MXPA04006777A - Ligandos de receptor de histamina-3 para condiciones diabeticas. - Google Patents

Ligandos de receptor de histamina-3 para condiciones diabeticas.

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Abstract

La invencion se refiere a un metodo para tratar una condicion diabetica al administrar una cantidad terapeuticamente efectiva de un antagonista de receptor de histamina-3, incluyendo derivados de benzopiran y benzofuran de la formula (I), compuestos de aminoalcoxibifenilcarboxamida de la formula (III), y compuestos de aminoeterbifenilo de la formula (IV) como se describe en la presente.

Description

, , LIGANDOS DE RECEPTOR DE HISTAMINA-3 PARA CONDICIONES DIABÉTICAS CAMPO TÉCNICO La invención se refiere a un nuevo uso de compuestos que exhiben actividad del receptor de histamina-3 y composiciones que comprenden tales compuestos para el tratamiento de diabetes y condiciones relacionadas con diabetes.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Histamina es un mediador bien conocido en las reacciones hipersensibles (por ejemplo, alergias, fiebre del heno y asma) que se tratan comúnmente con antagonistas de histamina o "antihistaminas". También se ha establecido que los receptores de histamina existen en al menos dos tipos distintos, referidos como receptores de Hi y H2. Un tercer receptor de histamina (receptor de H3) se cree que juega un papel en la neurotransmisión en el sistema nervioso central, donde el receptor de H3 se piensa que se coloca presinápticamente en extremos nerviosos histaminérgicos (Nature 302:832-837 (1983)). La existencia del receptor de H3 se ha confirmado por el desarrollo de antagonistas y agonistas de receptor de H3 selectivos (Nature 327:117-123 (1987)) y se ha mostrado subsecuentemente que regula la liberación de otros neurotransmisores en tanto el sistema nervioso- central como los órganos periféricos, particularmente los pulmones, sistema cardiovascular y tracto gastrointestinal.
Un número de compuestos que muestran la actividad del receptor de H3 se ha reportado. Por ejemplo, los compuestos de aminoalcoxibifenilcarboxamida se describen en la Patente de EE.UU. No. 6,316,475, emitida el 13 de Noviembre de 2001. Publicación Internacional WO 02/06223, publicada el 24 de Enero de 2002, y la Publicación de EE.UU. 2002-0 37931-?1, publicada el 26 de Septiembre de 2002, describen compuestos de aminoéterbifenilo que tienen actividad del receptor de H3. La Publicación Internacional WO 02/074758, publicada el 26 de Septiembre de 2002, describe compuestos de benzofuran que tienen la actividad del receptor de H3. Tales compuestos se han descrito como ligandos de receptor de histamina-3. Un número de enfermedades o condiciones pueden tratarse con ligandos de receptor de histamina-3, en donde el ligando de H3 puede ser un antagonista, agonista o agonista parcial. Tales enfermedades o condiciones incluyen trastornos cardiovasculares tal como infarto miocardial agudo; procesos de memoria, desórdenes de cognición y demencia tal como enfermedad de Alzheimer y desorden de hiperactividad de déficit de atención; trastornos neurológicos tal como enfermedad de Parkinson, esquizofrenia, depresión, epilepsia, y ataques apopléjicos o convulsiones; cáncer tal como carcinoma cutáneo, carcinoma de tiroides medular y melanoma; trastornos respiratorios tal como asma; trastornos del sueño tal como narcolepsia; disfunción vestibular tal como enfermedad de Meniere; trastornos gastrointestinales, inflamación, migraña, enfermedad de movimiento, obesidad, dolor y ataque séptico. El papel de los antagonistas de receptor de H3 se ha evaluado por cualquier efecto en obesidad. (Ver, Leurs et al., Trends in Pharm. Sci. 19:177-183 (1998); Owens et al., Obes Res. 8(4):287-293 (2000); y Roberts et al., Hipertensión 37(5):1323 (2001): Sin embargo, el uso de antagonistas de receptor de H3 para diabetes o condiciones relacionadas con diabetes no se ha descrito específicamente.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a un método para tratar una condición diabética que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un antagonista de receptor de histamina-3, incluyendo compuestos de benzopiran y benzofuran de la fórmula (I), compuestos de aminoalcoxibifenilcarboxamida de la fórmula (III) y compuestos de aminoéterbifenilo de la fórmula (IV), como se describe en la presente.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En su modalidad principal, la invención se refiere a un método para tratar trastornos mediados por el receptor de histamina-3 incluyendo, por ejemplo, diabetes y condiciones relacionadas con diabetes. Tales condiciones diabéticas incluyen, pero no se limitan a, diabetes tipo II, síndrome de resistencia a insulina, síndrome metabólico, Síndrome X, síndrome de ovario policístico y otras enfermedades asociadas. El método se realiza al administrar una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto antagonista de receptor de histamina-3, o una composición que comprende el mismo, a un paciente en necesidad de tal tratamiento. La diabetes y condiciones relacionadas con diabetes pueden mejorarse por la administración de los compuestos deseados. Los compuestos adecuados para el método de la invención incluyen, pero no se limitan a, compuestos de benzofuran, benzopiran y aminoalcoxibifenilcarboxamida.
Compuestos para el Método de la Invención y su Preparación Los derivados de benzopiran y benzofuran adecuados tienen la fórmula (I): (D. o son sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, amidas o profármacos de los mismos, en donde A se selecciona del grupo que consiste de carbonilo y un enlace covalente; D se selecciona del grupo que consiste de O y S; L se selecciona del grupo que consiste de alquileno inferior, fluoralquileno e hidroxialquileno; P y Q tomados juntos forman un enlace covalente o son ambos hidrógeno; y R2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, alquenilo y alquinilo; o R-i y R2 tomados juntos con el átomo de nitrógeno al cual se * - 5 - unen, juntos forman un heterocicio; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, arilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, halógeno, haloalcoxi, haloalquilo, heterocicio, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, -NRARB, (NRAR3)alquilo, (NRARB)carbonilo y (NRARB)sulfonilo; R4, 5, Re y R7 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, arilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, cicloalquilo, formilo, halógeno, haloalcoxi, haloalquilo, heterocicio, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, -NRARB, (NRARB)alquilo, (NRARB)carbonilo, (NRARB)sulfonilo, -L20R20 y -R20L3R22; L2 se selecciona del grupo que consiste de alquileno, alquenileno, O, S, S(O), S(0)2, C(=0), C = (NOR21) y N(RA); L3 se selecciona del grupo que consiste de un enlace covalente, alquileno, alquenileno, O, S, C(=0), y N(RA); R20 se selecciona del grupo que consiste de arilo, heterocicio y cicloalquilo; R2i se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; R22 se selecciona del grupo que consiste de arilo, heterocicio y cicloalquilo; RA y RB se seleccionan cada uno independiente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo y formilo; siempre que al menos uno de R4, R5l R6 o R7 es arilo, heterociclo, cicloalquilo, -L2R2o o -R2ol-3 22- Más preferentemente, los compuestos adecuados para el método de la invención tienen la fórmula (II): o son sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, amidas o profármacos de los mismos, en donde R7 se selecciona de hidrógeno, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, halógeno, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, -NRARB, (NRARB)alquilo, (NRARB)carbonilo o (NRARB)sulfonilo; R8 se selecciona de hidrógeno, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, ciano, cicloalquilcarbonilo, heterociclocarbonilo o (NRARB)carbonilo; R9 se selecciona de hidrógeno, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, halógeno, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, -NRARB, (NRARB)alquilo, (NRAR8)carbonilo o (NRARB)sulfonilo; X se selecciona de CH, CRX o N; Y se selecciona de CH, CRY o N; Z se selecciona de CH, CRZ o N; Los grupos Rx, RY y Rz se seleccionan cada uno independientemente de alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, halógeno, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, -NRARB, (NRARB)alquilo, (NRARB)carbon¡lo o (NRARs)sulfonilo; y A, D, L, RA, RB, Ri, R2, e, 4 y 5 son como se definen en la fórmula (I). Preferentemente, los compuestos de las fórmulas (I) y/o (II) adecuados para el método de la invención son derivados de benzofuran. Los derivados de benzofuran preferidos y específicos incluyen, pero no se limitan a, 4-(2-{2-[(2R)-2-metilpirrolidinil]etil}-1 -benzofuran-5-M)benzonitrilo y 4-{2-[2-(2-metil)-1 -p irro ¡idi ni I )et il] - 1 -benzofuran-5-il}benzonitrilo. Tales compuestos han demostrado efectividad como ligandos de receptor de histamina-3. Los compuestos de las fórmulas (I) y (II) pueden prepararse por una variedad de procedimientos sintéticos. Ejemplos de procedimientos generales para preparar tales compuestos para el método de la invención se describen abajo en los Esquemas 1-5.
Esquema 1 Los benzofuranos de la fórmula general (5), en donde L, R,, R2, R3. R4. Rs. R6 y 7 son como se definen en la fórmula (I), pueden prepararse como se describe en el Esquema I. Los fenoles de la fórmula general (1) pueden tratarse con hipoclorito de sodio, yoduro de sodio e hidróxido de sodio en un solvente tal como metanol para proporcionar yoduros de la fórmula general (2). Los yoduros de la fórmula general (2) pueden tratarse con alcoholes de propargilo substituidos, diclorobis(trifenilfosfina)paladio, yoduro de cobre, una base tal como trietilamina en un solvente tal como DMF con calor para proporcionar benzofuranos de la fórmula general (3). Los alcoholes de la fórmula general (3) pueden tratarse con cloruro de metanosulfonilo o anhídrido de metanosulfonilo, una base tal como trietilamina, diisopropiletilamina o N-metilmorfolina en un solvente tal como diclorometano o THF para proporcionar mesilatos de la fórmula general (4). Los mesilatos de la fórmula general (4) pueden tratarse con aminas secundarias o primarias en solventes tales como DMF o THF con calor para proporcionar aminas de la fórmula general (5). Alternativamente, los mesilatos de la fórmula general (4) pueden tratarse con hidrocloruros de amina secundaria y terciaria en la presencia de una base tal como trietiiamina, diisopropiletilamina o N- metilmorfolina en un solvente tal como DMF o THF con calor para proporcionar benzofuranos de la fórmula general (5). Esquema 2 Los benzofuranos de la fórmula general (10), en donde L, R,, R2, 3, R , R5. R7, Re, Rg> X, Y y Z son como se definen en la fórmula (II), pueden prepararse como se describe en el Esquema 2. Los cloruros de la fórmula general (6) pueden tratarse con ácidos borónicos de la fórmula general (7), tetrakis(trifenilfosfina)paladio, una base tal como carbonato de sodio acuoso en un solvente tal como tolueno con calor para proporcionar alcoholes protegidos con tert-butildimetilsilil de la fórmula general (8). Los alcoholes protegidos de la fórmula general (8) pueden tratarse con fluoruro i) - 10 - de tetrabutilamonio en un solvente tal como THF para proporcionar alcoholes de la fórmula general (9). Alcoholes de la fórmula general (9) pueden tratarse utilizando condiciones como se describen en el Esquema 1 para proporcionar benzofuranos de la fórmula general (10). Esquema 3 Los crómenos de la fórmula general (17), en donde L, R,, R3, R4, R5. R7, Re, Rg, X, Y y Z son como se definen por la fórmula (II), pueden prepararse como se describe en el Esquema 3. Los ácidos borónicos de la fórmula general (11) pueden tratarse con cloruros de la fórmula general (6), tetrakis(trifenilfosfina)paladio, una base tal como carbonato de sodio acuoso en un solvente tal como tolueno con calor para proporcionar compuestos de la fórmula general (12). Los compuestos de la fórmula general (12) pueden tratarse con n-butil litio, ?,?,?',?'-tetrametiletilenodiamina seguido por DMF o cloruro de acetilo para proporcionar compuestos de la fórmula general (13) que pueden tratarse con [2-(dimetilamino)-2-oxoetil]litio en un solvente tal como THF para proporcionar compuestos de la fórmula general (14). Los compuestos de la fórmula general (14) pueden tratarse con ácido acético con calor para proporcionar crómenos de la fórmula general (15). Los crómenos de la fórmula general (15) pueden tratarse con butil litio, ?,?,?',?'-tetrametiletilenodiamina seguido por óxido de etileno u óxido de trimetileno para proporcionar alcoholes de la fórmula general (16). Alternativamente (15) puede tratarse con butil litio, ?,?,?',?'-tetrametiletilenodiamina y (2-bromoetoxi)tert-butildimetilsilano seguido por desprotección de fluoruro de tetrabutilamonio para proporcionar alcoholes de la fórmula general (16). Los alcoholes de la fórmula general (16) pueden convertirse en el mesilato respectivo y reaccionarse además con aminas como se describe en el esquema 1 para proporcionar crómenos de la fórmula general (17). Esquema 4 Pd(PH3P) Na2C03, calor Los benzotiofenos de la fórmula general (22) en donde L, R,, R2, R3, R , R5, R7, e, R9. X, Y y Z se definen en la fórmula (I), pueden prepararse como se describe en el Esquema 4. Los compuestos de la fórmula general (18) pueden tratarse con ácido poli-fosfórico con calor para proporcionar benzotiofenos de la fórmula general (19). Los benzotiofenos de la fórmula general (19) pueden tratarse con ácidos borónicos, tetrakis(trifen ilfosf ina)pa!ad io , una base tal como carbonato de sodio acuoso en un solvente tal como tolueno con calor para proporcionar compuestos de la fórmula general (20). Los compuestos de la fórmula general (20) pueden tratarse con n-butil litio, ?,?,?',?'-tetrametiletilenodiamina seguido por óxido de etileno para proporcionar los alcoholes de la fórmula general (21). Los alcoholes de la fórmula general (21) pueden convertirse en mesilato y después tratarse además con aminas como se describe en el Esquema 1 para proporcionar benzotiofenos de la fórmula general (22).
Esquema 5 Los benzotiofenos de la fórmula general (24) en donde L, R1t R2, 3. R4, R5. Re, Ra. Rg y X, Y y Z se definen en la fórmula (I), pueden prepararse como se describe en el Esquema 5. Los compuestos de la fórmula general (23) pueden procesarse como se describe en el Esquema 4 para proporcionar compuestos de la fórmula general (24). Un procedimiento adecuado para preparar el compuesto preferido, 4-(2-{2-[(2R)-2-metilpirrolidinil]etil}-1 -benzofuran-5-il)benzonitrilo, se muestra en el Ejemplo 1 abajo. Ejemplo 1 4-(2-(2-f(2R)-2-metilpirrolidinilletil)-1-benzofuran-5-il)benzonitrilo Ejemplo 1A 4'-hidroxi-3'-yodof , 1 '-bifenill-4-carbonitrilo A una solución de 4-hidroxi-4'-cianobifenil (6.00g, 30.8mmol), yoduro de sodio (4.61g, 30.8mmol) e hidróxido de sodio (1.23g, 30.8mmol) en metanol (90mL) a 0°C se agrega una solución acuosa de hipoclorito de sodio (47mL de 5.25% Clorox™, 2.29g, 30.8mmol) durante 45 minutos. La mezcla se agita fría por 1 hora, calienta a temperatura ambiente y diluye con solución de tiosulfato de sodio (10 mL), agua (80 mL), y se ajusta a un pH de 7 por la adición de fosfato de hidrógeno de sodio. La mezcla se extrae con diclorometano (2x90mL). Los extractos orgánicos combinados se secan (Na2S04), filtran y concentran bajo presión reducida para dar un polvo blanco. El sólido se cristaliza de dicloroetano/hexano y cromatografía en sílice con diclorometano para dar el compuesto del título (5.19g, 53%). MS (DCI) m/z 339 [M + NH4+] + . Ejemplo 1 B 4-r2-(2-hidroxietil)-1 -benzofuran-5-illbenzonitrilo A una solución del Ejemplo 1A (5.19g, 16.2mmol), trietilamina (5.60mL, 40.4mmol) y 3-butil- 1 -ol (1.90g, 27.2mmol) en dimetilformamida (13ml_) a 20°C se agrega yoduro cuproso (0.46g, 2.4mmol) y dicloruro de bis-trifenilfosfina paladio (0.56g, 0.80mmol). La mezcla se agita a 65°C por 12 horas después se enfría a temperatura ambiente y diluye con diclorometano (20ml_) y hexano (100mL). Celite® (5g) se agrega con agitación y los sólidos se remueven por filtración. El filtrado se enjuaga con agua (600ml_). La capa orgánica se separa y la capa acuosa se extrae con diclorometano (3x100mL). La solución orgánica combinada se seca" (Na2S04), filtra y concentra bajo presión reducida para dar un sólido dorada. El sólido se cromatografía en sílice con 3% metanol en diclorometano para dar el compuesto del título (4.0g, 95%). MS (DCI) m/z 263 [M + H] + . Ejemplo 1C 4-T2-C 2-eti I metanosulfonil)-1 -benzofuran-5-inbenzonitrilo A una solución del Ejemplo 1B (0.57g, 2.2mmol) y trietilamina (0.9mL, 6.5mmol) en diclorometano (10mL) a 20°C se agrega cloruro de sulfonilo de metano (0.79g, 4.5mmol). La mezcla se agita por 30 min, diluye con diclorometano, enjuaga con agua, seca (Na2S0 ), filtra y concentra bajo presión reducida. El residuo se cromatografía en sílice con diclorometano para dar el compuesto del título (0.66g, 89%). MS (DCI) m/z 359 [M + H] + . 4-(2-{2-f(2R)-2-metilpirrolid¡ninetil)-1-benzofuran-5-il)benzonitrilo Una suspensión del Ejemplo 1C (0.19g, 0.55mmol), hidrobromuro de 2-(R)-metilpirrolidina (0.17g, LOmmol) y carbonato de sodio (0.23g, 2.2 mmol) en acetonitrilo (0.4mL) se calienta a 50°C con agitación por 48 horas. La reacción se enfría a temperatura ambiente, diluye con acetonitrilo y centrífuga. El líquido sobrenadante se remueve y los sólidos se enjuagan con acetonitrilo. Los líquidos combinados se concentran bajo presión reducida y el residuo se cromatografía por HPLC de fase inversa con CF3C02H/acetonitrilo acuoso para dar el compuesto del título (0.065g, 34%). 1H NMR (300 MHz, CD3OD) d 7.88 (m, 1H), 7.71 (m, 4H), 7.50 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 3.72-3.9 (m, 2H), 3.58 (m, 1H), 3.25-3.5 (m, 4H), 2.48 (m, 1H), 2.05-2.2 (m, 2H), 1.75 (m, 1H), 1.50 (d, J = 6Hz, 3H), MS (DCI) m/z 331 [M + H] + . Los compuestos de las fórmulas (I) y (II), las composiciones que contienen los mismos y métodos para elaborar los compuestos, o composiciones de los mismos, también se describen en la Solicitud de Patente de EE.UU. copendiente No. de Serie 09/810,648, presentada el 16 de Marzo de 2001, Solicitud de Patente de EE.UU. copendiente No. de Serie 10,044,492 y la Solicitud de Patente de EE.UU. copendiente No. de Serie 10/081,207, presentada el 22 de Febrero de 2002, que corresponde a la Publicación Internacional No. 02-074758, publicada el 26 de Septiembre de 2002, cada una de las cuales se incorpora en la presente para referencia en su totalidad . Los compuestos de aminoalcoxibifenilcarboxamida invención tienen la fórmula (I I I): (??), o son sales farmacéuticamente aceptables, ásteres, amidas, o profármacos de los mismos, en donde \- ^ es alquileno; R-i o y R 1 1 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalq uilo, cicloalquilalq ui lo, heterociclo y heterocicloalquilo; o R-i o y R 1 1 tomados juntos con el átomo de nitrógeno al cual se unen, juntos forman un heterociclo seleccionado del grupo que consiste de azepanilo, azetidinilo, morfolinilo, piperacinilo, piperidinilo, p i rro I id i n i lo , 2,5-dihidro- 1 H-pirrolilo, pirrolilo, tiomorfolinilo y 1 , 1 -dioxidotiomorfolinilo; R 1 2 y R 1 3 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilo, heterociclo y heterocicloalq uilo; o R 1 2 y R i 3 tomados juntos con el átomo de nitrógeno al cual se unen, juntos forman un heterociclo seleccionado del grupo q ue consiste de azepanilo, azetidinilo, morfolinilo, piperacinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, 2, 5-d i h id ro- 1 H-pirrolilo, pirrolilo, tiomorfolinilo y 1 , 1 -dioxidotiomorfolinilo; y R14 y R1 5 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, halógeno, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, -NRARBl (NRARB)alquilo, (NRARB)carbonilo y (NRARB)sulfonilo; siempre que cuando R10 y R juntos forman pirrolidinilo y en donde dicho pirrolidinilo se substituye con un substituyente entonces dicho substituyente es diferente a alcoxi, hidroxi o -NRARB. Los compuestos de la fórmula (III) se describen además en la Patente de EE.UU. No. 6,136,475, emitida el 13 de Noviembre de 2001, que se incorpora en la presente para referencia en su totalidad. Los métodos para preparar el compuesto también se describen en la Patente de EE.UU. No. 6,316,475. Los compuestos de aminoalcoxibifeniicarboxamida pueden prepararse por una variedad de vías sintéticas incluyendo, por ejemplo, el procedimiento mostrado en el Esquema 6. Esquema 6 Los compuestos de la fórmula general (31), en donde R10, R , R12- R13. R14 y R15 son como se definen en la fórmula (III), pueden prepararse como se describe en el Esquema 6. Los compuestos de la fórmula general (26), que pueden comprarse o prepararse utilizando química estándar conocidos por aquellos en la materia, pueden tratarse con ácido sulfúrico en metanol para proporcionar ésteres de la fórmula general (27). Los ésteres de la fórmula general (27) pueden tratarse con 1-bromo-3-cloropropano (o 1 -bromo-2-cloroetano para proporcionar los análogos de etoxi o todavía otro bromo-cloroalcano apropiado para proporcionar análogos como se definen en la fórmula (III)), carbonato de potasio y yoduro de potasio en 2-butanona a reflujo por aproximadamente 24 horas para proporcionar cloruros de la fórmula general (28). Los cloruros de la fórmula general (28) pueden tratarse con hidróxido de litio en THF:H20 (3:1) para proporcionar los ácidos crudos. Los ácidos crudos pueden tratarse con cloruro de tionilo (utilizado como solvente) y calor (aproximadamente 90°C) por aproximadamente 4 horas para proporcionar cloruros ácidos de la fórmula general (29). Cloruros ácido de la fórmula general (29) pueden tratarse con una base tal como trietilamina y aminas de la fórmula general R12 i3 H en un solvente tal como cloruro de metileno para proporcionar amidas de la fórmula general (30). Las amidas de la fórmula general (30) pueden tratarse con una base tal como carbonato de potasio, yoduro de potasio y una base de la fórmula general RioR NH en un solvente tal como 2-butanona con calor para proporcionar compuestos de la fórmula general (IV): (IV), sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde se selecciona de un enlace covalente o CH2; R3i se selecciona de OR32. NR33R34 o R32 se selecciona de hidrógeno, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, aminocarbonilo, sulfono o fosfono; R33 y R34 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquenilo, alquenilcarbonilo, alqueniloxicarbonilo, alquenilsulfonilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, alquinilo, alquinilcarbonilo, alquiniloxicarbonilo, alquinilsulfonilo, aminocarbonilo, aminosulfonilo, arilalquilo, arilalquenilcarbonilo, arilalquenilsulfonilo, arilalquilcarbonilo, arilalquilsulfonilo, arilarilcarbonilo, arilarilsulfonilo, arilcarbonilo, arilheterociclocarbonilo, arilheterociclosulfonilo, ariloxiarilcarbonilo, ariloxiarilsulfonilo, arilsulfonilo, cicloalquilo, cicloalquitalquilo, cicloalquilalquilcarbonilo, cicloalquilalquilsulfonilo, cicloalquilcarbonilo, cicloalquilsulfonilo, formilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilcarbonilo, heterocicloalquilsulfonilo, heterocicloarilcarbonilo, heterocicloarilsulfonilo, heterociclocarbonilo, heterocicloheterociclocarbonilo, heterocicloheterociclosulfonilo, heterociclooxialquilcarbonilo, heterociclooxiarilcarbonilo, heterociclooxiarilsulfonilo, heterociclosulfonilo, o heterociclotioalquilcarbonilo: R35 y 36 se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo; R37 se selecciona de hidrógeno o alquilo; o R31 y R37 juntos forman (=0); R38 se selecciona de alquilcarbonilo, arilo, arilcarbonilo, arilcarbonilarilo, aril carbón i I heterociclo, cicloalquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilariio, cicioalquilcarbonilheterociclo, heterociclo, heterociclocarbonilo, heterociclocarbonilarilo o heterociclocarbonilheterociclo; R39 se selecciona de hidrógeno o alquilo inferior; y RAL BL eí y RDI se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, alquinilo, amino, aminoalquilo, aminocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, halógeno, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto o nitro. Un compuesto preferido de la fórmula (IV) adecuado para el método de la invención incluye, pero no se limita a, 4'-{3-[(3R)-3-(dimetilamino)pirrolidinil]propoxi}[1.1 '-bifenil]-4-carbonitrilo que demuestra efectividad como un ligando de receptor de histamina-3. Los compuestos de la fórmula (IV) y los métodos adecuados para preparar tales compuestos se describen además en la Publicación Internacional WO 02/06223, publicada el 24 de Enero de 2002 y la Publicación de EE.UU. 2002-0137931-A1 , publicada el 26 de Septiembre de 2002, cada una de las cuales se Incorpora en la presente para referencia en su totalidad. Los compuestos de aminoéterbifenilo pueden prepararse por una variedad de vías sintéticas incluyendo, por ejemplo, el procedimiento mostrado en el Esquema 7. Esquema 7 Aminoéterbifenilos de la fórmula general (43), en donde R38, RAI< RBI. Reí RDI son como se definen en la fórmula (IV) pueden prepararse como se describe en el Esquema 7. Los fenoles de la fórmula general (41), obtenidos comercialmente o preparados utilizando metodología estándar conocida por aquellos de experiencia en la materia, pueden tratarse con 1 -bromo-3-cloropropano (o 1 -bromo-2-cloroetano para proporcionar los análogos de etilo) y una base tal como carbonato de potasio en un solvente tal como 2-butanona con calor para proporcionar cloruros de la fórmula general (42). Cloruros de la fórmula general (42) pueden tratarse con tert-butil pirrolidinilcarbamato (o tert-butil (3R)-pirrolidinilcarbamato o tert-butil (3S)-pirrolidinilcarbamato), yoduro de potasio, una base tal como carbonato de potasio en un solvente tal como 2-butanona con calor para proporcionar N-boc aminopirrolidinas que pueden desprotegerse con ácido tal como 4N HCI en 1,4-dioxano o ácido trifluoroacético en CH2CI2 para proporcionar aminoéterbifenilos de la fórmula general (43). Típicamente, los substituyentes para R38 en compuestos de la fórmula general (42) pueden prepararse por una reacción de acoplamiento en la presencia de un catalizador de metal de transición tal como tetrakis(trifenilfosfina)paladio y una base tal como carbonato de potasio o carbonato de cesio bajo condiciones de acoplamiento estándar Suzuki, Stille o Heck bien conocidas por aquellos de experiencia en la materia para proporcionar substituyentes tal como, pero no limitado a, 4-cianofenilo. Un procedimiento adecuado para preparar el compuestos de aminoterbifenilo preferido, 4'-{3-[(3R)-3-(dimetilamino)pirrolidinil]propoxi}[1 ,1 '-bifenil]-4-carbonitrilo se muestra en el Ejemplo 2. Ejemplo 2 4'-(3-f(2R)-3-(dimetilamino)pirrolidininpropoxi)f1 ,1 '-bifenill-4-carbonitrilo 4'-(3-Cloropropoxi)-1 ,1 '-bifenil-4-carbonitrilo (200 mg, 0.74 mmol), N,N-dimetil-N-[(3R)-pirrolidinil]amina (85mg, 0.74mmol), 250 mg de carbonato de potasio y 300mg de yoduro de potasio en 20mL de 2-butanona se calientan a 110°C por 72 horas. La mezcla se evapora bajo presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía (0???3:?ß??:?? ??, 9:1:0.1) para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI+) m/z 350 (M + H) + ; 3C NMR(500 MHz, CD3OD) 29.3, 29.6, 43.9, 54.2, 54.3, 59.6, 66.5, 67.3, 111.0, 116.2, 119.9, 128.2, 129.4, 132.7, 133.7, 146.7, 161.2; 1H NMR (500 MHz, CD3OD) 1.74 (m, 1H), 2.0 (m, 2H), 2.02 (m, 1H), 2.23 (s, 6H), 2.32 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.84 (m, 2H), 2.97 (m, 1H), 4.08 (t, J = 7 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 11 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 11 Hz, 2H), 7.74 (s, 4H).
Definición de los Términos Como se utiliza por la presente invención, los siguientes términos tienen los significados adscritos. El término "alquenilo," como se utiliza en la presente, se refiere a una cadena de hidrocarburos lineal o ramificada que contiene entre 2 a 10 carbonos y que contiene al menos una doble ligadura carbono-carbono formada por la remoción de dos hidrógenos. Ejemplos representativos de alquenilo incluyen, no se limitan a, etenilo, 2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 3-butenilo, 4-pentenilo, 5-hexenilo, 2-heptenilo, 2-metil-1 -heptenilo y 3-decenilo. El término "alquenilcarbonilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquenilo, como se define en la presente, anexo a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de alquenilcarbonilo incluyen, pero no se limitan a, 3-butenoilo, 3-pentenoilo y 4-pentenoilo. El término "alqueniloxi", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquenilo, como se define en la presente, anexo a la porción molecular de origen a través de un grupo hidroxi, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de alqueniloxi incluyen, pero no se limitan a, aliioxi, 2-buteniloxi y 3-butenilox¡. El término "alqueniloxicarbonilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alqueniloxi, como se define en la presente, anexo a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de. alqueniloxicarbonilo incluyen, pero no limitan a, aliloxicarbonilo, 2-buteniloxicarbonilo y 3-buteniloxicarbonilo. El término "alquenilsulfonilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquenilo, como se define en la presente, anexo a la porción molecular de origen a través de un grupo sulfonilo, como se define en la presente. Ejemplos representativos de alquenulsulfonilo incluyen, pero no se limitan a, alilsulfonilo, 2-butenilsulfonilo y 3-butenilsulfonilo. El término "alquenileno" significa un grupo divalente derivado de una cadena de hidrocarburos lineal o ramificada de desde 2 a 10 átomos de carbono que contiene al menos una doble ligadura. Los ejemplos representativos de alquenileno incluyen, pero no se limitan a, -CH = CH-, -C( = CH2)-, -CH = CH2CH2, -CH2CH2C( = CH2)CH2, -CH2CH2C=( CHCH3)CH2- y -CH = C(CH3)CH2CH2-. El término "alcoxialcoxi", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alcoxi, como se define en la presente, anexo a la porción molecular de origen a través de otro grupo alcoxi, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de alcoxialcoxi incluyen, pero no se limitan a, tert-butoximetoxi, 2-etoxietoxi, 2-metoxietoxi y metoximetoxi. El término "alcoxi," como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquilo, como se define en la presente, anexo a la porción molecular de origen a través de una porción oxi, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de alcoxi incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, butoxi, tert-butoxi, pentiloxi y hexiloxi. El término "alcoxialquilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alcoxi, como se define en la presente, anexo a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de alcoxialquilo incluyen, pero no se limitan a, tert-butoximetilo, 2-etoxietilo, 2-metoxietilo y metoximetilo. El término "alcoxicarbonilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alcoxi, como se define en la presente, anexo a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de alcoxicarbonilo incluyen, pero no se limitan a, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y tert-butoxicarbonilo. El término "alquilo", como se utiliza en la presente, se refiere a una cadena de hidrocarburos lineal o ramificada que contiene de 1 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, tert-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3-metilhexilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,3-dimetilpentilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo y n-decilo. El término "alquilcarbonilo", como se utiliza en la presente, se refiere á un grupo alquilo, como se define en la presente, anexo a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de alquilcarbonilo incluyen, pero no se limitan a, acetilo, 1 -oxopropilo, 2,2-dimetil-1 -oxopropilo, 1-oxobutilo y 1 -oxopentilo. El término "alquilcarboniloxi", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquilcarbonilo, como se define en la presente, anexo a la porción molecular de origen a través de una porción oxi, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de alquilcarboniloxi incluyen, pero no se limitan a, acetiloxi, etilcarboniloxi y tert-butilcarboniloxi. El término "alquileno" significa un grupo divalente derivado de una cadena de hidrocarburos lineal o ramificado de desde 1 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquileno incluyen, pero no se limitan a, -CH2-, - CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2- y -CH2CH(CH3)CH2-. El término "alquilsulfinilo", como se utiliza en la presente se refiere a un grupo alquilo, como se define en la presente, anexo a la porción molecular de origen a través de un grupo sulfinilo, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de alquilsulfinilo incluyen, pero no se limitan a, metilsulfinilo y etilsulfinilo. El término "alquilsulfonilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquilo, como se define en la presente, anexo a la porción molecular de origen a través de un grupo sulfonilo, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de alquilsulfonilo incluyen, pero no se limitan a, etilsulfonilo, isopropilsulfonilo y metilsulfonilo. El término "alquiltio", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquilo, como se define en la presente, anexo a la porción molecular de origen a través de un átomo de azufre, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de alquiltio incluyen, pero no se limitan a, metilsulfanilo, etilsulfanilo, tert-butilsulf añilo y hexilsulfanilo. El término "alquinilo" como se utiliza en la presente, se refiere a una cadena de hidrocarburos lineal o recta que contiene de 2 a 10 átomos de carbono y que contiene al menos una triple ligadura carbono-carbono. Los ejemplos representativos de alquinilo incluyen, pero no se~ limitan a, acetilenilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 3-butinilo, 2-pentinilo y 1-butinilo. El término "alquinilcarbonilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquinilo, como se define en la presente, anexo a la porción molecular de origen a través de un átomo de carbonilo, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de alquinilcarbonilo incluyen, pero no se limitan a, 3-butinoilo, 3-pentinoilo y 4-pentinoilo. El término "alquiniloxi", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquinilo, como se define en la presente, anexo a la porción molecular de origen a través de un grupo oxi, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de alquiniloxi incluyen, pero no se limitan a, 2-butiniloxi y 3-butiniloxi. El término "alquiniloxicarbonilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquiniloxi, como se define en la presente, anexo a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de alquiniloxicarbonilo incluyen, pero no se limitan a, 2-butiniloxicarbonilo y 3-butiniloxicarbonilo. El término "alquinilsulfonilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquinilo, como se define en la presente, anexo a la porción molecular de origen a través de un grupo sulfonilo, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de alquinilsulfonilo incluyen, pero no se limitan a, 2-butinilsulfonilo y 3-butinilsulfonilo. El término "amino", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo -NR40R41 en donde R40 y R41 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo y bencilo. Los ejemplos representativos de amino incluyen pero no se limitan a acetilamino, amino, bencilamino, dimetilamino y metilamino. El término "aminoalquilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo amino, como se define en la presente, anexo a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de aminoalquilo incluyen, pero no se limitan a, (amino)metilo, (dimetilamino)metilo, 2-(bencilamino)etilo y (etilamino)metilo. El término "aminocarbonilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo amino, como se define en la presente, anexo a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de aminocarbonilo incluyen, pero no se limitan a, aminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, bencilaminocarbonilo y etilaminocarbonilo. El término "aminosulfonilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo amino, como se define en la presente, anexo a la porción molecular de origen a través de un grupo sulfonilo, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de aminosulfonilo incluyen, pero no se limitan a, aminosulfonilo, dimetilaminosulfonilo, bencilaminosulfonilo y etilaminosulfonilo. El término "arilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un sistema de anillo monociclico o un sistema de anillo fusionado bicíciico o tricíclico, en donde uno o más de los anillos fusionados son aromáticos. Los ejemplos representativos de arilo incluyen, pero no se limitan a, antracenilo, azulenilo, fluorenilo, indanilo, indenilo, naftilo, fenilo y tetrahidronaftilo. Los grupos arilo de esta invención pueden substituirse con 1, 2, 3, 4 o 5 substituyentes independientemente seleccionados de alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alqulltio, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, halógeno, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, -NRARB, (NRARB)alquilo, (NRAREi)carbonilo y (NRARB)sulfonilo. El término "arilalquenilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo arilo, como se define en la presente, anexo a la porción molecular de origen a través de un grupo alquenilo, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de arilalquenilo incluyen, pero no se limitan a, 3-fenil-1-propenilo y 2-(2-naftil)etenilo. El término "arilalquenilcarbonilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo arilalquenilo, como se define en la presente, anexo a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de arilalquenilcarbonilo incluyen, pero no se limitan a, 4-fenil-3-butenoilo y 3-fenil-2-propenoilo. El término "arilalquenilsulfonilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo arilalquenilo, como se define en la presente, anexo a la porción molecular de origen a través de un grupo sulfonilo, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de arilalqueniisuifonilo incluyen, pero no se limitan a, 2-feniletenilsulfonilo y 4-fenil-3-butenilsulfonilo. El término " a r i I a 1 q u i I o " , como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo arilo, como se define en la presente, anexo a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de arilalquilo incluyen, pero no se limitan a, bencilo, 2-feni letilo , 3-fenipropilo y 2-naft-2-iletilo. El término "arilcarbonilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo arilo, como se define en la presente, anexo a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de arilcarbonilo incluyen, pero no se limitan a, benzoilo, fenilacetilo, 3-fenilpropionilo y 2-naftilacetilo. El término "arilalquilcarbonilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo arilalquilo, como se define en la presente, anexo a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de arilalquilcarbonilo incluyen, pero no se limitan a, fenilacetilo, 4-fenilbutanoílo y 3-fenilpropanoilo. El término "arilalquilsulfonilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo arilalquilo, como se define en la presente, anexo a la porción molecular de origen a través de un grupo sulfonilo, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de arilalquilsulfonilo incluyen, pero no se limitan a, (2-feniletil)sulfonilo y (3-fenilpropil)sulfonilo. El término "arilarilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo arilo, como se define en la presente, anexo a la porción. molecular de origen a través de un grupo arilo, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de arilarilo incluyen, pero no se limitan a, (1 ,1 '-bifenil) y (2'-cloro(1 ,1 '- b if e n i I ) -3- i I ) . El término "arilarilcarbonilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo arilarilo, como se define en la presente, anexo a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de arilarilcarbonilo incluyen, pero no se limitan a, (1 ,1 '-bifenil)carbonilo y (2'-cloro(1 ,1 '-bifenil)-3-il)carbonilo. El término "arilarilsulfonilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo arilarilo, como se define en la presente, anexo a la porción molecular de origen a través de un grupo sulfonilo, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de arilarilsulfonilo incluyen, pero no se limitan a, (1 , 1 '-bifenil)sulfonilo y (2'-cloro(1 , 1 '-bifenil)-3-il)sulfonilo. El término "arilcarbonilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo arilo, como se define en la presente, anexo a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de arilcarbonilo incluyen, pero no se limitan a, benzoilo, 4-cianobenzoilo y naftoilo. El término "arilcarbonilarilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo arilcarbonilo, como se define en la presente, anexo a la porción molecular de origen a través de un grupo arilo, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de arilcarbonilarilo incluyen, pero no se limitan a, 4-(benzoil)fenilo y 4-(benzoil)naftilo. El término "arilcarbonilheterociclo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo arilcarbonilo, como se define en la presente, anexo a la porción molecular de origen a través de un grupo heterociclo, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de arilcarbonilheterociclo incluyen, pero no se limitan a, 4-benzoil-1-piperacinilo y 1 -benzoil-4-piperidinilo. El término "arilheteroclclo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo arilo, como se define en la presente, anexo a la porción molecular de origen a través de un grupo heterociclo, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de arilheterociclo incluyen, pero no se limitan a, 5-fenilpiridin-2-ilo y 5-(3-clorofenil)piridin-2-ilo.
El término "arilheterociclocarbonilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo arilheterociclo, como se define en la presente, anexo a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de arilheterociclocarbonilo incluyen, pero no se limitan a, 5-fenilpiridin-2-ilcarbonllo y 5-(3-clorofenil)plridin-2-ilcarbonilo. El término "arilheteroclclosulfonilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo arilheterociclo, como se define en la presente, anexo a la porción molecular de origen a través de un grupo sulfonilo, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de arilheteroclclosulfonilo incluyen, pero no se limitan a, 5-feni Ipiridi n-2-ilsulfonilo y 5-(3-clorofenil)piridin-2-ilsulfonilo. El término "ariloxi", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo arilo, como se define en la presente, anexo a la porción molecular de origen a través de una porción oxi, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de ariloxi incluyen, pero no se limitan a, fenoxi, naftiloxi, 3-bromofenoxi, 4-clorfenoxi, 4-metilfenoxi y 3,5-dimetoxifenoxi. El término "ariloxiarilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo ariloxi, como se define en la presente, anexo a la porción molecular de origen a través de un grupo arilo, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de ariloxiarilo incluyen, pero no se limitan a, 3-(3-metilfenoxl)fenilo y 3-(3-bromofenoxi)fenilo. El término "ariloxiarilcarbonilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo ariloxiarilo, como se define en la presente, anexo a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de ariloxiarilcarbonilo incluyen, pero no se limitan a, 3-(3-metilfenoxi)benzoilo y 3-(3-bro mofen oxi)benzoi lo. El término "ariloxiarilsulfonilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo ariloxiarilo, como se define en la presente, anexo a la porción molecular de origen a través de un grupo sulfonilo, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de ariloxiarilsulfonilo incluyen, pero no se limitan a, 3-(3-metilfenoxi)fenilsulfonilo, y 3-(3-bromofenoxi)fenilsulfonilo. El término "arilsulfonilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo arilo, como se define en la presente, anexo a la porción molecular de origen a través de un grupo sulfonilo, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de arilsulfonilo incluyen, pero no se limitan a, fenilsulfonílo, (4-acetilaminofenil)sulfonilo, (4-clorofenil)sulfonilo, (4-cianofenil)sulfonilo, (4-metoxifenil)sulfonilo, (4-metilfenil)sulfonilo y (4-(tert-butil)fenil)sulfonilo. El término "ariltio", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo arilo, como se define en la presente, anexo a la porción molecular de origen a través de una porción tio, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de ariltio incluyen, pero no se limitan a, fenilsuifanilo, naft-2-ilsulfanilo y 5-fen¡lhexilsulfanilo. El término "carbonilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo -C(O)-. El término "carboxi", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo -C02H. El término "carboxialquilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo carboxi, como se define en la presente, anexo a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de carboxialquilo incluyen, pero no se limitan a, carboximetilo, 2-carboxietilo y 3-carboxipropilo. El término "ciano", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo -CN. El término "cianoalquiio", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo ciano, como se define en la presente, anexo a la porción, molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de cianoalquiio incluyen, pero no se limitan a, cianometilo, 2-cianoetilo y 3-cianopropilo. El término "cicloalquilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo hidrocarburo cíclico saturado que contiene de 3 a 8 carbonos. Ejemplos de cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. El término "cicloalquilalquilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo cicloalquilo, como se define en la presente, anexo a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de cicloalquilalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilmetilo, 2-ciclobutiletilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo y 4-cicloheptilbutilo. El término "cicloalquilalquilcarbonilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo cicloalquilalquilo, como se define en la presente, anexo a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de cicloalquilalquilcarbonilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilmetilcarbonilo, 2-ciclobutiletilcarbonilo, ciclopentilmetilcarbonilo, ciclohexilmetilcarbonilo y 4-cicloheptilbutilcarbonilo. El término "cicloalquilalquilsulfonilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo cicloalquilalquilo, como se define en la presente, anexo a la porción molecular de origen a través de un grupo sulfonilo, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de cicloalquilalquilsulfonilo incluyen, pero no se limitan a,, ciclopropilmetilsulfonilo, 2-ciclobutiletil sulfonilo, ciclopentilmetilsulfonilo, ciclohexilmetilsulfonilo y 4-cicloheptilbutilsulfonilo. El término "cicloalquilcarbonilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo cicloalquilo, como se define en la presente, anexo a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de cicloalquilcarbonilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilcarbonilo, ciclobutilcarbonilo, ciclopentilcarbonilo y ciclohexilcarbonilo. El término "cicloalquilcarbonilarilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo cicloalquilcarbonilo, como se define en la presente, anexo a la porción molecular de origen a través de un grupo arilo, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de cicloalquilcarbonilarilo incluyen, pero no se limitan a, 4-(ciclopropilcarbonil)fenil, 4-(ciclopentilcarbonil)fenilo y 4-(ciclohexilcarbonil)fenilo.
El término "cicloalquilcarbonilheterociclo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo cicloalquilcarbonilo, como se define en la presente, anexo a la porción molecular de origen a través de un grupo heterociclo, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de cicloalquilcarbonilheterociclo incluyen, pero no se limitan a, 4-(ciclopropilcarbonil)-l -piperacinilo, 4-(ciclopentil carbón i l)-1 -piperacinilo y 4-(ciclohexixlcarbonil)-1 -piperacinilo. El término "cicloalquilsulfonilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo cicloalquilo, como se define en la presente, anexo a la porción molecular de origen a través de un grupo sulfonilo, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de cicloalquilsulfonilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilsulfonilo, ciclopentilsulfonilo y ciclohexilsulfonilo. El término "fluoroalquileno" significa un alquileno, como se define en la presente, que contiene 1 o átomos de fluoro. Los ejemplos representativos de fluoroalquileno incluyen, pero no se limitan a, -CH2CH(F)-, -CH2C(F)2-, -CH2C(F)2CH2- y -CH2CH2C(F)2-. El término "formilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo -C(0)H. El término "halo" o "halógeno", como se utiliza en la presente, se refiere a — Cl, -Br, -I o -F. El término "haloalcoxi", como se utiliza en la presente, se refiere a al menos un halógeno, como se define en la presente, anexo a la porción molecular de origen a través de un grupo alcoxi, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de haloalcoxi incluyen, pero no se limitan a, clorometoxi, 2-fluoroetoxi, trifluorometoxi y pentafluoroetoxi. El término "haloalquilo", como se utiliza en la presente, se refiere a al menos un halógeno, como se define en la presente, anexo a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de haloalquilo incluyen, pero no se limitan a, clorometilo, 2-fluoroetilo, trifluorometilo, pentafluroetilo y 2-cloro-3-fluoropentilo. El término "heterociclo" o "heterocíclico", como se utiliza en la presente, se refiere a un sistema de anillo bicíclico o monocíclico. Los sistemas de anillo monocíclico se ejemplifican por cualquier anillo de 3 o 4 miembros que contienen un heteroátomo independientemente seleccionado de oxígeno, nitrógeno y azufre; o un anillo de 5, 6 o 7 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos en donde los heteróatomos se seleccionan independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. El anillo de 5 miembros tiene de 0-2 ligaduras dobles y los anillos de 6 o 7 miembros tienen de 0-3 ligaduras dobles. Los ejemplos representativos de sistemas de anillo monocíclico incluyen, pero no se limitan a, azetidinilo, azepanilo, acirid ¡ni lo, diazepinilo, 1 ,3-dioxolanilo, dioxanilo, ditianilo, furilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazoilo, isotiazolinílo, isotiazolidinilo, isoxazolilo, isoxazolinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, oxadiazolilo, oxadiazolinilo, oxadiazolidinilo, oxazolilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, piperacinilo, piperidinilo, piranilo, piracinilo, pirazolilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, piridilo, pirimidinilo, piridacinilo, 2,5-dihidro-1 H-pirrolilo, pirrolilo, pirrolinilo, pírrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetracinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiadiazolinilo, tiadiazolidinilo, tiazolilo, tiazolinilo, tiazolid inilo, tienilo, tiomorfolinilo, 1,1-dioxidotiomorfolinilo (sulfona de tiomorfolina), tiopiranilo, triacinilo, triazolilo, y tritianilo. Los sistemas de anillo bicíclico se ejemplifican por cualquiera de los sistemas de anillo heterocíclico monocíclico, anteriores fusionados a un grupo arilo como se define en la presente, un grupo cicloalquilo como se define en la presente, u otro sistema de anillo heterocíclico, monocíclico. Los ejemplos representativos de sistemas de anillo bicíclico incluyen pero no se limitan a bencimidazolilo, benzotiazolilo, bezotienilo, bezoxazolilo, benzofuranilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, benzodioxinilo, 1 ,3-benzodioxolilo, cinolinilo, indazolilo, indolilo, ¡ndolinilo, indolicinilo, naftiridinilo, isobenzofuranilo, isobenzotienilo, isoindolilo, isoindolinilo, isoquinolinilo, eftalacinilo, piranopiridilo, quinolinilo, quinolicinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo y tiopiranopiridilo. Los heterociclos de esta invención pueden substituirse con 1, 2 o 3 substituyentes independientemente seleccionados de alquenilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, arilalquilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, halógeno, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, oxo, -NRA B, (NRARB)alquilo, (NRARB)carbonilo y (NRARB)sulfonilo. El término "heterocicloalquilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un heterociclo, como se define en la presente, anexo a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de heterocicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, piridin-3-ilmetilo y 2-pirimidin-2-ilpropilo. El término "heterociclo", como se utiliza en la presente, se refiere a un heterociclo, como se define en la presente, anexo a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de heterociclocarbonilo incluyen, pero no se limitan a, 1 H-imidazol-1 -ilcarbonilo, 4-morfolinilcarbonilo, 1-piperidinilcarbonilo y ciclopentilaminocarbonilo. El término "heterocicloalquilsulfonilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un heterocicloalquilo, como se define en la presente, anexo a la porción molecular de origen a través de un grupo sulfonilo, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de heterocicloalquilsulfonilo incluyen, pero no se limitan a, (piridin-3-ilmetil)sulfonilo y (2-(pirimidin-2-il)propil)sulfonilo. El término "heterocicloarilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un heterociclo, como se define en la presente, anexo a la porción molecular de origen a través de un grupo arilo, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de heterocicloarilo incluyen, pero no se limitan a, 4-(piridin-3-il)fenilo y 4-(pirimidin-2-il)fenilo. El término "heterocicloarilcarbonilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo heterocicloarilo, como se define en la presente, anexo a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de heterociloarilcarbonilo incluyen, pero no se limitan a 4-(piridin-3-il)benzoilo y 4-(pirimidin-2-il)benzoilo. El término "heterocicloarilsulfonilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo heterocicloarilo, como se define en la presente, anexo a la porción molecular de origen a través de un grupo sulfonilo, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de eterocicloarilsulfonilo incluyen, pero no se limitan a, (4-(piridin-3-il)fenil )su Ifonilo y (4-(p¡rimidin-2-il)fenil)sulfonilo. El término "heterociclocarbonilarilo", como se utiliza en la presente, se refiere a heterociclocarbonilo, como se define en la presente, anexo a la porción molecular de origen a través de un grupo arilo, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de heterociclocarbonilarilo incluyen, pero no se limitan a, 4-(2-furoil)fenilo, 4-(1 -pirrol idinilcarbonil)feni lo, 4-(1 -piperidinilcarbonil)fenilo, 4-(4-piperacinilcarbonil)fenilo y 4-(3-piridinilcarbonil)fenilo. El término "heterociclocarbonilheterociclo", como se utiliza en la presente, se refiere a heterociclocarbonilo, como se define en la presente, anexo a la porción molecular de origen a través de un grupo heterociclo, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de heterociclocarbonilheterociclo incluyen, pero no se limitan a, 4-(2-furoil)-1 -piperazinilo, 4-(1 -pirrolidinil carbón i l)-1 -piperacinilo, 4-(1-piperidinilcarbonil)-1 -piperacinilo, 4-(4-morfolinilcarbonil)-1 - piperacinilo, 4-(1-azetidilcarbonil)-1-piperacinilo, 4-(1-piperacinilcarbonil)-1-piperacinilo y 4-(3-pirid i ni Icarbon i l)-1 - piperacinilo. El término "heterocicloheterociclo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo heterociclo, como se define en la presente, anexo a la porción molecular de origen a través de un grupo heterociclo, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de heterocicloheterociclo incluyen, pero no se limitan a, 2-(piridin-3-il)tiazo-4-ilo y 2-(pirimidin-2-il)tiazo-4-ilo. El término "heterocicloheterociclocarbonilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo heterocicloheterociclo, como se define en la presente, anexo a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de heterocicloheterociclocarbonilo incluyen, pero no se limitan a, (2-(piridin-3-il)tiazo-4-il)carbonilo y (2-(pirimidin-2-il)tiazo-4-il)carbonilo. El término "heterocicloheterociclosulfonilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo heterocicloheterociclo, como se define en la presente, anexo a la porción molecular de origen a través de un grupo sulfonilo, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de heterocicloheterociclosulfonilo incluyen, pero no se limitan a, (2-(piridin-3-il)tiazo-4-il)sulfonilo y (2-(pirimidin-2-il)tiazo-4-il)sulfonilo. El término "heterociclooxi", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo heterociclo, como se define en la presente, anexo a la porción molecular de origen a través de una porción oxi, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de heterociclooxi incluyen, pero no se limitan a, pirid-3-iloxi y quinolin-3-iloxi. El término "heterociclooxialquilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo heterociclooxi, como se define en la presente, anexo a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de heterociclooxialquilo incluyen, pero no se limitan a, pirid-3-iloximetilo y 4-quinolin-3-iloxietilo. El término "heterociclooxialquilcarbonilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo heterociclooxialquilo, como se define en la presente, anexo a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de heterociclooxialquilcarbonilo incluyen, pero no se limitan a, (pirid-3-iloximetil)carbon¡lo y (2-(quinolin-3-iloxi)etil)carbonilo. El término "heterociclooxiarilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo heterociclooxi, como se define en la presente, anexo a la porción molecular de origen a través de un grupo arilo, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de heterociclooxiarilo incluyen, pero no se limitan a, 4-(piridin-3-iloxi)fenilo y 4-(quinolin-3-¡loxi)fenilo. El término "heterociclooxiarilcarbonilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo heterociclooxiarilo, como se define en la presente, anexo a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de heterociclooxiarilcarbonilo Incluyen, pero no se limitan a, 4-(piridin-3-iloxi)benzoilo y 4-(quinolin-3-iloxi)benzoilo. El término "heterociclooxiarilsulfonilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo heterociclooxiarilo, como se define en la presente, anexo a la porción molecular de origen a través de un grupo sulfonilo, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de heterociclooxiarilsulfonilo incluyen, pero no se limitan a, (4-pirldin-3- iloxi)fenil)sulfonil y (4-(quinolin-3-iloxi)fenil)sulfonilo El término "heterociclosulfonilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo heterociclo, como se define en la presente, anexo a la porción molecular de origen a través de un grupo sulfonilo, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de heterociclosulfonilo incluyen , pero no se limitan a, (piridin-3-il)sulfonilo y (quinolin-8-il)sulfonilo. El término "heterociclotio", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo heterociclo, como se define en la presente, anexo a la porción molecular de origen a través de una porción tio, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de heterociclotio incluyen, pero no se limitan a, pirid-3-ilsulfanilo y quinolin-3-ilsulfanilo. El término "heterociclotioalquilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo heterociclotio, como se define en la presente, anexo a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de heterociclotioalquilo incluyen, pero no se limitan a, pirid-3-ilsulfanilmetilo, (4-metilpirimidin-2-il)sulfanilmetilo y 2-(quinolin-3-ilsulfanil)etilo. El término "heterociclotioalquilcarbonilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo heterociclotioalquilo, como se define en la presente, anexo a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de heterociclotioalquilcarbonilo incluyen, pero no se limitan a, (pirid-3-ilsulfanil)acetilo, ((4-metilpirimidin-2-il)sulfanil)acetilo y (quinolin-3-ilsulfanil)acetilo.
El término "hidroxi", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo -OH. El término "hidroxialquilo", como se utiliza en la presente, se refiere a uno o dos grupos hidroxi, como se define en la presente, anexo a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de hidroxialquilo incluyen, pero no se limitan a, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2,3-dihidroxipropilo y 2-etil-4-hidroxiheptilo. El término "hidroxialquileno" significa un alquileno, como se define en la presente, que contiene 1 o grupos hidroxi. Los ejemplos representativos de hidroxialquileno incluyen, pero no se limitan a, -CH2CH(OH)-, -CH2CH(OH)CH2-, -CH2CH2CH(OH) y -CH2CH(OH)CH(OH)-. El término "alquilo inferior", como se utiliza en la presente, es un subconjunto de alquilo como se define en la presente y se refiere a un grupo hidrocarburo de cadena lineal o recta que contiene de 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de alquilo inferior son metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo y tert-butilo. El término "mercapto", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo -SH. El término "nitro", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo -N02. El término "-NRA B" como se utiliza en la presente, se refiere a dos grupos, RA y RB, que se anexan a la porción molecular de origen a través de un átomo de nitrógeno. RA y RB se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo y formilo. Los ejemplos representativos de -NRARB incluyen, pero no se limitan a, acetilamino, amino, formilamino, dimetilamino y metilamino. El término "(NRARB)alquilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo -NRARB. como se define en la presente, anexo a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de (NRARB)alquilo incluyen, pero no se limitan a, (amino)metilo, (dimetilamino)metilo y (etilamino)metilo. El término "(NRARB)carbonilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo -NRARB, como se define en la presente, anexo a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de (NRARB)carbonilo incluyen, pero no se limitan a, aminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo y etilaminocarbonilo. El término "(NRARB)sulfonilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo amino, como se define en la presente, anexo a la porción molecular de origen a través de un grupo sulfonilo, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de aminosulfonilo incluyen, pero no se limitan a, aminosulfonilo, dimetilaminosulfonilo y etilaminosulfonilo. El término "oxo", como se utiliza en la presente, se refiere a una porción -O-. El término "oxi", como se utiliza en la presente, se refiere a una porción -O-. El término "fosfono", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo -P(0)(ORD)2 en donde RD se selecciona de hidrógeno y alquilo, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de fosfono incluyen, pero no se limitan a, dimetoxifosforilo y dietoxifosforilo. El término "sulfonilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo -S(O)-. El término "sulfono", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo -S(0)2(ORE) en donde RE se selecciona de alquilo, arilo y arilalquilo, como se define en la presente. Los ejemplos representativos de sulfono incluyen, pero no se limitan a, metoxlsulfonilo, etoxisulfonilo, (benciloxi)sulfonilo y fenioxisulfonilo. El término "sulfonilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo -S02-. El término "tío", como se utiliza en la presente, se refiere a una porción -S-.
Método de la Invención Los compuestos para el método de la invención, pueden administrarse para modular la actividad de los receptores de histamina-3. Los compuestos para el método tienen una afinidad para los receptores de histamina-3. De acuerdo con el método de la invención, los compuestos pueden administrarse a un humano o animal para el tratamiento y prevención de enfermedades o condiciones relacionadas con los receptores de histamina-3, por ejemplo, diabetes y enfermedades relacionadas con diabetes. El método de la invención puede utilizarse para el tratamiento y prevención de enfermedades o condiciones tal como diabetes tipo II, síndrome de resistencia a insulina, síndrome metabólico, Síndrome X, enfermedades asociadas, síndrome de ovario policístico y otras trastornos relacionados.. Los efectos de los compuestos ejemplificativos se han demostrado en varias pruebas, incluyendo los Ejemplos A y B abajo. Ejemplo A El efecto de 4'-{3-f(3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin¡npropoxi)M , 1 '-bifenill-4- carbonitrilo en tolerancia a insulina La valoración de la habilidad de los antagonistas de receptor de H3 para mejorar los síntomas de la diabetes se ha determinado en varias maneras. En el primer caso, efectos de un antagonista de H3 de la prueba de tolerancia a insulina en ratones alimentados con una dieta rica en grasas se determinan. Los ratones C57BL-6J (de 5-6 semanas) se obtienen de Jackson Lab (Bar Harbor, Maine, U.S. A.) y se alojan individualmente en las instalaciones de Abbott bajo condiciones de 12 h con iluminación, 12 h sin iluminación (en 22:00), con alimento y agua disponibles ad libitum. Al comienzo del estudio, los ratones se administran con dieta estándar (DI2450B) o una dieta de contenido rico en grasas (D12451), ambas obtenidas de Research Diets Inc. (New Brunswick, New Jersey, U.S. A.) por aproximadamente 14 semanas. Nueve días antes del tratamiento con fármaco, glucosa sanguínea postprandial se determina a través de un glucómetro Medisense-G (Abbott Laboratories, Medisense División, Bedford, Massachussets, U.S. A.). Esto se repitió los días 14 y 26 del tratamiento con fármaco. El día 21, los animales ayuna 3 horas y la glucosa sanguínea en ayuno se determinó en una muestra sanguínea '«1 - 49 - obtenida por la cola. La tolerancia a insulina se determina al administrar insulina (Lilly Humulin-R, 0.25 U/kg, i.p. obtenido de Eli Lilly and Company, Indianápolis, Indiana, U.S. A.) con glucosa sanguínea medida 30, 60, 90 y 120 minutos utilizando el glucómetro. Las pruebas de tolerancia a insulina 5 permitió la evaluación específica de la sensibilidad a insulina del cuerpo completo. Los tratamientos farmacológicos se administran diario a 09:00 y 16:00. El compuesto 4'-{3-[(3R)-3-(dimetilamino)pirrolidinil]propoxi}[1 ,1 '- bifenil]-4-carbonitrilo se administra p.o. en dosis de 0.5, 5 y 15 mg/kg b.i.d. y dexfenfluramina en una dosis de 10 mg/kg p.o., b.i.d. Los datos se 0 analizan utilizando software GraphPad InStat® (San Diego, California, U.S. A.) utilizando un software ANOVA de una vía seguid por la prueba post hoc de Dunnett. Los resultados se muestran en la figura 1. El análisis de los resultados de este experimento mostró el tratamiento con el compuesto del Ejemplo 2, Compuesto A, resultó en una mejora dependiente de dosis 5 de la prueba de tolerancia a glucosa como se muestra en la figura abajo. La dosis de 15 mg/kg p.o. , administrada dos veces al día normalizó completamente la prueba de tolerancia a glucosa oral, consistente con una mejora potencial en el estado diabético de pacientes resistentes a los efectos de disminución de glucosa de insulina en diabetes tipo II. 0 Ejemplo B El efecto de 4'-f3-(3-dimetilam¡no-pirrolidin-1 -iQpropoxil-3'.5'-difluoro- bifenioll-4-carbonitrilo en niveles de triqlicérido en suero El efecto del bloqueo del receptor de H3 en niveles de triglicérido en suero se acierta. Los triglicéridos de suero elevados 5 típicamente son un marcador de derrame de ácido graso de adiposa a tejido sin adiposa como un resultado de equilibrio de energía neta positiva, incrementado las reservas de triglicérido de adipocito y resistencia a insulina, todas las características de la diabetes tipo II (para revisión ver Lewis, G.F., et al., Disordered fat storage and mobilization in the patogénesis on insuline resístanse and type 2 diabetes, Endocrine Reviews, 23:201-229, 2002). 4'-[3-(3-d¡metilamino-pirrolid¡n-1-il)propoxi]-3',5'-difluoro-bifeniol]-4-carbonitrilo, preparado de acuerdo a los procedimientos descritos en la Publicación de EE.UU. 2002-0137931 -A1 , Ejemplo 172, se administró a ratones tratados en una manera similar a aquellos en el estudio descrito arriba. Los ratones C57BL-6J (5-6 semanas) de Jackson Lab (Bar Harbor, Maine, U.S. A.), se alojan individualmente en las instalaciones de Abbott bajo condiciones de 12 h con iluminación, 12 h sin iluminación (en 22:00), con alimento y agua disponibles ad libitum. Al comienzo del estudio, los ratones se administran con dieta estándar (DI2450BÍ) o una dieta de contenido rico en grasas (D12492Í), ambas obtenidas de Research Diets Inc. (New Brunswick, New Jersey, U.S. A.) por aproximadamente 16 semanas. Los tratamientos farmacológicos se administran diario a 09:00 y 16:00. 4'-[3-(3-dimetilamino-pirrolidin-1 -il)propoxi]-3',5'-difluoro-bifeníol]-4-carbonitrilo se administra p.o. en dosis de 1, 3 y 10 mg/kg b.i.d. y sibutramina en una dosis de 10 mg/kg p.o. b.i.d. Las muestras de sangre postpandrial se extraen después de 13 días de tratamiento. Los ratones se anestesian con gas C02, la sangre se obtiene a través de punción cardiaca recolectada en tubos que contienen anticoagulante EDTA, y centrífuga para preparar el plasma. La concentración de triglicérido se determina de manera espectrofotométrica, utilizando un análisis de equipo colorimétrico (Sigma Chemical Co. St. Louis, Missouri, U.S. A.). Los datos se analizan utilizando GraphPad InStart® (San Diego, Califormina, U.S. A.) utilizando un software ANOVA de una vía seguido por prueba post hoc de Dunnett. Los resultados se muestran en la figura 2. 4'-[3-(3-dimetilamino-pirrolidin-1 -il)propoxi]-3',5'-difluoro-bifeniol]-4-carbonitrilo, Compuesto B, mostró una disminución dependiente de dosis, clara en niveles de triglicérido. En una dosis de 10 mg/kg, p.o. b.i.d. los niveles de triglicérido se reducen al mismo nivel qué aquellos observados en ratones alimentados con dieta baja en grasa, y los efectos de 4'-[3-(3-dimetilamino-pirrolidin-1 -il)propoxi]-3',5'-difluoro-bifeniol]-4-carbonitrilo no se observan con la sibutramina del agente anti-obesidad, dado a ratones en 5 mg/kg p.o. b.i.d. De acuerdo con lo anterior, un receptor de ligando de H3, por ejemplo, tal como un antagonista de receptor de H3, puede proporcionar una composición útil para la prevención y/o tratamiento de condiciones relacionadas con resistencia a insulina y reservas de triglicérido de adipocito, por ejemplo, síndrome de resistencia a insulina, síndrome metabólico, Síndrome X, enfermedades asociadas, síndrome de ovario policíatico, y otros trastornos asociados. Los compuestos adecuados para el método pueden administrarse en la forma de una composición farmacéutica. Para preparar una composición adecuada, un compuesto deseado adecuado para el método de la invención puede formularse con un vehículo farmacéuticamente aceptable. El término "vehículo farmacéuticamente aceptable", como se utiliza en la presente, significa un sólido inerte, no tóxico, relleno líquido o semi-sólido, diluyente, material encapsulante o formulación auxiliar de cualquier tipo,. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables son azúcares tales como lactosa, glucosa y sucrosa; los almidones tales como almidón de maíz y almidón de papa; celulosa y sus derivados tal como celulosa de carboximetilo de sodio, celulosa de etilo y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como manteca de cacao y ceras de supositorio; aceites tales como aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de semilla de soja; glicoles; tal como glicol de propileno; ásteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes reguladores tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógeno; salina isotónica; solución de Ringer; alcohol de etilo, y soluciones reguladoras de fosfato; así como también otros lubricantes no tóxicos tal como sulfato de lauril de sodio y estearato de magnesio; así como también agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de revestimiento, agentes endulzantes, saborizantes y perfumadores, conservadores y antioxidantes también pueden estar presentes en la composición, de acuerdo al juicio del formulador. Las composiciones pueden utilizarse para administración oral en forma líquida o sólida, ya sea como un agente activo o como el profármaco o metabolito de un agente activo. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración comprenden uno o más agonistas de receptor de H3, antagonistas, agonistas parciales, o agonistas inversos, incluyendo sales o ésteres de los mismos, preparadas y formuladas en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos. Las composiciones farmacéuticas para la invención pueden administrarse a humanos y otros mamíferos oral, sublingual, rectal, parenteral, intracisternal, intrauretral, intravaginal, intraperitoneal, tópica (como por polvos, pomadas o gotas), bucalmente o como un rociador nasal u oral. El término "parenteralmente", como se utiliza en la presente, se refiere a los modos de administración, por ejemplo, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, subcutánea e infusión e inyección intraarticular. Las composiciones farmacéuticas para inyección parenteral comprenden soluciones no acuosas o acuosas estériles farmacéuticamente aceptables, dispersiones, suspensiones o emulsiones o polvos estériles para reconstitución en dispersiones o soluciones inyectables estériles. Ejemplos de vehículos no acuosos y acuosos adecuados, diluyentes, solventes o vehículos incluyen, agua, etano, polioles (glicol de propileno, glicol de polietileno, glicerol y lo similar), las mezclas adecuadas de las mismas, aceites vegetales (tal como aceite de olivo) y ésteres orgánicos inyectbaels tal como oleato de etilo. La fluidez apropiada puede mantenerse, por ejemplo, mediante el uso de un revestimiento tal como lecítina, por el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones, y por el uso de surfactantes. Las composiciones también pueden contener adyuvantes tales como agentes conservadores, agentes humectantes, agentes emulsionantes, y agentes dispersores. La prevención de la acción de microorganismos puede asegurarse por varios agentes antifungales y antibacterianos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico y lo similar. Tales composiciones también pueden incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, cloruro de sodio y lo similar. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede originarse por el uso de agentes que retrasan la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina. En algunos casos, con objeto de prolongar el efecto de un fármaco, con frecuencia es deseable disminuir la absorción del fármaco de la inyección intramuscular o subcutánea. Esto puede realizarse por el uso de una suspensión líquida de material amorfo o cristalino con baja solubilidad en agua. La velocidad de absorción del medicamento depende entonces de su velocidad de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y forma cristalina. Alternativamente, la absorción retrasada de una forma de fármaco parenteralmente administrada se realiza al disolver o suspender el fármaco en un vehículo aceitoso. Las suspensiones pueden contener agentes de suspensión, como por ejemplo, alcoholes de isostearilo etoxilado, sorbitol de polioxietileno y ésteres de sorbitan, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar, tragacanto y mezclas de los mismos. Si se desea, y para distribución más efectiva, un compuesto deseado puede incorporarse en sistemas de suministro objetivo o de liberación lenta tales como matrices de polímero, liposomas y microesferas. Pueden esterilizarse, por ejemplo, por filtración a través de un filtro que retiene bacteria o por incorporación de agentes esterilizadores en la forma de composiciones sólidas estériles, que pueden disolverse en agua estéril o algún otro medio inyectable estéril inmediatamente antes de uso. Los compuestos para el método también pueden ser en forma micro-encapsulada, si es apropiada, con uno más excipientes como se observa arriba. Las formas de dosificación sólidas de tabletas, grageas, cápsulas, pildoras, y gránulos pueden prepararse con revestimientos y cubiertas tales como revestimientos entéricos, revestimientos que controlan la liberación y otros revestimientos bien conocidos en la materia de formulación farmacéutica. En tales formas de dosificación sólidas un compuesto activo puede mezclarse con al menos un diluyente inerte tal como sucrosa, lactosa o almidón. Tales formas de dosificación también pueden comprender substancias adicionales diferentes a los diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes para formar tabletas y otros auxiliares para formar tabletas tal como estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, las formas de dosificación pueden también comprender agentes reguladores. Tales formas de dosificación pueden contener opcionalmente agentes opacadores y también pueden ser de tal composición que liberan un compuesto activo solamente, o preferentemente, en cierta parte del tracto intestinal en una manera retrasada. Ejemplos de composiciones de incrustación que pueden utilizarse incluyen substancias poliméricas y ceras.
Las formas de depósito inyectables se hacen al formar matrices microencapsuladas del compuesto deseado en polímeros biodegradables tal como poliláctido-poliglucólido. Dependiendo de la proporción del agente activo a polímero y la naturaleza del polímero particular empleado, la velocidad de liberación del agente activo puede controlarse. Ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones inyectables de depósito también se preparan al atrapar el medicamento en liposomas o microemulsiones que son compatibles con tejidos corporales. Las formulaciones inyectables pueden esterilizarse, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención bacterial o al incorporar agentes de esterilización en la forma de composición sólidas estériles que puede disolverse o dispersarse en agua estéril u otro medio inyectable estéril justo antes del uso. Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones oleaginosas o acuosas inyectables, estériles pueden formularse de acuerdo a la materia conocida utilizando agentes humectantes o de dispersión adecuados y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución inyectable estéril, suspensión o emulsión en un solvente o diluyente parenteralmente aceptable, no tóxico, tal como una solución en 1 ,3-butanodiol. Entre los vehículos aceptables y solventes que pueden emplearse se encuentran agua, solución de Ringer, U.S.P. y solución de cloruro de sodio isotónico. Además, los aceites fijos, estériles se emplean convenientemente como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito cualquier aceite fijo blando puede emplearse incluyendo mono diglicéridos. Además, los ácidos grasos tal como ácido oleico se utilizan en la preparación de inyectables. Las formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, tabletas, pildoras, polvos y gránulos. En tales formas de dosificación sólidas, el compuesto deseado se mezcla con al menos un vehículo o excpiente farmacéuticamente aceptable, inserte tal como citrato de sodio o fosfato de dicalcio y/o a) rellenos o extensores tales como almidones, lactosa, sucrosa, glucosa, manitol y ácido silícico; b) aglutinantes tales como carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sucrosa y acacia; c) humectantes tal como glicerol; d) agentes desintegradores tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de tapioca o papa, ácido algínico, ciertos silicatos, y carbonato de sodio; e) agentes que retardan la solución tal como parafina; f) aceleradores de absorción tales como compuestos de amonio cuaternario; g) agentes humectantes tal como alcohol de cetilo y monoestearato de glicerol; H9 absorbedores tales como caolín y arcilla de bentonita; e i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, glicoles de polietileno sólidos, sulfato de lauril de sodio, y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, la forma de dosificación puede también comprender agentes reguladores. Las composiciones sólidas de un tipo similar también pueden emplearse en el método de !a invención como rellenos en cápsulas de gelatina llenas suaves y duras utilizando tales excipientes como lactosa o azúcar láctea así como también glicoles de polietileno de alto peso molecular y lo similar.
Las formas de dosificación sólidas de tabletas, grageas, cápsulas, pildoras y gránulos pueden prepararse con revestimientos y cubiertas tales como revestimientos entéricos y otros revestimientos bien conocidos en la materia de formulación farmacéutica. Pueden componer opcionalmente agentes opacadores y pueden también ser de una composición que liberan un compuesto activo solamente, o preferentemente, en una cierta parte del tracto intestinal en una manera retrasasa. Ejemplos de composiciones de incrustación que pueden utilizarse incluyen substancias poliméricas y ceras. Las formas de dosificación líquidas para administración oral incluyen emulsiones farmacéuticamente aceptables, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires. Además del agente activo, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente utilizados en la materia tales como, por ejemplo, agua y otros solventes, agentes solubilizadores y emulsionantes tales como alcohol de etilo, alcohol de ¡sopropilo, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol de bencilo, benzoato de bencilo, glicol de propileno, glicol de 1 ,3-butileno, dimetilformamida, aceites (en particular, semilla de algodón, nuez, almidón, germen, aceites de sésamo y ricino), glicerol, alcohol de tetrahidrofurfurilo, glicoles de polietileno y ésteres de ácido graso de sorbitan, y mezclas de los mismos. Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes de suspensión y emulsionantes, agentes endulzantes, saborizantes, y perfumadores.
Las formas de dosificación para administración transdérmica o tópica incluyen pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, rociadores, inhaladores y parches. El componente activo se mezcla bajo condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualquier conservador necesario o reguladores según puedan requerirse. La formulación oftálmica, gotas para los ojos, pomadas para los ojos, polvos y soluciones también se contemplan como encontrándose dentro del alcance de esta invención. Las pomadas, pastas, cremas y geles también pueden contener excipientes tales como grasas vegetales y animales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, glicoles de polietileno, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de zinc, o mezclas de los mismos. Los polvos y rociadores pueden contener, además del agente activo, excipientes tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida, o mezclas de estas substancias. Los rociadores pueden contener adicionalmente propulsores comunes tales como clorofluorohidrocarburos. Cualquier compuesto de la invención puede administrarse como una sal farmacéuticamente aceptable derivada de ácidos orgánicos e inorgánicos. Por "sal farmacéuticamente aceptable" se entiende aquellas sales que, dentro del alcance del juicio médico, son adecuadas para utilizarse en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica y lo similar y de medida igual a una proporción razonable de beneficio/riesgo. Las sales farmacéuticamente aceptables se conocen bien en la- materia. Por ejemplo, S.M. Berge et al., describe sales farmacéuticamente aceptables en detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66:1 y sec. Las sales pueden prepararse in situ durante el aislamiento final y purificación de los compuestos de la invención o por separado al reaccionar una función de base libre con un ácido orgánicoa adecuado. Las sales de adición acidas representativas incluyen, pero no se limitan a acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, canforato, canfosulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, 2- hidroxietanosulfonato (isetionato), lactato, maleato, metanosulfonato, nicotinato, 2-naftalenosulfonato, oxalato, parmoato, pectinato, persulfato, 3- fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, fosfato, glutamato, bicarbonato, p-toluenosulfonato y undecanoato. Además, el método puede realizarse al administrar un éster farmacéuticamente aceptable de un compuesto deseado. El término "éster farmacéuticamente aceptable", como se utiliza en la presente, se refiere a ésteres de los compuestos deseados que se hidrolizan in vivo e incluyen aquellos que se rompen fácilmente en el cuerpo humano para dejar el compuesto de origen o una sal del mismo. Ejemplos de ésteres no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluyen, pero no se limitan a ésteres de alquilo de 1 a 6 carbonos, ésteres de cicloalquilo de 5 a 7 carbonos, aunque los ésteres de alquilo de 1 a 4 alquilos se prefieren. Tales ésteres pueden prepararse de acuerdo a los métodos convencionales adecuados.
La administración de los compuestos como amidas también es adecuada para el método de la invención. En tal caso, el compuesto se administra como una amida farmacéuticamente aceptable que, como se utiliza en la presente, se refiere a amidas no tóxicas de los compuestos deseados derivados de amoniaco, aminas de alquilo de 1 a 6 carbonos primarias y aminas de dialquilo de 1 a 6 carbonos secundarias. En el caso de aminas secundarias, la amina también puede encontrarse en la forma de un heterociclo de 5 o 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno. Las amidas derivadas de amoniaco, amidas primarias de alquilo de 1 a 3 carbonos, y amidas secundarias de dialquilo de 1 a 2 carbonos, se prefieren. Las amidas de los compuestos pueden prepararse de acuerdo a métodos convencionales adecuados. Los compuestos para el método de la invención pueden también ser efectivos como un profármaco farmacéuticamente aceptable. El término "profármaco farmacéuticamente aceptable" o "profármaco", como se utiliza en la presente, representa aquellos promedicamentos de los compuestos activos que, dentro del alcance del juicio médico, son adecuados para utilizarse en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica, y lo similar, de medida igual a la proporción razonable de beneficio/riesgo, y efectivos para su uso propuesto. Los profármacos pueden transformarse in vivo, por ejemplo, por hidrólisis en la sangre. Una discusión directa se proporciona en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, V. 14 of the A.C.S. Symposium Series y en Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987). Los niveles de dosificación actuales de los compuestos pueden variarse para obtener una cantidad para lograr la respuesta terapéutica deseada para un paciente particular. El nivel de dosificación seleccionado dependerá de la actividad del compuesto particular, la vía de administración, la severidad de la condición que se trata y la condición e historia médica anterior del paciente que se trata. Se encuentra dentro de la revisión de aquellos con experiencia en la materia iniciar las dosis del agente activo a niveles inferiores que los requeridos para lograr el efecto terapéutico deseado e incrementar gradualmente la dosificación hasta que el efecto deseado se logra. En particular, el método de la invención contempla administrar 4-(2-{2-[(2R)-2-metilpirrolidinil]etil}-1-benzofuran-5-il)benzonitrilo o 4-{2-[2-(2-metil)-1 -pirrolidinil)etil]-1 -benzofuran-5-il}benzonitrilo obtenido de ya sea síntesis química o formado por biotransformación in vivo. El término "cantidad terapéuticamente activa" del compuesto de la invención significa una cantidad suficiente de compuesto activo para tratar el desorden a una proporción razonable de beneficio/riesgo aplicable a cualquier tratamiento médico. Sin embargo, se entenderá, que el uso diario total de cualquier compuesto para el método se decidirá por el médico dentro del alcance del juicio médico. El nivel de dosis terapéuticamente efectivo específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores incluyendo el trastorno que se trata; el agente activo empleado; la composición específica empleada; la edad, peso coporal, salud general, sexo y dieta del paciente; el tiempo de administración, vía de administración, y velocidad de excreción del agente activo, la duración del tratamiento; fármacos utilizados en combinación o coincidente con el agente activo; y factores similares bien conocidos en las materias médicas. Por ejemplo, se encuentra bien dentro de la experiencia de la materia iniciar dosis de un agonista a niveles inferiores a los requeridos para lograr el efecto terapéutico deseado e incrementar gradualmente la dosificación hasta que el efecto deseado se logra. La dosis diaria total de derivados de benzopiran y benzofuran administrada a un humano o animal inferior puede variar desde aproximadamente 0.003 a aproximadamente 10 mg/kg/día. Los compuestos de aminoalcoxibifenilcarboxamida pueden administrarse en un rango desde aproximadamente 0.003 a aproximadamente 30 mg/kg/día. Para propósitos de administración oral, las dosis más preferibles pueden encontrarse en el rango de desde aproximadamente 0.01 a aproximadamente 10 mg/kg/día. Si se desea, la dosis diaria efectiva puede dividirse en múltiples dosis para propósitos de administración; consecuentemente, composiciones de dosis diaria pueden contener tales cantidades o submúltiplos de los mismos para hacer la dosis diaria. Lo anterior es meramente ilustrativo de la invención y no se propone limitar el alcance de la invención, que se define por las reivindicaciones anexas y cualquier equivalente. Las diversas modificaciones serán claras para alguien experto en la materia sin apartarse del espíritu y alcance de la invención.

Claims (11)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un método para tratar una condición diabética que comprende administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: un compuesto de la fórmula (I): un compuesto de la fórmula (III) (??), compuesto de la fórmula (IV)
  2. (IV), o sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, amidas o profármacos de los mismos, en donde A se selecciona del grupo que consiste de carbonilo y un enlace covalente; D se selecciona del grupo que consiste de O y S; ? - 65 -
  3. L se selecciona del grupo que consiste de alquileno inferior, fluoralquileno e hidroxialquileno; P y Q tomados juntos forman un enlace covalente o son ambos hidrógeno; Ri y R2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, arilo, anlalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, hidroxialquilo, alquenilo y alquinilo; o y R2 tomados juntos con el átomo de nitrógeno al cual se unen, juntos forman un heterociclo; R3 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxl, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, arilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, halógeno, haloalcoxi, haloalquilo, heterociclo, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, -NRARB, (NRARB)alquilo, (NRARB)carbonilo y (NRARB)sulfonilo; 4, R5, R6 y 7 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, arilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, cicloalquilo, formilo, halógeno, haloalcoxi, haloalquilo, heterociclo, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, -NRARB, (NRARB)alquilo, (NRARB)carbonilo, (NRARB)sulfonilo, -L20 20 y - 20L3 22; siempre que al menos uno de R4, R5, R6 o R7 sea arilo, heterociclo, cicloalquilo, -L20R20 y -R20L3R22; L2 se selecciona del grupo que consiste de alquileno, alquenileno, O, S, S(O), S(0)2, C(=0), C = (NOR2i) y N(RA); L3 se selecciona del grupo que consiste de un enlace covalente, alquileno, alquenileno, O, S, C( = 0), N(=OR21) y N(RA); R10 y R11 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclo y heterocicloalquilo; o R10 y R11 tomados juntos con el átomo de nitrógeno al cual se unen, juntos forman un heterociclo seleccionado del grupo que consiste de azepanilo, azetidinilo, morfolinilo, piperacinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, 2,5-dihidro-1 H-pirrolilo, pirrolilo, tiomorfolinilo y 1 , 1 -dioxidotiomorfolinilo; siempre que cuando R10 y R juntos formen pirrolidinilo y en donde dicho pirrolidinilo se substituye con 1 substituyente, entonces dicho substituyente es diferente a alcoxi, hidroxi o -NRARB; R12 y 13 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilo, heterociclo y heterocicloalquilo; o 12 y 13 tomados juntos con el átomo de nitrógeno al cual se unen, juntos forman un heterociclo seleccionado del grupo que consiste de azepanilo, azetidinilo, morfolinilo, piperacinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, 2, 5-d i h id ro- 1 H-pirrolilo, pirrolilo, tiomorfolinilo y 1 , 1 -dioxidotiomorfolinilo; R 4 y R15 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alq uilsulf inilo, alquilsulfonilo, alquiltio, alquinilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, halógeno, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, -NRARB> (NRARB)alquilo, (NRARB)carbonilo y (NRARB)sulfonilo R2o se selecciona del grupo que consiste de arilo, heterociclo y cicloalquilo; R21 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; R22 se selecciona del grupo que consiste de arilo, heterociclo y cicloalquilo; RA y RB se seleccionan cada uno independiente de hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo y formilo; Zi se selecciona del grupo que consiste de un enlace covalente y CH2; R31 se selecciona del grupo que consiste de OR32, NR33R34 y
  4. R32 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, aminocarbonilo, sulfono o fosfono; R33 y 34 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alquenilcarbonilo, alqueniloxicarbonilo, alquenilsulfonilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilsulfonilo, alquinilo, alquinilcarbonilo, alquiniloxicarbonilo, alquinilsulfonilo, aminocarbonilo, aminosulfonilo, arilalquilo, arilalquenilcarbonilo, arilalquenilsulfonilo, arilalquilcarbonilo, arilalquilsulfonilo, arilarilcarbonilo, arilarilsulfonilo, arilcarbonilo, arilheterociclocarbonilo, arilheterociclosulfonilo, ariloxiarilcarbonilo, ariloxiarilsulfonilo, arilsulfonilo, cicloalquilo, cicloalq uilalq uilo, cicloalquilalquilcarbonilo, cicloalquilalquilsulfonilo, cicloalquilcarbonilo, cicloalquilsulfonilo, formilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilcarbonilo, heterocicloalquilsulfonilo, heterocicloarilcarbonilo, heterocicloarilsulfonilo, heterociclocarbonilo, heterocicloheterociclocarbonilo, heterocicloheterociclosulfonilo, heterociclooxialquilcarbonilo, heterociclooxiarilcarbonilo, heterociclooxiarilsulfonilo, heterociclosulfonilo, o heterociclotioalquilcarbonilo: R35 y R36 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; R37 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo; o R31 y R37 juntos forman (=0); R38 se selecciona del grupo que consiste de alquilcarbonilo, arilo, arilcarbonilo, arilcarbonilarilo, arilcarbonilheterociclo, cicloalquilcarbonilo, cicloalq uil carbón i la rilo, cicloalquilcarbonilheterociclo, heterociclo, heterociclocarbonilo, heterociclocarbonilarilo y heterociclocarbonílheterociclo; R3G se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno o alquilo inferior; y AL REM, eí y DI se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxialcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxí, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, alquinilo, amino, aminoalquilo, aminocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, halógeno, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto o nitro. 2. El método según la reivindicación 1 , caracterizado porque el compuesto tiene la fórmula (II): o son sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, amidas o profármacos de los mismos, en donde R7 se selecciona de hidrógeno, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, halógeno, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, -NRARB. (NRARB)alquilo, (NRARB)carbonilo o (NRARB)sulfonilo; R8 se selecciona de hidrógeno, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, ciano, cicloalquilcarbonilo, heterociclocarbonilo o (NRARB)carbonilo; R9 se selecciona de hidrógeno, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, halógeno, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, mercapto, nitro, -NRARB, (NRARB)alquilo, (NRARB)carbonilo o (NRARB)sulfonilo; X se selecciona de CH, CRX o N; Y se selecciona de CH, CRY o N;
  5. Z se selecciona de CH, CRZ o N; Los grupos RX, Ry y RZ se seleccionan cada uno independientemente de alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxi, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquiltio, carboxi, carboxialquilo, ciano, cianoalquilo, formilo, halógeno, haloalcoxi, haloalquilo, hidroxi, hiciroxialquilo, mercapto, nitro, -NRARB. (NRARB)alquilo, (NRARB)carbon¡lo o (NRARB)sulfonilo. 3. El método según la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto se selecciona del grupo que consiste de 4-(2-{2-[(2R)-2-metilpirrolidinil]etil}-1-benzofuran-5-il)benzonitrilo y 4-{2-[2-(2-metil)-1 - pirrolidinil)etil]-1 - benzofuran-5-il}benzonitrilo. 4. El método según la reivindicación 1 , caracterizado porque el compuesto es 4'-{3-[(3R)-3-(dimetilamino)pirrolidinil]propoxi}[1.1 '-bifenil]-4-carbonitrilo y 4'-[3-(3-dimetilamino-pirrolidin-1 -il)propoxi]-3',5'-difluoro-bifeniol]-4-carbonitrilo. 5. El método según la reivindicación 1, caracterizado porque la condición diabética se selecciona del grupo que consiste de diabetes tipo II, síndrome de resistencia a insulina, síndrome metabólico, Síndrome X y síndrome de ovario policístico.
  6. 6. El método según la reivindicación 1, caracterizado porque la condición diabética es diabetes tipo II.
  7. 7. El método según la reivindicación 1, caracterizado porque el paciente es humano o animal.
  8. 8. El método según la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de la fórmula (I) se administra en una cantidad de desde aproximadamente 0.003 mg/kg/día a aproximadamente 10 mg/kg/día.
  9. 9. El método según la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de la fórmula (III) se administra en una cantidad de desde aproximadamente 0.003 mg/kg/día a aproximadamente 30 mg/kg/día.
  10. 10. El método según la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de la fórmula (III) se administra en una cantidad de desde aproximadamente 0.01 mg/kg/día a aproximadamente 10 mg/kg/día.
  11. 11. Un método para tratar una condición diabética que comprende administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que tiene actividad del receptor de H3.
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