基)乙醯胺。
11. 一種化合物或其鹽，該化合物係N-((2S)-1-((2-(4-(((1R)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基)丙烷-2-基)乙醯胺。
12. 一種化合物或其鹽，該化合物係N-((2S)-1-((2-(4-(((1R)-2,2-二氟環丙基)甲氧基)-3-氟苯基)[1,3]唑并[4,5-c]吡啶-6-基)氧基) 丙烷-2-基)乙醯胺。
13. 一種醫藥，係包括申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽。
14. 如申請專利範圍第13項所述之醫藥，其係乙醯輔酶A羧化酶抑制劑。
15. 如申請專利範圍第13項所述之醫藥，其係用於預防或治療肥胖或糖尿病之藥劑。
16. 一種抑制哺乳類的乙醯輔酶A羧化酶之方法，其包括投予有效量之申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽至該哺乳類。
17. 一種用於預防或治療哺乳類的肥胖或糖尿病方法，其包括投予有效量之申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽至該哺乳類。
18. 一種申請專利範圍所述之化合物或其鹽之用途，係用於預防或治療肥胖或糖尿病。
19. 一種申請專利範圍所述之化合物或其鹽之用途，係用於製造用於預防或治療肥胖或糖尿病之藥劑。