MX2015006038A - Moduladores de pirrolidina del receptor acoplado a la proteina g (gpr40). - Google Patents

Moduladores de pirrolidina del receptor acoplado a la proteina g (gpr40).

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William R Ewing
Bruce A Ellsworth
Shijun
Elizabeth A Jurica
Ximao Wu
Xiang-Yang Ye
Yeheng Zhu
Chongqing Sun
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Squibb Bristol Myers Co
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Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de Fórmula (I): o un estereoisómero, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en donde todas las variables son como se definen en la presente. Estos compuestos son moduladores del receptor acoplado a la proteína G GPR40, los cuales pueden ser usados como medicamentos.

Description

MODULADORES DE PIRROLIDINA DEL RECEPTOR ACOPLADO A LA PROTEÍNA G (GPR40) Campo de la Invención La presente invención proporciona nuevos compuestos de pirrolidina sustituidos con ácido carboxílico, y sus análogos del mismo, los cuales son moduladores del receptor acoplado a la proteína G, GPR40, composiciones que los contienen, y métodos para usarlos, por ejemplo, para el tratamiento o profilaxis de diabetes y condiciones relacionadas.
Antecedentes de la Invención La diabetes mellitus es un trastorno progresivamente debilitante de proporciones epidémicas que conduce a varias complicaciones micro- y macro-vasculares y morbidez. El tipo más común de diabetes, diabetes tipo 2, se caracteriza por incrementar la resistencia a la insulina asociado con secreción inadecuada de insulina después de un periodo de hiperinsulinemia compensatoria. Los ácidos grasos libres (FFAs, por sus siglas en inglés), son evidenciados por tener influencia en la secreción de insulina a partir de células b principalmente por potenciamiento de la secreción de insulina estimulada por la glucosa (GSIS, por sus siglas en inglés). Los receptores acoplados a la proteína G (GPCRs, por sus siglas en inglés) expresados en células b se conocen Ref.: 256266 por modular la liberación de insulina en respuesta a cambios en los niveles de glucosa en plasma. El GPR40, también conocido como receptor 1 del ácido graso (FFAR1, por sus siglas en inglés), es un receptor de FFA unido a la membrana, el cual es preferiblemente expresado en isletas pancreáticas y específicamente en células b y media la secreción de insulina inducida por ácido grado de cadena media a larga. El GPR40 también es expresado en células enteroendocrinas en donde la activación promueve la secreción de las hormonas de incretina del intestino, tal como GLP-1, GIP, CCK y PYY. Para disminuir la carga médica de diabetes tipo 2 a través del control glicémico mejorado, los compuestos moduladores de GPR40 mantienen la promesa de ejercer un efecto de incretina para promover GSIS así como también la combinación potencial con un amplio intervalo de fármacos antidiabéticos.
La presente invención se refiere a nuevos compuestos de pirrolidina sustituidos, los cuales tienen la capacidad para modular al GPR40. Tales compuestos son potencialmente útiles para el tratamiento o profilaxis de diabetes y condiciones relacionadas Breve Descripción de la Invención La presente invención proporciona compuesto de pirrolidina sustituidos, y sus análogos de los mismos, los cuales son útiles como moduladores del GPR40, que incluyen estereoisómeros, tautórneros, sales farmacéuticamente aceptables, o solvatos de los mismos.
La presente invención también proporciona procesos y compuestos intermediarios para elaborar los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales, o solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables.
La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un portador farmacéuticamente aceptable y al menos uno de los compuestos de la presente invención o estereoisómeros, tautómeros, sales, o solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de la invención pueden ser usados en el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades o trastornos múltiples asociados con GPR40, tales como diabetes y condiciones relacionadas, complicaciones microvasculares asociadas con diabetes, las complicaciones macrovasculares asociadas con diabetes, enfermedades cardiovasculares, Síndrome Metabólico y sus condiciones componentes, trastornos del metabolismo de la glucosa, obesidad y otros males.
Los compuestos de la invención pueden ser usados en terapia .
Los compuestos de la invención pueden ser usados para la manufactura de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades o trastornos múltiples asociados con GPR40.
Los compuestos de la invención pueden ser usados solos, en combinación con otros compuestos de la presente invención, o en combinación con uno o más de otro(s) agente(s).
Otras características y ventajas de la invención serán aparentes a partir de la siguiente descripción detallada y reivindicaciones.
Descripción Detallada de la Invención . COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN En un primer aspecto, la presente descripción proporciona, entre otros, un compuesto de Fórmula (I): (I) o un estereoisómero, un tautómero, una sal o un solvato del mismo, farmacéuticamente aceptable, en donde: X se selecciona independientemente a partir de: un enlace, 0, S, NH, N(alquilo C1-4), CH2, CH2CH2, CH(alquilo C1-4 ) , OCH2 , CH2O, OCH2CH2 , y CH2CH2O ; el anillo A es independientemente el anillo B es independientemente un heterociclo saturado de 4- a 7-elementos que contiene átomos de carbono, el átomo de nitrógeno se muestra en el anillo B y 0-1 heteroátomos adicionales seleccionados a partir de N, O, y S; y el anillo B es sustituido con 0-4 R2; R1 es independientemente CO2R9, SO2R9, ,0. <Xv 0 (R6)O-: (Re)o-: fenilo, bencilo, naftilo o un heteroarilo de 5- a 10-elementos que contiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados a partir de N, NR11, O, y S; en donde tal fenilo, bencilo, naftilo y heteroarilo son cada uno sustituidos con 0-3 R6; R2, en cada caso, se selecciona independientemente a partir de: =0, OH, halógeno, alquilo Ci-6 sustituido con 0-1 R12, alcoxi Ci-6 sustituido con 0-1 R12, haloalquilo Ci-4 sustituido con 0-1 R12, haloalcoxi Ci-4 sustituido con 0-1 R12, -(CH2)m-carbociclo C3-6 sustituido con 0-1 R12, y -(CH2)m-(heteroarilo de 5- a 10-elementos que contiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados a partir de N, NR11, O, y S); en donde tal heteroarilo es sustituido con 0-1 R12; cuando dos grupos R2 están unidos a dos diferentes átomos de carbono, pueden combinarse para formar un puente de átomo de carbono de 1- a 3-elementos sobre el anillo licuando dos grupos R2 están unidos al mismo carbono, pueden combinarse, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, para formar un átomo de carbono de 3- a 6-elementos que contiene anillo espiro; R3 se selecciona independientemente a partir de: H, halógeno, CN, OH, CO2H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo, -N(alquilo Ci-4)S02Ph, OR9, SR9, C (O)OR9, CO2R9, S(O)R9, SO2R9, CONHR9, CON(alquilo Ci-4)2, - (0)n-(CH2)m-(fenilo sustituido con 0-2 R10), -(0)n-(CH2)m- (heteroarilo de 5- a 10-elementos que contiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados a partir de N, NR11, O, y S; en donde tal heteroarilo es sustituido con 0-2 R10); R4 y R4a se seleccionan independientemente a partir de: H, halógeno, alquilo C1-6, alcoxi Ci-6, y -(CH2)m-carbociclo C3-6; R5, en cada caso, se selecciona independientemente a partir de: halógeno, alquilo C1-6, y alcoxi Ci-6; R6, en cada caso, se selecciona independientemente a partir de: halógeno, OH, alquiltio Ci-4, CN, SO2(alquilo Ci-2), N(alquilo CI-4)2, haloalquilo Ci-4, haloalcoxi Ci-4, alquilo Ci-8 sustituido con 0-1 R7, alcoxi Ci-6 sustituido con 0-1 R7, -(0)n-(CH2)m-(carbociclo C3-10 sustituido con 0-2 R7), y -(CH2)m-(heteroarilo de 5- a 10-elementos que contiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados a partir de N, NR11, 0, y S); en donde tal heteroarilo es sustituido con 0-2 R7; R7, en cada caso, se selecciona independientemente a partir de: halógeno, OH, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alcoxi C1-4, alquiltio Ci-4, haloalquilo Ci-4, haloalcoxi Ci-4, SCF3, CN, NO2, NH2, NH(alquilo C1-4), N(alquilo Cl-4)2, S02(alquilo Ci-2), y fenilo; R8 se selecciona independientemente a partir de: H y alquilo Ci-4; R9, en cada caso, se selecciona independientemente a partir de: alquilo C1-6, haloalquilo Ci-4, -(CH2)m-(cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-2 R10), y - (CH2)m-(fenilo sustituido con 0-2 R10); RÍO y R12, en cada caso, se seleccionan independientemente a partir de: OH, halógeno, CN, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo Ci-4, haloalcoxi Ci-4, SCF3, NO2, CO2(alquilo Ci-4), S02(alquilo Ci-4), y tetrazolilo; R11, en cada caso, se selecciona independientemente a partir de: H, alquilo C1-4 y bencilo; m, en cada caso, es independientemente 0, 1, o 2; y n, en cada caso, es independientemente 0 o 1.
En un segundo aspecto, la presente descripción proporciona un compuesto de Fórmula (I), en donde R4 es hidrógeno y R8 es hidrógeno, caracterizado además por la Fórmula o un estereoisómero, un tautómero, una sal o un solvato del mismo, farmacéuticamente aceptable, en donde: X se selecciona independientemente a partir de: un enlace, 0, S, NH, N(alquilo C1-4), CH2, CH2CH2, CH(alquilo C1-4), 0CH2, CH2O, 0CH2CH2, y CH2CH20; el anillo A es independientemente el anillo B es independientemente un heterociclo saturado de 4- a 7-elementos que contiene átomos de carbono y el átomo de nitrógeno se muestra en el anillo B; y el anillo B es sustituido con 0-4 R2; R1 es independientemente CO2(alquilo Ci-4), CO2Bn, - fenilo, bencilo, naftilo o un heteroarilo de 5- a 10-elementos que contiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados a partir de N, NR11, O, y S; en donde tal fenilo, bencilo, naftilo y heteroarilo son cada uno sustituidos con 0-3 R6; R2, en cada caso, se selecciona independientemente a partir de: =0, OH, halógeno, alquilo Ci-b sustituido con 0-1 R12, alcoxi Ci-6 sustituido con 0-1 R12, haloalquilo Ci-4, haloalcoxi Ci-4, y bencilo; cuando dos grupos R2 están unidos a dos diferentes átomos de carbono, pueden combinarse para formar un puente de átomo de carbono de 1- a 3-elementos sobre el anillo B; cuando dos grupos R2 están unidos al mismo carbono, pueden combinarse, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, para formar un átomo de carbono de 3- a 6-elementos que contiene anillo espiro; R3 se selecciona independientemente a partir de: H, halógeno, CN, SO2(alquilo Ci-2), CONH(alquilo Ci-4), CON(alquilo Ci-4)2, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquiltio Ci-4, haloalquilo Ci-4, haloalcoxi Ci-4, -N (alquilo Ci-4)S02Ph, -(0)n- (CH2)m-(fenilo sustituido con 0-2 R10), y -(O)n-(CH2)m-(un heteroarilo de 5- a 10-elementos que contiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados a partir de N, NR11, O, y S; en donde tal heteroarilo es sustituido con 0-2 R10); R4a se selecciona independientemente a partir de: H, halógeno, alquilo Ci-4, alcoxi Ci-4, y -(CH2)m-carbociclo C3-6; R5, en cada caso, se selecciona independientemente a partir de: halógeno, alquilo Ci-6, y alcoxi Ci-6; R6, en cada caso, se selecciona independientemente a partir de: halógeno, OH, alquiltio Ci-4, CN, S02(alquilo Ci-2), N(alquilo Ci-4)2, haloalquilo Ci-4, haloalcoxi Ci-4, alquilo C1-6 sustituido con 0-1 R7, alcoxi Ci-4 sustituido con 0-1 R7, -(O)n-(CH2)m-(carbociclo C3-6 sustituido con 0-2 R7), - (CH2)m-(naftilo sustituido con 0-2 R7), y -(CH2)m-(heteroarilo de 5- a 10-elementos que contiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados a partir de N, NR11, 0, y S; en donde tal heteroarilo es sustituido con 0-2 R7); R7, en cada caso, se selecciona independientemente a partir de: halógeno, OH, alquilo Ci-4, alquenilo C2-, alcoxi Ci-4, alquiltio Ci-4, haloalquilo Ci-4, haloalcoxi Ci-4, SCF3, CN, NO2, NH2, NH(alquilo Ci-4), N(alquilo Ci-4)2, S02(alquilo Ci-2), y fenilo; R10 y R12, en cada caso, se seleccionan independientemente a partir de: OH, halógeno, CN, alquilo Ci-4, alcoxi Ci-4, haloalquilo Ci-4, haloalcoxi Ci-4, SCF3, N02, CO2(alquilo Ci-4), S02(alquilo Ci-4), y tetrazolilo; R11, en cada caso, se selecciona independientemente a partir de: H, alquilo Ci-4 y bencilo; m, en cada caso, es independientemente 0, 1, o 2; y n, en cada caso, es independientemente 0 o 1.
En un tercer aspecto, la presente descripción incluye un compuesto de Fórmula (I) (II), o un estereoisómero, un tautómero, una sal o un solvato del mismo, farmacéuticamente aceptable, dentro del alcance del primero o segundo aspecto, en donde: X se selecciona independientemente a partir de: un enlace , O, NH, N (CH3) , CH2 , CH2CH2 , CH (CH3 ) , OCH2 , CH2O, OCH2CH2 , y CH2CH20 ; el anillo A es independientemente - el anillo B se selecciona independientemente a partir de: - - R1 es independientemente CO2(alquilo C1-4), C02Bn, - - fenilo su o un heteroarilo sustituido con 0-2 R6; en donde tal heteroarilo se selecciona a partir de: furanilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, R2, en cada caso, se selecciona independientemente a partir de: OH, halógeno, alquilo Ci-4 sustituido con 0-1 R12, alcoxi C1-4 sustituido con 0-1 R12, y bencilo; R3 se selecciona independientemente a partir de: H, halógeno, CN, S02(alquilo C1-4), CONH(alquilo C1-4), CON(alquilo 01-4)2, -N (alquilo Ci-4)S02Ph, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalquilo Ci-4, haloalcoxi C1-4, fenilo, bencilo, fenoxi, benzoxi, oxazolilo, 1-alquilo Ci-4-pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, -O-piridinilo, pirimidinilo, -O-pirimidinilo, y - en donde cada una de tal porción del anillo es sustituida con 0-2 R10; R4a se selecciona independientemente a partir de: H, halógeno alquilo C1-4, alcoxi Ci-4, y cicloalquilo C3-6; R6, en cada caso, se selecciona independientemente a partir de: halógeno, OH, alquilo C1-8 sustituido con 0-1 OH, alcoxi Ci-4, alquiltio C1-4, haloalquilo Ci-4, haloalcoxi C1-4, CN, SO2(alquilo C1-2), N(alquilo Ci-4)2, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-2 alquilo Ci-4, cicloalquenilo C5-6 sustituido con 0-2 alquilo Ci-4, -O-cicloalquilo C3-6, bencilo, y oxazolilo; y R10 y R12, en cada caso, se seleccionan independientemente a partir de: halógeno, CN, alquilo Ci-4, alcoxi Ci-4, haloalquilo Ci-4, haloalcoxi Ci-4, SO2(alquilo Ci-4), y CO2(alquilo C1-2), y tetrazolilo.
En un cuarto aspecto, la presente invención incluye un compuesto de Fórmula (I) o (II), o un estereoisómero, un tautómero, una sal o un solvato del mismo, farmacéuticamente aceptable, dentro del alcance del primero, segundo o tercer aspecto, en donde: R1 es independientemente - - fenilo sustituido con 0-3 R6 o un heteroarilo sustituido con 0-2 R6; en donde tal heteroarilo se selecciona a partir de: tiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, En un quinto aspecto, la presente descripción incluye un compuesto de Fórmula (I) o (II), o un estereoisómero, un tautómero, una sal o un solvato del mismo, farmacéuticamente aceptable, dentro del alcance de cualquiera de los aspectos anteriores, en donde: X se selecciona independientemente a partir de: 0, N(CH3), CH2, CH2O, y CH2CH2O; el anillo B se selecciona independientemente a partir de - R1, en cada caso, es independientemente fenilo sustituido con 0-3 R6, piridinilo sustituido con 0-2 R6, pirazinilo sustituido con 0-2 R6, pirimidinilo sustituido con 0-2 R6; tiazolilo sustituido con 0-2 R6, - - R2, en cada caso, se selecciona independientemente a partir de: OH, halógeno, alquilo C1-6 sustituido con 0-1 CN, alcoxi C1-6, bencilo, y tetrazolilmetilo; R3, en cada caso, se selecciona independientemente a partir de: H, halógeno, CN, alquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, haloalquilo Ci-4, haloalcoxi Ci-4, fenilo, bencilo, fenoxi, benzoxi, 1-alquilo Ci-4-pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, -O-piridinilo, pirimidinilo, y -O-pirimidinilo; en donde cada una de tal porción del anillo es sustituida con 0-2 R10; R6, en cada caso, se selecciona independientemente a partir de: halógeno, CN, alquilo Ci-b, alcoxi C1-4, haloalquilo Ci-4, haloalcoxi C1-4, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-2 alquilo C1-4, cicloalquenilo C5-6 sustituido con 0-2 alquilo Ci-4, -O-cicloalquilo C3-6, bencilo, y oxazolilo; y R10, en cada caso, se selecciona independientemente a partir de: halógeno, CN, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, y CO2(alquilo C1-2).
En un sexto aspecto, la presente descripción incluye un compuesto de Fórmula (I) o (II), o un estereoisómero, un tautómero, una sal o un solvato del mismo, farmacéuticamente aceptable, dentro del alcance de cualquiera de los aspectos anteriores, en donde: el anillo B se selecciona independientemente a partir de : R1, en cada caso, es independientemente fenilo sustituido con 0-3 R6 o piridinilo sustituido con 0-2 R6; R2, en cada caso, se selecciona independientemente a partir de: halógeno, alquilo Ci-6, y alcoxi Ci-e; R3, en cada caso, se selecciona independientemente a partir de: H, halógeno, CN, alquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, haloalquilo Ci-4, haloalcoxi Ci-4, fenilo, bencilo, fenoxi, benzoxi, 1-alquilo Ci-4-pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, -O-piridinilo, y -O-pirimidinilo; en donde tal fenilo, bencilo, fenoxi -0 -piridini lo, y -O-pirimidinilo son cada uno sustituidos con 0-2 R10; R6, en cada caso, se selecciona independientemente a partir de: halógeno, alquilo Ci-6, alcoxi Ci-4, haloalquilo Ci-4, haloalcoxi Ci-4, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-2 alquilo Ci-4, cicloalqueni lo C5-6 sustituido con 0-2 alquilo Ci-4, y bencilo; y R10, en cada caso, se selecciona independientemente a partir de: halógeno, CN , alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, y haloalcoxi C1-4.
En un séptimo aspecto, la presente descripción incluye un compuesto de Fórmula (III), (Illa) , ( I I Ib) o (lile) - o un estereoisómero , un tautómero, una sal o un solvato del mismo, farmacéuticamente aceptable, en donde: R1, en cada caso, es independientemente fenilo sustituido con 0-3 R6 o piridinilo sustituido con 0-2 R6; R2, en cada caso, se selecciona independientemente a partir de: halógeno, alquilo C1-4, y alcoxi C1-6; R3, en cada caso, se selecciona independientemente a partir de: H, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi Ci-4, fenilo, bencilo, fenoxi, piridinilo, y -O-piridinilo ; en donde tal fenilo, bencilo, fenoxi, piridinilo y -O-piridinilo son cada uno sustituidos con 0-1 R10; R4a, en cada caso, se selecciona independientemente a partir de: H, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, y ciclopropilo; R5, en cada caso, es independientemente halógeno y alcoxi C1-6; R6, en cada caso, se selecciona independientemente a partir de: halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1.4, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-2 alquilo Ci-4, y cicloalquenilo C5-6 sustituido con 0-2 alquilo Ci-4; y R10 se selecciona independientemente a partir de: halógeno, CF3, OCF3, CN, alquilo Ci-4, y alcoxi Ci-4.
En un octavo aspecto, la presente descripción incluye un compuesto de Fórmula (IV) o (IVa): - (IVa) o un estereoisómero, un tautómero, una sal o un solvato del mismo, farmacéuticamente aceptable, dentro del alcance del séptico aspecto.
En un noveno aspecto, la presente descripción incluye un compuesto de Fórmula (IV) o (IVa), o un estereoisómero, un tautómero, una sal o un solvato del mismo, farmacéuticamente aceptable, dentro del alcance del séptimo u octavo aspecto, en donde: R1 es independientemente fenilo sustituido con 0-3 R6 o piridinilo sustituido con 0-2 R6; R2 es independientemente halógeno o alquilo C1-4; R3 se selecciona independientemente a partir de: halógeno, alquilo C1-4, alcoxi Ci-4, CF3, fenilo, bencilo, y fenoxi; R4a se selecciona independientemente a partir de: H, halógeno y alquilo Ci-4; y R6, en cada caso, se selecciona independientemente a partir de: halógeno, alquilo Ci-4, y alcoxi C1-4.
En un décimo aspecto, la presente invención proporciona un compuesto seleccionado a partir de los ejemplos ejemplificados o un estereoisómero, un tautómero, una sal o un solvato del mismo, farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto seleccionado a partir de cualquier lista de subserie de compuestos o un compuesto único a partir de los ejemplos ejemplificados dentro del alcance de cualquiera de los aspectos anteriores.
En otro aspecto, la presente descripción proporciona un compuesto de Fórmula (I): O) o un estereoisómero, un tautómero una sal o un solvato del mismo, farmacéuticamente aceptable, en donde: X se selecciona independientemente a partir de: un enlace, 0, S, NH, N(alquilo C1-4), CH2, CH2CH2, CH(alquilo Ci-4), 0CH2, CH2O, OCH2CH2, y CH2CH2O; el anillo A es independientemente el anillo B es independientemente un heterociclo saturado de 4- a 7-elementos que contiene átomos de carbono, el átomo de nitrógeno se muestra en el anillo B y 0-1 heteroátomos adicionales seleccionados a partir de N, O, y S; y el anillo B es sustituido con 0-4 R2; R1 es independientemente CO2R9, fenilo, bencilo, naftilo o un heteroarilo de 5- a 10-elementos que contiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados a partir de N, NR11, O, y S; en donde tal fenilo, bencilo, naftilo y heteroarilo son cada uno sustituidos con 0-3 R6; R2, en cada caso, se selecciona independientemente a partir de: =0, OH, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, y - (CH2)m-carbociclo C3-6; dos grupos R2 pueden combinarse, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, para formar un anillo puenteado; R3 se selecciona independientemente a partir de: H, halógeno, CN, OH, CO2H, alquilo C1-4, alquenilo C1-4, alquinilo C1-4, C haloalquilo Ci-4, OR9, SR9, C(O)0R9, CO2R9, S(O)R9, S02R9, CONHR9, CON(alquilo Ci-4)2, -(O)n-(CH2)m-fenilo, -(CH2)m-(heteroarilo de 5- a 10-elementos que contiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados a partir de N, NR11, O, y S); en donde tal fenilo y heteroarilo son sustituidos con 0-2 R10; R4 y R4a se seleccionan independientemente a partir de: H, halógeno, alquilo Ci-4, y -(CH2)m-carbociclo C3-6; R5, en cada caso, se selecciona independientemente a partir de: halógeno y alquilo Ci-4; R6, en cada caso, se selecciona independientemente a partir de: halógeno, OH, alquiltio Ci-4, CN, SO2(alquilo C1-2), N(alquilo Ci-4)2, haloalquilo Ci-4, haloalcoxi Ci-4, alquilo C1-6 sustituido con 0-1 R7, alcoxi Ci-4 sustituido con 0-1 R7, -(O)n-(CH2)m-(carbociclo C3-10 sustituido con 0-2 R7), y - (CH2)m-(heteroarilo de 5- a 10-elementos que contiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados a partir de N, NR11, O, y S; en donde tal heteroarilo es sustituido con 0-2 R7; R7, en cada caso, se selecciona independientemente a partir de: halógeno, OH, alquilo Ci-4, alquenilo C2-4, alcoxi Cl-4, alquiltio Ci-4, haloalquilo Ci-4, haloalcoxi Ci-4, SCF3, CN, NO2, NH2, NH(alquilo C1-4), N(alquilo Ci-4)2, S02(alquilo Ci-2), y fenilo; R8 se selecciona independientemente a partir de: H y alquilo C1-4; R9, en cada caso, se selecciona independientemente a partir de: alquilo C1-4, haloalquilo Ci-4 y -(CH2)m-fenilo; R10, en cada caso, se selecciona independientemente a partir de: halógeno, CN, haloalquilo Ci-4, haloalcoxi C1-4, SCF3, NO2, y CO2(alquilo Ci-4); R11, en cada caso, se selecciona independientemente a partir de: H, alquilo Ci-4 y bencilo; m, en cada caso, es independientemente 0, 1 , o 2; y n, en cada caso, es independientemente 0 o 1.
En otro aspecto, la presente descripción proporciona un compuesto de Fórmula (I), en donde R4 es hidrógeno y R8 es hidrógeno, caracterizado además por la Fórmula (II) o un estereoisómero, un tautómero, una sal o un solvato del mismo, farmacéuticamente aceptable, en donde: X se selecciona independientemente a partir de: un enlace, 0, S, NH, N(alquilo Ci-4), CH2, CH2CH2, CH(alquilo Ci-4 ) , OCH2 , CH2O, OCH2CH2 , y CH2CH2O ; el anillo A es independientemente (R5)0-3 (R5)o --2 el anillo B es independientemente un heterociclo saturado de 4- a 7-elementos que contiene átomos de carbono y el átomo de nitrógeno se muestra en el anillo B; y el anillo B es sustituido con 0-4 R2; R1 es independientemente CO2(alquilo C1-4), CC>2Bn, fenilo, bencilo, naftilo o un heteroarilo de 5- a 10-elementos que contiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados a partir de N, NR11, O, y S; en donde tal fenilo, bencilo, naftilo y heteroarilo son cada uno sustituidos con 0-3 R6; R2, en cada caso, se selecciona independientemente a partir de: OH, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi Ci-4, y bencilo; dos grupos R2 pueden combinarse, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, para formar un anillo puenteado; R3 se selecciona independientemente a partir de: H, halógeno, CN, S02(alquilo C1-2), CONH(alquilo Ci-4), CON(alquilo CI-4)2, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquiltio Ci-4, haloalquilo Ci-4, haloalcoxi C1-4, fenilo, bencilo, fenoxi, y un heteroarilo de 5- a 10-elementos que contiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados a partir de N, NR11, 0, y S; en donde tal fenilo, bencilo, fenoxi y heteroarilo es sustituido con 0-2 R10; R4a se selecciona independientemente a partir de: H, halógeno, alquilo C1-4, y -(CH2)m-carbociclo C3-6; R5, en cada caso, se selecciona independientemente a partir de: halógeno y alquilo C1-4; R6, en cada caso, se selecciona independientemente a partir de: halógeno, OH, alquiltio Ci-4, CN, S02(alquilo C1-2), N(alquilo 01-4)2, haloalquilo Ci-4, haloalcoxi Ci-4, alquilo C1-6 sustituido con 0-1 R7, alcoxi Ci-4 sustituido con 0-1 R7, - (CH2)m-(cicloalquilo C3-6), -O(CH2)m-(cicloalquilo C3-6), -(CH2)m-(fenilo sustituido con 0-2 R7), -O(CH2)m-(fenilo sustituido con 0-2 R7), -(CH2)m-(naftilo sustituido con 0-2 R7), y -(CH2)m-(heteroarilo de 5- a 10-elementos que contiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados a partir de N, 0, y S; en donde tal heteroarilo es sustituido con 0-2 R7; R7, en cada caso, se selecciona independientemente a partir de: halógeno, OH, alquilo Ci-4, alquenilo C2-4, alcoxi Ci-4, alquiltio Ci-4, haloalquilo Ci-4/ haloalcoxi Ci-4, SCF3, CN, NO2, NH2, NH(alquilo Ci-4), N(alquilo Ci-4)2, S02(alquilo Ci-2), y fenilo; R10, en cada caso, se selecciona independientemente a partir de: halógeno, CN, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, SCF3, NO2, y CO2(alquilo Ci-4); R11, en cada caso, se selecciona independientemente a partir de: H, alquilo Ci-4 y bencilo; y m, en cada caso, es independientemente 0, 1, o 2.
En otro aspecto, la presente descripción incluye un compuesto de Fórmula (I) o (II), o un estereoisómero, un tautómero, una sal o un solvato del mismo, farmacéuticamente aceptable, en donde: X se selecciona independientemente a partir de: un enlace , O , NH, N (CH3 ) , CH2 , CH2CH2 , CH (CH3 ) , OCH2 , CH2O, OCH2CH2 , y CH2CH2O; el anillo A es independientemente el anillo B se selecciona independientemente a partir de: - -: - ¡- R1 es independientemente fenilo sustituido con 0-3 R6 o un heteroarilo sustituido con 0-2 R6; en donde tal heteroarilo se selecciona a partir de: furanilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo y pirazinilo; R2, en cada caso, se selecciona independientemente a partir de: OH, halógeno, alquilo C1-4, y bencilo; R3 se selecciona independientemente a partir de: H, halógeno, CN, S02(alquilo C1-4), CONH(alquilo C1-4), CON (alquilo Ci-4)2, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo Ci-4, haloalcoxi Ci-4, fenilo, bencilo, fenoxi, benzoxi, oxazolilo, pirimidinilo, tetrazolilo, y R4a se selecciona independientemente a partir de: H, halógeno y alquilo C1-4; y R6, en cada caso, se selecciona independientemente a partir de: halógeno, OH, alquilo C1-6 sustituido con 0-1 OH, alcoxi Ci-4, alquiltio C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, CH2OH, CN, S02(alquilo C1-2), (alquilo Ci-4)2, -O-cicloalquilo C3-6, y bencilo.
En otro aspecto, la presente invención incluye un compuesto de Fórmula (I) o (II), o un estereoisómero, un tautómero, una sal o un solvato del mismo, farmacéuticamente aceptable, en donde: R1 es independientemente fenilo sustituido con 0-3 R6 o un heteroarilo sustituido con 0-2 R6; en donde tal heteroarilo se selecciona a partir de: piridinilo, pirimidinilo y pirazinilo.
En otro aspecto, la presente descripción incluye un compuesto de Fórmula (I) o (II), o un estereoisómero, un tautómero, una sal o un solvato del mismo, farmacéuticamente aceptable, en donde: X se selecciona independientemente a partir de : 0 , N (CH3 ) , CH2 , CH2O, y CH2CH2O ; el anillo A es el anillo B se selecciona independientemente a partir de: R1 es independientemente fenilo sustituido con 0-3 R6, piridinilo sustituido con 0-2 R6, o pirazinilo sustituido con 0-2 R6; R2, en cada caso, se selecciona independientemente a partir de: OH, halógeno, alquilo Ci-4, y bencilo; R3 se selecciona independientemente a partir de: H, halógeno, CN, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, CF3CF2CF3, fenilo, 4-halo-Ph, 4-CN-Ph, 4-CO2(alquilo C1-2)-Ph, 2-halo-4-CN-Ph, 3-halo-4-halo-Ph, 3-CN-4-CN-Ph, bencilo, fenoxi, benzoxi, 1H-tetrazol-1-ilo, y pirimidin-2-ilo; y R6, en cada caso, se selecciona independientemente a partir de: halógeno, CN, CF3, OCF3 alquilo Ci-4, alcoxi C1-4, y bencilo.
En otro aspecto, la presente descripción incluye un compuesto de Fórmula (I) o (II), o un estereoisómero, un tautómero, una sal o un solvato del mismo, farmacéuticamente aceptable, en donde: el anillo A es el anillo B se selecciona independientemente a partir de: R1 es independientemente fenilo sustituido con 0-3 R6 o piridinilo sustituido con 0-2 R6; R2 es independientemente halógeno o alquilo Ci-4; R3 se selecciona independientemente a partir de: H, halógeno, alquilo Ci-4, alcoxi Ci-4, CF3, fenilo, bencilo, fenoxi, y benzoxi; y R6, en cada caso, se selecciona independientemente a partir de: halógeno, OCF3, alquilo Ci-4, alcoxi Ci-4, y bencilo.
En otro aspecto, la presente descripción incluye un compuesto de Fórmula (III): : (III) o un estereoisomero, un tautómero, una sal o un solvato del mismo, farmacéuticamente aceptable, en donde: R1 es independientemente fenilo sustituido con 0-3 R6 o piridinilo sustituido con 0-2 R6; R2 es independientemente halógeno o alquilo Ci-4; R3 se selecciona independientemente a partir de: halógeno, alquilo Ci-4/ alcoxi Ci-, CF3, fenilo, bencilo Y fenoxi; R4a se selecciona independientemente a partir de: H, halógeno y alquilo C1-4; y R6, en cada caso, se selecciona independientemente a partir de: halógeno, alquilo Ci-4, y alcoxi Ci-4.
En otra modalidad, el anillo A es independientemente En otra modalidad, el anillo A es i En otra modalidad, el anillo A es En otra modalidad, los compuestos de la presente invención tienen valores EC50 de hGPR40 £ 10 mM.
En otra modalidad, los compuestos de la presente invención tienen valores EC50 de hGPR40 £ 5 mM.
En otra modalidad, los compuestos de la presente invención tienen valores EC50 de hGPR40 £ 1 mM.
En otra modalidad, los compuestos de la presente invención tienen valores EC50 de hGPR40 £ 0.5 mM.
En otra modalidad, los compuestos de la presente invención tienen valores EC50 de hGPR40 £ 0.2 mM.
En otra modalidad, los compuestos de la presente invención tienen valores EC50 de hGPR40 £ 0.1 mM.
II. OTRAS MODALIDADES DE LA INVENCIÓN En otra modalidad, la presente invención proporciona una composición que comprende al menos uno de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, un tautómero, una sal o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptable.
En otra modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y al menos uno de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, un tautómero, una sal o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptable.
En otra modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica, que comprende: un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, un tautómero, una sal o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptable.
En otra modalidad, la presente invención proporciona un proceso para elaborar un compuesto de la presente invención o un estereoisómero, un tautómero, una sal o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptable.
En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto intermediario para elaborar un compuesto de la presente invención o un estereoisómero, un tautómero, una sal o un solvato del mismo farmacéuticamente aceptable.
En otra modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende además agente(s) terapéutico(s) adicional(es). Ejemplos de agente(s) terapéutico(s) adicional(es), de conformidad con la presente invención incluyen, pero no se limitan a, agentes anti diabéticos, agentes anti-hiperglicémicos, agentes anti-hiperinsulinémicos, agentes anti-retinopáticos, agentes anti-neuropáticos, agentes anti-nefropáticos, agentes anti-ateroscleróticos, agentes anti-isquémicos, agentes anti-hipertensivos, agentes anti-obesidad, agentes anti-dislipidémicos, agentes anti-hiperlipidémicos, agentes anti-hipertrigliceridémicos, agentes anti-hipercolesterolémicos , agentes anti-restenóticos, agentes anti-pancreáticos, agentes que disminuyen el lxpido, agentes anorécticos, agentes que mejoran la memoria, agentes anti-demencia o agentes promotores de la cognición, supresores del apetito, tratamientos para insuficiencia cardiaca, tratamientos para enfermedad arterial periférica y agentes anti-inflamatorios.
En una modalidad preferida, la presente invención proporciona una composición farmacéutica, en donde los agentes terapéuticos adicionales son, por ejemplo, un inhibidor de dipeptidil peptidasa IV (DPP4) (por ejemplo un miembro seleccionado a partir de saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina, linagliptina, alogliptina, y "BMS DPP4i"), y/o un inhibidor del transportador-2 de sodio-glucosa (SGLT2) (por ejemplo un miembro seleccionado a partir de dapagliflozina, canagliflozina, empagliflozina y remagliflozina).
En una modalidad preferida, la presente invención proporciona una composición farmacéutica, en donde los agentes terapéuticos adicionales son, por ejemplo, un inhibidor de DPP4 (por ejemplo un miembro seleccionado a partir de saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina, linagliptina, alogliptina, y "BMS DPP4i").
En una modalidad preferida, la presente invención proporciona una composición farmacéutica, en donde los agentes terapéuticos adicionales son, por ejemplo, un inhibidor de SGLT2 (por ejemplo un miembro seleccionado a partir de dapagliflozina, canagliflozina, empagliflozina y remagliflozina).
En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades o trastornos múltiples asociados con GPR40, que comprende administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento y/o profilaxis una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de los compuestos de la presente invención, solo, u, opcionalmente, en combinación con otro compuesto de la presente invención y/o al menos otro tipo de agente terapéutico.
Ejemplos de enfermedades o trastornos asociados con la actividad del GPR40 que pueden ser prevenidos, modulados, o tratados de conformidad con la presente invención incluyen, pero no se limitan a, diabetes, hiperglicemia, tolerancia a la glucosa alterada, diabetes gestacional, resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, retinopatía, neuropatía, nefropatía, enfermedad renal diabética, lesión renal aguda, síndrome cardiorrenal , síndrome coronario agudo, cicatrización de heridas retardada, aterosclerosis y sus secuelas, función cardiaca anormal, insuficiencia cardiaca congestiva, isquemia miocardial, apoplejía, Síndrome Metabólico, hipertensión, obesidad, enfermedad del hígado graso, dislipidemia, dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, lipoproteína de baja alta densidad (HDL, por sus siglas en inglés), lipoproteína de alta baja densidad (LDL, por sus siglas en inglés), isquemia no cardiaca, pancreatitis, trastornos lípidos, enfermedad neurodegenerativa, deterioro cognitivo, demencia, y enfermedades hepáticas tales como NASH (EsteatoHepatitis No Alcohólica), NAFLD (Enfermedad del Hígado Graso No Alcohólica) y cirrosis hepática.
En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para el tratamiento y/o profilaxis de diabetes, hiperglicemia, diabetes gestacional, obesidad, dislipidemia, hipertensión y deterioro cognitivo, que comprende administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento y/o profilaxis una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de los compuestos de la presente invención, solo, u, opcionalmente, en combinación con otro compuesto de la presente invención y/o al menos otro tipo de agente terapéutico.
En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para el tratamiento y/o profilaxis de diabetes, que comprende administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento y/o profilaxis una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de los compuestos de la presente invención, solo, u, opcionalmente, en combinación con otro compuesto de la presente invención y/o al menos otro tipo de agente terapéutico.
En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para el tratamiento y/o profilaxis de hiperglicemia, que comprende administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento y/o profilaxis una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de los compuestos de la presente invención, solo, u, opcionalmente, en combinación con otro compuesto de la presente invención y/o al menos otro tipo de agente terapéutico.
En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para el tratamiento y/o profilaxis de obesidad, que comprende administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento y/o profilaxis una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de los compuestos de la presente invención, solo, u, opcionalmente, en combinación con otro compuesto de la presente invención y/o al menos otro tipo de agente terapéutico.
En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para el tratamiento y/o profilaxis de dislipidemia, que comprende administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento y/o profilaxis una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de los compuestos de la presente invención, solo, u, opcionalmente, en combinación con otro compuesto de la presente invención y/o al menos otro tipo de agente terapéutico.
En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para el tratamiento y/o profilaxis de hipertensión, que comprende administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento y/o profilaxis una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de los compuestos de la presente invención, solo, u, opcionalmente, en combinación con otro compuesto de la presente invención y/o al menos otro tipo de agente terapéutico.
En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para el tratamiento y/o profilaxis de deterioro cognitivo, que comprende administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento y/o profilaxis una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de los compuestos de la presente invención, solo, u, opcionalmente, en combinación con otro compuesto de la presente invención y/o al menos otro tipo de agente terapéutico.
En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención para uso en terapia.
En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención para uso en terapia para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades o trastornos múltiples asociados con GPR40.
En otra modalidad, la presente invención también proporciona el uso de un compuesto de la presente invención para la manufactura de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades o trastornos múltiples asociados con GPR40.
En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades o trastornos múltiples asociados con GPR40, que comprende: administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un primero y segundo agente terapéutico, en donde el primer agente terapéutico es un compuesto de la presente invención. Preferiblemente, el segundo agente terapéutico, por ejemplo, es un inhibidor de DPP4 (por ejemplo un miembro seleccionado a partir de saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina, linagliptina y alogliptina).
En otra modalidad, la presente invención proporciona una preparación combinada de un compuesto de la presente invención y agente(s) terapéutico(s) adicional(es) para uso simultáneo, separado o secuencial en terapia.
En otra modalidad, la presente invención proporciona una preparación combinada de un compuesto de la presente invención y agente(s) terapéutico(s) adicional(es) para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades o trastornos múltiples asociados con GPR40.
Donde se desea, el compuesto de la presente invención puede ser usado en combinación con uno o más de otros tipos de agentes antidiabéticos y/o uno o más de otros tipos de agentes terapéuticos los cuales pueden ser administrados oralmente en la misma forma de dosificación, en forma de dosificación oral separada o por inyección. El otro tipo de agente antidiabético que puede ser opcionalmente empleado en combinación con el modulador del receptor GPR40 de la presente invención puede ser uno, dos, tres o más agentes antidiabéticos o agentes antihiperglicémicos los cuales pueden ser administrados oralmente en la misma forma de dosificación, en una forma de dosificación oral separada, o por inyección para producir un beneficio farmacológico adicional.
Los agentes antidiabéticos usados en la combinación con el modulador del receptor GPR40 de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, secretagogos de insulina o sensibilizadores de insulina, otros moduladores del receptor GPR40, u otros agentes antidiabéticos. Estos agentes incluyen, pero no se limitan a, inhibidores de DPP4 (por ejemplo, sitagliptina, saxagliptina, alogliptina, linagliptina y vildagliptina), biguanidas (por ejemplo, metformina y fenformina) , sulfonilureas (por ejemplo, gliburida, glimepirida y glipizida), inhibidores de glucosidasa (por ejemplo, acarbosa, miglitol), agonistas de PPARy tales como tiazolidindionas (por ejemplo, rosiglitazona y pioglitazona), agonistas duales PPAR a/g (por ejemplo, muraglitazar, tesaglitazar y aleglitazar), activadores de glucocinasa, moduladores del receptor GPR119 (por ejemplo, MBX-2952, PSN821, y APD597), moduladores del receptor GPR120 (por ejemplo, como se describe en Shimpukade, B. et al. J. Med. Chem. 2012, 55 (9), 4511-4515), inhibidores de SGLT2 (por ejemplo, dapagliflozina, canagliflozina, empagliflozina y remagliflozina), inhibidores de MGAT (por ejemplo, como se describe en Barlind, J. G. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett . 2013, 23 (9), 2721-2726; o US20130143843A1), análogos de amilina tales como pramlintida, y/o insulina.
El modulador del receptor GPR40 de la presente invención puede también ser opcionalmente empleado en combinación con agentes para el tratamiento de complicación de diabetes. Estos agentes incluyen Inhibidores de PKC y/o « inhibidores de AGE.
El modulador del receptor GPR40 de la presente invención puede también ser opcionalmente empleado en combinación con uno o más agentes de pérdida de peso y/o hipofágicos tales como dietilpropiona, fendimetrazina , fentermina, orlistat, sibutramina, lorcaserina, pramlintida, topiramato, antagonistas del receptor MCHR1, oxintomodulina, naltrexona, péptido Amilina, moduladores del receptor NPY Y5, moduladores del receptor NPY Y2, moduladores del receptor NPY Y4, cetilistat, moduladores del receptor 5HT2c, y similares. El modulador del receptor GPR40 de la presente invención puede también ser empleado en combinación con un agonista del receptor del péptido-1 similar al glucagón (GLP-1 R), tal como exenátida, liraglutida, GLP-1 (1-36) amida, GLP-1(7-36) amida, GLP-1(7-37), el cual puede ser administrado mediante inyección, intranasal, o por dispositivos transdermales o bucales .
La presente invención puede ser incluida en otras formas específicas sin apartarse del espíritu o atributos esenciales de los mismos. Esta invención abarca todas las combinaciones de aspectos preferidos de la invención indicados en la presente. Se entiende que cualquiera y todas las modalidades de la presente invención pueden ser tomadas en conjunto con cualquier otra modalidad o modalidades para describir modalidades adicionales. También se entiende que cada elemento individual de las modalidades es propio de la modalidad independiente. Además, cualquier elemento de una modalidad significa ser combinado con cualquiera y todos los otros elementos a partir de cualquier modalidad para describir una modalidad adicional.
III. QUÍMICA A través de la descripción y las reivindicaciones adjuntas, una fórmula química dada o nombre, debe abarcar todos los isómeros estereo y ópticos y racematos de los mismos donde tales isómeros existente. A menos que se indique de otro modo, todas las formas racémicas y quiral (enantioméricas y diastereoméricas) están dentro del alcance de la invención. Muchos isómeros geométricos de enlaces dobles C=C, enlaces dobles C=N, sistemas de anillo, y similares pueden también estar presentes en los compuestos, y todos de tales isómeros estables están contemplados en la presente invención. Los isómeros geométricos cis- y trans- (o E- g Z- ) de los compuestos de la presente invención son descritos y pueden ser aislados como una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas. Los presentes compuestos pueden ser aislados en formas ópticamente activas o racémicas. Las formas ópticamente activas pueden ser preparadas por resolución de formas estereoisoméricas o por síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos. Todos los procesos usados para preparar los compuestos de la presente invención e intermediarios elaborados en esta son considerados por ser parte de la presente invención. Cuando los productos enantioméricos o diastereoméricos son preparados, pueden ser separados por métodos convencionales, por ejemplo, por cromatografía o cristalización fraccional. Dependiendo de las condiciones del proceso los productos finales de la presente invención se obtienen ya sea en forma libre (neutral) o sal. Tanto la forma libre como las sales de estos productos finales están dentro del alcance de la invención. Si así se desea, una forma de un compuesto puede ser convertida en otra forma. Una base o ácido libre pueden ser convertidos en una sal; una sal puede ser convertida en el compuesto libre u otra sal; una mezcla de compuestos isoméricos de la presente invención puede ser separada en los isómeros individuales. Los compuestos de la presente invención, forma libre y sales de los mismos, pueden existir en formas tautoméricas múltiples, en las cuales los átomos de hidrógeno son transpuestos a otras partes de las moléculas y los enlaces químicos entre los átomos de las moléculas son consecuentemente reacomodados. Se debe entender que todas las formas tautoméricas, en la medida en que existen, están incluidas dentro de la invención.
Como se usa en la presente, el término "alquilo" o "alquileno" se entiende por incluir tanto grupos hidrocarburos alifáticos saturados de cadena recta como de cadena ramificada que tienen el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, "alquilo Ci a C&" o "alquilo Ci-6" denotes alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono. El grupo alquilo puede ser no sustituido o sustituido con al menos un hidrógeno siendo reemplazado por otro grupo químico. Ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo (Me), etilo (Et), propilo (por ejemplo, n-propilo e isopropilo), butilo (por ejemplo, n-butilo, isobutilo, t-butilo), y pentilo (por ejemplo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo). Cuando se usa "alquilo Co" o "alquileno Co", se pretende denotar un enlace directo.
"Alquenilo" o "alquenileno" se entiende por incluir cadenas hidrocarburos de configuración ya sea recta o ramificada que tienen el número especificado de átomos de carbono y uno o más, preferiblemente uno a dos, enlaces dobles carbono-carbono que pueden ocurrir en cualquier punto estable a lo largo de la cadena. Por ejemplo, "alquenilo C2 a Ce" o "alquenilo C2-6" (o alquenileno), se entiende por incluir grupos alquenilo C2, C3, C4, C5, y Ce . Ejemplos de alquenilo incluyen, pero no se limitan a, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2- pentenilo, 3, pentenilo, 4-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 2-metil-2-propenilo, y 4-metil-3 pentenilo.
El término "alcoxi" o "alquiloxi" se refiere a un grupo -O-alquilo. Por ejemplo, "alcoxi Ci a Ce" o "alcoxi C1-4" (o alquiloxi), se entiende por incluir grupos alcoxi Ci, C2, C3, C4, C5, y Ce . Ejemplos de grupos alcoxi incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propoxi (por ejemplo, n-propoxi e isopropoxi), y t-butoxi. De manera similar, "alquiltio" o "tioalcoxi" representa un grupo alquilo como se define anteriormente con el número indicado de átomos de carbono unidos a través de un puente de azufre; por ejemplo metil-S-y etil-S-.
"Halo" o "halógeno" incluye fluoro, cloro, bromo, y yodo. "Haloalquilo" se entiende por incluir tanto grupos hidrocarburos alifáticos saturados de cadena recta como de cadena ramificada que tienen el número especificado de átomos de carbono, sustituido con 1 o más halógenos. Ejemplos de haloalquilo incluyen, pero no se limitan a, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, pentacloroetilo, 2 ,2,2-trifluoroetilo, heptafluoropropilo, y heptacloropropilo. Ejemplos de haloalquilo también incluyen "fluoroalquilo" que se entiende por incluir tanto grupos hidrocarburos alifáticos saturados de cadena recta como de cadena ramificada que tienen el número especificado de átomos de carbono, sustituido con 1 o más átomos de flúor.
"Haloalcoxi" o "haloalquiloxi" representa un grupo haloalquilo como se define anteriormente con el número indicado de átomos de carbono unido a través de un puente de oxígeno. Por ejemplo, "haloalcoxi Ci-4", se entiende por incluir grupos haloalcoxi Ci, C2, C3, C4, C5, y C6. Ejemplos de haloalcoxi incluyen, pero no se limitan a, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, y pentafluoroetoxi. De manera similar, "haloalquiltio" o "tiohaloalcoxi" representa un grupo haloalquilo como se define anteriormente con el número indicado de átomos de carbono unidos a través de un puente de azufre; por ejemplo trifluorometil-S-, y pentafluoroetil-S-.
El término "cicloalquilo" se refiere a grupos alquilo ciclizados, que incluyen sistemas de anillo mono-, bi- o poli-cíclicos. Por ejemplo, "cicloalquilo C3 a Ce" o "cicloalquilo C3-6" se entiende por incluir grupos cicloalquilo C3, C4, C5, y C6. Ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y norbornilo. Grupos cicloalquilo ramificados tales como 1-metilciclopropilo y 2-metilciclopropilo están incluidos en la definición de "cicloalquilo". El término "cicloalquenilo" se refiere a grupos alquenilo ciclizados. Cicloalquenilo C4-6 se entiende por incluir grupos cicloalquenilo C4, C5, y C6. Ejemplos de grupos cicloalquenilo incluyen, pero no se limitan a, ciclobutenilo, ciclopentenilo, y ciclohexenilo.
Como se usa en la presente, "carbociclo", "carbociclilo", o "residuo carbocíclico" se entiende por significar cualquier anillo estable monocíclico o bicíclico de 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, u 8-elementos, o bicíclico o tricíclico de 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12, 13, cualquiera de los cuales puede ser saturado, parcialmente insaturado, insaturado o aromático. Ejemplos de tales carbociclos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclobutenilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, cicloheptenilo, cicloheptilo, cicloheptenilo, adamantilo, ciclooctilo, ciclooctenilo, ciclooctadienilo, [3.3.0]biciclooctano, [4.3.0]biciclononano, [4.4.0]biciclodecano (decalina), [2.2.2]biciclooctano, fluorenilo, fenilo, naftilo, indanilo, adamantilo, antracenilo, y tetrahidronaftilo (tetralina). Como se muestra anteriormente, los anillos puenteados también están incluidos en la definición de carbociclo (por ejemplo, [2.2.2]biciclooctano). Carbociclos preferidos, a menos que se especifique de otro modo, son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, indanilo, y tetrahidronaftilo. Cuando el término "carbociclo" se usa, se entiende por incluir "arilo" Un anillo puenteado ocurre cuando uno o más, preferiblemente uno a tres, átomos de carbono están ligados a dos átomos de carbono no adyacentes. Puentes preferidos son uno a dos átomos de carbono. Se observa que un puente siempre convierte un anillo monocíclico en un anillo tricíclico. Cuando un ring es puenteado, los sustituyentes mencionados para el anillo pueden también estar presentes en el puente.
Como se usa en la presente, el término "carbociclo bicíclico" o "grupo carbocíclico bicíclico" se entiende por significar un sistema de anillo carbocíclico estable de 9- o 10-elementos que contiene dos anillos fusionados y consiste de átomos de carbono. Uno de los anillos fusionados, un anillo es un anillo benzo fusionado a un segundo anillo; y el segundo anillo es un anillo de carbono de 5- o 6-elementos el cual es saturado, parcialmente insaturado o insaturado. El grupo carbocíclico bicíclico puede ser unido a su grupo colgante en cualquier átomo de carbono lo cual resulta en una estructura estable. El grupo carbocíclico bicíclico descrito en la presente puede ser sustituido en cualquier carbono si el compuesto resultante es estable. Ejemplos de un grupo carbocíclico bicíclico son, pero no se limitan a, naftilo, 1,2-dihidronaftilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, e indanilo.
Grupos "arilo" se refieren a hidrocarburos aromáticos monocíclicos o bicíclicos, que incluyen, por ejemplo, fenilo, y naftilo. Porciones arilo son bien conocidas y descritas, por ejemplo, en Hawley ' s Condensed Chemical Dictionary (13th ed.), R.J. Lewis, ed., J. Wiley & Sons, Inc., New York, 1997. "Arilo C6-10" se refiere a fenilo y naftilo.
El término "bencílo", como se usa en la presente, se refiere a un grupo metilo en el cual uno de los átomos de hidrógeno es reemplazado por un grupo fenilo.
Como se usa en la presente, el término "heterociclo", "heterociclilo", o "grupo heterocíclico" se entiende por significar un anillo estable monocíclico o bicíclico de 3-, 4-, 5-, 6-, o 7-elementos o heterocíclico policílico de 7-, 8-, 9-, 10-, 11-, 12-, 13-, o 14-elementos que es saturado, parcialmente insaturado, o completamente insaturado, y que contiene átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de N, O y S; y que incluye cualquier grupo policíclico en el cual cualquiera de los anillos heterocíclicos definidos anteriormente es fusionado a un anillo benceno. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden ser opcionalmente oxidados (es decir, N®0 y S(O)p, en donde p es 0, 1 o 2). El átomo de nitrógeno puede ser sustituido o no sustituido (es decir, N o NR en donde R es H u otro sustituyente, si se desea). El anillo heterocíclico puede ser unido a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que resulta en una estructura estable. Los anillos heterocíclicos descritos en la presente pueden ser sustituidos en un átomo de nitrógeno o carbono si el compuesto resultante es estable. Un nitrógeno en el heterociclo puede opcionalmente ser cuaternizado. Se prefiere que cuando el número total de átomos de S y 0 en el heterociclo excede 1, entonces estos heteroátomos no son adyacentes entre sí. Se prefiere que el número total de átomos de S y 0 en el heterociclo no sea más de 1. Cuando el término "heterociclo" se usa, se entiende por incluir heteroarilo.
Ejemplos de heterociclos incluyen, pero no se limitan acridinilo azetidinilo, azocinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzoxazolinilo benztiazolilo, benztriazolilo, benztetrazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, bencimidazolinilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2 ditiazinilo, dihidrofuro [2,3-b]tetrahidrofurano, furanilo furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1H indazolilo, imidazolopiridinilo, imidazopiridazinilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isatinoilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isotiazolopiridinilo, isoxazolilo, isoxazolopiridinilo, metilendioxifenilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1 ,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1 ,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolopiridinilo, oxazolidinilperimidinilo, oxindolilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, piperonilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolopiridinilo, pirazolopirimidinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridoxazolilo, piridoimidazolilo, piridotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2-pirrolidonilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrazolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tiazolopiridinilo, tienotiazolilo, tienoxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo, y xantenilo. También están incluidos compuestos espiro y de anillo fusionado que contienen, por ejemplo, los heterociclos anteriores.
Ejemplos de heterociclos de 5- a 10-elementos incluyen, pero no se limitan a, piridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirimidinilo, pirazinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, indolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, oxazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tiadiazinilo, tiadiazolilo, tiazolilo, triazinilo, triazolilo, bencimidazolilo, 1H-indazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benztetrazolilo, benzotriazolilo, bencisoxazolilo, benzoxazolilo, oxindolilo, benzoxazolinilo, benztiazolilo, bencisotiazolilo, imidazolopiridinilo, imidazopiridazinilo, isatinoilo, isoquinolinilo, octahidroisoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoxazolopiridinilo, quinazolinilo, quinolinilo, isotiazolopiridinilo, tiazolopiridinilo , oxazolopiridinilo, imidazolopiridinilo, pirazolopiridinilo y pirazolopirimidinilo .
Ejemplos de heterociclos de 5- a 6-elementos incluyen, pero no se limitan a, piridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirimidinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, indolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, oxazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tiadiazinilo, tiadiazolilo, tiazolilo, triazinilo, y triazolilo. También están incluidos compuestos espiro y de anillo fusionado que contienen, por ejemplo, los heterociclos anteriores.
Como se usa en la presente, el término "heterociclo bicíclico" o "grupo heterocíclico bicíclico" se entiende por significar un sistema de anillo heterocíclico estable de 9- o 10-elementos el cual contiene dos anillos fusionados y consiste de átomos de carbono y 1, 2, 3, o 4 heteroátomos seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste de N, 0 y S. De los dos anillos fusionados, un anillo es un anillo aromático monocíclico de 5- o 6-elementos que comprende un anillo heteroarilo de 5-elementos, un anillo heteroarilo de 6-elementos o un anillo benzo, cada uno fusionado a un segundo anillo. El segundo anillo es un anillo monocíclico de 5- o 6-elementos el cual es insaturado, parcialmente insaturado o insaturado, y comprende un heterociclo de 5-elementos, un heterociclo de 6-elementos o un carbociclo (siempre que el primer anillo no sea benzo cuando el segundo anillo es un carbociclo).
El grupo heterocíclico bicíclico puede ser unido a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono lo cual resulta en una estructura estable. El grupo heterocíclico bicíclico descrito en la presente, puede ser sustituido en un átomo de nitrógeno o carbono si el compuesto resultante es estable. Se prefiere que cuando el número total de átomos de S y O en el heterociclo excede 1, entonces estos heteroátomos no son adyacentes entre sí. Se prefiere que el número total de átomos de S y O en el heterociclo no sea más de 1.
Ejemplos de un grupo heterocíclico bicíclico son, pero no se limitan a, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, 1H-indazolilo, bencimidazolilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 5,6,7,8-tetrahidro-quinolinilo, 2 ,3-dihidro-benzofuranilo, cromanilo, 1,2,3,4-tetrahidro-quinoxalinilo, y 1,2,3,4-tetrahidro-quinazolinilo.
Como se usa en la presente, el término "grupo heterocíclico aromático" o "heteroarilo" se entiende por significar hidrocarburos aromáticos monocíclicos y policíclicos estables que incluyen al menos un elemento del anillo del heteroátomo tal como azufre, oxígeno o nitrógeno. Grupos heteroarilo incluyen, sin limitación, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, furilo, quinolilo, isoquinolilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, indolilo, pirroilo, oxazolilo, benzofurilo, benzotienilo, benztiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, indazolilo, 1,2,4-1iadiazolilo, isotiazolilo, purinilo, carbazolilo, bencimidazolilo, indolinilo, benzodioxolanilo, y benzodioxano. Grupos heteroarilo son sustituidos o no sustituidos. El átomo de nitrógeno es sustituido o no sustituido (es decir, N o NR en donde R es H u otro sustituyente, si se define). Los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden ser opcionalmente oxidados (es decir, N®0 y S(O)p, en donde p es 0, 1 o 2).
Ejemplos de heteroarilos de 5- a 6-elementos incluyen, pero no se limitan a, piridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, tetrazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, oxazolidinilo, tiadiazinilo, tiadiazolilo, tiazolilo, triazinilo, y triazolilo.
Anillos puenteados también están incluidos en la definición de heterociclo. Un anillo puenteado ocurre cuando uno o más, preferiblemente uno a tres, átomos (es decir, C, 0, N, o S) se enlazan a dos átomos de carbono o nitrógeno no adyacentes. Ejemplos de anillos puenteados incluyen, pero no se limitan a, un átomo de carbono, dos átomos de carbono, un átomo de nitrógeno, dos átomos de nitrógeno, y un grupo de carbono-nitrógeno. Se observa que un puente siempre convierte un anillo monocíclico en un anillo tricíclico. Cuando un anillo es puenteado, los sustituyentes mencionados para el anillo también pueden estar presentes en el puente.
El término "contraión" se usa para representar una especie negativamente cargada tal como cloruro, bromuro, hidróxido, acetato, y sulfato o una especie positivamente cargada tal como sodio (Na+), potasio (K+), calcio (Ca2+), amonio (RnNHm+ donde n=0-4 y m=0-4) y similares.
Cuando un anillo punteado se usa dentro de una estructura de anillo, esto indica que la estructura del anillo puede ser saturada, parcialmente saturada o insaturada.
Como se usa en la presente, el término "grupo protector amina" significa cualquier grupo conocido en la téenica de síntesis orgánica para la protección de grupos amina, el cual es estable a un agente de reducción de éster, una hidrazina disustituida, R4-M y R7-M, un nucleófilo, un agente de reducción de hidrazina, un activador, una base fuerte, una base de amina obstaculizada y un agente de cielización. Tales grupos protectores de aminas que se ajustan a este criterio incluyen aquellos listados en Wuts, P. G. M. and Greene, T.. Protecting Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wilcy (2007) and The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 3, Academic Press, New York (1981), la descripción de la cual está de este modo incorporada por referencia. Ejemplos de grupos protectores aminas incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: (1) tipos de acilo tales como formilo, trifluoroacetilo, ftalilo, y p-toluensulfonilo; (2) tipos de carbamato aromáticos tales como benciloxicarbonilo (Cbz) y benciloxicarbonilos sustituidos, 1-(p-bifenil)-1-metiletoxicarbonilo, y 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc); (3) tipos de carbamato alifáticos tales como terc-butiloxicarbonilo (Boc), etoxicarbonilo, diisopropilmetoxicarbonilo, y aliloxicarbonilo; (4) tipos de alquilcarbamatos cíclicos tales como ciclopentiloxicarbonilo y adamantiloxicarbonilo; (5) tipos alquilo tales como trifenilmetilo y bencilo; (6) trialquilsilano tales como trimetilsilano; (7) tipos que contienen tiol tales como feniltiocarbonilo y ditiasuccinoilo; y (8) tipos alquilo tales como trifenilmetilo, metilo, y bencilo; y tipos alquilo sustituidos tales como 2,2,2- tricloroetilo, 2-feniletilo, y t-butilo; y tipos trialquilsilano tales como trimetilsilano.
Como se refiere en la presente, el término "sustituido" significa que al menos un átomo de hidrógeno es reemplazado con un grupo no hidrógeno, siempre que las valencias normales se mantengan y que la sustitución resulte en un compuesto estable. Los enlaces dobles de anillo, como se usa en la presente, son enlaces dobles que se forman entre dos átomos del anillo adyacentes (por ejemplo, C=C, C=N, o N=N) .
En casos en donde existen átomos de nitrógeno (por ejemplo, aminas) en compuestos de la presente invención, estos pueden ser convertidos a N-óxidos por tratamiento con un agente oxidante (por ejemplo, mCPBA y/o peróxidos de hidrógeno) para proporcionar otros compuestos de esta invención. De este modo, los átomos de nitrógeno mostrados y reivindicados son considerados por cubrir tanto el nitrógeno mostrado como su derivado de N-óxido (N®0).
Cuando ocurre cualquier variable más de una vez en cualquier constituyente o fórmula para un compuesto, su definición en cada caso es independiente de su definición en cada otro caso. De este modo, por ejemplo, si un grupo se muestra por ser sustituido con 0-3 R, entonces tal grupo puede ser opcionalmente sustituido con hasta tres grupos R, y en cada caso R se selecciona independientemente a partir de la definición de R.
Cuando un enlace para un sustituyente se muestra por cruzar un enlace que conecta dos átomos en un anillo, entonces tal sustituyente puede ser unido a cualquier átomo en el anillo. Cuando un sustituyente es listado sin indicar el átomo en el cual tal sustituyente está unido al resto del compuesto de una fórmula dada, entonces tal sustituyente puede ser unido mediante cualquier átomo en tal sustituyente.
Combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles solamente si tales combinaciones resultan en compuestos estables.
La frase "farmacéuticamente aceptable" es empleada en la presente para referirse a estos compuestos, materiales, composiciones, y/o formas de dosificación que son, dentro del alcance del juicio médico sano, adecuadas para uso en contacto con los tejidos de los seres humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica, y/u otro problema o complicación, conmensurado con una relación de beneficio/riesgo razonable.
Como se usa en la presente, "sales farmacéuticamente aceptables" se refieren a derivados de los compuestos descritos en donde el compuesto precursor es modificado haciendo sales de base o ácido del mismo. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de ácido orgánico o mineral de grupos básicos tales como aminas; y sales orgánicas o alcalinos de grupos acídicos tales como ácidos carboxílicos. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto precursor formadas, por ejemplo, a partir de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos. Por ejemplo, tales sales no tóxicas convencionales incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, y nítrico; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos tales como ácido acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluensulfónico, metansulfónico, entadisulfónico, oxálico, e isetiónico, y similares.
Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden ser sintetizadas a partir del compuesto precursor que contiene una porción básica o acídica por métodos químicos convencionales. En general, tales sales pueden ser preparadas haciendo reaccionar las formas de base o ácido libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos; en general, medio no acuoso como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, o acetonitrilo son preferidos. Las listas de sales adecuadas se encuentran en Remington: The Science and Practice of Pharmaci, 22nd Edition, Alien, L. V. Jr., Ed.; Pharmaceutical Press, London, UK (2012), la descripción de la cual está de este modo incorporada por referencia.
Además, los compuestos de fórmula I pueden tener formas de profármaco. Cualquier compuesto que será convertido in vivo para proporcionar el agente bioactivo (es decir, un compuesto de Fórmula I) es un profármaco dentro del alcance y espíritu de la invención. Varias formas de profármacos son bien conocidas en la téenica. Para ejemplos de tales derivados de profármacos, véase: a) Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Bundgaard, H., ed., Elsevier (1985), y Widder, K. et a., eds., Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press (1985); b) Bundgaard, H., Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs", Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., A Textbook of Drug Design and Development , pp. 113-191, Harwood Academic Publishers (1991); c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev. , 8: 1-38 (1992); d) Bundgaard, H. et al., J. Pharm. Sci . , 77:285 (1988); e) Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull . , 32:692 (1984); y f) Rautio, J (Editor). Prodrugs and Targeted Delivery (Methods and Principies in Medicinal Chemistry) , Vol 47, Wiley-VCH, 2011.
Los compuestos que contienen un grupo carboxi pueden formar ésteres fisiológicamente hidrolizables que sirven como profármacos por ser hidrolizados en el cuerpo para proporcionar compuestos de fórmula I per se. Tales profármacos son preferiblemente administrados oralmente puesto que la hidrólisis en muchos casos ocurre principalmente bajo la influencia de las enzimas digestivas. La administración parenteral puede ser usada donde el éster per se es activo, o en aquellos casos donde ocurre la hidrólisis en la sangre. Ejemplos de ásteres fisiológicamente hidrolizables de compuestos de fórmula I incluyen alquilo Ci-6, alquilbencilo Ci-6, 4-metoxibencilo, indanilo, ftalilo, metoximetilo, alcanoiloxi Ci-6-alquilo Ci-b (por ejemplo, acetoximetilo, pivaloiloximetilo o propioniloximetilo) , alcoxicarboniloxi Ci-6-alquilo Ci-6 (por ejemplo, metoxicarbonil-oximetilo o etoxicarboniloximetilo, gliciloximetilo, fenilgliciloximetilo, (5-metil-2-oxo-l,3-dioxolen-4-il)-metilo), y otros ásteres usados bien conocidos fisiológicamente hdirolizables, por ejemplo, en las téenicas de penicilina y cefalosporina. Tales ásteres pueden ser preparados por técnicas convencionales conocidas en el arte.
La preparación de profármacos es bien conocida en la técnica y se describe en, por ejemplo, King, F.D., ed., Medicinal Chemistry : Principies and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK (2nd edición, reproducida, 2006); Testa, B. et al., Hidrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzy ology, VCHA y Wilcy-VCH, Zurich, Switzerland (2003); Wermuth, C.G., ed., The Practice of Medicinal Chemistry, 3rd edition, Academic Press, San Diego, CA (2008).
La presente invención también incluye compuestos isotópicamente etiquetados de la invención, en donde uno o más átomos son reemplazados por un átomo que tiene el mismo número atómico, pero una masa atómica o número de masa diferente a partir de la masa atómica o número de masa usualmente encontrado en la naturaleza. Ejemplos de isótopos adecuados para inclusión en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, tales como 2H (también representado como 'D' por deuteronomio) y 3H, carbono tal como 1;LC, 13C, y 14C, nitrógeno, tal como 13N y 15N, oxígeno, tal como 150, 170, y 180. Ciertos compuestos isotópicamente etiquetados de la invención, por ejemplo, aquellos que incorporan un isótopo radioactivo, son útiles en los estudios de distribución de tejido de sustrato y/o fármaco. Los isótopos radioactivos tritio, 3H, y carbono-14, 14C, son particularmente útiles para este propósito en vista de su facilidad de incorporación y fácil medio de detección. La sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, incremento en la vida útil in vivo o requerimientos de dosificación reducidos, y por lo tanto pueden ser preferidos en algunas circunstancias. La sustitución en los isótopos que emiten positrón, tales como 1:LC, 150, 18F, y 13N, puede ser útil en estudios de Topografía de Emisión de Positrón (PET) para examinar la ocupación del receptor del sustrato. Los compuestos de la invención isotópicamente etiquetados pueden en general, ser preparados por téenicas convencionales conocidas por aquellos expertos en la técnica o por procesos análogos a aquellos descritos en la presente, usando un reactivo isotópicamente etiquetado apropiado en lugar del reactivo no etiquetado de otro modo empleado.
El término "solvato" significa una asociación física de un compuesto de esta invención con una o más moléculas solventes, sean orgánicas o inorgánicas. Esta asociación física incluye unión de hidrógeno. En ciertos casos, el solvato será capaz de aislamiento, por ejemplo, cuando una o más moléculas solventes son incorporadas en el retículo de cristal del sólido cristalino. Las moléculas de solvente en el solvato, pueden estar presentes en un arreglo regular y/o un arreglo no ordenado. El solvato puede comprender ya sea una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de las moléculas de solvente. "Solvato" abarca tanto solvatos de fase de solución y aislables. Solvatos ejemplares incluyen, pero no se limitan a, hidratos, etanolatos, metanolatos, e isopropanolatos. Los métodos de solvatación son en general conocidos en el arte.
Las abreviaturas como se usa en la presente, son definidas como sigue: "1 x" para una vez, "2 x" para dos veces, "3 x" para tres veces, "Á" para "Angstroms", "°C" para grados Celsius, "eq" para equivalente o equivalentes, "g" para gramo o gramos, "mg" para miligramo o miligramos, "L" para litro o litros, "mL o mi" para mililitro o mililitros, "pL" para microlitro o microlitros, "N" para normal, "M" para molar, "mmol" para milimol o milimoles, "min" para minuto o min, "h" para hora o h, "ta" para temperatura ambiente, "RT" tiempo de retención "atm" para atmósfera, "psi" para libras por pulgada cuadrada, "conc." para concentrado, "ac." para "acuoso", "sat" o "satd" para saturado, "PM" para peso molecular, "mp" para punto de fusión, "MS" o "Espec Mas" para espectrometría de masas, "ESI" para espectroscopia de masas de ionización por electrorrocío, "HR" para alta resolución, "HRMS" para espectrometría de masas de alta resolución, "LCMS" para espectrometría de masas por cromatografía líquida, "HPLC" para cromatografía líquida de alta presión, "RP HPLC" para HPLC de fase inversa, "RP-Prep.HPLC" para HPLC preparativa de fase inversa", "TLC" o "tic" para cromatografía de capa delgada, "NMR" para nuclear espectroscopia de resonancia magnética, "nOe" para espectroscopia de efecto Overhauser nuclear, para protón, "d" para delta, "s" para singlete, "d" para doblete, "t" para triplete, "q" para quartete, "m" para multiplete, "br" para amplio, "Hz" para hertz, y "a", "b", "R", "S", "E", y "Z" son designaciones estereoquímicas familiares para un experto en la téenica.
AcCl cloruro de acetilo AC20 anhídrido acético ACOH ácido acético ADDP 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina Ag20 óxido de plata atm atmósfera 9-BBN 9-borabiciclo [3.3.1]nonano BF3 »OEt2 dietileterato de trifluoruro de boro BF3*SMe2 dimetilsulfuro de trifluoruro de boro BH3*DMS complejo de dimetilsulfuro de borano Bn bencilo Boc terc-butiloxicarbonilo Boc20 dicarbonato de di-tert-butilo Bu butilp n-BuOH n-butanol BU3P tributilfosfina CDI3 deutero-cloroformo CD2CI2 deutero-dichlorometano ADNc ADN complementario CH2Cl2 o DCM diclorómetaño CH3CN O MeCN acetonitrilo CHCl3 cloroformo CSA ácido canforsulfónico Cs2CO3 carbonato de cesio CU(OAC)2 acetato de cobre (II) Cul yoduro de cobre (I) CuBr*SMe2 complejo de dimetilsulfóxido de bromuro I) DAST trifluoruro de (dietilamino)azufre DBAD azodicarboxilato de di-terc-butilo DEAD azodicarboxilato de dietilo DIAD azodicarboxilato de diisopropilo DIPEA diisopropiletilamina DMAP 4-(dimetilamino)piridina DMF dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido DtBPF 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno EDTA ácido etilendiaminatetraacético Et etilo Et20 éter dietílico EtOAc acetato de etilo EtOH etanol H2 hidrógeno molecular H2 O2 peróxido de hidrógeno H2SO4 ácido sulfúrico HCl ácido clorhídrico Hex hexanos i-Bu isobutilo i-Pr isopropilo i-PrOH o IPA isopropanolo KCN cianuro de potasio K2CO3 carbonato de potasio K2HPO4 fosfato dipotásico KHSO4 bisulfato de potasio KI yoduro de potasio KOH hidróxido de potasio KOtBu terc-butóxico de potasio K3PO4 fosfato tripotásico LAH hidruro de aluminio y litio LDA diisopropilamida de litio L.G. grupo colgante LHMDS hexametildisilazida de litio LÍBH4 borohidruro de litio LiOH hidróxido de litio L-Selectride tri-sec-butilborohidruro de litio Me metilo Mel yodometano MeLi metil litio MeOH metanol MgSÜ4 sulfato de magnesio MsCl cloruro de metansulfonilo NaDCC dicloroisocianurato de sodio NaHMDS hexametildisilazida de sodio NaNO2 nitrito de sodio Na2SC>4 sulfato de sodio Na2S2O3 tiosulfato de sodio NaBH4 borohidruro de sodio NaCl cloruro de sodio NaCN cianuro de sodio NCS N-clorosuccinimida NaH hidruro de sodio NaHCO3 bicarbonato de sodio NaOH hidróxido de sodio NaOtBu terc-butóxido de sodio NH3 amoníaco NH4CI cloruro de amonio NH4OH hidróxido de amonio Pd(OAc)2 acetato de paladio(II) Pd/C paladio en carbono PdCÍ2(dppf) 1 ,11-bis(difenilfosfino)ferroceno-dicloruro de paladio(II) PdCl2(dtbpf) [1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) PdCl2(PPh3)2 dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladió(II) Pd2(dba)3 tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) Pd(Ph3P)4 tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) P.G. grupo protector Ph fenilo Ph3P trifenilfosfina Pr propilo PS poliestireno Pt02 óxido de platino(IV) SFC cromatografía de fluido supercrítico Si02 óxido de sílice SPhos 2-diciclohexilfosfino-2',61-dimetoxi- 1,1'-bifenilo Precatalizador SPhos aducto del áster metil-t butílico de cloro (2-diciclohexilfosfino-2',61-dimetoxi-1,1' bifenilo) [2-(2-aminoetilfenil)]paladio(II) TBAF trifluoruro de tetrabutilamonio t-Bu tere-butilo TBDPS-Cl tere-butilclorodifenilsilaño TBS-Cl cloruro de terc-butildimetilsililo TBSOTf trifluorometansulfonato de tere butildimetilsililo TCCA ácido tricloroisocianúrico TEA o NEt3 trietilamina TEMPO 2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloxi TFA ácido trifluoroacético Tf20 anhídrido trifluorometansulfónico THF tetrahidrofurano TMS-C1 clorotrimetilsilaño TsCl cloruro de 4-metilbencen-1-sulfonilo TsOH o pTsOH ácido para-toluensulfónico XPhos 2-diciclohexilfosfino-2 ',4',6' triisopropilbifenilo.
Los compuestos de la presente invención pueden ser preparados en un número de formas conocidas para un experto en la téenica de síntesis orgánica. Los compuestos de la presente invención pueden ser sintetizados usando los métodos descritos abajo, junto con métodos sintéticos conocidos en la técnica de química orgánica sintética, o por variaciones de los mismos como se aprecia por aquellos expertos en la técnica. Los métodos preferidos incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos abajo. Las reacciones se realizan en un solvente o mezcla de solvente apropiada a los reactivos y materiales empleados y adecuados para las transformaciones a ser efectuadas. Se entenderá por aquellos expertos en la técnica de síntesis orgánica que la funcionalidad presente en la molécula debe ser consistente con las transformaciones propuestas. Esto algunas veces requerirá un juicio para modificar el orden de las etapas sintéticas o seleccionar un esquema de reacción del proceso particular sobre otro con el fin de obtener un compuesto deseado de la invención.
Los compuestos novedosos de esta invención pueden ser preparados usando las reacciones y técnicas descritas en esta sección. También, en la descripción de los métodos sintéticos descritos abajo, se entiende que todas las condiciones de reacción propuestas, que incluyen elección de solvente, atmósfera de reacción, temperatura de reacción, duración del experimento, y procedimientos de desarrollo, son elegidos por ser las condiciones estandarizadas para tal reacción, las cuales deben ser fácilmente reconocidas por un experto en la téenica. Las restricciones a los sustituyentes que son compatibles con las condiciones de reacción serán fácilmente aparentes para aquellos expertos en la técnica y los métodos alternos deben entonces ser usados .
SINTESIS Los compuestos de Formula (I) pueden ser preparados por los procesos ejemplares descritos en los siguientes esquemas de reacción y ejemplos de trabajo, así como también en los procedimientos de literatura publicados relevantes que son usados por un experto en la técnica. Reactivos y procedimientos ejemplares para estas reacciones aparecen aquí posteriormente y en los ejemplos de trabajo. La protección y desprotección en los procesos abajo se puede llevar a cabo por procedimientos en general conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, Wuts, P. G. M. and Greene, T.W. Protecting Groups in Organic Synthesis , 4th Edition, Wilcy (2007)). Métodos generales de síntesis orgánica y transformaciones de grupo funcional se encuentran en: Trost, B.M. and Fleming, I., eds., Comprehensive Organic Synthesis : Selectivity, Strategy & Efficience in Modern Organic Chemistry, Pergamon Press, New York, NY (1991); S ith, M. B. and March, J., March ' s Advanced Organic Chemistry : Reac ions , Mechanísms, and Structure . 6th Edition, Wiley & Sons, New York, NY (2007); Katritzky, A.R. and Tailor, R. J. K., eds., Comprehensive Organic Functional Groups Transformations II, 2nd Edition, Elsevier Science Inc ., Tarrytown, NY (2004); Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations , VCH Publishers, Inc., New York, NY (1999), y referencias en estos .
Los métodos para la síntesis de una gran variedad de compuestos de dihidropirazol sustituidos útiles como materiales de partida para la preparación de compuestos de la presente invención son bien conocidos en la téenica. Para ejemplos de métodos útiles para la preparación de materiales de dihidropirazol véase las siguientes referencias y citaciones en estas: Katritzky et al., eds., Comprehensive Heterociclic Chemistry, Pergamon Press Inc., New York (1996); Bellina, F. et al., Tetrahedron, 62:7213 (2006); Wolfe, J.P., Eur . J.
Org. Chem . , 571 (2007); Deng, Q.-H. et al., Organic Let ters , 10: 1529 (2008); Pisaneschi, F. et al., Synlett , 18:2882 (2007); Najera, C. et al., Angewandte Chemie, International Edi tion , 44(39):6272 (2005); Sasaki, N.A., Methods in Molecular Medicine, 23 ( Peptidomimetics Protocols):489 (1999); Zhou, J.-Q. et al ., Journal of Organic Chemistry, 57(12):3328 (1992); Coldham, I. et al., Tetrahedron Letters, 38(43) :7621 (1997); Schlummer, B. et al., Organic Letters , 4(9): 1471 (2002); Larock, R.C. et al., Journal of Organic Chemistry , 59(15):4172 (1994); Gal1iford, C.V . et al., Organic Let ters, 5(19):3487 (2003); Kimura, M. et al., Angewandte Chemie, International Edi tion, 47(31):5803 (2008); Ncy, J.E. et al., Adv . Synth . Catal . , 347: 1614 (2005); Paderes, M.C. et al., Organic Let ters , 11(9) :1915 (2009); Wang, Y.-G. et al., Organi c Letters , 11(9) :2027 (2009); Cordero , F.M. et al., Journal of Organic Chemistry, 74(11) :4225 (2009); Hoang, C.T. et al., Journal of Organic Chemistry, 74(11) :4177 (2009).
Luly, J.R. et al., Journal of t he American Chemical Society, 105:2859 (1983); Kimball, F.S. et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry, 16:4367 (2008); Bertrand, M.B. et al., Journal of Organic Chemistry, 73(22) :8851 (2008); Browning, R.G. et al., Tetrahedron, 60:359 (2004); Ray, J.K. et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2(12): 1417 (1994); Evans, G.L. et al., Journal of t he American Chemical Society , 72:2727 (1950); Stephens, B.E. et al., Journal of Organic Chemistry, 74(1):254 (2009); Spangenberg, T. et al., Organic Let ters, 11(2):261 (2008); Qiu, X.-L. et al., Journal of Organic Chemistry, 67(20):7162 (2008).
Los compuestos de Fórmula (I) pueden ser sintetizados partiendo con pirrolidinas A mediante el acoplamiento al compuesto intermediario B usando, por ejemplo, Cul y NaOH para dar prolinol C, como se representa en el Esquema de reacción 1. La activación del compuesto intermediario C, mediante cloruro de metansulf onilo y base, por ejemplo, y desplazamiento con cianuro de sodio conduce a nitrilo D. La remoción de P.G. en el compuesto intermediario D, tal como hidrogenól isis (cuando P.G. es un éter bencilo), proporciona el fenol E. El grupo R1 del compuesto intermediario J es adjuntado mediante desplazamiento de L.G. en el compuesto intermediario F mediante la amina H usando precatalizador de S-Phos y base, tal como LiHMDS u, opcionalmente mediante un desplazamiento no catalizado de L.G. El hidroxilo de la amina J puede ser activado con, por ejemplo, cloruro de para-toluensulf onilo y base, tal como piridina, para dar tosilato K. El compuesto intermediario K y fenol E pueden ser acoplados usando una base, tal como CS2CO3, para dar el compuesto intermediario L. El grupo de éster metílico y ciano puede ser hidrolizado mediante NaOH, por ejemplo, para proporcionar los compuestos de Fórmula (I) · Esquema de reacción 1 . . . donde G CN Precatalizador SPhos b j LiHMDS Ts-CI, base, porej. piridina .
R3 donde X = O, G = CN o CO2Me .
Alternativamente, los compuestos de Fórmula (I) pueden ser sintetizados mediante reacción de tosilato K con fenol M que contiene un L.G. usando una base (por ejemplo, CS2CO3) como se representa en el Esquema de reacción 2. Los compuestos intermediarios resultantes N pueden ser convertidos al intermediario L mediante una secuencia análoga a aquella mostrada en el Esquema de reacción 1. El grupo de éster metílico o ciano puede ser hidrolizado mediante NaOH, por ejemplo, para proporcionar los compuestos de Fórmula (I).
Esquema de reacción 2 dondeX=O,L.G.=l Esquema de reacción 1 , L hidrólisis , por ej. NaOH Los compuestos de Fórmula (I) pueden ser sintetizados por acoplamiento del alcohol J con nitrobenceno O usando una base, por ejemplo, NaH para dar el compuesto intermediario P como se demuestra en el Esquema de reacción 3. El nitrobenceno P puede ser hidrogenado con hidrógeno y Pd/C y después convertido a yoduro Q usando un ácido, tal como TsOH, KI, y NaNC>2. El compuesto intermediario resultante N puede ser convertido al compuesto intermediario L por analogía a la secuencia representada en el Esquema de reacción 1. El grupo de éster metílico o ciano puede ser hidrolizado mediante NaOH, por ejemplo, para proporcionar los compuestos de Fórmula (I).
Esquema de reacción 3 1. H2, Pd/C base 2 á - por ej. NaH donde X = 0 Esquema de reacción 1 hidrólisis R1 (B>-; por ej. NaOH donde L.G = I Los compuestos de Fórmula (I) pueden ser sintetizados por reacción del alcohol J con fenol E mediante una reacción Mitsunobu usando un azodicarboxilato, tal como ADDP, y una fosfina (por ejemplo, Bu3P) como se demuestra en el Esquema de reacción 4 para dar el compuesto L. El compuesto intermediario L puede ser convertido a los compuestos de Fórmula (I) por hidrólisis con base, tal como NaOH.
Esquema de reacción 4 di bo ilato . . . donde G = CN o C02Me Alternativamente, los compuestos de Fórmula (I) pueden ser sintetizados partiendo con 1-bencil -4- oxopiperidin-3-carboxilato de etilo (compuesto intermediario R), el cual puede hacerse reaccionar con R2 - L.G., como en el compuesto intermediario S, usando una base, tal como KOtBu, para proporcionar el b-cetoéster T como se representa en el Esquema de reacción 5. El éster puede ser removido mediante descarboxilación con ácido, por ejemplo, HCI, para proporcionar piperidinona U. La sal de yodonio de metilo V puede ser formada a partir de piperidinona U usando Mel. La sal V puede ser convertida a la piperidinona X por reacción con una amina W y base (por ejemplo, K2CO3). La cetona X puede ser reducida usando una fuente de hidruro, tal como NaBRi, para dar el alcohol J. El alcohol J puede ser convertido a los compuestos de Fórmula (I) de conformidad con la secuencia representada en el Esquema de reacción 1 o Esquema de reacción 4.
Esquema de reacción 5 R2-L.G. s .
O R1-NH2 Esquema de , . reacción 1 (I) base o Esquema de porej. K2C0 reacción 4 3 donde B = anillo de 6 elementos X Los compuestos de Fórmula (I) pueden ser sintetizados partiendo con aldehido Y como se representa en el Esquema de reacción 6. El aldehido Y puede hacerse reaccionar con ácido borónico Z usando TSNHNH2 y una base, tal como K2CO3, para dar el compuesto intermediario AA. El P.G. puede ser removido y la amina puede ser acoplada con un ácido borónico AB usando NEt y Cu(OAc) para dar el compuesto intermediario N, el cual puede ser convertido a los compuestos de Fórmula (I) siguiendo la ruta representada en el Esquema de reacción 3.
Esquema de reacción 6 N donde L.G. = I IV . BIOLOGÍA La diabetes mellitus es una enfermedad seria que afecta a más de 100 millones de personas alrededor del mundo. Está diagnosticada como un grupo de trastornos caracterizados por homeostasis de glucosa anormal que resulta en glucosa en sangre elevada. La diabetes es un síndrome con componentes metabólicos interrelacionados, vasculares, y neuropáticos. La anormalidad metabólica es en general, caracterizada por hiperglicemia y alteraciones en el metabolismo de carbohidratos, grasas y proteínas causados por la secreción de insulina ausente o reducida y/o secreción de insulina inefectiva. El síndrome vascular consiste de anormalidades en los vasos sanguíneos que conducen a complicaciones cardiovasculares, retínales y renales. Las anormalidades en los sistemas nerviosos periféricos y autónomos son también parte del síndrome diabético. Sorprendentemente, la diabetes es la cuarta causa conducente de muerte global por enfermedad, la causa más grande de insuficiencia renal en países desarrollados, la causa conducente de pérdida de visión en países industrializados y tiene el incremento de prevalencia más grande en países desarrollados.
La diabetes tipo 2, la cual se estima por 90% de los casos de diabetes, se caracteriza por una resistencia incrementada a la insulina asociada con secreción inadecuada de la insulina después de un periodo de hiperinsulinemia compensatoria. Las razones de la falla secundaria de células b no son completamente entendidas. El daño de isletas pancreáticas adquiridas o exhaustión y/o factores genéticos que causan la susceptibilidad a la insuficiencia secretora de isletas ha sido hipotetizada.
Los ácidos grasos libres (FFAs) son evidenciados por tener influencia en la secreción de insulina a partir de células b principalmente mejorando la secreción de insulina estimulada por la glucosa (GSIS). Aunque la glucosa se reconoce como el estimulador principal de la secreción de insulina a partir de células b, otros estímulos, tales como aminoácidos, hormonas y FFAs, también regulan la secreción de insulina. De este modo, bajo ajustes normales, la secreción de insulina a partir de células b en respuesta a la absorción de alimentos es evocada por el estímulo colectivo de nutrientes, tales como glucosa, aminoácidos, y FFAs, y hormonas como el péptido 1 similar al glucagón de incretina (GLP-1). Los ácidos grasos también se conocen por estimular la secreción de varias hormonas de saciedad intestinal, que incluyen colocistoquinina (CCK), GLP-1, y péptido YY (PYY).
Los receptores acoplados a la proteína G (GPCRs) expresados en células b se conocen por modular la liberación de insulina en respuesta a cambios en los niveles de glucosa en plasma. El GPR40, también conocido como receptor 1 del ácido graso (FFAR1), es un receptor de FFA unido a la membrana el cual es preferentemente expresado en las isletas pancreáticas y específicamente en células b. El GPR40 (por ejemplo, GPR40 humano, ARNm RefSeq ID NM_005303; por ejemplo, ARNm RefSeq del GPR40 de ratón ID NM_194057) es un GPRC localizado en el cromosoma 19ql3.12. El GPR40 es activado por ácidos grasos de cadena mediana a larga y de este modo activando una cascada de señalización que resulta en niveles incrementados de [Ca2+]i en células b y subsecuente estimulación de secreción de insulina (Itoh et al, Na ture, 422: 173-176 (2003)). Los agonistas de molécula pequeña selectivos de GPR40 han sido mostrados por promover el GSIS y reducir la glucosa en sangre en ratones (Tan et al., Diabetes, 57:2211-2219 (2008)). Brevemente, cuando los activadores de GPR40 son administrados a ya sea ratones normales o ratones que son propensos a diabetes debido a mutación genética, previo a una prueba de tolerancia a la glucosa, mejoramientos en la tolerancia a la glucosa son observados. Un incremento de vida corto en los niveles de insulina en plasma también es observado en estos ratones tratados. Se ha mostrado también que los agonistas de GPR40 restauran el GSIS en células b pancreáticas a partir de ratas STZ neonatales sugiriendo que los agonistas del GPR40 serán eficaces en diabéticos con función de células b comprometidas y masa. Los ácidos grasos se conocen por estimular la secreción de varias hormonas de saciedad intestinal, que incluyen colocistoquinina (CCK), GLP-1, y péptido YY (PYY), y el GPR40 se ha mostrado por colocalizarse con células que secretan tales hormonas (Edfalk et al. Diabetes, 57:2280-2287 (2008) Luo et al. PLOS ONE, 7: 1-12 (2012)). Los ácidos grasos también se conocen por jugar un papel en el desarrollo y función neuronal, y el GPR40 también se ha reportado como un modulador potencial de los efectos del ácido graso en neuronas (Yamashima, T., Progrese in Neurobiology, 84: 105-115 (2008)).
Dado el incremento en la población de pacientes alrededor del mundo afligidos por diabetes tipo 2, existe una necesidad de nuevas terapias las cuales son efectivas con eventos adversos mínimos. Para disminuir la carga médica de diabetes tipo 2 a través del control glicémico mejorado, los compuestos moduladores del GPR40 de la presente invención están siendo investigados aquí por su efecto de incretina para promover el GSIS así como también la combinación potencial con un amplio intervalo de fármacos anti diabéticos.
El término "modulador" se refiere a un compuesto químico con capacidad para ya sea mejorar (por ejemplo, actividad "agonista") o parcialmente mejorar (por ejemplo, actividad de "agonista parcial") o inhibir (por ejemplo, actividad "antagonista" o actividad de "agonista inverso) una propiedad funcional de la actividad biológica o proceso (por ejemplo, actividad enzimática o unión al receptor); tal mejoramiento o inhibición puede ser contingente en la aparición de un evento específico, tal como activación de una trayectoria de transducción de señal, internalización del receptor, y/o puede ser manifestada solamente en tipos celulares particulares.
También es deseable y preferible encontrar compuestos con características ventajosas y mejoradas comparadas con agentes anti-diabéticos conocidos, en una o más de las siguientes categorías que son dadas como ejemplos, y no están propuestas por ser limitantes: (a) propiedades farmacocinéticas, que incluyen biodisponibilidad oral, vida media, y separación; (b) propiedades farmacéuticas; (c) requerimientos de dosificación; (d) factores que disminuyen las características de pico a cuenca de la concentración de fármaco en la sangre; (e) factores que incrementan la concentración de fármaco activo en el receptor; (f) factores que disminuyen la responsabilidad para interacciones clínicas de fármaco-fármaco; (g) factores que disminuyen el potencial de efectos secundarios adversos, que incluyen selectividad contra otros objetivos biológicos; y (h) índice terapéutico mejorado con menos propensidad para hipoglicemia.
Como se usa en la presente, el término "paciente" abarca todas las especies de mamíferos.
Como se usa en la presente, el término "sujeto" se refiere a cualquier organismo humano o no humano que podría potencialmente beneficiarse del tratamiento con un modulador de GPR40. Los sujetos ejemplares incluyen seres humanos de cualquier edad con factores de riesgo para enfermedad metabólica. Los factores de riesgo común incluyen, pero no se limitan a, edad, sexo, peso, historial familiar, o signos de resistencia a la insulina tales como acantosis nigrans, hipertensión, dislipidemia, o síndrome de ovario poliquístico (PCOS).
Como se usa en la presente, "tratar" o "tratamiento" cubre el tratamiento de un estado de enfermedad en un mamífero, particularmente en un humano, e incluye: (a) inhibir el estado de la enfermedad, es decir, detener su desarrollo; y/o (b) aliviar el estado de la enfermedad, es decir, causar la regresión del estado de la enfermedad.
Como se usa en la presente, "profilaxis" o "prevención" cubre el tratamiento preventivo de un estado de enfermedad subclínico en un mamífero, particularmente en un humano, dirigido para reducir la probabilidad de la incidencia de un estado de enfermedad clínico. Los pacientes son seleccionados para terapia preventiva con base en factores que se conocen por incrementar el riesgo de sufrir un estado de enfermedad clínica comparado con la población general. Terapias de "profilaxis" pueden ser divididas en (a) prevención primaria y (b) prevención secundaria. La prevención primaria se define como el tratamiento en un sujeto que aún no se ha presentado como un estado de enfermedad clínica, mientras la prevención secundaria se define como prevenir una segunda incidencia del mismo o similar estado de enfermedad clínico.
Como se usa en la presente, "reducción de riesgo" cubre terapias que reducen la incidencia de desarrollo de un estado de enfermedad clínica. Como tal, las terapias de prevención primaria y secundaria son ejemplos de reducción de riesgo.
"Cantidad terapéuticamente efectiva" se entiende por incluir una cantidad de un compuesto de la presente invención que es efectiva cuando se administra solo o en combinación para modular el GPR40 y/o para prevenir o tratar los trastornos listados aquí. Cuando se aplica a una combinación, el término se refiere a cantidades combinadas de los ingredientes activos que resultan en el efecto preventivo o terapéutico, si se administran en combinación, serialmente, o simultáneamente.
Ensayos de GPR40 in vitro Ensayo de Calcio Intracelular a base de FDSS Se generaron líneas de células que expresan GPR40 usando el sistema de expresión de gen pDEST 3xFLAG® y se cultivaron en medio de cultivo que comprende los siguientes componentes: F12 (GIBCO® #11765), 10% de suero bovino fetal desprovisto de lípido, 250 mg/ml de zeocina y 500 pg/ml de G418. Para conducir el ensayo de flujo de calcio a base de (FLIPR) - lector de placa de imagen fluorescente para medir la respuesta intracelular de Ca2+, células que expresan GPR40 se plaquearon en placas de 384 pocilios (BD BIOCAT® #356697) a una densidad de 20,000 células/medio 20 JL por pocilio en rojo fenol y DMEM libre de suero (GIBCO® #21063-029) e incubaron durante la noche. Usando el kit BD #s 80500-310 o -301, las células se incubaron con 20 ml, por pocilio de solución de sal amortiguada de Hank con 1.7 mM de probenecido y Fluo-3 a 37°C por 30 min. Los compuestos son disueltos en DMSO y diluidos a concentraciones deseadas con amortiguador de ensayo y agregados a las células como solución 3x (20 pL, por pocilio) . Se corrió el lector de fluorescencia/luminiscencia FDSS (Hamamatsu) para leer la respuesta intracelular de Ca2+.
Los Ejemplos ejemplificados descritos abajo se probaron en el ensayo in vi tro de GPR40 Humano descrito anteriormente y se encontró que tienen actividad moduladora del hGPR40, reportada como EC5o de hGPR40.
Ensayos de HTRF de IP-One del GPR40 en Líneas de Células Inducibles HEK293/GPR40 Ensayos de HTRF de IP-One intracelular mediados por GPR40 de humano, rata y ratón, se establecieron usando células de HEK293 de riñón embriónico humano establemente transfectadas con un receptor del GPR40 de humano, ratón o rata inducible por tetracielin . Las células fueron rutinariamente cultivadas en medio de crecimiento que contienen DMEM (GIBCO® Cat. #: 12430-047), 10% de FBS calificado (Sigma, Cat. #: F2442), 200 mg/mL de higromicina (Invitrogen, Cat. #: 16087-010) y 1.5 pg/mL blasticidina (Invitrogen, Cat. # R210-01). Alrededor de 12-15 millones de células se pasaron en un matraz de cultivo de tejidos T175 (BD FALCON® 353112) con medio de crecimiento e incubó por 16-18 horas (durante la noche) a 37°C con 5% de CO2. Al siguiente día, el medio de ensayo se intercambió con medio de crecimiento que contienen 1000 ng/mL de tetracielina (Fluka Analytical, Cat. #87128) para inducir la expresión de GPR40 por 18-24 horas en incubadora a 37°C con 5% de CO2. Después de la inducción, las células se lavaron con PBS (GIBCO®, Cat. # 14190-036) y se separaron con Cell Stripper (CELLGRO®, Cat. #25-056-CL). 10-20 mL de medio de crecimiento se agregaron al matraz y las células se recolectaron en tubos de 50 mL (FALCON®, Cat.#:352098) y centrifugaron a 1000 RPM por 5 minutos. El medio de cultivo se aspiró y las células se resuspendieron en 10 mL de Amortiguador de Estimulación de IP-one IX del Kit IP-One Cisbio (Cisbio, Cat. # 62IPAPEJ). Las células se diluyeron a 1.4xl06 células/mL en Amortiguador de Estimulación.
Los compuestos de prueba fueron diluidos serialmente 3-veces, 11-puntos en DIVISO en una placa de ensayo REMP (Matrix Cat. #: 4307) por BIOCEL® (Agilent). Los compuestos se transfirieron en una placa Echo (LABCYTE®, Cat. # : LP-0200) y 20 nL de compuestos diluidos se transfirieron a una placa de ensayo (proxi-placa de Perkin Elmer, Cat. # 6008289) por nanodispensador Echo acústico (LABCYTE®, modelo ECHO550) . 14 de las células diluidas fueron entonces agregadas a la placa de ensayo por Thermo (SN 836330) Combi Drop e incubadas a temperatura ambiente por 45 minutos. Después, 3 mL de IP1 acoplado al tinte D2 del kit IP-One Cisbio se agregaron a la placa de ensayo seguido por 3 pL de criptato K Lumi4TM-Tb a partir del kit. La placa además se incubó a ambiente por 1 hora antes de la lectura en el Envision (Perkin Elmer Model2101) con un protocolo HTRF. Los datos de activación para el compuesto de prueba sobre un intervalo de concentraciones se trazaron como el porcentaje de activación del compuesto de prueba (100% = respuesta máxima). Después de la corrección por antecedente [(muestra leída - media de control de flujo)/(media de control alto -media de control bajo)] (control bajo es DMS sin algún compuesto), se determinaron los valores EC50. La EC50 se define como la concentración del compuesto de prueba la cual produce 50% de la respuesta máxima y se cuantificó usando la ecuación logística de 4 parámetros para ajustar los datos. El valor Y máximo observado (% Ymáx) se calculó con relación a un compuesto de referencia estándar BMS a una concentración final de 0.625 pM.
Algunos de los Ejemplos ejemplificados descritos abajo se probaron en el ensayo in vi tro de GPR40 humano descrito anteriormente y se encontró que tienen actividad moduladora de hGRP40 reportada como EC5O de hGPR4O IP1.
Ensayos de GPR40 in vi tro Prueba de Tolerancia a la Glucosa Oral Aguda Ratones C57BL6 de diez semanas de edad se alojaron individualmente y se ayunaron por 5 horas al día del estudio. Se realizó muestreo de la vena de la cola de colas raspadas para obtener muestras de plasma. Las muestras de plasma de valor de referencia se tomaron a t = 0. Los ratones fueron oralmente tratados con vehículo o compuestos co-administrados con glucosa (2g/kg). El muestreo posterior de las colas de ratones tratados a 20, 40, 60, 120 y 180 min proporciona datos usados para generar curvas de excursión de glucosa a partir de los cuales se generaron perfiles de excursión de glucosa en sangre a 0-180 min. El área bajo la curva (AUC) permitió la evaluación de reducción de glucosa por los tratamientos del compuesto. Se recolectaron muestras de sangre en tubos tratados con EDTA (MICROVETTE® CB300, Sarstedt, Numbrecht, Germany), almacenados en hielo y se centrifugaron a 6000 rpm por 10 minutos. La glucosa en plasma se analizó en el mismo día usando un Analizador de Química Clínica AU680 (Beckman Coulter, Brea, CA). El análisis estadístico es un ANOVA de una vía con prueba pos hoc Dunnett o prueba t de student de dos vías donde sea apropiado. Los valores P menores de 0.05 fueron considerados estadísticamente significantes. La reducción de glucosa se reportó como un % de cambio en el AUC (0-180 min) a partir del grupo de tratamiento de vehículo. Por ejemplo, "tolerancia a la glucosa oral aguda: -50% a 0.3 mg/kg" representa los resultados de un estudio como se describe anteriormente, después de la administración de 0.3 mg/kg del ejemplo especificado resultan en un 50% de reducción en AUC de glucosa (0-180 min) con relación a los animales tratados con vehículo.
Prueba de Tolerancia a la Glucosa Oral Aguda en Ratas Se usaron ratas SPRAGUE DAWLEY® macho (CRL, Wilmington MA). Las ratas se suministraron al vivario y se aclimataron por 1 semana. Las ratas se ayunaron desde las 5 PM en la noche antes del estudio. Las ratas ayunadas durante la noche fueron de 1800-200 gramos al tiempo del estudio. El muestreo de la vena de la cola se realizó para obtener muestras de plasma de valor de referencia. Las ratas se aleatorizaron a grupos de tratamiento con base en las lecturas de glucosa en plasma de ayunas determinadas por un glucómetro Accu-chek® (Roche, Indianápolis, IN). Las ratas se dosificaron a 4mL/Kg de peso corporal con 40% de PEG400 (Sigma, St. Louis, MO) 10% de CREMOPHOR® (Sigma, St. Louis, MO) y 50% de agua destilada con o sin compuestos. Para las ratas que recibieron BMS DPP4i combinado con agonista de GPR40, la administración se realizó por co-dosificación de compuestos. Las muestras de plasma se recolectaron una hora después de la dosificación del compuesto para determinar los cambios del valor de referencia en glucosa y niveles activos de GLP-1 en la presencia y ausencia de BMS DPP4i. El muestreo posterior de la vena de la cola proporcionó los datos de punto de tiempo para calcular la glucosa AUC0-120' como un marcador de eficacia de reducción de glucosa de dos horas. Las muestras de sangre se recolectaron en tubos tratados con EDTA (MICROVETTE® CB300, Sarstedt, Numbrecht, Germany), se almacenaron en hielo y se centrifugaron a 6000 rpm por 10 minutos. La glucosa en plasma se analizó en el mismo día usando un Analizador Químico Clínico AU680 (Beckman Coulter, Brea, CA). El análisis estadístico es un ANOVA de una vía con prueba post hos de Dunnett o prueba t de student de dos vías donde sea apropiado. Los valores P de menos de 0.05 fueron considerados estadísticamente significantes. La reducción de glucosa se reporta como un % en cambio en AUC (0-120 min) a partir del grupo de tratamiento de vehículo. Las respuestas hormonales de ayunas son la diferencia de los niveles básales 1 hora post dosis. Los niveles de GLP-1 activos (GLP-1 (7-36) amida y GLP-1 (7-37)) se midieron por ELISA (Millipore, Billerica, MA).
BMS DPP4i - Compuesto de Referencia El BMS DPP4i se describe en Simpkins, L. et al. Bíoorganic Medicinal Chemistry Letters 2007, 17(23), 6476-80 (compuesto 48) y en el documento W02005/012249 (Ejemplo 3).
BMS DPP4i tiene la siguiente fórmula Los compuestos de la presente invención poseen actividad como moduladores de GPR40, y, por lo tanto, pueden ser usados en el tratamiento de enfermedades asociadas con la actividad de GPR40. Mediante modulación de GPR40, los compuestos de la presente invención pueden ser preferiblemente empleados para modular la producción/secreción de insulina y/u hormonas intestinales, tales como GLP-1, GIP, PYY, CCK y amilina.
Por consiguiente, los compuestos de la presente invención pueden ser administrados a mamíferos, preferiblemente humanos, para el tratamiento de una variedad de condiciones y trastornos, que incluyen, pero no se limitan a, tratar, prevenir, o disminuir el progreso de diabetes y condiciones relacionadas, complicaciones microvasculares asociadas con diabetes, complicaciones macrovasculares asociadas con diabetes, enfermedades cardiovasculares, Síndrome Metabólico y sus condiciones componentes, enfermedades inflamatorias y otros males. Consecuentemente, se cree que los compuestos de la presente invención pueden ser usados en la prevención, inhibición, o tratamiento de diabetes, hiperglicemia, tolerancia a la glucosa alterada, diabetes gestacional, resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, retinopatía, neuropatía, nefropatía, enfermedad renal diabética, lesión renal aguda, síndrome cardiorrenal, síndrome coronario agudo, cicatrización de heridas retardada, aterosclerosis y sus secuelas (síndrome coronario agudo, infarto al miocardio, angina de pecho, enfermedad vascular periférica, claudicación intermitente, isquemia miocardial, apoplejía, insuficiencia cardiaca), Síndrome Metabólico, hipertensión, obesidad, enfermedad de hígado graso, dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, HDL bajo, LDL alto, restenosis vascular, enfermedad arterial periférica, trastornos lípidos, enfermedades hepáticas tales como NASH (EsteatoHepatitis No Alcohólica), NAFLD (Enfermedad del Hígado Graso No Alcohólica) y cirrosis hepática, enfermedad neurodegenerativa, deterioro cognitivo, demencia, y tratamiento de efectos secundarios relacionados con diabetes, lipodistrofia y osteoporosis a partir del tratamiento corticoesteroide.
El Síndrome Metabólico o "Síndrome X" se describe en Ford et al, J. Am. Med. Assoc. , 287:356-359 (2002) y Arbeeny et al, Curr. Med. Chem. - Imm. , Endoc . & Metab. Agente, 1:1-24 (2001).
El GPR40 es expresado en células neuronales, y sus asociados con el desarrollo y mantenimiento de la salud neuronal en el cerebro, como se describe en Yamashima, T. Progrese in Neurobiology 2008, 84, 105-115.
V. FORMULACIONES DE COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y COMBINACIONES Los compuestos de esta invención pueden ser administrados por cualquiera de los usos descritos en la presente por cualquiera de los medios adecuados, por ejemplo, oralmente, tal como tabletas, cápsulas (cara una de las cuales incluye formulaciones de liberación con el tiempo o liberación sostenida), píldoras, polvos, gránulos, elíxires, tinturas, suspensiones (que incluyen nanosuspensiones, microsuspensiones, dispersiones secadas por atomización), jarabes, y emulsiones; sublingualmente; bucalmente; parenteralmente, tal como por inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular, o intrasternal, o téenicas de infusión (por ejemplo, como soluciones o suspensiones acuosas o no acuosas inyectables); nasalmente, que incluyen administración a las membranas básales, tal como por atomización para inhalación; tópicamente, tal como en la forma de una crema o un ungüento; o rectalmente tal como en la forma de supositorios. Pueden ser administrados solos, pero en general serán administrados con un portador farmacéutico seleccionado con base de la ruta elegida de administración y práctica farmacéutica estándar.
El término "composición farmacéutica" significa una composición que comprende un compuesto de la invención en combinación con al menos un portador farmacéuticamente aceptable adicional. Un "portador farmacéuticamente aceptable" se refiere a un medio en general aceptado en la téenica para el suministro de agentes biológicamente activos a animales, en particular, mamíferos, que incluyen, es decir, adjuvante, excipiente o vehículo, tal como diluyentes, agentes preservadores, rellenadores, agentes reguladores de flujo, agentes desintegrantes, agentes humectantes, agentes emulsificantes, agentes de suspensión, agentes endulzantes, agentes saborizantes, agentes perfumantes, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos, agentes lubricantes y agentes de dispensión, dependiendo de la naturaleza del modo de administración y formas de dosificación.
Portadores farmacéuticamente aceptables son formulados de conformidad con un número de factores también dentro del punto de vista de aquellos de habilidad ordinaria en la técnica. Estos incluyen, sin limitación: el tipo y naturaleza del agente activo siendo formulado; el sujeto al cual la composición que contiene el agente está siendo administrada; la ruta propuesta de administración de la composición; y la indicación terapéutica siendo dirigida. Los portadores farmacéuticamente aceptables incluyen medios líquidos tanto acuosos como no acuosos, así como también una variedad de formas de dosificación sólidas y semi-sólidas. Tales portadores pueden incluir un número de diferentes ingredientes y aditivos además del agente activo, tales ingredientes adicionales están incluidos en la formulación por una variedad de razones, por ejemplo, estabilización del agente activo, aglutinantes, etc., bien conocidos por aquellos de habilidad ordinaria en la téenica. Las descripciones de los portadores farmacéuticamente aceptables adecuados, y factores involucrados en su selección, se encuentran en una variedad de fuentes fácilmente disponibles tales como, por ejemplo, Alien, L. V. Jr. et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2 Volumes), 22nd Edition (2012), Pharmaceutical Press.
El régimen de dosificación para los compuestos de la presente invención por su puesto, variará dependiendo de factores conocidos, tales como las características farmacodinámicas del agente particular y su modo y ruta de administración; las especies, edad, sexo, salud, condición médica, y peso del recipiente; la naturaleza y extensión de los síntomas; el tipo de tratamiento concurrente; la frecuencia de tratamiento; la ruta de administración, la función renal y hepática del paciente, y el efecto deseado.
Por medio de guía general, la dosificación oral diaria de cada ingrediente activo, cuando se usa para los efectos indicados, variará entre aproximadamente 0.001 hasta aproximadamente 5000 mg por día, preferiblemente entre aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 1000 mg por día, y muy preferiblemente entre aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 250 mg por día. De manera intravenosa, las dosis más preferidas variarán desde aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 10 mg/kg/minuto durante una infusión de velocidad constante. Los compuestos de esta invención pueden ser administrados en una dosis diaria única, o la dosificación diaria total puede ser administrada en dosis divididas de dos, tres, o cuatro veces diariamente.
Los compuestos son típicamente administrados en mezcla con diluyentes, excipientes, o portadores farmacéuticamente adecuados (colectivamente referidos en la presente como portadores farmacéuticos) adecuadamente seleccionados con respecto a la forma de administración propuesta, por ejemplo, tabletas orales, cápsulas, elíxires, y jarabes, y consistentes con las prácticas farmacéuticas convencionales.
Las formas de dosificación (composiciones farmacéuticas) adecuadas para administración pueden contener desde aproximadamente 1 miligramo hasta aproximadamente 2000 miligramos del ingrediente activo por unidad de dosificación. En estas composiciones farmacéuticas el ingrediente activo ordinariamente estará presente en una cantidad de aproximadamente 0.1-95% en peso con base en el peso total de la composición.
Una cápsula típica para administración oral contiene al menos uno de los compuestos de la presente invención (250 mg), lactosa (75 mg), y estearato de magnesio (15 mg). La mezcla se pasa a través de un tamiz de malla 60 y se envasa en una cápsula de gelatina No.1.
Una preparación inyectable típica se produce colocando asépticamente al menos uno de los compuestos de la presente invención (250 mg) en un vial, secando por congelamiento asépticamente y sellando. Para uso, los contenidos del vial son mezclados con 2 mL de salina fisiológica, para producir una preparación inyectable.
La presente invención incluye dentro de su alcance composiciones farmacéuticas que comprenden, como un ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de los compuestos de la presente invención, solos o en combinación con un portador farmacéutico. Opcionalmente, los compuestos de la presente invención pueden ser usados solos, en combinación con otros compuestos de la invención, o en combinación con uno o más de otro(s) agente (s) terapéutico(s), por ejemplo, un agente antidiabético u otro material farmacéuticamente activo.
Los compuestos de la presente invención pueden ser empleados en combinación con otros moduladores de GPR40 o uno o más de otros agentes terapéuticos adecuados útiles en el tratamiento de los trastornos mencionados anteriormente que incluyen: agentes anti-diabéticos, agentes anti-hiperglicémicos, agentes anti-hiperinsulinémicos, agentes anti-retinopáticos, agentes anti-neuropáticos, agentes anti-nefropáticos, agentes anti-ateroscleróticos, agentes anti isquémicos, agentes anti-hipertensivos, agentes anti-obesidad, agentes anti-dislipidémicos, agentes anti-hiperlipidémicos, agentes anti -hipertrigliceridémicos, agentes anti-hipercolesterolémicos, agentes anti-restenóticos, agentes anti-pancreáticos, agentes que disminuyen el lípido, agentes anorécticos, agentes que mejoran la memoria, agentes anti-demencia, o agentes promotores de la cognición, supresores del apetito, tratamientos para insuficiencia cardiaca, tratamientos para enfermedad arterial periférica y agentes anti-inflamatorios.
Donde se desea, el compuesto de la presente invención pueden ser usados en combinación con uno o más de otros tipos de agentes antidiabéticos y/o uno o más de otros tipos de agentes terapéuticos los cuales pueden ser administrados oralmente en la misma forma de dosificación, en una forma de dosificación oral separada o por inyección. El otro tipo de agente antidiabético que puede ser opcionalmente empleado en combinación con el modulador del receptor GPR40 de la presente invención puede ser uno, dos, tres o más agentes antidiabéticos o agentes antihiperglicémicos los cuales pueden ser administrados oralmente en la misma forma de dosificación, en una forma de dosificación oral separada, o por inyección para producir un beneficio farmacológico adicional.
Los agentes antidiabéticos usados en la combinación con el compuesto de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, secretagogos de insulina o sensibilizadores de insulina, otros moduladores del receptor GPR40, u otros agentes antidiabéticos. Estos agentes incluyen, pero no se limitan a, inhibidores de dipeptidil peptidasa IV (DPP4i; por ejemplo, sitagliptina, saxagliptina, alogliptina, vildagliptina), biguanidas (por ejemplo, metformina, fenformina), sulfonilureas (por ejemplo, gliburida, glimepirida, glipizida), inhibidores de glucosidasa (por ejemplo, acarbosa, miglitol), agonistas de PPARy tales como tiazolidindionas (por ejemplo, rosiglitazona, pioglitazona), agonistas duales PPAR a/g (por ejemplo, muraglitazar , tesaglitazar, aleglitazar), activadores de glucocinasa (como se describe en Fyfe, M.C.T. et al, Drugs of t he Future, 34(8) :641-653 (2009) e incorpora en la presente por referencia), otros moduladores del receptor GPR40 (por ejemplo, TAK-875), moduladores del receptor GPR119 (por ejemplo, MBX-2952, RXN821, APD597) , moduladores del receptor GPR120 (por ejemplo, como se describe en Shimpukade, B. et al. J. Med. Chem. 2012, 55 (9), 4511- 4515), inhibidores del transportador-2 de glucosa-sodio (SGLT2) (por ejemplo dapagliflozina, canagliflozina, empagliflozina, remagliflozina), inhibidores de llb-HSD-1 (por ejemplo MK-0736, BI35585, BMS-823778, y LY2523199), inhibidores de MGAT (por ejemplo, como se describe en Barlind, J. G. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett . 2013, 23(9), 2721-2726; o US20130143843A1), análogos de amilina tales como pramlintida, y/o insulina. Revisiones de terapias actuales y emergentes para el tratamiento de diabetes se pueden encontrar en: Mohler, M.L. et al, Medicinal Research Reviews, 29(1): 125-195 (2009), y Mizuno, C.S. et al, Current Medicinal Chemistry, 15:61-74 (2008).
El modulador del receptor GPR40 de Fórmula I puede también ser opcionalmente empleado en combinación con agentes para el tratamiento de complicación de diabetes. Estos agentes incluyen Inhibidores de PKC y/o inhibidores de AGE.
El modulador del receptor GPR40 de Fórmula I también puede ser opcionalmente empleado en combinación con uno o más agentes hipofágicos tales como dietilpropiona, fendimetrazina, fentermina, orlistat, sibutramina, lorcaserina, pramlintida, topiramato, antagonistas del receptor MCHR1, oxintomodulina, naltrexona, péptido Amilina, moduladores del receptor NPY Y5, moduladores del receptor NPY Y2, moduladores del receptor NPY Y4, cetilistat, moduladores del receptor 5HT2c, y similares. El compuesto de la estructura I puede también ser empleado en combinación con un agonista del receptor del péptido-1 similar al glucagón (GLP-1 R), tal como exenátida, liraglutida, GPR-l(l-36) amida, GLP-l(7-36) amida, GLP-l(7-37) (como se describe en la Patente Estadounidense No. 5,614,492 por Habener, la descripción de la cual se incorpora en la presente por referencia), el cual puede ser administrado mediante inyección, intranasal, o por dispositivos transdermales o bucales. Revisiones de terapias actuales y emergentes para el tratamiento de obesidad se pueden encontrar en: Melnikova, I. et al, Nature Reviews Drug Discovery, 5:369-370 (2006); Jones, D., Nature Reviews : Drug Discovery, 8:833-834 (2009); Obici, S., Endocrinol ogy, 150(6):2512-2517 (2009); y Elangbam, C.S., Vet. Pathol, 46(1): 10-24 (2009).
Los otros agentes terapéuticos anteriores, cuando se emplean en combinación con los compuestos de la presente invención pueden ser usados, por ejemplo, en aquellas cantidades indicadas en la Physicians' Desk Reference, como en las patentes expuestas anteriormente, o como se determina de otro modo por uno de habilidad ordinaria en la téenica.
Particularmente cuando se proporciona como una unidad de dosificación única, existe el potencial para una interacción química entre los ingredientes activos combinados. Por esta razón, cuando el compuesto de la presente invención y un segundo agente terapéutico son combinados en una unidad de dosificación única, son formulados de manera que aunque los ingredientes activos son combinados en una unidad de dosificación única, el contacto físico entre los ingredientes activos es minimizado (es decir, reducido). Por ejemplo, un ingrediente activo puede ser recubierto entérico. Por un recubierto entérico de los ingredientes activos, es posible no solamente minimizar el contacto entre los ingredientes combinados, sino también, es posible controlar la liberación de uno de estos componentes en el tracto gastrointestinal de manera que uno de estos componentes no es liberado en el estómago sino preferiblemente es liberado en los intestinos. Uno de los ingredientes activos también puede ser recubierto con un material que afecta una liberación sostenida a través del tracto gastrointestinal y también sirve para minimizar el contacto físico entre los ingredientes activos combinados. Además, el componente liberado sostenido puede ser adicionalmente recubierto entérico de manera que la liberación de este componente ocurre solamente en el intestino. Todavía otro procedimiento podría involucrar la formulación de un producto de combinación en el cual un componente es recubierto con un polímero de liberación sostenida y/o entérica, y el otro componente es también recubierto con un polímero tal como un grado de baja viscosidad de hidroxipropil metilcelulosa (HPMC) u otros materiales apropiados como se conoce en la téenica, con el fin de separar además los componentes activos. El recubrimiento polimérico sirve para formar una barrera adicional para interacción con el otro componente.
Estas, así como también otras formas para minimizar el contacto entre los componentes de los productos de combinación de la presente invención, sean administrados en una forma de dosificación única o administrados en formas separadas pero al mismo tiempo por la misma manera, serán fácilmente aparentes para aquellos expertos en la técnica, una vez armados con la presente descripción.
Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados solos o en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales. Por "administrado en combinación" o "terapia de combinación" significa que el compuesto de la presente invención y uno o más agentes terapéuticos adicionales son administrados concurrentemente con el mamífero a ser tratado. Cuando se administra en combinación, cada componente puede ser administrado al mismo tiempo o secuencialmente en cualquier orden en diferentes puntos en tiempo. De este modo, cada componente puede ser administrado separadamente pero suficientemente cercanamente en tiempo para así proporcionar el efecto terapéutico deseado.
Los compuestos de la presente invención son también útiles como compuestos de referencia o estándares, por ejemplo como un estándar de calidad o control, en pruebas o ensayos que involucran el receptor GPR40. Tales compuestos pueden ser proporcionados en un kit comercial, por ejemplo, para uso en búsqueda farmacéutica que involucra GPR40 o actividad anti-diabética. Por ejemplo, un compuesto de la presente invención podría ser usado como una referencia en cualquier ensayo para comparar su actividad conocida con un compuesto con una actividad desconocida. Esto podría asegurar al experimentador que el ensayo está siendo realizado apropiadamente y proporciona una base para comparación, especialmente si el compuesto de prueba fue un derivado del compuesto de referencia. Cuando se desarrollan nuevos ensayos o protocolos, los compuestos de conformidad con la presente invención podrían ser usados para probar su efectividad.
Los compuestos de la presente invención pueden también ser usados en ensayos de diagnóstico que involucran GPR40.
La presente invención también abarca un artículo de manufactura. Como se usa en la presente, artículo de manufactura se entiende por incluir, pero no se limita a, kits y paquetes. El artículo de manufactura de la presente invención, comprende: (a) un primer contenedor; (b) una composición farmacéutica localizada dentro del primer contenedor, en donde la composición, comprende: un primer agente terapéutico, que comprende: un compuesto de la presente invención o una forma de sal del mismo farmacéuticamente aceptable; y, (c) un inserto de paquete que indica que la composición farmacéutica puede ser usada para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades o trastornos múltiples asociados con GPR40 (como se define previamente). En otra modalidad, el inserto de paquete indica que la composición farmacéutica puede ser usada en combinación (como se define previamente) con un segundo agente terapéutico para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades o trastornos múltiples asociados con GPR40. El artículo de manufactura puede comprender además: (d) un segundo contenedor, en donde los componentes (a) y (b) están localizados dentro del segundo contenedor y el componente (c) está localizado dentro o fuera del segundo contenedor. Localizado dentro del primero y segundo contenedores significa que el contenedor respectivo mantiene el artículo dentro de sus límites.
El primer contenedor es un receptáculo usado para retener una composición farmacéutica. Este contenedor puede ser para manufacturación, almacenamiento, embarque, y/o sellado de volumen/individual. El primer contenedor está propuesto para cubrir una botella, jarra, vial, matraz, jeringa, tubo (por ejemplo, para una preparación de crema), o cualquier otro contenedor usado para manufacturar, retener, almacenar, o distribuir un producto farmacéutico.
El segundo contenedor es uno usado para retener el primer contenedor y, opcionalmente, el inserto de paquete. Ejemplos del segundo contenedor incluyen, pero no se limitan a, cajas (por ejemplo, cartón o plástico), cajones, cartones, bolsas (por ejemplo, papel o bolsas de plástico), bolsillos, y sacos. El inserto de paquete puede ser físicamente unido al exterior del primer contenedor mediante cinta, pegamento, gramas u otro método de unión, o puede descansar dentro del segundo contenedor sin algún medio físico de unión al primer contenedor. Alternativamente, el inserto de paquete está localizado en el exterior del segundo contenedor. Cuando se localiza en el exterior del segundo contenedor, es preferible que el inserto de paquete esté físicamente unido mediante cinta, pegamento, grapas, u otro método de unión. Alternativamente, puede ser adyacente a o tocando el exterior del segundo contenedor sin ser físicamente unido.
El inserto de paquete es una etiqueta, marca, marcador, etc., que menciona la información que se refiere a la composición farmacéutica localizada dentro del primer contenedor. La información mencionada usualmente será determinada por la agencia reguladora que gobierna el área en la cual el artículo de manufactura está siendo vendida (por ejemplo, la Administración de Alimentos y Fármacos de los Estados Unidos) . Preferiblemente, el inserto de paquete específicamente menciona las indicaciones para las cuales la composición farmacéutica ha sido aprobada. El inserto de paquete puede ser elaborado de cualquier material en el cual una persona carece de información contenida en esta o ahí. Preferiblemente, el inserto de paquete es un material imprimible (por ejemplo, papel, plástico, cartón, papel aluminio, papel de adhesivo de respaldo o plástico, etc.) en el cual la información deseada ha sido formada (por ejemplo, impresa o aplicada).
Otras características de la invención llegarán a ser aparentes en el curso de las siguientes descripciones de las modalidades ejemplares que se proporcionan para ilustración de la invención y no están propuestas para ser limitantes a la misma.
VI. EJEMPLOS Los siguientes Ejemplos son ofrecidos como ilustrativos, como un alcance parcial y modalidades particulares de la invención, y no significan ser limitantes del alcance de la invención. Las abreviaturas y símbolos químicos tienen sus significados habituales y usuales a menos que se indique de otro modo. A menos que se indique de otro modo, los compuestos descritos en la presente han sido preparados, aislados y caracterizados usando los esquemas de reacción y otros métodos descritos en la presente o pueden ser preparados usando los mismos.
HLPLC/MS Y MÉTODOS DE HPLC ANALÍTICOS/PREPARATORIOS EMPLEADOS EN LA CARACTERIZACIÓN O PURIFICACIÓN DE EJEMPLOS HPLC/MS analítico (a menos que se indique de otro modo) se realizó en cromatógrafos líquidos Shimadzu SCL-10A y Espectrómetros de Masa Waters MICROMASS® ZQ (Gas de Desolvatación: Nitrógeno; Temperatura de Desolvatación.250 °C; Temperatura de Fuente de Fierro: 120 °C; condiciones de Electrorrocío Positivo) usando el siguiente método: Gradiente Lineal de 0% hasta 100% de solvente B durante 2 min, con 1 minuto de retención a 100% B; Visualización UV a 220 nm; Columna: FENOMENEX® Luna C18 (2) 30mm x 4.60mm; 5 m de partícula (Calentado a Temp.40 °C); Velocidad de flujo: 5 ml/min; Solvente A: 10% de MeCN-90% de H2O-0.1% de TFA, o, 10% de MeOH-90% de H2O-0.1% de TFA; y Solvente B: 90% de MeCN-10% de H2O-0.1% de TFA, o, 90% de MeOH-10% de H2O-0.1% de TFA.
Se realizó HPLC preparatoria (a menos que se indique de otro modo) en un cromatógrafo líquido SCL-10A Shimadzu con un gradiente lineal de 20-100% de Solvente B durante 10 o 30 min, con ya sea una retención de 2 o 5 min (respectivamente) a 100% de Solvente B; Visualización UV a 220 nm; Columna: PHENOMENEX® Luna Axia 5m C1830x100 mm; Velocidad de flujo: 20 mL/min; Solvente A: 10% de MeCN-90% de H2O-0.1% de TFA; y Solvente B: 90% de MeCN-10% de H2O-0.1% de TFA.
Se realizó HPLC analítica (a menos que se indique de otro modo) para determinar la pureza del compuesto en un Shimadzu SIL-10A usando el siguiente método (a menos que se declare de otro modo, los tiempos de retención listados en los Ejemplos se refieren a los tiempos de retención de la Columna 1): Gradiente Lineal de 10% hasta 100% de Solvente B durante 15 min; Visualización UV a 220 nm y 254 nm; Columna 1: SunFire C183.5 mm, 4.6xl50mm; Columna 2: XBridge Fenilo 3.5m, 4.6x150 mm; Velocidad de flujo: 1 ml/min (para ambas columnas); Solvente A: 5% de MeCN-95% de H2O-0.05% de TFA; y Solvente B: 95% de MeCN-5% de H20-0.05% de TFA. o Gradiente Lineal del porcentaje de partida declarado hasta 100% de Solvente B durante 8 min; Visualización UV a 220 nm; Columna: ZORBAX® SB C183.5 mm, 4.6x75mm; Velocidad de flujo: 2.5 ml/min; Solvente A: 10% de MeOH- 90% de H2O- 0 . 2% de H3PO4 ; y Solvente B : 90% de MeOH-10% de H2O- 0 .2% de H3PO4 .
RMN EMPLEADA EN LA CARACTERIZACION DE LOS EJEMPLOS Los espectros de RMN 1H (a menos que se indique de otro modo) se obtuvieron con los espectrómetros de transformación JEOL® o Bruker FOURIER® que operan a 400 MHz o 500 MHz. Se realizaron experimentos 1H-nOe en algunos casos para elucidación de regioquímica con un espectrómetro de Transformación de 400 MHz Bruker FOURIER®.
Los datos espectrales son reportados como cambios químicos (multiplicidad, número de hidrógenos, constantes de acoplamiento en Hz) y son reportados en ppm (unidades d) con relación a ya sea un estándar interno (tetrametilsilano = 0 ppm) para espectros de RMN ¾, o son referenciados al pico de solvente residual (2.49 ppm para CD3SOCD2H, 3.30 ppm para CD2HOD, 1.94 para CHD2CN, 7.26 ppm para CHCI3, 5.32 ppm para CDHCI2).
Ejemplo 1 HCl del ácido 2- ((2R,4R)-1-(4-((1-(2-Fluoro-5-metoxifenil)piperidin-4-il)oxi)fenil)-4-trifluorometil)pirrolidin-2-il)acético 1A. Se purgó 1-(2-Fluoro-5-metoxifenil)piperidin-4- ol: Una mezcla de reacción de 2-bromo-1-fluoro-4-metoxibenceno (0.340 g, 1.66 mmol), piperidin-4-ol (0.419 g, 4.15 mmol) y SPhos (0.027 g, 0.066 mmol) en THF (3.2 mL) con argón. Se agregó Pd2(dba)3 (0.030 g, 0.033 mmol) seguido por una solución de LHMDS (15.2 mL, 15.2 mmol) (1 N en THF). La mezcla se purgó con argón por varios min y después se calentó a 70 °C por 3 h. La reacción se apagó con NaHCC acuoso saturado y la solución resultante se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO-, y se concentró. La purificación por medio de cromatografía de sílice proporcionó 1A (0.120 g, 0.522 mmol, 32% de rendimiento). LC-MS Análisis Calculado para C12H16FNO2: 225.259, encontrado [M+H] 226.1. RMN ¾ (500 MHZ, CDCl3) d 6.93 (dd, J=12.1, 9.1 Hz, 1H), 6.52 (br. s, 1H), 6.42 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.94 -3.83 (m, 1H), 3.77 (s, 4H), 3.47 -3.28 (m, 2H), 2.85 (t, J=9.6 Hz, 2H), 2.11 -1.93 (m, 3H), 1.84 -1.70 (, 2H), 1.46 (d, J=3.9 Hz, 1H).
IB. 4-metilbencensulfonato de 1- (2-Fluoro-5-metoxifenil)piperidin-4-ilo: Una mezcla de la reacción de 1A (0.120 g, 0.533 mmol) y cloruro de 4-metilbenceno-l-sulfonilo (0.305 g, 1.60 mmol) en piridina (5.3 mL) se agitó a 0 °C por 1 h y después se calentó a ta por 16 h. La mezcla de reacción se dividió entre EtOAc y agua y la mezcla resultante se agitó por 10 min. La capa orgánica se separó y se lavó con agua. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron (IVIgSCU), y se concentraron. La purificación por medio de cromatografía de sílice proporcionó IB (0.140 g, 0.362 mmol, 68% de rendimiento) como un sólido blanco. LC-MS Análisis Calculado para C19H22FNO4S: 379.45, encontrado [M+H] 380.1. RMN ¾ (400 MHz, CDCI3) d 7.83 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.36 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.91 (dd, J=12.1, 8.8 Hz, 1H), 6.47 (dd, J=7.2, 3.0 Hz, 1H), 6.42 (dt, J=8.8, 3.2 Hz, 1H), 4.71 (tt, J=7.4, 3.9 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.27 -3.19 (m, 2H), 2.92 (ddd, J=11.8, 7.7, 3.6 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.04 -1.88 (m, 4H). 1C. Ácido (2R,4R)-1-(terc-Butoxicarbonil)-4-hidroxipirrolidin-2-carboxílico: Una solución de clorhidrato del ácido (2R,4R)-4-hidroxipirrolidin-2-carboxílico (50.0 g, 298 mmol) en una mezcla 2:1 de THF/agua (750 mL) primero se trató con una solución de NaOH (32.0 g, 800 mmol) en agua (160 mL) y después con B0C2O (98.0 g, 448 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25 °C por 13 h y después el THF se removió in vacuo. El residuo se ajustó a pH 2 por la adición de 10% de KHSO4 ac. La solución acídica se extrajo con EtOAc (5x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, y se concentraron para dar 1C (62.0 g, 268 mmol, 90% de rendimiento) como un sólido blanco. LC-MS Análisis Calculado para C10H17NO5: 231.11, encontrado [M+H] 232. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) d 4.16-4.25 (m, 1H), 4.06-4.14 (m, 1H), 3.45-3.54 (m, 1H), 3.07-3.14 (m, 1H), 2.25-2.39 (m, 1H), 1.78-1.86 (m, 1H), 1.32-1.44 (s, 9H).
ID. 4-hidroxipirrolidin-1,2-dicarboxilato de (2R,4R)-2-Bencil 1-tere-butilo: 1C (62.0 g, 268 mmol) se disolvió en THF (750 mL) y la mezcla se enfrió a 0 °C. Se agregaron NEt3 (56.1 mL, 402 mmol) y bromuro de bencilo (47.8 mL, 402 mmol) secuencialmente y la mezcla de reacción se agitó a 25 °C por 12-13 h. Después de la finalización de la reacción, el solvente se evaporó y el residuo se diluyó con CH2CI2. La capa orgánica resultante se lavó con HCl acuoso 1.5N, 10% de Na2C03 ac., agua, y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, y se concentró. La purificación por medio de cromatografía de sílice proporcionó ID (70.0 g, 218 mmol, 81% de rendimiento) como un semisólido amarillo ligero. LC-MS Análisis Calculado para C17H23NO5: 321.16, encontrado [M+H] 322. RM !H (300 MHz, CDCI3) d 7.29-7.43 (m, 5H), 5.10-5.37 (m, 2H), 4.28-4.48 (m, 2H), 3.45-3.79 (m, 2H), 3.21 (d, J=10.0 Hz, 1H), 2.22-2.43 (m, 1H), 2.01-2.18 (m, 1H), 1.28- 1.52 (2 s, 9H). 1E. 4-oxopirrolidin-1,2-dicarboxilato de (R)-2- Bencil 1-tere-butilo: ID (70.0 g, 218 mmol) se disolvió en acetona (750 mL) y se enfrió a 10 °C. a una solución agitada enfriada separada de trióxido de cromio (34.8 g, 349 mmol) en agua (80 mL), se agregó H2SO4 (27.0 mL, 507 mmol) y la mezcla de reacción se agitó por 10 min. El reactivo Jones recientemente preparado se agregó por goteo a la solución del alcohol a 10 °C y la mezcla de reacción se calentó a ta y se agitó por 1 h. La reacción se apagó con MeOH (250 mL), se filtró a través de CELITE®, y los sólidos residuales se enjuagaron con CHCI3. Lo filtrado se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SC>4 anhidro, y se concentró. La purificación por medio de cromatografía de sílice proporcionó 1E (43.0 g, 135 mmol, 62% de rendimiento) como un aceite viscoso incoloro. LC-MS Análisis Calculado para C17H21NO5: 319.14, encontrado [M+H-Boc] 221.0. RMN ¾ (300 MHz, CDCl3) d 7.32-7.43 (m, 5H), 5.06-5.31 (m, 2H), 4.68-4.96 (2 d, J=8.7 Hz, 1H), 3.91 (d, J=12.8 Hz, 2H), 2.86-3.05 (m, 1H), 2.51- 2.65 (m, 1H), 1.33-1.52 (2 s, 9H). 1F. 4-hidroxi-4- (trifluorometil)pirrolidin-1,2-dicarboxilato de (2R)-2-Bencil 1-tere-butilo: A una solución agitada de 1E (43.0 g, 135 mmol) en THF (500 mL) a 0 °C, se agregaron secuencialmente trifiuorometiltrimetilsilano (50.6 mL, 269 mmol) y TBAF (1.0 M en THF) (13.5 mL, 13.5 mmol). La mezcla de reacción se calentó a ta y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se apagó con acuoso saturado NH4C1 y se agitó a 25 °C por 30 min, seguido por la adición de TBAF (1.0 M en THF) (100 mL, 100 mmol). Después de la agitación por 1 h, el producto se extrajo con EtOAc y la capa orgánica se lavó salmuera, se secó sobre Na2S04 anhidro, y se concentró. La purificación por medio de cromatografía de sílice proporcionó 1F (40.0 g, 103 mmol, 76% de rendimiento) como un aceite viscoso amarillo ligero. LC-MS Análisis Calculado para C18H22F3NO5: 389.15, encontrado [M-100] 290. RMN K (300 MHz, CDCl3) d 7.29-7.41 (m, 5H), 5.12-5.34 (m, 2H), 4.42-4.65 (2 d, J=9.51 Hz, 1H), 3.60-3.87 (m, 2H), 2.46-2.66 (m, 1H), 2.19 (t, J=15.3 Hz, 1H), 1.32-1.48 (2 s, 9H).
IG. 4- (trifluorometil)-1H-pirrol-1,2(2H,5H)-dicarboxilato de (R)-2-Bencil 1- ere-butilo: A una solución agitada de 1F (20.0 g, 51.4 mmol) en piridina (460 mL) a 0°C, cloruro de tionilo (36.0 mL, 493 mmol) se agregó lentamente durante un periodo de 30 min y la mezcla de reacción se calentó a 110 °C por 15 min. La mezcla de reacción se concentró, se enfrió a -10 °C, y se apagó con agua (100 mL). La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc, se lavó con HCl acuoso 1.5N, NaHCO3 acuoso saturado, y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, y se concentró. La purificación por medio de cromatografía de sílice proporcionó 1G (9.60 g, 25.9 mmol, 50% de rendimiento) como un aceite amarillo. LC-MS Análisis Calculado para C18H20F3NO4: 371.13, encontrado [M-100] 272.0. RMN ¾ (400 MHz, CDCl3) d 7.31-7.40 (m, 5H), 6.26 (dt, J=15 .3, 1.9 Hz, 1H), 5.09-5.29 (m, 3H), 4.30-4.45 (m, 2H), 1.34-1.49 (2 s, 9H). 1 H. Ácido (2R,4R)-1-(terc-Butoxicarbonil)-4- (trifluorometil)pirrolidin-2-carboxílico: A una solución de 1G (9.50 g, 25.6 mmol) en EtOH (250 mL), se agregó 10% de Pd/C (9.0 g, 85 mmol) y la solución se agitó bajo H2101.32 kpa (1 atm) a ta durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de CELITE®, se enjuagó con MeOH, y se concentró para dar 1H (6.50 g, 23.0 mmol, 90% de rendimiento) como un sólido blanco. LC-MS Análisis Calculado para CnHi6F3N04: 283.10, encontrado [M-H] 282. RMN ¾ (400 MHz, CDCl3) d 4.26-4.55 (m, 1H), 3.79-3.98 (m, 1H), 3.41-3.54 (m, 1H), 2.89-3.02 (m, 1H), 2.48-2.67 (m, 1H), 2.13-2.41 (m, 1H), 1.39-1.52 (2 s, 9H).
II. 2 -(hidroximetil)-4-(trifluorometil)pirrolidin- 1-carboxilato de (2R,4R)-terc-Butilo: 1H (6.50 g, 23.0 mmol) se disolvió en THF anhidro (65 mL) y la mezcla se enfrió a -10 °C. Se agregaron secuencialmente N-Metilmorfolina (2.78 mL, 25.2 mmol) y cloroformmiato de isobutilo (3.32 mL, 25.2 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a-10 °C por 1 h. La mezcla de reacción se filtró a través de CELITE® y los sólidos se enjuagaron con THF anhidro. Lo filtrado se agregó por goteo a una solución de NaBH4 (2.17 g, 57.4 mmol) en agua (20 mL) a 0 °C y después la mezcla se calentó a ta y se agitó por 1 h. La reacción se apagó con NH4C1 acuoso saturado y la solución se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), y se concentró. La purificación por medio de cromatografía de sílice proporcionó II (4.35 g, 16.2 mmol, 70% de rendimiento) como un aceite amarillo pálido. LC-MS Análisis Calculado para C11H18F3NO3: 283.10, encontrado [M-H] 282. RMN (400 MHz, CDCl3) d 4.78-4.87 (m, 1H), 3.95-4.06 (m, 1H), 3.77-3.91 (m, 1H), 3.61-3.77 (m, 3H), 3.33 (t, J=10.4 Hz, 1H), 2.75-2.96 (m, 1H), 2.21-2.39 (m, 1H), 1.48 (s, 9H).
IJ. Clorhidrato de ((2R,4R)-4- (Trifluorometil)pirrolidin-2-il)metanol: A una solución de II (4.35 g, 16.2 mmol) en dioxano (10 mL) a 0 °C, se agregó una solución 4M de HCl en dioxano (4.91 mL, 19.6 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a ta y se agitó por 1 h. La mezcla de reacción se concentró para dar 1J (3.10 g, 15.1 mmol, 93% de rendimiento) como un aceite amarillo pálido. RMN ? (400 MHz, DMSO-de) d 9.73-9.99 (br. s, 1H), 8.99-9.26 (br. s, 1H), 3.59-3.75 (m, 3H), 3.41-3.55 (m, 3H), 2.50 (m, 1H), 2.22-2.35 (m, 1H), 1.67-1.89 (m, 1H).
IK. Sal del ácido ((2R,4R)-4- (Trifluorometil)pirrolidin-2-il)metanol-(IR)-(-)-10-camforsulfónico: A una solución de 1J (3.10 g, 15.1 mmol) en EtOH (30 mL) se agregó ácido (IR)-(-)-10-camforsulfónico (3.50 g, 15.1 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a ta durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se trituró con Et2Ü y se agitó a ta por 30 min. Los cristales así obtenidos se filtraron y se lavaron con EtOAc frío y se secó para dar la sal (4.20 g, 10.5 mmol, 69% de rendimiento) como un sólido blancuzco. Lo sólido (3.00 g, 7.47 mmol) se disolvió en EtOAc (30 mL) y se calentó a 65 °C por 2 h. La solución se enfrió a ta para inducir cristalización. El licor madre se decantó para dar 1K (2.50 g, 6.23 mmol, 83% de rendimiento) como un sólido cristalino blanco. [a]25D: -24.0 (c = 1 en MeOH). RMN CH (400 MHz, metanol-d4) d 3.81-3.91 (m, 2H), 3.68-3.73 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.40-3.51 (m, 2H), 3.28 (d, J=14.8 Hz, 1H), 2.77 (d, J=14.8 Hz, 1H), 2.59-2.68 (m, 1H), 2.38-2.46 (m, 1H), 2.34 (dt, J=18.3, 4.0 Hz, 1H), 1.93-2.10 (m, 3H), 1.89 (d, J=18.3 Hz, 1H), 1.63 (td, J=9.5, 4.9 Hz, 1H), 1.37-1.46 (m, 1H), 1.12 (s, 3H), 0.85 (s, 3H). 1L. ((2R,4R)-1-(4-(Benciloxi)fenil)-4- (trifluorometil)pirrolidin-2-il)metanol: Una solución de 1- (benciloxi)-4-yodobenceno (3.08 g, 9.95 mmol), 1K (3.33 g, 8.29 mmol), y NaOH (0.994 g, 24.9 mmol) en n-BuOH (24.4 mL) se roció con argón. Se agregó Cul (0.039 g, 0.21 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se diluyó con agua. El producto se extrajo con CH2CI2 (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), y se concentraron. El producto crudo se purificó por medio de cromatografía de sílice para proporcionar 1L (1.89 g, 5.39 mmol, 65% de rendimiento) como un aceite ámbar. LC-MS Análisis Calculado para C19H20F3NO2: 351.36, encontrado [M+H] 352.0. RMN ¾ (400 MHz, CDCI3) d 7.28-7.46 (m, 5H), 6.92 (d, J=9.1 Hz, 2H), 6.70 (d, J=9.1 Hz, 2H), 5.01 (s, 2H), 3.93 (dddd, J=7.4, 5.0, 2.8 Hz, 1H), 3.79 (ddd, J=11.2, 4.4, 4.3 Hz, 1H), 3.57-3.68 (m, 2H), 3.50 (t, J=9.2 Hz, 1H), 2.86-3.05 (m, 1H), 2.23-2.43 (m, 2H), 1.58 (dd, J=7.8, 3.8 Hz, 1H).
IM. 2- ((2R,4R)-1-(4-(Benciloxi)fenil)-4- (trifluorometil)pirrolidin-2-il)acetonitrilo: se preparó 1M (1.22 g, 3.36 mmol, 78% de rendimiento) como un sólido blanco de 1L siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2. LC-MS Análisis Calculado para C20H19F3N2O: 360.37, encontrado [M+H] 361.0. RMN *H (400 MHz, CDCl3) d 7.28-7.47 (m, 5H), 6.94 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.61 (d, J=9.3 Hz, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.10- 4.22 (dddd, J=8.3, 8.3 5.5, 2.8 Hz, 1H), 3.47-3.62 (m, 2H), 2.99-3.14 (m, 1H), 2.76 (dd, J=16.8, 3.0 Hz, 1H), 2.67 (ddd, J=13.7, 9.3, 7.7 Hz, 1H), 2.41 (dd, J=16.8, 9.1 Hz, 1H), 2.19 (ddd, J=13.6, 8.1, 5.8 Hz, 1H).
IN. 2-((2R,4R)-1-(4-Hidroxifenil)-4- (trifluorometil)pirrolidin-2-il)acetonitrilo: A una solución de 1M (1.55 g, 4.31 mmol) en EtOAc (43 mL) se agregó AcOH (0.49 mL, 8.6 mmol) y 10% de Pd/C (0.184 g, 0.173 mmol). La mezcla de reacción se evacuó y se purgó con argón (3x) y después se evacuó y se purgó con ¾ (3x) y se agitó a ta por 72 h bajo ¾ 101.32 kpa (1 atm). La mezcla de reacción se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de sílice para proporcionar 1N (1.15 g, 4.27 mmol, 99% de rendimiento) como un sólido blanco. LC-MS Análisis Calculado para C13H13F3N2O: 270.25, encontrado [M+H] 271.1. RMN H (400 MHz, CDCI3) d 6.80 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.58 (d, J=8.6 Hz, 2H), 4.46 (br. s, 1H), 4.04-4.24 (m, 1H), 3.42- 3.64 (m, 2H), 2.98-3.13 (ra, 1H)f 2.74 (dd, J=16.8, 2.7 Hz, 1H), 2.61-2.71 (m, 1H), 2.41 (dd, J=16.8, 8.7 Hz, 1H), 2.11- 2.24 (m, 1H).
IO. 2-((2R,4R)-1- (4-hidroxifenil)-4- (trifiuorometil)pirrolidin-2-il)acetato de metilo: A una solución de AcCl (2.00 mL, 28.1 mmol) en CH2CI2 (3.5 mL) a 0 °C se agregó MeOH (2.5 mL) por goteo. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C por 1 h y se agregó 1N (0.130 g, 0.481 mmol). La mezcla de reacción se calentó lentamente a ta y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y se diluyó con CH2CI2 (20 mL). La capa orgánica se lavó con NaHC03 acuoso saturado, se secó (Na2SO4), y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de sílice para dar 10 (0.140 g, 0.462 mmol, 96% de rendimiento) como un sólido marrón ligero. LC-MS Análisis Calculado para C14H16F3NO3S: 303.277, encontrado [M+H] 304.0. RMN 2H (400 MHz, CDCl3) d 6.82-6.74 (m, 2H), 6.64-6.55 (m, 2H), 4.37 (br. s, 1H), 4.28-4.16 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.47 (dd, J=8.5, 3.2 Hz, 2H), 3.09-2.94 (m, 1H), 2.86 (dd, J=15.8, 3.2 Hz, 1H), 2.60 (ddd, J=13.5, 9.5, 7.6 Hz, 1H), 2.22 (dd, J=15.7, 10.1 Hz, 1H), 1.96 (ddd, J=13.5, 8.0, 5.6 Hz, 1H).
IP. 2-((2R,4R)-1-(4-((1-(2-Fluoro-5-metoxifenil)piperidin-4-il)oxi)fenil)-4- (trifluorometil)pirrolidin-2-il)acetato: Una solución de IB (0.140 g, 0.370 mmol), 10 (0.112 g, 0.369 mmol), y CS2CO3 (0.240 g, 0.738 mmol) en DMF (1.1 mL) se agitó a 55°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4), y se concentró. La purificación por medio de cromatografía de sílice proporcionó 1P (0.078 g, 0.14 mmol, 37% de rendimiento) como un aceite amarillo pálido. RMN 1H (500 MHz, CDCI3) d 6.97-6.85 (m, 3H), 6.66-6.59 (m, 2H), 6.53 (dd, J=7.4, 3.0 Hz, 1H), 6.41 (dt, J=8.7, 3.1 Hz, 1H), 4.30 (tt, J=7.4, 3.6 Hz, 1H), 4.27-4.20 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.55-3.44 (m, 2H), 3.34 (ddd, J=11.3, 7.4, 3.3 Hz, 2H), 2.95 (ddd, J=ll.6, 8.3, 2.9 Hz, 2H), 2.90 (dd, J=15.7, 3.0 Hz, 1H), 2.61 (ddd, J=13.5, 9.4, 7.6 Hz, 1H), 2.23 (dd, J=15.7, 10.2 Hz, 1H), 2.14-2.05 (m, 2H), 2.02-1.90 (m, 4H).
Ejemplo 1: Una mezcla de la reacción de 1P (0.078 g, 0.15 mmol) y LiOH acuoso 0.5M (1.5 mL, 0.76 mmol) en THF (1.5 mL) se agitó a ta por 5 h. Se agregó HCl acuoso 1N hasta el pH ~2 y el producto se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó por medio HPLC RP-preparativa El producto se trató con CH3CN (0.5 mL) y HCl acuoso 3N (0.5 mL) y se concentró. El procedimiento se repitió (2x) para proporcionar el Ejemplo 1 (0.032 g, 0.064 mmol, 42% de rendimiento) como un aceite incoloro. LC-MS Análisis Calculado para C25H28F4N2O4: 496, encontrado [M+H] 497. RMN Ui (400 MHz, CDCI3) d 7.16-7.03 (m, 2H), 6.94 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.83-6.65 (m, 3H), 4.53 (br. s, 1H), 4.20 (br. s, 1H), 3.88-3.74 (m, 4H), 3.60-3.45 (m, 2H), 3.42-3.29 (m, 2H), 3.14-2.99 (m, 1H), 2.90 (dd, J=16.5, 2.7 Hz, 1H), 2.64 (dt, J=13.7, 8.2 Hz, 1H), 2.47-2.28 (m, 3H), 2.22-2.08 (m, 2H), 2.08-1.96 (m, 3H). HPLC analítico: RT = 10.4 min, HI: 99.0%. hGPR40 EC50 = 210 nM. hGPR40 IPI EC50 = 310 nM.
Ejemplo 2 HCl del ácido 2-((2R,4R)-4-Etoxi-1-(4-((1-(2-fluoro-5-metoxifenil)piperidin-4-il)oxi)fenil)pirrolidin-2-il)acético 2A. 1-(2-Fluoro-5-metoxifenil)-4-(4-yodofenoxi)piperidina : Una mezcla de 4-yodofenol (0.37 g, 1.7 mmol), IB (0.43 g, 1.1 mmol), y CS2CO3 (1.1 g, 3.4 mmol) en DMF anhidro (3.8 mL) en un tubo sellado se calentó a 55 °C por 16 h. La mezcla se diluyó con agua (3 mL) y se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron, se filtraron, y.se concentraron. El producto crudo se purificó por cromatografía de sílice para dar 2A como un aceite incoloro (0.38 g, 0.89 mmol, 79% de rendimiento). LC-MS Análisis Calculado para C18H19FINO2: 427.25, encontrado [M+H] 428.0. 2B. 4-etoxipirrolidin-l,2-dicarboxilato de (2R,4R)-1-terc-Butil 2-metilo: 4-hidroxipirrolidin-1,2-dicarboxilato de (2R,4R)-1-terc-Butil 2-metilo (1.00 g, 4.08 mmol) se disolvió en acetona (19.4 mL) y se agregó Ag20 (1.56 g, 6.73 mmol). Después de 5 min, yodoetano (0.58 mL, 7.1 mmol) se agregó. La mezcla se agitó bajo argón a ta durante el fin de semana. Se agregó yodoetano adicional (0.58 mL, 7.1 mmol), seguido por Ag20 (1.56 g, 6.73 mmol) y tamices moleculares 4Á. La mezcla de reacción se agitó a ta durante la noche. La mezcla de reacción se filtró y lo filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de sílice para dar 2B como un aceite incoloro (0.15 g, 0.56 mmol, 14% de rendimiento). R ¾ (500 MHz, CDCI3) d 4.03-3.97 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.66-3.56 (m, 1H), 3.44-3.39 (m, 2H), 2.34-2.17 (m, 2H), 1.46 (s, 3H), 1.41 (s, 6H), 1.13 (t, J=7.0 Hz, 3H). 2C. 4-etoxi-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de (2R,4R)-tere-butilo: A una solución de 2B (152 mg, 0.556 mmol) en THF (2.8 mL) a 0 °C se agregó LiBH42 M en THF (0.56 mL, 1.1 mmol) por goteo. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C por 15 min y después a ta durante la noche. La reacción se apagó con solución de NaHCCb acuosa saturada y se extrajo con CHCI3. los extractos combinados se lavaron con NH4CI acuoso saturado (4 mL), salmuera (4 mL), se secó sobre Na2SC4, y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de sílice para dar 2C como un aceite incoloro (124 mg, 0.510 m ol, 91% de rendimiento). RMN 1H (500 MHz, CDCl3) d 4.09-3.91 (m, 2H), 3.87-3.61 (m, 2H), 3.56-3.27 (m, 4H), 2.19 (dd, J=8.3, 5.0 Hz, 1H), 1.76 (d, J=13.2 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.18 (t, J=7.0 Hz, 3H). 2D. ((2R,4R)-4-Etoxi-1-(4-(1-(2-fluoro-5-metoxifenil)piperidin-4-iloxi)fenil)pirrolidin-2-il)metanol: Se disolvió 2C (0.12 g, 0.51 mmol) en una solución 4N de HCl (1.07 mL, 4.29 mmol) en dioxano y se agitó por 1 h. La mezcla de reacción se concentró para proporcionar sal de HCl de ((2R,4R)-4-etoxipirrolidin-2-il)metanol (92 mg, 0.51 mmol, 100% de rendimiento) como un sólido blanco. Una mezcla de 2A (83 mg, 0.19 mmol), clorhidrato de ((2R,4R)-4-etoxipirrolidin-2-il)metanol (37 mg, 0.20 mmol) y NaOH (24 mg, 0.61 mmol) en n-BuOH (407 ml) se agitó por unos pocos minutos bajo argón. Se agregó Cul (1 mg, 5 mol). La mezcla de reacción se selló y se calentó a 90 °C durante la noche.
La mezcla se enfrió a ta, se apagó con NH4CI acuoso saturado (4 mL), y se extrajo con CH2CI2 (3 x 3 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NH4C1 acuoso saturado (2 x 3 mL), salmuera, se secó sobre Na2SC>4, y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de sílice para dar 2D como un aceite amarillo ligero (32 mg, 0.070 mmol, 35% de rendimiento). RMN ¾ (500 MHz, CDC13) d 6.93 (dd, J=12.1, 8.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J=9.1 Hz, 2H), 6.62 (d, J=9.1 Hz, 2H), 6.54 (dd, J=7.2, 3.0 Hz, 1H), 6.41 (dt, J=8.8f 3.2 Hz, 1H), 4.28 (tt, J=7.4, 3.7 Hz, 1H), 4.16 (t, J=4.8 Hz, 1H), 3.99-3.92 (, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.70-3.64 (m, 2H), 3.63-3.56 (m, 2H), 3.38-3.32 (, 2H), 3.32-3.26 (m, 2H), 2.95 (ddd, J=11.7, 8.1, 3.0 Hz, 2H), 2.25 (dd, J=9.2, 5.1 Hz, 1H), 2.09 (tdd, J=7.5, 3.6, 1.8 Hz, 2H), 2.00-1.92 (m, 2H), 1.25 (t, J=7.0 Hz, 3H). 2E. 2- ((25,4R)-4-Etoxi-1-(4-(1-(2-fluoro-5-metoxifenil)piperidin-4-iloxi)fenil)pirrolidin-2-il)acetonitrilo: A una solución de 2D (32 mg, 0.072 mmol) en CH2CI2 (360 ml a 0 °C se agregó NEt3 (24 ml, 0.17 mmol), seguido por adición lenta de MsCl (11 m?, 0.14 mmol). La mezcla de reacción se calentó gradualmente a ta y se apagó con NaHCC>3 acuoso saturado. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 3 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con HCl acuoso 1N, NaHCC acuoso saturado, y salmuera, se secó sobre MgSCL, y se concentró. El producto crudo se disolvió nuevamente en DMSO (360 m?) y se agregó NaCN (14 mg, 0.29 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a ta, se apagó con agua (3 mL), y se extrajo con CH2CI2 (3 x 2 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04, y se concentraron. El producto crudo se purificó por cromatografía de sílice para dar 2E como un aceite incoloro (24 mg, 0.053 mmol, 74% de rendimiento). LC-MS Análisis Calculado para C26H32FN3O3: 453.55, encontrado [M+H] 454.2.
Ejemplo 2: Se disolvió 2E (24 mg, 0.053 mmol) en EtOH (529 ml) y se agregó KOH acuoso 6M (176 ml, 1.06 mmol). La mezcla de reacción se selló y se calentó a 120 °C por 120 min. La solución se enfrió a ta y se concentró. El residuo se acidificó a pH 2 con HCl acuoso 1N y se extrajo con EtOAc (3 x 1 mL). Las capas orgánicas combinadas se concentraron y se purificaron por medio HPLC RP-preparativa El producto se disolvió en CH3CN (0.5 mL) y HCl acuoso 3N (0.5 mL) y se evaporó a sequedad. Este proceso se repitió por dos veces más para proporcionar el Ejemplo 2 como sólido amarillo ligero (15 mg, 0.027 mmol, 51% de rendimiento). LC-MS Análisis Calculado para C26H33FN2O5: 472.55, encontrado [M+H] 473.2. RMN 2H (400 MHz, acetonitrilo-da) d 7.68-7.43 (m, 3H), 7.27 (dd, J=12 .1, 9.3 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.00 (dt, J=9.3, 3.3 Hz, 1H), 4.86-4.77 (m, 1H), 4.49-4.40 (m, 1H), 4.18 (dt, J=15 .1, 7.3 Hz, 1H), 3.90-3.82 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.77-3.70 (m, 1H), 3.57 (dd, J=12.1, 4.9 Hz, 2H), 3.51 (q, J=6.8 Hz, 2H), 2.87-2.78 (m, 4H), 2.57-2.43 (m, 2H), 2.30-2.17 (m, 2H) , 2.04 (ddd, J=14.0, 9.3, 4.7 Hz, 1H), 1.17 (t, J=7.1 Hz, 3H) . HPLC analítico: RT = 9.0 min, HI: 98.2%. hGPR40 EC50 = 120 nM.
Ejemplo 3 HCl del ácido 2-((2R,45)-1-(4-((1-(2-Fluoro-5- metoxifenil)piperidin-4-il)oxi)fenil)-4-fenilpirrolidin-2 il)acético 3A. 4-fenilpirrolidin-1,2-dicarboxilato de (2R,4S)-1-terc-Butil 2-metilo: A una solución de clorhidrato del ácido (2R,45)-4-fenilpirrolidin-2-carboxílico (0.54 g, 2.4 mmol) en MeOH (1.5 mL) a 0°C se agregó cloruro de tionilo (0.18 mL, 2.4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta por 10 min y después se calentó a 80 °C por 2 h. El solvente se removió bajo presión reducida para dar un polvo gris. A una solución del sólido anterior en CH2CI2 (20 mL) a 0 °C se agregó NEt3 (1.0 mL, 7.2 mmol), seguido por B0C2O (0.64 mL, 2.8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante la noche y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de sílice para dar 3A como un aceite incoloro (0.64 g, 2.1 mmol, 87% de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, acetonitrilo-d3) d 7.38-7.31 (m, 2H), 7.26-7.23 (m, 3H), 4.44-4.32 (m, 1H), 4.16-4.05 (m, 1H), 3.77, 3.76 (dos s, 3H), 3.50-3.32 (m, 2H), 2.68 (dt, J=12.4, 6.3 Hz, 1H), 2.14-2.03 (m, 1H), 1.48, 1.44 (dos s, 9H).
El Ejemplo 3 (sólido blanco, 9.7 mg) se preparó a partir de 3A siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2. LC-MS Análisis Calculado para C30H33FN2O4: 504.6, encontrado [M+H] 505 . 3 . RMN ¾ (500 MHz , D20) d 9 . 10 (d, J=7 .7 Hz , 2H) , 8 . 92 - 8.88 (m, 2H), 8.84 (t, J=7.6 Hz, 2H), 8.77-8.72 (m, 1H), 8.67 (d, J=8.5 Hz, 2H), 8.63 (dd, J=11.6, 9.1 Hz, 1H), 8.45 (dd, J=6.6, 2.8 Hz, 1H), 8.29 (dt, J=8.9, 3.1 Hz, 1H), 5.92 (br. s, 1H), 5.59-5.45 (m, 3H), 5.26 (s, 3H), 5.10 (t, J=8.5 Hz, 2H), 4.89-4.80 (m, 2H), 4.40-4.22 (m, 3H), 3.83-3.74 (m, 2H), 3.73-3.65 (m, 1H), 3.64-3.53 (m, 3H). HPLC analítico: RT = 9.6 min, HI: 95.4%. hGPR40 EC50 = 210 nM.
Ejemplo 4 HCl del ácido 2- ((2R,4R)-1-(4-((1-(2-Fluoro-5-metoxifenil)piperidin-4-il)oxi)fenil)-4-metoxipirrolidin-2-il)acético 4A. HCl de ((2R,4R)-4-Metoxipirrolidin-2-il)metanol: 4A se preparó a partir de Mel siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2. LC-MS Análisis Calculado para CSH13NO2: 131.17, encontrado [M+H] 132.0. RMN ¾ (400 MHz, metanol-d4) d 4.23-4.06 (m, 1H), 3.84-3.73 (m, 2H), 3.71-3.65 (m, 1H), 3.65-3.57 (m, 1H), 3.45 (d, J=12.6 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.26 (dd, J=12.4, 4.3 Hz, 1H), 2.34 (ddd, J=14.4, 9.0, 5.7 Hz, 1H), 1.95-1.75 (m, 1H), 1.18 (t, J=7.1 Hz, 1H) .
El Ejemplo 4 (sólido amarillo pálido, 11.9 mg) se preparó a partir de 4A siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2. LC-MS Análisis Calculado para C25H31FN2O5: 458.53, encontrado [M+H] 459.3. EMN ¾ (500 MHz, metanol-d4) d 7.57 (d, J=6.6 Hz, 2H), 7.30 (dd, J=ll.7, 9.2 Hz, 1H), 7.26-7.20 (m, 3H), 7.01 (dt, J=9.1, 3.4 Hz, 1H), 4.83 (br. s, 1H), 4.41-4.27 (m, 2H), 4.00-3.92 (m, 1H), 3.90-3.76 (m, 6H), 3.64-3.55 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.93 (dt , J= 14.0, 7.2 Hz, 1H), 2.81 (br. s, 2H), 2.48-2.38 (m, 2H), 2.24 (td, J=7.2, 3.3 Hz, 2H), 2.09 (ddd, J=14.0, 8.1, 2.9 Hz, 1H). HPLC analítico: RT 8 .2 min, HI : 99.1% . hGPR40 EC50 170 nM. hGPR40 IP1 ECso = 240 nM.
Ejemplo 5 TFA del ácido (S)-2-(4,4-Difluoro-1-(4-((1-(2 fluoro-5-metoxifenil)piperidin-4-il)oxi)fenil)pirrolidin-2-il)acético 5A. 4,4-difluoropirrolidin-1,2-dicarboxilato de (R)-1-terc-butil 2-metilo: A una solución de 4-oxopirrolidin-1,2-dicarboxilato de (R)-1-terc-butil 2-metilo (1.00 g, 4.11 mmol) en CH2CI2 (9 mL) a -78 °C se agregó DAST (1.8 mL, 14 mmol) durante un periodo de 5 min. Después de 15 min, el baño enfriante se removió y la mezcla se agitó a ta por 2 días. La mezcla de reacción se diluyó con CH2Cl2, se enfrió a 0 °C, y después se apagó con NaHCC acuoso saturado. La capa acuosa separada se extrajo con CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía de sílice para dar 5A como un aceite amarillo ligero (841 mg, 3.17 mmol, 77% de rendimiento). RMN ¾ (500 MHz, CDCl3) d 4.59-4.42 (m, 1H), 3.93-3.73 (m, 5H), 2.79-2.63 (m, 1H), 2.47 (qd, J=13.5, 5.2 Hz, 1H), 1.48, 1.43 (dos s, 9H).
El Ejemplo 5 se preparó a partir de 5A siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2. LC-MS Análisis Calculado para C24H27F3N2O4: 464.48, encontrado [M+H] 465.2. RMN ¾ (500 MHz, metanol-d4) d 7.30 (dd, J=11.6, 9.1 Hz, 1H), 7.19-7.15 (m, 1H), 7.03-6.97 (m, 3H), 6.67 (d, J=9.1 Hz, 2H), 4.62-4.55 (m, 1H), 4.37 (dd, J=10.5, 8.3 Hz, 1H), 3.87-3.81 (m, 5H), 3.74 (dt, J=14.3, 10.7 Hz, 1H), 3.68-3.58 (m, 1H), 3.56-3.49 (m, 2H), 2.82-2.76 (m, 1H), 2.44-2.30 (m, 4H), 2.24-2.14 (m, 3H). HPLC analítico: RT = 8.9 min, HI: 98.9%. hGPR40 EC50 = 66 nM.
Ejemplo 6 HCl del ácido 2-((2R,4R)-1-(4-((1-(2-Fluoro-5-metoxifenil)piperidin-4-il)oxi)fenil)-4-henoxipirrolidin-2-il)acético 6A. 4-hidroxipirrolidin-1,2-dicarboxilato de (2R,4S)-1-terc-Butil 2-metilo: 6A se preparó a partir de clorhidrato del ácido (2R,4R)-4-hidroxipirrolidin-2-carboxílico siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3. RMN ¾ (500 MHz, metanol-d4) d 4.54-4.49 (m, 1H), 4.48-4.36 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.66 (dd, J=11.6, 4.4 Hz, 1H), 3.61-3.43 (m, 1H), 2.35-2.21 (m, 1H), 2.15-2.06 (m, 1H), 1.73-1.65 (m, 1H), 1.49, 1.40 (dos s, 9H) 6B. 4-fenoxipirrolidin-l,2-dicarboxilato de (2R,4R)-1-terc-Butil 2-metilo: A una mezcla agitada de 6A (0.500 g, 2.04 mmol), fenol (0.211 g, 2.24 mol), y Ph3P (0.588 g, 2.24 mol) en THF (8.6 mL) a ta bajo argón se agregó DIAD (0.46 mL, 2.2 mmol). La mezcla se agitó a ta durante la noche. La reacción se apagó con NaHCCh acuoso saturado y se extrajo con EtOAc (3x 5 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía de sílice para dar 4-fenoxipirrolidin-l,2-dicarboxilato de (2R,4R)-1-t erc-butil 2-metilo como un aceite incoloro (0.385 g, 1.12 mmol, 59% de rendimiento). RMN ¾ (500 MHz, metanol-cU) d 7.33-7.25 (m, 2H), 6.98 (q, J=7.2 Hz, 1H), 6.87-6.75 (m, 2H), 4.91 (ddd, J=7.2, 4.7, 2.2 Hz, 1H), 4.60-4.40 (m, 1H), 3.84-3.65 (m, 5H), 2.54-2.42 (m, 2H), 1.50, 1.45 (dos s, 9H).
El Ejemplo 6 (sólido amarillo ligero, 12.7 mg) se preparó a partir de 6B siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2. LC-MS Análisis Calculado para C30H33FN2O5: 520.6, encontrado [M+H] 521.3. RM ¾ (400 MHz, acetonitrilo-d3) d 7.32 (t, J=8.0 Hz, 2H), 7.29-7.19 (m, 3H), 7.17 (dd, J=6.0, 2.7 Hz, 1H), 7.09 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.03-6.88 (m, 4H), 5.23 (br s, 1H), 4.68 (br. s, 1H), 4.26 (br. s, 1H), 3.85 (br. s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.74 (t, J=9.3 Hz, 2H), 3.51-3.44 (m, 2H), 2.89 (dt, J=14.3, 7.1 Hz, 1H), 2.84-2.66 (m, 2H), 2.40-2.26 (m, 2H), 2.24-2.05 (m, 3H). HPLC analítico: RT = 9.7 min, HI: 99.6%. hGPR40 EC50 = 190 nM.
Ejemplo 7 HCl del ácido 2- ((2R,4R)-4-Bencil-1-(4-((1-(2-fluoro-5-metoxifenil)piperidin-4-il)oxi)fenil)pirrolidin-2-il)acético Ejemplo 8 HC1 del ácido 2- ((2S,4R)-4-Bencil-l-(4-((1-(2-fluoro-5-metoxifenil)piperidin-4-il)oxi)fenil)pirrolidin-2-il)acético El Ejemplo 7 y Ejemplo 8 se prepararon como isómeros individuales a partir de clorhidrato del ácido (2R,4R)-4-bencilpirrolidin-2-carboxílico siguiendo el procedimiento del Ejemplo 3. Ejemplo 7 (sólido amarillo ligero, 9.8 mg). LC-MS Análisis Calculado para C31H35FN2O4: 518.63, encontrado [M+H] 519.2. RMN ¾ (400 MHz, acetonitrilo-d3) d 7.44 (d, J=9.3 Hz, 2H), 7.35-7.28 (m, 2H), 7.28-7.19 (m, 3H), 7.16 (dd, J=11.8, 9.1 Hz, 1H), 7.12-7.08 (m, 2H), 6.97 (dd, J=6.6, 3.3 Hz, 1H), 6.80 (dt, J=8.8, 3.3 Hz, 1H), 4.69 (dt, J=6.6, 3.3 Hz, 1H), 4.25-4.15 (m, 1H), 3.83-3.71 (, 4H), 3.60 (ddd, J=12.0, 8.7, 3.6 Hz, 2H), 3.34-3.28 (m, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.66 (d, J=6.6 Hz, 2H), 2.32-2.21 (, 3H), 2.10-2.00 (m, 3H). HPLC analítico: RT = 8.8 min, HI: 99.3%. hGPR40 EC50 = 320 nM. Ejemplo 8 (sólido amarillo ligero, 6.8 mg). LC-MS Análisis Calculado para C31H35FN2O4: 518.63, encontrado [M+H] 519.2. RMN ¾ (400 MHz, acetonitrilo-d3) d 7.49 (d, J=9.3 Hz, 2H), 7.36-7.28 (m, 2H), 7.29-7.17 (m, 3H), 7.10 (dt, J=8.8, 6.0 Hz, 3H), 6.85 (dd, J=6 .9, 3.0 Hz, 1H), 6.71 (dt, J=9.2, 3.1 Hz, 1H), 4.66 (dt, J=6 .7, 3.5 Hz, 1H), 4.14 (td, J=12.4, 5.5 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.72-3.59 (m, 2H), 3.54-3.45 (m, 2H), 3.26-3.16 (m, 2H), 3.08-2.97 (m, 1H), 2.92-2.77 (m, 2H), 2.75-2.61 (m, 2H), 2.55-2.45 (m, 1H), 2.27-2.16 (m, 2H), 2.04-1.96 (m, 2H), 1.82-1.70 (m, 1H). HPLC analítico: RT = 7.7 min, HI: 100%. hGPR4O EC50 420 nM.
Ejemplo 9 TFA del ácido 2 -((2R,4R)-1-(4-((1-(2-Fluoro-5-metoxifenil)piperidin-4-il)(metil)amino)fenil)-4-(trifluorometil)pirrolidin-2-il)acético 9A. 1- (2-fluoro-5-metoxifenil)piperidin-4-il(metil)carbamato de terc-Butilo: A una solución de 2-bromo-1-fluoro-4-metoxibenceno (325 mg, 1.58 mmol) y metil(piperidin-4-il)carbamato de tere-butilo (442 mg, 2.06 mmol) en THF (3 mL) purgada con argón se agregó SPhos (52 mg, 0.13 mmol), Pd2(dba)3 (29 mg, 0.032 mmol), y LHMDS (1 M en THF) (3.2 mL, 3.2 mmol). Después de purgar con argón por 2 min, la mezcla de reacción se calentó a 75 °C por 2 h. La reacción se apagó con NaHCC acuoso saturado. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó, y se concentró. La purificación por medio de cromatografía de sílice proporcionó 9A (140 mg, 0.414 mmol, 26% de rendimiento). LC-MS Análisis Calculado para C18H27FN2O3 338.20, encontrado [M+H] 339.1. RMN XH (400 MHz, CDCl3) d 6.92 (dd, J=12.1, 8.8 Hz, 1H), 6.54-6.29 (m, 2H), 4.38-3.98 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.60-3.35 (m, 2H), 2.89-2.55 (m, 5H), 1.99-1.81 (m, 2H), 1.78-1.59 (m, 2H), 1.48 (s, 9H). 9B. HCl de 1-(2-Fluoro-5-metoxifenil)-N-metilpiperidin-4-amina: A una solución de 9A (140 mg, 0.414 mmol) en dioxano (2 mL) se agregó HC1 (4 N en dioxano) (2.10 mL, 8.27 mmol). Después de agitación por 2 h a ta, la mezcla de reacción se concentró y después se co-evaporó con MeOH para dar un polvo blanco como 9B (140 mg, 0.510 mmol, 100% de rendimiento). LC-MS Análisis Calculado para C13H19F 2O 238.30, encontrado [M+H] 239.1. 9C. 2-((2R,4R)-1- (4-Bromofenil)-4- (trifluorometil)pirrolidin-2-il)acetonitrilo: 9C se preparó siguiendo el procedimiento de 1N excepto que se usó 1,4-bromoidobenceno. LC-MS Análisis Calculado para Ci3Hi2BrF3N2: 333.15, encontrado [M+H] 333.0, 335.0.
RMN ¾ (400 MHz, CDCl3) d 7.37 (ddd, J=8.8, 3.3, 2.0 Hz, 2H), 6.50 (ddd, J=8.8, 3.3, 2.0 Hz, 2H), 4.17-4.28 (dddd, J=8.2, 8.2, 5.6, 3.2 Hz, 1H), 3.52-3.67 (m, 2H), 3.01-3.17 (m, 1H), 2.78 (dd, J=16.9, 3.0 Hz, 1H), 2.64-2.74 (m, 1H), 2.49 (dd, J=16.8, 8.7 Hz, 1H), 2.24 (ddd, J=13.8, 8.3, 5.7 Hz, 1H). 9D. 2-((2R,4R)-1-(4-((1-(2-Fluoro-5-metoxifenil)piperidin-4-il)(metil)amino)fenil)-4- (trifluorometil)pirrolidin-2-il)acetonitrilo: A un vial con 9B (12 mg, 0.044 mmol) en tolueno (0.1 mL) se agregó NaOtBu (10.5 mg, 0.109 mmol). La mezcla de reacción se agitó por 5 min y después se agregó 9C (15 mg, 0.044 mmol). Una solución de [1,1'-bifenil]-2-ildi-terc-butilfosfina (3.9 mg, 0.013 mmol) y Pd(0Ac)2 (1.5 mg, 6.6 mmo?) en tolueno (0.3 mL) se transfirió a la mezcla. El recipiente de reacción se purgó con argón y se calentó a 117 °C por 18 h. La reacción se apagó con HCl acuoso 1N (0.1 mL). El producto crudo se purificó por HPLC RP-preparativa para proporcionar 9D (9.0 mg, 0.018 mmol, 9% de rendimiento). LC-MS Análisis Calculado para C26H30F4N4O: 490.53, encontrado [M+H] 491.2. RMN 2H (400 MHz, CDCI3) d 7.42 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.00 (dd, J=ll.9, 8.8 Hz, 1H), 6.76-6.65 (m, 2H), 6.60 (d, J=9.1 Hz, 1H), 4.37-4.13 (m, 1H), 3.84-3.71 (m, 6H), 3.69-3.54 (m, 4H), 3.25 (s, 3H), 3.18-2.97 (m, 3H), 2.78 (d, J=3.0 Hz, 2H), 2.65 (d, J=8.3 Hz, 1H), 2.37-2.27 (m, 1H), 2.20 (d, J=10.9 Hz, 1H), 2.09-1.94 (m, 1H).
Ejemplo 9: Un vial con 9D (9.0 mg, 0.018 mmol) y KOH acuoso (6 N) (0.10 mL, 0.60 mmol) en EtOH (0.1 mL) se calentó a 125 °C por 30 min. La mezcla de reacción se concentró y después se acidificó a pH 2 con HCl acuoso 1N. El producto crudo se purificó por HPLC RP-preparativa para proporcionar el Ejemplo 9 (1.1 mg, 1.5 mmo?, 8% de rendimiento). LC-MS Análisis Calculado para C26H31F4N3O3: 509.53, encontrado [M+H] 510.2. RMN 1H (400 MHz, acetonitrilo-d3) d 7.96-7.73 (m, 1H), 7.52-7.29 (m, 1H), 7.14-6.90 (m, 2H), 6.86-6.57 (m, 1H), 6.61-6.39 (m, 2H), 4 .51-4 . 14 (m, 2H) , 3 . 72 (s , 6H) , 3 . 62-3 .34 (m, 2H) , 3 .29-3 . 02 (m, 2H), 3.0-2.25 (m, 10H). HPLC analítico: RT = 7.6 min, HI: 86%. hGPR40 EC50 = 290 nM.
Ejemplo 10 HCl del ácido 2-((2R,4R)-1-(4-(((S)-1-(2-Fluoro-5-metoxifenil)pirrolidin-3-il)metoxi)fenil)-4-trifluorometil)pirrolidin-2-il)acético 10A. (5)-(1-(2-Fluoro-5-metoxifenil)pirrolidin-3-il)metanol: Una mezcla de l-fluoro-2-yodo-4-metoxibenceno (187 mg, 0.741 mmol), (5)-pirrolidin-3-ilmetanol (150 mg, 1.48 mmol), Cul (14 mg, 0.074 mmol) y monohidrato de K3PO4 (342 mg, 1.48 mmol) en dimetiletanolamina (0.7 mL, 7 mmol) se calentó a 60 °C por 24 h. La reacción se apagó con NaHCCb acuoso saturado. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), y se concentró. La purificación por medio de cromatografía de sílice proporcionó 10A (22 mg, 0.098 mmol, 13% de rendimiento). LC-MS Análisis Calculado para C12H16FNO2: 225.25, encontrado [M+H] 226.3. RMN CH (400 MHz, CDCl3) d 6.88 (dd, J=13 .4, 8.6 Hz, 1H), 6.31-6.08 (m, 2H), 3.80-3.75 (s, 3H), 3.72-3.64 (m, 2H), 3.55-3.43 (m, 2H), 3.42-3.34 (m, 1H), 3.29-3.21 (m, 1H), 2.57-2.44 (m, 1H), 2.15-2.06 (m, 1H), 1.77 (dd, J=12.5, 7.7 Hz, 1H), 1.64 (br. s, 1H). 10B. 2- ((2R,4R)-1-(4-(((S)-1-(2-Fluoro-5-metoxifenil)pirrolidin-3-il)metoxi)fenil)-4- (trifluorometil)pirrolidin-2-il)acetonitrilo: A una solución de 10A (30 mg, 0.13 mmol), 1N (24 mg, 0.089 mmol), y PhsP (34.9 mg, 0.133 mmol) en tolueno (1 raL) a 0 °C se agregó DIAD (0.026 mL, 0.13 mmol) por goteo. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a ta durante la noche. La mezcla de reacción se cargó directamente sobre una columna de gel de sílice. El producto crudo se purificó por cromatografía de sílice para dar 10B (70 mg, 0.097 mmol, 100% de rendimiento). LC-MS Análisis Calculado para C25H27F4N3O2: 477.49, encontrado [M+H] 478.2.
Ejemplo 10: Un vial con 10B (42 mg, 0.088 mmol) y KOH acuoso (6 N) (0.50 mL, 3.0 mmol) en EtOH (0.5 mL) se calentó a 125 °C por 2 h. La mezcla de reacción se concentró y acidificó a pH 2 con HCl acuoso 3N. El producto se extrajo con EtOAc y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó, y se concentró. La HPLC RP-preparativa proporcionó la fracción deseada, la cual se concentró. El producto se disolvió en CH3CN (0.5 mL) y HCl acuoso 3N (0.5 mL) y se evaporó a sequedad. Este proceso se repitió dos veces para proporcionar el Ejemplo 10 (22 mg, 0.041 mmol, 47% de rendimiento). LC-MS Análisis Calculado para C25H28F4N2O4496.19, encontrado [M+H] 497.2. RMN ¾ (400 MHz, acetonitrilo-d3) d 7.82 (br. s, 2H), 7.63 (br. s, 1H), 7.39-7.20 (m, 1H), 7.08 (br. s, 2H), 6.99 (d, J=6.6 Hz, 1H), 4.21 (br. s, 3H), 4.10 (br. s, 1H), 3.91-3.59 (m, 9H), 3.24-2.98 (m, 3H), 2.88 (d, J=16.5 Hz, 1H), 2.71 (ra, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 2.15 (tri, 1H). HPLC analítico: RT = 11.9 min, HI: 97.9%. hGPR40 EC5o = 940 nM.
Ejemplo 11 HCl del ácido 2-((2R,4R)-1-(4-(((R)-1-i (2-Fluoro-5-metoxifenil)pirrolidin-3-il)metoxi)fenil)-4-(trifluorometil)pirrolidin-2-il)acético El Ejemplo 11 (polvo rosa, 8.9 mg) se preparó a partir de (R)-pirrolidin-3-ilmetanol siguiendo el procedimiento del Ejemplo 10. LC-MS Análisis Calculado para C25H28F4N2O4496.19, encontrado [M+H] 497.1. RMN ¾ (400 MHz, acetonitrilo-d3) d 7.92-7.73 (m, 2H), 7.62 (dd, J=6.3, 3.0 Hz, 1H), 7.31 (dd, J= 11.3, 9.1 Hz, 1H), 7.14-6.98 (m, 3H) , 4.37-4.07 (m, 4H), 4.00-3.56 (m, 9H), 3.23-3.11 (m, 1H) , 3.07-2.96 (m, 2H), 2.85 (dd, J=17.0, 4.9 Hz, 1H), 2.78-2.68 (m, 1H), 2.47 (dd, J=13.7, 7.1 Hz, 1H), 2.36-2.07 (m, 2H). HPLC analítico: RT =11.5 min, HI: 99.6%. hGPR4 0 EC50 630 nM .
Ejemplo 12, Isómero 1 e Isómero 2 HCl del ácido 2- ((2R,4R)-1-(4-((1-(2-Fluoro-5 metoxifenil)pirrolidin-3-il)oxi)fenil)-4-trifluorometil)pirrolidin-2-il)acético 12A. 1- (2-Fluoro-5-metoxifenil)pirrolidin-3-ol: A una solución de 2-bromo-1-fluoro-4-metoxibenceno (500 mg, 2.44 mmol) y DL-pirrolidin-3-ol (507 mL, 6.10 mmol) en THF (6 mL) purgada con argón, se agregó SPhos (40 mg, 0.098 mmol), Pd2(dba)3 (45 mg, 0.049 mmol), y LHMDS (1 N en THF) (11.7 mL, 11.7 mmol). La mezcla de reacción se purgó además con argón por 2 min y se calentó a 75 °C por 2.5 h. La reacción se apagó con NaHCO3 acuoso saturado. El producto se extrajo con EtOAc y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSCL), y se concentró. La purificación por medio de cromatografía de sílice proporcionó un aceite marrón como 12A (136 mg, 0.644 mmol, 26% de rendimiento). LC-MS Análisis Calculado para C11H14FNO2211.23, encontrado [M+H] 212.1. RMN ¾ (400 MHz, CDCl3) d 6.89 (dd, J=13.5, 8.5 Hz, 1H), 6.30-6.03 (m, 2H), 4.644.40 (m, 1H), 3.82-3.73 (s, 3H), 3.66-3.49 (m, 2H) , 3.44-3.29 (m, 2H), 2.25-2.07 (m, 1H), 2.04-1.88 (m, 2H). 12B. 4-metilbencensulfonato de 1-(2-Fluoro-5- metoxifenil)pirrolidin-3-ilo: A una solución de 12A (68 mg, 0.32 mmol) en CH2CI2 (1.6 mL) a 0 °C se agregó TEA (99 pL, 0.71 mmol), Ts-Cl (68 mg, 0.35 mmol) y DMAP (3.9 mg, 0.032 mmol). Después de la adición, se removió el baño de hielo. La mezcla de reacción se agitó a ta por 5 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), y se concentraron. La purificación por medio de cromatografía de sílice proporcionó un aceite incoloro como 12B (74 mg, 0.20 mmol, 63% de rendimiento). LC-MS Análisis Calculado para C18H20FNO4S: 365.11, encontrado [M+H] 366.0. 12C. 2-((2R,4R)-1-(4-((1-(2-Fluoro-5-metoxifenil)pirrolidin-3-il)oxi)fenil)-4- (trifluorometil)pirrolidin-2-il)acetonitrilo: Una solución de 1N (38.8 mg, 0.144 mmol), 12B (50.0 mg, 0.137 mmol) y CS2CO3 (89 mg, 0.27 mmol) en DMF (1.3 mL) se agitó a 55 °C por 15 h. El producto se extrajo con EtOAc y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSC), y se concentró. La purificación por medio de cromatografía de sílice proporcionó 12C (27 mg, 0.058 mmol, 43% de rendimiento). LC-MS Análisis Calculado para C24H25F4N3O2: 463.18, encontrado [M+H] 464.2.
RMN !H (400 MHz, CDCl3) d 7.03-6.82 (m, 3H), 6.67-6.58 (m, 2H) , 6.34-6.05 (m, 2H), 4.90 (td, J=4.7, 2.4 Hz, 1H), 4.28- 4.10 (m, 1H), 3.93-3.70 (m, 5H), 3.66-3.50 (m, 3H), 3.48-3.40 (m, 1H), 3.17-2.96 (m, 1H), 2.86-2.57 (m, 2H), 2.50-2.35 (m, 1H), 2.28-2.11 (m, 3H).
Ejemplo 12, Isómero 1 e Isómero 2: A una solución de 12C (27 mg, 0.058 mmol) en EtOH (0.3 mL) se agregó KOH acuoso (6 N) (0.19 mL, 1.16 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 125 °C por 1.5 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se concentró. La mezcla de reacción se acidificó a pH 2 con HCl acuoso 1N y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se concentraron y se purificaron por HPLC RP-preparativa. Los dos isómeros se separaron por SFC quiral. El isómero 1 se disolvió en HC1 acuoso 3N (0.5 mL) y CH3CN (1 mL) y se evaporó. El procedimiento se repitió 2x para dar el Ejemplo 12, Isómero 1 (2.5 mg, 4.8 mmo?, 8% de rendimiento) como un polvo blanco. LC-MS Análisis Calculado para C24H26F4N2O4: 482.18, encontrado [M+H] 483.1. RMN aH (400 MHz, acetonitrilo-d3) d 7.74 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.17-6.93 (m, 3H), 6.74 (dd, J=7.3, 3.0 Hz, 1H), 6.57-6.37 (m, 1H), 5.24-5.02 (m, 1H), 4.28-4.14 (m, 1H), 4.11-4.00 (m, 1H), 3.97-3.88 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.72-3.47 (m, 5H), 3.03 (d, J=8.6 Hz, 1H), 2.84 (dd, J=16.9, 4.5 Hz, 1H), 2.73 (s, 1H), 2.48-2.36 (m, 1H), 2.30 (d, J=12.4 Hz, 2H). HPLC analítico: RT = 11.21 min, HI: 99.7%. hGPR40 EC50 = 2800 nM. El isómero 2 se disolvió en HCl acuoso 3N (0.5 mL) y CH3CN (1 mL) y se evaporó. El procedimiento se repitió (2x) para dar el Ejemplo 12, Isómero 2 (2.0 mg, 3.8 pmol, 7% de rendimiento) como un polvo blanco.
LC-MS Análisis Calculado para C24H26F4N2O4: 482.18, encontrado [M+H] 483.1. RMN 1H (400 MHz, acetonitrilo-d3) d 7.90-7.76 (m, 2H), 7.39 (dd, J=6.6, 3.3 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=11.8, 9.1 Hz, 1H), 7.13-7.05 (m, 2H), 6.94-6.71 (m, 1H), 5.28 (br. s, 1H), 4.33-4.17 (m, 1H), 4.15-4.03 (m, 2H), 3.89 (m, 1H), 3.81-3.58 (m, 7H), 3.09 (dd, J=17.3, 8.5 Hz, 1H), 2.95-2.68 (m, 2H), 2.65-2.51 (m, 1H), 2.33 (m, 2H). HPLC analítico: RT =11.2 min, HI: 99.6%. hGPR40 EC50 = 5400 nM.
Ejemplo 13, Isómero 1 e Isómero 2 HCl del ácido 2- ((2R,4R)-1-(4-(((2,4-cis)-1-(2-Fluoro-5-metoxifenil)-2-metilpiperidin-4-il)oxi)fenil)-4-metoxipirrolidin-2-il)acético El Ejemplo 13, Isómero 1 e Isómero 2 se prepararon a partir de 2-metilpiperidin-4-ol como isómeros únicos siguiendo el procedimiento del Ejemplo 17. Ejemplo 13, Isómero 1 (espuma incolora, 6.3 mg). LC-MS Análisis Calculado para C26H33FN2O5472.23, encontrado [M+H] 473.0. RMN 1H (400 MHz, acetonitrilo-ds) d 8.39-8.12 (m, 1H), 7.79 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.30 (dd, J=12.1, 9.1 Hz, 1H), 7.19-6.92 (m, 3H), 4.90-4.70 (m, 1H), 4.47-4.30 (m, 1H), 4.25-3.99 (m, 2H), 3.95-3.60 (m, 6H), 3.33 (s, 3H), 3.01-2.90 (m, 2H), 2.84 (dt, J=13.5, 6.5 Hz, 2H), 2.70 (d, J=10.9 Hz, 1H), 2.51 (br. s, 1H), 2.41 (br. s, 2H), 2.11 (d, J=2.5 Hz, 1H), 1.36-1.17 (m, 3H). HPLC analítico: RT = 6.6 min, HI: 97%. hGPR40 EC50 = 710 nM.
Ejemplo 13, Isómero 2 (espuma incolora, 5.3 mg).
LC-MS Análisis Calculado para C26H33FN2O5: 472.23, encontrado [M+H] 473.0. RMN ¾ (400 MHz, acetonitrilo-d3) d 8.41-8.07 (m, 1H), 7.81 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.32 (dd, J=12.1, 9.1 Hz, 1H), 7.21-7.03 (m, 3H), 4.81 (s, 1H), 4.40 (dd, J=6.4, 3.4 Hz, 1H), 4.19 (br. s, 2H), 3.93-3.78 (m, 4H), 3.76-3.64 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.06-2.78 (m, 4H), 2.71 (dd, J=11.2, 2.4 Hz, 1H), 2.54 (d, J=ll.6 Hz, 1H), 2.44-2.25 (m, 2H), 2.17-2.05 (m, 1H), 1.40-1.10 (m, 3H). HPLC analítico: RT = 6.6 min, HI: 98.8%. hGPR40 EC50 160 nM.
Ejemplo 14, Isómero 1 e Isómero 2 HCl del ácido 2-( (2R,4R)-1-(4-(((2,4-cis)-1-(2-Fluoro-5-metoxifenil)-2-metilpiperidin-4-il)oxi)fenil)-4-(trifluorometil)pirrolidin-2-il)acético El Ejemplo 14, Isómero 1 e Isómero 2 se prepararon a partir de 1K como isómeros únicos siguiendo el procedimiento del Ejemplo 13. Ejemplo 14, Isómero 1 (espuma incolora, 2.2 mg). LC-MS Análisis Calculado para C26H30F4N2O4: 510.21, encontrado [M+H] 511.1. RMN H (400 MHz, acetonitrilo-d3) d 8.47-8.07 (m, 1H), 7.54-7.21 (m, 3H), 7.07 (d, J=8.8 Hz, 3H), 4.86-4.58 (m, 1H), 4.31-4.14 (ra, 1H), 4.09-3.91 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.71-3.56 (m, 3H), 3.54-3.37 (m, 1H), 2.96-2.57 (m, 3H), 2.55-2.43 (m, 1H), 2.41-2.03 (m, 5H), 1.43-1.14 (m, 3H). HPLC analítico: RT = 8.6 min, HI: 100%. hGPR40 EC50 = 130 nM.
Ejemplo 14, Isómero 2 (espuma incolora, 2.0 mg). LC-MS Análisis Calculado para C26H30F4N2O4510.21, encontrado [M+H] 511.1. RMN 1H (400 MHz, acetonitrilo-d3) d 8.43-8.13 (m, 1H), 7.30 (dd, J=12.1, 9.3 Hz, 3H), 7.07 (d, J=8.8 Hz, 3H), 4.85-4.58 (m, 1H), 4.33-4.16 (m, 1H), 4.11-3.96 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.81-3.73 (m, 1H), 3.68-3.55 (m, 2H), 3.52-3.37 (m, 1H), 2.94-2.62 (m, 4H), 2.52-2.03 (m, 5H), 1.61-1.08 (m, 3H).
HPLC analítico: RT = 8.5 min, HI: 95.2%. hGPR40 EC50 = 280 nM.
Ejemplo 15 HCl del ácido 2- ((2R,4R)-1-(3-Fluoro-4-((1-(2-fluoro-5-metoxifenil)piperidin-4-il)oxi)fenil)-4-metoxipirrolidin-2-il)acético El Ejemplo 15 (sólido blanco, 40 mg) se preparó a partir de 1,2-difluoro-4-nitrobenceno siguiendo el procedimiento del Ejemplo 17. LC-MS Análisis Calculado para C25H30F2N2O5: 476.51, encontrado [M+H] 477.3. RMN ? (400 MHz, acetonitrilo-d3) d 7.87 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.09-7.06 (m, 3H), 4.69 (s, 1H), 4.25-3.97 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 3.69-3.55 (m, 4H), 3.34 (s, 3H), 2.83-1.96 (m, 9H). HPLC analítico: RT = 8.0 min, HI: 95%. hGPR40 EC50 = 290 nM.
Ejemplo 16 HCl del ácido 2 -((2R,4R)-1-(4-((1-(2-Fluoro-5-metoxifenil)piperidin-4-il)metil)fenil)-4- (trifluorometil)pirrolidin-2-il)acético 16A. 4- (4-yodobencil)piperidin-1-carboxilato de terc-Butilo: Una solución de 4-formilpiperidin-l-carboxilato de tere-butilo (3.70 g, 17.4 mmol) en 1,4-dioxano (45 mL) se trató con 4-metilbencenosulfonohidrazida (3.23 g, 17.4 mmol) y se calentó a 50 °C por 3 h y después 80 °C por 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se trató con ácido (4-yodofenil)borónico (5.37 g, 21.7 mmol) y K2CO3 (3.00 g, 21.7 mmol) y se calentó a 110 °C por 7 h. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSCU), y se concentraron. La purificación por medio de cromatografía de sílice proporcionó 16A como un sólido blanco (934 mg, 13% de rendimiento). RMN H (500 MHz, CDCl3) d 7.60 (d, 2H), 6.88 (d, 2H), 4.09 (m, 2H), 2.62 (m, 2H), 2.47 (m, 2H), 1.60 (m, 3H), 1.57 (s, 9H), 1.10 (m, 2H). 16B. 41- (2-Fluoro-5-metoxifenil)-4-(4-yodobencil)piperidina: A una solución de 16A (362 mg, 0.900 mmol) en CH2Cl2 (8 mL) a ta, (0.97 mL, 13 mmol) se agregó por goteo TFA. La mezcla de reacción se agitó a ta por 2.5 h. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con EtOAc, se lavó con NaOH acuoso 0.5 N, agua, y salmuera, se secó (MgSCL), y se concentró para dar 4-(4-yodobencil)piperidina como un sólido blanco, el cual se usó para la siguiente reacción sin purificación adicional. A una solución de ácido (2-fluoro-5-metoxifenil)borónico (614 mg, 3.61 mmol) y 4- (4-yodobencil)piperidina (272 mg, 0.900 mmol) en CH2C12 (9 mL), se agregaron tamices moleculares 4Á, y NEt3 (0.881 mL, 6.32 mmol) y seguido por Cu(0Ac)2 (328 mg, 1.81 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta bajo atmósfera ambiental en un matraz tapado holgadamente. Después de 17 h, se agregaron ácido (2-fluoro-5-metoxifenil)borónico (154 mg, 0.900 mmol) y CU(OAC)2 (82 mg, 0.45 mmol) y después de 24 h, se agregó ácido (2-fluoro-5-metoxifenil)borónico adicional (154 mg, 0.900 mmol). Después de agitación a ta por 40 h, la mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2, se agitó por 10 min, y se filtró. Lo filtrado se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc, se lavó con NaOH acuoso 0.5 N, agua, y salmuera, se secó (MgSC>4), y se concentró. La purificación por medio de cromatografía de sílice proporcionó 16B como un sólido blanco (102 mg, 27% de rendimiento). RMN ¾ (500 MHz, CDCI3) d 7.60 (d, 2H), 6.91 (m, 3H), 6.47 (m, 1H), 6.39 (m, 1H), 3.75 (m, 3H), 3.42 (m, 2H), 2.54 (m, 4H), 1.75-1.40 (m, 5H).
El Ejemplo 16 (sólido blanco, 45 mg) se preparó a partir de 16B siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2. LC-MS Análisis Calculado para C26H30F4N2O3 : 494.22, encontrado [M+H] 495.0. RMN ¾ (400 MHz, acetonitrilo-d3) d 7.91 (m, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.26-7.14 (m, 3H), 6.95 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.75-3.48 (m, 9H), 2.95-2.55 (m, 5H), 2.28-1.75 (m, 6H). HPLC analítico: RT = 9.0 min, HI: 97%. hGPR40 EC50 = 530 nM. hGPR40 IP1 EC50 = 73 nM.
Ejemplo 17, Isómero 1 e Isómero 2 Sal de dietilamonio del ácido 2 -((2R,4R)-1-(4- (((3,4 -trans) -1-(2-Fluoro-5-metoxifenil)-3-metilpiperidin-4-il)oxi)fenil)-4-metoxipirrolidin-2-il)acético 17A. 1-(2-Fluoro-5-metoxifenil)-3-metilpiperidin-4-ol: Una mezcla de 2-bromo-1-fluoro-4-metoxibenceno (0.422 g, 2.06 mmol), 3-metilpiperidin-4-ol (0.237 g, 2.06 mmol), Pd2(dba)3 (0.038 g, 0.041 mmol) y SPhos (0.034 g, 0.082 mmol) en THF (4.1 mL) se purgó con argón. Una solución de LHMDS (9.3 mL, 9.3 mmol) (1 N en THF) se agregó. El recipiente se purgó con argón y después se calentó a 70 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a ta, se apagó con K2HPO4 acuoso 1.5M, y se diluyó con EtOAc. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), y se concentraron. El producto crudo se purificó por cromatografía de sílice para separar los isómeros cis y trans como aceites marrón separados. (3,4 -trans) -17A (0.157 g, 0.656 mmol, 32% de rendimiento). LC-MS Análisis Calculado para C13H18FNO2: 239.13, encontrado [M+H] 240.1. RMN 1H (500 MHz, CDCI3) d 6.92 (dd, J=12.1, 8.8 Hz, 1H), 6.50 (dd, J=7.3, 2.9 Hz, 1H), 6.40 (dt, J=8.9, 3.1 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.50-3.42 (m, 1H), 3.37 (ddd, J=11.9, 4.1, 2.5 Hz, 1H), 3.29 (td, J=10.0, 4.5 Hz, 1H), 2.74 (td, J=12.0, 2.8 Hz, 1H), 2.40 (dd, J=ll.8, 10.7 Hz, 1H), 2.03 (ddt, J=12.6, 4.3, 3.1 Hz, 1H), 1.87-1.68 (m, 3H), 1.05 (d, J=6.6 Hz, 3H). (3,4-cis)-17A (0.023 g, 0.095 mmol, 5% de rendimiento). LC-MS Análisis Calculado para C13H18FNO2239.13, encontrado [M+H] 240.1. RMN XH (500 MHz, CDCI3) d 6.93 (dd, J=12.1, 8.8 Hz, 1H), 6.59 (dd, J=7.2, 3.0 Hz, 1H), 6.43 (dt, J=8.8, 3.2 Hz, 1H), 3.94-3.90 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.13 (dd, J=7.7, 3.9 Hz, 2H), 3.03 (dd, J= 11.7, 4.0 Hz, 1H), 2.94-2.87 (m, 1H), 2.14-2.05 (m, 1H), 2.04-1.96 (m, 1H), 1.89 (ddt, J=13.7, 5.0, 3.9 Hz, 1H), 1.81 (br. s, 1H), 1.04 (d, J=7.2 Hz, 3H). 17B. (3,4-t rans) -1-(2-Fluoro-5-metoxifenil)-3-metil-4-(4-nitrofenoxi)piperidina: A una solución de (3,4-trans) -17A (0.0337 g, 0.141 mmol) en DMF (0.70 mL) a 0 °C se agregó 60% de NaH (8.5 mg, 0.21 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C por 15 min y después se calentó a ta y se agitó por 30 min. A la mezcla se agregó l-fluoro-4-nitrobenceno (0.016 mL, 0.16 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 50 °C por 1.5 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se apagó con agua. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con agua (4x), salmuera, se secó (MgSC), y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de sílice para proporcionar 17B (0.0376 g, 0.104 mmol, 74% de rendimiento) como un aceite amarillo. LC-MS Análisis Calculado para C19H21FN2O4: 360.38, encontrado [M+H] 360.0. RMN ¾ (400 MHz, CDCI3) d 8.24-8.17 (m, 2H), 7.02-6.96 (m, 2H), 6.96-6.89 (m, 1H), 6.51 (dd, J=7.3, 3.0 Hz, 1H), 6.42 (dt, J=8.8, 3.2 Hz, 1H), 4.09 (td, J=9.0, 4.0 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.52-3.40 (m, 2H), 2.95-2.82 (m, 1H), 2.62 (dd, J=12.3, 9.5 Hz, 1H), 2.29-2.16 (m, 2H), 1.96-1.81 (m, 1H), 1.10 (d, J=6.6 Hz, 3H). 17C. 4- (((3,4 -trans) -1-(2-Fluoro-5-metoxifenil)-3-metilpiperidin-4-il)oxi)anilina: A una solución de 17B (0.190 g, 0.527 mmol) en MeOH (5.3 mL) se agregó 10% de Pd/C (5.6 mg, 5.3 pmol). La solución se agitó bajo 55 psi H2 durante la noche. La mezcla de reacción se filtró y se concentró para proporcionar 17C (0.173 g, 0.524 mmol, 99% de rendimiento) como un aceite incoloro. LC-MS Análisis Calculado para C19H23FN2O2: 330.17, encontrado [M+H] 331.0. RMN ? (500 MHZ, CDCI3) d 6.92 (dd, J=12.1, 8.8 Hz, 1H), 6.82-6.76 (m, 2H), 6.68-6.61 (m, 2H), 6.50 (dd, J=7.4, 3.0 Hz, 1H), 6.39 (dt, J=8.8, 3.2 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.73 (td, J=9.1, 4.3 Hz, 1H), 3.46-3.36 (m, 2H), 2.76 (td, J=11.5, 2.9 Hz, 1H), 2.54 (dd, J=12.0, 9.8 Hz, 1H), 2.18-2.09 (m, 2H), 1.86-1.74 (m, 1H), 1.12 (d, J=6.6 Hz, 3H. 17D. (3,4 -trans) -1-(2-Fluoro-5-metoxifenil)-4-(4-yodofenoxi)-3-metilpiperidina: 17C (0.173 g, 0.524 mmol) se disolvió en CH3CN (3.0 mL) y se agregó pTsOH (0.299 g, 1.57 mmol). La suspensión espesa se enfrió a 0 °C y una solución de NaNO2 (0.072 g, 1.0 mmol) y KI (0.217 g, 1.31 mmol) en agua (0.46 mL) se agregó gradualmente. La mezcla de reacción se agitó por 10 min a 0 °C y se dejó calentar a ta. Después de 1 h, a la mezcla se agregó agua (40 mL), NaHCO3 sat. (hasta pH = 9-10) y Na2S2O3 acuoso 2 M. El producto se extrajo con CH2Cl2 (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), y se concentraron. El producto crudo se purificó por cromatografía de sílice para proporcionar 17D (0.142 g, 0.322 mmol, 61% de rendimiento) como un aceite incoloro. LC-MS Análisis Calculado para C19H21FINO2: 441.28, encontrado [M+H] 442.9. RMN ¾ (400 MHz, CDCI3) d 7.60-7.52 (m, 2H), 6.93 (dd, J=12.1, 8.8 Hz, 1H), 6.76-6.68 (m, 2H), 6.51 (dd, J=7.4, 3.0 Hz, 1H), 6.41 (dt, J=8.8, 3.0 Hz, 1H), 3.90 (td, J=9.1, 4.4 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.49-3.38 (m, 2H), 2.88-2.76 (m, 1H), 2.58 (dd, J=12.1, 9.3 Hz, 1H), 2.23-2.11 (m, 2H), 1.88-1.76 (m, 1H), 1.09 (d, J=6.6 Hz, 3H). 17E. ((2R,4R)-1-(4-(((3,4-trans)-1-(2-Fluoro-5-metoxifenil)-3-metilpiperidin-4-il)oxi)fenil)-4-metoxipirrolidin-2-il)metanol: 17D (0.071 g, 0.16 mmol), 4A (0.027 g, 0.16 mmol), Cul (0.77 mg, 4.0 pmol), y NaOH (0.019 g, 0.49 mmol) se combinaron y se agregó n-BuOH (0.48 mL). La mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se diluyó con agua. El producto se extrajo con CH2Cl2 (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), y se concentraron. El producto crudo se purificó por cromatografía de sílice para proporcionar 17E (0.034 g, 0.077 mmol, 48% de rendimiento) como un aceite ámbar. LC-MS Análisis Calculado para C25H33FN2O4: 444.54, encontrado [M+H] 445.2. RMN ? (500 MHz, CDCI3) d 6.96-6.85 (m, 3H), 6.66-6.58 (m, 2H), 6.50 (dd, J=7 .4, 3.0 Hz, 1H), 6.39 (dt, J=8.8, 3.2 Hz, 1H)., 4.10-4.02 (m, 1H), 3.96-3.85 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.75-3.70 (m, 1H), 3.69-3.61 (m, 2H), 3.46-3.41 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.29 (dd, J=10.5, 4.7 Hz, 1H), 2.85 (br. s, 1H), 2.81-2.71 (m, 1H), 2.55 (dd, J=12.0, 9.8 Hz, 1H), 2.27-2.19 (m, 2H), 2.19-2.07 (m, 2H), 1.86-1.76 (m, 1H), 1.13 (d, J=6.6 Hz, 3H). 17F. 2- ((2S,4R)-1-(4-(((3,4-t rans) -1-(2-Fluoro-5-metoxifenil)-3-metilpiperidin-4-il)oxi)fenil)-4-metoxipirrolidin-2-il)acetonitrilo: 17E (0.0341 g, 0.077 mmol) se disolvió en CH2CI2 (0.77 mL) y la solución se enfrió a 0 °C. MsCl (9.0 mL, 0.12 mmol) y NEt3 (0.021 mL, 0.15 mmol) se agregaron secuencialmente y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C por 40 min. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con HCl acuoso 1N, NaHCO3 acuoso saturado, y salmuera. La capa orgánica se secó (MgSCU) y se concentró. El producto crudo se redisolvió en DMSO (0.77 mL) y se agregó NaCN (0.015 g, 0.31 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante la noche y después se enfrió a ta y se apagó con agua. El producto se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), y se concentraron. El producto crudo se purificó por cromatografía de sílice para proporcionar 17F (0.024 g, 0.052 mmol, 68% de rendimiento) como un sólido blanco. LC-MS Análisis Calculado para C26H32FN3O3: 453.55, encontrado [M+H] 454.1. RMN XH (400 MHz, CDCI3) d 6.97-6.85 (m, 3H), 6.55-6.46 (m, 3H), 6.40 (dt, J=8.8, 3.2 Hz, 1H), 4.16-4.06 (m, 2H), 3.77 (s, 4H), 3.76-3.69 (m, 1H), 3.56-3.48 (m, 1H), 3.47-3.33 (tn, 5H), 2.91-2.68 (m, 3H), 2.56 (dd, J=12.0, 9.7 Hz, 1H), 2.37-2.31 (m, 1H), 2.27-2.07 (m, 3H), 1.89-1.71 (m, 1H), 1.13 (d, J=6.6 Hz, 3H).
Ejemplo 17, Isómero 1 e Isómero 2: 17E (0.024 g, 0.052 mmol) se disolvió en EtOH (0.52 mL) y se agregó una solución acuosa 6M de KOH (0.17 mL, 1.0 mmol). El tubo de reacción se selló y se calentó a 120 °C por 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se concentró para remover el EtOH y se agregó HCl acuoso 3N para acidificar la mezcla de reacción (0.37 mL). La mezcla de reacción se diluyó con CH3CN, se filtró, y se concentró. El producto crudo se purificó por HPLC RP-preparativa. El CH3CN se removió por evaporación rotatoria y las fracciones se liofilizaron durante la noche para proporcionar el producto como una mezcla de diastereómeros. Los diastereómeros se separaron por SFC quiral para proporcionar los productos como isómeros únicos. El Ejemplo 17, Isómero 1 (0.0077 g, 0.014 mmol, 27% de rendimiento) se recuperó como un sólido marrón ligero. LC-MS Análisis Calculado para C26H33FN2O5: 472.55, encontrado [M+H] 473.2. RMN ¾ (500 MHz, acetonitrilo-d3) d 8.60 (br. s, 1H), 7.84 (br. s, 1H), 7.76 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.23 (dd, J=12.2, 9.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J=9.4 Hz, 2H), 7.02-6.91 (m, 1H), 4.37 (qd, J=6.7, 3.6 Hz, 1H), 4.34-4.27 (m, 1H), 4.24-4.12 (m, 1H), 3.86 (dd, J=12.5, 3.4 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.72-3.64 (m, 3H), 3.61 (dd, J=12.2, 4.3 Hz, 1H), 3.40-3.35 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.05-2.85 (m, 5H), 2.81 (dt, J=13.4, 6.6 Hz, 2H), 2.48-2.29 (m, 2H), 2.17-2.06 (m, 1H), 1.34-1.23 (m, 6H), 1.09 (d, J=6.6 Hz, 3H). HPLC analítico: RT = 9.3 min, HI: 94.1%. hGPR40 EC50 = 340 nM.
El Ejemplo 17, Isómero 2 (0.0060 g, 11 pmol, 21% de rendimiento) se recuperó como un sólido marrón ligero. LC-MS Análisis Calculado para C26H33FN2O5: 472.55, encontrado [M+H] 473.2. RMN ¾ (500 MHz, acetonitrilo-ds) d 7.84 (br. s, 1H), 7.76 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.23 (dd, J=12.2, 9.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J=9.4 Hz, 2H), 7.02-6.91 (m, 1H), 4.37 (qd, J=6.7, 3.6 Hz, 1H), 4.34-4.27 (m, 1H), 4.24-4.12 (m, 1H), 3.86 (dd, J=12.5, 3.4 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.72-3.64 (m, 3H), 3.61 (dd, J=12.2, 4.3 Hz, 1H), 3.40- 3.35 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.05-2.85 (m, 5H), 2.81 (dt, J=13.4, 6.6 Hz, 2H), 2.48-2.29 (m, 2H), 2.17-2.06 (m, 1H), 1.34-1.23 (m, 6H), 1.09 (d, J=6.6 Hz, 3H). HPLC analítico: RT = 9.3 min, HI: 93.3%. hGPR40 EC50 = 64 nM.
Ejemplo 18, Isómero 1 e Isómero 2 HCl del ácido 2-((2R,4R)-1-(4-(((3,4 -trans) -1-(2- Fluoro-5-metoxifenil)-3-metilpiperidin-4-il)oxi)fenil)-4- (trifluorometil)pirrolidin-2-il)acético 18A. (3,4-t rans) -1- (2-Fluoro-5-metoxifenil) -4- (4-yodofenoxi) -3-metilpiperidina, Isómero 1 e Isómero 2: 17D (3.27 g, 7.40 mol) se separó por SFC quiral para proporcionar 18 A, Isómero 1 como un aceite incoloro (1.54 g, 3.49 mmol, 47% de rendimiento) . LC-MS Análisis Calculado para C19H21FINO2: 441.28, encontrado [M+H] 442.9. RMN ¾ (400 MHz, CDCI3) d 7.60-7.52 (m, 2H) , 6.93 (dd, J=12.1, 8.8 Hz, 1H) , 6.76-6.68 (m, 2H) , 6.51 (dd, J=7.4, 3.0 Hz, 1H) , 6.41 (dt, J=8.8, 3.0 Hz, 1H), 3.90 (td, J=9.1, 4.4 Hz, 1H) , 3.77 (s, 3H) , 3.49-3.38 (m, 2H) , 2.88-2.76 (m, 1H) , 2.58 (dd, J=12.1, 9.3 Hz, 1H) , 2.23-2.11 (m, 2H) , 1.88-1.76 (m, 1H) , 1.09 (d, J=6.6 Hz, 3H) . 18A, Isómero 2 (1.57 g, 3.55 mmol, 48% de rendimiento) se aisló como un aceite incoloro. LC-MS Análisis Calculado para C19H21FINO2 441.28, encontrado [M+H] 442.9. RMN ¾ (400 MHz, CDCl3) d 7.60-7.52 (m, 2H) , 6.93 (dd, J=12.1, 8.8 Hz, 1H) , 6.76-6.68 (m, 2H) , 6.51 (dd, J=7.4, 3.0 Hz, 1H) , 6.41 (dt, J=8.8, 3.0 Hz, 1H) , 3.90 (td, J=9.1, 4.4 Hz, 1H) , 3.77 (s, 3H) , 3.49-3.38 (m, 2H) , 2.88-2.76 (m, 1H) , 2.58 (dd, J=12.1, 9.3 Hz, 1H) , 2.23-2.11 (m, 2H) , 1.88-1.76 (m, 1H) , 1.09 (d, J=6.6 Hz, 3H) .
Ejemplo 18, Isómero 1 e Isómero 2: el Ejemplo 18, Isómero 1 (sólido blanco, 40.1 mg) se preparó a partir de 18 A, Isómero 1 y 1K siguiendo el procedimiento del Ejemplo 17. LC-MS Análisis Calculado para C26H30F4N2O4 : 510.52, encontrado [M+H] 511.3. RMN ¾ (400 MHz, acetonitrilo-d3) d 8.06 (dd, J=6 .1 , 3.0 Hz, 1H) , 7.82 (d, J=9.1 Hz, 2H) , 7.29 (dd, J=12.0, 9.2 Hz, 1H) , 7.16 (d, J=9.1 Hz , 2H) , 7.06 (dt, J=9.2, 3.3 Hz, 1H) , 4.38 (td, J=10.2 , 4.4 Hz, 1H) , 4.28-4.20 (m, 1H) , 4.17- 4.06 (m, 1H) , 3.86-3.80 (m, 4H) , 3.80-3.61 (m, 5H) , 3.51 (t, J=ll .9 Hz, 1H) , 3.11 (dd, J=16.9, 8.3 Hz , 1H) , 2.86 (dd, J=17.1 , 4.7 Hz, 1H) , 2.80-2.69 (m, 1H) , 2.54 (d, J=11.9 Hz, 1H) , 2.44-2.25 (m, 2H) , 1.10 (d, J=6.6 Hz , 3H) . HPLC analítico: RT = 11.6 min, HI : 97.2%. hGPR40 EC5o = 580 nM.
El Ejemplo 18, Isómero 2 (sólido blanco, 38.1 g) se preparó a partir de 18A, Isómero 2 y 1K siguiendo el procedimiento del Ejemplo 17. LC-MS Análisis Calculado para C26H30F4N2O4 : 510.52, encontrado [M+H] 511.3. RMN ¾ (400 MHz, acetonitrilo-d) d 7.64 (d, J=7.1 Hz, 2H) , 7.50 (br. s, 1H) , 7.27 (dd, J=11.4, 9.3 Hz, 1H) , 7.15 (d, J=7.1 Hz, 2H) , 7.00 (d, J=8.6 Hz, 1H) , 4.45-4.24 (m, 2H) , 4.08 (dd, J= 11.5, 6.2 Hz, 1H) , 3.89-3.78 (m, 4H) , 3.77-3.61 (m, 4H) , 3.47 (t, J=11.4 Hz, 1H) , 2.94-2.84 (m, 1H) , 2.83-2.70 (m, 2H) , 2.64 (br. s, 1H) , 2.39 (d, J=12.4 Hz, 1H) , 2.31-2.14 (m, 2H) , 1.09 (d, J=6.3 Hz, 3H) . HPLC analítico: RT = 11.6 min, HI: 95.7%. hGPR40 EC50 = 69 nM. hGPR40 IP1 EC50 = 10 nM.
Ejemplo 19 HCl del ácido 2- ((2R,4R)-1-(4-((1-(3- Metoxifenil)piperidin-4-il)oxi)fenil)-4-trifluorometil)pirrolidin-2-il)acético El Ejemplo 19 (sólido beige, 8.4 mg) se preparó partir de l-bromo-3-metoxibenceno siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1. LC-MS Análisis Calculado para C25H29F3N2O4: 478, encontrado [M+H] 479. RMN ¾ (500 MHz, DMS0-d6) d 7.24-7.14 (m, 1H), 7.13-6.96 (m, 1H), 6.91 (d, J=9.1 Hz, 2H), 6.73-6.61 (m, J=9.1 Hz, 3H), 6.55-6.42 (m, 1H), 4.65-4.17 (m, J=3.6 Hz, 3H), 4.16-4.05 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.60-3.42 (m, 3H), 3.42-3.26 (m, 2H), 3.21-3.03 (m, 1H), 2.16-1.99 (m, 3H), 1.94-1.83 (m, 1H). HPLC analítico: RT = 8.0 min, HI: 100%. hGPR40 EC50 = 680 nM.
Ejemplo 20 TFA del ácido 2- ((2R,4R)-1-(4-((1-(2- Fluorofenil)piperidin-4-il)oxi)fenil)-4- (trifluorometil)pirrolidin-2-il)acético El Ejemplo 20 (aceite amarillo pálido, 0.011 g) se preparó a partir de l-bromo-2-fluorobenceno siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1. LC-MS Análisis Calculado para C24H26F4N2O3: 466.5, encontrado [M+H] 467.1. RMN ¾ (400 MHz, CDCI3) d 7.99 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.61-7.44 (m, 1H), 7.39-7.22 (m, 2H), 6.96 (d, J=8.2 Hz, 2H), 6.79 (br. s, 2H), 5.48 (br. s, 1H), 4.65 (br. s, 1H), 4.34-4.17 (m, J=5.5 Hz, 1H), 4.14- 3.93 (m, J=ll.3, 11.3 Hz, 2H), 3.58 (d, J=11.0 Hz, 4H), 3.24 2.98 (m, 1H), 2.90 (d, J=15.4 Hz, 1H), 2.75-2.51 (m, 3H) 2.48-2.34 (m, 1H), 2.25 (d, J=13.7 Hz, 2H), 2.14-2.01 (m 1H). HPLC analítico: RT = 8.7 min, HI: 98.0%. hGPR40 EC50 750 nM.
Ejemplo 21 HCl del ácido 2- ((2R,4R)-1-(4-((1-(3 Etoxifenil)piperidin-4-il)oxi)fenil)-4-(trifluorometil)pirrolidin-2-il)acético El Ejemplo 21 (sólido blancuzco, 16.9 mg) se preparó a partir de l-bromo-3-etoxibenceno siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1. LC-MS Análisis Calculado para C26H31F3N2O4: 492.2, encontrado [M+H] 493.2. R N ¾ (500 MHz, DMSO-de) d 7.34 (br, s, 2H), 7.03-6.88 ( , J=7.7 Hz, 4H), 6.78-6.49 (m, 3H), 5.07 (br. s, 1H), 4.50 (br. s, 1H), 4.19-4.08 (m, 1H), 4.05 (q, J=6.8 Hz, 2H), 3.61 (br. s, 2H), 3.54-3.44 (m, 1H), 3.45-3.24 (m, 3H), 2.73-2.61 (m, 1H), 2.60-2.52 (m, 1H), 2.28-2.03 (m, 3H), 2.02-1.80 (m, 3H), 1.33 (t, J=6.9 Hz, 3H). HPLC analítico: RT = 6.6 min, HI: 99.7%. hGPR40 EC50 850 nM.
Ejemplo 22 HCl del ácido 2-((2R,4R)-1-(4-((l-Fenilpiperidin-4-il)oxi)fenil)-4-(trifluorometil)pirrolidin-2-1)acético 0. /¾o HO U El Ejemplo 22 (aceite incoloro, 4.5 mg) se preparó a partir de bromobenceno siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1. LC-MS Análisis Calculado para C24H27F3N2O3: 448.2, encontrado [M+H] 449.1. RMN XH (400 MHz, DMSO-de) d 7.67 (br. s, 1H), 7.54-7.39 (m, 3H), 6.97 (d, J=7.7 Hz, 3H), 6.69 (d, J=7.1 Hz, 3H), 4.64-4.40 (m, 1H), 4.19-4.05 (m, 2H), 3.57- 3.20 (m, 4H), 3.20-3.04 (m, 2H), 2.99-2.80 (m, 1H), 2.75-2.52 (m, 3H) , 2.39-1.97 (m, 2H), 1.96-1.73 (m, 2H). HPLC analítico: RT = 6.7 min, HI: 97.0%. hGPR40 EC50 = 1800 nM.
Ejemplo 23 TFA del ácido 2- ((2R,4R)-1-(4-((1-(4-Bencil-2-fluoro-5-metoxifenil)piperidin-4-il)oxi)fenil)-4-metoxipirrolidin-2-il)acético . 23A. 5-Fluoro-4- (4-hidroxipiperidin-1-il)-2-metoxibenzaldehído: Una solución de 4 ,5-difluoro-2-metoxibenzaldehído (1.00 g, 5.81 mmol), piperidin-4-ol (0.705 g, 6.97 mmol), y K2CO3 (4.01 g, 29.0 mmol) en DMF (11.6 mL) se agitó a 100 °C por 16 h y después se enfrió a ta. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y agua. El producto se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NH4C1 acuoso saturado, agua, y salmuera, se secaron (MgSC), y se concentraron. La purificación por medio de cromatografía de sílice proporcionó 23A (1.25 g, 4.84 mmol, 83% de rendimiento) como un sólido amarillo. LC-MS Análisis Calculado para CI3HI6FN03: 253.11, encontrado [M+H] 253.9. RMN 1H (400 MHz, acetonitrilo-d3) d 10.21 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 11.4 Hz, 1H), 6.68 (d, J=7.1 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.94-3.90 (m, J=4.0 Hz, 1H), 3.35-3.21 (m, 2H), 3.03-2.85 (m, 2H), 2.14-1.99 (m, J=9.0, 6.3, 2.9 Hz, 2H), 1.90-1.72 (m, 2H) . 23B. 1-(2-Fluoro-4-(hidroxi(fenil)metil)-5-metoxifenil)piperidin-4-ol: Una solución de 23A (0.200 g, 0.790 mmol) en THF anhidro (4.0 mL) se agregó por goteo a una solución 1M de bromuro de fenilmagnesio en THF (2.37 mL, 2.37 mmol) en THF anhidro (4.0 mL) a -10 °C. La mezcla de reacción se agitó a ta por 2 h y después agua (5 mL) y 10% de H2SO4 acuoso (5 mL) se agregaron por goteo. La mezcla de reacción se agitó por 20 min y se neutralizó con NaOH acuoso 3N. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgSO4), y se concentraron. La purificación por medio de cromatografía de sílice proporcionó 23B (0.28 g, 0.78 mmol, 98% de rendimiento) como un sólido amarillo. LC-MS Análisis Calculado para C19H22FNO3: 331.16, encontrado [M+H] 332.0. RM 1H (400 MHz, acetonitrilo-d3) d 10.21 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 11.4 Hz, 1H), 6.68 (d, J=7.1 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.94-3.90 (m, J=4.0 Hz, 1H), 3.35-3.21 (m, 2H), 3.03-2.85 (m, 2H), 2.14-1.99 (m, J=9.0, 6.3, 2.9 Hz, 2H), 1.90-1.72 (m, 2H). 23C. 1- (4-Bencil-2-fluoro-5-metoxifenil )piperidin-4-ol: A una solución de 23B (0.280 g, 0.845 mmol) en CH2Cl2 (4.2 mL) a -78 °C se agregó trietilsilano (0.20 mL, 1.3 mmol) seguido por BF3*OEt2 (0.107 mL, 0.845 mmol). Después de agitación a ta por 3 h, trietilsilano adicional (0.20 mL, 1.3 mmol) y BF30Et2 (0.11 mL, 0.85 mmol) se agregaron y la mezcla de reacción se agitó durante el fin de semana. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCCh acuoso saturado, salmuera, y se secaron (MgS04), se filtraron, y se concentraron. La purificación por medio de cromatografía de sílice proporcionó 23C (0.073 g, 0.23 mmol, 27% de rendimiento) como un sólido amarillo. LC-MS Análisis Calculado para CI9H22FNO2: 315.16, encontrado [M+H] 316.0. RMN ¾ (400 MHz, acetonitrilo-d3) d 10.21 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 11.4 Hz, 1H), 6.68 (d, J=7.1 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.94- 3.90 (m, J=4.0 Hz, 1H), 3.35-3.21 (m, 2H), 3.03-2.85 (m, 2H), 2.14-1.99 (m, J=9.0, 6.3, 2.9 Hz, 2H), 1.90-1.72 (m, 2H) . 23D. 2- ((2S,4R)-1-(4-Hidroxifenil)-4-metoxipirrolidin-2-il)acetonitrilo: 23D se preparó a partir de 4A siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1. LC-MS Análisis Calculado para C13H16N2O2: 232.28, encontrado [M+H] 233.0. RMN ¾ (400 MHz, CDCI3) d 6.79 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.47 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.26 (br. s, 1H), 4.15-4.01 (m, 2H), 3.49 (d, J=10.4 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.36 (d, J=5.1 Hz, 1H), 2.82-2.75 (m, 1H), 2.74-2.65 (m, 1H), 2.36-2.30 (m, 1H), 2.26-2.17 (m, 1H).
El Ejemplo 23 (aceite incoloro, 0.015 g) se preparó a partir de 23C y 23D siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1. LC-MS Análisis Calculado para C32H37FN2O5: 548.6, encontrado [M+H] 549.1. RMN CH (400 MHz, CDCI3) d 8.56 (br. s, 1H), 7.39- 7.29 (m, 4H), 7.27-7.23 (m, 1H), 7.19 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.03-6.90 (m, 3H), 4.66 (br. s, 1H), 4.23 (s, 4H), 3.98-3.85 (m, 4H), 3.68 (br. s, 3H), 3.47 (d, J=11.9 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.90-2.67 (m, 3H), 2.56-2.40 (m, 2H), 2.25-2.07 (m, 3H). HPLC analítico: RT = 9.1 min, HI: 99.0%. hGPR4O EC50 3200 nM.
Ej emplo 24 HCl del ácido 2 - ( (2R, 4R) - 1- (4 - ( (1- (3 - (Trifluorometoxi)fenil)piperidin-4-il)oxi)fenil)-4-trifluorometil)pirrolidin-2-il)acético El Ejemplo 24 (sólido blancuzco, 29.0 mg) se preparó a partir de l-cloro-3-(trifluorometoxi)benceno siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1. LC-MS Análisis Calculado para C25H26F6N2O4: 532.2, encontrado [M+H] 533.2. RMN ¾ (500 MHz, DMSO-d^) d 7.32 (t, J=8.3 Hz, 1H), 7.15-6.97 (m, 1H), 6.97-6.86 (m, 3H), 6.83-6.58 (m, 3H), 5.68 (br. s, 1H), 4.53-4.34 (m, J=3.3 Hz, 1H), 4.20-4.00 (m, 1H), 3.63-3.45 (m, 3H), 3.43-3.30 (m, 2H), 3.13 (t, J=9.4 Hz, 2H), 2.72-2.62 (m, 1H), 2.61-2.52 (m, 1H), 2.21-2.08 (m, J=10.2 Hz, 1H), 1.99 (br. s, 2H), 1.94-1.84 (m, 1H), 1.74-1.60 (m, 2H). HPLC analítico: RT = 10.0 min, HI: 99.8%. hGPR40 EC50 = 4100 nM.
Ejemplo 25 TFA del ácido 2- ((2S,4R)-4-Fluoro-1-(4-((1-(2-fluoro-5-metoxifenil)-3-metilpiperidin-4-il)oxi)fenil)pirrolidin-2-il)acético El Ejemplo 25 (aceite amarillo, 2.6 mg) se preparó a partir de 18A y 4-fluoropirrolidin-1,2-dicarboxilato de (2R,4R)-1-terc-butil 2-metilo siguiendo el procedimiento del Ejemplo 18. LC-MS Análisis Calculado para C25H30F2N2O4: 460.22, encontrado [M+H] 461.1. RMN ¾ (500 MHz, CDCl3) d 7.14 (dd, J=12.0, 9.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.87 (dt, J=9.1, 3.3 Hz, 1H), 6.69 (d, J=7.4 Hz, 2H), 3.81-3.79 (m, 4H), 3.54 (dd, J=ll.8, 9.1 Hz, 2H), 3.27 (t, J-ll.l Hz, 1H), 2.93 (br. s, 1H), 2.73 (d, J=10.2 Hz, 1H), 2.45-2.31 (m, 2H), 2.20 (d, J=5.8 Hz, 1H), 1.31-1.25 (m, 1H), 1.22 (d, J=6.6 Hz, 3H).
HPLC analítico: 10.8 min, HI: 95.0%. hGPR40 EC50 = 77 nM.
Ejemplo 26, Isómero 1 e Isómero 2 HCl del ácido 2-((2,3-trans,3,4-trarzs)-1-(4-((1-(2-Fluoro-5-metoxifenil) iperidin-4-il)oxi)fenil)-3-metil-4-(trifluorometil)pirrolidin-2-il)acético 26A. 1-(4-Bromofenil)-4-(trifluorometil)pirrolidin- 2-ona: Una mezcla de l-bromo-4-yodobenceno (4.95 g, 17.5 m ol), 4-(trifluorometil)pirrolidin-2-ona (1.07 g, 7.0 mmol), 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno (365 mg, 0.63 mmol), y CS2CO3 (3.19 g, 9.80 mmol) en dioxano (14 mL) se purgó con argón. Se agregó Pd2(dba)3 (192 mg, 0.210 mmol). El vial de reacción se selló y se calentó a 115 °C por 24 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4), y se concentró. La purificación por medio de cromatografía de sílice proporcionó 26A (739 mg, 34% de rendimiento). RMN 1H (500 MHz, CDCls) d 7.51 (m, 4H), 4.04-3.91 (m, 2H), 3.21 (m, 1H), 2.85 (2H, m). 26B. (3,4 - trans) -1-(4-Bromofenil)-3-metil-4-(trifluorometil)pirrolidin-2-ona: A una solución de 26A (739 mg, 2.73 mmol) en THF (13.7 mL) a -78 °C, se agregó LHMDS (2.78 mL, 2.78 mmol) (1 M en THF). La mezcla de reacción se agitó a -78 °C por 1 h. Se agregó Mel (0.20 mL, 3.3 mmol). Baño frío se removió y la mezcla de reacción se calentó a ta lentamente y se agitó por 2 h. La mezcla se apagó con NH4CI acuoso saturado, se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgS04), y se concentró. La purificación por medio de cromatografía de sílice proporcionó 26B (sólido blanco, 579 mg, 75% de rendimiento). RMN ¾ (500 MHz, CDCI3) d 7.51 (m, 4H), 3.93-3.80 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 1.42 (m, 3H). 26C. (3,4-t rans) -1-(4-Hidroxifenil)-3-metil-4- (trifluorometil)pirrolidin-2-ona: Una mezcla de 26B (0.500 g, 1.55 mmol), 4,4,41,4',5,5,5',51-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (0.63 g, 2.5 mmol), acetato de potasio (0.487 g, 4.96 mmol) y PdCl2(dppf) (64 mg, 0.078 mmol) en DMF (2.2 mL) se purgó con argón. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C por 1 h 45 min. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4), y se concentró. La purificación por medio de cromatografía de sílice proporcionó (3,4- trans ) -3-metil-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-4-(trifluorometil)pirrolidin-2-ona como un sólido blanco. Lo sólido se disolvió en etilo acetato (20 mL) y 30% de H2O2 acuoso (3.17 mL, 31.0 mmol) se agregó por goteo. La mezcla de reacción se agitó a ta por 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y lentamente se apagó con sulfito de sodio acuoso. La mezcla se extrajo con EtOAc. Los extractos se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04), y se concentraron. La purificación por medio de cromatografía de sílice proporcionó 26C (sólido blanco, 341 mg, 85% de rendimiento). RMN XH (500 MHz, CDCl3) d 7.28 (d, 2H), 6.76 (d, 2H), 6.51 (s, 1H), 3.90-3.80 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 1.42 (m, 3H). 26D. (3,4 -trans) -1-(4-((1-(2-Fluoro-5-metoxifenil)piperidin-4-il)oxi)fenil)-3-metí1-4- (trifluorometil)pirrolidin-2-ona: A una solución de IB (375 mg, 0.910 mmol) y 26C (181 mg, 0.700 mmol) en DMF (1.5 mL), se agregó CS2CO3 (525 mg, 1.61 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 55 °C por 19 h. Se agregó IB adicional (40 mg, 0.10 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 70 °C por 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgS04), y se concentró. La purificación por medio de cromatografía de sílice proporcionó el producto deseado (goma, 248 mg, 76% de rendimiento). LCMS Análisis Calculado para C24H26F4N2O3: 466.468, encontrado [M+H] 467.3. 26E. 2-((2,3- trans, 3,4- trans) -1-(4-((1-(2-fluoro-5-metoxifenil)piperidin-4-il)oxi)fenil)-3-metil-4- (trifluorometil)pirrolidin-2-il)acetato de etilo: A 26D (140 mg, 0.300 mmol) en THF (2 mL) a -78 °C, se agregó trietilborohidruro de litio (1 M en THF, 1.2 mL, 1.2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78 °C. Después de 2.5 h se agregó trietilborohidruro de litio adicional (1 M en THF, 1.2 mL, 1.2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78 °C por 6 h 30 min. La reacción se apagó con NaHCC acuoso saturado (3 mL), se calentó a 0 °C, y 30% de H2O2 acuoso (1.5 mL) se agregó por goteo. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C por 20 min y después se diluyó con EtOAc. El líquido orgánico se lavó con NaHCO3 acuoso, agua, salmuera, se secó (MgSO4), se pasó a través de una almohadilla de gel de sílice, y la almohadilla se enjuagó con EtOAc. La capa orgánica se concentró para dar (3,4 -trans) -1-(4-((1-(2-fluoro-5-metoxifenil)piperidin-4-il)oxi)fenil)-3-metil-4- (trifluorometil)pirrolidin-2-ol crudo el cual se usó para la siguiente reacción directamente. A una solución de 60% de NaH (66.2 mg, 1.66 mmol) en THF (2 mL), fosfonoacetato de trietilo (0.36 mL, 1.8 mmol) se agregó por goteo. La mezcla de reacción se agitó a ta por 30 min. Se agregó una solución de (3,4-fc rans) -1-(4-((1-(2-fluoro-5-metoxifenil)piperidin-4-il)oxi)fenil)-3-metil-4-(trifluorometil)pirrolidin-2-ol en THF (1 mL). La mezcla de reacción se agitó a 65 °C por 18 h y a 70 °C por 1 h. La reacción se apagó con NH4C1 acuoso saturado, se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4), y se concentró. La purificación por medio de cromatografía de sílice proporcionó 26E (aceite viscoso, 64 mg, 40% de rendimiento). LCMS Análisis Calculado para C28H34F4N204: 538.574, encontrado [M+H] 539.3.
Ejemplo 26, Isómero 1 e Isómero 2: A una solución de 26E (64 mg, 0.12 mmol) en THF (4 mL) y MeOH (2 mL), se agregó LiOH acuoso 1N (0.96 mL, 0.96 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta por 6 h. La mezcla se concentró, se enfrió a 0 °C, se acidificó con HCl acuoso 1N, y se extrajo con EtOAc. Los extractos se secaron (MgS04) y se concentraron. Los isómeros se separaron por medio SFC quiral para proporcionar los productos como isómeros únicos. Ejemplo 26, Isómero 1 (sólido ligeramente marrón, 31 mg, 43% de rendimiento). LC-MS Análisis Calculado para C26H3oF4N204: 510.521, encontrado [M+H] 511.2. RMN ¾ (400 Hz, acetonitrilo-d3) d 7.92 (m, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.14 (d, 2H), 7.04 (m, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.09-3.62 (m, 10H), 3.31 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.81-2.62 (m, 4H), 2.34 (m, 2H), 1.33 (m, 4H). HPLC analítico: 8.4 min, HI: 95%. hGPR40 EC50 = 220 nM. hGPR40 IP1 EC50 = 140 nM. Ejemplo 26, Isómero 2 (sólido ligeramente marrón, 28 mg, 38% de rendimiento). LC-MS Análisis Calculado para C26H30F4N2O4: 510.521, encontrado [M+H] 511.2. RMN ¾ (400 MHz, acetonitrilo-d3) d 7.92 (m, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.14 (d, 2H), 7.04 (m, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.09-3.62 (10 H, m), 3.31 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.81- 2.62 (m, 4H), 2.34 (m, 2H), 1.33 (m, 4H). HPLC analítico: RT = 8.4 in, HI: 96%. hGPR40 EC50 = 8400 nM.
Ejemplo 27, Isómero 1 e Isómero 2 HCl del ácido 2-((2R,4R)-1-(4-(((3,4 -trans) -1-(5-Cloro-2-metoxipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-il)oxi)fenil)-4- (trifluorometil)pirrolidin-2-il)acético 27A. 4-Bromo-5-cloropiridin-2-amina: A una solución agitada de 4-bromopiridin-2-amina (30.0 g, 173 mmol) en DMF (350 mL) a -20 °C se agregó l-cloropirrolidin-2,5-diona (24.3 g, 182 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta por 24 h. La mezcla de reacción se vertió en NaOH acuoso 1M frío (300 mL) y se extrajo con Et2<0 (2 x 400 mL). Los extractos combinados se lavaron con agua (3 x 200 mL), salmuera (200 mL) , se secaron sobre Na2SC>4, se filtraron, y se concentraron. El material crudo se recristalizó de CH2CI2 para proporcionar 27A como un sólido rojo (22.0 g, 106 mmol, 61% de rendimiento). LC-MS Análisis Calculado para CsH4BrClN2: 205.93, encontrado [M+H] 206.9. 27B. 4-Bromo-5-cloro-2-metoxipiridina: A MeOH (390 mL) a 0 °C se agregó TMS-Cl (49.0 mL, 386 mmol). La mezcla de reacción se calentó a ta y se agitó por 30 min. A esta solución se agregó 27A (20.0 g, 96.0 mmol). La mezcla de reacción se agitó por 15 min y después NaNCh (2.74 g, 39.8 mmol) se agregó a la mezcla a ta. La mezcla de reacción se agitó a 50 °C por 3 h. La mezcla de reacción se concentró. El residuo se diluyó con EtOAc y después se basificó a pH = 11-13 con NaOH acuoso 1N y se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se concentraron. La purificación por recristalización de MeOH y agua proporcionó 27B como agujas blancas (18.0 g, 81.0 mmol, 84% de rendimiento). LC-MS Análisis Calculado para C6H5BrClNO: 220.92, encontrado [M+H] 223.9. 27C. (3,4 -cis) -1-Bencil-3-metilpiperidin-4-ol: A una solución de l-bencil-3-metilpiperidin-4-ona (24.8 g, 122 mmol) en THF (102 mL) a -78 °C se agregó por goteo una solución 1M de L-Selectride (183 mL, 183 mmol) en THF. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C por 1 h 30 min. EtOH (22 mL), agua (55 mL) y 1 M ac. NaOH (55 mL) se agregaron secuencialmente. La mezcla de reacción se calentó a 0 °C y 30% de H2O2 acuoso (55 mL) se agregó por goteo. Se removió el baño frío y la mezcla de reacción se agitó a ta por 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y lo blanco sólido insoluble se desechó. La capa orgánica se lavó con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera, se secó (MgSO4), y se concentró para dar el producto crudo como un aceite. La purificación por medio de cromatografía de sílice proporcionó 27C como un sólido blanco (22.2 g, 88% de rendimiento). RMN (500 MHz, CDCl3) d 7.40-7.20 (m, 5H), 3.84 (s, 1H), 3.55 (s, 2H), 2.60- 1.73 (m, 7H), 0.97 (d, 3H). 27D. (3,4 -cis) -1-Bencil-4-(( terc-butildimetilsilil)oxi)-3-metilpiperidina: A una solución de 27C (21.86 g, 106.5 mmol) y NEt3 (44.5 mL, 320 mmol) en CH2CI2 (107 mL) a 0 °C se agregó TBSOTf (29.4 mL, 128 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C por 1 h. NaHCC>3 acuoso saturado (180 mL) se agregó lentamente a la mezcla de reacción. La mezcla se concentró, se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgS04), y se concentró. La purificación por medio de cromatografía de sílice proporcionó 27D como un aceite (31.48 g, 92% de rendimiento). LC-MS Análisis Calculado para C19H33NOSÍ: 319.56, encontrado [M+H] 320.3. 27E. (3,4-cís)-4-((terc-Butildimetilsilil)oxi)-3-metilpiperidin : Una mezcla de 27D (15.7 g, 49.3 mmol) y 10% de Pd/C (3.15 g) en MeOH (493 mL) se agitó a ta bajo ¾ 101.32 kpa (1 atm) por 24 h. La mezcla se agitó filtró a través de CELITE® y lo filtrado se concentró para dar 27E (11.3 g, 100% de rendimiento). RMN 1H (500 MHz, CDCI3) d 3.80 (s, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.70-2.50 (m, 4H), 1.60-1.50 (m, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.80 (d, 3H), 0.00 (s, 6H). 27F. 4 (3,4-cis)-4-((terc-Butildimetilsilil)oxi)-3-metilpiperidin-1-il)-5-cloro-2-metoxipiridina: Una mezcla de 27B (9.70 g, 43.6 mmol), 27E (10.0 g, 43.6 mmol), y K2CO3 (12.0 g, 87.0 mmol) en DMSO (14.5 mL) se agitó vigorosamente a 110 °C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4), y se concentró. La purificación por medio de cromatografía de sílice proporcionó 27F como un aceite (14.3 g, 77% de rendimiento). LC-MS Análisis Calculado para C18H31CIN2O2SÍ: 370.18, encontrado [M+H] 371.2. 27G. (3,4-cis)-l-(5-Cloro-2-metoxipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-ol: A una solución de 27F (10.0 g, 27.0 mmol)) en THF (27 mL) se agregó una solución 1M de TBAF en THF (81 mL, 81 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 23 °C por 16 h. Se agregó NaHCCh acuoso saturado (100 mL) lentamente a la mezcla de reacción. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 100 mL) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (50 mL) y salmuera (50 mL), se secaron (Na2S04), se filtraron, y se concentraron. La purificación por medio de cromatografía de sílice proporcionó 27G como espuma blanca (7.00 g, 99% de rendimiento). LC-MS Análisis Calculado para C12H17CIN2O2: 256.10, encontrado [M+H] 257.0. 27H. 2- ((2R,4R)-1-(4-(((3,4 -trans) -1-(5-Cloro-2-metoxipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-il)oxi)fenil)-4- (trifluorometil)pirrolidin-2-il)acetonitrilo: A una solución de 1N (84 mg, 0.31 mmol) y 27G (88 mg, 0.34 mmol) en THF (104 pL) se agregó Ph3P (114 mg, 0.440 mmol). El recipiente de reacción después se redujo en un baño de sonicación y se sonicó por varios minutos (para permitir el mezclado) proporcionando una solución clara y altamente viscosa. Mientras se somete a sonicación, se agregó DEAD (59 mL, 0.37 mmol) por goteo a la mezcla de reacción y la mezcla de reacción se sonicó por 120 min. Se agregó NaHCO3 acuoso saturado (10 L) lentamente a la mezcla de reacción. La mezcla después se extrajo con EtOAc (2 x 10 mL) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (20 mL) y salmuera (20 mL), se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se concentraron. La purificación por cromatografía de sílice proporcionó 27H como una espuma blanca (86 mg, 0.17 mmol, 54% de rendimiento). LC-MS Análisis Calculado para C25H28CIF3N4O2: 508.18, encontrado [M+H] 509.1.
Ejemplo 27, Isómero 1 e Isómero 2: A una solución agitada de 27H (86 mg, 0.17 mmol) en EtOH (1.7 mL) a ta se agregó KOH acuoso 6N (560 pL, 3.38 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta por 1 h. Se agregó HCl acuoso 3N (0.4 mL) a 0 °C y la mezcla de reacción se calentó a ta. El solvente se evaporó y el residuo se disolvió en CH3CN, se filtró y se concentró. La purificación por HPLC RP-preparat iva proporcionó una mezcla diastereomér ica. Los diastereómeros se separaron por SFC quiral para proporcionar el Ejemplo 27, Isómero 1 e Isómero 2 como isómeros únicos. Ejemplo 27, Isómero 1 (sólido blanco, 25 mg). LC-MS Análisis Calculado para C25H29CIF3N3O4: 527.18, encontrado [M+H] 528.0. RMN CH (400 MHz , acetonitrilo-d3) d 8.00 (s, 1H), 6.98-6.88 (m, 2H), 6.78-6.67 (m, 2H), 6.38 (s, 1H), 4.18 (d, J=7.0 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.59-3.48 (m, 4H), 3.25-3.12 (m, 1H), 2.95- 2.85 (m, 1H), 2.80 (dd, J=15.9, 2.9 Hz, 1H), 2.74-2.58 ( , 2H), 2.26 (dd, J=15.8, 9.8 Hz, 2H), 2.20-2.08 (m, 3H) , 1.76-1.66 (m, 1H), 1.11 (d, J=4.0 Hz, 3H). HPLC: RT = 9.1 min, HI: 95%. hGPR40 EC50 = 440 nM. Ejemplo 27, Isómero 2 (sólido blanco, 25 mg) . LC-MS Análisis Calculado para C25H29CIF3N3O4: 527.18, encontrado [M+H] 528.0. RMN 1H (400 MHz, acetonitrilo-d3) d 8.00 (s, 1H), 6.99-6.89 (m, 2H), 6.78-6.65 (m, 2H), 6.38 (s, 1H), 4.24- 4.13 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.62-3.48 (m, 4H), 3.26-3.11 (m, 1H), 2.96-2.86 (m, 1H), 2.80 (dd, J=15.8, 3.0 Hz, 1H) , 2.74-2.58 (m, 2H), 2.26 (dd, J=15.8, 9.8 Hz, 2H), 2.21-2.11 (m, 3H), 1.77-1.66 (m, 1H), 1.11 (d, J=4.0 Hz, 3H) . HPLC: RT = 9.2 min, HI: 95%. hGPR40 EC50 = 130 nM.
Ejemplo 28, Isómero 1 e Isómero 2 HCl del ácido 2-((2R,4R)-1-(4-(((3,4 - trans) -1-(5- Cloro-2-metoxipiridin-4-il)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)fenil)-4-(trifluorometil)pirrolidin-2-il)acético 28A. 4- ((trimetilsilil)oxi)-5,6-dihidropiridina- 1(2H)-carboxilato de Bencilo: A una solución de 4-oxopiperidin-1-carboxilato de bencilo (1.27 g, 5.44 mmol) en DMF (4 mL) se agregó TMS-Cl (0.83 mL, 6.5 mmol) seguido por NEt¿ (1.52 mL, 10.9 mmol). La mezcla heterogénea resultante se calentó a 80 °C y se agitó por 16 h. La mezcla enfriada se diluyó con hexanos (50 mL), se lavó con NaHCC sat. (30 mL) y salmuera (30 mL), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para proporcionar 28A (1.50 g, 4.91 mmol, 90% de rendimiento) como un aceite claro. RMN ? (400 MHz, CDCI3) d 7.22-7.08 (m, 5H), 4.98-4.94 (m, 2H), 4.60 (br. s, 1H), 3.77 (q, J=2.3 Hz, 2H), 3.42 (t, J=5.6 Hz, 2H), 1.94 (br. s, 2H), 0 .04-0.04 (m, 9H). 28B. 3-fluoro-4-oxopiperidin-l-carboxilato de bencilo: A una solución de 28A (1.52 g, 4.98 mmol) CH3CN 1N (31.1 mL) a ta se agregó SELECTFLUOR® (2.12 g, 5.97 mmol) por porciones durante 10 min. La mezcla se agitó por 2 h y después se concentró a sequedad y se dividió entre EtOAc y salmuera. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar 28B (1.20 g, 4.78 mmol, 96% de rendimiento) como un sólido.
RMN 2H (400 MHz, CDCl3) d 7.51-7.30 (m, 5H), 5.27-5.16 (m, 2H), 4.97-4.70 (m, 1H), 4.47 (br. s, 1H), 4.33-4.18 (m, 1H), 3.59-3.28 (m, 2H), 2.72-2.41 (m, 2H). 28C. 3-fluoro-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de bencilo: A una solución de 28B (880 mg, 3.50 mmol) en MeOH (7 mL) se agregó NaBH4 (130 mg, 3.50 mmol) lentamente. Después, 10% de KHS04 acuoso (10 mL) se agregó lentamente a la mezcla de reacción. La mezcla después se extrajo con EtOAc (2 x 30 mL), y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron para proporcionar 28C (870 mg, 3.44 mmol, 98% de rendimiento). LC-MS Análisis Calculado para CI3HI6FN03: 253.27, encontrado [M+H] 254.2. RMN ¾ (400 MHz, CDCI3) d 7.47-7.27 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 4.75-4.52 (m, 1H), 4.07-3.68 (m, 3H), 3.61-3.04 (m, 2H), 2.22 (d, J=5.0 Hz, 1H), 1.93-1.63 (m, 2H). 28D. 4- ((terc-butildimetilsilil)oxi)-3-fluoropiperidin-1-carboxilato de bencilo: A una solución de 28C (410 mg, 1.62 mmol) en CH2CI2 (1.62 mL) y Et3 (670 pL, 4.86 mmol) se agregó TBSOTf (390 mL, 1.70 mmol) a 0 °C.
Después de 1 h, se agregó NaHCCt acuoso saturado (10 mL) lentamente a la mezcla de reacción. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 30 mL) y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron para proporcionar 28D (450 mg, 1.22 mmol, 76% de rendimiento). RMN ¾ (400 MHz, CDCl3) d 7.36-7.20 (m, 5H), 5.05 (s, 2H), 4.43-4.22 (m, 1H), 4.07-3.96 (m, 1H), 3.88-3.62 (m, 2H), 3.59-3.24 (, 2H), 1.75-1.50 (m, 2H), 0.84 (s, 9H), 0.02-0.05 (m, 6H). 28E. 4- ((terc-Butildimetilsilil)oxi)-3-fluoropiperidina: Una mezcla de 28D (440 mg, 1.20 mmol) y 10% de Pd/C (127 mg, 0.120 mmol) en MeOH (12 L) se purgó con H2 por 30 min y se agitó bajo ¾ (1 brazo) a ta por 1 h. La mezcla se agitó filtró a través de CELITE®, se lavó con EtOAc (30 mL) y MeOH (30 mL) y se concentró para proporcionar 28E (270 mg, 1.16 mmol, 97% de rendimiento) como un aceite claro.
RMN CH (400 MHz, CDCl3) d 4.50-4.27 (m, 1H), 3.97-3.77 (m, 1H), 3.19-3.05 (m, 1H), 2.93 (ddd, J=13.1, 6.3, 4.1 Hz, 1H), 2.82-2.65 (m, 2H), 2.62-2.46 (m, 1H), 1.73-1.50 (m, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.00 (d, J=3.8 Hz, 6H). 28F. 4- (4-((terc-Butildimetilsilil)oxi)-3-fluoropiperidin-1-il)-5-cloro-2-metoxipiridina: Una mezcla de 28E (194 mg, 0.830 mmol), 27B (185 mg, 0.830 mmol) y precatalizador de SPhos (6.0 mg, 8.3 pmol) en THF (1.7 mL) se purgó con argón y se agregó una solución 1M de LHMDS en THF (1.0 mL, 1.0 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 70 °C por 2 h y después se enfrió a ta. Se agregó NaHCO3 acuoso saturado (10 mL) lentamente a la mezcla de reacción. La mezcla después se extrajo con EtOAc (2 x 10 mL) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (20 mL) y salmuera (20 mL), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía de sílice proporcionó 28F (182 mg, 0.490 mmol, 58% de rendimiento). LC-MS Análisis Calculado para C17H28CIFN2O2SÍ: 374.16, encontrado [M+H] 374.9. 28G. 1-(5-Cloro-2-metoxipiridin-4-il)-3-fluoropiperidin-4-ol: A una solución de 28F (192 mg, 0.510 mmol) en THF (1.0 mL) se agregó TBAF (610 mL, 0.61 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 23 °C por 2 h. Se agregó NaHC03 acuoso saturado (10 mL) lentamente a la mezcla de reacción. La mezcla después se extrajo con EtOAc (2 x 10 mL) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (20 mL) y salmuera (20 mL), se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía de sílice proporcionó 28G (110 mg, 0.420 mmol, 82% de rendimiento) como una espuma blanca. LC-MS Análisis Calculado para CnH24ClFN202: 260.07, encontrado [M+H] 261.0. 28H. 2-((2R)-1-(4-(((3,4-trans)-1-(5-Cloro-2-metoxipiridin-4-il)-3-fluoropiperidin-4-il)oxi)fenil)-4- (trifluorometil)pirrolidin-2-il)acetonitrilo: A una solución de 1N (125 mg, 0.460 mmol) y 28G (110 mg, 0.420 mmol) en THF (1.4 mL) se agregó Ph3P (155 mg, 0.590 mmol). El recipiente de reacción después se redujo en un baño de sonicación y se sonicó por varios minutos (para permitir el mezclado) proporcionando una solución clara y altamente viscosa. Mientras se somete a sonicación, se agregó DEAD (80 mL, 0.51 mmol) por goteo a la mezcla de reacción y la mezcla de reacción se sonicó por 6 h. Se agregó NaHCO3 acuoso saturado (10 mL) lentamente a la mezcla de reacción. La mezcla después se extrajo con EtOAc (2 x 10 mL) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (20 mL) y salmuera (20 mL), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía de sílice proporcionó 28H de espuma blanca (116 mg, 0.230 mmol, 54% de rendimiento)). LC-MS Análisis Calculado para C24H25ClF4N402: 512.16, encontrado [M+H] 513.0.
Ejemplo 28, Isómero 1 e Isómero 2: A una solución agitada de 28H (110 mg, 0.21 mmol) en EtOH (2.1 mL) a ta se agregó KOH acuoso 6N (710 pL, 4.29 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 120 °C por 2 h. El EtOH se removió por vacío y se agregó HCl acuoso 3N (2 mL) a 0 °C y la mezcla de reacción se calentó a ta. El solvente se evaporó y el residuo se disolvió en CH3CN y se filtró. La purificación por HPLC RP-preparativa proporcionó una mezcla diastereomérica. Los diastereómeros se separaron por SFC quiral para proporcionar el Ejemplo 28, Isómero 1 e Isómero 2 como isómeros únicos.
Ejemplo 28, Isómero 1 (sólido amarillo, 24 mg). LC-MS Análisis Calculado para C24H26CIF4N3O4: 531.16, encontrado [M+H] 532.0. RMN ¾ (400 MHz, acetonitrilo-d3) d 8.03 (s, 1H), 6.98 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.71 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.42 (s, 1H), 4.90-4.66 (m, 1H), 4.50-4.33 (m, 1H), 4.27-4.15 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.74 (dddd, J=16.4, 12.4, 4.1, 1.5 Hz, 1H), 3.58- 3.48 (m, 2H), 3.43 (dddd, J=10.3, 8.1, 4.0, 2.0 Hz, 1H), 3.25-3.12 (m, 2H), 3.03 (ddd, J=12.4, 9.4, 3.0 Hz, 1H), 2.81 (dd, J=15.8, 3.0 Hz, 1H), 2.63 (ddd, J=13.4, 9.3, 7.7 Hz, 1H), 2.30-2.19 (m, 2H), 2.06-1.99 (m, 1H), 1.90-1.79 (m, 1H).
HPLC : RT = 10.0 min, HI: 100%. hGPR40 EC50 = 330 nM.
Ejemplo 28, Isómero 2 (sólido amarillo, 24 mg). LC-MS Análisis Calculado para C24H26CIF4N3O4: 531.16, encontrado [M+H] 532.0. RMN XH (400 MHz, acetonitrilo-d3) d 8.03 (s, 1H), 6.98 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.71 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.42 (s, 1H), 4.88-4.68 (m, 1H), 4.48-4.35 (m, 1H), 4.25-4.14 (m, 1H), 3.89-3.85 (m, 3H), 3.79-3.67 (m, 1H), 3.60-3.49 (m, 2H), 3.47-3.39 (m, 1H), 3.18 (dt, J=12.5, 7.4 Hz, 2H), 3.04 (ddd, J=12 .4, 9.4, 3.0 Hz, 1H), 2.81 (dd, J=15.8, 3.0 Hz, 1H), 2.63 (ddd, J=13.3, 9.3, 7.5 Hz, 1H), 2.31-2.20 (m, 2H), 2.05-1.99 (m, 1H), 1.89-1.80 (m, 1H). HPLC: RT = 10.0 min, HI: 100%. hGPR40 EC50 = 210 nM.
Ejemplo 29 TFA del ácido 2-((2R,4R)-1-(4-((1-(4-Etil-2-fluoro-5 -metoxifenil)piperidin-4-il)oxi)fenil)-4-metoxipirrolidin-2- il) acetico El Ejemplo 29 (sólido blanco, 6 mg) se preparó a partir de bromuro de metilmagnesio y 23D siguiendo el procedimiento del Ejemplo 23. LC-MS Análisis Calculado para C27H35FN2O5: 486.60, encontrado [M+H] 487.1. RMN ? (400 MHz, CDCI3) d 7.06 (d, J= 11.9 Hz, 2H), 6.94 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.79 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.57 (br. s, 1H), 4.15 (br. s, 2H), 3.92 (s, 4H), 3.63 (d, J=10.6 Hz, 6H), 3.50-3.29 (m, 6H), 2.99-2.62 (m, 4H), 2.58-2.42 (m, 2H), 2.41-2.26 (m, 1H), 2.19 (d, J=15.2 Hz, 3H), 1.29 (t, J=1.0 Hz, 3H). HPLC analítico: 7.44 min, HI: 96.4%. hGPR40 EC50 = 1100 nM.
Ej emplo 30 TFA del ácido 2- ((2R,4R)-1-(4-((1-(2-Fluoro-4-isobutil-5-metoxifenil)piperidin-4-il)oxi)fenil)-4-metoxipirrolidin-2-il)acético El Ejemplo 30 (sólido blanco, 6 mg) se preparó a partir de cloruro de isopropilmagnesio y 23D siguiendo el procedimiento del Ejemplo 23. LC-MS Análisis Calculado para C29H39FN2O5: 514.60, encontrado [M+H] 515.0. RMN ^-H (400 MHz, CDCI3) d 7.17-7.08 (m, 1H), 7.07-7.00 (m, 1H), 6.96 (br. s, 4H), 4.59 (br. s, 1H), 4.19 (br. s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.71 (br. s, 3H), 3.55-3.44 (m, J=12.1 Hz, 1H), 3.39 (s, 5H), 2.94-2.86 (m, 1H), 2.80 (d, J=8.6 Hz, 1H) , 2.67 (d, J=7.3 Hz, 2H), 2.49 (d, J= 11.4 Hz, 3H), 2.27-2.11 (m, J=8.8 Hz, 3H), 2.06-1.94 (m, 1H), 0.97 (d, J=6 .6 Hz, 6H). HPLC analítico: RT = 9.2 min, HI: 99%. hGPR4 0 EC50 = 840 nM . Ejemplo 31 TFA del ácido 2-((2R,4R)-1-(4-((1-(2-Etil-6-fluoro-3-metoxifenil)piperidin-4-il)oxi)fenil)-4-metoxipirrolidin-2-il)acético El Ejemplo 31 (sólido blancuzco, 14 mg) se preparó a partir de bromuro de metilmagnesio siguiendo el procedimiento del Ejemplo 32. LC-MS Análisis Calculado para C27H35FN2O5: 486.60, encontrado [M+H] 486.9. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 7.20-7.04 (m, 5H), 7.04-6.94 (m, J=8.8 Hz, 3H), 4.34-4.07 (m, 3H), 4.00-3.84 (m, 2H), 3.81 (s, 4H) , 3.69-3.54 (m, J=6.1 Hz, 1H), 3.37 (s, 4H), 3.32-2.96 (m, 4H), 2.96-2.59 (m, 6H), 2.28-2.07 (m, 3H), 1.88 (br. s, 1H), 1.11 (t, J=7.5 Hz, 3H). HPLC analítico: RT 9.3 min, HI: 99%. hGPR40 EC5o = 1100 nM .
Ejemplo 32 TFA del ácido 2- ((2R,4R)-1-(4- ((1-(2-Bencil-6-fluoro- 3-metoxifenil )piperidin-4-il)oxi )feni1)-4-metoxipirrolidin-2-il) acético El Ejemplo 32 (sólido blanco, 5 mg) se preparó a partir de 2,3-difluoro-6-metoxibenzaldehído siguiendo el procedimiento del Ejemplo 23. LC-MS Análisis Calculado para C32H37FN2O5: 548.60, encontrado [M+H] 548.9. RMN ?H (400 MHz, CDCI3) d 7.29 (d, J=8.6 Hz, 3H), 7.23-7.16 (m, 4H), 7.15-7.09 (m, J=6.8, 6.8 Hz, 2H), 6.99 (d, J=8.8 Hz, 4H), 6.95-6.85 (m, 2H), 6.75-6.65 (m, 1H), 4.30-4.11 (m, 5H), 3.93 (d, J=11.9 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.67-3.59 (m, J=12.1, 6.1 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.18 (br. s, 1H), 2.91-2.81 (m, J=7.1 Hz, 3H), 2.80-2.67 (m, J=14.4, 7.2, 7.2 Hz, 2H), 2.24-2.12 (m, J=13.8, 7.7, 2.8 Hz, 1H), 2.10-1.83 (m, 3H), 1.74 (br. s, 2H). HPLC analítico: RT = 9.6 min, HI: 98%. hGPR40 EC50 = 1700 nM.
Ejemplo 33, Isómero 1 e Isómero 2 HCl del ácido 2-((2R,4R)-1-(4-(((3,4- trans) -1-(5-Etoxi-2-fluorofenil)-3-etilpiperidin-4-il)oxi)fenil)-4- (trif luorometil ) pirrolidin-2 - il) acetico 33A. 1-bencil -3 -e il-4 -oxopiperidin-3 -carboxilato de etilo: A una solución de l-bencil-4-oxopiperidin-3-carboxilato de etilo (1.00 g, 3.83 mmol) CH3CN 1N (9.6 mL) se agregó una solución 1M de KOtBu (5.7 mL, 5.7 mmol) en THF y yodoetano (0.031 mL, 0.38 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en NH4CI acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), y se concentró para dar 33A (0.900 g, 3.11 mmol, 81% de rendimiento) como un aceite incoloro. LC-MS Análisis Calculado para C17H23NO3: 289.1, encontrado [M+H] 290.0. 33B. l-Bencil-3-etilpiperidin-4-ona: A un vial sellado con 33A (800 mg, 2.76 mmol) se agregó HCl acuoso 6N (8.0 mL, 48 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C por 16 h. La mezcla de reacción se vertió en una solución de NaOH acuoso 5N en agua helada y se agregó NaOH acuoso 5N adicional hasta pH ~8 y el producto se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2S04), y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de sílice para dar un aceite incoloro como 33B (0.31 g, 1.4 mmol, 52% de rendimiento). LC-MS Análisis Calculado para C14H19NO: 217.1, encontrado [M+H] 218.0. RMN ¾ (400 MHz, CDCI3) d 7.27 (s, 5H), 3.64-3.31 (m, 2H), 3.02-2.70 (m, 2H), 2.53-2.39 (m, 2H), 2.34-2.25 (m, 2H), 2.18 (dd, J=11.0, 9.5 Hz, 1H), 1.39-0.98 (m, 2H), 0.79 (t, J=7.5 Hz, 3H). 33C. Sal de yoduro de l-Bencil-3-etil-1-metil-4-oxopiperidin-1-io: A una solución de 33B (0.46 g, 2.1 mmol) en acetona (2.1 mL) se agregó Mel (0.16 mL, 2.6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante la noche. Los solventes se removieron y el material crudo se concentró proporcionando una espuma amarilla ligera como 33C (0.58 g, 1.6 mmol, 76% de rendimiento). 33D. 1-(5-Etoxi-2-fluorofenil)-3-etilpiperidin-4-ona : A una solución de 43E (100 mg, 0.644 mmol) en EtOH (1.3 mL) y agua (0.6 mL) se agregó 33C (301 mg, 0.838 mmol) y K2CO3 (13 mg, 0.097 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de sílice para dar un aceite incoloro como 33D (155 mg, 0.584 mmol, 91% de rendimiento). LC-MS Análisis Calculado para C15H20FNO2: 265.1, encontrado [M+H] 266.0. RMN XH (500 MHZ, CDCI3) d 6.95 (dd, J=12 .1, 8.8 Hz, 1H), 6.53 (dd, J=7.4, 3.0 Hz, 1H), 6.44 (dt, J=8.8, 3.2 Hz, 1H), 4.14-3.88 (m, 2H), 3.74-3.48 (m, 2H), 3.25-3.11 (m, 1H), 2.92 (dd, J= 11.8, 9.4 Hz, 1H), 2.69 (dddd, J=14.2, 10.0, 5.8, 1.4 Hz, 1H), 2.60-2.40 (m, 2H), 2.07-1.77 (m, 1H), 1.46-1.29 (m, 4H), 1.04-0.83 (m, 3H). 33E. 1- (5-Etoxi-2-fluorofenil)-3-etilpiperidin-4-ol: A una solución de 33D (0.510 g, 1.92 mmol) en MeOH (7.7 mL) en un baño de hielo se agregó NaBH4 (0.084 g, 2.2 mmol). Después de 1 h, la reacción se apagó con K2HPO4 acuoso 1.5M y se concentró para remover el MeOH. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), y se concentró. El producto crudo se disolvió en EtOAc y se filtró a través de un obturador de gel de sílice. El producto crudo se purificó por cromatografía de sílice para separar los diastereómeros como aceite incoloros. (3,4-cis)-33E (180 mg, 0.673 mmol, 35% de rendimiento). LC-MS Análisis Calculado para C15H22FNO2: 267.1, encontrado [M+H] 268.0. RMN XH (400 MHz, CDCI3) d 6.90 (dd, J=12 .1, 8.8 Hz, 1H), 6.55 (dd, J=7.3, 3.0 Hz, 1H), 6.39 (dt, J=8 .8, 3.2 Hz, 1H), 4.08-3.85 (m, 3H), 3.31-2.96 (m, 3H), 2.82 (t, J= 11.0 Hz, 1H), 2.02-1.72 (m, 3H), 1.59-1.33 (m, 5H), 0.99 (t, J=7.5 Hz, 3H). (3,4-trans)-33E (215 mg, 0.804 mmol, 42% de rendimiento). LC-MS Análisis Calculado para C15H22FNO2: 267.1, encontrado [M+H] 268.0. RMN *H (400 MHz, CDCI3) d 6.91 (dd, J=12.4, 8.8 Hz, 1H), 6.51 (dd, J=7.3, 3.0 Hz, 1H), 6.40 (dt, J=8.8, 3.1 Hz, 1H), 3.98 (q, J=6.9 Hz, 2H), 3.59-3.31 (m, 3H), 2.73 (td, J=11.6, 2.8 Hz, 1H), 2.42 (dd, J=ll.7, 10.2 Hz, 1H), 2.14-1.94 (m, 1H), 1.91-1.68 (m, 2H), 1.66-1.52 (m, 1H), 1.48-1.13 (m, 4H), 0.98 (t, J=7.6 Hz, 3H).
El Ejemplo 33, Isómero 1 e Isómero 2 se prepararon como isómeros individuales a partir de (3,4-cis)-33E y 10 siguiendo el procedimiento del Ejemplo 43. Los isómeros se separaron por SFC quiral. Ejemplo 33, Isómero 1 (sólido beige, 17.0 mg). LC-MS Análisis Calculado para C28H34F4N2O4: 538.6, encontrado [M+H] 539.0. RMN 1H (500 MHz, acetonitrilo-d3) d 7.96-7.67 (m, 3H), 7.30 (dd, J=11.7, 9.2 Hz, 1H), 7.22- 7.13 (m, 2H), 7.05 (dt, J=9.1, 3.4 Hz, 1H), 4.51-4.34 (m, 1H), 4.33-4.24 (m, 1H), 4.06 (qd, J=7.0, 1.1 Hz, 2H), 3.95- 3.82 (m, 1H), 3.81-3.65 (m, 3H), 3.62-3.53 (m, 1H), 3.50-3.43 (m, 1H), 3.35-3.09 (m, 2H), 2.91 (dd, J=16.8, 8.5 Hz, 1H), 2.81 (d, J=5.8 Hz, 1H), 2.73 (dd, J=16.8, 4.7 Hz, 1H), 2.47- 2.37 (m, 2H), 2.31 (dd, J=13.3, 5.9 Hz, 1H), 2.12-1.99 (m, 3H), 1.43-1.25 (m, 3H), 1.13-0.99 (m, 3H). HPLC analítico RT = 12.9 min, HI: 100%. hGPR40 EC5o= 1900 nM. Ejemplo 33, Isómero 2 (sólido beige, 18.0 mg). LC-MS Análisis Calculado para C28H34F4N2O4: 538.6 encontrado [M+H] 539.0· RMN 2H (500 MHz, acetonitrilo-d3) d 7.89-7.67 (m, 3H), 7.30 (dd, J=11.8, 9.4 Hz, 1H), 7.20-7.10 (m, 2H), 7.05 (dt, J=9.2, 3.2 Hz, 1H), 4.51-4.38 (m, 1H), 4.29 (dd, J=13.1, 7.0 Hz, 1H), 4.06 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.88 (dt, J=12.2, 7.8 Hz, 1H), 3.82-3.74 (m, 2H), 3.70 (dd, J=12.0, 2.9 Hz, 1H), 3.62-3.53 (m, 1H), 3.50-3.43 (m, 1H), 3.37-3.10 (m, 2H), 2.91 (dd, J=16.8, 8.3 Hz, 1H), 2.81 (d, J=3.3 Hz, 1H), 2.73 (dd, J=16.8, 4.4 Hz, 1H), 2.46-2.35 (m, 2H), 2.31 (dd, J=13.3, 5.9 Hz, 1H), 2.11-2.00 (m, 3H) , 1.43-1.28 (m, 3H), 1.13-1.03 (m, 3H). HPLC analítico: RT = 12.9 min, HI: 100%. hGPR40 EC50 = 430 nM.
Ejemplo 34, Isómero 1 e Isómero 2 HCl del ácido 2-((2R,4R)-1-(4-(((3,4 -trans) -1-(5-Etoxi-2-fluorofenil)-3-isopropilpiperidin-il)oxi)fenil)-4-(trifluorometil)pirrolidin-2-il)acético El Ejemplo 34, Isómero 1 e Isómero 2 se prepararon como isómeros individuales a partir de bromuro de isopropilo siguiendo el procedimiento del Ejemplo 33. Ejemplo 34, Isómero 1 (sólido beige, 30.0 mg). LC-MS Análisis Calculado para C29H36F4N2O4 552.3, encontrado [M+H] 553.1. RMN 1H (400 MHz, acetonitrilo-d3) d 8.00-7.77 (m, 1H), 7.67-7.49 (m, 2H), 7.29-7.17 (m, 1H), 7.14-7.00 (m, 2H), 6.97-6.76 (m, 1H), 4.65-4.45 (m, 1H), 4.29-4.17 (m, 1H), 4.12-3.97 (m, 3H), 3.74-3.49 (m, 5H), 3.43-3.24 (m, 1H), 2.98-2.90 (m, 1H), 2.88-2.76 (m, 1H), 2.74-2.57 (m, 2H), 2.46-2.30 (m, 2H), 2.28-2.16 (m, 2H), 2.12-2.03 (m, 1H), 1.37 (t, J=6.9 Hz, 3H), 1.04-0.95 (d, J=7.1 Hz, 3H), 0.91-0.82 (d, J=7.1 Hz, 3H).
HPLC analítico: RT = 13.2 min, HI: 100%. hGPR40 EC50 = 6800 nM.
Ejemplo 34, Isómero 2 (sólido beige, 26.0 mg). LC-MS Análisis Calculado para C29H36F4N2O4: 552.3, encontrado [M+H] 553.1. RMN XH (400 MHz, acetonitrilo-d3) d 7.89-7.78 (m, 1H), 7.68-7.56 (m, 2H), 7.27-7.17 (m, 1H), 7.11 (d, J=9.3 Hz, 2H), 6.99-6.84 (m, 1H), 4.62-4.47 (m, 1H), 4.29-4.15 (m, 1H), 4.05 (q, J=7.1 Hz, 3H), 3.74-3.53 (m, 5H), 3.45-3.30 (m, 1H), 3.04-2.90 (m, 1H), 2.86 (d, J=4.3 Hz, 1H), 2.77-2.62 (m, 2H), 2.45-2.32 (m, 2H), 2.29-2.17 (m, 2H), 2.12-2.03 (m, 1H), 1.37 (t, J=6.9 Hz, 3H), 0.99 (d, J=7.1 Hz, 3H), 0.89 (d, J=7.1 Hz, 3H). HPLC analítico: RT = 13.2 min, HI: 100%. hGPR40 EC50 = 290 nM.
Ejemplo 35, Isómero 1 e Isómero 2 HCl del ácido 2-((2R,4R)-1-(4-(((3,4- trans) -1-(5 Etoxi-2-fluorofenil)-3-isobutilpiperidin-4-il)oxi)fenil)-4-(trifluorometil)pirrolidin-2-il)acético El Ejemplo 35, Isómero 1 e Isómero 2 se prepararon como isómeros individuales a partir de bromuro de isobutilo siguiendo el procedimiento del Ejemplo 33. Ejemplo 35, Isómero 1 (espuma incolora, 2.8 mg). LC-MS Análisis Calculado para C30H38F4N2O4: 566.6, encontrado [M+H] 567.3. RMN ¾ (400 MHz, acetonitrilo-d3) d 6.99-6.91 (m, 1H), 6.91-6.85 (m, 2H), 6.68 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.52 (dd, J=7.5, 3.1 Hz, 1H), 6.43 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.22-4.07 (m, 1H), 3.98 (q, J=6.9 Hz, 2H), 3.94-3.85 (m, 1H), 3.48 (dd, J=8.4, 1.5 Hz, 2H), 3.45-3.38 (m, 1H), 3.35-3.26 (m, 1H), 3.22-3.06 (m, 1H), 2.88-2.70 (m, 3H), 2.58 (dd, J=12.2, 8.7 Hz, 3H), 2.14-2.05 (m, 2H), 1.71 (br.2H), 1.52 (m, 1H), 1.33 (t, J=6.9 Hz, 3H), 1.29-1.20 (m, 2H), 0.91 (dd, J=6.5, 3.2 Hz, 6H). HPLC analítico: RT = 13.8 min, HI: 98.8%. hGPR40 EC50 = 1800 nM.
Ejemplo 35, Isómero 2 (espuma incolora, 3.4 mg). LC-MS Análisis Calculado para C30H38F4N2O4: 566.6, encontrado [M+H] 567.3. RMN XH (400 MHz, acetonitrilo-d3) d 6.98-6.92 (m, 1H), 6.92-6.85 (m, 2H), 6.73-6.63 (m, 2H), 6.53 (dd, J=7.5, 3.1 Hz, 1H), 6.43 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.20-4.09 (m, 1H), 3.98 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.95-3.89 (m, 1H), 3.49 (dd, J=8.3, 1.9 Hz, 2H), 3.46-3.38 (m, 1H), 3.36-3.27 (m, 1H), 3.24-3.08 (m, 1H), 2.91-2.80 (m, 1H), 2.79-2.73 (m, 1H), 2.65-2.52 (m, 3H), 1.71 (d, J=5.3 Hz, 3H), 1.53 (d, J=11.4 Hz, 2H), 1.33 (t, J=7 .0 Hz, 3H), 1.30-1.22 (m, 2H), 0.91 (dd, J=6.5, 3.2 Hz, 6H) . HPLC analítico: RT = 13.73 min, HI: 96.1%. hGPR40 EC50 = 330 nM. hGPR40 IP1 ECso 17 nM.
Ejemplo 36, Isómero 1 e Isómero 2 HCl del ácido 2- ((2R,4R)-1-(4-(((3,4- trans) -3 Bencil-1-(5-etoxi-2-fluorofenil)piperidin-4-il)oxi)fenil)-4-(trifluorometil)pirrolidin-2-il)acético El Ejemplo 36, Isómero 1 e Isómero 2, HC1 se prepararon a partir de bromuro de bencilo siguiendo el procedimiento del Ejemplo 33. Ejemplo 36, Isómero 1 (sólido beige, 42 mg). LC-MS Análisis Calculado para C33H36F4N2O4: 600.3 encontrado [M+H] 601.3.
RMN ¾ (400 MHz, acetonitrilo-ds) d 7.39 (br. s, 2H), 7.32-7.25 (m, 2H), 7.25-7.16 (m, 3H), 7.11-7.00 (m, 3H), 6.69 (d, J=9.9 Hz, 1H), 4.36-4.25 (m, 1H), 4.24-4.16 (m, 1H), 4.02-3.93 (m, 2H), 3.92-3.81 (m, 1H), 3.65 (s, 1H), 3.52 (d, J=12.1 Hz, 2H), 3.37 (d, J=12.1 Hz, 2H), 3.18 (d, J=9.9 Hz, 1H), 3.12-3.00 (m, 1H), 2.82 (d, J=4.0 Hz, 2H), 2.74-2.56 (m, 4H), 2.33 (d, J= 11.0 Hz, 2H), 2.25-2.06 (m, 2H), 1.33 (t, J=6.9 Hz, 3H). HPLC analítico: RT = 10.9 min, HI: 97.2%. hGPR40 EC50 = 6000 nM. Ejemplo 36, Isómero 2 (sólido beige, 28 mg). LC-MS Análisis Calculado para C33H36F4N2O4: 600.3 encontrado [M+H] 601.3. RMN ¾ (400 MHz, acetonitrilo-d3) d 7.34-7.25 (m, 2H), 7.24-7.18 (m, 3H), 7.12 (br. s, 2H) , 7.02-6.94 (m; 3H) , 6.93-6.81 (m, 1H) , 6.56 (d, J=8.8 Hz, 1H) , 4.19 (dd, J=8.5 , 3.2 Hz, 2H) , 3.95 (q, J=6.9 Hz, 2H) , 3.72 (d, J=7.9 Hz, 1H) , 3.59 (t, J=10.2 Hz, 1H) , 3.48-3.25 (m, 3H) , 3.22-3.04 (m, 2H) , 2.95-2.75 (m, 2H) , 2.72-2.54 (m, 3H) , 2.48 (br. s, 1H) , 2.35-2.19 (m, 2H) , 2.16-2.06 (m, 2H) , 1.32 (t, J=7.0 Hz, 3H) . HPLC analítico: RT = 10.9 rain, HI : 95.9%. hGPR40 EC50 = 740 nM.
Ejemplo 37 HCl del ácido 2-((2R,4R)-1-(6-((1-(2-Fluoro-5-metoxifenil)piperidin-4-il)(metil)amino)piridin-3-il)-4-metoxipirrolidin-2-il)acético 37A. N-(1-(2-Fluoro-5-metoxifenil)piperidin-4-il)-N-metil-5-nitropiridin-2-amina: A una solución de 9B (0.390 g, 1.64 mmol) y CS2CO3 (1.60 g, 4.91 mmol) en DMF (10 mL) se agregó 2-fluoro-5-nitropiridina (0.465 g, 3.27 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C por 1.5 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta, se apagó con agua, se extrajo con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO4), y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de sílice para dar 37A (430 mg, 1.19 mmol, 73% de rendimiento) como un aceite incoloro. LC-MS Análisis Calculado para C18H21FN4O3: 360.38 encontrado [M+H] 361.0.
RMN ¾ (400 MHz, CDCl3) d 9.05 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.21 (dd, J=9.6, 2.8 Hz, 1H), 6.94 (dd, J=11.9, 8.8 Hz, 1H), 6.54 (dd, J=7.3, 3.0 Hz, 1H), 6.48 (d, J=9.3 Hz, 1H), 6.43 (dt, J=8.8, 3.2 Hz, 1H), 5.02-4.78 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.64-3.48 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.86 (td, J=12.0, 1.8 Hz, 2H), 2.12-1.98 (m, 2H), 1.87-1.75 (m, 2H).
El Ejemplo 37 (sólido amarillo, 14 mg) se preparó a partir de 37A siguiendo el procedimiento del Ejemplo 17. LC-MS Análisis Calculado para C25H33FN4O4: 472.2 encontrado [M+H] 473.0.
RMN ¾ (400 MHz, acetonitrilo-d3) d 8.06 (dd, J=6.1, 3.3 Hz, 1H), 7.70 (dd, J=10.1, 2.5 Hz, 1H), 7.38 (br. s, 1H), 7.30 (dd, J=12.0, 9.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J=9.9 Hz, 1H), 7.06 (dt, J=9.1, 3.3 Hz, 1H), 4.84 (br. s, 2H), 4.23-4.04 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 3.72 (d, J=10.6 Hz, 3H), 3.52 (d, J= 11.1 Hz, 1H), 3.42-3.29 (m, 3H), 3.20-2.97 (m, 5H), 2.79-2.56 (m, 2H), 2.26 (d, J=5.6 Hz, 1H), 2.15-1.99 (m, 3H). HPLC analítico: RT = 5.80 min, HI: 80.0%. hGPR40 EC50 = 3200 nM.
Ejemplo 38 TFA del ácido 2-((2R,4R)-1-(4-(((3,4-trans)-1-(2- Fluoro-5-metoxifenil)-3-metilpiperidin-4-il)oxi)fenil)-4-isopropoxipirrolidin-2-il)acético . 38A. 22--mmeettiilloo 4-isopropoxipirrolidin-1,2-dicarboxilato de (2R,4R)-1-Bencilo: A una suspensión de bromuro de bismuto (III) (0.022 g, 0.049 mmol) CH3CN 1N (2.9 mL) a 0 °C se agregó trietilsilano (0.12 mL, 0.73 mmol) y la mezcla se agitó por 5 min. Se agregó una solución de 4-( (erc-butildimetilsilil)oxi)pirrolidin-1,2-dicarboxilato de (2R,4R)-1-bencil 2-metilo (0.192 g, 0.487 mmol) y acetona (0.18 mL, 2.4 mmol) CH3CN 1N (1.5 mL). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C por 1 h y después se calentó a ta. La reacción se apagó con K2HPO4 acuoso 1.5 M, se diluyó con EtOAc, y se filtró.
Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04), y se concentraron. El producto crudo se purificó por cromatografía de sílice para proporcionar 38A (0.111 g, 0.346 mmol, 71% de rendimiento). LC-MS Análisis Calculado para C17H23NO5: 321.37 encontrado [M+H] 322.0. 38B. 2- (hidroximetil)-4-isopropoxipirrolidin-1-carboxilato de (2R,4R)-Bencilo: A una solución de 38A (0.197 g, 0.614 mmol) en THF (3.1 mL) a 0 °C se agregó a 2 M solución de LÍBH4 (0.31 mL, 0.61 mmol) en THF. La mezcla de reacción se calentó a ta y se agitó por 1 h. La reacción se apagó con NH4C1 acuoso saturado y se diluyó con EtOAc/agua. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04), y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de sílice para proporcionar 38B (0.143 g, 0.488 mmol, 79% de rendimiento) como un aceite incoloro. LC-MS Análisis Calculado para C16H23NO4: 293.36 encontrado [M+H] 294.0. 38C. ((2R,4R)-4-Isopropoxipirrolidin-2-il)metanol: A una solución de 38B (0.143 g, 0.488 mmol) en MeOH (4.9 mL) se agregó 10% de Pd/C (0.026 g, 0.049 mmol). El recipiente de reacción se purgó con argón (3x) y después con ¾ (3x) y se agitó bajo H2 101.32 kpa (1 atm) por 4 h. La mezcla de reacción se filtró y se concentró para proporcionar 38C como un aceite incoloro. LC-MS Análisis Calculado para C8H17NO2: 159.23 encontrado [M+H] 160.0. RMN ¾ (500 MHz, CDCl3) d 4.07 (ddt, J=6.1, 4.7, 3.0 Hz, 1H), 3.68-3.58 (m, 2H), 3.57-3.49 (m, 1H), 3.39 (td, J=9.1, 5.2 Hz, 1H), 3.30 (br. s, 2H), 3.05-2.97 (m, 1H), 2.96-2.87 (m, 1H), 2.09 (ddd, J=13.8, 8.8, 6.1 Hz, 1H), 1.61-1.51 (m, 1H), 1.15 (d, J=6.3 Hz, 6H).
El Ejemplo 38 se preparó como un isómero único a partir de 38C siguiendo el procedimiento del Ejemplo 18. LC-MS Análisis Calculado para C28H37FN2O5: 500.60 encontrado [M+H] 501.3. RMN ¾ (400 MHz, acetonitrilo-d3) d 7.03-6.89 (m, 3H), 6.83 (br. s, 2H), 6.58 (dd, J=7.3, 3.0 Hz, 1H), 6.48 (dt, J=8 .8, 3.2 Hz, 1H), 4.35 (br. s, 1H), 3.88 (br. s, 1H), 3.78-3.64 (m, 4H), 3.53-3.33 (m, 4H), 2.90-2.80 (m, 1H), 2.80-2.70 (m, 1H), 2.70-2.55 (m, 2H), 2.37 (ddd, J=13.6, 7.8, 5.8 Hz, 1H), 2.20-2.09 (m, 1H), 2.08-1.95 (m, 3H), 1.77-1.63 (rn, 1H), 1.14 (dd, J=6.1, 4.8 Hz, 6H), 1.08 (d, J=6.6 Hz, 3H) . HPLC analítico: RT = 10.5 min, HI: 98.9%. hGPR40 EC50 = 69 nM. hGPR40 IP1 EC50 = 73 nM.
Ejemplo 39 HCl del ácido 2-((2R,4R)-1-(4-(((3R,4R)-1-(5--Etoxi-2-fluorofenil)-3-metilpiperidin-4-il)oxi)fenil)-4-(trifluorometil)pirrolidin-2-il)acético 39A. 4-Fluoro-3- ((3,4-trans)-4-(4-yodofenoxi)-3-metilpiperidin-1-il)fenol, Isómero 2: A una solución de 18A, Isómero 2 (0.244 g, 0.552 mmol) en CH2CI2 (1.1 mL) a 0 °C se agregó BF3»SMe2 (0.35 mL, 3.3 mmol) por goteo. Después de 20 min, la mezcla de reacción se calentó a ta. Después de agitación por 2.5 h, la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se apagó con MeOH seguido por AcCl (0.1 mL), se calentó a ta, se agitó por 1 h, y se concentró. La mezcla de reacción se disolvió en EtOAc y se lavó con K2HPO4 acuoso 1.5 M, salmuera, se secó (MgSO4), y se concentró. El producto crudo se disolvió en EtOAc y se filtró a través de un obturador de gel de sílice, se enjuagó con EtOAc para proporcionar 39A, Isómero 2 (0.246 g, 0.577 mmol, 104% de rendimiento) como un aceite incoloro. RMN ? (400 MHz, CDCl3) d 7.60-7.52 (m, 2H), 6.86 (dd, J=12.1, 8.8 Hz, 1H), 6.75-6.68 (m, 2H), 6.44 (dd, J=7.2, 2.9 Hz, 1H), 6.33 (dt, J=8.7, 3.1 Hz, 1H), 4.55 (br. s, 1H), 3.90 (td, J=9.0, 4.0 Hz, 1H), 3.49-3.36 (m, 2H), 2.81 (td, J=ll.5, 2.8 Hz, 1H), 2.57 (dd, J=12.1, 9.6 Hz, 1H), 2.22-2.09 (m, 2H), 1.88-1.75 (m, 1H), 1.08 (d, J=6.6 Hz, 3H). 39B. (3,4- trans-5)-1-(5-Etoxi-2-fluorofenil)-4-(4-yodofenoxi)-3-metilpiperidina, Isómero 2: A una solución de 39A, Isómero 2 (0.280 g, 0.654 mmol) en acetona (1.3 mL) se agregó yodoetano (0.10 mL, 1.2 mmol) y K2CO3 (0.226 g, 1.64 mmol). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se filtró y se concentró. Una pequeña cantidad de K2CO3 se precipitó después de la concentración así que el material se redisolvió en CH2CI2, se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de sílice para proporcionar 39B, Isómero 2 (0.273 g, 0.600 mmol, 92% de rendimiento) como un aceite incoloro. LC-MS Análisis Calculado para C20H23FINO2: 159.23 encontrado [M+H] 455.9. RMN ¾ (400 MHz, CDC13) d 7.59-7.52 (m, 2H), 6.91 (dd, J=12.1, 8.8 Hz, 1H), 6.75-6.68 (m, 2H), 6.50 (dd, J=7.5, 2.9 Hz, 1H), 6.40 (dt, J=8.8, 3.2 Hz, 1H), 3.98 (q, J=6.9 Hz, 2H), 3.89 (td, J=9.0, 4.0 Hz, 1H), 3.49- 3.37 (m, 2H), 2.81 (td, J=11.5, 2.8 Hz, 1H), 2.57 (dd, J=12 .1, 9.6 Hz, 1H), 2.22-2.08 (m, 2H), 1.88-1.76 (m, 1H), 1.40 (t, J=6.9 Hz, 3H), 1.08 (d, J=6.6 Hz, 3H).
El Ejemplo 39 (sólido blanco, 32.1 mg) se preparó como un isómero único a partir de 39B, Isómero 2 siguiendo el procedimiento del Ejemplo 18. LC-MS Análisis Calculado para C27H32F4N2O4: 524.55 encontrado [M+H] 525.0. RMN ¾ (400 MHz, acetonitrilo-d3) d 7.51-7.44 (m, 2H), 7.30 (dd, J=6.3, 3.0 Hz, 1H), 7.22 (dd, J= 11.6, 9.1 Hz, 1H), 7.15-7.08 (m, 2H), 6.92 (dt, J=9.1, 3.4 Hz, 1H), 4.35-4.24 (m, 2H), 4.09-4.00 (m, 2H), 4.00-3.94 (m, 1H), 3.78 (dd, J=12.1, 10.4 Hz, 1H), 3.72-3.55 (m, 4H), 3.34 (t, J=11.6 Hz, 1H), 2.83-2.71 (m, 3H), 2.59-2.45 (m, 1H), 2.36 (dq, J=14.0, 3.5 Hz, 1H), 2.23-2.07 (m, 2H), 1.35 (t, J=6.9 Hz, 3H), 1.09 (d, J=6.8 Hz, 3H). HPLC analítico: RT = 12.3 min, HI: 96.8%. hGPR40 EC50 = 180 nM . hGPR40 IP1 EC50 32 nM.
Ejemplo 40 HCl del ácido 2-((R)-1-(4-(((3,4 -trans) -1-(5-Etoxi 2-fluorofenil)-3-metilpiperidin-4-il)oxi)fenil)-4,4-dimetilpirrolidin-2-il)acético 40A . (R)-(4,4-Dimetilpirrolidin-2-il)metanol: A una solución de LAH (0.207 g, 5.45 mmol) en THF (2.2 mL) a 0 °C se agregó una solución de (R)-5-(hidroximetil)-3,3-dimetilpirrolidin-2-ona (0.156 g, 1.09 mmol) en THF (2.2 mL) por goteo. El matraz se enjuagó con THF. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se apagó cuidadosamente con 0.21 mL de agua, 0.21 mL de NaOH acuoso al 15%, y 0.63 mL de agua, se diluyó con EtOAc, y se calentó a ta por 30 min. Los sólidos se filtraron y lo filtrado se concentró para proporcionar 40A (0.114 g, 0.880 mmol, 81% de rendimiento) como un aceite incoloro. LC-MS Análisis Calculado para C7H15NO: 129.20 encontrado [M+H] 130.1.
El Ejemplo 40 (sólido beige, 21.3 mg) se preparó como un isómero único a partir de 40A siguiendo el procedimiento a partir del Ejemplo 39. LC-MS Análisis Calculado para C28H37FN2O4: 484.60 encontrado [M+H] 485.2. RMN ¾ (400 MHz, acetonitrilo-d3) d 7.78-7.68 (m, 2H), 7.54 (dd, J=6.3, 3.0 Hz, 1H), 7.24 (dd, J=11.7, 9.2 Hz, 1H), 7.19-7.10 (m, 2H), 6.96 (dt, J=9.0, 3.3 Hz, 1H), 4.37 (td, J=9.8, 4.2 Hz, 1H), 4.33-4.24 (m, 1H), 4.05 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.84-3.60 (m, 4H), 3.43 (t, J=11.7 Hz, 1H), 3.29 (d, J=11.9 Hz, 1H), 2.89 (dd, J=16.9, 8.3 Hz, 1H), 2.71 (dd, J=16.7, 4.5 Hz, 1H), 2.68-2.58 (m, 1H), 2.45-2.19 (m, 3H), 2.06 (t, J=12.8 Hz, 1H), 1.42-1.28 (m, 9H), 1.08 (d, J=6.6 Hz, 3H). HPLC analítico: RT = 4.7 min, HI: 98.2%. hGPR40 EC50 = 140 nM. hGPR40 IP1 EC50 = 36 nM.
Ejemplo 41 HCl del ácido 2-((2R,4S)-1-(4-(((3,4- t rans) -1-(5- Etoxi-2-fluorofenil)-3-metilpiperidin-4-il)oxi)fenil)-4 fenilpirrolidin-2-il)acético El Ejemplo 41 (sólido blanco, 24.2 mg) se preparó como un isómero único a partir de 3A siguiendo el procedimiento del Ejemplo 39. LC-MS Análisis Calculado para C32H37FN2O4: 532.7 encontrado [M+H] 533.1. RMN ¾ (500 MHz, acetonitrilo-d3) d 7.79 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.53 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.42 (dd, J=6.3, 3.0 Hz, 1H), 7.37 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.31-7.25 (m, 1H), 7.23-7.11 (m, 3H), 6.88 (dt, J=9.1, 3.2 Hz, 1H), 4.40-4.26 (m, 2H), 4.14-3.97 (m, 4H), 3.97-3.85 (m, 1H), 3.75-3.50 (m, 3H), 3.30 (t, J=11.6 Hz, 1H), 3.07 (dd, J=16.8, 8.5 Hz, 1H), 2.89-2.77 (m, 2H), 2.67-2.50 (m, 1H), 2.42-2.25 (m, 2H), 2.24-2.12 (m, 1H), 1.35 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.08 (d, J=6.6 Hz, 3H). HPLC analítico: RT = 10.9 min, HI: 95.7%. hGPR40 EC50 = 230 nM.
Ejemplo 42 HC1 del ácido 2- ((2R,4R)-1-(4-(((2R,4R,6S)-1-(5- Etoxi-2-fluorofenil)-2,6-dimetilpiperidin-4-il)oxi)fenil)-4- (trifluorometil)pirrolidin-2-il)acético El Ejemplo 42 se preparó a partir de (2R,4R,6S)-2,6-dimetilpiperidin-4-ol siguiendo el procedimiento del Ejemplo 17. LC-MS Análisis Calculado para C28H34F4N2O4: 538.57 encontrado [M+H] 539.0. RMN ¾ (400 MHz, acetonitrilo-ds) d 7.92 (br. s, 1H), 7.49 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.31 (dd, J=11.7, 9.2 Hz, 1H), 7.18-7.00 (m, 3H), 4.78 (br. s, 1H), 4.36-4.23 (m, 1H), 4.19-4.02 (m, 4H), 3.98 (dd, J=12.0, 7.5 Hz, 1H), 3.76 (dd, J=ll.7, 10.2 Hz, 1H), 3.68-3.53 (m, 1H), 2.85-2.68 (m, 3H), 2.49-2.29 (m, 4H), 2.24-2.11 (m, 1H), 1.36 (t, J=6.9 Hz, 3H), 1.19 (d, J=6.3 Hz, 6H). HPLC analítico: RT = 8.0 min, HI: 95.0%. hGPR40 EC50 = 240 nM.
Ejemplo 43 TFA del ácido 2-((2R,4R)-4-(Difluorometoxi)-1-(4-(((3,4-t rans) -1-(5-etoxi-2-fluorofenil)-3-metilpiperidin-4-il)oxi)fenil)pirrolidin-2-il)acético 43A. 4-(difluorometoxi)pirrolidin-1,2-dicarboxilato de (2R,4R)-1-bencil 2-metilo: A una solución de 4-hidroxipirrolidin-1,2-dicarboxilato de (2R,4R)-1-bencil 2-metilo (2.94 g, 10.5 mmol) y Cul (0.400 g, 2.10 mmol) 1N CH3CN (84 mL) a 45 °C se agregó una solución de ácido 2-(fluorosulfonil)difluoroacético (2.17 mL, 21.0 mmol) por goteo durante 60 min. La mezcla de reacción se agitó a 45 °C por 60 min y después se concentró. La mezcla de reacción concentrada se diluyó con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de sílice para proporcionar 43A (2.50 g, 7.60 mmol, 72% de rendimiento) como un aceite incoloro. LC-MS Análisis Calculado para C15H17F2NO5: 330.0 encontrado [M+H] 329.30. RMN ¾ (500 MHz, CDCl3) d 7.41-7.28 (m, 5H), 6.19 (t, J=79.2 Hz, 1H), 5.29-4.99 (m, 2H), 4.84 (dd, J=5.2, 2.8 Hz, 1H), 4.60-4.39 (m, 1H), 3.90-3.79 (m, 1H), 3.78-3.58 (m, 4H), 2.48 (tdd, J=14.5, 9.0, 5.6 Hz, 1H), 2.40-2.31 (m, 1H). 43B. 4-(difluorometoxi)-2-(hidroximetil)pirrolidin- 1-carboxilato de (2R,4R)-bencilo: A una solución de 43A (2.50 g, 7.60 mmol) en THF (38.0 mL) a 0 °C se agregó una solución 2M de LiBH4 (7.60 mL, 15.2 mmol) en THF. La mezcla de reacción se calentó a ta y se agitó por 1 h. La reacción se apagó con NH4C1 acuoso saturado y se diluyó con EtOAc/agua. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04), y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de sílice para proporcionar 43B (1.96 g, 6.52 mmol, 86% de rendimiento) como un aceite incoloro. LC-MS Análisis Calculado para C14H17F2NO4: 301.29 encontrado [M+H] 302.0. 43C. ((2R,4R)-4-(Difluorometoxi)pirrolidin-2-iDmetanol: A una solución de 43B (1.96, 6.52 mmol) en MeOH (65 mL) se agregó 10% de Pd/C (0.173 g, 0.326 mmol). El recipiente de reacción se purgó con argón (3x) y después con H2 (3x) y se agitó bajo H2 101.32 kpa (1 atm) durante la noche. La mezcla de reacción se filtró y se concentró para proporcionar 43C (1.06 g, 6.32 mmol, 97% de rendimiento) como un aceite incoloro. LC-MS Análisis Calculado para C6H11F2NO2: 167.15 encontrado [M+H] 168.1. RMN ¾ (500 MHZ, CDCI3) d 6.21 (t, J=74.3 Hz, 1H), 4.75 (ddt, J=7.3, 5.5, 3.7 Hz, 1H), 3.68- 3.57 (m, 1H), 3.56-3.43 (m, 1H), 3.38-3.26 (m, 1H), 3.19-3.01 (, 2H), 2.22 (dt, J=14.3, 7.7 Hz, 1H), 1.69 (ddd, J=14.0, 6.3, 4.0 Hz, 1H). 43D. 2-((2R,4R)-4-(difluorometoxi)-1-(4-hidroxifenil)pirrolidin-2-il)acetato de metilo: 43D se preparó a partir de 43C siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1. LC-MS Análisis Calculado para C14H17F2NO4: 301.29 encontrado [M+H] 302.1. RMN XH (500 MHz, CDCI3) d 6.85-6.70 (m, 2H), 6.52 (d, J=6.3 Hz, 2H), 6.28. (t, J=73.2 Hz, 1H), 4.97 (br. s, 1H), 4.37-4.29 (m, 1H), 4.24-4.13 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.60-3.44 (m, 2H), 2.94-2.80 (m, 1H), 2.58 (dd, J=15.3, 10.6 Hz, 1H), 2.40 (ddd, J=14.1, 7.9, 6.1 Hz, 1H), 2.16 (d, J=14.0 Hz, 1H). 43E. 5-Etoxi-2-fluoroanilina: A una solución de ácido (5-etoxi-2-fluorofenil)borónico (10.1 g, 55.0 mmol) en MeOH (220 mL) se agregó NH40H acuoso 14.8 M (18.6 mL, 275 mmol) y óxido cuproso (1.57 g, 11.0 mmol). La mezcla de reacción se agitó bajo aire por 7 h. La mezcla de reacción se concentró. El producto crudo se disolvió en EtOAc/hexanos (2:1). El material se filtró a través de CELITE® y se concentró. El material crudo se purificó por cromatografía de sílice para proporcionar 43E (4.10 g, 26.4 mmol, 48% de rendimiento) como un aceite marrón. LC-MS Análisis Calculado para C8H2oFNO: 155.17, encontrado [M+H] 156.1. RMN ¾ (400 MHZ, CDCl3) d 6.86 (dd, J=10.9, 8.8 Hz, 1H), 6.32 (dd, J=7.5, 2.9 Hz, 1H), 6.20 (dt, J=8.8, 3.3 Hz, 1H), 3.94 (q, J=6.9 Hz, 2H), 3.68 (br. s, 2H), 1.37 (t, J=6.9 Hz, 3H). 43F. sal de yoduro de 1-Bencil-l,3-dimetil-4-oxopiperidin-1-io: A una solución de l-bencil-3-metilpiperidin-4-ona (14.0 g, 68.9 mmol) en acetona (68.9 mL) a ta se agregó Mel (8.61 mL, 138 mmol) por goteo. La mezcla de reacción se concentró para obtener 43F (24.0 g, 69.5 mmol, 101% de rendimiento) como una espuma amarilla ligera. LC-MS Análisis Calculado para C14H20NO: 218.15, encontrado [M+H] 219.2 . 43G. 1-(5-Etoxi-2-fluorofenil)-3-metilpiperidin-4- ona: A una solución 43E (7.87 g, 50.7 mmol) en EtOH (103 mL) se agregó K2CO3 (1.05 g, 7.61 mmol), 43F (26.3 g, 76.0 mmol), y agua (46.6 mL). La mezcla de reacción se calentó a 95 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se diluyó con EtOAc/agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSOi), y se concentraron. El producto crudo se purificó por cromatografía de sílice para proporcionar 43G (10.12 g, 40.3 mmol, 79%) rendimiento) como un aceite incoloro, el cual se solidificó durante la noche. LC-MS Análisis Calculado para CI4HI8FNO2: 251.13, encontrado [M+H] 252.2. RMN ¾ (400 MHz, CDCI3) d 6.95 (dd, J=12.1, 8.8 Hz, 1H), 6.52 (dd, J=7.5, 2.9 Hz, 1H), 6.44 (dt, J=8.8, 3.2 Hz, 1H), 3.98 (q, J=7.3 Hz, 2H), 3.75-3.64 (m, 2H), 3.12 (td, J=11.7, 3.5 Hz, 1H), 2.85-2.69 (m, 3H), 2.49 (dt, J=14.1, 3.3 Hz, 1H), 1.40 (t, J=6.9 Hz, 3H), 1.09 (d, J=6.1 Hz, 3H). 43H. (3,4 -cis) -1-(5-Etoxi-2-fluorofenil)-3-etilpiperidin-4-ol: A una solución de 43G (4.920 g, 19.58 mmol) en THF (98 mL) a -78 °C se agregó una solución 1M de L- Selectride (23.5 mL, 23.5 mmol) en THF. Después de 1 h, la reacción se apagó con NaOH acuoso 1M (23.5 mL, 23.5 mmol) y se calentó a 0 °C. H2O2 acuoso al 30% (7.40 mL, 72.4 mmol) se agregó por goteo y la mezcla de reacción se calentó a ta y se agitó por 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc/agua y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSCU), y se concentraron. El producto crudo se purificó por cromatografía de sílice para proporcionar 43H (4.453 g, 17.58 mmol, 90% de rendimiento) como un aceite incoloro. LC-MS Análisis Calculado para C14H20FNO2: 253.31, encontrado [M+H] 254.0. RMN ¾ (500 MHZ, CDCl3) d 6.89 (dd, J=12.1, 8.8 Hz, 1H), 6.52 (dd, J=7.3, 2.9 Hz, 1H), 6.37 (dt, J=8.8, 3.2 Hz, 1H), 3.97 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.90 (br. s, 1H), 3.13-3.02 (m, 2H), 3.02-2.95 (m, 1H), 2.84 (dd, J=11.4, 9.8 Hz, 1H), 2.05 (dqt, J=10.1, 6.7, 3.6 Hz, 1H), 2.00-1.91 (m, 1H), 1.91-1.83 (m, 1H), 1.50 (br. s, 1H), 1.38 (t, J=6.9 Hz, 3H), 1.03 (d, J=6.9 Hz, 3H). 431. (3,4-cis)-1-(5-Etoxi-2-fluorofenil)-3-metilpiperidin-4-ol, Isómero 2: 43H (29.2 g, 115 mmol) se purificó por SFC quiral. Se obtuvo 431, Isómero 2 (13.5 g, 53.5 mmol, 47% de rendimiento) como un aceite incoloro después de la concentración. LC-MS Análisis Calculado para C14H18FNO2: 251.13, encontrado [M+H] 252.2. RMN XH (400 MHz, CDCI3) d 6.95 (dd, J=12.1, 8.8 Hz, 1H), 6.52 (dd, J=7.5, 2.9 Hz, 1H), 6.44 (dt, J=8.8, 3.2 Hz, 1H), 3.98 (q, J=7.3 Hz, 2H) , 3.75-3.64 (m, 2H), 3.12 (td, J=11.7, 3.5 Hz, 1H), 2.85- 2.69 (m, 3H), 2.49 (dt, J=14.1, 3.3 Hz, 1H), 1.40 (t, J=6.9 Hz, 3H), 1.09 (d, J=6.1 Hz, 3H). 43J. 2-((2R,4R)-4-(difluorometoxi)-l-(4-(((3,4-trans)-1- (5-etoxi-2-fluorofenil)-3-metilpiperidin-4- il)oxi)fenil)pirrolidin-2-il)acetato de metilo, Isómero 2: 431, Isómero 2 (0.065 g, 0.26 mmol), 43D (0.064 g, 0.21 mmol), y B113P (0.084 mL, 0.34 mmol) en tolueno (2.1 mL) se agregó ADDP (0.086 g, 0.34 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60 °C por 75 min. La mezcla de reacción se vertió en hexanos, se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de sílice para proporcionar 43J, Isómero 2 (0.0713 g, 0.133 mmol, 63% de rendimiento) como un aceite incoloro. LC-MS Análisis Calculado para C28H35F3N2O5: 536.58, encontrado [M+H] 537.2. RMN ¾ (400 MHz, CDCl3) d 6.96-6.85 (m, 3H), 6.60-6.50 (m, 2H), 6.40 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.48-6.06 (m, 2H), 4.98 (t, J=5.4 Hz, 1H), 4.26-4.16 (m, 1H), 3.98 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.79-3.67 (m, 4H), 3.61-3.48 (m, 2H), 3.48-3.38 (m, 2H), 2.89 (dd, J=15.7, 3.0 Hz, 1H), 2.84-2.70 (m, 1H), 2.66-2.50 (m, 2H), 2.40 (ddd, J=14.2, 8.1, 5.8 Hz, 1H), 2.23-2.08 (m, 3H), 1.83 (d, J=8.8 Hz, 1H), 1.39 (t, J=6.9 Hz, 3H), 1.13 (d, J=6.6 Hz, 3H).
El Ejemplo 43: A una solución de 43J (0.071 g, 0.13 mmol) en THF (2.4 mL) y agua (0.24 mL) se agregó solución acuosa 1M de LiOH (1.7 mL, 0.66 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a ta durante la noche. La mezcla de reacción se concentró para remover el THF y se agregó hexanos. Se formó una emulsión. Las capas se separaron tanto como sea posible. Se agregó salmuera a la emulsión y las capas se separaron completamente. Las capas de salmuera y acuosas combinadas se acidificaron a pH 2 con HCl acuoso 1M. El producto se extrajo con CH2CI2 (3x) y las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO) y se concentraron para proporcionar el producto crudo. El producto crudo se purificó por HPLC RP-preparativa para proporcionar el Ejemplo 43 (0.016 g, 0.025 mmol, 19% de rendimiento) como un sólido beige como un isómero único. LC-MS Análisis Calculado para C27H33F3N2O5: 522.56, encontrado [M+H] 523.3. RMN ¾ (400 MHz, acetonitrilo-d3) d 7.00 (dd, J=12.3, 9.0 Hz, 1H), 6.96-6.89 (m, 2H), 6.72 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.68-6.61 (m, 1H), 6.54 (dt, J=8.9, 3.3 Hz, 1H), 4.97- 4.90 (m, 1H), 4.16-4.08 (m, 1H), 3.99 (q, J=6.9 Hz, 2H), 3.89 (td, J=9.2, 4.2 HZ, 1H), 3.64-3.55 (m, 1H), 3.55-3.48 (m, 1H), 3.48-3.39 (m, 2H), 3.02-2.91 (m, 1H), 2.84-2.76 (m, 1H), 2.73 (dd, J=12.1, 10.1 Hz, 1H), 2.59-2.45 (m, 2H), 2.23-2.03 (, 3H), 1.82-1.69 (m, 1H), 1.34 (t, J=6.9 Hz, 3H), 1.09 (d, J=6.6 Hz, 3H). HPLC analítico: RT = 11.7 min, HI: 96.1%. hGPR40 EC50 250 nM . hGPR40 IP1 EC50 36 nM.
Ejemplo 44, Isómero 1 e Isómero 2 HCl del ácido 2- ((2R,4R)-1-(4-(((2,3- trans, 3,4-trans) -1-(5-Etoxi-2-fluorofenil)-2,3-dimetilpiperidin-4-il)oxi)fenil)-4-(trifluorometil)pirrolidin-2-il)acético : 44A. l-Bencil-2,3-dimetilpiperidin-4-ona: Una mezcla de (E)-1-(dimetilamino)-4-metilhex-4-en-3-ona, HCl (3.008 g, 15.69 mmol), bencilamina (5.7 mL, 52 mmol), EtOH (11.2 mL), y agua (1.6 mL) se agitó durante la noche a ta. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y agua y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04), y se concentraron. El producto crudo se purificó por cromatografía de sílice para proporcionar 44A (2.482 g, 11.42 mmol, 73% de rendimiento) como un aceite amarillo. LC-MS Análisis Calculado para C14H19NO: 217.31, encontrado [M+H] 218 .0. 44B. l-Bencil-2,3-dimetilpiperidin-4-ol: Se agregó NaBH4 (0.043 g, 1.1 mmol) A una solución de 44B (0.213 g, 0.981 mmol) en MeOH (2 mL) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó a ta y se agitó por 1 h. La reacción se apagó con K2HPO4 acuoso 1.5M y se concentró para remover el MeOH. La mezcla se diluyó con agua y CH2CI2 y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con CH2CI2 y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04), y se concentraron. El producto crudo se purificó por cromatografía de sílice para aislar dos fracciones como aceites incoloros. La primera fracción que se separó se determinó por ser (2,3-cis,3 ,4-cis)-44B (0.100 g, 0.456 mmol, 47% de rendimiento).
La segunda fracción fue una mezcla de isómeros inseparables, la cual se tomó en la siguiente etapa sin purificación adicional (0.0852, 0.388 mmol, 40% de rendimiento). LC-MS Análisis Calculado para C14H21NO: 219.32, encontrado [M+H] 220.1. 44C. Acetato de (2,3-trans,3,4 -trans) -1-Bencil-2,3-dimetilpiperidin-4-ilo: A una solución de la mezcla de isómeros inseparables de 44B (1.61 g, 7.32 mmol) en EtOAc (10 mL) en un vial de presión se agregó AcCl (0.91 mL, 13 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C por 2 h. La mezcla de reacción se neutralizó con K2HPO4 acuoso 1.5M, se diluyó con EtOAc, y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSÜ4), y se concentró. El material se purificó por cromatografía de sílice para proporcionar 44C (0.988 g, 3.78 mmol, 52% de rendimiento) como un aceite incoloro. LC-MS Análisis Calculado para C16H23NO2: 261.36, encontrado [M+H] 262.1. RMN ? (500 MHz, CDCI3) d 7.33-7.28 (m, 4H), 7.26-7.20 (m, 1H), 4.45 (td, J=10.3, 4.7 Hz, 1H), 4.01 (d, J=13.8 Hz, 1H), 3.24 (d, J=13.8 Hz, 1H), 2.81 (dt, J=12.4, 3.9 Hz, 1H), 2.23-2.08 (m, 2H), 2.07-1.99 (m, 3H), 1.91-1.81 (m, 1H), 1.64-1.47 (m, 2H), 1.26 (d, J=6.1 Hz, 3H), 0 .94 (d, J=6.3 Hz, 3H).
El Ejemplo 44, Isómero 1 e Isómero 2 se prepararon como isómeros individuales a partir de 44C e 1K siguiendo el procedimiento del Ejemplo 17. Ejemplo 44, Isómero 1 (sólido beige, 9.2 mg). LC-MS Análisis Calculado para C28H34F4N2O4: 538.57, encontrado [M+H] 539.0. RMN ¾ (500 MHz, acetonitrilo-d3) d 14.18 (br. s, 1H), 8.28 (br. s, 1H), 7.58 (br. s, 2H), 7.28 (dd, J=12.1, 9.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.04 (dt, J=9.1, 3.4 Hz, 1H), 4.34 (td, J=10.6, 4.4 Hz, 1H), 4.28-4.16 (m, 1H), 4.11-4.01 (m, 2H), 3.97 (dd, J= 11.3, 8.0 Hz, 1H), 3.90-3.73 (m, 2H), 3.72-3.64 (m, 2H), 3.64-3.49 (m, 1H), 3.00-2.88 (m, 1H), 2.87-2.79 (m, 1H), 2.79-2.59 (m, 3H), 2.35-2.17 (m, 2H), 1.38 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.29 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.14 (d, J=6.3 Hz, 3H). HPLC analítico: RT = 4.7 min, HI: 97.1%. hGPR40 EC50 = 500 nM.
Ejemplo 44, Isómero 2 (sólido beige, 9.4 mg). LC-MS Análisis Calculado para C28H34F4N2O4: 538.57, encontrado [M+H] 539.0. RMN ? (500 MHz, acetonitrilo-d3) d 7.94 (br. s, 1H), 7.50 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.30 (dd, J=12.0, 9.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.06 (dt, J=9.3, 3.3 Hz, 1H), 4.35 (td, J=10 .6, 4.4 Hz, 1H), 4.30-4.22 (m, 1H), 4.06 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.98 (dd, J=12.0, 7.6 Hz, 1H), 3.91-3.83 (m, 1H), 3.83-3.77 (m, 1H), 3.77-3.67 (m, 2H), 3.63-3.52 (m, 1H), 2.80 (d, J=5 .5 Hz, 2H), 2.78-2.70 (m, 1H), 2.59 (br. s, 1H), 2.51 (d, J=12 .4 Hz, 1H), 2.33 (dd, J=13.8, 3.9 Hz, 1H), 2.20 (dt, J=12 .9, 10.5 Hz, 1H), 1.41-1.34 (m, 3H), 1.26 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.14 (d, J=6.6 Hz, 3H). HPLC analítico: RT = 4.7 min, HI: 96.5%. hGPR40 EC50 = 505 nM.
Ejemplo 45 HCl del ácido 2-((2R,4R)-(4-((1-(5-Etoxi-2- fluorofenil)piperidin-4-il)oxi)fenil)-4-(1H-tetrazol-1 il)pirrolidin-2-il)acético 45A. 2- ((2S,4S)-4-(Benciloxi)-1-(4-((1-(5-etoxi-2-fluorofenil)piperidin-4-il)oxi)fenil)pirrolidin-2-il)acetonitrilo: 45A se preparó a partir de 125A siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1. LC-MS Análisis Calculado para C32H36F4N3O3: 529.65, encontrado [M+H] 530.3. 45B. 2- ((2S,4S)-1-(4-((1-(5-Etoxi-2-fluorofenil)piperidin-4-il)oxi)fenil)-4-hidroxipirrolidin-2-il)acetonitrilo: A una solución de 45A (0.145 g, 0.275 mmol) en MeOH (5.5 mL) se agregó formiato de amonio (0.104 g, 1.65 mmol) y 10%) Pd/C (0.058 g, 0.055 mmol). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de sílice para proporcionar 45B (0.0756 g, 0.172 mmol, 63% de rendimiento) como un aceite incoloro. LC-MS Análisis Calculado para C25H30F4N3O3: 439.52, encontrado [M+H] 440.2. RMN ¾ (400 MHz, CDCl3) d 6.96-6.86 (m, 3H), 6.60-6.50 (m, 3H), 6.40 (dt, J=8.8, 3.2 Hz, 1H), 4.69 (d, J=3.5 Hz, 1H), 4.29 (tt, J=7.4, 3.6 Hz, 1H), 4.21 (ddt, J=9.8, 6.8, 3.4 Hz, 1H), 3.98 (q, J=6.9 Hz, 2H), 3.81 (dd, J=10.1, 4.8 Hz, 1H), 3.39-3.28 (m, 2H), 3.26-3.19 (m, 1H), 2.99-2.88 (m, 2H), 2.74-2.63 (m, 1H), 2.63-2.53 (m, 1H), 2.40-2.31 (m, 1H), 2.30-2.21 (m, 1H), 2.15-2.05 (m, 2H), 2.02-1.88 (m, 2H), 1.82 (d, J=4.2 Hz, 1H), 1.39 (t, J=7.0 Hz, 3H). 45C. 2- ((2R,45)-1-(4- ((1-(5-Etoxi-2-fluorof enil)piperidin-4-il) oxi)fenil) -4-hidroxipirrol idin-2 -il)acetato: 45B (0.0957 g, 0.218 mmol) se disolvió en EtOH (2.2 mL) y se agregó KOH acuoso 6M (0.73 mL, 4.4 mmol). El recipiente de reacción se selló y se calentó a 120 °C por 2 h. La mezcla de reacción se concentró para remover el EtOH y se agregó HCl acuoso 3N (0.75 mL) para acidificar la mezcla de reacción. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3x) y las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), y se concentraron. Solamente cantidades traza de producto se aislaron. La capa acuosa se liofilizó para proporcionar el producto crudo. Se agregó AcCl (0.47 mL, 6.5 mmol) a EtOH (4.4 mL) por goteo a 0 °C. La solución se calentó a ta y se agitó por 30 min. La solución se agregó a la mezcla de sal/producto inseparable y se sonicó para ayudar a romper los sólidos. La solución se agitó por 1 h a ta. La mezcla de reacción se concentró, se redisolvió en CH2CI2, y se basificó con K2HPO4 acuoso 1.5M. El producto se extrajo con EtOAc (3x) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), y se concentraron. El producto crudo se purificó por cromatografía de sílice para proporcionar 45C (0.0793 g, 0.163 mmol, 75% de rendimiento) como un aceite marrón. LC-MS Análisis Calculado para C27H35FN2O5: 486.58, encontrado [M+H] 487.2. RMN ? (500 MHz, CDCI3) d 6.94- 6.87 (m, 3H), 6.60-6.56 (m, 2H), 6.53 (dd, J=7.3, 2.9 Hz, 1H), 6.39 (dt, J=8.8, 3.2 Hz, 1H), 4.60 (sxt, J=4.9 Hz, 1H), 4.31-4.24 (m, 2H), 4.15 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.98 (q, J=7 .1 Hz, 2H), 3.65 (dd, J=9.9, 5.2 Hz, 1H), 3.38-3.29 (m, 2H), 3.18 (dd, J=9.6, 3.6 Hz, 1H), 2.93 (ddd, J=11.8, 8.3, 3.0 Hz, 2H), 2.87 (dd, J=15.0, 3.2 Hz, 1H), 2.28- 2.20 (m, 1H), 2.19-2.11 (m, 2H), 2.08 (dddd, J=7.6, 5.6, 3.6, 1.7 Hz, 2H), 1.99-1.90 (m, 2H), 1.68 (d, J=5.5 Hz, 1H), 1.39 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.27 (t, J=7.2 Hz, 3H). 45D. 2- ((2R,4R)-1-(4- ((1-(5-etoxi-2-fluorof eni1)piperidin-4-il) oxi)feni1 )-4-(1H-tetrazol-1-il)pirrolidin-2-il) acetato de etilo: A una solución de 45C (0.047 g, 0.096 mmol), PI13P (0.038 g, 0.14 mmol), y 1,2 ,3,4-tetrazol (10.1 mg, 0.144 mmol) en THF (0.96 mL) se agregó DEAD (0.023 mL, 0.14 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante la noche a ta. La mezcla de reacción se concentró y purificó directamente por cromatografía de sílice para proporcionar 45D (0.016, 0.029 mmol, 31% de rendimiento) como un aceite incoloro.
LC-MS Análisis Calculado para C28H35FN6O4: 538.61, encontrado [M+H] 539.3. RMN H (500 MHz, CDCI3) d 8.56 (s, 1H), 6.98-6.84 (m, 3H), 6.69-6.61 (m, 2H), 6.53 (dd, J=7 .3, 2.9 Hz, 1H), 6.40 (dt, J=8.9, 3.1 Hz, 1H), 5.57- 5.48 (m, 1H), 4.40-4.26 (m, 2H), 4.21 (q, J=7.0 Hz, 2H), 4.06 (dd, J=10.5, 5.0 Hz, 1H), 3.98 (q, J=6.9 Hz, 2H), 3.90 (dd, J=10.2, 7.2 Hz, 1H), 3.40-3.27 (m, 2H), 3.06- 2.84 (m, 4H), 2.71 (dt, J=14.2, 4.3 Hz, 1H), 2.41 (dd, J=16 .1, 10.3 Hz, 1H), 2.16-2.04 (m, 2H), 1.95 (d, J=9.1 Hz, 2H), 1.39 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.28 (t, J=7.2 Hz, 3H).
El Ejemplo 45 (sólido blancuzco, 9.2 mg) se preparó a partir de 45D siguiendo el procedimiento a partir del Ejemplo 1. LC-MS Análisis Calculado para C26H3iFN604: 510.56, encontrado [M+H] 511.2. RMN ¾ (500 MHz, acetonitrilo-ds) d 8.71 (s, 1H), 7.84 (dd, J=6.2, 2.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.30 (dd, J=11.8, 9.1 Hz, 1H), 7.17 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.04 (dt, J=9.4, 3.3 Hz, 1H), 5.93 (qd, J=8.4, 5.4 Hz, 1H), 4.85 (br. s, 1H), 4.56 (dd, J=12.8, 5.1 Hz, 1H), 4.50-4.41 (m, 1H), 4.22 (dd, J=12.7, 9.1 Hz, 1H), 4.05 (q, J=6.9 Hz, 2H), 3.97- 3.86 (m, 2H), 3.72-3.58 (m, 2H), 3.29 (ddd, J=13.8, 7.8, 6.2 Hz, 1H), 3.04-2.90 (m, 2H), 2.87 (dd, J=16.9, 4.5 Hz, 1H) , 2.61 (t, J=ll.4 Hz, 2H), 2.33 (d, J= 11.0 Hz, 2H), 1.37 (t, J=6.9 Hz, 3H). HPLC analítico: RT = 9.9 min, HI: 96.2%. hGPR40 EC50 = 1900 nM .
Ej emplo 46 HCl del ácido 2-((2R,45)-4-(Benciloxi)-1-(4-((1-(5 etoxi-2-fluorofenil)piperidin-4-il)oxi)fenil)pirrolidin-2-il)acético El Ejemplo 46 (sólido beige, 29.3 mg) se preparó a partir de 45B siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1. LC-MS Análisis Calculado para C32H37FN2O5: 548.65, encontrado [M+H] 539.0. RMN ^-H (500 MHz, acetonitrilo-d3) d 7.72 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.45-7.36 (m, 3H), 7.36-7.26 (m, 2H), 7.21 (dd, J=12.2, 9.2 Hz, 1H), 7.17-7.06 (m, 3H) , 6.95-6.84 (m, 1H), 4.81-4.73 (m, 1H), 4.67-4.55 (m, 2H) , 4.48-4.39 (m, 1H), 4.31-4.21 (m, 2H), 4.02 (q, J=6.9 Hz, 2H), 3.75 (d, J=8.8 Hz, 2H), 3.53-3.42 (m, 3H), 3.07 (dd, J=16.8, 8.8 Hz, 1H), 2.92 (dd, J=16.9, 4.8 Hz, 1H), 2.64 (dd, J=14.0, 5.5 Hz, 1H), 2.53 (br. s, 2H), 2.24 (br. s, 2H), 2.16 (ddd, J=14.0, 12.4, 4.7 Hz, 1H), 1.35 (t, J=6.9 Hz, 3H). HPLC analítico: RT = 10.4 min, HI: 96.1%. hGPR40 EC50 = 650 nM .
Ejemplo 47 HCl del ácido 2- ((2R)-1-(4-(((3,4 - trans) -1-(5-Etoxi-2-fluorofenil)-3-metilpiperidin-4-il)oxi)fenil)-4- metoxi-4-metilpirrolidin-2-il)acético ' 47A. 2-(hidroximetil)-4-metoxi-4-metilpirrolidin-1-carboxilato de (2R)-terc-Butilo: A una solución de ácido (R)-1-(t ere-butoxicarbonil)-4-oxopirrolidin-2-carboxílico (1.20 g, 5.23 mmol) en THF (18.7 mL) a -78 °C se agregó una solución 1M de bromuro de metilmagnesio (13.1 mL, 13.1 mmol) en THF por goteo durante 30 min. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C por 1 h y después se calentó a ta y se agitó durante el fin de semana. La reacción se apagó con NH4CI acuoso saturado y se acidificó con KH2SO4 acuoso 2M. La solución se extrajo con EtOAc (3x), se secó (MgSO4), y se concentró. El producto se purificó por filtración a través de gel de sílice para proporcionar ácido (2R)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-hidroxi-4-metilpirrolidin-2-carboxílico como un aceite marrón, el cual se tomó adelante sin purificación adicional. A una solución de ácido (2R)-1-( terc-butoxicarbonil)-4-hidroxi-4-metilpirrolidin-2-carboxílico en THF (27 mL) a 0 °C se agregó 60% de NaH (0.822 g, 20.5 mmol) en varias porciones. La mezcla de reacción se calentó a ta y se agitó por 15 min. Se agregó Mel (2.57 mL, 41.1 mmol) en una porción y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La reacción se apagó con Na SCU acuoso 1M y acidificó a pH 2. El producto se extrajo con EtOAc (3x), se secó (MgSO4), y se concentró para proporcionar ácido (2R)-1-( terc-butoxicarbonil)-4-metoxi-4-metilpirrolidin-2-carboxílico como un aceite marrón, el cual se usó sin purificación adicional, ácido (2R)-1-(terc-butoxicarbonil)-4-metoxi-4-metilpirrolidin-2-carboxílico se disolvió en THF seco (26 mL) y se enfrió a -10 °C.4-Metilmorfolina (0.73 mL, 6.7 mmol) y Cloroformiato de isobutilo (0.87 mL, 6.7 mmol) después se agregaron y la mezcla se agitó a -10 °C por 45 min. La mezcla después se filtró y se agregó por goteo a una solución de NaBH4 (0.479 g, 12.7 mmol) en agua (3.4 mL) se enfrió a 0 °C. La mezcla se agitó por 2 h y lentamente se calentó a ta. La reacción se apagó con NH4C1 sat. y el producto se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04), y se concentraron. El producto crudo se purificó por cromatografía de sílice para proporcionar 47A (0.657 g, 2.68 mmol, 42% de rendimiento) como un aceite incoloro. LC-MS Análisis Calculado para Ci2H23N04: 245.32, encontrado [M+H] 246.0.
El Ejemplo 47 (sólido rosa, 31.5 mg) se preparó como un isómero único a partir de 47A siguiendo el procedimiento del Ejemplo 43. LC-MS Análisis Calculado para C28H37N2O5: 500.60, encontrado [M+H] 501.4. RMN ¾ (500 MHz, acetonitrilo-d3) d 7.67 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.51 (dd, d 6.5, 2.9 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=12.1, 9.1 Hz, 1H), 7.13 (d, ,=9.1 Hz, 2H), 6.89 (dt, J=9.1, 3.3 Hz, 1H), 4.38-4.25 (m, 2H), 4.03 (q, J=6.9 Hz, 2H), 3.97 (d, J=11.8 Hz, 1H), 3.713 .57 (m, 3H), 3.47 (d, J=12.4 Hz, 1H), 3.33 (t, J=11.8 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.91-2.86 (m, 2H), 2.68-2.58 (m, 1H), 2.53 (dd, J=13.9, 8.4 Hz, 1H), 2.38-2.30 (m, 1H), 2.30-2.18 (m, 2H), 1.48 (s, 3H), 1.35 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.07 (d, J=6.6 Hz, 3H).
HPLC analítico: RT = 10.5 min, HI: 96.0%. hGPR40 EC50 = 170 nM. hGPR40 IP1 EC50 18 nM.
Ejemplo 48, Isómero 1 e Isómero 2 Ácido 2- (1-(4-((1-(2-Fluoro-5-metoxifenil)piperidin-4-il)oxi)fenil)pirrolidin-2-il)acético 48A. 4-(tosiloxi)piperidin-1-carboxilato de terc- Butilo: A una solución enfriada en hielo de terc-butil-4-hidroxi-piperdina (3.00 g, 14.9 mmol) en CHCI3 (30 mL), se agregaron piridina (3.6 mL, 45 mmol) y TsCl (5.68 g, 29.8 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a ta durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con CHCI3, se lavó con HCl acuoso 1.5N y salmuera, se secó sobre Na2SO4, y se concentró. La purificación por medio de cromatografía de sílice proporcionó 48A (sólido blancuzco, 2.70 g, 7.61 mmol, 51% de rendimiento). LC-MS-Análisis Calculado para C17H25NO5S: 355.15, encontrado [M+Na] 377.9. RMN ¾ (400 MHz, DMS0-d6) d 7.83 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.49 (d, J=7.8 Hz, 2H), 4.69 (tt, J=8.0, 3.8 Hz, 1H), 3.49 (ddd, J=13.4, 6.5, 4.1 Hz, 2H), 3.15 (t, J=9.4 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.67-1.75 (m, 2H), 1.45-1.54 (m, 2H), 1.38 (s, 9H). 48B. (5)-2-(1-(4-Hidroxifenil)pirrolidin-2-il)acetonitrilo: 48B se preparó a partir de (5)-pirrolidin-2-ilmetanol siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1. LC-MS-Análisis Calculado para C12H14N20: 202.25, encontrado [M+H] 203.0. RMN XH (400 MHz, metanol-d4) d 6.80-6.65 (m, 2H), 6.54 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.07-3.87 (m, 1H), 3.57-3.42 (m, 1H), 3.16-3.05 (m, 1H), 2.75-2.65 (m, 1H), 2.64-2.54 (m, 1H), 2.28-2.11 (m, 2H), 2.09-1.94 (m, 2H). 48C. 4- (4-(2-(cyanometil)pirrolidin-1-il)fenoxi)piperidin-1-carboxilato (S)-tere-butilo de: A una solución de 48B (1.42 g, 7.03 mmol) en DMF (30 mL), se agregó NaH al 60% (0.281 g, 7.03 mmol) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó por 10 min. Después se agregó 48A (2.50 g, 7.03 mmol) en DMF (10 mL) y la mezcla de reacción se calentó a 80 °C por 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se apagó con solución acuosa saturada de NH4C1 y se extrajo con EtOAc . Los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, y se concentraron.
La purificación por cromatografía de sílice proporcionó 48C (0.700 g, 1.82 mmol, 25% de rendimiento) como un sólido marrón. LC-MS-Análisis Calculado para C22H31N3O3: 385.500, encontrado [M+23] 408.9. RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) < 6.86 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.58 (d, J=9.0 Hz, 2H), 4.28-4.35 (m, 1H), 3.95-4.01 (m, 1H), 3.59-3.67 (m, 2H), 3.39-3.44 (m, 1H), 3.12-3.19 (m, 2H), 3.04-3.09 (m, 1H), 2.66-2.73 (m, 3H), 2.08-2.16 (m, 2H), 1.90-2.01 (m, 2H), 1.80-1.87 (m, 1H), 1.43-1.52 (m, 2H), 1.41 (s, 9H). 48D. (5)-2-(1-(4-(Piperidin-4-iloxi)fenil)pirrolidin-2-il)acetonitrilo: A una solución enfriada en hielo de 48C (500 mg, 1.30 mmol) en CH2CI2 (6 mL) se agregó TFA (0.30 mL, 3.9 mmol). La mezcla de reacción se calentó lentamente a ta y se agitó por 2 h. La mezcla de reacción se concentró, se disolvió en CH2CI2, se lavó con NaHCCh acuoso saturado, se secó sobre Na2S04, y se concentró para dar 48D (250 mg, aceite marrón, 0.841 mmol, 65% de rendimiento). LC-MS-Análisis Calculado para C17H23N3O: 285.384, encontrado [M+H] 286.9. RMN (400 MHz, DMS0-d6) d 6.80-6.86 (m, 2H), 6.49-6.59 (m, 2H), 4.14-4.22 (m, 1H), 3.93-4.00 (m, 1H), 3.41-3.53 (m, 1H), 2.94-3.09 (m, 2H), 2.57-2.80 (m, 2H), 2.32-2.41 (m, 1H), 2.09-2.22 (m, 2H), 1.76-2.06 (m, 6H), 1.40-1.59 (m, 2H). 48E. (5)-2-(1-(4-((1-(2-Fluoro-5-metoxifenil)piperidin-4-il)oxi)fenil)pirrolidin-2 il)acetonitrilo: A una solución de 48D (110 mg, 0.385 mmol) en DMF (5 mL), 2-bromo-1-fluoro-4-metoxibenceno (87 mg, 0.42 mmol), se agregaron NaOtBu (111 mg, 1.16 mmol), y XPhos (22 mg, 0.039 mmol) y el recipiente de reacción se purgó con nitrógeno por 20 min. Se agregó Pd2(dba)3(35 mg, 0.039mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C en un microondas por 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, y se concentró. La purificación por medio de cromatografía de sílice proporcionó 48E (45 mg, 0.071 mmol, 19% de rendimiento) como un aceite marrón pálido. LC-MS-Análisis Calculado para C24H28FN3O2: 409.22, encontrado [M+H] 410.2. RMN ¾ (400 MHz, DMS0-d6) d 7.03 (dd, J=12.6, 9.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.59 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.55 (dd, J=7.5, 3.0 Hz, 1H), 6.45-6.51 (m, 1H), 4.27-4.35 (m, 1H), 3.94-4.02 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.39-3.45 (m, 1H), 3.22-3.29 (m, 2H), 3.02-3.11 (m, 1H), 2.90 (ddd, J=11.7, 8.9, 3.0 Hz, 2H), 2.64- 2.79 (m, 2H), 2.06-2.19 (m, 2H), 1.89-2.06 (m, 4H), 1.68-1.79 (m, 2H).
Ejemplo 48, Isómero 1 e Isómero 2: A una solución de 48E (45 mg, 0.11 mmol) en EtOH (2 mL), se agregó solución acuosa de KOH 6N (0.92 mL, 5.5 mmol). El recipiente de reacción se selló y se calentó a 100 °C durante la noche. El EtOH se removió bajo presión reducida, la mezcla de reacción se neutralizó con HCl acuoso 1.5N, y el producto se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SC>4 anhidro, y se concentraron para dar el producto crudo. La purificación por HPLC RP-preparativa seguido por SFC quiral proporcionó los productos como isómeros únicos. Ejemplo 48, Isómero 1 (aceite marrón, 4.5 mg). LC-MS-Análisis Calculado para C24H29FN2O4: 428.21, encontrado [M+H] 429.2. RMN ¾ (400 MHz, DMS0-d6) d 7.03 (dd, J=12.6, 8.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.55 (dd, J=7.5, 3.0 Hz, 1H), 6.44-6.52 (m, 3H), 4.21-4.34 (m, 1H), 3.88-4.02 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.43-3.50 (m, 1H), 3.14-3.21 (m, 2H), 2.99-3.06 (m, 1H), 2.84-2.94 (m, 2H), 2.54-2.65 (m, 1H), 1.91-2.07 (m, 6H), 1.79-1.87 (m, 1H), 1.69-1.78 (m, 2H). HPLC analítico: RT = 8.6 min, HI: 91.7%. hGPR40 EC5o= 4100 nM.
Ejemplo 48, Isómero 2 (aceite marrón, 1.5 mg). LC-MS-Análisis Calculado para C24H29FN2O4: 428.21, encontrado [M+H] 429.2. RMN ? (400 MHz, DMSO-ds) d 7.04 (dd, J=12.6, 8.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.45-6.58 (m, 4H), 4.25-4.33 (m, 1H), 3.92-4.00 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.43-3.50 (m, 1H), 3.14-3.21 (m, 2H), 2.99-3.06 (m, 1H), 2.85-2.93 (m, 2H), 2.54-2.65 (m, 1H), 1.88-2.13 (m, 6H), 1.66-1.87 (m, 3H). HPLC analítico: RT = 8.6 min, HI: 91.0%. hGPR40 EC50 = 1400 nM. hGPR40 IP1 EC50 = 2500 nM.
Ejemplo 49 Ácido 2- ((2R,4R)-1-(6-((1-(2-Fluoro-5- metoxifenil)piperidin-4-il)oxi)piridin-3-il)-4-trifluorometil)pirrolidin-2-il)acético y Ejemplo 50 Ácido 2 -((2S,4R)-1-(6-((1-(2-Fluoro-5-metoxifenil)piperidin-4-il)oxi)piridin-3-il)-4-trifluorometil)pirrolidin-2-il)acético 49A. 2- ((1-(2-Fluoro-5-metoxifenil) piperidin-4-il) oxi)-5-yodopiridina: A una suspensión de NaH al 60% (0.128 g, 5.33 mmol) en DMF anhidro (5 mL) a 0 °C se agregó una solución de 1A (0.400 g, 1.78 mmol) en DMF anhidro (5 mL). Después de agitación a 0 °C por 10 min, se agregó 2-cloro-5-yodopiridina (0.850 g, 3.55 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 120 °C por 20 h. La reacción se apagó con agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, y se concentraron. La purificación por medio de cromatografía de sílice proporcionó 49A (0.340 g, 0.794 mmol, 45% de rendimiento) como un sólido blancuzco. GC-MS Análisis Calculado para C17H18FIN2O2: 428.04, encontrado [M] 428. RMN ¾ (400 MHz, DMSO-de) d 8.38 (dd, J=2.4, 0.6 Hz, 1H), 7.99 (dd, J=8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.04 (dd, J=12.6, 8.8 Hz, 1H), 6.73 (dd, J=8.7, 0.6 Hz, 1H), 6.57 (dd, J=7.5, 3.0 Hz, 1H), 6.44-6.49 (m, 1H), 5.01-5.20 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.24-3.31 (m, 2H), 2.92 (ddd, J=12.0, 9.4, 3.0 Hz, 2H), 2.05-2.15 (m, 2H), 1.74- 1.85 (m, 2H).
El Ejemplo 49 y Ejemplo 50 se prepararon a partir de 49A e 1K siguiendo el procedimiento a partir del Ejemplo 17. El residuo se purificó por medio SFC quiral para dar los productos como isómeros únicos. Ejemplo 49 (aceite marrón, 12 mg). LC-MS Análisis Calculado para C24H27F4N3O4: 497.19, encontrado [M+H] 498.6. RMN K (400 MHz, DMSO-de) d 12.30 (br. s, 1H), 7.59 (d, J=2.76 Hz, 1H), 7.22 (dd, J=8.9, 3.1 Hz, 1H), 7.03 (dd, J=12.6, 8.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.57 (dd, J=7.4, 2.9 Hz, 1H), 6.45-6.52 (m, 1H), 4.97-5.06 (m, 1H), 4.09-4.17 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.36-3.53 (m, 4H), 2.87-2.96 (m, 2H), 2.54-2.66 (m, 3H), 2.15 (dd, J=15.4, 9.9 Hz, 1H), 2.04- 2.11 (m, 2H), 1.90 (ddd, J=13.1, 7.1, 5.9 Hz, 1H), 1.72- 1.83 (m, 2H). HPLC analítico: RT = 10.6 min, HI: 99.2%. hGPR4 0 EC50 = 280 nM . Ejemplo 50 (aceite marrón, 3.0 mg).
LC-MS Análisis Calculado para C24H27F4N3O4: 497.19, encontrado [M+H] 498.6. RMN 1H (400 MHz, DMS0-d6) d 12.3 (br. s, 1H), 7.53 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.14 (dd, J=9.i ), 3.0 Hz, 1H), 7.03 (dd, J=12.6, 8.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J=8 .8 Hz, 1H), 6.57 (dd, J=7.5, 3.0 Hz, 1H), 6.45-6.51 (m, 1H), 4.93-5.07 (m, 1H), 4.16-4.24 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.50- 3.61 (m, 2H), 3.19-3.26 (m, 2H), 2.87-2.96 (m, 2H), 2.53-2.57 (m, 2 H), 2.15-2.32 (m, 2H), 2.03-2.14 (m, 3H), 1.71-1.83 (m, 2H). HPLC analítico (gradiente de 25 min, detención 30 min): RT = 16.5 min, HI: 98.1%. hGPR40 EC50 = 1500 nM.
Ejemplo 51, Isómero 1 e Isómero 2 Ácido 2 -((trans)-1-(4-(((3,4-1 rans) -1-(5-Etoxi-2-fluorofenil)-3-metilpiperidin-4-il)oxi)fenil)-4-metoxipirrolidin-2-il)acético El Ejemplo 51, Isómero 1 e Isómero 2 se prepararon a partir de 43G y 4A siguiendo el procedimiento del Ejemplo 17. Ejemplo 51, Isómero 1 (aceite marrón, 12.5 mg). LC-MS Análisis Calculado para C27H35FN2O5: 486.25, encontrado [M+H] 487.2. RMN 1R (400 MHz, DMSO-de) d 12.20 (br. s, 1H), 7.01 (dd, J=12.5, 8.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.48-6.55 (m, 3H), 6.44-6.48 (m, 1H), 4.04-4.09 (m, 1H), 3.97-4.03 (m, 1H) , 3.97 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.81 (td, J=8.8, 4.1 Hz, 1H) , 3.34-3.41 (m, 2H), 3.28 (s, 3H) , 3.25-3.28 (m, 1H) , 2.73-2.83 (m, 1H), 2.54-2.70 (m, 3H), 2.39 (dd, J=15 .2, 10.4 Hz, 1H), 2.11-2.20 (m, 1H), 1.98-2.10 (m, 2H) , 1.92-1.98 (m, 1H), 1.53-1.65 (m, 1H), 1.30 (t, J=6 .9 Hz, 3H), 1.05 (d, J=6.5 Hz, 3H). HPLC analítico (gradiente 25 min, detención 30 min): RT = 19.5 min, HI : 99.4%. hGPR40 EC50 = 1600 nM . Ejemplo 51, Isómero 2 (aceite marrón, 9.5 mg). LC-MS Análisis Calculado para: C27H35FN2O5: 486.25, encontrado [M+H] 487.4. RMN ^-H (400 MHz, DMSO-de) d 12.20 (br. s, 1H), 7.01 (dd, J=12.5, 8.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.49-6.54 (m, 3H), 6.44-6.48 (m, 1H) , 4.04-4.10 (m, 1H), 3.97-4.03 (m, 1H) , 3.97 (q, J=6.9 Hz, 2H), 3.81 (td, J=9.2, 4.0 Hz, 1H) , 3.34-3.41 (m, 2H) , 3.29 (s, 3H), 3.24-3.28 (m, 1H) , 2.73-2.83 (m, 1H), 2.54-2.69 (m, 3H), 2.39 (dd, J=1 5.2, 10.4 Hz, 1H), 2.11-2.21 (m, 1H), 1.87-2.11 (m, 3H ), 1.53-1.66 (m, 1H), 1.30 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.05 (d, J=6.8 Hz, 3H). HPLC analítico (gradiente 25 min, detención 30 min): RT = 19.6 min, HI: 98.4%. hGPR40 EC50 = 160 nM. hGPR40 IP1 EC50 = 63 nM .
Ejemplo 52, Isómero 2 Ácido 2-((2R,4R)-1-(4-(((3,4-cis)-1-(2-Fluoro-5- metoxifenil)-3-metilpiperidin-4-il)oxi)fenil)-4 metoxipirrolidin-2-il)acético El Ejemplo 52, Isómero 2 (aceite marrón, 8.8 mg) se preparó como un isómero único a partir de (3,4 -cis) -17A siguiendo el procedimiento del Ejemplo 17. LC-MS-Análisis Calculado para C26H33FN2O5: 472.24, encontrado: [M-H] 471.2. RMN ¾ (400 MHz, DMSO-de) d 7.02 (dd, J=12.6, 8.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.45-6.59 (m, 4H), 4.26-4.32 (m, 1H), 4.04-4.09 (m, 1H), 3.95-4.02 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.26-3.29 (m, 4H), 2.94-3.10 (m, 5H), 2.60-2.69 (m, 1H), 2.32-2.43 (m, 1H), 2.11-2.20 (m, 2H), 1.98-2.02 (m, 1H), 1.89-1.96 (m, 1H), 1.74-1.82 (m, 1H), 1.05 (d, J=6.8 Hz, 3H). HPLC analítico: RT = 10.8 min, HI: 93.5%. hGPR40 EC50 = 600 nM. hGPR40 IP1 EC50 = 140 nM.
Ejemplo 53, Isómero 1 e Isómero 2 HCl del ácido 2-((25)-4,4-Difluoro-1-(4-((1-(2-fluoro-5-metoxifenil)-3-metilpiperidin-4-il)oxi)fenil)pirrolidin-2-il)acético El Ejemplo 53, Isómero 1 (sólido rosa, 22.5 mg) se preparó como un isómero único a partir de 5A y 18A, Isómero 1 siguiendo el procedimiento del Ejemplo 18. LC-MS Análisis Calculado para C25H29F3N2O4: 478.51, encontrado [M+H] 479.1.
RMN 1H (500 MHz, acetonitrilo-ds) d 8.05 (dd, J=6.1, 3.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.29 (dd, J=12.0, 9.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J=9.1 HZ, 2H), 7.06 (dt, J=9.4, 3.3 Hz, 1H), 4.46-4.38 (m, 1H), 4.33 (td, J=10.1, 4.3 Hz, 1H), 4.20 (q, J=12.4 Hz, 1H), 3.89-3.81 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.76-3.69 (m, 1H), 3.69-3.63 (m, 1H), 3.52 (t, J=12.0 Hz, 1H), 3.03-2.88 (m, 3H), 2.88-2.80 (m, 1H), 2.79-2.64 (m, 1H), 2.60-2.45 (m, 1H), 2.36 (dd, J=13.9, 3.4 Hz, 1H), 1.10 (d, J=6.6 Hz, 3H). HPLC analítico: RT = 11.5 min, HI: 94.5%. hGPR40 EC50 = 410 nM.
El Ejemplo 53, Isómero 2 (sólido rosa, 22.2 mg) se preparó como un isómero único a partir de 5A y 18A, Isómero 2 siguiendo el procedimiento del Ejemplo 18. LC-MS Análisis Calculado para C25H29F3N2O4: 478.51, encontrado [M+H] 479.1.
RMN CH (500 MHz, acetonitrilo-d3) d 8.05 (br. s, 1H), 7.58 (d, J=8 .5 Hz, 2H), 7.29 (dd, J=12.0, 9.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.06 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.47-4.38 (m, 1H), 4.35 (br. s, 1H), 4.23 (q, J=12.2 Hz, 1H), 3.93-3.82 (m, 2H), 3.81-3.77 (m, 3H), 3.77-3.60 (m, 2H), 3.53 (t, J=11.6 Hz, 1H), 3.07- 2.89 (m, 3H), 2.85 (dd, J=16.9, 4.0 Hz, 1H), 2.80-2.65 (m, 1H), 2.52 (d, J=10.7 Hz, 1H), 2.36 (d, J=12.4 Hz, 1H), 1.10 (d, J=6.1 Hz, 3H). HPLC analítico: RT = 11.5 min, HI: 97.7%. hGPR40 EC50 = 49 nM . hGPR40 IP1 EC50 = 49 nM .
Ejemplo 54, Isómero 1 e Isómero 2 sal de dietilamonio del ácido 2-((2R,4R)-1-(4-((1 (2-Fluoro-5-metoxifenil)-3,3-dimetilpiperidin-4-il)oxi)fenil)-4-(trifluorometil) irrolidin-2-il)acético El Ejemplo 54, Isómero 1 e Isómero 2 se prepararon como isómeros individuales a partir de 3,3-dimetilpiperidin-4-ol e 1K siguiendo el procedimiento del Ejemplo 17. Ejemplo 54, Isómero 1 (sólido beige, 7.9 mg). LC-MS Análisis Calculado para C27H32F4N2O4: 524.55, encontrado [M+H] 525.2.
RMN CH (500 MHz, acetonitrilo-d3) d 8.54 (br. s, 1H), 7.78 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.25-7.19 (m, 1H), 7.17-7.08 (m, 3H), 6.75 (dt, J=8.9, 3.1 Hz, 1H), 4.32-4.20 (m, 2H), 4.13-4.03 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.75-3.61 (m, 2H), 3.58-3.46 (m, 1H), 3.36 (d, J=12.1 Hz, 1H), 3.30-3.20 (m, 1H), 3.14-3.00 (m, 2H), 2.99-2.89 (m, 4H), 2.84 (dd, J=17.1, 4.4 Hz, 1H), 2.78-2.70 (m, 1H), 2.41-2.24 (m, 2H), 2.12-2.02 (m, 1H), 1.34-1.24 (m, 9H), 1.20 (s, 3H). HPLC analítico: RT = 13.1 min, HI: 95.0%. hGPR40 EC50 = 370 nM. Ej emplo 54 , Isómero 2 ( sólido beige, 6 .4 mg) . LC-MS Análisis Calculado para C27H32F4N2O4 : 524 . 55 , encontrado [M+H] 525.2. RMN ¾ (500 MHz, acetonitrilo-d3) d 8.53 (br. s, 1H), 7.77 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.18-7.09 (m, 4H), 6.72 (dt, J=5.9, 3.1 Hz, 1H), 4.35-4.21 (m, 2H), 4.13-4.03 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.77-3.63 (m, 2H), 3.55-3.45 (m, 1H), 3.33 (d, J=12.4 Hz, 1H), 3.22 (ddd, J=1 1 .1, 7.7, 3.4 Hz, 1H), 3.09 (dd, J=16.8, 8.8 Hz, 1H), 3.03-2.93 (m, 5H), 2.87 (dd, J=16.8, 4.4 Hz, 1H), 2.81-2.71 (m, 1H), 2.38-2.24 (m, 2H), 2.12-2.01 (m, 1H), 1.33 (t, J=7.3 Hz, 6H), 1.26 (s, 3H), 1.22 (s, 3H). HPLC analítico: RT = 13. 1 min, HI: 96.7%. hGPR40 ECso = 1100 nM.
Ejemplo 55 HCl del ácido 2- ((2R,4R)-1-(4 -(((35,4R,5R)-1-(2-Fluoro-5-metoxifenil)-3,5-dimetilpiperidin·-4-il)oxi)fenil)-4-metoxipirrolidin-2-il)acético E1 Ejemplo 55 (sólido blanco, 8.2 mg) se preparó a partir de (3S,4R,5R)-3,5-dimetilpiperidin-4-ol siguiendo el procedimiento del Ejemplo 17. LC-MS Análisis Calculado para C27H35FN2O5: 486.58, encontrado [M+H] 487.1. RMN 2H (500 MHz, acetonitrilo-d3) d 7.48 (br. s, 2H), 7.22-7.01 (m, 4H), 6.74- 6.61 (m, 1H), 4.36-4.25 (m, 1H), 4.16-4.08 (m, 1H), 3.94 (t, J=10.0 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.76-3.73 (m, 1H), 3.59 (dd, J=12.0, 6.5 Hz, 1H), 3.50 (dd, J= 11.7, 2.3 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.99-2.81 (m, 4H), 2.73-2.61 (m, 1H), 2.44-2.33 (m, 1H), 2.10 (ddd, J=13.4, 8.2, 5.1 Hz, 2H), 0.99-0.91 (m, 6H). HPLC analítico: RT = 9.7 min, HI: 95.5%. hGPR40 EC50 = 980 nM.
Ejemplo 56 HCl del ácido 2- ((2R,R)-1- (4-(((35,45,5R)-1-(2-Fluoro-5-metoxifenil)-3,5-di etilpiperidin-4-il)oxi)fenil)-4-metoxipirrolidin-2-il)acético El Ejemplo 56 (sólido beige, 7.2 mg) se preparó a partir de (3S,4S,5R)-3,5-dimetilpiperidin-4-ol siguiendo el procedimiento del Ejemplo 17. LC-MS Análisis Calculado para C27H35FN2O5: 486.58, encontrado [M+H] 487.2. RMN 2H (500 MHz, acetonitrilo-d3) d 7.80 (br. s, 1H), 7.56 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.27 (dd, J=12.0, 9.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J=9.1 Hz, 2H), 6.99 (dt, J=8.9, 3.1 Hz, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.37-4.30 (m, 1H), 4.20-4.12 (m, 1H), 3.87-3.82 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.66 (dd, J=12.4, 6.9 Hz, 1H), 3.61 (t, J=12.0 Hz, 2H), 3.38 (dd, J=11.7, 3.7 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.93-2.72 (m, 5H), 2.13- 2.05 (m, 1H), 0.95 (d, J=6.9 Hz, 6H). HPLC analítico: RT = 8.9 min, HI: 96.6%. hGPR40 ECso = 2500 nM.
Ejemplo 57 TFA del ácido 2- ((2R,4R)-4-Metoxi- 1-(4-((1-(5-metoxi -2-metílfenil)piperidin-4-il) oxi )fenil)pirrolidin-2-il )acético 57A. 1 -(5-Metoxi-2-metí 1fenil)piperidin-4 -ona: A un matraz de fondo redondo se agregó 5-metoxi-2-metilanilina (265 mg, 1.93 mmol), K2CO3 (40 mg, 0.29 mmol) , y EtOH (2.5 mL). Después a esta mezcla a 100 °C se agregó una suspensión de 1-benci1-1-meti1-4-oxopiper idin-1-io, sal de yoduro de (960 mg, 2.90 mmol) en agua (1 mL) durante 20 min. La mezcla de reacción se agitó a 100 °C por 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se extrajo con CH2CI2 (2 x 20 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mL), se secaron (MgSC ), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por medio de cromatografía de sílice para dar 57A (120 mg, 0.550 mmol, 28% de rendimiento) como un aceite incoloro. LC-MS Análisis Calculado para C13H17NO2: 219.1, encontrado [M+H] 220.1. RMN XH (400 MHz, CDCI3) d 7.15 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.69-6.54 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.23 (t, J=6.1 Hz, 4H), 2.63 (t, J=6.1 Hz, 4H), 2.33 (s, 3H) . 57B. 1-(5-Metoxi -2-meti1feni1 )piperidin-4-ol : A un matraz de fondo redondo se agregó 57A (110 mg, 0.49 mmol) , THF (2 mL) y NaBH4 (19 mg, 0.49 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta por 30 min. La reacción se apagó con agua (1 mL). La mezcla de reacción después se dividió entre EtOAc (30 mL) y agua (15 mL). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (10 mL), se secó sobre MgSC>4, se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de sílice para dar 57B (95 mg, 0.43 mmol, 87% de rendimiento) como un aceite incoloro. LC-MS Análisis Calculado para C13H19NO2: 221.3, encontrado [M+H] 222.2. RMN CH (500 MHz, CDCl3) d 7.09 (d, J=8 .3 Hz, 1H), 6.62 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.55 (dd, J=8.3, 2.5 Hz, 1H), 3.86 (d, J=3.3 Hz, 4H), 3.18-3.06 (m, 2H), 2.79-2.65 (m, 2H), 2.27-2.23 (m, 3H), 2.10-1.99 (m, 2H), 1.75 (dtd, J=12.7, 9.3, 3.7 Hz, 2H), 1.48 (br. s, 1H). 57C. 2-((2S,4R) -4-Metoxi-1- (4-(1-(5-metoxi-2-metilfenil)piperidin-4-iloxi)fenil)pirrolidin-2-il)acetonitrilo : A un matraz de fondo redondo se agregó 57B (38.1 mg, 0.172 mmol) , 23D (40 mg, 0.17 mmol) , tolueno (1 mL), BU3P (0.068 mL, 0.28 mmol), y ADDP (70 mg, 0.28 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C por 2 h. La mezcla de reacción se trató con heptano y se filtró. Lo filtrado se concentró y el residuo se purificó por medio de cromatografía de sílice para dar 57C (35 mg, 0.080 mmol, 47% de rendimiento) como un aceite incoloro. LC-MS Análisis Calculado para C26H33N3O3: 435.3, encontrado [M+H] 436.1.
Ejemplo 57: A un vial de 3.7ml (1 dram) se agregó 57C (35 mg, 0.080 mmol), EtOH (0.5 mL), y KOH acuoso 6N (0.27 mL, 1.6 mmol). La mezcla de reacción se tapó y se agitó a 130 °C por 2 h. La mezcla de reacción se trató con HCl acuoso 1N hasta que el pH fue <4.
Después la solución se extrajo con EtOAc (30 mL). La solución de EtOAc se lavó con agua (10 mL) y salmuera (10 mL) , se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por HPLC RP-preparativa para dar el Ejemplo 57 (27 mg, 0.055 mmol, 71% de rendimiento). LC-MS Análisis Calculado para C26H34N2O5: 454.2, encontrado [M+H] 455.1. RMN CH (500 MHz, DMSO-d6) d 07 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J=9.1 Hz, 2H), 6.60 (br. s, 1H), 6.58-6.48 (m, 3H) , 4.36-4.25 (m, 1H), 4.07 (t, J=4.8 Hz, 1H), 4.00 (t, J=9 .1 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.40 (d, J=10.7 Hz, 1H), 3.33-3.27 (m, 4H), 3.06 (d, J=5.0 Hz, 2H), 2.78 (d, J=8.3 Hz, 2H), 2.63 (dd, J=15.1, 2.8 Hz, 1H), 2.56 (t, J=5.5 Hz, 1H), 2.41 (dd, J=15.4, 10.5 Hz, 1H), 2.22-2.13 (m, 4H) , 2.03 (br. s, 2H), 1.81-1.70 (m, 2H). HPLC analítico (Acquity): RT = 1.2 min, HI: 100%. hGPR40 EC50 = 160 nM . hGPR40 IP1 EC50 83 nM.
Ejemplo 58 TFA del ácido 2- ((2R,4R)-1-(4-(1-(2-Bromo-5 metoxifenil)piperidin-4-iloxi)fenil)-4-metoxipirrolidin-2-il)acético ' E1 Ejemplo 58 (5 mg) se preparó a partir de 2-bromo-5-metoxianilina siguiendo el procedimiento del Ejemplo 57. LC-MS Análisis Calculado para C25H3iBrN2C>5: 518.1, encontrado [M+H] 519.2, 521.2. RMN ¾ (500 MHz, DMS0-d6) d 7.47 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.70 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.59 (dd, J=8.7, 2.1 Hz, 1H), 6.53 (d, J=8.5 Hz, 2H), 4.35-4.26 (m, 1H), 4.07 (t, J=4.4 Hz, 1H), 4.00 (t, J=8.7 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.39 (br. s, 1H), 3.32-3.27 (m, 4H), 3.18 (d, J=4.1 Hz, 2H), 2.85 (t, J=8.9 Hz, 2H), 2.68- 2.60 (m, 1H), 2.41 (dd, J=15.1, 10.5 Hz, 1H), 2.25-2.13 (m, 1H), 2.02 (d, J=13.2 Hz, 3H), 1.82-1.71 (m, 2H). HPLC analítico (Acquity): RT = 1.7 min, HI: 100%. hGPR40 EC50 = 140 nM.
Ejemplo 59 TFA del ácido 2-((2R,4R)-1-(4-(1-(2-Ciclopropil-5 metoxifenil)piperidin-4-iloxi)fenil)-4-metoxipirrolidin-2- il)acético 59A. l-Ciclopropil-4-metoxi-2-nitrobenceno: A un vial se agregó l-bromo-4-metoxi-2-nitrobenceno (700 mg, 3.02 mmol), ciclopropiltrifluoroborato de potasio (536 mg, 3.62 mmol), K3PO4 (2.01 mL, 6.03 mmol), PdCl2(dtbpf) (98 mg, 0.15 mmol), y THF (10 mL). El recipiente de reacción se purgó con argón y después se selló y se agitó a 90 °C durante la noche. La mezcla de reacción se dividió entre agua (25 mL) y EtOAc (50 mL). La capa orgánica se separó, se lavó con agua (25 mL) y salmuera (25 mL), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por medio de cromatografía de sílice para dar 59A (60 mg, 0.31 mmol, 10% de rendimiento) como un aceite marrón ligero. RMN ^-H (400 MHz, CDCI3) d 7.28 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.06-7.02 (m, 1H), 6.98-6.94 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.30-2.18 (m, 1H), 0.96-0.87 (m, 2H), 0.58-0.49 (m, 2H) . 59B. 2-Ciclopropil-5-metoxianilina. A un matraz de 3 cuellos de fondo redondo se agregó 59A (60 mg, 0.31 mmol), EtOH (2 mL), y Pt02 (18 mg, 0.078 mmol). La mezcla de reacción se agitó bajo H2101.32 kpa (1 atm) por 1 h. La mezcla de reacción se filtró a través de CELITE®. Lo filtrado se concentró para dar 59B (50 mg, 0.31 mmol, 99% de rendimiento) como un aceite marrón ligero. LC-MS Análisis Calculado para C10H13NO: 163.1, encontrado [M+H] 164.1.
El Ejemplo 59 (3 mg) se preparó a partir de 59B siguiendo el procedimiento del Ejemplo 57. LC-MS Análisis Calculado para C28H36N2O5: 480.3, encontrado [M+H] 481.3. RMN ¾ (500 MHz, DMSO-de) d 6.90 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.70 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.52 (d, J=8.3 Hz, 3H), 4.29 (br. s, 1H), 4.06 (br. s, 1H), 3.99 (t, J=8.8 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.22-3.17 (m, 3H), 2.94-2.71 (m, 3H), 2.58 (br. s, 1H), 2.41-2.28 (m, 1H), 2.13 (td, J=14.6, 6.9 Hz, 2H), 2.07-1.99 (m, 3H), 1.77 (d, J=9.4 Hz, 2H), 0.91 (d, J=8.0 Hz, 2H), 0.60 (d, J=5.0 Hz, 2H). HPLC analítico (Acquity): RT = 1.5 min, HI: 99.2%. hGPR40 EC50 = 290 nM. hGPR40 IP1 EC50 = 38 nM.
Ejemplo 60 TFA del ácido 2- ((2R,4R)-1-(4-(1-(2-Isopropil-5-metoxifenil)piperidin-4-iloxi)fenil)-4-metoxipirrolidin-2-il)acético 0. 60A. 4-Metoxi-2-nitro-1-(prop-1-en-2-il)benceno: A un tubo sellado se agregó l-bromo-4-metoxi-2-nitrobenceno (800 mg, 3.45 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(prop-l-en-2-il)- 1,3,2-dioxaborolano (0.78 mL, 4.1 mmol), PdCÍ2(dtbpf) (110 mg, 0.17 mmol), K3PO4 acuoso 3M (2.3 mL, 6.9 mmol), y THF (10 mL). El recipiente de reacción se purgó con argón y después se selló y se agitó a 90 °C durante la noche. La mezcla de reacción se dividió entre EtOAc (50 mL) y agua (20 mL). La capa orgánica se separó, se lavó con agua (25 mL) y salmuera (25 mL), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por medio de cromatografía de sílice para dar 60A (460 mg, 2.38 mmol, 69% de rendimiento) como un aceite marrón ligero. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 7.42-7.37 (m, 1H), 7.25 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.10 (dd, J=8.6, 2.6 Hz, 1H), 5.25-5.10 (m, 1H), 4.93 (t, J=1 .1 Hz, 1H), 3.90-3.86 (m, 3H), 2.12-2.03 (m, 3H). 60B. 2-Isopropil-5-metoxianilina: A un matraz de 3 cuellos de fondo redondo se agregó 60A (450 mg, 2.33 mmol), EtOH (3 mL) y Pt02 (130 mg, 0.58 mmol). La mezcla de reacción se agitó bajo ¾ (1 rama) a ta por 2 h. La mezcla de reacción se filtró a través de CELITE®. Lo filtrado se concentró para dar 60B (370 mg, 2.24 mmol, 96% de rendimiento). LCMS Análisis Calculado para C10H15NO: 165.1, encontrado [M+H] 166 .1.
El Ejemplo 60 (18 mg) se preparó a partir de 60B siguiendo el procedimiento del Ejemplo 57. LC-MS Análisis Calculado para C28H38N2O5: 482.3, encontrado [M+H] 483.3. RMN (500 MHz, DMSO-de) d 7.97 (s, 1H), 7.17 (d, J=9.1 Hz, 1H), 6.92 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.67 (s, 2H), 6.54 (d, J=8.3 Hz , 2H), 4.29 (s, 2H), 4.07 (t, J=5.0 Hz, 1H), 4.00 (t, J=8.7 Hz , 1H), 3.73 (s, 3H), 3.41 (d, J=10.5 Hz, 1H), 3.35-3.24 (m, 5H), 2.99 (s, 2H), 2.81-2.76 (m, 1H), 2.63 (dd, J=15.3, 2..9 Hz, 1H), 2.41 (dd, J=15.1, 10.5 Hz, 1H), 2.22-2.10 (m, 1H), 2.07-1.95 (m, 3H), 1.77 (s, 2H), 1.15 (d, J=6.9 Hz, 6H). HPLC analítico (Acquity): RT = 1.6 min, HI: 97.0%. hGPR40 EC50 = 190 nM.
Ejemplo 61 Ácido 2- ((2R,4R)-1-(4-(1-(2-Ciclopentil-5-metoxifenil)piperidin-4-iloxi)fenil)-4-metoxipirrolidin-2-il)acético El Ejemplo 61 (10 mg) se preparó a partir de ácido ciclopent-1-en-l-ilborónico siguiendo el procedimiento del Ejemplo 60. LC-MS Análisis Calculado para C30H40N2O5: 508.3, encontrado [M+H] 509.3. RMN ¾ (500 MHz, DMSO-de) d 7.16 (d, J=8 .0 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.71-6.60 (m, 2H), 6.51 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.27 (br. s, 1H), 4.06 (br. s, 1H), 3.99 (br. s, 1H), 3.72 (br. s, 3H), 3.42-3.37 (m, 3H), 3.29 (br. s, 4H), 2.99 (br. s, 2H), 2.75-2.71 (m, 1H), 2.62 (d J=14.9 Hz, 1H), 2.38 (t, J=12.8 Hz, 1H), 2.15 (br. s, 1H) 2.06-1.89 (m, 5H), 1.77 (d, J=18.2 Hz, 4H), 1.64 (br. s, 2H) 1.45 (br. s, 2H). HPLC analítico (Acquity): RT = 1.9 min, HI 97.4%. hGPR40 EC50 = 120 nM. hGPR40 IP1 EC50 = 16 nM.
Ejemplo 62 Ácido 2- ((2R,4R)-1-(4-(1-(2-(3,3-Dimetilbutil)-5 metoxifenil)piperidin-4-iloxi)fenil)-4-metoxipirrolidin-2-il)acético El Ejemplo 62 (27 mg) se preparó a partir de ácido (3,3-dimetilbut-1-en-1-il)borónico siguiendo el procedimiento del Ejemplo 60. LC-MS Análisis Calculado para C31H44N2O5: 524.3, encontrado [M+H] 525.3. RMN ¾ (500 MHz, DMS0-d6) d 7.07 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.90 (d, J=7.7 Hz, 2H), 6.63 (br. s, 1H), 6.59 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.51 (d, J=7.7 Hz, 2H), 4.28 (br. s, 1H), 4.06 (br. s, 1H), 3.99 (t, J=8.7 Hz, 1H), 3.71 (br. s, 3H), 3.42-3.40 (m, 2H), 3.29 (br. s, 5H), 2.98 (br. s, 2H), 2.78-2.70 (m, 1H), 2.62 (d, J=15.1 Hz, 1H), 2.49 (br. s, 1H), 2.39 (t, J=12.7 Hz, 1H), 2.44-2.32 (m, 1H), 2.14 (d, J=5.2 Hz, 1H), 2.02 (d, J=12.4 Hz, 3H), 1.73 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 1.47-1.33 (m, 2H) , 0.96 (br. s, 9H) . HPLC analítico (Acquity) : RT = 2.1 min, HI : 96.9%. hGPR40 EC50 = 89 nM . hGPR40 IP1 EC5o = 13 nM .
TFA del ácido Ejemplo 63 2-((2R,4R)-1-(4-(1-(2- Fluoro-5-(trifluorometoxi)fenil)piperidin-4-iloxi)fenil)-4-metoxipirrolidin-2-il)acético 63A . 1- (2-Fluoro-5- (trifluorometoxi)fenil)piperidin-4-ol: A un vial se agregó 2-bromo-1-fluoro-4-(trifluorometoxi)benceno (2.36 g, 9.12 mmol), una solución de 1 M LHMDS en THF (18.2 mL, 18.2 mmol), piperidin-4-ol (0.92 g, 9.1 mmol), Pd2(dba)3 (0.17 g, 0.18 mmol), y SPhos (0.15 g, 0.37 mmol). El recipiente de reacción se purgó con argón, se tapó, y se agitó a 70 °C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 mL) y se lavó con agua (2 x 40 L) y salmuera (40 mL). La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO-i, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por medio de cromatografía de sílice para dar 63A (350 mg, 1.25 mmol, 14% de rendimiento) . LC-MS Análisis Calculado para C12H13F4NO2 : 279.1, encontrado [M+H] 280.0. RMN K (400 MHz , CDC13 ) d 6.99-6.84 (m, 1H) , 6.79-6.59 (m, 2H) , 3.80 (br. s, 1H) , 3.37-3.21 (m, 2H), 2.80 (ddd, J=12.2, 9.4, 3.1 Hz, 2H), 2.04-1.86 (m, 2H), 1.68 (dtd, J=12.9, 9.0, 3.7 Hz, 2H).
El Ejemplo 63 (18 mg) se preparó a partir de 63 A siguiendo el procedimiento del Ejemplo 57. LC-MS Análisis Calculado para C25H28F4N2O5: 512.2, encontrado [M+H] 513.3. RMN ¾ (500 MHz, DMSO-de) d 7.26 (dd, J=12.4, 8.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.96-6.85 (m, 3H), 6.52 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.32 (dt, J=7.4, 3.9 Hz, 1H), 4.10-4.04 (m, 1H), 3.99 (t, J=8.8 Hz, 1H), 3.42-3.37 (m, 2H), 3.30-3.24 (m, 4H), 2.96 (t, J=9.1 Hz, 2H), 2.63 (dd, J=15.4, 2.2 Hz, 1H), 2.56 (t, J=5.5 Hz, 1H), 2.40 (dd, J=15.1, 10.5 Hz, 1H), 2.21-2.12 (m, 1H), 2.02 (d, J=13.5 Hz, 3H), 1.83-1.64 (m, 2H). HPLC analítico (Acquity): RT = 2.0 min, HI: 96.9%. hGPR40 EC50 = 2600 nM.
Ejemplo 64, Isómero 1 e Isómero 2 Ácido 2 -((2R,4R)-1-(4-(((3,4 -trans) -1-(2-Metil-5-metoxifenil)-3-metilpiperidin-4-il)oxi)fenil)-4-metoxipirrolidin-2-il)acético 64A. Sal de yoduro de 1-Bencil-l,3-dimetil-4-oxopiperidin-1-io: A una solución de l-bencil-3-metilpiperidin-4-ona (5.00 g, 24.6 mmol) en acetona (24.60 mL) a ta se agregó Mel (2.00 mL, 32.0 mmol) por goteo. La mezcla de reacción se agitó por durante la noche. La mezcla de reacción se concentró para obtener 64A (8.49 g, 24.6 mmol, 100% de rendimiento) como una espuma amarilla ligera, la cual fue fácilmente raspable. LC-MS Análisis Calculado para C14H20NO: 218.31, encontrado [M+H] 219.1. 64B. 1-(5-Metoxi-2-metilfenil)-3-metilpiperidin-4-ona: A un matraz de fondo redondo se agregó 5-metoxi-2-metilanilina (840 mg, 6.12 mmol) y EtOH (10 mL). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C. Después 64A (2000 mg, 9.19 mmol) se disolvió en agua (5 mL) y esta solución se agregó a la reacción durante 20 min. La mezcla de reacción se agitó a 100 °C por 2 h. La mezcla de reacción se dividió entre EtOAc (200 mL) y agua (100 mL). La capa orgánica se separó, se lavó con agua (50 mL) y salmuera (50 mL), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por medio de cromatografía de sílice para dar 64B (670 mg, 2.87 mmol, 47% de rendimiento) como un aceite incoloro. LC-MS Análisis Calculado para C14H19NO2: 233.1, encontrado [M+H] 234.1. RMN ¾ (400 MHZ, CDCI3) d 7.11 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.62-6.53 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.44-3.30 (m, 2H), 3.03 (td, J=11.7, 3.4 Hz, 1H), 2.85-2.65 (m, 3H), 2.55-2.44 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.09 (d, J=6.6 Hz, 3H). 64C. (3,4 -cis) -1-(5-Metoxi-2-metilfenil)-3-metilpiperidin-4-ol : A un matraz de fondo redondo se agregó 64B (670 mg, 2.87 mraol) y THF (12 mL). La mezcla de reacción se agitó enfrió a -78 °C. Después se agregó una solución 1M de L-Selectride en THF (4.3 mL, 4.3 mmol) a la mezcla de reacción y la mezcla de reacción se agitó a -78 °C por 1 h. La reacción se apagó con NaOH acuoso 1N (4.3 mL, 4.3 mmol). La mezcla de reacción se llevó a ta, se agregó H2O2 acuoso al 30% (4.3 mL, 42.2 mmol), y la mezcla de reacción se agitó por 15 min. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (40 mL) y se lavó con agua (20 mL). La capa orgánica se separó y se lavó con agua (20 mL) y salmuera (20 mL), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. Los diastereómeros se separaron por SFC quiral para proporcionar los productos como isómeros únicos. 64C, Isómero 1 (270 mg, 0.014 mmol, 39% de rendimiento) se recuperó como un aceite incoloro. LC-MS Análisis Calculado para C14H21NO2: 235.3, encontrado [M+H] 236.2. RMN ¾ (400 MHz, CDCI3) d 87.15-6.97 (m, 1H), 6.63 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.53 (dd, J=8.1, 2.6 Hz, 1H), 4.00-3.86 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.06-2.91 (m, 1H), 2.88-2.72 (m, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.06 (dt, J=6.2, 3.3 Hz, 1H), 1.97-1.83 (m, 2H), 1.40 (d, J=4.4 Hz, 1H), 1.06 (d, J=7.0 Hz, 3H).64C, Isómero 2 (270 mg, 0.014 mmol, 39% de rendimiento) se recuperó como un aceite incoloro. LC-MS Análisis Calculado para C14H21NO2: 235.3, encontrado [M+H] 236.2. RMN ¾ (400 MHz, CDCl3) d 7.06 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.62 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.52 (dd, J=8.1, 2.6 Hz, 1H), 3.95-3.86 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.04-2.91 (m, 1H), 2.86-2.72 (m, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.05 (dt, J=6.3, 3.2 Hz, 1H), 1.96-1.85 (m, 2H), 1.36 (d, J=4.4 Hz, 1H), 1.05 (d, J=7.0 Hz, 3H).
El Ejemplo 64, Isómero 1 e Isómero 2: el Ejemplo 64, Isómero 1 (63 mg) se preparó como un isómero único a partir de 64C, Isómero 1 siguiendo el procedimiento del Ejemplo 43. LC-MS Análisis Calculado para C27H36N2O5: 468.6, encontrado [M+H] 469.4. RMN ¾ (500 MHz, DMSO-de) d 7.07 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.65-6.47 (m, 4H), 4.08 (br. s, 1H), 4.00 (t, J=8.9 Hz, 1H), 3.83 (br. s, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.41 (d, J=10.7 Hz, 1H), 3.35-3.26 (m, 4H), 3.07 (br. s, 2H), 2.72 (br. s, 1H), 2.63 (d, J=15.1 Hz, 1H), 2.56 (t, J=5.5 Hz, 1H), 2.41 (dd, J=15.0, 10.6 Hz, 1H), 2.19 (s, 4H), 2.10 (d, J= 10.5 Hz, 1H), 2.01 (d, J=14.0 Hz, 2H), 1.64 (d, J=10.7 Hz, 1H), 1.06 (d, J=6.3 Hz, 3H). HPLC analítico (Acquity): RT = 1.5 min, HI: 99.0%. hGPR40 EC50 = 240 nM. El Ejemplo 64, Isómero 2 (7 mg) se preparó como un isómero único a partir de 64C, Isómero 2 siguiendo el procedimiento del Ejemplo 43. LC-MS Análisis Calculado para C27H36N2O5: 468.6, encontrado [M+H] 469.4. RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) d 7.06 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.65-6.37 (m, 4H), 4.07 (br. s, 1H), 4.03-3.96 (m, 1H), 3.82 (br. s, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.41 (d, J=10.5 Hz, 1H), 3.32-3.24 (m, 4H), 3.07 (d, J=8.3 Hz, 2H), 2.70 (br. s, 1H), 2.63 (d, J=15 .4 Hz, 1H), 2.56 (t, J=5.4 Hz, 1H), 2.41 (dd, J=14.9, 10.7 Hz, 1H), 2.25-2.13 (m, 4H), 2.08 (d, J=8.0 Hz, 1H), 2.04-1.93 (m, 2H), 1.63 (d, J= 10.5 Hz, 1H), 1.06 (d, J=6.3 Hz, 3H). HPLC analítico (Acquity): RT = 1.5 min, HI: hGPR40 EC5O = 120 nM.
Ejemplo 65, Isómero 1 e Isómero 2 Ácido 2- ((2R,4R)-1-(4-(1-(2-(2,2- Dimetilciclopentil)-5-metoxifenil)piperidin-iloxi)fenil)-4-metoxipirrolidin-2-il)acético 65A . Trifluorometansulfonato de 5,5- Dimetilciclopent-1-enilo: A una solución de 2,2-dimetilciclopentanona (3.36 mL, 26.7 mmol) en THF (70 mL) a -78 °C, una solución 2M de LDA en THF/n-heptano (15.8 mL, 28.5 mmol) se agregó por goteo. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C por 1 h y después se agregó una solución de N-fenil-bis (trifluorometansulfonimida) (10.0 g, 28.1 mmol) en THF (20 mL). La mezcla de reacción se agitó a -78 °C por 1 h, se calentó lentamente a ta, y se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con hexanos (200 mL), se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (30 mL), y salmuera (20 mL), se secó (MgSO4), y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de sílice para dar 65A (6.00 g, 24.6 mmol, 92% de rendimiento) como un aceite incoloro. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) d 5.54 (t, J=2.7 Hz, 1H), 2.35 (td, J=7.0, 2.5 Hz, 2H), 1.84 (t, J=6.9 Hz, 2H), 1.14 (s, 6H). 65B. 2- (5,5-Dimetilciclopent-1-en-l-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano: Una mezcla de 65A (7.57 g, 31.0 mmol), 4 ,4,4', 1,5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (8.66 g, 34.1 mmol), PdCl2(PPh3)2 (0.653 g, 0.930 mmol), Ph3P (0.732 g, 2.79 mmol) y fenato de sodio (5.40 g, 46.5 mmol) en tolueno (100 mL) se calentó a 50 °C bajo argón por 2 h 10 min. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4), y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de sílice para dar 65B (5.47 g, 24.6 mmol, 79% de rendimiento) como un líquido incoloro. RMN 1H (500 MHz, CDCI3) d 6.37 (t, J=2.2 Hz, 1H), 2.36 (td, J=7.4, 2.2 Hz, 2H), 1.64 (t, J=7.1 Hz, 2H), 1.25 (s, 12H), 1.11 (s, 6H). 65C. Se preparó 2- (2,2-Dimetilciclopentil)-5-metoxianilina: 65C (219.2 mg, 2.01 mmol) a partir de 65B siguiendo el procedimiento del Ejemplo 60. LC-MS Análisis Calculado para C14H21NO: 219.3, encontrado [M+H] 220.2. 65D. 2- (2,2-Dimetilciclopentil)-5-metoxianilina, Isómero 1 e Isómero 2: 65C se sometió a SFC quiral para dar dos isómeros únicos.65D, Isómero 1: LC-MS Análisis Calculado para C19H29NO2: 303.2, encontrado [M+H] 304.3. RMN CH (400 MHz, CDCl3) d 7.13 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.69 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.62 (dd, J=8.6, 2.9 Hz, 1H), 3.80-3.76 (m, 3H), 3.10-2.98 (m, 1H), 2.95-2.80 (m, 2H), 2.76-2.66 (m, 1H), 2.59-2.46 (m, 1H), 2.03-1.56 (m, 12H), 0.96 (s, 3H), 0.65 (s, 3H).65D, Isómero 2: LC-MS Análisis Calculado para C19H29O2303.2, encontrado [M+H] 304.2. RMN ¾ (400 MHz, CDCl3) d 7.13 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.69 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.62 (dd, J=8.6, 2.9 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.15-2.98 (m, 1H), 2.96-2.80 (m, 2H), 2.59-2.41 (m, 1H), 2.07-1.55 (m, 11H), 1.55-1.51 (m, 2H), 0.96 (s, 3H), 0.65 (s, 3H).
Ejemplo 65, Isómero 1 e Isómero 2: El Ejemplo 65, Isómero 1 (22 mg) se preparó como un isómero único a partir de 65D, Isómero 1 siguiendo el procedimiento del Ejemplo 43. LC-MS Análisis Calculado para C32H44N2O5: 536.3, encontrado [M+H] 537.4. RMN ¾ (500 MHz, DMS0-d6) d 7.12 (d, J=9.1 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.65 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.53 (d, J=6.9 Hz, 2H), 4.40 (br. s, 1H), 4.07 (br. s, 1H), 3.99 (t, J=8.7 Hz, 1H), 3.73 (br. s, 4H), 3.46 (br. s, 1H), 3.40 (d, J=10.2 Hz, 2H), 3.34 (t, J=9.4 Hz, 1H), 3.29 (br. s, 4H), 2.84 (br. s, 1H), 2.63 (d, J=15.7 Hz, 1H), 2.56 (br. s, 1H), 2.46-2.34 (m, 1H), 2.16 (d, J=4.7 Hz, 1H), 2.09- 1.96 (m, 2H), 1.90 (t, J=8.4 Hz, 2H), 1.82-1.62 (m, 4H), 1.56 (d, J=7.4 Hz, 2H), 0.95 (br. s, 3H), 0.62 (br. s, 3H). HPLC analítico (Acquity): RT = 2.2 min, HI: 100%. hGPR40 EC50 = 33 nM. hGPR40 IP1 EC50 = 10 nM. El Ejemplo 65, Isómero 2 (13 mg) se preparó como un isómero único a partir de 65B, Isómero 2 siguiendo el procedimiento del Ejemplo 43. LC-MS Análisis Calculado para C32H44N2O5: 536.3, encontrado [M+H] 537.4. RMN ¾ (500 MHz, DMSO-de) d 7.12 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J=7.7 Hz, 2H), 6.69 (br. s, 1H), 6.65 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.51 (d, J=7.7 Hz, 2H), 4.07 (br. s, 1H), 3.99 (br. s, 1H), 3.73 (br. s, 3H), 3.43-3.32 (m, 6H), 3.29 (br. s, 4H), 2.84 (br. s, 1H), 2.63 (d, J=15.1 Hz, 1H), 2.52 (br. s, 1H), 2.45-2.34 (m, 1H), 2.15 (d, J=5.5 Hz, 1H), 2.02 (d, J=13.8 Hz, 2H), 1.90 (t, J=8.3 Hz, 2H), 1.83-1.60 (m, 4H), 1.59-1.51 (m, 2H), 0.95 (br. s, 3H), 0.62 (br. s, 3H). HPLC analítico (Acquity): RT = 2.2 min, HI: 98.9%. hGPR40 EC50 = 120 nM.
Ejemplo 66 Ácido 2- ((2R,4R)-4-(2-Cianofenoxi)-1-(4-(l-(5-etoxi-2-fluorofenil)piperidin-4-iloxi)fenil)pirrolidin-2-il)acético Una solución 0.1 M de 45C (1.0 mL, 0.10 mmol) en THF se combinó con 2-hidroxibenzonitrilo (1.5 eq, 0.150 mmol), PI13P unido a poliestierno (1.5 eq, 0.150 mmol, carga = 3 mmol/g, 50 g), y DIAD (1.5 eq, 0.15 mmol, 0.029 mL) y se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a ta por 16 h. La mezcla se diluyó con THF, se filtró a través de un filtro de jeringa de 45 mM, y se secó bajo una corriente de nitrógeno. La mezcla cruda después se disolvió en THF (1.8 mL) y se agregó LiOH acuoso 1M (180 mL, 0.18 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta por 16 h. El material crudo se purificó por HPLC RP-preparativa para dar el Ejemplo 66 (23 mg, 0.040 mmol, 40% de rendimiento). LC-MS Análisis Calculado para C32H34FN3O5: 559.25 encontrado [M+H] 560.3. RMN ¾ (500 MHz, 1:1 metanol-d4:CDCI3) d 7.49-7.48 (m, 2H), 7.12-7.03 (m, 2H), 6.93-6.84 (m, 3H), 6.57 (d, J=9.4 Hz, 2H), 6.54 (dd, J=7.4, 3.0 Hz, 1H), 6.42 (dt, J=8.9, 3.2 Hz, 1H), 5.24 (br.
S, 1H), 4.32-4.20 (m, 2H), 3.96 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.64 (d, J=3.5 Hz, 2H), 3.28 (d, J=3.0 Hz, 2H), 2.95-2.86 (m, 3H), 2.84-2.75 (, 1H), 2.53 (ddd, J=14.1, 8.2, 5.4 Hz, 1H), 2.37 (d, J=14.4 Hz, 1H), 2.07 (br. s, 2H), 1.97-1.85 (m, 2H), 1.36 (t, J=6.9 Hz, 3H). HPLC analítico (Acquity): RT = 2.0 min, HI : 95 .2% . hGPR40 EC50 1400 nM .
Ejemplo 67 Ácido 2-((2R,4R)-1-(4-(1-(5-EtOXÍ-2-fluorofenil)piperidin-4-iloxi)fenil)-4- (o-toliloxi)pirrolidin-2-il)acético El Ejemplo 67 (22.6 mg, 0.019 mmol 19% de rendimiento) se preparó a partir de o-cresol siguiendo el procedimiento del Ejemplo 66. LC-MS Análisis Calculado para C32H37FN2O5: 548.27 encontrado [M+H] 549.28. RMN ¾ (500 MHz, 1:1 metanol-d4:CDCl3) d 7.17-7.08 (m, 2H), 6.92-6.86 (m, 3H), 6.86-6.79 (m, 2H), 6.56 (d, J=8.9 Hz, 2H), 6.55-6.52 (m, 1H), 6.42 (dt, J=8.5, 3.2 Hz, 1H), 5.12-5.05 (m, 1H), 4.31-4.22 (m, 3H), 3.96 (q, J=7.3 Hz, 2H), 3.30-3.26 (m, 2H), 2.94-2.87 (m, 3H), 2.80-2.71 (m, 1H), 2.47 (ddd, J=14.0, 8.1, 5.7 Hz, 1H), 2.32 (d, J=14.4 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.18-2.15 (m, 1H), 2.06 (br. s, 2H), 1.95-1.84 (m, 2H), 1.36 (t, J=6.9 Hz, 3H). HPLC analítico (Acquity): RT = 2.1 min, HI: 96.7%. hGPR40 EC50 = 950 nM.
Ejemplo 68 Ácido 2-((2R,4R)-4-(3-Cianofenoxi)-1-(4-(1-(5-etoxi-2-fluorofenil)piperidin-4-iloxi)fenil)pirrolidin-2-il)acético El Ejemplo 68 (23 mg, 0.04 mmol, 41% de rendimiento) se preparó a partir de 3-hidroxibenzonitrilo siguiendo el procedimiento del Ejemplo 66. LC-MS Análisis Calculado para C32H34FN3O5 : 559 . 25 encontrado [M+H] 560 . 26. RMN XH (500 MHz, metanol-d4) d 7.49-7.42 (m, 2H), 7.30 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.26-7.21 (m, 2H), 6.96-6.87 (m, 3H), 6.64-6.53 (m, 3H), 6.45 (dt, J=8.8, 3.0 Hz, 1H), 4.36-4.21 (m, 3H), 3.99 (q, J=6.9 Hz, 2H), 3.37 (s, 1H), 3.01 (s, 1H), 2.98-2.86 (m, 4H), 2.64 (dd, J=15.6, 10.7 Hz, 1H), 2.57-2.45 (m, 1H), 2.30 (d, J=14.4 Hz, 1H), 2.09 (br. s, 2H), 1.99-1.88 (m, 2H), 1.39 (t, J=6.9 Hz, 3H). HPLC analítico (Acquity): RT = 2.3 min, HI: 98.5%. hGPR40 EC50 = 310 nM.
Ejemplo 69 Ácido 2-((2R,4R)-4-(3-Clorofenoxi)-1-(4-(1-(5-etoxi-2-fluorofenil)piperidin-4-iloxi)fenil)pirrolidin-2-il)acético El Ejemplo 69 (21 mg, 0.036 mmol , 36% de rendimiento) se preparó a partir de 3-clorofenol siguiendo el procedimiento del Ejemplo 66. LC-MS Análisis Calculado para C31H34CIFN2O5: 568.2 encontrado [M+H] 569.22. RMN ¾ (500 MHz, 1:1 metanol-d4:CDCl3) d 7.22 (t, J=8.2 Hz, 1H), 6.95-6.85 (m, 5H), 6.85-6.79 (m, 1H), 6.58 (d, J=8.9 Hz, 2H), 6.54 (dd, J=7 .4, 3.0 Hz, 1H), 6.43 (dt, J=8.8, 3.0 Hz, 1H), 5.07 (br. s, 1H), 4.44-4.30 (m, 2H), 4.30-4.19 (m, 2H), 3.97 (q, J=6.9 Hz, 2H), 3.29 (br. s, 2H), 2.95-2.83 (m, 3H), 2.64 (dd, J=15 9, 10.9 Hz, 1H), 2.46 (ddd, J=14.0, 8.1, 5.7 Hz, 1H), 2.27 (d, J=14.4 Hz, 1H), 2.07 (br. s, 2H), 1.96-1.83 (m, 2H), 1.36 (t, J=7.2 Hz, 3H). HPLC analítico (Acquity): RT = 2.1 min, HI: 98.7%. hGPR40 EC5o = 160 nM.
Ejemplo 70 Ácido 2- ((2R,4R)-1-(4-(1-(5 -Etoxi-2-fluorofenil)piperidin-4-iloxi)fenil)-4-(3-metoxifenoxi)pirrolidin-2-il)acético El Ejemplo 70 (20.6 mg, 0.037 mmol, 37% de rendimiento) se preparó a partir de 3-metoxifenol siguiendo el procedimiento del Ejemplo 66. LC-MS Análisis Calculado para C32H37FN2O6: 564.26 encontrado [M+H] 566.27. RMN aH (500 MHZ, 1:1 metanol-d4:CDCI3) d 7.17 (t, J=8.2 Hz, 1H), 6.93-6.85 (m, 3H), 6.57 (d, J=8.9 Hz, 2H), 6.54 (dd, J=7.4, 3.0 Hz, 1H), 6.51 (dt, J=8.2, 2.8 Hz, 2H), 6.46 (s, 1H), 6.42 (dt, J=8.8, 3.0 Hz, 1H), 5.06 (t, J=4.2 Hz, 1H), 4.30-4.19 (m, 2H), 3.96 (q, J=6.9 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.58-3.54 (m, 2H), 3.28 (d, J=3.0 Hz, 2H), 2.95-2.82 (m, 3H), 2.69 (dd, J=15.9, 10.4 Hz, 1H), 2.44 (ddd, J=13.9, 8.2, 5.7 Hz, 1H), 2.28 (d, J=13 .9 Hz, 1H), 2.11-2.03 (m, 2H), 1.95-1.86 (m, 2H), 1.36 (t, J=7.2 Hz, 3H). HPLC analítico (Acquity): RT = 2.0 min, hGPR40 EC50 = 110 nM. hGPR40 IP1 EC50 = 8 nM.
Ejemplo 71 Ácido 2- ((2R,4R)-1-(4-(1-(5-Etoxi-2 fluorofenil)piperidin-4-iloxi)fenil)-4-(3-trifluorometil)fenoxi)pirrolidin-2-il)acético El Ejemplo 71 (23.9 mg, 0.040 mmol, 40% de rendimiento) se preparó a partir de 3-(trifluorometil )fenol siguiendo el procedimiento del Ejemplo 66. LC-MS Análisis Calculado para C32H34F4N2O5: 602.24 encontrado [M+H] 603.25. RMN *H (500 MHz , 1:1 metanol - d : CDCI ) d 7.43 (t, J= 7.9 Hz , 1H) , 7.21 (d, J=7.9 Hz, 1H) , 7.16-7.10 (m, 2H) , 6.93-6.85 (m, 3H) , 6.58 (d, J= 9.4 Hz, 2H) , 6.54 (dd, J=6.9, 3.0 Hz , 1H) , 6.42 (dt, J= 8.9 , 3.2 Hz, 1H) , 5.17-5.12 (m, 1H) , 4.31-4.21 (m, 2H) , 3.96 (q, C G=7.3 Hz, 2H) , 3.64-3.61 (m, 3H) , 3.30-3.27 (m, 2H) , 2.95-2.87 (m, 2H) , 2.65 (dd, J=15.9, 10.4 Hz, 1H) , 2.49 (ddd, J=14.1 , 8.2, 5.4 Hz, 1H) , 2.28 (d, J=13.9 Hz , 1H) , 2.12- 2.03 (m, 2H) , 1.95-1.86 (m, 2H) , 1.36 (t, J=6.9 Hz, 3H) . HPLC analítico (Acquity) : RT = 2.1 min, HI : 96.2%. hGPR40 EC50 250 nM.
Ejemplo 72 Acido 2 - ( ( 2R , 4R) - 1 - ( 4 - ( 1 - ( 5 -Etoxi - 2 - fluorofeni1)piperidin-4- iloxi )fenil)-4-(m El Ejemplo 72 (13.5 mg, 0.025 mmol , 24% de rendimiento) se preparó a partir de m-cresol siguiendo el procedimiento del Ejemplo 66. LC-MS Análisis Calculado para C32H37FN2O5: 548.27 encontrado [M+H] 549.27. RMN XH (500 MHz, 1:1 metanol-d4:CDCl3) d 7.15 (t, J=7.7 Hz, 1H), 6.93-6.85 (m, 3H), 6.76 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.70 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.57 (d, J=8.9 Hz, 2H), 6.54 (dd, J=7.4, 3.0 Hz, 1H), 6.42 (dt, J=8.8, 3.0 Hz, 1H), 5.07 (br. s, 1H), 4.30-4.19 (m, 3H), 3.97 (q, J=6.9 Hz, 3H), 3.31-3.27 (m, 2H), 2.94-2.83 (m, 3H), 2.70 (dd, J=15.9, 10.4 Hz, 1H), 2.43 (ddd, J=13.9, 8.2, 5.7 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.29-2.23 (m, 1H), 2.11-2.03 (m, 2?), 1.95-1.87 (m, 2H), 1.36 (t, J=6.9 Hz, 3H) HPLC analítico (Acquity): RT = 2.3 min, HI: 92.0%. hGPR40 EC50 = 170 nM.
Ejemplo 73 Ácido 2 - ( ( 2R , 4R) - 4 - ( 4 - Clorof enoxi ) - 1 - ( 4 - ( 1 - ( 5 -etoxi -2-flúorofenil )piperidin-4- 2-il )acético El Ejemplo 73 (18.1 mg, 0.032 mmol, 32% de rendimiento) se preparó a partir de 4-clorofenol siguiendo el procedimiento del Ejemplo 66. LC-MS Análisis Calculado para C31H34CIFN2O5: 568.21 encontrado [M+H] 569.22. RMN CH (500 MHz, 1:1 metanol-d4:CDCI3) d 7.26-7.20 (m, 2H), 6.93-6.83 (m, 5H), 6.57 (d, J=8.9 Hz, 2H), 6.54 (dd, J=6.9, 3.0 Hz, 1H), 6.43 (dt, J=8.8, 3.0 Hz, 1H), 5.08-5.03 (m, 1H), 4.30-4.19 (m, 2H), 3.96 (q, J=6.9 Hz, 2H), 3.58-3.55 (m, 2H) , 3.30-3.26 (m, 2H ), 2.95-2.82 (m, 3H), 2.64 (dd, J=15.9, 10.9 Hz, 1H), 2.44 (ddd , J=14.0, 8.3, 5.4 Hz, 1H), 2.26 (d, J=14.4 Hz, 1H), 2.07 (br. s, 2H), 1.95-1.84 (m, 2H), 1.36 (t, J=6.9 Hz, 3H). HPLC analítico (Acquity): RT = 2.1 min, HI : 98.7%. hGPR40 EC50 = 1600 nM.
Ejemplo 74 Ácido 2 -((2R,4R)-1-(4-(1-(5-Etoxi-2-fluorofenil)piperidin-4-iloxi)fenil)-4-(p- toliloxi)pirrolidin-2-il)acético El Ejemplo 74 (18.7 mg, 0.030 mmol, 34% de rendimiento) se preparó a partir de p-cresol siguiendo el procedimiento del Ejemplo 66. LC-MS Análisis Calculado para C32H37FN2O5 : 548.27 encontrado [M+H] 549.27. RMN ¾ (500 MHz , 1 : 1 metanol-d* : CDC13) d 7.07 (d, J=7.9 Hz, 2H) , 6.93-6.86 (m, 3H) , 6.80 (d, J=8.9 Hz, 2H) , 6.58-6.52 (m, 3H) , 6.43 (dt, J=8.8, 3 .0 Hz, 1H) , 5.04 (t, J=5.0 Hz, 1H) , 4.32 (br. s, 1H) , 4.30-4.18 (m, 2H) , 3.96 (q, J=6.9 Hz, 2H) , 3 .58-3.52 (m, 2H) , 3 .30-3.26 (m, 1H) , 2.94-2.82 (m, 3H) , 2.69 (dd, J=15.9, 10.4 Hz, 1H) , 2.42 (ddd, J=13.9 , 8.2 , 5.7 Hz, 1H), 2.29-2.24 (m, 4H), 2.11-2.04 (m, 2H), 1.95-1.86 (m, 2H), 1.36 (t, J=6.9 Hz, 3H). HPLC analítico (Acquity): RT = 2.3 min, HI: 98.2%. hGPR40 EC50 = 1200 nM.
Ejemplo 75 TFA del ácido 2- ((2R,4R)-1-(4-(1-(5-Etoxi-2-fluorofenil)piperidin-4-iloxi)fenil)-4-(piridin-2-iloxi)pirrolidin-2-il)acético El Ejemplo 75 (23.1 mg, 0.043 mmol, 43% de rendimiento) se preparó a partir de piridin-2-ol siguiendo el procedimiento del Ejemplo 66. LC-MS Análisis Calculado para C30H34FN3O5: 535.25 encontrado [M+H] 536.26. RMN (500 MHz, 1:1 metanol-d4:CDCl3) d 7.79 (dd, J=6.9, 1.5 Hz, 1H), 7.50- 7.46 (m, 1H), 6.99-6.93 (m, 2H), 6.93-6.85 (m, 3H), 6.61-6.56 (m, 2H), 6.46 (dt, J=8.8, 3.0 Hz, 1H), 6.42 (t, J=6.4 Hz, 1H), 5.41-5.35 (m, 1H), 4.40 (tt, J=7.2, 3.4 Hz, 1H), 4.17- 4.10 (m, J=7.9 Hz, 1H), 3.97 (q, J=6.9 Hz, 2H), 3.81 - 3.76 (m, 1H), 3.75-3.65 (m, 1H), 3.37-3.33 (m, 2H), 2.99-2.87 (m, 4H), 2.32 (dd, J=15.9, 9.9 Hz, 1H), 2.18-2.07 (m, 3H), 1.99- 1.90 (m, 2H), 1.36 (t, J=6.9 Hz, 3H). HPLC analítico (Acquity): RT = 2.0 min, HI: 95.1%. hGPR40 EC50 = 420 nM.
Ejemplo 76 Ácido 2- ((2R,4R)-1-(4-(1-(5-Etoxi-2-fluorofenil)piperidin-4-iloxi)fenil)-4-(piridin-3-iloxi)pirrolidin-2-il)acético El Ejemplo 76 (13.4 mg, 0.025 mmol, 25% de rendimiento) se preparó a partir de piridin-3-ol siguiendo el procedimiento del Ejemplo 66. LC-MS Análisis Calculado para C30H34FN3O5: 535.25 encontrado [M+H] 536.25. RMN H (500 MHz, DMSO-de) d 8.20 (d, J=4.5 Hz , 1H) , 7.46 (dd, J=8.4, 1.5 Hz , 1H) , 7.36 (dd, J=8.4, 4.5 Hz, 1H) , 7.00 (dd, J=12.4, 8.9 Hz, 1H) , 6.91 (d, J=8.9 Hz, 2H) , 6.60-6.49 (m, 3H) , 6.46 (dt, J=8.7 , 3.3 Hz, 1H) , 5.26 (t, J=4.7 Hz , 1H) , 4.30 (dt, J=7.6, 3.9 Hz, 1H) , 3.97 (q, J=6.9 Hz, 3H) , 3.62-3.49 ( , 3H) , 3.30-3.21 (m, 2H) , 2.93-2.84 (m, 3H) , 2.78-2.70 (m, 1H) , 2.48-2.41 (m, 1H) , 2.12 (d, J=14.4 Hz, 1H) , 2.00 (br. s, 2H) , 1.80-1.68 (m, 2H) , 1.30 (t, J=6.9 Hz, 3H) . HPLC analítico (Acquity) : RT = 1.5 min, HI: 95.9%. hGPR40 EC50 = 860 nM.
Ejemplo 77 Ácido 2- ((2R,4R)-1-(4-(1-(5-Etoxi-2-fluorofenil)piperidin-4-iloxi)fenil)-4-(3- (trifluorometoxi)fenoxi)pirrolidin-2-il)acético El Ejemplo 77 (11.2 mg, 0.018 mmol, 18% de rendimiento) se preparó a partir de 3-(trifluorometoxi)fenol siguiendo el procedimiento del Ejemplo 66. LC-MS Análisis Calculado para C32H34F4N2O6: 618.24 encontrado [M+H] 619.24.
RMN H (500 MHz, 1:1 metanol-d4:CDCl3) d 7.32 (t, J=8.2 Hz, 1H), 6.94-6.85 (m, 4H), 6.82 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.58 (d, J=8.9 Hz, 2H), 6.54 (dd, J=7.4, 3.0 Hz, 1H), 6.43 (dt, J=8.7, 3.3 Hz, 1H), 5.13-5.07 (m, 1H), 4.35 (br. s, 1H), 4.30-4.20 (m, 2H), 3.96 (q, J=6.9 Hz, 2H), 3.61-3.60 (m, 1H), 3.30-3.26 (m, 2H), 2.95-2.83 (m, 3H), 2.63 (dd, J=15.9, 10.4 Hz, 1H), 2.47 (ddd, J=14.0, 8.3, 5.9 Hz, 1H), 2.28 (d, J=14.4 Hz, 1H), 2.07 (m, 2H), 1.96-1.85 (m, 2H), 1.36 (t, J=6.9 Hz, 3H). HPLC analítico (Acquity): RT = 2.2 min, HI: 95.6%. hGPR40 EC50 = 140 nM.
Ejemplo 78 TFA del ácido 2- ((2R,4R)-1-(4-(1-(5-Etoxi-2-fluorofenil)piperidin-4-iloxi)fenil)-4-(pirimidin-2-iloxi)pirrolidin-2-il)acético El Ejemplo 78 (6.8 mg, 0.013 ramol, 12% de rendimiento) se preparó a partir de pirimidin-2-ol siguiendo el procedimiento del Ejemplo 66. LC-MS Análisis Calculado para C29H33FN4O5:536.24 encontrado [M+H] 537.25. RMN CH (500 MHz, metanol-d4) d 7.10 (t, J=4.7 Hz, 1H), 6.96-6.87 (m, 3H), 6.66-6.57 (m, 3H), 6.47 (dt, J=8.8, 3.0 Hz, 1H), 5.73 (t, J=5.2 Hz, 1H), 4.37-4.24 (m, 2H), 3.99 (q, J=6.9 Hz, 2H), 3.78-3.65 (m, 4H), 3.01-2.85 (m, 5H), 2.81-2.68 (m, 1H), 2.58 (ddd, J=14.5, 8.3, 5.9 Hz, 1H), 2.34 (d, J=14.4 Hz, 1H), 2.10 (br. s, 2H), 2.00-1.89 (m, 2H), 1.39 (t, J=7.2 Hz, 3H). HPLC analítico (Acquity): RT = 1.7 min, HI: 95.6%. hGPR40 EC50 = 1600 nM.
Ejemplo 79 Ácido 2- ((2R,4R)-4-(2-Clorofenoxi)-1-(4-(1-(5-etoxi-2-fluorofenil)piperidin-4-iloxi)fenil)pirrolidin-2-il)acético El Ejemplo 79 (16.8 mg, 0.030 mmol, 30% de rendimiento) se preparó a partir de 2-clorofenol siguiendo el procedimiento del Ejemplo 66. LC-MS Análisis Calculado para C31H34CIFN2O5: 568.21 encontrado [M+H] 569.22. RMN ¾ (500 MHz, metanol-d4) d 7.37 (dd, J=7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.25 (td, J=7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.08-7.01 (m, 1H), 6.98-6.86 (m, 4H), 6.61-6.54 (m, 3H), 6.45 (dt, J=8.9, 3.2 Hz, 1H), 5.18 (t, J=4.7 Hz, 1H), 4.34-4.24 (m, 3H), 3.99 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.37 (s, 1H), 3.03-2.85 (m, 6H), 2.49 (ddd, J=14.1, 8.2, 5.4 Hz, 1H), 2.39 (d, J=14.4 Hz, 1H), 2.16-2.06 (m, 2H), 1.98-1.87 (m, 2H), 1.38 (t, J=6.9 Hz, 3H). HPLC analítico (Acquity): RT = 2.1 min, HI: 96.9%. hGPR40 EC50 = 740 nM.
Ejemplo 80 TFA del ácido 2- ((2R,4R)-1-(4-(1-(5-Etoxi-2- fluorofenil)piperidin-4-iloxi)fenil)-4-(N-metilfenilsulfonamido)pirrolidin-2-il)acético El Ejemplo 80 (8.5 mg, 0.014 mol, 14% de rendimiento) se preparó a partir de N-metilbencen sulfonamida siguiendo el procedimiento del Ejemplo 66. LC-MS Análisis Calculado para C32H38FN3O6S : 611.25 encontrado [M+H] 612.25. RMN ¾ (500 MHz, 1 : 1 metanol -di : CDC13 ) d 7.63 (d, J=1.5 Hz, 4H) , 6.91 (dd, J=12.1, 8.7 Hz, 1H) , 6.86 (d, J=9.4 Hz, 2H) , 6.64-6.53 (m, 3H) , 6.45 (dt, J=8.9, 3.0 Hz, 1H) , 4.49 (quin, J=8.4 Hz, 1H) , 4.32 (dt, J=7.3 , 3.5 Hz, 1H) , 3.97 (q, J=6.9 Hz, 3H) , 3.36-3.33 (m, 2H) , 3.29-3.18 (m, 2H) , 2.98-2.91 (m, 2H) , 2.88 (s, 3H) , 2.84 (d, J=2.5 Hz, 1H) , 2.34 (dt, J=13.0, 7.6 Hz, 1H) , 2.18-2.04 (m, 3H) , 1.97-1.87 ( , 2H) , 1.79 (dt, J=12.9, 8.7 Hz, 1H) , 1.36 (t, J=6.9 Hz, 4H) . HPLC analítico (Acquity) : RT = 1.9 min, HI : 96.9% . hGPR40 EC50 = 4600 nM.
Ejemplo 81 Ácido 2-((2R,4R)-1-(4-(1-(5-Etoxi-2 fluorofenil)piperidin-4-iloxi)fenil)-4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)pirrolidin-2-il)acético 0.
H0 El Ejemplo 81 (13.7 mg, 0.027 mmol, 27% de rendimiento) se preparó a partir de 1H-1 ,2,3-triazol siguiendo el procedimiento del Ejemplo 66. LC-MS Análisis Calculado para C27H32FN5O4:509.24 encontrado [M+H] 510.29. RMN ¾ (500 MHz, 1:1 metanol-d4:CDCl3) d 7.66-7.63 (m, 2H), 6.94- 6.85 (m, 3H), 6.64 (d, J=8.9 Hz, 2H), 6.55 (dd, J=7.2, 2.7 Hz, 1H), 6.43 (dt, J=8.8, 3.0 Hz, 1H), 5.33-5.26 (m, 1H), 4.33-4.23 (m, 3H), 4.06 (dd, J=10.2, 4.7 Hz, 1H), 3.97 (q, J=6.9 Hz, 2H), 3.79 (dd, J=10.2, 7.2 Hz, 1H), 3.28 (d, J=3.0 Hz, 1H), 2.96-2.86 (m, 3H), 2.81 (dd, J=16.1, 2.7 Hz, 1H), 2.66 (dt, J=13.9, 4.0 Hz, 1H), 2.28 (dd, J=15.9, 10.4 Hz, 1H), 2.12-2.03 (m, 2H), 1.96-1.86 (m, 2H), 1.36 (t, J=6.9 Hz, 3H). HPLC analítico (Acquity): RT = 1.9 min, HI: 96.4%. hGPR40 EC50 = 1000 nM.
Ejemplo 82 HCl del ácido 2-((2R,4R)-1-(4-((1-(2-Ciclobutil-5-metoxifenil)piperidin-4-il)oxi)fenil)-4-metoxipirrolidin-2-il)acético El Ejemplo 82 (sólido beige, 13 mg) se preparó a partir de ciclobutiltrifluoroborato de potasio siguiendo el procedimiento del Ejemplo 59. LC-MS Análisis Calculado para C29H38N2O5: 494.3, encontrado [M+H] 495.3. RMN CH (400 MHz, acetonitrilo-ds) d 7.54 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.21-6.68 (m, 6H), 4.61 (br. s, 1H), 4.26-3.96 (m, 1H), 3.84-3.67 (m, 3H), 3.65-3.56 (m, 2H), 3.54-3.44 (m, 1H), 3.40-3.16 (m, 12H), 2.75- 2.48 (m, 2H), 2.44-2.20 (m, 4H), 2.10 (br. s, 3H), 1.97 (br. s, 1H). HPLC analítico: RT = 8.4 min, HI: 95.0%. hGPR40 EC50 = 310 nM.
Ejemplo 83, Isómero 1 e Isómero 2 Ácido 2-((2R,4R)-1-(4-(((3,4-t rans) -1-(5-Fluoro-2-metoxipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-il)oxi)fenil)-4-metoxipirrolidin-2-il)acético, Isómero 1 e Isómero 2 83A. (3,4 -trans) -1-Bencil-3-metilpiperidin-4-ol: A una solución de l-bencil-3-metilpiperidin-4-ona (1.00 g, 4.92 mmol) en MeOH (3 mL) y agua (7 mL), se agregó ácido fosfórico acuoso al 85% (0.33 mL, 5.7 mmol) y la mezcla de reacción se agitó enfrió a -10 °C. Se agregó NaBRi (373 mg, 9.86 mmol) en tres porciones durante 1 h y la mezcla de reacción se calentó lentamente a ta y se agitó durante la noche. La reacción se apagó con agua, se diluyó con EtOAc, y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SÜ4), y se concentraron para proporcionar 83A (1.00 g, 4.87 mmol, 99% de rendimiento) como un aceite amarillo pálido. LC-MS Análisis Calculado para C13H19NO: 205.30, encontrado [M+H] 206.0. RMN XH (400 MHz, CDCI3) d 7.29-7.32 (th, 5H), 3.48 (s, 2H), 3.11-3.18 (m, 1H), 2.76-2.89 (m, 2H), 1.99-2.06 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.54-1.67 (m, 4H), 0.94 (d, J =5.2 Hz, 3H). 83B. (3,4-trans)-3-Metilpiperidin-4-ol: A una solución de 83A (1.0 g, 4.9 mmol) en MeOH (5 mL) y THF (5 mL), se agregó 10% de Pd/C (0.259 g, 0.244 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a ta bajo ¾ (1 rama) por 3 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de CELITE® y se lavó con MeOH. Lo filtrado se concentró para proporcionar 83B (0.47 g, 4.1 mmol, 84% de rendimiento) como un aceite marrón. LC-MS Análisis Calculado para C6H13NO: 115.1, encontrado [M+H] 116.2. RMN ¾ (400 MHz, DMS0-ds) d 2.72-2.97 (m, 4H), 2.40 (m, 1H), 2.03 (dd, J=12.24, 10.86 Hz, 1H), 1.67-1.76 (m, 1H), 1.15-1.28 (m, 2H), 0.98 (d, J=6.8 Hz, 3H). 83C. (3,4-trans)-1-(5-Fluoro-2-metoxipiridin-4-il)- 3-metilpiperidin-4-ol: A una solución de 83B (0.45 g, 3.9 mmol) en DMSO (1.3 mL), se agregaron 4-bromo-5-fluoro-2-metoxipiridina (0.805 g, 3.91 mmol) y K2CO3 (0.810 g, 5.86 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 110 °C. La reacción se apagó con agua y se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), y se concentraron. El producto crudo se purificó por cromatografía de sílice para proporcionar 83C (0.57 g, 2.4 mmol, 61% de rendimiento) como un sólido blanco. LC-MS Análisis Calculado para C12H17FN2O2: 240.1, encontrado [M+H] 241.1. RMN ? (400 MHz, CDCl3) d 7.26-7.77 (d, J=5.2 Hz, 1H), 6.12 (d, J=6.4 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.66-3.70 (m, 2H), 3.32-3.36 (m, 1H), 2.82-2.89 (m, 1H), 2.49-2.55 (m, 1H), 2.00-2.04 (m, 1H), 1.65-1.74 (m, 2H), 1.51-1.57 (m, 1H), 1.03 (d, J=7.00 Hz, 3H).
El Ejemplo 83, Isómero 1 e Isómero 2 se prepararon a partir de 83C como isómeros únicos siguiendo el procedimiento del Ejemplo 17. Ejemplo 83, Isómero 1 (sólido blancuzco, 15.4 mg). LC-MS Análisis Calculado para C25H32FN3O5: 473.2, encontrado [M+H] 474.2. RMN CH (400 MHz, DMS0-d6) d 7.86 (d, J=5.46 Hz, 1H), 6.89 (d, J=9.04 Hz, 2H), 6.51 (d, J=9.10 Hz, 2H), 6.29 (d, J=6.71 Hz, 1H), 4.04-4.09 (m, 1H), 3.96-4.02 (m, 1H), 3.85-3.93 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.56-3.63 (m, 2H), 3.38-3.41(m, 1H), 3.29-3.37 (m, 4H), 2.94-3.02 (m, 1H), 2.72-2.79 (m, 1H), 2.58-2.64 (m, 1H), 2.32-2.43 (m, 1H), 1.99-2.19 (, 3H), 1.86-1.94 (m, 1H), 1.47-1.59 (m, 1H), 1.04 (d, J=6.65 Hz, 3H). HPLC analítico: RT = 7.5 min, HI: 97.2%. hGPR40 EC50 = 4800 nM. Ejemplo 83, Isómero 2 (sólido blancuzco, 12.2 mg). LC-MS Análisis Calculado para C25H32FN3O5: 473.2, encontrado [M+H] 474.2. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) d 7.86 (d, J=5.46 Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.97 Hz, 2H), 6.51 (d, J=8.97 Hz, 2H), 6.28 (d, J=6.65 Hz, 1H), 4.04-4.08 (m, 1H), 3.85-4.02 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.55-3.62 (m, 2H), 3.38-3.41 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.26-3.28 (m, 1H), 2.94-3.02 (m, 1H), 2.71-2.79 (m, 1H), 2.56-2.63 (m, 1H), 2.32-2.40 (m, 1H), 1.99-2.19 (m, 3H), 1.85-1.92 (m, 1H), 1.48-1.59 (m, 1H), 1.04 (d, J=6.65 Hz, 3H). HPLC analítico: RT = 7.6 min, HI: 94.9%. hGPR40 EC50 = 370 nM.
Ejemplo 84, Isómero 1 e Isómero 2 TFA del ácido 2-((2R,4R)-1-(4-(((3,4-trans)-1-(5-Cloro-2-metoxipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-il)oxi)fenil)-4-metoxipirrolidin-2-il)acético 84?. 4-hidroxi-3-metilpiperidin-1-carboxilato de (3,4 -trans) -tere-butilo: A una solución de 83B (2.8 g, 24 mmol) en NaOH acuoso 1M (73 mL, 73 mmol) y THF (8 mL) a 0 °C, se agregó B0C2O (6.21 mL, 26.7 mmol) seguido por agua (80 mL) y THF (22 mL). La mezcla se agitó a 0 °C por 30 min y después se calentó a ta y se agitó por 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO4), y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de sílice para proporcionar 84A (3.7 g, 17mmol, 71% de rendimiento) como un aceite incoloro. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 4.10-4.18 (m, 2H), 3.25-3.37 (m, 1H), 2.79-2.90 (m, 1H), 1.88-1.97 (m, 1H), 1.38-1.56 (m,12H), 1.02 (d, J=6.56 Hz, 3H). 84B. 4- (4-((2S,4R)-2-(cianometil)-4-metoxipirrolidin-1-il)fenoxi)-3-metilpiperidin-l-carboxilato de (3,4- trans) -tere-butilo: 84B (aceite amarillo pálido, 300 mg) se preparó a partir de 84A siguiendo el procedimiento del Ejemplo 17. LC-MS Análisis Calculado para C24H35N3O4: 429.2, encontrado [M+H] 430.2. RMN H (400 MHz, CDCl3) d 6.50 (d, J=9.04 Hz, 2H), 6.87 (d, J=9.04 Hz, 2H), 4.05-4.12 (m, 2H), 3.84-3.92 (m, 2H), 3.72-3.79 (m, 1H), 3.48-3.52 (m, 1H), 3.36-3.40 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.96-3.06 (m, 1H), 2.67-2.83 (m, 3H), 2.31-2.37 (m, 1H), 2.15-2.24 (m, 1H), 1.80-2.02 (m, 2H), 1.49-1.53(m, 1H), 1.46 (s, 9 H), 1.05 (d, J=6.65 Hz, 3H). 84C. 2-((2iS,4R)-4-Metoxi-l-(4-(((3,4-trans)-3-metilpiperidin-4-il)oxi)fenil)pirrolidin-2-il)acetonitrilo, HCl: A una solución de 84B (150 mg, 0.349 mmol) en dioxano (0.5 mL), se agregó una solución 4M de HC1 en dioxano (0.20 mL, 0.80 mmol) a 0 °C y la mezcla de reacción se calentó lentamente a ta y se agitó por 5 h. La mezcla de reacción se concentró para dar 84C (120 mg, 0.328 mmol, 94% de rendimiento) como un semisólido. 84D. 2-((2iS,4R)-1-(4-(((3,4-trans)-1-(5-Cloro-2-metoxipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-il)oxi)fenil)-4-metoxipirrolidin-2-il)acetonitrilo, Isómero 1 e Isómero 2: A una solución de 84C (100 mg, 0.273 mmol) en DMSO (91 mL,), se agregó K2CO3 (189 mg, 1.37 mmol) seguido por 27B (60.8 mg, 0.273 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 110 °C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO4), y se concentró. El producto crudo se purificó por HPLC RP-preparativa seguido por SFC quiral,para recuperar 84D, Isómero 1 e Isómero 2 como isómeros únicos. 84D, Isómero 1 (22 mg, 0.047 mmol, 17% de rendimiento) se aisló como un aceite amarillo pálido. LC-MS Análisis Calculado para C25H31CIN4O3: 470.99, encontrado [M+H] 471.0. RMN *H (400 MHz, CDCl3) d 7.96 (s, 1H), 6.89-6.91 (m, 2H), 6.50-6.54 (m, 2H), 6.26 (s, 1H), 4.05-4.13 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.80 (td, J=8.66, 4.08 Hz, 1H), 3.58-3.65 (m, 2H), 3.51 (d, J=10.60 Hz, 1H), 3.36-3.41 (m, 4H), 2.88-2.96 (m, 1H), 2.68-2.79 (m, 3H), 2.31-2.37 (m, 1H), 2.15-2.25 (m, 1H), 2.01-2.15 (m, 2H), 1.69-1.80 (m, 1H), 1.12 (d, J=6.71 Hz, 3H). 84D, Isómero 2 (24 mg, 0.051 mmol, 19% de rendimiento) aceite amarillo pálido. LC-MS Análisis Calculado para C25H31CIN4O3: 470.99, encontrado [M+H] 471.0. RMN ¾ (400 MHz, CDCI3) d 7.96 (s, 1H), 6.89-6.91 (m, 2H), 6.50-6.54 (m, 2H), 6.26 (s, 1H),4.06-4.13 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.80 (td, J=8.64, 4.17 Hz, 1H), 3.58-3.65 (m, 2H), 3.48-3.53 (m, 1H), 3.35-3.41 (th, 4H), 2.89-2.96 (m, 1H), 2.68-2.79 (m, 3H), 2.31-2.37 (m, 1H), 2.02-2.25 (m, 3H), 1.70-1.80 (m, 1H), 1.12 (d, J=6.71 Hz, 3H).
El Ejemplo 84, Isómero 1 e Isómero 2 se prepararon como isómeros individuales a partir de 84D, Isómero 1 e Isómero 2 siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2. Ejemplo 84, Isómero 1 (aceite marrón, 12 mg). LC-MS Análisis Calculado para C25H32CIN3O5: 489.2, encontrado [M+H] 490.3. RMN ¾ (400 MHz, DMSO-de) d 8.03 (s, 1H), 6.90 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.52 (d, J=8.01 HZ, 2H), 6.41 (s, 1H), 4.04-4.09 (m, 1H), 3.96-4.02 (m, 1H), 3.85-3.93 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.56-3.63 (m, 2H), 3.38-3.41 (m, 1H), 3.29-3.37 (m, 4H), 2.94-3.02 (m, 1H), 2.72-2.79 (m, 1H), 2.58-2.64 (m, 1H), 2.32-2.43 (m, 1H), 1.99-2.19 (m, 3H), 1.86-1.94 (m, 1H), 1.47-1.59 (m, 1H), 1.04 (d, J=6.68 Hz, 3H). HPLC analítico (gradiente de 12 min, detención 15 min): RT = 10.8 min, HI: 95.7%. hGPR40 EC50 = 730 nM.
Ejemplo 84, Isómero 2 (aceite marrón, 10 mg). LC-MS Análisis Calculado para C25H32CIN3O5: 489.2, encontrado [M+H] 490.3. RMN ¾ (400 MHz, DMS0-d6) d 8.31 (s, 1H), 6.88 (d, J=8 .97 Hz, 2H), 6.51 (d, J=8.97 Hz, 2H), 6.40 (s, 1H), 4.04-4.08 (m, 1H), 3.85-4.02 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.55-3.62 (m, 2H), 3.38-3.41 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.26-3.28 (m, 1H), 2.94-3.02 (m, 1H), 2.71-2.79 (m, 1H), 2.56-2.63 (m, 1H), 2.32-2.40 (m, 1H), 1.99-2.19 (m, 3H), 1.85-1.92 (m, 1H), 1.48-1.59 (m, 1H), 1.04 (d, J=6.65 Hz, 3H). HPLC analítico (gradiente 25 min, detención 30 min): RT = 17.4 min, HI: 98.3%. hGPR40 EC50 180 nM.
Ejemplo 85 Ácido 2- ((2R,4R)-1-(4-((1-(5-EtOXÍ-2-fluorofenil)piperidin-4-il)oxi)fenil)-4-trifluorometil)pirrolidin-2-il)acético 85A. 1-(5-Etoxi-2-fluorofenil) iperidin-4-ol: Una mezcla de 4-etoxi-l,2-difluorobenceno (17.5 mL, 126 mmol), piperidin-4-ol (39.2 g, 379 mmol), DMSO (42 mL), y piridina (21.1 mL) en un matraz equipado con un condensador de reflujo bajo nitrógeno se calentó a 140 °C por 48 h. La mezcla de reacción se diluyó con 4/1 hexanos/EtOAc y se lavó con NaHCCh acuoso al 2%, agua, y salmuera. La capa orgánica se secó (MgSO4) y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de sílice para proporcionar 85A (10.6 g, 44.2 mmol, 35% de rendimiento) como un aceite amarillo. LC-MS Análisis Calculado para C13H18FNO2: 239.29, encontrado [M+H] 240.1. RMN CH (400 MHz, CDCI3) d 6.90 (dd, J=12.3, 8.8 Hz, 1H), 6.51 (dd, J=7.4, 3.0 Hz, 1H), 6.39 (dt, J=8.8, 3.2 Hz, 1H), 3.97 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.89-3.78 (m, 1H), 3.41-3.30 (m, 2H), 2.82 (ddd, J=12.2, 9.5, 3.0 Hz, 2H), 2.04-1.95 (m, 2H), 1.74 (dtd, J=12.9, 9.2, 3.7 Hz, 2H), 1.53-1.46 (m, 1H), 1.39 (t, J=6.9 Hz, 3H). 85B. 4-metilbencensulfonato de 1- (5-Etoxi-2-fluorofenil)piperidin-4-ilo: A una solución de 85A (10.4 g, 43.4 mmol) y TsCl (12.4 g, 65.1 mmol) en CH2CI2 (108 mL), se agregó piridina (35.1 mL, 434 mmol) por goteo. La mezcla de reacción se agitó a ta durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSCh), y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de sílice para proporcionar 85B (13.4 g, 34.1 mmol, 79% de rendimiento) como un aceite incoloro. LC-MS Análisis Calculado para C20H24FNO4S: 393.47, encontrado [M+H] 394.1. RMN ¾ (400 MHz, CDCI3) d 7.86-7.78 (m, 2H), 7.39-7.31 (m, 2H), 6.88 (dd, J=12.1, 8.8 Hz, 1H), 6.46 (dd, J=7.4, 3.0 Hz, 1H), 6.39 (dt, J=8.9, 3.2 Hz, 1H), 4.69 (tt, J=7.4, 3.8 Hz, 1H), 3.96 (q, J=6.9 Hz, 2H), 3.22 (ddd, J=11.8, 7.3, 4.0 Hz, 2H), 2.90 (ddd, J=11.8, 7.6, 3.9 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.03-1.86 (m, 4H), 1.38 (t, J=6.9 Hz, 3H). 85C. 1- (5-Etoxi-2-fluorofenil)-4-(4-yodofenoxi)piperidina: Una solución de 4-yodofenol (5.62 g, 25.6 mmol), 85B (6.704 g, 17.04 mmol), y Cs2CO3 (16.7 g, 51.1 mmol) en DMF anhidro (43 mL) se calentó a 55 °C por 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y agua y se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron (MgSCU), y se concentraron. El producto crudo se purificó por cromatografía de sílice para proporcionar 85C (3.99 g, 9.04 mmol, 53% de rendimiento) como un sólido blanco. LC-MS Análisis Calculado para C19H21FINO2: 441.28, encontrado [M+H] 442.0. RMN ¾ (400 MHZ, CDCl3) d 7.61-7.51 (m, 2H), 6.91 (dd, J=12.1, 8.8 Hz, 1H), 6.76-6.67 (m, 2H), 6.53 (dd, J=7.4, 3.0 Hz, 1H), 6.40 (dt, J=8.8, 3.2 Hz, 1H), 4.42 (tt, J=7.2, 3.6 Hz, 1H), 3.98 (q, J=6.9 Hz, 2H), 3.31 (ddd, J=11.6, 7.8, 3.5 Hz, 2H), 2.98 (ddd, J=11.8, 8.0, 3.5 Hz, 2H), 2.17-2.05 (m, 2H), 2.02-1.90 (m, 2H), 1.39 (t, J=6.9 Hz, 3H).
El Ejemplo 85 (aceite marrón, 28 mg) se preparó a partir de 1K y 85C siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2. LC-MS Análisis Calculado para C26H30F4N2O4: 510.52, encontrado [M+H] 511.2. RMN H (400 MHz, DMSO-d6) 57.01 (dd, J=8.8, 12.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.65 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.54 (dd, J=2.9, 7.5 Hz, 1H), 6.47 (td, J=3.2, 8.8 Hz, 1H), 4.37- 4.30 (m, 1H), 4.15-4.06 (m, 1H), 3.98 (d, J=7.0 Hz, 2H), 3.52-3.45 (m, 1H), 3.27-3.19 (m, 4H), 2.93-2.85 (m, 4H), 2.13-1.97 (m, 3H), 1.93-1.85 (m, 1H), 1.79-1.69 (m, 2H), 1.34-1.27 (t, J=7.0 Hz, 3H). HPLC analítico (gradiente 25 min, detención 30 min): RT = 18.6 min, HI: 95.0%. hGPR40 EC50 320 nM . hGPR40 IP1 EC5o 70 nM.
Ejemplo 86 TFA del ácido 2- ((2R,4R)-4-Metoxi-1-(4-((1-(6-metoxiimidazo[1,2-b]piridazin-8-il)piperidin-4-il)oxi)fenil)pirrolidin-2-il)acético 86A. 4- (4-((2S,4R)-2-(cianometil)-4-metoxipirrolidin-1-il)fenoxi)piperidin-l-carboxilato de fcerc-Butilo: 86A se preparó a partir de piperidin-4-ol siguiendo el procedimiento del Ejemplo 84. LC-MS Análisis Calculado para C23H33N3O4: 415.53, encontrado [M+H] 416.4. 86B. 2- ((2R,4R)-4-metoxi-l-(4-(piperidin-4 iloxi)fenil)pirrolidin-2-il)acetato de metilo: A una solución de MeOH (15 mL) y CH2CI2 (20 mL) a 0 °C se agregó AcCl (10.0 mL, 141 mmol). La mezcla de reacción se calentó a ta y se agitó por 30 min. Esta solución se agregó a 86A (0.500 g, 1.203 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a ta por 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para dar 86B (0.320 g, 0.918 mmol, 76% de rendimiento) como un aceite gomoso marrón ligero. LC-MS Análisis Calculado para C19H28N2O4: 348.44, encontrado [M+H] 349.2. 86C. 2-((2R,4R)-1-(4-((l- (6-cloroimidazo [1,2-b]piridazin-8-il)piperidin-4-il)oxi)fenil)-4-metoxipirrolidin-2-il)acetato de metilo: A una solución de 86B (0.150 g, 0.430 mmol) en DMF (5 mL) se agregó a 8-bromo- 6-cloroimidazo [1,2-b]piridazina (0.150 g, 0.646 mmol) y K2CO3 (0.178 g, 1.29 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C por 4 h. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con agua, y se extrajo con EtOAc (3x). La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de sílice para proporcionar 86C (0.060 g, 0.120 mmol, 28% de rendimiento) como un aceite gomoso marrón ligero. LC-MS Análisis Calculado para C25H30CIN5O4: 499.99, encontrado [M+H] 500. RMN ¾ (400 MHz, CDCl3) d 7.76 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J=1.2 Hz, 1H), 6.92 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.57 (d, J=9.1 Hz, 2H), 6.11 (s, 1H), 4.48-4.41 (m, 1H), 4.32-4.22 (m, 2H), 4.22-4.14 (m, 1H), 4.14-4.06 (m, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.54-3.48 (m, 1H), 3.41-3.39 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.90-2.82 (m, 1H), 2.69 (d, J=10.4 Hz, 1H), 2.21-2.11 (m, 4H), 2.03-1.95 (m, 2H).
Ejemplo 86: A una solución de 86C (0.025 g, 0.050 mmol) en MeOH (2 mL) se agregó metóxido de sodio (0.027 g, 0.50 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y el producto crudo se acidificó con HCl acuoso 1.5 M a pH 2 y el producto se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SC>4) y se concentraron. El producto crudo se purificó por HPLC RP-preparativa para proporcionar el Ejemplo 86 (0.010 g, 0.020 mmol, 40% de rendimiento) como un aceite gomoso marrón ligero. LC-MS Análisis Calculado para C25H31N5O5: 481.54, encontrado [M+] 482.6. RMN ¾ (400 MHZ, DMSO-ds) d 7.88 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J=1 .1 Hz, 1H), 6.91 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.51 (d, J=9.1 Hz, 2H), 5.92 (s, 1H), 4.45- 4.39 (m, 3H), 4.06 (t, J= 4.9 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.74- 3.68 (m, 2H), 3.30-3.29 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.67 (td, J=1.9, 3.7 Hz, 1H), 2.63 (dd, J=2.6, 15.2 Hz, 1H), 2.33-2.30 (m, 1H), 2.19-2.11 (m, 3H), 1.72-1.62 (m, 2H). HPLC analítico (columna de Fenilo XBridge, gradiente de 12 min, detención 15 min) : RT = 7. 0 min, HI : 95 . 0% . hGPR40 EC50 4700 nM.
Ejemplo 87 TFA del ácido 2- ((2R,4R)-1-(4-((1-(5-Cloro-2-metoxipiridin-4-il)piperidin-4-il)oxi)fenil)-4-metoxipirrolidin-2-il)acético El Ejemplo 87 (aceite marrón, 5.8 mg) se preparó a partir de 112A y 4A siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2. LC-MS Análisis Calculado para C24H30CIN3O5: 475.97, encontrado [M+] 476.2. RMN ¾ (500 MHz, DMSO-d6) d 7.97 (s, 1H), 6.94-6.88 (m, 2H), 6.86-6.70 (m, 2H), 6.29 (s, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.21 (dd, J=3.2, 7.1 Hz, 1H), 4.15-4.05 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.43-3.35 (m, 4H), 3.16 (s, 3H), 2.98-2.16 (m, 2H), 2.65-2.60 (m, 1H), 2.51-2.50 (m, 1H), 2.44-2.40 (m, 1H), 2.10-2.04 (m, 3H), 2.02-1.80-1.74 (m, 2H). HPLC analítico (columna de Fenilo XBridge, gradiente de 12 min, detención 15 min): RT = 8.9 min, HI: 95.0%. hGPR40 EC50 = 350 nM.
Ejemplo 88 TFA del ácido 2- ((2S,3S,4R)-1-(4-((1-(5-Etoxi-2-fluorofenil)piperidin-4-il)oxi)fenil)-3-etil-4-metoxipirrolidin-2-il)acético El Ejemplo 88 (espuma incolora, 44 mg) se preparó a partir de bromuro de etilmagnesio siguiendo el procedimiento del Ejemplo 118. LC-MS Análisis Calculado para C28H37FN2O5: 500.2, encontrado [M+H] 501.2. RMN ¾ (500 MHz, DMSO-d6) d 7.01 (dd, J=12.4, 8.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J=9.1 Hz, 2H), 6.54 (dd, J=7.4, 3.0 Hz, 3H), 6.47 (dt, J=8.9, 3.1 Hz, 1H), 4.39- 4.22 (m, 1H), 3.98 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.82-3.61 (m, 2H), 3.42-3.33 (m, 2H), 3.31-3.22 (m, 5H), 2.97-2.81 (m, 2H), 2.64-2.55 (m, 1H), 2.49-2.38 (m, 1H), 2.07-1.94 (m, 3H), 1.81-1.67 (m, 2H), 1.36-1.14 (m, 5H), 0.93 (t, J=7.3 Hz, 3H). HPLC analítico: RT = 10.4 min, HI: 97.2%. hGPR40 EC50 250 nM.
Ejemplo 89 TFA del ácido 2- ((2S,3S,4R)-1-(4-((1-(5-Etoxi-2-fluorofenil)piperidin-4-il)oxi)fenil)-3-isopropil-4-metoxipirrolidin-2-il)acético El Ejemplo 89 (47 mg, 31 % de rendimiento) se preparó a partir de bromuro de isopropilmagnesio siguiendo el procedimiento del Ejemplo 118. LC-MS Análisis Calculado para C29H39FN2O5: 514.2, encontrado [M+H] 515.2. RMN ¾ (500 MHz, DMSO-de) d 7.00 (dd, J=12.4, 8.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J=9.1 Hz, 2H), 6.58-6.49 (m, 3H), 6.46 (dt, J=8.8, 3.2 Hz, 1H), 4.35-4.23 (m, 1H), 3.97 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.91-3.80 (m, 2H), 3.42-3.29 (m, 2H), 3.29-3.20 (m, 5H), 2.96-2.83 (m, 2H), 2.56 (dd, J=14.9, 3.0 Hz, 1H), 2.40 (dd, J=14.7, 10.3 Hz, 1H), 2.06-1.93 (m, 3H), 1.78-1.67 (m, 2H), 1.61-1.49 (m, 1H), 1.30 (t, J=7.0 Hz, 3H), 0.85 (dd, J=6.9, 4.7 Hz, 6H). HPLC analítico: RT = 1097.7%. hGPR40 EC50 = 320 nM.
Ejemplo 90 TFA del ácido 2-((2S,3S,4R)-3-Ciclopropil-1-(4-((1 (5-etoxi-2-fluorofenil)piperidin-4-il)oxi)fenil)-4-metoxipirrolidin-2-il)acético El Ejemplo 90 (62 mg, 22% de rendimiento) se preparó a partir de bromuro de ciclopropilmagnesio siguiendo el procedimiento del Ejemplo 118. LC-MS Análisis Calculado para C29H37FN2O5: 512.2, encontrado [M+H] 513.1. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d 7.01 (dd, J=12.5, 8.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.60-6.51 (m, 3H), 6.47 (dt, J=8.7, 3.0 Hz, 1H), 4.29 (dt, J=7.7, 3.9 Hz, 1H), 3.97 (q, J=6.8 Hz, 2H), 3.88 (d, J=4.2 Hz, 1H), 3.81 (d, J=7.7 Hz, 1H), 3.52-3.36 (m, 2H), 3.27 (s, 5H), 2.89 (t, J=8.9 Hz, 2H), 2.58 (dd, J=15.2, 3.1 Hz, 1H), 2.41 (dd, J=15.2, 10.6 Hz, 1H), 2.01 (d, J=12.1 Hz, 2H), 1.82-1.64 (m, 2H), 1.54 (d, J=9.5 Hz, 1H), 1.30 (t, J=7 .0 Hz, 3H), 0.64-0.53 (m, 1H), 0.44 (ddd, J=16.4, 8.4, 4.3 Hz, 2H), 0.30-0.11 (m, 2H). HPLC analítico: RT = 10.8 min, HI: 98.9%. hGPR40 EC50 = 190 nM.
Ejemplo 91 HCl del ácido 2-((2S,3S,4R)-1-(6-(((3,4- trans) -1 (5-Cloro-2-metoxipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-il)oxi)piridin-3-il)-4-metoxi-3-metilpirrolidin-2-il)acético El Ejemplo 91 (polvo verde, 17 mg) se preparó como un isómero único a partir de 132A y 118F siguiendo el procedimiento del Ejemplo 118. LC-MS Análisis Calculado para C25H33CIN4O5: 504.2, encontrado [M+H] 505.1. RMN (400 MHz, DMSO-ds) d 8.04 (s, 1H), 7.64-7.38 (m, 1H), 7.27-7.07 (m, 1H), 6.95-6.71 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.79-4.53 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.73-3.58 (m, 2H), 3.55-3.47 (m, 2H), 3.43 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.01-2.88 (m, 1H), 2.76-2.56 (m, 2H), 2.39-2.26 (m, 1H), 2.25-2.15 (m, 1H), 2.06-1.93 (m, 1H), 1.71-1.55 (m, 1H), 0.97 (dd, J=13.8, 6.9 Hz, 6H). HPLC analítico: RT = 7.64 min, HI: 96.5%. hGPR40 EC50 = 190 nM. hGPR40 IÉ>1 EC50 = 18 nM.
Ejemplo 92 TFA del ácido 2-((2S,3S,4R)-3-Ciclobutil-1-(4-((1- (5-etoxi-2-fluorofenil)piperidin-4-il)oxi)fenil)-4-metoxipirrolidin-2-il)acético El Ejemplo 92 (23 mg) se preparó a partir de brorumo de ciclobutilmagnesio siguiendo el procedimiento del Ejemplo 118. LC-MS Análisis Calculado para C30H39FN2O5: 526.2, encontrado [M+H] 527.3. RMN ¾ (500 MHz, DMSO-d6) d 7.06-6.82 (m, 3H), 6.63-6.35 (m, 3H), 4.40-4.18 (m, 1H), 3.98 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.63 (d, J=3.9 Hz, 2H), 3.37-3.16 (m, 8H), 2.95-2.79 (m, 3H), 2.64-2.55 (m, 2H), 2.48-2.38 (m, 1H), 2.25-1.87 (m, 5H), 1.83-1.56 (m, 5H), 1.31 (t, J=6.9 Hz, 3H). hGPR40 EC50 = 3700 nM.
Ejemplo 93 TFA del ácido 2-((2R,4R)-1-(4-(((3,4-trans)-1-(5-Cloro-2-metoxipiridin-4-il)-3-cianometil)piperidin-4-il)oxi)fenil)-4-metoxipirrolidin-2-il)acético 93A. 2-((2R,4R)-1-(4-hidroxifenil)-4- metoxipirrolidin-2-il)acetato de metilo: 93A se preparó a partir de 23D siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1. LC-MS Análisis Calculado para C14H19NO4: 265.31, encontrado: [M+H] 266.1. RMN ¾ (400 MHz, CDCl3) d 6.90-6.69 (m, 2H), 6.50 (d, J=7.3 Hz, 2H), 4.46 (s, 1H), 4.17-4.09 (m, 1H), 4.09-4.01 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.52-3.40 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.35-3.33 (m, 1H), 2.82 (d, J=14.7 Hz, 1H), 2.61 (dd, J=15.3, 10.5 Hz, 1H), 2.24-2.08 (m, 2H). 93B. 4 -hidroxipiperidin-1,3-dicarboxilato de (3,4-cis)-1-terc-butil 3-etilo: A un matraz de 1L con agua de grifo (240 mL) se agregó sacarosa (24.0 g, 11.1 mmol) y levadura de cerveza (24.0 g, 11.1 mmol). La mezcla se agitó a 32 °C por 30 min y después se agregó 4-oxopiperidin-1,3-dicarboxilato de 1-terc-butil 3-etilo (3.00 g, 11.1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 32 °C por 60 h. La mezcla de reacción se filtró a través de CELITE® y la pasta se lavó con CH2CI2 (3x). Lo filtrado se extrajo con CH2CI2 (3x) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron, y se concentraron. El producto crudo se purificó por cromatografía de sílice para proporcionar 93B (2.22 g, 8.12 mmol, 74% de rendimiento) como un sólido blanco. LC-MS Análisis Calculado para C13H23NO5:273.33, encontrado [M+Na] 296.1. RMN ¾ (400 MHz, CDC13) d 4.27 (br. s, 1H), 4.18 (q, J=7.0 Hz, 2H), 4.00 (br. s, 1H), 3.76-3.63 (m, 1H), 3.39 (br. s, 1H), 3.27 (ddd, J=13.5, 11.3, 3.2 Hz, 1H), 2.98 (br. s, 1H), 2.67-2.55 (m, 1H), 1.87-1.76 (m, 1H), 1.69-1.63 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.27 (t, J=7.2 Hz, 3H). 93C. 4-hidroxi-3- (hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de (3,4 -cis) -tere-butilo: A una solución de 93B (1.48 g, 5.41 mmol) en THF (54 mL) a 0 °C se agregó LAH (0.247 g, 6.50 mmol) en porciones. Después de la adición, la mezcla de reacción se calentó lentamente a ta. La mezcla de reacción se agitó por 7 h y después se enfrió a 0 °C. Agua (0.2 mL), NaOH acuoso al 15% (0.2 mL), y agua (0.6 mL) se agregaron secuencialmente a la mezcla de reacción. Después de agitación por 0.5 h, la mezcla se agitó filtró a través de CELITE® y se concentró. El material crudo se disolvió en EtOAc, se lavó con salmuera, se secó, y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de sílice para proporcionar 93C (1.00 g, 4.32 mmol, 80% de rendimiento) como un aceite incoloro. LC-MS Análisis Calculado para C11H21NO4: 231.29, encontrado [M-t-Bu+H] 176.1. RMN H (400 MHz, CDCl3) d 4.21-4.14 (m, 1H), 3.83-3.70 (m, 2H), 3.52 (dd, J=13.2, 4.0 Hz, 2H), 3.44-3.32 (m, 2H), 3.23 (br. s, 1H), 1.88-1.78 (m, 1H), 1.69 (d, J=4.4 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H). 93D. TFA de (3,4-cis)-3-(Hidroximetil)piperidin-4-ol: A una solución de 93C (1.00 g, 4.32 mmol) en CH2CI2 (22 mL) se agregó TFA (3.33 mL, 43.2 mmol). La mezcla de reacción se agitó por 2 h a ta y se concentró para dar 93D (1.70 g, 4.73 mmol, 100% de rendimiento) como una espuma incolora. LC- MS Análisis Calculado para 06Hi3N0 : 131. 1 , encontrado : [M+H] 132 . 0 . 93E. (3,4-cis)-1-(5-Cloro-2-metoxipiridin-4-il)-3-(hidroximetil)piperidin-4-ol: A una solución de 93D (1.55 g, 4.32 mmol) y K2CO3 (2.69 g, 19.4 mmol) en DMSO (14.4 mL) se agregó 27B (1.01 g, 4.54 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 110 °C por 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SC>4, y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de sílice para proporcionar 93E (0.680 g, 2.49 mmol, 58% de rendimiento) como un aceite incoloro. LC-MS Análisis Calculado para C12H17CIN2O3: 272.1, encontrado: [M+H] 273.1. RMN ¾ (400 MHz, CDCl3) d 7.95 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.28-4.20 (m, 1H), 3.93 (d, J=4.8 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.23-3.14 (, 4H), 2.97 (d, J=6.6 Hz, 1H), 2.71 (br. s, 1H), 2.13-2.06 (m, 1H), 1.98-1.88 (m, 2H). 93F. (3,4-cis)-3-(((terc- Butildifenilsilil)oxi)metil)-1-(5-cloro-2-metoxipiridin-4-il)piperidin-4-ol, Isómero 1 : A una solución de 93E (0.68 g, 2.5 mmol) en DMF (13 mL) se agregó imidazol (0.25 g, 3.7 mmol) y TBDPS-Cl (0.71 mL, 2.7 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta por 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de sílice para proporcionar 93F (0.90 g, 1.8 mmol, 71% de rendimiento) como un aceite incoloro. El material racémico se purificó por SFC quiral.93F, Isómero 1 (0.99 g, 1.9 mmol, 36% de rendimiento) se obtuvo como un aceite incoloro. LC-MS Análisis Calculado para C28H35CIN2O3SÍ: 510.2, encontrado: [M+H] 511.1. RMN ¾ (400 MHz, CDCI3) d 7.93 (s, 1H), 7.72-7.59 (m, 4H), 7.49-7.32 (m, 6H), 6.24 (s, 1H), 4.22 (d, J=3.1 Hz, 1H), 3.99 (dt, J=12.3, 6.1 Hz, 2H), 3.89- 3.84 (m, 4H), 3.25-3.18 (m, 1H), 3.18-3.14 (m, 1H), 3.13-3.04 (m, 2H), 2.11-2.01 (m, 1H), 1.91-1.82 (m, 2H), 1.06 (s, 9H). 93G. 2- ((2R,4R)-1-(4-(((3,4-trans)-3-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-1-(5-cloro-2-metoxipiridin-4-il)piperidin-4-il)oxi)fenil)-4-metoxipirrolidin-2-il)acetato de metilo: A una solución de 93 A (96 mg, 0.19 mmol), 93F (52 mg, 0.20 mmol), y BU3P (74 mL,, 0.30 mmol) en tolueno (2.3 mL) se agregó ADDP (76 mg, 0.30 mmol). La mezcla de reacción se sonicó por 2 h. La mezcla de reacción se vertió en hexanos (5 mL), se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de sílice para proporcionar 93G (73 mg, 0.096 mmol, 51% de rendimiento) como un aceite incoloro. LC-MS Análisis Calculado para C42H52CIN3O6SÍ: 757.3, encontrado: [M+H] 758.1. RMN ¾ (400 MHz, CDCl3) d 7.97 (s, 1H), 7.69-7.63 (m, 2H), 7.60 (dd, J=8.0, 1.4 Hz, 2H), 7.45-7.33 (m, 4H), 7.33-7.27 (m, 2H), 6.86 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.52 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.25 (s, 1H), 4.24 (td, J=8.4, 4.2 Hz, 1H), 4.18-4.11 (m, 1H), 4.08 (t, J=4.8 Hz, 1H), 3.98-3.84 (m, 5H), 3.71 (s, 3H), 3.60 (dd, J=12.0, 1.9 Hz, 1H), 3.53-3.44 (m, 2H), 3.41-3.33 (m, 4H), 2.95-2.78 (m, 3H), 2.63 (dd, J=15.4, 10.6 Hz, 1H), 2.29-2.21 (m, 1H), 2.19-2.07 (m, 3H), 1.86-1.72 (m, 1H), 1.06 (s, 9H). 93H. 2- ((2R,4R)-1-(4-(((3,4-t rans) -1-(5-cloro-2-metoxipiridin-4-il)-3-(hidroximetil)piperidin-4-il)oxi)fenil)-4-metoxipirrolidin-2-il)acetato de metilo, Isómero 1 : A una solución de 93G (500 mg, 0.659 mmol) en THF (3.3 mL) se agregó una solución 1M de TBAF (989 mL, 0.989 mmol) en THF. La mezcla de reacción se agitó por 1 h y se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04, y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de sílice para proporcionar 93H (313 mg, 0.602 mmol, 91% de rendimiento).
LC-MS Análisis Calculado para C26H34CIN3O6: 519.2, encontrado [M+H] 520.0. RMN ? (400 MHz, CDCI3) d 7.99 (s, 1H), 7.00-6.84 (m, 2H), 6.55 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.31 (s, 1H), 4.28-4.08 (m, 3H), 3.99-3.80 (m, 4H), 3.76-3.67 (m, 3H), 3.59 (dd, J=12.0, 2.1 Hz, 1H), 3.53-3.43 (m, 2H), 3.41-3.32 (m, 4H), 2.91-2.76 (m, 3H), 2.65 (dd, J=15.5, 10.5 Hz, 1H), 2.33-2.10 (m, 4H), 1.95-1.81 (m, 1H), 1.61 (s, 1H). 931. 2-((2R,4R)-1-(4-(((3,4-t rans) -1-(5-cloro-2-metoxipiridin-4-il)-3-(cianometil)piperidin-4-il)oxi)fenil)-4-metoxipirrolidin-2-il)acetato de metilo: A una solución de 93H (54 mg, 0.10 mmol) en CH2CI2 (1.3 mL) a 0 °C se agregó TEA (43 uL, 0.31 mmol) y MsCl (16 mL, 0.21 mmol). Después de 0.5 h, la reacción se apagó con agua y se diluyó con CH2CI2. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con HCl acuoso 1N, K2HPO4 acuoso 1.5M, y salmuera, se secó sobre MgSO4, y se concentró. El material crudo se disolvió en DMSO (0.6 mL) y se agregó NaCN (9.8 mg, 0.20 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante la noche. La reacción se apagó con agua, se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04, y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de sílice para proporcionar 931 (27 mg, 0.051 mmol, 100% de rendimiento) como un aceite incoloro. LC-MS Análisis Calculado para C27H33C1N405: 528.2, encontrado [M+H]: 529.1. RMN ¾ (400 MHz, CDC13) d 8.00 (s, 1H), 6.98-6.82 (m, 2H), 6.63-6.47 (m, 2H), 6.30 (s, 1H), 4.24-4.00 (m, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.76-3.60 (m, 4H), 3.57-3.45 (m, 2H), 3.41-3.29 (m, 4H), 2.98-2.56 (m, 6H), 2.48-2.34 (m, 1H), 2.24-2.09 (m, 3H), 1.86 (d, J=9.9 Hz, 1H).
El Ejemplo 93 (23 mg, 71% de rendimiento) se preparó como un isómero único a partir de 931 siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1. LC-MS Análisis Calculado para C26H3IC1N405: 514.2, encontrado [M+H] 515.3. RMN ? (500 MHz, DMSO-de) d 8.05 (s, 1H), 6.93 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.54 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.45 (s, 1H), 4.11-4.03 (m, 2H), 3.97 (br. s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.60 (d, J=11.6 Hz, 2H), 3.48-3.35 (m, 2H), 3.32-3.25 (m, 4H), 2.95-2.90 (m, 1H), 2.86-2.76 (m, 2H), 2.62 (d, J=14.9 Hz, 1H), 2.55 (s, 1H), 2.40 (dd, J=15.0, 10.6 Hz, 1H), 2.24-2.07 (m, 2H), 2.01 (d, J=13.8 Hz, 1H), 1.63 (d, J=9.9 Hz, 1H). HPLC analítico (Acquity): RT = 1.5 min HI: 99.2%. hGPR40 EC50 = 2300 nM.
Ejemplo 94 TFA del ácido 2-((2R,4R)-1-(4-(((3,4 -trans) -3-((1H-Tetrazol-1-il)metil)-1-(5-cloro-2-metoxipiridin-4-il)piperidin-4-il)oxi)fenil)-4-metoxipirrolidin-2-il)acético 94A. 2- ((2R,4R)-1-(4-(((3,4-trans)-3-((1H-tetrazol-l-il)metil)-1-(5-cloro-2-metoxipiridin-4-il)piperidin-4-il)oxi)fenil)-4-metoxipirrolidin-2-il)acetato de metilo: A una solución de 93H (25 mg, 0.048 mmol), 1,2,3,4-tetrazol (3.7 mg, 0.053 mmol), y Ph3P (19 mg, 0.072 mmol) en THF (0.48 mL) se agregó DEAD (11 mL, 0.072 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y la capa orgánica se lavó con HCl acuoso 0.5N, NaHCO3 acuoso saturado, y salmuera, se secó sobre Na2SC>4, y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de sílice para dar 94A (20 mg, 0.035 mmol, 73% de rendimiento) como un aceite incoloro . LC-MS Análisis Calculado para C27H34CIN7O5 : 571 .2 , encontrado [M+H] 572 .2 .
El Ejemplo 94 (5.6 mg, 23% de rendimiento) se preparó como un isómero único a partir de 94A siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1. LC-MS Análisis Calculado para C26H32CIN7O5: 557.2, encontrado [M+H] 558.2. RMN *H (500 MHz, DMSO-de) d 9.01 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 6.92 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.52 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.37 (s, 1H), 5.07-4.98 (m, 1H), 4.96-4.88 (m, 1H), 4.15 (br. s, 1H), 4.06 (br. s, 1H), 3.99 (t, J=8.9 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.38 (t, J=9.9 Hz, 2H), 3.32-3.22 (m, 4H), 2.93 (br. s, 1H), 2.77 (d, J=10.2 Hz, 1H), 2.62 (d, J=15.1 HZ, 1H), 2.55 (t, J=5.0 Hz, 2H), 2.44-2.33 (m, 1H), 2.22-2.10 (m, 2H), 2.01 (d, J=14.0 Hz, 1H), 1.65 (d, J=10.5 Hz, 1H). HPLC analítico (Acquity): RT = 1.5 min, HI: 98 . 0% . hGPR40 EC5 3400 nM .
Ejemplo 95 TFA del ácido 2- ((2S,3S,4R)-1-6-((1-(5-Etoxi-2-fluorofenil)piperidin-4-il)oxi)piridin-3-il)-4-methox-3-metilpirrolidin-2-il)acético 95A. 2-((1-(5-Etoxi-2-fluorofenil)piperidin-4-il)oxi)-5-yodopiridina: A una solución de 85A (1.00 g, 4.18 mmol) en N-metil-2-pirrolidona (10 mL) se agregó K2CO3 (1.73 g, 12.5 mmol). Después de 10 minutos de agitación, se agregó 2-fluoro-5-yodopiridina (1.86 g, 8.36 mmol) y la mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 200 °C por 90 min. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), y se concentraron. El producto crudo se purificó por cromatografía de sílice para proporcionar 96B (0.190 g, 0.421 mmol, 10% de rendimiento).
LC-MS Análisis Calculado para C18H20FIN2O2: 442.27, encontrado [M+H] 443.0. RMN ¾ (400 MHz, CDCl3) d 8.32 (dd, J=2.3, 0.6 Hz, 1H), 7.79 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.92 (dd, J=12.1, 8.8 Hz, 1H), 6.59 (dd, J=8.6, 0.7 Hz, 1H), 6.55 (dd, J=7.3, 2.9 Hz, 1H), 6.44-6.39 (m, J=8.9, 3.2, 3.2 Hz, 1H), 5.21-5.11 (m, J=8.0, 4.0, 4.0 Hz, 1H), 4.00 (q, J=1.0 Hz, 2H), 3.42-3.30 (m, 2H), 3.05-2.94 (m, J=12.0, 8.7, 3.3 Hz, 2H), 2.22-2.09 (m, J=9.3, 6.5, 3.3 Hz, 2H), 2.03-1.89 (m, 2H), 1.40 (t, J=7.0 Hz, 3H).
Ejemplo 95: el Ejemplo 95 se preparó a partir de 95A y 118F siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2. El compuesto final se convirtió a partir de una sal de TFA a una base libre ajustando a un pH de 8 con NaHCÜ3 acuoso saturado, se extrajo con CH2CI2 (3x), se secó (MgS04), se concentró a sequedad, y se liofilizó para proporcionar el Ejemplo 95 (0.017 g, 0.035 mmol, 15% de rendimiento) como un sólido blancuzco. LC-MS Análisis Calculado para C26H34FN3O5: 487.56, encontrado [M+H] 488.2. RMN 1H (400 MHz, acetonitrilo-d3) d 7.70 (dd, J=9.7, 3.3 Hz, 1H), 7.44 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.13 (dd, J=11.9, 9.0 Hz, 1H), 6.94 (dd, J=6.8, 3.1 Hz, 1H), 6.76 (dt, J=8.9, 3.4 Hz, 1H), 5.03-4.90 (m, 1H), 4.03 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.82-3.70 (m, 2H), 3.62 (ddd, J=12.3, 9.0, 3.4 Hz, 2H), 3.54-3.44 (m, 2H), 3.42-3.27 (m, 5H), 2.74-2.62 (m, 2H), 2.52-2.41 (m, J=7.3 Hz, 1H), 2.39-2.26 (m, 2H), 2.20-2.05 (m, 2H), 1.35 (t, J=6.9 Hz, 3H), 0.99 (d, J=7.3 Hz, 3H). HPLC analítico: RT = 7.8 min, HI: 97.2%. hGPR40 EC50 = 510 nM.
Ejemplo 96 Sal de dietilamonio del ácido 2-((2R,4R)-1-(4-((1- (5-Fluoro-2-metoxipiridin-4-il)piperidin-4-il)oxi)fenil)-4-metoxipirrolidin-2-il)acético El Ejemplo 96 se preparó a partir de piperidin-4-ol siguiendo el procedimiento de Ejemplo 83. LC-MS Análisis Calculado para C24H30FN3O5: 459.51, encontrado [M+H] 460.2. RMN CH (400 MHz, DMSO-de) d 7.87 (d, J=5.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.51 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.29 (d, J=6.6 Hz, 1H), 4.34 (m, 1H), 4.07-3.93 (m, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.54-3.44 (m, 2H), 3.30 (m, 3H), 3.26 (m, 3H), 2.77 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.38-2.33 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 2.0-1.93 (m, 4H). HPLC analítico (XBridge Fenil): RT = 6.8 min, HI: 96.0%. hGPR40 ECso = 840 nM. hGPR40 IP1 EC50 = 520 nM.
Ejemplo 97 Ácido 2- ((2S,3S,4R)-1-(6-((1-( 5-Cloro-2-metoxipiridin-4-il)piperidin-4-il)oxi)piridin-3-il)-4-metoxi-3-metilpirrolidin-2-il)acético 97A. 5-Cloro-4- (4-( (5-yodopiridin-2-i1)oxi )piperidin-1-i 1)-2-metoxipiridina : A una solución de 112A (0.331 g, 1.36 mmol) en DMF (4 mL) a 0 °C se agregó NaH al 60% (0.163 g, 4.08 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a ta por 10 min. 2-Fluoro-5-yodopiridina (0.606 g, 2.72 mmol) se agregó a la mezcla de reacción, la cual se agitó a ta por 15 min. El solvente se removió bajo presión reducida y la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSC ), y se concentraron. El producto crudo se purificó por cromatografía de sílice para proporcionar 97A (0.460 g, 0.929 mmol, 68% de rendimiento) como un sólido blanco. LC-MS Análisis Calculado para C16H17CIIN3O2: 445.68, encontrado [M+H] 445.9. RMN CH (400 MHz, CDCl3) d 8.32 (dd, J=2.3, 0.6 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.79 (dd, J=8 .7, 2.3 Hz, 1H), 6.59 (dd, J=8.7, 0.6 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.26-5.15 (m, J=7.6, 3.8, 3.8 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.47-3.34 (m, 2H), 3.13-3.01 (m, J=11.9, 8.3, 3.3 Hz, 2H), 2.22-2.10 (m, 2H), 2.03-1.90 (m, J=12.6, 8.3, 4.0, 4.0 Hz, 2H).
El Ejemplo 97 se preparó a partir de 97A y 118F siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2. El compuesto final se convirtió a un compuesto neutral siguiendo el procedimiento del Ejemplo 95 para proporcionar el Ejemplo 97 (0.015 g, 0.030 mmol, 20% de rendimiento) como un sólido blancuzco. LC-MS Análisis Calculado para C24H31CIN4O5 490.98, encontrado [M+H] 491.2. RMN CH (400 MHz, acetonitrilo-d3) d 7.95 (s, 1H), 7.46 (d, J=3.1 Hz, 1H) , 7.04 (dd, J=8.9, 3.2 Hz, 1H), 6.64 (d, J=8.8 Hz, 1H) , 6.33 (s, 1H), 5.08-4.95 (m, J=7.8, 7.8, 3.9, 3.9 Hz, 1H) , 3.81 (s, 3H), 3.70-3.59 (m, 2H), 3.44-3.32 (m, 5H), 3.30 (s, 3H), 3.08-2.96 (m, J=12.2, 8.7, 3.1 Hz, 2H), 2.70-2.48 (m, 2H), 2.39-2.27 (m, 1H), 2.14-2.01 (m, 2H), 1.88-1.73 (m, 2H), 0.97 (d, J=1.0 Hz, 3H) . HPLC analítico: RT = 6.8 min, HI: 97.6%. hGPR40 EC50 = 110 nM .
Ejemplo 98 Ácido 2-((2S,3S,4R)-1-(4-(((3,4-t rans) -1-(5-Cloro- 2-metoxipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-il)oxi)-3-fluorofenil)-4-metoxi-3-metilpirrolidin-2-il)acético 98A. 5 -Cloro-4-((3,4-t rans) -4-(2-fluoro-4-yodofenoxi)-3-metilpiperidin-1-il)-2-metoxipiridina: A una solución de 119A, Isómero 1 (220 mg, 0.857 mmol) y 2-fluoro- 4-yodofenol (204 mg, 0.857 mmol) en tolueno (6 mL) se agregó Bu3P (0.317 mL, 1.29 mmol). Mientras está en agitación, se agregó ADDP (324 mg, 1.29 mmol) en tres porciones. La mezcla de reacción se calentó a 50 °C por 3 h y después se agitó a ta por 16 h. Se agregaron hexanos (50 mL) a la mezcla y se formó un sólido blanco. La mezcla se agitó filtró y lo filtrado se recolectó, se concentró, y purificó por cromatografía de sílice para proporcionar 98A (286 mg, 0.600 mmol, 70% de rendimiento) como un aceite blanco. LC-MS Análisis Calculado para C18H19CIFIN2O2: 476, encontrado [M+H] 477.0. RMN ¾ (400 MHz, CD2CI2) d 7.95 (s, 1H), 7.38-7.47 (m, 2H), 6.77-6.88 (m, 1H), 6.29 (s, 1H), 3.93-4.03 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.48-3.60 (m, 2H), 2.79-2.94 (m, 1H), 2.65 (dd, J=9.24, 12.54 Hz, 1H), 2.16 (tdd, J=2.26, 4.40, 13.09 Hz, 2H), 1.84 (d, J=10.34 Hz, 1H), 1.13 (d, J=6.60 Hz, 3H). 98B. ((2R,3S,4R)-1-(4-(((3,4-t rans) -1-(5-Cloro-2-metoxipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-il)oxi)-3-fluorofenil)-4-metoxi-3-metilpirrolidin-2-il)metanol: Una mezcla de 98A (180 mg, 0.378 mmol), 118F (54.8 mg, 0.378 mmol), Cul (10 mg, 0.057 mmol), y NaOH (52 mg, 1.3 mmol) se purgó con argón. Se agregó n-BuOH (2 mL) y la mezcla de reacción se agitó a 90 °C por 12 h. La reacción se apagó con agua (10 mL) y se extrajo con CH2CI2 (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), y purificaron por cromatografía de sílice para proporcionar 98B (447 mg, 0.142 mmol, 72% de rendimiento) como un aceite amarillo. LC-MS Análisis Calculado para C25H33CIFN3O4: 493.0, encontrado [M+H] 494.1. RMN XH (400 MHz, CD2CI2) d 7.94 (s, 1H), 6.93 (t, J=9.24 Hz, 1H), 6.40 (dd, J=2.97, 14.20 Hz, 1H), 6.32 (ddd, J=0.99, 2.92, 8.86 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 3.84-3.86 (m, 4H), 3.66-3.75 (m, 2H), 3.61-3.65 (m, 2H), 3.48-3.56 (m, 3H), 3.41-3.48 (m, 2H), 3.38 (s, 2H), 2.78 (d, J=1.98 Hz, 1H), 2.56-2.65 (m, 2H), 2.44 (d, J=7.26 Hz, 1H), 2.06-2.16 (m, 2H), 1.81 (d, J=10.34 Hz, 1H), 1.16 (d, J=6.60 Hz, 3H), 1.05 (d, J=7.26 Hz, 3H). 98C. Metansulfonato de ((2R,3S,4R)-1-(4-(((3,4-t rans) -1-(5-Cloro-2-metoxipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-il)oxi)-3-fluorofenil)-4-metoxi-3-metilpirrolidin-2-il)metilo: A una solución de 98B (70 mg, 0.14 mmol) en CH2CI2 (2 mL) a 0 °C se agregó NEt3 (0.054 mL, 0.38 mmol) y MsCl (0.024 mL, 0.31 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C por 40 min. La reacción se apagó con agua (5 mL) y se extrajo con CH2CI2 (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con HCl acuoso 0.5N, KH2PO4 acuoso 1.5 M, y salmuera, se secaron (Na2SC>4), y se concentraron para obtener 98C (65 mg, 0.11 mmol, 80% de rendimiento). LC-MS Análisis Calculado para C26H35CIFN3O6S 571.1, encontrado [M+H] 572.0. 98D. 2- ((2S,3S,4R)-1-(4-(((3,4-trans)-1-(5-Cloro-2-metoxipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-il)oxi)-3-fluorofenil)-4-metoxi-3-metilpirrolidin-2-il)acetonitrilo: A una mezcla de 98C (65 mg, 0.11 mmol) y NaCN (45 mg, 0.91 mmol) se agregó DMSO (2 mL) y la mezcla de reacción se agitó a 50 °C por 12 h. La reacción se apagó con agua (5 mL) y se extrajo con EtOAc (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), y purificaron por cromatografía de sílice para proporcionar 98D (43 mg, 0.085 mmol, 75% de rendimiento) como un aceite incoloro. LC-MS Análisis Calculado para C26H32CIFN4O3502.2, encontrado [M+H] 503.2. RMN ¾ (400 MHz, CD2Cl2) d 7.89-7.99 (m, 1H), 6.96 (t, J=9 .13 Hz, 1H), 6.18-6.40 (m, 3H), 3.84 (s, 4H), 3.63-3.76 (m, 3H), 3.43-3.56 (m, 5H), 3.36 (s, 3H), 2.73-2.83 (m, 2H), 2.51-2.66 (m, 2H), 2.03-2.18 (m, 2H), 1.11-1.18 (m, 3H), 1.04 (d, J=7.26 Hz, 3H).
El Ejemplo 98: A una solución de 98D (40 mg, 0.080 mmol) en EtOH (0.5 mL) se agregó KOH acuoso 6M (0.27 mL, 1.6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 125 °C por 5 h. La mezcla de reacción se acidificó a pH 2 con HCl acuoso 1N y se extrajo con CH2CI2 (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04), y se concentraron. El producto crudo se purificó por HPLC RP-preparativa para dar el Ejemplo 98 (15 mg, 0.029 mmol, 36% de rendimiento) como un aceite blancuzco como un isómero único. LC-MS Análisis Calculado para C26H33CIFN3O5521.2, encontrado [M+H] 522.2. RMN CH (400 MHz, CD2Cl2) d 7.93 (s, 1H), 6.95 (t, J=9.24 Hz, 1H), 6.35 (dd, J=2.86, 13.86 Hz, 1H), 6.20-6.29 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.62-3.76 (m, 3H), 3.48-3.56 (m, 2H), 3.38-3.45 (m, 3H), 3.34 (s, 3H), 2.73-2.87 (m, 3H), 2.59 (dd, J=9.46, 12.32 Hz, 1H), 2.41 (d, J=7.48 Hz, 1H), 2.00-2.18 (m, 2H), 1.80 (d, J=10.34 Hz, 1H), 1.15 (d, J=6.60 Hz, 3H), 1.01 (d, J=7.26 Hz, 3H). HPLC analítico (método ZORBAX®, 0% de inicio de Solvente B): RT = 8.33 min, HI: 100%. hGPR40 EC50 = 102 nM. hGPR40 IP1 EC50 100 nM.
Ejemplo 99 Ácido 2- ((2S,3S,4R)-1-(4-((1-(5-Cloro-2-metoxipiridin-4-il)piperidin-4-il)oxi)-3-fluorofenil)-4-metoxi-3-metilpirrolidin-2-il)acético ; El Ejemplo 99 (sólido amarillo, 23 mg) se preparó a partir de 112A siguiendo el procedimiento del Ejemplo 98. LC-MS Análisis Calculado para C25H3iClFN305: 507.2, encontrado [M+H] 508.2. RMN ¾ (400 MHz, CD2Cl2) d 7.95 (s, 1H), 6.96 (t, J=9.13 Hz, 1H), 6.36 (d, J=13.86 Hz, 1H), 6.23-6.31 (m, 2H), 4.21 (td, J=3.71, 7.32 Hz, 1H), 3.86 (s: 3H), 3.60-3.78 (m, 2H), 3.39-3.50 (m, 4H), 3.35 (s, 3H), 2.99 (ddd, J=3.30, 8.14, 11.88 Hz, 2H), 2.78 (br. s, 2H), 2.42 (d, J=6.38 Hz, 1H), 2.00-2.11 (m, 2H), 1.85-1.99 (m, 2H), 1.01 (d, J=7.04 Hz, 3H). HPLC analítico (método ZORBAX®, 0% de inicio de Solvente B): RT = 8.1 min, HI: 96%. hGPR40 EC50 = 289 nM. hGPR40 IP1 EC50 = 290 nM.
Ejemplo 100 Ácido 2 -((25,35,4R)-1-(4-(((3,4- trans)-1-(5-Etoxi-2-fluorofenil)-3-metilpiperidin-4-il)oxi)-3-fluorofenil)-4-metoxi-3-metilpirrolidin-2-il)acético El Ejemplo 100 (aceite amarillo, 9 mg) se preparó como un isómero único a partir de 431, Isómero 2 siguiendo el procedimiento del Ejemplo 98. LC-MS Análisis Calculado para C28H36F2N2O5: 518.2, encontrado [M+H] 519.2. RMN ¾ (400 MHz, CD2CI2) d 6.91-7.00 (m, 1H), 6.85-6.90 (m, 1H), 6.48 (dd, J=2.97, 7.37 Hz, 1H), 6.38 (td, J=3.16, 8.86 Hz, 2H), 6.29 (d, J=8.14 Hz, 1H), 3.96 (q, J=7.04 Hz, 2H), 3.61-3.76 (m, 3H), 3.30-3.49 (m, 7H), 2.69 (t, J=10.34 Hz, 3H), 2.46-2.57 (m, 1H), 2.34-2.45 (m, 1H), 2.01-2.16 (, 2H), 1.78 (d, J=10.56 Hz, 1H), 1.36 (t, J=7.04 Hz, 3H), 1.24-1.31 (m, 2H), 1.14 (d, J=6.60 Hz, 3H), 1.01 (d, J=5.28 Hz, 2H). HPLC analítico (método ZORBAX®, 0% de inicio de Solvente B): RT = 8.4 min, HI: 100%. hGPR40 EC50 = 110 nM.
Ejemplo 101 Ácido 2- ((2S,3S,4R)-1-(4-((1-(5-Etoxi-2-fluorofenil)piperidin-4-il)oxi)-3-fluorofenil)-4-metoxi-3-metilpirrolidin-2-il)acético El Ejemplo 101 (aceite amarillo, 35 mg) se preparó a partir de 85C siguiendo el procedimiento del Ejemplo 98. LC-MS Análisis Calculado para C27H34F2N2O5 504.2, encontrado [M+H] 505.2. RMN ¾ (400 MHz, CD2CI2) d 6.80-6.97 (m, 2H), 6.48 (dd, J=2.86, 7.26 Hz, 1H), 6.17-6.42 (m, 3H), 4.07 (br. s, 1H), 3.94 (q, J=7.04 Hz, 2H), 3.70 (d, J=15.41 Hz, 1H), 3.60 (br. s, 1H), 3.36-3.46 (m, 2H), 3.21-3.35 (m, 5H), 2.82 (t, J=9.35 Hz, 3H), 2.49-2.68 (, 1H), 2.39 (br. s, 1H), 1.97 (br. s, 2H), 1.76-1.91 (m, 2H), 1.35 (t, J=7.04 Hz, 3H), 0.89-1.02 (m, 3H). HPLC analítico (método ZORBAX®, 0% de inicio de Solvente B): RT = 8.0 min, HI: 100%. hGPR40 EC50 = 180 nM.
Ejemplo 102 Ácido 2-((2R,4R)-1-(4-((1-(5-Cloro-2-metoxipiridin-4-il)piperidin-4-il)metil)fenil)-4-metoxipirrolidin-2-il)acético 102A 2- ((2S,4R)-1-(4-Bromofenil)-4-metoxipirrolidin-2-il)acetonitrilo: 102A se preparó a partir de 4A y l-bromo-4-yodobenceno siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2. LC-MS Análisis Calculado para Ci3Hi5BrN20: 295.18, encontrado [M+H] 295.0, 297.0. RMN ¾ (400 MHz, CD2Cl2) d 7.35-7.29 (m, 2H), 6.53-6.41 (m, 2H), 4.18-4.05 (m, 2H), 3.50 (dt, J=10.8, 1.1 Hz, 1H), 3.41-3.34 (m, 4H), 2.80-2.73 (m, 2H), 2.38-2.28 (m, 1H), 2.26-2.15 (m, 1H). 102B. 4- (4-((2S,4R)-2-(cianometil)-4-metoxipirrolidin-1-il)bencil)piperidin-1-carboxilato de terc-Butilo: A una solución de 4-metilenpiperidin-l-carboxilato de tere-butilo (178 mg, 0.901 mmol) en THF (3 mL) se agregó a una solución 0.5 M de 9-BBN en THF (1.80 mL, 0.901 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 68 °C por 1.5 h. La solución resultante se agregó a una mezcla de agitación de 102A (266 mg, 0.901 mmol), K2CO3 (249 mg, 1.80 mmol) y PdCl2(dppf) (33 mg, 0.045 mmol) en DMF/agua (2 mL/0.3 mL) y la mezcla de reacción se agitó a 65 °C por 5 h. La reacción se apagó con agua (5 mL) y se extrajo con EtOAc (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de sílice para proporcionar 102B (120 mg, 0.290 mmol, 32% de rendimiento) como un aceite incoloro. LC-MS Análisis Calculado para C24H35N3O3: 413.2, encontrado [M+H] 414.0. RMN ? (400 MHz, CD2Cl2) d 7.03 (d, J=8.58 Hz, 2H), 6.52 (d, J=8.58 Hz, 2H), 3.95-4.16 (m, 4H), 3.50 (s, 1H), 3.33-3.42 (m, 4H), 2.74 (d, J=9.68 Hz, 2H), 2.43 (d, J=6.60 Hz, 2H), 2.29 (d, J=0.88 Hz, 2H), 2.16-2.24 (m, 1H), 1.49-1.63 (m, 6H), 1.42 (s, 9H). 102C. 2- ((2R,4R)-4-metoxi-1-(4-(piperidin-4-ilmetil)fenil)pirrolidin-2-il)acetato de metilo: 102B (120 mg, 0.290 mmol) se disolvió en una solución de HCl ~3.0 M en CH2Cl2/MeOH [10 mL, preparada por adición de AcCl (2.6 mL) a 3/2 CH2Cl2/MeOH (10 mL) a 0 °C y después de agitación a ta por 30 min]. La solución resultante se agitó a ta durante la noche y después se evaporó. El residuo se recuperó en CH2CI2 (15 mL) y se lavó con NaHCC acuoso saturado. La capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (2x) y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SC>4) y se concentraron para proporcionar 102C (99 mg, 0.286 mmol, 98% de rendimiento) como un aceite marrón. LC-MS Análisis Calculado para C20H30N2O3: 346.2, encontrado [M+H] 347.0. 102D. 2- ((2R,4R)-1-(4-((1-(5-cloro-2-metoxipiridin-4-il)piperidin- -il)metil)fenil)-4-metoxipirrolidin-2-il)acetato de metilo: Una solución de 102C (48 mg, 0.14 mmol), 27B (37 mg, 0.17 mmol), y K2CO3 (57.4 mg, 0.416 mmol) en DIVISO (1.5 mL) se calentó a 90 °C durante la noche. La reacción se apagó con NaHC03 acuoso saturado y se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), y se concentraron. El producto crudo se purificó por cromatografía de sílice para proporcionar 102D (25 mg, 0.051 mmol, 37% de rendimiento) como un aceite amarillo. LC-MS Análisis Calculado para C26H34CIN3O4: 487.1, encontrado [M+H] 488.2.
El Ejemplo 102 (aceite blanco, 4 mg) se preparó a partir de 102D siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1. LC-MS Análisis Calculado para C25H32CIN3O4: 473.9, encontrado [M+H] 474.1. RMN ¾ (400 MHz, CD2CI2) d 7.92 (s, 1H), 7.05 (d, J=8 .58 Hz, 2H), 6.57 (d, J=8.58 Hz, 2H), 6.24 (s, 1H), 4.08 (br. s, 2H), 3.75-3.91 (m, 4H), 3.49-3.61 (m, 3H), 3.30-3.46 (m, 4H), 2.78-2.94 (m, 1H), 2.43-2.68 (m, 5H), 2.13-2.24 (m, 1H) , 1.73 (d, J= 12.54 Hz, 3H), 1.34-1.51 (m, 2H). HPLC analítico (método ZORBAX®, 0% de inicio de Solvente B): RT = 8.3 min, HI: 94%. hGPR40 EC50 = 952 nM. hGPR40 IP1 EC5o = 950 nM.
Ejemplo 103 TFA del ácido 2 -((2R,4R)-1-(4-((1-(5-Etoxi-2-fluorofenil)piperidin-4-il)oxi)fenil)-4-entiloxi)pirrolidin-2-il)acético 103A. 4 -hidroxi-2-(hidroximetil) irrolidin-1-carboxilato de (2R,4R)-terc-Butilo: ácido (2R,4R)-1- ( terc-butoxicarbonil)-4-hidroxipirrolidin-2-carboxílico (6.98 g, 30.2 mmol) se disolvió en THF anhidro (123 mL) y se enfrió a -10 °C.4-Metilmorfolina (3.5 mL, 32 mmol) y Cloroformiato de isobutilo (4.2 mL, 32 mmol) después se agregaron y la mezcla de reacción se agitó a -10 °C por 45 min. La mezcla de reacción se filtró y se agregó por goteo a una solución de NaBH4 (2.28 g, 60.4 mmol) en agua (16 mL) enfriada a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó por 2 h y lentamente se calentó a ta. La reacción se apagó con NH4CI acuoso saturado y el producto se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), y se concentraron. El producto crudo se purificó por cromatografía de sílice para proporcionar 103 A (5.98 g, 27.5 mmol, 91% de rendimiento) como un aceite incoloro, el cual se solidificó a un sólido blanco después de reposar. LC-MS Análisis Calculado para C10H19NO4: 217.26, encontrado [M+H] 218.0. RMN ¾ (500 MHz, CDCl3) d 4.35-4.09 (m, 2H), 4.09-3.88 (m, 2H), 3.67-3.33 (m, 3H), 2.44-2.24 (m, 1H), 2.07-1.71 (m, 2H), 1.53-1.40 (m, 9H). 103B. 2 -(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de (2R,4R)-terc-Butilo: A una solución de 103A (3.00 g, 13.8 mmol) en DMF (69 mL) se agregó TBDPS-Cl (3.9 mL, 15 mmol) e Imidazol (1.41 g, 20.7 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta por 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua (5x). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de sílice para dar 103B (2.58 g, 5.66 mmol, 41% de rendimiento) como un aceite incoloro. LC-MS Análisis Calculado para C26H37N04Si: 455.66, encontrado [M+H] 456.1. RMN (500 MHz, CDCI3) d 7.72-7.60 (m, 4H), 7.48-7.34 (m, 6H), 4.78 (d, J=11.0 Hz, 0.5H), 4.50 (d, J=10.2 Hz, 0.5H), 4.37-4.20 (m, 1.5H), 4.01 (br. s, 1H), 3.89 (d, J=9.4 Hz, 0.5H), 3.62-3.42 (m, 3H), 2.45-2.29 (m, 1H), 2.12-1.96 (m, 1H), 1.54-1.43 (s, 4.5H), 1.29 (s, 4.5H), 1.08 (s, 9H). 103C. 2-(((terc-butildifenilsilil)oxi)metil)-4- (pentiloxi)pirrolidin-l-carboxilato de (2R,4R)-terc-Butilo: A una solución de 103B (5.00 g, 11.0 mmol) en THF (50 mL) enfriada a 0 °C se agregó NaH al 60% (1.58 g, 65.8 mmol). Se agregó 1-Bromopentano (9.94 g, 65.8 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 67 °C por 24 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3x). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de sílice para dar 103C (4.00 g, 7.61 mmol, 69% de rendimiento) como un aceite gomoso amarillo. LC-MS Análisis Calculado para C31H47NO4SÍ: 525.80, encontrado [M+H] 527.0. 103D. 2- (hidroximetil)-4-(pentiloxi)pirrolidin-1-carboxilato de (2R,4R)-terc-Butilo: A una solución de 103C (4.35 g, 8.27 mmol) en THF (50 mL) se agregó una solución 1M de TBAF en THF (17 mL, 17 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a ta por 4 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3 x 50 mL), se lavó con salmuera, se secó (Na2S04), y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de sílice para dar 103D (2.00 g, 6.96 mmol, 84% de rendimiento) como un aceite gomoso incoloro.
El Ejemplo 103 (aceite marrón, 36.2 mg) se preparó a partir de 85C y 103D siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2. LC-MS Análisis Calculado para C36H41FN2O5: 528.30, encontrado [M+H] 529.3. RMN ¾ (400 MHz, DMSO-d6) d 7.01 (dd, J=8 .8, 12.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.56-6.43 (m, 4H), 4.32-4.25 (m, 1H), 4.14 (t, J=5.0 Hz, 1H), 3.97 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.96-3.85 (m, 1H), 3.45-3.38 (m, 2H), 3.48-3.38 (m, 5H), 2.92-2.83 (m, 2H), 2.69-2.59 (m, 1H), 2.49-2.41 (m, 1H), 2.18-2.09 (m, 1H), 2.04-1.95 (m, 3H), 1.78-1.67 (m, 2H), 1.56-1.46 (m, 2H), 1.35-1.25 (m, 6H), 0.91-0.83 (m, 3H). HPLC analítico (gradiente 25 min, detención 30 min): RT = 23.2 min, HI: 99.0%. hGPR40 EC50 = 120 nM.
Ejemplo 104 TFA del ácido 2- ((2S,3R)-1-(4-((1-(5-Etoxi-2-fluorofenil)piperidin-4-il)oxi)fenil)-3-metilpirrolidin-2-il)acético El Ejemplo 104 (aceite marrón, 9.1 mg) se preparó a partir de 85C y ácido (2R,3R)-1-(terc-butoxicarbonil)-3-metilpirrolidin-2-carboxílico siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2. LC-MS Análisis Calculado para C26H33FN2O4: 456.24, encontrado [M+H] 457.2. RM ¾ (400 MHz, DMSO-d6) d 7.01 (dd, J=8.8, 12.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.56-6.44 (m, 4H),4.31-4.27 (m, 1H), 3.97 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.60 (d, J=9.5 Hz, 1H), 3.33-3.22 (m, 1H), 3.30-3.21 (m, 3H), 2.93-2.84 (m, 2H), 2.60-2.53 (m, 1H), 2.24-2.14 (m, 3H), 2.06-1.96 (m, 2H), 1.79-1.67 (m, 3H), 1.30 (t, J=7.0 Hz, 3H), 0.99 (d, J=6.2 Hz, 3H) . HPLC analítico (gradiente de 12 min, detención 15 min): RT = min, HI: 99.0%. hGPR40 EC50 = 250 nM.
Ejemplo 105 Ácido 2- ((S2,3R)-1-(6-(((3,4 -trans) -1-(5-Cloro-2 metoxipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-il)oxi)piridin-3-il)-3-metilpirrolidin-2-il)acético El Ejemplo 105 (sólido blancuzco, 21.3 mg) se preparó como un isómero único 132A y ácido (2R,3R)-1- ( t ere-butoxicarbóni1)-3-metilpirrolidin-2-carboxí1ico siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2. LC-MS Análisis Calculado para C24H31CIN4O4: 474.20, encontrado [M+H] 475.2. RMN ¾ (400 MHz, DMSO-de) d 8.03 (s, 1H), 7.45 (d, J=2 .7 Hz, 1H), 7.04 (dd, J=2.9, 8.9 Hz, 1H), 6.71 (d, J=8 .9 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.68 (dt, J=4.1, 9.1 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.58 (d, J=9.6 Hz, 1H), 3.48 (d, J=10.1 Hz, 2H) , 3.36-3.26 (m, 1H), 3.21-3.11 (m, 1H), 2.91 (t, J=10.7 Hz, 1H), 2.78-2.61 (m, 1H), 2.49-2.45 (m, 1H), 2.30-2.22 (m, 4H), 2.04-1.93 (m, 1H), 1.67-1.50 (m, 2H), 0.97-1.10 (d, J=6.5Hz, 3H), 0.94 (d, J=6.4Hz, 3H). HPLC analítico (gradiente de 12 min, detención 15 min): RT = 9.6 min, HI: 99.0%. hGPR40 EC5o 60 nM.
Ejemplo 106 Ácido 2- ((2S,3R,4R)-1-(6-(((3,4-t rans) -1-(5-Cloro- 2-metoxipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-il)oxi)piridin-3-il)-3,4-dimetilpirrolidin-2-il)acético El Ejemplo 106 (sólido blancuzco, 31.2 mg) se preparó como un isómero único a partir de 132A y ácido (2R,3R,4R)-1-(tere-butoxicarboni1)-3,4-dimetilpirrolidin-2-carboxilico siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2. LC-MS Análisis Calculado para C25H33CIN4O4: 489.22, encontrado [M+H] 490.1. RMN CH (400 MHz, DMSO-d6) d 8.03 (s, 1H), 7.46 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.06 (dd, J=3.1, 8.9 Hz, 1H), 6.71 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.70 (dt, J=4.3, 9.4 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.60-3.54 (m, 1H), 3.53-3.45 (m, 2H), 3.39 (dd, J=6.8, 9.4 Hz, 1H), 3.04 (t, J=9.0 Hz, 1H), 2.92 (dt, J=2.5, 11.8 Hz, 1H), 2.71-2.61 (m, 2H), 2.30-2.17 (m, 2H), 2.04-1.94 (m, 1H), 1.81-1.71 (m, 2H), 1.67-1.56 (m, 1H), 1.07 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.05 (d, J=6.1 Hz, 3H), 0.98 (d, J=6.7 Hz, 3H). HPLC analítico (gradiente de 12 min, detención 15 min): RT = 10.5 min, HI: 99.0%. hGPR40 EC50 = 170 nM.
Ejemplo 107 TFA del ácido 2- ((2R,4R)-1-(4-((1-(5-Etoxi-2 fluorofenil)piperidin-4-il)oxi)fenil)-4-metoxipirrolidin-2 il)acético El Ejemplo 107 (aceite marrón, 31.8 mg) se preparó a partir de 85C y 4A siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2. LC-MS Análisis Calculado para C26H33FN2O5: 472.24, encontrado [M+H] 473.0. RMN 1H (400 MHz , DMSO-de) d 7.02 (dd, J=8.8, 12.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J=9 .0 HZ, 2H), 6.60-6.51 (m, 3H), 6.50-6.44 (m, 1H), 4.34-4.26 (m, 1H), 4.08 (t, J=4.9 Hz, 1H), 3.98 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.94-3.99 (m, 1H), 3.44-3.38 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.22-3.31 (m, 3H), 2.95-2.84 (m, 2H), 2.63 (dd, J=2.9, 15.2 Hz, 1H), 2.41 (dd, J= 10.4, 15.2 Hz, 1H), 2.23-2.13 (m, 1H), 2.06-1.95 (m, 3H ), 1.80-1.68 (m, 2H), 1.31 (t, J=7.0 Hz, 3H). HPLC analítico (gradiente de 12 min, detención 15 min): RT 10.6 min, HI: 99.0%. hGPR40 EC50 160 nM.
Ejemplo 109 TFA del ácido 2-((R)-1-(6-(((3,4 -trans) -1-(5-Cloro- 2-metoxipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-il)oxi)piridin-3 il)-4,4-dimetilpirrolidin-2-il)acético El Ejemplo 109 (sólido blancuzco, 10 mg) se preparó como un isómero único a partir de 132A y ácido (R)-1- (terc-butoxicarbonil) -4,4-dimet ilpirrolidin-2 -carboxílico siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2. LC-MS Análisis Calculado para C25H33CIN4O4: 488.22, encontrado [M+H] 489.0. RMN H (400 MHz, DMSO-de) d 8.02 (s, 1H), 7.46 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.06 (dd, J=3.0, 8.9 Hz, 1H), 6.70 (d, J=8.9 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.72-4.66 (m, 1H), 4.03-3.96 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.52-3.45 (m, 2H), 3.21 (d, J=9.5 Hz, 1H), 2.96-2.80 (m, 2H), 2.76-2.62 (th, 2H), 2.27-2.13 (m, 2H), 2.07-1.92 (m, 2H), 1.67-1.57 (m, 2H), 1.12 (s, 3H), 0.99-0.91 (m, 6H). HPLC analítico (gradiente de 12 min, detención 15 min): RT = 10.8 min, HI : 99.0%. hGPR40 EC50 = 230 nM.
Ejemplo 110 Ácido 2-((2R,4R)-1- (6-(((3,4 - trans) -1-(5-Cloro- 2-metoxipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-il)oxi)piridin 3-il) -4-metilpirrolidin- 2-il)acético El Ejemplo 110 (sólido blancuzco, 16 mg) se preparó como un isómero único a partir de 132A y ácido (2R,4R) -1-( tere-butoxicarbóni1)-4-met il irrolidin-2-carboxílico siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2. LC-MS Análisis Calculado para C24H31CIN4O4: 474.20, encontrado [+H] 475.0. RMN ¾ (500 MHz, DMS0-ds) d 8.04 (s, 1H), 7.49 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.13 (dd, J=2.4, 9.1 Hz, 1H) , 6.76 (d, J=8.9 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.74-4.67 (m, 1H) , 4.02-3.94 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.53-3.46 (m, 2H), 3.38-3.33 (m, 1H), 3.01 (t, J=8.7 Hz, 1H), 2.96-2.88 (m, 1H) , 2.77-2.64 (m, 2H), 2.46-2.38 (m, 1H), 2.30-2.18 (m, 2H) , 2.14 (dd, J=9.7, 15.2 Hz, 1H), 2.03-1.96 (m, 1H), 1.65-1.59 (m, 1H), 1.49-1.41 (m, 1H), 1.10 (d, J=6.7 Hz, 3H) , 0.98 (d, J=6.7 Hz, 3H). HPLC analítico (gradiente de 12 min, detención 15 min) : RT = 10.2 min, HI: 98.0%. hGPR4 0 EC50 = 220 nM .
Ejemplo 111 Ácido 2-((2S,3S,4R)-1-(4-(((3,4-trans)-1-(5-Cloro 2-metoxipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-il)oxi)-2-fluorofenil)-4-metoxi-3-metilpirrolidin-2-il)acético 111A. 5 -Cloro-4-((3,4-1 rans) -4-(3-fluoro-4-yodofenoxi)-3-metilpiperidin-1-il)-2-metoxipiridina: A una solución agitada de 3-fluoro-4-yodofenol (160 mg, 0.66 mmol), 119A, Isómero 1 (160 mg, 0.60 mmol), y Ph3P (210 mg, 0.78 mmol) en THF (3.6 mL) a ta se agregó DBAD (180 mg, 0.78 mmol). La solución resultante se agitó a ta por 24 h y después se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de sílice para proporcionar 111A (190 mg, 0.38 mmol, 64% de rendimiento) como un aceite incoloro. LC-MS Análisis Calculado para C18H19CIFIN2O2: 476.71, encontrado [M+H] 477.0, 478.9. RMN XH (400 MHz, CDCI3) d 7.98 (s, 1H), 7.58 (dd, J= 8.7, 7.5 Hz, 1H), 6.68 (dd, J= 9.9, 2.7 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 3.95 (dt, J= 8.6, 4.1 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.51 (m, 2H), 2.89 (m, 1H), 2.65 (dd, J=12.6, 9.3 Hz, 1H), 2.19 (m, 2H) 1.83 (m, 1H), 1.10 (d, J= 6.7 Hz, 3H).19F NMR d (376 MHz, CDCI3): -92.0. 111B. ((2R,3iS,4R)-1-(4-(((3,4 -trans) -1-(5-Cloro-2- metoxipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-il)oxi)-2-fluorofenil)-4-metoxi-3-metilpirrolidin-2-il)metanol: Un matraz que contiene 111A (152 mg, 0.312 mmol), 118F (40 mg, 0.25 mmol), NaOH (31 mg, 0.75 mmol), y Cul (9 mg, 0.05 mmol) se evacuó y se purgó con argón, se agregó n-BuOH (1.3 mL) bajo argón y la mezcla se desgasificó por irradiación de ultrasonido por 5 min. La mezcla se calentó a 90 °C por 18.5 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se apagó con NH4CI acuoso saturado (20 mL). La mezcla acuosa se extrajo con CH2CI2 (3 x 30 mL) y los extractos combinados se lavaron con salmuera (20 mL). La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se evaporó y el residuo se retiró del tolueno (10 mL). El producto crudo se purificó por cromatografía de sílice para proporcionar 111B (74 mg, 0.15 mmol, 60% de rendimiento) como un aceite marrón. LC-MS Análisis Calculado para C25H33CIFN3O4: 494.00, encontrado [M+H] 494.1, 496. RMN ¾ (400 MHz, CDCI3) d 7.97 (s, 1H), 6.83 (t, J=9.3 Hz, 1H), 6.65 (m, 2H), 6.27 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.85 (dt, J=8.6, 4.0 Hz, 1H), 3.70 (m, 1H) , 3.65-3.46 (m, 5H), 3.39 (s, 3H), 3.38 (m, 2H), 2.86 (m, 1H) , 2.64 (dd, J=12.4, 9.2 Hz, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.31 (br. s, 1H), 2.17 (m, 2H) 1.81 (m, 1H), 1.18 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.11 (d, J=6.8 Hz, 3H).19F NMR 0 (376 MHz, CDCl3): -120.4. 111C. 2-((2S,3S,4R)-1-(4-(((3,4-trans)-1-(5-Cloro- 2-metoxipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-il)oxi)-2-fluorofenil)-4-metoxi-3-metilpirrolidin-2-il)acetonitrilo: A una solución de 111B (74 mg, 0.15 mmol) y MsCl (0.017 mL, 0.22 mmol) en CH2CI2 (2.4 mL) a 0 °C se agregó NEt3 (0.044 mL, 0.31 mmol). La mezcla se agitó por 30 min a 0 °C y después por 3 h mientras se calienta a ta. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (40 mL) y se lavó con HCl acuoso 1M (10 mL), NaHCC acuoso saturado (20 mL), y salmuera (20 mL). La solución de EtOAc se secó (Na2SO4) y se concentró. A una solución de el residuo en DMSO (0.7 mL) se agregó KCN (15 mg, 0.22 mmol) y KI (4 mg, 0.02 mmol). La mezcla se calentó a 65 °C y se agitó a esta temperatura bajo argón por 5 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta, se diluyó con EtOAc (60 mL), y se lavó con NaHC03 acuoso saturado (2 x 20 mL), agua (2 x 20 mL), y salmuera (20 mL). La capa orgánica se secó (Na2S04) y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de sílice para dar 111C (44 mg, 0.087 mmol, 59% de rendimiento) como un aceite incoloro. LC-MS Análisis Calculado para C26H32CIFN.O3: 502.22, encontrado [M+H] 503.2, 505. RMN XH (400 MHz, CDCl3) d 7.97 (s, 1H), 6.68 (m, 3H), 6.27 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.84 (dt, J=8.7, 4.1 Hz, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.56-3.44 (m, 4H), 3.39 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 2.70-2.53 (m, 3H), 2.39 (m, 1H), 2.16 (m, 2H) 1.81 (m, 1H), 1.19 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.12 (d, J=6.7 Hz, 3H). 19F NMR d (471 MHz, CDCl3): -122.8. 111D. 2-((2S,3S,4R)-1-(4-(((3,4-trans)-1-(5-cloro- 2-metoxipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-il)oxi)-2- fluorofenil)-4-metoxi-3-metilpirrolidin-2-il)acetato de metilo: 111C (44 mg, 0.087 mmol) se disolvió en solución de ~3 M HCl/MeOH/CH2Cl2/MeOAc [6.3 mL, preparada por adición de AcCl (1.3 mL) a una solución de 3/2 CH2Cl2/MeOH (5.0 mL) a 0 °C y después agitación a ta por 20 min]. La solución resultante se dejó reposar a ta por 14.2 h y después se diluyó con MeCN (6 mL) y se evaporó. El residuo se recuperó en EtOAc (50 mL) y se lavó con NaHCO3 acuoso al 10% (30 mL), NaHCCh acuoso al 5% (30 mL), y salmuera (20 mL). La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de sílice para proporcionar 111D (19 mg, 0.034 mmol, 39% de rendimiento) como un aceite incoloro. LC-MS Análisis Calculado para C27H35CIFN3O5: 536.04, encontrado [M+H] 536.2, 538. RMN ¾ (400 MHz, CDCl3) d 7.97 (s, 1H), 6.72 (t, J=9.3 Hz, 1H), 6.64 (m, 2H), 6.26 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.83 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.59-3.47 (m, 4H), 3.42 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.85 (m, 1H), 2.63 (m, 2H), 2.51 (dd, J=15.2, 9.0 Hz, 1H), 2.17 (m, 3H), 1.80 (m, 1H), 1.14 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.11 (d, J=6.9 Hz, 3H).19F NMR d (471 MHz, CDCI3): -121.6.
Ejemplo 111: A una solución agitada de 111D (34 mg, 0.064 mmol) en THF (1.9 mL) y agua (0.19 mL) a ta se agregó LiOH acuoso 1M (0.19 mL, 0.19 mmol). Después de agitación a ta por 3.7 h, i-PrOH (0.1 mL) y se agregaron cantidades adicionales de THF (0.5 mL), agua (0.2 mL), y LiOH acuoso 1M (0.1 mL, 0.1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta por unas 11 h adicionales y después se evaporó parcialmente para remover la mayoría de los solventes orgánicos. La solución restante se dividió entre agua (40 mL) y hexanos (15 mL). Las capas se separaron y la capa acuosa se acidificó a pH 3 por adición por goteo de HCl acuoso 1M y se extrajo con CH2CI2 (3 x 30 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El residuo se secó bajo vacío para dar el producto deseado (33 mg, 0.060 mmol, 97% de rendimiento). Una porción de este material (23.9 mg) se purificó por SFC quiral para proporcionar el Ejemplo 111 (sólido blanco, 16.3 mg) como un isómero único. LC-MS Análisis Calculado para C26H33CIFN3O5: 522.01, encontrado [M+H] 522.2, 524. RMN ¾ (500 MHz, CD2Cl2) d 7.96 (s, 1H), 6.98 (t, J=9 .2 Hz, 1H), 6.73 (m, 2H), 6.29 (s, 1H), 3.93 (dt, J=9.2, 4.2 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.62-3.43 (m, 5H), 3.34 (s, 3H), 3.24 (dd, J=10.5, 6.1 Hz, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.58 (dd, J=16.7, 5.7 Hz, 1H), 2.52 (dd, J=16.7, 2.9 Hz, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.13 (m, 2H), 1.80 (m, 1H), 1.19 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.10 (d, J=6.8 Hz, 3H). 19F NMR d (471 MHz, CD2C12): -120.9. HPLC analítico (método ZORBAX®, 0% de inicio de Solvente B): RT = 8.3 min, HI: 100%. hGPR40 EC50 = HO nM.
Ejemplo 112 Ácido 2-((2S,3S,4R)-1-(4-((1-(5-Cloro-2-metoxipiridin-4-il)piperidin-4-il)oxi)-2-fluorofenil)-4- metoxi-3-metilpirrolidin-2-il)acético 112A. 1- (5-Cloro-2-metoxipiridin-4-il)piperidin-4-ol: A un matraz de fondo redondo se agregó 27B (2.8 g, 13 mmol), piperidin-4-ol (1.40 g, 13.8 mmol), K2CO3 (8.70 g, 62.9 mmol) y DMSO (30 mL). La mezcla de reacción se agitó a 110 °C por 14 h. La mezcla de reacción se dividió entre agua (150 mL) y EtOAc (150 mL). La capa orgánica se separó, se lavó con agua (2 x 100 mL) y salmuera (100 mL), se secó sobre MgSCL, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de sílice para dar 112A (2.7 g, 11 mmol, 88% de rendimiento) como un aceite incoloro. LC-MS Análisis Calculado para C11H15CIN2O2: 242.70, encontrado [M+H] 243.1, 245.0. RMN XH (400 MHz, CDCl3) d 7.97 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 3.94-3.84 (m, 4H), 3.51-3.37 (m, 2H), 2.90 (ddd, J=12.3, 9.2, 3.0 Hz, 2H), 2.07-1.95 (m, 2H), 1.84-1.66 (m, 2H).
El Ejemplo 112 (sólido blanco, 36.7 mg) se preparó a partir de 112A siguiendo el procedimiento del Ejemplo 111. LC-MS Análisis Calculado para C25H31CIFN3O5507.98, encontrado [M+H] 508.1, 510. RMN XH (400 MHz, CD2CI2) d 8.00 (s, 1H), 7.06 (t, J=9.1 Hz, 1H), 6.78 (m, 2H), 6.35 (s, 1H), 4.49 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.63 (m, 2H), 3.42 (m, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.25 (dd, J=10.4, 5.9 Hz, 1H), 3.11 (, 2H), 2.64 (dd, J= 16.7, 5.5 Hz, 1H), 2.54 (dd, J=16.7, 2.6 Hz, 1H), 2.15 (m, 3H), 2.00 (m, 2H), 1.24 (d, J=6.9 Hz, 3H).19F NMR d (376 MHz, CD2Cl2): -120.6. HPLC analítico (método ZORBAX®, 0% de inicio de Solvente B): RT = 8.0 min, HI: 99%. hGPR40 EC50 = 130 nM.
Ejemplo 113 Ácido 2-((2S,3S,4R)-1-(4-(((3,4-t rans) -1-(5-Etoxi-2-fluorofenil)-3-metilpiperidin-4-il)oxi)-2-fluorofenil)-4-metoxi-3-metilpirrolidin-2-il)acético .
El Ejemplo 113 (sólido blanco, 17.0 mg) se preparó como un isómero único a partir de 431 siguiendo el procedimiento del Ejemplo 111. LC-MS Análisis Calculado para C2gH36F2N205: 518.59, encontrado [M+H] 519.3. RMN ¾ (400 MHz, CD2C12) d 7.07 (t, J= 9.3 Hz, 1H), 6.94 (dd, J= 12.4, 9.1 Hz, 1H), 6.77 (m, 2H), 6.55 (dd, J= 7.3, 2.8 Hz, 1H), 6.44 (m, 1H), 4.01 (q, J= 7.3 Hz, 2H), 3.92 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.44 (m, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.24 (dd, J=10.0, 6.1 Hz, 1H), 2.85 (m, 1H) 2.68-2.45 (m, 3H), 2.27-2.08 (m, 2H), 1.83 (m, 1H), 1.41 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 1.12 (2 d, J= 7.2 y 6.4 Hz, 6H). 19F NMR d (376 MHz, CD2Cl2): -120.6, -133.6. HPLC analítico (método ZORBAX®, 0% de inicio de Solvente B): RT = 8.32 min, HI: 99%. hGPR40 EC50 = 290 nM.
Ejemplo 114 Ácido 2- ((2S,3S,4R)-1-(4-((1-(5-Etoxí-2-fluorofenil)piperidin-4-il)oxi)-2-fluorofenil)-4-metoxi-3-metilpirrolidin-2-il)acético El Ejemplo 114 (sólido blanco, 37.1 mg) se preparó a partir de 85A siguiendo el procedimiento por Ejemplo 111. LC-MS Análisis Calculado para C27H34F2N2O5: 504.57, encontrado [M+H] 505.2. RMN H (500 MHz, CD2Cl2) d 7.07 (t, J=9.3 Hz, 1H), 6.94 (dd, J=11.7, 8.9 Hz, 1H), 6.78 (m, 2H), 6.55 (dd, J=7.3, 2.8 Hz, 1H), 6.44 (dt, J=8.8, 3.1 Hz, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.01 (q, J=6.9 Hz, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.43 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.36 (m, 2H), 3.24 (dd, J=10.5, 6.1 Hz, 1H), 3.00 (m, 2H) 2.63 (dd, J=16.6, 5.3 Hz, 1H), 2.54 (dd, J=16.6, 2.4 Hz, 1H), 2.15 (m, 3H), 1.97 (m, 2H), 1.40 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.24 (d, J=6.9 Hz, 3H).19F NMR d (471 MHz, CD2Cl2): -120.6,- 133.8. HPLC analítico (método ZORBAX®, 0% de inicio de Solvente B): RT = 8.01 min, HI: 99%. hGPR40 EC5o = 320 nM.
Ejemplo 115 Ácido 2- ((2S,3S,4R)-1-(4-(((3,4-trans)-1-(5-Cloro-2-metoxipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-il)oxi)-2-fluorofenil)-4-hidroxi-3-metilpirrolidin-2-il)acético 115A. 2-Fluoro-1-yodo-4-metoxibenceno: A una solución de TsOH (7.48 g, 38.7 mmol) en MeCN (51 mL) se agregó 2-fluoro-4-metoxianilina (1.86 g, 12.9 mmol) y la suspensión resultante se enfrió a 12-14 °C. Una solución de NaNC>2 (1.78 g, 25.8 mmol) y KI (5.41 g, 32.3 mmol) en agua (7.7 mL) se agregó lentamente. Después que la adición se completó, la mezcla se agitó a 12-14 °C por 10 min y después a ta durante la noche. La mezcla se diluyó con agua (70 mL) y K2CO3 acuoso 1M se agregó hasta pH = 9 seguido por Na2S203 acuoso 2M (25 mL). La mezcla acuosa se extrajo con éter (3 x 40 mL) y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El producto crudo se purificó por cromatografía de sílice para proporcionar 115A (1.79 g, 7.03 mmol, 54% de rendimiento) como un aceite incoloro. RMN i-H (500 MHz, CDCI3) d 7.58 (dd, J=8.8, 7.6 Hz, 1H), 6.65 (dd, J=10.0, 2.8 Hz, 1H), 6.52 (dd, J=8.8, 2.8 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H). 19F NMR d (471 MHz, CDCI3): -92.6. 115B. ((2R,3S,4R)-1-(2-Fluoro-4-metoxifenil)-4-raetoxi-3-metilpirrolidin-2-il)metanol: Un matraz que contiene 115A (458 mg, 1.80 m ol), 118F (96 mg, 0.53 mmol), NaOH (87 mg, 2.1 mmol), y Cul (21 mg, 0.11 mmol) se evacuó y llenó nuevamente con argón. Se agregó n-BuOH (2.5 mL) bajo argón y la mezcla se desgasificó por irradiación de ultrasonido bajo argón por 5 min. La mezcla de reacción se calentó a 90 °C por 24 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se apagó por la adición de NH4C1 acuoso saturado (8 mL) y agua (20 mL). La mezcla acuosa se extrajo con CH2CI2 (3 x 30 mL) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 mL). La capa orgánica se secó (Na2S04), se evaporó, y el residuo se retiró del tolueno (15 mL). El producto crudo se purificó por cromatografía de sílice para proporcionar 115B (141 mg, 0.52 mmol, 99% de rendimiento) como un aceite parduzco. LC-MS Análisis Calculado para C14H20FNO3: 269.31, encontrado [M+H] 270.1. 115C. 2-((2S,3S,4R)-1-(2-Fluoro-4-metoxifenil)-4-metoxi-3-metilpirrolidin-2-il)acetonitrilo: A una solución de 115B (141 mg, 0.52 mmol) y MsCl (0.061 mL, 0.79 mmol) en CH2CI2 (3.6 mL) a 0 °C se agregó NEt3 (0.15 mL, 1.1 mmol). La mezcla se agitó por 1 h a 0 °C y se diluyó con EtOAc (70 mL). La solución de EtOAc se lavó con HCl acuoso 0.2 M (30 mL), NaHCO3 acuoso saturado (30 mL), y salmuera (20 mL), se secó (Na2S04), y se concentró. A una solución de el producto crudo (183 mg) en DMSO (1.1 mL) se agregó KCN (53 mg, 0.79 mmol) y KI (14 mg, 0.08 mmol). La mezcla se calentó a 65 °C por 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta, se diluyó con 4/1 EtOAc/hexanos (60 mL), y se lavó con NaHCCh acuoso saturado (2 x 30 mL), agua (2 x 30 mL), y salmuera (20 mL). La capa orgánica se secó (Na2S04) y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de sílice para dar 115C (98 mg, 0.35 mmol, 66% de rendimiento) como un aceite incoloro. LC-MS Análisis Calculado para C15H19FN2O2:278.32, encontrado [M+H] 279.1. 115D. 2- ((2S,3S,4R)-1-(2-fluoro-4-metoxifenil)-4-metoxi-3-metilpirrolidin-2-il)acetato de metilo: 115C (97 mg, 0.34 mmol) se disolvió en solución ~3 M de HCl/MeOH/CH2Cl2/MeOAc [12.6 mL, preparada por adición de AcCl (2.6 mL) a una solución 3/2 CH2Cl2/ eOH (10.0 mL) a 0 °C y después de la agitación a ta por 20 min]. La solución resultante se dejó reposar a ta por 15 h y después se evaporó. El material aceitoso restante se retiró de MeOH (2 x 10 mL) y el residuo se disolvió en solución de ~3 M de HCl/MeOH/MeOAc [12.6 mL, preparada por adición de AcCl (2.6 mL) a MeOH (10.0 mL) a 0 °C y después agitación a ta por 30 min] . La solución resultante se calentó a 40 °C y se dejó reposar a esta temperatura por 21 h. La solución se enfrió a ta, se diluyó con MeCN (10 mL), y se evaporó. El residuo se recuperó en EtOAc (70 mL) y se lavó con Na2CC>3 acuoso al 10% (30 mL), NaHCC>3 acuoso saturado (20 mL), y salmuera (20 mL). La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de sílice para proporcionar 115D (100 mg, 0.33 mmol, 97% de rendimiento) como un aceite incoloro. LC-MS Análisis Calculado para CI6H22FN04311.35, encontrado [M+H] 312.2. 115E. 2-((25,35,4R)-1- (2-fluoro-4-hidroxifenil)-4-hidroxi-3-metilpirrolidin-2-il)acetato de metilo: A una solución de 115D (83 mg, 0.27 mmol) en CH2Cl2 (1.1 mL) a 0 °C se agregó BF3»SMe2 (0.17 mL, 1.6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C por 4 h. Después de este tiempo, se agregaron cantidades adicionales de BF3*SMe2 (0.09 mL, 0.9 mmol) y CHC12 (0.5 mL) y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C por unas 3 h adicionales. La reacción se apagó con MeOH (5.0 mL) seguido por AcCl (0.6 mL) y la solución rojiza resultante se agitó a 0 °C por 20 min. Después, la solución se calentó a ta y se agitó por 2 h. Se agregó AcCl adicional (0.6 mL), y la mezcla se agitó a ta por 2 h y después se evaporó. El residuo se recuperó en EtOAc (60 mL) y se lavó con Na2CO3 acuoso al 10% (20 mL), NaHCCh acuoso saturado (20 mL), y salmuera (20 mL). La capa orgánica se secó (Na2S04) y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de sílice para dar 115E (16 mg, 0.054 mmol, 20% de rendimiento) como un aceite marrón. LC-MS Análisis Calculado para CI4HISFN04: 283.30, encontrado [M+H] 284.1. 115F. 2-((2S,3S,4R)-4-acetoxi-1- (2-fluoro-4-hidroxifenil)-3-metilpirrolidin-2-il)acetato de metilo: A una solución de 115E (26 mg, 0.092 mmol) en CH2CI2 (0.5 mL) a ta se agregó una solución de DMAP (2 mg, 0.02 mmol) en piridina (23 mL, 0.28 mmol). Se agregó AC2O (14 pL, 0.15 mmol) a la solución resultante y la mezcla de reacción se agitó a ta por 1.5 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (8 mL) y se apagó con K2C03 acuoso 1M (6 mL). La mezcla bifásica se agitó a ta por 1.5 h y después se diluyó con CH2Cl2 (50 mL). El pH de la capa acuosa se ajustó a 7.5 por la adición de HCl acuoso 1M y la mezcla bifásica se sacudió. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua (20 mL) y salmuera (20 mL), se secó (Na2SC>4), y se concentró. A una solución de el material crudo en MeOH (0.8 mL) y agua (0.2 mL) se agregó acetato de amonio (59 mg, 0.74 mmol) y la mezcla resultante se agitó a ta por 48 h. La mezcla se diluyó con EtOAc (40 mL) y se lavó con agua (20 mL) y salmuera (20 mL). La capa orgánica se secó (Na2SÜ4) y se evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía de sílice para proporcionar 115F (23 mg, 0.070 mmol, 74% de rendimiento) como un aceite incoloro. LC-MS Análisis Calculado para CI6H2OFN05: 325.33, encontrado [M+H] 326.2. 115G. 2-((2S,3S,4R)-4-acetoxi-1-(4-(((3,4-trans)-1- (5-cloro-2-metoxipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-il)oxi)-2- fluorofenil)-3-metilpirrolidin-2-il)acetato de metilo: A una solución agitada de 115F (23 mg, 0.067 mmol), 119A, Isómero 1 (27 mg, 0.10 mmol) y Ph3P (32 mg, 0.12 mmol) en THF (0.5 mL) a ta se agregó DBAD (28 mg, 0.12 mmol). La solución resultante se agitó a ta por 36 h y después se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de sílice para proporcionar 115G (28 mg, 0.049 mmol, 73% de rendimiento) como un aceite incoloro. LC-MS Análisis Calculado para C28H35CIFN3O6: 564.05, encontrado [M+H] 564.2, 566.
El Ejemplo 115: A una solución agitada de 115G (28 mg, 0.049 mmol) en THF (1.5 mL), i-PrOH (0.3 mL), y agua (0.3 mL) a ta se agregó LiOH acuoso 1M (0.30 mL, 0.30 mmol). Después de agitación a ta por 5 h, la mezcla de reacción se evaporó parcialmente para remover la mayoría de los solventes orgánicos. La solución restante se dividió entre agua (40 mL) y hexanos (15 mL). Las capas se separaron y la capa acuosa se acidificó a pH 3 por adición por goteo de HCl acuoso 1M y se extrajo con CH2CI2 (3 x 30 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4) y se concentraron para proporcionar el Ejemplo 115 (23 mg, 0.044 mmol, 89% de rendimiento) como un sólido blanco como un isómero único. LC-MS Análisis Calculado para C25H31CIFN3O5: 507.98, encontrado [M+H] 508.2, 510. RMN ¾ (500 MHz, CD2Cl2) d 7.96 (s, 1H), 7.04 (t, J=9.3 Hz, 1H), 6.74 (m, 2H), 6.29 (s, 1H), 4.06 (q, J=5 .7 Hz, 1H), 3.94 (dt, J=8.9, 4.0 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.51 (m, 3H), 3.42 (m, 1H), 3.29 (dd, J=10.7, 6.8 Hz, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.61 (dd, J=16.7, 5.4 Hz, 1H), 2.52 (dd, J=16.7, 2.8 Hz, 1H), 2.21 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.20 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.10 (d, J=6.7 Hz, 3H). 19F NMR d (471 MHz, CD2Cl2): -120.4. HPLC analítico (método ZORBAX®, 0% de inicio de Solvente B): RT = 7.60 min, HI: 99%. hGPR40 EC50 = 1619 nM. hGPR40 IP1 EC50 = 1600 nM.
Ejemplo 117 HCl del ácido 2-((2S,3S,4R)-1-(6-(((3,4-trarzs)-1-(5-Etoxi-2-fluorofenil)-3-metilpiperidin-4-il)oxi)piridin-3-il)-4-metoxi-3-metilpirrolidin-2-il)acético ' 117A. 2- (((3R,4R)-1-(5-Etoxi-2-fluorofenil)-3-metilpiperidin-4-il)oxi)-5-yodopiridina: A una solución de 431, Isómero 2 (0.325 g, 1.28 mmol), 5-yodopiridin-2-ol (0.425 g, 1.92 mmol), y BU3P (0.51 mL, 2.1 mmol) en tolueno (16 mL) se agregó ADDP (0.517 g, 2.05 mmol). La mezcla de reacción se sonicó por 99 min. La mezcla de reacción se vertió en hexanos, se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de sílice para proporcionar 117A (0.414 g, 0.906 mraol, 71% de rendimiento) como un aceite incoloro. LC-MS Análisis Calculado para C19H22FIN2O2: 456.29, encontrado [M+H] 457.1. RMN ¾ (500 MHz, CDCI3) d 8.30 (dd, J=2.3, 0.7 Hz, 1H), 7.78 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.91 (dd, J=12.4, 8.8 Hz, 1H), 6.59 (dd, J=8.7, 0.7 Hz, 1H), 6.52 (dd, J=7.3, 2.9 Hz, 1H), 6.39 (dt, J=8.8, 3.0 Hz, 1H), 4.78 (td, J=9.6, 4.4 Hz, 1H), 4.02-3.94 (m, 2H), 3.48-3.40 (m, 2H), 2.87 (td, J=11.7, 2.8 Hz, 1H), 2.57 (dd, J=12.1, 10.2 Hz, 1H), 2.29-2.21 (m, 1H), 2.20-2.09 (m, 1H), 1.80 (dddd, J=12.6, 11.3, 10.0, 4.1 Hz, 1H), 1.40 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.01 (d, J=6.9 Hz, 3H).
El Ejemplo 117 (sólido amarillo, 31.7 mg) se preparó como un isómero único a partir de 117A y 118F siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2. LC-MS Análisis Calculado para C27H36FN3O5: 456.29, encontrado [M+H] 457.1. RMN -H (500 MHz, acetonitrilo-d3) d 7.98 (dd, J=6.2, 2.9 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=9.5, 3.1 Hz, 1H), 7.53 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J=9.7 Hz, 1H), 7.26 (dd, J= 12.1, 9.2 Hz, 1H), 7.00 (dt, J=9.2, 3.3 Hz, 1H), 4.95 (td, J=9.8, 4.2 Hz, 1H), 4.04 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.97-3.87 (m, 1H), 3.86-3.76 (m, 2H), 3.76- 3.72 (m, 1H), 3.69 (dd, J=12.3, 2.9 Hz, 1H), 3.59-3.47 (m, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.05-2.90 (m, 1H), 2.79-2.57 (m, 3H), 2.56-2.48 (m, 1H), 2.44 (q, J=7.1 Hz, 1H), 1.36 (t, J=6.9 Hz, 3H), 1.13 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.99 (d, J=7.3 Hz, 3H). HPLC analítico: RT = 8.7 min, HI: 98.9%. hGPR40 EC50 = 140 nM. hGPR40 IP1 EC50 14 nM.
Ejemplo 118 HCl del ácido 2-((2S,3S,4R)-1-(4-(((3,4 -trans) -1 (5-Etoxi-2-fluorofenil)-3-metilpiperidin-4-il)oxi)fenil)-4-metoxi-3-metilpirrolidin-2-il)acético 118A. 4- ((terc-butildimetilsilil)oxi)-4,5-dihidro- 1 H-pirrol-1,2-dicarboxilato de (R)-1-Bencil 2-metilo: A una solución de 4-hidroxipirrolidin-2-carboxilato de (2S,4R)- etilo, HCl (10.0 g, 55.3 mmol) en CH2CI2 (76 mL) a ta se agregó imidazol (8.66 g, 127 mmol) y TBS-Cl (9.17 g, 60.8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante la noche. La mezcla de reacción se lavó con Na2CÜ3 acuoso al 10% (75 mL). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (75 mL). Las capas orgánicas combinadas se concentraron a un volumen pequeño y después se agregó tolueno y las fracciones se concentraron a -75 mL. La fase de tolueno se lavó con agua y después se usó directamente en la siguiente etapa. A la solución de el material crudo en tolueno enfriada a 0 °C se agregó agua (25 mL) seguido por NaDCC (6.69 g, 30.4 mmol). Después de 30 min, la mezcla de reacción se filtró a través de CELITE®, se lavó con tolueno (30 mL), y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con agua, se enfrió a 0 °C, y se agregó NEt3 (9.3 mL, 66 mmol). La mezcla de reacción se agitó por 1 h a 0 °C y después durante la noche a ta. La solución orgánica se lavó con agua (2x), se secó (MgSO4), y se concentró. El material crudo se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. A una solución de el material crudo en CH2Cl2 (101 mL) a -10 °C se agregó 2,6-lutidina (11.8 mL, 101 mmol) seguida por la adición por goteo de cloroformiato de bencilo (7.9 mL, 56 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a ta y se agitó durante la noche. Se agregó etilendiamina (0.50 mL, 7.4 mmol) a la mezcla de reacción, la cual se agitó por 15 min a ta y después se lavó con ácido cítrico acuoso 1N (60 mL) y HCl acuoso 1N (50 mL). La capa orgánica se lavó con agua, KH2P04 acuoso 1.5 N, y salmuera. La capa orgánica se secó (Na2S04), se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de sílice para proporcionar 118 A (16.3 g, 41.6 mmol, 82% de rendimiento) como un aceite incoloro. LC-MS Análisis Calculado para C20H29NO5SÍ: 391.55, encontrado [M+H] 392.0. RMN CH (500 MHz, CDCl3) d 7.40-7.29 (, 5H), 5.69-5.62 (m, 1H), 5.20-5.11 (m, 2H), 4.94 (dt, J=7.7, 3.2 Hz, 1H), 3.98 (dd, J=12.4, 8.0 Hz, 1H), 3.79 (dd, J=12 .2, 3.4 Hz, 1H), 3.71-3.62 (m, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.07 (d, J=3.3 Hz, 6H). 118B. 4- ((terc-butildimetilsilil)oxi)-3-metilpirrolidin-1,2-dicarboxilato de (2R,3S,4R)-1-Bencil 2-metilo: CuBrSMe2 (4.78 g, 23.2 mmol) se suspendió en Et20 anhidro (51 mL) y se enfrió a -40 °C. Una solución 1.6 M de MeLi en Et20 (29.1 mL, 46.5 mmol) se agregó por goteo por medio de embudo de adición. La solución se agitó por 1 h y después una solución de 118A (7.00 g, 17.9 mmol) en Et20 (20.4 mL) se agregó por goteo por medio de embudo de adición. La mezcla de reacción se agitó por 45 min a -45 °C y después se transfirió por medio de cánula a una solución vigorosamente agitada de NH4CI acuoso saturado y se agitó por 30 min. La capa orgánica se separó y se lavó con NH4C1 acuoso saturado. Las capas acuosas combinadas se extrajeron con hexanos. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSCu) y se concentraron. El material crudo se purificó por cromatografía de sílice para obtener 119B (5.11 g, 12.5 mmol, 70% de rendimiento) como un aceite incoloro. LC-MS Análisis Calculado para C21H33NO5SÍ: 407.58, encontrado [M+H] 408.2. RMN ¾ (500 MHz, CDCI3) d 7.40-7.27 (m, 5H), 5.21-5.00 (m, 2H), 4.01-3.90 (m, 1H), 3.87-3.80 (m, 1.6H), 3.77-3.71 (m, 1.8H), 3.59-3.56 (m, 1.6H), 3.36-3.28 (m, 1H), 2.33-2.25 (m, 1H), 1.11 (dd, J=7.2, 2.2 Hz, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.08-0.01 (m, 6H) . 118C. 4-hidroxi-3-metilpirrolidin-l,2-dicarboxilato de (2R,3S,4R)-1-bencil 2-metilo: A una solución de 118B (5.10 g, 12.5 mmol) en THF (42 mL) se agregó una solución 1M de TBAF en THF (19 mL, 19 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a ta por 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4), y se concentró. El material crudo se purificó por cromatografía de sílice para obtener 118C (3.61 g, 12.3 mmol, 98% de rendimiento) como un aceite incoloro, el cual se cristalizó a un sólido blanco después de reposar. LC-MS Análisis Calculado para C15H19NO5: 293.32, encontrado [M+H] 294.0. RMN ¾ (400 MHz, CDCI3) d 7.41-7.27 (m, 5H), 5.25-4.97 (m, 2H), 4.09-3.96 (m, 1H), 3.95-3.87 (m, 1H), 3.86-3.70 (m, 3H), 3.69-3.57 (m, 2H), 3.10-2.83 (m, 1H), 2.37 (td, J=6.9, 2.9 Hz, 1H), 1.12 (d, J=7.3 Hz, 3H). 118D. 4 -metoxi-3-metilpirrolidin-1,2-dicarboxilato de (2R,3S,4R)-1-Bencil 2-metilo: A una solución de 118C (0.299 g, 1.02 mmol) en DMF (5.1 mL) a 0 °C se agregó NaH al 60% (0.061 g, 1.5 mmol). La mezcla de reacción se agitó por 30 min y después se agregó Mel (0.064 mL, 1.0 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a ta y se agitó durante la noche. La reacción se apagó con agua y se diluyó con EtOAc. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua (4x). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSCL), y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de sílice para proporcionar 118D (0.266 g, 0.867 mmol, 85% de rendimiento) como un aceite incoloro. LC- MS Análisis Calculado para C16H21NO5: 307.34, encontrado [M+H] 308.0. RMN ¾ (500 MHz, CDCI3) d 7.40-7.27 (m, 5H), 5.25-4.99 (m, 2H), 4.09-3.95 (m, 1H), 3.88-3.77 (m, 1H), 3.76-3.57 (m, 3H), 3.52-3.43 (m, 2H), 3.29 (d, J=5.8 Hz, 3H), 2.57-2.42 (m, 1H), 1.14 (dd, J=7.2, 2.5 Hz, 3H). 118E. 2- (hidroximetil)-4-metoxi-3-metilpirrolidin- 1-carboxilato de (2R,3S,4R)-Bencilo: A una solución de 118D (0.265 g, 0.863 mmol) en THF (4.3 mL) a 0 °C se agregó una solución 2M de LÍBH4 (0.86 mL, 1.7 mmol) en THF. La mezcla de reacción se calentó a ta y se agitó durante la noche. La reacción se apagó con NH4C1 acuoso saturado y se diluyó con EtOAc/agua. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), y se filtró a través de un obturador de gel de sílice, se lavó con EtOAc, para proporcionar 118E (0.245 g, 0.878 mmol, 100% de rendimiento) como un aceite incoloro. LC-MS Análisis Calculado para C15H21NO4: 279.33, encontrado [M+H] 280.0. RMN ¾ (500 MHz, CDCls) d 7.44-7.31 (m, 6H), 5.26-5.10 (m, 2H), 4.41-4.29 (m, 1H), 3.81 (dd, J= 11.7, 5.6 Hz, 2H), 3.67 (br. s, 1H), 3.51- 3.43 (m, 1H), 3.42-3.33 (m, 4H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.13 (dd, J=9.8, 7.0 Hz, 3H). 118F. ((2R,3S,4R)-4-Metoxi-3-metilpirrolidin-2-il)metanol: A una solución de 118E (0.241 g, 0.863 mmol) en MeOH (8.6 mL) se agregó 10% de Pd/C (0.092 g, 0.086 mmol). El recipiente de reacción se purgó con argón (3x) y después con Ü (3x) y se agitó bajo H2 (1 rama) a ta por 2 h. La mezcla de reacción se filtró y se concentró para proporcionar 118F (0.129 g, 0.889 mmol, 100% de rendimiento) como un aceite incoloro. LC-MS Análisis Calculado para C7H15NO2: 145.20, encontrado [M+H] 146.1. RMN ? (500 MHz, CDCl3) d 3.70-3.64 (m, 1H), 3.59-3.52 (m, 1H), 3.47 (dt, J=5.2, 3.6 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.12-3.05 (m, 1H), 3.04-2.99 (m, 1H), 2.88-2.82 (m, 1H), 2.32 (br. s, 2H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.11 (d, J=7.2 Hz, 3H).
El Ejemplo 118 (sólido tostado, 54.4 mg) se preparó a partir de 118F y 18A, Isómero 2 siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2. LC-MS Análisis Calculado para C28H37FN2O5: 500.60, encontrado [M+H] 501.1. RMN ¾ (500 MHz, acetonitrilo-d3) d 8.01 (dd, J=6.3, 3.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.29 (dd, J=12.0, 9.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.05 (dt, J=9.1, 3.3 Hz, 1H), 4.40 (td, J=10.2, 4.4 Hz, 1H), 4.06 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.96 (td, J=6.9, 3.9 Hz, 1H), 3.93-3.83 (m, 3H), 3.82-3.77 (m, 1H), 3.75 (d, J=12.4 Hz, 1H), 3.71-3.64 (m, 1H), 3.59-3.52 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.01-2.87 (m, 2H), 2.77 (dd, J=17.5, 5.4 Hz, 1H), 2.58-2.47 (m, 1H), 2.47-2.33 (m, 2H), 1.38 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.24 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.10 (d, J=6 .6 Hz, 3H). HPLC analítico: RT = 10.8 min, HI: 95.1%. hGPR40 EC50 = 59 nM. hGPR40 IP1 EC50 = 13 nM.
Ejemplo 119 HCl del ácido 2-((2S,3S,4R)-1-(4-(((3,4- trans) -1- (5-Cloro-2-metoxipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-il)oxi)fenil)-4-metoxi-3-metilpirrolidin-2-il)acético 119A. (3,4-cis)-1-(5-Cloro-2-metoxipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-ol, Isómero 1 e Isómero 2: 27G (8.8 g, 34.2 mmol) se separó por SFC quiral para proporcionar 119A, Isómero 1 como un aceite incoloro (3.00 g, 11.7 mmol, 34% de rendimiento). LC-MS Análisis Calculado para C12H17CIN2O2: 256.10, encontrado [M+H] 257.0. RMN ¾ (400 MHz, CDCl3) d 7.96 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 3.97-3.91 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.27- 3.17 (m, 1H), 3.16-3.04 (m, 2H), 2.90 (dd, J=11.7, 9.9 Hz, 1H), 2.05 (dd, J=6.9, 2.9 Hz, 1H), 2.00-1.83 (, 2H), 1.42 (d, J=3.8 Hz, 1H), 1.03 (d, J=7.0 Hz, 3H). 119A, Isómero 2 (3.00 g, 11.7 mmol, 34% de rendimiento) se aisló como un aceite incoloro (3.00 g, 11.7 mmol, 34% de rendimiento). LC-MS Análisis Calculado para C12H17CIN2O2: 256.10, encontrado [M+H] 257.0. RMN ¾ (400 MHz, CDCI3) d 7.96 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 3.97-3.91 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.27-3.17 (m, 1H), 3.16-3.04 (m, 2H), 2.90 (dd, J=11.7, 9.9 Hz, 1H), 2.05 (dd, J=6 .9, 2.9 Hz, 1H), 2.00-1.83 (m, 2H), 1.42 (d, J=3.8 Hz, 1H), 1.03 (d, J=7.0 Hz, 3H). 119B. 5 -Cloro-4-((3,4 -trans) -4-(4-yodofenoxi)-3-metilpiperidin-1-il)-2-metoxipiridina: A una solución de 119A, Isómero 1 (0.519 g, 2.02 mmol), 4-yodofenol (0.579 g, 2.63 mmol), y BU3P (0.80 mL, 3.2 mmol) en tolueno (25 mL) se agregó ADDP (0.817 g, 3.24 mmol). La mezcla de reacción se sonicó por 99 min. La mezcla de reacción se vertió en hexanos, se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de sílice para proporcionar 119B (0.482 g, 1.05 mmol, 52% de rendimiento) como un aceite incoloro. LC-MS Análisis Calculado para C18H20CIIN2O2: 458.72, encontrado [M+H] 459.0. RMN ¾ (400 MHz, CDCl3) d 7.98 (s, 1H), 7.61-7.50 (m, 2H), 6.75-6.66 (m, 2H), 6.27 (s, 1H), 3.99-3.90 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.56-3.46 (m, 2H), 2.93-2.82 (m, 1H), 2.65 (dd, J= 12.3, 9.0 Hz, 1H), 2.23-2.08 (m, 2H), 1.82 (dtd, J= 13.1, 9.7, 3.9 Hz, 1H), 1.10 (d, J=6.6 Hz, 3H).
El Ejemplo 119 (sólido beige, 14.2 mg) se preparó a partir de 119B y 118F siguiendo el procedimiento del Ejemplo 17. LC-MS Análisis Calculado para C26H34CIN3O5: 504.02, encontrado [M] 504.2. RMN 1H (500 MHz, acetonitrilo-ds) d 8.01 (s, 1H), 7.67 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.10 (d, J=9.1 Hz, 2H), 6.47 (s, 1H), 4.29 (td, J=8.5, 4.1 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.98-3.88 (m, 4H), 3.88-3.82 (m, 1H), 3.82-3.76 (m, 1H), 3.41-3.32 (m, 4H), 3.11 (dd, J=13.3, 9.8 Hz, 1H), 2.90 (d, J=5.2 Hz, 1H), 2.80-2.73 (m, 1H), 2.44-2.34 (m, 1H), 2.31-2.23 (m, 1H), 2.16-2.05 (m, 1H), 1.78-1.67 (m, 1H), 1.22 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.07 (d, J=6.6 Hz, 3H). HPLC analítico: RT = 9.3 min, HI 95.3%. hGPR40 EC50 75 nM . hGPR40 IP1 EC5o 11 nM.
Ejemplo 120 HCl del ácido 2-((2R,4R)-1-(4-(((3,4 -trans) -1-(2- Fluoro-5-metoxi-d3-fenil)-3-metilpiperidin-4-il)oxi)fenil)-4-(trifluorometil)pirrolidin-2-il)acético El Ejemplo 120 (sólido blanco, 37 mg) se preparó a partir de Mel-d3 siguiendo el procedimiento del Ejemplo 39. LC-MS Análisis Calculado para C26H2/D3F4N2O4: 513.54, encontrado [M+H] 514.2. RMN 1H (500 MHz, acetonitrilo-d3) d 7.63-7.55 (m, 2H), 7.43 (dd, J=6.3, 3.0 Hz, 1H), 7.25 (dd, J=11.7, 9.2 Hz, 1H), 7.18-7.09 (m, 2H), 6.97 (dt, J=9.2, 3.2 Hz, 1H), 4.39- 4.26 (m, 2H), 4.05 (dd, J=12.4, 7.2 Hz, 1H), 3.81 (dd, J=12.2, 10.6 Hz, 1H), 3.75-3.60 (m, 4H), 3.42 (t, J=11.8 Hz, 1H), 2.90-2.72 (m, 3H), 2.65-2.52 (m, 1H), 2.43-2.34 (m, 1H), 2.26-2.13 (m, 2H), 1.09 (d, J=6.6 Hz, 3H). HPLC analítico: RT = 11.7 min, HI: 98.5%. hGPR40 EC50 = 77 nM.
Ejemplo 121 TFA del ácido 2-((2S,3S,4R)-1-(4-((1-(5-Etoxi-2 fluorofenil)piperidin-4-il)oxi)fenil)-4-metoxi-3- metilpirrolidin-2-il)acético El Ejemplo 121 (35.2 mg) se preparó a partir de 85C y 118F siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2. LC-MS Análisis Calculado para C27H35FN2O5: 486.58, encontrado [M+H] 487.1. RMN XH (500 MHz, DMS0-ds) d 7.05-6.96 (m, 1H), 6.88 (d, J=7.7 Hz, 2H), 6.49 (td, J=15.6, 7.8 Hz, 5H), 4.28 (br. s, 1H), 3.96 (d, J=6.3 Hz, 2H), 3.74-3.32 (m, 6H), 3.28 (br. s, 3H), 3.24 (br. S, 2H), 2.64-2.39 (m, 1H), 2.29 (d, J=6.6 Hz, 1H), 2.04-1.93 (m, 2H), 1.79-1.65 (m, J=8.3 Hz, 2H), 1.34- 1.25 (m, 3H), 0.94 (d, J=6.6 Hz, 3H) HPLC analítico (Acquity method): RT = 1.8 min, HI: 96.8%. hGPR40 EC50hGPR40 IP1 EC50 = 42 nM .
Ejemplo 122 TFA del ácido 2- ((2R,45)-1-(4-((1-(5-Etoxi-2 fluorofenil)piperidin-4-il)oxi)fenil)-4-(3 trifluorometil)fenil)pirrolidin-2-il)acético 122A. 4-oxopirrolidin-l,2-dicarboxilato de (R)-1 Bencil 2-metilo: A una solución de 4-hidroxipirrolidin-l,2-dicarboxilato de (2R,4R)-1-bencil 2-metilo (16.7 g, 59.7 mmol) en CH2CI2 (149 mL) se agregó TCCA (13.9 g, 59.7 mmol) seguido por la adición de TEMPO (0.093 g, 0.60 mmol). La mezcla de reacción se calentó a ta y se agitó por 15 min. La mezcla de reacción se filtró y se lavó con acuoso saturado Na2CÜ3, 0.HCl acuoso 1M, y salmuera. La capa orgánica se secó (MgSO4) y se concentró. El material se filtró a través de un obturador de gel de sílice para obtener 122A (12.6 g, 45.3 mmol, 76% de rendimiento) como un aceite incoloro, el cual se solidificó después de reposo a un sólido amarillo pálido. LC-MS Análisis Calculado para C14H15NO5: 277.27, encontrado [M+H] 278.0. RMN ¾ (500 MHz, CDCl3) d 7.43-7.28 (m, 5H), 5.27-5.20 (m, 1H), 5.19-5.08 (, 1H), 4.92-4.78 (, 1H), 4.07-3.88 (m, 2H), 3.81-3.56 (m, 3H), 3.03-2.87 (m, 1H), 2.61 (dd, J=18.8, 2.6 Hz, 1H). 122B. 1 ,4-dioxa-7-azaespiro [4.4]nonan-7,8-dicarboxilato de (R)-7-Bencil 8-metilo: 122A (12.6 g, 45.3 mmol) y etan-1,2-diol (2.5 mL, 45 mmol) se disolvieron en tolueno (450 mL). Se agregó TsOH (1.01 g, 5.89 mmol). La mezcla resultante se calentó a reflujo por 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta, se vertió en agua helada, se extrajo con EtOAc (3x), se lavó con salmuera, se secó (MgS04), y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía de sílice para proporcionar 122B (8.58 g, 26.7 mmol, 59% de rendimiento) como un aceite amarillo pálido, el cual se solidificó después de reposar. LC-MS Análisis Calculado para C16H19NO6: 321.33, encontrado [M+H] 322.0. RMN ¾ (400 MHz, CDCI3) d 7.42-7.27 (m, 5H), 5.25-4.99 (m, 2H), 4.60-4.42 (m, 1H), .02-3.87 (m, 4H), 3.82- 3.53 (m, 5H), 2.48-2.34 (m, 1H), 2.29-2.17 (m, 1H). 122C. (5)-2-(7-(4-((1-(5-Etoxi-2-fluorofenil)piperidin-4-il)oxi)fenil)-1,4-dioxa-7-azaespiro[4.4]nonan-8-il)acetonitrilo: 122C se preparó a partir de 122B y 85C siguiendo el procedimiento del Ejemplo 118. LC-MS Análisis Calculado para C27H32FN3O4: 481.56, encontrado [M+H] 482.2. RMN H (500 MHz, CDCI3) d 6.95-6.87 (m, 3H), 6.53 (dd, J=7.4, 3.0 Hz, 1H), 6.51-6.45 (m, 2H), 6.40 (dt, J=8.8, 3.2 Hz, 1H), 4.29 (tt, J=7.4, 3.6 Hz, 1H), 4.23-4.16 (m, 1H), 4.10-4.05 (m, 1H), 4.05-4.01 (m, 1H), 4.01-3.95 (m, 4H), 3.47-3.43 (m, 1H), 3.42-3.37 (m, 1H), 3.37-3.30 (m, 2H), 2.94 (ddd, J=11.8, 8.3, 3.3 Hz, 2H), 2.80- 2.75 (m, 1H), 2.75-2.68 (m, 1H), 2.46 (dd, J=13.3, 8.1 Hz, 1H), 2.22 (dd, J=13.2, 1.4 Hz, 1H), 2.12-2.05 (m, 2H), 1.99- 1.90 (m, 2H), 1.39 (t, J=7.0 Hz, 3H). 122D. (5)-2-(1-(4-((1-(5-Etoxi-2-fluorofenil)piperidin-4-il)oxi)fenil)-4-oxopirrolidin-2-il)acetonitrilo: A una solución de 122C (1.36 g, 2.82 mmol) en acetona (39 mL) y agua (17 mL) (se purgó con argón por 10 min) se agregó TsOH (2.14 g, 11.3 m ol). La mezcla de reacción se calentó a 56 °C por 30 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se diluyó con EtOAc/agua. Se agregó K2HPO4 acuoso 1.5M para basificar la mezcla de reacción y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSCU), y se concentraron. 122D (1.16 g, 2.66 mmol, 94% de rendimiento) se aisló como un sólido marrón ligero y se usó sin purificación adicional. LC-MS Análisis Calculado para C25H28FN3O3:437.51, encontrado [M+H] 438.1. RMN 2H (400 MHz, CDCI3) d 7.00-6.95 (m, 2H), 6.91 (dd, J=12.1, 8.8 Hz, 1H), 6.67-6.61 (m, 2H), 6.54 (dd, J=7.4, 3.0 Hz, 1H), 6.40 (dt, J=8.8, 3.1 Hz, 1H), 4.58 (tt, J=8.0, 2.9 Hz, 1H), 4.34 (tt, J=7.4, 3.7 Hz, 1H), 3.98 (q, J=6.9 Hz, 2H), 3.86-3.71 (m, 2H), 3.39-3.28 (m, 2H), 3.05 (dd, J=18.6, 8.5 Hz, 1H), 2.96 (ddd, J=ll.9, 8.1, 3.3 Hz, 2H), 2.72 (ddd, J=17.6, 12.3, 2.5 Hz, 2H), 2.57 (dd, J=16.8, 7.6 Hz, 1H), 2.16-2.06 (m, 2H), 2.02-1.89 (m, 2H), 1.40 (t, J=6.9 Hz, 3H). 122E. Trifluorometansulfonato de (5)-5- (Cianometil)-1-(4-((1-(5-etoxi-2-fluorofenil)piperidin-4-il)oxi)fenil)-2,5-dihidro-IH-pirrol-3-ilo: A una solución de 1 M solución de NaHMDS (0.75 mL, 0.75 mmol) en THF (3.4 mL) a -78 °C se agregó una solución de 122D (0.300 g, 0.686 mmol) en THF (3.4 mL) por goteo. La mezcla de reacción se agitó por 30 min y después una solución de metansulfonamida de 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-(trifluorometil)sulfonilo (0.294 g, 0.823 mmol) en THF (3.4 mL) se agregó por goteo. La mezcla de reacción se agitó por 2 h a -78 °C, se apagó con K2HPO4 acuoso 1.5M, y se extrajo con EtOAc (2x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), y se concentraron. El producto crudo se purificó por cromatografía de sílice para proporcionar 122E (0.309 g, 0.543 mmol, 79% de rendimiento) como un aceite incoloro. LC-MS Análisis Calculado para C26H27F4N3O5S: 569.57, encontrado [M+H] 570.0.
RMN ? (400 MHz, CDCl3) d 6.98-6.86 (m, 3H), 6.58-6.49 (m, 3H), 6.40 (dt, J=8.8, 3.2 Hz, 1H), 5.93 (q, J=1.8 Hz, 1H), 4.93-4.83 (m, 1H), 4.53 (ddd, J=13.3, 6.7, 1.9 Hz, 1H), 4.36- 4.27 (m, 1H), 4.22-4.15 (m, 1H), 3.98 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.39-3.28 (m, 2H), 2.95 (ddd, J=11.8, 8.2, 3.3 Hz, 2H), 2.82- 2.78 (m, 2H), 2.15-2.05 (m, 2H), 2.01-1.88 (m, 2H), 1.40 (t, J=6.9 Hz, 3H). 122F. (5)-2-(1-(4-((1-(5-Etoxi-2-fluorofenil)piperidin-4-il)oxi)fenil)-4-(3-(trifluorometil)fenil)-2,5-dihidro-1H-pirrol-2-il)acetonitrilo: A una solución de 122E (0.030 g, 0.053 mmol) y ácido (3-(trifluorometil)fenil)borónico (0.015 g, 0.079 mmol) en dioxano (0.53 mL) se agregó una solución acuosa 2 M de Na2CO3 (0.066 mL, 0.13 mmol). El recipiente de reacción se purgó con argón por 10 min y después se agregó Pd(Ph3P)4 (1.2 mg, 1.1 mmo?). La mezcla de reacción se sometió a microondas a 150 °C por 3 min. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc/agua y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSC^), y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de sílice para proporcionar 122F (0.024 g, 0.043 mmol, 81% de rendimiento).
LC-MS Análisis Calculado para C32H31F4N3O2: 565.60, encontrado [M+H] 566.3. RMN ¾ (500 MHz, CDCl3) d 7.74-7.64 (m, 2H), 7.61 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.56-7.49 (m, 1H), 7.00-6.95 (m, 2H), 6.92 (dd, J=12.1, 8.8 Hz, 1H), 6.67-6.60 (m, 2H), 6.55 (dd, J=7.3, 2.9 Hz, 1H), 6.46-6.37 (m, 2H), 4.98 (td, J=6.3, 2.9 Hz, 1H), 4.81 (ddd, J=13.2, 6.1, 1.9 Hz, 1H), 4.45 (dt, J=13.1, 2.4 Hz, 1H), 4.32 (tt, J=7.4, 3.6 Hz, 1H), 4.03-3.93 (m, 2H), 3.40-3.31 (m, 2H), 2.96 (ddd, J=11.7, 8.1, 3.3 Hz, 2H), 2.92- 2.85 (m, 1H), 2.75 (dd, J=16.6, 7.0 Hz, 1H), 2.15-2.07 (m, 2H), 2.02-1.92 (m, 2H), 1.40 (t, J=7.0 Hz, 3H). 122G. 2- ((2R,45)-1-(4-((1-(5-Etoxi-2-fluorofenil)piperidin-4-il)oxi)fenil)-4-(3- (trifluorometil)fenil)pirrolidin-2-il)acetonitrilo: A una solución de 122F (0.024 g, 0.043 mmol) en MeOH (2 mL) se agregó 10% de Pd/C (2.3 mg, 2.1 mmo?). El recipiente de reacción se purgó con argón (3x) y después H2 (3x) y se agitó bajo H2 101.32 kpa (1 atm) a ta. Después de 1 h, un precipitado gris se formó en la reacción. Se agregó EtOAc (2 mL) y Pd/C adicional (2.3 mg, 2.2 pmol). El recipiente de reacción se purgó con argón (3x) y después ¾ (3x) y se agitó bajo H2 101.32 kpa (1 atm) a ta por 2 h. La mezcla de reacción se filtró y se concentró para proporcionar 122G (0.0221 g, 0.039 mmol, 91% de rendimiento) como un aceite amarillo pálido. LC-MS Análisis Calculado para C32H33F4N3O2: 567.62, encontrado [M+H] 568.3 El Ejemplo 122 (7.4 mg) se preparó a partir de 122G siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2. LC-MS Análisis Calculado para C32H34F4N2O4: 586.62, encontrado [M+H] 587.3.
RMN XH (500 MHz, DMSO-de) d 12.16 (br. s, 1H), 7.75-7.67 (m, 2H), 7.63-7.54 (m, 2H), 7.00 (dd, J=12.4, 8.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.61 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.53 (dd, J=7.4, 2.8 Hz, 1H), 6.46 (dt, J=8.7, 2.9 Hz, 1H), 4.31 (dt, J=7.6, 3.9 Hz, 1H), 4.10 (q, J=7.0 Hz, 1H), 3.97 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.72-3.61 (m, 1H), 3.55-3.44 (m, 3H), 3.29-3.21 (m, 2H), 2.93-2.78 (m, 2H), 2.77-2.68 (m, 1H), 2.20 (dd, J=15.4, 9.9 Hz, 1H), 2.01 (d, J=7.7 Hz, 3H), 1.79-1.68 (m, 2H), 1.30 (t, J=6.9 Hz, 3H). HPLC analítico (método Acquity): RT = 1.9 min, HI: 100%. hGPR40 EC50 = 240 nM.
Ejemplo 123 TFA del ácido 2- ((2R,45)-1-(4-((1-(5-Etoxi-2-fluorofenil)piperidin-4-il)oxi)fenil)-4-(6-metoxipiridin-3-il)pirrolidin-2-il)acético El Ejemplo 123 (aceite ámbar, 3.5 mg) se preparó partir de 122E y ácido (6-metoxipiridin-3-il)borónico siguiendo el procedimiento a partir del Ejemplo 122. LC-MS Análisis Calculado para C31H36FN3O5: 549.63, encontrado [M+H] 550.0. RMN 1H (400 MHz, acetonitrilo-d3) d 8.16 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.85 (dd, J=8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.10-6.97 (m, 3H), 6.88 (dd, J=8.7, 0.6 Hz, 1H), 6.71 (dd, J=7.2, 3.0 Hz, 1H), 6.58 (dt, J=8.9, 3.1 Hz, 1H), 4.55 (br. s, 1H), 4.11-4.03 (m, 1H), 4.00 (q, J=7.0 Hz, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.91-3.76 (m, 3H), 3.44 (ddd, J=11.6, 7.7, 3.4 Hz, 2H), 3.11 (ddd, J=ll.8, 8.1, 3.4 Hz, 2H), 2.91-2.74 (m, 2H), 2.72-2.59 (m, 1H), 2.22-2.12 (m, 3H), 1.34 (t, J=6.9 Hz, 4H). HPLC analítico: RT = 9.4 min, HI: 93.3%. hGPR40 EC50 = 270 nM. hGPR40 IP1 EC50 = 51 nM.
Ejemplo 124 TFA del ácido 2- ((2R,4R)-1-(4-((1-(5-Etoxi-2-fluorofenil)piperidin-4-il)oxi)fenil)-4-(3-metoxibencil)pirrolidin-2-il)acético 124A. (S)-2-(1-(4-((1-(5-Etoxi-2-fluorofenil)piperidin-4-il)oxi)fenil)-4-(3-metoxibencil)-2,5-dihidro-1H-pirrol-2-il)acetonitrilo: A una suspensión de polvo de zinc (0.049 g, 0.75 mmol) en THF anhidro (0.33 mL) se agregó secuencialmente con agitación bromuro de etileno (1.7 mL, 0.020 mmol) y TMSCl (1.3 pL, 10 pmol) bajo argón. La mezcla se calentó con agitación a 65 °C por 20 min. Una solución de 1-(bromometil)-3-metoxibenceno (0.070 mL, 0.50 mmol) en THF (0.66 mL) se agregó por goteo. La mezcla se agitó a 65 °C por 2 h, se enfrió a ta, y se usó directamente en la siguiente etapa. Un vial de microondas se cargó con 122E (0.031 g, 0.055 mmol) y Pd(Ph3P)4 (1.2 mg, 1.1 pmol) y después se purgó con argón. Se agregó THF (0.27 mL) seguido por la solución de bromuro de (3-metoxibencil)zinc(II) (0.21 mL). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C por 2 h. La reacción se apagó con agua y se diluyó con EtOAc. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. El producto crudo se purificó por cromatografía de sílice para proporcionar 124A (0.021 g, 0.040 mmol, 73% de rendimiento) como un aceite amarillo pálido. Análisis LC-MS Calculado para C33H36FN3O3 : 541.66, encontrado [M+H] 542.3.
RMN ¾ (400 MHz, CDCl3) d 6.97-6.87 (m, 4H), 6.86-6.75 (m, 3H), 6.58-6.50 (m, 1H), 6.50-6.43 (m, 2H), 6.40 (dt, J=8.7, 3.0 Hz, 1H), 5.65-5.58 (m, 1H), 4.74 (br. s, 1H), 4.31-4.21 (m, 2H), 3.98 (q, J=6.9 Hz, 2H), 3.93-3.86 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.61-3.46 (, 2H), 3.34 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.99-2.89 (m, 2H), 2.77-2.63 (m, 2H), 2.14-2.02 (m, 2H), 2.01-1.87 (m, 2H), 1.39 (t , J=6 . 9 Hz , 3H) .
El Ejemplo 124 (sólido beige, 12.1 mg) se preparó a partir de 124A siguiendo el procedimiento del Ejemplo 122. Análisis LC-MS Calculado para C33H39FN2O5: 562.67, encontrado [M+H] 563.2. RMN 1H (400 MHz, acetonitrilo-d3) d 7.26-7.11 (m, 3H), 7.03-6.91 (m, 3H), 6.86-6.75 (m, 3H), 6.58 (dd, J=7.4, 3.0 Hz, 1H), 6.46 (dt, J=8.8, 3.2 Hz, 1H), 4.53-4.40 (m, 1H), 4.15-4.02 (m, 1H), 3.98 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.66-3.53 (m, 1H), 3.52-3.40 (m, 1H), 3.37-3.27 (m, 2H), 2.97 (ddd, J=ll.9, 8.6, 3.2 Hz, 2H), 2.90-2.70 (m, 4H), 2.56 (dd, J=15.8, 8.1 Hz, 1H), 2.44 (dt, J=12.9, 6.3 Hz, 1H), 2.14-2.03 (m, 2H), 1.90-1.78 (m, 2H), 1.78-1.65 (m, 1H), 1.33 (t, J=6.9 Hz, 3H). HPLC analítico: RT = 9.3 min, HI: 95.3%. hGPR40 EC50 = 380 nM. hGPR40 IP1 EC50 = 47 nM.
Ej emplo 125 TFA del ácido 2- ((2R,4R)-1-(4-((1-(5-Etoxi-2-fluorofenil)piperidin-4-il)oxi)fenil)-4-henoxipirrolidin-2-il)acético 125A. 4-(benciloxi)pirrolidin-1,2-dicarboxilato de (2R,4S)-1-terc-Butil 2-metilo: A una solución de 4-hidroxipirrolidin-1,2-dicarboxilato de (2R,4S)-1-terc-butil 2-metilo (4.19 g, 17.1 mmol) en DMF (27 mL) a 0 °C se agregó bromuro de bencilo (4.5 mL, 38 mmol) seguido por Ag2Ü (4.35 g, 18.8 mmol). La mezcla de reacción se calentó a ta y se agitó por 1 semana. La mezcla de reacción se diluyó con éter y se filtró. Lo filtrado se diluyó con Et2Ü y se lavó con agua, salmuera, se secó (MgSCU), y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de sílice para proporcionar 125A (5.21 g, 15.6 mmol, 91% de rendimiento) como un aceite incoloro. Análisis LC-MS Calculado para CI8H25N05: 335.40, encontrado [M+H] 336.0. RMN ¾ (500 MHz, CDCI3) d 7.39-7.27 (m, 5H), 4.57-4.41 (m, 2H), 4.39-4.30 (m, 1H), 4.23-4.12 (m, 1H), 3.76-3.71 (m, 3H), 3.70-3.48 (m, 2H), 2.46-2.29 (m, 1H), 2.12-2.00 (m, 1H), 1.51-1.37 (m, 9H). 125B. 2-((2S,4S)-4-(Benciloxi)-1-(4-((1-(5-etoxi-2-fluorofenil)piperidin-4-il)oxi)fenil)pirrolidin-2-il)acetonitrilo: Se preparó 125B a partir de 125A siguiendo el procedimiento del Ejemplo 17. Análisis LC-MS Calculado para C32H36FN3O3: 529.65, encontrado [M+H] 530.3. RMN ¾ (500 MHz, CDCI3) d 7.38-7.27 (m, 5H), 6.95-6.85 (m, 3H), 6.58-6.51 (m, 2H), 6.43-6.35 (m, 1H), 4.59-4.51 (m, 2H), 4.29 (tt, J=7.4, 3.6 Hz, 1H), 3.98 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.38-3.28 (m, 1H), 2.99-2.90 (m, 1H), 2.73-2.64 (m, 1H), 2.54 (dd, J=16.8, 7.4 Hz, 1H), 2.43 (ddd, J=13.1, 7.4, 5.4 Hz, 1H), 2.27 (dt, J=13.3, 5.4 Hz, 1H), 2.15-2.05 (m, 2H), 2.01-1.89 (m, 2H), 1.40 (t, J=6.9 Hz, 3H). 125C. 2 -((2S,4S)-1-(4-((1-(5-EtOXÍ-2-fluorofenil)piperidin-4-il)oxi)fenil)-4-hidroxipirrolidin-2-il)acetonitrilo: A una solución de 125B (3.36 g, 6.35 mmol) en MeOH (127 mL) se agregó formiato de amonio (2.40 g, 38.1 mmol) y 10% de Pd/C (2.03 g, 1.90 mmol). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de sílice para proporcionar 125C (2.04 g, 4.65 mmol, 73% de rendimiento) como un aceite incoloro. Análisis LC-MS Calculado para C25H30FN3O3: 439.52, encontrado [M+H] 440.2. RMN CH (500 MHz, CDCI3) d 6.95-6.87 (m, 3H), 6.60-6.50 (m, 3H), 6.43-6.37 (m, 1H), 4.74-4.66 (m, 1H), 4.30 (tt, J=7.4, 3.6 Hz, 1H), 4.25-4.17 (m, 1H), 3.98 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.82 (dd, J=10.2, 5.0 Hz, 1H), 3.38-3.29 (m, 2H), 3.27-3.15 (m, 1H), 2.98-2.89 (m, 2H), 2.74-2.65 (m, 1H), 2.63-2.53 (m, 1H), 2.40-2.32 (m, 1H), 2.32-2.20 (m, 1H), 2.17-2.05 (m, 2H), 2.02-1.89 (m, 2H), 1.39 (t, J=7.0 Hz, 3H). 125D. 2- ((2R,45)-1-(4-((1-(5-etoxi-2-fluorofenil)piperidin-4-il)oxi)fenil)-4-hidroxipirrolidin-2-il)acetato de etilo: Se disolvió 125C (2.04 g, 4.64 mmol) en EtOH (46.4 mL) y se agregó KOH acuoso 6M (15 mL, 93 mmol). La mezcla de reacción se selló y se calentó a 120 °C por 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se diluyó con EtOH (100 mL). La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y HCl acuoso 12.1M (8.1 mL, 97 mmol) se agregó por goteo para acidificar la mezcla de reacción, la cual se filtró, y se concentró. En un matraz separado, se agregó AcCl (9.90 mL, 139 mmol) a EtOH (93 mL) por goteo a 0 °C. La solución se calentó a ta y se agitó por 30 min. La solución se agregó a la mezcla de sal/producto inseparable de ácido 2- ((2R,45)-1-(4-((1-(5-etoxi-2-fluorofenil)piperidin-4-il)oxi)fenil)-4-hidroxipirrolidin-2-il)acético (2.13 g, 4.64 mmol) y se sonicó para ayudar a romper los sólidos. La solución se tornó amarilla y se agitó por 1 h a ta. La mezcla de reacción se concentró, se redisolvió en CH2CI2, y se basificó con K2HPO4 acuoso 1.5 M. El producto se extrajo con EtOAc (3x) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), y se concentraron. El producto crudo se purificó por cromatografía de sílice para proporcionar 125D (1.94 g, 3.98 mmol, 86% de rendimiento) como un aceite marrón. Análisis LC-MS Calculado para C27H35FN2O5: 486.58, encontrado [M+H] 487.2. RMN ¾ (500 MHz, CDCI3) d 6.93-6.87 (m, 3H), 6.60-6.56 (m, 2H), 6.53 (dd, J=7.3, 2.9 Hz, 1H), 6.39 (dt, J=8.8, 3.2 Hz, 1H), 4.64-4.56 (m, 1H), 4.28 (tq, J=7.2, 3.7 Hz, 2H), 4.19-4.09 (m, 2H), 3.98 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.65 (dd, J=9.9, 5.2 Hz, 1H), 3.38-3.29 (m, 2H), 3.18 (dd, J=9.8, 3.4 Hz, 1H), 2.97-2.90 (m, 2H), 2.87 (dd, J= 15.1, 3.0 Hz, 1H), 2.27-2.20 (m, 1H), 2.19-2.05 (m, 4H), 2.00-1.89 (m, 2H), 1.65 (d, J=5.8 Hz, 1H), 1.39 (t, J=6.9 Hz, 3H), 1.27 (t, J=7.2 Hz, 3H).
Ejemplo 125: A una solución de 125D (0.041 g, 0.084 mmol), PI13P (0.033 g, 0.13 mmol), y fenol (0.012 g, 0.13 mmol) en THF (0.85 mL) se agregó DEAD (0.020 mL, 0.13 mmol). La mezcla de reacción se agitó por 2 h a ta. La mezcla de reacción se concentró y la purificación por cromatografía de sílice obtuvo 2- ((2R,4R)-1-(4-((1-(5-etoxi-2-fluorofenil)piperidin-4-il)oxi)fenil)-4-fenoxipirrolidin-2-il)acetato de etilo como un aceite incoloro. A una solución de 2-((2R,4R)-1-(4-((1-(5-etoxi-2-fluorofenil)piperidin-4-il)oxi)fenil)-4-fenoxipirrolidin-2-il)acetato de etilo en THF (1.5 mL) y agua (0.15 mL) se agregó solución acuosa 1M de LiOH (0.84 mL, 0.84 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a ta por 3 días. La mezcla de reacción se acidificó con HCl acuoso 3M (0.11 mL) y se concentró. El producto crudo se purificó por RP-Prep HPLC para proporcionar el Ejemplo 125 (22.0 mg, 0.034 mmol, 41% de rendimiento). Análisis LC-MS Calculado para C31H35FN2O5: 534.62, encontrado [M+H] 535.2. RMN ¾ (500 MHz, DMSO-de) d 7.31 (t, J=8.0 Hz, 2H), 7.05-6.93 (m, 4H), 6.90 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.58-6.50 (m, 3H), 6.46 (dt, J=8.7, 3.1 Hz, 1H), 5.16 (t, J=4.7 Hz, 1H), 4.29 (dt, J=7.6, 4.0 Hz, 1H), 4.09 (t, J=8.4 Hz, 1H), 3.97 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.58-3.53 (m, 3H), 3.29-3.21 (m, 2H), 2.93-2.83 (m, 1H), 2.73-2.66 (m, 1H), 2.49-2.38 (m, 2H), 2.09 (d, J= 13.8 Hz, 1H), 1.99 (br. s, 2H), 1.78-1.66 (m, 2H), 1.29 (t, J=7.0 Hz, 3H) . HPLC analítico (Acquity): RT = 2.0 min, HI: 100%. hGPR40 EC50 450 nM.
Ejemplo 126 TFA del ácido 2- ((2R,4S)-1-(4-((1-(5-Etoxi-2 fluorofenil)piperidin-4-il)oxi)fenil)-4-(1-metil-IH-pirazol-4-il)pirrolidin-2-il)acético El Ejemplo 126 se preparó a partir de 122E y 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol siguiendo el procedimiento del Ejemplo 122. Análisis LC-MS Calculado para C29H35FN4O4: 522.61, encontrado [M+H] 523.2. RMN *H (500 MHz, DMSO-d6) d 7.60 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.06-6.98 (m, 1H), 6.91 (d, J=7.7 Hz, 2H), 6.61 (br. s, 2H), 6.55 (d, J=6.9 Hz, 1H), 6.48 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.38-4.27 (m, 1H), 4.10-4.02 (m, 1H), 3.99 (q, J=6.9 Hz, 2H), 3.80 (br. s, 3H), 3.61-3.52 (m, 1H), 3.39-3.32 (m, 1H), 3.28 (d, J=6.6 Hz, 3H), 2.93-2.87 (m, 1H), 2.63 (dd, J=12.5, 6.7 Hz, 1H), 2.58- 2.54 (m, 2H), 2.17-2.07 (m, 1H), 2.06-1.96 (m, 2H), 1.86 (q, J=9.3 Hz, 1H), 1.75 (d, J=9.6 Hz, 2H), 1.31 (t, J=6.7 Hz, 3H). HPLC analítico (Acquity): RT = 1.9 min, HI: 100%. hGPR40 EC50 810 nM.
Ej emplo 128 HCl del ácido 2-((4R)-4-(4-cianofenoxi)-1-(4-((1- (5-etoxi-2-fluorofenil)piperidin-4-1)oxi)fenil)pirrolidin-2-il)acético El Ejemplo 128 (sólido beige, 1.9 g) se preparó a partir de 4-cianofenol y 125C siguiendo el procedimiento del Ejemplo 125. Análisis LC-MS Calculado para C32H34FN3O5: 559.63, encontrado [M+H] 560.2. RMN 1H (500 MHz, acetonitrilo-ds) d 7.85 (dd, J=6.1, 3.0 Hz, 1H), 7.73-7.63 (, 4H), 7.29 (dd, J=12.0, 9.2 Hz, 1H), 7.18-7.12 (m, 2H), 7.11-7.06 (m, 2H), 7.03 (dt, J=9.1, 3.4 Hz, 1H), 5.42-5.34 (m, 1H), 4.82 (dt, J=5.5, 2.8 Hz, 1H), 4.35-4.25 (m, 1H), 4.05 (q, J=6.9 Hz, 2H), 3.99 (d, J=4.4 Hz, 2H), 3.94-3.84 (m, 2H), 3.68-3.58 (m, 2H), 3.08 (dt, J= 14.1, 7.1 Hz, 1H), 2.99-2.91 (m, 1H), 2.90- 2.82 (m, 1H), 2.66-2.61 (m, 2H), 2.38-2.23 (m, 3H), 1.37 (t, J=6.9 Hz, 3H). HPLC analítico: RT = 11.1 min, HI: 96.9%. hGPR40 EC50 = 1300 nM.
Ejemplo 130 TFA del ácido 2 - ( (2R, 4R) -4 -ciano- l- (4 - ( ( 1- ( 5-etoxi -2 -f luorofenil) piperidin-4 -1 ) oxi ) fenil) pirrolidin-2 - il ) acético 13OA. 2 -((2R,4R)-4-ciano-1-(4-((1-(5-etoxi-2-fluorofenil)piperidin-4-il)oxi)fenil)pirrolidin-2-il)acetato de etilo: se disolvió 125C en CH2CI2 (1 mL) y se enfrió a 0 °C. Se agregaron secuencialmente MsCl (0.012 mL, 0.15 mmol) y NEt3 (0.029 mL, 0.21 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C por 40 min. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con HCl acuoso 1N, NaHCO3 acuoso saturado, y salmuera. La capa orgánica se secó (MgSO4) y se concentró. El producto crudo se redisolvió en DMSO (1 mL) y se agregó NaCN (0.020 g, 0.41 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante la noche y después se calentó a 90 °C por 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se apagó con agua. El producto se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO¾), y se concentraron. El producto crudo se purificó por cromatografía de sílice para proporcionar 130A (0.036 g, 0.072 mmol, 70% de rendimiento) como un aceite amarillo. Análisis LC-MS Calculado para C28H34FN3O4: 495.59, encontrado [M+H] 496.1. RMN ¾ (400 MHz, CDCI3) d 6.96-6.86 (m, 3H), 6.64-6.57 (m, 2H), 6.53 (dd, J=7.4, 3.0 Hz, 1H), 6.40 (dt, J=8.8, 3.2 Hz, 1H), 4.30 (tt, J=7.4, 3.6 Hz, 1H), 4.24-4.11 (m, 3H), 3.98 (q, J=6 .9 Hz, 2H), 3.71 (dd, J=9.5, 5.1 Hz, 1H), 3.54 (dd, J=9.5, 7.5 Hz, 1H), 3.40-3.28 (m, 2H), 3.26-3.16 (m, 1H), 3.00-2.86 (m, 3H), 2.68-2.57 (m, 1H), 2.53 (dd, J=16.1, 10.3 Hz, 1H), 2.31-2.20 (m, 1H), 2.16-2.02 (m, 2H), 2.01-1.89 (m, 2H), 1.39 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.28 (t, J=7.2 Hz, 3H).
El Ejemplo 130 (19.9 mg) se preparó a partir de 130A siguiendo el procedimiento del Ejemplo 125. Análisis LC-MS Calculado para C26H30FN3O4: 467.53, encontrado [M+H] 468.2.
RMN ¾ (500 MHz, DMSO-d6) d 7.01 (dd, J=12.7, 8.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.62 (d, J=9.1 Hz, 2H), 6.54 (dd, J=7. , 2.8 Hz, 1H), 6.47 (dt, J=8.8, 3.0 Hz, 1H), 4.34 (dt, J=7.6, 4.0 Hz, 1H), 4.07-4.01 (m, 1H), 3.98 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.64 (dd, J=9.4, 4.1 Hz, 2H), 3.44-3.39 (m, 1H), 3.31- 3.21 (m, 2H), 2.95-2.84 (m, 2H), 2.78-2.69 (m, 1H), 2.59-2.53 (m, 1H), 2.41 (dd, J=15.7, 10.5 Hz, 1H), 2.17-2.08 (m, 1H), 2.00 (br. s, 2H), 1.79-1.69 (m, 2H), 1.31 (t, J=6.9 Hz, 3H).
HPLC analítico (Acquity): RT = 1.7 min, HI: 99%. hGPR40 EC50 = 2100 nM.
Ejemplo 131 ácido 2-((2R,3R,4S)-1-(4-(((3,4-trans)-1-(5-cloro- 2-metoxipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-il)oxi)fenil)-4-metoxi-3-metilpirrolidin-2-il)acético El Ejemplo 131 (0.5 mg) se preparó a partir de ((2Sf3R,4S)-4-metoxi-3-metilpirrolidin-2-il)metanol y 119B siguiendo el procedimiento del Ejemplo 118. Análisis LC-MS Calculado para C26H34CIN3O5: 504.02, encontrado [M] 504.3. RMN ¾ (500 MHz, DMSO-de) d 12.27 (br. s, 1H), 8.02 (s, 1H), 6.88 (d, J=9.1 Hz, 2H), 6.48 (d, J=9.1 Hz, 2H), 6.40 (s, 1H), 3.86 (td, J=8.8, 4.1 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.64 (br. s, 1H), 3.59 (d, J=8.3 Hz, 1H), 3.49-3.42 (m, 2H), 3.39-3.35 (m, 2H), 3.28 (S, 3H), 2.86 (t, J=10.3 Hz, 1H), 2.65 (dd, J=12.2, 9.8 Hz, 1H), 2.58 (dd, J=15.4, 2.8 Hz, 1H), 2.44 (dd, J=15.4, 10.5 Hz, 1H), 2.32-2.25 (m, 1H), 2.12-2.04 (m, 1H), 1.99-1.88 (m, 1H), 1.64-1.52 (m, 1H), 1.08-1.01 (m, 3H), 0.94 (d, J=7.2 Hz, 3H). HPLC analítico (Acquity): RT = 1.7 min, HI: 100%. hGPR40 EC50 = 4700 nM.
Ejemplo 132 ácido 2-((2R,4R)-1-(6-(((3,4- trans ) -1-(5-Cloro-2-metoxipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-il)oxi)piridin-3-il)-4-metoxipirrolidin-2-il)acético 132A. 5-Cloro-4- ((3,4-t rans) -4-((5-yodopiridin-2-il)oxi)-3-metilpiperidin-l-il)-2-metoxipiridina: A una solución de 119A, Isómero 1 (494 mg, 1.92 mmol) y 5-yodopiridin-2-ol (340 mg, 1.54 mmol) en tolueno (8 mL) se agregó BU3P (0.58 mL, 2.3 mmol). Se agregó ADDP (582 mg, 2.31 mraol) en tres porciones a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se sonicó en un baño de agua por 1 h, se agitó a 60 °C por 2 h, y después se agitó a ta por 16 h. La mezcla de reacción se trató con hexanos (50 mL). Después de la agitación por 5 min, la mezcla se filtró y lo filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de sílice para proporcionar 132A (534 mg, 1.05 mmol, 68% de rendimiento) como una espuma blanca. Análisis LC-MS Calculado para C17H19CIIN3O2: 459.71, encontrado [M+H] 459.9. RMN ? (400 MHz, CDCI3) d 8.29 (dd, J=2.4, 0.7 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.77 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.58 (dd, J=8.7, 0.6 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.82 (td, J=9.3, 4.3 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.60-3.46 (m, 2H), 2.97-2.85 (m, 1H), 2.61 (dd, J=12.3, 9.7 Hz, 1H), 2.34-2.23 (m, 1H), 2.20-2.08 (m, 1H), 1.85-1.73 (m, 1H), 1.02 (d, J=6.6 Hz, 3H).
El Ejemplo 132 (sólido blanco, 8.6 mg) se preparó como un isómero único a partir de 4A y 132A siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2. Análisis LC-MS Calculado para C24H31CIN4O5: 490.2, encontrado [M+H] 491.1. RMN ¾ (400 MHz, CDCI3) d 7.91 (s, 1H), 7.50 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.04-6.90 (m, 1H), 6.66 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.67 (td, J=9.0, 4.0 Hz, 1H), 4.14-3.99 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.54-3.40 (m, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.25-3.31 (m, 2H), 2.94-2.42 (m, 4H), 2.29-1.97 (m, 4H), 1.72 (d, J=10.6 Hz, 1H), 0.99 (d, J=6.8 Hz, 3H). HPLC analítico: RT = 6.3 min, HI: 97.1%. hGPR40 EC50 = 250 nM. hGPR40 IP1 EC50 = 55 nM.
Ejemplo 133 ácido 2-((2R,4R)-1-(6-(((3,4 - trans) -1-(5-Cloro-2-metoxipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-il)oxi)piridin-3-il)-4-(trifluorometil)pirrolidin-2-il)acético El Ejemplo 133 (sólido blanco, 6.1 mg) se preparó como un isómero único a partir de 1K y 132A siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2. Análisis LC-MS Calculado para C24H28CIF3N4O4: 528.2, encontrado [M+H] 529.2. RMN CH (400 MHz, CDCI3) d 8.00 (s, 1H), 7.65 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=9.0, 2.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.78 (td, J=9.1, 4.4 Hz, 1H), 4.33-4.17 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.69-3.38 (m, 4H), 3.23-2.76 (m, 3H), 2.70-2.61 (m, 2H), 2.44-2.26 (m, 3H), 2.22-1.99 (m, 2H), 1.86-1.76 (m, 1H), 1.07 (d, J=6.8 Hz, 3H). HPLC analítico: RT = 7.9 min, HI: 94.6% hGPR40 EC50 = 380 nM. hGPR40 IP1 EC50 = 49 nM.
Ejemplo 134 ácido 2-((2R,4R)-1-(4-(((3,4 -trans) -1-(5-Cloro-2-metoxipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-l)oxi)-3-fluorofenil)- 4-(trifluorometil)pirrolidin-2-il)acético El Ejemplo 134 (41.6 mg) se preparó como un isómero único a partir de 1K y 98A siguiendo el procedimiento del Ejemplo 98. Análisis LC-MS Calculado para C25H28CIF4N3O4: 545.2, encontrado [M+H] 546.2. RMN ¾ (500 MHz, DMS0-d6) d 8.11-7.76 (m, 1H), 7.30-6.87 (m, 1H), 6.70-6.27 (m, 3H), 4.25-4.02 (m, 1H), 3.90-4.30 (br, 1H), 3.83-3.76 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.60-3.27 (m, 5H), 2.98-2.75 (m, 1H), 2.76-2.53 (m, 4H), 2.27-1.83 (m, 3H), 1.63 (d, J=10.5 Hz, 1H), 1.08 (d, J=3.3 Hz, 3H). HPLC analítico (Acquity): RT = 2.1 min, HI: 97.5%. hGPR40 EC50 = 580 nM.
Ejemplo 135 HCO2H de ácido 2- ((2R,4R)-1-(2-Cloro-4-(((3,4-trans)-1-(5-cloro-2-metoxipiridin-4-il)-3-metilpiperidin- -il)oxi)fenil)-4-(trifluorometil)pirrolidin-2-il)acético 135A. 5 -Cloro-4-((3,4- trans ) -4-(3-cloro-4-yodofenoxi)-3-metilpiperidin-1-il)-2-metoxipiridina: A una solución de 119 A, Isómero 1 (415 mg, 1.62 mmol) y 3-cloro-4-yodofenol (440 mg, 1.73 mmol) en tolueno (12 mL) se agregó BU3P (0.61 mL, 2.4 mmol). Se agregó en tres porciones ADDP (612 mg, 2.42 mmol) durante 11 min. La mezcla de reacción se calentó a 50 °C por 3 h y después a ta por 16 h. La mezcla de reacción se trató con hexanos (30 mL). Después de la agitación por 5 min, la mezcla se filtró y lo filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de sílice para dar 135 A (465 mg, 0.880 mmol, 54% de rendimiento) como un residuo vidrioso. Análisis LC-MS Calculado para C18H19CI2IN2O2: 493.17, encontrado [M+H] 492.9, 494.9.
El Ejemplo 135 (5.7 mg) se preparó como un isómero único a partir de 135A e 1K siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2. Análisis LC-MS Calculado para C25H28CI2F3N3O4:561.1, encontrado [M+H] 562.2. RMN ¾ (500 MHz, DMSO-d6) d 8.02 (s, 1H), 7.15 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.97 (dd, J=8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.14 (td, J=8.9, 4.3 Hz, 1H), 3.93 (d, J=8.3 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.64 (dd, J=9.9, 5.8 Hz, 1H), 3.49-3.42 (m, 2H), 3.35-3.20 (m, 2H), 2.98-2.84 (m, 2H), 2.71-2.63 (m, 1H), 2.50-2.40 (m, 1H), 2.33 (dd, J=15.4, 3.0 Hz, 1H), 2.18-1.91 (m, 3H), 1.79-1.55 (m, 2H), 1.03 (d, J=6.6 Hz, 3H). HPLC analítico (Acquity): RT = 2 .3 min, HI : 92 . 3% . hGPR40 EC5o = 400 nM.
Ejemplo 136 ácido 2 -((2R,4R)-1-(3-Cloro-4-(((3,4-trans)-1-(5-cloro-2-metoxipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-il)oxi)fenil)-4-(trifluorometil)pirrolidin-2-il)acético 136A. 5 -Cloro-4-((3,4 - trans) -4-(2-cloro-4-yodofenoxi)-3-metilpiperidin-1-il)-2-metoxipiridina: A una solución de 119A, Isómero 1 (312 mg, 1.22 mmol) y 2-cloro-4-yodofenol (331 mg, 1.30 mmol) en tolueno (8 mL) se agregó BU3P (0.455 L, 1.82 mmol). Se agregó en tres porciones ADDP (460 mg, 1.823 mmol) durante 11 min. Después de la adición, se agregó tolueno (2 mL) y la mezcla de reacción se calentó a 50 °C por 3 h y después a ta por 16 h. La mezcla de reacción se trató con hexanos (30 mL). Después de la agitación por 5 min, la mezcla se filtró y lo filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de sílice para proporcionar 136A (427 mg, 0.753 mmol, 62% de rendimiento). Análisis LC-MS Calculado para C18H19CI2IN2O2: 493.17, encontrado [M+H] 492.9, 494.9. RMN ¾ (400 MHz, CDCl3) d 7.97 (s, 1H), 7.67 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.47 (dd, J=8.6, 2.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.04 (td, J=8.0, 4.0 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.58-3.43 (m, 2H)f 2.91 (ddd, J=12.2, 9.5, 3.0 Hz, 1H), 2.72 (dd, J=12.3, 8.6 Hz, 1H), 2.30-2.11 (m, 2H), 1.96-1.84 (m, 1H), 1.15 (d, J=6.8 Hz, 3H).
El Ejemplo 136 (50.5 mg) se preparó como un isómero único a partir de 136A e 1K siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2. Análisis LC-MS Calculado para C25H28CI2F3N3O4: 561.1, encontrado [M+H] 562.1. RMN XH (500 MHz, DMSO-d6) d 8.08-7.86 (m, 1H), 7.11 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.79-6.49 (m, 2H), 6.39 (br. s, 1H), 4.13 (br. s, 1H), 3.99 (br. s, 1H), 3.81 (br. s, 3H), 3.62-3.07 (m, 5H), 2.95-2.51 (m, 4H), 2.40-1.83 (m, 5H), 1.66 (d, J=10.7 Hz, 1H), 1.09 (br. s, 3H). HPLC analítico (Acquity): RT = 2.2 min, HI: 95.3%. hGPR40 EC50 = 500 nM.
Ejemplo 137 sal de sodio del ácido 2-((2R,4R)-1-(3-Cloro-4- (((3,4-trans)-1-(5-cloro-2-metoxipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-il)oxi)fenil)-4-metoxipirrolidin-2-il)acético l El Ejemplo 137 (sólido blanco, 55.0 mg) se preparó como un isómero único a partir de 136A y 4A siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2. Análisis LC-MS Calculado para C25H31CI2N3O5: 523.2, encontrado [M+H] 524.2. RMN ¾ (400 MHz, DMSO-de) d 8.01 (s, 1H) , 7.09 (d, J=9.0 Hz, 1H) , 6.58 (d, J=2.9 Hz, 1H) , 6.49 (dd, J=9.0, 2.9 Hz, 1H) , 6.39 (s, 1H) , 4.10-3.87 (m, 3H) , 3.81 (s, 3H) , 3.51-3.19 (m, 5H) , 3.25 (s, 3H) , 2.85 (m, 1H) , 2.69 (dd, J=12.3, 9.5 Hz, 1H) , 2.50 (m, 1H) , 2.38 (d, J=10.3 Hz, 1H) , 2.15-1.96 (m, 4H) , 1.71-1.63 (m, 1H) , 1.09 (d, J=6.6 Hz, 3H) . HPLC analítico (50-100% gradiente B) : RT = 9.9 min, HI : 99.2%. hGPR40 EC50 = 230 nM.
Ejemplo 138 TFA del ácido 2- ((2R,4R)-1-(4-((3,4-fcrans)-1-(5-Cloro-2-metoxipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-iloxi)-2-fluorofenil)-4-trifluorometil)pirrolidin-2-il)acético El Ejemplo 138 (19 mg) se preparó como un isómero único a partir de 111A e 1K siguiendo el procedimiento del Ejemplo 111. Análisis LC-MS Calculado para C25H28CIF4N3O4: 545, encontrado [M+H] 546.2. RMN ¾ (500 MHz, CDCI3) d 8.11 (s, 1H), 7.07-6.89 (m, 1H), 6.76-6.64 (m, 2H), 6.30 (s, 1H), 4.35-3.9 (m, 5H), 3.91-3.62 (m, 3H), 3.34-2.90 (m, 4H), 2.73- 2.35 (m, 3H), 2.30-1.80 (m, 4H), 1.15 (d, J=6.9 Hz, 3H). HPLC analítico (Acquity): RT = 2.17 min, HI: 97.6%. hGPR40 EC50 = 190 nM. hGPR40 IP1 EC50 27 nM.
Ej emplo 139 ácido 2- ((2R,4R)-1-(4-((3,4-trans)-1-(5-Cloro-2-metoxipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-iloxi)-2-fluorofenil)- 4-metoxipirrolidin-2-il)acético ' El Ejemplo 139 (8 mg) se preparó como un isómero único a partir de 111A y 4A siguiendo el procedimiento del Ejemplo 111. Análisis LC-MS Calculado para C25H31CIFN3O5: 507, encontrado [M+H] 508.1. RMN H (400 MHz, CDCl3) d 7.99 (s, 1H), 6.92 (t, J=9.1 Hz, 1H), 6.76-6.64 (m, 2H), 6.28 (s, 1H), 4.11-3.83 (m, 6H), 3.65-3.47 (m, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.25 (dd, J=10.5, 6.1 Hz, 1H), 2.94-2.81 (m, 1H), 2.71-2.42 (m, 4H), 2.26-2.06 (m, 2H), 2.01-1.75 (m, 2H), 1.12 (d, J=6.6 Hz, 3H).
HPLC analítico (ZORBAX®, 0% inicio Solvente B): RT = 7.6 min, HI: 99%. hGPR40 EC50 = 230 nM. hGPR40 IP1 EC50 = 22 nM.
Ejemplo 140 ácido 2 -((2R,4R)-(4-((3,4-trans)-1-(5-Cloro-2-metoxipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-iloxi)-2,3-difluorofenil)-4-(trifluorometil)pirrolidin-2-il)acético El Ejemplo 140 (32 mg) se preparó como un isómero único a partir de 2,3-difluoro-4-yodofenol e 1K siguiendo el procedimiento del Ejemplo 111. Análisis LC-MS Calculado para C25H27CIF5N3O4: 563, encontrado [M+H] 564.2. RMN ¾ (500 MHz, DMSO-de) d 8.02-7.95 (m, 1H), 7.06-6.86 (m, 1H), 6.79-6.56 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.30-3.95 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.66- 3.05 (m, 4H), 2.94-2.45 (m, 4H), 2.43-1.92 (m, 4H), 1.85-1.59 (m, 2H), 1.06 (d, J=6.6 Hz, 3H). HPLC analítico (Acquity): RT = 2.17 min, HI: 99.7%. hGPR40 EC50 = 250 nM. hGPR40 IP1 EC50 = 72 nM.
Ejemplo 141, Isómero 1, Isómero 2, e Isómero 3 ácido 2- ((4R)-1-(4-((3,4-trans)-1-(5-Cloro-2-metoxipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-iloxi)-2,3-difluorofenil)-4-metoxipirrolidin-2-il)acético El Ejemplo 141 se preparó a partir de 2,3-difluoro-4-yodofenol y 4A siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2. Los isómeros se separaron como isómeros únicos usando HPLC RP-preparativa. Ejemplo 141, Isómero 1 (2.6 mg). Análisis LC-MS Calculado para C25H30CIF2N3O5: 525, encontrado [M+H] 526.4.
RMN ¾ (500 MHz, CDCI3) d 7.98 (s, 1H), 6.72 (t, J=8.0 Hz, 1H) , 6.49 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.10-4.01 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.80-3.60 (m, 1H), 3.64 (d, J=10.7 Hz, 1H), 3.53 (d, J=8.8 Hz, 2H), 3.42-3.34 (m, 4H), 2.83 (t, J=10.0 Hz, 1H), 2.73 (dd, J=16.1, 2.6 Hz, 1H), 2.68-2.57 (m, 2H), 2.45-2.35 (m, 1H), 2.24-2.08 (m, 2H), 2.06-1.99 (m, 1H), 1.93-1.83 (m, 1H), 1.17 (d, J=6.6 Hz, 3H). HPLC analítico (Acquity): RT = 1.97 min, HI: 99.0%. hGPR40 ECso = 410 nM. Ejemplo 141, Isómero 2 (1.6 mg). LC-MS Anal. Cale, para C25H30CIF2N3O5: 525, encontrado [M+H] 526.4. RMN ? (500 MHz, DMSO-de) d 8.02-7.95 (m, 1H), 7.03-6.96 (m, 1H), 6.80 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.18-4.02 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.60-3.52 (m, 1H), 3.51-3.42 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.20-3.14 (m, 1H), 3.10-2.95 (m, 3H), 2.93-2.79 (m, 1H), 2.75-2.55 (m, 2H), 2.15-2.06 (m, 1H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.94-1.86 (m, 1H), 1.83-1.75 (m, 1H), 1.72-1.59 (m, 1H), 1.06 (d, J=6.6 Hz, 3H). HPLC analítico (Acquity): RT = 1.93 min, HI: 99.0%. hGPR40 EC50 = 5600 nM. Ejemplo 141, Isómero 3 (2.1 mg). Análisis LC-MS Calculado para C25H30CIF2N3O5: 525, encontrado [M+H] 526.4. RMN *H (500 MHz, CDCl3) d 7.99 (s, 1H), 6.70 (dd, J=15.1, 8.3 Hz, 2H), 6.27 (s, 1H), 3.95-3 .85(m, 4H), 3.60-3.50 (m, 3H), 3.49-3.36 (m, 5H), 2.93-2.79 (m, 3H), 2.74-2.59 (m, 2H), 2.43 (d, J=12.9 Hz, 1H), 2.29-2.06 (m, 2H), 1.94-1.83 (m, 1H), 1.70-1.55 (m, 1H), 1.17 (d, J=6.6 Hz, 3H). HPLC analítico (Acquity): RT = 1.98 min, HI: 99.0%. hGPR40 EC5o 4700 nM.
Ej emplo 142 TFA del ácido 2- ((2R,4R)-1-(4-((3,4-trans)-1-(5-Cloro-2-metoxipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-iloxi)-3-fluorofenil)-4-metoxipirrolidin-2-il)acético El Ejemplo 142 (19.4 mg) se preparó como un isómero único a partir de 98A y 4A siguiendo el procedimiento del Ejemplo 111. Análisis LC-MS Calculado para C25H31CIFN3O5: 507, encontrado [M+H] 508.1. RMN ¾ (500 MHz, DMS0-d6) d 8.02-7.95 (m, 1H), 7.07 (t, J=9.4 Hz, 1H), 6.45-6.38 (m, 2H), 6.29 (d, J=9.1 Hz, 1H), 4.05 (br. s, 1H), 4.02-3.92 (m, 1H), 3.86-3.70 (m, 4H), 3.51-3.36 (m, 3H), 3.27 (m, 1H), 2.92-2.70 (m, 4H), 2.69-2.53 (m, 2H), 2.47-2.33 (m, 1H), 2.20-2.08 (m, 1H), 2.07-1.90 (m, 3H), 1.70-1.56 (m, 1H), 1.08 (d, J=6.3 Hz, 3H). HPLC analítico (Acquity): RT = 1.9 min, HI: 99.0%. hGPR40 EC50 = 270 nM. hGPR40 IP1 EC50 = 31 nM.
Ejemplo 143 ácido 2- ((2R,4R)-1-(4-1-(5-Etoxi-2-fluorofenil)piperidin-4-iloxi)-2-fluorofenil)-4-trifluometil)pirrolidin-2-il)acético El Ejemplo 143 (39 mg) se preparó a partir de 85A e 1K siguiendo el procedimiento del Ejemplo 111. Análisis LC-MS Calculado para C26H29F5N2O4: 528, encontrado [M+H] 529.2. RMN XH (500 MHz, DMSO-de) d 7.00 (dd, J=12.4, 8.8 Hz, 1H), 6.95-6.84 (, 2H), 6.76 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.53 (dd, J=7.4, 2.8 Hz, 1H), 6.49-6.44 (m, 1H), 4.46 (dt, J=7.8, 4.0 Hz, 1H), 4.05-3.92 (m, 3H), 3.54-3.12 (m, 4H), 2.96-2.67 (m, 3H), 2.44 (dd, J=15.4, 3.0 Hz, 1H), 2.27-1.94 (m, 4H), 1.80-1.68 (m, 3H), 1.29 (t, J=6.9 Hz, 3H). HPLC analítico (Acquity): RT = 2.07 min, HI: 98.8%. hGPR40 EC50 = 360 nM.
Ejemplo 144 TFA del ácido 2- ((2R,4R)-(4-((3, -trans)-1-(5-Cloro-2-metoxipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-iloxi)-2,6-difluorofenil)-4-metoxipirrolidin-2-il)acético El Ejemplo 144 (21 mg) se preparó como un isómero único a partir de 3,5-difluoro-4-yodofenol y 4A siguiendo el procedimiento del Ejemplo 111. Análisis LC-MS Calculado para C25H30CIF2N3O5: 525, encontrado [M+H] 526.1. RMN ¾ (400 MHz, CDCI3) d 8.13 (s, 1H), 6.51 (d, J=10.6 Hz, 2H), 6.30 (s, 1H), 4.28-4.07 (m, 1H), 4.03 (s, 4H), 3.96-3.87 (m, 1H), 3.85-3.66 (m, 2H), 3.49 (dd, J=10.3, 3.1 Hz, 1H), 3.40-3.29 (m, 4H), 3.26-3.16 (m, 1H), 2.96 (dd, J=12.8, 8.6 Hz, 1H), 2.63-2.43 (m, 3H), 2.37-2.10 (m, 2H), 1.98-1.77 (m, 2H), 1.14 (d, J=6.8 Hz, 3H). HPLC analítico (ZORBAX®, gradiente 8 min, 0% inicio Solvente B): RT = 8.3 min, HI: 97.5%. hGPR40 EC5o = 3400 nM. hGPR40 IP1 EC50 = 2500 nM.
Ejemplo 145 ácido 2- ((2S,3S,4R)-1-(4-(3,4-trans)-1-(5-Cloro-2-metoxipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-iloxi)fenil)-4-fluoro- 3-metilpirrolidin-2-il)acético 145A. 4- (benciloxi)-3-metil irrolidin-1,2-dicarboxilato de (2R,3S,4S)-1-Bencil 2-metilo: a una solución agitada de 118C (600 mg, 2.05 mmol), Ph3P (644 mg, 2.46 mmol), y ácido benzoico (300 mg, 2.46 mmol) en THF (10 mL) a ta se agregó lentamente DIAD (496 mg, 2.46 mmol) por goteo durante 5 min. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a ta por 1 h. La mezcla de reacción se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de sílice para proporcionar 145A (800 mg, 2.01 mmol, 98% de rendimiento) como un aceite. Análisis LC-MS Calculado para C22H23NO6: 397, encontrado [M+H] 398.1. 145B. 4-hidroxi-3-metilpirrolidin-l,2-dicarboxilato de(2R,35,4S)-1-Bencil 2-metilo: A una solución de 145A (800 mg, 2.01 mmol) en un sistema de solvente mezclado de THF (4 mL), MeOH (1 mL), y agua (3 mL) se agregó monohidrato de LiOH (845 mg, 20.1 mmol) en una porción. La solución amarilla resultante se agitó a ta bajo argón por 3 h. La mezcla de reacción se concentró parcialmente para remover el THF/MeOH y después se enfrió a 0 °C. Se agregó HCl acuoso 3M para ajustar el pH a ~3-4. La mezcla de reacción se extrajo con CH2CI2 (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se disolvió en MeOH (2 mL) y tolueno (4 mL) a ta y se agregó una solución 2M de trimetilsilildiazometano 1N hexanos (4.1 mL, 8.1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta por 16 h. La solución se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de sílice para proporcionar 4-hidroxi-3-metilpirrolidin-1,2-dicarboxilato de (2R,3S,4S)-1-bencil 2-metilo (450 mg, 1.53 mmol, 76% de rendimiento) como una espuma blanca. Análisis LC-MS Calculado para C15H19NO5: 293, encontrado [M+H] 294.1. RMN CH (400 MHz, CDCl3) d 7.44-7.23 (m, 5H), 5.22-4.95 (m, 2H), 4.30-4.20 (m, 1H), 4.10-3.95 (dd, J=14.2, 9.4 Hz, 1H), 3.80 y 3.50 (2 s, 3H), 3.78-3.54 (m, 2H), 2.41-2.19 (m, 1H), 2.06-1.83 (m, 1H), 1.19 y 1.17 (2 d, J=7.0 Hz, 3H). 145C. 4 -fluoro-3-metilpirrolidin-1,2-dicarboxilato de (2R,35,4R)-1-Bencil 2-metilo: A una solución de 145B (450 mg, 1.53 mmol) en CH2CI2 (4 mL) a -78 °C se agregó DAST (0.41 mL, 3.1 mmol) por goteo. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a ta por 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 y se apagó cuidadosamente con NaHCCh acuoso saturado. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (2x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), y se concentraron. La purificación por medio de cromatografía de sílice proporcionó 145C (120 mg, 0.406 mmol, 27% de rendimiento) como un aceite incoloro. Análisis LC-MS Calculado para C15H18FNO4: 295, encontrado [M+Na] 318.1. RMN ¾ (400 MHz, CDCl3) d 7.43-7.28 (m, 5H), 5.27-5.02 (m, 2H), 4.86-4.72 (m, 1H), 4.40-4.21 (m, 1H), 3.91-3.61 (m, 4H), 2.85-2.69 (m, 1H), 1.72-1.62 (m, 1H), 1.13 (d, J=7.3 Hz, 3H). 145D. 4-fluoro-2- (hidroximetil)-3-metilpirrolidin-1-carboxilato de (2R,3S,4R)-Bencilo: A una solución de 145C (125 mg, 0.423 mmol) en THF (4.5 mL) a 0 °C se agregó una solución 2M de LiBH4 (0.32 mL, 0.64 mmol) en THF. La mezcla de reacción se calentó a ta y se agitó a ta por 16 h. La reacción se apagó con NH4C1 acuoso saturado y se diluyó con EtOAc/agua. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04), y se concentró. La purificación por medio de cromatografía de sílice proporcionó 145D (60 mg, 0.22 mmol, 53% de rendimiento) como un aceite incoloro. Análisis LC-MS Calculado para CI4HI8FN03: 267, encontrado [M+H] 268 . 1 . RMN *H (400 MHz , CDC13 ) d 7 .45 -7 . 33 (m, 5H) , 5 . 17 (s , 2H) , 4 . 90 -4 . 60 (m, 1H) , 4 . 02-3 .60 (m, 6H) , 2 .70 -2 .20 ( m , 1H) , 1 . 11 (d, J=7 .3 Hz , 3H) . 145E. ((2R,3S,4R)-4-Fluoro-3-metilpirrolidin-2-il)metanol: Una solución de 145D (56 mg, 0.21 mmol) en MeOH (2 mL) se purgó con argón por 2 min y después se agregó 10% de Pd/C (20 mg, 0.019 mmol). La mezcla de reacción se agitó bajo H2101.32 kpa (1 atm) por 16 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de CELITE® y lo filtrado se concentró para dar 145E (28 mg, 0.210 mmol, 100% de rendimiento) como un aceite incoloro. Análisis LC-MS Calculado para C6H12FNO: 133, encontrado [M+H] 134.1.
El Ejemplo 145 (polvo blancuzco, 15 mg) se preparó como un isómero único a partir de 145E y 119B siguiendo el procedimiento del Ejemplo 111. Análisis LC-MS Calculado para C25H31CIFN3O4: 491, encontrado [M+H] 492.1. RMN CH (500 MHz, CDCI3) d 8.00 (s, 1H), 6.92 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.57 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.28 (s, 1H), 5.03 y 4.92 (2m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.87-3.77 (m, 2H), 3.75-3.47 (m, 4H), 2.98-2.80 (m, 2H), 2.76-2.52 (m, 3H), 2.26-2.10 (m, 2H), 1.90-1.76 (m, 1H), 1.15 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.06 (d, J=7.3 Hz, 3H). HPLC analítico: RT = 10.4 min, HI: 98.9%. hGPR40 EC50 = 26 nM.
Ejemplo 146 ácido 2-((2S,3S,4R)-1-(6-(3,4-trans)-1-(5-Cloro-2-metoxipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-iloxi)piridin-3-il)-4- fluoro-3-metilpirrolidin-2-il)acético ' El Ejemplo 146 (polvo blanco, 13 g) se preparó como un isómero único a partir de 145E y 132A siguiendo el procedimiento del Ejemplo 111. Análisis LC-MS Calculado para C24H30CIFN4O4: 492, encontrado [M+H] 493.2. RMN ¾ (400 MHz, CDCI3) d 8.0 (s, 1H), 7.56 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.06-6.99 (m, 1H), 6.74 (d, J=8 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.06-4.93 (m, 1H), 4.80-4.69 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.88-3.83 (m, 1H), 3.85-3.45 (m, 4H), 2.98-2.82 (m, 2H), 2.79-2.53 (m, 3H), 2.38-2.25 (m, 1H), 2.19-2.10 (m, 1H), 1.89-1.73 (m, 1H), 1.07 (d, J=2.2 Hz, 3H), 1.06 (d, J=2.9 Hz, 3H). HPLC analítico: RT = 6.94 min, HI: 97.5%. hGPR40 EC50 = 90 nM.
Ejemplo 147, Isómero 1 HCl del ácido 2-((2S,3S,4S)-1-(4-((3,4-trans)-1-(5-Cloro-2-metoxipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-iloxi)fenil)-3-fluoro-4-metoxipirrolidin-2-il)acético y Ejemplo 147, Isómero 2 HCl del ácido 2-((2S,3R,4R)-1-(4-(((3,4 -trans) -1 (5-Cloro-2-metoxipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-il)oxi)fenil)-4-fluoro-3-metoxipirrolidin-2-il)acético 147A. 4- (((trifluorometil)sulfonil)oxi)-1H-pirrol-1,2(2H,5H)-dicarboxilato de (R)-1-Bencil 2-metilo: A una solución de 122A (8.35 g, 30.1 m ol) en CH2CI2 (150 mL) a 0 °C se agregó DMAP (11.0 g, 90.0 mmol) y Tf20 (8.05 mL, 45.2 mmol) por goteo. La mezcla de reacción se calentó lentamente a ta y se agitó por 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 y se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4), y se concentró. El material crudo se purificó por cromatografía de sílice a 147A (10.0 g, 24.4 mmol, 81% de rendimiento) como un aceite incoloro. Análisis LC-MS Calculado para C15H14F3NO7S: 409, encontrado [M+H] 410.0. 147B. lH-pirrol-1,2(2H,5H)-dicarboxilato de (R)-1-Bencil 2-metilo: A una solución agitada de 147A (10.0 g, 24.4 mmol) en DMF (50 mL) se agregó tributilamina (17.5 mL, 73.3 mmol), ácido fórmico (1.84 mL, 48.9 mmol), y PdCl2(Ph3P)2 (1.715 g, 2.443 mmol) secuencialmente. La mezcla de reacción se agitó bajo argón a 60 °C por 4 h. Después del enfriamiento a ta, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (2x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), y se concentraron. El producto crudo se purificó por cromatografía de sílice para dar 147B (4.70 g, 18.0 mmol, 74% de rendimiento) como un aceite amarillo ligero. Análisis LC-MS Calculado para C14H15NO4: 261, encontrado [M+Na] 284.1. 147C. 6-oxa-3-azabiciclo [3.1.0]hexano-2,3-dicarboxilato de (1S,2R,5R)-3-Bencil 2-metilo y 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxilato de(lR,2R,5S)-3-bencil 2-metilo: A una solución agitada de 147B (4.70 g, 18.0 mmol) en CICH2CH2CI (100 mL) se agregó 4,4'-tiobis(2-( terc-butil)-6-metilfenol) (7.74 g, 21.6 mmol) y ácido 3-clorobenzoperoxoíco (0.186 g, 1.08 mmol). La mezcla de reacción se agitó en un matraz sellado a 65 °C por 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2, se lavó con 5% de Na2S2Ü3 ac., NaHCCh acuoso saturado, y salmuera, se secaron (Na2SC>4), se filtraron y se concentraron. El residuo resultante se purificó por cromatografía de sílice para separar los dos productos. 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2,3-dicarboxilato de (1S,2R,5R)-3-Bencil 2-metilo (0.87 g, 3.1 mmol, 17% de rendimiento). Análisis LC-MS Calculado para C14H15NO5: 277, encontrado [M+H] 278.0. 6-oxa-3-azabiciclo [3.1.0]hexano-2,3-dicarboxilato de (IR,2R,5S)-3- Bencil 2-metilo (590 mg, 2.13 mmol, 12% de rendimiento). Análisis LC-MS Calculado para C14H15NO5: 277, encontrado [M+H] 278.1. 147D. 3-hidroxi-4-metoxipirrolidin-l,2-dicarboxilato de (2R,35,45)-1-Bencil 2-metilo y 4-hidroxi-3-metoxipirrolidin-1,2-dicarboxilato de (2R,3R,4R)-1-bencil 2-metilo: A una solución de 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.0]hexano- 2,3-dicarboxilato de (1S,2R,5R)-3-bencil 2-metilo (400 mg, 1.44 mmol) en MeOH (8 mL) se agregó AMBERLYST® 15 (400 mg), lo cual se pre-lavó con MeOH. La mezcla de reacción se calentó a 65 °C por 16 h. Después del enfriamiento a ta, la mezcla de reacción se filtró. El residuo AMBERLYST® se lavó con MeOH (4x) y los filtrados combinados se concentraron. El residuo crudo se purificó por cromatografía de sílice para dar 147D (210 mg) como una mezcla isomérica. Análisis LC-MS Calculado para C15H19NO6: 309, encontrado [M+H] 310.1. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 7.43-7.28 (m, 5H), 5.26-5.00 (, 2H), 4.60-4.45 (m, 1H), 4.44-4.26 (m, 1H), 3.96-3.80 (m, 1H), 3.80-3.60 (m, 4H), 3.60-3.5 (m, 1H), 3.34 y 3.33 (2 s, 3H), 2.40 y 2.35 (2 d, J= 4.3 Hz, 1H). 147E. 3-fluoro-4-metoxipirrolidin-1,2-dicarboxilato de (25,35,45)-1-Bencil 2-metilo y (4-fluoro-3-metoxipirrolidin-1,2-dicarboxilato de 2R,3R,4R)-1-bencil 2-metilo: A una solución de 147D como una mezcla isomérica (220 mg, 0.711 mmol) en CH2CI2 (4 mL) a -78 °C se agregó DAST (0.38 mL, 2.9 mmol) por goteo. Después de la adición, la mezcla de reacción se calentó lentamente a ta y se agitó por 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 y se apagó cuidadosamente con NaHCC>3 acuoso saturado. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (2x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSCU), y se concentraron. El producto crudo se purificó por cromatografía de sílice para proporcionar 147E como una mezcla isomérica (160 mg, 0.514 mmol, 72% de rendimiento) como un aceite incoloro. Análisis LC-MS Calculado para C15H18FNO5: 311, encontrado [M+Na] 334.1. 147F. 3-fluoro-2-(hidroximetil)-4-metoxipirrolidin-1-carboxilato de (25,35,45)-Bencilo y 4-fluoro-2- (hidroximetil)-3-metoxipirrolidin-1-carboxilato de (25,3R,4R)-bencilo: A una solución de la mezcla isomérica 147E (270 mg, 0.867 mmol) en THF (4.5 mL) a 0 °C se agregó una solución 2M de LÍBH4 (0.43 mL, 0.87 mmol) en THF por goteo. Después de la adición, la mezcla de reacción se calentó a ta y se agitó por 16 h. La reacción se apagó con NH4CI acuoso saturado y se diluyó con EtOAc/agua. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSCL), y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de sílice para proporcionar 147F como una mezcla isomérica (160 mg, 0.565 mmol, 65% de rendimiento) como un aceite incoloro. Análisis LC-MS Calculado para C14H18FNO4: 283, encontrado [M+H] 284.1. 147G. 3 -fluoro-4-me oxi-2-((tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)metil)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,3S,4S)-Bencilo y 4-fluoro-3-metoxi-2-((tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)metil)pirrolidin-l-carboxilato de (2S,3R,4R)-bencilo: Una mezcla isomérica de 147F (160 mg, 0.565 mmol), 3,4-dihidro-2H-pirano (0.103 mL, 1.13 mmol), y 4-metilbencensulfonato de piridina (14 mg, 0.056 mmol) en CH2CI2 (4 mL) se agitó a 60 °C por 16 h. La mezcla de reacción se concentró. El aceite crudo se purificó por cromatografía de sílice para dar 147G como una mezcla isomérica (143 mg, 0.389 mmol, 69% de rendimiento) como un aceite incoloro. Análisis LC-MS Calculado para C19H26FNO5: 367, encontrado [M+Na] 390.0. 147H. (2S,3S,4S)-3-Fluoro-4-metoxi-2-((tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)metil)pirrolidina y (2S,3R,4R)-4-fluoro-3-metoxi-2-( (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)metil)pirrolidina: Una solución de una mezcla isomérica de 147G (140 mg, 0.381 mmol) en MeOH (5 mL) se purgó con argón por 2 min y después se agregó 10% de Pd/C (50 mg, 0.47 mmol). La mezcla de reacción se agitó bajo ¾ 101.32 kpa (1 atm) por 2 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de CELITE® y lo filtrado se concentró para proporcionar 147H como una mezcla isomérica (97 mg, 0.42 mmol, 89% de rendimiento) como un aceite incoloro. Análisis LC-MS Calculado para CnH2oFN03: 233, encontrado [M+H] 234.1. 1471. 5 -Cloro-4-(3,4-trans)-4-(4-((2S,3S,4S)-3-fluoro-4-metoxi-2-((tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)metil)pirrolidin-1-il)fenoxi)-3-metilpiperidin-l-il)-2-metoxipiridina y 5-cloro-4- (3,4-trans)-4-(4-((2S,3R,4R)-4-fluoro-3-metoxi-2-((tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)metil)pirrolidin-1-il)fenoxi)-3-metilpiperidin-1-il)-2-metoxipiridina: 119B (98 rag, 0.21 mmol) y una mezcla isomérica de 147H (50 mg, 0.21 mmol), NaOtBu (28.8 mg, 0.300 mmol), SPhos (7.5 mg, 0.021 mmol), y aducto de cloroformo Pd2(dba)3 (5.9 mg, 6.4 mmo?) se combinaron en un vial de 2 dram (7.4ml) de presión, el cual se purgó con argón. Se agregó tolueno (1 raL) y la mezcla de reacción se agitó a 90 °C por 8 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se diluyó con agua. El producto se extrajo con CH2CI2 (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSCL), y se concentraron. El producto crudo se purificó por cromatografía de sílice para proporcionar 1471 como una mezcla isomérica (20 mg, 0.035 mmol, 17% de rendimiento) como una espuma blanca. Análisis LC-MS Calculado para C29H35CIFN3O5: 563, encontrado [M+H] 564.3. 147J. 2-((25,35,4S)-1-(4-(3,4-trans)-1-(5-Cloro-2-metoxipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-iloxi)fenil)-3-fluoro-4-metoxipirrolidin-2-il)metanol y 2 -((2S,3R,4R)-1-(4-(3,4-trans) -1-(5-cloro-2-metoxipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-iloxi)fenil)-3-fluoro-4-metoxipirrolidin-2-il)metanol: Una mezcla isomérica de 1471 (20 mg, 0.035 mmol) y PPTS (1.8 mg, 7.1 mmo?) en MeOH (1 mL) se agitó a 60 °C por 16 h y después se concentró. El aceite crudo se purificó por cromatografía de sílice para proporcionar 147J como una mezcla isomérica (12 mg, 0.026 mmol, 71% de rendimiento) como una espuma blanca. Análisis LC-MS Calculado para C24H31CIFN3O4: 479, encontrado [M+H] 480.1.
Ejemplo 147, Isómero 1 e Isómero 2 se prepararon a partir de una mezcla isomérica de 147J siguiendo el procedimiento del Ejemplo 111. Los dos productos se separaron como isómeros únicos por SFC quiral. Ejemplo 147, Isómero 1 (polvo blancuzco, 1.6 mg). Análisis LC-MS Calculado para C25H31CIFN3O5: 507, encontrado [M+H] 508.1. RMN ¾ (400 MHz, CDCI3) d 7.98 (s, 1H), 6.91 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.59 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.27 (s, 1H), 5.23-4.99 (m, 1H), 4.34-3.99 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.86-3.72 (m, 1H), 3.60-3.39 (m, 5H), 3.10-2.95 (m, 2H), 2.90-2.50 (m, 4H), 2.25-2.05 (m, 2H), 1.90-1.75 (m, 1H), 1.14 (d, J=6.8 Hz, 3H). HPLC analítico: RT = 8.9 min, HI : 96.2%. hGPR40 EC50 = 170 nM. Ejemplo 147, Isómero 2 (polvo blancuzco, 1.4 mg) . Análisis LC-MS Calculado para C25H31CIFN3O5: 507, encontrado [M+H] 508.1.RMN H (400 MHz, CDCI3) d 7.98 (S, 1H), 6.91 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.59 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.27 (s, 1H), 5.23-5.04 (m, 1H), 4.45-4.30 (m, 1H), 4.20-4.10 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.86-3.72 (m, 2H), 3.60-3.35 (m, 6H), 3.10-2.95 (m, 1H), 2.90-2.78 (m, 1H), 2.70-2.50 (m, 2H), 2.25-2.05 (m, 2H), 1.90-1.75 (m, 1H), 1.14 (d, J=6.8 Hz, 3H). HPLC analítico: RT = 8.6 min, HI: 94.2%. hGPR40 EC50 = 870 nM.
Ejemplo 148 ácido 2-((2S,3S,4S)-1-(4-((3,4-trans)-1-(5-Cloro-2-metoxipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-iloxi)fenil)-4-fluoro-3-metoxipirrolidin-2-il)acético El Ejemplo 148 (0.8 mg) se preparó como un isómero único a partir de 147D [(IR,2R,5S)-3-bencil-2-metil-6-oxa-6-azabiciclo [3,1,0]hexano-2,3-dicarboxilato] siguiendo el procedimiento del Ejemplo 147. Análisis LC-MS Calculado para C25H31CIFN3O5: 507, encontrado [M+H] 508.2. RMN CH (500 MHz, DMSO-de) d 8.02 (s, 1H), 6.91 (d, J=7.7 Hz, 2H), 6.53 (d, J=7.7 Hz, 2H), 6.40 (s, 1H), 5.39-5.15 (m, 1H), 4.00-3.85 (m, 3H), 3.80 (br. s, 3H), 3.71-3.40 (m, 4H), 2.93-2.57 (m, 5H), 2.20-1.88 (m, 3H), 1.83-1.44 (m, 2H), 1.18 (d, J=6.6 Hz, 3H). HPLC analítico (Acquity): RT = 1.86 min, HI: 99%. hGPR40 EC50 = 120 nM.
Ejemplo 149 ácido 2-((2R,4R)-1-(6-(((3,4 -trans) -1-(5- Ciclopentil -2 -metoxipiridin-4 - il) -3 -met ilpiperidin-4 il) oxi ) piridin-3 -il ) -4-metoxipirrolidin-2 - il ) acetico 149A. 4-((3R,4S)-4-((terc-Butildimetilsilil)oxi)-3-metilpiperidin-1-il)-5-cloro-2-metoxipiridina: A un matraz de fondo redondo se agregó 119 A, Isómero 1 (3.00 g, 11.7 mmol), DMF (20 mL), imidazol (1.59 g, 23.4 mmol) y TBS-Cl (2.11 g, 14.0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (70 mL) y se lavó con agua (3 x 40 mL) y salmuera (40 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSCh, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de sílice para dar 149A (4.25 g, 11.5 mmol, 98% de rendimiento) como un aceite incoloro. Análisis LC-MS Calculado para C18H31CIN2O2SÍ: 370.2, encontrado [M+H] 371.3, 373.3. RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.94 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 3.88 (s, 4H), 3.33-3.20 (m, 1H), 3.13- 3.00 (m, 2H), 2.85 (t, J= 11.0 Hz, 1H), 1.94 (td, J=6.7, 2.9 Hz, 1H), 1.88-1.81 (m, 1H), 1.80-1.70 (m, 1H), 0.94-0.90 (m, 9H), 0.10-0.04 (m, 9H). 149B. 4-((3R,4S)-4-((terc-Butildimetilsilil)oxi)-3-metilpiperidin-l-il)-5-(ciclopent-l-en-l-il)-2- metoxipiridina: A un tubo sellado se agregó 149 A (300 mg, 0.809 mmol), 2- (ciclopent-1-en-l-il)-4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolano (157 mg, 0.809 mmol), PdCl2(dppf) (53 mg, 0.081 mmol), foPCL ac.3 M (0.54 mL, 1.6 mmol), y THF (5 mL). El recipiente de reacción se purgó con argón por 2 min y después se selló. La mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante la noche. La mezcla de reacción se dividió entre EtOAc (50 mL) y agua (30 mL). La capa orgánica se separó, se lavó con agua (30 mL) y salmuera (30 mL), se secó sobre MgSÜ4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de sílice para dar 149B (250 mg, 0.621 mmol, 77% de rendimiento) como un aceite incoloro. Análisis LC-MS Calculado para C23H38N2O2S1:402.3, encontrado [M+H] 403.3. 149C. 4-((3R,4S)-4-((terc-Butildimetilsilil)oxi)-3-metilpiperidin-1-il)-5-ciclopentil-2-metoxipiridina: A un matraz de fondo redondo de 3 cuellos se agregó 149B (254 mg, 0.631 mmol), EtOH (5 mL), y Pt02 (35.8 mg, 0.158 mmol). La mezcla de reacción se agitó bajo ¾ 101.32 kpa (1 atm) a ta por 8 h. La mezcla de reacción se filtró y lo filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de sílice para dar 149C (150 mg, 0.371 mmol, 59% de rendimiento) como un aceite incoloro. Análisis LC-MS Calculado para C23H40N2O2S1: 404.3, encontrado [M+H] 405.4. 149D. (3R,4S)-1-(5-Ciclopentil-2-metoxipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-ol: A un matraz de fondo redondo se agregó 149C (150 mg, 0.371 mmol), THF (3 mL), y TBAF (1.11 mL, 1.11 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía de sílice para dar 149D (105 mg, 0.362 mmol, 98% de rendimiento) como un aceite incoloro. Análisis LC-MS Calculado para C17H26N2O2SÍ: 290.2, encontrado [M+H] 291.2. 149E. 5-Ciclopentil-4-((3R,4R)-4-((5-yodopiridin-2-il)oxi)-3-metilpiperidin-1-il)-2-metoxipiridina: A un matraz de fondo redondo se agregó 149D (105 mg, 0.362 mmol), 5-yodopiridin-2-ol (88 mg, 0.40 mmol), tolueno (3 mL), BU3P (0.14 mL, 0.58 mmol) y ADDP (146 mg, 0.579 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C por 1.5 h. La mezcla de reacción se concentró y la purificación por cromatografía de sílice para dar 149E (155 mg, 0.314 mmol, 87% de rendimiento) como un aceite incoloro. Análisis LC-MS Calculado para C22H28IN3O2: 493.1, encontrado [M+H] 494.1. RMN XH (400 MHz, CDCl3) d 8.35-8.20 (m, 1H), 8.03-7.94 (m, 1H), 7.78 (dd, J=8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.64-6.53 (m, 1H), 6.32-6.23 (m, 1H), 4.89-4.70 (m, 1H), 3.93-3.86 (m, 3H), 3.24-3.15 (m, 3H), 3.06 (s, 1H), 2.83 (s, 1H), 2.59-2.47 (m, 1H), 2.27 (dd, J=12.5, 2.6 Hz, 1H), 2.13-2.04 (m, 3H), 1.89-1.80 (m, 3H), 1.70-1.62 (m, 2H), 1.60 (br. s, 1H), 1.03-0.98 (m, 3H). 149F. ((2R,4R)-1-(6-(((3R,4R)-1-(5-Ciclopentil-2-metoxipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-il)oxi)piridin-3-il)- 4-metoxipirrolidin-2-il)metanol: A un matraz de fondo redondo se agregó 149E (153 mg, 0.310 mmol), 4A (47.6 mg, 0.310 m ol), Cul (12 mg, 0.062 mmol), NaOH (37.2 mg, 0.930 mmol), y n-BuOH (2 mL). El recipiente de reacción se purgó con argón y después se agitó bajo argón a 90 °C por 5 h. La mezcla de reacción se dividió entre EtOAc (50 mL) y agua (20 mL). La capa orgánica se separó, se lavó con agua (2 x 20 mL) y salmuera (20 mL), se secó sobre MgSCL, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de sílice para dar 149F (40 mg, 0.081 mmol, 26% de rendimiento) como un sólido beige. Análisis LC-MS Calculado para C28H40N4O4: 496.3, encontrado [M+H] 497.3. 149G. 2-((2S,4R)-1-(6-(((3R,4R)-1-(5-Ciclopentil-2-metoxipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-il)oxi)piridin-3-il)-4-metoxipirrolidin-2-il)acetonitrilo: A un matraz de fondo redondo se agregó 149F (40 mg, 0.081 mmol), MsCl (11 mL, 0.14 mmol), CH2CI2 (2 mL), y NEt3 (0.028 mL, 0.20 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta por 1.5 h. La mezcla de reacción se diluyó con CH2Cl2 (20 mL) y se lavó con agua (15 mL) y salmuera (15 mL), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. A este residuo se agregó NaCN (11.8 mg, 0.240 mmol) y DMSO (1 mL). La mezcla de reacción se calentó a 55 °C durante la noche. La mezcla de reacción se dividió entre EtOAc (50 mL) y agua (25 mL). La capa orgánica se separó, se lavó con agua (30 mL) y salmuera (30 mL), se secó sobre MgSC , se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de sílice a 149G (19 mg, 0.038 mmol, 47% de rendimiento) como un aceite de color claro. Análisis LC-MS Calculado para C29H39N5O3: 505.3, encontrado [M+H] 506.3.
Ejemplo 149: A un vial se agregó 149G (10 mg, 0.020 mmol), EtOH (0.5 mL), y KOH acuoso 6M (0.066 mL, 0.40 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 130 °C por 1.5 h. El pH de la mezcla de reacción se ajustó a 4. La mezcla de reacción después se dividió entre EtOAc (10 mL) y agua (5 mL) . La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (5 mL), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por HPLC RP-preparativa para dar el Ejemplo 149 (0.8 mg, 0.001 mmol, 8% de rendimiento) como un sólido blancuzco como un isómero único. Análisis LC-MS Calculado para C29H40N4O5: 524.3, encontrado [M+H] 525.3. RMN !H (500 MHz, DMSO-de) d 7.97 (s, 1H), 7.47 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.07 (dd, J=8.9, 2.9 Hz, 1H), 6.71 (d, J=9.1 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.65 (td, J=9.4, 4.3 Hz, 1H), 4.06 (t, J=4.8 Hz, 1H) , 3.99 (t, J=8.7 Hz, 1H), 3.85-3.73 (m, 4H), 3.29-3.26 (m, 5H), 3.18-3.10 (m, 4H), 2.79 (t, J=10.7 Hz, 1H), 2.57- 2.49 (m, 2H), 2.30 (dd, J= 14.9, 10.5 Hz, 1H), 2.23-2.17 (m, 1H) , 2.16-2.11 (m, 1H), 2.06-1.96 (m, 3H), 1.86-1.75 (m, 2H) , 1.72-1.58 (m, 3H), 1.57-1.44 (m, 2H), 1.02-0.89 (m, 3H) . HPLC analítico (Acquity): RT = 1.9 min, HI: 97.9%. hGPR4 0 ECso 160 nM.
Ejemplo 150, Isómero 1 e Isómero 2 HCl del ácido 2-((2S,3S,4R)-1-(6-(((3,4 -trans) -1 (5-(2,2-Dimetilciclopentil)-2-metoxipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-il)oxi) iridin-3-il)-4-metoxi-3-metilpirrolidin-2-il)acético, . 150A: 2- ((2S,3S,4R)-1-(6-(((3R,4R)-1-(5-(2,2-dimetilciclopentil)-2-metoxipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-il)oxi)piridin-3-il)-4-metoxi-3-metilpirrolidin-2-il)acetonitrilo. Isómero 1 e Isómero 2: se preparó 150A a partir de 65B siguiendo el procedimiento del Ejemplo 149. Los diastereómeros se separaron por SFC quiral para proporcionar los productos como isómeros únicos. Ejemplo 150A, Isómero 1 (9 mg) se recuperó como un aceite incoloro. Análisis LC-MS Calculado para C32H45N5O3: 547.3, encontrado [M+H] 548.3.
Ejemplo 2A, e isómero 2 e isómero 2 (8 mg) se recuperó como un aceite incoloro. Análisis LC-MS Calculado para C32H45N5O3: 547.3, encontrado [M+H] 548.3.
El Ejemplo 150 se preparó como isómeros únicos a partir de 2A, Isómero 1 e Isómero 2 siguiendo el procedimiento del Ejemplo 149. Ejemplo 150, Isómero 1 (sólido beige, 8.2 mg). Análisis LC-MS Calculado para C32H46N4O5: 566.3, encontrado [M+H] 567.3. RMN ? (400 MHz , acetonitrilo-d3) d 7.75 (s, 1H), 7.47 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=9.1, 3.0 Hz, 1H), 7.30-7.11 (m, 2H), 7.02 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.68 (td, J=8.7, 4.0 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.80-3.69 (m, 2H), 3.57 (d, J=12.1 Hz, 1H), 3.51-3.40 (m, 3H), 3.37-3.27 (m, 4H), 3.10-2.99 (m, 1H), 2.81 (dd, J=13.4, 9.7 Hz, 1H), 2.42 (q, J=7.2 Hz, 1H), 2.36- 2.28 (m, 2H), 2.26-2.08 (m, 3H), 1.90-1.69 (m, 4H), 1.65- 1.59 (m, 2H), 1.05 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.99 (d, J=7.3 Hz, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.67 (s, 3H). HPLC analítico: RT = 6.6 min, HI: 95.0%. hGPR40 EC50 = 320 nM. Ejemplo 150, Isómero 2 (sólido beige, 8.3 mg) se preparó 2A isómero 2 siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1. Análisis LC-MS Calculado para C32H46N4O5: 566.3, encontrado [M+H] 567.4. RMN 1H (400 MHz, acetonitrilo-d3) d 7.82-7.75 (m, 1H), 7.57 (dd, J=9.4, 3.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.33-7.24 (m, 1H), 7.23- 7.14 (m, 2H), 6.69-6.62 (m, 1H), 4.66 (td, J=9.2, 4.3 Hz, 1H) , 4.14-4.09 (m, 3H), 3.87-3.72 (m, 2H), 3.66 (d, J=13.9 Hz, 1H), 3.58-3.43 (m, 3H), 3.37-3.33 (m, 3H), 3.16-2.99 (m, 3H) , 2.46 (q, J=7.1 Hz, 1H), 2.34 (s, 1H), 2.32-2.26 (m, 1H) , 2.23-2.01 (m, 3H), 1.93-1.75 (m, 4H), 1.67-1.58 (m, 2H) , 1.16-1.11 (m, 3H), 1.04-0.98 (m, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.73-0.66 (m, 3H). HPLC analítico: RT = 6.6 min, HI: 95.0%. hGPR4 O ECso 110 nM.
Ejemplo 151, Isómero 1 e Isómero 2 HCl del ácido 2- ((2S,3S,4R)-1-(6-((1-(5-(2,2- Dimetilciclopentil)-2-metoxipiridin-4-il)piperidin-4-il)oxi)piridin-3-il)-4-metoxi-3-metilpirrolidin-2-il)acético > El Ejemplo 151, Isómero 1 e Isómero 2 se prepararon como isómeros individuales a partir de 150A, Isómero 1 e Isómero 2 y 118F siguiendo el procedimiento del Ejemplo 150. Ejemplo 151, Isómero 1 (sólido beige, 24 mg). Análisis LC-MS Calculado para C31H44N405: 552.3, encontrado [M+H] 553.3. RMN 1H (400 MHz, acetonitrilo-d3) d 7.73 (s, 1H), 7.48 (dd, J=9.4, 3.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.28-7.21 (m, 1H), 7.19-7.15 (m, 1H), 7.14-7.08 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.98 (dt, J=7.0, 3.5 Hz, 1H), 4.09-4.00 (m, 3H), 3.77-3.69 (m, 2H), 3.56-3.39 (m, 3H), 3.38-3.26 (m, 5H), 3.17-3.07 (m, 1H), 3.05-2.97 (m, 1H), 2.74-2.53 (m, 2H), 2.41 (q, J=7.3 Hz, 1H), 2.26-2.17 (m, 1H), 2.14-2.06 (m, 2H), 2.00 (d, J=3.5 Hz, 1H), 1.89-1.70 (m, 4H), 1.63-1.51 (m, 2H), 1.00-0.95 (m, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.62 (s, 3H). HPLC analítico: RT = 6.1 min, HI: 95.0%. hGPR40 EC5o = 38 nM. hGPR40 IP1 EC50 = 4 nM. Ejemplo 151, fue Isómero 2 (sólido beige, 15 mg). Análisis LC-MS Calculado para C31H44N4O5 : 552.3, encontrado [M+H] 553.3. RMN ¾ (400 MHz, acetonitrilo-d3) d 7.72 (s, 1H) , 7.50-7.40 (m, 2H) , 7.29-7.21 (m, 1H) , 7.21-7.13 (m, 1H) , 7.11-7.02 (m, 1H) , 6.60 (s, 1H) , 5.10-4.95 (m, 1H) , 4.06 (s, 3H) , 3.72 (br. s, 2H) , 3.61-3.52 (m, 1H) , 3.50-3.41 (m, 2H) , 3.38-3.29 (m, 5H) , 3.12-2.99 ( , 2H) , 2.75-2.55 (m, 2H) , 2.41 (q, J=7.3 Hz, 1H) , 2.27-2.18 (m, 1H) , 2.17-2.04 (m, 3H) , 1.91-1.72 (m, 4H) , 1.60 (d, J=7.9 Hz, 2H) , 0.97 (d, J=7.3 Hz , 3H) , 0.93 (s, 3H) , 0.63 (s, 3H) . HPLC analítico: RT = 6.6 min, HI : 95.0%. hGPR40 EC5 = 140 nM.
Ejemplo 152 HCl del ácido 2- ((2S,3S,4R)-1-(6-((1-(5-(5,5-Dimetilciclopent-1-en-l-il)-2-metoxipiridin-4-il)piperidin-4-il)oxi)piridin-3-il)-4-metoxi-3-metilpirrolidin-2-il)acético El Ejemplo 152 (sólido beige, 23 mg) se preparó a partir de 65B y 118F siguiendo el procedimiento del Ejemplo 149. Análisis LC-MS Calculado para C31H42N4O5: 550.3, encontrado [M+H] 551.3. RMN ¾ (400 MHz, acetonitrilo-d3) d 7.60 (dd, J=9.4, 3.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.43-7.37 (m, 1H), 7.32-7.11 (m, 3H), 6.42 (s, 1H), 5.87 (t, J=2.3 Hz, 1H), 5.06 (dt, J=6.8, 3.3 Hz, 1H), 4.16-4.03 (m, 3H), 3.95-3.85 (m, 2H), 3.82-3.73 (m, 2H), 3.72-3.60 (m, 2H), 3.56-3.45 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.74-2.63 (m, 2H), ’.53-2.40 ( , 3H), 2.18-2.04 (m, 2H), 1.90 (t, J=6.8 Hz, 4H), 1.05 (S, 6H), 1.01 (d, J=7.3 Hz, 3H). HPLC analítico: RT = 5.9 min, HI: 95.0%. hGPR40 ECso 68 nM.
Ejemplo 153 HCl del ácido 2 -((2S,3S,4R)-1-(6-(((3R,4R)-1-(5-(5,5-Dimetilciclopent-1-en-l-il)-2-metoxipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-il)oxi)piridin-3-il)-4-metoxi-3-metilpirrolidin-2-il)acético El Ejemplo 153 (sólido marrón, 5 mg) se preparó como un isómero único a partir de 65B y 118F siguiendo el procedimiento del Ejemplo 149. Análisis LC-MS Calculado para C32H44N4O5: 564.3, encontrado [M+H] 565.3. RMN ¾ (400 MHz , acetonitrilo-da) d 7.59-7.53 (m, 1H) , 7.47-7.33 (m, 3H) , 7.26-7.14 (m, 3H) , 6.36 (br. s, 1H) , 5.83 (br. s, 1H) , 4.57 (br. s, 1H) , 4.04 (d, J=2.0 Hz, 6H) , 3.74 (br. s, 2H) , 3.32 (d, J=2.0 Hz, 4H) , 3.11 (br, s, 2H) , 2.72-2.58 (m, 2H) , 2.41 (br. s, 3H) , 2.25-2.09 (m, 1H) , 1.86 (d, J=2.6 Hz , 3H) , 1.69 (br. s, 1H) , 1.04-0.93 (m, 12H) . HPLC analítico: RT 6 .3 min, HI: 95.0%. hGPR40 EC50 = 200 nM.
Ej emplo 154 TFA del ácido 2 - ( ( 2S , 3R) - 1- (4 - ( ( ( 3 , 4 -trans) - 1- ( 5- Cloro-2-metoxipiridin-4 - il) -3 -metilpiperidin-4 - il) oxi) fenil ) -3 -metilpirrolidin-2 - il) acetico El Ejemplo 154 (aceite marrón, 34.8 mg) se preparó como un isómero único a partir de ácido (2R,3R)-1-(terc-butoxicarbonil)-3-metilpirrolidin-2-carboxílico siguiendo el procedimiento del Ejemplo 119. Análisis LC-MS Calculado para C25H32CIN3O4: 473.99, encontrado [M+H] 474.4. RMN ? (400 MHz, DMSO-de) d 8.01 (s, 1H), 6.87 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.47 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.40 (s, 1H), 3.89-3.82 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.55 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.48-3.42 (, 2H), 3.29-3.21 (m, 1H), 3.20-3.09 (m, 1H), 2.86 (t, J=10.3 Hz, 1H), 2.65 (dd, J=12.0, 9.5 Hz, 1H), 2.55 (dd, J=15.1, 2.5 Hz, 1H), 2.23-2.04 (m, 4H), 1.93 (dd, J=9.5, 7.0 Hz, 1H), 1.64-1.52 (m, 2H), 1.05 (d, J=6.5 Hz, 3H), 0.95 (d, J=6.5 Hz, 3H). HPLC analítico: RT = 9.1 min, HI: 98.0%. hGPR40 EC50 = 110 nM.
Ejemplo 155 ácido 2-((2S,3S,4R)-4-Butoxi-1-(4-(((3,4- trans ) -1- (5-cloro-2-metoxipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4- il)oxi)fenil)-3-metilpirrolidin-2-il)acético El Ejemplo 155 (aceite marrón, 13.2 mg) se preparó como un isómero único a partir de 1-bromobutano siguiendo el procedimiento del Ejemplo 119. Análisis LC-MS Calculado para C29H40CIN3O5: 546.10, encontrado [M+] 546.0. RMN ¾ (400 MHz, DMSO-d6) d 8.06-7.97 (m, 1H), 6.88 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.49 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.40 (s, 1H), 3.86 (td, J=8.8, 4.0 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.49-3.30 (m, 8H), 2.87 (t, J=10.3 Hz, 1H), 2.70-2.52 (m, 2H), 2.27 (q, J=7.2 Hz, 1H), 2.12-2.02 (m, 1H), 2.00-1.87 (m, 2H), 1.64-1.52 (m, 1H), 1.52-1.43 (m, 2H), 1.39-1.27 (m, 2H), 1.05 (d, J=6.5 Hz, 3H), 0.93 (d, J=7.5 Hz, 3H), 0.91-0.85 (m, 3H). HPLC analítico (XBridge Fenilo, gradiente 25 min): RT = 19.7 min, HI: 99.0%. hGPR40 EC50 = 240 nM.
Ejemplo 156 ácido 2-((2S,3S,4R)-1-(4-(((3,4 -trans) -1-(5-Cloro- 2-metoxipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-il)oxi)-3-fluorofenil)-4-fluoro-3-metilpirrolidin-2-il)acético El Ejemplo 156 (sólido blanco, 14 mg) se preparó como un isómero único a partir de 145E y 98 A siguiendo el procedimiento del Ejemplo 98. Análisis LC-MS Calculado para C25H30CIF2N3O4: 509.97, encontrado [M+H] 510.2. RMN ? (500 MHz, CDCI3) d 8.00 (s, 1H), 6.96 (t, J=9.1 Hz, 1H), 6.34 (dd, J=13.8, 2.8 Hz, 1H), 6.29-6.21 (m, 2H), 5.08-4.86 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.84 (dd, J=10.7, 2.8 Hz, 1H), 3.74 (td, J=8.5, 4.1 Hz, 1H), 3.70-3.61 (m, 1H), 3.61-3.48 (m, 3H), 2.90 (dd, J=16.8, 3.0 Hz, 1H), 2.87-2.80 (m, 1H), 2.76-2.63 (m, 2H), 2.63-2.54 (m, 1H), 2.21-2.06 (m, 2H), 1.91-1.82 (m, 1H), 1.18 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.04 (d, J=7.4 Hz, 3H). HPLC analítico: RT = 10.8 min, HI: 99.0%. hGPR40 EC50 = 63 nM.
Ejemplo 157 ácido 2-((2S,3R,4R)-1-(4-(((3,4-trans)-1- (5-Cloro-2-metoxipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-l)oxi)fenil)-3-metil-4- (trifluorometil)pirrolidin-2-il)acético , 157A. 4-hidroxi-3-metilpirrolidin-2-carboxilato de (2R,3S,4R)-metilo: Una solución de 118C (3.00 g, 10.2 mmol) en MeOH (30 mL) se purgó con argón por 2 min y después se agregó 10% de Pd/C (300 mg, 0.282 mmol). La mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de H2101.32 kpa (1 atm) por 16 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de CELITE® y se concentró para dar 157A (1.55 g, 9.74 mmol, 95% de rendimiento) como un aceite incoloro. Análisis LC-MS Calculado para C7H13NO3: 159.18, encontrado [M+H] 160.1. 157B. 4-hidroxi-3-metilpirrolidin-l,2-dicarboxilato de (2R,3S,4R)-1-terc-Butil 2-metilo: A una solución de 157A (1.55 g, 9.74 mmol) en THF (20 mL) y agua (20 mL) se agregó B0C2O (3.19 g, 14.6 mmol) y NaHC03(2.45 g, 29.2 mmol). La mezcla de reacción se agitó por 72 h. El producto se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), y se concentraron. El residuo resultante se purificó por cromatografía de sílice para proporcionar 157A (2.45 g, 9.45 mmol, 97% de rendimiento) como una espuma blanca. Análisis LC-MS Calculado para C12H21NO5: 259.30, encontrado [M+H] 260.0. 157C. 3-metil-4-oxopirrolidin-1,2-dicarboxilato de (2R,3S)-1-terc-Butil 2-metilo: A una solución de 157B (2.45 g, 9.45 mmol) en CH2CI2 (25 mL) a 0 °C se agregó TCCA (2.20 g, 9.45 mmol), seguido por la adición de TEMPO (0.015 g, 0.094 mmol). La mezcla de reacción se calentó a ta y se agitó por 60 min. La mezcla de reacción se filtró y se lavó con Na2CÜ3 acuoso saturado, HCl acuoso 0.1M, y salmuera. La capa orgánica se secó (MgS04) y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de sílice para dar 157C (2.05 g, 7.97 mmol, 84% de rendimiento) como un sólido blanco.
Análisis LC-MS Calculado para C12H19NO5: 257.28, encontrado [M+H-Boc] 158.1. 157D. 4-hidroxi-3-metil-4- (trifluorometil)pirrolidin-1,2-dicarboxilato de (2R,3S)-1-terc-Butil 2-metilo: A una solución de 157C (2.05 g, 7.97 mmol) en THF (40 mL) a 0 °C se agregó trimetil(trifluorometil)silano (1.25 mL, 8.45 mmol), seguido por una solución de TBAF 1 M en THF (0.28 mL, 0.28 mmol). La mezcla se calentó a ta y se agitó durante la noche. Se agregó trimetil (trifluorometil)silano adicional (1.3 mL, 8.5 mmol) seguido por TBAF 1 M en THF (8.0 mL, 8.0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta por 6 h. Se agregó NH4C1 acuoso saturado (15 mL) y la mezcla se agitó a ta por 30 min. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con Et20 (3 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SC>4), se concentraron, y la purificación por cromatografía de sílice para dar 157D (1.15 g, 3.51 mmol, 44% de rendimiento) como un aceite incoloro. Análisis LC-MS Calculado para C13H20F3NO5: 327.30, encontrado [M+H-Boc] 228.1. RMN ¾ (400 MHz, CDCl3) d 4.13-3.98 (m, 1H), 3.95-3.82 (m, 1H), 3.78 (d, J=5.7 Hz, 3H), 3.71-3.59 (m, 1H), 2.66-2.53 (m, 1H), 1.54-1.37 (m, 9H), 1.30-1.19 (m, 3H). 157E. 4-hidroxi-2- (hidroximetil)-3-metil-4- (trifluorometil)pirrolidin-1-carboxilato de (2R,3S)- terc-Butilo: A una solución de 157D (1.11 g, 3.39 mmol) en THF (15 mL) a 0 °C se agregó una solución 2M de LÍBH4 (2.54 mL, 5.09 mmol) en THF. La mezcla de reacción se calentó a ta y se agitó por 3 días. La reacción se apagó con NH4C1 acuoso saturado y se diluyó con EtOAc/agua. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de sílice para proporcionar 157E (980 mg, 3.27 mmol, 97% de rendimiento) como un aceite incoloro. Análisis LC-MS Calculado para C12H20F3NO4: 299.29, encontrado [M+H] 300.0. 157F. 2 -(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-hidroxi-3-metil-4-(trifluorometil)pirrolidin-l-carboxilato de (2R,3S)-terc-Butilo: A una solución de 157F (970 mg, 3.24 mmol) en CH2CI2 (15 mL) se agregó TBS-Cl (488 mg, 3.24 mmol), Et3N (0.95 mL, 6.8 mmol), y DMAP (39.6 mg, 0.324 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta por 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con CH2CI2 (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SC>4), se filtraron y se concentraron. El residuo resultante se purificó por cromatografía de sílice para dar 157F (980 mg, 2.37 mmol, 73% de rendimiento) como un aceite incoloro. Análisis LC-MS Calculado para C18H34F3NO4SÍ: 413.55, encontrado [M+H] 414.0. 157G. 2-(((fert-butildimetilsilil)oxi)metil)-3- metil-4-(tosiloxi)-4-(trifluorometil)pirrolidin-1-carboxilato de (2R,3S)-terc-Butilo: A una solución de 157F (970 mg, 2.35 mmol) en THF (10 mL) a 0 °C se agregó 60% de NaH (141 mg, 3.52 mmol) en varias porciones. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a ta por 30 min y después se enfrió a 0 °C. Se agregó Ts-Cl (894 mg, 4.69 mmol) en varias porciones. La mezcla de reacción se agitó a ta por 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (2x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO.), y se concentraron. El producto crudo se purificó por cromatografía de sílice para proporcionar 157G (1.15 g, 2.03 mmol, 86% de rendimiento) como una espuma blanca. RMN ¾ (400 MHz, CDCl3) d 7.80 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.37-7.29 (m, 2H), 4.52-4.40 (m, 1H), 4.12-3.93 (m, 1H), 3.93-3.82 (m, 1H), 3.70-3.52 (m, 1H), 3.48-3.29 (m, 1H), 3.25-3.07 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.50-1.38 (m, 9H), 1.22-1.08 (m, 3H), 0.89 (s, 9H), 0.04 (s, 6H). 157H. 2-(((tere-butildimetilsilil)oxi)metil)-3-metil-4- (trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-pirrol-l-carboxilato de (2R,3R)-terc-Butilo: A una solución de 157G (1100 mg, 1.9 mmol) en THF (10 mL) a -40 °C se agregó KOtBu (435 mg, 3.88 mmol) en varias porciones. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a-40 °C por 2 h. La mezcla de reacción se apagó cuidadosamente con NH4CI acuoso saturado y se extrajo con EtOAc (2x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), y se concentraron. El producto crudo se purificó por cromatografía de sílice para proporcionar 157H (300 mg, 0.725 mmol , 37% de rendimiento) como un sólido blanco. Análisis LC-MS Calculado para C18H34F3NO4SÍ: 395.53, encontrado [M+H-Boc 296.0. RMN ¾ (400 MHz, CDCI3) d 7.12-6.80 (m, 1H), 3.81 (br. s, 1H), 3.76- 3.53 (m, 2H), 3.12 (br. s, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.21 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.87 (s, 9H), 0.08--0.03 (m, 6H). 1571. 2- (hidroximetil)-3-metil-4- (trifluorometil)pirrolidin-1-carboxilato de (2R,3R,4R)- terc-Butilo: Una solución de 157H (75 mg, 0.19 mmol) en MeOH (2 mL) se purgó con argón por 2 min y después se agregó 10% de Pd/C (20 mg, 0.470 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta bajo ¾ 101.32 kpa (1 atm) por 16 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de CELITE® y lo filtrado se concentró para dar 1571 (55 mg, 0.19 mmol, 100% de rendimiento) como un aceite incoloro. Análisis LC-MS Calculado para C12H20F3NO3: 283.29, encontrado [M+H-Boc] 184.1. RMN ¾ (400 MHz, CDCI3) d 3.89-3.73 (m, 2H), 3.69-3.56 (m, 1H), 3.55-3.43 (m, 1H), 3.32 (t, J=10.9 Hz, 1H), 2.56-2.37 (m, 1H), 2.09-1.87 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.22 (d, J=6.6 Hz, 3H).
El Ejemplo 157 (sólido blanco, 14 mg) se preparó como un isómero único a partir de 1571 siguiendo el procedimiento del Ejemplo 119. Análisis LC-MS Calculado para C26H31CIF3N3O4: 541.99, encontrado [M+H] 542.2. RMN ¾ (500 MHz, CDCI3) d 7.99 (s, 1H), 6.91 (d, J=9.1 Hz, 2H), 6.78 (d, J=9.1 Hz, 2H), 6.27 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (dt, J=8.4, 4.3 Hz, 1H), 3.74-3.65 (m, 1H), 3.59-3.44 (m, 4H), 2.93-2.83 (m, 1H), 2.76 (dd, J=16.4, 2.6 Hz, 1H), 2.71-2.59 (m, 2H), 2.51-2.38 (m, 2H), 2.23-2.09 (m, 2H), 1.88-1.76 (m, 1H), 1.31 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.13 (d, J=6.6 Hz, 3H). HPLC analítico: RT = 11.3 min, HI: 99.0%. hGPR40 EC50 = 300 nM.
Ejemplo 158 TFA del ácido 2-((2S,3S,4R)-1-(4-(((3,4-trans)-1- (5-Cloro-2-metoxipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-il)oxi)fenil)-4-etoxi-3-metilpirrolidin-2-il)acético El Ejemplo 158 (sólido marrón, 5.2 mg) se preparó como un isómero único a partir de 1-bromoetano siguiendo el procedimiento del Ejemplo 119. Análisis LC-MS Calculado para C27H36CIN3O5: 518.05, encontrado [M+] 518.0. RMN H (400 MHz, DMSO-de) d 8.02 (s, 1H), 6.88 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.48 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.40 (s, 1H), 3.86 (td, J=8.8, 4.0 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.74 (d, J=4.5 Hz, 1H), 3.59 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.53-3.41 (m, 5H), 3.31-3.26 (m, 1H), 2.92-2.80 (m, 1H), 2.71-2.53 (m, 2H), 2.27 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.08 (d, J=10.0 Hz, 1H), 1.93 (br. s, 1H), 1.64-1.52 (m, 1H), 1.12 (t, J=6.8 Hz, 3H), 1.05 (d, J=6.5 Hz, 3H), 0.93 (d, J=7.5 Hz, 3H). HPLC analítico (XBridge Fenilo, gradiente 25 min): RT = 17.0 min, HI: 97.0%. hGPR40 EC50 = 160 nM.
Ejemplo 159 ácido 2- ((2S,3S,4R)-1-(6-(((3,4-tr ans) -1-(5-Cloro-2-metoxipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-il)oxi)-5-fluoropiridin-3-il)-4-metoxi-3-metilpirrolidin-2-il)acético 159A. (3,4-trans)-1-(5-Cloro-2-metoxipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-ol, Isómero 1 e Isómero 2: 159A se preparó a partir de 27B siguiendo el procedimiento del Ejemplo 83. El producto racémico (13.6 g, 53.0 mmol) se separó por SFC quiral para proporcionar el producto como isómeros únicos. 159A, el Isómero 1 se aisló como un aceite marrón (3.00 g, 11.7 mmol, 22% de rendimiento). Análisis LC-MS Calculado para C12H17CIN2O2: 256.73, encontrado [M+H] 257.0. RMN ¾ (300 MHz, CDCl3) d 7.96 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.62-3.53 (m, 1H), 3.49 (dt, J=12.2, 3.4 Hz, 1H), 3.34 (d, J=4.9 Hz, 1H), 2.76 (td, J=11.9, 2.6 Hz, 1H), 2.43 (dd, J=12.1, 10.2 Hz, 1H), 2.14-1.97 (m, 1H), 1.85-1.66 (m, 2H), 1.06 (d, J=6.8 Hz, 3H).159A, Isómero 2 se aisló como un aceite marrón (3.70 g, 14.4 m ol, 27% de rendimiento). Análisis LC-MS Calculado para C12H17CIN2O2: 256.73, encontrado [M+H] 257.0.
RMN ¾ (400 MHz, CDCl3) d 7.96 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.62-3.53 (m, 1H), 3.49 (ddd, J=12.0, 4.0, 2.5 Hz, 1H), 3.34 (t, J=9.8 Hz, 1H), 2.76 (td, J=11.9, 2.8 Hz, 1H), 2.43 (dd, J=12.3, 10.3 Hz, 1H), 2.09-2.02 (m, 1H), 1.87-1.70 (m, 2H), 1.52 (br. s, 1H), 1.06 (d, J=6.5 Hz, 3H). 159B. 2-(((3,4 -trans) -1-(5-Cloro-2-metoxipiridin-4-il)- 3-metilpiperidin-4-il)oxi)-3-fluoro-5-yodopiridina: A una solución de 159A, Isómero 2 (410 mg, 1.60 mmol) en DMF (7 mL) a 0 °C se agregó 60% de NaH (96 mg, 2.4 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C por 10 min y después ta por 20 min. La mezcla de reacción se enfrió nuevamente a 0 °C y se agregó 2,3-difluoro-5-yodopiridina (385 mg, 1.60 mmol). La mezcla de reacción se calentó a ta y se agitó por 1 h 45 min. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se apagó con NH4CI acuoso saturado. La mezcla de reacción se dividió entre EtOAc/agua. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secó (MgSO4), y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de sílice para dar 159B (532 mg, 1.114 mmol, 69.7% de rendimiento) como un sólido beige. Análisis LC-MS Calculado para CI7HI8C1FIN302: 477.70, encontrado (M+H] 478.0. RMN ¾ (400 MHz, cloroformo-d) d 8.08 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.61 (dd, J=9.1, 1.9 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.91 (td, J=9.2, 4.4 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.66-3.52 (m, 2H), 3.02-2.89 (m, 1H), 2.68 (dd, J=12.3, 9.7 Hz, 1H), 2.37-2.17 (m, 2H), 1.94-1.79 (m, 1H), 1.06 (d, J=6.6 Hz, 3H).
El Ejemplo 159 (sólido blancuzco, 44.3 mg) se preparó como un isómero único a partir de 159B siguiendo el procedimiento del Ejemplo 17. Análisis LC-MS Calculado para C25H32CIEN4O5: 523.00, encontrado [M+] 523.3. RM ¾ (400 MHZ, CDCI3) d 7.97 (s, 1H), 7.29 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.77 (dd, J=12.3, 2.6 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.75 (td, J=9.1, 4.1 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.72 (t, J=6.7 Hz, 1H), 3.68 (br. s, 1H), 3.60-3.56 (m, 1H), 3.55-3.52 (m, 1H), 3.47-3.42 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.98-2.89 (m, 1H), 2.83-2.78 (m, 2H), 2.65 (dd, J=12.3, 9.7 Hz, 1H), 2.47 (q, J=7.3 Hz, 1H), 2.32-2.15 (m, 2H), 1.92-1.80 (m, 1H), 1.07 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.04 (d, J=7.3 Hz, 3H). HPLC analítico (ZORBAX®, inicio 50% de B): RT = 6.8 min, HI: 98.5%. hGPR40 EC50 = 85 nM.
Ejemplo 160 ácido 2-((2S,3S,4R)-1-(5-Butoxi-6-(((3,4 -trans) -1- (5-cloro-2-metoxipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-il)oxi)piridin-3-il)-4- (3-metoxipropoxi)-3-metilpirrolidin-2-il)acético El Ejemplo 160 (sólido gris, 2.4 mg) se aisló como un isómero único como un subproducto a partir de la secuencia de reacción del Ejemplo 159. Análisis LC-MS Calculado para C29H41CIN4O6: 577.11, encontrado [M+] 577.4. RMN ¾ (400 MHz, CDCI3) d 8.13 (s, 1H), 7.23 (br. s, 1H), 6.89 (d, J=1.3 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.77 (br. s, 1H), 4.10 (dt, J=6.4, 3.2 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 4.01-3.93 (m, 1H), 3.84 (dd, J=8.0, 3.9 Hz, 1H), 3.78-3.65 (m, 3H), 3.53-3.46 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.02-2.92 (m, 1H), 2.89-2.80 (m, 1H), 2.78-2.68 (m, 1H), 2.50 (q, J=6.7 Hz, 1H), 2.30 (br. s, 2H), 1.99-1.76 (m, 4H), 1.57- 1.49 (m, 2H), 1.13 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.06-1.02 (m, 3H), 1.01-0.98 (m, 3H). HPLC analítico (ZORBAX®, inicio 50% de B): RT = 7.5 min, HI: 95.0%. hGPR40 EC50 = 86 nM.
Ejemplo 161 TFA del ácido 2-((2S,3S,4R)-1-(4-(((3,4- trans) -1- (5-Cloro-2-metoxipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-il)oxi)fenil)-3-metil-4-(4,4,4-trifluorobutoxi)pirrolidin-2-il)acético El Ejemplo 161 (sólido marrón, 15.6 mg) se preparó como un isómero único a partir de 4 -bromo-1,1,1- trifluorobutane siguiendo el procedimiento del Ejemplo 119. Análisis LC-MS Calculado para C29H37C1F3N305: 600.1, encontrado [M+] 599.8. RMN *H (400 MHz, DMSO-de) d 8.02 (s, 1H), 6.88 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.48 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.40 (s, 1H), 3.90- 3.82 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.76 (d, J=4.5 Hz, 1H), 3.61 (d, J=10.0 Hz, 1H), 3.54-3.42 (m, 4H), 2.87 (t, J=10.0 Hz, 1H), 2.71-2.58 (m, 1H), 2.43 (br. s, 1H), 2.36-2.22 (m, 5H), 2.08 (d, J=9.5 Hz, 2H), 1.93 (br. s, 2H), 1.77-1.69 (m, 2H), 1.64- 1.53 (m, 1H), 1.05 (d, J=6.5 Hz, 3H), 0.94 (d, J=7.5 Hz, 3H).
HPLC analítico (gradiente 25 min): RT = 23.1 min, HI: 99.0%. hGPR40 EC50 = 190 nM.
Ejemplo 162 TFA del ácido 2-((2S,3S,4R)-1-(4-(((3,4-trans)-1- (5-Cloro-2-metoxipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-1)oxi)fenil)-3-metil-4- (pentiloxi)pirrolidin-2-il)acético El Ejemplo 162 (sólido marrón, 10.9 mg) se preparó como un isómero único a partir de 1-bromopentano siguiendo el procedimiento del Ejemplo 119. Análisis LC-MS Calculado para C30H42CIN3O5: 560.13, encontrado [M+] 560.0. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) d 7.94 (s, 1H), 6.85 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.46 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.35 (s, 1H), 3.86-3.79 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.69 (d, J=4.0 Hz, 1H), 3.55 (d, J=7.5 Hz, 1H), 3.45-3.32 (m, 5H), 3.31-3.20 (m, 1H), 2.83 (t, J=10.5 Hz, 1H), 2.69-2.54 (m, 3H), 2.22 (d, J=7.0 Hz, 1H), 2.05 (d, J=9.5 Hz, 1H), 1.90 (br. s, 1H), 1.60-1.39 (m, 3H), 1.30-1.20 (m, 4H), 1.00 (d, J=6.5 Hz, 3H), 0.88 (d, J=7.0 Hz, 3H), 0.85-0.76 (m, 3H). HPLC analítico (XBridge Fenilo): RT = 20.6 min, HI: 98.5%. hGPR40 EC50 = 63 nM.
Ejemplo 163 TFA del ácido 2-((2S,3S,4R)-1-(4-(((3,4-trans)-1-(5-Cloro-2-metoxipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-il)oxi)fenil)-3-metil-4-propoxipirrolidin-2-il)acético El Ejemplo 163 (sólido marrón, 25.2 mg) se preparó como un isómero único a partir de 1-bromopropano siguiendo el procedimiento del Ejemplo 119. Análisis LC-MS Calculado para C28H38CIN3O5: 532.07, encontrado [M+] 532.2. RMN 3H (400 MHz, DMSO-de) d 8.02 (s, 1H), 6.88 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.50 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.40 (s, 1H), 3.86 (td, J=8.8, 4.0 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.73 (d, J=4.5 Hz, 1H), 3.48-3.31 (m, 8H), 2.92-2.82 (m, 1H), 2.71-2.61 (m, 1H), 2.60-2.52 (m, 1H), 2.28 (q, J=7.0 Hz, 1H), 2.13-2.03 (m, 1H), 2.01-1.89 (m, 1H), 1.64-1.56 (m, 1H), 1.51 (dq, J=13.9, 7.1 Hz, 2H), 1.05 (d, J=6.5 Hz, 3H), 0.94 (d, J=7.5 Hz, 3H), 0.88 (t, J=7.3 Hz, 3H). HPLC analítico (25 min gradiente, mantenido por 5 minuto): RT = 27.3 min, HI: 99.0%. hGPR40 EC50 = 120 nM.
Ejemplo 164 ácido 2- ((2S,3S,4R)-1-(6-(((3,4-trans)-1-(5-Cloro-2-metoxipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-l)oxi)-5-fluoropiridin-3-il)-4-fluoro-3-metilpirrolidin-2-il)acético El Ejemplo 164 (sólido blanco, 13 mg) se preparó como un isómero único a partir de 145E siguiendo el procedimiento del Ejemplo 159. Análisis LC-MS Calculado para C24H29CIF2N4O4: 510.96, encontrado [M+H] 511.2. RMN ¾ (400 MHz, CDCI3) d 8.00 (s, 1H), 7.29 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.78 (dd, J=12.1, 2.6 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.99 (dd, J=52.6, 3.3 Hz, 1H), 4.78 (td, J=9.1, 4.3 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.82 (dd, J=10.5, 3.0 Hz, 1H), 3.73-3.64 (m, 1H), 3.63-3.55 (m, 2H), 3.49 (dd, J=ll.8, 4.1 Hz, 1H), 3.02-2.92 (m, 1H), 2.87 (dd, J=16 .7, 3.1 Hz, 1H), 2.78-2.54 (m, 3H), 2.34-2.16 (m, 2H), 1.93-1.80 (m, 1H), 1.08 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.05 (d, J=7.3 Hz, 3H). HPLC analítico (ZORBAX®, inicio 0% de B): RT = 8.1 min HI: 98.9%. hGPR40 EC50 110 nM.
Ejemplo 165 ácido 2- ((2S,3S,4R)-1-(6-(((3,4-traías)-1-(5-Cloro-2-metoxipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-il)oxi)-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-4-metoxi-3-metilpirrolidin-2-il)acético El Ejemplo 165 (aceite blanco, 5 mg) se preparó como un isómero único a partir de 2-cloro-5-yodo-3- (trifluorometil)piridina siguiendo el procedimiento del Ejemplo 159. Análisis LC-MS Calculado para C26H32CIF3N4O5: 573.00, encontrado [M+] 573.: .. RMN !H (400 MHz, CD2Cl2) d 7.95 (s, 1H), 7.68 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J=2.9 Hz, 1H) , 6.29 (s, 1H), 4.84 (td, J=8.8, 4.0 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H) , 3.76 (t, J=6.6 Hz, 1H), 3.68 (d, J=4.2 Hz, 1H), 3.56-3.40 (m, 4H), 3.36 (s, 3H), 3.00-2.83 (m, 1H), 2.75 (d, J=6 .4 Hz, 2H), 2.66 (dd, J=12.0, 9.4 Hz, 1H), 2.45 (q, J=7 .1 Hz, 1H), 2.36-2.24 (m, 1H), 2.20-2.13 (m, 1H), 1.86- 1 .71 (m, 1H), 1.04 (d, J=6.f Hz, 3H), 1.02 (d, J=7.3 Hz, 3H) . HPLC analítico: RT = 12 2 min, HI: 98.3%. hGPR40 EC50 47 nM.
Ejemplo 166 ácido 2- ((2S,3S,4R)-1-(5-(((3,4-t rans) -1-(5-Cloro- 2-metoxipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-il)oxi)piridin-2-il)-4-metoxi-3-metilpirrolidin-2-il)acético 166A. 4-metoxi-3-metil-2- (((metilsulfonil)oxi)metil)pirrolidin-1-carboxilato de(2R,3S,4R)-Bencilo: A una solución agitada de 118E (780 mg, 2.79 mmol) en CH2CI2 (10 mL) enfriada a 0 °C se agregó NEt3 (0.78 mL, 5.6 mmol), seguido por MsCl (0.33 mL, 4.2 mmol). Después de la adición, la solución turbia se agitó a 0 °C por 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua (2x), NaHCCh acuoso saturado, y salmuera (2x), se secó (Na2S04), y se concentró. El residuo aceitoso marrón ligero se secó bajo alto vacío para proporcionar 166A (1010 mg, 2.81 mmol, 100% de rendimiento), el cual se usó en la siguiente reacción inmediatamente. Análisis LC-MS Calculado para CI6H23N06S: 357.42, encontrado [M+Na] 380.1. 166B. 2- (cianometil)-4-metoxi-3-metilpirrolidin-l carboxilato de (2S,3S,4R)-Bencilo: A una solución de 166A (997 mg, 2.79 mmol) en DMSO (10 mL) se agregó NaCN (547 mg, 11.2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C por 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se apagó con agua. El producto se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua/salmuera y salmuera, se secaron (Na2SO4), y se concentraron. El producto crudo aceitoso se purificó por cromatografía de sílice para proporcionar 166B (641 mg, 2.20 mmol, 79% de rendimiento) como un aceite incoloro. Análisis LC-MS Calculado para C16H20N2O3: 288.34, encontrado [M+H] 289.2. RMN XH (400 MHz, CDCI3) d 7.44-7.29 (m, 5H), 5.24-5.04 (m, 2H), 3.81-3.62 (m, 2H), 3.57-3.42 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.00-2.70 (m, 2H), 2.46 (t, J=7.0 Hz, 1H), 1.16-0.96 (m, 3H). 166C. 2- ((2S,3S,4R)-4-Metoxi-3-metilpirrolidin-2-il) cetonitrilo: a una solución agitada de 166B (560 mg, 1.94 mmol) en EtOAc (20 mL) se agregó 5% de Pd/C (207 mg, 0.097 mmol) y la suspensión se agitó a ta bajo H2 101.32 kpa (1 atm) por 16 h. La mezcla de reacción se filtró y lo filtrado se concentró para proporcionar 166C (264 mg, 1.71 mmol, 88% de rendimiento) . Análisis LC-MS Calculado para C8Hi4N20: 154.21, encontrado [M+H] 155.1. RMN ¾ (400 MHz, CDCl3) d 3.47 (dt, J=5.1, 3.4 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.11-3.00 (m, 2H), 2.96 (q, J=6.2 Hz, 1H), 2.55 (dd, J=6.4, 5.5 Hz, 2H), 1.89 (ddddd, J=6.8, 3.6 Hz, 1H), 1.11 (d, J=7.3 Hz, 3H). 166D. 4 -((3,4- trans ) -4-((6-Bromopiridin-3-il)oxi)- 3-metilpiperidin-1-il)-5-cloro-2-metoxipiridina: a una solución agitada de 119 A, Isómero 1, 6-bromopiridin-3-ol (101 mg, 0.582 mmol) y Ph3P (166 mg, 0.633 mmol) en THF (3 mL) a ta se agregó lentamente DIAD (0.12 mL, 0.63 mmol) por goteo. La mezcla de reacción se agitó a ta por 4 h. Se agregó DIAD adicional (0.035 mL). La mezcla de reacción se agitó por 15 h. La mezcla de reacción se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de sílice para dar 166D (113 mg, 0.271 mmol, 54% de rendimiento) como un aceite incoloro. Análisis LC-MS Calculado para Ci7Hi9BrClN302: 412.71, encontrado [M+H] 412.1, 414.1. RMN ¾ (400 MHz, CDCl3) d 8.08 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.38 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.12 (dd, J=8.6, 3.1 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 3.99 (td, J=8.6, 4.1 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.59-3.44 (m, 2H), 2.95-2.80 (m, 1H), 2.66 (dd, J=12.3, 9.2 Hz, 1H), 2.26-2.12 (m, 2H), 1.85 (dtd, J=13.1, 9.7, 3.9 Hz, 1H), 1.12 (d, J=6.8 Hz, 3H). 166E. 2- ((2S,3S,4R)-1-(5-(((3,4-fcrans)-1-(5-Cloro- 2-metoxipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-il)oxi)piridin-2-il)-4-metoxi-3-metilpirrolidin-2-il)acetonitrilo: A un vial de microondas que contiene 166D (53 mg, 0.128 mmol) se agregó una solución de 166C (23.8 mg, 0.154 mmol) en dioxano (0.7 mL). Se agregó Pd(0Ac)2 (2.9 mg, 0.013 mmol), seguido por DtBPF (122 mg, 0.257 mmol) y NaOtBu (30.9 mg, 0.321 mmol). El vial se lavó a chorro con argón por 1 min y después se selló y se calentó a 100 °C por 1 h bajo irradiación en microondas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con CH2CI2 (3x). Los orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgSCU), y se concentraron. El producto crudo se purificó por cromatografía de sílice para proporcionar 166E (49 mg, 0.097 mmol, 75% de rendimiento) como un aceite marrón. Análisis LC-MS Calculado para C25H32CIN5O3: 486.01, encontrado [M+] 486.3. RMN ¾ (400 MHz, CDCI3) d 7.97 (s, 1H), 7.92 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=9.0, 2.9 Hz, 1H), 6.33 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.07-3.96 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.74 (td, J=8.7, 4.2 Hz, 1H), 3.66 (dt, J=4.6, 2.1 Hz, 1H), 3.59-3.46 (m, 4H), 3.39 (s, 3H), 3.08 (dd, J=16.3, 3.7 Hz, 1H), 2.87-2.76 (m, 2H), 2.65-2.53 (m, 2H), 2.20-2.09 (m, 2H), 1.88-1.76 (m, 1H), 1.15 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.08 (d, J=7.3 Hz, 3H).
El Ejemplo 166 (sólido blancuzco, 30.3 mg) se preparó como un isómero único a partir de 166E siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2. Análisis LC-MS Calculado para C25H33CIN4O5: 505.01, encontrado [M+] 505.3. RMN ¾ (400 MHz, CDCI3) d 7.97 (s, 1H), 7.79 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.32 (dd, J=9.2, 2.9 Hz, 1H), 6.46 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.88-3.84 (m, 1H), 3.76 (td, J=8.9, 4.2 Hz, 1H), 3.66 (dt, J=5.2, 2.5 Hz, 1H), 3.60-3.55 (m, 1H), 3.55- 3.50 (m, 1H), 3.50-3.45 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.91 (dd, J=16.1, 4.4 Hz, 1H), 2.86-2.76 (m, 2H), 2.61 (dd, J=12.3, 9.5 Hz, 1H), 2.48-2.38 (m, 1H), 2.18-2.09 (m, 3H), 1.88-1.75 (m, 1H), 1.13 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.05 (d, J=7.0 Hz, 3H). HPLC analítico: RT 5 . 7 min, HI : 99. 0% . hGPR40 EC50 = 420 nM .
Ejemplo 167 Ácido 2- ((2S,3S,4R)-1-(6-(((3,4 -trans) -1-(5-Cloro 2-metoxipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-1)oxi)-5-isopropoxipiridin-3-il)-4-metoxi-3-metilpirrolidin-2-il)acético - El Ejemplo 167 (sólido blancuzco, 4.0 mg) se aisló como un isómero único como un subproducto durante la síntesis del Ejemplo 159 cuando i-PrOH se usó como el solvente por el acoplamiento catalizado por Cul. Análisis LC-MS Calculado para C28H39CIN4O6: 563.09, encontrado [M+] 563.4. RMN ¾ (400 MHz, CDCI3) 57.97 (s, 1H), 7.18 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.62 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.73 (td, J=9.0, 4.1 Hz, 1H), 4.52 (dt, J=12.3, 6.1 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.77-3.61 (m, 2H), 3.59-3.50 (m, 2H), 3.48-3.40 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.00-2.90 (m, 1H), 2.85-2.72 (m, 2H), 2.66 (dd, J=12.2, 9.6 Hz, 1H), 2.43 (q, J=7.3 Hz, 1H), 2.36-2.28 (m, 1H), 2.26-2.18 (m, 1H), 1.92-1.78 (m, 1H), 1.38-1.30 (m, 6H), 1.10-1.03 (m, 6H). HPLC analítico: RT = 5.6 min, HI: 95.7%. hGPR40 EC50 = 45 nM .
Ejemplo 168 Ácido 2- ((2R,35,4R)-1-(6-(((3,4 -trans) -1-(5-Cloro 2-metoxipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-l)oxi)-5-fluoropiridin-3-il)-4-metoxi-3-metilpirrolidin-2-il)acético ácido El Ejemplo 168 (sólido blancuzco, 1.7 mg) se aisló como un isómero único como un subproducto durante la preparación del Ejemplo 159. Análisis LC-MS Calculado para C25H32CIFN4O5: 522.21, encontrado [M+H] 523.3. RMN ¾ (400 MHz, CDCI3) d 7.96 (br. s, 1H), 7.34 (d, J=18.9 Hz, 1H), 6.83 (d, J=12.1 Hz, 1H), 6.27 (br. s, 1H), 4.77 (d, J=3.7 Hz, 1H), 4.21 (t, J=7.3 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.76-3.65 (m, 2H), 3.56 (d, J=ll.9 Hz, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.13-3.03 (m, 1H), 2.93 (t, J=10.7 Hz, 1H), 2.70-2.59 (m, 2H), 2.55-2.38 (m, 2H), 2.27 (d, J=13.0 Hz, 2H), 1.84 (d, J=10.6 Hz, 1H), 1.13 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.08 (d, J=6.6 Hz, 3H). HPLC analítico (ZORBAX®, 50% de inicio B): RT = 6.7 min, HI: 94.0%. hGPR40 EC50 = 500 nM.
Ejemplo 169, Isómero 1 e Isómero 2 Ácido 2 -((2S,3S,4R)-1-(4-(((3,4-trans)-1-(2,4- Difluoro-5-metoxifenil)-3-metilpiperidin-4-l)oxi)fenil)-4- metoxi-3-metilpirrolidin-2-il)acético 169A. 2,4-Difluoro-5-metoxianilina: Una solución de I,5-difluoro-2-metoxi-4-nitrobenceno (2.00 g, 10.6 mmol) en EtOH (20 mL) se purgó con argón por 2 min y después se agregó 10% de Pd/C (200 mg, 1.88 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta bajo ¾ (1 brazo) por 3 días. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de CELITE® y lo filtrado se concentró para dar 169 A (1.60 g, 10.1 mmol, 95% de rendimiento) como un sólido marrón oscuro. Análisis LC-MS Calculado para C7H7F2NO: 159.13, encontrado [M+H] 160.1. 169B. l-Bromo-2,4-difluoro-5-metoxibenceno: A una suspensión agitada de 169A (1.60 g, 10.1 mmol) en agua (14 mL) se agregó ácido bromhídrico (3.4 mL, 30 mmol). La mezcla resultante se enfrió a 0 °C y una solución de NaNCh (0.763 g, II.1 mmol) en agua (7 mL) se agregó por goteo durante 1 h con agitación, manteniendo la temperatura entre 0 y 5 °C. La solución de la sal de diazonio después se agregó a una suspensión de bromuro de cobre (I) (1.587 g, 11.06 mmol) en agua (7 mL), la cual ha sido precalentada a 75 °C. La mezcla se agitó completamente y después se agregó ácido bromhídrico al 48% (17 mL, 310 mmol). La mezcla resultante se agitó durante la noche a ta y después se diluyó con agua. El producto se extrajo con Et2<0 y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), y se concentraron. El residuo resultante se purificó por cromatografía de sílice para proporcionar 169B (0.180 g, 0.807 mmol, 8% de rendimiento) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) d 7.11 (dd, J=8.6, 6.4 Hz, 1H), 6.94 (dd, J=10.8, 8.1 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H). 169C. (3,4-cis)-4-((terc-Butildimetilsilil)oxi)-1- (2,4-difluoro-5-metoxifenil)-3-metilpiperidina: Una solución de 27E (150mg, 0.654 mmol), 169B (160 mg, 0.719 mmol), y precatalizador de SPhos (8.8 mg, 0.013 mmol) en THF (1 mL) se purgó con argón y se agregó LHMDS 1 M en THF (0.79 mL, 0.79 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 70 °C por 2 h. Se agregó lentamente NaHCO3 acuoso saturado (10 mL) a la mezcla de reacción. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 xlO mL) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (20 mL) y salmuera (20 mL), se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron. El producto crudo se purificó por cromatografía de sílice para dar 169C (100 mg, 0.269 mmol, 41% de rendimiento) como un aceite. Análisis LC-MS Calculado para C19H31F2NO2SÍ: 371.54, encontrado [M+H] 372.3. 169D. (3,4-cis)-1-(2,4-Difluoro-5-metoxifenil)-3-metilpiperidin-4-ol : A una solución de 169C (75 mg, 0.20 mmol) en THF (1 mL) se agregó una solución 1M de TBAF (0.30 mL, 0.30 mmol) en THF y la mezcla de reacción se agitó a ta por 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSCL), y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de sílice para dar 169D (35 mg, 0.14 mmol, 67% de rendimiento) como una espuma blanca. Análisis LC-MS Calculado para C13H17F2NO2: 257.28, encontrado [M+H] 258.2. RMN CH (400 MHz, CDCl3) d 6.82 (t, J=ll.3 Hz, 1H), 6.62 (t, J=8.5 Hz, 1H), 3.91 (d, J=1.3 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.06-2.99 (m, 2H), 2.92 (dd, J=11.4, 4.0 Hz, 1H), 2.85-2.77 (m, 1H), 2.11-1.83 (m, 4H), 1.03 (d, J=6.8 Hz, 3H). 169E. 2-((2S,3S,4R)-1-(4-hidroxifenil)-4-metoxi-3-metilpirrolidin-2-il)acetato de metilo: 169D se preparó a partir de 188F siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1. Análisis LC-MS Calculado para C15H21NO4: 279.33, encontrado [M+H] 280.3.
El Ejemplo 169, Isómero 1 e Isómero 2 se prepararon como isómeros individuales a partir de 169D y 169F siguiendo el procedimiento del Ejemplo 43 seguido por separación quiral SFC. Ejemplo 169, Isómero 1 (sólido blancuzco, 8.0 mg). Análisis LC-MS Calculado para C27H34F2N2O5: 504.57, encontrado [M+H] 505.4. RMN XH (400 MHz, metanol-d4) d 6.96-6.86 (m, 3H), 6.76 (t, J=8.5 Hz, 1H), 6.60-6.51 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.79 (td, J=9.2, 4.3 Hz, 1H), 3.74-3.66 (m, 2H), 3.50-3.45 (m, 1H) , 3.44-3.40 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.34 (d, J=2.9 Hz, 2H), 2.80 (td, J=ll.4, 2.6 Hz, 1H), 2.76-2.69 (m, 1H), 2.64-2.53 (m, 2H), 2.39 (q, J=7.3 Hz, 1H), 2.20-2.11 (m, 1H), 2.10-1.98 (m, 1H), 1.79-1.67 (m, 1H), 1.13 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.02 (d, J=7.3 Hz, 3H). HPLC analítico: RT = 10.7 min, HI: 98.0%. hGPR40 EC50 =3500 nM. Ejemplo 169, Isómero 2 (sólido blancuzco, 6.0 mg). Análisis LC-MS Calculado para C27H34F2N2O5: 504.57, encontrado [M+H] 505.4. RMN ¾ (400 MHz, metanol-d) d 6.97-6.85 (m, 3H), 6.76 (t, J=8.6 Hz, 1H), 6.60-6.51 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.78 (td, J=9.2, 4.2 Hz, 1H), 3.75-3.70 (m, 1H), 3.70-3.66 (m, 1H), 3.50-3.39 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.35-3.32 (m, 2H), 2.80 (td, J=11.4, 2.6 Hz, 1H), 2.76-2.68 (m, 1H), 2.64-2.52 (m, 2H), 2.39 (q, J=7.3 Hz, 1H), 2.21-2.11 (m, 1H), 2.11-1.97 (m, 1H), 1.80-1.65 (m, 1H), 1.12 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.02 (d, J=7.3 Hz, 3H). HPLC analítico: RT = 10.4 min, HI: 97.0%. hGPR40 EC50 = 450 nM.
Ejemplo 170 Ácido 2-((2S,3S,4R)-1-(5-(((3,4-trans)-1-(5-Cloro-2-metoxipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-il)oxi)pirimidin-2-il)-4-metoxi-3-metilpirrolidin-2-il)acético 170A . Metansulfonato de (3,4-cis)-1-(5-Cloro-2- metoxipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-ilo: a una solución agitada de 119 A, Isómero 1 (257 mg, 1.00 mmol) en CH2CI2 (4 mL) enfriada a 0 °C se agregó TEA (0.28 mL, 2.0 mmol) seguido por la adición por goteo de MsCl (0.12 mL, 1.5 mmol) durante 5 min. La solución turbia resultante se agitó a 0 °C por 5 min y después a ta por 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua (2x), NaHCCb acuoso saturado, y salmuera (2x), se secó (MgSO4), y se concentró para proporcionar 170A (339 mg, 0.982 mmol, 98% de rendimiento) como una espuma blanca, la cual se usó en la siguiente reacción inmediatamente. Análisis LC-MS Calculado para C13H19CIN2O4S: 334.82, encontrado [M+H] 335.2. 170B. 2 -Cloro-5-(((3,4-tr ans) -1-(5-cloro-2-metoxipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-il)oxi)pirimidinae: A una solución de 170 A (335 mg, 1.00 mmol) en DMF anhidro (3 mL) se agregó 2-cloropirimidin-5-ol (100 mg, 0.766 mmol) seguido por K2CO3 (159 mg, 1.15 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta por 10 min y después se calentó a 100 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se diluyó con agua y EtOAc. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHC03 acuoso saturado, agua (2x), y salmuera, se secaron (MgS04), y se concentraron. El producto crudo se purificó por cromatografía de sílice para dar 170B (75 mg, 0.19 mmol, 24% de rendimiento) como un sólido blanco. Análisis LC-MS Calculado para C16H18CI2N4O2: 369.25, encontrado [M+] 369.2. RMN H (400 MHz, CDCl3) d 8.31 (s, 2H), 8.01 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.06 (td, J=8.6, 4.2 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.62-3.51 (m, 2H), 3.00-2.85 (m, 1H), 2.70 (dd, J=12.4, 9.1 Hz, 1H), 2.31-2.15 (m, 2H), 1.89 (dtd, J=13.2, 9.6, 3.9 Hz, 1H), 1.14 (d, J=6.6 Hz, 3H). 170C. 2- ((2S,3S,4R)-1-(5-(((3,4-t rans) -1-(5-Cloro- 2-metoxipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-il)oxi)pirimidin-2-il)-4-raetoxi-3-metilpirrolidin-2-il)acetonitrilo: A un vial de microondas que contiene 170B (40 mg, 0.108 mmol) se agregó una solución de 166C (18.4 mg, 0.119 mmol) en dioxano (0.6 mL). Se agregaron DtBPF (103 mg, 0.217 mmol) y Pd(0Ac)2 (2.4 mg, 11 mmo?), seguido por NaOtBu (26.0 mg, 0.271 mmol). Se burbujeó argón a través de la mezcla de reacción por 1 in y después el tubo se selló y se calentó a 100 °C por 1 h bajo irradiación de microondas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con CH2CI2 (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), y se concentraron. El producto crudo se purificó por cromatografía de sílice para dar 170C (25 mg, 0.045 mmol, 42% de rendimiento) como un aceite marrón. Análisis LC-MS Calculado para C24H31CIN6O3: 486.99, encontrado [M+H] 487.2.
El Ejemplo 170 (sólido blanco, 9.9 mg) se preparó como un isómero único a partir de 170C siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1. Análisis LC-MS Calculado para C24H32CIN5O5 : 505.99, encontrado [M+H] 506.1. RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d 8.17 (s, 2H) , 7.98 (s, 1H) , 6.26 (s, 1H) , 4.03-3.96 (m, 1H) , 3.89 (s, 3H) , 3.87-3.80 (m, 1H) , 3.78-3.68 (m, 2H) , 3.66-3.61 (m, 1H) , 3.58-3.48 (m, 2H) , 3.37 (s, 3H) , 3.02 (dd, J=16.3 , 4.0 Hz, 1H) , 2.89-2.76 (m, 2H) , 2.61 (dd, J=12.3, 9.5 Hz, 1H) , 2.49 (q, J=7.3 Hz, 1H) , 2.20-2.10 (m, 2H) , 1.89-1.75 (m, 1H) , 1.15 (d, J=6.6 Hz, 3H) , 1.07 (d, J=7.3 Hz , 3H) . HPLC analítico: RT = 4.2 min, HI : 94.0%. hGPR40 ECS0 = 1700 nM.
Ejemplo 171 Ácido 2- ((2S,3S,4R)-1-(5-(((3,4-trans)-1-(5-Cloro-2-metoxipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-l)oxi)-3-fluoropiridin-2-il)-4-metoxi-3-metilpirrolidin-2-il)acético 171A . 2-((2S,3S,4R)-1-(5-(((,4 -trans) -1-(5 Cloro-2-metoxipiridin-4-il)-3-metilpiperidin-4-il)oxi)-3-fluoropiridin-2-il)-4-metoxi-3-metilpirrolidin-2-il)acetonitrilo: 171A se preparó a partir de 6 cloro-5-fluoropiridin-3-ol siguiendo el procedimiento del Ejemplo 166. Análisis LC-MS Calculado para C25H31CIFN5O3: 504.00, encontrado [M+] 504.2.
El Ejemplo 171 (sólido blanco, 21.3 mg) se preparó como un isómero único a partir de 171 A siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1. Análisis LC-MS Calculado para C25H32CIFN4O5: 523.00, encontrado [M+] 523.1. RMN ¾ (400 MHz, CDCI3) d 7.98 (s, 1H), 7.65 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J=13.4 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.03-3.96 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.87-3.78 (m, 3H), 3.60 (q, J=4.3 Hz, 1H), 3.56-3.47 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.92-2.74 (m, 3H), 2.62 (dd, J=12.2, 9.4 Hz, 1H), 2.35 (dt, J=7.2, 3.7 Hz, 1H), 2.20-2.11 (m, 2H), 1.89-1.75 (m, 1H), 1.12 (d, J=4.6 Hz, 3H), 1.10 (d, J=5.1 Hz, 3H). HPLC analítico: RT = 5.5 min, HI: 97.0%. hGPR40 EC50 = 410 nM.
Ejemplo 172, Isómero 1 e Isómero 2 TFA del ácido 2-((2R,4R)-1-(4-(((3,4-trans)-1-(5-Cloro-2-metoxipiridin-4-il)-3-(metoximetil)piperidin-4-il)oxi)fenil)-4- (trifluorometil)pirrolidin-2-il)acético 172A. 4-hidroxi-3-(metoximetil)piperidin-1-carboxilato de (3,4 -cis) -terc-Butilo: A una solución de 93C (230 mg, 0.994 mraol) en THF (3.3 mL) a 0 °C se agregó NaH al 60% (55.7 mg, 1.39 mmol). Después de 10 min, se agregó Mel (75 ml, 1.2 mmol). Después de la agitación por 2 h, la reacción se apagó con agua y se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SC>4, y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de sílice para dar 17C (140 mg, 0.570 mmol, 57% de rendimiento) como un aceite incoloro. Análisis LC-MS Calculado para C12H23NO4: 245.32, encontrado [M+H] 246.0. RMN ¾ (400 MHz, CDCI3) d 4.04 (br. s, 1H), 3.62 (d, J=4.2 Hz, 1H), 3.59-3.50 (m, 2H), 3.51-3.40 (m, 2H), 3.32-3.26 (m, 4H), 2.35 (br. s, 1H), 1.80 (ddt, J=9.8, 7.6, 5.1 Hz, 1H), 1.70- 1.47 (m, 2H), 1.38 (s, 9H). 172B. TFA de (3,4-cis)-3-(Metoximetil)piperidin-4-ol: A una solución de 172A (140 mg, 0.570 mmol) en CH2CI2 (2.9 mL) se agregó TFA (440 mL, 5.7 mmol). Después de la agitación por 3 h, la mezcla de reacción se concentró para dar 172B (235 mg, 0.630 mmol, 100% de rendimiento) como un aceite beige. Análisis LC-MS Calculado para C7H15NO2: 145.1, encontrado: [M+H] 146.0. 172C. (3,4-cis)-1-(5-Cloro-2-metoxipiridin-4-il)-3- (metoximetil)piperidin-4-ol: A una solución de 172B (235 mg, 0.630 mmol) y K2CO3 (348 mg, 2.52 mmol) en DMSO (2.0 mL) se agregó 1J (140 mg, 0.630 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 110 °C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04, y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de sílice para proporcionar 172C (120 mg, 0.418 mmol, 67% de rendimiento) como un aceite incoloro. Análisis LC-MS Calculado para C13H19CIN2O3: 286.1, encontrado: [M+H] 287.1. RMN ¾ (400 MHz, CDCI3) d 8.02-7.90 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.19 (dd, J=4.1, 2.8 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.66 (d, J=4.8 Hz, 1H), 3.39 (d, J=4.6 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.21-3.17 (m, 3H), 3.12 (d, J=2.2 Hz, 1H), 2.22-2.00 (m, 2H), 1.94-1.87 (m, 2H). 172D. 2- ((2R,4R)-1-(4-(((3,4-t rans) -1-(5-cloro-2-metoxipiridin-4-il)-3-(metoximetil)piperidin-4-il)oxi)fenil)-4-(trifluorometil)pirrolidin-2-il)acetato de metilo: A una solución de 172C (90.0 mg, 0.314 mmol), 93A (86.0 mg, 0.282 mmol), y Bu3P (124 mL, 0.502 mmol) en tolueno (3.9 mL) se agregó ADDP (127 mg, 0.502 mmol). La mezcla de reacción se sonicó por 2 h. La mezcla de reacción se vertió en hexanos (10 mL), se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía de sílice para proporcionar 172D (100 mg, 0.175 mmol, 56% de rendimiento) como un aceite incoloro. Análisis LC-MS Calculado para C27H33CIF3N3O5: 571.2, encontrado [M+H] 572.2.
El Ejemplo 172, Isómero 1 e Isómero 2: A una solución de 172D (100 mg, 0.175 mmol) en THF (3.2 mL) y agua (320 pL) se agregó LiOH acuoso 1N (874 pL, 0.874 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta por 5 h. La mezcla de reacción se concentró para remover el THF y acidificó a pH 1 con HCl acuoso 1N. El producto se extrajo con CH2CI2 (3x) y las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentró. El producto crudo se purificó por HPLC RP-preparativa. Los dos isómeros se separaron por SFC quiral.
El Ejemplo 172, Isómero 1 (5.1 mg, 0.0073 mmol, 4% de rendimiento) se obtuvo como una espuma incolora. Análisis LC-MS Calculado para C26H31CIF3N3O5: 557.2, encontrado [M+H] 558.2. RMN 1H (500 MHz, acetonitrilo-d3) d 7.98 (s, 1H), 7.00-6.87 (m, 2H), 6.81-6.71 (m, 2H), 6.40 (s, 1H), 4.27 (d, J=4.1 Hz, 1H), 4.21-4.12 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.82-3.75 (m, 1H), 3.71-3.62 (m, 1H), 3.60-3.44 (m, 4H), 3.32-3.26 (m, 3H), 3.24-3.17 (m, 1H), 3.15-3.02 (m, 2H), 2.77 (dd, J=16.0, 3.3 Hz, 1H), 2.69-2.57 (m, 1H), 2.29 (dd, J=16.1, 9.5 Hz, 1H), 2.23-2.12 (m, 2H), 2.03-1.97 (m, 1H), 1.82-1.69 (m, 1H). HPLC analítico: RT = 10.9 min, HI: 97.0%. hGPR40 EC50 = 1800 nM.
El Ejemplo 172, Isómero 2 (6.2 mg, 0.0090 mmol, 5% de rendimiento) se obtuvo como una espuma incolora. Análisis LC-MS Calculado para C26H31CIF3N3O5: 557.2, encontrado [M+H] 558.2. RMN 1H (500 MHz, acetonitrilo-ds) d 7.98 (s, 1H), 7.01- 6.89 (m, 2H), 6.81-6.71 (m, 2H), 6.39 (s, 1H), 4.26 (d, J=4.1 Hz, 1H), 4.20-4.06 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.80-3.72 (m, 1H), 3.69-3.61 (m, 1H), 3.59-3.48 (m, 4H), 3.27 (s, 3H), 3.25-3.15 (m, 1H), 3.13-2.98 (m, 2H), 2.77 (dd, J=16.0, 3.0 Hz, 1H), 2.66-2.55 (m, 1H), 2.29 (dd, J=16.1, 9.5 Hz, 1H), 2.18 (d, J=8 .8 Hz, 2H), 2.03-1.96 (m, 1H), 1.81-1.70 (m, 1H). HPLC analítico: RT = 10.9 min, HI: 98.0%. hGPR40 EC5o = 460 nM Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (15)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:
1. Un compuesto de Fórmula (I): (I) o un estereoisómero, un tautómero, una sal o un solvato del mismo, farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque: X se selecciona independientemente a partir de: un enlace, 0, S, NH, N(alquilo Ci-4), CH2, CH2CH2, CH(alquilo C1-4), 0CH2, CH2O, OCH2CH2, y CH2CH2O; el anillo A es independientemente el anillo B es independientemente un heterociclo saturado de 4- a 7-elementos que contiene átomos de carbono, el átomo de nitrógeno se muestra en el anillo B y 0-1 heteroátomos adicionales seleccionados a partir de N, 0, y S; y el anillo B es sustituido con 0-4 R2; R1 es independientemente CO2R9, SO2R9, - - fenilo, bencilo, naftilo o un heteroarilo de 5- a 10-elementos que contiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados a partir de N, NR11, O, y S; en donde tal fenilo, bencilo, naftilo y heteroarilo son cada uno sustituidos con 0-3 R6; R2, en cada caso, se selecciona independientemente a partir de: =0, OH, halógeno, alquilo Ci-6 sustituido con 0-1 R12, alcoxi Ci-6 sustituido con 0-1 R12, haloalquilo C1-4 sustituido con 0-1 R12, haloalcoxi Ci-4 sustituido con 0-1 R12, - (CH2)m-carbociclo C3-6 sustituido con 0-1 R12, y -(CH2)m- (heteroarilo de 5- a 10-elementos que contiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados a partir de N, NR11, O, y S); en donde tal heteroarilo es sustituido con 0-1 R12,- cuando dos grupos R2 están unidos a dos diferentes átomos de carbono, pueden combinarse para formar un puente de átomo de carbono de 1- a 3-elementos sobre el anillo B; cuando dos grupos R2 están unidos al mismo carbono, pueden combinarse, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, para formar un átomo de carbono de 3- a 6- elementos que contiene anillo espiro; R3 se selecciona independientemente a partir de: H, halógeno, CN, OH, CO2H, alquilo Ci-b, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo, -N (alquilo Ci-4)S02Ph, OR9, SR9, C(O)0R9, CO2R9, S(O)R9, SO2R9, CONHR9, CON (alquilo Ci-4)2, -(O)n-(CH2)m- (fenilo sustituido con 0-2 R10), -(O)n-(CH2)m-(heteroarilo de 5- a 10-elementos que contiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados a partir de N, NR11, O, y S; en donde tal heteroarilo es sustituido con 0-2 R10); R4 y R4a se seleccionan independientemente a partir de: H, halógeno, alquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, y -(CH2)m-carbociclo C3-6; R5, en cada caso, se selecciona independientemente a partir de: halógeno, alquilo C1-6, y alcoxi Ci-b; R6, en cada caso, se selecciona independientemente a partir de: halógeno, OH, alquiltio Ci-4, CN, S02(alquilo Ci-2), N(alquilo Ci-4)2, haloalquilo Ci-4, haloalcoxi Ci-4, alquilo Ci-s sustituido con 0-1 R7, alcoxi C1-6 sustituido con 0-1 R7, -(O)n-(CH2)m-(carbociclo C3-10 sustituido con 0-2 R7), y - (CH2)m-(heteroarilo de 5- a 10-elementos que contiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados a partir de N, NR11, O, y S); en donde tal heteroarilo es sustituido con 0-2 R7; R7, en cada caso, se selecciona independientemente a partir de: halógeno, OH, alquilo Ci-4, alquenilo C2-4, alcoxi Ci-4, alquiltio C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, SCF3, CN, NO2, NH2, NH (alquilo C1-4), N (alquilo Cl-4)2, S02(alquilo C1-2), y fenilo; R8 se selecciona independientemente a partir de: H y alquilo Ci-4; R9, en cada caso, se selecciona independientemente a partir de: alquilo Ci-6, haloalquilo C1-4, -(CH2)m- (cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-2 R10), y -(CH2)m-(fenilo sustituido con 0-2 R10); R10 y R12, en cada caso, se seleccionan independientemente a partir de: OH, halógeno, CN, alquilo Ci-4, alcoxi Ci-4, haloalquilo Ci-4, haloalcoxi Ci-4, SCF3, NO2, CO2(alquilo Ci-4), S02(alquilo C1-4), y tetrazolilo; R11, en cada caso, se selecciona independientemente a partir de: H, alquilo C1-4 y bencilo; m, en cada caso, es independientemente 0, 1, o 2; y n, en cada caso, es independientemente 0 o 12.
2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es de la Fórmula o un estereoisómero, un tautómero, una sal o un solvato del mismo, farmacéuticamente aceptable, en donde: X se selecciona independientemente a partir de: un enlace, 0, S, NH, Níalquilo C1-4), CH2, CH2CH2, CH(alquilo Ci-4), OCH2, CH2O, OCH2CH2, y CH2CH2O; el anillo A es independientemente <R5) el anillo B es independientemente un heterociclo saturado de 4- a 7-elementos que contiene átomos de carbono y el átomo de nitrógeno se muestra en el anillo B; y el anillo B es sustituido con 0-4 R2; R1 es independientemente CO2(alquilo C1-4), C02Bn, fenilo, bencilo, naftilo o un heteroarilo de 5- a 10-elementos que contiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados a partir de N, NR11, O, y S; en donde tal fenilo, bencilo, naftilo y heteroarilo son cada uno sustituidos con 0-3 R6; R2, en cada caso, se selecciona independientemente a partir de: =0, OH, halógeno, alquilo Ci-6 sustituido con 0-1 R12, alcoxi Ci-6 sustituido con 0-1 R12, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, y bencilo; cuando dos grupos R2 están unidos a dos diferentes átomos de carbono, pueden combinarse para formar un puente de átomo de carbono de 1- a 3-elementos sobre el anillo B; cuando dos grupos R2 están unidos al mismo carbono, pueden combinarse, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, para formar un átomo de carbono de 3- a 6-elementos que contiene anillo espiro; R3 se selecciona independientemente a partir de: H, halógeno, CN, SO2(alquilo C1-2), CONH(alquilo Ci-4), CON (alquilo Ci-4)2, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquiltio C1-4, haloalquilo Ci-4, haloalcoxi Ci-4, -N(alquilo Ci-4)S02Ph, -(0)n- (CH2)m-(fenilo sustituido con 0-2 R10), y -(0)n-(CH2)m-(un heteroarilo de 5- a 10-elementos que contiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados a partir de N, NR11, 0, y S; en donde tal heteroarilo es sustituido con 0-2 R10); R4a se selecciona independientemente a partir de: H, halógeno, alquilo C1-4, alcoxi Ci-4, y -(CH2)m-carbociclo C3-6; R5, en cada caso, se selecciona independientemente a partir de: halógeno, alquilo C1-6, y alcoxi C1-6; R6, en cada caso, se selecciona independientemente a partir de: halógeno, OH, alquiltio Ci-4, CN, SO2(alquilo C1-2), N(alquilo CI-4)2, haloalquilo Ci-4, haloalcoxi Ci-4, alquilo Ci-6 sustituido con 0-1 R7, alcoxi C1-4 sustituido con 0-1 R7, -(O)n-(CH2)m-(carbociclo C3-6 sustituido con 0-2 R7), - (CH2)m-(naftilo sustituido con 0-2 R7), y -(CH2)m-(heteroarilo de 5- a 10-elementos que contiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados a partir de N, NR11, O, y S; en donde tal heteroarilo es sustituido con 0-2 R7); R7, en cada caso, se selecciona independientemente a partir de: halógeno, OH, alquilo Ci-4, alquenilo C2-4, alcoxi Ci-4, alquiltio C1-4, haloalquilo Ci-4, haloalcoxi C1-4, SCF3, CN, NO2, NH2, NH(alquilo Ci-4), N(alquilo Ci-4)2, S02(alquilo Ci-2), y fenilo; R10 y R12, en cada caso, se seleccionan independientemente a partir de: OH, halógeno, CN, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi Ci-4, SCF3, N02, CO2(alquilo C1-4), S02(alquilo Ci-4), y tetrazolilo; R11, en cada caso, se selecciona independientemente a partir de: H, alquilo C1-4 y bencilo; m, en cada caso, es independientemente 0, 1, o 2; y n, en cada caso, es independientemente 0 o 1.
3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o reivindicación 2, caracterizado porque: X se selecciona independientemente a partir de: un enlace, 0, NH, N(CH3), CH2; CH2CH2, CH(CH3), 0CH2, CH2O, OCH2CH2, y CH2CH2O; el anillo A es independientemente el anillo B se selecciona independientemente a partir de : l - R1 es independientemente CO2 (alquilo C - ) , C0 Bn, - . fenilo sustituido con 0-3 Rs o un heteroarilo sustituido con 0-2 R6; en donde tal heteroarilo se selecciona a partir de: furanilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, R2, en cada caso, se selecciona independientemente a partir de: OH, halógeno, alquilo Ci-4 sustituido con 0-1 R12, alcoxi Ci-4 sustituido con 0-1 R12, y bencilo; R3 se selecciona independientemente a partir de: H, halógeno, CN, S02(alquilo C1-4), CONH(alquilo Ci-4), CON (alquilo Ci-4)2, -N(alquilo Ci-4)S02Ph, alquilo C1-6, alcoxi Ci-6, haloalquilo Ci-4, haloalcoxi Ci-4, fenilo, bencilo, fenoxi, benzoxi, oxazolilo, 1-alquilo Ci-4-pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, -O-piridinilo, pirimidinilo, -O-pirimidinilo, y - en donde cada una de tal porción del anillo es sustituida con 0-2 R10; R4a se selecciona independientemente a partir de: H, halógeno alquilo C1-4, alcoxi Ci-4, y cicloalquilo C3-6; R6, en cada caso, se selecciona independientemente a partir de: halógeno, OH, alquilo Ci-b sustituido con 0-1 OH, alcoxi Ci-4, alquiltio Ci-4, haloalquilo Ci-4, haloalcoxi Ci-4, CN, S02(alquilo C1-2), N(alquilo Ci-4)2, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-2 alquilo Ci-4, cicloalquenilo C5-s sustituido con 0-2 alquilo Ci-4, -O-cicloalquilo C3-6, bencilo, y oxazolilo; y R10 y R12, en cada caso, se seleccionan independientemente a partir de: halógeno, CN, alquilo Ci-4, alcoxi Ci-4, haloalquilo Ci-4, haloalcoxi Ci-4, SO2(alquilo C1-4), y CC>2(alquilo Ci-2), y tetrazolilo.
4. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque: R1 es independientemente fenilo sustituido con 0-3 R6 o un heteroarilo sustituido con 0-2 R6; en donde tal heteroarilo se selecciona a partir de: tiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo,
5. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque: X se selecciona independientemente a partir de: 0, N(CH3), CH2 CH2O, y CH2CH2O; el anillo B se selecciona independientemente a partir : R1, en cada caso, es independientemente fenilo sustituido con 0-3 R6, piridinilo sustituido con 0-2 R6, pirazinilo sustituido con 0-2 R6, pirimidinilo sustituido con 0-2 R6; tiazolilo sustituido con 0-2 R6, 0. 6)0-1; R2, en cada caso, se selecciona independientemente a partir de: OH, halógeno, alquilo Ci-6 sustituido con 0-1 CN, alcoxi Ci-s, bencilo, y tetrazolilmetilo; R3, en cada caso, se selecciona independientemente a partir de: H, halógeno, CN, alquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, haloalquilo Ci-4, haloalcoxi C1-4, fenilo, bencilo, fenoxi, benzoxi, 1-alquilo Ci-4-pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, -O-piridinilo, pirimidinilo, y -O-pirimidinilo; en donde cada una de tal porción del anillo es sustituida con 0-2 R10; R6, en cada caso, se selecciona independientemente a partir de: halógeno, CN, alquilo Ci-s, alcoxi Ci-4, haloalquilo Ci-4, haloalcoxi Ci-4, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-2 alquilo Ci-4, cicloalquenilo C5-6 sustituido con 0-2 alquilo C1-4, -O-cicloalquilo C3-6, bencilo, y oxazolilo; y R10, en cada caso, se selecciona independientemente a partir de: halógeno, CN, alquilo Ci-4, alcoxi Ci-4, haloalquilo Ci-4, haloalcoxi Ci-4, y CO2(alquilo C1-2).
6. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque: el anillo B se selecciona independientemente a partir de: R1, en cada caso, es independientemente fenilo sustituido con 0-3 R6 o piridinilo sustituido con 0-2 R6; R2, en cada caso, se selecciona independientemente a partir de: halógeno, alquilo Ci-6, y alcoxi Ci-6; R3, en cada caso, se selecciona independientemente a partir de: H, halógeno, CN, alquilo Ci-6, alcoxi Ci-e, haloalquilo Ci-4, haloalcoxi Ci-4, fenilo, bencilo, fenoxi, benzoxi, 1-alquilo Ci-4-pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, -O-piridinilo, y -O-pirimidinilo; en donde tal fenilo, bencilo, fenoxi -O-piridinilo, y -O-pirimidinilo son cada uno sustituidos con 0-2 R10; R6, en cada caso, se selecciona independientemente a partir de: halógeno, alquilo Ci-6, alcoxi Ci-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi Ci-4, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-2 alquilo Ci-4, cicloalquenilo C5-6 sustituido con 0-2 alquilo C1-4, y bencilo; y R10, en cada caso, se selecciona independientemente a partir de: halógeno, CN, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo Ci-4/ y haloalcoxi Ci-4.
7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es de la Fórmula (III), (Illa), (Illb) o (lile): - o un estereoisómero, un tautómero, una sal o un solvato del mismo, farmacéuticamente aceptable, en donde: R1, en cada caso, es independientemente fenilo sustituido con 0-3 R6 o piridinilo sustituido con 0-2 R6; R2, en cada caso, se selecciona independientemente a partir de: halógeno, alquilo Ci-4, y alcoxi Ci-e ; R3, en cada caso, se selecciona independientemente a partir de: H, halógeno, alquilo Ci-4, alcoxi Ci-4, haloalquilo Ci-4, haloalcoxi Ci-4, fenilo, bencilo, fenoxi, piridinilo, y -O-piridinilo; en donde tal fenilo, bencilo, fenoxi, piridinilo y -O-piridinilo son cada uno sustituidos con 0-1 R10; R4a, en cada caso, se selecciona independientemente a partir de: H, halógeno, alquilo Ci-, alcoxi Ci-4, y ciclopropilo; R5, en cada caso, es independientemente halógeno y alcoxi Ci-b; R6, en cada caso, se selecciona independientemente a partir de: halógeno, alquilo Ci-6, alcoxi Ci-4, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-2 alquilo Ci-4, y cicloalquenilo C5-6 sustituido con 0-2 alquilo Ci-4; y R10 se selecciona independientemente a partir de: halógeno, CF3, 0CF3, CN, alquilo Ci-4, y alcoxi Ci-4.
8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el compuesto es de la Fórmula (IV) o un estereoisómero, un tautómero, una sal o un solvato del mismo, farmacéuticamente aceptable:
9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 7 u 8, caracterizado porque: R1 es independientemente fenilo sustituido con 0-3 R6 o piridinilo sustituido con 0-2 R6; R2 es independientemente halógeno o alquilo C1-4; R3 se selecciona independientemente a partir de: halógeno, alquilo C1-4, alcoxi Ci-4, CF3, fenilo, bencilo, y fenoxi; R4a se selecciona independientemente a partir de: H, halógeno y alquilo C1-4; y R6, en cada caso, se selecciona independientemente a partir de: halógeno, alquilo Ci-4, y alcoxi Ci-4-
10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto se selecciona a partir de los Ejemplos ejemplificados, o una estereoisómero, un tautómero, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
11. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o un estereoisómero, un tautómero, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
12. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque comprende además uno o más de otros agentes terapéuticos adecuados útiles en el tratamiento de los trastornos mencionados anteriormente que incluyen: agentes anti-diabéticos, agentes anti-hiperglicémicos, agentes anti-hiperinsulinémicos, agentes anti-retinopáticos, agentes anti-neuropáticos, agentes anti-nefropáticos, agentes anti-ateroscleróticos, agentes anti isquémicos, agentes anti-hipertensivos, agentes anti obesidad, agentes anti-dislipidémicos, agentes anti-hiperlipidémicos, agentes anti-hipertrigliceridémicos , agentes anti-hipercolesterolémicos, agentes anti-restenóticos, agentes anti-pancreáticos, agentes que disminuyen el lipido, agentes anorécticos, agentes que mejoran la memoria, agentes anti-demencia, agentes promotores de la cognición, supresores del apetito, tratamientos para insuficiencia cardiaca, tratamientos para enfermedad arterial periférica y agentes anti-inflamatorios.
13. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque comprende además un inhibidor de dipeptidil peptidasa-IV y/o un inhibidor del transportador-2 de glucosa de sodio.
14. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para usarse en la prevención, modulación o tratamiento de diabetes, hiperglicemia, tolerancia a la glucosa alterada, diabetes gestacional, resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, retinopatía, neuropatía, nefropatía, enfermedad renal diabética, lesión renal aguda, síndrome cardiorrenal, síndrome coronario agudo, cicatrización de heridas retardada, aterosclerosis y sus secuelas, función cardiaca anormal, insuficiencia cardiaca congestiva, isquemia miocardial, apoplejía, Síndrome Metabólico, hipertensión, obesidad, enfermedad del hígado graso, dislipidemia, dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, lipoproteína de baja alta densidad (HDL), lipoproteína de alta baja densidad (LDL), isquemia no cardiaca, pancreatitis, trastornos lípidos, enfermedad neurodegenerativa, deterioro cognitivo, demencia, y enfermedades hepáticas tales como NASH (EsteatoHepatitis No Alcohólica), NAFLD (Enfermedad del Hígado Graso No Alcohólica) y cirrosis hepática.
15. Un compuesto para usarse de conformidad con la reivindicación 10, en donde el compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 se usa simultáneamente, separadamente o secuencialmente con un agente terapéutico adicional.
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