CN105121426A - 吡咯烷gpr40调节剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了式(I)化合物或其立体异构体或药用盐，其中所有变量如本申请中所定义。这些化合物为可用作药物的GRP40？G蛋白偶联受体调节剂。

Description

吡咯烷GPR40调节剂
相关申请的交叉引用
根据35U.S.C.§119(e)，本申请要求2012年11月16日提交的美国临时申请61/727,253的优先权，将该申请的全部内容通过引用的形式并入本申请。
技术领域
本发明提供新颖的羧酸取代的吡咯烷化合物及其类似物(其为GPR40G蛋白-偶联受体调节剂)、含有它们的组合物和使用它们例如治疗或预防糖尿病及相关病状的方法。
背景技术
糖尿病是愈演愈烈的逐渐使人衰弱的病症，其导致各种微-血管和大血管并发症及发病率。糖尿病的最常见类型2型糖尿病的特征在于与在一段时间的代偿性高胰岛素血症后胰岛素分泌不足有关的渐增胰岛素抗性。已证明游离脂肪酸(FFA)主要通过增强葡萄糖-刺激胰岛素分泌(GSIS)来影响自β细胞的胰岛素分泌。已知β细胞中所表达的G-蛋白偶联受体(GPCR)响应血浆葡萄糖水平的变化来调节胰岛素释放。GPR40(也称为脂肪酸受体1(FFAR1))为膜-结合FFA受体，其优先地在胰岛中且具体而言在β细胞中表达并介导中链到长链脂肪酸诱导的胰岛素分泌。GPR40还在其中活化促进例如GLP-1、GIP、CCK和PYY等肠促胰岛素激素的分泌的肠内分泌细胞中表达。为借助增强的血糖控制降低2型糖尿病的医疗负担，GPR40调节剂化合物有希望发挥肠促胰岛素效应以促进GSIS以及与宽范围的抗糖尿病药物的潜在组合。
本发明涉及新颖的具有调节GPR40的能力的取代的吡咯烷化合物。因此，上述化合物潜在地可用于治疗或预防糖尿病及相关病状。
发明内容
本发明提供可用作GPR40调节剂的取代的吡咯烷化合物及其类似物，包括其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物。
本发明还提供用于制备本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物的方法和中间体。
本发明还提供药物组合物，其包含药用载体和至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物。
本发明化合物可用于治疗和/或预防与GPR40有关的多种疾病或病症，例如糖尿病及相关病状、与糖尿病相关的微血管并发症、与糖尿病相关的大血管并发症、心血管疾病、代谢综合征及其组成病状、葡萄糖代谢障碍、肥胖症及其它疾病(malady)。
本发明化合物可用于疗法中。
本发明化合物可用于制备用于治疗和/或预防多种与GPR40相关的疾病或病症的药物。
本发明化合物可单独使用、与本发明其它化合物组合使用或与一种或多种其它药剂组合使用。
由下列详述的说明书和权利要求中显而易见的是本发明的其它特征和优点。
具体实施方式
I.本发明化合物
在第一方面中，本申请尤其提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物：
其中：
X独立地选自：键、O、S、NH、N(C1-4烷基)、CH2、CH2CH2、CH(C1-4烷基)、OCH2、CH2O、OCH2CH2和CH2CH2O；
环A独立地为
环B独立地为4至7元饱和杂环，所述杂环含碳原子、环B中所示的氮原子和0-1个另外的选自N、O和S的杂原子；且环B取代有0-4个R2；
R1独立地为CO2R9、SO2R9、苯基、苄基、萘基或5至10元杂芳基，所述杂芳基含碳原子和1-4个选自N、NR11、O和S的杂原子；其中所述苯基、苄基、萘基和杂芳基各自取代有0-3个R6；
R2在每次出现时独立地选自：＝O、OH、卤素、取代有0-1个R12的C1-6烷基、取代有0-1个R12的C1-6烷氧基、取代有0-1个R12的C1-4卤代烷基、取代有0-1个R12的C1-4卤代烷氧基、取代有0-1个R12的-(CH2)m-C3-6碳环和-(CH2)m-(含碳原子和1-4个选自N、NR11、O和S的杂原子的5至10元杂芳基)；其中所述杂芳基取代有0-1个R12；
当两个R2基团与两个不同的碳原子连接时，它们可组合形成在环B上的1至3元碳原子桥；
当两个R2基团与同一个碳原子连接时，它们可与它们所连接的碳原子一起组合形成3至6元含碳原子的螺环；
R3独立地选自：H、卤素、CN、OH、CO2H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、-N(C1-4烷基)SO2Ph、OR9、SR9、C(O)OR9、CO2R9、S(O)R9、SO2R9、CONHR9、CON(C1-4烷基)2、-(O)n-(CH2)m-(取代有0-2个R10的苯基)、-(O)n-(CH2)m-(含碳原子和1-4个选自N、NR11、O和S的杂原子的5至10元杂芳基；其中所述杂芳基取代有0-2个R10)；
R4和R4a在每次出现时独立地选自：H、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和-(CH2)m-C3-6碳环；
R5在每次出现时独立地选自：卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
R6在每次出现时独立地选自：卤素、OH、C1-4烷基硫基、CN、SO2(C1-2烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、取代有0-1个R7的C1-8烷基、取代有0-1个R7的C1-6烷氧基、-(O)n-(CH2)m-(取代有0-2个R7的C3-10碳环)和-(CH2)m-(含碳原子和1-4个选自N、NR11、O和S的杂原子的5至10元杂芳基)；其中所述杂芳基取代有0-2个R7；
R7在每次出现时独立地选自：卤素、OH、C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、SCF3、CN、NO2、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、SO2(C1-2烷基)和苯基；
R8独立地选自：H和C1-4烷基；
R9在每次出现时独立地选自：C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-(CH2)m-(取代有0-2个R10的C3-6环烷基)和-(CH2)m-(取代有0-2个R10的苯基)；
R10和R12在每次出现时独立地选自：OH、卤素、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、SCF3、NO2、CO2(C1-4烷基)、SO2(C1-4烷基)和四唑基；
R11在每次出现时独立地选自：H、C1-4烷基和苄基；
m在每次出现时独立地为0、1或2；且
n在每次出现时独立地为0或1。
在第二方面中，本发明提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物，其中R4为氢且R8为氢，其特征进一步在于式(II)：
其中：
X独立地选自：键、O、S、NH、N(C1-4烷基)、CH2、CH2CH2、CH(C1-4烷基)、OCH2、CH2O、OCH2CH2和CH2CH2O；
环A独立地为
环B独立地为4至7元饱和杂环，所述杂环含碳原子和环B中所示的氮原子；且环B取代有0-4个R2；
R1独立地为CO2(C1-4烷基)、CO2Bn、苯基、苄基、萘基或5至10元杂芳基，所述杂芳基含碳原子和1-4个选自N、NR11、O和S的杂原子；其中所述苯基、苄基、萘基和杂芳基各自取代有0-3个R6；
R2在每次出现时独立地选自：＝O、OH、卤素、取代有0-1个R12的C1-6烷基、取代有0-1个R12的C1-6烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基和苄基；
当两个R2基团与两个不同的碳原子连接时，它们可组合形成在环B上的1至3元碳原子桥；
当两个R2基团与同一个碳原子连接时，它们可与它们所连接的碳原子一起组合形成3至6元含碳原子的螺环；
R3独立地选自：H、卤素、CN、SO2(C1-4烷基)、CONH(C1-4烷基)、CON(C1-4烷基)2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-4烷基硫基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-N(C1-4烷基)SO2Ph、-(O)n-(CH2)m-(取代有0-2个R10的苯基)和-(O)n-(CH2)m-(含碳原子和1-4个选自N、NR11、O和S的杂原子的5至10元杂芳基；其中所述杂芳基取代有0-2个R10)；
R4a独立地选自：H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基和-(CH2)m-C3-6碳环；
R5在每次出现时独立地选自：卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
R6在每次出现时独立地选自：卤素、OH、C1-4烷基硫基、CN、SO2(C1-2烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、取代有0-1个R7的C1-8烷基、取代有0-1个R7的C1-4烷氧基、-(O)n-(CH2)m-(取代有0-2个R7的C3-6碳环)、-(CH2)m-(取代有0-2个R7的萘基)和-(CH2)m-(含碳原子和1-4个选自N、NR11、O和S的杂原子的5至10元杂芳基；其中所述杂芳基取代有0-2个R7)；
R7在每次出现时独立地选自：卤素、OH、C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、SCF3、CN、NO2、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、SO2(C1-2烷基)和苯基；
R10和R12在每次出现时独立地选自：OH、卤素、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、SCF3、NO2、CO2(C1-4烷基)、SO2(C1-4烷基)和四唑基；
R11在每次出现时独立地选自：H、C1-4烷基和苄基；
m在每次出现时独立地为0、1或2；且
n在每次出现时独立地为0或1。
在第三方面中，本申请包括第一或第二方面的范围内的式(I)或(II)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物，其中：
X独立地选自：键、O、NH、N(CH3)、CH2、CH2CH2、CH(CH3)、OCH2、CH2O、OCH2CH2和CH2CH2O；
环A独立地为
环B独立地选自：
R1独立地为CO2(C1-4烷基)、CO2Bn、取代有0-3个R6的苯基或取代有0-2个R6的杂芳基；其中所述杂芳基选自：呋喃基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、
R2在每次出现时独立地选自：OH、卤素、取代有0-1个R12的C1-4烷基、取代有0-1个R12的C1-4烷氧基和苄基；
R3独立地选自：H、卤素、CN、SO2(C1-4烷基)、CONH(C1-4烷基)、CON(C1-4烷基)2、-N(C1-4烷基)SO2Ph、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、苯基、苄基、苯氧基、苄氧基(benzoxy)、噁唑基、1-C1-4烷基-吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、-O-吡啶基、嘧啶基、-O-嘧啶基和其中所述环部分各自取代有0-2个R10；
R4a独立地选自：H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基和C3-6环烷基；
R6在每次出现时独立地选自：卤素、OH、取代有0-1个OH的C1-8烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、CN、SO2(C1-2烷基)、N(C1-4烷基)2、取代有0-2个C1-4烷基的C3-6环烷基、取代有0-2个C1-4烷基的C5-6环烯基、-O-C3-6环烷基、苄基和噁唑基；且
R10和R12在每次出现时独立地选自：卤素、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、SO2(C1-4烷基)、CO2(C1-2烷基)和四唑基。
在第四方面中，本发明包括第一、第二或第三方面的范围内的式(I)或(II)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物，其中：
R1独立地为取代有0-3个R6的苯基或取代有0-2个R6的杂芳基；其中所述杂芳基选自：噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、
在第五方面中，本申请包括上述方面中任一项的范围内的式(I)或(II)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物，其中：
X独立地选自：O、N(CH3)、CH2、CH2O和CH2CH2O；
环B独立地选自：
R1在每次出现时独立地为取代有0-3个R6的苯基、取代有0-2个R6的吡啶基、取代有0-2个R6的吡嗪基、取代有0-2个R6的嘧啶基、取代有0-2个R6的噻唑基、
R2在每次出现时独立地选自：OH、卤素、取代有0-1个CN的C1-6烷基、C1-6烷氧基、苄基和四唑基甲基；
R3在每次出现时独立地选自：H、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、苯基、苄基、苯氧基、苄氧基、1-C1-4烷基-吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、-O-吡啶基、嘧啶基和-O-嘧啶基；其中每个所述环部分取代有0-2个R10；
R6在每次出现时独立地选自：卤素、CN、C1-8烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、取代有0-2个C1-4烷基的C3-6环烷基、取代有0-2个C1-4烷基的C5-6环烯基、-O-C3-6环烷基、苄基和噁唑基；且
R10在每次出现时独立地选自：卤素、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基和CO2(C1-2烷基)。
在第六方面中，本申请包括上述方面中任一项的范围内的式(I)或(II)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物，其中：
环B独立地选自：
R1在每次出现时独立地为取代有0-3个R6的苯基或取代0-2个R6的吡啶基；
R2在每次出现时独立地选自：卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
R3在每次出现时独立地选自：H、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、苯基、苄基、苯氧基、苄氧基、1-C1-4烷基-吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、-O-吡啶基和-O-嘧啶基；其中所述苯基、苄基、苯氧基、-O-吡啶基和-O-嘧啶基各自取代有0-2个R10；
R6在每次出现时独立地选自：卤素、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、取代有0-2个C1-4烷基的C3-6环烷基、取代有0-2个C1-4烷基的C5-6环烯基和苄基；且
R10在每次出现时独立地选自：卤素、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基。
在第七方面中，本申请包括式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)的化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物：
其中：
R1在每次出现时独立地为取代有0-3个R6的苯基或取代0-2个R6的吡啶基；
R2在每次出现时独立地选自：卤素、C1-4烷基和C1-6烷氧基；
R3在每次出现时独立地选自：H、卤素、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、苯基、苄基、苯氧基、吡啶基和-O-吡啶基；其中所述苯基、苄基、苯氧基、吡啶基和-O-吡啶基各自取代有0-1个R10；
R4a在每次出现时独立地选自：H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基和环丙基；
R5在每次出现时独立地为卤素或C1-6烷氧基；
R6在每次出现时独立地选自：卤素、C1-6烷基、C1-4烷氧基、取代有0-2个C1-4烷基的C3-6环烷基和取代有0-2个C1-4烷基的C5-6环烯基；且
R10独立地选自：卤素、CF3、OCF3、CN、C1-4烷基和C1-4烷氧基。
在第八方面中，本申请包括在第七方面的范围内的式(IV)或(IVa)的化合物：
或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物。
在第九方面中，本申请包括第七或第八方面的范围内的式(IV)或(IVa)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物，其中：
R1独立地为取代有0-3个R6的苯基或取代有0-2个R6的吡啶基；
R2独立地为卤素或C1-4烷基；
R3独立地选自：卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、苯基、苄基和苯氧基；
R4a独立地选自：H、卤素和C1-4烷基；且
R6在每次出现时独立地选自：卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基。
在第十方面，本发明提供选自示例性实施例的化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物。
在另一个发明中，本发明提供选自任意亚组列表化合物的化合物或来自在上述方面中任一项的范围内的示例性实施例的单个化合物。
在另一个方面中，本申请提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物：
其中：
X独立地选自：键、O、S、NH、N(C1-4烷基)、CH2、CH2CH2、CH(C1-4烷基)、OCH2、CH2O、OCH2CH2和CH2CH2O；
环A独立地为
环B独立地为4至7元饱和杂环，所述杂环含碳原子、环B中所示的氮原子和0-1个另外的选自N、O和S的杂原子；且环B取代有0-4个R2；
R1独立地为CO2R9、苯基、苄基、萘基或5至10元杂芳基，所述杂芳基含碳原子和1-4个选自N、NR11、O和S的杂原子；其中所述苯基、苄基、萘基和杂芳基各自取代有0-3个R6；
R2在每次出现时独立地选自：＝O、OH、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基和-(CH2)m-C3-6碳环；
两个R2基团可与它们所连接的碳原子一起组合形成桥环；
R3独立地选自：H、卤素、CN、OH、CO2H、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、C1-4卤代烷基、OR9、SR9、C(O)OR9、CO2R9、S(O)R9、SO2R9、CONHR9、CON(C1-4烷基)2、-(O)n-(CH2)m-苯基、-(CH2)m-(含碳原子和1-4个选自N、NR11、O和S的杂原子的5至10元杂芳基)；其中所述苯基和杂芳基取代有0-2个R10；
R4和R4a在每次出现时独立地选自：H、卤素、C1-4烷基和-(CH2)m-C3-6碳环；
R5在每次出现时独立地选自：卤素和C1-4烷基；
R6在每次出现时独立地选自：卤素、OH、C1-4烷基硫基、CN、SO2(C1-2烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、取代有0-1个R7的C1-6烷基、取代有0-1个R7的C1-4烷氧基、-(O)n-(CH2)m-(取代有0-2个R7的C3-10碳环)和-(CH2)m-(含碳原子和1-4个选自N、NR11、O和S的杂原子的5至10元杂芳基；其中所述杂芳基取代有0-2个R7)；
R7在每次出现时独立地选自：卤素、OH、C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、SCF3、CN、NO2、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、SO2(C1-2烷基)和苯基；
R8独立地选自：H和C1-4烷基；
R9在每次出现时独立地选自：C1-4烷基、C1-4卤代烷基和-(CH2)m-苯基；
R10在每次出现时独立地选自：卤素、CN、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、SCF3、NO2和CO2(C1-4烷基)；
R11在每次出现时独立地选自：H、C1-4烷基和苄基；
m在每次出现时独立地为0、1或2；且
n在每次出现时独立地为0或1。
在另一个方面中，本发明提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物，其中R4为氢且R8为氢，其特征进一步在于式(II)：
其中：
X独立地选自：键、O、S、NH、N(C1-4烷基)、CH2、CH2CH2、CH(C1-4烷基)、OCH2、CH2O、OCH2CH2和CH2CH2O；
环A独立地为
环B独立地为4至7元饱和杂环，所述杂环含碳原子和环B中所示的氮原子；且环B取代有0-4个R2；
R1独立地为CO2(C1-4烷基)、CO2Bn、苯基、苄基、萘基或5至10元杂芳基，所述杂芳基含碳原子和1-4个选自N、NR11、O和S的杂原子；其中所述苯基、苄基、萘基和杂芳基各自取代有0-3个R6；
R2在每次出现时独立地选自：OH、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基和苄基；
两个R2基团可与它们所连接的碳原子一起组合形成桥环；
R3独立地选自：H、卤素、CN、SO2(C1-4烷基)、CONH(C1-4烷基)、CON(C1-4烷基)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、苯基、苄基、苯氧基和含碳原子和1-4个选自N、NR11、O和S的杂原子的5至10元杂芳基；其中所述苯基、苄基、苯氧基和杂芳基取代有0-2个R10；
R4a独立地选自：H、卤素、C1-4烷基和-(CH2)m-C3-6碳环；
R5在每次出现时独立地选自：卤素和C1-4烷基；
R6在每次出现时独立地选自：卤素、OH、C1-4烷基硫基、CN、SO2(C1-2烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、取代有0-1个R7的C1-6烷基、取代有0-1个R7的C1-4烷氧基、-(CH2)m-(C3-6环烷基)、-O(CH2)m-(C3-6环烷基)、-(CH2)m-(取代有0-2个R7的苯基)、-O(CH2)m-(取代有0-2个R7的苯基)、-(CH2)m-(取代有0-2个R7的萘基)和-(CH2)m-(含碳原子和1-4个选自N、O和S的杂原子的5至10元杂芳基；其中所述杂芳基取代有0-2个R7)；
R7在每次出现时独立地选自：卤素、OH、C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、SCF3、CN、NO2、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、SO2(C1-2烷基)和苯基；
R10在每次出现时独立地选自：卤素、CN、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、SCF3、NO2和CO2(C1-4烷基)；
R11在每次出现时独立地选自：H、C1-4烷基和苄基；且
m在每次出现时独立地为0、1或2；且
在另一个方面中，本申请包括式(I)或(II)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物，其中：
X独立地选自：键、O、NH、N(CH3)、CH2、CH2CH2、CH(CH3)、OCH2、CH2O、OCH2CH2和CH2CH2O；
环A独立地为
环B独立地选自：
R1独立地为取代有0-3个R6的苯基或取代有0-2个R6的杂芳基；其中所述杂芳基选自：呋喃基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基和吡嗪基；
R2在每次出现时独立地选自：OH、卤素、C1-4烷基和苄基；
R3独立地选自：H、卤素、CN、SO2(C1-4烷基)、CONH(C1-4烷基)、CON(C1-4烷基)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、苯基、苄基、苯氧基、苄氧基、噁唑基、嘧啶基、四唑基和
R4a独立地选自：H、卤素和C1-4烷基；且
R6在每次出现时独立地选自：卤素、OH、取代有0-1个OH的C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、CH2OH、CN、SO2(C1-2烷基)、N(C1-4烷基)2、-O-C3-6环烷基和苄基。
在另一个方面中，本发明提供式(I)或(II)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物，其中：
R1独立地为取代有0-3个R6的苯基或取代有0-2个R6的杂芳基；其中所述杂芳基选自：吡啶基、嘧啶基和吡嗪基。
在另一个方面中，本申请包括式(I)或(II)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物，其中：
X独立地选自：O、N(CH3)、CH2、CH2O和CH2CH2O；
环A为
环B独立地选自：
R1独立地为取代有0-3个R6的苯基、取代有0-2个R6的吡啶基或取代有0-2个R6的吡嗪基；
R2在每次出现时独立地选自：OH、卤素、C1-4烷基和苄基；
R3独立地选自：H、卤素、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、CF2CF3、苯基、4-卤代-Ph、4-CN-Ph、4-CO2(C1-2烷基)-Ph、2-卤代-4-CN-Ph、3-卤代-4-卤代-Ph、3-CN-4-CN-Ph、苄基、苯氧基、苄氧基、1H-四唑-1-基和嘧啶-2-基；且
R6在每次出现时独立地选自：卤素、CN、CF3、OCF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基和苄基。
在另一个方面中，本申请包括式(I)或(II)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物，其中：
环A为
环B独立地选自：
R1独立地为取代有0-3个R6的苯基或取代有0-2个R6的吡啶基；
R2独立地为卤素或C1-4烷基；
R3独立地选自：H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、苯基、苄基、苯氧基和苄氧基；且
R6在每次出现时独立地选自：卤素、OCF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基和苄基。
在另一个方面中，本申请包括式(III)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物：
其中：
R1独立地为取代有0-3个R6的苯基或取代有0-2个R6的吡啶基；
R2独立地为卤素或C1-4烷基；
R3独立地选自：卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、苯基、苄基和苯氧基；
R4a独立地选自：H、卤素和C1-4烷基；且
R6在每次出现时独立地选自：卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基。
在另一个实施方案中，环A独立地为
在另一个实施方案中，环A独立地为
在另一个实施方案中，环A独立地为
在另一个实施方案中，本发明化合物具有≤10μM的hGPR40EC50值。
在另一个实施方案中，本发明化合物具有≤5μM的hGPR40EC50值。
在另一个实施方案中，本发明化合物具有≤1μM的hGPR40EC50值。
在另一个实施方案中，本发明化合物具有≤0.5μM的hGPR40EC50值。
在另一个实施方案中，本发明化合物具有≤0.2μM的hGPR40EC50值。
在另一个实施方案中，本发明化合物具有≤0.1μM的hGPR40EC50值。
II.本发明的其它实施方案
在另一个实施方案中，本发明提供组合物，其包含至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含药用载体和至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含药用载体和治疗有效量的至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本发明提供用于制备本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂合物的方法。
在另一个实施方案中，本发明提供用于制备本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂合物的中间体。
在另一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其还包含一种或多种其它治疗剂。本发明的一种或多种其它治疗剂的实例包括但不限于抗糖尿病剂、抗高血糖剂、抗高胰岛素血症剂、抗视网膜病变剂、抗神经病变剂、抗肾病变剂、抗动脉粥样硬化剂、抗缺血剂、抗高血压剂、抗肥胖剂、抗血脂异常剂、抗高血脂剂、抗高甘油三酯血症剂、抗高胆固醇血症剂、抗再狭窄剂、抗胰腺炎剂、降脂剂、厌食剂、记忆增强剂、抗痴呆剂、认知促进剂、食欲抑制剂、心力衰竭治疗剂、外周动脉疾病治疗剂和抗炎剂。
在优选的实施方案中，本发明提供药物组合物，其中其它治疗剂为，例如，二肽基肽酶-IV(DPP4)抑制剂(例如选自沙格列汀(saxagliptin)、西他列汀(sitagliptin)、维格列汀(vildagliptin)、利格列汀(linagliptin)、阿格列汀(alogliptin)和“BMSDPP4i”的成员)和/或钠-葡萄糖转运体-2(SGLT2)抑制剂(例如选自达格列净(dapagliflozin)、卡格列净(canagliflozin)、依帕列净(empagliflozin)和瑞格列净(remagliflozin)的成员)。
在优选的实施方案中，本发明提供药物组合物，其中其它治疗剂为，例如，DPP4抑制剂(例如选自沙格列汀、西他列汀、维格列汀、利格列汀、阿格列汀和“BMSDPP4i”的成员)。
在优选的实施方案中，本发明提供药物组合物，其中其它治疗剂为，例如，SGLT2抑制剂(例如选自达格列净、卡格列净、依帕列净和瑞格列净的成员)。
在另一个实施方案中，本发明提供用于治疗和/或预防多种与GPR40有关的疾病或病症的方法，其包括向需要上述治疗和/或预防的患者单独或任选地与另一种本发明化合物和/或至少一种其它类型治疗剂组合给药治疗有效量的至少一种本发明化合物。
可根据本发明预防、调节或治疗的与GPR40活性有关的疾病或病症的实例包括但不限于糖尿病、高血糖症、葡萄糖耐量受损、妊娠糖尿病、胰岛素抗性、高胰岛素血症、视网膜病变、神经病变、肾病变、糖尿病性肾病、急性肾损伤、心肾性综合征、急性冠状动脉综合征、伤口愈合延迟、动脉粥样硬化及其后遗症、心功能异常、充血性心力衰竭、心肌缺血、中风、代谢综合征、高血压、肥胖症、脂肪肝疾病、血脂障碍(dislipidemia)、血脂异常(dyslipidemia)、高血脂、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低的高密度脂蛋白(HDL)、高的低密度脂蛋白(LDL)、非心脏缺血、胰腺炎、脂质失调症、神经变性疾病、认知损伤、痴呆和例如NASH(非酒精性脂肪性肝炎)、NAFLD(非酒精性脂肪肝疾病)及肝硬化等肝病。
在另一个实施方案中，本发明提供用于治疗和/或预防糖尿病、高血糖症、妊娠糖尿病、肥胖症、血脂异常、高血压和认知损伤的方法，其包括向需要上述治疗和/或预防的患者单独或任选地与另一种本发明化合物和/或至少一种其它类型治疗剂组合给药治疗有效量的至少一种本发明化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供用于治疗和/或预防糖尿病的方法，其包括向需要上述治疗和/或预防的患者单独或任选地与另一种本发明化合物和/或至少一种其它类型治疗剂组合给药治疗有效量的至少一种本发明化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供用于治疗和/或预防高血糖症的方法，其包括向需要上述治疗和/或预防的患者单独或任选地与另一种本发明化合物和/或至少一种其它类型治疗剂组合给药治疗有效量的至少一种本发明化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供用于治疗和/或预防肥胖症的方法，其包括向需要上述治疗和/或预防的患者单独或任选地与另一种本发明化合物和/或至少一种其它类型治疗剂组合给药治疗有效量的至少一种本发明化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供用于治疗和/或预防血脂异常的方法，其包括向需要上述治疗和/或预防的患者单独或任选地与另一种本发明化合物和/或至少一种其它类型治疗剂组合给药治疗有效量的至少一种本发明化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供用于治疗和/或预防高血压的方法，其包括向需要上述治疗和/或预防的患者单独或任选地与另一种本发明化合物和/或至少一种其它类型治疗剂组合给药治疗有效量的至少一种本发明化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供用于治疗和/或预防认知损伤的方法，其包括向需要上述治疗和/或预防的患者单独或任选地与另一种本发明化合物和/或至少一种其它类型治疗剂组合给药治疗有效量的至少一种本发明化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供用于疗法中的本发明化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供用于在疗法中用于治疗和/或预防多种与GPR40有关的疾病或病症的本发明化合物。
在另一个实施方案中，本发明还提供本发明化合物用于制备用于治疗和/或预防多种与GPR40有关的疾病或病症的药物的用途。
在另一个实施方案中，本发明提供用于治疗和/或预防多种与GPR40有关的疾病或病症的方法，其包括向有此需要的患者给药治疗有效量的第一和第二治疗剂，其中第一治疗剂为本发明化合物。优选地，第二治疗剂为，例如，DPP4抑制剂(例如选自沙格列汀、西他列汀、维格列汀、利格列汀和阿格列汀的成员)。
在另一个实施方案中，本发明提供同时、分开或依序用于疗法中的本发明化合物和一种或多种其它治疗剂的组合制剂。
在另一实施方案中，本发明提供同时、分开或依序用于治疗和/或预防多种与GPR40有关的疾病或病症的本发明化合物和一种或多种其它治疗剂的组合制剂。
如果需要时，本发明化合物可与一种或多种其它类型抗糖尿病剂和/或一种或多种其它类型治疗剂组合使用，其可以同一剂型口服给药、以分开的口服剂型给药或通过注射给药。可任选地与本发明的GPR40受体调节剂组合使用的其它类型抗糖尿病剂可为一种、两种、三种或更多种抗糖尿病剂或抗高血糖剂，所述抗糖尿病剂或抗高血糖剂可以同一剂型口服给药、以分开的口服剂型给药或通过注射给药以产生其它药理学益处。
与本发明的GPR40受体调节剂组合使用的抗糖尿病剂包括但不限于胰岛素促泌素或胰岛素增敏剂、其它GPR40受体调节剂或其它抗糖尿病剂。这些药剂包括但不限于DPP4抑制剂(例如西他列汀、沙格列汀、阿格列汀、利格列汀和维格列汀)；双胍类(例如二甲双胍和苯乙双胍)；磺酰基脲类(例如格列本脲(glyburide)、格列美脲(glimepiride)和格列吡嗪(glipizide))；葡萄糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖(acarbose)、米格列醇(miglitol))；PPARγ激动剂，例如，噻唑烷二酮类(例如罗格列酮(rosiglitazone)和吡格列酮(pioglitazone))；PPARα/γ双重激动剂(例如莫格列扎(muraglitazar)、替格列扎(tesaglitazar)和阿格列扎(aleglitazar))；葡糖激酶活化剂；GPR119受体调节剂(例如MBX-2952、PSN821和APD597)；GPR120受体调节剂(例如如在Shimpukade,B.etal.J.Med.Chem.2012,55(9),4511-4515中所述)；SGLT2抑制剂(例如达格列净、卡格列净、依帕列净和瑞格列净)；MGAT抑制剂(例如如在Barlind,J.G.etal.Bioorg.Med.Chem.Lett.,23(9):2721-2726(2013)；或US2013/0143843A1中所述)；胰淀素(amylin)类似物(例如普兰林肽(pramlintide))和/或胰岛素。
本发明的GPR40受体调节剂还可任选地与用于治疗糖尿病并发症的药剂组合使用。这些药剂包括PKC抑制剂和/或AGE抑制剂。
本发明的GPR40受体调节剂还可任选地与一种或多种降低食欲剂和/或减肥剂组合使用，所述降低食欲剂和/或减-肥剂为例如安非拉酮(diethylpropion)、苯甲曲秦(phendimetrazine)、芬特明(phentermine)、奥利司他(orlistat)、西布曲明(sibutramine)、氯卡色林(lorcaserin)、普兰林肽、托吡酯(topiramate)、MCHR1受体拮抗剂、胃泌酸调节素(oxyntomodulin)、纳曲酮(naltrexone)、胰淀素肽、NPYY5受体调节剂、NPYY2受体调节剂、NPYY4受体调节剂、西替司他(cetilistat)、5HT2c受体调节剂等。本发明的GPR40受体调节剂还可与胰高血糖素-样肽-1受体(GLP-1R)的激动剂(例如艾塞那肽(exenatide)、利拉鲁肽(liraglutide)、GPR-1(1-36)酰胺、GLP-1(7-36)酰胺、GLP-1(7-37))组合使用，所述药剂可经由注射、鼻内或通过经皮或含服装置给药。
本发明可以其它具体形式实施，而并不背离其精神或必要特征。本发明涵盖本文所提及的本发明优选方面的所有组合。应当理解的是，本发明的任一和所有实施方案可结合任一其它实施方案或多个实施方案来描述其它实施方案。还应当理解的是，实施方案的每一个别要素为其自身独立的实施方案。此外，实施方案的任一要素意欲与任一实施方案的任一和所有其它要素组合以描述其它实施方案。
III.化学
在说明书和所附权利要求书中，给定化学式或名称应涵盖所有立体和光学异构体及其中存在上述异构体的外消旋物。除非另外指明，否则所有手性(对映异构体和非对映异构体)和外消旋形式均在本发明范围内。所述化合物中还可存在C＝C双键、C＝N双键、环系统等的许多几何异构体，且所有上述稳定异构体均涵盖于本发明内。本发明描述了本发明化合物的顺式-和反式-(或E-和Z-)几何异构体，且其可分离成异构体的混合物或分开的异构体形式。本发明化合物可以光学活性或外消旋形式加以分离。光学活性形式可如下制备：拆分外消旋形式或从光学活性起始物质合成。用于制备本发明化合物和其中制备的中间体的所有方法均视为本发明的部分。在制备对映异构体或非对映异构体产物时，其可通过常规方法(例如通过层析或分段结晶)进行分离。取决于方法条件，以游离(中性)或盐形式获得本发明的最终产物。这些最终产物的游离形式和盐均在本发明的范围内。如果需要，则可将化合物的一种形式转化成另一种形式。可将游离碱或酸转化成盐；可将盐转化成游离化合物或另一种盐；可将本发明异构体化合物的混合物分离成单独的异构体。本发明化合物、其游离形式和盐可以多种互变异构体形式存在，其中氢原子转置到分子的其它部分上且由此分子的原子之间的化学键发生重排。应当理解的是，可存在的所有互变异构体形式均包括在本发明内。
本文所用的术语“烷基”或“亚烷基”意欲包括具有指定碳原子数的支链和直-链饱和脂族烃基团。例如，“C1-C6烷基”或“C1-6烷基”表示具有1个至6个碳原子的烷基。烷基可为未取代的或取代的(其中至少一个氢被另一个化学基团替代)。烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正-丙基和异丙基)、丁基(例如正-丁基、异丁基、叔丁基)和戊基(例如正-戊基、异戊基、新戊基)。当使用“C0烷基”或“C0亚烷基”时，其意欲表示直接键。
“烯基”或“亚烯基”意欲包括具有指定碳原子数和一个或多个、优选地一个至两个碳-碳双键(其可存在于沿链的任一稳定点处)的直链或支链构型的烃链。例如，“C2-C6烯基”或“C2-6烯基”(或亚烯基)意欲包括C2、C3、C4、C5和C6烯基。烯基的实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基和4-甲基-3-戊烯基。
术语“烷氧基”或“烷基氧基”是指-O-烷基。例如，“C1-C6烷氧基”或“C1-6烷氧基”(或烷基氧基)意欲包括C1、C2、C3、C4、C5和C6烷氧基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正-丙氧基和异丙氧基)和叔-丁氧基。类似地，“烷基硫基”或“硫代烷氧基”表示具有指定数量碳原子的经硫桥进行连接的如上文所定义的烷基；例如甲基-S-和乙基-S-。
“卤代”或“卤素”包括氟、氯、溴和碘。“卤代烷基”意欲包括具有指定碳原子数且取代有一个或多个卤素的支链和直-链饱和脂族烃基团。卤代烷基的实例包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟丙基和七氯丙基。卤代烷基的实例还包括意欲包括具有指定碳原子数且取代有一个或多个氟原子的支链和直-链饱和脂族烃基团的“氟烷基”。
“卤代烷氧基”或“卤代烷基氧基”表示具有指定数量碳原子的经氧桥进行连接的如上文所定义的卤代烷基。例如，“C1-6卤代烷氧基”意欲包括C1、C2、C3、C4、C5和C6卤代烷氧基。卤代烷氧基的实例包括但不限于三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基和五氟乙氧基。类似地，“卤代烷基硫基”或“硫代卤代烷氧基”表示具有指定数量碳原子的经硫桥进行连接的如上文所定义的卤代烷基；例如三氟甲基-S-和五氟乙基-S-。
术语“环烷基”是指环状烷基，其包括单环-、二环-或多环-系统。例如，“C3-C6环烷基”或“C3-6环烷基”意欲包括C3、C4、C5和C6环烷基。环烷基实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基和降莰烷基。支链环烷基(例如1-甲基环丙基和2-甲基环丙基)包括在“环烷基”的定义中。术语“环烯基”是指环状烯基。C4-6环烯基意欲包括C4、C5和C6环烯基。环烯基的实例包括但不限于环丁烯基、环戊烯基和环己烯基。
本文所用的“碳环”、“碳环基”或“碳环残基”意欲指任何稳定的3元、4元、5元、6元、7元或8元单环或二环或者7元、8元、9元、10元、11元、12元或13元二环或三环，其中任一者可为饱和的、部分不饱和的、不饱和的或芳族的。上述碳环的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环庚烯基、环庚基、环庚烯基、金刚烷基、环辛基、环辛烯基、环辛二烯基、[3.3.0]二环辛烷、[4.3.0]二环壬烷、[4.4.0]二环癸烷(十氢萘)、[2.2.2]二环辛烷、芴基、苯基、萘基、茚满基、金刚烷基、蒽基和四氢萘基(四氢萘)。如上文所示，桥接环还包括在碳环的定义内(例如[2.2.2]二环辛烷)。除非另外指定，否则优选的碳环为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、茚满基和四氢萘基。当使用术语“碳环”时，其意欲包括“芳基”。当一个或多个、优选地一个至三个碳原子连接两个非相邻碳原子时，则产生桥接环。优选的桥为一个或两个碳原子。应当注意的是，桥总是将单环转化成三环。当环桥接时，针对环所列举的取代基还可存在于桥上。
本文所用的术语“二环碳环”或“二环碳环基团”意欲指含有两个稠合环且由碳原子组成的稳定的9元或10元碳环系统。在两个稠合环中，一个环为稠合至第二环的苯并环；且第二环为饱和的、部分不饱和的或不饱和的5元或6元碳环。二环碳环基团可在任一碳原子处连接至其侧基，从而得到稳定的结构。如果所得化合物是稳定的，则本文所述的二环碳环基团可在任一碳上被取代。二环碳环基团的实例为，但不限于，萘基、1,2-二氢萘基、1,2,3,4-四氢萘基和茚满基。
“芳基”是指单环或二环芳香族烃，其包括例如苯基和萘基。芳基部分是公知的且述于例如Hawley’sCondensedChemicalDictionary,13thEdition,Lewis,R.J.,ed.,JohnWiley&Sons,Inc.,NewYork(1997)中。“C6-10芳基”是指苯基和萘基。
本文所用的术语“苄基”是指其中一个氢原子被苯基替代的甲基。
本文所用的术语“杂环”、“杂环基”或“杂环基团”意指稳定的3元、4元、5元、6元或7元单环或二环或者7元、8元、9元、10元、11元、12元、13元或14元多环杂环，其为饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的，且其含有碳原子和1个、2个、3个或4个独立地选自N、O和S的杂原子；且包括任一上文-所定义杂环稠合至苯环的任何多环基团。氮和硫杂原子可任选地发生氧化(即N→O和S(O)p，其中p为0、1或2)。氮原子可为取代的或未取代的(即如果被定义，则为N或NR，其中R为H或另一取代基)。杂环可在任何杂原子或碳原子处连接至其侧基，从而得到稳定的结构。如果所得化合物是稳定的，则本文所述的杂环基可在碳或氮原子上被取代。杂环中的氮可任选地被季铵化。优选地，当杂环基中的S和O原子总数超过1时，则这些杂原子彼此不相邻。优选地，杂环中的S和O原子总数不大于1。当使用术语“杂环”时，其意欲包括杂芳基。
杂环的实施例包括但不限于吖啶基、氮杂环丁基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并哒嗪基、假吲哚基(indolenyl)、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、靛红酰基(isatinoyl)、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噻唑并吡啶基、异噁唑基、异噁唑并吡啶基、亚甲基二氧基苯基、吗啉基、二氮杂萘基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑并吡啶基、噁唑烷基萘嵌间二氮杂苯基、羟吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、喋啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷烷基、吡唑啉基、吡唑并吡啶基、吡唑并嘧啶基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2-吡咯烷酮基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四唑基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻唑并吡啶基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基和呫吨基。本发明还包括含有例如上述杂环的稠合环和螺环化合物。
5元至10元杂环的实例包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、哌啶基、嘧啶基、哌嗪基、咪唑基、咪唑烷基、吲哚基、四唑基、异噁唑基、吗啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、四氢呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基、三唑基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻喃基、苯并四唑基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、羟吲哚基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并哒嗪基、靛红酰基、异喹啉基、八氢异喹啉基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、异噁唑并吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、异噻唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基和吡唑并嘧啶基。
5元至6元杂环的实例包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、哌啶基、嘧啶基、咪唑基、咪唑烷基、吲哚基、四唑基、异噁唑基、吗啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、四氢呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基和三唑基。本发明还包括含有例如上述杂环的稠合环和螺环化合物。
本文所用的术语“二环杂环”或“二环杂环基团”意欲指稳定的9元或10元杂环系统，其含有两个稠合环且由碳原子和1个、2个、3个或4个独立地选自N、O和S的杂原子组成。在所述两个稠合环中，一个环为5元或6元单环芳香族环，其包含5元杂芳基环、6元杂芳基环或苯并环，其各自稠合至第二环。第二环为饱和的、部分不饱和的或不饱和的5元或6元单环，且包含5元杂环、6元杂环或碳环(条件是当第二环为碳环时第一环并非苯并环)。
二环杂环基团可在任何杂原子或碳原子处连接至其侧基，从而得到稳定的结构。如果所得化合物是稳定的，则本文所述的二环杂环基团可在碳或氮原子上被取代。优选地，当杂环基中的S和O原子总数超过1时，则这些杂原子彼此不相邻。优选地，杂环中的S和O原子总数不大于1。
二环杂环基团的实例为，但不限于，喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、1,2,3,4-四氢喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、5,6,7,8-四氢-喹啉基、2,3-二氢-苯并呋喃基、色满基、1,2,3,4-四氢-喹喔啉基和1,2,3,4-四氢-喹唑啉基。
本文所用的术语“芳香族杂环基团”或“杂芳基”意欲指包括至少一个例如硫、氧或氮等杂原子环成员的稳定单环和多环芳族烃。杂芳基包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、异噻唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、二氢吲哚基、苯并二氧杂环戊基和苯并二噁烷基。杂芳基为取代的或未取代的。所述氮原子可为取代的或未取代的(即如果被定义，则为N或NR，其中R为H或另一取代基)。所述氮和硫杂原子可任选地被氧化(即N→O和S(O)p，其中p为0、1或2)。
5元至6元杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、咪唑基、咪唑烷基、四唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基和三唑基。
桥接环也包括在杂环的定义中。当一个或多个、优选地一个至三个原子(即C、O、N或S)连接两个非相邻碳或氮原子时，产生桥接环。桥接环的实例包括但不限于一个碳原子、两个碳原子、一个氮原子、两个氮原子和碳-氮基团。应当注意的是，桥总是将单环转化成三环。当环桥接时，针对环所列举的取代基还可存在于桥上。
术语“抗衡离子”为用于代表带负电荷物质(例如氯离子、溴离子、氢氧根、乙酸根和硫酸根)或带正电荷物质(例如钠离子(Na+)、钾离子(K+)、钙离子(Ca2+)、铵离子(RnNHm +，其中n＝0-4且m＝0-4))等。
在环结构内使用虚线环时，其表明所述环结构可为饱和的、部分饱和的或不饱和的。
本文所用的术语“胺保护基团”意指在有机合成技术中已知用于保护胺基团的任意基团，其对于酯还原剂、二取代肼、R4-M及R7-M、亲核试剂、肼还原剂、活化剂、强碱、受阻胺碱和环化剂是稳定的。符合这些标准的上述胺保护基团包括Wuts,P.G.M.etal.,ProtectingGroupsinOrganicSynthesis,4thEdition,Wiley(2007)andThePeptides:Analysis,Synthesis,Biology,Vol.3,AcademicPress,NewYork(1981)中列举的那些，通过引用的方式将披露内容并入本文中。胺保护基团的实例包括但不限于以下类型：(1)酰基类型，例如甲酰基、三氟乙酰基、邻苯二甲酰基和对-甲苯磺酰基；(2)芳族氨基甲酸酯类型，例如苄基氧基羰基(Cbz)和取代的苄基氧基羰基、1-(对-联苯)-1-甲基乙氧基羰基和9-芴基甲基氧基羰基(Fmoc)；(3)脂族氨基甲酸酯类型，例如叔丁基氧基羰基(Boc)、乙氧基羰基、二异丙基甲氧基羰基和烯丙基氧基羰基；(4)环状烷基氨基甲酸酯类型，例如环戊基氧基羰基和金刚烷基氧基羰基；(5)烷基类型，例如三苯基甲基和苄基；(6)三烷基甲硅烷，例如三甲基甲硅烷；(7)含有硫醇的类型，例如苯基硫羰基和二硫杂琥珀酰基；和(8)烷基类型，例如三苯基甲基、甲基及苄基；以及取代的烷基类型，例如2,2,2-三氯乙基、2-苯基乙基和叔丁基；以及三烷基甲硅烷类型，例如三甲基甲硅烷。
本文中所用的术语“取代的”意指至少一个氢原子被非氢基团替代，条件是维持正常化合价且所述取代得到稳定的化合物。本文所用的环双键为在两个相邻环原子之间形成的双键(例如C＝C、C＝N或N＝N)。
在本发明化合物上存在氮原子(例如胺)的情形下，可通过使用氧化剂(例如mCPBA和/或过氧化氢)进行处理来将这些氮原子转化成N-氧化物以获得本发明的其它化合物。因此，所显示和要求保护的氮原子视为均涵盖所显示氮及其N-氧化物(N→O)衍生物。
当任何变量在化合物的任何组成或式中出现一次以上时，其每次出现时的定义均独立于其在其它每种情况下出现时的定义。因此，例如，如果显示基团取代有0-3个R，则所述基团可任选地取代有至多三个R基团，且在每次出现时R独立地选自R的定义。
当键合至取代基的键显示为与连接环中的两个原子的键交叉时，则上述取代基可键合至该环上的任一原子。当列举取代基但未指明该取代基中键合至具有给定式的化合物的其余部分上的原子时，则上述取代基可经由该取代基中的任一原子来键合。
取代基和/或变量的组合仅在上述组合可产生稳定的化合物时才容许存在。
短语“药用”在本文中用于是指如下那些化合物、物质、组合物和/或剂型：在合理医学判断的范围内，其适于与人类和动物的组织接触使用而无过高毒性、刺激性、过敏反应和/或其它问题或并发症，并与合理的益处/风险比相称。
本文所用的“药用盐”是指本发明化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸或碱盐来修饰。药用盐的实例包括但不限于碱性基团(例如胺)的无机或有机酸盐；以及酸性基团(例如羧酸)的碱金属盐或有机盐。药用盐包括由(例如)无-毒的无机或有机酸形成的母体化合物的常规无-毒盐或季铵盐。例如，上述常规无-毒盐包括衍生自例如以下无机酸的那些：盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸；以及由例如以下有机酸制备的盐：乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸和羟乙磺酸等。
本发明的药用盐可通过常规化学方法自含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，可通过在水或有机溶剂或二者的混合物中使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量量的适合碱或酸反应来制备上述盐；通常，优选如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等非水性介质。合适盐的列表可参见Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,22ndEdition,Allen,L.V.,Jr.,ed.,PharmaceuticalPress,London,UK(2012)，通过引用的方式将其披露内容并入本文中。
此外，式I化合物可具有前药形式。本发明的范围和精神内的前药为在活体内转化以提供生物活性剂(即式I化合物)的任意化合物。前药的各种形式是本领域中公知的。上述前药衍生物的实例可参见：
a)Bundgaard,H.,ed.,DesignofProdrugs,Elsevier(1985),andWidder,K.etal.,eds.,MethodsinEnzymology,112:309-396,AcademicPress(1985)；
b)Bundgaard,H.,Chapter5,"DesignandApplicationofProdrugs",Krosgaard-Larsen,P.etal.,eds.,ATextbookofDrugDesignandDevelopment,pp.113-191,HarwoodAcademicPublishers(1991)；
c)Bundgaard,H.,Adv.DrugDeliv.Rev.,8:1-38(1992)；
d)Bundgaard,H.etal.,J.Pharm.Sci.,77:285(1988)；
e)Kakeya,N.etal.,Chem.Pharm.Bull.,32:692(1984)；和
f)Rautio,J.,ed.,ProdrugsandTargetedDelivery(MethodsandPrinciplesinMedicinalChemistry),Vol.47,Wiley-VCH(2011)。
含有羧基的化合物可形成生理学上可水解的酯，所述酯通过在机体中自身水解以产生式I化合物来用作前药。由于在许多情形下主要在消化酶的影响下发生水解，因此优选地口服给药上述前药。肠胃外给药可用于酯自身具有活性的情形或在血液中发生水解的那些情形。式I化合物的生理学上可水解酯的实例包括C1-6烷基、C1-6烷基苄基、4-甲氧基苄基、茚满基、邻苯二甲酰基、甲氧基甲基、C1-6烷酰基氧基-C1-6烷基(例如乙酰氧基甲基、新戊酰基氧基甲基或丙酰基氧基甲基)、C1-6烷氧基羰基氧基-C1-6烷基(例如甲氧基羰基-氧基甲基或乙氧基羰基氧基甲基、甘氨酰基氧基甲基、苯基甘氨酰基氧基甲基、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲基)的酯和用于例如青霉素和头孢菌素技术中的其它公知的生理学上可水解酯。上述酯可通过本领域中已知的常规技术来制备。上述酯可通过本领域中已知的常规技术来制备。
前药的制备是本领域中公知的，且述于例如King,F.D.,ed.,MedicinalChemistry:PrinciplesandPractice,TheRoyalSocietyofChemistry,Cambridge,UK(2ndEdition,reproduced(2006))；Testa,B.etal.,HydrolysisinDrugandProdrugMetabolism.Chemistry,BiochemistryandEnzymology,VCHAandWiley-VCH,Zurich,Switzerland(2003)；Wermuth,C.G.,ed.,ThePracticeofMedicinalChemistry,3rdEdition,AcademicPress,SanDiego,CA(2008)中。
本发明还包括本发明的同位素-标记化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子数但原子量或质量数与在自然界中通常发现的原子量或质量数不同的原子替代。适于包含在本发明化合物中的同位素的实例包括如下元素的同位素：氢，例如2H(也表示为用于氘的’D’)和3H；碳，例如11C、13C和14C；氮，例如13N和15N；氧，例如15O、17O和18O。本发明的某些同位素-标记化合物(例如引入放射性同位素的那些)可用于药物和/或底物组织分布研究中。放射性同位素氚(3H)和碳-14(14C)因其易于引入且易于检测而尤其可用于此目的。用例如氘(2H)等较重同位素取代可因较强代谢稳定性而提供某些治疗优点，例如，活体内半-衰期延长或剂量要求降低，且因此在某些环境下可优选。用正电子发射同位素(例如11C、15O、18F和13N)取代可在正电子发射断层扫描(PET)研究中用于检查底物受体占据情况。本发明的同位素-标记化合物通常可通过本领域技术人员已知的常规技术来制备，或者可通过与本文所述方法类似的方法使用适当的同位素-标记试剂替代以其它方式使用的未-经标记试剂来制备。
术语“溶剂化物”意指本发明化合物与一种或多种溶剂分子(无论有机的还是无机的)的物理缔合。该物理缔合包括氢键。在某些情形中，例如，当一种或多种溶剂分子纳入结晶固体的晶格中时，溶剂化物将能够被分离。溶剂化物中的溶剂分子可以规则配置和/或无-序配置存在。溶剂化物可包含化学计量或非化学计量量的溶剂分子。“溶剂合物”涵盖溶液-相和可分离溶剂化物。实例性溶剂化物包括但不限于水合物、乙醇合物、甲醇合物和异丙醇合物。溶剂化方法是本领域公知的。
本申请所用的缩写定义如下：“1×”表示一次，“2×”表示两次，“3×”表示三次，“℃”表示摄氏度，“eq”表示当量(equivalent或equivalents)，“g”表示克(gram或grams)，“mg”表示毫克(milligram或milligrams)，“L”表示升(liter或liters)，“mL”表示毫升(milliliter或milliliters)，“μL”表示微升(microliter或microliters)，“N”表示当量浓度(Normal)，“M”表示摩尔浓度(Molar)，“mmol”表示毫摩尔(millimole或millimoles)，“min”表示分钟，“h”表示小时，“rt”表示室温，“RT”表示保留时间，“atm”表示大气压，“psi”表示磅/立方英寸，“conc.”表示浓缩物，“aq”表示“水溶液”，“sat”或“sat’d”表示饱和，“MW”表示分子量，“mp”表示熔点，“MS”或“MassSpec”表示质谱，“ESI”表示电喷雾电离质谱，“HR”表示高分辨率，“HRMS”表示高分辨率质谱，“LCMS”表示液相色谱质谱，“HPLC”表示高压液相色谱，“RP-HPLC”表示反相HPLC，“TLC”或“tlc”表示薄层色谱，“NMR”表示核磁共振光谱，“nOe”表示核欧佛豪瑟效应光谱(nuclearOverhausereffectspectroscopy)，“1H”表示质子，“δ”表示德尔塔(delta)，“s”表示单峰，“d”表示二重峰，“t”表示三重峰，“q”表示四重峰，“m”表示多重峰，“br”表示宽峰，“Hz”表示赫兹(hertz)，且“α”、“β”、“R”、“S”、“E”和“Z”表示本领域技术人员所熟知的立体化学符号。
AcCl乙酰氯
Ac2O乙酸酐
AcOH乙酸
ADDP1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶
Ag2O氧化银
atm大气压
9-BBN9-硼杂二环[3.3.1]壬烷
BF3·OEt2三氟化硼乙醚合物
BF3·SMe2三氟化硼二甲硫醚合物
BH3·DMS硼烷二甲硫醚络合物
Bn苄基
Boc叔丁基氧基羰基
Boc2O一缩二甲酸二-叔-丁酯
Bu丁基
n-BuOH正-丁醇
Bu3P三丁基膦
CDCl3氘代-氯仿
CD2Cl2氘代-二氯甲烷
cDNA互补DNA
CH2Cl2或DCM二氯甲烷
CH3CN或MeCN乙腈
CHCl3氯仿
CSA樟脑磺酸
Cs2CO3碳酸铯
Cu(OAc)2乙酸铜(II)
CuI碘化亚铜(I)
CuBr·SMe2溴化亚铜(I)二甲硫醚络合物
DAST(二乙基氨基)三氟化硫
DBAD偶氮二甲酸二-叔-丁酯
DEAD偶氮二甲酸二乙酯
DIAD偶氮二甲酸二异丙酯
DIPEA二异丙基乙基胺
DMAP4-(二甲基氨基)吡啶
DMF二甲基甲酰胺
DMSO二甲基亚砜
DtBPF1,1’-双(二-叔丁基膦基)二茂铁
EDTA乙二胺四乙酸
Et乙基
Et2O乙醚
EtOAc乙酸乙酯
EtOH乙醇
H2氢分子
H2O2过氧化氢
H2SO4硫酸
HCl盐酸
Hex己烷
i-Bu异丁基
i-Pr异丙基
i-PrOH或IPA异丙醇
KCN氰化钾
K2CO3碳酸钾
K2HPO4磷酸氢二钾
KHSO4硫酸氢钾
KI碘化钾
KOH氢氧化钾
KOtBu叔-丁醇钾
K3PO4磷酸三钾
LAH氢化铝锂
LDA二异丙基氨基锂
L.G.离去基团
LHMDS二(三甲基甲硅烷基)氨基锂
LiBH4硼氢化锂
LiOH氢氧化锂
L-Selectride三-仲-丁基硼氢化锂
Me甲基
MeI碘甲烷
MeLi甲基锂
MeOH甲醇
MgSO4硫酸镁
MsCl甲磺酰氯
NaDCC二氯异氰尿酸钠
NaHMDS二(三甲基甲硅烷基)氨基钠
NaNO2亚硝酸钠
Na2SO4硫酸钠
Na2S2O3硫代硫酸钠
NaBH4硼氢化钠
NaCl氯化钠
NaCN氰化钠
NCSN-氯代琥珀酰亚胺
NaH氢化钠
NaHCO3碳酸氢钠
NaOH氢氧化钠
NaOtBu叔-丁醇钠
NH3氨
NH4Cl氯化铵
NH4OH氢氧化铵
Pd(OAc)2乙酸钯(II)
Pd/C钯/碳
PdCl2(dppf)1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)
PdCl2(dtbpf)1,1’-双(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(II)
PdCl2(PPh3)2双(三苯基膦)二氯化钯(II)
Pd2(dba)3三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
Pd(Ph3P)4四(三苯基膦)钯(0)
P.G.保护基团
Ph苯基
Ph3P三苯基膦
Pr丙基
PS聚苯乙烯
PtO2氧化铂(IV)
SFC超临界流体色谱
SiO2氧化硅
SPhos2-二环己基膦基-2’,6’-二甲氧基-1,1’-联苯
SPhos催化剂(2-二环己基膦基-2’,6’-二甲氧基-1,1’-联苯)[2-(2-氨基乙
基苯基)]氯化钯(II)-甲基-叔丁基醚加合物
TBAF四丁基氟化铵
t-Bu叔丁基
TBDPS-Cl叔丁基二苯基氯硅烷
TBS-Cl叔丁基二甲基氯硅烷
TBSOTf三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯
TCCA三氯异氰尿酸
TEA或NEt3三乙胺
TEMPO2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基氧基
TFA三氟乙酸
Tf2O三氟甲磺酸酐
THF四氢呋喃
TMS-Cl三甲基氯硅烷
TsCl4-甲基苯-1-磺酰氯
TsOH或pTsOH对-甲苯磺酸
XPhos2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯
可以有机合成领域技术人员已知的多种方式来制备本发明化合物。可使用下述方法以及合成有机化学领域中已知的合成方法或通过本领域技术人员所了解的其变化形式来合成本发明化合物。优选方法包括但不限于下文所述的那些方法。在适于所用试剂和物质且适于所要实现转化的溶剂或溶剂混合物中实施反应。有机合成领域技术人员应当理解的是，分子上存在的官能团应与所提出的转化保持一致。有时这需要进行判断以修改合成步骤的顺序或选择一种特定程序方案而非另一种以获得本发明的期望化合物。
可使用此部分中所述的反应和技术来制备本发明的新颖化合物。同样，在下文所述合成方法的说明中，应当理解的是，所有提出反应条件(包括溶剂选择、反应氛围、反应温度、实验持续时间和后处理程序)均选择用于该反应的标准条件，所述条件应由本领域技术人员容易地识别。对本领域技术人员显而易见的是与反应条件相容的取代基的限制，然后必须使用替代方法。
合成
可通过在下列方案和工作实施例中所述的示例性方法和本领域技术人员所使用的相关公开文献程序来制备式(I)化合物。用于这些反应的示例性试剂和程序呈现于下文和工作实施例中。下文方法中的保护和去保护可通过本领域中熟知的程序来实施(例如参见Wuts,P.G.M.etal.,ProtectingGroupsinOrganicSynthesis,4thEdition,Wiley(2007))。有机合成和官能团转变的一般方法参见：Trost,B.M.etal.,eds.,ComprehensiveOrganicSynthesis:Selectivity,Strategy&EfficiencyinModernOrganicChemistry,PergamonPress,NewYork,NY(1991)；Smith,M.B.etal.,March’sAdvancedOrganicChemistry:Reactions,Mechanisms,andStructure.6thEdition,Wiley&Sons,NewYork,NY(2007)；Katritzky,A.R.etal.,eds.,ComprehensiveOrganicFunctionalGroupsTransformationsII,2ndEdition,ElsevierScienceInc.,Tarrytown,NY(2004)；Larock,R.C.,ComprehensiveOrganicTransformations,VCHPublishers,Inc.,NewYork,NY(1999)及其中的参考文献。
合成各种用作起始物质制备本发明化合物的取代的吡咯烷化合物的方法是本领域中公知的。用于制备吡咯烷类物质的方法的实例可参见下列参考文献以及其中的引文：Katritzkyetal.,eds.,ComprehensiveHeterocyclicChemistry,PergamonPressInc.,NewYork(1996)；Bellina,F.etal.,Tetrahedron,62:7213(2006)；Wolfe,J.P.,Eur.J.Org.Chem.,571(2007)；Deng,Q.-H.etal.,OrganicLetters,10:1529(2008)；Pisaneschi,F.etal.,Synlett,18:2882(2007)；Najera,C.etal.,AngewandteChemie,InternationalEdition,44(39):6272(2005)；Sasaki,N.A.,MethodsinMolecularMedicine,23(PeptidomimeticsProtocols):489(1999)；Zhou,J.-Q.etal.,JournalofOrganicChemistry,57(12):3328(1992)；Coldham,I.etal.,TetrahedronLetters,38(43):7621(1997)；Schlummer,B.etal.,OrganicLetters,4(9):1471(2002)；Larock,R.C.etal.,JournalofOrganicChemistry,59(15):4172(1994)；Galliford,C.V.etal.,OrganicLetters,5(19):3487(2003)；Kimura,M.etal.,AngewandteChemie,InternationalEdition,47(31):5803(2008)；Ney,J.E.etal.,Adv.Synth.Catal.,347:1614(2005)；Paderes,M.C.etal.,OrganicLetters,11(9):1915(2009)；Wang,Y.-G.etal.,OrganicLetters,11(9):2027(2009)；Cordero,F.M.etal.,JournalofOrganicChemistry,74(11):4225(2009)；Hoang,C.T.etal.,JournalofOrganicChemistry,74(11):4177(2009).Luly,J.R.etal.,JournaloftheAmericanChemicalSociety,105:2859(1983)；Kimball,F.S.etal.,BioorganicandMedicinalChemistry,16:4367(2008)；Bertrand,M.B.etal.,JournalofOrganicChemistry,73(22):8851(2008)；Browning,R.G.etal.,Tetrahedron,60:359(2004)；Ray,J.K.etal.,BioorganicandMedicinalChemistry,2(12):1417(1994)；Evans,G.L.etal.,JournaloftheAmericanChemicalSociety,72:2727(1950)；Stephens,B.E.etal.,JournalofOrganicChemistry,74(1):254(2009)；Spangenberg,T.etal.,OrganicLetters,11(2):261(2008)；Qiu,X.-L.etal.,JournalofOrganicChemistry,67(20):7162(2008)。
式(I)化合物可如下合成：如方案1所示，以吡咯烷A起始，使用例如CuI和NaOH，经由与中间体B偶联，得到脯氨醇(prolinol)C。中间体C例如经由甲磺酰氯和碱进行活化，然后用氰化钠取代，得到腈D。除去中间体D上的保护基团，例如水解(当保护基团为苄基醚时)，得到苯酚E。如下添加中间体J的R1基团：经由中间体F中离去基团的取代(经由H，使用S-Phos预催化剂和碱(例如LiHMDS))，或者经由非催化的离去基团的取代。胺J的羟基可用例如对甲苯磺酰氯和碱(例如吡啶)进行活化，得到甲苯磺酸酯K。中间体K和酚E可使用碱(例如Cs2CO3)进行偶联，得到中间体L。氰基或甲酯基团可例如经由NaOH水进行水解，得到式(I)化合物。
方案1
可替换地，如方案2所示，式(I)化合物可经由甲磺酸酯K与含离去基团的酚M使用碱(例如Cs2CO3)进行合成。经由与方案1中所示类似的次序可将所得中间体N转化成中间体L。氰基或甲酯基团可经由例如NaOH进行水解，得到式(I)中间体。
方案2
式(I)化合物可如下合成：如方案3所示，使醇J与硝基苯O使用碱(例如NaH)进行偶联，得到中间体P。硝基苯P可与氢气和Pd/C进行氢化反应，然后使用酸(例如TsOH)、KI和NaNO2将其转化成碘化物Q。通过与方案1中所示类似的方案可将所得中间体N转化成中间体L。将氰基或甲酯基团经由例如NaOH进行水解，得到式(I)化合物。
方案3
式(I)化合物可如下合成：如方案4所示，使醇J与酚E经由光延反应(Mitsunobureaction)使用偶氮二甲酸酯(例如ADDP)和膦(例如Bu3P)进行反应，得到化合物L。通过与碱(例如NaOH)进行水解将中间体L转化成式(I)化合物。
方案4
可替换地，式(I)化合物可如下合成：如方案5所示，由1-苄基-4-氧代哌啶-3-甲酸乙酯(中间体R)起始，其可与作为中间体S的R2-L.G.使用碱(例如KOtBu)进行反应，得到β-酮酯T。经由与酸(例如HCl)进行脱羧反应将该酯除去，得到哌啶酮U。使用MeI可由哌啶酮U形成甲基碘鎓盐V。通过与胺W和碱(例如K2CO3)进行反应，可将盐V转化成哌啶酮X。使用氢化物源(例如NaBH4)可还原酮X，得到醇J。按照方案1或方案4中所示的次序，可将醇J转化成式(I)化合物。
方案5
如方案6所示，可由醛Y起始合成式(I)化合物。醛Y可与硼酸Z使用TsNHNH2和碱(例如K2CO3)进行反应，得到中间体AA。除去保护基团，然后胺可与硼酸AB使用NEt3和Cu(OAc)2进行偶联，得到中间体N，遵循方案3中所示的路线可将中间体N转化成式(I)化合物。
方案6
IV.生物学
糖尿病是一种在世界范围内影响超过1亿人的严重疾病。其被诊断为一组特征为导致血糖升高的葡萄糖体内平衡异常的病症。糖尿病为具有内在相关的代谢、血管和神经病学组成部分(component)的综合征。代谢异常的特征通常为高血糖症和由胰岛素分泌缺乏或减少和/或胰岛素分泌失效引起的碳水化合物、脂肪和蛋白质代谢变化。血管综合征由导致心血管、视网膜和肾脏并发症的血管异常组成。外周和自主神经系统异常也是糖尿病综合征的部分。显著地，糖尿病是由疾病造成的全球死亡的第四主要病因，是发达国家肾衰竭的最大病因，是工业化国家视力丧失的主要病因，且在发展中国家的流行率增加最快。
占糖尿病病例90％的2型糖尿病的特征在于与在一段时间的代偿性高胰岛素血症后胰岛素分泌不足有关的增加的胰岛素抗性。尚未完全了解β细胞继发性衰竭的原因。已假设易于引起对胰岛分泌不足的获得性胰岛损伤或耗竭和/或遗传因素。
已证明游离脂肪酸(FFA)主要通过增强葡萄糖刺激胰岛素分泌(GSIS)来影响自β细胞的胰岛素分泌。尽管葡萄糖已识别为来自β细胞的胰岛素分泌的主要刺激剂，但例如氨基酸、激素和FFA等其它刺激物也调控胰岛素分泌。因此，在正常环境下，响应食物摄取的来自β细胞的胰岛素分泌是由例如葡萄糖、氨基酸和FFA等营养素和如促胰岛素胰高血糖素样肽1(GLP-1)等激素的复合刺激物诱发。还已知脂肪酸刺激若干肠饱食激素(包括胆囊收缩素(CCK)、GLP-1和肽YY(PYY))的分泌。
已知β细胞中所表达的G-蛋白偶联受体(GPCR)响应血浆葡萄糖水平的变化来调节胰岛素释放。GPR40(也称为脂肪酸受体1(FFAR1))为优先地在胰岛中且具体而言在β细胞中表达的膜结合FFA受体。GPR40(例如人类GPR40RefSeqmRNAIDNM_005303；例如，小鼠GPR40RefSeqmRNAIDNM_194057)为位于染色体19q13.12处的GPCR。GPR40为由中链到长链脂肪酸活化，且由此诱发信号传导级联，从而导致β细胞中[Ca2+]i的水平增加和胰岛素分泌的后续刺激(Itohetal.,Nature,422:173-176(2003))。已显示GPR40的选择性小分子激动剂促进GSIS，并减少小鼠中的血糖(Tanetal.,Diabetes,57:2211-2219(2008))。简言之，当在葡萄糖耐受性测试之前向正常小鼠或因遗传突变而易患糖尿病的小鼠给药GPR40的活化剂时，观测到葡萄糖耐受性得以改善。在这些经治疗小鼠中还观测到血浆胰岛素水平短暂增加。还已显示，GPR40激动剂恢复来自新生STZ大鼠胰脏β细胞中的GSIS，这表明GPR40激动剂将在具有受损β细胞功能和质量的糖尿病中有效。已知脂肪酸刺激若干肠饱食激素(包括胆囊收缩素(CCK)、GLP-1和肽YY(PYY))的分泌，且已显示GPR40与分泌上述激素的细胞共位(Edfalketal.,Diabetes,57:2280-2287(2008)Luoetal.PLOSONE,7:1-12(2012))。还已知脂肪酸在神经元发育和功能中起作用，且已报导GPR40为脂肪酸对神经元的效应的潜在调节剂(Yamashima,T.,ProgressinNeurobiology,84:105-115(2008))。
考虑到世界范围内受2型糖尿病折磨的患者群体的增加，业内需要有效且具有极少不良事件的新颖疗法。为借助增强的血糖控制来降低2型糖尿病的医疗负担，在此研究本发明的GPR40调节剂化合物促进GSIS的促胰岛素效应以及与宽范围的抗糖尿病药物的潜在组合。
术语“调节剂”是指具有以下能力的化学化合物：增强(例如“激动剂”活性)或部分地增强(例如“部分激动剂”活性)或抑制(例如“拮抗剂”活性或“反向激动剂”活性)生物活性或过程(例如酶活性或受体结合)的功能性质；所述增强或抑制可取决于具体事件(例如信号转导路径的活化、受体内化)的发生，和/或可仅在特定细胞类型中表现。
还期望且优选地寻找与已知抗糖尿病剂相比在一种或多种以下种类中具有有利和改善特性的化合物，所述种类的特性以实例给出且并不意欲具有限制性：(a)药物动力学性质，包括口服生物可用度、半衰期和清除率；(b)药学性质；(c)剂量需求；(d)降低血液药物浓度峰谷特性的因素；(e)增加受体处活性药物浓度的因素；(f)降低临床药物-药物相互作用倾向的因素；(g)降低不良副作用的可能的因素，包括对其它生物靶标的选择性；以及(h)改善治疗指数且具有较小低血糖症倾向。
本文所用的术语“患者”涵盖所有哺乳动物物种。
本文所用的术语“受试者”是指可潜在地受益于GPR40调节剂治疗的任意人类或非人类有机体。示例性受试者包括具有代谢疾病风险因素的任意年龄的人类。常见风险因素包括但不限于年龄、性别、体重、家族史或胰岛素抗性体征(例如黑色棘皮病、高血压、血脂异常或多囊性卵巢综合征(PCOS))。
本文所用的“治疗”涵盖哺乳动物(具体地为人类)中疾病状态的治疗，且包括：(a)抑制所述疾病状态，即阻止其发展；和/或(b)减轻所述疾病状态，即使该疾病状态消退。
本文所用的“预防”涵盖哺乳动物(具体地为人类)中亚临床疾病状态的预防性治疗，其旨在减小发生临床疾病状态的概率。基于已知与一般群体相比增加患有临床疾病状态的风险的因素来选择用于预防性疗法的患者。“预防”疗法可分为(a)初级预防和(b)二级预防。将初级预防定义为治疗尚未呈现临床疾病状态的个体，而将二级预防定义为预防相同或类似临床疾病状态的二次发生。
本文所用的“风险减小”涵盖降低临床疾病状态发生机率的疗法。由此，初级和二级预防疗法为风险减小的实例。
“治疗有效量”意欲包括在单独或组合给药时可有效调节GPR40和/或预防或治疗本文所列病症的本发明化合物的量。当应用于组合时，该术语是指得到预防性或治疗效应的活性成分的组合量，无论是组合给药、连续给药还是同时给药。
体外GPR40测定
基于FDSS的细胞内钙测定
使用pDEST基因表达系统生成表达GPR40的细胞系，并将其在包含以下组分的培养基中培养：F12(编号11765)、10％剥夺脂质的胎牛血清、250μg/mL博来霉素(zeocin)和500μg/mLG418。为实施基于荧光成像板读数仪(FLIPR)的钙通量测定来测量细胞内Ca2+反应，以20,000个细胞/20μL培养基/孔的密度将表达GPR40的细胞平铺在384孔板(BD编号356697)上的酚红和无血清DMEM(编号21063-029)中，并温育过夜。使用BD试剂盒编号80500-310或80500-301，在37℃利用20μL/孔具有1.7mM丙磺舒(probenecid)和Fluo-3的汉克斯缓冲盐溶液(Hank’sbufferedsaltsolution)将细胞温育30min。将化合物溶于DMSO中，并用测定缓冲液稀释至期望浓度，并以3×溶液(20μL/孔)添加至细胞中。运行荧光/发光读数仪FDSS(Hamamatsu)来读取细胞内Ca2+响应。
在上文所述人类GRP40体外测定中测试下文中所披露的示例性实施例，且发现所述实施例均具有hGRP40调节活性(报导为hGPR40IP1EC50)。
HEK293/GPR40诱导型细胞系中的GPR40IP-OneHTRF测定
使用稳定地经四环素诱导型人类、小鼠或大鼠GPR40受体转染的人类胚胎肾HEK293细胞确立人类、小鼠和大鼠GPR40介导的细胞内IP-OneHTRF测定。在含有DMEM(目录编号12430-047)、10％合格的FBS(Sigma，目录编号F2442)、200μg/ml潮霉素(Invitrogen，目录编号16087-010)和1.5μg/ml杀稻瘟菌素(Invitrogen，目录编号R210-01)的生长培养基中常规培养细胞。将约1200万个至1500万个细胞置于具有生长培养基的T175组织培养摇瓶(BD353112)中，并在37℃利用5％CO2温育16-18小时(过夜)。翌日，用含有1000ng/mL四环素(FlukaAnalytical，目录编号87128)的生长培养基交换测定培养基，以在具有5％CO2的37℃温育器将GPR40表达诱导18-24小时。诱导后，用PBS(目录编号14190-036)洗涤细胞，并用CellStripper(目录编号25-056-CL)进行分离。将10-20mL生长培养基加入到摇瓶中，且将细胞收集于50mL管(目录编号352098)中，并以1000RPM旋转5分钟。抽吸培养基，且将细胞再悬浮于10mL来自CisbioIP-One试剂盒(Cisbio，目录编号62IPAPEJ)的1×IP-One刺激缓冲液中。将细胞稀释至在刺激缓冲液中的1.4x106个细胞/mL中。
通过(Agilent)将测试化合物在REMP测定板(Matrix目录编号4307)中的DMSO中进行3倍11点连续稀释。将化合物转移至Echo板(目录编号LP-0200)中，且通过Echoacoustic纳米分配器(型号ECHO550)将20nL稀释的化合物转移至测定板(来自PerkinElmer的proxi-plate，目录编号6008289)中。然后通过Thermo(SN836330)CombiDrop将14μL稀释的细胞加入到该测定板中，并在室温温育45分钟。然后将3μL与来自CisbioIP-One试剂盒的染料D2偶联的IP1加入到该测定板中，接着加入3μL来自该试剂盒的Lumi4-Tb穴状化合物(cryptate)K。将该板在室温再温育1小时，然后在Envision(PerkinElmer型号2101)上以HTRF方案读数。以测试化合物的活化百分比(100％＝最大响应)对测试化合物在一定浓度范围内的活化数据绘图。针对背景进行校正[(低对照的样品读数平均值)/(高对照的平均值-低对照的平均值)](低对照为不具有任何化合物的DMSO)后，测定EC50值。EC50被定义为产生50％最大响应的测试化合物浓度，并使用4参数逻辑方程拟合数据来进行量化。以0.625μM的最终浓度相对于BMS标准参考化合物计算所观测到的最大Y值(Ymax％)。
在上文所述人类GRP40体外测定中测试一些下文中所披露的示例性实施例，且发现所述实施例均具有hGRP40调节活性(报导为hGPR40IP1EC50)。
体内GPR40测定
急性口服葡萄糖耐受性测试
将10周龄的C57BL6小鼠单独圈养，并在研究当天禁食5小时。自带切口尾部实施尾部静脉取样，以获得血浆样品。在t＝0时获取基线血浆样品。利用与葡萄糖(2g/kg)共给药的媒介物或化合物口服治疗小鼠。其后在20min、40min、60min、120min和180min时自经治疗小鼠的尾部取样，提供用于生成葡萄糖波动曲线的数据，由所述曲线生成0-180min血糖波动图。曲线下面积(AUC)允许评估通过化合物治疗造成的葡萄糖降低。将血液样品收集在经EDTA处理的管(CB300,Sarstedt,Numbrecht,Germany)中，储存在冰上，并以6000rpm旋转10分钟。在同一天使用AU680临床化学分析仪(BeckmanCoulter,Brea,CA)分析血浆葡萄糖。统计学分析用邓尼特事后检验(Dunnett’sposthoctest)的单因素ANOVA或双因素斯氏t检验(two-waystudent’sttest)(如果适宜)。小于0.05的P值视为统计学显著。葡萄糖减少被报导为相对于媒介物治疗组的AUC(0-180min)变化％；例如，“急性口服葡萄糖耐受性：在0.3mg/kg下-50％”代表上文所述研究的结果，因此给药0.3mg/kg的指定实例导致相对于媒介物治疗动物葡萄糖AUC(0min至180min)减少50％。
大鼠中的急性口服葡萄糖耐受性测试
使用雄性Sprague大鼠(CRL,WilmingtonMA)。将大鼠送至动物饲养所并适应1周。使大鼠在研究前一晚自下午5时开始禁食。在研究时禁食过夜的大鼠为180-200克。实施尾部静脉取样以获得基线血浆样品。基于通过Accu-Chek血糖测计仪(Roche,Indianapolis,IN)测定的禁食血浆葡萄糖读数将大鼠随机分至治疗组。以4mL/Kg体重，用40％PEG400(Sigma,St.Louis,MO)、10％(Sigma,St.Louis,MO)和50％蒸馏水，用或不用化合物向大鼠给药。对于接受与GPR40激动剂组合的BMSDPP4i的大鼠，通过共给药化合物来实施给药。在化合物给药后1小时收集血浆样品，以测定在BMSDPP4i存在和不存在下葡萄糖和活性GLP-1水平的基线变化。其后自尾部静脉取样提供时间点数据，来计算AUC0-120’葡萄糖作为2小时葡萄糖降低效力的标记物。将血液样品收集在经EDTA处理的管(CB300,Sarstedt,Numbrecht,Germany)中，储存在冰上，并以6000rpm旋转10分钟。在同一天使用AU680临床化学分析仪(BeckmanCoulter,Brea,CA)分析血浆葡萄糖。统计学分析用邓尼特事后检验(Dunnett’sposthoctest)的单因素ANOVA或双因素斯氏t检验(two-waystudent’sttest)(如果适宜)。小于0.05的P值视为统计学显著。葡萄糖减少被报导为相对于媒介物治疗组的AUC(0-120min)变化％。禁食激素响应为给药后1小时相对于基线水平的差异。通过ELISA(Millipore,Billerica,MA)测量活性GLP-1水平(GLP-1(7-36)酰胺和GLP-1(7-37))。
BMSDPP4i-参考化合物
BMSDPP4i披露在Simpkins,L.etal.,BioorganicMedicinalChemistryLetters,17(23):6476-6480(2007)(化合物48)和WO2005/012249(实施例3)中。BMSDPP4i具有下式：
本发明化合物具有作为GPR40调节剂的活性，且由此可用于治疗与GPR40活性有关的疾病。经由调节GPR40，本发明化合物可优选地用于调节胰岛素和/或肠激素(例如GLP-1、GIP、CCK和胰淀素)的产生/分泌。
因此，可向哺乳动物(优选人类)给药本发明化合物以治疗各种病状和病症，包括但不限于治疗、预防或减缓以下疾病的进展：糖尿病及相关病状、与糖尿病有关的微血管并发症、与糖尿病有关的大血管并发症、心血管疾病、代谢综合征及其各种组成病状、炎性疾病及其它疾病。因此，据信本发明化合物可用于预防、抑制或治疗糖尿病、高血糖症、葡萄糖耐量受损、妊娠糖尿病、胰岛素抗性、高胰岛素血症、视网膜病变、神经病变、肾病变、糖尿病性肾病、急性肾损伤、心肾性综合征、急性冠状动脉综合征、伤口愈合延迟、动脉粥样硬化及其后遗症(急性冠状动脉综合征、心肌梗塞、心绞痛、外周血管疾病、间歇性跛行、心肌缺血、中风、心力衰竭)、代谢综合征、高血压、肥胖症、脂肪肝疾病、血脂异常、高血脂、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL、高LDL、血管再狭窄、外周动脉疾病、脂质失调症、例如NASH(非酒精性脂肪性肝炎)、NAFLD(非酒精性脂肪肝疾病)和肝硬化等肝病、神经变性疾病、认知损伤、痴呆及治疗与糖尿病相关的副作用、脂质营养不良及由皮质类固醇治疗造成的骨质疏松症。
代谢综合征或“综合征X”述于以下文献中：Fordetal.,J.Am.Med.Assoc.,287:356-359(2002)和Arbeenyetal.,Curr.Med.Chem.-Imm.,Endoc.&Metab.Agents,1:1-24(2001)。
GPR40在神经元细胞中表达，并与脑中神经元死亡的发展和维持有关，如Yamashima,T.,ProgressinNeurobiology,84:105-115(2008)中所述。
V.药物组合物、调配物和组合
可通过任意合适方式给药本发明化合物以用于任意上述用途，例如，口服，例如锭剂、胶囊剂(各包括持续释放或定时释放制剂)、丸剂、粉剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、悬浮液(包括纳米悬浮液、微悬浮液、喷雾干燥的分散液)、糖浆和乳液；经舌下；含服；经肠胃外，例如通过皮下、静脉内、肌内或胸骨内注射或输注技术(例如以无菌可注射水性或非水性溶液或悬浮液形式)；经鼻，包括向鼻膜给药，例如通过吸入喷雾；局部，例如以乳膏剂或软膏剂形式；或经直肠，例如以栓剂形式。它们可单独给药，但通常使用基于所选给药途径和标准药学实践选择的药物载体给药。
术语“药物组合物”意指包含本发明化合物与至少一种其它药用载体的组合物。“药用载体”是指本领域中通常接受用于将生物活性剂递送至动物(具体为哺乳动物)的介质，包括(即)佐剂、赋形剂或媒介物，例如稀释剂、防腐剂、填充剂、流动调控剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、悬浮剂、增甜剂、矫味剂、芳香剂、抗细菌剂、抗真菌剂、润滑剂和分散剂，这取决于给药模式和剂型的性质。
根据本领域技术人员认识范围内的诸多因素来调配药用载体。这些因素包括，但不限于：所调配活性剂的类型和性质；含有活性剂的组合物所要给药的受试者；组合物的预期给药途径；以及所靶向的治疗适应症。药用载体包括水性和非水性液体介质以及各种固体和半固体剂型。上述载体还可包括除活性剂外的诸多不同成分和添加剂，上述其它成分出于本领域技术人员公知的各种原因包括于制剂中，例如，稳定活性剂、粘合剂等。关于合适的药用载体和载体选择中所涉及的因素的描述可参见多个容易获得的来源，例如Allen,L.V.,Jr.etal.,Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy(2Volumes),22ndEdition,PharmaceuticalPress(2012)。
当然，本发明化合物的剂量方案取决于已知因素而有所变化，例如具体药物的药效学特性及其给药模式和途径；接受者的物种、年龄、性别、健康状况、医学病状和重量；症状的性质和程度；同时治疗的种类；治疗频率；给药途径、患者的肾和肝功能及期望效应。
根据一般指导，当用于指定效应时，各活性成分的日口服剂量应为约0.001mg/天至约5000mg/天，优选地为约0.01mg/天至约1000mg/天，且最优选地为约0.1mg/天至约250mg/天。在恒速输注期间，静脉内最优选剂量应为约0.01mg/kg/分钟至约10mg/kg/分钟。本发明化合物可以单一日剂量给药，或者可以每日两次、三次或四次的分开剂量给药总日剂量。
所述化合物通常以与根据预期给药形式(例如口服片剂、胶囊剂、酏剂和糖浆剂)适当地选择且与常规药学实践相符合的合适药物稀释剂、赋形剂或载体(在本文中统称为药物载体)的混合物形式进行给药。
适于给药的剂型(药物组合物)可含有约1毫克至约2000毫克活性成分/剂量单位。在这些医药组合物中，以组合物的总重量计，活性成分通常将以约0.1重量％至95重量％的量存在。
用于口服给药的典型胶囊剂含有至少一种本发明化合物(250mg)、乳糖(75mg)和硬脂酸镁(15mg)。使该混合物穿过60网目筛，并包装成1号明胶胶囊。
典型的可注射制剂可如下制备：以无菌方式将至少一种本发明化合物(250mg)置于小瓶中、以无菌方式冻干并密封。为进行使用，将小瓶内容物与2mL生理盐水混合，以产生可注射制剂。
本发明范围包括(单独或与药物载体组合)包含治疗有效量的至少一种本发明化合物作为活性成分的药物组合物。任选地，本发明化合物可单独使用、与本发明其它化合物组合使用或与一种或多种其它治疗剂(例如抗糖尿病剂或其它药学活性物质)组合使用。
本发明化合物可与其它GPR40调节剂或者一种或多种可用于治疗上述病症的其它合适治疗剂组合使用，所述治疗剂包括：抗糖尿病剂、抗高血糖剂、抗高胰岛素血症剂、抗视网膜病变剂、抗神经病变剂、抗肾病变剂、抗动脉粥样硬化剂、抗缺血剂、抗高血压剂、抗肥胖剂、抗血脂异常剂、抗高血脂剂、抗高甘油三酯血症剂、抗高胆固醇血症剂、抗再狭窄剂、抗胰腺炎剂、降脂剂、厌食剂、记忆增强剂、抗痴呆剂、认知促进剂、食欲抑制剂、心力衰竭治疗剂、外周动脉疾病治疗剂和抗炎剂。
如果需要时，本发明化合物可与一种或多种其它类型抗糖尿病剂和/或一种或多种其它类型治疗剂组合使用，其可以同一剂型口服给药、以分开的口服剂型给药或通过注射给药。可任选地与本发明的GPR40受体调节剂组合使用的其它类型抗糖尿病剂可为一种、两种、三种或更多种抗糖尿病剂或抗高血糖剂，所述抗糖尿病剂或抗高血糖剂可以同一剂型口服给药、以分开的口服剂型给药或通过注射给药以产生其它药理学益处。
与本发明化合物组合使用的抗糖尿病剂包括但不限于胰岛素促泌素或胰岛素增敏剂、其它GPR40受体调节剂或其它抗糖尿病剂。这些药剂包括但不限于二肽基肽酶IV抑制剂(DPP4i；例如，西他列汀、沙格列汀、阿格列汀、维格列汀)、双胍类(例如二甲双胍、苯乙双胍)、磺酰基脲类(例如格列本脲、格列美脲、格列吡嗪)、葡萄糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖、米格列醇)、PPARγ激动剂(例如噻唑烷二酮类(例如罗格列酮、吡格列酮)、PPARα/γ双重激动剂(例如莫格列扎、替格列扎、阿格列扎)、葡糖激酶活化剂(如Fyfe,M.C.T.etal.,DrugsoftheFuture,34(8):641-653(2009)中所述，且通过引用方式将该其并入本文中)、其它GPR40受体调节剂(例如TAK-875)、GPR119受体调节剂(例如MBX-2952、PSN821、APD597)、GPR120受体调节剂(例如如Shimpukade,B.etal.,J.Med.Chem.,55(9):4511-4515(2012)中所述)、钠-葡萄糖转运体-2(SGLT2)抑制剂(例如达格列净、卡格列净、依帕列净、瑞格列净)、11b-HSD-1抑制剂(例如MK-0736、BI35585、BMS-823778和LY2523199)、MGAT抑制剂(例如如Barlind,J.G.etal.,Bioorg.Med.Chem.Lett.,23(9):2721-2726(2013)；或US2013/0143843A1中所述)、胰淀素类似物(例如普兰林肽)和/或胰岛素。关于用于治疗糖尿病的当前和新出现疗法的综述可参见：Mohler,M.L.etal.,MedicinalResearchReviews,29(1):125-195(2009),andMizuno,C.S.etal.,CurrentMedicinalChemistry,15:61-74(2008)。
式I的GPR40受体调节剂还可任选地与用于治疗糖尿病并发症的药剂组合使用。这些药剂包括PKC抑制剂和/或AGE抑制剂。
式I的GPR40受体调节剂还可任选地与一种或多种降低食欲剂组合使用，所述降低食欲剂为(例如)安非拉酮、苯甲曲秦、芬特明、奥利司他、西布曲明、氯卡色林、普兰林肽、托吡酯、MCHR1受体拮抗剂、胃泌酸调节素、纳曲酮、胰淀素肽、NPYY5受体调节剂、NPYY2受体调节剂、NPYY4受体调节剂、西替司他、5HT2c受体调节剂等。结构I的化合物还可与胰高血糖素-样肽-1受体(GLP-1R)的激动剂(例如艾塞那肽、利拉鲁肽、GPR-1(1-36)酰胺、GLP-1(7-36)酰胺、GLP-1(7-37))组合使用(如Habener的美国专利第5,614,492号中所披露，通过引用的方式将该专利的披露内容并入本文中)，所述药剂可经由注射、经鼻内或通过经皮或含服装置给药。关于用于治疗肥胖症的当前和新出现疗法的综述可参见：Melnikova,I.etal.,NatureReviewsDrugDiscovery,5:369-370(2006)；Jones,D.,NatureReviews:DrugDiscovery,8:833-834(2009)；Obici,S.,Endocrinology,150(6):2512-2517(2009)；andElangbam,C.S.,Vet.Pathol.,46(1):10-24(2009)。
当与本发明化合物组合使用时，上述其它治疗剂可(例如)以那些在Physicians’DeskReference中指定、如上述专利中或由本领域普通技术人员以其它方式确定的量使用。
具体地，当以单一剂量单位形式提供时，组合的活性成分之间可能存在化学相互作用。出于该原因，当将本发明化合物和第二治疗剂组合成单一剂量单元时，其调配法应使得尽管将活性成分组合成单一剂量单元，但仍使活性成分之间的物理性接触最小化(即减少)。例如，可对其中一种活性成分包覆肠溶性包衣。通过以肠溶性包衣包覆其中一种活性成分，可能不仅使所组合活性成分间的接触最小化，且还可能控制其中一种组分在胃肠道中的释放，以使得所述其中一种组分不在胃中释放而是在肠中释放。其中一种活性成分还可使用会影响在整个胃肠道内的持续释放且还用于使所组合活性成分间的物理性接触最小化的物质包覆。此外，可另外以肠溶性包衣包覆持续释放的组分，以使得仅在肠中释放该组分。另一方式可涉及调配组合产品，其中一种组分使用持续和/或肠释放聚合物包覆，且另一组分也使用聚合物(例如低粘度等级的羟基丙基甲基纤维素(HPMC)或本领域中已知的其它适当物质)包覆，从而进一步分离活性组分。聚合物包衣用于形成阻隔与另一组分交互作用的另一个屏障(barrier)。
借助本发明，对本领域技术人员显而易见的是使本发明组合产品中各组分(无论以单一剂型给药还是在相同时间通过相同方式以分开形式给药)间的接触最小化的这些形式以及其它形式。
本发明化合物可单独给药或者与一种或多种其它治疗剂组合给药。“组合给药”或“组合疗法”意指向所治疗哺乳动物同时给药本发明化合物和一种或多种其它治疗剂。当组合给药时，各组分可同时给药或在不同时间点以任意顺序依序给药。因此，可分开给药各组分但时间足够接近以提供期望的治疗效应。
本发明化合物还可用作涉及GPR40受体的测试或测定中的标准或参考化合物，例如用作质量标准或对照。上述化合物可提供于商品化试剂盒中以(例如)用于涉及GPR40或抗糖尿病活性的药学研究。例如，本发明化合物可用作测定中的参考以比较其已知活性与具有未知活性的化合物。这将确保实验者适当地实施测定且提供比较依据，尤其在测试化合物为参考化合物的衍生物的情形下。当研发新测定或方案时，可使用本发明化合物测试其有效性。
本发明化合物还可用于涉及GPR40的诊断测定中。
本发明还涵盖制品。本文所用的制品意欲包括但不限于试剂盒和包装。本发明制品包含：(a)第一容器；(b)药物组合物，其位于第一容器内，其中所述组合物包含：第一治疗剂，所述第一治疗剂包含本发明化合物或其药用盐形式；以及(c)药品说明书(packageinsert)，其说明所述药物组合物可用于治疗和/或预防多种与GPR40有关的疾病或病症(如先前所定义)。在另一实施方案中，药品说明书说明所述药物组合物可与第二治疗剂组合使用(如先前所定义)以用于治疗和/或预防多种与GPR40有关的疾病或病症。所述制品可进一步包含：(d)第二容器，其中组分(a)和(b)位于第二容器内且组分(c)位于第二容器内或位于其外侧。位于第一和第二容器内意指相应容器将物品容纳于其边界内。
第一容器为用于容纳药物组合物的贮器(receptacle)。该容器可用于制造、储存、运送和/或个别/整体出售。第一容器意欲涵盖瓶、罐、小瓶、烧瓶、注射器、管(例如用于乳膏剂制备)或用于制造、容纳、储存或分布药物产物的任意其它容器。
第二容器为用于容纳第一容器和任选地药品说明书的容器。第二容器的实例包括但不限于盒(例如纸板或塑料)、板条箱(crate)、纸箱(carton)、袋(例如纸袋或塑料袋)、小袋(pouch)和包(sack)。药品说明书可经由胶带、胶水、钉或另一连接方法物理连接至第一容器外侧，或者其可在与第一容器并无任何物理连接方式下置于第二容器内侧。可替换地，药品说明书位于第二容器外侧。当位于第二容器外侧时，优选地，药品说明书经由胶带、胶水、钉或另一连接方法发生物理连接。可替换地，其可毗邻或接触第二容器外侧且并无物理连接。
药品说明书为标记、卷标、标记物等，其列举与位于第一容器内的药物组合物相关的信息。所列举信息通常由管理出售制品的区域的管理机构(例如美国食品与药物管理局(UnitedStatesFoodandDrugAdministration))确定。优选地，药品说明书具体列举已批准使用药物组合物的适应症。药品说明书可由任意材料制得，人们可在该材料上阅读其中或其上所含有的信息。优选地，药品说明书为上面形成(例如印刷或施加)有期望信息的可印刷材料(例如纸、塑料、纸板、箔、粘着剂背衬纸或塑料等)。
在下文所述示例性实施方案的过程中显而易见的是本发明的其它特征，给予所述示例性实施方案以用于说明本发明且并不意欲限制本发明。
VI.实施例
提供下列实施例以用于说明目的、用作本发明的部分范围和具体实施方案，且并不意欲限制本发明范围。除非另外指明，否则缩写和化学符号具有其常用含义。除非另外指定，否则使用本文所披露的方案和其它方法来制备、分离和表征本申请所述的化合物或者可使用所述方案和其它方法进行制备。
实施例的表征或纯化中所使用的HPLC/MS和制备型/分析型HPLC方法
使用以下方法在ShimadzuSCL-10A液相色谱仪和WatersZQ质谱仪(去溶剂化气体：氮气；去溶剂化温度：250℃；离子源温度：120℃；正性电喷雾条件)上实施分析型HPLC/MS(除非另有说明)：
0％-100％溶剂B的线性梯度历时2min，其中在100％B保持1min；
在220nm进行UV可视化；
柱：LunaC18(2)30mmx4.60mm；5m颗粒(加热至温度40℃)；
流速：5ml/min；
溶剂A：10％MeCN-90％H2O-0.1％TFA；或
10％MeOH-90％H2O-0.1％TFA；以及
溶剂B：90％MeCN-10％H2O-0.1％TFA；或
90％MeOH-10％H2O-0.1％TFA。
制备型HPLC(除非另有说明)在ShimadzuSCL-10A液相色谱仪上进行，其中20-100％溶剂B的线性梯度历时10或30min，其中在100％溶剂B(分别)保持2或5min；
在220nm进行UV可视化；
柱：LunaAxia5μC1830x100mm；
流速：20mL/min；
溶剂A：10％MeCN-90％H2O-0.1％TFA；和
溶剂B：90％MeCN-10％H2O-0.1％TFA。
使用下列方法，在ShimadzuSIL-10A上进行分析型HPLC(除非另有说明)以确定化合物纯度(除非另有说明，列于实施例中的保留时间是指第1栏的保留时间)：
10％-100％溶剂B的线性梯度历时15min；
在220nm和254nm进行UV可视；
柱1：SunFireC183.5μm,4.6x150mm；
柱2：XBridgePhenyl3.5μm,4.6x150mm；
流速：(两柱均为)1ml/min；
溶剂A：5％MeCN-95％H2O-0.05％TFA；和
溶剂B：95％MeCN-5％H2O-0.05％TFA。
或者
10％-100％溶剂B的线性梯度历时8min；
在220nm进行UV可视化；
柱：SBC183.5μm,4.6x75mm；
流速：2.5ml/min；
溶剂A：10％MeOH-90％H2O-0.2％H3PO4；和
溶剂B：90％MeOH-10％H2O-0.2％H3PO4。
实施例的表征中所采用的NMR
使用在400MHz或500MHz下操作的或Bruker转换光谱仪获得1HNMR光谱(除非另有说明)。在阐释区域选择性化学的一些情形下，使用400MHzBruker转换光谱仪实施1H-nOe实验。
以化学位移(多重性、氢数、偶合常数(以Hz表示))形式报告光谱数据，且对于1HNMR光谱而言以相对于内标准物(四甲基甲硅烷＝0ppm)的ppm(δ单位)形式进行报告，或者参照残余溶剂峰(CD3SOCD2H为2.49ppm，CD2HOD为3.30ppm，CHD2CN为1.94，CHCl3为7.26ppm，CDHCl2为5.32ppm)。
实施例1
2-((2R,4R)-1-(4-((1-(2-氟-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)乙酸,HCl
1A.1-(2-氟-5-甲氧基苯基)哌啶-4-醇：将2-溴-1-氟-4-甲氧基苯(0.340g,1.66mmol)、哌啶-4-醇(0.419g,4.15mmol)和SPhos(0.027g,0.066mmol)在THF(3.2mL)中的反应混合物用氩气进行吹扫。先后加入Pd2(dba)3(0.030g,0.033mmol)和LHMDS的溶液(15.2mL,15.2mmol)(1N在THF中的溶液)。将混合物用氩气吹扫若干分钟，然后加热至70℃并保持3h。将反应混合物用饱和NaHCO3溶液淬灭并将所得溶液用EtOAc稀释，用水和盐水进行洗涤，以MgSO4干燥，然后浓缩。经由硅胶色谱进行纯化，得到1A(0.120g,0.522mmol,32％产率)。LC-MSC12H16FNO2：分析计算值225.259，实测值[M+H]226.1。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ6.93(dd,J＝12.1,9.1Hz,1H),6.52(br.s,1H),6.42(d,J＝8.0Hz,1H),3.94-3.83(m,1H),3.77(s,4H),3.47-3.28(m,2H),2.85(t,J＝9.6Hz,2H),2.11-1.93(m,3H),1.84-1.70(m,2H),1.46(d,J＝3.9Hz,1H)。
1B.4-甲基苯磺酸1-(2-氟-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基酯：将1A(0.120g,0.533mmol)和4-甲基苯-1-磺酰氯(0.305g,1.60mmol)在吡啶(5.3mL)中的反应混合物在0℃搅拌1h，然后温热至室温并保持16h。将反应混合物在EtOAc与水之间进行分配并将所得混合物搅拌10min。分出有机层并用水洗涤。将水相用EtOAc萃取(2x)。将合并的有机层用水和盐水进行洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。经由硅胶色谱进行纯化，得到1B(0.140g,0.362mmol,68％产率)，其为白色固体。LC-MSC19H22FNO4S：分析计算值379.45，实测值[M+H]380.1。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(d,J＝8.3Hz,2H),7.36(d,J＝8.0Hz,2H),6.91(dd,J＝12.1,8.8Hz,1H),6.47(dd,J＝7.2,3.0Hz,1H),6.42(dt,J＝8.8,3.2Hz,1H),4.71(tt,J＝7.4,3.9Hz,1H),3.76(s,3H),3.27-3.19(m,2H),2.92(ddd,J＝11.8,7.7,3.6Hz,2H),2.47(s,3H),2.04-1.88(m,4H)。
1C.(2R,4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸：将(2R,4R)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸盐酸盐(50.0g,298mmol)在THF/水的2:1混合物(750mL)中溶液首先用NaOH(32.0g,800mmol)在水(160mL)中的溶液进行处理，然后用Boc2O(98.0g,448mmol)处理。将反应混合物在25℃搅拌13h，然后在真空中除去THF。通过加入10％KHSO4水溶液将残余物调节至pH2。将酸性溶液用EtOAc(5x)萃取。将合并的有机萃取物用水和盐水进行洗涤，以无水Na2SO4干燥，然后浓缩，得到1C(62.0g,268mmol,90％产率)，其为白色固体。LC-MSC10H17NO5：分析计算值231.11，实测值[M+H]232。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.16-4.25(m,1H),4.06-4.14(m,1H),3.45-3.54(m,1H),3.07-3.14(m,1H),2.25-2.39(m,1H),1.78-1.86(m,1H),1.32-1.44(s,9H)。
1D.(2R,4R)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯·1-叔丁酯：将1C(62.0g,268mmol)溶于THF(750mL)中并将混合物冷却至0℃。相继加入NEt3(56.1mL,402mmol)和苄基溴(47.8mL,402mmol)并将反应混合物在25℃搅拌12-13h。反应完成后，蒸发溶剂并将残余物用CH2Cl2进行稀释。将所得有机层用1.5NHCl溶液、10％Na2CO3水溶液、水和盐水洗涤，以Na2SO4干燥，然后浓缩。经由硅胶色谱进行纯化，得到1D(70.0g,218mmol,81％产率)，其为浅黄色半固体。LC-MSC17H23NO5：分析计算值321.16，实测值[M+H]322。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.29-7.43(m,5H),5.10-5.37(m,2H),4.28-4.48(m,2H),3.45-3.79(m,2H),3.21(d,J＝10.0Hz,1H),2.22-2.43(m,1H),2.01-2.18(m,1H),1.28-1.52(2s,9H)。
1E.(R)-4-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯·1-叔丁酯：将1D(70.0g,218mmol)溶于丙酮(750mL)中并冷却至10℃。向单独冷却的三氧化铬(34.8g,349mmol)在水(80mL)中的搅拌溶液中加入H2SO4(27.0mL,507mmol)并将反应混合物搅拌10min。在10℃将新制的琼斯试剂(Jonesreagent)滴加至所述醇的溶液中，将反应混合物温热至室温并搅拌1h。将反应混合物用MeOH(250mL)淬灭，经过滤，并将残余固体用CHCl3进行淋洗。将滤液用水和盐水进行洗涤，以Na2SO4干燥，然后浓缩。经由硅胶色谱进行纯化，得到1E(43.0g,135mmol,62％产率)，其为无色粘性油状物。LC-MSC17H21NO5：分析计算值319.14，实测值[M+H-Boc]221.0。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.32-7.43(m,5H),5.06-5.31(m,2H),4.68-4.96(2d,J＝8.7Hz,1H),3.91(d,J＝12.8Hz,2H),2.86-3.05(m,1H),2.51-2.65(m,1H),1.33-1.52(2s,9H)。
1F.(2R)-4-羟基-4-(三氟甲基)吡咯烷-1,2-二甲酸2-苄酯·1-叔丁酯：在0℃向1E(43.0g,135mmol)在THF(500mL)中的搅拌溶液中相继加入三氟甲基三甲基甲硅烷(50.6mL,269mmol)和TBAF(1.0M在THF中的溶液)(13.5mL,13.5mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌过夜。将反应混合物冷却至0℃，用饱和NH4Cl水溶液淬灭并在25℃搅拌30min，接着加入TBAF(1.0M在THF中的溶液)(100mL,100mmol)。搅拌1h后，将产物用EtOAc进行萃取并将有机层用盐水洗涤，以Na2SO4干燥，然后浓缩。经由硅胶色谱进行纯化，得到1F(40.0g,103mmol,76％产率)，其为浅黄色粘性油状物。LC-MSC18H22F3NO5：分析计算值389.15，实测值[M-100]290。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.29-7.41(m,5H),5.12-5.34(m,2H),4.42-4.65(2d,J＝9.51Hz,1H),3.60-3.87(m,2H),2.46-2.66(m,1H),2.19(t,J＝15.3Hz,1H),1.32-1.48(2s,9H)。
1G.(R)-4-(三氟甲基)-1H-吡咯-1,2(2H,5H)-二甲酸2-苄酯·1-叔丁酯：在0℃，历时30min，向1F(20.0g,51.4mmol)在吡啶(460mL)中的搅拌溶液中慢慢加入亚硫酰氯(36.0mL,493mmol)，将反应混合物加热至110℃并保持15min。将反应混合物浓缩，冷却至-10℃，然后用水(100mL)淬灭。将反应混合物用EtOAc进行萃取，用1.5NHCl水溶液、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，以Na2SO4干燥，然后浓缩。经由硅胶色谱进行纯化，得到1G(9.60g,25.9mmol,50％产率)，其为黄色油状物。LC-MSC18H20F3NO4：分析计算值371.13，实测值[M-100]272.0。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.31-7.40(m,5H),6.26(dt,J＝15.3,1.9Hz,1H),5.09-5.29(m,3H),4.30-4.45(m,2H),1.34-1.49(2s,9H)。
1H.(2R,4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-甲酸：向1G(9.50g,25.6mmol)在EtOH(250mL)中的溶液中加入10％Pd/C(9.0g,85mmol)并将溶液在H2(1大气压)下在室温搅拌过夜。将反应混合物经过滤，用MeOH进行淋洗，然后浓缩，得到1H(6.50g,23.0mmol,90％产率)，其为白色固体。LC-MSC11H16F3NO4：分析计算值283.10，实测值[M-H]282。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.26-4.55(m,1H),3.79-3.98(m,1H),3.41-3.54(m,1H),2.89-3.02(m,1H),2.48-2.67(m,1H),2.13-2.41(m,1H),1.39-1.52(2s,9H)。
1I.(2R,4R)-2-(羟基甲基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯：将1H(6.50g,23.0mmol)溶于无水THF(65mL)中并将混合物冷却至-10℃。相继加入N-甲基吗啉(2.78mL,25.2mmol)和氯甲酸异丁酯(3.32mL,25.2mmol)并将反应混合物在-10℃搅拌1h。将反应混合物经过滤并将固体用无水THF进行淋洗。在0℃将滤液滴加至NaBH4(2.17g,57.4mmol)在水(20mL)中的溶液中，然后将混合物温热至室温并搅拌1h。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭，将溶液用EtOAc萃取，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，然后浓缩。经由硅胶色谱进行纯化，得到1I(4.35g,16.2mmol,70％产率)，其为淡黄色油状物。LC-MSC11H18F3NO3：分析计算值283.10，实测值[M-H]282。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.78-4.87(m,1H),3.95-4.06(m,1H),3.77-3.91(m,1H),3.61-3.77(m,3H),3.33(t,J＝10.4Hz,1H),2.75-2.96(m,1H),2.21-2.39(m,1H),1.48(s,9H)。
1J.((2R,4R)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)甲醇盐酸盐：在0℃向1I(4.35g,16.2mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液中加入4MHCl在二噁烷中的溶液(4.91mL,19.6mmol)，然后将反应混合物温热至室温并搅拌1h。将反应混合物浓缩，得到1J(3.10g,15.1mmol,93％产率)，其为淡黄色油状物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.73-9.99(br.s,1H),8.99-9.26(br.s,1H),3.59-3.75(m,3H),3.41-3.55(m,3H),2.50(m,1H),2.22-2.35(m,1H),1.67-1.89(m,1H)。
1K.((2R,4R)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)甲醇·(1R)-(-)-10-樟脑磺酸盐：向1J(3.10g,15.1mmol)在EtOH(30mL)中的溶液中加入(1R)-(-)-10-樟脑磺酸(3.50g,15.1mmol)并将反应混合物在室温搅拌过夜。浓缩反应混合物，将残余物用Et2O进行研磨并在室温搅拌30min。将由此获得的晶体过滤，用冷的EtOAc洗涤并干燥，得到所述盐(4.20g,10.5mmol,69％产率)，其为灰白色固体。将所述固体(3.00g,7.47mmol)溶于EtOAc(30mL)，加热至65℃并保持2h。将溶液和冷却至室温以诱导结晶。倾泻母液，得到1K(2.50g,6.23mmol,83％产率)，其为白色结晶性固体。(c＝1在MeOH中)。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ3.81-3.91(m,2H),3.68-3.73(m,1H),3.65(m,1H),3.40-3.51(m,2H),3.28(d,J＝14.8Hz,1H),2.77(d,J＝14.8Hz,1H),2.59-2.68(m,1H),2.38-2.46(m,1H),2.34(dt,J＝18.3,4.0Hz,1H),1.93-2.10(m,3H),1.89(d,J＝18.3Hz,1H),1.63(td,J＝9.5,4.9Hz,1H),1.37-1.46(m,1H),1.12(s,3H),0.85(s,3H)。
1L.((2R,4R)-1-(4-(苄基氧基)苯基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)甲醇：将1-(苄基氧基)-4-碘苯(3.08g,9.95mmol)、1K(3.33g,8.29mmol)和NaOH(0.994g,24.9mmol)在n-BuOH(24.4mL)中的溶液用氩气进行吹扫。加入CuI(0.039g,0.21mmol)，然后将反应混合物加热90℃至并保持过夜。将反应混合物冷却至室温并用水进行稀释。将产物用CH2Cl2(3x)进行萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。将粗产物经由硅胶色谱进行纯化，得到1L(1.89g,5.39mmol,65％产率)，其为琥珀色油状物。LC-MSC19H20F3NO2：分析计算值351.36，实测值[M+H]352.0。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.28-7.46(m,5H),6.92(d,J＝9.1Hz,2H),6.70(d,J＝9.1Hz,2H),5.01(s,2H),3.93(dddd,J＝7.4,5.0,2.8Hz,1H),3.79(ddd,J＝11.2,4.4,4.3Hz,1H),3.57-3.68(m,2H),3.50(t,J＝9.2Hz,1H),2.86-3.05(m,1H),2.23-2.43(m,2H),1.58(dd,J＝7.8,3.8Hz,1H)。
1M.2-((2R,4R)-1-(4-(苄基氧基)苯基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)乙腈：遵循实施例2的程序由1L制备1M(1.22g,3.36mmol,78％产率)，其为白色固体。LC-MSC20H19F3N2O：分析计算值360.37，实测值[M+H]361.0。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.28-7.47(m,5H),6.94(d,J＝8.8Hz,2H),6.61(d,J＝9.3Hz,2H),5.02(s,2H),4.10-4.22(dddd,J＝8.3,8.35.5,2.8Hz,1H),3.47-3.62(m,2H),2.99-3.14(m,1H),2.76(dd,J＝16.8,3.0Hz,1H),2.67(ddd,J＝13.7,9.3,7.7Hz,1H),2.41(dd,J＝16.8,9.1Hz,1H),2.19(ddd,J＝13.6,8.1,5.8Hz,1H)。
1N.2-((2R,4R)-1-(4-羟基苯基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)乙腈：向1M(1.55g,4.31mmol)在EtOAc(43mL)中的溶液中加入AcOH(0.49mL,8.6mmol)和10％Pd/C(0.184g,0.173mmol)。将反应混合物抽真空并用氩气进行吹扫(3x)，再抽真空并用H2进行吹扫(3x)，然后在室温在H2(1大气压)下搅拌72h。将反应混合物过滤并浓缩。将粗产物经由硅胶色谱进行纯化，得到1N(1.15g,4.27mmol,99％产率)，其为白色固体。LC-MSC13H13F3N2O：分析计算值270.25，实测值[M+H]271.1。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.80(d,J＝8.6Hz,2H),6.58(d,J＝8.6Hz,2H),4.46(br.s,1H),4.04-4.24(m,1H),3.42-3.64(m,2H),2.98-3.13(m,1H),2.74(dd,J＝16.8,2.7Hz,1H),2.61-2.71(m,1H),2.41(dd,J＝16.8,8.7Hz,1H),2.11-2.24(m,1H)。
1O.2-((2R,4R)-1-(4-羟基苯基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)乙酸甲酯：在0℃向AcCl(2.00mL,28.1mmol)在CH2Cl2(3.5mL)中的溶液滴加MeOH(2.5mL)。将反应混合物在0℃搅拌1h，然后加入1N(0.130g,0.481mmol)。将反应混合物慢慢温热至室温并搅拌过夜。将反应混合物浓缩并用CH2Cl2(20mL)进行稀释。将有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，然后浓缩。将粗产物通过硅胶色谱进行纯化，得到1O(0.140g,0.462mmol,96％产率)，其为浅棕色固体。LC-MSC14H16F3NO3S：分析计算值303.277，实测值[M+H]304.0。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.82-6.74(m,2H),6.64-6.55(m,2H),4.37(br.s,1H),4.28-4.16(m,1H),3.69(s,3H),3.47(dd,J＝8.5,3.2Hz,2H),3.09-2.94(m,1H),2.86(dd,J＝15.8,3.2Hz,1H),2.60(ddd,J＝13.5,9.5,7.6Hz,1H),2.22(dd,J＝15.7,10.1Hz,1H),1.96(ddd,J＝13.5,8.0,5.6Hz,1H)。
1P.2-((2R,4R)-1-(4-((1-(2-氟-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)乙酸甲酯：将1B(0.140g,0.370mmol)、1O(0.112g,0.369mmol)和Cs2CO3(0.240g,0.738mmol)在DMF(1.1mL)中的溶液在55℃搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温并用EtOAc进行稀释，用水和盐水进行洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。经由硅胶色谱进行纯化，得到1P(0.078g,0.14mmol,37％产率)，其为淡黄色油状物。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ6.97-6.85(m,3H),6.66-6.59(m,2H),6.53(dd,J＝7.4,3.0Hz,1H),6.41(dt,J＝8.7,3.1Hz,1H),4.30(tt,J＝7.4,3.6Hz,1H),4.27-4.20(m,1H),3.77(s,3H),3.69(s,3H),3.55-3.44(m,2H),3.34(ddd,J＝11.3,7.4,3.3Hz,2H),2.95(ddd,J＝11.6,8.3,2.9Hz,2H),2.90(dd,J＝15.7,3.0Hz,1H),2.61(ddd,J＝13.5,9.4,7.6Hz,1H),2.23(dd,J＝15.7,10.2Hz,1H),2.14-2.05(m,2H),2.02-1.90(m,4H)。
实施例1：将1P(0.078g,0.15mmol)和0.5MLiOH水溶液(1.5mL,0.76mmol)在THF(1.5mL)中的反应混合物在室温搅拌5h。加入1NHCl水溶液直至pH～2，然后将产物用EtOAc进行萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，然后浓缩。将残余物经由反相制备型HPLC进行纯化。将产物用CH3CN(0.5mL)和3NHCl水溶液(0.5mL)进行处理并浓缩。重复该程序(2x)，得到实施例1(0.032g,0.064mmol,42％产率)，其为无色油状物。LC-MSC25H28F4N2O4：分析计算值496，实测值[M+H]497。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.16-7.03(m,2H),6.94(d,J＝8.8Hz,2H),6.83-6.65(m,3H),4.53(br.s,1H),4.20(br.s,1H),3.88-3.74(m,4H),3.60-3.45(m,2H),3.42-3.29(m,2H),3.14-2.99(m,1H),2.90(dd,J＝16.5,2.7Hz,1H),2.64(dt,J＝13.7,8.2Hz,1H),2.47-2.28(m,3H),2.22-2.08(m,2H),2.08-1.96(m,3H)。分析型HPLC：RT＝10.4min，HI：99.0％。hGPR40EC50＝210nM。hGPR40IP1EC50＝310nM。
实施例2
2-((2R,4R)-4-乙氧基-1-(4-((1-(2-氟-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸,HCl
2A.1-(2-氟-5-甲氧基苯基)-4-(4-碘苯氧基)哌啶：将4-碘苯酚(0.37g,1.7mmol)、1B(0.43g,1.1mmol)和Cs2CO3(1.1g,3.4mmol)在无水DMF(3.8mL)中的混合物在密封管中加热至55℃并保持16h。将混合物用水(3mL)稀释并用EtOAc萃取(3x)。将合并的有机层干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱进行纯化，得到2A，其为无色油状物(0.38g,0.89mmol,79％产率)。LC-MSC18H19FINO2：分析计算值427.25，实测值[M+H]428.0。
2B.(2R,4R)-4-乙氧基吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯·2-甲酯：将(2R,4R)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯·2-甲酯(1.00g,4.08mmol)溶于丙酮(19.4mL)中并加入Ag2O(1.56g,6.73mmol)。5min后，加入碘甲烷(0.58mL,7.1mmol)。历经整个周末将混合物在氩气下在室温搅拌。加入另外的碘甲烷(0.58mL,7.1mmol)，接着加入Ag2O(1.56g,6.73mmol)和分子筛。将反应混合物在室温搅拌过夜。过滤反应混合物并浓缩滤液。将残余物通过硅胶色谱进行纯化，得到2B，其为无色油状物(0.15g,0.56mmol,14％产率)。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ4.03-3.97(m,1H),3.70(s,3H),3.66-3.56(m,1H),3.44-3.39(m,2H),2.34-2.17(m,2H),1.46(s,3H),1.41(s,6H),1.13(t,J＝7.0Hz,3H)。
2C.(2R,4R)-4-乙氧基-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯：在0℃向2B(152mg,0.556mmol)在THF(2.8mL)中的溶液中滴加2MLiBH4在THF(0.56mL,1.1mmol)中的溶液。将反应混合物在0℃搅拌15min，然后在室温搅拌过夜。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭并用CHCl3进行萃取。将合并的萃取物用饱和NH4Cl水溶液(4mL)、盐水(4mL)洗涤，以Na2SO4干燥，然后浓缩。将残余物通过硅胶色谱进行纯化，得到2C，其为无色油状物(124mg,0.510mmol,91％产率)。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ4.09-3.91(m,2H),3.87-3.61(m,2H),3.56-3.27(m,4H),2.19(dd,J＝8.3,5.0Hz,1H),1.76(d,J＝13.2Hz,1H),1.45(s,9H),1.18(t,J＝7.0Hz,3H)。
2D.((2R,4R)-4-乙氧基-1-(4-(1-(2-氟-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基氧基)苯基)吡咯烷-2-基)甲醇：将2C(0.12g,0.51mmol)溶于4NHCl(1.07mL,4.29mmol)在二噁烷中的溶液中并搅拌1h。将反应混合物浓缩，得到((2R,4R)-4-乙氧基吡咯烷-2-基)甲醇,HCl盐(92mg,0.51mmol,100％产率)，其为白色固体。将2A(83mg,0.19mmol)、((2R,4R)-4-乙氧基吡咯烷-2-基)甲醇盐酸盐(37mg,0.20mmol)和NaOH(24mg,0.61mmol)在n-BuOH(407μL)中的混合物在氩气下搅拌几分钟。加入CuI(1mg,5μmol)。将反应混合物密封，加热至90℃并保持过夜。将混合物冷却至室温，用饱和NH4Cl水溶液(4mL)淬灭，然后用CH2Cl2(3x3mL)进行萃取。将合并的有机层用饱和NH4Cl水溶液(2x3mL)、盐水洗涤，以Na2SO4干燥，然后浓缩。将残余物通过硅胶色谱进行纯化，得到2D，其为浅黄色油状物(32mg,0.070mmol,35％产率)。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ6.93(dd,J＝12.1,8.8Hz,1H),6.89(d,J＝9.1Hz,2H),6.62(d,J＝9.1Hz,2H),6.54(dd,J＝7.2,3.0Hz,1H),6.41(dt,J＝8.8,3.2Hz,1H),4.28(tt,J＝7.4,3.7Hz,1H),4.16(t,J＝4.8Hz,1H),3.99-3.92(m,2H),3.77(s,3H),3.70-3.64(m,2H),3.63-3.56(m,2H),3.38-3.32(m,2H),3.32-3.26(m,2H),2.95(ddd,J＝11.7,8.1,3.0Hz,2H),2.25(dd,J＝9.2,5.1Hz,1H),2.09(tdd,J＝7.5,3.6,1.8Hz,2H),2.00-1.92(m,2H),1.25(t,J＝7.0Hz,3H)。
2E.2-((2S,4R)-4-乙氧基-1-(4-(1-(2-氟-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙腈：在0℃向2D(32mg,0.072mmol)在CH2Cl2(360μL)中的溶液中加入NEt3(24μL,0.17mmol)，接着慢慢加入MsCl(11μL,0.14mmol)。将反应混合物逐渐温热至室温并用饱和NaHCO3水溶液淬灭。将混合物用EtOAc(3x3mL)进行萃取。将合并的有机层用1NHCl水溶液、饱和NaHCO3水溶液和盐水进行洗涤，以MgSO4干燥，然后浓缩。将粗产物再溶于DMSO(360μL)中并加入NaCN(14mg,0.29mmol)。将反应混合物在50℃搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，用水(3mL)淬灭，然后用CH2Cl2(3x2mL)萃取。将合并的有机层用盐水进行洗涤，以MgSO4干燥，然后浓缩。将粗产物通过硅胶色谱进行纯化，得到2E，其为无色油状物(24mg,0.053mmol,74％产率)。LC-MSC26H32FN3O3：分析计算值453.55，实测值[M+H]454.2。
实施例2：将2E(24mg,0.053mmol)溶于EtOH(529μL)并加入6MKOH水溶液(176μL,1.06mmol)。将反应混合物密封，加热至120℃并保持120min。将溶液冷却至室温并浓缩。用1NHCl水溶液将残余物酸化至pH2，然后用EtOAc(3x1mL)进行萃取。将合并的有机层浓缩并经由反相制备型HPLC进行纯化。将产物溶于CH3CN(0.5mL)和3NHCl水溶液(0.5mL)中，然后蒸发至干。将该方法再重复两次，得到实施例2，其为浅黄色固体(15mg,0.027mmol,51％产率)。LC-MSC26H33FN2O5：分析计算值472.55，实测值[M+H]473.2。1HNMR(400MHz，乙腈-d3)δ7.68-7.43(m,3H),7.27(dd,J＝12.1,9.3Hz,1H),7.15(d,J＝8.8Hz,2H),7.00(dt,J＝9.3,3.3Hz,1H),4.86-4.77(m,1H),4.49-4.40(m,1H),4.18(dt,J＝15.1,7.3Hz,1H),3.90-3.82(m,2H),3.80(s,3H),3.77-3.70(m,1H),3.57(dd,J＝12.1,4.9Hz,2H),3.51(q,J＝6.8Hz,2H),2.87-2.78(m,4H),2.57-2.43(m,2H),2.30-2.17(m,2H),2.04(ddd,J＝14.0,9.3,4.7Hz,1H),1.17(t,J＝7.1Hz,3H)。分析型HPLC：RT＝9.0min，HI：98.2％。hGPR40EC50＝120nM。
实施例3
2-((2R,4S)-1-(4-((1-(2-氟-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-苯基吡咯烷-2-基)乙酸,HCl
3A.(2R,4S)-4-苯基吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯·2-甲酯：在0℃向(2R,4S)-4-苯基吡咯烷-2-甲酸盐酸盐(0.54g,2.4mmol)在MeOH(1.5mL)中的溶液中加入亚硫酰氯(0.18mL,2.4mmol)。将反应混合物在室温搅拌10min，然后加热至80℃并保持2h。在减压下除去溶剂，得到灰色粉末。在0℃向上述固体在在CH2Cl2(20mL)中的溶液中加入NEt3(1.0mL,7.2mmol)，接着加入Boc2O(0.64mL,2.8mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜并浓缩。将残余物通过硅胶色谱进行纯化，得到3A，其为无色油状物(0.64g,2.1mmol,87％产率)。1HNMR(400MHz，乙腈-d3)δ7.38-7.31(m,2H),7.26-7.23(m,3H),4.44-4.32(m,1H),4.16-4.05(m,1H),3.77,3.76(两个s,3H),3.50-3.32(m,2H),2.68(dt,J＝12.4,6.3Hz,1H),2.14-2.03(m,1H),1.48,1.44(两个s,9H)。
遵循实施例2的程序由3A制备实施例3(白色固体，9.7mg)。LC-MSC30H33FN2O4：分析计算值504.6，实测值[M+H]505.3。1HNMR(500MHz,D2O)δ9.10(d,J＝7.7Hz,2H),8.92-8.88(m,2H),8.84(t,J＝7.6Hz,2H),8.77-8.72(m,1H),8.67(d,J＝8.5Hz,2H),8.63(dd,J＝11.6,9.1Hz,1H),8.45(dd,J＝6.6,2.8Hz,1H),8.29(dt,J＝8.9,3.1Hz,1H),5.92(br.s,1H),5.59-5.45(m,3H),5.26(s,3H),5.10(t,J＝8.5Hz,2H),4.89-4.80(m,2H),4.40-4.22(m,3H),3.83-3.74(m,2H),3.73-3.65(m,1H),3.64-3.53(m,3H)。分析型HPLC：RT＝9.6min，HI：95.4％。hGPR40EC50＝210nM。
实施例4
2-((2R,4R)-1-(4-((1-(2-氟-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲氧基吡咯烷-2-基)乙酸,HCl
4A.((2R,4R)-4-甲氧基吡咯烷-2-基)甲醇,HCl：遵循实施例2的程序由MeI制备4A。LC-MSC6H13NO2：分析计算值131.17，实测值[M+H]132.0。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ4.23-4.06(m,1H),3.84-3.73(m,2H),3.71-3.65(m,1H),3.65-3.57(m,1H),3.45(d,J＝12.6Hz,1H),3.33(s,3H),3.26(dd,J＝12.4,4.3Hz,1H),2.34(ddd,J＝14.4,9.0,5.7Hz,1H),1.95-1.75(m,1H),1.18(t,J＝7.1Hz,1H)。
遵循实施例2的程序由4A制备实施例4(淡黄色固体，11.9mg)。LC-MSC25H31FN2O5：分析计算值458.53，实测值[M+H]459.3。1HNMR(500MHz，甲醇-d4)δ7.57(d,J＝6.6Hz,2H),7.30(dd,J＝11.7,9.2Hz,1H),7.26-7.20(m,3H),7.01(dt,J＝9.1,3.4Hz,1H),4.83(br.s,1H),4.41-4.27(m,2H),4.00-3.92(m,1H),3.90-3.76(m,6H),3.64-3.55(m,2H),3.40(s,3H),2.93(dt,J＝14.0,7.2Hz,1H),2.81(br.s,2H),2.48-2.38(m,2H),2.24(td,J＝7.2,3.3Hz,2H),2.09(ddd,J＝14.0,8.1,2.9Hz,1H)。分析型HPLC：RT＝8.2min，HI：99.1％。hGPR40EC50＝170nM。hGPR40IP1EC50＝240nM。
实施例5
(S)-2-(4,4-二氟-1-(4-((1-(2-氟-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸,TFA
5A.(R)-4,4-二氟吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯·2-甲酯：在-78℃，历时5min，向(R)-4-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯·2-甲酯(1.00g,4.11mmol)在CH2Cl2(9mL)中的溶液中加入DAST(1.8mL,14mmol)。15min后，移开冷浴并将混合物在室温搅拌2天。将反应混合物用CH2Cl2进行稀释，冷却至0℃，然后用饱和NaHCO3水溶液淬灭。将分开的水层用CH2Cl2进行萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，然后浓缩。将残余物通过硅胶色谱进行纯化，得到5A，其为浅黄色油状物(841mg,3.17mmol,77％产率)。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ4.59-4.42(m,1H),3.93-3.73(m,5H),2.79-2.63(m,1H),2.47(qd,J＝13.5,5.2Hz,1H),1.48,1.43(两个s,9H)。
遵循实施例2的程序由5A制备实施例5。LC-MSC24H27F3N2O4：分析计算值464.48，实测值[M+H]465.2。1HNMR(500MHz，甲醇-d4)δ7.30(dd,J＝11.6,9.1Hz,1H),7.19-7.15(m,1H),7.03-6.97(m,3H),6.67(d,J＝9.1Hz,2H),4.62-4.55(m,1H),4.37(dd,J＝10.5,8.3Hz,1H),3.87-3.81(m,5H),3.74(dt,J＝14.3,10.7Hz,1H),3.68-3.58(m,1H),3.56-3.49(m,2H),2.82-2.76(m,1H),2.44-2.30(m,4H),2.24-2.14(m,3H)。分析型HPLC：RT＝8.9min，HI：98.9％。hGPR40EC50＝66nM。
实施例6
2-((2R,4R)-1-(4-((1-(2-氟-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-苯氧基吡咯烷-2-基)乙酸,HCl
6A.(2R,4S)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯·2-甲酯：遵循实施例3的程序由(2R,4R)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸盐酸盐制备6A。1HNMR(500MHz，甲醇-d4)δ4.54-4.49(m,1H),4.48-4.36(m,1H),3.74(s,3H),3.66(dd,J＝11.6,4.4Hz,1H),3.61-3.43(m,1H),2.35-2.21(m,1H),2.15-2.06(m,1H),1.73-1.65(m,1H),1.49,1.40(两个s,9H)。
6B.(2R,4R)-4-苯氧基吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯·2-甲酯：在室温在氩气下向6A(0.500g,2.04mmol)、苯酚(0.211g,2.24mmol)和Ph3P(0.588g,2.24mmol)在THF(8.6mL)中的搅拌混合物中加入DIAD(0.46mL,2.2mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭并用EtOAc(3x5mL)进行萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，然后浓缩。将残余物通过硅胶色谱进行纯化，得到(2R,4R)-4-苯氧基吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯·2-甲酯，其为无色油状物(0.385g,1.12mmol,59％产率)。1HNMR(500MHz，甲醇-d4)δ7.33-7.25(m,2H),6.98(q,J＝7.2Hz,1H),6.87-6.75(m,2H),4.91(ddd,J＝7.2,4.7,2.2Hz,1H),4.60-4.40(m,1H),3.84-3.65(m,5H),2.54-2.42(m,2H),1.50,1.45(两个s,9H)。
遵循实施例2的程序由6B制备实施例6(浅黄色固体，12.7mg)。LC-MSC30H33FN2O5：分析计算值520.6，实测值[M+H]521.3。1HNMR(400MHz，乙腈-d3)δ7.32(t,J＝8.0Hz,2H),7.29-7.19(m,3H),7.17(dd,J＝6.0,2.7Hz,1H),7.09(d,J＝8.8Hz,2H),7.03-6.88(m,4H),5.23(br.s,1H),4.68(br.s,1H),4.26(br.s,1H),3.85(br.s,2H),3.79(s,3H),3.74(t,J＝9.3Hz,2H),3.51-3.44(m,2H),2.89(dt,J＝14.3,7.1Hz,1H),2.84-2.66(m,2H),2.40-2.26(m,2H),2.24-2.05(m,3H)。分析型HPLC：RT＝9.7min，HI：99.6％。hGPR40EC50＝190nM。
实施例7
2-((2R,4R)-4-苄基-1-(4-((1-(2-氟-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸,HCl
和
实施例8
2-((2S,4R)-4-苄基-1-(4-((1-(2-氟-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸,HCl
遵循实施例3的程序由(2R,4R)-4-苄基吡咯烷-2-甲酸盐酸盐制备实施例7和实施例8，其为单一异构体。实施例7(浅黄色固体，9.8mg)。LC-MSC31H35FN2O4：分析计算值518.63，实测值[M+H]519.2。1HNMR(400MHz，乙腈-d3)δ7.44(d,J＝9.3Hz,2H),7.35-7.28(m,2H),7.28-7.19(m,3H),7.16(dd,J＝11.8,9.1Hz,1H),7.12-7.08(m,2H),6.97(dd,J＝6.6,3.3Hz,1H),6.80(dt,J＝8.8,3.3Hz,1H),4.69(dt,J＝6.6,3.3Hz,1H),4.25-4.15(m,1H),3.83-3.71(m,4H),3.60(ddd,J＝12.0,8.7,3.6Hz,2H),3.34-3.28(m,3H),2.88(s,3H),2.66(d,J＝6.6Hz,2H),2.32-2.21(m,3H),2.10-2.00(m,3H)。分析型HPLC：RT＝8.8min，HI：99.3％。hGPR40EC50＝320nM。实施例8(浅黄色固体，6.8mg)。LC-MSC31H35FN2O4：分析计算值518.63，实测值[M+H]519.2。1HNMR(400MHz，乙腈-d3)δ7.49(d,J＝9.3Hz,2H),7.36-7.28(m,2H),7.29-7.17(m,3H),7.10(dt,J＝8.8,6.0Hz,3H),6.85(dd,J＝6.9,3.0Hz,1H),6.71(dt,J＝9.2,3.1Hz,1H),4.66(dt,J＝6.7,3.5Hz,1H),4.14(td,J＝12.4,5.5Hz,1H),3.75(s,3H),3.72-3.59(m,2H),3.54-3.45(m,2H),3.26-3.16(m,2H),3.08-2.97(m,1H),2.92-2.77(m,2H),2.75-2.61(m,2H),2.55-2.45(m,1H),2.27-2.16(m,2H),2.04-1.96(m,2H),1.82-1.70(m,1H)。分析型HPLC：RT＝7.7min，HI：100％。hGPR40EC50＝420nM。
实施例9
2-((2R,4R)-1-(4-((1-(2-氟-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)苯基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)乙酸,TFA
9A.1-(2-氟-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯：向2-溴-1-氟-4-甲氧基苯(325mg,1.58mmol)和甲基(哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(442mg,2.06mmol)在THF(3mL)中的用氩气吹扫过的溶液中加入SPhos(52mg,0.13mmol)、Pd2(dba)3(29mg,0.032mmol)和LHMDS(1MinTHF)(3.2mL,3.2mmol)。用氩气吹扫2min后，将反应混合物加热至75℃并保持2h。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭。将水层用EtOAc进行萃取并将有机层用盐水洗涤，干燥，然后浓缩。经由硅胶色谱进行纯化，得到9A(140mg,0.414mmol,26％产率)。LC-MSC18H27FN2O3分析计算值338.20，实测值[M+H]339.1。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.92(dd,J＝12.1,8.8Hz,1H),6.54-6.29(m,2H),4.38-3.98(m,1H),3.76(s,3H),3.60-3.35(m,2H),2.89-2.55(m,5H),1.99-1.81(m,2H),1.78-1.59(m,2H),1.48(s,9H)。
9B.1-(2-氟-5-甲氧基苯基)-N-甲基哌啶-4-胺,HCl：向9A(140mg,0.414mmol)在二噁烷(2mL)中的溶液中加入HCl(4N在二噁烷中的溶液)(2.10mL,8.27mmol)。在室温搅拌2h后，将反应混合物浓缩，然后与MeOH进行共蒸发，得到白色粉末，其为9B(140mg,0.510mmol,100％产率)。LC-MSC13H19FN2O分析计算值238.30，实测值[M+H]239.1。
9C.2-((2R,4R)-1-(4-溴苯基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)乙腈：遵循1N的程序制备9C，只是使用1,4-溴碘苯。LC-MSC13H12BrF3N2：分析计算值333.15，实测值[M+H]333.0,335.0。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.37(ddd,J＝8.8,3.3,2.0Hz,2H),6.50(ddd,J＝8.8,3.3,2.0Hz,2H),4.17-4.28(dddd,J＝8.2,8.2,5.6,3.2Hz,1H),3.52-3.67(m,2H),3.01-3.17(m,1H),2.78(dd,J＝16.9,3.0Hz,1H),2.64-2.74(m,1H),2.49(dd,J＝16.8,8.7Hz,1H),2.24(ddd,J＝13.8,8.3,5.7Hz,1H)。
9D.2-((2R,4R)-1-(4-((1-(2-氟-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)苯基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)乙腈：向具有9B(12mg,0.044mmol)在甲苯(0.1mL)中的溶液的小瓶中加入NaOtBu(10.5mg,0.109mmol)。将反应混合物搅拌5，然后加入9C(15mg,0.044mmol)。将[1,1’-联苯]-2-基二叔丁基膦(3.9mg,0.013mmol)和Pd(OAc)2(1.5mg,6.6μmol)在甲苯(0.3mL)中的溶液转移至混合物中。将反应容器用氩气进行吹扫，然后加热至117℃并保持18h。将反应混合物用1NHCl水溶液(0.1mL)淬灭。将粗产物通过反相制备型HPLC进行纯化，得到9D(9.0mg,0.018mmol,9％产率)。LC-MSC26H30F4N4O：分析计算值490.53，实测值[M+H]491.2。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(d,J＝8.8Hz,2H),7.27(m,1H),7.00(dd,J＝11.9,8.8Hz,1H),6.76-6.65(m,2H),6.60(d,J＝9.1Hz,1H),4.37-4.13(m,1H),3.84-3.71(m,6H),3.69-3.54(m,4H),3.25(s,3H),3.18-2.97(m,3H),2.78(d,J＝3.0Hz,2H),2.65(d,J＝8.3Hz,1H),2.37-2.27(m,1H),2.20(d,J＝10.9Hz,1H),2.09-1.94(m,1H)。
实施例9：将具有9D(9.0mg,0.018mmol)和KOH水溶液(6N)(0.10mL,0.60mmol)在EtOH(0.1mL)中的溶液的小瓶加热至125℃并保持30min。将反应混合物浓缩，然后用1NHCl水溶液酸化至pH2。将粗产物通过反相制备型HPLC进行纯化，得到实施例9(1.1mg,1.5μmol,8％产率)。LC-MSC26H31F4N3O3：分析计算值509.53，实测值[M+H]510.2。1HNMR(400MHz，乙腈-d3)δ7.96-7.73(m,1H),7.52-7.29(m,1H),7.14-6.90(m,2H),6.86-6.57(m,1H),6.61-6.39(m,2H),4.51-4.14(m,2H),3.72(s,6H),3.62-3.34(m,2H),3.29-3.02(m,2H),3.0-2.25(m,10H)。分析型HPLC：RT＝7.6min，HI：86％。hGPR40EC50＝290nM。
实施例10
2-((2R,4R)-1-(4-(((S)-1-(2-氟-5-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基)甲氧基)苯基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)乙酸,HCl
10A.(S)-(1-(2-氟-5-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基)甲醇：将1-氟-2-碘-4-甲氧基苯(187mg,0.741mmol)、(S)-吡咯烷-3-基甲醇(150mg,1.48mmol)、CuI(14mg,0.074mmol)和K3PO4一水合物(342mg,1.48mmol)在二甲基乙醇胺(0.7mL,7mmol)中的混合物加热至60℃并保持24h。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭。将水层用EtOAc进行萃取并将有机层用盐水进行洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。经由硅胶色谱进行纯化，得到10A(22mg,0.098mmol,13％产率)。LC-MSC12H16FNO2：分析计算值225.25，实测值[M+H]226.3。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.88(dd,J＝13.4,8.6Hz,1H),6.31-6.08(m,2H),3.80-3.75(s,3H),3.72-3.64(m,2H),3.55-3.43(m,2H),3.42-3.34(m,1H),3.29-3.21(m,1H),2.57-2.44(m,1H),2.15-2.06(m,1H),1.77(dd,J＝12.5,7.7Hz,1H),1.64(br.s,1H)。
10B.2-((2R,4R)-1-(4-(((S)-1-(2-氟-5-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基)甲氧基)苯基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)乙腈：在0℃向10A(30mg,0.13mmol)、1N(24mg,0.089mmol)和Ph3P(34.9mg,0.133mmol)在甲苯(1mL)中的溶液中滴加DIAD(0.026mL,0.13mmol)。加入后，将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物直接装载到硅胶柱上。将粗产物通过硅胶色谱进行纯化，得到10B(70mg,0.097mmol,100％产率)。LC-MSC25H27F4N3O2：分析计算值477.49，实测值[M+H]478.2。
实施例10：将具有10B(42mg,0.088mmol)和KOH水溶液(6N)(0.50mL,3.0mmol)在EtOH(0.5mL)中的溶液的小瓶加热至125℃并保持2h。将反应混合物浓缩并用3NHCl水溶液酸化至pH2。将产物用EtOAc进行萃取并将有机层用盐水进行洗涤，干燥，然后浓缩。进行反相制备型HPLC得到期望的级分，将其浓缩。将产物溶于CH3CN(0.5mL)和3NHCl水溶液(0.5mL)中，然后蒸发至干。重复该方法两次，得到实施例10(22mg,0.041mmol,47％产率)。LC-MSC25H28F4N2O4分析计算值496.19，实测值[M+H]497.2。1HNMR(400MHz，乙腈-d3)δ7.82(br.s,2H),7.63(br.s,1H),7.39-7.20(m,1H),7.08(br.s,2H),6.99(d,J＝6.6Hz,1H),4.21(br.s,3H),4.10(br.s,1H),3.91-3.59(m,9H),3.24-2.98(m,3H),2.88(d,J＝16.5Hz,1H),2.71(m,1H),2.44(m,1H),2.31(m,1H),2.15(m,1H)。分析型HPLC：RT＝11.9min，HI：97.9％。hGPR40EC50＝940nM。
实施例11
2-((2R,4R)-1-(4-(((R)-1-(2-氟-5-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基)甲氧基)苯基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)乙酸,HCl
遵循实施例10的程序由(R)-吡咯烷-3-基甲醇制备实施例11(粉色粉末,8.9mg)。LC-MSC25H28F4N2O4分析计算值496.19，实测值[M+H]497.1。1HNMR(400MHz，乙腈-d3)δ7.92-7.73(m,2H),7.62(dd,J＝6.3,3.0Hz,1H),7.31(dd,J＝11.3,9.1Hz,1H),7.14-6.98(m,3H),4.37-4.07(m,4H),4.00-3.56(m,9H),3.23-3.11(m,1H),3.07-2.96(m,2H),2.85(dd,J＝17.0,4.9Hz,1H),2.78-2.68(m,1H),2.47(dd,J＝13.7,7.1Hz,1H),2.36-2.07(m,2H)。分析型HPLC：RT＝11.5min，HI：99.6％。hGPR40EC50＝630nM。
实施例12,异构体1和异构体2
2-((2R,4R)-1-(4-((1-(2-氟-5-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)乙酸,HCl
12A.1-(2-氟-5-甲氧基苯基)吡咯烷-3-醇：向2-溴-1-氟-4-甲氧基苯(500mg,2.44mmol)和DL-吡咯烷-3-醇(507μL,6.10mmol)在THF(6mL)中的用氩气进行吹扫的溶液中加入SPhos(40mg,0.098mmol)、Pd2(dba)3(45mg,0.049mmol)和LHMDS(1NinTHF)(11.7mL,11.7mmol)。将反应混合物进一步用氩气吹扫2min，然后加热至75℃并保持2.5h。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭。将产物用EtOAc进行萃取并将有机层用盐水进行洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。经由硅胶色谱进行纯化，得到棕色油状物，其为12A(136mg,0.644mmol,26％产率)。LC-MSC11H14FNO2分析计算值211.23，实测值[M+H]212.1。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.89(dd,J＝13.5,8.5Hz,1H),6.30-6.03(m,2H),4.64-4.40(m,1H),3.82-3.73(s,3H),3.66-3.49(m,2H),3.44-3.29(m,2H),2.25-2.07(m,1H),2.04-1.88(m,2H)。
12B.4-甲基苯磺酸1-(2-氟-5-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基酯：在0℃向12A(68mg,0.32mmol)在CH2Cl2(1.6mL)中的溶液中加入TEA(99μL,0.71mmol)、Ts-Cl(68mg,0.35mmol)和DMAP(3.9mg,0.032mmol)。加入后，移开冰浴。将反应混合物在室温搅拌5h。将反应混合物用水稀释并CH2Cl2进行萃取。将合并的有机层用盐水进行洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。经由硅胶色谱进行纯化，得到无色油状物，其为12B(74mg,0.20mmol,63％产率)。LC-MSC18H20FNO4S：分析计算值365.11，实测值[M+H]366.0。
12C.2-((2R,4R)-1-(4-((1-(2-氟-5-甲氧基苯基)吡咯烷-3-基)氧基)苯基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)乙腈：将1N(38.8mg,0.144mmol)、12B(50.0mg,0.137mmol)和Cs2CO3(89mg,0.27mmol)在DMF(1.3mL)中的溶液在55℃搅拌15h。将产物用EtOAc进行萃取并将有机层用盐水进行洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。经由硅胶色谱进行纯化，得到12C(27mg,0.058mmol,43％产率)。LC-MSC24H25F4N3O2：分析计算值463.18，实测值[M+H]464.2。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.03-6.82(m,3H),6.67-6.58(m,2H),6.34-6.05(m,2H),4.90(td,J＝4.7,2.4Hz,1H),4.28-4.10(m,1H),3.93-3.70(m,5H),3.66-3.50(m,3H),3.48-3.40(m,1H),3.17-2.96(m,1H),2.86-2.57(m,2H),2.50-2.35(m,1H),2.28-2.11(m,3H)。
实施例12,异构体1和异构体2：向12C(27mg,0.058mmol)在EtOH(0.3mL)中的溶液中加入KOH水溶液(6N)(0.19mL,1.16mmol)。将反应混合物加热至125℃并保持1.5h。将反应混合物冷却至室温并浓缩。用1NHCl水溶液将反应混合物酸化至pH2并用EtOAc进行萃取。将合并的有机层浓缩并通过反相制备型HPLC进行纯化。通过手性SFC将两种异构体分开。将异构体1溶于3NHCl水溶液(0.5mL)和CH3CN(1mL)中并进行蒸发。重复该程序2次，得到实施例12,异构体1(2.5mg,4.8μmol,8％产率)，其为白色粉末。LC-MSC24H26F4N2O4：分析计算值482.18，实测值[M+H]483.1。1HNMR(400MHz，乙腈-d3)δ7.74(d,J＝9.1Hz,2H),7.17-6.93(m,3H),6.74(dd,J＝7.3,3.0Hz,1H),6.57-6.37(m,1H),5.24-5.02(m,1H),4.28-4.14(m,1H),4.11-4.00(m,1H),3.97-3.88(m,1H),3.75(s,3H),3.72-3.47(m,5H),3.03(d,J＝8.6Hz,1H),2.84(dd,J＝16.9,4.5Hz,1H),2.73(s,1H),2.48-2.36(m,1H),2.30(d,J＝12.4Hz,2H)。分析型HPLC：RT＝11.21min，HI：99.7％。hGPR40EC50＝2800nM。将异构体2溶于3NHCl水溶液(0.5mL)和CH3CN(1mL)中并进行蒸发。重复该程序2次，得到实施例12,异构体2(2.0mg,3.8μmol,7％产率)，其为白色粉末。LC-MSC24H26F4N2O4：分析计算值482.18，实测值[M+H]483.1。1HNMR(400MHz，乙腈-d3)δ7.90-7.76(m,2H),7.39(dd,J＝6.6,3.3Hz,1H),7.20(dd,J＝11.8,9.1Hz,1H),7.13-7.05(m,2H),6.94-6.71(m,1H),5.28(br.s,1H),4.33-4.17(m,1H),4.15-4.03(m,2H),3.89(m,1H),3.81-3.58(m,7H),3.09(dd,J＝17.3,8.5Hz,1H),2.95-2.68(m,2H),2.65-2.51(m,1H),2.33(m,2H)。分析型HPLC：RT＝11.2min，HI：99.6％。hGPR40EC50＝5400nM。
实施例13,异构体1和异构体2
2-((2R,4R)-1-(4-(((2,4-顺式)-1-(2-氟-5-甲氧基苯基)-2-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲氧基吡咯烷-2-基)乙酸,HCl
遵循实施例17的程序由2-甲基哌啶-4-醇制备实施例13,异构体1和异构体2其为单一异构体。实施例13,异构体1(无色泡沫状物,6.3mg)。LC-MSC26H33FN2O5分析计算值472.23，实测值[M+H]473.0。1HNMR(400MHz，乙腈-d3)δ8.39-8.12(m,1H),7.79(d,J＝8.3Hz,2H),7.30(dd,J＝12.1,9.1Hz,1H),7.19-6.92(m,3H),4.90-4.70(m,1H),4.47-4.30(m,1H),4.25-3.99(m,2H),3.95-3.60(m,6H),3.33(s,3H),3.01-2.90(m,2H),2.84(dt,J＝13.5,6.5Hz,2H),2.70(d,J＝10.9Hz,1H),2.51(br.s,1H),2.41(br.s,2H),2.11(d,J＝2.5Hz,1H),1.36-1.17(m,3H)。分析型HPLC：RT＝6.6min，HI：97％。hGPR40EC50＝710nM。实施例13,异构体2(无色泡沫状物,5.3mg)。LC-MSC26H33FN2O5：分析计算值472.23，实测值[M+H]473.0。1HNMR(400MHz，乙腈-d3)δ8.41-8.07(m,1H),7.81(d,J＝9.1Hz,2H),7.32(dd,J＝12.1,9.1Hz,1H),7.21-7.03(m,3H),4.81(s,1H),4.40(dd,J＝6.4,3.4Hz,1H),4.19(br.s,2H),3.93-3.78(m,4H),3.76-3.64(m,2H),3.35(s,3H),3.06-2.78(m,4H),2.71(dd,J＝11.2,2.4Hz,1H),2.54(d,J＝11.6Hz,1H),2.44-2.25(m,2H),2.17-2.05(m,1H),1.40-1.10(m,3H)。分析型HPLC：RT＝6.6min，HI：98.8％。hGPR40EC50＝160nM。
实施例14,异构体1和异构体2
2-((2R,4R)-1-(4-(((2,4-顺式)-1-(2-氟-5-甲氧基苯基)-2-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)乙酸,HCl
遵循实施例13的程序由1K制备实施例14,异构体1和异构体2，其为单一异构体。实施例14,异构体1(无色泡沫状物,2.2mg)。LC-MSC26H30F4N2O4：分析计算值510.21，实测值[M+H]511.1。1HNMR(400MHz，乙腈-d3)δ8.47-8.07(m,1H),7.54-7.21(m,3H),7.07(d,J＝8.8Hz,3H),4.86-4.58(m,1H),4.31-4.14(m,1H),4.09-3.91(m,1H),3.81(s,3H),3.71-3.56(m,3H),3.54-3.37(m,1H),2.96-2.57(m,3H),2.55-2.43(m,1H),2.41-2.03(m,5H),1.43-1.14(m,3H)。分析型HPLC：RT＝8.6min，HI：100％。hGPR40EC50＝130nM。实施例14,异构体2(无色泡沫状物,2.0mg)。LC-MSC26H30F4N2O4分析计算值510.21，实测值[M+H]511.1。1HNMR(400MHz，乙腈-d3)δ8.43-8.13(m,1H),7.30(dd,J＝12.1,9.3Hz,3H),7.07(d,J＝8.8Hz,3H),4.85-4.58(m,1H),4.33-4.16(m,1H),4.11-3.96(m,1H),3.83(s,3H),3.81-3.73(m,1H),3.68-3.55(m,2H),3.52-3.37(m,1H),2.94-2.62(m,4H),2.52-2.03(m,5H),1.61-1.08(m,3H)。分析型HPLC：RT＝8.5min，HI：95.2％。hGPR40EC50＝280nM。
实施例15
2-((2R,4R)-1-(3-氟-4-((1-(2-氟-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲氧基吡咯烷-2-基)乙酸,HCl
遵循实施例17的程序由1,2-二氟-4-硝基苯制备实施例15(白色固体，40mg)。LC-MSC25H30F2N2O5：分析计算值476.51，实测值[M+H]477.3。1HNMR(400MHz，乙腈-d3)δ7.87(m,1H),7.32(m,1H),7.21(m,1H),7.09-7.06(m,3H),4.69(s,1H),4.25-3.97(m,4H),3.84(s,3H),3.69-3.55(m,4H),3.34(s,3H),2.83-1.96(m,9H)。分析型HPLC：RT＝8.0min，HI：95％。hGPR40EC50＝290nM。
实施例16
2-((2R,4R)-1-(4-((1-(2-氟-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)甲基)苯基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)乙酸,HCl
16A.4-(4-碘苄基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：将4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.70g,17.4mmol)在1,4-二噁烷(45mL)中的溶液用4-甲基苯磺酰肼(3.23g,17.4mmol)进行处理，加热至50℃并保持3h，然后加热至80℃并保持1h。将反应混合物冷却至室温并用(4-碘苯基)硼酸(5.37g,21.7mmol)和K2CO3(3.00g,21.7mmol)进行处理，加热至110℃并保持7h。冷却后，将反应混合物用EtOAc萃取并用水洗涤。将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水进行洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。经由硅胶色谱进行纯化，得到16A，其为白色固体(934mg,13％产率)。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.60(d,2H),6.88(d,2H),4.09(m,2H),2.62(m,2H),2.47(m,2H),1.60(m,3H),1.57(s,9H),1.10(m,2H)。
16B.1-(2-氟-5-甲氧基苯基)-4-(4-碘苄基)哌啶：在室温向16A(362mg,0.900mmol)在CH2Cl2(8mL)中的溶液中滴加TFA(0.97mL,13mmol)。将反应混合物在室温搅拌2.5h。将反应混合物浓缩，用EtOAc稀释，用0.5NNaOH水溶液、水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩，得到4-(4-碘苄基)哌啶，其为白色固体，无需进一步纯化即可用于下一反应中。向(2-氟-5-甲氧基苯基)硼酸(614mg,3.61mmol)和4-(4-碘苄基)哌啶(272mg,0.900mmol)在CH2Cl2(9mL)中的溶液中加入分子筛和NEt3(0.881mL,6.32mmol)，接着加入Cu(OAc)2(328mg,1.81mmol)。在室温在环境大气压下将反应混合物在松盖烧瓶(looselycappedflask)中搅拌。17h后，加入(2-氟-5-甲氧基苯基)硼酸(154mg,0.900mmol)和Cu(OAc)2(82mg,0.45mmol)，24h后，加入另外的(2-氟-5-甲氧基苯基)硼酸(154mg,0.900mmol)。在室温搅拌40h后，将反应混合物用CH2Cl2稀释，搅拌10min，然后过滤。浓缩滤液。将残余物溶于EtOAc中，用0.5NNaOH水溶液、水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。经由硅胶色谱进行纯化，得到16B，其为白色固体(102mg,27％产率)。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.60(d,2H),6.91(m,3H),6.47(m,1H),6.39(m,1H),3.75(m,3H),3.42(m,2H),2.54(m,4H),1.75-1.40(m,5H)。
遵循实施例2的程序由16B制备实施例16(白色固体，45mg)。LC-MSC26H30F4N2O3：分析计算值494.22，实测值[M+H]495.0。1HNMR(400MHz，乙腈-d3)δ7.91(m,1H),7.52(m,2H),7.26-7.14(m,3H),6.95(m,1H),4.25(m,1H),3.91(m,1H),3.75-3.48(m,9H),2.95-2.55(m,5H),2.28-1.75(m,6H)。分析型HPLC：RT＝9.0min，HI：97％。hGPR40EC50＝530nM。hGPR40IP1EC50＝73nM。
实施例17,异构体1和异构体2
2-((2R,4R)-1-(4-(((3,4-反式)-1-(2-氟-5-甲氧基苯基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲氧基吡咯烷-2-基)乙酸,二乙铵盐
17A.1-(2-氟-5-甲氧基苯基)-3-甲基哌啶-4-醇：将2-溴-1-氟-4-甲氧基苯(0.422g,2.06mmol)、3-甲基哌啶-4-醇(0.237g,2.06mmol)、Pd2(dba)3(0.038g,0.041mmol)和SPhos(0.034g,0.082mmol)在THF(4.1mL)中的混合物用氩气进行吹扫。加入LHMDS的溶液(9.3mL,9.3mmol)(1N在THF中的溶液)。将容器用氩气进行吹扫，然后加热至70℃并保持过夜。将反应混合物冷却至室温，用1.5MK2HPO4水溶液淬灭，然后用EtOAc稀释。将两层分开并将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水进行洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。将粗产物通过硅胶色谱进行纯化，分出顺式异构体和反式异构体，其为淡棕色油状物。(3,4-反式)-17A(0.157g,0.656mmol,32％产率)。LC-MSC13H18FNO2：分析计算值239.13，实测值[M+H]240.1。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ6.92(dd,J＝12.1,8.8Hz,1H),6.50(dd,J＝7.3,2.9Hz,1H),6.40(dt,J＝8.9,3.1Hz,1H),3.76(s,3H),3.50-3.42(m,1H),3.37(ddd,J＝11.9,4.1,2.5Hz,1H),3.29(td,J＝10.0,4.5Hz,1H),2.74(td,J＝12.0,2.8Hz,1H),2.40(dd,J＝11.8,10.7Hz,1H),2.03(ddt,J＝12.6,4.3,3.1Hz,1H),1.87-1.68(m,3H),1.05(d,J＝6.6Hz,3H)。(3,4-顺式)-17A(0.023g,0.095mmol,5％产率)。LC-MSC13H18FNO2分析计算值239.13，实测值[M+H]240.1。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ6.93(dd,J＝12.1,8.8Hz,1H),6.59(dd,J＝7.2,3.0Hz,1H),6.43(dt,J＝8.8,3.2Hz,1H),3.94-3.90(m,1H),3.76(s,3H),3.13(dd,J＝7.7,3.9Hz,2H),3.03(dd,J＝11.7,4.0Hz,1H),2.94-2.87(m,1H),2.14-2.05(m,1H),2.04-1.96(m,1H),1.89(ddt,J＝13.7,5.0,3.9Hz,1H),1.81(br.s,1H),1.04(d,J＝7.2Hz,3H)。
17B.(3,4-反式)-1-(2-氟-5-甲氧基苯基)-3-甲基-4-(4-硝基苯氧基)哌啶：在0℃向(3,4-反式)-17A(0.0337g,0.141mmol)在DMF(0.70mL)中的溶液中加入60％NaH(8.5mg,0.21mmol)。将反应混合物在0℃搅拌15min，然后温热至室温并搅拌30min。向混合物中加入1-氟-4-硝基苯(0.016mL,0.16mmol)，然后将反应混合物加热至50℃并保持1.5h。将反应混合物冷却至室温并用水淬灭。将反应混合物用EtOAc稀释并将两层分开。将有机层用水(4x)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。将粗产物通过硅胶色谱进行纯化，得到17B(0.0376g,0.104mmol,74％产率)，其为黄色油状物。LC-MSC19H21FN2O4：分析计算值360.38，实测值[M+H]360.0。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.24-8.17(m,2H),7.02-6.96(m,2H),6.96-6.89(m,1H),6.51(dd,J＝7.3,3.0Hz,1H),6.42(dt,J＝8.8,3.2Hz,1H),4.09(td,J＝9.0,4.0Hz,1H),3.77(s,3H),3.52-3.40(m,2H),2.95-2.82(m,1H),2.62(dd,J＝12.3,9.5Hz,1H),2.29-2.16(m,2H),1.96-1.81(m,1H),1.10(d,J＝6.6Hz,3H)。
17C.4-(((3,4-反式)-1-(2-氟-5-甲氧基苯基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯胺：向17B(0.190g,0.527mmol)在MeOH(5.3mL)中的溶液中加入10％Pd/C(5.6mg,5.3μmol)。将溶液在55psiH2下搅拌过夜。将反应混合物过滤并浓缩，得到17C(0.173g,0.524mmol,99％产率)，其为无色油状物。LC-MSC19H23FN2O2：分析计算值330.17，实测值[M+H]331.0。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ6.92(dd,J＝12.1,8.8Hz,1H),6.82-6.76(m,2H),6.68-6.61(m,2H),6.50(dd,J＝7.4,3.0Hz,1H),6.39(dt,J＝8.8,3.2Hz,1H),3.76(s,3H),3.73(td,J＝9.1,4.3Hz,1H),3.46-3.36(m,2H),2.76(td,J＝11.5,2.9Hz,1H),2.54(dd,J＝12.0,9.8Hz,1H),2.18-2.09(m,2H),1.86-1.74(m,1H),1.12(d,J＝6.6Hz,3H)。
17D.(3,4-反式)-1-(2-氟-5-甲氧基苯基)-4-(4-碘苯氧基)-3-甲基哌啶：将17C(0.173g,0.524mmol)溶于CH3CN(3.0mL)中并加入pTsOH(0.299g,1.57mmol)。将浓稠的混悬液冷却至0℃，逐步加入NaNO2(0.072g,1.0mmol)和KI(0.217g,1.31mmol)在水(0.46mL)中的溶液。将反应混合物在0℃搅拌10min，然后温热至室温。1h后，向混合物中加入水(40mL)、饱和NaHCO3(直至pH＝9-10)和2MNa2S2O3水溶液。将产物用CH2Cl2(3x)进行萃取。将合并的有机层用盐水进行洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。将粗产物通过硅胶色谱进行纯化，得到17D(0.142g,0.322mmol,61％产率)，其为无色油状物。LC-MSC19H21FINO2：分析计算值441.28，实测值[M+H]442.9。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.60-7.52(m,2H),6.93(dd,J＝12.1,8.8Hz,1H),6.76-6.68(m,2H),6.51(dd,J＝7.4,3.0Hz,1H),6.41(dt,J＝8.8,3.0Hz,1H),3.90(td,J＝9.1,4.4Hz,1H),3.77(s,3H),3.49-3.38(m,2H),2.88-2.76(m,1H),2.58(dd,J＝12.1,9.3Hz,1H),2.23-2.11(m,2H),1.88-1.76(m,1H),1.09(d,J＝6.6Hz,3H)。
17E.((2R,4R)-1-(4-(((3,4-反式)-1-(2-氟-5-甲氧基苯基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲氧基吡咯烷-2-基)甲醇：将17D(0.071g,0.16mmol)、4A(0.027g,0.16mmol)、CuI(0.77mg,4.0μmol)和NaOH(0.019g,0.49mmol)合并，然后加入n-BuOH(0.48mL)。将反应混合物加热至90℃并保持过夜。将反应混合物冷却至室温并用水稀释。将产物用CH2Cl2(3x)萃取。将合并的有机层用盐水进行洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。将粗产物通过硅胶色谱进行纯化，得到17E(0.034g,0.077mmol,48％产率)，其为琥珀色油状物。LC-MSC25H33FN2O4：分析计算值444.54，实测值[M+H]445.2。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ6.96-6.85(m,3H),6.66-6.58(m,2H),6.50(dd,J＝7.4,3.0Hz,1H),6.39(dt,J＝8.8,3.2Hz,1H),4.10-4.02(m,1H),3.96-3.85(m,2H),3.76(s,3H),3.75-3.70(m,1H),3.69-3.61(m,2H),3.46-3.41(m,2H),3.40(s,3H),3.29(dd,J＝10.5,4.7Hz,1H),2.85(br.s,1H),2.81-2.71(m,1H),2.55(dd,J＝12.0,9.8Hz,1H),2.27-2.19(m,2H),2.19-2.07(m,2H),1.86-1.76(m,1H),1.13(d,J＝6.6Hz,3H)。
17F.2-((2S,4R)-1-(4-(((3,4-反式)-1-(2-氟-5-甲氧基苯基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲氧基吡咯烷-2-基)乙腈：将17E(0.0341g,0.077mmol)溶于CH2Cl2(0.77mL)中并将溶液冷却至0℃。相继加入MsCl(9.0μL,0.12mmol)和NEt3(0.021mL,0.15mmol)并将反应混合物在0℃搅拌40min。将反应混合物用EtOAc稀释，然后用1NHCl水溶液、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)并浓缩。将粗产物再溶于DMSO(0.77mL)中并加入NaCN(0.015g,0.31mmol)。将反应混合物在50℃搅拌过夜，然后冷却至室温并用水淬灭。将产物用EtOAc进行萃取(3x)。将合并的有机层用盐水进行洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。将粗产物经由硅胶色谱进行纯化，得到17F(0.024g,0.052mmol,68％产率)，其为白色固体。LC-MSC26H32FN3O3：分析计算值453.55，实测值[M+H]454.1。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.97-6.85(m,3H),6.55-6.46(m,3H),6.40(dt,J＝8.8,3.2Hz,1H),4.16-4.06(m,2H),3.77(s,4H),3.76-3.69(m,1H),3.56-3.48(m,1H),3.47-3.33(m,5H),2.91-2.68(m,3H),2.56(dd,J＝12.0,9.7Hz,1H),2.37-2.31(m,1H),2.27-2.07(m,3H),1.89-1.71(m,1H),1.13(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例17,异构体1和异构体2：将17E(0.024g,0.052mmol)溶于EtOH(0.52mL)中并加入6MKOH水溶液(0.17mL,1.0mmol)。将反应管密封，加热至120℃并保持2h。将反应混合物冷却至室温，浓缩除去EtOH，然后加入3NHCl水溶液使反应混合物(0.37mL)酸化。将反应混合物用CH3CN稀释，过滤并浓缩。将粗产物通过反相制备型HPLC进行纯化。通过旋转蒸发仪除去CH3CN，然后将级分冻干过夜，得到产物，其为非对映异构体的混合物。将非对映异构体通过手性SFC进行纯化，得到产物，其为单一异构体。回收实施例17,异构体1(0.0077g,0.014mmol,27％产率)，其为浅棕色固体。LC-MSC26H33FN2O5：分析计算值472.55，实测值[M+H]473.2。1HNMR(500MHz，乙腈-d3)δ8.60(br.s,1H),7.84(br.s,1H),7.76(d,J＝9.1Hz,2H),7.23(dd,J＝12.2,9.2Hz,1H),7.12(d,J＝9.4Hz,2H),7.02-6.91(m,1H),4.37(qd,J＝6.7,3.6Hz,1H),4.34-4.27(m,1H),4.24-4.12(m,1H),3.86(dd,J＝12.5,3.4Hz,1H),3.80(s,3H),3.72-3.64(m,3H),3.61(dd,J＝12.2,4.3Hz,1H),3.40-3.35(m,1H),3.33(s,3H),3.05-2.85(m,5H),2.81(dt,J＝13.4,6.6Hz,2H),2.48-2.29(m,2H),2.17-2.06(m,1H),1.34-1.23(m,6H),1.09(d,J＝6.6Hz,3H)。分析型HPLC：RT＝9.3min，HI：94.1％。hGPR40EC50＝340nM。回收实施例17,异构体2(0.0060g,11μmol,21％产率)，其为浅棕色固体。LC-MSC26H33FN2O5：分析计算值472.55，实测值[M+H]473.2。1HNMR(500MHz，乙腈-d3)δ7.84(br.s,1H),7.76(d,J＝9.1Hz,2H),7.23(dd,J＝12.2,9.2Hz,1H),7.12(d,J＝9.4Hz,2H),7.02-6.91(m,1H),4.37(qd,J＝6.7,3.6Hz,1H),4.34-4.27(m,1H),4.24-4.12(m,1H),3.86(dd,J＝12.5,3.4Hz,1H),3.80(s,3H),3.72-3.64(m,3H),3.61(dd,J＝12.2,4.3Hz,1H),3.40-3.35(m,1H),3.33(s,3H),3.05-2.85(m,5H),2.81(dt,J＝13.4,6.6Hz,2H),2.48-2.29(m,2H),2.17-2.06(m,1H),1.34-1.23(m,6H),1.09(d,J＝6.6Hz,3H)。分析型HPLC：RT＝9.3min，HI：93.3％。hGPR40EC50＝64nM。
实施例18,异构体1和异构体2
2-((2R,4R)-1-(4-(((3,4-反式)-1-(2-氟-5-甲氧基苯基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)乙酸,HCl
18A.(3,4-反式)-1-(2-氟-5-甲氧基苯基)-4-(4-碘苯氧基)-3-甲基哌啶,异构体1和异构体2：将17D(3.27g,7.40mmol)通过手性SFC进行分离，得到18A,异构体1，其为无色油状物(1.54g,3.49mmol,47％产率)。LC-MSC19H21FINO2：分析计算值441.28，实测值[M+H]442.9。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.60-7.52(m,2H),6.93(dd,J＝12.1,8.8Hz,1H),6.76-6.68(m,2H),6.51(dd,J＝7.4,3.0Hz,1H),6.41(dt,J＝8.8,3.0Hz,1H),3.90(td,J＝9.1,4.4Hz,1H),3.77(s,3H),3.49-3.38(m,2H),2.88-2.76(m,1H),2.58(dd,J＝12.1,9.3Hz,1H),2.23-2.11(m,2H),1.88-1.76(m,1H),1.09(d,J＝6.6Hz,3H)。分离出18A,异构体2(1.57g,3.55mmol,48％产率)，其为无色油状物。LC-MSC19H21FINO2分析计算值441.28，实测值[M+H]442.9。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.60-7.52(m,2H),6.93(dd,J＝12.1,8.8Hz,1H),6.76-6.68(m,2H),6.51(dd,J＝7.4,3.0Hz,1H),6.41(dt,J＝8.8,3.0Hz,1H),3.90(td,J＝9.1,4.4Hz,1H),3.77(s,3H),3.49-3.38(m,2H),2.88-2.76(m,1H),2.58(dd,J＝12.1,9.3Hz,1H),2.23-2.11(m,2H),1.88-1.76(m,1H),1.09(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例18,异构体1和异构体2：遵循实施例17的程序由18A,异构体1和1K制备实施例18,异构体1(白色固体，40.1mg)。LC-MSC26H30F4N2O4：分析计算值510.52，实测值[M+H]511.3。1HNMR(400MHz，乙腈-d3)δ8.06(dd,J＝6.1,3.0Hz,1H),7.82(d,J＝9.1Hz,2H),7.29(dd,J＝12.0,9.2Hz,1H),7.16(d,J＝9.1Hz,2H),7.06(dt,J＝9.2,3.3Hz,1H),4.38(td,J＝10.2,4.4Hz,1H),4.28-4.20(m,1H),4.17-4.06(m,1H),3.86-3.80(m,4H),3.80-3.61(m,5H),3.51(t,J＝11.9Hz,1H),3.11(dd,J＝16.9,8.3Hz,1H),2.86(dd,J＝17.1,4.7Hz,1H),2.80-2.69(m,1H),2.54(d,J＝11.9Hz,1H),2.44-2.25(m,2H),1.10(d,J＝6.6Hz,3H)。分析型HPLC：RT＝11.6min，HI：97.2％。hGPR40EC50＝580nM。遵循实施例17的程序由18A,异构体2和1K制备实施例18,异构体2(白色固体，38.1mg)。LC-MSC26H30F4N2O4：分析计算值510.52，实测值[M+H]511.3。1HNMR(400MHz，乙腈-d3)δ7.64(d,J＝7.1Hz,2H),7.50(br.s,1H),7.27(dd,J＝11.4,9.3Hz,1H),7.15(d,J＝7.1Hz,2H),7.00(d,J＝8.6Hz,1H),4.45-4.24(m,2H),4.08(dd,J＝11.5,6.2Hz,1H),3.89-3.78(m,4H),3.77-3.61(m,4H),3.47(t,J＝11.4Hz,1H),2.94-2.84(m,1H),2.83-2.70(m,2H),2.64(br.s,1H),2.39(d,J＝12.4Hz,1H),2.31-2.14(m,2H),1.09(d,J＝6.3Hz,3H)。分析型HPLC：RT＝11.6min，HI：95.7％。hGPR40EC50＝69nM。hGPR40IP1EC50＝10nM。
实施例19
2-((2R,4R)-1-(4-((1-(3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)乙酸,HCl
遵循实施例1的程序由1-溴-3-甲氧基苯制备实施例19(米色固体,8.4mg)。LC-MSC25H29F3N2O4：分析计算值478，实测值[M+H]479。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.24-7.14(m,1H),7.13-6.96(m,1H),6.91(d,J＝9.1Hz,2H),6.73-6.61(m,J＝9.1Hz,3H),6.55-6.42(m,1H),4.65-4.17(m,J＝3.6Hz,3H),4.16-4.05(m,1H),3.73(s,3H),3.60-3.42(m,3H),3.42-3.26(m,2H),3.21-3.03(m,1H),2.16-1.99(m,3H),1.94-1.83(m,1H)。分析型HPLC：RT＝8.0min，HI：100％。hGPR40EC50＝680nM。
实施例20
2-((2R,4R)-1-(4-((1-(2-氟苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)乙酸,TFA
遵循实施例1的程序由1-溴-2-氟苯制备实施例20(淡黄色油状物,0.011g)。LC-MSC24H26F4N2O3：分析计算值466.5，实测值[M+H]467.1。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(t,J＝7.7Hz,1H),7.61-7.44(m,1H),7.39-7.22(m,2H),6.96(d,J＝8.2Hz,2H),6.79(br.s,2H),5.48(br.s,1H),4.65(br.s,1H),4.34-4.17(m,J＝5.5Hz,1H),4.14-3.93(m,J＝11.3,11.3Hz,2H),3.58(d,J＝11.0Hz,4H),3.24-2.98(m,1H),2.90(d,J＝15.4Hz,1H),2.75-2.51(m,3H),2.48-2.34(m,1H),2.25(d,J＝13.7Hz,2H),2.14-2.01(m,1H)。分析型HPLC：RT＝8.7min，HI：98.0％。hGPR40EC50＝750nM。
实施例21
2-((2R,4R)-1-(4-((1-(3-乙氧基苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)乙酸,HCl
遵循实施例1的程序由1-溴-3-乙氧基苯制备实施例21(灰白色固体,16.9mg)。LC-MSC26H31F3N2O4：分析计算值492.2，实测值[M+H]493.2。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.34(br.s,2H),7.03-6.88(m,J＝7.7Hz,4H),6.78-6.49(m,3H),5.07(br.s,1H),4.50(br.s,1H),4.19-4.08(m,1H),4.05(q,J＝6.8Hz,2H),3.61(br.s,2H),3.54-3.44(m,1H),3.45-3.24(m,3H),2.73-2.61(m,1H),2.60-2.52(m,1H),2.28-2.03(m,3H),2.02-1.80(m,3H),1.33(t,J＝6.9Hz,3H)。分析型HPLC：RT＝6.6min，HI：99.7％。hGPR40EC50＝850nM。
实施例22
2-((2R,4R)-1-(4-((1-苯基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)乙酸,HCl
遵循实施例1的程序由溴苯制备实施例22(无色油状物,4.5mg)。LC-MSC24H27F3N2O3：分析计算值448.2，实测值[M+H]449.1。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.67(br.s,1H),7.54-7.39(m,3H),6.97(d,J＝7.7Hz,3H),6.69(d,J＝7.1Hz,3H),4.64-4.40(m,1H),4.19-4.05(m,2H),3.57-3.20(m,4H),3.20-3.04(m,2H),2.99-2.80(m,1H),2.75-2.52(m,3H),2.39-1.97(m,2H),1.96-1.73(m,2H)。分析型HPLC：RT＝6.7min，HI：97.0％。hGPR40EC50＝1800nM。
实施例23
2-((2R,4R)-1-(4-((1-(4-苄基-2-氟-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲氧基吡咯烷-2-基)乙酸,TFA
23A.5-氟-4-(4-羟基哌啶-1-基)-2-甲氧基苯甲醛：将4,5-二氟-2-甲氧基苯甲醛(1.00g,5.81mmol)、哌啶-4-醇(0.705g,6.97mmol)和K2CO3(4.01g,29.0mmol)在DMF(11.6mL)中的溶液在100℃搅拌16h，然后冷却至室温。将反应混合物用EtOAc和水稀释。将产物用EtOAc进行萃取。将合并的有机层用饱和NH4Cl水溶液、水和盐水进行洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。经由硅胶色谱进行纯化，得到23A(1.25g,4.84mmol,83％产率)，其为黄色固体。LC-MSC13H16FNO3：分析计算值253.11，实测值[M+H]253.9。1HNMR(400MHz，乙腈-d3)δ10.21(d,J＝2.8Hz,1H),7.54(d,J＝11.4Hz,1H),6.68(d,J＝7.1Hz,1H),3.96(s,3H),3.94-3.90(m,J＝4.0Hz,1H),3.35-3.21(m,2H),3.03-2.85(m,2H),2.14-1.99(m,J＝9.0,6.3,2.9Hz,2H),1.90-1.72(m,2H)。
23B.1-(2-氟-4-(羟基(苯基)甲基)-5-甲氧基苯基)哌啶-4-醇：在-10℃将23A(0.200g,0.790mmol)在无水THF(4.0mL)中的溶液滴至1M苯基溴化镁的THF溶液(2.37mL,2.37mmol)在无水THF(4.0mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌2h，然后滴加水(5mL)和10％H2SO4水溶液(5mL)。将反应混合物搅拌20min，然后用3NNaOH水溶液进行中和。将有机层分出并将水层用EtOAc进行萃取。将合并的有机层用水和盐水进行洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。经由硅胶色谱进行纯化，得到23B(0.28g,0.78mmol,98％产率)，其为黄色固体。LC-MSC19H22FNO3：分析计算值331.16，实测值[M+H]332.0。1HNMR(400MHz，乙腈-d3)δ10.21(d,J＝2.8Hz,1H),7.54(d,J＝11.4Hz,1H),6.68(d,J＝7.1Hz,1H),3.96(s,3H),3.94-3.90(m,J＝4.0Hz,1H),3.35-3.21(m,2H),3.03-2.85(m,2H),2.14-1.99(m,J＝9.0,6.3,2.9Hz,2H),1.90-1.72(m,2H)。
23C.1-(4-苄基-2-氟-5-甲氧基苯基)哌啶-4-醇：在-78℃向23B(0.280g,0.845mmol)在CH2Cl2(4.2mL)中的溶液中加入三乙基甲硅烷(0.20mL,1.3mmol)，接着加入BF3·OEt2(0.107mL,0.845mmol)。在室温搅拌3h后，加入另外的三乙基甲硅烷(0.20mL,1.3mmol)和BF3·OEt2(0.11mL,0.85mmol)并历时整个周末搅拌反应混合物。将两层分开并将水层用EtOAc进行萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液、盐水进行洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，然后浓缩。经由硅胶色谱进行纯化，得到23C(0.073g,0.23mmol,27％产率)，其为黄色固体。LC-MSC19H22FNO2：分析计算值315.16，实测值[M+H]316.0。1HNMR(400MHz，乙腈-d3)δ10.21(d,J＝2.8Hz,1H),7.54(d,J＝11.4Hz,1H),6.68(d,J＝7.1Hz,1H),3.96(s,3H),3.94-3.90(m,J＝4.0Hz,1H),3.35-3.21(m,2H),3.03-2.85(m,2H),2.14-1.99(m,J＝9.0,6.3,2.9Hz,2H),1.90-1.72(m,2H)。
23D.2-((2S,4R)-1-(4-羟基苯基)-4-甲氧基吡咯烷-2-基)乙腈：遵循实施例1的程序由4A制备23D。LC-MSC13H16N2O2：分析计算值232.28，实测值[M+H]233.0。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.79(d,J＝8.6Hz,2H),6.47(d,J＝8.8Hz,2H),4.26(br.s,1H),4.15-4.01(m,2H),3.49(d,J＝10.4Hz,1H),3.38(s,3H),3.36(d,J＝5.1Hz,1H),2.82-2.75(m,1H),2.74-2.65(m,1H),2.36-2.30(m,1H),2.26-2.17(m,1H)。
遵循实施例1的程序由23C和23D制备实施例23(无色油状物,0.015g)。LC-MSC32H37FN2O5：分析计算值548.6，实测值[M+H]549.1。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.56(br.s,1H),7.39-7.29(m,4H),7.27-7.23(m,1H),7.19(d,J＝6.8Hz,1H),7.14(d,J＝7.3Hz,2H),7.03-6.90(m,3H),4.66(br.s,1H),4.23(s,4H),3.98-3.85(m,4H),3.68(br.s,3H),3.47(d,J＝11.9Hz,2H),3.34(s,3H),2.90-2.67(m,3H),2.56-2.40(m,2H),2.25-2.07(m,3H)。分析型HPLC：RT＝9.1min，HI：99.0％。hGPR40EC50＝3200nM。
实施例24
2-((2R,4R)-1-(4-((1-(3-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)乙酸,HCl
遵循实施例1的程序由1-氯-3-(三氟甲氧基)苯制备实施例24(灰白色固体,29.0mg)。LC-MSC25H26F6N2O4：分析计算值532.2，实测值[M+H]533.2。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.32(t,J＝8.3Hz,1H),7.15-6.97(m,1H),6.97-6.86(m,3H),6.83-6.58(m,3H),5.68(br.s,1H),4.53-4.34(m,J＝3.3Hz,1H),4.20-4.00(m,1H),3.63-3.45(m,3H),3.43-3.30(m,2H),3.13(t,J＝9.4Hz,2H),2.72-2.62(m,1H),2.61-2.52(m,1H),2.21-2.08(m,J＝10.2Hz,1H),1.99(br.s,2H),1.94-1.84(m,1H),1.74-1.60(m,2H)。分析型HPLC：RT＝10.0min，HI：99.8％。hGPR40EC50＝4100nM。
实施例25
2-((2S,4R)-4-氟-1-(4-((1-(2-氟-5-甲氧基苯基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸,TFA
遵循实施例18的程序由18A和(2R,4R)-4-氟吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯·2-甲酯制备实施例25(黄色油状物,2.6mg)。LC-MSC25H30F2N2O4：分析计算值460.22，实测值[M+H]461.1。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.14(dd,J＝12.0,9.2Hz,1H),6.95(d,J＝8.8Hz,2H),6.87(dt,J＝9.1,3.3Hz,1H),6.69(d,J＝7.4Hz,2H),3.81-3.79(m,4H),3.54(dd,J＝11.8,9.1Hz,2H),3.27(t,J＝11.1Hz,1H),2.93(br.s,1H),2.73(d,J＝10.2Hz,1H),2.45-2.31(m,2H),2.20(d,J＝5.8Hz,1H),1.31-1.25(m,1H),1.22(d,J＝6.6Hz,3H)。分析型HPLC：10.8min，HI：95.0％。hGPR40EC50＝77nM。
实施例26,异构体1和异构体2
2-((2,3-反式,3,4-反式)-1-(4-((1-(2-氟-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-3-甲基-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)乙酸,HCl
26A.1-(4-溴苯基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-酮：将1-溴-4-碘苯(4.95g,17.5mmol)、4-(三氟甲基)吡咯烷-2-酮(1.07g,7.0mmol),9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦基)呫吨(365mg,0.63mmol)和Cs2CO3(3.19g,9.80mmol)在二噁烷(14mL)中的混合物用氩气进行吹扫。加入Pd2(dba)3(192mg,0.210mmol)。将反应小瓶密封，然后加热至115℃并保持24h。将反应混合物用EtOAc稀释，用水和盐水进行洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。经由硅胶色谱进行纯化，得到26A(739mg,34％产率)。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.51(m,4H),4.04-3.91(m,2H),3.21(m,1H),2.85(2H,m)。
26B.(3,4-反式)-1-(4-溴苯基)-3-甲基-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-酮：在-78℃向26A(739mg,2.73mmol)在THF(13.7mL)中的溶液中加入LHMDS(2.78mL,2.78mmol)(1M在THF中的溶液)。将反应混合物在-78℃搅拌1h。加入MeI(0.20mL,3.3mmol)。移开冷浴，将反应混合物慢慢温热至室温并搅拌2h。将混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭，用EtOAc稀释，用水和盐水进行洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。经由硅胶色谱进行纯化，得到26B(白色固体，579mg,75％产率)。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.51(m,4H),3.93-3.80(m,2H),2.84(m,2H),1.42(m,3H)。
26C.(3,4-反式)-1-(4-羟基苯基)-3-甲基-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-酮：将26B(0.500g,1.55mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(0.63g,2.5mmol)、乙酸钾(0.487g,4.96mmol)和PdCl2(dppf)(64mg,0.078mmol)在DMF(2.2mL)中的混合物用氩气进行吹扫。将反应混合物加热至80℃并保持1h45min。将反应混合物用EtOAc稀释,用水和盐水进行洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。经由硅胶色谱进行纯化，得到(3,4-反式)-3-甲基-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-酮，其为白色固体。将该固体溶于乙酸乙酯(20mL)中并滴加30％H2O2水溶液(3.17mL,31.0mmol)。将反应混合物在室温搅拌18h。将反应混合物冷却至0℃并慢慢用亚硫酸钠水溶液淬灭。用EtOAc萃取混合物。将萃取物用盐水进行洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。经由硅胶色谱进行纯化，得到26C(白色固体，341mg,85％产率)。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.28(d,2H),6.76(d,2H),6.51(s,1H),3.90-3.80(m,2H),2.84(m,2H),1.42(m,3H)。
26D.(3,4-反式)-1-(4-((1-(2-氟-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-3-甲基-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-酮：向1B(375mg,0.910mmol)和26C(181mg,0.700mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液中加入Cs2CO3(525mg,1.61mmol)。将反应混合物加热至55℃并保持19h。加入另外的1B(40mg,0.10mmol)，然后将反应混合物在70℃搅拌1h。将反应混合物用EtOAc稀释，用水和盐水进行洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。经由硅胶色谱进行纯化，得到期望的产物(胶状物,248mg,76％产率)。LCMSC24H26F4N2O3：分析计算值466.468，实测值[M+H]467.3。
26E.2-((2,3-反式,3,4-反式)-1-(4-((1-(2-氟-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-3-甲基-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)乙酸乙酯：在-78℃向26D(140mg,0.300mmol)在THF(2mL)中的溶液中加入三乙基硼氢化锂(1M在THF中的溶液,1.2mL,1.2mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌。2.5h后加入另外的三乙基硼氢化锂(1M在THF中的溶液,1.2mL,1.2mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌6h30min。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(3mL)淬灭，温热至0℃，然后滴加30％H2O2水溶液(1.5mL)。将反应混合物在0℃搅拌20min，然后用EtOAc稀释。将有机液体用NaHCO3水溶液、水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，通过硅胶垫，然后将该垫用EtOAc进行淋洗。将有机层浓缩，得到粗制的(3,4-反式)-1-(4-((1-(2-氟-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-3-甲基-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-醇，将其直接用于下一反应中。向60％NaH(66.2mg,1.66mmol)在THF(2mL)中的溶液中滴加膦酰基乙酸三乙酯(triethylphosphonoacetate)(0.36mL,1.8mmol)。将反应混合物在室温搅拌30min。加入(3,4-反式)-1-(4-((1-(2-氟-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-3-甲基-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-醇在THF(1mL)中的溶液。将反应混合物在65℃搅拌18h，然后在70℃搅拌1h。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭，用EtOAc稀释，用水和盐水进行洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。经由硅胶色谱进行纯化，得到26E(粘性油状物,64mg,40％产率)。LCMSC28H34F4N2O4：分析计算值538.574，实测值[M+H]539.3。
实施例26,异构体1和异构体2：向26E(64mg,0.12mmol)在THF(4mL)和MeOH(2mL)中的溶液中加入1NLiOH水溶液(0.96mL,0.96mmol)。将反应混合物在室温搅拌6h。将混合物浓缩，冷却至0℃，用1NHCl水溶液酸化，然后用EtOAc萃取。将萃取物干燥(MgSO4)并浓缩。将异构体经由手性SFC进行分离，得到产物，其为单一异构体。实施例26,异构体1(浅棕色固体,31mg,43％产率)。LC-MSC26H30F4N2O4：分析计算值510.521，实测值[M+H]511.2。1HNMR(400MHz，乙腈-d3)δ7.92(m,1H),7.73(d,2H),7.31(m,1H),7.14(d,2H),7.04(m,1H),4.82(s,1H),4.09-3.62(m,10H),3.31(m,1H),3.05(m,1H),2.81-2.62(m,4H),2.34(m,2H),1.33(m,4H)。分析型HPLC：8.4min，HI：95％。hGPR40EC50＝220nM。hGPR40IP1EC50＝140nM。实施例26,异构体2(浅棕色固体,28mg,38％产率)。LC-MSC26H30F4N2O4：分析计算值510.521，实测值[M+H]511.2。1HNMR(400MHz，乙腈-d3)δ7.92(m,1H),7.73(d,2H),7.31(m,1H),7.14(d,2H),7.04(m,1H),4.82(s,1H),4.09-3.62(10H,m),3.31(m,1H),3.05(m,1H),2.81-2.62(m,4H),2.34(m,2H),1.33(m,4H)。分析型HPLC：RT＝8.4min，HI：96％。hGPR40EC50＝8400nM。
实施例27,异构体1和异构体2
2-((2R,4R)-1-(4-(((3,4-反式)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)乙酸,HCl
27A.4-溴-5-氯吡啶-2-胺：在-20℃向4-溴吡啶-2-胺(30.0g,173mmol)在DMF(350mL)中的搅拌溶液中加入1-氯吡咯烷-2,5-二酮(24.3g,182mmol)。将反应混合物在室温搅拌24h。将反应混合物倾入冷的1MNaOH水溶液(300mL)中并用Et2O(2x400mL)进行萃取。将合并的萃取物用水(3x200mL)、盐水(200mL)进行洗涤，以Na2SO4干燥，过滤，然后浓缩。将粗物质从CH2Cl2中进行重结晶，得到27A，其为红色固体(22.0g,106mmol,61％产率)。LC-MSC5H4BrClN2：分析计算值205.93，实测值[M+H]206.9。
27B.4-溴-5-氯-2-甲氧基吡啶：在0℃向MeOH(390mL)中加入TMS-Cl(49.0mL,386mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌30min。向该溶液中加入27A(20.0g,96.0mmol)。将反应混合物搅拌15min，然后在室温向混合物中加入NaNO2(2.74g,39.8mmol)。将反应混合物在50℃搅拌3h。浓缩反应混合物。将残余物用EtOAc稀释，然后用1NNaOH水溶液碱化至pH＝11-13并用EtOAc进行萃取(3x)。将合并的有机层浓缩。通过从MeOH和水中重结晶进行纯化，得到27B，其为白色针状物(18.0g,81.0mmol,84％产率)。LC-MSC6H5BrClNO：分析计算值220.92，实测值[M+H]223.9。
27C.(3,4-顺式)-1-苄基-3-甲基哌啶-4-醇：在-78℃向1-苄基-3-甲基哌啶-4-酮(24.8g,122mmol)在THF(102mL)中的溶液中滴加1ML-Selectride(183mL,183mmol)在THF中的溶液。将反应混合物在-78℃搅拌1h30min。相继加入EtOH(22mL)、水(55mL)和1MNaOH水溶液(55mL)。将反应混合物温热至0℃，然后滴加30％H2O2水溶液(55mL)。移开冷浴并将反应混合物在室温搅拌2h。将反应混合物用EtOAc稀释并弃去不可溶的白色固体。将有机层用饱和NaHCO3水溶液和盐水进行洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩，得到粗产物，其为油状物。经由硅胶色谱进行纯化，得到27C，其为白色固体(22.2g,88％产率)。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.40-7.20(m,5H),3.84(s,1H),3.55(s,2H),2.60-1.73(m,7H),0.97(d,3H)。
27D.(3,4-顺式)-1-苄基-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基哌啶：在0℃向27C(21.86g,106.5mmol)和NEt3(44.5mL,320mmol)在CH2Cl2(107mL)中的溶液中加入TBSOTf(29.4mL,128mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1h。向反应混合物中慢慢加入饱和NaHCO3水溶液(180mL)。将混合物浓缩，用EtOAc稀释，用水和盐水进行洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。经由硅胶色谱进行纯化，得到27D，其为油状物(31.48g,92％产率)。LC-MSC19H33NOSi：分析计算值319.56，实测值[M+H]320.3。
27E.(3,4-顺式)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基哌啶：将27D(15.7g,49.3mmol)和10％Pd/C(3.15g)在MeOH(493mL)中的混合物在室温在H2(1大气压)下搅拌24h。将混合物经过滤并将滤液浓缩，得到27E(11.3g,100％产率)。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ3.80(s,1H),2.90(m,1H),2.70-2.50(m,4H),1.60-1.50(m,3H),0.86(s,9H),0.80(d,3H),0.00(s,6H)。
27F.4-((3,4-顺式)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基哌啶-1-基)-5-氯-2-甲氧基吡啶：将27B(9.70g,43.6mmol)、27E(10.0g,43.6mmol)和K2CO3(12.0g,87.0mmol)在DMSO(14.5mL)中的混合物在110℃剧烈搅拌过夜。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层用水和盐水进行洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。经由硅胶色谱进行纯化，得到27F，其为油状物(14.3g,77％产率)。LC-MSC18H31ClN2O2Si：分析计算值370.18，实测值[M+H]371.2。
27G.(3,4-顺式)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-醇：向27F(10.0g,27.0mmol))在THF(27mL)中的溶液中加入1MTBAF在THF中的溶液(81mL,81mmol)。将反应混合物在23℃搅拌16h。向反应混合物中慢慢加入饱和NaHCO3水溶液(100mL)。将混合物用EtOAc(2x100mL)萃取，将合并的有机萃取物用水(50mL)和盐水(50mL)进行洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，然后浓缩。经由硅胶色谱进行纯化，得到27G，其为白色泡沫状物(7.00g,99％产率)。LC-MSC12H17ClN2O2：分析计算值256.10，实测值[M+H]257.0。
27H.2-((2R,4R)-1-(4-(((3,4-反式)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)乙腈：向1N(84mg,0.31mmol)和27G(88mg,0.34mmol)在THF(104μL)中的溶液中加入Ph3P(114mg,0.440mmol)。然后将反应容器降至超声浴中并进行超声处理若干分钟(使其混合物)，得到澄明且高粘性溶液。当进行超声处理时，向反应混合物中滴加DEAD(59μL,0.37mmol)并将反应混合物进行超声处理120min。向反应混合物中慢慢加入饱和NaHCO3水溶液(10mL)。然后将混合物用EtOAc(2x10mL)萃取，将合并的有机萃取物用水(20mL)和盐水(20mL)进行洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，然后浓缩。通过硅胶色谱进行纯化，得到27H，其为白色泡沫状物(86mg,0.17mmol,54％产率)。LC-MSC25H28ClF3N4O2：分析计算值508.18，实测值[M+H]509.1。
实施例27,异构体1和异构体2：在室温向27H(86mg,0.17mmol)在EtOH(1.7mL)中的搅拌溶液中加入6NKOH水溶液(560μL,3.38mmol).将反应混合物在室温搅拌1h。在0℃加入3NHCl水溶液(0.4mL)，然后将反应混合物温热至室温。蒸发溶剂并将残余物溶于CH3CN中，过滤，然后浓缩。通过反相制备型HPLC进行纯化，得到非对映异构体混合物。将非对映异构体通过手性SFC进行分离，得到实施例27,异构体1和异构体2，其为单一异构体。实施例27,异构体1(白色固体，25mg)。LC-MSC25H29ClF3N3O4：分析计算值527.18，实测值[M+H]528.0。1HNMR(400MHz，乙腈-d3)δ8.00(s,1H),6.98-6.88(m,2H),6.78-6.67(m,2H),6.38(s,1H),4.18(d,J＝7.0Hz,1H),3.87(s,3H),3.59-3.48(m,4H),3.25-3.12(m,1H),2.95-2.85(m,1H),2.80(dd,J＝15.9,2.9Hz,1H),2.74-2.58(m,2H),2.26(dd,J＝15.8,9.8Hz,2H),2.20-2.08(m,3H),1.76-1.66(m,1H),1.11(d,J＝4.0Hz,3H).HPLC:RT＝9.1min，HI：95％。hGPR40EC50＝440nM。实施例27,异构体2(白色固体，25mg)。LC-MSC25H29ClF3N3O4：分析计算值527.18，实测值[M+H]528.0。1HNMR(400MHz，乙腈-d3)δ8.00(s,1H),6.99-6.89(m,2H),6.78-6.65(m,2H),6.38(s,1H),4.24-4.13(m,1H),3.87(s,3H),3.62-3.48(m,4H),3.26-3.11(m,1H),2.96-2.86(m,1H),2.80(dd,J＝15.8,3.0Hz,1H),2.74-2.58(m,2H),2.26(dd,J＝15.8,9.8Hz,2H),2.21-2.11(m,3H),1.77-1.66(m,1H),1.11(d,J＝4.0Hz,3H).HPLC:RT＝9.2min，HI：95％。hGPR40EC50＝130nM。
实施例28,异构体1和异构体2
2-((2R,4R)-1-(4-(((3,4-反式)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)乙酸,HCl
28A.4-((三甲基甲硅烷基)氧基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸苄酯：向4-氧代哌啶-1-甲酸苄酯(1.27g,5.44mmol)在DMF(4mL)中的溶液中加入TMS-Cl(0.83mL,6.5mmol)，接着加入NEt3(1.52mL,10.9mmol)。将所得非均质混合物温热至80℃并搅拌16h。将经冷却的混合物用己烷(50mL)稀释，用饱和NaHCO3(30mL)与盐水(30mL)进行洗涤，以MgSO4干燥，过滤，然后浓缩，得到28A(1.50g,4.91mmol,90％产率)，其为澄明油状物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.22-7.08(m,5H),4.98-4.94(m,2H),4.60(br.s,1H),3.77(q,J＝2.3Hz,2H),3.42(t,J＝5.6Hz,2H),1.94(br.s,2H),0.04-0.04(m,9H)。
28B.3-氟-4-氧代哌啶-1-甲酸苄酯：在室温，历时10min，向28A(1.52g,4.98mmol)在CH3CN(31.1mL)中的溶液中逐份加入(2.12g,5.97mmol)。将混合物搅拌2h，然后浓缩至干并在EtOAc与盐水之间进行分配。将水层用EtOAc萃取，将合并的有机层用盐水进行洗涤，以MgSO4干燥，过滤，然后浓缩，得到28B(1.20g,4.78mmol,96％产率)，其为固体。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.51-7.30(m,5H),5.27-5.16(m,2H),4.97-4.70(m,1H),4.47(br.s,1H),4.33-4.18(m,1H),3.59-3.28(m,2H),2.72-2.41(m,2H)。
28C.3-氟-4-羟基哌啶-1-甲酸苄酯：向28B(880mg,3.50mmol)在MeOH(7mL)中的溶液中慢慢加入NaBH4(130mg,3.50mmol)。然后向反应混合物中慢慢加入10％KHSO4水溶液(10mL)。然后将混合物用EtOAc(2x30mL)进行萃取，将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤，然后浓缩，得到28C(870mg,3.44mmol,98％产率)。LC-MSC13H16FNO3：分析计算值253.27，实测值[M+H]254.2。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.47-7.27(m,5H),5.13(s,2H),4.75-4.52(m,1H),4.07-3.68(m,3H),3.61-3.04(m,2H),2.22(d,J＝5.0Hz,1H),1.93-1.63(m,2H)。
28D.4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸苄酯：在0℃向28C(410mg,1.62mmol)在CH2Cl2(1.62mL)和NEt3(670μL,4.86mmol)中的溶液中加入TBSOTf(390μL,1.70mmol)。1h后，向反应混合物中慢慢加入饱和NaHCO3水溶液(10mL)。将混合物用EtOAc(2x30mL)进行萃取，将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤，然后浓缩，得到28D(450mg,1.22mmol,76％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.36-7.20(m,5H),5.05(s,2H),4.43-4.22(m,1H),4.07-3.96(m,1H),3.88-3.62(m,2H),3.59-3.24(m,2H),1.75-1.50(m,2H),0.84(s,9H),0.02-0.05(m,6H)。
28E.4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-氟哌啶：将28D(440mg,1.20mmol)和10％Pd/C(127mg,0.120mmol)在MeOH(12mL)中的混合物用H2进行吹扫30min，然后在H2(1大气压)下在室温搅拌1h。将混合物经过滤，用EtOAc(30mL)和MeOH(30mL)进行洗涤，然后浓缩，得到28E(270mg,1.16mmol,97％产率)，其为澄明油状物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.50-4.27(m,1H),3.97-3.77(m,1H),3.19-3.05(m,1H),2.93(ddd,J＝13.1,6.3,4.1Hz,1H),2.82-2.65(m,2H),2.62-2.46(m,1H),1.73-1.50(m,2H),0.88(s,9H),0.00(d,J＝3.8Hz,6H)。
28F.4-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-氟哌啶-1-基)-5-氯-2-甲氧基吡啶：将28E(194mg,0.830mmol)、27B(185mg,0.830mmol)和SPhos预催化剂(6.0mg,8.3μmol)在THF(1.7mL)中的混合物用氩气进行吹扫，然后加入1MLHMDS在THF中的溶液(1.0mL,1.0mmol)。将反应混合物加热至70℃并保持2h，然后冷却至室温。向反应混合物中慢慢加入饱和NaHCO3水溶液(10mL)。然后将混合物用EtOAc(2x10mL)进行萃取，将合并的有机萃取物用水(20mL)和盐水(20mL)进行洗涤，干燥(Na2SO4),过滤，然后浓缩。通过硅胶色谱进行纯化，得到28F(182mg,0.490mmol,58％产率)。LC-MSC17H28ClFN2O2Si：分析计算值374.16，实测值[M+H]374.9。
28G.1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氟哌啶-4-醇：向28F(192mg,0.510mmol)在THF(1.0mL)中的溶液中加入TBAF(610μL,0.61mmol)。将反应混合物在23℃搅拌2h。向反应混合物中慢慢加入饱和NaHCO3水溶液(10mL)。然后将混合物用EtOAc(2x10mL)进行萃取，将合并的有机萃取物用水(20mL)和盐水(20mL)进行洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，然后浓缩。通过硅胶色谱进行纯化，得到28G(110mg,0.420mmol,82％产率)，其为白色泡沫状物。LC-MSC11H24ClFN2O2：分析计算值260.07，实测值[M+H]261.0。
28H.2-((2R)-1-(4-(((3,4-反式)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-氟哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)乙腈：向1N(125mg,0.460mmol)和28G(110mg,0.420mmol)在THF(1.4mL)中的溶液中加入Ph3P(155mg,0.590mmol)。然后将反应容器降入超声浴中并进行超声处理若干分钟(使其混合)，得到澄明且高粘性的溶液。当进行超声处理时，向反应混合物中滴加DEAD(80μL,0.51mmol)，然后将反应混合物进行超声处理6h。向反应混合物中慢慢加入饱和NaHCO3水溶液(10mL)。然后将混合物用EtOAc(2x10mL)进行萃取，将合并的有机萃取物用水(20mL)和盐水(20mL)进行洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，然后浓缩。通过硅胶色谱进行纯化，得到28H，其为白色泡沫状物(116mg,0.230mmol,54％产率)。LC-MSC24H25ClF4N4O2：分析计算值512.16，实测值[M+H]513.0。
实施例28异构体1和异构体2：在室温向28H(110mg,0.21mmol)在EtOH(2.1mL)中的搅拌溶液中加入6NKOH水溶液(710μL,4.29mmol)。将反应混合物在120℃搅拌2h。通过真空除去EtOH，在0℃加入3NHCl水溶液(2mL)，然后将反应混合物温热至室温。蒸发溶剂，将残余物溶于CH3CN中，然后过滤。通过反相制备型HPLC进行纯化，得到非对映异构体混合物。将非对映异构体通过手性SFC进行分离，得到实施例28,异构体1和异构体2，其为单一异构体。实施例28,异构体1(黄色固体,24mg)。LC-MSC24H26ClF4N3O4：分析计算值531.16，实测值[M+H]532.0。1HNMR(400MHz，乙腈-d3)δ8.03(s,1H),6.98(d,J＝9.0Hz,2H),6.71(d,J＝9.0Hz,2H),6.42(s,1H),4.90-4.66(m,1H),4.50-4.33(m,1H),4.27-4.15(m,1H),3.87(s,3H),3.74(dddd,J＝16.4,12.4,4.1,1.5Hz,1H),3.58-3.48(m,2H),3.43(dddd,J＝10.3,8.1,4.0,2.0Hz,1H),3.25-3.12(m,2H),3.03(ddd,J＝12.4,9.4,3.0Hz,1H),2.81(dd,J＝15.8,3.0Hz,1H),2.63(ddd,J＝13.4,9.3,7.7Hz,1H),2.30-2.19(m,2H),2.06-1.99(m,1H),1.90-1.79(m,1H)。HPLC:RT＝10.0min，HI：100％。hGPR40EC50＝330nM。实施例28(异构体2，黄色固体，24mg)。LC-MSC24H26ClF4N3O4：分析计算值531.16，实测值[M+H]532.0。1HNMR(400MHz，乙腈-d3)δ8.03(s,1H),6.98(d,J＝9.0Hz,2H),6.71(d,J＝9.0Hz,2H),6.42(s,1H),4.88-4.68(m,1H),4.48-4.35(m,1H),4.25-4.14(m,1H),3.89-3.85(m,3H),3.79-3.67(m,1H),3.60-3.49(m,2H),3.47-3.39(m,1H),3.18(dt,J＝12.5,7.4Hz,2H),3.04(ddd,J＝12.4,9.4,3.0Hz,1H),2.81(dd,J＝15.8,3.0Hz,1H),2.63(ddd,J＝13.3,9.3,7.5Hz,1H),2.31-2.20(m,2H),2.05-1.99(m,1H),1.89-1.80(m,1H).HPLC:RT＝10.0min，HI：100％。hGPR40EC50＝210nM。
实施例29
2-((2R,4R)-1-(4-((1-(4-乙基-2-氟-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲氧基吡咯烷-2-基)乙酸,TFA
遵循实施例23的程序由甲基溴化镁和23D制备实施例29(白色固体，6mg)。LC-MSC27H35FN2O5：分析计算值486.60，实测值[M+H]487.1。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.06(d,J＝11.9Hz,2H),6.94(d,J＝8.8Hz,2H),6.79(d,J＝8.8Hz,2H),4.57(br.s,1H),4.15(br.s,2H),3.92(s,4H),3.63(d,J＝10.6Hz,6H),3.50-3.29(m,6H),2.99-2.62(m,4H),2.58-2.42(m,2H),2.41-2.26(m,1H),2.19(d,J＝15.2Hz,3H),1.29(t,J＝1.0Hz,3H)。分析型HPLC：7.44min，HI：96.4％。hGPR40EC50＝1100nM。
实施例30
2-((2R,4R)-1-(4-((1-(2-氟-4-异丁基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲氧基吡咯烷-2-基)乙酸,TFA
遵循实施例23的程序由异丙基氯化镁和23D制备实施例30(白色固体，6mg)。LC-MSC29H39FN2O5：分析计算值514.60，实测值[M+H]515.0。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.17-7.08(m,1H),7.07-7.00(m,1H),6.96(br.s,4H),4.59(br.s,1H),4.19(br.s,2H),3.93(s,3H),3.71(br.s,3H),3.55-3.44(m,J＝12.1Hz,1H),3.39(s,5H),2.94-2.86(m,1H),2.80(d,J＝8.6Hz,1H),2.67(d,J＝7.3Hz,2H),2.49(d,J＝11.4Hz,3H),2.27-2.11(m,J＝8.8Hz,3H),2.06-1.94(m,1H),0.97(d,J＝6.6Hz,6H)。分析型HPLC：RT＝9.2min，HI：99％。hGPR40EC50＝840nM。
实施例31
2-((2R,4R)-1-(4-((1-(2-乙基-6-氟-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲氧基吡咯烷-2-基)乙酸,TFA
遵循实施例32的程序由甲基溴化镁制备实施例31(灰白色固体,14mg)。LC-MSC27H35FN2O5：分析计算值486.60，实测值[M+H]486.9。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.20-7.04(m,5H),7.04-6.94(m,J＝8.8Hz,3H),4.34-4.07(m,3H),4.00-3.84(m,2H),3.81(s,4H),3.69-3.54(m,J＝6.1Hz,1H),3.37(s,4H),3.32-2.96(m,4H),2.96-2.59(m,6H),2.28-2.07(m,3H),1.88(br.s,1H),1.11(t,J＝7.5Hz,3H)。分析型HPLC：RT＝9.3min，HI：99％。hGPR40EC50＝1100nM。
实施例32
2-((2R,4R)-1-(4-((1-(2-苄基-6-氟-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲氧基吡咯烷-2-基)乙酸,TFA
遵循实施例23的程序由2,3-二氟-6-甲氧基苯甲醛制备实施例32(白色固体，5mg)。LC-MSC32H37FN2O5：分析计算值548.60，实测值[M+H]548.9。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.29(d,J＝8.6Hz,3H),7.23-7.16(m,4H),7.15-7.09(m,J＝6.8,6.8Hz,2H),6.99(d,J＝8.8Hz,4H),6.95-6.85(m,2H),6.75-6.65(m,1H),4.30-4.11(m,5H),3.93(d,J＝11.9Hz,1H),3.79(s,3H),3.67-3.59(m,J＝12.1,6.1Hz,1H),3.36(s,3H),3.18(br.s,1H),2.91-2.81(m,J＝7.1Hz,3H),2.80-2.67(m,J＝14.4,7.2,7.2Hz,2H),2.24-2.12(m,J＝13.8,7.7,2.8Hz,1H),2.10-1.83(m,3H),1.74(br.s,2H)。分析型HPLC：RT＝9.6min，HI：98％。hGPR40EC50＝1700nM。
实施例33,异构体1和异构体2
2-((2R,4R)-1-(4-(((3,4-反式)-1-(5-乙氧基-2-氟苯基)-3-乙基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)乙酸,HCl
33A.1-苄基-3-乙基-4-氧代哌啶-3-甲酸乙酯：向1-苄基-4-氧代哌啶-3-甲酸乙酯(1.00g,3.83mmol)在CH3CN(9.6mL)中的溶液中加入1MKOtBu(5.7mL,5.7mmol)在THF中的溶液和碘乙烷(0.031mL,0.38mmol)。将反应混合物在60℃搅拌过夜。将反应混合物倾入饱和NH4Cl水溶液中并用EtOAc进行萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，然后浓缩，得到33A(0.900g,3.11mmol,81％产率)，其为无色油状物。LC-MSC17H23NO3：分析计算值289.1，实测值[M+H]290.0。
33B.1-苄基-3-乙基哌啶-4-酮：将具有33A(800mg,2.76mmol)的密封小瓶中加入6NHCl水溶液(8.0mL,48mmol)。将反应混合物加热至100℃并保持16h。将反应混合物倾入5NNaOH水溶液在冰水中的溶液中，然后加入另外的5NNaOH水溶液直至pH～8并将产物用EtOAc进行萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，然后浓缩。将粗产物通过硅胶色谱进行纯化，得到无色油状物，其为33B(0.31g,1.4mmol,52％产率)。LC-MSC14H19NO：分析计算值217.1，实测值[M+H]218.0。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.27(s,5H),3.64-3.31(m,2H),3.02-2.70(m,2H),2.53-2.39(m,2H),2.34-2.25(m,2H),2.18(dd,J＝11.0,9.5Hz,1H),1.39-0.98(m,2H),0.79(t,J＝7.5Hz,3H)。
33C.1-苄基-3-乙基-1-甲基-4-氧代哌啶-1-鎓碘化物：向33B(0.46g,2.1mmol)在丙酮(2.1mL)中的溶液中加入MeI(0.16mL,2.6mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。除去溶剂并将粗物质浓缩，得到浅黄色泡沫状物，其为33C(0.58g,1.6mmol,76％产率)。
33D.1-(5-乙氧基-2-氟苯基)-3-乙基哌啶-4-酮：向43E(100mg,0.644mmol)在EtOH(1.3mL)和水(0.6mL)中的溶液中加入33C(301mg,0.838mmol)和K2CO3(13mg,0.097mmol)。将反应混合物加热至100℃并保持过夜。将反应混合物倾入水中并用CH2Cl2进行萃取。将有机层用盐水洗涤，以Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱进行纯化，得到无色油状物，其为33D(155mg,0.584mmol,91％产率)。LC-MSC15H20FNO2：分析计算值265.1，实测值[M+H]266.0。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ6.95(dd,J＝12.1,8.8Hz,1H),6.53(dd,J＝7.4,3.0Hz,1H),6.44(dt,J＝8.8,3.2Hz,1H),4.14-3.88(m,2H),3.74-3.48(m,2H),3.25-3.11(m,1H),2.92(dd,J＝11.8,9.4Hz,1H),2.69(dddd,J＝14.2,10.0,5.8,1.4Hz,1H),2.60-2.40(m,2H),2.07-1.77(m,1H),1.46-1.29(m,4H),1.04-0.83(m,3H)。
33E.1-(5-乙氧基-2-氟苯基)-3-乙基哌啶-4-醇：向在冰浴中的33D(0.510g,1.92mmol)在MeOH(7.7mL)中的溶液中加入NaBH4(0.084g,2.2mmol)。1h后，将反应混合物用1.5MK2HPO4水溶液淬灭，然后浓缩除去MeOH。将混合物用水稀释并用CH2Cl2进行萃取。将有机层用盐水进行洗涤，干燥(Na2SO4)，然后浓缩。将粗产物溶于EtOAc中并经硅胶垫过滤。将产物通过硅胶色谱进行纯化，分出非对映异构体，其为无色油状物。(3,4-顺式)-33E(180mg,0.673mmol,35％产率)。LC-MSC15H22FNO2：分析计算值267.1，实测值[M+H]268.0。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.90(dd,J＝12.1,8.8Hz,1H),6.55(dd,J＝7.3,3.0Hz,1H),6.39(dt,J＝8.8,3.2Hz,1H),4.08-3.85(m,3H),3.31-2.96(m,3H),2.82(t,J＝11.0Hz,1H),2.02-1.72(m,3H),1.59-1.33(m,5H),0.99(t,J＝7.5Hz,3H).(3,4-反式)-33E(215mg,0.804mmol,42％产率)。LC-MSC15H22FNO2：分析计算值267.1，实测值[M+H]268.0。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.91(dd,J＝12.4,8.8Hz,1H),6.51(dd,J＝7.3,3.0Hz,1H),6.40(dt,J＝8.8,3.1Hz,1H),3.98(q,J＝6.9Hz,2H),3.59-3.31(m,3H),2.73(td,J＝11.6,2.8Hz,1H),2.42(dd,J＝11.7,10.2Hz,1H),2.14-1.94(m,1H),1.91-1.68(m,2H),1.66-1.52(m,1H),1.48-1.13(m,4H),0.98(t,J＝7.6Hz,3H)。
遵循实施例43的程序由(3,4-顺式)-33E和1O制备实施例33,异构体1和异构体2，其为单一异构体。将异构体通过手性SFC进行分离。实施例33,异构体1(米色固体,17.0mg)。LC-MSC28H34F4N2O4：分析计算值538.6，实测值[M+H]539.0。1HNMR(500MHz，乙腈-d3)δ7.96-7.67(m,3H),7.30(dd,J＝11.7,9.2Hz,1H),7.22-7.13(m,2H),7.05(dt,J＝9.1,3.4Hz,1H),4.51-4.34(m,1H),4.33-4.24(m,1H),4.06(qd,J＝7.0,1.1Hz,2H),3.95-3.82(m,1H),3.81-3.65(m,3H),3.62-3.53(m,1H),3.50-3.43(m,1H),3.35-3.09(m,2H),2.91(dd,J＝16.8,8.5Hz,1H),2.81(d,J＝5.8Hz,1H),2.73(dd,J＝16.8,4.7Hz,1H),2.47-2.37(m,2H),2.31(dd,J＝13.3,5.9Hz,1H),2.12-1.99(m,3H),1.43-1.25(m,3H),1.13-0.99(m,3H)。分析型HPLCRT＝12.9min，HI：100％。hGPR40EC50＝1900nM。实施例33,异构体2(米色固体,18.0mg)。LC-MSC28H34F4N2O4：分析计算值538.6，实测值[M+H]539.0。1HNMR(500MHz，乙腈-d3)δ7.89-7.67(m,3H),7.30(dd,J＝11.8,9.4Hz,1H),7.20-7.10(m,2H),7.05(dt,J＝9.2,3.2Hz,1H),4.51-4.38(m,1H),4.29(dd,J＝13.1,7.0Hz,1H),4.06(q,J＝7.1Hz,2H),3.88(dt,J＝12.2,7.8Hz,1H),3.82-3.74(m,2H),3.70(dd,J＝12.0,2.9Hz,1H),3.62-3.53(m,1H),3.50-3.43(m,1H),3.37-3.10(m,2H),2.91(dd,J＝16.8,8.3Hz,1H),2.81(d,J＝3.3Hz,1H),2.73(dd,J＝16.8,4.4Hz,1H),2.46-2.35(m,2H),2.31(dd,J＝13.3,5.9Hz,1H),2.11-2.00(m,3H),1.43-1.28(m,3H),1.13-1.03(m,3H)。分析型HPLC：RT＝12.9min，HI：100％。hGPR40EC50＝430nM。
实施例34,异构体1和异构体2
2-((2R,4R)-1-(4-(((3,4-反式)-1-(5-乙氧基-2-氟苯基)-3-异丙基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)乙酸,HCl
遵循实施例33的程序由异丙基溴制备实施例34,异构体1和异构体2，其为单一异构体。实施例34,异构体1(米色固体,30.0mg)。LC-MSC29H36F4N2O4：分析计算值552.3，实测值[M+H]553.1。1HNMR(400MHz，乙腈-d3)δ8.00-7.77(m,1H),7.67-7.49(m,2H),7.29-7.17(m,1H),7.14-7.00(m,2H),6.97-6.76(m,1H),4.65-4.45(m,1H),4.29-4.17(m,1H),4.12-3.97(m,3H),3.74-3.49(m,5H),3.43-3.24(m,1H),2.98-2.90(m,1H),2.88-2.76(m,1H),2.74-2.57(m,2H),2.46-2.30(m,2H),2.28-2.16(m,2H),2.12-2.03(m,1H),1.37(t,J＝6.9Hz,3H),1.04-0.95(d,J＝7.1Hz,3H),0.91-0.82(d,J＝7.1Hz,3H)。分析型HPLC：RT＝13.2min，HI：100％。hGPR40EC50＝6800nM。实施例34,异构体2(米色固体,26.0mg)。LC-MSC29H36F4N2O4：分析计算值552.3，实测值[M+H]553.1。1HNMR(400MHz，乙腈-d3)δ7.89-7.78(m,1H),7.68-7.56(m,2H),7.27-7.17(m,1H),7.11(d,J＝9.3Hz,2H),6.99-6.84(m,1H),4.62-4.47(m,1H),4.29-4.15(m,1H),4.05(q,J＝7.1Hz,3H),3.74-3.53(m,5H),3.45-3.30(m,1H),3.04-2.90(m,1H),2.86(d,J＝4.3Hz,1H),2.77-2.62(m,2H),2.45-2.32(m,2H),2.29-2.17(m,2H),2.12-2.03(m,1H),1.37(t,J＝6.9Hz,3H),0.99(d,J＝7.1Hz,3H),0.89(d,J＝7.1Hz,3H)。分析型HPLC：RT＝13.2min，HI：100％。hGPR40EC50＝290nM。
实施例35,异构体1和异构体2
2-((2R,4R)-1-(4-(((3,4-反式)-1-(5-乙氧基-2-氟苯基)-3-异丁基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)乙酸,HCl
遵循实施例33的程序由异丁基溴制备实施例35,异构体1和异构体2，其为单一异构体。实施例35,异构体1(无色泡沫状物,2.8mg)。LC-MSC30H38F4N2O4：分析计算值566.6，实测值[M+H]567.3。1HNMR(400MHz，乙腈-d3)δ6.99-6.91(m,1H),6.91-6.85(m,2H),6.68(d,J＝9.0Hz,2H),6.52(dd,J＝7.5,3.1Hz,1H),6.43(d,J＝8.8Hz,1H),4.22-4.07(m,1H),3.98(q,J＝6.9Hz,2H),3.94-3.85(m,1H),3.48(dd,J＝8.4,1.5Hz,2H),3.45-3.38(m,1H),3.35-3.26(m,1H),3.22-3.06(m,1H),2.88-2.70(m,3H),2.58(dd,J＝12.2,8.7Hz,3H),2.14-2.05(m,2H),1.71(br.2H),1.52(m,1H),1.33(t,J＝6.9Hz,3H),1.29-1.20(m,2H),0.91(dd,J＝6.5,3.2Hz,6H)。分析型HPLC：RT＝13.8min，HI：98.8％。hGPR40EC50＝1800nM。实施例35,异构体2(无色泡沫状物,3.4mg)。LC-MSC30H38F4N2O4：分析计算值566.6，实测值[M+H]567.3。1HNMR(400MHz，乙腈-d3)δ6.98-6.92(m,1H),6.92-6.85(m,2H),6.73-6.63(m,2H),6.53(dd,J＝7.5,3.1Hz,1H),6.43(d,J＝8.8Hz,1H),4.20-4.09(m,1H),3.98(q,J＝7.0Hz,2H),3.95-3.89(m,1H),3.49(dd,J＝8.3,1.9Hz,2H),3.46-3.38(m,1H),3.36-3.27(m,1H),3.24-3.08(m,1H),2.91-2.80(m,1H),2.79-2.73(m,1H),2.65-2.52(m,3H),1.71(d,J＝5.3Hz,3H),1.53(d,J＝11.4Hz,2H),1.33(t,J＝7.0Hz,3H),1.30-1.22(m,2H),0.91(dd,J＝6.5,3.2Hz,6H)。分析型HPLC：RT＝13.73min，HI：96.1％。hGPR40EC50＝330nM。hGPR40IP1EC50＝17nM。
实施例36,异构体1和异构体2
2-((2R,4R)-1-(4-(((3,4-反式)-3-苄基-1-(5-乙氧基-2-氟苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)乙酸,HCl
遵循实施例33的程序由苄基溴制备实施例36,异构体1和异构体2,HCl。实施例36,异构体1(米色固体,42mg)。LC-MSC33H36F4N2O4：分析计算值600.3，实测值[M+H]601.3。1HNMR(400MHz，乙腈-d3)δ7.39(br.s,2H),7.32-7.25(m,2H),7.25-7.16(m,3H),7.11-7.00(m,3H),6.69(d,J＝9.9Hz,1H),4.36-4.25(m,1H),4.24-4.16(m,1H),4.02-3.93(m,2H),3.92-3.81(m,1H),3.65(s,1H),3.52(d,J＝12.1Hz,2H),3.37(d,J＝12.1Hz,2H),3.18(d,J＝9.9Hz,1H),3.12-3.00(m,1H),2.82(d,J＝4.0Hz,2H),2.74-2.56(m,4H),2.33(d,J＝11.0Hz,2H),2.25-2.06(m,2H),1.33(t,J＝6.9Hz,3H)。分析型HPLC：RT＝10.9min，HI：97.2％。hGPR40EC50＝6000nM。实施例36,异构体2(米色固体,28mg)。LC-MSC33H36F4N2O4：分析计算值600.3，实测值[M+H]601.3。1HNMR(400MHz，乙腈-d3)δ7.34-7.25(m,2H),7.24-7.18(m,3H),7.12(br.s,2H),7.02-6.94(m,3H),6.93-6.81(m,1H),6.56(d,J＝8.8Hz,1H),4.19(dd,J＝8.5,3.2Hz,2H),3.95(q,J＝6.9Hz,2H),3.72(d,J＝7.9Hz,1H),3.59(t,J＝10.2Hz,1H),3.48-3.25(m,3H),3.22-3.04(m,2H),2.95-2.75(m,2H),2.72-2.54(m,3H),2.48(br.s,1H),2.35-2.19(m,2H),2.16-2.06(m,2H),1.32(t,J＝7.0Hz,3H)。分析型HPLC：RT＝10.9min，HI：95.9％。hGPR40EC50＝740nM。
实施例37
2-((2R,4R)-1-(6-((1-(2-氟-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)吡啶-3-基)-4-甲氧基吡咯烷-2-基)乙酸,HCl
37A.N-(1-(2-氟-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-N-甲基-5-硝基吡啶-2-胺：向9B(0.390g,1.64mmol)和Cs2CO3(1.60g,4.91mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入2-氟-5-硝基吡啶(0.465g,3.27mmol)。将反应混合物加热至100℃并保持1.5h。将反应混合物冷却至室温，用水淬灭，用EtOAc萃取，用水和盐水进行洗涤，干燥(Na2SO4)，然后浓缩。将粗产物通过硅胶色谱进行纯化，得到37A(430mg,1.19mmol,73％产率)，其为无色油状物。LC-MSC18H21FN4O3：分析计算值360.38，实测值[M+H]361.0。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.05(d,J＝2.8Hz,1H),8.21(dd,J＝9.6,2.8Hz,1H),6.94(dd,J＝11.9,8.8Hz,1H),6.54(dd,J＝7.3,3.0Hz,1H),6.48(d,J＝9.3Hz,1H),6.43(dt,J＝8.8,3.2Hz,1H),5.02-4.78(m,1H),3.77(s,3H),3.64-3.48(m,2H),3.05(s,3H),2.86(td,J＝12.0,1.8Hz,2H),2.12-1.98(m,2H),1.87-1.75(m,2H)。
遵循实施例17的程序由37A制备实施例37(黄色固体,14mg)。LC-MSC25H33FN4O4：分析计算值472.2，实测值[M+H]473.0。1HNMR(400MHz，乙腈-d3)δ8.06(dd,J＝6.1,3.3Hz,1H),7.70(dd,J＝10.1,2.5Hz,1H),7.38(br.s,1H),7.30(dd,J＝12.0,9.2Hz,1H),7.16(d,J＝9.9Hz,1H),7.06(dt,J＝9.1,3.3Hz,1H),4.84(br.s,2H),4.23-4.04(m,4H),3.81(s,3H),3.72(d,J＝10.6Hz,3H),3.52(d,J＝11.1Hz,1H),3.42-3.29(m,3H),3.20-2.97(m,5H),2.79-2.56(m,2H),2.26(d,J＝5.6Hz,1H),2.15-1.99(m,3H)。分析型HPLC：RT＝5.80min，HI：80.0％。hGPR40EC50＝3200nM。
实施例38
2-((2R,4R)-1-(4-(((3,4-反式)-1-(2-氟-5-甲氧基苯基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-异丙氧基吡咯烷-2-基)乙酸,TFA
38A.(2R,4R)-4-异丙氧基吡咯烷-1,2-二甲酸1-苄酯·2-甲酯：在0℃向溴化铋(III)(0.022g,0.049mmol)在CH3CN(2.9mL)中的混悬液中加入三乙基甲硅烷(0.12mL,0.73mmol)并将混合物搅拌5min。加入(2R,4R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-苄酯·2-甲酯(0.192g,0.487mmol)和丙酮(0.18mL,2.4mmol)在CH3CN(1.5mL)中的溶液。将反应混合物在0℃搅拌1h，然后温热在室温。将反应混合物用1.5MK2HPO4水溶液淬灭，用EtOAc稀释，然后过滤。分开两层并将水层用EtOAc进行萃取。将合并的有机层用盐水进行洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。将粗产物通过硅胶色谱进行纯化，得到38A(0.111g,0.346mmol,71％产率)。LC-MSC17H23NO5：分析计算值321.37，实测值[M+H]322.0。
38B.(2R,4R)-2-(羟基甲基)-4-异丙氧基吡咯烷-1-甲酸苄酯：在0℃向38A(0.197g,0.614mmol)在THF(3.1mL)中的溶液中加入2MLiBH4(0.31mL,0.61mmol)在THF中的溶液。将反应混合物温热至室温并搅拌1h。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭，用EtOAc/水进行稀释。分开两层并将有机层用盐水进行洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。将粗产物通过硅胶色谱进行纯化，得到38B(0.143g,0.488mmol,79％产率)，其为无色油状物。LC-MSC16H23NO4：分析计算值293.36，实测值[M+H]294.0。
38C.((2R,4R)-4-异丙氧基吡咯烷-2-基)甲醇：向38B(0.143g,0.488mmol)在MeOH(4.9mL)中的溶液中加入10％Pd/C(0.026g,0.049mmol)。将反应容器用氩气(3x)进行吹扫，然后用H2(3x)进行吹扫并在H2(1大气压)下搅拌4h。将反应混合物过滤并浓缩，得到38C，其为无色油状物。LC-MSC8H17NO2：分析计算值159.23，实测值[M+H]160.0。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ4.07(ddt,J＝6.1,4.7,3.0Hz,1H),3.68-3.58(m,2H),3.57-3.49(m,1H),3.39(td,J＝9.1,5.2Hz,1H),3.30(br.s,2H),3.05-2.97(m,1H),2.96-2.87(m,1H),2.09(ddd,J＝13.8,8.8,6.1Hz,1H),1.61-1.51(m,1H),1.15(d,J＝6.3Hz,6H)。
遵循实施例18的程序由38C制备实施例38，其为单一异构体。LC-MSC28H37FN2O5：分析计算值500.60，实测值[M+H]501.3。1HNMR(400MHz，乙腈-d3)δ7.03-6.89(m,3H),6.83(br.s,2H),6.58(dd,J＝7.3,3.0Hz,1H),6.48(dt,J＝8.8,3.2Hz,1H),4.35(br.s,1H),3.88(br.s,1H),3.78-3.64(m,4H),3.53-3.33(m,4H),2.90-2.80(m,1H),2.80-2.70(m,1H),2.70-2.55(m,2H),2.37(ddd,J＝13.6,7.8,5.8Hz,1H),2.20-2.09(m,1H),2.08-1.95(m,3H),1.77-1.63(m,1H),1.14(dd,J＝6.1,4.8Hz,6H),1.08(d,J＝6.6Hz,3H)。分析型HPLC：RT＝10.5min，HI：98.9％。hGPR40EC50＝69nM。hGPR40IP1EC50＝73nM。
实施例39
2-((2R,4R)-1-(4-(((3R,4R)-1-(5-乙氧基-2-氟苯基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)乙酸,HCl
39A.4-氟-3-((3,4-反式)-4-(4-碘苯氧基)-3-甲基哌啶-1-基)苯酚,异构体2：在0℃向18A,异构体2(0.244g,0.552mmol)在CH2Cl2(1.1mL)中的溶液中滴加BF3·SMe2(0.35mL,3.3mmol)。20min后，将反应混合物温热至室温。搅拌2.5h后，将反应混合物冷却至0℃并用MeOH淬灭，接着加入AcCl(0.1mL)，温热至室温，搅拌1h，然后浓缩。将反应混合物溶于EtOAc并用1.5MK2HPO4水溶液，盐水进行洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。将粗产物溶于EtOAc中并经硅胶垫过滤，用EtOAc进行淋洗，得到39A,异构体2(0.246g,0.577mmol,104％产率)，其为无色油状物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.60-7.52(m,2H),6.86(dd,J＝12.1,8.8Hz,1H),6.75-6.68(m,2H),6.44(dd,J＝7.2,2.9Hz,1H),6.33(dt,J＝8.7,3.1Hz,1H),4.55(br.s,1H),3.90(td,J＝9.0,4.0Hz,1H),3.49-3.36(m,2H),2.81(td,J＝11.5,2.8Hz,1H),2.57(dd,J＝12.1,9.6Hz,1H),2.22-2.09(m,2H),1.88-1.75(m,1H),1.08(d,J＝6.6Hz,3H)。
39B.(3,4-反式)-1-(5-乙氧基-2-氟苯基)-4-(4-碘苯氧基)-3-甲基哌啶,异构体2：向39A,异构体2(0.280g,0.654mmol)在丙酮(1.3mL)中的溶液中加入碘乙烷(0.10mL,1.2mmol)和K2CO3(0.226g,1.64mmol)。将反应混合物回流过夜。将反应混合物过滤并浓缩。浓缩后少量K2CO3沉淀，由此将物质再溶于CH2Cl2中，过滤，然后浓缩。将粗产物通过硅胶色谱进行纯化，得到39B,异构体2(0.273g,0.600mmol,92％产率)，其为无色油状物。LC-MSC20H23FINO2：分析计算值159.23，实测值[M+H]455.9。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.59-7.52(m,2H),6.91(dd,J＝12.1,8.8Hz,1H),6.75-6.68(m,2H),6.50(dd,J＝7.5,2.9Hz,1H),6.40(dt,J＝8.8,3.2Hz,1H),3.98(q,J＝6.9Hz,2H),3.89(td,J＝9.0,4.0Hz,1H),3.49-3.37(m,2H),2.81(td,J＝11.5,2.8Hz,1H),2.57(dd,J＝12.1,9.6Hz,1H),2.22-2.08(m,2H),1.88-1.76(m,1H),1.40(t,J＝6.9Hz,3H),1.08(d,J＝6.6Hz,3H)。
遵循实施例18的程序由39B,异构体2制备实施例39(白色固体，32.1mg)，其为单一异构体。LC-MSC27H32F4N2O4：分析计算值524.55，实测值[M+H]525.0。1HNMR(400MHz，乙腈-d3)δ7.51-7.44(m,2H),7.30(dd,J＝6.3,3.0Hz,1H),7.22(dd,J＝11.6,9.1Hz,1H),7.15-7.08(m,2H),6.92(dt,J＝9.1,3.4Hz,1H),4.35-4.24(m,2H),4.09-4.00(m,2H),4.00-3.94(m,1H),3.78(dd,J＝12.1,10.4Hz,1H),3.72-3.55(m,4H),3.34(t,J＝11.6Hz,1H),2.83-2.71(m,3H),2.59-2.45(m,1H),2.36(dq,J＝14.0,3.5Hz,1H),2.23-2.07(m,2H),1.35(t,J＝6.9Hz,3H),1.09(d,J＝6.8Hz,3H)。分析型HPLC：RT＝12.3min，HI：96.8％。hGPR40EC50＝180nM。hGPR40IP1EC50＝32nM。
实施例40
2-((R)-1-(4-(((3,4-反式)-1-(5-乙氧基-2-氟苯基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4,4-二甲基吡咯烷-2-基)乙酸,HCl
40A.(R)-(4,4-二甲基吡咯烷-2-基)甲醇：在0℃向LAH(0.207g,5.45mmol)在THF(2.2mL)中的溶液中滴加(R)-5-(羟基甲基)-3,3-二甲基吡咯烷-2-酮(0.156g,1.09mmol)在THF(2.2mL)中的溶液。用THF淋洗烧瓶。反应混合物回流过夜。将反应混合物冷却至0℃并慢慢用0.21mL水、0.21mL15％NaOH水溶液和0.63mL水进行淬灭，用EtOAc稀释，然后温热至室温并保持30min。过滤固体并将滤液浓缩，得到40A(0.114g,0.880mmol,81％产率)，其为无色油状物。LC-MSC7H15NO：分析计算值129.20，实测值[M+H]130.1。
遵循实施例39的程序由40A制备实施例40(米色固体,21.3mg)，其为单一异构体。LC-MSC28H37FN2O4：分析计算值484.60，实测值[M+H]485.2。1HNMR(400MHz，乙腈-d3)δ7.78-7.68(m,2H),7.54(dd,J＝6.3,3.0Hz,1H),7.24(dd,J＝11.7,9.2Hz,1H),7.19-7.10(m,2H),6.96(dt,J＝9.0,3.3Hz,1H),4.37(td,J＝9.8,4.2Hz,1H),4.33-4.24(m,1H),4.05(q,J＝7.1Hz,2H),3.84-3.60(m,4H),3.43(t,J＝11.7Hz,1H),3.29(d,J＝11.9Hz,1H),2.89(dd,J＝16.9,8.3Hz,1H),2.71(dd,J＝16.7,4.5Hz,1H),2.68-2.58(m,1H),2.45-2.19(m,3H),2.06(t,J＝12.8Hz,1H),1.42-1.28(m,9H),1.08(d,J＝6.6Hz,3H)。分析型HPLC：RT＝4.7min，HI：98.2％。hGPR40EC50＝140nM。hGPR40IP1EC50＝36nM。
实施例41
2-((2R,4S)-1-(4-(((3,4-反式)-1-(5-乙氧基-2-氟苯基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-苯基吡咯烷-2-基)乙酸,HCl
遵循实施例39的程序由3A制备实施例41(白色固体，24.2mg)，其为单一异构体。LC-MSC32H37FN2O4：分析计算值532.7，实测值[M+H]533.1。1HNMR(500MHz，乙腈-d3)δ7.79(d,J＝8.8Hz,2H),7.53(d,J＝7.4Hz,2H),7.42(dd,J＝6.3,3.0Hz,1H),7.37(t,J＝7.6Hz,2H),7.31-7.25(m,1H),7.23-7.11(m,3H),6.88(dt,J＝9.1,3.2Hz,1H),4.40-4.26(m,2H),4.14-3.97(m,4H),3.97-3.85(m,1H),3.75-3.50(m,3H),3.30(t,J＝11.6Hz,1H),3.07(dd,J＝16.8,8.5Hz,1H),2.89-2.77(m,2H),2.67-2.50(m,1H),2.42-2.25(m,2H),2.24-2.12(m,1H),1.35(t,J＝7.0Hz,3H),1.08(d,J＝6.6Hz,3H)。分析型HPLC：RT＝10.9min，HI：95.7％。hGPR40EC50＝230nM。
实施例42
2-((2R,4R)-1-(4-(((2R,4R,6S)-1-(5-乙氧基-2-氟苯基)-2,6-二甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)乙酸,HCl
遵循实施例17的程序由(2R,4R,6S)-2,6-二甲基哌啶-4-醇制备实施例42。LC-MSC28H34F4N2O4：分析计算值538.57，实测值[M+H]539.0。1HNMR(400MHz，乙腈-d3)δ7.92(br.s,1H),7.49(d,J＝9.1Hz,2H),7.31(dd,J＝11.7,9.2Hz,1H),7.18-7.00(m,3H),4.78(br.s,1H),4.36-4.23(m,1H),4.19-4.02(m,4H),3.98(dd,J＝12.0,7.5Hz,1H),3.76(dd,J＝11.7,10.2Hz,1H),3.68-3.53(m,1H),2.85-2.68(m,3H),2.49-2.29(m,4H),2.24-2.11(m,1H),1.36(t,J＝6.9Hz,3H),1.19(d,J＝6.3Hz,6H)。分析型HPLC：RT＝8.0min，HI：95.0％。hGPR40EC50＝240nM。
实施例43
2-((2R,4R)-4-(二氟甲氧基)-1-(4-(((3,4-反式)-1-(5-乙氧基-2-氟苯基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸,TFA
43A.(2R,4R)-4-(二氟甲氧基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-苄酯·2-甲酯：在45℃，历时60min，向(2R,4R)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酸1-苄酯·2-甲酯(2.94g,10.5mmol)和CuI(0.400g,2.10mmol)在CH3CN(84mL)中的溶液中滴加2-(氟磺酰基)二氟乙酸的溶液(2.17mL,21.0mmol)。将反应混合物在45℃搅拌60min，然后浓缩。将浓缩的反应混合物用EtOAc稀释，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。将粗产物通过硅胶色谱进行纯化，得到43A(2.50g,7.60mmol,72％产率)，其为无色油状物。LC-MSC15H17F2NO5：分析计算值330.0，实测值[M+H]329.30。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.41-7.28(m,5H),6.19(t,J＝79.2Hz,1H),5.29-4.99(m,2H),4.84(dd,J＝5.2,2.8Hz,1H),4.60-4.39(m,1H),3.90-3.79(m,1H),3.78-3.58(m,4H),2.48(tdd,J＝14.5,9.0,5.6Hz,1H),2.40-2.31(m,1H)。
43B.(2R,4R)-4-(二氟甲氧基)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸苄酯：在0℃向43A(2.50g,7.60mmol)在THF(38.0mL)中的溶液中加入2MLiBH4(7.60mL,15.2mmol)在THF中的溶液。将反应混合物温热至室温并搅拌1h。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭，然后用EtOAc/水稀释。分开两层并将有机层用盐水进行洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。将粗产物通过硅胶色谱进行纯化，得到43B(1.96g,6.52mmol,86％产率)，其为无色油状物。LC-MSC14H17F2NO4：分析计算值301.29，实测值[M+H]302.0。
43C.((2R,4R)-4-(二氟甲氧基)吡咯烷-2-基)甲醇：向43B(1.96,6.52mmol)在MeOH(65mL)中的溶液中加入10％Pd/C(0.173g,0.326mmol)。将反应容器用氩气进行吹扫(3x)，然后用H2进行吹扫(3x)并在H2(1大气压)下搅拌过夜。将反应混合物过滤并浓缩，得到43C(1.06g,6.32mmol,97％产率)，其为无色油状物。LC-MSC6H11F2NO2：分析计算值167.15，实测值[M+H]168.1。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ6.21(t,J＝74.3Hz,1H),4.75(ddt,J＝7.3,5.5,3.7Hz,1H),3.68-3.57(m,1H),3.56-3.43(m,1H),3.38-3.26(m,1H),3.19-3.01(m,2H),2.22(dt,J＝14.3,7.7Hz,1H),1.69(ddd,J＝14.0,6.3,4.0Hz,1H)。
43D.2-((2R,4R)-4-(二氟甲氧基)-1-(4-羟基苯基)吡咯烷-2-基)乙酸甲酯：遵循实施例1的程序由43C制备43D。LC-MSC14H17F2NO4：分析计算值301.29，实测值[M+H]302.1。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ6.85-6.70(m,2H),6.52(d,J＝6.3Hz,2H),6.28(t,J＝73.2Hz,1H),4.97(br.s,1H),4.37-4.29(m,1H),4.24-4.13(m,1H),3.71(s,3H),3.60-3.44(m,2H),2.94-2.80(m,1H),2.58(dd,J＝15.3,10.6Hz,1H),2.40(ddd,J＝14.1,7.9,6.1Hz,1H),2.16(d,J＝14.0Hz,1H)。
43E.5-乙氧基-2-氟苯胺：向(5-乙氧基-2-氟苯基)硼酸(10.1g,55.0mmol)在MeOH(220mL)中的溶液中加入14.8MNH4OH水溶液(18.6mL,275mmol)和氧化亚铜(1.57g,11.0mmol)。将反应混合物在空气下搅拌7h。将反应混合物浓缩。将粗产物溶于EtOAc/己烷(2:1)中。将物质经过滤，然后浓缩。将粗物质通过硅胶色谱进行纯化，得到43E(4.10g,26.4mmol,48％产率)，其为棕色油状物。LC-MSC8H20FNO：分析计算值155.17，实测值[M+H]156.1。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.86(dd,J＝10.9,8.8Hz,1H),6.32(dd,J＝7.5,2.9Hz,1H),6.20(dt,J＝8.8,3.3Hz,1H),3.94(q,J＝6.9Hz,2H),3.68(br.s,2H),1.37(t,J＝6.9Hz,3H)。
43F.1-苄基-1,3-二甲基-4-氧代哌啶-1-鎓碘化物：在室温向1-苄基-3-甲基哌啶-4-酮(14.0g,68.9mmol)在丙酮(68.9mL)中的溶液中滴加MeI(8.61mL,138mmol)。将反应混合物浓缩，得到43F(24.0g,69.5mmol,101％产率)，其为浅黄色泡沫状物。LC-MSC14H20NO：分析计算值218.15，实测值[M+H]219.2。
43G.1-(5-乙氧基-2-氟苯基)-3-甲基哌啶-4-酮：向43E(7.87g,50.7mmol)在EtOH(103mL)中的溶液中加入K2CO3(1.05g,7.61mmol)、43F(26.3g,76.0mmol)和水(46.6mL)。将反应混合物加热至95℃并保持过夜。将反应混合物冷却至室温并用EtOAc/水进行稀释。将两层分开并将水层用EtOAc(2x)萃取。将合并的有机层用盐水进行洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。将粗产物通过硅胶色谱进行纯化，得到43G(10.12g,40.3mmol,79％产率)，其为无色油状物，进行过夜固化。LC-MSC14H18FNO2：分析计算值251.13，实测值[M+H]252.2。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.95(dd,J＝12.1,8.8Hz,1H),6.52(dd,J＝7.5,2.9Hz,1H),6.44(dt,J＝8.8,3.2Hz,1H),3.98(q,J＝7.3Hz,2H),3.75-3.64(m,2H),3.12(td,J＝11.7,3.5Hz,1H),2.85-2.69(m,3H),2.49(dt,J＝14.1,3.3Hz,1H),1.40(t,J＝6.9Hz,3H),1.09(d,J＝6.1Hz,3H)。
43H.(3,4-顺式)-1-(5-乙氧基-2-氟苯基)-3-甲基哌啶-4-醇：在-78℃向43G(4.920g,19.58mmol)在THF(98mL)中的溶液中加入1ML-Selectride(23.5mL,23.5mmol)在THF中的溶液。1h后，将反应混合物用1MNaOH水溶液(23.5mL,23.5mmol)淬灭，然后温热至0℃。滴加30％H2O2水溶液(7.40mL,72.4mmol)，然后将反应混合物温热至室温并搅拌1h。将反应混合物用EtOAc/水稀释并分开两层。将水层用EtOAc(2x)萃取。经合并的有机层用盐水进行洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。将粗产物通过硅胶色谱进行纯化，得到43H(4.453g,17.58mmol,90％产率)，其为无色油状物。LC-MSC14H20FNO2：分析计算值253.31，实测值[M+H]254.0。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ6.89(dd,J＝12.1,8.8Hz,1H),6.52(dd,J＝7.3,2.9Hz,1H),6.37(dt,J＝8.8,3.2Hz,1H),3.97(q,J＝7.1Hz,2H),3.90(br.s,1H),3.13-3.02(m,2H),3.02-2.95(m,1H),2.84(dd,J＝11.4,9.8Hz,1H),2.05(dqt,J＝10.1,6.7,3.6Hz,1H),2.00-1.91(m,1H),1.91-1.83(m,1H),1.50(br.s,1H),1.38(t,J＝6.9Hz,3H),1.03(d,J＝6.9Hz,3H)。
43I.(3,4-顺式)-1-(5-乙氧基-2-氟苯基)-3-甲基哌啶-4-醇,异构体2：将43H(29.2g,115mmol)通过手性SFC进行纯化。浓缩后得到43I,异构体2(13.5g,53.5mmol,47％产率)，其为无色油状物。LC-MSC14H18FNO2：分析计算值251.13，实测值[M+H]252.2。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.95(dd,J＝12.1,8.8Hz,1H),6.52(dd,J＝7.5,2.9Hz,1H),6.44(dt,J＝8.8,3.2Hz,1H),3.98(q,J＝7.3Hz,2H),3.75-3.64(m,2H),3.12(td,J＝11.7,3.5Hz,1H),2.85-2.69(m,3H),2.49(dt,J＝14.1,3.3Hz,1H),1.40(t,J＝6.9Hz,3H),1.09(d,J＝6.1Hz,3H)。
43J.2-((2R,4R)-4-(二氟甲氧基)-1-(4-(((3,4-反式)-1-(5-乙氧基-2-氟苯基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸甲酯,异构体2：将43I,异构体2(0.065g,0.26mmol)、43D(0.064g,0.21mmol)和Bu3P(0.084mL,0.34mmol)在甲苯(2.1mL)中的溶液中加入ADDP(0.086g,0.34mmol)。将反应混合物加热至60℃并保持75min。将反应混合物倾入己烷中，过滤，然后浓缩。将粗产物通过硅胶色谱进行纯化，得到43J,异构体2(0.0713g,0.133mmol,63％产率)，其为无色油状物。LC-MSC28H35F3N2O5：分析计算值536.58，实测值[M+H]537.2。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.96-6.85(m,3H),6.60-6.50(m,2H),6.40(d,J＝8.6Hz,1H),6.48-6.06(m,2H),4.98(t,J＝5.4Hz,1H),4.26-4.16(m,1H),3.98(q,J＝7.0Hz,2H),3.79-3.67(m,4H),3.61-3.48(m,2H),3.48-3.38(m,2H),2.89(dd,J＝15.7,3.0Hz,1H),2.84-2.70(m,1H),2.66-2.50(m,2H),2.40(ddd,J＝14.2,8.1,5.8Hz,1H),2.23-2.08(m,3H),1.83(d,J＝8.8Hz,1H),1.39(t,J＝6.9Hz,3H),1.13(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例43：向43J(0.071g,0.13mmol)在THF(2.4mL)和水(0.24mL)中的溶液中加入1MLiOH的水溶液(1.7mL,0.66mmol)，然后将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩除去THF，然后加入己烷。形成乳液。将两层尽可能多地分开。向乳液中加入盐水并将两层完全分开。用1MHCl水溶液将合并的水层和盐水层酸化至pH2。将产物用CH2Cl2进行萃取(3x)，将合并的有机层干燥(MgSO4)，然后浓缩，得到粗产物。将粗产物通过反相制备型HPLC进行纯化，得到实施例43(0.016g,0.025mmol,19％产率)，其为米色固体，为单一异构体。LC-MSC27H33F3N2O5：分析计算值522.56，实测值[M+H]523.3。1HNMR(400MHz，乙腈-d3)δ7.00(dd,J＝12.3,9.0Hz,1H),6.96-6.89(m,2H),6.72(d,J＝9.0Hz,2H),6.68-6.61(m,1H),6.54(dt,J＝8.9,3.3Hz,1H),4.97-4.90(m,1H),4.16-4.08(m,1H),3.99(q,J＝6.9Hz,2H),3.89(td,J＝9.2,4.2Hz,1H),3.64-3.55(m,1H),3.55-3.48(m,1H),3.48-3.39(m,2H),3.02-2.91(m,1H),2.84-2.76(m,1H),2.73(dd,J＝12.1,10.1Hz,1H),2.59-2.45(m,2H),2.23-2.03(m,3H),1.82-1.69(m,1H),1.34(t,J＝6.9Hz,3H),1.09(d,J＝6.6Hz,3H)。分析型HPLC：RT＝11.7min，HI：96.1％。hGPR40EC50＝250nM。hGPR40IP1EC50＝36nM。
实施例44,异构体1和异构体2
2-((2R,4R)-1-(4-(((2,3-反式,3,4-反式)-1-(5-乙氧基-2-氟苯基)-2,3-二甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)乙酸,HCl
44A.1-苄基-2,3-二甲基哌啶-4-酮：将(E)-1-(二甲基氨基)-4-甲基己-4-烯-3-酮,HCl(3.008g,15.69mmol)、苄胺(5.7mL,52mmol)、EtOH(11.2mL)和水(1.6mL)的混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc和水进行稀释并将两层分开。将水相用EtOAc萃取，将合并的有机层用盐水进行洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。将粗产物通过硅胶色谱进行纯化，得到44A(2.482g,11.42mmol,73％产率)，其为黄色油状物。LC-MSC14H19NO：分析计算值217.31，实测值[M+H]218.0。
44B.1-苄基-2,3-二甲基哌啶-4-醇：在0℃将NaBH4(0.043g,1.1mmol)加入到44B(0.213g,0.981mmol)在MeOH(2mL)中的溶液中。将反应混合物温热至室温并搅拌1h。将反应混合物用1.5MK2HPO4水溶液淬灭，然后浓缩除去MeOH。将混合物用水和CH2Cl2进行稀释并将两层分开。将水层用CH2Cl2萃取，将合并的有机层用盐水进行洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。将粗产物通过硅胶色谱进行纯化，分离出两种级分，其为无色油状物。分出的第一种级分被确定为(2,3-顺式,3,4-顺式)-44B(0.100g,0.456mmol,47％产率)。第二种级分为不可分离异构体的混合物，其不经进一步纯化用于下一步骤中(0.0852,0.388mmol,40％产率)。LC-MSC14H21NO：分析计算值219.32，实测值[M+H]220.1。
44C.乙酸(2,3-反式,3,4-反式)-1-苄基-2,3-二甲基哌啶-4-基酯：在压力小管中向44B的不可分离异构体的混合物(1.61g,7.32mmol)在EtOAc(10mL)中的溶液中加入AcCl(0.91mL,13mmol)。将反应混合物加热至80℃并保持2h。将反应混合物用1.5MK2HPO4水溶液中和，用EtOAc稀释，然后将两层分开。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。将该物质通过硅胶色谱进行纯化，得到44C(0.988g,3.78mmol,52％产率)，其为无色油状物。LC-MSC16H23NO2：分析计算值261.36，实测值[M+H]262.1。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.33-7.28(m,4H),7.26-7.20(m,1H),4.45(td,J＝10.3,4.7Hz,1H),4.01(d,J＝13.8Hz,1H),3.24(d,J＝13.8Hz,1H),2.81(dt,J＝12.4,3.9Hz,1H),2.23-2.08(m,2H),2.07-1.99(m,3H),1.91-1.81(m,1H),1.64-1.47(m,2H),1.26(d,J＝6.1Hz,3H),0.94(d,J＝6.3Hz,3H)。
遵循实施例17的程序由44C和1K制备实施例44,异构体1和异构体2。实施例44,异构体1(米色固体,9.2mg)。LC-MSC28H34F4N2O4：分析计算值538.57，实测值[M+H]539.0。1HNMR(500MHz，乙腈-d3)δ14.18(br.s,1H),8.28(br.s,1H),7.58(br.s,2H),7.28(dd,J＝12.1,9.4Hz,1H),7.10(d,J＝9.1Hz,2H),7.04(dt,J＝9.1,3.4Hz,1H),4.34(td,J＝10.6,4.4Hz,1H),4.28-4.16(m,1H),4.11-4.01(m,2H),3.97(dd,J＝11.3,8.0Hz,1H),3.90-3.73(m,2H),3.72-3.64(m,2H),3.64-3.49(m,1H),3.00-2.88(m,1H),2.87-2.79(m,1H),2.79-2.59(m,3H),2.35-2.17(m,2H),1.38(t,J＝7.0Hz,3H),1.29(d,J＝6.3Hz,3H),1.14(d,J＝6.3Hz,3H)。分析型HPLC：RT＝4.7min，HI：97.1％。hGPR40EC50＝500nM。实施例44,异构体2(米色固体,9.4mg)。LC-MSC28H34F4N2O4：分析计算值538.57，实测值[M+H]539.0。1HNMR(500MHz，乙腈-d3)δ7.94(br.s,1H),7.50(d,J＝8.3Hz,2H),7.30(dd,J＝12.0,9.2Hz,1H),7.11(d,J＝9.1Hz,2H),7.06(dt,J＝9.3,3.3Hz,1H),4.35(td,J＝10.6,4.4Hz,1H),4.30-4.22(m,1H),4.06(q,J＝7.0Hz,2H),3.98(dd,J＝12.0,7.6Hz,1H),3.91-3.83(m,1H),3.83-3.77(m,1H),3.77-3.67(m,2H),3.63-3.52(m,1H),2.80(d,J＝5.5Hz,2H),2.78-2.70(m,1H),2.59(br.s,1H),2.51(d,J＝12.4Hz,1H),2.33(dd,J＝13.8,3.9Hz,1H),2.20(dt,J＝12.9,10.5Hz,1H),1.41-1.34(m,3H),1.26(d,J＝6.3Hz,3H),1.14(d,J＝6.6Hz,3H)。分析型HPLC：RT＝4.7min，HI：96.5％。hGPR40EC50＝505nM。
实施例45
2-((2R,4R)-1-(4-((1-(5-乙氧基-2-氟苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-(1H-四唑-1-基)吡咯烷-2-基)乙酸,HCl
45A.2-((2S,4S)-4-(苄基氧基)-1-(4-((1-(5-乙氧基-2-氟苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙腈：遵循实施例1的程序由125A制备45A。LC-MSC32H36F4N3O3：分析计算值529.65，实测值[M+H]530.3。
45B.2-((2S,4S)-1-(4-((1-(5-乙氧基-2-氟苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-羟基吡咯烷-2-基)乙腈：向45A(0.145g,0.275mmol)在MeOH(5.5mL)中的溶液中加入甲酸铵(0.104g,1.65mmol)和10％Pd/C(0.058g,0.055mmol)。反应混合物回流过夜。将反应混合物过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱进行纯化，得到45B(0.0756g,0.172mmol,63％产率)，其为无色油状物。LC-MSC25H30F4N3O3：分析计算值439.52，实测值[M+H]440.2。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.96-6.86(m,3H),6.60-6.50(m,3H),6.40(dt,J＝8.8,3.2Hz,1H),4.69(d,J＝3.5Hz,1H),4.29(tt,J＝7.4,3.6Hz,1H),4.21(ddt,J＝9.8,6.8,3.4Hz,1H),3.98(q,J＝6.9Hz,2H),3.81(dd,J＝10.1,4.8Hz,1H),3.39-3.28(m,2H),3.26-3.19(m,1H),2.99-2.88(m,2H),2.74-2.63(m,1H),2.63-2.53(m,1H),2.40-2.31(m,1H),2.30-2.21(m,1H),2.15-2.05(m,2H),2.02-1.88(m,2H),1.82(d,J＝4.2Hz,1H),1.39(t,J＝7.0Hz,3H)。
45C.2-((2R,4S)-1-(4-((1-(5-乙氧基-2-氟苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-羟基吡咯烷-2-基)乙酸乙酯：将45B(0.0957g,0.218mmol)溶于EtOH(2.2mL)中并加入6MKOH水溶液(0.73mL,4.4mmol)。将反应容器密封，加热至120℃并保持2h。将反应混合物浓缩除去EtOH，然后加入3NHCl水溶液(0.75mL)酸化反应混合物。将水层用EtOAc萃取(3x)，将合并的有机层干燥(MgSO4)，然后浓缩。仅分出痕量的产物。将水层冻干，得到粗产物。在0℃将AcCl(0.47mL,6.5mmol)滴加至EtOH(4.4mL)。将溶液温热至室温并搅拌30min。将溶液加至不可分离产物/盐混合物中并进行超声处理以助于打碎固体。将溶液在室温搅拌1h。将反应混合物浓缩，再溶于CH2Cl2中，然后用1.5MK2HPO4水溶液进行碱化。将产物用EtOAc进行萃取(3x)，将合并的有机层用盐水进行洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。将粗产物通过硅胶色谱进行纯化，得到45C(0.0793g,0.163mmol,75％产率)，其为棕色油状物。LC-MSC27H35FN2O5：分析计算值486.58，实测值[M+H]487.2。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ6.94-6.87(m,3H),6.60-6.56(m,2H),6.53(dd,J＝7.3,2.9Hz,1H),6.39(dt,J＝8.8,3.2Hz,1H),4.60(sxt,J＝4.9Hz,1H),4.31-4.24(m,2H),4.15(q,J＝7.2Hz,2H),3.98(q,J＝7.1Hz,2H),3.65(dd,J＝9.9,5.2Hz,1H),3.38-3.29(m,2H),3.18(dd,J＝9.6,3.6Hz,1H),2.93(ddd,J＝11.8,8.3,3.0Hz,2H),2.87(dd,J＝15.0,3.2Hz,1H),2.28-2.20(m,1H),2.19-2.11(m,2H),2.08(dddd,J＝7.6,5.6,3.6,1.7Hz,2H),1.99-1.90(m,2H),1.68(d,J＝5.5Hz,1H),1.39(t,J＝7.0Hz,3H),1.27(t,J＝7.2Hz,3H)。
45D.2-((2R,4R)-1-(4-((1-(5-乙氧基-2-氟苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-(1H-四唑-1-基)吡咯烷-2-基)乙酸乙酯：向45C(0.047g,0.096mmol)、Ph3P(0.038g,0.14mmol)和1,2,3,4-四唑(10.1mg,0.144mmol)在THF(0.96mL)中的溶液中加入DEAD(0.023mL,0.14mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩并通过硅胶色谱进行纯化，得到45D(0.016,0.029mmol,31％产率)，其为无色油状物。LC-MSC28H35FN6O4：分析计算值538.61，实测值[M+H]539.3。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.56(s,1H),6.98-6.84(m,3H),6.69-6.61(m,2H),6.53(dd,J＝7.3,2.9Hz,1H),6.40(dt,J＝8.9,3.1Hz,1H),5.57-5.48(m,1H),4.40-4.26(m,2H),4.21(q,J＝7.0Hz,2H),4.06(dd,J＝10.5,5.0Hz,1H),3.98(q,J＝6.9Hz,2H),3.90(dd,J＝10.2,7.2Hz,1H),3.40-3.27(m,2H),3.06-2.84(m,4H),2.71(dt,J＝14.2,4.3Hz,1H),2.41(dd,J＝16.1,10.3Hz,1H),2.16-2.04(m,2H),1.95(d,J＝9.1Hz,2H),1.39(t,J＝7.0Hz,3H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H)。
遵循实施例1的程序由45D制备实施例45(灰白色固体,9.2mg)。LC-MSC26H31FN6O4：分析计算值510.56，实测值[M+H]511.2。1HNMR(500MHz，乙腈-d3)δ8.71(s,1H),7.84(dd,J＝6.2,2.9Hz,1H),7.71(d,J＝8.8Hz,2H),7.30(dd,J＝11.8,9.1Hz,1H),7.17(d,J＝9.1Hz,2H),7.04(dt,J＝9.4,3.3Hz,1H),5.93(qd,J＝8.4,5.4Hz,1H),4.85(br.s,1H),4.56(dd,J＝12.8,5.1Hz,1H),4.50-4.41(m,1H),4.22(dd,J＝12.7,9.1Hz,1H),4.05(q,J＝6.9Hz,2H),3.97-3.86(m,2H),3.72-3.58(m,2H),3.29(ddd,J＝13.8,7.8,6.2Hz,1H),3.04-2.90(m,2H),2.87(dd,J＝16.9,4.5Hz,1H),2.61(t,J＝11.4Hz,2H),2.33(d,J＝11.0Hz,2H),1.37(t,J＝6.9Hz,3H)。分析型HPLC：RT＝9.9min，HI：96.2％。hGPR40EC50＝1900nM。
实施例46
2-((2R,4S)-4-(苄基氧基)-1-(4-((1-(5-乙氧基-2-氟苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸,HCl
遵循实施例1的程序由45B制备实施例46(米色固体,29.3mg)。LC-MSC32H37FN2O5：分析计算值548.65，实测值[M+H]539.0。1HNMR(500MHz，乙腈-d3)δ7.72(d,J＝9.1Hz,2H),7.45-7.36(m,3H),7.36-7.26(m,2H),7.21(dd,J＝12.2,9.2Hz,1H),7.17-7.06(m,3H),6.95-6.84(m,1H),4.81-4.73(m,1H),4.67-4.55(m,2H),4.48-4.39(m,1H),4.31-4.21(m,2H),4.02(q,J＝6.9Hz,2H),3.75(d,J＝8.8Hz,2H),3.53-3.42(m,3H),3.07(dd,J＝16.8,8.8Hz,1H),2.92(dd,J＝16.9,4.8Hz,1H),2.64(dd,J＝14.0,5.5Hz,1H),2.53(br.s,2H),2.24(br.s,2H),2.16(ddd,J＝14.0,12.4,4.7Hz,1H),1.35(t,J＝6.9Hz,3H)。分析型HPLC：RT＝10.4min，HI：96.1％。hGPR40EC50＝650nM。
实施例47
2-((2R)-1-(4-(((3,4-反式)-1-(5-乙氧基-2-氟苯基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲氧基-4-甲基吡咯烷-2-基)乙酸,HCl
47A.(2R)-2-(羟基甲基)-4-甲氧基-4-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯：在-78℃，历时30min，向(R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氧代吡咯烷-2-甲酸(1.20g,5.23mmol)在THF(18.7mL)中的溶液中滴加1M甲基溴化镁(13.1mL,13.1mmol)在THF中的溶液。将反应混合物在-78℃搅拌1h，然后温热至室温并历经整个周末进行搅拌。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用2MKH2SO4水溶液进行酸化。将溶液用EtOAc进行萃取(3x)，干燥(MgSO4)，然后浓缩。将产物通过经硅胶过滤进行纯化，得到(2R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基-4-甲基吡咯烷-2-甲酸，其为棕色油状物，其无需进一步纯化即可先前推进。在0℃向(2R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基-4-甲基吡咯烷-2-甲酸在THF(27mL)中的溶液中分若干份加入60％NaH(0.822g,20.5mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌15min。以一份加入MeI(2.57mL,41.1mmol)，然后将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物用1MNaH2SO4水溶液淬灭，然后酸化至pH2。将产物用EtOAc进行萃取(3x)，干燥(MgSO4)，然后浓缩，得到(2R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-甲氧基-4-甲基吡咯烷-2-甲酸，其为棕色油状物，无需进一步纯化即可使用。将(2R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-甲氧基-4-甲基吡咯烷-2-甲酸溶于无水THF(26mL)中并冷却至-10℃。然后加入4-甲基吗啉(0.73mL,6.7mmol)和氯甲酸异丁酯(0.87mL,6.7mmol)并将混合物在-10℃搅拌45min。然后将混合物过滤，滴加至冷却到0℃的NaBH4(0.479g,12.7mmol)在水(3.4mL)中的溶液。将混合物搅拌2h，然后慢慢温热至室温。将反应混合物用饱和NH4Cl淬灭并将产物用EtOAc进行萃取(3x)。将合并的有机层用盐水进行洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。将粗产物通过硅胶色谱进行纯化，得到47A(0.657g,2.68mmol,42％产率)，其为无色油状物。LC-MSC12H23NO4：分析计算值245.32，实测值[M+H]246.0。
遵循实施例43的程序由47A制备实施例47(粉色固体,31.5mg)，其为单一异构体。LC-MSC28H37N2O5：分析计算值500.60，实测值[M+H]501.4。1HNMR(500MHz，乙腈-d3)δ7.67(d,J＝9.1Hz,2H),7.51(dd,J＝6.5,2.9Hz,1H),7.20(dd,J＝12.1,9.1Hz,1H),7.13(d,J＝9.1Hz,2H),6.89(dt,J＝9.1,3.3Hz,1H),4.38-4.25(m,2H),4.03(q,J＝6.9Hz,2H),3.97(d,J＝11.8Hz,1H),3.71-3.57(m,3H),3.47(d,J＝12.4Hz,1H),3.33(t,J＝11.8Hz,1H),3.25(s,3H),2.91-2.86(m,2H),2.68-2.58(m,1H),2.53(dd,J＝13.9,8.4Hz,1H),2.38-2.30(m,1H),2.30-2.18(m,2H),1.48(s,3H),1.35(t,J＝7.0Hz,3H),1.07(d,J＝6.6Hz,3H)。分析型HPLC：RT＝10.5min，HI：96.0％。hGPR40EC50＝170nM。hGPR40IP1EC50＝18nM。
实施例48,异构体1和异构体2
2-(1-(4-((1-(2-氟-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸
48A.4-(甲苯磺酰基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：向冰冷却的叔丁基-4-羟基-哌啶(3.00g,14.9mmol)在CHCl3(30mL)中的溶液中加入吡啶(3.6mL,45mmol)和TsCl(5.68g,29.8mmol)并将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用CHCl3稀释，用1.5NHCl水溶液和盐水洗涤，以Na2SO4干燥，然后浓缩。经由硅胶色谱进行纯化，得到48A(灰白色固体,2.70g,7.61mmol,51％产率)。LC-MSC17H25NO5S：分析计算值355.15，实测值[M+Na]377.9。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.83(d,J＝7.8Hz,2H),7.49(d,J＝7.8Hz,2H),4.69(tt,J＝8.0,3.8Hz,1H),3.49(ddd,J＝13.4,6.5,4.1Hz,2H),3.15(t,J＝9.4Hz,2H),2.44(s,3H),1.67-1.75(m,2H),1.45-1.54(m,2H),1.38(s,9H)。
48B.(S)-2-(1-(4-羟基苯基)吡咯烷-2-基)乙腈：遵循实施例1的程序由(S)-吡咯烷-2-基甲醇制备48B。LC-MSC12H14N2O：分析计算值202.25，实测值[M+H]203.0。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ6.80-6.65(m,2H),6.54(d,J＝8.8Hz,2H),4.07-3.87(m,1H),3.57-3.42(m,1H),3.16-3.05(m,1H),2.75-2.65(m,1H),2.64-2.54(m,1H),2.28-2.11(m,2H),2.09-1.94(m,2H)。
48C.(S)-4-(4-(2-(氰基甲基)吡咯烷-1-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：在0℃向48B(1.42g,7.03mmol)在DMF(30mL)中的溶液中加入60％NaH(0.281g,7.03mmol)并将反应混合物搅拌10min。然后加入48A(2.50g,7.03mmol)在DMF(10mL)中的溶液，将反应混合物加热至80℃并保持3h。将反应混合物冷却至0℃，用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用EtOAc萃取。将有机萃取物用水和盐水进行洗涤，以Na2SO4干燥，然后浓缩。通过硅胶色谱进行纯化，得到48C(0.700g,1.82mmol,25％产率)，其为棕色固体。LC-MSC22H31N3O3：分析计算值385.500，实测值[M+23]408.9。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.86(d,J＝9.0Hz,2H),6.58(d,J＝9.0Hz,2H),4.28-4.35(m,1H),3.95-4.01(m,1H),3.59-3.67(m,2H),3.39-3.44(m,1H),3.12-3.19(m,2H),3.04-3.09(m,1H),2.66-2.73(m,3H),2.08-2.16(m,2H),1.90-2.01(m,2H),1.80-1.87(m,1H),1.43-1.52(m,2H),1.41(s,9H)。
48D.(S)-2-(1-(4-(哌啶-4-基氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙腈：向冰冷却的48C(500mg,1.30mmol)在CH2Cl2(6mL)中的溶液中加入TFA(0.30mL,3.9mmol)。将反应混合物慢慢温热至室温并搅拌2h。将反应混合物浓缩，溶于CH2Cl2中，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，以Na2SO4干燥，然后浓缩，得到48D(250mg,棕色油状物,0.841mmol,65％产率)。LC-MSC17H23N3O：分析计算值285.384，实测值[M+H]286.9。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.80-6.86(m,2H),6.49-6.59(m,2H),4.14-4.22(m,1H),3.93-4.00(m,1H),3.41-3.53(m,1H),2.94-3.09(m,2H),2.57-2.80(m,2H),2.32-2.41(m,1H),2.09-2.22(m,2H),1.76-2.06(m,6H),1.40-1.59(m,2H)。
48E.(S)-2-(1-(4-((1-(2-氟-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙腈：向48D(110mg,0.385mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入2-溴-1-氟-4-甲氧基苯(87mg,0.42mmol)、NaOtBu(111mg,1.16mmol)和XPhos(22mg,0.039mmol)，然后将反应容器用氮气吹扫20min。加入Pd2(dba)3(35mg,0.039mmol)，将反应混合物在微波中加热至100℃并保持1h。将反应混合物用EtOAc稀释，用水和盐水进行洗涤，以Na2SO4干燥，然后浓缩。经由硅胶色谱进行纯化，得到48E(45mg,0.071mmol,19％产率)，其为淡棕色油状物。LC-MSC24H28FN3O2：分析计算值409.22，实测值[M+H]410.2。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.03(dd,J＝12.6,9.0Hz,1H),6.89(d,J＝9.0Hz,2H),6.59(d,J＝9.0Hz,2H),6.55(dd,J＝7.5,3.0Hz,1H),6.45-6.51(m,1H),4.27-4.35(m,1H),3.94-4.02(m,1H),3.72(s,3H),3.39-3.45(m,1H),3.22-3.29(m,2H),3.02-3.11(m,1H),2.90(ddd,J＝11.7,8.9,3.0Hz,2H),2.64-2.79(m,2H),2.06-2.19(m,2H),1.89-2.06(m,4H),1.68-1.79(m,2H)。
实施例48,异构体1和异构体2：向48E(45mg,0.11mmol)在EtOH(2mL)中的溶液中加入6NKOH水溶液(0.92mL,5.5mmol)。将反应容器密封，加热至100℃并保持过夜。在减压下除去EtOH，将反应混合物用1.5NHCl水溶液进行中和，然后将产物用EtOAc进行萃取(3x)。将合并的有机层用水和盐水进行洗涤，以无水Na2SO4干燥，然后浓缩，得到粗产物。先后通过制备型HPLC和手性SFC进行纯化，得到产物，其为单一异构体。实施例48,异构体1(棕色油状物,4.5mg)。LC-MSC24H29FN2O4：分析计算值428.21，实测值[M+H]429.2。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.03(dd,J＝12.6,8.8Hz,1H),6.87(d,J＝9.0Hz,2H),6.55(dd,J＝7.5,3.0Hz,1H),6.44-6.52(m,3H),4.21-4.34(m,1H),3.88-4.02(m,1H),3.72(s,3H),3.43-3.50(m,1H),3.14-3.21(m,2H),2.99-3.06(m,1H),2.84-2.94(m,2H),2.54-2.65(m,1H),1.91-2.07(m,6H),1.79-1.87(m,1H),1.69-1.78(m,2H)。分析型HPLC：RT＝8.6min，HI：91.7％。hGPR40EC50＝4100nM。实施例48,异构体2(棕色油状物,1.5mg)。LC-MSC24H29FN2O4：分析计算值428.21，实测值[M+H]429.2。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.04(dd,J＝12.6,8.8Hz,1H),6.89(d,J＝8.8Hz,2H),6.45-6.58(m,4H),4.25-4.33(m,1H),3.92-4.00(m,1H),3.72(s,3H),3.43-3.50(m,1H),3.14-3.21(m,2H),2.99-3.06(m,1H),2.85-2.93(m,2H),2.54-2.65(m,1H),1.88-2.13(m,6H),1.66-1.87(m,3H)。分析型HPLC：RT＝8.6min，HI：91.0％。hGPR40EC50＝1400nM。hGPR40IP1EC50＝2500nM。
实施例49
2-((2R,4R)-1-(6-((1-(2-氟-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)乙酸
和
实施例50
2-((2S,4R)-1-(6-((1-(2-氟-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)乙酸
49A.2-((1-(2-氟-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氧基)-5-碘吡啶：在0℃向60％NaH(0.128g,5.33mmol)在无水DMF(5mL)中的混悬液中加入1A(0.400g,1.78mmol)在无水DMF(5mL)中溶液。在救人0℃搅拌10min后，2-氯-5-碘吡啶(0.850g,3.55mmol)，将反应混合物加热至120℃并保持20h。将反应混合物用水淬灭并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水进行洗涤，以Na2SO4干燥，然后浓缩。经由硅胶色谱进行纯化，得到49A(0.340g,0.794mmol,45％产率)，其为灰白色固体。GC-MSC17H18FIN2O2：分析计算值428.04，实测值[M]428。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38(dd,J＝2.4,0.6Hz,1H),7.99(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),7.04(dd,J＝12.6,8.8Hz,1H),6.73(dd,J＝8.7,0.6Hz,1H),6.57(dd,J＝7.5,3.0Hz,1H),6.44-6.49(m,1H),5.01-5.20(m,1H),3.72(s,3H),3.24-3.31(m,2H),2.92(ddd,J＝12.0,9.4,3.0Hz,2H),2.05-2.15(m,2H),1.74-1.85(m,2H)。
遵循实施例17的程序由49A和1K制备实施例49和实施例50。将残余物经由手性SFC进行纯化，得到产物，其为单一异构体。实施例49(棕色油状物,12mg)。LC-MSC24H27F4N3O4：分析计算值497.19，实测值[M+H]498.6。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.30(br.s,1H),7.59(d,J＝2.76Hz,1H),7.22(dd,J＝8.9,3.1Hz,1H),7.03(dd,J＝12.6,8.8Hz,1H),6.73(d,J＝9.0Hz,1H),6.57(dd,J＝7.4,2.9Hz,1H),6.45-6.52(m,1H),4.97-5.06(m,1H),4.09-4.17(m,1H),3.72(s,3H),3.36-3.53(m,4H),2.87-2.96(m,2H),2.54-2.66(m,3H),2.15(dd,J＝15.4,9.9Hz,1H),2.04-2.11(m,2H),1.90(ddd,J＝13.1,7.1,5.9Hz,1H),1.72-1.83(m,2H)。分析型HPLC：RT＝10.6min，HI：99.2％。hGPR40EC50＝280nM。实施例50(棕色油状物,3.0mg)。LC-MSC24H27F4N3O4：分析计算值497.19，实测值[M+H]498.6。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.3(br.s,1H),7.53(d,J＝2.8Hz,1H),7.14(dd,J＝9.0,3.0Hz,1H),7.03(dd,J＝12.6,8.8Hz,1H),6.73(d,J＝8.8Hz,1H),6.57(dd,J＝7.5,3.0Hz,1H),6.45-6.51(m,1H),4.93-5.07(m,1H),4.16-4.24(m,1H),3.72(s,3H),3.50-3.61(m,2H),3.19-3.26(m,2H),2.87-2.96(m,2H),2.53-2.57(m,2H),2.15-2.32(m,2H),2.03-2.14(m,3H),1.71-1.83(m,2H)。分析型HPLC(25min梯度,30min停止)：RT＝16.5min，HI：98.1％。hGPR40EC50＝1500nM。
实施例51,异构体1和异构体2
2-((反式)-1-(4-(((3,4-反式)-1-(5-乙氧基-2-氟苯基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲氧基吡咯烷-2-基)乙酸
遵循实施例17的程序由43G和4A制备实施例51,异构体1和异构体2。实施例51,异构体1(棕色油状物,12.5mg)。LC-MSC27H35FN2O5：分析计算值486.25，实测值[M+H]487.2。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.20(br.s,1H),7.01(dd,J＝12.5,8.8Hz,1H),6.89(d,J＝9.0Hz,2H),6.48-6.55(m,3H),6.44-6.48(m,1H),4.04-4.09(m,1H),3.97-4.03(m,1H),3.97(q,J＝7.0Hz,2H),3.81(td,J＝8.8,4.1Hz,1H),3.34-3.41(m,2H),3.28(s,3H),3.25-3.28(m,1H),2.73-2.83(m,1H),2.54-2.70(m,3H),2.39(dd,J＝15.2,10.4Hz,1H),2.11-2.20(m,1H),1.98-2.10(m,2H),1.92-1.98(m,1H),1.53-1.65(m,1H),1.30(t,J＝6.9Hz,3H),1.05(d,J＝6.5Hz,3H)。分析型HPLC(25min梯度,30min停止)：RT＝19.5min，HI：99.4％。hGPR40EC50＝1600nM。实施例51,异构体2(棕色油状物,9.5mg)。LC-MSC27H35FN2O5：分析计算值：486.25，实测值[M+H]487.4。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.20(br.s,1H),7.01(dd,J＝12.5,8.8Hz,1H),6.89(d,J＝9.0Hz,2H),6.49-6.54(m,3H),6.44-6.48(m,1H),4.04-4.10(m,1H),3.97-4.03(m,1H),3.97(q,J＝6.9Hz,2H),3.81(td,J＝9.2,4.0Hz,1H),3.34-3.41(m,2H),3.29(s,3H),3.24-3.28(m,1H),2.73-2.83(m,1H),2.54-2.69(m,3H),2.39(dd,J＝15.2,10.4Hz,1H),2.11-2.21(m,1H),1.87-2.11(m,3H),1.53-1.66(m,1H),1.30(t,J＝7.0Hz,3H),1.05(d,J＝6.8Hz,3H)。分析型HPLC(25min梯度,30min停止)：RT＝19.6min，HI：98.4％。hGPR40EC50＝160nM。hGPR40IP1EC50＝63nM。
实施例52,异构体2
2-((2R,4R)-1-(4-(((3,4-顺式)-1-(2-氟-5-甲氧基苯基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲氧基吡咯烷-2-基)乙酸
遵循实施例17的程序由(3,4-顺式)-17A制备实施例52,异构体2(棕色固体,8.8mg)，其为单一异构体。LC-MSC26H33FN2O5：分析计算值472.24，实测值：[M-H]471.2。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.02(dd,J＝12.6,8.8Hz,1H),6.91(d,J＝9.0Hz,2H),6.45-6.59(m,4H),4.26-4.32(m,1H),4.04-4.09(m,1H),3.95-4.02(m,1H),3.73(s,3H),3.26-3.29(m,4H),2.94-3.10(m,5H),2.60-2.69(m,1H),2.32-2.43(m,1H),2.11-2.20(m,2H),1.98-2.02(m,1H),1.89-1.96(m,1H),1.74-1.82(m,1H),1.05(d,J＝6.8Hz,3H)。分析型HPLC：RT＝10.8min，HI：93.5％。hGPR40EC50＝600nM。hGPR40IP1EC50＝140nM。
实施例53,异构体1和异构体2
2-((2S)-4,4-二氟-1-(4-((1-(2-氟-5-甲氧基苯基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸,HCl
遵循实施例18的程序由5A和18A,异构体1制备实施例53,异构体1(粉色固体,22.5mg)，其为单一异构体。LC-MSC25H29F3N2O4：分析计算值478.51，实测值[M+H]479.1。1HNMR(500MHz，乙腈-d3)δ8.05(dd,J＝6.1,3.0Hz,1H),7.53(d,J＝9.1Hz,2H),7.29(dd,J＝12.0,9.2Hz,1H),7.11(d,J＝9.1Hz,2H),7.06(dt,J＝9.4,3.3Hz,1H),4.46-4.38(m,1H),4.33(td,J＝10.1,4.3Hz,1H),4.20(q,J＝12.4Hz,1H),3.89-3.81(m,2H),3.81(s,3H),3.76-3.69(m,1H),3.69-3.63(m,1H),3.52(t,J＝12.0Hz,1H),3.03-2.88(m,3H),2.88-2.80(m,1H),2.79-2.64(m,1H),2.60-2.45(m,1H),2.36(dd,J＝13.9,3.4Hz,1H),1.10(d,J＝6.6Hz,3H)。分析型HPLC：RT＝11.5min，HI：94.5％。hGPR40EC50＝410nM。遵循实施例18的程序由5A和18A,异构体2制备实施例53,异构体2(粉色固体,22.2mg)，其为单一异构体。LC-MSC25H29F3N2O4：分析计算值478.51，实测值[M+H]479.1。1HNMR(500MHz，乙腈-d3)δ8.05(br.s,1H),7.58(d,J＝8.5Hz,2H),7.29(dd,J＝12.0,9.2Hz,1H),7.12(d,J＝8.5Hz,2H),7.06(d,J＝8.8Hz,1H),4.47-4.38(m,1H),4.35(br.s,1H),4.23(q,J＝12.2Hz,1H),3.93-3.82(m,2H),3.81-3.77(m,3H),3.77-3.60(m,2H),3.53(t,J＝11.6Hz,1H),3.07-2.89(m,3H),2.85(dd,J＝16.9,4.0Hz,1H),2.80-2.65(m,1H),2.52(d,J＝10.7Hz,1H),2.36(d,J＝12.4Hz,1H),1.10(d,J＝6.1Hz,3H)。分析型HPLC：RT＝11.5min，HI：97.7％。hGPR40EC50＝49nM。hGPR40IP1EC50＝49nM。
实施例54,异构体1和异构体2
2-((2R,4R)-1-(4-((1-(2-氟-5-甲氧基苯基)-3,3-二甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)乙酸,二乙铵盐
遵循实施例17的程序由3,3-二甲基哌啶-4-醇和1K制备实施例54,异构体1和异构体2。实施例54,异构体1(米色固体,7.9mg)。LC-MSC27H32F4N2O4：分析计算值524.55，实测值[M+H]525.2。1HNMR(500MHz，乙腈-d3)δ8.54(br.s,1H),7.78(d,J＝8.8Hz,2H),7.25-7.19(m,1H),7.17-7.08(m,3H),6.75(dt,J＝8.9,3.1Hz,1H),4.32-4.20(m,2H),4.13-4.03(m,1H),3.78(s,3H),3.75-3.61(m,2H),3.58-3.46(m,1H),3.36(d,J＝12.1Hz,1H),3.30-3.20(m,1H),3.14-3.00(m,2H),2.99-2.89(m,4H),2.84(dd,J＝17.1,4.4Hz,1H),2.78-2.70(m,1H),2.41-2.24(m,2H),2.12-2.02(m,1H),1.34-1.24(m,9H),1.20(s,3H)。分析型HPLC：RT＝13.1min，HI：95.0％。hGPR40EC50＝370nM。实施例54,异构体2(米色固体,6.4mg)。LC-MSC27H32F4N2O4：分析计算值524.55，实测值[M+H]525.2。1HNMR(500MHz，乙腈-d3)δ8.53(br.s,1H),7.77(d,J＝8.5Hz,2H),7.18-7.09(m,4H),6.72(dt,J＝5.9,3.1Hz,1H),4.35-4.21(m,2H),4.13-4.03(m,1H),3.80(s,3H),3.77-3.63(m,2H),3.55-3.45(m,1H),3.33(d,J＝12.4Hz,1H),3.22(ddd,J＝11.1,7.7,3.4Hz,1H),3.09(dd,J＝16.8,8.8Hz,1H),3.03-2.93(m,5H),2.87(dd,J＝16.8,4.4Hz,1H),2.81-2.71(m,1H),2.38-2.24(m,2H),2.12-2.01(m,1H),1.33(t,J＝7.3Hz,6H),1.26(s,3H),1.22(s,3H)。分析型HPLC：RT＝13.1min，HI：96.7％。hGPR40EC50＝1100nM。
实施例55
2-((2R,4R)-1-(4-(((3S,4R,5R)-1-(2-氟-5-甲氧基苯基)-3,5-二甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲氧基吡咯烷-2-基)乙酸,HCl
遵循实施例17的程序由(3S,4R,5R)-3,5-二甲基哌啶-4-醇制备实施例55(白色固体，8.2mg)。LC-MSC27H35FN2O5：分析计算值486.58，实测值[M+H]487.1。1HNMR(500MHz，乙腈-d3)δ7.48(br.s,2H),7.22-7.01(m,4H),6.74-6.61(m,1H),4.36-4.25(m,1H),4.16-4.08(m,1H),3.94(t,J＝10.0Hz,1H),3.77(s,3H),3.76-3.73(m,1H),3.59(dd,J＝12.0,6.5Hz,1H),3.50(dd,J＝11.7,2.3Hz,2H),3.33(s,3H),2.99-2.81(m,4H),2.73-2.61(m,1H),2.44-2.33(m,1H),2.10(ddd,J＝13.4,8.2,5.1Hz,2H),0.99-0.91(m,6H)。分析型HPLC：RT＝9.7min，HI：95.5％。hGPR40EC50＝980nM。
实施例56
2-((2R,4R)-1-(4-(((3S,4S,5R)-1-(2-氟-5-甲氧基苯基)-3,5-二甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲氧基吡咯烷-2-基)乙酸,HCl
遵循实施例17的程序由(3S,4S,5R)-3,5-二甲基哌啶-4-醇制备实施例56(米色固体,7.2mg)。LC-MSC27H35FN2O5：分析计算值486.58，实测值[M+H]487.2。1HNMR(500MHz，乙腈-d3)δ7.80(br.s,1H),7.56(d,J＝8.3Hz,2H),7.27(dd,J＝12.0,9.2Hz,1H),7.17(d,J＝9.1Hz,2H),6.99(dt,J＝8.9,3.1Hz,1H),4.65(s,1H),4.37-4.30(m,1H),4.20-4.12(m,1H),3.87-3.82(m,1H),3.81(s,3H),3.66(dd,J＝12.4,6.9Hz,1H),3.61(t,J＝12.0Hz,2H),3.38(dd,J＝11.7,3.7Hz,2H),3.33(s,3H),2.93-2.72(m,5H),2.13-2.05(m,1H),0.95(d,J＝6.9Hz,6H)。分析型HPLC：RT＝8.9min，HI：96.6％。hGPR40EC50＝2500nM。
实施例57
2-((2R,4R)-4-甲氧基-1-(4-((1-(5-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸,TFA
57A.1-(5-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶-4-酮：向圆底烧瓶中加入5-甲氧基-2-甲基苯胺(265mg,1.93mmol)、K2CO3(40mg,0.29mmol)和EtOH(2.5mL)。然后历时20min在100℃向该混合物中加入1-苄基-1-甲基-4-氧代哌啶-1-鎓碘化物(960mg,2.90mmol)在水(1mL)中的浆液。将反应混合物在100℃搅拌1h。将反应混合物冷却至室温并用CH2Cl2(2x20mL)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)进行洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，然后浓缩。将残余物经由硅胶色谱进行纯化，得到57A(120mg,0.550mmol,28％产率)，其为无色油状物。LC-MSC13H17NO2：分析计算值219.1，实测值[M+H]220.1。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.15(d,J＝8.1Hz,1H),6.69-6.54(m,2H),3.81(s,3H),3.23(t,J＝6.1Hz,4H),2.63(t,J＝6.1Hz,4H),2.33(s,3H)。
57B.1-(5-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶-4-醇：向圆底烧瓶中加入57A(110mg,0.49mmol)、THF(2mL)和NaBH4(19mg,0.49mmol)。将反应混合物在室温搅拌30min。将反应混合物用水(1mL)淬灭。然后将反应混合物在EtOAc(30mL)与水(15mL)之间进行分配。将有机层分出，用盐水(10mL)洗涤，以MgSO4干燥，过滤，然后浓缩。将粗产物通过硅胶色谱进行纯化，得到57B(95mg,0.43mmol,87％产率)，其为无色油状物。LC-MSC13H19NO2：分析计算值221.3，实测值[M+H]222.2。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.09(d,J＝8.3Hz,1H),6.62(d,J＝2.8Hz,1H),6.55(dd,J＝8.3,2.5Hz,1H),3.86(d,J＝3.3Hz,4H),3.18-3.06(m,2H),2.79-2.65(m,2H),2.27-2.23(m,3H),2.10-1.99(m,2H),1.75(dtd,J＝12.7,9.3,3.7Hz,2H),1.48(br.s,1H)。
57C.2-((2S,4R)-4-甲氧基-1-(4-(1-(5-甲氧基-2-甲基苯基)哌啶-4-基氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙腈：向圆底烧瓶中加入57B(38.1mg,0.172mmol),23D(40mg,0.17mmol)、甲苯(1mL)、Bu3P(0.068mL,0.28mmol)和ADDP(70mg,0.28mmol)。将反应混合物加热至50℃并保持2h。将反应混合物用庚烷进行处理并过滤。浓缩滤液并将残余物经由硅胶色谱进行纯化，得到57C(35mg,0.080mmol,47％产率)，其为无色油状物。LC-MSC26H33N3O3：分析计算值435.3，实测值[M+H]436.1。
实施例57：向1打兰小瓶中加入57C(35mg,0.080mmol)、EtOH(0.5mL)和6NKOH水溶液(0.27mL,1.6mmol)。将反应混合物盖上盖子并在130℃搅拌2h。将反应混合物用1NHCl水溶液进行处理直至pH为<4。然后经溶液用EtOAc(30mL)萃取。将EtOAc溶液用水(10mL)和盐水(10mL)进行洗涤，以MgSO4干燥，过滤，然后浓缩。将残余物通过反相制备型HPLC进行纯化，得到实施例57(27mg,0.055mmol,71％产率)。LC-MSC26H34N2O5：分析计算值454.2，实测值[M+H]455.1。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ07(d,J＝8.3Hz,1H),6.91(d,J＝9.1Hz,2H),6.60(br.s,1H),6.58-6.48(m,3H),4.36-4.25(m,1H),4.07(t,J＝4.8Hz,1H),4.00(t,J＝9.1Hz,1H),3.72(s,3H),3.40(d,J＝10.7Hz,1H),3.33-3.27(m,4H),3.06(d,J＝5.0Hz,2H),2.78(d,J＝8.3Hz,2H),2.63(dd,J＝15.1,2.8Hz,1H),2.56(t,J＝5.5Hz,1H),2.41(dd,J＝15.4,10.5Hz,1H),2.22-2.13(m,4H),2.03(br.s,2H),1.81-1.70(m,2H)。分析型HPLC(Acquity)：RT＝1.2min，HI：100％。hGPR40EC50＝160nM。hGPR40IP1EC50＝83nM。
实施例58
2-((2R,4R)-1-(4-(1-(2-溴-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基氧基)苯基)-4-甲氧基吡咯烷-2-基)乙酸,TFA
遵循实施例57的程序由2-溴-5-甲氧基苯胺制备实施例58(5mg)。LC-MSC25H31BrN2O5：分析计算值518.1，实测值[M+H]519.2,521.2。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.47(d,J＝8.8Hz,1H),6.91(d,J＝8.5Hz,2H),6.70(d,J＝2.2Hz,1H),6.59(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),6.53(d,J＝8.5Hz,2H),4.35-4.26(m,1H),4.07(t,J＝4.4Hz,1H),4.00(t,J＝8.7Hz,1H),3.76(s,3H),3.39(br.s,1H),3.32-3.27(m,4H),3.18(d,J＝4.1Hz,2H),2.85(t,J＝8.9Hz,2H),2.68-2.60(m,1H),2.41(dd,J＝15.1,10.5Hz,1H),2.25-2.13(m,1H),2.02(d,J＝13.2Hz,3H),1.82-1.71(m,2H)。分析型HPLC(Acquity)：RT＝1.7min，HI：100％。hGPR40EC50＝140nM。
实施例59
2-((2R,4R)-1-(4-(1-(2-环丙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基氧基)苯基)-4-甲氧基吡咯烷-2-基)乙酸,TFA
59A.1-环丙基-4-甲氧基-2-硝基苯：向小瓶中加入1-溴-4-甲氧基-2-硝基苯(700mg,3.02mmol)、环丙基三氟硼酸钾(536mg,3.62mmol)、K3PO4(2.01mL,6.03mmol)、PdCl2(dtbpf)(98mg,0.15mmol)和THF(10mL)。将反应容器用氩气进行吹扫，然后密封并在90℃搅拌过夜。将反应混合物在水(25mL)与EtOAc(50mL)之间进行分配。将有机层分出，用水(25mL)和盐水(25mL)进行洗涤，以MgSO4干燥，过滤，然后浓缩。将残余物经由硅胶色谱进行纯化，得到59A(60mg,0.31mmol,10％产率)，其为浅棕色油状物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.28(d,J＝2.9Hz,1H),7.06-7.02(m,1H),6.98-6.94(m,1H),3.77(s,3H),2.30-2.18(m,1H),0.96-0.87(m,2H),0.58-0.49(m,2H)。
59B.2-环丙基-5-甲氧基苯胺。向圆底三颈烧瓶中加入59A(60mg,0.31mmol)、EtOH(2mL)和PtO2(18mg,0.078mmol)。将反应混合物在H2(1大气压)下搅拌1h。将反应混合物经过滤。将滤液浓缩，得到59B(50mg,0.31mmol,99％产率)，其为浅棕色油状物。LC-MSC10H13NO：分析计算值163.1，实测值[M+H]164.1。
遵循实施例57的程序由59B制备实施例59(3mg)。LC-MSC28H36N2O5：分析计算值480.3，实测值[M+H]481.3。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.90(d,J＝8.0Hz,2H),6.70(d,J＝8.3Hz,1H),6.57(s,1H),6.52(d,J＝8.3Hz,3H),4.29(br.s,1H),4.06(br.s,1H),3.99(t,J＝8.8Hz,1H),3.71(s,3H),3.29(s,3H),3.22-3.17(m,3H),2.94-2.71(m,3H),2.58(br.s,1H),2.41-2.28(m,1H),2.13(td,J＝14.6,6.9Hz,2H),2.07-1.99(m,3H),1.77(d,J＝9.4Hz,2H),0.91(d,J＝8.0Hz,2H),0.60(d,J＝5.0Hz,2H)。分析型HPLC(Acquity)：RT＝1.5min，HI：99.2％。hGPR40EC50＝290nM。hGPR40IP1EC50＝38nM。
实施例60
2-((2R,4R)-1-(4-(1-(2-异丙基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基氧基)苯基)-4-甲氧基吡咯烷-2-基)乙酸,TFA
60A.4-甲氧基-2-硝基-1-(丙-1-烯-2-基)苯：向密封管中加入1-溴-4-甲氧基-2-硝基苯(800mg,3.45mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(0.78mL,4.1mmol)、PdCl2(dtbpf)(110mg,0.17mmol)、3MK3PO4水溶液(2.3mL,6.9mmol)和THF(10mL)。将反应容器用氩气进行吹扫，然后密封并在90℃搅拌过夜。将反应混合物在EtOAc(50mL)与水(20mL)之间进行分配。将有机层分开，用水(25mL)和盐水(25mL)进行洗涤，以MgSO4干燥，过滤，然后浓缩。将残余物经由硅胶色谱进行纯化，得到60A(460mg,2.38mmol,69％产率)，其为浅棕色油状物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.42-7.37(m,1H),7.25(d,J＝8.6Hz,1H),7.10(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),5.25-5.10(m,1H),4.93(t,J＝1.1Hz,1H),3.90-3.86(m,3H),2.12-2.03(m,3H)。
60B.2-异丙基-5-甲氧基苯胺：向圆底三颈烧瓶中加入60A(450mg,2.33mmol)、EtOH(3mL)和PtO2(130mg,0.58mmol)。将反应混合物在H2(1大气压)下在室温搅拌2h。将反应混合物经过滤。将滤液浓缩，得到60B(370mg,2.24mmol,96％产率)。LCMSC10H15NO：分析计算值165.1，实测值[M+H]166.1。
遵循实施例57的程序由60B制备实施例60(18mg)。LC-MSC28H38N2O5：分析计算值482.3，实测值[M+H]483.3。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.97(s,1H),7.17(d,J＝9.1Hz,1H),6.92(d,J＝8.8Hz,2H),6.67(s,2H),6.54(d,J＝8.3Hz,2H),4.29(s,2H),4.07(t,J＝5.0Hz,1H),4.00(t,J＝8.7Hz,1H),3.73(s,3H),3.41(d,J＝10.5Hz,1H),3.35-3.24(m,5H),2.99(s,2H),2.81-2.76(m,1H),2.63(dd,J＝15.3,2.9Hz,1H),2.41(dd,J＝15.1,10.5Hz,1H),2.22-2.10(m,1H),2.07-1.95(m,3H),1.77(s,2H),1.15(d,J＝6.9Hz,6H)。分析型HPLC(Acquity)：RT＝1.6min，HI：97.0％。hGPR40EC50＝190nM。
实施例61
2-((2R,4R)-1-(4-(1-(2-环戊基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基氧基)苯基)-4-甲氧基吡咯烷-2-基)乙酸
遵循实施例60的程序由环戊-1-烯-1-基硼酸制备实施例61(10mg)。LC-MSC30H40N2O5：分析计算值508.3，实测值[M+H]509.3。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.16(d,J＝8.0Hz,1H),6.90(d,J＝8.3Hz,2H),6.71-6.60(m,2H),6.51(d,J＝8.0Hz,2H),4.27(br.s,1H),4.06(br.s,1H),3.99(br.s,1H),3.72(br.s,3H),3.42-3.37(m,3H),3.29(br.s,4H),2.99(br.s,2H),2.75-2.71(m,1H),2.62(d,J＝14.9Hz,1H),2.38(t,J＝12.8Hz,1H),2.15(br.s,1H),2.06-1.89(m,5H),1.77(d,J＝18.2Hz,4H),1.64(br.s,2H),1.45(br.s,2H)。分析型HPLC(Acquity)：RT＝1.9min，HI：97.4％。hGPR40EC50＝120nM。hGPR40IP1EC50＝16nM。
实施例62
2-((2R,4R)-1-(4-(1-(2-(3,3-二甲基丁基)-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基氧基)苯基)-4-甲氧基吡咯烷-2-基)乙酸
遵循实施例60的程序由(3,3-二甲基丁-1-烯-1-基)硼酸制备实施例62(27mg)。LC-MSC31H44N2O5：分析计算值524.3，实测值[M+H]525.3。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.07(d,J＝8.3Hz,1H),6.90(d,J＝7.7Hz,2H),6.63(br.s,1H),6.59(d,J＝8.3Hz,1H),6.51(d,J＝7.7Hz,2H),4.28(br.s,1H),4.06(br.s,1H),3.99(t,J＝8.7Hz,1H),3.71(br.s,3H),3.42-3.40(m,2H),3.29(br.s,5H),2.98(br.s,2H),2.78-2.70(m,1H),2.62(d,J＝15.1Hz,1H),2.49(br.s,1H),2.39(t,J＝12.7Hz,1H),2.44-2.32(m,1H),2.14(d,J＝5.2Hz,1H),2.02(d,J＝12.4Hz,3H),1.73(d,J＝8.0Hz,2H),1.47-1.33(m,2H),0.96(br.s,9H)。分析型HPLC(Acquity)：RT＝2.1min，HI：96.9％。hGPR40EC50＝89nM。hGPR40IP1EC50＝13nM。
实施例63
2-((2R,4R)-1-(4-(1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-4-基氧基)苯基)-4-甲氧基吡咯烷-2-基)乙酸,TFA
63A.1-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-4-醇：向小瓶中加入2-溴-1-氟-4-(三氟甲氧基)苯(2.36g,9.12mmol)、1MLHMDS在THF中的溶液(18.2mL,18.2mmol)、哌啶-4-醇(0.92g,9.1mmol)、Pd2(dba)3(0.17g,0.18mmol)和SPhos(0.15g,0.37mmol)。将反应容器用氩气进行吹扫，盖上盖子，在70℃搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释并用水(2x40mL)和盐水(40mL)进行洗涤。将有机层分开，以MgSO4干燥，过滤，然后浓缩。将残余物经由硅胶色谱进行纯化，得到63A(350mg,1.25mmol,14％产率)。LC-MSC12H13F4NO2：分析计算值279.1，实测值[M+H]280.0。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.99-6.84(m,1H),6.79-6.59(m,2H),3.80(br.s,1H),3.37-3.21(m,2H),2.80(ddd,J＝12.2,9.4,3.1Hz,2H),2.04-1.86(m,2H),1.68(dtd,J＝12.9,9.0,3.7Hz,2H)。
遵循实施例57的程序由63A制备实施例63(18mg)。LC-MSC25H28F4N2O5：分析计算值512.2，实测值[M+H]513.3。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.26(dd,J＝12.4,8.8Hz,1H),7.00(d,J＝7.4Hz,1H),6.96-6.85(m,3H),6.52(d,J＝8.8Hz,2H),4.32(dt,J＝7.4,3.9Hz,1H),4.10-4.04(m,1H),3.99(t,J＝8.8Hz,1H),3.42-3.37(m,2H),3.30-3.24(m,4H),2.96(t,J＝9.1Hz,2H),2.63(dd,J＝15.4,2.2Hz,1H),2.56(t,J＝5.5Hz,1H),2.40(dd,J＝15.1,10.5Hz,1H),2.21-2.12(m,1H),2.02(d,J＝13.5Hz,3H),1.83-1.64(m,2H)。分析型HPLC(Acquity)：RT＝2.0min，HI：96.9％。hGPR40EC50＝2600nM。
实施例64,异构体1和异构体2
2-((2R,4R)-1-(4-(((3,4-反式)-1-(2-甲基-5-甲氧基苯基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲氧基吡咯烷-2-基)乙酸
64A.1-苄基-1,3-二甲基-4-氧代哌啶-1-鎓碘化物：在室温向1-苄基-3-甲基哌啶-4-酮(5.00g,24.6mmol)在丙酮(24.60mL)中的溶液中滴加MeI(2.00mL,32.0mmol)。反应混合物搅拌过夜。将反应混合物浓缩，得到64A(8.49g,24.6mmol,100％产率)，其为浅黄色泡沫状物，可易于清除。LC-MSC14H20NO：分析计算值218.31，实测值[M+H]219.1。
64B.1-(5-甲氧基-2-甲基苯基)-3-甲基哌啶-4-酮：向圆底烧瓶中加入5-甲氧基-2-甲基苯胺(840mg,6.12mmol)和EtOH(10mL)。将反应混合物加热至100℃。然后将64A(2000mg,9.19mmol)溶于水(5mL)中并历时20min将该溶液加至上述反应混合物中。将反应混合物在100℃搅拌2h。将反应混合物在EtOAc(200mL)与水(100mL)之间进行分配。将有机层分开，用水(50mL)和盐水(50mL)进行洗涤，以MgSO4干燥过滤，然后浓缩。将残余物经由硅胶色谱进行纯化，得到64B(670mg,2.87mmol,47％产率)，其为无色油状物。LC-MSC14H19NO2：分析计算值233.1，实测值[M+H]234.1。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.11(d,J＝8.1Hz,1H),6.62-6.53(m,2H),3.78(s,3H),3.44-3.30(m,2H),3.03(td,J＝11.7,3.4Hz,1H),2.85-2.65(m,3H),2.55-2.44(m,1H),2.31(s,3H),1.09(d,J＝6.6Hz,3H)。
64C.(3,4-顺式)-1-(5-甲氧基-2-甲基苯基)-3-甲基哌啶-4-醇：向圆底烧瓶中加入64B(670mg,2.87mmol)和THF(12mL)。将反应混合物冷却至-78℃.。然后向反应混合物中加入1ML-Selectride在THF中的溶液(4.3mL,4.3mmol)并将反应混合物在-78℃搅拌1h。将反应混合物用1NNaOH水溶液(4.3mL,4.3mmol)淬灭。将反应混合物温热至室温，加入30％H2O2水溶液(4.3mL,42.2mmol)，然后将反应混合物搅拌15min。将反应混合物用EtOAc(40mL)稀释并用水(20mL)洗涤。将有机层分开，用水(20mL)和盐水(20mL)进行洗涤，以MgSO4干燥，过滤，然后浓缩。将非对映异构体通过手性SFC进行分离，得到产物，其为单一异构体。回收64C,异构体1(270mg,0.014mmol,39％产后)，其为无色油状物。LC-MSC14H21NO2：分析计算值235.3，实测值[M+H]236.2。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ87.15-6.97(m,1H),6.63(d,J＝2.6Hz,1H),6.53(dd,J＝8.1,2.6Hz,1H),4.00-3.86(m,1H),3.79(s,3H),3.06-2.91(m,1H),2.88-2.72(m,3H),2.24(s,3H),2.06(dt,J＝6.2,3.3Hz,1H),1.97-1.83(m,2H),1.40(d,J＝4.4Hz,1H),1.06(d,J＝7.0Hz,3H)。回收64C,异构体2(270mg,0.014mmol,39％产率)，其为无色油状物。LC-MSC14H21NO2：分析计算值235.3，实测值[M+H]236.2。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.06(d,J＝8.1Hz,1H),6.62(d,J＝2.6Hz,1H),6.52(dd,J＝8.1,2.6Hz,1H),3.95-3.86(m,1H),3.77(s,3H),3.04-2.91(m,1H),2.86-2.72(m,3H),2.23(s,3H),2.05(dt,J＝6.3,3.2Hz,1H),1.96-1.85(m,2H),1.36(d,J＝4.4Hz,1H),1.05(d,J＝7.0Hz,3H)。
实施例64,异构体1和异构体2：遵循施例43的程序由64C,异构体1制备实施例64,异构体1(63mg)，其为单一异构体。LC-MSC27H36N2O5：分析计算值468.6，实测值[M+H]469.4。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.07(d,J＝8.3Hz,1H),6.91(d,J＝8.3Hz,2H),6.65-6.47(m,4H),4.08(br.s,1H),4.00(t,J＝8.9Hz,1H),3.83(br.s,1H),3.72(s,3H),3.41(d,J＝10.7Hz,1H),3.35-3.26(m,4H),3.07(br.s,2H),2.72(br.s,1H),2.63(d,J＝15.1Hz,1H),2.56(t,J＝5.5Hz,1H),2.41(dd,J＝15.0,10.6Hz,1H),2.19(s,4H),2.10(d,J＝10.5Hz,1H),2.01(d,J＝14.0Hz,2H),1.64(d,J＝10.7Hz,1H),1.06(d,J＝6.3Hz,3H)。分析型HPLC(Acquity)：RT＝1.5min，HI：99.0％。hGPR40EC50＝240nM。遵循实施例43的程序由64C,异构体2制备实施例64,异构体2(7mg)，其为单一异构体。LC-MSC27H36N2O5：分析计算值468.6，实测值[M+H]469.4。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.06(d,J＝8.3Hz,1H),6.91(d,J＝8.3Hz,2H),6.65-6.37(m,4H),4.07(br.s,1H),4.03-3.96(m,1H),3.82(br.s,1H),3.71(s,3H),3.41(d,J＝10.5Hz,1H),3.32-3.24(m,4H),3.07(d,J＝8.3Hz,2H),2.70(br.s,1H),2.63(d,J＝15.4Hz,1H),2.56(t,J＝5.4Hz,1H),2.41(dd,J＝14.9,10.7Hz,1H),2.25-2.13(m,4H),2.08(d,J＝8.0Hz,1H),2.04-1.93(m,2H),1.63(d,J＝10.5Hz,1H),1.06(d,J＝6.3Hz,3H)。分析型HPLC(Acquity)：RT＝1.5min，HI：100％。hGPR40EC50＝120nM。
实施例65,异构体1和异构体2
2-((2R,4R)-1-(4-(1-(2-(2,2-二甲基环戊基)-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基氧基)苯基)-4-甲氧基吡咯烷-2-基)乙酸
65A.三氟甲磺酸5,5-二甲基环戊-1-烯基酯：在-78℃向2,2-二甲基环戊酮(3.36mL,26.7mmol)在THF(70mL)中的溶液中滴加2MLDA在THF/正庚烷中的溶液(15.8mL,28.5mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌1h，然后加入N-苯基-双(三氟甲磺酰胺)(10.0g,28.1mmol)在THF(20mL)中的溶液。将反应混合物在-78℃搅拌1h，慢慢温热至室温，然后搅拌过夜。将混合物用己烷(200mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(30mL)和盐水(20mL)进行洗涤,干燥(MgSO4)，然后浓缩。将粗产物通过硅胶色谱进行纯化，得到65A(6.00g,24.6mmol,92％产率)，其为无色油状物。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ5.54(t,J＝2.7Hz,1H),2.35(td,J＝7.0,2.5Hz,2H),1.84(t,J＝6.9Hz,2H),1.14(s,6H)。
65B.2-(5,5-二甲基环戊-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷：将65A(7.57g,31.0mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(8.66g,34.1mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.653g,0.930mmol)、Ph3P(0.732g,2.79mmol)和苯酚钠(5.40g,46.5mmol)在甲苯(100mL)中的混合物在氩气下加热至50℃并保持2h10min。将反应混合物用EtOAc稀释，用水和盐水进行洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。将粗产物通过硅胶色谱进行纯化，得到65B(5.47g,24.6mmol,79％产率)，其为无色液体。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ6.37(t,J＝2.2Hz,1H),2.36(td,J＝7.4,2.2Hz,2H),1.64(t,J＝7.1Hz,2H),1.25(s,12H),1.11(s,6H)。
65C.2-(2,2-二甲基环戊基)-5-甲氧基苯胺：遵循实施例60的程序由65B制备65C(219.2mg,2.01mmol)。LC-MSC14H21NO：分析计算值219.3，实测值[M+H]220.2。
65D.2-(2,2-二甲基环戊基)-5-甲氧基苯胺,异构体1和异构体2：将65C进行手性SFC纯化，得到两种单一异构体。65D,异构体1：LC-MSC19H29NO2：分析计算值303.2，实测值[M+H]304.3。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.13(d,J＝8.6Hz,1H),6.69(d,J＝2.6Hz,1H),6.62(dd,J＝8.6,2.9Hz,1H),3.80-3.76(m,3H),3.10-2.98(m,1H),2.95-2.80(m,2H),2.76-2.66(m,1H),2.59-2.46(m,1H),2.03-1.56(m,12H),0.96(s,3H),0.65(s,3H).65D,异构体2：LC-MSC19H29NO2分析计算值303.2，实测值[M+H]304.2。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.13(d,J＝8.6Hz,1H),6.69(d,J＝2.6Hz,1H),6.62(dd,J＝8.6,2.9Hz,1H),3.78(s,3H),3.15-2.98(m,1H),2.96-2.80(m,2H),2.59-2.41(m,1H),2.07-1.55(m,11H),1.55-1.51(m,2H),0.96(s,3H),0.65(s,3H)。
实施例65,异构体1和异构体2：遵循实施例43的程序由65D,异构体1制备实施例65,异构体1(22mg)，其为单一异构体。LC-MSC32H44N2O5：分析计算值536.3，实测值[M+H]537.4。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.12(d,J＝9.1Hz,1H),6.91(d,J＝8.0Hz,2H),6.70(s,1H),6.65(d,J＝8.0Hz,1H),6.53(d,J＝6.9Hz,2H),4.40(br.s,1H),4.07(br.s,1H),3.99(t,J＝8.7Hz,1H),3.73(br.s,4H),3.46(br.s,1H),3.40(d,J＝10.2Hz,2H),3.34(t,J＝9.4Hz,1H),3.29(br.s,4H),2.84(br.s,1H),2.63(d,J＝15.7Hz,1H),2.56(br.s,1H),2.46-2.34(m,1H),2.16(d,J＝4.7Hz,1H),2.09-1.96(m,2H),1.90(t,J＝8.4Hz,2H),1.82-1.62(m,4H),1.56(d,J＝7.4Hz,2H),0.95(br.s,3H),0.62(br.s,3H)。分析型HPLC(Acquity)：RT＝2.2min，HI：100％。hGPR40EC50＝33nM。hGPR40IP1EC50＝10nM。遵循实施例43的程序由65B,异构体2制备实施例65,异构体2(13mg)，其为单一异构体。LC-MSC32H44N2O5：分析计算值536.3，实测值[M+H]537.4。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.12(d,J＝8.3Hz,1H),6.91(d,J＝7.7Hz,2H),6.69(br.s,1H),6.65(d,J＝8.0Hz,1H),6.51(d,J＝7.7Hz,2H),4.07(br.s,1H),3.99(br.s,1H),3.73(br.s,3H),3.43-3.32(m,6H),3.29(br.s,4H),2.84(br.s,1H),2.63(d,J＝15.1Hz,1H),2.52(br.s,1H),2.45-2.34(m,1H),2.15(d,J＝5.5Hz,1H),2.02(d,J＝13.8Hz,2H),1.90(t,J＝8.3Hz,2H),1.83-1.60(m,4H),1.59-1.51(m,2H),0.95(br.s,3H),0.62(br.s,3H)。分析型HPLC(Acquity)：RT＝2.2min，HI：98.9％。hGPR40EC50＝120nM。
实施例66
2-((2R,4R)-4-(2-氰基苯氧基)-1-(4-(1-(5-乙氧基-2-氟苯基)哌啶-4-基氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸
将0.1M45C(1.0mL,0.10mmol)在THF中的溶液与2-羟基苯甲腈(1.5当量,0.150mmol)、聚苯乙烯结合的Ph3P(1.5当量,0.150mmol,负载量＝3mmol/g,50mg)和DIAD(1.5当量,0.15mmol,0.029mL)合并，在氮气气氛下在室温搅拌16h。将混合物用THF稀释，经45μM注射器滤器过夜，然后在氮气气流下干燥。然后将粗制的混合物溶于THF(1.8mL)中并加入1MLiOH水溶液(180μL,0.18mmol)。将反应混合物在室温搅拌16h。将粗物质通过反相制备型HPLC进行纯化，得到实施例66(23mg,0.040mmol,40％产率)。LC-MSC32H34FN3O5：分析计算值559.25，实测值[M+H]560.3。1HNMR(500MHz,1:1甲醇-d4:CDCl3)δ7.49-7.48(m,2H),7.12-7.03(m,2H),6.93-6.84(m,3H),6.57(d,J＝9.4Hz,2H),6.54(dd,J＝7.4,3.0Hz,1H),6.42(dt,J＝8.9,3.2Hz,1H),5.24(br.s,1H),4.32-4.20(m,2H),3.96(q,J＝7.1Hz,2H),3.64(d,J＝3.5Hz,2H),3.28(d,J＝3.0Hz,2H),2.95-2.86(m,3H),2.84-2.75(m,1H),2.53(ddd,J＝14.1,8.2,5.4Hz,1H),2.37(d,J＝14.4Hz,1H),2.07(br.s,2H),1.97-1.85(m,2H),1.36(t,J＝6.9Hz,3H)。分析型HPLC(Acquity)：RT＝2.0min，HI：95.2％。hGPR40EC50＝1400nM。
实施例67
2-((2R,4R)-1-(4-(1-(5-乙氧基-2-氟苯基)哌啶-4-基氧基)苯基)-4-(邻甲苯基氧基)吡咯烷-2-基)乙酸
遵循实施例66的程序由邻甲苯酚制备实施例67(22.6mg,0.019mmol19％产率)。LC-MSC32H37FN2O5：分析计算值548.27，实测值[M+H]549.28。1HNMR(500MHz,1:1甲醇-d4:CDCl3)δ7.17-7.08(m,2H),6.92-6.86(m,3H),6.86-6.79(m,2H),6.56(d,J＝8.9Hz,2H),6.55-6.52(m,1H),6.42(dt,J＝8.5,3.2Hz,1H),5.12-5.05(m,1H),4.31-4.22(m,3H),3.96(q,J＝7.3Hz,2H),3.30-3.26(m,2H),2.94-2.87(m,3H),2.80-2.71(m,1H),2.47(ddd,J＝14.0,8.1,5.7Hz,1H),2.32(d,J＝14.4Hz,1H),2.19(s,3H),2.18-2.15(m,1H),2.06(br.s,2H),1.95-1.84(m,2H),1.36(t,J＝6.9Hz,3H)。分析型HPLC(Acquity)：RT＝2.1min，HI：96.7％。hGPR40EC50＝950nM。
实施例68
2-((2R,4R)-4-(3-氰基苯氧基)-1-(4-(1-(5-乙氧基-2-氟苯基)哌啶-4-基氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸
遵循实施例66的程序由3-羟基苯甲腈制备实施例68(23mg,0.04mmol,41％产率)。LC-MSC32H34FN3O5：分析计算值559.25，实测值[M+H]560.26。1HNMR(500MHz，甲醇-d4)δ7.49-7.42(m,2H),7.30(d,J＝7.9Hz,1H),7.26-7.21(m,2H),6.96-6.87(m,3H),6.64-6.53(m,3H),6.45(dt,J＝8.8,3.0Hz,1H),4.36-4.21(m,3H),3.99(q,J＝6.9Hz,2H),3.37(s,1H),3.01(s,1H),2.98-2.86(m,4H),2.64(dd,J＝15.6,10.7Hz,1H),2.57-2.45(m,1H),2.30(d,J＝14.4Hz,1H),2.09(br.s,2H),1.99-1.88(m,2H),1.39(t,J＝6.9Hz,3H)。分析型HPLC(Acquity)：RT＝2.3min，HI：98.5％。hGPR40EC50＝310nM。
实施例69
2-((2R,4R)-4-(3-氯苯氧基)-1-(4-(1-(5-乙氧基-2-氟苯基)哌啶-4-基氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸
遵循实施例66的程序由3-氯苯酚制备实施例69(21mg,0.036mmol,36％产率)。LC-MSC31H34ClFN2O5：分析计算值568.2，实测值[M+H]569.22。1HNMR(500MHz,1:1甲醇-d4:CDCl3)δ7.22(t,J＝8.2Hz,1H),6.95-6.85(m,5H),6.85-6.79(m,1H),6.58(d,J＝8.9Hz,2H),6.54(dd,J＝7.4,3.0Hz,1H),6.43(dt,J＝8.8,3.0Hz,1H),5.07(br.s,1H),4.44-4.30(m,2H),4.30-4.19(m,2H),3.97(q,J＝6.9Hz,2H),3.29(br.s,2H),2.95-2.83(m,3H),2.64(dd,J＝15.9,10.9Hz,1H),2.46(ddd,J＝14.0,8.1,5.7Hz,1H),2.27(d,J＝14.4Hz,1H),2.07(br.s,2H),1.96-1.83(m,2H),1.36(t,J＝7.2Hz,3H)。分析型HPLC(Acquity)：RT＝2.1min，HI：98.7％。hGPR40EC50＝160nM。
实施例70
2-((2R,4R)-1-(4-(1-(5-乙氧基-2-氟苯基)哌啶-4-基氧基)苯基)-4-(3-甲氧基苯氧基)吡咯烷-2-基)乙酸
遵循实施例66的程序由3-甲氧基苯酚制备实施例70(20.6mg,0.037mmol,37％产率)。LC-MSC32H37FN2O6：分析计算值564.26，实测值[M+H]566.27。1HNMR(500MHz,1:1甲醇-d4:CDCl3)δ7.17(t,J＝8.2Hz,1H),6.93-6.85(m,3H),6.57(d,J＝8.9Hz,2H),6.54(dd,J＝7.4,3.0Hz,1H),6.51(dt,J＝8.2,2.8Hz,2H),6.46(s,1H),6.42(dt,J＝8.8,3.0Hz,1H),5.06(t,J＝4.2Hz,1H),4.30-4.19(m,2H),3.96(q,J＝6.9Hz,2H),3.77(s,3H),3.58-3.54(m,2H),3.28(d,J＝3.0Hz,2H),2.95-2.82(m,3H),2.69(dd,J＝15.9,10.4Hz,1H),2.44(ddd,J＝13.9,8.2,5.7Hz,1H),2.28(d,J＝13.9Hz,1H),2.11-2.03(m,2H),1.95-1.86(m,2H),1.36(t,J＝7.2Hz,3H)。分析型HPLC(Acquity)：RT＝2.0min，HI：94.6％。hGPR40EC50＝110nM。hGPR40IP1EC50＝8nM。
实施例71
2-((2R,4R)-1-(4-(1-(5-乙氧基-2-氟苯基)哌啶-4-基氧基)苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯氧基)吡咯烷-2-基)乙酸
遵循实施例66的程序由3-(三氟甲基)苯酚制备实施例71(23.9mg,0.040mmol,40％产率)。LC-MSC32H34F4N2O5：分析计算值602.24，实测值[M+H]603.25。1HNMR(500MHz,1:1甲醇-d4:CDCl3)δ7.43(t,J＝7.9Hz,1H),7.21(d,J＝7.9Hz,1H),7.16-7.10(m,2H),6.93-6.85(m,3H),6.58(d,J＝9.4Hz,2H),6.54(dd,J＝6.9,3.0Hz,1H),6.42(dt,J＝8.9,3.2Hz,1H),5.17-5.12(m,1H),4.31-4.21(m,2H),3.96(q,J＝7.3Hz,2H),3.64-3.61(m,3H),3.30-3.27(m,2H),2.95-2.87(m,2H),2.65(dd,J＝15.9,10.4Hz,1H),2.49(ddd,J＝14.1,8.2,5.4Hz,1H),2.28(d,J＝13.9Hz,1H),2.12-2.03(m,2H),1.95-1.86(m,2H),1.36(t,J＝6.9Hz,3H)。分析型HPLC(Acquity)：RT＝2.1min，HI：96.2％。hGPR40EC50＝250nM。
实施例72
2-((2R,4R)-1-(4-(1-(5-乙氧基-2-氟苯基)哌啶-4-基氧基)苯基)-4-(间甲苯基氧基)吡咯烷-2-基)乙酸
遵循实施例66的程序由间甲苯酚制备实施例72(13.5mg,0.025mmol,24％产率)。LC-MSC32H37FN2O5：分析计算值548.27，实测值[M+H]549.27。1HNMR(500MHz,1:1甲醇-d4:CDCl3)δ7.15(t,J＝7.7Hz,1H),6.93-6.85(m,3H),6.76(d,J＝7.4Hz,1H),6.73(s,1H),6.70(d,J＝8.4Hz,1H),6.57(d,J＝8.9Hz,2H),6.54(dd,J＝7.4,3.0Hz,1H),6.42(dt,J＝8.8,3.0Hz,1H),5.07(br.s,1H),4.30-4.19(m,3H),3.97(q,J＝6.9Hz,3H),3.31-3.27(m,2H),2.94-2.83(m,3H),2.70(dd,J＝15.9,10.4Hz,1H),2.43(ddd,J＝13.9,8.2,5.7Hz,1H),2.31(s,3H),2.29-2.23(m,1H),2.11-2.03(m,2H),1.95-1.87(m,2H),1.36(t,J＝6.9Hz,3H)。分析型HPLC(Acquity)：RT＝2.3min，HI：92.0％。hGPR40EC50＝170nM。
实施例73
2-((2R,4R)-4-(4-氯苯氧基)-1-(4-(1-(5-乙氧基-2-氟苯基)哌啶-4-基氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸
遵循实施例66的程序由4-氯苯酚制备实施例73(18.1mg,0.032mmol,32％产率)。LC-MSC31H34ClFN2O5：分析计算值568.21，实测值[M+H]569.22。1HNMR(500MHz,1:1甲醇-d4:CDCl3)δ7.26-7.20(m,2H),6.93-6.83(m,5H),6.57(d,J＝8.9Hz,2H),6.54(dd,J＝6.9,3.0Hz,1H),6.43(dt,J＝8.8,3.0Hz,1H),5.08-5.03(m,1H),4.30-4.19(m,2H),3.96(q,J＝6.9Hz,2H),3.58-3.55(m,2H),3.30-3.26(m,2H),2.95-2.82(m,3H),2.64(dd,J＝15.9,10.9Hz,1H),2.44(ddd,J＝14.0,8.3,5.4Hz,1H),2.26(d,J＝14.4Hz,1H),2.07(br.s,2H),1.95-1.84(m,2H),1.36(t,J＝6.9Hz,3H)。分析型HPLC(Acquity)：RT＝2.1min，HI：98.7％。hGPR40EC50＝1600nM。
实施例74
2-((2R,4R)-1-(4-(1-(5-乙氧基-2-氟苯基)哌啶-4-基氧基)苯基)-4-(对甲苯基氧基)吡咯烷-2-基)乙酸
遵循实施例66的程序由对甲苯酚制备实施例74(18.7mg,0.030mmol,34％产率)。LC-MSC32H37FN2O5：分析计算值548.27，实测值[M+H]549.27。1HNMR(500MHz,1:1甲醇-d4:CDCl3)δ7.07(d,J＝7.9Hz,2H),6.93-6.86(m,3H),6.80(d,J＝8.9Hz,2H),6.58-6.52(m,3H),6.43(dt,J＝8.8,3.0Hz,1H),5.04(t,J＝5.0Hz,1H),4.32(br.s,1H),4.30-4.18(m,2H),3.96(q,J＝6.9Hz,2H),3.58-3.52(m,2H),3.30-3.26(m,1H),2.94-2.82(m,3H),2.69(dd,J＝15.9,10.4Hz,1H),2.42(ddd,J＝13.9,8.2,5.7Hz,1H),2.29-2.24(m,4H),2.11-2.04(m,2H),1.95-1.86(m,2H),1.36(t,J＝6.9Hz,3H)。分析型HPLC(Acquity)：RT＝2.3min，HI：98.2％。hGPR40EC50＝1200nM。
实施例75
2-((2R,4R)-1-(4-(1-(5-乙氧基-2-氟苯基)哌啶-4-基氧基)苯基)-4-(吡啶-2-基氧基)吡咯烷-2-基)乙酸,TFA
遵循实施例66的程序由吡啶-2-醇制备实施例75(23.1mg,0.043mmol,43％产率)。LC-MSC30H34FN3O5：分析计算值535.25，实测值[M+H]536.26。1HNMR(500MHz,1:1甲醇-d4:CDCl3)δ7.79(dd,J＝6.9,1.5Hz,1H),7.50-7.46(m,1H),6.99-6.93(m,2H),6.93-6.85(m,3H),6.61-6.56(m,2H),6.46(dt,J＝8.8,3.0Hz,1H),6.42(t,J＝6.4Hz,1H),5.41-5.35(m,1H),4.40(tt,J＝7.2,3.4Hz,1H),4.17-4.10(m,J＝7.9Hz,1H),3.97(q,J＝6.9Hz,2H),3.81-3.76(m,1H),3.75-3.65(m,1H),3.37-3.33(m,2H),2.99-2.87(m,4H),2.32(dd,J＝15.9,9.9Hz,1H),2.18-2.07(m,3H),1.99-1.90(m,2H),1.36(t,J＝6.9Hz,3H)。分析型HPLC(Acquity)：RT＝2.0min，HI：95.1％。hGPR40EC50＝420nM。
实施例76
2-((2R,4R)-1-(4-(1-(5-乙氧基-2-氟苯基)哌啶-4-基氧基)苯基)-4-(吡啶-3-基氧基)吡咯烷-2-基)乙酸
遵循实施例66的程序由吡啶-3-醇制备实施例76(13.4mg,0.025mmol,25％产率)。LC-MSC30H34FN3O5：分析计算值535.25，实测值[M+H]536.25。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.20(d,J＝4.5Hz,1H),7.46(dd,J＝8.4,1.5Hz,1H),7.36(dd,J＝8.4,4.5Hz,1H),7.00(dd,J＝12.4,8.9Hz,1H),6.91(d,J＝8.9Hz,2H),6.60-6.49(m,3H),6.46(dt,J＝8.7,3.3Hz,1H),5.26(t,J＝4.7Hz,1H),4.30(dt,J＝7.6,3.9Hz,1H),3.97(q,J＝6.9Hz,3H),3.62-3.49(m,3H),3.30-3.21(m,2H),2.93-2.84(m,3H),2.78-2.70(m,1H),2.48-2.41(m,1H),2.12(d,J＝14.4Hz,1H),2.00(br.s,2H),1.80-1.68(m,2H),1.30(t,J＝6.9Hz,3H)。分析型HPLC(Acquity)：RT＝1.5min，HI：95.9％。hGPR40EC50＝860nM。
实施例77
2-((2R,4R)-1-(4-(1-(5-乙氧基-2-氟苯基)哌啶-4-基氧基)苯基)-4-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)吡咯烷-2-基)乙酸
遵循实施例66的程序由3-(三氟甲氧基)苯酚制备实施例77(11.2mg,0.018mmol,18％产率)。LC-MSC32H34F4N2O6：分析计算值618.24，实测值[M+H]619.24。1HNMR(500MHz,1:1甲醇-d4:CDCl3)δ7.32(t,J＝8.2Hz,1H),6.94-6.85(m,4H),6.82(d,J＝7.9Hz,1H),6.78(s,1H),6.58(d,J＝8.9Hz,2H),6.54(dd,J＝7.4,3.0Hz,1H),6.43(dt,J＝8.7,3.3Hz,1H),5.13-5.07(m,1H),4.35(br.s,1H),4.30-4.20(m,2H),3.96(q,J＝6.9Hz,2H),3.61-3.60(m,1H),3.30-3.26(m,2H),2.95-2.83(m,3H),2.63(dd,J＝15.9,10.4Hz,1H),2.47(ddd,J＝14.0,8.3,5.9Hz,1H),2.28(d,J＝14.4Hz,1H),2.07(m,2H),1.96-1.85(m,2H),1.36(t,J＝6.9Hz,3H)。分析型HPLC(Acquity)：RT＝2.2min，HI：95.6％。hGPR40EC50＝140nM。
实施例78
2-((2R,4R)-1-(4-(1-(5-乙氧基-2-氟苯基)哌啶-4-基氧基)苯基)-4-(嘧啶-2-基氧基)吡咯烷-2-基)乙酸,TFA
遵循实施例66的程序由嘧啶-2-醇制备实施例78(6.8mg,0.013mmol,12％产率)。LC-MSC29H33FN4O5：分析计算值536.24，实测值[M+H]537.25。1HNMR(500MHz，甲醇-d4)δ7.10(t,J＝4.7Hz,1H),6.96-6.87(m,3H),6.66-6.57(m,3H),6.47(dt,J＝8.8,3.0Hz,1H),5.73(t,J＝5.2Hz,1H),4.37-4.24(m,2H),3.99(q,J＝6.9Hz,2H),3.78-3.65(m,4H),3.01-2.85(m,5H),2.81-2.68(m,1H),2.58(ddd,J＝14.5,8.3,5.9Hz,1H),2.34(d,J＝14.4Hz,1H),2.10(br.s,2H),2.00-1.89(m,2H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H)。分析型HPLC(Acquity)：RT＝1.7min，HI：95.6％。hGPR40EC50＝1600nM。
实施例79
2-((2R,4R)-4-(2-氯苯氧基)-1-(4-(1-(5-乙氧基-2-氟苯基)哌啶-4-基氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸
遵循实施例66的程序由2-氯苯酚制备实施例79(16.8mg,0.030mmol,30％产率)。LC-MSC31H34ClFN2O5：分析计算值568.21，实测值[M+H]569.22。1HNMR(500MHz，甲醇-d4)δ7.37(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.25(td,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.08-7.01(m,1H),6.98-6.86(m,4H),6.61-6.54(m,3H),6.45(dt,J＝8.9,3.2Hz,1H),5.18(t,J＝4.7Hz,1H),4.34-4.24(m,3H),3.99(q,J＝7.1Hz,2H),3.37(s,1H),3.03-2.85(m,6H),2.49(ddd,J＝14.1,8.2,5.4Hz,1H),2.39(d,J＝14.4Hz,1H),2.16-2.06(m,2H),1.98-1.87(m,2H),1.38(t,J＝6.9Hz,3H)。分析型HPLC(Acquity)：RT＝2.1min，HI：96.9％。hGPR40EC50＝740nM。
实施例80
2-((2R,4R)-1-(4-(1-(5-乙氧基-2-氟苯基)哌啶-4-基氧基)苯基)-4-(N-甲基苯基磺酰氨基)吡咯烷-2-基)乙酸,TFA
遵循实施例66的程序由N-甲基苯磺酰胺制备实施例80(8.5mg,0.014mmol,14％产率)。LC-MSC32H38FN3O6S：分析计算值611.25，实测值[M+H]612.25。1HNMR(500MHz,1:1甲醇-d4:CDCl3)δ7.63(d,J＝1.5Hz,4H),6.91(dd,J＝12.1,8.7Hz,1H),6.86(d,J＝9.4Hz,2H),6.64-6.53(m,3H),6.45(dt,J＝8.9,3.0Hz,1H),4.49(quin,J＝8.4Hz,1H),4.32(dt,J＝7.3,3.5Hz,1H),3.97(q,J＝6.9Hz,3H),3.36-3.33(m,2H),3.29-3.18(m,2H),2.98-2.91(m,2H),2.88(s,3H),2.84(d,J＝2.5Hz,1H),2.34(dt,J＝13.0,7.6Hz,1H),2.18-2.04(m,3H),1.97-1.87(m,2H),1.79(dt,J＝12.9,8.7Hz,1H),1.36(t,J＝6.9Hz,4H)。分析型HPLC(Acquity)：RT＝1.9min，HI：96.9％。hGPR40EC50＝4600nM。
实施例81
2-((2R,4R)-1-(4-(1-(5-乙氧基-2-氟苯基)哌啶-4-基氧基)苯基)-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯烷-2-基)乙酸
遵循实施例66的程序由1H-1,2,3-三唑制备实施例81(13.7mg,0.027mmol,27％产率)。LC-MSC27H32FN5O4：分析计算值509.24，实测值[M+H]510.29。1HNMR(500MHz,1:1甲醇-d4:CDCl3)δ7.66-7.63(m,2H),6.94-6.85(m,3H),6.64(d,J＝8.9Hz,2H),6.55(dd,J＝7.2,2.7Hz,1H),6.43(dt,J＝8.8,3.0Hz,1H),5.33-5.26(m,1H),4.33-4.23(m,3H),4.06(dd,J＝10.2,4.7Hz,1H),3.97(q,J＝6.9Hz,2H),3.79(dd,J＝10.2,7.2Hz,1H),3.28(d,J＝3.0Hz,1H),2.96-2.86(m,3H),2.81(dd,J＝16.1,2.7Hz,1H),2.66(dt,J＝13.9,4.0Hz,1H),2.28(dd,J＝15.9,10.4Hz,1H),2.12-2.03(m,2H),1.96-1.86(m,2H),1.36(t,J＝6.9Hz,3H)。分析型HPLC(Acquity)：RT＝1.9min，HI：96.4％。hGPR40EC50＝1000nM。
实施例82
2-((2R,4R)-1-(4-((1-(2-环丁基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲氧基吡咯烷-2-基)乙酸,HCl
遵循实施例59的程序由环丁基三氟硼酸钾制备实施例82(米色固体,13mg)。LC-MSC29H38N2O5：分析计算值494.3，实测值[M+H]495.3。1HNMR(400MHz，乙腈-d3)δ7.54(d,J＝2.6Hz,1H),7.21-6.68(m,6H),4.61(br.s,1H),4.26-3.96(m,1H),3.84-3.67(m,3H),3.65-3.56(m,2H),3.54-3.44(m,1H),3.40-3.16(m,12H),2.75-2.48(m,2H),2.44-2.20(m,4H),2.10(br.s,3H),1.97(br.s,1H)。分析型HPLC：RT＝8.4min，HI：95.0％。hGPR40EC50＝310nM。
实施例83,异构体1和异构体2
2-((2R,4R)-1-(4-(((3,4-反式)-1-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲氧基吡咯烷-2-基)乙酸,异构体1和异构体2
83A.(3,4-反式)-1-苄基-3-甲基哌啶-4-醇：向1-苄基-3-甲基哌啶-4-酮(1.00g,4.92mmol)在MeOH(3mL)和水(7mL)中的溶液中加入85％磷酸水溶液(0.33mL,5.7mmol)并将反应混合物冷却至-10℃。历时1h分三份加入NaBH4(373mg,9.86mmol)，然后将反应混合物慢慢温热至室温并搅拌过夜。将反应混合物用水淬灭，用EtOAc稀释，然后将两相分开。将水层用EtOAc进行萃取。将合并的有机层用盐水进行洗涤，干燥(Na2SO4)，然后浓缩，得到83A(1.00g,4.87mmol,99％产率)，其为淡黄色油状物。LC-MSC13H19NO：分析计算值205.30，实测值[M+H]206.0。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.29-7.32(m,5H),3.48(s,2H),3.11-3.18(m,1H),2.76-2.89(m,2H),1.99-2.06(m,1H),1.90(m,1H),1.54-1.67(m,4H),0.94(d,J＝5.2Hz,3H)。
83B.(3,4-反式)-3-甲基哌啶-4-醇：向83A(1.0g,4.9mmol)在MeOH(5mL)和THF(5mL)中的溶液中加入10％Pd/C(0.259g,0.244mmol)并将反应混合物在室温在H2(1大气压)下搅拌3h。将反应混合物经垫过滤并用MeOH进行洗涤。将滤液浓缩，得到83B(0.47g,4.1mmol,84％产率)，其为棕色油状物。LC-MSC6H13NO：分析计算值115.1，实测值[M+H]116.2。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.72-2.97(m,4H),2.40(m,1H),2.03(dd,J＝12.24,10.86Hz,1H),1.67-1.76(m,1H),1.15-1.28(m,2H),0.98(d,J＝6.8Hz,3H)。
83C.(3,4-反式)-1-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-醇：向83B(0.45g,3.9mmol)在DMSO(1.3mL)中的溶液中加入4-溴-5-氟-2-甲氧基吡啶(0.805g,3.91mmol)和K2CO3(0.810g,5.86mmol)，然后将反应混合物加热至110℃。将反应混合物用水淬灭并用EtOAc进行萃取(3x)。将合并的有机层用盐水进行洗涤，干燥(Na2SO4)，然后浓缩。将粗产物通过硅胶色谱进行纯化，得到83C(0.57g,2.4mmol,61％产率)，其为白色固体。LC-MSC12H17FN2O2：分析计算值240.1，实测值[M+H]241.1。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.26-7.77(d,J＝5.2Hz,1H),6.12(d,J＝6.4Hz,1H),3.85(s,3H),3.66-3.70(m,2H),3.32-3.36(m,1H),2.82-2.89(m,1H),2.49-2.55(m,1H),2.00-2.04(m,1H),1.65-1.74(m,2H),1.51-1.57(m,1H),1.03(d,J＝7.00Hz,3H)。
遵循实施例17的程序由单一异构体83C制备实施例83,异构体1和异构体2。实施例83,异构体1(灰白色固体,15.4mg)。LC-MSC25H32FN3O5：分析计算值473.2，实测值[M+H]474.2。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.86(d,J＝5.46Hz,1H),6.89(d,J＝9.04Hz,2H),6.51(d,J＝9.10Hz,2H),6.29(d,J＝6.71Hz,1H),4.04-4.09(m,1H),3.96-4.02(m,1H),3.85-3.93(m,1H),3.78(s,3H),3.56-3.63(m,2H),3.38-3.41(m,1H),3.29-3.37(m,4H),2.94-3.02(m,1H),2.72-2.79(m,1H),2.58-2.64(m,1H),2.32-2.43(m,1H),1.99-2.19(m,3H),1.86-1.94(m,1H),1.47-1.59(m,1H),1.04(d,J＝6.65Hz,3H)。分析型HPLC：RT＝7.5min，HI：97.2％。hGPR40EC50＝4800nM。实施例83,异构体2(灰白色固体,12.2mg)。LC-MSC25H32FN3O5：分析计算值473.2，实测值[M+H]474.2。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.86(d,J＝5.46Hz,1H),6.88(d,J＝8.97Hz,2H),6.51(d,J＝8.97Hz,2H),6.28(d,J＝6.65Hz,1H),4.04-4.08(m,1H),3.85-4.02(m,2H),3.78(s,3H),3.55-3.62(m,2H),3.38-3.41(m,1H),3.28(s,3H),3.26-3.28(m,1H),2.94-3.02(m,1H),2.71-2.79(m,1H),2.56-2.63(m,1H),2.32-2.40(m,1H),1.99-2.19(m,3H),1.85-1.92(m,1H),1.48-1.59(m,1H),1.04(d,J＝6.65Hz,3H)。分析型HPLC：RT＝7.6min，HI：94.9％。hGPR40EC50＝370nM。
实施例84,异构体1和异构体2
2-((2R,4R)-1-(4-(((3,4-反式)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲氧基吡咯烷-2-基)乙酸,TFA
84A.(3,4-反式)-4-羟基-3-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯：在0℃向83B(2.8g,24mmol)在1MNaOH水溶液(73mL,73mmol)和THF(8mL)中的溶液中加入Boc2O(6.21mL,26.7mmol)，接着加入水(80mL)和THF(22mL)。将混合物在0℃搅拌30min，然后温热至室温并搅拌12h。将反应混合物用CH2Cl2稀释，用水和盐水进行洗涤，干燥(Na2SO4)，然后浓缩。将粗产物通过硅胶色谱进行纯化，得到84A(3.7g,17mmol,71％产率)，其为无色油状物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.10-4.18(m,2H),3.25-3.37(m,1H),2.79-2.90(m,1H),1.88-1.97(m,1H),1.38-1.56(m,12H),1.02(d,J＝6.56Hz,3H)。
84B.(3,4-反式)-4-(4-((2S,4R)-2-(氰基甲基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基)苯氧基)-3-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯：遵循实施例17的程序由84A制备84B(淡黄色油状物,300mg)。LC-MSC24H35N3O4：分析计算值429.2，实测值[M+H]430.2。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.50(d,J＝9.04Hz,2H),6.87(d,J＝9.04Hz,2H),4.05-4.12(m,2H),3.84-3.92(m,2H),3.72-3.79(m,1H),3.48-3.52(m,1H),3.36-3.40(m,1H),3.38(s,3H),2.96-3.06(m,1H),2.67-2.83(m,3H),2.31-2.37(m,1H),2.15-2.24(m,1H),1.80-2.02(m,2H),1.49-1.53(m,1H),1.46(s,9H),1.05(d,J＝6.65Hz,3H)。
84C.2-((2S,4R)-4-甲氧基-1-(4-(((3,4-反式)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙腈,HCl：在0℃向84B(150mg,0.349mmol)在二噁烷(0.5mL)中的溶液中加入4MHCl在二噁烷中的溶液(0.20mL,0.80mmol)，然后将反应混合物慢慢温热至室温并搅拌5h。将反应混合物浓缩的，得到84C(120mg,0.328mmol,94％产率)，其为半固体。
84D.2-((2S,4R)-1-(4-(((3,4-反式)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲氧基吡咯烷-2-基)乙腈,异构体1和异构体2：向84C(100mg,0.273mmol)在DMSO(91μL)中的溶液中加入K2CO3(189mg,1.37mmol)，接着加入27B(60.8mg,0.273mmol)。将反应混合物加热至110℃并保持过夜。将反应混合物用EtOAc稀释，用水和盐水进行洗涤，干燥(Na2SO4)，然后浓缩。将粗产物先后通过反相制备型HPLC和手性SFC进行纯化，回收84D,异构体1和异构体2，其为单一异构体。分离出84D,异构体1(22mg,0.047mmol,17％产率)，其为淡黄色油状物。LC-MSC25H31ClN4O3：分析计算值470.99，实测值[M+H]471.0。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(s,1H),6.89-6.91(m,2H),6.50-6.54(m,2H),6.26(s,1H),4.05-4.13(m,2H),3.88(s,3H),3.80(td,J＝8.66,4.08Hz,1H),3.58-3.65(m,2H),3.51(d,J＝10.60Hz,1H),3.36-3.41(m,4H),2.88-2.96(m,1H),2.68-2.79(m,3H),2.31-2.37(m,1H),2.15-2.25(m,1H),2.01-2.15(m,2H),1.69-1.80(m,1H),1.12(d,J＝6.71Hz,3H)。84D,异构体2(24mg,0.051mmol,19％产率)，其为淡黄色油状物。LC-MSC25H31ClN4O3：分析计算值470.99，实测值[M+H]471.0。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(s,1H),6.89-6.91(m,2H),6.50-6.54(m,2H),6.26(s,1H),4.06-4.13(m,2H),3.87(s,3H),3.80(td,J＝8.64,4.17Hz,1H),3.58-3.65(m,2H),3.48-3.53(m,1H),3.35-3.41(m,4H),2.89-2.96(m,1H),2.68-2.79(m,3H),2.31-2.37(m,1H),2.02-2.25(m,3H),1.70-1.80(m,1H),1.12(d,J＝6.71Hz,3H)。
遵循实施例2的程序由84D,异构体1和异构体2制备实施例84,异构体1和异构体2，其为单一异构体。实施例84,异构体1(棕色固体,12mg)。LC-MSC25H32ClN3O5：分析计算值489.2，实测值[M+H]490.3。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.03(s,1H),6.90(d,J＝8.0Hz,2H),6.52(d,J＝8.01Hz,2H),6.41(s,1H),4.04-4.09(m,1H),3.96-4.02(m,1H),3.85-3.93(m,1H),3.78(s,3H),3.56-3.63(m,2H),3.38-3.41(m,1H),3.29-3.37(m,4H),2.94-3.02(m,1H),2.72-2.79(m,1H),2.58-2.64(m,1H),2.32-2.43(m,1H),1.99-2.19(m,3H),1.86-1.94(m,1H),1.47-1.59(m,1H),1.04(d,J＝6.68Hz,3H)。分析型HPLC(12min梯度,15min停止)：RT＝10.8min，HI：95.7％。hGPR40EC50＝730nM。实施例84,异构体2(棕色固体,10mg)。LC-MSC25H32ClN3O5：分析计算值489.2，实测值[M+H]490.3。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.31(s,1H),6.88(d,J＝8.97Hz,2H),6.51(d,J＝8.97Hz,2H),6.40(s,1H),4.04-4.08(m,1H),3.85-4.02(m,2H),3.78(s,3H),3.55-3.62(m,2H),3.38-3.41(m,1H),3.28(s,3H),3.26-3.28(m,1H),2.94-3.02(m,1H),2.71-2.79(m,1H),2.56-2.63(m,1H),2.32-2.40(m,1H),1.99-2.19(m,3H),1.85-1.92(m,1H),1.48-1.59(m,1H),1.04(d,J＝6.65Hz,3H)。分析型HPLC(25min梯度,30min停止)：RT＝17.4min，HI：98.3％。hGPR40EC50＝180nM。
实施例85
2-((2R,4R)-1-(4-((1-(5-乙氧基-2-氟苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)乙酸
85A.1-(5-乙氧基-2-氟苯基)哌啶-4-醇：将4-乙氧基-1,2-二氟苯(17.5mL,126mmol)、哌啶-4-醇(39.2g,379mmol)、DMSO(42mL)和吡啶(21.1mL)的混合物在装配有回流冷凝器的烧瓶中在氮气下加热至140℃并保持48h。将反应混合物用4/1己烷/EtOAc进行稀释并用2％NaHCO3水溶液、水和盐水进行洗涤。将有机层干燥(MgSO4)并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱进行纯化，得到85A(10.6g,44.2mmol,35％产率)，其为黄色油状物。LC-MSC13H18FNO2：分析计算值239.29，实测值[M+H]240.1。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.90(dd,J＝12.3,8.8Hz,1H),6.51(dd,J＝7.4,3.0Hz,1H),6.39(dt,J＝8.8,3.2Hz,1H),3.97(q,J＝7.0Hz,2H),3.89-3.78(m,1H),3.41-3.30(m,2H),2.82(ddd,J＝12.2,9.5,3.0Hz,2H),2.04-1.95(m,2H),1.74(dtd,J＝12.9,9.2,3.7Hz,2H),1.53-1.46(m,1H),1.39(t,J＝6.9Hz,3H)。
85B.4-甲基苯磺酸1-(5-乙氧基-2-氟苯基)哌啶-4-基酯：向85A(10.4g,43.4mmol)和TsCl(12.4g,65.1mmol)在CH2Cl2(108mL)中的溶液中加入吡啶(35.1mL,434mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc稀释，用水和盐水进行洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。将粗产物通过硅胶色谱进行纯化，得到85B(13.4g,34.1mmol,79％产率)，其为无色油状物。LC-MSC20H24FNO4S：分析计算值393.47，实测值[M+H]394.1。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.86-7.78(m,2H),7.39-7.31(m,2H),6.88(dd,J＝12.1,8.8Hz,1H),6.46(dd,J＝7.4,3.0Hz,1H),6.39(dt,J＝8.9,3.2Hz,1H),4.69(tt,J＝7.4,3.8Hz,1H),3.96(q,J＝6.9Hz,2H),3.22(ddd,J＝11.8,7.3,4.0Hz,2H),2.90(ddd,J＝11.8,7.6,3.9Hz,2H),2.46(s,3H),2.03-1.86(m,4H),1.38(t,J＝6.9Hz,3H)。
85C.1-(5-乙氧基-2-氟苯基)-4-(4-碘苯氧基)哌啶：将4-碘苯酚(5.62g,25.6mmol)、85B(6.704g,17.04mmol)和Cs2CO3(16.7g,51.1mmol)在无水DMF(43mL)中的溶液加热至55℃并保持16h。将反应混合物用EtOAc和水稀释，然后用EtOAc进行萃取(3x)。将合并的有机层用水洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。将粗产物通过硅胶色谱进行纯化，得到85C(3.99g,9.04mmol,53％产率)，其为白色固体。LC-MSC19H21FINO2：分析计算值441.28，实测值[M+H]442.0。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.61-7.51(m,2H),6.91(dd,J＝12.1,8.8Hz,1H),6.76-6.67(m,2H),6.53(dd,J＝7.4,3.0Hz,1H),6.40(dt,J＝8.8,3.2Hz,1H),4.42(tt,J＝7.2,3.6Hz,1H),3.98(q,J＝6.9Hz,2H),3.31(ddd,J＝11.6,7.8,3.5Hz,2H),2.98(ddd,J＝11.8,8.0,3.5Hz,2H),2.17-2.05(m,2H),2.02-1.90(m,2H),1.39(t,J＝6.9Hz,3H)。
遵循实施例2的程序由1K和85C制备实施例85(棕色油状物,28mg)。LC-MSC26H30F4N2O4：分析计算值510.52，实测值[M+H]511.2。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.01(dd,J＝8.8,12.5Hz,1H),6.91(d,J＝8.1Hz,2H),6.65(d,J＝8.1Hz,2H),6.54(dd,J＝2.9,7.5Hz,1H),6.47(td,J＝3.2,8.8Hz,1H),4.37-4.30(m,1H),4.15-4.06(m,1H),3.98(d,J＝7.0Hz,2H),3.52-3.45(m,1H),3.27-3.19(m,4H),2.93-2.85(m,4H),2.13-1.97(m,3H),1.93-1.85(m,1H),1.79-1.69(m,2H),1.34-1.27(t,J＝7.0Hz,3H)。分析型HPLC(25min梯度,30min停止)：RT＝18.6min，HI：95.0％。hGPR40EC50＝320nM。hGPR40IP1EC50＝70nM。
实施例86
2-((2R,4R)-4-甲氧基-1-(4-((1-(6-甲氧基咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)哌啶-4-基)氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸,TFA
86A.4-(4-((2S,4R)-2-(氰基甲基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：遵循实施例84的程序由哌啶-4-醇制备86A。LC-MSC23H33N3O4：分析计算值415.53，实测值[M+H]416.4。
86B.2-((2R,4R)-4-甲氧基-1-(4-(哌啶-4-基氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸甲酯：在0℃向MeOH(15mL)和CH2Cl2(20mL)中的溶液中加入AcCl(10.0mL,141mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌30min。将该溶液加至86A(0.500g,1.203mmol)中并将反应混合物在室温搅拌1h。将反应混合物用CH2Cl2稀释，用饱和NaHCO3水溶液与盐水进行洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，然后浓缩，得到86B(0.320g,0.918mmol,76％产率)，其为浅棕色粘性油状物。LC-MSC19H28N2O4：分析计算值348.44，实测值[M+H]349.2。
86C.2-((2R,4R)-1-(4-((1-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲氧基吡咯烷-2-基)乙酸甲酯：向86B(0.150g,0.430mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(0.150g,0.646mmol)和K2CO3(0.178g,1.29mmol)。将反应混合物加热至100℃并保持4h。将反应混合物浓缩，用水稀释，然后用EtOAc进行萃取(3x)。将有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。将粗产物经由硅胶色谱进行纯化，得到86C(0.060g,0.120mmol,28％产率)，其为浅棕色粘性油状物。LC-MSC25H30ClN5O4：分析计算值499.99，实测值[M+H]500。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(d,J＝1.2Hz,1H),7.54(d,J＝1.2Hz,1H),6.92(d,J＝9.0Hz,2H),6.57(d,J＝9.1Hz,2H),6.11(s,1H),4.48-4.41(m,1H),4.32-4.22(m,2H),4.22-4.14(m,1H),4.14-4.06(m,3H),3.73(s,3H),3.54-3.48(m,1H),3.41-3.39(m,1H),3.39(s,3H),2.90-2.82(m,1H),2.69(d,J＝10.4Hz,1H),2.21-2.11(m,4H),2.03-1.95(m,2H)。
实施例86：向86C(0.025g,0.050mmol)在MeOH(2mL)中的溶液中加入甲醇钠(0.027g,0.50mmol)。将反应混合物在100℃搅拌过夜。将反应混合物浓缩，将粗产物用1.5MHCl水溶液酸化至pH2并将产物用EtOAc进行萃取(3x)。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。将粗产物通过反相制备型HPLC进行纯化，得到实施例86(0.010g,0.020mmol,40％产率)，其为浅棕色粘性油状物。LC-MSC25H31N5O5：分析计算值481.54，实测值[M+]482.6。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.88(d,J＝1.2Hz,1H),7.42(d,J＝1.1Hz,1H),6.91(d,J＝9.0Hz,2H),6.51(d,J＝9.1Hz,2H),5.92(s,1H),4.45-4.39(m,3H),4.06(t,J＝4.9Hz,2H),3.85(s,3H),3.74-3.68(m,2H),3.30-3.29(m,2H),3.28(s,3H),2.67(td,J＝1.9,3.7Hz,1H),2.63(dd,J＝2.6,15.2Hz,1H),2.33-2.30(m,1H),2.19-2.11(m,3H),1.72-1.62(m,2H)。分析型HPLC(XBridgePhenyl柱,12min梯度,15min停止)：RT＝7.0min，HI：95.0％。hGPR40EC50＝4700nM。
实施例87
2-((2R,4R)-1-(4-((1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲氧基吡咯烷-2-基)乙酸,TFA
遵循实施例2的程序由112A和4A制备实施例87(棕色固体,5.8mg)。LC-MSC24H30ClN3O5：分析计算值475.97，实测值[M+]476.2。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.97(s,1H),6.94-6.88(m,2H),6.86-6.70(m,2H),6.29(s,1H),4.38(m,1H),4.21(dd,J＝3.2,7.1Hz,1H),4.15-4.05(m,1H),3.89(s,3H),3.43-3.35(m,4H),3.16(s,3H),2.98-2.16(m,2H),2.65-2.60(m,1H),2.51-2.50(m,1H),2.44-2.40(m,1H),2.10-2.04(m,3H),2.02-1.80-1.74(m,2H)。分析型HPLC(XBridgePhenyl柱,12min梯度,15min停止)：RT＝8.9min，HI：95.0％。hGPR40EC50＝350nM。
实施例88
2-((2S,3S,4R)-1-(4-((1-(5-乙氧基-2-氟苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-3-乙基-4-甲氧基吡咯烷-2-基)乙酸,TFA
遵循实施例118的程序由乙基溴化镁制备实施例88(无色泡沫状物,44mg)。LC-MSC28H37FN2O5：分析计算值500.2，实测值[M+H]501.2。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.01(dd,J＝12.4,8.8Hz,1H),6.90(d,J＝9.1Hz,2H),6.54(dd,J＝7.4,3.0Hz,3H),6.47(dt,J＝8.9,3.1Hz,1H),4.39-4.22(m,1H),3.98(q,J＝7.1Hz,2H),3.82-3.61(m,2H),3.42-3.33(m,2H),3.31-3.22(m,5H),2.97-2.81(m,2H),2.64-2.55(m,1H),2.49-2.38(m,1H),2.07-1.94(m,3H),1.81-1.67(m,2H),1.36-1.14(m,5H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H)。分析型HPLC：RT＝10.4min，HI：97.2％。hGPR40EC50＝250nM。
实施例89
2-((2S,3S,4R)-1-(4-((1-(5-乙氧基-2-氟苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-3-异丙基-4-甲氧基吡咯烷-2-基)乙酸,TFA
遵循实施例118的程序由异丙基溴化镁制备实施例89(47mg,31％产率)。LC-MSC29H39FN2O5：分析计算值514.2，实测值[M+H]515.2。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.00(dd,J＝12.4,8.8Hz,1H),6.89(d,J＝9.1Hz,2H),6.58-6.49(m,3H),6.46(dt,J＝8.8,3.2Hz,1H),4.35-4.23(m,1H),3.97(q,J＝7.0Hz,2H),3.91-3.80(m,2H),3.42-3.29(m,2H),3.29-3.20(m,5H),2.96-2.83(m,2H),2.56(dd,J＝14.9,3.0Hz,1H),2.40(dd,J＝14.7,10.3Hz,1H),2.06-1.93(m,3H),1.78-1.67(m,2H),1.61-1.49(m,1H),1.30(t,J＝7.0Hz,3H),0.85(dd,J＝6.9,4.7Hz,6H)。分析型HPLC：RT＝10.9min，HI：97.7％。hGPR40EC50＝320nM。
实施例90
2-((2S,3S,4R)-3-环丙基-1-(4-((1-(5-乙氧基-2-氟苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲氧基吡咯烷-2-基)乙酸,TFA
遵循实施例118的程序由环丙基溴化镁制备实施例90(62mg,22％产率)。LC-MSC29H37FN2O5：分析计算值512.2，实测值[M+H]513.1。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.01(dd,J＝12.5,8.8Hz,1H),6.90(d,J＝9.0Hz,2H),6.60-6.51(m,3H),6.47(dt,J＝8.7,3.0Hz,1H),4.29(dt,J＝7.7,3.9Hz,1H),3.97(q,J＝6.8Hz,2H),3.88(d,J＝4.2Hz,1H),3.81(d,J＝7.7Hz,1H),3.52-3.36(m,2H),3.27(s,5H),2.89(t,J＝8.9Hz,2H),2.58(dd,J＝15.2,3.1Hz,1H),2.41(dd,J＝15.2,10.6Hz,1H),2.01(d,J＝12.1Hz,2H),1.82-1.64(m,2H),1.54(d,J＝9.5Hz,1H),1.30(t,J＝7.0Hz,3H),0.64-0.53(m,1H),0.44(ddd,J＝16.4,8.4,4.3Hz,2H),0.30-0.11(m,2H)。分析型HPLC：RT＝10.8min，HI：98.9％。hGPR40EC50＝190nM。
实施例91
2-((2S,3S,4R)-1-(6-(((3,4-反式)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲氧基-3-甲基吡咯烷-2-基)乙酸,HCl
遵循实施例118的程序由132A和118F制备实施例91(绿色粉末,17mg)，其为单一异构体。LC-MSC25H33ClN4O5：分析计算值504.2，实测值[M+H]505.1。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04(s,1H),7.64-7.38(m,1H),7.27-7.07(m,1H),6.95-6.71(m,1H),6.44(s,1H),4.79-4.53(m,2H),3.83(s,3H),3.73-3.58(m,2H),3.55-3.47(m,2H),3.43(s,2H),3.29(s,3H),3.01-2.88(m,1H),2.76-2.56(m,2H),2.39-2.26(m,1H),2.25-2.15(m,1H),2.06-1.93(m,1H),1.71-1.55(m,1H),0.97(dd,J＝13.8,6.9Hz,6H)。分析型HPLC：RT＝7.64min，HI：96.5％。hGPR40EC50＝190nM。hGPR40IP1EC50＝18nM。
实施例92
2-((2S,3S,4R)-3-环丁基-1-(4-((1-(5-乙氧基-2-氟苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲氧基吡咯烷-2-基)乙酸,TFA
遵循实施例118的程序由环丁基溴化镁制备实施例92(23mg)。LC-MSC30H39FN2O5：分析计算值526.2，实测值[M+H]527.3。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.06-6.82(m,3H),6.63-6.35(m,3H),4.40-4.18(m,1H),3.98(q,J＝7.1Hz,2H),3.63(d,J＝3.9Hz,2H),3.37-3.16(m,8H),2.95-2.79(m,3H),2.64-2.55(m,2H),2.48-2.38(m,1H),2.25-1.87(m,5H),1.83-1.56(m,5H),1.31(t,J＝6.9Hz,3H)。hGPR40EC50＝3700nM。
实施例93
2-((2R,4R)-1-(4-(((3,4-反式)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-(氰基甲基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲氧基吡咯烷-2-基)乙酸,TFA
93A.2-((2R,4R)-1-(4-羟基苯基)-4-甲氧基吡咯烷-2-基)乙酸甲酯：遵循实施例1的程序由23D制备93A。LC-MSC14H19NO4：分析计算值265.31，实测值：[M+H]266.1。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.90-6.69(m,2H),6.50(d,J＝7.3Hz,2H),4.46(s,1H),4.17-4.09(m,1H),4.09-4.01(m,1H),3.70(s,3H),3.52-3.40(m,1H),3.36(s,3H),3.35-3.33(m,1H),2.82(d,J＝14.7Hz,1H),2.61(dd,J＝15.3,10.5Hz,1H),2.24-2.08(m,2H)。
93B.(3,4-顺式)-4-羟基哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁酯·3-乙酯：向装有自来水(240mL)的1L烧瓶中加入蔗糖(24.0g,11.1mmol)和面包酵母(24.0g,11.1mmol)。将混合物在32℃搅拌30min，然后加入4-氧代哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁酯·3-乙酯(3.00g,11.1mmol)。将反应混合物在32℃搅拌60h。将反应混合物经过滤并将糊状物用CH2Cl2进行洗涤(3x)。将滤液用CH2Cl2(3x)萃取，将合并的有机层用水洗涤，干燥，然后浓缩。将粗产物通过硅胶色谱进行纯化，得到93B(2.22g,8.12mmol,74％产率)，其为白色固体。LC-MSC13H23NO5：分析计算值273.33，实测值[M+Na]296.1。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.27(br.s,1H),4.18(q,J＝7.0Hz,2H),4.00(br.s,1H),3.76-3.63(m,1H),3.39(br.s,1H),3.27(ddd,J＝13.5,11.3,3.2Hz,1H),2.98(br.s,1H),2.67-2.55(m,1H),1.87-1.76(m,1H),1.69-1.63(m,1H),1.46(s,9H),1.27(t,J＝7.2Hz,3H)。
93C.(3,4-顺式)-4-羟基-3-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：在0℃向93B(1.48g,5.41mmol)在THF(54mL)中的溶液中分份加入LAH(0.247g,6.50mmol)。加入后，将反应混合物慢慢温热至室温。将反应混合物搅拌7h，然后冷却至0℃。向反应混合物中相继加入水(0.2mL)、15％NaOH水溶液(0.2mL)和水(0.6mL)。搅拌0.5h后，将混合物经过滤并浓缩。将粗物质溶于EtOAc中，用盐水洗涤，干燥，然后浓缩。将粗产物通过硅胶色谱进行纯化，得到93C(1.00g,4.32mmol,80％产率)，其为无色油状物。LC-MSC11H21NO4：分析计算值231.29，实测值[M-t-Bu+H]176.1。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.21-4.14(m,1H),3.83-3.70(m,2H),3.52(dd,J＝13.2,4.0Hz,2H),3.44-3.32(m,2H),3.23(br.s,1H),1.88-1.78(m,1H),1.69(d,J＝4.4Hz,2H),1.44(s,9H)。
93D.(3,4-顺式)-3-(羟基甲基)哌啶-4-醇,TFA：向93C(1.00g,4.32mmol)在CH2Cl2(22mL)中的溶液中加入TFA(3.33mL,43.2mmol)。将反应混合物在室温搅拌2h，然后浓缩，得到93D(1.70g,4.73mmol,100％产率)，其为无色泡沫状物。LC-MSC6H13NO2：分析计算值131.1，实测值：[M+H]132.0。
93E.(3,4-顺式)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-(羟基甲基)哌啶-4-醇：向93D(1.55g,4.32mmol)和K2CO3(2.69g,19.4mmol)在DMSO(14.4mL)中的溶液中加入27B(1.01g,4.54mmol)。将反应混合物在110℃搅拌16h。将反应混合物用EtOAc稀释，将有机层用水和盐水进行洗涤，以Na2SO4干燥，然后浓缩。将粗产物通过硅胶色谱进行纯化，得到93E(0.680g,2.49mmol,58％产率)，其为无色油状物。LC-MSC12H17ClN2O3：分析计算值272.1，实测值：[M+H]273.1。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.95(s,1H),6.30(s,1H),4.28-4.20(m,1H),3.93(d,J＝4.8Hz,2H),3.87(s,3H),3.23-3.14(m,4H),2.97(d,J＝6.6Hz,1H),2.71(br.s,1H),2.13-2.06(m,1H),1.98-1.88(m,2H)。
93F.(3,4-顺式)-3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)哌啶-4-醇,异构体1：向93E(0.68g,2.5mmol)在DMF(13mL)中的溶液中加入咪唑(0.25g,3.7mmol)和TBDPS-Cl(0.71mL,2.7mmol)。将反应混合物在室温搅拌2h。将反应混合物用EtOAc稀释，将有机层用水和盐水进行洗涤，以Na2SO4干燥，然后浓缩。将粗产物通过硅胶色谱进行纯化，得到93F(0.90g,1.8mmol,71％产率)，其为无色油状物。将外消旋物质通过手性SFC进行纯化。得到93F,异构体1(0.99g,1.9mmol,36％产率)，其为无色油状物。LC-MSC28H35ClN2O3Si：分析计算值510.2，实测值：[M+H]511.1。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.93(s,1H),7.72-7.59(m,4H),7.49-7.32(m,6H),6.24(s,1H),4.22(d,J＝3.1Hz,1H),3.99(dt,J＝12.3,6.1Hz,2H),3.89-3.84(m,4H),3.25-3.18(m,1H),3.18-3.14(m,1H),3.13-3.04(m,2H),2.11-2.01(m,1H),1.91-1.82(m,2H),1.06(s,9H)。
93G.2-((2R,4R)-1-(4-(((3,4-反式)-3-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲氧基吡咯烷-2-基)乙酸甲酯：向93A(96mg,0.19mmol)、93F(52mg,0.20mmol)和Bu3P(74μL,0.30mmol)在甲苯(2.3mL)中的溶液中加入ADDP(76mg,0.30mmol)。反应混合物进行超声处理2h。将反应混合物倾入己烷(5mL)中，过滤，然后浓缩。将粗产物通过硅胶色谱进行纯化，得到93G(73mg,0.096mmol,51％产率)，其为无色油状物。LC-MSC42H52ClN3O6Si：分析计算值757.3，实测值：[M+H]758.1。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(s,1H),7.69-7.63(m,2H),7.60(dd,J＝8.0,1.4Hz,2H),7.45-7.33(m,4H),7.33-7.27(m,2H),6.86(d,J＝9.0Hz,2H),6.52(d,J＝9.0Hz,2H),6.25(s,1H),4.24(td,J＝8.4,4.2Hz,1H),4.18-4.11(m,1H),4.08(t,J＝4.8Hz,1H),3.98-3.84(m,5H),3.71(s,3H),3.60(dd,J＝12.0,1.9Hz,1H),3.53-3.44(m,2H),3.41-3.33(m,4H),2.95-2.78(m,3H),2.63(dd,J＝15.4,10.6Hz,1H),2.29-2.21(m,1H),2.19-2.07(m,3H),1.86-1.72(m,1H),1.06(s,9H)。
93H.2-((2R,4R)-1-(4-(((3,4-反式)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-(羟基甲基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲氧基吡咯烷-2-基)乙酸甲酯,异构体1：向93G(500mg,0.659mmol)在THF(3.3mL)中的溶液中加入1MTBAF(989μL,0.989mmol)在THF中的溶液。将反应混合物搅拌1h，然后用EtOAc稀释。将有机层用水和盐水进行洗涤，以Na2SO4干燥，然后浓缩。将粗产物通过硅胶色谱进行纯化，得到93H(313mg,0.602mmol,91％产率)。LC-MSC26H34ClN3O6：分析计算值519.2，实测值[M+H]520.0。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(s,1H),7.00-6.84(m,2H),6.55(d,J＝8.8Hz,2H),6.31(s,1H),4.28-4.08(m,3H),3.99-3.80(m,4H),3.76-3.67(m,3H),3.59(dd,J＝12.0,2.1Hz,1H),3.53-3.43(m,2H),3.41-3.32(m,4H),2.91-2.76(m,3H),2.65(dd,J＝15.5,10.5Hz,1H),2.33-2.10(m,4H),1.95-1.81(m,1H),1.61(s,1H)。
93I.2-((2R,4R)-1-(4-(((3,4-反式)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-(氰基甲基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲氧基吡咯烷-2-基)乙酸甲酯：在0℃向93H(54mg,0.10mmol)在CH2Cl2(1.3mL)中的溶液中加入TEA(43μL,0.31mmol)和MsCl(16μL,0.21mmol)。0.5h后，将反应混合物用水淬灭并用CH2Cl2稀释。将两层分开，将有机层用1NHCl水溶液、1.5MK2HPO4水溶液和盐水进行洗涤，以MgSO4干燥，然后浓缩。将粗物质溶于DMSO(0.6mL)，然后加入NaCN(9.8mg,0.20mmol)。将反应混合物在50℃搅拌过夜。将反应混合物用水淬灭，用EtOAc稀释，用水和盐水进行洗涤，以Na2SO4干燥，然后浓缩。将粗产物通过硅胶色谱进行纯化，得到93I(27mg,0.051mmol,100％产率)，其为无色油状物。LC-MSC27H33ClN4O5：分析计算值528.2，实测值[M+H]:529.1。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(s,1H),6.98-6.82(m,2H),6.63-6.47(m,2H),6.30(s,1H),4.24-4.00(m,3H),3.90(s,3H),3.76-3.60(m,4H),3.57-3.45(m,2H),3.41-3.29(m,4H),2.98-2.56(m,6H),2.48-2.34(m,1H),2.24-2.09(m,3H),1.86(d,J＝9.9Hz,1H)。
遵循实施例1的程序由93I制备实施例93(23mg,71％产率)，其为单一异构体。LC-MSC26H31ClN4O5：分析计算值514.2，实测值[M+H]515.3。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.05(s,1H),6.93(d,J＝8.0Hz,2H),6.54(d,J＝8.3Hz,2H),6.45(s,1H),4.11-4.03(m,2H),3.97(br.s,1H),3.82(s,3H),3.60(d,J＝11.6Hz,2H),3.48-3.35(m,2H),3.32-3.25(m,4H),2.95-2.90(m,1H),2.86-2.76(m,2H),2.62(d,J＝14.9Hz,1H),2.55(s,1H),2.40(dd,J＝15.0,10.6Hz,1H),2.24-2.07(m,2H),2.01(d,J＝13.8Hz,1H),1.63(d,J＝9.9Hz,1H)。分析型HPLC(Acquity)：RT＝1.5min，HI：99.2％。hGPR40EC50＝2300nM。
实施例94
2-((2R,4R)-1-(4-(((3,4-反式)-3-((1H-四唑-1-基)甲基)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲氧基吡咯烷-2-基)乙酸,TFA
94A.2-((2R,4R)-1-(4-(((3,4-反式)-3-((1H-四唑-1-基)甲基)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲氧基吡咯烷-2-基)乙酸甲酯：向93H(25mg,0.048mmol)、1,2,3,4-四唑(3.7mg,0.053mmol)和Ph3P(19mg,0.072mmol)在THF(0.48mL)中的溶液中加入DEAD(11μL,0.072mmol)。将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc稀释，将有机层用0.5NHCl水溶液、饱和NaHCO3水溶液和盐水进行洗涤，以Na2SO4干燥，然后浓缩。将粗产物通过硅胶色谱进行纯化，得到94A(20mg,0.035mmol,73％产率)，其为无色油状物。LC-MSC27H34ClN7O5：分析计算值571.2，实测值[M+H]572.2。
遵循实施例1的程序由94A制备实施例94(5.6mg,23％产率)，其为单一异构体。LC-MSC26H32ClN7O5：分析计算值557.2，实测值[M+H]558.2。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.01(s,1H),7.99(s,1H),6.92(d,J＝8.0Hz,2H),6.52(d,J＝8.0Hz,2H),6.37(s,1H),5.07-4.98(m,1H),4.96-4.88(m,1H),4.15(br.s,1H),4.06(br.s,1H),3.99(t,J＝8.9Hz,1H),3.80(s,3H),3.38(t,J＝9.9Hz,2H),3.32-3.22(m,4H),2.93(br.s,1H),2.77(d,J＝10.2Hz,1H),2.62(d,J＝15.1Hz,1H),2.55(t,J＝5.0Hz,2H),2.44-2.33(m,1H),2.22-2.10(m,2H),2.01(d,J＝14.0Hz,1H),1.65(d,J＝10.5Hz,1H)。分析型HPLC(Acquity)：RT＝1.5min，HI：98.0％。hGPR40EC50＝3400nM。
实施例95
2-((2S,3S,4R)-1-(6-((1-(5-乙氧基-2-氟苯基)哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲氧基-3-甲基吡咯烷-2-基)乙酸,TFA
95A.2-((1-(5-乙氧基-2-氟苯基)哌啶-4-基)氧基)-5-碘吡啶：向85A(1.00g,4.18mmol)在N-甲基-2-吡咯烷酮(10mL)中的溶液中加入K2CO3(1.73g,12.5mmol)。搅拌10分钟后，加入2-氟-5-碘吡啶(1.86g,8.36mmol)并将反应混合物在微波反应器中在200℃加热90min。将反应混合物用水稀释并用EtOAc进行萃取(3x)。将合并的有机层用盐水进行洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。将粗产物通过硅胶色谱进行纯化，得到96B(0.190g,0.421mmol,10％产率)。LC-MSC18H20FIN2O2：分析计算值442.27，实测值[M+H]443.0。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(dd,J＝2.3,0.6Hz,1H),7.79(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.92(dd,J＝12.1,8.8Hz,1H),6.59(dd,J＝8.6,0.7Hz,1H),6.55(dd,J＝7.3,2.9Hz,1H),6.44-6.39(m,J＝8.9,3.2,3.2Hz,1H),5.21-5.11(m,J＝8.0,4.0,4.0Hz,1H),4.00(q,J＝1.0Hz,2H),3.42-3.30(m,2H),3.05-2.94(m,J＝12.0,8.7,3.3Hz,2H),2.22-2.09(m,J＝9.3,6.5,3.3Hz,2H),2.03-1.89(m,2H),1.40(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例95：遵循实施例2的程序由B20A制备实施例B20。如下将最终化合物从TFA盐转化成游离碱：用饱和NaHCO3水溶液调节至pH为8，用CH2Cl2萃取(3x)，干燥(MgSO4)，浓缩至干，然后冻干，得到实施例95(0.017g,0.035mmol,15％产率)，其为灰白色固体。LC-MSC26H34FN3O5：分析计算值487.56，实测值[M+H]488.2。1HNMR(400MHz，乙腈-d3)δ7.70(dd,J＝9.7,3.3Hz,1H),7.44(d,J＝3.3Hz,1H),7.33(d,J＝9.5Hz,1H),7.13(dd,J＝11.9,9.0Hz,1H),6.94(dd,J＝6.8,3.1Hz,1H),6.76(dt,J＝8.9,3.4Hz,1H),5.03-4.90(m,1H),4.03(q,J＝7.0Hz,2H),3.82-3.70(m,2H),3.62(ddd,J＝12.3,9.0,3.4Hz,2H),3.54-3.44(m,2H),3.42-3.27(m,5H),2.74-2.62(m,2H),2.52-2.41(m,J＝7.3Hz,1H),2.39-2.26(m,2H),2.20-2.05(m,2H),1.35(t,J＝6.9Hz,3H),0.99(d,J＝7.3Hz,3H)。分析型HPLC：RT＝7.8min，HI：97.2％。hGPR40EC50＝510nM。
实施例96
2-((2R,4R)-1-(4-((1-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲氧基吡咯烷-2-基)乙酸,二乙铵盐
遵循实施例83的程序由哌啶-4-醇制备实施例96。LC-MSC24H30FN3O5：分析计算值459.51，实测值[M+H]460.2。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.87(d,J＝5.4Hz,1H),6.88(d,J＝8.8Hz,2H),6.51(d,J＝8.8Hz,2H),6.29(d,J＝6.6Hz,1H),4.34(m,1H),4.07-3.93(m,3H),3.78(s,3H),3.54-3.44(m,2H),3.30(m,3H),3.26(m,3H),2.77(q,J＝7.1Hz,2H),2.38-2.33(m,1H),2.16(m,1H),2.0-1.93(m,4H)。分析型HPLC(XBridgePhenyl)：RT＝6.8min，HI：96.0％。hGPR40EC50＝840nM。hGPR40IP1EC50＝520nM。
实施例97
2-((2S,3S,4R)-1-(6-((1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲氧基-3-甲基吡咯烷-2-基)乙酸
97A.5-氯-4-(4-((5-碘吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)-2-甲氧基吡啶：在0℃向112A(0.331g,1.36mmol)在DMF(4mL)中的溶液中加入60％NaH(0.163g,4.08mmol)并将反应混合物在室温搅拌10min。向反应混合物中加入2-氟-5-碘吡啶(0.606g,2.72mmol)，将反应混合物在室温搅拌15min。在减压下除去溶剂，将反应混合物用水稀释并用EtOAc进行萃取(3x)。将合并的有机层用盐水进行洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。将粗产物通过硅胶色谱进行纯化，得到97A(0.460g,0.929mmol,68％产率)，其为白色固体。LC-MSC16H17ClIN3O2：分析计算值445.68，实测值[M+H]445.9。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(dd,J＝2.3,0.6Hz,1H),7.98(s,1H),7.79(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),6.59(dd,J＝8.7,0.6Hz,1H),6.29(s,1H),5.26-5.15(m,J＝7.6,3.8,3.8Hz,1H),3.89(s,3H),3.47-3.34(m,2H),3.13-3.01(m,J＝11.9,8.3,3.3Hz,2H),2.22-2.10(m,2H),2.03-1.90(m,J＝12.6,8.3,4.0,4.0Hz,2H)。
遵循实施例2的程序由97A和118F制备实施例97。遵循实施例95的程序，将最终混合物转化成中性混合物，得到实施例97(0.015g,0.030mmol,20％产率)，其为灰白色固体。LC-MSC24H31ClN4O5：分析计算值490.98，实测值[M+H]491.2。1HNMR(400MHz，乙腈-d3)δ7.95(s,1H),7.46(d,J＝3.1Hz,1H),7.04(dd,J＝8.9,3.2Hz,1H),6.64(d,J＝8.8Hz,1H),6.33(s,1H),5.08-4.95(m,J＝7.8,7.8,3.9,3.9Hz,1H),3.81(s,3H),3.70-3.59(m,2H),3.44-3.32(m,5H),3.30(s,3H),3.08-2.96(m,J＝12.2,8.7,3.1Hz,2H),2.70-2.48(m,2H),2.39-2.27(m,1H),2.14-2.01(m,2H),1.88-1.73(m,2H),0.97(d,J＝1.0Hz,3H)。分析型HPLC：RT＝6.8min，HI：97.6％。hGPR40EC50＝110nM。
实施例98
2-((2S,3S,4R)-1-(4-(((3,4-反式)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-4-甲氧基-3-甲基吡咯烷-2-基)乙酸
98A.5-氯-4-((3,4-反式)-4-(2-氟-4-碘苯氧基)-3-甲基哌啶-1-基)-2-甲氧基吡啶：向119A,异构体1(220mg,0.857mmol)和2-氟-4-碘苯酚(204mg,0.857mmol)在甲苯(6mL)中的溶液中加入Bu3P(0.317mL,1.29mmol)。当搅拌时，分三份加入ADDP(324mg,1.29mmol)。将反应混合物加热至50℃并保持3h，然后在室温搅拌16h。向混合物中加入己烷(50mL)，形成白色固体。过滤混合物，收集滤液，浓缩，然后通过硅胶色谱进行纯化，得到98A(286mg,0.600mmol,70％产率)，其为白色油状物。LC-MSC18H19ClFIN2O2：分析计算值476，实测值[M+H]477.0。1HNMR(400MHz,CD2Cl2)δ7.95(s,1H),7.38-7.47(m,2H),6.77-6.88(m,1H),6.29(s,1H),3.93-4.03(m,1H),3.86(s,3H),3.48-3.60(m,2H),2.79-2.94(m,1H),2.65(dd,J＝9.24,12.54Hz,1H),2.16(tdd,J＝2.26,4.40,13.09Hz,2H),1.84(d,J＝10.34Hz,1H),1.13(d,J＝6.60Hz,3H)。
98B.((2R,3S,4R)-1-(4-(((3,4-反式)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-4-甲氧基-3-甲基吡咯烷-2-基)甲醇：将98A(180mg,0.378mmol)、118F(54.8mg,0.378mmol)、CuI(10mg,0.057mmol)和NaOH(52mg,1.3mmol)的混合物用氩气进行吹扫。加入n-BuOH(2mL)并将反应混合物在90℃搅拌12h。将反应混合物用水(10mL)淬灭并用CH2Cl2进行萃取(3x)。将合并的有机萃取物用盐水进行洗涤，干燥(Na2SO4)，然后通过硅胶色谱进行纯化，得到98B(447mg,0.142mmol,72％产率)，其为黄色油状物。LC-MSC25H33ClFN3O4：分析计算值493.0，实测值[M+H]494.1。1HNMR(400MHz,CD2Cl2)δ7.94(s,1H),6.93(t,J＝9.24Hz,1H),6.40(dd,J＝2.97,14.20Hz,1H),6.32(ddd,J＝0.99,2.92,8.86Hz,1H),6.28(s,1H),3.84-3.86(m,4H),3.66-3.75(m,2H),3.61-3.65(m,2H),3.48-3.56(m,3H),3.41-3.48(m,2H),3.38(s,2H),2.78(d,J＝1.98Hz,1H),2.56-2.65(m,2H),2.44(d,J＝7.26Hz,1H),2.06-2.16(m,2H),1.81(d,J＝10.34Hz,1H),1.16(d,J＝6.60Hz,3H),1.05(d,J＝7.26Hz,3H)。
98C.甲磺酸((2R,3S,4R)-1-(4-(((3,4-反式)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-4-甲氧基-3-甲基吡咯烷-2-基)甲基酯：在0℃向98B(70mg,0.14mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液中加入NEt3(0.054mL,0.38mmol)和MsCl(0.024mL,0.31mmol)。将反应混合物在0℃搅拌40min。将反应混合物用水(5mL)淬灭并用CH2Cl2进行萃取(3x)。将合并的有机萃取物用0.5NHCl水溶液、1.5MKH2PO4水溶液和盐水进行洗涤，干燥(Na2SO4)，然后浓缩，得到98C(65mg,0.11mmol,80％产率)。LC-MSC26H35ClFN3O6S分析计算值571.1，实测值[M+H]572.0。
98D.2-((2S,3S,4R)-1-(4-(((3,4-反式)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-4-甲氧基-3-甲基吡咯烷-2-基)乙腈：向98C(65mg,0.11mmol)和NaCN(45mg,0.91mmol)的混合物中加入DMSO(2mL)并将反应混合物在50℃搅拌12h。将反应混合物用水(5mL)淬灭并用EtOAc进行萃取(3x)。将合并的有机萃取物用盐水进行洗涤，干燥(Na2SO4)，然后通过硅胶色谱进行纯化，得到98D(43mg,0.085mmol,75％产率)，其为无色油状物。LC-MSC26H32ClFN4O3分析计算值502.2，实测值[M+H]503.2。1HNMR(400MHz,CD2Cl2)δ7.89-7.99(m,1H),6.96(t,J＝9.13Hz,1H),6.18-6.40(m,3H),3.84(s,4H),3.63-3.76(m,3H),3.43-3.56(m,5H),3.36(s,3H),2.73-2.83(m,2H),2.51-2.66(m,2H),2.03-2.18(m,2H),1.11-1.18(m,3H),1.04(d,J＝7.26Hz,3H)。
实施例98：向98D(40mg,0.080mmol)在EtOH(0.5mL)中的溶液中加入6MKOH水溶液(0.27mL,1.6mmol)。将反应混合物在125℃搅拌5h。用1NHCl水溶液将反应混合物酸化至pH2，然后用CH2Cl2进行萃取(3x)。加你过合并的有机萃取物用盐水进行洗涤，干燥(Na2SO4)，然后浓缩。将粗产物通过反相制备型HPLC进行纯化，得到实施例98(15mg,0.029mmol,36％产率)，其为灰白色油状物，单一异构体。LC-MSC26H33ClFN3O5分析计算值521.2，实测值[M+H]522.2。1HNMR(400MHz,CD2Cl2)δ7.93(s,1H),6.95(t,J＝9.24Hz,1H),6.35(dd,J＝2.86,13.86Hz,1H),6.20-6.29(m,2H),3.84(s,3H),3.62-3.76(m,3H),3.48-3.56(m,2H),3.38-3.45(m,3H),3.34(s,3H),2.73-2.87(m,3H),2.59(dd,J＝9.46,12.32Hz,1H),2.41(d,J＝7.48Hz,1H),2.00-2.18(m,2H),1.80(d,J＝10.34Hz,1H),1.15(d,J＝6.60Hz,3H),1.01(d,J＝7.26Hz,3H)。分析型HPLC(方法,0％溶剂B起始)：RT＝8.33min，HI：100％。hGPR40EC50＝102nM。hGPR40IP1EC50＝100nM。
实施例99
2-((2S,3S,4R)-1-(4-((1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)哌啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-4-甲氧基-3-甲基吡咯烷-2-基)乙酸
遵循实施例98的程序由112A制备实施例99(黄色固体,23mg)。LC-MSC25H31ClFN3O5：分析计算值507.2，实测值[M+H]508.2。1HNMR(400MHz,CD2Cl2)δ7.95(s,1H),6.96(t,J＝9.13Hz,1H),6.36(d,J＝13.86Hz,1H),6.23-6.31(m,2H),4.21(td,J＝3.71,7.32Hz,1H),3.86(s,3H),3.60-3.78(m,2H),3.39-3.50(m,4H),3.35(s,3H),2.99(ddd,J＝3.30,8.14,11.88Hz,2H),2.78(br.s,2H),2.42(d,J＝6.38Hz,1H),2.00-2.11(m,2H),1.85-1.99(m,2H),1.01(d,J＝7.04Hz,3H)。分析型HPLC(方法,0％溶剂B起始)：RT＝8.1min，HI：96％。hGPR40EC50＝289nM。hGPR40IP1EC50＝290nM。
实施例100
2-((2S,3S,4R)-1-(4-(((3,4-反式)-1-(5-乙氧基-2-氟苯基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-4-甲氧基-3-甲基吡咯烷-2-基)乙酸
遵循实施例98的程序由43I,异构体2制备实施例100(黄色油状物,9mg)，其为单一异构体。LC-MSC28H36F2N2O5：分析计算值518.2，实测值[M+H]519.2。1HNMR(400MHz,CD2Cl2)δ6.91-7.00(m,1H),6.85-6.90(m,1H),6.48(dd,J＝2.97,7.37Hz,1H),6.38(td,J＝3.16,8.86Hz,2H),6.29(d,J＝8.14Hz,1H),3.96(q,J＝7.04Hz,2H),3.61-3.76(m,3H),3.30-3.49(m,7H),2.69(t,J＝10.34Hz,3H),2.46-2.57(m,1H),2.34-2.45(m,1H),2.01-2.16(m,2H),1.78(d,J＝10.56Hz,1H),1.36(t,J＝7.04Hz,3H),1.24-1.31(m,2H),1.14(d,J＝6.60Hz,3H),1.01(d,J＝5.28Hz,2H)。分析型HPLC(方法,0％溶剂B起始)：RT＝8.4min，HI：100％。hGPR40EC50＝110nM。
实施例101
2-((2S,3S,4R)-1-(4-((1-(5-乙氧基-2-氟苯基)哌啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-4-甲氧基-3-甲基吡咯烷-2-基)乙酸
遵循实施例98的程序由85C制备实施例101(黄色油状物,35mg)。LC-MSC27H34F2N2O5分析计算值504.2，实测值[M+H]505.2。1HNMR(400MHz,CD2Cl2)δ6.80-6.97(m,2H),6.48(dd,J＝2.86,7.26Hz,1H),6.17-6.42(m,3H),4.07(br.s,1H),3.94(q,J＝7.04Hz,2H),3.70(d,J＝15.41Hz,1H),3.60(br.s,1H),3.36-3.46(m,2H),3.21-3.35(m,5H),2.82(t,J＝9.35Hz,3H),2.49-2.68(m,1H),2.39(br.s,1H),1.97(br.s,2H),1.76-1.91(m,2H),1.35(t,J＝7.04Hz,3H),0.89-1.02(m,3H)。分析型HPLC(方法,0％溶剂B起始)：RT＝8.0min，HI：100％。hGPR40EC50＝180nM。
实施例102
2-((2R,4R)-1-(4-((1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲基)苯基)-4-甲氧基吡咯烷-2-基)乙酸
102A.2-((2S,4R)-1-(4-溴苯基)-4-甲氧基吡咯烷-2-基)乙腈：遵循实施例2的程序由4A和1-溴-4-碘苯制备102A。LC-MSC13H15BrN2O：分析计算值295.18，实测值[M+H]295.0,297.0。1HNMR(400MHz,CD2Cl2)δ7.35-7.29(m,2H),6.53-6.41(m,2H),4.18-4.05(m,2H),3.50(dt,J＝10.8,1.1Hz,1H),3.41-3.34(m,4H),2.80-2.73(m,2H),2.38-2.28(m,1H),2.26-2.15(m,1H)。
102B.4-(4-((2S,4R)-2-(氰基甲基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基)苄基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：向4-亚甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(178mg,0.901mmol)在THF(3mL)中的溶液中加入0.5M9-BBN在THF(1.80mL,0.901mmol)中的溶液并将反应混合物在68℃搅拌1.5h。将所得溶液加至102A(266mg,0.901mmol)、K2CO3(249mg,1.80mmol)和PdCl2(dppf)(33mg,0.045mmol)在DMF/水(2mL/0.3mL)中的搅拌溶液中并将反应混合物在65℃搅拌5h。将反应混合物用水(5mL)淬灭并用EtOAc进行萃取(3x)。将合并的有机萃取物用盐水进行洗涤，干燥(Na2SO4)，然后浓缩。将粗产物通过硅胶色谱进行纯化，得到102B(120mg,0.290mmol,32％产率)，其为无色油状物。LC-MSC24H35N3O3：分析计算值413.2，实测值[M+H]414.0。1HNMR(400MHz,CD2Cl2)δ7.03(d,J＝8.58Hz,2H),6.52(d,J＝8.58Hz,2H),3.95-4.16(m,4H),3.50(s,1H),3.33-3.42(m,4H),2.74(d,J＝9.68Hz,2H),2.43(d,J＝6.60Hz,2H),2.29(d,J＝0.88Hz,2H),2.16-2.24(m,1H),1.49-1.63(m,6H),1.42(s,9H)。
102C.2-((2R,4R)-4-甲氧基-1-(4-(哌啶-4-基甲基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸甲酯：将102B(120mg,0.290mmol)溶于～3.0MHCl在CH2Cl2/MeOH中的溶液[10mL,如下制备：在0℃向3/2CH2Cl2/MeOH(10mL)中加入AcCl(2.6mL)，然后在室温搅拌30min]中。将所得溶液在室温搅拌过夜，然后蒸发。将残余物吸收在CH2Cl2(15mL)中并用饱和NaHCO3水溶液进行洗涤。将水层用CH2Cl2进行萃取(2x)，将合并的有机层干燥(Na2SO4)，然后浓缩，得到102C(99mg,0.286mmol,98％产率)，其为棕色油状物。LC-MSC20H30N2O3：分析计算值346.2，实测值[M+H]347.0。
102D.2-((2R,4R)-1-(4-((1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)哌啶-4-基)甲基)苯基)-4-甲氧基吡咯烷-2-基)乙酸甲酯：将102C(48mg,0.14mmol),27B(37mg,0.17mmol)和K2CO3(57.4mg,0.416mmol)在DMSO(1.5mL)中的溶液加热至90℃并保持过夜。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭并用EtOAc进行萃取(2x)。将合并的有机萃取物用盐水进行洗涤，干燥(Na2SO4)，然后浓缩。将粗产物通过硅胶色谱进行纯化，得到102D(25mg,0.051mmol,37％产率)，其为黄色油状物。LC-MSC26H34ClN3O4：分析计算值487.1，实测值[M+H]488.2。
遵循实施例1的程序由102D制备实施例102(白色油状物,4mg)。LC-MSC25H32ClN3O4：分析计算值473.9，实测值[M+H]474.1。1HNMR(400MHz,CD2Cl2)δ7.92(s,1H),7.05(d,J＝8.58Hz,2H),6.57(d,J＝8.58Hz,2H),6.24(s,1H),4.08(br.s,2H),3.75-3.91(m,4H),3.49-3.61(m,3H),3.30-3.46(m,4H),2.78-2.94(m,1H),2.43-2.68(m,5H),2.13-2.24(m,1H),1.73(d,J＝12.54Hz,3H),1.34-1.51(m,2H)。分析型HPLC(方法,0％溶剂B起始)：RT＝8.3min，HI：94％。hGPR40EC50＝952nM。hGPR40IP1EC50＝950nM。
实施例103
2-((2R,4R)-1-(4-((1-(5-乙氧基-2-氟苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-(戊基氧基)吡咯烷-2-基)乙酸,TFA
103A.(2R,4R)-4-羟基-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯：将(2R,4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸(6.98g,30.2mmol)溶于无水THF(123mL)中并冷却至-10℃。然后加入4-甲基吗啉(3.5mL,32mmol)和氯甲酸异丁酯(4.2mL,32mmol)并将反应混合物在-10℃搅拌45min。将反应混合物过滤，然后滴至冷却至0℃的NaBH4(2.28g,60.4mmol)在水(16mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌2h，然后慢慢温热至室温。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭并将产物用EtOAc进行萃取(3x)。将合并的有机层用盐水进行洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。将粗产物通过硅胶色谱进行纯化，得到103A(5.98g,27.5mmol,91％产率)，其为无色油状物，静置后固化成白色固体。LC-MSC10H19NO4：分析计算值217.26，实测值[M+H]218.0。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ4.35-4.09(m,2H),4.09-3.88(m,2H),3.67-3.33(m,3H),2.44-2.24(m,1H),2.07-1.71(m,2H),1.53-1.40(m,9H)。
103B.(2R,4R)-2-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯：向103A(3.00g,13.8mmol)在DMF(69mL)中的溶液中加入TBDPS-Cl(3.9mL,15mmol)和咪唑(1.41g,20.7mmol)。将反应混合物在室温搅拌2h。将反应混合物用EtOAc稀释并用水进行洗涤(5x)。将有机层用盐水进行洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。将粗产物通过硅胶色谱进行纯化，得到103B(2.58g,5.66mmol,41％产率)，其为无色油状物。LC-MSC26H37NO4Si：分析计算值455.66，实测值[M+H]456.1。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.72-7.60(m,4H),7.48-7.34(m,6H),4.78(d,J＝11.0Hz,0.5H),4.50(d,J＝10.2Hz,0.5H),4.37-4.20(m,1.5H),4.01(br.s,1H),3.89(d,J＝9.4Hz,0.5H),3.62-3.42(m,3H),2.45-2.29(m,1H),2.12-1.96(m,1H),1.54-1.43(s,4.5H),1.29(s,4.5H),1.08(s,9H)。
103C.(2R,4R)-2-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-(戊基氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯：向冷却至0℃的103B(5.00g,11.0mmol)在THF(50mL)中的溶液中加入60％NaH(1.58g,65.8mmol)。加入1-溴戊烷(9.94g,65.8mmol)，然后将反应混合物加热至67℃并保持24h。将反应混合物用水稀释并用EtOAc进行萃取(3x)。将有机层用盐水进行洗涤，干燥(Na2SO4)，然后浓缩。将粗产物通过硅胶色谱进行纯化，得到103C(4.00g,7.61mmol,69％产率)，其为黄色粘性油状物。LC-MSC31H47NO4Si：分析计算值525.80，实测值[M+H]527.0。
103D.(2R,4R)-2-(羟基甲基)-4-(戊基氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯：向103C(4.35g,8.27mmol)在THF(50mL)中的溶液中加入1MTBAF在THF(17mL,17mmol)中的溶液，然后将反应混合物在室温搅拌4h。将反应混合物用水稀释，用EtOAc萃取(3x50mL)，用盐水进行洗涤，干燥(Na2SO4)，然后浓缩。将粗产物通过硅胶色谱进行纯化，得到103D(2.00g,6.96mmol,84％产率)，其为无色粘性油状物。
遵循实施例2的程序由85C和103D制备实施例103(棕色油状物,36.2mg)。LC-MSC36H41FN2O5：分析计算值528.30，实测值[M+H]529.3。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.01(dd,J＝8.8,12.5Hz,1H),6.89(d,J＝9.0Hz,2H),6.56-6.43(m,4H),4.32-4.25(m,1H),4.14(t,J＝5.0Hz,1H),3.97(q,J＝7.0Hz,2H),3.96-3.85(m,1H),3.45-3.38(m,2H),3.48-3.38(m,5H),2.92-2.83(m,2H),2.69-2.59(m,1H),2.49-2.41(m,1H),2.18-2.09(m,1H),2.04-1.95(m,3H),1.78-1.67(m,2H),1.56-1.46(m,2H),1.35-1.25(m,6H),0.91-0.83(m,3H)。分析型HPLC(25min梯度,30min停止)：RT＝23.2min，HI：99.0％。hGPR40EC50＝120nM。
实施例104
2-((2S,3R)-1-(4-((1-(5-乙氧基-2-氟苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-3-甲基吡咯烷-2-基)乙酸,TFA
遵循实施例2的程序由85C和(2R,3R)-1-(叔丁氧基羰基)-3-甲基吡咯烷-2-甲酸制备实施例104(棕色油状物,9.1mg)。LC-MSC26H33FN2O4：分析计算值456.24，实测值[M+H]457.2。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.01(dd,J＝8.8,12.5Hz,1H),6.92(d,J＝8.5Hz,2H),6.56-6.44(m,4H),4.31-4.27(m,1H),3.97(q,J＝7.0Hz,2H),3.60(d,J＝9.5Hz,1H),3.33-3.22(m,1H),3.30-3.21(m,3H),2.93-2.84(m,2H),2.60-2.53(m,1H),2.24-2.14(m,3H),2.06-1.96(m,2H),1.79-1.67(m,3H),1.30(t,J＝7.0Hz,3H),0.99(d,J＝6.2Hz,3H)。分析型HPLC(12min梯度,15min停止)：RT＝9.2min，HI：99.0％。hGPR40EC50＝250nM。
实施例105
2-((2S,3R)-1-(6-(((3,4-反式)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-基)-3-甲基吡咯烷-2-基)乙酸
遵循实施例2的程序由132A和(2R,3R)-1-(叔丁氧基羰基)-3-甲基吡咯烷-2-甲酸制备实施例105(灰白色固体,21.3mg)，其为单一异构体。LC-MSC24H31ClN4O4：分析计算值474.20，实测值[M+H]475.2。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.03(s,1H),7.45(d,J＝2.7Hz,1H),7.04(dd,J＝2.9,8.9Hz,1H),6.71(d,J＝8.9Hz,1H),6.43(s,1H),4.68(dt,J＝4.1,9.1Hz,1H),3.80(s,3H),3.58(d,J＝9.6Hz,1H),3.48(d,J＝10.1Hz,2H),3.36-3.26(m,1H),3.21-3.11(m,1H),2.91(t,J＝10.7Hz,1H),2.78-2.61(m,1H),2.49-2.45(m,1H),2.30-2.22(m,4H),2.04-1.93(m,1H),1.67-1.50(m,2H),0.97-1.10(d,J＝6.5Hz,3H),0.94(d,J＝6.4Hz,3H)。分析型HPLC(12min梯度,15min停止)：RT＝9.6min，HI：99.0％。hGPR40EC50＝60nM。
实施例106
2-((2S,3R,4R)-1-(6-(((3,4-反式)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-基)-3,4-二甲基吡咯烷-2-基)乙酸
遵循实施例2的程序由132A和(2R,3R,4R)-1-(叔丁氧基羰基)-3,4-二甲基吡咯烷-2-甲酸制备实施例106(灰白色固体,31.2mg)，其为单一异构体。LC-MSC25H33ClN4O4：分析计算值489.22，实测值[M+H]490.1。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.03(s,1H),7.46(d,J＝2.9Hz,1H),7.06(dd,J＝3.1,8.9Hz,1H),6.71(d,J＝8.8Hz,1H),6.43(s,1H),4.70(dt,J＝4.3,9.4Hz,1H),3.82(s,3H),3.60-3.54(m,1H),3.53-3.45(m,2H),3.39(dd,J＝6.8,9.4Hz,1H),3.04(t,J＝9.0Hz,1H),2.92(dt,J＝2.5,11.8Hz,1H),2.71-2.61(m,2H),2.30-2.17(m,2H),2.04-1.94(m,1H),1.81-1.71(m,2H),1.67-1.56(m,1H),1.07(d,J＝6.2Hz,3H),1.05(d,J＝6.1Hz,3H),0.98(d,J＝6.7Hz,3H)。分析型HPLC(12min梯度,15min停止)：RT＝10.5min，HI：99.0％。hGPR40EC50＝170nM。
实施例107
2-((2R,4R)-1-(4-((1-(5-乙氧基-2-氟苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲氧基吡咯烷-2-基)乙酸,TFA
遵循实施例2的程序由85C和4A制备实施例107(棕色固体,31.8mg)。LC-MSC26H33FN2O5：分析计算值472.24，实测值[M+H]473.0。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.02(dd,J＝8.8,12.5Hz,1H),6.91(d,J＝9.0Hz,2H),6.60-6.51(m,3H),6.50-6.44(m,1H),4.34-4.26(m,1H),4.08(t,J＝4.9Hz,1H),3.98(q,J＝7.0Hz,2H),3.94-3.99(m,1H),3.44-3.38(m,1H),3.29(s,3H),3.22-3.31(m,3H),2.95-2.84(m,2H),2.63(dd,J＝2.9,15.2Hz,1H),2.41(dd,J＝10.4,15.2Hz,1H),2.23-2.13(m,1H),2.06-1.95(m,3H),1.80-1.68(m,2H),1.31(t,J＝7.0Hz,3H)。分析型HPLC(12min梯度,15min停止)：RT＝10.6min，HI：99.0％。hGPR40EC50＝160nM。
实施例109
2-((R)-1-(6-(((3,4-反式)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-基)-4,4-二甲基吡咯烷-2-基)乙酸,TFA
遵循实施例2的程序由132A和(R)-1-(叔丁氧基羰基)-4,4-二甲基吡咯烷-2-甲酸制备实施例109(灰白色固体,10mg)，其为单一异构体。LC-MSC25H33ClN4O4：分析计算值488.22，实测值[M+H]489.0。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.02(s,1H),7.46(d,J＝2.9Hz,1H),7.06(dd,J＝3.0,8.9Hz,1H),6.70(d,J＝8.9Hz,1H),6.43(s,1H),4.72-4.66(m,1H),4.03-3.96(m,1H),3.81(s,3H),3.52-3.45(m,2H),3.21(d,J＝9.5Hz,1H),2.96-2.80(m,2H),2.76-2.62(m,2H),2.27-2.13(m,2H),2.07-1.92(m,2H),1.67-1.57(m,2H),1.12(s,3H),0.99-0.91(m,6H)。分析型HPLC(12min梯度,15min停止)：RT＝10.8min，HI：99.0％。hGPR40EC50＝230nM。
实施例110
2-((2R,4R)-1-(6-(((3,4-反式)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲基吡咯烷-2-基)乙酸
遵循实施例2的程序由132A和(2R,4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-甲基吡咯烷-2-甲酸制备实施例110(灰白色固体,16mg)，其为单一异构体。LC-MSC24H31ClN4O4：分析计算值474.20，实测值[M+H]475.0。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.04(s,1H),7.49(d,J＝2.9Hz,1H),7.13(dd,J＝2.4,9.1Hz,1H),6.76(d,J＝8.9Hz,1H),6.44(s,1H),4.74-4.67(m,1H),4.02-3.94(m,1H),3.82(s,3H),3.53-3.46(m,2H),3.38-3.33(m,1H),3.01(t,J＝8.7Hz,1H),2.96-2.88(m,1H),2.77-2.64(m,2H),2.46-2.38(m,1H),2.30-2.18(m,2H),2.14(dd,J＝9.7,15.2Hz,1H),2.03-1.96(m,1H),1.65-1.59(m,1H),1.49-1.41(m,1H),1.10(d,J＝6.7Hz,3H),0.98(d,J＝6.7Hz,3H)。分析型HPLC(12min梯度,15min停止)：RT＝10.2min，HI：98.0％。hGPR40EC50＝220nM。
实施例111
2-((2S,3S,4R)-1-(4-(((3,4-反式)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)-2-氟苯基)-4-甲氧基-3-甲基吡咯烷-2-基)乙酸
111A.5-氯-4-((3,4-反式)-4-(3-氟-4-碘苯氧基)-3-甲基哌啶-1-基)-2-甲氧基吡啶：在室温向3-氟-4-碘苯酚(160mg,0.66mmol)、119A,异构体1(160mg,0.60mmol)和Ph3P(210mg,0.78mmol)在THF(3.6mL)中的搅拌溶液中加入DBAD(180mg,0.78mmol)。将所得溶液在室温搅拌24h，然后蒸发。将残余物通过硅胶色谱进行纯化，得到111A(190mg,0.38mmol,64％产率)，其为无色油状物。LC-MSC18H19ClFIN2O2：分析计算值476.71，实测值[M+H]477.0、478.9。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(s,1H),7.58(dd,J＝8.7,7.5Hz,1H),6.68(dd,J＝9.9,2.7Hz,1H),6.55(dd,J＝8.7,2.7Hz,1H),6.27(s,1H),3.95(dt,J＝8.6,4.1Hz,1H),3.89(s,3H),3.51(m,2H),2.89(m,1H),2.65(dd,J＝12.6,9.3Hz,1H),2.19(m,2H)1.83(m,1H),1.10(d,J＝6.7Hz,3H)。19FNMRδ(376MHz,CDCl3)：-92.0。
111B.((2R,3S,4R)-1-(4-(((3,4-反式)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)-2-氟苯基)-4-甲氧基-3-甲基吡咯烷-2-基)甲醇：将含111A(152mg,0.312mmol)、118F(40mg,0.25mmol)、NaOH(31mg,0.75mmol)和CuI(9mg,0.05mmol)的烧瓶抽空并用氩气进行吹扫。在氩气下加入n-BuOH(1.3mL)并将混合物通过超声辐照脱气5min。将混合物加热90℃并保持18.5h。将反应混合物冷却至室温并用饱和NH4Cl水溶液(20mL)淬灭。将水性混合物用CH2Cl2(3x30mL)萃取并将合并的萃取物用盐水(20mL)进行洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并蒸发，然后将残余物从甲苯(10mL)中剥离。将粗产物通过硅胶色谱进行纯化，得到111B(74mg,0.15mmol,60％产率)，其为棕色油状物。LC-MSC25H33ClFN3O4：分析计算值494.00，实测值[M+H]494.1、496。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(s,1H),6.83(t,J＝9.3Hz,1H),6.65(m,2H),6.27(s,1H),3.89(s,3H),3.85(dt,J＝8.6,4.0Hz,1H),3.70(m,1H),3.65-3.46(m,5H),3.39(s,3H),3.38(m,2H),2.86(m,1H),2.64(dd,J＝12.4,9.2Hz,1H),2.38(m,1H),2.31(br.s,1H),2.17(m,2H)1.81(m,1H),1.18(d,J＝7.1Hz,3H),1.11(d,J＝6.8Hz,3H)。19FNMRδ(376MHz,CDCl3)：-120.4。
111C.2-((2S,3S,4R)-1-(4-(((3,4-反式)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)-2-氟苯基)-4-甲氧基-3-甲基吡咯烷-2-基)乙腈：在0℃向111B(74mg,0.15mmol)和MsCl(0.017mL,0.22mmol)在CH2Cl2(2.4mL)中的溶液中加入NEt3(0.044mL,0.31mmol)。将混合物在0℃搅拌30min，然后搅拌3h同时温热至室温时。将反应混合物用EtOAc(40mL)稀释，用1MHCl水溶液(10mL)、饱和NaHCO3水溶液(20mL)和盐水(20mL)进行洗涤。将EtOAc溶液干燥(Na2SO4)并浓缩。向残余物在DMSO(0.7mL)中的溶液中加入KCN(15mg,0.22mmol)和KI(4mg,0.02mmol)。将混合物加热至65℃并在该温度在氩气下搅拌5h。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(60mL)稀释，然后用饱和NaHCO3水溶液(2x20mL)、水(2x20mL)和盐水(20mL)进行洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱进行纯化，得到111C(44mg,0.087mmol,59％产率)，其为无色油状物。LC-MSC26H32ClFN4O3：分析计算值502.22，实测值[M+H]503.2、505。1HNMR(400MHz,CDC13)δ7.97(s,1H),6.68(m,3H),6.27(s,1H),3.89(s,3H),3.84(dt,J＝8.7,4.1Hz,1H),3.77(m,1H),3.62(m,1H),3.56-3.44(m,4H),3.39(s,3H),2.86(m,1H),2.70-2.53(m,3H),2.39(m,1H),2.16(m,2H)1.81(m,1H),1.19(d,J＝7.1Hz,3H),1.12(d,J＝6.7Hz,3H)。19FNMRδ(471MHz,CDC13)：-122.8。
111D.2-((2S,3S,4R)-1-(4-(((3,4-反式)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)-2-氟苯基)-4-甲氧基-3-甲基吡咯烷-2-基)乙酸甲酯：将111C(44mg,0.087mmol)溶于～3MHCl/MeOH/CH2Cl2/MeOAc溶液[6.3mL,如下制备：在0℃向3/2CH2Cl2/MeOH溶液(5.0mL)中加入AcCl(1.3mL)，然后在室温搅拌20min]中。使所得溶液在室温静置14.2h，然后用MeCN(6mL)稀释并蒸发。将残余物吸收在EtOAc(50mL)中，并用10％NaHCO3水溶液(30mL)5％NaHCO3水溶液(30mL)和盐水(20mL)进行洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。将粗产物经由硅胶色谱进行纯化，得到111D(19mg,0.034mmol,39％产率)，其为无色油状物。LC-MSC27H35ClFN3O5：分析计算值536.04，实测值[M+H]536.2、538。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(s,1H),6.72(t,J＝9.3Hz,1H),6.64(m,2H),6.26(s,1H),3.89(s,3H),3.83(m,2H),3.63(s,3H),3.59-3.47(m,4H),3.42(m,1H),3.37(s,3H),2.85(m,1H),2.63(m,2H),2.51(dd,J＝15.2,9.0Hz,1H),2.17(m,3H),1.80(m,1H),1.14(d,J＝7.1Hz,3H),1.11(d,J＝6.9Hz,3H)。19FNMRδ(471MHz,CDCl3)：-121.6。
实施例111：在室温向111D(34mg,0.064mmol)在THF(1.9mL)和水(0.19mL)中的搅拌溶液中加入1MLiOH水溶液(0.19mL,0.19mmol)。在室温搅拌3.7h后，加入i-PrOH(0.1mL)以及另外量的THF(0.5mL)、水(0.2mL)和1MLiOH水溶液(0.1mL,0.1mmol)。将反应混合物在室温再搅拌11h，然后部分蒸发除去大部分有机溶剂。将剩余溶液在水(40mL)与己烷(15mL)之间进行分配。将两层分开，通过滴加1MHCl水溶液将水层酸化至pH3，然后用CH2Cl2(3x30mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物在真空下干燥，得到期望的产物(33mg,0.060mmol,97％产率)。将部分该产物(23.9mg)通过手性SFC进行纯化，得到实施例111(白色固体，16.3mg)，其为单一异构体。LC-MSC26H33ClFN3O5：分析计算值522.01，实测值[M+H]522.2、524。1HNMR(500MHz,CD2Cl2)δ7.96(s,1H),6.98(t,J＝9.2Hz,1H),6.73(m,2H),6.29(s,1H),3.93(dt,J＝9.2,4.2Hz,1H),3.86(s,3H),3.62-3.43(m,5H),3.34(s,3H),3.24(dd,J＝10.5,6.1Hz,1H),2.88(m,1H),2.65(m,1H),2.58(dd,J＝16.7,5.7Hz,1H),2.52(dd,J＝16.7,2.9Hz,1H),2.20(m,1H),2.13(m,2H),1.80(m,1H),1.19(d,J＝7.1Hz,3H),1.10(d,J＝6.8Hz,3H)。19FNMRδ(471MHz,CD2Cl2)：-120.9。分析型HPLC(方法,0％溶剂B起始)：RT＝8.3min，HI：100％。hGPR40EC50＝110nM。
实施例112
2-((2S,3S,4R)-1-(4-((1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)哌啶-4-基)氧基)-2-氟苯基)-4-甲氧基-3-甲基吡咯烷-2-基)乙酸
112A.1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)哌啶-4-醇：向圆底烧瓶中加入27B(2.8g,13mmol)、哌啶-4-醇(1.40g,13.8mmol)、K2CO3(8.70g,62.9mmol)和DMSO(30mL)。将反应混合物在110℃搅拌14h。将反应混合物在水(150mL)与EtOAc(150mL)之间进行分配。将有机层分出，用水(2x100mL)和盐水(100mL)进行洗涤，以MgSO4干燥，过滤，然后浓缩。将残余物通过硅胶色谱进行纯化，得到112A(2.7g,11mmol,88％产率)，其为无色油状物。LC-MSC11H15ClN2O2：分析计算值242.70，实测值[M+H]243.1,245.0。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(s,1H),6.27(s,1H),3.94-3.84(m,4H),3.51-3.37(m,2H),2.90(ddd,J＝12.3,9.2,3.0Hz,2H),2.07-1.95(m,2H),1.84-1.66(m,2H)。
遵循实施例111的程序由112A制备实施例112(白色固体，36.7mg)。LC-MSC25H31ClFN3O5分析计算值507.98，实测值[M+H]508.1、510。1HNMR(400MHz,CD2Cl2)δ8.00(s,1H),7.06(t,J＝9.1Hz,1H),6.78(m,2H),6.35(s,1H),4.49(m,1H),3.90(s,3H),3.63(m,2H),3.42(m,3H),3.38(s,3H),3.25(dd,J＝10.4,5.9Hz,1H),3.11(m,2H),2.64(dd,J＝16.7,5.5Hz,1H),2.54(dd,J＝16.7,2.6Hz,1H),2.15(m,3H),2.00(m,2H),1.24(d,J＝6.9Hz,3H)。19FNMRδ(376MHz,CD2Cl2)：-120.6。分析型HPLC(方法,0％溶剂B起始)：RT＝8.0min，HI：99％。hGPR40EC50＝130nM。
实施例113
2-((2S,3S,4R)-1-(4-(((3,4-反式)-1-(5-乙氧基-2-氟苯基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)-2-氟苯基)-4-甲氧基-3-甲基吡咯烷-2-基)乙酸
遵循实施例111的程序由43I制备实施例113(白色固体，17.0mg)，其为单一异构体。LC-MSC28H36F2N2O5：分析计算值518.59，实测值[M+H]519.3。1HNMR(400MHz,CD2Cl2)δ7.07(t,J＝9.3Hz,1H),6.94(dd,J＝12.4,9.1Hz,1H),6.77(m,2H),6.55(dd,J＝7.3,2.8Hz,1H),6.44(m,1H),4.01(q,J＝7.3Hz,2H),3.92(m,2H),3.63(m,2H),3.44(m,3H),3.38(s,3H),3.24(dd,J＝10.0,6.1Hz,1H),2.85(m,1H)2.68-2.45(m,3H),2.27-2.08(m,2H),1.83(m,1H),1.41(t,J＝7.0Hz,3H),1.12(2d,J＝7.2和6.4Hz,6H)。19FNMRδ(376MHz,CD2Cl2):-120.6,-133.6。分析型HPLC(方法,0％溶剂B起始)：RT＝8.32min，HI：99％。hGPR40EC50＝290nM。
实施例114
2-((2S,3S,4R)-1-(4-((1-(5-乙氧基-2-氟苯基)哌啶-4-基)氧基)-2-氟苯基)-4-甲氧基-3-甲基吡咯烷-2-基)乙酸
遵循实施例111的程序由85A制备实施例114(白色固体，37.1mg)。LC-MSC27H34F2N2O5：分析计算值504.57，实测值[M+H]505.2。1HNMR(500MHz,CD2Cl2)δ7.07(t,J＝9.3Hz,1H),6.94(dd,J＝11.7,8.9Hz,1H),6.78(m,2H),6.55(dd,J＝7.3,2.8Hz,1H),6.44(dt,J＝8.8,3.1Hz,1H),4.44(m,1H),4.01(q,J＝6.9Hz,2H),3.62(m,2H),3.43(m,1H),3.38(s,3H),3.36(m,2H),3.24(dd,J＝10.5,6.1Hz,1H),3.00(m,2H)2.63(dd,J＝16.6,5.3Hz,1H),2.54(dd,J＝16.6,2.4Hz,1H),2.15(m,3H),1.97(m,2H),1.40(t,J＝7.1Hz,3H),1.24(d,J＝6.9Hz,3H)。19FNMRδ(471MHz,CD2Cl2):-120.6,-133.8。分析型HPLC(方法,0％溶剂B起始)：RT＝8.01min，HI：99％。hGPR40EC50＝320nM。
实施例115
2-((2S,3S,4R)-1-(4-(((3,4-反式)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)-2-氟苯基)-4-羟基-3-甲基吡咯烷-2-基)乙酸
115A.2-氟-1-碘-4-甲氧基苯：向TsOH(7.48g,38.7mmol)在MeCN(51mL)中的溶液中加入2-氟-4-甲氧基苯胺(1.86g,12.9mmol)并将所得混悬液冷却至12-14℃。慢慢加入NaNO2(1.78g,25.8mmol)和KI(5.41g,32.3mmol)在水(7.7mL)中的溶液。加入完成后，将混合物在12-14℃搅10min，然后在室温搅拌过夜。将混合物用水(70mL)稀释，然后加入1MK2CO3水溶液直至pH＝9，接着加入2MNa2S2O3水溶液(25mL)。将水性混合物用乙醚(3x40mL)进行萃取，将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，然后浓缩。将粗产物经由硅胶色谱进行纯化，得到115A(1.79g,7.03mmol,54％产率)，其为无色油状物。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.58(dd,J＝8.8,7.6Hz,1H),6.65(dd,J＝10.0,2.8Hz,1H),6.52(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),3.79(s,3H)。19FNMRδ(471MHz,CDCl3)：-92.6。
115B.((2R,3S,4R)-1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-4-甲氧基-3-甲基吡咯烷-2-基)甲醇：将含115A(458mg,1.80mmol)、118F(96mg,0.53mmol),NaOH(87mg,2.1mmol)和CuI(21mg,0.11mmol)的烧瓶排空并用氩气进行回填。在氩气下加入n-BuOH(2.5mL)并将混合物通过超声辐照在氩气下脱气5min。将反应混合物加热至90℃并保持24h。将反应混合物冷却至室温并通过加入饱和NH4Cl水溶液(8mL)与水(20mL)进行淬灭。将水性混合物用CH2Cl2(3x30mL)进行萃取，将合并的有机萃取物用盐水(20mL)进行洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，蒸发，然后将残余物从甲苯(15mL)中剥离。将粗产物通过硅胶色谱进行纯化，得到115B(141mg,0.52mmol,99％产率)，其为淡棕色油状物。LC-MSC14H20FNO3：分析计算值269.31，实测值[M+H]270.1。
115C.2-((2S,3S,4R)-1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-4-甲氧基-3-甲基吡咯烷-2-基)乙腈：在0℃向115B(141mg,0.52mmol)和MsCl(0.061mL,0.79mmol)在CH2Cl2(3.6mL)中的溶液中加入NEt3(0.15mL,1.1mmol)。将混合物在0℃搅拌1h并用EtOAc(70mL)稀释。将EtOAc溶液用0.2MHCl水溶液(30mL),饱和NaHCO3水溶液(30mL)和盐水(20mL)进行洗涤，干燥(Na2SO4)，然后浓缩。向粗产物(183mg)在DMSO(1.1mL)中的溶液中加入KCN(53mg,0.79mmol)和KI(14mg,0.08mmol)。将混合物加热至65℃并保持4h。将反应混合物冷却至室温，用4/1EtOAc/己烷(60mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(2x30mL)、水(2x30mL)和盐水(20mL)进行洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱进行纯化，得到115C(98mg,0.35mmol,66％产率)，其为无色油状物。LC-MSC15H19FN2O2：分析计算值278.32，实测值[M+H]279.1。
115D.2-((2S,3S,4R)-1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-4-甲氧基-3-甲基吡咯烷-2-基)乙酸甲酯：115C(97mg,0.34mmol)溶于～3MHCl/MeOH/CH2Cl2/MeOAc溶液[12.6mL,如下制备：在0℃向3/2CH2Cl2/MeOH溶液(10.0mL)加入AcCl(2.6mL)，然后在室温搅拌20min]中。将所得溶液在室温静置15h，然后蒸发。将剩余的油性物质从MeOH(2x10mL)中剥离并将残余物溶于～3MHCl/MeOH/MeOAc溶液[12.6mL,如下制备：在0℃向MeOH(10.0mL)中加入AcCl(2.6mL)，然后在室温搅拌30min]中。将所得溶液加热至40℃并在该温度静置21h。将溶液冷却至室温，用MeCN(10mL)稀释，然后蒸发。将残余物吸收在在EtOAc(70mL)中并用10％Na2CO3水溶液(30mL)、饱和NaHCO3水溶液(20mL)和盐水(20mL)进行洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。将粗产物经由硅胶色谱进行纯化，得到115D(100mg,0.33mmol,97％产率)，其为无色油状物。LC-MSC16H22FNO4分析计算值311.35，实测值[M+H]312.2。
115E.2-((2S,3S,4R)-1-(2-氟-4-羟基苯基)-4-羟基-3-甲基吡咯烷-2-基)乙酸甲酯：在0℃向115D(83mg,0.27mmol)在CH2Cl2(1.1mL)中的溶液中加入BF3·SMe2(0.17mL,1.6mmol)。将反应混合物在0℃搅拌4h。此后，加入另外量的BF3·SMe2(0.09mL,0.9mmol)和CH2Cl2(0.5mL)并将将反应混合物在0℃再搅拌3h。将反应混合物用MeOH(5.0mL)淬灭，接着加入AcCl(0.6mL)，然后将所得淡红色溶液在0℃搅拌20min。然后，将该溶液温热至室温并搅拌2h。加入另外的AcCl(0.6mL)，将混合物在室温搅拌2h，然后蒸发。将残余吸收在EtOAc(60mL)中并用10％Na2CO3水溶液(20mL)、饱和NaHCO3水溶液(20mL)和盐水(20mL)进行洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱进行纯化，得到115E(16mg,0.054mmol,20％产率)，其为棕色油状物。LC-MSC14H18FNO4：分析计算值283.30，实测值[M+H]284.1。
115F.2-((2S,3S,4R)-4-乙酰氧基-1-(2-氟-4-羟基苯基)-3-甲基吡咯烷-2-基)乙酸甲酯：在室温向115E(26mg,0.092mmol)在CH2Cl2(0.5mL)中的溶液中加入DMAP(2mg,0.02mmol)在吡啶(23μL,0.28mmol)中的溶液。向所得溶液中加入Ac2O(14μL,0.15mmol)并将反应混合物在室温搅拌1.5h。将反应混合物用EtOAc(8mL)稀释并用1MK2CO3水溶液(6mL)进行淬灭。将两相混合物在室温搅拌1.5h，然后用CH2Cl2(50mL)稀释。通过加入1MHCl水溶液将水层的pH调节至7.5，然后振摇两相混合物。将两层分开，经有机层用水(20mL)和盐水(20mL)进行洗涤，干燥(Na2SO4)，然后浓缩。向粗物质在MeOH(0.8mL)和水(0.2mL)中的溶液中加入乙酸铵(59mg,0.74mmol)并将所得混合物在室温搅拌48h。将混合物用EtOAc(40mL)稀释并用水(20mL)和盐水(20mL)进行洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)并蒸发。将粗产物通过硅胶色谱进行纯化，得到115F(23mg,0.070mmol,74％产率)，其为无色油状物。LC-MSC16H20FNO5：分析计算值325.33，实测值[M+H]326.2。
115G.2-((2S,3S,4R)-4-乙酰氧基-1-(4-(((3,4-反式)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)-2-氟苯基)-3-甲基吡咯烷-2-基)乙酸甲酯：在室温向115F(23mg,0.067mmol)、119A,异构体1(27mg,0.10mmol)和Ph3P(32mg,0.12mmol)在THF(0.5mL)中的搅拌溶液中加入DBAD(28mg,0.12mmol)。将所得溶液在室温搅拌36h，然后蒸发。将残余物通过硅胶色谱进行纯化，得到115G(28mg,0.049mmol,73％产率)，其为无色油状物。LC-MSC28H35ClFN3O6：分析计算值564.05，实测值[M+H]564.2、566。
实施例115：在室温向115G(28mg,0.049mmol)在THF(1.5mL)、i-PrOH(0.3mL)和水(0.3mL)中的搅拌溶液中加入1MLiOH水溶液(0.30mL,0.30mmol)。在室温搅拌5h后，将反应混合物部分蒸发，除去大部分有机溶剂。将剩余溶液在水(40mL)与己烷(15mL)之间进行分配。将两层分开，通过滴加1MHCl水溶液将水层酸化至pH3并用CH2Cl2进行萃取(3x30mL)。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)并浓缩，得到实施例115(23mg,0.044mmol,89％产率)，其为白色固体，单一异构体。LC-MSC25H31ClFN3O5：分析计算值507.98，实测值[M+H]508.2、510。1HNMR(500MHz,CD2Cl2)δ7.96(s,1H),7.04(t,J＝9.3Hz,1H),6.74(m,2H),6.29(s,1H),4.06(q,J＝5.7Hz,1H),3.94(dt,J＝8.9,4.0Hz,1H),3.86(s,3H),3.51(m,3H),3.42(m,1H),3.29(dd,J＝10.7,6.8Hz,1H),2.88(m,1H),2.65(m,1H),2.61(dd,J＝16.7,5.4Hz,1H),2.52(dd,J＝16.7,2.8Hz,1H),2.21(m,1H),2.13(m,1H),2.04(m,1H),1.79(m,1H),1.20(d,J＝6.8Hz,3H),1.10(d,J＝6.7Hz,3H)。19FNMRδ(471MHz,CD2Cl2):-120.4。分析型HPLC(方法,0％溶剂B起始)：RT＝7.60min，HI：99％。hGPR40EC50＝1619nM。hGPR40IP1EC50＝1600nM。
实施例117
2-((2S,3S,4R)-1-(6-(((3,4-反式)-1-(5-乙氧基-2-氟苯基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲氧基-3-甲基吡咯烷-2-基)乙酸,HCl
117A.2-(((3R,4R)-1-(5-乙氧基-2-氟苯基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)-5-碘吡啶：向43I,异构体2(0.325g,1.28mmol)、5-碘吡啶-2-醇(0.425g,1.92mmol)和Bu3P(0.51mL,2.1mmol)在甲苯(16mL)中的溶液中加入ADDP(0.517g,2.05mmol)。将反应混合物进行超声处理99min。将反应混合物倾入己烷中，过滤，然后浓缩。将粗产物通过硅胶色谱进行纯化，得到117A(0.414g,0.906mmol,71％产率)，其为无色油状物。LC-MSC19H22FIN2O2：分析计算值456.29，实测值[M+H]457.1。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.30(dd,J＝2.3,0.7Hz,1H),7.78(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),6.91(dd,J＝12.4,8.8Hz,1H),6.59(dd,J＝8.7,0.7Hz,1H),6.52(dd,J＝7.3,2.9Hz,1H),6.39(dt,J＝8.8,3.0Hz,1H),4.78(td,J＝9.6,4.4Hz,1H),4.02-3.94(m,2H),3.48-3.40(m,2H),2.87(td,J＝11.7,2.8Hz,1H),2.57(dd,J＝12.1,10.2Hz,1H),2.29-2.21(m,1H),2.20-2.09(m,1H),1.80(dddd,J＝12.6,11.3,10.0,4.1Hz,1H),1.40(t,J＝7.0Hz,3H),1.01(d,J＝6.9Hz,3H)。
遵循实施例2的程序由117A和118F制备实施例117(黄色固体,31.7mg)，其为单一异构体。LC-MSC27H36FN3O5：分析计算值456.29，实测值[M+H]457.1。1HNMR(500MHz，乙腈-d3)δ7.98(dd,J＝6.2,2.9Hz,1H),7.76(dd,J＝9.5,3.1Hz,1H),7.53(d,J＝2.6Hz,1H),7.35(d,J＝9.7Hz,1H),7.26(dd,J＝12.1,9.2Hz,1H),7.00(dt,J＝9.2,3.3Hz,1H),4.95(td,J＝9.8,4.2Hz,1H),4.04(q,J＝7.0Hz,2H),3.97-3.87(m,1H),3.86-3.76(m,2H),3.76-3.72(m,1H),3.69(dd,J＝12.3,2.9Hz,1H),3.59-3.47(m,3H),3.32(s,3H),3.05-2.90(m,1H),2.79-2.57(m,3H),2.56-2.48(m,1H),2.44(q,J＝7.1Hz,1H),1.36(t,J＝6.9Hz,3H),1.13(d,J＝6.6Hz,3H),0.99(d,J＝7.3Hz,3H)。分析型HPLC：RT＝8.7min，HI：98.9％。hGPR40EC50＝140nM。hGPR40IP1EC50＝14nM。
实施例118
2-((2S,3S,4R)-1-(4-(((3,4-反式)-1-(5-乙氧基-2-氟苯基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲氧基-3-甲基吡咯烷-2-基)乙酸,HCl
118A.(R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-4,5-二氢-1H-吡咯-1,2-二甲酸1-苄酯·2-甲酯：在室温向(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯,HCl(10.0g,55.3mmol)在CH2Cl2(76mL)中的溶液中加入咪唑(8.66g,127mmol)和TBS-Cl(9.17g,60.8mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用10％Na2CO3水溶液(75mL)进行洗涤。将两层分开并将水层用CH2Cl2(75mL)萃取。将合并的有机层浓缩至小体积，然后加入甲苯并将该部分浓缩至～75mL。将甲苯相用水进行洗涤，然后直接用于下一步骤中。向冷却至0℃的粗物质在甲苯中的溶液中先后加入水(25mL)和NaDCC(6.69g,30.4mmol)。30min后，将反应混合物经过滤，用甲苯(30mL)进行洗涤，然后将两相分开。将有机相用水进行洗涤，冷却至0℃，然后加入NEt3(9.3mL,66mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1h，然后在室温搅拌过夜。将有机溶液用水进行洗涤(2x)，干燥(MgSO4)，然后浓缩。粗物质无需进一步纯化直接用于下一步骤中。在-10℃向粗物质在CH2Cl2(101mL)中的溶液中加入2,6-卢剔啶(11.8mL,101mmol)，接着滴加氯甲酸苄酯(7.9mL,56mmol)，然后将反应混合物温热至室温并搅拌过夜。向反应混合物中加入乙二胺(0.50mL,7.4mmol)，将其在室温搅拌15min，然后用1N柠檬酸水溶液(60mL)和1NHCl水溶液(50mL)进行洗涤。将有机层用水、1.5NKH2PO4水溶液和盐水进行洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱进行纯化，得到118A(16.3g,41.6mmol,82％产率)，其为无色油状物。LC-MSC20H29NO5Si：分析计算值391.55，实测值[M+H]392.0。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.40-7.29(m,5H),5.69-5.62(m,1H),5.20-5.11(m,2H),4.94(dt,J＝7.7,3.2Hz,1H),3.98(dd,J＝12.4,8.0Hz,1H),3.79(dd,J＝12.2,3.4Hz,1H),3.71-3.62(m,3H),0.88(s,9H),0.07(d,J＝3.3Hz,6H)。
118B.(2R,3S,4R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基吡咯烷-1,2-二甲酸1-苄酯·2-甲酯：将CuBr·SMe2(4.78g,23.2mmol)混悬在无水Et2O(51mL)中并冷却至-40℃。经由滴液漏斗滴加1.6MMeLi在Et2O中的溶液(29.1mL,46.5mmol)。将该溶液搅拌1h，然后经由滴液漏斗滴加118A(7.00g,17.9mmol)在Et2O(20.4mL)中的溶液。将反应混合物在-45℃搅拌45min，然后经由套管转移至剧烈搅拌的饱和NH4Cl水溶液的溶液中并搅拌30min。将有机层分出并用饱和NH4Cl水溶液进行洗涤。将合并的水层用己烷进行萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)并浓缩。将粗物质通过硅胶色谱进行纯化，得到119B(5.11g,12.5mmol,70％产率)，其为无色油状物。LC-MSC21H33NO5Si：分析计算值407.58，实测值[M+H]408.2。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.40-7.27(m,5H),5.21-5.00(m,2H),4.01-3.90(m,1H),3.87-3.80(m,1.6H),3.77-3.71(m,1.8H),3.59-3.56(m,1.6H),3.36-3.28(m,1H),2.33-2.25(m,1H),1.11(dd,J＝7.2,2.2Hz,3H),0.86(s,9H),0.08-0.01(m,6H)。
118C.(2R,3S,4R)-4-羟基-3-甲基吡咯烷-1,2-二甲酸1-苄酯·2-甲酯：向118B(5.10g,12.5mmol)在THF(42mL)中的溶液中加入1MTBAF在THF中的溶液(19mL,19mmol)并将反应混合物在室温搅拌1h。将反应混合物用EtOAc稀释，用水和盐水进行洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。将粗物质通过硅胶色谱进行纯化，得到118C(3.61g,12.3mmol,98％产率)，其为无色油状物，静置后结晶成白色固体。LC-MSC15H19NO5：分析计算值293.32，实测值[M+H]294.0。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.41-7.27(m,5H),5.25-4.97(m,2H),4.09-3.96(m,1H),3.95-3.87(m,1H),3.86-3.70(m,3H),3.69-3.57(m,2H),3.10-2.83(m,1H),2.37(td,J＝6.9,2.9Hz,1H),1.12(d,J＝7.3Hz,3H)。
118D.(2R,3S,4R)-4-甲氧基-3-甲基吡咯烷-1,2-二甲酸1-苄酯·2-甲酯：在0℃向118C(0.299g,1.02mmol)在DMF(5.1mL)中的溶液中加入60％NaH(0.061g,1.5mmol)。将反应混合物搅拌30min，然后加入MeI(0.064mL,1.0mmol)，将反应混合物温热至室温并搅拌过夜。将反应混合物用水淬灭并用EtOAc进行萃取。将两层分开并将有机层用水进行洗涤(4x)。将有机层用盐水进行洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。将粗产物通过硅胶色谱进行纯化，得到118D(0.266g,0.867mmol,85％产率)，其为无色油状物。LC-MSC16H21NO5：分析计算值307.34，实测值[M+H]308.0。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.40-7.27(m,5H),5.25-4.99(m,2H),4.09-3.95(m,1H),3.88-3.77(m,1H),3.76-3.57(m,3H),3.52-3.43(m,2H),3.29(d,J＝5.8Hz,3H),2.57-2.42(m,1H),1.14(dd,J＝7.2,2.5Hz,3H)。
118E.(2R,3S,4R)-2-(羟基甲基)-4-甲氧基-3-甲基吡咯烷-1-甲酸苄酯：在0℃向118D(0.265g,0.863mmol)在THF(4.3mL)中的溶液中加入2MLiBH4(0.86mL,1.7mmol)在THF中的溶液。将反应混合物温热至室温并搅拌过夜。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用EtOAc/水稀释。将两层分开并将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，然后经硅胶垫过滤，用EtOAc洗涤，得到118E(0.245g,0.878mmol,100％产率)，其为无色油状物。LC-MSC15H21NO4：分析计算值279.33，实测值[M+H]280.0。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.44-7.31(m,6H),5.26-5.10(m,2H),4.41-4.29(m,1H),3.81(dd,J＝11.7,5.6Hz,2H),3.67(br.s,1H),3.51-3.43(m,1H),3.42-3.33(m,4H),2.05-1.95(m,1H),1.13(dd,J＝9.8,7.0Hz,3H)。
118F.((2R,3S,4R)-4-甲氧基-3-甲基吡咯烷-2-基)甲醇：向118E(0.241g,0.863mmol)在MeOH(8.6mL)中的溶液中加入10％Pd/C(0.092g,0.086mmol)。将反应容器先后用氩气(3x)和H2(3x)进行吹扫，然后在H2(1大气压)下在室温搅拌2h。将反应混合物过滤并浓缩，得到118F(0.129g,0.889mmol,100％产率)，其为无色油状物。LC-MSC7H15NO2：分析计算值145.20，实测值[M+H]146.1。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ3.70-3.64(m,1H),3.59-3.52(m,1H),3.47(dt,J＝5.2,3.6Hz,1H),3.34(s,3H),3.12-3.05(m,1H),3.04-2.99(m,1H),2.88-2.82(m,1H),2.32(br.s,2H),1.95-1.85(m,1H),1.11(d,J＝7.2Hz,3H)。
遵循实施例2的程序由118F和18A,异构体2制备实施例118(黄褐色固体,54.4mg)。LC-MSC28H37FN2O5：分析计算值500.60，实测值[M+H]501.1。1HNMR(500MHz，乙腈-d3)δ8.01(dd,J＝6.3,3.0Hz,1H),7.76(d,J＝9.1Hz,2H),7.29(dd,J＝12.0,9.2Hz,1H),7.15(d,J＝9.1Hz,2H),7.05(dt,J＝9.1,3.3Hz,1H),4.40(td,J＝10.2,4.4Hz,1H),4.06(q,J＝7.1Hz,2H),3.96(td,J＝6.9,3.9Hz,1H),3.93-3.83(m,3H),3.82-3.77(m,1H),3.75(d,J＝12.4Hz,1H),3.71-3.64(m,1H),3.59-3.52(m,1H),3.36(s,3H),3.01-2.87(m,2H),2.77(dd,J＝17.5,5.4Hz,1H),2.58-2.47(m,1H),2.47-2.33(m,2H),1.38(t,J＝7.0Hz,3H),1.24(d,J＝6.6Hz,3H),1.10(d,J＝6.6Hz,3H)。分析型HPLC：RT＝10.8min，HI：95.1％。hGPR40EC50＝59nM。hGPR40IP1EC50＝13nM。
实施例119
2-((2S,3S,4R)-1-(4-(((3,4-反式)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲氧基-3-甲基吡咯烷-2-基)乙酸,HCl
119A.(3,4-顺式)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-醇,异构体1和异构体2：将27G(8.8g,34.2mmol)通过手性SFC进行分离，得到119A,异构体1，其为无色油状物(3.00g,11.7mmol,34％产率)。LC-MSC12H17ClN2O2：分析计算值256.10，实测值[M+H]257.0。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(s,1H),6.27(s,1H),3.97-3.91(m,1H),3.88(s,3H),3.27-3.17(m,1H),3.16-3.04(m,2H),2.90(dd,J＝11.7,9.9Hz,1H),2.05(dd,J＝6.9,2.9Hz,1H),2.00-1.83(m,2H),1.42(d,J＝3.8Hz,1H),1.03(d,J＝7.0Hz,3H)。分离出119A,异构体2(3.00g,11.7mmol,34％产率)，其为无色油状物(3.00g,11.7mmol,34％产率)。LC-MSC12H17ClN2O2：分析计算值256.10，实测值[M+H]257.0。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(s,1H),6.27(s,1H),3.97-3.91(m,1H),3.88(s,3H),3.27-3.17(m,1H),3.16-3.04(m,2H),2.90(dd,J＝11.7,9.9Hz,1H),2.05(dd,J＝6.9,2.9Hz,1H),2.00-1.83(m,2H),1.42(d,J＝3.8Hz,1H),1.03(d,J＝7.0Hz,3H)。
119B.5-氯-4-((3,4-反式)-4-(4-碘苯氧基)-3-甲基哌啶-1-基)-2-甲氧基吡啶：向119A,异构体1(0.519g,2.02mmol)、4-碘苯酚(0.579g,2.63mmol)和Bu3P(0.80mL,3.2mmol)在甲苯(25mL)中的溶液中加入ADDP(0.817g,3.24mmol)。将反应混合物进行超声处理99min。将反应混合物倾入己烷中，过滤，然后浓缩。将粗产物通过硅胶色谱进行纯化，得到119B(0.482g,1.05mmol,52％产率)，其为无色油状物。LC-MSC18H20ClIN2O2：分析计算值458.72，实测值[M+H]459.0。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(s,1H),7.61-7.50(m,2H),6.75-6.66(m,2H),6.27(s,1H),3.99-3.90(m,1H),3.89(s,3H),3.56-3.46(m,2H),2.93-2.82(m,1H),2.65(dd,J＝12.3,9.0Hz,1H),2.23-2.08(m,2H),1.82(dtd,J＝13.1,9.7,3.9Hz,1H),1.10(d,J＝6.6Hz,3H)。
遵循实施例17的程序由119B和118F制备实施例119(米色固体,14.2mg)。LC-MSC26H34ClN3O5：分析计算值504.02，实测值[M]504.2。1HNMR(500MHz，乙腈-d3)δ8.01(s,1H),7.67(d,J＝9.1Hz,2H),7.10(d,J＝9.1Hz,2H),6.47(s,1H),4.29(td,J＝8.5,4.1Hz,1H),4.04(s,3H),3.98-3.88(m,4H),3.88-3.82(m,1H),3.82-3.76(m,1H),3.41-3.32(m,4H),3.11(dd,J＝13.3,9.8Hz,1H),2.90(d,J＝5.2Hz,1H),2.80-2.73(m,1H),2.44-2.34(m,1H),2.31-2.23(m,1H),2.16-2.05(m,1H),1.78-1.67(m,1H),1.22(d,J＝6.9Hz,3H),1.07(d,J＝6.6Hz,3H)。分析型HPLC：RT＝9.3min，HI：95.3％。hGPR40EC50＝75nM。hGPR40IP1EC50＝11nM。
实施例120
2-((2R,4R)-1-(4-(((3,4-反式)-1-(2-氟-5-甲氧基-d3-苯基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)乙酸,HCl
遵循实施例39的程序由MeI-d3制备实施例120(白色固体，37mg)。LC-MSC26H27D3F4N2O4：分析计算值513.54，实测值[M+H]514.2。1HNMR(500MHz，乙腈-d3)δ7.63-7.55(m,2H),7.43(dd,J＝6.3,3.0Hz,1H),7.25(dd,J＝11.7,9.2Hz,1H),7.18-7.09(m,2H),6.97(dt,J＝9.2,3.2Hz,1H),4.39-4.26(m,2H),4.05(dd,J＝12.4,7.2Hz,1H),3.81(dd,J＝12.2,10.6Hz,1H),3.75-3.60(m,4H),3.42(t,J＝11.8Hz,1H),2.90-2.72(m,3H),2.65-2.52(m,1H),2.43-2.34(m,1H),2.26-2.13(m,2H),1.09(d,J＝6.6Hz,3H)。分析型HPLC：RT＝11.7min，HI：98.5％。hGPR40EC50＝77nM。
实施例121
2-((2S,3S,4R)-1-(4-((1-(5-乙氧基-2-氟苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲氧基-3-甲基吡咯烷-2-基)乙酸,TFA
遵循实施例2的程序由85C和118F制备实施例121(35.2mg)。LC-MSC27H35FN2O5：分析计算值486.58，实测值[M+H]487.1。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.05-6.96(m,1H),6.88(d,J＝7.7Hz,2H),6.49(td,J＝15.6,7.8Hz,5H),4.28(br.s,1H),3.96(d,J＝6.3Hz,2H),3.74-3.32(m,6H),3.28(br.s,3H),3.24(br.s,2H),2.64-2.39(m,1H),2.29(d,J＝6.6Hz,1H),2.04-1.93(m,2H),1.79-1.65(m,J＝8.3Hz,2H),1.34-1.25(m,3H),0.94(d,J＝6.6Hz,3H)。分析型HPLC(Acquity方法)：RT＝1.8min，HI：96.8％。hGPR40EC50＝140nM。hGPR40IP1EC50＝42nM。
实施例122
2-((2R,4S)-1-(4-((1-(5-乙氧基-2-氟苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸,TFA
122A.(R)-4-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸1-苄酯·2-甲酯：向(2R,4R)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酸1-苄酯·2-甲酯(16.7g,59.7mmol)在CH2Cl2(149mL)中的溶液中加入TCCA(13.9g,59.7mmol)，接着加入TEMPO(0.093g,0.60mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌15min。将反应混合物过夜并用饱和Na2CO3水溶液、0.1MHCl水溶液,和盐水进行洗涤。将有机层干燥(MgSO4)并浓缩。将该物质经硅胶垫过滤，得到122A(12.6g,45.3mmol,76％产率)，其为无色油状物，静置后固化成淡黄色固体。LC-MSC14H15NO5：分析计算值277.27，实测值[M+H]278.0。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.43-7.28(m,5H),5.27-5.20(m,1H),5.19-5.08(m,1H),4.92-4.78(m,1H),4.07-3.88(m,2H),3.81-3.56(m,3H),3.03-2.87(m,1H),2.61(dd,J＝18.8,2.6Hz,1H)。
122B.(R)-1,4-二氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬-7,8-二甲酸7-苄酯·8-甲酯：将122A(12.6g,45.3mmol)和乙-1,2-二醇(2.5mL,45mmol)溶于甲苯(450mL)中。加入TsOH(1.01g,5.89mmol)。将所得混合物加热至回流并保持18h。将反应混合物冷却至室温，倾入冰-水中，用EtOAc进行萃取(3x)，用盐水进行洗涤，干燥(MgSO4)，然后在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶色谱进行纯化，得到122B(8.58g,26.7mmol,59％产率)，其为淡黄色油状物，静置后固化。LC-MSC16H19NO6：分析计算值321.33，实测值[M+H]322.0。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.42-7.27(m,5H),5.25-4.99(m,2H),4.60-4.42(m,1H),4.02-3.87(m,4H),3.82-3.53(m,5H),2.48-2.34(m,1H),2.29-2.17(m,1H)。
122C.(S)-2-(7-(4-((1-(5-乙氧基-2-氟苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-1,4-二氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬-8-基)乙腈：遵循实施例118的程序由122B和85C制备122C。LC-MSC27H32FN3O4：分析计算值481.56，实测值[M+H]482.2。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ6.95-6.87(m,3H),6.53(dd,J＝7.4,3.0Hz,1H),6.51-6.45(m,2H),6.40(dt,J＝8.8,3.2Hz,1H),4.29(tt,J＝7.4,3.6Hz,1H),4.23-4.16(m,1H),4.10-4.05(m,1H),4.05-4.01(m,1H),4.01-3.95(m,4H),3.47-3.43(m,1H),3.42-3.37(m,1H),3.37-3.30(m,2H),2.94(ddd,J＝11.8,8.3,3.3Hz,2H),2.80-2.75(m,1H),2.75-2.68(m,1H),2.46(dd,J＝13.3,8.1Hz,1H),2.22(dd,J＝13.2,1.4Hz,1H),2.12-2.05(m,2H),1.99-1.90(m,2H),1.39(t,J＝7.0Hz,3H)。
122D.(S)-2-(1-(4-((1-(5-乙氧基-2-氟苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-氧代吡咯烷-2-基)乙腈：向122C(1.36g,2.82mmol)在丙酮(39mL)和水(17mL)中的溶液(用氩气吹扫10min)中加入TsOH(2.14g,11.3mmol)。将反应混合物加热至56℃并保持30h。将反应混合物冷却至室温并用EtOAc/水稀释。加入1.5MK2HPO4水溶液碱化反应混合物，然后将两层分开。将水层用EtOAc萃取，将合并的有机层用盐水进行洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。分离出122D(1.16g,2.66mmol,94％产率)，其为浅棕色固体且无需进一步纯化即可使用。LC-MSC25H28FN3O3：分析计算值437.51，实测值[M+H]438.1。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.00-6.95(m,2H),6.91(dd,J＝12.1,8.8Hz,1H),6.67-6.61(m,2H),6.54(dd,J＝7.4,3.0Hz,1H),6.40(dt,J＝8.8,3.1Hz,1H),4.58(tt,J＝8.0,2.9Hz,1H),4.34(tt,J＝7.4,3.7Hz,1H),3.98(q,J＝6.9Hz,2H),3.86-3.71(m,2H),3.39-3.28(m,2H),3.05(dd,J＝18.6,8.5Hz,1H),2.96(ddd,J＝11.9,8.1,3.3Hz,2H),2.72(ddd,J＝17.6,12.3,2.5Hz,2H),2.57(dd,J＝16.8,7.6Hz,1H),2.16-2.06(m,2H),2.02-1.89(m,2H),1.40(t,J＝6.9Hz,3H)。
122E.三氟甲磺酸(S)-5-(氰基甲基)-1-(4-((1-(5-乙氧基-2-氟苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基酯：在-78℃向1MNaHMDS(0.75mL,0.75mmol)在THF(3.4mL)中的溶液中滴加122D(0.300g,0.686mmol)在THF(3.4mL)中的溶液。将反应混合物搅拌30min，然后滴加1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基)磺酰基甲磺酰胺(0.294g,0.823mmol)在THF(3.4mL)中的溶液。将反应混合物在-78℃搅拌2h，用1.5MK2HPO4水溶液淬灭，然后用EtOAc进行萃取(2x)。将合并的有机层用盐水进行洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。将粗产物通过硅胶色谱进行纯化，得到122E(0.309g,0.543mmol,79％产率)，其为无色油状物。LC-MSC26H27F4N3O5S：分析计算值569.57，实测值[M+H]570.0。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.98-6.86(m,3H),6.58-6.49(m,3H),6.40(dt,J＝8.8,3.2Hz,1H),5.93(q,J＝1.8Hz,1H),4.93-4.83(m,1H),4.53(ddd,J＝13.3,6.7,1.9Hz,1H),4.36-4.27(m,1H),4.22-4.15(m,1H),3.98(q,J＝7.0Hz,2H),3.39-3.28(m,2H),2.95(ddd,J＝11.8,8.2,3.3Hz,2H),2.82-2.78(m,2H),2.15-2.05(m,2H),2.01-1.88(m,2H),1.40(t,J＝6.9Hz,3H)。
122F.(S)-2-(1-(4-((1-(5-乙氧基-2-氟苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)-2,5-二氢-1H-吡咯-2-基)乙腈：向122E(0.030g,0.053mmol)和(3-(三氟甲基)苯基)硼酸(0.015g,0.079mmol)在二噁烷(0.53mL)中的溶液中加入2MNa2CO3水溶液(0.066mL,0.13mmol)。将反应容器用氩气吹扫10min，然后加入Pd(Ph3P)4(1.2mg,1.1μmol)。将反应混合物在150℃微波反应3min。将反应混合物用EtOAc/水稀释，然后将两层分开。将有机层用盐水进行洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。将粗产物通过硅胶色谱进行纯化，得到122F(0.024g,0.043mmol,81％产率)。LC-MSC32H31F4N3O2：分析计算值565.60，实测值[M+H]566.3。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.74-7.64(m,2H),7.61(d,J＝8.0Hz,1H),7.56-7.49(m,1H),7.00-6.95(m,2H),6.92(dd,J＝12.1,8.8Hz,1H),6.67-6.60(m,2H),6.55(dd,J＝7.3,2.9Hz,1H),6.46-6.37(m,2H),4.98(td,J＝6.3,2.9Hz,1H),4.81(ddd,J＝13.2,6.1,1.9Hz,1H),4.45(dt,J＝13.1,2.4Hz,1H),4.32(tt,J＝7.4,3.6Hz,1H),4.03-3.93(m,2H),3.40-3.31(m,2H),2.96(ddd,J＝11.7,8.1,3.3Hz,2H),2.92-2.85(m,1H),2.75(dd,J＝16.6,7.0Hz,1H),2.15-2.07(m,2H),2.02-1.92(m,2H),1.40(t,J＝7.0Hz,3H)。
122G.2-((2R,4S)-1-(4-((1-(5-乙氧基-2-氟苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-2-基)乙腈：向122F(0.024g,0.043mmol)在MeOH(2mL)中的溶液中加入10％Pd/C(2.3mg,2.1μmol)。将反应容器先后用氩气(3x)和H2(3x)进行吹扫，然后在H2(1大气压)下在室温搅拌。1h后，反应混合物中形成灰色沉淀物。加入EtOAc(2mL)和另外的Pd/C(2.3mg,2.2μmol)。将反应容器先后用氩气(3x)和H2(3x)进行吹扫，然后在H2(1大气压)下在室温搅拌2h。将反应混合物过滤并浓缩，得到122G(0.0221g,0.039mmol,91％产率)，其为淡黄色油状物。LC-MSC32H33F4N3O2：分析计算值567.62，实测值[M+H]568.3。
遵循实施例2的程序由122G制备实施例122(7.4mg)。LC-MSC32H34F4N2O4：分析计算值586.62，实测值[M+H]587.3。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.16(br.s,1H),7.75-7.67(m,2H),7.63-7.54(m,2H),7.00(dd,J＝12.4,8.8Hz,1H),6.90(d,J＝8.8Hz,2H),6.61(d,J＝8.5Hz,2H),6.53(dd,J＝7.4,2.8Hz,1H),6.46(dt,J＝8.7,2.9Hz,1H),4.31(dt,J＝7.6,3.9Hz,1H),4.10(q,J＝7.0Hz,1H),3.97(q,J＝7.1Hz,2H),3.72-3.61(m,1H),3.55-3.44(m,3H),3.29-3.21(m,2H),2.93-2.78(m,2H),2.77-2.68(m,1H),2.20(dd,J＝15.4,9.9Hz,1H),2.01(d,J＝7.7Hz,3H),1.79-1.68(m,2H),1.30(t,J＝6.9Hz,3H)。分析型HPLC(Acquity方法)：RT＝1.9min，HI：100％。hGPR40EC50＝240nM。
实施例123
2-((2R,4S)-1-(4-((1-(5-乙氧基-2-氟苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)吡咯烷-2-基)乙酸,TFA
遵循实施例122的程序由122E和(6-甲氧基吡啶-3-基)硼酸制备实施例123(琥珀色油状物,3.5mg)。LC-MSC31H36FN3O5：分析计算值549.63，实测值[M+H]550.0。1HNMR(400MHz，乙腈-d3)δ8.16(d,J＝2.2Hz,1H),7.85(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),7.28(d,J＝7.7Hz,2H),7.10-6.97(m,3H),6.88(dd,J＝8.7,0.6Hz,1H),6.71(dd,J＝7.2,3.0Hz,1H),6.58(dt,J＝8.9,3.1Hz,1H),4.55(br.s,1H),4.11-4.03(m,1H),4.00(q,J＝7.0Hz,3H),3.92(s,3H),3.91-3.76(m,3H),3.44(ddd,J＝11.6,7.7,3.4Hz,2H),3.11(ddd,J＝11.8,8.1,3.4Hz,2H),2.91-2.74(m,2H),2.72-2.59(m,1H),2.22-2.12(m,3H),1.34(t,J＝6.9Hz,4H)。分析型HPLC：RT＝9.4min，HI：93.3％。hGPR40EC50＝270nM。hGPR40IP1EC50＝51nM。
实施例124
2-((2R,4R)-1-(4-((1-(5-乙氧基-2-氟苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-(3-甲氧基苄基)吡咯烷-2-基)乙酸,TFA
124A.(S)-2-(1-(4-((1-(5-乙氧基-2-氟苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-(3-甲氧基苄基)-2,5-二氢-1H-吡咯-2-基)乙腈：在氩气下，伴随搅拌向锌粉(0.049g,0.75mmol)在无水THF(0.33mL)中的混悬液中相继加入1,2-二溴乙烷(ethylenedibromide)(1.7μL,0.020mmol)和TMSCl(1.3μL,10μmol)。伴随搅拌将混合物加热至65℃并保持20min。滴加1-(溴甲基)-3-甲氧基苯(0.070mL,0.50mmol)在THF(0.66mL)中的溶液。将混合物在65℃搅拌2h，冷却至室温并直接用于下一步骤中。向微波小瓶中装入122E(0.031g,0.055mmol)和Pd(Ph3P)4(1.2mg,1.1μmol)，然后用氩气进行吹扫。加入THF(0.27mL)，接着加入(3-甲氧基苄基)溴化锌(II)的溶液(0.21mL)。将反应混合物加热至50℃并保持2h。将反应混合物用水淬灭并用EtOAc萃取。将两层分开并将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，然后浓缩。将粗产物通过硅胶色谱进行纯化，得到124A(0.021g,0.040mmol,73％产率)，其为淡黄色油状物。LC-MSC33H36FN3O3：分析计算值541.66，实测值[M+H]542.3。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.97-6.87(m,4H),6.86-6.75(m,3H),6.58-6.50(m,1H),6.50-6.43(m,2H),6.40(dt,J＝8.7,3.0Hz,1H),5.65-5.58(m,1H),4.74(br.s,1H),4.31-4.21(m,2H),3.98(q,J＝6.9Hz,2H),3.93-3.86(m,1H),3.81(s,3H),3.61-3.46(m,2H),3.34(t,J＝7.6Hz,2H),2.99-2.89(m,2H),2.77-2.63(m,2H),2.14-2.02(m,2H),2.01-1.87(m,2H),1.39(t,J＝6.9Hz,3H)。
遵循实施例122的程序由124A制备实施例124(米色固体,12.1mg)。LC-MSC33H39FN2O5：分析计算值562.67，实测值[M+H]563.2。1HNMR(400MHz，乙腈-d3)δ7.26-7.11(m,3H),7.03-6.91(m,3H),6.86-6.75(m,3H),6.58(dd,J＝7.4,3.0Hz,1H),6.46(dt,J＝8.8,3.2Hz,1H),4.53-4.40(m,1H),4.15-4.02(m,1H),3.98(q,J＝7.0Hz,2H),3.77(s,3H),3.66-3.53(m,1H),3.52-3.40(m,1H),3.37-3.27(m,2H),2.97(ddd,J＝11.9,8.6,3.2Hz,2H),2.90-2.70(m,4H),2.56(dd,J＝15.8,8.1Hz,1H),2.44(dt,J＝12.9,6.3Hz,1H),2.14-2.03(m,2H),1.90-1.78(m,2H),1.78-1.65(m,1H),1.33(t,J＝6.9Hz,3H)。分析型HPLC：RT＝9.3min，HI：95.3％。hGPR40EC50＝380nM。hGPR40IP1EC50＝47nM。
实施例125
2-((2R,4R)-1-(4-((1-(5-乙氧基-2-氟苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-苯氧基吡咯烷-2-基)乙酸,TFA
125A.(2R,4S)-4-(苄基氧基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯·2-甲酯：在0℃向(2R,4S)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯·2-甲酯(4.19g,17.1mmol)在DMF(27mL)中的溶液中先后加入苄基溴(4.5mL,38mmol)和Ag2O(4.35g,18.8mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌1周。将反应混合物用乙醚稀释并过滤。将滤液用Et2O稀释并用水、盐水进行洗涤，燥(MgSO4)，然后浓缩。将粗产物通过硅胶色谱进行纯化，得到125A(5.21g,15.6mmol,91％产率)，其为无色油状物。LC-MSC18H25NO5：分析计算值335.40，实测值[M+H]336.0。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.39-7.27(m,5H),4.57-4.41(m,2H),4.39-4.30(m,1H),4.23-4.12(m,1H),3.76-3.71(m,3H),3.70-3.48(m,2H),2.46-2.29(m,1H),2.12-2.00(m,1H),1.51-1.37(m,9H)。
125B.2-((2S,4S)-4-(苄基氧基)-1-(4-((1-(5-乙氧基-2-氟苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙腈：遵循实施例17的程序由125A制备125B。LC-MSC32H36FN3O3：分析计算值529.65，实测值[M+H]530.3。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.38-7.27(m,5H),6.95-6.85(m,3H),6.58-6.51(m,2H),6.43-6.35(m,1H),4.59-4.51(m,2H),4.29(tt,J＝7.4,3.6Hz,1H),3.98(q,J＝7.2Hz,2H),3.38-3.28(m,1H),2.99-2.90(m,1H),2.73-2.64(m,1H),2.54(dd,J＝16.8,7.4Hz,1H),2.43(ddd,J＝13.1,7.4,5.4Hz,1H),2.27(dt,J＝13.3,5.4Hz,1H),2.15-2.05(m,2H),2.01-1.89(m,2H),1.40(t,J＝6.9Hz,3H).
125C.2-((2S,4S)-1-(4-((1-(5-乙氧基-2-氟苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-羟基吡咯烷-2-基)乙腈：向125B(3.36g,6.35mmol)在MeOH(127mL)中的溶液中加入甲酸铵(2.40g,38.1mmol)和10％Pd/C(2.03g,1.90mmol)。反应混合物回流过夜。过滤反应混合物并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱进行纯化，得到125C(2.04g,4.65mmol,73％产率)，其为无色油状物。LC-MSC25H30FN3O3：分析计算值439.52，实测值[M+H]440.2。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ6.95-6.87(m,3H),6.60-6.50(m,3H),6.43-6.37(m,1H),4.74-4.66(m,1H),4.30(tt,J＝7.4,3.6Hz,1H),4.25-4.17(m,1H),3.98(q,J＝7.0Hz,2H),3.82(dd,J＝10.2,5.0Hz,1H),3.38-3.29(m,2H),3.27-3.15(m,1H),2.98-2.89(m,2H),2.74-2.65(m,1H),2.63-2.53(m,1H),2.40-2.32(m,1H),2.32-2.20(m,1H),2.17-2.05(m,2H),2.02-1.89(m,2H),1.39(t,J＝7.0Hz,3H)。
125D.2-((2R,4S)-1-(4-((1-(5-乙氧基-2-氟苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-羟基吡咯烷-2-基)乙酸乙酯：将125C(2.04g,4.64mmol)溶于EtOH(46.4mL)中并加入6MKOH水溶液(15mL,93mmol)。将反应混合物密封并在120℃加热2h。将反应混合物冷却至室温并用EtOH(100mL)稀释。将反应混合物冷却至0℃，滴加12.1MHCl水溶液(8.1mL,97mmol)酸化反应混合物，将其过滤，然后浓缩。在单独的烧瓶中，在0℃将AcCl(9.90mL,139mmol)滴加至EtOH(93mL)。将溶液温热至室温并搅拌30min。将该溶液加到2-((2R,4S)-1-(4-((1-(5-乙氧基-2-氟苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-羟基吡咯烷-2-基)乙酸的不可分离产物/盐混合物(2.13g,4.64mmol)中并进行超声处理以助于打碎固体。溶液变成黄色并将其在室温搅拌1h。将反应混合物浓缩，再溶于CH2Cl2中，然后用1.5MK2HPO4水溶液进行碱化。将产物用EtOAc进行萃取(3x)，将合并的有机层用盐水进行洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。将粗产物通过硅胶色谱进行纯化，得到125D(1.94g,3.98mmol,86％产率)，其为棕色油状物。LC-MSC27H35FN2O5：分析计算值486.58，实测值[M+H]487.2。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ6.93-6.87(m,3H),6.60-6.56(m,2H),6.53(dd,J＝7.3,2.9Hz,1H),6.39(dt,J＝8.8,3.2Hz,1H),4.64-4.56(m,1H),4.28(tq,J＝7.2,3.7Hz,2H),4.19-4.09(m,2H),3.98(q,J＝7.2Hz,2H),3.65(dd,J＝9.9,5.2Hz,1H),3.38-3.29(m,2H),3.18(dd,J＝9.8,3.4Hz,1H),2.97-2.90(m,2H),2.87(dd,J＝15.1,3.0Hz,1H),2.27-2.20(m,1H),2.19-2.05(m,4H),2.00-1.89(m,2H),1.65(d,J＝5.8Hz,1H),1.39(t,J＝6.9Hz,3H),1.27(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例125：向125D(0.041g,0.084mmol)、Ph3P(0.033g,0.13mmol)和苯酚(0.012g,0.13mmol)在THF(0.85mL)中的溶液中加入DEAD(0.020mL,0.13mmol)。将反应混合物在室温搅拌2h。将反应混合物浓缩并通过硅胶色谱进行纯化，得到2-((2R,4R)-1-(4-((1-(5-乙氧基-2-氟苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-苯氧基吡咯烷-2-基)乙酸乙酯，其为无色油状物。向2-((2R,4R)-1-(4-((1-(5-乙氧基-2-氟苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-苯氧基吡咯烷-2-基)乙酸乙酯在THF(1.5mL)和水(0.15mL)中的溶液中加入1MLiOH水溶液(0.84mL,0.84mmol)并将反应混合物在室温搅拌3天。将反应混合物用3MHCl水溶液(0.11mL)进行酸化，然后浓缩。将粗产物通过反相制备型HPLC进行纯化，得到实施例125(22.0mg,0.034mmol,41％产率)。LC-MSC31H35FN2O5：分析计算值534.62，实测值[M+H]535.2。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.31(t,J＝8.0Hz,2H),7.05-6.93(m,4H),6.90(d,J＝8.8Hz,2H),6.58-6.50(m,3H),6.46(dt,J＝8.7,3.1Hz,1H),5.16(t,J＝4.7Hz,1H),4.29(dt,J＝7.6,4.0Hz,1H),4.09(t,J＝8.4Hz,1H),3.97(q,J＝7.0Hz,2H),3.58-3.53(m,3H),3.29-3.21(m,2H),2.93-2.83(m,1H),2.73-2.66(m,1H),2.49-2.38(m,2H),2.09(d,J＝13.8Hz,1H),1.99(br.s,2H),1.78-1.66(m,2H),1.29(t,J＝7.0Hz,3H)。分析型HPLC(Acquity)：RT＝2.0min，HI：100％。hGPR40EC50＝450nM。
实施例126
2-((2R,4S)-1-(4-((1-(5-乙氧基-2-氟苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯烷-2-基)乙酸,TFA
遵循实施例122的程序由122E和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑制备实施例126。LC-MSC29H35FN4O4：分析计算值522.61，实测值[M+H]523.2。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.60(s,1H),7.38(s,1H),7.06-6.98(m,1H),6.91(d,J＝7.7Hz,2H),6.61(br.s,2H),6.55(d,J＝6.9Hz,1H),6.48(d,J＝8.5Hz,1H),4.38-4.27(m,1H),4.10-4.02(m,1H),3.99(q,J＝6.9Hz,2H),3.80(br.s,3H),3.61-3.52(m,1H),3.39-3.32(m,1H),3.28(d,J＝6.6Hz,3H),2.93-2.87(m,1H),2.63(dd,J＝12.5,6.7Hz,1H),2.58-2.54(m,2H),2.17-2.07(m,1H),2.06-1.96(m,2H),1.86(q,J＝9.3Hz,1H),1.75(d,J＝9.6Hz,2H),1.31(t,J＝6.7Hz,3H)。分析型HPLC(Acquity)：RT＝1.9min，HI：100％。hGPR40EC50＝810nM。
实施例128
2-((4R)-4-(4-氰基苯氧基)-1-(4-((1-(5-乙氧基-2-氟苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸,HCl
遵循实施例125的程序由4-氰基苯酚和125C制备实施例128(米色固体,1.9mg)。LC-MSC32H34FN3O5：分析计算值559.63，实测值[M+H]560.2。1HNMR(500MHz，乙腈-d3)δ7.85(dd,J＝6.1,3.0Hz,1H),7.73-7.63(m,4H),7.29(dd,J＝12.0,9.2Hz,1H),7.18-7.12(m,2H),7.11-7.06(m,2H),7.03(dt,J＝9.1,3.4Hz,1H),5.42-5.34(m,1H),4.82(dt,J＝5.5,2.8Hz,1H),4.35-4.25(m,1H),4.05(q,J＝6.9Hz,2H),3.99(d,J＝4.4Hz,2H),3.94-3.84(m,2H),3.68-3.58(m,2H),3.08(dt,J＝14.1,7.1Hz,1H),2.99-2.91(m,1H),2.90-2.82(m,1H),2.66-2.61(m,2H),2.38-2.23(m,3H),1.37(t,J＝6.9Hz,3H)。分析型HPLC：RT＝11.1min，HI：96.9％。hGPR40EC50＝1300nM。
实施例130
2-((2R,4R)-4-氰基-1-(4-((1-(5-乙氧基-2-氟苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸,TFA
130A.2-((2R,4R)-4-氰基-1-(4-((1-(5-乙氧基-2-氟苯基)哌啶-4-基)氧基)苯基)吡咯烷-2-基)乙酸乙酯：将125C溶于CH2Cl2(1mL)中并冷却至0℃。相继加入MsCl(0.012mL,0.15mmol)和NEt3(0.029mL,0.21mmol)并将反应混合物在0℃搅拌40min。将反应混合物用EtOAc稀释并用1NHCl水溶液、饱和NaHCO3水溶液和盐水进行洗涤。将有机层干燥(MgSO4)并浓缩。将粗产物再溶于DMSO(1mL)中，然后加入NaCN(0.020g,0.41mmol)。将反应混合物在50℃搅拌过夜，然后加热至90℃并保持4h。将反应混合物冷却至室温并用水淬灭。将产物用EtOAc进行萃取(3x)。将合并的有机层用盐水进行洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。将粗产物经由硅胶色谱进行纯化，得到130A(0.036g,0.072mmol,70％产率)，其为黄色油状物。LC-MSC28H34FN3O4：分析计算值495.59，实测值[M+H]496.1。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.96-6.86(m,3H),6.64-6.57(m,2H),6.53(dd,J＝7.4,3.0Hz,1H),6.40(dt,J＝8.8,3.2Hz,1H),4.30(tt,J＝7.4,3.6Hz,1H),4.24-4.11(m,3H),3.98(q,J＝6.9Hz,2H),3.71(dd,J＝9.5,5.1Hz,1H),3.54(dd,J＝9.5,7.5Hz,1H),3.40-3.28(m,2H),3.26-3.16(m,1H),3.00-2.86(m,3H),2.68-2.57(m,1H),2.53(dd,J＝16.1,10.3Hz,1H),2.31-2.20(m,1H),2.16-2.02(m,2H),2.01-1.89(m,2H),1.39(t,J＝7.0Hz,3H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H)。
遵循实施例125的程序由130A制备实施例130(19.9mg)。LC-MSC26H30FN3O4：分析计算值467.53，实测值[M+H]468.2。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.01(dd,J＝12.7,8.8Hz,1H),6.92(d,J＝8.8Hz,2H),6.62(d,J＝9.1Hz,2H),6.54(dd,J＝7.4,2.8Hz,1H),6.47(dt,J＝8.8,3.0Hz,1H),4.34(dt,J＝7.6,4.0Hz,1H),4.07-4.01(m,1H),3.98(q,J＝7.1Hz,2H),3.64(dd,J＝9.4,4.1Hz,2H),3.44-3.39(m,1H),3.31-3.21(m,2H),2.95-2.84(m,2H),2.78-2.69(m,1H),2.59-2.53(m,1H),2.41(dd,J＝15.7,10.5Hz,1H),2.17-2.08(m,1H),2.00(br.s,2H),1.79-1.69(m,2H),1.31(t,J＝6.9Hz,3H)。分析型HPLC(Acquity)：RT＝1.7min，HI：99％。hGPR40EC50＝2100nM。
实施例131
2-((2R,3R,4S)-1-(4-(((3,4-反式)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲氧基-3-甲基吡咯烷-2-基)乙酸
遵循实施例118的程序由((2S,3R,4S)-4-甲氧基-3-甲基吡咯烷-2-基)甲醇和119B制备实施例131(0.5mg)。LC-MSC26H34ClN3O5：分析计算值504.02，实测值[M]504.3。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.27(br.s,1H),8.02(s,1H),6.88(d,J＝9.1Hz,2H),6.48(d,J＝9.1Hz,2H),6.40(s,1H),3.86(td,J＝8.8,4.1Hz,1H),3.80(s,3H),3.64(br.s,1H),3.59(d,J＝8.3Hz,1H),3.49-3.42(m,2H),3.39-3.35(m,2H),3.28(s,3H),2.86(t,J＝10.3Hz,1H),2.65(dd,J＝12.2,9.8Hz,1H),2.58(dd,J＝15.4,2.8Hz,1H),2.44(dd,J＝15.4,10.5Hz,1H),2.32-2.25(m,1H),2.12-2.04(m,1H),1.99-1.88(m,1H),1.64-1.52(m,1H),1.08-1.01(m,3H),0.94(d,J＝7.2Hz,3H)。分析型HPLC(Acquity)：RT＝1.7min，HI：100％。hGPR40EC50＝4700nM。
实施例132
2-((2R,4R)-1-(6-(((3,4-反式)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲氧基吡咯烷-2-基)乙酸
132A.5-氯-4-((3,4-反式)-4-((5-碘吡啶-2-基)氧基)-3-甲基哌啶-1-基)-2-甲氧基吡啶：向119A,异构体1(494mg,1.92mmol)和5-碘吡啶-2-醇(340mg,1.54mmol)在甲苯(8mL)中的溶液中加入Bu3P(0.58mL,2.3mmol)。分三份向反应混合物中加入ADDP(582mg,2.31mmol)。将反应混合物在水浴中超声处理1h，在60℃搅拌2h，然后在室温搅拌16h。经反应混合物用己烷(50mL)进行处理。搅拌5min后，过滤混合物并浓缩滤液。将残余物通过硅胶色谱进行纯化，得到132A(534mg,1.05mmol,68％产率)，其为白色泡沫状物。LC-MSC17H19ClIN3O2：分析计算值459.71，实测值[M+H]459.9。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.29(dd,J＝2.4,0.7Hz,1H),7.96(s,1H),7.77(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.58(dd,J＝8.7,0.6Hz,1H),6.26(s,1H),4.82(td,J＝9.3,4.3Hz,1H),3.88(s,3H),3.60-3.46(m,2H),2.97-2.85(m,1H),2.61(dd,J＝12.3,9.7Hz,1H),2.34-2.23(m,1H),2.20-2.08(m,1H),1.85-1.73(m,1H),1.02(d,J＝6.6Hz,3H)。
遵循实施例2的程序由4A和132A制备实施例132(白色固体，8.6mg)，其为单一异构体。LC-MSC24H31ClN4O5：分析计算值490.2，实测值[M+H]491.1。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(s,1H),7.50(d,J＝1.8Hz,1H),7.04-6.90(m,1H),6.66(d,J＝8.8Hz,1H),6.21(s,1H),4.67(td,J＝9.0,4.0Hz,1H),4.14-3.99(m,2H),3.82(s,3H),3.54-3.40(m,3H),3.31(s,3H),3.25-3.31(m,2H),2.94-2.42(m,4H),2.29-1.97(m,4H),1.72(d,J＝10.6Hz,1H),0.99(d,J＝6.8Hz,3H)。分析型HPLC：RT＝6.3min，HI：97.1％。hGPR40EC50＝250nM。hGPR40IP1EC50＝55nM。
实施例133
2-((2R,4R)-1-(6-(((3,4-反式)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)乙酸
遵循实施例2的程序由1K和132A制备实施例133(白色固体，6.1mg)，其为单一异构体。LC-MSC24H28ClF3N4O4：分析计算值528.2，实测值[M+H]529.2。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(s,1H),7.65(d,J＝2.6Hz,1H),7.15(dd,J＝9.0,2.6Hz,1H),6.76(d,J＝8.8Hz,1H),6.29(s,1H),4.78(td,J＝9.1,4.4Hz,1H),4.33-4.17(m,1H),3.91(s,3H),3.69-3.38(m,4H),3.23-2.76(m,3H),2.70-2.61(m,2H),2.44-2.26(m,3H),2.22-1.99(m,2H),1.86-1.76(m,1H),1.07(d,J＝6.8Hz,3H)。分析型HPLC：RT＝7.9min，HI：94.6％。hGPR40EC50＝380nM。hGPR40IP1EC50＝49nM。
实施例134
2-((2R,4R)-1-(4-(((3,4-反式)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)乙酸
遵循实施例98的程序由1K和98A制备实施例134(41.6mg)，其为单一异构体。LC-MSC25H28ClF4N3O4：分析计算值545.2，实测值[M+H]546.2。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.11-7.76(m,1H),7.30-6.87(m,1H),6.70-6.27(m,3H),4.25-4.02(m,1H),3.90-4.30(br,1H),3.83-3.76(m,1H),3.74(s,3H),3.60-3.27(m,5H),2.98-2.75(m,1H),2.76-2.53(m,4H),2.27-1.83(m,3H),1.63(d,J＝10.5Hz,1H),1.08(d,J＝3.3Hz,3H)。分析型HPLC(Acquity)：RT＝2.1min，HI：97.5％。hGPR40EC50＝580nM。
实施例135
2-((2R,4R)-1-(2-氯-4-(((3,4-反式)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)乙酸,HCO2H
135A.5-氯-4-((3,4-反式)-4-(3-氯-4-碘苯氧基)-3-甲基哌啶-1-基)-2-甲氧基吡啶：向119A,异构体1(415mg,1.62mmol)和3-氯-4-碘苯酚(440mg,1.73mmol)在甲苯(12mL)中的溶液中加入Bu3P(0.61mL,2.4mmol)。历时11min，分三份加入ADDP(612mg,2.42mmol)。将反应混合物加热至50℃并保持3h，然后在室温保持16h。将反应混合物用己烷(30mL)进行处理。搅拌5min后，过滤混合物并浓缩滤液。将残余物通过硅胶色谱进行纯化，得到135A(465mg,0.880mmol,54％产率)，其为玻璃状残余物。LC-MSC18H19Cl2IN2O2：分析计算值493.17，实测值[M+H]492.9、494.9。
遵循实施例2的程序由135A和1K制备实施例135(5.7mg)，其为单一异构体。LC-MSC25H28Cl2F3N3O4：分析计算值561.1，实测值[M+H]562.2。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.02(s,1H),7.15(d,J＝8.8Hz,1H),7.10(d,J＝2.8Hz,1H),6.97(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),6.40(s,1H),4.14(td,J＝8.9,4.3Hz,1H),3.93(d,J＝8.3Hz,1H),3.81(s,3H),3.64(dd,J＝9.9,5.8Hz,1H),3.49-3.42(m,2H),3.35-3.20(m,2H),2.98-2.84(m,2H),2.71-2.63(m,1H),2.50-2.40(m,1H),2.33(dd,J＝15.4,3.0Hz,1H),2.18-1.91(m,3H),1.79-1.55(m,2H),1.03(d,J＝6.6Hz,3H)。分析型HPLC(Acquity)：RT＝2.3min，HI：92.3％。hGPR40EC50＝400nM。
实施例136
2-((2R,4R)-1-(3-氯-4-(((3,4-反式)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)乙酸
136A.5-氯-4-((3,4-反式)-4-(2-氯-4-碘苯氧基)-3-甲基哌啶-1-基)-2-甲氧基吡啶：向119A,异构体1(312mg,1.22mmol)和2-氯-4-碘苯酚(331mg,1.30mmol)在甲苯(8mL)中的溶液中加入Bu3P(0.455mL,1.82mmol)。历时11min，分三份加入ADDP(460mg,1.823mmol)。加入后，加入甲苯(2mL)，将反应混合物加热至50℃并保持3h，然后在室温保持16h。将反应混合物用己烷(30mL)进行处理。搅拌5min后，过滤混合物并浓缩滤液。将残余物通过硅胶色谱进行纯化，得到136A(427mg,0.753mmol,62％产率)。LC-MSC18H19Cl2IN2O2：分析计算值493.17，实测值[M+H]492.9、494.9。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(s,1H),7.67(d,J＝2.2Hz,1H),7.47(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),6.70(d,J＝8.6Hz,1H),6.27(s,1H),4.04(td,J＝8.0,4.0Hz,1H),3.89(s,3H),3.58-3.43(m,2H),2.91(ddd,J＝12.2,9.5,3.0Hz,1H),2.72(dd,J＝12.3,8.6Hz,1H),2.30-2.11(m,2H),1.96-1.84(m,1H),1.15(d,J＝6.8Hz,3H)。
遵循实施例2的程序由136A和1K制备实施例136(50.5mg)，其为单一异构体。LC-MSC25H28Cl2F3N3O4：分析计算值561.1，实测值[M+H]562.1。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.08-7.86(m,1H),7.11(d,J＝8.8Hz,1H),6.79-6.49(m,2H),6.39(br.s,1H),4.13(br.s,1H),3.99(br.s,1H),3.81(br.s,3H),3.62-3.07(m,5H),2.95-2.51(m,4H),2.40-1.83(m,5H),1.66(d,J＝10.7Hz,1H),1.09(br.s,3H)。分析型HPLC(Acquity)：RT＝2.2min，HI：95.3％。hGPR40EC50＝500nM。
实施例137
2-((2R,4R)-1-(3-氯-4-(((3,4-反式)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲氧基吡咯烷-2-基)乙酸,钠盐
遵循实施例2的程序由136A和4A制备实施例137(白色固体，55.0mg)，其为单一异构体。LC-MSC25H31Cl2N3O5：分析计算值523.2，实测值[M+H]524.2。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.01(s,1H),7.09(d,J＝9.0Hz,1H),6.58(d,J＝2.9Hz,1H),6.49(dd,J＝9.0,2.9Hz,1H),6.39(s,1H),4.10-3.87(m,3H),3.81(s,3H),3.51-3.19(m,5H),3.25(s,3H),2.85(m,1H),2.69(dd,J＝12.3,9.5Hz,1H),2.50(m,1H),2.38(d,J＝10.3Hz,1H),2.15-1.96(m,4H),1.71-1.63(m,1H),1.09(d,J＝6.6Hz,3H)。分析型HPLC(50-100％梯度B)：RT＝9.9min，HI：99.2％。hGPR40EC50＝230nM。
实施例138
2-((2R,4R)-1-(4-((3,4-反式)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基氧基)-2-氟苯基)-4-三氟甲基)吡咯烷-2-基)乙酸,TFA
遵循实施例111的程序由111A和1K制备实施例138(19mg)，其为单一异构体。LC-MSC25H28ClF4N3O4：分析计算值545，实测值[M+H]546.2。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.11(s,1H),7.07-6.89(m,1H),6.76-6.64(m,2H),6.30(s,1H),4.35-3.9(m,5H),3.91-3.62(m,3H),3.34-2.90(m,4H),2.73-2.35(m,3H),2.30-1.80(m,4H),1.15(d,J＝6.9Hz,3H)。分析型HPLC(Acquity)：RT＝2.17min，HI：97.6％。hGPR40EC50＝190nM。hGPR40IP1EC50＝27nM。
实施例139
2-((2R,4R)-1-(4-((3,4-反式)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基氧基)-2-氟苯基)-4-甲氧基吡咯烷-2-基)乙酸
遵循实施例111的程序由111A和4A制备实施例139(8mg)，其为单一异构体。LC-MSC25H31ClFN3O5：分析计算值507，实测值[M+H]508.1。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(s,1H),6.92(t,J＝9.1Hz,1H),6.76-6.64(m,2H),6.28(s,1H),4.11-3.83(m,6H),3.65-3.47(m,3H),3.36(s,3H),3.25(dd,J＝10.5,6.1Hz,1H),2.94-2.81(m,1H),2.71-2.42(m,4H),2.26-2.06(m,2H),2.01-1.75(m,2H),1.12(d,J＝6.6Hz,3H)。分析型HPLC(0％溶剂B起始)：RT＝7.6min，HI：99％。hGPR40EC50＝230nM。hGPR40IP1EC50＝22nM。
实施例140
2-((2R,4R)-1-(4-((3,4-反式)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基氧基)-2,3-二氟苯基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)乙酸
遵循实施例111的程序由2,3-二氟-4-碘苯酚和1K制备实施例140(32mg)，其为单一异构体。LC-MSC25H27ClF5N3O4：分析计算值563，实测值[M+H]564.2。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.02-7.95(m,1H),7.06-6.86(m,1H),6.79-6.56(m,1H),6.40(s,1H),4.30-3.95(m,2H),3.80(s,3H),3.66-3.05(m,4H),2.94-2.45(m,4H),2.43-1.92(m,4H),1.85-1.59(m,2H),1.06(d,J＝6.6Hz,3H)。分析型HPLC(Acquity)：RT＝2.17min，HI：99.7％。hGPR40EC50＝250nM。hGPR40IP1EC50＝72nM。
实施例141,异构体1,异构体2,和异构体3
2-((4R)-1-(4-((3,4-反式)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基氧基)-2,3-二氟苯基)-4-甲氧基吡咯烷-2-基)乙酸
遵循实施例2的程序由2,3-二氟-4-碘苯酚和4A制备实施例141。使用反相制备型HPLC将异构体分离成单一异构体。实施例141,异构体1(2.6mg)。LC-MSC25H30ClF2N3O5：分析计算值525，实测值[M+H]526.4。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.98(s,1H),6.72(t,J＝8.0Hz,1H),6.49(t,J＝8.5Hz,1H),6.27(s,1H),4.21(m,1H),4.10-4.01(m,1H),3.89(s,3H),3.80-3.60(m,1H),3.64(d,J＝10.7Hz,1H),3.53(d,J＝8.8Hz,2H),3.42-3.34(m,4H),2.83(t,J＝10.0Hz,1H),2.73(dd,J＝16.1,2.6Hz,1H),2.68-2.57(m,2H),2.45-2.35(m,1H),2.24-2.08(m,2H),2.06-1.99(m,1H),1.93-1.83(m,1H),1.17(d,J＝6.6Hz,3H)。分析型HPLC(Acquity)：RT＝1.97min，HI：99.0％。hGPR40EC50＝410nM。实施例141,异构体2(1.6mg)。LC-MSC25H30ClF2N3O5：分析计算值525，实测值[M+H]526.4。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.02-7.95(m,1H),7.03-6.96(m,1H),6.80(t,J＝8.5Hz,1H),6.41(s,1H),4.18-4.02(m,1H),3.81(s,3H),3.60-3.52(m,1H),3.51-3.42(m,2H),3.28(s,3H),3.20-3.14(m,1H),3.10-2.95(m,3H),2.93-2.79(m,1H),2.75-2.55(m,2H),2.15-2.06(m,1H),2.05-1.95(m,1H),1.94-1.86(m,1H),1.83-1.75(m,1H),1.72-1.59(m,1H),1.06(d,J＝6.6Hz,3H)。分析型HPLC(Acquity)：RT＝1.93min，HI：99.0％。hGPR40EC50＝5600nM。实施例141,异构体3(2.1mg)。LC-MSC25H30ClF2N3O5：分析计算值525，实测值[M+H]526.4。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.99(s,1H),6.70(dd,J＝15.1,8.3Hz,2H),6.27(s,1H),3.95-3.85(m,4H),3.60-3.50(m,3H),3.49-3.36(m,5H),2.93-2.79(m,3H),2.74-2.59(m,2H),2.43(d,J＝12.9Hz,1H),2.29-2.06(m,2H),1.94-1.83(m,1H),1.70-1.55(m,1H),1.17(d,J＝6.6Hz,3H)。分析型HPLC(Acquity)：RT＝1.98min，HI：99.0％。hGPR40EC50＝4700nM。
实施例142
2-((2R,4R)-1-(4-((3,4-反式)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-4-甲氧基吡咯烷-2-基)乙酸,TFA
遵循实施例111的程序由98A和4A制备实施例142(19.4mg)，其为单一异构体。LC-MSC25H31ClFN3O5：分析计算值507，实测值[M+H]508.1。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.02-7.95(m,1H),7.07(t,J＝9.4Hz,1H),6.45-6.38(m,2H),6.29(d,J＝9.1Hz,1H),4.05(br.s,1H),4.02-3.92(m,1H),3.86-3.70(m,4H),3.51-3.36(m,3H),3.27(m,1H),2.92-2.70(m,4H),2.69-2.53(m,2H),2.47-2.33(m,1H),2.20-2.08(m,1H),2.07-1.90(m,3H),1.70-1.56(m,1H),1.08(d,J＝6.3Hz,3H)。分析型HPLC(Acquity)：RT＝1.9min，HI：99.0％。hGPR40EC50＝270nM。hGPR40IP1EC50＝31nM。
实施例143
2-((2R,4R)-1-(4-1-(5-乙氧基-2-氟苯基)哌啶-4-基氧基)-2-氟苯基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)乙酸
遵循实施例111的程序由85A和1K制备实施例143(39mg)。LC-MSC26H29F5N2O4：分析计算值528，实测值[M+H]529.2。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.00(dd,J＝12.4,8.8Hz,1H),6.95-6.84(m,2H),6.76(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),6.53(dd,J＝7.4,2.8Hz,1H),6.49-6.44(m,1H),4.46(dt,J＝7.8,4.0Hz,1H),4.05-3.92(m,3H),3.54-3.12(m,4H),2.96-2.67(m,3H),2.44(dd,J＝15.4,3.0Hz,1H),2.27-1.94(m,4H),1.80-1.68(m,3H),1.29(t,J＝6.9Hz,3H)。分析型HPLC(Acquity)：RT＝2.07min，HI：98.8％。hGPR40EC50＝360nM。
实施例144
2-((2R,4R)-1-(4-((3,4-反式)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基氧基)-2,6-二氟苯基)-4-甲氧基吡咯烷-2-基)乙酸,TFA
遵循实施例111的程序由3,5-二氟-4-碘苯酚和4A制备实施例144(21mg)，其为单一异构体。LC-MSC25H30ClF2N3O5：分析计算值525，实测值[M+H]526.1。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(s,1H),6.51(d,J＝10.6Hz,2H),6.30(s,1H),4.28-4.07(m,1H),4.03(s,4H),3.96-3.87(m,1H),3.85-3.66(m,2H),3.49(dd,J＝10.3,3.1Hz,1H),3.40-3.29(m,4H),3.26-3.16(m,1H),2.96(dd,J＝12.8,8.6Hz,1H),2.63-2.43(m,3H),2.37-2.10(m,2H),1.98-1.77(m,2H),1.14(d,J＝6.8Hz,3H)。分析型HPLC(8min梯度,0％溶剂B起始)：RT＝8.3min，HI：97.5％。hGPR40EC50＝3400nM。hGPR40IP1EC50＝2500nM。
实施例145
2-((2S,3S,4R)-1-(4-(3,4-反式)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基氧基)苯基)-4-氟-3-甲基吡咯烷-2-基)乙酸
145A.(2R,3S,4S)-4-(苄基氧基)-3-甲基吡咯烷-1,2-二甲酸1-苄酯·2-甲酯：在室温，历时5min，向118C(600mg,2.05mmol)、Ph3P(644mg,2.46mmol)和苯甲酸(300mg,2.46mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液中慢慢滴加DIAD(496mg,2.46mmol)。加入后，将反应混合物在室温搅拌1h。浓缩反应混合物。将粗产物通过硅胶色谱进行纯化，得到145A(800mg,2.01mmol,98％产率)，其为油状物。LC-MSC22H23NO6：分析计算值397，实测值[M+H]398.1。
145B.(2R,3S,4S)-4-羟基-3-甲基吡咯烷-1,2-二甲酸1-苄酯·2-甲酯：向145A(800mg,2.01mmol)在THF(4mL)、MeOH(1mL)和水(3mL)的混合溶剂系统中的溶液中以一份加入LiOH一水合物(845mg,20.1mmol)。将所得黄色溶液在室温在氩气下搅拌3h。将反应混合物部分浓缩除去THF/MeOH，然后冷却至0℃。加入3MHCl水溶液经pH调至～3-4。将反应混合物用CH2Cl2进行萃取(3x)。将合并的有机萃取物用盐水进行洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，然后浓缩。在室温将残余物溶于MeOH(2mL)和甲苯(4mL)中，然后加入2M三甲基甲硅烷基重氮甲烷在己烷中的溶液(4.1mL,8.1mmol)。将反应混合物在室温搅拌16h。蒸发该溶液。将残余物通过硅胶色谱进行纯化，得到(2R,3S,4S)-4-羟基-3-甲基吡咯烷-1,2-二甲酸1-苄酯·2-甲酯(450mg,1.53mmol,76％产率)，其为白色泡沫状物。LC-MSC15H19NO5：分析计算值293，实测值[M+H]294.1。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.44-7.23(m,5H),5.22-4.95(m,2H),4.30-4.20(m,1H),4.10-3.95(dd,J＝14.2,9.4Hz,1H),3.80和3.50(2s,3H),3.78-3.54(m,2H),2.41-2.19(m,1H),2.06-1.83(m,1H),1.19和1.17(2d,J＝7.0Hz,3H)。
145C.(2R,3S,4R)-4-氟-3-甲基吡咯烷-1,2-二甲酸1-苄酯·2-甲酯：在-78℃向145B(450mg,1.53mmol)在CH2Cl2(4mL)中的溶液中滴加DAST(0.41mL,3.1mmol)。加入后，将反应混合物在室温搅拌16h。将反应混合物用CH2Cl2稀释，然后小心地用饱和NaHCO3水溶液淬灭。将两层分开并将水层用萃取CH2Cl2(2x)。将合并的有机层用盐水进行洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。经由硅胶色谱进行纯化，得到145C(120mg,0.406mmol,27％产率)，其为无色油状物。LC-MSC15H18FNO4：分析计算值295，实测值[M+Na]318.1。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.43-7.28(m,5H),5.27-5.02(m,2H),4.86-4.72(m,1H),4.40-4.21(m,1H),3.91-3.61(m,4H),2.85-2.69(m,1H),1.72-1.62(m,1H),1.13(d,J＝7.3Hz,3H)。
145D.(2R,3S,4R)-4-氟-2-(羟基甲基)-3-甲基吡咯烷-1-甲酸苄酯：在0℃向145C(125mg,0.423mmol)在THF(4.5mL)中的溶液中加入2MLiBH4(0.32mL,0.64mmol)在THF中的溶液。将反应混合物温热至室温并在室温搅拌16h。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用EtOAc/水稀释。将两层分开并将有机层用盐水进行洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。经由硅胶色谱进行纯化，得到145D(60mg,0.22mmol,53％产率)，其为无色油状物。LC-MSC14H18FNO3：分析计算值267，实测值[M+H]268.1。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.45-7.33(m,5H),5.17(s,2H),4.90-4.60(m,1H),4.02-3.60(m,6H),2.70-2.20(m,1H),1.11(d,J＝7.3Hz,3H)。
145E.((2R,3S,4R)-4-氟-3-甲基吡咯烷-2-基)甲醇：将145D(56mg,0.21mmol)在MeOH(2mL)中的溶液用氩气吹扫2min，然后加入10％Pd/C(20mg,0.019mmol)。将反应混合物在H2(1大气压)下搅拌16h。将反应混合物经垫过滤并将滤液浓缩，得到145E(28mg,0.210mmol,100％产率)，其为无色油状物。LC-MSC6H12FNO：分析计算值133，实测值[M+H]134.1。
遵循实施例111的程序由145E和119B制备实施例145(灰白色粉末,15mg)，其为单一异构体。LC-MSC25H31ClFN3O4：分析计算值491，实测值[M+H]492.1。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.00(s,1H),6.92(d,J＝8.0Hz,2H),6.57(d,J＝8.0Hz,2H),6.28(s,1H),5.03和4.92(2m,1H),3.91(s,3H),3.87-3.77(m,2H),3.75-3.47(m,4H),2.98-2.80(m,2H),2.76-2.52(m,3H),2.26-2.10(m,2H),1.90-1.76(m,1H),1.15(d,J＝6.8Hz,3H),1.06(d,J＝7.3Hz,3H)。分析型HPLC：RT＝10.4min，HI：98.9％。hGPR40EC50＝26nM。
实施例146
2-((2S,3S,4R)-1-(6-(3,4-反式)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基氧基)吡啶-3-基)-4-氟-3-甲基吡咯烷-2-基)乙酸
遵循实施例111的程序由145E和132A制备实施例146(白色粉末,13mg)，其为单一异构体。LC-MSC24H30ClFN4O4：分析计算值492，实测值[M+H]493.2。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.0(s,1H),7.56(d,J＝3.1Hz,1H),7.06-6.99(m,1H),6.74(d,J＝8Hz,1H),6.29(s,1H),5.06-4.93(m,1H),4.80-4.69(m,1H),3.90(s,3H),3.88-3.83(m,1H),3.85-3.45(m,4H),2.98-2.82(m,2H),2.79-2.53(m,3H),2.38-2.25(m,1H),2.19-2.10(m,1H),1.89-1.73(m,1H),1.07(d,J＝2.2Hz,3H),1.06(d,J＝2.9Hz,3H)。分析型HPLC：RT＝6.94min，HI：97.5％。hGPR40EC50＝90nM。
实施例147,异构体1
2-((2S,3S,4S)-1-(4-((3,4-反式)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基氧基)苯基)-3-氟-4-甲氧基吡咯烷-2-基)乙酸,HCl
和
实施例147,异构体2
2-((2S,3R,4R)-1-(4-(((3,4-反式)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-氟-3-甲氧基吡咯烷-2-基)乙酸,HCl
147A.(R)-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-1H-吡咯-1,2(2H,5H)-二甲酸1-苄酯·2-甲酯：在0℃向122A(8.35g,30.1mmol)在CH2Cl2(150mL)中的溶液中滴加DMAP(11.0g,90.0mmol)和Tf2O(8.05mL,45.2mmol)。将反应混合物慢慢温热至室温并搅拌16h。将反应混合物用CH2Cl2稀释并用水和盐水进行洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。将粗物质通过硅胶色谱进行纯化，得到147A(10.0g,24.4mmol,81％产率)，其为无色油状物。LC-MSC15H14F3NO7S：分析计算值409，实测值[M+H]410.0。
147B.(R)-1H-吡咯-1,2(2H,5H)-二甲酸1-苄酯·2-甲酯：向147A(10.0g,24.4mmol)在DMF(50mL)中的搅拌溶液中相继加入三丁胺(17.5mL,73.3mmol)、甲酸(1.84mL,48.9mmol)和PdCl2(Ph3P)2(1.715g,2.443mmol)。将反应混合物在氩气下在60℃搅拌4h。冷却至室温后，阿静反应混合物用水稀释并用EtOAc进行萃取(2x)。将合并的有机层用盐水进行洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。将粗产物通过硅胶色谱进行纯化，得到147B(4.70g,18.0mmol,74％产率)，其为浅黄色油状物。LC-MSC14H15NO4：分析计算值261，实测值[M+Na]284.1。
147C.(1S,2R,5R)-6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.0]己-2,3-二甲酸3-苄酯·2-甲酯和(1R,2R,5S)-6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.0]己-2,3-二甲酸3-苄酯·2-甲酯：向147B(4.70g,18.0mmol)在ClCH2CH2Cl(100mL)中的搅拌溶液中加入4,4’-硫代双(2-(叔丁基)-6-甲基苯酚)(7.74g,21.6mmol)和3-氯过氧化苯甲酸(0.186g,1.08mmol)。将反应混合物在密封的烧瓶中在65℃搅拌16h。将反应混合物用CH2Cl2稀释，用5％Na2S2O3水溶液、饱和NaHCO3水溶液和盐水进行洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，然后浓缩。将所得残余物通过硅胶色谱进行纯化，分出两种产物。(1S,2R,5R)-6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.0]己-2,3-二甲酸3-苄酯·2-甲酯(0.87g,3.1mmol,17％产率)。LC-MSC14H15NO5：分析计算值277，实测值[M+H]278.0。(1R,2R,5S)-6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.0]己-2,3-二甲酸3-苄酯·2-甲酯(590mg,2.13mmol,12％产率)。LC-MSC14H15NO5：分析计算值277，实测值[M+H]278.1。
147D.(2R,3S,4S)-3-羟基-4-甲氧基吡咯烷-1,2-二甲酸1-苄酯·2-甲酯和(2R,3R,4R)-4-羟基-3-甲氧基吡咯烷-1,2-二甲酸1-苄酯·2-甲酯：向(1S,2R,5R)-6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.0]己-2,3-二甲酸3-苄酯·2-甲酯(400mg,1.44mmol)在MeOH(8mL)中的溶液中加入预先用MeOH洗涤过的15(400mg)。将反应混合物加热至65℃并保持16h。冷却至室温后，将反应混合物过滤。将残余物用MeOH进行洗涤(4x)并将合并的滤液浓缩。将粗物质通过硅胶色谱进行纯化，得到147D(210mg)，其为异构体混合物。LC-MSC15H19NO6：分析计算值309，实测值[M+H]310.1。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.43-7.28(m,5H),5.26-5.00(m,2H),4.60-4.45(m,1H),4.44-4.26(m,1H),3.96-3.80(m,1H),3.80-3.60(m,4H),3.60-3.5(m,1H),3.34和3.33(2s,3H),2.40和2.35(2d,J＝4.3Hz,1H)。
147E.(2S,3S,4S)-3-氟-4-甲氧基吡咯烷-1,2-二甲酸1-苄酯·2-甲酯和(2R,3R,4R)-4-氟-3-甲氧基吡咯烷-1,2-二甲酸1-苄酯·2-甲酯：在-78℃向呈异构体混合物形式的147D(220mg,0.711mmol)在CH2Cl2(4mL)中的溶液中滴加DAST(0.38mL,2.9mmol)。加入后，将反应混合物慢慢温热至室温并搅拌16h。将反应混合物用CH2Cl2稀释并小心地用饱和NaHCO3水溶液淬灭。将两层分开并将水层用CH2Cl2进行萃取(2x)。将合并的有机层用盐水进行洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。将粗产物通过硅胶色谱进行纯化，得到147E，其为异构体混合物(160mg,0.514mmol,72％产率)，其为无色油状物。LC-MSC15H18FNO5：分析计算值311，实测值[M+Na]334.1。
147F.(2S,3S,4S)-3-氟-2-(羟基甲基)-4-甲氧基吡咯烷-1-甲酸苄酯和(2S,3R,4R)-4-氟-2-(羟基甲基)-3-甲氧基吡咯烷-1-甲酸苄酯：在0℃向异构体混合物147E(270mg,0.867mmol)在THF(4.5mL)中的溶液中滴加2MLiBH4(0.43mL,0.87mmol)在THF中的溶液。加入后，将反应混合物温热至室温并搅拌16h。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用EtOAc/水稀释。将两层分开并将有机层用盐水进行洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。将粗产物通过硅胶色谱进行纯化，得到147F，其为异构体混合物(160mg,0.565mmol,65％产率)，其为无色油状物。LC-MSC14H18FNO4：分析计算值283，实测值[M+H]284.1。
147G.(2S,3S,4S)-3-氟-4-甲氧基-2-((四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸苄酯和(2S,3R,4R)-4-氟-3-甲氧基-2-((四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸苄酯：将147F的异构体混合物(160mg,0.565mmol)、3,4-二氢-2H-吡喃(0.103mL,1.13mmol)和4-甲基苯磺酸吡啶盐(14mg,0.056mmol)在CH2Cl2(4mL)中的溶液在60℃搅拌16h。浓缩反应混合物。将粗制的油状物通过硅胶色谱进行纯化，得到147G，其为异构体混合物(143mg,0.389mmol,69％产率)，其为无色油状物。LC-MSC19H26FNO5：分析计算值367，实测值[M+Na]390.0。
147H.(2S,3S,4S)-3-氟-4-甲氧基-2-((四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基)吡咯烷和(2S,3R,4R)-4-氟-3-甲氧基-2-((四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基)吡咯烷：将147G的异构体混合物(140mg,0.381mmol)在MeOH(5mL)中的溶液用氩气吹扫2min，然后加入10％Pd/C(50mg,0.47mmol)。将反应混合物在H2(1大气压)下搅拌2h。将反应混合物经垫过滤，然后将滤液浓缩，得到147H，其为异构体混合物(97mg,0.42mmol,89％产率)，其为无色油状物。LC-MSC11H20FNO3：分析计算值233，实测值[M+H]234.1。
147I.5-氯-4-(3,4-反式)-4-(4-((2S,3S,4S)-3-氟-4-甲氧基-2-((四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基)吡咯烷-1-基)苯氧基)-3-甲基哌啶-1-基)-2-甲氧基吡啶和5-氯-4-(3,4-反式)-4-(4-((2S,3R,4R)-4-氟-3-甲氧基-2-((四氢-2H-吡喃-2-基氧基)甲基)吡咯烷-1-基)苯氧基)-3-甲基哌啶-1-基)-2-甲氧基吡啶：在用氩气进行吹扫过的2打兰压力小瓶中将119B(98mg,0.21mmol)和147H的异构体混合物(50mg,0.21mmol)、NaOtBu(28.8mg,0.300mmol)、SPhos(7.5mg,0.021mmol)和Pd2(dba)3氯仿加合物(5.9mg,6.4μmol)合并。加入甲苯(1mL)并将反应混合物在90℃搅拌8h。将反应混合物冷却至室温并用水稀释。将产物用CH2Cl2进行萃取(3x)。经合并的有机层用盐水进行洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。将粗产物通过硅胶色谱进行纯化，得到147I，其为异构体混合物(20mg,0.035mmol,17％产率)，其为白色泡沫状物。LC-MSC29H35ClFN3O5：分析计算值563，实测值[M+H]564.3。
147J.2-((2S,3S,4S)-1-(4-(3,4-反式)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基氧基)苯基)-3-氟-4-甲氧基吡咯烷-2-基)甲醇和2-((2S,3R,4R)-1-(4-(3,4-反式)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基氧基)苯基)-3-氟-4-甲氧基吡咯烷-2-基)甲醇：将147I的异构体混合物(20mg,0.035mmol)和PPTS(1.8mg,7.1μmol)在MeOH(1mL)中的溶液在60℃搅拌16h，然后浓缩。将粗制的油状物通过硅胶色谱进行纯化，得到147J，其为异构体混合物(12mg,0.026mmol,71％产率)，其为白色泡沫状物。LC-MSC24H31ClFN3O4：分析计算值479，实测值[M+H]480.1。
遵循实施例111的程序由147J的异构体混合物制备实施例147,异构体1和异构体2。将两种产物通过手性SFC分离成为单一异构体。实施例147,异构体1(灰白色粉末,1.6mg)。LC-MSC25H31ClFN3O5：分析计算值507，实测值[M+H]508.1。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(s,1H),6.91(d,J＝8.6Hz,2H),6.59(d,J＝8.8Hz,2H),6.27(s,1H),5.23-4.99(m,1H),4.34-3.99(m,2H),3.89(s,3H),3.86-3.72(m,1H),3.60-3.39(m,5H),3.10-2.95(m,2H),2.90-2.50(m,4H),2.25-2.05(m,2H),1.90-1.75(m,1H),1.14(d,J＝6.8Hz,3H)。分析型HPLC：RT＝8.9min，HI：96.2％。hGPR40EC50＝170nM。实施例147,异构体2(灰白色粉末,1.4mg)。LC-MSC25H31ClFN3O5：分析计算值507，实测值[M+H]508.1。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(s,1H),6.91(d,J＝8.6Hz,2H),6.59(d,J＝8.8Hz,2H),6.27(s,1H),5.23-5.04(m,1H),4.45-4.30(m,1H),4.20-4.10(m,1H),3.89(s,3H),3.86-3.72(m,2H),3.60-3.35(m,6H),3.10-2.95(m,1H),2.90-2.78(m,1H),2.70-2.50(m,2H),2.25-2.05(m,2H),1.90-1.75(m,1H),1.14(d,J＝6.8Hz,3H)。分析型HPLC：RT＝8.6min，HI：94.2％。hGPR40EC50＝870nM。
实施例148
2-((2S,3S,4S)-1-(4-((3,4-反式)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基氧基)苯基)-4-氟-3-甲氧基吡咯烷-2-基)乙酸
遵循实施例147的程序由147D[(1R,2R,5S)-6-氧杂-6-氮杂二环[3,1,0]己-2,3-二甲酸3-苄酯·2-甲酯]制备实施例148(0.8mg)，其为单一异构体。LC-MSC25H31ClFN3O5：分析计算值507，实测值[M+H]508.2。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.02(s,1H),6.91(d,J＝7.7Hz,2H),6.53(d,J＝7.7Hz,2H),6.40(s,1H),5.39-5.15(m,1H),4.00-3.85(m,3H),3.80(br.s,3H),3.71-3.40(m,4H),2.93-2.57(m,5H),2.20-1.88(m,3H),1.83-1.44(m,2H),1.18(d,J＝6.6Hz,3H)。分析型HPLC(Acquity)：RT＝1.86min，HI：99％。hGPR40EC50＝120nM。
实施例149
2-((2R,4R)-1-(6-(((3,4-反式)-1-(5-环戊基-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲氧基吡咯烷-2-基)乙酸
149A.4-((3R,4S)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基哌啶-1-基)-5-氯-2-甲氧基吡啶：向圆底烧瓶中加入119A,异构体1(3.00g,11.7mmol)、DMF(20mL)、咪唑(1.59g,23.4mmol)和TBS-Cl(2.11g,14.0mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc(70mL)稀释并用水(3x40mL)和盐水(40mL)进行稀释。将有机层以MgSO4干燥，过滤，然后浓缩。将残余物通过硅胶色谱进行纯化，得到149A(4.25g,11.5mmol,98％产率)，其为无色油状物。LC-MSC18H31ClN2O2Si：分析计算值370.2，实测值[M+H]371.3、373.3。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(s,1H),6.28(s,1H),3.88(s,4H),3.33-3.20(m,1H),3.13-3.00(m,2H),2.85(t,J＝11.0Hz,1H),1.94(td,J＝6.7,2.9Hz,1H),1.88-1.81(m,1H),1.80-1.70(m,1H),0.94-0.90(m,9H),0.10-0.04(m,9H)。
149B.4-((3R,4S)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基哌啶-1-基)-5-(环戊-1-烯-1-基)-2-甲氧基吡啶：向密封管中加入149A(300mg,0.809mmol)、2-(环戊-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(157mg,0.809mmol)、PdCl2(dppf)(53mg,0.081mmol)、3MK3PO4水溶液(0.54mL,1.6mmol)和THF(5mL)。将反应容器用氩气吹扫2min，然后密封。将反应混合物加热至90℃并保持过夜。将反应混合物在EtOAc(50mL)与水(30mL)之间进行分配。将有机层分出，用水(30mL)和盐水(30mL)进行洗涤，以MgSO4干燥，过滤，然后浓缩。将残余物通过硅胶色谱进行纯化，得到149B(250mg,0.621mmol,77％产率)，其为无色油状物。LC-MSC23H38N2O2Si：分析计算值402.3，实测值[M+H]403.3.
149C.4-((3R,4S)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-甲基哌啶-1-基)-5-环戊基-2-甲氧基吡啶：向三颈圆底烧瓶中加入149B(254mg,0.631mmol)、EtOH(5mL)和PtO2(35.8mg,0.158mmol)。将反应混合物在H2(1大气压)下在室温搅拌8h。过滤反应混合物，然后浓缩滤液。将残余物通过硅胶色谱进行纯化，得到149C(150mg,0.371mmol,59％产率)，其为无色油状物。LC-MSC23H40N2O2Si：分析计算值404.3，实测值[M+H]405.4。
149D.(3R,4S)-1-(5-环戊基-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-醇：向圆底烧瓶中加入149C(150mg,0.371mmol)、THF(3mL)和TBAF(1.11mL,1.11mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。浓缩反应混合物并将残余物通过硅胶色谱进行纯化，得到149D(105mg,0.362mmol,98％产率)，其为无色油状物。LC-MSC17H26N2O2Si：分析计算值290.2，实测值[M+H]291.2。
149E.5-环戊基-4-((3R,4R)-4-((5-碘吡啶-2-基)氧基)-3-甲基哌啶-1-基)-2-甲氧基吡啶：向圆底烧瓶中加入149D(105mg,0.362mmol)、5-碘吡啶-2-醇(88mg,0.40mmol)、甲苯(3mL)、Bu3P(0.14mL,0.58mmol)和ADDP(146mg,0.579mmol)。将反应混合物在60℃搅拌1.5h。将反应混合物浓缩并通过硅胶色谱进行纯化，得到149E(155mg,0.314mmol,87％产率)，其为无色油状物。LC-MSC22H28IN3O2：分析计算值493.1，实测值[M+H]494.1。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.35-8.20(m,1H),8.03-7.94(m,1H),7.78(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),6.64-6.53(m,1H),6.32-6.23(m,1H),4.89-4.70(m,1H),3.93-3.86(m,3H),3.24-3.15(m,3H),3.06(s,1H),2.83(s,1H),2.59-2.47(m,1H),2.27(dd,J＝12.5,2.6Hz,1H),2.13-2.04(m,3H),1.89-1.80(m,3H),1.70-1.62(m,2H),1.60(br.s,1H),1.03-0.98(m,3H)。
149F.((2R,4R)-1-(6-(((3R,4R)-1-(5-环戊基-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲氧基吡咯烷-2-基)甲醇：向圆底烧瓶中加入149E(153mg,0.310mmol)、4A(47.6mg,0.310mmol)、CuI(12mg,0.062mmol)、NaOH(37.2mg,0.930mmol)和n-BuOH(2mL)。将反应容器用氩气进行吹扫，然后在氩气下在90℃搅拌5h。将反应混合物在EtOAc(50mL)与水(20mL)之间进行分配。将有机层分出，用水(2x20mL)和盐水(20mL)进行洗涤，以MgSO4干燥，过滤，然后浓缩。将残余物通过硅胶色谱进行纯化，得到149F(40mg,0.081mmol,26％产率)，其为米色固体。LC-MSC28H40N4O4：分析计算值496.3，实测值[M+H]497.3。
149G.2-((2S,4R)-1-(6-(((3R,4R)-1-(5-环戊基-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲氧基吡咯烷-2-基)乙腈：向圆底烧瓶中加入149F(40mg,0.081mmol)、MsCl(11μL,0.14mmol)、CH2Cl2(2mL)和NEt3(0.028mL,0.20mmol)。将反应混合物在室温搅拌1.5h。将反应混合物用CH2Cl2(20mL)稀释，用水(15mL)和盐水(15mL)进行洗涤，以MgSO4干燥，过滤，然后浓缩。向该残余物中加入NaCN(11.8mg,0.240mmol)和DMSO(1mL)。将反应混合物加热至55℃并保持过夜。将反应混合物在EtOAc(50mL)与水(25mL)之间进行分配。将有机层分出，用水(30mL)和盐水(30mL)进行洗涤，以MgSO4干燥，过滤，然后浓缩。将残余物通过硅胶色谱进行纯化，得到149G(19mg,0.038mmol,47％产率)，其为浅色油状物。LC-MSC29H39N5O3：分析计算值505.3，实测值[M+H]506.3。
实施例149：向小瓶中加入149G(10mg,0.020mmol)、EtOH(0.5mL)和6MKOH水溶液(0.066mL,0.40mmol)。将反应混合物在130℃搅拌1.5h。将反应混合物的pH调至4。然后将反应混合物在EtOAc(10mL)与水(5mL)之间进行分配。将有机层分出，用盐水(5mL)进行洗涤，以MgSO4干燥，过滤，然后浓缩。将残余物通过反相制备型HPLC进行纯化，得到实施例149(0.8mg,0.001mmol,8％产率)，其为灰白色固体，单一异构体。LC-MSC29H40N4O5：分析计算值524.3，实测值[M+H]525.3。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.97(s,1H),7.47(d,J＝2.8Hz,1H),7.07(dd,J＝8.9,2.9Hz,1H),6.71(d,J＝9.1Hz,1H),6.32(s,1H),4.65(td,J＝9.4,4.3Hz,1H),4.06(t,J＝4.8Hz,1H),3.99(t,J＝8.7Hz,1H),3.85-3.73(m,4H),3.29-3.26(m,5H),3.18-3.10(m,4H),2.79(t,J＝10.7Hz,1H),2.57-2.49(m,2H),2.30(dd,J＝14.9,10.5Hz,1H),2.23-2.17(m,1H),2.16-2.11(m,1H),2.06-1.96(m,3H),1.86-1.75(m,2H),1.72-1.58(m,3H),1.57-1.44(m,2H),1.02-0.89(m,3H)。分析型HPLC(Acquity)：RT＝1.9min，HI：97.9％。hGPR40EC50＝160nM。
实施例150,异构体1和异构体2
2-((2S,3S,4R)-1-(6-(((3,4-反式)-1-(5-(2,2-二甲基环戊基)-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲氧基-3-甲基吡咯烷-2-基)乙酸,HCl
150A：2-((2S,3S,4R)-1-(6-(((3R,4R)-1-(5-(2,2-二甲基环戊基)-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲氧基-3-甲基吡咯烷-2-基)乙腈,异构体1和异构体2：遵循实施例149的程序由65B制备150A。将非对映异构体通过手性SFC进行分离，得到产物，其为单一异构体。回收实施例150A,异构体1(9mg)，其为无色油状物。LC-MSC32H45N5O3：分析计算值547.3，实测值[M+H]548.3。回收实施例2A,异构体2(8mg)，其为无色油状物。LC-MSC32H45N5O3：分析计算值547.3，实测值[M+H]548.3。
遵循实施例149的程序由2A,异构体1和异构体2制备实施例150，其为单一异构体。实施例150,异构体1(米色固体,8.2mg)。LC-MSC32H46N4O5：分析计算值566.3，实测值[M+H]567.3。1HNMR(400MHz，乙腈-d3)δ7.75(s,1H),7.47(d,J＝3.1Hz,1H),7.40(dd,J＝9.1,3.0Hz,1H),7.30-7.11(m,2H),7.02(d,J＝9.0Hz,1H),6.59(s,1H),4.68(td,J＝8.7,4.0Hz,1H),4.08(s,3H),3.80-3.69(m,2H),3.57(d,J＝12.1Hz,1H),3.51-3.40(m,3H),3.37-3.27(m,4H),3.10-2.99(m,1H),2.81(dd,J＝13.4,9.7Hz,1H),2.42(q,J＝7.2Hz,1H),2.36-2.28(m,2H),2.26-2.08(m,3H),1.90-1.69(m,4H),1.65-1.59(m,2H),1.05(d,J＝6.8Hz,3H),0.99(d,J＝7.3Hz,3H),0.94(s,3H),0.67(s,3H)。分析型HPLC：RT＝6.6min，HI：95.0％。hGPR40EC50＝320nM。遵循实施例1的程序由2A,异构体2制备实施例150,异构体2(米色固体,8.3mg)。LC-MSC32H46N4O5：分析计算值566.3，实测值[M+H]567.4。1HNMR(400MHz，乙腈-d3)δ7.82-7.75(m,1H),7.57(dd,J＝9.4,3.2Hz,1H),7.50(d,J＝3.1Hz,1H),7.33-7.24(m,1H),7.23-7.14(m,2H),6.69-6.62(m,1H),4.66(td,J＝9.2,4.3Hz,1H),4.14-4.09(m,3H),3.87-3.72(m,2H),3.66(d,J＝13.9Hz,1H),3.58-3.43(m,3H),3.37-3.33(m,3H),3.16-2.99(m,3H),2.46(q,J＝7.1Hz,1H),2.34(s,1H),2.32-2.26(m,1H),2.23-2.01(m,3H),1.93-1.75(m,4H),1.67-1.58(m,2H),1.16-1.11(m,3H),1.04-0.98(m,3H),0.96(s,3H),0.73-0.66(m,3H)。分析型HPLC：RT＝6.6min，HI：95.0％。hGPR40EC50＝110nM。
实施例151,异构体1和异构体2
2-((2S,3S,4R)-1-(6-((1-(5-(2,2-二甲基环戊基)-2-甲氧基吡啶-4-基)哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲氧基-3-甲基吡咯烷-2-基)乙酸,HCl
遵循实施例150的程序由150A,异构体1和异构体2和118F制备实施例151,异构体1和异构体2，其为单一异构体。实施例151,异构体1(米色固体,24mg)。LC-MSC31H44N4O5：分析计算值552.3，实测值[M+H]553.3。1HNMR(400MHz，乙腈-d3)δ7.73(s,1H),7.48(dd,J＝9.4,3.2Hz,1H),7.43(d,J＝3.1Hz,1H),7.28-7.21(m,1H),7.19-7.15(m,1H),7.14-7.08(m,1H),6.60(s,1H),4.98(dt,J＝7.0,3.5Hz,1H),4.09-4.00(m,3H),3.77-3.69(m,2H),3.56-3.39(m,3H),3.38-3.26(m,5H),3.17-3.07(m,1H),3.05-2.97(m,1H),2.74-2.53(m,2H),2.41(q,J＝7.3Hz,1H),2.26-2.17(m,1H),2.14-2.06(m,2H),2.00(d,J＝3.5Hz,1H),1.89-1.70(m,4H),1.63-1.51(m,2H),1.00-0.95(m,3H),0.92(s,3H),0.62(s,3H)。分析型HPLC：RT＝6.1min，HI：95.0％。hGPR40EC50＝38nM。hGPR40IP1EC50＝4nM。实施例151,异构体2(米色固体,15mg)。LC-MSC31H44N4O5：分析计算值552.3，实测值[M+H]553.3。1HNMR(400MHz，乙腈-d3)δ7.72(s,1H),7.50-7.40(m,2H),7.29-7.21(m,1H),7.21-7.13(m,1H),7.11-7.02(m,1H),6.60(s,1H),5.10-4.95(m,1H),4.06(s,3H),3.72(br.s,2H),3.61-3.52(m,1H),3.50-3.41(m,2H),3.38-3.29(m,5H),3.12-2.99(m,2H),2.75-2.55(m,2H),2.41(q,J＝7.3Hz,1H),2.27-2.18(m,1H),2.17-2.04(m,3H),1.91-1.72(m,4H),1.60(d,J＝7.9Hz,2H),0.97(d,J＝7.3Hz,3H),0.93(s,3H),0.63(s,3H)。分析型HPLC：RT＝6.6min，HI：95.0％。hGPR40EC50＝140nM。
实施例152
2-((2S,3S,4R)-1-(6-((1-(5-(5,5-二甲基环戊-1-烯-1-基)-2-甲氧基吡啶-4-基)哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲氧基-3-甲基吡咯烷-2-基)乙酸,HCl
遵循实施例149的程序由65B和118F制备实施例152(米色固体,23mg)。LC-MSC31H42N4O5：分析计算值550.3，实测值[M+H]551.3。1HNMR(400MHz，乙腈-d3)δ7.60(dd,J＝9.4,3.2Hz,1H),7.50(d,J＝3.1Hz,1H),7.43-7.37(m,1H),7.32-7.11(m,3H),6.42(s,1H),5.87(t,J＝2.3Hz,1H),5.06(dt,J＝6.8,3.3Hz,1H),4.16-4.03(m,3H),3.95-3.85(m,2H),3.82-3.73(m,2H),3.72-3.60(m,2H),3.56-3.45(m,2H),3.35(s,3H),2.74-2.63(m,2H),2.53-2.40(m,3H),2.18-2.04(m,2H),1.90(t,J＝6.8Hz,4H),1.05(s,6H),1.01(d,J＝7.3Hz,3H)。分析型HPLC：RT＝5.9min，HI：95.0％。hGPR40EC50＝68nM。
实施例153
2-((2S,3S,4R)-1-(6-(((3R,4R)-1-(5-(5,5-二甲基环戊-1-烯-1-基)-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-基)-4-甲氧基-3-甲基吡咯烷-2-基)乙酸,HCl
遵循实施例149的程序由65B和118F制备实施例153(棕色固体,5mg)，其为单一异构体。LC-MSC32H44N4O5：分析计算值564.3，实测值[M+H]565.3。1HNMR(400MHz，乙腈-d3)δ7.59-7.53(m,1H),7.47-7.33(m,3H),7.26-7.14(m,3H),6.36(br.s,1H),5.83(br.s,1H),4.57(br.s,1H),4.04(d,J＝2.0Hz,6H),3.74(br.s,2H),3.32(d,J＝2.0Hz,4H),3.11(br.s,2H),2.72-2.58(m,2H),2.41(br.s,3H),2.25-2.09(m,1H),1.86(d,J＝2.6Hz,3H),1.69(br.s,1H),1.04-0.93(m,12H)。分析型HPLC：RT＝6.3min，HI：95.0％。hGPR40EC50＝200nM。
实施例154
2-((2S,3R)-1-(4-(((3,4-反式)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-3-甲基吡咯烷-2-基)乙酸,TFA
遵循实施例119的程序由(2R,3R)-1-(叔丁氧基羰基)-3-甲基吡咯烷-2-甲酸制备实施例154(棕色油状物,34.8mg)，其为单一异构体。LC-MSC25H32ClN3O4：分析计算值473.99，实测值[M+H]474.4。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.01(s,1H),6.87(d,J＝9.0Hz,2H),6.47(d,J＝9.0Hz,2H),6.40(s,1H),3.89-3.82(m,1H),3.80(s,3H),3.55(d,J＝8.0Hz,1H),3.48-3.42(m,2H),3.29-3.21(m,1H),3.20-3.09(m,1H),2.86(t,J＝10.3Hz,1H),2.65(dd,J＝12.0,9.5Hz,1H),2.55(dd,J＝15.1,2.5Hz,1H),2.23-2.04(m,4H),1.93(dd,J＝9.5,7.0Hz,1H),1.64-1.52(m,2H),1.05(d,J＝6.5Hz,3H),0.95(d,J＝6.5Hz,3H)。分析型HPLC：RT＝9.1min，HI：98.0％。hGPR40EC50＝110nM。
实施例155
2-((2S,3S,4R)-4-丁氧基-1-(4-(((3,4-反式)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-3-甲基吡咯烷-2-基)乙酸
遵循实施例119的程序由1-溴丁烷制备实施例155(棕色油状物,13.2mg)，其为单一异构体。LC-MSC29H40ClN3O5：分析计算值546.10，实测值[M+]546.0。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.06-7.97(m,1H),6.88(d,J＝9.0Hz,2H),6.49(d,J＝9.0Hz,2H),6.40(s,1H),3.86(td,J＝8.8,4.0Hz,1H),3.81(s,3H),3.49-3.30(m,8H),2.87(t,J＝10.3Hz,1H),2.70-2.52(m,2H),2.27(q,J＝7.2Hz,1H),2.12-2.02(m,1H),2.00-1.87(m,2H),1.64-1.52(m,1H),1.52-1.43(m,2H),1.39-1.27(m,2H),1.05(d,J＝6.5Hz,3H),0.93(d,J＝7.5Hz,3H),0.91-0.85(m,3H)。分析型HPLC(XBridgePhenyl,25min梯度)：RT＝19.7min，HI：99.0％。hGPR40EC50＝240nM。
实施例156
2-((2S,3S,4R)-1-(4-(((3,4-反式)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)-3-氟苯基)-4-氟-3-甲基吡咯烷-2-基)乙酸
遵循实施例98的程序由145E和98A制备实施例156(白色固体，14mg)，其为单一异构体。LC-MSC25H30ClF2N3O4：分析计算值509.97，实测值[M+H]510.2。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.00(s,1H),6.96(t,J＝9.1Hz,1H),6.34(dd,J＝13.8,2.8Hz,1H),6.29-6.21(m,2H),5.08-4.86(m,1H),3.92(s,3H),3.84(dd,J＝10.7,2.8Hz,1H),3.74(td,J＝8.5,4.1Hz,1H),3.70-3.61(m,1H),3.61-3.48(m,3H),2.90(dd,J＝16.8,3.0Hz,1H),2.87-2.80(m,1H),2.76-2.63(m,2H),2.63-2.54(m,1H),2.21-2.06(m,2H),1.91-1.82(m,1H),1.18(d,J＝6.6Hz,3H),1.04(d,J＝7.4Hz,3H)。分析型HPLC：RT＝10.8min，HI：99.0％。hGPR40EC50＝63nM。
实施例157
2-((2S,3R,4R)-1-(4-(((3,4-反式)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-3-甲基-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)乙酸
157A.(2R,3S,4R)-4-羟基-3-甲基吡咯烷-2-甲酸甲酯：将118C(3.00g,10.2mmol)在MeOH(30mL)中的溶液用氩气吹扫2min，然后加入10％Pd/C(300mg,0.282mmol)。将反应混合物在H2气氛(1大气压)下搅拌16h。将反应混合物经垫过滤，然后浓缩，得到157A(1.55g,9.74mmol,95％产率)，其为无色油状物。LC-MSC7H13NO3：分析计算值159.18，实测值[M+H]160.1。
157B.(2R,3S,4R)-4-羟基-3-甲基吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯·2-甲酯：向157A(1.55g,9.74mmol)在THF(20mL)和水(20mL)中的溶液中加入Boc2O(3.19g,14.6mmol)和NaHCO3(2.45g,29.2mmol)。将反应混合物搅拌72h。将产物用EtOAc进行萃取(3x)。将合并的有机层用盐水进行洗涤，干燥(Na2SO4)，然后浓缩。将所得残余物通过硅胶色谱进行纯化，得到157A(2.45g,9.45mmol,97％产率)，其为白色泡沫状物。LC-MSC12H21NO5：分析计算值259.30，实测值[M+H]260.0。
157C.(2R,3S)-3-甲基-4-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯·2-甲酯：在0℃向157B(2.45g,9.45mmol)在CH2Cl2(25mL)中的溶液中加入TCCA(2.20g,9.45mmol)，接着加入TEMPO(0.015g,0.094mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌60min。将反应混合物过滤并用饱和Na2CO3水溶液、0.1MHCl水溶液和盐水进行洗涤。将有机层干燥(MgSO4)并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱进行纯化，得到157C(2.05g,7.97mmol,84％产率)，其为白色固体。LC-MSC12H19NO5：分析计算值257.28，实测值[M+H-Boc]158.1。
157D.(2R,3S)-4-羟基-3-甲基-4-(三氟甲基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯·2-甲酯：在0℃向157C(2.05g,7.97mmol)在THF(40mL)中的溶液中加入三甲基(三氟甲基)硅烷(1.25mL,8.45mmol)，接着加入1MTBAF在THF中的溶液(0.28mL,0.28mmol)。将混合物温热至室温并搅拌过夜。再先后加入三甲基(三氟甲基)硅烷(1.3mL,8.5mmol)和1MTBAF在THF中的溶液(8.0mL,8.0mmol)。将反应混合物在室温搅拌6h。加入饱和NH4Cl水溶液(15mL)并将混合物在室温搅拌30min。将有机层分出并将水层用Et2O进行萃取(3x50mL)。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，然后通过硅胶色谱进行纯化，得到157D(1.15g,3.51mmol,44％产率)，其为无色油状物。LC-MSC13H20F3NO5：分析计算值327.30，实测值[M+H-Boc]228.1。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.13-3.98(m,1H),3.95-3.82(m,1H),3.78(d,J＝5.7Hz,3H),3.71-3.59(m,1H),2.66-2.53(m,1H),1.54-1.37(m,9H),1.30-1.19(m,3H)。
157E.(2R,3S)-4-羟基-2-(羟基甲基)-3-甲基-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯：在0℃向157D(1.11g,3.39mmol)在THF(15mL)中的溶液中加入2MLiBH4(2.54mL,5.09mmol)在THF中的溶液。将反应混合物温热至室温并搅拌3天。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用EtOAc/水稀释。将两层分开并将有机层用盐水进行洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。将粗产物通过硅胶色谱进行纯化，得到157E(980mg,3.27mmol,97％产率)，其为无色油状物。LC-MSC12H20F3NO4：分析计算值299.29，实测值[M+H]300.0.
157F.(2R,3S)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-羟基-3-甲基-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯：向157F(970mg,3.24mmol)在CH2Cl2(15mL)中的溶液中加入TBS-Cl(488mg,3.24mmol)、Et3N(0.95mL,6.8mmol)和DMAP(39.6mg,0.324mmol)。将反应混合物在室温搅拌16h。经反应混合物用水稀释并用CH2Cl2进行萃取(2x)。将合并的有机萃取物用盐水进行洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，然后浓缩。将所得残余物通过硅胶色谱进行纯化，得到157F(980mg,2.37mmol,73％产率)，其为无色油状物。LC-MSC18H34F3NO4Si：分析计算值413.55，实测值[M+H]414.0。
157G.(2R,3S)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-甲基-4-(甲苯磺酰基氧基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯：在0℃向157F(970mg,2.35mmol)在THF(10mL)中的溶液中分若干份加入60％NaH(141mg,3.52mmol)。加入后，将反应混合物在室温搅拌30min，然后冷却至0℃。分若干份加入Ts-Cl(894mg,4.69mmol)。将反应混合物在室温搅拌16h。将反应混合物用水稀释并用EtOAc进行萃取(2x)。将合并的有机层用盐水进行洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。将粗产物通过硅胶色谱进行纯化，得到157G(1.15g,2.03mmol,86％产率)，其为白色泡沫状物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(d,J＝7.9Hz,2H),7.37-7.29(m,2H),4.52-4.40(m,1H),4.12-3.93(m,1H),3.93-3.82(m,1H),3.70-3.52(m,1H),3.48-3.29(m,1H),3.25-3.07(m,1H),2.45(s,3H),1.50-1.38(m,9H),1.22-1.08(m,3H),0.89(s,9H),0.04(s,6H)。
157H.(2R,3R)-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-甲基-4-(三氟甲基)-2,3-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯：在-40℃向157G(1100mg,1.9mmol)在THF(10mL)中的溶液中分若干份加入KOtBu(435mg,3.88mmol)。加入后，将反应混合物在-40℃搅拌2h。将反应混合物小心地用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用EtOAc进行萃取(2x)。将合并的有机层用盐水进行洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。将粗产物通过硅胶色谱进行纯化，得到157H(300mg,0.725mmol,37％产率)，其为白色固体。LC-MSC18H34F3NO4Si：分析计算值395.53，实测值[M+H-Boc296.0。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.12-6.80(m,1H),3.81(br.s,1H),3.76-3.53(m,2H),3.12(br.s,1H),1.49(s,9H),1.21(d,J＝7.0Hz,3H),0.87(s,9H),0.08--0.03(m,6H)。
157I.(2R,3R,4R)-2-(羟基甲基)-3-甲基-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯：将157H(75mg,0.19mmol)在MeOH(2mL)中的溶液用氩气吹扫2min，然后加入10％Pd/C(20mg,0.470mmol)。将反应混合物在室温在H2(1大气压)下搅拌16h。将反应混合物经垫过滤并将滤液浓缩，得到157I(55mg,0.19mmol,100％产率)，其为无色油状物。LC-MSC12H20F3NO3：分析计算值283.29，实测值[M+H-Boc]184.1。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.89-3.73(m,2H),3.69-3.56(m,1H),3.55-3.43(m,1H),3.32(t,J＝10.9Hz,1H),2.56-2.37(m,1H),2.09-1.87(m,1H),1.47(s,9H),1.22(d,J＝6.6Hz,3H)。
遵循实施例119的程序由157I制备实施例157(白色固体，14mg)，其为单一异构体。LC-MSC26H31ClF3N3O4：分析计算值541.99，实测值[M+H]542.2。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.99(s,1H),6.91(d,J＝9.1Hz,2H),6.78(d,J＝9.1Hz,2H),6.27(s,1H),3.90(s,3H),3.87(dt,J＝8.4,4.3Hz,1H),3.74-3.65(m,1H),3.59-3.44(m,4H),2.93-2.83(m,1H),2.76(dd,J＝16.4,2.6Hz,1H),2.71-2.59(m,2H),2.51-2.38(m,2H),2.23-2.09(m,2H),1.88-1.76(m,1H),1.31(d,J＝6.9Hz,3H),1.13(d,J＝6.6Hz,3H)。分析型HPLC：RT＝11.3min，HI：99.0％。hGPR40EC50＝300nM。
实施例158
2-((2S,3S,4R)-1-(4-(((3,4-反式)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-乙氧基-3-甲基吡咯烷-2-基)乙酸,TFA
遵循实施例119的程序由1-溴乙烷制备实施例158(棕色固体,5.2mg)，其为单一异构体。LC-MSC27H36ClN3O5：分析计算值518.05，实测值[M+]518.0。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.02(s,1H),6.88(d,J＝8.5Hz,2H),6.48(d,J＝9.0Hz,2H),6.40(s,1H),3.86(td,J＝8.8,4.0Hz,1H),3.80(s,3H),3.74(d,J＝4.5Hz,1H),3.59(d,J＝8.0Hz,1H),3.53-3.41(m,5H),3.31-3.26(m,1H),2.92-2.80(m,1H),2.71-2.53(m,2H),2.27(q,J＝7.5Hz,2H),2.08(d,J＝10.0Hz,1H),1.93(br.s,1H),1.64-1.52(m,1H),1.12(t,J＝6.8Hz,3H),1.05(d,J＝6.5Hz,3H),0.93(d,J＝7.5Hz,3H)。分析型HPLC(XBridgePhenyl,25min梯度)：RT＝17.0min，HI：97.0％。hGPR40EC50＝160nM。
实施例159
2-((2S,3S,4R)-1-(6-(((3,4-反式)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)-5-氟吡啶-3-基)-4-甲氧基-3-甲基吡咯烷-2-基)乙酸
159A.(3,4-反式)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-醇,异构体1和异构体2：遵循实施例83的程序由27B制备159A。将外消旋产物(13.6g,53.0mmol)通过手性SFC进行分离，得到产物，其为单一异构体。分离出159A,异构体1，其为棕色油状物(3.00g,11.7mmol,22％产率)。LC-MSC12H17ClN2O2：分析计算值256.73，实测值[M+H]257.0。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.96(s,1H),6.25(s,1H),3.88(s,3H),3.62-3.53(m,1H),3.49(dt,J＝12.2,3.4Hz,1H),3.34(d,J＝4.9Hz,1H),2.76(td,J＝11.9,2.6Hz,1H),2.43(dd,J＝12.1,10.2Hz,1H),2.14-1.97(m,1H),1.85-1.66(m,2H),1.06(d,J＝6.8Hz,3H)。分离出159A,异构体2，其为棕色油状物(3.70g,14.4mmol,27％产率)。LC-MSC12H17ClN2O2：分析计算值256.73，实测值[M+H]257.0。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(s,1H),6.25(s,1H),3.88(s,3H),3.62-3.53(m,1H),3.49(ddd,J＝12.0,4.0,2.5Hz,1H),3.34(t,J＝9.8Hz,1H),2.76(td,J＝11.9,2.8Hz,1H),2.43(dd,J＝12.3,10.3Hz,1H),2.09-2.02(m,1H),1.87-1.70(m,2H),1.52(br.s,1H),1.06(d,J＝6.5Hz,3H)。
159B.2-(((3,4-反式)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)-3-氟-5-碘吡啶：在0℃向159A,异构体2(410mg,1.60mmol)在DMF(7mL)中的溶液中加入60％NaH(96mg,2.4mmol)，反应混合物在0℃搅拌10min，然后在室温搅拌20min。反应混合物冷却至0℃并加入2,3-二氟-5-碘吡啶(385mg,1.60mmol)。反应混合物温热至室温并搅拌1h45min。反应混合物冷却至0℃并用饱和NH4Cl水溶液淬灭。反应混合物在EtOAc/水之间进行分配。水相用EtOAc进行萃取(2x)。将合并的有机萃取物用水和盐水进行洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。粗产物通过硅胶色谱进行纯化，得到159B(532mg,1.114mmol,69.7％产率)，其为米色固体。LC-MSC17H18ClFIN3O2：分析计算值477.70，实测值[M+H]478.0。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.08(d,J＝1.8Hz,1H),7.99(s,1H),7.61(dd,J＝9.1,1.9Hz,1H),6.28(s,1H),4.91(td,J＝9.2,4.4Hz,1H),3.92(s,3H),3.66-3.52(m,2H),3.02-2.89(m,1H),2.68(dd,J＝12.3,9.7Hz,1H),2.37-2.17(m,2H),1.94-1.79(m,1H),1.06(d,J＝6.6Hz,3H)。
遵循实施例17的程序由159B制备实施例159(灰白色固体,44.3mg)，其为单一异构体。LC-MSC25H32ClFN4O5：分析计算值523.00，实测值[M+]523.3。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(s,1H),7.29(d,J＝2.6Hz,1H),6.77(dd,J＝12.3,2.6Hz,1H),6.28(s,1H),4.75(td,J＝9.1,4.1Hz,1H),3.89(s,3H),3.72(t,J＝6.7Hz,1H),3.68(br.s,1H),3.60-3.56(m,1H),3.55-3.52(m,1H),3.47-3.42(m,2H),3.38(s,3H),2.98-2.89(m,1H),2.83-2.78(m,2H),2.65(dd,J＝12.3,9.7Hz,1H),2.47(q,J＝7.3Hz,1H),2.32-2.15(m,2H),1.92-1.80(m,1H),1.07(d,J＝6.6Hz,3H),1.04(d,J＝7.3Hz,3H)。分析型HPLC(50％B起始)：RT＝6.8min，HI：98.5％。hGPR40EC50＝85nM。
实施例160
2-((2S,3S,4R)-1-(5-丁氧基-6-(((3,4-反式)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-基)-4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡咯烷-2-基)乙酸
分离出实施例160(灰色固体,2.4mg)，其为单一异构体，来自实施例159的反应顺序的副产物。LC-MSC29H41ClN4O6：分析计算值577.11，实测值[M+]577.4。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(s,1H),7.23(br.s,1H),6.89(d,J＝1.3Hz,1H),6.32(s,1H),4.77(br.s,1H),4.10(dt,J＝6.4,3.2Hz,1H),4.02(s,3H),4.01-3.93(m,1H),3.84(dd,J＝8.0,3.9Hz,1H),3.78-3.65(m,3H),3.53-3.46(m,2H),3.37(s,3H),3.02-2.92(m,1H),2.89-2.80(m,1H),2.78-2.68(m,1H),2.50(q,J＝6.7Hz,1H),2.30(br.s,2H),1.99-1.76(m,4H),1.57-1.49(m,2H),1.13(d,J＝6.8Hz,3H),1.06-1.02(m,3H),1.01-0.98(m,3H)。分析型HPLC(50％B起始)：RT＝7.5min，HI：95.0％。hGPR40EC50＝86nM。
实施例161
2-((2S,3S,4R)-1-(4-(((3,4-反式)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-3-甲基-4-(4,4,4-三氟丁氧基)吡咯烷-2-基)乙酸,TFA
遵循实施例119的程序由4-溴-1,1,1-三氟丁烷制备实施例161(棕色固体,15.6mg)，其为单一异构体。LC-MSC29H37ClF3N3O5：分析计算值600.1，实测值[M+]599.8。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.02(s,1H),6.88(d,J＝9.0Hz,2H),6.48(d,J＝9.0Hz,2H),6.40(s,1H),3.90-3.82(m,1H),3.81(s,3H),3.76(d,J＝4.5Hz,1H),3.61(d,J＝10.0Hz,1H),3.54-3.42(m,4H),2.87(t,J＝10.0Hz,1H),2.71-2.58(m,1H),2.43(br.s,1H),2.36-2.22(m,5H),2.08(d,J＝9.5Hz,2H),1.93(br.s,2H),1.77-1.69(m,2H),1.64-1.53(m,1H),1.05(d,J＝6.5Hz,3H),0.94(d,J＝7.5Hz,3H)。分析型HPLC(25min梯度)：RT＝23.1min，HI：99.0％。hGPR40EC50＝190nM。
实施例162
2-((2S,3S,4R)-1-(4-(((3,4-反式)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-3-甲基-4-(戊基氧基)吡咯烷-2-基)乙酸,TFA
遵循实施例119的程序由1-溴戊烷制备实施例162(棕色固体,10.9mg)，其为单一异构体。LC-MSC30H42ClN3O5：分析计算值560.13，实测值[M+]560.0。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.94(s,1H),6.85(d,J＝9.0Hz,2H),6.46(d,J＝9.0Hz,2H),6.35(s,1H),3.86-3.79(m,1H),3.76(s,3H),3.69(d,J＝4.0Hz,1H),3.55(d,J＝7.5Hz,1H),3.45-3.32(m,5H),3.31-3.20(m,1H),2.83(t,J＝10.5Hz,1H),2.69-2.54(m,3H),2.22(d,J＝7.0Hz,1H),2.05(d,J＝9.5Hz,1H),1.90(br.s,1H),1.60-1.39(m,3H),1.30-1.20(m,4H),1.00(d,J＝6.5Hz,3H),0.88(d,J＝7.0Hz,3H),0.85-0.76(m,3H)。分析型HPLC(XBridgePhenyl)：RT＝20.6min，HI：98.5％。hGPR40EC50＝63nM。
实施例163
2-((2S,3S,4R)-1-(4-(((3,4-反式)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-3-甲基-4-丙氧基吡咯烷-2-基)乙酸,TFA
遵循实施例119的程序由1-溴丙烷制备实施例163(棕色固体,25.2mg)，其为单一异构体。LC-MSC28H38ClN3O5：分析计算值532.07，实测值[M+]532.2。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.02(s,1H),6.88(d,J＝9.0Hz,2H),6.50(d,J＝9.0Hz,2H),6.40(s,1H),3.86(td,J＝8.8,4.0Hz,1H),3.81(s,3H),3.73(d,J＝4.5Hz,1H),3.48-3.31(m,8H),2.92-2.82(m,1H),2.71-2.61(m,1H),2.60-2.52(m,1H),2.28(q,J＝7.0Hz,1H),2.13-2.03(m,1H),2.01-1.89(m,1H),1.64-1.56(m,1H),1.51(dq,J＝13.9,7.1Hz,2H),1.05(d,J＝6.5Hz,3H),0.94(d,J＝7.5Hz,3H),0.88(t,J＝7.3Hz,3H)。分析型HPLC(25min梯度,保持5分钟)：RT＝27.3min，HI：99.0％。hGPR40EC50＝120nM。
实施例164
2-((2S,3S,4R)-1-(6-(((3,4-反式)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)-5-氟吡啶-3-基)-4-氟-3-甲基吡咯烷-2-基)乙酸
遵循实施例159的程序由145E制备实施例164(白色固体，13mg)，其为单一异构体。LC-MSC24H29ClF2N4O4：分析计算值510.96，实测值[M+H]511.2。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(s,1H),7.29(d,J＝2.6Hz,1H),6.78(dd,J＝12.1,2.6Hz,1H),6.28(s,1H),4.99(dd,J＝52.6,3.3Hz,1H),4.78(td,J＝9.1,4.3Hz,1H),3.91(s,3H),3.82(dd,J＝10.5,3.0Hz,1H),3.73-3.64(m,1H),3.63-3.55(m,2H),3.49(dd,J＝11.8,4.1Hz,1H),3.02-2.92(m,1H),2.87(dd,J＝16.7,3.1Hz,1H),2.78-2.54(m,3H),2.34-2.16(m,2H),1.93-1.80(m,1H),1.08(d,J＝6.6Hz,3H),1.05(d,J＝7.3Hz,3H)。分析型HPLC(0％B起始)：RT＝8.1min，HI：98.9％。hGPR40EC50＝110nM。
实施例165
2-((2S,3S,4R)-1-(6-(((3,4-反式)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-4-甲氧基-3-甲基吡咯烷-2-基)乙酸
遵循实施例159的程序由2-氯-5-碘-3-(三氟甲基)吡啶制备实施例165(白色油状物,5mg)，其为单一异构体。LC-MSC26H32ClF3N4O5：分析计算值573.00，实测值[M+]573.3。1HNMR(400MHz,CD2Cl2)δ7.95(s,1H),7.68(d,J＝2.4Hz,1H),7.20(d,J＝2.9Hz,1H),6.29(s,1H),4.84(td,J＝8.8,4.0Hz,1H),3.86(s,3H),3.76(t,J＝6.6Hz,1H),3.68(d,J＝4.2Hz,1H),3.56-3.40(m,4H),3.36(s,3H),3.00-2.83(m,1H),2.75(d,J＝6.4Hz,2H),2.66(dd,J＝12.0,9.4Hz,1H),2.45(q,J＝7.1Hz,1H),2.36-2.24(m,1H),2.20-2.13(m,1H),1.86-1.71(m,1H),1.04(d,J＝6.8Hz,3H),1.02(d,J＝7.3Hz,3H)。分析型HPLC：RT＝12.2min，HI：98.3％。hGPR40EC50＝47nM。
实施例166
2-((2S,3S,4R)-1-(5-(((3,4-反式)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-4-甲氧基-3-甲基吡咯烷-2-基)乙酸
166A.(2R,3S,4R)-4-甲氧基-3-甲基-2-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸苄酯：向冷却至0℃的118E(780mg,2.79mmol)在CH2Cl2(10mL)中的搅拌溶液中加入NEt3(0.78mL,5.6mmol)，接着加入MsCl(0.33mL,4.2mmol)。加入后，将浑浊的溶液在0℃搅拌1h。反应混合物用EtOAc稀释，用水(2x)、饱和NaHCO3水溶液和盐水(2x)进行洗涤，干燥(Na2SO4)，然后浓缩。将浅棕色油性残余物在高真空下干燥，得到166A(1010mg,2.81mmol,100％产率)，将其立即用于下一反应中。LC-MSC16H23NO6S：分析计算值357.42，实测值[M+Na]380.1。
166B.(2S,3S,4R)-2-(氰基甲基)-4-甲氧基-3-甲基吡咯烷-1-甲酸苄酯：向166A(997mg,2.79mmol)在DMSO(10mL)中的溶液中加入NaCN(547mg,11.2mmol)。反应混合物在50℃搅拌16h。反应混合物冷却至室温并用水淬灭。产物用EtOAc进行萃取(3x)。合并的有机层用水/盐水和盐水进行洗涤，干燥(Na2SO4)，然后浓缩。将油性粗产物通过硅胶色谱进行纯化，得到166B(641mg,2.20mmol,79％产率)，其为无色油状物。LC-MSC16H20N2O3：分析计算值288.34，实测值[M+H]289.2。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.44-7.29(m,5H),5.24-5.04(m,2H),3.81-3.62(m,2H),3.57-3.42(m,2H),3.33(s,3H),3.00-2.70(m,2H),2.46(t,J＝7.0Hz,1H),1.16-0.96(m,3H)。
166C.2-((2S,3S,4R)-4-甲氧基-3-甲基吡咯烷-2-基)乙腈：向166B(560mg,1.94mmol)在EtOAc(20mL)中的搅拌溶液中加入5％Pd/C(207mg,0.097mmol)并将混悬液在室温在H2(1大气压)下搅拌16h。过滤反应混合物并浓缩滤液，得到166C(264mg,1.71mmol,88％产率)。LC-MSC8H14N2O：分析计算值154.21，实测值[M+H]155.1。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.47(dt,J＝5.1,3.4Hz,1H),3.31(s,3H),3.11-3.00(m,2H),2.96(q,J＝6.2Hz,1H),2.55(dd,J＝6.4,5.5Hz,2H),1.89(ddddd,J＝6.8,3.6Hz,1H),1.11(d,J＝7.3Hz,3H)。
166D.4-((3,4-反式)-4-((6-溴吡啶-3-基)氧基)-3-甲基哌啶-1-基)-5-氯-2-甲氧基吡啶：在室温向119A,异构体1、6-溴吡啶-3-醇(101mg,0.582mmol)和Ph3P(166mg,0.633mmol)在THF(3mL)中的搅拌溶液中慢慢滴加DIAD(0.12mL,0.63mmol)。反应混合物在室温搅拌4h。加入另外的DIAD(0.035mL)。将反应混合物搅拌15h。浓缩反应混合物。将残余物通过硅胶色谱进行纯化，得到166D(113mg,0.271mmol,54％产率)，其为无色油状物。LC-MSC17H19BrClN3O2：分析计算值412.71，实测值[M+H]412.1、414.1。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(d,J＝3.1Hz,1H),7.98(s,1H),7.38(d,J＝8.6Hz,1H),7.12(dd,J＝8.6,3.1Hz,1H),6.27(s,1H),3.99(td,J＝8.6,4.1Hz,1H),3.89(s,3H),3.59-3.44(m,2H),2.95-2.80(m,1H),2.66(dd,J＝12.3,9.2Hz,1H),2.26-2.12(m,2H),1.85(dtd,J＝13.1,9.7,3.9Hz,1H),1.12(d,J＝6.8Hz,3H)。
166E.2-((2S,3S,4R)-1-(5-(((3,4-反式)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-4-甲氧基-3-甲基吡咯烷-2-基)乙腈：向含166D(53mg,0.128mmol)的微波小管中加入166C(23.8mg,0.154mmol)在二噁烷(0.7mL)中的溶液。先后加入Pd(OAc)2(2.9mg,0.013mmol)、DtBPF(122mg,0.257mmol)和NaOtBu(30.9mg,0.321mmol)。将小管用氩气吹扫1min，然后密封，在微波辐照下加热至100℃并保持1h。反应混合物用水稀释并用CH2Cl2进行萃取(3x)。合并的有机物用水和盐水进行洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。将粗产物通过硅胶色谱进行纯化，得到166E(49mg,0.097mmol,75％产率)，其为棕色油状物。LC-MSC25H32ClN5O3：分析计算值486.01，实测值[M+]486.3。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(s,1H),7.92(d,J＝2.9Hz,1H),7.18(dd,J＝9.0,2.9Hz,1H),6.33(d,J＝9.0Hz,1H),6.26(s,1H),4.07-3.96(m,1H),3.88(s,3H),3.74(td,J＝8.7,4.2Hz,1H),3.66(dt,J＝4.6,2.1Hz,1H),3.59-3.46(m,4H),3.39(s,3H),3.08(dd,J＝16.3,3.7Hz,1H),2.87-2.76(m,2H),2.65-2.53(m,2H),2.20-2.09(m,2H),1.88-1.76(m,1H),1.15(d,J＝6.6Hz,3H),1.08(d,J＝7.3Hz,3H)。
遵循实施例2的程序由166E制备实施例166(灰白色固体,30.3mg)，其为单一异构体。LC-MSC25H33ClN4O5：分析计算值505.01，实测值[M+]505.3。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(s,1H),7.79(d,J＝2.9Hz,1H),7.32(dd,J＝9.2,2.9Hz,1H),6.46(d,J＝9.0Hz,1H),6.26(s,1H),3.89(s,3H),3.88-3.84(m,1H),3.76(td,J＝8.9,4.2Hz,1H),3.66(dt,J＝5.2,2.5Hz,1H),3.60-3.55(m,1H),3.55-3.50(m,1H),3.50-3.45(m,1H),3.38(s,3H),2.91(dd,J＝16.1,4.4Hz,1H),2.86-2.76(m,2H),2.61(dd,J＝12.3,9.5Hz,1H),2.48-2.38(m,1H),2.18-2.09(m,3H),1.88-1.75(m,1H),1.13(d,J＝6.6Hz,3H),1.05(d,J＝7.0Hz,3H)。分析型HPLC：RT＝5.7min，HI：99.0％。hGPR40EC50＝420nM。
实施例167
2-((2S,3S,4R)-1-(6-(((3,4-反式)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)-5-异丙氧基吡啶-3-基)-4-甲氧基-3-甲基吡咯烷-2-基)乙酸
在实施例159的合成过程中，当将i-PrOH用作CuI催化的偶联的溶剂时，分离出作为单一异构体和副产物的实施例167(灰白色固体,4.0mg)。LC-MSC28H39ClN4O6：分析计算值563.09，实测值[M+]563.4。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(s,1H),7.18(d,J＝2.4Hz,1H),6.62(d,J＝2.6Hz,1H),6.28(s,1H),4.73(td,J＝9.0,4.1Hz,1H),4.52(dt,J＝12.3,6.1Hz,1H),3.89(s,3H),3.77-3.61(m,2H),3.59-3.50(m,2H),3.48-3.40(m,2H),3.37(s,3H),3.00-2.90(m,1H),2.85-2.72(m,2H),2.66(dd,J＝12.2,9.6Hz,1H),2.43(q,J＝7.3Hz,1H),2.36-2.28(m,1H),2.26-2.18(m,1H),1.92-1.78(m,1H),1.38-1.30(m,6H),1.10-1.03(m,6H)。分析型HPLC：RT＝5.6min，HI：95.7％。hGPR40EC50＝45nM。
实施例168
2-((2R,3S,4R)-1-(6-(((3,4-反式)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)-5-氟吡啶-3-基)-4-甲氧基-3-甲基吡咯烷-2-基)乙酸
在实施例159的制备过程中，分离出作为单一异构体和副产物的实施例168(灰白色固体,1.7mg)。LC-MSC25H32ClFN4O5：分析计算值522.21，实测值[M+H]523.3。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(br.s,1H),7.34(d,J＝18.9Hz,1H),6.83(d,J＝12.1Hz,1H),6.27(br.s,1H),4.77(d,J＝3.7Hz,1H),4.21(t,J＝7.3Hz,1H),3.89(s,3H),3.76-3.65(m,2H),3.56(d,J＝11.9Hz,2H),3.42(s,3H),3.13-3.03(m,1H),2.93(t,J＝10.7Hz,1H),2.70-2.59(m,2H),2.55-2.38(m,2H),2.27(d,J＝13.0Hz,2H),1.84(d,J＝10.6Hz,1H),1.13(d,J＝7.0Hz,3H),1.08(d,J＝6.6Hz,3H)。分析型HPLC(50％B起始)：RT＝6.7min，HI：94.0％。hGPR40EC50＝500nM。
实施例169,异构体1和异构体2
2-((2S,3S,4R)-1-(4-(((3,4-反式)-1-(2,4-二氟-5-甲氧基苯基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-甲氧基-3-甲基吡咯烷-2-基)乙酸
169A.2,4-二氟-5-甲氧基苯胺：将1,5-二氟-2-甲氧基-4-硝基苯(2.00g,10.6mmol)在EtOH(20mL)中的溶液用氩气吹扫2min，然后加入10％Pd/C(200mg,1.88mmol)。将反应混合物在室温在H2(1大气压)下搅拌3天。将反应混合物经垫过滤并将滤液浓缩，得到169A(1.60g,10.1mmol,95％产率)，其为暗棕色固体。LC-MSC7H7F2NO：分析计算值159.13，实测值[M+H]160.1。
169B.1-溴-2,4-二氟-5-甲氧基苯：向169A(1.60g,10.1mmol)在水(14mL)中的搅拌溶液中加入氢溴酸(3.4mL,30mmol)。将所得混合物冷却至0℃，伴随搅拌历时1h滴加NaNO2(0.763g,11.1mmol)在水(7mL)中的溶液，保持温度为0-5℃。然后将重氮盐的溶液加至预先加热至75℃的溴化亚铜(I)(1.587g,11.06mmol)在水(7mL)中的混悬液中。将混合物充分搅拌，然后加入48％氢溴酸(17mL,310mmol)。所得混合物在室温搅拌过夜，然后用水稀释。将产物用Et2O萃取并将合并的有机萃取物用盐水进行洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。将所得残余物通过硅胶色谱进行纯化，得到169B(0.180g,0.807mmol,8％产率)，其为白色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.11(dd,J＝8.6,6.4Hz,1H),6.94(dd,J＝10.8,8.1Hz,1H),3.87(s,3H)。
169C.(3,4-顺式)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(2,4-二氟-5-甲氧基苯基)-3-甲基哌啶：将27E(150mg,0.654mmol)、169B(160mg,0.719mmol)和SPHOS预催化剂(8.8mg,0.013mmol)在THF(1mL)中的溶液用氩气进行吹扫，然后加入1MLHMDS在THF中的溶液(0.79mL,0.79mmol)。反应混合物加热至70℃并保持2h。向反应混合物中慢慢加入饱和NaHCO3水溶液(10mL)。将混合物用EtOAc(2x10mL)进行萃取，将合并的有机萃取物用水进行洗涤(20mL)和盐水(20mL)，干燥(Na2SO4)，过滤，然后浓缩。将粗产物通过硅胶色谱进行纯化，得到169C(100mg,0.269mmol,41％产率)，其为油状物。LC-MSC19H31F2NO2Si：分析计算值371.54，实测值[M+H]372.3。
169D.(3,4-顺式)-1-(2,4-二氟-5-甲氧基苯基)-3-甲基哌啶-4-醇：向169C(75mg,0.20mmol)在THF(1mL)中的溶液中加入1MTBAF(0.30mL,0.30mmol)在THF中的溶液，然后将反应混合物在室温搅拌16h。将反应混合物用EtOAc稀释，用水和盐水进行洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。将粗产物通过硅胶色谱进行纯化，得到169D(35mg,0.14mmol,67％产率)，其为白色泡沫状物。LC-MSC13H17F2NO2：分析计算值257.28，实测值[M+H]258.2。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.82(t,J＝11.3Hz,1H),6.62(t,J＝8.5Hz,1H),3.91(d,J＝1.3Hz,1H),3.85(s,3H),3.06-2.99(m,2H),2.92(dd,J＝11.4,4.0Hz,1H),2.85-2.77(m,1H),2.11-1.83(m,4H),1.03(d,J＝6.8Hz,3H)。
169E.2-((2S,3S,4R)-1-(4-羟基苯基)-4-甲氧基-3-甲基吡咯烷-2-基)乙酸甲酯：遵循实施例1的程序由188F制备169D。LC-MSC15H21NO4：分析计算值279.33，实测值[M+H]280.3。
遵循实施例43的程序，接着进行SFC手性分离，由169D和169F制备实施例169,异构体1和异构体2，其为单一异构体。实施例169,异构体1(灰白色固体,8.0mg)。LC-MSC27H34F2N2O5：分析计算值504.57，实测值[M+H]505.4。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ6.96-6.86(m,3H),6.76(t,J＝8.5Hz,1H),6.60-6.51(m,2H),3.85(s,3H),3.79(td,J＝9.2,4.3Hz,1H),3.74-3.66(m,2H),3.50-3.45(m,1H),3.44-3.40(m,1H),3.38(s,3H),3.34(d,J＝2.9Hz,2H),2.80(td,J＝11.4,2.6Hz,1H),2.76-2.69(m,1H),2.64-2.53(m,2H),2.39(q,J＝7.3Hz,1H),2.20-2.11(m,1H),2.10-1.98(m,1H),1.79-1.67(m,1H),1.13(d,J＝6.6Hz,3H),1.02(d,J＝7.3Hz,3H)。分析型HPLC：RT＝10.7min，HI：98.0％。hGPR40EC50＝3500nM。实施例169,异构体2(灰白色固体,6.0mg)。LC-MSC27H34F2N2O5：分析计算值504.57，实测值[M+H]505.4。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ6.97-6.85(m,3H),6.76(t,J＝8.6Hz,1H),6.60-6.51(m,2H),3.85(s,3H),3.78(td,J＝9.2,4.2Hz,1H),3.75-3.70(m,1H),3.70-3.66(m,1H),3.50-3.39(m,2H),3.37(s,3H),3.35-3.32(m,2H),2.80(td,J＝11.4,2.6Hz,1H),2.76-2.68(m,1H),2.64-2.52(m,2H),2.39(q,J＝7.3Hz,1H),2.21-2.11(m,1H),2.11-1.97(m,1H),1.80-1.65(m,1H),1.12(d,J＝6.8Hz,3H),1.02(d,J＝7.3Hz,3H)。分析型HPLC：RT＝10.4min，HI：97.0％。hGPR40EC50＝450nM。
实施例170
2-((2S,3S,4R)-1-(5-(((3,4-反式)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)嘧啶-2-基)-4-甲氧基-3-甲基吡咯烷-2-基)乙酸
170A.甲磺酸(3,4-顺式)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基酯：向冷却至0℃的119A,异构体1(257mg,1.00mmol)在CH2Cl2(4mL)中的搅拌溶液中加入TEA(0.28mL,2.0mmol)，接着历时5min滴加MsCl(0.12mL,1.5mmol)。所得浑浊溶液在0℃搅拌，然后在室温搅拌1h。反应混合物用EtOAc稀释，用水(2x)、饱和NaHCO3水溶液和盐水(2x)进行洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩，得到170A(339mg,0.982mmol,98％产率)，其为白色泡沫状物，将其立即用于下一反应中。LC-MSC13H19ClN2O4S：分析计算值334.82，实测值[M+H]335.2。
170B.2-氯-5-(((3,4-反式)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)嘧啶：向170A(335mg,1.00mmol)在无水DMF(3mL)中的溶液中先后加入2-氯嘧啶-5-醇(100mg,0.766mmol)和K2CO3(159mg,1.15mmol)。反应混合物在室温搅拌10min，然后加热至100℃并保持过夜。反应混合物冷却至室温并用水和EtOAc稀释。将两层分开并将水层用EtOAc(2x)萃取。合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液、水(2x)和盐水进行洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。将粗产物通过硅胶色谱进行纯化，得到170B(75mg,0.19mmol,24％产率)，其为白色固体。LC-MS分析计算值C16H18Cl2N4O2：369.25，实测值[M+]369.2。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.31(s,2H),8.01(s,1H),6.27(s,1H),4.06(td,J＝8.6,4.2Hz,1H),3.92(s,3H),3.62-3.51(m,2H),3.00-2.85(m,1H),2.70(dd,J＝12.4,9.1Hz,1H),2.31-2.15(m,2H),1.89(dtd,J＝13.2,9.6,3.9Hz,1H),1.14(d,J＝6.6Hz,3H)。
170C.2-((2S,3S,4R)-1-(5-(((3,4-反式)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)嘧啶-2-基)-4-甲氧基-3-甲基吡咯烷-2-基)乙腈：向含170B(40mg,0.108mmol)的微波小瓶中加入166C(18.4mg,0.119mmol)在二噁烷(0.6mL)中的溶液。先后加入DtBPF(103mg,0.217mmol)和Pd(OAc)2(2.4mg,11μmol)、NaOtBu(26.0mg,0.271mmol)。氩气鼓泡通过反应混合物1min，然后将管密封，在微波辐照下加热至100℃并保持1h。将反应混合物用水稀释并用CH2Cl2进行萃取(3x)。将合并的有机层用盐水进行洗涤，干燥(MgSO4)，然后浓缩。将粗产物通过硅胶色谱进行纯化，得到170C(25mg,0.045mmol,42％产率)，其为棕色油状物。LC-MSC24H31ClN6O3：分析计算值486.99，实测值[M+H]487.2。
遵循实施例1的程序由170C制备实施例170(白色固体，9.9mg)，其为单一异构体。LC-MSC24H32ClN5O5：分析计算值505.99，实测值[M+H]506.1。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(s,2H),7.98(s,1H),6.26(s,1H),4.03-3.96(m,1H),3.89(s,3H),3.87-3.80(m,1H),3.78-3.68(m,2H),3.66-3.61(m,1H),3.58-3.48(m,2H),3.37(s,3H),3.02(dd,J＝16.3,4.0Hz,1H),2.89-2.76(m,2H),2.61(dd,J＝12.3,9.5Hz,1H),2.49(q,J＝7.3Hz,1H),2.20-2.10(m,2H),1.89-1.75(m,1H),1.15(d,J＝6.6Hz,3H),1.07(d,J＝7.3Hz,3H)。分析型HPLC：RT＝4.2min，HI：94.0％。hGPR40EC50＝1700nM。
实施例171
2-((2S,3S,4R)-1-(5-(((3,4-反式)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)-3-氟吡啶-2-基)-4-甲氧基-3-甲基吡咯烷-2-基)乙酸
171A.2-((2S,3S,4R)-1-(5-(((3,4-反式)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-基)氧基)-3-氟吡啶-2-基)-4-甲氧基-3-甲基吡咯烷-2-基)乙腈：遵循实施例166的程序由6-氯-5-氟吡啶-3-醇制备171A。LC-MSC25H31ClFN5O3：分析计算值504.00，实测值[M+]504.2。
遵循实施例1的程序由171A制备实施例171(白色固体，21.3mg)，其为单一异构体。LC-MSC25H32ClFN4O5：分析计算值523.00，实测值[M+]523.1。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(s,1H),7.65(d,J＝2.2Hz,1H),7.09(d,J＝13.4Hz,1H),6.26(s,1H),4.03-3.96(m,1H),3.89(s,3H),3.87-3.78(m,3H),3.60(q,J＝4.3Hz,1H),3.56-3.47(m,2H),3.38(s,3H),2.92-2.74(m,3H),2.62(dd,J＝12.2,9.4Hz,1H),2.35(dt,J＝7.2,3.7Hz,1H),2.20-2.11(m,2H),1.89-1.75(m,1H),1.12(d,J＝4.6Hz,3H),1.10(d,J＝5.1Hz,3H)。分析型HPLC：RT＝5.5min，HI：97.0％。hGPR40EC50＝410nM。
实施例172,异构体1和异构体2
2-((2R,4R)-1-(4-(((3,4-反式)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-(甲氧基甲基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)乙酸,TFA
172A.(3,4-顺式)-4-羟基-3-(甲氧基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：在0℃向93C(230mg,0.994mmol)在THF(3.3mL)中的溶液中加入60％NaH(55.7mg,1.39mmol)。10min后，加入MeI(75μL,1.2mmol)。搅拌2h后，将反应混合物用水淬灭并用EtOAc稀释。将有机层用水和盐水进行洗涤，以Na2SO4干燥，然后浓缩。将粗产物通过硅胶色谱进行纯化，得到17C(140mg,0.570mmol,57％产率)，其为无色油状物。LC-MSC12H23NO4：分析计算值245.32，实测值[M+H]246.0。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.04(br.s,1H),3.62(d,J＝4.2Hz,1H),3.59-3.50(m,2H),3.51-3.40(m,2H),3.32-3.26(m,4H),2.35(br.s,1H),1.80(ddt,J＝9.8,7.6,5.1Hz,1H),1.70-1.47(m,2H),1.38(s,9H)。
172B.(3,4-顺式)-3-(甲氧基甲基)哌啶-4-醇,TFA：向172A(140mg,0.570mmol)在CH2Cl2(2.9mL)中的溶液中加入TFA(440μL,5.7mmol)。搅拌3h后，将反应混合物浓缩，得到172B(235mg,0.630mmol,100％产率)，其为米色油状物。LC-MSC7H15NO2：分析计算值145.1，实测值：[M+H]146.0。
172C.(3,4-顺式)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-(甲氧基甲基)哌啶-4-醇：向172B(235mg,0.630mmol)和K2CO3(348mg,2.52mmol)在DMSO(2.0mL)中的溶液中加入1J(140mg,0.630mmol)。将反应混合物在110℃搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc稀释，将有机层用水和盐水进行洗涤，以Na2SO4干燥，然后浓缩。将粗产物通过硅胶色谱进行纯化，得到172C(120mg,0.418mmol,67％产率)，其为无色油状物。LC-MSC13H19ClN2O3：分析计算值286.1，实测值：[M+H]287.1。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.02-7.90(m,1H),6.30(s,1H),4.19(dd,J＝4.1,2.8Hz,1H),3.88(s,3H),3.66(d,J＝4.8Hz,1H),3.39(d,J＝4.6Hz,1H),3.37(s,3H),3.21-3.17(m,3H),3.12(d,J＝2.2Hz,1H),2.22-2.00(m,2H),1.94-1.87(m,2H)。
172D.2-((2R,4R)-1-(4-(((3,4-反式)-1-(5-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-(甲氧基甲基)哌啶-4-基)氧基)苯基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-2-基)乙酸甲酯：向172C(90.0mg,0.314mmol)、93A(86.0mg,0.282mmol)和Bu3P(124μL,0.502mmol)在甲苯(3.9mL)中的溶液中加入ADDP(127mg,0.502mmol)。经反应混合物进行超声处理2h。将反应混合物倾入己烷(10mL)中，过滤，然后浓缩。将粗产物通过硅胶色谱进行纯化，得到172D(100mg,0.175mmol,56％产率)，其为无色油状物。LC-MSC27H33ClF3N3O5：分析计算值571.2，实测值[M+H]572.2。
实施例172,异构体1和异构体2：向172D(100mg,0.175mmol)在THF(3.2mL)和水(320μL)中的溶液中加入1NLiOH水溶液(874μL,0.874mmol)。将反应混合物在室温搅拌5h。将反应混合物浓缩除去THF，然后用1NHCl水溶液酸化至pH1。将产物用CH2Cl2进行萃取(3x)，将合并的有机层干燥并浓缩。粗产物通过反相制备型HPLC进行纯化。两种异构体通过手性SFC进行分离。得到实施例172,异构体1(5.1mg,0.0073mmol,4％产率)，其为无色泡沫状物。LC-MSC26H31ClF3N3O5：分析计算值557.2，实测值[M+H]558.2。1HNMR(500MHz，乙腈-d3)δ7.98(s,1H),7.00-6.87(m,2H),6.81-6.71(m,2H),6.40(s,1H),4.27(d,J＝4.1Hz,1H),4.21-4.12(m,1H),3.92(s,3H),3.82-3.75(m,1H),3.71-3.62(m,1H),3.60-3.44(m,4H),3.32-3.26(m,3H),3.24-3.17(m,1H),3.15-3.02(m,2H),2.77(dd,J＝16.0,3.3Hz,1H),2.69-2.57(m,1H),2.29(dd,J＝16.1,9.5Hz,1H),2.23-2.12(m,2H),2.03-1.97(m,1H),1.82-1.69(m,1H)。分析型HPLC：RT＝10.9min，HI：97.0％。hGPR40EC50＝1800nM。得到实施例172,异构体2(6.2mg,0.0090mmol,5％产率)，其为无色泡沫状物。LC-MSC26H31ClF3N3O5：分析计算值557.2，实测值[M+H]558.2。1HNMR(500MHz，乙腈-d3)δ7.98(s,1H),7.01-6.89(m,2H),6.81-6.71(m,2H),6.39(s,1H),4.26(d,J＝4.1Hz,1H),4.20-4.06(m,1H),3.91(s,3H),3.80-3.72(m,1H),3.69-3.61(m,1H),3.59-3.48(m,4H),3.27(s,3H),3.25-3.15(m,1H),3.13-2.98(m,2H),2.77(dd,J＝16.0,3.0Hz,1H),2.66-2.55(m,1H),2.29(dd,J＝16.1,9.5Hz,1H),2.18(d,J＝8.8Hz,2H),2.03-1.96(m,1H),1.81-1.70(m,1H).分析型HPLC：RT＝10.9min，HI：98.0％。hGPR40EC50＝460nM。

Claims (15)

1.式(I)化合物：
或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中：
X独立地选自：键、O、S、NH、N(C1-4烷基)、CH2、CH2CH2、CH(C1-4烷基)、OCH2、CH2O、OCH2CH2和CH2CH2O；
环A独立地为
环B独立地为4至7元饱和杂环，所述杂环含碳原子、环B中所示的氮原子和0-1个另外的选自N、O和S的杂原子；且环B取代有0-4个R2；
R1独立地为CO2R9、SO2R9、苯基、苄基、萘基或5至10元杂芳基，所述杂芳基含碳原子和1-4个选自N、NR11、O和S的杂原子；其中所述苯基、苄基、萘基和杂芳基各自取代有0-3个R6；
R2在每次出现时独立地选自：＝O、OH、卤素、取代有0-1个R12的C1-6烷基、取代有0-1个R12的C1-6烷氧基、取代有0-1个R12的C1-4卤代烷基、取代有0-1个R12的C1-4卤代烷氧基、取代有0-1个R12的-(CH2)m-C3-6碳环和-(CH2)m-(含碳原子和1-4个选自N、NR11、O和S的杂原子的5至10元杂芳基)；其中所述杂芳基取代有0-1个R12；
当两个R2基团与两个不同的碳原子连接时，它们可组合形成在环B上的1至3元碳原子桥；
当两个R2基团与同一个碳原子连接时，它们可与它们所连接的碳原子一起组合形成3至6元含碳原子的螺环；
R3独立地选自：H、卤素、CN、OH、CO2H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、-N(C1-4烷基)SO2Ph、OR9、SR9、C(O)OR9、CO2R9、S(O)R9、SO2R9、CONHR9、CON(C1-4烷基)2、-(O)n-(CH2)m-(取代有0-2个R10的苯基)、-(O)n-(CH2)m-(含碳原子和1-4个选自N、NR11、O和S的杂原子的5至10元杂芳基；其中所述杂芳基取代有0-2个R10)；
R4和R4a独立地选自：H、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和-(CH2)m-C3-6碳环；
R5在每次出现时独立地选自：卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
R6在每次出现时独立地选自：卤素、OH、C1-4烷基硫基、CN、SO2(C1-2烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、取代有0-1个R7的C1-8烷基、取代有0-1个R7的C1-6烷氧基、-(O)n-(CH2)m-(取代有0-2个R7的C3-10碳环)和-(CH2)m-(含碳原子和1-4个选自N、NR11、O和S的杂原子的5至10元杂芳基)；其中所述杂芳基取代有0-2个R7；
R7在每次出现时独立地选自：卤素、OH、C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、SCF3、CN、NO2、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、SO2(C1-2烷基)和苯基；
R8独立地选自：H和C1-4烷基；
R9在每次出现时独立地选自：C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-(CH2)m-(取代有0-2个R10的C3-6环烷基)和-(CH2)m-(取代有0-2个R10的苯基)；
R10和R12在每次出现时独立地选自：OH、卤素、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、SCF3、NO2、CO2(C1-4烷基)、SO2(C1-4烷基)和四唑基；
R11在每次出现时独立地选自：H、C1-4烷基和苄基；
m在每次出现时独立地为0、1或2；且
n在每次出现时独立地为0或1。
2.权利要求1的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中所述化合物具有式(II)：
其中：
X独立地选自：键、O、S、NH、N(C1-4烷基)、CH2、CH2CH2、CH(C1-4烷基)、OCH2、CH2O、OCH2CH2和CH2CH2O；
环A独立地为
环B独立地为4至7元饱和杂环，所述杂环含碳原子和环B中所示的氮原子；且环B取代有0-4个R2；
R1独立地为CO2(C1-4烷基)、CO2Bn、苯基、苄基、萘基或5至10元杂芳基，所述杂芳基含碳原子和1-4个选自N、NR11、O和S的杂原子；其中所述苯基、苄基、萘基和杂芳基各自取代有0-3个R6；
R2在每次出现时独立地选自：＝O、OH、卤素、取代有0-1个R12的C1-6烷基、取代有0-1个R12的C1-6烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基和苄基；
当两个R2基团与两个不同的碳原子连接时，它们可组合形成在环B上的1至3元碳原子桥；
当两个R2基团与同一个碳原子连接时，它们可与它们所连接的碳原子一起组合形成3至6元含碳原子的螺环；
R3独立地选自：H、卤素、CN、SO2(C1-4烷基)、CONH(C1-4烷基)、CON(C1-4烷基)2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-4烷基硫基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、-N(C1-4烷基)SO2Ph、-(O)n-(CH2)m-(取代有0-2个R10的苯基)和-(O)n-(CH2)m-(含碳原子和1-4个选自N、NR11、O和S的杂原子的5至10元杂芳基；其中所述杂芳基取代有0-2个R10)；
R4a独立地选自：H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基和-(CH2)m-C3-6碳环；
R5在每次出现时独立地选自：卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
R6在每次出现时独立地选自：卤素、OH、C1-4烷基硫基、CN、SO2(C1-2烷基)、N(C1-4烷基)2、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、取代有0-1个R7的C1-8烷基、取代有0-1个R7的C1-4烷氧基、-(O)n-(CH2)m-(取代有0-2个R7的C3-6碳环)、-(CH2)m-(取代有0-2个R7的萘基)和-(CH2)m-(含碳原子和1-4个选自N、NR11、O和S的杂原子的5至10元杂芳基；其中所述杂芳基取代有0-2个R7)；
R7在每次出现时独立地选自：卤素、OH、C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、SCF3、CN、NO2、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、SO2(C1-2烷基)和苯基；
R10和R12在每次出现时独立地选自：OH、卤素、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、SCF3、NO2、CO2(C1-4烷基)、SO2(C1-4烷基)和四唑基；
R11在每次出现时独立地选自：H、C1-4烷基和苄基；
m在每次出现时独立地为0、1或2；且
n在每次出现时独立地为0或1。
3.权利要求1或2的化合物，其中：
X独立地选自：键、O、NH、N(CH3)、CH2、CH2CH2、CH(CH3)、OCH2、CH2O、OCH2CH2和CH2CH2O；
环A独立地为
环B独立地选自：
R1独立地为CO2(C1-4烷基)、CO2Bn、取代有0-3个R6的苯基或取代有0-2个R6的杂芳基；其中所述杂芳基选自：呋喃基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、
R2在每次出现时独立地选自：OH、卤素、取代有0-1个R12的C1-4烷基、取代有0-1个R12的C1-4烷氧基和苄基；
R3独立地选自：H、卤素、CN、SO2(C1-4烷基)、CONH(C1-4烷基)、CON(C1-4烷基)2、-N(C1-4烷基)SO2Ph、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、苯基、苄基、苯氧基、苄氧基、噁唑基、1-C1-4烷基-吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、-O-吡啶基、嘧啶基、-O-嘧啶基和其中所述环部分各自取代有0-2个R10；
R4a独立地选自：H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基和C3-6环烷基；
R6在每次出现时独立地选自：卤素、OH、取代有0-1个OH的C1-8烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、CN、SO2(C1-2烷基)、N(C1-4烷基)2、取代有0-2个C1-4烷基的C3-6环烷基、取代有0-2个C1-4烷基的C5-6环烯基、-O-C3-6环烷基、苄基和噁唑基；且
R10和R12在每次出现时独立地选自：卤素、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、SO2(C1-4烷基)、CO2(C1-2烷基)和四唑基。
4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中：
R1独立地为取代有0-3个R6的苯基或取代有0-2个R6的杂芳基；其中所述杂芳基选自：噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、
5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中：
X独立地选自：O、N(CH3)、CH2、CH2O和CH2CH2O；
环B独立地选自：
R1在每次出现时独立地为取代有0-3个R6的苯基、取代有0-2个R6的吡啶基、取代有0-2个R6的吡嗪基、取代有0-2个R6的嘧啶基、取代有0-2个R6的噻唑基、
R2在每次出现时独立地选自：OH、卤素、取代有0-1个CN的C1-6烷基、C1-6烷氧基、苄基和四唑基甲基；
R3在每次出现时独立地选自：H、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、苯基、苄基、苯氧基、苄氧基、1-C1-4烷基-吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、-O-吡啶基、嘧啶基和-O-嘧啶基；其中每个所述环部分取代有0-2个R10；
R6在每次出现时独立地选自：卤素、CN、C1-8烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、取代有0-2个C1-4烷基的C3-6环烷基、取代有0-2个C1-4烷基的C5-6环烯基、-O-C3-6环烷基、苄基和噁唑基；且
R10在每次出现时独立地选自：卤素、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基和CO2(C1-2烷基)。
6.权利要求1-5中任一项的化合物，其中：
环B独立地选自：
R1在每次出现时独立地为取代有0-3个R6的苯基或取代0-2个R6的吡啶基；
R2在每次出现时独立地选自：卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
R3在每次出现时独立地选自：H、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、苯基、苄基、苯氧基、苄氧基、1-C1-4烷基-吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、-O-吡啶基和-O-嘧啶基；其中所述苯基、苄基、苯氧基、-O-吡啶基和-O-嘧啶基各自取代有0-2个R10；
R6在每次出现时独立地选自：卤素、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、取代有0-2个C1-4烷基的C3-6环烷基、取代有0-2个C1-4烷基的C5-6环烯基和苄基；且
R10在每次出现时独立地选自：卤素、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基。
7.权利要求1的化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物，其中所述化合物具有式(III)、(IIIa)、(IIIb)或(IIIc)：
其中：
R1在每次出现时独立地为取代有0-3个R6的苯基或取代0-2个R6的吡啶基；
R2在每次出现时独立地选自：卤素、C1-4烷基和C1-6烷氧基；
R3在每次出现时独立地选自：H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、苯基、苄基、苯氧基、吡啶基和-O-吡啶基；其中所述苯基、苄基、苯氧基、吡啶基和-O-吡啶基各自取代有0-1个R10；
R4a在每次出现时独立地选自：H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基和环丙基；
R5在每次出现时独立地为卤素和C1-6烷氧基；
R6在每次出现时独立地选自：卤素、C1-6烷基、C1-4烷氧基、取代有0-2个C1-4烷基的C3-6环烷基和取代有0-2个C1-4烷基的C5-6环烯基；且
R10独立地选自：卤素、CF3、OCF3、CN、C1-4烷基和C1-4烷氧基。
8.权利要求7的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中所述化合物具有式(IV)或(IVa)：
9.权利要求7或8的化合物，其中：
R1独立地为取代有0-3个R6的苯基或取代有0-2个R6的吡啶基；
R2独立地为卤素或C1-4烷基；
R3独立地选自：卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、苯基、苄基和苯氧基；
R4a独立地选自：H、卤素和C1-4烷基；且
R6在每次出现时独立地选自：卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基。
10.权利要求1的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐，其中所述化合物选自示例性实施例。
11.一种药物组合物，其包含药用载体和权利要求1-10中任一项的化合物或其立体异构体、互变异构体或药用盐。
12.权利要求11的药物组合物，其还包含一种或多种可用于治疗上述障碍的其它合适的治疗剂，所述治疗剂包括抗糖尿病剂、抗高血糖剂、抗高胰岛素血症剂、抗视网膜病变剂、抗神经病变剂、抗肾病变剂、抗动脉粥样硬化剂、抗缺血剂、抗高血压剂、抗肥胖剂、抗血脂异常剂、抗高血脂剂、抗高甘油三酯血症剂、抗高胆固醇血症剂、抗再狭窄剂、抗胰腺炎剂、降脂剂、厌食剂、记忆增强剂、抗痴呆剂、认知促进剂、食欲抑制剂、心力衰竭治疗剂、外周动脉疾病治疗剂和抗炎剂。
13.权利要求11的药物组合物，其还包含二肽基肽酶-IV抑制剂和/或钠-葡萄糖转运体-2抑制剂。
14.权利要求1-10中任一项的化合物，其用于预防、调节或治疗糖尿病、高血糖症、葡萄糖耐量受损、妊娠糖尿病、胰岛素抗性、高胰岛素血症、视网膜病变、神经病变、肾病变、糖尿病性肾病、急性肾损伤、心肾性综合征、急性冠状动脉综合征、伤口愈合延迟、动脉粥样硬化及其后遗症、心功能异常、充血性心力衰竭、心肌缺血、中风、代谢综合征、高血压、肥胖症、脂肪肝疾病、血脂障碍、血脂异常、高血脂、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低的高密度脂蛋白(HDL)、高的低密度脂蛋白(LDL)、非心脏缺血、胰腺炎、脂质失调症、神经变性疾病、认知损伤、痴呆和肝病例如NASH(非酒精性脂肪性肝炎)、NAFLD(非酒精性脂肪肝疾病)及肝硬化。
15.权利要求10的用于使用的化合物，其中权利要求1-10中任一项的化合物与其它治疗剂同时、分开或依序使用。
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