JP2016500062A - ピロリジンｇｐｒ４０修飾因子 - Google Patents

ピロリジンｇｐｒ４０修飾因子 Download PDF

Info

Publication number
JP2016500062A
JP2016500062A JP2015542797A JP2015542797A JP2016500062A JP 2016500062 A JP2016500062 A JP 2016500062A JP 2015542797 A JP2015542797 A JP 2015542797A JP 2015542797 A JP2015542797 A JP 2015542797A JP 2016500062 A JP2016500062 A JP 2016500062A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
substituted
mmol
independently selected
halogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2015542797A
Other languages
English (en)
Other versions
JP6322202B2 (ja
Inventor
ブルース・エイ・エルズワース
エリザベス・エイ・ジュリカ
シ・ジュン
ウィリアム・アール・エウィング
シャン−ヤン・イェ
シーマオ・ウー
イェヘン・ジュー
チョンチン・スン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bristol Myers Squibb Co
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of JP2016500062A publication Critical patent/JP2016500062A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6322202B2 publication Critical patent/JP6322202B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本発明は、式（Ｉ）：（式中、全ての可変基は、本明細書に規定されるとおりである）の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩を提供する。これらの化合物は、医薬として使用し得るＧＰＲ４０ Ｇタンパク質共役受容体モジュレーターである。

Description

（関連出願の相互参照）
本願は、35 U.S.C. § 119（E）の下で、米国仮出願番号第６１／７２７,２５３号（２０１２年１１月１６日に出願）の優先権による利益を主張し、引用によりその全体を本明細書中に組み込む。
(発明の分野)
本発明は、ＧＰＲ４０ Ｇタンパク質共役型受容体のモジュレーターである新規カルボン酸置換ピロリジン化合物およびそのアナログ、それらを含む組成物、ならびにそれらの使用方法、例えば、糖尿病および関連疾患の治療または予防のための方法を提供する。
糖尿病は、多発する進行性の消耗性疾患であり、様々な微小血管性および大血管性合併症ならびに病的状態を引き起こす。最も一般的な糖尿病のタイプは、２型糖尿病であり、代償性高インスリン血症期後のインスリン分泌不足に関連したインスリン抵抗性の亢進を特徴とする。遊離脂肪酸（ＦＦＡ）は、β細胞からのインスリン分泌に、主にグルコース応答性インスリン分泌（ＧＳＩＳ）を亢進することにより影響を及ぼすことが示されている。β細胞において発現したＧタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）は、血糖値の変化に応答したインスリンの分泌を調節することが知られている。ＧＰＲ４０（脂肪酸受容体１（ＦＦＡＲ１）としても知られる）は、膜結合型ＦＦＡ受容体であり、選択的に膵島において、具体的にはβ細胞において発現され、中鎖から長鎖の脂肪酸が誘導するインスリン分泌を仲介する。ＧＰＲ４０は、腸内分泌細胞内においても発現しており、この細胞内での活性化により、消化管インクレチンホルモン、例えばＧＬＰ−１、ＧＩＰ、ＣＣＫおよびＰＹＹの分泌が促進される。血糖コントロールの改善を通して２型糖尿病の医療負担を軽減するために、ＧＰＲ４０モジュレーター化合物は、ＧＳＩＳを促進するインクレチン効果を発揮する可能性、および幅広い多様な抗糖尿病薬と組み合わせて用いられる可能性を秘めている。
本発明は、ＧＰＲ４０を調節する能力を有する新規の置換ピロリジン化合物に関連する。かかる化合物は、故に、糖尿病および関連する症状の治療または予防に有用である可能性がある。
（発明の要旨）
本発明は、ＧＰＲ４０モジュレーターとして有用な置換ピロリジン化合物、およびそのアナログを提供し、それらの立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、または溶媒和物を包含する。
本発明は、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を製造するためのプロセスおよび中間体も提供する。
本発明は、医薬的に許容される担体、ならびに少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物もまた提供する。
本発明の化合物は、ＧＰＲ４０が関連する複数の疾患または障害、例えば、糖尿病および関連症状、糖尿病に関連した微小血管合併症、糖尿病に関連した大血管性合併症、心血管系疾患、メタボリックシンドロームおよびそれを構成する病態、グルコース代謝の障害、肥満症および別の疾患などの治療および／または予防に用いられ得る。
本発明の化合物は、治療に用いられ得る。
本発明の化合物は、ＧＰＲ４０が関連する複数の疾患または障害の治療剤または予防剤の製造に用いられ得る。
本発明の化合物は、単独で用いられてもよいか、あるいは他の本発明の化合物または１つもしくはそれ以上の別の薬剤（複数可）と組み合わせて用いられてもよい。
本発明の他の特性および効果は、以下の詳細な説明および請求項により明らかとなろう。
（発明の詳細な説明）
Ｉ．本発明の化合物
第１態様において、本発明の開示は、特に、式（Ｉ）：
Figure 2016500062
 （Ｉ）
［式中、
Ｘは、後記から独立して選択され：結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ（Ｃ１−４アルキル）、ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２ＣＨ２、およびＣＨ２ＣＨ２Ｏ；
環Ａは、独立して、
Figure 2016500062
 であり；
環Ｂは、独立して、炭素原子、該環Ｂに示される窒素原子、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される０〜１個の別のヘテロ原子を含有する４〜７員の飽和ヘテロ環であって、かつ該環Ｂは、０〜４つのＲ２により置換されている；
Ｒ１は、独立して、ＣＯ２Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、
Figure 2016500062
 、フェニル、ベンジル、ナフチル、あるいは炭素原子とＮ、ＮＲ１１、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員のヘテロアリールであって、ここで該フェニル、ベンジル、ナフチルおよびヘテロアリールは、０〜３つのＲ６により各々置換されている；
Ｒ２は、後記から各々独立して選択され：＝Ｏ、ＯＨ、ハロゲン、０〜１つのＲ１２で置換されたＣ１−６アルキル、０〜１つのＲ１２で置換されたＣ１−６アルコキシ、０〜１つのＲ１２で置換されたＣ１−４ハロアルキル、０〜１つのＲ１２で置換されたＣ１−４ハロアルコキシ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−６炭素環(０〜１つのＲ１２で置換されている)、および−（ＣＨ２）ｍ−（炭素原子とＮ、ＮＲ１１、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員ヘテロアリール）；ここで該ヘテロアリールは、０〜１つのＲ１２により置換されている；
２つのＲ２基が、２つの異なる炭素原子に結合している場合、それらは一緒になって、環Ｂ上に架かる１〜３員の炭素原子架橋を形成してもよい；
２つのＲ２基が、同一炭素原子に結合している場合、２つのＲ２基は、それらが結合している炭素原子と共に一緒になって、３〜６員の炭素原子含有スピロ環を形成してもよく；
Ｒ３は、後記から独立して選択され：Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）ＳＯ２Ｐｈ、ＯＲ９、ＳＲ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ＣＯ２Ｒ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＣＯＮＨＲ９、ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−（Ｏ）n−（ＣＨ２）ｍ−（０〜２つのＲ１０で置換されたフェニル）、−（Ｏ）n−（ＣＨ２）ｍ−（炭素原子とＮ、ＮＲ１１、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員ヘテロアリール；ここで該ヘテロアリールは、０〜２つのＲ１０により置換されている）；
Ｒ４およびＲ４aは、後記から独立して選択され：Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、および−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−６炭素環；
Ｒ５は、後記から各々独立して選択され：ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシ；
Ｒ６は、後記から各々独立して選択され：ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−４アルキルチオ、ＣＮ、ＳＯ２（Ｃ１−２アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、０〜１つのＲ７で置換されたＣ１−８アルキル、０〜１つのＲ７で置換されたＣ１−６アルコキシ、−（Ｏ）n−（ＣＨ２）ｍ−（０〜２つのＲ７で置換されたＣ３−１０炭素環）、および−（ＣＨ２）ｍ−（炭素原子とＮ、ＮＲ１１、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員ヘテロアリール）；ここで該ヘテロアリールは、０〜２つのＲ７により置換されている；
Ｒ７は、後記から各々独立して選択され：ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＳＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＳＯ２（Ｃ１−２アルキル）、およびフェニル；
Ｒ８は、後記から独立して選択され：ＨおよびＣ１−４アルキル；
Ｒ９は、後記から各々独立して選択され：Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−（０〜２つのＲ１０で置換されたＣ３−６シクロアルキル）、および−（ＣＨ２）ｍ−（０〜２つのＲ１０で置換されたフェニル）；
Ｒ１０およびＲ１２は、後記から各々独立して選択され：ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＳＣＦ３、ＮＯ２、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、およびテトラゾリル；
Ｒ１１は、後記から各々独立して選択され：Ｈ、Ｃ１−４アルキルおよびベンジル；
ｍは、各々独立して、０、１、または２であり；ならびに
ｎは、各々独立して、０または１である]
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、または溶媒和物を提供する。
第２態様において、本発明の開示は、Ｒ４が水素であり、Ｒ８は水素であって、さらに式（ＩＩ）：
Figure 2016500062
 （ＩＩ）
[式中：
Ｘは、後記から独立して選択され：結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ（Ｃ１−４アルキル）、ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２ＣＨ２、およびＣＨ２ＣＨ２Ｏ；
環Ａは、独立して、
Figure 2016500062
 であり；
環Ｂは、独立して、炭素原子および該環Ｂに示される窒素原子を含有する４〜７員の飽和ヘテロ環であり；かつ該環Ｂは、０〜４つのＲ２で置換されている；
Ｒ１は、独立して、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯ２Ｂｎ、
Figure 2016500062
 フェニル、ベンジル、ナフチル、あるいは炭素原子とＮ、ＮＲ１１、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員のヘテロアリールであり；ここで該フェニル、ベンジル、ナフチルおよびヘテロアリールは、０〜３つのＲ６により各々置換されている；
Ｒ２は、後記から各々独立して選択され：＝Ｏ、ＯＨ、ハロゲン、０〜１つのＲ１２により置換されたＣ１−６アルキル、０〜１つのＲ１２で置換されたＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、およびベンジル；
２つのＲ２基が、２つの異なる炭素原子に結合している場合、それらは一緒になって、環Ｂ上に架かる１〜３員の炭素原子架橋を形成してもよい；
２つのＲ２基が、同一炭素原子に結合している場合、２つのＲ２基は、それらが結合している炭素原子と共に一緒になって、３〜６員の炭素原子含有スピロ環を形成してもよく；
Ｒ３は、後記から独立して選択され：Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）ＳＯ２Ｐｈ、−（Ｏ）n−（ＣＨ２）ｍ−（０〜２つのＲ１０で置換されたフェニル）、および−（Ｏ）n−（ＣＨ２）ｍ−（炭素原子とＮ、ＮＲ１１、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員のヘテロアリール；ここで該ヘテロアリールは、０〜２つのＲ１０により置換されている）；
Ｒ４aは、後記から独立して選択され：Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、および−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−６炭素環；
Ｒ５は、後記から各々独立して選択され：ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシ；
Ｒ６は、後記から各々独立して選択され：ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−４アルキルチオ、ＣＮ、ＳＯ２（Ｃ１−２アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、０〜１つのＲ７で置換されたＣ１−８アルキル、０〜１つのＲ７で置換されたＣ１−４アルコキシ、−（Ｏ）n−（ＣＨ２）ｍ−（０〜２つのＲ７で置換されたＣ１−３炭素環）、−（ＣＨ２）ｍ−（０〜２つのＲ７で置換されたナフチル）、および−（ＣＨ２）ｍ−（炭素原子とＮ、ＮＲ１１、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員ヘテロアリール；ここで該ヘテロアリールは、０〜２つのＲ７により置換されている）；
Ｒ７は、後記から各々独立して選択され：ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＳＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＳＯ２（Ｃ１−２アルキル）、およびフェニル；
Ｒ１０およびＲ１２は、後記から各々独立して選択され：ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＳＣＦ３、ＮＯ２、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、およびテトラゾリル；
Ｒ１１は、後記から各々独立して選択され：Ｈ、Ｃ１−４アルキルおよびベンジル；
ｍは、各々独立して、０、１、または２であり；ならびに
ｎは、各々独立して、０または１である]
を特徴とする式（Ｉ）の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩、またはその溶媒和物を提供する。
第３態様において、本発明の開示は、第１または第２態様のいずれかの範囲内にある、式（Ｉ）または(ＩＩ）；
［式中、
Ｘは、後記から独立して選択され：結合、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２ＣＨ２、およびＣＨ２ＣＨ２Ｏ；
環Ａは、独立して、
Figure 2016500062
 であり；
環Ｂは、後記から独立して選択され：
Figure 2016500062
 Ｒ１は、独立して、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯ２Ｂｎ、
Figure 2016500062
 、０〜３つのＲ６で置換されたフェニルまたは０〜２つのＲ６で置換されたヘテロアリールであり；ここで該ヘテロアリールは、後記から選択され：フラニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、
Figure 2016500062
 Ｒ２は、後記から各々独立して選択され：ＯＨ、ハロゲン、０〜１つのＲ１２で置換されたＣ１−４アルキル、０〜１つのＲ１２で置換されたＣ１−４アルコキシ、およびベンジル；
Ｒ３は、後記から独立して選択され：Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）ＳＯ２Ｐｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンゾキシ、オキサゾリル、１−Ｃ１−４アルキル−ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、−Ｏ−ピリジニル、ピリミジニル、−Ｏ−ピリミジニルおよび
Figure 2016500062
 ここで各該環部分は、０〜２つのＲ１０で置換されている；
Ｒ４aは、後記から独立して選択され：Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、およびＣ３−６シクロアルキル；
Ｒ６は、後記から各々独立して選択され：ハロゲン、ＯＨ、０〜１つのＯＨで置換されたＣ１−８アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＣＮ、ＳＯ２（Ｃ１−２アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、０〜２つのＣ１−４アルキルで置換されたＣ３−６シクロアルキル、０〜２つのＣ１−４アルキルで置換されたＣ５−６シクロアルケニル、−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、ベンジル、およびオキサゾリル；ならびに
Ｒ１０およびＲ１２は、後記から各々独立して選択され：ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯ２（Ｃ１−２アルキル）およびテトラゾリル］
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩または溶媒和物を含む。
第４態様において、本発明は、第１、第２または第３態様のいずれかの範囲内にある、式（Ｉ）または(ＩＩ）：
［式中、
Ｒ１は、独立して、
Figure 2016500062
、０〜３つのＲ６で置換されたフェニルまたは０〜２つのＲ６で置換されたヘテロアリール；ここで該ヘテロアリールは、後記から選択される：チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、
Figure 2016500062
 ］
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩または溶媒和物を含む。
第５態様において、本発明の開示は、上記いずれかの範囲内にある、式（Ｉ）または(ＩＩ）：
［式中、
Ｘは、後記から独立して選択され：Ｏ、Ｎ（ＣＨ３）、ＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、およびＣＨ２ＣＨ２Ｏ；
環Ｂは、後記から独立して選択され：
Figure 2016500062
 ；
Ｒ１は、各々独立して、０〜３つのＲ６で置換されたフェニル、０〜２つのＲ６で置換されたピリジニル、０〜２つのＲ６で置換されたピラジニル、０〜２つのＲ６で置換されたピリミジニル、０〜２つのＲ６で置換されたチアゾリル、
Figure 2016500062
 ；
Ｒ２は、後記から各々独立して選択され：ＯＨ、ハロゲン、０〜１つのＣＮで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ベンジル、およびテトラゾリルメチル；
Ｒ３は、後記から各々独立して選択され：Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンゾキシ、１−Ｃ１−４アルキル−ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、−Ｏ−ピリジニル、ピリミジニル、および−Ｏ−ピリミジニル；ここで各環部分は０〜２つのＲ１０で置換されている；
Ｒ６は、後記から各々独立して選択され：ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、０〜２つのＣ１−４アルキルで置換されたＣ３−６シクロアルキル、０〜２つのＣ１−４アルキルで置換されたＣ５−６シクロアルケニル、−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、ベンジル、およびオキサゾリル；ならびに
Ｒ１０は、後記から各々独立して選択される：ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、およびＣＯ２（Ｃ１−２アルキル）］
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩または溶媒和物を含む。
第６態様において、本発明の開示は、上記いずれかの範囲内にある、式（Ｉ）または(ＩＩ）：
［式中、
環Ｂは、後記から独立して選択され：
Figure 2016500062
 Ｒ１は、各々独立して、０〜３つのＲ６で置換されたフェニルまたは０〜２つのＲ６で置換されたピリジニルであり；
Ｒ２は、後記から各々独立して選択され：ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシ；
Ｒ３は、後記から各々独立して選択され：Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンゾキシ、１−Ｃ１−４アルキル−ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、−Ｏ−ピリジニル、および−Ｏ−ピリミジニル；ここで該フェニル、ベンジル、フェノキシ−Ｏ−ピリジニル、および−Ｏ−ピリミジニルは、０〜２つのＲ１０で各々置換されている；
Ｒ６は、後記から各々独立して選択され：ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、０〜２つのＣ１−４アルキルで置換されているＣ３−６シクロアルキル、０〜２つのＣ１−４アルキルで置換されたＣ５−６シクロアルケニル、およびベンジル；ならびに
Ｒ１０は、後記から各々独立して選択される：ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、およびＣ１−４ハロアルコキシ］
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩または溶媒和物を含む。
第７態様において、本発明の開示は、式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）または（ＩＩＩｃ）：
Figure 2016500062
 ［式中、
Ｒ１は、各々独立して、０〜３つのＲ６で置換されたフェニルまたは０〜２つのＲ６で置換されたピリジニルであり；
Ｒ２は、後記から各々独立して選択され：ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−６アルコキシ；
Ｒ３は、後記から各々独立して選択され：Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ピリジニル、および−Ｏ−ピリジニル；ここで該フェニル、ベンジル、フェノキシ、ピリジニルおよび−Ｏ−ピリジニルは、各々０〜１つのＲ１０により置換されている；
Ｒ４aは、後記から各々独立して選択され：Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、およびシクロプロピル；
Ｒ５は、各々独立して、ハロゲンおよびＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ６は、後記から各々独立して選択され：ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、０〜２つのＣ１−４アルキルで置換されたＣ３−６シクロアルキル、および０〜２つのＣ１−４アルキルで置換されたＣ５−６シクロアルケニル；ならびに
Ｒ１０は、後記から独立して選択される：ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルコキシ］
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩または溶媒和物を含む。
第８態様において、本発明の開示は、第７態様の範囲内にある、式（ＩＶ）または（ＩＶａ）:
Figure 2016500062
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩または溶媒和物を含む。
第９態様において、本発明の開示は、第７または８態様の範囲内にある、
式（ＩＶ）または（ＩＶａ）：
［式中、
Ｒ１は、独立して、０〜３つのＲ６で置換されたフェニルまたは０〜２つのＲ６で置換されたピリジニルであり；
Ｒ２は、独立して、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３は、後記から独立して選択され：ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、フェニル、ベンジル、およびフェノキシ；
Ｒ４aは、後記から独立して選択され：Ｈ、ハロゲンおよびＣ１−４アルキル；ならびに
Ｒ６は、後記から各々独立して選択される：ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルコキシ］
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩または溶媒和物を含む。
第１０態様において、本発明は、例示された実施例から選択された化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩または溶媒和物を提供する。
別の態様において、本発明は、上記態様のいずれかの範囲内にある、例示された実施例から選択される複数の化合物または１つの化合物のあらゆるサブセット一覧から選択される化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2016500062
 ［式中、
Ｘは、後記から独立して選択され：結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ（Ｃ１−４アルキル）、ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２ＣＨ２、およびＣＨ２ＣＨ２Ｏ；
環Ａは、独立して、
Figure 2016500062
環Ｂは、独立して、炭素原子、該環Ｂに示される窒素原子、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される０〜１個の別のヘテロ原子を含有する４〜７員の飽和ヘテロ環であり；かつ環Ｂは、０〜４つのＲ２により置換される；
Ｒ１は、独立して、ＣＯ２Ｒ９、フェニル、ベンジル、ナフチル、または炭素原子とＮ、ＮＲ１１、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員のヘテロアリールであり；ここで該フェニル、ベンジル、ナフチルおよびヘテロアリールは、０〜３つのＲ６により各々置換されている；
Ｒ２は、後記から各々独立して選択され：＝Ｏ、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、および−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−６炭素環；
２つのＲ２基は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、有橋環を形成し得る；
Ｒ３は、後記から独立して選択され：Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルケニル、Ｃ１−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＲ９、ＳＲ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ＣＯ２Ｒ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＣＯＮＨＲ９、ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−（Ｏ）n−（ＣＨ２）ｍ−フェニル、−（ＣＨ２）ｍ−（炭素原子とＮ、ＮＲ１１、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員ヘテロアリール）；ここで該フェニルおよびヘテロアリールは、０〜２つのＲ１０により置換される；
Ｒ４およびＲ４aは、後記から独立して選択され：Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、および−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−６炭素環；
Ｒ５は、後記から各々独立して選択され：ハロゲンおよびＣ１−４アルキル；
Ｒ６は、後記から各々独立して選択され：ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−４アルキルチオ、ＣＮ、ＳＯ２（Ｃ１−２アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、０〜１つのＲ７で置換されたＣ１−６アルキル、０〜１つのＲ７で置換されたＣ１−４アルコキシ、−（Ｏ）n−（ＣＨ２）ｍ−（０〜２つのＲ７で置換されたＣ３−１０炭素環）、および−（ＣＨ２）ｍ−（炭素原子とＮ、ＮＲ１１、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員ヘテロアリール；ここで該ヘテロアリールは、０〜２つのＲ７により置換されている）；
Ｒ７は、後記から各々独立して選択され：ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＳＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＳＯ２（Ｃ１−２アルキル）、およびフェニル；
Ｒ８は、後記から独立して選択され：ＨおよびＣ１−４アルキル；
Ｒ９は、後記から各々独立して選択され：Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキルおよび−（ＣＨ２）ｍ−フェニル；
Ｒ１０は、後記から各々独立して選択され：ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＳＣＦ３、ＮＯ２、およびＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）；
Ｒ１１は、後記から各々独立して選択され：Ｈ、Ｃ１−４アルキルおよびベンジル；
ｍは、各々独立して、０、１、または２であり；ならびに
ｎは、各々独立して、０または１である］
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩または溶媒和物を提供する。
別の態様において、本発明は、Ｒ４が水素であり、かつＲ８が水素であり、更に式（ＩＩ）：
Figure 2016500062
 （ＩＩ）
［式中、
Ｘは、後記から独立して選択され：結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ（Ｃ１−４アルキル）、ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２ＣＨ２、およびＣＨ２ＣＨ２Ｏ；
環Ａは、独立して、
Figure 2016500062
 環Ｂは、独立して、炭素原子および環Ｂに示される窒素原子を含有する４〜７員の飽和ヘテロ環であり；かつ該環Ｂは、０〜４つのＲ２により置換されている；
Ｒ１は、独立して、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯ２Ｂｎ、フェニル、ベンジル、ナフチル、あるいは炭素原子とＮ、ＮＲ１１、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員ヘテロアリールであって；ここで該フェニル、ベンジル、ナフチルおよびヘテロアリールは、０〜３つのＲ６により各々置換されている；
Ｒ２は、後記から各々独立して選択され：ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、およびベンジル；
２つのＲ２基は、それらが結合している炭素原子と共に結合して、有橋環を形成し得る；
Ｒ３は、後記から独立して選択され：Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ならびに炭素原子とＮ、ＮＲ１１、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員のヘテロアリール；ここで該フェニル、ベンジル、フェノキシおよびヘテロアリールは、０〜２つのＲ１０により置換されている；
Ｒ４aは、後記から独立して選択され：Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、および−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−６炭素環；
Ｒ５は、後記から各々独立して選択され：ハロゲンおよびＣ１−４アルキル；
Ｒ６は、後記から各々独立して選択され：ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−４アルキルチオ、ＣＮ、ＳＯ２（Ｃ１−２アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、０〜１つのＲ７で置換されたＣ１−６アルキル、０〜１つのＲ７で置換されたＣ１−４アルコキシ、−（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ３−６シクロアルキル）、−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−（Ｃ３−６シクロアルキル）、−（ＣＨ２）ｍ−（０〜２つのＲ７で置換されたフェニル）、−Ｏ（ＣＨ２）ｍ−（０〜２つのＲ７で置換されたフェニル）、−（ＣＨ２）ｍ−（０〜２つのＲ７で置換されたナフチル）、および−（ＣＨ２）ｍ−（炭素原子とＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員のヘテロアリール；ここで該ヘテロアリールは、０〜２つのＲ７により置換されている；
Ｒ７は、後記から各々独立して選択され：ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＳＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＳＯ２（Ｃ１−２アルキル）、およびフェニル；
Ｒ１０は、後記から各々独立して選択され：ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＳＣＦ３、ＮＯ２、およびＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）；
Ｒ１１は、後記から各々独立して選択され：Ｈ、Ｃ１−４アルキルおよびベンジル；ならびに
ｍは、各々独立して、０、１、または２である］
を特徴とする式（Ｉ）の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩または溶媒和物を提供する。
別の態様において、本発明の開示は、式（Ｉ）または(ＩＩ）
［式中、
Ｘは、後記から独立して選択され：結合、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２ＣＨ２、およびＣＨ２ＣＨ２Ｏ；
環Ａは、独立して、
Figure 2016500062
 環Ｂは、後記から独立して選択され：
Figure 2016500062
Ｒ１は、独立して、０〜３つのＲ６で置換されたフェニルまたは０〜２つのＲ６で置換されたヘテロアリール；ここで該ヘテロアリールは、後記から選択され：フラニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニルおよびピラジニル；
Ｒ２は、後記から各々独立して選択され：ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、およびベンジル；
Ｒ３は、後記から独立して選択され：Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンゾキシ、オキサゾリル、ピリミジニル、テトラゾリル、および
Figure 2016500062
 Ｒ４aは、後記から独立して選択され：Ｈ、ハロゲンおよびＣ１−４アルキル；ならびに
Ｒ６は、後記から各々独立して選択され：ハロゲン、ＯＨ、０〜１つのＯＨで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＮ、ＳＯ２（Ｃ１−２アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、およびベンジル］
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩または溶媒和物を含む。
別の態様において、本発明は、Ｒ１が、独立して、０〜３つのＲ６で置換されたフェニルまたは０〜２つのＲ６で置換されたヘテロアリールである；ここで該ヘテロアリールは、後記から選択され：ピリジニル、ピリミジニルおよびピラジニル、式（Ｉ）または(ＩＩの化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩または溶媒和物を含む。
別の態様において、本発明の開示は、式（Ｉ）または(ＩＩ）
［式中、
Ｘは、後記から独立して選択され：Ｏ、Ｎ（ＣＨ３）、ＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、およびＣＨ２ＣＨ２Ｏ；
環Ａは、
Figure 2016500062
 であり；
環Ｂは、後記から独立して選択され：
Figure 2016500062
Ｒ１は、独立して、０〜３つのＲ６で置換されたフェニル、０〜２つのＲ６で置換されたピリジニル、または０〜２つのＲ６で置換されたピラジニルであり；
Ｒ２は、後記から各々独立して選択され：ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、およびベンジル；
Ｒ３は、後記から独立して選択され：Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、フェニル、４−ハロ−Ｐｈ、４−ＣＮ−Ｐｈ、４−ＣＯ２（Ｃ１−２アルキル）−Ｐｈ、２−ハロ−４−ＣＮ−Ｐｈ、３−ハロ−４−ハロ−Ｐｈ、３−ＣＮ−４−ＣＮ−Ｐｈ、ベンジル、フェノキシ、ベンゾキシ、１Ｈ−テトラゾール−１−イル、およびピリミジン−２−イル；ならびに
Ｒ６は、後記から各々独立して選択される：ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、およびベンジル］
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩または溶媒和物を含む。
別の態様において、本発明の開示は、式（Ｉ）または(ＩＩ）
［式中、
環Ａは、
Figure 2016500062
 環Ｂは、後記から独立して選択され：
Figure 2016500062
 Ｒ１は、独立して、０〜３つのＲ６で置換されたフェニルまたは０〜２つのＲ６で置換されたピリジニルであり；
Ｒ２は、独立して、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３は、後記から独立して選択され：Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、フェニル、ベンジル、フェノキシ、およびベンゾキシ；ならびに
Ｒ６は、後記から各々独立して選択され：ハロゲン、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、およびベンジル］
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩または溶媒和物を含む。
別の態様において、本発明の開示は、式（ＩＩＩ）：
Figure 2016500062
［式中、
Ｒ１は、独立して、０〜３つのＲ６で置換されたフェニルまたは０〜２つのＲ６で置換されたピリジニルであり；
Ｒ２は、独立して、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ３は、後記から独立して選択され：ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、フェニル、ベンジル、およびフェノキシ；
Ｒ４aは、後記から独立して選択され：Ｈ、ハロゲンおよびＣ１−４アルキル；ならびに
Ｒ６は、後記から各々独立して選択される：ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルコキシ］
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩または溶媒和物を含む。
別の実施態様において、環Ａは、独立して、
Figure 2016500062
 である。
別の実施態様において、環Ａは、
Figure 2016500062
 である。
別の実施態様において、環Ａは、
Figure 2016500062
 である。
別の実施態様において、本発明の化合物は、ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０値＜１０ μＭを有する。
別の実施態様において、本発明の化合物は、ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０値＜５ μＭを有する。
別の実施態様において、本発明の化合物は、ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０値＜１ μＭを有する。
別の実施態様において、本発明の化合物は、ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０値＜０.５ μＭを有する。
別の実施態様において、本発明の化合物は、ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０値＜０.２ μＭを有する。
別の実施態様において、本発明の化合物は、ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０値＜０.１ μＭを有する。
ＩＩ．発明の別の実施態様
別の一実施態様において、本発明は、少なくとも１つの本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩または溶媒和物を含む組成物を提供する。
別の一実施態様において、本発明は、医薬的に許容し得る担体、ならびに少なくとも１つの本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩または溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
別の一実施態様において、本発明は、医薬的に許容し得る担体、ならびに治療上有効量の少なくとも１つの本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩または溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
別の一実施態様において、本発明は、本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩または溶媒和物を製造するための方法を提供する。
別の一実施態様において、本発明は、本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩または溶媒和物を製造するための中間体を提供する。
別の一実施態様において、本発明は、別の治療薬（複数可）をさらに含む医薬組成物を提供する。本発明の別の治療剤の例には、抗糖尿病薬、抗高血糖薬、抗高インスリン薬、抗網膜症薬、抗神経障害薬、抗腎障害薬、抗アテローム性動脈硬化薬、抗虚血薬、降圧薬、抗肥満薬、抗脂質異常薬、抗高脂血症薬、抗高トリグリセライド血症薬、抗高コレステロール血症薬、抗再狭窄薬、抗膵臓薬、脂質低下薬、摂食障害薬、記憶増強薬、抗認知症薬、認知促進薬、食欲抑制薬、心不全治療剤、末梢動脈疾患の治療剤および抗炎症薬が挙げられるが、これらに限定するものではない。
好ましい実施態様において、本発明は、別の治療剤が、例えば、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ４）阻害剤（例えば、サクサグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、リナグリプチン、アログリプチンおよび「ＢＭＳ ＤＰＰ４ｉ」から選択されるメンバー）、および／またはナトリウム−グルコーストランスポーター−２（ＳＧＬＴ２）阻害剤（例えば、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エンパグリフロジンおよびレマグリフロジンから選択されるメンバー）である、医薬組成物を提供する。
好ましい実施態様において、本発明は、別の治療剤が、例えば、ＤＰＰ４阻害剤（例えば、サクサグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、リナグリプチン、アログリプチン、および「ＢＭＳ ＤＰＰ４ｉ」から選択されるメンバー）である、医薬組成物を提供する。
好ましい実施態様において、本発明は、別の治療剤が、例えば、ＳＧＬＴ２阻害剤（例えば、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エンパグリフロジンおよびレマグリフロジンから選択されるメンバー）である、医薬組成物を提供する。
別の一実施態様において、本発明は、ＧＰＲ４０が関連する複数の疾患または障害の治療および／または予防方法を提供するものであって、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を単独、または本発明の別の化合物および／または別のタイプの少なくとも１つの治療薬と適宜組み合わせて治療および／または予防が必要な患者に投与することを特徴とする方法を提供する。
本発明に従って予防、調節、または治療することができるＧＰＲ４活性と関連のある疾患または障害の例には、例えば、糖尿病、高血糖症、耐糖能障害、妊娠性糖尿病、インスリン耐性、高インスリン血症、網膜症、神経障害、腎障害、糖尿病性腎臓疾患、急性腎臓傷害、心腎症候群、急性冠症候群、創傷治癒の遅延、アテローム性動脈硬化症およびその後遺症、心機能異常、うっ血性心不全、心筋虚血、脳卒中、メタボリックシンドローム、高血圧症、肥満症、脂肪肝疾患、脂質異常症、脂質代謝異常、高脂血症、高トリグリセライド血症、高コレステロール血症、低い高比重リポタンパク質（ＨＤＬ）、高い低比重リポタンパク質（ＬＤＬ）、非心臓性虚血、膵炎、脂質障害、神経変性疾患、認知障害、認知症、ならびに肝疾患、例えばＮＡＳＨ（非アルコール性脂肪性肝炎）、ＮＡＦＬＤ（非アルコール性脂肪性肝疾患）および肝硬変症が挙げられるが、これらに限定するものではない。
別の一実施態様において、本発明は、糖尿病、高血糖症、妊娠性糖尿病、肥満症、脂質代謝異常、高血圧症および認知障害の治療および／または予防方法であって、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を単独、または本発明の別の化合物および／または別のタイプの少なくとも１つの治療薬と適宜組み合わせて治療および／または予防が必要な患者に投与することを特徴とする方法を提供する。
別の一実施態様において、本発明は、糖尿病の治療および／または予防方法であって、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を単独、または本発明の別の化合物および／または別のタイプの少なくとも１つの治療薬と適宜組み合わせて治療および／または予防が必要な患者に投与することを特徴とする方法を提供する。
別の一実施態様において、高血糖症の治療および／または予防方法であって、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を単独、または本発明の別の化合物および／または別のタイプの少なくとも１つの治療薬と適宜組み合わせて治療および／または予防が必要な患者に投与することを特徴とする方法を提供する。
別の一実施態様において、肥満症の治療および／または予防方法であって、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を単独、または本発明の別の化合物および／または別のタイプの少なくとも１つの治療薬と適宜組み合わせて治療および／または予防が必要な患者に投与することを特徴とする方法を提供する。
別の一実施態様において、脂質代謝異常の治療および／または予防方法であって、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を単独、または本発明の別の化合物および／または別のタイプの少なくとも１つの治療薬と適宜組み合わせて治療および／または予防が必要な患者に投与することを特徴とする方法を提供する。
別の一実施態様において、本発明は、高血圧症の治療および／または予防方法であって、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を単独、または本発明の別の化合物および／または別のタイプの少なくとも１つの治療薬と適宜組み合わせて治療および／または予防が必要な患者に投与することを特徴とする方法を提供する。
別の一実施態様において、本発明は、認知障害の治療および／または予防方法であって、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を単独、または本発明の別の化合物および／または別のタイプの少なくとも１つの治療薬と適宜組み合わせて治療および／または予防が必要な患者に投与することを特徴とする方法を提供する。
別の一実施態様において、本発明は、本発明の化合物の治療における使用を提供する。
別の一実施態様において、本発明は、ＧＰＲ４０が関連する複数の疾患または障害の治療および／または予防のための療法において使用するための本発明の化合物を提供する。
別の一実施態様において、本発明はまた、ＧＰＲ４０が関連する複数の疾患または障害の治療剤および／または予防剤の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。
別の一実施態様において、本発明は、ＧＰＲ４０が関連する複数の疾患または障害の治療および／または予防のための方法であって、治療上の有効量の第１および第２の薬剤（ここで、第１の薬剤は本発明の化合物である）を治療および／または予防が必要な患者に投与することを特徴とする方法を提供する。好ましくは、第２の薬剤は、例えば、ＤＰＰ４阻害剤（例えば、サクサグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、リナグリプチンおよびアログリプチンから選択されるメンバーである）である。
別の一実施態様において、本発明は、治療において、同時、別々、または逐次に使用するための本発明の化合物および別の薬剤（複数可）の合剤を提供する。
別の一実施態様において、ＧＰＲ４０が関連する複数の疾患または障害を治療および／または予防において、同時、別々、または逐次に使用するための本発明の化合物および別の薬剤（複数可）の合剤を提供する。
必要であれば、本発明の化合物を、同じ投薬形態にて経口的に、別の経口投薬形態にて、または注射により投与し得る１以上の別の抗糖尿病薬および／または１以上の別のタイプの治療剤と組合せて使用してもよい。本発明のＧＰＲ４０受容体モジュレーターと組合せて適宜用いることができる抗糖尿病薬の別のタイプとは、同じ投薬形態にて経口的に、別の経口投薬形態にて、または注射により投与して、更なる薬物治療の利益をもたらし得る１つ、２つ、３つまたはそれ以上の抗糖尿病薬または抗高血糖薬であり得る。
本発明のＧＰＲ４０受容体モジュレーターと組合せて用いられる抗糖尿病薬には、インスリン分泌促進剤、インスリン増感剤、ＧＰＲ４０受容体モジュレーター、別の抗糖尿病薬が挙げられるが、これらに限定するものではない。これらの薬剤には、ＤＰＰ４阻害剤（例えば、シタグリプチン、サクサグリプチン、アログリプチン、リナグリプチンおよびビルダグリプチン）、ビグアナイド類（例えば、メトホルミンおよびフェンホルミン）、スルホニル尿素類（例えば、グリブリド、グリメピリドおよびグリピジド）、グルコシダーゼ阻害剤類（例えば、アカルボース、ミグリトール）、ＰＰＡＲγアゴニスト、例えばチアゾリジンジオン類（例えば、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾン）、ＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト類（例えば、ムラグリタザール、テサグリタザールおよびアレグリタザール）、グルコキナーゼ活性剤、ＧＰＲ１１９受容体モジュレーター（例えば、ＭＢＸ−２９５２、ＰＳＮ８２１、およびＡＰＤ５９７）、ＧＰＲ１２０受容体モジュレーター（例えば、Shimpukade, B. et al. J. Med. Chem., 55(9), 4511-4515(2012)に記載のとおり）、ＳＧＬＴ２阻害剤（例えば、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エンパグリフロジンおよびレマグリフロジン）、ＭＧＡＴ阻害剤（例えば、Barlind, J. G. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett., 23(9), 2721-2726(2013)；またはUS2013/0143843A1に記載のとおり）、アミリンアナログ、例えばプラムリンタイドおよび／またはインスリンが挙げられるが、これらに限定するものではない。
本発明のＧＰＲ４０受容体モジュレーターを、適宜、糖尿病合併症を治療するための薬剤と組み合わせて用いることができる。これらの薬剤には、ＰＫＣ阻害剤類および／またはＡＧＥ阻害剤類が挙げられる。
本発明のＧＰＲ４０受容体モジュレーターを、適宜、１以上の食欲減退薬および／または減量薬、例えばジエチルプロピオン、フェンジメトラジン、フェンテルミン、オーリスタット、シブトラミン、ロルカセリン、プラムリンタイド、トピラマート、ＭＣＨＲ１受容体アンタゴニスト類、オキシントモジュリン、ナルトレキソン、アミリンペプチド、ＮＰＹ Ｙ５ 受容体モジュレーター、ＮＰＹ Ｙ２ 受容体モジュレーター、ＮＰＹ Ｙ４ 受容体モジュレーター、セチリスタット、５ＨＴ２ｃ 受容体モジュレーターなどと組合せて用いてもよい。本発明のＧＰＲ４０受容体モジュレーターを、グルカゴン様ペプチド−１受容体（ＧＬＰ−１Ｒ）のアゴニスト、例えばエキセナチド、リラグルチド、ＧＬＰ−１（１−３６）アミド、ＧＬＰ−１（７−３６）アミド、ＧＬＰ−１（７−３７）と組合せて用いてもよく、これらは、注射、鼻腔内、または経皮またはバッカルデバイス類により投与されてもよい。
本発明は、本発明の精神または本質から逸脱することなしに別の具体的な形態で例示されてもよい。本発明は本明細書に記載される本発明の好ましい態様の全ての組合せを包含する。本発明のいずれかのおよび全ての実施態様が、いずれの他の実施態様（単数または複数）と組み合わされて別のさらなる実施態様が記載されることは明らかであろう。実施態様の個々の各要素がそれ自体独立した実施態様であることも明らかである。さらに、ある実施態様のいずれの要素がいずれの実施態様のいずれかのまたは全ての要素と組み合わされてさらなる実施態様が記載される。
ＩＩＩ．化学
本明細書および添付の請求項を通して、所定の化学式または化合物名には、全ての立体異性体ならびに光学異性体およびそのラセミ混合物（かかる異性体が存在する場合）を包含する。別段の記載がなければ、全てのキラル（エナンチオマーおよびジアステレオマー）ならびにラセミ体が、本発明の範囲に包含される。Ｃ＝Ｃ二重結合、Ｃ＝Ｎ二重結合、環系などの多くの幾何異性体もまた本発明の化合物に存在し得、かかる全ての安定な異性体が本発明に包含される。本発明の化合物のシス−およびトランス−（またはＥ−およびＺ−）異性体も記載され、異性体の混合物または分割された異性体形態として単離され得る。本発明の化合物は、光学活性な形態またはラセミ体の形態で単離され得る。光学活性な形態は、ラセミ形態の分割または光学活性な出発物質からの合成により製造され得る。本発明の化合物の製造に用いられる全てのプロセスおよびそこで製造される全ての中間体は本発明の一部と見做される。エナンチオマーまたはジアステレオマーの生成物が製造される場合、それらは一般的な方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶化で分離することができる。プロセスの条件に依存して、本発明の最終生成物は遊離（中性）または塩の形態で得られる。これらの最終生成物の遊離および塩の形態の両方が、本発明の範囲に包含される。望ましい場合、化合物のある形態が別の形態に変換されてもよい。遊離塩基または酸は、塩に変換されてもよく；塩は、遊離化合物または別の塩に変換されてもよく；本発明の化合物の異性体の混合物が、個々の異性体に分離されてもよい。本発明の化合物の遊離の形態およびその塩は、水素原子が該分子の別の部位に転位し、次いで該分子の該原子間の化学結合が再編成されるような複数の互変異性体の形態で存在してもよい。全ての互変異性体は、それらが存在する限り、本発明に包含されることは明らかであろう。
本明細書中で用いられるように、用語「アルキル」または「アルキレン」は、所定の数の炭素原子を有する分枝および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含むと意図される。例えば、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」または「Ｃ１−６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルを意味する。アルキル基は、別の化学基により置換される少なくとも１つの水素で置換されていなくても、または置換されていてもよい。アルキル基の例示には、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル）、およびペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）が挙げられるが、これらに限定するものではない。「Ｃ0アルキル」または「Ｃ0アルキレン」が使用される場合には、それは、直接結合を示すことを意図される。
「アルケニル」または「アルケニレン」には、鎖に沿ったあらゆる安定な箇所に起こり得る特定数の炭素原子および１以上、好ましくは１〜２の炭素-炭素の二重結合を有する直接または分枝鎖立体配置のいずれかの炭化水素を包含することを意図される。例えば、「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」または「Ｃ２−６アルケニル」（またはアルケニレン）は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルケニル基を包含することが意図される。アルケニルの例示には、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３、ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２−メチル−２−プロペニルおよび４−メチル−３−ペンテニルが包含されるが、これらに限定するものではない。
用語「アルコキシ」または「アルキルオキシ」とは、−Ｏ−アルキル基をいう。例えば、「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」または「Ｃ１−６アルコキシ」（またはアルキルオキシ）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルコキシ基を包含することが意図される。実施例アルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）、およびｔ−ブトキシを包含するが、これらに限定するものではない。同様に、「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」とは、硫黄架橋を介して結合した規定数の炭素原子を有する上記に規定したようなアルキル基を意味し、例えば、メチル−Ｓ−およびエチル−Ｓ−である。
「ハロ」または「ハロゲン」はフルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを包含する。「ハロアルキル」は、１またはそれ以上のハロゲンで置換された、所定の数の炭素原子を有する分枝および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含むと意図される。ハロアルキルの例は、限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、およびヘプタクロロプロピルである。ハロアルキルの例はまた、１またはそれ以上のフルオロで置換された、所定の数の炭素原子を有する分枝および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含むと意図される「フルオロアルキル」である。
「ハロアルコキシ」または「ハロアルキルオキシ」は、酸素による架橋を介して結合した、所定の数の炭素原子を有する上と同義のハロアルキル基を意味する。例えば、「Ｃ１−６ハロアルコキシ」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６ハロアルコキシ基を含むと意図される。ハロアルコキシの例は、限定されないが、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、およびペンタフルオロエトキシである。同様に、「ハロアルキルチオ」または「チオハロアルコキシ」は、硫黄による架橋を介して結合した、指定された数の炭素原子を有する上と同義のハロアルキル基を意味し、例えば、トリフルオロメチル−Ｓ−、およびペンタフルオロエチル−Ｓ−である。
用語「シクロアルキル」は、単環、二環または多環の環系を包含する環状アルキル基を意味する。例えば、「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」または「Ｃ３−６シクロアルキル」は、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６シクロアルキル基を含むと意図される。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびノルボルニルが挙げられるが、これらに限定するものではない。１−メチルシクロプロピルおよび２−メチルシクロプロピルといった分枝のシクロアルキル基は「シクロアルキル」の定義に包含される。用語「シクロアルケニル」は環状アルケニル基を意味する。Ｃ４−６シクロアルケニルはＣ４、Ｃ５、およびＣ６シクロアルケニル基を含むと意図される。シクロアルケニル基の例は、シクロブテニル、シクロペンテニル、およびシクロヘキセニルであるが、これに限定するものではない。
本明細書中で用いられるように、「炭素環」、「炭素環の」または「炭素環残基」は、いずれの安定な３、４、５、６、７、もしくは８員の単環式または二環式の、あるいは７、８、９、１０、１１、１２もしくは１３員の二環式環または三環式の環を意味し、そのいずれも飽和でも一部不飽和でもよく、芳香族であってもよい。かかる炭素環の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプテニル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、［３.３.０］ビシクロオクタン、［４.３.０］ビシクロノナン、［４.４.０］ビシクロデカン（デカリン）、［２.２.２］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、アントラセニル、およびテトラヒドロナフチル（テトラリン）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。好ましい炭素環は、別段の記載が無ければ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、インダニルおよびテトラヒドロナフチルである。用語「炭素環」が用いられる場合、それは「アリール」を含むと意図される。有橋環は、１以上、好ましくは１〜３個の炭素原子が、２個の隣接していない炭素原子と結合する場合に生じる。好ましい架橋は、１または２個の炭素原子である。架橋により、常に単環式環が三環式環に変わることに注目される。環が架橋される場合には、該環のための置換基は、該架橋上に存在し得る。
本明細書中で用いられるように、用語「二環式炭素環」または「二環式炭素環式基」は、２つの縮合した環および炭素原子を含む安定な９または１０員炭素環式環を意味する。２つの縮合した環の内、１つの環は第２の環に縮合したベンゾ環であり；第２の環は飽和、一部不飽和、または芳香族の５または６員の炭素環である。二環式炭素環式基は安定な構造が得られるならいずれの炭素原子においてそのペンダント基と結合していてもよい。本明細書に記載される二環式炭素環式基は、その結果得られる化合物が安定であるなら、いずれの炭素原子において置換されていてもよい。二環式炭素環式基の例は、限定されないが、ナフチル、１,２−ジヒドロナフチル、１,２,３,４−テトラヒドロナフチル、およびインダニルである。
「アリール」基は単環式または二環式芳香族炭化水素を意味し、例えば、フェニル、およびナフチルである。アリール部分は周知であり、例えば、Hawley’s Condensed Chemical Dictionary，13th Edition，R.J. Lewis, ed., J. Wiley & Sons, Inc., New York (1997)に記載される。「Ｃ６−１０アリール」はフェニルおよびナフチルを意味する。
本明細書中で用いられる用語「ベンジル」とは、メチル基上の水素原子の１つが、フェニル基で置換されたものをいう。
本明細書中で用いられるように、用語「ヘテロ環」または「ヘテロ環式基」は、飽和、一部不飽和、または完全に不飽和であり、炭素原子、ならびにＮ、ＯおよびＳからからなる群より独立して選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を含む安定な３、４、５、６、もしくは７員の単環式、または７、８、９、１０、１１、１２、１３もしくは１４員の二環式ヘテロ環式環を意味し；上と同義のヘテロ環式環がベンゼン環に縮合したいずれの多環式基を包含する。窒素および硫黄ヘテロ原子は適宜酸化されていてもよい（即ち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐ、ここでｐは０、１または２である）。窒素原子は置換されていても非置換でもよい（即ち、ＮまたはＮＲ、ここでＲはＨまたは、指定される場合、他の置換基である）。ヘテロ環式環は安定な構造が得られるならいずれの炭素原子においてそのペンダント基と結合していてもよい。本明細書に記載されるヘテロ環式環は、結果として得られる化合物が安定であるなら、炭素原子または窒素原子において置換されていてもよい。ヘテロ環の窒素は適宜四級化されていてもよい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の全数が１を超える場合に、その時にこれらのヘテロ原子が互いに隣接していないことが好ましい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の全数が１を超えないことが好ましい。用語「ヘテロ環」が用いられる場合、それは「ヘテロアリール」を含むと意図される。
ヘテロ環の例示には、アクリジニル、アゼチジニル、アゾチニル（azocinyl)、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ,６Ｈ−１,５,２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２,３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、イミダゾロピリジニル、イミダゾピリダジニル、インドリニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾロピリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾロピリジニル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,２,５−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾロピリジニル、オキサゾリジニルピリミジニル(oxazolidinylperimidinyl)、オキソインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナンスロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２−ピロリドニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１,２,５−チアジアジニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、チアンスレニル、チアゾリル、チエニル、チアゾロピリジニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,５−トリアゾリル、１,３,４−トリアゾリルおよびキサンテニルが挙げられるが、これらに限定するものではない。例えば、上記ヘテロ環などを含有する縮合環およびスピロ化合物もまた含まれる。
５〜１０員ヘテロ環の例示には、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズテトラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキソインドリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、イミダゾロピリジニル、イミダゾピリダジニル、イサチノイル、イソキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソオキサゾロピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、イソチアゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、ピラゾロピリジニルおよびピラゾロピリミジニルが挙げられるが、これらに限定するものではない。
５〜６員ヘテロ環の例示には、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、およびトリアゾリルが挙げられるが、これらに限定するものではない。例えば上と同義のヘテロ環を含む、縮合環およびスピロ化合物もまた、包含される。
本明細書中で用いられるように、用語「二環式ヘテロ環」または「二環ヘテロ環式基」は、２つの縮合環を含有し、かつ炭素原子とＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を含有する安定な９または１０員ヘテロ環式環系を意味すると意図される。２つの縮合環のうち、１つの環は、５員ヘテロアリール環、６員ヘテロアリール環またはベンゾ環を含む５または６員の単環式芳香族環であり、各々第２の環と縮合される。該第２の環は、飽和、部分不飽和または不飽和であり、かつ５員ヘテロ環、６員ヘテロ環または炭素環（但し、第２の環が炭素環である場合、第１の環はベンゾではない）を含む５または６員単環式環である。
二環ヘテロ環式基は、安定な構造をもたらすいずれのヘテロ原子または炭素原子でもそのペンダント基に結合され得る。得られる化合物が安定であるならば、本明細書に記載の二環ヘテロ環式基は、炭素または窒素原子で置換されてもよい。ヘテロ環内のＳおよびＯ原子の全数が１を超える場合に、その時にこれらのヘテロ原子が互いに隣接しないことが好ましい。ヘテロ環内のＳおよびＯ原子の全数が１を超えないことが好ましい。
二環ヘテロ環式基の例示には、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、１,２,３,４−テトラヒドロキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル、５,６,７,８−テトラヒドロ−キノリニル、２,３−ジヒドロ−ベンゾフラニル、クロマニル、１,２,３,４−テトラヒドロ−キノキサリニル、および１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリニルが挙げられるが、これらに限定するものではない。
本明細書中で用いられるように、用語「芳香族ヘテロ環式基」または「ヘテロアリール」は、硫黄、酸素または窒素といった少なくとも１つのヘテロ原子の環員を含む安定な単環式および二環式芳香族炭化水素を意味すると意図される。ヘテロアリール基は、例えば、限定されないが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１,２，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニル、およびベンゾジオキサンである。ヘテロアリール基は置換されていてもよく、非置換でもよい。窒素原子は置換されていても非置換でもよい（即ち、ＮまたはＮＲ、ここで、ＲはＨであるか、または定義される場合、別の置換基である）。窒素および硫黄ヘテロ原子は、適宜酸化されていてもよい（即ち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐ、ここでｐは０、１または２である）。
５〜６員ヘテロアリールの例示には、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、およびトリアゾリルが挙げられるが、これらに限定するものではない。
有橋環は、ヘテロ環の定義にも含まれる。１以上の、好ましい１〜３つの原子（即ち、Ｃ、Ｏ、Ｎ、またはＳ）が２つの隣接していない炭素または窒素原子に結合する場合に、有橋環が生じる。有橋環の例示には、１個の炭素原子、２個の炭素原子、１個の窒素原子、２つの窒素原子および炭素−窒素基が挙げられるが、これらに限定するものではない。架橋により、常に単環式環が三環式環に変わることに注目される。環が架橋される場合には、該環のために置換基は、該架橋上に存在し得る。
用語「対イオン」は塩素イオン、臭素イオン、水酸化物イオン、酢酸イオン、硫酸イオンなどの負に荷電した種類、またはナトリウム（Ｎａ＋）、カリウム（Ｋ＋）、アンモニウム（ＲｎＮＨｍ＋、ここで、ｎ＝０−４であり、ｍ＝０−４である）などの正に荷電した種類の意味に用いられる。
点で描画した環が環構造の中で使用された場合、これは、環構造が、飽和、部分飽和または不飽和されることを示す。
本明細書中で用いられるように、該用語「アミン保護基」とは、エステル還元試薬、二置換ヒドラジン、Ｒ４−ＭおよびＲ７−Ｍ、求核試薬、ヒドラジン還元試薬、活性化剤、強塩基、障害アミン、塩基および環化剤に対して安定であり、アミン基を保護するための、有機合成の技術分野において公知のいずれかの基である。これらの条件を充たすかかるアミン保護基は、Wuts, P. G. M. et al. Protectings in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley（2007）および The Peptides：Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 3, Academic Press, New York（1981）に記述されており、この開示内容を参照により本明細書に組み込む。アミン保護基の例示には、次のものが挙げられるが、これらに限定するものではない：（１）アシル型、例えばホルミル、トリフルオロアセチル、フタリルおよびp−トルエンスルホニル；（２）芳香族カルバメート型、例えばベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、置換ベンジルオキシカルボニル、１−（p−ビフェニル）−１−メチルエトキシカルボニル、および９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）；（３）脂肪族カルバメート型、例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、エトキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニルおよびアリルオキシカルボニル；（４）環状アルキルカルバメート型、例えばシクロペンチルオキシカルボニルおよびアダマンチルオキシカルボニル；（５）アルキル型、例えばトリフェニルメチルおよびベンジル；（６）トリアルキルシラン、例えばトリメチルシラン；（７）チオール含有型、例えばフェニルチオカルボニルおよびジチアスクシノイル；ならびに（８）アルキル型、例えばトリフェニルメチル、メチルおよびベンジル；ならびに、置換されたアルキル型、例えば２,２,２−トリクロロエチル、２−フェニルエチルおよびｔ−ブチル；ならびに、トリアルキルシラン型、例えばトリメチルシラン。
本明細書中で用いられるように、用語「置換された」は、少なくとも１つの水素原子が水素ではない基で置き換えられていることを意味する、但し通常の原子価は維持されており、かつ置換により安定な化合物が得られるものとする。環の二重結合は、本明細書中で用いられるように、２つの隣接する環原子間で形成される二重結合である（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ、またはＮ＝Ｎ）。
本発明の化合物に窒素原子が存在する場合（例えば、アミン類）、これらは酸化剤（例えば、ｍＣＰＢＡおよび／または過酸化水素）の処理によりＮ−オキシド類に変換されて、本発明の別の化合物を提供できる。このため、提示かつ請求の範囲に記載の窒素原子は、この提示された窒素原子およびそのＮ−オキシド（Ｎ→Ｏ）誘導体の両方を包含すると見做される。
任意の変数が、化合物のいずれかの構成成分または式中に１回以上現れる場合、各々おける規定は本明細書の別の箇所における各定義とは独立しているものとする。故に、例えば、ある基が、０〜３個のＲで置換される場合、該基は最大３個のＲ基で適宜置換されていてもよく、Ｒ基の各々はＲの定義から独立して選択される。
置換基への結合が、環内の２個の原子を連結する結合を横切るように示される場合、かかる置換基はその環上の任意の原子と結合され得る。その置換基が、所与の式の化合物の残余部分とかかる置換基が結合している原子を指定することなく記載されている場合、かかる置換基は、置換基中のいずれの原子によっても結合され得る。
置換基および／または変数の組み合わせは、かかる組み合わせにより安定な化合物が得られる場合においてのみ許容される。
成句「医薬的に許容される」とは、化合物、材料、組成物、および／または投与剤形が、通常の医学的判断の範囲内において、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するために、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、および／または別の問題もしくは合併症を引き起こすことなく、妥当な利益/リスク比に見合って適切であることを意味する。
本明細書中で用いられるように、「医薬的に許容される塩」とは、親化合物がその酸または塩基塩を調製することにより修飾された、開示された化合物の誘導体を意味する。医薬的に許容される塩の例は、限定されないが、アミンなどの塩基性基の無機または有機酸塩；およびカルボン酸などの酸性基のアルカリまたは有機塩である。医薬的に許容される塩とは、形成された親化合物の一般的な無毒な塩または四級アンモニウム塩（例えば、無毒な無機または有機酸から形成された塩）を含む。例えば、かかる一般的な無毒な塩は、無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、および硝酸など）から得られる塩；および有機酸（酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、およびイセチオン酸など）から得られる塩である。
本発明の医薬的に許容される塩は、塩基性または酸性部位を有する親化合物から一般的な化学的方法により合成することができる。一般的に、かかる塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基の形態を化学量の適当な塩基または酸と水中または有機溶媒中、またはそれら２つの混合物中（通常、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルといった非水性溶媒が好ましい）で反応させることにより製造することができる。適切な塩のリストは、Remington：The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition, Allen, L. V. Jr. Ed.；Pharmaceutical Press, London, UK（2012）に記載され、その開示内容を参照により本明細書に組み込まれる。
さらに、式Ｉの化合物はプロドラッグの形態で存在してもよい。インビボで変換されて生理活性薬剤（即ち、式Ｉの化合物）を提供するいずれの薬剤もプロドラッグであり、本発明の範囲および精神に包含される。様々な形態のプロドラッグが周知である。例えば、かかるプロドラッグ誘導体については：
a）Bundgaard，H.，ed.，Design of Prodrugs，Elsevier（1985）, and Widder，K. et al.，eds.，Methods in Enzymology，112：309-396，Academic Press（1985）；
b）Bundgaard，H.，Chapter ５，"Design and Application of Prodrugs"，Krosgaard- Larsen，P. et al.，eds.，A Textbook of Drug Design and Development，pp. 113-191，Harwood Academic Publishers（1991）
c）Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8：1−38 (1992)；
d）Bundgaard, H. et al., J. Pharm. Sci., 77：285 (1988)；
e）Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull., 32：692 (1984)；
f）Rautio, J.，ed. Prodrugs and Targeted Delivery（Methods and Principles in Medicinal Chemistry）, Vol 47, Wiley-VCH, (2011)、
を参照されたい。
カルボキシ基を含む化合物は、体内で加水分解されて式Ｉの化合物それ自体となることによりプロドラッグとしての機能を果たす生理的に加水分解可能なエステルを形成することができる。多くの場合、加水分解は主に消化酵素の影響下において起こるため、かかるプロドラッグは、経口投与されるのが好ましい。非経口投与は、該エステル自体が活性である場合、または加水分解が血中で起こる場合に用いられ得る。式Ｉの化合物の生理的に加水分解可能なエステルの例は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルベンジル、４−メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキル（例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル）、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル（例えば、メトキシカルボニル−オキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、（５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキソレン−４−イル）−メチル）、ならびに、例えばペニシリンおよびセファロスポリンの分野で用いられる別の周知の生理的に加水分解可能なエステルである。かかるエステルは、当分野で周知の一般的技法により製造することができる。
プロドラッグの製造は、当技術分野において周知であり、例えば、King, F.D., ed., Medicinal Chemistry：Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK (2nd edition, reproduced, 2006)；Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley-VCH, Zurich, Switzerland (2003)；Wermuth, C.G., ed., The Practice of Medicinal Chemistry, 3rd , Academic Press, San Diego, CA (2008)に記載される。
本発明の化合物は、同位体で標識された本発明の化合物も包含し、ここで１以上の原子は、原子番号は同一であるが、通常天然に存在するものとは異なる原子質量または質量数を有する原子により置き換えられている。本発明の化合物に包含される化合物として適当な同位体の例は、水素の同位体、例えば２Ｈ（デュートリウムに対して「Ｄ」としても表される）および３Ｈ、炭素の同位体、例えば１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃ、窒素の同位体、例えば１３Ｎおよび１５Ｎ、酸素の同位体、例えば１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏが挙げられる。ある種の同位体標識された式Ｉの化合物、例えば、放射活性同位体を取り込んでいる化合物は、薬物および／または基質組織分布試験において有用である。放射活性同位体トリチウム、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃが、その取り込みの簡易性および検出手段の簡易性のため、この目的には特に有用である。重い同位体、例えばデュートリウム、すなわち２Ｈによる置換は、高い代謝安定性に起因するある治療的利点、例えば、インビボ半減期延長または必要投与量の低下を提供できるため、ある状況において好ましい可能性がある。陽電子放出同位体、例えば１１Ｃ、１５Ｏ、１８Ｆ、および１３Ｎによる置換は、基質受容体占有率を試験するための、ポジトロン放出断層撮影(Positron Emission Topography)(ＰＥＴ)試験に有用であり得る。本発明の同位体標識された式Ｉの化合物は、一般に当業者に公知の慣用法によるか、または本明細書に記述した方法と同様の方法により、別途用いられる非標識試薬に代えて、適当な同位体標識試薬を使用して製造できる。
用語「溶媒和物」は、本発明の化合物と１つまたはそれ以上の有機または無機溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合には、水素結合が含まれる。いくつかの例において、例えば、１つまたはそれ以上の溶媒分子が結晶固形物の結晶格子に取り込まれている場合、溶媒和物は分離可能となる。溶媒和物中の溶媒分子は、規則的な配列および／または無秩序な配列にて存在する。溶媒和物は、定比または不定比量の溶媒分子を含む。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の双方を包含する。溶媒和物の例は、限定されないが、水和物、エタノレート、メタノレートおよびイソプロパノレートである。溶媒和の方法は技術分野で周知である。
本明細書中で用いられる略語は以下である：「１Ｘ」：１回、「２Ｘ」：２回、「３Ｘ」：３回、「Å」：オングストローム、「℃」：摂氏、「ｅｑ」：当量、「ｇ」：グラム、「ｍｇ」：ミリグラム、「Ｌ」：リットル、「ｍＬ」：ミリリットル、「μＬ」：マイクロリットル、「Ｎ」：規定濃度、「Ｍ」：モル濃度、「ｍｍｏｌ」：ミリモル、「ｍｉｎ」：分、「ｈ」：時間またはｈ、「ｒｔ」：室温、「ＲＴ」：保持時間、「ａｔｍ」：気圧、「ｐｓｉ」：ポンド毎平方インチ、「ｃｏｎｃ．」：濃縮、「ａｑ」：「水溶液」、「ｓａｔ」または「ｓａｔ’ｄ：飽和、「ＭＷ」：分子量、「ｍｐ」：融点「ＭＳ」または「Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃ」：質量分析、「ＥＳＩ」：エレクトロスプレーイオン化質量分析、「ＨＲ」：高解像度、「ＨＲＭＳ」：高解像度質量分析、「ＬＣＭＳ」：液体クロマトグラフィー質量分析、「ＨＰＬＣ」：高速液体クロマトグラフィー、「ＲＰ ＨＰＬＣ」：逆相ＨＰＬＣ、「ＲＰ−分取ＨＰＬＣ」：逆相分取ＨＰＬＣ、「ＴＬＣ」または「ｔｌｃ」：薄層クロマトグラフィー、「ＮＭＲ」：核磁気共鳴スペクトロスコピー、「ｎＯｅ」：核オーバーハウザー効果分光法、「１Ｈ」：プロトン、「δ」：デルタ、「ｓ」：一重線、「ｄ」：二重線、「ｔ」：三重線、「ｑ」：四重線、「ｍ」：多重線、「ｂｒ」：ブロードな、「Ｈｚ」：ヘルツ、「α」、「β」、「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」、および「Ｚ」：当業者に周知の立体化学の記号。
Figure 2016500062
Figure 2016500062
Figure 2016500062
Figure 2016500062
本発明の化合物は、有機合成の分野の当業者に周知の多くの方法で製造することができる。本発明の化合物は、以下に記載される方法、および有機合成化学の分野で公知の合成方法、あるいは当業者により認められているその改変方法を用いて合成することができる。好ましい方法としては、以下に記載のものが挙げられるが、これに限定するものではない。該反応は、用いる試薬および物質に適しており、かつ行われる変換に対して適切な溶媒または溶媒の混合物中で行われる。分子上に存在する官能基が提案される変換と一致していなければならないことは、有機合成分野の当業者には自明であろう。これにより、いくつかの場合において目的の本発明の化合物を得るために、合成工程の順序を調整すること、または１つの特定の工程を他の１つの工程より優先して選択することが必要となろう。
本発明の新規の化合物は、このセクションに記載される反応および技法を用いて製造され得る。さらに、以下の合成方法の記載において、全ての提案される反応条件、例えば溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験時間およびワークアップ工程はその反応に標準的なものとして選択されたものであり、当業者はそれを容易に認識すると理解されるべきである。反応条件と適合性の置換基の制限は当業者には明らかであり、その場合、別の方法が用いられなければならない。
合成
式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームおよび実施例に記載される例示した製造方法、ならびに当業者に用いられる関連する文献的方法により製造されてもよい。これらの反応のための試薬および方法の例示は、以下および実施例に記載される。下記工程における保護および脱保護は、当分野で周知の常法により行われ得る（例えば、Wuts, P. G. M. et al. Protecting Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley (2007)を参照されたい）。有機合成の一般的方法および官能基の変換は、Trost, B.M. et al., eds., Comprehensive Organic Synthesis：Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry, Pergamon Press, New York, NY (1991)；Smith, M. B. et al., March's Advanced Organic Chemistry：Reactions, Mechanisms, and Structure. 6th Edition, Wiley & Sons, New York, NY (2007)；Katritzky, A.R. et al., eds., Comprehensive Organic Functional Groups Transformations II, 2nd Edition, Elsevier Science Inc., Tarrytown, NY (2004)；Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, NY (1999)およびその引用文献に記載される。
本発明の化合物を製造するための出発物質として有用な様々な置換ピロリジン化合物の合成方法は、当技術分野で周知である。ピロリジンを製造するために有用な方法の例示に関しては、以下の文献およびその引用文献を参照されたい：Katritzky et al., eds., Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Pergamon Press Inc., New York (1996); Bellina, F. et al., Tetrahedron, 62：7213(2006); Wolfe, J.P., Eur. J. Org. Chem., 571(2007); Deng, Q.-H. et al., Organic Letters, 10：1529(2008); Pisaneschi, F. et al., Synlett, 18：2882(2007); Najera, C. et al., Angewandte Chemie, International Edition, 44(39)：6272(2005); Sasaki, N.A., Methods in Molecular Medicine, 23(Peptidomimetics Protocols)：489(1999); Zhou, J.-Q. et al., Journal of Organic Chemistry, 57(12)：3328(1992); Coldham, I. et al., Tetrahedron Letters, 38(43)：7621(1997); Schlummer, B. et al., Organic Letters, 4(9)：1471(2002); Larock, R.C. et al., Journal of Organic Chemistry, 59(15)：4172(1994); Galliford, C.V. et al., Organic Letters, 5(19)：3487(2003); Kimura, M. et al., Angewandte Chemie, International Edition, 47(31)：5803(2008); Ney, J.E. et al., Adv. Synth. Catal., 347：1614(2005); Paderes, M.C. et al., Organic Letters, 11(9)：1915(2009); Wang, Y.-G. et al., Organic Letters, 11(9)：2027(2009); Cordero, F.M. et al., Journal of Organic Chemistry, 74(11)：4225(2009);Hoang, C.T. et al., Journal of Organic Chemistry, 74(11)：4177(2009). Luly, J.R. et al., Journal of the American Chemicalsociety, 105：2859(1983); Kimball, F.S. et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry, 16：4367(2008); Bertrand, M.B. et al., Journal of Organic Chemistry, 73(22)：8851(2008); Browning, R.G. et al., Tetrahedron, 60：359(2004); Ray, J.K. et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2(12)：1417(1994); Evans, G.L. et al., Journal of the American Chemicalsociety, 72：2727(1950); Stephens, B.E. et al., Journal of Organic Chemistry, 74(1)：254(2009); Spangenberg, T. et al., Organic Letters, 11(2)：261(2008); Qiu, X.-L. et al., Journal of Organic Chemistry, 67(20)：7162(2008).
式（Ｉ）の化合物は、ピロリジンＡを用いて開始し、例えば、ＣｕＩおよびＮａＯＨなどを用いて中間体Ｂにカップリングさせて、スキーム１に記載したように、プロリノールＣを得ることにより、合成することができる。塩化メタンスルホニルおよび塩基による中間体Ｃの活性化、ならびに、例えばシアン化ナトリウム試薬を用いる置換により、ニトリルＤへと至る。中間体ＤでのＰ.Ｇ.の除去、例えば水素化分解（Ｐ.Ｇ.がベンジルエーテルである場合）により、フェノールＥを得る。中間体ＪのＲ１基は、Ｓ−Ｐｈos precatalystおよび塩基(例えば、ＬｉＨＭＤＳ)を用いるアミンＨを介する中間体ＦのＬ.Ｇ.の置換、または適宜非触媒的Ｌ.Ｇ.の置換により付加される。アミンＪの水酸基を、例えば、パラ−トルエンスルホニルクロリドおよび塩基（例えば、ピリジン）を用いて活性化して、トシレートＫを得ることができる。中間体ＫおよびフェノールＥを、塩基、例えばＣｓ２ＣＯ３を用いてカップリングして、中間体Ｌを得ることができる。シアノまたはメチルエステル基を、ＮａＯＨなどにより加水分解して、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
スキーム１
Figure 2016500062
別法として、式（Ｉ）の化合物を、スキーム２に記載したように、塩基（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３）を用いて、トシレートＫをフェノールＭ（Ｌ.Ｇを含む）と反応させて合成することができる。得られる中間体Ｎを、スキーム１に記載の方法と同様の順序を介して、中間体Ｌに変換できる。このシアノまたはメチルエステル基を、ＮａＯＨなどにより加水分解して、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
スキーム２
Figure 2016500062
式（Ｉ）の化合物を、スキーム３に示したように、塩基、例えばＮａＨを用いてアルコールＪをニトロベンゼンＯとカップリングすることにより合成して、中間体Ｐを得ることができる。ニトロベンゼンＰを、水素およびＰｄ／Ｃを用いて水素化して、次いで、酸（例えば、ＴＳＯＨ、ＫＩおよびＮａＮＯ２）を用いてヨウ素化物Ｑに変換できる。得られる中間体Ｎを、スキーム１に記載した順番と同様にして、中間体Ｌに変換できる。シアノまたはメチルエステル基を、ＮａＯＨなどを介して、加水分解して、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
スキーム３
Figure 2016500062
 式（Ｉ）の化合物を、アゾジカルボキシレート（例えば、ＡＤＤＰ）およびホスフィン（例えば、Ｂｕ３Ｐ）を用いて、スキーム４に示したように、ミツノブ反応により、アルコールＪをフェノールＥと反応させて合成して、化合物Ｌを得ることができる。この中間体Ｌを、塩基（例えば、ＮａＯＨ）との加水分解により、式（Ｉ）の化合物に変換できる。
スキーム４
Figure 2016500062
 別法として、式（Ｉ）の化合物を、エチル１−ベンジル−４−オキソピペリジン−３−カルボキシレート（中間体Ｒ）を用いて開始して、これを塩基（例えば、ＫＯｔＢｕ）を用いて中間体ＳとしてＲ２−Ｌ.Ｇ.と反応させて、スキーム５に記載したようにβ−ケトエステルＴを得ることができる。このエステルを、酸（例えば、ＨＣｌ）との脱カルボキシル化反応を介して、ピペリジノンＵを得ることができる。ヨウ化メチル塩Ｖを、ＭｅＩを用いて、ピペリジノンＵから形成することができる。この塩Ｖを、アミンＷおよび塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）との反応により、ピペリジノンＸに変換することができる。ケトンＸを、ヒドリド源、例えばＮａＢＨ４を用いて還元して、アルコールＪを得ることができる。アルコールＪを、スキーム１またはスキーム４に描写した順に従って、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
スキーム５
Figure 2016500062
 式（Ｉ）の化合物を、スキーム６に描画したとおり、アルデヒドＹを用いて開始して合成することができる。このアルデヒドＹを、ＴｓＮＨＮＨ２および塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）を用いて、ボロン酸Ｚと反応させて、中間体ＡＡを得ることができる。Ｐ.Ｇ.を、除去して、このアミンを、ＮＥｔ３およびＣｕ（ＯＡｃ）２を用いて、ボロン酸ＡＢとカップリングさせて、中間体Ｎを得ることができ、これをスキーム３に描画した経路に従って、式（Ｉ）の化合物に変換できる。
スキーム６
Figure 2016500062
ＩＶ．生物学
糖尿病は、世界で１億人を超える人々が苦しむ深刻な疾患である。それは血糖の上昇へと至る異常なグルコース恒常性を特徴とする障害の一群として診断される。糖尿病は、相互に関連する代謝性、血管性および神経障害性の構成要素を伴う症候群である。代謝の異常は、通常、インスリン分泌の欠如もしくは低下および／またはインスリン分泌不全を原因とする高血糖症ならびに炭水化物、脂質およびタンパク質代謝の変動を特徴とする。血管疾患群とは、心血管と繋がる血管の異常、網膜の合併症および腎臓の合併症から構成される。末梢および自律神経系の異常もまた、糖尿病症候群の一部である。特に、糖尿病は、世界中の疾患による第４番目の死因であり、先進国における腎不全の最大の原因であり、工業国における失明の最大の原因であり、発展途上国におけるその有病率の増加は最大である。
２型糖尿病は、糖尿病症例の９０％を占め、代償性高インスリン血症期間後のインスリン分泌不足を伴うインスリン抵抗性の亢進を特徴とする。二次的なβ細胞の機能不全の原因は、完全には理解されていない。後天的な膵島の障害もしくは疲弊および／または膵島の分泌不全が起こりやすくなる遺伝的要因が仮説として提唱されている。
遊離脂肪酸（ＦＦＡ）は、β細胞からのインスリン分泌に、主にグルコース応答性インスリン分泌（ＧＳＩＳ）を亢進することにより影響することが示されている。グルコースは、β細胞におけるインスリン分泌の主な刺激因子であると認識されているが、別の刺激、例えばアミノ酸、ホルモン、およびＦＦＡもまた、インスリンの分泌を制御する。故に、通常の状態において、食事摂取に対する応答におけるβ細胞からのインスリン分泌は、グルコース、アミノ酸およびＦＦＡなどの栄養素、ならびにインクレチン、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）などのホルモンによる総体的な刺激により誘起される。脂肪酸が、コレシストキニン（ＣＣＫ）、ＧＬＰ−１、およびペプチドＹＹ（ＰＹＹ）などの消化管満腹ホルモンの分泌を促進することも知られている。
β細胞において発現されるＧタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）は、血漿グルコースレベルの変化に応答してインスリン分泌を調節することが知られている。ＧＰＲ４０（脂肪酸受容体１（ＦＦＡＲ１）としても知られる）は、膜結合型ＦＦＡ受容体であり、主に膵島において選択的に、またβ細胞に特異的に発現する。ＧＰＲ４０（例えば、ヒトＧＰＲ４０ ＲｅｆＳｅｑ ｍＲＮＡ ＩＤ ＮＭ＿００５３０３；例えば、マウスＧＰＲ４０ ＲｅｆＳｅｑ ｍＲＮＡ ＩＤ ＮＭ＿１９４０５７）は、染色体１９ｑ１３．１２に位置するＧＰＣＲである。ＧＰＲ４０は、中鎖から長鎖の脂肪酸により活性化され、β細胞における［Ｃａ２＋］ｉレベルを上昇させ、それによりインスリン分泌の促進を引き起こすシグナル伝達カスケードを誘起する（Itoh et al., Nature, 422：173−176 (2003)）。ＧＰＲ４０の選択的な低分子アゴニストは、マウスにおいてＧＳＩＳを促進し、血中グルコースを低下させることが示されている（Tan et al., Deabetes, 57：2211−2219 (2008)）。簡単に述べると、糖負荷試験の前に、ＧＰＲ４０の活性化因子が、正常マウスまたは遺伝的変異により糖尿病に罹り易いマウスに投与されると、耐糖能の改善が観察される。これらの投与マウスにおいて、短期間の血漿インスリンレベルの上昇も観察される。新生仔のＳＴＺラットにおいてＧＰＲ４０アゴニストが脾臓β細胞中のＧＳＩＳを回復することも示されているが、これはＧＰＲ４０アゴニストが、β細胞機能不全およびβ細胞数の減少を伴う糖尿病に有効であることを示唆する。脂肪酸は、コレシストキニン（ＣＣＫ）、ＧＬＰ−１、およびペプチドＹＹ（ＰＹＹ）などのいくつかの消化管満腹ホルモンの分泌を刺激することが知られており、ＧＰＲ４０はかかるホルモンを分泌する細胞と共局在することが示されている（Edfalk et al., Diabetes, 57：2280−2287 (2008), Luo et al. PLOS ONE, 7:1-12)(2012））。脂肪酸が、神経発達および神経機能に寄与することも知られており、ＧＰＲ４０は、脂肪酸の潜在的な調節因子として神経細胞に効果を及ぼすことが報告されている（Yamashima, T., Progress in Neurobiology, 84：105−115 (2008)）。
２型糖尿病に苦しむ患者は世界中で増加しているため、副作用を最低限に抑えた効果的な新規の療法が必要とされている。血糖コントロールの改善を通じて２型糖尿病の医療負担を軽減するため、本発明のＧＰＲ４０モジュレーター化合物を、ＧＳＩＳを促進するそのインクレチン効果ならびに広範囲の抗糖尿病薬との組み合わせの可能性について本明細書中において調べた。
用語「モジュレーター」は、生物学的活性またはプロセス（例えば、酵素活性または受容体への結合）の機能特性を亢進（例えば、「アゴニスト」活性）または部分的に亢進（例えば、「パーシャルアゴニスト」活性）または阻害（例えば、「アンタゴニスト」活性または「インバースアゴニスト」活性）する能力を有する化合物を意味し；かかる亢進または阻害は、特定の事象、例えば、シグナル伝達経路の活性化、受容体の取り込みの出現時に付随して存在し得る、および／または特定の細胞種においてのみ発揮され得る。
既知の抗糖尿病薬と比較して、例えば、限定されないが、例示として示される１つまたはそれ以上の以下のカテゴリーにおいて有益かつ改善された特性を有する化合物の発見が望ましく、また好ましい：（ａ）薬物動態学的性質、例えば、経口バイオアベイラビリティ、半減期、およびクリアランス；（ｂ）薬理学的性質；（ｃ）必要な投与量；（ｄ）血中薬物濃度最高−最低間特性を低減する因子；（ｅ）受容体における活性な薬物濃度を上昇させる因子；（ｆ）臨床における薬剤−薬剤相互作用の不利益を軽減する因子；（ｇ）例えば他の生物学的ターゲットに対する選択性などの副作用の可能性を低減する因子；（ｈ）低血糖症の傾向の低減を示す治療指標の改善。
本明細書中で用いられるように、用語「患者」は全ての哺乳類を包含する。
本明細書中で用いられるように、用語「対象」は、ＧＰＲ４０モジュレーターを用いた治療に恩恵を受ける可能性のある全てのヒトまたはヒト以外の生物を意味する。対象の例は、例えば、代謝性疾患のリスクを有するあらゆる年齢のヒトである。一般的なリスク因子とは、例えば、年齢、性別、体重、家族暦またはインスリン抵抗性の兆候（黒色表皮腫、高血圧症、脂質異常症、または多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）など）であるが、これらに限定するものではない。
本明細書中で用いられるように、「治療の」または「治療」は、哺乳類、特にヒトにおける疾患状態の治療を包含し、後記を含む：（ａ）疾患状態の阻害、即ち、その進行を止めること；および／または（ｂ）疾患状態の軽減、即ち、疾患状態の退行を引き起こすこと。
本明細書中で用いられるように、「予防」または「防止」は、哺乳類、特にヒトにおける、臨床的な疾患状態を発症する可能性の低減を目的とした亜臨床的な疾患状態の予防的治療を包含する。患者は、一般集団に比べて臨床的な疾患状態に罹患するリスクを増大させることが知られている因子に基づいて、予防的治療のために選択される。「予防的」療法は、（a）第１次予防および（b）二次予防に分類される。第１次予防は、未だ臨床的な疾患状態を呈していない対象における治療として定義され、二次予防は同一のまたは同様の臨床的な疾患状態の２回目の発症の防止として定義される。
本明細書中で用いられるように、「リスクの低減」とは、臨床的な疾患状態の発症率を低減する療法を包含する。従って、第１次予防療法および二次予防療法とは、リスクの低減の例である。
「治療上の有効量」は、ＧＰＲ４０を調節する、および／または本明細書中に記載される障害を治療または予防するために単独または組み合わせて投与された場合に有効である本発明の化合物の量を包含する。組み合わせに適用される場合、該用語は、組み合わせて投与、時間差、または同時に投与されるかどうかに拘わらず、予防的効果または治療的効果を提供する活性成分の組み合わせの量を意味する。
Ａ．インビトロ ＧＰＲ４０アッセイ
ＦＤＳＳを用いた細胞内カルシウムアッセイ
ｐＤＥＳＴ ３Ｘｆｌａｇ遺伝子発現システムを用いてＧＰＲ４０を発現する細胞株を作製し、以下の成分を含有する培養培地で培養した：Ｆ１２（GIBCO（登録商標） #11765）、１０％ 脂質不含ウシ血清アルブミン、２５０μｇ／ｍｌ ゼオシンおよび５００μｇ／ｍｌ Ｇ４１８。細胞内Ｃａ２＋応答を測定するための蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）を用いたカルシウムフラックスアッセイを実うために、ＧＰＲ４０発現細胞を３８４ウェルプレート（BD BIOCOAT（登録商標）#356697）に、１ウェル当たり２０,０００細胞／２０μＬ培地の濃度においてフェノールレッドおよび血清不含ＤＭＥＭ（GIBCO（登録商標） #21063−029）を用いて播種し、終夜インキュベートした。ＢＤキット# 80500−310または−301を用い、１.７ｍＭ プロベネシドおよびＦｌｕｏ−３を含んだ１ウェル当たり２０μＬのハンクス緩衝塩溶液中で細胞を３７℃で３０分間インキュベートした。化合物をＤＭＳＯに溶解して、アッセイバッファーで目的濃度に希釈し、３Ｘ溶液（２０μｌ／ウェル）として細胞に加えた。蛍光／発光リーダー ＦＤＳＳ（Hamamatsu）を用い、細胞内Ｃａ２＋応答を測定した。
下記に開示される例示した実施例を、前記のヒトＧＲＰ４０インビトロアッセイで試験して、ｈＧＲＰ４０モジュレーター活性を有することが分かった。
ＨＥＫ２９３／ＧＰＲ４０誘発細胞株におけるＧＰＲ４０ ＩＰ−Ｏｎｅ ＨＴＲＦアッセイ
ヒト、マウスおよびラットＧＰＲ４０媒介性細胞内IP−One HTRFアッセイを、テトラサイクリン誘導性のヒト、マウスまたはラットＧＰＲ４０受容体により安定にトランスフェクトされたヒト胚性腎臓 ＨＥＫ２９３細胞を用いて確立した。細胞を、通常通り、DMEM（GIBCO（登録商標） Cat. #：12430-047）、１０％ 適性ＦＢＳ（Sigma, CAT. #：F2442）、２００ μg／mL ヒグロマイシン（Invitrogen, Cat. #：16087-010）および１.５ μg／mL ブラストサイジン（Invitrogen, Cat. # R210-01）を含有する増殖培地中で培養した。約１２〜１５百万の細胞を、増殖培地を入れたT175 組織培養フラスコ（BD FALCON（登録商標）353112）内で継代して、５％ＣＯ２により、３７℃で、１６〜１８時間（終夜）インキュベートした。次の日に、アッセイ培地を、テトラサイクリン（Fluka Analytical, Cat. #87128）(１０００ ng／mL)を入れた増殖培地と交換して、１８〜２４時間、３７℃にて、５％ＣＯ２のインキュベーター内で、ＧＰＲ４０発現を誘導した。誘導後に、該細胞を、ＰＢＳ（GIBCO（登録商標）, Cat. # 14190-036）で洗浄して、細胞剥離剤（CELLGRO（登録商標）, Cat. #25−056−CL）を用いて剥がし取った。増殖培地(１０〜２０ mL)を、このフラスコに加えて、細胞を、５０mLのチューブ（FALCON（登録商標），Cat.#：352098）に収集して、１０００rpmで５分間回転させた。培養培地を、吸引除去して、細胞を、Cisbio IP−One kit（Cisbio, Cat. # 62IPAPEJ）の１Ｘ IP−One 刺激緩衝液(１０mL)に再懸濁した。この細胞を、刺激緩衝液中において１.４Ｘ１０６細胞／mLに希釈した。
試験化合物を、BioCel（Agilent）によるＲＥＭＰアッセイプレート（マトリックス Cat. #：4307）にて、ＤＭＳＯにより３連で１１点連続希釈した。化合物を、エコープレート（LABCYTE, Cat. #：LP−0200）に移し入れて、希釈化合物(２０ nL)を、エコーアコースティック・ナノディスペンサー（LABCYTE, model ECHO550）により、アッセイプレート（proxi−plate from Perkin Elmer, Cat. # 6008289）に入れた。希釈した細胞(１４ μｌ)を、次いでThermo（SN 836 330）Combi Dropにより提供されるアッセイプレートに加えて、室温で４５分間インキュベートした。その後、Cisbio IP−One kitのＤ２染料に結合したＩＰ１(３μl)を、このアッセイプレートに加えて、その後キットから得たLumi 4−Tb クリプテートＫを加えた。該プレートを、室温で１時間さらにインキュベートした後に、ＨＴＲＦプロトコールに従ってEnvision（Perkin Elmer Model 2101）にて読み取った。濃度範囲にわたる試験化合物についての活性化データを、試験化合物の活性化％としてプロットした（１００％＝最大応答）。バックグラウンド［（サンプルの読み値−低いコントロール値の平均）／（高いコントロール値の平均−低いコントロール値の平均）］（低いコントロールとは、いずれの化合物も含まないＤＭＳＯである）の校正後に、ＥＣ５０値を決定した。ＥＣ５０を、最大応答の５０％を示す試験化合物の濃度として規定し、４パラメーターロジスティック方程式を用いて、データーをフィットさせて定量した。実測した最大のＹ値（Ｙ最大値％）を、０.６２５ μＭの最終濃度にてＢＭＳ標準参照化合物と比較して算出した。
下記に開示された実施例の幾つかの例示物を、上記したヒトＧＲＰ４０インビトロ アッセイにて試験して、ｈＧＰＲ４０ ＩＰ１ ＥＣ５０として報告されるｈＧＲＰ４０モジュレート活性を有することが分かった。
インビボでのＧＰＲ４０アッセイ
急性経口ブドウ糖負荷試験
１０週齢のＣ５７ＢＬ６マウスを、個別に飼育して、試験日に５時間絶食させた。無毛部位(nicked tails)から尾静脈採血を行い、血漿サンプルを得た。ベースラインの血漿サンプルを、t＝０時点で採血した。マウスを、グルコース（２g／kg）の同時投与にてビヒクルまたは化合物を用いて経口的に処理した。この後に、処理したマウスの尾部から２０、４０、６０、１２０および１８０分時に採血することにより、グルコース変動曲線を作成するために使用されるデータを得て、このデータから０〜１８０分の血中グルコース変動プロファイルを作成した。曲線下面積（ＡＵＣ）により、化合物処置によるグルコースの低下を評価できる。血液サンプルを、ＥＤＴＡ処理済みチューブ（MICROVETTE（登録商標） CB300, Sarstedt, Numbrecht, Germany）に収集して、氷上にて保存し、６０００rpmで１０分間回転した。血漿グルコースを、AU680 Clinical Chemistry Analyzer（Beckman Coulter, Brea, CA）を用いて、同日に分析した。統計学的分析は、ダネットポストホック検定を用いる一元配置分散分析法（one-way ANOVA)または適切な場合には二元配置スチューデントｔ検定である。０.０５未満のＰ値を、統計学的に有意と見なした。グルコースの低下は、ＡＵＣ（０〜１８０分）におけるビヒクル処置群からの％変化として表される。例えば、「急性経口ブドウ糖負荷：０.３ mg／kgにて−５０％」とは、０.３ mg／kgの特定の実施例化合物を投与することにより、ビヒクル処置動物と比べて、グルコースＡＵＣ（０〜１８０分）にて５０％の低下となった上記試験結果を表す。
ラットにおける急性経口ブドウ糖負荷試験
雄のSprague Dawley（登録商標）ラット（CRL, Wilmington MA）を使用した。ラットを、動物施設に移して、１週間順化させた。ラットを、試験前夜の５ＰＭ以降絶食させた。一晩絶食させたラットは、試験時に１８０〜２００ｇであった。尾静脈採血を行ない、ベースラインの血漿サンプルを得た。ラットを、Accu−chek(登録商標) glucometer（Roche，Indianapoli，IN）により決定した絶食時の血漿グルコース測定値に基づいて、処置群に無作為に分けた。ラットに、化合物有り、または化合物無しで、４０％ ＰＥＧ４００（Sigma, St. Louis, MO）、１０％ クレモフォール（登録商標）（Sigma, St. Louis, MO）および５０％ 蒸留水と共に、４mL／Kg体重にて投与した。ＢＭＳ ＤＰＰ４ｉをＧＰＲ４０アゴニストと組み合わせて投与したラットについては、両化合物を同時に投薬することにより投与を行なった。血漿サンプルを、化合物の投薬１時間後に採取して、ＢＭＳ ＤＰＰ４ｉの存在および非存在におけるグルコースのベースラインの変化および活性型ＧＬＰ−１レベルを決定した。その後に、尾静脈からの採血により経時データを得て、２時間のグルコース低下効果のマーカーとして、ＡＵＣ０−１２０’のグルコースを算出した。血液サンプルを、ＥＤＴＡ処理済チューブ（MICROVETTE（登録商標） CB300, Sarstedt, Numbrecht, Germany）に収集して、氷上で保存して、６０００rpmで１０分間回転させた。血漿グルコースを、AU680 Clinical Chemistry Analyzer（Beckman Coulter, Brea, CA）用いて、同日に分析した。統計学的分析は、ダネットポストホック検定を用いる一元配置分散分析法（one-way ANOVA)または適切な場合には二元配置スチューデントｔ検定である。０.０５未満のＰ値を、統計学的に有意と見なした。グルコースの低下は、ＡＵＣ（０〜１２０分）におけるビヒクル処置群からの％変化として表される。絶食時ホルモン応答とは、投薬１時間後の基底レベルとの差異である。活性型ＧＬＰ−１レベル（ＧＬＰ−１（７−３６）アミドおよびＧＬＰ−１（７−３７））を、ＥＬＩＳＡ（Millipore, Billerica, MA）により測定した。
ＢＭＳ ＤＰＰ４ｉ−参照化合物
ＢＭＳ ＤＰＰ４ｉは、Simpkins, L. et al. Bioorganic Medicinal Chemistry Letters 2007, 17(23),6476-80（化合物４８）およびWO2005/012249（実施例３）に開示されている。ＢＭＳ ＤＰＰ４ｉは、以下の式：
Figure 2016500062
である。
本発明の化合物は、ＧＰＲ４０のモジュレーターとして活性を有しており、故にＧＰＲ４０活性に関連した疾患の治療に使用され得る。ＧＰＲ４０の調節により、本発明の化合物を用いて、好ましくは、インスリンおよび／または消化管ホルモン、例えば、ＧＬＰ−１、ＧＩＰ、ＣＣＫおよびアミリンの産生/分泌を調節できる。
従って、本発明の化合物を、哺乳類、好ましくはヒトに、様々な症状および疾患を治療するために、例えば、後記に限定しないが、糖尿病および関連症状、糖尿病に伴う微小血管合併症、糖尿病に伴う大血管性合併症、心血管系疾患、メタボリックシンドロームおよびそれを構成する症状、炎症性疾患および他の疾患の治療、予防、または進行遅延のために投与できる。結果として、本発明の化合物は、糖尿病、高血糖症、耐糖能障害、妊娠性糖尿病、インスリン抵抗性、高インスリン血症、網膜症、神経障害、腎障害、糖尿病性腎臓疾患、急性腎臓傷害、心腎症候群、急性冠症候群、創傷治癒の遅延、アテローム性動脈硬化症およびその後遺症（急性冠動脈症候群、心筋梗塞、狭心症、末梢血管疾患、間欠性跛行、心筋虚血、脳卒中、心不全）、メタボリックシンドローム、高血圧症、肥満症、脂肪肝疾患、脂質代謝異常、高脂血症、高トリグリセライド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ血症、高ＬＤＬ血症、血管再狭窄、末梢動脈疾患、脂質障害、肝疾患[例えば、ＮＡＳＨ（非アルコール性脂肪性肝炎）、ＮＡＦＬＤ（非アルコール性脂肪性肝疾患）および肝硬変症]、神経変性疾患、認知障害、認知症、および糖尿病に関連する副作用の治療、リポジストロフィーおよびコルチコステロイド療法に由来する骨粗鬆症の予防、阻害または治療の際に用いられ得ると考えられる。
メタボリックシンドロームまたは「シンドロームＸ」は、Ford et al., J. Am. Med. Assoc., 287：356−359 (2002)、およびArbeeny et al., Curr. Med. Chem.-Imm., Endoc. & Metab. Agents, 1：1−24 (2001)に記載されている。
ＧＰＲ４０は、Yamashima, T. Progress in Neurobiology, 84, 105−115(2008)に記載されるように、神経細胞にて発現しており、脳内の神経の健全性の発達および維持と関連している。
Ｖ．医薬組成物、製剤および合剤
本発明の化合物は、本明細書中に記載されるあらゆる用途のために、いずれの適切な手段により、例えば、経口により、例えば、錠剤、カプセル剤（それらの各々には、徐放性または持続放出製剤を含む）、丸薬、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液（ナノ懸濁剤、ミクロ懸濁剤、噴霧乾燥分散剤）、シロップおよび乳剤など；舌下により；口腔内により；非経口により、例えば、皮下、静脈内、筋肉内もしくは胸骨内注射、または点滴技術（例えば、注射可能な滅菌された水性または非水性溶液または懸濁液）；鼻腔内により、例えば、吸入スプレーにより鼻粘膜に；局所的に、例えば、クリーム剤または軟膏により；または坐剤の剤形により直腸に投与されてもよい。それらは単独で投与することができるが、一般的には投与経路および標準的な製薬基準に基づいて選択される医薬用担体と共に投与されるであろう。
用語「医薬組成物」は、本発明の化合物を、少なくとも１つの更なる医薬的に許容される担体と組み合わせて含む組成物を意味する。「医薬的に許容される担体」は、動物、特に哺乳類に生物学的に活性な薬剤を送達する分野で一般的に受け入れられている媒体、例えば、即ち、アジュバント、賦形剤または媒体（希釈剤、保存剤、増量剤、流動調節剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、香料、芳香剤、抗菌剤、抗真菌剤、滑沢剤および調剤補助剤（dispensing agent）など）であり、投与方法および投与剤形の性質に依存する。
医薬的に許容される担体は、当業者に周知の数多くの要因に従って製剤化される。これらは、例えば、限定されないが、製剤化される活性薬剤の種類および性質；薬剤を含む組成物が投与される対象；意図される組成物の投与経路；および標的とする治療指標である。医薬的に許容される担体は水性および非水性の液体媒体、ならびに様々な固形および半固形の投与剤形を含む。かかる担体は、活性薬剤に加えて数多くの異なる成分および添加物を含むことが可能であり、かかる追加的な成分は様々な理由、例えば、活性薬剤の安定化、結合剤などの当業者に周知の理由により製剤に含まれる。適切な医薬的に許容される担体、およびそれらの選択に関わる要因に関する記述は、多くの容易に入手可能な情報源、例えば、Allen, L. V. Jr. et al. Remington：The Science and Practice of Pharmacy(2 Volumes)，22nd Edition, Pharmaceutical Press(2012)などに見られる。
本発明の化合物の投与レジメンは、当然のことながら、既知の要因、例えば、特定の薬剤の薬物動態学的性質、ならびにその投与方法および投与経路；レシピエントの種、年齢、性別、健康状態、医学的状態、および体重；症状の性質および度合い；併用する治療の種類；治療頻度；投与経路、患者の腎機能および肝機能、ならびに目的とする効果に依存して異なる。
一般的なガイダンスとして、各活性成分の１日当たりの投与量は、望ましい効果を得るために用いる場合、約０.００１から約５０００ｍｇ／日、好ましくは約０.０１から約１０００ｍｇ／日、もっとも好ましくは約０.１から約２５０ｍｇ／日の範囲である。静脈内投与で最も好ましい投与量は、持続点滴において約０.０１から約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲である。本発明の化合物は、１日単回投与でもよく、１日あたりの総用量を１日に２、３、または４回に分割した投与量にて投与されてもよい。
化合物は、典型的には、意図される投与形態、例えば、経口錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、およびシロップなどの投与形態に応じて、一般的な製薬基準に沿って適切に選択される医薬的希釈剤、賦形剤、または担体（本明細書中では集合的に医薬的担体と呼ぶ）との混合物において投与される。
投与に適した投与剤形（医薬組成物）は、投与単位当たり約１ミリグラム〜約２０００ミリグラムの活性成分を含む。これらの医薬組成物において、活性成分は通常、該組成物の総重量の約０.１〜９５重量％の量にて存在する。
経口投与のための典型的なカプセルは、少なくとも１つの本発明の化合物（２５０ｍｇ）、乳糖（７５ｍｇ）、およびステアリン酸マグネシウム（１５ｍｇ）を含む。該混合物を、６０メッシュの篩に通して、Ｎｏ.１ゼラチンカプセルに詰める。
典型的な注射用製剤は、少なくとも１つの本発明の化合物（２５０ｍｇ）を無菌的にバイアルに入れ、無菌的に凍結乾燥して密閉することにより製造される。使用する際には、バイアルの内容物を、２ｍＬの生理食塩水と混合し、注射可能な製剤を調製する。
本発明は、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を、活性成分として、単独または医薬的担体と組み合わせて含む医薬組成物をその範囲に包含する。適宜、本発明の化合物は、単独で用いることができ、あるいは他の本発明の化合物と組み合わせて、または１つまたはそれ以上の別の治療薬（複数可）、例えば抗糖尿病薬もしくは別の薬理学的活性物質を組み合わせて用いることができる。
本発明の化合物は、別のＧＰＲ４０モジュレーターまたは前記の障害の治療に有用な１つもしくはそれ以上の別の適切な治療薬、例えば、抗糖尿病薬、抗高血糖薬、抗高インスリン薬、抗網膜症薬、抗神経障害薬、抗腎障害薬、抗アテローム性動脈硬化薬、抗虚血薬、降圧薬、抗肥満薬、抗脂質異常薬、抗高脂血症薬、抗高トリグリセライド血症薬、抗高コレステロール血症薬、抗再狭窄薬、抗膵臓薬、脂質低下薬、食欲低下薬、記憶増強薬、抗認知症薬、または認知促進薬、食欲抑制薬、心不全治療剤、末梢動脈疾患の治療剤および抗炎症薬と組み合わせて用いられてもよい。
必要であれば、本発明の化合物を、同じ投薬形態にて経口的に、別の経口投薬形態または注射により投与し得る１以上の別の抗糖尿病薬および／または１以上の他のタイプの治療剤を組合せて使用してもよい。本発明のＧＰＲ４０受容体モジュレーターと組合せて適宜用いることができる抗糖尿病薬の別のタイプとは、同じ投薬形態にて経口的に、別の経口投薬形態または注射により投与し得る、更なる薬物治療の恩恵を提供する１つ、２つ、３つまたはそれ以上の抗糖尿病薬または抗高糖血薬であってもよい。
本発明のＧＰＲ４０受容体モジュレーターと組合せて用いることができる抗糖尿病薬には、インスリン分泌促進剤、インスリン増感剤、別のＧＰＲ４０受容体モジュレーター、別の抗糖尿病薬が挙げられるが、これらに限定するものではない。これらの薬剤には、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤類（ＤＰＰ４ｉ；例えば、シタグリプチン、サクサグリプチン、アログリプチン、ビルダグリプチン）、ビグアナイド類（例えば、メトホルミン、フェンホルミン）、スルホニル尿素類（例えば、グリブリド、グリメピリド、グリピジド）、グルコシダーゼ阻害剤類（例えば、アカルボース、ミグリトール）、ＰＰＡＲγ アゴニスト類、例えばチアゾリジンジオン類（例えば、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン）、ＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト類（例えば、ムラグリタザール、テサグリタザル、アレグリタザル）、グルコキナーゼ活性剤（Fyfe, M.C.T. et al., Drugs of the Future, 34（8）：641-653（2009）に記載されているとおり；参照により本明細書に組み込まれる）、別のＧＰＲ４０受容体モジュレーター（例えば、ＴＡＫ−875）、ＧＰＲ１１９受容体モジュレーター（例えば、ＭＢＸ−２９５２、ＰＳＮ８２１、ＡＰＤ５９７）、ＧＰＲ１２０受容体モジュレーター（例えば、Shimpukade, B. et al. J. Med. Chem. 2012, 55(9), 4511-4515に記載されたとおり）、ナトリウム−グルコーストランスポーター-２（ＳＧＬＴ２）阻害剤（例えば、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エンパグリフロジンおよびレマグリフロジン）、１１ｂ−ＨＳＤ−１阻害剤（例えば、ＭＫ−０７３６、ＢＩ３５５８５、ＢＭＳ−８２３７７８およびＬＹ２５２３１９９）、ＭＧＡＴ阻害剤（例えば、Barlind, J. G. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2013, 23(9), 2721-2726；またはUS20130143843A1に記載されているとおり）、アミリンアナログ類、例えばプラムリンタイドおよび／またはインスリンが挙げられるが、これらに限定するものではない。糖尿病の治療のための現行および新規の療法に関するレビューは、後記に見いだされる：Mohler, M.L. et al., Medicinal Research Reviews、29(1)：125-195(2009)、およびMizuno, C.S. et al., Current Medicinal Chemistry, 15：61-74(2008)。
式ＩのＧＰＲ４０受容体モジュレーターを、適宜、糖尿病合併症を治療するための薬剤と組み合わせて用いることができる。これらの薬剤には、ＰＫＣ阻害剤類および／またはＡＧＥ阻害剤類が挙げられる。
式ＩのＧＰＲ４０受容体モジュレーターを、適宜、１以上の食欲減退薬、例えばジエチルプロピオン、フェンジメトラジン、フェンテルミン、オーリスタット、シブトラミン、ロルカセリン、プラムリンタイド、トピラマート、ＭＣＨＲ１受容体アンタゴニスト類、オキシントモジュリン、ナルトレキソン、アミリンペプチド、ＮＰＹ Ｙ５ 受容体モジュレーター、ＮＰＹ Ｙ２ 受容体モジュレーター、ＮＰＹ Ｙ４ 受容体モジュレーター、セチリスタット、５ＨＴ２ｃ 受容体モジュレーターなどと組合せて用いてもよい。構造Ｉの化合物を、グルカゴン様ペプチド−１受容体（ＧＬＰ−１Ｒ）のアゴニスト、例えばエキセナチド、リラグルチド、ＧＬＰ−１（１−３６）アミド、ＧＬＰ−１（７−３６）アミド、ＧＬＰ−１（７−３７）（米国特許第5,614,492号(Habener)に開示されたとおり、この開示内容は、参照により本明細書の一部に組み込まれる）と組合せて用いてもよく、これらは、注射により、鼻腔内で、または経皮またはバッカルデバイス類により投与されてもよい。肥満の治療のための現行および新規の療法に関する概説は、Melnikova, I. et al., Nature Reviews Drug Discovery,5：369-370(2006)；Jones, D. , Nature Reviews：Drug Discovery, 8：833−834(2009)；Obici、S., Endocrinology, 150(6)：2512−2517(2009)；ならびにElangbam, C.S., Vet. Pathol., 46(1)：10-24(2009)に見いだされる。
前記の別の治療薬は、本発明の化合物と組み合わせて用いられる場合、例えば、Physicians’ Desk Referenceにおいて指定される量において、あるいは当業者により決定される量で、前記において設定された患者に用いられてもよい。
特に単一投与単位として提供される場合、組み合わされる複数の活性成分間の化学的な相互作用が起こる可能性がある。このために、本発明の化合物および第２の治療薬が、それらが製剤化される単一の投与単位に組み合わされる場合に、活性成分は単一の投与単位に組み合わされるが、活性成分間の物理的接触を最小限に抑えるように（即ち、軽減される）単一投与単位に製剤化される。例えば、１つの活性成分は、腸溶性コーティングされてもよい。１つの活性成分を腸溶性コーティングすることにより、組み合わされた活性成分間の物理的接触が最小限となるだけでなく、これらの成分の１つは胃で放出されずに小腸で放出されるようになり、これらの成分の１つを消化管内において放出制御することが可能となる。活性成分の１つは、消化管内を通して持続放出に作用し、かつ組み合わされた活性成分の物理的接触を最小限にするように働く物質によりコーティングされてもよい。さらに、持続放出成分は、活性成分の放出が小腸でのみ起こるようにさらに腸溶性コーティングされてもよい。さらなる別のアプローチには、１つの成分を、持続性および／または腸放出性ポリマーでコーティングして、また活性成分をさらに分離するために、もう一方の活性成分を低粘度グレードのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）もしくは当業者に周知の別の物質などのポリマーでコーティングした合剤製品の製剤化が挙げられる。該ポリマーコーティングは、他方の成分との相互作用に対するさらなるバリアーとして機能する。
本発明の組み合わせ製剤における成分間の接触を最小限にするためのこれらの方法ならびに別の方法は、単一投与剤形または別々の剤形だが同時に同じ方法で投与されるかどうかに拘わらず、本開示を触れた当業者には容易に理解されるであろう。
本発明の化合物は、単独で投与されてもよく、あるいは１つまたはそれ以上のさらなる治療薬と組み合わせて投与されてもよい。「組み合わせて投与される」または「組み合わせ療法」により、本発明の化合物および１つまたはそれ以上のさらなる治療薬が治療される哺乳類に同時に投与されることが意味される。組み合わせて投与される場合、各成分は同時に、または異なる時点でいずれの順序において時間差で投与されてもよい。従って、各成分は、別々に、しかし目的の治療効果を提供するよう十分に近接した時間内にて投与され得る。
本発明の化合物は、標準化合物または参照化合物として、例えば、ＧＰＲ４０受容体が関連する試験またはアッセイにおける品質基準またはコントロールとして有用である。かかる化合物は、市販のキットとして、例えば、ＧＰＲ４０または抗糖尿病活性に関する薬学研究にて使用するために提供されてもよい。例えば、本発明の化合物は、本発明の化合物の既知の活性と未知の活性を有する化合物とを比較するアッセイにおける参照として用いることができる。これにより、実験者は該アッセイが適切に実施されていることを確認し、特に試験化合物が、参照化合物の誘導体である場合、比較の根拠を得ることができる。新しいアッセイまたはプロトコルを開発する場合、本発明の化合物をその効用の評価に用いることができる。
本発明の化合物は、ＧＰＲ４０が関与する診断アッセイに用いられてもよい。
本発明は、製造物品も包含する。本明細書中で用いられるように、製造物品には、例えば、キットおよびパッケージが含まれるが、これらに限定するものではないと意図される。本発明の製造物品は、（ａ）第１の容器；（ｂ）第１の容器内に位置する医薬組成物、ここで該組成物は本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩を含めた第１の治療薬を含む；および（ｃ）ＧＰＲ４０が関連する複数の疾患または障害（上と同義）を治療および／または予防するために該医薬組成物を用いることができることが記載されたパッケージ挿入物を含む。別の一実施態様において、パッケージ挿入物には、ＧＰＲ４０が関連する複数の疾患または障害を治療および／または予防するために第２の治療薬と組み合わせて（上と同義）該医薬組成物を用い得ることが記載される。該製造物品は、さらに、（ｄ）第２の容器（ここで、構成要素（ａ）および（ｂ）は第２の容器内に位置し、構成要素（ｃ）は第２の容器内または外に位置する）を含んでいてもよい。第１および第２の容器内に位置するとは、各容器が該アイテムをその境界内に保持することを意味する。
第１の容器は、医薬組成物を保持するために用いられる貯蔵器である。この容器は、製造、貯蔵、輸送、および／または個別／大量販売のためのものである。第１の容器は、ビン、ジャー、バイアル、フラスコ、シリンジ、チューブ（例えば、クリーム剤用）、または医薬製品の製造、保持、貯蔵、または流通に用いられるいずれの別の容器を包含すると意図される。
第２の容器は、第１の容器、および適宜、パッケージ挿入物を保持することに用いられるものである。第２の容器の例は、例えば、限定されないが、箱（例えば、厚紙またはプラスティック）、木箱、ダンボール箱、袋（例えば、紙製またはプラスティックの袋）、ポーチおよびサックである。パッケージ挿入物は、第１の容器の外側に物理的に、例えば、テープ、接着剤、ホッチキス、または別の接着方法で取付けてもよく、あるいは、第１の容器に物理的接着方法で取付けることなく第２の容器内に存在してもよい。別法として、パッケージ挿入物は、第２の容器の外側に位置していてもよい。第２の容器の外側に位置する場合、パッケージ挿入物は、テープ、接着剤、ホッチキス、または別の接着方法で物理的に取付けられていることが望ましい。あるいは、それは第２の容器の外側に近接して、あるいは接触して存在していてもよい。
パッケージ挿入物は、第１の容器内に位置する医薬組成物に関する情報が記載されたラベル、タグ、マーカーなどである。記載される情報は、通常、該製造品が販売される地域を統括する規制当局（例えば、アメリカ食品医薬品局）により決定される。好ましくは、パッケージ挿入物には、特にどの医薬組成物が認可されているかの表示が記載される。パッケージ挿入物は、その上またはその内部に含まれる情報が読めるなら、いずれの素材で出来ていてもよい。好ましくは、パッケージ挿入物は、目的の情報が、素材上に形成される（例えば、印刷または貼付）ような印刷可能な素材（例えば、紙、プラスティック、ボール紙、ホイル、片面粘着紙または片面粘着プラスティックなど）である。
本発明の別の特性は、以下の実施例の記載により明らかとなるが、それらは本発明の説明のために提供されるものであり、本発明を限定するものではない。
以下の実施例は具体例として、本発明の部分的な範囲および特定の実施態様として提供され、本発明の範囲を限定するものではない。特に断らない限り、略語および化学記号は通常および慣例の意味を有する。特に指示がない限り、本明細書に記載される化合物は本明細書中で開示されるスキームおよび他の方法を用いて製造、単離および特徴付けられるか、あるいは、同じものを用いて製造されてもよい。
実施例の特徴分析または精製に用いたＨＰＬＣ／ＭＳおよび分取／分析ＨＰＬＣ方法
分析ＨＰＬＣ／ＭＳ（別段の記載がなければ）は、Shimadzu SCL−10A 液体クロマトグラフィーおよびWaters MICROMASS（登録商標）ZQ 質量分析器（脱溶媒和ガス：窒素；脱溶媒和温度：２５０℃；イオン源温度：１２０℃；正イオンエレクトロスプレー条件）により、以下の方法：
２分間で０％から１００％溶媒Ｂの直線グラジエント、１００％Ｂで１分間保持；
ＵＶ検出：２２０ｎｍ；
カラム：PHENOMENEX（登録商標）Luna C18 (2) 30mm x 4.60mm；5 μm粒子（４０℃に加熱）；
流速：５ｍｌ／分；
溶媒Ａ：１０％ ＭｅＣＮ−９０％ Ｈ２Ｏ−０.１％ ＴＦＡ；または１０％ ＭｅＯＨ−９０％ 水−０.１％ ＴＦＡ；および
溶媒Ｂ：９０％ ＭｅＣＮ−１０％ Ｈ２Ｏ−０.１％ ＴＦＡ；または９０％ ＭｅＯＨ−１０％ 水−０.１％ ＴＦＡ、
を用いて行った。
分取ＨＰＬＣ（別段の記載がなければ）を、１０または３０分で２０〜１００％溶媒Ｂの直線グラジエント、２または５分（各々）いずれかにて１００％溶媒Ｂによる、Shimadzu SCL−10A 液体クロマトグラフにて行なった：
ＵＶ検出：２２０ｎｍ；
カラム：PHENOMENEX（登録商標）Luna Axia ５μ C18 30x100 mm；
流速：２０ mL／分；
溶媒Ａ：１０％ ＭｅＣＮ−９０％ Ｈ２Ｏ−０.１％ ＴＦＡ；および
溶媒Ｂ：９０％ ＭｅＣＮ−１０％ Ｈ２Ｏ−０.１％ ＴＦＡ、
を用いて行った。
分析ＨＰＬＣ（別段の記載がなければ）を行い、Shimadzu SIL−10Aにて、以下の方法を用いて（別段の記載がなければ、実施例に挙げた保持時間とは、カラム１の保持時間を指す）、化合物の純度を決定した：
１５分で１０％〜１００％の溶媒Ｂの直線グラジエント；
ＵＶ検出：２２０ ｎｍおよび２５４ ｎｍ；
カラム１：SunFire C18 ３.５ μm，４.６x１５０mm；
カラム２：XBridge Phenyl ３.５μm，４.６x１５０ mm；
流速：１ ml／分（両方のカラムに対して）；
溶媒Ａ：５％ＭｅＣＮ−９５％ Ｈ２Ｏ−０.０５％ＴＦＡ；ならびに
溶媒Ｂ：９５％ＭｅＣＮ−５％ Ｈ２Ｏ−０.０５％ＴＦＡ
あるいは
８分で、記述した開始％〜１００％溶媒Ｂの直線グラジエント；
ＵＶ検出 ２２０ nm；
カラム：ZORBAX（登録商標） SB C18 ３.５ μm，４.６x７５mm；
流速：２.５ ml／分；
溶媒Ａ：１０％ＭｅＯＨ−９０％ Ｈ２Ｏ−０.２％ Ｈ３ＰＯ４；ならびに
溶媒Ｂ：９０％ＭｅＯＨ−１０％ Ｈ２Ｏ−０.２％ Ｈ３ＰＯ４。
実施例の特徴分析に用いたＮＭＲ
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（別段の記載がなければ）を、JEOLまたはBruker FOURIER（登録商標）変換分光計を４００ＭＨｚまたは５００ＭＨｚで用いて得た。いくつかのケースにおいて位置化学を決定するための１Ｈ−ｎＯｅ実験は、４００ＭＨｚにてBruker FOURIER（登録商標）変換分光計を用いて行った。
スペクトルデータは、化学シフト（多重度、水素数、カップリング定数（Ｈｚ））として報告され、１Ｈ ＮＭＲスペクトルの内部標準（テトラメチルシラン＝０ｐｐｍ）との相対的なｐｐｍ（δ単位）、または残存溶媒ピーク（２.４９ｐｐｍ：ＣＤ３ＳＯＣＤ２Ｈ；３.３０ｐｐｍ：ＣＤ２ＨＯＤ；７.２６：ＣＨＤ２ＣＮ；５.３２ｐｐｍ：ＣＨＣｌ３）を参照としたｐｐｍ（δ単位）で報告される。
実施例１
２−（（２Ｒ,４Ｒ）−１−（４−（（１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）酢酸,ＨＣｌ
Figure 2016500062
 １Ａ．１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−オール：
ＴＨＦ（３.２ mL）中の２−ブロモ−１−フルオロ−４−メトキシベンゼン（０.３４０ g，１.６６ mmol）、ピペリジン−４−オール（０.４１９ g，４.１５ mmol）およびＳＰｈｏｓ（０.０２７ g，０.０６６ mmol）の反応混合液を、アルゴンでパージした。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０.０３０ g，０.０３３ mmol）を加えて、その後ＬＨＭＤＳ（１５.２ mL，１５.２ mmol）（ＴＨＦ中で１Ｎ）の溶液を加えた。該混合液を、数分間アルゴンでパージして、その後７０℃で３時間加熱した。該反応を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチして、得られる溶液をＥｔＯＡｃで希釈して、水およびブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、１Ａ（０.１２０ g，０.５２２ mmol，３２％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１２Ｈ１６ＦＮＯ２についての計算値：２２５.２５９，実測値［Ｍ＋Ｈ］２２６.１. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 6.93(dd, J=12.1, 9.1 Hz, 1H), 6.52(br. s, 1H), 6.42(d, J=8.0 Hz, 1H), 3.94-3.83(m, 1H), 3.77(s, 4H), 3.47-3.28(m, 2H), 2.85(t, J=9.6 Hz, 2H), 2.11-1.93(m, 3H), 1.84-1.70(m, 2H), 1.46(d, J=3.9 Hz, 1H).
１Ｂ．１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル ４−メチルベンゼンスルホネート：
ピリジン（５.３ mL）中の１Ａ（０.１２０ g，０.５３３ mmol）および４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（０.３０５ g，１.６０ mmol）の反応混合液を、０℃で１時間攪拌して、次いで室温に１６時間温めた。該反応混合液を、ＥｔＯＡｃおよび水の間に分配して、得られる混合液を、１０分間攪拌した。有機層を、分離して、水で洗浄した。該水相を、ＥｔＯＡｃ（２x）で抽出した。有機層を合わせて、水およびブラインで洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、１Ｂ（０.１４０ g，０.３６２ mmol，６８％収率）を、白色固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１９Ｈ２２ＦＮＯ４Ｓについての計算値：３７９.４５，実測値［Ｍ＋Ｈ］３８０.１. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.83(d, J=8.3 Hz, 2H), 7.36(d, J=8.0 Hz, 2H), 6.91(dd, J=12.1, 8.8 Hz, 1H), 6.47(dd, J=7.2, 3.0 Hz, 1H), 6.42(dt, J=8.8, 3.2 Hz, 1H), 4.71(tt, J=7.4, 3.9 Hz, 1H), 3.76(s, 3H), 3.27-3.19(m, 2H), 2.92(ddd, J=11.8, 7.7, 3.6 Hz, 2H), 2.47(s, 3H), 2.04-1.88(m, 4H).
１Ｃ.（２Ｒ,４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸：
２：１のＴＨＦ／水（７５０ mL）中の（２Ｒ,４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸塩酸塩（５０.０ g，２９８ mmol）の混合溶液を、先ずＮａＯＨ（３２.０ g，８００ mmol）/水（１６０ mL）溶液で処理して、次いでＢｏｃ２Ｏ（９８.０ g，４４８ mmol）で処理した。該反応混合液を、２５℃で１３時間攪拌して、次いでＴＨＦを真空除去した。該残留物を、１０％ ＫＨＳＯ４水溶液を加えてｐＨ２に調整した。酸性溶液を、ＥｔＯＡｃ（５x）で抽出した。有機性抽出物を合わせて、水およびブラインで洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濃縮して、１Ｃ（６２.０ g，２６８ mmol，９０％収率）を白色固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１０Ｈ１７ＮＯ５についての計算値：２３１.１１，実測値［Ｍ＋Ｈ］２３２. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−d６）δ 4.16-4.25(m, 1H), 4.06-4.14(m, 1H), 3.45-3.54(m, 1H), 3.07-3.14(m, 1H), 2.25-2.39(m, 1H), 1.78-1.86(m, 1H), 1.32-1.44(s, 9H).
１Ｄ.（２Ｒ,４Ｒ）−２−ベンジル １−ｔｅｒｔ−ブチル ４−ヒドロキシピロリジン−１,２−ジカルボキシレート：
１Ｃ（６２.０ g，２６８ mmol）を、ＴＨＦ（７５０ mL）中に溶解して、該混合液を０℃に冷却した。ＮＥｔ３（５６.１ mL，４０２ mmol） および臭化ベンジル（４７.８ mL，４０２ mmol）を、順に加えて、該反応混合液を、２５℃で１２〜１３時間攪拌した。反応が完了してから、該溶媒を、エバポレートして、該残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。得られる有機層を、１.５Ｎ ＨＣｌ水溶液、１０％ Ｎａ２ＣＯ３水溶液、水、およびブラインで洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、１Ｄ（７０.０ g，２１８ mmol，８１％収率）を淡黄色の半固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１７Ｈ２３ＮＯ５についての計算値：３２１.１６，実測値［Ｍ＋Ｈ］３２２. １Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.29-7.43(m, 5H), 5.10-5.37(m, 2H), 4.28-4.48(m, 2H), 3.45-3.79(m, 2H), 3.21(d, J=10.0 Hz, 1H), 2.22-2.43(m, 1H), 2.01-2.18(m, 1H), 1.28-1.52(2 s, 9H).
１Ｅ.（Ｒ）−２−ベンジル １−ｔｅｒｔ−ブチル ４−オキソピロリジン−１,２−ジカルボキシレート：
１Ｄ（７０.０ g，２１８ mmol）を、アセトン（７５０ ｍＬ）に溶解して、１０℃に冷却した。水（８０ mL）中の三酸化クロム（３４.８ g，３４９ mmol）の別で冷やした攪拌溶液に、Ｈ２ＳＯ４（２７.０ mL，５０７ mmol）を加えて、反応混合液を、１０分間攪拌した。この新たに調製したジョーンズ試薬を、１０℃で、前記アルコール溶液に滴加して、該反応混合液を、室温に昇温させて、１時間攪拌した。この反応を、ＭｅＯＨでクエンチして（２５０ mL)、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）を通して濾過して、残留固形物を、ＣＨＣｌ３で濯いだ。該濾液を、水およびブラインで洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、１Ｅ（４３.０ g，１３５ mmol，６２％収率）を、無色の粘性油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１７Ｈ２１ＮＯ５についての計算値：３１９.１４，実測値［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］２２１.０. １Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.32-7.43(m, 5H), 5.06-5.31(m, 2H), 4.68-4.96(2 d, J=8.7 Hz, 1H), 3.91(d, J=12.8 Hz, 2H), 2.86-3.05(m, 1H), 2.51-2.65(m, 1H), 1.33-1.52(2 s, 9H).
１Ｆ.（２Ｒ）−２−ベンジル １−ｔｅｒｔ−ブチル ４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１,２−ジカルボキシレート：
ＴＨＦ（５００ mL）中の１Ｅ（４３.０ g，１３５ mmol）の攪拌した溶液に、０℃で、トリフルオロメチルトリメチルシラン（５０.６ mL，２６９ mmol）およびＴＢＡＦ（ＴＨＦ中で１.０Ｍ）（１３.５ mL，１３.５ mmol）を順に加えた。該反応混合液を、室温に昇温させて、終夜攪拌した。該反応混合液を、０℃に冷却して、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチして、２５℃で３０分間攪拌して、その後ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中で１.０Ｍ）（１００ mL，１００ mmol）を加えた。１時間攪拌した後に、該生成物を、ＥｔＯＡｃにより抽出して、有機層をブラインで洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、１Ｆ（４０.０ g，１０３ mmol，７６％収率）を、淡黄色の粘性油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１８Ｈ２２Ｆ３ＮＯ５についての計算値：３８９.１５，実測値［Ｍ−１００］２９０. １Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.29-7.41(m, 5H), 5.12-5.34(m, 2H), 4.42-4.65(2 d, J=9.51 Hz, 1H), 3.60-3.87(m, 2H), 2.46-2.66(m, 1H), 2.19(t, J=15.3 Hz, 1H), 1.32-1.48(2 s, 9H).
１Ｇ.（Ｒ）−２−ベンジル １−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピロール−１,２（２Ｈ,５Ｈ）−ジカルボキシレート：
ピリジン（４６０ mL）中の１Ｆ（２０.０ g，５１.４ mmol）の攪拌した溶液に、０℃で、塩化チオニル（３６.０ mL，４９３ mmol）を、３０分間かけてゆっくりと加えた。該反応混合液を、１５分間１１０℃に加熱した。該反応混合液を、濃縮して、−１０℃に冷却して、水（１００ mL）を用いてクエンチした。該反応混合液を、ＥｔＯＡｃで抽出して、１.５Ｎ ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、１Ｇ（９.６０ g，２５.９ mmol，５０％収率）を黄色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１８Ｈ２０Ｆ３ＮＯ４についての計算値：３７１.１３，実測値［Ｍ−１００］２７２.０. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.31-7.40(m, 5H), 6.26(dt, J=15.3, 1.9 Hz, 1H), 5.09-5.29(m, 3H), 4.30-4.45(m, 2H), 1.34-1.49(2 s, 9H).
１Ｈ.（２Ｒ,４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−カルボン酸：
ＥｔＯＨ（２５０ mL）中の１Ｇ（９.５０ g，２５.６ mmol）の溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（９.０ g，８５ mmol）を加えて、該溶液を、終夜室温で、Ｈ２（１ atm）の下で、攪拌した。該反応混合液を、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）を通して濾過して、ＭｅＯＨで濯ぎ、濃縮して、１Ｈ（６.５０ g，２３.０ mmol，９０％収率）を、白色固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１１Ｈ１６Ｆ３ＮＯ４についての計算値：２８３.１０，実測値［Ｍ−Ｈ］２８２. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 4.26-4.55(m, 1H), 3.79-3.98(m, 1H), 3.41-3.54(m, 1H), 2.89-3.02(m, 1H), 2.48-2.67(m, 1H), 2.13-2.41(m, 1H), 1.39-1.52(2 s, 9H).
１Ｉ．（２Ｒ,４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（ヒドロキシメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート：
１Ｈ（６.５０ g，２３.０ mmol）を、無水ＴＨＦ（６５ mL）に溶解して、該混合液を、−１０℃に冷却した。Ｎ−メチルモルホリン（２.７８ mL，２５.２ mmol）およびイソブチルクロロホルメート（３.３２ mL，２５.２ mmol）を、順に加えて、該反応混合液を、−１０℃で１時間攪拌した。該反応混合液を、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）を通して濾過して、該固形物を、無水ＴＨＦで濯いだ。該濾液を、０℃で水（２０ mL）中のＮａＢＨ４（２.１７ g，５７.４ mmol）の溶液に滴加して、次いで該混合液を、室温に昇温させて、１時間攪拌した。この反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチして、該溶液をＥｔＯＡｃで抽出して、ブラインで洗浄して、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、１Ｉ（４.３５ g，１６.２ mmol，７０％収率）を淡黄色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１１Ｈ１８Ｆ３ＮＯ３についての計算値：２８３.１０，実測値［Ｍ−Ｈ］２８２. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 4.78-4.87(m, 1H), 3.95-4.06(m, 1H), 3.77-3.91(m, 1H), 3.61-3.77(m, 3H), 3.33(t, J=10.4 Hz, 1H), 2.75-2.96(m, 1H), 2.21-2.39(m, 1H), 1.48(s, 9H).
１Ｊ．（（２Ｒ,４Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）メタノール塩酸塩：
ジオキサン（１０ mL）中の１Ｉ（４.３５ g，１６.２ mmol）の溶液に、０℃で、４ＭのＨＣｌ/ジオキサン（４.９１ mL，１９.６ mmol）の溶液を加えて、該反応混合液を、室温に昇温させて、１時間攪拌した。該反応混合液を、濃縮して、１J（３.１０ g，１５.１ mmol，９３％収率）を淡黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−d６）δ 9.73-9.99(br. s, 1H), 8.99-9.26(br. s, 1H), 3.59-3.75(m, 3H), 3.41-3.55(m, 3H), 2.50(m, 1H), 2.22-2.35(m, 1H), 1.67-1.89(m, 1H).
１Ｋ．（（２Ｒ,４Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）メタノール（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸塩：
ＥｔＯＨ（３０ mL）中の１Ｊ（３.１０ g，１５.１ mmol）の溶液に、（１Ｒ）−（−）−１０−カンファースルホン酸（３.５０ g，１５.１ mmol）を加えて、該反応混合液を、終夜室温で攪拌した。該反応混合液を、濃縮して、該残留物を、Ｅｔ２Ｏで磨砕して、室温で３０分間攪拌した。このようにして得た結晶を、濾過して、冷ＥｔＯＡｃで洗浄して、乾燥させて、この塩（４.２０ g，１０.５ mmol，６９％収率）をオフホワイトの固形物として得た。該固形物（３.００ g，７.４７ mmol）を、ＥｔＯＡｃ（３０ mL）に溶解して、６５℃に２時間加熱した。該溶液を、室温に冷却して、結晶化を誘導する。該母液を、デキャンテーションして、１Ｋ（２.５０ g，６.２３ mmol，８３％収率）を白色の結晶性固形物として得た。[α］２５ D：−２４.０（ＭｅＯＨ中でｃ＝１）. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ 3.81-3.91(m, 2H), 3.68-3.73(m, 1H), 3.65(m, 1H), 3.40-3.51(m, 2H), 3.28(d, J=14.8 Hz, 1H), 2.77(d, J=14.8 Hz, 1H), 2.59-2.68(m, 1H), 2.38-2.46(m, 1H), 2.34(dt, J=18.3, 4.0 Hz, 1H), 1.93-2.10(m, 3H), 1.89(d, J=18.3 Hz, 1H), 1.63(td, J=9.5, 4.9 Hz, 1H), 1.37-1.46(m, 1H), 1.12(s, 3H), 0.85(s, 3H).
１Ｌ．（（２Ｒ,４Ｒ）−１−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）メタノール：
ｎ−ＢｕＯＨ（２４.４ mL）中の１−（ベンジルオキシ）−４−ヨードベンゼン（３.０８ g，９.９５ mmol）、１Ｋ（３.３３ g，８.２９ mmol）およびＮａＯＨ（０.９９４ g，２４.９ mmol）の溶液を、アルゴンでパージした。ＣｕＩ（０.０３９ g，０.２１ mmol）を加えて、該反応混合液を、９０℃に終夜加熱した。該反応混合液を、室温に冷却して、水で希釈した。該生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２（３x）により抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、濃縮した。該粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１Ｌ（１.８９ g，５.３９ mmol，６５％収率）を琥珀色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１９Ｈ２０Ｆ３ＮＯ２についての計算値：３５１.３６，実測値［Ｍ＋Ｈ］３５２.０. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.28-7.46(m, 5H), 6.92(d, J=9.1 Hz, 2H), 6.70(d, J=9.1 Hz, 2H), 5.01(s, 2H), 3.93(dddd, J=7.4, 5.0, 2.8 Hz, 1H), 3.79(ddd, J=11.2, 4.4, 4.3 Hz, 1H), 3.57-3.68(m, 2H), 3.50(t, J=9.2 Hz, 1H), 2.86-3.05(m, 1H), 2.23-2.43(m, 2H), 1.58(dd, J=7.8, 3.8 Hz, 1H).
１Ｍ．２−（（２Ｒ,４Ｒ）−１−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）アセトニトリル：
１Ｍ（１.２２ g，３.３６ mmol，７８％収率）を、実施例２の方法に従って、１Ｌから白色固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２０Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏについての計算値：３６０.３７，実測値［Ｍ＋Ｈ］３６１.０. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.28-7.47(m, 5H), 6.94(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.61(d, J=9.3 Hz, 2H), 5.02(s, 2H), 4.10-4.22(dddd, J=8.3, 8.3 5.5, 2.8 Hz, 1H), 3.47-3.62(m, 2H), 2.99-3.14(m, 1H), 2.76(dd, J=16.8, 3.0 Hz, 1H), 2.67(ddd, J=13.7, 9.3, 7.7 Hz, 1H), 2.41(dd, J=16.8, 9.1 Hz, 1H), 2.19(ddd, J=13.6, 8.1, 5.8 Hz, 1H).
１Ｎ. ２−（（２Ｒ,４Ｒ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）アセトニトリル：
ＥｔＯＡｃ（４３ mL）中の１Ｍ（１.５５ g，４.３１ mmol）の溶液に、ＡｃＯＨ（０.４９ mL，８.６ mmol）および１０％ Ｐｄ／Ｃ（０.１８４ g，０.１７３ mmol）を加えた。該反応混合液を、エバキュエートして、アルゴンでパージして（３x）、その後エバキュエートして、Ｈ２（３x）でパージして、Ｈ２（１ atm）の下において、室温で７２時間攪拌した。該反応混合液を、濾過して、濃縮した。該粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１Ｎ（１.１５ g，４.２７ mmol，９９％収率）を、白色固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１３Ｈ１３Ｆ３Ｎ２Ｏについての計算値：２７０.２５，実測値［Ｍ＋Ｈ］２７１.１. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 6.80(d, J=8.6 Hz, 2H), 6.58(d, J=8.6 Hz, 2H), 4.46(br. s, 1H), 4.04-4.24(m, 1H), 3.42-3.64(m, 2H), 2.98-3.13(m, 1H), 2.74(dd, J=16.8, 2.7 Hz, 1H), 2.61-2.71(m, 1H), 2.41(dd, J=16.8, 8.7 Hz, 1H), 2.11-2.24(m, 1H).
１Ｏ．メチル ２−（（２Ｒ,４Ｒ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）アセテート：
ＣＨ２Ｃｌ２（３.５ mL）中のＡｃＣｌ（２.００ mL，２８.１ mmol）の溶液に、０℃で、ＭｅＯＨ（２.５ mL）を滴加した。該反応混合液を、０℃で１時間攪拌して、１Ｎ（０.１３０ g，０.４８１ mmol）を加えた。該反応混合液を、ゆっくりと室温まで昇温させて、終夜攪拌した。該反応混合液を、濃縮して、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ mL）で希釈した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄して、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１Ｏ（０.１４０ g，０.４６２ mmol，９６％収率）を淡褐色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１４Ｈ１６Ｆ３ＮＯ３Ｓについての計算値：３０３.２７７，実測値［Ｍ＋Ｈ］３０４.０. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 6.82-6.74(m, 2H), 6.64-6.55(m, 2H), 4.37(br. s, 1H), 4.28-4.16(m, 1H), 3.69(s, 3H), 3.47(dd, J=8.5, 3.2 Hz, 2H), 3.09-2.94(m, 1H), 2.86(dd, J=15.8, 3.2 Hz, 1H), 2.60(ddd, J=13.5, 9.5, 7.6 Hz, 1H), 2.22(dd, J=15.7, 10.1 Hz, 1H), 1.96(ddd, J=13.5, 8.0, 5.6 Hz, 1H).
１Ｐ．２−（（２Ｒ,４Ｒ）−１−（４−（（１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）アセテート：
ＤＭＦ（１.１ mL）中の１Ｂ（０.１４０ g，０.３７０ mmol）、１Ｏ（０.１１２ g，０.３６９ mmol）およびＣｓ２ＣＯ３（０.２４０ g，０.７３８ mmol）の溶液を、５５℃で終夜攪拌した。該反応混合液を、室温に冷却して、ＥｔＯＡｃで希釈して、水およびブラインで洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、１Ｐ（０.０７８ g，０.１４ mmol，３７％収率）を淡黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 6.97-6.85(m, 3H), 6.66-6.59(m, 2H), 6.53(dd, J=7.4, 3.0 Hz, 1H), 6.41(dt, J=8.7, 3.1 Hz, 1H), 4.30(tt, J=7.4, 3.6 Hz, 1H), 4.27-4.20(m, 1H), 3.77(s, 3H), 3.69(s, 3H), 3.55-3.44(m, 2H), 3.34(ddd, J=11.3, 7.4, 3.3 Hz, 2H), 2.95(ddd, J=11.6, 8.3, 2.9 Hz, 2H), 2.90(dd, J=15.7, 3.0 Hz, 1H), 2.61(ddd, J=13.5, 9.4, 7.6 Hz, 1H), 2.23(dd, J=15.7, 10.2 Hz, 1H), 2.14-2.05(m, 2H), 2.02-1.90(m, 4H).
実施例１：ＴＨＦ（１.５ ml）中の１Ｐ（０.０７８ g，０.１５ mmol）および０.５Ｍ ＬｉＯＨ水溶液（１.５ ＭＬ，０.７６ mmol）の反応混合液を、室温で５時間攪拌した。１Ｎ ＨＣｌ水溶液を、ｐＨ〜２まで加えて、該生成物を、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を、ブラインで洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、濾過して、濃縮した。該残留物を、ＲＰ−分取ＨＰＬＣにより精製した。該生成物を、ＣＨ３ＣＮ（０.５ mL）および３Ｎ ＨＣｌ水溶液（０.５ mL）で処理して、濃縮した。該方法を、繰り返して（２x）、実施例１（０.０３２ g，０.０６４ mmol，４２％収率）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２５Ｈ２８Ｆ４Ｎ２Ｏ４についての計算値：４９６，実測値［Ｍ＋Ｈ］４９７. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.16-7.03(m, 2H), 6.94(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.83-6.65(m, 3H), 4.53(br. s, 1H), 4.20(br. s, 1H), 3.88-3.74(m, 4H), 3.60-3.45(m, 2H), 3.42-3.29(m, 2H), 3.14-2.99(m, 1H), 2.90(dd, J=16.5, 2.7 Hz, 1H), 2.64(dt, J=13.7, 8.2 Hz, 1H), 2.47-2.28(m, 3H), 2.22-2.08(m, 2H), 2.08-1.96(m, 3H). 分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１０.４分，ＨＩ：９９.０％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ50 ＝２１０ ｎＭ. ｈＧＰＲ４０ ＩＰ１ ＥＣ５０＝３１０ ｎＭ.
実施例２
２−（（２Ｒ,４Ｒ）−４−エトキシ−１−（４−（（１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸,ＨＣｌ
Figure 2016500062
２Ａ．１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−４−（４−ヨードフェノキシ）ピペリジン：
密閉チューブ内で無水ＤＭＦ（３.８ mL）中の４−ヨードフェノール（０.３７ g，１.７ mmol）、１Ｂ（０.４３ g，１.１ mmol）およびＣｓ２ＣＯ３（１.１ g，３.４ mmol）の混合液を、５５℃で１６時間加熱した。該混合液を、水（３ mL）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（３x）で抽出した。有機層を合わせて、乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２Ａ（０.３８ g，０.８９ mmol，７９％収率）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１８Ｈ１９ＦＩＮＯ２についての計算値：４２７.２５，実測値［Ｍ＋Ｈ］４２８.０.
２Ｂ．（２Ｒ,４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル ４−エトキシピロリジン−１,２−ジカルボキシレート：
（２Ｒ,４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル ４−ヒドロキシピロリジン−１,２−ジカルボキシレート（１.００ g，４.０８ mmol）を、アセトン（１９.４ mL）に溶解して、Ａｇ２Ｏ（１.５６ g，６.７３ mmol）を加えた。５分後に、ヨードエタン（０.５８ mL，７.１ mmol）を加えた。該混合液を、アルゴン下において、室温で週末にかけて攪拌した。更なるヨードエタン（０.５８ mL，７.１ mmol）を加えて、その後Ａｇ２Ｏ（１.５６ g，６.７３ mmol）および４Åモレキュラシーブを加えた。該反応混合液を、終夜室温で攪拌した。該反応混合液を、濾過して、この濾液を、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２Ｂ（０.１５ g，０.５６ mmol，１４％収率）を、無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 4.03-3.97(m, 1H), 3.70(s, 3H), 3.66-3.56(m, 1H), 3.44-3.39(m, 2H), 2.34-2.17(m, 2H), 1.46(s, 3H), 1.41(s, 6H), 1.13(t, J=7.0 Hz, 3H).
２Ｃ．（２Ｒ,４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−エトキシ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート：
ＴＨＦ（２.８ mL）中の２Ｂ（１５２ mg，０.５５６ mmol）の溶液に、０℃で、ＴＨＦ（０.５６ mL，１.１ mmol）中の２Ｍ ＬｉＢＨ４を滴加した。反応混合液を、０℃で１５分間攪拌して、次いで終夜室温で攪拌した。この反応を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチして、ＣＨＣｌ３で抽出した。該抽出物を合わせて、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４ mL）、ブライン（４ mL）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２Ｃ（１２４ mg，０.５１０ mmol，９１％収率）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 4.09-3.91(m, 2H), 3.87-3.61(m, 2H), 3.56-3.27(m, 4H), 2.19(dd, J=8.3, 5.0 Hz, 1H), 1.76(d, J=13.2 Hz, 1H), 1.45(s, 9H), 1.18(t, J=7.0 Hz, 3H).
２Ｄ．（（２Ｒ,４Ｒ）−４−エトキシ−１−（４−（１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）メタノール：
２Ｃ（０.１２ g，０.５１ mmol）を、ジオキサン中の４Ｎ 溶液ＨＣｌ（１.０７ mL，４.２９ mmol）に溶解して、１時間攪拌した。該反応混合液を、濃縮して、（（２Ｒ,４Ｒ）−４−エトキシピロリジン−２−イル）メタノール，ＨＣｌ塩（９２ mg，０.５１ mmol，１００％収率）を、白色固形物として得た。ｎ−ＢｕＯＨ（４０７ μｌ）中の２Ａ（８３ mg，０.１９ mmol）、（（２Ｒ,４Ｒ）−４−エトキシピロリジン−２−イル）メタノール塩酸塩（３７ mg，０.２０ mmol）およびＮａＯＨ（２４ mg，０.６１ mmol）の混合液を、アルゴン下で数分間攪拌した。ＣｕＩ（１ mg，５ μmol）を加えた。反応混合液を密封して、９０℃に終夜加熱した。混合液を、室温で冷却して、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４ mL）でクエンチして、ＣＨ２Ｃｌ２（３ x ３ mL）で抽出した。有機層を合わせて、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２ x ３ mL）、ブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濃縮した。該残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２Ｄ（３２ mg，０.０７０ mmol，３５％収率）を淡黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 6.93(dd, J=12.1, 8.8 Hz, 1H), 6.89(d, J=9.1 Hz, 2H), 6.62(d, J=9.1 Hz, 2H), 6.54(dd, J=7.2, 3.0 Hz, 1H), 6.41(dt, J=8.8, 3.2 Hz, 1H), 4.28(tt, J=7.4, 3.7 Hz, 1H), 4.16(t, J=4.8 Hz, 1H), 3.99-3.92(m, 2H), 3.77(s, 3H), 3.70-3.64(m, 2H), 3.63-3.56(m, 2H), 3.38-3.32(m, 2H), 3.32-3.26(m, 2H), 2.95(ddd, J=11.7, 8.1, 3.0 Hz, 2H), 2.25(dd, J=9.2, 5.1 Hz, 1H), 2.09(tdd, J=7.5, 3.6, 1.8 Hz, 2H), 2.00-1.92(m, 2H), 1.25(t, J=7.0 Hz, 3H).
２Ｅ．２−（（２Ｓ,４Ｒ）−４−エトキシ−１−（４−（１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）アセトニトリル：
ＣＨ２Ｃｌ２（３６０ μｌ）中の２Ｄ（３２ mg，０.０７２ mmol）の溶液に、０℃で、ＮＥｔ３（２４ μｌ，０.１７ mmol）を加えて、その後ＭｓＣｌ（１１ μｌ，０.１４ mmol）をゆっくりと加えた。該反応混合液を、徐々に室温に昇温させて、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いてクエンチした。該混合液を、ＥｔＯＡｃ（３x３ mL）で抽出した。有機層を合わせて、１Ｎ ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濃縮した。粗生成物を、ＤＭＳＯに再溶解して（３６０ μｌ）、ＮａＣＮ（１４ mg，０.２９ mmol）を加えた。該反応混合液を、５０℃で終夜攪拌した。反応混合液を、室温で冷却して、水（３ mL）でクエンチして、ＣＨ２Ｃｌ２（３x２ mL）で抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２Ｅ（２４ mg，０.０５３ mmol，７４％収率）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ３２ＦＮ３Ｏ３についての計算値：４５３.５５，実測値［Ｍ＋Ｈ］４５４.２.
実施例２：２Ｅ（２４ mg，０.０５３ mmol）を、ＥｔＯＨ（５２９ μｌ）に溶解して、６Ｍ ＫＯＨ水溶液（１７６ μｌ，１.０６ mmol）を加えた。反応混合液を密封して、１２０分間１２０℃に加熱した。該溶液を、室温に冷却して、濃縮した。残留物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ２に酸性化して、ＥｔＯＡｃ（３x１ mL）で抽出した。有機層を合わせて、濃縮して、ＲＰ−分取ＨＰＬＣにより精製した。生成物を、ＣＨ３ＣＮ（０.５ mL）および３Ｎ ＨＣｌ水溶液（０.５ mL）に溶解して、蒸発乾固させた。この方法を、２回以上繰り返して、実施例２（１５ mg，０.０２７ mmol，５１％収率）を淡黄色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ３３ＦＮ２Ｏ５についての計算値：４７２.５５，実測値［Ｍ＋Ｈ］４７３.２. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，アセトニトリル−d３）δ 7.68-7.43(m, 3H), 7.27(dd, J=12.1, 9.3 Hz, 1H), 7.15(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.00(dt, J=9.3, 3.3 Hz, 1H), 4.86-4.77(m, 1H), 4.49-4.40(m, 1H), 4.18(dt, J=15.1, 7.3 Hz, 1H), 3.90-3.82(m, 2H), 3.80(s, 3H), 3.77-3.70(m, 1H), 3.57(dd, J=12.1, 4.9 Hz, 2H), 3.51(q, J=6.8 Hz, 2H), 2.87-2.78(m, 4H), 2.57-2.43(m, 2H), 2.30-2.17(m, 2H), 2.04(ddd, J=14.0, 9.3, 4.7 Hz, 1H), 1.17(t, J=7.1 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝９.０分，ＨＩ：９８.２％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝１２０ ｎＭ.
実施例３
２−（（２Ｒ,４Ｓ）−１−（４−（（１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−フェニルピロリジン−２−イル）酢酸,ＨＣｌ
Figure 2016500062
 ３Ａ．（２Ｒ,４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル ４−フェニルピロリジン−１,２−ジカルボキシレート：
ＭｅＯＨ（１.５ ｍＬ）中の（２Ｒ,４Ｓ）−４−フェニルピロリジン−２−カルボン酸塩酸塩（０.５４ g，２.４ mmol）の溶液に、０℃で、塩化チオニル（０.１８ mL，２.４ mmol）を加えた。該反応混合液を、室温で１０分間攪拌して、次いで８０℃に２時間加熱した。該溶媒を、減圧下で除去して、灰色粉末を得た。ＣＨ２Ｃｌ２（２０ mL）中の上記固形物の溶液に、０℃で、ＮＥｔ３（１.０ mL，７.２ mmol）を加えて、その後Ｂｏｃ２Ｏ（０.６４ mL，２.８ mmol）を加えた。該反応混合液を、室温で終夜攪拌して、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、３Ａ（０.６４ g，２.１ mmol，８７％収率）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，アセトニトリル−d３）δ 7.38-7.31(m, 2H), 7.26-7.23(m, 3H), 4.44-4.32(m, 1H), 4.16-4.05(m, 1H), 3.77, 3.76(two s, 3H), 3.50-3.32(m, 2H), 2.68(dt, J=12.4, 6.3 Hz, 1H), 2.14-2.03(m, 1H), 1.48, 1.44(two s, 9H).
実施例３（白色固形物，９.７ mg）を、実施例２の方法に従って、３Ａから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ３０Ｈ３３ＦＮ２Ｏ４についての計算値：５０４.６，実測値［Ｍ＋Ｈ］５０５.３. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，D２O）δ 9.10(d, J=7.7 Hz, 2H), 8.92-8.88(m, 2H), 8.84(t, J=7.6 Hz, 2H), 8.77-8.72(m, 1H), 8.67(d, J=8.5 Hz, 2H), 8.63(dd, J=11.6, 9.1 Hz, 1H), 8.45(dd, J=6.6, 2.8 Hz, 1H), 8.29(dt, J=8.9, 3.1 Hz, 1H), 5.92(br. s, 1H), 5.59-5.45(m, 3H), 5.26(s, 3H), 5.10(t, J=8.5 Hz, 2H), 4.89-4.80(m, 2H), 4.40-4.22(m, 3H), 3.83-3.74(m, 2H), 3.73-3.65(m, 1H), 3.64-3.53(m, 3H). 分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝９.６分，ＨＩ：９５.４％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝２１０ ｎＭ.
実施例４
２−（（２Ｒ,４Ｒ）−１−（４−（（１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メトキシピロリジン−２−イル）酢酸,ＨＣｌ
Figure 2016500062
４Ａ．（（２Ｒ,４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−２−イル）メタノール，ＨＣｌ：
４Ａを、実施例２の方法に従って、ＭｅＩから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ６Ｈ１３ＮＯ２についての計算値：１３１.１７，実測値［Ｍ＋Ｈ］１３２.０. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ 4.23-4.06(m, 1H), 3.84-3.73(m, 2H), 3.71-3.65(m, 1H), 3.65-3.57(m, 1H), 3.45(d, J=12.6 Hz, 1H), 3.33(s, 3H), 3.26(dd, J=12.4, 4.3 Hz, 1H), 2.34(ddd, J=14.4, 9.0, 5.7 Hz, 1H), 1.95-1.75(m, 1H), 1.18(t, J=7.1 Hz, 1H).
実施例４（淡黄色の固形物，１１.９ mg）を、実施例２の方法に従って、４Ａから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２５Ｈ３１ＦＮ２Ｏ５についての計算値：４５８.５３，実測値［Ｍ＋Ｈ］４５９.３. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ 7.57(d, J=6.6 Hz, 2H), 7.30(dd, J=11.7, 9.2 Hz, 1H), 7.26-7.20(m, 3H), 7.01(dt, J=9.1, 3.4 Hz, 1H), 4.83(br. s, 1H), 4.41-4.27(m, 2H), 4.00-3.92(m, 1H), 3.90-3.76(m, 6H), 3.64-3.55(m, 2H), 3.40(s, 3H), 2.93(dt, J= 14.0, 7.2 Hz, 1H), 2.81(br. s, 2H), 2.48-2.38(m, 2H), 2.24(td, J=7.2, 3.3 Hz, 2H), 2.09(ddd, J=14.0, 8.1, 2.9 Hz, 1H). 分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝８.２分，ＨＩ：９９.１％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝１７０ ｎＭ. ｈＧＰＲ４０ ＩＰ１ ＥＣ５０＝２４０ ｎＭ.
実施例５
（Ｓ）−２−（４,４−ジフルオロ−１−（４−（（１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸,ＴＦＡ
Figure 2016500062
５Ａ．（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル ４,４−ジフルオロピロリジン−１,２−ジカルボキシレート：
ＣＨ２Ｃｌ２（９ mL）中の（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル ４−オキソピロリジン−１,２−ジカルボキシレート（１.００ g，４.１１ mmol）の溶液に、−７８℃で、５分間かけてＤＡＳＴ（１.８ mL，１４ mmol）を加えた。１５分間の後に、冷却浴を外して、該混合液を、室温で２日間攪拌した。該反応混合液を、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈して、０℃に冷却して、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。分離した水層を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄して、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、５Ａ（８４１ mg，３.１７ mmol，７７％収率）を、淡黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 4.59-4.42(m, 1H), 3.93-3.73(m, 5H), 2.79-2.63(m, 1H), 2.47(qd, J=13.5, 5.2 Hz, 1H), 1.48, 1.43(two s, 9H).
実施例５を、実施例２の方法に従って、５Ａから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２４Ｈ２７Ｆ３Ｎ2Ｏ４についての計算値：４６４.４８，実測値［Ｍ＋Ｈ］４６５.２. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ 7.30(dd, J=11.6, 9.1 Hz, 1H), 7.19-7.15(m, 1H), 7.03-6.97(m, 3H), 6.67(d, J=9.1 Hz, 2H), 4.62-4.55(m, 1H), 4.37(dd, J=10.5, 8.3 Hz, 1H), 3.87-3.81(m, 5H), 3.74(dt, J=14.3, 10.7 Hz, 1H), 3.68-3.58(m, 1H), 3.56-3.49(m, 2H), 2.82-2.76(m, 1H), 2.44-2.30(m, 4H), 2.24-2.14(m, 3H). 分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝８.９分，ＨＩ：９８.９％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝６６ ｎＭ.
実施例６
２−（（２Ｒ,４Ｒ）−１−（４−（（１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−フェノキシピロリジン−２−イル）酢酸,ＨＣｌ
Figure 2016500062
 ６Ａ.（２Ｒ,４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル ４−ヒドロキシピロリジン−１,２−ジカルボキシレート：
実施例３の方法に従って、６Ａを、（２Ｒ,４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸塩酸塩から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ 4.54-4.49(m, 1H), 4.48-4.36(m, 1H), 3.74(s, 3H), 3.66(dd, J=11.6, 4.4 Hz, 1H), 3.61-3.43(m, 1H), 2.35-2.21(m, 1H), 2.15-2.06(m, 1H), 1.73-1.65(m, 1H), 1.49, 1.40(two s, 9H).
６Ｂ.（２Ｒ,４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル ４−フェノキシピロリジン−１,２−ジカルボキシレート：
ＴＨＦ（８.６ mL）中の６Ａ（０.５００ g，２.０４ mmol）、フェノール（０.２１１ g，２.２４ mmol）、およびＰｈ３Ｐ（０.５８８ g，２.２４ mmol）の攪拌した混合液に、室温で、アルゴン下において、ＤＩＡＤ（０.４６ mL，２.２ mmol）を加えた。混合液を、終夜室温で攪拌した。この反応を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチして、ＥｔＯＡｃ（３ x ５ ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、濾過して、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ,４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル ４−フェノキシピロリジン−１,２−ジカルボキシレート（０.３８５ g，１.１２ mmol，５９％収率）を、無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ 7.33-7.25(m, 2H), 6.98(q, J=7.2 Hz, 1H), 6.87-6.75(m, 2H), 4.91(ddd, J=7.2, 4.7, 2.2 Hz, 1H), 4.60-4.40(m, 1H), 3.84-3.65(m, 5H), 2.54-2.42(m, 2H), 1.50, 1.45(two s, 9H).
実施例６（淡黄色の固形物，１２.７ mg）を、実施例２の方法に従って、６Ｂから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ３０Ｈ３３ＦＮ２Ｏ５についての計算値：５２０.６，実測値［Ｍ＋Ｈ］５２１.３. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，アセトニトリル−d３）δ 7.32(t, J=8.0 Hz, 2H), 7.29-7.19(m, 3H), 7.17(dd, J=6.0, 2.7 Hz, 1H), 7.09(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.03-6.88(m, 4H), 5.23(br. s, 1H), 4.68(br. s, 1H), 4.26(br. s, 1H), 3.85(br. s, 2H), 3.79(s, 3H), 3.74(t, J=9.3 Hz, 2H), 3.51-3.44(m, 2H), 2.89(dt, J=14.3, 7.1 Hz, 1H), 2.84-2.66(m, 2H), 2.40-2.26(m, 2H), 2.24-2.05(m, 3H). 分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝９.７分，ＨＩ：９９.６％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝１９０ ｎＭ.
実施例７
２−（（２Ｒ,４Ｒ）−４−ベンジル−１−（４−（（１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸,ＨＣｌ
Figure 2016500062
および
実施例８
２−（（２Ｓ,４Ｒ）−４−ベンジル−１−（４−（（１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸,ＨＣｌ
Figure 2016500062
実施例７および実施例８を、実施例３の方法に従って、（２Ｒ,４Ｒ）−４−ベンジルピロリジン−２−カルボン酸塩酸塩から単一の異性体として製造した。実施例７（淡黄色の固形物，９.８ mg）。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ３１Ｈ３５ＦＮ２Ｏ４についての計算値：５１８.６３，実測値［Ｍ＋Ｈ］５１９.２. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，アセトニトリル−d３）δ 7.44(d, J=9.3 Hz, 2H), 7.35-7.28(m, 2H), 7.28-7.19(m, 3H), 7.16(dd, J=11.8, 9.1 Hz, 1H), 7.12-7.08(m, 2H), 6.97(dd, J=6.6, 3.3 Hz, 1H), 6.80(dt, J=8.8, 3.3 Hz, 1H), 4.69(dt, J=6.6, 3.3 Hz, 1H), 4.25-4.15(m, 1H), 3.83-3.71(m, 4H), 3.60(ddd, J=12.0, 8.7, 3.6 Hz, 2H), 3.34-3.28(m, 3H), 2.88(s, 3H), 2.66(d, J=6.6 Hz, 2H), 2.32-2.21(m, 3H), 2.10-2.00(m, 3H). 分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝８.８分，ＨＩ：９９.３％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝３２０ ｎＭ. 実施例８（淡黄色の固形物，６.８ mg）.ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ３１Ｈ３５ＦＮ２Ｏ４についての計算値：５１８.６３，実測値［Ｍ＋Ｈ］５１９.２. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，アセトニトリル−d３）δ 7.49(d, J=9.3 Hz, 2H), 7.36-7.28(m, 2H), 7.29-7.17(m, 3H), 7.10(dt, J=8.8, 6.0 Hz, 3H), 6.85(dd, J=6.9, 3.0 Hz, 1H), 6.71(dt, J=9.2, 3.1 Hz, 1H), 4.66(dt, J=6.7, 3.5 Hz, 1H), 4.14(td, J=12.4, 5.5 Hz, 1H), 3.75(s, 3H), 3.72-3.59(m, 2H), 3.54-3.45(m, 2H), 3.26-3.16(m, 2H), 3.08-2.97(m, 1H), 2.92-2.77(m, 2H), 2.75-2.61(m, 2H), 2.55-2.45(m, 1H), 2.27-2.16(m, 2H), 2.04-1.96(m, 2H), 1.82-1.70(m, 1H). 分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝７.７分，ＨＩ：１００％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝４２０ ｎＭ.
実施例９
２−（（２Ｒ,４Ｒ）−１−（４−（（１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）酢酸,ＴＦＡ
Figure 2016500062
 ９Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル １−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル（メチル）カルバメート：
ＴＨＦ（３ mL）中の２−ブロモ−１−フルオロ−４−メトキシベンゼン（３２５ mg，１.５８ mmol）およびｔｅｒｔ−ブチル メチル（ピペリジン−４−イル）カルバメート（４４２ mg，２.０６ mmol）の溶液に、アルゴンでパージして、ＳＰｈｏｓ（５２ mg，０.１３ mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２９ mg，０.０３２ mmol）およびＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中で１Ｍ）（３.２ mL，３.２ mmol）を加えた。アルゴンで２分間パージした後に、反応混合液を、７５℃に２時間加熱した。この反応を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。水層を、ＥｔＯＡｃで抽出して、有機層を、ブラインで洗浄して、乾燥させて、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、９Ａ（１４０ mg，０.４１４ mmol，２６％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１８Ｈ２７ＦＮ２Ｏ３についての計算値 ３３８.２０，実測値［Ｍ＋Ｈ］３３９.１. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 6.92(dd, J=12.1, 8.8 Hz, 1H), 6.54-6.29(m, 2H), 4.38-3.98(m, 1H), 3.76(s, 3H), 3.60-3.35(m, 2H), 2.89-2.55(m, 5H), 1.99-1.81(m, 2H), 1.78-1.59(m, 2H), 1.48(s, 9H).
９Ｂ．１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルピペリジン−４−アミン，ＨＣｌ：
ジオキサン（２ mL）中の９Ａ（１４０ mg，０.４１４ mmol）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中で４Ｎ）（２.１０ mL，８.２７ mmol）を加えた。室温で２時間攪拌した後に、該反応混合液を、濃縮して、次いでＭｅＯＨと共にエバポレートして、９Ｂ（１４０ mg，０.５１０ mmol，１００％収率）を、白色粉末として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１３Ｈ１９ＦＮ２Ｏについての計算値 ２３８.３０，実測値［Ｍ＋Ｈ］２３９.１.
９Ｃ．２−（（２Ｒ,４Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）アセトニトリル：
９Ｃを、１,４−ブロモヨードベンゼンを使用することを除いて１Ｎの方法に従って製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１３Ｈ１２ＢｒＦ３Ｎ２についての計算値：３３３.１５，実測値［Ｍ＋Ｈ］３３３.０，３３５.０. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.37(ddd, J=8.8, 3.3, 2.0 Hz, 2H), 6.50(ddd, J=8.8, 3.3, 2.0 Hz, 2H), 4.17-4.28(dddd, J=8.2, 8.2, 5.6, 3.2 Hz, 1H), 3.52-3.67(m, 2H), 3.01-3.17(m, 1H), 2.78(dd, J=16.9, 3.0 Hz, 1H), 2.64-2.74(m, 1H), 2.49(dd, J=16.8, 8.7 Hz, 1H), 2.24(ddd, J=13.8, 8.3, 5.7 Hz, 1H).
９Ｄ．２−（（２Ｒ,４Ｒ）−１−（４−（（１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）アセトニトリル：
トルエン（０.１ mL）中の９Ｂ（１２ mg，０.０４４ mmol）を入れたバイアルに、ＮａＯｔＢｕ（１０.５ mg，０.１０９ mmol）を加えた。反応混合液を、５分間攪拌して、次いで９Ｃ（１５ mg，０.０４４ mmol）を加えた。トルエン（０.３ mL）中の［１，１'−ビフェニル］−２−イル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（３.９ mg，０.０１３ mmol）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１.５ ｍg，６.６ μmol）溶液を、前記混合液に移し入れた。反応容器を、アルゴンでパージして、１１７℃に１８時間加熱した。この反応を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（０.１ mL）でクエンチした。粗生成物を、ＲＰ−分取ＨＰＬＣにより精製して、９Ｄ（９.０ mg，０.０１８ mmol，９％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ３０Ｆ４Ｎ４Ｏについての計算値：４９０.５３，実測値［Ｍ＋Ｈ］４９１.２. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.42(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.27(m, 1H), 7.00(dd, J=11.9, 8.8 Hz, 1H), 6.76-6.65(m, 2H), 6.60(d, J=9.1 Hz, 1H), 4.37-4.13(m, 1H), 3.84-3.71(m, 6H), 3.69-3.54(m, 4H), 3.25(s, 3H), 3.18-2.97(m, 3H), 2.78(d, J=3.0 Hz, 2H), 2.65(d, J=8.3 Hz, 1H), 2.37-2.27(m, 1H), 2.20(d, J=10.9 Hz, 1H), 2.09-1.94(m, 1H).
実施例９：ＥｔＯＨ（０.１ mL）中の９Ｄ（９.０ mg，０.０１８ mmol）およびＫＯＨ水溶液（６Ｎ）（０.１０ mL，０.６０ mmol）を入れたバイアルを、１２５℃に３０分間加熱した。反応混合液を、濃縮して、次いで１Ｎ ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ２に酸性化した。粗生成物を、ＲＰ−分取ＨＰＬＣにより精製して、実施例９（１.１ mg，１.５ μmol，８％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ３１Ｆ４Ｎ３Ｏ３についての計算値：５０９.５３，実測値［Ｍ＋Ｈ］５１０.２. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，アセトニトリル−d３）δ 7.96-7.73(m, 1H), 7.52-7.29(m, 1H), 7.14-6.90(m, 2H), 6.86-6.57(m, 1H), 6.61-6.39(m, 2H), 4.51-4.14(m, 2H), 3.72(s, 6H), 3.62-3.34(m, 2H), 3.29-3.02(m, 2H), 3.0-2.25(m, 10H). 分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝７.６分，ＨＩ：８６％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝２９０ ｎＭ.
実施例１０
２−（（２Ｒ,４Ｒ）−１−（４−（（（Ｓ）−１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピロリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）酢酸,ＨＣｌ
Figure 2016500062
１０Ａ．（Ｓ）−（１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピロリジン−３−イル）メタノール：
ジメチルエタノールアミン（０.７ ｍＬ，７ mmol）中の１−フルオロ−２−ヨード−４−メトキシベンゼン（１８７ mg，０.７４１ mmol）、（Ｓ）−ピロリジン−３−イルメタノール（１５０ mg，１.４８ mmol）、ＣｕＩ（１４ mg，０.０７４ mmol）およびＫ３ＰＯ４一水和物（３４２ mg，１.４８ mmol）の混合液を、６０℃に２４時間加熱した。この反応を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出して、有機層をブラインで洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、１０Ａ（２２ mg，０.０９８ mmol，１３％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１２Ｈ１６ＦＮＯ２についての計算値：２２５.２５，実測値［Ｍ＋Ｈ］２２６.３. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 6.88(dd, J=13.4, 8.6 Hz, 1H), 6.31-6.08(m, 2H), 3.80-3.75(s, 3H), 3.72-3.64(m, 2H), 3.55-3.43(m, 2H), 3.42-3.34(m, 1H), 3.29-3.21(m, 1H), 2.57-2.44(m, 1H), 2.15-2.06(m, 1H), 1.77(dd, J=12.5, 7.7 Hz, 1H), 1.64(br. s, 1H).
１０Ｂ．２−（（２Ｒ,４Ｒ）−１−（４−（（（Ｓ）−１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピロリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）アセトニトリル：
トルエン（１ mL）中の１０Ａ（３０ mg，０.１３ mmol）、１Ｎ（２４ mg，０.０８９ mmol）およびＰｈ３Ｐ（３４.９ mg，０.１３３ mmol）の溶液に、０℃で、ＤＩＡＤ（０.０２６ mL，０.１３ mmol）を滴加した。添加後に、この反応混合液を、終夜室温で攪拌した。反応混合液を、シリカゲルカラム上に直接重層した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１０Ｂ（７０ mg，０.０９７ mmol，１００％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２５Ｈ２７Ｆ４Ｎ３Ｏ２についての計算値：４７７.４９，実測値［Ｍ＋Ｈ］４７８.２.
実施例１０：ＥｔＯＨ（０.５ mL）中の１０Ｂ（４２ mg，０.０８８ mmol）およびＫＯＨ水溶液（６Ｎ）（０.５０ mL，３.０ mmol）を、１２５℃に２時間加熱した。反応混合液を、濃縮して、３Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ２に酸性化した。生成物を、ＥｔＯＡｃにより抽出して、有機層を、ブラインで洗浄して、乾燥させて、濃縮した。ＲＰ−分取ＨＰＬＣから所望の画分を得て、これを濃縮した。該生成物を、ＣＨ３ＣＮ（０.５ mL）および３Ｎ ＨＣｌ（０.５ mL）水溶液に溶解して、蒸発乾固させた。この方法を、２回繰り返して、実施例１０（２２ mg，０.０４１ mmol，４７％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２５Ｈ２８Ｆ４Ｎ２Ｏ４についての計算値４９６.１９，実測値［Ｍ＋Ｈ］４９７.２. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，アセトニトリル−d３）δ 7.82(br. s, 2H), 7.63(br. s, 1H), 7.39-7.20(m, 1H), 7.08(br. s, 2H), 6.99(d, J=6.6 Hz, 1H), 4.21(br. s, 3H), 4.10(br. s, 1H), 3.91-3.59(m, 9H), 3.24-2.98(m, 3H), 2.88(d, J=16.5 Hz, 1H), 2.71(m, 1H), 2.44(m, 1H), 2.31(m, 1H), 2.15(m, 1H). 分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１１.９分，ＨＩ：９７.９％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ50 = ９４０ ｎＭ.
実施例１１
２−（（２Ｒ,４Ｒ）−１−（４−（（（Ｒ）−１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピロリジン−３−イル）メトキシ）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）酢酸,ＨＣｌ
Figure 2016500062
実施例１１（桃色の粉末，８.９ mg）を、実施例１０の方法に従って、（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−メタノールから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２５Ｈ２８Ｆ４Ｎ２Ｏ４についての計算値４９６.１９，実測値［Ｍ＋Ｈ］４９７.１. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，アセトニトリル−d３）δ 7.92-7.73(m, 2H), 7.62(dd, J=6.3, 3.0 Hz, 1H), 7.31(dd, J=11.3, 9.1 Hz, 1H), 7.14-6.98(m, 3H), 4.37-4.07(m, 4H), 4.00-3.56(m, 9H), 3.23-3.11(m, 1H), 3.07-2.96(m, 2H), 2.85(dd, J=17.0, 4.9 Hz, 1H), 2.78-2.68(m, 1H), 2.47(dd, J=13.7, 7.1 Hz, 1H), 2.36-2.07(m, 2H). 分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１１.５分，ＨＩ：９９.６％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝６３０ ｎＭ.
実施例１２，異性体１および異性体２
２−（（２Ｒ,４Ｒ）−１−（４−（（１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）酢酸,ＨＣｌ
Figure 2016500062
１２Ａ．１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピロリジン−３−オール：
ＴＨＦ（６ mL）中の２−ブロモ−１−フルオロ−４−メトキシベンゼン（５００ mg，２.４４ mmol）およびＤＬ−ピロリジン−３−オール（５０７ μｌ，６.１０ mmol）の溶液に、アルゴンでパージして、ＳＰｈｏｓ（４０ mg，０.０９８ mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４５ mg，０.０４９ mmol）およびＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中で１Ｎ）（１１.７ mL，１１.７ mmol）を加えた。反応混合液を、さらに２分間アルゴンでパージして、７５℃で２.５時間加熱した。この反応を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。生成物を、ＥｔＯＡｃにより抽出して、有機層をブラインで洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、褐色の油状物（１３６ mg，０.６４４ mmol，２６％収率）を、１２Ａとして得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１１Ｈ１４ＦＮＯ２についての計算値 ２１１.２３，実測値［Ｍ＋Ｈ］２１２.１. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 6.89(dd, J=13.5, 8.5 Hz, 1H), 6.30-6.03(m, 2H), 4.64-4.40(m, 1H), 3.82-3.73(s, 3H), 3.66-3.49(m, 2H), 3.44-3.29(m, 2H), 2.25-2.07(m, 1H), 2.04-1.88(m, 2H).
１２Ｂ．１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピロリジン−３−イル ４−メチルベンゼンスルホネート：
ＣＨ２Ｃｌ２（１.６ mL）中の１２Ａ（６８ mg，０.３２ mmol）の溶液に、０℃でＴＥＡ（９９ μｌ，０.７１ mmol）、Ｔｓ−Ｃｌ（６８ mg，０.３５ mmol）およびＤＭＡＰ（３.９ mg，０.０３２ mmol）を加えた。添加後に、氷浴を外した。反応混合液を、室温で５時間攪拌した。この反応混合液を、水で希釈して、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、１２Ｂ（７４ mg，０.２０ mmol，６３％収率）を、無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１８Ｈ２０ＦＮＯ４Ｓについての計算値：３６５.１１，実測値［Ｍ＋Ｈ］３６６.０.
１２Ｃ．２−（（２Ｒ,４Ｒ）−１−（４−（（１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）アセトニトリル：
ＤＭＦ（１.３ mL）中の１Ｎ（３８.８ mg，０.１４４ mmol）、１２Ｂ（５０.０ mg，０.１３７ mmol）およびＣｓ２ＣＯ３（８９ mg，０.２７ mmol）の溶液を、５５℃で１５時間攪拌した。生成物を、ＥｔＯＡｃにより抽出して、有機層を、ブラインで洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、１２Ｃ（２７ mg，０.０５８ mmol，４３％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２４Ｈ２５Ｆ４Ｎ３Ｏ２についての計算値：４６３.１８，実測値［Ｍ＋Ｈ］４６４.２. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.03-6.82(m, 3H), 6.67-6.58(m, 2H), 6.34-6.05(m, 2H), 4.90(td, J=4.7, 2.4 Hz, 1H), 4.28-4.10(m, 1H), 3.93-3.70(m, 5H), 3.66-3.50(m, 3H), 3.48-3.40(m, 1H), 3.17-2.96(m, 1H), 2.86-2.57(m, 2H), 2.50-2.35(m, 1H), 2.28-2.11(m, 3H).
実施例１２，異性体１および異性体２：
ＥｔＯＨ（０.３ mL）中の１２Ｃ（２７ mg，０.０５８ mmol）の溶液に、ＫＯＨ水溶液（６Ｎ）（０.１９ mL，１.１６ mmol）を加えた。反応混合液を、１.５時間１２５℃に加熱した。この反応混合液を、室温に冷却して、濃縮した。該反応混合液を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液で、ｐＨ２に酸性化して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて、濃縮して、ＲＰ−分取ＨＰＬＣにより精製した。２つの異性体を、キラルＳＦＣにより分割した。異性体１を、３Ｎ ＨＣｌ水溶液（０.５ mL）およびＣＨ３ＣＮ（１ mL）に溶解して、エバポレートした。この方法を、２ｘ繰り返して、実施例１２,異性体１（２.５ mg，４.８ μmol，８％収率）を白色粉末として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２４Ｈ２６Ｆ４Ｎ２Ｏ４についての計算値：４８２.１８，実測値［Ｍ＋Ｈ］４８３.１. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，アセトニトリル−d３）δ 7.74(d, J=9.1 Hz, 2H), 7.17-6.93(m, 3H), 6.74(dd, J=7.3, 3.0 Hz, 1H), 6.57-6.37(m, 1H), 5.24-5.02(m, 1H), 4.28-4.14(m, 1H), 4.11-4.00(m, 1H), 3.97-3.88(m, 1H), 3.75(s, 3H), 3.72-3.47(m, 5H), 3.03(d, J=8.6 Hz, 1H), 2.84(dd, J=16.9, 4.5 Hz, 1H), 2.73(s, 1H), 2.48-2.36(m, 1H), 2.30(d, J=12.4 Hz, 2H). 分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝11.21分，ＨＩ：９９.７％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝２８００ ｎＭ. 異性体２を、３Ｎ ＨＣｌ水溶液（０.５ mL）およびＣＨ３ＣＮ（１ mL）に溶解して、エバポレートした。この方法を繰り返して（２x）、実施例１２，異性体２（２.０ mg，３.８ μmol，７％収率）を、白色粉末として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２４Ｈ２６Ｆ４Ｎ２Ｏ４についての計算値：４８２.１８，実測値［Ｍ＋Ｈ］４８３.１. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，アセトニトリル−d３）δ 7.90-7.76(m, 2H), 7.39(dd, J=6.6, 3.3 Hz, 1H), 7.20(dd, J=11.8, 9.1 Hz, 1H), 7.13-7.05(m, 2H), 6.94-6.71(m, 1H), 5.28(br. s, 1H), 4.33-4.17(m, 1H), 4.15-4.03(m, 2H), 3.89(m, 1H), 3.81-3.58(m, 7H), 3.09(dd, J=17.3, 8.5 Hz, 1H), 2.95-2.68(m, 2H), 2.65-2.51(m, 1H), 2.33(m, 2H). 分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１１.２分，ＨＩ：９９.６％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝５４００ ｎＭ.
実施例１３，異性体１および異性体２
２−（（２Ｒ,４Ｒ）−１−（４−（（（２，４−シス）−１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メトキシピロリジン−２−イル）酢酸,ＨＣｌ
Figure 2016500062
実施例１３,異性体１および異性体２を、実施例１７の方法に従って、２−メチルピペリジン−４−オールから単一の異性体として製造した。実施例１３，異性体１（無色の泡沫状物，６.３ mg）。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ３３ＦＮ２Ｏ５についての計算値 ４７２.２３，実測値［Ｍ＋Ｈ］４７３.０. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，アセトニトリル−d３）δ 8.39-8.12(m, 1H), 7.79(d, J=8.3 Hz, 2H), 7.30(dd, J=12.1, 9.1 Hz, 1H), 7.19-6.92(m, 3H), 4.90-4.70(m, 1H), 4.47-4.30(m, 1H), 4.25-3.99(m, 2H), 3.95-3.60(m, 6H), 3.33(s, 3H), 3.01-2.90(m, 2H), 2.84(dt, J=13.5, 6.5 Hz, 2H), 2.70(d, J=10.9 Hz, 1H), 2.51(br. s, 1H), 2.41(br. s, 2H), 2.11(d, J=2.5 Hz, 1H), 1.36-1.17(m, 3H). 分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝６.６分，ＨＩ：９７％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝７１０ ｎＭ. 実施例１３，異性体２（無色の泡沫状物，５.３ mg）.ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ３３ＦＮ２Ｏ５についての計算値：４７２.２３，実測値［Ｍ＋Ｈ］４７３.０. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，アセトニトリル−d３）δ 8.41-8.07(m, 1H), 7.81(d, J=9.1 Hz, 2H), 7.32(dd, J=12.1, 9.1 Hz, 1H), 7.21-7.03(m, 3H), 4.81(s, 1H), 4.40(dd, J=6.4, 3.4 Hz, 1H), 4.19(br. s, 2H), 3.93-3.78(m, 4H), 3.76-3.64(m, 2H), 3.35(s, 3H), 3.06-2.78(m, 4H), 2.71(dd, J=11.2, 2.4 Hz, 1H), 2.54(d, J=11.6 Hz, 1H), 2.44-2.25(m, 2H), 2.17-2.05(m, 1H), 1.40-1.10(m, 3H). 分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝６.６分，ＨＩ：９８.８％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝１６０ ｎＭ.
実施例１４，異性体１および異性体２
２−（（２Ｒ,４Ｒ）−１−（４−（（（２，４−シス）−１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）酢酸,ＨＣｌ
Figure 2016500062
実施例１４,異性体１および異性体２を、実施例１３の方法に従って、単一の異性体として１Ｋから製造した。実施例１４,異性体１（無色の泡沫状物，２.２ mg）。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ３０Ｆ４Ｎ２Ｏ４についての計算値：５１０.２１，実測値［Ｍ＋Ｈ］５１１.１. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，アセトニトリル−d３）δ 8.47-8.07(m, 1H), 7.54-7.21(m, 3H), 7.07(d, J=8.8 Hz, 3H), 4.86-4.58(m, 1H), 4.31-4.14(m, 1H), 4.09-3.91(m, 1H), 3.81(s, 3H), 3.71-3.56(m, 3H), 3.54-3.37(m, 1H), 2.96-2.57(m, 3H), 2.55-2.43(m, 1H), 2.41-2.03(m, 5H), 1.43-1.14(m, 3H). 分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝８.６分，ＨＩ：１００％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝１３０ ｎＭ. 実施例１４,異性体２（無色の泡沫状物，２.０ mg）.ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ３０Ｆ４Ｎ２Ｏ４についての計算値 ５１０.２１，実測値［Ｍ＋Ｈ］５１１.１. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，アセトニトリル−d３）δ 8.43-8.13(m, 1H), 7.30(dd, J=12.1, 9.3 Hz, 3H), 7.07(d, J=8.8 Hz, 3H), 4.85-4.58(m, 1H), 4.33-4.16(m, 1H), 4.11-3.96(m, 1H), 3.83(s, 3H), 3.81-3.73(m, 1H), 3.68-3.55(m, 2H), 3.52-3.37(m, 1H), 2.94-2.62(m, 4H), 2.52-2.03(m, 5H), 1.61-1.08(m, 3H). 分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝８.５分，ＨＩ：９５.２％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝２８０ ｎＭ.
実施例１５
２−（（２Ｒ,４Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−（（１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メトキシピロリジン−２−イル）酢酸,ＨＣｌ
Figure 2016500062
実施例１５（白色固形物，４０ mg）を、実施例１７の方法に従って、１,２−ジフルオロ−４−ニトロベンゼンから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２５Ｈ３０Ｆ２Ｎ２Ｏ５についての計算値：４７６.５１，実測値［Ｍ＋Ｈ］４７７.３. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，アセトニトリル−d３）δ 7.87(m, 1H), 7.32(m, 1H), 7.21(m, 1H), 7.09-7.06(m, 3H), 4.69(s, 1H), 4.25-3.97(m, 4H), 3.84(s, 3H), 3.69-3.55(m, 4H), 3.34(s, 3H), 2.83-1.96(m, 9H). 分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝８.０分，ＨＩ：９５％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝２９０ ｎＭ.
実施例１６
２−（（２Ｒ,４Ｒ）−１−（４−（（１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）酢酸,ＨＣｌ
Figure 2016500062
１６Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−ヨードベンジル）ピペリジン−１−カルボキシレート：
１，４−ジオキサン（４５ mL）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレート（３.７０ g，１７.４ mmol）の溶液を、４−メチルベンゼンスルホノヒドラジド（３.２３ g，１７.４ mmol）で処理して、５０℃に３時間、次いで８０℃１時間加熱した。反応混合液を、室温に冷却して、（４−ヨードフェニル）ボロン酸（５.３７ g，２１.７ mmol）およびＫ２ＣＯ３（３.００ g，２１.７ mmol）で処理して、１１０℃に７時間加熱した。冷却の後に、反応混合液を、ＥｔＯＡｃで希釈して、水で洗浄して、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、１６Ａ（９３４ mg，１３％収率）を、白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.60(d, 2H), 6.88(d, 2H), 4.09(m, 2H), 2.62(m, 2H), 2.47(m, 2H), 1.60(m, 3H), 1.57(s, 9H), 1.10(m, 2H).
１６Ｂ．４１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−４−（４−ヨードベンジル）ピペリジン：
室温でＣＨ２Ｃｌ２（８ mL）中の１６Ａ（３６２ mg，０.９００ mmol）の溶液に、ＴＦＡ（０.９７ mL，１３ mmol）を滴加した。反応混合液を、室温で２.５時間攪拌した。この反応混合液を、濃縮して、ＥｔＯＡｃで希釈して、０.５ＮのＮａＯＨ水溶液、水、およびブラインで洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、濃縮して、４−（４−ヨードベンジル）ピペリジンを白色固形物として得て、これをさらなる精製をせずに次の反応に使用した。ＣＨ２Ｃｌ２（９ mL）中の（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ボロン酸（６１４ mg，３.６１ mmol）および４−（４−ヨードベンジル）ピペリジン（２７２ mg，０.９００ mmol）の溶液に、４Å モレキュラシーブおよびＮＥｔ３（０.８８１ mL，６.３２ mmol）を加えて、その後Ｃｕ（ＯＡｃ）２（３２８ mg，１.８１ mmol）を加えた。反応混合液を、ゆるくキャップされたフラスコ内で、大気雰囲気下にて室温で攪拌した。１７時間後に、（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ボロン酸（１５４ mg，０.９００ mmol）およびＣｕ（ＯＡｃ）２（８２ mg，０.４５ mmol）を加えて、２４時間後に、別の（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ボロン酸（１５４ mg，０.９００ mmol）を加えた。室温で４０時間攪拌した後に、反応混合液を、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈して、１０分間攪拌して、濾過した。この濾液を、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃに溶解して、０.５Ｎ ＮａＯＨ水溶液、水およびブラインで洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、１６Ｂ（１０２ mg，２７％収率）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.60(d, 2H), 6.91(m, 3H), 6.47(m, 1H), 6.39(m, 1H), 3.75(m, 3H), 3.42(m, 2H), 2.54(m, 4H), 1.75-1.40(m, 5H).
実施例１６（白色固形物，４５ mg）を、実施例２の方法に従って、１６Ｂから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ３０Ｆ４Ｎ２Ｏ３についての計算値：４９４.２２，実測値［Ｍ＋Ｈ］４９５.０. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，アセトニトリル−d３）δ 7.91(m, 1H), 7.52(m, 2H), 7.26-7.14(m, 3H), 6.95(m, 1H), 4.25(m, 1H), 3.91(m, 1H), 3.75-3.48(m, 9H), 2.95-2.55(m, 5H), 2.28-1.75(m, 6H). 分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝９.０分，ＨＩ：９７％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝５３０ ｎＭ. ｈＧＰＲ４０ ＩＰ１ ＥＣ５０＝７３ ｎＭ.
実施例１７,異性体１および異性体２
２−（（２Ｒ,４Ｒ）−１−（４−（（（３,４−トランス）−１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メトキシピロリジン−２−イル）酢酸，ジエチルアンモニウム塩
Figure 2016500062
１７Ａ．１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−３−メチルピペリジン−４−オール：
ＴＨＦ（４.１ mL）中の２−ブロモ−１−フルオロ−４−メトキシベンゼン（０.４２２ g，２.０６ mmol）、３−メチルピペリジン−４−オール（０.２３７ g，２.０６ mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０.０３８ g，０.０４１ mmol）およびＳＰｈｏｓ（０.０３４ g，０.０８２ mmol）を、アルゴンでパージした。ＬＨＭＤＳ（９.３ mL，９.３ mmol）（ＴＨＦ中で１Ｎ）の溶液を加えた。この容器を、アルゴンでパージして、その後７０℃に終夜加熱した。この反応混合液を、室温で冷却して、１.５Ｍ Ｋ２ＨＰＯ４水溶液でクエンチして、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離して、水層を、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、シスおよびトランス異性体を、淡褐色の油状物として得た。（３,４−トランス）−１７Ａ（０.１５７ g，０.６５６ mmol，３２％収率）。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１３Ｈ１８ＦＮＯ２についての計算値：２３９.１３，実測値［Ｍ＋Ｈ］２４０.１. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 6.92(dd, J=12.1, 8.8 Hz, 1H), 6.50(dd, J=7.3, 2.9 Hz, 1H), 6.40(dt, J=8.9, 3.1 Hz, 1H), 3.76(s, 3H), 3.50-3.42(m, 1H), 3.37(ddd, J=11.9, 4.1, 2.5 Hz, 1H), 3.29(td, J=10.0, 4.5 Hz, 1H), 2.74(td, J=12.0, 2.8 Hz, 1H), 2.40(dd, J=11.8, 10.7 Hz, 1H), 2.03(ddt, J=12.6, 4.3, 3.1 Hz, 1H), 1.87-1.68(m, 3H), 1.05(d, J=6.6 Hz, 3H).（３,４−シス）−１７Ａ（０.０２３ g，０.０９５ mmol，５％収率）。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１３Ｈ１８ＦＮＯ２についての計算値２３９.１３，実測値［Ｍ＋Ｈ］２４０.１. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 6.93(dd, J=12.1, 8.8 Hz, 1H), 6.59(dd, J=7.2, 3.0 Hz, 1H), 6.43(dt, J=8.8, 3.2 Hz, 1H), 3.94-3.90(m, 1H), 3.76(s, 3H), 3.13(dd, J=7.7, 3.9 Hz, 2H), 3.03(dd, J=11.7, 4.0 Hz, 1H), 2.94-2.87(m, 1H), 2.14-2.05(m, 1H), 2.04-1.96(m, 1H), 1.89(ddt, J=13.7, 5.0, 3.9 Hz, 1H), 1.81(br. s, 1H), 1.04(d, J=7.2 Hz, 3H).
１７Ｂ.（３,４−トランス）−１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−３−メチル−４−（４−ニトロフェノキシ）ピペリジン：
ＤＭＦ（０.７０ mL）中の（３,４−トランス）−１７Ａ（０.０３３７ g，０.１４１ mmol）の溶液に、０℃で、６０％ ＮａＨ（８.５ mg，０.２１ mmol）を加えた。反応混合液を、０℃で、１５分間攪拌して、次いで室温に昇温させて、３０分間攪拌した。この混合液に、１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（０.０１６ mL，０.１６ mmol）を加えて、反応混合液を、５０℃に、１.５時間加熱した。反応混合液を、室温に冷却して、水を用いてクエンチした。反応混合液を、ＥｔＯＡｃで希釈して、層を分離した。有機層を、水（４x）、ブラインで洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１７Ｂ（０.０３７６ g，０.１０４ mmol，７４％収率）を、黄色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１９Ｈ２１ＦＮ２Ｏ４についての計算値：３６０.３８，実測値［Ｍ＋Ｈ］３６０.０. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 8.24-8.17(m, 2H), 7.02-6.96(m, 2H), 6.96-6.89(m, 1H), 6.51(dd, J=7.3, 3.0 Hz, 1H), 6.42(dt, J=8.8, 3.2 Hz, 1H), 4.09(td, J=9.0, 4.0 Hz, 1H), 3.77(s, 3H), 3.52-3.40(m, 2H), 2.95-2.82(m, 1H), 2.62(dd, J=12.3, 9.5 Hz, 1H), 2.29-2.16(m, 2H), 1.96-1.81(m, 1H), 1.10(d, J=6.6 Hz, 3H).
１７Ｃ. ４−（（（３,４−トランス）−１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）アニリン：
ＭｅＯＨ（５.３ mL）中の１７Ｂ（０.１９０ g，０.５２７ mmol）の溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（５.６ mg，５.３ μmol）を加えた。溶液を、５５psiのＨ２下において、終夜攪拌した。この反応混合液を、濾過して、濃縮して、１７Ｃ（０.１７３ g，０.５２４ mmol，９９％収率）を、無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１９Ｈ２３ＦＮ２Ｏ２についての計算値：３３０.１７，実測値［Ｍ＋Ｈ］３３１.０. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 6.92(dd, J=12.1, 8.8 Hz, 1H), 6.82-6.76(m, 2H), 6.68-6.61(m, 2H), 6.50(dd, J=7.4, 3.0 Hz, 1H), 6.39(dt, J=8.8, 3.2 Hz, 1H), 3.76(s, 3H), 3.73(td, J=9.1, 4.3 Hz, 1H), 3.46-3.36(m, 2H), 2.76(td, J=11.5, 2.9 Hz, 1H), 2.54(dd, J=12.0, 9.8 Hz, 1H), 2.18-2.09(m, 2H), 1.86-1.74(m, 1H), 1.12(d, J=6.6 Hz, 3H.
１７Ｄ．（３,４−トランス）−１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−４−（４−ヨードフェノキシ）−３−メチルピペリジン：
１７Ｃ（０.１７３ g，０.５２４ mmol）を、ＣＨ３ＣＮ（３.０ mL）に溶解して、ｐＴＳＯＨ（０.２９９ g，１.５７ mmol）を加えた。粘性懸濁液を、０℃に冷却して、水（０.４６ mL）中のＮａＮＯ２（０.０７２ g，１.０ mmol）およびＫＩ（０.２１７ g，１.３１ mmol）の溶液を徐々に加えた。反応混合液を、０℃で１０分間攪拌して、室温まで昇温させた。１時間後に、この混合物に、水（４０ mL）、飽和ＮａＨＣＯ３（ｐＨ＝９〜１０まで）および２Ｍ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液を加えた。生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２（３x）により抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１７Ｄ（０.１４２ g，０.３２２ mmol，６１％収率）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１９Ｈ２１ＦＩＮＯ２についての計算値：４４１.２８，実測値［Ｍ＋Ｈ］４４２.９. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.60-7.52(m, 2H), 6.93(dd, J=12.1, 8.8 Hz, 1H), 6.76-6.68(m, 2H), 6.51(dd, J=7.4, 3.0 Hz, 1H), 6.41(dt, J=8.8, 3.0 Hz, 1H), 3.90(td, J=9.1, 4.4 Hz, 1H), 3.77(s, 3H), 3.49-3.38(m, 2H), 2.88-2.76(m, 1H), 2.58(dd, J=12.1, 9.3 Hz, 1H), 2.23-2.11(m, 2H), 1.88-1.76(m, 1H), 1.09(d, J=6.6 Hz, 3H).
１７Ｅ．（（２Ｒ,４Ｒ）−１−（４−（（（３,４−トランス）−１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メトキシピロリジン−２−イル）メタノール：
１７Ｄ（０.０７１ g，０.１６ mmol）、４Ａ（０.０２７ g，０.１６ mmol）、ＣｕＩ（０.７７ mg，４.０ μmol）およびＮａＯＨ（０.０１９ g，０.４９ mmol）を合わせて、ｎ−ＢｕＯＨ（０.４８ mL）を加えた。反応混合液を、９０℃に終夜加熱した。この反応混合液を、室温に冷却して、水で希釈した。生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２（３x）により抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１７Ｅ（０.０３４ g，０.０７７ mmol，４８％収率）を琥珀色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２５Ｈ３３ＦＮ２Ｏ４についての計算値：４４４.５４，実測値［Ｍ＋Ｈ］４４５.２. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 6.96-6.85(m, 3H), 6.66-6.58(m, 2H), 6.50(dd, J=7.4, 3.0 Hz, 1H), 6.39(dt, J=8.8, 3.2 Hz, 1H), 4.10-4.02(m, 1H), 3.96-3.85(m, 2H), 3.76(s, 3H), 3.75-3.70(m, 1H), 3.69-3.61(m, 2H), 3.46-3.41(m, 2H), 3.40(s, 3H), 3.29(dd, J=10.5, 4.7 Hz, 1H), 2.85(br. s, 1H), 2.81-2.71(m, 1H), 2.55(dd, J=12.0, 9.8 Hz, 1H), 2.27-2.19(m, 2H), 2.19-2.07(m, 2H), 1.86-1.76(m, 1H), 1.13(d, J=6.6 Hz, 3H).
１７Ｆ．２−（（２Ｓ,４Ｒ）−１−（４−（（（３,４−トランス）−１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メトキシピロリジン−２−イル）アセトニトリル：
１７Ｅ（０.０３４１ g，０.０７７ mmol）を、ＣＨ２Ｃｌ２（０.７７ mL）に溶解して、溶液を０℃に冷却した。ＭｓＣｌ（９.０ μｌ，０.１２ mmol）およびＮＥｔ３（０.０２１ mL，０.１５ mmol）を順に加えて、反応混合液を、０℃で４０分間攪拌した。この反応混合液を、ＥｔＯＡｃで希釈して、１Ｎ ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を、ＤＭＳＯ（０.７７ mL）およびＮａＣＮ（０.０１５ g，０.３１ mmol）に加えた。反応混合液を、５０℃で終夜攪拌して、次いで室温に冷却して、水を用いてクエンチした。生成物を、ＥｔＯＡｃ（３x）により抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１７Ｆ（０.０２４ g，０.０５２ mmol，６８％収率）を、白色固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ３２ＦＮ３Ｏ３についての計算値：４５３.５５，実測値［Ｍ＋Ｈ］４５４.１. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 6.97-6.85(m, 3H), 6.55-6.46(m, 3H), 6.40(dt, J=8.8, 3.2 Hz, 1H), 4.16-4.06(m, 2H), 3.77(s, 4H), 3.76-3.69(m, 1H), 3.56-3.48(m, 1H), 3.47-3.33(m, 5H), 2.91-2.68(m, 3H), 2.56(dd, J=12.0, 9.7 Hz, 1H), 2.37-2.31(m, 1H), 2.27-2.07(m, 3H), 1.89-1.71(m, 1H), 1.13(d, J=6.6 Hz, 3H).
実施例１７,異性体１および異性体２：
１７Ｅ（０.０２４ g，０.０５２ mmol）を、ＥｔＯＨ（０.５２ mL）に溶解して、６Ｍ ＫＯＨ水溶液（０.１７ mL，１.０ mmol）を加えた。反応チューブを密封して、１２０℃に２時間加熱した。反応混合液を、室温に冷却して、濃縮して、ＥｔＯＨを除去して、３Ｎ ＨＣｌ水溶液を加えて、反応混合液（０.３７ mL）を酸性化した。反応混合液を、ＣＨ３ＣＮで希釈して、濾過して、濃縮した。粗生成物を、ＲＰ−分取ＨＰＬＣにより精製した。ＣＨ３ＣＮを、ロータリーエバポレーターにより留去して、分画物を終夜凍結乾燥させて、生成物をジアステレオマー混合物として得た。ジアステレオマーを、キラルＳＦＣにより分割して、一つの異性体として生成物を得た。実施例１７,異性体１（０.００７７ g，０.０１４ mmol，２７％収率）を、淡褐色の固形物として回収した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ３３ＦＮ２Ｏ５についての計算値：４７２.５５，実測値［Ｍ＋Ｈ］４７３.２. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，アセトニトリル−d３）δ 8.60(br. s, 1H), 7.84(br. s, 1H), 7.76(d, J=9.1 Hz, 2H), 7.23(dd, J=12.2, 9.2 Hz, 1H), 7.12(d, J=9.4 Hz, 2H), 7.02-6.91(m, 1H), 4.37(qd, J=6.7, 3.6 Hz, 1H), 4.34-4.27(m, 1H), 4.24-4.12(m, 1H), 3.86(dd, J=12.5, 3.4 Hz, 1H), 3.80(s, 3H), 3.72-3.64(m, 3H), 3.61(dd, J=12.2, 4.3 Hz, 1H), 3.40-3.35(m, 1H), 3.33(s, 3H), 3.05-2.85(m, 5H), 2.81(dt, J=13.4, 6.6 Hz, 2H), 2.48-2.29(m, 2H), 2.17-2.06(m, 1H), 1.34-1.23(m, 6H), 1.09(d, J=6.6 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝9.3 分，ＨＩ：94.1%. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝３４０ ｎＭ. 実施例１７,異性体２（０.００６０ g，１１ μmol，２１％収率）を、淡褐色の固形物として収集した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ３３ＦＮ２Ｏ５についての計算値：４７２.５５，実測値［Ｍ＋Ｈ］４７３.２. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，アセトニトリル−d３）δ 7.84(br. s, 1H), 7.76(d, J=9.1 Hz, 2H), 7.23(dd, J=12.2, 9.2 Hz, 1H), 7.12(d, J=9.4 Hz, 2H), 7.02-6.91(m, 1H), 4.37(qd, J=6.7, 3.6 Hz, 1H), 4.34-4.27(m, 1H), 4.24-4.12(m, 1H), 3.86(dd, J=12.5, 3.4 Hz, 1H), 3.80(s, 3H), 3.72-3.64(m, 3H), 3.61(dd, J=12.2, 4.3 Hz, 1H), 3.40-3.35(m, 1H), 3.33(s, 3H), 3.05-2.85(m, 5H), 2.81(dt, J=13.4, 6.6 Hz, 2H), 2.48-2.29(m, 2H), 2.17-2.06(m, 1H), 1.34-1.23(m, 6H), 1.09(d, J=6.6 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝９.３分，ＨＩ：９３.３％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝６４ ｎＭ.
実施例１８,異性体１および異性体２
２−（（２Ｒ,４Ｒ）−１−（４−（（（３,４−トランス）−１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）酢酸,ＨＣｌ
Figure 2016500062
１８Ａ．（３,４−トランス）−１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−４−（４−ヨードフェノキシ）−３−メチルピペリジン,異性体１および異性体２：
１７Ｄ（３.２７ g，７.４０ mmol）を、キラルＳＦＣにより分離して、１８Ａ,異性体１（１.５４ g，３.４９ mmol，４７％収率）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１９Ｈ２１ＦＩＮＯ２についての計算値：４４１.２８，実測値［Ｍ＋Ｈ］４４２.９. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.60-7.52(m, 2H), 6.93(dd, J=12.1, 8.8 Hz, 1H), 6.76-6.68(m, 2H), 6.51(dd, J=7.4, 3.0 Hz, 1H), 6.41(dt, J=8.8, 3.0 Hz, 1H), 3.90(td, J=9.1, 4.4 Hz, 1H), 3.77(s, 3H), 3.49-3.38(m, 2H), 2.88-2.76(m, 1H), 2.58(dd, J=12.1, 9.3 Hz, 1H), 2.23-2.11(m, 2H), 1.88-1.76(m, 1H), 1.09(d, J=6.6 Hz, 3H). １８Ａ,異性体２（１.５７ g，３.５５ mmol，４８％収率）を、無色油状物として単離した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１９Ｈ２１ＦＩＮＯ２についての計算値 ４４１.２８，実測値［Ｍ＋Ｈ］４４２.９. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.60-7.52(m, 2H), 6.93(dd, J=12.1, 8.8 Hz, 1H), 6.76-6.68(m, 2H), 6.51(dd, J=7.4, 3.0 Hz, 1H), 6.41(dt, J=8.8, 3.0 Hz, 1H), 3.90(td, J=9.1, 4.4 Hz, 1H), 3.77(s, 3H), 3.49-3.38(m, 2H), 2.88-2.76(m, 1H), 2.58(dd, J=12.1, 9.3 Hz, 1H), 2.23-2.11(m, 2H), 1.88-1.76(m, 1H), 1.09(d, J=6.6 Hz, 3H).
実施例１８,異性体１および異性体２：
実施例１８,異性体１（白色固形物，４０.１ mg）を、実施例１７の方法に従って、１８Ａ,異性体１および１Ｋから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ３０Ｆ４Ｎ２Ｏ４についての計算値：５１０.５２，実測値［Ｍ＋Ｈ］５１１.３. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，アセトニトリル−d３）δ 8.06(dd, J=6.1, 3.0 Hz, 1H), 7.82(d, J=9.1 Hz, 2H), 7.29(dd, J=12.0, 9.2 Hz, 1H), 7.16(d, J=9.1 Hz, 2H), 7.06(dt, J=9.2, 3.3 Hz, 1H), 4.38(td, J=10.2, 4.4 Hz, 1H), 4.28-4.20(m, 1H), 4.17-4.06(m, 1H), 3.86-3.80(m, 4H), 3.80-3.61(m, 5H), 3.51(t, J=11.9 Hz, 1H), 3.11(dd, J=16.9, 8.3 Hz, 1H), 2.86(dd, J=17.1, 4.7 Hz, 1H), 2.80-2.69(m, 1H), 2.54(d, J=11.9 Hz, 1H), 2.44-2.25(m, 2H), 1.10(d, J=6.6 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１１.６分，ＨＩ：９７.２％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝５８０ ｎＭ. 実施例１８,異性体２（白色固形物，３８.１ mg）を、実施例１７の方法に従って、１８Ａ,異性体２および１Ｋから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ３０Ｆ４Ｎ２Ｏ４についての計算値：５１０.５２，実測値［Ｍ＋Ｈ］５１１.３. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，アセトニトリル−d３）δ 7.64(d, J=7.1 Hz, 2H), 7.50(br. s, 1H), 7.27(dd, J=11.4, 9.3 Hz, 1H), 7.15(d, J=7.1 Hz, 2H), 7.00(d, J=8.6 Hz, 1H), 4.45-4.24(m, 2H), 4.08(dd, J=11.5, 6.2 Hz, 1H), 3.89-3.78(m, 4H), 3.77-3.61(m, 4H), 3.47(t, J=11.4 Hz, 1H), 2.94-2.84(m, 1H), 2.83-2.70(m, 2H), 2.64(br. s, 1H), 2.39(d, J=12.4 Hz, 1H), 2.31-2.14(m, 2H), 1.09(d, J=6.3 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１１.６分，ＨＩ：９５.７％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝６９ ｎＭ. ｈＧＰＲ４０ ＩＰ１ ＥＣ５０＝１０ ｎＭ.
実施例１９
２−（（２Ｒ,４Ｒ）−１−（４−（（１−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）酢酸,ＨＣｌ
Figure 2016500062
実施例１９（肌色の固形物，８.４ mg）を、実施例１の方法に従って、１−ブロモ−３−メトキシベンゼンから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２５Ｈ２９Ｆ３Ｎ２Ｏ４についての計算値：４７８，実測値［Ｍ＋Ｈ］４７９. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−d６）δ 7.24-7.14(m, 1H), 7.13-6.96(m, 1H), 6.91(d, J=9.1 Hz, 2H), 6.73-6.61(m, J=9.1 Hz, 3H), 6.55-6.42(m, 1H), 4.65-4.17(m, J=3.6 Hz, 3H), 4.16-4.05(m, 1H), 3.73(s, 3H), 3.60-3.42(m, 3H), 3.42-3.26(m, 2H), 3.21-3.03(m, 1H), 2.16-1.99(m, 3H), 1.94-1.83(m, 1H). 分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝８.０分，ＨＩ：１００％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝６８０ ｎＭ.
実施例２０
２−（（２Ｒ,４Ｒ）−１−（４−（（１−（２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）酢酸,ＴＦＡ
Figure 2016500062
実施例２０（淡黄色の油状物，０.０１１ g）を、実施例１の方法に従って、１−ブロモ−２−フルオロベンゼンから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２４Ｈ２６Ｆ４Ｎ２Ｏ３についての計算値：４６６.５，実測値［Ｍ＋Ｈ］４６７.１. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.99(t, J=7.7 Hz, 1H), 7.61-7.44(m, 1H), 7.39-7.22(m, 2H), 6.96(d, J=8.2 Hz, 2H), 6.79(br. s, 2H), 5.48(br. s, 1H), 4.65(br. s, 1H), 4.34-4.17(m, J=5.5 Hz, 1H), 4.14-3.93(m, J=11.3, 11.3 Hz, 2H), 3.58(d, J=11.0 Hz, 4H), 3.24-2.98(m, 1H), 2.90(d, J=15.4 Hz, 1H), 2.75-2.51(m, 3H), 2.48-2.34(m, 1H), 2.25(d, J=13.7 Hz, 2H), 2.14-2.01(m, 1H). 分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝８.７分，ＨＩ：９８.０％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝７５０ ｎＭ.
実施例２１
２−（（２Ｒ,４Ｒ）−１−（４−（（１−（３−エトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）酢酸,ＨＣｌ
Figure 2016500062
実施例２１（オフホワイトの固形物，１６.９ mg）を、実施例１の方法に従って、１−ブロモ−３−エトキシベンゼンから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ３１Ｆ３Ｎ２Ｏ４についての計算値：４９２.２，実測値［Ｍ＋Ｈ］４９３.２. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−d６）δ 7.34(br. s, 2H), 7.03-6.88(m, J=7.7 Hz, 4H), 6.78-6.49(m, 3H), 5.07(br. s, 1H), 4.50(br. s, 1H), 4.19-4.08(m, 1H), 4.05(q, J=6.8 Hz, 2H), 3.61(br. s, 2H), 3.54-3.44(m, 1H), 3.45-3.24(m, 3H), 2.73-2.61(m, 1H), 2.60-2.52(m, 1H), 2.28-2.03(m, 3H), 2.02-1.80(m, 3H), 1.33(t, J=6.9 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝６.６分，ＨＩ：９９.７％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝８５０ ｎＭ.
実施例２２
２−（（２Ｒ,４Ｒ）−１−（４−（（１−フェニルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）酢酸,ＨＣｌ
Figure 2016500062
実施例２２（無色の油状物，４.５ mg）を、実施例１の方法に従って、ブロモベンゼンから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２４Ｈ２７Ｆ３Ｎ２Ｏ３についての計算値：４４８.２，実測値［Ｍ＋Ｈ］４４９.１. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−d６）δ 7.67(br. s, 1H), 7.54-7.39(m, 3H), 6.97(d, J=7.7 Hz, 3H), 6.69(d, J=7.1 Hz, 3H), 4.64-4.40(m, 1H), 4.19-4.05(m, 2H), 3.57-3.20(m, 4H), 3.20-3.04(m, 2H), 2.99-2.80(m, 1H), 2.75-2.52(m, 3H), 2.39-1.97(m, 2H), 1.96-1.73(m, 2H). 分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝6.7 分，ＨＩ：９７.０％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝１８００ ｎＭ.
実施例２３
２−（（２Ｒ,４Ｒ）−１−（４−（（１−（４−ベンジル−２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メトキシピロリジン−２−イル）酢酸,ＴＦＡ
Figure 2016500062
２３Ａ．５−フルオロ−４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−メトキシベンズアルデヒド：
ＤＭＦ（１１.６ mL）中の４,５−ジフルオロ−２−メトキシベンズアルデヒド（１.００ g，５.８１ mmol）、ピペリジン−４−オール（０.７０５ g，６.９７ mmol）およびＫ２ＣＯ３（４.０１ g，２９.０ mmol）の溶液を、１００℃で１６時間攪拌して、次いで室温に冷却した。反応混合液を、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。生成物を、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を合わせて、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、水、およびブラインで洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、黄色の固形物として２３Ａ（１.２５ g，４.８４ mmol，８３％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１３Ｈ１６ＦＮＯ３についての計算値：２５３.１１，実測値［Ｍ＋Ｈ］２５３.９. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，アセトニトリル−d３）δ 10.21(d, J=2.8 Hz, 1H), 7.54(d, J=11.4 Hz, 1H), 6.68(d, J=7.1 Hz, 1H), 3.96(s, 3H), 3.94-3.90(m, J=4.0 Hz, 1H), 3.35-3.21(m, 2H), 3.03-2.85(m, 2H), 2.14-1.99(m, J=9.0, 6.3, 2.9 Hz, 2H), 1.90-1.72(m, 2H).
２３Ｂ．１−（２−フルオロ−４−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−オール：
無水ＴＨＦ（４.０ mL）中の２３Ａ（０.２００ g，０.７９０ mmol）溶液を、−１０℃で、ＴＨＦ（２.３７ mL，２.３７ mmol）/無水ＴＨＦ（４.０ mL）中の１Ｍ フェニルマグネシウムブロミド溶液に滴加した。この反応混合液を、２時間室温で攪拌して、次いで水（５ mL）および１０％ Ｈ２ＳＯ４水溶液（５ mL）を滴加した。反応混合液を、２０分間攪拌して、３Ｎ ＮａＯＨ水溶液で中和した。有機層を、分離して、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて、水およびブラインで洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、２３Ｂ（０.２８ g，０.７８ mmol，９８％収率）を、黄色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１９Ｈ２２ＦＮＯ３についての計算値：３３１.１６，実測値［Ｍ＋Ｈ］３３２.０. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，アセトニトリル−d３）δ 10.21(d, J=2.8 Hz, 1H), 7.54(d, J=11.4 Hz, 1H), 6.68(d, J=7.1 Hz, 1H), 3.96(s, 3H), 3.94-3.90(m, J=4.0 Hz, 1H), 3.35-3.21(m, 2H), 3.03-2.85(m, 2H), 2.14-1.99(m, J=9.0, 6.3, 2.9 Hz, 2H), 1.90-1.72(m, 2H).
２３Ｃ．１−（４−ベンジル−２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−オール：
ＣＨ２Ｃｌ２（４.２ mL）中の２３Ｂ（０.２８０ g，０.８４５ mmol）の溶液に、−７８℃で、トリエチルシラン（０.２０ mL，１.３ mmol）に続いてＢＦ３・ＯＥｔ２（０.１０７ mL，０.８４５ mmol）を加えた。室温で３時間攪拌した後に、別のトリエチルシラン（０.２０ mL，１.３ mmol）およびＢＦ３・ＯＥｔ２（０.１１ mL，０.８５ mmol）を加えて、反応混合液を、週末にかけて攪拌した。層を分離して、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、濾過して、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、２３Ｃ（０.０７３ g，０.２３ mmol，２７％収率）を黄色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１９Ｈ２２ＦＮＯ２についての計算値：３１５.１６，実測値［Ｍ＋Ｈ］３１６.０. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，アセトニトリル−d３）δ 10.21(d, J=2.8 Hz, 1H), 7.54(d, J=11.4 Hz, 1H), 6.68(d, J=7.1 Hz, 1H), 3.96(s, 3H), 3.94-3.90(m, J=4.0 Hz, 1H), 3.35-3.21(m, 2H), 3.03-2.85(m, 2H), 2.14-1.99(m, J=9.0, 6.3, 2.9 Hz, 2H), 1.90-1.72(m, 2H).
２３Ｄ．２−（（２Ｓ,４Ｒ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メトキシピロリジン−２−イル）アセトニトリル：
２３Ｄを、実施例１の方法に従って４Ａから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１３Ｈ１６Ｎ２Ｏ２についての計算値：２３２.２８，実測値［Ｍ＋Ｈ］２３３.０. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 6.79(d, J=8.6 Hz, 2H), 6.47(d, J=8.8 Hz, 2H), 4.26(br. s, 1H), 4.15-4.01(m, 2H), 3.49(d, J=10.4 Hz, 1H), 3.38(s, 3H), 3.36(d, J=5.1 Hz, 1H), 2.82-2.75(m, 1H), 2.74-2.65(m, 1H), 2.36-2.30(m, 1H), 2.26-2.17(m, 1H).
実施例２３（無色の油状物，０.０１５ g）を、実施例１の方法に従って、２３Ｃおよび２３Ｄから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ３２Ｈ３７ＦＮ２Ｏ５についての計算値：５４８.６，実測値［Ｍ＋Ｈ］５４９.１. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 8.56(br. s, 1H), 7.39-7.29(m, 4H), 7.27-7.23(m, 1H), 7.19(d, J=6.8 Hz, 1H), 7.14(d, J=7.3 Hz, 2H), 7.03-6.90(m, 3H), 4.66(br. s, 1H), 4.23(s, 4H), 3.98-3.85(m, 4H), 3.68(br. s, 3H), 3.47(d, J=11.9 Hz, 2H), 3.34(s, 3H), 2.90-2.67(m, 3H), 2.56-2.40(m, 2H), 2.25-2.07(m, 3H). 分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝９.１分, ＨＩ：９９.０％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝３２００ ｎＭ.
実施例２４
２−（（２Ｒ,４Ｒ）−１−（４−（（１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）酢酸,ＨＣｌ
Figure 2016500062
実施例２４（オフホワイトの固形物，２９.０ mg）を、実施例１の方法に従って、１−クロロ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２５Ｈ２６Ｆ６Ｎ２Ｏ４についての計算値：５３２.２，実測値［Ｍ＋Ｈ］５３３.２. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−d６）δ 7.32(t, J=8.3 Hz, 1H), 7.15-6.97(m, 1H), 6.97-6.86(m, 3H), 6.83-6.58(m, 3H), 5.68(br. s, 1H), 4.53-4.34(m, J=3.3 Hz, 1H), 4.20-4.00(m, 1H), 3.63-3.45(m, 3H), 3.43-3.30(m, 2H), 3.13(t, J=9.4 Hz, 2H), 2.72-2.62(m, 1H), 2.61-2.52(m, 1H), 2.21-2.08(m, J=10.2 Hz, 1H), 1.99(br. s, 2H), 1.94-1.84(m, 1H), 1.74-1.60(m, 2H). 分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１０.０分, ＨＩ：９９.８％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝４１００ ｎＭ.
実施例２５
２−（（２Ｓ,４Ｒ）−４−フルオロ−１−（４−（（１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸,ＴＦＡ
Figure 2016500062
実施例２５（黄色の油状物，２.６ mg）を、実施例１８の方法に従って、１８Ａおよび（２Ｒ,４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル ４−フルオロピロリジン−１,２−ジカルボキシレートから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２５Ｈ３０Ｆ２Ｎ２Ｏ４についての計算値：４６０.２２，実測値［Ｍ＋Ｈ］４６１.１. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.14(dd, J=12.0, 9.2 Hz, 1H), 6.95(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.87(dt, J=9.1, 3.3 Hz, 1H), 6.69(d, J=7.4 Hz, 2H), 3.81-3.79(m, 4H), 3.54(dd, J=11.8, 9.1 Hz, 2H), 3.27(t, J=11.1 Hz, 1H), 2.93(br. s, 1H), 2.73(d, J=10.2 Hz, 1H), 2.45-2.31(m, 2H), 2.20(d, J=5.8 Hz, 1H), 1.31-1.25(m, 1H), 1.22(d, J=6.6 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ：１０.８分，ＨＩ：９５.０％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝７７ ｎＭ.
実施例２６,異性体１および異性体２
２−（（２,３−トランス，３,４−トランス）−１−（４−（（１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−３−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）酢酸,ＨＣｌ
Figure 2016500062
２６Ａ．１−（４−ブロモフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−オン：
ジオキサン（１４ mL）中の１−ブロモ−４−ヨードベンゼン（４.９５ g，１７.５ mmol）、４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−オン（１.０７ g，７.０ mmol）、９,９−ジメチル−４,５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（３６５ mg，０.６３ mmol）およびＣｓ２ＣＯ３（３.１９ g，９.８０ mmol）の混合液を、アルゴンでパージした。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１９２ mg，０.２１０ mmol）を加えた。反応容器を密封して、２４時間１１５℃に加熱した。反応混合液を、ＥｔＯＡｃ希釈して、水およびブラインで洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、２６Ａ（７３９ mg，３４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.51(m, 4H), 4.04-3.91(m, 2H), 3.21(m, 1H), 2.85(2H, m).
２６Ｂ．（３,４−トランス）−１−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−オン：
ＴＨＦ（１３.７ mL）中の２６Ａ（７３９ mg，２.７３ mmol）の溶液に、−７８℃で、ＬＨＭＤＳ（２.７８ mL，２.７８ mmol）（ＴＨＦ中で１Ｍ）を加えた。反応混合液を、−７８℃で１時間攪拌した。ＭｅＩ（０.２０ mL，３.３ mmol）を加えた。冷浴を外して、反応混合液を、室温までゆっくりと昇温させて、２時間攪拌した。この混合液を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチして、ＥｔＯＡｃ希釈して、水およびブラインで洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、２６Ｂ（白色固形物，５７９ mg，７５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.51(m, 4H), 3.93-3.80(m, 2H), 2.84(m, 2H), 1.42(m, 3H).
２６Ｃ.（３,４−トランス）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−オン：
ＤＭＦ（２.２ mL）中の２６Ｂ（０.５００ g，１.５５ mmol）、４,４,４',４',５,５,５',５'−オクタメチル−２,２'−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（０.６３ g，２.５ mmol）、酢酸カリウム（０.４８７ g，４.９６ mmol）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（６４ mg，０.０７８ mmol）の混合液を、アルゴンでパージした。反応混合液を、８０℃に１時間４５分間加熱した。反応混合液を、ＥｔＯＡｃ希釈して、水およびブラインで洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、（３,４−トランス）−３−メチル−１−（４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−オンを白色固形物として得た。固形物を、酢酸エチル（２０ mL）に溶解して、３０％ Ｈ２Ｏ２（３.１７ mL，３１.０ mmol）水溶液を滴加した。反応混合液を、室温で１８時間攪拌した。反応混合液を、０℃に冷却して、硫酸ナトリウム水溶液でゆっくりとクエンチした。混合液を、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を、ブラインで洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、２６Ｃ（白色固形物，３４１ mg，８５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７.28(d, 2H), 6.76(d, 2H), 6.51(s, 1H), 3.90-3.80(m, 2H), 2.84(m, 2H), 1.42(m, 3H).
２６Ｄ．（３,４−トランス）−１−（４−（（１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−３−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−オン：
ＤＭＦ（１.５ ｍｌ）中の１Ｂ（３７５ mg，０.９１０ mmol）および２６Ｃ（１８１ mg，０.７００ mmol）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（５２５ mg，１.６１ mmol）を加えた。反応混合液を、５５℃で１９時間に加熱した。別の１Ｂ（４０ mg，０.１０ mmol）を加えて、反応混合液を７０℃で１時間攪拌した。反応混合液を、ＥｔＯＡｃ希釈して、水およびブラインで洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、目的の生成物（ガム状物，２４８ mg，７６％収率）を得た。ＬＣＭＳ分析．Ｃ２４Ｈ２６Ｆ４Ｎ２Ｏ３についての計算値：４６６.４６８，実測値［Ｍ＋Ｈ］４６７.３.
２６Ｅ．エチル ２−（（２,３−トランス，３,４−トランス）−１−（４−（（１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−３−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）アセテート：
ＴＨＦ（２ mL）中の２６Ｄ（１４０ mg，０.３００ mmol）に、−７８℃で、水素化トリエチルホウ素リチウム（ＴＨＦ中で１Ｍ，１.２ mL，１.２ mmol）を加えた。反応混合液を、−７８℃で攪拌した。２.５時間後に、別の水素化トリエチルホウ素リチウム（ＴＨＦ中で１Ｍ，１.２ mL，１.２ mmol）を加えた。反応混合液を、−７８℃で６時間３０分間攪拌した。反応を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３ mL）でクエンチして、０℃に昇温させて、３０％ Ｈ２Ｏ２（１.５ ml）水溶液を滴加した。反応混合液を、０℃で２０分間攪拌して、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。有機性の液体を、ＮａＨＣＯ３水溶液、水、ブラインで洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、シリカゲルパッドを通して、このパッドをＥｔＯＡｃで濯いだ。有機層を、濃縮して、粗製（３,４−トランス）−１−（４−（（１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−３−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−オールを得て、これを次の反応に直接使用した。ＴＨＦ（２ mL）中の６０％ ＮａＨ（６６.２ mg，１.６６ mmol）の溶液に、トリエチルホスホノアセテート（０.３６ mL，１.８ mmol）を滴加した。反応混合液を、室温で３０分間攪拌した。ＴＨＦ（１ mL）中の（３,４−トランス）−１−（４−（（１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−３−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−オール溶液を加えた。反応混合液を、６５℃で１８時間、そして７０℃で１時間攪拌した。この反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチして、ＥｔＯＡｃで希釈して、水およびブラインで洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、２６Ｅ（粘性油状物，６４ mg，４０％収率）を得た。ＬＣＭＳ分析．Ｃ２８Ｈ３４Ｆ４Ｎ２Ｏ４についての計算値：５３８.５７４，実測値［Ｍ＋Ｈ］５３９.３.
実施例２６,異性体１および異性体２：
ＴＨＦ（４ mL）およびＭｅＯＨ（２ mL）中の２６Ｅ（６４ mg，０.１２ mmol）の溶液に、１Ｎ ＬｉＯＨ水溶液（０.９６ mL，０.９６ mmol）を加えた。反応混合液を、室温で６時間攪拌した。混合液を、濃縮して、０℃に冷却して、１Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性化して、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。異性体を、キラルＳＦＣにより分離して、一つの異性体として生成物を得た。実施例２６,異性体１（淡褐色の固形物，３１ mg，４３％収率）。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ３０Ｆ４Ｎ２Ｏ４についての計算値：５１０.５２１，実測値［Ｍ＋Ｈ］５１１.２. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，アセトニトリル−d３）δ 7.92(m, 1H), 7.73(d, 2H), 7.31(m, 1H), 7.14(d, 2H), 7.04(m, 1H), 4.82(s, 1H), 4.09-3.62(m, 10H), 3.31(m, 1H), 3.05(m, 1H), 2.81-2.62(m, 4H), 2.34(m, 2H), 1.33(m, 4H). 分析ＨＰＬＣ：８.４分，ＨＩ：９５％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝２２０ ｎＭ. ｈＧＰＲ４０ ＩＰ１ ＥＣ５０＝１４０ ｎＭ. 実施例２６,異性体２（淡褐色の固形物，２８ mg，３８％収率）。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ３０Ｆ４Ｎ２Ｏ４についての計算値：５１０.５２１，実測値［Ｍ＋Ｈ］５１１.２. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，アセトニトリル−d３）δ 7.92(m, 1H), 7.73(d, 2H), 7.31(m, 1H), 7.14(d, 2H), 7.04(m, 1H), 4.82(s, 1H), 4.09-3.62(10 H, m), 3.31(m, 1H), 3.05(m, 1H), 2.81-2.62(m, 4H), 2.34(m, 2H), 1.33(m, 4H). 分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝８.４分，ＨＩ：９６％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝８４００ ｎＭ.
実施例２７,異性体１および異性体２
２−（（２Ｒ,４Ｒ）−１−（４−（（（３,４−トランス）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）酢酸,ＨＣｌ
Figure 2016500062
２７Ａ．４−ブロモ−５−クロロピリジン−２−アミン：
ＤＭＦ（３５０ mL）中の４−ブロモピリジン−２−アミン（３０.０ g，１７３ mmol）の攪拌した溶液に、−２０℃で、１−クロロピロリジン−２,５−ジオン（２４.３ g，１８２ mmol）を加えた。反応混合液を、室温で２４時間攪拌した。反応混合液を、冷たい１Ｍ ＮａＯＨ（３００ mL）水溶液に注ぎ入れて、Ｅｔ２Ｏ（２ x ４００ mL）で抽出した。抽出物を合わせて、水（３ x ２００ mL）、ブライン（２００ mL）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗製物質を、ＣＨ２Ｃｌ２から再結晶化させて、２７Ａ（２２.０ g，１０６ mmol，６１％収率）を赤色固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ５Ｈ４ＢｒＣｌＮ２についての計算値：２０５.９３，実測値［Ｍ＋Ｈ］２０６.９.
２７Ｂ．４−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシピリジン：
ＭｅＯＨ（３９０ mL）に、０℃で、ＴＭＳ−Ｃｌ（４９.０ mL，３８６ mmol）を加えた。反応混合液を、室温に昇温させて、３０分間攪拌した。この溶液に、２７Ａ（２０.０ g，９６.０ mmol）を加えた。反応混合液を、１５分間攪拌して、次いでＮａＮＯ２（２.７４ g，３９.８ mmol）を、この混合液に室温で加えた。反応混合液を、５０℃で３時間攪拌した。この反応混合液を、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃで希釈して、次いで１Ｎ ＮａＯＨ水溶液を用いてｐＨ＝１１〜１３に塩基性として、ＥｔＯＡｃ（３x）で抽出した。有機層を合わせて、濃縮した。ＭｅＯＨおよび水からの再結晶化による精製により、２７Ｂ（１８.０ g，８１.０ mmol，８４％収率）を、白色針状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ６Ｈ５ＢｒＣｌＮＯについての計算値：２２０.９２，実測値［Ｍ＋Ｈ］２２３.９.
２７Ｃ.（３,４−シス）−１−ベンジル−３−メチルピペリジン−４−オール：
ＴＨＦ中の１−ベンジル−３−メチルピペリジン−４−オン（２４.８ g，１２２ mmol）（１０２ mL）の溶液に、−７８℃で、ＴＨＦ中のＬ−セレクトリド（１８３ mL，１８３ mmol）の１Ｍ溶液を加えた。反応混合液を、−７８℃で１時間３０分間攪拌した。ＥｔＯＨ（２２ mL）、水（５５ mL）および１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（５５ mL）を、順に加えた。反応混合液を、０℃まで昇温させて、３０％Ｈ２Ｏ２水溶液（５５ mL）を滴加した。この冷浴を外して、反応混合液を、室温で２時間攪拌した。反応混合液を、ＥｔＯＡｃで希釈して、不溶性白色固形物を廃棄した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、濃縮して、粗生成物を油状物として得た。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、２７Ｃ（２２.２ g，８８％収率）を白色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.40-7.20(m, 5H), 3.84(s, 1H), 3.55(s, 2H), 2.60-1.73(m, 7H), 0.97(d, 3H).
２７Ｄ．（３,４−シス）−１−ベンジル−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−メチルピペリジン：
ＣＨ２Ｃｌ２（１０７ mL）中の２７Ｃ（２１.８６ g，１０６.５ mmol）およびＮＥｔ３（４４.５ mL，３２０ mmol）の溶液に、０℃で、ＴＢＳＯＴｆ（２９.４ mL，１２８ mmol）を加えた。反応混合液を、０℃で１時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１８０ mL）を、ゆっくりと、反応混合液に加えた。混合液を、濃縮して、ＥｔＯＡｃ希釈して、水およびブラインで洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、２７Ｄ（３１.４８ g，９２％収率）を油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１９Ｈ３３ＮＯＳｉについての計算値：３１９.５６，実測値［Ｍ＋Ｈ］３２０.３.
２７Ｅ．（３,４−シス）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−メチルピペリジン：
ＭｅＯＨ（４９３ mL）中の２７Ｄ（１５.７ g，４９.３ mmol）および１０％ Ｐｄ／Ｃ（３.１５ g）の混合液を、室温で、Ｈ２（１ atm）下において２４時間攪拌した。混合液を、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）を通して濾過して、濾液を濃縮して、２７Ｅ（１１.３ g，１００％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 3.80(s, 1H), 2.90(m, 1H), 2.70-2.50(m, 4H), 1.60-1.50(m, 3H), 0.86(s, 9H), 0.80(d, 3H), 0.00(s, 6H).
２７Ｆ．４−（（３,４−シス）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−メチルピペリジン−１−イル）−５−クロロ−２−メトキシピリジン：
ＤＭＳＯ（１４.５ mL）中の２７Ｂ（９.７０ g，４３.６ mmol）、２７Ｅ（１０.０ g，４３.６ mmol）およびＫ２ＣＯ３（１２.０ g，８７.０ mmol）の混合液を、１１０℃で終夜しっかり攪拌した。反応混合液を、水で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、水およびブラインで洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、２７Ｆ（１４.３ g，７７％収率）を油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１８Ｈ３１ＣｌＮ２Ｏ２Ｓｉについての計算値：３７０.１８，実測値［Ｍ＋Ｈ］３７１.２.
２７Ｇ.（３,４−シス）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−オール：
ＴＨＦ（２７ mL）中の２７Ｆ（１０.０ g，２７.０ mmol）の溶液に、ＴＨＦ（８１ mL，８１ mmol）中の１Ｍ ＴＢＡＦ溶液を加えた。反応混合液を、２３℃で１６時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ mL）を、反応混合液にゆっくりと加えた。混合液を、ＥｔＯＡｃ（２ x １００ mL）で抽出して、有機性抽出物を合わせて、水（５０ mL）およびブライン（５０ mL）で洗浄して、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、２７Ｇ（７.００ g，９９％収率）を白色泡沫物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１２Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ２についての計算値：２５６.１０，実測値［Ｍ＋Ｈ］２５７.０.
２７Ｈ．２−（（２Ｒ,４Ｒ）−１−（４−（（（３,４−トランス）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）アセトニトリル：
ＴＨＦ（１０４ μｌ）中の１Ｎ（８４ mg，０.３１ mmol）および２７Ｇ（８８ mg，０.３４ mmol）の溶液に、Ｐｈ３Ｐ（１１４ mg，０.４４０ mmol）を加えた。反応容器を、その後、超音波浴中に下げて、数分間（混合できるまで）超音波処理して、透明で高粘性の溶液を得た。超音波処理しながら、ＤＥＡＤ（５９ μｌ，０.３７ mmol）を、反応混合液に滴加して、この反応混合液を１２０分間超音波処理した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ mL）を、反応混合液にゆっくりと加えた。次いで、混合液を、ＥｔＯＡｃ（２ x １０ mL）で抽出して、有機性抽出物を合わせて、水（２０ mL）およびブライン（２０ mL）で洗浄して、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、２７Ｈ（８６ mg，０.１７ mmol，５４％収率）を白色泡沫状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２５Ｈ２８ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ２についての計算値：５０８.１８，実測値［Ｍ＋Ｈ］５０９.１.
実施例２７,異性体１および異性体２：
ＥｔＯＨ（１.７ mL）中の２７Ｈ（８６ mg，０.１７ mmol）の攪拌した溶液に、室温で、６Ｎ ＫＯＨ水溶液（５６０ μｌ，３.３８ mmol）を加えた。反応混合液を、室温で１時間攪拌した。３Ｎ ＨＣｌ水溶液（０.４ mL）を、０℃で加えて、反応混合液を、室温に昇温させた。溶媒を、エバポレートして、残留物をＣＨ３ＣＮに溶解して、濾過して、濃縮した。ＲＰ−分取ＨＰＬＣによる精製により、ジアステレオマー混合液を得た。ジアステレオマーを、キラルＳＦＣにより分割して、実施例２７,異性体１および異性体２を、単一の異性体として得た。実施例２７,異性体１（白色固形物，２５ mg）。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２５Ｈ２９ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ４についての計算値：５２７.１８, 実測値［Ｍ＋Ｈ］５２８.０. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ, アセトニトリル−d３）δ 8.00(s, 1H), 6.98-6.88(m, 2H), 6.78-6.67(m, 2H), 6.38(s, 1H), 4.18(d, J=7.0 Hz, 1H), 3.87(s, 3H), 3.59-3.48(m, 4H), 3.25-3.12(m, 1H), 2.95-2.85(m, 1H), 2.80(dd, J=15.9, 2.9 Hz, 1H), 2.74-2.58(m, 2H), 2.26(dd, J=15.8, 9.8 Hz, 2H), 2.20-2.08(m, 3H), 1.76-1.66(m, 1H), 1.11(d, J=4.0 Hz, 3H). ＨＰＬＣ：ＲＴ＝９.１分，ＨＩ：９５％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝４４０ ｎＭ. 実施例２７, 異性体２（白色固形物, ２５ mg）.ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２５Ｈ２９ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ４についての計算値：５２７.１８, 実測値［Ｍ＋Ｈ］５２８.０. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ, アセトニトリル−d３）δ 8.00(s, 1H), 6.99-6.89(m, 2H), 6.78-6.65(m, 2H), 6.38(s, 1H), 4.24-4.13(m, 1H), 3.87(s, 3H), 3.62-3.48(m, 4H), 3.26-3.11(m, 1H), 2.96-2.86(m, 1H), 2.80(dd, J=15.8, 3.0 Hz, 1H), 2.74-2.58(m, 2H), 2.26(dd, J=15.8, 9.8 Hz, 2H), 2.21-2.11(m, 3H), 1.77-1.66(m, 1H), 1.11(d, J=4.0 Hz, 3H). ＨＰＬＣ：ＲＴ＝９.２分，ＨＩ：９５％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝１３０ ｎＭ.
実施例２８,異性体１および異性体２
２−（（２Ｒ,４Ｒ）−１−（４−（（（３,４−トランス）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）酢酸,ＨＣｌ
Figure 2016500062
２８Ａ．ベンジル ４−（（トリメチルシリル）オキシ）−５,６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート：
ＤＭＦ（４ mL）中のベンジル ４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１.２７ g，５.４４ mmol）の溶液に、ＴＭＳ−Ｃｌ（０.８３ mL，６.５ mmol）、続いてＮＥｔ３（１.５２ mL，１０.９ mmol）を加えた。得られる均一混合液を、８０℃に温めて、１６時間攪拌した。冷却した混合液を、ヘキサン（５０ mL）で希釈して、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ mL）およびブライン（３０ mL）で洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、２８Ａ（１.５０ g，４.９１ mmol，９０％収率）を透明な油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.22-7.08(m, 5H), 4.98-4.94(m, 2H), 4.60(br. s, 1H), 3.77(q, J=2.3 Hz, 2H), 3.42(t, J=5.6 Hz, 2H), 1.94(br. s, 2H), 0.04-0.04(m, 9H).
２８Ｂ．ベンジル ３−フルオロ−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート：
ＣＨ３ＣＮ（３１.１ mL）中の２８Ａ（１.５２ g，４.９８ mmol）の溶液に、室温でSELECTFLUOR（登録商標）（２.１２ g，５.９７ mmol）を１０分かけて滴加した。混合溶液を、２時間攪拌して、次いで濃縮乾固させて、ＥｔＯＡｃとブラインの間に分配した。水層を、ＥｔＯＡｃで抽出して、有機層を合わせて、ブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、２８Ｂ（１.２０ g，４.７８ mmol，９６％収率）を固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ 7.51-7.30(m, 5H), 5.27-5.16(m, 2H), 4.97-4.70(m, 1H), 4.47(br. s, 1H), 4.33-4.18(m, 1H), 3.59-3.28(m, 2H), 2.72-2.41(m, 2H).
２８Ｃ．ベンジル ３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート：
ＭｅＯＨ（７ mL）中の２８Ｂ（８８０ mg, ３.５０ mmol）の溶液に、ＮａＢＨ４（１３０ mg, ３.５０ mmol）をゆっくりと加えた。次いで、１０％ ＫＨＳＯ４（１０ mL）水溶液を、反応混合液にゆっくりと加えた。次いで、混合液を、ＥｔＯＡｃで抽出して（２ x ３０ mL）、有機性抽出物を合わせて、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、濃縮して、２８Ｃ（８７０ mg, ３.４４ mmol, ９８％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１３Ｈ１６ＦＮＯ３についての計算値：２５３.２７, 実測値［Ｍ＋Ｈ］２５４.２. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ 7.47-7.27(m, 5H), 5.13(s, 2H), 4.75-4.52(m, 1H), 4.07-3.68(m, 3H), 3.61-3.04(m, 2H), 2.22(d, J=5.0 Hz, 1H), 1.93-1.63(m, 2H).
２８Ｄ．ベンジル ４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−フルオロピペリジン−１−カルボキシレート：
ＣＨ２Ｃｌ２（１.６２ mL）およびＮＥｔ３（６７０ μｌ, ４.８６ mmol）中の２８Ｃ（４１０ mg, １.６２ mmol）の溶液に、０℃でＴＢＳＯＴｆ（３９０ μｌ, １.７０ mmol）を加えた。１時間後に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ mL）を、反応混合液にゆっくりと加えた。混合液を、ＥｔＯＡｃ（２ x ３０ mL）で抽出して、有機性抽出物を合わせて、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、濃縮して、２８Ｄ（４５０ mg, １.２２ mmol, ７６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ 7.36-7.20(m, 5H), 5.05(s, 2H), 4.43-4.22(m, 1H), 4.07-3.96(m, 1H), 3.88-3.62(m, 2H), 3.59-3.24(m, 2H), 1.75-1.50(m, 2H), 0.84(s, 9H), 0.02-0.05(m, 6H).
２８Ｅ．４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−フルオロピペリジン：
ＭｅＯＨ（１２ mL）中の２８Ｄ（４４０ mg, １.２０ mmol）および１０％ Ｐｄ／Ｃ（１２７ mg, ０.１２０ mmol）の混合液に、Ｈ2で３０分間パージして、Ｈ２（１ atm）下において室温で１時間攪拌した。混合液を、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）を通して濾過して、ＥｔＯＡｃ（３０ mL）およびＭｅＯＨ（３０ mL）で洗浄して、濃縮して、２８Ｅ（２７０ mg, １.１６ mmol, ９７％収率）を透明な油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ 4.50-4.27(m, 1H), 3.97-3.77(m, 1H), 3.19-3.05(m, 1H), 2.93(ddd, J=13.1, 6.3, 4.1 Hz, 1H), 2.82-2.65(m, 2H), 2.62-2.46(m, 1H), 1.73-1.50(m, 2H), 0.88(s, 9H), 0.00(d, J=3.8 Hz, 6H).
２８Ｆ．４−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−フルオロピペリジン−１−イル）−５−クロロ−２−メトキシピリジン：
ＴＨＦ（１.７ mL）中の２８Ｅ（１９４ mg，０.８３０ mmol）、２７Ｂ（１８５ mg，０.８３０ mmol）およびＳＰｈｏｓ precatalyst（６.０ mg，８.３ μmol）の混合液を、アルゴンでパージして、ＴＨＦ（１.０ mL，１.０ mmol）中の１Ｍ ＬＨＭＤＳ溶液を加えた。反応混合液を、７０℃に２時間加熱して、次いで室温に冷却した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ mL）を、反応混合液にゆっくりと加えた。次いで、混合液を、ＥｔＯＡｃ（２ x １０ mL）で抽出して、有機性抽出物を合わせて、水（２０ mL）およびブライン（２０ mL）で洗浄して、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、２８Ｆ（１８２ mg，０.４９０ mmol，５８％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１７Ｈ２８ＣｌＦＮ２Ｏ２Ｓｉについての計算値：３７４.１６，実測値［Ｍ＋Ｈ］３７４.９.
２８Ｇ．１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−フルオロピペリジン−４−オール：
ＴＨＦ（１.０ mL）中の２８Ｆ（１９２ mg，０.５１０ mmol）の溶液に、ＴＢＡＦ（６１０ μｌ，０.６１ mmol）を加えた。反応混合液を、２３℃で２時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ mL）を、反応混合液にゆっくりと加えた。次いで、混合液を、ＥｔＯＡｃ（２ x １０ mL）で抽出して、有機性抽出物を合わせて、水（２０ mL）およびブライン（２０ mL）で洗浄して、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、２８Ｇ（１１０ mg，０.４２０ mmol，８２％収率）を白色泡沫状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１１Ｈ２４ＣｌＦＮ２Ｏ２についての計算値：２６０.０７，実測値［Ｍ＋Ｈ］２６１.０.
２８Ｈ．２−（（２Ｒ）−１−（４−（（（３,４−トランス）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−フルオロピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）アセトニトリル：
ＴＨＦ（１.４ mL）中の１Ｎ（１２５ mg，０.４６０ mmol）および２８Ｇ（１１０ mg，０.４２０ mmol）の溶液に、Ｐｈ３Ｐ（１５５ mg，０.５９０ mmol）を加えた。反応容器を、次いで、超音波浴中に下げて、数分間超音波処理して（混合できるまで）、透明かつ高粘性溶液を得た。超音波処理しながら、ＤＥＡＤ（８０ μｌ，０.５１ mmol）を、反応混合液に滴加して、反応混合液を、６時間超音波処理した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ mL）を、反応混合液にゆっくりと加えた。次いで、混合液を、ＥｔＯＡｃ（２ x １０ mL）で抽出して、有機性抽出物を合わせて、水（２０ mL）およびブライン（２０ mL）で洗浄して、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、２８Ｈ（１１６ mg，０.２３０ mmol，５４％収率）を白色泡沫状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２４Ｈ２５ＣｌＦ４Ｎ４Ｏ２についての計算値：５１２.１６，実測値［Ｍ＋Ｈ］５１３.０.
実施例２８,異性体１および異性体２：
ＥｔＯＨ（２.１ mL）中の２８Ｈ（１１０ mg，０.２１ mmol）の攪拌した溶液に、室温で、６Ｎ ＫＯＨ水溶液（７１０ μｌ，４.２９ mmol）を加えた。反応混合液を、１２０℃で２時間攪拌した。ＥｔＯＨを、真空除去して、３Ｎ ＨＣｌ水溶液（２ mL）を０℃で加えて、反応混合液を、室温まで温めた。溶媒を、エバポレートして、残留物を、ＣＨ３ＣＮに溶解して、濾過した。ＲＰ−分取ＨＰＬＣによる精製により、ジアステレオマー混合物を得た。このジアステレオマーを、キラルＳＦＣにより分割して、実施例２８,異性体１および異性体２を、単一の異性体として得た。実施例２８,異性体１（黄色の固形物，２４ mg）。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２４Ｈ２６ＣｌＦ４Ｎ３Ｏ４についての計算値：５３１.１６，実測値［Ｍ＋Ｈ］５３２.０. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，アセトニトリル−d３）δ 8.03(s, 1H), 6.98(d, J=9.0 Hz, 2H), 6.71(d, J=9.0 Hz, 2H), 6.42(s, 1H), 4.90-4.66(m, 1H), 4.50-4.33(m, 1H), 4.27-4.15(m, 1H), 3.87(s, 3H), 3.74(dddd, J=16.4, 12.4, 4.1, 1.5 Hz, 1H), 3.58-3.48(m, 2H), 3.43(dddd, J=10.3, 8.1, 4.0, 2.0 Hz, 1H), 3.25-3.12(m, 2H), 3.03(ddd, J=12.4, 9.4, 3.0 Hz, 1H), 2.81(dd, J=15.8, 3.0 Hz, 1H), 2.63(ddd, J=13.4, 9.3, 7.7 Hz, 1H), 2.30-2.19(m, 2H), 2.06-1.99(m, 1H), 1.90-1.79(m, 1H). ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１０.０分，ＨＩ：１００％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝３３０ ｎＭ. 実施例２８,異性体２（黄色の固形物，２４ mg）.ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２４Ｈ２６ＣｌＦ４Ｎ３Ｏ４についての計算値：５３１.１６，実測値［Ｍ＋Ｈ］５３２.０. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，アセトニトリル−d３）δ 8.03(s, 1H), 6.98(d, J=9.0 Hz, 2H), 6.71(d, J=9.0 Hz, 2H), 6.42(s, 1H), 4.88-4.68(m, 1H), 4.48-4.35(m, 1H), 4.25-4.14(m, 1H), 3.89-3.85(m, 3H), 3.79-3.67(m, 1H), 3.60-3.49(m, 2H), 3.47-3.39(m, 1H), 3.18(dt, J=12.5, 7.4 Hz, 2H), 3.04(ddd, J=12.4, 9.4, 3.0 Hz, 1H), 2.81(dd, J=15.8, 3.0 Hz, 1H), 2.63(ddd, J=13.3, 9.3, 7.5 Hz, 1H), 2.31-2.20(m, 2H), 2.05-1.99(m, 1H), 1.89-1.80(m, 1H). ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１０.０分，ＨＩ：１００％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝２１０ ｎＭ.
実施例２９
２−（（２Ｒ,４Ｒ）−１−（４−（（１−（４−エチル−２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メトキシピロリジン−２−イル）酢酸,ＴＦＡ
Figure 2016500062
実施例２９（白色固形物，６ mg）を、実施例２３の方法に従って、臭化メチルマグネシウムおよび２３Ｄから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２７Ｈ３５ＦＮ２Ｏ５についての計算値：４８６.６０，実測値［Ｍ＋Ｈ］４８７.１. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.06(d, J=11.9 Hz, 2H), 6.94(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.79(d, J=8.8 Hz, 2H), 4.57(br. s, 1H), 4.15(br. s, 2H), 3.92(s, 4H), 3.63(d, J=10.6 Hz, 6H), 3.50-3.29(m, 6H), 2.99-2.62(m, 4H), 2.58-2.42(m, 2H), 2.41-2.26(m, 1H), 2.19(d, J=15.2 Hz, 3H), 1.29(t, J=1.0 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ：７.４４分，ＨＩ：９６.４％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝１１００ ｎＭ.
実施例３０
２−（（２Ｒ,４Ｒ）−１−（４−（（１−（２−フルオロ−４−イソブチル−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メトキシピロリジン−２−イル）酢酸,ＴＦＡ
Figure 2016500062
実施例３０（白色固形物，６ mg）を、実施例２３の方法に従って、塩化イソプロピルマグネシウムおよび２３Ｄから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２９Ｈ３９ＦＮ２Ｏ５についての計算値：５１４.６０，実測値［Ｍ＋Ｈ］５１５.０. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.17-7.08(m, 1H), 7.07-7.00(m, 1H), 6.96(br. s, 4H), 4.59(br. s, 1H), 4.19(br. s, 2H), 3.93(s, 3H), 3.71(br. s, 3H), 3.55-3.44(m, J=12.1 Hz, 1H), 3.39(s, 5H), 2.94-2.86(m, 1H), 2.80(d, J=8.6 Hz, 1H), 2.67(d, J=7.3 Hz, 2H), 2.49(d, J=11.4 Hz, 3H), 2.27-2.11(m, J=8.8 Hz, 3H), 2.06-1.94(m, 1H), 0.97(d, J=6.6 Hz, 6H). 分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝９.２分，ＨＩ：９９％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝８４０ ｎＭ.
実施例３１
２−（（２Ｒ,４Ｒ）−１−（４−（（１−（２−エチル−６−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メトキシピロリジン−２−イル）酢酸,ＴＦＡ
Figure 2016500062
実施例３１（オフホワイトの固形物，１４ mg）を、実施例３２の方法に従って、臭化メチルマグネシウムから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２７Ｈ３５ＦＮ２Ｏ５についての計算値：４８６.６０，実測値［Ｍ＋Ｈ］４８６.９. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.20-7.04(m, 5H), 7.04-6.94(m, J=8.8 Hz, 3H), 4.34-4.07(m, 3H), 4.00-3.84(m, 2H), 3.81(s, 4H), 3.69-3.54(m, J=6.1 Hz, 1H), 3.37(s, 4H), 3.32-2.96(m, 4H), 2.96-2.59(m, 6H), 2.28-2.07(m, 3H), 1.88(br. s, 1H), 1.11(t, J=7.5 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝９.３分，ＨＩ：９９％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝１１００ ｎＭ.
実施例３２
２−（（２Ｒ,４Ｒ）−１−（４−（（１−（２−ベンジル−６−フルオロ−３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メトキシピロリジン−２−イル）酢酸,ＴＦＡ
Figure 2016500062
実施例３２（白色固形物，５ mg）を、実施例２３の方法に従って、２,３−ジフルオロ−６−メトキシベンズアルデヒドから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ３２Ｈ３７ＦＮ２Ｏ５についての計算値：５４８.６０，実測値［Ｍ＋Ｈ］５４８.９. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.29(d, J=8.6 Hz, 3H), 7.23-7.16(m, 4H), 7.15-7.09(m, J=6.8, 6.8 Hz, 2H), 6.99(d, J=8.8 Hz, 4H), 6.95-6.85(m, 2H), 6.75-6.65(m, 1H), 4.30-4.11(m, 5H), 3.93(d, J=11.9 Hz, 1H), 3.79(s, 3H), 3.67-3.59(m, J=12.1, 6.1 Hz, 1H), 3.36(s, 3H), 3.18(br. s, 1H), 2.91-2.81(m, J=7.1 Hz, 3H), 2.80-2.67(m, J=14.4, 7.2, 7.2 Hz, 2H), 2.24-2.12(m, J=13.8, 7.7, 2.8 Hz, 1H), 2.10-1.83(m, 3H), 1.74(br. s, 2H). 分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝９.６分，ＨＩ：９８％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝１７００ ｎＭ.
実施例３３,異性体１および異性体２
２−（（２Ｒ,４Ｒ）−１−（４−（（（３,４−トランス）−１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−３−エチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）酢酸,ＨＣｌ
Figure 2016500062
３３Ａ．エチル １−ベンジル−３−エチル−４−オキソピペリジン−３−カルボキシレート：
ＣＨ３ＣＮ（９.６ mL）中のエチル １−ベンジル−４−オキソピペリジン−３−カルボキシレート（１.００ g，３.８３ mmol）の溶液に、ＴＨＦおよびヨードエタン（０.０３１ mL，０.３８ mmol）中の１Ｍ ＫＯｔＢｕ（５.７ mL，５.７ mmol）溶液を加えた。反応混合液を、６０℃で終夜攪拌した。反応混合液を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ入れて、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、ブラインで洗浄して、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、３３Ａ（０.９００ g，３.１１ mmol，８１％収率）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１７Ｈ２３ＮＯ３についての計算値：２８９.１，実測値［Ｍ＋Ｈ］２９０.０.
３３Ｂ．１−ベンジル−３−エチルピペリジン−４−オン：
３３Ａ（８００ mg，２.７６ mmol）を入れた密閉バイアルに、６Ｎ ＨＣｌ水溶液（８.０ mL，４８ mmol）を加えた。反応混合液を、１００℃に１６時間加熱した。反応混合液を、５Ｎ ＮａＯＨ水溶液/氷水に注ぎ入れて、別の５Ｎ ＮａＯＨ水溶液をｐＨ〜８まで加えて、生成物を、ＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層を、ブラインで洗浄して、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、３３Ｂ（０.３１ g，１.４ mmol，５２％収率）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１４Ｈ１９ＮＯについての計算値：２１７.１，実測値［Ｍ＋Ｈ］２１８.０. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.27(s, 5H), 3.64-3.31(m, 2H), 3.02-2.70(m, 2H), 2.53-2.39(m, 2H), 2.34-2.25(m, 2H), 2.18(dd, J=11.0, 9.5 Hz, 1H), 1.39-0.98(m, 2H), 0.79(t, J=7.5 Hz, 3H).
３３Ｃ．１−ベンジル−３−エチル−１−メチル−４−オキソピペリジン−１−イウム，ヨウ化物塩：
アセトン（２.１ mL）中の３３Ｂ（０.４６ g，２.１ mmol）の溶液に、ＭｅＩ（０.１６ mL，２.６ mmol）を加えた。反応混合液を、終夜室温で攪拌した。溶媒を除去して、粗製物質を、濃縮して、淡黄色の泡沫物を３３Ｃ（０.５８ g，１.６ mmol，７６％収率）として得た。
３３Ｄ．１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−３−エチルピペリジン−４−オン：
ＥｔＯＨ（１.３ mL）および水（０.６ mL）中の４３Ｅ（１００ mg，０.６４４ mmol）の溶液に、３３Ｃ（３０１ mg，０.８３８ mmol）およびＫ２ＣＯ３（１３ mg，０.０９７ mmol）を加えた。反応混合液を、終夜１００℃に加熱した。反応混合液を、水に注ぎ入れて、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を、ブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、無色油状物として３３Ｄ（１５５ mg，０.５８４ mmol，９１％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１５Ｈ２０ＦＮＯ２についての計算値：２６５.１，実測値［Ｍ＋Ｈ］２６６.０. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 6.95(dd, J=12.1, 8.8 Hz, 1H), 6.53(dd, J=7.4, 3.0 Hz, 1H), 6.44(dt, J=8.8, 3.2 Hz, 1H), 4.14-3.88(m, 2H), 3.74-3.48(m, 2H), 3.25-3.11(m, 1H), 2.92(dd, J=11.8, 9.4 Hz, 1H), 2.69(dddd, J=14.2, 10.0, 5.8, 1.4 Hz, 1H), 2.60-2.40(m, 2H), 2.07-1.77(m, 1H), 1.46-1.29(m, 4H), 1.04-0.83(m, 3H).
３３Ｅ．１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−３−エチルピペリジン−４−オール：
氷浴中において、ＭｅＯＨ（７.７ mL）中の３３Ｄ（０.５１０ g，１.９２ mmol）の溶液に、ＮａＢＨ４（０.０８４ g，２.２ mmol）を加えた。１時間後に、反応を、１.５Ｍ Ｋ２ＨＰＯ４水溶液でクエンチして、濃縮して、ＭｅＯＨを除去した。混合液を、水で希釈して、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を、ブラインで洗浄して、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃに溶解して、シリカゲルのプラグから濾過した。シリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、ジアステレオマーを無色の油状物として分離した。（３,４−シス）−３３Ｅ（１８０ mg，０.６７３ mmol，３５％収率）。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１５Ｈ２２ＦＮＯ２についての計算値：２６７.１，実測値［Ｍ＋Ｈ］２６８.０. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 6.90(dd, J=12.1, 8.8 Hz, 1H), 6.55(dd, J=7.3, 3.0 Hz, 1H), 6.39(dt, J=8.8, 3.2 Hz, 1H), 4.08-3.85(m, 3H), 3.31-2.96(m, 3H), 2.82(t, J=11.0 Hz, 1H), 2.02-1.72(m, 3H), 1.59-1.33(m, 5H), 0.99(t, J=7.5 Hz, 3H).（３,４−トランス）−３３E（２１５ mg，０.８０４ mmol，４２％収率）。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１５Ｈ２２ＦＮＯ２についての計算値：２６７.１，実測値［Ｍ＋Ｈ］２６８.０１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 6.91(dd, J=12.4, 8.8 Hz, 1H), 6.51(dd, J=7.3, 3.0 Hz, 1H), 6.40(dt, J=8.8, 3.1 Hz, 1H), 3.98(q, J=6.9 Hz, 2H), 3.59-3.31(m, 3H), 2.73(td, J=11.6, 2.8 Hz, 1H), 2.42(dd, J=11.7, 10.2 Hz, 1H), 2.14-1.94(m, 1H), 1.91-1.68(m, 2H), 1.66-1.52(m, 1H), 1.48-1.13(m, 4H), 0.98(t, J=7.6 Hz, 3H).
実施例３３,異性体１および異性体２を、実施例４３の方法に従って、（３,４−シス）−３３Ｅおよび１Ｏから単一の異性体として製造した。異性体を、キラルＳＦＣにより分割した。実施例３３,異性体１（肌色の固形物，１７.０ mg）。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２８Ｈ３４Ｆ４Ｎ２Ｏ４についての計算値：５３８.６，実測値［Ｍ＋Ｈ］５３９.０. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，アセトニトリル−d３）δ 7.96-7.67(m, 3H), 7.30(dd, J=11.7, 9.2 Hz, 1H), 7.22-7.13(m, 2H), 7.05(dt, J=9.1, 3.4 Hz, 1H), 4.51-4.34(m, 1H), 4.33-4.24(m, 1H), 4.06(qd, J=7.0, 1.1 Hz, 2H), 3.95-3.82(m, 1H), 3.81-3.65(m, 3H), 3.62-3.53(m, 1H), 3.50-3.43(m, 1H), 3.35-3.09(m, 2H), 2.91(dd, J=16.8, 8.5 Hz, 1H), 2.81(d, J=5.8 Hz, 1H), 2.73(dd, J=16.8, 4.7 Hz, 1H), 2.47-2.37(m, 2H), 2.31(dd, J=13.3, 5.9 Hz, 1H), 2.12-1.99(m, 3H), 1.43-1.25(m, 3H), 1.13-0.99(m, 3H). 分析ＨＰＬＣ ：ＲＴ＝１２.９分，ＨＩ：１００％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝１９００ ｎＭ. 実施例３３,異性体２（肌色の固形物，１８.０ mg）.ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２８Ｈ３４Ｆ４Ｎ２Ｏ４についての計算値：５３８.６，実測値［Ｍ＋Ｈ］５３９.０. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，アセトニトリル−d３）δ 7.89-7.67(m, 3H), 7.30(dd, J=11.8, 9.4 Hz, 1H), 7.20-7.10(m, 2H), 7.05(dt, J=9.2, 3.2 Hz, 1H), 4.51-4.38(m, 1H), 4.29(dd, J=13.1, 7.0 Hz, 1H), 4.06(q, J=7.1 Hz, 2H), 3.88(dt, J=12.2, 7.8 Hz, 1H), 3.82-3.74(m, 2H), 3.70(dd, J=12.0, 2.9 Hz, 1H), 3.62-3.53(m, 1H), 3.50-3.43(m, 1H), 3.37-3.10(m, 2H), 2.91(dd, J=16.8, 8.3 Hz, 1H), 2.81(d, J=3.3 Hz, 1H), 2.73(dd, J=16.8, 4.4 Hz, 1H), 2.46-2.35(m, 2H), 2.31(dd, J=13.3, 5.9 Hz, 1H), 2.11-2.00(m, 3H), 1.43-1.28(m, 3H), 1.13-1.03(m, 3H). 分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１２.９分，ＨＩ：１００％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝４３０ ｎＭ.
実施例３４,異性体１および異性体２
２−（（２Ｒ,４Ｒ）−１−（４−（（（３,４−トランス）−１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−３−イソプロピルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）酢酸,ＨＣｌ
Figure 2016500062
実施例３４,異性体１および異性体２を、実施例３３の方法に従って、臭化イソプロピルから単一の異性体として製造した。実施例３４,異性体１（肌色の固形物，３０.０ mg）。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２９Ｈ３６Ｆ４Ｎ２Ｏ４についての計算値：５５２.３，実測値［Ｍ＋Ｈ］５５３.１. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，アセトニトリル−d３）δ 8.00-7.77(m, 1H), 7.67-7.49(m, 2H), 7.29-7.17(m, 1H), 7.14-7.00(m, 2H), 6.97-6.76(m, 1H), 4.65-4.45(m, 1H), 4.29-4.17(m, 1H), 4.12-3.97(m, 3H), 3.74-3.49(m, 5H), 3.43-3.24(m, 1H), 2.98-2.90(m, 1H), 2.88-2.76(m, 1H), 2.74-2.57(m, 2H), 2.46-2.30(m, 2H), 2.28-2.16(m, 2H), 2.12-2.03(m, 1H), 1.37(t, J=6.9 Hz, 3H), 1.04-0.95(d, J=7.1 Hz, 3H), 0.91-0.82(d, J=7.1 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１３.２分，ＨＩ：１００％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝６８００ ｎＭ. 実施例３４,異性体２（肌色の固形物，２６.０ mg）.ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２９Ｈ３６Ｆ４Ｎ２Ｏ４についての計算値：５５２.３，実測値［Ｍ＋Ｈ］５５３.１. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，アセトニトリル−d３）δ 7.89-7.78(m, 1H), 7.68-7.56(m, 2H), 7.27-7.17(m, 1H), 7.11(d, J=9.3 Hz, 2H), 6.99-6.84(m, 1H), 4.62-4.47(m, 1H), 4.29-4.15(m, 1H), 4.05(q, J=7.1 Hz, 3H), 3.74-3.53(m, 5H), 3.45-3.30(m, 1H), 3.04-2.90(m, 1H), 2.86(d, J=4.3 Hz, 1H), 2.77-2.62(m, 2H), 2.45-2.32(m, 2H), 2.29-2.17(m, 2H), 2.12-2.03(m, 1H), 1.37(t, J=6.9 Hz, 3H), 0.99(d, J=7.1 Hz, 3H), 0.89(d, J=7.1 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１３.２分，ＨＩ：１００％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝２９０ ｎＭ.
実施例３５,異性体１および異性体２
２−（（２Ｒ,４Ｒ）−１−（４−（（（３,４−トランス）−１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−３−イソブチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）酢酸,ＨＣｌ
Figure 2016500062
実施例３５,異性体１および異性体２を、実施例３３の方法に従って、臭化イソブチルから単一の異性体として製造した。実施例３５,異性体１（無色の泡沫状物，２.８ mg）。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ３０Ｈ３８Ｆ４Ｎ２Ｏ４についての計算値：５６６.６，実測値［Ｍ＋Ｈ］５６７.３. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，アセトニトリル−d３）δ 6.99-6.91(m, 1H), 6.91-6.85(m, 2H), 6.68(d, J=9.0 Hz, 2H), 6.52(dd, J=7.5, 3.1 Hz, 1H), 6.43(d, J=8.8 Hz, 1H), 4.22-4.07(m, 1H), 3.98(q, J=6.9 Hz, 2H), 3.94-3.85(m, 1H), 3.48(dd, J=8.4, 1.5 Hz, 2H), 3.45-3.38(m, 1H), 3.35-3.26(m, 1H), 3.22-3.06(m, 1H), 2.88-2.70(m, 3H), 2.58(dd, J=12.2, 8.7 Hz, 3H), 2.14-2.05(m, 2H), 1.71(br. 2H), 1.52(m, 1H), 1.33(t, J=6.9 Hz, 3H), 1.29-1.20(m, 2H), 0.91(dd, J=6.5, 3.2 Hz, 6H). 分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１３.８分，ＨＩ：９８.８％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝１８００ ｎＭ. 実施例３５,異性体２（無色の泡沫状物，３.４ mg）.ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ３０Ｈ３８Ｆ４Ｎ２Ｏ４についての計算値：５６６.６，実測値［Ｍ＋Ｈ］５６７.３. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，アセトニトリル−d３）δ 6.98-6.92(m, 1H), 6.92-6.85(m, 2H), 6.73-6.63(m, 2H), 6.53(dd, J=7.5, 3.1 Hz, 1H), 6.43(d, J=8.8 Hz, 1H), 4.20-4.09(m, 1H), 3.98(q, J=7.0 Hz, 2H), 3.95-3.89(m, 1H), 3.49(dd, J=8.3, 1.9 Hz, 2H), 3.46-3.38(m, 1H), 3.36-3.27(m, 1H), 3.24-3.08(m, 1H), 2.91-2.80(m, 1H), 2.79-2.73(m, 1H), 2.65-2.52(m, 3H), 1.71(d, J=5.3 Hz, 3H), 1.53(d, J=11.4 Hz, 2H), 1.33(t, J=7.0 Hz, 3H), 1.30-1.22(m, 2H), 0.91(dd, J=6.5, 3.2 Hz, 6H). 分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１３.７３分，ＨＩ：９６.１％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝３３０ ｎＭ. ｈＧＰＲ４０ ＩＰ１ ＥＣ５０＝１７ ｎＭ.
実施例３６,異性体１および異性体２
２−（（２Ｒ,４Ｒ）−１−（４−（（（３,４−トランス）−３−ベンジル−１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）酢酸,ＨＣｌ
Figure 2016500062
実施例３６の異性体１および異性体２,ＨＣｌを、実施例３３の方法に従って、臭化ベンジルから製造した。実施例３６,異性体１（肌色の固形物，４２ mg）。ＬＣ−ＭＳ分析． Ｃ３３Ｈ３６Ｆ４Ｎ２Ｏ４についての計算値：６００.３実測値［Ｍ＋Ｈ］６０１.３. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，アセトニトリル−d３）δ 7.39(br. s, 2H), 7.32-7.25(m, 2H), 7.25-7.16(m, 3H), 7.11-7.00(m, 3H), 6.69(d, J=9.9 Hz, 1H), 4.36-4.25(m, 1H), 4.24-4.16(m, 1H), 4.02-3.93(m, 2H), 3.92-3.81(m, 1H), 3.65(s, 1H), 3.52(d, J=12.1 Hz, 2H), 3.37(d, J=12.1 Hz, 2H), 3.18(d, J=9.9 Hz, 1H), 3.12-3.00(m, 1H), 2.82(d, J=4.0 Hz, 2H), 2.74-2.56(m, 4H), 2.33(d, J=11.0 Hz, 2H), 2.25-2.06(m, 2H), 1.33(t, J=6.9 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１０.９分，ＨＩ：９７.２％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝６０００ ｎＭ. 実施例３６,異性体２（肌色の固形物，２８ mg）.ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ３３Ｈ３６Ｆ４Ｎ２Ｏ４についての計算値：６００.３実測値［Ｍ＋Ｈ］６０１.３. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，アセトニトリル−d３）δ 7.34-7.25(m, 2H), 7.24-7.18(m, 3H), 7.12(br. s, 2H), 7.02-6.94(m, 3H), 6.93-6.81(m, 1H), 6.56(d, J=8.8 Hz, 1H), 4.19(dd, J=8.5, 3.2 Hz, 2H), 3.95(q, J=6.9 Hz, 2H), 3.72(d, J=7.9 Hz, 1H), 3.59(t, J=10.2 Hz, 1H), 3.48-3.25(m, 3H), 3.22-3.04(m, 2H), 2.95-2.75(m, 2H), 2.72-2.54(m, 3H), 2.48(br. s, 1H), 2.35-2.19(m, 2H), 2.16-2.06(m, 2H), 1.32(t, J=7.0 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１０.９分，ＨＩ：９５.９％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝７４０ ｎＭ.
実施例３７
２−（（２Ｒ,４Ｒ）−１−（６−（（１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）ピリジン−３−イル）−４−メトキシピロリジン−２−イル）酢酸,ＨＣｌ
Figure 2016500062
３７Ａ．Ｎ−（１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチル−５−ニトロピリジン−２−アミン：
ＤＭＦ（１０ mL）中の９Ｂ（０.３９０ g，１.６４ mmol）およびＣｓ２ＣＯ３（１.６０ g，４.９１ mmol）の溶液に、２−フルオロ−５−ニトロピリジン（０.４６５ g，３.２７ mmol）を加えた。反応混合液を、１００℃に１.５時間加熱した。反応混合液を、室温で冷却して、水でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出し、水およびブラインで洗浄して、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、３７Ａ（４３０ mg，１.１９ mmol，７３％収率）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１８Ｈ２１ＦＮ４Ｏ３についての計算値：３６０.３８実測値［Ｍ＋Ｈ］３６１.０. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 9.05(d, J=2.8 Hz, 1H), 8.21(dd, J=9.6, 2.8 Hz, 1H), 6.94(dd, J=11.9, 8.8 Hz, 1H), 6.54(dd, J=7.3, 3.0 Hz, 1H), 6.48(d, J=9.3 Hz, 1H), 6.43(dt, J=8.8, 3.2 Hz, 1H), 5.02-4.78(m, 1H), 3.77(s, 3H), 3.64-3.48(m, 2H), 3.05(s, 3H), 2.86(td, J=12.0, 1.8 Hz, 2H), 2.12-1.98(m, 2H), 1.87-1.75(m, 2H).
実施例３７（黄色の固形物，１４ mg）を、実施例１７の方法に従って、３７Ａから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２５Ｈ３３ＦＮ４Ｏ４についての計算値：４７２.２ 実測値［Ｍ＋Ｈ］４７３.０. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，アセトニトリル−d３）δ 8.06(dd, J=6.1, 3.3 Hz, 1H), 7.70(dd, J=10.1, 2.5 Hz, 1H), 7.38(br. s, 1H), 7.30(dd, J=12.0, 9.2 Hz, 1H), 7.16(d, J=9.9 Hz, 1H), 7.06(dt, J=9.1, 3.3 Hz, 1H), 4.84(br. s, 2H), 4.23-4.04(m, 4H), 3.81(s, 3H), 3.72(d, J=10.6 Hz, 3H), 3.52(d, J=11.1 Hz, 1H), 3.42-3.29(m, 3H), 3.20-2.97(m, 5H), 2.79-2.56(m, 2H), 2.26(d, J=5.6 Hz, 1H), 2.15-1.99(m, 3H). 分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝５.８０分，ＨＩ：８０.０％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝３２００ ｎＭ.
実施例３８
２−（（２Ｒ,４Ｒ）−１−（４−（（（３,４−トランス）−１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−イソプロポキシピロリジン−２−イル）酢酸,ＴＦＡ
Figure 2016500062
３８Ａ．（２Ｒ,４Ｒ）−１−ベンジル ２−メチル ４−イソプロポキシピロリジン−１,２−ジカルボキシレート：
ＣＨ３ＣＮ（２.９ mL）中のビスマス（ＩＩＩ）ブロミド（０.０２２ g，０.０４９ mmol）の懸濁液に、０℃で、トリエチルシラン（０.１２ mL，０.７３ mmol）を加えて、混合液を、５分間攪拌した。ＣＨ３ＣＮ（１.５ ml）中の（２Ｒ,４Ｒ）−１−ベンジル ２−メチル ４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１,２−ジカルボキシレート（０.１９２ g，０.４８７ mmol）およびアセトン（０.１８ mL，２.４ mmol）の溶液を加えた。反応混合液を、０℃で１時間攪拌して、次いで室温まで昇温させた。この反応を、１.５Ｍ Ｋ２ＨＰＯ４水溶液でクエンチして、ＥｔＯＡｃで希釈して、濾過した。層を分離して、水層を、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、３８Ａ（０.１１１ g，０.３４６ mmol，７１％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１７Ｈ２３ＮＯ５についての計算値：３２１.３７実測値［Ｍ＋Ｈ］３２２.０.
３８Ｂ．（２Ｒ,４Ｒ）−ベンジル ２−（ヒドロキシメチル）−４−イソプロポキシピロリジン−１−カルボキシレート：
ＴＨＦ（３.１ mL）中の３８Ａ（０.１９７ g，０.６１４ mmol）の溶液に、０℃で、ＴＨＦ中の２Ｍ ＬｉＢＨ４（０.３１ mL，０.６１ mmol）溶液を加えた。反応混合液を、室温に昇温させて、１時間攪拌した。この反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチして、ＥｔＯＡｃ／水で希釈した。層を分離して、有機層を、ブラインで洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、３８Ｂ（０.１４３ g，０.４８８ mmol，７９％収率）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１６Ｈ２３ＮＯ４についての計算値：２９３.３６実測値［Ｍ＋Ｈ］２９４.０.
３８Ｃ．（（２Ｒ,４Ｒ）−４−イソプロポキシピロリジン−２−イル）メタノール：
ＭｅＯＨ（４.９ mL）中の３８Ｂ（０.１４３ g，０.４８８ mmol）の溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（０.０２６ g，０.０４９ mmol）を加えた。反応容器を、アルゴンでパージして（３x）、次いでＨ２（３x）でパージして、Ｈ２（１ atm）下にて４時間攪拌した。反応混合液を、濾過して、濃縮して、３８Ｃを無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ８Ｈ１７ＮＯ２についての計算値：１５９.２３実測値［Ｍ＋Ｈ］１６０.０. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 4.07(ddt, J=6.1, 4.7, 3.0 Hz, 1H), 3.68-3.58(m, 2H), 3.57-3.49(m, 1H), 3.39(td, J=9.1, 5.2 Hz, 1H), 3.30(br. s, 2H), 3.05-2.97(m, 1H), 2.96-2.87(m, 1H), 2.09(ddd, J=13.8, 8.8, 6.1 Hz, 1H), 1.61-1.51(m, 1H), 1.15(d, J=6.3 Hz, 6H).
実施例３８を、実施例１８の方法に従って、単一の異性体として、３８Ｃから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２８Ｈ３７ＦＮ２Ｏ５についての計算値：５００.６０実測値［Ｍ＋Ｈ］５０１.３. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，アセトニトリル−d３）δ 7.03-6.89(m, 3H), 6.83(br. s, 2H), 6.58(dd, J=7.3, 3.0 Hz, 1H), 6.48(dt, J=8.8, 3.2 Hz, 1H), 4.35(br. s, 1H), 3.88(br. s, 1H), 3.78-3.64(m, 4H), 3.53-3.33(m, 4H), 2.90-2.80(m, 1H), 2.80-2.70(m, 1H), 2.70-2.55(m, 2H), 2.37(ddd, J=13.6, 7.8, 5.8 Hz, 1H), 2.20-2.09(m, 1H), 2.08-1.95(m, 3H), 1.77-1.63(m, 1H), 1.14(dd, J=6.1, 4.8 Hz, 6H), 1.08(d, J=6.6 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１０.５分，ＨＩ：９８.９％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝６９ ｎＭ. ｈＧＰＲ４０ ＩＰ１ ＥＣ５０＝７３ ｎＭ.
実施例３９
２−（（２Ｒ,４Ｒ）−１−（４−（（（３Ｒ,４Ｒ）−１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）酢酸,ＨＣｌ
Figure 2016500062
３９Ａ．４−フルオロ−３−（（３,４−トランス）−４−（４−ヨードフェノキシ）−３−メチルピペリジン−１−イル）フェノール,異性体２：
ＣＨ２Ｃｌ２（１.１ mL）中の１８Ａ,異性体２（０.２４４ g，０.５５２ mmol）の溶液に、０℃で、ＢＦ３・ＳＭｅ２（０.３５ mL，３.３ mmol）を滴加した。２０分後に、反応混合液を、室温に昇温させた。２.５時間攪拌した後に、反応混合液を、０℃に冷却して、ＭｅＯＨに続いてＡｃＣｌ（０.１ mL）を用いてクエンチして、室温まで昇温させて、１時間攪拌して、濃縮した。反応混合液を、ＥｔＯＡｃに溶解して、１.５Ｍ Ｋ２ＨＰＯ４水溶液、ブラインで洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃに溶解して、シリカゲルプラグを通して濾過して、ＥｔＯＡｃで濯いで、３９Ａ,異性体２（０.２４６ g，０.５７７ mmol，１０４％収率）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.60-7.52(m, 2H), 6.86(dd, J=12.1, 8.8 Hz, 1H), 6.75-6.68(m, 2H), 6.44(dd, J=7.2, 2.9 Hz, 1H), 6.33(dt, J=8.7, 3.1 Hz, 1H), 4.55(br. s, 1H), 3.90(td, J=9.0, 4.0 Hz, 1H), 3.49-3.36(m, 2H), 2.81(td, J=11.5, 2.8 Hz, 1H), 2.57(dd, J=12.1, 9.6 Hz, 1H), 2.22-2.09(m, 2H), 1.88-1.75(m, 1H), 1.08(d, J=6.6 Hz, 3H).
３９Ｂ．（３,４−トランス）−１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−４−（４−ヨードフェノキシ）−３−メチルピペリジン,異性体２：
アセトン（１.３ mL）中の３９Ａ,異性体２（０.２８０ g，０.６５４ mmol）の溶液に、ヨードエタン（０.１０ mL，１.２ mmol）およびＫ２ＣＯ３（０.２２６ g，１.６４ mmol）を加えた。反応混合液を、終夜還流した。反応混合液を、濾過して、濃縮した。濃縮時に少量のＫ２ＣＯ３が沈殿したため、この物質をＣＨ２Ｃｌ２に再度溶解させて、濾過して、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、３９Ｂ,異性体２（０.２７３ g，０.６００ mmol，９２％収率）を、無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２０Ｈ２３ＦＩＮＯ２についての計算値：１５９.２３. 実測値［Ｍ＋Ｈ］４５５.９. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.59-7.52(m, 2H), 6.91(dd, J=12.1, 8.8 Hz, 1H), 6.75-6.68(m, 2H), 6.50(dd, J=7.5, 2.9 Hz, 1H), 6.40(dt, J=8.8, 3.2 Hz, 1H), 3.98(q, J=6.9 Hz, 2H), 3.89(td, J=9.0, 4.0 Hz, 1H), 3.49-3.37(m, 2H), 2.81(td, J=11.5, 2.8 Hz, 1H), 2.57(dd, J=12.1, 9.6 Hz, 1H), 2.22-2.08(m, 2H), 1.88-1.76(m, 1H), 1.40(t, J=6.9 Hz, 3H), 1.08(d, J=6.6 Hz, 3H).
実施例３９（白色固形物，３２.１ mg）を、実施例１８の方法に従って、単一の異性体として、３９Ｂ,異性体２から製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２７Ｈ３２Ｆ４Ｎ２Ｏ４についての計算値：５２４.５５実測値［Ｍ＋Ｈ］５２５.０. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，アセトニトリル−d３）δ 7.51-7.44(m, 2H), 7.30(dd, J=6.3, 3.0 Hz, 1H), 7.22(dd, J=11.6, 9.1 Hz, 1H), 7.15-7.08(m, 2H), 6.92(dt, J=9.1, 3.4 Hz, 1H), 4.35-4.24(m, 2H), 4.09-4.00(m, 2H), 4.00-3.94(m, 1H), 3.78(dd, J=12.1, 10.4 Hz, 1H), 3.72-3.55(m, 4H), 3.34(t, J=11.6 Hz, 1H), 2.83-2.71(m, 3H), 2.59-2.45(m, 1H), 2.36(dq, J=14.0, 3.5 Hz, 1H), 2.23-2.07(m, 2H), 1.35(t, J=6.9 Hz, 3H), 1.09(d, J=6.8 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝12.3 分，ＨＩ：96.8%. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝１８０ ｎＭ. ｈＧＰＲ４０ ＩＰ１ ＥＣ５０＝３２ ｎＭ.
実施例４０
２−（（Ｒ）−１−（４−（（（３,４−トランス）−１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４,４−ジメチルピロリジン−２−イル）酢酸,ＨＣｌ
Figure 2016500062
４０Ａ．（Ｒ）−（４,４−ジメチルピロリジン−２−イル）メタノール：
ＴＨＦ（２.２ mL）中のＬＡＨ（０.２０７ g，５.４５ mmol）の溶液に、０℃で、ＴＨＦ（２.２ mL）中の（Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−３，３−ジメチルピロリジン−２−オン（０.１５６ g，１.０９ mmol）溶液を滴加した。フラスコを、ＴＨＦで濯いだ。反応混合液を、終夜還流した。反応混合液を、０℃に冷却して、注意深く、水(０.２１ mL)、１５％ＮａＯＨ水溶液(０.２１ mL)および水(０.６３ mL)でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈して、３０分間室温まで昇温させた。固形物を濾過して、濾液を濃縮して、４０Ａ（０.１１４ g，０.８８０ mmol，８１％収率）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ７Ｈ１５ＮＯについての計算値：１２９.２０実測値［Ｍ＋Ｈ］１３０.１.
実施例４０（肌色の固形物，２１.３ mg）を、単一の異性体として、実施例３９の方法に従って、４０Ａから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２８Ｈ３７ＦＮ２Ｏ４についての計算値：４８４.６０実測値［Ｍ＋Ｈ］４８５.２. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，アセトニトリル−d３）δ 7.78-7.68(m, 2H), 7.54(dd, J=6.3, 3.0 Hz, 1H), 7.24(dd, J=11.7, 9.2 Hz, 1H), 7.19-7.10(m, 2H), 6.96(dt, J=9.0, 3.3 Hz, 1H), 4.37(td, J=9.8, 4.2 Hz, 1H), 4.33-4.24(m, 1H), 4.05(q, J=7.1 Hz, 2H), 3.84-3.60(m, 4H), 3.43(t, J=11.7 Hz, 1H), 3.29(d, J=11.9 Hz, 1H), 2.89(dd, J=16.9, 8.3 Hz, 1H), 2.71(dd, J=16.7, 4.5 Hz, 1H), 2.68-2.58(m, 1H), 2.45-2.19(m, 3H), 2.06(t, J=12.8 Hz, 1H), 1.42-1.28(m, 9H), 1.08(d, J=6.6 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝4.7 分，ＨＩ：98.2%. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝１４０ ｎＭ. ｈＧＰＲ４０ ＩＰ１ ＥＣ５０＝３６ ｎＭ.
実施例４１
２−（（２Ｒ,４Ｓ）−１−（４−（（（３,４−トランス）−１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−フェニルピロリジン−２−イル）酢酸,ＨＣｌ
Figure 2016500062
実施例４１（白色固形物，２４.２ mg）を、実施例３９の方法に従って、単一の異性体として３Ａから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ３２Ｈ３７ＦＮ２Ｏ４についての計算値：５３２.７実測値［Ｍ＋Ｈ］５３３.１. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，アセトニトリル−d３）δ 7.79(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.53(d, J=7.4 Hz, 2H), 7.42(dd, J=6.3, 3.0 Hz, 1H), 7.37(t, J=7.6 Hz, 2H), 7.31-7.25(m, 1H), 7.23-7.11(m, 3H), 6.88(dt, J=9.1, 3.2 Hz, 1H), 4.40-4.26(m, 2H), 4.14-3.97(m, 4H), 3.97-3.85(m, 1H), 3.75-3.50(m, 3H), 3.30(t, J=11.6 Hz, 1H), 3.07(dd, J=16.8, 8.5 Hz, 1H), 2.89-2.77(m, 2H), 2.67-2.50(m, 1H), 2.42-2.25(m, 2H), 2.24-2.12(m, 1H), 1.35(t, J=7.0 Hz, 3H), 1.08(d, J=6.6 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１０.９分，ＨＩ：９５.７％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝２３０ ｎＭ.
実施例４２
２−（（２Ｒ,４Ｒ）−１−（４−（（（２Ｒ,４Ｒ,６Ｓ）−１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−２,６−ジメチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）酢酸,ＨＣｌ
Figure 2016500062
 実施例４２を、実施例１７の方法に従って、（２Ｒ,４Ｒ,６Ｓ）−２,６−ジメチルピペリジン−４−オールから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２８Ｈ３４Ｆ４Ｎ２Ｏ４についての計算値：５３８.５７実測値［Ｍ＋Ｈ］５３９.０. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，アセトニトリル−d３）δ 7.92(br. s, 1H), 7.49(d, J=9.1 Hz, 2H), 7.31(dd, J=11.7, 9.2 Hz, 1H), 7.18-7.00(m, 3H), 4.78(br. s, 1H), 4.36-4.23(m, 1H), 4.19-4.02(m, 4H), 3.98(dd, J=12.0, 7.5 Hz, 1H), 3.76(dd, J=11.7, 10.2 Hz, 1H), 3.68-3.53(m, 1H), 2.85-2.68(m, 3H), 2.49-2.29(m, 4H), 2.24-2.11(m, 1H), 1.36(t, J=6.9 Hz, 3H), 1.19(d, J=6.3 Hz, 6H). 分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝８.０分，ＨＩ：９５.０％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝２４０ ｎＭ.
実施例４３
２−（（２Ｒ,４Ｒ）−４−（ジフルオロメトキシ）−１−（４−（（（３,４−トランス）−１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸,ＴＦＡ
Figure 2016500062
４３Ａ．（２Ｒ,４Ｒ）−１−ベンジル ２−メチル ４−（ジフルオロメトキシ）ピロリジン−１,２−ジカルボキシレート：
ＣＨ３ＣＮ（８４ mL）中の（２Ｒ,４Ｒ）−１−ベンジル ２−メチル ４−ヒドロキシピロリジン−１,２−ジカルボキシレート（２.９４ g，１０.５ mmol）およびＣｕＩ（０.４００ g，２.１０ mmol）の溶液に、４５℃で、６０分間かけて、２−（フルオロスルホニル）ジフルオロ酢酸（２.１７ mL，２１.０ mmol）の溶液を滴加した。反応混合液を、４５℃で、６０分間攪拌して、その後濃縮した。濃縮した反応混合液を、ＥｔＯＡｃで希釈して、ブラインで洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、４３Ａ（２.５０ g，７.６０ mmol，７２％収率）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１５Ｈ１７Ｆ２ＮＯ５についての計算値：３３０.０実測値［Ｍ＋Ｈ］３２９.３０. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.41-7.28(m, 5H), 6.19(t, J=79.2 Hz, 1H), 5.29-4.99(m, 2H), 4.84(dd, J=5.2, 2.8 Hz, 1H), 4.60-4.39(m, 1H), 3.90-3.79(m, 1H), 3.78-3.58(m, 4H), 2.48(tdd, J=14.5, 9.0, 5.6 Hz, 1H), 2.40-2.31(m, 1H).
４３Ｂ．（２Ｒ,４Ｒ）−ベンジル ４−（ジフルオロメトキシ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート：
ＴＨＦ（３８.０ mL）中の４３Ａ（２.５０ g，７.６０ mmol）の溶液に、０℃で、２ＭのＬｉＢＨ４（７.６０ mL，１５.２ mmol）/ＴＨＦの溶液を加えた。反応混合液を、室温に昇温させて、１時間攪拌した。反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチして、ＥｔＯＡｃ／水で希釈した。層を分離して、有機層を、ブラインで洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、４３Ｂ（１.９６ g，６.５２ mmol，８６％収率）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１４Ｈ１７Ｆ２ＮＯ４についての計算値：３０１.２９．実測値［Ｍ＋Ｈ］３０２.０.
４３Ｃ．（（２Ｒ,４Ｒ）−４−（ジフルオロメトキシ）ピロリジン−２−イル）メタノール：
ＭｅＯＨ（６５ mL）中の４３Ｂ（１.９６，６.５２ mmol）の溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（０.１７３ g，０.３２６ mmol）を加えた。反応容器を、アルゴンでパージして（３x）、次いでＨ２（３x）でパージし、Ｈ２（１ atm）下において終夜攪拌した。反応混合液を、濾過して、濃縮して、４３Ｃ（１.０６ g，６.３２ mmol，９７％収率）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ６Ｈ１１Ｆ２ＮＯ２についての計算値：１６７.１５実測値［Ｍ＋Ｈ］１６８.１. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 6.21(t, J=74.3 Hz, 1H), 4.75(ddt, J=7.3, 5.5, 3.7 Hz, 1H), 3.68-3.57(m, 1H), 3.56-3.43(m, 1H), 3.38-3.26(m, 1H), 3.19-3.01(m, 2H), 2.22(dt, J=14.3, 7.7 Hz, 1H), 1.69(ddd, J=14.0, 6.3, 4.0 Hz, 1H).
４３Ｄ．メチル ２−（（２Ｒ,４Ｒ）−４−（ジフルオロメトキシ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）ピロリジン−２−イル）アセテート：
４３Ｄを、実施例１の方法に従って、４３Ｃから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１４Ｈ１７Ｆ２ＮＯ４についての計算値：３０１.２９実測値［Ｍ＋Ｈ］３０２.１. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 6.85-6.70(m, 2H), 6.52(d, J=6.3 Hz, 2H), 6.28(t, J=73.2 Hz, 1H), 4.97(br. s, 1H), 4.37-4.29(m, 1H), 4.24-4.13(m, 1H), 3.71(s, 3H), 3.60-3.44(m, 2H), 2.94-2.80(m, 1H), 2.58(dd, J=15.3, 10.6 Hz, 1H), 2.40(ddd, J=14.1, 7.9, 6.1 Hz, 1H), 2.16(d, J=14.0 Hz, 1H).
４３Ｅ．５−エトキシ−２−フルオロアニリン：
ＭｅＯＨ（２２０ mL）中の（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）ボロン酸（１０.１ g，５５.０ mmol）溶液に、１４.８ Ｍ ＮＨ４ＯＨ（１８.６ mL，２７５ mmol）水溶液および酸化第１銅（１.５７ g，１１.０ mmol）を加えた。反応混合液を、大気下にて７時間攪拌した。反応混合液を、濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２：１）に溶解した。物質を、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）を通して濾過して、濃縮した。粗製物質を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、４３Ｅ（４.１０ g，２６.４ mmol，４８％収率）を褐色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ８Ｈ２０ＦＮＯについての計算値：１５５.１７，実測値［Ｍ＋Ｈ］１５６.１. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 6.86(dd, J=10.9, 8.8 Hz, 1H), 6.32(dd, J=7.5, 2.9 Hz, 1H), 6.20(dt, J=8.8, 3.3 Hz, 1H), 3.94(q, J=6.9 Hz, 2H), 3.68(br. s, 2H), 1.37(t, J=6.9 Hz, 3H).
４３Ｆ．１−ベンジル−１,３−ジメチル−４−オキソピペリジン−１-イウム,ヨウ化物塩：
アセトン（６８.９ mL）中の１−ベンジル−３−メチルピペリジン−４−オン（１４.０ g，６８.９ mmol）の溶液に、室温で、ＭｅＩ（８.６１ mL，１３８ mmol）を滴加した。反応混合液を、濃縮して、４３Ｆ（２４.０ g，６９.５ mmol，１０１％収率）を淡黄色の泡沫物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１４Ｈ２０ＮＯについての計算値：２１８.１５，実測値［Ｍ＋Ｈ］２１９.２.
４３Ｇ．１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−３−メチルピペリジン−４−オン：
ＥｔＯＨ（１０３ mL）中の４３Ｅ（７.８７ g，５０.７ mmol）溶液を、Ｋ２ＣＯ３（１.０５ g，７.６１ mmol）、４３Ｆ（２６.３ g，７６.０ mmol）および水（４６.６ mL）を加えた。反応混合液を、終夜、９５℃に加熱した。反応混合液を、室温に冷却して、ＥｔＯＡｃ／水で希釈した。層を分離して、水層を、ＥｔＯＡｃ（２x）で抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、４３Ｇ（１０.１２ g，４０.３ mmol，７９％収率）を無色油状物として得て、これを一晩かけて固化させた。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１４Ｈ１８ＦＮＯ２についての計算値：２５１.１３，実測値［Ｍ＋Ｈ］２５２.２. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 6.95(dd, J=12.1, 8.8 Hz, 1H), 6.52(dd, J=7.5, 2.9 Hz, 1H), 6.44(dt, J=8.8, 3.2 Hz, 1H), 3.98(q, J=7.3 Hz, 2H), 3.75-3.64(m, 2H), 3.12(td, J=11.7, 3.5 Hz, 1H), 2.85-2.69(m, 3H), 2.49(dt, J=14.1, 3.3 Hz, 1H), 1.40(t, J=6.9 Hz, 3H), 1.09(d, J=6.1 Hz, 3H).
４３Ｈ．（３,４−シス）−１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−３−エチルピペリジン−４−オール：
ＴＨＦ（９８ mL）中の４３Ｇ（４.９２０ g，１９.５８ mmol）溶液に、−７８℃で、１Ｍ Ｌ−セレクトリド（２３.５ mL，２３.５ mmol）/ＴＨＦの溶液を加えた。１時間後に、この反応を、１Ｍ ＮａＯＨ（２３.５ mL，２３.５ mmol）水溶液でクエンチして、０℃に昇温させた。３０％ Ｈ２Ｏ２（７.４０ mL，７２.４ mmol）水溶液を滴加して、反応混合液を、室温に昇温させて、１時間攪拌した。反応混合液を、ＥｔＯＡｃ／水で希釈して、層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃ（２x）で抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、４３Ｈ（４.４５３ g，１７.５８ mmol，９０％収率）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１４Ｈ２０ＦＮＯ２についての計算値：２５３.３１, 実測値［Ｍ＋Ｈ］２５４.０. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ 6.89(dd, J=12.1, 8.8 Hz, 1H), 6.52(dd, J=7.3, 2.9 Hz, 1H), 6.37(dt, J=8.8, 3.2 Hz, 1H), 3.97(q, J=7.1 Hz, 2H), 3.90(br. s, 1H), 3.13-3.02(m, 2H), 3.02-2.95(m, 1H), 2.84(dd, J=11.4, 9.8 Hz, 1H), 2.05(dqt, J=10.1, 6.7, 3.6 Hz, 1H), 2.00-1.91(m, 1H), 1.91-1.83(m, 1H), 1.50(br. s, 1H), 1.38(t, J=6.9 Hz, 3H), 1.03(d, J=6.9 Hz, 3H).
４３Ｉ．（３,４−シス）−１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−３−メチルピペリジン−４−オール, 異性体２：
４３Ｈ（２９.２ g, １１５ mmol）を、キラルＳＦＣにより精製した。４３Ｉ, 異性体２（１３.５ g, ５３.５ mmol, ４７％収率）を、無色油状物として濃縮後に得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１４Ｈ１８ＦＮＯ２についての計算値：２５１.１３, 実測値［Ｍ＋Ｈ］２５２.２. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ 6.95(dd, J=12.1, 8.8 Hz, 1H), 6.52(dd, J=7.5, 2.9 Hz, 1H), 6.44(dt, J=8.8, 3.2 Hz, 1H), 3.98(q, J=7.3 Hz, 2H), 3.75-3.64(m, 2H), 3.12(td, J=11.7, 3.5 Hz, 1H), 2.85-2.69(m, 3H), 2.49(dt, J=14.1, 3.3 Hz, 1H), 1.40(t, J=6.9 Hz, 3H), 1.09(d, J=6.1 Hz, 3H).
４３Ｊ．メチル ２−（（２Ｒ,４Ｒ）−４−（ジフルオロメトキシ）−１−（４−（（（３,４−トランス）−１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）アセテート, 異性体２：
トルエン（２.１ mL)中の、４３Ｉ,異性体２（０.０６５ g, ０.２６ mmol）、４３Ｄ（０.０６４ g, ０.２１ mmol）およびＢｕ３Ｐ（０.０８４ mL, ０.３４ mmol）を、ＡＤＤＰ（０.０８６ g, ０.３４ mmol）に加えた。反応混合液を、７５分間６０℃に加熱した。反応混合液を、ヘキサンに注ぎ入れて、濾過して、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、４３Ｊ,異性体２（０.０７１３ g, ０.１３３ mmol, ６３％収率）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２８Ｈ３５Ｆ３Ｎ２Ｏ５についての計算値：５３６.５８, 実測値［Ｍ＋Ｈ］５３７.２. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ 6.96-6.85(m, 3H), 6.60-6.50(m, 2H), 6.40(d, J=8.6 Hz, 1H), 6.48-6.06(m, 2H), 4.98(t, J=5.4 Hz, 1H), 4.26-4.16(m, 1H), 3.98(q, J=7.0 Hz, 2H), 3.79-3.67(m, 4H), 3.61-3.48(m, 2H), 3.48-3.38(m, 2H), 2.89(dd, J=15.7, 3.0 Hz, 1H), 2.84-2.70(m, 1H), 2.66-2.50(m, 2H), 2.40(ddd, J=14.2, 8.1, 5.8 Hz, 1H), 2.23-2.08(m, 3H), 1.83(d, J=8.8 Hz, 1H), 1.39(t, J=6.9 Hz, 3H), 1.13(d, J=6.6 Hz,3H).
実施例４３：ＴＨＦ（２.４ mL）および水（０.２４ mL）中の４３J（０.０７１ g，０.１３ mmol）の溶液に、１Ｍ ＬｉＯＨ水溶液（１.７ mL，０.６６ mmol）を加えて、反応混合液を、終夜室温で攪拌した。反応混合液を、濃縮して、ＴＨＦを除去して、ヘキサンを加えた。乳濁液が形成した。この層を、出来るだけ多く分離した。ブラインを、乳濁液に加えて、層を完全に分離させた。水層およびブライン層を合わせて、１Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨ２に酸性化した。生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２（３x）により抽出して、有機層を合わせて、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ＲＰ−分取ＨＰＬＣにより精製して、単一の異性体として実施例４３（０.０１６ g，０.０２５ mmol，１９％収率）を肌色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２７Ｈ３３Ｆ３Ｎ２Ｏ５についての計算値：５２２.５６，実測値［Ｍ＋Ｈ］５２３.３. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，アセトニトリル−d３）δ 7.00(dd, J=12.3, 9.0 Hz, 1H), 6.96-6.89(m, 2H), 6.72(d, J=9.0 Hz, 2H), 6.68-6.61(m, 1H), 6.54(dt, J=8.9, 3.3 Hz, 1H), 4.97-4.90(m, 1H), 4.16-4.08(m, 1H), 3.99(q, J=6.9 Hz, 2H), 3.89(td, J=9.2, 4.2 Hz, 1H), 3.64-3.55(m, 1H), 3.55-3.48(m, 1H), 3.48-3.39(m, 2H), 3.02-2.91(m, 1H), 2.84-2.76(m, 1H), 2.73(dd, J=12.1, 10.1 Hz, 1H), 2.59-2.45(m, 2H), 2.23-2.03(m, 3H), 1.82-1.69(m, 1H), 1.34(t, J=6.9 Hz, 3H), 1.09(d, J=6.6 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１１.７分，ＨＩ：９６.１％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝２５０ ｎＭ. ｈＧＰＲ４０ ＩＰ１ ＥＣ５０＝３６ ｎＭ.
実施例４４, 異性体１および異性体２
２−（（２Ｒ,４Ｒ）−１−（４−（（（２,３−トランス,３,４−トランス）−１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−２,３−ジメチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）酢酸,ＨＣｌ
Figure 2016500062
４４Ａ．１−ベンジル−２,３−ジメチルピペリジン−４−オン：
（Ｅ）−１−（ジメチルアミノ）−４−メチルヘキサ−４−エン−３−オン，ＨＣｌ（３.００８ g，１５.６９ mmol）、ベンジルアミン（５.７ mL，５２ mmol）、ＥｔＯＨ（１１.２ mL）および水（１.６ mL）の混合液を、終夜室温で攪拌した。反応混合液を、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈して、層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃで抽出して、有機層を合わせて、ブラインで洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、４４Ａ（２.４８２ g，１１.４２ mmol，７３％収率）を黄色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１４Ｈ１９ＮＯについての計算値：２１７.３１，実測値［Ｍ＋Ｈ］２１８.０.
４４Ｂ．１−ベンジル−２,３−ジメチルピペリジン−４−オール：
ＮａＢＨ４（０.０４３ g，１.１ mmol）を、０℃でＭｅＯＨ（２ mL）中の４４Ｂ（０.２１３ g，０.９８１ mmol）の溶液に加えた。反応混合液を、室温に昇温させて、１時間攪拌した。反応を、１.５Ｍ Ｋ２ＨＰＯ４水溶液でクエンチして、濃縮して、ＭｅＯＨを除去した。混合液を、水およびＣＨ２Ｃｌ２で希釈して、層を分離した。水層を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出して、有機層を合わせて、ブラインで洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２つの分画物を無色の油状物として単離した。分離した最初の分画物を、（２,３−シス,３,４−シス）−４４Ｂ（０.１００ g，０.４５６ mmol，４７％収率）であるとして決定した。第２の分画物は、不溶性異性体（０.０８５２，０.３８８ mmol，４０％収率）の混合液であり、これをさらなる精製をせずに次の工程にてすすめた。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１４Ｈ２１ＮＯについての計算値：２１９.３２，実測値［Ｍ＋Ｈ］２２０.１.
４４Ｃ．（２,３−トランス，３,４−トランス）−１−ベンジル−２,３−ジメチルピペリジン−４−イル アセテート：
ＥｔＯＡｃ（１０ mL）中の４４Ｂ（１.６１ g，７.３２ mmol）の分離不可能な異性体混合溶液に、ＡｃＣｌ（０.９１ mL，１３ mmol）を加えた。反応混合液を、２時間、８０℃に加熱した。反応混合液を、１.５Ｍ Ｋ２ＨＰＯ４水溶液で中和して、ＥｔＯＡｃで希釈して、層を分離した。有機層を、ブラインで洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、濃縮した。この物質を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、４４Ｃ（０.９８８ g，３.７８ mmol，５２％収率）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１６Ｈ２３ＮＯ２についての計算値：２６１.３６，実測値［Ｍ＋Ｈ］２６２.１. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.33-7.28(m, 4H), 7.26-7.20(m, 1H), 4.45(td, J=10.3, 4.7 Hz, 1H), 4.01(d, J=13.8 Hz, 1H), 3.24(d, J=13.8 Hz, 1H), 2.81(dt, J=12.4, 3.9 Hz, 1H), 2.23-2.08(m, 2H), 2.07-1.99(m, 3H), 1.91-1.81(m, 1H), 1.64-1.47(m, 2H), 1.26(d, J=6.1 Hz, 3H), 0.94(d, J=6.3 Hz, 3H).
実施例４４,異性体１および異性体２を、実施例１７の方法に従って、４４Ｃおよび１Ｋから単一の異性体として製造した。実施例４４,異性体１（肌色の固形物，９.２ mg）．ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２８Ｈ３４Ｆ４Ｎ２Ｏ４についての計算値：５３８.５７，実測値［Ｍ＋Ｈ］５３９.０. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，アセトニトリル−d３）δ 14.18(br. s, 1H), 8.28(br. s, 1H), 7.58(br. s, 2H), 7.28(dd, J=12.1, 9.4 Hz, 1H), 7.10(d, J=9.1 Hz, 2H), 7.04(dt, J=9.1, 3.4 Hz, 1H), 4.34(td, J=10.6, 4.4 Hz, 1H), 4.28-4.16(m, 1H), 4.11-4.01(m, 2H), 3.97(dd, J=11.3, 8.0 Hz, 1H), 3.90-3.73(m, 2H), 3.72-3.64(m, 2H), 3.64-3.49(m, 1H), 3.00-2.88(m, 1H), 2.87-2.79(m, 1H), 2.79-2.59(m, 3H), 2.35-2.17(m, 2H), 1.38(t, J=7.0 Hz, 3H), 1.29(d, J=6.3 Hz, 3H), 1.14(d, J=6.3 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝４.７分，ＨＩ：９７.１％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝５００ ｎＭ. 実施例４４,異性体２（肌色の固形物，９.４ mg）.ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２８Ｈ３４Ｆ４Ｎ２Ｏ４についての計算値：５３８.５７，実測値［Ｍ＋Ｈ］５３９.０. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，アセトニトリル−d３）δ 7.94(br. s, 1H), 7.50(d, J=8.3 Hz, 2H), 7.30(dd, J=12.0, 9.2 Hz, 1H), 7.11(d, J=9.1 Hz, 2H), 7.06(dt, J=9.3, 3.3 Hz, 1H), 4.35(td, J=10.6, 4.4 Hz, 1H), 4.30-4.22(m, 1H), 4.06(q, J=7.0 Hz, 2H), 3.98(dd, J=12.0, 7.6 Hz, 1H), 3.91-3.83(m, 1H), 3.83-3.77(m, 1H), 3.77-3.67(m, 2H), 3.63-3.52(m, 1H), 2.80(d, J=5.5 Hz, 2H), 2.78-2.70(m, 1H), 2.59(br. s, 1H), 2.51(d, J=12.4 Hz, 1H), 2.33(dd, J=13.8, 3.9 Hz, 1H), 2.20(dt, J=12.9, 10.5 Hz, 1H), 1.41-1.34(m, 3H), 1.26(d, J=6.3 Hz, 3H), 1.14(d, J=6.6 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝４.７分，ＨＩ：９６.５％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝５０５ ｎＭ.
実施例４５
２−（（２Ｒ,４Ｒ）−１−（４−（（１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピロリジン−２−イル）酢酸,ＨＣｌ
Figure 2016500062
４５Ａ．２−（（２Ｓ,４Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−１−（４−（（１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）アセトニトリル：
４５Ａを、実施例１の方法に従って、１２５Ａから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ３２Ｈ３６Ｆ４Ｎ３Ｏ３についての計算値：５２９.６５，実測値［Ｍ＋Ｈ］５３０.３.
４５Ｂ．２−（（２Ｓ,４Ｓ）−１−（４−（（１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−イル）アセトニトリル：
ＭｅＯＨ（５.５ mL）中の４５Ａ（０.１４５ g，０.２７５ mmol）の溶液に、ギ酸アンモニウム（０.１０４ g，１.６５ mmol）および１０％ Ｐｄ／Ｃ（０.０５８ g，０.０５５ mmol）を加えた。反応混合液を、終夜還流した。反応混合液を、濾過して、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、４５Ｂ（０.０７５６ g，０.１７２ mmol，６３％収率）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２５Ｈ３０Ｆ４Ｎ３Ｏ３についての計算値：４３９.５２，実測値［Ｍ＋Ｈ］４４０.２. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 6.96-6.86(m, 3H), 6.60-6.50(m, 3H), 6.40(dt, J=8.8, 3.2 Hz, 1H), 4.69(d, J=3.5 Hz, 1H), 4.29(tt, J=7.4, 3.6 Hz, 1H), 4.21(ddt, J=9.8, 6.8, 3.4 Hz, 1H), 3.98(q, J=6.9 Hz, 2H), 3.81(dd, J=10.1, 4.8 Hz, 1H), 3.39-3.28(m, 2H), 3.26-3.19(m, 1H), 2.99-2.88(m, 2H), 2.74-2.63(m, 1H), 2.63-2.53(m, 1H), 2.40-2.31(m, 1H), 2.30-2.21(m, 1H), 2.15-2.05(m, 2H), 2.02-1.88(m, 2H), 1.82(d, J=4.2 Hz, 1H), 1.39(t, J=7.0 Hz, 3H).
４５Ｃ．２−（（２Ｒ,４Ｓ）−１−（４−（（１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−イル）アセテート：
４５Ｂ（０.０９５７ g，０.２１８ mmol）を、ＥｔＯＨ（２.２ mL）に溶解して、６Ｍ ＫＯＨ水溶液（０.７３ mL，４.４ mmol）を加えた。反応容器を、密封して、１２０℃に２時間加熱した。反応混合液を、濃縮して、ＥｔＯＨを除去して、３Ｎ ＨＣｌ水溶液（０.７５ mL）を加えて、この反応混合液を酸性化した。水層を、ＥｔＯＡｃ（３x）で抽出して、有機層を合わせて、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、濃縮した。非常に僅かな量の生成物を単離した。水層を、凍結乾燥して、粗生成物を得た。ＡｃＣｌ（０.４７ mL，６.５ mmol）を、０℃でＥｔＯＨ（４.４ mL）に滴加した。この溶液を、室温に昇温させて、３０分間攪拌した。溶液を、分離不可能な生成物／塩の混合液に加えて、固形物を分解するように超音波処理を行なった。この溶液を、１時間室温で攪拌した。反応混合液を、濃縮して、ＣＨ２Ｃｌ２中に再溶解して、１.５Ｍ Ｋ２ＨＰＯ４水溶液で酸性化した。生成物を、ＥｔＯＡｃ（３x）により抽出して、有機層を合わせて、ブラインで洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、４５Ｃ（０.０７９３ g，０.１６３ mmol，７５％収率）を褐色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２７Ｈ３５ＦＮ２Ｏ５についての計算値：４８６.５８，実測値［Ｍ＋Ｈ］４８７.２. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 6.94-6.87(m, 3H), 6.60-6.56(m, 2H), 6.53(dd, J=7.3, 2.9 Hz, 1H), 6.39(dt, J=8.8, 3.2 Hz, 1H), 4.60(sxt, J=4.9 Hz, 1H), 4.31-4.24(m, 2H), 4.15(q, J=7.2 Hz, 2H), 3.98(q, J=7.1 Hz, 2H), 3.65(dd, J=9.9, 5.2 Hz, 1H), 3.38-3.29(m, 2H), 3.18(dd, J=9.6, 3.6 Hz, 1H), 2.93(ddd, J=11.8, 8.3, 3.0 Hz, 2H), 2.87(dd, J=15.0, 3.2 Hz, 1H), 2.28-2.20(m, 1H), 2.19-2.11(m, 2H), 2.08(dddd, J=7.6, 5.6, 3.6, 1.7 Hz, 2H), 1.99-1.90(m, 2H), 1.68(d, J=5.5 Hz, 1H), 1.39(t, J=7.0 Hz, 3H), 1.27(t, J=7.2 Hz, 3H).
４５Ｄ．エチル ２−（（２Ｒ,４Ｒ）−１−（４−（（１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ピロリジン−２−イル）アセテート：
ＴＨＦ（０.９６ mL）中の４５Ｃ（０.０４７ g，０.０９６ mmol）、Ｐｈ３Ｐ（０.０３８ g，０.１４ mmol）および１,２,３,４−テトラゾール（１０.１ mg，０.１４４ mmol）の溶液に、ＤＥＡＤ（０.０２３ mL，０.１４ mmol）を加えた。反応混合液を、終夜室温で攪拌した。反応混合液を、濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィーにより直接精製して、４５Ｄ（０.０１６，０.０２９ mmol，３１％収率）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２８Ｈ３５ＦＮ６Ｏ４についての計算値：５３８.６１，実測値［Ｍ＋Ｈ］５３９.３. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 8.56(s, 1H), 6.98-6.84(m, 3H), 6.69-6.61(m, 2H), 6.53(dd, J=7.3, 2.9 Hz, 1H), 6.40(dt, J=8.9, 3.1 Hz, 1H), 5.57-5.48(m, 1H), 4.40-4.26(m, 2H), 4.21(q, J=7.0 Hz, 2H), 4.06(dd, J=10.5, 5.0 Hz, 1H), 3.98(q, J=6.9 Hz, 2H), 3.90(dd, J=10.2, 7.2 Hz, 1H), 3.40-3.27(m, 2H), 3.06-2.84(m, 4H), 2.71(dt, J=14.2, 4.3 Hz, 1H), 2.41(dd, J=16.1, 10.3 Hz, 1H), 2.16-2.04(m, 2H), 1.95(d, J=9.1 Hz, 2H), 1.39(t, J=7.0 Hz, 3H), 1.28(t, J=7.2 Hz, 3H).
実施例４５（オフホワイトの固形物，９.２ mg）を、実施例１の方法に従って、４５Ｄから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ３１ＦＮ６Ｏ４についての計算値：５１０.５６，実測値［Ｍ＋Ｈ］５１１.２. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，アセトニトリル−d３）δ 8.71(s, 1H), 7.84(dd, J=6.2, 2.9 Hz, 1H), 7.71(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.30(dd, J=11.8, 9.1 Hz, 1H), 7.17(d, J=9.1 Hz, 2H), 7.04(dt, J=9.4, 3.3 Hz, 1H), 5.93(qd, J=8.4, 5.4 Hz, 1H), 4.85(br. s, 1H), 4.56(dd, J=12.8, 5.1 Hz, 1H), 4.50-4.41(m, 1H), 4.22(dd, J=12.7, 9.1 Hz, 1H), 4.05(q, J=6.9 Hz, 2H), 3.97-3.86(m, 2H), 3.72-3.58(m, 2H), 3.29(ddd, J=13.8, 7.8, 6.2 Hz, 1H), 3.04-2.90(m, 2H), 2.87(dd, J=16.9, 4.5 Hz, 1H), 2.61(t, J=11.4 Hz, 2H), 2.33(d, J=11.0 Hz, 2H), 1.37(t, J=6.9 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝9.9 分，ＨＩ：96.2%. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝1900 ｎＭ.
実施例４６
２−（（２Ｒ,４Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−１−（４−（（１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸,ＨＣｌ
Figure 2016500062
実施例４６（肌色の固形物，２９.３ mg）を、実施例１の方法に従って、４５Ｂから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ３２Ｈ３７ＦＮ２Ｏ５についての計算値：５４８.６５，実測値［Ｍ＋Ｈ］５３９.０. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，アセトニトリル−d３）δ 7.72(d, J=9.1 Hz, 2H), 7.45-7.36(m, 3H), 7.36-7.26(m, 2H), 7.21(dd, J=12.2, 9.2 Hz, 1H), 7.17-7.06(m, 3H), 6.95-6.84(m, 1H), 4.81-4.73(m, 1H), 4.67-4.55(m, 2H), 4.48-4.39(m, 1H), 4.31-4.21(m, 2H), 4.02(q, J=6.9 Hz, 2H), 3.75(d, J=8.8 Hz, 2H), 3.53-3.42(m, 3H), 3.07(dd, J=16.8, 8.8 Hz, 1H), 2.92(dd, J=16.9, 4.8 Hz, 1H), 2.64(dd, J=14.0, 5.5 Hz, 1H), 2.53(br. s, 2H), 2.24(br. s, 2H), 2.16(ddd, J=14.0, 12.4, 4.7 Hz, 1H), 1.35(t, J=6.9 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１０.４分，ＨＩ：96.1%. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝６５０ ｎＭ.
実施例４７
２−（（２Ｒ）−１−（４−（（（３,４−トランス）−１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メトキシ−４−メチルピロリジン−２−イル）酢酸,ＨＣｌ
Figure 2016500062
４７Ａ．（２Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシ−４−メチルピロリジン−１−カルボキシレート：
−７８℃でＴＨＦ（１８.７ mL）中の（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−オキソピロリジン−２−カルボン酸（１.２０ g，５.２３ mmol）の溶液に、３０ 分かけてＴＨＦ中の１Ｍ 臭化メチルマグネシウム（１３.１ mL，１３.１ mmol）溶液を加えた。反応混合液を、−７８℃で１時間攪拌して、室温まで昇温させて、週末にかけて攪拌した。反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチして、２Ｍ ＫＨ２ＳＯ４で酸性化した。溶液を、ＥｔＯＡｃ（３x）で抽出して、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、濃縮した。生成物を、シリカゲルによる濾過により精製して、（２Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−４−メチルピロリジン−２−カルボン酸を褐色の油状物として得て、これをさらなる精製をせずに次の工程にすすめた。ＴＨＦ（２７ mL）中の（２Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−４−メチルピロリジン−２−カルボン酸の溶液に、０℃で、６０％ ＮａＨ（０.８２２ g，２０.５ mmol）を数回に分けて加えた。反応混合液を、室温に昇温させて、１５分間攪拌した。ＭｅＩ（２.５７ mL，４１.１ mmol）を、一度に加えて、反応混合液を、終夜攪拌した。この反応を、１Ｍ ＮａＨ２ＳＯ４水溶液でクエンチして、ｐＨ２に酸性化した。生成物を、ＥｔＯＡｃ（３x）により抽出して、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、濃縮して、（２Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メトキシ−４−メチルピロリジン−２−カルボン酸を褐色の油状物として得て、これをさらなる精製をせずに使用した。（２Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メトキシ−４−メチルピロリジン−２−カルボン酸を、乾燥ＴＨＦ（２６ mL）に溶解して、−１０℃に冷却した。４−メチルモルホリン（０.７３ mL，６.７ mmol）およびイソブチルクロロホルメート（０.８７ mL，６.７ mmol）を、次いで加えて、混合液を、−１０℃で４５分間攪拌した。次いで、混合液を、濾過して、水（３.４ mL）中のＮａＢＨ４（０.４７９ g，１２.７ mmol）の溶液に滴加して、０℃に冷却した。混合液を、２時間攪拌して、ゆっくりと昇温させた。反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチして、生成物を、ＥｔＯＡｃ（３x）により抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、４７Ａ（０.６５７ g，２.６８ mmol，４２％収率）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１２Ｈ２３ＮＯ４についての計算値：２４５.３２，実測値［Ｍ＋Ｈ］２４６.０.
実施例４７（桃色の固形物，３１.５ Ｍg）を、実施例４３の方法に従って、単一の異性体として、４７Ａから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２８Ｈ３７Ｎ２Ｏ５についての計算値：５００.６０，実測値［Ｍ＋Ｈ］５０１.４. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，アセトニトリル−d３）δ 7.67(d, J=9.1 Hz, 2H), 7.51(dd, J=6.5, 2.9 Hz, 1H), 7.20(dd, J=12.1, 9.1 Hz, 1H), 7.13(d, J=9.1 Hz, 2H), 6.89(dt, J=9.1, 3.3 Hz, 1H), 4.38-4.25(m, 2H), 4.03(q, J=6.9 Hz, 2H), 3.97(d, J=11.8 Hz, 1H), 3.71-3.57(m, 3H), 3.47(d, J=12.4 Hz, 1H), 3.33(t, J=11.8 Hz, 1H), 3.25(s, 3H), 2.91-2.86(m, 2H), 2.68-2.58(m, 1H), 2.53(dd, J=13.9, 8.4 Hz, 1H), 2.38-2.30(m, 1H), 2.30-2.18(m, 2H), 1.48(s, 3H), 1.35(t, J=7.0 Hz, 3H), 1.07(d, J=6.6 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝10.5 分，ＨＩ：９６．０％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝１７０ ｎＭ. ｈＧＰＲ４０ ＩＰ１ ＥＣ５０＝１８ ｎＭ.
実施例４８,異性体１および異性体２
２−（１−（４−（（１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸
Figure 2016500062
４８Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル ４−（トシルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート：
ＣＨＣｌ３（３０ mL）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−ピペリジン（３.００ g，１４.９ mmol）の氷冷した溶液に、ピリジン（３.６ mL，４５ mmol）およびＴｓＣｌ（５.６８ g，２９.８ mmol）を加えた。反応混合液を、終夜室温で攪拌した。反応混合液を、ＣＨＣｌ３で希釈して、１.５Ｎ ＨＣｌ水溶液およびブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、４８Ａ（オフホワイトの固形物，２.７０ g，７.６１ mmol，５１％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ−分析。Ｃ１７Ｈ２５ＮＯ５Ｓについての計算値：３５５.１５，実測値［Ｍ＋Ｎａ］３７７.９. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−d６）δ 7.83(d, J=7.8 Hz, 2H), 7.49(d, J=7.8 Hz, 2H), 4.69(tt, J=8.0, 3.8 Hz, 1H), 3.49(ddd, J=13.4, 6.5, 4.1 Hz, 2H), 3.15(t, J=9.4 Hz, 2H), 2.44(s, 3H), 1.67-1.75(m, 2H), 1.45-1.54(m, 2H), 1.38(s, 9H).
４８Ｂ．（Ｓ）−２−（１−（４−ヒドロキシフェニル）ピロリジン−２−イル）アセトニトリル：
４８Ｂを、実施例１の方法に従って、（Ｓ）−ピロリジン−２−イルメタノールから製造した。ＬＣ−ＭＳ−分析。Ｃ１２Ｈ１４Ｎ２Ｏについての計算値：２０２.２５，実測値［Ｍ＋Ｈ］２０３.０. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ 6.80-6.65(m, 2H), 6.54(d, J=8.8 Hz, 2H), 4.07-3.87(m, 1H), 3.57-3.42(m, 1H), 3.16-3.05(m, 1H), 2.75-2.65(m, 1H), 2.64-2.54(m, 1H), 2.28-2.11(m, 2H), 2.09-1.94(m, 2H).
４８Ｃ．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（２−（シアノメチル）ピロリジン−１−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート：
ＤＭＦ（３０ mL）中の４８Ｂ（１.４２ g，７.０３ mmol）の溶液に、０℃で、６０％ ＮａＨ（０.２８１ g，７.０３ mmol）を加えて、反応混合液を１０分間攪拌した。次いで、ＤＭＦ（１０ mL）中の４８Ａ（２.５０ g，７.０３ mmol）を加えて、反応混合液を、３時間８０℃に加熱した。反応混合液を、０℃に冷却して、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を、水およびブラインで洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、４８Ｃ（０.７００ g，１.８２ mmol，２５％収率）を褐色固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ−分析。Ｃ２２Ｈ３１Ｎ３Ｏ３についての計算値：３８５.５００，実測値［Ｍ+２３］４０８.９. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−d６）δ 6.86(d, J=9.0 Hz, 2H), 6.58(d, J=9.0 Hz, 2H), 4.28-4.35(m, 1H), 3.95-4.01(m, 1H), 3.59-3.67(m, 2H), 3.39-3.44(m, 1H), 3.12-3.19(m, 2H), 3.04-3.09(m, 1H), 2.66-2.73(m, 3H), 2.08-2.16(m, 2H), 1.90-2.01(m, 2H), 1.80-1.87(m, 1H), 1.43-1.52(m, 2H), 1.41(s, 9H).
４８Ｄ．（Ｓ）−２−（１−（４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）アセトニトリル：
ＣＨ２Ｃｌ２（６ mL）中の４８Ｃ（５００ mg，１.３０ mmol）の氷冷した溶液に、ＴＦＡ（０.３０ mL，３.９ mmol）を加えた。反応混合液を、ゆっくりと室温まで昇温させて、２時間攪拌した。この反応混合液を、濃縮して、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解して、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濃縮して、４８Ｄ（２５０ mg，褐色の油状物，０.８４１ mmol，６５％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ−分析。Ｃ１７Ｈ２３Ｎ３Ｏについての計算値：２８５.３８４，実測値［Ｍ＋Ｈ］２８６.９. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−d６）δ 6.80-6.86(m, 2H), 6.49-6.59(m, 2H), 4.14-4.22(m, 1H), 3.93-4.00(m, 1H), 3.41-3.53(m, 1H), 2.94-3.09(m, 2H), 2.57-2.80(m, 2H), 2.32-2.41(m, 1H), 2.09-2.22(m, 2H), 1.76-2.06(m, 6H), 1.40-1.59(m, 2H).
４８Ｅ．（Ｓ）−２−（１−（４−（（１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）アセトニトリル：
ＤＭＦ（５ mL）中の４８Ｄ（１１０ mg，０.３８５ mmol）の溶液に、２−ブロモ−１−フルオロ−４−メトキシベンゼン（８７ mg，０.４２ mmol）、ＮａＯｔＢｕ（１１１ mg，１.１６ mmol）およびＸＰｈｏｓ（２２ mg，０.０３９ mmol）を加えて、この反応容器を２０分間窒素でパージした。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３５ mg，０.０３９mmol）を加えて、反応混合液を、マイクロウェーブ内において１時間１００℃に加熱した。該反応混合液を、ＥｔＯＡｃで希釈して、水およびブラインで洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、淡褐色の油状物として４８Ｅ（４５ mg，０.０７１ mmol，１９％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ−分析。Ｃ２４Ｈ２８ＦＮ３Ｏ２についての計算値：４０９.２２，実測値［Ｍ＋Ｈ］４１０.２. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−d６）δ 7.03(dd, J=12.6, 9.0 Hz, 1H), 6.89(d, J=9.0 Hz, 2H), 6.59(d, J=9.0 Hz, 2H), 6.55(dd, J=7.5, 3.0 Hz, 1H), 6.45-6.51(m, 1H), 4.27-4.35(m, 1H), 3.94-4.02(m, 1H), 3.72(s, 3H), 3.39-3.45(m, 1H), 3.22-3.29(m, 2H), 3.02-3.11(m, 1H), 2.90(ddd, J=11.7, 8.9, 3.0 Hz, 2H), 2.64-2.79(m, 2H), 2.06-2.19(m, 2H), 1.89-2.06(m, 4H), 1.68-1.79(m, 2H).
実施例４８,異性体１および異性体２：
ＥｔＯＨ（２ mL）中の４８Ｅ（４５ mg，０.１１ mmol）の溶液に、６Ｎ ＫＯＨ水溶液（０.９２ mL，５.５ mmol）を加えた。反応容器を、密封して、終夜１００℃に加熱した。ＥｔＯＨを、減圧下で除去して、反応混合液を、１.５Ｎ ＨＣｌ水溶液で中和して、生成物を、ＥｔＯＡｃ（３x）により抽出した。有機層を合わせて、水およびブラインで洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濃縮して、粗生成物を得た。ＲＰ−分取ＨＰＬＣ、その後キラルＳＦＣにより精製して、単一の異性体として生成物を得た。実施例４８,異性体１（褐色の油状物，４.５ mg）。ＬＣ−ＭＳ−分析。Ｃ２４Ｈ２９ＦＮ２Ｏ４についての計算値：４２８.２１，実測値［Ｍ＋Ｈ］４２９.２. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−d６）δ 7.03(dd, J=12.6, 8.8 Hz, 1H), 6.87(d, J=9.0 Hz, 2H), 6.55(dd, J=7.5, 3.0 Hz, 1H), 6.44-6.52(m, 3H), 4.21-4.34(m, 1H), 3.88-4.02(m, 1H), 3.72(s, 3H), 3.43-3.50(m, 1H), 3.14-3.21(m, 2H), 2.99-3.06(m, 1H), 2.84-2.94(m, 2H), 2.54-2.65(m, 1H), 1.91-2.07(m, 6H), 1.79-1.87(m, 1H), 1.69-1.78(m, 2H). 分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝８.６分，ＨＩ：９１.７％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝４１００ ｎＭ. 実施例４８,異性体２（褐色の油状物，１.５ Ｍg）. ＬＣ−ＭＳ−分析。Ｃ２４Ｈ２９ＦＮ２Ｏ４についての計算値：４２８.２１，実測値［Ｍ＋Ｈ］４２９.２. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−d６）δ 7.04(dd, J=12.6, 8.8 Hz, 1H), 6.89(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.45-6.58(m, 4H), 4.25-4.33(m, 1H), 3.92-4.00(m, 1H), 3.72(s, 3H), 3.43-3.50(m, 1H), 3.14-3.21(m, 2H), 2.99-3.06(m, 1H), 2.85-2.93(m, 2H), 2.54-2.65(m, 1H), 1.88-2.13(m, 6H), 1.66-1.87(m, 3H). 分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝８.６分，ＨＩ：９１.０％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝１４００ ｎＭ. ｈＧＰＲ４０ ＩＰ１ ＥＣ５０＝２５００ ｎＭ.
実施例４９
２−（（２Ｒ,４Ｒ）−１−（６−（（１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）酢酸
Figure 2016500062
および
実施例５０
２−（（２Ｓ,４Ｒ）−１−（６−（（１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）酢酸
Figure 2016500062
４９Ａ．２−（（１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−ヨードピリジン：
０℃で、無水ＤＭＦ（５ mL）中の６０％ ＮａＨ（０.１２８ g，５.３３ mmol）の懸濁液に、無水ＤＭＦ（５ mL）中の１Ａ（０.４００ g，１.７８ mmol）溶液を加えた。０℃で１０分間攪拌した後に、２−クロロ−５−ヨードピリジン（０.８５０ g，３.５５ mmol）を加えて、反応混合液を、２０時間１２０℃に加熱した。この反応を、水でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、４９Ａ（０.３４０ g，０.７９４ mmol，４５％収率）をオフホワイトの固形物として得た。ＧＣ−ＭＳ分析。Ｃ１７Ｈ１８ＦＩＮ２Ｏ２についての計算値：４２８.０４，実測値［Ｍ］４２８. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−d６）δ 8.38(dd, J=2.4, 0.6 Hz, 1H), 7.99(dd, J=8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.04(dd, J=12.6, 8.8 Hz, 1H), 6.73(dd, J=8.7, 0.6 Hz, 1H), 6.57(dd, J=7.5, 3.0 Hz, 1H), 6.44-6.49(m, 1H), 5.01-5.20(m, 1H), 3.72(s, 3H), 3.24-3.31(m, 2H), 2.92(ddd, J=12.0, 9.4, 3.0 Hz, 2H), 2.05-2.15(m, 2H), 1.74-1.85(m, 2H).
実施例４９および実施例５０を、実施例１７からの方法に従って、４９Ａおよび１Ｋから製造した。残留物を、キラルＳＦＣにより精製して、単一の異性体として、生成物を得た。実施例４９（褐色の油状物，１２ mg）。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２４Ｈ２７Ｆ４Ｎ３Ｏ４についての計算値：４９７.１９，実測値［Ｍ＋Ｈ］４９８.６. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−d６）δ 12.30(br. s, 1H), 7.59(d, J=2.76 Hz, 1H), 7.22(dd, J=8.9, 3.1 Hz, 1H), 7.03(dd, J=12.6, 8.8 Hz, 1H), 6.73(d, J=9.0 Hz, 1H), 6.57(dd, J=7.4, 2.9 Hz, 1H), 6.45-6.52(m, 1H), 4.97-5.06(m, 1H), 4.09-4.17(m, 1H), 3.72(s, 3H), 3.36-3.53(m, 4H), 2.87-2.96(m, 2H), 2.54-2.66(m, 3H), 2.15(dd, J=15.4, 9.9 Hz, 1H), 2.04-2.11(m, 2H), 1.90(ddd, J=13.1, 7.1, 5.9 Hz, 1H), 1.72-1.83(m, 2H). 分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１０.６分，ＨＩ：９９.２％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝２８０ ｎＭ. 実施例５０（褐色の油状物，３.０ mg）.ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２４Ｈ２７Ｆ４Ｎ３Ｏ４についての計算値：４９７.１９，実測値［Ｍ＋Ｈ］４９８.６. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−d６）δ 12.3(br. s, 1H), 7.53(d, J=2.8 Hz, 1H), 7.14(dd, J=9.0, 3.0 Hz, 1H), 7.03(dd, J=12.6, 8.8 Hz, 1H), 6.73(d, J=8.8 Hz, 1H), 6.57(dd, J=7.5, 3.0 Hz, 1H), 6.45-6.51(m, 1H), 4.93-5.07(m, 1H), 4.16-4.24(m, 1H), 3.72(s, 3H), 3.50-3.61(m, 2H), 3.19-3.26(m, 2H), 2.87-2.96(m, 2H), 2.53-2.57(m, 2 H), 2.15-2.32(m, 2H), 2.03-2.14(m, 3H), 1.71-1.83(m, 2H). 分析ＨＰＬＣ（２５分のグラジエント，３０分間停止）：ＲＴ＝１６.５分，ＨＩ：９８.１％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝１５００ ｎＭ.
実施例５１,異性体１および異性体２
２−（（トランス）−１−（４−（（（３,４−トランス）−１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メトキシピロリジン−２−イル）酢酸
Figure 2016500062
実施例５１,異性体１および異性体２を、実施例１７の方法に従って、４３Ｇおよび４Ａから製造した。実施例５１,異性体１（褐色の油状物，１２.５ mg）。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２７Ｈ３５ＦＮ２Ｏ５についての計算値：４８６.２５，実測値［Ｍ＋Ｈ］４８７.２. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−d６）δ 12.20(br. s, 1H), 7.01(dd, J=12.5, 8.8 Hz, 1H), 6.89(d, J=9.0 Hz, 2H), 6.48-6.55(m, 3H), 6.44-6.48(m, 1H), 4.04-4.09(m, 1H), 3.97-4.03(m, 1H), 3.97(q, J=7.0 Hz, 2H), 3.81(td, J=8.8, 4.1 Hz, 1H), 3.34-3.41(m, 2H), 3.28(s, 3H), 3.25-3.28(m, 1H), 2.73-2.83(m, 1H), 2.54-2.70(m, 3H), 2.39(dd, J=15.2, 10.4 Hz, 1H), 2.11-2.20(m, 1H), 1.98-2.10(m, 2H), 1.92-1.98(m, 1H), 1.53-1.65(m, 1H), 1.30(t, J=6.9 Hz, 3H), 1.05(d, J=6.5 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（２５分のグラジエント，３０分間停止）：ＲＴ＝１９.５分，ＨＩ：９９.４％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝１６００ ｎＭ. 実施例５１,異性体２（褐色の油状物，９.５ mg）.ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２７Ｈ３５ＦＮ２Ｏ５についての計算値：４８６.２５，実測値［Ｍ＋Ｈ］４８７.４. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−d６）δ 12.20(br. s, 1H), 7.01(dd, J=12.5, 8.8 Hz, 1H), 6.89(d, J=9.0 Hz, 2H), 6.49-6.54(m, 3H), 6.44-6.48(m, 1H), 4.04-4.10(m, 1H), 3.97- 4.03(m, 1H), 3.97(q, J=6.9 Hz, 2H), 3.81(td, J=9.2, 4.0 Hz, 1H), 3.34-3.41(m, 2H), 3.29(s, 3H), 3.24-3.28(m, 1H), 2.73-2.83(m, 1H), 2.54-2.69(m, 3H), 2.39(dd, J=15.2, 10.4 Hz, 1H), 2.11-2.21(m, 1H), 1.87-2.11(m, 3H), 1.53-1.66(m, 1H), 1.30(t, J=7.0 Hz, 3H), 1.05(d, J=6.8 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（２５分のグラジエント，３０分間停止）：ＲＴ＝１９.６分，ＨＩ：９８.４％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝１６０ ｎＭ. ｈＧＰＲ４０ ＩＰ１ ＥＣ５０＝６３ ｎＭ.
実施例５２,異性体２
２−（（２Ｒ,４Ｒ）−１−（４−（（（３,４−シス）−１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メトキシピロリジン−２−イル）酢酸
Figure 2016500062
実施例５２,異性体２（褐色固形物，８.８ mg）を、実施例１７の方法に従って、単一の異性体として、（３,４−シス）−１７Ａから製造した。ＬＣ−ＭＳ−分析。Ｃ２６Ｈ３３ＦＮ２Ｏ５についての計算値：４７２.２４，実測値：［Ｍ−Ｈ］４７１.２. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−d６）δ 7.02(dd, J=12.6, 8.8 Hz, 1H), 6.91(d, J=9.0 Hz, 2H), 6.45-6.59(m, 4H), 4.26-4.32(m, 1H), 4.04-4.09(m, 1H), 3.95-4.02(m, 1H), 3.73(s, 3H), 3.26-3.29(m, 4H), 2.94-3.10(m, 5H), 2.60-2.69(m, 1H), 2.32-2.43(m, 1H), 2.11-2.20(m, 2H), 1.98-2.02(m, 1H), 1.89-1.96(m, 1H), 1.74-1.82(m, 1H), 1.05(d, J=6.8 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１０.８分，ＨＩ：９３.５％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝６００ ｎＭ. ｈＧＰＲ４０ ＩＰ１ ＥＣ５０＝１４０ ｎＭ.
実施例５３,異性体１および異性体２
２−（（２Ｓ）−４,４−ジフルオロ−１−（４−（（１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸,ＨＣｌ
Figure 2016500062
実施例５３,異性体１（桃色の固形物，２２.５ mg）を、実施例１８の方法に従って、５Ａおよび１８Ａ,異性体１から、単一の異性体として製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２５Ｈ２９Ｆ３Ｎ２Ｏ４についての計算値：４７８.５１，実測値［Ｍ＋Ｈ］４７９.１. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，アセトニトリル−d３）δ 8.05(dd, J=6.1, 3.0 Hz, 1H), 7.53(d, J=9.1 Hz, 2H), 7.29(dd, J=12.0, 9.2 Hz, 1H), 7.11(d, J=9.1 Hz, 2H), 7.06(dt, J=9.4, 3.3 Hz, 1H), 4.46-4.38(m, 1H), 4.33(td, J=10.1, 4.3 Hz, 1H), 4.20(q, J=12.4 Hz, 1H), 3.89-3.81(m, 2H), 3.81(s, 3H), 3.76-3.69(m, 1H), 3.69-3.63(m, 1H), 3.52(t, J=12.0 Hz, 1H), 3.03-2.88(m, 3H), 2.88-2.80(m, 1H), 2.79-2.64(m, 1H), 2.60-2.45(m, 1H), 2.36(dd, J=13.9, 3.4 Hz, 1H), 1.10(d, J=6.6 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１１.５分，ＨＩ：９４.５％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝４１０ ｎＭ. 実施例５３,異性体２（桃色の固形物，２２.２ mg）を、実施例１８の方法に従って、５Ａおよび１８Ａ,異性体２から、単一の異性体として製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２５Ｈ２９Ｆ３Ｎ２Ｏ４についての計算値：４７８.５１，実測値［Ｍ＋Ｈ］４７９.１. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，アセトニトリル−d３）δ 8.05(br. s, 1H), 7.58(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.29(dd, J=12.0, 9.2 Hz, 1H), 7.12(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.06(d, J=8.8 Hz, 1H), 4.47-4.38(m, 1H), 4.35(br. s, 1H), 4.23(q, J=12.2 Hz, 1H), 3.93-3.82(m, 2H), 3.81-3.77(m, 3H), 3.77-3.60(m, 2H), 3.53(t, J=11.6 Hz, 1H), 3.07-2.89(m, 3H), 2.85(dd, J=16.9, 4.0 Hz, 1H), 2.80-2.65(m, 1H), 2.52(d, J=10.7 Hz, 1H), 2.36(d, J=12.4 Hz, 1H), 1.10(d, J=6.1 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１１.５分，ＨＩ：９７.７％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝４９ ｎＭ. ｈＧＰＲ４０ ＩＰ１ ＥＣ５０＝４９ ｎＭ.
実施例５４,異性体１および異性体２
２−（（２Ｒ,４Ｒ）−１−（４−（（１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）酢酸，ジエチルアンモニウム塩
Figure 2016500062
実施例５４,異性体１および異性体２を、実施例１７の方法に従って、３,３−ジメチルピペリジン−４−オールおよび１Ｋから、単一の異性体として製造した。
実施例５４,異性体１（肌色の固形物，７.９ mg）。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２７Ｈ３２Ｆ４Ｎ２Ｏ４についての計算値：５２４.５５，実測値［Ｍ＋Ｈ］５２５.２. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，アセトニトリル−d３）δ 8.54(br. s, 1H), 7.78(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.25-7.19(m, 1H), 7.17-7.08(m, 3H), 6.75(dt, J=8.9, 3.1 Hz, 1H), 4.32-4.20(m, 2H), 4.13-4.03(m, 1H), 3.78(s, 3H), 3.75-3.61(m, 2H), 3.58-3.46(m, 1H), 3.36(d, J=12.1 Hz, 1H), 3.30-3.20(m, 1H), 3.14-3.00(m, 2H), 2.99-2.89(m, 4H), 2.84(dd, J=17.1, 4.4 Hz, 1H), 2.78-2.70(m, 1H), 2.41-2.24(m, 2H), 2.12-2.02(m, 1H), 1.34-1.24(m, 9H), 1.20(s, 3H). 分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１３.１分，ＨＩ：９５.０％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝３７０ ｎＭ. 実施例５４,異性体２（肌色の固形物，６.４ mg）.ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２７Ｈ３２Ｆ４Ｎ２Ｏ４についての計算値：５２４.５５，実測値［Ｍ＋Ｈ］５２５.２. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，アセトニトリル−d３）δ 8.53(br. s, 1H), 7.77(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.18-7.09(m, 4H), 6.72(dt, J=5.9, 3.1 Hz, 1H), 4.35-4.21(m, 2H), 4.13-4.03(m, 1H), 3.80(s, 3H), 3.77-3.63(m, 2H), 3.55-3.45(m, 1H), 3.33(d, J=12.4 Hz, 1H), 3.22(ddd, J=11.1, 7.7, 3.4 Hz, 1H), 3.09(dd, J=16.8, 8.8 Hz, 1H), 3.03-2.93(m, 5H), 2.87(dd, J=16.8, 4.4 Hz, 1H), 2.81-2.71(m, 1H), 2.38-2.24(m, 2H), 2.12-2.01(m, 1H), 1.33(t, J=7.3 Hz, 6H), 1.26(s, 3H), 1.22(s, 3H). 分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１３.１分，ＨＩ：９６.７％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝１１００ ｎＭ.
実施例５５
２−（（２Ｒ,４Ｒ）−１−（４−（（（３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ）−１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−３,５−ジメチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メトキシピロリジン−２−イル）酢酸,ＨＣｌ
Figure 2016500062
実施例５５（白色固形物，８.２ mg）を、実施例１７の方法に従って、（３Ｓ,４Ｒ,５Ｒ）−３,５−ジメチルピペリジン−４−オールから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２７Ｈ３５ＦＮ２Ｏ５についての計算値：４８６.５８，実測値［Ｍ＋Ｈ］４８７.１. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，アセトニトリル−d３）δ 7.48(br. s, 2H), 7.22-7.01(m, 4H), 6.74-6.61(m, 1H), 4.36-4.25(m, 1H), 4.16-4.08(m, 1H), 3.94(t, J=10.0 Hz, 1H), 3.77(s, 3H), 3.76-3.73(m, 1H), 3.59(dd, J=12.0, 6.5 Hz, 1H), 3.50(dd, J=11.7, 2.3 Hz, 2H), 3.33(s, 3H), 2.99-2.81(m, 4H), 2.73-2.61(m, 1H), 2.44-2.33(m, 1H), 2.10(ddd, J=13.4, 8.2, 5.1 Hz, 2H), 0.99-0.91(m, 6H). 分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝９.７分，ＨＩ：９５.５％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝９８０ ｎＭ.
実施例５６
２−（（２Ｒ,４Ｒ）−１−（４−（（（３Ｓ,４Ｓ,５Ｒ）−１−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−３,５−ジメチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メトキシピロリジン−２−イル）酢酸,ＨＣｌ
Figure 2016500062
実施例５６（肌色の固形物，７.２ mg）を、実施例１７の方法に従って、（３Ｓ,４Ｓ，５Ｒ）−３,５−ジメチルピペリジン−４−オールから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２７Ｈ３５ＦＮ２Ｏ５についての計算値：４８６.５８，実測値［Ｍ＋Ｈ］４８７.２. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，アセトニトリル−d３）δ 7.80(br. s, 1H), 7.56(d, J=8.3 Hz, 2H), 7.27(dd, J=12.0, 9.2 Hz, 1H), 7.17(d, J=9.1 Hz, 2H), 6.99(dt, J=8.9, 3.1 Hz, 1H), 4.65(s, 1H), 4.37-4.30(m, 1H), 4.20-4.12(m, 1H), 3.87-3.82(m, 1H), 3.81(s, 3H), 3.66(dd, J=12.4, 6.9 Hz, 1H), 3.61(t, J=12.0 Hz, 2H), 3.38(dd, J=11.7, 3.7 Hz, 2H), 3.33(s, 3H), 2.93-2.72(m, 5H), 2.13-2.05(m, 1H), 0.95(d, J=6.9 Hz, 6H). 分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝８.９分，ＨＩ：９６.６％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝２５００ ｎＭ.
実施例５７
２−（（２Ｒ,４Ｒ）−４−メトキシ−１−（４−（（１−（５−メトキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸,ＴＦＡ
Figure 2016500062
５７Ａ．１−（５−メトキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン−４−オン：
丸底フラスコに、５−メトキシ−２−メチルアニリン（２６５ mg，１.９３ mmol）、Ｋ２ＣＯ３（４０ mg，０.２９ mmol）およびＥｔＯＨ（２.５ mL）を加えた。次いで、この混合液に、１００℃で、水（１ mL）中の１−ベンジル−１−メチル−４−オキソピペリジン−１-イウム，ヨウ化物塩（９６０ mg，２.９０ mmol）のスラリーを２０分かけて加えた。反応混合液を、１００℃で１時間攪拌した。反応混合液を、室温に冷却して、ＣＨ２Ｃｌ２（２ x ２０ mL）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（２０ mL）で洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、濾過して、濃縮した。この残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、５７Ａ（１２０ mg，０.５５０ mmol，２８％収率）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１３Ｈ１７ＮＯ２についての計算値：２１９.１，実測値［Ｍ＋Ｈ］２２０.１. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.15(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.69-6.54(m, 2H), 3.81(s, 3H), 3.23(t, J=6.1 Hz, 4H), 2.63(t, J=6.1 Hz, 4H), 2.33(s, 3H).
５７Ｂ．１−（５−メトキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン−４−オール：
丸底フラスコに、５７Ａ（１１０ mg，０.４９ mmol）、ＴＨＦ（２ mL）およびＮａＢＨ４（１９ mg，０.４９ mmol）を加えた。反応混合液を、室温で３０分間攪拌した。該反応を、水（１ mL）でクエンチした。次いで、反応混合液を、ＥｔＯＡｃ（３０ mL）および水（１５ mL）の間に分配した。有機層を、分離して、ブライン（１０ mL）で洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、５７Ｂ（９５ mg，０.４３ mmol，８７％収率）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１３Ｈ１９ＮＯ２についての計算値：２２１.３，実測値［Ｍ＋Ｈ］２２２.２. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.09(d, J=8.3 Hz, 1H), 6.62(d, J=2.8 Hz, 1H), 6.55(dd, J=8.3, 2.5 Hz, 1H), 3.86(d, J=3.3 Hz, 4H), 3.18-3.06(m, 2H), 2.79-2.65(m, 2H), 2.27-2.23(m, 3H), 2.10-1.99(m, 2H), 1.75(dtd, J=12.7, 9.3, 3.7 Hz, 2H), 1.48(br. s, 1H).
５７Ｃ．２−（（２Ｓ,４Ｒ）−４−メトキシ−１−（４−（１−（５−メトキシ−２−メチルフェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）アセトニトリル：
丸底フラスコに、５７Ｂ（３８.１ mg，０.１７２ mmol）、２３Ｄ（４０ mg，０.１７ mmol）、トルエン（１ mL）、Ｂｕ３Ｐ（０.０６８ mL，０.２８ mmol）、およびＡＤＤＰ（７０ mg，０.２８ mmol）を加えた。この反応混合液を、２時間５０℃に加熱した。反応混合液を、ヘプタンで処理して、濾過した。濾液を、濃縮して、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、無色油状物として５７Ｃ（３５ mg，０.０８０ mmol，４７％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ３３Ｎ３Ｏ３についての計算値：４３５.３，実測値［Ｍ＋Ｈ］４３６.１.
実施例５７：１−ドラムバイアルに、５７Ｃ（３５ mg，０.０８０ mmol）、ＥｔＯＨ（０.５ mL）および６Ｎ ＫＯＨ水溶液（０.２７ mL，１.６ mmol）を加えた。反応混合液に蓋をして、１３０℃で２時間攪拌した。反応混合液を、ｐＨが＜４となるまで、１Ｎ ＨＣｌ水溶液を加えた。次いで、溶液を、ＥｔＯＡｃ（３０ mL）で抽出した。ＥｔＯＡｃ溶液を、水（１０ mL）およびブライン（１０ mL）で洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。残留物を、ＲＰ−分取ＨＰＬＣにより精製して、実施例５７（２７ mg，０.０５５ mmol，７１％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ３４Ｎ２Ｏ５についての計算値：４５４.２，実測値［Ｍ＋Ｈ］４５５.１. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−d６）δ 07(d, J=8.3 Hz, 1H), 6.91(d, J=9.1 Hz, 2H), 6.60(br. s, 1H), 6.58-6.48(m, 3H), 4.36-4.25(m, 1H), 4.07(t, J=4.8 Hz, 1H), 4.00(t, J=9.1 Hz, 1H), 3.72(s, 3H), 3.40(d, J=10.7 Hz, 1H), 3.33-3.27(m, 4H), 3.06(d, J=5.0 Hz, 2H), 2.78(d, J=8.3 Hz, 2H), 2.63(dd, J=15.1, 2.8 Hz, 1H), 2.56(t, J=5.5 Hz, 1H), 2.41(dd, J=15.4, 10.5 Hz, 1H), 2.22-2.13(m, 4H), 2.03(br. s, 2H), 1.81-1.70(m, 2H). 分析ＨＰＬＣ（Acquity）：ＲＴ＝１.２分，ＨＩ：１００％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝１６０ ｎＭ. ｈＧＰＲ４０ ＩＰ１ ＥＣ５０＝８３ ｎＭ.
実施例５８
２−（（２Ｒ,４Ｒ）−１−（４−（１−（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−４−メトキシピロリジン−２−イル）酢酸,ＴＦＡ
Figure 2016500062
実施例５８（５ mg）を、実施例５７の方法に従って、２−ブロモ−５−メトキシアニリンから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２５Ｈ３１ＢｒＮ２Ｏ５についての計算値：５１８.１，実測値［Ｍ＋Ｈ］５１９.２，５２１.２. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−d６）δ 7.47(d, J=8.8 Hz, 1H), 6.91(d, J=8.5 Hz, 2H), 6.70(d, J=2.2 Hz, 1H), 6.59(dd, J=8.7, 2.1 Hz, 1H), 6.53(d, J=8.5 Hz, 2H), 4.35-4.26(m, 1H), 4.07(t, J=4.4 Hz, 1H), 4.00(t, J=8.7 Hz, 1H), 3.76(s, 3H), 3.39(br. s, 1H), 3.32-3.27(m, 4H), 3.18(d, J=4.1 Hz, 2H), 2.85(t, J=8.9 Hz, 2H), 2.68-2.60(m, 1H), 2.41(dd, J=15.1, 10.5 Hz, 1H), 2.25-2.13(m, 1H), 2.02(d, J=13.2 Hz, 3H), 1.82-1.71(m, 2H). 分析ＨＰＬＣ（Acquity）：ＲＴ＝１.７分，ＨＩ：１００％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝１４０ ｎＭ.
実施例５９
２−（（２Ｒ,４Ｒ）−１−（４−（１−（２−シクロプロピル−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−４−メトキシピロリジン−２−イル）酢酸,ＴＦＡ
Figure 2016500062
５９Ａ．１−シクロプロピル−４−メトキシ−２−ニトロベンゼン：
バイアルに、１−ブロモ−４−メトキシ−２−ニトロベンゼン（７００ mg，３.０２ mmol）、カリウム シクロプロピルトリフルオロボーレート（５３６ mg，３.６２ mmol）、Ｋ３ＰＯ４（２.０１ mL，６.０３ mmol）、ＰｄＣｌ２（ｄｔｂｐｆ）（９８ mg，０.１５ mmol）およびＴＨＦ（１０ mL）を加えた。反応容器を、アルゴンでパージして、次いで密閉して、９０℃で終夜攪拌した。反応混合液を、水（２５ mL）およびＥｔＯＡｃ（５０ mL）の間に分配した。有機層を分離して、水（２５ mL）およびブライン（２５ mL）で洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、５９Ａ（６０ mg，０.３１ mmol，１０％収率）を淡褐色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.28(d, J=2.9 Hz, 1H), 7.06-7.02(m, 1H), 6.98-6.94(m, 1H), 3.77(s, 3H), 2.30-2.18(m, 1H), 0.96-0.87(m, 2H), 0.58-0.49(m, 2H).
５９Ｂ．２−シクロプロピル−５−メトキシアニリン
丸底３首フラスコに、５９Ａ（６０ mg，０.３１ mmol）、ＥｔＯＨ（２ mL）およびＰｔＯ２（１８ mg，０.０７８ mmol）を加えた。反応混合液を、Ｈ２（１ atm）下において１時間攪拌した。この反応混合液を、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）を通して濾過した。濾液を、濃縮して、５９Ｂ（５０ mg，０.３１ mmol，９９％収率）を淡褐色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１０Ｈ１３ＮＯについての計算値：１６３.１，実測値［Ｍ＋Ｈ］１６４.１.
実施例５９（３ mg）を、実施例５７の方法に従って、５９Ｂから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２８Ｈ３６Ｎ２Ｏ５についての計算値：４８０.３，実測値［Ｍ＋Ｈ］４８１.３. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−d６）δ 6.90(d, J=8.0 Hz, 2H), 6.70(d, J=8.3 Hz, 1H), 6.57(s, 1H), 6.52(d, J=8.3 Hz, 3H), 4.29(br. s, 1H), 4.06(br. s, 1H), 3.99(t, J=8.8 Hz, 1H), 3.71(s, 3H), 3.29(s, 3H), 3.22-3.17(m, 3H), 2.94-2.71(m, 3H), 2.58(br. s, 1H), 2.41-2.28(m, 1H), 2.13(td, J=14.6, 6.9 Hz, 2H), 2.07-1.99(m, 3H), 1.77(d, J=9.4 Hz, 2H), 0.91(d, J=8.0 Hz, 2H), 0.60(d, J=5.0 Hz, 2H). 分析ＨＰＬＣ（Acquity）：ＲＴ＝１.５分，ＨＩ：９９.２％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝２９０ ｎＭ. ｈＧＰＲ４０ ＩＰ１ ＥＣ５０＝３８ ｎＭ.
実施例６０
２−（（２Ｒ,４Ｒ）−１−（４−（１−（２−イソプロピル−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−４−メトキシピロリジン−２−イル）酢酸,ＴＦＡ
Figure 2016500062
６０Ａ．４−メトキシ−２−ニトロ−１−（プロパ−１−エン−２−イル）ベンゼン：
密閉チューブに、１−ブロモ−４−メトキシ−２−ニトロベンゼン（８００ mg，３.４５ mmol）、４,４,５,５−テトラメチル−２−（プロパ−１−エン−２−イル）−１,３,２−ジオキサボロラン（０.７８ mL，４.１ mmol）、ＰｄＣｌ２（ｄｔｂｐｆ）（１１０ mg，０.１７ mmol）、３Ｍ Ｋ３ＰＯ４（２.３ mL，６.９ mmol）水溶液およびＴＨＦ（１０ mL）を加えた。反応容器を、アルゴンでパージして、次いで密閉して、９０℃で終夜攪拌した。反応混合液を、ＥｔＯＡｃ（５０ mL）および水（２０ mL）の間に分配した。有機層を分離して、水（２５ mL）およびブライン（２５ mL）で洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、６０Ａ（４６０ mg，２.３８ mmol，６９％収率）を淡褐色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.42-7.37(m, 1H), 7.25(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.10(dd, J=8.6, 2.6 Hz, 1H), 5.25-5.10(m, 1H), 4.93(t, J=1.1 Hz, 1H), 3.90-3.86(m, 3H), 2.12-2.03(m, 3H).
６０Ｂ．２−イソプロピル−５−メトキシアニリン：
３首丸底フラスコに、６０Ａ（４５０ mg，２.３３ mmol）、ＥｔＯＨ（３ mL）およびＰｔＯ２（１３０ mg，０.５８ mmol）を加えた。反応混合液を、Ｈ２（１ atm）の下で、室温にて２時間攪拌した。該反応混合液を、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）を通して濾過した。濾液を、濃縮して、６０Ｂ（３７０ mg，２.２４ mmol，９６％収率）を得た。ＬＣＭＳ分析．Ｃ１０Ｈ１５ＮＯについての計算値：１６５.１，実測値［Ｍ＋Ｈ］１６６.１.
実施例６０（１８ mg）を、実施例５７の方法に従って６０Ｂから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２８Ｈ３８Ｎ２Ｏ５についての計算値：４８２.３，実測値［Ｍ＋Ｈ］４８３.３. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−d６）δ 7.97(s, 1H), 7.17(d, J=9.1 Hz, 1H), 6.92(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.67(s, 2H), 6.54(d, J=8.3 Hz, 2H), 4.29(s, 2H), 4.07(t, J=5.0 Hz, 1H), 4.00(t, J=8.7 Hz, 1H), 3.73(s, 3H), 3.41(d, J=10.5 Hz, 1H), 3.35-3.24(m, 5H), 2.99(s, 2H), 2.81-2.76(m, 1H), 2.63(dd, J=15.3, 2.9 Hz, 1H), 2.41(dd, J=15.1, 10.5 Hz, 1H), 2.22-2.10(m, 1H), 2.07-1.95(m, 3H), 1.77(s, 2H), 1.15(d, J=6.9 Hz, 6H). 分析ＨＰＬＣ（Acquity）：ＲＴ＝１.６分，ＨＩ：９７.０％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝１９０ ｎＭ.
実施例６１
２−（（２Ｒ,４Ｒ）−１−（４−（１−（２−シクロペンチル−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−４−メトキシピロリジン−２−イル）酢酸
Figure 2016500062
実施例６１（１０ mg）を、実施例６０の方法に従って、シクロペンタ−１−エン−１−イルボロン酸から製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ３０Ｈ４０Ｎ２Ｏ５についての計算値：５０８.３，実測値［Ｍ＋Ｈ］５０９.３. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−d６）δ 7.16(d, J=8.0 Hz, 1H), 6.90(d, J=8.3 Hz, 2H), 6.71-6.60(m, 2H), 6.51(d, J=8.0 Hz, 2H), 4.27(br. s, 1H), 4.06(br. s, 1H), 3.99(br. s, 1H), 3.72(br. s, 3H), 3.42-3.37(m, 3H), 3.29(br. s, 4H), 2.99(br. s, 2H), 2.75-2.71(m, 1H), 2.62(d, J=14.9 Hz, 1H), 2.38(t, J=12.8 Hz, 1H), 2.15(br. s, 1H), 2.06-1.89(m, 5H), 1.77(d, J=18.2 Hz, 4H), 1.64(br. s, 2H), 1.45(br. s, 2H). 分析ＨＰＬＣ（Acquity）：ＲＴ＝１.９分，ＨＩ：９７.４％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝１２０ ｎＭ. ｈＧＰＲ４０ ＩＰ１ ＥＣ５０＝１６ ｎＭ.
実施例６２
２−（（２Ｒ,４Ｒ）−１−（４−（１−（２−（３，３−ジメチルブチル）−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−４−メトキシピロリジン−２−イル）酢酸
Figure 2016500062
実施例６２（２７ mg）を、実施例６０の方法に従って、（３，３−ジメチルブタ−１−エン−１−イル）ボロン酸から製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ３１Ｈ４４Ｎ２Ｏ５についての計算値：５２４.３，実測値［Ｍ＋Ｈ］５２５.３. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−d６）δ 7.07(d, J=8.3 Hz, 1H), 6.90(d, J=7.7 Hz, 2H), 6.63(br. s, 1H), 6.59(d, J=8.3 Hz, 1H), 6.51(d, J=7.7 Hz, 2H), 4.28(br. s, 1H), 4.06(br. s, 1H), 3.99(t, J=8.7 Hz, 1H), 3.71(br. s, 3H), 3.42-3.40(m, 2H), 3.29(br. s, 5H), 2.98(br. s, 2H), 2.78-2.70(m, 1H), 2.62(d, J=15.1 Hz, 1H), 2.49(br. s, 1H), 2.39(t, J=12.7 Hz, 1H), 2.44-2.32(m, 1H), 2.14(d, J=5.2 Hz, 1H), 2.02(d, J=12.4 Hz, 3H), 1.73(d, J=8.0 Hz, 2H), 1.47-1.33(m, 2H), 0.96(br. s, 9H). 分析ＨＰＬＣ（Acquity）：ＲＴ＝２.１分，ＨＩ：９６.９％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝８９ ｎＭ. ｈＧＰＲ４０ ＩＰ１ ＥＣ５０＝１３ ｎＭ.
実施例６３
２−（（２Ｒ,４Ｒ）−１−（４−（１−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−４−メトキシピロリジン−２−イル）酢酸,ＴＦＡ
Figure 2016500062
６３Ａ．１−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピペリジン−４−オール：
２−ブロモ−１−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（２.３６ g，９.１２ mmol）が入ったバイアルに、ＴＨＦ（１８.２ mL，１８.２ mmol）中の１Ｍ ＬＨＭＤＳ溶液、ピペリジン−４−オール（０.９２ g，９.１ mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０.１７ g，０.１８ mmol）、およびＳＰｈｏｓ（０.１５ g，０.３７ mmol）を加えた。反応容器を、アルゴンでパージして、キャップを閉めて、７０℃で終夜攪拌した。反応混合液を、ＥｔＯＡｃ（５０ mL）で希釈して、水（２ x ４０ mL）およびブライン（４０ mL）で洗浄した。有機層を分離して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、６３Ａ（３５０ mg，１.２５ mmol，１４％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１２Ｈ１３Ｆ４ＮＯ２についての計算値：２７９.１，実測値［Ｍ＋Ｈ］２８０.０. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 6.99-6.84(m, 1H), 6.79-6.59(m, 2H), 3.80(br. s, 1H), 3.37-3.21(m, 2H), 2.80(ddd, J=12.2, 9.4, 3.1 Hz, 2H), 2.04-1.86(m, 2H), 1.68(dtd, J=12.9, 9.0, 3.7 Hz, 2H).
実施例６３（１８ mg）を、実施例５７の方法に従って、６３Ａから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２５Ｈ２８Ｆ４Ｎ２Ｏ５についての計算値：５１２.２，実測値［Ｍ＋Ｈ］５１３.３. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−d６）δ 7.26(dd, J=12.4, 8.8 Hz, 1H), 7.00(d, J=7.4 Hz, 1H), 6.96-6.85(m, 3H), 6.52(d, J=8.8 Hz, 2H), 4.32(dt, J=7.4, 3.9 Hz, 1H), 4.10-4.04(m, 1H), 3.99(t, J=8.8 Hz, 1H), 3.42-3.37(m, 2H), 3.30-3.24(m, 4H), 2.96(t, J=9.1 Hz, 2H), 2.63(dd, J=15.4, 2.2 Hz, 1H), 2.56(t, J=5.5 Hz, 1H), 2.40(dd, J=15.1, 10.5 Hz, 1H), 2.21-2.12(m, 1H), 2.02(d, J=13.5 Hz, 3H), 1.83-1.64(m, 2H). 分析ＨＰＬＣ（Acquity）：ＲＴ＝２.０分，ＨＩ：９６.９％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝２６００ ｎＭ.
実施例６４,異性体１および異性体２
２−（（２Ｒ,４Ｒ）−１−（４−（（（３,４−トランス）−１−（２−メチル−５−メトキシフェニル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メトキシピロリジン−２−イル）酢酸
Figure 2016500062
６４Ａ．１−ベンジル−１,３−ジメチル−４−オキソピペリジン−１-イウム，ヨウ化物塩：
アセトン（２４.６０ mL）中の１−ベンジル−３−メチルピペリジン−４−オン（５.００ g，２４.６ mmol）の溶液に、室温でＭｅＩ（２.００ mL，３２.０ mmol）を滴加した。反応混合液を、終夜攪拌した。反応混合液を、濃縮して、６４Ａ（８.４９ g，２４.６ mmol，１００％収率）を、易分解性の淡黄色の泡沫物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１４Ｈ２０ＮＯについての計算値：２１８.３１，実測値［Ｍ＋Ｈ］２１９.１.
６４Ｂ．１−（５−メトキシ−２−メチルフェニル）−３−メチルピペリジン−４−オン：
丸底フラスコに、５−メトキシ−２−メチルアニリン（８４０ mg，６.１２ mmol）およびＥｔＯＨ（１０ mL）を加えた。この反応混合液を、１００℃に加熱した。次いで、６４Ａ（２０００ mg，９.１９ mmol）を、水（５ mL）に溶解して、この溶液を、２０分間かけて反応液に加えた。反応混合液を、１００℃で２時間攪拌した。該反応混合液を、ＥｔＯＡｃ（２００ mL）および水（１００ mL）の間に分配した。有機層を分離して、水（５０ mL）およびブライン（５０ mL）で洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、６４Ｂ（６７０ mg，２.８７ mmol，４７％収率）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１４Ｈ１９ＮＯ２についての計算値：２３３.１，実測値［Ｍ＋Ｈ］２３４.１. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.11(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.62-6.53(m, 2H), 3.78(s, 3H), 3.44-3.30(m, 2H), 3.03(td, J=11.7, 3.4 Hz, 1H), 2.85-2.65(m, 3H), 2.55-2.44(m, 1H), 2.31(s, 3H), 1.09(d, J=6.6 Hz, 3H).
６４Ｃ．（３,４−シス）−１−（５−メトキシ−２−メチルフェニル）−３−メチルピペリジン−４−オール：
丸底フラスコに、６４Ｂ（６７０ mg，２.８７ mmol）およびＴＨＦ（１２ mL）を加えた。反応混合液を、−７８℃に冷却した。次いで、ＴＨＦ（４.３ mL，４.３ mmol）中の１ＭＬ−セレクトリド溶液を、反応混合液に加えて、この反応混合液を、−７８℃で１時間攪拌した。この反応を、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（４.３ mL，４.３ mmol）でクエンチした。反応混合液を、室温まで昇温させて、３０％ Ｈ２Ｏ２水溶液（４.３ mL，４２.２ mmol）を加えて、反応混合液を、１５分間攪拌した。この反応混合液を、ＥｔＯＡｃ（４０ mL）で希釈して、水（２０ mL）で洗浄した。有機層を、分離して、水（２０ mL）およびブライン（２０ mL）で洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。ジアステレオマーを、キラルＳＦＣにより分割して、単一の異性体として生成物を得る。６４Ｃ,異性体１（２７０ mg，０.０１４ mmol，３９％収率）を、無色油状物として収集した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１４Ｈ２１ＮＯ２についての計算値：２３５.３，実測値［Ｍ＋Ｈ］２３６.２. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.15-6.97(m, 1H), 6.63(d, J=2.6 Hz, 1H), 6.53(dd, J=8.1, 2.6 Hz, 1H), 4.00-3.86(m, 1H), 3.79(s, 3H), 3.06-2.91(m, 1H), 2.88-2.72(m, 3H), 2.24(s, 3H), 2.06(dt, J=6.2, 3.3 Hz, 1H), 1.97-1.83(m, 2H), 1.40(d, J=4.4 Hz, 1H), 1.06(d, J=7.0 Hz, 3H). ６４Ｃ,異性体２（２７０ mg，０.０１４ mmol，３９％収率）を、無色油状物として収集した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１４Ｈ２１ＮＯ２についての計算値：２３５.３，実測値［Ｍ＋Ｈ］２３６.２. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.06(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.62(d, J=2.6 Hz, 1H), 6.52(dd, J=8.1, 2.6 Hz, 1H), 3.95-3.86(m, 1H), 3.77(s, 3H), 3.04-2.91(m, 1H), 2.86-2.72(m, 3H), 2.23(s, 3H), 2.05(dt, J=6.3, 3.2 Hz, 1H), 1.96-1.85(m, 2H), 1.36(d, J=4.4 Hz, 1H), 1.05(d, J=7.0 Hz, 3H).
実施例６４,異性体１および異性体２：
実施例６４,異性体１（６３ mg）を、実施例４３の方法に従って、単一の異性体として、６４Ｃ,異性体１から製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２７Ｈ３６Ｎ２Ｏ５についての計算値：４６８.６，実測値［Ｍ＋Ｈ］４６９.４. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−d６）δ 7.07(d, J=8.3 Hz, 1H), 6.91(d, J=8.3 Hz, 2H), 6.65-6.47(m, 4H), 4.08(br. s, 1H), 4.00(t, J=8.9 Hz, 1H), 3.83(br. s, 1H), 3.72(s, 3H), 3.41(d, J=10.7 Hz, 1H), 3.35-3.26(m, 4H), 3.07(br. s, 2H), 2.72(br. s, 1H), 2.63(d, J=15.1 Hz, 1H), 2.56(t, J=5.5 Hz, 1H), 2.41(dd, J=15.0, 10.6 Hz, 1H), 2.19(s, 4H), 2.10(d, J=10.5 Hz, 1H), 2.01(d, J=14.0 Hz, 2H), 1.64(d, J=10.7 Hz, 1H), 1.06(d, J=6.3 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（Acquity）：ＲＴ＝１.５分，ＨＩ：９９.０％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝２４０ ｎＭ. 実施例６４,異性体２（７ mg）を、単一の異性体として、実施例４３の方法に従って、６４Ｃ,異性体２から製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２７Ｈ３６Ｎ２Ｏ５についての計算値：４６８.６，実測値［Ｍ＋Ｈ］４６９.４. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−d６）δ 7.06(d, J=8.3 Hz, 1H), 6.91(d, J=8.3 Hz, 2H), 6.65-6.37(m, 4H), 4.07(br. s, 1H), 4.03-3.96(m, 1H), 3.82(br. s, 1H), 3.71(s, 3H), 3.41(d, J=10.5 Hz, 1H), 3.32-3.24(m, 4H), 3.07(d, J=8.3 Hz, 2H), 2.70(br. s, 1H), 2.63(d, J=15.4 Hz, 1H), 2.56(t, J=5.4 Hz, 1H), 2.41(dd, J=14.9, 10.7 Hz, 1H), 2.25-2.13(m, 4H), 2.08(d, J=8.0 Hz, 1H), 2.04-1.93(m, 2H), 1.63(d, J=10.5 Hz, 1H), 1.06(d, J=6.3 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（Acquity）：ＲＴ＝１.５分，ＨＩ：１００％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝１２０ ｎＭ.
実施例６５,異性体１および異性体２
２−（（２Ｒ,４Ｒ）−１−（４−（１−（２−（２，２−ジメチルシクロペンチル）−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−４−メトキシピロリジン−２−イル）酢酸
Figure 2016500062
６５Ａ．５,５−ジメチルシクロペンタ−１−エニル トリフルオロメタンスルホネート：
−７８℃でＴＨＦ（７０ mL）中の２，２−ジメチルシクロペンタノン（３.３６ mL，２６.７ mmol）の溶液に、ＴＨＦ／ｎ−ヘプタン（１５.８ mL，２８.５ mmol）/２Ｍ ＬＤＡ溶液を滴加した。反応混合液を、−７８℃で１時間攪拌して、次いでＴＨＦ（２０ mL）中のＮ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（１０.０g，２８.１ mmol）溶液を加えた。反応混合液を、−７８℃で１時間攪拌して、室温までゆっくりと昇温させて、終夜攪拌した。この混合液を、ヘキサン（２００ mL）で希釈して、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ mL）およびブライン（２０ mL）で洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、６５Ａ（６.００ g，２４.６ mmol，９２％収率）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 5.54(t, J=2.7 Hz, 1H), 2.35(td, J=7.0, 2.5 Hz, 2H), 1.84(t, J=6.9 Hz, 2H), 1.14(s, 6H).
６５Ｂ．２−（５,５−ジメチルシクロペンタ−１−エン−１−イル）−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン：
トルエン（１００ mL）中の６５Ａ（７.５７ g，３１.０ mmol）、４,４,４',４',５,５,５',５'−オクタメチル−２,２'−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（８.６６ g，３４.１ mmol）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０.６５３ g，０.９３０ mmol）、Ｐｈ３Ｐ（０.７３２ g，２.７９ mmol）およびナトリウムフェノキシド（５.４０ g，４６.５ mmol）の混合液を、アルゴン下において、５０℃に２時間１０分加熱した。反応混合液を、ＥｔＯＡｃで希釈して、水およびブラインで洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、６５Ｂ（５.４７ g，２４.６ mmol，７９％収率）を無色液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 6.37(t, J=2.2 Hz, 1H), 2.36(td, J=7.4, 2.2 Hz, 2H), 1.64(t, J=7.1 Hz, 2H), 1.25(s, 12H), 1.11(s, 6H).
６５Ｃ．２−（２，２−ジメチルシクロペンチル）−５−メトキシアニリン：
６５Ｃ（２１９.２ mg，２.０１ mmol）を、実施例６０の方法に従って、６５Ｂから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１４Ｈ２１ＮＯについての計算値：２１９.３，実測値［Ｍ＋Ｈ］２２０.２.
６５Ｄ．２−（２，２−ジメチルシクロペンチル）−５−メトキシアニリン,異性体１および異性体２：
６５Ｃを、キラルＳＦＣに供して、２つの単一異性体を得た。６５Ｄ,異性体１：ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１９Ｈ２９ＮＯ２についての計算値：３０３.２，実測値［Ｍ＋Ｈ］３０４.３. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.13(d, J=8.6 Hz, 1H), 6.69(d, J=2.6 Hz, 1H), 6.62(dd, J=8.6, 2.9 Hz, 1H), 3.80-3.76(m, 3H), 3.10-2.98(m, 1H), 2.95-2.80(m, 2H), 2.76-2.66(m, 1H), 2.59-2.46(m, 1H), 2.03-1.56(m, 12H), 0.96(s, 3H), 0.65(s, 3H). ６５D,異性体２：ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１９Ｈ２９ＮＯ２についての計算値 ３０３.２，実測値［Ｍ＋Ｈ］３０４.２. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.13(d, J=8.6 Hz, 1H), 6.69(d, J=2.6 Hz, 1H), 6.62(dd, J=8.6, 2.9 Hz, 1H), 3.78(s, 3H), 3.15-2.98(m, 1H), 2.96-2.80(m, 2H), 2.59-2.41(m, 1H), 2.07-1.55(m, 11H), 1.55-1.51(m, 2H), 0.96(s, 3H), 0.65(s, 3H).
実施例６５,異性体１および異性体２：
実施例６５,異性体１（２２ mg）を、実施例４３の方法に従って、単一の異性体として６５Ｄ,異性体１から製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ３２Ｈ４４Ｎ２Ｏ５についての計算値：５３６.３，実測値［Ｍ＋Ｈ］５３７.４. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−d６）δ 7.12(d, J=9.1 Hz, 1H), 6.91(d, J=8.0 Hz, 2H), 6.70(s, 1H), 6.65(d, J=8.0 Hz, 1H), 6.53(d, J=6.9 Hz, 2H), 4.40(br. s, 1H), 4.07(br. s, 1H), 3.99(t, J=8.7 Hz, 1H), 3.73(br. s, 4H), 3.46(br. s, 1H), 3.40(d, J=10.2 Hz, 2H), 3.34(t, J=9.4 Hz, 1H), 3.29(br. s, 4H), 2.84(br. s, 1H), 2.63(d, J=15.7 Hz, 1H), 2.56(br. s, 1H), 2.46-2.34(m, 1H), 2.16(d, J=4.7 Hz, 1H), 2.09-1.96(m, 2H), 1.90(t, J=8.4 Hz, 2H), 1.82-1.62(m, 4H), 1.56(d, J=7.4 Hz, 2H), 0.95(br. s, 3H), 0.62(br. s, 3H). 分析ＨＰＬＣ（Acquity）：ＲＴ＝２.２分，ＨＩ：１００％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝３３ ｎＭ. ｈＧＰＲ４０ ＩＰ１ ＥＣ５０＝１０ ｎＭ. 実施例６５,異性体２（１３ mg）を、実施例４３の方法に従って、単一の異性体として、６５Ｂ,異性体２から製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ３２Ｈ４４Ｎ２Ｏ５についての計算値：５３６.３，実測値［Ｍ＋Ｈ］５３７.４. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−d６）δ 7.12(d, J=8.3 Hz, 1H), 6.91(d, J=7.7 Hz, 2H), 6.69(br. s, 1H), 6.65(d, J=8.0 Hz, 1H), 6.51(d, J=7.7 Hz, 2H), 4.07(br. s, 1H), 3.99(br. s, 1H), 3.73(br. s, 3H), 3.43-3.32(m, 6H), 3.29(br. s, 4H), 2.84(br. s, 1H), 2.63(d, J=15.1 Hz, 1H), 2.52(br. s, 1H), 2.45-2.34(m, 1H), 2.15(d, J=5.5 Hz, 1H), 2.02(d, J=13.8 Hz, 2H), 1.90(t, J=8.3 Hz, 2H), 1.83-1.60(m, 4H), 1.59-1.51(m, 2H), 0.95(br. s, 3H), 0.62(br. s, 3H). 分析ＨＰＬＣ（Acquity）：ＲＴ＝２.２分，ＨＩ：９８.９％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝１２０ ｎＭ.
実施例６６
２−（（２Ｒ,４Ｒ）−４−（２−シアノフェノキシ）−１−（４−（１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸
Figure 2016500062
ＴＨＦ中の４５Ｃ（１.０ mL，０.１０ mmol）の０.１Ｍ 溶液を、２−ヒドロキシベンゾニトリル（１.５ eq，０.１５０ mmol）、ポリスチレン結合Ｐｈ３Ｐ（１.５ eq，０.１５０ mmol，ローディング＝３ mmol／g，５０ mg）およびＤＩＡＤ（１.５ eq，０.１５ mmol，０.０２９ mL）と合わせて、室温で１６時間窒素雰囲気下において攪拌した。この混合液を、ＴＨＦで希釈して、４５μＭ シリンジフィルターで濾過して、窒素流で乾燥させた。次いで、粗製混合液を、ＴＨＦ（１.８ mL）に溶解して、１Ｍ ＬｉＯＨ（１８０ μｌ，０.１８ mmol）水溶液を加えた。反応混合液を、室温で１６時間攪拌した。粗製物質を、ＲＰ−分取ＨＰＬＣにより精製して、実施例６６（２３ mg，０.０４０ mmol，４０％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ３２Ｈ３４ＦＮ３Ｏ５についての計算値：５５９.２５実測値［Ｍ＋Ｈ］５６０.３. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，１：１ メタノール−ｄ４：ＣＤＣｌ３）δ 7.49-7.48(m, 2H), 7.12-7.03(m, 2H), 6.93-6.84(m, 3H), 6.57(d, J=9.4 Hz, 2H), 6.54(dd, J=7.4, 3.0 Hz, 1H), 6.42(dt, J=8.9, 3.2 Hz, 1H), 5.24(br. s, 1H), 4.32-4.20(m, 2H), 3.96(q, J=7.1 Hz, 2H), 3.64(d, J=3.5 Hz, 2H), 3.28(d, J=3.0 Hz, 2H), 2.95-2.86(m, 3H), 2.84-2.75(m, 1H), 2.53(ddd, J=14.1, 8.2, 5.4 Hz, 1H), 2.37(d, J=14.4 Hz, 1H), 2.07(br. s, 2H), 1.97-1.85(m, 2H), 1.36(t, J=6.9 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（Acquity）：ＲＴ＝２.０分，ＨＩ：９５.２％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝１４００ ｎＭ.
実施例６７
２−（（２Ｒ,４Ｒ）−１−（４−（１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−４−（o−トリルオキシ）ピロリジン−２−イル）酢酸
Figure 2016500062
実施例６７（２２.６ mg，０.０１９ mmol １９％収率）を、実施例６６の方法に従って、ｏ−クレゾールから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ３２Ｈ３７ＦＮ２Ｏ５についての計算値：５４８.２７実測値［Ｍ＋Ｈ］５４９.２８. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，１：１ メタノール−ｄ４：ＣＤＣｌ３）δ 7.17-7.08(m, 2H), 6.92-6.86(m, 3H), 6.86-6.79(m, 2H), 6.56(d, J=8.9 Hz, 2H), 6.55-6.52(m, 1H), 6.42(dt, J=8.5, 3.2 Hz, 1H), 5.12-5.05(m, 1H), 4.31-4.22(m, 3H), 3.96(q, J=7.3 Hz, 2H), 3.30-3.26(m, 2H), 2.94-2.87(m, 3H), 2.80-2.71(m, 1H), 2.47(ddd, J=14.0, 8.1, 5.7 Hz, 1H), 2.32(d, J=14.4 Hz, 1H), 2.19(s, 3H), 2.18-2.15(m, 1H), 2.06(br. s, 2H), 1.95-1.84(m, 2H), 1.36(t, J=6.9 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（Acquity）：ＲＴ＝２.１分，ＨＩ：９６.７％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝９５０ ｎＭ.
実施例６８
２−（（２Ｒ,４Ｒ）−４−（３−シアノフェノキシ）−１−（４−（１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸
Figure 2016500062
実施例６８（２３ mg，０.０４ mmol，４１％収率）を、実施例６６の方法に従って、３−ヒドロキシベンゾニトリルから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ３２Ｈ３４ＦＮ３Ｏ５についての計算値：５５９.２５実測値［Ｍ＋Ｈ］５６０.２６. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ 7.49-7.42(m, 2H), 7.30(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.26-7.21(m, 2H), 6.96-6.87(m, 3H), 6.64-6.53(m, 3H), 6.45(dt, J=8.8, 3.0 Hz, 1H), 4.36-4.21(m, 3H), 3.99(q, J=6.9 Hz, 2H), 3.37(s, 1H), 3.01(s, 1H), 2.98-2.86(m, 4H), 2.64(dd, J=15.6, 10.7 Hz, 1H), 2.57-2.45(m, 1H), 2.30(d, J=14.4 Hz, 1H), 2.09(br. s, 2H), 1.99-1.88(m, 2H), 1.39(t, J=6.9 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（Acquity）：ＲＴ＝２.３分，ＨＩ：９８.５％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝３１０ ｎＭ.
実施例６９
２−（（２Ｒ,４Ｒ）−４−（３−クロロフェノキシ）−１−（４−（１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸
Figure 2016500062
実施例６９（２１ mg，０.０３６ mmol，３６％収率）を、実施例６６の方法に従って、３−クロロフェノールから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ３１Ｈ３４ＣｌＦＮ２Ｏ５についての計算値：５６８.２ 実測値［Ｍ＋Ｈ］５６９.２２. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，１：１ メタノール−ｄ４：ＣＤＣｌ３）δ 7.22(t, J=8.2 Hz, 1H), 6.95-6.85(m, 5H), 6.85-6.79(m, 1H), 6.58(d, J=8.9 Hz, 2H), 6.54(dd, J=7.4, 3.0 Hz, 1H), 6.43(dt, J=8.8, 3.0 Hz, 1H), 5.07(br. s, 1H), 4.44-4.30(m, 2H), 4.30-4.19(m, 2H), 3.97(q, J=6.9 Hz, 2H), 3.29(br. s, 2H), 2.95-2.83(m, 3H), 2.64(dd, J=15.9, 10.9 Hz, 1H), 2.46(ddd, J=14.0, 8.1, 5.7 Hz, 1H), 2.27(d, J=14.4 Hz, 1H), 2.07(br. s, 2H), 1.96-1.83(m, 2H), 1.36(t, J=7.2 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（Acquity）：ＲＴ＝２.１分，ＨＩ：９８.７％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝１６０ ｎＭ.
実施例７０
２−（（２Ｒ,４Ｒ）−１−（４−（１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−４−（３−メトキシフェノキシ）ピロリジン−２−イル）酢酸
Figure 2016500062
実施例７０（２０.６ mg，０.０３７ mmol，３７％収率）を、実施例６６の方法に従って、３−メトキシフェノールから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ３２Ｈ３７ＦＮ２Ｏ６についての計算値：５６４.２６実測値［Ｍ＋Ｈ］５６６.２７. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，１：１ メタノール−ｄ４：ＣＤＣｌ３）δ 7.17(t, J=8.2 Hz, 1H), 6.93-6.85(m, 3H), 6.57(d, J=8.9 Hz, 2H), 6.54(dd, J=7.4, 3.0 Hz, 1H), 6.51(dt, J=8.2, 2.8 Hz, 2H), 6.46(s, 1H), 6.42(dt, J=8.8, 3.0 Hz, 1H), 5.06(t, J=4.2 Hz, 1H), 4.30-4.19(m, 2H), 3.96(q, J=6.9 Hz, 2H), 3.77(s, 3H), 3.58-3.54(m, 2H), 3.28(d, J=3.0 Hz, 2H), 2.95-2.82(m, 3H), 2.69(dd, J=15.9, 10.4 Hz, 1H), 2.44(ddd, J=13.9, 8.2, 5.7 Hz, 1H), 2.28(d, J=13.9 Hz, 1H), 2.11-2.03(m, 2H), 1.95-1.86(m, 2H), 1.36(t, J=7.2 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（Acquity）：ＲＴ＝２.０分，ＨＩ：９４.６％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝１１０ ｎＭ. ｈＧＰＲ４０ ＩＰ１ ＥＣ５０＝８ ｎＭ.
実施例７１
２−（（２Ｒ,４Ｒ）−１−（４−（１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピロリジン−２−イル）酢酸
Figure 2016500062
実施例７１（２３.９ mg，０.０４０ mmol，４０％収率）を、実施例６６の方法に従って、３−（トリフルオロメチル）フェノールから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ３２Ｈ３４Ｆ４Ｎ２Ｏ５についての計算値：６０２.２４実測値［Ｍ＋Ｈ］６０３.２５. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，１：１ メタノール−ｄ４：ＣＤＣｌ３）δ 7.43(t, J=7.9 Hz, 1H), 7.21(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.16-7.10(m, 2H), 6.93-6.85(m, 3H), 6.58(d, J=9.4 Hz, 2H), 6.54(dd, J=6.9, 3.0 Hz, 1H), 6.42(dt, J=8.9, 3.2 Hz, 1H), 5.17-5.12(m, 1H), 4.31-4.21(m, 2H), 3.96(q, J=7.3 Hz, 2H), 3.64-3.61(m, 3H), 3.30-3.27(m, 2H), 2.95-2.87(m, 2H), 2.65(dd, J=15.9, 10.4 Hz, 1H), 2.49(ddd, J=14.1, 8.2, 5.4 Hz, 1H), 2.28(d, J=13.9 Hz, 1H), 2.12-2.03(m, 2H), 1.95-1.86(m, 2H), 1.36(t, J=6.9 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（Acquity）：ＲＴ＝２.１分，ＨＩ：９６.２％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝２５０ ｎＭ.
実施例７２
２−（（２Ｒ,４Ｒ）−１−（４−（１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−４−（m−トリルオキシ）ピロリジン−２−イル）酢酸
Figure 2016500062
実施例７２（１３.５ mg，０.０２５ mmol，２４％収率）を、実施例６６の方法に従って、ｍ−クレゾールから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ３２Ｈ３７ＦＮ２Ｏ５についての計算値：５４８.２７実測値［Ｍ＋Ｈ］５４９.２７. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，１：１ メタノール−ｄ４：ＣＤＣｌ３）δ 7.15(t, J=7.7 Hz, 1H), 6.93-6.85(m, 3H), 6.76(d, J=7.4 Hz, 1H), 6.73(s, 1H), 6.70(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.57(d, J=8.9 Hz, 2H), 6.54(dd, J=7.4, 3.0 Hz, 1H), 6.42(dt, J=8.8, 3.0 Hz, 1H), 5.07(br. s, 1H), 4.30-4.19(m, 3H), 3.97(q, J=6.9 Hz, 3H), 3.31-3.27(m, 2H), 2.94-2.83(m, 3H), 2.70(dd, J=15.9, 10.4 Hz, 1H), 2.43(ddd, J=13.9, 8.2, 5.7 Hz, 1H), 2.31(s, 3H), 2.29-2.23(m, 1H), 2.11-2.03(m, 2H), 1.95-1.87(m, 2H), 1.36(t, J=6.9 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（Acquity）：ＲＴ＝２.３分，ＨＩ：９２.０％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝１７０ ｎＭ.
実施例７３
２−（（２Ｒ,４Ｒ）−４−（４−クロロフェノキシ）−１−（４−（１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸
Figure 2016500062
実施例７３（１８.１ mg，０.０３２ mmol，３２％収率）を、実施例６６の方法に従って、４−クロロフェノールから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ３１Ｈ３４ＣｌＦＮ２Ｏ５についての計算値：５６８.２１実測値［Ｍ＋Ｈ］５６９.２２．１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，１：１ メタノール−ｄ４：ＣＤＣｌ３）δ 7.26-7.20(m, 2H), 6.93-6.83(m, 5H), 6.57(d, J=8.9 Hz, 2H), 6.54(dd, J=6.9, 3.0 Hz, 1H), 6.43(dt, J=8.8, 3.0 Hz, 1H), 5.08-5.03(m, 1H), 4.30-4.19(m, 2H), 3.96(q, J=6.9 Hz, 2H), 3.58-3.55(m, 2H), 3.30-3.26(m, 2H), 2.95-2.82(m, 3H), 2.64(dd, J=15.9, 10.9 Hz, 1H), 2.44(ddd, J=14.0, 8.3, 5.4 Hz, 1H), 2.26(d, J=14.4 Hz, 1H), 2.07(br. s, 2H), 1.95-1.84(m, 2H), 1.36(t, J=6.9 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（Acquity）：ＲＴ＝２.１分，ＨＩ：９８.７％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝１６００ ｎＭ.
実施例７４
２−（（２Ｒ,４Ｒ）−１−（４−（１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−４−（p−トリルオキシ）ピロリジン−２−イル）酢酸
Figure 2016500062
実施例７４（１８.７ mg，０.０３０ mmol，３４％収率）を、実施例６６の方法に従って、p−クレゾールから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ３２Ｈ３７ＦＮ２Ｏ５についての計算値：５４８.２７実測値［Ｍ＋Ｈ］５４９.２７．１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，１：１ メタノール−ｄ４：ＣＤＣｌ３）δ 7.07(d, J=7.9 Hz, 2H), 6.93-6.86(m, 3H), 6.80(d, J=8.9 Hz, 2H), 6.58-6.52(m, 3H), 6.43(dt, J=8.8, 3.0 Hz, 1H), 5.04(t, J=5.0 Hz, 1H), 4.32(br. s, 1H), 4.30-4.18(m, 2H), 3.96(q, J=6.9 Hz, 2H), 3.58-3.52(m, 2H), 3.30-3.26(m, 1H), 2.94-2.82(m, 3H), 2.69(dd, J=15.9, 10.4 Hz, 1H), 2.42(ddd, J=13.9, 8.2, 5.7 Hz, 1H), 2.29-2.24(m, 4H), 2.11-2.04(m, 2H), 1.95-1.86(m, 2H), 1.36(t, J=6.9 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（Acquity）：ＲＴ＝２.３分，ＨＩ：９８.２％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝１２００ ｎＭ.
実施例７５
２−（（２Ｒ,４Ｒ）−１−（４−（１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−４−（ピリジン−２−イルオキシ）ピロリジン−２−イル）酢酸,ＴＦＡ
Figure 2016500062
実施例７５（２３.１ mg，０.０４３ mmol，４３％収率）を、実施例６６の方法に従って、ピリジン−２−オールから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ３０Ｈ３４ＦＮ３Ｏ５についての計算値：５３５.２５，実測値［Ｍ＋Ｈ］５３６.２６. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，１：１ メタノール−ｄ４：ＣＤＣｌ３）δ 7.79(dd, J=6.9, 1.5 Hz, 1H), 7.50-7.46(m, 1H), 6.99-6.93(m, 2H), 6.93-6.85(m, 3H), 6.61-6.56(m, 2H), 6.46(dt, J=8.8, 3.0 Hz, 1H), 6.42(t, J=6.4 Hz, 1H), 5.41-5.35(m, 1H), 4.40(tt, J=7.2, 3.4 Hz, 1H), 4.17-4.10(m, J=7.9 Hz, 1H), 3.97(q, J=6.9 Hz, 2H), 3.81-3.76(m, 1H), 3.75-3.65(m, 1H), 3.37-3.33(m, 2H), 2.99-2.87(m, 4H), 2.32(dd, J=15.9, 9.9 Hz, 1H), 2.18-2.07(m, 3H), 1.99-1.90(m, 2H), 1.36(t, J=6.9 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（Acquity）：ＲＴ＝２.０分，ＨＩ：９５.１％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝４２０ ｎＭ.
実施例７６
２−（（２Ｒ,４Ｒ）−１−（４−（１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−４−（ピリジン−３−イルオキシ）ピロリジン−２−イル）酢酸
Figure 2016500062
実施例７６（１３.４ mg，０.０２５ mmol，２５％収率）を、実施例６６の方法に従って、ピリジン−３−オールから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ３０Ｈ３４ＦＮ３Ｏ５についての計算値：５３５.２５, 実測値［Ｍ＋Ｈ］５３６.２５. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−d６）δ 8.20(d, J=4.5 Hz, 1H), 7.46(dd, J=8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.36(dd, J=8.4, 4.5 Hz, 1H), 7.00(dd, J=12.4, 8.9 Hz, 1H), 6.91(d, J=8.9 Hz, 2H), 6.60-6.49(m, 3H), 6.46(dt, J=8.7, 3.3 Hz, 1H), 5.26(t, J=4.7 Hz, 1H), 4.30(dt, J=7.6, 3.9 Hz, 1H), 3.97(q, J=6.9 Hz, 3H), 3.62-3.49(m, 3H), 3.30-3.21(m, 2H), 2.93-2.84(m, 3H), 2.78-2.70(m, 1H), 2.48-2.41(m, 1H), 2.12(d, J=14.4 Hz, 1H), 2.00(br. s, 2H), 1.80-1.68(m, 2H), 1.30(t, J=6.9 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（Acquity）：ＲＴ＝１.５分，ＨＩ：９５.９％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝８６０ ｎＭ.
実施例７７
２−（（２Ｒ,４Ｒ）−１−（４−（１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）ピロリジン−２−イル）酢酸
Figure 2016500062
実施例７７（１１.２ mg，０.０１８ mmol，１８％収率）を、実施例６６の方法に従って、３−（トリフルオロメトキシ）フェノールから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ３２Ｈ３４Ｆ４Ｎ２Ｏ６についての計算値：６１８.２４, 実測値［Ｍ＋Ｈ］６１９.２４. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，１：１ メタノール−ｄ４：ＣＤＣｌ３）δ 7.32(t, J=8.2 Hz, 1H), 6.94-6.85(m, 4H), 6.82(d, J=7.9 Hz, 1H), 6.78(s, 1H), 6.58(d, J=8.9 Hz, 2H), 6.54(dd, J=7.4, 3.0 Hz, 1H), 6.43(dt, J=8.7, 3.3 Hz, 1H), 5.13-5.07(m, 1H), 4.35(br. s, 1H), 4.30-4.20(m, 2H), 3.96(q, J=6.9 Hz, 2H), 3.61-3.60(m, 1H), 3.30-3.26(m, 2H), 2.95-2.83(m, 3H), 2.63(dd, J=15.9, 10.4 Hz, 1H), 2.47(ddd, J=14.0, 8.3, 5.9 Hz, 1H), 2.28(d, J=14.4 Hz, 1H), 2.07(m, 2H), 1.96-1.85(m, 2H), 1.36(t, J=6.9 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（Acquity）：ＲＴ＝２.２分，ＨＩ：９５.６％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝１４０ ｎＭ.
実施例７８
２−（（２Ｒ,４Ｒ）−１−（４−（１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−４−（ピリミジン−２−イルオキシ）ピロリジン−２−イル）酢酸,ＴＦＡ
Figure 2016500062
実施例７８（６.８ mg，０.０１３ mmol，１２％収率）を、実施例６６の方法に従って、ピリミジン−２−オールから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２９Ｈ３３ＦＮ４Ｏ５についての計算値：５３６.２４実測値［Ｍ＋Ｈ］５３７.２５. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ 7.10(t, J=4.7 Hz, 1H), 6.96-6.87(m, 3H), 6.66-6.57(m, 3H), 6.47(dt, J=8.8, 3.0 Hz, 1H), 5.73(t, J=5.2 Hz, 1H), 4.37-4.24(m, 2H), 3.99(q, J=6.9 Hz, 2H), 3.78-3.65(m, 4H), 3.01-2.85(m, 5H), 2.81-2.68(m, 1H), 2.58(ddd, J=14.5, 8.3, 5.9 Hz, 1H), 2.34(d, J=14.4 Hz, 1H), 2.10(br. s, 2H), 2.00-1.89(m, 2H), 1.39(t, J=7.2 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（Acquity）：ＲＴ＝１.７分，ＨＩ：９５.６％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝１６００ ｎＭ.
実施例７９
２−（（２Ｒ,４Ｒ）−４−（２−クロロフェノキシ）−１−（４−（１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸
Figure 2016500062
実施例７９（１６.８ mg，０.０３０ mmol，３０％収率）を、実施例６６の方法に従って、２−クロロフェノールから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ３１Ｈ３４ＣｌＦＮ２Ｏ５についての計算値：５６８.２１，実測値［Ｍ＋Ｈ］５６９.２２. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ 7.37(dd, J=7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.25(td, J=7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.08-7.01(m, 1H), 6.98-6.86(m, 4H), 6.61-6.54(m, 3H), 6.45(dt, J=8.9, 3.2 Hz, 1H), 5.18(t, J=4.7 Hz, 1H), 4.34-4.24(m, 3H), 3.99(q, J=7.1 Hz, 2H), 3.37(s, 1H), 3.03-2.85(m, 6H), 2.49(ddd, J=14.1, 8.2, 5.4 Hz, 1H), 2.39(d, J=14.4 Hz, 1H), 2.16-2.06(m, 2H), 1.98-1.87(m, 2H), 1.38(t, J=6.9 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（Acquity）：ＲＴ＝２.１分，ＨＩ：９６.９％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝７４０ ｎＭ.
実施例８０
２−（（２Ｒ,４Ｒ）−１−（４−（１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−４−（Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）ピロリジン−２−イル）酢酸,ＴＦＡ
Figure 2016500062
実施例８０（８.５ mg，０.０１４ mmol，１４％収率）を、実施例６６の方法に従って、Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ３２Ｈ３８ＦＮ３Ｏ６Ｓについての計算値：６１１.２５，実測値［Ｍ＋Ｈ］６１２.２５. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，１：１ メタノール−ｄ４：ＣＤＣｌ３）δ 7.63(d, J=1.5 Hz, 4H), 6.91(dd, J=12.1, 8.7 Hz, 1H), 6.86(d, J=9.4 Hz, 2H), 6.64-6.53(m, 3H), 6.45(dt, J=8.9, 3.0 Hz, 1H), 4.49(quin, J=8.4 Hz, 1H), 4.32(dt, J=7.3, 3.5 Hz, 1H), 3.97(q, J=6.9 Hz, 3H), 3.36-3.33(m, 2H), 3.29-3.18(m, 2H), 2.98-2.91(m, 2H), 2.88(s, 3H), 2.84(d, J=2.5 Hz, 1H), 2.34(dt, J=13.0, 7.6 Hz, 1H), 2.18-2.04(m, 3H), 1.97-1.87(m, 2H), 1.79(dt, J=12.9, 8.7 Hz, 1H), 1.36(t, J=6.9 Hz, 4H). 分析ＨＰＬＣ（Acquity）：ＲＴ＝１.９分，ＨＩ：９６.９％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝４６００ ｎＭ.
実施例８１
２−（（２Ｒ,４Ｒ）−１−（４−（１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−４−（１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−１−イル）ピロリジン−２−イル）酢酸
Figure 2016500062
実施例８１（１３.７ mg，０.０２７ mmol，２７％収率）を、実施例６６の方法に従って、１Ｈ−１,２,３−トリアゾールから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２７Ｈ３２ＦＮ５Ｏ４についての計算値：５０９.２４，実測値［Ｍ＋Ｈ］５１０.２９. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，１：１ メタノール−ｄ４：ＣＤＣｌ３）δ 7.66-7.63(m, 2H), 6.94-6.85(m, 3H), 6.64(d, J=8.9 Hz, 2H), 6.55(dd, J=7.2, 2.7 Hz, 1H), 6.43(dt, J=8.8, 3.0 Hz, 1H), 5.33-5.26(m, 1H), 4.33-4.23(m, 3H), 4.06(dd, J=10.2, 4.7 Hz, 1H), 3.97(q, J=6.9 Hz, 2H), 3.79(dd, J=10.2, 7.2 Hz, 1H), 3.28(d, J=3.0 Hz, 1H), 2.96-2.86(m, 3H), 2.81(dd, J=16.1, 2.7 Hz, 1H), 2.66(dt, J=13.9, 4.0 Hz, 1H), 2.28(dd, J=15.9, 10.4 Hz, 1H), 2.12-2.03(m, 2H), 1.96-1.86(m, 2H), 1.36(t, J=6.9 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（Acquity）：ＲＴ＝１.９分，ＨＩ：９６.４％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝１０００ ｎＭ.
実施例８２
２−（（２Ｒ,４Ｒ）−１−（４−（（１−（２−シクロブチル−５−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メトキシピロリジン−２−イル）酢酸,ＨＣｌ
Figure 2016500062
実施例８２（肌色の固形物，１３ mg）を、実施例５９の方法に従って、カリウム シクロブチルトリフルオロボーレートから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２９Ｈ３８Ｎ２Ｏ５についての計算値：４９４.３，実測値［Ｍ＋Ｈ］４９５.３. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，アセトニトリル−d３）δ 7.54(d, J=2.6 Hz, 1H), 7.21-6.68(m, 6H), 4.61(br. s, 1H), 4.26-3.96(m, 1H), 3.84-3.67(m, 3H), 3.65-3.56(m, 2H), 3.54-3.44(m, 1H), 3.40-3.16(m, 12H), 2.75-2.48(m, 2H), 2.44-2.20(m, 4H), 2.10(br. s, 3H), 1.97(br. s, 1H). 分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝８.４分，ＨＩ：９５.０％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝３１０ ｎＭ.
実施例８３,異性体１および異性体２
２−（（２Ｒ,４Ｒ）−１−（４−（（（３,４−トランス）−１−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メトキシピロリジン−２−イル）酢酸,異性体１および異性体２
Figure 2016500062
８３Ａ．（３,４−トランス）−１−ベンジル−３−メチルピペリジン−４−オール：
ＭｅＯＨ（３ mL）および水（７ mL）中の１−ベンジル−３−メチルピペリジン−４−オン（１.００ g，４.９２ mmol）の溶液に、８５％ リン酸水溶液（０.３３ mL，５.７ mmol）を加えて、反応混合液を−１０℃に冷却した。ＮａＢＨ４（３７３ mg，９.８６ mmol）を、１時間かけて３回に分けて加えて、この反応混合液を、ゆっくりと室温まで昇温させて、終夜攪拌した。この反応を、水でクエンチして、ＥｔＯＡｃで希釈して、層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄して、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、８３Ａ（１.００ g，４.８７ mmol，９９％収率）を淡黄色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１３Ｈ１９ＮＯについての計算値：２０５.３０，実測値［Ｍ＋Ｈ］２０６.０. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.29-7.32(m, 5H), 3.48(s, 2H), 3.11-3.18(m, 1H), 2.76-2.89(m, 2H), 1.99-2.06(m, 1H), 1.90(m, 1H), 1.54-1.67(m, 4H), 0.94(d, J =5.2 Hz, 3H).
８３Ｂ．（３,４−トランス）−３−メチルピペリジン−４−オール：
ＭｅＯＨ（５ mL）およびＴＨＦ（５ mL）中の８３Ａ（１.０ g，４.９ mmol）の溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（０.２５９ g，０.２４４ mmol）を加えて、反応混合液を、Ｈ２（１ atm）下において、３時間室温で攪拌した。反応混合液を、CELITE（登録商標）のパッドから濾過して、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を、濃縮して、８３Ｂ（０.４７ g，４.１ mmol，８４％収率）を褐色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ６Ｈ１３ＮＯについての計算値：１１５.１，実測値［Ｍ＋Ｈ］１１６.２. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−d６）δ 2.72-2.97(m, 4H), 2.40(m, 1H), 2.03(dd, J=12.24, 10.86 Hz, 1H), 1.67-1.76(m, 1H), 1.15-1.28(m, 2H), 0.98(d, J=6.8 Hz, 3H).
８３Ｃ．（３,４−トランス）−１−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−オール：
ＤＭＳＯ（１.３ mL）中の８３Ｂ（０.４５ g，３.９ mmol）の溶液に、４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシピリジン（０.８０５ g，３.９１ mmol）およびＫ２ＣＯ３（０.８１０ g，５.８６ mmol）を加えて、反応混合液を、１１０℃に加熱した。該反応を、水でクエンチして、ＥｔＯＡｃ（３x）で抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄して、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、８３Ｃ（０.５７ g，２.４ mmol，６１％収率）を、白色固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１２Ｈ１７ＦＮ２Ｏ２についての計算値：２４０.１，実測値［Ｍ＋Ｈ］２４１.１. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.26-7.77(d, J=5.2 Hz, 1H), 6.12(d, J=6.4 Hz, 1H), 3.85(s, 3H), 3.66-3.70(m, 2H), 3.32-3.36(m, 1H), 2.82-2.89(m, 1H), 2.49-2.55(m, 1H), 2.00-2.04(m, 1H), 1.65-1.74(m, 2H), 1.51-1.57(m, 1H), 1.03(d, J=7.00 Hz, 3H).
実施例８３,異性体１および異性体２を、実施例１７の方法に従って、８３Ｃから単一の異性体として製造した。実施例８３,異性体１（オフホワイトの固形物，１５.４ mg）。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２５Ｈ３２ＦＮ３Ｏ５についての計算値：４７３.２，実測値［Ｍ＋Ｈ］４７４.２. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−d６）δ 7.86(d, J=5.46 Hz, 1H), 6.89(d, J=9.04 Hz, 2H), 6.51(d, J=9.10 Hz, 2H), 6.29(d, J=6.71 Hz, 1H), 4.04-4.09(m, 1H), 3.96-4.02(m, 1H), 3.85-3.93(m, 1H), 3.78(s, 3H), 3.56-3.63(m, 2H), 3.38-3.41(m, 1H), 3.29 -3.37(m, 4H), 2.94-3.02(m, 1H), 2.72-2.79(m, 1H), 2.58-2.64(m, 1H), 2.32-2.43(m, 1H), 1.99-2.19(m, 3H), 1.86-1.94(m, 1H), 1.47-1.59(m, 1H), 1.04(d, J=6.65 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝７.５分，ＨＩ：９７.２％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝４８００ ｎＭ. 実施例８３,異性体２（オフホワイトの固形物，１２.２ mg）.ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２５Ｈ３２ＦＮ３Ｏ５についての計算値：４７３.２，実測値［Ｍ＋Ｈ］４７４.２. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−d６）δ 7.86(d, J=5.46 Hz, 1H), 6.88(d, J=8.97 Hz, 2H), 6.51(d, J=8.97 Hz, 2H), 6.28(d, J=6.65 Hz, 1H), 4.04-4.08(m, 1H), 3.85-4.02(m, 2H), 3.78(s, 3H), 3.55-3.62(m, 2H), 3.38-3.41(m, 1H), 3.28(s, 3H), 3.26-3.28(m, 1H), 2.94-3.02(m, 1H), 2.71-2.79(m, 1H), 2.56-2.63(m, 1H), 2.32-2.40(m, 1H), 1.99-2.19(m, 3H), 1.85-1.92(m, 1H), 1.48-1.59(m, 1H), 1.04(d, J=6.65 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝７.６分，ＨＩ：９４.９％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝３７０ ｎＭ.
実施例８４,異性体１および異性体２
２−（（２Ｒ,４Ｒ）−１−（４−（（（３,４−トランス）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メトキシピロリジン−２−イル）酢酸,ＴＦＡ
Figure 2016500062
８４Ａ．（３,４−トランス）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−ヒドロキシ−３−メチルピペリジン−１−カルボキシレート：
１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（７３ mL，７３ mmol）およびＴＨＦ（８ mL）中の８３Ｂ（２.８ g，２４ mmol）の溶液に、０℃でＢｏｃ２Ｏ（６.２１ mL，２６.７ mmol）を加えて、その後水（８０ mL）およびＴＨＦ（２２ mL）を加えた。混合液を、０℃で３０分間攪拌して、室温まで昇温させて、１２時間攪拌した。反応混合液を、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈して、水およびブラインで洗浄して、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、８４Ａ（３.７ g，１７mmol，７１％収率）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 4.10-4.18(m, 2H), 3.25-3.37(m, 1H), 2.79-2.90(m, 1H), 1.88-1.97(m, 1H), 1.38-1.56(m, 12H), 1.02(d, J=6.56 Hz, 3H).
８４Ｂ．（３,４−トランス）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（（２Ｓ,４Ｒ）−２−（シアノメチル）−４−メトキシピロリジン−１−イル）フェノキシ）−３−メチルピペリジン−１−カルボキシレート：
８４Ｂ（淡黄色の油状物，３００ mg）を、実施例１７の方法に従って、８４Ａから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２４Ｈ３５Ｎ３Ｏ４についての計算値：４２９.２，実測値［Ｍ＋Ｈ］４３０.２. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 6.50(d, J=9.04 Hz, 2H), 6.87(d, J=9.04 Hz, 2H), 4.05-4.12(m, 2H), 3.84-3.92(m, 2H), 3.72-3.79(m, 1H), 3.48-3.52(m, 1H), 3.36-3.40(m, 1H), 3.38(s, 3H), 2.96-3.06(m, 1H), 2.67-2.83(m, 3H), 2.31-2.37(m, 1H), 2.15-2.24(m, 1H), 1.80-2.02(m, 2H), 1.49-1.53(m, 1H), 1.46(s, 9 H), 1.05(d, J=6.65 Hz, 3H).
８４Ｃ．２−（（２Ｓ,４Ｒ）−４−メトキシ−１−（４−（（（３,４−トランス）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）アセトニトリル，ＨＣｌ：
ジオキサン（０.５ mL）中の８４Ｂ（１５０ mg，０.３４９ mmol）の溶液に、ＨＣｌ/ジオキサン（０.２０ mL，０.８０ mmol）の４Ｍ 溶液を、０℃で加えて、反応混合液をゆっくりと室温まで昇温させて、５時間攪拌した。この反応混合液を、濃縮して、８４Ｃ（１２０ mg，０.３２８ mmol，９４％収率）を半固形物として得た。
８４Ｄ．２−（（２Ｓ,４Ｒ）−１−（４−（（（３,４−トランス）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メトキシピロリジン−２−イル）アセトニトリル,異性体１および異性体２：
ＤＭＳＯ（９１ μｌ）中の８４Ｃ（１００ mg，０.２７３ mmol）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１８９ mg，１.３７ mmol）を加えて、その後２７Ｂ（６０.８ mg，０.２７３ mmol）を加えた。反応混合液を、終夜１１０℃に加熱した。この反応混合液を、ＥｔＯＡｃで希釈して、水およびブラインで洗浄して、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を、ＲＰ−分取ＨＰＬＣ、その後キラルＳＦＣにより精製して、８４Ｄ,異性体１および異性体２を単一の異性体として得た。８４Ｄ,異性体１（２２ mg，０.０４７ mmol，１７％収率）を、淡黄色の油状物として単離した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２５Ｈ３１ＣｌＮ４Ｏ３についての計算値：４７０.９９，実測値［Ｍ＋Ｈ］４７１.０. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.96(s, 1H), 6.89-6.91(m, 2H), 6.50-6.54(m, 2H), 6.26(s, 1H), 4.05-4.13(m, 2H), 3.88(s, 3H), 3.80(td, J=8.66, 4.08 Hz, 1H), 3.58-3.65(m, 2H), 3.51(d, J=10.60 Hz, 1H), 3.36-3.41(m, 4H), 2.88-2.96(m, 1H), 2.68-2.79(m, 3H), 2.31-2.37(m, 1H), 2.15-2.25(m, 1H), 2.01-2.15(m, 2H), 1.69-1.80(m, 1H), 1.12(d, J=6.71 Hz, 3H). ８４Ｄ,異性体２（２４ mg，０.０５１ mmol，１９％収率）の淡黄色の油状物。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２５Ｈ３１ＣｌＮ４Ｏ３についての計算値：４７０.９９，実測値［Ｍ＋Ｈ］４７１.０. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.96(s, 1H), 6.89-6.91(m, 2H), 6.50-6.54(m, 2H), 6.26(s, 1H), 4.06-4.13(m, 2H), 3.87(s, 3H), 3.80(td, J=8.64, 4.17 Hz, 1H), 3.58-3.65(m, 2H), 3.48-3.53(m, 1H), 3.35-3.41(m, 4H), 2.89-2.96(m, 1H), 2.68-2.79(m, 3H), 2.31-2.37(m, 1H), 2.02-2.25(m, 3H), 1.70-1.80(m, 1H), 1.12(d, J=6.71 Hz, 3H).
実施例８４,異性体１および異性体２を、実施例２の方法に従って、８４Ｄ,異性体１および異性体２から単一の異性体として製造した。実施例８４,異性体１（褐色固形物，１２ mg）。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２５Ｈ３２ＣｌＮ３Ｏ５についての計算値：４８９.２，実測値［Ｍ＋Ｈ］４９０.３. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−d６）δ 8.03(s, 1H), 6.90(d, J=8.0 Hz, 2H), 6.52(d, J=8.01 Hz, 2H), 6.41(s, 1H), 4.04-4.09(m, 1H), 3.96-4.02(m, 1H), 3.85-3.93(m, 1H), 3.78(s, 3H), 3.56-3.63(m, 2H), 3.38-3.41(m, 1H), 3.29-3.37(m, 4H), 2.94-3.02(m, 1H), 2.72-2.79(m, 1H), 2.58-2.64(m, 1H), 2.32-2.43(m, 1H), 1.99-2.19(m, 3H), 1.86-1.94(m, 1H), 1.47-1.59(m, 1H), 1.04(d, J=6.68 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（１２分のグラジエント，１５分間停止）：ＲＴ＝１０.８分，ＨＩ：９５.７％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝７３０ ｎＭ. 実施例８４,異性体２（褐色固形物，１０ mg）.ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２５Ｈ３２ＣｌＮ３Ｏ５についての計算値：４８９.２，実測値［Ｍ＋Ｈ］４９０.３. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−d６）δ 8.31(s, 1H), 6.88(d, J=8.97 Hz, 2H), 6.51(d, J=8.97 Hz, 2H), 6.40(s, 1H), 4.04-4.08(m, 1H), 3.85-4.02(m, 2H), 3.78(s, 3H), 3.55-3.62(m, 2H), 3.38-3.41(m, 1H), 3.28(s, 3H), 3.26-3.28(m, 1H), 2.94-3.02(m, 1H), 2.71-2.79(m, 1H), 2.56-2.63(m, 1H), 2.32-2.40(m, 1H), 1.99-2.19(m, 3H), 1.85-1.92(m, 1H), 1.48-1.59(m, 1H), 1.04(d, J=6.65 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（２５分のグラジエント，３０分間停止）：ＲＴ＝１７.４分，ＨＩ：９８.３％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝１８０ ｎＭ.
実施例８５
２−（（２Ｒ,４Ｒ）−１−（４−（（１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）酢酸
Figure 2016500062
８５Ａ．１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−オール：
窒素下において、還流コンデンサーを備えたフラスコ内の４−エトキシ−１,２−ジフルオロベンゼン（１７.５ mL，１２６ mmol）、ピペリジン−４−オール（３９.２ g，３７９ mmol）、ＤＭＳＯ（４２ mL）およびピリジン（２１.１ mL）の混合液を、１４０℃に４８時間加熱した。この反応混合液を、４／１ヘキサン／ＥｔＯＡｃで希釈して、２％ ＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層を、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、８５Ａ（１０.６ g，４４.２ mmol，３５％収率）を、黄色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１３Ｈ１８ＦＮＯ２についての計算値：２３９.２９，実測値［Ｍ＋Ｈ］２４０.１. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 6.90(dd, J=12.3, 8.8 Hz, 1H), 6.51(dd, J=7.4, 3.0 Hz, 1H), 6.39(dt, J=8.8, 3.2 Hz, 1H), 3.97(q, J=7.0 Hz, 2H), 3.89-3.78(m, 1H), 3.41-3.30(m, 2H), 2.82(ddd, J=12.2, 9.5, 3.0 Hz, 2H), 2.04-1.95(m, 2H), 1.74(dtd, J=12.9, 9.2, 3.7 Hz, 2H), 1.53-1.46(m, 1H), 1.39(t, J=6.9 Hz, 3H).
８５Ｂ．１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル ４−メチルベンゼンスルホネート：
ＣＨ２Ｃｌ２（１０８ mL）中の８５Ａ（１０.４ g，４３.４ mmol）およびＴｓＣｌ（１２.４ g，６５.１ mmol）の溶液に、ピリジン（３５.１ mL，４３４ mmol）を滴加した。反応混合液を、終夜室温で攪拌した。反応混合液を、ＥｔＯＡｃで希釈して、水およびブラインで洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、８５Ｂ（１３.４ g，３４.１ mmol，７９％収率）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２０Ｈ２４ＦＮＯ４Ｓについての計算値：３９３.４７，実測値［Ｍ＋Ｈ］３９４.１. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.86-7.78(m, 2H), 7.39-7.31(m, 2H), 6.88(dd, J=12.1, 8.8 Hz, 1H), 6.46(dd, J=7.4, 3.0 Hz, 1H), 6.39(dt, J=8.9, 3.2 Hz, 1H), 4.69(tt, J=7.4, 3.8 Hz, 1H), 3.96(q, J=6.9 Hz, 2H), 3.22(ddd, J=11.8, 7.3, 4.0 Hz, 2H), 2.90(ddd, J=11.8, 7.6, 3.9 Hz, 2H), 2.46(s, 3H), 2.03-1.86(m, 4H), 1.38(t, J=6.9 Hz, 3H).
８５Ｃ．１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−４−（４−ヨードフェノキシ）ピペリジン：
無水ＤＭＦ（４３ mL）中の４−ヨードフェノール（５.６２ g，２５.６ mmol）、８５Ｂ（６.７０４ g，１７.０４ mmol）およびＣｓ２ＣＯ３（１６.７ g，５１.１ mmol）の溶液を、５５℃に１６時間加熱した。反応混合液を、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈して、ＥｔＯＡｃ（３x）で抽出した。有機層を合わせて、水で洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、８５Ｃ（３.９９ g，９.０４ mmol，５３％収率）を、白色固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１９Ｈ２１ＦＩＮＯ２についての計算値：４４１.２８，実測値［Ｍ＋Ｈ］４４２.０. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.61-7.51(m, 2H), 6.91(dd, J=12.1, 8.8 Hz, 1H), 6.76-6.67(m, 2H), 6.53(dd, J=7.4, 3.0 Hz, 1H), 6.40(dt, J=8.8, 3.2 Hz, 1H), 4.42(tt, J=7.2, 3.6 Hz, 1H), 3.98(q, J=6.9 Hz, 2H), 3.31(ddd, J=11.6, 7.8, 3.5 Hz, 2H), 2.98(ddd, J=11.8, 8.0, 3.5 Hz, 2H), 2.17-2.05(m, 2H), 2.02-1.90(m, 2H), 1.39(t, J=6.9 Hz, 3H).
実施例８５（褐色の油状物，２８ mg）を、実施例２の方法に従って、１Ｋおよび８５Ｃから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ３０Ｆ４Ｎ２Ｏ４についての計算値：５１０.５２，実測値［Ｍ＋Ｈ］５１１.２. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−d６）δ 7.01(dd, J=8.8, 12.5 Hz, 1H), 6.91(d, J=8.1 Hz, 2H), 6.65(d, J=8.1 Hz, 2H), 6.54(dd, J=2.9, 7.5 Hz, 1H), 6.47(td, J=3.2, 8.8 Hz, 1H), 4.37-4.30(m, 1H), 4.15-4.06(m, 1H), 3.98(d, J=7.0 Hz, 2H), 3.52-3.45(m, 1H), 3.27-3.19(m, 4H), 2.93-2.85(m, 4H), 2.13-1.97(m, 3H), 1.93-1.85(m, 1H), 1.79-1.69(m, 2H), 1.34-1.27(t, J=7.0 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（２５分のグラジエント，３０分間停止）：ＲＴ＝１８.６分，ＨＩ：９５.０％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝３２０ ｎＭ. ｈＧＰＲ４０ ＩＰ１ ＥＣ５０＝７０ ｎＭ.
実施例８６
２−（（２Ｒ,４Ｒ）−４−メトキシ−１−（４−（（１−（６−メトキシイミダゾ［１,２−b］ピリダジン−８−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸,ＴＦＡ
Figure 2016500062
８６Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（（２Ｓ,４Ｒ）−２−（シアノメチル）−４−メトキシピロリジン−１−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート：
８６Ａを、実施例８４の方法に従って、ピペリジン−４−オールから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２３Ｈ３３Ｎ３Ｏ４についての計算値：４１５.５３，実測値［Ｍ＋Ｈ］４１６.４.
８６Ｂ．メチル ２−（（２Ｒ,４Ｒ）−４−メトキシ−１−（４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）アセテート：
０℃で、ＭｅＯＨ（１５ mL）およびＣＨ２Ｃｌ２（２０ mL）の溶液に、ＡｃＣｌ（１０.０ mL，１４１ mmol）を加えた。反応混合液を、室温に昇温させて、３０分間攪拌した。この溶液を、８６Ａ（０.５００ g，１.２０３ mmol）に加えて、反応混合液を、室温で１時間攪拌した。この反応混合液を、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈して、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、濃縮し、８６Ｂ（０.３２０ g，０.９１８ mmol，７６％収率）を、淡褐色のガム様油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１９Ｈ２８Ｎ２Ｏ４についての計算値：３４８.４４，実測値［Ｍ＋Ｈ］３４９.２.
８６Ｃ．メチル ２−（（２Ｒ,４Ｒ）−１−（４−（（１−（６−クロロイミダゾ［１,２−b］ピリダジン−８−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メトキシピロリジン−２−イル）アセテート：
ＤＭＦ（５ mL）中の８６Ｂ（０.１５０ g，０.４３０ mmol）の溶液に、８−ブロモ−６−クロロイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン（０.１５０ g，０.６４６ mmol）およびＫ２ＣＯ３（０.１７８ g，１.２９ mmol）を加えた。反応混合液を、１００℃に４時間加熱した。反応混合液を、濃縮して、水で希釈して、ＥｔＯＡｃ（３x）で抽出した。有機層を、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、８６Ｃ（０.０６０ g，０.１２０ mmol，２８％収率）を、淡褐色のガム様油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２５Ｈ３０ＣｌＮ５Ｏ４についての計算値：４９９.９９，実測値［Ｍ＋Ｈ］５００. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.76(d, J=1.2 Hz, 1H), 7.54(d, J=1.2 Hz, 1H), 6.92(d, J=9.0 Hz, 2H), 6.57(d, J=9.1 Hz, 2H), 6.11(s, 1H), 4.48-4.41(m, 1H), 4.32-4.22(m, 2H), 4.22-4.14(m, 1H), 4.14-4.06(m, 3H), 3.73(s, 3H), 3.54-3.48(m, 1H), 3.41-3.39(m, 1H), 3.39(s, 3H), 2.90-2.82(m, 1H), 2.69(d, J=10.4 Hz, 1H), 2.21-2.11(m, 4H), 2.03-1.95(m, 2H).
実施例８６：ＭｅＯＨ（２ mL）中の８６Ｃ（０.０２５ g，０.０５０ mmol）の溶液に、ナトリウムメトキシド（０.０２７ g，０.５０ mmol）を加えた。反応混合液を、１００℃で終夜攪拌した。該反応混合液を、濃縮して、粗生成物を、１.５Ｍ ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ２に酸性化して、該生成物をＥｔＯＡｃ（３x）により抽出した。有機層を合わせて、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。該粗生成物を、ＲＰ−分取ＨＰＬＣにより精製して、実施例８６（０.０１０ g，０.０２０ mmol，４０％収率）を、淡褐色のガム様油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２５Ｈ３１Ｎ５Ｏ５についての計算値：４８１.５４，実測値［Ｍ＋］４８２.６. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−d６）δ 7.88(d, J=1.2 Hz, 1H), 7.42(d, J=1.1 Hz, 1H), 6.91(d, J=9.0 Hz, 2H), 6.51(d, J=9.1 Hz, 2H), 5.92(s, 1H), 4.45-4.39(m, 3H), 4.06(t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.85(s, 3H), 3.74-3.68(m, 2H), 3.30-3.29(m, 2H), 3.28(s, 3H), 2.67(td, J=1.9, 3.7 Hz, 1H), 2.63(dd, J=2.6, 15.2 Hz, 1H), 2.33-2.30(m, 1H), 2.19-2.11(m, 3H), 1.72-1.62(m, 2H). 分析ＨＰＬＣ（XBridge Phenyl column，１２分のグラジエント，１５分間停止）：ＲＴ＝７.０分，ＨＩ：９５.０％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝４７００ ｎＭ.
実施例８７
２−（（２Ｒ,４Ｒ）−１−（４−（（１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メトキシピロリジン−２−イル）酢酸,ＴＦＡ
Figure 2016500062
実施例８７（褐色固形物，５.８ mg）を、実施例２の方法に従って、１１２Ａおよび４Ａから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２４Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ５についての計算値：４７５.９７，実測値［Ｍ＋］４７６.２. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−d６）δ 7.97(s, 1H), 6.94-6.88(m, 2H), 6.86-6.70(m, 2H), 6.29(s, 1H), 4.38(m, 1H), 4.21(dd, J=3.2, 7.1 Hz, 1H), 4.15-4.05(m, 1H), 3.89(s, 3H), 3.43-3.35(m, 4H), 3.16(s, 3H), 2.98-2.16(m, 2H), 2.65-2.60(m, 1H), 2.51-2.50(m, 1H), 2.44-2.40(m, 1H), 2.10-2.04(m, 3H), 2.02-1.80-1.74(m, 2H). 分析ＨＰＬＣ（XBridge Phenyl column，１２分のグラジエント，１５分間停止）：ＲＴ＝８.９分，ＨＩ：９５.０％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝３５０ ｎＭ.
実施例８８
２−（（２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ）−１−（４−（（１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−３−エチル−４−メトキシピロリジン−２−イル）酢酸,ＴＦＡ
Figure 2016500062
実施例８８（無色の泡沫状物，４４ mg）を、実施例１１８の方法に従って、臭化エチルマグネシウムから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２８Ｈ３７ＦＮ２Ｏ５についての計算値：５００.２，実測値［Ｍ＋Ｈ］５０１.２. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−d６）δ 7.01(dd, J=12.4, 8.8 Hz, 1H), 6.90(d, J=9.1 Hz, 2H), 6.54(dd, J=7.4, 3.0 Hz, 3H), 6.47(dt, J=8.9, 3.1 Hz, 1H), 4.39-4.22(m, 1H), 3.98(q, J=7.1 Hz, 2H), 3.82-3.61(m, 2H), 3.42-3.33(m, 2H), 3.31-3.22(m, 5H), 2.97-2.81(m, 2H), 2.64-2.55(m, 1H), 2.49-2.38(m, 1H), 2.07-1.94(m, 3H), 1.81-1.67(m, 2H), 1.36-1.14(m, 5H), 0.93(t, J=7.3 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１０.４分，ＨＩ：９７.２％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝２５０ ｎＭ.
実施例８９
２−（（２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ）−１−（４−（（１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−３−イソプロピル−４−メトキシピロリジン−２−イル）酢酸,ＴＦＡ
Figure 2016500062
 実施例８９（４７ mg，３１％収率）を、実施例１１８の方法に従って、臭化イソプロピルマグネシウムから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２９Ｈ３９ＦＮ２Ｏ５についての計算値：５１４.２，実測値［Ｍ＋Ｈ］５１５.２. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−d６）δ 7.00(dd, J=12.4, 8.8 Hz, 1H), 6.89(d, J=9.1 Hz, 2H), 6.58-6.49(m, 3H), 6.46(dt, J=8.8, 3.2 Hz, 1H), 4.35-4.23(m, 1H), 3.97(q, J=7.0 Hz, 2H), 3.91-3.80(m, 2H), 3.42-3.29(m, 2H), 3.29-3.20(m, 5H), 2.96-2.83(m, 2H), 2.56(dd, J=14.9, 3.0 Hz, 1H), 2.40(dd, J=14.7, 10.3 Hz, 1H), 2.06-1.93(m, 3H), 1.78-1.67(m, 2H), 1.61-1.49(m, 1H), 1.30(t, J=7.0 Hz, 3H), 0.85(dd, J=6.9, 4.7 Hz, 6H). 分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１０.９分，ＨＩ：９７.７％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝３２０ ｎＭ.
実施例９０
２−（（２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ）−３−シクロプロピル−１−（４−（（１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メトキシピロリジン−２−イル）酢酸,ＴＦＡ
Figure 2016500062
 実施例９０（６２ mg，２２％収率）を、実施例１１８の方法に従って、臭化シクロプロピルマグネシウムから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２９Ｈ３７ＦＮ２Ｏ５についての計算値：５１２.２，実測値［Ｍ＋Ｈ］５１３.１. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−d６）δ 7.01(dd, J=12.5, 8.8 Hz, 1H), 6.90(d, J=9.0 Hz, 2H), 6.60-6.51(m, 3H), 6.47(dt, J=8.7, 3.0 Hz, 1H), 4.29(dt, J=7.7, 3.9 Hz, 1H), 3.97(q, J=6.8 Hz, 2H), 3.88(d, J=4.2 Hz, 1H), 3.81(d, J=7.7 Hz, 1H), 3.52-3.36(m, 2H), 3.27(s, 5H), 2.89(t, J=8.9 Hz, 2H), 2.58(dd, J=15.2, 3.1 Hz, 1H), 2.41(dd, J=15.2, 10.6 Hz, 1H), 2.01(d, J=12.1 Hz, 2H), 1.82-1.64(m, 2H), 1.54(d, J=9.5 Hz, 1H), 1.30(t, J=7.0 Hz, 3H), 0.64-0.53(m, 1H), 0.44(ddd, J=16.4, 8.4, 4.3 Hz, 2H), 0.30-0.11(m, 2H). 分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１０.８分，ＨＩ：９８.９％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝１９０ ｎＭ.
実施例９１
２−（（２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ）−１−（６−（（（３,４−トランス）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−３−メチルピロリジン−２−イル）酢酸,ＨＣｌ
Figure 2016500062
 実施例９１（緑色粉末，１７ mg）を、単一の異性体として、実施例１１８の方法に従って、１３２Ａおよび１１８Ｆから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２５Ｈ３３ＣｌＮ４Ｏ５についての計算値：５０４.２，実測値［Ｍ＋Ｈ］５０５.１. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−d６）δ 8.04(s, 1H), 7.64-7.38(m, 1H), 7.27-7.07(m, 1H), 6.95-6.71(m, 1H), 6.44(s, 1H), 4.79-4.53(m, 2H), 3.83(s, 3H), 3.73-3.58(m, 2H), 3.55-3.47(m, 2H), 3.43(s, 2H), 3.29(s, 3H), 3.01-2.88(m, 1H), 2.76-2.56(m, 2H), 2.39-2.26(m, 1H), 2.25-2.15(m, 1H), 2.06-1.93(m, 1H), 1.71-1.55(m, 1H), 0.97(dd, J=13.8, 6.9 Hz, 6H). 分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝７.６４分，ＨＩ：９６.５％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝１９０ ｎＭ. ｈＧＰＲ４０ ＩＰ１ ＥＣ５０＝１８ ｎＭ.
実施例９２
２−（（２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ）−３−シクロブチル−１−（４−（（１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メトキシピロリジン−２−イル）酢酸,ＴＦＡ
Figure 2016500062
 実施例９２（２３ mg）を、実施例１１８の方法に従って、臭化シクロブチルマグネシウムから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ３０Ｈ３９ＦＮ２Ｏ５についての計算値：５２６.２，実測値［Ｍ＋Ｈ］５２７.３. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−d６）δ 7.06-6.82(m, 3H), 6.63-6.35(m, 3H), 4.40-4.18(m, 1H), 3.98(q, J=7.1 Hz, 2H), 3.63(d, J=3.9 Hz, 2H), 3.37-3.16(m, 8H), 2.95-2.79(m, 3H), 2.64-2.55(m, 2H), 2.48-2.38(m, 1H), 2.25-1.87(m, 5H), 1.83-1.56(m, 5H), 1.31(t, J=6.9 Hz, 3H). ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝3700 ｎＭ.
実施例９３
２−（（２Ｒ,４Ｒ）−１−（４−（（（３,４−トランス）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メトキシピロリジン−２−イル）酢酸,ＴＦＡ
Figure 2016500062
９３Ａ．メチル ２−（（２Ｒ,４Ｒ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メトキシピロリジン−２−イル）アセテート：
９３Ａを、実施例１の方法に従って、２３Ｄから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１４Ｈ１９ＮＯについての計算値４：２６５.３１，実測値：［Ｍ＋Ｈ］２６６.１. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 6.90-6.69(m, 2H), 6.50(d, J=7.3 Hz, 2H), 4.46(s, 1H), 4.17-4.09(m, 1H), 4.09-4.01(m, 1H), 3.70(s, 3H), 3.52-3.40(m, 1H), 3.36(s, 3H), 3.35-3.33(m, 1H), 2.82(d, J=14.7 Hz, 1H), 2.61(dd, J=15.3, 10.5 Hz, 1H), 2.24-2.08(m, 2H).
９３Ｂ．（３,４−シス）−１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−エチル ４−ヒドロキシピペリジン−１,３−ジカルボキシレート：
水道水（２４０ mL）を入れた１Ｌ フラスコに、ショ糖（２４.０ g，１１.１ mmol）およびパン酵母（２４.０ g，１１.１ mmol）を加えた。混合液を、３２℃で３０分間攪拌して、次いで１−ｔｅｒｔ−ブチル ３−エチル ４−オキソピペリジン−１,３−ジカルボキシレート（３.００ g，１１.１ mmol）を加えた。反応混合液を、３２℃で６０時間攪拌した。この反応混合液を、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）を通して濾過し、このペーストを、ＣＨ２Ｃｌ２（３x）で洗浄した。濾液を、ＣＨ２Ｃｌ２（３x）で抽出して、有機層を合わせて、水で洗浄して、乾燥させて、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、９３Ｂ（２.２２ g，８.１２ mmol，７４％収率）を、白色固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１３Ｈ２３ＮＯ５についての計算値：２７３.３３，実測値［Ｍ＋Ｎａ］２９６.１. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 4.27(br. s, 1H), 4.18(q, J=7.0 Hz, 2H), 4.00(br. s, 1H), 3.76-3.63(m, 1H), 3.39(br. s, 1H), 3.27(ddd, J=13.5, 11.3, 3.2 Hz, 1H), 2.98(br. s, 1H), 2.67-2.55(m, 1H), 1.87-1.76(m, 1H), 1.69-1.63(m, 1H), 1.46(s, 9H), 1.27(t, J=7.2 Hz, 3H).
９３Ｃ．（３,４−シス）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート：
ＴＨＦ（５４ mL）中の９３Ｂ（１.４８ g，５.４１ mmol）の溶液に、０℃で、一度にＬＡＨ（０.２４７ g，６.５０ mmol）を加えた。この添加後に、反応混合液を、ゆっくりと室温まで温めた。反応混合液を、７時間攪拌して、次いで０℃に冷却した。水（０.２ mL）、１５％ ＮａＯＨ水溶液（０.２ mL）および水（０.６ mL）を、反応混合液に順に加えた。０.５時間攪拌した後に、混合液を、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）を通して濾過して、濃縮した。粗製物質を、ＥｔＯＡｃに溶解して、ブラインで洗浄して、乾燥させて、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、９３Ｃ（１.００ g，４.３２ mmol，８０％収率）を、無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１１Ｈ２１ＮＯ４についての計算値：２３１.２９，実測値［Ｍ−ｔ−Ｂｕ＋Ｈ］１７６.１. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 4.21-4.14(m, 1H), 3.83-3.70(m, 2H), 3.52(dd, J=13.2, 4.0 Hz, 2H), 3.44-3.32(m, 2H), 3.23(br. s, 1H), 1.88-1.78(m, 1H), 1.69(d, J=4.4 Hz, 2H), 1.44(s, 9H).
９３Ｄ.（３,４−シス）−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−４−オール，ＴＦＡ：
ＣＨ２Ｃｌ２（２２ mL）中の９３Ｃ（１.００ g，４.３２ mmol）の溶液に、ＴＦＡ（３.３３ mL，４３.２ mmol）を加えた。反応混合液を、室温で２時間攪拌して、濃縮して、９３Ｄ（１.７０ g，４.７３ mmol，１００％収率）を、無色の泡沫状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ６Ｈ１３ＮＯ２についての計算値：１３１.１，実測値：［Ｍ＋Ｈ］１３２.０.
９３Ｅ．（３,４−シス）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−４−オール：
ＤＭＳＯ（１４.４ mL）中の９３Ｄ（１.５５ g，４.３２ mmol）およびＫ２ＣＯ３（２.６９ g，１９.４ mmol）の溶液に、２７Ｂ（１.０１ g，４.５４ mmol）を加えた。反応混合液を、１１０℃で１６時間攪拌した。反応混合液を、ＥｔＯＡｃで希釈して、有機層を、水およびブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、９３Ｅ（０.６８０ g，２.４９ mmol，５８％収率）を、無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１２Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ３についての計算値：２７２.１，実測値：［Ｍ＋Ｈ］２７３.１. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.95(s, 1H), 6.30(s, 1H), 4.28-4.20(m, 1H), 3.93(d, J=4.8 Hz, 2H), 3.87(s, 3H), 3.23-3.14(m, 4H), 2.97(d, J=6.6 Hz, 1H), 2.71(br. s, 1H), 2.13-2.06(m, 1H), 1.98-1.88(m, 2H).
９３Ｆ.（３,４−シス）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）ピペリジン−４−オール,異性体１：
ＤＭＦ（１３ mL）中の９３Ｅ（０.６８ g，２.５ mmol）の溶液に、イミダゾール（０.２５ g，３.７ mmol）およびＴＢＤＰＳ−Ｃｌ（０.７１ mL，２.７ mmol）を加えた。反応混合液を、室温で２時間攪拌した。この反応混合液を、ＥｔＯＡｃで希釈して、有機層を、水およびブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、９３Ｆ（０.９０ g，１.８ mmol，７１％収率）を、無色油状物として得た。ラセミ物質を、キラルＳＦＣにより精製した。９３Ｆ,異性体１（０.９９ g，１.９ mmol，３６％収率）を、無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２８Ｈ３５ＣｌＮ２Ｏ３Ｓｉについての計算値：５１０.２，実測値：［Ｍ＋Ｈ］５１１.１. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.93(s, 1H), 7.72-7.59(m, 4H), 7.49-7.32(m, 6H), 6.24(s, 1H), 4.22(d, J=3.1 Hz, 1H), 3.99(dt, J=12.3, 6.1 Hz, 2H), 3.89-3.84(m, 4H), 3.25-3.18(m, 1H), 3.18-3.14(m, 1H), 3.13-3.04(m, 2H), 2.11-2.01(m, 1H), 1.91-1.82(m, 2H), 1.06(s, 9H).
９３Ｇ．メチル ２−（（２Ｒ,４Ｒ）−１−（４−（（（３,４−トランス）−３−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メトキシピロリジン−２−イル）アセテート：
トルエン（２.３ mL）中の９３Ａ（９６ mg，０.１９ mmol）、９３Ｆ（５２ mg，０.２０ mmol）、およびＢｕ３Ｐ（７４ μｌ，０.３０ mmol）の溶液に、ＡＤＤＰ（７６ mg，０.３０ mmol）を加えた。反応混合液を、２時間超音波処理した。この反応混合液を、ヘキサン（５ mL）に注ぎ入れて、濾過して、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、９３Ｇ（７３ mg，０.０９６ mmol，５１％収率）を、無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ４２Ｈ５２ＣｌＮ３Ｏ６Ｓｉについての計算値：７５７.３，実測値：［Ｍ＋Ｈ］７５８.１. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.97(s, 1H), 7.69-7.63(m, 2H), 7.60(dd, J=8.0, 1.4 Hz, 2H), 7.45-7.33(m, 4H), 7.33-7.27(m, 2H), 6.86(d, J=9.0 Hz, 2H), 6.52(d, J=9.0 Hz, 2H), 6.25(s, 1H), 4.24(td, J=8.4, 4.2 Hz, 1H), 4.18-4.11(m, 1H), 4.08(t, J=4.8 Hz, 1H), 3.98-3.84(m, 5H), 3.71(s, 3H), 3.60(dd, J=12.0, 1.9 Hz, 1H), 3.53-3.44(m, 2H), 3.41-3.33(m, 4H), 2.95-2.78(m, 3H), 2.63(dd, J=15.4, 10.6 Hz, 1H), 2.29-2.21(m, 1H), 2.19-2.07(m, 3H), 1.86-1.72(m, 1H), 1.06(s, 9H).
９３Ｈ．メチル ２−（（２Ｒ,４Ｒ）−１−（４−（（（３,４−トランス）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メトキシピロリジン−２−イル）アセテート,異性体１：
ＴＨＦ（３.３ mL）中の９３Ｇ（５００ mg，０.６５９ mmol）の溶液に、１Ｍ ＴＢＡＦ溶液/ＴＨＦ（９８９ μｌ，０.９８９ mmol）を加えた。反応混合液を、１時間攪拌して、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を、水およびブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、９３Ｈ（３１３ mg，０.６０２ mmol，９１％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ３４ＣｌＮ３Ｏ６についての計算値：５１９.２，実測値［Ｍ＋Ｈ］５２０.０. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.99(s, 1H), 7.00-6.84(m, 2H), 6.55(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.31(s, 1H), 4.28-4.08(m, 3H), 3.99-3.80(m, 4H), 3.76-3.67(m, 3H), 3.59(dd, J=12.0, 2.1 Hz, 1H), 3.53-3.43(m, 2H), 3.41-3.32(m, 4H), 2.91-2.76(m, 3H), 2.65(dd, J=15.5, 10.5 Hz, 1H), 2.33-2.10(m, 4H), 1.95-1.81(m, 1H), 1.61(s, 1H).
９３Ｉ．メチル ２−（（２Ｒ,４Ｒ）−１−（４−（（（３,４−トランス）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−（シアノメチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メトキシピロリジン−２−イル）アセテート：
ＣＨ２Ｃｌ２（１.３ mL）中の９３Ｈ（５４ mg，０.１０ mmol）の溶液に、０℃でＴＥＡ（４３ μｌ，０.３１ mmol）およびＭｓＣｌ（１６ μｌ，０.２１ mmol）を加えた。３０分後に、この反応を、水でクエンチして、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。層を分離して、有機層を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液、１.５Ｍ Ｋ２ＨＰＯ４水溶液およびブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濃縮した。粗製物質を、ＤＭＳＯ（０.６ mL）に溶解して、ＮａＣＮ（９.８ mg，０.２０ mmol）を加えた。この反応混合液を、５０℃で終夜攪拌した。この反応を、水でクエンチして、ＥｔＯＡｃで希釈して、水およびブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、９３I（２７ mg，０.０５１ mmol，１００％収率）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２７Ｈ３３ＣｌＮ４Ｏ５についての計算値：５２８.２，実測値［Ｍ＋Ｈ］：５２９.１. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 8.00(s, 1H), 6.98-6.82(m, 2H), 6.63-6.47(m, 2H), 6.30(s, 1H), 4.24-4.00(m, 3H), 3.90(s, 3H), 3.76-3.60(m, 4H), 3.57-3.45(m, 2H), 3.41-3.29(m, 4H), 2.98-2.56(m, 6H), 2.48-2.34(m, 1H), 2.24-2.09(m, 3H), 1.86(d, J=9.9 Hz, 1H).
実施例９３（２３ mg，７１％収率）を、実施例１の方法に従って、単一の異性体として、９３Ｉから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ３１ＣｌＮ４Ｏ５についての計算値：５１４.２，実測値［Ｍ＋Ｈ］５１５.３. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−d６）δ 8.05(s, 1H), 6.93(d, J=8.0 Hz, 2H), 6.54(d, J=8.3 Hz, 2H), 6.45(s, 1H), 4.11-4.03(m, 2H), 3.97(br. s, 1H), 3.82(s, 3H), 3.60(d, J=11.6 Hz, 2H), 3.48-3.35(m, 2H), 3.32-3.25(m, 4H), 2.95-2.90(m, 1H), 2.86-2.76(m, 2H), 2.62(d, J=14.9 Hz, 1H), 2.55(s, 1H), 2.40(dd, J=15.0, 10.6 Hz, 1H), 2.24-2.07(m, 2H), 2.01(d, J=13.8 Hz, 1H), 1.63(d, J=9.9 Hz, 1H). 分析ＨＰＬＣ（Acquity）：ＲＴ＝１.５分，ＨＩ：９９.２％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝２３００ ｎＭ.
実施例９４
２−（（２Ｒ,４Ｒ）−１−（４−（（（３,４−トランス）−３−（（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）メチル）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メトキシピロリジン−２−イル）酢酸,ＴＦＡ
Figure 2016500062
９４Ａ．メチル ２−（（２Ｒ,４Ｒ）−１−（４−（（（３,４−トランス）−３−（（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）メチル）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メトキシピロリジン−２−イル）アセテート：
ＴＨＦ（０.４８ mL）中の９３Ｈ（２５ mg，０.０４８ mmol）、１,２,３,４−テトラゾール（３.７ mg，０.０５３ mmol）、およびＰｈ３Ｐ（１９ mg，０.０７２ mmol）の溶液に、ＤＥＡＤ（１１ μｌ，０.０７２ mmol）を加えた。反応混合液を、終夜攪拌した。この反応混合液を、ＥｔＯＡｃで希釈して、有機層を、０.５Ｎ ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、９４Ａ（２０ mg，０.０３５ mmol，７３％収率）を、無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２７Ｈ３４ＣｌＮ７Ｏ５についての計算値：５７１.２，実測値［Ｍ＋Ｈ］５７２.２.
実施例９４（５.６ mg，２３％収率）を、実施例１の方法に従って、単一の異性体として、９４Ａから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ３２ＣｌＮ７Ｏ５についての計算値：５５７.２，実測値［Ｍ＋Ｈ］５５８.２. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−d６）δ 9.01(s, 1H), 7.99(s, 1H), 6.92(d, J=8.0 Hz, 2H), 6.52(d, J=8.0 Hz, 2H), 6.37(s, 1H), 5.07-4.98(m, 1H), 4.96-4.88(m, 1H), 4.15(br. s, 1H), 4.06(br. s, 1H), 3.99(t, J=8.9 Hz, 1H), 3.80(s, 3H), 3.38(t, J=9.9 Hz, 2H), 3.32-3.22(m, 4H), 2.93(br. s, 1H), 2.77(d, J=10.2 Hz, 1H), 2.62(d, J=15.1 Hz, 1H), 2.55(t, J=5.0 Hz, 2H), 2.44-2.33(m, 1H), 2.22-2.10(m, 2H), 2.01(d, J=14.0 Hz, 1H), 1.65(d, J=10.5 Hz, 1H). 分析ＨＰＬＣ（Acquity）：ＲＴ＝１.５分，ＨＩ：９８.０％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝３４００ ｎＭ.
実施例９５
２−（（２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ）−１−（６−（（１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−３−メチルピロリジン−２−イル）酢酸,ＴＦＡ
Figure 2016500062
９５Ａ．２−（（１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−５−ヨードピリジン：
Ｎ−メチル−２−ピロリドン（１０ mL）中の８５Ａ（１.００ g，４.１８ mmol）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１.７３ g，１２.５ mmol）を加えた。１０分間攪拌した後に、２−フルオロ−５−ヨードピリジン（１.８６ g，８.３６ mmol）を加えて、反応混合液を、マイクロウェーブ反応器内において、２００℃で９０分間攪拌した。この反応混合液を、水で希釈して、ＥｔＯＡｃ（３x）で抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、９６Ｂ（０.１９０ g，０.４２１ mmol，１０％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１８Ｈ２０ＦＩＮ２Ｏ２についての計算値：４４２.２７，実測値［Ｍ＋Ｈ］４４３.０. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 8.32(dd, J=2.3, 0.6 Hz, 1H), 7.79(dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.92(dd, J=12.1, 8.8 Hz, 1H), 6.59(dd, J=8.6, 0.7 Hz, 1H), 6.55(dd, J=7.3, 2.9 Hz, 1H), 6.44-6.39(m, J=8.9, 3.2, 3.2 Hz, 1H), 5.21-5.11(m, J=8.0, 4.0, 4.0 Hz, 1H), 4.00(q, J=1.0 Hz, 2H), 3.42-3.30(m, 2H), 3.05-2.94(m, J=12.0, 8.7, 3.3 Hz, 2H), 2.22-2.09(m, J=9.3, 6.5, 3.3 Hz, 2H), 2.03-1.89(m, 2H), 1.40(t, J=7.0 Hz, 3H).
実施例９５：実施例９５を、実施例２の方法に従って、９５Ａおよび１１８Ｆから製造した。最終化合物を、ＴＦＡ塩から、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いてｐＨ８に調整して遊離塩基に変換して、ＣＨ２Ｃｌ２（３x）で抽出して、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、濃縮乾固させ、凍結乾燥して、実施例９５（０.０１７ g，０.０３５ mmol，１５％収率）をオフホワイトの固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ３４ＦＮ３Ｏ５についての計算値：４８７.５６，実測値［Ｍ＋Ｈ］４８８.２. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，アセトニトリル−d３）δ 7.70(dd, J=9.7, 3.3 Hz, 1H), 7.44(d, J=3.3 Hz, 1H), 7.33(d, J=9.5 Hz, 1H), 7.13(dd, J=11.9, 9.0 Hz, 1H), 6.94(dd, J=6.8, 3.1 Hz, 1H), 6.76(dt, J=8.9, 3.4 Hz, 1H), 5.03-4.90(m, 1H), 4.03(q, J=7.0 Hz, 2H), 3.82-3.70(m, 2H), 3.62(ddd, J=12.3, 9.0, 3.4 Hz, 2H), 3.54-3.44(m, 2H), 3.42-3.27(m, 5H), 2.74-2.62(m, 2H), 2.52-2.41(m, J=7.3 Hz, 1H), 2.39-2.26(m, 2H), 2.20-2.05(m, 2H), 1.35(t, J=6.9 Hz, 3H), 0.99(d, J=7.3 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝７.８分，ＨＩ：９７.２％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝５１０ ｎＭ.
実施例９６
２−（（２Ｒ,４Ｒ）−１−（４−（（１−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メトキシピロリジン−２−イル）酢酸，ジエチルアンモニウム塩
Figure 2016500062
実施例９６を、実施例８３の方法に従って、ピペリジン−４−オールから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２４Ｈ３０ＦＮ３Ｏ５についての計算値：４５９.５１，実測値［Ｍ＋Ｈ］４６０.２. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−d６）δ 7.87(d, J=5.4 Hz, 1H), 6.88(d, J =8.8 Hz, 2H), 6.51(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.29(d, J=6.6 Hz, 1H), 4.34(m, 1H), 4.07-3.93(m, 3H), 3.78(s, 3H), 3.54-3.44(m, 2H), 3.30(m, 3H), 3.26(m, 3H), 2.77(q, J=7.1 Hz, 2H), 2.38-2.33(m, 1H), 2.16(m, 1H), 2.0-1.93(m, 4H). 分析ＨＰＬＣ（XBridge Phenyl）：ＲＴ＝６.８分，ＨＩ：９６.０％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝８４０ ｎＭ. ｈＧＰＲ４０ ＩＰ１ ＥＣ５０＝５２０ ｎＭ.
実施例９７
２−（（２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ）−１−（６−（（１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−３−メチルピロリジン−２−イル）酢酸
Figure 2016500062
９７Ａ．５−クロロ−４−（４−（（５−ヨードピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−イル）−２−メトキシピリジン：
ＤＭＦ（４ mL）中の１１２Ａ（０.３３１ g，１.３６ mmol）の溶液に、０℃で、６０％ ＮａＨ（０.１６３ g，４.０８ mmol）を加えて、この反応混合液を、室温で１０分間攪拌した。２−フルオロ−５−ヨードピリジン（０.６０６ g，２.７２ mmol）を、反応混合液に加えて、室温で１５分間攪拌した。溶媒を、減圧除去して、前記反応混合液を、水で希釈して、ＥｔＯＡｃ（３x）で抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、９７Ａ（０.４６０ g，０.９２９ mmol，６８％収率）を、白色固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１６Ｈ１７ＣｌＩＮ３Ｏ２についての計算値：４４５.６８，実測値［Ｍ＋Ｈ］４４５.９. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 8.32(dd, J=2.3, 0.6 Hz, 1H), 7.98(s, 1H), 7.79(dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.59(dd, J=8.7, 0.6 Hz, 1H), 6.29(s, 1H), 5.26-5.15(m, J=7.6, 3.8, 3.8 Hz, 1H), 3.89(s, 3H), 3.47-3.34(m, 2H), 3.13-3.01(m, J=11.9, 8.3, 3.3 Hz, 2H), 2.22-2.10(m, 2H), 2.03-1.90(m, J=12.6, 8.3, 4.0, 4.0 Hz, 2H).
実施例９７を、実施例２の方法に従って、９７Ａおよび１１８Ｆから製造した。最終化合物を、実施例９５の方法に従って、中性化合物に変換して、実施例９７（０.０１５ g，０.０３０ mmol，２０％収率）を、オフホワイトの固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２４Ｈ３１ＣｌＮ４Ｏ５についての計算値：４９０.９８，実測値［Ｍ＋Ｈ］４９１.２. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，アセトニトリル−d３）δ 7.95(s, 1H), 7.46(d, J=3.1 Hz, 1H), 7.04(dd, J=8.9, 3.2 Hz, 1H), 6.64(d, J=8.8 Hz, 1H), 6.33(s, 1H), 5.08-4.95(m, J=7.8, 7.8, 3.9, 3.9 Hz, 1H), 3.81(s, 3H), 3.70-3.59(m, 2H), 3.44-3.32(m, 5H), 3.30(s, 3H), 3.08-2.96(m, J=12.2, 8.7, 3.1 Hz, 2H), 2.70-2.48(m, 2H), 2.39-2.27(m, 1H), 2.14-2.01(m, 2H), 1.88-1.73(m, 2H), 0.97(d, J=1.0 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝６.８分，ＨＩ：９７.６％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝１１０ ｎＭ.
実施例９８
２−（（２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ）−１−（４−（（（３,４−トランス）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−４−メトキシ−３−メチルピロリジン−２−イル）酢酸
Figure 2016500062
９８Ａ．５−クロロ−４−（（３,４−トランス）−４−（２−フルオロ−４−ヨードフェノキシ）−３−メチルピペリジン−１−イル）−２−メトキシピリジン：
トルエン（６ mL）中の１１９Ａ,異性体１（２２０ mg，０.８５７ mmol）および２−フルオロ−４−ヨードフェノール（２０４ mg，０.８５７ mmol）の溶液に、Ｂｕ３Ｐ（０.３１７ mL，１.２９ mmol）を加えた。攪拌しながら、ＡＤＤＰ（３２４ mg，１.２９ mmol）を３回に分けて加えた。反応混合液を、５０℃に３時間加熱して、次いで室温で１６時間攪拌した。ヘキサン（５０ mL）を、この混合液に加えて、白色固形物を形成させた。混合液を、濾過して、濾液を回収して、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、９８Ａ（２８６ mg，０.６００ mmol，７０％収率）を白色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１８Ｈ１９ＣｌＦＩＮ２Ｏ２についての計算値：４７６，実測値［Ｍ＋Ｈ］４７７.０. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ 7.95(s, 1H), 7.38-7.47(m, 2H), 6.77-6.88(m, 1H), 6.29(s, 1H), 3.93-4.03(m, 1H), 3.86(s, 3H), 3.48-3.60(m, 2H), 2.79-2.94(m, 1H), 2.65(dd, J=9.24, 12.54 Hz, 1H), 2.16(tdd, J=2.26, 4.40, 13.09 Hz, 2H), 1.84(d, J=10.34 Hz, 1H), 1.13(d, J=6.60 Hz, 3H).
９８Ｂ．（（２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ）−１−（４−（（（３,４−トランス）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−４−メトキシ−３−メチルピロリジン−２−イル）メタノール：
９８Ａ（１８０ mg，０.３７８ mmol）、１１８Ｆ（５４.８ mg，０.３７８ mmol）、ＣｕＩ（１０ mg，０.０５７ mmol）、およびＮａＯＨ（５２ mg，１.３ mmol）の混合液を、アルゴンでパージした。ｎ−ＢｕＯＨ（２ mL）を加えて、反応混合液を、９０℃で１２時間攪拌した。この反応を、水（１０ mL）でクエンチして、ＣＨ２Ｃｌ２（３x）で抽出した。有機性抽出物を合わせて、ブラインで洗浄して、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、９８Ｂ（４４７ mg，０.１４２ mmol，７２％収率）を、黄色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２５Ｈ３３ＣｌＦＮ３Ｏ４についての計算値：４９３.０，実測値［Ｍ＋Ｈ］４９４.１. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ 7.94(s, 1H), 6.93(t, J=9.24 Hz, 1H), 6.40(dd, J=2.97, 14.20 Hz, 1H), 6.32(ddd, J=0.99, 2.92, 8.86 Hz, 1H), 6.28(s, 1H), 3.84-3.86(m, 4H), 3.66-3.75(m, 2H), 3.61-3.65(m, 2H), 3.48-3.56(m, 3H), 3.41-3.48(m, 2H), 3.38(s, 2H), 2.78(d, J=1.98 Hz, 1H), 2.56-2.65(m, 2H), 2.44(d, J=7.26 Hz, 1H), 2.06-2.16(m, 2H), 1.81(d, J=10.34 Hz, 1H), 1.16(d, J=6.60 Hz, 3H), 1.05(d, J=7.26 Hz, 3H).
９８Ｃ．（（２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ）−１−（４−（（（３,４−トランス）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−４−メトキシ−３−メチルピロリジン−２−イル）メチル メタンスルホネート：
ＣＨ２Ｃｌ２（２ mL）中の９８Ｂ（７０ mg，０.１４ mmol）の溶液に、０℃でＮＥｔ３（０.０５４ mL，０.３８ mmol）およびＭｓＣｌ（０.０２４ mL，０.３１ mmol）を加えた。反応混合液を、０℃で４０分間攪拌した。この反応を、水（５ mL）でクエンチして、ＣＨ２Ｃｌ２（３x）で抽出した。有機性抽出物を合わせて、０.５ＮＨＣｌ水溶液、１.５Ｍ ＫＨ２ＰＯ４水溶液およびブラインで洗浄して、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、９８Ｃ（６５ mg，０.１１ mmol，８０％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ３５ＣｌＦＮ３Ｏ６Ｓについての計算値 ５７１.１，実測値［Ｍ＋Ｈ］５７２.０.
９８Ｄ．２−（（２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ）−１−（４−（（（３,４−トランス）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−４−メトキシ−３−メチルピロリジン−２−イル）アセトニトリル：
９８Ｃ（６５ mg，０.１１ mmol）およびＮａＣＮ（４５ mg，０.９１ mmol）の混合液に、ＤＭＳＯ（２ mL）を加えて、反応混合液を、５０℃で１２時間攪拌した。この反応を、水（５ mL）でクエンチして、ＥｔＯＡｃ（３x）で抽出した。有機性抽出物を合わせて、ブラインで洗浄して、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、９８Ｄ（４３ mg，０.０８５ mmol，７５％収率）を、無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ３２ＣｌＦＮ４Ｏ３についての計算値５０２.２，実測値［Ｍ＋Ｈ］５０３.２. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ 7.89-7.99(m, 1H), 6.96(t, J=9.13 Hz, 1H), 6.18-6.40(m, 3H), 3.84(s, 4H), 3.63-3.76(m, 3H), 3.43-3.56(m, 5H), 3.36(s, 3H), 2.73-2.83(m, 2H), 2.51-2.66(m, 2H), 2.03-2.18(m, 2H), 1.11-1.18(m, 3H), 1.04(d, J=7.26 Hz, 3H).
実施例９８：ＥｔＯＨ（０.５ mL）中の９８Ｄ（４０ mg，０.０８０ mmol）の溶液に、６Ｍ ＫＯＨ水溶液（０.２７ mL，１.６ mmol）を加えた。反応混合液を、１２５℃で５時間攪拌した。この反応混合液を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ２に酸性化して、ＣＨ２Ｃｌ２で（３x）抽出した。有機性抽出物を合わせて、ブラインで洗浄して、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を、ＲＰ−分取ＨＰＬＣにより精製して、単一の異性体として実施例９８（１５ mg，０.０２９ mmol，３６％収率）を、オフホワイトの油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ３３ＣｌＦＮ３Ｏ５についての計算値 ５２１.２，実測値［Ｍ＋Ｈ］５２２.２. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ 7.93(s, 1H), 6.95(t, J=9.24 Hz, 1H), 6.35(dd, J=2.86, 13.86 Hz, 1H), 6.20-6.29(m, 2H), 3.84(s, 3H), 3.62-3.76(m, 3H), 3.48-3.56(m, 2H), 3.38-3.45(m, 3H), 3.34(s, 3H), 2.73-2.87(m, 3H), 2.59(dd, J=9.46, 12.32 Hz, 1H), 2.41(d, J=7.48 Hz, 1H), 2.00-2.18(m, 2H), 1.80(d, J=10.34 Hz, 1H), 1.15(d, J=6.60 Hz, 3H), 1.01(d, J=7.26 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（ZORBAX（登録商標）法，０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝８.３３分，ＨＩ：１００％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝１０２ ｎＭ. ｈＧＰＲ４０ ＩＰ１ ＥＣ５０＝１００ ｎＭ.
実施例９９
２−（（２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ）−１−（４−（（１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−４−メトキシ−３−メチルピロリジン−２−イル）酢酸
Figure 2016500062
 実施例９９（黄色の固形物，２３ mg）を、実施例９８の方法に従って、１１２Ａから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２５Ｈ３１ＣｌＦＮ３Ｏ５についての計算値：５０７.２，実測値［Ｍ＋Ｈ］５０８.２. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ 7.95(s, 1H), 6.96(t, J=9.13 Hz, 1H), 6.36(d, J=13.86 Hz, 1H), 6.23-6.31(m, 2H), 4.21(td, J=3.71, 7.32 Hz, 1H), 3.86(s, 3H), 3.60-3.78(m, 2H), 3.39-3.50(m, 4H), 3.35(s, 3H), 2.99(ddd, J=3.30, 8.14, 11.88 Hz, 2H), 2.78(br. s, 2H), 2.42(d, J=6.38 Hz, 1H), 2.00-2.11(m, 2H), 1.85-1.99(m, 2H), 1.01(d, J=7.04 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（ZORBAX（登録商標）法，０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝８.１分，ＨＩ：９６％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝２８９ ｎＭ. ｈＧＰＲ４０ ＩＰ１ ＥＣ５０＝２９０ ｎＭ.
実施例１００
２−（（２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ）−１−（４−（（（３,４−トランス）−１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−４−メトキシ−３−メチルピロリジン−２−イル）酢酸
Figure 2016500062
実施例１００（黄色の油状物，９ mg）を、実施例９８の方法に従って、単一の異性体として４３Ｉ,異性体２から製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２８Ｈ３６Ｆ２Ｎ２Ｏ５についての計算値：５１８.２，実測値［Ｍ＋Ｈ］５１９.２. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ 6.91-7.00(m, 1H), 6.85-6.90(m, 1H), 6.48(dd, J=2.97, 7.37 Hz, 1H), 6.38(td, J=3.16, 8.86 Hz, 2H), 6.29(d, J=8.14 Hz, 1H), 3.96(q, J=7.04 Hz, 2H), 3.61-3.76(m, 3H), 3.30-3.49(m, 7H), 2.69(t, J=10.34 Hz, 3H), 2.46-2.57(m, 1H), 2.34-2.45(m, 1H), 2.01-2.16(m, 2H), 1.78(d, J=10.56 Hz, 1H), 1.36(t, J=7.04 Hz, 3H), 1.24-1.31(m, 2H), 1.14(d, J=6.60 Hz, 3H), 1.01(d, J=5.28 Hz, 2H). 分析ＨＰＬＣ（ZORBAX（登録商標）法，０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝８.４分，ＨＩ：１００％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝１１０ ｎＭ.
実施例１０１
２−（（２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ）−１−（４−（（１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−４−メトキシ−３−メチルピロリジン−２−イル）酢酸
Figure 2016500062
実施例１０１（黄色の油状物，３５ mg）を、実施例９８の方法に従って、８５Ｃから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２７Ｈ３４Ｆ２Ｎ2Ｏ５についての計算値 ５０４.２，実測値［Ｍ＋Ｈ］５０５.２. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ 6.80-6.97(m, 2H), 6.48(dd, J=2.86, 7.26 Hz, 1H), 6.17-6.42(m, 3H), 4.07(br. s, 1H), 3.94(q, J=7.04 Hz, 2H), 3.70(d, J=15.41 Hz, 1H), 3.60(br. s, 1H), 3.36-3.46(m, 2H), 3.21-3.35(m, 5H), 2.82(t, J=9.35 Hz, 3H), 2.49-2.68(m, 1H), 2.39(br. s, 1H), 1.97(br. s, 2H), 1.76-1.91(m, 2H), 1.35(t, J=7.04 Hz, 3H), 0.89-1.02(m, 3H). 分析ＨＰＬＣ（ZORBAX（登録商標）法，０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝８.０分，ＨＩ：１００％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝１８０ ｎＭ.
実施例１０２
２−（（２Ｒ,４Ｒ）−１−（４−（（１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）−４−メトキシピロリジン−２−イル）酢酸
Figure 2016500062
１０２Ａ．２−（（２Ｓ,４Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）−４−メトキシピロリジン−２−イル）アセトニトリル：
１０２Ａを、実施例２の方法に従って、４Ａおよび１−ブロモ−４−ヨードベンゼンから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１３Ｈ１５ＢｒＮ２Ｏについての計算値：２９５.１８，実測値［Ｍ＋Ｈ］２９５.０，２９７.０. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ 7.35-7.29(m, 2H), 6.53-6.41(m, 2H), 4.18-4.05(m, 2H), 3.50(dt, J=10.8, 1.1 Hz, 1H), 3.41-3.34(m, 4H), 2.80-2.73(m, 2H), 2.38-2.28(m, 1H), 2.26-2.15(m, 1H).
１０２Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（（２Ｓ,４Ｒ）−２−（シアノメチル）−４−メトキシピロリジン−１−イル）ベンジル）ピペリジン−１−カルボキシレート：
ＴＨＦ（３ mL）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−メチレンピペリジン−１−カルボキシレート（１７８ mg，０.９０１ mmol）の溶液に、ＴＨＦ（１.８０ mL，０.９０１ mmol）中の０.５Ｍ ９−ＢＢＮ溶液を加えて、反応混合液を、６８℃で１.５時間攪拌した。得られる溶液を、ＤＭＦ／水（２ mL／０.３ mL）中の１０２Ａ（２６６ mg，０.９０１ mmol）、Ｋ２ＣＯ３（２４９ mg，１.８０ mmol）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３３ mg，０.０４５ mmol）の攪拌混合液に加えて、反応混合液を、６５℃で５時間攪拌した。反応を、水（５ mL）でクエンチして、ＥｔＯＡｃ（３x）で抽出した。有機性抽出物を合わせて、ブラインで洗浄して、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１０２Ｂ（１２０ mg，０.２９０ mmol，３２％収率）を、無色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２４Ｈ３５Ｎ３Ｏ３についての計算値：４１３.２，実測値［Ｍ＋Ｈ］４１４.０. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ 7.03(d, J=8.58 Hz, 2H), 6.52(d, J=8.58 Hz, 2H), 3.95-4.16(m, 4H), 3.50(s, 1H), 3.33-3.42(m, 4H), 2.74(d, J=9.68 Hz, 2H), 2.43(d, J=6.60 Hz, 2H), 2.29(d, J=0.88 Hz, 2H), 2.16-2.24(m, 1H), 1.49-1.63(m, 6H), 1.42(s, 9H).
１０２Ｃ．メチル ２−（（２Ｒ,４Ｒ）−４−メトキシ−１−（４−（ピペリジン−４−イルメチル）フェニル）ピロリジン−２−イル）アセテート：
１０２Ｂ（１２０ mg，０.２９０ mmol）を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ溶液中の〜３.０Ｍ ＨＣｌに溶解した［１０ mL，０℃で、ＡｃＣｌ（２.６ mL）を３／２のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０ mL）に加えて、室温で３０分間攪拌して調製した］。得られる溶液を、終夜室温で攪拌して、次いで蒸発させた。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ mL）中にとり、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。水層を、ＣＨ２Ｃｌ２（２x）で抽出して、有機層を合わせて、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、１０２Ｃ（９９ mg，０.２８６ mmol，９８％収率）を、褐色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２０Ｈ３０Ｎ２Ｏ３についての計算値：３４６.２，実測値［Ｍ＋Ｈ］３４７.０.
１０２Ｄ．メチル ２−（（２Ｒ,４Ｒ）−１−（４−（（１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）−４−メトキシピロリジン−２−イル）アセテート：
ＤＭＳＯ（１.５ ml）中の１０２Ｃ（４８ mg，０.１４ mmol）、２７Ｂ（３７ mg，０.１７ mmol）、およびＫ２ＣＯ３（５７.４ mg，０.４１６ mmol）の溶液を、９０℃に終夜加熱した。この反応を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した（２x）。有機性抽出物を合わせて、ブラインで洗浄して、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１０２Ｄ（２５ mg，０.０５１ mmol，３７％収率）を、黄色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ３４ＣｌＮ３Ｏ４についての計算値：４８７.１，実測値［Ｍ＋Ｈ］４８８.２.
実施例１０２（白色油状物，４ mg）を、実施例１の方法に従って、１０２Ｄから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２５Ｈ３２ＣｌＮ３Ｏ４についての計算値：４７３.９，実測値［Ｍ＋Ｈ］４７４.１. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ 7.92(s, 1H), 7.05(d, J=8.58 Hz, 2H), 6.57(d, J=8.58 Hz, 2H), 6.24(s, 1H), 4.08(br. s, 2H), 3.75-3.91(m, 4H), 3.49-3.61(m, 3H), 3.30-3.46(m, 4H), 2.78-2.94(m, 1H), 2.43-2.68(m, 5H), 2.13-2.24(m, 1H), 1.73(d, J=12.54 Hz, 3H), 1.34-1.51(m, 2H). 分析ＨＰＬＣ（ZORBAX（登録商標）法，０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝８.３分，ＨＩ：９４％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝９５２ ｎＭ. ｈＧＰＲ４０ ＩＰ１ ＥＣ５０＝９５０ ｎＭ.
実施例１０３
２−（（２Ｒ,４Ｒ）−１−（４−（（１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−（ペンチルオキシ）ピロリジン−２−イル）酢酸,ＴＦＡ
Figure 2016500062
１０３Ａ．（２Ｒ,４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート：
（２Ｒ,４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（６.９８ g，３０.２ mmol）を、無水ＴＨＦ（１２３ mL）に溶解して、−１０℃に冷却した。４−メチルモルホリン（３.５ mL，３２ mmol）およびイソブチルクロロホルメート（４.２ mL，３２ mmol）を、次いで加えて、反応混合液を、−１０℃で４５分間攪拌した。反応混合液を、濾過して、水（１６ mL）中のＮａＢＨ４（２.２８ g，６０.４ mmol）の溶液に滴加して、０℃に冷却した。前記反応混合液を、２時間攪拌して、ゆっくりと室温に昇温させた。この反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチして、生成物を、ＥｔＯＡｃ（３x）により抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１０３Ａ（５.９８ g，２７.５ mmol，９１％収率）を、無色油状物として得て、これを静置させることにより白色固形物に固化した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１０Ｈ１９ＮＯ４についての計算値：２１７.２６，実測値［Ｍ＋Ｈ］２１８.０. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 4.35-4.09(m, 2H), 4.09-3.88(m, 2H), 3.67-3.33(m, 3H), 2.44-2.24(m, 1H), 2.07-1.71(m, 2H), 1.53-1.40(m, 9H).
１０３Ｂ．（２Ｒ,４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート：
ＤＭＦ（６９ mL）中の１０３Ａ（３.００ g，１３.８ mmol）の溶液に、ＴＢＤＰＳ−Ｃｌ（３.９ mL，１５ mmol）およびイミダゾール（１.４１ g，２０.７ mmol）を加えた。反応混合液を、室温で２時間攪拌した。この反応混合液を、ＥｔＯＡｃで希釈して、水（５x）で洗浄した。有機層を、ブラインで洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１０３Ｂ（２.５８ g，５.６６ mmol，４１％収率）を、無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ３７ＮＯ４Ｓｉについての計算値：４５５.６６，実測値［Ｍ＋Ｈ］４５６.１. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.72-7.60(m, 4H), 7.48-7.34(m, 6H), 4.78(d, J=11.0 Hz, 0.5H), 4.50(d, J=10.2 Hz, 0.5H), 4.37-4.20(m, 1.5H), 4.01(br. s, 1H), 3.89(d, J=9.4 Hz, 0.5H), 3.62-3.42(m, 3H), 2.45-2.29(m, 1H), 2.12-1.96(m, 1H), 1.54-1.43(s, 4.5H), 1.29(s, 4.5H), 1.08(s, 9H).
１０３Ｃ．（２Ｒ,４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−４−（ペンチルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート：
ＴＨＦ（５０ mL）中の１０３Ｂ（５.００ g，１１.０ mmol）の溶液に、０℃に冷却して、６０％ ＮａＨ（１.５８ g，６５.８ mmol）を加えた。１−ブロモペンタン（９.９４ g，６５.８ mmol）を加えて、反応混合液を、２４時間６７℃に加熱した。この反応混合液を、水で希釈して、ＥｔＯＡｃ（３x）で抽出した。有機層を、ブラインで洗浄して、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１０３Ｃ（４.００ g，７.６１ mmol，６９％収率）を、黄色のガム様油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ３１Ｈ４７ＮＯ４Ｓｉについての計算値：５２５.８０，実測値［Ｍ＋Ｈ］５２７.０.
１０３Ｄ．（２Ｒ,４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（ヒドロキシメチル）−４−（ペンチルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート：
ＴＨＦ（５０ mL）中の１０３Ｃ（４.３５ g，８.２７ mmol）の溶液に、ＴＨＦ（１７ mL，１７ mmol）中の１Ｍ ＴＢＡＦ溶液を加えて、この反応混合液を、４時間室温で攪拌した。反応混合液を、水で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した（３ x ５０ mL）、ブラインで洗浄して、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１０３Ｄ（２.００ g，６.９６ mmol，８４％収率）を、無色のガム様油状物として得た。
実施例１０３（褐色の油状物，３６.２ mg）を、実施例２の方法に従って、８５Ｃおよび１０３Ｄから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ３６Ｈ４１ＦＮ２Ｏ５についての計算値：５２８.３０，実測値［Ｍ＋Ｈ］５２９.３. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−d６）δ 7.01(dd, J=8.8, 12.5 Hz, 1H), 6.89(d, J=9.0 Hz, 2H), 6.56-6.43(m, 4H), 4.32-4.25(m, 1H), 4.14(t, J=5.0 Hz, 1H), 3.97(q, J=7.0 Hz, 2H), 3.96-3.85(m, 1H), 3.45-3.38(m, 2H), 3.48-3.38(m, 5H), 2.92-2.83(m, 2H), 2.69-2.59(m, 1H), 2.49-2.41(m, 1H), 2.18-2.09(m, 1H), 2.04-1.95(m, 3H), 1.78-1.67(m, 2H), 1.56-1.46(m, 2H), 1.35-1.25(m, 6H), 0.91-0.83(m, 3H). 分析ＨＰＬＣ（２５分のグラジエント，３０分間停止）：ＲＴ＝２３.２分，ＨＩ：９９.０％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝１２０ ｎＭ.
実施例１０４
２−（（２Ｓ,３Ｒ）−１−（４−（（１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−３−メチルピロリジン−２−イル）酢酸,ＴＦＡ
Figure 2016500062
実施例１０４（褐色の油状物，９.１ mg）を、実施例２の方法に従って、８５Ｃおよび（２Ｒ,３Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチルピロリジン−２−カルボン酸から製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ３３ＦＮ２Ｏ４についての計算値：４５６.２４，実測値［Ｍ＋Ｈ］４５７.２. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−d６）δ 7.01(dd, J=8.8, 12.5 Hz, 1H), 6.92(d, J=8.5 Hz, 2H), 6.56-6.44(m, 4H), 4.31-4.27(m, 1H), 3.97(q, J=7.0 Hz, 2H), 3.60(d, J=9.5 Hz, 1H), 3.33-3.22(m, 1H), 3.30-3.21(m, 3H), 2.93-2.84(m, 2H), 2.60-2.53(m, 1H), 2.24-2.14(m, 3H), 2.06-1.96(m, 2H), 1.79-1.67(m, 3H), 1.30(t, J=7.0 Hz, 3H), 0.99(d, J=6.2 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（１２分のグラジエント，１５分間停止）：ＲＴ＝９.２分，ＨＩ：９９.０％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝２５０ ｎＭ.
実施例１０５
２−（（２Ｓ,３Ｒ）−１−（６−（（（３,４−トランス）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−３−メチルピロリジン−２−イル）酢酸
Figure 2016500062
実施例１０５（オフホワイトの固形物，２１.３ mg）を、実施例２の方法に従って、単一の異性体として、１３２Ａおよび（２Ｒ,３Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチルピロリジン−２−カルボン酸から製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２４Ｈ３１ＣｌＮ４Ｏ４についての計算値：４７４.２０，実測値［Ｍ＋Ｈ］４７５.２. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−d６）δ 8.03(s, 1H), 7.45(d, J=2.7 Hz, 1H), 7.04(dd, J=2.9, 8.9 Hz, 1H), 6.71(d, J=8.9 Hz, 1H), 6.43(s, 1H), 4.68(dt, J=4.1, 9.1 Hz, 1H), 3.80(s, 3H), 3.58(d, J=9.6 Hz, 1H), 3.48(d, J=10.1 Hz, 2H), 3.36-3.26(m, 1H), 3.21-3.11(m, 1H), 2.91(t, J=10.7 Hz, 1H), 2.78-2.61(m, 1H), 2.49- 2.45(m, 1H), 2.30-2.22(m, 4H), 2.04-1.93(m, 1H), 1.67-1.50(m, 2H), 0.97-1.10(d, J=6.5Hz, 3H), 0.94(d, J=6.4Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（１２分のグラジエント，１５分間停止）：ＲＴ＝９.６分，ＨＩ：９９.０％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝６０ ｎＭ.
実施例１０６
２−（（２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ）−１−（６−（（（３,４−トランス）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−３,４−ジメチルピロリジン−２−イル）酢酸
Figure 2016500062
実施例１０６（オフホワイトの固形物，３１.２ mg）を、単一の異性体として、実施例２の方法に従って、１３２Ａおよび（２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３,４−ジメチルピロリジン−２−カルボン酸から製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２５Ｈ３３ＣｌＮ４Ｏ４についての計算値：４８９.２２，実測値［Ｍ＋Ｈ］４９０.１. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−d６）δ 8.03(s, 1H), 7.46(d, J=2.9 Hz, 1H), 7.06(dd, J=3.1, 8.9 Hz, 1H), 6.71(d, J=8.8 Hz, 1H), 6.43(s, 1H), 4.70(dt, J=4.3, 9.4 Hz, 1H), 3.82(s, 3H), 3.60-3.54(m, 1H), 3.53-3.45(m, 2H), 3.39(dd, J=6.8, 9.4 Hz, 1H), 3.04(t, J=9.0 Hz, 1H), 2.92(dt, J=2.5, 11.8 Hz, 1H), 2.71-2.61(m, 2H), 2.30-2.17(m, 2H), 2.04-1.94(m, 1H), 1.81-1.71(m, 2H), 1.67-1.56(m, 1H), 1.07(d, J=6.2 Hz, 3H), 1.05(d, J=6.1 Hz, 3H), 0.98(d, J=6.7 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（１２分のグラジエント，１５分間停止）：ＲＴ＝１０.５分，ＨＩ：９９.０％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝１７０ ｎＭ.
実施例１０７
２−（（２Ｒ,４Ｒ）−１−（４−（（１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メトキシピロリジン−２−イル）酢酸,ＴＦＡ
Figure 2016500062
実施例１０７（褐色の固形物，３１.８ mg）を、実施例２の方法に従って、８５Ｃおよび４Ａから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ３３ＦＮ２Ｏ５についての計算値：４７２.２４，実測値［Ｍ＋Ｈ］４７３.０. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−d６）δ 7.02(dd, J=8.8, 12.5 Hz, 1H), 6.91(d, J=9.0 Hz, 2H), 6.60-6.51(m, 3H), 6.50-6.44(m, 1H), 4.34-4.26(m, 1H), 4.08(t, J=4.9 Hz, 1H), 3.98(q, J=7.0 Hz, 2H), 3.94-3.99(m, 1H), 3.44-3.38(m, 1H), 3.29(s, 3H), 3.22-3.31(m, 3H), 2.95-2.84(m, 2H), 2.63(dd, J=2.9, 15.2 Hz, 1H), 2.41(dd, J=10.4, 15.2 Hz, 1H), 2.23-2.13(m, 1H), 2.06-1.95(m, 3H), 1.80-1.68(m, 2H), 1.31(t, J=7.0 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（１２分のグラジエント，１５分間停止）：ＲＴ＝１０.６分，ＨＩ：９９.０％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝１６０ ｎＭ.
実施例１０９
２−（（Ｒ）−１−（６−（（（３,４−トランス）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４,４−ジメチルピロリジン−２−イル）酢酸,ＴＦＡ
Figure 2016500062
実施例１０９（オフホワイトの固形物，１０ mg）を、実施例２の方法に従って、単一の異性体として、１３２Ａおよび（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４,４−ジメチルピロリジン−２−カルボン酸から製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２５Ｈ３３ＣｌＮ４Ｏ４についての計算値：４８８.２２，実測値［Ｍ＋Ｈ］４８９.０. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−d６）δ 8.02(s, 1H), 7.46(d, J=2.9 Hz, 1H), 7.06(dd, J=3.0, 8.9 Hz, 1H), 6.70(d, J=8.9 Hz, 1H), 6.43(s, 1H), 4.72-4.66(m, 1H), 4.03-3.96(m, 1H), 3.81(s, 3H), 3.52-3.45(m, 2H), 3.21(d, J=9.5 Hz, 1H), 2.96-2.80(m, 2H), 2.76-2.62(m, 2H), 2.27-2.13(m, 2H), 2.07-1.92(m, 2H), 1.67-1.57(m, 2H), 1.12(s, 3H), 0.99-0.91(m, 6H). 分析ＨＰＬＣ（１２分のグラジエント，１５分間停止）：ＲＴ＝１０.８分，ＨＩ：９９.０％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝２３０ ｎＭ.
実施例１１０
２−（（２Ｒ,４Ｒ）−１−（６−（（（３,４−トランス）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−メチルピロリジン−２−イル）酢酸
Figure 2016500062
実施例１１０（オフホワイトの固形物，１６ mg）を、実施例２の方法に従って、単一の異性体として、１３２Ａおよび（２Ｒ,４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチルピロリジン−２−カルボン酸から製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２４Ｈ３１ＣｌＮ４Ｏ４についての計算値：４７４.２０，実測値［Ｍ＋Ｈ］４７５.０. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−d６）δ 8.04(s, 1H), 7.49(d, J=2.9 Hz, 1H), 7.13(dd, J=2.4, 9.1 Hz, 1H), 6.76(d, J=8.9 Hz, 1H), 6.44(s, 1H), 4.74-4.67(m, 1H), 4.02-3.94(m, 1H), 3.82(s, 3H), 3.53-3.46(m, 2H), 3.38-3.33(m, 1H), 3.01(t, J=8.7 Hz, 1H), 2.96-2.88(m, 1H), 2.77-2.64(m, 2H), 2.46-2.38(m, 1H), 2.30-2.18(m, 2H), 2.14(dd, J=9.7, 15.2 Hz, 1H), 2.03-1.96(m, 1H), 1.65-1.59(m, 1H), 1.49-1.41(m, 1H), 1.10(d, J=6.7 Hz, 3H), 0.98(d, J=6.7 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（１２分のグラジエント，１５分間停止）：ＲＴ＝１０.２分，ＨＩ：９８.０％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝２２０ ｎＭ.
実施例１１１
２−（（２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ）−１−（４−（（（３,４−トランス）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシ−３−メチルピロリジン−２−イル）酢酸
Figure 2016500062
１１１Ａ．５−クロロ−４−（（３,４−トランス）−４−（３−フルオロ−４−ヨードフェノキシ）−３−メチルピペリジン−１−イル）−２−メトキシピリジン：
ＴＨＦ（３.６ mL）中の３−フルオロ−４−ヨードフェノール（１６０ mg，０.６６ mmol），１１９Ａ,異性体１（１６０ mg，０.６０ mmol）、およびＰｈ３Ｐ（２１０ mg，０.７８ mmol）の攪拌した溶液に、室温でＤＢＡＤ（１８０ mg，０.７８ mmol）を加えた。得られる溶液を、２４時間室温で攪拌して、次いでエバポレートした。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１１１Ａ（１９０ mg，０.３８ mmol，６４％収率）を、無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１８Ｈ１９ＣｌＦＩＮ２Ｏ２についての計算値：４７６.７１，実測値［Ｍ＋Ｈ］４７７.０，４７８.９. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.98(s, 1H), 7.58(dd, J = 8.7, 7.5 Hz, 1H), 6.68(dd, J = 9.9, 2.7 Hz, 1H), 6.55(dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.27(s, 1H), 3.95(dt, J = 8.6, 4.1 Hz, 1H), 3.89(s, 3H), 3.51(m, 2H), 2.89(m, 1H), 2.65(dd, J=12.6, 9.3 Hz, 1H), 2.19(m, 2H) 1.83(m, 1H), 1.10(d, J = 6.7 Hz, 3H). １９Ｆ ＮＭＲ δ（３７６ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：−９２.０.
１１１Ｂ．（（２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ）−１−（４−（（（３,４−トランス）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシ−３−メチルピロリジン−２−イル）メタノール：
１１１Ａ（１５２ mg，０.３１２ mmol）、１１８Ｆ（４０ mg，０.２５ mmol）、ＮａＯＨ（３１ mg，０.７５ mmol）、およびＣｕＩ（９ mg，０.０５ mmol）を入れたフラスコを、エバキュエートして、アルゴンでパージし、アルゴン下においてｎ−ＢｕＯＨ（１.３ mL）を加えて、この混合液を、５分間超音波処理により脱気した。混合液を、９０℃に１８.５時間加熱した。この反応混合液を、室温に冷却して、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ mL）を用いてクエンチした。混合水溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（３x３０ mL）で抽出して、抽出物を合わせて、ブライン（２０ mL）で洗浄した。有機層を、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、エバポレートして、残留物を、トルエン（１０ mL）から取った。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１１１Ｂ（７４ mg，０.１５ mmol，６０％収率）を褐色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２５Ｈ３３ＣｌＦＮ３Ｏ４についての計算値：４９４.００，実測値［Ｍ＋Ｈ］４９４.１，４９６. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.97(s, 1H), 6.83(t, J=9.3 Hz, 1H), 6.65(m, 2H), 6.27(s, 1H), 3.89(s, 3H), 3.85(dt, J=8.6, 4.0 Hz, 1H), 3.70(m, 1H), 3.65-3.46(m, 5H), 3.39(s, 3H), 3.38(m, 2H), 2.86(m, 1H), 2.64(dd, J=12.4, 9.2 Hz, 1H), 2.38(m, 1H), 2.31(br. s, 1H), 2.17(m, 2H) 1.81(m, 1H), 1.18(d, J=7.1 Hz, 3H), 1.11(d, J=6.8 Hz, 3H). １９Ｆ ＮＭＲ δ（３７６ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：−１２０.４.
１１１Ｃ．２−（（２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ）−１−（４−（（（３,４−トランス）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシ−３−メチルピロリジン−２−イル）アセトニトリル：
ＣＨ２Ｃｌ２（２.４ mL）中の１１１Ｂ（７４ mg，０.１５ mmol）およびＭｓＣｌ（０.０１７ mL，０.２２ mmol）の溶液に、０℃でＮＥｔ３（０.０４４ mL，０.３１ mmol）を加えた。混合液を、３０分間０℃で攪拌して、次いで室温まで温めながら３時間攪拌した。この反応混合液を、ＥｔＯＡｃ（４０ mL）で希釈して、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（１０ mL）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ mL）およびブライン（２０ mL）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ溶液を、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。ＤＭＳＯ（０.７ mL）中の残留物の溶液に、ＫＣＮ（１５ mg，０.２２ mmol）およびＫＩ（４ mg，０.０２ mmol）を加えた。混合液を、６５℃に加熱して、アルゴン下においてこの温度で５時間攪拌した。この反応混合液を、室温で冷却して、ＥｔＯＡｃ（６０ mL）で希釈して、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ x ２０ mL）、水（２ x ２０ mL）およびブライン（２０ mL）で洗浄した。有機層を、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１１１Ｃ（４４ mg，０.０８７ mmol，５９％収率）を、無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ３２ＣｌＦＮ４Ｏ３についての計算値：５０２.２２，実測値［Ｍ＋Ｈ］５０３.２，５０５. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，CDC１３）δ 7.97(s, 1H), 6.68(m, 3H), 6.27(s, 1H), 3.89(s, 3H), 3.84(dt, J=8.7, 4.1 Hz, 1H), 3.77(m, 1H), 3.62(m, 1H), 3.56-3.44(m, 4H), 3.39(s, 3H), 2.86(m, 1H), 2.70-2.53(m, 3H), 2.39(m, 1H), 2.16(m, 2H) 1.81(m, 1H), 1.19(d, J=7.1 Hz, 3H), 1.12(d, J=6.7 Hz, 3H). 19Ｆ ＮＭＲ δ(４７１ ＭＨｚ, ＣＤＣ１３)：−１２２.８.
１１１Ｄ．メチル ２−（（２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ）−１−（４−（（（３,４−トランス）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシ−３−メチルピロリジン−２−イル）アセテート：
１１１Ｃ（４４ mg，０.０８７ mmol）を、〜３Ｍ ＨＣｌ／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＡｃ溶液［６.３ mL，ＡｃＣｌ（１.３ mL）を、３／２のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ溶液（５.０ mL）に０℃で加えて、次いで室温で２０分間攪拌した］に溶解した。得られる溶液を、室温にて１４.２時間置いて、次いでＭｅＣＮ（６ mL）で希釈して、エバポレートした。残留物を、ＥｔＯＡｃ（５０ mL）にとり、１０％ ＮａＨＣＯ３（３０ mL）水溶液、５％ ＮａＨＣＯ３（３０ mL）水溶液およびブライン（２０ mL）で洗浄した。有機層を、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１１１Ｄ（１９ mg，０.０３４ mmol，３９％収率）を、無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２７Ｈ３５ＣｌＦＮ３Ｏ５についての計算値：５３６.０４，実測値［Ｍ＋Ｈ］５３６.２，５３８. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.97(s, 1H), 6.72(t, J=9.3 Hz, 1H), 6.64(m, 2H), 6.26(s, 1H), 3.89(s, 3H), 3.83(m, 2H), 3.63(s, 3H), 3.59-3.47(m, 4H), 3.42(m, 1H), 3.37(s, 3H), 2.85(m, 1H), 2.63(m, 2H), 2.51(dd, J=15.2, 9.0 Hz, 1H), 2.17(m, 3H), 1.80(m, 1H), 1.14(d, J=7.1 Hz, 3H), 1.11(d, J=6.9 Hz, 3H). １９Ｆ ＮＭＲ δ（４７１ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：−１２１.６.
実施例１１１：
ＴＨＦ（１.９ mL）および水（０.１９ mL）中の１１１Ｄ（３４ mg，０.０６４ mmol）の攪拌した溶液に、室温で、１Ｍ ＬｉＯＨ水溶液（０.１９ mL，０.１９ mmol）を加えた。室温で３.７時間攪拌した後に、ｉ−ＰｒＯＨ（０.１ mL）および別のＴＨＦ（０.５ mL）、水（０.２ mL）、および１Ｍ ＬｉＯＨ水溶液（０.１ mL，０.１ mmol）を加えた。反応混合液を、さらに１１時間室温で攪拌して、次いで部分的にエバポレートさせて、大部分の有機溶媒を除去した。残存溶液を、水（４０ mL）およびヘキサン（１５ mL）の間に分配した。層を分離して、水層を、ｐＨ３に１Ｍ ＨＣｌ水溶液の滴加により酸性化して、ＣＨ２Ｃｌ２（３x３０ mL）で抽出した。有機性抽出物を合わせて、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物を、真空下で乾燥させて、目的の生成物（３３ mg，０.０６０ mmol，９７％収率）を得た。この物質の一部（２３.９ mg）を、キラルＳＦＣにより精製して、単一の異性体として実施例１１１（白色固形物，１６.３ mg）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ３３ＣｌＦＮ３Ｏ５についての計算値：５２２.０１，実測値［Ｍ＋Ｈ］５２２.２，５２４. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ 7.96(s, 1H), 6.98(t, J=9.2 Hz, 1H), 6.73(m, 2H), 6.29(s, 1H), 3.93(dt, J=9.2, 4.2 Hz, 1H), 3.86(s, 3H), 3.62-3.43(m, 5H), 3.34(s, 3H), 3.24(dd, J=10.5, 6.1 Hz, 1H), 2.88(m, 1H), 2.65(m, 1H), 2.58(dd, J=16.7, 5.7 Hz, 1H), 2.52(dd, J=16.7, 2.9 Hz, 1H), 2.20(m, 1H), 2.13(m, 2H), 1.80(m, 1H), 1.19(d, J=7.1 Hz, 3H), 1.10(d, J=6.8 Hz, 3H). １９Ｆ ＮＭＲ δ（４７１ ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）：−１２０.９. 分析ＨＰＬＣ（ZORBAX（登録商標）法，０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝８.３分，ＨＩ：１００％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝１１０ ｎＭ.
実施例１１２
２−（（２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ）−１−（４−（（１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシ−３−メチルピロリジン−２−イル）酢酸
Figure 2016500062
１１２Ａ. １−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）ピペリジン−４−オール：
丸底フラスコに、２７Ｂ（２.８ g，１３ mmol）、ピペリジン−４−オール（１.４０ g，１３.８ mmol）、Ｋ２ＣＯ３（８.７０ g，６２.９ mmol）およびＤＭＳＯ（３０ mL）を加えた。反応混合液を、１１０℃で１４時間攪拌した。反応混合液を、水（１５０ mL）およびＥｔＯＡｃ（１５０ mL）との間に分配した。有機層を分離して、水（２ x １００ mL）およびブライン（１００ mL）で洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１１２Ａ（２.７ g，１１ mmol，８８％収率）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１１Ｈ１５ＣｌＮ２Ｏ２についての計算値：２４２.７０，実測値［Ｍ＋Ｈ］２４３.１,２４５.０. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.97(s, 1H), 6.27(s, 1H), 3.94-3.84(m, 4H), 3.51-3.37(m, 2H), 2.90(ddd, J=12.3, 9.2, 3.0 Hz, 2H), 2.07-1.95(m, 2H), 1.84-1.66(m, 2H).
実施例１１２（白色固形物，３６.７ mg）を、実施例１１１の方法に従って、１１２Ａから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２５Ｈ３１ＣｌＦＮ３Ｏ５についての計算値 ５０７.９８，実測値［Ｍ＋Ｈ］５０８.１，５１０. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ 8.00(s, 1H), 7.06(t, J=9.1 Hz, 1H), 6.78(m, 2H), 6.35(s, 1H), 4.49(m, 1H), 3.90(s, 3H), 3.63(m, 2H), 3.42(m, 3H), 3.38(s, 3H), 3.25(dd, J=10.4, 5.9 Hz, 1H), 3.11(m, 2H), 2.64(dd, J=16.7, 5.5 Hz, 1H), 2.54(dd, J=16.7, 2.6 Hz, 1H), 2.15(m, 3H), 2.00(m, 2H), 1.24(d, J=6.9 Hz, 3H). １９Ｆ ＮＭＲ δ（３７６ ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）：−１２０.６. 分析ＨＰＬＣ（ZORBAX（登録商標）法，０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝８.０分，ＨＩ：９９％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝１３０ ｎＭ.
実施例１１３
２−（（２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ）−１−（４−（（（３,４−トランス）−１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシ−３−メチルピロリジン−２−イル）酢酸
Figure 2016500062
実施例１１３（白色固形物，１７.０ mg）を、単一の異性体として、実施例１１１の方法に従って、４３Ｉから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２８Ｈ３６Ｆ２Ｎ２Ｏ５についての計算値：５１８.５９，実測値［Ｍ＋Ｈ］５１９.３. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ 7.07(t, J = 9.3 Hz, 1H), 6.94(dd, J = 12.4, 9.1 Hz, 1H), 6.77(m, 2H), 6.55(dd, J = 7.3, 2.8 Hz, 1H), 6.44(m, 1H), 4.01(q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.92(m, 2H), 3.63(m, 2H), 3.44(m, 3H), 3.38(s, 3H), 3.24(dd, J=10.0, 6.1 Hz, 1H), 2.85(m, 1H) 2.68-2.45(m, 3H), 2.27-2.08(m, 2H), 1.83(m, 1H), 1.41(t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.12(2 d, J = 7.2 and 6.4 Hz, 6H). １９Ｆ ＮＭＲ δ（３７６ ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）：−１２０.６，−１３３.６. 分析ＨＰＬＣ（ZORBAX（登録商標）法，０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝８.３２分，ＨＩ：９９％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝２９０ ｎＭ.
実施例１１４
２−（（２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ）−１−（４−（（１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシ−３−メチルピロリジン−２−イル）酢酸
Figure 2016500062
実施例１１４（白色固形物，３７.１ mg）を、実施例１１１についての方法に従って、８５Ａから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２７Ｈ３４Ｆ２Ｎ2Ｏ５についての計算値：５０４.５７，実測値［Ｍ＋Ｈ］５０５.２. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ 7.07(t, J=9.3 Hz, 1H), 6.94(dd, J=11.7, 8.9 Hz, 1H), 6.78(m, 2H), 6.55(dd, J=7.3, 2.8 Hz, 1H), 6.44(dt, J=8.8, 3.1 Hz, 1H), 4.44(m, 1H), 4.01(q, J=6.9 Hz, 2H), 3.62(m, 2H), 3.43(m, 1H), 3.38(s, 3H), 3.36(m, 2H), 3.24(dd, J=10.5, 6.1 Hz, 1H), 3.00(m, 2H) 2.63(dd, J=16.6, 5.3 Hz, 1H), 2.54(dd, J=16.6, 2.4 Hz, 1H), 2.15(m, 3H), 1.97(m, 2H), 1.40(t, J=7.1 Hz, 3H), 1.24(d, J=6.9 Hz, 3H). 19Ｆ ＮＭＲ δ(４７１ ＭＨｚ, ＣＤ2Ｃｌ2)：−１２０.６, −１３３.８. 分析ＨＰＬＣ（ZORBAX（登録商標）法，０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝８.０１分，ＨＩ：９９％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝３２０ ｎＭ.
実施例１１５
２−（（２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ）−１−（４−（（（３,４−トランス）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−２−イル）酢酸
Figure 2016500062
 １１５Ａ．２−フルオロ−１−ヨード−４−メトキシベンゼン：
ＭｅＣＮ（５１ mL）中のＴｓＯＨ（７.４８ g，３８.７ mmol）の溶液に、２−フルオロ−４−メトキシアニリン（１.８６ g，１２.９ mmol）を加えて、得られる懸濁液を、１２〜１４℃に冷却した。水（７.７ mL）中のＮａＮＯ２（１.７８ g，２５.８ mmol）およびＫＩ（５.４１ g，３２.３ mmol）の溶液を、ゆっくりと加えた。添加が完了した後に、この混合液を、１２〜１４℃で１０分間攪拌して、次いで終夜室温で攪拌した。混合液を、水（７０ mL）で希釈して、１Ｍ Ｋ２ＣＯ３水溶液を加えて、ｐＨ＝９となるまで加えて、その後２Ｍ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２５ mL）を加えた。この混合水溶液を、エーテル（３ x ４０ mL）で抽出して、有機性抽出物を合わせて、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１１５Ａ（１.７９ g，７.０３ mmol，５４％収率）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.58(dd, J=8.8, 7.6 Hz, 1H), 6.65(dd, J=10.0, 2.8 Hz, 1H), 6.52(dd, J=8.8, 2.8 Hz, 1H), 3.79(s, 3H). １９Ｆ ＮＭＲ δ（４７１ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：−９２.６.
１１５Ｂ．（（２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−メトキシ−３−メチルピロリジン−２−イル）メタノール：
１１５Ａ（４５８ mg，１.８０ mmol）、１１８Ｆ（９６ mg，０.５３ mmol）、ＮａＯＨ（８７ mg，２.１ mmol）、およびＣｕＩ（２１ mg，０.１１ mmol）の入ったフラスコを、エバキュエートして、アルゴンを再度入れた。ｎ−ＢｕＯＨ（２.５ mL）を、アルゴン下において加えて、混合液を、アルゴン下において、５分間超音波処理を行い、脱気した。反応混合液を、２４時間９０℃に加熱した。この反応混合液を、室温に冷却して、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（８ mL）および水（２０ mL）の添加によりクエンチした。混合水溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（３x３０ mL）で抽出して、有機性抽出物を合わせて、ブライン（２０ mL）で洗浄した。有機層を、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、エバポレートして、残留物を、トルエン（１５ mL）から分離した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１１５Ｂ（１４１ mg，０.５２ mmol，９９％収率）を、茶褐色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１４Ｈ２０ＦＮＯ３についての計算値：２６９.３１，実測値［Ｍ＋Ｈ］２７０.１.
１１５Ｃ．２−（（２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−メトキシ−３−メチルピロリジン−２−イル）アセトニトリル：
ＣＨ２Ｃｌ２（３.６ mL）中の１１５Ｂ（１４１ mg，０.５２ mmol）およびＭｓＣｌ（０.０６１ mL，０.７９ mmol）の溶液に、０℃で、ＮＥｔ３（０.１５ mL，１. １ mmol）を加えた。混合液を、１時間で０℃にて攪拌して、ＥｔＯＡｃ（７０ mL）で希釈した。ＥｔＯＡｃ溶液を、０.２Ｍ ＨＣｌ水溶液（３０ mL）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ mL）およびブライン（２０ mL）で洗浄して、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。ＤＭＳＯ（１.１ mL）中の粗生成物（１８３ mg）の溶液に、ＫＣＮ（５３ mg，０.７９ mmol）およびＫＩ（１４ mg，０.０８ mmol）を加えた。この混合液を、４時間６５℃に加熱した。反応混合液を、室温で冷却して、４／１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン（６０ mL）で希釈して、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ x ３０ mL）、水（２ x ３０ mL）およびブライン（２０ mL）で洗浄した。有機層を、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１１５Ｃ（９８ mg，０.３５ mmol，６６％収率）を、無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１５Ｈ１９ＦＮ２Ｏ２についての計算値：２７８.３２，実測値［Ｍ＋Ｈ］２７９.１.
１１５Ｄ．メチル ２−（（２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−メトキシ−３−メチルピロリジン−２−イル）アセテート：
１１５Ｃ（９７ mg，０.３４ mmol）を、〜３Ｍ ＨＣｌ／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＡ溶液［１２.６ mL，０℃でＡｃＣｌ（２.６ mL）を、３／２ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ溶液（１０.０ mL）に添加して、その後室温で２０分間攪拌して調製した］に溶解した。得られる溶液を、１５時間室温まで昇温させて、次いでエバポレートした。ＭｅＯＨ（２ x １０ mL）を除去して残った油状物を、〜３Ｍ ＨＣｌ／ＭｅＯＨ／ＭｅＯＡｃ溶液［１２.６ mL，０℃でＡｃＣｌ（２.６ mL）をＭｅＯＨ（１０.０ mL）に添加して、その後室温で３０分間攪拌することにより調製した］に溶解した。得られる溶液を、４０℃に加熱して、この温度で２１時間静置させた。溶液を、室温に冷却して、ＭｅＣＮ（１０ mL）で希釈して、エバポレートした。残留物を、ＥｔＯＡｃ（７０ mL）中にとり、１０％ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３０ mL）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ mL）およびブライン（２０ mL）で洗浄した。有機層を、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１１５Ｄ（１００ mg，０.３３ mmol，９７％収率）を、無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１６Ｈ２２ＦＮＯ４についての計算値 ３１１.３５，実測値［Ｍ＋Ｈ］３１２.２.
１１５Ｅ．メチル ２−（（２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−２−イル）アセテート：
ＣＨ２Ｃｌ２（１.１ mL）中の１１５Ｄ（８３ mg，０.２７ mmol）の溶液に、０℃で、ＢＦ３・ＳＭｅ２（０.１７ mL，１.６ mmol）を加えた。反応混合液を、０℃で４時間攪拌した。この後に、追加量のＢＦ３・ＳＭｅ２（０.０９ mL，０.９ mmol）およびＣＨ２Ｃｌ２（０.５ mL）を、添加して、反応混合液を、０℃で更に３時間攪拌した。この反応を、ＭｅＯＨ（５.０ mL）、その後ＡｃＣｌ（０.６ mL）でクエンチして、得られる赤味を帯びた溶液を、０℃で２０分間攪拌した。次いで、溶液を、室温に昇温させて、２時間攪拌した。別のＡｃＣｌ（０.６ mL）を、加えて、この混合液を、２時間室温で攪拌して、次いでエバポレートした。残留物を、ＥｔＯＡｃ（６０ mL）にとり、１０％ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２０ mL）で洗浄して、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ mL）およびブライン（２０ mL）で洗浄した。有機層を、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１１５Ｅ（１６ mg，０.０５４ mmol，２０％収率）を、褐色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１４Ｈ１８ＦＮＯ４についての計算値：２８３.３０，実測値［Ｍ＋Ｈ］２８４.１.
１１５Ｆ．メチル ２−（（２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ）−４−アセトキシ−１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−メチルピロリジン−２−イル）アセテート：
ＣＨ２Ｃｌ２（０.５ mL）中の１１５Ｅ（２６ mg，０.０９２ mmol）の溶液に、室温でピリジン（２３ μｌ，０.２８ mmol）中のＤＭＡＰ（２ mg，０.０２ mmol）溶液を加えた。Ａｃ２Ｏ（１４ μｌ，０.１５ mmol）を、得られる溶液に加えて、反応混合液を、室温で１.５時間攪拌した。反応混合液を、ＥｔＯＡｃ（８ mL）で希釈して、１Ｍ Ｋ２ＣＯ３（６ mL）水溶液を用いてクエンチした。この２相混合液を、室温で１.５時間攪拌して、次いでＣＨ２Ｃｌ２（５０ mL）で希釈した。水層のｐＨを、１Ｍ ＨＣｌ水溶液を加えて７.５に調整して、２相性混合液を振とうした。層を分離して、有機層を、水（２０ mL）およびブライン（２０ mL）で洗浄して、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。ＭｅＯＨ（０.８ mL）および水（０.２ mL）中の粗製物質の溶液に、酢酸アンモニウム（５９ mg，０.７４ mmol）を加えて、得られる混合液を、室温で４８時間攪拌した。この混合液を、ＥｔＯＡｃ（４０ mL）で希釈して、水（２０ mL）およびブライン（２０ mL）で洗浄した。有機層を、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、エバポレートした。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１１５Ｆ（２３ mg，０.０７０ mmol，７４％収率）を、無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１６Ｈ２０ＦＮＯ５についての計算値：３２５.３３，実測値［Ｍ＋Ｈ］３２６.２.
１１５Ｇ．メチル ２−（（２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ）−４−アセトキシ−１−（４−（（（３,４−トランス）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−２−フルオロフェニル）−３−メチルピロリジン−２−イル）アセテート：
ＴＨＦ（０.５ mL）中の１１５Ｆ（２３ mg，０.０６７ mmol）、１１９Ａ、異性体１（２７ mg，０.１０ mmol）およびＰｈ３Ｐ（３２ mg，０.１２ mmol）の攪拌した溶液に、室温で、ＤＢＡＤ（２８ mg，０.１２ mmol）を加えた。得られる溶液を、室温で３６時間攪拌して、次いでエバポレートした。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１１５Ｇ（２８ mg，０.０４９ mmol，７３％収率）を、無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２８Ｈ３５ＣｌＦＮ３Ｏ６についての計算値：５６４.０５，実測値［Ｍ＋Ｈ］５６４.２，５６６.
実施例１１５：ＴＨＦ（１.５ ml）、ｉ−ＰｒＯＨ（０.３ mL）および水（０.３ mL）中の１１５Ｇ（２８ mg，０.０４９ mmol）の攪拌した溶液に、室温で、１Ｍ ＬｉＯＨ水溶液（０.３０ mL，０.３０ mmol）を加えた。室温で５時間攪拌した後に、反応混合液を、部分的にエバポレートして、大部分の有機溶媒を除去した。残存溶液を、水（４０ mL）およびヘキサン（１５ mL）の間に分配した。層を分離して、水層を、ｐＨ３に１Ｍ ＨＣｌ水溶液の滴加により酸性化したＣＨ２Ｃｌ２（３x３０ mL）で抽出した。有機性抽出物を合わせて、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、単一の異性体として実施例１１５（２３ mg，０.０４４ mmol，８９％収率）を白色固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２５Ｈ３１ＣｌＦＮ３Ｏ５についての計算値：５０７.９８，実測値［Ｍ＋Ｈ］５０８.２，５１０. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ 7.96(s, 1H), 7.04(t, J=9.3 Hz, 1H), 6.74(m, 2H), 6.29(s, 1H), 4.06(q, J=5.7 Hz, 1H), 3.94(dt, J=8.9, 4.0 Hz, 1H), 3.86(s, 3H), 3.51(m, 3H), 3.42(m, 1H), 3.29(dd, J=10.7, 6.8 Hz, 1H), 2.88(m, 1H), 2.65(m, 1H), 2.61(dd, J=16.7, 5.4 Hz, 1H), 2.52(dd, J=16.7, 2.8 Hz, 1H), 2.21(m, 1H), 2.13(m, 1H), 2.04(m, 1H), 1.79(m, 1H), 1.20(d, J=6.8 Hz, 3H), 1.10(d, J=6.7 Hz, 3H). １９Ｆ ＮＭＲ δ（４７１ ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）：−１２０.４. 分析ＨＰＬＣ（ZORBAX（登録商標）法，０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝７.６０分，ＨＩ：９９％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝１６１９ ｎＭ. ｈＧＰＲ４０ ＩＰ１ ＥＣ５０＝１６００ ｎＭ.
実施例１１７
２−（（２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ）−１−（６−（（（３,４−トランス）−１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−３−メチルピロリジン−２−イル）酢酸,ＨＣｌ
Figure 2016500062
１１７Ａ．２−（（（３Ｒ,４Ｒ）−１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−５−ヨードピリジン：
トルエン（１６ mL）中の４３Ｉ,異性体２（０.３２５ g，１.２８ mmol）、５−ヨードピリジン−２−オール（０.４２５ g，１.９２ mmol）、およびＢｕ３Ｐ（０.５１ mL，２.１ mmol）の溶液に、ＡＤＤＰ（０.５１７ g，２.０５ mmol）を加えた。反応混合液を、９９分間超音波処理した。反応混合液を、ヘキサンに注ぎ入れて、濾過して、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１１７Ａ（０.４１４ g，０.９０６ mmol，７１％収率）を、無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１９Ｈ２２ＦＩＮ２Ｏ２についての計算値：４５６.２９，実測値［Ｍ＋Ｈ］４５７.１. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 8.30(dd, J=2.3, 0.7 Hz, 1H), 7.78(dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.91(dd, J=12.4, 8.8 Hz, 1H), 6.59(dd, J=8.7, 0.7 Hz, 1H), 6.52(dd, J=7.3, 2.9 Hz, 1H), 6.39(dt, J=8.8, 3.0 Hz, 1H), 4.78(td, J=9.6, 4.4 Hz, 1H), 4.02-3.94(m, 2H), 3.48-3.40(m, 2H), 2.87(td, J=11.7, 2.8 Hz, 1H), 2.57(dd, J=12.1, 10.2 Hz, 1H), 2.29-2.21(m, 1H), 2.20-2.09(m, 1H), 1.80(dddd, J=12.6, 11.3, 10.0, 4.1 Hz, 1H), 1.40(t, J=7.0 Hz, 3H), 1.01(d, J=6.9 Hz, 3H).
実施例１１７（黄色の固形物，３１.７ mg）を、実施例２の方法に従って、単一の異性体として、１１７Ａおよび１１８Ｆから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２７Ｈ３６ＦＮ３Ｏ５についての計算値：４５６.２９，実測値［Ｍ＋Ｈ］４５７.１. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，アセトニトリル−ｄ３）δ 7.98(dd, J=6.2, 2.9 Hz, 1H), 7.76(dd, J=9.5, 3.1 Hz, 1H), 7.53(d, J=2.6 Hz, 1H), 7.35(d, J=9.7 Hz, 1H), 7.26(dd, J=12.1, 9.2 Hz, 1H), 7.00(dt, J=9.2, 3.3 Hz, 1H), 4.95(td, J=9.8, 4.2 Hz, 1H), 4.04(q, J=7.0 Hz, 2H), 3.97-3.87(m, 1H), 3.86-3.76(m, 2H), 3.76-3.72(m, 1H), 3.69(dd, J=12.3, 2.9 Hz, 1H), 3.59-3.47(m, 3H), 3.32(s, 3H), 3.05-2.90(m, 1H), 2.79-2.57(m, 3H), 2.56-2.48(m, 1H), 2.44(q, J=7.1 Hz, 1H), 1.36(t, J=6.9 Hz, 3H), 1.13(d, J=6.6 Hz, 3H), 0.99(d, J=7.3 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝８.７分，ＨＩ：９８.９％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝１４０ ｎＭ. ｈＧＰＲ４０ ＩＰ１ ＥＣ５０＝１４ ｎＭ.
実施例１１８
２−（（２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ）−１−（４−（（（３,４−トランス）−１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メトキシ−３−メチルピロリジン−２−イル）酢酸,ＨＣｌ
Figure 2016500062
１１８Ａ．（Ｒ）−１−ベンジル ２−メチル ４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１,２−ジカルボキシレート：
ＣＨ２Ｃｌ２（７６ mL）中の（２Ｓ,４Ｒ）−メチル ４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシレート，ＨＣｌ（１０.０ g，５５.３ mmol）の溶液に、室温で、イミダゾール（８.６６ g，１２７ mmol）およびＴＢＳ−Ｃｌ（９.１７ g，６０.８ mmol）を加えた。反応混合液を、終夜室温で攪拌した。この反応混合液を、１０％ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（７５ mL）で洗浄した。層を分離して、水層を、ＣＨ２Ｃｌ２（７５ mL）で抽出した。有機層を合わせて、少量になるまで濃縮して、その後トルエンを加えて、分画物を、〜７５mLまで濃縮した。トルエン相を、水で洗浄して、次いで次の工程で直接使用した。トルエン中の粗製物質溶液に、０℃に冷却して、水（２５ mL）に続いてＮａＤＣＣ（６.６９ g，３０.４ mmol）を加えた。３０分後に、反応混合液を、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）を通して濾過し、トルエン（３０ mL）で洗浄して、相を分離した。有機相を、水で洗浄して、０℃に冷却して、ＮＥｔ３（９.３ mL，６６ mmol）を加えた。この反応混合液を、１時間０℃で攪拌して、次いで終夜室温で攪拌した。有機溶液を、水（２x）で洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、濃縮した。粗製物質を、さらなる精製をせずに直接次の工程で使用した。ＣＨ２Ｃｌ２（１０１ mL）中の粗製物質溶液に、−１０℃で、２,６−ルチジン（１１.８ mL，１０１ mmol）を加え、その後ベンジルクロロホルメート（７.９ mL，５６ mmol）を滴加して、反応混合液を室温まで昇温させて、終夜攪拌した。エチレンジアミン（０.５０ mL，７.４ mmol）を、前記反応混合液に加えて、これを１５分間室温で攪拌して、次いで１Ｎ クエン酸水溶液（６０ mL）および１Ｎ ＨＣｌ水溶液（５０ mL）で洗浄した。有機層を、水、１.５Ｎ ＫＨ２ＰＯ４水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１１８Ａ（１６.３ g，４１.６ mmol，８２％収率）を、無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２０Ｈ２９ＮＯ５Ｓｉについての計算値：３９１.５５，実測値［Ｍ＋Ｈ］３９２.０. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.40-7.29(m, 5H), 5.69-5.62(m, 1H), 5.20-5.11(m, 2H), 4.94(dt, J=7.7, 3.2 Hz, 1H), 3.98(dd, J=12.4, 8.0 Hz, 1H), 3.79(dd, J=12.2, 3.4 Hz, 1H), 3.71-3.62(m, 3H), 0.88(s, 9H), 0.07(d, J=3.3 Hz, 6H).
１１８Ｂ．（２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ）−１−ベンジル ２−メチル ４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−メチルピロリジン−１,２−ジカルボキシレート：
ＣｕＢｒ・ＳＭｅ２（４.７８ g，２３.２ mmol）を、無水Ｅｔ２Ｏ（５１ mL）中で懸濁して、−４０℃に冷却した。Ｅｔ２Ｏ（２９.１ mL，４６.５ mmol）中の１.６Ｍ ＭｅＬｉ溶液を、滴下漏斗から滴加した。溶液を、１時間攪拌して、次いでＥｔ２Ｏ（２０.４ mL）中の１１８Ａ（７.００ g，１７.９ mmol）溶液を、滴下漏斗から滴加した。反応混合液を、−４５℃で４５分間攪拌して、次いでカニューレから移し入れて、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液をしっかりと攪拌して、その後３０分間攪拌した。有機層を、分離して、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄した。この水層を合わせて、ヘキサンで抽出した。有機層を合わせて、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗製物質を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１１９Ｂ（５.１１ g，１２.５ mmol，７０％収率）を、無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２１Ｈ３３ＮＯ５Ｓｉについての計算値：４０７.５８，実測値［Ｍ＋Ｈ］４０８.２. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.40-7.27(m, 5H), 5.21-5.00(m, 2H), 4.01-3.90(m, 1H), 3.87-3.80(m, 1.6H), 3.77-3.71(m, 1.8H), 3.59-3.56(m, 1.6H), 3.36-3.28(m, 1H), 2.33-2.25(m, 1H), 1.11(dd, J=7.2, 2.2 Hz, 3H), 0.86(s, 9H), 0.08-0.01(m, 6H).
１１８Ｃ．（２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ）−１−ベンジル ２−メチル ４−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１,２−ジカルボキシレート：
ＴＨＦ（４２ mL）中の１１８Ｂ（５.１０ g，１２.５ mmol）の溶液に、ＴＨＦ（１９ mL，１９ mmol）中の１Ｍ ＴＢＡＦ溶液を加えて、反応混合液を、室温で１時間攪拌した。反応混合液を、ＥｔＯＡｃで希釈して、水およびブラインで洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、濃縮した。粗製物質を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１１８Ｃ（３.６１ g，１２.３ mmol，９８％収率）を、無色油状物として得て、これを静置して白色固形物へと結晶化させた。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１５Ｈ１９ＮＯ５についての計算値：２９３.３２，実測値［Ｍ＋Ｈ］２９４.０. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.41-7.27(m, 5H), 5.25-4.97(m, 2H), 4.09-3.96(m, 1H), 3.95-3.87(m, 1H), 3.86-3.70(m, 3H), 3.69-3.57(m, 2H), 3.10-2.83(m, 1H), 2.37(td, J=6.9, 2.9 Hz, 1H), 1.12(d, J=7.3 Hz, 3H).
１１８Ｄ．（２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ）−１−ベンジル ２−メチル ４−メトキシ−３−メチルピロリジン−１,２−ジカルボキシレート：
ＤＭＦ（５.１ mL）中の１１８Ｃ（０.２９９ g，１.０２ mmol）の溶液に、０℃で、６０％ ＮａＨ（０.０６１ g，１.５ mmol）を加えた。反応混合液を、３０分間攪拌して、次いでＭｅＩ（０.０６４ mL，１.０ mmol）を加えて、反応混合液を、室温に昇温させて、終夜攪拌した。この反応を、水でクエンチして、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離して、有機層を、水（４x）で洗浄した。有機層を、ブラインで洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１１８Ｄ（０.２６６ g，０.８６７ mmol，８５％収率）を、無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１６Ｈ２１ＮＯ５についての計算値：３０７.３４，実測値［Ｍ＋Ｈ］３０８.０. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.40-7.27(m, 5H), 5.25-4.99(m, 2H), 4.09-3.95(m, 1H), 3.88-3.77(m, 1H), 3.76-3.57(m, 3H), 3.52-3.43(m, 2H), 3.29(d, J=5.8 Hz, 3H), 2.57-2.42(m, 1H), 1.14(dd, J=7.2, 2.5 Hz, 3H).
１１８Ｅ．（２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ）−ベンジル ２−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシ−３−メチルピロリジン−１−カルボキシレート：
ＴＨＦ（４.３ mL）中の１１８Ｄ（０.２６５ g，０.８６３ mmol）の溶液に、０℃でＴＨＦ中の２Ｍ ＬｉＢＨ４（０.８６ mL，１.７ mmol）溶液を加えた。反応混合液を、室温に昇温させて、終夜攪拌した。この反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチして、ＥｔＯＡｃ／水で希釈した。層を分離して、有機層を、ブラインで洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、シリカゲルプラグを通して濾過して、ＥｔＯＡｃで洗浄して、１１８Ｅ（０.２４５ g，０.８７８ mmol，１００％収率）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１５Ｈ２１ＮＯ４についての計算値：２７９.３３，実測値［Ｍ＋Ｈ］２８０.０. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.44-7.31(m, 6H), 5.26-5.10(m, 2H), 4.41-4.29(m, 1H), 3.81(dd, J=11.7, 5.6 Hz, 2H), 3.67(br. s, 1H), 3.51-3.43(m, 1H), 3.42-3.33(m, 4H), 2.05-1.95(m, 1H), 1.13(dd, J=9.8, 7.0 Hz, 3H).
１１８Ｆ．（（２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ）−４−メトキシ−３−メチルピロリジン−２−イル）メタノール：
ＭｅＯＨ（８.６ mL）中の１１８Ｅ（０.２４１ g，０.８６３ mmol）の溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（０.０９２ g，０.０８６ mmol）を加えた。反応容器を、アルゴンでパージして（３x）、次いでＨ２（３x）でパージして、Ｈ２（１ atm）下において、室温で２時間攪拌した。この反応混合液を、濾過して、濃縮して、１１８Ｆ（０.１２９ g，０.８８９ mmol，１００％収率）を、無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ７Ｈ１５ＮＯ２についての計算値：１４５.２０，実測値［Ｍ＋Ｈ］１４６.１. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 3.70-3.64(m, 1H), 3.59-3.52(m, 1H), 3.47(dt, J=5.2, 3.6 Hz, 1H), 3.34(s, 3H), 3.12-3.05(m, 1H), 3.04-2.99(m, 1H), 2.88-2.82(m, 1H), 2.32(br. s, 2H), 1.95-1.85(m, 1H), 1.11(d, J=7.2 Hz, 3H).
実施例１１８（濃褐色固形物，５４.４ mg）を、実施例２の方法に従って、１１８Ｆおよび１８Ａ,異性体２から製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２８Ｈ３７ＦＮ２Ｏ５についての計算値：５００.６０，実測値［Ｍ＋Ｈ］５０１.１. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，アセトニトリル−ｄ３）δ 8.01(dd, J=6.3, 3.0 Hz, 1H), 7.76(d, J=9.1 Hz, 2H), 7.29(dd, J=12.0, 9.2 Hz, 1H), 7.15(d, J=9.1 Hz, 2H), 7.05(dt, J=9.1, 3.3 Hz, 1H), 4.40(td, J=10.2, 4.4 Hz, 1H), 4.06(q, J=7.1 Hz, 2H), 3.96(td, J=6.9, 3.9 Hz, 1H), 3.93-3.83(m, 3H), 3.82-3.77(m, 1H), 3.75(d, J=12.4 Hz, 1H), 3.71-3.64(m, 1H), 3.59-3.52(m, 1H), 3.36(s, 3H), 3.01-2.87(m, 2H), 2.77(dd, J=17.5, 5.4 Hz, 1H), 2.58-2.47(m, 1H), 2.47-2.33(m, 2H), 1.38(t, J=7.0 Hz, 3H), 1.24(d, J=6.6 Hz, 3H), 1.10(d, J=6.6 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１０.８分，ＨＩ：９５.１％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝５９ ｎＭ. ｈＧＰＲ４０ ＩＰ１ ＥＣ５０＝１３ ｎＭ.
実施例１１９
２−（（２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ）−１−（４−（（（３,４−トランス）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メトキシ−３−メチルピロリジン−２−イル）酢酸,ＨＣｌ
Figure 2016500062
 １１９Ａ．（３,４−シス）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−オール,異性体１および異性体２：
２７Ｇ（８.８ g，３４.２ mmol）を、キラルＳＦＣにより分離して、１１９Ａ,異性体１を無色油状物として得た（３.００ g，１１.７ mmol，３４％収率）。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１２Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ２についての計算値：２５６.１０，実測値［Ｍ＋Ｈ］２５７.０. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.96(s, 1H), 6.27(s, 1H), 3.97-3.91(m, 1H), 3.88(s, 3H), 3.27-3.17(m, 1H), 3.16-3.04(m, 2H), 2.90(dd, J=11.7, 9.9 Hz, 1H), 2.05(dd, J=6.9, 2.9 Hz, 1H), 2.00-1.83(m, 2H), 1.42(d, J=3.8 Hz, 1H), 1.03(d, J=7.0 Hz, 3H). １１９Ａ,異性体２（３.００ g，１１.７ mmol，３４％収率）を、無色油状物（３.００ g，１１.７ mmol，３４％収率）として単離した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１２Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ２についての計算値：２５６.１０，実測値［Ｍ＋Ｈ］２５７.０. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.96(s, 1H), 6.27(s, 1H), 3.97-3.91(m, 1H), 3.88(s, 3H), 3.27-3.17(m, 1H), 3.16-3.04(m, 2H), 2.90(dd, J=11.7, 9.9 Hz, 1H), 2.05(dd, J=6.9, 2.9 Hz, 1H), 2.00-1.83(m, 2H), 1.42(d, J=3.8 Hz, 1H), 1.03(d, J=7.0 Hz, 3H).
１１９Ｂ．５−クロロ−４−（（３,４−トランス）−４−（４−ヨードフェノキシ）−３−メチルピペリジン−１−イル）−２−メトキシピリジン：
トルエン（２５ mL）中の１１９Ａ,異性体１（０.５１９ g，２.０２ mmol）、４−ヨードフェノール（０.５７９ g，２.６３ mmol）およびＢｕ３Ｐ（０.８０ mL，３.２ mmol）の溶液に、ＡＤＤＰ（０.８１７ g，３.２４ mmol）を加えた。この反応混合液を、９９分間超音波処理した。反応混合液を、ヘキサンに注ぎ入れて、濾過して、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１１９Ｂ（０.４８２ g，１.０５ mmol，５２％収率）を、無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１８Ｈ２０ＣｌＩＮ２Ｏ２についての計算値：４５８.７２，実測値［Ｍ＋Ｈ］４５９.０. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.98(s, 1H), 7.61-7.50(m, 2H), 6.75-6.66(m, 2H), 6.27(s, 1H), 3.99-3.90(m, 1H), 3.89(s, 3H), 3.56-3.46(m, 2H), 2.93-2.82(m, 1H), 2.65(dd, J=12.3, 9.0 Hz, 1H), 2.23-2.08(m, 2H), 1.82(dtd, J=13.1, 9.7, 3.9 Hz, 1H), 1.10(d, J=6.6 Hz, 3H).
実施例１１９（肌色の固形物，１４.２ mg）を、実施例１７の方法に従って、１１９Ｂおよび１１８Ｆから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ３４ＣｌＮ３Ｏ５についての計算値：５０４.０２，実測値［Ｍ］５０４.２. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，アセトニトリル−ｄ３）δ 8.01(s, 1H), 7.67(d, J=9.1 Hz, 2H), 7.10(d, J=9.1 Hz, 2H), 6.47(s, 1H), 4.29(td, J=8.5, 4.1 Hz, 1H), 4.04(s, 3H), 3.98-3.88(m, 4H), 3.88-3.82(m, 1H), 3.82-3.76(m, 1H), 3.41-3.32(m, 4H), 3.11(dd, J=13.3, 9.8 Hz, 1H), 2.90(d, J=5.2 Hz, 1H), 2.80-2.73(m, 1H), 2.44-2.34(m, 1H), 2.31-2.23(m, 1H), 2.16-2.05(m, 1H), 1.78-1.67(m, 1H), 1.22(d, J=6.9 Hz, 3H), 1.07(d, J=6.6 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝９.３分，ＨＩ：９５.３％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝７５ ｎＭ. ｈＧＰＲ４０ ＩＰ１ ＥＣ５０＝１１ ｎＭ.
実施例１２０
２−（（２Ｒ,４Ｒ）−１−（４−（（（３,４−トランス）−１−（２−フルオロ−５−メトキシ−ｄ３−フェニル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）酢酸,ＨＣｌ
Figure 2016500062
実施例１２０（白色固形物，３７ mg）を、実施例３の方法に従って、ＭｅＩ−ｄ３９から製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ２７Ｄ３Ｆ４Ｎ２Ｏ４についての計算値：５１３.５４，実測値［Ｍ＋Ｈ］５１４.２. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ, アセトニトリル−ｄ３）δ 7.63-7.55(m, 2H), 7.43(dd, J=6.3, 3.0 Hz, 1H), 7.25(dd, J=11.7, 9.2 Hz, 1H), 7.18-7.09(m, 2H), 6.97(dt, J=9.2, 3.2 Hz, 1H), 4.39-4.26(m, 2H), 4.05(dd, J=12.4, 7.2 Hz, 1H), 3.81(dd, J=12.2, 10.6 Hz, 1H), 3.75-3.60(m, 4H), 3.42(t, J=11.8 Hz, 1H), 2.90-2.72(m, 3H), 2.65-2.52(m, 1H), 2.43-2.34(m, 1H), 2.26-2.13(m, 2H), 1.09(d, J=6.6 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１１.７分，ＨＩ：９８.５％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝７７ ｎＭ.
実施例１２１
２−（（２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ）−１−（４−（（１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メトキシ−３−メチルピロリジン−２−イル）酢酸,ＴＦＡ
Figure 2016500062
実施例１２１（３５.２ mg）を、実施例２の方法に従って、８５Ｃおよび１１８Ｆから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２７Ｈ３５ＦＮ２Ｏ５についての計算値：４８６.５８，実測値［Ｍ＋Ｈ］４８７.１. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ 7.05-6.96(m, 1H), 6.88(d, J=7.7 Hz, 2H), 6.49(td, J=15.6, 7.8 Hz, 5H), 4.28(br. s, 1H), 3.96(d, J=6.3 Hz, 2H), 3.74-3.32(m, 6H), 3.28(br. s, 3H), 3.24(br. s, 2H), 2.64-2.39(m, 1H), 2.29(d, J=6.6 Hz, 1H), 2.04-1.93(m, 2H), 1.79-1.65(m, J=8.3 Hz, 2H), 1.34-1.25(m, 3H), 0.94(d, J=6.6 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（Acquity法）：ＲＴ＝１.８分，ＨＩ：９６.８％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝１４０ ｎＭ. ｈＧＰＲ４０ ＩＰ１ ＥＣ５０＝４２ ｎＭ.
実施例１２２
２−（（２Ｒ,４Ｓ）−１−（４−（（１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸,ＴＦＡ
Figure 2016500062
１２２Ａ．（Ｒ）−１−ベンジル ２−メチル ４−オキソピロリジン−１,２−ジカルボキシレート：
ＣＨ２Ｃｌ２（１４９ mL）中の（２Ｒ,４Ｒ）−１−ベンジル ２−メチル ４−ヒドロキシピロリジン−１, ２−ジカルボキシレート（１６.７ g, ５９.７ mmol）の溶液に、ＴＣＣＡ（１３.９ g, ５９.７ mmol）を加えて、その後ＴＥＭＰＯ（０.０９３ g, ０.６０ mmol）を添加した。反応混合液を、室温に昇温させて、１５分間攪拌した。この反応混合液を、濾過して、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄して、０.１Ｍ ＨＣｌ水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。この物質を、シリカゲルのプラグを通して濾過して、１２２Ａ（１２.６ g, ４５.３ mmol, ７６％収率）を無色油状物として得て、これを淡黄色の固形物として固化した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１４Ｈ１５ＮＯ５についての計算値：２７７.２７, 実測値［Ｍ＋Ｈ］２７８.０. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ 7.43-7.28(m, 5H), 5.27-5.20(m, 1H), 5.19-5.08(m, 1H), 4.92-4.78(m, 1H), 4.07-3.88(m, 2H), 3.81-3.56(m, 3H), 3.03-2.87(m, 1H), 2.61(dd, J=18.8, 2.6 Hz, 1H).
１２２Ｂ．（Ｒ）−７−ベンジル ８−メチル １,４−ジオキサ−７−アザスピロ［４.４］ノナン−７,８−ジカルボキシレート：
１２２Ａ（１２.６ g, ４５.３ mmol）およびエタン−１,２−ジオール（２.５ mL, ４５ mmol）を、トルエン（４５０ mL）に溶解した。ＴＳＯＨ（１.０１ g, ５.８９ mmol）を加えた。得られる混合液を、加熱して、１８時間還流した。この反応混合液を、室温で冷却して、氷水に注ぎ入れて、ＥｔＯＡｃ（３x）で抽出して、ブラインで洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、減圧下にて濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色の油状物として１２２Ｂ（８.５８ g, ２６.７ mmol, ５９％収率）を得て、これを静置して固化させた。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１６Ｈ１９ＮＯ６についての計算値：３２１.３３, 実測値［Ｍ＋Ｈ］３２２.０. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ 7.42-7.27(m, 5H), 5.25-4.99(m, 2H), 4.60-4.42(m, 1H), 4.02-3.87(m, 4H), 3.82-3.53(m, 5H), 2.48-2.34(m, 1H), 2.29-2.17(m, 1H).
１２２Ｃ．（Ｓ）−２−（７−（４−（（１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１,４−ジオキサ−７−アザスピロ［４.４］ノナン−８−イル）アセトニトリル：
１２２Ｃを、実施例１１８の方法に従って、１２２Ｂおよび８５Ｃから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２７Ｈ３２ＦＮ３Ｏ４についての計算値：４８１.５６, 実測値［Ｍ＋Ｈ］４８２.２. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ 6.95-6.87(m, 3H), 6.53(dd, J=7.4, 3.0 Hz, 1H), 6.51-6.45(m, 2H), 6.40(dt, J=8.8, 3.2 Hz, 1H), 4.29(tt, J=7.4, 3.6 Hz, 1H), 4.23-4.16(m, 1H), 4.10-4.05(m, 1H), 4.05-4.01(m, 1H), 4.01-3.95(m, 4H), 3.47-3.43(m, 1H), 3.42-3.37(m, 1H), 3.37-3.30(m, 2H), 2.94(ddd, J=11.8, 8.3, 3.3 Hz, 2H), 2.80-2.75(m, 1H), 2.75-2.68(m, 1H), 2.46(dd, J=13.3, 8.1 Hz, 1H), 2.22(dd, J=13.2, 1.4 Hz, 1H), 2.12-2.05(m, 2H), 1.99-1.90(m, 2H), 1.39(t, J=7.0 Hz, 3H).
１２２Ｄ．（Ｓ）−２−（１−（４−（（１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−オキソピロリジン−２−イル）アセトニトリル：
アセトン（３９ mL）および水（１７ mL）中の１２２Ｃ（１.３６ g, ２.８２ mmol）の溶液に（１０分間アルゴンでパージした）、ＴＳＯＨ（２.１４ g, １１.３ mmol）を加えた。該反応混合液を、３０時間５６℃に加熱した。この反応混合液を、室温に冷却して、ＥｔＯＡｃ／水で希釈した。１.５Ｍ Ｋ２ＨＰＯ４水溶液を、加えて、この反応混合液を塩基性として、層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃで抽出して、有機層を合わせて、ブラインで洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、濃縮した。１２２Ｄ（１.１６ g, ２.６６ mmol, ９４％収率）を、淡褐色の固形物として単離して、さらなる精製をせずに使用した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２５Ｈ２８ＦＮ３Ｏ３についての計算値：４３７.５１, 実測値［Ｍ＋Ｈ］４３８.１. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ 7.00-6.95(m, 2H), 6.91(dd, J=12.1, 8.8 Hz, 1H), 6.67-6.61(m, 2H), 6.54(dd, J=7.4, 3.0 Hz, 1H), 6.40(dt, J=8.8, 3.1 Hz, 1H), 4.58(tt, J=8.0, 2.9 Hz, 1H), 4.34(tt, J=7.4, 3.7 Hz, 1H), 3.98(q, J=6.9 Hz, 2H), 3.86-3.71(m, 2H), 3.39-3.28(m, 2H), 3.05(dd, J=18.6, 8.5 Hz, 1H), 2.96(ddd, J=11.9, 8.1, 3.3 Hz, 2H), 2.72(ddd, J=17.6, 12.3, 2.5 Hz, 2H), 2.57(dd, J=16.8, 7.6 Hz, 1H), 2.16-2.06(m, 2H), 2.02-1.89(m, 2H), 1.40(t, J=6.9 Hz, 3H).
１２２Ｅ.（Ｓ）−５−（シアノメチル）−１−（４−（（１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−２, ５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル トリフルオロメタンスルホネート：
ＴＨＦ（３.４ mL）中のＮａＨＭＤＳ（０.７５ mL, ０.７５ mmol）の１Ｍ 溶液に、−７８℃で、ＴＨＦ（３.４ mL）中の１２２Ｄ（０.３００ g, ０.６８６ mmol）溶液を滴加した。反応混合液を、３０分間攪拌して、次いでＴＨＦ（３.４ mL）中の１,１,１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチル）スルホニル メタンスルホンアミド（０.２９４ g, ０.８２３ mmol）溶液を滴加した。反応混合液を、２時間−７８℃で攪拌して、１.５Ｍ Ｋ２ＨＰＯ４水溶液でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した（２x）。有機層を合わせて、ブラインで洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１２２Ｅ（０.３０９ g, ０.５４３ mmol, ７９％収率）を、無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ２７Ｆ４Ｎ３Ｏ５Ｓについての計算値：５６９.５７, 実測値［Ｍ＋Ｈ］５７０.０. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ 6.98-6.86(m, 3H), 6.58-6.49(m, 3H), 6.40(dt, J=8.8, 3.2 Hz, 1H), 5.93(q, J=1.8 Hz, 1H), 4.93-4.83(m, 1H), 4.53(ddd, J=13.3, 6.7, 1.9 Hz, 1H), 4.36-4.27(m, 1H), 4.22-4.15(m, 1H), 3.98(q, J=7.0 Hz, 2H), 3.39-3.28(m, 2H), 2.95(ddd, J=11.8, 8.2, 3.3 Hz, 2H), 2.82-2.78(m, 2H), 2.15-2.05(m, 2H), 2.01-1.88(m, 2H), 1.40(t, J=6.9 Hz, 3H).
１２２Ｆ.（Ｓ）−２−（１−（４−（（１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２, ５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）アセトニトリル：
ジオキサン（０.５３ mL）中の１２２Ｅ（０.０３０ g, ０.０５３ mmol）および（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（０.０１５ g, ０.０７９ mmol）の溶液に、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（０.０６６ mL, ０.１３ mmol）水溶液を加えた。反応容器を、１０分間アルゴンでパージして、次いでＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１.２ mg, １.１ μmol）を加えた。反応混合液を、１５０℃で３分間マイクロウェーブ処理を行った。反応混合液を、ＥｔＯＡｃ／水で希釈して、層を分離した。有機層を、ブラインで洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１２２Ｆ（０.０２４ g, ０.０４３ mmol, ８１％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ３２Ｈ３１Ｆ４Ｎ３Ｏ２についての計算値：５６５.６０, 実測値［Ｍ＋Ｈ］５６６.３. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ 7.74-7.64(m, 2H), 7.61(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.56-7.49(m, 1H), 7.00-6.95(m, 2H), 6.92(dd, J=12.1, 8.8 Hz, 1H), 6.67-6.60(m, 2H), 6.55(dd, J=7.3, 2.9 Hz, 1H), 6.46-6.37(m, 2H), 4.98(td, J=6.3, 2.9 Hz, 1H), 4.81(ddd, J=13.2, 6.1, 1.9 Hz, 1H), 4.45(dt, J=13.1, 2.4 Hz, 1H), 4.32(tt, J=7.4, 3.6 Hz, 1H), 4.03-3.93(m, 2H), 3.40-3.31(m, 2H), 2.96(ddd, J=11.7, 8.1, 3.3 Hz, 2H), 2.92-2.85(m, 1H), 2.75(dd, J=16.6, 7.0 Hz, 1H), 2.15-2.07(m, 2H), 2.02-1.92(m, 2H), 1.40(t, J=7.0 Hz, 3H).
１２２Ｇ．２−（（２Ｒ,４Ｓ）−１−（４−（（１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−２−イル）アセトニトリル：
ＭｅＯＨ（２ mL）中の１２２Ｆ（０.０２４ g，０.０４３ mmol）の溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（２.３ mg，２.１ μmol）を加えた。反応容器を、アルゴン（３x）でパージして、次いでＨ２（３x）でパージして、Ｈ２（１ atm）下において室温で攪拌した。１時間後に、灰色の沈殿物がこの反応中に形成した。ＥｔＯＡｃ（２ mL）および別のＰｄ／Ｃ（２.３ mg，２.２ μmol）を加えた。反応容器を、アルゴン（３x）でパージして、次いでＨ２（３x）でパージして、Ｈ２（１ atm）下において室温で２時間攪拌した。反応混合液を、濾過して、濃縮して、１２２Ｇ（０.０２２１ g，０.０３９ mmol，９１％収率）を淡黄色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ３２Ｈ３３Ｆ４Ｎ３Ｏ２についての計算値：５６７.６２，実測値［Ｍ＋Ｈ］５６８.３.
実施例１２２（７.４ mg）を、実施例２の方法に従って、１２２Ｇから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ３２Ｈ３４Ｆ４Ｎ２Ｏ４についての計算値：５８６.６２，実測値［Ｍ＋Ｈ］５８７.３. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ 12.16(br. s, 1H), 7.75-7.67(m, 2H), 7.63-7.54(m, 2H), 7.00(dd, J=12.4, 8.8 Hz, 1H), 6.90(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.61(d, J=8.5 Hz, 2H), 6.53(dd, J=7.4, 2.8 Hz, 1H), 6.46(dt, J=8.7, 2.9 Hz, 1H), 4.31(dt, J=7.6, 3.9 Hz, 1H), 4.10(q, J=7.0 Hz, 1H), 3.97(q, J=7.1 Hz, 2H), 3.72-3.61(m, 1H), 3.55-3.44(m, 3H), 3.29-3.21(m, 2H), 2.93-2.78(m, 2H), 2.77-2.68(m, 1H), 2.20(dd, J=15.4, 9.9 Hz, 1H), 2.01(d, J=7.7 Hz, 3H), 1.79-1.68(m, 2H), 1.30(t, J=6.9 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（Acquity法）：ＲＴ＝１.９分，ＨＩ：１００％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝２４０ ｎＭ.
実施例１２３
２−（（２Ｒ, ４Ｓ）−１−（４−（（１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピロリジン−２−イル）酢酸,ＴＦＡ
Figure 2016500062
実施例１２３（琥珀色の油状物, ３.５ mg）を、実施例１２２からの方法に従って、１２２Ｅおよび（６−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸から製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ３１Ｈ３６ＦＮ３Ｏ５についての計算値：５４９.６３, 実測値［Ｍ＋Ｈ］５５０.０. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ, アセトニトリル−ｄ３）δ 8.16(d, J=2.2 Hz, 1H), 7.85(dd, J=8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.28(d, J=7.7 Hz, 2H), 7.10-6.97(m, 3H), 6.88(dd, J=8.7, 0.6 Hz, 1H), 6.71(dd, J=7.2, 3.0 Hz, 1H), 6.58(dt, J=8.9, 3.1 Hz, 1H), 4.55(br. s, 1H), 4.11-4.03(m, 1H), 4.00(q, J=7.0 Hz, 3H), 3.92(s, 3H), 3.91-3.76(m, 3H), 3.44(ddd, J=11.6, 7.7, 3.4 Hz, 2H), 3.11(ddd, J=11.8, 8.1, 3.4 Hz, 2H), 2.91-2.74(m, 2H), 2.72-2.59(m, 1H), 2.22-2.12(m, 3H), 1.34(t, J=6.9 Hz, 4H). 分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝９.４分，ＨＩ：９３.３％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝２７０ ｎＭ. ｈＧＰＲ４０ ＩＰ１ ＥＣ５０＝５１ ｎＭ.
実施例１２４
２−（（２Ｒ,４Ｒ）−１−（４−（（１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−（３−メトキシベンジル）ピロリジン−２−イル）酢酸,ＴＦＡ
Figure 2016500062
１２４Ａ．（Ｓ）−２−（１−（４−（（１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−（３−メトキシベンジル）−２, ５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）アセトニトリル：
無水ＴＨＦ（０.３３ mL）中の亜鉛粉末（０.０４９ g, ０.７５ mmol）の懸濁液に、アルゴン下において二臭化エチレン（１.７ μｌ, ０.０２０ mmol）およびＴＭＳＣｌ（１.３ μｌ, １０ μmol）を、攪拌しながら順に添加した。混合液を、６５℃に攪拌しながら２０分間加熱した。ＴＨＦ（０.６６ mL）中の１−（ブロモメチル）−３−メトキシベンゼン（０.０７０ mL, ０.５０ mmol）の溶液を、滴加した。この混合液を、６５℃で２時間攪拌して、室温に冷却して、次の工程に直接使用した。マイクロウェーブ用バイアルに、１２２Ｅ（０.０３１ g, ０.０５５ mmol）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１.２ mg, １.１ μmol）を入れて、次いでアルゴンでパージした。ＴＨＦ（０.２７ mL）を加えて、その後（３−メトキシベンジル）亜鉛（ＩＩ）ブロミド（０.２１ mL）の溶液を加えた。反応混合液を、５０℃に２時間加熱した。この反応を、水でクエンチして、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離して、水層を、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、濾過して、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１２４Ａ（０.０２１ g, ０.０４０ mmol, ７３％収率）を、淡黄色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ３３Ｈ３６ＦＮ３Ｏ３についての計算値：５４１.６６, 実測値［Ｍ＋Ｈ］５４２.３. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ 6.97-6.87(m, 4H), 6.86-6.75(m, 3H), 6.58-6.50(m, 1H), 6.50-6.43(m, 2H), 6.40(dt, J=8.7, 3.0 Hz, 1H), 5.65-5.58(m, 1H), 4.74(br. s, 1H), 4.31-4.21(m, 2H), 3.98(q, J=6.9 Hz, 2H), 3.93-3.86(m, 1H), 3.81(s, 3H), 3.61-3.46(m, 2H), 3.34(t, J=7.6 Hz, 2H), 2.99-2.89(m, 2H), 2.77-2.63(m, 2H), 2.14-2.02(m, 2H), 2.01-1.87(m, 2H), 1.39(t, J=6.9 Hz, 3H).
実施例１２４（肌色の固形物，１２.１ mg）を、実施例１２２の方法に従って、１２４Ａから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ３３Ｈ３９ＦＮ２Ｏ５についての計算値：５６２.６７，実測値［Ｍ＋Ｈ］５６３.２. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ, アセトニトリル−ｄ３）δ 7.26-7.11(m, 3H), 7.03-6.91(m, 3H), 6.86-6.75(m, 3H), 6.58(dd, J=7.4, 3.0 Hz, 1H), 6.46(dt, J=8.8, 3.2 Hz, 1H), 4.53-4.40(m, 1H), 4.15-4.02(m, 1H), 3.98(q, J=7.0 Hz, 2H), 3.77(s, 3H), 3.66-3.53(m, 1H), 3.52-3.40(m, 1H), 3.37-3.27(m, 2H), 2.97(ddd, J=11.9, 8.6, 3.2 Hz, 2H), 2.90-2.70(m, 4H), 2.56(dd, J=15.8, 8.1 Hz, 1H), 2.44(dt, J=12.9, 6.3 Hz, 1H), 2.14-2.03(m, 2H), 1.90-1.78(m, 2H), 1.78-1.65(m, 1H), 1.33(t, J=6.9 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝９.３分，ＨＩ：９５.３％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝３８０ ｎＭ. ｈＧＰＲ４０ ＩＰ１ ＥＣ５０＝４７ ｎＭ.
実施例１２５
２−（（２Ｒ,４Ｒ）−１−（４−（（１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−フェノキシピロリジン−２−イル）酢酸,ＴＦＡ
Figure 2016500062
１２５Ａ．（２Ｒ,４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル ４−（ベンジルオキシ）ピロリジン−１,２−ジカルボキシレート：
ＤＭＦ（２７ mL）中の（２Ｒ,４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル ４−ヒドロキシピロリジン−１,２−ジカルボキシレート（４.１９ g，１７.１ mmol）の溶液に、０℃で、臭化ベンジル（４.５ mL，３８ mmol）に続いてＡｇ２Ｏ（４.３５ g，１８.８ mmol）を加えた。反応混合液を、室温に昇温させて、１週間攪拌した。この反応混合液を、エーテルで希釈して、濾過した。濾液を、Ｅｔ２Ｏで希釈して、水、ブラインで洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１２５Ａ（５.２１ g，１５.６ mmol，９１％収率）を、無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１８Ｈ２５ＮＯ５についての計算値：３３５.４０, 実測値［Ｍ＋Ｈ］３３６.０. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ 7.39-7.27(m, 5H), 4.57-4.41(m, 2H), 4.39-4.30(m, 1H), 4.23-4.12(m, 1H), 3.76-3.71(m, 3H), 3.70-3.48(m, 2H), 2.46-2.29(m, 1H), 2.12-2.00(m, 1H), 1.51-1.37(m, 9H).
１２５Ｂ．２−（（２Ｓ,４Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−１−（４−（（１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）アセトニトリル：
１２５Ｂを、実施例１７の方法に従って、１２５Ａから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ３２Ｈ３６ＦＮ３Ｏ３についての計算値：５２９.６５，実測値［Ｍ＋Ｈ］５３０.３. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.38-7.27(m, 5H), 6.95-6.85(m, 3H), 6.58-6.51(m, 2H), 6.43-6.35(m, 1H), 4.59-4.51(m, 2H), 4.29(tt, J=7.4, 3.6 Hz, 1H), 3.98(q, J=7.2 Hz, 2H), 3.38-3.28(m, 1H), 2.99-2.90(m, 1H), 2.73-2.64(m, 1H), 2.54(dd, J=16.8, 7.4 Hz, 1H), 2.43(ddd, J=13.1, 7.4, 5.4 Hz, 1H), 2.27(dt, J=13.3, 5.4 Hz, 1H), 2.15-2.05(m, 2H), 2.01-1.89(m, 2H), 1.40(t, J=6.9 Hz, 3H).
１２５Ｃ．２−（（２Ｓ,４Ｓ）−１−（４−（（１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−イル）アセトニトリル：
ＭｅＯＨ（１２７ mL）中の１２５Ｂ（３.３６ g，６.３５ mmol）の溶液に、ギ酸アンモニウム（２.４０ g，３８.１ mmol）および１０％ Ｐｄ／Ｃ（２.０３ g，１.９０ mmol）を加えた。反応混合液を、終夜還流した。この反応混合液を、濾過して、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１２５Ｃ（２.０４ g，４.６５ mmol，７３％収率）を、無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２５Ｈ３０ＦＮ３Ｏ３についての計算値：４３９.５２，実測値［Ｍ＋Ｈ］４４０.２. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 6.95-6.87(m, 3H), 6.60-6.50(m, 3H), 6.43-6.37(m, 1H), 4.74-4.66(m, 1H), 4.30(tt, J=7.4, 3.6 Hz, 1H), 4.25-4.17(m, 1H), 3.98(q, J=7.0 Hz, 2H), 3.82(dd, J=10.2, 5.0 Hz, 1H), 3.38-3.29(m, 2H), 3.27-3.15(m, 1H), 2.98-2.89(m, 2H), 2.74-2.65(m, 1H), 2.63-2.53(m, 1H), 2.40-2.32(m, 1H), 2.32-2.20(m, 1H), 2.17-2.05(m, 2H), 2.02-1.89(m, 2H), 1.39(t, J=7.0 Hz, 3H).
１２５Ｄ．エチル ２−（（２Ｒ,４Ｓ）−１−（４−（（１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−イル）アセテート：
１２５Ｃ（２.０４ g，４.６４ mmol）を、ＥｔＯＨ（４６.４ mL）に溶解して、６Ｍ ＫＯＨ水溶液（１５ mL，９３ mmol）を加えた。反応混合液を密封して、１２０℃で２時間加熱した。反応混合液を、室温に冷却して、ＥｔＯＨ（１００ mL）で希釈した。この反応混合液を、０℃に冷却して、１２.１Ｍ ＨＣｌ水溶液（８.１ mL，９７ mmol）を、滴加して、反応混合液を酸性化して、これを濾過して、濃縮した。別のフラスコ内において、ＡｃＣｌ（９.９０ mL，１３９ mmol）を加えて、ＥｔＯＨ（９３ mL）を０℃で滴加した。この溶液を、室温に昇温させて、３０分間攪拌した。溶液を、分離不可能な２−（（２Ｒ,４Ｓ）−１−（４−（（１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−イル）酢酸（２.１３ g，４.６４ mmol）の生成物／塩の混合物に加えて、超音波処理を行ない、固形物を分解した。溶液が黄色に変色し、そしてこの溶液を１時間室温で攪拌した。この反応混合液を、濃縮して、ＣＨ２Ｃｌ２中に再溶解させて、１.５Ｍ Ｋ２ＨＰＯ４水溶液を用いて塩基性化した。生成物を、ＥｔＯＡｃ（３x）により抽出して、有機層を合わせて、ブラインで洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１２５Ｄ（１.９４ g，３.９８ mmol，８６％収率）を褐色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２７Ｈ３５ＦＮ２Ｏ５についての計算値：４８６.５８，実測値［Ｍ＋Ｈ］４８７.２. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 6.93-6.87(m, 3H), 6.60-6.56(m, 2H), 6.53(dd, J=7.3, 2.9 Hz, 1H), 6.39(dt, J=8.8, 3.2 Hz, 1H), 4.64-4.56(m, 1H), 4.28(tq, J=7.2, 3.7 Hz, 2H), 4.19-4.09(m, 2H), 3.98(q, J=7.2 Hz, 2H), 3.65(dd, J=9.9, 5.2 Hz, 1H), 3.38-3.29(m, 2H), 3.18(dd, J=9.8, 3.4 Hz, 1H), 2.97-2.90(m, 2H), 2.87(dd, J=15.1, 3.0 Hz, 1H), 2.27-2.20(m, 1H), 2.19-2.05(m, 4H), 2.00-1.89(m, 2H), 1.65(d, J=5.8 Hz, 1H), 1.39(t, J=6.9 Hz, 3H), 1.27(t, J=7.2 Hz, 3H).
実施例１２５：ＴＨＦ（０.８５ mL）中の１２５Ｄ（０.０４１ g，０.０８４ mmol）、Ｐｈ３Ｐ（０.０３３ g，０.１３ mmol）およびフェノール（０.０１２ g，０.１３ mmol）の溶液に、ＤＥＡＤ（０.０２０ mL，０.１３ mmol）を加えた。反応混合液を、室温で２時間攪拌した。反応混合液を、濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、エチル ２−（（２Ｒ,４Ｒ）−１−（４−（（１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−フェノキシピロリジン−２−イル）アセテートを、無色油状物として得た。ＴＨＦ（１.５ ml）および水（０.１５ mL）中のエチル ２−（（２Ｒ,４Ｒ）−１−（４−（（１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−フェノキシピロリジン−２−イル）アセテートの溶液に、１Ｍ ＬｉＯＨ（０.８４ mL，０.８４ mmol）の水溶液を加えた。反応混合液を、室温で３日間攪拌した。反応混合液を、３Ｍ ＨＣｌ水溶液（０.１１ mL）を用いて酸性化して、濃縮した。粗生成物を、ＲＰ−分取ＨＰＬＣにより精製して、実施例１２５（２２.０ mg，０.０３４ mmol，４１％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ３１Ｈ３５ＦＮ２Ｏ５についての計算値：５３４.６２，実測値［Ｍ＋Ｈ］５３５.２. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ 7.31(t, J=8.0 Hz, 2H), 7.05-6.93(m, 4H), 6.90(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.58-6.50(m, 3H), 6.46(dt, J=8.7, 3.1 Hz, 1H), 5.16(t, J=4.7 Hz, 1H), 4.29(dt, J=7.6, 4.0 Hz, 1H), 4.09(t, J=8.4 Hz, 1H), 3.97(q, J=7.0 Hz, 2H), 3.58-3.53(m, 3H), 3.29-3.21(m, 2H), 2.93-2.83(m, 1H), 2.73-2.66(m, 1H), 2.49-2.38(m, 2H), 2.09(d, J=13.8 Hz, 1H), 1.99(br. s, 2H), 1.78-1.66(m, 2H), 1.29(t, J=7.0 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（Acquity）：ＲＴ＝２.０分，ＨＩ：１００％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝４５０ ｎＭ.
実施例１２６
２−（（２Ｒ,４Ｓ）−１−（４−（（１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−２−イル）酢酸,ＴＦＡ
Figure 2016500062
実施例１２６を、実施例１２２の方法に従って、１２２Ｅおよび１−メチル−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２９Ｈ３５ＦＮ４Ｏ４についての計算値：５２２.６１，実測値［Ｍ＋Ｈ］５２３.２. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６）δ 7.60(s, 1H), 7.38(s, 1H), 7.06-6.98(m, 1H), 6.91(d, J=7.7 Hz, 2H), 6.61(br. s, 2H), 6.55(d, J=6.9 Hz, 1H), 6.48(d, J=8.5 Hz, 1H), 4.38-4.27(m, 1H), 4.10-4.02(m, 1H), 3.99(q, J=6.9 Hz, 2H), 3.80(br. s, 3H), 3.61-3.52(m, 1H), 3.39-3.32(m, 1H), 3.28(d, J=6.6 Hz, 3H), 2.93-2.87(m, 1H), 2.63(dd, J=12.5, 6.7 Hz, 1H), 2.58-2.54(m, 2H), 2.17-2.07(m, 1H), 2.06-1.96(m, 2H), 1.86(q, J=9.3 Hz, 1H), 1.75(d, J=9.6 Hz, 2H), 1.31(t, J=6.7 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（Acquity）：ＲＴ＝１.９分，ＨＩ：１００％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝８１０ ｎＭ.
実施例１２８
２−（（４Ｒ）−４−（４−シアノフェノキシ）−１−（４−（（１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸,ＨＣｌ
Figure 2016500062
実施例１２８（肌色の固形物, １.９ mg）を、実施例１２５の方法に従って、４−シアノフェノールおよび１２５Ｃから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ３２Ｈ３４ＦＮ３Ｏ５についての計算値：５５９.６３, 実測値［Ｍ＋Ｈ］５６０.２. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ, アセトニトリル−ｄ３）δ 7.85(dd, J=6.1, 3.0 Hz, 1H), 7.73-7.63(m, 4H), 7.29(dd, J=12.0, 9.2 Hz, 1H), 7.18-7.12(m, 2H), 7.11-7.06(m, 2H), 7.03(dt, J=9.1, 3.4 Hz, 1H), 5.42-5.34(m, 1H), 4.82(dt, J=5.5, 2.8 Hz, 1H), 4.35-4.25(m, 1H), 4.05(q, J=6.9 Hz, 2H), 3.99(d, J=4.4 Hz, 2H), 3.94-3.84(m, 2H), 3.68-3.58(m, 2H), 3.08(dt, J=14.1, 7.1 Hz, 1H), 2.99-2.91(m, 1H), 2.90-2.82(m, 1H), 2.66-2.61(m, 2H), 2.38-2.23(m, 3H), 1.37(t, J=6.9 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１１.１分，ＨＩ：９６.９％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝１３００ ｎＭ.
実施例１３０
２−（（２Ｒ,４Ｒ）−４−シアノ−１−（４−（（１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）酢酸,ＴＦＡ
Figure 2016500062
１３０Ａ．エチル ２−（（２Ｒ,４Ｒ）−４−シアノ−１−（４−（（１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）ピロリジン−２−イル）アセテート：
１２５Ｃを、ＣＨ２Ｃｌ２（１ mL）に溶解して、０℃に冷却した。ＭｓＣｌ（０.０１２ mL, ０.１５ mmol）およびＮＥｔ３（０.０２９ mL, ０.２１ mmol）を順に加えて、この反応混合液を、０℃で４０分間攪拌した。反応混合液を、ＥｔＯＡｃで希釈して、１Ｎ ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を、ＤＭＳＯ（１ mL）に再溶解して、ＮａＣＮ（０.０２０ g, ０.４１ mmol）を加えた。反応混合液を、５０℃で終夜攪拌して、次いで９０℃に４時間加熱した。反応混合液を、室温に冷却して、水を用いてクエンチした。該生成物を、ＥｔＯＡｃ（３x）により抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１３０Ａ（０.０３６ g, ０.０７２ mmol, ７０％収率）を、黄色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２８Ｈ３４ＦＮ３Ｏ４についての計算値：４９５.５９, 実測値［Ｍ＋Ｈ］４９６.１. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ 6.96-6.86(m, 3H), 6.64-6.57(m, 2H), 6.53(dd, J=7.4, 3.0 Hz, 1H), 6.40(dt, J=8.8, 3.2 Hz, 1H), 4.30(tt, J=7.4, 3.6 Hz, 1H), 4.24-4.11(m, 3H), 3.98(q, J=6.9 Hz, 2H), 3.71(dd, J=9.5, 5.1 Hz, 1H), 3.54(dd, J=9.5, 7.5 Hz, 1H), 3.40-3.28(m, 2H), 3.26-3.16(m, 1H), 3.00-2.86(m, 3H), 2.68-2.57(m, 1H), 2.53(dd, J=16.1, 10.3 Hz, 1H), 2.31-2.20(m, 1H), 2.16-2.02(m, 2H), 2.01-1.89(m, 2H), 1.39(t, J=7.0 Hz, 3H), 1.28(t, J=7.2 Hz, 3H).
実施例１３０（１９.９ mg）を、実施例１２５の方法に従って、１３０Ａから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ３０ＦＮ３Ｏ４についての計算値：４６７.５３，実測値［Ｍ＋Ｈ］４６８.２. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６）δ 7.01(dd, J=12.7, 8.8 Hz, 1H), 6.92(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.62(d, J=9.1 Hz, 2H), 6.54(dd, J=7.4, 2.8 Hz, 1H), 6.47(dt, J=8.8, 3.0 Hz, 1H), 4.34(dt, J=7.6, 4.0 Hz, 1H), 4.07-4.01(m, 1H), 3.98(q, J=7.1 Hz, 2H), 3.64(dd, J=9.4, 4.1 Hz, 2H), 3.44-3.39(m, 1H), 3.31-3.21(m, 2H), 2.95-2.84(m, 2H), 2.78-2.69(m, 1H), 2.59-2.53(m, 1H), 2.41(dd, J=15.7, 10.5 Hz, 1H), 2.17-2.08(m, 1H), 2.00(br. s, 2H), 1.79-1.69(m, 2H), 1.31(t, J=6.9 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（Acquity）：ＲＴ＝１.７分，ＨＩ：９９％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝２１００ ｎＭ.
実施例１３１
２−（（２Ｒ,３Ｒ,４Ｓ）−１−（４−（（（３,４−トランス）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メトキシ−３−メチルピロリジン−２−イル）酢酸
Figure 2016500062
実施例１３１（０.５ mg）を、実施例１１８の方法に従って、（（２Ｓ,３Ｒ,４Ｓ）−４−メトキシ−３−メチルピロリジン−２−イル）メタノールおよび１１９Ｂから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ３４ＣｌＮ３Ｏ５についての計算値：５０４.０２, 実測値［Ｍ］５０４.３. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６）δ 12.27(br. s, 1H), 8.02(s, 1H), 6.88(d, J=9.1 Hz, 2H), 6.48(d, J=9.1 Hz, 2H), 6.40(s, 1H), 3.86(td, J=8.8, 4.1 Hz, 1H), 3.80(s, 3H), 3.64(br. s, 1H), 3.59(d, J=8.3 Hz, 1H), 3.49-3.42(m, 2H), 3.39-3.35(m, 2H), 3.28(s, 3H), 2.86(t, J=10.3 Hz, 1H), 2.65(dd, J=12.2, 9.8 Hz, 1H), 2.58(dd, J=15.4, 2.8 Hz, 1H), 2.44(dd, J=15.4, 10.5 Hz, 1H), 2.32-2.25(m, 1H), 2.12-2.04(m, 1H), 1.99-1.88(m, 1H), 1.64-1.52(m, 1H), 1.08-1.01(m, 3H), 0.94(d, J=7.2 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（Acquity）：ＲＴ＝１.７分，ＨＩ：１００％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝４７００ ｎＭ.
実施例１３２
２−（（２Ｒ,４Ｒ）−１−（６−（（（３,４−トランス）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−メトキシピロリジン−２−イル）酢酸
Figure 2016500062
１３２Ａ．５−クロロ−４−（（３,４−トランス）−４−（（５−ヨードピリジン−２−イル）オキシ）−３−メチルピペリジン−１−イル）−２−メトキシピリジン：
トルエン（８ mL）中の１１９Ａ, 異性体１（４９４ mg, １.９２ mmol）および５−ヨードピリジン−２−オール（３４０ mg, １.５４ mmol）の溶液に、Ｂｕ３Ｐ（０.５８ mL, ２.３ mmol）を加えた。ＡＤＤＰ（５８２ mg, ２.３１ mmol）を、反応混合液に３つに分けて加えた。この反応混合液を、１時間水浴中で超音波処理して、６０℃で２時間攪拌して、次いで室温で１６時間攪拌した。反応混合液を、ヘキサン（５０ mL）で処理した。５分間の攪拌後に、この混合液を、濾過して、濾液を、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１３２Ａ（５３４ mg, １.０５ mmol, ６８％収率）を、白色泡沫状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１７Ｈ１９ＣｌＩＮ３Ｏ２についての計算値：４５９.７１, 実測値［Ｍ＋Ｈ］４５９.９. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ 8.29(dd, J=2.4, 0.7 Hz, 1H), 7.96(s, 1H), 7.77(dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.58(dd, J=8.7, 0.6 Hz, 1H), 6.26(s, 1H), 4.82(td, J=9.3, 4.3 Hz, 1H), 3.88(s, 3H), 3.60-3.46(m, 2H), 2.97-2.85(m, 1H), 2.61(dd, J=12.3, 9.7 Hz, 1H), 2.34-2.23(m, 1H), 2.20-2.08(m, 1H), 1.85-1.73(m, 1H), 1.02(d, J=6.6 Hz, 3H).
実施例１３２（白色固形物, ８.６ mg）を、実施例２の方法に従って、単一の異性体として、４Ａおよび１３２Ａから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２４Ｈ３１ＣｌＮ４Ｏ５についての計算値：４９０.２, 実測値［Ｍ＋Ｈ］４９１.１. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ 7.91(s, 1H), 7.50(d, J=1.8 Hz, 1H), 7.04-6.90(m, 1H), 6.66(d, J=8.8 Hz, 1H), 6.21(s, 1H), 4.67(td, J=9.0, 4.0 Hz, 1H), 4.14-3.99(m, 2H), 3.82(s, 3H), 3.54-3.40(m, 3H), 3.31(s, 3H), 3.25-3.31(m, 2H), 2.94-2.42(m, 4H), 2.29-1.97(m, 4H), 1.72(d, J=10.6 Hz, 1H), 0.99(d, J=6.8 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝６.３分，ＨＩ：９７.１％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝２５０ ｎＭ. ｈＧＰＲ４０ ＩＰ１ ＥＣ５０＝５５ ｎＭ.
実施例１３３
２−（（２Ｒ,４Ｒ）−１−（６−（（（３,４−トランス）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）酢酸
Figure 2016500062
実施例１３３（白色固形物, ６.１ mg）を、実施例２の方法に従って、単一の異性体として、１Ｋおよび１３２Ａから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２４Ｈ２８ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ４についての計算値：５２８.２, 実測値［Ｍ＋Ｈ］５２９.２. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ 8.00(s, 1H), 7.65(d, J=2.6 Hz, 1H), 7.15(dd, J=9.0, 2.6 Hz, 1H), 6.76(d, J=8.8 Hz, 1H), 6.29(s, 1H), 4.78(td, J=9.1, 4.4 Hz, 1H), 4.33-4.17(m, 1H), 3.91(s, 3H), 3.69-3.38(m, 4H), 3.23-2.76(m, 3H), 2.70-2.61(m, 2H), 2.44-2.26(m, 3H), 2.22-1.99(m, 2H), 1.86-1.76(m, 1H), 1.07(d, J=6.8 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝７.９分，ＨＩ：９４.６％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝３８０ ｎＭ. ｈＧＰＲ４０ ＩＰ１ ＥＣ５０＝４９ ｎＭ.
実施例１３４
２−（（２Ｒ,４Ｒ）−１−（４−（（（３,４−トランス）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）酢酸
Figure 2016500062
実施例１３４（４１.６ mg）を、実施例９８の方法に従って、単一の異性体として、１Ｋおよび９８Ａから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２５Ｈ２８ＣｌＦ４Ｎ３Ｏ４についての計算値：５４５.２, 実測値［Ｍ＋Ｈ］５４６.２. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６）δ 8.11-7.76(m, 1H), 7.30-6.87(m, 1H), 6.70-6.27(m, 3H), 4.25-4.02(m, 1H), 3.90-4.30(br, 1H), 3.83-3.76(m, 1H), 3.74(s, 3H), 3.60-3.27(m, 5H), 2.98-2.75(m, 1H), 2.76-2.53(m, 4H), 2.27-1.83(m, 3H), 1.63(d, J=10.5 Hz, 1H), 1.08(d, J=3.3 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（Acquity）：ＲＴ＝２.１分，ＨＩ：９７.５％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝５８０ ｎＭ.
実施例１３５
２−（（２Ｒ,４Ｒ）−１−（２−クロロ−４−（（（３,４−トランス）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）酢酸，ＨＣＯ２Ｈ
Figure 2016500062
１３５Ａ．５−クロロ−４−（（３,４−トランス）−４−（３−クロロ−４−ヨードフェノキシ）−３−メチルピペリジン−１−イル）−２−メトキシピリジン：
トルエン（１２ mL）中の１１９Ａ,異性体１（４１５ mg，１.６２ mmol）および３−クロロ−４−ヨードフェノール（４４０ mg，１.７３ mmol）の溶液に、Ｂｕ３Ｐ（０.６１ mL，２.４ mmol）を加えた。ＡＤＤＰ（６１２ mg，２.４２ mmol）を、１１分間にわたり、３分割して加えた。反応混合液を、３時間５０℃に加熱して、次いで室温で１６時間加熱した。この反応混合液を、ヘキサン（３０ mL）で処理した。５分間攪拌した後に、混合液を、濾過して、濾液を、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１３５Ａ（４６５ mg，０.８８０ mmol，５４％収率）を、ガラス状の残留物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１８Ｈ１９Ｃｌ２ＩＮ２Ｏ２についての計算値：４９３.１７，実測値［Ｍ＋Ｈ］４９２.９，４９４.９.
実施例１３５（５.７ mg）を、実施例２の方法に従って、単一の異性体として、１３５Ａおよび１Ｋから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２５Ｈ２８Ｃｌ２Ｆ３Ｎ３Ｏ４についての計算値：５６１.１，実測値［Ｍ＋Ｈ］５６２.２. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６）δ 8.02(s, 1H), 7.15(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.10(d, J=2.8 Hz, 1H), 6.97(dd, J=8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.40(s, 1H), 4.14(td, J=8.9, 4.3 Hz, 1H), 3.93(d, J=8.3 Hz, 1H), 3.81(s, 3H), 3.64(dd, J=9.9, 5.8 Hz, 1H), 3.49-3.42(m, 2H), 3.35-3.20(m, 2H), 2.98-2.84(m, 2H), 2.71-2.63(m, 1H), 2.50-2.40(m, 1H), 2.33(dd, J=15.4, 3.0 Hz, 1H), 2.18-1.91(m, 3H), 1.79-1.55(m, 2H), 1.03(d, J=6.6 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（Acquity）：ＲＴ＝２.３分，ＨＩ：９２.３％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝４００ ｎＭ.
実施例１３６
２−（（２Ｒ,４Ｒ）−１−（３−クロロ−４−（（（３,４−トランス）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）酢酸
Figure 2016500062
１３６Ａ．５−クロロ−４−（（３,４−トランス）−４−（２−クロロ−４−ヨードフェノキシ）−３−メチルピペリジン−１−イル）−２−メトキシピリジン：
トルエン（８ mL）中の１１９Ａ, 異性体１（３１２ mg, １.２２ mmol）および２−クロロ−４−ヨードフェノール（３３１ mg, １.３０ mmol）の溶液に、Ｂｕ３Ｐ（０.４５５ mL, １.８２ mmol）を加えた。ＡＤＤＰ（４６０ mg, １.８２３ mmol）を、３つに分けて、１１分間かけて加えた。添加後に、トルエン（２ mL）を加えて、この反応混合液を、５０℃に３時間、次いで室温で１６時間加熱した。反応混合液を、ヘキサン（３０ mL）で処理した。５分間攪拌の後に、この混合液を、濾過して、濾液を、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１３６Ａ（４２７ mg, ０.７５３ mmol, ６２％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１８Ｈ１９Ｃｌ２ＩＮ２Ｏ２についての計算値：４９３.１７, 実測値［Ｍ＋Ｈ］４９２.９, ４９４.９. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ 7.97(s, 1H), 7.67(d, J=2.2 Hz, 1H), 7.47(dd, J=8.6, 2.2 Hz, 1H), 6.70(d, J=8.6 Hz, 1H), 6.27(s, 1H), 4.04(td, J=8.0, 4.0 Hz, 1H), 3.89(s, 3H), 3.58-3.43(m, 2H), 2.91(ddd, J=12.2, 9.5, 3.0 Hz, 1H), 2.72(dd, J=12.3, 8.6 Hz, 1H), 2.30-2.11(m, 2H), 1.96-1.84(m, 1H), 1.15(d, J=6.8 Hz, 3H).
実施例１３６（５０.５ mg）を、実施例２の方法に従って、単一の異性体として、１３６Ａおよび１Ｋから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２５Ｈ２８Ｃｌ２Ｆ３Ｎ３Ｏ４についての計算値：５６１.１, 実測値［Ｍ＋Ｈ］５６２.１. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６）δ 8.08-7.86(m, 1H), 7.11(d, J=8.8 Hz, 1H), 6.79-6.49(m, 2H), 6.39(br. s, 1H), 4.13(br. s, 1H), 3.99(br. s, 1H), 3.81(br. s, 3H), 3.62-3.07(m, 5H), 2.95-2.51(m, 4H), 2.40-1.83(m, 5H), 1.66(d, J=10.7 Hz, 1H), 1.09(br. s, 3H). 分析ＨＰＬＣ（Acquity）：ＲＴ＝２.２分，ＨＩ：９５.３％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝５００ ｎＭ.
実施例１３７
２−（（２Ｒ,４Ｒ）−１−（３−クロロ−４−（（（３,４−トランス）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メトキシピロリジン−２−イル）酢酸,ナトリウム塩
Figure 2016500062
実施例１３７（白色固形物, ５５.０ mg）を、実施例２の方法に従って、単一の異性体として、１３６Ａおよび４Ａから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２５Ｈ３１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ５についての計算値：５２３.２, 実測値［Ｍ＋Ｈ］５２４.２. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６）δ 8.01(s, 1H), 7.09(d, J=9.0 Hz, 1H), 6.58(d, J=2.9 Hz, 1H), 6.49(dd, J=9.0, 2.9 Hz, 1H), 6.39(s, 1H), 4.10-3.87(m, 3H), 3.81(s, 3H), 3.51-3.19(m, 5H), 3.25(s, 3H), 2.85(m, 1H), 2.69(dd, J=12.3, 9.5 Hz, 1H), 2.50(m, 1H), 2.38(d, J=10.3 Hz, 1H), 2.15-1.96(m, 4H), 1.71-1.63(m, 1H), 1.09(d, J=6.6 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（５０〜１００％ グラジエントＢ）：ＲＴ＝９.９分，ＨＩ：９９.２％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝２３０ ｎＭ.
実施例１３８
２−（（２Ｒ,４Ｒ）−１−（４−（（３,４−トランス）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−４−トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）酢酸,ＴＦＡ
Figure 2016500062
実施例１３８（１９ mg）を、実施例１１１の方法に従って、単一の異性体として、１１１Ａおよび１Ｋから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２５Ｈ２８ＣｌＦ４Ｎ３Ｏ４についての計算値：５４５, 実測値［Ｍ＋Ｈ］５４６.２. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ 8.11(s, 1H), 7.07-6.89(m, 1H), 6.76-6.64(m, 2H), 6.30(s, 1H), 4.35-3.9(m, 5H), 3.91-3.62(m, 3H), 3.34-2.90(m, 4H), 2.73-2.35(m, 3H), 2.30-1.80(m, 4H), 1.15(d, J=6.9 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（Acquity）：ＲＴ＝２.１７分，ＨＩ：９７.６％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝１９０ ｎＭ. ｈＧＰＲ４０ ＩＰ１ ＥＣ５０＝２７ ｎＭ.
実施例１３９
２−（（２Ｒ,４Ｒ）−１−（４−（（３,４−トランス）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−４−メトキシピロリジン−２−イル）酢酸
Figure 2016500062
実施例１３９（８ mg）を、実施例１１１の方法に従って、単一の異性体として、１１１Ａおよび４Ａから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２５Ｈ３１ＣｌＦＮ３Ｏ５についての計算値：５０７, 実測値［Ｍ＋Ｈ］５０８.１. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ 7.99(s, 1H), 6.92(t, J=9.1 Hz, 1H), 6.76-6.64(m, 2H), 6.28(s, 1H), 4.11-3.83(m, 6H), 3.65-3.47(m, 3H), 3.36(s, 3H), 3.25(dd, J=10.5, 6.1 Hz, 1H), 2.94-2.81(m, 1H), 2.71-2.42(m, 4H), 2.26-2.06(m, 2H), 2.01-1.75(m, 2H), 1.12(d, J=6.6 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（ZORBAX（登録商標）, ０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝７.６分，ＨＩ：９９％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝２３０ ｎＭ. ｈＧＰＲ４０ ＩＰ１ ＥＣ５０＝２２ ｎＭ.
実施例１４０
２−（（２Ｒ,４Ｒ）−１−（４−（（３,４−トランス）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−２,３−ジフルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）酢酸
Figure 2016500062
実施例１４０（３２ mg）を、単一の異性体として、実施例１１１の方法に従って、２,３−ジフルオロ−４−ヨードフェノールおよび１Ｋから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２５Ｈ２７ＣｌＦ５Ｎ３Ｏ４についての計算値：５６３, 実測値［Ｍ＋Ｈ］５６４.２. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６）δ 8.02-7.95(m, 1H), 7.06-6.86(m, 1H), 6.79-6.56(m, 1H), 6.40(s, 1H), 4.30-3.95(m, 2H), 3.80(s, 3H), 3.66-3.05(m, 4H), 2.94-2.45(m, 4H), 2.43-1.92(m, 4H), 1.85-1.59(m, 2H), 1.06(d, J=6.6 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（Acquity）：ＲＴ＝２.１７分，ＨＩ：９９.７％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝２５０ ｎＭ. ｈＧＰＲ４０ ＩＰ１ ＥＣ５０＝７２ ｎＭ.
実施例１４１の異性体１、異性体２、および異性体３
２−（（４Ｒ）−１−（４−（（３,４−トランス）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−２,３−ジフルオロフェニル）−４−メトキシピロリジン−２−イル）酢酸
Figure 2016500062
実施例１４１を、実施例２の方法に従って、２,３−ジフルオロ−４−ヨードフェノールおよび４Ａから製造した。異性体を、ＲＰ−分取ＨＰＬＣを用いて、単一の異性体として分離した。実施例１４１, 異性体１（２.６ mg）。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２５Ｈ３０ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ５についての計算値：５２５, 実測値［Ｍ＋Ｈ］５２６.４. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ 7.98(s, 1H), 6.72(t, J=8.0 Hz, 1H), 6.49(t, J=8.5 Hz, 1H), 6.27(s, 1H), 4.21(m, 1H), 4.10-4.01(m, 1H), 3.89(s, 3H), 3.80-3.60(m, 1H), 3.64(d, J=10.7 Hz, 1H), 3.53(d, J=8.8 Hz, 2H), 3.42-3.34(m, 4H), 2.83(t, J=10.0 Hz, 1H), 2.73(dd, J=16.1, 2.6 Hz, 1H), 2.68-2.57(m, 2H), 2.45-2.35(m, 1H), 2.24-2.08(m, 2H), 2.06-1.99(m, 1H), 1.93-1.83(m, 1H), 1.17(d, J=6.6 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（Acquity）：ＲＴ＝１.９７分，ＨＩ：９９.０％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝４１０ ｎＭ. 実施例１４１,異性体２（１.６ mg）.ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２５Ｈ３０ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ５についての計算値：５２５, 実測値［Ｍ＋Ｈ］５２６.４. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６）δ 8.02-7.95(m, 1H), 7.03-6.96(m, 1H), 6.80(t, J=8.5 Hz, 1H), 6.41(s, 1H), 4.18-4.02(m, 1H), 3.81(s, 3H), 3.60-3.52(m, 1H), 3.51-3.42(m, 2H), 3.28(s, 3H), 3.20-3.14(m, 1H), 3.10-2.95(m, 3H), 2.93-2.79(m, 1H), 2.75-2.55(m, 2H), 2.15-2.06(m, 1H), 2.05-1.95(m, 1H), 1.94-1.86(m, 1H), 1.83-1.75(m, 1H), 1.72-1.59(m, 1H), 1.06(d, J=6.6 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（Acquity）：ＲＴ＝１.９３分，ＨＩ：９９.０％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝５６００ ｎＭ. 実施例１４１,異性体３（２.１ mg）.ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２５Ｈ３０ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ５についての計算値：５２５, 実測値［Ｍ＋Ｈ］５２６.４. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ 7.99(s, 1H), 6.70(dd, J=15.1, 8.3 Hz, 2H), 6.27(s, 1H), 3.95-3.85(m, 4H), 3.60-3.50(m, 3H), 3.49-3.36(m, 5H), 2.93-2.79(m, 3H), 2.74-2.59(m, 2H), 2.43(d, J=12.9 Hz, 1H), 2.29-2.06(m, 2H), 1.94-1.83(m, 1H), 1.70-1.55(m, 1H), 1.17(d, J=6.6 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（Acquity）：ＲＴ＝１.９８分，ＨＩ：９９.０％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝４７００ ｎＭ.
実施例１４２
２−（（２Ｒ,４Ｒ）−１−（４−（（３,４−トランス）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル）−４−メトキシピロリジン−２−イル）酢酸,ＴＦＡ
Figure 2016500062
実施例１４２（１９.４ mg）を、実施例１１１の方法に従って、単一の異性体として、９８Ａおよび４Ａから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２５Ｈ３１ＣｌＦＮ３Ｏ５についての計算値：５０７, 実測値［Ｍ＋Ｈ］５０８.１. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６）δ 8.02-7.95(m, 1H), 7.07(t, J=9.4 Hz, 1H), 6.45-6.38(m, 2H), 6.29(d, J=9.1 Hz, 1H), 4.05(br. s, 1H), 4.02-3.92(m, 1H), 3.86-3.70(m, 4H), 3.51-3.36(m, 3H), 3.27(m, 1H), 2.92-2.70(m, 4H), 2.69-2.53(m, 2H), 2.47-2.33(m, 1H), 2.20-2.08(m, 1H), 2.07-1.90(m, 3H), 1.70-1.56(m, 1H), 1.08(d, J=6.3 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（Acquity）：ＲＴ＝１.９分，ＨＩ：９９.０％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝２７０ ｎＭ. ｈＧＰＲ４０ ＩＰ１ ＥＣ５０＝３１ ｎＭ.
実施例１４３
２−（（２Ｒ,４Ｒ）−１−（４−１−（５−エトキシ−２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）−４−トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）酢酸
Figure 2016500062
実施例１４３（３９ mg）を、実施例１１１の方法に従って、８５Ａおよび１Ｋから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ２９Ｆ５Ｎ２Ｏ４についての計算値：５２８, 実測値［Ｍ＋Ｈ］５２９.２. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６）δ 7.00(dd, J=12.4, 8.8 Hz, 1H), 6.95-6.84(m, 2H), 6.76(dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.53(dd, J=7.4, 2.8 Hz, 1H), 6.49-6.44(m, 1H), 4.46(dt, J=7.8, 4.0 Hz, 1H), 4.05-3.92(m, 3H), 3.54-3.12(m, 4H), 2.96-2.67(m, 3H), 2.44(dd, J=15.4, 3.0 Hz, 1H), 2.27-1.94(m, 4H), 1.80-1.68(m, 3H), 1.29(t, J=6.9 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（Acquity）：ＲＴ＝２.０７分，ＨＩ：９８.８％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝３６０ ｎＭ.
実施例１４４
２−（（２Ｒ,４Ｒ）−１−（４−（（３,４−トランス）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−２, ６−ジフルオロフェニル）−４−メトキシピロリジン−２−イル）酢酸,ＴＦＡ
Figure 2016500062
実施例１４４（２１ mg）を、単一の異性体として、実施例１１１の方法に従って、３, ５−ジフルオロ−４−ヨードフェノールおよび４Ａから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２５Ｈ３０ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ５についての計算値：５２５, 実測値［Ｍ＋Ｈ］５２６.１. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ 8.13(s, 1H), 6.51(d, J=10.6 Hz, 2H), 6.30(s, 1H), 4.28-4.07(m, 1H), 4.03(s, 4H), 3.96-3.87(m, 1H), 3.85-3.66(m, 2H), 3.49(dd, J=10.3, 3.1 Hz, 1H), 3.40-3.29(m, 4H), 3.26-3.16(m, 1H), 2.96(dd, J=12.8, 8.6 Hz, 1H), 2.63-2.43(m, 3H), 2.37-2.10(m, 2H), 1.98-1.77(m, 2H), 1.14(d, J=6.8 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（ZORBAX（登録商標）, ８分のグラジエント, ０％で溶媒Ｂ開始）：ＲＴ＝８.３分，ＨＩ：９７.５％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝３４００ ｎＭ. ｈＧＰＲ４０ ＩＰ１ ＥＣ５０＝２５００ ｎＭ.
実施例１４５
２−（（２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ）−１−（４−（３,４−トランス）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−４−フルオロ−３−メチルピロリジン−２−イル）酢酸
Figure 2016500062
１４５Ａ．（２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ）−１−ベンジル ２−メチル ４−（ベンジルオキシ）−３−メチルピロリジン−１,２−ジカルボキシレート：
ＴＨＦ（１０ mL）中の１１８Ｃ（６００ mg，２.０５ mmol）、Ｐｈ３Ｐ（６４４ mg，２.４６ mmol）および安息香酸（３００ mg，２.４６ mmol）の攪拌溶液に、室温で、ゆっくりとＤＩＡＤ（４９６ mg，２.４６ mmol）を、５分間かけて滴加した。添加後に、反応混合液を、室温で１時間攪拌した。反応混合液を、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１４５Ａ（８００ mg，２.０１ mmol，９８％収率）を、油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２２Ｈ２３ＮＯ６についての計算値：３９７，実測値［Ｍ＋Ｈ］３９８.１.
１４５Ｂ．（２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ）−１−ベンジル ２−メチル ４−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１,２−ジカルボキシレート：
ＴＨＦ（４ mL）、ＭｅＯＨ（１ mL）および水（３ mL）の混合溶媒系中の１４５Ａ（８００ mg，２.０１ mmol）の溶液に、ＬｉＯＨ一水和物（８４５ mg，２０.１ mmol）を一度に加えた。得られる黄色の溶液を、アルゴン下において３時間室温で攪拌した。反応混合液を、部分的に濃縮して、ＴＨＦ／ＭｅＯＨを除去して、次いで０℃に冷却した。３Ｍ ＨＣｌ水溶液を加えて、ｐＨを〜３−４に調整した。この反応混合液を、ＣＨ２Ｃｌ２（３x）で抽出した。有機性抽出物を合わせて、ブラインで洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、濾過して、濃縮した。残留物を、室温でＭｅＯＨ（２ mL）およびトルエン（４ mL）に溶解して、ヘキサン（４.１ mL，８.１ mmol）中のトリメチルシリルジアゾメタンの２Ｍ 溶液を加えた。この反応混合液を、室温で１６時間攪拌した。溶液を、エバポレートした。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ）−１−ベンジル ２−メチル ４−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１,２−ジカルボキシレート（４５０ mg，１.５３ mmol，７６％収率）を、白色泡沫状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１５Ｈ１９ＮＯ５についての計算値：２９３，実測値［Ｍ＋Ｈ］２９４.１. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.44-7.23(m, 5H), 5.22-4.95(m, 2H), 4.30-4.20(m, 1H), 4.10-3.95(dd, J=14.2, 9.4 Hz, 1H), 3.80 and 3.50(2 s, 3H), 3.78-3.54(m, 2H), 2.41-2.19(m, 1H), 2.06-1.83(m, 1H), 1.19 and 1.17(2 d, J=7.0 Hz, 3H).
１４５Ｃ．（２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ）−１−ベンジル ２−メチル ４−フルオロ−３−メチルピロリジン−１,２−ジカルボキシレート：
ＣＨ２Ｃｌ２（４ mL）中の１４５Ｂ（４５０ mg，１.５３ mmol）の溶液に、−７８℃で、ＤＡＳＴ（０.４１ mL，３.１ mmol）を滴加した。添加後に、反応混合液を、室温で１６時間攪拌した。反応混合液を、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈して、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて注意深くクエンチした。層を分離して、水層を、ＣＨ２Ｃｌ２（２x）で抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、１４５Ｃ（１２０ mg，０.４０６ mmol，２７％収率）を、無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１５Ｈ１８ＦＮＯ４についての計算値：２９５，実測値［Ｍ＋Ｎａ］３１８.１. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.43-7.28(m, 5H), 5.27-5.02(m, 2H), 4.86-4.72(m, 1H), 4.40-4.21(m, 1H), 3.91-3.61(m, 4H), 2.85-2.69(m, 1H), 1.72-1.62(m, 1H), 1.13(d, J=7.3 Hz, 3H).
１４５Ｄ．（２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ）−ベンジル ４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−３−メチルピロリジン−１−カルボキシレート：
ＴＨＦ（４.５ mL）中の１４５Ｃ（１２５ mg，０.４２３ mmol）の溶液に、０℃で、ＴＨＦ中のＬｉＢＨ４（０.３２ mL，０.６４ mmol）の２Ｍ 溶液を加えた。反応混合液を、室温に昇温させて、室温で１６時間攪拌した。この反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチして、ＥｔＯＡｃ／水で希釈した。層を分離して、有機層を、ブラインで洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、１４５Ｄ（６０ mg，０.２２ mmol，５３％収率）を、無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１４Ｈ１８ＦＮＯ３についての計算値：２６７，実測値［Ｍ＋Ｈ］２６８.１. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.45-7.33(m, 5H), 5.17(s, 2H), 4.90-4.60(m, 1H), 4.02-3.60(m, 6H), 2.70-2.20(m, 1H), 1.11(d, J=7.3 Hz, 3H).
１４５Ｅ．（（２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ）−４−フルオロ−３−メチルピロリジン−２−イル）メタノール：
ＭｅＯＨ（２ mL）中の１４５Ｄ（５６ mg，０.２１ mmol）の溶液を、アルゴンで２分間パージして、次いで１０％ Ｐｄ／Ｃ（２０ mg，０.０１９ mmol）を加えた。反応混合液を、Ｈ２（１ atm）下において、１６時間攪拌した。反応混合液を、CELITE（登録商標）パッドから通して濾過して、濾液を濃縮して、１４５Ｅ（２８ mg，０.２１０ mmol，１００％収率）を、無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ６Ｈ１２ＦＮＯについての計算値：１３３，実測値［Ｍ＋Ｈ］１３４.１.
実施例１４５（オフホワイト粉末，１５ mg）を、実施例１１１の方法に従って、単一の異性体として、１４５Ｅおよび１１９Ｂから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２５Ｈ３１ＣｌＦＮ３Ｏ４についての計算値：４９１，実測値［Ｍ＋Ｈ］４９２.１. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 8.00(s, 1H), 6.92(d, J=8.0 Hz, 2H), 6.57(d, J=8.0 Hz, 2H), 6.28(s, 1H), 5.03 and 4.92(2m, 1H), 3.91(s, 3H), 3.87-3.77(m, 2H), 3.75-3.47(m, 4H), 2.98-2.80(m, 2H), 2.76-2.52(m, 3H), 2.26-2.10(m, 2H), 1.90-1.76(m, 1H), 1.15(d, J=6.8 Hz, 3H), 1.06(d, J=7.3 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１０.４分，ＨＩ：９８.９％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝２６ ｎＭ.
実施例１４６
２−（（２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ）−１−（６−（３,４−トランス）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イルオキシ）ピリジン−３−イル）−４−フルオロ−３−メチルピロリジン−２−イル）酢酸
Figure 2016500062
実施例１４６（白色粉末，１３ mg）を、実施例１１１の方法に従って、単一の異性体として、１４５Ｅおよび１３２Ａから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２４Ｈ３０ＣｌＦＮ４Ｏ４についての計算値：４９２，実測値［Ｍ＋Ｈ］４９３.２. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）δ 8.0(s, 1H), 7.56(d, J=3.1 Hz, 1H), 7.06-6.99(m, 1H), 6.74(d, J=8 Hz, 1H), 6.29(s, 1H), 5.06-4.93(m, 1H), 4.80-4.69(m, 1H), 3.90(s, 3H), 3.88-3.83(m, 1H), 3.85-3.45(m, 4H), 2.98-2.82(m, 2H), 2.79-2.53(m, 3H), 2.38-2.25(m, 1H), 2.19-2.10(m, 1H), 1.89-1.73(m, 1H), 1.07(d, J=2.2 Hz, 3H), 1.06(d, J=2.9 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝６.９４分，ＨＩ：９７.５％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝９０ ｎＭ.
実施例１４７,異性体１
２−（（２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ）−１−（４−（（３,４−トランス）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−フルオロ−４−メトキシピロリジン−２−イル）酢酸,ＨＣｌ
Figure 2016500062
 および
実施例１４７,異性体２
２−（（２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ）−１−（４−（（（３,４−トランス）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−フルオロ−３−メトキシピロリジン−２−イル）酢酸,ＨＣｌ
Figure 2016500062
１４７Ａ．（Ｒ）−１−ベンジル ２−メチル ４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−１Ｈ−ピロール−１,２（２Ｈ,５Ｈ）−ジカルボキシレート：
ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ mL）中の１２２Ａ（８.３５ g，３０.１ mmol）の溶液に、０℃で、ＤＭＡＰ（１１.０ g，９０.０ mmol）およびＴｆ２Ｏ（８.０５ mL，４５.２ mmol）を滴加した。反応混合液を、ゆっくりと室温まで昇温させて、１６時間攪拌した。反応混合液を、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈して、水およびブラインで洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて濃縮した。粗製物質を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１４７Ａ（１０.０ g，２４.４ mmol，８１％収率）を、無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１５Ｈ１４Ｆ３ＮＯ７Ｓについての計算値：４０９，実測値［Ｍ＋Ｈ］４１０.０.
１４７Ｂ．（Ｒ）−１−ベンジル ２−メチル １Ｈ−ピロール−１,２（２Ｈ,５Ｈ）−ジカルボキシレート：
ＤＭＦ（５０ mL）中の１４７Ａ（１０.０ g，２４.４ mmol）の攪拌した溶液に、トリブチルアミン（１７.５ mL，７３.３ mmol）、ギ酸（１.８４ mL，４８.９ mmol）、およびＰｄＣｌ２（Ｐｈ３Ｐ）２（１.７１５ g，２.４４３ mmol）を、順に加えた。この反応混合液を、アルゴン下において、６０℃で４時間攪拌した。室温に冷却した後に、反応混合液を、水で希釈して、ＥｔＯＡｃ（２x）で抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１４７Ｂ（４.７０ g，１８.０ mmol，７４％収率）を、淡黄色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１４Ｈ１５ＮＯ４についての計算値：２６１，実測値［Ｍ＋Ｎａ］２８４.１.
１４７Ｃ.（１Ｓ,２Ｒ,５Ｒ）−３−ベンジル ２−メチル ６−オキサ−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン−２,３−ジカルボキシレートおよび（１Ｒ,２Ｒ,５Ｓ）−３−ベンジル ２−メチル ６−オキサ−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン−２,３−ジカルボキシレート：
ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（１００ mL）中の１４７Ｂ（４.７０ g，１８.０ mmol）の攪拌した溶液に、４,４'−チオビス（２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−メチルフェノール）（７.７４ g，２１.６ mmol）および３−クロロベンゾペルオキシ酸（０.１８６ g，１.０８ mmol）を加えた。反応混合液を、６５℃で１６時間、密閉フラスコ内で攪拌した。この反応混合液を、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈して、５％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄して、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、濃縮した。得られる残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２つの生成物を分離した。（１Ｓ,２Ｒ,５Ｒ）−３−ベンジル ２−メチル ６−オキサ−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン−２,３−ジカルボキシレート（０.８７ g，３.１ mmol，１７％収率）。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１４Ｈ１５ＮＯ５についての計算値：２７７，実測値［Ｍ＋Ｈ］２７８.０.（１Ｒ,２Ｒ,５Ｓ）−３−ベンジル ２−メチル ６−オキサ−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン−２,３−ジカルボキシレート（５９０ mg，２.１３ mmol，１２％収率）。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１４Ｈ１５ＮＯ５についての計算値：２７７，実測値［Ｍ＋Ｈ］２７８.１.
１４７Ｄ．（２Ｒ,３Ｓ,４Ｓ）−１−ベンジル ２−メチル ３−ヒドロキシ−４−メトキシピロリジン−１,２−ジカルボキシレートおよび（２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ）−１−ベンジル ２−メチル ４−ヒドロキシ −３−メトキシピロリジン−１,２−ジカルボキシレート：
ＭｅＯＨ（８ mL）中の（１Ｓ,２Ｒ,５Ｒ）−３−ベンジル ２−メチル ６−オキサ−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン−２,３−ジカルボキシレート（４００ mg，１.４４ mmol）の溶液に、AMBERLYST（登録商標）１５（４００ mg）を加えて、これをＭｅＯＨで事前に濯いだ。この反応混合液を、１６時間６５℃に加熱した。室温に冷却した後に、反応混合液を濾過した。AMBERLYST（登録商標）残留物を、ＭｅＯＨ（４x）で洗浄して、濾液を合わせて、濃縮した。粗残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１４７Ｄ（２１０ mg）を、異性体混合物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１５Ｈ１９ＮＯ６についての計算値：３０９，実測値［Ｍ＋Ｈ］３１０.１. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.43-7.28(m, 5H), 5.26-5.00(m, 2H), 4.60-4.45(m, 1H), 4.44-4.26(m, 1H), 3.96-3.80(m, 1H), 3.80-3.60(m, 4H), 3.60-3.5(m, 1H), 3.34 and 3.33(2 s, 3H), 2.40 and 2.35(2 d, J= 4.3 Hz, 1H).
１４７Ｅ．（２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ）−１−ベンジル ２−メチル ３−フルオロ−４−メトキシピロリジン−１,２−ジカルボキシレートおよび（２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ）−１−ベンジル ２−メチル ４−フルオロ−３−メトキシピロリジン−１,２−ジカルボキシレート：
ＣＨ２Ｃｌ２（４ mL）中の異性体混合物として１４７Ｄ（２２０ mg，０.７１１ mmol）の溶液に、−７８℃で、ＤＡＳＴ（０.３８ mL，２.９ mmol）を滴加した。添加後に、反応混合液を、ゆっくりと室温まで昇温させて、１６時間攪拌した。反応混合液を、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈して、注意深く飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。層を分離して、水層を、ＣＨ２Ｃｌ２（２x）で抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、異性体混合物として１４７Ｅ（１６０ mg，０.５１４ mmol，７２％収率）を、無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１５Ｈ１８ＦＮＯ５についての計算値：３１１，実測値［Ｍ＋Ｎａ］３３４.１.
１４７Ｆ．（２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ）−ベンジル ３−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシピロリジン−１−カルボキシレートおよび（２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ）−ベンジル ４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−３−メトキシピロリジン−１−カルボキシレート：
ＴＨＦ（４.５ mL）中の１４７Ｅ（２７０ mg，０.８６７ mmol）の異性体混合物の溶液に、０℃で、ＴＨＦ中のＬｉＢＨ４（０.４３ mL，０.８７ mmol）の２Ｍ 溶液を加えた。添加後に、この反応混合液を、室温に昇温させて、１６時間攪拌した。この反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチして、ＥｔＯＡｃ／水で希釈した。層を分離して、有機層を、ブラインで洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、異性体混合物として１４７Ｆ（１６０ mg，０.５６５ mmol，６５％収率）を、無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１４Ｈ１８ＦＮＯ４についての計算値：２８３，実測値［Ｍ＋Ｈ］２８４.１.
１４７Ｇ.（２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ）−ベンジル ３−フルオロ−４−メトキシ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレートおよび（２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ）−ベンジル ４−フルオロ−３−メトキシ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート：
ＣＨ２Ｃｌ２（４ mL）中の１４７Ｆ（１６０ mg，０.５６５ mmol）、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（０.１０３ mL，１.１３ mmol）およびピリジン ４−メチルベンゼンスルホネート（１４ mg，０.０５６ mmol）の異性体混合物を、６０℃で１６時間攪拌した。反応混合液を、濃縮した。粗油状物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、異性体混合物として１４７Ｇ（１４３ mg，０.３８９ mmol，６９％収率）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１９Ｈ２６ＦＮＯ５についての計算値：３６７，実測値［Ｍ＋Ｎａ］３９０.０.
１４７Ｈ．(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ）−３−フルオロ−４−メトキシ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル）ピロリジンおよび（２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ）−４−フルオロ−３−メトキシ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル）ピロリジン：
ＭｅＯＨ（５ mL）中の１４７Ｇ（１４０ mg，０.３８１ mmol）の異性体混合物溶液を、２分間アルゴンでパージして、次いで１０％ Ｐｄ／Ｃ（５０ mg，０.４７ mmol）を、加えた。該反応混合液を、Ｈ２（１ atm）下において、２時間攪拌した。反応混合液を、CELITE（登録商標）のパッドから通して濾過して、この濾液を濃縮して、異性体混合物として１４７Ｈ（９７ mg，０.４２ mmol，８９％収率）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１１Ｈ２０ＦＮＯ３についての計算値：２３３，実測値［Ｍ＋Ｈ］２３４.１.
１４７Ｉ．５−クロロ−４−（３,４−トランス）−４−（４−（（２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ）−３−フルオロ−４−メトキシ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル） ピロリジン−１−イル）フェノキシ）−３−メチルピペリジン−１−イル）−２−メトキシピリジンおよび５−クロロ−４−（３,４−トランス）−４−（４−（（２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ）−４−フルオロ−３−メトキシ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル）ピロリジン−１−イル）フェノキシ）−３−メチルピペリジン−１−イル）−２−メトキシピリジン：
１１９Ｂ（９８ mg，０.２１ mmol）および１４７Ｈの異性体混合物（５０ mg，０.２１ mmol）、ＮａＯｔＢｕ（２８.８ mg，０.３００ mmol）、ＳＰｈｏｓ（７.５ mg，０.０２１ mmol）およびＰｄ２（ｄｂａ）３クロロホルム付加物（５.９ mg，６.４ μmol）を、２ドラム圧のバイアル中で合わせて、これをアルゴンでパージした。トルエン（１ mL）を加えて、反応混合液を、９０℃で８時間攪拌した。この反応混合液を、室温に冷却して、水で希釈した。生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２（３x）により抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、異性体混合物として１４７Ｉ（２０ mg，０.０３５ mmol，１７％収率）を、白色泡沫状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２９Ｈ３５ＣｌＦＮ３Ｏ５についての計算値：５６３，実測値［Ｍ＋Ｈ］５６４.３.
１４７Ｊ．２−（（２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ）−１−（４−（３,４−トランス）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−フルオロ−４−メトキシピロリジン−２−イル）メタノールおよび２−（（２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ）−１−（４−（３,４−トランス）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−３−フルオロ−４−メトキシピロリジン−２−イル）メタノール：
ＭｅＯＨ（１ mL）中の１４７Ｉ（２０ mg，０.０３５ mmol）およびＰＰＴＳ（１.８ mg，７.１ μmol）の異性体混合物を、６０℃で１６時間攪拌して、次いで濃縮した。粗油状物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、異性体混合物として１４７Ｊ（１２ mg，０.０２６ mmol，７１％収率）を、白色泡沫状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２４Ｈ３１ＣｌＦＮ３Ｏ４についての計算値：４７９，実測値［Ｍ＋Ｈ］４８０.１.
実施例１４７,異性体１および異性体２を、実施例１１１の方法に従って、１４７Ｊの異性体混合物から製造した。２つの生成物を、キラルＳＦＣにより単一の異性体として得た。実施例１４７,異性体１（オフホワイト粉末，１.６ mg）。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２５Ｈ３１ＣｌＦＮ３Ｏ５についての計算値：５０７，実測値［Ｍ＋Ｈ］５０８.１. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.98(s, 1H), 6.91(d, J=8.6 Hz, 2H), 6.59(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.27(s, 1H), 5.23-4.99(m, 1H), 4.34-3.99(m, 2H), 3.89(s, 3H), 3.86-3.72(m, 1H), 3.60-3.39(m, 5H), 3.10-2.95(m, 2H), 2.90-2.50(m, 4H), 2.25-2.05(m, 2H), 1.90-1.75(m, 1H), 1.14(d, J=6.8 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝８.９分，ＨＩ：９６.２％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝１７０ ｎＭ. 実施例１４７,異性体２（オフホワイト粉末，１.４ mg）.ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２５Ｈ３１ＣｌＦＮ３Ｏ５についての計算値：５０７，実測値［Ｍ＋Ｈ］５０８.１. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.98(s, 1H), 6.91(d, J=8.6 Hz, 2H), 6.59(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.27(s, 1H), 5.23-5.04(m, 1H), 4.45-4.30(m, 1H), 4.20-4.10(m, 1H), 3.89(s, 3H), 3.86-3.72(m, 2H), 3.60-3.35(m, 6H), 3.10-2.95(m, 1H), 2.90-2.78(m, 1H), 2.70-2.50(m, 2H), 2.25-2.05(m, 2H), 1.90-1.75(m, 1H), 1.14(d, J=6.8 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝８.６分，ＨＩ：９４.２％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝８７０ ｎＭ.
実施例１４８
２−（（２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ）−１−（４−（（３,４−トランス）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル）−４−フルオロ−３−メトキシピロリジン−２−イル）酢酸
Figure 2016500062
実施例１４８（０.８ mg）を、実施例１４７の方法に従って、単一の異性体として、１４７Ｄ［（１Ｒ,２Ｒ,５Ｓ）−３−ベンジル−２−メチル−６−オキサ−６−アザビシクロ［３,１,０］ヘキサン−２,３−ジカルボキシレート］から製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２５Ｈ３１ＣｌＦＮ３Ｏ５についての計算値：５０７，実測値［Ｍ＋Ｈ］５０８.２. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ 8.02(s, 1H), 6.91(d, J=7.7 Hz, 2H), 6.53(d, J=7.7 Hz, 2H), 6.40(s, 1H), 5.39-5.15(m, 1H), 4.00-3.85(m, 3H), 3.80(br. s, 3H), 3.71-3.40(m, 4H), 2.93-2.57(m, 5H), 2.20-1.88(m, 3H), 1.83-1.44(m, 2H), 1.18(d, J=6.6 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（Acquity）：ＲＴ＝１.８６分，ＨＩ：９９％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝１２０ ｎＭ.
実施例１４９
２−（（２Ｒ,４Ｒ）−１−（６−（（（３,４−トランス）−１−（５−シクロペンチル−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−メトキシピロリジン−２−イル）酢酸
Figure 2016500062
 １４９Ａ．４−（（３Ｒ,４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−メチルピペリジン−１−イル）−５−クロロ−２−メトキシピリジン：
丸底フラスコに、１１９Ａ,異性体１（３.００ g，１１.７ mmol）、ＤＭＦ（２０ mL）、イミダゾール（１.５９ g，２３.４ mmol）およびＴＢＳ−Ｃｌ（２.１１ g，１４.０ mmol）を加えた。反応混合液を、終夜室温で攪拌した。この反応混合液を、ＥｔＯＡｃで希釈して（７０ mL）、水（３ x ４０ mL）およびブライン（４０ mL）で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１４９Ａ（４.２５ g，１１.５ ｍmol，９８％収率）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１８Ｈ３１ＣｌＮ２Ｏ２Ｓｉについての計算値：３７０.２，実測値［Ｍ＋Ｈ］３７１.３，３７３.３. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.94(s, 1H), 6.28(s, 1H), 3.88(s, 4H), 3.33-3.20(m, 1H), 3.13-3.00(m, 2H), 2.85(t, J=11.0 Hz, 1H), 1.94(td, J=6.7, 2.9 Hz, 1H), 1.88-1.81(m, 1H), 1.80-1.70(m, 1H), 0.94-0.90(m, 9H), 0.10-0.04(m, 9H).
１４９Ｂ．４−（（３Ｒ,４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−メチルピペリジン−１−イル）−５−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−２−メトキシピリジン：
密閉管に、１４９Ａ（３００ mg，０.８０９ mmol）、２−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン（１５７ mg，０.８０９ mmol）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（５３ mg，０.０８１ mmol）、３Ｍ Ｋ３ＰＯ４水溶液（０.５４ mL，１.６ mmol）、およびＴＨＦ（５ mL）を加えた。反応容器を、２分間アルゴンでパージして、次いで密閉した。この反応混合液を、９０℃に終夜加熱した。この反応混合液を、ＥｔＯＡｃ（５０ mL）および水（３０ mL）の間に分配した。有機層を分離して、水（３０ mL）およびブライン（３０ mL）で洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１４９Ｂ（２５０ mg，０.６２１ mmol，７７％収率）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２３Ｈ３８Ｎ２Ｏ２Ｓｉについての計算値：４０２.３，実測値［Ｍ＋Ｈ］４０３.３.
１４９Ｃ．４−（（３Ｒ,４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−メチルピペリジン−１−イル）−５−シクロペンチル−２−メトキシピリジン：
３首丸底フラスコに、１４９Ｂ（２５４ mg，０.６３１ mmol）、ＥｔＯＨ（５ mL）、およびＰｔＯ２（３５.８ mg，０.１５８ mmol）を加えた。反応混合液を、Ｈ２（１ atm）下において、室温で８時間攪拌した。この反応混合液を、濾過して、濾液を、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１４９Ｃ（１５０ mg，０.３７１ mmol，５９％収率）を、無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２３Ｈ４０Ｎ２Ｏ２Ｓｉについての計算値：４０４.３，実測値［Ｍ＋Ｈ］４０５.４.
１４９Ｄ．（３Ｒ,４Ｓ）−１−（５−シクロペンチル−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−オール：
丸底フラスコに、１４９Ｃ（１５０ mg，０.３７１ mmol）、ＴＨＦ（３ mL）、およびＴＢＡＦ（１.１１ mL，１.１１ mmol）を加えた。反応混合液を、終夜室温で攪拌した。この反応混合液を、濃縮して、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１４９Ｄ（１０５ mg，０.３６２ mmol，９８％収率）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１７Ｈ２６Ｎ２Ｏ２Ｓｉについての計算値：２９０.２，実測値［Ｍ＋Ｈ］２９１.２.
１４９Ｅ．５−シクロペンチル−４−（（３Ｒ,４Ｒ）−４−（（５−ヨードピリジン−２−イル）オキシ）−３−メチルピペリジン−１−イル）−２−メトキシピリジン：
丸底フラスコに、１４９Ｄ（１０５ mg，０.３６２ mmol）、５−ヨードピリジン−２−オール（８８ mg，０.４０ mmol）、トルエン（３ mL）、Ｂｕ３Ｐ（０.１４ mL，０.５８ mmol）およびＡＤＤＰ（１４６ mg，０.５７９ mmol）を加えた。反応混合液を、６０℃で、１.５時間攪拌した。この反応混合液を、濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１４９Ｅ（１５５ mg，０.３１４ mmol，８７％収率）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２２Ｈ２８ＩＮ３Ｏ２についての計算値：４９３.１，実測値［Ｍ＋Ｈ］４９４.１. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 8.35-8.20(m, 1H), 8.03-7.94(m, 1H), 7.78(dd, J=8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.64-6.53(m, 1H), 6.32-6.23(m, 1H), 4.89-4.70(m, 1H), 3.93-3.86(m, 3H), 3.24-3.15(m, 3H), 3.06(s, 1H), 2.83(s, 1H), 2.59-2.47(m, 1H), 2.27(dd, J=12.5, 2.6 Hz, 1H), 2.13-2.04(m, 3H), 1.89-1.80(m, 3H), 1.70-1.62(m, 2H), 1.60(br. s, 1H), 1.03-0.98(m, 3H).
１４９Ｆ．（（２Ｒ,４Ｒ）−１−（６−（（（３Ｒ,４Ｒ）−１−（５−シクロペンチル−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−メトキシピロリジン−２−イル）メタノール：
丸底フラスコに、１４９Ｅ（１５３ mg，０.３１０ mmol）、４Ａ（４７.６ mg，０.３１０ mmol）、ＣｕＩ（１２ mg，０.０６２ mmol）、ＮａＯＨ（３７.２ mg，０.９３０ mmol）、およびｎ−ＢｕＯＨ（２ mL）を加えた。反応容器を、アルゴンでパージして、次いでアルゴン下において９０℃で５時間攪拌した。この反応混合液を、ＥｔＯＡｃ（５０ mL）および水（２０ mL）の間に分配した。有機層を分離して、水（２ x ２０ mL）およびブライン（２０ mL）で洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１４９Ｆ（４０ mg，０.０８１ mmol，２６％収率）を、肌色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２８Ｈ４０Ｎ４Ｏ４についての計算値：４９６.３，実測値［Ｍ＋Ｈ］４９７.３.
１４９Ｇ．２−（（２Ｓ,４Ｒ）−１−（６−（（（３Ｒ,４Ｒ）−１−（５−シクロペンチル−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−メトキシピロリジン−２−イル）アセトニトリル：
丸底フラスコに、１４９Ｆ（４０ mg，０.０８１ mmol）、ＭｓＣｌ（１１ μｌ，０.１４ mmol）、ＣＨ２Ｃｌ２（２ mL）、およびＮＥｔ３（０.０２８ mL，０.２０ mmol）を入れた。この反応混合液を、１.５時間室温で攪拌した。反応混合液を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ mL）で希釈して、水（１５ mL）およびブライン（１５ mL）で洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。残留物に、ＮａＣＮ（１１.８ mg，０.２４０ mmol）およびＤＭＳＯ（１ mL）を加えた。反応混合液を、終夜５５℃に加熱した。この反応混合液を、ＥｔＯＡｃ（５０ mL）および水（２５ mL）の間に分配した。有機層を分離して、水（３０ mL）およびブライン（３０ mL）で洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１４９Ｇ（１９ mg，０.０３８ mmol，４７％収率）を、淡く着色した油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２９Ｈ３９Ｎ５Ｏ３についての計算値：５０５.３，実測値［Ｍ＋Ｈ］５０６.３.
実施例１４９：バイアルに、１４９Ｇ（１０ mg，０.０２０ mmol）、ＥｔＯＨ（０.５ mL）、および６Ｍ ＫＯＨ水溶液（０.０６６ mL，０.４０ mmol）を加えた。反応混合液を、１３０℃で１.５時間攪拌した。反応混合液のｐＨを、４に調整した。この反応混合液を、次いでＥｔＯＡｃ（１０ mL）および水（５ mL）の間に分配した。有機層を、分けて、ブライン（５ mL）で洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。残留物を、ＲＰ−分取ＨＰＬＣにより精製して、単一の異性体として、実施例１４９（０.８ mg，０.００１ mmol，８％収率）をオフホワイトの固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２９Ｈ４０Ｎ４Ｏ５についての計算値：５２４.３，実測値［Ｍ＋Ｈ］５２５.３. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ 7.97(s, 1H), 7.47(d, J=2.8 Hz, 1H), 7.07(dd, J=8.9, 2.9 Hz, 1H), 6.71(d, J=9.1 Hz, 1H), 6.32(s, 1H), 4.65(td, J=9.4, 4.3 Hz, 1H), 4.06(t, J=4.8 Hz, 1H), 3.99(t, J=8.7 Hz, 1H), 3.85-3.73(m, 4H), 3.29-3.26(m, 5H), 3.18-3.10(m, 4H), 2.79(t, J=10.7 Hz, 1H), 2.57-2.49(m, 2H), 2.30(dd, J=14.9, 10.5 Hz, 1H), 2.23-2.17(m, 1H), 2.16-2.11(m, 1H), 2.06-1.96(m, 3H), 1.86-1.75(m, 2H), 1.72-1.58(m, 3H), 1.57-1.44(m, 2H), 1.02-0.89(m, 3H). 分析ＨＰＬＣ（Acquity）：ＲＴ＝１.９分，ＨＩ：９７.９％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝１６０ ｎＭ.
実施例１５０,異性体１および異性体２
２−（（２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ）−１−（６−（（（３,４−トランス）−１−（５−（２，２−ジメチルシクロペンチル）−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−３−メチルピロリジン−２−イル）酢酸,ＨＣｌ
Figure 2016500062
１５０Ａ：２−（（２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ）−１−（６−（（（３Ｒ,４Ｒ）−１−（５−（２，２−ジメチルシクロペンチル）−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−３−メチルピロリジン−２−イル）アセトニトリル,異性体１および異性体２：
１５０Ａを、実施例１４９の方法に従って、６５Ｂから製造した。ジアステレオマーを、キラルＳＦＣにより分割して、一つの異性体として生成物を得る。実施例１５０Ａ,異性体１（９ mg）を、無色油状物として回収した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ３２Ｈ４５Ｎ５Ｏ３についての計算値：５４７.３，実測値［Ｍ＋Ｈ］５４８.３。実施例２Ａ,異性体２（８ mg）を無色油状物として回収した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ３２Ｈ４５Ｎ５Ｏ３についての計算値：５４７.３，実測値［Ｍ＋Ｈ］５４８.３.
実施例１５０を、実施例１４９の方法に従って、単一の異性体として、２Ａ異性体１および異性体２から製造した。実施例１５０,異性体１（肌色の固形物，８.２ mg）。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ３２Ｈ４６Ｎ４Ｏ５についての計算値：５６６.３，実測値［Ｍ＋Ｈ］５６７.３. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，アセトニトリル−ｄ３）δ 7.75(s, 1H), 7.47(d, J=3.1 Hz, 1H), 7.40(dd, J=9.1, 3.0 Hz, 1H), 7.30-7.11(m, 2H), 7.02(d, J=9.0 Hz, 1H), 6.59(s, 1H), 4.68(td, J=8.7, 4.0 Hz, 1H), 4.08(s, 3H), 3.80-3.69(m, 2H), 3.57(d, J=12.1 Hz, 1H), 3.51-3.40(m, 3H), 3.37-3.27(m, 4H), 3.10-2.99(m, 1H), 2.81(dd, J=13.4, 9.7 Hz, 1H), 2.42(q, J=7.2 Hz, 1H), 2.36-2.28(m, 2H), 2.26-2.08(m, 3H), 1.90-1.69(m, 4H), 1.65-1.59(m, 2H), 1.05(d, J=6.8 Hz, 3H), 0.99(d, J=7.3 Hz, 3H), 0.94(s, 3H), 0.67(s, 3H). 分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝６.６分，ＨＩ：９５.０％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝３２０ ｎＭ. 実施例１５０,異性体２（肌色の固形物，８.３ mg）を、実施例１の方法に従って、２Ａ 異性体２を得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ３２Ｈ４６Ｎ４Ｏ５についての計算値：５６６.３，実測値［Ｍ＋Ｈ］５６７.４. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，アセトニトリル−ｄ３）δ 7.82-7.75(m, 1H), 7.57(dd, J=9.4, 3.2 Hz, 1H), 7.50(d, J=3.1 Hz, 1H), 7.33-7.24(m, 1H), 7.23-7.14(m, 2H), 6.69-6.62(m, 1H), 4.66(td, J=9.2, 4.3 Hz, 1H), 4.14-4.09(m, 3H), 3.87-3.72(m, 2H), 3.66(d, J=13.9 Hz, 1H), 3.58-3.43(m, 3H), 3.37-3.33(m, 3H), 3.16-2.99(m, 3H), 2.46(q, J=7.1 Hz, 1H), 2.34(s, 1H), 2.32-2.26(m, 1H), 2.23-2.01(m, 3H), 1.93-1.75(m, 4H), 1.67-1.58(m, 2H), 1.16-1.11(m, 3H), 1.04-0.98(m, 3H), 0.96(s, 3H), 0.73-0.66(m, 3H). 分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝６.６分，ＨＩ：９５.０％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝１１０ ｎＭ.
実施例１５１,異性体１および異性体２
２−（（２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ）−１−（６−（（１−（５−（２，２−ジメチルシクロペンチル）−２−メトキシピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−３−メチルピロリジン−２−イル）酢酸,ＨＣｌ
Figure 2016500062
実施例１５１,異性体１および異性体２を、実施例１５０の方法に従って、１５０Ａ,異性体１および異性体２ならびに１１８Ｆから、単一の異性体として製造した。実施例１５１,異性体１（肌色の固形物，２４ mg）。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ３１Ｈ４４Ｎ４Ｏ５についての計算値：５５２.３，実測値［Ｍ＋Ｈ］５５３.３. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，アセトニトリル−ｄ３）δ 7.73(s, 1H), 7.48(dd, J=9.4, 3.2 Hz, 1H), 7.43(d, J=3.1 Hz, 1H), 7.28-7.21(m, 1H), 7.19-7.15(m, 1H), 7.14-7.08(m, 1H), 6.60(s, 1H), 4.98(dt, J=7.0, 3.5 Hz, 1H), 4.09-4.00(m, 3H), 3.77-3.69(m, 2H), 3.56-3.39(m, 3H), 3.38-3.26(m, 5H), 3.17-3.07(m, 1H), 3.05-2.97(m, 1H), 2.74-2.53(m, 2H), 2.41(q, J=7.3 Hz, 1H), 2.26-2.17(m, 1H), 2.14-2.06(m, 2H), 2.00(d, J=3.5 Hz, 1H), 1.89-1.70(m, 4H), 1.63-1.51(m, 2H), 1.00-0.95(m, 3H), 0.92(s, 3H), 0.62(s, 3H). 分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝６.１分，ＨＩ：９５.０％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝３８ ｎＭ. ｈＧＰＲ４０ ＩＰ１ ＥＣ５０＝４ ｎＭ. 実施例１５１,異性体２（肌色の固形物，１５ mg）であった。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ３１Ｈ４４Ｎ４Ｏ５についての計算値：５５２.３，実測値［Ｍ＋Ｈ］５５３.３. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，アセトニトリル−ｄ３）δ 7.72(s, 1H), 7.50-7.40(m, 2H), 7.29-7.21(m, 1H), 7.21-7.13(m, 1H), 7.11-7.02(m, 1H), 6.60(s, 1H), 5.10-4.95(m, 1H), 4.06(s, 3H), 3.72(br. s, 2H), 3.61-3.52(m, 1H), 3.50-3.41(m, 2H), 3.38-3.29(m, 5H), 3.12-2.99(m, 2H), 2.75-2.55(m, 2H), 2.41(q, J=7.3 Hz, 1H), 2.27-2.18(m, 1H), 2.17-2.04(m, 3H), 1.91-1.72(m, 4H), 1.60(d, J=7.9 Hz, 2H), 0.97(d, J=7.3 Hz, 3H), 0.93(s, 3H), 0.63(s, 3H). 分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝６.６分，ＨＩ：９５.０％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝１４０ ｎＭ.
実施例１５２
２−（（２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ）−１−（６−（（１−（５−（５,５−ジメチルシクロペンタ−１−エン−１−イル）−２−メトキシピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−３−メチルピロリジン−２−イル）酢酸,ＨＣｌ
Figure 2016500062
実施例１５２（肌色の固形物，２３ mg）を、実施例１４９の方法に従って、６５Ｂおよび１１８Ｆから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ３１Ｈ４２Ｎ４Ｏ５についての計算値：５５０.３，実測値［Ｍ＋Ｈ］５５１.３. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，アセトニトリル−ｄ３）δ 7.60(dd, J=9.4, 3.2 Hz, 1H), 7.50(d, J=3.1 Hz, 1H), 7.43-7.37(m, 1H), 7.32-7.11(m, 3H), 6.42(s, 1H), 5.87(t, J=2.3 Hz, 1H), 5.06(dt, J=6.8, 3.3 Hz, 1H), 4.16-4.03(m, 3H), 3.95-3.85(m, 2H), 3.82-3.73(m, 2H), 3.72-3.60(m, 2H), 3.56-3.45(m, 2H), 3.35(s, 3H), 2.74-2.63(m, 2H), 2.53-2.40(m, 3H), 2.18-2.04(m, 2H), 1.90(t, J=6.8 Hz, 4H), 1.05(s, 6H), 1.01(d, J=7.3 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝５.９分，ＨＩ：９５.０％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝６８ ｎＭ.
実施例１５３
２−（（２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ）−１−（６−（（（３Ｒ,４Ｒ）−１−（５−（５,５−ジメチルシクロペンタ−１−エン−１−イル）−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−３−メチルピロリジン−２−イル）酢酸,ＨＣｌ
Figure 2016500062
実施例１５３（褐色固形物，５ mg）を、実施例１４９の方法に従って、単一の異性体として、６５Ｂおよび１１８Ｆから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ３２Ｈ４４Ｎ４Ｏ５についての計算値：５６４.３，実測値［Ｍ＋Ｈ］５６５.３. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，アセトニトリル−ｄ３）δ 7.59-7.53(m, 1H), 7.47-7.33(m, 3H), 7.26-7.14(m, 3H), 6.36(br. s, 1H), 5.83(br. s, 1H), 4.57(br. s, 1H), 4.04(d, J=2.0 Hz, 6H), 3.74(br. s, 2H), 3.32(d, J=2.0 Hz, 4H), 3.11(br. s, 2H), 2.72-2.58(m, 2H), 2.41(br. s, 3H), 2.25-2.09(m, 1H), 1.86(d, J=2.6 Hz, 3H), 1.69(br. s, 1H), 1.04-0.93(m, 12H). 分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝６.３分，ＨＩ：９５.０％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝２００ ｎＭ.
実施例１５４
２−（（２Ｓ,３Ｒ）−１−（４−（（（３,４−トランス）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−３−メチルピロリジン−２−イル）酢酸,ＴＦＡ
Figure 2016500062
実施例１５４（褐色の油状物，３４.８ mg）を、単一の異性体として、実施例１１９の方法に従って、（２Ｒ,３Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチルピロリジン−２−カルボン酸から製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２５Ｈ３２ＣｌＮ３Ｏ４についての計算値：４７３.９９，実測値［Ｍ＋Ｈ］４７４.４. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ 8.01(s, 1H), 6.87(d, J=9.0 Hz, 2H), 6.47(d, J=9.0 Hz, 2H), 6.40(s, 1H), 3.89-3.82(m, 1H), 3.80(s, 3H), 3.55(d, J=8.0 Hz, 1H), 3.48-3.42(m, 2H), 3.29-3.21(m, 1H), 3.20-3.09(m, 1H), 2.86(t, J=10.3 Hz, 1H), 2.65(dd, J=12.0, 9.5 Hz, 1H), 2.55(dd, J=15.1, 2.5 Hz, 1H), 2.23-2.04(m, 4H), 1.93(dd, J=9.5, 7.0 Hz, 1H), 1.64-1.52(m, 2H), 1.05(d, J=6.5 Hz, 3H), 0.95(d, J=6.5 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝９.１分，ＨＩ：９８.０％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝１１０ ｎＭ.
実施例１５５
２−（（２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ）−４−ブトキシ−１−（４−（（（３,４−トランス）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−３−メチルピロリジン−２−イル）酢酸
Figure 2016500062
実施例１５５（褐色の油状物，１３.２ mg）を、単一異性体として、実施例１１９の方法に従って、１−ブロモブタンから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２９Ｈ４０ＣｌＮ３Ｏ５についての計算値：５４６.１０，実測値［Ｍ＋］５４６.０. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ 8.06-7.97(m, 1H), 6.88(d, J=9.0 Hz, 2H), 6.49(d, J=9.0 Hz, 2H), 6.40(s, 1H), 3.86(td, J=8.8, 4.0 Hz, 1H), 3.81(s, 3H), 3.49-3.30(m, 8H), 2.87(t, J=10.3 Hz, 1H), 2.70-2.52(m, 2H), 2.27(q, J=7.2 Hz, 1H), 2.12-2.02(m, 1H), 2.00-1.87(m, 2H), 1.64-1.52(m, 1H), 1.52-1.43(m, 2H), 1.39-1.27(m, 2H), 1.05(d, J=6.5 Hz, 3H), 0.93(d, J=7.5 Hz, 3H), 0.91-0.85(m, 3H). 分析ＨＰＬＣ（XBridge Phenyl，２５分のグラジエント）：ＲＴ＝１９.７分，ＨＩ：９９.０％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝２４０ ｎＭ.
実施例１５６
２−（（２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ）−１−（４−（（（３,４−トランス）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−４−フルオロ−３−メチルピロリジン−２−イル）酢酸
Figure 2016500062
実施例１５６（白色固形物，１４ mg）を、実施例９８の方法に従って、単一異性体として、１４５Ｅおよび９８Ａから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２５Ｈ３０ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ４についての計算値：５０９.９７，実測値［Ｍ＋Ｈ］５１０.２. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 8.00(s, 1H), 6.96(t, J=9.1 Hz, 1H), 6.34(dd, J=13.8, 2.8 Hz, 1H), 6.29-6.21(m, 2H), 5.08-4.86(m, 1H), 3.92(s, 3H), 3.84(dd, J=10.7, 2.8 Hz, 1H), 3.74(td, J=8.5, 4.1 Hz, 1H), 3.70-3.61(m, 1H), 3.61-3.48(m, 3H), 2.90(dd, J=16.8, 3.0 Hz, 1H), 2.87-2.80(m, 1H), 2.76-2.63(m, 2H), 2.63-2.54(m, 1H), 2.21-2.06(m, 2H), 1.91-1.82(m, 1H), 1.18(d, J=6.6 Hz, 3H), 1.04(d, J=7.4 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１０.８分，ＨＩ：９９.０％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝６３ ｎＭ.
実施例１５７
２−（（２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ）−１−（４−（（（３,４−トランス）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−３−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）酢酸
Figure 2016500062
１５７Ａ．（２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ）−メチル ４−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−２−カルボキシレート：
ＭｅＯＨ（３０ mL）中の１１８Ｃ（３.００ g，１０.２ mmol）溶液を、２分間アルゴンでパージして、次いで１０％ Ｐｄ／Ｃ（３００ mg，０.２８２ mmol）を加えた。反応混合液を、Ｈ２（１ atm）の大気下において１６時攪拌した。この反応混合液を、CELITE（登録商標）のパッドから濾過して、濃縮して、１５７Ａ（１.５５ g，９.７４ mmol，９５％収率）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ７Ｈ１３ＮＯ３についての計算値：１５９.１８，実測値［Ｍ＋Ｈ］１６０.１.
１５７Ｂ．（２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル ４−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１,２−ジカルボキシレート：
ＴＨＦ（２０ mL）および水（２０ mL）中の１５７Ａの溶液に（１.５５ g，９.７４ mmol）に、Ｂｏｃ２Ｏ（３.１９ g，１４.６ mmol）およびＮａＨＣＯ３（２.４５ g，２９.２ mmol）を加えた。この反応混合液を、７２時間攪拌した。生成物を、ＥｔＯＡｃ（３x）により抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄して、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。得られる残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１５７Ａ（２.４５ g，９.４５ mmol，９７％収率）を白色泡沫状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１２Ｈ２１ＮＯ５についての計算値：２５９.３０，実測値［Ｍ＋Ｈ］２６０.０.
１５７Ｃ．（２Ｒ,３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル ３−メチル−４−オキソピロリジン−１,２−ジカルボキシレート：
ＣＨ２Ｃｌ２（２５ mL）中の１５７Ｂ（２.４５ g，９.４５ mmol）の溶液に、０℃で、ＴＣＣＡ（２.２０ g，９.４５ mmol）に続いてＴＥＭＰＯ（０.０１５ g，０.０９４ mmol）を加えた。反応混合液を、室温に昇温させて、６０分間攪拌した。この反応混合液を、濾過して、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液、０.１Ｍ ＨＣｌ水溶液、およびブラインで洗浄した。有機層を、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１５７Ｃ（２.０５ g，７.９７ mmol，８４％収率）を、白色固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１２Ｈ１９ＮＯ５についての計算値：２５７.２８，実測値［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］１５８.１.
１５７Ｄ．（２Ｒ,３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル ２−メチル ４−ヒドロキシ−３−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１,２−ジカルボキシレート：
ＴＨＦ（４０ mL）中の１５７C（２.０５ g，７.９７ mmol）の溶液に、０℃で、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（１.２５ mL，８.４５ mmol）、続いてＴＨＦ（０.２８ mL，０.２８ mmol）中の１Ｍ ＴＢＡＦ溶液を加えた。この混合液を、室温に昇温させて、終夜攪拌した。別のトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（１.３ mL，８.５ mmol）を加えて、その後ＴＨＦ（８.０ mL，８.０ mmol）中の１Ｍ ＴＢＡＦを加えた。反応混合液を、６時間室温で攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ mL）を加えて、この混合液を、室温で３０分間攪拌した。有機層を、分離して、水層を、Ｅｔ２Ｏ（３ x ５０ mL）で抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄して、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１５７Ｄ（１.１５ g，３.５１ mmol，４４％収率）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１３Ｈ２０Ｆ３ＮＯ５についての計算値：３２７.３０，実測値［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］２２８.１. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 4.13-3.98(m, 1H), 3.95-3.82(m, 1H), 3.78(d, J=5.7 Hz, 3H), 3.71-3.59(m, 1H), 2.66-2.53(m, 1H), 1.54-1.37(m, 9H), 1.30-1.19(m, 3H).
１５７Ｅ．（２Ｒ,３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート：
ＴＨＦ（１５ mL）中の１５７Ｄ（１.１１ g，３.３９ mmol）の溶液に、０℃で、ＴＨＦ中のＬｉＢＨ４（２.５４ mL，５.０９ mmol）の２Ｍ 溶液を加えた。反応混合液を、室温に昇温させて、３日間攪拌した。この反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチして、ＥｔＯＡｃ／水で希釈した。層を分離して、有機層を、ブラインで洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１５７Ｅ（９８０ mg，３.２７ mmol，９７％収率）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１２Ｈ２０Ｆ３ＮＯ４についての計算値：２９９.２９，実測値［Ｍ＋Ｈ］３００.０.
１５７Ｆ．（２Ｒ,３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−４−ヒドロキシ−３−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート：
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ mL）中の１５７Ｆ（９７０ mg，３.２４ mmol）の溶液に、ＴＢＳ−Ｃｌ（４８８ mg，３.２４ mmol）、Ｅｔ３Ｎ（０.９５ mL，６.８ mmol）およびＤＭＡＰ（３９.６ mg，０.３２４ mmol）を加えた。反応混合液を、室温で１６時間攪拌した。この反応混合液を、水で希釈して、ＣＨ２Ｃｌ２（２x）で抽出した。有機性抽出物を合わせて、ブラインで洗浄して、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、濃縮した。得られる残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１５７Ｆ（９８０ mg，２.３７ mmol，７３％収率）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１８Ｈ３４Ｆ３ＮＯ４Ｓｉについての計算値：４１３.５５，実測値［Ｍ＋Ｈ］４１４.０.
１５７Ｇ．（２Ｒ,３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−メチル−４−（トシルオキシ）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート：
ＴＨＦ（１０ mL）中の１５７Ｆ（９７０ mg，２.３５ mmol）の溶液に、０℃で、２回に分けて６０％ ＮａＨ（１４１ mg，３.５２ mmol）を加えた。添加後に、反応混合液を、室温で３０分間攪拌して、次いで０℃に冷却した。Ｔｓ−Ｃｌ（８９４ mg，４.６９ mmol）を、数回に分けて加えた。反応混合液を、室温で１６時間攪拌した。この反応混合液を、水で希釈して、ＥｔＯＡｃ（２x）で抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１５７Ｇ（１.１５ g，２.０３ mmol，８６％収率）を白色泡沫状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.80(d, J=7.9 Hz, 2H), 7.37-7.29(m, 2H), 4.52-4.40(m, 1H), 4.12-3.93(m, 1H), 3.93-3.82(m, 1H), 3.70-3.52(m, 1H), 3.48-3.29(m, 1H), 3.25-3.07(m, 1H), 2.45(s, 3H), 1.50-1.38(m, 9H), 1.22-1.08(m, 3H), 0.89(s, 9H), 0.04(s, 6H).
１５７Ｈ．（２Ｒ,３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−メチル−４−（トリフルオロメチル）−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート：
ＴＨＦ（１０ mL）中の１５７Ｇ（１１００ mg，１.９ mmol）の溶液に、−４０℃で、数回に分けてＫＯｔＢｕ（４３５ mg，３.８８ mmol）を加えた。添加後に、反応混合液を、−４０℃で２時間攪拌した。この反応混合液を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を用いて注意深くＥｔＯＡｃで抽出した（２x）。有機層を合わせて、ブラインで洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１５７Ｈ（３００ mg，０.７２５ mmol，３７％収率）を、白色固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１８Ｈ３４Ｆ３ＮＯ４Ｓｉについての計算値：３９５.５３，実測値［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ ２９６.０. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.12-6.80(m, 1H), 3.81(br. s, 1H), 3.76-3.53(m, 2H), 3.12(br. s, 1H), 1.49(s, 9H), 1.21(d, J=7.0 Hz, 3H), 0.87(s, 9H), 0.08--0.03(m, 6H).
１５７Ｉ．（２Ｒ,３Ｒ,４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート：
ＭｅＯＨ（２ mL）中の１５７Ｈ（７５ mg，０.１９ mmol）の溶液を、アルゴンで２分間パージして、次いで１０％ Ｐｄ／Ｃ（２０ mg，０.４７０ mmol）を加えた。反応混合液を、Ｈ２（１ atm）下において１６時間室温で攪拌した。反応混合液を、濾過して、CELITE（登録商標）のパッドを通して、濾液を濃縮して、１５７Ｉ（５５ mg，０.１９ mmol，１００％収率）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１２Ｈ２０Ｆ３ＮＯ３についての計算値：２８３.２９，実測値［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］１８４.１. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 3.89-3.73(m, 2H), 3.69-3.56(m, 1H), 3.55-3.43(m, 1H), 3.32(t, J=10.9 Hz, 1H), 2.56-2.37(m, 1H), 2.09-1.87(m, 1H), 1.47(s, 9H), 1.22(d, J=6.6 Hz, 3H).
実施例１５７（白色固形物，１４ mg）を、単一異性体として、実施例１１９の方法に従って１５７Ｉから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ３１ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ４についての計算値：５４１.９９，実測値［Ｍ＋Ｈ］５４２.２. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.99(s, 1H), 6.91(d, J=9.1 Hz, 2H), 6.78(d, J=9.1 Hz, 2H), 6.27(s, 1H), 3.90(s, 3H), 3.87(dt, J=8.4, 4.3 Hz, 1H), 3.74-3.65(m, 1H), 3.59-3.44(m, 4H), 2.93-2.83(m, 1H), 2.76(dd, J=16.4, 2.6 Hz, 1H), 2.71-2.59(m, 2H), 2.51-2.38(m, 2H), 2.23-2.09(m, 2H), 1.88-1.76(m, 1H), 1.31(d, J=6.9 Hz, 3H), 1.13(d, J=6.6 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１１.３分，ＨＩ：９９.０％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝３００ ｎＭ.
実施例１５８
２−（（２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ）−１−（４−（（（３,４−トランス）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−エトキシ−３−メチルピロリジン−２−イル）酢酸,ＴＦＡ
Figure 2016500062
実施例１５８（褐色固形物，５.２ mg）を、実施例１１９の方法に従って、単一異性体として、１−ブロモエタンから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２７Ｈ３６ＣｌＮ３Ｏ５についての計算値：５１８.０５，実測値［Ｍ＋］５１８.０. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ 8.02(s, 1H), 6.88(d, J=8.5 Hz, 2H), 6.48(d, J=9.0 Hz, 2H), 6.40(s, 1H), 3.86(td, J=8.8, 4.0 Hz, 1H), 3.80(s, 3H), 3.74(d, J=4.5 Hz, 1H), 3.59(d, J=8.0 Hz, 1H), 3.53-3.41(m, 5H), 3.31-3.26(m, 1H), 2.92-2.80(m, 1H), 2.71-2.53(m, 2H), 2.27(q, J=7.5 Hz, 2H), 2.08(d, J=10.0 Hz, 1H), 1.93(br. s, 1H), 1.64-1.52(m, 1H), 1.12(t, J=6.8 Hz, 3H), 1.05(d, J=6.5 Hz, 3H), 0.93(d, J=7.5 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（XBridge Phenyl，２５分のグラジエント）：ＲＴ＝１７.０分，ＨＩ：９７.０％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝１６０ ｎＭ.
実施例１５９
２−（（２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ）−１−（６−（（（３,４−トランス）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−５−フルオロピリジン−３−イル）−４−メトキシ−３−メチルピロリジン−２−イル）酢酸
Figure 2016500062
１５９Ａ．（３,４−トランス）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−オール,異性体１および異性体２：
１５９Ａを、実施例８３の方法に従って、２７Ｂから製造した。該ラセミ生成物（１３.６ g，５３.０ mmol）を、キラルＳＦＣにより分離して、生成物を単一異性体として得た。１５９Ａ,異性体１（３.００ g，１１.７ mmol，２２％収率）を、褐色の油状物として単離した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１２Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ２についての計算値：２５６.７３，実測値［Ｍ＋Ｈ］２５７.０. １Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.96(s, 1H), 6.25(s, 1H), 3.88(s, 3H), 3.62-3.53(m, 1H), 3.49(dt, J=12.2, 3.4 Hz, 1H), 3.34(d, J=4.9 Hz, 1H), 2.76(td, J=11.9, 2.6 Hz, 1H), 2.43(dd, J=12.1, 10.2 Hz, 1H), 2.14-1.97(m, 1H), 1.85-1.66(m, 2H), 1.06(d, J=6.8 Hz, 3H). １５９Ａ,異性体２（３.７０ g，１４.４ mmol，２７％収率）を、褐色の油状物として単離した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１２Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ２についての計算値：２５６.７３，実測値［Ｍ＋Ｈ］２５７.０. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.96(s, 1H), 6.25(s, 1H), 3.88(s, 3H), 3.62-3.53(m, 1H), 3.49(ddd, J=12.0, 4.0, 2.5 Hz, 1H), 3.34(t, J=9.8 Hz, 1H), 2.76(td, J=11.9, 2.8 Hz, 1H), 2.43(dd, J=12.3, 10.3 Hz, 1H), 2.09-2.02(m, 1H), 1.87-1.70(m, 2H), 1.52(br. s, 1H), 1.06(d, J=6.5 Hz, 3H).
１５９Ｂ．２−（（（３,４−トランス）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロ−５−ヨードピリジン：
ＤＭＦ（７ mL）中の１５９Ａ,異性体２（４１０ mg，１.６０ mmol）の溶液に、０℃で、６０％ ＮａＨ（９６ mg，２.４ mmol）を加えて、該反応混合液を、０℃で１０分間攪拌して、次いで室温で２０分間攪拌した。反応混合液を、０℃に再冷却して、２,３−ジフルオロ−５−ヨードピリジン（３８５ mg，１.６０ mmol）を加えた。反応混合液を、室温に昇温させて、１時間４５分間攪拌した。該反応混合液を、０℃に冷却して、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を用いてクエンチした。反応混合液を、ＥｔＯＡｃ／水の間に分配した。水相を、ＥｔＯＡｃ（２x）で抽出した。有機性抽出物を合わせて、水およびブラインで洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１５９Ｂ（５３２ mg，１.１１４ mmol，６９.７％収率）を肌色の固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１７Ｈ１８ＣｌＦＩＮ３Ｏ２についての計算値：４７７.７０，実測値［Ｍ＋Ｈ］４７８.０. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ 8.08(d, J=1.8 Hz, 1H), 7.99(s, 1H), 7.61(dd, J=9.1, 1.9 Hz, 1H), 6.28(s, 1H), 4.91(td, J=9.2, 4.4 Hz, 1H), 3.92(s, 3H), 3.66-3.52(m, 2H), 3.02-2.89(m, 1H), 2.68(dd, J=12.3, 9.7 Hz, 1H), 2.37-2.17(m, 2H), 1.94-1.79(m, 1H), 1.06(d, J=6.6 Hz, 3H).
実施例１５９（オフホワイトの固形物，４４.３ mg）を、実施例１７の方法に従って、単一異性体として、１５９Ｂから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２５Ｈ３２ＣｌＦＮ４Ｏ５についての計算値：５２３.００，実測値［Ｍ＋］５２３.３. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.97(s, 1H), 7.29(d, J=2.6 Hz, 1H), 6.77(dd, J=12.3, 2.6 Hz, 1H), 6.28(s, 1H), 4.75(td, J=9.1, 4.1 Hz, 1H), 3.89(s, 3H), 3.72(t, J=6.7 Hz, 1H), 3.68(br. s, 1H), 3.60-3.56(m, 1H), 3.55-3.52(m, 1H), 3.47-3.42(m, 2H), 3.38(s, 3H), 2.98-2.89(m, 1H), 2.83-2.78(m, 2H), 2.65(dd, J=12.3, 9.7 Hz, 1H), 2.47(q, J=7.3 Hz, 1H), 2.32-2.15(m, 2H), 1.92-1.80(m, 1H), 1.07(d, J=6.6 Hz, 3H), 1.04(d, J=7.3 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（ZORBAX（登録商標），５０％でＢ開始）：ＲＴ＝６.８分，ＨＩ：９８.５％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝８５ ｎＭ.
実施例１６０
２−（（２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ）−１−（５−ブトキシ−６−（（（３,４−トランス）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−３−イル）−４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチルピロリジン−２−イル）酢酸
Figure 2016500062
実施例１６０（灰色固形物，２.４ mg）を、単一異性体として、実施例１５９の反応手順から生じる副生成物として単離した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２９Ｈ４１ＣｌＮ４Ｏ６についての計算値：５７７.１１，実測値［Ｍ＋］５７７.４. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 8.13(s, 1H), 7.23(br. s, 1H), 6.89(d, J=1.3 Hz, 1H), 6.32(s, 1H), 4.77(br. s, 1H), 4.10(dt, J=6.4, 3.2 Hz, 1H), 4.02(s, 3H), 4.01-3.93(m, 1H), 3.84(dd, J=8.0, 3.9 Hz, 1H), 3.78-3.65(m, 3H), 3.53-3.46(m, 2H), 3.37(s, 3H), 3.02-2.92(m, 1H), 2.89-2.80(m, 1H), 2.78-2.68(m, 1H), 2.50(q, J=6.7 Hz, 1H), 2.30(br. s, 2H), 1.99-1.76(m, 4H), 1.57-1.49(m, 2H), 1.13(d, J=6.8 Hz, 3H), 1.06-1.02(m, 3H), 1.01-0.98(m, 3H). 分析ＨＰＬＣ（ZORBAX（登録商標），５０％でＢ開始）：ＲＴ＝７.５分，ＨＩ：９５.０％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝８６ ｎＭ.
実施例１６１
２−（（２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ）−１−（４−（（（３,４−トランス）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−３−メチル−４−（４,４,４−トリフルオロブトキシ）ピロリジン−２−イル）酢酸,ＴＦＡ
Figure 2016500062
実施例１６１（褐色固形物，１５.６ mg）を、単一異性体として、実施例１１９の方法に従って、４−ブロモ−１,１,１−トリフルオロブタンから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２９Ｈ３７ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ５についての計算値：６００.１，実測値［Ｍ＋］５９９.８. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ 8.02(s, 1H), 6.88(d, J=9.0 Hz, 2H), 6.48(d, J=9.0 Hz, 2H), 6.40(s, 1H), 3.90-3.82(m, 1H), 3.81(s, 3H), 3.76(d, J=4.5 Hz, 1H), 3.61(d, J=10.0 Hz, 1H), 3.54-3.42(m, 4H), 2.87(t, J=10.0 Hz, 1H), 2.71-2.58(m, 1H), 2.43(br. s, 1H), 2.36-2.22(m, 5H), 2.08(d, J=9.5 Hz, 2H), 1.93(br. s, 2H), 1.77-1.69(m, 2H), 1.64-1.53(m, 1H), 1.05(d, J=6.5 Hz, 3H), 0.94(d, J=7.5 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（２５分のグラジエント）：ＲＴ＝２３.１分，ＨＩ：９９.０％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝１９０ ｎＭ.
実施例１６２
２−（（２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ）−１−（４−（（（３,４−トランス）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−３−メチル−４−（ペンチルオキシ）ピロリジン−２−イル）酢酸,ＴＦＡ
Figure 2016500062
実施例１６２（褐色固形物，１０.９ mg）を、単一異性体として、実施例１１９の方法に従って、１−ブロモペンタンから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ３０Ｈ４２ＣｌＮ３Ｏ５についての計算値：５６０.１３，実測値［Ｍ＋］５６０.０. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ 7.94(s, 1H), 6.85(d, J=9.0 Hz, 2H), 6.46(d, J=9.0 Hz, 2H), 6.35(s, 1H), 3.86-3.79(m, 1H), 3.76(s, 3H), 3.69(d, J=4.0 Hz, 1H), 3.55(d, J=7.5 Hz, 1H), 3.45-3.32(m, 5H), 3.31-3.20(m, 1H), 2.83(t, J=10.5 Hz, 1H), 2.69-2.54(m, 3H), 2.22(d, J=7.0 Hz, 1H), 2.05(d, J=9.5 Hz, 1H), 1.90(br. s, 1H), 1.60-1.39(m, 3H), 1.30-1.20(m, 4H), 1.00(d, J=6.5 Hz, 3H), 0.88(d, J=7.0 Hz, 3H), 0.85-0.76(m, 3H). 分析ＨＰＬＣ（XBridge Phenyl）：ＲＴ＝２０.６分，ＨＩ：９８.５％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝６３ ｎＭ.
実施例１６３
２−（（２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ）−１−（４−（（（３,４−トランス）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−３−メチル−４−プロポキシピロリジン−２−イル）酢酸,ＴＦＡ
Figure 2016500062
実施例１６３（褐色固形物，２５.２ mg）を、単一異性体として、実施例１１９の方法に従って、１−ブロモプロパンから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２８Ｈ３８ＣｌＮ３Ｏ５についての計算値：５３２.０７，実測値［Ｍ＋］５３２.２. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ 8.02(s, 1H), 6.88(d, J=9.0 Hz, 2H), 6.50(d, J=9.0 Hz, 2H), 6.40(s, 1H), 3.86(td, J=8.8, 4.0 Hz, 1H), 3.81(s, 3H), 3.73(d, J=4.5 Hz, 1H), 3.48-3.31(m, 8H), 2.92-2.82(m, 1H), 2.71-2.61(m, 1H), 2.60-2.52(m, 1H), 2.28(q, J=7.0 Hz, 1H), 2.13-2.03(m, 1H), 2.01-1.89(m, 1H), 1.64-1.56(m, 1H), 1.51(dq, J=13.9, 7.1 Hz, 2H), 1.05(d, J=6.5 Hz, 3H), 0.94(d, J=7.5 Hz, 3H), 0.88(t, J=7.3 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（２５分のグラジエント，５分間保持）：ＲＴ＝２７.３分，ＨＩ：９９.０％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝１２０ ｎＭ.
実施例１６４
２−（（２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ）−１−（６−（（（３,４−トランス）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−５−フルオロピリジン−３−イル）−４−フルオロ−３−メチルピロリジン−２−イル）酢酸
Figure 2016500062
実施例１６４（白色固形物，１３ mg）を、単一異性体として、実施例１５９の方法に従って、１４５Ｅから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２４Ｈ２９ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ４についての計算値：５１０.９６，実測値［Ｍ＋Ｈ］５１１.２. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 8.00(s, 1H), 7.29(d, J=2.6 Hz, 1H), 6.78(dd, J=12.1, 2.6 Hz, 1H), 6.28(s, 1H), 4.99(dd, J=52.6, 3.3 Hz, 1H), 4.78(td, J=9.1, 4.3 Hz, 1H), 3.91(s, 3H), 3.82(dd, J=10.5, 3.0 Hz, 1H), 3.73-3.64(m, 1H), 3.63-3.55(m, 2H), 3.49(dd, J=11.8, 4.1 Hz, 1H), 3.02-2.92(m, 1H), 2.87(dd, J=16.7, 3.1 Hz, 1H), 2.78-2.54(m, 3H), 2.34-2.16(m, 2H), 1.93-1.80(m, 1H), 1.08(d, J=6.6 Hz, 3H), 1.05(d, J=7.3 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（ZORBAX（登録商標），０％でＢ開始）：ＲＴ＝８.１分，ＨＩ：９８.９％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝１１０ ｎＭ.
実施例１６５
２−（（２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ）−１−（６−（（（３,４−トランス）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−４−メトキシ−３−メチルピロリジン−２−イル）酢酸
Figure 2016500062
実施例１６５（白色油状物，５ mg）を、実施例１５９の方法に従って、単一異性体として、２−クロロ−５−ヨード−３−（トリフルオロメチル）ピリジンから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ３２ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ５についての計算値：５７３.００，実測値［Ｍ＋］５７３.３. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ２Ｃｌ２）δ 7.95(s, 1H), 7.68(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.20(d, J=2.9 Hz, 1H), 6.29(s, 1H), 4.84(td, J=8.8, 4.0 Hz, 1H), 3.86(s, 3H), 3.76(t, J=6.6 Hz, 1H), 3.68(d, J=4.2 Hz, 1H), 3.56-3.40(m, 4H), 3.36(s, 3H), 3.00-2.83(m, 1H), 2.75(d, J=6.4 Hz, 2H), 2.66(dd, J=12.0, 9.4 Hz, 1H), 2.45(q, J=7.1 Hz, 1H), 2.36-2.24(m, 1H), 2.20-2.13(m, 1H), 1.86-1.71(m, 1H), 1.04(d, J=6.8 Hz, 3H), 1.02(d, J=7.3 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１２.２分，ＨＩ：９８.３％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝４７ ｎＭ.
実施例１６６
２−（（２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ）−１−（５−（（（３,４−トランス）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−４−メトキシ−３−メチルピロリジン−２−イル）酢酸
Figure 2016500062
１６６Ａ．（２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ）−ベンジル ４−メトキシ−３−メチル−２−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート：
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ mL）中の１１８Ｅ（７８０ mg，２.７９ mmol）の攪拌溶液に、０℃に冷却したＮＥｔ３を加えて（０.７８ mL，５.６ mmol）、次いでＭｓＣｌ（０.３３ mL，４.２ mmol）を加えた。添加後に、濁った溶液を、０℃で１時間攪拌した。反応混合液を、ＥｔＯＡｃで希釈して、水（２x）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、およびブライン（２x）で洗浄して、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。高真空下において、淡褐色の油状物の残留物として、１６６Ａ（１０１０ mg，２.８１ mmol，１００％収率）を得て、これを直ぐに次の反応で使用した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１６Ｈ２３ＮＯ６Ｓについての計算値：３５７.４２，実測値［Ｍ＋Ｎａ］３８０.１.
１６６Ｂ．（２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ）−ベンジル ２−（シアノメチル）−４−メトキシ−３−メチルピロリジン−１−カルボキシレート：
ＤＭＳＯ（１０ mL）中の１６６Ａ（９９７ mg，２.７９ mmol）の溶液に、ＮａＣＮ（５４７ mg，１１.２ mmol）を加えた。反応混合液を、５０℃で１６時間攪拌した。この反応混合液を、室温に冷却して、水を用いてクエンチした。生成物を、ＥｔＯＡｃ（３x）により抽出した。有機層を合わせて、水／ブラインおよびブラインで洗浄して、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。油状粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１６６Ｂ（６４１ mg，２.２０ mmol，７９％収率）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１６Ｈ２０Ｎ２Ｏ３についての計算値：２８８.３４，実測値［Ｍ＋Ｈ］２８９.２. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.44-7.29(m, 5H), 5.24-5.04(m, 2H), 3.81-3.62(m, 2H), 3.57-3.42(m, 2H), 3.33(s, 3H), 3.00-2.70(m, 2H), 2.46(t, J=7.0 Hz, 1H), 1.16-0.96(m, 3H).
１６６Ｃ．２−（（２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ）−４−メトキシ−３−メチルピロリジン−２−イル）アセトニトリル：
ＥｔＯＡｃ（２０ mL）中の１６６Ｂ（５６０ mg，１.９４ mmol）の攪拌溶液に、５％ Ｐｄ／Ｃ（２０７ mg，０.０９７ mmol）を加えて、この懸濁液を、室温でＨ２（１ atm）下において１６時間攪拌した。反応混合液を、濾過して、この濾液を、濃縮して、１６６Ｃ（２６４ mg，１.７１ mmol，８８％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ８Ｈ１４Ｎ２Ｏについての計算値：１５４.２１，実測値［Ｍ＋Ｈ］１５５.１. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 3.47(dt, J=5.1, 3.4 Hz, 1H), 3.31(s, 3H), 3.11-3.00(m, 2H), 2.96(q, J=6.2 Hz, 1H), 2.55(dd, J=6.4, 5.5 Hz, 2H), 1.89(ddddd, J=6.8, 3.6 Hz, 1H), 1.11(d, J=7.3 Hz, 3H).
１６６Ｄ．４−（（３,４−トランス）−４−（（６−ブロモピリジン−３−イル）オキシ）−３−メチルピペリジン−１−イル）−５−クロロ−２−メトキシピリジン：
ＴＨＦ（３ mL）中の１１９Ａ,異性体１，６−ブロモピリジン−３−オール（１０１ mg，０.５８２ mmol）およびＰｈ３Ｐ（１６６ mg，０.６３３ mmol）の攪拌溶液に、室温で、ゆっくりとＤＩＡＤ（０.１２ mL，０.６３ mmol）を滴加した。反応混合液を、室温で４時間攪拌した。別のＤＩＡＤ（０.０３５ mL）を加えた。反応混合液を、１５時間攪拌した。この反応混合液を、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１６６Ｄ（１１３ mg，０.２７１ mmol，５４％収率）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１７Ｈ１９ＢｒＣｌＮ３Ｏ２についての計算値：４１２.７１，実測値［Ｍ＋Ｈ］４１２.１，４１４.１. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 8.08(d, J=3.1 Hz, 1H), 7.98(s, 1H), 7.38(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.12(dd, J=8.6, 3.1 Hz, 1H), 6.27(s, 1H), 3.99(td, J=8.6, 4.1 Hz, 1H), 3.89(s, 3H), 3.59-3.44(m, 2H), 2.95-2.80(m, 1H), 2.66(dd, J=12.3, 9.2 Hz, 1H), 2.26-2.12(m, 2H), 1.85(dtd, J=13.1, 9.7, 3.9 Hz, 1H), 1.12(d, J=6.8 Hz, 3H).
１６６Ｅ．２−（（２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ）−１−（５−（（（３,４−トランス）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−４−メトキシ−３−メチルピロリジン−２−イル）アセトニトリル：
１６６Ｄ（５３ mg，０.１２８ mmol）が入ったマイクロウェーブバイアルに、ジオキサン（０.７ mL）中の１６６Ｃ（２３.８ mg，０.１５４ mmol）の溶液を加えた。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２.９ mg，０.０１３ mmol）を加えて、その後ＤｔＢＰＦ（１２２ mg，０.２５７ mmol）およびＮａＯｔＢｕ（３０.９ mg，０.３２１ mmol）を加えた。バイアルを、１分間アルゴンを流して、次いで密封して、マイクロウェーブの照射下において１時間１００℃に加熱した。反応混合液を、水で希釈して、ＣＨ２Ｃｌ２（３x）で抽出した。有機層を合わせて、水およびブラインで洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１６６Ｅ（４９ mg，０.０９７ mmol，７５％収率）を、褐色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２５Ｈ３２ＣｌＮ５Ｏ３についての計算値：４８６.０１，実測値［Ｍ＋］４８６.３. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.97(s, 1H), 7.92(d, J=2.9 Hz, 1H), 7.18(dd, J=9.0, 2.9 Hz, 1H), 6.33(d, J=9.0 Hz, 1H), 6.26(s, 1H), 4.07-3.96(m, 1H), 3.88(s, 3H), 3.74(td, J=8.7, 4.2 Hz, 1H), 3.66(dt, J=4.6, 2.1 Hz, 1H), 3.59-3.46(m, 4H), 3.39(s, 3H), 3.08(dd, J=16.3, 3.7 Hz, 1H), 2.87-2.76(m, 2H), 2.65-2.53(m, 2H), 2.20-2.09(m, 2H), 1.88-1.76(m, 1H), 1.15(d, J=6.6 Hz, 3H), 1.08(d, J=7.3 Hz, 3H).
実施例１６６（オフホワイトの固形物，３０.３ mg）を、単一異性体として、実施例２の方法に従って１６６Ｅから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２５Ｈ３３ＣｌＮ４Ｏ５についての計算値：５０５.０１，実測値［Ｍ＋］５０５.３. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.97(s, 1H), 7.79(d, J=2.9 Hz, 1H), 7.32(dd, J=9.2, 2.9 Hz, 1H), 6.46(d, J=9.0 Hz, 1H), 6.26(s, 1H), 3.89(s, 3H), 3.88-3.84(m, 1H), 3.76(td, J=8.9, 4.2 Hz, 1H), 3.66(dt, J=5.2, 2.5 Hz, 1H), 3.60-3.55(m, 1H), 3.55-3.50(m, 1H), 3.50-3.45(m, 1H), 3.38(s, 3H), 2.91(dd, J=16.1, 4.4 Hz, 1H), 2.86-2.76(m, 2H), 2.61(dd, J=12.3, 9.5 Hz, 1H), 2.48-2.38(m, 1H), 2.18-2.09(m, 3H), 1.88-1.75(m, 1H), 1.13(d, J=6.6 Hz, 3H), 1.05(d, J=7.0 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝５.７分，ＨＩ：９９.０％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝４２０ ｎＭ.
実施例１６７
２−（（２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ）−１−（６−（（（３,４−トランス）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−５−イソプロポキシピリジン−３−イル）−４−メトキシ−３−メチルピロリジン−２−イル）酢酸
Figure 2016500062
ｉ−ＰｒＯＨをＣｕＩ触媒カップリングのための溶媒として使用した場合に、実施例１５９の合成中の副産物として、実施例１６７（オフホワイトの固形物，４.０ mg）を、単一異性体として単離した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２８Ｈ３９ＣｌＮ４Ｏ６についての計算値：５６３.０９，実測値［Ｍ＋］５６３.４. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.97(s, 1H), 7.18(d, J=2.4 Hz, 1H), 6.62(d, J=2.6 Hz, 1H), 6.28(s, 1H), 4.73(td, J=9.0, 4.1 Hz, 1H), 4.52(dt, J=12.3, 6.1 Hz, 1H), 3.89(s, 3H), 3.77-3.61(m, 2H), 3.59-3.50(m, 2H), 3.48-3.40(m, 2H), 3.37(s, 3H), 3.00-2.90(m, 1H), 2.85-2.72(m, 2H), 2.66(dd, J=12.2, 9.6 Hz, 1H), 2.43(q, J=7.3 Hz, 1H), 2.36-2.28(m, 1H), 2.26-2.18(m, 1H), 1.92-1.78(m, 1H), 1.38-1.30(m, 6H), 1.10-1.03(m, 6H). 分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝５.６分，ＨＩ：９５.７％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝４５ ｎＭ.
実施例１６８
２−（（２Ｒ,３Ｓ,４Ｒ）−１−（６−（（（３,４−トランス）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−５−フルオロピリジン−３−イル）−４−メトキシ−３−メチルピロリジン−２−イル）酢酸
Figure 2016500062
実施例１６８（オフホワイトの固形物，１.７ mg）を、実施例１５９の製造中の副産物として、単一異性体として単離した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２５Ｈ３２ＣｌＦＮ４Ｏ５についての計算値：５２２.２１，実測値［Ｍ＋Ｈ］５２３.３. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.96(br. s, 1H), 7.34(d, J=18.9 Hz, 1H), 6.83(d, J=12.1 Hz, 1H), 6.27(br. s, 1H), 4.77(d, J=3.7 Hz, 1H), 4.21(t, J=7.3 Hz, 1H), 3.89(s, 3H), 3.76-3.65(m, 2H), 3.56(d, J=11.9 Hz, 2H), 3.42(s, 3H), 3.13-3.03(m, 1H), 2.93(t, J=10.7 Hz, 1H), 2.70-2.59(m, 2H), 2.55-2.38(m, 2H), 2.27(d, J=13.0 Hz, 2H), 1.84(d, J=10.6 Hz, 1H), 1.13(d, J=7.0 Hz, 3H), 1.08(d, J=6.6 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ（ZORBAX（登録商標），５０％でＢ開始）：ＲＴ＝６.７分，ＨＩ：９４.０％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝５００ ｎＭ.
実施例１６９,異性体１および異性体２
２−（（２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ）−１−（４−（（（３,４−トランス）−１−（２，４−ジフルオロ−５−メトキシフェニル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−メトキシ−３−メチルピロリジン−２−イル）酢酸
Figure 2016500062
１６９Ａ．２，４−ジフルオロ−５−メトキシアニリン：
ＥｔＯＨ（２０ mL）中の１,５−ジフルオロ−２−メトキシ−４−ニトロベンゼン（２.００ g，１０.６ mmol）の溶液を、２分間アルゴンでパージして、次いで１０％ Ｐｄ／Ｃ（２００ mg，１.８８ mmol）を加えた。反応混合液を、Ｈ２（１ atm）下において、３日間室温で攪拌した。この反応混合液を、CELITE（登録商標）パッドを通して濾過して、濾液を濃縮して、１６９Ａ（１.６０ g，１０.１ mmol，９５％収率）を暗褐色固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ７Ｈ７Ｆ２ＮＯについての計算値：１５９.１３，実測値［Ｍ＋Ｈ］１６０.１.
１６９Ｂ．１−ブロモ−２，４−ジフルオロ−５−メトキシベンゼン：
水（１４ mL）中の１６９Ａ（１.６０ g，１０.１ mmol）の攪拌した懸濁液に、臭化水素酸（３.４ mL，３０ mmol）を加えた。得られる混合液を、０℃に冷却して、水（７ mL）中のＮａＮＯ２（０.７６３ g，１１.１ mmol）溶液を、０〜５℃の間の温度を維持して、攪拌しながら１時間かけて滴加した。ジアゾニウム塩の溶液を、次いで７５℃に予め加熱した水（７ mL）中の臭化銅（Ｉ）（１.５８７ g，１１.０６ mmol）懸濁液に加えた。この混合液を、十分に攪拌して、次いで４８％ 臭化水素酸（１７ mL，３１０ mmol）を加えた。得られる混合液を、終夜室温で攪拌して、次いで水で希釈した。該生成物を、Ｅｔ２Ｏにより抽出して、有機性抽出物を合わせて、ブラインで洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、濃縮した。得られる残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１６９Ｂ（０.１８０ g，０.８０７ mmol，８％収率）を、白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.11(dd, J=8.6, 6.4 Hz, 1H), 6.94(dd, J=10.8, 8.1 Hz, 1H), 3.87(s, 3H).
１６９Ｃ．（３,４−シス）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（２，４−ジフルオロ−５−メトキシフェニル）−３−メチルピペリジン：
ＴＨＦ（１ mL）中の２７Ｅ（１５０mg，０.６５４ mmol）、１６９Ｂ（１６０ mg，０.７１９ mmol）、およびＳＰＨＯＳ前触媒（８.８ mg，０.０１３ mmol）の溶液を、アルゴンでパージして、ＴＨＦ（０.７９ mL，０.７９ mmol）中の１Ｍ ＬＨＭＤＳを加えた。反応混合液を、２時間７０℃に加熱した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ mL）を、反応混合液にゆっくりと加えた。この混合液を、ＥｔＯＡｃ（２ x１０ mL）で抽出して、有機性抽出物を合わせて、水（２０ mL）およびブライン（２０ mL）で洗浄して、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１６９Ｃ（１００ mg，０.２６９ mmol，４１％収率）を油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１９Ｈ３１Ｆ２ＮＯ２Ｓｉについての計算値：３７１.５４，実測値［Ｍ＋Ｈ］３７２.３.
１６９Ｄ．（３,４−シス）−１−（２，４−ジフルオロ−５−メトキシフェニル）−３−メチルピペリジン−４−オール：
ＴＨＦ（１ mL）中の１６９Ｃ（７５ mg，０.２０ mmol）の溶液に、ＴＨＦ中のＴＢＡＦ（０.３０ mL，０.３０ mmol）の１Ｍ 溶液を加えて、反応混合液を、室温で１６時間攪拌した。この反応混合液を、ＥｔＯＡｃで希釈して、水およびブラインで洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１６９Ｄ（３５ mg，０.１４ mmol，６７％収率）を白色泡沫状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１３Ｈ１７Ｆ２ＮＯ２についての計算値：２５７.２８，実測値［Ｍ＋Ｈ］２５８.２. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 6.82(t, J=11.3 Hz, 1H), 6.62(t, J=8.5 Hz, 1H), 3.91(d, J=1.3 Hz, 1H), 3.85(s, 3H), 3.06-2.99(m, 2H), 2.92(dd, J=11.4, 4.0 Hz, 1H), 2.85-2.77(m, 1H), 2.11-1.83(m, 4H), 1.03(d, J=6.8 Hz, 3H).
１６９Ｅ．メチル ２−（（２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メトキシ−３−メチルピロリジン−２−イル）アセテート：
１６９Ｄを、実施例１の方法に従って、１８８Ｆから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１５Ｈ２１ＮＯ４についての計算値：２７９.３３，実測値［Ｍ＋Ｈ］２８０.３.
実施例１６９,異性体１および異性体２を、実施例４３の方法に従って、その後ＳＦＣキラル分離を行ない、１６９Ｄおよび１６９Ｆから単一異性体として製造した。実施例１６９,異性体１（オフホワイトの固形物，８.０ mg）。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２７Ｈ３４Ｆ２Ｎ2Ｏ５についての計算値 ：５０４.５７，実測値［Ｍ＋Ｈ］５０５.４. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ 6.96-6.86(m, 3H), 6.76(t, J=8.5 Hz, 1H), 6.60-6.51(m, 2H), 3.85(s, 3H), 3.79(td, J=9.2, 4.3 Hz, 1H), 3.74-3.66(m, 2H), 3.50-3.45(m, 1H), 3.44-3.40(m, 1H), 3.38(s, 3H), 3.34(d, J=2.9 Hz, 2H), 2.80(td, J=11.4, 2.6 Hz, 1H), 2.76-2.69(m, 1H), 2.64-2.53(m, 2H), 2.39(q, J=7.3 Hz, 1H), 2.20-2.11(m, 1H), 2.10-1.98(m, 1H), 1.79-1.67(m, 1H), 1.13(d, J=6.6 Hz, 3H), 1.02(d, J=7.3 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１０.７分，ＨＩ：９８.０％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０ =３５００ ｎＭ. 実施例１６９,異性体２（オフホワイトの固形物，６.０ mg）.ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２７Ｈ３４Ｆ２Ｎ2Ｏ５についての計算値 ：５０４.５７，実測値［Ｍ＋Ｈ］５０５.４. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ 6.97-6.85(m, 3H), 6.76(t, J=8.6 Hz, 1H), 6.60-6.51(m, 2H), 3.85(s, 3H), 3.78(td, J=9.2, 4.2 Hz, 1H), 3.75-3.70(m, 1H), 3.70-3.66(m, 1H), 3.50-3.39(m, 2H), 3.37(s, 3H), 3.35-3.32(m, 2H), 2.80(td, J=11.4, 2.6 Hz, 1H), 2.76-2.68(m, 1H), 2.64-2.52(m, 2H), 2.39(q, J=7.3 Hz, 1H), 2.21-2.11(m, 1H), 2.11-1.97(m, 1H), 1.80-1.65(m, 1H), 1.12(d, J=6.8 Hz, 3H), 1.02(d, J=7.3 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１０.４分，ＨＩ：９７.０％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝４５０ ｎＭ.
実施例１７０
２−（（２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ）−１−（５−（（（３,４−トランス）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）−４−メトキシ−３−メチルピロリジン−２−イル）酢酸
Figure 2016500062
１７０Ａ．（３,４−シス）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル メタンスルホネート：
ＣＨ２Ｃｌ２（４ mL）中の１１９Ａ,異性体１（２５７ mg，１.００ mmol）の攪拌溶液に、０℃に冷却したＴＥＡ（０.２８ mL，２.０ mmol）を加えて、次いでＭｓＣｌ（０.１２ mL，１.５ mmol）を５分かけて滴加した。得られる濁った溶液を、０℃で５分間攪拌して、次いで室温で１時間攪拌した。反応混合液を、ＥｔＯＡｃで希釈して、水（２x）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブライン（２x）で洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、濃縮して、１７０Ａ（３３９ mg，０.９８２ mmol，９８％収率）を白色泡沫状物として得て、これを直ぐに次の反応に使用した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１３Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ４Ｓについての計算値：３３４.８２，実測値［Ｍ＋Ｈ］３３５.２.
１７０Ｂ．２−クロロ−５−（（（３,４−トランス）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリミジン：
無水ＤＭＦ（３ mL）中の１７０Ａ（３３５ mg，１.００ mmol）の溶液に、２−クロロピリミジン−５−オール（１００ mg，０.７６６ mmol）に続いてＫ２ＣＯ３（１５９ mg，１.１５ mmol）を加えた。反応混合液を、１０分間室温で攪拌して、次いで１００℃で終夜に加熱した。この反応混合液を、室温に冷却して、水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離して、水層を、ＥｔＯＡｃ（２x）で抽出した。有機層を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水（２x）およびブラインで洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１７０Ｂ（７５ mg，０.１９ mmol，２４％収率）を、白色固形物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１６Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ４Ｏ２についての計算値：３６９.２５，実測値［Ｍ＋］３６９.２. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 8.31(s, 2H), 8.01(s, 1H), 6.27(s, 1H), 4.06(td, J=8.6, 4.2 Hz, 1H), 3.92(s, 3H), 3.62-3.51(m, 2H), 3.00-2.85(m, 1H), 2.70(dd, J=12.4, 9.1 Hz, 1H), 2.31-2.15(m, 2H), 1.89(dtd, J=13.2, 9.6, 3.9 Hz, 1H), 1.14(d, J=6.6 Hz, 3H).
１７０Ｃ．２−（（２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ）−１−（５−（（（３,４−トランス）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）−４−メトキシ−３−メチルピロリジン−２−イル）アセトニトリル：
１７０Ｂ（４０ mg，０.１０８ mmol）を入れたマイクロウェーブバイアルに、ジオキサン（０.６ mL）中の１６６Ｃ（１８.４ mg，０.１１９ mmol）の溶液を加えた。ＤｔＢＰＦ（１０３ mg，０.２１７ mmol）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（２.４ mg，１１ μmol）を加えて、その後ＮａＯｔＢｕ（２６.０ mg，０.２７１ mmol）を加えた。反応混合液を１分間アルゴンで爆気させて、次いで管を密封して、マイクロウェーブ照射下において１時間１００℃に加熱した。この反応混合液を、水で希釈して、ＣＨ２Ｃｌ２（３x）で抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１７０Ｃ（２５ mg，０.０４５ mmol，４２％収率）を、褐色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２４Ｈ３１ＣｌＮ６Ｏ３についての計算値：４８６.９９，実測値［Ｍ＋Ｈ］４８７.２.
実施例１７０（白色固形物，９.９ mg）を、実施例１の方法に従って、単一異性体として、１７０Ｃから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２４Ｈ３２ＣｌＮ５Ｏ５についての計算値：５０５.９９，実測値［Ｍ＋Ｈ］５０６.１. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 8.17(s, 2H), 7.98(s, 1H), 6.26(s, 1H), 4.03-3.96(m, 1H), 3.89(s, 3H), 3.87-3.80(m, 1H), 3.78-3.68(m, 2H), 3.66-3.61(m, 1H), 3.58-3.48(m, 2H), 3.37(s, 3H), 3.02(dd, J=16.3, 4.0 Hz, 1H), 2.89-2.76(m, 2H), 2.61(dd, J=12.3, 9.5 Hz, 1H), 2.49(q, J=7.3 Hz, 1H), 2.20-2.10(m, 2H), 1.89-1.75(m, 1H), 1.15(d, J=6.6 Hz, 3H), 1.07(d, J=7.3 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝４.２分，ＨＩ：９４.０％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝１７００ ｎＭ.
実施例１７１
２−（（２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ）−１−（５−（（（３,４−トランス）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロピリジン−２−イル）−４−メトキシ−３−メチルピロリジン−２−イル）酢酸
Figure 2016500062
１７１Ａ．２−（（２Ｓ,３Ｓ,４Ｒ）−１−（５−（（（３,４−トランス）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）−３−フルオロピリジン−２−イル）−４−メトキシ−３−メチルピロリジン−２−イル）アセトニトリル：
１７１Ａを、実施例１６６の方法に従って、６−クロロ−５−フルオロピリジン−３−オールから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２５Ｈ３１ＣｌＦＮ５Ｏ３についての計算値：５０４.００，実測値［Ｍ＋］５０４.２.
実施例１７１（白色固形物，２１.３ mg）を、実施例１の方法に従って、単一異性体として、１７１Ａから製造した。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２５Ｈ３２ＣｌＦＮ４Ｏ５についての計算値：５２３.００，実測値［Ｍ＋］５２３.１. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 7.98(s, 1H), 7.65(d, J=2.2 Hz, 1H), 7.09(d, J=13.4 Hz, 1H), 6.26(s, 1H), 4.03-3.96(m, 1H), 3.89(s, 3H), 3.87-3.78(m, 3H), 3.60(q, J=4.3 Hz, 1H), 3.56-3.47(m, 2H), 3.38(s, 3H), 2.92-2.74(m, 3H), 2.62(dd, J=12.2, 9.4 Hz, 1H), 2.35(dt, J=7.2, 3.7 Hz, 1H), 2.20-2.11(m, 2H), 1.89-1.75(m, 1H), 1.12(d, J=4.6 Hz, 3H), 1.10(d, J=5.1 Hz, 3H). 分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝５.５分，ＨＩ：９７.０％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝４１０ ｎＭ.
実施例１７２,異性体１および異性体２
２−（（２Ｒ,４Ｒ）−１−（４−（（（３,４−トランス）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−（メトキシメチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）酢酸,ＴＦＡ
Figure 2016500062
１７２Ａ．（３,４−シス）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−ヒドロキシ−３−（メトキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート：
ＴＨＦ（３.３ mL）中の９３Ｃ（２３０ mg，０.９９４ mmol）の溶液に、０℃で、６０％ ＮａＨ（５５.７ mg，１.３９ mmol）を加えた。１０分間の後、ＭｅＩ（７５ μｌ，１.２ mmol）を加えた。２時間攪拌した後に、この反応を、水でクエンチして、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を、水およびブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１７Ｃ（１４０ mg，０.５７０ mmol，５７％収率）を、無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１２Ｈ２３ＮＯ４についての計算値：２４５.３２，実測値［Ｍ＋Ｈ］２４６.０. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 4.04(br. s, 1H), 3.62(d, J=4.2 Hz, 1H), 3.59-3.50(m, 2H), 3.51-3.40(m, 2H), 3.32-3.26(m, 4H), 2.35(br. s, 1H), 1.80(ddt, J=9.8, 7.6, 5.1 Hz, 1H), 1.70-1.47(m, 2H), 1.38(s, 9H).
１７２Ｂ．（３,４−シス）−３−（メトキシメチル）ピペリジン−４−オール，TFA：
ＣＨ２Ｃｌ２（２.９ mL）中の１７２Ａ（１４０ mg，０.５７０ mmol）の溶液に、ＴＦＡ（４４０ μｌ，５.７ mmol）を加えた。３時間攪拌した後に、この反応混合液を、濃縮して、１７２Ｂ（２３５ mg，０.６３０ mmol，１００％収率）を肌色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ７Ｈ１５ＮＯ２についての計算値：１４５.１，実測値：［Ｍ＋Ｈ］１４６.０.
１７２Ｃ．（３,４−シス）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−（メトキシメチル）ピペリジン−４−オール：
ＤＭＳＯ（２.０ mL）中の１７２Ｂ（２３５ mg，０.６３０ mmol）およびＫ２ＣＯ３（３４８ mg，２.５２ mmol）の溶液に、１Ｊ（１４０ mg，０.６３０ mmol）を加えた。反応混合液を、１１０℃で終夜攪拌した。この反応混合液を、ＥｔＯＡｃで希釈して、有機層を、水およびブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１７２Ｃ（１２０ mg，０.４１８ mmol，６７％収率）を、無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ１３Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ３についての計算値：２８６.１，実測値：［Ｍ＋Ｈ］２８７.１. １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ 8.02-7.90(m, 1H), 6.30(s, 1H), 4.19(dd, J=4.1, 2.8 Hz, 1H), 3.88(s, 3H), 3.66(d, J=4.8 Hz, 1H), 3.39(d, J=4.6 Hz, 1H), 3.37(s, 3H), 3.21-3.17(m, 3H), 3.12(d, J=2.2 Hz, 1H), 2.22-2.00(m, 2H), 1.94-1.87(m, 2H).
１７２Ｄ．メチル ２−（（２Ｒ,４Ｒ）−１−（４−（（（３,４−トランス）−１−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−（メトキシメチル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−２−イル）アセテート：
トルエン（３.９ mL）中の１７２Ｃ（９０.０ mg，０.３１４ mmol）、９３Ａ（８６.０ mg，０.２８２ mmol）、およびＢｕ３Ｐ（１２４ μｌ，０.５０２ mmol）の溶液に、ＡＤＤＰ（１２７ mg，０.５０２ mmol）を加えた。反応混合液を、２時間超音波処理した。この反応混合液を、ヘキサン（１０ mL）に注ぎ入れて、濾過して、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１７２Ｄ（１００ mg，０.１７５ mmol，５６％収率）を、無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２７Ｈ３３ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ５についての計算値：５７１.２，実測値［Ｍ＋Ｈ］５７２.２.
実施例１７２,異性体１および異性体２：
ＴＨＦ（３.２ mL）および水（３２０ μｌ）中の１７２Ｄ（１００ mg，０.１７５ mmol）の溶液に、１Ｎ ＬｉＯＨ水溶液（８７４ μｌ，０.８７４ mmol）を加えた。反応混合液を、５時間室温で攪拌した。この反応混合液を、濃縮して、ＴＨＦを除去して、ｐＨ１に１Ｎ ＨＣｌ水溶液を用いて酸性化した。生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２（３x）により抽出して、この有機層を合わせて、乾燥させて、濃縮した。この粗生成物を、ＲＰ−分取ＨＰＬＣにより精製した。２つの異性体を、キラルＳＦＣにより分割した。
実施例１７２,異性体１（５.１ mg，０.００７３ mmol，４％収率）を、無色の泡沫状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ３１ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ５についての計算値：５５７.２，実測値［Ｍ＋Ｈ］５５８.２. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，アセトニトリル−ｄ３）δ 7.98(s, 1H), 7.00-6.87(m, 2H), 6.81-6.71(m, 2H), 6.40(s, 1H), 4.27(d, J=4.1 Hz, 1H), 4.21-4.12(m, 1H), 3.92(s, 3H), 3.82-3.75(m, 1H), 3.71-3.62(m, 1H), 3.60-3.44(m, 4H), 3.32-3.26(m, 3H), 3.24-3.17(m, 1H), 3.15-3.02(m, 2H), 2.77(dd, J=16.0, 3.3 Hz, 1H), 2.69-2.57(m, 1H), 2.29(dd, J=16.1, 9.5 Hz, 1H), 2.23-2.12(m, 2H), 2.03-1.97(m, 1H), 1.82-1.69(m, 1H). 分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１０.９分，ＨＩ：９７.０％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝１８００ ｎＭ. 実施例１７２,異性体２（６.２ mg，０.００９０ mmol，５％収率）を、無色の泡沫状物として得た。ＬＣ−ＭＳ分析．Ｃ２６Ｈ３１ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ５についての計算値：５５７.２，実測値［Ｍ＋Ｈ］５５８.２. １Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，アセトニトリル−ｄ３）δ 7.98(s, 1H), 7.01-6.89(m, 2H), 6.81-6.71(m, 2H), 6.39(s, 1H), 4.26(d, J=4.1 Hz, 1H), 4.20-4.06(m, 1H), 3.91(s, 3H), 3.80-3.72(m, 1H), 3.69-3.61(m, 1H), 3.59-3.48(m, 4H), 3.27(s, 3H), 3.25-3.15(m, 1H), 3.13-2.98(m, 2H), 2.77(dd, J=16.0, 3.0 Hz, 1H), 2.66-2.55(m, 1H), 2.29(dd, J=16.1, 9.5 Hz, 1H), 2.18(d, J=8.8 Hz, 2H), 2.03-1.96(m, 1H), 1.81-1.70(m, 1H). 分析ＨＰＬＣ：ＲＴ＝１０.９分，ＨＩ：９８.０％. ｈＧＰＲ４０ ＥＣ５０＝４６０ ｎＭ.

Claims (15)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2016500062
    ［式中、
    Ｘは、後記から独立して選択され：結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ（Ｃ１−４アルキル）、ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２ＣＨ２、およびＣＨ２ＣＨ２Ｏ；
    環Ａは、独立して、
    Figure 2016500062
    環Ｂは、独立して、炭素原子、該環Ｂに示される窒素原子、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される０〜１個の別のヘテロ原子を含有する４〜７員の飽和ヘテロ環であり；かつ該環Ｂは、０〜４つのＲ２により置換されており；
    Ｒ１は、独立して、ＣＯ２Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、
    Figure 2016500062
     フェニル、ベンジル、ナフチル、あるいは炭素原子とＮ、ＮＲ１１、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員のヘテロアリールであり；ここで該フェニル、ベンジル、ナフチルおよびヘテロアリールは、０〜３つのＲ６により各々置換されている；
    Ｒ２は、後記から各々独立して選択される：＝Ｏ、ＯＨ、ハロゲン、０〜１つのＲ１２で置換されたＣ１−６アルキル、０〜１つのＲ１２で置換されたＣ１−６アルコキシ、０〜１つのＲ１２で置換されたＣ１−４ハロアルキル、０〜１つのＲ１２で置換されたＣ１−４ハロアルコキシ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−６炭素環(０〜１つのＲ１２で置換されている)、および−（ＣＨ２）ｍ−（炭素原子とＮ、ＮＲ１１、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員ヘテロアリール）；ここで該ヘテロアリールは、０〜１つのＲ１２により置換されている；
    ２つのＲ２基が、２つの異なる炭素原子に結合している場合、それらは一緒になって、環Ｂ上に架かる１〜３員の炭素原子架橋を形成してもよい；
    ２つのＲ２基が、同一炭素原子に結合している場合、２つのＲ２基は、それらが結合している炭素原子と共に一緒になって、３〜６員の炭素原子含有スピロ環を形成してもよく；
    Ｒ３は、後記から独立して選択され：Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）ＳＯ２Ｐｈ、ＯＲ９、ＳＲ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、ＣＯ２Ｒ９、Ｓ（Ｏ）Ｒ９、ＳＯ２Ｒ９、ＣＯＮＨＲ９、ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−（Ｏ）n−（ＣＨ２）ｍ−（０〜２つのＲ１０で置換されたフェニル）、−（Ｏ）n−（ＣＨ２）ｍ−（炭素原子とＮ、ＮＲ１１、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員ヘテロアリール；ここで該ヘテロアリールは、０〜２つのＲ１０により置換されている）；
    Ｒ４およびＲ４aは、後記から独立して選択され：Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、および−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−６炭素環；
    Ｒ５は、後記から各々独立して選択され：ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシ；
    Ｒ６は、後記から各々独立して選択され：ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−４アルキルチオ、ＣＮ、ＳＯ２（Ｃ１−２アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、０〜１つのＲ７で置換されたＣ１−８アルキル、０〜１つのＲ７で置換されたＣ１−６アルコキシ、−（Ｏ）n−（ＣＨ２）ｍ−（０〜２つのＲ７で置換されたＣ３−１０炭素環）、ならびに−（ＣＨ２）ｍ−（炭素原子とＮ、ＮＲ１１、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員ヘテロアリール）；ここで該ヘテロアリールは、０〜２つのＲ７により置換されている）；
    Ｒ７は、後記から各々独立して選択され：ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＳＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＳＯ２（Ｃ１−２アルキル）、およびフェニル；
    Ｒ８は、後記から独立して選択され：ＨおよびＣ１−４アルキル；
    Ｒ９は、後記から各々独立して選択され：Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、−（ＣＨ２）ｍ−（０〜２つのＲ１０で置換されたＣ３−６シクロアルキル）、および−（ＣＨ２）ｍ−（０〜２つのＲ１０で置換されたフェニル）；
    Ｒ１０およびＲ１２は、後記から各々独立して選択され：ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＳＣＦ３、ＮＯ２、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、およびテトラゾリル；
    Ｒ１１は、後記から各々独立して選択され：Ｈ、Ｃ１−４アルキルおよびベンジル；
    ｍは、各々独立して、０、１、または２であり；ならびに
    ｎは、各々独立して、０または１である］
    の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容し得る塩。
  2. 式（ＩＩ）：
    Figure 2016500062
     ［式中、
    Ｘは、後記から独立して選択され：結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ（Ｃ１−４アルキル）、ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２ＣＨ２、およびＣＨ２ＣＨ２Ｏ；
    環Ａは、独立して、
    Figure 2016500062
     環Ｂは、独立して、炭素原子ならびに該環Ｂに示される窒素原子を含有する４〜７員の飽和ヘテロ環であり；かつ該環Ｂは、０〜４つのＲ２で置換されており；
    Ｒ１は、独立して、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯ２Ｂｎ、
    Figure 2016500062
    フェニル、ベンジル、ナフチル、または炭素原子とＮ、ＮＲ１１、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員のヘテロアリールであり；ここで該フェニル、ベンジル、ナフチルおよびヘテロアリールは、０〜３つのＲ６により各々置換されており；
    Ｒ２は、後記から各々独立して選択され：＝Ｏ、ＯＨ、ハロゲン、０〜１つのＲ１２で置換されたＣ１−６アルキル、０〜１つのＲ１２で置換されたＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、およびベンジル；
    ２つのＲ２基が、２つの異なる炭素原子に結合している場合、それらは一緒になって、環Ｂ上に架かる１〜３員の炭素原子架橋を形成してもよく；
    ２つのＲ２基が、同一炭素原子に結合している場合、２つのＲ２基は、それらが結合している炭素原子と共に一緒になって、３〜６員の炭素原子含有スピロ環を形成してもよく；
    Ｒ３は、後記から独立して選択され：Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）ＳＯ２Ｐｈ、−（Ｏ）n−（ＣＨ２）ｍ−（０〜２つのＲ１０で置換されたフェニル）、および−（Ｏ）n−（ＣＨ２）ｍ−（炭素原子とＮ、ＮＲ１１、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員のヘテロアリール；ここで該ヘテロアリールは、０〜２つのＲ１０により置換されている）；
    Ｒ４aは、後記から独立して選択され：Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、および−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ３−６炭素環；
    Ｒ５は、後記から各々独立して選択され：ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシ；
    Ｒ６は、後記から各々独立して選択され：ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−４アルキルチオ、ＣＮ、ＳＯ２（Ｃ１−２アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、０〜１つのＲ７で置換されたＣ１−８アルキル、０〜１つのＲ７で置換されたＣ１−４アルコキシ、−（Ｏ）n−（ＣＨ２）ｍ−（０〜２つのＲ７で置換されたＣ３−６炭素環）、−（ＣＨ２）ｍ−（０〜２つのＲ７で置換されたナフチル）、および−（ＣＨ２）ｍ−（炭素原子とＮ、ＮＲ１１、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員ヘテロアリール；ここで該ヘテロアリールは、０〜２つのＲ７により置換されている）；
    Ｒ７は、後記から各々独立して選択され：ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＳＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、ＳＯ２（Ｃ１−２アルキル）、およびフェニル；
    Ｒ１０およびＲ１２は、後記から各々独立して選択され：ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＳＣＦ３、ＮＯ２、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、およびテトラゾリル；
    Ｒ１１は、後記から各々独立して選択され：Ｈ、Ｃ１−４アルキルおよびベンジル；
    ｍは、各々独立して、０、１、または２であり；ならびに
    ｎは、各々独立して、０または１である］
    の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、またはその医薬的に許容し得る塩である、請求項１記載の化合物。
  3. Ｘが、後記から独立して選択され：結合、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、ＯＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２ＣＨ２、およびＣＨ２ＣＨ２Ｏ；
    環Ａが、独立して、
    Figure 2016500062
     環Ｂが、後記から独立して選択され：
    Figure 2016500062
    Ｒ１が、独立して、ＣＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯ２Ｂｎ、
    Figure 2016500062
     ０〜３つのＲ６で置換されたフェニルまたは０〜２つのＲ６で置換されたヘテロアリールであり；ここで該ヘテロアリールは、後記から選択される：フラニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、
    Figure 2016500062
     Ｒ２が、後記から各々独立して選択され：ＯＨ、ハロゲン、０〜１つのＲ１２で置換されたＣ１−４アルキル、０〜１つのＲ１２で置換されたＣ１−４アルコキシおよびベンジル；
    Ｒ３が、後記から独立して選択され：Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１−４アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）ＳＯ２Ｐｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンゾキシ、オキサゾリル、１−Ｃ１−４アルキル−ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、−Ｏ−ピリジニル、ピリミジニル、−Ｏ−ピリミジニル、
    Figure 2016500062
     ここで各該環部分は、０〜２つのＲ１０により置換されている；
    Ｒ４aが、後記から独立して選択され：Ｈ、ハロゲンＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、およびＣ３−６シクロアルキル；
    Ｒ６が、後記から各々独立して選択され：ハロゲン、ＯＨ、０〜１つのＯＨで置換されたＣ１−８アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＣＮ、ＳＯ２（Ｃ１−２アルキル）、Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、０〜２つのＣ１−４アルキルで置換されたＣ３−６シクロアルキル、０〜２つのＣ１−４アルキルで置換されたＣ５−６シクロアルケニル、−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、ベンジル、およびオキサゾリル；ならびに
    Ｒ１０およびＲ１２が、後記から各々独立して選択される：ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）、およびＣＯ２（Ｃ１−２アルキル）およびテトラゾリル、
    請求項１または請求項２に記載の化合物。
  4. Ｒ１が、独立して、
    Figure 2016500062
     ０〜３つのＲ６で置換されたフェニルまたは０〜２つのＲ６で置換されたヘテロアリールであって、ここで該ヘテロアリールは後記から選択される：チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、
    Figure 2016500062
     請求項１〜３項のいずれか１項に記載の化合物。
  5. Ｘが、後記から独立して選択され：Ｏ、Ｎ（ＣＨ３）、ＣＨ２、ＣＨ２Ｏ、およびＣＨ２ＣＨ２Ｏ；
    環Ｂが、後記から独立して選択され：
    Figure 2016500062
    Ｒ１が、各々独立して、０〜３つのＲ６で置換されたフェニル、０〜２つのＲ６で置換されたピリジニル、０〜２つのＲ６で置換されたピラジニル、０〜２つのＲ６で置換されたピリミジニル、０〜２つのＲ６で置換されたチアゾリル、
    Figure 2016500062
    Ｒ２が、後記から各々独立して選択され：ＯＨ、ハロゲン、０〜１つのＣＮで置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ベンジル、およびテトラゾリルメチル；
    Ｒ３が、後記から各々独立して選択され：Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンゾキシ、１−Ｃ１−４アルキル−ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、−Ｏ−ピリジニル、ピリミジニル、および−Ｏ−ピリミジニル；ここで各該環部分は０〜２つのＲ１０により置換されている；
    Ｒ６が、後記から各々独立して選択され：ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、０〜２のＣ１−４アルキルで置換されたＣ３−６シクロアルキル、０〜２のＣ１−４アルキルで置換されたＣ５−６シクロアルケニル、−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、ベンジル、およびオキサゾリル；ならびに、
    Ｒ１０が、後記から各々独立して選択される：ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、およびＣＯ２（Ｃ１−２アルキル）である、
    請求項１〜４項のいずれか１項に記載の化合物。
  6. 環Ｂが、後記から独立して選択され：
    Figure 2016500062
    Ｒ１が、各々独立して、０〜３つのＲ６で置換されたフェニルまたは０〜２つのＲ６で置換されたピリジニルであり；
    Ｒ２が、後記から各々独立して選択され：ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシ；
    Ｒ３が、後記から各々独立して選択され：Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ベンゾキシ、１−Ｃ１−４アルキル−ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、−Ｏ−ピリジニル、および−Ｏ−ピリミジニル；ここで該フェニル、ベンジル、フェノキシ−Ｏ−ピリジニルおよび−Ｏ−ピリミジニルは、０〜２つのＲ１０で各々置換されている；
    Ｒ６が、後記から各々独立して選択され：ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、０〜２つのＣ１−４アルキルで置換されたＣ３−６シクロアルキル、０〜２つのＣ１−４アルキルで置換されたＣ５−６シクロアルケニル、およびベンジル；ならびに、
    Ｒ１０が、後記から各々独立して選択される：ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、およびＣ１−４ハロアルコキシ、
    請求項１〜５項のいずれか１項に記載の化合物。
  7. 式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）または（ＩＩＩｃ）：
    Figure 2016500062
     ［式中、
    Ｒ１は、各々独立して、０〜３つのＲ６で置換されたフェニルまたは０〜２つのＲ６で置換されたピリジニルであり；
    Ｒ２は、後記から各々独立して選択され：ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−６アルコキシ；
    Ｒ３は、後記から各々独立して選択され：Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、フェニル、ベンジル、フェノキシ、ピリジニル、および−Ｏ−ピリジニル；ここで該フェニル、ベンジル、フェノキシ、ピリジニルおよび−Ｏ−ピリジニルは、各々０〜１つのＲ１０により置換されている；
    Ｒ４aは、後記から各々独立して選択され：Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、およびシクロプロピル；
    Ｒ５は、各々独立して、ハロゲンおよびＣ１−６アルコキシであり；
    Ｒ６は、後記から各々独立して選択され：ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、０〜２つのＣ１−４アルキルで置換されたＣ３−６シクロアルキル、および０〜２つのＣ１−４アルキルで置換されたＣ５−６シクロアルケニル；ならびに
    Ｒ１０は、後記から独立して選択される：ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルコキシ］
    の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩または溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
  8. 式（ＩＶ）または（ＩＶａ）：
    Figure 2016500062
    の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容し得る塩である、請求項１に記載の化合物。
  9. Ｒ１が、独立して、０〜３つのＲ６で置換されたフェニルまたは０〜２つのＲ６で置換されたピリジニルであり；
    Ｒ２が、独立して、ハロゲンまたはＣ１−４アルキルであり；
    Ｒ３が、後記から独立して選択され：ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、フェニル、ベンジル、およびフェノキシ；
    Ｒ４aが、後記から独立して選択され：Ｈ、ハロゲンおよびＣ１−４アルキル；ならびに
    Ｒ６が、後記から各々独立して選択される：ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、およびＣ１−４アルコキシ、
    請求項７または８に記載の化合物。
  10. 例示された実施例の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容し得る塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
  11. 医薬的に許容し得る担体、および請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容し得る塩を含む、医薬組成物。
  12. 前記疾患の治療において有用な１以上の別の適切な治療剤：抗糖尿病薬、抗高血糖薬、抗高インスリン薬、抗網膜症薬、抗神経障害薬、抗腎障害薬、抗動脈硬化薬、抗虚血薬、降圧薬、抗肥満薬、抗脂質異常薬、抗高脂血症薬、抗高トリグリセライド血症薬、抗高コレステロール血症薬、抗再狭窄薬、抗膵臓薬、脂質低下薬、食欲低下薬、記憶増強薬、抗認知症薬、認知促進薬、食欲抑制薬、心不全治療薬、末梢動脈疾患治療薬および抗炎症薬、をさらに含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
  13. ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ阻害剤および／またはナトリウム−グルコーストランスポーター−２阻害剤をさらに含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
  14. 糖尿病、高血糖症、耐糖能障害、妊娠性糖尿病、インスリン抵抗性、高インスリン血症、網膜症、神経障害、腎障害、糖尿病性腎臓病、急性腎臓傷害、心腎症候群、急性冠症候群、創傷治癒の遅延、アテローム性動脈硬化症およびその後遺症、心機能異常、うっ血性心不全、心筋虚血、脳卒中、メタボリックシンドローム、高血圧症、肥満症、脂肪肝疾患、脂質異常症、脂質代謝異常、高脂血症、高トリグリセライド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ血症（HDL）、高ＬＤＬ血症（LDL）、非心臓性虚血、膵炎、脂質障害、神経変性疾患、認知障害、認知症、ならびに肝疾患、例えばＮＡＳＨ（非アルコール性脂肪性肝炎）、ＮＡＦＬＤ（非アルコール性脂肪性肝疾患）および肝硬変症を、予防、調節または治療する際に使用するための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
  15. 請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物が、別の治療剤と同時に、別々に、または連続して使用される、請求項１０に記載した使用のための化合物。
JP2015542797A 2012-11-16 2013-11-15 ピロリジンｇｐｒ４０修飾因子 Active JP6322202B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261727253P 2012-11-16 2012-11-16
US61/727,253 2012-11-16
PCT/US2013/070213 WO2014078609A1 (en) 2012-11-16 2013-11-15 Pyrrolidine gpr40 modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2016500062A true JP2016500062A (ja) 2016-01-07
JP6322202B2 JP6322202B2 (ja) 2018-05-09

Family

ID=49667626

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2015542797A Active JP6322202B2 (ja) 2012-11-16 2013-11-15 ピロリジンｇｐｒ４０修飾因子

Country Status (14)

Country Link
US (1) US9714231B2 (ja)
EP (1) EP2925741B1 (ja)
JP (1) JP6322202B2 (ja)
KR (1) KR20150082615A (ja)
CN (1) CN105121426B (ja)
AU (1) AU2013344603B2 (ja)
BR (1) BR112015010649A2 (ja)
CA (1) CA2891569A1 (ja)
EA (1) EA201590953A1 (ja)
ES (1) ES2606197T3 (ja)
IL (1) IL238742A0 (ja)
MX (1) MX2015006038A (ja)
SG (1) SG11201503559TA (ja)
WO (1) WO2014078609A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2017514865A (ja) * 2014-05-07 2017-06-08 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 糖尿病などの疾患の治療用のピロリジンｇｐｒ４０モジュレータ

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8962660B2 (en) 2013-03-14 2015-02-24 Bristol-Myers Squibb Company Oxabicyclo [2.2.2] acid GPR120 modulators
EA201690888A1 (ru) 2013-11-14 2016-10-31 Кадила Хелзкэр Лимитед Новые гетероциклические соединения
TN2016000444A1 (en) * 2014-05-07 2018-04-04 Bristol Myers Squibb Co Pyrrolidine gpr40 modulators for the treatment of diseases such as diabetes.
EP3140294A1 (en) * 2014-05-07 2017-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolidine gpr40 modulators
US10968193B2 (en) 2014-08-08 2021-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
US10662171B2 (en) 2014-08-08 2020-05-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic bicyclic compounds
EP3177285B1 (en) 2014-08-08 2020-09-23 Merck Sharp & Dohme Corp. [5,6]-fused bicyclic antidiabetic compounds
WO2016019587A1 (en) 2014-08-08 2016-02-11 Merck Sharp & Dohme Corp. [7, 6]-fused bicyclic antidiabetic compounds
AR105889A1 (es) 2015-09-03 2017-11-22 Actelion Pharmaceuticals Ltd Compuestos antibacterianos 1,2-dihidro-3h-pirrolo[1,2-c]imidazol-3-ona sustituidos
WO2018027892A1 (en) * 2016-08-12 2018-02-15 Eli Lilly And Company Amino pyrimidine ssao inhibitors
WO2018148856A1 (en) 2017-02-14 2018-08-23 Eli Lilly And Company Diazaspirodecanyl-pyrimidine compounds useful as ssao inhibitors
US10336737B2 (en) 2017-06-20 2019-07-02 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Metal catalyzed dearomative 1,2-carboamination
PL3752501T3 (pl) 2018-02-13 2023-08-21 Gilead Sciences, Inc. Inhibitory pd-1/pd-l1
EP3781556A1 (en) 2018-04-19 2021-02-24 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
PT3820572T (pt) 2018-07-13 2023-11-10 Gilead Sciences Inc Inibidores pd-1/pd-l1
US11236085B2 (en) 2018-10-24 2022-02-01 Gilead Sciences, Inc. PD-1/PD-L1 inhibitors
US11034669B2 (en) 2018-11-30 2021-06-15 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
CN116615416A (zh) 2020-08-25 2023-08-18 伊莱利利公司 Ssao抑制剂的多晶型物
BR112023023420A2 (pt) 2021-06-16 2024-01-30 Celgene Corp Compostos de azetidinila compreendendo um grupo ácido carboxílico para o tratamento de doenças neurodegenerativas

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011044073A1 (en) * 2009-10-06 2011-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolidine gpr40 modulators
WO2011044001A1 (en) * 2009-10-09 2011-04-14 Irm Llc Compounds and compositions as modulators of gpr119 activity
WO2012069917A1 (en) * 2010-11-26 2012-05-31 Lupin Limited Bicyclic gpr119 modulators

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5614492A (en) 1986-05-05 1997-03-25 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone GLP-1 (7-36) and uses thereof
US7329680B2 (en) 2003-04-30 2008-02-12 The Institute For Pharmaceutical Discovery, Llc Heterocycle substituted carboxylic acids
US6995183B2 (en) 2003-08-01 2006-02-07 Bristol Myers Squibb Company Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
AR083904A1 (es) 2010-11-18 2013-04-10 Prosidion Ltd Derivados de 1,4-pirrolidinas disustituidos y 3-il-aminas y sus usos en el tratamiento de desordenes metabolicos
US8791091B2 (en) 2011-12-02 2014-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Aryl dihydropyridinone and piperidinone MGAT2 inhibitors
GB2498976A (en) 2012-02-01 2013-08-07 Prosidion Ltd GPR119 agonists useful in the treatment of type II diabetes

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011044073A1 (en) * 2009-10-06 2011-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolidine gpr40 modulators
WO2011044001A1 (en) * 2009-10-09 2011-04-14 Irm Llc Compounds and compositions as modulators of gpr119 activity
WO2012069917A1 (en) * 2010-11-26 2012-05-31 Lupin Limited Bicyclic gpr119 modulators

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2017514865A (ja) * 2014-05-07 2017-06-08 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 糖尿病などの疾患の治療用のピロリジンｇｐｒ４０モジュレータ

Also Published As

Publication number Publication date
MX2015006038A (es) 2015-08-07
SG11201503559TA (en) 2015-06-29
CN105121426A (zh) 2015-12-02
CN105121426B (zh) 2017-03-29
EA201590953A1 (ru) 2015-08-31
WO2014078609A1 (en) 2014-05-22
AU2013344603A1 (en) 2015-07-02
IL238742A0 (en) 2015-06-30
EP2925741B1 (en) 2016-10-26
ES2606197T3 (es) 2017-03-23
US20160280680A1 (en) 2016-09-29
BR112015010649A2 (pt) 2017-07-11
JP6322202B2 (ja) 2018-05-09
AU2013344603B2 (en) 2017-07-06
US9714231B2 (en) 2017-07-25
CA2891569A1 (en) 2014-05-22
EP2925741A1 (en) 2015-10-07
KR20150082615A (ko) 2015-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6322202B2 (ja) ピロリジンｇｐｒ４０修飾因子
US10717725B2 (en) Pyrrolidine GPR40 modulators
US9133163B2 (en) Dihydropyrazole GPR40 modulators
US9604964B2 (en) Dihydropyrazole GPR40 modulators
US10301260B2 (en) Pyrrolidine GPR40 modulators
EP3140297B1 (en) Pyrrolidine gpr40 modulators for the treatment of diseases such as diabetes

Legal Events

Date Code Title Description
RD04 Notification of resignation of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424

Effective date: 20160219

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20160921

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20170627

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20170629

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20170913

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20171024

RD03 Notification of appointment of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423

Effective date: 20171220

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20180216

A911 Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911

Effective date: 20180226

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20180320

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20180406

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6322202

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250