KR20040095239A - Ａｃｃ 억제제 - Google Patents

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KR20040095239A
KR20040095239A KR10-2004-7013482A KR20047013482A KR20040095239A KR 20040095239 A KR20040095239 A KR 20040095239A KR 20047013482 A KR20047013482 A KR 20047013482A KR 20040095239 A KR20040095239 A KR 20040095239A
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화이자 프로덕츠 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 아세틸 조효소 A 카복실라제 억제제, 이러한 화합물을 함유하는 약학 조성물, 및 예컨대 죽상경화증, 당뇨병 및 비만을 비롯한 대사 증후군을 치료하기 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
화학식 1

Description

ＡＣＣ 억제제{ACC INHIBITORS}
대사 증후군(인슐린 내성 증후군, 증후군 X로도 알려져 있음)은 내장 비만(visceral obesity), 고지질혈증 및 이상지질혈증(dyslipidemia), 고혈당증, 고혈압 및 종종 고요산혈증 및 신장 기능장애를 비롯한 다른 질병에 수반되는 높아진 인슐린 농도의 존재로서 정의되는 통상적인 임상 질병이다.
대다수의 사람들은 대사 증후군에 대해 유형 II 당뇨병, 남성형 비만(android obesity), 이상지질혈증 및 고혈압에 공통적인 기본적인 결함(이로 인해, 이들 질환이 다발성화됨)이라고 생각한다. 이 증후군은 유형 II 당뇨병 및 죽상경화증을 앓는 환자의 대다수의 사망의 원인이 되는 심혈관 이상을 가지면서 상기 두 질환에 선행하는 것으로 밝혀졌기 때문에 특히 중요하다.
미국에서만 1억명 이상의 인구가 몇몇 유형의 대사 증후군으로 고생하는 것으로 추정되고 있다.
최근의 연구에서는 지방산 이상 대사가 대사 증후군의 핵심인 것으로 제안되었다. 아세틸-CoA 카복실라제(ACC)는 지방산 생합성에서의 속도 제한 반응에 대해 촉매 작용을 한다. ACC-촉진된 반응의 생성물인 말론일-CoA는 카르니틴 팔미토일트랜스퍼라제 1(CPT-1)의 피드백 억제를 통해 미토콘드리아 지방산 산화를 억제하여, 간 및 골격근에서 탄수화물과 지방산 이용 사이의 전환을 제어하는데, 또한 간, 골격근 및 지방 조직에서 인슐린 민감성을 조절하는데 핵심적인 역할을 한다. 말론일-CoA는 또한 췌장으로부터의 인슐린 분비를 조절하는데 중요한 조절 기능을 담당한다.
따라서, 지방산 합성을 억제하는데 덧붙여, ACC 억제를 통해 말론일-CoA 수준을 감소시키면, 간에 의한 TG 풍부 지단백 분비(VLDL)를 감소시키고 췌장에 의한 인슐린 분비를 변화시키며 간, 골격근 및 지방 조직에서의 인슐린 민감성을 개선시킬 수 있는 지방산 이용을 증가시키는 메카니즘을 제공할 수 있다.
또한, 지방산 이용을 증가시키고 새로운 지방산 합성의 증가를 감소시킴으로써, ACC-I의 장기 투여는 또한 저지방 식단을 섭취하는 당뇨병 환자에서 간 및 지방 조직 TG 저장량을 고갈시켜 체지방의 선택적인 손실을 유발시킬 수 있다.
그러므로, 대사 증후군에 수반되는 여러가지 위험 인자를 효과적으로 동시에 처리하는 잘 허용되는(well-tolerated) 약제는 비만, 고혈압, 당뇨병 및 죽상경화증에 수반되는 심혈관 질환을 예방 및 치료하는데 상당한 효과를 갖는다.
포유동물에서, ACC는 2개의 조직-특이적 동위효소, 즉 간, 지방 및 췌장 특이적 동위효소(ACC1) 및 근육-특이적 동위효소(ACC2)로서 존재한다. 어느 한쪽의 동위효소를 억제하면 대사 증후군에 수반되는 이상에 유리하게 영항을 끼칠 것이 틀림없다. 그러나, 바람직하게는 ACC 억제제는 효소의 두 아이소형을 억제해야 한다.
동맥 질환인 죽상경화증은 미국 및 서구의 최대 사망 원인인 것으로 인식되고 있다. 죽상 경화증 및 폐색성 심장 질환으로 이어지는 병리학적 순서는 널리 공지되어 있다. 이 순서의 최초 단계는 목동맥, 관상 동맥 및 대뇌 동맥 및 대동맥에서의 "지방 줄무늬(streak)"의 형성이다. 이들 병변은 주로 동맥 및 대동맥의 내막 층의 대식세포 및 평활근 세포에서 발견되는 지방 침착물의 존재로 인해 색상이 황색이다. 또한, 지방 줄무늬 내에서 발견되는 콜레스테롤의 대부분은 "섬유판"을 발달시키는 것으로 생각되며, 이 섬유판은 지방이 충분하게 존재하고 세포외 지질, 콜라겐, 엘라스틴 및 프로테오글라이칸으로 둘러싸인 축적된 내막 평활근으로 구성된다. 이들 세포와 매트릭스는 섬유캡을 형성하고, 이는 세포 찌꺼기의 보다 깊은 침착물 및 보다 많은 세포외 지질을 덮는다. 지질은 주로 유리 콜레스테롤 및 에스터화된 콜레스테롤이다. 섬유판은 서서히 형성되며, 시간의 경과됨에 따라 석회화 및 괴사되어 "복합 병변"으로 진행되고, 이 복합 병변은 진행 죽상경화증의 특징인 동맥 폐색 및 심장벽 혈전 및 동맥 근육 연축 경향의 원인이 된다.
역학 증거에 의해, 죽상경화증에 기인한 심혈관 질환(CVD)을 야기하는 주요 위험 인자가 고지질혈증임이 확고하게 인지되었다. 최근, 의학 분야의 선구자들은CVD의 예방에 필수적인 단계로서 혈장 콜레스테롤, 특히 저밀도 지단백 콜레스테롤 수준의 감소를 새롭게 강조하고 있다. "정상"의 상한은 이제까지 인지된 것보다 상당히 더 낮은 것으로 알려지고 있다. 그 결과, 서양 인구의 큰 부분이 특히 높은 위험에 처해진 것으로 이해되고 있다. 추가의 독립적인 위험 인자는 글루코즈 못견딤증(intolerance), 좌심실 비대, 고혈압 및 남성성을 포함한다. 심혈관 질환은, 적어도 부분적으로는 당뇨병 환자에게는 여러 가지 독립적인 위험 인자가 존재하기 때문에 당뇨병 환자 중에서 특히 우세하다. 그러므로, 일반 인구, 특히 당뇨병 환자에서 고지질혈증을 성공적으로 치료하는 것은 특별한 의학적 중요성을 갖는다.
유형 II 당뇨병은, 미국에서 진단되지 않은 유형 II 당뇨병을 앓고 있는 것으로 추정되는 500만명 및 글루코즈 허용성(tolerance)이 손상된 또 다른 1400만명과 함께 대략 1300만명이 앓고 있는, 서양 세계에서 심각하고 만연된 질환이다. 유형 II 당뇨병의 발병은 미국에서 2010년까지 2500만명이 넘게 증가할 것이고, 전세계적으로 2025년까지 3억명이 넘게 증가할 것으로 예측된다. 미국에서 유형 II 당뇨병에 수반되는 직접적인 연간 의료 비용은, 주로 고지질혈증-관련 합병증, 예컨대 망막병증, 신장병증, 말초신경병증, 및 심혈관, 말초 혈관 및 대뇌 혈관 질환의 비용으로 인해, 1997년에 440억달러였다. 유형 II 당뇨병의 원인이 아직 확인되지 않았음에도 불구하고, 이는 근육, 지방 및 간에서의 인슐린 작용의 여러 결함 및 췌장의 인슐린 분비의 결함을 특징으로 하는 다요인성 질환인 것으로 잘 입증되어 있다. 그러나, 유형 II 당뇨병의 병인에 대한 이들 결함 각각의 상대적인 중요성은 명확하지 않다.
인슐린의 초기 발견 및 당뇨병 치료에서의 그의 후속적인 광범위한 사용, 및 경구 혈당 강하제로서의 설폰일유레아, 바이구아나이드 및 티아졸리덴다이온(예: 트로글리타존, 로시글리타존 또는 피오글리타존)의 뒤이은 발견 및 사용에도 불구하고, 당뇨병 치료는 개선될 수 있다. 인슐린을 사용하려면 전형적으로 하루에 여러번 투여해야 한다. 인슐린의 적절한 투여량을 결정하기 위해서는 뇨 또는 혈액중 당을 자주 측정해야 한다. 인슐린의 과다 투여는 혈중 글루코즈의 약한 이상으로부터 혼수상태, 심지어는 사망에까지 이르는 효과를 나타내면서 저혈당증을 야기한다. 유형 II 당뇨병의 치료는 통상 식이, 운동, 경구 혈당 강하제(예: 티아졸리덴다이온), 및 더욱 심각한 경우에는 인슐린의 조합으로 이루어진다. 그러나, 임상적으로 이용가능한 혈당 강하제는 이들의 사용을 제한하는 부작용을 가질 수 있다. 유형 I 당뇨병의 경우에는, 통상 인슐린이 치료의 주요 과정이다.
비만은 사망률 및 유형 II 진성 당뇨병, 고혈압 및 이상지질혈증의 발병률을 높이는 주요한 건강상의 위험이다. 이는 미국에서 예방할 수 있는 죽음의 두번째로 주요한 원인이고, 1년에 30만명 이상의 사망의 원인이다. 미국에서는, 성인 인구의 50% 이상이 과체중이고, 인구의 약 1/4가 비만(30 이상의 BMI)인 것으로 생각된다. 또한, 지난 10년간 미국에서 비만의 발생은 약 50%씩 증가해 왔다. 성인의 비만 이환률은 대부분의 서구 국가에서 10% 내지 25%이다. 산업화된 나라, 특히 미국 및 유럽에서 대다수의 비만이 발생하지만, 비만의 이환률은 일본에서도 증가하고 있다. 비만 발생의 증가로 인해, WHO는 신속하게 비만을 심각한 질환으로 인지하였다. 최근 시판되는 두 가지 비만 치료제인 제니칼(Xenical; 올리스타트/로슈(Roche)) 및 메리디아(Meridia; 리덕틸/바스프(BASF))는 크지 않은 효율을 나타내고(올리스타트) 안전성/부작용에 대한 우려가 있어(각각 올리스타트-위장관 및 메리디아-고혈압 효과), 사용이 제한되고 있다.
따라서, 다수의 죽상경화증, 비만 및 당뇨병 치료법이 있음에도 불구하고, 이 분야에서는 다른 치료법이 지속적으로 요구되고 있으며 지속적으로 연구되고 있다.
발명의 개요
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
A-B는 N-CH 또는 CH-N이고;
K는 (CH2)r이고, 여기서 r은 2, 3 또는 4이며;
m 및 n은 A-B가 N-CH일 때 각각 독립적으로 1, 2 또는 3이거나, 또는 m 및 n은 A-B가 CH-N일 때 각각 독립적으로 2 또는 3이며;
점선은 임의적인 이중결합의 존재를 나타내고;
D는 카본일 또는 설폰일이고;
E는 a) 독립적으로 선택된 완전 불포화 5 내지 7원 고리 2개가 융합되어 이루어지되, 각각의 고리가 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 바이사이클릭 고리, 또는
b) 독립적으로 선택된 완전 불포화 5 내지 7원 고리 2개가 융합되되, 각각의 고리가 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 선택적으로 갖고, 상기 2개의 융합 고리가 제 3의 부분 포화, 완전 불포화 또는 완전 포화 5 내지 7원 고리(이 제 3 고리는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 선택적으로 가짐)에 융합되어 이루어진 트라이사이클릭 고리, 또는
c) 독립적으로 선택된 완전 불포화 5 내지 7원 고리 2개가 융합되어 이루어지되 각각의 고리가 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 바이사이클릭 고리를 포함하고, 상기 바이사이클릭 고리가 독립적으로 선택된 완전 포화, 부분 포화 또는 완전 불포화 5 내지 7원 모노사이클릭 고리 2개(이들 고리 각각은 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 선택적으로 가짐)에 융합되거나 또는 독립적으로 선택된 완전 포화, 부분 포화 또는 완전 불포화 5 내지 7원 고리 2개(이들 고리 각각은 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 선택적으로 가짐)의 융합으로 이루어진 제 2의 바이사이클릭 고리에 융합되어 있는 테트라사이클릭 고리, 또는
d) 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 완전 불포화 5 내지 7원 고리를 포함하고, 이 고리가 완전 불포화 5 내지 7원 고리로 독립적으로 이치환되어(상기 각 치환기 고리는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 선택적으로 가짐) 터아릴(teraryl) 비융합 고리 시스템을 형성함으로써 이루어진 터아릴 고리이고,
상기에서, 상기 E 바이사이클릭, 트라이사이클릭 또는 테트라사이클릭 고리 또는 터아릴 고리는, 바이사이클릭, 트라이사이클릭 또는 테트라사이클릭 고리 또는 터아릴 고리를 형성하는데 사용된 각 고리 상에서 독립적으로, 할로, 하이드록시, 아미노, 사이아노, 나이트로, 옥소, 카복시, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, (C1-C6)알콕시카본일, (C1-C6)알킬카본일, (C1-C6)알킬카본일아미노, 또는 모노-N- 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노, 모노-N- 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노카본일(여기에서, 상기 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 및 (C1-C4)알킬티오 치환기는 또한 독립적으로 클로로, 브로모, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, 아미노, 모노-N- 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노 또는 1 내지 9개의 플루오로로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환됨)로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며,
상기 E 바이사이클릭, 트라이사이클릭 또는 테트라사이클릭 고리 또는 터아릴 고리는 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 3 내지 8원 고리 R10(이는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 선택적으로 가짐), 또는 독립적으로 선택된 2개의 융합 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 3 내지 8원 고리(이들 고리 각각은 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 선택적으로 가짐)로 이루어진 바이사이클릭 고리 R11에 의해 선택적으로 일치환되며, 상기 R10및 R11고리는 선택적으로 추가 가교되고, 상기 R10및 R11고리는 완전 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 1 내지 4원 탄소 직쇄 또는 분지쇄(이들 탄소(들)는 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자로 선택적으로 치환될 수 있음)를 통해 선택적으로 연결되며,
단, 상기 E 바이사이클릭 고리는 하나 이상의 치환기를 갖고, D에 결합된 상기 E 바이사이클릭 고리의 원자는 탄소이고;
상기 R10또는 R11고리는 독립적으로 할로, 하이드록시, 아미노, 사이아노, 나이트로, 옥소, 카복시, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, (C1-C6)알콕시카본일, (C1-C6)알킬카본일, (C1-C6)알킬카본일아미노, 또는 모노-N- 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노 또는 모노-N- 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노카본일(여기에서, 상기 (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시 치환기는 또한 독립적으로 할로, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, 아미노, 모노-N- 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노, 또는 1 내지 9개의 플루오르로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환됨)로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고;
G는 카본일, 설폰일 또는 CR7R8이고;
R7및 R8은 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일 또는 (C2-C6)알킨일, 또는 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 헤테로원자 1개를 선택적으로 갖는 5 내지 7원 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 고리이며;
J는 OR1, NR2R3또는 CR4R5R6이고;
R1, R2및 R3는 각각 독립적으로 H, Q 또는 (C1-C10)알킬, (C3-C10)알켄일 또는 (C3-C10)알킨일 치환기이며, 여기서 상기 탄소(들)는 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자에 의해 선택적으로 대체될 수 있고, 상기 황은 옥소로 선택적으로 일치환 또는 이치환되며, 상기 탄소(들)는 옥소로 선택적으로 일치환되고, 상기 질소는 옥소로 선택적으로 이치환되고, 상기 탄소(들)는 독립적으로 할로, 하이드록시, 아미노, 나이트로, 사이아노, 카복시, (C1-C4)알킬티오, (C1-C6)알킬옥시카본일, 모노-N- 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노 또는 모노-N- 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노카본일로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며,
상기 쇄는 Q1으로 선택적으로 일치환되고, 여기에서
Q 및 Q1은 각각 독립적으로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 3 내지 8원 고리이거나, 또는 독립적으로 선택된 2개의 융합 또는 스피로사이클릭 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 3 내지 6원 고리로 이루어진 바이사이클릭 고리(이는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 선택적으로 가짐)이며, 상기 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리는 선택적으로 (C1-C3)알킬렌(이의 탄소는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자로 선택적으로 대체됨)으로 추가 가교되며,
상기 Q 및 Q1고리는 각각 독립적으로 할로, 하이드록시, 아미노, 나이트로, 사이아노, 옥소, 카복시, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, (C1-C6)알킬카본일, (C1-C6)알킬카본일아미노, (C1-C6)알킬옥시카본일,모노-N- 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노, 모노-N- 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노설폰일, 모노-N- 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노카본일(여기에서, 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 독립적으로 할로, 하이드록시, 아미노, 나이트로, 사이아노, 옥소, 카복시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, (C1-C6)알킬옥시카본일 또는 모노-N- 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며, 또한 1 내지 9개의 플루오르로 선택적으로 치환됨)로 선택적으로 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환되거나, 또는
R2및 R3는 이들이 결합된 질소원자와 함께 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 추가적인 헤테로원자를 선택적으로 갖는 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 3 내지 8원 고리, 또는 독립적으로 선택된 2개의 융합, 가교 또는 스피로사이클릭 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 3 내지 6원 고리로 이루어진 바이사이클릭 고리(이는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 추가적인 헤테로원자를 선택적으로 가짐), 또는 독립적으로 선택된 3개의 융합, 가교 또는 스피로사이클릭 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 3 내지 6원 고리로 이루어진 트라이사이클릭 고리(이는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 추가적인 헤테로원자를 선택적으로 가짐)를 형성할 수 있으며,
상기 NR2R3고리는 독립적으로 R15, 할로, 하이드록시, 아미노, 나이트로, 사이아노,옥소, 카복시, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, (C1-C6)알킬카본일아미노 또는 모노-N- 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노(여기에서, 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 독립적으로 할로, 하이드록시, 아미노, 나이트로, 사이아노, 옥소, 카복시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, (C1-C6)알킬옥시카본일, 모노-N- 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 또한 1 내지 9개의 플루오르로 선택적으로 치환됨)로 선택적으로 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환되고,
R15는 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬옥시, (C1-C6)알킬옥시카본일, (C1-C6)알킬옥시카본일(C1-C6)알킬, 모노-N- 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 치환된 카본일, 카밤오일, 설폰일 또는 설팜오일이고, 여기에서 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 독립적으로 할로, 하이드록시, 아미노, 나이트로, 사이아노, 옥소, 카복시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, (C1-C6)알킬옥시카본일, (C1-C6)알킬카본일옥시, 모노-N- 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되거나, 또는 R15카본일, 카밤오일, 설폰일 또는 설팜오일 연결된 치환기는 (C1-C6)알킬을 통해 선택적으로 연결되고 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 3 내지 8원 고리이며, 이 고리는 할로, 하이드록시, 아미노, 나이트로, 사이아노, 옥소, 카복시, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, (C1-C4)알킬티오, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬카본일아미노, 모노-N- 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고;
상기 NR2R3고리는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 3 내지 8원 고리로 선택적으로 치환되거나, 또는 독립적으로 선택된 2개의 융합 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 3 내지 6원 고리로 이루어진 바이사이클릭 고리(이는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 선택적으로 가짐)로 선택적으로 치환되며, 여기에서 상기 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리는 선택적으로 추가 가교되며, 상기 고리는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 선택적으로 갖고, 상기 (C1-C6)알킬 및 상기 고리는 할로, 하이드록시, 아미노, 나이트로, 사이아노, 옥소, 카복시, (C2-C6)알켄일, (C3-C6)알킨일, (C1-C6)알킬카본일아미노, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, (C1-C6)알콕시, 모노-N- 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며;
R4, R5및 R6는 독림적으로 H, 할로, 하이드록시, (C1-C6)알킬이거나, 또는 R4와 R5는함께 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 3 내지 8원 고리(이는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 선택적으로 가짐)를 형성하고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬 및 상기 고리는 할로, 하이드록시, 아미노, 나이트로, 사이아노, 옥소, 카복시, (C2-C6)알켄일, (C3-C6)알킨일, (C1-C6)알킬카본일아미노, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, (C1-C6)알콕시, 모노-N- 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며,
단, 1'-(안트라센-9-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카복실산 다이에틸아마이드; 1'-(1-옥사-2,3-다이아자-사이클로펜타[a]나프탈렌-5-설폰일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카복실산 다이에틸아마이드; 1'-(5-다이메틸아미노-나프탈렌-1-설폰일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카복실산 다이에틸아마이드; 1'-(9,10,10-트라이옥소-9,10-다이하이드로-티오잔텐-3-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카복실산 다이에틸아마이드; 및 1'-(2-옥소-2H-크로멘-3-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카복실산 다이에틸아마이드는 포함되지 않는다.
A군으로 명명되는 바람직한 화합물 군은,
A-B가 CH-N이고;
D가 카본일이고;
G가 카본일이며, 이것이 결합된 별표(*) 표시된 탄소는 R 입체화학을 가지며;
m 및 n이 각각 1 또는 2이고;
r이 3이고;
점선이 존재하지 않으며;
E가 (a) 독립적으로 선택된 완전 불포화 5 내지 7원 고리 2개(이들 각각의 고리는 1 내지 4개의 질소원자를 선택적으로 가짐)가 융합되어 이루어진 바이사이클릭 고리, 또는
(b) 독립적으로 선택된 완전 불포화 5 내지 7원 고리 2개(이들 각각의 고리는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 선택적으로 가짐)가 융합되고, 이 2개의 융합 고리가 제 3의 부분 포화, 완전 불포화 또는 완전 포화 5 내지 7원 고리(이는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 선택적으로 가짐)에 융합되어 이루어진 트라이사이클릭 고리, 또는
(c) 완전 불포화 5 내지 7원 고리(이는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 선택적으로 가짐)를 포함하고, 이 고리가 완전 불포화 5 내지 7원 고리로 독립적으로 이치환되어(여기서, 상기 치환기 고리는 각각 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 선택적으로 가짐) 터아릴 비융합 고리 시스템을 형성함으로써 이루어진 터아릴 비융합 고리 시스템이고,
상기에서, 상기 E 바이사이클릭, 트라이사이클릭, 또는 터아릴 고리가 바이사이클릭, 트라이사이클릭 또는 터아릴 고리를 형성하는데 사용된 각각의 고리 상에서 독립적으로 할로, 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 또는 모노-N- 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노(여기에서, 상기 (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시 치환기는 또한 독립적으로 할로, 하이드록시 또는 1 내지 9개의 플루오르로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환됨)로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며,
또한, 상기 E 바이사이클릭, 트라이사이클릭 또는 터아릴 고리가 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 5 내지 7원 고리 R10으로 선택적으로 일치환되며;
상기 R10고리가 독립적으로 할로, 하이드록시, 아미노, 사이아노, 카복시, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, (C1-C6)알콕시카본일, (C1-C6)알킬카본일, (C1-C6)알킬카본일아미노 또는 모노-N- 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노 또는 모노-N- 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노카본일(여기에서, 상기 (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시 치환기는 또한 1 내지 9개의 플루오르로 선택적으로 치환됨)로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고;
J가 NR2R3이고;
R2및 R3가 이들이 결합된 질소원자와 함께 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 5 내지 7원 고리(이는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 하나의 추가적인 헤테로원자를 선택적으로 갖고 (C1-C3)알킬과 선택적으로 가교되며, 이 가교는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 하나의 헤테로원자를 선택적으로 가짐)를 형성할 수 있고,
상기 NR2R3고리가 독립적으로 할로, 하이드록시, 아미노, 사이아노, 옥소, 카복시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(여기에서, 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 독립적으로 클로로, 하이드록시, 아미노, 사이아노, 옥소, 카복시, (C1-C6)알콕시로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 또한 1 내지 9개의 플루오르로 선택적으로 치환됨)로 선택적으로 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환되거나, 또는
R2및 R3가 각각 독립적으로 H, Q 또는 (C1-C6)알킬이고, 여기서 상기 (C1-C6)은 독립적으로 할로, 하이드록시, 아미노, 사이아노, 카복시, (C1-C4)알킬티오, (C1-C6)알킬옥시카본일, 또는 모노-N- 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노 또는 Q1으로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고;
Q 및 Q1이 각각 독립적으로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 3 내지 7원 고리이고,
상기 Q 및 Q1고리가 각각 독립적으로 할로, 하이드록시, 아미노, 사이아노, 옥소,카복시, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, (C3-C6)알킨일, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오(여기에서, 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 또한 1 내지 9개의 플루오르 원자로 선택적으로 치환됨)로 선택적으로 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환되는
화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 함유한다.
B군으로 명명되는, A군의 화합물 중에서 바람직한 화합물의 군은,
E가 독립적으로 선택된 2개의 융합 완전 불포화 6원 고리(이들 각각의 고리는 질소 헤테로원자를 선택적으로 가짐)가 제 3의 부분 포화 또는 완전 불포화 6원 고리(이는 질소 헤테로원자 하나를 선택적으로 가짐)에 융합되어 이루어지고 중간 고리를 통해 연결된 트라이사이클릭 고리이거나, 또는
E가 질소 헤테로원자 하나를 선택적으로 갖는 완전 불포화 6원 고리를 포함하고, 이 고리가 완전 포화 6원 고리로 독립적으로 이치환되어(여기에서, 상기 치환기 고리는 각각 하나의 질소 헤테로원자를 선택적으로 가짐) 터아릴 비융합 고리 시스템을 형성함으로써 이루어진 터아릴 고리이고,
상기에서, 상기 E 고리가 트라이사이클릭 또는 터아릴 고리를 형성하는데 사용된 각각의 고리 상에서 독립적으로 할로, 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 또는 모노-N- 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노(여기에서, 상기 (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시 치환기는 또한 독립적으로 할로, 하이드록시 또는 1 내지 9개의 플루오르로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환됨)로 선택적으로일치환, 이치환 또는 삼치환되며;
J가 NR2R3이고;
R2및 R3가 이들이 결합된 질소원자와 함께 부분 포화 또는 완전 포화 5 내지 6원 고리(이는 산소 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 하나의 부가적인 헤테로원자를 선택적으로 가짐)를 형성할 수 있으며,
상기 NR2R3고리가 독립적으로 할로, 하이드록시, 아미노, 옥소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(여기에서, 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 독립적으로 클로로, 하이드록시, 옥소, (C1-C6)알콕시로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 또한 1 내지 9개의 플루오르로 선택적으로 치환됨)로 선택적으로 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환되거나, 또는
R2및 R3가 각각 독립적으로 H, Q 또는 (C1-C6)알킬이며, 여기서 상기 (C1-C6)알킬은 독립적으로 할로, 하이드록시, (C1-C4)알킬티오, (C1-C6)알킬옥시카본일, 또는 모노-N- 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노 또는 Q1으로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며;
Q 및 Q1이 각각 독립적으로 산소 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 하나의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 3 내지 7원 고리이며;
상기 Q 및 Q1고리가 각각 독립적으로 할로, 하이드록시, 옥소, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시(여기에서, 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 또한 1 내지 9개의 플루오르로 선택적으로 치환됨)로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되는
화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
C군으로 명명되는, B군의 화합물 중에서 바람직한 화합물의 군은,
E가 하나의 질소 헤테로원자를 선택적으로 갖는 완전 불포화 6원 고리를 포함하고, 이 고리가 완전 불포화 6원 고리로 독립적으로 이치환되어(여기서, 상기 각 치환기 고리는 하나의 질소 헤테로원자를 선택적으로 가짐) 터아릴 비융합 고리 시스템을 형성함으로써 이루어진 터아릴 고리이고,
상기 E 고리가 각 고리 상에서 독립적으로 할로, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시(여기에서, 상기 (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시 치환기는 또한 할로로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환됨)로 선택적으로 일치환 또는 이치환되며,
상기 E 고리가 산소 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 하나의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 완전 불포화 6원 고리 R10으로 일치환되고;
상기 R10고리가 각 고리 상에서 독립적으로 할로, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시로 선택적으로 일치환 또는 이치환되며, 여기서 상기 (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시 치환기는 또한 독립적으로 할로로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며;
J가 NR2R3이고;
R2및 R3가 이들이 결합된 질소원자와 함께 산소 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 하나의 부가적인 헤테로원자를 선택적으로 갖는 부분 포화 또는 완전 포화 5 내지 6원 고리를 형성하며,
상기 NR2R3고리가 독립적으로 할로, 옥소, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시로 선택적으로 일치환 또는 이치환되며, 여기서 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 독립적으로 옥소, (C1-C6)알콕시로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며, 또한 1 내지 9개의 플루오르로 선택적으로 치환되거나, 또는
R2및 R3가 각각 독립적으로 H, Q 또는 (C1-C6)알킬이고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬은 독립적으로 할로 또는 Q1으로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며;
Q 및 Q1이 각각 독립적으로 산소 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 하나의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 완전 포화 또는 완전 불포화 5 내지 6원 고리이며,
상기 Q 및 Q1고리가 각각 독립적으로 할로, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시로 선택적으로 일치환 또는 이치환되며, 여기서 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 또한 1 내지 9개의 플루오르로 선택적으로 치환되는
화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 함유한다.
D군으로 명명되는, A군의 화합물 중에서 바람직한 화합물의 군은,
E가 독립적으로 선택된 2개의 융합 완전 불포화 5 내지 7원 고리로 이루어진 바이사이클릭 고리(이들 각각의 고리는 1 내지 4개의 질소원자를 선택적으로 가짐)이고,
상기 E 고리가 각각의 고리 상에서 독립적으로 할로, 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 또는 모노-N- 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노(여기에서, 상기 (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시 치환기는 또한 독립적으로 할로, 하이드록시 또는 1 내지 9개의 플루오르로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환됨)로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며,
상기 E 바이사이클릭 고리가 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 완전 불포화 5 내지 7원 고리 R10으로 일치환되며;
상기 R10고리가 독립적으로 할로, 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 또는 모노-N- 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며, 여기에서 상기 (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시 치환기가 또한독립적으로 할로, 하이드록시 또는 1 내지 9개의 플루오르로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며;
J가 NR2R3이며;
R2및 R3가 이들이 결합된 질소원자와 함께 산소 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 하나의 추가적인 헤테로원자를 선택적으로 갖는 부분 포화 또는 완전 포화 5 내지 7원 고리(이는 (C1-C3)알킬과 선택적으로 가교되고, 이 가교는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 하나의 헤테로원자를 선택적으로 가짐)를 형성할 수 있고,
상기 NR2R3고리가 독립적으로 할로, 하이드록시, 아미노, 사이아노, 옥소, 카복시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시로 선택적으로 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환되며, 여기서 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 독립적으로 클로로, 하이드록시, 아미노, 사이아노, 옥소, 카복시, (C1-C6)알콕시로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 또한 1 내지 9개의 플루오르로 선택적으로 치환되거나, 또는
R2및 R3가 각각 독립적으로 H, Q 또는 (C1-C6)알킬이며, 여기서 상기 (C1-C6)알킬은 독립적으로 할로, 하이드록시, 아미노, 나이트로, 사이아노, 카복시, (C1-C4)알킬티오, (C1-C6)알킬옥시카본일, 또는 모노-N- 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노 또는 Q1으로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며;
Q 및 Q1이 각각 독립적으로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 3 내지 8원 고리이고,
상기 Q 및 Q1고리가 각각 독립적으로 할로, 하이드록시, 아미노, 사이아노, 옥소, 카복시, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, (C3-C6)알킨일, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오로 선택적으로 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환되며, 상기 (C1-C6)알킬 치환기가 1 내지 9개의 플루오르로 선택적으로 치환되는
화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 함유한다.
E군으로 명명되는, D군의 화합물중 바람직한 화합물의 군은,
E가 2개의 융합 완전 불포화 5 내지 6원 고리로 이루어진 바이사이클릭 고리(이들 각각의 고리는 1 내지 2개의 질소원자를 선택적으로 가짐)이고,
상기 E 고리가 각 고리상에서 독립적으로 할로, 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 (C1-C4)알킬티오로 선택적으로 일치환 또는 이치환되며, 상기 (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시 치환기가 또한 독립적으로 할로, 하이드록시 또는 1 내지 9개의 플루오르로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며,
상기 E 바이사이클릭 고리가 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지2개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 완전 블포화 5 내지 6원 고리 R10으로 일치환되며;
상기 R10고리가 독립적으로 할로, 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 (C1-C4)알킬티오로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며, 여기서 상기 (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시 치환기가 또한 독립적으로 할로, 하이드록시 또는 1 내지 9개의 플루오르로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고;
J가 NR2R3이고;
R2및 R3가 이들의 결합된 질소원자와 함께 산소 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 하나의 추가적인 헤테로원자를 선택적으로 갖는 부분 포화 또는 완전 포화 5 내지 6원 고리를 형성할 수 있으며,
상기 NR2R3고리가 독립적으로 할로, 하이드록시, 아미노, 옥소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시로 선택적으로 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환되며, 여기서 상기 (C1-C6)알킬 치환기가 독립적으로 클로로, 하이드록시, 옥소, (C1-C6)알콕시로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며, 또한 1 내지 9개의 플루오르로 선택적으로 치환되거나, 또는
R2및 R3가 각각 독립적으로 H, Q 또는 (C1-C6)알킬이며, 여기서 상기 (C1-C6)알킬이독립적으로 할로, 하이드록시, (C1-C4)알킬티오, (C1-C6)알킬옥시카본일, 또는 모노-N- 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노 또는 Q1으로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고;
Q 및 Q1이 각각 독립적으로 산소 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 하나의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 3 내지 7원 고리이고,
상기 Q 및 Q1고리가 각각 독립적으로 할로, 하이드록시, 옥소, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며, 여기서 상기 (C1-C6)알킬 치환기가 또한 1 내지 9개의 플루오르로 선택적으로 치환되는
화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 함유한다.
F군으로 명명되는, E군의 화합물 중에서 바람직한 화합물의 군은,
E가 2개의 융합 완전 불포화 6원 고리로 이루어진 바이사이클릭 고리(이들 각각의 고리가 하나의 질소원자를 선택적으로 가짐)이며;
상기 E 고리가 각각의 고리 상에서 독립적으로 할로, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시로 선택적으로 일치환 또는 이치환되며, 여기서 상기 (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시 치환기가 또한 독립적으로 할로로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고,
상기 E 바이사이클릭 고리가 산소 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 하나의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 완전 불포화 6원 고리 R10으로 일치환되며;
상기 R10고리가 각각의 고리 상에서 독립적으로 할로, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시로 선택적으로 일치환 또는 이치환되며, 상기 (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시 치환기가 또한 할로로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며;
J가 NR2R3이고;
R2및 R3가 이들이 결합된 질소원자와 함께 산소 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 하나의 추가적인 헤테로원자를 선택적으로 갖는 부분 포화 또는 완전 포화 5 내지 6원 고리를 형성할 수 있으며;
상기 NR2R3고리가 독립적으로 할로, 옥소, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시로 선택적으로 일치환 또는 이치환되고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬 치환기가 독립적으로 옥소, (C1-C6)알콕시로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 또한 1 내지 9개의 플루오르로 선택적으로 치환되는
화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 함유한다.
G군으로 명명되는, F군의 화합물 중에서 바람직한 화합물의 군은,
E가 2개의 융합 완전 불포화 6원 고리로 이루어진 바이사이클릭 고리(이들 각각의 고리가 하나의 질소원자를 선택적으로 가짐)이고,
상기 E 고리가 각각의 고리 상에서 독립적으로 할로, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시로 선택적으로 일치환 또는 이치환되며, 여기서 상기 (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시 치환기가 또한 독립적으로 할로로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며,
상기 E 바이사이클릭 고리가 산소 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 하나의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 완전 불포화 6원 고리 R10으로 일치환되고;
상기 R10고리가 각각의 고리 상에서 독립적으로 할로, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시로 선택적으로 일치환 또는 이치환되고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시 치환기가 또한 독립적으로 할로로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고;
J가 NR2R3이며;
R2및 R3가 각각 독립적으로 H, Q 또는 (C1-C6)알킬이며, 여기서 상기 (C1-C6)알킬이 독립적으로 할로 또는 Q1으로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고;
Q 및 Q1이 각각 독립적으로 산소 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 하나의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 완전 포화 또는 완전 불포화 5 내지 6원 고리이고,
상기 Q 및 Q1고리가 각각 독립적으로 할로, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시로 선택적으로 일치환 또는 이치환되며, 여기서 상기 (C1-C6)알킬 치환기가 또한 1 내지 9개의 플루오르로 선택적으로 치환되는
화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
H군으로 명명되는 바람직한 화합물 군은,
A-B가 CH-N이고;
D가 카본일이고;
G가 카본일이며, 이것이 결합된 별표(*) 표시된 탄소가 R 입체화학을 가지며;
m 및 n이 각각 2이고;
r이 3이고;
점선이 존재하지 않으며;
E가 독립적으로 선택된 2개의 융합 완전 불포화 5 내지 7원 고리로 이루어진 바이사이클릭 고리(이들 각 고리는 1 내지 4개의 질소원자를 선택적으로 가짐)이고,
상기 E 고리가 각각의 고리 상에서 독립적으로 할로, 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 또는 모노-N- 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며, 여기서 상기 (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시 치환기는 또한 독립적으로 할로, 하이드록시 또는 1 내지 9개의 플루오르로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며,
상기 E 바이사이클릭 고리가 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 완전 불포화 5 내지 7원 고리 R10으로 일치환되고;
상기 R10고리가 독립적으로 할로, 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 또는 모노-N- 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며, 여기서 상기 (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시 치환기는 또한 독립적으로 할로, 하이드록시 또는 1 내지 9개의 플루오르로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되는
화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 함유한다.
I군으로 명명되는, H군의 화합물중에서 바람직한 화합물의 군은,
E가 독립적으로 선택된 2개의 융합 완전 불포화 5 내지 6원 고리로 이루어진 바이사이클릭 고리(이들 각 고리는 1 내지 2개의 질소원자를 선택적으로 가짐)이고,
상기 E 고리가 각 고리상에서 독립적으로 할로, 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 (C1-C4)알킬티오로 선택적으로 일치환 또는 이치환되며, 여기서 상기 (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시 치환기는 또한 독립적으로 할로, 하이드록시 또는 1 내지 9개의 플루오르로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며,
상기 E 바이사이클릭 고리가 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 완전 불포화 5 내지 6원 고리 R10으로 일치환되며;
상기 R10고리가 독립적으로 할로, 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는(C1-C4)알킬티오로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며, 여기서 상기 (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시 치환기는 또한 독립적으로 할로, 하이드록시 또는 1 내지 9개의 플루오르로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되는
화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 함유한다.
J군으로 명명되는, I군의 화합물 중에서 바람직한 화합물의 군은,
E가 독립적으로 선택된 2개의 융합 완전 불포화 6원 고리로 이루어진 바이사이클릭 고리(이들 각 고리가 하나의 질소원자를 선택적으로 가짐)이고,
상기 E 고리가 각각의 고리상에서 독립적으로 할로, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시로 선택적으로 일치환 또는 이치환되며, 여기서 상기 (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시 치환기는 또한 독립적으로 할로로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고,
상기 E 바이사이클릭 고리가 산소 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 하나의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 완전 불포화 6원 고리 R10으로 일치환되고;
상기 R10고리가 각각의 고리상에서 독립적으로 할로, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시로 선택적으로 일치환 또는 이치환되고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시 치환기가 또한 독립적으로 할로로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환되는
화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
K군으로 명명되는 바람직한 화합물 군은,
A-B가 CH-N이고;
D가 카본일이고;
G가 카본일이고, 이것이 결합된 별표(*) 표시된 탄소가 R 입체화학을 가지며;
m 및 n이 각각 2이고;
r이 3이고;
점선이 존재하지 않고;
J가 NR2R3이며;
R2및 R3가 이들이 결합된 질소원자와 함께 산소 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 하나의 추가적인 헤테로원자를 선택적으로 갖는 부분 포화 또는 완전 포화 5 내지 7원 고리를 형성할 수 있으며, 여기서 상기 고리는 (C1-C3)알킬과 선택적으로 가교되고, 상기 가교는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 하나의 헤테로원자를 선택적으로 가지며,
상기 NR2R3고리가 독립적으로 할로, 하이드록시, 아미노, 사이아노, 옥소, 카복시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시로 선택적으로 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환되며, 여기서 상기 (C1-C6)알킬 치환기가 독립적으로 클로로, 하이드록시, 아미노, 사이아노, 옥소, 카복시, (C1-C6)알콕시로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 또한 1 내지 9개의 플루오르로 선택적으로 치환되거나, 또는
R2및 R3가 각각 독립적으로 H, Q 또는 (C1-C6)알킬이고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬은 독립적으로 할로, 하이드록시, 아미노, 나이트로, 사이아노, 카복시, (C1-C4)알킬티오, (C1-C6)알킬옥시카본일, 또는 모노-N- 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노 또는 Q1으로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며;
Q 및 Q1이 각각 독립적으로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 3 내지 8원 고리이고,
상기 Q 및 Q1고리가 각각 독립적으로 할로, 하이드록시, 아미노, 사이아노, 옥소, 카복시, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오로 임의로 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환되며, 여기서 상기 (C1-C6)알킬 치환기은 또한 1 내지 9개의 플루오르로 선택적으로 치환되는
화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 함유한다.
L군으로 명명되는, K군의 화합물 중에서 바람직한 화합물의 군은,
J가 NR2R3이고;
R2및 R3가 이들이 부착된 질소원자와 함께 산소 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 하나의 추가적인 헤테로원자를 선택적으로 갖는 부분 포화 또는 완전 포화 5 내지 6원 고리를 형성할 수 있으며,
상기 NR2R3고리가 독립적으로 할로, 하이드록시, 아미노, 옥소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시로 선택적으로 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환되며, 여기서 상기 (C1-C6)알킬 치환기은 독립적으로 클로로, 하이드록시, 옥소, (C1-C6)알콕시로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 또한 1 내지 9개의 플루오르로 선택적으로 치환되거나, 또는
R2및 R3가 각각 독립적으로 H, Q 또는 (C1-C6)알킬이고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬은 독립적으로 할로, 하이드록시, (C1-C4)알킬티오, (C1-C6)알킬옥시카본일, 또는 모노-N- 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노 또는 Q1으로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며;
Q 및 Q1이 각각 독립적으로 산소 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 하나의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 3 내지 7원 고리이며;
상기 Q 및 Q1고리가 각각 독립적으로 할로, 하이드록시, 옥소, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며, 여기서 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 또한 1 내지 9개의 플루오르로 선택적으로 치환되는
화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
M군으로 명명되는, L군의 화합물 중에서 바람직한 화합물의 군은,
J가 NR2R3이고;
R2및 R3가 이들이 결합된 질소원자와 함께 산소 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 하나의 추가적인 헤테로원자를 선택적으로 갖는 부분 포화 또는 완전 포화 5 내지 6원 고리를 형성할 수 있고,
상기 NR2R3고리가 독립적으로 할로, 옥소, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시로 선택적으로 일치환 또는 이치환되며, 여기서 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 독립적으로 옥소, (C1-C6)알콕시로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 또한 1 내지 9개의 플루오르로 선택적으로 치환되는
화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 함유한다.
N군으로 명명되는, L군의 화합물 중에서 바람직한 화합물의 군은,
J가 NR2R3이고;
R2및 R3가 각각 독립적으로 H, Q 또는 (C1-C6)알킬이고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬은 독립적으로 할로 또는 Q1으로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고;
Q 및 Q1이 각각 독립적으로 산소 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 하나의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 완전 포화 또는 완전 불포화 5 내지 6원 고리이며,
상기 Q 및 Q1이 각각 독립적으로 할로, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시로 선택적으로 일치환 또는 이치환되며, 여기서 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 또한 1 내지 9개의 플루오르로 선택적으로 치환되는
화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 함유한다.
O군으로 명명되는 바람직한 화합물 군은,
E가 독립적으로 선택된 2개의 융합 완전 불포화 5 내지 7원 고리로 이루어진 바이사이클릭 고리(이들 각각의 고리는 1 내지 4개의 질소원자를 선택적으로 가짐)이며,
상기 E 고리가 각 고리상에서 독립적으로 할로, 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 또는 모노-N- 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며, 여기서 상기 (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시 치환기는 또한 독립적으로 할로, 하이드록시 또는 1 내지 9개의 플루오르로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고,
상기 E 바이사이클릭 고리가 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 완전 불포화 5 내지 7원 고리 R10으로 일치환되고;
상기 R10고리가 독립적으로 할로, 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 또는 모노-N- 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시 치환기는 또한 독립적으로 할로, 하이드록시 또는 1 내지 9개의 플루오르로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며;
J가 NR2R3이고;
R2및 R3가 이들이 결합된 질소원자와 함께 산소 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 하나의 추가적인 헤테로원자를 선택적으로 갖는 부분 포화 또는 완전 포화 5 내지 7원 고리(이 고리는 (C1-C3)알킬과 선택적으로 가교되고, 이 가교는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 하나의 헤테로원자를 선택적으로 가짐)를 형성할 수 있으며,
상기 NR2R3고리가 독립적으로 할로, 하이드록시, 아미노, 사이아노, 옥소, 카복시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시로 선택적으로 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환되고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 독립적으로 클로로, 하이드록시, 아미노, 사이아노, 옥소, 카복시, (C1-C6)알콕시로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며, 또한 1 내지 9개의 플루오르로 선택적으로 치환되거나, 또는
R2및 R3가 각각 독립적으로 H, Q 또는 (C1-C6)알킬이며, 여기서 상기 (C1-C6)알킬은 독립적으로 할로, 하이드록시, 아미노, 나이트로, 사이아노, 카복시, (C1-C4)알킬티오, (C1-C6)알킬옥시카본일, 또는 모노-N- 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노 또는 Q1으로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며;
Q 및 Q1이 각각 독립적으로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 3 내지 8원 고리이며,
상기 Q 및 Q1고리가 각각 독립적으로 할로, 하이드록시, 아미노, 사이아노, 옥소, 카복시, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오로 선택적으로 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환되고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 1 내지 9개의 플루오르로 선택적으로 치환되는
화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 함유한다.
P군으로 명명되는, O군의 화합물 중에서 바람직한 화합물의 군은,
E가 2개의 융합 완전 불포화 5 내지 6원 고리로 구성된 바이사이클릭 고리(이들 각 고리는 1 내지 2개의 질소 원자를 선택적으로 가짐)이며,
상기 E 고리가 각각의 고리상에서 독립적으로 할로, 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 (C1-C4)알킬티오로 임의로 일치환 또는 이치환되며, 여기서 상기 (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시 치환기가 또한 독립적으로 할로, 하이드록시 또는 1 내지 9개의 플루오르로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고,
상기 E 바이사이클릭 고리가 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 완전 불포화 5 내지 6원 고리 R10으로 일치환되고;
상기 R10고리가 독립적으로 할로, 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 (C1-C4)알킬티오로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며, 여기서 상기 (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시는 또한 독립적으로 할로, 하이드록시 또는 1 내지 9개의 플루오르로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고;
J가 NR2R3이고;
R2및 R3가 이들이 결합된 질소원자와 함께 산소 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 하나의 추가적인 헤테로원자를 선택적으로 갖는 부분 포화 또는 완전 포화 5 내지 6원 고리를 형성할 수 있고;
상기 NR2R3고리가 독립적으로 할로, 하이드록시, 아미노, 옥소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시로 임의로 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환되며, 여기서 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 독립적으로 클로로, 하이드록시, 옥소, (C1-C6)알콕시로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 또한 1 내지 9개의 플루오르로 임의로 치환되거나, 또는
R2및 R3가 각각 독립적으로 H, Q 또는 (C1-C6)알킬이고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬은 독립적으로 할로, 하이드록시, (C1-C4)알킬티오, (C1-C6)알킬옥시카본일, 또는 모노-N- 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노 또는 Q1으로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며;
Q 및 Q1이 각각 독립적으로 산소 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 3 내지 7원 고리이며,
상기 Q 및 Q1고리가 각각 독립적으로 할로, 하이드록시, 옥소, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며, 여기서 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 또한 1 내지 9개의 플루오르로 선택적으로 치환되는
화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 함유한다.
Q군으로 명명되는 바람직한 화합물 군은,
a. D가 카본일이고; G가 카본일이고; m 및 n이 각각 2이고; r이 3이고; 점선이 존재하지 않으며; A-B가 N-CH이고; E가 9-안트릴이며; J가 모폴리노인 상기 화학식 I의 화합물; 또는
b. D가 카본일이고; G가 카본일이고; m 및 n이 각각 2이고; r이 3이고; 점선이 존재하지 않으며; A-B가 N-CH이고; E가 9-안트릴이며; J가 다이-N,N-아이소프로필아미노인 상기 화학식 I의 화합물; 또는
c. D가 카본일이고; G가 카본일이고; m 및 n이 각각 2이고; r이 3이고; 점선이 존재하지 않으며; A-B가 N-CH이고; E가 9-안트릴이며; J가 2,2,2-트라이-플루오로에틸아미노인 상기 화학식 I의 화합물; 또는
d. D가 카본일이고; G가 카본일이고; m 및 n이 각각 2이고; r이 3이고; 점선이 존재하지 않으며; A-B가 N-CH이고; E가 7-클로로-2-(4-클로로-페닐)-6-메틸-퀴놀린-4-일이며; J가 모폴리노인 상기 화학식 I의 화합물; 또는
e. D가 카본일이고; G가 카본일이고; m 및 n이 각각 2이고; r이 3이고; 점선이 존재하지 않으며; A-B가 N-CH이고; E가 9-안트릴이며; J가 N-사이클로헥실, N-아이소프로필 아미노인 상기 화학식 I의 화합물; 또는
f. D가 카본일이고; G가 카본일이고; m 및 n이 각각 2이고; r이 3이고; 점선이 존재하지 않으며; A-B가 N-CH이고; E가 9-안트릴이며; J가 N-사이클로헥실, N-에틸 아미노인 상기 화학식 I의 화합물; 또는
g. D가 카본일이고; G가 카본일이고; m 및 n이 각각 2이고; r이 3이고; 점선이 존재하지 않으며; A-B가 N-CH이고; E가 9-안트릴이며; J가 6-플루오로-2-메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-일인 상기 화학식 I의 화합물; 또는
h. D가 카본일이고; G가 카본일이고; m 및 n이 각각 2이고; r이 3이고; 점선이 존재하지 않으며; A-B가 N-CH이고; E가 9-안트릴이며; J가 N-사이클로뷰틸아미노인 상기 화학식 I의 화합물; 또는
i. D가 카본일이고; G가 카본일이고; m 및 n이 각각 2이고; r이 3이고; 점선이 존재하지 않으며; A-B가 N-CH이고; E가 2,6-다이페닐-피리딘-4-일이며; J가 모폴리노인 상기 화학식 I의 화합물; 또는
j. D가 카본일이고; G가 카본일이고; m 및 n이 각각 2이고; r이 3이고; 점선이 존재하지 않으며; A-B가 N-CH이고; E가 9-안트릴이며; J가 4-다이메틸아미노카본일피페라지노인 상기 화학식 I의 화합물; 또는
k. D가 카본일이고; G가 카본일이고; m 및 n이 각각 2이고; r이 3이고; 점선이 존재하지 않으며; A-B가 CH-N이고; E가 9-안트릴이며; J가 모폴리노인 상기 화학식 I의 화합물; 또는
l. D가 카본일이고; G가 카본일이고; m 및 n이 각각 2이고; r이 3이고; 점선이 존재하지 않으며; A-B가 N-CH이고; E가 2,6-다이페닐-피리딘-4-일이며; J가 2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일인 상기 화학식 I의 화합물; 또는
m. D가 카본일이고; G가 카본일이고; m 및 n이 각각 2이고; r이 3이고; 점선이 존재하지 않으며; A-B가 N-CH이고; E가 9-안트릴이며; J가 3,5-다이메틸모폴리노인 상기 화학식 I의 화합물; 또는
n. D가 카본일이고; G가 카본일이고; m 및 n이 각각 2이고; r이 3이고; 점선이 존재하지 않으며; A-B가 N-CH이고; E가 9-안트릴이며; J가 3,5-다이메틸모폴리노인 상기 화학식 I의 화합물; 또는
o. D가 카본일이고; G가 설폰일이고; m 및 n이 각각 2이고; r이 3이고; 점선이 존재하지 않으며; A-B가 N-CH이고; E가 9-안트릴이며; J가 모폴리노인 상기 화학식 I의 화합물; 또는
p. D가 카본일이고; G가 카본일이고; m 및 n이 각각 1이고; r이 3이고; 점선이 존재하지 않으며; A-B가 N-CH이고; E가 9-안트릴이며; J가 모폴리노인 상기 화학식 I의 화합물; 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 함유한다.
바람직한 화합물 군은 하기 화합물이다:
(3R)-안트라센-9-일-[3-(모폴린-4-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-1'-일]-메탄온;
(3R)-1'-(안트라센-9-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카복실산 다이아이소프로필아마이드;
(3R)-1'-(안트라센-9-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아마이드;
(3R)-[7-클로로-2-(4-클로로-페닐)-6-메틸-퀴놀린-4-일]-[3-(모폴린-4-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-1'-일]-메탄온;
(3R)-1'-(안트라센-9-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카복실산 사이클로헥실-아이소프로필-아마이드;
(3R)-1'-(안트라센-9-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카복실산 사이클로헥실-에틸-아마이드;
(3R)-안트라센-9-일-[3-(6-플루오로-2-메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-1'-일]-메탄온;
(3R)-1'-(안트라센-9-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카복실산 사이클로뷰틸아마이드;
(3R)-(2,6-다이페닐-피리딘-4-일)-[3-(모폴린-4-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-1'-일]-메탄온;
(3R)-4-[1'-(안트라센-9-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카본일]-피페라진-1-카복실산 다이메틸아마이드;
(시스-)(1'S,3'R)-안트라센-9-일-{4-[3-(모폴린-4-카본일)-사이클로헥실]-피페라진-1-일}-메탄온;
(3R)-[1'-(2,6-다이페닐-피리딘-4-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-일]-(2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일)-메탄온;
(3R)-안트라센-9-일-[3-(메소-3,5-다이메틸-모폴린-4-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-1'-일]-메탄온;
(3R)-안트라센-9-일-[3-(3R,5R-다이메틸-모폴린-4-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-1'-일]-메탄온;
안트라센-9-일-[3-(모폴린-4-설폰일)-[1,4']바이피페리딘일-1'-일]-메탄온;
(3R)-안트라센-9-일-[3-(3S,5S-다이메틸-모폴린-4-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-1'-일]-메탄온;
(3R)-안트라센-9-일-{3-[3-(모폴린-4-카본일)-피페리딘-1-일]-아제티딘-1-일}-메탄온;
또는 이들 화합물의 약학적으로 허용가능한 염.
본 발명의 다른 요지는 포유동물(인간 포함)에게 치료 효과량의 화학식 I의 화합물, 상기 화합물의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염을 투여함을 포함하는, 상기 포유동물에서 비만, 과체중 상태, 고중성지방혈증, 고지질혈증, 저알파지단백혈증, 대사 증후군, 진성 당뇨병(특히, 유형 II), 고인슐린혈증, 글루코즈 허용성 부전, 인슐린 내성, 당뇨병 합병증, 죽상경화증, 고혈압, 관상 심장 질환, 고콜레스테롤혈증, 발작, 다낭 난소 질환, 대뇌혈관 질환 또는 울혈성 심장마비를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 요지는 비만 치료가 필요한 포유동물(인간 포함)에게 비만 치료량의 화학식 I의 화합물, 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염을 투여함으로써, 상기 포유동물의 비만을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 요지는 치료 효과량의 화학식 I의 화합물, 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염을 투여함으로써, 포유동물(인간 포함)의 체중 감량을 유도하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 요지는, 과체중 상태의 치료가 필요한 포유동물(인간 포함)에게 과체중 상태 치료량의 화학식 I의 화합물, 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염을 투여함으로써, 상기 포유동물의 과체중 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 요지는 고중성지방혈증의 치료가 필요한 포유동물(인간 포함)에게 고중성지방혈증 치료량의 화학식 I의 화합물, 그의 전구약물, 또는 상기화합물 또는 상기 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염을 투여함으로써, 상기 포유동물의 고중성지방혈증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 요지는 고지질혈증의 치료가 필요한 포유동물(인간 포함)에게 고지질혈증 치료량의 화학식 I의 화합물, 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염을 투여함으로써, 상기 포유동물의 고지질혈증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 요지는 저알파지단백혈증의 치료가 필요한 포유동물(인간 포함)에게 저알파지단백혈증 치료량의 화학식 I의 화합물, 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염을 투여함으로써, 상기 포유동물의 저알파지단백혈증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 요지는 대사 증후군의 치료가 필요한 포유동물(인간 포함)에게 대사 증후군 치료량의 화학식 I의 화합물, 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염을 투여함으로써, 상기 포유동물의 대사 증후군을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 요지는 진성 당뇨병(유형 I, 또는 특히 유형 II)의 치료가 필요한 포유동물(인간 포함)에게 진성 당뇨병 치료량의 화학식 I의 화합물, 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염을 투여함으로써, 상기 포유동물의 진성 당뇨병(유형 I, 또는 특히 유형 II)을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 요지는 고인슐린혈증의 치료가 필요한 포유동물(인간 포함)에게 고인슐린혈증 치료량의 화학식 I의 화합물, 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염을 투여함으로써, 상기 포유동물의 고인슐린혈증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 요지는 글루코즈 허용성 부전의 치료가 필요한 포유동물(인간 포함)에게 글루코즈 허용성 부전 질환 치료량의 화학식 I의 화합물, 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염을 투여함으로써, 상기 포유동물의 글루코즈 허용성 부전을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 요지는 인슐린 내성 치료가 필요한 포유동물(인간 포함)에게 인슐린 내성 치료량의 화학식 I의 화합물, 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염을 투여함으로써, 상기 포유동물의 인슐린 내성을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 요지는 당뇨병 합병증(예컨대, 신경병증, 신장병증, 망막병증 또는 백내장)의 치료가 필요한 포유동물(인간 포함)에게 당뇨병 합병증 치료량의 화학식 I의 화합물, 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염을 투여함으로써, 상기 포유동물의 당뇨병 합병증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 요지는 죽상경화증의 치료가 필요한 포유동물(인간 포함)에게 죽상경화증 치료량의 화학식 I의 화합물, 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염을 투여함으로써, 상기 포유동물의 죽상경화증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 요지는 고혈압 치료가 필요한 포유동물(인간 포함)에게 고혈압 치료량의 화학식 I의 화합물, 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염을 투여함으로써, 상기 포유동물의 고혈압을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 요지는 관상 심장 질환의 치료가 필요한 포유동물(인간 포함)에게 관상 심장 질환 치료량의 화학식 I의 화합물, 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염을 투여함으로써, 상기 포유동물의 관상 심장 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 요지는 고콜레스테롤혈증의 치료가 필요한 포유동물(인간 포함)에게 고콜레스테롤혈증 치료량의 화학식 I의 화합물, 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염을 투여함으로써, 상기 포유동물의 고콜레스테롤혈증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 요지는 발작 치료가 필요한 포유동물(인간 포함)에게 치료 효과량의 화학식 I의 화합물, 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염을 투여함으로써, 상기 포유동물의 발작을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 요지는 다낭 난소 질환의 치료가 필요한 포유동물(인간 포함)에게 치료 효과량의 화학식 I의 화합물, 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염을 투여함으로써, 상기 포유동물의 다낭 난소 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 요지는 대뇌 혈관 질환의 치료가 필요한 포유동물(인간 포함)에게 치료 효과량의 화학식 I의 화합물, 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염을 투여함으로써, 상기 포유동물의 대뇌 혈관 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 요지는 울혈성 심장마비의 치료가 필요한 포유동물(인간 포함)에게 울혈성 심장마비 치료량의 화학식 I의 화합물, 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염을 투여함으로써, 상기 포유동물의 울혈성 심장마비를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 요지는 비만, 과체중 상태, 고중성지방혈증, 고지질혈증, 저알파지단백혈증, 대사 증후군, 진성 당뇨병, 고인슐린혈증, 글루코즈 허용성 부전, 인슐린 내성, 당뇨병 합병증, 죽상경화증, 고혈압, 관상 심장 질환, 고콜레스테롤혈증, 발작, 다낭 난소 질환, 대뇌 혈관 질환 또는 울혈성 심장마비의 치료가 필요한 포유동물(인간 포함)에게 치료 효과량의 1'-(안트라센-9-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카복실산 다이에틸아마이드 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 투여함으로써, 상기 포유동물의 상기 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 요지는 1'-(안트라센-9-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카복실산 다이에틸아마이드 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체, 비히클 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물이다.
바람직한 투여량은 화학식 I의 화합물, 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염 약 0.001 내지 약 100mg/kg/일이다. 특히 바람직한 투여량은 화학식 I의 화합물, 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염 약 0.01 내지 약 10mg/kg/일이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물, 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 비히클, 담체 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 바람직하게는, 이 조성물은 치료 효과량의 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명은 또한 치료 효과량의 화학식 I의 화합물, 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 비히클, 희석제 또는 담체를 포함하는, 포유동물(인간 포함)에서 비만, 과체중 상태, 고중성지방혈증, 고지질혈증, 저알파지단백혈증, 증후군 X, 진성 당뇨병(특히 유형 II), 고인슐린혈증, 글루코즈 허용성 부전, 인슐린 내성, 당뇨병 합병증, 죽상경화증, 고혈압, 관상 심장 질환, 고콜레스테롤혈증, 발작, 다낭 난소 질환, 대뇌 혈관 질환 또는 울혈성 심장마비를 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 제 1 화합물; 제 2 화합물; 및/또는 선택적으로 약학적으로 허용가능한 비히클, 희석제 또는 담체를 포함하는 조성물을 치료 효과량으로 포함하는 조합 약학 조성물에 관한 것으로, 상기 제 1 화합물은 화학식 I의 화합물, 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염이고, 제 2 화합물은 죽상경화증 치료제, 예컨대 리파제 억제제, HMG-CoA 리덕타제억제제, HMG-CoA 신타제 억제제, HMG-CoA 리덕타제 유전자 발현 억제제, HMG-CoA 신타제 유전자 발현 억제제, 미세소체 중성지방 전달 단백질(MTP)/Apo B 분비 억제제, 콜레스테롤 에스터 전달 단백질(CETP) 억제제, 담즙산 흡수 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 콜레스테롤 합성 억제제, 스쿠알렌 신테타제 억제제, 스쿠알렌 에폭시다제 억제제, 스쿠알렌 사이클라제 억제제, 조합된 스쿠알렌 에폭시다제/스쿠알렌 사이클라제 억제제, 피브레이트(fibrate), 나이아신, PPAR 작용제, 이온-교환 수지, 산화방지제, 아실-CoA:콜레스테롤 아실 트랜스퍼라제(ACAT) 억제제, 담즙산 격리제, 항혈소판제, 항혈전제 또는 에스트로겐 수용체 조절제이다.
제 2 화합물 중에서 바람직한 것은 HMG-CoA 리덕타제 억제제 및 CETP 억제제이다.
특히 바람직한 HMG-CoA 리덕타제 억제제는 로바스타틴, 로수바스타틴, 이타바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토바스타틴(및 그의 헤미칼슘 염) 또는 리바스타틴 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 다른 요지는 죽상경화증을 앓고 있는 포유동물에게 제 1 화합물 및 제 2 화합물을 투여함을 포함하는, 포유동물의 죽상경화증을 치료하는 방법으로서, 여기서 제 1 화합물 및 제 2 화합물의 양은 치료 효과를 나타내는 양이고, 상기 제 1 화합물은 화학식 I의 화합물, 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염이며, 상기 제 2 화합물은 죽상경화증 치료제, 예를 들어 리파제 억제제, HMG-CoA 리덕타제 억제제, HMG-CoA 신타제 억제제, HMG-CoA 리덕타제 유전자 발현 억제제, HMG-CoA 신타제 유전자 발현 억제제,MTP/Apo B 분비 억제제, CETP 억제제, 담즙산 흡수 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 콜레스테롤 합성 억제제, 스쿠알렌 신테타제 억제제, 스쿠알렌 에폭시다제 억제제, 스쿠알렌 사이클라제 억제제, 조합된 스쿠알렌 에폭시다제/스쿠알렌 사이클라제 억제제, 피브레이트, 나이아신, PPAR 작용제, 이온-교환 수지, 산화방지제, ACAT 억제제, 담즙산 격리제, 항혈소판제, 항혈전제 또는 에스트로겐 수용체 조절제이다.
상기 방법의 바람직한 요지는 제 2 화합물이 HMG-CoA 리덕타제 억제제 또는 CETP 억제제인 것이다.
상기 방법의 특히 바람직한 요지는 HMG-CoA 리덕타제 억제제가 로바스타틴, 로수바스타틴, 이타바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토바스타틴 또는 리바스타틴 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염인 것이다. 본 발명의 또 다른 요지는 각각 키트의 일부를 구성하는 하기 (a) 및 (b)로 지칭된 활성 성분 및 (c)를 포함하는, 하기 활성성분 (a) 및 (b)의 공동 투여가 처방된 포유동물에서 치료 효과를 달성하기 위한 키트이다:
a. 제 1 단위 투여 형태의, 화학식 I의 화합물, 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염인 제 1 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체, 비히클 또는 희석제;
b. 제 2 단위 투여 형태의, 리파제 억제제, HMG-CoA 리덕타제 억제제, HMG-CoA 신타제 억제제, HMG-CoA 리덕타제 유전자 발현 억제제, HMG-CoA 신타제 유전자 발현 억제제, MTP/Apo B 분비 억제제, CETP 억제제, 담즙산 흡수 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 콜레스테롤 합성 억제제, 스쿠알렌 신테타제 억제제, 스쿠알렌 에폭시다제 억제제, 스쿠알렌 사이클라제 억제제, 조합된 스쿠알렌 에폭시다제/스쿠알렌 사이클라제 억제제, 피브레이트, 나이아신, PPAR 작용제, 이온-교환 수지, 산화방지제, ACAT 억제제, 담즙산 격리제, 항혈소판제, 항혈전제 또는 에스트로겐 수용체 조절제 같은 죽상경화증 치료제인 제 2 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 담체, 비히클 또는 희석제;
c. 목적하는 치료 효과를 달성하도록 하는 방식으로 활성성분 (a) 및 (b)를 투여하기 위한(여기서, 제 1 화합물 및 제 2 화합물의 양은 치료 효과를 나타내는 양임) 사용법 지시서.
바람직한 제 2 화합물은 HMG-CoA 리덕타제 억제제 또는 CETP 억제제이다.
특히 바람직한 HMG-CoA 리덕타제 억제제는 로바스타틴, 로수바스타틴, 이타바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토바스타틴 또는 리바스타틴 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명은 또한 제 1 화합물, 제 2 화합물 및/또는 선택적으로 약학 비히클, 희석제 또는 담체를 포함하는 조성물을 치료 효과량으로 포함하는 조합 약학 조성물에 관한 것이며, 여기서 제 1 화합물은 화학식 I의 화합물, 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염이고; 제 2 화합물은 당뇨병 치료제, 예를 들어 알도즈 리덕타제 억제제, 글루코코르티코이드 수용체 길항제, 글라이코겐 분해 억제제, 글라이코겐 포스포릴라제 억제제, 솔비톨 데하이드로게나제 억제제, 인슐린, 인슐린 유사체, 인슐리노트로핀, 설폰일유레아, 설폰일유레아 유사체, 바이구아나이드, 이미다졸린, 인슐린 분비촉진제, 리노글리라이드(linogliride), 글리타존, 글루코시다제 억제제, 아카보즈, 미글리톨, 에미글리테이트, 보글리보즈, 카미글리보즈, β-작용제, 포스포다이에스터라제 억제제(예컨대, PDE5 또는 PDE11), 바나데이트, 바나듐 착체(예를 들어, 나글리반(Naglivan; 등록상표)), 퍼옥소바나듐 착체, 아밀린 길항제, 아밀라제 억제제, 글루카곤 길항제, 글루코즈 신합성 억제제, 소마토스타틴 유사체, 지질 분해 방지제, 니코틴산, 아시피목스, 프람린타이드(심린(Symlin; 등록상표)), 나테글리나이드, AMP-활성화된 단백질 키나제의 활성화제, PPARδ 작용제, 듀얼(duel) PPARα 또는 PPAR-δ 작용제, 단백질 키나제 C-B 억제제, PTP1B 억제제, 글라이코겐 신타제 키나제-3 억제제, GLP-1 작용제 또는 가용성 구아닐레이트 사이클라제(sGc) 활성화제이다.
제 2 화합물 중에서 바람직한 것은 클로르프로파마이드, 글리벤클라마이드, 톨부타마이드, 톨라자마이드, 아세토헥사마이드, 글라이피자이드(Glypizide; 등록상표), 글리메피라이드, 레파글리나이드, 메글리티나이드, 메트포민, 펜포민, 부포민, 미다글리졸, 이사글리돌, 데리글리돌, 이다족산, 에파록산, 플루파록산, 시글리타존, 피오글리타존, 엔글리타존, 다글리타존, 클로목시르 또는 에토목시르이다.
특히 바람직한 제 2 화합물은 글리벤클라마이드, 글라이피자이드(등록상표), 글리메피라이드, 레파글리나이드, 메트포민 또는 피오글리타존이다.
본 발명의 다른 요지는 당뇨병을 앓고 있는 포유동물에게 제 1 화합물 및 제 2 화합물을 투여(여기서, 제 1 화합물과 제 2 화합물의 양은 치료 효과를 나타내는 양임)함을 포함하는, 포유동물의 당뇨병을 치료하는 방법이며, 여기에서 제 1 화합물은 화학식 I의 화합물, 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염이며, 제 2 화합물은 당뇨병 치료제, 예를 들어 알도즈 리덕타제 억제제, 글루코코르티코이드 수용체 길항제, 글라이코겐 분해 억제제, 글라이코겐 포스포릴라제 억제제, 솔비톨 데하이드로게나제 억제제, 인슐린, 인슐린 유사체, 인슐리노트로핀, 설폰일유레아 및 유사체, 바이구아나이드, 이미다졸린, 인슐린 분비촉진제, 리노글리라이드, 글리타존, α-글루코시다제 억제제, 아카보즈, 미글리톨, 에미글리테이트, 보글리보즈, 카미글리보즈, β-작용제, 포스포다이에스터라제 억제제, 바나데이트, 바나듐 착체(예를 들어, 나글리반(등록상표)), 퍼옥소바나듐 착체, 아밀린 길항제, 글루카곤 길항제, 글루코즈 신합성 억제제, 소마토스타틴 유사체, 지질 분해 방지제, 니코틴산, 아시피목스, 프람린타이드(심린(등록상표)), AMP-활성화된 단백질 키나제의 활성화제, PPARδ 작용제, 듀얼 PPARα 또는 PPAR-δ 작용제, 단백질 키나제 C-B 억제제, PTP1B 억제제, 글라이코겐 신타제 키나제-3 억제제, GLP-1 작용제, 가용성 구아닐레이트 사이클라제(sGc) 활성화제 또는 나테글리나이드이다.
상기 방법의 바람직한 요지는 제 2 화합물이 클로르프로파마이드, 글리벤클라마이드, 톨부타마이드, 톨라자마이드, 아세토헥사마이드, 글라이피자이드(등록상표), 글리메피라이드, 레파글리나이드, 메글리티나이드, 메트포민, 펜포민, 부포민, 미다글리졸, 이사글리돌, 데리글리돌, 이다족산, 에파록산, 플루파록산, 시글리타존, 피오글리타존, 엔글리타존, 다글리타존, 클로목시르 또는 에토목시르인 것이다.
상기 방법의 특히 바람직한 요지는 제 2 화합물이 글리벤클라마이드, 글라이피자이드(등록상표), 글리메피라이드, 레파글리나이드, 메트포민 또는 피오글리타존인 것이다.
본 발명의 또 다른 요지는 각각이 키트의 일부를 구성하는 하기 (a) 및 (b)로 지칭되는 활성성분 및 (c)를 포함하는, 하기 활성성분 (a)와 (b)의 공동 투여가 처방된 포유동물에서 치료 효과를 달성하기 위한 키트이다:
a. 제 1 단위 투여 형태의, 화학식 I의 화합물, 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염인 제 1 화합물 및 약학적으로 허용가능한 비히클, 희석제 또는 담체;
b. 제 2 단위 투여 형태의, 알도즈 리덕타제 억제제, 글루코코르티코이드 수용체 길항제, 글라이코겐 분해 억제제, 글라이코겐 포스포릴라제 억제제, 솔비톨 데하이드로게나제 억제제, 인슐린, 인슐린 유사체, 인슐리노트로핀, 설폰일유레아 및 유사체, 바이구아나이드, 이미다졸린, 인슐린 분비촉진제, 리노글리라이드, 글리타존, 글루코시다제 억제제, 아카보즈, 미글리톨, 에미글리테이트, 보글리보즈, 카미글리보즈, β-작용제, 포스포다이에스터라제 억제제, 바나데이트, 바나듐 착체(예를 들어, 나글리반(등록상표)), 퍼옥소바나듐 착체, 아밀린 길항제, 글루카곤 길항제, 글루코즈 신합성 억제제, 소마토스타틴 유사체, 지질 분해 방지제, 니코틴산, 아시피목스, 프람린타이드(심린(등록상표)), 나테글리나이드, AMP-활성화된 단백질 키나제의 활성화제, PPARδ 작용제, 듀얼 PPARα 또는 PPAR-δ 작용제, 단백질 키나제 C-B 억제제, PTP1B 억제제, 글라이코겐 신타제 키나제-3 억제제, GLP-1 작용제 또는 가용성 구아닐레이트 사이클라제(sGc) 활성화제 같은 당뇨병 치료제인 제 2 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 비히클, 희석제 또는 담체; 및
c. 목적하는 치료 효과를 달성하는 방식으로 활성성분 (a) 및 (b)를 투여하기 위한(여기서, 제 1 화합물과 제 2 화합물의 양은 치료 효과를 나타내는 양임) 사용법 지시서.
바람직한 제 2 화합물은 클로르프로파마이드, 글리벤클라마이드, 톨부타마이드, 톨라자마이드, 아세토헥사마이드, 글라이피자이드(등록상표), 글리메피라이드, 레파글리나이드, 메글리티나이드, 메트포민, 펜포민, 부포민, 미다글리졸, 이사글리돌, 데리글리돌, 이다족산, 에파록산, 플루파록산, 시글리타존, 피오글리타존, 엔글리타존, 다글리타존, 클로목시르 또는 에토목시르이다.
특히 바람직한 제 2 화합물은 글리벤클라마이드, 글라이피자이드(등록상표), 글리메피라이드, 레파글리나이드, 메트포민 또는 피오글리타존이다.
본 발명은 또한 제 1 화합물, 제 2 화합물 및/또는 선택적으로 약학 비히클, 희석제 또는 담체를 포함하는 조성물을 치료 효과량으로 포함하는 조합 약학 조성물에 관한 것으로, 여기에서 제 1 화합물은 화학식 I의 화합물, 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염이며, 제 2 화합물은 비만 치료제, 예컨대 페닐프로판올아민, 에페드린, 슈도에페드린, 펜터민, 신경 펩타이드 Y 길항제, β-아드레날린 수용체 작용제, 콜레시스토키닌-A 작용제, 모노아민 재흡수 억제제, 교감신경 유사 제제, 세로토닌 조절제, 도파민 작용제, 멜라노코르틴 수용체 조절제, 카나비노이드 수용체 길항제, 멜라닌 농축 호르몬 길항제, 렙틴, 렙틴 유사체, 렙틴 수용체 작용제, 갈라닌 길항제, 리파제 억제제, 포스파타제 1B 억제제, 봄베신 작용제, 데하이드로에피안드로스터논 또는 그의 유사체, 타이록신, 갑상선 유사 제제(thyromimetic agent), 데하이드로에피안드로스테론 또는 그의 유사체, 글루코코르티코이드 수용체 조절제, 오렉신 수용체 길항제, 유로코르틴 결합 단백질 길항제, 글루카곤-유사 펩타이드-1 수용체 작용제, 섭식 행동 변화제, 섬모체 신경 인자, 뉴로키닌 수용체 길항제, 노르아드레날린 수송 조절제 또는 도파민 수송 조절제이다.
제 2 화합물 중에서 바람직한 것은 올리스타트, 시부트라민 또는 브로모크립틴이다.
본 발명의 다른 요지는 비만인 포유동물에게 제 1 화합물 및 제 2 화합물을 투여(여기서, 제 1 화합물과 제 2 화합물의 양은 치료 효과를 나타내는 양임)함을 포함하는, 포유동물의 당뇨병을 치료하는 방법이며, 여기에서 제 1 화합물은 화학식 I의 화합물, 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염이며, 제 2 화합물은 비만 치료제, 예컨대 페닐프로판올아민, 에페드린, 슈도에페드린, 펜터민, 신경 펩타이드 Y 길항제, β-아드레날린 수용체 작용제, 콜레시스토키닌-A 작용제, 모노아민 재흡수 억제제, 교감신경 유사 제제, 세로토닌 조절제, 도파민 작용제, 멜라노코르틴 수용체 조절제, 카나비노이드 수용체 길항제, 멜라닌 농축 호르몬 길항제, 렙틴, 렙틴 유사체, 렙틴 수용체 작용제, 갈라닌 길항제, 리파제 억제제, 포스파타제 1B 억제제, 봄베신 작용제, 데하이드로에피안드로스터논 또는 그의 유사체, 타이록신, 갑상선 유사 제제, 데하이드로에피안드로스테론 또는 그의 유사체, 글루코코르티코이드 수용체 조절제, 오렉신 수용체 길항제, 유로코르틴 결합 단백질 길항제, 글루카곤-유사 펩타이드-1 수용체 작용제, 섭식 행동 변화제, 섬모체 신경 인자, 뉴로키닌 수용체 길항제, 노르아드레날린 수송 조절제 또는 도파민 수송 조절제이다.
상기 방법의 바람직한 요지는 제 2 화합물이 올리스타트, 시부트라민 또는 브로모크립틴인 것이다.
본 발명의 또 다른 요지는 각각이 키트의 일부를 구성하는 하기 (a) 및 (b)로 지칭되는 활성성분 및 (c)를 포함하는, 하기 활성성분 (a)와 (b)의 공동 투여가 처방된 포유동물에서 치료 효과를 달성하기 위한 키트이다:
a. 제 1 단위 투여 형태의, 화학식 I의 화합물, 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염인 제 1 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체, 비히클 또는 희석제;
b. 제 2 단위 투여 형태의, 페닐프로판올아민, 에페드린, 슈도에페드린, 펜터민, 신경 펩타이드 Y 길항제, β-아드레날린 수용체 작용제, 콜레시스토키닌-A 작용제, 모노아민 재흡수 억제제, 교감신경 유사 제제, 세로토닌 조절제, 도파민 작용제, 멜라노코르틴 수용체 조절제, 카나비노이드 수용체 길항제, 멜라닌 농축 호르몬 길항제, 렙틴, 렙틴 유사체, 렙틴 수용체 작용제, 갈라닌 길항제, 리파제 억제제, 포스파타제 1B 억제제, 봄베신 작용제, 데하이드로에피안드로스터논 또는 그의 유사체, 타이록신, 갑상선 유사 제제, 데하이드로에피안드로스테론 또는 그의 유사체, 글루코코르티코이드 수용체 조절제, 오렉신 수용체 길항제, 유로코르틴 결합 단백질 길항제, 글루카곤-유사 펩타이드-1 수용체 작용제, 섭식 행동 변화제, 섬모체 신경 인자, 뉴로키닌 수용체 길항제, 노르아드레날린 수송 조절제 또는 도파민 수송 조절제 같은 비만 치료제인 제 2 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 비히클, 희석제 또는 담체; 및
c. 목적하는 치료 효과를 달성하는 방식으로 활성성분 (a) 및 (b)를 투여하기 위한(여기서, 제 1 화합물과 제 2 화합물의 양은 치료 효과를 나타내는 양임) 사용법 지시서.
바람직한 제 2 화합물은 올리스타트, 시부트라민 또는 브로모크립틴이다.
본 발명은 또한 제 1 화합물, 제 2 화합물 및/또는 선택적으로 약학 비히클, 희석제 또는 담체를 포함하는 조성물을 치료 효과량으로 포함하는 조합 약학 조성물에 관한 것으로, 여기에서 제 1 화합물은 화학식 I의 화합물, 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염이며, 제 2 화합물은 심혈관 치료제이다.
바람직한 고혈압 치료제는 칼슘 채널 차단제, 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제 또는 이뇨제이다.
본 발명의 다른 요지는 포유동물에게 제 1 화합물 및 제 2 화합물을 투여(여기서, 제 1 화합물과 제 2 화합물의 양은 치료 효과를 나타내는 양임)함을 포함하는, 포유동물의 심혈관 질환/질병을 치료하는 방법이며, 여기에서 제 1 화합물은 화학식 I의 화합물, 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염이며, 제 2 화합물은 심혈관 치료제이다.
바람직한 고혈압 치료제는 칼슘 채널 차단제, 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제 또는 이뇨제이다.
본 발명의 또 다른 요지는 각각이 키트의 일부를 구성하는 하기 (a) 및 (b)로 지칭되는 활성성분 및 (c)를 포함하는, 하기 활성성분 (a)와 (b)의 공동 투여가 처방된 포유동물에서 치료 효과를 달성하기 위한 키트이다:
a. 제 1 단위 투여 형태의, 화학식 I의 화합물, 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염인 제 1 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 담체, 비히클 또는 희석제;
b. 제 2 단위 투여 형태의, 심혈관 치료제인 제 2 화합물 및 약학적으로 허용가능한 비히클, 희석제 또는 담체; 및
c. 목적하는 치료 효과를 달성하는 방식으로 활성성분 (a) 및 (b)를 투여하기 위한(여기서, 제 1 화합물과 제 2 화합물의 양은 치료 효과를 나타내는 양임) 사용법 지시서.
바람직한 고혈압 치료제는 칼슘 채널 차단제, 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제 또는 이뇨제이다.
본원에 사용되는 용어 "치료하는", "치료하다" 또는 "치료"는 방지(예컨대, 예방) 및 경감 치료를 포함한다.
"약학적으로 허용가능한"이란, 담체, 희석제, 부형제 및/또는 염이 제제의 다른 성분과 상용성이어야 하고 제제를 섭취하는 환자에게 유해하지 않아야 한다는 의미이다.
대사 증후군(증후군 X 또는 인슐린 내성 증후군으로도 알려져 있음)은 내장 비만, 고지질혈증, 이상지질혈증, 고혈당증, 고혈압 및 가능하게는 고요산혈증 및 신장 기능장애를 비롯한 다른 질환에 수반되는 증가된 인슐린 농도의 존재로서 정의되는 흔한 임상 질병이다.
용어 "전구약물"은 투여된 후 몇몇 화학적 또는 생리적 과정을 거쳐 생체 내에서 약물을 방출하는(예를 들어, 전구약물은 생리 pH에 접촉할 때 또는 효소 작용을 통해 목적하는 약물 형태로 전환됨) 약물 전구체인 화합물이다. 예시적인 전구약물은 절단될 때 상응하는 유리 산을 방출시키고, 화학식 I의 화합물의 이러한 가수분해가능한 에스터-형성 잔기는 자유 수소가 (C1-C4)알킬, (C2-C7)알칸오일옥시메틸, 4 내지 9개의 탄소원자를 갖는 1-(알칸오일옥시)에틸, 5 내지 10개의 탄소원자를 갖는 1-메틸-1-(알칸오일옥시)-에틸, 3 내지 6개의 탄소원자를 갖는 알콕시카본일옥시메틸, 4 내지 7개의 탄소원자를 갖는 1-(알콕시카본일옥시)에틸, 5 내지 8개의 탄소원자를 갖는 1-메틸-1-(알콕시카본일옥시)에틸, 3 내지 9개의 탄소원자를 갖는 N-(알콕시카본일)아미노메틸, 4 내지 10개의 탄소원자를 갖는 1-(N-알콕시카본일)아미노)에틸, 3-프탈리딜, 4-크로토노락톤일, 감마-뷰티로락톤-4-일, 다이-N,N-(C1-C2)알킬아미노(C2-C3)알킬(예: β-다이메틸아미노에틸), 카밤오일-(C1-C2)알킬, N,N-다이(C1-C2)알킬카밤오일-(C1-C2)알킬 및 피페리디노-, 피롤리디노- 또는 모폴리노(C2-C3)알킬로 치환된 카복실 잔기를 갖는 것을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다.
하기 단락은 본원에 포함되는 포괄적인 고리 기재내용의 예시적인 고리(들)를 기재하고 있다.
예시적인 5 내지 6원 방향족 헤테로사이클릭 고리는 페닐, 퓨릴, 티엔일, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 아이속사졸릴, 아이소티아졸릴, 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일 및 피라진일을 포함한다.
예시적인 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 5 내지 8원 헤테로사이클릭 고리는 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸 및 페닐을 포함한다. 추가의 예시적인 5원 고리는 2H-피롤릴, 3H-피롤릴, 2-피롤린일, 3-피롤린일, 피롤리딘일, 1,3-다이옥솔란일, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 2H-이미다졸릴, 2-이미다졸린일, 이미다졸리딘일, 피라졸릴, 2-피라졸린일, 피라졸리딘일, 아이속사졸릴, 아이소티아졸릴, 1,2-다이티올릴, 1,3-다이티올릴, 3H-1,2-옥사티올릴, 1,2,3-옥사다이아졸릴, 1,2,4-옥사다이아졸릴, 1,2,5-옥사다이아졸릴, 1,3,4-옥사다이아졸릴, 1,2,3-트라이아졸릴, 1,2,4-트라이아졸릴, 1,3,4-티아다이아졸릴, 1,2,3,4-옥사트라이아졸릴, 1,2,3,5-옥사트라이아졸릴, 3H-1,2,3-다이옥사졸릴, 1,2,4-다이옥사졸릴, 1,3,2-다이옥사졸릴, 1,3,4-다이옥사졸릴, 5H-1,2,5-옥사티아졸릴 및 1,3-옥사티올릴을 포함한다.
추가의 예시적인 6원 고리는 2H-피란일, 4H-피란일, 피리딘일, 피페리딘일, 1,2-다이옥신일, 1,3-다이옥신일, 1,4-다이옥산일, 모폴린일, 1,4-다이티안일, 티오모폴린일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 피페라진일, 1,3,5-트라이아진일, 1,2,4-트라이아진일, 1,2,3-트라이아진일, 1,3,5-트라이티안일, 4H-1,2-옥사진일,2H-1,3-옥사진일, 6H-1,3-옥사진일, 6H-1,2-옥사진일, 1,4-옥사진일, 2H-1,2-옥사진일, 4H-1,4-옥사진일, 1,2,5-옥사티아진일, 1,4-옥사진일, o-아이속사진일, p-아이속사진일, 1,2,5-옥사티아진일, 1,2,6-옥사티아진일, 1,4,2-옥사다이아진일 및 1,3,5,2-옥사다이아진일을 포함한다.
추가의 예시적인 7원 고리는 아제핀일, 옥세핀일 및 티에핀일을 포함한다.
추가의 예시적인 8원 고리는 사이클로옥틸, 사이클로옥텐일 및 사이클로옥타디엔일을 포함한다.
각각 독립적으로 질소, 황 및 산소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 2개의 융합 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 5 또는 6원 고리로 이루어진 바이사이클릭 고리의 예는 인돌리진일, 인돌릴, 아이소인돌릴, 3H-인돌릴, 1H-아이소인돌릴, 인돌린일, 사이클로펜타(b)피리딘일, 피라노(3,4-b)피롤릴, 벤조퓨릴, 아이소벤조퓨릴, 벤조(b)티엔일, 벤조(c)티엔일, 1H-인다졸릴, 인독사진일, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퓨린일, 4H-퀴놀리진일, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 신놀린일, 프탈라진일, 퀴나졸린일, 퀴녹살린일, 1,8-나프티리딘일, 프테리딘일, 7-바이사이클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트라이엔일, 인덴일, 아이소인덴일, 나프틸, 테트랄린일, 데칼린일, 2H-1-벤조피란일, 피리도(3,4-b)-피리딘일, 피리도(3,2-b)-피리딘일, 피리도(4,3-b)-피리딘일, 2H-1,3-벤즈옥사진일, 2H-1,4-벤즈옥사진일, 1H-2,3-벤즈옥사진일, 4H-3,1-벤즈옥사진일, 2H-1,2-벤즈옥사진일 및 4H-1,4-벤즈옥사진일을 포함한다.
알킬렌은 수소원자가 각각의 말단 탄소로부터 제거된 포화 탄화수소(직쇄 또는 분지쇄)를 의미한다. 이러한 기의 예(지칭된 길이가 특정 예를 포괄하는 것으로 생각함)는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 뷰틸렌, 펜틸렌, 헥실렌, 헵틸렌이다.
할로는 클로로, 브로모, 아이오도 또는 플루오로를 의미한다.
알킬은 직쇄 포화 탄화수소 또는 분지쇄 포화 탄화수소를 의미한다. 이러한 알킬기의 예(지칭된 길이가 특정 예를 포괄하는 것으로 생각함)는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, 2차-뷰틸, 3차-뷰틸, 펜틸, 아이소펜틸, 네오펜틸, 3차 펜틸, 1-메틸뷰틸, 2-메틸뷰틸, 3-메틸뷰틸, 헥실, 아이소헥실, 헵틸 및 옥틸이다.
알콕시는 옥시를 통해 결합된 직쇄 포화 알킬 또는 분지쇄 포화 알킬을 의미한다. 이러한 알콕시기의 예(지칭된 길이는 특정 예를 포함하는 것으로 생각함)는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아이소프로폭시, 뷰톡시, 아이소뷰톡시, 3차 뷰톡시, 펜톡시, 아이소펜톡시, 네오펜톡시, 3차 펜톡시, 헥속시, 아이소헥속시, 헵톡시 및 옥톡시이다.
본원에 사용되는 용어 모노-N- 또는 다이-N,N-(C1-Cx)알킬...은 다이-N,N-(C1-Cx)알킬...(x는 정수임)일 때 독립적으로 취해진 (C1-Cx)알킬 잔기를 일컫는다.
탄소사이클릭 또는 헤테로사이클릭 잔기가 구체적인 부착 지점을 표시하지 않고서 상이한 고리 원자를 통해 지칭된 기재에 결합 또는 달리 부착될 수 있는 경우, 탄소원자를 통하든지 또는 예컨대 3가 질소원자를 통하든지 모든 가능한 지점이 의도된다. 예를 들어, 용어 "피리딜"은 2-, 3- 또는 4-피리딜을 의미하고, 용어 "티엔일"은 2- 또는 3-티엔일 등을 의미한다.
"약학적으로 허용가능한 염"이란 표현은 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 설페이트, 바이설페이트, 포스페이트, 아세테이트, 말리에이트, 퓨마레이트, 옥살레이트, 락테이트, 타르트레이트, 시트레이트, 글루코네이트, 메테인설포네이트 및 4-톨루엔-설포네이트 같은(이들로 한정되지는 않음) 음이온을 함유하는 비독성 음이온 염을 일컫는다. 이 표현은 또한 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄 또는 양성자화 벤자틴(N,N'-다이벤질에틸렌다이아민), 콜린, 에탄올아민, 다이에탄올아민, 에틸렌다이아민, 메글라민(N-메틸-글루카민), 베네타민(N-벤질펜에틸아민), 피페라진 또는 트로메타민(2-아미노-2-하이드록시메틸-1,3-프로페인다이올) 같은(이들로 한정되지는 않음) 비독성 양이온 염을 나타낸다.
본원에 사용되는 표현 "반응-불활성 용매" 및 "불활성 용매"는 목적하는 생성물의 수율에 불리한 영향을 끼치는 방식으로 출발 물질, 시약, 중간체 또는 생성물과 상호작용하지 않는 용매 또는 그의 혼합물을 일컫는다.
통상적인 화학자는 본 발명의 특정 화합물이 특정 입체화학적 또는 기하학적 형태로 존재할 수 있는 하나 이상의 원자를 함유하여 입체 이성질체 및 위치 이성질체를 생성시킴을 알 것이다. 이러한 이성질체 및 이들의 혼합물은 모두 본 발명에 포함된다. 본 발명의 화합물의 수화물 및 용매화물도 포함된다.
본 발명은, 하나 이상의 원자가 천연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와는 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체됨을 제외하고는 본원에 개시된 화합물과 구조가 동일한, 동위원소로 표지된 화합물도 포함한다. 본 발명의 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소,황, 플루오르 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각2H,3H,13C,14C,15N,18O,17O,35S,18F 및36Cl을 포함한다. 전술한 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는 본 발명의 화합물, 그의 전구약물, 및 상기 화합물 및 상기 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염은 본 발명의 영역 내에 속한다. 본 발명의 동위원소로 표지된 특정 화합물, 예를 들어3H 및14C 같은 방사성 동위원소가 혼입된 화합물은 약물 및/또는 기재 조직 분포 분석에 유용하다. 삼중수소(즉,3H) 및 탄소-14(즉,14C) 동위원소는 제조 및 검출의 용이성으로 인해 특히 바람직하다. 또한, 중수소(즉,2H) 같은 보다 중질의 동위원소로 치환되면, 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여 요구량에 기인한 특정 치료 이점을 제공할 수 있으며, 따라서 몇몇 상황에서 바람직할 수 있다. 본 발명의 동위원소로 표지된 화합물 및 그의 전구약물은 공지된 절차 또는 참조된 절차를 수행함으로써, 또한 동위원소로 표지되지 않은 시약을 용이하게 구입가능한 동위원소로 표지된 시약으로 치환함으로써 제조할 수 있다.
본원에 언급된 모든 특허 및 특허출원은 참고로 인용된다.
DTT는 다이티오트레이톨을 의미한다. DMSO는 다이메틸 설폭사이드를 의미한다. EDTA는 에틸렌다이아민 테트라아세트산을 의미한다.
본 발명의 다른 특징 및 이점은 본 발명을 기재하는 상세한 설명 및 첨부된청구의 범위로부터 명백해진다.
본 발명은 아세틸-조효소 A 카복실라제(ACC) 억제제, 이들 억제제를 함유하는 약학 조성물 및 인간을 비롯한 포유동물에서 예컨대 대사 증후군(metabolic syndrome), 당뇨병, 비만, 죽상경화증 및 심혈관 질환을 치료하는 이들 억제제의 용도에 관한 것이다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 화학 분야에 공지된 것과 유사한 공정들을 포함하는 방법, 특히 본원에 포함된 설명에 비추어 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물의 특정 제조방법은 본 발명의 추가 특징으로서 제공되며 하기 반응식에 의해 예시된다. 다른 공정들은 실험 부분에서 기술된다.
본원에 기술된 반응식들은 주어진 다수의 실시예의 제조에 사용된 방법의 일반적인 설명을 제공하고자 한다. 그러나, 사용된 제조방법의 형태들이 본원에 기술된 일반 절차들 이외에 추가로 연장되는, 실험 부분에서 제시된 상세한 설명으로부터 자명할 것이다. 특히, 이들 반응식에 따라 제조된 화합물이 본 발명의 범위 내에 새로운 실시예들을 제공하도록 추가로 변경될 수 있음을 주지한다. 예를 들면, 에스터 작용기는 당해 분야의 숙련자에게 잘 공지된 절차를 사용하여 추가로 반응되어 다른 에스터, 아마이드, 카빈올 또는 케톤을 수득할 수 있다.
초기 주지한 바와 같이, 화학식 I의 제조에서, 본원에 기술된 화합물의 제조방법에 유용한 일부 제조방법은 원거리 작용기(에컨대, 화학식 I의 전구체의 1차 아민, 2차 아민, 카복실)의 보호가 필요할 수 있다. 이러한 보호의 필요성은 제조방법의 원거리 작용기의 속성 및 조건들에 따라 달라질 것이다. 이러한 보호에 대한 필요성은 당해 분야의 숙련자에 의해 쉽게 결정된다. 이러한 보호/탈보호 방법의 사용은 또한 당해 분야의 기술 내에 존재한다. 보호기 및 그의 용도에 대한 일반적인 설명은 그린(T.W. Greene) 및 우츠(P.G.M. Wuts)의 문헌 "Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991"을 참조한다.
예를 들면, 반응식 1 및 2에서, 특정 화학식 I의 화합물은 비보호된 상태로 남겨져 있다면 분자의 다른 부위에서 반응을 간섭할 수 있는 1차 아민 또는 카복실산 작용기를 함유한다. 따라서, 이러한 작용기는 후속 단계에서 제거될 수 있는 적절한 보호기에 의해 보호될 수 있다. 아민 및 카복실산 보호에 적합한 보호기로는, 펩타이드 합성에 통상 사용되는 보호기(예컨대, 아민에 대해서는 N-t-뷰톡시카본일, 벤질옥시카본일 및 플루오레닐메틸에녹시카본일, 및 카복실산에 대해 저급 알킬 또는 벤질 에스터)가 포함되며, 이는 일반적으로 기술된 반응 조건 하에서 화학적으로 반응성이지 않고 전형적으로는 화학식 I의 화합물내의 다른 작용기를 화학적으로 변형시키지 않고 제거될 수 있다.
반응식 1에 따라, 목적하는 화학식 I(여기서, A-B는 N-CH이고; D, E, G, J,K, m 및 n은 전술된 바와 같고, "-"로 표시된 결합은 (화학식 II의 화합물에서 지적된 바와 같이) 부재한다)의 화합물은 보호기 P의 제거에 의해 상응하는 화학식 III으로부터 제조될 수 있다. 보호기가 벤질(Bn), 벤즈하이드릴(다이페닐메틸) 또는 벤질옥시카본일(Z)이다면, 이는 수소하에서 촉매(예컨대, 탄소상 팔라듐 또는 로듐)를 사용하는 반응 불활성 용매(예컨대, 메탄올, 에탄올 또는 아세트산)내에서 수소화에 의해, 또는 약 0 내지 80℃, 전형적으로 약 25 내지 60℃의 온도에서 반응 불활성 용매(예: 메탄올 또는 에탄올)내에서 촉매(예컨대, 탄소상 팔라듐)의 존재하에서 메탄올을 환류시키면서 암모늄 폼에이트를 사용하는 전달 수소화에 의해 교대로 제거될 수 있다. 다르게는, 보호기(예: 벤질옥시카본일)는 약 1 내지 24시간의 기간 동안 약 0 내지 60℃, 전형적으로 주위 온도에서 아세트산내에서 브롬화 수소로 처리하여 제거될 수 있다. 다르게는, 벤질 또는 다이페닐메틸 그룹은 약 25 내지 60℃의 온도에서 전형적으로 환류하에서 반응 불활성 용매(예: 1,2-다이클로로에테인)내에서 1-클로로에틸 클로로폼에이트로 처리한 후, 메탄올과 함께 가열하여 제거될 수 있다.
다르게는, 벤질 또는 다이페닐메틸 그룹은 약 25 내지 60℃의 온도에서 전형적으로 주위 온도 하에서 반응 불활성 용매(예: 아세토나이트릴)내에서 2,2,2-트라이클로로에틸로 처리한 후, 에탄올내의 아연과 함께 가열하여 제거될 수 있다. 보호기가 뷰톡시카본일(BOC)이다면, 이는 약 10분 내지 3시간의 기간 동안 약 0 내지 30℃, 전형적으로 주위 온도에서 반응 불활성 용매(예: 메틸렌 클로라이드)내에서 트라이플루오로아세트산으로 처리하여 제거될 수 있다. 다르게는, BOC 그룹은 약10분 내지 24시간의 기간 동안 약 -78 내지 25℃의 온도에서 불활성 용매(예: 에틸 아세테이트, 디에틸 에터 또는 다이옥세인)내에서 염화수소로 처리하여 제거될 수 있다. 이들 제거를 위한 다른 다수의 적합한 보호기 및 수단들은 그린 및 우츠의 문헌 "Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991"에 기술되어 있다.
보호기의 제거 후, 아민은 약 25 내지 약 60℃의 온도, 전형적으로 주위 온도에서 적합한 염기(예: 트라이에틸아민 또는 N,N-다이아이소프로필에틸아민)를 함유하는 적합한 반응 불활성 용매(예: 메틸 클로라이드 또는 클로로폼)내에서 적절한 아실 클로라이드, 아실 안하이드라이드 또는 설포닐 클로라이드와 조합되어 화학식 II의 목적하는 생성물을 수득할 수 있다. 다르게는, 아민은 약 25 내지 약 60℃의 온도, 전형적으로 주위 온도에서 적합한 반응성 불활성 용매(예: 메틸 클로라이드 또는 클로로폼)내에서 적합한 염기(예: 트라이에틸아민 또는 N,N-다이아이소프로필에틸아민)의 존재하에 적합한 커플링제(예: 벤조트라이아조-1-일옥시트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP), 1-에틸-3-(3'-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCl), 3-(다이에톡시프로포릴옥시)-1,2,3-벤조트라이아진-4(3H)-온(DEPBT) 또는 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N'N,'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU))의 존재하에서 카복실산과 조합되어 화학식 II의 목적하는 생성물을 수득할 수 있다.
목적하는 화학식 III의 화합물(여기서, D, E, G, J, K, m 및 n은 전술된 바와 같고, P는 공지된 아민 보호기이다)은, 약 1 내지 24시간 의 기간 동안 약 0 내지 50℃, 전형적으로 주위 온도에서 반응 불활성 용매(예: 테트라하이드로퓨란, 메탄올 또는 에탄올)내에서 보로하이드로계 환원제(예: 소듐 보로하이드라이드, 소듐 사이아노보로하이드라이드 또는 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드)를 사용하여, 화학식 IV(여기서, G, J 및 K는 전술된 바와 같다)의 아민과 화학식 V(여기서, P, n 및 m은 전술된 바와 같다)의 케톤과 환원적 커플링 반응에 의해 제조되어 화학식 II의 목적하는 생성물을 수득할 수 있다. 특히 적합한 조건들은 매트슨(R.J. Mattson) 등의 문헌 "Journal of Organic Chemistry, 1989 , 55, 2552"(여기서, 환원성 알킬화는 에탄올내의 소듐 사이아노보로하이드라이드의 첨가 전에 약 1시간 동안 아민 및 케톤과 타이타늄 테트라아이소프로폭사이드의혼합물을 예비처리하여 보조한다)에 기술되어 있다. 이들 조건 하에서, G-K는 에스터 작용기를 나타내는 경우, 에스터에게서는 아이소프로필 에스터를 수득하기 위한 에스터화교환반응을 경험하는 경향을 갖는다. 전형적으로, 이는 후속 단계들의 출력에 부정적인 영향을 미치지 않는다. K가 에톡시인 경우, 타이타늄 테트라아이소프로폭사이드는 타이타늄 테트라에톡사이드와 치환되어 이를 피한다. 일부 경우, 보호기 P는 유리하게는 환원적 알킬화로 인해 목적하는 화학식 II의 화합물을 직접 수득하는 경우의 그룹 D-E일 수 있다. K가 누락되지 않는 경우, 화학식 IV의 화합물의 R 거울이성질체가 바람직하다.
반응식 1의 다른 양태에서, 목적하는 화학식 III(여기서, D, E, G, J, K, m 및 n은 의 화합물은 전술된 바와 같고, P는 공지된 아민 보호기이다)은, 화학식 IV(여기서, G, J 및 K는 전술된 바와 같다)의 아민 및 화학식 VI(여기서, n 및 m은전술된 바와 같고, P는 적합한 아민 보호기(바람직하게는 벤질 또는 다이페닐메틸)이고, X는 이탈기로서 메테인설포닐, p-톨루엔설포닐 또는 브로모이지만 이에 국한되지 않는다)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 화학식 IV 및 VI의 화합물은 약 1 내지 24시간 의 기간 동안 약 25 내지 140℃, 전형적으로 110℃의 온도에서 반응 불활성 용매(예: 다이메틸폼아마이드 또는 N-메틸피롤리딘온)내에서 혼합되어 화학식 III의 목적하는 생성물을 수득한다.
n이 m과 동일하지 않는 경우, 화학식 II 및 III의 화합물은 전형적으로 부분입체이성질체의 혼합물로서 제조된다.
반응식 2에 따라, 목적하는 화학식 I(여기서, A-B는 N-CH이고; D, E, G, J, K, m 및 n은 전술된 바와 같고, "-"로 표시된 결합은 (화학식 VII의 화합물에서 지적된 바와 같이) 부재한다)의 화합물은 보호기 P의 제거 후, 화학식 II의 화합물의 제조방법에 전술된 바와 같이 아실화하여 화학식 III으로부터 제조될 수 있다.
목적하는 화학식 VIII의 화합물(여기서, G, J, K, m 및 n은 전술된 바와 같고, P는 공지된 아민 보호기이다)은, 화학식 II의 화합물의 제조방법에 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여, 화학식 IX(여기서, n 및 m은 전술된 바와 같다)의 아민과 화학식 X(여기서, G, J 및 K는 전술된 바와 같다)의 케톤과 환원적 커플링 반응에 의해 화학식 VI 및 V의 화합물로부터 제조될 수 있다. 일부 경우, 보호기 P는 유리하게는 환원적 알킬화로 인해 목적하는 화학식 VII의 화합물을 직접 수득하는 경우의 그룹 D-E일 수 있다.
반응식 1의 다른 양태에서, 목적하는 화학식 VIII의 화합물(여기서, G, J,K, m 및 n은 전술된 바와 같고, P는 공지된 아민 보호기이다)은, 화학식 IV 및 VI로부터의 화학식 III의 화합물의 제조방법에 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여, 화학식 IX(여기서, n 및 m은 전술된 바와 같고, P는 전술된 바와 같다)의 아민 및 화학식 X(여기서, G, J 및 K는 전술된 바와 같다)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
화학식 VII 및 VIII의 화합물은 전형적으로 부분입체이성질체의 혼합물로서 제조된다.
반응식 3에 따라, 목적하는 화학식 I(여기서, A-B는 N-CH이고; G는 CO이고; D, E, m, n 및 K는 전술된 바와 같고, J는 OR1또는 NR2R3이되, R1, R2및 R3은 전술된 바와 같고, "-"로 표시된 결합은 (화학식 XII의 화합물에서 지적된 바와 같이) 존재한다)의 화합물은, 약 1 내지 3시간, 전형적으로 2시간의 기간 동안 약 -78℃에서 염기(예: N,N-다이아이소프로필에틸아민)의 존재하에 반응 불활성 용매(예: 다이클로로메테인)내에서 카본일 클로라이드 (포스겐)과 반응시킨 후, 주위 온도로 잠시 가온시킨 후 적절한 친핵성 JH를 첨가하여 화학식 XIV로부터 목적하는 화학식 XIII의 화합물을 수득할 수 있다.
목적하는 화학식 XII의 화합물(여기서, D, E, J, m 및 n은 전술된 바와 같다)은, 약 2 내지 72시간 동안 약 15 내지 50p.s.i.와 동일한 수소압하에서 촉매(예컨대, 탄소상 팔라듐)와 함께 반응 불활성 용매(예: 메탄올, 에탄올 또는 아세트산)내에서 촉매 수소화에 의해 상응하는 화학식 XIII의 화합물로부터 제조될 수 있다. 다르게는, 이러한 화합물은 약 0 내지 약 80℃, 전형적으로 약 25 내지 약 60℃의 온도에서 반응 불활성 용매(예: 메탄올 또는 에탄올)내에서 촉매(예컨대, 탄소상 팔라듐)의 존재하에 메탄올을 환류시키면서 암모늄 폼에이트를 사용하는 전달 수소화에 의해 제조될 수 있다. m이 n이 아닌 경우, 화학식 XII는 전형적으로 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 하는 모든 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득된다.
목적하는 화학식 XIV의 화합물(여기서, D, E, m, n 및 K는 전술된 바와 같다)은, 약 -78 내지 약 25℃의 온도에서 반응 불활성 용매(예: 다이클로로메테인)내에서 적합한 산화제(예: 메타클로르퍼벤조산)과의 산화에 의해 상응하는 화학식 XV의 화합물로부터 제조될 수 있다.
목적하는 화학식 XV의 화합물(여기서, D, E, m, n 및 K는 전술된 바와 같다)은, 화학식 III의 화합물로부터 화학식 II의 화합물의 제조에서 기술된 것과 유사한 탈보호 및 아실화 절차에 의해 상응하는 화학식 XVI의 화합물로부터 제조될 수 있다. 목적하는 화학식 XVI의 화합물(여기서, m, n 및 K는 전술된 바와 같고, P는 공지된 아민 보호기이다)은, 화학식 IV 및 V로부터의 화학식 III의 화합물의 제조방법에 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여, 상응하는 화학식 XVII의 사이클릭 아민 및 화학식 XVIII의 케톤으로부터 제조될 수 있다. 일부 경우, 보호기 P는 상기 반응으로 인해 목적하는 화학식 XV의 화합물을 직접 수득하는 경우 그룹 D-E인 것이 유리할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 전구약물은 당해 분야의 숙련자에게 공지된 것과 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다. 공정의 예는 아래에 기술된다.
화학식 I의 카복실산내의 카복실 그룹이 에스터에 의해 치환된 본 발명의 전구약물은, 약 1 내지 24시간 동안 약 0 내지 약 100℃의 온도에서 불활성 용매(예: 다이메틸폼아마이드)내의 염기(예: 포타슘 카보네이트)의 존재하에서 카복실산을 적절한 알킬 할라이드와 조합시켜 제조될 수 있다. 다르게는, 산은 약 20 내지 100℃의 온도, 바람직하게는 환류하에서 약 1 내지 24시간 동안 촉매량의 산(예: 농축된 황산)의 존재하에서 용매로서 적절한 알콜과 조합된다. 다른 방법은, 불활성 용매(예: 톨루엔 또는 테트라하이드로푸란)내에서 촉매량의 산의 존재하에서 화학량론적 양의 알콜을 산과 반응시킴과 동시에, 물을 물리적(예컨대, 딘-스타크 트랩(Dean-Stark trap)) 또는 화학적(예컨대, 분자체) 수단에 의해 제거하는 것이다.
알콜 작용기가 에터로서 유도된 본 발명의 전구약물은 약 1 내지 24시간 동안 약 0 내지 100℃의 온도에서 불활성 용매(예: 다이메틸폼아마이드)내에서 염기(예: 포타슘 카보네이트)의 존재하에서 적절한 알킬 브로마이드 또는 요오다이드를 알콜과 조합시켜 제조될 수 있다. 알칸오일아미노메틸 에터는 미국 특허 제 4,997,984 호에 기술된 방법에 따라 불활성 용매(예: 테트라하이드로푸란)내에 촉매량의 산의 존재하에서 알콜을 비스(알칸오일아미노)메테인과 반응시켜 수득될 수 있다. 다르게는, 이들 화합물은 호프만(Hoffman) 등의 문헌 "J. Org. Chem. 1994, 59, 3530"에 의해 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다.
글라코사이드는 산의 존재하에서 불활성 용매(예: 톨루엔)내에서 알콜과 카보하이드레이트의 반응에 의해 제조된다. 전형적으로, 상기 반응에서 형성된 물은 전술된 바와 같이 형성된 것처럼 제거된다. 교대 절차는 염기의 존재하에서 알콜과 적절히 보호된 글라이실 할라이드의 반응 후, 탈보호이다.
N-(1-하이드록시알킬)아마이드 및 N-(1-하이드록시-1-(알콕시카본일)메틸)아마이드는 약 25 내지 70℃의 온도에서 중성 또는 염기성 조건(예컨대, 에탄올내의 소듐 에톡사이드)하에서 모 아마이드를 적절한 알데하이드와 반응시켜 제조될 수 있다. N-알콕시메틸 또는 N-1-(알콕시)알킬 유도체는 불활성 용매내의 염기의 존재하에서 N-비치환된 화합물을 필수 알킬 할라이드와 반응시켜 수득될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 앞뒤 본원에서 기술된 바와 같이 본원에 기술된 질환/상태의 치료를 위한 다른 약제와 함께 사용될 수 있다. 조합 치료법에서, 본 발명의 화합물 및 다른 약물 치료 모두는 통상의 방법에 의해 포유동물(예컨대, 인간, 수컷 또는 암컷)에게 투여된다.
죽상경화증 치료제(antiatherosclerosis agent)는 본 발명의 조합 양태에서 제 2 화합물로서 사용될 수 있다. 이러한 제제는 본 발명의 요약 부분 및 아래 본원에서 기술된 죽상경화증 치료제(및 특정 제제)의 부류를 포함한다. 예를 들면, 이들은 콜레스테롤 합성 억제제, 파이브레이트, 니아신, 갈릭 추출물, 이온-교환 수지, 항산화제 및 담즙산 교환수지(bile acid sequestrant)과 함께 사용될 수 있다.
임의의 콜로레스테롤 흡수 억제제는 본 발명의 조합 양태에서 제 2 화합물로서 사용될 수 있다. "콜레스테롤 흡수 억제"라는 용어는 장의 루멘내의 함유된 콜레스테롤이 장내 세포내로 유입되고/되거나 장내 세포내에서 혈류로 가는 것을 방지하는 화합물의 능력을 지칭한다. 이러한 콜레스테롤 흡수 억제 활성은 표준 분석(예컨대, 문헌 "J. Lipid Res. (1993) 34:377-395")에 따라 당해 분야의 숙련자에 의해 쉽게 결정된다. 콜레스테롤 억제제는 당해 분야의 숙련자에게 잘 공지되어 있으며 예컨대 PCT WO 94/00480 호에 기술되어 있다.
임의의 HMG-CoA 리덕타제 억제제는 본 발명의 조합 양태에서 제 2 화합물로서 사용될 수 있다. "HMG-CoA 리덕타제 억제제"라는 용어는 하이드록시메틸글루타릴-조효소 A에서 효소 HMG-CoA 리덕타제에 의해 촉매된 메발론산으로의 생변환을 억제하는 화합물을 지칭한다. 이러한 억제는 표준 분석(예컨대, 본원에 인용되는 참고문헌 "Meth. Enzymol. 1981; 71:455-509")에 따라 당해 분야의 숙련자에 의해 쉽게 결정된다. 그러나, 이들 다양한 화합물은 아래에 기술되어 참고되고 있으며, 다른 HMG-CoA 리덕타제 억제제는 당해 분야의 숙련자에게 잘 공지되어 있다. 미국 특허 제 4,231,938 호는 아스페르길루스(Aspergillus)속에 속하는 미생물(예컨대, 로바스타틴(lovastatin))의 배양 후, 단리된 특정 화합물을 개시하고 있다. 또한, 미국 특허 제 4,444,784 호는 심바스타틴(simvast)과 같은 전술된 화합물의 합성 유도체를 개시하고 있다. 또한 미국 특허 제 4,739,073 호는 플루바스타틴(fluvastatin)과 같은 특정의 치환된 인돌을 개시하고 있다. 또한, 미국 특허 제 4,346,227 호는 프라바스타틴(pravastatin)과 같은 ML-236B 유도체를 개시하고 있다. 또한, EP-491226A 호는 리바스타틴(rivastatin)과 같은 특정의 피리딜다이하이드록시헵테노산을 개시하고 있다. 또한, 미국 특허 제 5,273,995 호는 아토르바스타틴(atorvastatin) 및 그의 헤미칼슘(hemicalcium) 염(리피토(Lipitor), 등록상표)과 같은 특정의 6-[2-(치환된-피롤-1-일)알킬]피란-2-온을 개시하고 있다. 추가의 HMG-CoA 리덕타제 억제제는 로수바스타틴(rosuvastatin), 이타보스타틴(itavostatin) 및 세리바스타틴(cerivastatin)을 포함한다.
임의의 MTP/Apo B 분비(마이크로솜 트라이글라이세라이드 전달 단백질 및/또는 아폴리포프로틴 B 분비) 억제제는 본 발명의 조합 양태에서 제 2 화합물로서 사용될 수 있다. MTP/Apo B 분비 억제제는 트라이글라이세라이드, 콜레스테릴 에스터 및 포스포리피드의 분비를 억제하는 화합물을 지칭한다. 이러한 억제는 표준 분석(예컨대, 문헌 "Wetterau, J. R. 1992; Science 258:999")에 따라 당해 분야의 숙련자에 의해 쉽게 결정된다. 그러나, 이들 다양한 화합물은 WO 96/40640 호 및 WO 98/23593 호에 개시된 것을 비롯해 당해 분야의 숙련자에게 잘 공지되어 있다.
임의의 HMG-CoA 신타제 억제제(또는 HMG-CoA 신타제 유전자 발현 억제제)는 본 발명의 조합 양태에서 제 2 화합물로서 사용될 수 있다. "HMG-CoA 신타제 억제제"라는 용어는, 효소 HMG-CoA 신타제에 의해 촉매된, 아세틸-조효소 A 및 아세토아세틸-조효소 A로부터의 하이드록시메틸글루타릴-조효소 A의 생변환을 억제하는 화합물을 지칭한다. 이러한 억제는 표준 분석(예컨대, 본원에 인용되는 참고문헌 "Meth. Enzymol. 1975; 35:155-160")에 따라 당해 분야의 숙련자에 의해 쉽게 결정된다. 그러나, 이들 다양한 화합물은 아래에 기술되어 참고되고 있으며, 다른 HMG-CoA 신타제 억제제는 당해 분야의 숙련자에게 잘 공지되어 있다. 미국 특허 제 5,120,729 호는 특정 β-락탐 유도체를 개시하고 있다. 또한, 미국 특허 제 5,064,856 호는 미생물(MF5253)을 배함여 제조된 특정 스파이로-락톤 유도체를 개시하고 있다. 미국 특허 제 4,847,271 호는 11-(3-하이드록시메틸-4-옥시-2-옥세타일)-3,5,7-트라이메틸-2,4-운데카-다이에노산 유도체와 같은 특정 옥세탄 화합물을 개시하고 있다.
HMG-CoA 리덕타제 유전자 발현을 감소시키는 임의의 화합물은 본 발명의 조합 양태에서 제 2 화합물로서 사용될 수 있다. 이들 제제는 HMG-CoA 리덕타제 를 위한 mRNA 암호화의 단백질로의 해석을 방지 또는 감소시키는 DNA 또는 해석 억제제의 전사를 차단 또는 감소시키는 HMG-CoA 리덕타제 전사 억제제일 수 있다. 이러한 화합물은 직접 전사 또는 해석에 영향을 미칠 수 있거나, 하나 이상의 효소에 의해 콜레스테롤 생합성 캐스케이드로 전술된 활성을 갖는 화합로의 생변형될 수 있거나, 또는 전술된 활성을 갖는 아이소프렌 대사물의 축적을 초래할 수 있다. 이러한 조절은 표준 분석(예컨대, 문헌 "Meth. Enzymol. 1985; 110:9-19")에 따라 당해 분야의 숙련자에 의해 쉽게 결정된다. HMG-CoA 리덕타제 유전자 발현은 당해 분야의 숙련자에게 잘 공지되어 있으며, 예컨대 미국 특허 제 5,041,432 호는 특정의 15-치환된 라노스테롤 유도체를 개시하고 있다. HMG-CoA 리덕타제의 합성을 억제하는 다른 산소화된 스테롤은 문헌 "E.I. Mercer(Prog.Lip. Res. 1993;32:357-416)"에 논의되어 있다.
CETP 억제제로서 활성을 갖는 임의의 화합물은 본 발명의 조합 치료 양태에서 제 2 화합물로서 제공할 수 있다. "CETP 억제제"라는 용어는 다양한 콜레스테릴 에스터 및 트라이글라이세라이드의 콜레스테릴 에스터 전달 단백질(CETP)-중재된 HDL로부터 LDL 및 VLDL로의 수송을 억제하는 화합물을 지칭한다. 이러한 CETP 억제 활성은 표준 분석(예컨대, 미국 특허 제 6,140,343 호)에 따라 당해 분야의숙련자에 의해 쉽게 결정된다. 다양한 CETP 억제제는 당해 분야의 숙련자에 의해 공지되어 있으며, 이들은 통상 양도된 미국 특허 제 6,140,343 호 및 통상 양도되된 미국 특허출원 제 09/391,152 호에 개시되어 있다. 미국 특허 제 5,512,548 호는 CETP 억제제로서 활성을 갖는 특정 폴리펩타이드 유도체를 개시하며, 특정 CETP 억제 로세노노락톤 유도체 및 콜레스테릴 에스터의 포스페이트-함유 동종체는 문헌 "J. Antibiot., 49(8): 815-816(1996)" 및 "Bioorg. Med. Chem. Lett.; 6:1951-1954(1996)"에 각각 개시되어 있다.
임의의 스쿠알렌 신타제 억제제는 본 발명의 제 2 화합물로서 사용될 수 있다. "스쿠알렌 신타제 억제제"라는 용어는 파르네실피로포스페이트의 2개의 분자의 축합을 억제함으로써 효소 스쿠알렌 신타제에 의해 촉매화된 스쿠알렌을 형성하는 화합물을 지칭한다. 이러한 억제는 표준 분석(예컨대, 본원에 인용된 참고문헌 "Meth. Enzymol. 1969; 15:393-454" 및 "Meth. Enzymol. 1985;110:359-373")에 따라 당해 분야의 숙련자에 의해 쉽게 결정된다. 이들 다양한 화합물은 당해 분야의 숙련자에게 잘 공지되어 있으며, 예컨대 자라고즈산을 비롯한 미생물 MF5465(ATCC 74011)의 발효 생성물을 개시하고 있다. 다른 스쿠알렌 신타제 억제제에 대한 요약은 문헌 (Curr. Op. Ther. Patents(1993) 861-4)에 잘 편집되어 있다.
임의의 스쿠알렌 에폭시다제 억제제는 본 발명의 제 2 화합물로서 사용될 수 있다. "스쿠알렌 에폭시다제 억제제"라는 용어는 스쿠알렌 및 산소 분자를 효소 스쿠알렌 에폭시다제에 의해 촉매화된 스쿠알렌-2,3-에폭사이드로의 생변환을 억제하는 화합물을 지칭한다. 이러한 억제는 표준 분석(예컨대, 문헌 "Biochim.Biophys. Acta 1984; 794:466-471")에 따라 당해 분야의 숙련자에 의해 쉽게 결정된다. 이들 다양한 화합물은 당해 분야의 숙련자에게 잘 공지되어 있으며, 예컨대 미국 특허 제 5,011,859 호 및 미국 특허 제 5,064,864 호는 스쿠알렌의 특정 플루오로 동종체를 개시하고 있다. EP 공개번호 395,768 A 호는 특정의 치환된 알릴아민 유도체를 개시하고 있다. PCT 공개번호 WO 9312069 A는 특정의 아미노 알콜 유도체를 개시하고 있다. 미국 특허 제 5,051,534 호는 특정의 사이클로프로필옥시-스쿠알렌 유도체를 개시하고 있다.
임의의 스쿠알렌 사이클라제 억제제는 본 발명의 제 2 화합물로서 사용될 수 있다. "스쿠알렌 사이클라제 억제제"라는 용어는 효소 스쿠알렌 사이클라제에 의해 촉매화된 스쿠알렌-2,3-에폭사이드의 라노스테롤로의 생변환을 억제하는 화합물을 지칭한다. 이러한 억제는 표준 분석(예컨대, 문헌 "FEBS Lett. 1989;244:347-350")에 따라 당해 분야의 숙련자에 의해 쉽게 결정된다. 스쿠알렌 사이클라제 억제제는 당해 분야의 숙련자에게 잘 공지되어 있다. 예를 들면, 예컨대 PCT 공개번호 WO 9410150 및 프랑스 특허 공개번호 2697250 호는 스쿠알렌 사이클라제 유도체를 개시하고 있다.
임의의 합쳐진 스쿠알렌 에폭시다제/스쿠알렌 사이클라제 억제제는 본 발명의 제 2 화합물로서 사용될 수 있다. "합쳐진 스쿠알렌 에폭시다제/스쿠알렌 사이클라제 억제제"라는 용어는 스쿠알렌-2,3-에폭사이드를 통한 스쿠알렌의 라노스테롤로의 생변환을 억제하는 화합물을 지칭한다. 일부 분석에서, 스쿠알렌 에폭시다제 억제제와 스쿠알렌 사이클라제 억제제를 구분할 수 없다. 그러나, 이들 분석은당해 분야의 숙련자에게 잘 인지되어 있다. 따라서, 합쳐진 스쿠알렌 에폭시다제/스쿠알렌 사이클라제 억제제는 스쿠알렌 사이클라제 또는 스쿠알렌 에폭시다제 억제제에 대한 전술된 표준 분석에 따라 당해 분야의 숙련자에 의해 쉽게 결정된다. 이들 다양한 스쿠알렌 에폭시다제/스쿠알렌 사이클라제 억제제는 당해 분야의 숙련자에게 잘 공지되어 있다. 미국 특허 제 5,084,461 호 및 미국 특허 제 5,278,171 호는 특정의 아자데칼린 유도체를 개시하고 있다. EP 공개번호 468,434 호는 특정의 피페리딜 에터 및 티오-에터 유도체(예: 2-(1-피페리딜)펜틸 아이소펜틸 설폭사이드 및 2-(1-피페리딜)에틸 에틸 설파이드)를 개시하고 있다. PCT 공개번호 WO 9401404 호는 특정의 아실-피페리딘(예: 1-(1-옥소펜틸-5-페닐티오)-4-(2-하이드록시-1-메틸)-에틸)피페리딘)을 개시하고 있다. 미국 특허 제 5,102,915 호는 특정의 사이클로프로필옥시-스쿠알렌 유도체를 개시하고 있다.
임의의 ACAT 억제제는 본 발명의 조합 치료 양태에서 제 2 화합물로서 사용될 수 있다. "ACAT 억제제"라는 용어는 효소 아실 CoA:콜레스테롤 아실트랜스퍼라제에 의해 다이어트 콜레스테롤의 세포간 에스터화를 억제하는 화합물을 지칭한다. 이러한 억제는 표준 분석(예컨대, 문헌 "Journal of Lipid Research., 24:1127(1983)"에 기술된 하이더(Heider) 등의 방법)에 따라 당해 분야의 숙련자에 의해 쉽게 결정된다. 이들 다양한 화합물은 당해 분야의 숙련자에게 잘 공지되어 있으며, 예컨대, 미국 특허 제 5,510,379 호는 특정 카복시설포네이트를 개시하고 있는 반면, WO 96/26948 호 및 WO 96/10559 호 모두는 ACAT 억제 활성을 갖는 유레아 유도체를 개시하고 있다.
임의의 PPAR 작용제는 본 발명의 조합 양태에서 제 2 화합물로서 사용될 수 있다. "작용제"라는 용어는 포유동물, 특히 인간에게서 퍼옥시솜 증식(proliferator) 활성화제 수용체 활성을 활성화시키는 제제를 지칭한다. 따라서, 이러한 화합물은 PPAR 수용체에 의해 활성화시켜 지방산 산화와 관련되며 또한 (HDL 콜레스테롤을 증가시키기 위해) 고밀도 지질단백질(HDL) 어셈블리와 관련된 주요 유전자의 전사를 자극하는 것으로 생각된다. 특정 작용제는 PPAR-α 작용제이고, 적합한 PPAR-α 작용제는 예컨대 페노파이브레이트이다. 다른 화합물의 예로는 2001년 2월 15일자로 출원되어 통상 양도된 미국 가출원 60/269,057 호, 및 2001년 2월 15일자로 출원되어 통상 양도된 미국 가출원 60/269,058 호에 개시된 것이 포함된다.
임의의 항혈소판제 및 항혈전제는 본 발명의 조합 양태에서 제 2 화합물로서 사용될 수 있다. 적합한 항혈소판제 및 항혈전제로는 예컨대 tPA, uPA, 와파린, 히루딘 및 다른 트롬빈 억제제, 헤파린 및 트롬보플라스틴 활성화 인자 억제제가 포함된다.
임의의 에스트로겐 수용체 조절제, 에스트로겐 작용제 또는 에스트로겐 길항제는 본 발명의 조합 양태에서 제 2 화합물로서 사용될 수 있다. 이러한 화합물들은 지질 수준을 중재하는것으로 알려져 있다. 적합한 에스트로겐 수용체 조절제, 에스트로겐 작용제 또는 에스트로겐 길항제로는 국제 특허출원 공개공보 WO 96/21656 및 미국 특허 제 5,552,412 호에 개시된 화합물이 포함된다. 이러한 바람직한 화합물로는 랄록시펜, 라소록시펜, (-)-시스-6-페닐-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이 포함된다.
임의의 리파제 억제제는 본 발명의 조합 양태에서 제 2 화합물로서 사용될 수 있다. 리파제 억제제는 다이어트 트라이글라이세라이드의 자유 지방산 및 모노글라이세라이드로의 대사 분할을 억제하는 화합물이다. 정상적인 생리 조건 하에서, 지질분해는 리파제 효소의 활성화된 세린 잔기의 아실화를 포함하는 2단계 공정을 통해 일어난다. 이로 인해 지방산-리파제 헤미아세탈 중간체가 형성된 후, 이들은 분할되어 다이글라이세라이드를 방출한다. 추가 탈아실화 후, 리파제-지방산 중간체가 분할되고, 이로 인해 자유 리파제, 모노글라이세라이드 및 지방산이 생성된다. 생성딘 지방산 및 모노글라이세라이드는 담즙산-인지질 마이셀내에 혼입되며, 이는 후속적으로 소장의 솔가장자리(brush border)의 수준에서 흡수된다. 마이셀은 결국 킬로마이크론으로서 말초순환에 유입된다. 이러한 리파제 억제 활성은 표준 분석(예컨대, 문헌 "Methods. Enzymol. 286:190-231")에 따라 당해 분야의 숙련자에 의해 쉽게 결정된다.
임의의 췌장 리파제 억제제는 본 발명의 조합 양태에서 제 2 화합물로서 사용될 수 있다. 췌장 리파제 억제제는 지방산의 1- 및 3-탄소 위치에서 트라이글라이세라이드로의 대사 분할을 억제하는 화합물이다. 소화된 대사의 제 1 부위는 췌장 리파제에 의한 십이지장 및 근접 공장내에서이며, 이는 통상적으로 소장의 윗부분내에서 지방을 분해하는데 필요한 양을 크게 넘어선 양으로 분비된다. 이러한 췌장 리파제 억제 활성은 표준 분석(예컨대, 문헌 "Methods. Enzymol. 286:190-231")에 따라 당해 분야의 숙련자에 의해 쉽게 결정된다.
임의의 위 리파제 억제제는 본 발명의 조합 양태에서 제 2 화합물로서 사용될 수 있다. 위 리파제는 다이어트 지방의 수화의 약 10 내지 40%을 담당하는 면역학적으로 분명한 리파제이다. 위 억제제는 기계적 자극, 음식물의 섭취, 지방 식사의 존재 또는 교감신경제(sympathetic agent)에 대한 반응으로 분비된다. 섭취된 지방의 위 지방분해는 장내에서 췌장 리파제 활성을 개시하는데 필요한 지방산의 제공에서 생리학적으로 중한 사항이며, 또한 췌장 불충분과 관련된 다양한 생리학적 및 병리학적 상태에서 지방 흡수에 있어 중요하다. 예컨대, 아브람스(C.K. Abrams) 등의 문헌 "Gastroenterology, 92, 125(1987)"을 참조한다.
다양한 리파제 억제제는 당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있다. 바람직한 위 및/또는 췌장 리파제 억제제는 립스타틴, 테트라하이드로립스타틴(오를리스타트), 발리락톤, 에스테라스틴, 에베락톤 A 및 에베락톤 B으로 이루어진 군으로부터 선택된 억제제이다. 화합물 테트라하이드로립스타틴이 특히 바람직하다. 리파제 억제제, N-3-트라이플루오로메틸페닐-N'-3-클로로-4-4'-트라이플루오로메틸페닐유레아, 및 이와 관련된 다양한 유레아 유도체가 미국 특허 제 4,405,644 호에 개시되어 있다. 리파제 억제제, 에스테라신은 미국 특허 제 4,189,438 호 및 미국 특허 제 4,242,453 호에 개시되어 있다. 리파제 억제제, 사이클로-O,O'-[(1,6-헥세인디일)-비스-(이미노카본일)]다이옥심, 및 이와 관련된 다양한 비스(이미노카본일)다이옥심은 피터센(Petersen) 등의 문헌 "Liebig's Annalen, 562, 205-229(1949)"에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.
다양한 췌장 리파제 억제제는 아래 본원에서 기술되고 있다. 췌장 리파제 억제제 립스타틴, (2S, 3S, 5S, 7Z, 10Z)-5-[(S)-2-폼아미도-4-메틸-발레릴옥시]-2-헥실-3-하이드록시-7,10-헥사데카노산 락톤, 및 테트라하이드로립스타틴(오를리스타트), (2S, 3S, 5S)-5-[(S)-2-폼아미도-4-메틸-발레릴옥시]-2-헥실-3-하이드록시-헥사데카노 1,3 산 락톤, 및 그의 다양하게 치환된 N-폼일류신 유도체 및 거울이성질체가 미국 특허 제 4,598,089 호에 개시되어 있다. 예를 들면, 테트라하이드로립스타틴은 예컨대 미국 특허 제 5,274,143 호, 미국 특허 제 5,420,305 호, 미국 특허 제 5,540,917 호 및 미국 특허 제 5,643,874 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다. 췌장 리파제 억제제, FL-386, 1-[4-(2-메틸프로필)사이클로헥실]-2-[(페닐설포닐)옥시]-에탄온, 및 이와 관련된 다양하게 치화뇐 설포네이트 유도체는 미국 특허 제 4,452,813 호에 개시되어 있다. 췌장 리파제 억제제, WAY-121898, 4-펜옥시페닐-4-메틸피페리딘-1-일-카복실레이트, 및 이와 관련된 다양한 카밤에이트 에스터 및 약학적으로 허용가능한 염이 미국 특허 제 5,512,565 호, 미국 특허 제 5,391,571 호 및 미국 특허 제 5,602,151 호에 개시되어 있다. 췌장 리파제 억제제, 발리락톤, 및 악티티노미세테스(Actinomycetes) 균주 MG147-CF2의 미생물 배양에 의한 그의 제조방법이 기타하라(Kitahara) 등의 문헌 "J. Antibiotics, 40(11), 1647-1650(1987)"에 개시되어 있다. 췌장 리파제 억제제, 에베락톤 A 및 에베락톤 B, 및 악티티노미세테스 균주 MG7-G1의 미생물 배양에 의한 그의 제조방법이 우메자와(Umezawa) 등의 문헌 "J. Antibiotics, 33, 1594-1596(1980)"에 개시되어 있다. 에베락톤 A 및 에베락톤 B의 모노글라이세라이드형성의 억제에서의 용도는 1996년 6월 4일자로 공개된 일본공개평 08-143457 호에 개시되어 있다.
고콜레스테롤혈증을 비롯한 고지질혈증을 위해 시판되며 죽상경화증을 예방 또는 치료하는데 도움이 되는 다른 화합물로는, 담즙산 교환수지, 예컨대 Welchol(등록상표), Colestid(등록상표), LoCholest(등록상표) 및 Questran(등록상표), 및 피브르산 유도체, 예컨대 Atromid(등록상표), Lopid(등록상표) 및 Tricor(등록상표)가 포함된다.
당뇨병은 비만, 과체중 상태, 고중성지방혈증, 고지질혈증, 저알파지단백혈증, 대사 증후군, 진성 당뇨병(특히, 유형 II), 인슐린 내성, 글루코즈 허용성 부전 등, 또는 당뇨병 합병증(예컨대, 신경병증, 신장병증, 망막병증 또는 백내장)을 앓는 환자에게 당뇨병을 치료하는데 사용될 수 있는 다른 제제(예컨대, 인슐린)과 함께 화학식 I의 화합물을 치료 효과량으로 투여하여 치료될 수 있다. 이러한 제제로는 발명의 요약부분 및 아래 본원에서 기술되는 당뇨병 치료제(및 특정 제제)의 부류가 포함된다.
임의의 글라이코겐 포스포릴라제 억제제는 화학식 I의 화합물과 함께 제 2 제제로서 사용될 수 있다. "글라이코겐 포스포릴라제 억제제"라는 용어는 효소 글라이코겐 포스포릴라제에 의해 촉매화된 글루코즈-1-포스페이트로의 글라이코겐의 생변환을 억제하는 화합물을 지칭한다. 이러한 글라이코겐 포스포릴라제 억제 활성은 표준 분석(예컨대, 문헌 "J. Med. chem. 41(1998)")에 따라 당해 분야의 숙련자에 의해 쉽게 결정된다. 이들 다양한 글라이코겐 포스포릴라제 억제제는 WO96/39384 호 및 WO 96/39385 호에 기술된 것을 비롯해 당해 분야의 숙련자에게 잘 공지되어 있다.
임의의 알도즈 리덕타제 억제제는 화학식 I의 화합물과 함께 사용될 수 있다. "알도즈 리덕타제 억제제"라는 용어는 효소 알도즈 리덕타제에 의해 촉매화된 소르비톨로의 글루코즈의 생변환을 억제하는 화합물을 지칭한다. 이러한 알도즈 리덕타제 억제는 표준 분석(예컨대, 문헌 "J. Malone, Diabetes, 29:861-864(1980)", "Red Cell Sorbitol, an Indicator of Diabetic Control")에 따라 당해 분야의 숙련자에 의해 쉽게 결정된다. 이들 다양한 알도즈 리덕타제 억제제는 당해 분야의 숙련자에게 잘 공지되어 있으며, 그 예로는 조폴레스타트, 에팔레스타트, 포날레스타트, 제나레스타트 및 피다레스타트가 있다.
임의의 소르비톨 데하이드로게나제 억제제는 화학식 I의 화합물과 함께 사용될 수 있다. "소르비톨 데하이드로게나제 억제제"라는 용어는 효소 소르비톨 데하이드로게나제에 의해 프럭토즈로의 소르비톨의 생변환을 억제하는 화합물을 지칭한다. 이러한 소르비톨 데하이드로게나제 억제 활성은 표준 분석(예컨대, 문헌 "Analyt. Biochem(2000) 280: 329-331")에 따라 당해 분야의 숙련자에 의해 쉽게 결정된다. 이들 다양한 소르비톨 데하이드로게나제 억제제는 예컨대 미국 특허 제 5,728,704 호 및 미국 특허 제 5,866,578 호에 공지된 바와 같이 효소 소르비톨 데하이드로게나제를 억제하여 당뇨병 합병증을 치료 또는 예방하는 화합물 및 그 방법이 개시되어 있다. 다른 SDI는 국제 특허출원 공개번호 WO 00/59510 호에 개시된 것을 포함한다. 특히 바람직한 SDI는 1R-(4-(4-(4,6-다이메틸)-[1,3,5]트라이아진-2-일)-2R,6S-다이메틸-피페라진-1-일)-피리미딘-2-일)-에탄올이다.
임의의 글루코시다제 억제제는 화학식 I의 화합물과 함께 사용될 수 있다. 글루코시다제 억제제는, 글루코사이드 하이드롤라제(예: 아밀라제 또는 말타제)에 의해 복합 탄수화물을 생물-이용가능한 단순 당(예: 글루코즈)으로의 효소 가수분해를 억제한다. 고농도의 탄수화물의 섭취 후에 특히 글루코시다제의 신속한 대사 활동으로 인해, 지방 또는 당뇨병 환자에게서 인슐린 분리의 증가, 지방 합성의 증가 및 지방 분해에서의 감소를 초래하는 식사성 고혈당증(alimentary hyperglycemia)의 상태를 나타낸다. 이러한 고혈당증 이후, 고혈당증은 존재하는 인슐린의 높은 농도로 인해 빈번하게 발생한다. 또한, 위내에 잔존하는 미즙(chyme)이 위즙(이는 위염 또는 십이지장 궤양의 진전을 개시 또는 조력한다)의 생성을 촉진시킨다. 따라서, 글루코시다제 억제제는 위를 통한 탄수화물의 통과를 촉진시키고 장으로부터의 글루코즈의 흡수를 억제하는데 있어 유용성을 갖는 것으로 알려져 있다. 더욱이, 지방 조직의 탄수화물의 지질로의 변환 및 후속적인 식사성 지방의 지방 조직 침착물로의 혼입이 감소 또는 지연됨과 동시에, 이로부터의 유해한 비정상을 감소 또는 예방하는 이점을 갖는다. 이러한 글루코시다제 억제 활성은 표준 분석(예컨대, 문헌 "Biochemistry (1969) 8: 4214")에 따라 당해 분야의 숙련자에 의해 쉽게 결정된다.
일반적으로 바람직한 글루코시다제 억제제는 아밀라제 억제제를 포함한다. 아밀라제 억제제는 전분 또는 글라코겐의 말토즈로의 효소 분해를 억제하는 글루코시다제 억제제이다. 이러한 아밀라제 억제 활성은 표준 분석(예컨대, 문헌"Methods Enzymol. (1955) 1: 149")에 따라 당해 분야의 숙련자에 의해 쉽게 결정된다. 이러한 효소 분해의 억제는, 글루코즈 및 말토즈를 포함한 생물-이용가능한 당의 양을 감소시키며, 또한 이로부터 초래되는 동시적인 유해한 상태를 감소시키는데 유용하다.
다양한 글루코시다제 억제제는 당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있으며 그 예들이 아래에 제공되고 있다. 바람직한 글루코시다제 억제제는 아카보즈, 아디포신, 보글리보즈, 미글리톨, 에미글리테이트, 카미글리보즈, 텐다미스테이트, 트레스타틴, 프라디미신-Q 및 살보스타틴으로 이루어진 군으로부터 선택된 억제제이다. 글루코시다제 억제제, 아카보즈, 및 이와 관련된 다양한 아미노 당 유도체는 각각 미국 특허 제 4,062,950 호 및 미국 특허 제 4,174,439 호에 개시되어 있다. 글루코시다제 억제제, 아디포신은 미국 특허 제 4,254,256 호에 개시되어 있다. 글루코시다제 억제제, 보글리보즈는 3,4-다이데옥시-4-[[2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)에틸]아미노]-2-C-(하이드록시메틸)-D-에피-이노시톨, 및 이와 관련된 다양한 N-치환된 슈도아미노슈가는 미국 특허 제 4,701,559 호에 개시되어 있다. 글루코시다제 억제제, 미글리톨, (2R,3R,4R,5S)-1-(2-하이드록시에틸)-2-(하이드록시메틸)-3,4,5-피페리딘트라이올, 및 이와 관련된 다양한 3,4,5-트라하이드록시피페리딘는 미국 특허 제 4,639,436 호에 개시되어 있다. 글루코시다제 억제제, 에미글리테이트, 에틸 p-[2-(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-트라하이드록시-2-(하이드록시메틸)-피페리디노]에톡시]-벤조에이트, 이와 관련된 다양한 유도체, 및 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염은 미국 특허 제 5,192,772 호에 개시되어 있다. 글루코시다제 억제제, MDL-25637, 2,6-다이데옥시-7-O-β-D-글루코피라노실-2,6-이미노-D-글라시세로-L-글루코-헵티톨, 이와 관련된 다양한 호모다이사카라이드, 및 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염은 미국 특허 제 4,634,765 호에 개시되어 있다. 글루코시다제 억제제, 카미글리보즈, 메틸 6-데옥시-6-[(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-트라하이드록시-2-(하이드록시메틸)-피페리디노]-α-D-글루코피라노사이드 세스퀴하이드레이트, 이와 관련된 데옥시-노지리마이신 유도체, 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염, 및 그의 제로를 위한 합성 방법은 미국 특허 제 5,504,078 호에 개시되어 있다. 글루코시다제 억제제, 살보스타틴 및 이와 관련된 다양한 슈도사카라이드는 미국 특허 제 5,091,524 호에 개시되어 있다.
임의의 아밀즈 억제제는 화학식 I의 화합물과 함께 사용될 수 있다. 다양한 아밀즈 억제제는 당해 분야의 숙련자에게 잘 공지되어 있다. 아밀즈 억제제, 텐다미스타트 및 이와 관련된 다양한 사이클릭 펩타이드는 미국 특허 제 4,451,455 호에 개시되어 있다. 아밀즈 억제제 AI-3688 및 이와 관련된 다양한 사이클릭 펩타이드는 미국 특허 제 4,623,714 호에 개시되어 있다. 아밀즈 억제제, 트레스타틴 A, 트레스타틴 B 및 트레스타틴 C의 혼합물로 이루어진 트레스타틴, 및 다양한 트레할로세-함유 아미노당은 미국 특허 제 4,273,765 호에 개시되어 있다.
임의의 PDE5 또는 PDE11 억제제는 본 발명의 조합에서 제 2 화합물로서 사용될 수 있다. PDE5 억제제가 본 발명의 제 2 화합물로서 사용되는 것이 특히 바람직하다. 적합한 PDE5 억제제로는 EP-A-0463756 호에 개시된 피라졸로 [4,3-d]피리미딘-7-온; EP-A-0526004 호에 개시된 피라졸로 [4,3-d]피리미딘-7-온; 공개된 국제 특허출원 WO 93/06104 호에 개시된 피라졸로 [4,3-d]피리미딘-7-온; 국제 특허출원 WO 93/07149 호에 개시된 이성질체 피라졸로 [3,4-d]피리미딘-7-온; 국제 특허출원 WO 93/12095 호에 개시된 퀴나졸린-4-온; 국제 특허출원 WO 94/05661 호에 개시된 피리도 [3,2-d]피리미딘-4-온; 국제 특허출원 WO 94/00453 호에 개시된 퓨린-6-온; 국제 특허출원 WO 98/49166 호에 개시된 피라졸로 [4,3-d]피리미딘-7-온; 국제 특허출원 WO 99/54333 호에 개시된 피라졸로 [4,3-d]피리미딘-7-온; EP-A-0995751 호에 개시된 피라졸로 [4,3-d]피리미딘-7-온; 국제 특허출원 WO 00/24745 호에 개시된 피라졸로 [4,3-d]피리미딘-7-온; EP-A-099570 호에 개시된 피라졸로 [4,3-d]피리미딘-7-온; 국제 특허출원 WO 95/19978 호에 개시된 화합물; 국제 특허출원 WO 99/24433 호에 개시된 화합물; 국제 특허출원 WO 01/27112 호에 개시된 피라졸로 [4,3-d]피리미딘-7-온; 국제 특허출원 WO 01/27113 호에 개시된 피라졸로 [4,3-d]피리미딘-7-온; EP-A-1092718 호에 개시된 화합물; EP-A-1092719 호에 개시된 화합물; 및 국제 특허출원 WO 93/07124 호에 개시된 화합물이 포함된다.
본 발명의 조합에서 제 2 화합물로서 사용하기에 바람직한 PDE5 억제제로는, 1-[[3-(6,7-다이하이드로-1-메틸-7-옥소-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)-4-에톡시페닐]설포닐]-4-메틸피페라진으로서도 공지된 5-[2-에톡시-5-(4-메틸-1-피페라지닐설포닐)페닐]-1-메틸-3-n-프로필-1,6-다이하이드로-7H-피라졸로 [4,3-d]피리미딘-7-온(sildenafil)(EP-A-0463756 호 참조); 5-(2-에톡시-5-모폴리노아세틸페닐)-1-메틸-3-n-프로필-1,6-다이하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(EP-A-0526004 호 참조); 3-에틸-5-[5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)-2-n-프로폭시페닐]-2-(피리딘-2-일)메틸-2,6-다이하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 (WO 98/49166 호 참조); 3-에틸-5-[5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)-2-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일]-2-(피리딘-2-일)메틸-2,6-다이하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(WO 99/54333 호 참조) ; 6-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-2-메틸-2,3,6,7,12,12a-헥사하이드로-피라지노[1',2':1,6]피리도[3,4-b]인돌-1,4-다이온(cialis) ; 3-에틸-5-{5-[4-에틸피페라진-1-일설포닐]-2-([(1R)-2-메톡시-1-메틸에틸]옥시)피리딘-3-일}-2-메틸-2,6-다이하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온으로도 공지된 (+)-3-에틸-5-[5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)-2-(2-메톡시-1(R)-메틸에톡시)피리딘-3-일]-2-메틸-2,6-다이하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(WO 99/54333 호 참조); 1-{6-에톡시-5-[3-에틸-6,7-다이하이드로-2-(2-메톡시에틸)-7-옥소-2H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일]-3-피리딜설포닐}-4-에틸피페라진으로도 공지된 5-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)피리딘-3-일]-3-에틸-2-[2-메톡시에틸]-2,6-다이하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(WO 01/27113 호, 실시예 8 참조); 5-[2-아이소-뷰톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)피리딘-3-일]-3-에틸-2-(1-메틸피페리딘-4-일)-2,6-다이하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(WO 01/27113 호, 실시예 15 참조); 5-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일설포닐)피리딘-3-일]-3-에틸-2-페닐-2,6-다이하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(WO 01/27113 호, 실시예 66 참조); 5-(5-아세틸-2-프로폭시-3-피리딘일)-3-에틸-2-(1-아이소프로필-3-아제티딘일)-2,6-다이하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(WO 01/27112 호, 실시예 124 참조); 5-(5-아세틸-2-뷰톡시-3-피리딘일)-3-에틸-2-(1-에틸-3-아제티딘일)-2,6-다이하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온(WO 01/27112 호, 실시예 132 참조); (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-헥사하이드로-2-메틸-6-(3,4-메틸렌다이옥시페닐)-피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-다이온(IC-351), 즉, 국제 특허출원 WO 95/19978 호의 실시예 78 및 95의 화합물, 및 실시예 1, 3, 7 및 8의 화합물; 1-[[3-(3,4-다이하이드로-5-메틸-4-옥소-7-프로필이미다조[5,1-f]-as-트라이아진-2-일)-4-에톡시페닐]설포닐]-4-에틸피페라진으로도 공지된 2-[2-에톡시-5-(4-에틸-피페라진-1-일-1-설포닐)-페닐]-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1-f][1,2,4]트라이아진-4-온(vardenafil), 즉, 공개된 국제 특허출원 WO 99/24433 호의 실시예 20, 19, 337 및 336의 화합물; WO 93/07124 호의 실시예 11의 화합물(EISAI); 및 문헌 "Rotella D P, J. Med. Chem., 2000,43, 1257"의 화합물 3 및 14가 포함된다.
AMP-활성화 단백질 키나제의 임의의 활성화제는 본 발명의 조합에서 제 2 화합물로서 사용될 수 있다. 이러한 적합한 활성화제의 예로는 5-아미노-4이미다졸카복스아미드 리보뉴클레오사이드가 있다.
임의의 PPAR-γ 작용제는 본 발명의 조합에서 제 2 화합물로서 사용될 수 있다. 적합한 PPAR-γ 작용제로는 아반디아(Avandia) 또는 악토스(Actos)가 포함된다.
임의의 이중 PPAR-α/PPAR-γ 작용제는 본 발명의 조합에서 제 2 화합물로서 사용될 수 있다. 적합한 이중 작용제로는 파르글리타자르(farglitazar)가 포함된다.
본 발명의 조합에서 제 2 화합물로서 사용될 수 있는 다른 당뇨병 치료제로는, 단백질 키나제 C-β 억제제, PTP1B 억제제, 글루카곤 길항제, 글라이코겐 신타제 키나제-3(GSK-3) 억제제, GLP-1 작용제 또는 가용성 구아닐레이트 사이클라제(sGC) 활성화제가 포함된다.
화학식 I의 화합물은 비만 치료제와 함께 사용될 수 있다. 임의의 비만 치료제는 이러한 조합으로 제 2 제제로서 사용될 수 있으며, 그 예는 발명의 요약 부분 및 아래에 제공된다. 이러한 비만 치료 활성은 표준 분석(예컨대, 아래 상세히 설명되는 바와 같이)에 따라 당해 분야의 숙련자에 의해 쉽게 결정된다.
임의의 갑상선 유사 제제는 화학식 I의 화합물과 함께 제 2 제제로서 사용될 수 있다. 이러한 갑상성 유사 활성은 표준 분석(예컨대, 문헌 "Atherosclerosis(1996) 126: 53-63")에 따라 당해 분야의 숙련자에 의해 쉽게 결정된다. 다양한 갑상성 유사 제제는 당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있으며, 예컨대 미국 특허 제 4,766,121 호; 미국 특허 제 4,826,876 호; 미국 특허 제 4,910,305 호; 미국 특허 제 5,061,798 호; 미국 특허 제 5,284,971 호; 미국 특허 제 5,401,772 호; 미국 특허 제 5,654,468 호; 및 미국 특허 제 5,569,674 호에 개시되어 있다. 다른 비만 치료제로는 미국 특허 제 4,929,629 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 시부트라민, 및 미국 특허 제 3,752,814 호 및 미국 특허 제 3,752,888 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있는 브로모크립틴이 포함된다.
임의의 멜라노코르틴 수용체 작용제, 멜라노코르틴 수용체 조절제 또는 멜라노코르틴 수용체 강화제는 본 발명의 조합에서 제 2 화합물로서 사용될 수 있다. 적합한 멜라노코르틴 수용체 작용제, 조절제 또는 강화제로는 멜라노탄 II; 및 국제 특허출원 WO 99/64002 호, WO 00/74679 호, WO 99/55679 호, WO 01/05401 호, WO 00/58361 호, WO 01/14879 호, WO 01/13112 호 및 WO 99/54358 호에 개시된 화합물이 포함된다.
임의의 세로토닌 수용체 작용제, 길항제 또는 조절제는 본 발명의 조합에서 제 2 화합물로서 사용될 수 있다. 이는 특히 5HT1A의 작용제, 길항제 또는 조절제를 사용하는데 바람직하다. 적합한 작용제, 길항제 또는 조절제로는 국제 특허출원 제 WO 99/02159 호, WO 00/02550 호 및 WO 00/28993 호에 기술된 것을 비롯해 5HT2A, 5HT2C, 5HT3 및 5HT6 수용체가 포함된다.
임의의 뉴로키닌 수용체(NK) 길항제는 본 발명의 조합에서 제 2 화합물로서 사용될 수 있다. 적합한 NK 수용체 길항제로는 WO 99/64008 호에 기술된 것이 포함된다.
임의의 노르아드레날린 또는 도파민을 위한 수송의 조절제는 본 발명의 조합에서 제 2 화합물로서 사용될 수 있다. 이러한 적합한 조절제로는 부프로피온이 포함된다.
임의의 β-아드레날린 작용제는 본 발명의 조합에서 제 2 화합물로서 사용될 수 있다. β-아드레날린 작용제는 β1, β2및 β3아형으로 분류되어 있다. β-수용체의 작용제는 아데닐 사이클라제의 활성을 촉진시킨다. β1-수용체의 활성화는 심박수를 증가시키는데 기여한다. β2-수용체의 활성화는 혈압 저하 및 골격근 떨림의 개시를 발생시키는 평활근 조직의 이완을 유도한다. β3-수용체의 활성화는지방분해(이는 지방 조직 트라글라이세라이드의 글라이세롤 및 지방산으로의 분해이다)를 자극하는 것으로 공지되어 있다. β3-수용체의 활성화는 또한 대사율을 작극하며, 이로 인해 에너지 소모를 증가시킨다. 이러한 활성은 표준 분석에 따라 당해 분야의 숙련자에 의해 쉽게 결정된다. 몇몇 화합물은 아래에 기술되어 참조된다. 그러나, 다른 β-아드레날린 작용제는 당해 분야의 숙련자에게 공지될 것이다. 국제 특허출원 WO 96/35671 호(이의 내용은 참고로 본원에 인용되고 있다)는 치환된 아미노피리딘(이는 β-아드레날린 작용제이다)와 같은 화합물을 개시한다. 국제 특허출원 제 93/16189 호(이의 내용은 참고로 본원에 인용되고 있다)는, 비만 치료를 위해 식사 거동을 개조시키는 화합물과 함께 선택적인 β3-수용체 작용제의 사용을 개시하고 있다.
임의의 NPY 수용체 길항제는 본 발명의 조합 양태에서 제 2 화합물로서 사용될 수 있다. "NPY 수용체 길항제"라는 용어는 NPY 수용체와 상호작용하고 이들 수용체에서 뉴로펩타이드 Y의 활성을 억제하는 화합물을 지칭하는 것으로, 비만을 비롯한 영양 장애와 같은 뉴로펩타이드 Y와 관련된 장애를 치료하는데 유용하다. 이러한 억제는 표준 분석(예컨대, 국제 특허출원 WO 99/07703 호에 기술된 바와 같음)에 따라 당해 분야의 숙련자에 의해 쉽게 결정된다. 아래에 기술되어 참조된 화합물들은 NPY 수용체 길항제이다. 그러나, 다른 NPY 수용체 길항제는 또한 당해 분야의 숙련자에게 공지될 것이다. WO 99/07703 호(이의 내용은 참고로 본원에 인용되고 있다)는 뉴로펩타이드 Y 수용체 길항제로서 특정 4-아미노피롤(3,2-d)피리미딘을 개시하고 있다. WO 96/14307 호, WO 96/40660 호, WO 98/03492 호; WO 98/03494 호; WO 98/03493 호; WO 96/14307 호; WO 96/40660 호(이의 내용은 참고로 본원에 인용되고 있다)는, 뉴로펩타이드 Y 특이적 리간드로서 유용한 치환된 벤질아민 유도체와 같은 추가 화합물을 개시하고 있다.
다른 비만 치료제로는 페닐프로판올아민, 에페드린, 슈도에페드린, 콜레시스토키닌-A(이후 본원에서 CCK-A로서 언급함) 작용제, 모노 재흡수 억제제(예: 시부트라민), 교감신경 유사 제제(sympathomimetic agent), 도파민 작용제(예: 브로모크립틴), 멜라노사이트-자극 호르몬 수용체 작용제 또는 유사체, 멜라노사이트-자극 호르몬 동종체, 칸나비노이드 수용체 길항제, 멜라닌 농축 호르몬 길항제, OB 단백질(이후 본원에서 "렙틴(leptin)"으로서 언급함), 렙틴 동종체, 갈라닌 길항제 또는 GI 리파제 억제제 또는 감퇴제(decreaser)(예: 오를리스타트)가 포함된다. 다른 비만 치료제로는 포스파타제 1B 억제제, 봄베신 작용제, 데하이드로에피안드로스테론 또는 그의 동종체, 글루코코르티코이드 수용체 조절제, 오렉신 수용체 길항제, 유로코르틴 결합 단백질 길항제, 글루카곤-유사 펩타이드-1(인슐리노트로핀) 작용제 또는 다이펩티딜 펩티다제 IV(DPPIV) 억제제가 포함된다. 특히 바람직한 모노아민 재흡수 억제제는 시부트라민으로서, 이는 본원에 참고로 인용하는 미국 특허 제 4,929,629 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있다. 특히 바람직한 도파민 작용제는 브로모크립틴으로서, 이는 본원에 참고로 인용하는 미국 특허 제 3,752,814 호 및 미국 특허 제 3,752,888 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있다. 다른 바람직한 식욕감퇴제(anorectic agent)는 펜테르민으로서, 이는 본원에 참고로 인용하는 미국 특허 제 2,408,345 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물은 다른 심혈관계 치료제(예컨대, 고혈압 치료제)와 함께 사용될 수 있다. 임의의 심혈관계 치료제는 이러한 조합 및 부류로 제 2 제제로서 사용될 수 있으며, 그의 특정 예들은 발명의 요약 부분 및 아래에 제공되고 있다. 이러한 심혈관계 활성은 표준 분석(예컨대, 혈압 측정)에 따라 당해 분야의 숙련자에 의해 쉽게 결정된다.
임의의 α-아드레날린 수용체 길항제는 본 발명의 조합에서 제 2 화합물로서 사용될 수 있다. 본원에 사용하기에 적합한 α-아드레날린 수용체 길항제로는 국제 특허출원 공개공보 WO 99/30697 호에 기술된 α-아드레날린 수용체 차단제가 포함된다. 또한, 선택성 α1-아드레날린수용체(adrenoceptor), α2-아드레날린수용체 차단제 및 비선택성 아드레날린수용체 차단제는 본 발명의 제 2 α-아드레날린 수용체 길항제로서 사용될 수 있다. 적합한 α1-아드레날린수용체 차단제로는 펜토라민, 펜토라민 메실레이트, 트라조돈, 알푸조신, 인도라민, 나프토피딜, 탐술로신, 다피프라졸, 페녹시벤즈아민, 이다족산, 에파락산, 요힘빈, 라우울파 알칼로이드, 옥사조신, 테트라조신, 아바노퀼 및 프라조신이 포함된다. 적합한 α2-아드레날린수용체 차단제로는 미국 특허 제 6,037,346 호에 개시된 것, 디베나르닌, 톨라졸린, 트라이마조신 및 디베나르닌이 포함된다. 또한, 본 발명의 조합에서 제 2 화합물로서 사용하기에 적합한 α-아드레날린 수용체는 미국 특허 제 4,188,390 호; 미국 특허 제 4,026,894 호; 미국 특허 제 3,511,836 호; 미국 특허 제 4,315,007호; 미국 특허 제 3,527,761 호; 미국 특허 제 3,997,666 호; 미국 특허 제 2,503,059 호; 미국 특허 제 4,703,063 호; 미국 특허 제 3,381,009 호; 미국 특허 제 4,252,721 호 및 미국 특허 제 2,599,000 호에 기술되어 있다. 다른 적합한 α2-아드레날린수용체 차단제로는 클로니딘, 파파베린, 파파베린 하이드로클로라이드가 포함되며, 이들은 카리오토닉 제제(cariotonic agent), 예컨대 비제한적인 피륵사민의 존재하에서 선택적으로 투여될 수 있다.
임의의 일산화질소 공여제(donor)(NO-공여제 또는 NO-작용제)는 본 발명의 조합에서 제 2 화합물로서 사용될 수 있다. 적합한 NO-공여제 화합물로는 유기 나이트레이트, 예컨대 모노-, 다이- 또는 트라이-나이트레이트; 유기 나이트레이트 에스터, 예컨대 글라이세릴 바이나이트레이트(이는 나이트로글라이세린으로도 공지됨), 아이소소르바이드 5-모노나이트레이트, 아이소소르바이드 다이나이트레이트, 펜타에리트리톨 테트라나이트레이트, 에리트리틸 테트라나이트레이트, 아밀나이트레이트, 다이아젠늄 다이올레이트(NONOate), 및 1,5-펜탄다이나이트레이트; 소듐 나이트로프루스사이드(SNP); 3-모폴리노시드노니민 몰시도민; S-나이트로소-N-아세틸 페니실리아민(SNAP); S-나이트로소-N-글루타티온(SNO-GLU); N-하이드록시-L-아르기닌; 린시도민; 린시도민 클로로하이드레이트; (SIN-1) S-나이트로소-N-시스테인; L-아르기닌; 인삼; 지느피 프럭투스; 몰시도민; 및 나이트로실화 막시실라이트 유도체, 예컨대 NMI-678-11 및 NMI-937이 포함된다.
임의의 포타슘 채널 오프너(opener) 또는 조절제는 본 발명의 조합에서 제 2화합물로서 사용될 수 있다. 본원에 사용하기에 적합한 포타슘 채널 오프너 또는 조절제로는 니코란딜, 크로모칼림, 레브크로마칼림, 레마칼림, 피나시딜, 클리아족사이드, 미녹시딜, 카리브도톡신, 글라이부라이드, 4-아미노피리딘 및 바륨 클로라이드(BaCl2)가 포함된다.
임의의 혈관확장제는 본 발명의 조합에서 제 2 화합물로서 사용될 수 있다. 본원에 사용하기에 적합한 혈관확장제로는 니모데핀, 피나시딜, 사이클란데레이트, 아이속수프린, 클로로프루마진, 할로 페리돌 및 트라조돈이 포함된다.
임의의 맥각알카로이드(ergot alkaloid)는 본 발명의 조합에서 제 2 화합물로서 사용될 수 있다. 적합한 맥각알카로이드로는 미국 특허 제 6,037,346 호에 개시된 것; 아세테르가민, 브라제르골라인, 브로메르구라이드, 시아네르골라인, 델로르고트라일, 다이술레르긴, 에르고노빈 말레에이트, 에르고타민 타르트레이트, 에티술레르긴, 레르고트라일, 라이세르가이드, 메술레르가인, 메테르골라인, 메테르고타마인, 니세르골라인, 페르골라이드, 프로피세르가이드, 프로데르구라이드 및 터구라이드가 포함된다.
임의의 안지오텐신(angiotensin) 수용체 길항제는 본 발명의 조합에서 제 2 화합물로서 사용될 수 있다. 적합한 안지오텐신 수용체 길항제로는 로사르탄, 칸데르사르탄, 에프로사르탄, 이르베사르탄 및 발사르탄이 포함된다.
임의의 NO-신타제를 위한 기질은 본 발명의 조합에서 제 2 화합물로서 사용될 수 있다. 적합한 NO-신타제 기질로는 특히 L-아르기닌이 포함된다.
임의의 칼슘 채널 차단제는 본 발명의 조합에서 제 2 화합물로서 사용될 수 있다. 적합한 칼슘 채널 차단제로는 아믈로다이파인 및 아믈로다이파인 베실레이트(Norvasc(등록상표)로도 공지되어 있음)가 포함된다. 고혈압 치료제의 특정 예로는 칼슘 재널 차단제, 예컨대 Cardizem(등록상표), Adalat(등록상표), Calan(등록상표), Cardene(등록상표), Covera(등록상표), Dilacor(등록상표), DynaCirc(등록상표), Procardia XL(등록상표), Sular(등록상표), Tiazac(등록상표), Vascor(등록상표), Verelan(등록상표), Isoptin(등록상표), Nimotop(등록상표), Nrvasc(등록상표) 및 Plendil(등록상표)이 포함된다.
임의의 안지오텐신 전환 효소 억제제(ACE 억제제)는 본 발명의 조합에서 제 2 화합물로서 사용될 수 있다. 적합한 ACE 억제제로는, 미국 특허 제 4,248,883 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 알라세프릴; 미국 특허 제 4,410,520 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 베자제프릴; 미국 특허 제 4,046,889 호 및 미국 특허 제 4,105,776 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 카프토프릴; 미국 특허 제 4,452,790 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 세로나프릴; 미국 특허 제 4,385,051 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 델라프릴; 미국 특허 제 4,374,829 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 에날라프릴; 미국 특허 제 4,337,201 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 포시노프릴; 미국 특허 제 4,508,727 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 이마다프릴; 미국 특허 제 4,555,502 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 리시노프릴; 벨기에 특허 제 893,553 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 모벨토프릴; 미국 특허 제4,508,729 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 페린도프릴; 미국 특허 제 4,344,949 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 퀴나프릴; 미국 특허 제 4,587,258 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 라미프릴; 미국 특허 제 4,470,972 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 스피라프릴; 미국 특허 제 4,699,905 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 테모카프릴; 및 미국 특허 제 4,933,361 호에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 트란돌라프릴이 포함되지만 이에 국한되지 않는다.
안지오텐신 전환 효소와 중성 엔도펩타이드의 조합된 억제제인 임의의 화합물은 본 발명의 조합에서 제 2 화합물로서 사용될 수 있다. 이러한 적합한 조합된 억제제는 예컨대 오마파트릴라트이다.
임의의 아세틸콜린스테라제 억제제는 본 발명의 조합에서 제 2 화합물로서 사용될 수 있다. 적합한 아세틸콜린스테라제 억제제는 예컨데 도네지필이다.
임의의 호르몬 대체 치료제(HRT)는 본 발명의 조합에서 제 2 화합물로서 사용될 수 있다. 적합한 HRT 제제로는 Premarin, Cenestin, Oestrofeminal, Equin, Estrace, Estrofem, Elleste Solo, Estring, Eastraderm TTS, Eastraderm Matrix, Dermestril, Premphase, Preempro, Prempak, Premique, Estratest, Estratest HS 및 Tibolone이 포함된다.
또한, 전술된 화학식 I의 화합물 및 조합 제제를 위한 출발 물질 및 시약은, 쉽게 입수가능하거나, 또는 유기 합성의 통상의 방법을 사용하는 당해 분야의 숙련자에 의해 쉽게 합성될 수 있다. 예를 들면, 본원에 사용된 다수의 화합물은 큰과학적 관심 및 상업적 필요성을 갖는 화합물과 관련되거나 또는 이들로부터 유도되며, 이로 인해 이러한 다수의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나, 문헌에 기록되어 있거나, 또는 문헌에 기록된 방법에 의해 다른 통상의 이용가능한 물질로부터 쉽게 제조된다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 일부 또는 그의 합성에서의 중간체는 비대칭 탄소원자를 가지며, 이로 인해 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체를 이룬다. 부분입체이성질체 혼합물은 자체적으로 공지된 방법, 예컨대 크로마토그래피 및/또는 분별 결정에 의해 그들의 물리적 화학적 차이에 기초하여 그들의 개별 부분입체이성질체로 분리될 수 있다. 거울상이성질체는 예컨대 키랄 HPLC 방법, 또는 거울상이성질체 혼합물을 적절한 선택적 활성 화합물(예: 알콜)과의 반응에 의해 부분입체이성질체로 전환시키고, 상기 부분입체이성질체를 분리시키고, 상기 개별 부분입체이성질체들을 (예컨대, 가수분해에 의해) 상응하는 순수 거울상이성질체로 전환시켜 분리될 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물 또는 그들의 합성에서 산성 또는 염기성 잔기를 함유하는 중간체의 거울상이성질체 혼합물은, 선택적으로 순수한 키랄 염기 또는 산(예컨대, 1-페닐-에틸 아민 또는 타르타르산)을 사용하여 부분입체이성질체 염을 형성시키고, 분별 결정 후, 상기 염이 파괴되도록 중성화 처리하여 부분입체이성질체를 분리시키며, 이로 인해 상응하는 순수 거울상이성질체를 제공함으로써 이들 성분 순수 거울상이성질체로 분리될 수 있다. 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 이들의 혼합물을 비롯한 모든 이성질체는 본 발명의 일부로 간주된다. 또한, 본 발명의 화합물의 일부는 회전장애이성질체(atropisomer)(예컨대, 치환된 바이아릴)이고, 본 발명의 일부로 간주된다.
더욱 특히, 본 발명의 화학식 I의 화합물은, 아이소프로판올 0 내지 50%(바람직하게는 2 내지 20%) 및 알킬 아민 0 내지 50%(바람직하게는 다이에틸아민 0.1%)을 함유하는 탄화수소(바람직하게는 헵테인 또는 헥세인)로 이루어진 이동상을 갖는 비대칭성 수지(바람직하게는 Chiralcel(상표명) AD 또는 OD[미국 벤질베니아주 엑스톤 소재의 키랄 테크놀로지스(Chiral Technologies)로부터 입수함]상의 크로마토그래피(바람직하게는 고압 액체 크로마토그래피[HPLC])를 사용하여, 최종 화합물 또는 그의 합성에서의 중간체(바람직하게는 최종 화합물)의 라세미체를 용해시켜 거울상이성질체-풍부 형태로 수득될 수 있다. 분류물을 함유하는 생성물의 농도에 의해 목적하는 물질이 수득된다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 일부는 산성이며, 이들은 약학적으로 허용가능한 양이온을 갖는 염을 형성한다. 본 발명의 화학식 I의 화합물의 대부분은 염기성이며, 이들은 약학적으로 허용가능한 음이온을 갖는 염을 형성한다. 이러한 모든 염은 본 발명의 범위 내에 속하며, 이들은 산성 본질과 염기성 본질을 통상적으로 화학량론적인 비율로 적절하다면 수성, 비수성 또는 일부 수성 매질내에서 합치는 것과 같은 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 상기 염은 여과, 비용매를 사용한 침전 후 여과, 용매의 증발, 또는 수용액의 경우 적절하다면 동결건조에 의해 회수된다. 사익 화합물은 적절한 용매(들)(예: 에탄올, 헥세인 또는 물/에탄올 혼합물)내에서 용해시킴으로써 결정질 형태로 수득될 수 있다.
당해 분야의 숙련자라면 본원의 화합물의 일부가 일부 호변이성질체 형태로존재할 수 있음을 인식할 것이다. 이러한 호변이성질체 형태는 본 발명의 일부로 간주된다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물의 모든 엔올-케토 형태는 본 발명내에 포함된다.
또한, 본 발명의 화학식 I의 화합물이 수산화물 또는 용매화물을 형성하는 경우, 이들 또한 본 발명의 범위 내에 속한다.
본 발명의 화학식 I의 화합물, 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 염 모두는, 포유동물, 특히 인간에게서 아세틸-조효소 A 카복실라제(ACC) 활성을 억제하는 제제로서 치료용으로 채택된다. 따라서, ACC 활성을 억제하고 말로닐-CoA 수준을 감소시킴으로써 본 발명의 화합물 모두는 산화성 조직, 예컨대 골격근 및 간에서 지방산 이용을 증가시키며, 또한 지방생성(lipogenic) 조직, 예컨대 간 및 지방 조직에서 지방산 합성을 재억제한다. 결론적으로, 이로 인해 조직 트라이그라이세라이드 저장의 고갈을 초래하며, 궁극적으로는 간, 골격근 및 지방 조직을 비롯한 신체 조직에서의 인슐린 민감성을 증가시키고, 간에 의한 VLDL 분비의 감소, 및 췌장에 의한 인슐린 분비의 변형을 초래하게 된다. 더욱이, 지방산 이용을 증가시키고 지방산 재합성의 증가를 방지함으로써, ACC-억제제의 만성 투여는 저지방 다이어트를 소비시키는 비만 환자에서의 간 및 지방 조직 트라이글라이세라이드 저장을 고갈시켜 체지방의 선택적 손실을 초래하게 된다. 따라서, ACC 억제제는 인간을 비롯한 포유동물에서 대사 증후군(증후군 X 또는 인슐린 내성 증후군), 당뇨병, 비만, 죽상경화증, 고혈압 및 관상 심장 질환을 포함하는 광범위한 질환 상태를 유리하게 영향을 미친다.
포유동물(예컨대, 인간, 수컷 또는 암컷)에서 전술된 질환/상태를 치료하는 약제로서 본 발명의 화학식 I의 화합물, 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 염(더불어, 조합 제제 - "제 2 화합물")의 이용은 본 발명의 화합물의 활성을 통상의 분석 및 아래 기술되는 생체외 및생체내분석에 의해 입증된다. (당해 분야의 숙련자에게 공지되어 적절히 변형된)생체내분석은 다른 인슐린 민감화제, 고인슐린혈증 치료제, 당뇨병 치료제, 비만 치료제, 이상지질혈증 치료제 및 죽상경화증 치료제의 활성을 측정하는데 사용될 수 있다. 아래 기술되는 조합 프로토콜은 본원에 기술된 제제(예컨대, 본 발명의 화합물)의 조합의 이용을 입증하는데 유용하다. 이러한 분석은 또한 본 발명의 화학식 I의 화합물, 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 염(또는 본원에 기술된 다른 제제)의 활성을 서로 비교하고 다른 공지된 화합물의 활성과 비교할 수 있는 수단을 제공한다. 이들 비교의 결과는 상기 질환들의 치료를 위해 인간을 비롯한 포유동물에서 투여량 수준을 결정하는데 유용하다.
물론, 아래 프로토콜은 당해 분야의 숙련자에 의해 변형될 수 있다.
ACC1 및 ACC2의 활성의 직접적인 억제
본 발명의 화학식 I의 화합물, 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 염의 ACC 억제 활성은 표준 절차에 기초한 방법에 의해 입증될 수 있다. 예를 들면, ACC1 및 ACC2 활성의 직접적인 억제 및 상기 억제의 특이성은 포유동물의 간으로부터의 ACC1의 제조 및 포유동물 골격근으로부터의 ACC2의 제조를 사용하여 측정될 수 있다.
[1]ACC1 및 ACC2의 제조- 탐피(Thampy) 및 와킬(Wakil)의 문헌 (J. Biol. Chem. 260: 6318-6323; 1985)에 의해 기술된 바와 같이 표준 절차에 기초하여, ACC1을 랫의 간으로부터 수득하고, ACC2를 랫의 골격근으로부터 수득할 수 있다. 150 내지 200g 체중의 수컷 CD 랫을 2일 동안 굶긴 후, 높은 수크로즈 다이어트(AIN-76A 설치류 다이어트; Cat# D10001, 미국 뉴져지주 뉴 브룬스윅 소재의 리서치 다이어츠 인코포레이티드(Research Diets Inc.))를 3일 동안 공급하였으며, 이후 CO2에 의해 질식사시킨다. (ACC1 제조를 위한) 간 또는 (ACC2 제조를 위한) 골격근 조직을 제거하고, 빙냉 포스페이트-완충된 염수(PBS)내에서 헹구고, 4℃에서 1분 동안 와링(Waring) 블렌더내에서 균질화 완충액(50mM 인산화 칼륨, pH 7.5, 10mM EDTA, 10mM 2-머캅토에탄올, 2mM 벤즈아미딘, 0.2mM 페닐메틸설포닐플루오라이드(PMSF), 및 류펩틴, 아프로티닌 및 안티트립신 각각 5㎎/ℓ) 5부피내에서 균질화시킨다. 모든 후속 작동은 4℃에서 수행한다. 50% PEG 용액을 첨가하고 15분 동안 20,000xg에서 원심분리시켜 폴리에틸렌 글라이콜(PEG)에 대해 3%의 균질화물을 제조한다. 생성된 상청액을, 50% PEG 용액을 첨가하여 5% PEG로 조정하고, 5분 동안 교반한다. 20분 동안 20,000xg에서 원심분리시키고, 이중 빙냉 증류된 H2O로 헹궈 과량의 PEG를 제거하고, 균질환 완충액을 사용하여 원래의 균질화물의 1/4내에서 재현탁시킴으로써 (ACC 활성을 함유하는) 펠릿을 수거한다. 암모늄 설페이트(200g/ℓ)를 교반하면서 서서히 첨가한다. 45분 후, 30분 동안 20,000xg에서 원심분리시키고, 50mM HEPES, pH 7.5, 0.1mM DTT, 1.0mM EDTA, 및 10% 글라이세롤내에서 재현탁시키고, 동일한 완충액으로 평형화된 G-25 칼럼(2.5㎝ × 50㎝)(뉴져지주 피트카타웨이 소재의 파마시아(Pharmacia))상에서 탈염시킴으로써 효소를 수거한다. 탈염된 효소 제조물을 -70℃에서 일정부분(aliquot)내에 저장한다. 사용 전에 곧바로, 동결된 ACC1 또는 ACC2 일정부분을 해빙시키고, 50mM HEPES, pH 7.5, 10mM MgCl2, 10mM 트라이포타슘 사이트레이트, 2.0mM 다이티오트레이톨(DTT) 및 지방산-부재 소 혈청 알부민(BSA) 0.75㎎/㎖을 함유하는 완충액내에서 500㎍/㎖로 희석시키고, 30분 동안 37℃에서 예비항온처리한다.
[2]ACC 억제의 측정- ACC1 억제 및 ACC2 억제를 측정하는 절차는 동위효소의 소오스를 제외하고는 동일하다. ACC 활성의 측정 및 ACC 억제의 평가에서, 시험 화합물을 다이메틸설폭사이드(DMSO)내에 용해시키고, 일정부분 1㎕를 폴리프로필렌 튜브 0.5㎖내에 위치시킨다. 대조 튜브는 DMSO 1㎕만을 함유한다. 튜브들을 일정한 온도의 수욕내에서 37℃에서 항온처리한다. 모든 분석 튜브들은 50mM HEPES, pH 7.5, 2.0mM MgCl2, 2.0mM 트라이포타슘 사이트레이트, 2mM DTT, 0.75㎎/㎖ BSA, 25μM 아세틸-CoA, 4.0mM ATP, 및 12.5mM KH[13C]O3(2 × 106cpm)을 함유하는 기질 완충액 139㎕를 수용한다. 그 다음, 전술한 바와 같이 제조된 예비항온처리된 ACC 분획물 10㎕를 첨가하여 반응을 개시한다. 7분 후, 6N HCl 50㎕를 첨가하여 반응을 종결시키고, 반응 혼합물의 150㎕ 일정부분을 유리 신틸레이션 바이알로 옮기고 1시간 이상 동안 90℃에서 증발 건조시킨다. 그 다음, 건조된 바이알을 냉각시키고, 물 0.5㎖ 및 베크만 레아디사페(Beckman Readisafe) 액체 신틸레이션유체 5.5㎖를 첨가하고, 액체 신틸레이션 계수기를 사용하여 방사성을 측정한다. ACC 전에 HCl을 수용한 튜브는 공란으로 제공하였다.
[3]ACC1 대 ACC2 억제에 대한 특이성- ACC2의 일정부분의 활성의 50%를 억제하는데 요구되는 동일 화합물의 농도를 비교함에 따라, ACC1의 일정부분내에 함유된 활성의 50%를 억제하는데 요구되는 시험 화합물의 농도를 비교하여 ACC1 대 ACC2를 억제하는 화합물의 특이성을 측정할 수 있다.
배양된 세포내의 ACC 억제에 대한 측정
본 발명의 화학식 I의 화합물, 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 염의 ACC 억제 활성은, 표준 절차에 기초한 방법을 사용하여 배양된 인간 세포에서 확인될 수 있다. 예를 들면, ACC가 지방산의 생합성에서 제 1 예탁(committed) 단계를 촉매시키기 때문에, 이들 화합물의 생체내 활성은, 배양된 포유동물의 간세포내 또는 Hep-G2 세포주의 배양된 인간 간종양 세포내에서 방사선-표지된 아세테이트로부터 방사선-표지된 지방산의 형성을 방지하는, 본 발명의 화학식 I의 화합물, 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 염의 능력을 측정하여 확인될 수 있다.
[1]배양된 세포내의 지방산 합성 억제의 측정- 본질적으로 지방산 합성을 평가하기 위해 변형된 하기와 같으며 스테롤 합성의 평가를 위해 이전에 기술된 바와 같이[하우드(Harwood) 등의 문헌 "Biochem. Pharmacol. 53: 839-864, 1997"; 페트라스(Petras) 등의 문헌 "J. Lipid Res. 40: 24-38,1999"], [2-14C]아세테이트의비누화가능한 지질내로의 혼입을 측정함으로써, 배양된 포유동물 간세포내 또는 Hep-G2 세포주의 배양된 인간 간종양 세포내에서 지방산 합성을 평가한다. 예를 들면, 종래 기술된 바와 같이[하우드 등의 문헌 "Biochem. Pharmacol. 53: 839-864, 1997"; 페트라스 등의 문헌 "J. Lipid Res. 40: 24-38,1999"] 트립신 처리에 의해 방출되고 T-75 플라스크내에서 성장한 Hep-G2 세포를, 1.2 × 105세포/웰의 밀도로 24개의 웰 판내에 씨딩하고(seed), 3일 및 5일째 평균 변화를 갖는 37℃ 5% CO2항온처리기에서 7일 동안 보충 둘베코 최소 필수 배지(Supplemented Dulbecco's minimal essential media, DMEM)(DMEM 배지는 10% 열-불활성화 태반 소 혈청, 2mM L-글루타민, 40㎍/㎖ 겐타마이신을 함유함) 1.0㎖내에서 유지시킨다. 이 시점에서, 배양액은 80 내지 90%의 합류(confluence)에 도달하고, ＞90% 세포 생존율을 유지하였다(트립판 청색 염색 제외). 8일째, 배지를 제거하고, 1% DMSO ± 시험 화합물을 함유하는 새로운 배지로 교체한다. 화합물 첨가 후 곧바로, [2-14C]아세테이트 4μCi(56mCI/밀리몰)을 함유하는 배지 25㎕를 각각의 항온처리 웰에 첨가한다. 그 다음 판들을 파라핀으로 밀봉하여 증발을 방지하고, 보통으로 진탕시키면서 6시간 동안 37℃에서 항온처리한다. 항온처리 후, 샘플을 MeOH내의 5N KOH 1㎖의 각 웰에 첨가하여 비누화시킨 후, 70℃에서 2시간 동안 항온처리하고, 그 다음 실온에서 밤새도록 항온처리한다. 혼합물을 유리 원뿔형 튜브로 옮기고, 헥세인 4.5㎖로 3회 추출하여 비비누화가능한 지질(예컨대, 콜레스테롤, 포스트-스쿠알렌 콜레스테롤 전구체 및 다른 비비누화가능한 지질)를 제거한다. 12M HCl 0.5㎖를첨가하여 (지방산 소듐 염을 함유하는) 잔여 수성상을 pH ＜2로 산성화시켰다. 생성된 혼합물을 유리 원뿔형 튜브로 옮기고, 헥세인 4.5㎖로 3회 추출한다. (양자화된 지방산을 함유하는) 수거된 유기 분획물을 질소하에 건조시키고, 1:1의 클로로폼:메탄올 50㎕내에서 재현탁시키고, Silica Gel 60c TLC 판의 1 × 20㎝에 적용한다. 비방사성 지방산을 함유하는 채널을 분리 마커로서 선택된 TLC 판상에 포함시킨다. TLC 판을 헥세인:다이에틸 에터:아세트산(70:30:2)내에서 전개시키고, 공기 건조시키고, 방사성 피크 위치 및 통합된 피크 면적을 기록하는 Berthold Linear Radioactivity Analyzer(미국 미들랜드주 게이더스버그 소재의 버솔드(Berthold))를 사용하여 분석함으로써 방사성 지방산에 대해 가시화시켰다. 시험 화합물에 의한 지방산 합성의 억제는 37℃에서 6시간 항온처리 기간 동안 비누화가능한 지질내에 혼입된 50%dpm [2-14C]아세테이트에 의해 감소시키는데 필요한 농도로서 표현된다.
[2]배양된 세포내의 말론일-CoA 제조 억제의 측정- 정제된 지방산 신테타제 및 방사선-표지된 아세테이트의 존재하에서 방사선-표지된 팔미테이트로의 화학량론적 전환을 통해 지방산을 합성하거나(예컨대, 간 및 지방 조직) 또는 합성하지 않는(예: 골격근) 조직으로부터 단리된 세포내의 말론일-CoA 제조의 직접적인 평가는, 또한 종래에 기술된 바와 같이(맥가리(McGarry) 등의 문헌 "J. Biol. Chem. 253: 8291-8293,1978"), 이들 조직으로부터 단리된 세포내의 ACC 억제를 측정하는데 사용될 수 있다. 모든 조직과 관련된 절차는 아래에 개략적으로 설명되며, 당해 분야의 숙련자에 의해 쉽게 배양된 세포에 채택될 수 있다.
실험 동물에서의 ACC 억제에 대한 생체내 예리한 평가
본 발명의 화학식 I의 화합물, 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 염의 ACC 억제 활성은, 표준 절차에 기초한 방법을 사용하여, 간 지방산 생성을 억제시키고 전체 체지방산 산화를 자극하는 능력을 평가함으로써 생체내에서 확인될 수 있다. 예를 들면, ACC가 지방산의 생합성에서 제 1 예탁 단계를 촉매시키기 때문에, 이들 화합물의 생체내 활성은, 처리된 포유동물의 간세포내에서 방사선-표지된 아세테이트로부터 방사선-표지된 지방산의 형성을 방지하는, 본 발명의 화학식 I의 화합물, 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 염의 능력을 측정하여 확인될 수 있다.
지방산을 합성하거나(예컨대, 간 및 지방 조직) 또는 합성하지 않는(예: 골격근) 조직에서 방사선-표지된 아세테이트로부터 방사선-표지된 말론일-CoA 제조의 직접적인 평가는 또한 이들 세포내의 ACC 억제를 측정하는데 사용될 수 있다. ACC 억제의 결과로서 감소된 말론일-CoA 수준이 카르니틴-팔미토일트랜스퍼라제 1(CPT1), 미토콘드리아 지방산 산화에서 반응을 제한율을 촉진시키는 효소의 말론일-CoA 중재된 피드백을 구제하기 때문에, 본 발명의 화학식 I의 화합물, 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 염의 생체내 활성은 처리된 동물에서 호흡지수(respiratory quotient)에 의해 평가하면서 에너지의 소오스로서 지방산의 이용을 증가시키는 그들의 능력을 측정함으로써 확인될 수 있다.
[1]실험 동물에서 지방산 합성 억제의 측정- 본질적으로 지방산 합성을 평가하기 위해 변형된 하기와 같으며 스테롤 합성의 평가를 위해 이전에 기술된 바와 같이[하우드 등의 문헌 "Biochem. Pharmacol, 40: 1281-1293,1990", 하우드 등의 문헌 "Biochem. Pharmacol. 53: 839- 864,1997"], 포유동물(예컨대, CD1 마우스, C57BI/6J-ob/ob 마우스, Sprague Dawley 랫(미국 메사추세츠주 보스톤 소재의 찰스 리버(Charles River) 또는 메인 소재의 젝슨 랩스 바 하버(Jackson Labs Bar Harbor)로부터 입수가능함)의 간에서 [2-14C]아세테이트의 비누화가능한 지질내로의 혼입을 측정할 수 있다. 예를 들면, Sprague Dawley 랫을 비히클(예컨대, 물, 또는 수중 0.5% 메틸셀룰로즈)의 구강 협측 ± 시험 화합물 40g 체중당 0.1㎖를 투여한다. 화합물 투여 1 내지 4시간 후, 동물에게 [2-14C]아세테이트 0.5㎖(64μCi/밀리몰)의 복강내 주사를 수용한다. 방사선-표지 투여 1시간 후, 동물들을 CO2에 의해 질식사시키고, 2개의 0.75g 간 부분을 제거하고, 2.5M NaOH 1.5㎖내에서 120분 동안 70℃에서 비누화시킨다. 비누화 후, 무수 EtOH 2.5㎖를 각각의 샘플에 첨가하고, 용액들을 혼합하고, 밤새도록 정치시킨다. 그 다음, 석유 에터 4.8㎖를 각각의 샘플에 첨가하고, 혼합물을 우선 2분 동안 격렬하게 진탕시킨 후, 5분 동안 벤치-톱 소르발(bench-top Sorvall)내에서 1000xg에서 원심분리시킨다. 비비누화가능한 지질(예컨대, 콜레스테롤, 포스트-스쿠알렌 콜레스테롤 전구체 및 다른 비비누화가능한 지질)을 함유하는 생성된 석유 에터 층들을 제거하고 폐기시킨다. 12M HCl 0.6㎖를 첨가하여 (지방산 소듐 염을 함유하는) 잔여 수성상을 pH ＜2로 산성화시키고, 석유 에터 4.8㎖로 2회 추출시켰다. (양자화된 지방산을 함유하는)수거된 유기 분획물을 액체 신틸레이션 바이알로 옮기고, 질소하에 건조시키고, 아쿠아솔(Aquasol) 액체 신틸레이션 유체 7㎖를 첨가하고, 액체 신틸레이션 계수기를 사용하여 방사성을 평가한다. 시험 화합물에 의한 지방산 합성의 억제는 방사선-표지된 아세테이트 주입과 CO2질식사 사이의 1시간 동안 비누화가능한 지질내에 혼입된 50%dpm [2-14C]아세테이트에 의해 감소시키는데 필요한 농도로서 표현된다.
[2]실험 동물에서 말론일-CoA 제조 억제의 측정- 정제된 지방산 신테타제 및 방사선-표지된 아세틸-CoA의 존재하에서 방사선-표지된 팔미테이트로의 화학량론적 전환을 통해 지방산을 합성하거나(예컨대, 간 및 지방 조직) 또는 합성하지 않는(예: 골격근) 조직내의 말론일-CoA 제조의 직접적인 평가는, 또한 종래에 기술된 바와 같이(맥가리 등의 문헌 "J. Biol. Chem. 253: 8291-8293,1978"), 이들 조직내의 ACC 억제를 측정하는데 사용될 수 있다. 동물들을 상기 [1]실험 동물에서 지방산 합성 억제의 측정에 기술된 바와 같이 비히클 ± 시험 화합물로 처리한다. 요약하면, 스토퍼가 장착된(stoppered) 유리 시험관내에서 이주으로 분석을 수행한다. 반응 혼합물은 200mM 인산화칼륨 완충액(pH = 7.0), 2.5mM 다이티오트레이톨, 2.0mM EDTA, 0.2mM NADPH, 1㎎/㎖ 지방산 자유 소 혈청 알부민, 4.4μM[3H]아세틸-CoA(약 150,000dpm/나노몰), 및 적절량의 말론일-CoA 표준물 또는 시험 조직 추출물을 함유한다. 우선 조직을 액체 질소하에서 반죽한 후, 분말화 조직 1g을 6%(w/v) HClO45㎖로 추출하고, 상기 추출물을 KOH를 사용하여 pH 6.0으로 중성화시키고, 원심분리시켜 미립자 잔사를 제거함으로써 CO2질식사 10초 후내에 동결-죈조직(예컨대, 간 및 골격근)으로부터 조직 추출물을 제조한다. 정제된 지방산 신테타제 25mU를 첨가하여 반응을 개시한다. 37℃에서 45분 동안 항온처리 후, 70%(w/v) HClO425ul을 첨가하여 종결시킨 후, EtOH 1㎖ 이후에 석유 에터 5㎖를 각각의 튜브에 첨가하여 초기 팔미테이트를 추출한다. 30초 동안 격렬하게 혼합하고 원심분리시켜 상 분리를 촉진시킨 후, 석유 에터 상을 물 2㎖를 함유하는 제 2 유리관에 옮기고, 진탕시키고, 재원심분리시키고, 석유 에터 상 2.0㎖을 액체 신틸레이션 바이알로 옮기고, 건조시키고, 아쿠아솔 액체 신틸레이션 유체 10㎖를 첨가한 후, 액체 신틸레이션 계수기를 사용하여 방사성을 평가한다. 말론일-CoA 또는 간 추출물이 첨가되지 않은 공란에 각 일련의 측정치를 포함시키고 모든 값으로부터 뺀다. 시험 화합물에 의한 말론일-CoA 제조의 억제는 37℃에서 45분 동안 팔미테이트내에 혼입된 50%dpm [2-14C]아세틸-CoA에 의해 감소시키는데 필요한 농도로서 표현된다.
[3]랫에서 지방산 산화 자극의 측정
본 발명의 화학식 I의 화합물, 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 염의 ACC 억제 활성은, 표준 절차에 기초한 방법을 사용하여, 지방산 생성 이용을 증가시키는 ACC 억제 능력을 평가함으로써 생체내에서 확인될 수 있다. 예를 들면, 탄수화물의 산화로부터 지방산의 산화까지의 이동, 또는 지방산 합성으로부터 산화까지의 이동 동안, 호흡지수(RQ) = CO2생성/O2소모 비율에서 감소된다. 지방산이 탄수화물(예: 글루코즈0보다 더욱 감소된 상태이기 때문에, 생성된 CO2에 대해 소모된 산소의 양이 증가되며, 이로 인해 RQ가 감소된다. 동물이 탄수화물만을 이용한다면 RQ는 1.0이지만, 동물이 지방산만을 이용한다면 RQ는 0.7이다. 따라서, 인간 및 친근한 동물을 포함한 동물중의 RQ는 사용되는 연료의 유형의 간접적인 척도이다. 간접적인 열량측정은 통상적으로 RQ를 측정하는데 관련 분야의 숙련자에 의해 인간을 비롯한 동물에게서 사용된다.
당해 분야의 숙련자는, 감소된 RQ, 및 탄수화물의 산화로부터 지방의 산화까지의 동시적 이동 연료 이용이 체지방 저장을 감소시킬 수 있으며, 예컨대 비만, 대사 증후군 및 당뇨병의 치료에 대해 효능이 있음을 이해한다.
RQ 반응에서 감소를 발생시키는, 본 발명의 화학식 I의 화합물, 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 염의 능력은 아래 프로토콜에 따라 입증될 수 있다. 이 생체내 스크린은 전체 신체 산소 소모, CO2생성 및 RQ의 효능 종점 측정치로서 사용하는, ACC 억제제인 화합물의 효능을 평가하도록 디자인된다. 프로토콜은 단일 투여량의 화합물을 Sprague Dawley 랫에 투여하는 것을 포함한다. 약 350 내지 400g 체중의 수컷 Sprague Dawley 랫을 연구 개시 전에 표준 실험 조건 하에서 사육한다.
화합물을 시험하는 일자에, 산소 소모 및 RQ는 개방 회로, 간접 열량계(옥시맥스(Oxymax), 미국 오하이오주 43204 콜럼버스 소재의 콜럼버스(Columbus))를 사용하여 측정한다. 각각 실험 전에 N2기체 및 기체 혼합물(CO2약 0.5%, O2약 20.5%, N2약 79%)을 사용하여 옥시맥스 기체 센서를 눈금조정하였다. 우리에서 대상 랫을 꺼내고, 그들의 체중을 기록하였다. 랫을 옥시맥스의 밀봉된 챔버(43 × 43 × 10㎝)내에 (챔버당 1마리 랫을) 위치시키고, 상기 챔버들을 활성 모니터내에 위치시키고, 챔법를 통한 공기 유량을 약 1.6ℓ/분으로 설정한다. 옥시맥스 소프트웨어는 챔버를 통한 공기 유량, 및 입구 및 출구 포트에서의 산소 함량에서의 차이에 기초하여 랫에 의한 산소 소모(㎖/㎏/h)를 계산한다. 활성 모니터는 각 축상에 약 1인치 간격으로 이격된 15개의 적외선 빔을 갖고, 연속적인 2회 빔을 차단시킨 경우 보행 활성을 기록하고, 그 결과를 계수로서 기록한다.
기준 산소 소모, RQ 및 보행 활성을 약 1 내지 3.5시간 동안 매 약 10분마다 측정한다. 기준 데이터를 얻은 후, 챔버들을 개방하고, 시험 화합물 및 비히클을 단일 투여로서 구강 급식에 의해 투여한다. 시험 화합물을 물 또는 다른 비히클내에 메틸 셀룰로즈 약 0.5%를 함유하는 비히클내에 용해시킨다. 투여 부피는 약 1㎖이다. 투여 후, 랫들을 옥시맥스 챔버로 되돌려 보내고, 챔버 뚜껑을 닫고, 투여 후 약 3 내지 6시간 동안 매 10분마다 측정한다. (보행 활성이 100 계수를 초과하는 기간 동안 수득된 값들을 제외한) 투여 후 값의 평균을 (최초 5개 값들, 및 보행 활성이 100 계수를 초과하는 기간 동안 수득된 값들을 제외한) 예비투여 기준 값의 평균으로 나누고, RQ에서의 변화(%)로서 데이터를 표기함으로써, 시험 화합물 또는 비히클에 대한 RQ에서의 변화를 개별 랫들에 대해 계산한다.
실험 동물에서의 아만성(sub-chronic) 및 만성 효능
본 발명의 화합물은 고인슐린혈증 역전(reversing) 제제, 인슐린 민감화제, 비만 치료제 및 죽상경화증 치료제로서 임상적으로 사용하도록 쉽게 채택된다. 이러한 활성은 인슐린 수준을 감소시키고, 구강 글루코즈 챌린지에 대한 인슐린 및 글루코즈 수준에서 상승을 둔화시키고/시키거나 감소를 가속화시키고, 체중을 감소시키고/시키거나 체조성을 감소시키고(예컨대, 체지방(%)을 감소시키고, 포유동물, 예컨대 시험 화합물 투여 전 및 그 기간 동안 3 내지 8주 동안 높은 수크로즈 다이어트 또는 높은 지방 다이어트를 먹인 Sprague Dawley 랫, 또는 수컷 ob/ob 마우스 또는 콜레스테롤을 먹인 토끼에서 시험 화합물을 사용하지 않은 대조 비히클에 기준하여 혈관벽에서의 지질 침착의 축적을 감소시키는 시험 화합물에 의해 측정될 수 있다.
또한, 혈중 인슐린 농도가 혈관 세포 성장의 촉진 및 신장의 소듐 보유력을 증가시키는 것과 관련되고, (다른 활성, 예컨대 글루코즈 이용의 촉진과 더불어) 이들 기능들이 고혈압의 원인들로 알려져 있기 때문에, 본 발명의 화합물은 그들의 고인슐린혈증성 활성에 의해 고혈압을 예방, 정지 및/또는 회귀시킨다.
[1] 랫 및 마우스에서의 당뇨병 효능에 대한 아만성 평가
본 발명의 화학식 I의 화합물, 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 염의 당뇨병 치료 포텐셜은, 표준 절차에 기초한 방법들을 사용하여 그들의 고인슐린혈증 치료 포텐셜 및 인슐린 민감화 포텐셜을 평가함으로써 입증될 수 있다. 예를 들면, 이들 화합물의 고인슐린혈증 치료 포텐셜 및 인슐린 민감화 포텐셜은 표준 설치류 다이어트, 높은 수크로즈 다이어트(AIN-76A 설치류 다이어트; Cat # D10001, 미국 뉴져지주 뉴 브룬스윅 소재의 리서치 다이어츠 인코포레이티드(Research Diets Inc.)) 또는 높은 지방 다이어트(Cat # D1251, 미국 뉴져지주뉴 브룬스윅 소재의 리서치 다이어츠 인코포레이티드)를 시험 화합물 투여 전 및 그 기간 동안 3 내지 8주 동안 임의적으로 먹인 Sprague Dawley 랫에서, 또는 표준 설치류 다이어트를 임의적으로 먹인 생후 4 내지 8주인 (미국 메인주 바 하버 소재의 잭슨 래보레토리(Jackson Laboratory)로부터 입수한) 수컷 C57BL/6J-ob/ob 마우스에서 입증될 수 있다. S.D., B.I.D. 또는 T.I.D.를 사용하는 수중 또는 수중의 0.25% 메틸셀룰로즈중 구강 급식에 의해 또는 전술된 다이어트의 분말 형태를 사용하여 먹이 투여를 통해 투여된 시험 화합물로 1 내지 8주 동안 동물들을 처리한다.
화학식 I의 화합물의 고인슐화혈증 포텐셜을 연구 기간 동안 또는 (CO2질식사에 의한) 희생시 다양한 시간에서 평가하는 연구에서, 비마취된 랫의 꼬리 정맥으로부터, 비마취된 마우스의 안와후 시너스(retro-orbital sinus)로부터 또는 희생시 랫 또는 마우스의 대정맥으로부터 0.5㎖ 혈청 분리관내로 혈액을 수거한다. 새로이 수거된 샘플들을 실온에서 10,000xg에서 2분 동안 원심분리시키고, 혈청 상청액을 분석할 때까지 -80℃에서 저장한다. 미국 메인주 사우스 포틀랜드 소재의 비낙스(Binax)로부터 입수가능한 Equate(등록상표) RIA INSULIN 키트를 (이중 항체 방법; 제조업자에 의해 명시된 바와 같이) 사용하여 혈청 인슐린 농도를 측정한다. 편차의 분석간(interassay) 계수는 ≤10%이다. 시험 화합물 군과 비히클-처리된 대조군 사이의 평균 혈청 인슐린 농도의 통계학적 분석(unpaired t-test)에 의해 시험 화합물의 혈청 인슐린 저하 활성을 측정한다.
시험 화합물의 인슐린-민감화 포텐셜을 평가하는 연구에서, 연구 기간 동안굶긴 동물에게 다양한 시간으로 글루코즈의 1.0g/㎏ 체중 거환(bolus)을 구강 또는 복강내 투여하고, 0.5㎖ 혈청 분리관내로 글루코즈 투여 2시간 이하 후 다양한 시간으로 비마취된 랫의 꼬리 정맥으로부터 또는 비마취된 마우스의 안와후 시너스로부터 혈액을 수거한다. 새로이 수거된 샘플들을 실온에서 10,000xg에서 2분 동안 원심분리시키고, 혈청 상청액을 분석할 때까지 -80℃에서 저장한다. 전술된 바와 같은 Equate(등록상표) RIA INSULIN 키트를 사용하여 혈청 인슐린 농도를 측정한다. 편차의 분석간(interassay) 계수는 ≤10%이다. 시험 화합물 군과 비히클-처리된 대조군 사이의 평균 혈청 인슐린 농도의 통계학적 분석(unpaired t-test)에 의해 시험 화합물의 혈청 인슐린 저하 활성을 측정한다. Abbott VP(상표명)(미국 텍사스주 아이르빙 소재의 애보트 래포레토리즈 진단부(Abbott Laboratories, Diagnostics Division)) 및 VP Super System(등록상표) Autoanalyzer(미국 텍사스주 아이르빙 소재의 애보트 래포레토리즈), 또는 A-Gent(상표명) Glucose-UV Test 시약 시스템(미국 텍사스주 아이르빙 소재의 애보트 래포레토리즈)(리치테리치(Richterich) 및 다우왈더(Dauwalder)의 문헌 "Schweizerische Medizinische Wochenschrift, 101: 860 (1971)"의 방법의 변형된 방법)을 사용하는 Abbott Spectrum CCk(상표명)(미국 텍사스주 아이르빙 소재의 애보트 래포레토리즈)에 의해, 인슐린 글루코즈 농도를 측정한다. 시험 화합물 군과 비히클-처리된 대조군 사이에서, 각각의 피크 수준 후의 혈장으로부터의 인슐린 및 글루코즈 소멸률 및 피크 인슐린 및 글루코즈 농도에서의 평균 차이의 통계학적 분석(unpaired t-test)에 의해 시험 화합물의 혈청 인슐린-민감화 활성을 측정한다.
시험 화합물의 지질-저하 포텐셜을 평가하는 연구에서, 연구 기간 동안 또는 (CO2질식사에 의한) 희생시 다양한 시간에서, 비마취된 랫의 꼬리 정맥으로부터, 비마취된 마우스의 안와후 시너스로부터, 또는 희생시 랫 또는 마우스의 대정맥으로부터 0.5㎖ 혈청 분리관내로 혈액을 수거한다. 새로이 수거된 샘플들을 실온에서 10,000xg에서 2분 동안 원심분리시키고, 혈청 상청액을 분석할 때까지 -80℃에서 저장한다. Abbott VP(상표명) 및 VP Super System(등록상표) Autoanalyzer(미국 텍사스주 아이르빙 소재의 애보트 래포레토리즈), 또는 A-Gent(상표명) Triglycerides Test 시약 시스템(미국 텍사스주 아이르빙 소재의 애보트 래포레토리즈 진단부)(리파제-커플링된 효소 방법; 샘슨(Sampson) 등의 문헌 "Clinical Chemistry21 : 1983 (1975)"의 방법의 변형된 방법)을 사용하는 Abbott Spectrum CCX(상표명)(미국 텍사스주 아이르빙 소재의 애보트 래포레토리즈)에 의해, 혈청 트라이글라이세라이드를 측정한다. Abbott VP(상표명) 및 VP Super System(등록상표) Autoanalyzer(미국 텍사스주 아이르빙 소재의 애보트 래포레토리즈), 및 100 및 300㎎/dl 표준물을 사용하는 A-Gent(상표명) Cholesterol Test 시약 시스템(미국 텍사스주 아이르빙 소재의 애보트 래포레토리즈 진단부)(콜레스테롤 에스테라제-커플링된 효소 방법; 알레인(Allain) 등의 문헌 "Clinical Chemistry20 : 470 (1974)"의 방법의 변형된 방법)을 사용하여, 혈청 총 콜레스테롤 수준을 측정한다. Abbott VP(상표명) 및 VP Super System(등록상표) Autoanalyzer(미국 텍사스주 아이르빙 소재의 애보트 래포레토리즈), 또는 Abbott Spectrum CCX(상표명)(미국 텍사스주 아이르빙 소재의 애보트 래포레토리즈)를 사용하게 채택한 바와 같이, 아마노 인터네셔널 엔자인 캄파니 인코포레이티드(Amano International Enzyme Co., Inc.)로부터의 키트를 이용하여, 혈청-부재 지방산 농도를 측정한다. 시험 화합물 군과 비히클-처리된 대조군 사이의 평균 혈청 트라이글라이세라이드, 콜레스테롤 및 자유 지방산 농도의 통계학적 분석(unpaired t-test)에 의해, 시험 화합물의 혈청 트라이글라이세라이드, 콜레스테롤 및 자유 지방산 저하 활성을 측정한다.
[2] 랫 및 마우스에서의 비만 치료에 대한 아만성 평가
본 발명의 화학식 I의 화합물, 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 염의 비만 치료 포텐셜은, 체중에서의 감소, 체지방(%)에서의 감소 및 혈장 펩틴 수준에서의 감소를 나타내는 그들의 포텐셜을 평가함으로써 입증될 수 있다.
예를 들면, 시험 화합물의 체중에서의 감소, 체지방(%)에서의 감소 및 혈장 펩틴 수준에서의 감소는, 표준 설치류 다이어트, 높은 수크로즈 다이어트(AIN-76A 설치류 다이어트; Cat # D10001, 미국 뉴져지주 뉴 브룬스윅 소재의 리서치 다이어츠 인코포레이티드) 또는 높은 지방 다이어트(Cat # D1251, 미국 뉴져지주 뉴 브룬스윅 소재의 리서치 다이어츠 인코포레이티드)를 시험 화합물 투여 전 및 그 기간 동안 3 내지 8주 동안 임의적으로 먹인 Sprague Dawley 랫에서, 또는 표준 설치류 다이어트를 임의적으로 먹인 생후 4 내지 8주인 (미국 메인주 바 하버 소재의 잭슨 래보레토리로부터 입수한) 수컷 C57BL/6J-ob/ob 마우스에서 입증될 수 있다. S.D., B.I.D. 또는 T.I.D.를 사용하는 수중 또는 수중의 0.25% 메틸셀룰로즈중 구강 급식에 의해 또는 전술된 다이어트의 분말 형태를 사용하여 먹이 투여를 통해 투여된 시험 화합물로 1 내지 8주 동안 동물들을 처리한다.
전체 체중 손실은 시험 화합물로 처리하기 전후의 전체 체중을 비교함으로써 간단히 평가될 수 있다. 중량 손실 및 체조성에서의 변화(예컨대, 체지방(%)에서의 변화, 및 제지방 질량(lean body mass) 대 지방 질량의 비율에서의 변화)의 평가에서, 처리된 동물 및 대조 동물을 약간 마취시키고, "Regional High Resolution Scan" 소프트웨어가 장착된 이중-에너지 x선 흡수계(DEXA,QDR-1000/W, 미국 마이애미주 와트햄 소재의 홀로직 인코포레이티드(Hologic Inc.))를 사용하여 스캐닝하였다. 스캔 크기를 평가되는 종류의 크기에 순응하도록 조정하였다. 해상도는 0.0254 × 0.0127㎝이었고, 스캔 속도는 7.25㎜/초이었다. 시험 화합물 군과 비히클-처리된 대조군 사이의 전체 체중, 체지방(%), 및 시험 화합물의 지방 질량 대 제지방 질량의 저하 활성의 비율의 통계학적 분석(unpaired t-test)에 의해, 전체 체중, 체지방(%), 및 시험 화합물의 지방 질량 대 제지방 질량의 저하 활성의 비율을 측정한다.
혈장 렙틴 수준에서의 변화는 체지방(%)에서의 변화와 거의 평행하며, 이로 인해 비만 포텐셜을 평가하기 위한 유용한 마커가 된다. 시험 화합물을 사용한 치료에 대한 혈장 렙틴 수준에서의 변화의 평가에서, 연구 기간 동안 또는 (CO2질식사에 의한) 희생시 다양한 시간으로, 비마취된 랫의 꼬리 정맥으로부터, 비마취된 마우스의 안와후 시너스로부터 또는 희생시 랫 또는 마우스의 대정맥으로부터 0.5㎖ 혈청 분리관내로 혈액을 수거한다. 새로이 수거된 샘플들을 실온에서 10,000xg에서 2분 동안 원심분리시키고, 혈청 상청액을 분석할 때까지 -80℃에서 저장한다. 미국 미져리주 세인트 챨스 소재의 LINCO로부터 입수가능한 LINCO 랫 렙틴 RIA 키트(Cat # RL-83K; 제조업자에 의해 명시된 바와 같은 이중 항체 방법)를 사용하여 혈청 렙틴 농도를 측정한다. 시험 화합물 군과 비히클-처리된 대조군 사이의 평균 혈청 렙틴 농도의 통계학적 분석(unpaired t-test)에 의해 시험 화합물의 혈청 렙틴 저하 활성을 측정한다.
[3] 토끼에서의 죽상경화증 치료 효능에 대한 만성 평가
본 발명의 화학식 I의 화합물, 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 염의 죽상경화증 치료 포텐셜을 입증하기 위해, 그의 죽상경화증 치료 효과는 토끼 대동맥내의 지질 침착을 감소시키는데 필요한 시험 화합물의 양에 의해 결정될 수 있다. 수컷 뉴질랜드산 흰색(New Zealand White) 토끼4일 동안 0.2% 콜레스테롤 및 10% 코코넛을 함유한 다이어트를 (매일 1회) 먹인다. 토끼를 귀 모서리 정맥으로부터 방혈시키고, 전체 혈장 콜레스테롤 값을 이들 샘플로부터 측정한다. 그 다음, 토끼를 각각의 군이 전체 혈장 콜레스테롤 농도, HDL 콜레스테롤 농도 및/또는 트라이글라이세라이드 농도를 위한 동일한 평균 ±SD를 갖도록 처리 군들을 할당한다. 군 할당 후, 토끼를 다이어트 혼합물로서 제공된 시험 화합물로 매일 투여하거나, 또는 작은 조각의 젤라틴계 당제로 매일 투여한다. 대조 토끼는 단지 먹이 또는 젤라틴 당제인 투여 비히클만을 수용한다. 콜레스테롤/코코넛 오일 다이어트를 연구 전반을 통해 시험 화합물 투여와 함게 계속적으로 적용한다.귀 모서리 정맥으로부터 혈액을 얻어 연구 과정 동안 임의의 시점에서 혈장 콜레스테롤 및/또는 트라이글라이세라이드 값을 측정할 수 있다. 3 내지 5개월 후, 토끼를 희생시키고, 대동맥을 흉부로부터 장골 동맥의 분지까지 제거한다. 상기 대동맥에서 외막을 제거하고, 종방향으로 개방시킨 후, 홀만(Holman) 등의 문헌 (Lab. Invest. 1958, 7,42-47)에 의해 기술된 바와 같이 Sudan IV로 염색시킨다. Optimas Image Analyzing System(이미지 프로세싱 시스템즈(Image Processing Systems))을 사용하여 농도계에 의해 염색된 표면적(%)을 정성화시킨다. 감소된 지질 침착은 대조 토끼에 비해 화합물-수용 군에서 염색된 표면적(%)에서의 감소를 나타낸다.
본 발명의 화합물, 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 염은 이러한 화합물이 전신계 및/또는 국부적으로 전달되는 임의의 방법을 통해 투여할 수 있다. 이들 방법으로는 구강 경로, 비경구, 십이지장내 경로 등이 포함된다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 구강으로 투여되지만, 비경구 투여(예컨대, 정맥내, 근육내, 피하 또는 골수내 투여)도 예컨대 구강 투여가 부적절하거나 또는 환자가 약물을 섭취할 수 없는 경우 이용될 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물의 양은 목적하는 치료 효과를 도달하는데 충분한 것이다.
일반적으로, 본 발명의 화학식 I의 화합물, 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 염을 위한 효과적인 투여량은 약 0.001 내지 약 100㎎/㎏/일, 바람직하게는 약 001 내지 약 10㎎/㎏/일의 범위이다.
ACC 억제제와 함께 사용될 수 있는 조합 약제의 투여량은 치료되는 증세가 효과적인 것이다. 이러한 투여량은 앞서 참조되고 본원에서 제공된 것과 같은 표준 분석에 의해 결정될 수 있다. 조합 제제는 임의의 순서로 동시에 또는 순서적으로 투여될 수 있다.
예를 들면, HMG-CoA 리덕타제 억제제의 전형적인 효과 투여량은 약 0.01 내지 약 100㎎/㎏/일의 범위이다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 약학적으로 허용가능한 비히클, 희석제 또는 담체와 함께 본 발명의 화합물들중 하나 이상을 포함하는 약학 조성물의 형태로 투여된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 임의의 통상적인 구강, 비경구, 직장내 또는 피부내 투여 형태로 개별적으로 또는 함께 투여될 수 있다.
구강 투여를 위해, 약학 조성물은 용액, 현탁액, 정제, 환제, 캡슐, 분말 등의 형태를 취할 수 있다. 소듐 사이트레이트, 칼슘 카보네이트 및 칼슘 포스페이트와 같은 다양한 부형제를 함유하는 정제에는, 결합제(예: 폴리비닐피롤리돈, 수크로즈, 젤라틴 및 아카시아)와 함께 다양한 붕해제, 예컨대 전분 및 바람직하게는 감자 또는 타피오카 전분 및 특정 복합 실리케이트가 사용된다. 또한, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 라우릴 설페이트 및 활석과 같은 윤활제는 종종 정제화 목적에 매우 유용하다. 유사 유형의 고체 조성물은 또한 연질 및 경질 젤라킨 캡슐내의 충전제로서 사용된다. 이와 관련된 물질로는 또한 고분자 폴리에틸렌 글라이콜 뿐만 아니라 락토즈 또는 유당이 포함된다. 바람직한 제형은 연질 젤라틴 캡슐의 형태인 오일, 예컨대 올리브유, Miglyol(상표명) 또는 Capmul(상표명)중의 용액 또는현탁액이다. 산화방지제는 적절하다면 장시간 분해를 방지하기 위해 첨가될 수 있다. 수성 현탁액 및/또는 엘릭시르제가 구강 투여에 필요한 경우, 본 발명의 화합물은 다양한 감미제, 풍미제, 착색제, 유화제 및/또는 현탁제, 및 물, 에탄올, 프로필렌 글라이콜, 글라이세린 및 다양한 그의 유사 조합물과 같은 희석제와 조합될 수 있다.
비경구 투여를 위해, 참깨유 또는 땅콩유내 또는 수성 프로필렌 글라이콜내의 용액, 및 상응하는 수용성 염의 멸균 수용액을 사용할 수 있다. 이러한 수용액은 필요하다면 적합하게 완충될 수 있으며, 액체 희석제는 우선 충분한 염수 또는 글루코즈로 등장 상태로 만들었다. 이들 수용액은 정맥내, 근육내, 피하 및 복강내 주입 목적에 특히 적합하다. 이와 관련하여, 사용된 멸균 수성 매질은 모두 당해 분야의 숙련자에게 잘 공지된 표준 기법에 의해 쉽게 수득된다.
경피(예컨대, 국부) 투여를 위해, (통상적으로 약 0.1 내지 5% 농도의) 희석 멸균성 수성 또는 일부 수용액, 다르게는 상기 비경구 용액과 유사한 용액을 제조한다.
특정량의 활성 성분과의 다양한 약학 조성물의 제조방법은 당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있거나, 또는 이 개시내용에 견주어 명확해질 것이다. 약학 조성물의 제조방법의 예는 문헌 "Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa.,19th Edition (1995)"을 참조한다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 본 발명의 화합물(들)의 0.1 내지 95%, 바람직하게는 1 내지 70%를 함유할 수 있다. 임의의 경우, 투여되는 조성물 또는 제형은 치료되는 대상의 질환/상태(예: 죽상경화증)를 치료하는데 효과적인 양으로 본 발명의 따른 다량의 화합물(들)을 함유할 것이다.
본 발명이 구별되게 투여될 수 있는 활성 성분들의 조합으로 본원에 기술된 질환/상태의 치료방법과 관련된 양태를 갖기 때문에, 본 발명은 또한 키트 형태의 개별 약학 조성물들을 조합시키는 것에 관한 것이기도 하다. 키트는 2개의 개별 약학 조성물: 화학식 I의 화합물, 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 염, 및 전술된 바와 같은 제 2 화합물을 포함한다. 키트는 용기, 분리형 병 또는 분리형 호일 패킷(foil packet)과 같이 개별 조성물을 함유하는 수단을 포함한다. 전형적으로, 키트는 개별 성분들의 투여에 대한 지시사하을 포함한다. 키트 형태는 개별 성분들이 바람직하게는 여러 투여 형태(예컨대, 구강 및 비경구)로 투여되거나, 여러 투여 간격으로 투여되거나, 또는 조합물의 개별 성분들의 적정을 처방하는 의사가 필요로 하는 경우 특히 유리하다.
이러한 키트의 예는 소위 블리스터 팩(blister pack)이다. 블리스터 팩은 포장 산업에 잘 공지되어 있으며, 약학 유닛 투여 형태(정제, 캡슐 등)의 포장에 널리 사용되고 있다. 블리스터 팩은 일반적으로 바람직하게 투명한 플라스틱 물질의 호일로 덮힌 비교적 견관 물질의 시이트로 이루어진다. 포장 공정 도중, 플라스틱 호일내에 오목홈(recess)들이 형성된다. 오목홈들은 패키징될 정제 또는 캡슐의 크기 및 형태를 갖는다. 그 다음, 상기 정제 또는 캡슐을 상기 오목홈들내에 우치시키고, 비교적 견고한 물질의 시이트를 오목홈들이 형성된 방향에 대해 반대로 향하는 호일의 면에 플라스틱 호일에 대해 밀봉시킨다. 결과적으로, 정제 또는캡슐을 플라스틱 호일과 시이트 사이의 오목홈들내에 밀봉시킨다. 바람직하게는, 시이트의 강도는, 개구부를 오목홈의 위치에서 시이트내에 형성시켜 오목홈상에 압력을 손수 적용함으로써 정제 및 캡슐이 블리스터 팩으로부터 제거될 수 있도록 한다. 그 다음, 정제 및 캡슐을 상기 개구부를 통해 제거할 수 있다.
키트상의 기억 보조기, 예컨대 특정화된 정제 또는 캡슐이 섭취되는 치료 날짜에 해당하는 숫자에 의해 정제 또는 캡슐 옆의 숫자의 형태로 기억 보조기를 제공하는 것이 바람직하다. 이러한 기억 보조기의 다른 예는 카드상에 인쇄된 달력, 예컨대 "제 1 주, 월요일, 화요일... 등... 제 2 주, 월요일, 화요일..." 등과 같다. 기억 보조기의 다른 변형은 쉽게 명확해질 것이다. "일일 투여량"은 소정의 날짜에 취하게 되는 단일 정제 또는 캡슐, 또는 몇몇 환제 또는 캡슐일 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물의 일일 투여량은 하나의 정제 또는 캡슐로 이루어지지만, 제 2 화합물의 일일 투여량은 몇개의 정제 또는 캡슐 및 그 반대로 이루어질 수 있다. 기억 보조기는 이를 반영해야 한다.
본 발명의 다른 특정 실시양태에서, 의도된 용도에 따라 일정 시간에 일일 투여량을 1회 조제하도록 디자인된 조제기(dispenser)를 제공한다. 바람직하게는, 조제기는 기억-보조기가 되어 있으며, 이로 인해 치료와의 순응도를 추가로 촉진시킨다. 이러한 기억-보조기의 예는 조제된 일일 투여량의 수를 나타내는 기계적 계수기이다. 이러한 기억-보조기의 다른 예는 액정 판독(readout)과 커플링된 배터리-전원 마이크로칩 메모리, 또는 최종 일일 투여량이 취해진 날자를 판독하고/하거나 다음 투여량이 취해질 시기를 기억하게 하는 청취가능한 재생 신호이다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 각각의 다른 화합물과 조합하여 또는 단독으로 편리한 제형으로 투여될 것이다. 하기 제형의 예는 단지 예시적인 것이며, 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것이 아니다.
다음의 제형에서, "활성 성분"은 본 발명의 화합물을 의미하거나, 또는 적절하다면 본 발명의 조합물을 의미한다.
제형 1: 젤라틴 캡슐
하기 조성을 사용하여 경질 젤라틴 캡슐을 제조한다.
제형 2: 정제
하기 조성을 사용하여 정제 제형을 제조한다.
상기 성분들을 블렌딩하고 압축시켜 정제를 형성시킨다.
다르게는, 활성 성분 0.25 내지 100㎎을 함유하는 각각의 정제를 하기 조성과 같이 제조한다.
제형 3: 정제
활성 성분, 전분 및 셀룰로즈를 제 45 메쉬 미국제 체를 통과시키고, 완전히 혼합시킨다. 생성된 분말을 폴리비닐피롤리돈과 혼합하고, 제 45 메쉬 미국제 체를 통과시킨다. 이렇게 형성된 과립을 50 내지 60℃에서 건조시키고, 제 18 메쉬 미국제 체를 통과시킨다. 제 60 메쉬 미국제 체를 미리 통과시킨, 소듐 카복시메틸 전분, 마그네슘 스테아레이트 및 활석을 상기 과립에 첨가하고, 혼합한 후, 정제기상에서 압축시켜 정제를 수득한다.
5㎖ 투여량당 활성 성분 0.25 내지 100㎎을 함유하는 각각의 현탁액을 하기 조성과 같이 제조한다.
제형 4: 현탁액
활성 성분을 제 45 메쉬 미국제 체를 통과시키고, 소듐 카복시메틸 셀룰로즈및 시럽과 혼합하여 매끄러운 페이스트를 형성시킨다. 벤조산 용액, 풍미제 및 착색제를 물 일부로 희석하고, 교반하면서 첨가한다. 그 다음, 충분한 물을 첨가하여 필요한 부피로 만든다.
하기 조성을 함유하는 에어로졸 용액을 제조한다.
제형 5: 에어로졸
활성 성분을 에탄올과 혼합하고, 혼합물을 분사제 22 일부에 첨가하고, 30℃로 냉각시키고, 충전 장치로 옮긴다. 그 다음, 필요한 양을 스테인레스 스틸 용기에 공급하고, 잔여 분사제로 희석시킨다. 그 다음, 밸브 유닛을 용기에 정합시킨다.
좌제를 하기와 같이 제조한다.
제형 6: 좌제
활성 성분을 제 60 메쉬 미국제 체를 통과시키고, 최소 필수 열을 사용하여 미리 용융된 포화 지방산 글라이세라이드내에 현탁시킨다. 그 다음, 혼합물을 공칭 2g 용량의 좌제 몰드내에 붓고, 냉각시킨다.
정맥내 제형을 하기와 같이 제조한다.
제형 7: 정맥내 제형
상기 성분들의 용액을 환자에게 약 1㎖/분으로 정맥내 투여한다.
연질 젤라틴 캡슐을 하기 조성을 사용하여 제조한다.
제형 8: 오일 제형을 갖는 연질 젤라틴 캡슐
상기 활성 성분을 또한 제제들의 조합일 수 있다.
일반 실험 절차
주위 온도에서 VarianXL-300(바리안 캄파니(Varian Co.), 미국 캘리포니아주 팔로 알토 소재), Bruker AM-300 분광계(브루커 캄파니(Bruker Co.), 미국 메사추세츠주 빌러리카 소재), Bruker DRX500(브루커 캄파니, 미국 메사추세츠주 빌러리카 소재)상에서 NMR 스펙트럼을 기록하였다. 화학적 이동은 외부 표준물(테트라메틸실레인)에 기준하여 ppm(δ)으로 표시한다. 피크 형태는 하기와 같이 나타낸다. s는 일봉을 나타내고, d는 이봉을 나타내고, t는 삼봉을 나타내고, q는 사봉을 나타내고, m은 다중봉을 나타내되, 단 접두사 br은 확대된 신호를 나타낸다. (1)Fisons PlatformII Spectrometer 또는 Micromass MZD Spectrometer(영국 맨체스터 소재의 마이크로매스(Micromass))를 사용하여 교호형 양이온과 음이온 모드로, 또는Micromass MZD Spectrometer(영국 맨체스터 소재의 마이크로매스) 또는 Gilson LC-MS interface(위스콘신주 미들톤 소재의 길슨 인스트루먼츠(Gilson Instruments)를 사용하여 교호형 양이온과 음이온 모드로 전기분무(electrospray) 이온화에 의해 질량 스펙트럼을 수득하였다. 염소- 또는 브롬-함유 이온의 강도를 기술할 경우, 예기된 강도 비율을 관찰하고(35Cl/37Cl-함유 이온에 대해서는 약 3:1, 및79Br/81Br-함유 이온에 대해서는 1:1), 단지 낮은 질량 이온의 위치를 제공한다. 일반적으로, 화학식 I의 화합물이 더욱 복잡한 NMR 스펙트럼을 발생시키는 아마이드 회전이성질체들의 혼합물로서 존재하는 것이 밝혀졌다. 이들 경우, 전술된 NMR 스펙트럼은 불완전할 수 있으며, 단지 명확하게 규명된 신호들만을 제공한다.
Baker Silica Gel(40㎛)(미국 뉴져지주 필립스버그 소재의 제이 티 베이커(J. T. Baker)) 또는 Silica Gel 60(40 내지 63㎛)(미국 뉴져지주 깁스타운 소재의 이엠 사이언스(EM Sciences))를 사용하여 칼럼 크로마토그래피를 수행하였다. Flash 40 column(미국 버지니아주 칼로테빌 소재의 바이오테이지 다이아 코포레이션(Biotage, Dyar Corp.))을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피를 수행하였다. Chromatron(model 7924T, 미국 캘리포니아주 팔로 알토 소재의 해리슨 리서치(Harrison Research))을 사용하여 방사성 크로마토그래피를 수행하였다. 달리 지적되지 않는 한, 시약을 상업적 공급원으로부터 입수된대로 사용하였다. 다이메틸폼아마이드, 테트라하이드로퓨란, 톨루엔 및 다이클로로메테인은 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Company)(미국 위스콘신주 밀워키 소재)에 의해 공급된 무수 등급이었다. "농축된" 및 "증발된"이라는 용어는 45℃ 미만의 욕조 온도에서 회전 증발기상에서 수은압 5 내지 200㎜에서 용매를 제거하는 것을 의미한다. 약자 "min" 및 "h"는 각각 "분" 및 "시"를 나타낸다.
중간체 1
(3R) -[1,4]바이피페리딘일-3,1'-다이카복실산 1'-3차-뷰틸 에스터 3-에틸 에스터
3차-뷰틸 4-옥소-1-피페리딘카복실레이트(12.40g, 62.2밀리몰)과 (R)-에틸 니페코테이트(1.09당량, 65.3밀리몰, 10.27g)의 혼합물에 질소하에 티타늄 테트라아이소프로폭사이드(1.25당량, 23㎖)를 첨가하였다. 점성의 투명 황금색 용액이 형성되었다. 1시간 후, 무수 에탄올(65㎖)내의 소듐 사이아노보로하이드라이드(0.7당량, 2.74g)의 용액을 첨가하였다. 발열반응이 발생하고, 일부 기체가 방출하였다. 용액을 주위 온도에서 밤새도록 교반한 후, 필요하다면 교반을 계속적으로 유지하도록 추가의 에탄올과 함께 물(13㎖)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 큰 패드 Celite(등록상표)를 통해 여과시키고, 에탄올로 세척하였다. 여액을 증발 건조시키고, 톨루엔을 첨가하고, 다시 증발 건조시켰다. 5% 메탄올-다이클로로메테인으로 용출시키는 150g 실리카 겔상의 크로마토그래피를 실시함으로써 잔사를 정제시켰다. 생성물을 함유하 분획물들을 합치고, 증발 건조시켜 오일을 수득하였으며, 이는 정치사에서 반고체가 되었다. 생성물을 다이클로로메테인내에 용해시키고, 희석 수산화나트륨 용액으로 세척하여 티탄-함유 불순물을제거하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 증발시켜 무색 오일로서 (에스터교환 반응으로부터 소량의 아이소프로필 에스터를 함유하는) 표제 화합물 21.14g을 수득하였다.
MS: 341.3 [M+H]+실측치
중간체 2
(3R) -[1,4]바이피페리딘일-3-카복실산 에틸 에스터 비스하이드로클로라이드
[1,4]바이피페리딘일-3,1'-다이카복실산 1'-3차-뷰틸 에스터 3-에틸 에스터(21.14g, 일부 아이소프로필 에스터를 함유함)를 질소하에서 에틸 아세테이트(80㎖)내에 용해시키고, -78℃로 냉각시키고, 염화수소를 용액이 포화될 때까지 수분 동안 통과시켰다. 용액을 주위 온도로 가온시키되, 방출된 기체를 스크러버(scrubber)내의 물에 의해 가둔다. 3시간 후, 용액을 건조 질소의 스트림내에서 증발 건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
MS: 241.3 [M+H]+실측치
중간체 3
안트라센-9-카본일 클로라이드
안트라센-9-카복실산(에탄올로부터 재결정함, 12.05g, 54.3밀리몰)을 클로로폼(60㎖, 알드리치, 아밀렌-안정화됨)과 티오닐 클로라이드(12㎖)의 혼합물내에 현탁시키고, 투명 용액이 수득될 때까지(약 30분) 환류하에 가열하였다. 용매를 감압하에서 증류시켜 제거하고, 잔여 고열 오일을 톨루엔(20㎖)내에 용해시키고, 헥세인(100㎖)을 첨가하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 여과에 의해 결정질 생성물을 수거한 후, 고진공하에 질소의 스트림내에서 건조시켜 화액 고체로서 표제 화합물(7.69g, 59%)을 수득하였다. 이 섹션에서 언급된 시판중이지 않은 카복실산을 아래 기술되는 바와 같이 제조하였다. 필요하다면, 이들을 전술한 바와 같이 티오닐 클로라이드를 사용하여 상응하는 카본일 클로라이드로 변환시켰다.
중간체 4
9-펜안트로산
9-브로모펜안트렌(7.78밀리몰, 2.0g), 마그네슘 부스러기(18.5밀리몰, 0.45g) 및 요오드 결정을 무수 테트라하이드로퓨란(10㎖)에 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 환류하에 가열한 후, 냉각시켰다. 혼합물을 무수 테트라하이드로퓨란하에 드라이아이스 펠릿들의 혼합물내에 부었다. 격렬한 반응이 발생하고, 백색 침전물이 형성되었다. 혼합물을 질소의 느린 스트림내에서 밤새도록 증발시킨 후, 잔사를 2M 염산과 함께 진탕시켰다. 여과에 의해 고체를 수거하고, 에탄올로부터 재결정시켜 표제 화합물(1.09g, 63%)을 수득하였다.
MS: 221.2 [M+H]-
중간체 5
2-피리딘-4-일-6-트라이플루오로메틸-퀴놀린-4-카복실산
교반 바아, 온도계 및 2개이 부가 깔대기가 장착된 3목 플라스크에 다이클로로메테인(300㎖)내의 4-트라이플루오로메틸아닐린(0.088몰, 11.05㎖)의 용액을 첨가하였다. 용액을 -70℃로 냉각시키고, 다이클로로메테인(20㎖)내의 t-뷰틸 하포클로라이트(0.088몰, 9.95㎖)의 용액을 -60℃로 유지시키면서 30분에 걸쳐 적가하였다. 그 다음, 1시간 동안 -70℃에서 교반하고, 다이클로로메테인(20㎖)내의 메틸설파닐-아세트산 메틸 에스터(0.088몰, 9.52㎖)의 용액을 -65℃로 유지시키면서 30분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 -70℃에서 교반하였다. 트라이에틸아민(0.088몰, 12.3㎖)을 적가하고, 혼합물을 실온으로 가온시키기 전에 30분 동안 계속적으로 -70℃에서 교반하였다. 1시간 후, 주위 온도에서 다이클로로메테인을 진공하에 증발시키고, 에터(200㎖)를 잔사에 첨가한 후, 물(150㎖)에 첨가하였다. 에터 층을 분리시키고, 1N 염산(50㎖)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하여다. 유기 층을 분리시키고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔사를 다이클로로메테인, 19:1의 다이클로로메테인-에틸 아세테이트 및 9:1의 다이클로로메테인-에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔상의 크로마토그래피를 실시함으로써 정제시켜 황색 고체로서 3-메틸설파닐-5-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-인돌-2-온(12.9g, 59%)을 수득하였다. N-클로로숙시마이드(1.5당량, 4.87g, 36.46밀리몰)를 클로로폼(100㎖)내의 3-메틸설파닐-5-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-인돌-2-온(6g, 24.29밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 침전물을 Celite(등록상표) 패드를 통해 여과시켜 제거하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔사를 테트라하이드로퓨란(30㎖)내에서 용해시키고, 보론 트라이플루오라이드 에테레이트(1.0당량, 2.99㎖)을 첨가한 테트라하이드로퓨란(80㎖)과 물(20㎖)의 혼합물내의 적색 수은(II) 옥사이드으로부터 제조된 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새도록 교반한 후, Celite(등록상표) 패드를 통해 여과시키고, 테트라하이로퓨란으로 헹궜다. 용액을 다이클로로메테인(4 × 100㎖)으로 추출하고, 합쳐진 유기 층들을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔사를 10% 에틸 아세테이트-다이클로로메테인으로 용출시키는 실리카 겔상의 크로마토그래피를 실시함으로써 정제시켜 황색 고체로서 5-트라이플루오로메틸-1H-인돌-2,3-다이온(2.79g, 53%)을 수득하였다. 에탄올(30㎖)내의 5-트라이플루오로메틸-1H-인돌-2,3-다이온(0.93밀리몰, 200㎎)의 용액에 1M 수산화나트륨(15㎖)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 4-아세틸피리딘(1.02밀리몰, 0.072㎖)을 첨가하고, 용액을 16시간 동안 환류하에 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 디에틸 에터로 추출시키고, 유기 층을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔사를 9:1의 다이클로로메테인-메탄올로 용출시키는 4㎜ 실리카 겔 로터(rotor)상에서 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물(300㎎, 100%)을 수득하였다.
유사 절차를 사용하여 시판중인 아닐린 또는 이사틴으로부터 하기 카복실산을 제조하였다.
중간체 6
7-트라이플루오로메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-퀴놀린-4-카복실산
중간체 7
2-(4-클로로-페닐)-6-플루오로-퀴놀린-4-카복실산
중간체 8
2-(4-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메톡시-퀴놀린-4-카복실산
중간체 9
2-(4-클로로-페닐)-6-메틸-퀴놀린-4-카복실산
중간체 10
2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-6-플루오로-퀴놀린-4-카복실산
중간체 11
2-(2,6-다이플루오로-페닐)-6-플루오로-퀴놀린-4-카복실산
중간체 12
(이사틴 및 프로피오페논으로부터의)3-메틸-2-페닐-퀴놀린-4-카복실산
중간체 13
6-트라이플루오로메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-퀴놀린-4-카복실산
4-트라이플루오로메틸아닐린(0.015밀리몰, 1.88㎖), 피루브산(1.0당량, 0.015밀리몰, 2.04㎖) 및 4-트라이플루오로메틸벤즈알데하이드를 아세트산(10㎖)내에 용해시켰다. 농축된 황산(10㎖)을 조심스럽게 첨가하고(발열반응), 30분 동안 교반하였다. 클로로폼(50㎖) 및 물(50㎖)을 첨가한 후, 용액이 pH 페이퍼상에서 염기성이 될 때까지 수산화암모늄을 첨가하였다. 층들을 분리시키고, 수용액을 클로로폼으로 추출하였다(3 × 50㎖). 합쳐진 유기 층들을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 고체 잔사를 95% 에탄올로부터 재결정시킴으로써 정제시켜 황색 고체로서 표제 화합물(580㎎, 10%)을 수득하였다.
실시예 1
(3 R )-1'-(안트라센-9-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카복실산 에틸 에스터
안트라센-9-카본일 클로라이드(62.2밀리몰)을 무수 다이클로로메테인(30㎖)내에 현탁시키고, 보통의 환류를 유시키면서 피펫을 사용하여 무수 다이클로로메테인(50㎖)내의 [1,4']바이피페리딘일-3-카복실산 에틸 에스터 비스하이드로클로라이드(62.2밀리몰)과 트라이에틸아민(4당량, 35㎖)의 용액에 서서히 첨가하였다. 생성된 현탁액을 주위 온도에서 밤새도록 교반한 후, 수산화나트륨을 함유하는 빙냉수(0.19몰, 7.6g)로 진탕시켰다. 다이클로로메테인 층들을 분리시키고, 수성 층을 다이클로로메테인으로 추출하였다. 합쳐진 다이클로로메테인 용액을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 조금의 자일렌으로 희석시키고, 증발 건조시켜 연한 황색 고무성 폼으로서 (소량의 상응하는 아이소프로필 에스터를 함유하는) 표제 화합물(30.8g)을 수득하였다.
MS: 445.4 [M+H]+(에틸 에스터) 및 459.4 [M+H]+(아이소프로필 에스터) 실측치
RF0.29(19:1 다이클로로메테인-메탄올)
실시예 2
(3 R )-1'-[2,6-비스-(4-클로로-페닐)-피리딘-4-카본일-[1,4']바이피페리딘일-3-카복실산 에틸 에스터
2,6-비스-(4-클로로-페닐)-아이소니코틴산을 사용하는 전술된 바(블룸버그스(P. Blumbergs) 등의 문헌 "J. Med. Chem. 1972, 15, 808.")와 유사한 절차에 의해(3R)-[1,4']바이피페리딘일-3-카복실산 에틸 에스터 비스하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 수득하였다.
MS: 566.0 [M+H]+
실시예 3
(3 R )-1'-[2,6-다이페닐-피리딘-4-카본일]-[1,4']바이피페리딘일-3-카복실산 에틸 에스터
블룸버그스 등의 문헌 "J. Med. Chem. 1972, 15, 808."에 의해 기술된 바와 유사한 절차에 따라 제조된 2,6-바이페닐-아이소니코틴산을 사용하는 전술된 바와 유사한 절차에 의해,(3R)-[1,4']바이피페리딘일-3-카복실산 에틸 에스터 비스하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 수득하였다.
MS: 498.1 [M+H]+
실시예 4
(3 R )-1'-(안트라센-9-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카복실산
(소량의 상응하는 아이소프로필 에스터를 함유하는)(3R)-1'-(안트라센-9-카본일) [1,4']바이피페리딘일-3-카복실산 에틸 에스터(10g, 약 22밀리몰)를 가온시키면서 다이옥세인(50㎖)내에 용해시키고, 2N 염산(50㎖)을 첨가하였다. 맑은 황색 용액을 110℃에서(약간 환류하에) 가열하였으며, 곧바로 분홍빛 적색이 나타났다. 165분 후, 용액을 주위 온도로 냉각시켰다. 밤새도록 정치시킨 후, 다이옥세인을 증발시키고, 오일성 고체가 침출되었다. 혼합물을 다이클로로메테인으로 세척하고, 불용성 오일을 수성 층으로부터 분리시키고, 다이옥세인-물 혼합물(100㎖)내에 용해시키고, 자일렌(100㎖)을 첨가하고, 최종적으로 혼합물을 고진공하에 증발 건조시켜 황색 폼으로서 표제 화합물을 수득하였으며, 이는 추가 정제없이 다음 절차에 사용하였다.
RF0.50(7:3 다이클로로메테인-메탄올)
MS: 417.3 [M+H]+
실시예 5
(3 R )-안트라센-9-일-[3-(모폴린-4-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-1'-일]-메탄온
상기 제조된 바와 같은 조질의(3R)-1'-(안트라센-9-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카복실산(약 22밀리몰)을, 모든 고체가 용해될 때까지 클로로폼(75㎖, 알드리치, 아밀렌-안정화됨)과 티오닐 클로라이드(10㎖, 0.137밀리몰)의 혼합물내에서 환류하에 가열하였다. 혼합물을 톨루엔으로 희석시키고, 진공하에 증발 건조시키고, 무수 다이클로로메테인(40㎖)을 첨가하였다. 무수 다이클로로메테인(40㎖)내의 모폴린(21밀리몰, 1.81㎖)과 트라이에틸아민(62밀리몰, 8.7㎖)의 혼합물을 첨가하고, 용액을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙냉 0.1M 수산화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 톨루엔으로 희석시키고, 증발건조시켰다. 잔사를 4%-7%-10% 메탄올-다이클로로메테인 구배로 용출시키는 240g 실리카 겔상의 크로마토그래피를 실시함으로써 연한 황색 유리성 폼으로서 표제 화합물을 수득하였다.
RF0.25(9:1 다이클로로메테인-메탄올)
MS: 486.4 [M+H]+
중간체 14
4-[1'-(2,6-다이페닐-피리딘-4-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카본일]-피페라진-1-카복실산 t-뷰틸 에스터
(3R)-1'-(2,6-다이페닐-피리딘-4-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카본일]-피페라진-1-카복실산 t-뷰틸 에스터(1.96g, 3.94밀리몰)를 테트라하이드로퓨란(20㎖)내에 용해시키고, 물(10㎖)내의 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(3당량, 0.5g)를 첨가하였다. 2상 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 박막 크로마토그래피(19:1 다이클로로메테인-메탄올)에서는 출발 물질이 전혀 남아있지 않음을 나타냈다. 2M 염산(6㎖)을 첨가하여 pH를 약 5로 조정하고, 약 2x 부피의 자일렌을 첨가하고, 혼합물을 증발시켜 연한 오일을 수득하였다. 이를 고진공하에 가단히 추가로 건조시킨 후, 에탄올-부재 클로로폼(약 30㎖)내에 현탁시키고, 티온일 클로라이드를 첨가하고(5㎖), 혼합물을 환류하에 가열시켰으며, 방출된 기체를 스크러버로 보냈다. 30분 후, 티온일 클로라이드(5㎖)와 클로로폼(20㎖)의 추가의 일정부분을 첨가하고, 환류를 계속 실시하였다. 모든 고체를 용해시킨 후(약 2시간), 용매를 진공하에서 증발시켰다. 무수 다이클로로메테인(30㎖)을 첨가한 후, 무수 다이클로로메테인(10㎖)내의 t-뷰틸 1-피페라진카복실레이트(1.1당량, 810㎎)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민(5당량, 3.4㎖)의 혼합물을 첨가하였다. 흐린 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반 후, 0.1M 수산화나트륨 용액으로 세척하고, 수성 층을 다이클로로메테인으로 추출하였다(3회). 합쳐진 유기 층들을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 증발 건조시켰다. 잔사를 실리카 겔/5% 메탄올-다이클로로메테인 100g상의 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물을 수득하였다(1.78g, 71%).
RF0.39(9:1 다이클로로메테인-메탄올)
MS: 638.3 [M+H]+
실시예 6
(3 R )-안트라센-9-일-[3-(모폴린-4-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-1'-일]-메탄온 하이드로클로라이드
다이클로로메테인(10㎖), 에틸 아세테이트(30㎖) 및 다이에틸 에터(30㎖)의 혼합물내에 용해시켜 자유 염기를 그의 하이드로클로라이드 염으로 변환시켰다. 용액을 질소하에 -78℃로 냉각시키고, 새로이 제조된 다잉에틸 에터내의 염화수소의 용액을 침전이 완료될 때까지 첨가하였다. 다이에틸 에터와 헥세인의 혼합물(1:1)을 필요한대로 첨가하여 현탁 이동상을 유지시켰다. 질소의 양(+)의 압력하에 여과시켜 고체를 수거하고, 고진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다(5.35g,(3R)-[1,4']바이피페리딘일-3,1'-다이카복실산 1'-t-뷰틸 에스터 3-에틸 에스터, 5단계에 기초해 53%).
중간체 15
(3 R )-피페리딘-1,3-다이카복실산 1-t-뷰틸 에스터
포화 소듐 하이드로젠 카보네이트 용액(100㎖)내의(3R)-에틸 니페코테이트(120밀리몰, 18,96g)의 교반된 현탁액에 다이-t-뷰틸 다이카보네이트(1당량, 120밀리몰, 26.32g)를 첨가하였다. 상기 혼합물내에서 다이-t-뷰틸 다이카보네이트를 에틸 아세테이트 20㎖로 세척하였다. 혼합물을 10 내지 15℃로 유지된 수욕냉서 교반하였다. 2M 수산화나트륨 용액을 첨가하여 혼합물의 pH를 9 내지 10으로 유지시켰다(pH 페이퍼). 2M 수산화나트륨 약 20㎖ 전체를 첨가하였다. 침전된 백색 결정이 형성되었다. 90분 후, 침전물을 여거하고, 조금의 물로 세척하고, 2상 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기 층을 물로 세척하고, 염산으로 희석시키고, 유기 층을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 증발시켜 무색 오일을 수득하였다. 오일 용액에 물(250㎖)내의 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(2당량, 10.2g)를 첨가하고, 테트라하이드로퓨란(100㎖)을 첨가하였다. 약 1시간 후, 용액이 맑아졌다. 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반한 후, 테트라하이드로퓨란을 진공하에서 증발시켰다. 용액이 강한 산성이 될 때까지 농축된 염산을 첨가하였다. 여과에 의해 백색 결정질 고체를 수거하고, 물로 헹구고, 고진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다(26.16g, 95%).
중간체 16
(3 R )-모폴린-4-일-피페리딘-3-일-메탄온
(3R)-피페리딘-1,3-다이카복실산 1-t-뷰틸 에스터(2.64g, 11.5밀리몰), 벤조트라이아조-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP, 1.1당량, 5.61g) 및 1-하이드록시벤조트라이아졸 하이드레이트(0.1당량, 180㎎)를 질소하의 무수 다이클로로메테인(30㎖)내에 용해시키고, 모폴린(1.1당량, 1.11㎖)을 첨가한 후, 트라이에틸아민(3당량, 4.82㎖)을 첨가하였다. 용액을 간단히 환류시킨 후, 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 0.2M 수산화나트륨 용액을 세척하고(2회), 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔사를 무수 톨루엔내에 용해시키고, 용매를 진공하에 다시 제거하였다. 생성물을 다이클로로메테인내의 5 내지 10% 메탄올 구배로 용출시키는 실리카 겔상의 크로마토그래피를 실시함으로써 정제시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트(30㎖)내에 용해시키고, -78℃에서 염화수소로 포화시킨 후, 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 건조 질소의 스트림내에서 증발시켰다. 고체 잔사를 물(약 5㎖)내에 용해시킨 후, 수산화나트륨(1g)중에 용해시켰다. 자일렌을 첨가하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔사를 다이클로로메테인으로 추출하고, 유기 용액을 Celite(등록상표)를 통해 여과시키고, 용매를 진공하에 증발시켜 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였으며, 이는 냉각하에서 결정화된다(2.25g, 100%).
MS: 199.2 [M+H]+
중간체 17
(3 R )-[1,4']바이피페리딘-3-일-모폴린-4-일-메탄온 비스하이드로클로라이드
중간체 1의 제조를 위해 전술된 바와 유사한 조건 하에서, (3R)-모폴린-4-일-피페리딘-3-일-메탄온(2.25g, 11.4밀리몰)을 t-뷰틸 4-옥소 1-피페리딘카복실레이트(1당량, 2.27g)과 반응시켜(3R)-3-(모폴린-4-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-1'-카복실산 t-뷰틸 에스터(3.00g, 69%)를 수득하였다.
중간체 2의 제조를 위해 전술된 바와 유사한 절차를 사용하여 t-뷰틸카브아밀 그룹을 제거하여 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(3.05g).
중간체 18
피페리딘-3-카복실산 벤질 에스터
중간체 15의 제조를 위해 전술된 바와 정확히 유사한 경로에 의해 라세미체 에틸 니페코테이트로부터 피페리딘-1,3-다이카복실산 1-t-뷰틸 에스터를 제조하였다. 톨루엔(50㎖)과 수산화나트륨(14%w/v, 50㎖)의 혼합물내의 벤즈알데하이드 토실하이드라존(0.5g, 1.82밀리몰)과 벤질트라이에틸암모늄 클로라이드(100㎎)의 현탁액을 1.25시간 동안 70±5℃에서 질소 분위기하에서 가열하였다. 그 다음, 혼합물을 얼음내에서 냉각시키고, 분리 깔대기로 옮겼다. 하부층을 제거하고, 분홍색 유기 층을 빙수로 세척한 후(2회), 무수 황산나트륨상에서 건조시켰다. 이 페닐다이아조메탄의 용액을 다이클로로메테인(20㎖)내의 피페리딘-1,3-다이카복실산 1-t-뷰틸 에스터(1.82밀리몰, 420㎎)의 현탁액에 첨가하였다. 분홍색이 신속하게 탈색되었다. 반응 혼합물을 0.1M 수산화나트륨으로 진탕시키고(2회), 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 증발시켜 오일을 수득하였다. 이를 3% 메탄올/다이클로로메테인으로 용출시키는 실리카 겔상의 크로마토그래피를 실시함으로써 정제시켜 피페리딘-1,3-다이카복실산 3-벤질 에스터 1-t-뷰틸 에스터(580㎎, 100%)를 수득하였다. 이 물질을 에틸 아세테이트(약 50㎖)내에 용해시키고, 질소하에서 -78℃로 냉각시키고, 염화수소를 수분 동안 통과시켰다. 용액을 주위 온도로 가온시킨 후, 질소의 스트림내에서 밤새도록 증발시켰다(유출 기체를 물 스크러버내로 통과시켰다). 고체 잔사를 수중에 용해시키고, 소량의 0.1M 염산을 첨가시키고, 다이클로로메테인으로 추출시켰다(3회). 2N 수산화나트륨을 흐린 것이 지속될 때까지 첨가한 후(pH＞13), 혼합물을 다이클로로메테인으로 추출하였다(3회). 유기 상을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 증발시켜 표제 화합물(287㎎, 72%)을 수득하였다.
MS: 220.3 [M+H]+
중간체 19
[1,4']바이피페리딘-3-카복실산 벤질/아이소프로필 에스터
피페리딘-3-카복실산 벤질 에스터(287㎎, 1.31밀리몰), t-뷰틸 4-옥소-1-피페리딘카복실레이트(1당량, 261㎎) 및 티타늄(IV) 아이소프로폭사이드(1.25당량, 1.64밀리몰, 485㎕)의 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 무수 에탄올(3㎖)내의 소듐 사이아노보로하이드라이드(0.7당량, 0.92밀리몰, 58㎎)를 첨가하였다. 24시간 동안 실온에서 교반한 후, 물(0.5㎖)을 첨가하여 백색 침전물을 수득하였다. 형탁액을 Celite(등록상표)를 통해 여과시키고, 에탄올로 헹구고, 용매를 증발시켜 거의 무색의 오일을 수득하였다. HPLC/MS에서는, 생성물이 티타늄(IV) 아이소프로폭사이드-유도된 에스터교환 반응에 의해 상당량의 아이소프로필 에스터를 함유하고 있는 것으로 나타냈다. 생성물을, 100㎖당 농축된 수산화암모늄 2소적을 함유하는 2% 메탄올/다이클로로메테인으로 용출시키는 실리카 겔상의 크로마토그래피를 실시함으로써 정제시켰다. 벤질 에스터(88.4㎎, 16.8%)을 우선 용출시킨 후, 분획물을 약간 더 극성인 아이소프로필 에스터(146.3㎎, 27.8%)를 함유시켰다. 화합물 둘다를 피페리딘-3-카복실산 벤질 에스터를 위해 전술된 바와 유사한 방식으로 탈보호시켜 그의 하이드로클로라이드 염으로서 표제 화합물을 수득하였다.
중간체 20
1-(1-t-뷰톡시카본일-아제티딘-3-일)-피페리딘-3-카복실산 에틸 에스터
메탄설폰산 1-벤즈하이드릴-아제티딘-3-일 에스터(앤더슨(A. G. Anderson, Jr.) 및 록(R. Lok)의 문헌 "J. Org.Chem., 1972, 37, 3953")(287㎎, 1.31밀리몰) 및 에틸 니페코테이트(1.0g, 6.37밀리몰)를 다이메틸폼아마이드(3㎖)내에 용해시키고, 1시간 동안 110℃로 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물로 희석시키고, 다이메틸메탄으로 추출하였다(3 × 15㎖). 추출물을 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하여 1-(1-벤즈하이드릴-아제티딘-3-일)-피페리딘-3-카복실산 에틸 에스터의 불순한 샘플(2.91g)을 수득하였다. RF0.45(1:1 에틸 아세테이트:헥세인) 추가로 정제하지 않고서, 이 물질을 1,2-다이클로로에테인(30㎖)내에 용해시키고, 1-클로로에틸 클로로폼에이트(0.91㎖, 8.44밀리몰)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류하에 가열하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 메탄올(50㎖)을 첨가하고, 용매를 1시간 동안 환류하에 가열하였다.용매를 진공하에 제거하여 어두운 오일을 수득하였으며, 이를 다이클로로메테인(10㎖)과 트라이에틸아민(3당량, 3.21㎖, 23밀리몰)의 혼합물내에 용해시켰다. 10분 후, 플라스크를 빙욕내에 위치시키고, 다이클로로메테인(10㎖)내의 다이-t-뷰틸 다이카보네이트(2당량, 15.34밀리몰, 3.35g)을 5분에 걸쳐 첨가하였다. 냉각 욕조를 제거하고, 혼합물을 주위 온도로 가온시켰다. 물을 첨가하고, 수성 층을 분리시키고, 다이클로로메테인으로 추출하였다(3회). 합쳐진 유기 층들을 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔사를 1:1 에틸 아세테이트-헥세인으로 용출시키는 실리카 겔상의 크로마토그래피를 실시함으로써 정제시켜 1-(1-t-뷰톡시카본일-아제티딘-3-일)-피페리딘-3-카복실산 에틸 에스터(620㎎, 26%)를 수득하였다. RF0.40(1:1 에틸 아세테이트:헥세인)
중간체 21
1-(1-t-뷰톡시카본일-아제티딘-3-일)-피페리딘-3-카복실산 에틸 에스터
R-에틸 니페코테이트를 사용하는 중간체 20의 제조에 사용된 정확히 유사한 절차에 의해 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 7
( 3R )-안트라센-9-일-{3-[3-(모폴린-4-카본일)-피페리딘-1-일]-아제티딘-1-일}-메탄온
테트라하이드로퓨란(120㎖)내의(3R)-1-(1-t-뷰톡시카본일-아제티딘-3-일)-피페리딘-3-카복실산 에틸 에스터(22.8밀리몰, 7.1g)를 물(69㎖)내의 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(3당량, 4밀리몰, 2.87g)를 첨가하였다. 혼합물을 모든 에스터가 가수분해될 때까지 실온에서 교반하고, 박막 크로마토그래피(10% 메탄올/다이클로로메테인)에 의해 반응의 진행을 모니터링하였다. 3시간 후, 혼합물을 2N 염산(2당량, 22.8㎖, 45.6밀리몰)을 첨가하여 pH를 8로 조정하고, 용매를 진공하에 제거하여 오일을 수득하였다. 톨루엔을 첨가하고 진공하에 증발시켜(3회) 물을 제거하고, 잔사를 고진공하에서 추가로 건조시켜 백색 고체로서(3R)-1-(1-t-뷰톡시카본일-아제티딘-3-일)-피페리딘-3-카복실산의 리튬 염을 수득하였다. 이 물질의 일부(5g, 10.5밀리몰), N,N-다이아이소프로필에틸아민(4당량, 42밀리몰, 7.3㎖) 및 3-(다이에톡시포스포릴옥시)-1,2,3-벤조트라이아진-4(3H)-온(2당량, 21밀리몰, 6.3g)을 다이클로로메테인(100㎖)내에 현탁시키고, 다이메틸폼아마이드를 첨가하여 균질한 용액(약 10㎖)을 수득하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였으며, 그 동안 백색 침전물이 형성되었다. 모폴린(1당량, 10.5밀리몰, 915㎕)을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 다이클로로메테인으로 희석시키고, 물로 세척하였다(2회). 유기 층을 포화 소듐 하이드로젠 카보네이트, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 이를 플래쉬 크로마토그래피(2.5 내지 10% 메탄올/다이클로로메테인)를 실시함으로써 정제시켜 점성 황색 오일로서(3R)-3-[3-(모폴린-4-카본일)-피페리딘-1-일]-아제티딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터(3.3g, 89%)를 수득하였다.
RF0.48(10% 메탄올/다이클로로메테인)
중간체 2의 제조 이후 실시예 1의 제조를 위해 전술된 바와 유사한 절차를 사용하여 상기 화합물로부터 표제 화합물을 제조하였다.
RF0.46(9:1 다이클로로메테인-메탄올)
MS: 458.4 [M+H]+
실시예 5의 제조를 위해 전술된 바와 유사한 반응에 의해(3R)- 또는 라세미체 1'-(안트라센-9-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카복실산 및 아민(달리 지적됨없이 시판중임)으로부터 하기 중간체 및 실시예들을 제조하였다.
중간물 22
(3R)-1'-안트라센-9-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카복실산 다이에틸아마이드
RF0.30 (9:1 다이클로로메테인-메탄올)
MS: 472.3 [M+H]+
실시예 8
1'-(안트라센-9-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카복실산 아마이드
RF0.25 (9:1 다이클로로메테인-메탄올)
MS: 416.5 [M+H]+
실시예 9
1'-(안트라센-9-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카복실산 에틸아마이드
RF0.31 (9:1 다이클로로메테인-메탄올)
MS: 444.5 [M+H]+
실시예 10
1'-(안트라센-9-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카복실산 다이프로필아마이드
RF0.43 (9:1 다이클로로메테인-메탄올)
MS: 500.4 [M+H]+
실시예 11
안트라센-9-일-[3-(피롤리딘-1-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-1'-일]-메탄온
RF0.34 (9:1 다이클로로메테인-메탄올)
MS: 470.4 [M+H]+
실시예 12
안트라센-9-일-[3-(피페리딘-1-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-1'-일]-메탄온
RF0.38 (9:1 다이클로로메테인-메탄올)
MS: 484.4 [M+H]+
실시예 13
(3R)-1'-(안트라센-9-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카복실산 다이메틸아마이드
RF0.27 (9:1 다이클로로메테인-메탄올)
MS: 444.3 [M+H]+
실시예 14
(3R)-1'-(안트라센-9-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카복실산 t-뷰틸-아마이드
RF0.34 (9:1 다이클로로메테인-메탄올)
MS: 472.3 [M+H]+
실시예 15
(3R)-1'-(안트라센-9-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카복실산 에틸-메틸- 아마이드
RF0.28 (9:1 다이클로로메테인-메탄올)
MS: 458.4 [M+H]+
실시예 16
(3R)-1'-(안트라센-9-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카복실산 다이아이소프로필아마이드
RF0.34 (9:1 다이클로로메테인-메탄올)
MS: 500.5 [M+H]+
실시예 17
(3R)-1'-(안트라센-9-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아마이드
RF0.41 (9:1 다이클로로메테인-메탄올)
MS: 498.2 [M+H]+
실시예 18
(3R)-1'-(안트라센-9-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카복실산 메틸아마이드
RF0.22 (9:1 다이클로로메테인-메탄올)
MS: 430.3 [M+H]+
실시예 19
1'-(안트라센-9-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카복실산 다이아이소뷰틸아마이드
MS: 528.8 [M+H]+
실시예 20
1'-(안트라센-9-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카복실산 비스-(2-메톡시-에틸)-아마이드
MS: 532.2 [M+H]+
실시예 21
안트라센-9-일-[3-(2,6-다이메틸-모폴린-4-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-1'-일]메탄온
MS: 514.1 [M+H]+
실시예 22
(3R)-1'-(안트라센-9-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카복실산 (2,2-다이메틸-프로필)-아마이드
RF0.38 (9:1 다이클로로메테인-메탄올)
MS: 486.0 [M+H]+
실시예 23
1'-(안트라센-9-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카복실산 다이사이클로헥실아마이드
MS: 580.3 [M+H]+
실시예 24
1-[1'-(안트라센-9-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카본일]-피롤리딘-2-카복실산 아마이드
MS: 513.2 [M+H]+
실시예 25
1'-(안트라센-9-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카복실산 t-뷰틸-메틸 아마이드
MS: 487.1 [M+H]+
실시예 26
1'-(안트라센-9-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카복실산 (3,5-다이플루오로-페닐)-아마이드
MS: 528.1 [M+H]+
실시예 27
안트라센-9-일-[3-(티오모폴린-4-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-1'-일]-메탄온
MS: 502.1 [M+H]+
실시예 28
1'-(안트라센-9-카본일)-[1,4']바이피페피딘일-3-카복실산 (4-트라이플루오로메틸-페닐)-아마이드
MS: 560.1 [M+H]+
실시예 29
1'-(안트라센-9-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카복실산다이페닐아마이드
MS: 568.1 [M+H]+
실시예 30
안트라센-9-일-[3-(2-메틸-2,3-다이하이드로-인돌-1-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-1'-일]- 메탄온
MS: 532.1 [M+H]+
실시예 31
1'-(안트라센-9-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카복실산 바이사이클로[2. 2.1]헵트-2-일아마이드
MS: 510.2 [M+H]+
실시예 32
1-[1'-(안트라센-9-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카본일]-피페리딘-2-카복실산 에틸 에스터
MS: 556.2 [M+H]+
실시예 33
1'-(안트라센-9-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카복실산 (1-메틸-1-페닐-에틸)-아마이드
MS: 534.2 [M+H]+
실시예 34
1'-(안트라센-9-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카복실산 (2-시아노=에틸)-사이클로펜틸-아마이드
MS: 537.3 [M+H]+
실시예 35
1'-(안트라센-9-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카복실산 (2-시아노-에틸)- 사이클로프로필-아마이드
MS: 509.2 [M+H]+
실시예 36
1'-안트라센-9-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카복실산 3-아세틸아미노-페닐)-아마이드
MS: 549.2 [M+H]+
실시예 37
1'-(안트라센-9-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카복실산 아다만탄-1-일아마이드
MS: 550.3 [M+H]+
실시예 38
안트라센-9-일-[3-(3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-1'-일]-메탄온
MS: 482.2 [M+H]+
실시예 39
안트라센-9-일-[3-(2-메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-1'-일]-메탄온
MS: 546.2 [M+H]+
실시예 40
[1'-(안트라센-9-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-일]-(도데카하이드로-카바졸-9-일)-메탄온
MS: 578.4 [M+H]+
실시예 41
N-{1-[1'-(안트라센-9-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카본일]-피롤리딘-3-일}-아세트아마이드
MS: 528.9 [M+H]+
실시예 42
1'-(안트라센-9-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카복실산 (1,3,5-트라이메틸-1H-피라졸-4-일)-아마이드
MS: 524.2 [M+H]+
실시예 43
1'-(안트라센-9-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카복실산 벤질-t-뷰틸-아마이드
MS: 562.3 [M+H]+
실시예 44
4-{[1'-(안트라센-9-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카본일]-메틸-아미노}-벤조산 메틸 에스터
MS: 564.2 [M+H]+
실시예 45
1'-(안트라센-9-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카복실산 (4-아세틸아미노-페닐)-아마이드
MS: 549.0 [M+H]+
실시예 46
1'-(안트라센-9-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카복실산 (2-에톡시-페닐)- 아마이드
MS: 536.2 [M+H]+
실시예 47
1'-(안트라센-9-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카복실산 에틸-o-톨릴-아마이드
MS: 534.3 [M+H]+
실시예 48
1'-(안트라센-9-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카복실산 (2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-4-일)-아마이드
MS: 555.3 [M+H]+
실시예 49
1'-(안트라센-9-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카복실산 사이클로프로필아마이드
MS: 456.0 [M+H]+
실시예 50
1'-(안트라센-9-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카복실산 벤질-(2-다이메틸아미노-에틸)-아마이드
MS: 577.3 [M+H]+
실시예 51
안트라센-9-일-[3-(5-니트로-2,3-다이하이드로-인돌-1-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-1'-일]-메탄온
MS: 563.0 [M+H]+
실시예 52
1'-(안트라센-9-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카복실산 (2,4,6-트라이메틸-페닐)-아마이드
MS: 534.2 [M+H]+
실시예 53
1'-(안트라센-9-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카복실산 페닐아마이드
MS: 492.2 [M+H]+
실시예 54
1'-(안트라센-9-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카복실산 아이속사졸-3-일 아마이드
MS: 483.2 [M+H]+
실시예 55
1'-(안트라센-9-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카복실산 아이소프로필-페닐-아마이드
MS: 534.3 [M+H]+
실시예 56
안트라센-9-일-[3-(3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-1'-일]-메탄온
MS: 532.3 [M+H]+
실시예 57
안트라센-9-일-[3-(3,5-다이메틸-피페라진-1-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-1'-일]-메탄온
MS: 513.3 [M+H]+
실시예 58
안트라센-9-일-[3-(2,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-인돌-1-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-1'-일]-메탄온
MS: 546.3 [M+H]+
실시예 59
1'-(안트라센-9-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카복실산 (1-아이소프로필-2-메틸-프로필)-아마이드
MS: 514.3 [M+H]+
실시예 60
1'-(안트라센-9-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카복실산 (3,4-다이클로로-벤질)-에틸-아마이드
MS: 602.3 [M+H]+
실시예 61
1'-(안트라센-9-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카복실산 메틸-(1-메틸-피롤리딘-3-일)-아마이드
MS: 513.3 [M+H]+
실시예 62
안트라센-9-일-[3-(2,5-다이하이드로-피롤-1-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-1'-일]-메탄온
MS: 468.3 [M+H]+
실시예 63
1'-(안트라센-9-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카복실산 에틸-페닐-아마이드
MS: 520.3 [M+H]+
실시예 64
1'-(안트라센-9-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카복실산 (1-에틸-사이클로헥실)-아마이드
MS: 522.3 [M+H]+
실시예 65
1'-(안트라센-9-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카복실산 (3-클로로-4-플루오로-페닐)-아마이드
MS: 544.2 [M+H]+
실시예 66
안트라센-9-일-[3-(2-피리딘-3-일-피롤리딘-1-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-1'-일]메탄온
MS: 547.3 [M+H]+
실시예 67
안트라센-9-일-[3-(옥타하이드로-퀴놀린-1-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-1'-일]-메탄온
MS: 538.3 [M+H]+
실시예 68
안트라센-9-일-[3-(2-메톡시메틸-피롤리딘-1-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-1'-일]-메탄온
MS: 514.3 [M+H]+
실시예 69
안트라센-9-일-[3-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-1'-일]-메탄온
MS: 532.3 [M+H]+
실시예 70
안트라센-9-일-[3-(1,3,3-트라이메틸-6-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-6-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-1'-일]-메탄온
MS: 552.4 [M+H]+
실시예 71
1'-(안트라센-9-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카복실산 메틸-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아마이드
MS: 527.3 [M+H]+
실시예 72
1'-(안트라센-9-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카복실산 벤조[1,3]다이옥솔-5-일-에틸-아마이드
MS: 564.3 [M+H]+
실시예 73
1'-(안트라센-9-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카복실산 (1-페닐-에틸)- 아마이드
MS: 520.3 [M+H]+
실시예 74
1'-(안트라센-9-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카복실산 (1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-아마이드
MS: 546.3 [M+H]+
실시예 75
1'-(안트라센-9-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카복실산 (3-이미다졸-1-일-프로필)-아마이드
MS: 524.3 [M+H]+
실시예 76
1'-(안트라센-9-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카복실산 t-뷰틸-(2-시아노-에틸)-아마이드
MS: 525.3 [M+H]+
실시예 77
(3R)-1'-(안트라센-9-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카복실산 벤질-아이소프로필-아마이드
MS: 548.4 [M+H]+
실시예 78
(3R)-1'-(안트라센-9-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카복실산 (3,5-다이메틸-페닐)-아마이드
MS: 520.3 [M+H]+
실시예 79
(3R)-1'-(안트라센-9-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카복실산 사이클로헥실-아이소프로필-아마이드
MS: 540.4 [M+H]+
실시예 80
(3R)-1'-(안트라센-9-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카복실산 (1,1-다이메틸-프로필)-아마이드
MS: 486.3 [M+H]+
실시예 81
(3R)-1'-(안트라센-9-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카복실산 사이클로헥실-에틸-아마이드
MS: 526.4 [M+H]+
실시예 82
(3R)-안트라센-9-일-[3-(6-플루오로-2-메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카본일)-[1,4']바이피페리딘일)-1'-일]-메탄온
MS: 564.3 [M+H]+
실시예 83
(3R)-안트라센-9-일-[3-(2-에틸-피페라진-1-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-1'-일]-메탄온
MS: 513.4 [M+H]+
실시예 84
(3R)-1'-(안트라센-9-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카복실산 알릴-사이클로헥실-아마이드
MS: 538.4 [M+H]+
실시예 85
(3R)-1'-(안트라센-9-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카복실산 (4-다이에틸아미노-1-메틸-뷰틸)-아마이드
MS: 557.4 [M+H]+
실시예 86
(3R)-1'-(안트라센-9-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카복실산 (4-메틸-티아졸-2-일)-아마이드
MS: 513.3 [M+H]+
실시예 87
(3R)-1'-(안트라센-9-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카복실산 뷰트-3-이닐-페닐-아마이드
MS: 545.3 [M+H]+
실시예 88
(3R)-1'-(안트라센-9-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카복실산 페닐-피리딘-2-일-아마이드
MS: 569.3 [M+H]+
실시예 89
(3R)-안트라센-9-일-[3-(2,6-다이메틸-피페라진-1-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-1'-일]-메탄온
MS: 513.4 [M+H]+
실시예 90
(3R)-1'-(안트라센-9-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카복실산 다이벤질아마이드
MS: 596.4 [M+H]+
실시예 91
(3R)-1'-(안트라센-9-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카복실산 다이알릴아마이드
MS: 496.4 [M+H]+
실시예 92
(3R)-안트라센-9-일-[3-(2-에틸-피페리딘-1-카본일)-[1,4']피페리딘-1'-일]-메탄온
MS: 512.4 [M+H]+
실시예 93
(3R)-안트라센-9-일-[3-(2,3-다이하이드로-인돌-1-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-1'-일]-메탄온
MS: 518.3 [M+H]+
실시예 94
(3R)-안트라센-9-일-[3-(2-메틸-피페리딘-1-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-1'-일]-메탄온
MS: 498.4 [M+H]+
실시예 95
(3R)-안트라센-9-일-[3-(3-메틸-피페리딘-1-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-1'-일]-메탄온
MS: 498.4 [M+H]+
실시예 96
(3R)-안트라센-9-일-[3-(4-메틸-피페리딘-1-카본일)-[1,4']바이피페리딘일- 1'-일]-메탄온
MS: 498.4 [M+H]+
실시예 97
(3R)-1'-(안트라센-9-카본일)-[1,4']-바이피페리딘-3-카복실산 (3-니트로-페닐)-아마이드
MS: 537.2 [M+H]+
실시예 98
(3R)-1'-(안트라센-9-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카복실산 (1,1,3,3-테트라메틸-뷰틸)-아마이드
MS: 528.4 [M+H]+
실시예 99
(3R)-1'-(안트라센-9-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카복실산 비스-시아노메틸-아마이드
MS: 494.2 [M+H]+
실시예 100
(3R)-1'-(안트라센-9-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카복실산 사이클로뷰틸아마이드
MS: 470.3 [M+H]+
실시예 101
(3R)-안트라센-9-일-{3-[2-(2-하이드록시-에틸)-피페리딘-1-카본일]-[1,4']바이피페리딘일-1'-일}-메탄온
MS: 528.4 [M+H]+
실시예 102
(3R)-1'-안트라센-9-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카복실산 에틸-페닐-아마이드
MS: 520.3 [M+H]+
실시예 103
(3R)-1'-(안트라센-9-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카복실산 (1-페닐-에틸)-아마이드
MS: 520.3 [M+H]+
실시예 104
(3R)-안트라센-9-일-[3-(3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-1'-일]-메탄온
MS: 532.3 [M+H]+
실시예 105
(3R)-4-[1'-(안트라센-9-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카본일]-피페라진-1-카복실산 에틸 에스터
RF0.33 (9:1 다이클로로메테인-메탄올)
MS: 557.5 [M+H]+
실시예 106
(3R)-4-[1'-(안트라센-9-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카본일]-피페라진-1-카브알데하이드
RF0.29 (9:1 다이클로로메테인-메탄올)
MS: 513.4 [M+H]+
실시예 107
(3R)-안트라센-9-일-{3-[4-(퓨란-2-카본일)-피페라진-1-카본일]-[1,4']바이피페리딘일-1'-일}-메탄온
RF0.33 (9:1 다이클로로메테인-메탄올)
MS: 579.4 [M+H]+
실시예 108
(3R)-4-[1'-(안트라센-9-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카본일]-피페라진-1-카복실산 t-뷰틸 에스터
RF0.22 (9:1 다이클로로메테인-메탄올)
MS: 585.5 [M+H]+
실시예 109
(3R)-안트라센-9-일-[3-(메소-3,5-다이메틸-모폴린-4-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-1'-일]-메탄온
표제 화합물을 메소-3,5-다이메틸모폴린으로부터 제조하였다(앤더스(D. Enders) 등의 문헌 "Synthesis,1994, 66").
MS: 514.4 [M+H]+
실시예 110
(3R)-안트라센-9-일-[3-(3R,5R-다이메틸-모폴린-4-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-1'-일]-메탄온
표제 화합물을 앤더스 등의 문헌 "Synthesis,1994, 66"에 기재된 것과 동일한 절차에 의해 (R,R)-3,5-다이메틸모폴린으로부터 제조하였다.
MS: 514.4 [M+H]+
실시예 111
(3R)-안트라센-9-일-[3-(3,3-다이메틸-모폴린-4-카본일)-[1,4']바이피페리딘-1'-일]-메탄온
표제 화합물을 앤더스 등의 문헌 "Synthesis,1994, 66"에 기재된 것과 동일한 절차에 의해 2-메틸-2-아미노-프로판올 및 글리콜알데하이드 이량체로부터 제조된 3,3-다이메틸모폴린으로부터 제조하였다.
MS: 514.4 [M+H]+
실시예 112
(3R)-안트라센-9-일-[3-(3S,5S-다이메틸-모폴린-4-카본일)-[1,4']바이피페리딘-1'-일]-메탄온
표제 화합물을 (S,S)-3,5-다이메틸모폴린으로부터 제조하였다(앤더스 등의 문헌 "Synthesis,1994, 66").
MS: 514.5 [M+H]+
실시예 113
(3R)-4-[1'-(안트라센-9-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카본일]-3-메틸- 피페라진-2-온
MS: 513.5 [M+H]+
실시예 114
(3R)-안트라센-9-일-[3-(2,3,5,6-테트라메틸-피페라진-1-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-1'-일]-메탄온
MS: 541.5 [M+H]+
하기 실시예를 상기한 것과 동일한 절차를 사용하여 (3R)-1'-[2,6-비스-(4-클로로-페닐)-피리딘-4-카본일]-[1,4']바이피페리딘일-3-카복실산 에틸 에스터 및 시판되는 아민으로부터 제조하였다.
실시예 115
(3R)-1'-[2,6-비스-(4-클로로-페닐)-피리딘-4-카본일]-[1,4']바이피페리딘일-3-카복실산 t-뷰톡시-아마이드
RF0.77 (4:1 다이클로로메테인-메탄올)
MS: 609.0 [M+H]+
실시예 116
(3R)-[3-(아제티딘-1-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-1'-일]-[2,6-비스-(4-클로로-페닐)-피리딘-4-일]-메탄온
RF0.69 (4:1 다이클로로메테인-메탄올)
MS: 577.0 [M+H]+
실시예 117
(3R)-1'-[2,6-비스-(4-클로로-페닐)-피리딘-4-카본일]-[1,4']바이피페리딘일-3-카복실산 메틸-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아마이드
RF0.09 (4:1 다이클로로메테인-메탄올)
MS: 650.0 [M+H]+
실시예 118
(3R)-[2,6-비스-(4-클로로-페닐)-피리딘-4-일]-[3-(4-하이드록시-피페리딘-1-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-1'-일]-메탄온
RF0.42 (4:1 다이클로로메테인-메탄올)
MS: 621.0 [M+H]+
실시예 119
(3R)-[2,6-비스-(4-클로로-페닐)-피리딘-4-일]-[3-(3,5-다이메틸-피페라진-1-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-1'-일]-메탄온
RF0.22 (4:1 다이클로로메테인-메탄올)
MS: 634.2 [M+H]+
실시예 120
(3R)-[2,6-비스-(4-클로로-페닐)-피리딘-4-일]-[3-(4-메틸-피페라진-1-카본일)-[1.4']바이피페리딘일-1'-일]-메탄온
RF0.22 (4:1 다이클로로메테인-메탄올)
MS: 620.1 [M+H]+
실시예 121
(3R)-{1'-[2,6-비스-(4-클로로-페닐)-피리딘-4-카본일]-[1,4']바이피페리딘일-3-일}-(1,4-다이옥사-8-아자-스피로[4.5]데크-8-일)-메탄온
RF0.38 (9:1 다이클로로메테인-메탄올)
MS: 663.2 [M+H]+
실시예 122
(3R)-[2,6-비스-(4-클로로-페닐)-피리딘-4-일]-[3-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-카본일-[1,4']바이피페리딘일-1'-일]-메탄온
Rf0.10 (4:1 다이클로로메테인-메탄올)
MS: 674.1 [M+H]+
하기 실시예를 상기한 것과 동일한 절차를 사용하여 (3R)-1'-[2,6-다이페닐-피리딘-4-카본일]-[1,4']바이피페리딘일-3-카복실산 에틸 에스터 및 시판되는 아민으로부터 제조하였다.
실시예 123
(3R)-[1'-(2,6-다이페닐-피리딘-4-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-일]-(2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일)-메탄온
MS: 551.5 [M+H]+
실시예 124
(3R)-1'-(2,6-다이페닐-피리딘-4-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카복실산 비스-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아마이드
MS: 633.3 [M+H]+
실시예 125
(3R)-5-[1'-(2,6-다이페닐-피리딘-4-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카본일]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산 t-뷰틸 에스터
MS: 650.5 [M+H]+
실시예 126
(3R)-1'-(2,6-다이페닐-피리딘-4-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카복실산메톡시-메틸-아마이드
MS: 513.4 [M+H]+
중간물 23
[1,4']바이피페리딘일-3-카복실산 다이에틸아마이드
3-다이에틸카바모일-[1,4']바이피페리딘일-1'-카복실산 t-뷰틸 에스터를 중간물(1)에 대해 기재된 것과 동일한 절차에 의해 t-뷰틸 4-옥소-1-피페리딘카복실레이트 및 N,N-다이에틸니페코트아마이드로부터 제조하였다(48% 수율). 이 화합물(3.5 g, 9.52밀리몰)을 중간물(2)에 기재된 바와 같이 에틸 아세테이트(90㎖) 내의 염화수소 처리에 의해 탈보호하였다. 염산 염을 물(20㎖)에 용해시키고, 6M 수산화나트륨 용액의 첨가에 의해 pH를 13 내지 14로 조정하였다. 이 혼합물을 다이클로로메테인(×3)으로 추출하고, 유기 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 증발 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다(1.9g, 76%).
MS: 268.4 [M+H]+
하기 실시예를 중간물(3)에 대해 기재된 것과 동일한 절차를 사용하여 (달리 언급하지 않는 한) 시판되는 산 염화물 또는 산 염화물로 전환된 카복실산을 사용하여 실시예 1에 기재된 것과 동일한 절차에 의해 [1,4']바이피페리딘일-3-카복실산 다이에틸아마이드로부터 제조하였다.
실시예 127
1'-(아크리딘-9-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카복실산 다이에틸아마이드
RF0.32 (9:1 다이클로로메테인-메탄올)
MS: 473.3 [M+H]+
실시예 128
1'-(페난트렌-9-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카복실산 다이에틸아마이드
RF0.25 (9:1 다이클로로메테인-메탄올)
MS: 472.4 [M+H]+
실시예 129
1'-(1,2,3,4-테트라하이드로-아크리딘-9-카본일)-[1,4']바이피페리딘-3-카복실산 다이에틸아마이드
RF0.40 (4:1 다이클로로메테인-메탄올)
MS: 477.4 [M+H]+
실시예 130
1'-(2-에톡시-나트탈렌-1-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카복실산 다이에틸아마이드
RF0.34 (9:1 다이클로로메테인-메탄올)
MS: 466.3 [M+H]+
실시예 131
1'-[6-클로로-2-(4-클로로-페닐)-퀴놀린-4-카본일]-[1,4']바이피페리딘일-3-카복실산 다이에틸아마이드
실시예 132
(3R)-1'-[7-클로로-2-(4-클로로-페닐)-6-메틸-퀴놀린-4-카본일-[1,4']바이피페리딘일-3-카복실산 다이에틸아마이드
MS: 581.0 [M+H]+
실시예 133
(3R)-1'-(2-피리딘-4-일-6-트라이플루오로메틸-퀴놀린-4-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카복실산 다이에틸아마이드
MS: 568.1 [M+H]+
실시예 134
1'-(2,6-다이페닐-피리딘-4-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카복실산 다이에틸아마이드
표제 화합물을 블룸버그(P. Blumbergs) 등의 문헌 "J. Med. Chem.1972, 15, 808"에 기재된 것과 동일한 절차에 따라 수득된 2,6-다이페닐아이소니코틴산으로부터 제조하였다.
MS: 525.3 [M+H]+
실시예 135
(3R)-1'-(안트라센-9-설폰일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카복실산 다이에틸아마이드
안트라센-9-설폰일 클로라이드를 바우어(B.E. Bauer)에 의한 미국 특허 제 5,030,631 호에 기재된 절차에 따라 제조하였다. (3R)-[1,4']바이피페리딘일-3-카복실산 다이에틸아마이드(0.76밀리몰)를 실시예 1의 제조에 대해 상기한 것과 동일한 조건 하에서 이 설폰일 클로라이드와 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다(216.3㎎, 56%).
RF0.46 (9:1 다이클로로메테인-메탄올)
MS: 508.2 [M+H]+
하기 실시예를 실시예 1의 제조에 대해 상기한 것과 유사한 절차를 사용하여 [1,4']바이피페리딘일-3-일-모폴린-4-일-메탄온으로부터 제조하였다.
실시예 136
(3R)-[7-클로로-2-(4-클로로-페닐)-6-메틸-퀴놀린-4-일]-[3-(모폴린-4-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-1'-일]-메탄온
RF0.36 (19:1 다이클로로메테인-메탄올)
MS: 595.1 [M+H]+
실시예 137
(3R)-[2-(4-클로로-페닐)-6-메틸-퀴놀린-4-일]-[3-(모폴린-4-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-1'-일]-메탄온
MS: 562.3 [M+H]+
실시예 138
(3R)-[4,6-비스-(4-클로로-페닐)-[1,3,5]트라이아진-2-일]-[3-(모폴린-4-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-1'-일]-메탄온
표제 화합물을 길레스피(J.S. Gillespie)의 문헌 "J. Heterocyclic Chem.,1971, 8, 723"에 기재된 것과 동일한 절차에 의해 수득된 4,6-비스-(4-클로로-페닐)-[1,3,5]트라이아진-2-카복실산으로부터 제조하였다.
RF0.24 (19:1 다이클로로메테인-메탄올)
MS: 609.0 [M+H]+
실시예 139
(3R)-[2-(3,5-비스-트라이플루오로메틸-페닐)-6-플루오로-퀴놀린-4-일]-[3-(모폴린-4-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-1'-일]-메탄온
MS: 667.1 [M+H]+
실시예 140
(3R)-[2-(2,6-다이플루오로-페닐)-6-플루오로-퀴놀린-4-일]-[3-(모폴린-4-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-1'-일]-메탄온
MS: 567.1 [M+H]+
실시예 141
(3R)-[3-(모폴린-4-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-1'-일]-(3-페닐-나프탈렌-1-일)-메탄온
표제 화합물을 지아디나(G. Giardina) 등의 문헌 "J. Med Chem.,1997, 40, 1794"에 기재된 절차에 따라 수득된 3-페닐-나프탈렌-1-카복실산으로부터 제조하였다.
MS: 512.5 [M+H]+
실시예 142
(3R)-(3-메틸-2-페닐-퀴놀린-4-일)-[3-(모폴린-4-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-1'-일]-메탄온
표제 화합물을 라키(K. Lackey) 및 스테른바흐(D.D. Sternbach)의 문헌 "Synthesis,1993, 993"에 기재된 절차에 따라 수득된 3-메틸-2-페닐-퀴놀린-4-카복실산으로부터 제조하였다.
MS: 527.3 [M+H]+
실시예 143
(3R)-(5,7-다이메틸-2-페닐-퀴놀린-4-일)-[3-(모폴린-4-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-1-일]-메탄온
MS: 541.3 [M+H]+
실시예 144
1'-(안트라센-9-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카복실산 벤질 에스터
[1,4']바이피페리딘일-3-카복실산 벤질 에스터 하이드로클로라이드 및 안트라센-9-카본일 클로라이드를 실시예 1에 대해 상기한 것과 동일한 절차를 사용하여 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.
RF0.42 (19:1 다이클로로메테인-메탄올)
MS: 507.5 [M+H]+
실시예 145 및 146
1'-(안트라센-9-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카복실산 아이소프로필 에스터 및 1'-(안트라센-9-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카복실산
기재한 바와 같이 수득된 [1,4']바이피페리딘일-3-카복실산 벤질과 아이소프로필 에스터의 혼합물(164.3㎎)을 메탄올(20㎖) 중에 용해시키고, 탄소 상 10% 팔라듐을 첨가하였다. 현탁액을 48시간 동안 주위 압력에서의 수소하에 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 용매를 진공하에 증발시키고, 혼합물을 다이클로로메테인 중 2.5 내지 40%의 메탄올의 구배액을 이용하여 용출시키면서 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 첫 번째로 용출되는 1'-(안트라센-9-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카복실산 아이소프로필 에스터(실시예 145, 18.1㎎)에 이어 1'-(안트라센-9-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카복실산(실시예 146, 87.3㎎)을 수득하였다.
RF0.55 (9:1 다이클로로메테인-메탄올)
MS: 459.5 [M+H]+(실시예 145)
RF0.50 (7:3 다이클로로메테인-메탄올)
MS: 417.3 [M+H]+(실시예 146)
실시예 147
안트라센-9-일-[3-(모폴린-4-설폰일)-[1,4']바이피페리딘-1'-일]-메탄온
피리딘-3-설폰일 클로라이드를 브렌트(P. Breant) 등의 문헌 "Synthesis,1983, 822"에 기재된 절차에 따라 포스포러스 펜타클로라이드(17.82g, 0.112몰) 및 피리딘-3-설폰산(12.36g, 77.7밀리몰)으로부터 제조하였다. 무수 톨루엔(20㎖)을 생성물에 첨가하고, 이 용액을 빙수 중에서 냉각시키면서 톨루엔(100㎖), 트라이에틸아민(4당량, 43㎖) 및 모폴린(1.5당량, 10.3㎖)의 혼합물에 서서히 첨가하였다. 진한 침전물이 형성되었다. 혼합물을 16시간 동안 교반한 후, 포화 K2CO3용액과 함께 진탕시키고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 황색조의 갈색 고체를 수득하였다. 메탄올로 분쇄하여 4-(피리딘-3-설폰일)-모폴린을 엷은 황색 고체로서 수득하였다(14.29g, 81%).
4-(피리딘-3-설폰일)-모폴린(25밀리몰, 5.7g)을 16시간 동안 50 psi에서의 수소하에 60℃에서 에탄올(50 ㎖) 내의 산화백금(IV)(500 ㎎)과 함께 진탕시켰다. 환원이 미완결되어 촉매를 여과에 의해 제거하고, 용매를 진공하에 증발시키고, 잔여물을 가온시키면서 물(50㎖)과 아세트산(10㎖)의 혼합물 중에 용해시켰다. 산화백금(IV)(1g)을 첨가하고, 50 psi에서의 수소화를 60℃에서 추가의 70시간 동안 지속하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 용매를 진공하에 증발시켜 오렌지색 검을 수득하고, 이를 물에 재용해시키고, 용액(pH 4 내지 5)을 다이클로로메테인(×3)으로 추출하였다. 수성층을 진공하에 증발시켜 부피를 작게 만들고, 4M 수산화나트륨 용액의 첨가에 의해 강한 염기성으로 만들고, 자일렌을 첨가하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔여물을 다이클로로메테인 및 무수 황산나트륨과 함께 교반시키고, 고체를 세라이트(Celite, 등록상표)를 통한 여과에 의해 제거하고, 여액을 진공하에 증발시켜 4-(피페리딘-3-설폰일)-모폴린을 오렌지색 왁스 고체로서 수득하였다(1.3g, 22%).
4-(피페리딘-3-설폰일)-모폴린(710㎎, 3.03밀리몰), t-뷰틸 4-옥소-1-피페리딘카복실레이트(1당량, 605㎎) 및 Ti(OPr)4(1.25당량, 1.12㎖)의 혼합물을 1시간 동안 주위 온도에서 질소하에 교반하였다. 무수 에탄올(3㎖)중의 소듐 시아노보로하이드라이드(0.7당량, 133㎎)의 용액을 첨가하고, 투명한 용액을 밤새 교반하였다. 물(0.6㎖)을 첨가한 후, 충분한 에탄올을 첨가하여 교반할 수 있게 하였다. 진한 현탁액을 에탄올을 사용하여 세라이트(등록상표)를 통해 여과하고, 여액을 증발시켜 탁한 오일로 만들고 이를 다이클로로메테인/에탄올 중에 재용해시키고, 몇 방울의 물을 첨가하고, 혼합물을 세라이트(등록상표)를 통해 여과하였다. 여액을 톨루엔으로 희석시키고, 진공하에 증발시키고, 잔여물을 2.5% 메탄올-다이클로로메테인으로 용출시키면서 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 요구되는 분획들을 합치고, 진공하에 증발시키고, 잔여물을 2.5% 메탄올-다이클로로메테인으로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 3-(모폴린-4-설폰일)-[1,4']바이피페리딘일-1'-카복실산 t-뷰틸 에스터를 수득하였다(520㎎, 41%).
RF0.18 (19:1 다이클로로메테인-메탄올)
MS: 418.4.4 [M+H]+
3-(모폴린-4-설폰일)-[1,4']바이피페리딘일-1'-카복실산 t-뷰틸 에스터를 실시예 1의 제조에 대해 상기한 것과 동일한 탈보호 및 아실화 반응에 의해 전환시켜 표제 화합물을 수득하였다(240㎎, 72%).
RF0.30 (19:1 다이클로로메테인-메탄올)
MS: 522.4 [M+H]+
실시예 148
1'-[6-클로로-2-(4-클로로-페닐)-퀴놀린-4-카본일]-[1,4']바이피페리딘일-3- 카복실산 다이에틸아마이드
무수 다이클로로메테인 내의 [1,4']바이피페리딘일-3-카복실산 다이에틸아마이드(0.38밀리몰, 115㎎) 및 6-클로로-2-(4-클로로-페닐)-퀴놀린-4-카복실산(0.417밀리몰, 133㎎)의 용액에 1-하이드록시벤조트라이아졸 하이드레이트(0.42밀리몰, 56㎎)에 이어 트라이에틸아민(1.52밀리몰, 0.8㎖)를 첨가한 후, 1-에틸-3-(3'-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드 하이드로클로라이드(0.46밀리몰, 87㎎)을 첨가하였다. 용액을 주위 온도에서 16시간 동안 교반한 후, 2M 수산화나트륨(25㎖)을 첨가하였다. 수성층을 분리하고, 에틸 아세테이트(3×25㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에서 증발 건조시켰다. 잔여물을 다이클로로메테인 내의 1 내지 5%의 메탄올 구배액으로 용출시키면서 실리카 겔 로터(rotor) 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다(63㎎, 29%).
MS: 567.2 [M+H]+
하기 실시예를 (달리 언급하지 않는 한) 시판되는 카복실산을 사용하여 동일한 절차에 의해 제조하였다.
실시예 149
1'-2-페닐-퀴놀린-4-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카복실산 다이에틸아마이드
MS: 499.3 [M+H]+
실시예 150
1'-(6,8-다이클로로-2-페닐-퀴놀린-4-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카복실산 다이에틸아마이드
MS: 567.1 [M+H]+
실시예 151
1'-(안트라센-1-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카복실산 다이에틸아마이드
MS: 472.3 [M+H]+
실시예 152
1'-(6-브로모-2-피리딘-3-일-퀴놀린-4-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카복실산 다이에틸아마이드
MS: 580.1 [M+H]+
실시예 153
1'-(벤조[f]퀴놀린-5-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카복실산 다이에틸아마이드
MS: 473.3 [M+H]+
실시예 154
1'-[6-트라이플루오로메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-퀴놀린-4-카본일]-[1,4']바이피페리딘일-3-카복실산 다이에틸아마이드
MS: 635.2 [M+H]+
실시예 155
(3R)-1'-(2-피리딘-4-일-7-트라이플루오로메틸-퀴놀린-4-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카복실산 다이에틸아마이드
MS: 568.0 [M+H]+
실시예 156
(3R)-1'-(3,3"-다이메틸-[1,1';3',1"]터페닐-2'-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카복실산 다이에틸아마이드
MS: 552.2 [M+H]+
하기 실시예를 (달리 언급하지 않는 한) 시판되는 카복실산 및 1-에틸-3-(3'-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI)를 거플링제로 사용하여 실시예 149에 사용된 것과 동일한 절차에 의해 [1,4']바이피페리딘일-3-일-모폴린-4-일-메탄온으로부터 제조하였다.
실시예 157
(3R)-[3-(모폴린-4-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-1'-일]-[1,1';3',1"]터페닐-5'-일-메탄온
MS: 539.2 [M+H]+
실시예 158
(3R)-[3-(모폴린-4-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-1'-일]-(3-페닐-아이소퀴놀린-1-일)-메탄온
표제 화합물을 지아디나 등의 문헌 "J. Med Chem.,1997, 40, 1794"에 기재된 절차에 따라 수득된 3-페닐-아이소퀴놀린-1-카복실산으로부터 제조하였다.
MS: 513.1[M+H]+
실시예 159
(3R)-(5-클로로-1,3-다이페닐-1H-피라졸-4-일)-[3-(모폴린-4-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-l'-일]-메탄온
MS: 562.1[M+H]+
실시예 160
(3R)-[3-(모폴린-4-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-1'-일]-[6-트라이플루오로메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-퀴놀린-4-일]메탄온
무수 다이클로로메테인 내의 (3R)-[1,4']바이피페리딘일-3-일-모폴린-4-일-메탄온(0.314밀리몰, 100㎎) 및 6-트라이플루오로메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-퀴놀린-4-카복실산(0.346밀리몰, 133㎎)의 용액에 1-하이드록시벤조트라이아졸 하이드레이트(0.157밀리몰, 21㎎)에 이어 다이아이소프로필에틸아민(0.942밀리몰, 0.163㎖)를 첨가한 후, 벤조트라이아조-1-일옥시트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP, 0.942밀리몰, 417㎎)를 첨가하였다. 용액을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하고, 다이클로로메테인으로 희석시키고, 1M 수산화칼륨 용액으로 세척하였다. 수성층을 분리하고, 다이클로로메테인(2×25㎖)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 증발 건조시켰다. 잔여물을 톨루액 중에 재용해시키고, 증발 건조시키고, 다이클로로메테인 중 0 내지 10% 메탄올 구배액으로 용출시키면서 1㎜ 실리카 겔 로터 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 잔여 헥사메틸포스포아마이드로부터의 최종 정제는 하이드로클로라이드염의 침전에 의해 달성되며(실시예 6에서 상기한 바와 같음), 1M 수산화칼륨 용액으로 분쇄하고, 여과하고, 헹구어 표제 화합물을 수득하였다(46㎎, 23%).
MS: 567.2 [M+H]+
하기 실시예를 (달리 언급하지 않는 한) 시판되는 카복실산을 사용하여 동일한 절차에 의해 (3R)-[1,4']바이피페리딘일-3-일-모폴린-4-일-메탄온으로부터 제조하였다.
실시예 161
(3R)-[3-(모폴린-4-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-1'-일]-[7-트라이플루오로메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-퀴놀린-4-일]-메탄온
MS: 649.2 [M+H]+
실시예 162
(3R)-[2-(4-클로로-페닐)-6-플루오로-퀴놀린-4-일]-[3-(모폴린-4-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-1'-일]-메탄온
MS: 565.0 [M+H]+
실시예 163
(3R)-[2-(4-클로로-페닐)-6-트라이플루오로메톡시-퀴놀린-4-일]-[3-(모폴린-4-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-l'-일]-메탄온
MS: 631.1 [M+H]+
실시예 164
(3R)-[7-클로로-2-(4-클로로-페닐)-6-플루오로-퀴놀린-4-일]-[3-(모폴린-4-카본일)-[1,4']바이비페리딘일-1'-일]-메탄온
MS: 599.1 [M+H]+
실시예 165
(3R)-(2,6-다이페닐-피리딘-4-일)-[3-(모폴린-4-카본일)-[1,4']바이피페린딘일-1'-일]-메탄온
MS: 539.2 [M+H]+
실시예 166
(3R)-[2,6-비스-(4-클로로-페닐)-피리딘-4-일]-[3-(모폴린-4-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-1'-일]-메탄온
표제 화합물을 블룸버그의 문헌 "J. Med. Chem.1972, 15, 808"에 기재된 절차에 따라 수득된 2,6-비스-(4-클로로-페닐)-아이소니코틴산으로부터 제조하였다.
MS: 607.0 [M+H]+
실시예 167
(3R)-[6-클로로-2-(4-클로로-페닐)-퀴나졸린-4-일]-[3-(모폴린-4-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-1'-일]-메탄온
표제 화합물을 지아디나 등의 문헌 "J. Med. Chem.,1997, 40, 1794"에 기재된 것과 동일한 절차에 따라 수득된 6-클로로-2-(4-클로로-페닐)-퀴나졸린-4-카복실산으로부터 제조하였다.
RF0.44 (9:1 다이클로로메테인-메탄올)
MS: 582.0 [M+H]+
실시예 168
(3R)-[6,7-다이클로로-2-(4-클로로-페닐)-퀴나졸린-4-일]-[3-(모폴린-4-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-1'-일]-메탄온
표제 화합물을 지아디나 등의 문헌 "J. Med. Chem.,1997, 40, 1794"에 기재된 것과 동일한 절차에 따라 수득된 6,7-다이클로로-2-(4-클로로-페닐)-퀴나졸린-4-카복실산으로부터 제조하였다.
MS: 615.9 [M+H]+
실시예 169
(3R)-[5,6-다이클로로-2-(4-클로로-페닐)-퀴나졸린-4-일]-[3-(모폴린-4-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-1'-일]-메탄온
표제 화합물을 지아디나 등의 문헌 "J. Med. Chem.,1997, 40, 1794"에 기재된 것과 동일한 절차에 따라 수득된 5,6-다이클로로-2-(4-클로로-페닐)-퀴나졸린-4-카복실산으로부터 제조하였다.
MS: 618.1 [M+H]+
하기 실시예를 (달리 언급하지 않는 한) 시판되는 카복실산을 사용하여 실시예 160의 제조에 대해 사용된 것과 동일한 절차에 의해 [1,4']바이피페리딘일-3-카복실산 다이에틸아마이드로부터 제조하였다.
실시예 170
1'-(2-피리딘-3-일-퀴놀린-4-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카복실산 다이에틸아마이드
MS: 500.1 [M+H]+
실시예 171
1'-(2-피리딘-2-일-퀴놀린-4-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카복실산 다이에틸아마이드
MS: 500.1 [M+H]+
실시예 172
1'-(6-브로모-2-피리딘-4-일-퀴놀린-4-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카복실산 다이에틸아마이드
MS: 578.1 [M+H]+
실시예 173
1'-(6-메틸-2-피리딘-4-일-퀴놀린-4-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카복실산 다이에틸아마이드
MS: 514.3 [M+H]+
실시예 174
(3R)-(2,6-다이페닐-피리딘-4-일)-[3-(피페라진-1-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-1'-일]-메탄온
(3R)-4-[1'-(2,6-다이페닐-피리딘-4-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카본일]-피페라진-1-카복실산 t-뷰틸 에스터(1.78 g, 2.79밀리몰)을 에틸 아세테이트(25㎖)중에 용해시키고, 질소 하에 -78℃로 냉각시켰다. 염화수소를 수분 동안 통과시켰으며, 백색 침전물이 형성이 관찰되었고, 이는 거의 즉시 재용해되었다. 용액이 염화수소로 포화되었을 때 이를 주위 온도로 가온시키고, 1시간 후 용매를 무수 질소 스트림 중에서 증발시키고, 발생하는 기체를 물 스크러버(scrubber)로 통과시켰다. 옅은 황색조의 분말이 잔존하였다(2.02g, 트리스하이드로클로라이드로서 산출시 >100%). 이를 물에 용해시키고, (pH 13.5까지) 2M 수산화나트륨을 첨가하여 염기화하고, 다이클로로메테인(×3)으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조시켜 표제 화합물을 분말형 포움으로서 수득하였다(1.37g, 91%).
실시예 175
(3R)-안트라센-9-일-3-(피페라진-1-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-1'-일]-메탄온
표제 화합물을 (3R)-4-[1'-(안트라센-9-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카본일]-피페라진-1-카복실산 t-뷰틸 에스터로부터 동일한 절차에 의해 제조하였다.
MS: 485.4 [M+H]+
실시예 176
(3R)-(2,6-다이페닐-피리딘-4-일)-{3-[4-(모폴린-4-카본일)-피페라진-1-카본일]-[1,4']바이피페리딘일-1'-일}-메탄온
(3R)-(2,6-다이페닐-피리딘-4-일)-[3-(피페라진-1-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-1'-일]-메탄온(0.507밀리몰, 272㎎)을 무수 다이클로로메테인 중에 용해시키고, N,N-다이아이소프로필에틸아민(2당량, 180㎕)에 이어 N-모폴린 카본일 클로라이드(1당량, 60㎕)를 첨가하였다. 3시간 후, 추가 분취량의 N-모폴린 카본일 클로라이드(40㎕)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 66시간 동안 교반하였다. 용액을 0.1M 수산화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 톨루엔으로 희석시키고, 증발 건조시켰다. 생성물을 2.5 내지 10% 메탄올-다이클로로메테인 구배액으로 용출시키면서 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여표제 화합물을 수득하였다(270㎎, 82%).
RF0.35 (9:1 다이클로로메테인-메탄올)
MS: 651.2 [M+H]+
이들 반응 조건은 이 피페라진과 다른 부류의 아실화제 및 알킬화제의 반응에도 동등하게 적절하였다. 하기 화합물을 이 프로토콜을 사용하여 (3R)-(2,6-다이페닐-피리딘-4-일)-[3-(피페라진-1-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-1'-일]-메탄온으로부터 제조하였다.
실시예 177
(3R)-4-[1'-(2,6-다이페닐-피리딘-4-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카본일]-피페라진-1-설폰산 다이메틸아마이드
MS: 645.2 [M+H]+
실시예 178
(3R)-4-[1'-(2,6-다이페닐-피리딘-4-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카본일-피페라진-1-카복실산 다이메틸아마이드
MS: 609.3 [M+H]+
실시예 179
(3R)-4-[1'-(2,6-다이페닐-피리딘-4-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카본일]-피페라진-1-카복실산 다이에틸아마이드
MS: 637.3 [M+H]+
실시예 180
(3R)-{3-[4-(4-클로로-벤조일)-피페라진-1-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-1'-일}-(2,6-다이페닐-피리딘-4-일)-메탄온
MS: 676.2 [M+H]+
실시예 181
(3R)-[3-(4-사이클로프로판카본일-피페라진-1-카본일)-[1,4]바이피페리딘일-1'-일]-(2,6-다이페닐-피리딘-4-일)-메탄온
MS: 606.3 [M+H]+
실시예 182
(3R)-(2,6-다이페닐-피리딘-4-일)-[3-(4-에탄설폰일-피페라진-1-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-1'-일]-메탄온
MS: 630.2 [M+H]+
실시예 183
(3R)-1-{4-[1'-(2,6-다이페닐-피리딘-4-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카본일]-피페라진-1-일}-2-메틸-프로판-1-온
MS: 608.3 [M+H]+
실시예 184
(3R)-({4-[1'-(2,6-다이페닐-피리딘-4-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카본일]-피페라진-1-카본일}-아미노)-아세트산 에틸 에스터
MS: 667.3 [M+H]+
실시예 185
(3R)-{4-[1'-(2,6-다이페닐-피리딘-4-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카본일]-피페라진-1-일}-아세트산
MS: 596.3 [M+H]+
실시예 186
(3R)-(2,6-다이페닐-피리딘-4-일)-[3-(4-메탄설폰일-피페라진-1-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-1'-일]-메탄온
MS: 616.2 [M+H]+
실시예 187
(3R)-{4-[1'-(2,6-다이페닐-피리딘-4-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카본일]-피페라진-1-일}-옥소-아세트산 에틸 에스터
MS: 638.3 [M+H]+
실시예 188
(3R)-1-{4-[1'-(2,6-다이페닐-피리딘-4-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카본일 피페라진-1-일}-2,2'-다이메틸-프로판-1-온
MS: 622.3 [M+H]+
실시예 189
(3R)-1-{4-[1'-(2,6-다이페닐-피리딘-4-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카본일]-피페라진-1-일}-3-메틸-뷰탄-1-온
MS: 622.3 [M+H]+
실시예 190
(3R)-(2,6-다이페닐-피리딘-4-일)-{3-[4-(퓨란-2-카본일)-피페라진-1-카본일]-[1,4']바이피페리딘일-1'-일}-메탄온
MS: 632.2 [M+H]+
실시예 191
(3R)-1-{4-[1'-(2,6-다이페닐-피리딘-4-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카본일]피페라진-1-일}-프로판-1-온
MS: 594.2 [M+H]+
실시예 192
(3R)-4-[1'-(2,6-다이페닐-피리딘-4-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카본일]-피페라진-1-카복실산 (4-플루오로-페닐)-아마이드
MS: 675.3 [M+H]+
실시예 193
(3R)-4-[1'-(2,6-다이페닐-피리딘-4-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카본일]-피페라진-1-카복실산 아이소프로필-아마이드
MS: 623.3 [M+H]+
실시예 194
(3R)-(2,6-다이페닐-피리딘-4-일)-{3-[4-(트라이플루오로-메탄설폰일)-피페라진-1-카본일]-[1,4']바이피페리딘일-1'-일}-메탄온
MS: 670.2 [M+H]+
실시예 195
(3R)-[3-(4-사이클로뷰탄카본일-피페라진-1-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-1'-일]-(2,6-다이페닐-피리딘-4-일)-메탄온
MS: 620.3 [M+H]+
실시예 196
(3R)-(2,6-다이페닐-피리딘-4-일)-{3-[4-(티오펜-2-카본일)-피페라진-1-카본일]-[1,4']바이피페리딘일-1'-일}-메탄온
MS: 648.2 [M+H]+
실시예 197
(3R)-(2,6-다이페닐-피리딘-4-일)-{3-[4-(프로판-2-설폰일)-피페라진-1-카본일]-[1,4']바이피페리딘일-1'-일}-메탄온
MS: 644.2 [M+H]+
실시예 198
(3R)-{4-[1'-(2,6-다이페닐-피리딘-4-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카본일]-피페라진-1-일}-아세트산 에틸 에스터
MS: 624.2 [M+H]+
실시예 199
(3R)-[3-(4-벤조일-피페라진-1-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-1'-일]-(2,6-다이페닐-피리딘-4-일)-메탄온
MS: 642.3 [M+H]+
실시예 200
(3R)-4-[1'-(2,6-다이페닐-피리딘-4-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카본일]-피페라진-1-카복실산 벤질아마이드
MS: 671.3 [M+H]+
실시예 201
(3R)-(2,6-다이페닐-피리딘-4-일)-{3-[4-(3-하이드록시-프로필)-피페라진-1-카본일]-[1,4']바이피페리딘일-l'-일}-메탄온
MS: 596.2 [M+H]+
실시예 202
(3R)-아세트산 2-{4-[1'-(2,6-다이페닐-피리딘-4-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카본일]-피페라진-1-일}-2-옥소-에틸 에스터
MS: 638.3 [M+H]+
실시예 203
(3R)-{4-[1'-(2,6-다이페닐-피리딘-4-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카본일]-피페라진-1-카본일}-카밤산 에틸 에스터
MS: 653.2 [M+H]+
실시예 204
(3R)-(2,6-다이페닐-피리딘-4-일)-{3-[4-(아이속사졸-5-카본일)-피페라진-1-카본일]-[1,4']바이피페리딘일-1'-일}-메탄온
MS: 633.3 [M+H]+
실시예 205
(3R)-4-[1'-(2,6-다이페닐-피리딘-4-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카본일]-피페라진-1-카복실산 피리딘-3-일아마이드
MS: 658.2 [M+H]+
실시예 206
(3R)-1-{4-[1'-(2,6-다이페닐-피리딘-4-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카본일]-피페라진-1-일}-에탄올
RF0.25 (9:1 다이클로로메테인-메탄올)
MS: 580.0 [M+H]+
하기 화합물을 실시예 176에 대해 상기한 것과 유사한 절차에 의해 (3R)-안트라센-9-일-[3-(피페라진-1-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-1'-일]-메탄온 및 시판되는 시약으로부터 제조하였다.
실시예 207
(3R)-안트라센-9-일-{3-[4-(모폴린-4-카본일)-피페라진-1-카본일]-[1,4']바이피페리딘일-1'-일}-메탄온
RF0.36 (9:1 다이클로로메테인-메탄올)
MS: 598.5 [M+H]+
실시예 208
(3R)-안트라센-9-일-{3-[4-(프로판-2-설폰일)-피페라진-1-카본일]-[1,4']바이피페리딘일-1'-일}-메탄온
RF0.41 (9:1 다이클로로메테인-메탄올)
MS: 591.5 [M+H]+
실시예 209
(3R)-4-[1'-(안트라센-9-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카본일]-피페라진-1-설폰산 다이메틸아마이드
RF0.40 (9:1 다이클로로메테인-메탄올)
MS: 592.5 [M+H]+
실시예 210
(3R)-안트라센-9-일-{3-[4-(피롤리딘-1-카본일)-피페라진-1-카본일]-[1,4']바이피페리딘일-1'-일}-메탄온
RF0.32 (9:1 다이클로로메테인-메탄올)
MS: 582.5 [M+H]+
실시예 211
(3R)-4-[1'-(안트라센-9-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카본일]-피페라진-1-카복실산 다이메틸아마이드
RF0.35 (9:1 다이클로로메테인-메탄올)
MS: 556.5 [M+H]+
실시예 212
(3R)-4-[1'-(2,6-다이페닐-피리딘-4-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카본일]-피페라진-1-카복실산 아마이드
(3R)-(2,6-다이페닐-피리딘-4-일)-[3-(피페라진-1-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-1'-일]-메탄온(21.4㎎, 0.040밀리몰) 및 소듐 시아네이트(0.060밀리몰, 3.9㎎)를 물-다이옥산-n-프로판올 용액 중에서 100℃에서 가열하였다. 2시간 후, 추가 분취량의 소듐 시아네이트(4㎎)를 첨가하고, 1시간 동안 지속적으로 가열한 후, 용액을 주위 온도에서 추가 42시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 생성물을 5 내지 10%의 메탄올-다이클로로메테인 구배액으로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(9.3㎎, 40%).
RF0.21 (9:1 다이클로로메테인-메탄올)
MS: 581.5 [M+H]+
실시예 213
(3R)-1-[1-(안트라센-9-카본일)-피롤리딘-3-일]-피페리딘-3-카복실산 에틸 에스터
1-벤질-피롤리딘-3-온의 (3R)-에틸 니페코테이트와의 환원성 아민화를 중간물(1)에 대해 상기한 절차에 따라 수행하여 (3R)-1-(1-벤질-피롤리딘-3-일)-피페리딘-3-카복실산 에틸 에스터(소량의 아이소프로필 에스터 함유)를 황색 오일로서 수득하였다(1.23g, 39%).
에틸 및 아이소프로필 에스터의 혼합물을 무수 에탄올(약 50㎖) 중에 용해시키고, 희석된 염산(2N, 4㎖) 및 탄소 상 10% 팔라듐을 첨가하였다. 현탁액을 16시간 동안 파르(Parr) 진탕기에서 수소하에(48 psi) 진탕시켰다. 단지 소량의 환원이 일어나므로 촉매를 여과하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔여물을 빙초산중에 용해시키고, 산화백금(IV)(100㎎)을 첨가하고, 현탁액을 밤새 60℃에서 50 psi 수소하에 진탕시켰다. 용매를 진공하에 증발시키고, 잔여물을 다이클로로메테인/메탄올 중에 용해시키고, 촉매를 세라이트(등록상표)를 통해 여과하였다. 용매를 다시 증발시키고, 잔여물을 희석된 염산과 에틸 아세테이트(×3) 사이에 층분리시켰다. 수성층을 14% w/v의 수산화나트륨을 이용하여 염기성으로 만들고 에틸 아세테이트로 재추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 생성물을 5% 내지 10%, 내지 40%의 메탄올-다이클로로메테인으로 용출시키면서 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 (3R)-1-피롤리딘-3-일-피페리딘-3-카복실산 에틸 에스터를 수득하였다(36.9 mg).
이 아민을 실시예 1의 제조에 대해 상기한 것과 동일한 절차에 의해 안트라센-9-카본일 클로라이드(중간물(3))와 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다(70.1㎎, 100%).
RF0.70 (9:1 다이클로로메테인-메탄올)
MS: 431.3 [M+H]+
실시예 214
(3R)-1-[1-(안트라센-9-카본일)-피롤리딘-3-일]-피페리딘-3-카복실산 다이에틸아마이드
(3R)-1-[1-(안트라센-9-카본일)-피롤리딘-3-일]-피페리딘-3-카복실산 에틸 에스터(53.2㎎)를 30분 동안 2N 염산(투명한 용액을 생성하기 위해 일부 다이옥산을 함유)과 함께 환류하에 가열하였다. 물을 진공하에 증발시키고, 톨루엔을 잔여물에 첨가하고, 이를 진공하에 제거하여(×2) 생성물을 건조시켰다. 모든 고체를 용해시킬 때까지(약 15분) 잔여물을 0.3㎖의 티오닐 클로라이드를 함유하는 클로로포름 중에서 환류하에 가열한 후, 용매를 증발 건조시켰다. 잔여물을 무수 다이클로로메테인(5㎖) 중에 용해시키고, 다이에틸아민(100㎕)을 첨가하였다. 1시간 후, 용매를 진공하에 증발시키고, 잔여물을 다이클로로메테인 중에 용해시키고, 희석된 수산화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 생성물을 1% 내지 2.5%, 내지 5%의 메탄올-다이클로로메테인 구배액으로 용출시키면서 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 부분입체이성질체(diasteroisomer)의 혼합물로서 수득하였다(46.2㎎, 82%).
RF0.35 (9:1 다이클로로메테인-메탄올)
MS: 458.4 [M+H]+
시료는 부분입체이성질체들의 혼합물이다.
실시예 215
1'-(안트라센-9-카본일)-5,6,1',2',3',4',5',6'-옥타하이드로-4-H-[1,4']바이피리딘일-3-카복실산 다이에틸아마이드
안트라센-9-일-[1,4']바이피페리딘일-1'-일-메탄온을 실시예 127의 제조에 대해 상기한 것과 동일한 절차에 의해 4-피페리디노피페리딘 및 안트라센-9-카본일 클로라이드(중간물(3))로부터 엷은 황색 분말로서 제조하였다.
MS: 373.3 [M+H]+
RF0.20 (9:1 다이클로로메테인-메탄올)
-78℃에서 질소 하에 다이클로로메테인(10㎖)중의 안트라센-9-일-[1,4']바이피페리딘일-1'-일-메탄온(135-5㎎, 0.36밀리몰)의 용액에 다이클로로메테인(2.3㎖) 내의 메타클로르퍼벤조산(알드리치, 57 내지 83%, 106㎎)의 용액을 첨가하였다. 용액을 주위 온도로 가온시키고, 반응을 박막 크로마토그래피(9:1 다이클로로메테인-메탄올)에 의해 완결하였다. 용액을 다이클로메테인으로 희석하고, 희석된 수산화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 잔여물을 소량의 다이클로로메테인 중에 재용해시키고, 톨루엔을 첨가하고, 용매를 진공하에 제거하여 건조시켜 안트라센-9-일-(1-옥시-[1,4']바이피페리딘일-1'-일)-메탄온을 엷은 황색 분말로서 수득하였다.
MS: 389.3 [M+H]+
RF0.55 (4:1 다이클로로메테인-메탄올)
질소하에 무수 다이클로로메테인(0.5㎖) 내의 안트라센-9-일-(1-옥시-[1,4']바이피페리딘일-1'-일)-메탄온(38㎎, 0.098밀리몰)의 용액에 N,N-다이아이소프로필에틸아민(3당량, 51㎕)을 첨가하였다. -78℃로 냉각한 후, 포스젠(톨루엔 내의 0.93M 용액, 5당량, 0.49밀리몰, 250㎕)을 첨가하였다. 갈색조의 색깔이 나타났다. 용액을 2시간 동안 -78℃에서 교반한 후, 주위 온도로 15분 동안 가온시킨 후, -78℃로 냉각시켰다. 다이에틸아민(6.8당량, 0.67밀리몰, 70㎕)을 첨가하고, 용액을 주위 온도로 가온시키고, 다이클로로메테인으로 희석하고, 0.1M 수산화나트륨 용액으로 세척하였다. 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 암색 오일을 수득하였다. 이 물질을 1 내지 10% 메탄올-다이클로로메테인 구배액으로 용출시키면서 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였다(15.5㎎).
RF0.50 (9:1 다이클로로메테인-메탄올)
MS: 470.3 [M+H]+
실시예 216
1'-(1,2,3,4-테트라하이드로-안트라센-9-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카복실산 다이에틸아마이드
1'-(안트라센-9-카본일)-5,6,1',2',3',4',5',6'-옥타하이드로-4H-[1,4']바이피리딘일-3-카복실산 다이에틸아마이드(0.033밀리몰, 15.5㎎)를 메탄올(약 20㎖) 중에 용해시키고, 탄소 상 10% 팔라듐(10% w/w)(30㎎)을 첨가하고, 현탁액을 실온에서 파르 진탕기에서 42시간 동안 수소 분위기하에(45 psi) 진탕시켰다. 촉매를여과하고, 용매를 증발시키고, 잔여물을 1% 내지 5% 메탄올-다이클로로메테인 구배액으로 용출시키면서 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(5.3㎎, 34%).
RF0.53 (9:1 다이클로로메테인-메탄올)
MS: 389.3 [M+H]+
실시예 217
1-[1-(안트라센-9-카본일)-피페리딘-4-일]-아제판-3-카복실산 다이에틸아마이드
t-뷰틸 4-옥소-1-피페리딘카복실레이트(10밀리몰, 1.99밀리몰), 아제판(10밀리몰, 990㎎) 및 티타늄 아이소프로폭사이드(12.5밀리몰, 3.7㎖)의 혼합물을 50분 동안 실온에서 교반하였다. 무수 에탄올(10㎖) 내의 소듐 시아노보로하이드라이드(7밀리몰, 440㎎)를 첨가하고, 용액을 24시간 동안 주위 온도에서 질소에 교반하였다. 물(2㎖)을 첨가하고, 침전물을 에탄올로 헹구면서 세라이트(등록상표)를 통해 여과하여 제거하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔여물을 5 내지 10% 메탄올-다이클로로메테인 구배액으로 용출시키면서 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-아제판-1-일-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터를 수득하였다(726mg, 26%).
MS: 389.3 [M+H]+
RF0.38 (9:1 다이클로로메테인-메탄올)
-78℃에서 다이클로로메테인(10㎖) 내의 4-아제판-1-일-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터(545㎎, 1.93밀리몰)의 용액에 다이클로로메테인(10㎖, 소량의 무수 황산나트륨 상에서 건조함) 내의 메타클로로퍼벤조산(2밀리몰, 610㎎)의 용액을 첨가하였다. 백색 침전물이 형성되었으며, 이를 용액으로 재용해시키고, 주위 온도 가온시켰다. 이어서, 용액을 포화 탄산수소나트륨 용액 및 소량의 2N 수산화나트륨 으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 잔여물을 10 내지 20%의 메탄올-다이클로로메테인 구배액으로 용출시키면서 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 헥세인으로 분쇄시 백색의 부슬부슬한 분말이 수득되는 오일로서 4-(1-옥시-아제판-1-일)-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터를 수득하였다.
RF0.25 (4:1 다이클로로메테인-메탄올)
이 N-산화물(263㎎, 0.88밀리몰)을 무수 다이클로로메테인(5㎖) 중에 용해시키고, N,N-다이아이소프로필에틸아민(4당량, 615㎕)을 첨가하였다. 용액을 -78℃로 냉각시키고, 포스젠(1.93M, 3당량, 1.37㎖)을 첨가하였다. 황색 용액을 가온시켰으며, 0℃ 가까이에서 적색으로 변하였다. 혼합물을 즉시 -78℃로 재냉각시키고, 다이에틸아민(5당량, 460㎕)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도로 가온시키고, 탄산수소나트륨/수산화나트륨 용액의 혼합물로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 증발시키고, 잔여물을 1% 내지 2.5%, 내지 5%, 내지 10%의 메탄올-다이클로로메테인 구배액으로 용출시키면서 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-(6-다이에틸카바모일-2,3,4,5-테트라하이드로-아제핀-1-일)-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터를 수득하였다(30㎎, 9%).
MS: 380.3 [M+H]+
RF0.34 (아세톤-헥세인 1:1)
4-(6-다이에틸카바모일-2,3,4,5-테트라하이드로-아제핀-1-일)-피페리딘-1-카복실산 t-뷰틸 에스터(30㎎, 0.079밀리몰)를 메탄올(20㎖) 중에 용해시키고, 탄소상 10% 팔라듐(10% w/w)(약 30㎎)을 첨가하였다. 혼합물을 수소 분위기(50psi)하에 3시간 동안 진탕시켰다. 촉매를 세라이트(등록상표)를 통한 여과에 의해 제거하고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔여물을 질소하에 에틸 아세테이트(10㎖) 중에 용해시키고, -78℃로 냉각시키고, 염화수소를 수분 동안 통과시켰다. 용액을 실온으로 가온시킨 후, 건조 질소 스트림에서 밤새 증발 건조시켰다. 잔여물을 무수 다이클로로메테인(4㎖) 중에 용해시키고, N,N-다이프로필에틸아민(5당량, 70㎖)을첨가한 후, 다이클로로메테인(0.175㎖) 내의 안트라센-9-카본일 클로라이드(중간물(3), 0.088밀리몰)의 현탁액을 첨가하였다. 박막 크로마토그래피(9:1 다이클로로메테인-메탄올)는 Rf0.40에서 새로운 UV 스팟을 나타내었다. 30분 후, 용액을 탄산수소나트륨/수산화나트륨 혼합 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에거 건조시키고, 증발시키고, 잔여물을 1% 내지 2.5%, 내지 5%, 내지 10% 메탄올-다이클로로메테인 구배액으로 용출시키면서 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(20.4㎎, 53%).
RF0.40 (9:1 다이클로로메테인-메탄올)
MS: 486.3 [M+H]+
실시예 218
1-[1-(안트라센-9-카본일)-피페리딘-4-일]-피롤리딘-3-카복실산 다이에틸아마이드
무수 테트라하이드로퓨란(40㎖) 내의 1-벤질-5-옥소-피롤리딘-3-카복실산 메틸 에스터(30밀리몰, 7g)의 용액에 보란-테트라하이드로퓨란 용액(1M, 50밀리몰, 50㎖)를 주위 온도에서 첨가하였다. 기체 발생이 가라앉으면 용액을 75분 동안 환류하에 가열한 후, 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 염산(6M)을 적가하고(약 5㎖), 혼합물을 1시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 진공하에 용매를 제거하였다. 잔여물을 다이클로로메테인 중에 용해시키고, 용액을 희석된 수산화나트륨 용액으로 세척하였다. 이어서, 다이클로로메테인 용액을 희석된 염산(×3)으로 추출하고, 추출물을 합치고, 수산화나트륨을 첨가하여 염기성으로 만들고, 다이클로로메테인(×3)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 생성물을 5% 메탄올-다이클로로메테인으로 용출시키면서 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-벤질-피롤리딘-3-카복실산 메틸 에스터를 수득하였다(200㎎, 3%).
MS: 220.2 [M+H]+
RF0.38 (19:1 다이클로로메테인-메탄올)
2N 염산(3㎖) 및 다이옥산(1㎖) 내의 1-벤질-피롤리딘-3-카복실산 메틸 에스터(109.6㎎, 0.5밀리몰)의 용액을 80 내지 90℃로 1시간 동안 가열하였다. 용매를 진공하에 증발시키고, 잔여물을 다이옥산/메탄올/톨루엔 중에 재용해시키고, 진공하에 증발시켰다. 이어서, 잔여물을 1시간 동안 과량의 티오닐 클로라이드를 함유하는 클로로포름 중에서 환류하에 가열한 후, 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔여물을 무수 다이클로로메테인(5㎖) 중에 용해시키고, 다이에틸아민(300㎕)을 첨가하였다. 20분 후, 용매를 증발시키고, 잔여물을 다이클로로메테인 중에 용해시키고, 희석된 수산화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 이 물질을 무수 아세토니트릴(2㎖) 중에 용해시키고, 2,2,2-트라이클로로에틸 클로로포르메이트(1.1당량, 76㎕)를 실온에서 첨가하였다. 1.5시간 후, 추가 분취량의 클로로포르메이트(0.52당량, 36㎕)를 첨가하였다. 30분 후, 박막 크로마토그래피(5% 메탄올-다이클로로메테인)는 반응이 여전히 미완결되었음을 나타내어 추가 분취량의 클로로포르메이트(0.52당량, 36㎕) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.2당량, 20㎕)을 첨가하였다. 1시간 후, 반응을 다이클로로메테인으로 희석시키고, 희석된 수산화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 잔여물을 40:1 다이클로로메테인-메탄올로 용출시키면서 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 3-다이에틸카바모일-피롤리딘-1-카복실산 2,2,2-트라이클로로-에틸 에스터(102.2㎎, 60%)를 수득하였다.
이 물질을 무수 에탄올(5㎖) 중에 용해시키고, 아연 더스트(희석된 염산으로 새로 세척하고, 질소하에 건조시킴, 20당량, 390㎎)를 첨가하였다. 현탁액을 1시간 동안 환류하에 가열하고, 고체를 세라이트(등록상표)를 통한 여과에 의해 제거하고, 용매를 진공하에 증발시켜 피롤리딘-3-카복실산 다이에틸아마이드(75.1㎎, >100%)을 수득하였다. 이 화합물을 취하여 실시예 1의 제조에서 사용된 것과 동일한 일련의 반응을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
MS: 458.2 [M+H]+
RF0.33 (9:1 다이클로로메테인-메탄올)
실시예 219 및 220
(트랜스-)(1'R,3'R)-안트라센-9-일-{4-[3-(모폴린-4-카본일)-사이클로헥실]-피페라진-1-일}-메탄온 및 (시스-)(1'S,3'R)-안트라센-9-일-{4-[3-(모폴린-4-카본일)-사이클로헥실]-페페라진-1-일}-메탄온
(1R)-3-옥소-사이클로헥세인카복실산을 알란(R.D. Allan) 등의 문헌 "Aust. J. Chem.,1981, 34, 2231"에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 무수 다이클로로메테인(70㎖) 내의 (1R)-3-옥소-사이클로헥세인카복실산(1당량, 2.52g, 18.1밀리몰), 3-(다이에톡시포스포릴옥시)-1,2,3-벤조트라이아진-4(3H)-온(DEPBT, H.Li 등의 문헌 "Organic Letters,1999, 1, 91") 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(15당량, 27.1밀리몰, 4.7㎖)의 용액을 75분 동안 실온에서 교반하였다. 모폴린(1.2당량,21.72밀리몰, 1.9㎖)을 첨가하고, 용액을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시켜 오일로 만들고, 이를 실리카 겔 상에서 2.5% 메탄올-다이클로로메테인 구배액으로 용출시키면서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 (3R)-3-(모폴린-4-카본일)-사이클로헥산온을 수득하였다(2.05g, 54%).
MS: 212.4 [M+H]+
무수 아세토니트릴(2㎖) 중에 용해시킨 피페라진-1-카복실산 t-뷰틸 에스터(1.05당량, 0.99밀리몰, 185㎎) 및 (3R)-3-(모폴린-4-카본일)-사이클로헥산온(1당량, 0.95밀리몰, 200㎎)의 용액에 아세토니트릴(2㎖) 내의 소듐 시아노보로하이드라이드(0.54당량, 0.51밀리몰, 32㎎) 용액을 첨가하였다. 용액이 습식 pH 페이퍼에 의해 pH가 약 4를 나타낼 때까지 빙초산을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반한 후, 진공하에 농축시켜 백색 포움을 수득하였다. 이 물질을 1% 내지 2.5%, 내지 5%, 내지 10%의 메탄올-다이클로로메테인 구배액으로 용출시키면서 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 시스- 및 트랜스-(3R)-4-[3-(모폴린-4-카본일)-사이클로헥실]-피페라진-1-카복실산 t-뷰틸 에스터(200㎎, 55%)의 혼합물을 수득하였다. 이성질체들을 60% 에틸 아세테이트/30% 헥세인/10% 트라이에틸아민으로 용출시키면서 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 분리하여 (트랜스)-(1'R,3'R)-4-[3-(모폴린-4-카본일)-사이클로헥실]-피페라진-1-카복실산 t-뷰틸 에스터(100㎎, RF0.5) 및 (시스-)(1'S,3'R)-4-[3-(모폴린-4-카본일)-사이클로헥실]-피페라진-1-카복실산 t-뷰틸 에스터(50㎎, RF0.4)를 수득하였다.
MS: 382.6 [M+H]+(두 화합물 모두)
(3R)-4-[3-(모폴린-4-카본일)-사이클로헥실]-피페라진-1-카복실산 t-뷰틸 에스터의 두 이성질체 둘다를 중간물(2)의 제조 및 실시예 1에 상기한 것과 동일한 탈보호 및 아실화 반응에 의해 독립적으로 전환시켰다.
실시예 219
RF0.42 (9:1 다이클로로메테인-메탄올)
MS: 486.4 [M+H]+
실시예 220
RF0.39 (9:1 다이클로로메테인-메탄올)
MS: 486.4 [M+H]+
실시예 221
안트라센-9-일-[3-(1-에틸-1-하이드록시-프로필)-[1,4']바이피페리딘일-1'-일]-메탄온
무수 테트라하이드로퓨란(0.5㎖) 내의 (3R)-l'-(안트라센-9-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카복실산 다이에틸아마이드(중간물(22), 22.2㎎, 47마이크로몰)의 용액에 질소하에 -25℃에서 에틸마그네슘 브로마이드(테트라하이드로퓨란 중 1M, 2.1당량, 0.1㎖)의 용액을 첨가하였다. 용액을 주위 온도로 가온시키고, 30분후, 에틸마그네슘 브로마이드(테트라하이드로퓨란 중 1M, 4.2당량, 0.2㎖)를 추가로 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반한 후, 메탄올로 켄칭(quenching)시켰다. 혼합물을 다이클로로메테인으로 희석시키고, 수산화나트륨과 탄산수소나트륨 용액의 혼합물로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서의 증발에 의해 제거하였다. 조생성물을 1% 내지 10% 메탄올-다이클로로메테인 구배로 용출시키면서 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(3.2㎎, 15%).
RF0.31 (9:1 다이클로로메테인-메탄올)
MS: 459.3 [M+H]+

Claims (15)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 그의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염.
    화학식 I
    상기 식에서,
    A-B는 N-CH 또는 CH-N이고;
    K는 (CH2)r이고, 여기서 r은 2, 3 또는 4이며;
    m 및 n은 A-B가 N-CH일 때 각각 독립적으로 1, 2 또는 3이거나, 또는 m 및 n은 A-B가 CH-N일 때 각각 독립적으로 2 또는 3이며;
    점선은 임의적인 이중결합의 존재를 나타내고;
    D는 카본일 또는 설폰일이고;
    E는 a) 독립적으로 선택된 완전 불포화 5 내지 7원 고리 2개가 융합되어 이루어지되, 각각의 고리가 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 바이사이클릭 고리, 또는
    b) 독립적으로 선택된 완전 불포화 5 내지 7원 고리 2개가 융합되되, 각각의 고리가 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 선택적으로 갖고, 상기 2개의 융합 고리가 제 3의 부분 포화, 완전 불포화 또는 완전 포화 5 내지 7원 고리(이 제 3 고리는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 선택적으로 가짐)에 융합되어 이루어진 트라이사이클릭 고리, 또는
    c) 독립적으로 선택된 완전 불포화 5 내지 7원 고리 2개가 융합되어 이루어지되 각각의 고리가 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 바이사이클릭 고리를 포함하고, 상기 바이사이클릭 고리가 독립적으로 선택된 완전 포화, 부분 포화 또는 완전 불포화 5 내지 7원 모노사이클릭 고리 2개(이들 고리 각각은 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 선택적으로 가짐)에 융합되거나 또는 독립적으로 선택된 완전 포화, 부분 포화 또는 완전 불포화 5 내지 7원 고리 2개(이들 고리 각각은 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 선택적으로 가짐)의 융합으로 이루어진 제 2의 바이사이클릭 고리에 융합되어 있는 테트라사이클릭 고리, 또는
    d) 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 완전 불포화 5 내지 7원 고리를 포함하고, 이 고리가 완전 불포화 5 내지 7원 고리로 독립적으로 이치환되어(상기 각 치환기 고리는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 선택적으로 가짐) 터아릴(teraryl) 비융합 고리 시스템을 형성함으로써 이루어진 터아릴 고리이고,
    상기에서, 상기 E 바이사이클릭, 트라이사이클릭 또는 테트라사이클릭 고리 또는 터아릴 고리는, 바이사이클릭, 트라이사이클릭 또는 테트라사이클릭 고리 또는 터아릴 고리를 형성하는데 사용된 각 고리 상에서 독립적으로, 할로, 하이드록시, 아미노, 사이아노, 나이트로, 옥소, 카복시, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, (C1-C6)알콕시카본일, (C1-C6)알킬카본일, (C1-C6)알킬카본일아미노, 또는 모노-N- 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노, 모노-N- 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노카본일(여기에서, 상기 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 및 (C1-C4)알킬티오 치환기는 또한 독립적으로 클로로, 브로모, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, 아미노, 모노-N- 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노 또는 1 내지 9개의 플루오로로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환됨)로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며,
    상기 E 바이사이클릭, 트라이사이클릭 또는 테트라사이클릭 고리 또는 터아릴 고리는 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 3 내지 8원 고리 R10(이는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 선택적으로 가짐), 또는 독립적으로 선택된 2개의 융합 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 3 내지 8원 고리(이들 고리 각각은 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 선택적으로 가짐)로 이루어진 바이사이클릭 고리 R11에 의해 선택적으로 일치환되며, 상기 R10및 R11고리는 선택적으로 추가 가교되고, 상기 R10및 R11고리는 완전 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 1 내지 4원 탄소 직쇄 또는 분지쇄(이들 탄소(들)는 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자로 선택적으로 치환될 수 있음)를 통해 선택적으로 연결되며,
    단, 상기 E 바이사이클릭 고리는 하나 이상의 치환기를 갖고, D에 결합된 상기 E 바이사이클릭 고리의 원자는 탄소이고;
    상기 R10또는 R11고리는 독립적으로 할로, 하이드록시, 아미노, 사이아노, 나이트로, 옥소, 카복시, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, (C1-C6)알콕시카본일, (C1-C6)알킬카본일, (C1-C6)알킬카본일아미노, 또는 모노-N- 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노 또는 모노-N- 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노카본일(여기에서, 상기 (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시 치환기는 또한 독립적으로 할로, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, 아미노, 모노-N- 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노, 또는 1 내지 9개의 플루오르로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환됨)로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고;
    G는 카본일, 설폰일 또는 CR7R8이고;
    R7및 R8은 각각 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일 또는 (C2-C6)알킨일, 또는 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 헤테로원자 1개를 선택적으로 갖는 5 내지 7원 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 고리이며;
    J는 OR1, NR2R3또는 CR4R5R6이고;
    R1, R2및 R3는 각각 독립적으로 H, Q 또는 (C1-C10)알킬, (C3-C10)알켄일 또는 (C3-C10)알킨일 치환기이며, 여기서 상기 탄소(들)는 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자에 의해 선택적으로 대체될 수 있고, 상기 황은 옥소로 선택적으로 일치환 또는 이치환되며, 상기 탄소(들)는 옥소로 선택적으로 일치환되고, 상기 질소는 옥소로 선택적으로 이치환되고, 상기 탄소(들)는 독립적으로 할로, 하이드록시, 아미노, 나이트로, 사이아노, 카복시, (C1-C4)알킬티오, (C1-C6)알킬옥시카본일, 모노-N- 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노 또는 모노-N- 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노카본일로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며,
    상기 쇄는 Q1으로 선택적으로 일치환되고, 여기에서
    Q 및 Q1은 각각 독립적으로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 3 내지 8원 고리이거나, 또는 독립적으로 선택된 2개의 융합 또는 스피로사이클릭 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 3 내지 6원 고리로 이루어진 바이사이클릭 고리(이는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 선택적으로 가짐)이며, 상기 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리는 선택적으로 (C1-C3)알킬렌(이의 탄소는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자로 선택적으로 대체됨)으로 추가 가교되며,
    상기 Q 및 Q1고리는 각각 독립적으로 할로, 하이드록시, 아미노, 나이트로, 사이아노, 옥소, 카복시, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, (C1-C6)알킬카본일, (C1-C6)알킬카본일아미노, (C1-C6)알킬옥시카본일, 모노-N- 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노, 모노-N- 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노설폰일, 모노-N- 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노카본일(여기에서, 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 독립적으로 할로, 하이드록시, 아미노, 나이트로, 사이아노, 옥소, 카복시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, (C1-C6)알킬옥시카본일 또는 모노-N- 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며, 또한 1 내지 9개의 플루오르로 선택적으로 치환됨)로 선택적으로 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환되거나, 또는
    R2및 R3는 이들이 결합된 질소원자와 함께 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 추가적인 헤테로원자를 선택적으로 갖는 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 3 내지 8원 고리, 또는 독립적으로 선택된 2개의 융합, 가교 또는 스피로사이클릭 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 3 내지 6원 고리로 이루어진 바이사이클릭 고리(이는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 추가적인 헤테로원자를 선택적으로 가짐), 또는 독립적으로 선택된 3개의 융합, 가교 또는 스피로사이클릭 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 3 내지 6원 고리로 이루어진 트라이사이클릭 고리(이는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 추가적인 헤테로원자를 선택적으로 가짐)를 형성할 수 있으며,
    상기 NR2R3고리는 독립적으로 R15, 할로, 하이드록시, 아미노, 나이트로, 사이아노, 옥소, 카복시, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, (C1-C6)알킬카본일아미노 또는 모노-N- 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노(여기에서, 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 독립적으로 할로, 하이드록시, 아미노, 나이트로, 사이아노, 옥소, 카복시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, (C1-C6)알킬옥시카본일, 모노-N- 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 또한 1 내지 9개의 플루오르로 선택적으로 치환됨)로 선택적으로 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환되고,
    R15는 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬옥시, (C1-C6)알킬옥시카본일, (C1-C6)알킬옥시카본일(C1-C6)알킬, 모노-N- 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 치환된 카본일, 카밤오일, 설폰일 또는 설팜오일이고, 여기에서 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 독립적으로 할로, 하이드록시, 아미노, 나이트로, 사이아노, 옥소, 카복시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, (C1-C6)알킬옥시카본일, (C1-C6)알킬카본일옥시, 모노-N- 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되거나, 또는 R15카본일, 카밤오일, 설폰일 또는 설팜오일 연결된 치환기는 (C1-C6)알킬을 통해 선택적으로 연결되고 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 3 내지 8원 고리이며, 이 고리는 할로, 하이드록시, 아미노, 나이트로, 사이아노, 옥소, 카복시, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, (C1-C4)알킬티오, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬카본일아미노, 모노-N- 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고;
    상기 NR2R3고리는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 3 내지 8원 고리로 선택적으로 치환되거나, 또는 독립적으로 선택된 2개의 융합 부분 포화, 완전포화 또는 완전 불포화 3 내지 6원 고리로 이루어진 바이사이클릭 고리(이는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 선택적으로 가짐)로 선택적으로 치환되며, 여기에서 상기 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리는 선택적으로 추가 가교되며, 상기 고리는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 선택적으로 갖고, 상기 (C1-C6)알킬 및 상기 고리는 할로, 하이드록시, 아미노, 나이트로, 사이아노, 옥소, 카복시, (C2-C6)알켄일, (C3-C6)알킨일, (C1-C6)알킬카본일아미노, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, (C1-C6)알콕시, 모노-N- 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며;
    R4, R5및 R6는 독림적으로 H, 할로, 하이드록시, (C1-C6)알킬이거나, 또는 R4와 R5는 함께 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 3 내지 8원 고리(이는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 선택적으로 가짐)를 형성하고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬 및 상기 고리는 할로, 하이드록시, 아미노, 나이트로, 사이아노, 옥소, 카복시, (C2-C6)알켄일, (C3-C6)알킨일, (C1-C6)알킬카본일아미노, 하이드록시, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, (C1-C6)알콕시, 모노-N- 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며,
    단, 1'-(안트라센-9-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카복실산 다이에틸아마이드;1'-(1-옥사-2,3-다이아자-사이클로펜타[a]나프탈렌-5-설폰일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카복실산 다이에틸아마이드; 1'-(5-다이메틸아미노-나프탈렌-1-설폰일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카복실산 다이에틸아마이드; 1'-(9,10,10-트라이옥소-9,10-다이하이드로-티오잔텐-3-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카복실산 다이에틸아마이드; 및 1'-(2-옥소-2H-크로멘-3-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카복실산 다이에틸아마이드는 포함되지 않는다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    A-B가 CH-N이고;
    D가 카본일이고;
    G가 카본일이며, 이것이 결합된 별표(*) 표시된 탄소는 R 입체화학을 가지며;
    m 및 n이 각각 1 또는 2이고;
    r이 3이고;
    점선이 존재하지 않으며;
    E가 (a) 독립적으로 선택된 완전 불포화 5 내지 7원 고리 2개(이들 각각의 고리는 1 내지 4개의 질소원자를 선택적으로 가짐)가 융합되어 이루어진 바이사이클릭 고리, 또는
    (b) 독립적으로 선택된 완전 불포화 5 내지 7원 고리 2개(이들 각각의 고리는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 선택적으로 가짐)가 융합되고, 이 2개의 융합 고리가 제 3의 부분 포화, 완전 불포화 또는 완전 포화 5 내지 7원 고리(이는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 선택적으로 가짐)에 융합되어 이루어진 트라이사이클릭 고리, 또는
    (c) 완전 불포화 5 내지 7원 고리(이는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 선택적으로 가짐)를 포함하고, 이 고리가 완전 불포화 5 내지 7원 고리로 독립적으로 이치환되어(여기서, 상기 치환기 고리는 각각 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 선택적으로 가짐) 터아릴 비융합 고리 시스템을 형성함으로써 이루어진 터아릴 비융합 고리 시스템이고,
    상기에서, 상기 E 바이사이클릭, 트라이사이클릭, 또는 터아릴 고리가 바이사이클릭, 트라이사이클릭 또는 터아릴 고리를 형성하는데 사용된 각각의 고리 상에서 독립적으로 할로, 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 또는 모노-N- 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노(여기에서, 상기 (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시 치환기는 또한 독립적으로 할로, 하이드록시 또는 1 내지 9개의 플루오르로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환됨)로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며,
    또한, 상기 E 바이사이클릭, 트라이사이클릭 또는 터아릴 고리가 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 5 내지 7원 고리 R10으로 선택적으로 일치환되며;
    상기 R10고리가 독립적으로 할로, 하이드록시, 아미노, 사이아노, 카복시, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, (C1-C6)알콕시카본일, (C1-C6)알킬카본일, (C1-C6)알킬카본일아미노 또는 모노-N- 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노 또는 모노-N- 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노카본일(여기에서, 상기 (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시 치환기는 또한 1 내지 9개의 플루오르로 선택적으로 치환됨)로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고;
    J가 NR2R3이고;
    R2및 R3가 이들이 결합된 질소원자와 함께 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 5 내지 7원 고리(이는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 하나의 추가적인 헤테로원자를 선택적으로 갖고 (C1-C3)알킬과 선택적으로 가교되며, 이 가교는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 하나의 헤테로원자를 선택적으로 가짐)를 형성할 수 있고,
    상기 NR2R3고리가 독립적으로 할로, 하이드록시, 아미노, 사이아노, 옥소, 카복시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(여기에서, 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 독립적으로 클로로, 하이드록시, 아미노, 사이아노, 옥소, 카복시, (C1-C6)알콕시로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 또한 1 내지 9개의 플루오르로 선택적으로 치환됨)로 선택적으로 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환되거나, 또는
    R2및 R3가 각각 독립적으로 H, Q 또는 (C1-C6)알킬이고, 여기서 상기 (C1-C6)은 독립적으로 할로, 하이드록시, 아미노, 사이아노, 카복시, (C1-C4)알킬티오, (C1-C6)알킬옥시카본일, 또는 모노-N- 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노 또는 Q1으로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고;
    Q 및 Q1이 각각 독립적으로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 3 내지 7원 고리이고,
    상기 Q 및 Q1고리가 각각 독립적으로 할로, 하이드록시, 아미노, 사이아노, 옥소, 카복시, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, (C3-C6)알킨일, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오(여기에서, 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 또한 1 내지 9개의 플루오르 원자로 선택적으로 치환됨)로 선택적으로 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환되는
    화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제 2 항에 있어서,
    E가 독립적으로 선택된 2개의 융합 완전 불포화 6원 고리(이들 각각의 고리는 질소 헤테로원자를 선택적으로 가짐)가 제 3의 부분 포화 또는 완전 불포화 6원 고리(이는 질소 헤테로원자 하나를 선택적으로 가짐)에 융합되어 이루어지고 중간 고리를 통해 연결된 트라이사이클릭 고리이거나, 또는
    E가 질소 헤테로원자 하나를 선택적으로 갖는 완전 불포화 6원 고리를 포함하고, 이 고리가 완전 포화 6원 고리로 독립적으로 이치환되어(여기에서, 상기 치환기 고리는 각각 하나의 질소 헤테로원자를 선택적으로 가짐) 터아릴 비융합 고리 시스템을 형성함으로써 이루어진 터아릴 고리이고,
    상기에서, 상기 E 고리가 트라이사이클릭 또는 터아릴 고리를 형성하는데 사용된 각각의 고리 상에서 독립적으로 할로, 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 또는 모노-N- 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노(여기에서, 상기 (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시 치환기는 또한 독립적으로 할로, 하이드록시 또는 1 내지 9개의 플루오르로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환됨)로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며;
    J가 NR2R3이고;
    R2및 R3가 이들이 결합된 질소원자와 함께 부분 포화 또는 완전 포화 5 내지 6원 고리(이는 산소 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 하나의 부가적인 헤테로원자를 선택적으로 가짐)를 형성할 수 있으며,
    상기 NR2R3고리가 독립적으로 할로, 하이드록시, 아미노, 옥소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(여기에서, 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 독립적으로 클로로, 하이드록시, 옥소, (C1-C6)알콕시로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 또한 1 내지 9개의 플루오르로 선택적으로 치환됨)로 선택적으로 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환되거나, 또는
    R2및 R3가 각각 독립적으로 H, Q 또는 (C1-C6)알킬이며, 여기서 상기 (C1-C6)알킬은 독립적으로 할로, 하이드록시, (C1-C4)알킬티오, (C1-C6)알킬옥시카본일, 또는 모노-N- 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노 또는 Q1으로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며;
    Q 및 Q1이 각각 독립적으로 산소 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 하나의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 3 내지 7원 고리이며;
    상기 Q 및 Q1고리가 각각 독립적으로 할로, 하이드록시, 옥소, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시(여기에서, 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 또한 1 내지 9개의 플루오르로 선택적으로 치환됨)로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되는
    화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제 3 항에 있어서,
    E가 하나의 질소 헤테로원자를 선택적으로 갖는 완전 불포화 6원 고리를 포함하고, 이 고리가 완전 불포화 6원 고리로 독립적으로 이치환되어(여기서, 상기 각 치환기 고리는 하나의 질소 헤테로원자를 선택적으로 가짐) 터아릴 비융합 고리 시스템을 형성함으로써 이루어진 터아릴 고리이고,
    상기 E 고리가 각 고리 상에서 독립적으로 할로, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시(여기에서, 상기 (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시 치환기는 또한 할로로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환됨)로 선택적으로 일치환 또는 이치환되며,
    상기 E 고리가 산소 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 하나의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 완전 불포화 6원 고리 R10으로 일치환되고;
    상기 R10고리가 각 고리 상에서 독립적으로 할로, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시로 선택적으로 일치환 또는 이치환되며, 여기서 상기 (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시 치환기는 또한 독립적으로 할로로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며;
    J가 NR2R3이고;
    R2및 R3가 이들이 결합된 질소원자와 함께 산소 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 하나의 부가적인 헤테로원자를 선택적으로 갖는 부분 포화 또는 완전 포화 5 내지 6원 고리를 형성하며,
    상기 NR2R3고리가 독립적으로 할로, 옥소, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시로 선택적으로 일치환 또는 이치환되며, 여기서 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 독립적으로 옥소, (C1-C6)알콕시로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며, 또한 1 내지 9개의 플루오르로 선택적으로 치환되거나, 또는
    R2및 R3가 각각 독립적으로 H, Q 또는 (C1-C6)알킬이고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬은 독립적으로 할로 또는 Q1으로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며;
    Q 및 Q1이 각각 독립적으로 산소 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 하나의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 완전 포화 또는 완전 불포화 5 내지 6원 고리이며,
    상기 Q 및 Q1고리가 각각 독립적으로 할로, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시로 선택적으로 일치환 또는 이치환되며, 여기서 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 또한 1 내지 9개의 플루오르로 선택적으로 치환되는
    화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제 2 항에 있어서,
    E가 독립적으로 선택된 2개의 융합 완전 불포화 5 내지 7원 고리로 이루어진 바이사이클릭 고리(이들 각각의 고리는 1 내지 4개의 질소원자를 선택적으로 가짐)이고,
    상기 E 고리가 각각의 고리 상에서 독립적으로 할로, 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 또는 모노-N- 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노(여기에서, 상기 (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시 치환기는 또한 독립적으로 할로, 하이드록시 또는 1 내지 9개의 플루오르로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환됨)로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며,
    상기 E 바이사이클릭 고리가 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 완전 불포화 5 내지 7원 고리 R10으로 일치환되며;
    상기 R10고리가 독립적으로 할로, 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 또는 모노-N- 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며, 여기에서 상기 (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시 치환기가 또한 독립적으로 할로, 하이드록시 또는 1 내지 9개의 플루오르로 독립적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며;
    J가 NR2R3이며;
    R2및 R3가 이들이 결합된 질소원자와 함께 산소 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 하나의 추가적인 헤테로원자를 선택적으로 갖는 부분 포화 또는 완전 포화 5 내지 7원 고리(이는 (C1-C3)알킬과 선택적으로 가교되고, 이 가교는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 하나의 헤테로원자를 선택적으로 가짐)를 형성할 수 있고,
    상기 NR2R3고리가 독립적으로 할로, 하이드록시, 아미노, 사이아노, 옥소, 카복시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시로 선택적으로 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환되며, 여기서 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 독립적으로 클로로, 하이드록시, 아미노, 사이아노, 옥소, 카복시, (C1-C6)알콕시로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 또한 1 내지 9개의 플루오르로 선택적으로 치환되거나, 또는
    R2및 R3가 각각 독립적으로 H, Q 또는 (C1-C6)알킬이며, 여기서 상기 (C1-C6)알킬은 독립적으로 할로, 하이드록시, 아미노, 나이트로, 사이아노, 카복시, (C1-C4)알킬티오, (C1-C6)알킬옥시카본일, 또는 모노-N- 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노 또는 Q1으로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며;
    Q 및 Q1이 각각 독립적으로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 3 내지 8원 고리이고,
    상기 Q 및 Q1고리가 각각 독립적으로 할로, 하이드록시, 아미노, 사이아노, 옥소,카복시, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, (C3-C6)알킨일, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오로 선택적으로 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환되며, 상기 (C1-C6)알킬 치환기가 1 내지 9개의 플루오르로 선택적으로 치환되는
    화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제 1 항에 있어서,
    A-B가 CH-N이고;
    D가 카본일이고;
    G가 카본일이며, 이것이 결합된 별표(*) 표시된 탄소가 R 입체화학을 가지며;
    m 및 n이 각각 2이고;
    r이 3이고;
    점선이 존재하지 않으며;
    E가 독립적으로 선택된 2개의 융합 완전 불포화 5 내지 7원 고리로 이루어진 바이사이클릭 고리(이들 각 고리는 1 내지 4개의 질소원자를 선택적으로 가짐)이고,
    상기 E 고리가 각각의 고리 상에서 독립적으로 할로, 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 또는 모노-N- 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며, 여기서 상기 (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시 치환기는 또한 독립적으로 할로, 하이드록시 또는 1 내지 9개의 플루오르로선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며,
    상기 E 바이사이클릭 고리가 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 완전 불포화 5 내지 7원 고리 R10으로 일치환되고;
    상기 R10고리가 독립적으로 할로, 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 또는 모노-N- 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며, 여기서 상기 (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시 치환기는 또한 독립적으로 할로, 하이드록시 또는 1 내지 9개의 플루오르로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되는
    화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제 6 항에 있어서,
    E가 독립적으로 선택된 2개의 융합 완전 불포화 5 내지 6원 고리로 이루어진 바이사이클릭 고리(이들 각 고리는 1 내지 2개의 질소원자를 선택적으로 가짐)이고,
    상기 E 고리가 각 고리상에서 독립적으로 할로, 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 (C1-C4)알킬티오로 선택적으로 일치환 또는 이치환되며, 여기서 상기 (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시 치환기는 또한 독립적으로 할로, 하이드록시 또는 1내지 9개의 플루오르로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며,
    상기 E 바이사이클릭 고리가 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 완전 불포화 5 내지 6원 고리 R10으로 일치환되며;
    상기 R10고리가 독립적으로 할로, 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 (C1-C4)알킬티오로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며, 여기서 상기 (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시 치환기는 또한 독립적으로 할로, 하이드록시 또는 1 내지 9개의 플루오르로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되는
    화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제 7 항에 있어서,
    E가 독립적으로 선택된 2개의 융합 완전 불포화 6원 고리로 이루어진 바이사이클릭 고리(이들 각 고리가 하나의 질소원자를 선택적으로 가짐)이고,
    상기 E 고리가 각각의 고리상에서 독립적으로 할로, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시로 선택적으로 일치환 또는 이치환되며, 여기서 상기 (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시 치환기는 또한 독립적으로 할로로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고,
    상기 E 바이사이클릭 고리가 산소 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 하나의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 완전 불포화 6원 고리 R10으로 일치환되고;
    상기 R10고리가 각각의 고리상에서 독립적으로 할로, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시로 선택적으로 일치환 또는 이치환되고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시 치환기는 또한 독립적으로 할로로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환되는
    화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 제 1 항에 있어서,
    A-B가 CH-N이고;
    D가 카본일이고;
    G가 카본일이고, 이것이 결합된 별표(*) 표시된 탄소가 R 입체화학을 가지며;
    m 및 n이 각각 2이고;
    r이 3이고;
    점선이 존재하지 않고;
    J가 NR2R3이며;
    R2및 R3가 이들이 결합된 질소원자와 함께 산소 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 하나의 추가적인 헤테로원자를 선택적으로 갖는 부분 포화 또는 완전 포화 5 내지 7원 고리를 형성할 수 있으며, 여기서 상기 고리는 (C1-C3)알킬과 선택적으로 가교되고, 상기 가교는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 하나의 헤테로원자를 선택적으로 가지며,
    상기 NR2R3고리가 독립적으로 할로, 하이드록시, 아미노, 사이아노, 옥소, 카복시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시로 선택적으로 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환되며, 여기서 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 독립적으로 클로로, 하이드록시, 아미노, 사이아노, 옥소, 카복시, (C1-C6)알콕시로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 또한 1 내지 9개의 플루오르로 선택적으로 치환되거나, 또는
    R2및 R3가 각각 독립적으로 H, Q 또는 (C1-C6)알킬이고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬은 독립적으로 할로, 하이드록시, 아미노, 나이트로, 사이아노, 카복시, (C1-C4)알킬티오, (C1-C6)알킬옥시카본일, 또는 모노-N- 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노 또는 Q1으로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며;
    Q 및 Q1이 각각 독립적으로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 3 내지 8원 고리이고,
    상기 Q 및 Q1고리가 각각 독립적으로 할로, 하이드록시, 아미노, 사이아노, 옥소, 카복시, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오로 임의로 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환되며, 여기서 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 또한 1 내지 9개의 플루오르로 선택적으로 치환되는
    화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  10. 제 9 항에 있어서,
    J가 NR2R3이고;
    R2및 R3가 이들이 부착된 질소원자와 함께 산소 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 하나의 추가적인 헤테로원자를 선택적으로 갖는 부분 포화 또는 완전 포화 5 내지 6원 고리를 형성할 수 있으며,
    상기 NR2R3고리가 독립적으로 할로, 하이드록시, 아미노, 옥소, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시로 선택적으로 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환되며, 여기서 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 독립적으로 클로로, 하이드록시, 옥소, (C1-C6)알콕시로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 또한 1 내지 9개의 플루오르로 선택적으로 치환되거나, 또는
    R2및 R3가 각각 독립적으로 H, Q 또는 (C1-C6)알킬이고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬은 독립적으로 할로, 하이드록시, (C1-C4)알킬티오, (C1-C6)알킬옥시카본일, 또는 모노-N- 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노 또는 Q1으로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며;
    Q 및 Q1이 각각 독립적으로 산소 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 하나의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 3 내지 7원 고리이며;
    상기 Q 및 Q1고리가 각각 독립적으로 할로, 하이드록시, 옥소, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며, 여기서 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 또한 1 내지 9개의 플루오르로 선택적으로 치환되는
    화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  11. 제 10 항에 있어서,
    J가 NR2R3이고;
    R2및 R3가 이들이 결합된 질소원자와 함께 산소 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 하나의 추가적인 헤테로원자를 선택적으로 갖는 부분 포화 또는 완전 포화 5 내지 6원 고리를 형성할 수 있고,
    상기 NR2R3고리가 독립적으로 할로, 옥소, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시로 선택적으로 일치환 또는 이치환되며, 여기서 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 독립적으로 옥소, (C1-C6)알콕시로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 또한 1 내지 9개의 플루오르로 선택적으로 치환되는
    화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  12. 제 11 항에 있어서,
    J가 NR2R3이고;
    R2및 R3가 각각 독립적으로 H, Q 또는 (C1-C6)알킬이고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬은 독립적으로 할로 또는 Q1으로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고;
    Q 및 Q1이 각각 독립적으로 산소 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 하나의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 완전 포화 또는 완전 불포화 5 내지 6원 고리이며,
    상기 Q 및 Q1이 각각 독립적으로 할로, (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시로 선택적으로 일치환 또는 이치환되며, 여기서 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 또한 1 내지 9개의 플루오르로 선택적으로 치환되는
    화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  13. 제 1 항에 있어서,
    E가 독립적으로 선택된 2개의 융합 완전 불포화 5 내지 7원 고리로 이루어진 바이사이클릭 고리(이들 각각의 고리는 1 내지 4개의 질소원자를 선택적으로 가짐)이며,
    상기 E 고리가 각 고리상에서 독립적으로 할로, 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 또는 모노-N- 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며, 여기서 상기 (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시 치환기는 또한 독립적으로 할로, 하이드록시 또는 1 내지 9개의 플루오르로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고,
    상기 E 바이사이클릭 고리가 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 완전 불포화 5 내지 7원 고리 R10으로 일치환되고;
    상기 R10고리가 독립적으로 할로, 하이드록시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오, 또는 모노-N- 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬 및 (C1-C6)알콕시 치환기는 또한 독립적으로 할로, 하이드록시 또는 1 내지 9개의 플루오르로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며;
    J가 NR2R3이고;
    R2및 R3가 이들이 결합된 질소원자와 함께 산소 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 하나의 추가적인 헤테로원자를 선택적으로 갖는 부분 포화 또는 완전 포화 5 내지 7원 고리(이 고리는 (C1-C3)알킬과 선택적으로 가교되고, 이 가교는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 하나의 헤테로원자를 선택적으로 가짐)를 형성할 수 있으며,
    상기 NR2R3고리가 독립적으로 할로, 하이드록시, 아미노, 사이아노, 옥소, 카복시, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시로 선택적으로 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환되고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 독립적으로 클로로, 하이드록시, 아미노, 사이아노, 옥소, 카복시, (C1-C6)알콕시로 선택적으로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며, 또한 1 내지 9개의 플루오르로 선택적으로 치환되거나, 또는
    R2및 R3가 각각 독립적으로 H, Q 또는 (C1-C6)알킬이며, 여기서 상기 (C1-C6)알킬은 독립적으로 할로, 하이드록시, 아미노, 나이트로, 사이아노, 카복시, (C1-C4)알킬티오, (C1-C6)알킬옥시카본일, 또는 모노-N- 또는 다이-N,N-(C1-C6)알킬아미노 또는 Q1으로 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환되며;
    Q 및 Q1이 각각 독립적으로 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 헤테로원자를 선택적으로 갖는 부분 포화, 완전 포화 또는 완전 불포화 3 내지 8원 고리이며,
    상기 Q 및 Q1고리가 각각 독립적으로 할로, 하이드록시, 아미노, 사이아노, 옥소, 카복시, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알킬티오로 선택적으로 일치환, 이치환, 삼치환 또는 사치환되고, 여기서 상기 (C1-C6)알킬 치환기는 1 내지 9개의 플루오르로 선택적으로 치환되는
    화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  14. (3R)-안트라센-9-일-[3-(모폴린-4-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-1'-일]-메탄온;
    (3R)-1'-(안트라센-9-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카복실산 다이아이소프로필아마이드;
    (3R)-1'-(안트라센-9-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카복실산 (2,2,2-트라이플루오로-에틸)-아마이드;
    (3R)-[7-클로로-2-(4-클로로-페닐)-6-메틸-퀴놀린-4-일]-[3-(모폴린-4-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-1'-일]-메탄온;
    (3R)-1'-(안트라센-9-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카복실산 사이클로헥실-아이소프로필-아마이드;
    (3R)-1'-(안트라센-9-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카복실산 사이클로헥실-에틸-아마이드;
    (3R)-안트라센-9-일-[3-(6-플루오로-2-메틸-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-1'-일]-메탄온;
    (3R)-1'-(안트라센-9-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카복실산 사이클로뷰틸아마이드;
    (3R)-(2,6-다이페닐-피리딘-4-일)-[3-(모폴린-4-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-1'-일]-메탄온;
    (3R)-4-[1'-(안트라센-9-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-카본일]-피페라진-1-카복실산 다이메틸아마이드;
    (시스-)(1'S,3'R)-안트라센-9-일-{4-[3-(모폴린-4-카본일)-사이클로헥실]-피페라진-1-일}-메탄온;
    (3R)-[1'-(2,6-다이페닐-피리딘-4-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-3-일]-(2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일)-메탄온;
    (3R)-안트라센-9-일-[3-(메소-3,5-다이메틸-모폴린-4-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-1'-일]-메탄온;
    (3R)-안트라센-9-일-[3-(3R,5R-다이메틸-모폴린-4-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-1'-일]-메탄온;
    안트라센-9-일-[3-(모폴린-4-설폰일)-[1,4']바이피페리딘일-1'-일]-메탄온;
    (3R)-안트라센-9-일-[3-(3S,5S-다이메틸-모폴린-4-카본일)-[1,4']바이피페리딘일-1'-일]-메탄온;
    (3R)-안트라센-9-일-{3-[3-(모폴린-4-카본일)-피페리딘-1-일]-아제티딘-1-일}-메탄온; 또는
    이들 화합물의 약학적으로 허용가능한 염.
  15. 제 1 항의 화합물, 상기 화합물의 전구약물, 또는 상기 화합물 또는 전구약물의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체, 비히클 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물.
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