KR20150082615A - 피롤리딘 gpr40 조절제 - Google Patents

피롤리딘 gpr40 조절제 Download PDF

Info

Publication number
KR20150082615A
KR20150082615A KR1020157015540A KR20157015540A KR20150082615A KR 20150082615 A KR20150082615 A KR 20150082615A KR 1020157015540 A KR1020157015540 A KR 1020157015540A KR 20157015540 A KR20157015540 A KR 20157015540A KR 20150082615 A KR20150082615 A KR 20150082615A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
substituted
mmol
independently
halogen
Prior art date
Application number
KR1020157015540A
Other languages
English (en)
Inventor
브루스 에이. 엘스워스
엘리자베스 에이. 주리카
준 시
윌리엄 알. 유잉
시앙-양 예
시마오 우
예헹 주
총칭 순
Original Assignee
브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 filed Critical 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니
Publication of KR20150082615A publication Critical patent/KR20150082615A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/402—1-aryl substituted, e.g. piretanide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 제공한다. 이들 화합물은 의약으로서 사용될 수 있는, GPR40 G 단백질-커플링된 수용체 조절제이다.
<화학식 I>
Figure pct00685

상기 식에서, 모든 가변기는 본원에 정의된 바와 같다.

Description

피롤리딘 GPR40 조절제 {PYRROLIDINE GPR40 MODULATORS}
관련 출원에 대한 상호 참조
본원은 35 U.S.C. § 119(e) 하에 2012년 11월 16일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 61/727,253을 우선권 주장하며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 GPR40 G 단백질-커플링된 수용체 조절제인 신규 카르복실산 치환된 피롤리딘 화합물 및 그의 유사체, 그를 함유하는 조성물, 및 예를 들어 당뇨병 및 관련 상태의 치료 또는 예방을 위해 그를 사용하는 방법을 제공한다.
당뇨병은 다양한 미세혈관 및 대혈관 합병증 및 이환율을 야기하는 유행성 규모의 진행성 쇠약 장애이다. 가장 흔한 유형의 당뇨병인 제2형 당뇨병은, 대상성 고인슐린혈증 기간 후의 부적당한 인슐린 분비와 연관된 인슐린 저항성 증가를 특징으로 한다. 유리 지방산 (FFA)은 주로 글루코스-자극된 인슐린 분비 (GSIS)를 증진시킴으로써 β 세포로부터의 인슐린 분비에 영향을 미치는 것으로 입증되어 있다. β 세포에서 발현되는 G-단백질 커플링된 수용체 (GPCR)는 혈장 글루코스 수준의 변화에 반응하여 인슐린의 방출을 조절하는 것으로 공지되어 있다. 지방산 수용체 1 (FFAR1)로도 공지되어 있는 GPR40은, 췌장섬에서 및 특히 β 세포에서 우선적으로 발현되고 중쇄 내지 장쇄 지방산 유도 인슐린 분비를 매개하는 막-결합 FFA 수용체이다. GPR40은 또한 장내분비 세포에서도 발현되며, 여기서 활성화는 장 인크레틴 호르몬, 예컨대 GLP-1, GIP, CCK 및 PYY의 분비를 촉진한다. 증진된 혈당 조절을 통해 제2형 당뇨병의 의료 부담을 감소시키기 위해, GPR40 조절제 화합물은 인크레틴 효과를 발휘하여 GSIS를 촉진할 뿐만 아니라 광범위한 항당뇨병 약물과의 잠재적 조합물로서의 가능성을 갖는다.
본 발명은 GPR40을 조절하는 능력을 갖는 신규 치환된 피롤리딘 화합물에 관한 것이다. 이러한 화합물은 따라서 잠재적으로 당뇨병 및 관련 상태의 치료 또는 예방에 유용하다.
본 발명은 GPR40 조절제로서 유용한 치환된 피롤리딘 화합물 및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 비롯한 그의 유사체를 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제조하기 위한 방법 및 중간체를 제공한다.
본 발명은 또한 제약상 허용되는 담체 및 본 발명의 화합물 중 적어도 하나 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 GPR40과 연관된 다중 질환 또는 장애, 예컨대 당뇨병 및 관련 상태, 당뇨병과 연관된 미세혈관 합병증, 당뇨병과 연관된 대혈관 합병증, 심혈관 질환, 대사 증후군 및 그의 구성요소 상태, 글루코스 대사의 장애, 비만 및 다른 병의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 요법에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 GPR40과 연관된 다중 질환 또는 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 단독으로, 본 발명의 다른 화합물과 조합되어, 또는 하나 이상의 다른 작용제(들)와 조합되어 사용될 수 있다.
본 발명의 다른 특징 및 이점은 하기 상세한 설명 및 청구범위로부터 명백해질 것이다.
I. 본 발명의 화합물
제1 측면에서, 본 개시내용은 특히, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
X는 독립적으로 결합, O, S, NH, N(C1-4 알킬), CH2, CH2CH2, CH(C1-4 알킬), OCH2, CH2O, OCH2CH2, 및 CH2CH2O로부터 선택되고;
고리 A는 독립적으로
Figure pct00002
이고;
고리 B는 독립적으로 탄소 원자, 고리 B 내에 제시된 질소 원자, 및 N, O 및 S로부터 선택된 0-1개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 포화 헤테로사이클이고; 고리 B는 0-4개의 R2로 치환되고;
R1은 독립적으로 CO2R9, SO2R9,
Figure pct00003
, 페닐, 벤질, 나프틸, 또는 탄소 원자 및 N, NR11, O 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고; 여기서 상기 페닐, 벤질, 나프틸 및 헤테로아릴은 각각 0-3개의 R6으로 치환되고;
R2는 각 경우에, 독립적으로 =O, OH, 할로겐, 0-1개의 R12로 치환된 C1-6 알킬, 0-1개의 R12로 치환된 C1-6 알콕시, 0-1개의 R12로 치환된 C1-4 할로알킬, 0-1개의 R12로 치환된 C1-4 할로알콕시, 0-1개의 R12로 치환된 -(CH2)m-C3-6 카르보사이클, 및 -(CH2)m-(탄소 원자 및 N, NR11, O 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 헤테로아릴)로부터 선택되고; 여기서 상기 헤테로아릴은 0-1개의 R12로 치환되고;
2개의 R2 기가 2개의 상이한 탄소 원자에 부착되는 경우에, 이들은 조합되어 고리 B 상에 1- 내지 3-원 탄소 원자 가교를 형성할 수 있고;
2개의 R2 기가 동일한 탄소에 부착되는 경우에, 이들은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 조합되어 3- 내지 6-원 탄소 원자 함유 스피로 고리를 형성할 수 있고;
R3은 독립적으로 H, 할로겐, CN, OH, CO2H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, -N(C1-4 알킬)SO2Ph, OR9, SR9, C(O)OR9, CO2R9, S(O)R9, SO2R9, CONHR9, CON(C1-4 알킬)2, -(O)n-(CH2)m-(0-2개의 R10으로 치환된 페닐), -(O)n-(CH2)m-(탄소 원자 및 N, NR11, O 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 헤테로아릴; 여기서 상기 헤테로아릴은 0-2개의 R10으로 치환됨)로부터 선택되고;
R4 및 R4a는 독립적으로 H, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 및 -(CH2)m-C3-6 카르보사이클로부터 선택되고;
R5는 각 경우에, 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, 및 C1-6 알콕시로부터 선택되고;
R6은 각 경우에, 독립적으로 할로겐, OH, C1-4 알킬티오, CN, SO2(C1-2 알킬), N(C1-4 알킬)2, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, 0-1개의 R7로 치환된 C1-8 알킬, 0-1개의 R7로 치환된 C1-6 알콕시, -(O)n-(CH2)m-(0-2개의 R7로 치환된 C3-10 카르보사이클), 및 -(CH2)m-(탄소 원자 및 N, NR11, O 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 헤테로아릴)로부터 선택되고; 여기서 상기 헤테로아릴은 0-2개의 R7로 치환되고;
R7은 각 경우에, 독립적으로 할로겐, OH, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, SCF3, CN, NO2, NH2, NH(C1-4 알킬), N(C1-4 알킬)2, SO2(C1-2 알킬), 및 페닐로부터 선택되고;
R8은 독립적으로 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
R9는 각 경우에, 독립적으로 C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, -(CH2)m-(0-2개의 R10으로 치환된 C3-6 시클로알킬), 및 -(CH2)m-(0-2개의 R10으로 치환된 페닐)로부터 선택되고;
R10 및 R12는 각 경우에, 독립적으로 OH, 할로겐, CN, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, SCF3, NO2, CO2(C1-4 알킬), SO2(C1-4 알킬), 및 테트라졸릴로부터 선택되고;
R11은 각 경우에, 독립적으로 H, C1-4 알킬 및 벤질로부터 선택되고;
m은 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
n은 각 경우에, 독립적으로 0 또는 1이다.
제2 측면에서, 본 개시내용은 추가로 하기 화학식 II를 특징으로 하는, R4가 수소이고 R8이 수소인 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
<화학식 II>
Figure pct00004
상기 식에서,
X는 독립적으로 결합, O, S, NH, N(C1-4 알킬), CH2, CH2CH2, CH(C1-4 알킬), OCH2, CH2O, OCH2CH2, 및 CH2CH2O로부터 선택되고;
고리 A는 독립적으로
Figure pct00005
이고;
고리 B는 독립적으로 탄소 원자 및 고리 B 내에 제시된 질소 원자를 함유하는 4- 내지 7-원 포화 헤테로사이클이고; 고리 B는 0-4개의 R2로 치환되고;
R1은 독립적으로 CO2(C1-4 알킬), CO2Bn,
Figure pct00006
, 페닐, 벤질, 나프틸, 또는 탄소 원자 및 N, NR11, O 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고; 여기서 상기 페닐, 벤질, 나프틸 및 헤테로아릴은 각각 0-3개의 R6으로 치환되고;
R2는 각 경우에, 독립적으로 =O, OH, 할로겐, 0-1개의 R12로 치환된 C1-6 알킬, 0-1개의 R12로 치환된 C1-6 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, 및 벤질로부터 선택되고;
2개의 R2 기가 2개의 상이한 탄소 원자에 부착되는 경우에, 이들은 조합되어 고리 B 상에 1- 내지 3-원 탄소 원자 가교를 형성할 수 있고;
2개의 R2 기가 동일한 탄소에 부착되는 경우에, 이들은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 조합되어 3- 내지 6-원 탄소 원자 함유 스피로 고리를 형성할 수 있고;
R3은 독립적으로 H, 할로겐, CN, SO2(C1-4 알킬), CONH(C1-4 알킬), CON(C1-4 알킬)2, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-4 알킬티오, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, -N(C1-4 알킬)SO2Ph, -(O)n-(CH2)m-(0-2개의 R10으로 치환된 페닐), 및 -(O)n-(CH2)m-(탄소 원자 및 N, NR11, O 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 헤테로아릴; 여기서 상기 헤테로아릴은 0-2개의 R10으로 치환됨)로부터 선택되고;
R4a는 독립적으로 H, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 및 -(CH2)m-C3-6 카르보사이클로부터 선택되고;
R5는 각 경우에, 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, 및 C1-6 알콕시로부터 선택되고;
R6은 각 경우에, 독립적으로 할로겐, OH, C1-4 알킬티오, CN, SO2(C1-2 알킬), N(C1-4 알킬)2, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, 0-1개의 R7로 치환된 C1-8 알킬, 0-1개의 R7로 치환된 C1-4 알콕시, -(O)n-(CH2)m-(0-2개의 R7로 치환된 C3-6 카르보사이클), -(CH2)m-(0-2개의 R7로 치환된 나프틸), 및 -(CH2)m-(탄소 원자 및 N, NR11, O 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 헤테로아릴; 여기서 상기 헤테로아릴은 0-2개의 R7로 치환됨)로부터 선택되고;
R7은 각 경우에, 독립적으로 할로겐, OH, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, SCF3, CN, NO2, NH2, NH(C1-4 알킬), N(C1-4 알킬)2, SO2(C1-2 알킬), 및 페닐로부터 선택되고;
R10 및 R12는 각 경우에, 독립적으로 OH, 할로겐, CN, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, SCF3, NO2, CO2(C1-4 알킬), SO2(C1-4 알킬), 및 테트라졸릴로부터 선택되고;
R11은 각 경우에, 독립적으로 H, C1-4 알킬 및 벤질로부터 선택되고;
m은 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
n은 각 경우에, 독립적으로 0 또는 1이다.
제3 측면에서, 본 개시내용은 제1 또는 제2 측면의 범위 내에서,
X가 독립적으로 결합, O, NH, N(CH3), CH2, CH2CH2, CH(CH3), OCH2, CH2O, OCH2CH2, 및 CH2CH2O로부터 선택되고;
고리 A가 독립적으로
Figure pct00007
이고;
고리 B가 독립적으로
Figure pct00008
로부터 선택되고;
R1이 독립적으로 CO2(C1-4 알킬), CO2Bn,
Figure pct00009
, 0-3개의 R6으로 치환된 페닐 또는 0-2개의 R6으로 치환된 헤테로아릴이고; 여기서 상기 헤테로아릴은 푸라닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐,
Figure pct00010
로부터 선택되고;
R2가 각 경우에, 독립적으로 OH, 할로겐, 0-1개의 R12로 치환된 C1-4 알킬, 0-1개의 R12로 치환된 C1-4 알콕시, 및 벤질로부터 선택되고;
R3이 독립적으로 H, 할로겐, CN, SO2(C1-4 알킬), CONH(C1-4 알킬), CON(C1-4 알킬)2, -N(C1-4 알킬)SO2Ph, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, 페닐, 벤질, 페녹시, 벤족시, 옥사졸릴, 1-C1-4 알킬-피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, -O-피리디닐, 피리미디닐, -O-피리미디닐, 및
Figure pct00011
로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 고리 모이어티는 0-2개의 R10으로 치환되고;
R4a가 독립적으로 H, 할로겐 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택되고;
R6이 각 경우에, 독립적으로 할로겐, OH, 0-1개의 OH로 치환된 C1-8 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, CN, SO2(C1-2 알킬), N(C1-4 알킬)2, 0-2개의 C1-4 알킬로 치환된 C3-6 시클로알킬, 0-2개의 C1-4 알킬로 치환된 C5-6 시클로알케닐, -O-C3-6 시클로알킬, 벤질, 및 옥사졸릴로부터 선택되고;
R10 및 R12가 각 경우에, 독립적으로 할로겐, CN, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, SO2(C1-4 알킬), 및 CO2(C1-2 알킬), 및 테트라졸릴로부터 선택된 것인
화학식 I 또는 II의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함한다.
제4 측면에서, 본 발명은 제1, 제2 또는 제3 측면의 범위 내에서,
R1이 독립적으로
Figure pct00012
, 0-3개의 R6으로 치환된 페닐 또는 0-2개의 R6으로 치환된 헤테로아릴이고; 여기서 상기 헤테로아릴은 티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐,
Figure pct00013
로부터 선택된 것인
화학식 I 또는 II의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함한다.
제5 측면에서, 본 개시내용은 상기 측면 중 어느 한 측면의 범위 내에서,
X가 독립적으로 O, N(CH3), CH2, CH2O, 및 CH2CH2O로부터 선택되고;
고리 B가 독립적으로
Figure pct00014
로부터 선택되고;
R1이 각 경우에, 독립적으로 0-3개의 R6으로 치환된 페닐, 0-2개의 R6으로 치환된 피리디닐, 0-2개의 R6으로 치환된 피라지닐, 0-2개의 R6으로 치환된 피리미디닐, 0-2개의 R6으로 치환된 티아졸릴,
Figure pct00015
이고;
R2가 각 경우에, 독립적으로 OH, 할로겐, 0-1개의 CN으로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 벤질, 및 테트라졸릴메틸로부터 선택되고;
R3이 각 경우에, 독립적으로 H, 할로겐, CN, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, 페닐, 벤질, 페녹시, 벤족시, 1-C1-4 알킬-피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, -O-피리디닐, 피리미디닐, 및 -O-피리미디닐로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 고리 모이어티는 0-2개의 R10으로 치환되고;
R6이 각 경우에, 독립적으로 할로겐, CN, C1-8 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, 0-2개의 C1-4 알킬로 치환된 C3-6 시클로알킬, 0-2개의 C1-4 알킬로 치환된 C5-6 시클로알케닐, -O-C3-6 시클로알킬, 벤질, 및 옥사졸릴로부터 선택되고;
R10이 각 경우에, 독립적으로 할로겐, CN, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, 및 CO2(C1-2 알킬)로부터 선택된 것인
화학식 I 또는 II의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함한다.
제6 측면에서, 본 개시내용은 상기 측면 중 어느 한 측면의 범위 내에서,
고리 B가 독립적으로
Figure pct00016
로부터 선택되고;
R1이 각 경우에, 독립적으로 0-3개의 R6으로 치환된 페닐 또는 0-2개의 R6으로 치환된 피리디닐이고;
R2가 각 경우에, 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, 및 C1-6 알콕시로부터 선택되고;
R3이 각 경우에, 독립적으로 H, 할로겐, CN, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, 페닐, 벤질, 페녹시, 벤족시, 1-C1-4 알킬-피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, -O-피리디닐, 및 -O-피리미디닐로부터 선택되고; 여기서 상기 페닐, 벤질, 페녹시, -O-피리디닐, 및 -O-피리미디닐은 각각 0-2개의 R10으로 치환되고;
R6이 각 경우에, 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, 0-2개의 C1-4 알킬로 치환된 C3-6 시클로알킬, 0-2개의 C1-4 알킬로 치환된 C5-6 시클로알케닐, 및 벤질로부터 선택되고;
R10이 각 경우에, 독립적으로 할로겐, CN, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 및 C1-4 할로알콕시로부터 선택된 것인
화학식 I 또는 II의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함한다.
제7 측면에서, 본 개시내용은 하기 화학식 III, IIIa, IIIb 또는 IIIc의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함한다.
<화학식 III>
Figure pct00017
<화학식 IIIa>
Figure pct00018
<화학식 IIIb>
Figure pct00019
<화학식 IIIc>
Figure pct00020
상기 식에서,
R1은 각 경우에, 독립적으로 0-3개의 R6으로 치환된 페닐 또는 0-2개의 R6으로 치환된 피리디닐이고;
R2는 각 경우에, 독립적으로 할로겐, C1-4 알킬, 및 C1-6 알콕시로부터 선택되고;
R3은 각 경우에, 독립적으로 H, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, 페닐, 벤질, 페녹시, 피리디닐, 및 -O-피리디닐로부터 선택되고; 여기서 상기 페닐, 벤질, 페녹시, 피리디닐 및 -O-피리디닐은 각각 0-1개의 R10으로 치환되고;
R4a는 각 경우에, 독립적으로 H, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 및 시클로프로필로부터 선택되고;
R5는 각 경우에, 독립적으로 할로겐 및 C1-6 알콕시이고;
R6은 각 경우에, 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, C1-4 알콕시, 0-2개의 C1-4 알킬로 치환된 C3-6 시클로알킬, 및 0-2개의 C1-4 알킬로 치환된 C5-6 시클로알케닐로부터 선택되고;
R10은 독립적으로 할로겐, CF3, OCF3, CN, C1-4 알킬, 및 C1-4 알콕시로부터 선택된다.
제8 측면에서, 본 개시내용은 제7 측면의 범위 내에서, 하기 화학식 IV 또는 IVa의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함한다.
<화학식 IV>
Figure pct00021
<화학식 IVa>
Figure pct00022
제9 측면에서, 본 개시내용은 제7 또는 제8 측면의 범위 내에서,
R1이 독립적으로 0-3개의 R6으로 치환된 페닐 또는 0-2개의 R6으로 치환된 피리디닐이고;
R2가 독립적으로 할로겐 또는 C1-4 알킬이고;
R3이 독립적으로 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, CF3, 페닐, 벤질, 및 페녹시로부터 선택되고;
R4a가 독립적으로 H, 할로겐 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
R6이 각 경우에, 독립적으로 할로겐, C1-4 알킬, 및 C1-4 알콕시로부터 선택된 것인
화학식 IV 또는 IVa의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함한다.
제10 측면에서, 본 발명은 예시된 실시예로부터 선택된 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 상기 측면 중 어느 한 측면의 범위 내에서, 화합물들의 임의의 하위세트 목록으로부터 선택된 화합물 또는 예시된 실시예로부터의 단일 화합물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00023
상기 식에서,
X는 독립적으로 결합, O, S, NH, N(C1-4 알킬), CH2, CH2CH2, CH(C1-4 알킬), OCH2, CH2O, OCH2CH2, 및 CH2CH2O로부터 선택되고;
고리 A는 독립적으로
Figure pct00024
이고;
고리 B는 독립적으로 탄소 원자, 고리 B 내에 제시된 질소 원자, 및 N, O 및 S로부터 선택된 0-1개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 포화 헤테로사이클이고; 고리 B는 0-4개의 R2로 치환되고;
R1은 독립적으로 CO2R9, 페닐, 벤질, 나프틸, 또는 탄소 원자 및 N, NR11, O 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고; 여기서 상기 페닐, 벤질, 나프틸 및 헤테로아릴은 각각 0-3개의 R6으로 치환되고;
R2는 각 경우에, 독립적으로 =O, OH, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 및 -(CH2)m-C3-6 카르보사이클로부터 선택되고;
2개의 R2 기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 조합되어 가교된 고리를 형성할 수 있고;
R3은 독립적으로 H, 할로겐, CN, OH, CO2H, C1-4 알킬, C1-4 알케닐, C1-4 알키닐, C1-4 할로알킬, OR9, SR9, C(O)OR9, CO2R9, S(O)R9, SO2R9, CONHR9, CON(C1-4 알킬)2, -(O)n-(CH2)m-페닐, -(CH2)m-(탄소 원자 및 N, NR11, O 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 헤테로아릴)로부터 선택되고; 여기서 상기 페닐 및 헤테로아릴은 0-2개의 R10으로 치환되고;
R4 및 R4a는 독립적으로 H, 할로겐, C1-4 알킬, 및 -(CH2)m-C3-6 카르보사이클로부터 선택되고;
R5는 각 경우에, 독립적으로 할로겐 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
R6은 각 경우에, 독립적으로 할로겐, OH, C1-4 알킬티오, CN, SO2(C1-2 알킬), N(C1-4 알킬)2, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, 0-1개의 R7로 치환된 C1-6 알킬, 0-1개의 R7로 치환된 C1-4 알콕시, -(O)n-(CH2)m-(0-2개의 R7로 치환된 C3-10 카르보사이클), 및 -(CH2)m-(탄소 원자 및 N, NR11, O 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 헤테로아릴; 여기서 상기 헤테로아릴은 0-2개의 R7로 치환됨)로부터 선택되고;
R7은 각 경우에, 독립적으로 할로겐, OH, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, SCF3, CN, NO2, NH2, NH(C1-4 알킬), N(C1-4 알킬)2, SO2(C1-2 알킬), 및 페닐로부터 선택되고;
R8은 독립적으로 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
R9는 각 경우에, 독립적으로 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬 및 -(CH2)m-페닐로부터 선택되고;
R10은 각 경우에, 독립적으로 할로겐, CN, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, SCF3, NO2, 및 CO2(C1-4 알킬)로부터 선택되고;
R11은 각 경우에, 독립적으로 H, C1-4 알킬 및 벤질로부터 선택되고;
m은 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
n은 각 경우에, 독립적으로 0 또는 1이다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 추가로 하기 화학식 II를 특징으로 하는, R4가 수소이고 R8이 수소인 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
<화학식 II>
Figure pct00025
상기 식에서,
X는 독립적으로 결합, O, S, NH, N(C1-4 알킬), CH2, CH2CH2, CH(C1-4 알킬), OCH2, CH2O, OCH2CH2, 및 CH2CH2O로부터 선택되고;
고리 A는 독립적으로
Figure pct00026
이고;
고리 B는 독립적으로 탄소 원자 및 고리 B 내에 제시된 질소 원자를 함유하는 4- 내지 7-원 포화 헤테로사이클이고; 고리 B는 0-4개의 R2로 치환되고;
R1은 독립적으로 CO2(C1-4 알킬), CO2Bn, 페닐, 벤질, 나프틸, 또는 탄소 원자 및 N, NR11, O 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고; 여기서 상기 페닐, 벤질, 나프틸 및 헤테로아릴은 각각 0-3개의 R6으로 치환되고;
R2는 각 경우에, 독립적으로 OH, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 및 벤질로부터 선택되고;
2개의 R2 기는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 조합되어 가교된 고리를 형성할 수 있고;
R3은 독립적으로 H, 할로겐, CN, SO2(C1-4 알킬), CONH(C1-4 알킬), CON(C1-4 알킬)2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, 페닐, 벤질, 페녹시, 및 탄소 원자 및 N, NR11, O 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되고; 여기서 상기 페닐, 벤질, 페녹시 및 헤테로아릴은 0-2개의 R10으로 치환되고;
R4a는 독립적으로 H, 할로겐, C1-4 알킬, 및 -(CH2)m-C3-6 카르보사이클로부터 선택되고;
R5는 각 경우에, 독립적으로 할로겐 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
R6은 각 경우에, 독립적으로 할로겐, OH, C1-4 알킬티오, CN, SO2(C1-2 알킬), N(C1-4 알킬)2, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, 0-1개의 R7로 치환된 C1-6 알킬, 0-1개의 R7로 치환된 C1-4 알콕시, -(CH2)m-(C3-6 시클로알킬), -O(CH2)m-(C3-6 시클로알킬), -(CH2)m-(0-2개의 R7로 치환된 페닐), -O(CH2)m-(0-2개의 R7로 치환된 페닐), -(CH2)m-(0-2개의 R7로 치환된 나프틸), 및 -(CH2)m-(탄소 원자 및 N, O 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 헤테로아릴; 여기서 상기 헤테로아릴은 0-2개의 R7로 치환됨)로부터 선택되고;
R7은 각 경우에, 독립적으로 할로겐, OH, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, SCF3, CN, NO2, NH2, NH(C1-4 알킬), N(C1-4 알킬)2, SO2(C1-2 알킬), 및 페닐로부터 선택되고;
R10은 각 경우에, 독립적으로 할로겐, CN, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, SCF3, NO2, 및 CO2(C1-4 알킬)로부터 선택되고;
R11은 각 경우에, 독립적으로 H, C1-4 알킬 및 벤질로부터 선택되고;
m은 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 또는 2이다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은
X가 독립적으로 결합, O, NH, N(CH3), CH2, CH2CH2, CH(CH3), OCH2, CH2O, OCH2CH2, 및 CH2CH2O로부터 선택되고;
고리 A가 독립적으로
Figure pct00027
이고;
고리 B가 독립적으로
Figure pct00028
로부터 선택되고;
R1이 독립적으로 0-3개의 R6으로 치환된 페닐 또는 0-2개의 R6으로 치환된 헤테로아릴이고; 여기서 상기 헤테로아릴은 푸라닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐 및 피라지닐로부터 선택되고;
R2가 각 경우에, 독립적으로 OH, 할로겐, C1-4 알킬, 및 벤질로부터 선택되고;
R3이 독립적으로 H, 할로겐, CN, SO2(C1-4 알킬), CONH(C1-4 알킬), CON(C1-4 알킬)2, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, 페닐, 벤질, 페녹시, 벤족시, 옥사졸릴, 피리미디닐, 테트라졸릴, 및
Figure pct00029
로부터 선택되고;
R4a가 독립적으로 H, 할로겐 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
R6이 각 경우에, 독립적으로 할로겐, OH, 0-1개의 OH로 치환된 C1-6 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, CH2OH, CN, SO2(C1-2 알킬), N(C1-4 알킬)2, -O-C3-6 시클로알킬, 및 벤질로부터 선택된 것인
화학식 I 또는 II의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
R1이 독립적으로 0-3개의 R6으로 치환된 페닐 또는 0-2개의 R6으로 치환된 헤테로아릴이고; 여기서 상기 헤테로아릴은 피리디닐, 피리미디닐 및 피라지닐로부터 선택된 것인
화학식 I 또는 II의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은
X가 독립적으로 O, N(CH3), CH2, CH2O, 및 CH2CH2O로부터 선택되고;
고리 A가
Figure pct00030
이고;
고리 B가 독립적으로
Figure pct00031
로부터 선택되고;
R1이 독립적으로 0-3개의 R6으로 치환된 페닐, 또는 0-2개의 R6으로 치환된 피리디닐, 또는 0-2개의 R6으로 치환된 피라지닐이고;
R2가 각 경우에, 독립적으로 OH, 할로겐, C1-4 알킬, 및 벤질로부터 선택되고;
R3이 독립적으로 H, 할로겐, CN, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, CF3, CF2CF3, 페닐, 4-할로-Ph, 4-CN-Ph, 4-CO2(C1-2 알킬)-Ph, 2-할로-4-CN-Ph, 3-할로-4-할로-Ph, 3-CN-4-CN-Ph, 벤질, 페녹시, 벤족시, 1H-테트라졸-1-일, 및 피리미딘-2-일로부터 선택되고;
R6이 각 경우에, 독립적으로 할로겐, CN, CF3, OCF3, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 및 벤질로부터 선택된 것인
화학식 I 또는 II의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은
고리 A가
Figure pct00032
이고;
고리 B가 독립적으로
Figure pct00033
로부터 선택되고;
R1이 독립적으로 0-3개의 R6으로 치환된 페닐 또는 0-2개의 R6으로 치환된 피리디닐이고;
R2가 독립적으로 할로겐 또는 C1-4 알킬이고;
R3이 독립적으로 H, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, CF3, 페닐, 벤질, 페녹시, 및 벤족시로부터 선택되고;
R6이 각 경우에, 독립적으로 할로겐, OCF3, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 및 벤질로부터 선택된 것인
화학식 I 또는 II의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함한다.
<화학식 III>
Figure pct00034
상기 식에서,
R1은 독립적으로 0-3개의 R6으로 치환된 페닐 또는 0-2개의 R6으로 치환된 피리디닐이고;
R2는 독립적으로 할로겐 또는 C1-4 알킬이고;
R3은 독립적으로 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, CF3, 페닐, 벤질, 및 페녹시로부터 선택되고;
R4a는 독립적으로 H, 할로겐 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
R6은 각 경우에, 독립적으로 할로겐, C1-4 알킬, 및 C1-4 알콕시로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서, 고리 A는 독립적으로
Figure pct00035
이다.
또 다른 실시양태에서, 고리 A는
Figure pct00036
이다.
또 다른 실시양태에서, 고리 A는
Figure pct00037
이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 ≤ 10 μM의 hGPR40 EC50 값을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 ≤ 5 μM의 hGPR40 EC50 값을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 ≤ 1 μM의 hGPR40 EC50 값을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 ≤ 0.5 μM의 hGPR40 EC50 값을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 ≤0.2 μM의 hGPR40 EC50 값을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 ≤ 0.1 μM의 hGPR40 EC50 값을 갖는다.
II. 본 발명의 다른 실시양태
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 중 적어도 하나 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 제약상 허용되는 담체, 및 본 발명의 화합물 중 적어도 하나 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 제약상 허용되는 담체 및 치료 유효량의 본 발명 화합물 중 적어도 하나 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제조하는 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제조하기 위한 중간체를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 추가의 치료제(들)를 추가로 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 본 발명에 따른 추가의 치료제(들)의 예는 항당뇨병제, 항고혈당제, 항고인슐린혈증제, 항망막병증제, 항신경병증제, 항신병증제, 항아테롬성동맥경화제, 항허혈제, 항고혈압제, 항비만제, 항이상지혈증제, 항고지혈증제, 항고트리글리세리드혈증제, 항고콜레스테롤혈증제, 항재협착제, 항췌장염제, 지질 강하제, 식욕감퇴제, 기억 증진제, 항치매제, 또는 인지 촉진제, 식욕 억제제, 심부전 치료제, 말초 동맥 질환 치료제 및 항염증제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 추가의 치료제가 예를 들어 디펩티딜 펩티다제-IV (DPP4) 억제제 (예를 들어 삭사글립틴, 시타글립틴, 빌다글립틴, 리나글립틴, 알로글립틴, 및 "BMS DPP4i"로부터 선택된 구성원) 및/또는 나트륨-글루코스 수송체-2 (SGLT2) 억제제 (예를 들어 다파글리플로진, 카나글리플로진, 엠파글리플로진 및 레마글리플로진으로부터 선택된 구성원)인 제약 조성물을 제공한다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 추가의 치료제가 예를 들어 DPP4 억제제 (예를 들어 삭사글립틴, 시타글립틴, 빌다글립틴, 리나글립틴, 알로글립틴 및 "BMS DPP4i"로부터 선택된 구성원)인 제약 조성물을 제공한다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 추가의 치료제가 예를 들어 SGLT2 억제제 (예를 들어 다파글리플로진, 카나글리플로진, 엠파글리플로진 및 레마글리플로진으로부터 선택된 구성원)인 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 GPR40과 연관된 다중 질환 또는 장애의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 중 적어도 하나를 단독으로, 또는 임의로 본 발명의 또 다른 화합물 및/또는 적어도 하나의 다른 유형의 치료제와의 조합으로 투여하는 것을 포함하는, 이러한 치료 및/또는 예방을 위한 방법을 제공한다.
본 발명에 따라 예방, 조절 또는 치료될 수 있는 GPR40의 활성과 연관된 질환 또는 장애의 예는 당뇨병, 고혈당증, 글루코스 내성 장애, 임신성 당뇨병, 인슐린 저항성, 고인슐린혈증, 망막병증, 신경병증, 신병증, 당뇨병성 신장 질환, 급성 신장 손상, 심신성 증후군, 급성 관상동맥 증후군, 지연된 상처 치유, 아테롬성동맥경화증 및 그의 후유증, 비정상적 심장 기능, 울혈성 심부전, 심근 허혈, 졸중, 대사 증후군, 고혈압, 비만, 지방간 질환, 이상지질혈증, 이상지혈증, 고지혈증, 고트리글리세리드혈증, 고콜레스테롤혈증, 낮은 고밀도 지단백질 (HDL), 높은 저밀도 지단백질 (LDL), 비-심장 허혈, 췌장염, 지질 장애, 신경변성 질환, 인지 장애, 치매, 및 간 질환, 예컨대 NASH (비-알콜성 지방간염), NAFLD (비-알콜성 지방간 질환) 및 간 경변증을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 당뇨병, 고혈당증, 임신성 당뇨병, 비만, 이상지혈증, 고혈압 및 인지 장애의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 중 적어도 하나를 단독으로, 또는 임의로 본 발명의 또 다른 화합물 및/또는 적어도 하나의 다른 유형의 치료제와의 조합으로 투여하는 것을 포함하는, 이러한 치료 및/또는 예방을 위한 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 당뇨병의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 중 적어도 하나를 단독으로, 또는 임의로 본 발명의 또 다른 화합물 및/또는 적어도 하나의 다른 유형의 치료제와의 조합으로 투여하는 것을 포함하는, 이러한 치료 및/또는 예방을 위한 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 고혈당증의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 중 적어도 하나를 단독으로, 또는 임의로 본 발명의 또 다른 화합물 및/또는 적어도 하나의 다른 유형의 치료제와의 조합으로 투여하는 것을 포함하는, 이러한 치료 및/또는 예방을 위한 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 비만의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 중 적어도 하나를 단독으로, 또는 임의로 본 발명의 또 다른 화합물 및/또는 적어도 하나의 다른 유형의 치료제와의 조합으로 투여하는 것을 포함하는, 이러한 치료 및/또는 예방을 위한 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 이상지혈증의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 중 적어도 하나를 단독으로, 또는 임의로 본 발명의 또 다른 화합물 및/또는 적어도 하나의 다른 유형의 치료제와의 조합으로 투여하는 것을 포함하는, 이러한 치료 및/또는 예방을 위한 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 고혈압의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 중 적어도 하나를 단독으로, 또는 임의로 본 발명의 또 다른 화합물 및/또는 적어도 하나의 다른 유형의 치료제와의 조합으로 투여하는 것을 포함하는, 이러한 치료 및/또는 예방을 위한 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 인지 장애의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 중 적어도 하나를 단독으로, 또는 임의로 본 발명의 또 다른 화합물 및/또는 적어도 하나의 다른 유형의 치료제와의 조합으로 투여하는 것을 포함하는, 이러한 치료 및/또는 예방을 위한 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 요법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 GPR40과 연관된 다중 질환 또는 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 요법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 또한 GPR40과 연관된 다중 질환 또는 장애의 치료 및/또는 예방용 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 GPR40와 연관된 다중 질환 또는 장애의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 제1 및 제2 치료제를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 제1 치료제는 본 발명의 화합물인, 이러한 치료 및/또는 예방을 위한 방법을 제공한다. 바람직하게는, 제2 치료제는, 예를 들어 DPP4 억제제 (예를 들어, 삭사글립틴, 시타글립틴, 빌다글립틴, 리나글립틴 및 알로글립틴으로부터 선택된 구성원)이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 요법에서 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 본 발명의 화합물 및 추가의 치료제(들)의 조합 제제를 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 GPR40과 연관된 다중 질환 또는 장애의 치료 및/또는 예방에서 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 본 발명의 화합물 및 추가의 치료제(들)의 조합 제제를 제공한다.
원하는 경우에, 본 발명의 화합물은 동일한 투여 형태, 개별적 경구 투여 형태로 경구로 또는 주사에 의해 투여될 수 있는 하나 이상의 다른 유형의 항당뇨병제 및/또는 하나 이상의 다른 유형의 치료제와 조합되어 사용될 수 있다. 본 발명의 GPR40 수용체 조절제와 조합되어 임의로 사용될 수 있는 다른 유형의 항당뇨병제는 동일한 투여 형태, 개별적 경구 투여 형태로 경구로 또는 주사에 의해 투여되어 추가의 약리학적 이익을 생성할 수 있는 1, 2, 3종 또는 그 초과의 항당뇨병제 또는 항고혈당제일 수 있다.
본 발명의 GPR40 수용체 조절제와 조합되어 사용되는 항당뇨병제는 인슐린 분비촉진제 또는 인슐린 감작제, 다른 GPR40 수용체 조절제 또는 다른 항당뇨병제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 이들 작용제는 DPP4 억제제 (예를 들어, 시타글립틴, 삭사글립틴, 알로글립틴, 리나글립틴 및 빌다글립틴), 비구아니드 (예를 들어, 메트포르민 및 펜포르민), 술포닐 우레아 (예를 들어, 글리부리드, 글리메피리드 및 글리피지드), 글루코시다제 억제제 (예를 들어, 아카르보스, 미글리톨), PPARγ 효능제, 예컨대 티아졸리딘디온 (예를 들어, 로시글리타존 및 피오글리타존), PPAR α/γ 이중 효능제 (예를 들어, 무라글리타자르, 테사글리타자르 및 알레글리타자르), 글루코키나제 활성화제, GPR119 수용체 조절제 (예를 들어, MBX-2952, PSN821, 및 APD597), GPR120 수용체 조절제 (예를 들어, 문헌 [Shimpukade, B. et al., J. Med. Chem., 55(9):4511-4515 (2012)]에 기재된 바와 같음), SGLT2 억제제 (예를 들어, 다파글리플로진, 카나글리플로진, 엠파글리플로진 및 레마글리플로진), MGAT 억제제 (예를 들어, 문헌 [Barlind, J.G. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 23(9):2721-2726 (2013)]; 또는 US 2013/0143843 A1에 기재된 바와 같음), 아밀린 유사체, 예컨대 프람린티드 및/또는 인슐린을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 GPR40 수용체 조절제는 또한 임의로 당뇨병의 합병증을 치료하기 위한 작용제와 조합되어 사용될 수 있다. 이들 작용제는 PKC 억제제 및/또는 AGE 억제제를 포함한다.
본 발명의 GPR40 수용체 조절제는 또한 임의로 하나 이상의 식욕저하제 및/또는 체중 감소제, 예컨대 디에틸프로피온, 펜디메트라진, 펜테르민, 오를리스타트, 시부트라민, 로르카세린, 프람린티드, 토피라메이트, MCHR1 수용체 길항제, 옥신토모듈린, 날트렉손, 아밀린 펩티드, NPY Y5 수용체 조절제, NPY Y2 수용체 조절제, NPY Y4 수용체 조절제, 세틸리스타트, 5HT2c 수용체 조절제 등과 조합되어 사용될 수 있다. 본 발명의 GPR40 수용체 조절제는 또한 주사를 통해, 비강내로, 또는 경피 또는 협측 장치에 의해 투여될 수 있는 글루카곤-유사 펩티드-1 수용체 (GLP-1 R)의 효능제, 예컨대 엑세나티드, 리라글루티드, GLP-1(1-36) 아미드, GLP-1(7-36) 아미드, GLP-1(7-37)과 조합되어 사용될 수 있다.
본 발명은 본 발명의 취지 또는 본질적인 속성에서 벗어나지 않으면서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다. 본 발명은 본원에 언급된 본 발명의 바람직한 측면의 모든 조합을 포괄한다. 본 발명의 임의의 및 모든 실시양태는 추가 실시양태를 기재하기 위해 임의의 다른 실시양태 또는 실시양태들과 함께 취합될 수 있는 것으로 이해된다. 또한, 실시양태의 각각의 개별 요소는 그 자체의 독립적 실시양태인 것으로 이해된다. 또한, 한 실시양태의 임의의 요소는 임의의 실시양태로부터의 임의의 및 모든 다른 요소와 조합되어 추가 실시양태를 기재하는 것으로 의도된다.
III. 화학
본 명세서 및 첨부된 청구범위 전반에 걸쳐, 주어진 화학식 또는 명칭은 그의 모든 입체 및 광학 이성질체 및 라세미체를, 이러한 이성질체가 존재하는 경우에 포괄할 것이다. 달리 나타내지 않는 한, 모든 키랄 (거울상이성질체 및 부분입체이성질체) 및 라세미 형태는 본 발명의 범위 내에 있다. C=C 이중 결합, C=N 이중 결합, 고리계 등의 많은 기하 이성질체가 또한 화합물에 존재할 수 있고, 이러한 모든 안정한 이성질체가 본 발명에서 고려된다. 본 발명의 화합물의 시스- 및 트랜스- (또는 E- 및 Z-) 기하 이성질체가 기재되어 있고, 이성질체의 혼합물로서 또는 분리된 이성질체 형태로서 단리될 수 있다. 본 발명의 화합물은 광학 활성 형태 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다. 광학 활성 형태는 라세미 형태의 분해에 의해, 또는 광학 활성 출발 물질로부터의 합성에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물을 제조하는데 사용된 모든 공정 및 그 안에서 제조된 중간체는 본 발명의 일부인 것으로 간주된다. 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 생성물을 제조하는 경우에, 이들은 통상의 방법, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분별 결정화에 의해 분리될 수 있다. 공정 조건에 따라, 본 발명의 최종 생성물은 유리 (중성) 형태 또는 염 형태로 수득된다. 이들 최종 생성물의 유리 형태 및 염은 둘 다 본 발명의 범위 내에 있다. 원하는 경우에, 화합물의 한 형태는 또 다른 형태로 전환될 수 있다. 유리 염기 또는 산은 염으로 전환될 수 있고; 염은 유리 화합물 또는 또 다른 염으로 전환될 수 있고; 본 발명의 이성질체 화합물의 혼합물은 개별 이성질체로 분리될 수 있다. 본 발명의 화합물, 그의 유리 형태 및 염은, 수소 원자가 분자의 다른 부분으로 이동하여 분자의 원자들 사이의 화학 결합이 결과적으로 재배열된 다중 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 모든 호변이성질체 형태는, 그들이 존재할 수 있는 한, 본 발명 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
본원에 사용된 용어 "알킬" 또는 "알킬렌"은 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 분지형 및 직쇄형 포화 지방족 탄화수소 기를 둘 다 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어 "C1 내지 C6 알킬" 또는 "C1-6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 나타낸다. 알킬 기는 비치환되거나, 또는 적어도 1개의 수소가 또 다른 화학적 기에 의해 대체됨으로써 치환될 수 있다. 알킬 기의 예는 메틸 (Me), 에틸 (Et), 프로필 (예를 들어, n-프로필 및 이소프로필), 부틸 (예를 들어, n-부틸, 이소부틸, t-부틸) 및 펜틸 (예를 들어, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. "C0 알킬" 또는 "C0 알킬렌"이 사용되는 경우에, 이는 직접 결합을 나타내는 것으로 의도된다.
"알케닐" 또는 "알케닐렌"은 명시된 개수의 탄소 원자 및 쇄를 따라 임의의 안정한 지점에서 발생할 수 있는 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 2개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄형 또는 분지형 배위의 탄화수소 쇄를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, "C2 내지 C6 알케닐" 또는 "C2-6 알케닐" (또는 알케닐렌)은 C2, C3, C4, C5 및 C6 알케닐 기를 포함하는 것으로 의도된다. 알케닐의 예는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 2-메틸-2-프로페닐 및 4-메틸-3-펜테닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "알콕시" 또는 "알킬옥시"는 -O-알킬 기를 지칭한다. 예를 들어, "C1 내지 C6 알콕시" 또는 "C1-6 알콕시" (또는 알킬옥시)는 C1, C2, C3, C4, C5 및 C6 알콕시 기를 포함하는 것으로 의도된다. 알콕시 기의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 (예를 들어, n-프로폭시 및 이소프로폭시), 및 t-부톡시를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 유사하게, "알킬티오" 또는 "티오알콕시"는 황 가교를 통해 부착되어 있는 표시된 개수의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 알킬 기; 예를 들어 메틸-S- 및 에틸-S-를 나타낸다.
"할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 포함한다. "할로알킬"은 1개 이상의 할로겐으로 치환된, 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 분지형 및 직쇄형 포화 지방족 탄화수소 기를 둘 다 포함하는 것으로 의도된다. 할로알킬의 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 펜타클로로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 헵타플루오로프로필 및 헵타클로로프로필을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 할로알킬의 예는 또한 1개 이상의 플루오린 원자로 치환된, 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 분지형 및 직쇄형 포화 지방족 탄화수소 기를 둘 다 포함하는 것으로 의도되는 "플루오로알킬"을 포함한다.
"할로알콕시" 또는 "할로알킬옥시"는 산소 가교를 통해 부착되어 있는 명시된 개수의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 할로알킬 기를 나타낸다. 예를 들어, "C1-6 할로알콕시"는 C1, C2, C3, C4, C5 및 C6 할로알콕시 기를 포함하는 것으로 의도된다. 할로알콕시의 예는 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시 및 펜타플루오로에톡시를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 유사하게, "할로알킬티오" 또는 "티오할로알콕시"는 황 가교를 통해 부착되어 있는 표시된 개수의 탄소 원자를 갖는 상기 정의된 바와 같은 할로알킬 기; 예를 들어, 트리플루오로메틸-S- 및 펜타플루오로에틸-S-를 나타낸다.
용어 "시클로알킬"은 모노-, 비- 또는 폴리-시클릭 고리계를 비롯한 고리화 알킬 기를 지칭한다. 예를 들어, "C3 내지 C6 시클로알킬" 또는 "C3-6 시클로알킬"은 C3, C4, C5 및 C6 시클로알킬 기를 포함하는 것으로 의도된다. 시클로알킬 기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 노르보르닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 분지형 시클로알킬 기, 예컨대 1-메틸시클로프로필 및 2-메틸시클로프로필이 "시클로알킬"의 정의에 포함된다. 용어 "시클로알케닐"은 고리화 알케닐 기를 지칭한다. C4 -6 시클로알케닐은 C4, C5 및 C6 시클로알케닐 기를 포함하는 것으로 의도된다. 시클로알케닐 기의 예는 시클로부테닐, 시클로펜테닐 및 시클로헥세닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 "카르보사이클", "카르보시클릴" 또는 "카르보시클릭 잔기"는 임의의 안정한 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-원 모노시클릭 또는 비시클릭 또는 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 또는 13-원 비시클릭 또는 트리시클릭 고리를 의미하는 것으로 의도되고, 이들 중 임의의 것은 포화, 부분 불포화, 불포화 또는 방향족일 수 있다. 이러한 카르보사이클의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로부테닐, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헵테닐, 시클로헵틸, 시클로헵테닐, 아다만틸, 시클로옥틸, 시클로옥테닐, 시클로옥타디에닐, [3.3.0]비시클로옥탄, [4.3.0]비시클로노난, [4.4.0]비시클로데칸 (데칼린), [2.2.2]비시클로옥탄, 플루오레닐, 페닐, 나프틸, 인다닐, 아다만틸, 안트라세닐 및 테트라히드로나프틸 (테트랄린)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 상기 제시된 바와 같이, 가교된 고리는 또한 카르보사이클의 정의에 포함된다 (예를 들어, [2.2.2]비시클로옥탄). 달리 명시되지 않는 한, 바람직한 카르보사이클은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 인다닐 및 테트라히드로나프틸이다. 용어 "카르보사이클"이 사용된 경우에, 이는 "아릴"을 포함하는 것으로 의도된다. 가교된 고리는 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소 원자가 2개의 비-인접 탄소 원자에 연결되는 경우에 발생한다. 바람직한 가교는 1 또는 2개의 탄소 원자이다. 가교는 항상 모노시클릭 고리를 트리시클릭 고리로 전환하는 것에 주목한다. 고리가 가교되는 경우에, 고리에 대해 언급된 치환기가 또한 가교 상에 존재할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "비시클릭 카르보사이클" 또는 "비시클릭 카르보시클릭 기"는, 2개의 융합된 고리를 함유하고 탄소 원자로 이루어진 안정한 9- 또는 10-원 카르보시클릭 고리계를 의미하는 것으로 의도된다. 2개의 융합된 고리 중, 1개의 고리는 제2 고리에 융합된 벤조 고리이고; 제2 고리는 포화, 부분 불포화 또는 불포화인 5- 또는 6-원 탄소 고리이다. 비시클릭 카르보시클릭 기는 안정한 구조를 생성하는 임의의 탄소 원자에서 그의 펜던트 기에 부착될 수 있다. 본원에 기재된 비시클릭 카르보시클릭 기는 생성되는 화합물이 안정하다면 임의의 탄소 상에서 치환될 수 있다. 비시클릭 카르보시클릭 기의 예는 나프틸, 1,2-디히드로나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸 및 인다닐이나, 이에 제한되지는 않는다.
"아릴" 기는, 예를 들어 페닐 및 나프틸을 비롯한 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 탄화수소를 지칭한다. 아릴 모이어티는 널리 공지되어 있고, 예를 들어 문헌 [Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 13th Edition, Lewis, R.J., ed., John Wiley & Sons, Inc., New York (1997)]에 기재되어 있다. "C6 -10 아릴"은 페닐 및 나프틸을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "벤질"은 수소 원자 중 1개가 페닐 기에 의해 대체된 메틸 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클", "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭 기"는 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화이고, 탄소 원자 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 안정한 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-원 모노시클릭 또는 비시클릭 또는 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 13-, 또는 14-원 폴리시클릭 헤테로시클릭 고리를 의미하는 것으로 의도되며; 상기 정의된 헤테로시클릭 고리 중 임의의 것이 벤젠 고리에 융합된 임의의 폴리시클릭 기를 포함한다. 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다 (즉, N→O 및 S(O)p, 여기서 p는 0, 1 또는 2임). 질소 원자는 치환되거나 비치환될 수 있다 (즉, N 또는 NR, 여기서 R은 H, 또는 정의된다면 또 다른 치환기임). 헤테로시클릭 고리는 안정한 구조를 생성하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 그의 펜던트 기에 부착될 수 있다. 본원에 기재된 헤테로시클릭 고리는 생성되는 화합물이 안정하다면 탄소 또는 질소 원자 상에서 치환될 수 있다. 헤테로사이클 내의 질소는 임의로 4급화될 수 있다. 헤테로사이클 내 S 및 O 원자의 총 개수가 1을 초과하는 경우에, 이들 헤테로원자는 서로 인접하지 않는 것이 바람직하다. 헤테로사이클 내 S 및 O 원자의 총 개수가 1 이하인 것이 바람직하다. 용어 "헤테로사이클"이 사용되는 경우에, 이는 헤테로아릴을 포함하는 것으로 의도된다.
헤테로사이클의 예는 아크리디닐, 아제티디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 벤족사졸리닐, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카르바졸릴, 4aH-카르바졸릴, 카르볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디히드로푸로[2,3-b]테트라히드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 이미다졸로피리디닐, 이미다조피리다지닐, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이사티노일, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸로피리디닐, 이속사졸릴, 이속사졸로피리디닐, 메틸렌디옥시페닐, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸로피리디닐, 옥사졸리디닐페리미디닐, 옥스인돌릴, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리도닐, 4-피페리도닐, 피페로닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸로피리디닐, 피라졸로피리미디닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸릴, 피리도이미다졸릴, 피리도티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2-피롤리도닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라졸릴, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티아졸로피리디닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴 및 크산테닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 예를 들어 상기 헤테로사이클을 함유하는 융합된 고리 및 스피로 화합물이 포함된다.
5- 내지 10-원 헤테로사이클의 예는 피리디닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 인돌릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 티아디아지닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 트리아지닐, 트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤즈테트라졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤족사졸릴, 옥스인돌릴, 벤족사졸리닐, 벤즈티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 이미다졸로피리디닐, 이미다조피리다지닐, 이사티노일, 이소퀴놀리닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 이속사졸로피리디닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 이소티아졸로피리디닐, 티아졸로피리디닐, 옥사졸로피리디닐, 이미다졸로피리디닐, 피라졸로피리디닐 및 피라졸로피리미디닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
5- 내지 6-원 헤테로사이클의 예는 피리디닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피리미디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 인돌릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 티아디아지닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 트리아지닐 및 트리아졸릴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 예를 들어 상기 헤테로사이클을 함유하는 융합된 고리 및 스피로 화합물이 포함된다.
본원에 사용된 용어 "비시클릭 헤테로사이클" 또는 "비시클릭 헤테로시클릭 기"는, 2개의 융합된 고리를 함유하고, 탄소 원자 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자로 이루어진 안정한 9- 또는 10-원 헤테로시클릭 고리계를 의미하는 것으로 의도된다. 2개의 융합된 고리 중, 1개의 고리는 5-원 헤테로아릴 고리, 6-원 헤테로아릴 고리 또는 벤조 고리를 포함하는 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 고리이며, 이는 각각 제2 고리에 융합된다. 제2 고리는 포화, 부분 불포화 또는 불포화인 5- 또는 6-원 모노시클릭 고리이고, 5-원 헤테로사이클, 6-원 헤테로사이클 또는 카르보사이클 (단, 제2 고리가 카르보사이클인 경우에 제1 고리는 벤조가 아님)을 포함한다.
비시클릭 헤테로시클릭 기는 안정한 구조를 생성하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 그의 펜던트 기에 부착될 수 있다. 본원에 기재된 비시클릭 헤테로시클릭 기는 생성되는 화합물이 안정하다면 탄소 또는 질소 원자 상에서 치환될 수 있다. 헤테로사이클 내 S 및 O 원자의 총 개수가 1을 초과하는 경우에, 이들 헤테로원자는 서로 인접하지 않는 것이 바람직하다. 헤테로사이클 내 S 및 O 원자의 총 개수가 1 이하인 것이 바람직하다.
비시클릭 헤테로시클릭 기의 예는 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀리닐, 2,3-디히드로-벤조푸라닐, 크로마닐, 1,2,3,4-테트라히드로-퀴녹살리닐 및 1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸리닐이나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "방향족 헤테로시클릭 기" 또는 "헤테로아릴"은 적어도 1개의 헤테로원자 고리원, 예컨대 황, 산소 또는 질소를 포함하는 안정한 모노시클릭 및 폴리시클릭 방향족 탄화수소를 의미하는 것으로 의도된다. 헤테로아릴 기는, 제한 없이, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 푸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 인돌릴, 피로일, 옥사졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤즈티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 인다졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 퓨리닐, 카르바졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌리닐, 벤조디옥솔라닐, 및 벤조디옥산을 포함한다. 헤테로아릴 기는 치환되거나 비치환된다. 질소 원자는 치환되거나 비치환된다 (즉, N 또는 NR, 여기서 R은 H, 또는 정의된다면 또 다른 치환기임). 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있다 (즉, N→O 및 S(O)p, 여기서 p는 0, 1 또는 2임).
5- 내지 6-원 헤테로아릴의 예는 피리디닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피라지닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 티아디아지닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 트리아지닐 및 트리아졸릴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
가교된 고리가 또한 헤테로사이클의 정의에 포함된다. 가교된 고리는 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 원자 (즉, C, O, N 또는 S)가 2개의 비-인접 탄소 또는 질소 원자에 연결되는 경우에 발생한다. 가교된 고리의 예는 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 1개의 질소 원자, 2개의 질소 원자 및 탄소-질소 기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 가교는 항상 모노시클릭 고리를 트리시클릭 고리로 전환하는 것에 주목한다. 고리가 가교되는 경우에, 고리에 대해 언급된 치환기가 또한 가교 상에 존재할 수 있다.
용어 "반대이온"은 음으로 하전된 종, 예컨대 클로라이드, 브로마이드, 히드록시드, 아세테이트 및 술페이트, 또는 양으로 하전된 종, 예컨대 나트륨 (Na+), 칼륨 (K+), 칼슘 (Ca2 +)암모늄 (RnNHm+, 여기서 n=0-4이고 m=0-4임) 등을 나타내는데 사용된다.
점선 고리가 고리 구조 내에 사용되는 경우에, 이는 고리 구조가 포화, 부분 포화 또는 불포화일 수 있음을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "아민 보호기"는 에스테르 환원제, 이치환된 히드라진, R4-M 및 R7-M, 친핵체, 히드라진 환원제, 활성화제, 강염기, 장애 아민 염기 및 고리화제에 대해 안정한, 아민 기의 보호를 위해 유기 합성 분야에 공지된 임의의 기를 의미한다. 이들 기준에 적합한 이러한 아민 보호기는 문헌 [Wuts, P.G.M. et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley (2007) 및 The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 3, Academic Press, New York (1981)]에 열거된 것을 포함하며, 그의 개시내용은 본원에 참조로 포함된다. 아민 보호기의 예는 하기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다: (1) 아실 유형, 예컨대 포르밀, 트리플루오로아세틸, 프탈릴 및 p-톨루엔술포닐; (2) 방향족 카르바메이트 유형, 예컨대 벤질옥시카르보닐 (Cbz) 및 치환된 벤질옥시카르보닐, 1-(p-비페닐)-1-메틸에톡시카르보닐 및 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 (Fmoc); (3) 지방족 카르바메이트 유형, 예컨대 tert-부틸옥시카르보닐 (Boc), 에톡시카르보닐, 디이소프로필메톡시카르보닐 및 알릴옥시카르보닐; (4) 시클릭 알킬 카르바메이트 유형, 예컨대 시클로펜틸옥시카르보닐 및 아다만틸옥시카르보닐; (5) 알킬 유형, 예컨대 트리페닐메틸 및 벤질; (6) 트리알킬실란, 예컨대 트리메틸실란; (7) 티올 함유 유형, 예컨대 페닐티오카르보닐 및 디티아숙시노일; 및 (8) 알킬 유형, 예컨대 트리페닐메틸, 메틸 및 벤질; 및 치환된 알킬 유형, 예컨대 2,2,2-트리클로로에틸, 2-페닐에틸 및 t-부틸; 및 트리알킬실란 유형, 예컨대 트리메틸실란.
본원에 언급된 용어 "치환된"은 적어도 1개의 수소 원자가, 정상 원자가가 유지되고 치환이 안정한 화합물을 생성하는 것을 단서로, 비-수소 기로 대체된 것을 의미한다. 본원에 사용된 고리 이중 결합은 2개의 인접한 고리 원자 사이에 형성된 이중 결합 (예를 들어, C=C, C=N 또는 N=N)이다.
본 발명의 화합물 상에 질소 원자 (예를 들어, 아민)가 존재하는 경우에, 이것을 산화제 (예를 들어, mCPBA 및/또는 과산화수소)로 처리하여 N-옥시드로 전환시킴으로써 본 발명의 다른 화합물을 수득할 수 있다. 따라서, 제시되고 청구되는 질소 원자는 제시된 질소 및 그의 N-옥시드 (N→O) 유도체를 둘 다 포괄하는 것으로 간주된다.
임의의 가변기가 화합물에 대해 임의의 구성성분 또는 화학식에서 1회 초과로 발생하는 경우에, 각 경우에서의 그의 정의는 모든 다른 경우에서의 그의 정의와 독립적이다. 따라서, 예를 들어 기가 0-3개의 R로 치환되는 것으로 제시된 경우에, 상기 기는 최대 3개의 R 기로 임의로 치환될 수 있고, 각 경우에 R은 R의 정의로부터 독립적으로 선택된다.
치환기에의 결합이 고리 내의 2개의 원자를 연결하는 결합을 가로지르는 것으로 제시된 경우에, 이러한 치환기는 고리 상의 임의의 원자에 결합될 수 있다. 치환기가, 이러한 치환기를 주어진 화학식의 화합물의 나머지에 결합되게 하는 원자를 표시하지 않고 열거된 경우에, 이러한 치환기는 이러한 치환기 내의 임의의 원자를 통해 결합될 수 있다.
치환기 및/또는 가변기의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용된다.
어구 "제약상 허용되는"은 타당한 의학적 판단의 범위 내에서, 합리적인 이익/위험 비에 상응하는, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 및/또는 다른 문제 또는 합병증없이 인간 및 동물의 조직과 접촉시켜 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하기 위해 본원에서 사용된다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는 염"은 모 화합물의 산 또는 염기 염을 제조함으로써 모 화합물을 변형시킨 개시된 화합물의 유도체를 지칭한다. 제약상 허용되는 염의 예는 아민과 같은 염기성 기의 무기 또는 유기 산 염; 및 카르복실산과 같은 산성 기의 알칼리 또는 유기 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 제약상 허용되는 염은, 예를 들어 비-독성 무기 또는 유기 산으로부터 형성된 모 화합물의 통상의 비-독성 염 또는 4급 암모늄 염을 포함한다. 예를 들어, 이러한 통상의 비-독성 염은 무기 산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산, 술팜산, 인산 및 질산으로부터 유래된 것; 및 유기 산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 파모산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄 디술폰산, 옥살산 및 이세티온산 등으로부터 제조된 염을 포함한다.
본 발명의 제약상 허용되는 염은 통상의 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성할 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 물 또는 유기 용매 중에서, 또는 둘의 혼합물 중에서 유리 산 또는 염기 형태의 이들 화합물을 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조할 수 있고; 일반적으로, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질이 바람직하다. 적합한 염의 목록은 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition, Allen, L.V., Jr., ed., Pharmaceutical Press, London, UK (2012)]에서 확인되고, 그의 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.
또한, 화학식 I의 화합물은 전구약물 형태를 가질 수 있다. 생체내에서 전환되어 생물활성제 (즉, 화학식 I의 화합물)를 제공할 임의의 화합물이 본 발명의 범위 및 취지 내의 전구약물이다. 전구약물의 다양한 형태는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 이러한 전구약물 유도체의 예에 대해서는 하기를 참조한다:
a) Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985), 및 Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985);
b) Bundgaard, H., Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs", Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Harwood Academic Publishers (1991);
c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1-38 (1992);
d) Bundgaard, H. et al., J. Pharm. Sci., 77:285 (1988);
e) Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984); 및
f) Rautio, J., ed., Prodrugs and Targeted Delivery (Methods and Principles in Medicinal Chemistry), Vol. 47, Wiley-VCH (2011).
카르복시 기를 함유하는 화합물은 체내에서 가수분해되어 화학식 I의 화합물 그 자체를 생성함으로써 전구약물로서 작용하는, 생리학상 가수분해성 에스테르를 형성할 수 있다. 이러한 전구약물은 바람직하게는 경구로 투여되는데, 이는 많은 경우에 가수분해가 주로 소화 효소의 영향 하에 발생하기 때문이다. 비경구 투여는 에스테르 그 자체가 활성인 경우에 또는 가수분해가 혈중에서 발생하는 경우에 사용될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 생리학상 가수분해성 에스테르의 예는 C1-6알킬, C1- 6알킬벤질, 4-메톡시벤질, 인다닐, 프탈릴, 메톡시메틸, C1-6 알카노일옥시-C1-6알킬 (예를 들어, 아세톡시메틸, 피발로일옥시메틸 또는 프로피오닐옥시메틸), C1-6알콕시카르보닐옥시-C1-6알킬 (예를 들어, 메톡시카르보닐-옥시메틸 또는 에톡시카르보닐옥시메틸, 글리실옥시메틸, 페닐글리실옥시메틸, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)-메틸), 및 예를 들어 페니실린 및 세팔로스포린 분야에서 사용되는 다른 널리 공지된 생리학상 가수분해성 에스테르를 포함한다. 이러한 에스테르는 관련 기술분야에 공지된 통상의 기술에 의해 제조될 수 있다.
전구약물의 제조는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 예를 들어 문헌 [King, F.D., ed., Medicinal Chemistry: Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK (2nd Edition, reproduced (2006)); Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley-VCH, Zurich, Switzerland (2003); Wermuth, C.G., ed., The Practice of Medicinal Chemistry, 3rd Edition, Academic Press, San Diego, CA (2008)]에 기재되어 있다.
본 발명은 또한 1개 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된 본 발명의 동위원소-표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 포함되기에 적합한 동위원소의 예는 수소의 동위원소, 예컨대 2H (또한 중수소에 대해 'D'로 나타내어짐) 및 3H, 탄소의 동위원소, 예컨대 11C, 13C, 및 14C, 질소의 동위원소, 예컨대 13N 및 15N, 산소의 동위원소, 예컨대 15O, 17O, 및 18O를 포함한다. 본 발명의 특정 동위원소-표지된 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소가 혼입된 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 방사성 동위원소 삼중수소, 3H, 및 탄소-14, 14C가 그의 혼입 용이성 및 신속한 검출 수단의 관점에서 이러한 목적에 특히 유용하다. 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소, 2H로의 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들어 생체내 반감기의 증가 또는 감소된 투여량 요건으로 인한 특정의 치료 이점을 제공할 수 있으며, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 양전자 방출 동위원소, 예컨대 11C, 15O, 18F, 및 13N으로의 치환은 기질 수용체 점유율을 검사하기 위한 양전자 방출 단층촬영 (PET) 연구에 유용할 수 있다. 동위원소-표지된 본 발명의 화합물은 일반적으로 통상의 기술자에게 공지된 통상의 기술에 의해 또는 본원에 기재된 것과 유사한 방법에 의해, 달리 사용되는 비-표지된 시약 대신 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 제조될 수 있다.
용어 "용매화물"은 유기 또는 무기인, 1개 이상의 용매 분자와 본 발명의 화합물의 물리적 회합물을 의미한다. 이러한 물리적 회합물은 수소 결합을 포함한다. 특정 경우에, 예를 들어 1개 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 혼입되는 경우에, 용매화물은 단리가능할 것이다. 용매화물 내 용매 분자는 규칙적 배열 및/또는 비-규칙적 배열로 존재할 수 있다. 용매화물은 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매 분자를 포함할 수 있다. "용매화물"은 용액-상 및 단리가능한 용매화물을 둘 다 포괄한다. 예시적인 용매화물은 수화물, 에탄올레이트, 메탄올레이트, 및 이소프로판올레이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 용매화 방법은 관련 기술분야에 일반적으로 공지되어 있다.
본원에 사용된 약어는 하기와 같이 정의된다: "1 x"는 1회, "2 x"는 2회, "3 x"는 3회, "Å"는 "옹스트롬", "℃"는 섭씨 온도, "eq"는 당량, "g"는 그램, "mg"는 밀리그램, "L"은 리터, "mL 또는 ml"은 밀리리터, "μL"은 마이크로리터, "N"은 노르말, "M"은 몰, "N"은 노르말, "mmol"은 밀리몰, "min"은 분, "h"는 시간, "rt"는 실온, "RT"는 체류 시간, "atm"은 기압, "psi"는 제곱 인치당 파운드, "conc."는 진한, "aq"는 "수성", "sat" 또는 "sat'd"는 포화, "MW"는 분자량, "mp"는 융점, "MS" 또는 "Mass Spec"는 질량 분광측정법, "ESI"는 전기분무 이온화 질량 분광분석법, "HR"은 고해상도, "HRMS"는 고해상도 질량 분광측정법, "LCMS"는 액체 크로마토그래피 질량 분광측정법, "HPLC"는 고압 액체 크로마토그래피, "RP HPLC"는 역상 HPLC, "RP-정제용 HPLC"는 역상 정제용 HPLC, "TLC" 또는 "tlc"는 박층 크로마토그래피, "NMR"은 핵 자기 공명 분광분석법, "nOe"는 핵 오버하우저 효과 분광분석법, "1H"는 양성자, "δ"는 델타, "s"는 단일선, "d"는 이중선, "t"는 삼중선, "q"는 사중선, "m"은 다중선, "br"은 넓은, "Hz"는 헤르츠, 및 "α", "β", "R", "S", "E", 및 "Z"는 통상의 기술자에게 친숙한 입체화학적 명칭이다.
AcCl 아세틸 클로라이드
Ac2O 아세트산 무수물
AcOH 아세트산
ADDP 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘
Ag2O 산화은
atm 대기
9-BBN 9-보라비시클로[3.3.1]노난
BF3·OEt2 삼플루오린화붕소 디에틸 에테레이트
BF3·SMe2 삼플루오린화붕소 디메틸 술피드
BH3·DMS 보란 디메틸 술피드 복합체
Bn 벤질
Boc tert-부틸옥시카르보닐
Boc2O 디-tert-부틸 디카르보네이트
Bu 부틸
n-BuOH n-부탄올
Bu3P 트리부틸포스핀
CDCl3 듀테로-클로로포름
CD2Cl2 듀테로-디클로로메탄
cDNA 상보적 DNA
CH2Cl2 또는 DCM 디클로로메탄
CH3CN 또는 MeCN 아세토니트릴
CHCl3 클로로포름
CSA 캄포르술폰산
Cs2CO3 탄산세슘
Cu(OAc)2 아세트산구리 (II)
CuI 아이오딘화구리 (I)
CuBr·SMe2 브로민화구리 (I) 디메틸술피드 복합체
DAST (디에틸아미노)황 트리플루오라이드
DBAD 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트
DEAD 디에틸 아조디카르복실레이트
DIAD 디이소프로필 아조디카르복실레이트
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DMAP 4-(디메틸아미노)피리딘
DMF 디메틸 포름아미드
DMSO 디메틸 술폭시드
DtBPF 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센
EDTA 에틸렌디아민테트라아세트산
Et 에틸
Et2O 디에틸 에테르
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
H2 분자 수소
H2O2 과산화수소
H2SO4 황산
HCl 염산
Hex 헥산
i-Bu 이소부틸
i-Pr 이소프로필
i-PrOH 또는 IPA 이소프로판올
KCN 시안화칼륨
K2CO3 탄산칼륨
K2HPO4 인산이칼륨
KHSO4 중황산칼륨
KI 아이오딘화칼륨
KOH 수산화칼륨
KOtBu 포타슘 tert-부톡시드
K3PO4 인산삼칼륨
LAH 수소화알루미늄리튬
LDA 리튬 디이소프로필아미드
L.G. 이탈기
LHMDS 리튬 헥사메틸디실라지드
LiBH4 수소화붕소리튬
LiOH 수산화리튬
L-셀렉트리드 리튬 트리-sec-부틸보로히드라이드
Me 메틸
MeI 아이오도메탄
MeLi 메틸 리튬
MeOH 메탄올
MgSO4 황산마그네슘
MsCl 메탄술포닐 클로라이드
NaDCC 소듐 디클로로이소시아누레이트
NaHMDS 소듐 헥사메틸디실라지드
NaNO2 아질산나트륨
Na2SO4 황산나트륨
Na2S2O3 티오황산나트륨
NaBH4 수소화붕소나트륨
NaCl 염화나트륨
NaCN 시안화나트륨
NCS N-클로로숙신이미드
NaH 수소화나트륨
NaHCO3 중탄산나트륨
NaOH 수산화나트륨
NaOtBu 소듐 tert-부톡시드
NH3 암모니아
NH4Cl 염화암모늄
NH4OH 수산화암모늄
Pd(OAc)2 아세트산팔라듐 (II)
Pd/C 탄소 상 팔라듐
PdCl2(dppf) 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드
PdCl2(dtbpf) [1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)
PdCl2(PPh3)2 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드
Pd2(dba)3 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)
Pd(Ph3P)4 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)
P.G. 보호기
Ph 페닐
Ph3P 트리페닐포스핀
Pr 프로필
PS 폴리스티렌
PtO2 산화백금 (IV)
SFC 초임계 유체 크로마토그래피
SiO2 실리카 산화물
SPhos 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시-1,1'-비페닐
SPhos 전촉매 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시-1,1'-비페닐)[2-(2-아미노에틸페닐)]팔라듐(II) - 메틸-t-부틸 에테르 부가물
TBAF 테트라부틸암모늄 플루오라이드
t-Bu tert-부틸
TBDPS-Cl tert-부틸클로로디페닐실란
TBS-Cl tert-부틸디메틸실릴 클로라이드
TBSOTf tert-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트
TCCA 트리클로로이소시아누르산
TEA 또는 NEt3 트리에틸아민
TEMPO 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시
TFA 트리플루오로아세트산
Tf2O 트리플루오로메탄술폰산 무수물
THF 테트라히드로푸란
TMS-Cl 클로로트리메틸실란
TsCl 4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드
TsOH 또는 pTsOH 파라-톨루엔술폰산
XPhos 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐
본 발명의 화합물은 유기 합성 분야의 통상의 기술자에게 공지된 다수의 방식으로 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물은 합성 유기 화학 분야에 공지된 합성 방법과 함께 하기 기재된 방법을 사용하거나, 또는 통상의 기술자가 인지하는 바와 같은 이들에 대한 변형에 의해 합성될 수 있다. 바람직한 방법은 하기 기재된 것들을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 반응은, 사용되는 시약 및 물질에 적절하고 수행될 변환에 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중에서 수행된다. 유기 합성 분야의 통상의 기술자는 분자 상에 존재하는 관능기가 제안된 변환에 부합되어야 함을 이해할 것이다. 이는 때때로 본 발명의 목적 화합물을 수득하기 위해, 합성 단계의 순서를 변형하거나 또는 또 다른 것에 비해 하나의 특정한 공정 반응식을 선택하기 위한 판단을 필요로 할 것이다.
본 발명의 신규 화합물은 본 섹션에 기재된 반응 및 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 또한, 하기 기재된 합성 방법의 설명에서, 용매, 반응 분위기, 반응 온도, 실험 지속기간 및 후처리 절차의 선택를 비롯한 모든 제안된 반응 조건은 그 반응에 대해 표준인 조건이 선택되고, 이는 통상의 기술자에 의해 용이하게 인식되어야 함이 이해되어야 한다. 반응 조건과 상용성인 치환기에 대한 제한은 통상의 기술자에게 용이하게 명백할 것이며, 이에 따라 대안적 방법이 사용되어야 한다.
합성
화학식 I의 화합물은 하기 반응식 및 작업 실시예에 기재된 예시적 방법, 뿐만 아니라 통상의 기술자에 의해 사용되는 관련 공개 문헌 절차에 의해 제조될 수 있다. 이들 반응을 위한 예시적인 시약 및 절차는 이하 및 작업 실시예에 나타나 있다. 하기 방법에서 보호 및 탈보호는 관련 기술분야에 일반적으로 공지된 절차에 의해 수행될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Wuts, P.G.M. et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley (2007)] 참조). 유기 합성 및 관능기 변환의 일반적 방법은 하기 문헌: [Trost, B.M. et al., eds., Comprehensive Organic Synthesis: Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry, Pergamon Press, New York, NY (1991); Smith, M.B. et al., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure. 6th Edition, Wiley & Sons, New York, NY (2007); Katritzky, A.R. et al., eds., Comprehensive Organic Functional Groups Transformations II, 2nd Edition, Elsevier Science Inc., Tarrytown, NY (2004); Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, NY (1999)], 및 그의 참고문헌에서 확인된다.
본 발명의 화합물의 제조를 위한 출발 물질로서 유용한, 매우 다양한 치환된 피롤리딘 화합물의 합성 방법은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 피롤리딘 물질의 제조에 유용한 방법의 예에 대해서는 하기 참고문헌 및 그의 인용을 참조한다: [Katritzky et al., eds., Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Pergamon Press Inc., New York (1996); Bellina, F. et al., Tetrahedron, 62:7213 (2006); Wolfe, J.P., Eur. J. Org. Chem., 571 (2007); Deng, Q.-H. et al., Organic Letters, 10:1529 (2008); Pisaneschi, F. et al., Synlett, 18:2882 (2007); Najera, C. et al., Angewandte Chemie, International Edition, 44(39):6272 (2005); Sasaki, N.A., Methods in Molecular Medicine, 23(Peptidomimetics Protocols):489 (1999); Zhou, J.-Q. et al., Journal of Organic Chemistry, 57(12):3328 (1992); Coldham, I. et al., Tetrahedron Letters, 38(43):7621 (1997); Schlummer, B. et al., Organic Letters, 4(9):1471 (2002); Larock, R.C. et al., Journal of Organic Chemistry, 59(15):4172 (1994); Galliford, C.V. et al., Organic Letters, 5(19):3487 (2003); Kimura, M. et al., Angewandte Chemie, International Edition, 47(31):5803 (2008); Ney, J.E. et al., Adv. Synth. Catal., 347:1614 (2005); Paderes, M.C. et al., Organic Letters, 11(9):1915 (2009); Wang, Y.-G. et al., Organic Letters, 11(9):2027 (2009); Cordero, F.M. et al., Journal of Organic Chemistry, 74(11):4225 (2009); Hoang, C.T. et al., Journal of Organic Chemistry, 74(11):4177 (2009). Luly, J.R. et al., Journal of the American Chemical Society, 105:2859 (1983); Kimball, F.S. et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry, 16:4367 (2008); Bertrand, M.B. et al., Journal of Organic Chemistry, 73(22):8851 (2008); Browning, R.G. et al., Tetrahedron, 60:359 (2004); Ray, J.K. et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2(12):1417 (1994); Evans, G.L. et al., Journal of the American Chemical Society, 72:2727 (1950); Stephens, B.E. et al., Journal of Organic Chemistry, 74(1):254 (2009); Spangenberg, T. et al., Organic Letters, 11(2):261 (2008); Qiu, X.-L. et al., Journal of Organic Chemistry, 67(20):7162 (2008)].
화학식 I의 화합물은 반응식 1에 도시된 바와 같이, 피롤리딘 A로 출발하여 예를 들어 CuI 및 NaOH를 사용한 중간체 B에의 커플링을 통해 프롤린올 C를 생성함으로써 합성할 수 있다. 예를 들어 메탄술포닐 클로라이드 및 염기를 통한 중간체 C의 활성화, 및 시안화나트륨으로의 대체는 니트릴 D를 생성한다. 중간체 D 상의 P.G.의 제거, 예컨대 가수소분해 (P.G.가 벤질 에테르인 경우)는 페놀 E를 생성한다. 중간체 J의 R1 기는 S-Phos 전촉매 및 염기, 예컨대 LiHMDS를 사용하여 중간체 F 내의 L.G.의 아민 H를 통한 대체를 통하거나, 또는 임의로 L.G.의 비촉매 대체를 통해 부속시킨다. 아민 J의 히드록실은 예를 들어 파라-톨루엔술포닐 클로라이드 및 염기, 예컨대 피리딘에 의해 활성화시켜 토실레이트 K를 생성할 수 있다. 중간체 K 및 페놀 E는 염기, 예컨대 Cs2CO3을 사용하여 커플링시켜, 중간체 L을 생성할 수 있다. 시아노 또는 메틸 에스테르 기를 예를 들어 NaOH를 통해 가수분해하여, 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있다.
<반응식 1>
Figure pct00038
대안적으로, 화학식 I의 화합물은 반응식 2에 도시된 바와 같이, 염기 (예를 들어, Cs2CO3)를 사용한 토실레이트 K와 L.G.를 함유하는 페놀 M의 반응을 통해 합성할 수 있다. 생성된 중간체 N은 반응식 1에 제시된 것과 유사한 순서를 통해 중간체 L로 전환시킬 수 있다. 시아노 또는 메틸 에스테르 기를 예를 들어 NaOH를 통해 가수분해하여, 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있다.
<반응식 2>
Figure pct00039
화학식 I의 화합물은 반응식 3에서 제시된 바와 같이, 염기, 예를 들어 NaH를 사용하여 알콜 J를 니트로벤젠 O와 커플링시켜 중간체 P를 생성함으로써 합성할 수 있다. 니트로벤젠 P를 수소 및 Pd/C로 수소화한 다음, 산, 예컨대 TsOH, KI, 및 NaNO2를 사용하여 아이오다이드 Q로 전환시킬 수 있다. 생성된 중간체 N을 반응식 1에 도시된 순서와 유사하게 중간체 L로 전환시킬 수 있다. 시아노 또는 메틸 에스테르 기를 예를 들어 NaOH를 통해 가수분해하여, 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있다.
<반응식 3>
Figure pct00040
화학식 I의 화합물은 반응식 4에서 제시된 바와 같이, 아조디카르복실레이트, 예컨대 ADDP 및 포스핀 (예를 들어, Bu3P)을 사용하여 미츠노부 반응을 통해 알콜 J를 페놀 E와 반응시켜 화합물 L을 생성함으로써 합성할 수 있다. 중간체 L은 염기, 예컨대 NaOH로의 가수분해에 의해 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다.
<반응식 4>
Figure pct00041
대안적으로, 화학식 I의 화합물은 반응식 5에 도시된 바와 같이 에틸 1-벤질-4-옥소피페리딘-3-카르복실레이트 (중간체 R)로 출발하여 합성할 수 있으며, 이를 염기, 예컨대 KOtBu를 사용하여 중간체 S 내의 R2 - L.G.와 반응시켜 β-케토에스테르 T를 제공할 수 있다. 산, 예를 들어 HCl에 의한 탈카르복실화를 통해 에스테르를 제거하여 피페리디논 U를 제공할 수 있다. 피페리디논 U로부터 MeI를 사용하여 메틸 아이오도늄 염 V를 형성할 수 있다. 염 V는 아민 W 및 염기 (예를 들어, K2CO3)와의 반응에 의해 피페리디논 X로 전환시킬 수 있다. 히드라이드 공급원, 예컨대 NaBH4를 사용하여 케톤 X를 환원시켜 알콜 J를 생성할 수 있다. 알콜 J를 반응식 1 또는 반응식 4에 도시된 순서에 따라 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다.
<반응식 5>
Figure pct00042
화학식 I의 화합물은 반응식 6에 도시된 바와 같이 알데히드 Y로 출발하여 합성할 수 있다. 알데히드 Y를 TsNHNH2 및 염기, 예컨대 K2CO3을 사용하여 보론산 Z와 반응시켜 중간체 AA를 생성할 수 있다. P.G.를 제거할 수 있고, 아민을 NEt3 및 Cu(OAc)2를 사용하여 보론산 AB와 커플링시켜 중간체 N을 생성할 수 있고, 이를 반응식 3에 도시된 경로에 따라 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다.
<반응식 6>
Figure pct00043
IV. 생물학
당뇨병은 전세계적으로 1억 명이 넘는 사람들이 앓고 있는 심각한 질환이다. 이것은 혈액 글루코스를 상승시키는 비정상적 글루코스 항상성을 특징으로 하는 일군의 장애로서 진단된다. 당뇨병은 상호관련된 대사, 혈관 및 신경병증성 구성요소를 갖는 증후군이다. 대사 이상은 일반적으로 인슐린 분비의 부재 또는 감소 및/또는 효과없는 인슐린 분비에 의해 유발되는 고혈당증 및 탄수화물, 지방 및 단백질 대사의 변경을 특징으로 한다. 혈관 증후군은 심혈관, 망막 및 신장 합병증을 유발하는 혈관의 이상으로 이루어진다. 말초 및 자율 신경계의 이상도 또한 당뇨병 증후군의 일부이다. 두드러지게, 당뇨병은 세계적으로 질환에 의한 사망의 제4 주요 원인이고, 선진국에서 신부전의 가장 큰 원인이고, 산업화 국가에서 시각 상실의 주요 원인이며, 개발도상국에서 최대 유병률 증가를 갖는다.
당뇨병 사례의 90%를 차지하는 제2형 당뇨병은 보상성 고인슐린혈증 기간 후의 부적당한 인슐린 분비와 연관된 인슐린 저항성 증가를 특징으로 한다. β 세포 2차 실패의 원인은 완전히 이해되지 않고 있다. 후천적인 췌장섬 손상 또는 소진, 및/또는 섬 분비 부족에 대한 감수성을 유발하는 유전 인자가 가설로서 제기되어 왔다.
유리 지방산 (FFA)은 주로 글루코스-자극된 인슐린 분비 (GSIS)를 증진시킴으로써 β 세포로부터의 인슐린 분비에 영향을 미치는 것으로 입증되었다. 글루코스가 β 세포로부터의 인슐린 분비의 주요 자극물질로 인식되어 있을지라도, 다른 자극, 예컨대 아미노산, 호르몬 및 FFA도 또한 인슐린 분비를 조절한다. 따라서, 정상 설정 하에, 음식물 섭취에 대한 반응으로 β 세포로부터의 인슐린 분비는 영양소, 예컨대 글루코스, 아미노산 및 FFA, 및 인크레틴 글루카곤-유사 펩티드 1 (GLP-1)과 같은 호르몬의 집합적 자극에 의해 유발된다. 지방산은 또한 콜로시스토키닌 (CCK), GLP-1 및 펩티드 YY (PYY)를 비롯한 여러 장 포만감 호르몬의 분비를 자극하는 것으로 공지되어 있다.
β 세포에서 발현되는 G-단백질 커플링된 수용체 (GPCR)는 혈장 글루코스 수준의 변화에 반응하여 인슐린의 방출을 조절하는 것으로 공지되어 있다. 지방산 수용체 1 (FFAR1)로도 공지되어 있는 GPR40은, 췌장섬에서 특히 β 세포에서 우선적으로 발현되는 막-결합 FFA 수용체이다. GPR40 (예를 들어, 인간 GPR40, RefSeq mRNA ID NM_005303; 예를 들어, 마우스 GPR40 RefSeq mRNA ID NM_194057)은 염색체 19q13.12에 위치한 GPCR이다. GPR40은 중쇄 내지 장쇄 지방산에 의해 활성화되고, 그로 인해 β 세포에서의 [Ca2 +]i 수준의 증가 및 후속 인슐린 분비 자극을 일으키는 신호전달 캐스케이드를 촉발시킨다 (Itoh et al., Nature, 422:173-176 (2003)). GPR40의 선택적 소분자 효능제는 마우스에서 GSIS를 촉진하고 혈액 글루코스를 감소시키는 것으로 밝혀졌다 (Tan et al., Diabetes, 57:2211-2219 (2008)). 간략하게, GPR40의 활성화제를 정상 마우스 또는 유전자 돌연변이로 인해 당뇨병에 걸리기 쉬운 마우스에 투여 후 글루코스 내성 검사했을 때, 글루코스 내성의 개선이 관찰되었다. 이들 처리된 마우스에서는 혈장 인슐린 수준의 단기 증가도 또한 관찰되었다. 또한, GPR40 효능제는 신생 STZ 래트로부터의 췌장 β-세포에서 GSIS를 회복시키는 것으로 밝혀졌고, 이는 GPR40 효능제가 손상된 β-세포 기능 및 질량을 갖는 당뇨병에 효과적일 것임을 시사한다. 지방산은 콜로시스토키닌 (CCK), GLP-1 및 펩티드 YY (PYY)를 비롯한 여러 장 포만감 호르몬의 분비를 자극하는 것으로 공지되어 있고, GPR40은 이러한 호르몬을 분비하는 세포와 공동국재화되는 것으로 밝혀졌다 (Edfalk et al., Diabetes, 57:2280-2287 (2008) Luo et al., PLOS ONE, 7:1-12 (2012)). 지방산은 또한 뉴런 발달 및 기능에서 역할을 하는 것으로 공지되어 있고, GPR40은 뉴런에 대한 지방산 효과의 잠재적 조절제로서 보고되어 있다 (Yamashima, T., Progress in Neurobiology, 84:105-115 (2008)).
제2형 당뇨병을 앓는 환자 집단의 전세계적 증가를 고려하면, 최소의 유해 사례를 가지면서 효과적인 신규 요법에 대한 필요성이 존재한다. 증진된 혈당 조절을 통해 제2형 당뇨병의 의료 부담을 감소시키기 위해, 본 발명의 GPR40 조절제 화합물은 GSIS를 촉진하는 그의 인크레틴 효과 뿐만 아니라 광범위한 항당뇨병 약물과의 잠재적 조합에 대해 본원에서 조사되었다.
용어 "조절제"는 생물학적 활성 또는 과정 (예를 들어, 효소 활성 또는 수용체 결합)의 기능적 특성을 증진시키는 능력 (예를 들어, "효능제" 활성) 또는 부분적으로 증진시키는 능력 (예를 들어, "부분 효능제" 활성) 또는 억제하는 능력 (예를 들어, "길항제" 활성 또는 "역 효능제" 활성)을 갖는 화학적 화합물을 지칭하고; 이러한 증진 또는 억제는 구체적 사건, 예컨대 신호 전달 경로의 활성화, 수용체 내재화의 발생에 좌우될 수 있고/거나 특정한 세포 유형에서만 나타날 수 있다.
예로서 주어지고 제한하는 것으로 의도되지 않는 하기 카테고리 중 하나 이상에서, 공지된 항당뇨병제와 비교하여 유리하고 개선된 특징을 갖는 화합물을 발견하는 것이 또한 필요하고 바람직하다: (a) 경구 생체이용률, 반감기, 및 클리어런스를 비롯한 약동학적 특성; (b) 제약 특성; (c) 투여량 요건; (d) 혈액 약물 농도 최고점-최저점 특징을 감소시키는 인자; (e) 수용체에서 활성 약물의 농도를 증가시키는 인자; (f) 임상적 약물-약물 상호작용에 대한 부담을 감소시키는 인자; (g) 선택성 대 다른 생물학적 표적을 비롯한, 유해 부작용에 대한 잠재력을 감소시키는 인자; 및 (h) 저혈당증에 대해 보다 낮은 경향을 갖는 개선된 치료 지수.
본원에 사용된 용어 "환자"는 모든 포유동물 종을 포괄한다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 GPR40 조절제에 의한 치료로부터 잠재적으로 이익을 얻을 수 있는 임의의 인간 또는 비-인간 유기체를 지칭한다. 예시적인 대상체는 대사 질환에 대한 위험 인자를 갖는 임의의 연령의 인간을 포함한다. 공통 위험 인자는 연령, 성별, 체중, 가족력, 또는 인슐린 저항성의 징후, 예컨대 흑색 극세포증, 고혈압, 이상지질혈증 또는 다낭성 난소 증후군 (PCOS)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 "치료하는" 또는 "치료"는 포유동물, 특히 인간에서의 질환-상태의 치료를 포괄하며, (a) 질환-상태를 억제하는 것, 즉 그의 발생을 저지하는 것; 및/또는 (b) 질환-상태를 완화시키는 것, 즉 질환 상태의 퇴행을 유발하는 것을 포함한다.
본원에 사용된 "예방" 또는 "방지"는 임상적 질환-상태의 발생 확률을 감소시키는 것을 목표로 하는, 포유동물, 특히 인간에서의 준임상 질환-상태의 예방적 치료를 포괄한다. 환자는, 일반적 집단과 비교하여 임상 질환 상태를 앓을 위험을 증가시키는 것으로 공지된 인자에 근거한 예방적 치료를 위해 선택되었다. "예방" 요법은 (a) 원발성 방지 및 (b) 속발성 방지로 나뉘어질 수 있다. 원발성 방지는 아직 임상 질환 상태를 나타내지 않은 대상체에서의 치료로서 정의되는 한편, 속발성 방지는 동일하거나 유사한 임상 질환 상태의 두번째 발생을 방지하는 것으로서 정의된다.
본원에 사용된 "위험 감소"는 임상 질환 상태의 발병률을 낮추는 요법을 포괄한다. 이에 따라, 원발성 및 속발성 방지 요법은 위험 감소의 예이다.
"치료 유효량"은 GPR40을 조절하고/거나 본원에 열건된 장애를 예방 또는 치료하기 위해 단독으로 또는 조합되어 투여될 때 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 포함하는 것으로 의도된다. 조합물에 적용되는 경우에, 상기 용어는 조합, 연속 또는 동시 투여되는지 여부에 관계없이, 예방 또는 치료 효과를 생성하는 활성 성분들을 합한 양을 지칭한다.
시험관내 GPR40 검정
FDSS-기반 세포내 칼슘 검정
pDEST 3xFLAG® 유전자 발현 시스템을 사용하여 GPR40을 발현하는 세포주를 생성하고, 하기 성분을 포함하는 배양 배지 중에서 배양하였다: F12 (깁코(GIBCO)® #11765), 10% 지질 결여 태아 소 혈청, 250 μg/mL 제오신 및 500 μg/mL G418. 형광 영상화 플레이트 판독기 (FLIPR)-기반 칼슘 플럭스 검정을 수행하여 세포내 Ca2 + 반응을 측정하기 위해, GPR40을 발현하는 세포를 페놀 레드 및 혈청-무함유 DMEM (깁코® #21063-029) 중 384 웰 플레이트 (BD 바이오코트(BD BIOCOAT)® #356697) 상에 웰당 20,000개 세포/20 μL 배지의 밀도로 플레이팅하고, 밤새 인큐베이션하였다. BD 키트 # 80500-310 또는 -301을 사용하여, 세포를 1.7 mM 프로베네시드 및 플루오-3을 함유하는 웰당 20 μL의 행크 완충 염 용액과 함께 37℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 화합물을 DMSO 중에 용해시키고, 검정 완충제로 목적하는 농도로 희석하고, 세포에 3x 용액으로서 첨가하였다 (웰당 20 μL). 형광/발광 판독기 FDSS (하마마츠(Hamamatsu))를 구동하여 세포내 Ca2 + 반응을 판독하였다.
하기 개시된 예시적인 실시예를 상기 기재된 인간 GRP40 시험관내 검정에서 시험하였고, hGPR40 EC50으로서 보고되는 hGRP40 조절 활성을 갖는 것으로 확인하였다.
HEK293/GPR40 유도성 세포주에서의 GPR40 IP-원 HTRF 검정
테트라시클린-유도성 인간, 마우스 또는 래트 GPR40 수용체로 안정적으로 형질감염시킨 인간 배아 신장 HEK293 세포를 사용하여 인간, 마우스 및 래트 GPR40-매개된 세포내 IP-원 HTRF 검정을 확립하였다. 세포를 DMEM (깁코® Cat. #12430-047), 10% 적합화 FBS (시그마(Sigma), Cat. #F2442), 200 μg/mL 히그로마이신 (인비트로젠(Invitrogen), Cat. #16087-010) 및 1.5 μg/mL 블라스티시딘 (인비트로젠, Cat. #R210-01)을 함유하는 성장 배지 중에서 통상적으로 배양시켰다. 약 12-15백만개 세포를 성장 배지가 담긴 T175 조직 배양 플라스크 (BD 팔콘(BD FALCON)® 353112)로 옮기고, 16-18시간 동안 (밤새) 37℃에서 5% CO2 하에 인큐베이션하였다. 다음날, 검정 배지를 1000 ng/mL의 테트라시클린 (플루카 어낼리티칼(Fluka Analytical), Cat. #87128)을 함유하는 성장 배지로 교환하여 18-24시간 동안 5% CO2 하의 37℃ 인큐베이터에서 GPR40 발현을 유도하였다. 유도 후, 세포를 PBS (깁코®, Cat. #14190-036)로 세척하고, 세포 스트리퍼 (셀그로(CELLGRO)®, Cat. #25-056-CL)로 탈착시켰다. 10-20 mL 성장 배지를 플라스크에 첨가하고, 세포를 50mL 튜브 (팔콘®, Cat. #352098)에 수집하고, 1000 RPM에서 5분 동안 회전시켰다. 배양 배지를 흡인해내고, 세포를 시스바이오(Cisbio) IP-원 키트 (시스바이오, Cat. #62IPAPEJ)로부터의 1X IP-원 자극 완충제 10 mL 중에 재현탁시켰다. 세포를 자극 완충제 중에서 1.4 x 106개 세포/mL로 희석시켰다.
시험 화합물을 바이오셀(BIOCEL)® (애질런트(Agilent))에 의한 REMP 검정 플레이트 (매트릭스(Matrix) Cat. #4307)에서 DMSO 중에 3-배, 11-지점 연속 희석시켰다. 화합물을 에코(Echo) 플레이트 (랩사이트(LABCYTE)®, Cat. #LP-0200)로 옮기고, 희석된 화합물 20 nL를 에코 어쿠스틱 나노 분배기 (랩사이트®, 모델 에코550)에 의해 검정 플레이트 (퍼킨 엘머(Perkin Elmer)의 프록시-플레이트, Cat. #6008289)로 옮겼다. 희석된 세포 14 μL를 이어서 써모(Thermo) (SN 836 330) 콤비 드롭(Combi Drop)에 의해 검정 플레이트에 첨가하고, 실온에서 45분 동안 인큐베이션하였다. 이어서 시스바이오 IP-원 키트로부터의 염료 D2에 커플링된 IP1 3 μL를 검정 플레이트에 첨가한 후, 키트로부터의 루미4(Lumi4)-Tb 크립테이트 K 3 μL를 첨가하였다. 플레이트를 실온에서 1시간 동안 추가로 인큐베이션한 후 엔비전(Envision) (퍼킨 엘머 모델2101) 상에서 HTRF 프로토콜에 따라 판독하였다. 시험 화합물에 대한 농도 범위에 걸친 활성화 데이터를 시험 화합물의 백분율 활성화로서 플롯팅하였다 (100% = 최대 반응). 배경에 대해 보정한 후 [(샘플 판독치-낮은 대조군 평균)/ (높은 대조군 평균-낮은 대조군 평균)] (낮은 대조군은 어떠한 화합물도 존재하지 않는 DMSO임), EC50 값을 결정하였다. EC50은 최대 반응의 50%를 생성하는 시험 화합물의 농도로서 정의되고, 4개의 파라미터 로지스틱 방정식을 사용하여 정량화하여 데이터를 적합시켰다. 관찰된 최대 Y 값 (% Ymax)은 BMS 표준 참조 화합물과 비교하여 0.625 μM의 최종 농도에서 계산하였다.
하기 개시된 예시적인 실시예 중 일부를 상기 기재된 인간 GRP40 시험관내 검정에서 시험하였고, hGPR40 IP1 EC50으로서 보고되는 hGRP40 조절 활성을 갖는 것으로 확인하였다.
생체내 GPR40 검정
급성 경구 글루코스 내성 검사
10주령 C57BL6 마우스를 개별적으로 수용하고, 연구 당일에 5시간 동안 금식시켰다. 베어낸 꼬리로부터 꼬리 정맥을 샘플링하여 혈장 샘플을 수득하였다. 기준선 혈장 샘플을 t = 0에 채취하였다. 마우스를 비히클 또는 화합물로, 글루코스 (2g/kg)와 공-투여하여 경구 처리하였다. 20, 40, 60, 120 및 180분에 처리된 마우스의 꼬리로부터의 이후 샘플링은 글루코스 변동 곡선을 생성하는데 사용되는 데이터를 제공하였고, 그로부터 0-180분 혈액 글루코스 변동 프로파일을 생성하였다. 곡선하 면적 (AUC)은 화합물 처리에 의한 글루코스 강하의 평가를 가능하게 하였다. 혈액 샘플을 EDTA-처리된 튜브 (마이크로벳(MICROVETTE)® CB300, 독일 눔브레트 사르쉬테드) 내에 수집하고, 빙상에서 저장하고, 6000 rpm에서 10분 동안 회전시켰다. 같은날 AU680 임상 화학 분석기 (베크만 쿨터(Beckman Coulter), 캘리포니아주 브레아)를 사용하여 혈장 글루코스를 분석하였다. 통계적 분석은 일원 ANOVA 및 던넷 사후 검정, 또는 적절한 경우에 이원 스튜던트 t 검정이다. 0.05 미만의 P 값을 통계적으로 유의한 것으로 간주하였다. 글루코스 감소는 AUC (0-180분)에서의 비히클 처리군으로부터의 % 변화로 보고하였고; 예를 들어, "급성 경구 글루코스 내성: 0.3 mg/kg에서 -50%"는 명시된 실시예의 0.3 mg/kg 투여가 비히클 처리된 동물과 비교하여 글루코스 AUC (0-180 분)에서 50% 감소를 유발한다는 상기 기재된 바와 같은 연구의 결과를 나타낸다.
래트에서의 급성 경구 글루코스 내성 검사
수컷 스프라그 돌리(SPRAGUE DAWLEY)® 래트 (CRL, 매사추세츠주 윌밍턴)를 사용하였다. 래트를 사육장으로 옮겨 1주 동안 순응시켰다. 래트를 연구 전날 밤 5 PM부터 금식시켰다. 밤새 금식시킨 래트는 연구시 180-200 그램이었다. 꼬리 정맥 샘플링을 수행하여 기준선 혈장 샘플을 수득하였다. 아큐-체크(Accu-Chek) 혈당측정기 (로슈(Roche), 인디애나폴리스주 인디애나폴리스)에 의해 결정된 공복 혈장 글루코스 판독치에 기초하여 래트를 치료군으로 무작위화하였다. 래트에 4 mL/Kg 체중으로 40% PEG400 (시그마, 미주리주 세인트 루이스) 10% 크레모포르(CREMOPHOR)® (시그마, 미주리주 세인트 루이스) 및 50% 증류수를 화합물의 존재 또는 부재 하에 투여하였다. GPR40 효능제와 조합된 BMS DPP4i가 제공된 래트의 경우에, 화합물을 공-투여함으로써 투여를 수행하였다. 화합물 투여 후 1시간 째에 혈장 샘플을 수집하여 BMS DPP4i의 존재 및 부재 하에 글루코스 및 활성 GLP-1 수준에서의 기준선 변화를 결정하였다. 꼬리 정맥으로부터 이후 샘플링하여 시점 데이터를 제공하여, 2시간 글루코스 강하 효능의 마커로서 AUC0 -120' 글루코스를 계산하였다. 혈액 샘플을 EDTA-처리된 튜브 (마이크로벳® CB300, 독일 눔브레트 사르쉬테드) 내에 수집하고, 빙상에서 저장하고, 6000 rpm에서 10분 동안 회전시켰다. 같은날 AU680 임상 화학 분석기 (베크만 쿨터, 캘리포니아주 브레아)를 사용하여 혈장 글루코스를 분석하였다. 통계적 분석은 일원 ANOVA 및 던넷 사후 검정, 또는 적절한 경우에 이원 스튜던트 t 검정이다. 0.05 미만의 P 값을 통계적으로 유의한 것으로 간주하였다. 글루코스 감소는 AUC (0-120분)에서의 비히클 처리군으로부터의 % 변화로 보고하였다. 공복 호르몬 반응은 투여 후 1시간 기저 수준으로부터의 차이이다. 활성 GLP-1 수준 (GLP-1 (7-36) 아미드 및 GLP-1 (7-37))은 ELISA (밀리포어(Millipore), 매사추세츠주 빌러리카)에 의해 측정하였다.
BMS DPP4i - 참조 화합물
BMS DPP4i는 문헌 [Simpkins, L. et al., Bioorganic Medicinal Chemistry Letters, 17(23):6476-6480 (2007) (화합물 48)] 및 WO 2005/012249 (실시예 3)에 개시되어 있다. BMS DPP4i는 하기 화학식을 갖는다:
Figure pct00044
본 발명의 화합물은 GPR40의 조절제로서의 활성을 보유하고, 따라서 GPR40 활성과 연관된 질환의 치료에 사용될 수 있다. GPR40의 조절을 통해, 본 발명의 화합물은 바람직하게는 인슐린 및/또는 장 호르몬, 예컨대 GLP-1, GIP, CCK 및 아밀린의 생산/분비를 조절하는데 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물은 당뇨병 및 관련 상태, 당뇨병과 연관된 미세혈관 합병증, 당뇨병과 연관된 대혈관 합병증, 심혈관 질환, 대사 증후군 및 그의 구성요소 상태, 염증성 질환 및 다른 병의 치료, 예방 또는 그의 진행의 저지를 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 상태 및 장애의 치료를 위해 포유동물, 바람직하게는 인간에게 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 당뇨병, 고혈당증, 글루코스 내성 장애, 임신성 당뇨병, 인슐린 저항성, 고인슐린혈증, 망막병증, 신경병증, 신병증, 당뇨병성 신장 질환, 급성 신장 손상, 심신성 증후군, 급성 관상동맥 증후군, 지연된 상처 치유, 아테롬성동맥경화증 및 그의 후유증 (급성 관상동맥 증후군, 심근경색, 협심증, 말초 혈관 질환, 간헐성 파행, 심근 허혈, 졸중, 심부전), 대사 증후군, 고혈압, 비만, 지방간 질환, 이상지혈증, 고지혈증, 고트리글리세리드혈증, 고콜레스테롤혈증, 저 HDL, 고 LDL, 혈관 재협착, 말초 동맥 질환, 지질 장애, 간 질환, 예컨대 NASH (비-알콜성 지방간염), NAFLD (비-알콜성 지방간 질환) 및 간 경변증, 신경변성 질환, 인지 장애, 치매를 예방, 억제 또는 치료하고, 코르티코스테로이드 치료로부터의 당뇨병, 지방이영양증 및 골다공증과 관련된 부작용의 치료에 사용될 수 있는 것으로 여겨진다.
대사 증후군 또는 "증후군 X"는 문헌 [Ford et al., J. Am. Med. Assoc., 287:356-359 (2002) 및 Arbeeny et al., Curr. Med. Chem. - Imm., Endoc. & Metab. Agents, 1:1-24 (2001)]에 기재되어 있다.
GPR40은 뉴런 세포에서 발현되고, 문헌 [Yamashima, T., Progress in Neurobiology, 84:105-115 (2008)]에 기재된 바와 같이 뇌 내 뉴런 건강의 발달 및 유지와 연관이 있다.
V. 제약 조성물, 제제 및 조합물
본 발명의 화합물은 임의의 적합한 수단, 예를 들어 경구로, 예컨대 정제, 캡슐 (이들 각각은 지속 방출 또는 지연 방출 제제를 포함함), 환제, 분말, 과립, 엘릭시르, 팅크제, 현탁액 (나노현탁액, 마이크로현탁액, 분무-건조 분산액 포함), 시럽 및 에멀젼에 의해; 설하로; 협측으로; 비경구로, 예컨대 피하, 정맥내, 근육내 또는 흉골내 주사 또는 주입 기술에 의해 (예를 들어, 멸균 주사가능한 수성 또는 비수성 용액 또는 현탁액으로서); 코 점막으로의 투여를 비롯하여 비내로, 예컨대 흡입 스프레이에 의해; 국소적으로, 예컨대 크림 또는 연고 형태로; 또는 직장으로, 예컨대 좌제 형태로 본원에 기재된 임의의 용도를 위해 투여될 수 있다. 이들은 단독으로 투여될 수 있지만, 일반적으로는 선택된 투여 경로 및 표준 제약 실무에 기초하여 선택된 제약 담체와 함께 투여될 것이다.
용어 "제약 조성물"은 본 발명의 화합물을 적어도 하나의 추가의 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는 조성물을 의미한다. "제약상 허용되는 담체"는 투여 방식 및 투여 형태의 속성에 따라, 생물학적 활성제를 동물, 특히 포유동물에게 전달하기 위해 관련 기술분야에서 일반적으로 허용되는 매질, 즉, 아주반트, 부형제 또는 비히클, 예컨대 희석제, 보존제, 충전제, 유동 조절제, 붕해제, 습윤제, 유화제, 현탁화제, 감미제, 향미제, 퍼퓸제, 항박테리아제, 항진균제, 윤활제 및 분산제를 비롯한 매질을 지칭한다.
제약상 허용되는 담체는 통상의 기술자의 이해 범위 내에서 다수의 인자에 따라 제제화된다. 이는, 제한 없이: 제제화될 활성제의 유형 및 속성; 작용제-함유 조성물이 투여될 대상체; 조성물의 의도된 투여 경로; 및 표적화된 치료 적응증을 포함한다. 제약상 허용되는 담체는 수성 및 비-수성 액체 매질 둘 다, 뿐만 아니라 다양한 고체 및 반고체 투여 형태를 포함한다. 이러한 담체는 활성제에 더하여 수많은 다양한 성분 및 첨가제를 포함할 수 있고, 이러한 추가의 성분은 통상의 기술자에게 널리 공지된 다양한 목적을 위해, 예를 들어 활성제, 결합제 등의 안정화를 위해 제제에 포함된다. 적합한 제약상 허용되는 담체 및 그의 선택에 수반되는 인자에 대한 설명은, 예를 들어 문헌 [Allen, L.V., Jr. et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2 Volumes), 22nd Edition, Pharmaceutical Press (2012)]와 같은 용이하게 입수가능한 다양한 공급원에서 발견된다.
본 발명의 화합물에 대한 투여 요법은, 물론 공지된 인자, 예컨대 특정한 작용제의 약역학적 특징, 및 그의 투여 방식 및 경로; 수용자의 종, 연령, 성별, 건강, 의학적 상태 및 체중; 증상의 속성 및 정도; 공동 치료의 종류; 치료의 빈도; 투여 경로, 환자의 신장 및 간 기능, 및 목적하는 효과에 따라 달라질 것이다.
일반적 지침에 따라, 각각의 활성 성분의 1일 경구 투여량은 표시된 효과를 위해 사용되는 경우에 1일에 약 0.001 내지 약 5000 mg, 바람직하게는 1일에 약 0.01 내지 약 1000 mg, 가장 바람직하게는 1일에 약 0.1 내지 약 250 mg의 범위일 것이다. 정맥내로, 가장 바람직한 용량은 일정 속도 주입 동안 약 0.01 내지 약 10 mg/kg/분의 범위일 것이다. 본 발명의 화합물은 단일 1일 용량으로 투여될 수 있거나, 또는 총 1일 투여량을 1일 2, 3 또는 4회의 분리된 용량으로 투여될 수 있다.
화합물은 의도된 투여 형태, 예를 들어 경구용 정제, 캡슐, 엘릭시르 및 시럽에 대해 적합하게 선택되고 통상의 제약 실무에 부합하는 적합한 제약 희석제, 부형제 또는 담체 (총괄하여, 본원에서 제약 담체로 지칭됨)와의 혼합물로 전형적으로 투여된다.
투여에 적합한 투여 형태 (제약 조성물)는 투여 단위당 약 1 밀리그램 내지 약 2000 밀리그램의 활성 성분을 함유할 수 있다. 이들 제약 조성물에서, 활성 성분은 통상적으로 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.1-95 중량%의 양으로 존재할 것이다.
전형적인 경구 투여용 캡슐은 본 발명의 화합물 중 적어도 하나 (250 mg), 락토스 (75 mg) 및 스테아르산마그네슘 (15 mg)을 함유한다. 혼합물을 60 메쉬 체에 통과시키고, 1호 젤라틴 캡슐 내에 충전하였다.
전형적인 주사가능한 제제는 본 발명의 화합물 중 적어도 하나 (250 mg)를 바이알 내로 무균 상태로 넣고, 무균 상태로 동결-건조시키고, 밀봉시킴으로써 제조한다. 사용을 위해, 바이알의 내용물을 생리 염수 2 mL와 혼합하여 주사가능한 제제를 제조한다.
본 발명은 활성 성분으로서 치료 유효량의 본 발명의 화합물 중 적어도 하나를 단독으로, 또는 제약 담체와의 조합으로 포함하는 제약 조성물을 그의 범위 내에 포함한다. 임의로, 본 발명의 화합물은 단독으로, 본 발명의 다른 화합물과 조합되어, 또는 하나 이상의 다른 치료제(들), 예를 들어 항당뇨병제 또는 다른 제약 활성 물질과 조합되어 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 다른 GPR40 조절제, 또는 하기를 비롯한 상기 언급된 장애의 치료에 유용한 하나 이상의 다른 적합한 치료제와 조합되어 사용될 수 있다: 항당뇨병제, 항고혈당제, 항고인슐린혈증제, 항망막병증제, 항신경병증제, 항신병증제, 항아테롬성동맥경화제, 항허혈제, 항고혈압제, 항비만제, 항이상지혈증제, 항고지혈증제, 항고트리글리세리드혈증제, 항고콜레스테롤혈증제, 항재협착제, 항췌장염제, 지질 강하제, 식욕감퇴제, 기억 증진제, 항치매제, 또는 인지 촉진제, 식욕 억제제, 심부전 치료제, 말초 동맥 질환 치료제 및 항염증제.
원하는 경우에, 본 발명의 화합물은 동일한 투여 형태, 개별적 경구 투여 형태로 경구로 또는 주사에 의해 투여될 수 있는 하나 이상의 다른 유형의 항당뇨병제 및/또는 하나 이상의 다른 유형의 치료제와 조합되어 사용될 수 있다. 본 발명의 GPR40 수용체 조절제와 조합되어 임의로 사용될 수 있는 다른 유형의 항당뇨병제는 동일한 투여 형태, 개별적 경구 투여 형태로 경구로 또는 주사에 의해 투여되어 추가의 약리학적 이익을 생성할 수 있는 1종, 2종, 3종 또는 그 초과의 항당뇨병제 또는 항고혈당제일 수 있다.
본 발명의 화합물과 조합되어 사용되는 항당뇨병제는 인슐린 분비촉진제 또는 인슐린 감작제, 다른 GPR40 수용체 조절제 또는 다른 항당뇨병제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 이들 작용제는 디펩티딜 펩티다제 IV 억제제 (DPP4i; 예를 들어, 시타글립틴, 삭사글립틴, 알로글립틴, 빌다글립틴), 비구아니드 (예를 들어, 메트포르민, 펜포르민), 술포닐 우레아 (예를 들어, 글리부리드, 글리메피리드, 글리피지드), 글루코시다제 억제제 (예를 들어, 아카르보스, 미글리톨), PPARγ 효능제, 예컨대 티아졸리딘디온 (예를 들어, 로시글리타존, 피오글리타존), PPAR α/γ 이중 효능제 (예를 들어, 무라글리타자르, 테사글리타자르, 알레글리타자르), 글루코키나제 활성화제 (문헌 [Fyfe, M.C.T. et al., Drugs of the Future, 34(8):641-653 (2009)]에 기재된 바와 같으며 본원에 참조로 포함됨), 다른 GPR40 수용체 조절제 (예를 들어, TAK-875), GPR119 수용체 조절제 (예를 들어, MBX-2952, PSN821, APD597), GPR120 수용체 조절제 (예를 들어, 문헌 [Shimpukade, B. et al., J. Med. Chem., 55 (9):4511-4515 (2012)]에 기재된 바와 같음), 나트륨-글루코스 수송체-2 (SGLT2) 억제제 (예를 들어 다파글리플로진, 카나글리플로진, 엠파글리플로진, 레마글리플로진), 11b-HSD-1 억제제 (예를 들어 MK-0736, BI35585, BMS-823778, 및 LY2523199), MGAT 억제제 (예를 들어, 문헌 [Barlind, J.G. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 23(9):2721-2726 (2013)]; 또는 US 2013/0143843 A1에 기재된 바와 같음), 아밀린 유사체, 예컨대 프람린티드 및/또는 인슐린을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 당뇨병의 치료를 위한 현행 및 신생 요법의 검토는 문헌 [Mohler, M.L. et al., Medicinal Research Reviews, 29(1):125-195 (2009), 및 Mizuno, C.S. et al., Current Medicinal Chemistry, 15:61-74 (2008)]에서 확인할 수 있다.
화학식 I의 GPR40 수용체 조절제는 또한 임의로 당뇨병의 합병증을 치료하기 위한 작용제와 조합되어 사용될 수 있다. 이들 작용제는 PKC 억제제 및/또는 AGE 억제제를 포함한다.
화학식 I의 GPR40 수용체 조절제는 또한 임의로 하나 이상의 식욕저하제, 예컨대 디에틸프로피온, 펜디메트라진, 펜테르민, 오를리스타트, 시부트라민, 로르카세린, 프람린티드, 토피라메이트, MCHR1 수용체 길항제, 옥신토모듈린, 날트렉손, 아밀린 펩티드, NPY Y5 수용체 조절제, NPY Y2 수용체 조절제, NPY Y4 수용체 조절제, 세틸리스타트, 5HT2c 수용체 조절제 등과 조합되어 사용되었다. 화학식 I의 화합물은 또한 주사를 통해, 비강내로, 또는 경피 또는 협측 장치에 의해 투여될 수 있는 글루카곤-유사 펩티드-1 수용체 (GLP-1 R)의 효능제, 예컨대 엑세나티드, 리라글루티드, GPR-1(1-36) 아미드, GLP-1(7-36) 아미드, GLP-1(7-37)과 조합되어 사용될 수 있다 (하베네르(Habener)의 미국 특허 번호 5,614,492에 개시된 바와 같으며, 그의 개시내용은 본원에 참조로 포함됨). 비만의 치료를 위한 현행 및 신생 요법의 검토는 문헌 [Melnikova, I. et al., Nature Reviews Drug Discovery, 5:369-370 (2006); Jones, D., Nature Reviews: Drug Discovery, 8:833-834 (2009); Obici, S., Endocrinology, 150(6):2512-2517 (2009); 및 Elangbam, C.S., Vet. Pathol., 46(1):10-24 (2009)]에서 확인할 수 있다.
본 발명의 화합물과 조합되어 사용되는 경우에, 상기 다른 치료제는, 예를 들어 [Physicians' Desk Reference]에 표시된 양으로, 상기 기재된 특허에서와 같이, 또는 통상의 기술자에 의해 달리 결정된 바와 같이 사용될 수 있다.
특히 단일 투여 단위로 제공되는 경우에 조합된 활성 성분 사이의 화학적 상호작용에 대한 가능성이 존재한다. 이러한 이유로, 본 발명의 화합물 및 제2 치료제가 단일 투여 단위로 조합되는 경우에 이들은 활성 성분이 단일 투여 단위로 조합될지라도, 활성 성분 사이의 물리적 접촉은 최소화 (즉, 감소)되도록 제제화된다. 예를 들어, 하나의 활성 성분을 장용 코팅할 수 있다. 활성 성분 중 하나를 장용 코팅함으로써, 조합된 활성 성분 사이의 접촉을 최소화하는 것이 가능할 뿐만 아니라, 이들 성분 중 하나는 위에서 방출되지 않고 오히려 장에서 방출되도록 위장관에서 이들 성분 중 하나의 방출을 제어하는 것이 가능하다. 또한, 활성 성분 중 하나를 위장관 전체에 걸친 지속-방출에 영향을 주며 또한 조합된 활성 성분 사이의 물리적 접촉을 최소화시키는 물질로 코팅할 수 있다. 또한, 지속-방출 성분을 이 성분의 방출이 장에서만 발생하도록 추가로 장용 코팅할 수 있다. 또 다른 접근법은, 하나의 성분은 지속 방출 및/또는 장용 방출 중합체로 코팅하고, 다른 성분은 또한 저점도 등급의 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC)와 같은 중합체 또는 관련 기술분야에 공지된 바와 같은 다른 적절한 물질로 코팅하여, 활성 성분을 추가로 분리하는 조합 생성물의 제제화를 수반할 것이다. 중합체 코팅은 다른 성분과의 상호작용에 대한 추가의 장벽을 형성하는 기능을 한다.
단일 투여 형태로 투여하든지 또는 개별 형태로 그러나 동일한 방식으로 동시에 투여하든지에 관계없이, 본 발명의 조합 생성물의 성분 사이의 접촉을 최소화시키는 이들 방법 뿐만 아니라 다른 방법은 본 개시내용을 숙지한 통상의 기술자에게 용이하게 명백할 것이다.
본 발명의 화합물은 단독으로, 또는 하나 이상의 추가의 치료제와 조합되어 투여될 수 있다. "조합되어 투여되는" 또는 "조합 요법"이란 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 추가의 치료제가 치료되는 포유동물에게 공동으로 투여됨을 의미한다. 조합되어 투여되는 경우에, 각각의 성분은 동시에 또는 상이한 시점에서 임의의 순서로 순차적으로 투여될 수 있다. 따라서, 각각의 성분은 개별적으로, 그러나 목적하는 치료 효과를 제공하도록 충분히 가까운 시간 내에 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 GPR40 수용체를 수반하는 시험 또는 검정에서 표준 또는 참조 화합물, 예를 들어 품질 표준 또는 대조군으로서 유용하다. 이러한 화합물은, 예를 들어 GPR40 또는 항당뇨병 활성을 수반하는 제약 연구에 사용하기 위한 상업용 키트에 제공될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 그의 공지된 활성을 비공지된 활성을 갖는 화합물과 비교하기 위한 검정에서 참조물로서 사용될 수 있다. 이는 실험자가 검정을 적절하게 수행하도록 보장하고, 특히 시험 화합물이 참조 화합물의 유도체였던 경우에 비교의 기준을 제공할 것이다. 새로운 검정 또는 프로토콜의 개발 시, 본 발명에 따른 화합물은 이들의 유효성을 시험하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 GPR40을 수반하는 진단 검정에 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 제조품을 포괄한다. 본원에 사용된 제조품은 키트 및 패키지를 포함하나 이에 제한되지는 않는 것으로 의도된다. 본 발명의 제조품은 (a) 제1 용기; (b) 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 형태를 포함하는 제1 치료제를 포함하는, 제1 용기 내에 위치한 제약 조성물; 및 (c) (앞서 정의된 바와 같이) 제약 조성물이 GPR40과 연관된 다중 질환 또는 장애의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있음을 명시한 포장 삽입물을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 포장 삽입물은 GPR40과 연관된 다중 질환 또는 장애의 치료 및/또는 예방을 위해 제약 조성물이 제2 치료제와 (앞서 정의된 바와 같이) 조합되어 사용될 수 있음을 명시한다. 제조품은 (d) 제2 용기를 추가로 포함할 수 있으며, 여기서 성분 (a) 및 (b)는 제2 용기 내에 위치하고 성분 (c)는 제2 용기 내 또는 외부에 위치한다. 제1 및 제2 용기 내에 위치한다는 것은 각각의 용기가 그의 경계 내에 품목을 수용한다는 것을 의미한다.
제1 용기는 제약 조성물을 수용하기 위해 사용되는 저장소이다. 이러한 용기는 제조, 저장, 수송 및/또는 개별/벌크 판매를 위한 것일 수 있다. 제1 용기는 제약 제품의 제조, 수용, 저장 또는 유통에 사용되는 병, 단지, 바이알, 플라스크, 시린지, 튜브 (예를 들어, 크림 제제용) 또는 임의의 다른 용기를 포괄하는 것으로 의도된다.
제2 용기는 제1 용기 및 임의로 포장 삽입물을 수용하는데 사용되는 것이다. 제2 용기의 예는 박스 (예를 들어, 카드보드 또는 플라스틱), 나무상자, 카톤, 백 (예를 들어, 종이 또는 플라스틱 백), 파우치 및 봉지를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 포장 삽입물은 테이프, 접착제, 스테이플 또는 또 다른 부착 방법을 통해 제1 용기의 외부에 물리적으로 부착될 수 있거나, 또는 제1 용기로의 임의의 물리적 부착 수단 없이 제2 용기의 내부에 위치할 수 있다. 대안적으로, 포장 삽입물은 제2 용기의 외부에 위치한다. 제2 용기의 외부에 위치하는 경우에, 포장 삽입물을 테이프, 접착제, 스테이플 또는 또 다른 부착 방법을 통해 물리적으로 부착시키는 것이 바람직하다. 대안적으로, 이는 물리적 부착없이 제2 용기의 외부에 인접해 있거나 또는 접촉되어 있을 수 있다.
포장 삽입물은 제1 용기 내에 위치하는 제약 조성물에 관한 정보를 기재한 라벨, 태그, 마커 등이다. 기재되는 정보는 통상적으로 제조품이 판매되는 지역을 관할하는 규제 기관 (예를 들어, 미국 식품 의약품국)에 의해 결정될 것이다. 바람직하게는, 포장 삽입물은 제약 조성물이 승인되었다는 표시를 구체적으로 기재한다. 포장 삽입물은 사람이 그 안에 또는 그 위에 포함된 정보를 읽을 수 있는 임의의 재료로 제조될 수 있다. 바람직하게는, 포장 삽입물은 목적하는 정보를 형성 (예를 들어, 인쇄 또는 도포)할 수 있는 인쇄가능한 재료 (예를 들어, 종이, 플라스틱, 카드보드, 호일, 후면-접착성 종이 또는 플라스틱 등)이다.
본 발명의 다른 특징은, 본 발명을 예시하기 위해 주어지고 이를 제한하는 것으로 의도되는 것은 아닌 예시적 실시양태의 하기 기재에 따라 명백해질 것이다.
VI. 실시예
하기 실시예는 본 발명의 부분적 범위 및 특정한 실시양태로서 예시로서 제공되며, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되는 것은 아니다. 약어 및 화학적 기호는 달리 나타내지 않는 한 그의 통상적이고 관습적인 의미를 갖는다. 달리 나타내지 않는 한, 본원에 기재된 화합물은 본원에 개시된 반응식 및 다른 방법을 사용하여 제조, 단리 및 특성화되었거나, 또는 이를 사용하여 제조될 수 있다.
실시예의 특성화 또는 정제에 이용되는 HPLC/MS 및 정제용/분석용 HPLC 방법
분석 HPLC/MS는 (달리 나타내지 않는 한) 시마즈(Shimadzu) SCL-10A 액체 크로마토그래피 및 워터스 마이크로매스(Waters MICROMASS)® ZQ 질량 분광계 (탈용매화 기체: 질소; 탈용매화 온도 250℃; 이온 공급원 온도: 120℃; 양성 전기분무 상태) 상에서 하기 방법을 사용하여 수행하였다:
2분에 걸쳐 용매 B 0% → 100%의 선형 구배, B 100%에서 1분 유지;
220 nm에서 UV 가시화;
칼럼: 페노메넥스(PHENOMENEX)® 루나 C18 (2) 30mm x 4.60mm; 5m 입자 (온도 40℃로 가열함);
유량: 5 ml/분;
용매 A: 10% MeCN-90% H2O-0.1% TFA; 또는, 10% MeOH-90% H2O-0.1% TFA; 및
용매 B: 90% MeCN-10% H2O-0.1% TFA; 또는, 90% MeOH-10% H2O-0.1% TFA.
정제용 HPLC (달리 나타내지 않는 한)는 시마즈 SCL-10A 액체 크로마토그래피 상에서 10 또는 30분에 걸쳐 용매 B 20-100%의 선형 구배, 용매 B 100%에서 (각각) 2 또는 5분 유지로 수행하였다.
220 nm에서 UV 가시화;
칼럼: 페노메넥스® 루나 악시아(Luna Axia) 5μ C18 30x100 mm;
유량: 20 mL/분;
용매 A: 10% MeCN-90% H2O-0.1% TFA; 및
용매 B: 90% MeCN-10% H2O-0.1% TFA.
분석용 HPLC는 (달리 나타내지 않는 한) 시마즈 SIL-10A 상에서 하기 방법을 사용하여 수행하여 화합물 순도를 결정하였다 (달리 언급되지 않는 한, 실시예에 열거된 체류 시간은 칼럼 1의 체류 시간을 지칭함):
15분에 걸쳐 용매 B 10% → 100%의 선형 구배;
220 nm 및 254 nm에서 UV 가시화;
칼럼 1: 선파이어(SunFire) C18 3.5 μm, 4.6x150mm;
칼럼 2: 엑스브리지 페닐(XBridge Phenyl) 3.5μm, 4.6x150 mm;
유량: 1 ml/분 (칼럼 둘 다에 대해);
용매 A: 5% MeCN- 95% H2O-0.05% TFA; 및
용매 B: 95% MeCN -5% H2O-0.05% TFA.
또는
8분에 걸쳐 용매 B 언급된 출발 백분율 → 100%의 선형 구배;
220 nm에서 UV 가시화;
칼럼: 조르박스(ZORBAX)® SB C18 3.5 μm, 4.6x75mm;
유량: 2.5 ml/분;
용매 A: 10% MeOH-90% H2O-0.2% H3PO4; 및
용매 B: 90% MeOH-10% H2O-0.2% H3PO4.
실시예의 특성화에 이용되는 NMR
1H NMR 스펙트럼은 (달리 나타내지 않는 한) 제올(JEOL)® 또는 브루커 푸리에(Bruker FOURIER)® 변환 분광계를 400 MHz 또는 500 MHz에서 작동시켜 수득하였다. 일부 경우에는 위치화학 설명을 위해 400 MHz 브루커 푸리에® 변환 분광계로 1H-nOe 실험을 수행하였다.
스펙트럼 데이터는 화학적 이동 (다중도, 수소의 수, Hz 단위의 커플링 상수)으로서 보고하였고, 1H NMR 스펙트럼의 경우에는 내부 표준 (테트라메틸실란 = 0 ppm)에 관하여 ppm (δ 단위)으로 보고하거나, 또는 잔류 용매 피크 (CD3SOCD2H의 경우에 2.49 ppm, CD2HOD의 경우에 3.30 ppm, CHD2CN의 경우에 1.94, CHCl3의 경우에 7.26 ppm, CDHCl2의 경우에 5.32 ppm)로 언급하였다.
실시예 1
2-((2R,4R)-1-(4-((1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일)아세트산, HCl
Figure pct00045
1A. 1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)피페리딘-4-올: THF (3.2 mL) 중 2-브로모-1-플루오로-4-메톡시벤젠 (0.340 g, 1.66 mmol), 피페리딘-4-올 (0.419 g, 4.15 mmol) 및 SPhos (0.027 g, 0.066 mmol)의 반응 혼합물을 아르곤으로 퍼징하였다. Pd2(dba)3 (0.030 g, 0.033 mmol)을 첨가한 다음, LHMDS의 용액 (15.2 mL, 15.2 mmol) (THF 중 1 N)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 수분 동안 퍼징한 다음, 70℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, 생성된 용액을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 1A (0.120 g, 0.522 mmol, 32% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00046
1B. 1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일 4-메틸벤젠술포네이트: 피리딘 (5.3 mL) 중 1A (0.120 g, 0.533 mmol) 및 4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (0.305 g, 1.60 mmol)의 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 16시간 동안 가온하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하고, 생성된 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하였다. 수성 상을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 1B (0.140 g, 0.362 mmol, 68% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00047
1C. (2R,4R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실산: THF/물의 2:1 혼합물 (750 mL) 중 (2R,4R)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실산 히드로클로라이드 (50.0 g, 298 mmol)의 용액을 먼저 물 (160 mL) 중 NaOH (32.0 g, 800 mmol)의 용액으로, 이어서 Boc2O (98.0 g, 448 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 13시간 동안 교반한 다음, THF를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 10% 수성 KHSO4을 첨가하여 pH 2로 조정하였다. 산성 용액을 EtOAc (5x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 1C (62.0 g, 268 mmol, 90% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00048
1D. (2R,4R)-2-벤질 1-tert-부틸 4-히드록시피롤리딘-1,2-디카르복실레이트: 1C (62.0 g, 268 mmol)를 THF (750 mL) 중에 용해시키고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. NEt3 (56.1 mL, 402 mmol) 및 벤질 브로마이드 (47.8 mL, 402 mmol)를 순차적으로 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 12-13시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 CH2Cl2로 희석하였다. 생성된 유기 층을 1.5 N 수성 HCl, 10% 수성 Na2CO3, 물, 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 1D (70.0 g, 218 mmol, 81% 수율)를 담황색 반고체로서 수득하였다.
Figure pct00049
1E. (R)-2-벤질 1-tert-부틸 4-옥소피롤리딘-1, 2-디카르복실레이트: 1D (70.0 g, 218 mmol)를 아세톤 (750 mL) 중에 용해시키고, 10℃로 냉각시켰다. 물 (80 mL) 중 삼산화크로뮴 (34.8 g, 349 mmol)의 별개의 냉각된 교반 용액에 H2SO4 (27.0 mL, 507 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 새로이 제조한 존스 시약을 알콜의 용액에 10℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 MeOH (250 mL)로 켄칭하고, 셀라이트(CELITE)®를 통해 여과하고, 잔류 고체를 CHCl3으로 헹구었다. 여과물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 1E (43.0 g, 135 mmol, 62% 수율)를 무색의 점성 오일로서 수득하였다.
Figure pct00050
1F. (2R)-2-벤질 1-tert-부틸 4-히드록시-4-(트리플루오로메틸) 피롤리딘-1,2-디카르복실레이트: 0℃에서 THF (500 mL) 중 1E (43.0 g, 135 mmol)의 교반 용액에, 트리플루오로메틸트리메틸실란 (50.6 mL, 269 mmol) 및 TBAF (THF 중 1.0 M) (13.5 mL, 13.5 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, 25℃에서 30분 동안 교반한 다음, TBAF (THF 중 1.0 M) (100 mL, 100 mmol)를 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 생성물을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 1F (40.0 g, 103 mmol, 76% 수율)를 담황색 점성 오일로서 수득하였다.
Figure pct00051
1G. (R)-2-벤질 1-tert-부틸 4-(트리플루오로메틸)-1H-피롤-1,2(2H,5H)-디카르복실레이트: 0℃에서 피리딘 (460 mL) 중 1F (20.0 g, 51.4 mmol)의 교반 용액에, 티오닐 클로라이드 (36.0 mL, 493 mmol)를 30분의 기간에 걸쳐 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 110℃로 15분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, -10℃로 냉각시키고, 물 (100 mL)로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추축하고, 1.5 N 수성 HCl, 포화 수성 NaHCO3, 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 1G (9.60 g, 25.9 mmol, 50% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00052
1H. (2R,4R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(트리플루오로메틸) 피롤리딘-2-카르복실산: EtOH (250 mL) 중 1G (9.50 g, 25.6 mmol)의 용액에 10% Pd/C (9.0 g, 85 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 H2 (1 atm) 하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고, MeOH로 헹구고, 농축시켜 1H (6.50 g, 23.0 mmol, 90% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00053
1I. (2R,4R)-tert-부틸 2-(히드록시메틸)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트: 1H (6.50 g, 23.0 mmol)를 무수 THF (65 mL) 중에 용해시키고, 혼합물을 -10℃로 냉각시켰다. N-메틸모르폴린 (2.78 mL, 25.2 mmol) 및 이소부틸 클로로포르메이트 (3.32 mL, 25.2 mmol)를 순차적으로 첨가하고, 반응 혼합물을 -10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고, 고체를 무수 THF로 헹구었다. 여과물을 물 (20 mL) 중 NaBH4 (2.17 g, 57.4 mmol)의 용액에 0℃에서 적가한 다음, 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, 용액을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 1I (4.35 g, 16.2 mmol, 70% 수율)를 연황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00054
1J. ((2R,4R)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일)메탄올 히드로클로라이드: 0℃에서 디옥산 (10 mL) 중 1I (4.35 g, 16.2 mmol)의 용액에, 디옥산 (4.91 mL, 19.6 mmol) 중 HCl의 4 M 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 1J (3.10 g, 15.1 mmol, 93% 수율)를 연황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00055
1K. ((2R,4R)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일)메탄올·(1R)-(-)-10-캄포르술폰산 염: EtOH (30 mL) 중 1J (3.10 g, 15.1 mmol)의 용액에 (1R)-(-)-10-캄포르술폰산 (3.50 g, 15.1 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 Et2O로 연화처리하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이와 같이 하여 수득한 결정을 여과하고, 차가운 EtOAc로 세척하고, 건조시켜 염 (4.20 g, 10.5 mmol, 69% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. 고체 (3.00 g, 7.47 mmol)를 EtOAc (30 mL) 중에 용해시키고, 65℃로 2시간 동안 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 결정화를 유도하였다. 모액을 경사분리하여 1K (2.50 g, 6.23 mmol, 83% 수율)를 백색 결정질 고체로서 수득하였다.
Figure pct00056
1L. ((2R,4R)-1-(4-(벤질옥시)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일)메탄올: n-BuOH (24.4 mL) 중 1-(벤질옥시)-4-아이오도벤젠 (3.08 g, 9.95 mmol), 1K (3.33 g, 8.29 mmol), 및 NaOH (0.994 g, 24.9 mmol)의 용액을 아르곤으로 폭기하였다. CuI (0.039 g, 0.21 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하였다. 생성물을 CH2Cl2 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 1L (1.89 g, 5.39 mmol, 65% 수율)을 호박색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00057
1M. 2-((2R,4R)-1-(4-(벤질옥시)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일)아세토니트릴: 1M (1.22 g, 3.36 mmol, 78% 수율)을 실시예 2의 절차에 따라 1L로부터 백색 고체로서 제조하였다.
Figure pct00058
1N. 2-((2R,4R)-1-(4-히드록시페닐)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일)아세토니트릴: EtOAc (43 mL) 중 1M (1.55 g, 4.31 mmol)의 용액에 AcOH (0.49 mL, 8.6 mmol) 및 10% Pd/C (0.184 g, 0.173 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 배기시키고, 아르곤 (3x)으로 퍼징한 다음, 배기시키고, H2 (3x)로 퍼징하고, H2 (1 atm) 하에 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 1N (1.15 g, 4.27 mmol, 99% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00059
1O. 메틸 2-((2R,4R)-1-(4-히드록시페닐)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일)아세테이트: 0℃에서 CH2Cl2 (3.5 mL) 중 AcCl (2.00 mL, 28.1 mmol)의 용액에 MeOH (2.5 mL)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 1N (0.130 g, 0.481 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, CH2Cl2 (20 mL)로 희석하였다. 유기 층을 포화 수성 NaHCO3으로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 1O (0.140 g, 0.462 mmol, 96% 수율)를 담갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00060
1P. 2-((2R,4R)-1-(4-((1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일)아세테이트: DMF (1.1 mL) 중 1B (0.140 g, 0.370 mmol), 1O (0.112 g, 0.369 mmol), 및 Cs2CO3 (0.240 g, 0.738 mmol)의 용액을 55℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 1P (0.078 g, 0.14 mmol, 37% 수율)를 연황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00061
실시예 1: THF (1.5 mL) 중 1P (0.078 g, 0.15 mmol) 및 0.5 M 수성 LiOH (1.5 mL, 0.76 mmol)의 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 1 N 수성 HCl을 pH ~2까지 첨가하고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 RP-정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물을 CH3CN (0.5 mL) 및 3 N 수성 HCl (0.5 mL)로 처리하고, 농축시켰다. 절차를 반복하여 (2x) 실시예 1 (0.032 g, 0.064 mmol, 42% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00062
실시예 2
2-((2R,4R)-4-에톡시-1-(4-((1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산, HCl
Figure pct00063
2A. 1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-4-(4-아이오도페녹시)피페리딘: 밀봉된 튜브에 들은 무수 DMF (3.8 mL) 중 4-아이오도페놀 (0.37 g, 1.7 mmol), 1B (0.43 g, 1.1 mmol), 및 Cs2CO3 (1.1 g, 3.4 mmol)의 혼합물을 55℃로 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물 (3 mL)로 희석하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 2A를 무색 오일 (0.38 g, 0.89 mmol, 79% 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00064
2B. (2R,4R)-1-tert-부틸 2-메틸 4-에톡시피롤리딘-1,2-디카르복실레이트: (2R,4R)-1-tert-부틸 2-메틸 4-히드록시피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (1.00 g, 4.08 mmol)를 아세톤 (19.4 mL) 중에 용해시키고, Ag2O (1.56 g, 6.73 mmol)를 첨가하였다. 5분 후, 아이오도에탄 (0.58 mL, 7.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 아르곤 하에 주말 동안 교반하였다. 추가의 아이오도에탄 (0.58 mL, 7.1 mmol)을 첨가한 다음, Ag2O (1.56 g, 6.73 mmol) 및 4 Å 분자체를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 2B를 무색 오일 (0.15 g, 0.56 mmol, 14% 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00065
2C. (2R,4R)-tert-부틸 4-에톡시-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트: 0℃에서 THF (2.8 mL) 중 2B (152 mg, 0.556 mmol)의 용액에 THF 중 2 M LiBH4 (0.56 mL, 1.1 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, CHCl3으로 추출하였다. 합한 추출물을 포화 수성 NH4Cl (4 mL), 염수 (4 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 2C를 무색 오일 (124 mg, 0.510 mmol, 91% 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00066
2D. ((2R,4R)-4-에톡시-1-(4-(1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일옥시)페닐)피롤리딘-2-일)메탄올: 2C (0.12 g, 0.51 mmol)를 디옥산 중 HCl의 4 N 용액 (1.07 mL, 4.29 mmol) 중에 용해시키고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 ((2R,4R)-4-에톡시피롤리딘-2-일)메탄올, HCl 염 (92 mg, 0.51 mmol, 100% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. n-BuOH (407 μL) 중 2A (83 mg, 0.19 mmol), ((2R,4R)-4-에톡시피롤리딘-2-일)메탄올 히드로클로라이드 (37 mg, 0.20 mmol) 및 NaOH (24 mg, 0.61 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에 약간의 분 동안 교반하였다. CuI (1 mg, 5 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 90℃로 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 NH4Cl (4 mL)로 켄칭하고, CH2Cl2 (3 x 3 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NH4Cl (2 x 3 mL), 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 2D를 담황색 오일 (32 mg, 0.070 mmol, 35% 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00067
2E. 2-((2S,4R)-4-에톡시-1-(4-(1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일옥시)페닐)피롤리딘-2-일)아세토니트릴: 0℃에서 CH2Cl2 (360 μL) 중 2D (32 mg, 0.072 mmol)의 용액에 NEt3 (24 μL, 0.17 mmol)을 첨가한 다음, MsCl (11 μL, 0.14 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고, 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (3 x 3 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 1 N 수성 HCl, 포화 수성 NaHCO3, 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 DMSO (360 μL) 중에 재용해시키고, NaCN (14 mg, 0.29 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (3 mL)로 켄칭하고, CH2Cl2 (3 x 2 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 2E를 무색 오일 (24 mg, 0.053 mmol, 74% 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00068
실시예 2: 2E (24 mg, 0.053 mmol)를 EtOH (529 μL) 중에 용해시키고, 6 M 수성 KOH (176 μL, 1.06 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 120℃로 120분 동안 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 1 N 수성 HCl을 사용하여 pH 2로 산성화시키고, EtOAc (3 x 1 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시키고, RP-정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 생성물을 CH3CN (0.5 mL) 및 3 N 수성 HCl (0.5 mL) 중에 용해시키고, 증발 건조시켰다. 이 과정을 2회 더 반복하여 실시예 2를 담황색 고체 (15 mg, 0.027 mmol, 51% 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00069
실시예 3
2-((2R,4S)-1-(4-((1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-페닐피롤리딘-2-일)아세트산, HCl
Figure pct00070
3A. (2R,4S)-1-tert-부틸 2-메틸 4-페닐피롤리딘-1,2-디카르복실레이트: 0℃에서 MeOH (1.5 mL) 중 (2R,4S)-4-페닐피롤리딘-2-카르복실산 히드로클로라이드 (0.54 g, 2.4 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (0.18 mL, 2.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 80℃로 2시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 회색 분말을 수득하였다. 0℃에서 CH2Cl2 중 상기 고체의 용액 (20 mL)에 NEt3 (1.0 mL, 7.2 mmol)에 이어서 Boc2O (0.64 mL, 2.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 3A를 무색 오일 (0.64 g, 2.1 mmol, 87% 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00071
실시예 3 (백색 고체, 9.7 mg)을 실시예 2의 절차에 따라 3A로부터 제조하였다.
Figure pct00072
실시예 4
2-((2R,4R)-1-(4-((1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메톡시피롤리딘-2-일)아세트산, HCl
Figure pct00073
4A. ((2R,4R)-4-메톡시피롤리딘-2-일)메탄올, HCl: 4A를 실시예 2의 절차에 따라 MeI로부터 제조하였다.
Figure pct00074
실시예 4 (연황색 고체, 11.9 mg)를 실시예 2의 절차에 따라 4A로부터 제조하였다.
Figure pct00075
실시예 5
(S)-2-(4,4-디플루오로-1-(4-((1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산, TFA
Figure pct00076
5A. (R)-1-tert-부틸 2-메틸 4,4-디플루오로피롤리딘-1,2-디카르복실레이트: -78℃에서 CH2Cl2 (9 mL) 중 (R)-1-tert-부틸 2-메틸 4-옥소피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (1.00 g, 4.11 mmol)의 용액에 DAST (1.8 mL, 14 mmol)를 5분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 15분 후, 냉각 조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 0℃로 냉각시킨 다음, 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하였다. 분리된 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 5A를 담황색 오일 (841 mg, 3.17 mmol, 77% 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00077
실시예 5를 실시예 2의 절차에 따라 5A로부터 제조하였다.
Figure pct00078
실시예 6
2-((2R,4R)-1-(4-((1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-페녹시피롤리딘-2-일)아세트산, HCl
Figure pct00079
6A. (2R,4S)-1-tert-부틸 2-메틸 4-히드록시피롤리딘-1,2-디카르복실레이트: 6A를 실시예 3의 절차에 따라 (2R,4R)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실산 히드로클로라이드로부터 제조하였다.
Figure pct00080
6B. (2R,4R)-1-tert-부틸 2-메틸 4-페녹시피롤리딘-1,2-디카르복실레이트: 아르곤 하에 실온에서 THF (8.6 mL) 중 6A (0.500 g, 2.04 mmol), 페놀 (0.211 g, 2.24 mmol), 및 Ph3P (0.588 g, 2.24 mmol)의 교반 혼합물에 DIAD (0.46 mL, 2.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2R,4R)-1-tert-부틸 2-메틸 4-페녹시피롤리딘-1,2-디카르복실레이트를 무색 오일 (0.385 g, 1.12 mmol, 59% 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00081
실시예 6 (담황색 고체, 12.7 mg)을 실시예 2의 절차에 따라 6B로부터 제조하였다.
Figure pct00082
실시예 7
2-((2R,4R)-4-벤질-1-(4-((1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산, HCl
Figure pct00083
및
실시예 8
2-((2S,4R)-4-벤질-1-(4-((1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산, HCl
Figure pct00084
실시예 7 및 실시예 8을 실시예 3의 절차에 따라 (2R,4R)-4-벤질피롤리딘-2-카르복실산 히드로클로라이드로부터 단일 이성질체로서 제조하였다. 실시예 7 (담황색 고체, 9.8 mg).
Figure pct00085
실시예 8 (담황색 고체, 6.8 mg).
Figure pct00086
실시예 9
2-((2R,4R)-1-(4-((1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)(메틸)아미노)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일)아세트산, TFA
Figure pct00087
9A. tert-부틸 1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일(메틸)카르바메이트: 아르곤으로 퍼징된 THF (3 mL) 중 2-브로모-1-플루오로-4-메톡시벤젠 (325 mg, 1.58 mmol) 및 tert-부틸 메틸(피페리딘-4-일)카르바메이트 (442 mg, 2.06 mmol)의 용액에 SPhos (52 mg, 0.13 mmol), Pd2(dba)3 (29 mg, 0.032 mmol), 및 LHMDS (THF 중 1 M) (3.2 mL, 3.2 mmol)를 첨가하였다. 아르곤으로 2분 동안 퍼징한 후, 반응 혼합물을 75℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 9A (140 mg, 0.414 mmol, 26% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00088
9B. 1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-N-메틸피페리딘-4-아민, HCl: 디옥산 (2 mL) 중 9A (140 mg, 0.414 mmol)의 용액에 HCl (디옥산 중 4 N) (2.10 mL, 8.27 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시킨 다음, MeOH와 공증발시켜 9B (140 mg, 0.510 mmol, 100% 수율)를 백색 분말로서 수득하였다.
Figure pct00089
9C. 2-((2R,4R)-1-(4-브로모페닐)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일)아세토니트릴: 9C를 1,4-브로모아이오도벤젠을 사용하는 것을 제외하고는 1N의 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00090
9D. 2-((2R,4R)-1-(4-((1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)(메틸)아미노)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일)아세토니트릴: 톨루엔 (0.1 mL) 중 9B (12 mg, 0.044 mmol)가 들은 바이알에 NaOtBu (10.5 mg, 0.109 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 교반한 다음, 9C (15 mg, 0.044 mmol)를 첨가하였다. 톨루엔 (0.3 mL) 중 [1,1'-비페닐]-2-일디-tert-부틸포스핀 (3.9 mg, 0.013 mmol) 및 Pd(OAc)2 (1.5 mg, 6.6 μmol)의 용액을 혼합물로 옮겼다. 반응 용기를 아르곤으로 퍼징하고, 117℃로 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 1 N 수성 HCl (0.1 mL)로 켄칭하였다. 조 생성물을 RP-정제용 HPLC에 의해 정제하여 9D (9.0 mg, 0.018 mmol, 9% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00091
실시예 9: 9D (9.0 mg, 0.018 mmol) 및 EtOH (0.1 mL) 중 수성 KOH (6 N) (0.10 mL, 0.60 mmol)가 들은 바이알을 125℃로 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 다음, 1 N 수성 HCl을 사용하여 pH 2로 산성화시켰다. 조 생성물을 RP-정제용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 9 (1.1 mg, 1.5 μmol, 8% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00092
실시예 10
2-((2R,4R)-1-(4-(((S)-1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)피롤리딘-3-일)메톡시)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일)아세트산, HCl
Figure pct00093
10A. (S)-(1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)피롤리딘-3-일)메탄올: 디메틸에탄올아민 (0.7 mL, 7 mmol) 중 1-플루오로-2-아이오도-4-메톡시벤젠 (187 mg, 0.741 mmol), (S)-피롤리딘-3-일메탄올 (150 mg, 1.48 mmol), CuI (14 mg, 0.074 mmol) 및 K3PO4 1수화물 (342 mg, 1.48 mmol)의 혼합물을 60℃로 24시간 동안 가열하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 10A (22 mg, 0.098 mmol, 13% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00094
10B. 2-((2R,4R)-1-(4-(((S)-1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)피롤리딘-3-일)메톡시)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일)아세토니트릴: 0℃에서 톨루엔 (1 mL) 중 10A (30 mg, 0.13 mmol), 1N (24 mg, 0.089 mmol), 및 Ph3P (34.9 mg, 0.133 mmol)의 용액에 DIAD (0.026 mL, 0.13 mmol)를 적가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 칼럼 직접 상에 로딩하였다. 조 생성물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 10B (70 mg, 0.097 mmol, 100% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00095
실시예 10: 10B (42 mg, 0.088 mmol) 및 EtOH (0.5 mL) 중 수성 KOH (6 N) (0.50 mL, 3.0 mmol)가 들은 바이알을 125℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 3 N 수성 HCl을 사용하여 pH 2로 산성화시켰다. 생성물을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. RP-정제용 HPLC로 목적 분획을 수득하였으며, 이를 농축시켰다. 생성물을 CH3CN (0.5 mL) 및 수성 3 N HCl (0.5 mL) 중에 용해시키고, 증발 건조시켰다. 이 과정을 2회 반복하여 실시예 10 (22 mg, 0.041 mmol, 47% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00096
실시예 11
2-((2R,4R)-1-(4-(((R)-1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)피롤리딘-3-일)메톡시)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일)아세트산, HCl
Figure pct00097
실시예 11 (분홍색 분말, 8.9 mg)을 실시예 10의 절차에 따라 (R)-피롤리딘-3-일메탄올로부터 제조하였다.
Figure pct00098
실시예 12, 이성질체 1 및 이성질체 2
2-((2R,4R)-1-(4-((1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)피롤리딘-3-일)옥시)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일)아세트산, HCl
Figure pct00099
12A. 1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)피롤리딘-3-올: 아르곤으로 퍼징된 THF (6 mL) 중 2-브로모-1-플루오로-4-메톡시벤젠 (500 mg, 2.44 mmol) 및 DL-피롤리딘-3-올 (507 μL, 6.10 mmol)의 용액에, SPhos (40 mg, 0.098 mmol), Pd2(dba)3 (45 mg, 0.049 mmol), 및 LHMDS (THF 중 1 N) (11.7 mL, 11.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가로 아르곤으로 2분 동안 퍼징하고, 75℃로 2.5시간 동안 가열하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하였다. 생성물을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 갈색 오일을 12A (136 mg, 0.644 mmol, 26% 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00100
12B. 1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)피롤리딘-3-일 4-메틸벤젠술포네이트: 0℃에서 CH2Cl2 (1.6 mL) 중 12A (68 mg, 0.32 mmol)의 용액에 TEA (99 μL, 0.71 mmol), Ts-Cl (68 mg, 0.35 mmol) 및 DMAP (3.9 mg, 0.032 mmol)를 첨가하였다. 첨가한 후, 빙조를 제거하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 12B (74 mg, 0.20 mmol, 63% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00101
12C. 2-((2R,4R)-1-(4-((1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)피롤리딘-3-일)옥시)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일)아세토니트릴: DMF (1.3 mL) 중 1N (38.8 mg, 0.144 mmol), 12B (50.0 mg, 0.137 mmol) 및 Cs2CO3 (89 mg, 0.27 mmol)의 용액을 55℃에서 15시간 동안 교반하였다. 생성물을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 12C (27 mg, 0.058 mmol, 43% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00102
실시예 12, 이성질체 1 및 이성질체 2: EtOH (0.3 mL) 중 12C (27 mg, 0.058 mmol)의 용액에 수성 KOH (6 N) (0.19 mL, 1.16 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 125℃로 1.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 반응 혼합물을 1 N 수성 HCl을 사용하여 pH 2로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시키고, RP-정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 2종의 이성질체를 키랄 SFC에 의해 분리하였다. 이성질체 1을 3 N 수성 HCl (0.5 mL) 및 CH3CN (1 mL) 중에 용해시키고, 증발시켰다. 절차를 2x 반복하여 실시예 12, 이성질체 1 (2.5 mg, 4.8 μmol, 8% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다.
Figure pct00103
이성질체 2를 3 N 수성 HCl (0.5 mL) 및 CH3CN (1 mL) 중에 용해시키고, 증발시켰다. 절차를 반복하여 (2x) 실시예 12, 이성질체 2 (2.0 mg, 3.8 μmol, 7% 수율)를 백색 분말로서 수득하였다.
Figure pct00104
실시예 13, 이성질체 1 및 이성질체 2
2-((2R,4R)-1-(4-(((2,4-시스)-1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-2-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메톡시피롤리딘-2-일)아세트산, HCl
Figure pct00105
실시예 13, 이성질체 1 및 이성질체 2를 실시예 17의 절차에 따라 2-메틸피페리딘-4-올로부터 단일 이성질체로서 제조하였다. 실시예 13, 이성질체 1 (무색 발포체, 6.3 mg).
Figure pct00106
실시예 13, 이성질체 2 (무색 발포체, 5.3 mg).
Figure pct00107
실시예 14, 이성질체 1 및 이성질체 2
2-((2R,4R)-1-(4-(((2,4-시스)-1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-2-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일)아세트산, HCl
Figure pct00108
실시예 14, 이성질체 1 및 이성질체 2를 실시예 13의 절차에 따라 1K로부터 단일 이성질체로서 제조하였다. 실시예 14, 이성질체 1 (무색 발포체, 2.2 mg).
Figure pct00109
실시예 14, 이성질체 2 (무색 발포체, 2.0 mg).
Figure pct00110
실시예 15
2-((2R,4R)-1-(3-플루오로-4-((1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메톡시피롤리딘-2-일)아세트산, HCl
Figure pct00111
실시예 15 (백색 고체, 40 mg)를 실시예 17의 절차에 따라 1,2-디플루오로-4-니트로벤젠으로부터 제조하였다.
Figure pct00112
실시예 16
2-((2R,4R)-1-(4-((1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)메틸)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일)아세트산, HCl
Figure pct00113
16A. tert-부틸 4-(4-아이오도벤질)피페리딘-1-카르복실레이트: 1,4-디옥산 (45 mL) 중 tert-부틸 4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트 (3.70 g, 17.4 mmol)의 용액을 4-메틸벤젠술포노히드라지드 (3.23 g, 17.4 mmol)로 처리하고, 50℃로 3시간 동안에 이어서 80℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, (4-아이오도페닐)보론산 (5.37 g, 21.7 mmol) 및 K2CO3 (3.00 g, 21.7 mmol)으로 처리하고, 110℃로 7시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 16A를 백색 고체 (934 mg, 13% 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00114
16B. 41-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-4-(4-아이오도벤질)피페리딘: 실온에서 CH2Cl2 (8 mL) 중 16A (362 mg, 0.900 mmol)의 용액에, TFA (0.97 mL, 13 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, EtOAc로 희석하고, 0.5 N 수성 NaOH, 물, 및 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켜 4-(4-아이오도벤질)피페리딘을 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다. CH2Cl2 (9 mL) 중 (2-플루오로-5-메톡시페닐)보론산 (614 mg, 3.61 mmol) 및 4-(4-아이오도벤질)피페리딘 (272 mg, 0.900 mmol)의 용액에, 4Å 분자체, 및 NEt3 (0.881 mL, 6.32 mmol)을 첨가한 다음, Cu(OAc)2 (328 mg, 1.81 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 느슨하게 캡핑된 플라스크 내에서 주위 분위기 하에 실온에서 교반하였다. 17시간 후, (2-플루오로-5-메톡시페닐)보론산 (154 mg, 0.900 mmol) 및 Cu(OAc)2 (82 mg, 0.45 mmol)를 첨가하고, 24시간 후, 추가의 (2-플루오로-5-메톡시페닐)보론산 (154 mg, 0.900 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 40시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 10분 동안 교반하고, 여과하였다. 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 0.5 N 수성 NaOH, 물, 및 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 16B를 백색 고체 (102 mg, 27% 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00115
실시예 16 (백색 고체, 45 mg)을 실시예 2의 절차에 따라 16B로부터 제조하였다.
Figure pct00116
실시예 17, 이성질체 1 및 이성질체 2
2-((2R,4R)-1-(4-(((3,4-트랜스)-1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메톡시피롤리딘-2-일)아세트산, 디에틸암모늄 염
Figure pct00117
17A. 1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-3-메틸피페리딘-4-올: THF (4.1 mL) 중 2-브로모-1-플루오로-4-메톡시벤젠 (0.422 g, 2.06 mmol), 3-메틸피페리딘-4-올 (0.237 g, 2.06 mmol), Pd2(dba)3 (0.038 g, 0.041 mmol) 및 SPhos (0.034 g, 0.082 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 퍼징하였다. LHMDS (9.3 mL, 9.3 mmol) (THF 중 1 N)의 용액을 첨가하였다. 용기를 아르곤으로 퍼징한 다음, 70℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1.5 M 수성 K2HPO4로 켄칭하고, EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 시스 및 트랜스 이성질체를 연갈색 오일로서 분리하였다. (3,4-트랜스)-17A (0.157 g, 0.656 mmol, 32% 수율).
Figure pct00118
(3,4-시스)-17A (0.023 g, 0.095 mmol, 5% 수율).
Figure pct00119
17B. (3,4-트랜스)-1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-3-메틸-4-(4-니트로페녹시)피페리딘: 0℃에서 DMF (0.70 mL) 중 (3,4-트랜스)-17A (0.0337 g, 0.141 mmol)의 용액에 60% NaH (8.5 mg, 0.21 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하고, 30분 동안 교반하였다. 혼합물에 1-플루오로-4-니트로벤젠 (0.016 mL, 0.16 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃로 1.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 물 (4x), 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 17B (0.0376 g, 0.104 mmol, 74% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00120
17C. 4-(((3,4-트랜스)-1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)아닐린: MeOH (5.3 mL) 중 17B (0.190 g, 0.527 mmol)의 용액에 10% Pd/C (5.6 mg, 5.3 μmol)를 첨가하였다. 용액을 55 psi H2 하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축시켜 17C (0.173 g, 0.524 mmol, 99% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00121
17D. (3,4-트랜스)-1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-4-(4-아이오도페녹시)-3-메틸피페리딘: 17C (0.173 g, 0.524 mmol)를 CH3CN (3.0 mL) 중에 용해시키고, pTsOH (0.299 g, 1.57 mmol)를 첨가하였다. 농후한 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 물 (0.46 mL) 중 NaNO2 (0.072 g, 1.0 mmol) 및 KI (0.217 g, 1.31 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고, 실온으로 가온되도록 하였다. 1시간 후, 혼합물에 물 (40 mL), 포화 NaHCO3 (pH = 9-10까지) 및 2 M 수성 Na2S2O3을 첨가하였다. 생성물을 CH2Cl2 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 17D (0.142 g, 0.322 mmol, 61% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00122
17E. ((2R,4R)-1-(4-(((3,4-트랜스)-1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메톡시피롤리딘-2-일)메탄올: 17D (0.071 g, 0.16 mmol), 4A (0.027 g, 0.16 mmol), CuI (0.77 mg, 4.0 μmol), 및 NaOH (0.019 g, 0.49 mmol)를 합하고, n-BuOH (0.48 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하였다. 생성물을 CH2Cl2 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 17E (0.034 g, 0.077 mmol, 48% 수율)를 호박색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00123
17F. 2-((2S,4R)-1-(4-(((3,4-트랜스)-1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메톡시피롤리딘-2-일)아세토니트릴: 17E (0.0341 g, 0.077 mmol)를 CH2Cl2 (0.77 mL) 중에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. MsCl (9.0 μL, 0.12 mmol) 및 NEt3 (0.021 mL, 0.15 mmol)을 순차적으로 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 40분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1 N 수성 HCl, 포화 수성 NaHCO3, 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 DMSO (0.77 mL) 중에 재용해시키고, NaCN (0.015 g, 0.31 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, 물로 켄칭하였다. 생성물을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 17F (0.024 g, 0.052 mmol, 68% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00124
실시예 17, 이성질체 1 및 이성질체 2: 17E (0.024 g, 0.052 mmol)를 EtOH (0.52 mL) 중에 용해시키고, KOH의 6 M 수용액 (0.17 mL, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 튜브를 밀봉하고, 120℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켜 EtOH를 제거하고, 3 N 수성 HCl을 첨가하여 반응 혼합물 (0.37 mL)을 산성화시켰다. 반응 혼합물을 CH3CN으로 희석하고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 RP-정제용 HPLC에 의해 정제하였다. CH3CN을 회전 증발에 의해 제거하고, 분획을 밤새 동결건조시켜 생성물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다. 부분입체이성질체를 키랄 SFC에 의해 분리하여 생성물을 단일 이성질체로서 수득하였다. 실시예 17, 이성질체 1 (0.0077 g, 0.014 mmol, 27% 수율)을 담갈색 고체로서 회수하였다.
Figure pct00125
실시예 17, 이성질체 2 (0.0060 g, 11 μmol, 21% 수율)를 담갈색 고체로서 회수하였다.
Figure pct00126
실시예 18, 이성질체 1 및 이성질체 2
2-((2R,4R)-1-(4-(((3,4-트랜스)-1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일)아세트산, HCl
Figure pct00127
18A. (3,4-트랜스)-1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-4-(4-아이오도페녹시)-3-메틸피페리딘, 이성질체 1 및 이성질체 2: 17D (3.27 g, 7.40 mmol)를 키랄 SFC에 의해 분리하여 18A, 이성질체 1을 무색 오일 (1.54 g, 3.49 mmol, 47% 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00128
18A, 이성질체 2 (1.57 g, 3.55 mmol, 48% 수율)를 무색 오일로서 단리시켰다.
Figure pct00129
실시예 18, 이성질체 1 및 이성질체 2: 실시예 18, 이성질체 1 (백색 고체, 40.1 mg)을 실시예 17의 절차에 따라 18A, 이성질체 1 및 1K로부터 제조하였다.
Figure pct00130
실시예 18, 이성질체 2 (백색 고체, 38.1 mg)를 실시예 17의 절차에 따라 18A, 이성질체 2 및 1K로부터 제조하였다.
Figure pct00131
실시예 19
2-((2R,4R)-1-(4-((1-(3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일)아세트산, HCl
Figure pct00132
실시예 19 (베이지색 고체, 8.4 mg)를 실시예 1의 절차에 따라 1-브로모-3-메톡시벤젠으로부터 제조하였다.
Figure pct00133
실시예 20
2-((2R,4R)-1-(4-((1-(2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일)아세트산, TFA
Figure pct00134
실시예 20 (연황색 오일, 0.011 g)을 실시예 1의 절차에 따라 1-브로모-2-플루오로벤젠으로부터 제조하였다.
Figure pct00135
실시예 21
2-((2R,4R)-1-(4-((1-(3-에톡시페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일)아세트산, HCl
Figure pct00136
실시예 21 (회백색 고체, 16.9 mg)을 실시예 1의 절차에 따라 1-브로모-3-에톡시벤젠으로부터 제조하였다.
Figure pct00137
실시예 22
2-((2R,4R)-1-(4-((1-페닐피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일)아세트산, HCl
Figure pct00138
실시예 22 (무색 오일, 4.5 mg)를 실시예 1의 절차에 따라 브로모벤젠으로부터 제조하였다.
Figure pct00139
실시예 23
2-((2R,4R)-1-(4-((1-(4-벤질-2-플루오로-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메톡시피롤리딘-2-일)아세트산, TFA
Figure pct00140
23A. 5-플루오로-4-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2-메톡시벤즈알데히드: DMF (11.6 mL) 중 4,5-디플루오로-2-메톡시벤즈알데히드 (1.00 g, 5.81 mmol), 피페리딘-4-올 (0.705 g, 6.97 mmol), 및 K2CO3 (4.01 g, 29.0 mmol)의 용액을 100℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NH4Cl, 물, 및 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 23A (1.25 g, 4.84 mmol, 83% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00141
23B. 1-(2-플루오로-4-(히드록시(페닐)메틸)-5-메톡시페닐)피페리딘-4-올: 무수 THF (4.0 mL) 중 23A (0.200 g, 0.790 mmol)의 용액을 무수 THF (4.0 mL) 중 THF 중 페닐마그네슘 브로마이드의 1 M 용액 (2.37 mL, 2.37 mmol)에 -10℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 물 (5 mL) 및 10% 수성 H2SO4 (5 mL)를 적가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반하고, 3 N 수성 NaOH로 중화시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 23B (0.28 g, 0.78 mmol, 98% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00142
23C. 1-(4-벤질-2-플루오로-5-메톡시페닐)피페리딘-4-올: -78℃에서 CH2Cl2 (4.2 mL) 중 23B (0.280 g, 0.845 mmol)의 용액에 트리에틸실란 (0.20 mL, 1.3 mmol)에 이어서 BF3·OEt2 (0.107 mL, 0.845 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 추가의 트리에틸실란 (0.20 mL, 1.3 mmol) 및 BF3·OEt2 (0.11 mL, 0.85 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 주말 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 23C (0.073 g, 0.23 mmol, 27% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00143
23D. 2-((2S,4R)-1-(4-히드록시페닐)-4-메톡시피롤리딘-2-일)아세토니트릴: 23D를 실시예 1의 절차에 따라 4A로부터 제조하였다.
Figure pct00144
실시예 23 (무색 오일, 0.015 g)을 실시예 1의 절차에 따라 23C 및 23D로부터 제조하였다.
Figure pct00145
실시예 24
2-((2R,4R)-1-(4-((1-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일)아세트산, HCl
Figure pct00146
실시예 24 (회백색 고체, 29.0 mg)를 실시예 1의 절차에 따라 1-클로로-3-(트리플루오로메톡시)벤젠으로부터 제조하였다.
Figure pct00147
실시예 25
2-((2S,4R)-4-플루오로-1-(4-((1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산, TFA
Figure pct00148
실시예 25 (황색 오일, 2.6 mg)를 실시예 18의 절차에 따라 18A 및 (2R,4R)-1-tert-부틸 2-메틸 4-플루오로피롤리딘-1,2-디카르복실레이트로부터 제조하였다.
Figure pct00149
실시예 26, 이성질체 1 및 이성질체 2
2-((2,3-트랜스,3,4-트랜스)-1-(4-((1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-3-메틸-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일)아세트산, HCl
Figure pct00150
26A. 1-(4-브로모페닐)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-온: 디옥산 (14 mL) 중 1-브로모-4-아이오도벤젠 (4.95 g, 17.5 mmol), 4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-온 (1.07 g, 7.0 mmol), 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐 (365 mg, 0.63 mmol), 및 Cs2CO3 (3.19 g, 9.80 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 퍼징하였다. Pd2(dba)3 (192 mg, 0.210 mmol)을 첨가하였다. 반응 바이알을 밀봉하고, 115℃로 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 26A (739 mg, 34% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00151
26B. (3,4-트랜스)-1-(4-브로모페닐)-3-메틸-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-온: -78℃에서 THF (13.7 mL) 중 26A (739 mg, 2.73 mmol)의 용액에, LHMDS (2.78 mL, 2.78 mmol) (THF 중 1 M)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. MeI (0.20 mL, 3.3 mmol)를 첨가하였다. 냉각 조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 26B (백색 고체, 579 mg, 75% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00152
26C. (3,4-트랜스)-1-(4-히드록시페닐)-3-메틸-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-온: DMF (2.2 mL) 중 26B (0.500 g, 1.55 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (0.63 g, 2.5 mmol), 아세트산칼륨 (0.487 g, 4.96 mmol) 및 PdCl2(dppf) (64 mg, 0.078 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 퍼징하였다. 반응 혼합물을 80℃로 1시간 45분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 (3,4-트랜스)-3-메틸-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-온을 백색 고체로서 수득하였다. 고체를 에틸 아세테이트 (20 mL) 중에 용해시키고, 30% 수성 H2O2 (3.17 mL, 31.0 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 수성 아황산나트륨으로 천천히 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 26C (백색 고체, 341 mg, 85% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00153
26D. (3,4-트랜스)-1-(4-((1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-3-메틸-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-온: DMF (1.5 mL) 중 1B (375 mg, 0.910 mmol) 및 26C (181 mg, 0.700 mmol)의 용액에, Cs2CO3 (525 mg, 1.61 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃로 19시간 동안 가열하였다. 추가의 1B (40 mg, 0.10 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 (검, 248 mg, 76% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00154
26E. 에틸 2-((2,3-트랜스,3,4-트랜스)-1-(4-((1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-3-메틸-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일)아세테이트: -78℃에서 THF (2 mL) 중 26D (140 mg, 0.300 mmol)에, 리튬 트리에틸보로히드라이드 (THF 중 1 M, 1.2 mL, 1.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 교반하였다. 2.5시간 후, 추가의 리튬 트리에틸보로히드라이드 (THF 중 1 M, 1.2 mL, 1.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 6시간 30분 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3 (3 mL)으로 켄칭하고, 0℃로 가온하고, 30% 수성 H2O2 (1.5 mL)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반한 다음, EtOAc로 희석하였다. 유기 액체를 수성 NaHCO3, 물, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 실리카 겔 패드를 통해 통과시키고, 패드를 EtOAc로 헹구었다. 유기 층을 농축시켜 조 (3,4-트랜스)-1-(4-((1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-3-메틸-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-올을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 직접 사용하였다. THF (2 mL) 중 60% NaH (66.2 mg, 1.66 mmol)의 용액에, 트리에틸 포스포노아세테이트 (0.36 mL, 1.8 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. THF (1 mL) 중 (3,4-트랜스)-1-(4-((1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-3-메틸-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-올의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 18시간 동안 교반하고, 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 26E (점성 오일, 64 mg, 40% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00155
실시예 26, 이성질체 1 및 이성질체 2: THF (4 mL) 및 MeOH (2 mL) 중 26E (64 mg, 0.12 mmol)의 용액에, 1 N 수성 LiOH (0.96 mL, 0.96 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 0℃로 냉각시키고, 1 N 수성 HCl을 사용하여 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 이성질체를 키랄 SFC에 의해 분리하여 생성물을 단일 이성질체로서 수득하였다. 실시예 26, 이성질체 1 (담갈색 고체, 31 mg, 43% 수율).
Figure pct00156
실시예 26, 이성질체 2 (담갈색 고체, 28 mg, 38% 수율).
Figure pct00157
실시예 27, 이성질체 1 및 이성질체 2
2-((2R,4R)-1-(4-(((3,4-트랜스)-1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일)아세트산, HCl
Figure pct00158
27A. 4-브로모-5-클로로피리딘-2-아민: -20℃에서 DMF (350 mL) 중 4-브로모피리딘-2-아민 (30.0 g, 173 mmol)의 교반 용액에 1-클로로피롤리딘-2,5-디온 (24.3 g, 182 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 차가운 1 M 수성 NaOH (300 mL)에 붓고, Et2O (2 x 400 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (3 x 200 mL), 염수 (200 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 CH2Cl2로부터 재결정화하여 27A를 적색 고체 (22.0 g, 106 mmol, 61% 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00159
27B. 4-브로모-5-클로로-2-메톡시피리딘: 0℃에서 MeOH (390 mL)에 TMS-Cl (49.0 mL, 386 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 30분 동안 교반하였다. 이 용액에 27A (20.0 g, 96.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반한 다음, NaNO2 (2.74 g, 39.8 mmol)를 실온에서 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc로 희석한 다음, 1 N 수성 NaOH를 사용하여 pH = 11-13으로 염기성화시키고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시켰다. MeOH 및 물로부터의 재결정화에 의해 정제하여 27B를 백색 침상물 (18.0 g, 81.0 mmol, 84% 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00160
27C. (3,4-시스)-1-벤질-3-메틸피페리딘-4-올: -78℃에서 THF (102 mL) 중 1-벤질-3-메틸피페리딘-4-온 (24.8 g, 122 mmol)의 용액에 THF 중 L-셀렉트리드 (183 mL, 183 mmol)의 1 M 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 30분 동안 교반하였다. EtOH (22 mL), 물 (55 mL) 및 1 M 수성 NaOH (55 mL)를 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 가온하고, 30% 수성 H2O2 (55 mL)를 적가하였다. 냉각 조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 불용성 백색 고체를 버렸다. 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켜 조 생성물을 오일로서 수득하였다. 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 27C를 백색 고체 (22.2 g, 88% 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00161
27D. (3,4-시스)-1-벤질-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-메틸피페리딘: 0℃에서 CH2Cl2 (107 mL) 중 27C (21.86 g, 106.5 mmol) 및 NEt3 (44.5 mL, 320 mmol)의 용액에 TBSOTf (29.4 mL, 128 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3 (180 mL)을 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 농축시키고, EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 27D를 오일 (31.48 g, 92% 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00162
27E. (3,4-시스)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-메틸피페리딘: MeOH (493 mL) 중 27D (15.7 g, 49.3 mmol) 및 10% Pd/C (3.15 g)의 혼합물을 H2 (1 atm) 하에 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켜 27E (11.3 g, 100% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00163
27F. 4-((3,4-시스)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-메틸피페리딘-1-일)-5-클로로-2-메톡시피리딘: DMSO (14.5 mL) 중 27B (9.70 g, 43.6 mmol), 27E (10.0 g, 43.6 mmol), 및 K2CO3 (12.0 g, 87.0 mmol)의 혼합물을 110℃에서 밤새 격렬히 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 27F를 오일 (14.3 g, 77% 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00164
27G. (3,4-시스)-1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸피페리딘-4-올: THF (27 mL) 중 27F (10.0 g, 27.0 mmol)의 용액에 THF 중 TBAF의 1 M 용액 (81 mL, 81 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 16시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3 (100 mL)을 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 27G를 백색 발포체 (7.00 g, 99% 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00165
27H. 2-((2R,4R)-1-(4-(((3,4-트랜스)-1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일)아세토니트릴: THF (104 μL) 중 1N (84 mg, 0.31 mmol) 및 27G (88 mg, 0.34 mmol)의 용액에 Ph3P (114 mg, 0.440 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 용기를 초음파처리 조로 내려 수분 동안 초음파처리하여 (혼합되도록) 투명한 고점성 용액을 수득하였다. 초음파처리하면서, DEAD (59 μL, 0.37 mmol)를 반응 혼합물에 적가하고, 반응 혼합물을 120분 동안 초음파처리하였다. 포화 수성 NaHCO3 (10 mL)을 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 27H를 백색 발포체 (86 mg, 0.17 mmol, 54% 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00166
실시예 27, 이성질체 1 및 이성질체 2: 실온에서 EtOH (1.7 mL) 중 27H (86 mg, 0.17 mmol)의 교반 용액에 6 N 수성 KOH (560 μL, 3.38 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 3 N 수성 HCl (0.4 mL)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 CH3CN 중에 용해시키고, 여과하고, 농축시켰다. RP-정제용 HPLC에 의해 정제하여 부분입체이성질체 혼합물을 수득하였다. 부분입체이성질체를 키랄 SFC에 의해 분리하여 실시예 27, 이성질체 1 및 이성질체 2를 단일 이성질체로서 수득하였다. 실시예 27, 이성질체 1 (백색 고체, 25 mg).
Figure pct00167
실시예 27, 이성질체 2 (백색 고체, 25 mg).
Figure pct00168
실시예 28, 이성질체 1 및 이성질체 2
2-((2R,4R)-1-(4-(((3,4-트랜스)-1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일)아세트산, HCl
Figure pct00169
28A. 벤질 4-((트리메틸실릴)옥시)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트: DMF (4 mL) 중 벤질 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (1.27 g, 5.44 mmol)의 용액에 TMS-Cl (0.83 mL, 6.5 mmol)에 이어서 NEt3 (1.52 mL, 10.9 mmol)을 첨가하였다. 생성된 불균질 혼합물을 80℃로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 헥산 (50 mL)으로 희석하고, 포화 NaHCO3 (30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 28A (1.50 g, 4.91 mmol, 90% 수율)를 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure pct00170
28B. 벤질 3-플루오로-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트: 실온에서 CH3CN (31.1 mL) 중 28A (1.52 g, 4.98 mmol)의 용액에 셀렉트플루오르(SELECTFLUOR)® (2.12 g, 5.97 mmol)를 10분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음, 농축 건조시키고, EtOAc와 염수 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 28B (1.20 g, 4.78 mmol, 96% 수율)를 고체로서 수득하였다.
Figure pct00171
28C. 벤질 3-플루오로-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트: MeOH (7 mL) 중 28B (880 mg, 3.50 mmol)의 용액에 NaBH4 (130 mg, 3.50 mmol)를 천천히 첨가하였다. 이어서, 10% 수성 KHSO4 (10 mL)를 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 28C (870 mg, 3.44 mmol, 98% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00172
28D. 벤질 4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트: CH2Cl2 (1.62 mL) 및 NEt3 (670 μL, 4.86 mmol) 중 28C (410 mg, 1.62 mmol)의 용액에 0℃에서 TBSOTf (390 μL, 1.70 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, 포화 수성 NaHCO3 (10 mL)을 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 28D (450 mg, 1.22 mmol, 76% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00173
28E. 4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-플루오로피페리딘: MeOH (12 mL) 중 28D (440 mg, 1.20 mmol) 및 10% Pd/C (127 mg, 0.120 mmol)의 혼합물을 H2로 30분 동안 퍼징하고, H2 (1 atm) 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고, EtOAc (30 mL) 및 MeOH (30 mL)로 세척하고, 농축시켜 28E (270 mg, 1.16 mmol, 97% 수율)를 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure pct00174
28F. 4-(4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-플루오로피페리딘-1-일)-5-클로로-2-메톡시피리딘: THF (1.7 mL) 중 28E (194 mg, 0.830 mmol), 27B (185 mg, 0.830 mmol) 및 SPhos 전촉매 (6.0 mg, 8.3 μmol)의 혼합물을 아르곤으로 퍼징하고, THF 중 LHMDS의 1 M 용액 (1.0 mL, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃로 2시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 포화 수성 NaHCO3 (10 mL)을 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 28F (182 mg, 0.490 mmol, 58% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00175
28G. 1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-플루오로피페리딘-4-올: THF (1.0 mL) 중 28F (192 mg, 0.510 mmol)의 용액에 TBAF (610 μL, 0.61 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3 (10 mL)을 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 28G (110 mg, 0.420 mmol, 82% 수율)를 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00176
28H. 2-((2R)-1-(4-(((3,4-트랜스)-1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-플루오로피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일)아세토니트릴: THF (1.4 mL) 중 1N (125 mg, 0.460 mmol) 및 28G (110 mg, 0.420 mmol)의 용액에 Ph3P (155 mg, 0.590 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 용기를 초음파처리 조에 내려 수분 동안 초음파처리하여 (혼합되도록) 투명한 고점성 용액을 수득하였다. 초음파처리하면서, DEAD (80 μL, 0.51 mmol)를 반응 혼합물에 적가하고, 반응 혼합물을 6시간 동안 초음파처리하였다. 포화 수성 NaHCO3 (10 mL)을 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc (2 x 10 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 28H 백색 발포체 (116 mg, 0.230 mmol, 54% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00177
실시예 28, 이성질체 1 및 이성질체 2: 실온에서 EtOH (2.1 mL) 중 28H (110 mg, 0.21 mmol)의 교반 용액에 6 N 수성 KOH (710 μL, 4.29 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. EtOH를 진공에 의해 제거하고, 3 N 수성 HCl (2 mL)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 CH3CN 중에 용해시키고, 여과하였다. RP-정제용 HPLC에 의해 정제하여 부분입체이성질체 혼합물을 수득하였다. 부분입체이성질체를 키랄 SFC에 의해 분리하여 실시예 28, 이성질체 1 및 이성질체 2를 단일 이성질체로서 수득하였다. 실시예 28, 이성질체 1 (황색 고체, 24 mg).
Figure pct00178
실시예 28, 이성질체 2 (황색 고체, 24 mg).
Figure pct00179
실시예 29
2-((2R,4R)-1-(4-((1-(4-에틸-2-플루오로-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메톡시피롤리딘-2-일)아세트산, TFA
Figure pct00180
실시예 29 (백색 고체, 6 mg)를 실시예 23의 절차에 따라 메틸마그네슘 브로마이드 및 23D로부터 제조하였다.
Figure pct00181
실시예 30
2-((2R,4R)-1-(4-((1-(2-플루오로-4-이소부틸-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메톡시피롤리딘-2-일)아세트산, TFA
Figure pct00182
실시예 30 (백색 고체, 6 mg)을 실시예 23의 절차에 따라 이소프로필마그네슘 클로라이드 및 23D로부터 제조하였다.
Figure pct00183
실시예 31
2-((2R,4R)-1-(4-((1-(2-에틸-6-플루오로-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메톡시피롤리딘-2-일)아세트산, TFA
Figure pct00184
실시예 31 (회백색 고체, 14 mg)을 실시예 32의 절차에 따라 메틸마그네슘 브로마이드로부터 제조하였다.
Figure pct00185
실시예 32
2-((2R,4R)-1-(4-((1-(2-벤질-6-플루오로-3-메톡시페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메톡시피롤리딘-2-일)아세트산, TFA
Figure pct00186
실시예 32 (백색 고체, 5 mg)를 실시예 23의 절차에 따라 2,3-디플루오로-6-메톡시벤즈알데히드로부터 제조하였다.
Figure pct00187
실시예 33, 이성질체 1 및 이성질체 2
2-((2R,4R)-1-(4-(((3,4-트랜스)-1-(5-에톡시-2-플루오로페닐)-3-에틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일)아세트산, HCl
Figure pct00188
33A. 에틸 1-벤질-3-에틸-4-옥소피페리딘-3-카르복실레이트: CH3CN (9.6 mL) 중 에틸 1-벤질-4-옥소피페리딘-3-카르복실레이트 (1.00 g, 3.83 mmol)의 용액에 THF 및 아이오도에탄 (0.031 mL, 0.38 mmol) 중 KOtBu의 1 M 용액 (5.7 mL, 5.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 33A (0.900 g, 3.11 mmol, 81% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00189
33B. 1-벤질-3-에틸피페리딘-4-온: 33A (800 mg, 2.76 mmol)가 들은 밀봉된 바이알에 6 N 수성 HCl (8.0 mL, 48 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 얼음 물 중 5 N 수성 NaOH의 용액에 붓고, 추가의 5 N 수성 NaOH를 pH ~8까지 첨가하고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일을 33B (0.31 g, 1.4 mmol, 52% 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00190
33C. 1-벤질-3-에틸-1-메틸-4-옥소피페리딘-1-윰, 아이오다이드 염: 아세톤 (2.1 mL) 중 33B (0.46 g, 2.1 mmol)의 용액에 MeI (0.16 mL, 2.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 조 물질을 농축시켜 33C (0.58 g, 1.6 mmol, 76% 수율)를 담황색 발포체로서 수득하였다.
33D. 1-(5-에톡시-2-플루오로페닐)-3-에틸피페리딘-4-온: EtOH (1.3 mL) 및 물 (0.6 mL) 중 43E (100 mg, 0.644 mmol)의 용액에 33C (301 mg, 0.838 mmol) 및 K2CO3 (13 mg, 0.097 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일을 33D (155 mg, 0.584 mmol, 91% 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00191
33E. 1-(5-에톡시-2-플루오로페닐)-3-에틸피페리딘-4-올: 빙조에 들은 MeOH (7.7 mL) 중 33D (0.510 g, 1.92 mmol)의 용액에 NaBH4 (0.084 g, 2.2 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, 반응물을 1.5 M 수성 K2HPO4로 켄칭하고, 농축시켜 MeOH를 제거하였다. 혼합물을 물로 희석하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 EtOAc 중에 용해시키고, 실리카 겔의 플러그를 통해 여과하였다. 조 생성물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 부분입체이성질체를 무색 오일로서 분리하였다. (3,4-시스)-33E (180 mg, 0.673 mmol, 35% 수율).
Figure pct00192
(3,4-트랜스)-33E (215 mg, 0.804 mmol, 42% 수율).
Figure pct00193
실시예 33, 이성질체 1 및 이성질체 2를 실시예 43의 절차에 따라 (3,4-시스)-33E 및 1O로부터 단일 이성질체로서 제조하였다. 이성질체를 키랄 SFC에 의해 분리하였다. 실시예 33, 이성질체 1 (베이지색 고체, 17.0 mg).
Figure pct00194
실시예 33, 이성질체 2 (베이지색 고체, 18.0 mg).
Figure pct00195
실시예 34, 이성질체 1 및 이성질체 2
2-((2R,4R)-1-(4-(((3,4-트랜스)-1-(5-에톡시-2-플루오로페닐)-3-이소프로필피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일)아세트산, HCl
Figure pct00196
실시예 34, 이성질체 1 및 이성질체 2를 실시예 33의 절차에 따라 이소프로필 브로마이드로부터 단일 이성질체로서 제조하였다. 실시예 34, 이성질체 1 (베이지색 고체, 30.0 mg).
Figure pct00197
실시예 34, 이성질체 2 (베이지색 고체, 26.0 mg).
Figure pct00198
실시예 35, 이성질체 1 및 이성질체 2
2-((2R,4R)-1-(4-(((3,4-트랜스)-1-(5-에톡시-2-플루오로페닐)-3-이소부틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일)아세트산, HCl
Figure pct00199
실시예 35, 이성질체 1 및 이성질체 2를 실시예 33의 절차에 따라 이소부틸 브로마이드로부터 단일 이성질체로서 제조하였다. 실시예 35, 이성질체 1 (무색 발포체, 2.8 mg).
Figure pct00200
실시예 35, 이성질체 2 (무색 발포체, 3.4 mg).
Figure pct00201
실시예 36, 이성질체 1 및 이성질체 2
2-((2R,4R)-1-(4-(((3,4-트랜스)-3-벤질-1-(5-에톡시-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일)아세트산, HCl
Figure pct00202
실시예 36, 이성질체 1 및 이성질체 2, HCl을 실시예 33의 절차에 따라 벤질 브로마이드로부터 제조하였다. 실시예 36, 이성질체 1 (베이지색 고체, 42 mg).
Figure pct00203
실시예 36, 이성질체 2 (베이지색 고체, 28 mg).
Figure pct00204
실시예 37
2-((2R,4R)-1-(6-((1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)(메틸)아미노)피리딘-3-일)-4-메톡시피롤리딘-2-일)아세트산, HCl
Figure pct00205
37A. N-(1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)-N-메틸-5-니트로피리딘-2-아민: DMF (10 mL) 중 9B (0.390 g, 1.64 mmol) 및 Cs2CO3 (1.60 g, 4.91 mmol)의 용액에 2-플루오로-5-니트로피리딘 (0.465 g, 3.27 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 1.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 37A (430 mg, 1.19 mmol, 73% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00206
실시예 37 (황색 고체, 14 mg)을 실시예 17의 절차에 따라 37A로부터 제조하였다.
Figure pct00207
실시예 38
2-((2R,4R)-1-(4-(((3,4-트랜스)-1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-이소프로폭시피롤리딘-2-일)아세트산, TFA
Figure pct00208
38A. (2R,4R)-1-벤질 2-메틸 4-이소프로폭시피롤리딘-1,2-디카르복실레이트: 0℃에서 CH3CN (2.9 mL) 중 비스무트 (III) 브로마이드 (0.022 g, 0.049 mmol)의 현탁액에 트리에틸실란 (0.12 mL, 0.73 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하였다. CH3CN (1.5 mL) 중 (2R,4R)-1-벤질 2-메틸 4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (0.192 g, 0.487 mmol) 및 아세톤 (0.18 mL, 2.4 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하였다. 반응물을 1.5 M 수성 K2HPO4로 켄칭하고, EtOAc로 희석하고, 여과하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 38A (0.111 g, 0.346 mmol, 71% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00209
38B. (2R,4R)-벤질 2-(히드록시메틸)-4-이소프로폭시피롤리딘-1-카르복실레이트: 0℃에서 THF (3.1 mL) 중 38A (0.197 g, 0.614 mmol)의 용액에 THF 중 LiBH4의 2 M 용액 (0.31 mL, 0.61 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc/물로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 38B (0.143 g, 0.488 mmol, 79% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00210
38C. ((2R,4R)-4-이소프로폭시피롤리딘-2-일)메탄올: MeOH (4.9 mL) 중 38B (0.143 g, 0.488 mmol)의 용액에 10% Pd/C (0.026 g, 0.049 mmol)를 첨가하였다. 반응 용기를 아르곤 (3x)에 이어서 H2 (3x)로 퍼징하고, H2 (1 atm) 하에 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축시켜 38C를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00211
실시예 38을 실시예 18의 절차에 따라 38C로부터 단일 이성질체로서 제조하였다.
Figure pct00212
실시예 39
2-((2R,4R)-1-(4-(((3R,4R)-1-(5-에톡시-2-플루오로페닐)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일)아세트산, HCl
Figure pct00213
39A. 4-플루오로-3-((3,4-트랜스)-4-(4-아이오도페녹시)-3-메틸피페리딘-1-일)페놀, 이성질체 2: 0℃에서 CH2Cl2 (1.1 mL) 중 18A, 이성질체 2 (0.244 g, 0.552 mmol)의 용액에 BF3·SMe2 (0.35 mL, 3.3 mmol)를 적가하였다. 20분 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 2.5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, MeOH에 이어서 AcCl (0.1 mL)로 켄칭하고, 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc 중에 용해시키고 1.5 M 수성 K2HPO4, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 EtOAc 중에 용해시키고, 실리카 겔의 플러그를 통해 여과하고, EtOAc로 헹궈 39A, 이성질체 2 (0.246 g, 0.577 mmol, 104% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00214
39B. (3,4-트랜스)-1-(5-에톡시-2-플루오로페닐)-4-(4-아이오도페녹시)-3-메틸피페리딘, 이성질체 2: 아세톤 (1.3 mL) 중 39A, 이성질체 2 (0.280 g, 0.654 mmol)의 용액에 아이오도에탄 (0.10 mL, 1.2 mmol) 및 K2CO3 (0.226 g, 1.64 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 소량의 K2CO3이 농축 시 침전되었으며, 이 물질을 CH2Cl2 중에 재용해시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 39B, 이성질체 2 (0.273 g, 0.600 mmol, 92% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00215
실시예 39 (백색 고체, 32.1 mg)를 실시예 18의 절차에 따라 39B, 이성질체 2로부터 단일 이성질체로서 제조하였다.
Figure pct00216
실시예 40
2-((R)-1-(4-(((3,4-트랜스)-1-(5-에톡시-2-플루오로페닐)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4,4-디메틸피롤리딘-2-일)아세트산, HCl
Figure pct00217
40A. (R)-(4,4-디메틸피롤리딘-2-일)메탄올: 0℃에서 THF (2.2 mL) 중 LAH (0.207 g, 5.45 mmol)의 용액에 THF (2.2 mL) 중 (R)-5-(히드록시메틸)-3,3-디메틸피롤리딘-2-온 (0.156 g, 1.09 mmol)의 용액을 적가하였다. 플라스크를 THF로 헹구었다. 반응 혼합물을 밤새 환류하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 0.21 mL 물, 0.21 mL 15% 수성 NaOH, 및 0.63 mL 물로 조심스럽게 켄칭하고, EtOAc로 희석하고, 실온으로 30분 동안 가온하였다. 고체를 여과하고, 여과물을 농축시켜 40A (0.114 g, 0.880 mmol, 81% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00218
실시예 40 (베이지색 고체, 21.3 mg)을 실시예 39의 절차에 따라 40A로부터 단일 이성질체로서 제조하였다.
Figure pct00219
실시예 41
2-((2R,4S)-1-(4-(((3,4-트랜스)-1-(5-에톡시-2-플루오로페닐)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-페닐피롤리딘-2-일)아세트산, HCl
Figure pct00220
실시예 41 (백색 고체, 24.2 mg)을 실시예 39의 절차에 따라 3A로부터 단일 이성질체로서 제조하였다.
Figure pct00221
실시예 42
2-((2R,4R)-1-(4-(((2R,4R,6S)-1-(5-에톡시-2-플루오로페닐)-2,6-디메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일)아세트산, HCl
Figure pct00222
실시예 42를 실시예 17의 절차에 따라 (2R,4R,6S)-2,6-디메틸피페리딘-4-올로부터 제조하였다.
Figure pct00223
실시예 43
2-((2R,4R)-4-(디플루오로메톡시)-1-(4-(((3,4-트랜스)-1-(5-에톡시-2-플루오로페닐)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산, TFA
Figure pct00224
43A. (2R,4R)-1-벤질 2-메틸 4-(디플루오로메톡시)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트: 45℃에서 CH3CN (84 mL) 중 (2R,4R)-1-벤질 2-메틸 4-히드록시피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (2.94 g, 10.5 mmol) 및 CuI (0.400 g, 2.10 mmol)의 용액에 2-(플루오로술포닐)디플루오로아세트산 (2.17 mL, 21.0 mmol)의 용액을 60분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 60분 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 진한 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 43A (2.50 g, 7.60 mmol, 72% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00225
43B. (2R,4R)-벤질 4-(디플루오로메톡시)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트: 0℃에서 THF (38.0 mL) 중 43A (2.50 g, 7.60 mmol)의 용액에 THF 중 LiBH4의 2 M 용액 (7.60 mL, 15.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc/물로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 43B (1.96 g, 6.52 mmol, 86% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00226
43C. ((2R,4R)-4-(디플루오로메톡시)피롤리딘-2-일)메탄올: MeOH (65 mL) 중 43B (1.96, 6.52 mmol)의 용액에 10% Pd/C (0.173 g, 0.326 mmol)를 첨가하였다. 반응 용기를 아르곤 (3x)에 이어서 H2 (3x)로 퍼징하고, H2 (1 atm) 하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축시켜 43C (1.06 g, 6.32 mmol, 97% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00227
43D. 메틸 2-((2R,4R)-4-(디플루오로메톡시)-1-(4-히드록시페닐)피롤리딘-2-일)아세테이트: 43D를 실시예 1의 절차에 따라 43C로부터 제조하였다.
Figure pct00228
43E. 5-에톡시-2-플루오로아닐린: MeOH (220 mL) 중 (5-에톡시-2-플루오로페닐)보론산 (10.1 g, 55.0 mmol)의 용액에 14.8 M 수성 NH4OH (18.6 mL, 275 mmol) 및 산화제1구리 (1.57 g, 11.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 공기 하에 7시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 조 생성물을 EtOAc/헥산 (2:1) 중에 용해시켰다. 물질을 셀라이트®를 통해 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 43E (4.10 g, 26.4 mmol, 48% 수율)를 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00229
43F. 1-벤질-1,3-디메틸-4-옥소피페리딘-1-윰, 아이오다이드 염: 실온에서 아세톤 (68.9 mL) 중 1-벤질-3-메틸피페리딘-4-온 (14.0 g, 68.9 mmol)의 용액에 MeI (8.61 mL, 138 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 43F (24.0 g, 69.5 mmol, 101% 수율)를 담황색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00230
43G. 1-(5-에톡시-2-플루오로페닐)-3-메틸피페리딘-4-온: EtOH (103 mL) 중 43E (7.87 g, 50.7 mmol)의 용액에 K2CO3 (1.05 g, 7.61 mmol), 43F (26.3 g, 76.0 mmol), 및 물 (46.6 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 95℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc/물로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 43G (10.12 g, 40.3 mmol, 79% 수율)를 무색 오일로서 수득하였으며, 이를 밤새 응고시켰다.
Figure pct00231
43H. (3,4-시스)-1-(5-에톡시-2-플루오로페닐)-3-에틸피페리딘-4-올: -78℃에서 THF (98 mL) 중 43G (4.920 g, 19.58 mmol)의 용액에 THF 중 L-셀렉트리드의 1 M 용액 (23.5 mL, 23.5 mmol)을 첨가하였다. 1시간 후, 반응물을 1 M 수성 NaOH (23.5 mL, 23.5 mmol)로 켄칭하고, 0℃로 가온하였다. 30% 수성 H2O2 (7.40 mL, 72.4 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc/물로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 43H (4.453 g, 17.58 mmol, 90% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00232
43I. (3,4-시스)-1-(5-에톡시-2-플루오로페닐)-3-메틸피페리딘-4-올, 이성질체 2: 43H (29.2 g, 115 mmol)를 키랄 SFC에 의해 정제하였다. 43I, 이성질체 2 (13.5 g, 53.5 mmol, 47% 수율)를 농축 후에 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00233
43J. 톨루엔 (2.1 mL) 중 메틸 2-((2R,4R)-4-(디플루오로메톡시)-1-(4-(((3,4-트랜스)-1-(5-에톡시-2-플루오로페닐)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)피롤리딘-2-일)아세테이트, 이성질체 2: 43I, 이성질체 2 (0.065 g, 0.26 mmol), 43D (0.064 g, 0.21 mmol), 및 Bu3P (0.084 mL, 0.34 mmol)에 ADDP (0.086 g, 0.34 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 75분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 헥산에 붓고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 43J, 이성질체 2 (0.0713 g, 0.133 mmol, 63% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00234
실시예 43: THF (2.4 mL) 및 물 (0.24 mL) 중 43J (0.071 g, 0.13 mmol)의 용액에 LiOH의 1 M 수용액 (1.7 mL, 0.66 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 THF를 제거하고, 헥산을 첨가하였다. 유화액이 형성되었다. 층을 가능한 한 많이 분리하였다. 염수를 유화액에 첨가하고, 층을 완전히 분리하였다. 합한 수성 및 염수 층을 1 M 수성 HCl을 사용하여 pH 2로 산성화시켰다. 생성물을 CH2Cl2 (3x)로 추출하고, 합한 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 RP-정제용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 43 (0.016 g, 0.025 mmol, 19% 수율)을 단일 이성질체로서 베이지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00235
실시예 44, 이성질체 1 및 이성질체 2
2-((2R,4R)-1-(4-(((2,3-트랜스,3,4-트랜스)-1-(5-에톡시-2-플루오로페닐)-2,3-디메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일)아세트산, HCl
Figure pct00236
44A. 1-벤질-2,3-디메틸피페리딘-4-온: (E)-1-(디메틸아미노)-4-메틸헥스-4-엔-3-온, HCl (3.008 g, 15.69 mmol), 벤질아민 (5.7 mL, 52 mmol), EtOH (11.2 mL), 및 물 (1.6 mL)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 44A (2.482 g, 11.42 mmol, 73% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00237
44B. 1-벤질-2,3-디메틸피페리딘-4-올: NaBH4 (0.043 g, 1.1 mmol)를 0℃에서 MeOH (2 mL) 중 44B (0.213 g, 0.981 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 1.5 M 수성 K2HPO4로 켄칭하고, 농축시켜 MeOH를 제거하였다. 혼합물을 물 및 CH2Cl2로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 2개의 분획을 무색 오일로서 단리시켰다. 분리된 제1 분획은 (2,3-시스,3,4-시스)-44B (0.100 g, 0.456 mmol, 47% 수율)인 것으로 결정하였다. 제2 분획은 분리할 수 없는 이성질체의 혼합물이었으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다 (0.0852, 0.388 mmol, 40% 수율).
Figure pct00238
44C. (2,3-트랜스,3,4-트랜스)-1-벤질-2,3-디메틸피페리딘-4-일 아세테이트: 압력 바이알에 들은 EtOAc (10 mL) 중 44B의 분리할 수 없는 이성질체의 혼합물 (1.61 g, 7.32 mmol)의 용액에 AcCl (0.91 mL, 13 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 1.5 M 수성 K2HPO4로 중화시키고, EtOAc로 희석하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 물질을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 44C (0.988 g, 3.78 mmol, 52% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00239
실시예 44, 이성질체 1 및 이성질체 2를 실시예 17의 절차에 따라 44C 및 1K로부터 단일 이성질체로서 제조하였다. 실시예 44, 이성질체 1 (베이지색 고체, 9.2 mg).
Figure pct00240
실시예 44, 이성질체 2 (베이지색 고체, 9.4 mg).
Figure pct00241
실시예 45
2-((2R,4R)-1-(4-((1-(5-에톡시-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-(1H-테트라졸-1-일)피롤리딘-2-일)아세트산, HCl
Figure pct00242
45A. 2-((2S,4S)-4-(벤질옥시)-1-(4-((1-(5-에톡시-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피롤리딘-2-일)아세토니트릴: 45A를 실시예 1의 절차에 따라 125A로부터 제조하였다.
Figure pct00243
45B. 2-((2S,4S)-1-(4-((1-(5-에톡시-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-히드록시피롤리딘-2-일)아세토니트릴: MeOH (5.5 mL) 중 45A (0.145 g, 0.275 mmol)의 용액에 포름산암모늄 (0.104 g, 1.65 mmol) 및 10% Pd/C (0.058 g, 0.055 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 45B (0.0756 g, 0.172 mmol, 63% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00244
45C. 2-((2R,4S)-1-(4-((1-(5-에톡시-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-히드록시피롤리딘-2-일)아세테이트: 45B (0.0957 g, 0.218 mmol)를 EtOH (2.2 mL) 중에 용해시키고, 6 M 수성 KOH (0.73 mL, 4.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 120℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 EtOH를 제거하고, 3 N 수성 HCl (0.75 mL)을 첨가하여 반응 혼합물을 산성화시켰다. 수성 층을 EtOAc (3x)로 추출하고, 합한 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 생성물의 단지 미량을 단리시켰다. 수성 층을 동결건조시켜 조 생성물을 수득하였다. AcCl (0.47 mL, 6.5 mmol)을 0℃에서 EtOH (4.4 mL)에 적가하였다. 용액을 실온으로 가온하고, 30분 동안 교반하였다. 용액을 분리할 수 없는 생성물/염 혼합물에 첨가하고 초음파처리하여 고체가 부서지도록 하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, CH2Cl2 중에 재용해시키고, 1.5 M 수성 K2HPO4로 염기성화시켰다. 생성물을 EtOAc (3x)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 45C (0.0793 g, 0.163 mmol, 75% 수율)를 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00245
45D. 에틸 2-((2R,4R)-1-(4-((1-(5-에톡시-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-(1H-테트라졸-1-일)피롤리딘-2-일)아세테이트: THF (0.96 mL) 중 45C (0.047 g, 0.096 mmol), Ph3P (0.038 g, 0.14 mmol), 및 1,2,3,4-테트라졸 (10.1 mg, 0.144 mmol)의 용액에 DEAD (0.023 mL, 0.14 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카 크로마토그래피에 의해 직접 정제하여 45D (0.016, 0.029 mmol, 31% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00246
실시예 45 (회백색 고체, 9.2 mg)를 실시예 1로부터의 절차에 따라 45D로부터 제조하였다.
Figure pct00247
실시예 46
2-((2R,4S)-4-(벤질옥시)-1-(4-((1-(5-에톡시-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산, HCl
Figure pct00248
실시예 46 (베이지색 고체, 29.3 mg)을 실시예 1의 절차에 따라 45B로부터 제조하였다.
Figure pct00249
실시예 47
2-((2R)-1-(4-(((3,4-트랜스)-1-(5-에톡시-2-플루오로페닐)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메톡시-4-메틸피롤리딘-2-일)아세트산, HCl
Figure pct00250
47A. (2R)-tert-부틸 2-(히드록시메틸)-4-메톡시-4-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트: -78℃에서 THF (18.7 mL) 중 (R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-옥소피롤리딘-2-카르복실산 (1.20 g, 5.23 mmol)의 용액에 THF 중 메틸마그네슘 브로마이드의 1 M 용액 (13.1 mL, 13.1 mmol)을 30분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하고, 주말 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, 2 M 수성 KH2SO4로 산성화시켰다. 용액을 EtOAc (3x)로 추출하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔을 통한 여과에 의해 정제하여 (2R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-히드록시-4-메틸피롤리딘-2-카르복실산을 갈색 오일로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 0℃에서 THF (27 mL) 중 (2R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-히드록시-4-메틸피롤리딘-2-카르복실산의 용액에 60% NaH (0.822 g, 20.5 mmol)를 여러 번에 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 15분 동안 교반하였다. MeI (2.57 mL, 41.1 mmol)를 한 번에 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응물을 1 M 수성 NaH2SO4로 켄칭하고, pH 2로 산성화시켰다. 생성물을 EtOAc (3x)로 추출하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켜 (2R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메톡시-4-메틸피롤리딘-2-카르복실산을 갈색 오일로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. (2R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메톡시-4-메틸피롤리딘-2-카르복실산을 건조 THF (26 mL) 중에 용해시키고, -10℃로 냉각시켰다. 이어서, 4-메틸모르폴린 (0.73 mL, 6.7 mmol) 및 이소부틸 클로로포르메이트 (0.87 mL, 6.7 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 -10℃에서 45분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 0℃로 냉각된 물 (3.4 mL) 중 NaBH4 (0.479 g, 12.7 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 실온으로 천천히 가온하였다. 반응물을 포화 NH4Cl로 켄칭하고, 생성물을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 47A (0.657 g, 2.68 mmol, 42% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00251
실시예 47 (분홍색 고체, 31.5 mg)을 실시예 43의 절차에 따라 47A로부터 단일 이성질체로서 제조하였다.
Figure pct00252
실시예 48, 이성질체 1 및 이성질체 2
2-(1-(4-((1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산
Figure pct00253
48A. tert-부틸 4-(토실옥시)피페리딘-1-카르복실레이트: CHCl3 (30 mL) 중 tert-부틸-4-히드록시-피페리딘 (3.00 g, 14.9 mmol)의 빙냉 용액에, 피리딘 (3.6 mL, 45 mmol) 및 TsCl (5.68 g, 29.8 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 CHCl3으로 희석하고, 1.5 N 수성 HCl 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 48A (회백색 고체, 2.70 g, 7.61 mmol, 51% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00254
48B. (S)-2-(1-(4-히드록시페닐)피롤리딘-2-일)아세토니트릴: 48B를 실시예 1의 절차에 따라 (S)-피롤리딘-2-일메탄올로부터 제조하였다.
Figure pct00255
48C. (S)-tert-부틸 4-(4-(2-(시아노메틸)피롤리딘-1-일)페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트: DMF (30 mL) 중 48B (1.42 g, 7.03 mmol)의 용액에, 60% NaH (0.281 g, 7.03 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이어서, DMF (10 mL) 중 48A (2.50 g, 7.03 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화 수성 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 48C (0.700 g, 1.82 mmol, 25% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00256
48D. (S)-2-(1-(4-(피페리딘-4-일옥시)페닐)피롤리딘-2-일)아세토니트릴: CH2Cl2 (6 mL) 중 48C (500 mg, 1.30 mmol)의 빙냉 용액에 TFA (0.30 mL, 3.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, CH2Cl2 중에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 농축시켜 48D (250 mg, 갈색 오일, 0.841 mmol, 65% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00257
48E. (S)-2-(1-(4-((1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피롤리딘-2-일)아세토니트릴: DMF (5 mL) 중 48D (110 mg, 0.385 mmol)의 용액에, 2-브로모-1-플루오로-4-메톡시벤젠 (87 mg, 0.42 mmol), NaOtBu (111 mg, 1.16 mmol), 및 XPhos (22 mg, 0.039 mmol)를 첨가하고, 반응 용기를 질소로 20분 동안 퍼징하였다. Pd2(dba)3 (35 mg, 0.039mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 100℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 48E (45 mg, 0.071 mmol, 19% 수율)를 연갈색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00258
실시예 48, 이성질체 1 및 이성질체 2: EtOH (2 mL) 중 48E (45 mg, 0.11 mmol)의 용액에 6 N 수성 KOH (0.92 mL, 5.5 mmol) 용액을 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 100℃로 밤새 가열하였다. EtOH를 감압 하에 제거하고, 반응 혼합물을 1.5 N 수성 HCl로 중화시키고, 생성물을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. RP-정제용 HPLC에 이어서 키랄 SFC에 의해 정제하여 생성물을 단일 이성질체로서 수득하였다. 실시예 48, 이성질체 1 (갈색 오일, 4.5 mg).
Figure pct00259
실시예 48, 이성질체 2 (갈색 오일, 1.5 mg).
Figure pct00260
실시예 49
2-((2R,4R)-1-(6-((1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)옥시)피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일)아세트산
Figure pct00261
및
실시예 50
2-((2S,4R)-1-(6-((1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)옥시)피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일)아세트산
Figure pct00262
49A. 2-((1-(2-플루오로-5-메톡시페닐) 피페리딘-4-일) 옥시)-5-아이오도피리딘: 0℃에서 무수 DMF (5 mL) 중 60% NaH (0.128 g, 5.33 mmol)의 현탁액에 무수 DMF (5 mL) 중 1A (0.400 g, 1.78 mmol)의 용액을 첨가하였다. 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 2-클로로-5-아이오도피리딘 (0.850 g, 3.55 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃로 20시간 동안 가열하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 49A (0.340 g, 0.794 mmol, 45% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00263
실시예 49 및 실시예 50을 실시예 17의 절차에 따라 49A 및 1K로부터 제조하였다. 잔류물을 키랄 SFC에 의해 정제하여 생성물을 단일 이성질체로서 수득하였다. 실시예 49 (갈색 오일, 12 mg).
Figure pct00264
실시예 50 (갈색 오일, 3.0 mg).
Figure pct00265
실시예 51, 이성질체 1 및 이성질체 2
2-((트랜스)-1-(4-(((3,4-트랜스)-1-(5-에톡시-2-플루오로페닐)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메톡시피롤리딘-2-일)아세트산
Figure pct00266
실시예 51, 이성질체 1 및 이성질체 2를 실시예 17의 절차에 따라 43G 및 4A로부터 제조하였다. 실시예 51, 이성질체 1 (갈색 오일, 12.5 mg).
Figure pct00267
실시예 51, 이성질체 2 (갈색 오일, 9.5 mg).
Figure pct00268
실시예 52, 이성질체 2
2-((2R,4R)-1-(4-(((3,4-시스)-1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메톡시피롤리딘-2-일)아세트산
Figure pct00269
실시예 52, 이성질체 2 (갈색 고체, 8.8 mg)를 실시예 17의 절차에 따라 (3,4-시스)-17A로부터 단일 이성질체로서 제조하였다.
Figure pct00270
실시예 53, 이성질체 1 및 이성질체 2
2-((2S)-4,4-디플루오로-1-(4-((1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산, HCl
Figure pct00271
실시예 53, 이성질체 1 (분홍색 고체, 22.5 mg)을 실시예 18의 절차에 따라 5A 및 18A, 이성질체 1로부터 단일 이성질체로서 제조하였다.
Figure pct00272
실시예 53, 이성질체 2 (분홍색 고체, 22.2 mg)를 실시예 18의 절차에 따라 5A 및 18A, 이성질체 2로부터 단일 이성질체로서 제조하였다.
Figure pct00273
실시예 54, 이성질체 1 및 이성질체 2
2-((2R,4R)-1-(4-((1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-3,3-디메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일)아세트산, 디에틸암모늄 염
Figure pct00274
실시예 54, 이성질체 1 및 이성질체 2를 실시예 17의 절차에 따라 3,3-디메틸피페리딘-4-올 및 1K로부터 단일 이성질체로서 제조하였다. 실시예 54, 이성질체 1 (베이지색 고체, 7.9 mg).
Figure pct00275
실시예 54, 이성질체 2 (베이지색 고체, 6.4 mg).
Figure pct00276
실시예 55
2-((2R,4R)-1-(4-(((3S,4R,5R)-1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-3,5-디메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메톡시피롤리딘-2-일)아세트산, HCl
Figure pct00277
실시예 55 (백색 고체, 8.2 mg)를 실시예 17의 절차에 따라 (3S,4R,5R)-3,5-디메틸피페리딘-4-올로부터 제조하였다.
Figure pct00278
실시예 56
2-((2R,4R)-1-(4-(((3S,4S,5R)-1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-3,5-디메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메톡시피롤리딘-2-일)아세트산, HCl
Figure pct00279
실시예 56 (베이지색 고체, 7.2 mg)을 실시예 17의 절차에 따라 (3S,4S,5R)-3,5-디메틸피페리딘-4-올로부터 제조하였다.
Figure pct00280
실시예 57
2-((2R,4R)-4-메톡시-1-(4-((1-(5-메톡시-2-메틸페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산, TFA
Figure pct00281
57A. 1-(5-메톡시-2-메틸페닐)피페리딘-4-온: 둥근 바닥 플라스크에 5-메톡시-2-메틸아닐린 (265 mg, 1.93 mmol), K2CO3 (40 mg, 0.29 mmol), 및 EtOH (2.5 mL)를 첨가하였다. 이어서, 100℃에서 이 혼합물에 물 (1 mL) 중 1-벤질-1-메틸-4-옥소피페리딘-1-윰, 아이오다이드 염 (960 mg, 2.90 mmol)의 슬러리를 20분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, CH2Cl2 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 57A (120 mg, 0.550 mmol, 28% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00282
57B. 1-(5-메톡시-2-메틸페닐)피페리딘-4-올: 둥근 바닥 플라스크에 57A (110 mg, 0.49 mmol), THF (2 mL) 및 NaBH4 (19 mg, 0.49 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 물 (1 mL)로 켄칭하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc (30 mL)와 물 (15 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 염수 (10 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 57B (95 mg, 0.43 mmol, 87% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00283
57C. 2-((2S,4R)-4-메톡시-1-(4-(1-(5-메톡시-2-메틸페닐)피페리딘-4-일옥시)페닐)피롤리딘-2-일)아세토니트릴: 둥근 바닥 플라스크에 57B (38.1 mg, 0.172 mmol), 23D (40 mg, 0.17 mmol), 톨루엔 (1 mL), Bu3P (0.068 mL, 0.28 mmol), 및 ADDP (70 mg, 0.28 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 헵탄으로 처리하고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 57C (35 mg, 0.080 mmol, 47% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00284
실시예 57: 1-드램 바이알에 57C (35 mg, 0.080 mmol), EtOH (0.5 mL), 및 6 N 수성 KOH (0.27 mL, 1.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마개를 막고, 130℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N 수성 HCl로 pH가 <4일 때까지 처리하였다. 이어서, 용액을 EtOAc (30 mL)로 추출하였다. EtOAc 용액을 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 RP-정제용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 57 (27 mg, 0.055 mmol, 71% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00285
실시예 58
2-((2R,4R)-1-(4-(1-(2-브로모-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일옥시)페닐)-4-메톡시피롤리딘-2-일)아세트산, TFA
Figure pct00286
실시예 58 (5 mg)을 실시예 57의 절차에 따라 2-브로모-5-메톡시아닐린으로부터 제조하였다.
Figure pct00287
실시예 59
2-((2R,4R)-1-(4-(1-(2-시클로프로필-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일옥시)페닐)-4-메톡시피롤리딘-2-일)아세트산, TFA
Figure pct00288
59A. 1-시클로프로필-4-메톡시-2-니트로벤젠: 바이알에 1-브로모-4-메톡시-2-니트로벤젠 (700 mg, 3.02 mmol), 포타슘 시클로프로필트리플루오로보레이트 (536 mg, 3.62 mmol), K3PO4 (2.01 mL, 6.03 mmol), PdCl2(dtbpf) (98 mg, 0.15 mmol), 및 THF (10 mL)를 첨가하였다. 반응 용기를 아르곤으로 퍼징하고, 이어서 밀봉하고, 90℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (25 mL)과 EtOAc (50 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 물 (25 mL) 및 염수 (25 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 59A (60 mg, 0.31 mmol, 10% 수율)를 담갈색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00289
59B. 2-시클로프로필-5-메톡시아닐린. 둥근 바닥 3구 플라스크에 59A (60 mg, 0.31 mmol), EtOH (2 mL), 및 PtO2 (18 mg, 0.078 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2 (1 atm) 하에 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시켜 59B (50 mg, 0.31 mmol, 99% 수율)를 담갈색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00290
실시예 59 (3 mg)를 실시예 57의 절차에 따라 59B로부터 제조하였다.
Figure pct00291
실시예 60
2-((2R,4R)-1-(4-(1-(2-이소프로필-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일옥시)페닐)-4-메톡시피롤리딘-2-일)아세트산, TFA
Figure pct00292
60A. 4-메톡시-2-니트로-1-(프로프-1-엔-2-일)벤젠: 밀봉된 튜브에 1-브로모-4-메톡시-2-니트로벤젠 (800 mg, 3.45 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-1-엔-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란 (0.78 mL, 4.1 mmol), PdCl2(dtbpf) (110 mg, 0.17 mmol), 3 M 수성 K3PO4 (2.3 mL, 6.9 mmol), 및 THF (10 mL)를 첨가하였다. 반응 용기를 아르곤으로 퍼징한 다음, 밀봉하고, 90℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL)와 물 (20 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 물 (25 mL) 및 염수 (25 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 60A (460 mg, 2.38 mmol, 69% 수율)를 담갈색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00293
60B. 2-이소프로필-5-메톡시아닐린: 둥근 바닥 3구 플라스크에 60A (450 mg, 2.33 mmol), EtOH (3 mL) 및 PtO2 (130 mg, 0.58 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 H2 (1 atm) 하에 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시켜 60B (370 mg, 2.24 mmol, 96% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00294
실시예 60 (18 mg)을 실시예 57의 절차에 따라 60B로부터 제조하였다.
Figure pct00295
실시예 61
2-((2R,4R)-1-(4-(1-(2-시클로펜틸-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일옥시)페닐)-4-메톡시피롤리딘-2-일)아세트산
Figure pct00296
실시예 61 (10 mg)을 실시예 60의 절차에 따라 시클로펜트-1-엔-1-일보론산으로부터 제조하였다.
Figure pct00297
실시예 62
2-((2R,4R)-1-(4-(1-(2-(3,3-디메틸부틸)-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일옥시)페닐)-4-메톡시피롤리딘-2-일)아세트산
Figure pct00298
실시예 62 (27 mg)를 실시예 60의 절차에 따라 (3,3-디메틸부트-1-엔-1-일)보론산으로부터 제조하였다.
Figure pct00299
실시예 63
2-((2R,4R)-1-(4-(1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)피페리딘-4-일옥시)페닐)-4-메톡시피롤리딘-2-일)아세트산, TFA
Figure pct00300
63A. 1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메톡시)페닐)피페리딘-4-올: 바이알에 2-브로모-1-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)벤젠 (2.36 g, 9.12 mmol), THF 중 1 M LHMDS의 용액 (18.2 mL, 18.2 mmol), 피페리딘-4-올 (0.92 g, 9.1 mmol), Pd2(dba)3 (0.17 g, 0.18 mmol), 및 SPhos (0.15 g, 0.37 mmol)를 첨가하였다. 반응 용기를 아르곤으로 퍼징하고, 마개를 막고, 70℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 물 (2 x 40 mL) 및 염수 (40 mL)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 63A (350 mg, 1.25 mmol, 14% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00301
실시예 63 (18 mg)을 실시예 57의 절차에 따라 63A로부터 제조하였다.
Figure pct00302
실시예 64, 이성질체 1 및 이성질체 2
2-((2R,4R)-1-(4-(((3,4-트랜스)-1-(2-메틸-5-메톡시페닐)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메톡시피롤리딘-2-일)아세트산
Figure pct00303
64A. 1-벤질-1,3-디메틸-4-옥소피페리딘-1-윰, 아이오다이드 염: 실온에서 아세톤 (24.60 mL) 중 1-벤질-3-메틸피페리딘-4-온 (5.00 g, 24.6 mmol)의 용액에 MeI (2.00 mL, 32.0 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 64A (8.49 g, 24.6 mmol, 100% 수율)를 용이하게 긁어낼 수 있는 담황색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00304
64B. 1-(5-메톡시-2-메틸페닐)-3-메틸피페리딘-4-온: 둥근 바닥 플라스크에 5-메톡시-2-메틸아닐린 (840 mg, 6.12 mmol) 및 EtOH (10 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 가열하였다. 이어서, 64A (2000 mg, 9.19 mmol)를 물 (5 mL) 중에 용해시키고, 이 용액을 반응물에 20분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (200 mL)와 물 (100 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 64B (670 mg, 2.87 mmol, 47% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00305
64C. (3,4-시스)-1-(5-메톡시-2-메틸페닐)-3-메틸피페리딘-4-올: 둥근 바닥 플라스크에 64B (670 mg, 2.87 mmol) 및 THF (12 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. 이어서, THF 중 L-셀렉트리드의 1 M 용액 (4.3 mL, 4.3 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 1 N 수성 NaOH (4.3 mL, 4.3 mmol)로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 실온이 되도록 하고, 30% 수성 H2O2 (4.3 mL, 42.2 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (40 mL)로 희석하고, 물 (20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 부분입체이성질체를 키랄 SFC에 의해 분리하여 생성물을 단일 이성질체로서 수득하였다. 64C, 이성질체 1 (270 mg, 0.014 mmol, 39% 수율)을 무색 오일로서 회수하였다.
Figure pct00306
64C, 이성질체 2 (270 mg, 0.014 mmol, 39% 수율)를 무색 오일로서 회수하였다.
Figure pct00307
실시예 64, 이성질체 1 및 이성질체 2: 실시예 64, 이성질체 1 (63 mg)을 실시예 43의 절차에 따라 64C, 이성질체 1로부터 단일 이성질체로서 제조하였다.
Figure pct00308
실시예 64, 이성질체 2 (7 mg)를 실시예 43의 절차에 따라 64C, 이성질체 2로부터 단일 이성질체로서 제조하였다.
Figure pct00309
실시예 65, 이성질체 1 및 이성질체 2
2-((2R,4R)-1-(4-(1-(2-(2,2-디메틸시클로펜틸)-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일옥시)페닐)-4-메톡시피롤리딘-2-일)아세트산
Figure pct00310
65A. 5,5-디메틸시클로펜트-1-에닐 트리플루오로메탄술포네이트: -78℃에서 THF (70 mL) 중 2,2-디메틸시클로펜타논 (3.36 mL, 26.7 mmol)의 용액에, THF/n-헵탄 중 LDA의 2 M 용액 (15.8 mL, 28.5 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, THF (20 mL) 중 N-페닐-비스(트리플루오로메탄술폰이미드) (10.0 g, 28.1 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 천천히 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 헥산 (200 mL)으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 (30 mL), 및 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 65A (6.00 g, 24.6 mmol, 92% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00311
65B. 2-(5,5-디메틸시클로펜트-1-엔-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란: 톨루엔 (100 mL) 중 65A (7.57 g, 31.0 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (8.66 g, 34.1 mmol), PdCl2(PPh3)2 (0.653 g, 0.930 mmol), Ph3P (0.732 g, 2.79 mmol) 및 소듐 페네이트 (5.40 g, 46.5 mmol)의 혼합물을 아르곤 하에 50℃로 2시간 10분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 65B (5.47 g, 24.6 mmol, 79% 수율)를 무색 액체로서 수득하였다.
Figure pct00312
65C. 2-(2,2-디메틸시클로펜틸)-5-메톡시아닐린: 65C (219.2 mg, 2.01 mmol)를 실시예 60의 절차에 따라 65B로부터 제조하였다.
Figure pct00313
65D. 2-(2,2-디메틸시클로펜틸)-5-메톡시아닐린, 이성질체 1 및 이성질체 2: 65C를 키랄 SFC로 처리하여 2종의 단일 이성질체를 수득하였다. 65D, 이성질체 1:
Figure pct00314
65D, 이성질체 2:
Figure pct00315
실시예 65, 이성질체 1 및 이성질체 2: 실시예 65, 이성질체 1 (22 mg)을 실시예 43의 절차에 따라 65D, 이성질체 1로부터 단일 이성질체로서 제조하였다.
Figure pct00316
실시예 65, 이성질체 2 (13 mg)를 실시예 43의 절차에 따라 65B, 이성질체 2로부터 단일 이성질체로서 제조하였다.
Figure pct00317
실시예 66
2-((2R,4R)-4-(2-시아노페녹시)-1-(4-(1-(5-에톡시-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일옥시)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산
Figure pct00318
THF 중 45C의 0.1 M 용액 (1.0 mL, 0.10 mmol)을 2-히드록시벤조니트릴 (1.5 당량, 0.150 mmol), 폴리스티렌-결합된 Ph3P (1.5 당량, 0.150 mmol, 로딩 = 3 mmol/g, 50 mg), 및 DIAD (1.5 당량, 0.15 mmol, 0.029 mL)와 합하고, 질소 분위기 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 THF로 희석하고, 45 μM 시린지 필터를 통해 여과하고, 질소의 스트림 하에 건조시켰다. 이어서, 조 혼합물을 THF (1.8 mL) 중에 용해시키고, 1 M 수성 LiOH (180 μL, 0.18 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 조 물질을 RP-정제용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 66 (23 mg, 0.040 mmol, 40% 수율)을 수득하였다.
Figure pct00319
실시예 67
2-((2R,4R)-1-(4-(1-(5-에톡시-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일옥시)페닐)-4-(o-톨릴옥시)피롤리딘-2-일)아세트산
Figure pct00320
실시예 67 (22.6 mg, 0.019 mmol 19% 수율)을 실시예 66의 절차에 따라 o-크레졸로부터 제조하였다.
Figure pct00321
실시예 68
2-((2R,4R)-4-(3-시아노페녹시)-1-(4-(1-(5-에톡시-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일옥시)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산
Figure pct00322
실시예 68 (23 mg, 0.04 mmol, 41% 수율)을 실시예 66의 절차에 따라 3-히드록시벤조니트릴로부터 제조하였다.
Figure pct00323
실시예 69
2-((2R,4R)-4-(3-클로로페녹시)-1-(4-(1-(5-에톡시-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일옥시)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산
Figure pct00324
실시예 69 (21 mg, 0.036 mmol, 36% 수율)를 실시예 66의 절차에 따라 3-클로로페놀로부터 제조하였다.
Figure pct00325
실시예 70
2-((2R,4R)-1-(4-(1-(5-에톡시-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일옥시)페닐)-4-(3-메톡시페녹시)피롤리딘-2-일)아세트산
Figure pct00326
실시예 70 (20.6 mg, 0.037 mmol, 37% 수율)을 실시예 66의 절차에 따라 3-메톡시페놀로부터 제조하였다.
Figure pct00327
실시예 71
2-((2R,4R)-1-(4-(1-(5-에톡시-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일옥시)페닐)-4-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-2-일)아세트산
Figure pct00328
실시예 71 (23.9 mg, 0.040 mmol, 40% 수율)을 실시예 66의 절차에 따라 3-(트리플루오로메틸)페놀로부터 제조하였다.
Figure pct00329
실시예 72
2-((2R,4R)-1-(4-(1-(5-에톡시-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일옥시)페닐)-4-(m-톨릴옥시)피롤리딘-2-일)아세트산
Figure pct00330
실시예 72 (13.5 mg, 0.025 mmol, 24% 수율)를 실시예 66의 절차에 따라 m-크레졸로부터 제조하였다.
Figure pct00331
실시예 73
2-((2R,4R)-4-(4-클로로페녹시)-1-(4-(1-(5-에톡시-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일옥시)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산
Figure pct00332
실시예 73 (18.1 mg, 0.032 mmol, 32% 수율)을 실시예 66의 절차에 따라 4-클로로페놀로부터 제조하였다.
Figure pct00333
실시예 74
2-((2R,4R)-1-(4-(1-(5-에톡시-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일옥시)페닐)-4-(p-톨릴옥시)피롤리딘-2-일)아세트산
Figure pct00334
실시예 74 (18.7 mg, 0.030 mmol, 34% 수율)를 실시예 66의 절차에 따라 p-크레졸로부터 제조하였다.
Figure pct00335
실시예 75
2-((2R,4R)-1-(4-(1-(5-에톡시-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일옥시)페닐)-4-(피리딘-2-일옥시)피롤리딘-2-일)아세트산, TFA
Figure pct00336
실시예 75 (23.1 mg, 0.043 mmol, 43% 수율)를 실시예 66의 절차에 따라 피리딘-2-올로부터 제조하였다.
Figure pct00337
실시예 76
2-((2R,4R)-1-(4-(1-(5-에톡시-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일옥시)페닐)-4-(피리딘-3-일옥시)피롤리딘-2-일)아세트산
Figure pct00338
실시예 76 (13.4 mg, 0.025 mmol, 25% 수율)을 실시예 66의 절차에 따라 피리딘-3-올로부터 제조하였다.
Figure pct00339
실시예 77
2-((2R,4R)-1-(4-(1-(5-에톡시-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일옥시)페닐)-4-(3-(트리플루오로메톡시)페녹시)피롤리딘-2-일)아세트산
Figure pct00340
실시예 77 (11.2 mg, 0.018 mmol, 18% 수율)을 실시예 66의 절차에 따라 3-(트리플루오로메톡시)페놀로부터 제조하였다.
Figure pct00341
실시예 78
2-((2R,4R)-1-(4-(1-(5-에톡시-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일옥시)페닐)-4-(피리미딘-2-일옥시)피롤리딘-2-일)아세트산, TFA
Figure pct00342
실시예 78 (6.8 mg, 0.013 mmol, 12% 수율)을 실시예 66의 절차에 따라 피리미딘-2-올로부터 제조하였다.
Figure pct00343
실시예 79
2-((2R,4R)-4-(2-클로로페녹시)-1-(4-(1-(5-에톡시-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일옥시)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산
Figure pct00344
실시예 79 (16.8 mg, 0.030 mmol, 30% 수율)를 실시예 66의 절차에 따라 2-클로로페놀로부터 제조하였다.
Figure pct00345
실시예 80
2-((2R,4R)-1-(4-(1-(5-에톡시-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일옥시)페닐)-4-(N-메틸페닐술폰아미도)피롤리딘-2-일)아세트산, TFA
Figure pct00346
실시예 80 (8.5 mg, 0.014 mmol, 14% 수율)을 실시예 66의 절차에 따라 N-메틸벤젠 술폰아미드로부터 제조하였다.
Figure pct00347
실시예 81
2-((2R,4R)-1-(4-(1-(5-에톡시-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일옥시)페닐)-4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피롤리딘-2-일)아세트산
Figure pct00348
실시예 81 (13.7 mg, 0.027 mmol, 27% 수율)을 실시예 66의 절차에 따라 1H-1,2,3-트리아졸로부터 제조하였다.
Figure pct00349
실시예 82
2-((2R,4R)-1-(4-((1-(2-시클로부틸-5-메톡시페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메톡시피롤리딘-2-일)아세트산, HCl
Figure pct00350
실시예 82 (베이지색 고체, 13 mg)를 실시예 59의 절차에 따라 포타슘 시클로부틸트리플루오로보레이트로부터 제조하였다.
Figure pct00351
실시예 83, 이성질체 1 및 이성질체 2
2-((2R,4R)-1-(4-(((3,4-트랜스)-1-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메톡시피롤리딘-2-일)아세트산, 이성질체 1 및 이성질체 2
Figure pct00352
83A. (3,4-트랜스)-1-벤질-3-메틸피페리딘-4-올: MeOH (3 mL) 및 물 (7 mL) 중 1-벤질-3-메틸피페리딘-4-온 (1.00 g, 4.92 mmol)의 용액에, 85% 수성 인산 (0.33 mL, 5.7 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 -10℃로 냉각시켰다. NaBH4 (373 mg, 9.86 mmol)를 세 번에 나누어 1시간에 걸쳐 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 83A (1.00 g, 4.87 mmol, 99% 수율)를 연황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00353
83B. (3,4-트랜스)-3-메틸피페리딘-4-올: MeOH (5 mL) 및 THF (5 mL) 중 83A (1.0 g, 4.9 mmol)의 용액에, 10% Pd/C (0.259 g, 0.244 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 H2 (1 atm) 하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, MeOH로 세척하였다. 여과물을 농축시켜 83B (0.47 g, 4.1 mmol, 84% 수율)를 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00354
83C. (3,4-트랜스)-1-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸피페리딘-4-올: DMSO (1.3 mL) 중 83B (0.45 g, 3.9 mmol)의 용액에, 4-브로모-5-플루오로-2-메톡시피리딘 (0.805 g, 3.91 mmol) 및 K2CO3 (0.810 g, 5.86 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 110℃로 가열하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 83C (0.57 g, 2.4 mmol, 61% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00355
실시예 83, 이성질체 1 및 이성질체 2를 실시예 17의 절차에 따라 83C로부터 단일 이성질체로서 제조하였다. 실시예 83, 이성질체 1 (회백색 고체, 15.4 mg).
Figure pct00356
실시예 83, 이성질체 2 (회백색 고체, 12.2 mg).
Figure pct00357
실시예 84, 이성질체 1 및 이성질체 2
2-((2R,4R)-1-(4-(((3,4-트랜스)-1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메톡시피롤리딘-2-일)아세트산, TFA
Figure pct00358
84A. (3,4-트랜스)-tert-부틸 4-히드록시-3-메틸피페리딘-1-카르복실레이트: 1 M 수성 NaOH (73 mL, 73 mmol) 및 THF (8 mL) 중 83B (2.8 g, 24 mmol)의 용액에 0℃에서 Boc2O (6.21 mL, 26.7 mmol)를 첨가한 다음, 물 (80 mL) 및 THF (22 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하고, 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 84A (3.7 g, 17mmol, 71% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00359
84B. (3,4-트랜스)-tert-부틸 4-(4-((2S,4R)-2-(시아노메틸)-4-메톡시피롤리딘-1-일)페녹시)-3-메틸피페리딘-1-카르복실레이트: 84B (연황색 오일, 300 mg)를 실시예 17의 절차에 따라 84A로부터 제조하였다.
Figure pct00360
84C. 2-((2S,4R)-4-메톡시-1-(4-(((3,4-트랜스)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)피롤리딘-2-일)아세토니트릴, HCl: 디옥산 (0.5 mL) 중 84B (150 mg, 0.349 mmol)의 용액에, 디옥산 중 HCl의 4 M 용액 (0.20 mL, 0.80 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고, 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 84C (120 mg, 0.328 mmol, 94% 수율)를 반고체로서 수득하였다.
84D. 2-((2S,4R)-1-(4-(((3,4-트랜스)-1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메톡시피롤리딘-2-일)아세토니트릴, 이성질체 1 및 이성질체 2: DMSO (91 μL) 중 84C (100 mg, 0.273 mmol)의 용액에, K2CO3 (189 mg, 1.37 mmol)에 이어서 27B (60.8 mg, 0.273 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 RP-정제용 HPLC에 이어서 키랄 SFC에 의해 정제하여 84D, 이성질체 1 및 이성질체 2를 단일 이성질체로서 회수하였다. 84D, 이성질체 1 (22 mg, 0.047 mmol, 17% 수율)을 연황색 오일로서 단리시켰다.
Figure pct00361
84D, 이성질체 2 (24 mg, 0.051 mmol, 19% 수율) 연황색 오일.
Figure pct00362
실시예 84, 이성질체 1 및 이성질체 2를 실시예 2의 절차에 따라 84D, 이성질체 1 및 이성질체 2로부터 단일 이성질체로서 제조하였다. 실시예 84, 이성질체 1 (갈색 고체, 12 mg).
Figure pct00363
실시예 84, 이성질체 2 (갈색 고체, 10 mg).
Figure pct00364
실시예 85
2-((2R,4R)-1-(4-((1-(5-에톡시-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일)아세트산
Figure pct00365
85A. 1-(5-에톡시-2-플루오로페닐)피페리딘-4-올: 질소 하에 환류 응축기가 장착된 플라스크에 들은 4-에톡시-1,2-디플루오로벤젠 (17.5 mL, 126 mmol), 피페리딘-4-올 (39.2 g, 379 mmol), DMSO (42 mL), 및 피리딘 (21.1 mL)의 혼합물을 140℃로 48시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 4/1 헥산/EtOAc로 희석하고, 2% 수성 NaHCO3, 물, 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 85A (10.6 g, 44.2 mmol, 35% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00366
85B. 1-(5-에톡시-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일 4-메틸벤젠술포네이트: CH2Cl2 (108 mL) 중 85A (10.4 g, 43.4 mmol) 및 TsCl (12.4 g, 65.1 mmol)의 용액에, 피리딘 (35.1 mL, 434 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 85B (13.4 g, 34.1 mmol, 79% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00367
85C. 1-(5-에톡시-2-플루오로페닐)-4-(4-아이오도페녹시)피페리딘: 무수 DMF (43 mL) 중 4-아이오도페놀 (5.62 g, 25.6 mmol), 85B (6.704 g, 17.04 mmol), 및 Cs2CO3 (16.7 g, 51.1 mmol)의 용액을 55℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 85C (3.99 g, 9.04 mmol, 53% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00368
실시예 85 (갈색 오일, 28 mg)를 실시예 2의 절차에 따라 1K 및 85C로부터 제조하였다.
Figure pct00369
실시예 86
2-((2R,4R)-4-메톡시-1-(4-((1-(6-메톡시이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산, TFA
Figure pct00370
86A. tert-부틸 4-(4-((2S,4R)-2-(시아노메틸)-4-메톡시피롤리딘-1-일)페녹시)피페리딘-1-카르복실레이트: 86A를 실시예 84의 절차에 따라 피페리딘-4-올로부터 제조하였다.
Figure pct00371
86B. 메틸 2-((2R,4R)-4-메톡시-1-(4-(피페리딘-4-일옥시)페닐)피롤리딘-2-일)아세테이트: 0℃에서 MeOH (15 mL) 및 CH2Cl2 (20 mL)의 용액에 AcCl (10.0 mL, 141 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 30분 동안 교반하였다. 이 용액을 86A (0.500 g, 1.203 mmol)에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 86B (0.320 g, 0.918 mmol, 76% 수율)를 담갈색 점착성 오일로서 수득하였다.
Figure pct00372
86C. 메틸 2-((2R,4R)-1-(4-((1-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메톡시피롤리딘-2-일)아세테이트: DMF (5 mL) 중 86B (0.150 g, 0.430 mmol)의 용액에 8-브로모-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진 (0.150 g, 0.646 mmol) 및 K2CO3 (0.178 g, 1.29 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 물로 희석하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 86C (0.060 g, 0.120 mmol, 28% 수율)를 담갈색 점착성 오일로서 수득하였다.
Figure pct00373
실시예 86: MeOH (2 mL) 중 86C (0.025 g, 0.050 mmol)의 용액에 소듐 메톡시드 (0.027 g, 0.50 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 조 생성물을 1.5 M 수성 HCl를 사용하여 pH 2로 산성화시키고, 생성물을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 RP-정제용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 86 (0.010 g, 0.020 mmol, 40% 수율)을 담갈색 점착성 오일로서 수득하였다.
Figure pct00374
실시예 87
2-((2R,4R)-1-(4-((1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메톡시피롤리딘-2-일)아세트산, TFA
Figure pct00375
실시예 87 (갈색 고체, 5.8 mg)을 실시예 2의 절차에 따라 112A 및 4A로부터 제조하였다.
Figure pct00376
실시예 88
2-((2S,3S,4R)-1-(4-((1-(5-에톡시-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-3-에틸-4-메톡시피롤리딘-2-일)아세트산, TFA
Figure pct00377
실시예 88 (무색 발포체, 44 mg)을 실시예 118의 절차에 따라 에틸마그네슘 브로마이드로부터 제조하였다.
Figure pct00378
실시예 89
2-((2S,3S,4R)-1-(4-((1-(5-에톡시-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-3-이소프로필-4-메톡시피롤리딘-2-일)아세트산, TFA
Figure pct00379
실시예 89 (47 mg, 31% 수율)를 실시예 118의 절차에 따라 이소프로필마그네슘 브로마이드로부터 제조하였다.
Figure pct00380
실시예 90
2-((2S,3S,4R)-3-시클로프로필-1-(4-((1-(5-에톡시-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메톡시피롤리딘-2-일)아세트산, TFA
Figure pct00381
실시예 90 (62 mg, 22% 수율)을 실시예 118의 절차에 따라 시클로프로필마그네슘 브로마이드로부터 제조하였다.
Figure pct00382
실시예 91
2-((2S,3S,4R)-1-(6-(((3,4-트랜스)-1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)피리딘-3-일)-4-메톡시-3-메틸피롤리딘-2-일)아세트산, HCl
Figure pct00383
실시예 91 (녹색 분말, 17 mg)을 실시예 118의 절차에 따라 132A 및 118F로부터 단일 이성질체로서 제조하였다.
Figure pct00384
실시예 92
2-((2S,3S,4R)-3-시클로부틸-1-(4-((1-(5-에톡시-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메톡시피롤리딘-2-일)아세트산, TFA
Figure pct00385
실시예 92 (23 mg)를 실시예 118의 절차에 따라 시클로부틸마그네슘 브로마이드로부터 제조하였다.
Figure pct00386
실시예 93
2-((2R,4R)-1-(4-(((3,4-트랜스)-1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-(시아노메틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메톡시피롤리딘-2-일)아세트산, TFA
Figure pct00387
93A. 메틸 2-((2R,4R)-1-(4-히드록시페닐)-4-메톡시피롤리딘-2-일)아세테이트: 93A를 실시예 1의 절차에 따라 23D로부터 제조하였다.
Figure pct00388
93B. (3,4-시스)-1-tert-부틸 3-에틸 4-히드록시피페리딘-1,3-디카르복실레이트: 수돗물 (240 mL)이 들은 1 L 플라스크에 수크로스 (24.0 g, 11.1 mmol) 및 빵 효모 (24.0 g, 11.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 32℃에서 30분 동안 교반한 다음, 1-tert-부틸 3-에틸 4-옥소피페리딘-1,3-디카르복실레이트 (3.00 g, 11.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 32℃에서 60시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고, 페이스트를 CH2Cl2 (3x)로 세척하였다. 여과물을 CH2Cl2 (3x)로 추출하고, 합한 유기 층을 물로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 93B (2.22 g, 8.12 mmol, 74% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00389
93C. (3,4-시스)-tert-부틸 4-히드록시-3-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트: 0℃에서 THF (54 mL) 중 93B (1.48 g, 5.41 mmol)의 용액에 LAH (0.247 g, 6.50 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온하였다. 반응 혼합물을 7시간 동안 교반한 다음, 0℃로 냉각시켰다. 물 (0.2 mL), 15% 수성 NaOH (0.2 mL), 및 물 (0.6 mL)을 반응 혼합물에 순차적으로 첨가하였다. 0.5시간 동안 교반한 후, 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 EtOAc 중에 용해시키고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 93C (1.00 g, 4.32 mmol, 80% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00390
93D. (3,4-시스)-3-(히드록시메틸)피페리딘-4-올, TFA: CH2Cl2 (22 mL) 중 93C (1.00 g, 4.32 mmol)의 용액에 TFA (3.33 mL, 43.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 농축시켜 93D (1.70 g, 4.73 mmol, 100% 수율)를 무색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00391
93E. (3,4-시스)-1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-(히드록시메틸)피페리딘-4-올: DMSO (14.4 mL) 중 93D (1.55 g, 4.32 mmol) 및 K2CO3 (2.69 g, 19.4 mmol)의 용액에 27B (1.01 g, 4.54 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 93E (0.680 g, 2.49 mmol, 58% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00392
93F. (3,4-시스)-3-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)피페리딘-4-올, 이성질체 1: DMF (13 mL) 중 93E (0.68 g, 2.5 mmol)의 용액에 이미다졸 (0.25 g, 3.7 mmol) 및 TBDPS-Cl (0.71 mL, 2.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 93F (0.90 g, 1.8 mmol, 71% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. 라세미 물질을 키랄 SFC에 의해 정제하였다. 93F, 이성질체 1 (0.99 g, 1.9 mmol, 36% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00393
93G. 메틸 2-((2R,4R)-1-(4-(((3,4-트랜스)-3-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메톡시피롤리딘-2-일)아세테이트: 톨루엔 (2.3 mL) 중 93A (96 mg, 0.19 mmol), 93F (52 mg, 0.20 mmol), 및 Bu3P (74 μL, 0.30 mmol)의 용액에 ADDP (76 mg, 0.30 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 초음파처리하였다. 반응 혼합물을 헥산 (5 mL)에 붓고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 93G (73 mg, 0.096 mmol, 51% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00394
93H. 메틸 2-((2R,4R)-1-(4-(((3,4-트랜스)-1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-(히드록시메틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메톡시피롤리딘-2-일)아세테이트, 이성질체 1: THF (3.3 mL) 중 93G (500 mg, 0.659 mmol)의 용액에 THF 중 TBAF의 1 M 용액 (989 μL, 0.989 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 93H (313 mg, 0.602 mmol, 91% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00395
93I. 메틸 2-((2R,4R)-1-(4-(((3,4-트랜스)-1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-(시아노메틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메톡시피롤리딘-2-일)아세테이트: 0℃에서 CH2Cl2 (1.3 mL) 중 93H (54 mg, 0.10 mmol)의 용액에 TEA (43 μL, 0.31 mmol) 및 MsCl (16 μL, 0.21 mmol)을 첨가하였다. 0.5시간 후, 반응물을 물로 켄칭하고, CH2Cl2로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 1 N 수성 HCl, 1.5 M 수성 K2HPO4, 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 DMSO (0.6 mL) 중에 용해시키고, NaCN (9.8 mg, 0.20 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 93I (27 mg, 0.051 mmol, 100% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00396
실시예 93 (23 mg, 71% 수율)을 실시예 1의 절차에 따라 93I로부터 단일 이성질체로서 제조하였다.
Figure pct00397
실시예 94
2-((2R,4R)-1-(4-(((3,4-트랜스)-3-((1H-테트라졸-1-일)메틸)-1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메톡시피롤리딘-2-일)아세트산, TFA
Figure pct00398
94A. 메틸 2-((2R,4R)-1-(4-(((3,4-트랜스)-3-((1H-테트라졸-1-일)메틸)-1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메톡시피롤리딘-2-일)아세테이트: THF (0.48 mL) 중 93H (25 mg, 0.048 mmol), 1,2,3,4-테트라졸 (3.7 mg, 0.053 mmol), 및 Ph3P (19 mg, 0.072 mmol)의 용액에 DEAD (11 μL, 0.072 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 유기 층을 0.5 N 수성 HCl, 포화 수성 NaHCO3, 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 94A (20 mg, 0.035 mmol, 73% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00399
실시예 94 (5.6 mg, 23% 수율)를 실시예 1의 절차에 따라 94A로부터 단일 이성질체로서 제조하였다.
Figure pct00400
실시예 95
2-((2S,3S,4R)-1-(6-((1-(5-에톡시-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)옥시)피리딘-3-일)-4-메톡시-3-메틸피롤리딘-2-일)아세트산, TFA
Figure pct00401
95A. 2-((1-(5-에톡시-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)옥시)-5-아이오도피리딘: N-메틸-2-피롤리돈 (10 mL) 중 85A (1.00 g, 4.18 mmol)의 용액에 K2CO3 (1.73 g, 12.5 mmol)을 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, 2-플루오로-5-아이오도피리딘 (1.86 g, 8.36 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 200℃에서 90분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 96B (0.190 g, 0.421 mmol, 10% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00402
실시예 95: 실시예 95를 실시예 2의 절차에 따라 95A 및 118F로부터 제조하였다. 최종 화합물을, 포화 수성 NaHCO3을 사용하여 pH 8로 조정하고, CH2Cl2 (3x)로 추출하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축 건조시키고, 동결건조시킴으로써 TFA 염으로부터 유리 염기로 전환시켜 실시예 95 (0.017 g, 0.035 mmol, 15% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00403
실시예 96
2-((2R,4R)-1-(4-((1-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메톡시피롤리딘-2-일)아세트산, 디에틸암모늄 염
Figure pct00404
실시예 96을 실시예 83의 절차에 따라 피페리딘-4-올로부터 제조하였다.
Figure pct00405
실시예 97
2-((2S,3S,4R)-1-(6-((1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)피페리딘-4-일)옥시)피리딘-3-일)-4-메톡시-3-메틸피롤리딘-2-일)아세트산
Figure pct00406
97A. 5-클로로-4-(4-((5-아이오도피리딘-2-일)옥시)피페리딘-1-일)-2-메톡시피리딘: 0℃에서 DMF (4 mL) 중 112A (0.331 g, 1.36 mmol)의 용액에 60% NaH (0.163 g, 4.08 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 2-플루오로-5-아이오도피리딘 (0.606 g, 2.72 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였으며, 이를 실온에서 15분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 97A (0.460 g, 0.929 mmol, 68% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00407
실시예 97을 실시예 2의 절차에 따라 97A 및 118F로부터 제조하였다. 최종 화합물을 실시예 95의 절차에 따라 중성 화합물로 전환시켜 실시예 97 (0.015 g, 0.030 mmol, 20% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00408
실시예 98
2-((2S,3S,4R)-1-(4-(((3,4-트랜스)-1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-4-메톡시-3-메틸피롤리딘-2-일)아세트산
Figure pct00409
98A. 5-클로로-4-((3,4-트랜스)-4-(2-플루오로-4-아이오도페녹시)-3-메틸피페리딘-1-일)-2-메톡시피리딘: 톨루엔 (6 mL) 중 119A, 이성질체 1 (220 mg, 0.857 mmol) 및 2-플루오로-4-아이오도페놀 (204 mg, 0.857 mmol)의 용액에 Bu3P (0.317 mL, 1.29 mmol)를 첨가하였다. 교반하면서, ADDP (324 mg, 1.29 mmol)를 세 번에 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 3시간 동안 가열한 다음, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 헥산 (50 mL)을 혼합물에 첨가하였고, 백색 고체가 형성되었다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 수집하고, 농축시키고, 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 98A (286 mg, 0.600 mmol, 70% 수율)를 백색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00410
98B. ((2R,3S,4R)-1-(4-(((3,4-트랜스)-1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-4-메톡시-3-메틸피롤리딘-2-일)메탄올: 98A (180 mg, 0.378 mmol), 118F (54.8 mg, 0.378 mmol), CuI (10 mg, 0.057 mmol), 및 NaOH (52 mg, 1.3 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 퍼징하였다. n-BuOH (2 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (10 mL)로 켄칭하고, CH2Cl2 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 98B (447 mg, 0.142 mmol, 72% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00411
98C. ((2R,3S,4R)-1-(4-(((3,4-트랜스)-1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-4-메톡시-3-메틸피롤리딘-2-일)메틸 메탄술포네이트: 0℃에서 CH2Cl2 (2 mL) 중 98B (70 mg, 0.14 mmol)의 용액에 NEt3 (0.054 mL, 0.38 mmol) 및 MsCl (0.024 mL, 0.31 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 40분 동안 교반하였다. 반응물을 물 (5 mL)로 켄칭하고, CH2Cl2 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 0.5 N 수성 HCl, 1.5 M 수성 KH2PO4, 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 98C (65 mg, 0.11 mmol, 80% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00412
98D. 2-((2S,3S,4R)-1-(4-(((3,4-트랜스)-1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-4-메톡시-3-메틸피롤리딘-2-일)아세토니트릴: 98C (65 mg, 0.11 mmol) 및 NaCN (45 mg, 0.91 mmol)의 혼합물에 DMSO (2 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (5 mL)로 켄칭하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 98D (43 mg, 0.085 mmol, 75% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00413
실시예 98: EtOH (0.5 mL) 중 98D (40 mg, 0.080 mmol)의 용액에 6 M 수성 KOH (0.27 mL, 1.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 125℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N 수성 HCl을 사용하여 pH 2로 산성화시키고, CH2Cl2 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 RP-정제용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 98 (15 mg, 0.029 mmol, 36% 수율)을 단일 이성질체로서 회백색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00414
실시예 99
2-((2S,3S,4R)-1-(4-((1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)피페리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-4-메톡시-3-메틸피롤리딘-2-일)아세트산
Figure pct00415
실시예 99 (황색 고체, 23 mg)를 실시예 98의 절차에 따라 112A로부터 제조하였다.
Figure pct00416
실시예 100
2-((2S,3S,4R)-1-(4-(((3,4-트랜스)-1-(5-에톡시-2-플루오로페닐)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-4-메톡시-3-메틸피롤리딘-2-일)아세트산
Figure pct00417
실시예 100 (황색 오일, 9 mg)을 실시예 98의 절차에 따라 43I, 이성질체 2로부터 단일 이성질체로서 제조하였다.
Figure pct00418
실시예 101
2-((2S,3S,4R)-1-(4-((1-(5-에톡시-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-4-메톡시-3-메틸피롤리딘-2-일)아세트산
Figure pct00419
실시예 101 (황색 오일, 35 mg)을 실시예 98의 절차에 따라 85C로부터 제조하였다.
Figure pct00420
실시예 102
2-((2R,4R)-1-(4-((1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)피페리딘-4-일)메틸)페닐)-4-메톡시피롤리딘-2-일)아세트산
Figure pct00421
102A. 2-((2S,4R)-1-(4-브로모페닐)-4-메톡시피롤리딘-2-일)아세토니트릴: 102A를 실시예 2의 절차에 따라 4A 및 1-브로모-4-아이오도벤젠으로부터 제조하였다.
Figure pct00422
102B. tert-부틸 4-(4-((2S,4R)-2-(시아노메틸)-4-메톡시피롤리딘-1-일)벤질)피페리딘-1-카르복실레이트: THF (3 mL) 중 tert-부틸 4-메틸렌피페리딘-1-카르복실레이트 (178 mg, 0.901 mmol)의 용액에 THF 중 9-BBN의 0.5 M 용액 (1.80 mL, 0.901 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 68℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 DMF/물 (2 mL/0.3 mL) 중 102A (266 mg, 0.901 mmol), K2CO3 (249 mg, 1.80 mmol) 및 PdCl2(dppf) (33 mg, 0.045 mmol)의 교반하는 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 65℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (5 mL)로 켄칭하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 102B (120 mg, 0.290 mmol, 32% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00423
102C. 메틸 2-((2R,4R)-4-메톡시-1-(4-(피페리딘-4-일메틸)페닐)피롤리딘-2-일)아세테이트: 102B (120 mg, 0.290 mmol)를 CH2Cl2/MeOH 용액 중 ~3.0 M HCl [10 mL, 0℃에서 AcCl (2.6 mL)을 3/2 CH2Cl2/MeOH (10 mL)에 첨가한 다음, 실온에서 30분 동안 교반하여 제조됨] 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반한 다음, 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 (15 mL)에 녹이고, 포화 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 수성 층을 CH2Cl2 (2x)로 추출하고, 합한 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 102C (99 mg, 0.286 mmol, 98% 수율)를 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00424
102D. 메틸 2-((2R,4R)-1-(4-((1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)피페리딘-4-일)메틸)페닐)-4-메톡시피롤리딘-2-일)아세테이트: DMSO (1.5 mL) 중 102C (48 mg, 0.14 mmol), 27B (37 mg, 0.17 mmol), 및 K2CO3 (57.4 mg, 0.416 mmol)의 용액을 90℃로 밤새 가열하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 102D (25 mg, 0.051 mmol, 37% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00425
실시예 102 (백색 오일, 4 mg)를 실시예 1의 절차에 따라 102D로부터 제조하였다.
Figure pct00426
실시예 103
2-((2R,4R)-1-(4-((1-(5-에톡시-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-(펜틸옥시)피롤리딘-2-일)아세트산, TFA
Figure pct00427
103A. (2R,4R)-tert-부틸 4-히드록시-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트: (2R,4R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실산 (6.98 g, 30.2 mmol)을 무수 THF (123 mL) 중에 용해시키고, -10℃로 냉각시켰다. 이어서, 4-메틸모르폴린 (3.5 mL, 32 mmol) 및 이소부틸 클로로포르메이트 (4.2 mL, 32 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 -10℃에서 45분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 0℃로 냉각된 물 (16 mL) 중 NaBH4 (2.28 g, 60.4 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 실온으로 천천히 가온하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, 생성물을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 103A (5.98 g, 27.5 mmol, 91% 수율)를 무색 오일로서 수득하였으며, 이는 정치 시 백색 고체로 응고하였다.
Figure pct00428
103B. (2R,4R)-tert-부틸 2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트: DMF (69 mL) 중 103A (3.00 g, 13.8 mmol)의 용액에 TBDPS-Cl (3.9 mL, 15 mmol) 및 이미다졸 (1.41 g, 20.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 (5x)로 세척하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 103B (2.58 g, 5.66 mmol, 41% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00429
103C. (2R,4R)-tert-부틸 2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-4-(펜틸옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트: 0℃로 냉각된 THF (50 mL) 중 103B (5.00 g, 11.0 mmol)의 용액에 60% NaH (1.58 g, 65.8 mmol)를 첨가하였다. 1-브로모펜탄 (9.94 g, 65.8 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 67℃로 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 103C (4.00 g, 7.61 mmol, 69% 수율)를 황색 점착성 오일로서 수득하였다.
Figure pct00430
103D. (2R,4R)-tert-부틸 2-(히드록시메틸)-4-(펜틸옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트: THF (50 mL) 중 103C (4.35 g, 8.27 mmol)의 용액에 THF 중 TBAF의 1 M 용액 (17 mL, 17 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 103D (2.00 g, 6.96 mmol, 84% 수율)를 무색 점착성 오일로서 수득하였다.
실시예 103 (갈색 오일, 36.2 mg)을 실시예 2의 절차에 따라 85C 및 103D로부터 제조하였다.
Figure pct00431
실시예 104
2-((2S,3R)-1-(4-((1-(5-에톡시-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-3-메틸피롤리딘-2-일)아세트산, TFA
Figure pct00432
실시예 104 (갈색 오일, 9.1 mg)를 실시예 2의 절차에 따라 85C 및 (2R,3R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-메틸피롤리딘-2-카르복실산으로부터 제조하였다.
Figure pct00433
실시예 105
2-((2S,3R)-1-(6-(((3,4-트랜스)-1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)피리딘-3-일)-3-메틸피롤리딘-2-일)아세트산
Figure pct00434
실시예 105 (회백색 고체, 21.3 mg)를 실시예 2의 절차에 따라 132A 및 (2R,3R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-메틸피롤리딘-2-카르복실산으로부터 단일 이성질체로서 제조하였다.
Figure pct00435
실시예 106
2-((2S,3R,4R)-1-(6-(((3,4-트랜스)-1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)피리딘-3-일)-3,4-디메틸피롤리딘-2-일)아세트산
Figure pct00436
실시예 106 (회백색 고체, 31.2 mg)을 실시예 2의 절차에 따라 132A 및 (2R,3R,4R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-3,4-디메틸피롤리딘-2-카르복실산으로부터 단일 이성질체로서 제조하였다.
Figure pct00437
실시예 107
2-((2R,4R)-1-(4-((1-(5-에톡시-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메톡시피롤리딘-2-일)아세트산, TFA
Figure pct00438
실시예 107 (갈색 고체, 31.8 mg)을 실시예 2의 절차에 따라 85C 및 4A로부터 제조하였다.
Figure pct00439
실시예 109
2-((R)-1-(6-(((3,4-트랜스)-1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)피리딘-3-일)-4,4-디메틸피롤리딘-2-일)아세트산, TFA
Figure pct00440
실시예 109 (회백색 고체, 10 mg)를 실시예 2의 절차에 따라 132A 및 (R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4,4-디메틸피롤리딘-2-카르복실산으로부터 단일 이성질체로서 제조하였다.
Figure pct00441
실시예 110
2-((2R,4R)-1-(6-(((3,4-트랜스)-1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)피리딘-3-일)-4-메틸피롤리딘-2-일)아세트산
Figure pct00442
실시예 110 (회백색 고체, 16 mg)을 실시예 2의 절차에 따라 132A 및 (2R,4R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-메틸피롤리딘-2-카르복실산으로부터 단일 이성질체로서 제조하였다.
Figure pct00443
실시예 111
2-((2S,3S,4R)-1-(4-(((3,4-트랜스)-1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)-2-플루오로페닐)-4-메톡시-3-메틸피롤리딘-2-일)아세트산
Figure pct00444
111A. 5-클로로-4-((3,4-트랜스)-4-(3-플루오로-4-아이오도페녹시)-3-메틸피페리딘-1-일)-2-메톡시피리딘: 실온에서 THF (3.6 mL) 중 3-플루오로-4-아이오도페놀 (160 mg, 0.66 mmol), 119A, 이성질체 1 (160 mg, 0.60 mmol), 및 Ph3P (210 mg, 0.78 mmol)의 교반 용액에 DBAD (180 mg, 0.78 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 24시간 동안 교반한 다음, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 111A (190 mg, 0.38 mmol, 64% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00445
111B. ((2R,3S,4R)-1-(4-(((3,4-트랜스)-1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)-2-플루오로페닐)-4-메톡시-3-메틸피롤리딘-2-일)메탄올: 111A (152 mg, 0.312 mmol), 118F (40 mg, 0.25 mmol), NaOH (31 mg, 0.75 mmol), 및 CuI (9 mg, 0.05 mmol)가 들은 플라스크를 배기시키고, 아르곤으로 퍼징하였다. n-BuOH (1.3 mL)를 아르곤 하에 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 초음파 조사에 의해 탈기시켰다. 혼합물을 90℃로 18.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 NH4Cl (20 mL)로 켄칭하였다. 수성 혼합물을 CH2Cl2 (3 x 30 mL)로 추출하고, 합한 추출물을 염수 (20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시키고, 잔류물을 톨루엔 (10 mL)으로부터 스트리핑하였다. 조 생성물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 111B (74 mg, 0.15 mmol, 60% 수율)를 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00446
111C. 2-((2S,3S,4R)-1-(4-(((3,4-트랜스)-1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)-2-플루오로페닐)-4-메톡시-3-메틸피롤리딘-2-일)아세토니트릴: 0℃에서 CH2Cl2 (2.4 mL) 중 111B (74 mg, 0.15 mmol) 및 MsCl (0.017 mL, 0.22 mmol)의 용액에 NEt3 (0.044 mL, 0.31 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하면서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (40 mL)로 희석하고, 1 M 수성 HCl (10 mL), 포화 수성 NaHCO3 (20 mL), 및 염수 (20 mL)로 세척하였다. EtOAc 용액을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. DMSO (0.7 mL) 중 잔류물의 용액에 KCN (15 mg, 0.22 mmol) 및 KI (4 mg, 0.02 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 65℃로 가열하고, 아르곤 하에 이 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (60 mL)로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 (2 x 20 mL), 물 (2 x 20 mL), 및 염수 (20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 111C (44 mg, 0.087 mmol, 59% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00447
111D. 메틸 2-((2S,3S,4R)-1-(4-(((3,4-트랜스)-1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)-2-플루오로페닐)-4-메톡시-3-메틸피롤리딘-2-일)아세테이트: 111C (44 mg, 0.087 mmol)를 ~3 M HCl/MeOH/CH2Cl2/MeOAc 용액 [6.3 mL, AcCl (1.3 mL)을 3/2 CH2Cl2/MeOH 용액 (5.0 mL)에 0℃에서 첨가한 다음, 실온에서 20분 동안 교반하여 제조됨] 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 실온에서 14.2시간 동안 정치한 다음, MeCN (6 mL)으로 희석하고, 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc (50 mL)에 녹이고, 10% 수성 NaHCO3 (30 mL), 5% 수성 NaHCO3 (30 mL), 및 염수 (20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 111D (19 mg, 0.034 mmol, 39% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00448
실시예 111: 실온에서 THF (1.9 mL) 및 물 (0.19 mL) 중 111D (34 mg, 0.064 mmol)의 교반 용액에 1 M 수성 LiOH (0.19 mL, 0.19 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 3.7시간 동안 교반한 후, i-PrOH (0.1 mL) 및 추가량의 THF (0.5 mL), 물 (0.2 mL), 및 1 M 수성 LiOH (0.1 mL, 0.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 추가로 11시간 동안 교반한 다음, 부분적으로 증발시켜 대부분의 유기 용매를 제거하였다. 나머지 용액을 물 (40 mL)과 헥산 (15 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 1 M 수성 HCl의 적가에 의해 pH 3으로 산성화시키고, CH2Cl2 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 진공 하에 건조시켜 목적 생성물 (33 mg, 0.060 mmol, 97% 수율)을 수득하였다. 이 물질의 일부 (23.9 mg)를 키랄 SFC에 의해 정제하여 실시예 111 (백색 고체, 16.3 mg)을 단일 이성질체로서 수득하였다.
Figure pct00449
실시예 112
2-((2S,3S,4R)-1-(4-((1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)피페리딘-4-일)옥시)-2-플루오로페닐)-4-메톡시-3-메틸피롤리딘-2-일)아세트산
Figure pct00450
112A. 1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)피페리딘-4-올: 둥근 바닥 플라스크에 27B (2.8 g, 13 mmol), 피페리딘-4-올 (1.40 g, 13.8 mmol), K2CO3 (8.70 g, 62.9 mmol) 및 DMSO (30 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (150 mL)과 EtOAc (150 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 물 (2 x 100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 112A (2.7 g, 11 mmol, 88% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00451
실시예 112 (백색 고체, 36.7 mg)를 실시예 111의 절차에 따라 112A로부터 제조하였다.
Figure pct00452
실시예 113
2-((2S,3S,4R)-1-(4-(((3,4-트랜스)-1-(5-에톡시-2-플루오로페닐)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)-2-플루오로페닐)-4-메톡시-3-메틸피롤리딘-2-일)아세트산
Figure pct00453
실시예 113 (백색 고체, 17.0 mg)을 실시예 111의 절차에 따라 43I로부터 단일 이성질체로서 제조하였다.
Figure pct00454
실시예 114
2-((2S,3S,4R)-1-(4-((1-(5-에톡시-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)옥시)-2-플루오로페닐)-4-메톡시-3-메틸피롤리딘-2-일)아세트산
Figure pct00455
실시예 114 (백색 고체, 37.1 mg)를 111에 대한 절차에 따라 85A로부터 제조하였다.
Figure pct00456
실시예 115
2-((2S,3S,4R)-1-(4-(((3,4-트랜스)-1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)-2-플루오로페닐)-4-히드록시-3-메틸피롤리딘-2-일)아세트산
Figure pct00457
115A. 2-플루오로-1-아이오도-4-메톡시벤젠: MeCN (51 mL) 중 TsOH (7.48 g, 38.7 mmol)의 용액에 2-플루오로-4-메톡시아닐린 (1.86 g, 12.9 mmol)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 12-14℃로 냉각시켰다. 물 (7.7 mL) 중 NaNO2 (1.78 g, 25.8 mmol) 및 KI (5.41 g, 32.3 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 혼합물을 12-14℃에서 10분 동안 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 (70 mL)로 희석하고, 1 M 수성 K2CO3을 pH = 9까지 첨가한 다음, 2 M 수성 Na2S2O3 (25 mL)을 첨가하였다. 수성 혼합물을 에테르 (3 x 40 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 115A (1.79 g, 7.03 mmol, 54% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00458
115B. ((2R,3S,4R)-1-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-4-메톡시-3-메틸피롤리딘-2-일)메탄올: 115A (458 mg, 1.80 mmol), 118F (96 mg, 0.53 mmol), NaOH (87 mg, 2.1 mmol), 및 CuI (21 mg, 0.11 mmol)가 들은 플라스크를 배기시키고, 아르곤으로 재충전하였다. n-BuOH (2.5 mL)를 아르곤 하에 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 아르곤 하에 초음파 조사에 의해 탈기시켰다. 반응 혼합물을 90℃로 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 NH4Cl (8 mL) 및 물 (20 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 수성 혼합물을 CH2Cl2 (3 x 30 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수 (20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시키고, 잔류물을 톨루엔 (15 mL)으로부터 스트리핑하였다. 조 생성물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 115B (141 mg, 0.52 mmol, 99% 수율)를 갈색빛 오일로서 수득하였다.
Figure pct00459
115C. 2-((2S,3S,4R)-1-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-4-메톡시-3-메틸피롤리딘-2-일)아세토니트릴: 0℃에서 CH2Cl2 (3.6 mL) 중 115B (141 mg, 0.52 mmol) 및 MsCl (0.061 mL, 0.79 mmol)의 용액에 NEt3 (0.15 mL, 1.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, EtOAc (70 mL)로 희석하였다. EtOAc 용액을 0.2 M 수성 HCl (30 mL), 포화 수성 NaHCO3 (30 mL), 및 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. DMSO (1.1 mL) 중 조 생성물 (183 mg)의 용액에 KCN (53 mg, 0.79 mmol) 및 KI (14 mg, 0.08 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 65℃로 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 4/1 EtOAc/헥산 (60 mL)으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 (2 x 30 mL), 물 (2 x 30 mL), 및 염수 (20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 115C (98 mg, 0.35 mmol, 66% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00460
115D. 메틸 2-((2S,3S,4R)-1-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-4-메톡시-3-메틸피롤리딘-2-일)아세테이트: 115C (97 mg, 0.34 mmol)를 ~3 M HCl/MeOH/CH2Cl2/MeOAc 용액 [12.6 mL, AcCl (2.6 mL)을 3/2 CH2Cl2/MeOH 용액 (10.0 mL)에 0℃에서 첨가한 다음, 실온에서 20분 동안 교반함으로써 제조됨] 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 실온에서 15시간 동안 정치한 다음, 증발시켰다. 나머지 유성 물질을 MeOH (2 x 10 mL)로부터 스트리핑하고, 잔류물을 ~3 M HCl/MeOH/MeOAc 용액 [12.6 mL, AcCl (2.6 mL)을 MeOH (10.0 mL)에 0℃에서 첨가한 다음, 실온에서 30분 동안 교반함으로써 제조됨] 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 40℃로 가열하고, 이 온도에서 21시간 동안 정치하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, MeCN (10 mL)으로 희석하고, 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc (70 mL)에 녹이고, 10% 수성 Na2CO3 (30 mL), 포화 수성 NaHCO3 (20 mL), 및 염수 (20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 115D (100 mg, 0.33 mmol, 97% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00461
115E. 메틸 2-((2S,3S,4R)-1-(2-플루오로-4-히드록시페닐)-4-히드록시-3-메틸피롤리딘-2-일)아세테이트: 0℃에서 CH2Cl2 (1.1 mL) 중 115D (83 mg, 0.27 mmol)의 용액에 BF3·SMe2 (0.17 mL, 1.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. 그 후, 추가량의 BF3·SMe2 (0.09 mL, 0.9 mmol) 및 CH2Cl2 (0.5 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 추가로 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 MeOH (5.0 mL)에 이어서 AcCl (0.6 mL)로 켄칭하고, 생성된 적색빛 용액을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 추가의 AcCl (0.6 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc (60 mL)에 녹이고, 10% 수성 Na2CO3 (20 mL), 포화 수성 NaHCO3 (20 mL), 및 염수 (20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 115E (16 mg, 0.054 mmol, 20% 수율)를 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00462
115F. 메틸 2-((2S,3S,4R)-4-아세톡시-1-(2-플루오로-4-히드록시페닐)-3-메틸피롤리딘-2-일)아세테이트: 실온에서 CH2Cl2 (0.5 mL) 중 115E (26 mg, 0.092 mmol)의 용액에 피리딘 (23 μL, 0.28 mmol) 중 DMAP (2 mg, 0.02 mmol)의 용액을 첨가하였다. Ac2O (14 μL, 0.15 mmol)를 생성된 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (8 mL)로 희석하고, 1 M 수성 K2CO3 (6 mL)으로 켄칭하였다. 2상 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 다음, CH2Cl2 (50 mL)로 희석하였다. 수성 층의 pH를 1 M 수성 HCl의 첨가에 의해 7.5로 조정하고, 2상 혼합물을 진탕시켰다. 층을 분리하고, 유기 층을 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. MeOH (0.8 mL) 및 물 (0.2 mL) 중 조 물질의 용액에 아세트산암모늄 (59 mg, 0.74 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (40 mL)로 희석하고, 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 115F (23 mg, 0.070 mmol, 74% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00463
115G. 메틸 2-((2S,3S,4R)-4-아세톡시-1-(4-(((3,4-트랜스)-1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)-2-플루오로페닐)-3-메틸피롤리딘-2-일)아세테이트: 실온에서 THF (0.5 mL) 중 115F (23 mg, 0.067 mmol), 119A, 이성질체 1 (27 mg, 0.10 mmol) 및 Ph3P (32 mg, 0.12 mmol)의 교반 용액에 DBAD (28 mg, 0.12 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 36시간 동안 교반한 다음, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 115G (28 mg, 0.049 mmol, 73% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00464
실시예 115: 실온에서 THF (1.5 mL), i-PrOH (0.3 mL), 및 물 (0.3 mL) 중 115G (28 mg, 0.049 mmol)의 교반 용액에 1 M 수성 LiOH (0.30 mL, 0.30 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 부분적으로 증발시켜 대부분의 유기 용매를 제거하였다. 나머지 용액을 물 (40 mL)과 헥산 (15 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 1 M 수성 HCl의 적가에 의해 pH 3으로 산성화시키고, CH2Cl2 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 실시예 115 (23 mg, 0.044 mmol, 89% 수율)를 단일 이성질체로서 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00465
실시예 117
2-((2S,3S,4R)-1-(6-(((3,4-트랜스)-1-(5-에톡시-2-플루오로페닐)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)피리딘-3-일)-4-메톡시-3-메틸피롤리딘-2-일)아세트산, HCl
Figure pct00466
117A. 2-(((3R,4R)-1-(5-에톡시-2-플루오로페닐)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)-5-아이오도피리딘: 톨루엔 (16 mL) 중 43I, 이성질체 2 (0.325 g, 1.28 mmol), 5-아이오도피리딘-2-올 (0.425 g, 1.92 mmol), 및 Bu3P (0.51 mL, 2.1 mmol)의 용액에 ADDP (0.517 g, 2.05 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 99분 동안 초음파처리하였다. 반응 혼합물을 헥산에 붓고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 117A (0.414 g, 0.906 mmol, 71% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00467
실시예 117 (황색 고체, 31.7 mg)을 실시예 2의 절차에 따라 117A 및 118F로부터 단일 이성질체로서 제조하였다.
Figure pct00468
실시예 118
2-((2S,3S,4R)-1-(4-(((3,4-트랜스)-1-(5-에톡시-2-플루오로페닐)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메톡시-3-메틸피롤리딘-2-일)아세트산, HCl
Figure pct00469
118A. (R)-1-벤질 2-메틸 4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-4,5-디히드로-1H-피롤-1,2-디카르복실레이트: 실온에서 CH2Cl2 (76 mL) 중 (2S,4R)-메틸 4-히드록시피롤리딘-2-카르복실레이트, HCl (10.0 g, 55.3 mmol)의 용액에 이미다졸 (8.66 g, 127 mmol) 및 TBS-Cl (9.17 g, 60.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 10% 수성 Na2CO3 (75 mL)으로 세척하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2 (75 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 작은 부피로 농축시킨 다음, 톨루엔을 첨가하고, 분획을 ~75 mL로 농축시켰다. 톨루엔 상을 물로 세척한 다음, 직접 후속 단계에 사용하였다. 0℃로 냉각된 톨루엔 중 조 물질의 용액에 물 (25 mL)에 이어서 NaDCC (6.69 g, 30.4 mmol)를 첨가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고, 톨루엔 (30 mL)으로 세척하고, 상을 분리하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 0℃로 냉각시키고, NEt3 (9.3 mL, 66 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 유기 용액을 물 (2x)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 조 물질을 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. -10℃에서 CH2Cl2 (101 mL) 중 조 물질의 용액에 2,6-루티딘 (11.8 mL, 101 mmol)을 첨가한 다음, 벤질 클로로포르메이트 (7.9 mL, 56 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 에틸렌디아민 (0.50 mL, 7.4 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였으며, 이를 실온에서 15분 동안 교반한 다음, 1 N 수성 시트르산 (60 mL) 및 1 N 수성 HCl (50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 물, 1.5 N 수성 KH2PO4, 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 118A (16.3 g, 41.6 mmol, 82% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00470
118B. (2R,3S,4R)-1-벤질 2-메틸 4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-메틸피롤리딘-1,2-디카르복실레이트: CuBr·SMe2 (4.78 g, 23.2 mmol)를 무수 Et2O (51 mL) 중에 현탁시키고, -40℃로 냉각시켰다. Et2O 중 MeLi의 1.6 M 용액 (29.1 mL, 46.5 mmol)을 첨가 깔때기를 통해 적가하였다. 용액을 1시간 동안 교반한 다음, Et2O (20.4 mL) 중 118A (7.00 g, 17.9 mmol)의 용액을 첨가 깔때기를 통해 적가하였다. 반응 혼합물을 -45℃에서 45분 동안 교반한 다음, 포화 수성 NH4Cl의 격렬하게 교반된 용액에 캐뉼라를 통해 옮기고, 30분 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 포화 수성 NH4Cl로 세척하였다. 합한 수성 층을 헥산으로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 119B (5.11 g, 12.5 mmol, 70% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00471
118C. (2R,3S,4R)-1-벤질 2-메틸 4-히드록시-3-메틸피롤리딘-1,2-디카르복실레이트: THF (42 mL) 중 118B (5.10 g, 12.5 mmol)의 용액에 THF 중 TBAF의 1 M 용액 (19 mL, 19 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 118C (3.61 g, 12.3 mmol, 98% 수율)를 무색 오일로서 수득하였으며, 이는 정치 시 백색 고체로 결정화되었다.
Figure pct00472
118D. (2R,3S,4R)-1-벤질 2-메틸 4-메톡시-3-메틸피롤리딘-1,2-디카르복실레이트: 0℃에서 DMF (5.1 mL) 중 118C (0.299 g, 1.02 mmol)의 용액에 60% NaH (0.061 g, 1.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, MeI (0.064 mL, 1.0 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 물 (4x)로 세척하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 118D (0.266 g, 0.867 mmol, 85% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00473
118E. (2R,3S,4R)-벤질 2-(히드록시메틸)-4-메톡시-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트: 0℃에서 THF (4.3 mL) 중 118D (0.265 g, 0.863 mmol)의 용액에 THF 중 LiBH4의 2 M 용액 (0.86 mL, 1.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc/물로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 실리카 겔의 플러그를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하여 118E (0.245 g, 0.878 mmol, 100% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00474
118F. ((2R,3S,4R)-4-메톡시-3-메틸피롤리딘-2-일)메탄올: MeOH (8.6 mL) 중 118E (0.241 g, 0.863 mmol)의 용액에 10% Pd/C (0.092 g, 0.086 mmol)를 첨가하였다. 반응 용기를 아르곤 (3x)에 이어서, H2 (3x)로 퍼징하고, H2 (1 atm) 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축시켜 118F (0.129 g, 0.889 mmol, 100% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00475
실시예 118 (황갈색 고체, 54.4 mg)을 실시예 2의 절차에 따라 118F 및 18A, 이성질체 2로부터 제조하였다.
Figure pct00476
실시예 119
2-((2S,3S,4R)-1-(4-(((3,4-트랜스)-1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메톡시-3-메틸피롤리딘-2-일)아세트산, HCl
Figure pct00477
119A. (3,4-시스)-1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸피페리딘-4-올, 이성질체 1 및 이성질체 2: 27G (8.8 g, 34.2 mmol)를 키랄 SFC에 의해 분리하여 119A, 이성질체 1을 무색 오일 (3.00 g, 11.7 mmol, 34% 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00478
119A, 이성질체 2 (3.00 g, 11.7 mmol, 34% 수율)를 무색 오일 (3.00 g, 11.7 mmol, 34% 수율)로서 단리시켰다.
Figure pct00479
119B. 5-클로로-4-((3,4-트랜스)-4-(4-아이오도페녹시)-3-메틸피페리딘-1-일)-2-메톡시피리딘: 톨루엔 (25 mL) 중 119A, 이성질체 1 (0.519 g, 2.02 mmol), 4-아이오도페놀 (0.579 g, 2.63 mmol), 및 Bu3P (0.80 mL, 3.2 mmol)의 용액에 ADDP (0.817 g, 3.24 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 99분 동안 초음파처리하였다. 반응 혼합물을 헥산에 붓고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 119B (0.482 g, 1.05 mmol, 52% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00480
실시예 119 (베이지색 고체, 14.2 mg)를 실시예 17의 절차에 따라 119B 및 118F로부터 제조하였다.
Figure pct00481
실시예 120
2-((2R,4R)-1-(4-(((3,4-트랜스)-1-(2-플루오로-5-메톡시-d3-페닐)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일)아세트산, HCl
Figure pct00482
실시예 120 (백색 고체, 37 mg)을 실시예 39의 절차에 따라 MeI-d3으로부터 제조하였다.
Figure pct00483
실시예 121
2-((2S,3S,4R)-1-(4-((1-(5-에톡시-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메톡시-3-메틸피롤리딘-2-일)아세트산, TFA
Figure pct00484
실시예 121 (35.2 mg)을 실시예 2의 절차에 따라 85C 및 118F로부터 제조하였다.
Figure pct00485
실시예 122
2-((2R,4S)-1-(4-((1-(5-에톡시-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산, TFA
Figure pct00486
122A. (R)-1-벤질 2-메틸 4-옥소피롤리딘-1,2-디카르복실레이트: CH2Cl2 (149 mL) 중 (2R,4R)-1-벤질 2-메틸 4-히드록시피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (16.7 g, 59.7 mmol)의 용액에 TCCA (13.9 g, 59.7 mmol)를 첨가한 다음, TEMPO (0.093 g, 0.60 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 포화 수성 Na2CO3, 0.1 M 수성 HCl, 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 물질을 실리카 겔의 플러그를 통해 여과하여 122A (12.6 g, 45.3 mmol, 76% 수율)를 무색 오일로서 수득하였으며, 이는 정치 시 연황색 고체로서 응고하였다.
Figure pct00487
122B. (R)-7-벤질 8-메틸 1,4-디옥사-7-아자스피로[4.4]노난-7,8-디카르복실레이트: 122A (12.6 g, 45.3 mmol) 및 에탄-1,2-디올 (2.5 mL, 45 mmol)을 톨루엔 (450 mL) 중에 용해시켰다. TsOH (1.01 g, 5.89 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류 하에 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙수에 붓고, EtOAc (3x)로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 122B (8.58 g, 26.7 mmol, 59% 수율)를 연황색 오일로서 수득하였으며, 이는 정치 시 응고하였다.
Figure pct00488
122C. (S)-2-(7-(4-((1-(5-에톡시-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-1,4-디옥사-7-아자스피로[4.4]노난-8-일)아세토니트릴: 122C를 실시예 118의 절차에 따라 122B 및 85C로부터 제조하였다.
Figure pct00489
122D. (S)-2-(1-(4-((1-(5-에톡시-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-옥소피롤리딘-2-일)아세토니트릴: 아세톤 (39 mL) 및 물 (17 mL) (아르곤으로 10분 동안 퍼징함) 중 122C (1.36 g, 2.82 mmol)의 용액에 TsOH (2.14 g, 11.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 56℃로 30시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc/물로 희석하였다. 1.5 M 수성 K2HPO4을 첨가하여 반응 혼합물을 염기성화시키고, 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 122D (1.16 g, 2.66 mmol, 94% 수율)를 담갈색 고체로서 단리시켰고, 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00490
122E. (S)-5-(시아노메틸)-1-(4-((1-(5-에톡시-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-2,5-디히드로-1H-피롤-3-일 트리플루오로메탄술포네이트: -78℃에서 THF (3.4 mL) 중 NaHMDS의 1 M 용액 (0.75 mL, 0.75 mmol)에 THF (3.4 mL) 중 122D (0.300 g, 0.686 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, THF (3.4 mL) 중 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-(트리플루오로메틸)술포닐 메탄술폰아미드 (0.294 g, 0.823 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 -78℃에서 교반하고, 1.5 M 수성 K2HPO4로 켄칭하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 122E (0.309 g, 0.543 mmol, 79% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00491
122F. (S)-2-(1-(4-((1-(5-에톡시-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-2,5-디히드로-1H-피롤-2-일)아세토니트릴: 디옥산 (0.53 mL) 중 122E (0.030 g, 0.053 mmol) 및 (3-(트리플루오로메틸)페닐)보론산 (0.015 g, 0.079 mmol)의 용액에 Na2CO3의 2 M 수용액 (0.066 mL, 0.13 mmol)을 첨가하였다. 반응 용기를 아르곤으로 10분 동안 퍼징한 다음, Pd(Ph3P)4 (1.2 mg, 1.1 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 150℃에서 3분 동안 마이크로웨이브로 처리하였다. 반응 혼합물을 EtOAc/물로 희석하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 122F (0.024 g, 0.043 mmol, 81% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00492
122G. 2-((2R,4S)-1-(4-((1-(5-에톡시-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피롤리딘-2-일)아세토니트릴: MeOH (2 mL) 중 122F (0.024 g, 0.043 mmol)의 용액에 10% Pd/C (2.3 mg, 2.1 μmol)를 첨가하였다. 반응 용기를 아르곤 (3x)에 이어서 H2 (3x)로 퍼징하고, H2 (1 atm) 하에 실온에서 교반하였다. 1시간 후, 회색 침전물이 반응 중에 형성되었다. EtOAc (2 mL) 및 추가의 Pd/C (2.3 mg, 2.2 μmol)를 첨가하였다. 반응 용기를 아르곤 (3x)에 이어서 H2 (3x)로 퍼징하고, H2 (1 atm) 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축시켜 122G (0.0221 g, 0.039 mmol, 91% 수율)를 연황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00493
실시예 122 (7.4 mg)를 실시예 2의 절차에 따라 122G로부터 제조하였다.
Figure pct00494
실시예 123
2-((2R,4S)-1-(4-((1-(5-에톡시-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-(6-메톡시피리딘-3-일)피롤리딘-2-일)아세트산, TFA
Figure pct00495
실시예 123 (호박색 오일, 3.5 mg)을 실시예 122의 절차에 따라 122E 및 (6-메톡시피리딘-3-일)보론산으로부터 제조하였다.
Figure pct00496
실시예 124
2-((2R,4R)-1-(4-((1-(5-에톡시-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-(3-메톡시벤질)피롤리딘-2-일)아세트산, TFA
Figure pct00497
124A. (S)-2-(1-(4-((1-(5-에톡시-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-(3-메톡시벤질)-2,5-디히드로-1H-피롤-2-일)아세토니트릴: 무수 THF (0.33 mL) 중 아연 분진 (0.049 g, 0.75 mmol)의 현탁액에 에틸렌 디브로마이드 (1.7 μL, 0.020 mmol) 및 TMSCl (1.3 μL, 10 μmol)를 교반하면서 아르곤 하에 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 교반하면서 65℃로 20분 동안 가열하였다. THF (0.66 mL) 중 1-(브로모메틸)-3-메톡시벤젠 (0.070 mL, 0.50 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 직접 후속 단계에 사용하였다. 마이크로웨이브 바이알에 122E (0.031 g, 0.055 mmol) 및 Pd(Ph3P)4 (1.2 mg, 1.1 μmol)를 채운 다음, 아르곤으로 퍼징하였다. THF (0.27 mL)를 첨가한 다음, (3-메톡시벤질)아연(II) 브로마이드의 용액 (0.21 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 124A (0.021 g, 0.040 mmol, 73% 수율)를 연황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00498
실시예 124 (베이지색 고체, 12.1 mg)를 실시예 122의 절차에 따라 124A로부터 제조하였다.
Figure pct00499
실시예 125
2-((2R,4R)-1-(4-((1-(5-에톡시-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-페녹시피롤리딘-2-일)아세트산, TFA
Figure pct00500
125A. (2R,4S)-1-tert-부틸 2-메틸 4-(벤질옥시)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트: 0℃에서 DMF (27 mL) 중 (2R,4S)-1-tert-부틸 2-메틸 4-히드록시피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (4.19 g, 17.1 mmol)의 용액에 벤질 브로마이드 (4.5 mL, 38 mmol)에 이어서 Ag2O (4.35 g, 18.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 1주 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에테르로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 Et2O로 희석하고, 물, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 125A (5.21 g, 15.6 mmol, 91% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00501
125B. 2-((2S,4S)-4-(벤질옥시)-1-(4-((1-(5-에톡시-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피롤리딘-2-일)아세토니트릴: 125B를 실시예 17의 절차에 따라 125A로부터 제조하였다.
Figure pct00502
125C. 2-((2S,4S)-1-(4-((1-(5-에톡시-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-히드록시피롤리딘-2-일)아세토니트릴: MeOH (127 mL) 중 125B (3.36 g, 6.35 mmol)의 용액에 포름산암모늄 (2.40 g, 38.1 mmol) 및 10% Pd/C (2.03 g, 1.90 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 125C (2.04 g, 4.65 mmol, 73% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00503
125D. 에틸 2-((2R,4S)-1-(4-((1-(5-에톡시-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-히드록시피롤리딘-2-일)아세테이트: 125C (2.04 g, 4.64 mmol)를 EtOH (46.4 mL) 중에 용해시키고, 6 M 수성 KOH (15 mL, 93 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOH (100 mL)로 희석하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 12.1 M 수성 HCl (8.1 mL, 97 mmol)을 적가하여 반응 혼합물을 산성화시키고, 이를 여과하고, 농축시켰다. 분리형 플라스크에서, AcCl (9.90 mL, 139 mmol)을 0℃에서 EtOH (93 mL)에 적가하였다. 용액을 실온으로 가온하고, 30분 동안 교반하였다. 용액을 2-((2R,4S)-1-(4-((1-(5-에톡시-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-히드록시피롤리딘-2-일)아세트산 (2.13 g, 4.64 mmol)의 분리할 수 없는 생성물/염 혼합물에 첨가하고, 초음파처리하여 고체가 부서지도록 하였다. 용액은 황색으로 변화하였고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, CH2Cl2 중에 재용해시키고, 1.5 M 수성 K2HPO4로 염기성화시켰다. 생성물을 EtOAc (3x)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 125D (1.94 g, 3.98 mmol, 86% 수율)를 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00504
실시예 125: THF (0.85 mL) 중 125D (0.041 g, 0.084 mmol), Ph3P (0.033 g, 0.13 mmol), 및 페놀 (0.012 g, 0.13 mmol)의 용액에 DEAD (0.020 mL, 0.13 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 2-((2R,4R)-1-(4-((1-(5-에톡시-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-페녹시피롤리딘-2-일)아세테이트를 무색 오일로서 수득하였다. THF (1.5 mL) 및 물 (0.15 mL) 중 에틸 2-((2R,4R)-1-(4-((1-(5-에톡시-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-페녹시피롤리딘-2-일)아세테이트의 용액에 LiOH의 1 M 수용액 (0.84 mL, 0.84 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 3 M 수성 HCl (0.11 mL)을 사용하여 산성화시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 RP-정제용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 125 (22.0 mg, 0.034 mmol, 41% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00505
실시예 126
2-((2R,4S)-1-(4-((1-(5-에톡시-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피롤리딘-2-일)아세트산, TFA
Figure pct00506
실시예 126을 실시예 122의 절차에 따라 122E 및 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로부터 제조하였다.
Figure pct00507
실시예 128
2-((4R)-4-(4-시아노페녹시)-1-(4-((1-(5-에톡시-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산, HCl
Figure pct00508
실시예 128 (베이지색 고체, 1.9 mg)을 실시예 125의 절차에 따라 4-시아노페놀 및 125C로부터 제조하였다.
Figure pct00509
실시예 130
2-((2R,4R)-4-시아노-1-(4-((1-(5-에톡시-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피롤리딘-2-일)아세트산, TFA
Figure pct00510
130A. 에틸 2-((2R,4R)-4-시아노-1-(4-((1-(5-에톡시-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일)옥시)페닐)피롤리딘-2-일)아세테이트: 125C를 CH2Cl2 (1 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. MsCl (0.012 mL, 0.15 mmol) 및 NEt3 (0.029 mL, 0.21 mmol)을 순차적으로 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 40분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1 N 수성 HCl, 포화 수성 NaHCO3, 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 DMSO (1 mL) 중에 재용해시키고, NaCN (0.020 g, 0.41 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 교반한 다음, 90℃로 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 켄칭하였다. 생성물을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 130A (0.036 g, 0.072 mmol, 70% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00511
실시예 130 (19.9 mg)을 실시예 125의 절차에 따라 130A로부터 제조하였다.
Figure pct00512
실시예 131
2-((2R,3R,4S)-1-(4-(((3,4-트랜스)-1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메톡시-3-메틸피롤리딘-2-일)아세트산
Figure pct00513
실시예 131 (0.5 mg)을 실시예 118의 절차에 따라 ((2S,3R,4S)-4-메톡시-3-메틸피롤리딘-2-일)메탄올 및 119B로부터 제조하였다.
Figure pct00514
실시예 132
2-((2R,4R)-1-(6-(((3,4-트랜스)-1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)피리딘-3-일)-4-메톡시피롤리딘-2-일)아세트산
Figure pct00515
132A. 5-클로로-4-((3,4-트랜스)-4-((5-아이오도피리딘-2-일)옥시)-3-메틸피페리딘-1-일)-2-메톡시피리딘: 톨루엔 (8 mL) 중 119A, 이성질체 1 (494 mg, 1.92 mmol) 및 5-아이오도피리딘-2-올 (340 mg, 1.54 mmol)의 용액에 Bu3P (0.58 mL, 2.3 mmol)를 첨가하였다. ADDP (582 mg, 2.31 mmol)를 세 번에 나누어 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 수조에서 1시간 동안 초음파처리하고, 60℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 헥산 (50 mL)으로 처리하였다. 5분 동안 교반한 후, 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 132A (534 mg, 1.05 mmol, 68% 수율)를 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00516
실시예 132 (백색 고체, 8.6 mg)를 실시예 2의 절차에 따라 4A 및 132A로부터 단일 이성질체로서 제조하였다.
Figure pct00517
실시예 133
2-((2R,4R)-1-(6-(((3,4-트랜스)-1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일)아세트산
Figure pct00518
실시예 133 (백색 고체, 6.1 mg)을 실시예 2의 절차에 따라 1K 및 132A로부터 단일 이성질체로서 제조하였다.
Figure pct00519
실시예 134
2-((2R,4R)-1-(4-(((3,4-트랜스)-1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일)아세트산
Figure pct00520
실시예 134 (41.6 mg)를 실시예 98의 절차에 따라 1K 및 98A로부터 단일 이성질체로서 제조하였다.
Figure pct00521
실시예 135
2-((2R,4R)-1-(2-클로로-4-(((3,4-트랜스)-1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일)아세트산, HCO2H
Figure pct00522
135A. 5-클로로-4-((3,4-트랜스)-4-(3-클로로-4-아이오도페녹시)-3-메틸피페리딘-1-일)-2-메톡시피리딘: 톨루엔 (12 mL) 중 119A, 이성질체 1 (415 mg, 1.62 mmol) 및 3-클로로-4-아이오도페놀 (440 mg, 1.73 mmol)의 용액에 Bu3P (0.61 mL, 2.4 mmol)를 첨가하였다. ADDP (612 mg, 2.42 mmol)를 세 번에 나누어 11분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 3시간에 이어서 실온으로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 헥산 (30 mL)으로 처리하였다. 5분 동안 교반한 후, 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 135A (465 mg, 0.880 mmol, 54% 수율)를 유리질 잔류물로서 수득하였다.
Figure pct00523
실시예 135 (5.7 mg)를 실시예 2의 절차에 따라 135A 및 1K로부터 단일 이성질체로서 제조하였다.
Figure pct00524
실시예 136
2-((2R,4R)-1-(3-클로로-4-(((3,4-트랜스)-1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일)아세트산
Figure pct00525
136A. 5-클로로-4-((3,4-트랜스)-4-(2-클로로-4-아이오도페녹시)-3-메틸피페리딘-1-일)-2-메톡시피리딘: 톨루엔 (8 mL) 중 119A, 이성질체 1 (312 mg, 1.22 mmol) 및 2-클로로-4-아이오도페놀 (331 mg, 1.30 mmol)의 용액에 Bu3P (0.455 mL, 1.82 mmol)를 첨가하였다. ADDP (460 mg, 1.823 mmol)를 세 번에 나누어 11분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가한 후, 톨루엔 (2 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃로 3시간에 이어서 실온으로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 헥산 (30 mL)으로 처리하였다. 5분 동안 교반한 후, 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 136A (427 mg, 0.753 mmol, 62% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00526
실시예 136 (50.5 mg)을 실시예 2의 절차에 따라 136A 및 1K로부터 단일 이성질체로서 제조하였다.
Figure pct00527
실시예 137
2-((2R,4R)-1-(3-클로로-4-(((3,4-트랜스)-1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메톡시피롤리딘-2-일)아세트산, 나트륨 염
Figure pct00528
실시예 137 (백색 고체, 55.0 mg)을 실시예 2의 절차에 따라 136A 및 4A로부터 단일 이성질체로서 제조하였다.
Figure pct00529
실시예 138
2-((2R,4R)-1-(4-((3,4-트랜스)-1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸피페리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-4-트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일)아세트산, TFA
실시예 138 (19 mg)을 실시예 111의 절차에 따라 111A 및 1K로부터 단일 이성질체로서 제조하였다.
Figure pct00531
실시예 139
2-((2R,4R)-1-(4-((3,4-트랜스)-1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸피페리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-4-메톡시피롤리딘-2-일)아세트산
Figure pct00532
실시예 139 (8 mg)를 실시예 111의 절차에 따라 111A 및 4A로부터 단일 이성질체로서 제조하였다.
Figure pct00533
실시예 140
2-((2R,4R)-1-(4-((3,4-트랜스)-1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸피페리딘-4-일옥시)-2,3-디플루오로페닐)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일)아세트산
Figure pct00534
실시예 140 (32 mg)을 실시예 111의 절차에 따라 2,3-디플루오로-4-아이오도페놀 및 1K로부터 단일 이성질체로서 제조하였다.
Figure pct00535
실시예 141, 이성질체 1, 이성질체 2, 및 이성질체 3
2-((4R)-1-(4-((3,4-트랜스)-1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸피페리딘-4-일옥시)-2,3-디플루오로페닐)-4-메톡시피롤리딘-2-일)아세트산
Figure pct00536
실시예 141을 실시예 2의 절차에 따라 2,3-디플루오로-4-아이오도페놀 및 4A로부터 제조하였다. 이성질체를 RP-정제용 HPLC을 사용하여 단일 이성질체로서 분리하였다. 실시예 141, 이성질체 1 (2.6 mg).
Figure pct00537
실시예 141, 이성질체 2 (1.6 mg).
Figure pct00538
실시예 141, 이성질체 3 (2.1 mg).
Figure pct00539
실시예 142
2-((2R,4R)-1-(4-((3,4-트랜스)-1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸피페리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-4-메톡시피롤리딘-2-일)아세트산, TFA
실시예 142 (19.4 mg)를 실시예 111의 절차에 따라 98A 및 4A로부터 단일 이성질체로서 제조하였다.
Figure pct00541
실시예 143
2-((2R,4R)-1-(4-1-(5-에톡시-2-플루오로페닐)피페리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)-4-트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일)아세트산
Figure pct00542
실시예 143 (39 mg)을 실시예 111의 절차에 따라 85A 및 1K로부터 제조하였다.
Figure pct00543
실시예 144
2-((2R,4R)-1-(4-((3,4-트랜스)-1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸피페리딘-4-일옥시)-2,6-디플루오로페닐)-4-메톡시피롤리딘-2-일)아세트산, TFA
Figure pct00544
실시예 144 (21 mg)를 실시예 111의 절차에 따라 3,5-디플루오로-4-아이오도페놀 및 4A로부터 단일 이성질체로서 제조하였다.
Figure pct00545
실시예 145
2-((2S,3S,4R)-1-(4-(3,4-트랜스)-1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸피페리딘-4-일옥시)페닐)-4-플루오로-3-메틸피롤리딘-2-일)아세트산
Figure pct00546
145A. (2R,3S,4S)-1-벤질 2-메틸 4-(벤질옥시)-3-메틸피롤리딘-1,2-디카르복실레이트: 실온에서 THF (10 mL) 중 118C (600 mg, 2.05 mmol), Ph3P (644 mg, 2.46 mmol), 및 벤조산 (300 mg, 2.46 mmol)의 교반 용액에 DIAD (496 mg, 2.46 mmol)를 5분에 걸쳐 천천히 적가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 145A (800 mg, 2.01 mmol, 98% 수율)를 오일로서 수득하였다.
Figure pct00547
145B. (2R,3S,4S)-1-벤질 2-메틸 4-히드록시-3-메틸피롤리딘-1,2-디카르복실레이트: THF (4 mL), MeOH (1 mL), 및 물 (3 mL)의 혼합된 용매계 중 145A (800 mg, 2.01 mmol)의 용액에 LiOH 1수화물 (845 mg, 20.1 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 생성된 황색 용액을 아르곤 하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 부분적으로 농축시켜 THF/MeOH를 제거한 다음, 0℃로 냉각시켰다. 3 M 수성 HCl을 첨가하여 pH를 ~3-4로 조정하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실온에서 MeOH (2 mL) 및 톨루엔 (4 mL) 중에 용해시키고, 헥산 중 트리메틸실릴디아조메탄의 2 M 용액 (4.1 mL, 8.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 증발시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 (2R,3S,4S)-1-벤질 2-메틸 4-히드록시-3-메틸피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (450 mg, 1.53 mmol, 76% 수율)를 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00548
145C. (2R,3S,4R)-1-벤질 2-메틸 4-플루오로-3-메틸피롤리딘-1,2-디카르복실레이트: -78℃에서 CH2Cl2 (4 mL) 중 145B (450 mg, 1.53 mmol)의 용액에 DAST (0.41 mL, 3.1 mmol)를 적가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3으로 조심스럽게 켄칭하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 145C (120 mg, 0.406 mmol, 27% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00549
145D. (2R,3S,4R)-벤질 4-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트: 0℃에서 THF (4.5 mL) 중 145C (125 mg, 0.423 mmol)의 용액에 THF 중 LiBH4의 2 M 용액 (0.32 mL, 0.64 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc/물로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 145D (60 mg, 0.22 mmol, 53% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00550
145E. ((2R,3S,4R)-4-플루오로-3-메틸피롤리딘-2-일)메탄올: MeOH (2 mL) 중 145D (56 mg, 0.21 mmol)의 용액을 아르곤으로 2분 동안 퍼징한 다음, 10% Pd/C (20 mg, 0.019 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2 (1 atm) 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켜 145E (28 mg, 0.210 mmol, 100% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00551
실시예 145 (회백색 분말, 15 mg)를 실시예 111의 절차에 따라 145E 및 119B로부터 단일 이성질체로서 제조하였다.
Figure pct00552
실시예 146
2-((2S,3S,4R)-1-(6-(3,4-트랜스)-1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸피페리딘-4-일옥시)피리딘-3-일)-4-플루오로-3-메틸피롤리딘-2-일)아세트산
Figure pct00553
실시예 146 (백색 분말, 13 mg)을 실시예 111의 절차에 따라 145E 및 132A로부터 단일 이성질체로서 제조하였다.
Figure pct00554
실시예 147, 이성질체 1
2-((2S,3S,4S)-1-(4-((3,4-트랜스)-1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸피페리딘-4-일옥시)페닐)-3-플루오로-4-메톡시피롤리딘-2-일)아세트산, HCl
Figure pct00555
및
실시예 147, 이성질체 2
2-((2S,3R,4R)-1-(4-(((3,4-트랜스)-1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-플루오로-3-메톡시피롤리딘-2-일)아세트산, HCl
Figure pct00556
147A. (R)-1-벤질 2-메틸 4-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-1H-피롤-1,2(2H,5H)-디카르복실레이트: 0℃에서 CH2Cl2 (150 mL) 중 122A (8.35 g, 30.1 mmol)의 용액에 DMAP (11.0 g, 90.0 mmol) 및 Tf2O (8.05 mL, 45.2 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 147A (10.0 g, 24.4 mmol, 81% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00557
147B. (R)-1-벤질 2-메틸 1H-피롤-1,2(2H,5H)-디카르복실레이트: DMF (50 mL) 중 147A (10.0 g, 24.4 mmol)의 교반 용액에 트리부틸아민 (17.5 mL, 73.3 mmol), 포름산 (1.84 mL, 48.9 mmol), 및 PdCl2(Ph3P)2 (1.715 g, 2.443 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 아르곤 하에 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 147B (4.70 g, 18.0 mmol, 74% 수율)를 담황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00558
147C. (1S,2R,5R)-3-벤질 2-메틸 6-옥사-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실레이트 및 (1R,2R,5S)-3-벤질 2-메틸 6-옥사-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실레이트: ClCH2CH2Cl (100 mL) 중 147B (4.70 g, 18.0 mmol)의 교반 용액에 4,4'-티오비스(2-(tert-부틸)-6-메틸페놀) (7.74 g, 21.6 mmol) 및 3-클로로벤조퍼옥시산 (0.186 g, 1.08 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 플라스크 중에서 65℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 5% 수성 Na2S2O3, 포화 수성 NaHCO3, 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 2종의 생성물을 분리하였다. (1S,2R,5R)-3-벤질 2-메틸 6-옥사-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실레이트 (0.87 g, 3.1 mmol, 17% 수율).
Figure pct00559
(1S,2R,5S)-3-벤질 2-메틸 6-옥사-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실레이트 (590 mg, 2.13 mmol, 12% 수율).
Figure pct00560
147D. (2R,3S,4S)-1-벤질 2-메틸 3-히드록시-4-메톡시피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 및 (2R,3R,4R)-1-벤질 2-메틸 4-히드록시-3-메톡시피롤리딘-1,2-디카르복실레이트: MeOH (8 mL) 중 (1S,2R,5R)-3-벤질 2-메틸 6-옥사-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2,3-디카르복실레이트 (400 mg, 1.44 mmol)의 용액에 앰버리스트(AMBERLYST)® 15 (400 mg)를 첨가하고, 이를 MeOH로 예비세척하였다. 반응 혼합물을 65℃로 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하였다. 앰버리스트® 잔류물을 MeOH (4x)로 세척하고, 합한 여과물을 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 147D (210 mg)를 이성질체 혼합물로서 수득하였다.
Figure pct00561
147E. (2S,3S,4S)-1-벤질 2-메틸 3-플루오로-4-메톡시피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 및 (2R,3R,4R)-1-벤질 2-메틸 4-플루오로-3-메톡시피롤리딘-1,2-디카르복실레이트: -78℃에서 CH2Cl2 (4 mL) 중 이성질체 혼합물로서의 147D (220 mg, 0.711 mmol)의 용액에 DAST (0.38 mL, 2.9 mmol)를 적가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3으로 조심스럽게 켄칭하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 147E를 무색 오일로서 이성질체 혼합물 (160 mg, 0.514 mmol, 72% 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00562
147F. (2S,3S,4S)-벤질 3-플루오로-2-(히드록시메틸)-4-메톡시피롤리딘-1-카르복실레이트 및 (2S,3R,4R)-벤질 4-플루오로-2-(히드록시메틸)-3-메톡시피롤리딘-1-카르복실레이트: 0℃에서 THF (4.5 mL) 중 이성질체 혼합물 147E (270 mg, 0.867 mmol)의 용액에 THF 중 LiBH4의 2 M 용액 (0.43 mL, 0.87 mmol)을 적가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc/물로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 147F를 무색 오일로서 이성질체 혼합물 (160 mg, 0.565 mmol, 65% 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00563
147G. (2S,3S,4S)-벤질 3-플루오로-4-메톡시-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 및 (2S,3R,4R)-벤질 4-플루오로-3-메톡시-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트: CH2Cl2 (4 mL) 중 147F (160 mg, 0.565 mmol), 3,4-디히드로-2H-피란 (0.103 mL, 1.13 mmol), 및 피리딘 4-메틸벤젠술포네이트 (14 mg, 0.056 mmol)의 이성질체 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 원유를 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 147G를 무색 오일로서 이성질체 혼합물 (143 mg, 0.389 mmol, 69% 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00564
147H. (2S,3S,4S)-3-플루오로-4-메톡시-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)메틸)피롤리딘 및 (2S,3R,4R)-4-플루오로-3-메톡시-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)메틸)피롤리딘: MeOH (5 mL) 중 147G의 이성질체 혼합물 (140 mg, 0.381 mmol)의 용액을 아르곤으로 2분 동안 퍼징한 다음, 10% Pd/C (50 mg, 0.47 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2 (1 atm) 하에 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켜 147H를 무색 오일로서 이성질체 혼합물 (97 mg, 0.42 mmol, 89% 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00565
147I. 5-클로로-4-(3,4-트랜스)-4-(4-((2S, 3S, 4S)-3-플루오로-4-메톡시-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)메틸) 피롤리딘-1-일)페녹시)-3-메틸피페리딘-1-일)-2-메톡시피리딘 및 5-클로로-4-(3,4-트랜스)-4-(4-((2S, 3R, 4R)-4-플루오로-3-메톡시-2-((테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)메틸)피롤리딘-1-일)페녹시)-3-메틸피페리딘-1-일)-2-메톡시피리딘: 119B (98 mg, 0.21 mmol) 및 147H의 이성질체 혼합물 (50 mg, 0.21 mmol), NaOtBu (28.8 mg, 0.300 mmol), SPhos (7.5 mg, 0.021 mmol), 및 Pd2(dba)3 클로로포름 부가물 (5.9 mg, 6.4 μmol)을 2 드램 압력 바이알에서 합하고, 이를 아르곤으로 퍼징하였다. 톨루엔 (1 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하였다. 생성물을 CH2Cl2 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 147I를 백색 발포체로서 이성질체 혼합물 (20 mg, 0.035 mmol, 17% 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00566
147J. 2-((2S,3S,4S)-1-(4-(3,4-트랜스)-1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸피페리딘-4-일옥시)페닐)-3-플루오로-4-메톡시피롤리딘-2-일)메탄올 및 2-((2S,3R,4R)-1-(4-(3,4-트랜스)-1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸피페리딘-4-일옥시)페닐)-3-플루오로-4-메톡시피롤리딘-2-일)메탄올: MeOH (1 mL) 중 147I의 이성질체 혼합물 (20 mg, 0.035 mmol) 및 PPTS (1.8 mg, 7.1 μmol)를 60℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 원유를 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 147J를 백색 발포체로서 이성질체 혼합물 (12 mg, 0.026 mmol, 71% 수율)로서 수득하였다.
Figure pct00567
실시예 147, 이성질체 1 및 이성질체 2를 실시예 111의 절차에 따라 147J의 이성질체 혼합물로부터 제조하였다. 2종의 생성물을 키랄 SFC에 의해 단일 이성질체로서 분리하였다. 실시예 147, 이성질체 1 (회백색 분말, 1.6 mg).
Figure pct00568
실시예 147, 이성질체 2 (회백색 분말, 1.4 mg).
Figure pct00569
실시예 148
2-((2S,3S,4S)-1-(4-((3,4-트랜스)-1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸피페리딘-4-일옥시)페닐)-4-플루오로-3-메톡시피롤리딘-2-일)아세트산
Figure pct00570
실시예 148 (0.8 mg)을 실시예 147의 절차에 따라 147D [(1R,2R,5S)-3-벤질-2-메틸-6-옥사-6-아자비시클로[3,1,0]헥산-2,3-디카르복실레이트]로부터 단일 이성질체로서 제조하였다.
Figure pct00571
실시예 149
2-((2R,4R)-1-(6-(((3,4-트랜스)-1-(5-시클로펜틸-2-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)피리딘-3-일)-4-메톡시피롤리딘-2-일)아세트산
Figure pct00572
149A. 4-((3R,4S)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-메틸피페리딘-1-일)-5-클로로-2-메톡시피리딘: 둥근 바닥 플라스크에 119A, 이성질체 1 (3.00 g, 11.7 mmol), DMF (20 mL), 이미다졸 (1.59 g, 23.4 mmol) 및 TBS-Cl (2.11 g, 14.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (70 mL)로 희석하고, 물 (3 x 40 mL) 및 염수 (40 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 149A (4.25 g, 11.5 mmol, 98% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00573
149B. 4-((3R,4S)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-메틸피페리딘-1-일)-5-(시클로펜트-1-엔-1-일)-2-메톡시피리딘: 밀봉된 튜브에 149A (300 mg, 0.809 mmol), 2-(시클로펜트-1-엔-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (157 mg, 0.809 mmol), PdCl2(dppf) (53 mg, 0.081 mmol), 3 M 수성 K3PO4 (0.54 mL, 1.6 mmol), 및 THF (5 mL)를 첨가하였다. 반응 용기를 아르곤으로 2분 동안 퍼징한 다음, 밀봉하였다. 반응 혼합물을 90℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL)와 물 (30 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 물 (30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 149B (250 mg, 0.621 mmol, 77% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00574
149C. 4-((3R,4S)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-3-메틸피페리딘-1-일)-5-시클로펜틸-2-메톡시피리딘: 3구 둥근 바닥 플라스크에 149B (254 mg, 0.631 mmol), EtOH (5 mL), 및 PtO2 (35.8 mg, 0.158 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 H2 (1 atm) 하에 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 149C (150 mg, 0.371 mmol, 59% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00575
149D. (3R,4S)-1-(5-시클로펜틸-2-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸피페리딘-4-올: 둥근 바닥 플라스크에 149C (150 mg, 0.371 mmol), THF (3 mL), 및 TBAF (1.11 mL, 1.11 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 149D (105 mg, 0.362 mmol, 98% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00576
149E. 5-시클로펜틸-4-((3R,4R)-4-((5-아이오도피리딘-2-일)옥시)-3-메틸피페리딘-1-일)-2-메톡시피리딘: 둥근 바닥 플라스크에 149D (105 mg, 0.362 mmol), 5-아이오도피리딘-2-올 (88 mg, 0.40 mmol), 톨루엔 (3 mL), Bu3P (0.14 mL, 0.58 mmol) 및 ADDP (146 mg, 0.579 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 149E (155 mg, 0.314 mmol, 87% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00577
149F. ((2R,4R)-1-(6-(((3R,4R)-1-(5-시클로펜틸-2-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)피리딘-3-일)-4-메톡시피롤리딘-2-일)메탄올: 둥근 바닥 플라스크에 149E (153 mg, 0.310 mmol), 4A (47.6 mg, 0.310 mmol), CuI (12 mg, 0.062 mmol), NaOH (37.2 mg, 0.930 mmol), 및 n-BuOH (2 mL)를 첨가하였다. 반응 용기를 아르곤으로 퍼징한 다음, 아르곤 하에 90℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL)와 물 (20 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 물 (2 x 20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 149F (40 mg, 0.081 mmol, 26% 수율)를 베이지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00578
149G. 2-((2S,4R)-1-(6-(((3R,4R)-1-(5-시클로펜틸-2-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)피리딘-3-일)-4-메톡시피롤리딘-2-일)아세토니트릴: 둥근 바닥 플라스크에 149F (40 mg, 0.081 mmol), MsCl (11 μL, 0.14 mmol), CH2Cl2 (2 mL), 및 NEt3 (0.028 mL, 0.20 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 (20 mL)로 희석하고, 물 (15 mL) 및 염수 (15 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이 잔류물에 NaCN (11.8 mg, 0.240 mmol) 및 DMSO (1 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL)와 물 (25 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 물 (30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 149G (19 mg, 0.038 mmol, 47% 수율)를 담색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00579
실시예 149: 바이알에 149G (10 mg, 0.020 mmol), EtOH (0.5 mL), 및 6 M 수성 KOH (0.066 mL, 0.40 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 130℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 pH를 4로 조정하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc (10 mL)와 물 (5 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 염수 (5 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 RP-정제용 HPLC에 의해 정제하여 실시예 149 (0.8 mg, 0.001 mmol, 8% 수율)를 단일 이성질체로서 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00580
실시예 150, 이성질체 1 및 이성질체 2
2-((2S,3S,4R)-1-(6-(((3,4-트랜스)-1-(5-(2,2-디메틸시클로펜틸)-2-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)피리딘-3-일)-4-메톡시-3-메틸피롤리딘-2-일)아세트산, HCl
Figure pct00581
150A: 2-((2S,3S,4R)-1-(6-(((3R,4R)-1-(5-(2,2-디메틸시클로펜틸)-2-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)피리딘-3-일)-4-메톡시-3-메틸피롤리딘-2-일)아세토니트릴, 이성질체 1 및 이성질체 2: 150A를 실시예 149의 절차에 따라 65B로부터 제조하였다. 부분입체이성질체를 키랄 SFC에 의해 분리하여 생성물을 단일 이성질체로서 수득하였다. 실시예 150A, 이성질체 1 (9 mg)을 무색 오일로서 회수하였다.
Figure pct00582
실시예 2A, 이성질체 2 (8 mg)를 무색 오일로서 회수하였다.
Figure pct00583
실시예 150을 실시예 149의 절차에 따라 2A, 이성질체 1 및 이성질체 2로부터 단일 이성질체로서 제조하였다. 실시예 150, 이성질체 1 (베이지색 고체, 8.2 mg).
Figure pct00584
실시예 150, 이성질체 2 (베이지색 고체, 8.3 mg)를 실시예 1의 절차에 따라 2A 이성질체 2로부터 제조하였다.
Figure pct00585
실시예 151, 이성질체 1 및 이성질체 2
2-((2S,3S,4R)-1-(6-((1-(5-(2,2-디메틸시클로펜틸)-2-메톡시피리딘-4-일)피페리딘-4-일)옥시)피리딘-3-일)-4-메톡시-3-메틸피롤리딘-2-일)아세트산, HCl
Figure pct00586
실시예 151, 이성질체 1 및 이성질체 2를 실시예 150의 절차에 따라 150A, 이성질체 1 및 이성질체 2 및 118F로부터 단일 이성질체로서 제조하였다. 실시예 151, 이성질체 1 (베이지색 고체, 24 mg).
Figure pct00587
실시예 151, 이성질체 2 (베이지색 고체, 15 mg).
Figure pct00588
실시예 152
2-((2S,3S,4R)-1-(6-((1-(5-(5,5-디메틸시클로펜트-1-엔-1-일)-2-메톡시피리딘-4-일)피페리딘-4-일)옥시)피리딘-3-일)-4-메톡시-3-메틸피롤리딘-2-일)아세트산, HCl
Figure pct00589
실시예 152 (베이지색 고체, 23 mg)를 실시예 149의 절차에 따라 65B 및 118F로부터 제조하였다.
Figure pct00590
실시예 153
2-((2S,3S,4R)-1-(6-(((3R,4R)-1-(5-(5,5-디메틸시클로펜트-1-엔-1-일)-2-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)피리딘-3-일)-4-메톡시-3-메틸피롤리딘-2-일)아세트산, HCl
Figure pct00591
실시예 153 (갈색 고체, 5 mg)을 실시예 149의 절차에 따라 65B 및 118F로부터 단일 이성질체로서 제조하였다.
Figure pct00592
실시예 154
2-((2S,3R)-1-(4-(((3,4-트랜스)-1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-3-메틸피롤리딘-2-일)아세트산, TFA
Figure pct00593
실시예 154 (갈색 오일, 34.8 mg)를 실시예 119의 절차에 따라 (2R,3R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-메틸피롤리딘-2-카르복실산으로부터 단일 이성질체로서 제조하였다.
Figure pct00594
실시예 155
2-((2S,3S,4R)-4-부톡시-1-(4-(((3,4-트랜스)-1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-3-메틸피롤리딘-2-일)아세트산
Figure pct00595
실시예 155 (갈색 오일, 13.2 mg)를 실시예 119의 절차에 따라 1-브로모부탄으로부터 단일 이성질체로서 제조하였다.
Figure pct00596
실시예 156
2-((2S,3S,4R)-1-(4-(((3,4-트랜스)-1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)-3-플루오로페닐)-4-플루오로-3-메틸피롤리딘-2-일)아세트산
Figure pct00597
실시예 156 (백색 고체, 14 mg)을 실시예 98의 절차에 따라 145E 및 98A로부터 단일 이성질체로서 제조하였다.
Figure pct00598
실시예 157
2-((2S,3R,4R)-1-(4-(((3,4-트랜스)-1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-3-메틸-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일)아세트산
Figure pct00599
157A. (2R,3S,4R)-메틸 4-히드록시-3-메틸피롤리딘-2-카르복실레이트: MeOH (30 mL) 중 118C (3.00 g, 10.2 mmol)의 용액을 아르곤으로 2분 동안 퍼징한 다음, 10% Pd/C (300 mg, 0.282 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2 (1 atm)의 분위기 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, 농축시켜 157A (1.55 g, 9.74 mmol, 95% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00600
157B. (2R,3S,4R)-1-tert-부틸 2-메틸 4-히드록시-3-메틸피롤리딘-1,2-디카르복실레이트: THF (20 mL) 및 물 (20 mL) 중 157A (1.55 g, 9.74 mmol)의 용액에 Boc2O (3.19 g, 14.6 mmol) 및 NaHCO3 (2.45 g, 29.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 72시간 동안 교반하였다. 생성물을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 157A (2.45 g, 9.45 mmol, 97% 수율)를 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00601
157C. (2R,3S)-1-tert-부틸 2-메틸 3-메틸-4-옥소피롤리딘-1,2-디카르복실레이트: 0℃에서 CH2Cl2 (25 mL) 중 157B (2.45 g, 9.45 mmol)의 용액에 TCCA (2.20 g, 9.45 mmol)를 첨가한 다음, TEMPO (0.015 g, 0.094 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 60분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 포화 수성 Na2CO3, 0.1 M 수성 HCl, 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 157C (2.05 g, 7.97 mmol, 84% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00602
157D. (2R,3S)-1-tert-부틸 2-메틸 4-히드록시-3-메틸-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트: 0℃에서 THF (40 mL) 중 157C (2.05 g, 7.97 mmol)의 용액에 트리메틸(트리플루오로메틸)실란 (1.25 mL, 8.45 mmol)에 이어서 THF 중 1 M TBAF의 용액 (0.28 mL, 0.28 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 추가의 트리메틸(트리플루오로메틸)실란 (1.3 mL, 8.5 mmol)을 첨가한 다음, THF 중 1 M TBAF (8.0 mL, 8.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl (15 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 Et2O (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시키고, 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 157D (1.15 g, 3.51 mmol, 44% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00603
157E. (2R,3S)-tert-부틸 4-히드록시-2-(히드록시메틸)-3-메틸-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트: 0℃에서 THF (15 mL) 중 157D (1.11 g, 3.39 mmol)의 용액에 THF 중 LiBH4의 2 M 용액 (2.54 mL, 5.09 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 3일 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc/물로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 157E (980 mg, 3.27 mmol, 97% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00604
157F. (2R,3S)-tert-부틸 2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-4-히드록시-3-메틸-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트: CH2Cl2 (15 mL) 중 157F (970 mg, 3.24 mmol)의 용액에 TBS-Cl (488 mg, 3.24 mmol), Et3N (0.95 mL, 6.8 mmol), 및 DMAP (39.6 mg, 0.324 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, CH2Cl2 (2x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 157F (980 mg, 2.37 mmol, 73% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00605
157G. (2R,3S)-tert-부틸 2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-3-메틸-4-(토실옥시)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트: 0℃에서 THF (10 mL) 중 157F (970 mg, 2.35 mmol)의 용액에 60% NaH (141 mg, 3.52 mmol)를 여러 번에 나누어 첨가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 0℃로 냉각시켰다. Ts-Cl (894 mg, 4.69 mmol)을 여러 번에 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 157G (1.15 g, 2.03 mmol, 86% 수율)를 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00606
157H. (2R,3R)-tert-부틸 2-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-3-메틸-4-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-피롤-1-카르복실레이트: -40℃에서 THF (10 mL) 중 157G (1100 mg, 1.9 mmol)의 용액에 KOtBu (435 mg, 3.88 mmol)를 여러 번에 나누어 첨가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 -40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 조심스럽게 켄칭하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 157H (300 mg, 0.725 mmol, 37% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00607
157I. (2R,3R,4R)-tert-부틸 2-(히드록시메틸)-3-메틸-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트: MeOH (2 mL) 중 157H (75 mg, 0.19 mmol)의 용액을 아르곤으로 2분 동안 퍼징한 다음, 10% Pd/C (20 mg, 0.470 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2 (1 atm) 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켜 157I (55 mg, 0.19 mmol, 100% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00608
실시예 157 (백색 고체, 14 mg)을 실시예 119의 절차에 따라 157I로부터 단일 이성질체로서 제조하였다.
Figure pct00609
실시예 158
2-((2S,3S,4R)-1-(4-(((3,4-트랜스)-1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-에톡시-3-메틸피롤리딘-2-일)아세트산, TFA
Figure pct00610
실시예 158 (갈색 고체, 5.2 mg)을 실시예 119의 절차에 따라 1-브로모에탄으로부터 단일 이성질체로서 제조하였다.
Figure pct00611
실시예 159
2-((2S,3S,4R)-1-(6-(((3,4-트랜스)-1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)-5-플루오로피리딘-3-일)-4-메톡시-3-메틸피롤리딘-2-일)아세트산
Figure pct00612
159A. (3,4-트랜스)-1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸피페리딘-4-올, 이성질체 1 및 이성질체 2: 159A를 실시예 83의 절차에 따라 27B로부터 제조하였다. 라세미 생성물 (13.6 g, 53.0 mmol)을 키랄 SFC에 의해 분리하여 생성물을 단일 이성질체로서 수득하였다. 159A, 이성질체 1을 갈색 오일 (3.00 g, 11.7 mmol, 22% 수율)로서 단리시켰다.
Figure pct00613
159A, 이성질체 2를 갈색 오일 (3.70 g, 14.4 mmol, 27% 수율)로서 단리시켰다.
Figure pct00614
159B. 2-(((3,4-트랜스)-1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)-3-플루오로-5-아이오도피리딘: 0℃에서 DMF (7 mL) 중 159A, 이성질체 2 (410 mg, 1.60 mmol)의 용액에 60% NaH (96 mg, 2.4 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안에 이어서 실온에서 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 재냉각시키고, 2,3-디플루오로-5-아이오도피리딘 (385 mg, 1.60 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간 45분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 EtOAc/물 사이에 분배하였다. 수성 상을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 159B (532 mg, 1.114 mmol, 69.7% 수율)를 베이지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00615
실시예 159 (회백색 고체, 44.3 mg)를 실시예 17의 절차에 따라 159B로부터 단일 이성질체로서 제조하였다.
Figure pct00616
실시예 160
2-((2S,3S,4R)-1-(5-부톡시-6-(((3,4-트랜스)-1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)피리딘-3-일)-4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피롤리딘-2-일)아세트산
Figure pct00617
실시예 160 (회색 고체, 2.4 mg)을 실시예 159의 반응 순서로부터 부산물로서의 단일 이성질체로서 단리시켰다.
Figure pct00618
실시예 161
2-((2S,3S,4R)-1-(4-(((3,4-트랜스)-1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-3-메틸-4-(4,4,4-트리플루오로부톡시)피롤리딘-2-일)아세트산, TFA
Figure pct00619
실시예 161 (갈색 고체, 15.6 mg)을 실시예 119의 절차에 따라 4-브로모-1,1,1-트리플루오로부탄으로부터 단일 이성질체로서 제조하였다.
Figure pct00620
실시예 162
2-((2S,3S,4R)-1-(4-(((3,4-트랜스)-1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-3-메틸-4-(펜틸옥시)피롤리딘-2-일)아세트산, TFA
Figure pct00621
실시예 162 (갈색 고체, 10.9 mg)를 실시예 119의 절차에 따라 1-브로모펜탄으로부터 단일 이성질체로서 제조하였다.
Figure pct00622
실시예 163
2-((2S,3S,4R)-1-(4-(((3,4-트랜스)-1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-3-메틸-4-프로폭시피롤리딘-2-일)아세트산, TFA
Figure pct00623
실시예 163 (갈색 고체, 25.2 mg)을 실시예 119의 절차에 따라 1-브로모프로판으로부터 단일 이성질체로서 제조하였다.
Figure pct00624
실시예 164
2-((2S,3S,4R)-1-(6-(((3,4-트랜스)-1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)-5-플루오로피리딘-3-일)-4-플루오로-3-메틸피롤리딘-2-일)아세트산
Figure pct00625
실시예 164 (백색 고체, 13 mg)를 실시예 159의 절차에 따라 145E로부터 단일 이성질체로서 제조하였다.
Figure pct00626
실시예 165
2-((2S,3S,4R)-1-(6-(((3,4-트랜스)-1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-4-메톡시-3-메틸피롤리딘-2-일)아세트산
Figure pct00627
실시예 165 (백색 오일, 5 mg)를 실시예 159의 절차에 따라 2-클로로-5-아이오도-3-(트리플루오로메틸)피리딘으로부터 단일 이성질체로서 제조하였다.
Figure pct00628
실시예 166
2-((2S,3S,4R)-1-(5-(((3,4-트랜스)-1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)-4-메톡시-3-메틸피롤리딘-2-일)아세트산
Figure pct00629
166A. (2R,3S,4R)-벤질 4-메톡시-3-메틸-2-(((메틸술포닐)옥시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트: 0℃로 냉각된 CH2Cl2 (10 mL) 중 118E (780 mg, 2.79 mmol)의 교반 용액에 NEt3 (0.78 mL, 5.6 mmol)에 이어서 MsCl (0.33 mL, 4.2 mmol)을 첨가하였다. 첨가한 후, 탁한 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 (2x), 포화 수성 NaHCO3, 및 염수 (2x)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 밝은 갈색빛 유성 잔류물을 고진공 하에 건조시켜 166A (1010 mg, 2.81 mmol, 100% 수율)를 수득하였으며, 이를 다음 반응에 즉시 사용하였다.
Figure pct00630
166B. (2S,3S,4R)-벤질 2-(시아노메틸)-4-메톡시-3-메틸피롤리딘-1-카르복실레이트: DMSO (10 mL) 중 166A (997 mg, 2.79 mmol)의 용액에 NaCN (547 mg, 11.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 켄칭하였다. 생성물을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물/염수 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 유성 조 생성물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 166B (641 mg, 2.20 mmol, 79% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00631
166C. 2-((2S,3S,4R)-4-메톡시-3-메틸피롤리딘-2-일)아세토니트릴: EtOAc (20 mL) 중 166B (560 mg, 1.94 mmol)의 교반 용액에 5% Pd/C (207 mg, 0.097 mmol)를 첨가하고, 현탁액을 H2 (1 atm) 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 166C (264 mg, 1.71 mmol, 88% 수율)를 수득하였다.
Figure pct00632
166D. 4-((3,4-트랜스)-4-((6-브로모피리딘-3-일)옥시)-3-메틸피페리딘-1-일)-5-클로로-2-메톡시피리딘: 실온에서 THF (3 mL) 중 119A, 이성질체 1, 6-브로모피리딘-3-올 (101 mg, 0.582 mmol) 및 Ph3P (166 mg, 0.633 mmol)의 교반 용액에 DIAD (0.12 mL, 0.63 mmol)를 천천히 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 추가의 DIAD (0.035 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 166D (113 mg, 0.271 mmol, 54% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00633
166E. 2-((2S,3S,4R)-1-(5-(((3,4-트랜스)-1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)피리딘-2-일)-4-메톡시-3-메틸피롤리딘-2-일)아세토니트릴: 166D (53 mg, 0.128 mmol)가 들은 마이크로웨이브 바이알에 디옥산 (0.7 mL) 중 166C (23.8 mg, 0.154 mmol)의 용액을 첨가하였다. Pd(OAc)2 (2.9 mg, 0.013 mmol)를 첨가한 다음, DtBPF (122 mg, 0.257 mmol) 및 NaOtBu (30.9 mg, 0.321 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 아르곤으로 1분 동안 플러싱한 다음, 밀봉하고, 마이크로웨이브 조사 하에 100℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, CH2Cl2 (3x)로 추출하였다. 합한 유기부를 물 및 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 166E (49 mg, 0.097 mmol, 75% 수율)를 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00634
실시예 166 (회백색 고체, 30.3 mg)을 실시예 2의 절차에 따라 166E로부터 단일 이성질체로서 제조하였다.
Figure pct00635
실시예 167
2-((2S,3S,4R)-1-(6-(((3,4-트랜스)-1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)-5-이소프로폭시피리딘-3-일)-4-메톡시-3-메틸피롤리딘-2-일)아세트산
Figure pct00636
i-PrOH를 CuI-촉매된 커플링을 위한 용매로서 사용하는 경우에 실시예 167 (회백색 고체, 4.0 mg)을 실시예 159의 합성 동안 부산물로서의 단일 이성질체로서 단리시켰다.
Figure pct00637
실시예 168
2-((2R,3S,4R)-1-(6-(((3,4-트랜스)-1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)-5-플루오로피리딘-3-일)-4-메톡시-3-메틸피롤리딘-2-일)아세트산
Figure pct00638
실시예 168 (회백색 고체, 1.7 mg)을 실시예 159의 제조 동안 부산물로서의 단일 이성질체로서 단리시켰다.
Figure pct00639
실시예 169, 이성질체 1 및 이성질체 2
2-((2S,3S,4R)-1-(4-(((3,4-트랜스)-1-(2,4-디플루오로-5-메톡시페닐)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-메톡시-3-메틸피롤리딘-2-일)아세트산
169A. 2,4-디플루오로-5-메톡시아닐린: EtOH (20 mL) 중 1,5-디플루오로-2-메톡시-4-니트로벤젠 (2.00 g, 10.6 mmol)의 용액을 아르곤으로 2분 동안 퍼징한 다음, 10% Pd/C (200 mg, 1.88 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2 (1 atm) 하에 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트®의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켜 169A (1.60 g, 10.1 mmol, 95% 수율)를 암갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00641
169B. 1-브로모-2,4-디플루오로-5-메톡시벤젠: 물 (14 mL) 중 169A (1.60 g, 10.1 mmol)의 교반 현탁액에 브로민화수소산 (3.4 mL, 30 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물 (7 mL) 중 NaNO2 (0.763 g, 11.1 mmol)의 용액을, 교반하고 온도를 0 내지 5℃로 유지하면서 1시간에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 디아조늄 염의 용액을 75℃로 예열된 물 (7 mL) 중 브로민화구리 (I) (1.587 g, 11.06 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 완전히 교반한 다음, 48% 브로민화수소산 (17 mL, 310 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 물로 희석하였다. 생성물을 Et2O로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 169B (0.180 g, 0.807 mmol, 8% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00642
169C. (3,4-시스)-4-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-1-(2,4-디플루오로-5-메톡시페닐)-3-메틸피페리딘: THF (1 mL) 중 27E (150mg, 0.654 mmol), 169B (160 mg, 0.719 mmol), 및 SPHOS 전촉매 (8.8 mg, 0.013 mmol)의 용액을 아르곤으로 퍼징하고, THF 중 1 M LHMDS (0.79 mL, 0.79 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃로 2시간 동안 가열하였다. 포화 수성 NaHCO3 (10 mL)을 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (2 x10 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 169C (100 mg, 0.269 mmol, 41% 수율)를 오일로서 수득하였다.
Figure pct00643
169D. (3,4-시스)-1-(2,4-디플루오로-5-메톡시페닐)-3-메틸피페리딘-4-올: THF (1 mL) 중 169C (75 mg, 0.20 mmol)의 용액에 THF 중 TBAF의 1 M 용액 (0.30 mL, 0.30 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 169D (35 mg, 0.14 mmol, 67% 수율)를 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00644
169E. 메틸 2-((2S,3S,4R)-1-(4-히드록시페닐)-4-메톡시-3-메틸피롤리딘-2-일)아세테이트: 169D를 실시예 1의 절차에 따라 188F로부터 제조하였다.
Figure pct00645
실시예 169, 이성질체 1 및 이성질체 2를 실시예 43에 이어서 SFC 키랄 분리의 절차에 따라 169D 및 169F로부터 단일 이성질체로서 제조하였다. 실시예 169, 이성질체 1 (회백색 고체, 8.0 mg).
Figure pct00646
실시예 169, 이성질체 2 (회백색 고체, 6.0 mg).
Figure pct00647
실시예 170
2-((2S,3S,4R)-1-(5-(((3,4-트랜스)-1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)피리미딘-2-일)-4-메톡시-3-메틸피롤리딘-2-일)아세트산
Figure pct00648
170A. (3,4-시스)-1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸피페리딘-4-일 메탄술포네이트: 0℃로 냉각된 CH2Cl2 (4 mL) 중 119A, 이성질체 1 (257 mg, 1.00 mmol)의 교반 용액에 TEA (0.28 mL, 2.0 mmol)를 첨가한 다음, MsCl (0.12 mL, 1.5 mmol)을 5분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 탁한 용액을 0℃에서 5분 동안 교반한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 (2x), 포화 수성 NaHCO3, 및 염수 (2x)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켜 170A (339 mg, 0.982 mmol, 98% 수율)를 백색 발포체로서 수득하였으며, 이를 다음 반응에 즉시 사용하였다.
Figure pct00649
170B. 2-클로로-5-(((3,4-트랜스)-1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)피리미딘: 무수 DMF (3 mL) 중 170A (335 mg, 1.00 mmol)의 용액에 2-클로로피리미딘-5-올 (100 mg, 0.766 mmol)에 이어서 K2CO3 (159 mg, 1.15 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 100℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 및 EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaHCO3, 물 (2x), 및 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 170B (75 mg, 0.19 mmol, 24% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00650
170C. 2-((2S,3S,4R)-1-(5-(((3,4-트랜스)-1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)피리미딘-2-일)-4-메톡시-3-메틸피롤리딘-2-일)아세토니트릴: 170B (40 mg, 0.108 mmol)가 들은 마이크로웨이브 바이알에 디옥산 (0.6 mL) 중 166C (18.4 mg, 0.119 mmol)의 용액을 첨가하였다. DtBPF (103 mg, 0.217 mmol) 및 Pd(OAc)2 (2.4 mg, 11 μmol)를 첨가한 다음, NaOtBu (26.0 mg, 0.271 mmol)를 첨가하였다. 아르곤을 반응 혼합물을 통해 1분 동안 버블링한 다음, 튜브를 밀봉하고, 마이크로웨이브 조사 하에 100℃로 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, CH2Cl2 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 170C (25 mg, 0.045 mmol, 42% 수율)를 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00651
실시예 170 (백색 고체, 9.9 mg)을 실시예 1의 절차에 따라 170C로부터 단일 이성질체로서 제조하였다.
Figure pct00652
실시예 171
2-((2S,3S,4R)-1-(5-(((3,4-트랜스)-1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)-3-플루오로피리딘-2-일)-4-메톡시-3-메틸피롤리딘-2-일)아세트산
Figure pct00653
171A. 2-((2S,3S,4R)-1-(5-(((3,4-트랜스)-1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸피페리딘-4-일)옥시)-3-플루오로피리딘-2-일)-4-메톡시-3-메틸피롤리딘-2-일)아세토니트릴: 171A를 실시예 166의 절차에 따라 6-클로로-5-플루오로피리딘-3-올로부터 제조하였다.
Figure pct00654
실시예 171 (백색 고체, 21.3 mg)을 실시예 1의 절차에 따라 171A로부터 단일 이성질체로서 제조하였다.
Figure pct00655
실시예 172, 이성질체 1 및 이성질체 2
2-((2R,4R)-1-(4-(((3,4-트랜스)-1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-(메톡시메틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일)아세트산, TFA
Figure pct00656
172A. (3,4-시스)-tert-부틸 4-히드록시-3-(메톡시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트: 0℃에서 THF (3.3 mL) 중 93C (230 mg, 0.994 mmol)의 용액에 60% NaH (55.7 mg, 1.39 mmol)를 첨가하였다. 10분 후, MeI (75 μL, 1.2 mmol)를 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 반응물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 17C (140 mg, 0.570 mmol, 57% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00657
172B. (3,4-시스)-3-(메톡시메틸)피페리딘-4-올, TFA: CH2Cl2 (2.9 mL) 중 172A (140 mg, 0.570 mmol)의 용액에 TFA (440 μL, 5.7 mmol)를 첨가하였다. 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시켜 172B (235 mg, 0.630 mmol, 100% 수율)를 베이지색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00658
172C. (3,4-시스)-1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-(메톡시메틸)피페리딘-4-올: DMSO (2.0 mL) 중 172B (235 mg, 0.630 mmol) 및 K2CO3 (348 mg, 2.52 mmol)의 용액에 1J (140 mg, 0.630 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 172C (120 mg, 0.418 mmol, 67% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00659
172D. 메틸 2-((2R,4R)-1-(4-(((3,4-트랜스)-1-(5-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-(메톡시메틸)피페리딘-4-일)옥시)페닐)-4-(트리플루오로메틸)피롤리딘-2-일)아세테이트: 톨루엔 (3.9 mL) 중 172C (90.0 mg, 0.314 mmol), 93A (86.0 mg, 0.282 mmol), 및 Bu3P (124 μL, 0.502 mmol)의 용액에 ADDP (127 mg, 0.502 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 초음파처리하였다. 반응 혼합물을 헥산 (10 mL)에 붓고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 크로마토그래피에 의해 정제하여 172D (100 mg, 0.175 mmol, 56% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00660
실시예 172, 이성질체 1 및 이성질체 2: THF (3.2 mL) 및 물 (320 μL) 중 172D (100 mg, 0.175 mmol)의 용액에 1 N 수성 LiOH (874 μL, 0.874 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 THF를 제거하고, 1 N 수성 HCl을 사용하여 pH 1로 산성화시켰다. 생성물을 CH2Cl2 (3x)로 추출하고, 합한 유기 층을 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 RP-정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 2종의 이성질체를 키랄 SFC에 의해 분리하였다.
실시예 172, 이성질체 1 (5.1 mg, 0.0073 mmol, 4% 수율)을 무색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00661
실시예 172, 이성질체 2 (6.2 mg, 0.0090 mmol, 5% 수율)를 무색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00662

Claims (15)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00663

    상기 식에서,
    X는 독립적으로 결합, O, S, NH, N(C1-4 알킬), CH2, CH2CH2, CH(C1-4 알킬), OCH2, CH2O, OCH2CH2, 및 CH2CH2O로부터 선택되고;
    고리 A는 독립적으로
    Figure pct00664
    이고;
    고리 B는 독립적으로 탄소 원자, 고리 B 내에 제시된 질소 원자, 및 N, O 및 S로부터 선택된 0-1개의 추가의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 포화 헤테로사이클이고; 고리 B는 0-4개의 R2로 치환되고;
    R1은 독립적으로 CO2R9, SO2R9,
    Figure pct00665
    , 페닐, 벤질, 나프틸, 또는 탄소 원자 및 N, NR11, O 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고; 여기서 상기 페닐, 벤질, 나프틸 및 헤테로아릴은 각각 0-3개의 R6으로 치환되고;
    R2는 각 경우에, 독립적으로 =O, OH, 할로겐, 0-1개의 R12로 치환된 C1-6 알킬, 0-1개의 R12로 치환된 C1-6 알콕시, 0-1개의 R12로 치환된 C1-4 할로알킬, 0-1개의 R12로 치환된 C1-4 할로알콕시, 0-1개의 R12로 치환된 -(CH2)m-C3-6 카르보사이클, 및 -(CH2)m-(탄소 원자 및 N, NR11, O 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 헤테로아릴)로부터 선택되고; 여기서 상기 헤테로아릴은 0-1개의 R12로 치환되고;
    2개의 R2 기가 2개의 상이한 탄소 원자에 부착되는 경우에, 이들은 조합되어 고리 B 상에 1- 내지 3-원 탄소 원자 가교를 형성할 수 있고;
    2개의 R2 기가 동일한 탄소에 부착되는 경우에, 이들은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 조합되어 3- 내지 6-원 탄소 원자 함유 스피로 고리를 형성할 수 있고;
    R3은 독립적으로 H, 할로겐, CN, OH, CO2H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, -N(C1-4 알킬)SO2Ph, OR9, SR9, C(O)OR9, CO2R9, S(O)R9, SO2R9, CONHR9, CON(C1-4 알킬)2, -(O)n-(CH2)m-(0-2개의 R10으로 치환된 페닐), -(O)n-(CH2)m-(탄소 원자 및 N, NR11, O 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 헤테로아릴; 여기서 상기 헤테로아릴은 0-2개의 R10으로 치환됨)로부터 선택되고;
    R4 및 R4a는 독립적으로 H, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 및 -(CH2)m-C3-6 카르보사이클로부터 선택되고;
    R5는 각 경우에, 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, 및 C1-6 알콕시로부터 선택되고;
    R6은 각 경우에, 독립적으로 할로겐, OH, C1-4 알킬티오, CN, SO2(C1-2 알킬), N(C1-4 알킬)2, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, 0-1개의 R7로 치환된 C1-8 알킬, 0-1개의 R7로 치환된 C1-6 알콕시, -(O)n-(CH2)m-(0-2개의 R7로 치환된 C3-10 카르보사이클), 및 -(CH2)m-(탄소 원자 및 N, NR11, O 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 헤테로아릴)로부터 선택되고; 여기서 상기 헤테로아릴은 0-2개의 R7로 치환되고;
    R7은 각 경우에, 독립적으로 할로겐, OH, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, SCF3, CN, NO2, NH2, NH(C1-4 알킬), N(C1-4 알킬)2, SO2(C1-2 알킬), 및 페닐로부터 선택되고;
    R8은 독립적으로 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
    R9는 각 경우에, 독립적으로 C1-6 알킬, C1-4 할로알킬, -(CH2)m-(0-2개의 R10으로 치환된 C3-6 시클로알킬), 및 -(CH2)m-(0-2개의 R10으로 치환된 페닐)로부터 선택되고;
    R10 및 R12는 각 경우에, 독립적으로 OH, 할로겐, CN, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, SCF3, NO2, CO2(C1-4 알킬), SO2(C1-4 알킬), 및 테트라졸릴로부터 선택되고;
    R11은 각 경우에, 독립적으로 H, C1-4 알킬 및 벤질로부터 선택되고;
    m은 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
    n은 각 경우에, 독립적으로 0 또는 1이다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
    <화학식 II>
    Figure pct00666

    상기 식에서,
    X는 독립적으로 결합, O, S, NH, N(C1-4 알킬), CH2, CH2CH2, CH(C1-4 알킬), OCH2, CH2O, OCH2CH2, 및 CH2CH2O로부터 선택되고;
    고리 A는 독립적으로
    Figure pct00667
    이고;
    고리 B는 독립적으로 탄소 원자 및 고리 B 내에 제시된 질소 원자를 함유하는 4- 내지 7-원 포화 헤테로사이클이고; 고리 B는 0-4개의 R2로 치환되고;
    R1은 독립적으로 CO2(C1-4 알킬), CO2Bn,
    Figure pct00668
    , 페닐, 벤질, 나프틸, 또는 탄소 원자 및 N, NR11, O 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고; 여기서 상기 페닐, 벤질, 나프틸 및 헤테로아릴은 각각 0-3개의 R6으로 치환되고;
    R2는 각 경우에, 독립적으로 =O, OH, 할로겐, 0-1개의 R12로 치환된 C1-6 알킬, 0-1개의 R12로 치환된 C1-6 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, 및 벤질로부터 선택되고;
    2개의 R2 기가 2개의 상이한 탄소 원자에 부착되는 경우에, 이들은 조합되어 고리 B 상에 1- 내지 3-원 탄소 원자 가교를 형성할 수 있고;
    2개의 R2 기가 동일한 탄소에 부착되는 경우에, 이들은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 조합되어 3- 내지 6-원 탄소 원자 함유 스피로 고리를 형성할 수 있고;
    R3은 독립적으로 H, 할로겐, CN, SO2(C1-4 알킬), CONH(C1-4 알킬), CON(C1-4 알킬)2, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-4 알킬티오, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, -N(C1-4 알킬)SO2Ph, -(O)n-(CH2)m-(0-2개의 R10으로 치환된 페닐), 및 -(O)n-(CH2)m-(탄소 원자 및 N, NR11, O 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 헤테로아릴; 여기서 상기 헤테로아릴은 0-2개의 R10으로 치환됨)로부터 선택되고;
    R4a는 독립적으로 H, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 및 -(CH2)m-C3-6 카르보사이클로부터 선택되고;
    R5는 각 경우에, 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, 및 C1-6 알콕시로부터 선택되고;
    R6은 각 경우에, 독립적으로 할로겐, OH, C1-4 알킬티오, CN, SO2(C1-2 알킬), N(C1-4 알킬)2, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, 0-1개의 R7로 치환된 C1-8 알킬, 0-1개의 R7로 치환된 C1-4 알콕시, -(O)n-(CH2)m-(0-2개의 R7로 치환된 C3-6 카르보사이클), -(CH2)m-(0-2개의 R7로 치환된 나프틸), 및 -(CH2)m-(탄소 원자 및 N, NR11, O 및 S로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 10-원 헤테로아릴; 여기서 상기 헤테로아릴은 0-2개의 R7로 치환됨)로부터 선택되고;
    R7은 각 경우에, 독립적으로 할로겐, OH, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, SCF3, CN, NO2, NH2, NH(C1-4 알킬), N(C1-4 알킬)2, SO2(C1-2 알킬), 및 페닐로부터 선택되고;
    R10 및 R12는 각 경우에, 독립적으로 OH, 할로겐, CN, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, SCF3, NO2, CO2(C1-4 알킬), SO2(C1-4 알킬), 및 테트라졸릴로부터 선택되고;
    R11은 각 경우에, 독립적으로 H, C1-4 알킬 및 벤질로부터 선택되고;
    m은 각 경우에, 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
    n은 각 경우에, 독립적으로 0 또는 1이다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    X가 독립적으로 결합, O, NH, N(CH3), CH2, CH2CH2, CH(CH3), OCH2, CH2O, OCH2CH2, 및 CH2CH2O로부터 선택되고;
    고리 A가 독립적으로
    Figure pct00669
    이고;
    고리 B가 독립적으로
    Figure pct00670

    로부터 선택되고;
    R1이 독립적으로 CO2(C1-4 알킬), CO2Bn,
    Figure pct00671
    , 0-3개의 R6으로 치환된 페닐 또는 0-2개의 R6으로 치환된 헤테로아릴이고; 여기서 상기 헤테로아릴은 푸라닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐,
    Figure pct00672
    로부터 선택되고;
    R2가 각 경우에, 독립적으로 OH, 할로겐, 0-1개의 R12로 치환된 C1-4 알킬, 0-1개의 R12로 치환된 C1-4 알콕시, 및 벤질로부터 선택되고;
    R3이 독립적으로 H, 할로겐, CN, SO2(C1-4 알킬), CONH(C1-4 알킬), CON(C1-4 알킬)2, -N(C1-4 알킬)SO2Ph, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, 페닐, 벤질, 페녹시, 벤족시, 옥사졸릴, 1-C1-4 알킬-피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, -O-피리디닐, 피리미디닐, -O-피리미디닐, 및
    Figure pct00673
    로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 고리 모이어티는 0-2개의 R10으로 치환되고;
    R4a가 독립적으로 H, 할로겐 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 및 C3-6 시클로알킬로부터 선택되고;
    R6이 각 경우에, 독립적으로 할로겐, OH, 0-1개의 OH로 치환된 C1-8 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 알킬티오, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, CN, SO2(C1-2 알킬), N(C1-4 알킬)2, 0-2개의 C1-4 알킬로 치환된 C3-6 시클로알킬, 0-2개의 C1-4 알킬로 치환된 C5-6 시클로알케닐, -O-C3-6 시클로알킬, 벤질, 및 옥사졸릴로부터 선택되고;
    R10 및 R12가 각 경우에, 독립적으로 할로겐, CN, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, SO2(C1-4 알킬), 및 CO2(C1-2 알킬), 및 테트라졸릴로부터 선택된 것인
    화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 독립적으로
    Figure pct00674
    , 0-3개의 R6으로 치환된 페닐 또는 0-2개의 R6으로 치환된 헤테로아릴이고; 여기서 상기 헤테로아릴은 티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐,
    Figure pct00675
    로부터 선택된 것인
    화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    X가 독립적으로 O, N(CH3), CH2, CH2O, 및 CH2CH2O로부터 선택되고;
    고리 B가 독립적으로
    Figure pct00676

    로부터 선택되고;
    R1이 각 경우에, 독립적으로 0-3개의 R6으로 치환된 페닐, 0-2개의 R6으로 치환된 피리디닐, 0-2개의 R6으로 치환된 피라지닐, 0-2개의 R6으로 치환된 피리미디닐, 0-2개의 R6으로 치환된 티아졸릴,
    Figure pct00677
    이고;
    R2가 각 경우에, 독립적으로 OH, 할로겐, 0-1개의 CN으로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 벤질, 및 테트라졸릴메틸로부터 선택되고;
    R3이 각 경우에, 독립적으로 H, 할로겐, CN, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, 페닐, 벤질, 페녹시, 벤족시, 1-C1-4 알킬-피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, -O-피리디닐, 피리미디닐, 및 -O-피리미디닐로부터 선택되고; 여기서 각각의 상기 고리 모이어티는 0-2개의 R10으로 치환되고;
    R6이 각 경우에, 독립적으로 할로겐, CN, C1-8 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, 0-2개의 C1-4 알킬로 치환된 C3-6 시클로알킬, 0-2개의 C1-4 알킬로 치환된 C5-6 시클로알케닐, -O-C3-6 시클로알킬, 벤질, 및 옥사졸릴로부터 선택되고;
    R10이 각 경우에, 독립적으로 할로겐, CN, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, 및 CO2(C1-2 알킬)로부터 선택된 것인
    화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 B가 독립적으로
    Figure pct00678
    로부터 선택되고;
    R1이 각 경우에, 독립적으로 0-3개의 R6으로 치환된 페닐 또는 0-2개의 R6으로 치환된 피리디닐이고;
    R2가 각 경우에, 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, 및 C1-6 알콕시로부터 선택되고;
    R3이 각 경우에, 독립적으로 H, 할로겐, CN, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, 페닐, 벤질, 페녹시, 벤족시, 1-C1-4 알킬-피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, -O-피리디닐, 및 -O-피리미디닐로부터 선택되고; 여기서 상기 페닐, 벤질, 페녹시, -O-피리디닐, 및 -O-피리미디닐은 각각 0-2개의 R10으로 치환되고;
    R6이 각 경우에, 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, 0-2개의 C1-4 알킬로 치환된 C3-6 시클로알킬, 0-2개의 C1-4 알킬로 치환된 C5-6 시클로알케닐, 및 벤질로부터 선택되고;
    R10이 각 경우에, 독립적으로 할로겐, CN, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, 및 C1-4 할로알콕시로부터 선택된 것인
    화합물.
  7. 제1항에 있어서, 하기 화학식 III, IIIa, IIIb 또는 IIIc의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
    <화학식 III>
    Figure pct00679

    <화학식 IIIa>
    Figure pct00680

    <화학식 IIIb>
    Figure pct00681

    <화학식 IIIc>
    Figure pct00682

    상기 식에서,
    R1은 각 경우에, 독립적으로 0-3개의 R6으로 치환된 페닐 또는 0-2개의 R6으로 치환된 피리디닐이고;
    R2는 각 경우에, 독립적으로 할로겐, C1-4 알킬, 및 C1-6 알콕시로부터 선택되고;
    R3은 각 경우에, 독립적으로 H, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, 페닐, 벤질, 페녹시, 피리디닐, 및 -O-피리디닐로부터 선택되고; 여기서 상기 페닐, 벤질, 페녹시, 피리디닐 및 -O-피리디닐은 각각 0-1개의 R10으로 치환되고;
    R4a는 각 경우에, 독립적으로 H, 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 및 시클로프로필로부터 선택되고;
    R5는 각 경우에, 독립적으로 할로겐 및 C1-6 알콕시이고;
    R6은 각 경우에, 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, C1-4 알콕시, 0-2개의 C1-4 알킬로 치환된 C3-6 시클로알킬, 및 0-2개의 C1-4 알킬로 치환된 C5-6 시클로알케닐로부터 선택되고;
    R10은 독립적으로 할로겐, CF3, OCF3, CN, C1-4 알킬, 및 C1-4 알콕시로부터 선택된다.
  8. 제7항에 있어서, 하기 화학식 IV 또는 IVa의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
    <화학식 IV>
    Figure pct00683

    <화학식 IVa>
    Figure pct00684
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서,
    R1이 독립적으로 0-3개의 R6으로 치환된 페닐 또는 0-2개의 R6으로 치환된 피리디닐이고;
    R2가 독립적으로 할로겐 또는 C1-4 알킬이고;
    R3이 독립적으로 할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, CF3, 페닐, 벤질, 및 페녹시로부터 선택되고;
    R4a가 독립적으로 H, 할로겐 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
    R6이 각 경우에, 독립적으로 할로겐, C1-4 알킬, 및 C1-4 알콕시로부터 선택된 것인
    화합물.
  10. 제1항에 있어서, 예시된 실시예로부터 선택된 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  11. 제약상 허용되는 담체, 및 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 항당뇨병제, 항고혈당제, 항고인슐린혈증제, 항망막병증제, 항신경병증제, 항신병증제, 항아테롬성동맥경화제, 항허혈제, 항고혈압제, 항비만제, 항이상지혈증제, 항고지혈증제, 항고트리글리세리드혈증제, 항고콜레스테롤혈증제, 항재협착제, 항췌장염제, 지질 강하제, 식욕감퇴제, 기억 증진제, 항치매제, 인지 촉진제, 식욕 억제제, 심부전 치료제, 말초 동맥 질환 치료제 및 항염증제를 비롯한, 상기 언급된 장애의 치료에 유용한 하나 이상의 다른 적합한 치료제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  13. 제11항에 있어서, 디펩티딜 펩티다제-IV 억제제 및/또는 나트륨-글루코스 수송체-2 억제제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  14. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 당뇨병, 고혈당증, 글루코스 내성 장애, 임신성 당뇨병, 인슐린 저항성, 고인슐린혈증, 망막병증, 신경병증, 신병증, 당뇨병성 신장 질환, 급성 신장 손상, 심신성 증후군, 급성 관상동맥 증후군, 지연된 상처 치유, 아테롬성동맥경화증 및 그의 후유증, 비정상적 심장 기능, 울혈성 심부전, 심근 허혈, 졸중, 대사 증후군, 고혈압, 비만, 지방간 질환, 이상지질혈증, 이상지혈증, 고지혈증, 고트리글리세리드혈증, 고콜레스테롤혈증, 낮은 고밀도 지단백질 (HDL), 높은 저밀도 지단백질 (LDL), 비-심장 허혈, 췌장염, 지질 장애, 신경변성 질환, 인지 장애, 치매, 및 간 질환, 예컨대 NASH (비-알콜성 지방간염), NAFLD (비-알콜성 지방간 질환) 및 간 경변증을 예방, 조절 또는 치료하는데 사용하기 위한 화합물.
  15. 제10항에 있어서, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 화합물이 추가의 치료제와 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 사용되는 것인 화합물.
KR1020157015540A 2012-11-16 2013-11-15 피롤리딘 gpr40 조절제 KR20150082615A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261727253P 2012-11-16 2012-11-16
US61/727,253 2012-11-16
PCT/US2013/070213 WO2014078609A1 (en) 2012-11-16 2013-11-15 Pyrrolidine gpr40 modulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20150082615A true KR20150082615A (ko) 2015-07-15

Family

ID=49667626

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020157015540A KR20150082615A (ko) 2012-11-16 2013-11-15 피롤리딘 gpr40 조절제

Country Status (14)

Country Link
US (1) US9714231B2 (ko)
EP (1) EP2925741B1 (ko)
JP (1) JP6322202B2 (ko)
KR (1) KR20150082615A (ko)
CN (1) CN105121426B (ko)
AU (1) AU2013344603B2 (ko)
BR (1) BR112015010649A2 (ko)
CA (1) CA2891569A1 (ko)
EA (1) EA201590953A1 (ko)
ES (1) ES2606197T3 (ko)
IL (1) IL238742A0 (ko)
MX (1) MX2015006038A (ko)
SG (1) SG11201503559TA (ko)
WO (1) WO2014078609A1 (ko)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8962660B2 (en) 2013-03-14 2015-02-24 Bristol-Myers Squibb Company Oxabicyclo [2.2.2] acid GPR120 modulators
EP3068788A1 (en) 2013-11-14 2016-09-21 Cadila Healthcare Limited Novel heterocyclic compounds
WO2015171757A1 (en) * 2014-05-07 2015-11-12 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolidine gpr40 modulators
MX2016014118A (es) * 2014-05-07 2017-02-09 Bristol Myers Squibb Co Moduladores de receptor de proteina g 40 (gpr40) de pirrolidina para tratamiento de enfermedades tales como diabetes.
TWI659951B (zh) * 2014-05-07 2019-05-21 美商必治妥美雅史谷比公司 吡咯啶ｇｐｒ４０調節劑
WO2016019587A1 (en) 2014-08-08 2016-02-11 Merck Sharp & Dohme Corp. [7, 6]-fused bicyclic antidiabetic compounds
EP3177287B1 (en) 2014-08-08 2022-02-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
WO2016022446A1 (en) 2014-08-08 2016-02-11 Merck Sharp & Dohme Corp. [5,6]-fused bicyclic antidiabetic compounds
WO2016022448A1 (en) 2014-08-08 2016-02-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
AR105889A1 (es) 2015-09-03 2017-11-22 Actelion Pharmaceuticals Ltd Compuestos antibacterianos 1,2-dihidro-3h-pirrolo[1,2-c]imidazol-3-ona sustituidos
WO2018027892A1 (en) * 2016-08-12 2018-02-15 Eli Lilly And Company Amino pyrimidine ssao inhibitors
WO2018148856A1 (en) 2017-02-14 2018-08-23 Eli Lilly And Company Diazaspirodecanyl-pyrimidine compounds useful as ssao inhibitors
US10336737B2 (en) 2017-06-20 2019-07-02 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Metal catalyzed dearomative 1,2-carboamination
UA126458C2 (uk) 2018-02-13 2022-10-05 Гіліад Сайєнсіз, Інк. Інгібітори pd-1/pd-l1
JP7242702B2 (ja) 2018-04-19 2023-03-20 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１阻害剤
TWI732245B (zh) 2018-07-13 2021-07-01 美商基利科學股份有限公司 Pd‐1/pd‐l1抑制劑
WO2020086556A1 (en) 2018-10-24 2020-04-30 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
US11034669B2 (en) 2018-11-30 2021-06-15 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
AU2021332217A1 (en) 2020-08-25 2023-05-11 Eli Lilly And Company Polymorphs of an ssao inhibitor
IL308122A (en) 2021-06-16 2023-12-01 Celgene Corp Azetidinyl compounds consisting of a carboxylic acid group for the treatment of neurodegenerative diseases

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5614492A (en) 1986-05-05 1997-03-25 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone GLP-1 (7-36) and uses thereof
JP2006525366A (ja) 2003-04-30 2006-11-09 ジ インスチチュート フォー ファーマシューティカル ディスカバリー、エルエルシー 複素環式カルボン酸置換基
US6995183B2 (en) 2003-08-01 2006-02-07 Bristol Myers Squibb Company Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
EP2486005B1 (en) * 2009-10-06 2014-06-18 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolidine gpr40 modulators
US8575168B2 (en) * 2009-10-09 2013-11-05 Irm Llc Compounds and compositions as modulators of GPR119 activity
AR083904A1 (es) 2010-11-18 2013-04-10 Prosidion Ltd Derivados de 1,4-pirrolidinas disustituidos y 3-il-aminas y sus usos en el tratamiento de desordenes metabolicos
CA2818050A1 (en) * 2010-11-26 2012-05-31 Lupin Limited Bicyclic gpr119 modulators
US8791091B2 (en) 2011-12-02 2014-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Aryl dihydropyridinone and piperidinone MGAT2 inhibitors
GB2498976A (en) 2012-02-01 2013-08-07 Prosidion Ltd GPR119 agonists useful in the treatment of type II diabetes

Also Published As

Publication number Publication date
ES2606197T3 (es) 2017-03-23
CN105121426A (zh) 2015-12-02
MX2015006038A (es) 2015-08-07
JP6322202B2 (ja) 2018-05-09
AU2013344603B2 (en) 2017-07-06
BR112015010649A2 (pt) 2017-07-11
JP2016500062A (ja) 2016-01-07
EA201590953A1 (ru) 2015-08-31
US9714231B2 (en) 2017-07-25
AU2013344603A1 (en) 2015-07-02
US20160280680A1 (en) 2016-09-29
EP2925741A1 (en) 2015-10-07
EP2925741B1 (en) 2016-10-26
CN105121426B (zh) 2017-03-29
IL238742A0 (en) 2015-06-30
SG11201503559TA (en) 2015-06-29
CA2891569A1 (en) 2014-05-22
WO2014078609A1 (en) 2014-05-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6322202B2 (ja) ピロリジンｇｐｒ４０修飾因子
US10717725B2 (en) Pyrrolidine GPR40 modulators
US9604964B2 (en) Dihydropyrazole GPR40 modulators
KR102204804B1 (ko) 디히드로피라졸 gpr40 조절제
KR20150082617A (ko) 디히드로피라졸 gpr40 조절제
US10301260B2 (en) Pyrrolidine GPR40 modulators
AU2015256038B2 (en) Pyrrolidine GPR40 modulators for the treatment of diseases such as diabetes

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application