CN106459003B - 吡唑酰胺衍生物 - Google Patents

吡唑酰胺衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN106459003B
CN106459003B CN201580010967.0A CN201580010967A CN106459003B CN 106459003 B CN106459003 B CN 106459003B CN 201580010967 A CN201580010967 A CN 201580010967A CN 106459003 B CN106459003 B CN 106459003B
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
group replaces
group
compound
base
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201580010967.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN106459003A (zh
Inventor
H.P.贝克
S.K.博克
H.布雷格曼
V.J.塞
N.查克卡
T.D.库欣
O.埃普斯泰恩
B.M.福克斯
S.格恩斯-梅耶
X.昊
日比谷健太
平田润
Z.华
J.胡曼
角田真二
P.洛佩兹
中岛良太
冈田和久
S.H.奥森
大野裕之
L.D.彭宁格顿
佐佐木浩介
岛田启子
Y.欣
R.D.怀特
R.P.沃兹
S.伊
X.M.郑
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Teijin Ltd
Original Assignee
Teijin Pharma Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Teijin Pharma Ltd filed Critical Teijin Pharma Ltd
Publication of CN106459003A publication Critical patent/CN106459003A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN106459003B publication Critical patent/CN106459003B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本发明涉及具有抑制RORγ活性功能的新化合物。本发明还涉及包含所述化合物的药用组合物、所述化合物在治疗或预防自身免疫疾病、炎性疾病、代谢疾病或癌症疾病的用途。

Description

吡唑酰胺衍生物
技术领域
本发明涉及调整RORγ活性的新化合物、药用组合物和在治疗或预防自身免疫疾病、炎性疾病、代谢疾病或癌症疾病中的用途。
背景技术
类维生素A-相关的孤独受体γ(RORγ)为核受体，其结合至DNA和调节转录(NPL1)。RORγ的两个同种型区别仅在于N-末端从RORC基因中产生；RORγ1和RORγt(还称为RORγ2)(NPL 2)。RORγ用作描述RORγ1和RORγt两个同种型的术语。
RORγ1在不同组织中表达，包括肌肉、肾、肝和肺，和已知用以调节脂肪生成(NPL3)。小鼠RORC基因的损失加快前成脂肪细胞分化为小的脂肪细胞，并保护以防胰岛素抵抗引起的高脂饮食。因此，通过抑制RORγ1的功能，可改善胰岛素抵抗。
RORγt只在免疫系统的细胞(NPL 4和5)中表达，且为与自身免疫疾病理学有关的Th17细胞-相关转录网络的主要调节子。Th17细胞为CD4+辅助T细胞的亚型，其涉及作为自体免疫中的炎性过程的关键驱动因素和特征在于产生促炎性细胞因子IL-17A。Th17细胞还表达CCR6，其介导迁移至炎症位点，通过IL-23保持和扩张，经过IL-23受体(IL 23R)，并表达其它促炎性细胞因子和趋化因子，包括IL-17F、IL-21、IL-22、CCL20和GM-CSF，其共同促进其它炎性细胞类型的募集，尤其是嗜中性粒细胞，以介导靶组织处的病理学。RORγt为Th17细胞分化所需的，并直接和间接调节许多这些促炎性介质的表达(NPL 6)。缺乏RORγ的小鼠显著减少体内的Th17细胞的数量，没有能力在体外产生IL-17A及其它Th17-相关的细胞因子，和对不同疾病模型例如EAE、皮炎、肠炎和肾炎(NPL 6和12-14)的诱导显示抵抗。因此，通过抑制RORγ的功能，其中涉及Th17细胞相关的细胞因子的不同自身免疫疾病和炎性疾病的发展可受到抑制。此外，RORγt的表达和Th17细胞相关的转录网络的随后表达已经在其它免疫细胞类型中观察到，所述其它免疫细胞类型在疾病病原中也可能是重要的，即CD8+T细胞，所谓的Tc17s、γδT细胞、天然杀伤T细胞、先天淋巴样细胞、天然杀伤细胞和肥大细胞(NPL 7和8)。
Th17细胞相关的细胞因子和趋化因子已在不同人自身免疫和炎性疾病的病原中涉及，包括多发性硬化症、类风湿性关节炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、强直性脊柱炎、囊性纤维化、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、肺气肿、肺纤维化、系统性红斑狼疮、脉管炎、韦格纳肉芽瘤、风湿性多肌痛、巨细胞动脉炎、动脉硬化、自身免疫性肌炎、葡萄膜炎、干眼症、炎性肠病、酒精性肝炎、非酒精性的脂肪性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、病毒性肝炎和I型糖尿病(NPL 9-11)。
RORγt已知对Th9细胞(辅助T细胞的亚型)的抗肿瘤发生活性具有抑制作用(NPL15)。在缺乏RORγ的小鼠内，从Th9细胞产生IL-9得以提高，且在用黑素瘤细胞注射的小鼠内延迟肿瘤形成。因此，认为通过抑制RORγ的功能，Th9细胞的功能被激活，且黑素瘤及其它恶性肿瘤的形成可受到抑制。
从上述证据可知，可预期RORγ调节器在以下疾病的治疗中显示治疗或预防益处：代谢疾病例如糖尿病；自身免疫疾病或炎性疾病和；黑素瘤及其它癌症疾病。
引用列表
非专利文献
NPL 1:Gigure,Endocrine.Reviews.20:689-725,1999
NPL 2:Jetten,Nucl.Recept.Signal.7:e003,2009
NPL 3:MeissbuRger等人,EMBO Mol.Med.3:637-651,2011
NPL 4:Hirose等人,Biochem.Biophys.Res.Commun.30:1976-1983,1994
NPL 5:Eberl和Littman.,Science.9:248-251,2004
NPL 6:Ivanov等人,Cell 126:1121-1133,2006
NPL 7:Sutton等人,Eur.J.Immunol.42:2221-2231,2012
NPL 8:Hueber等人,J.Immunol.,184:3336-3340,2010
NPL 9:Miossec等人,NatuRe Reviews Drug Discovery 11:763-776,2012
NPL 10:Hammerich等人,Clin.Dev.Immunol.2011:论文ID345803,2011
NPL 11:Ferraro等人,Diabetes 60:2903-2913,2011
NPL 12:Pantelyushin等人,J Clin Invest.122:2252-2256,2012
NPL 13:Buonocore等人,Nature 464:1371-1375,2010
NPL 14:Steinmetz等人,J.Am.Soc.Nephrol.22:472-483,2011
NPL 15:Purwar等人,Nat.Med.18:1248-1254,2012
发明概述
技术问题
本发明的目标是提供具有抑制RORγ活性功能的化合物。
问题解决方案
为了实现上述目标，本发明人进行了努力研究和因此发现式(I)表示的新化合物或其药用可接受的盐，所述化合物或其药用可接受的盐具有抑制RORγ活性功能。即，本发明如下。
(1)通过式(I)表示的化合物或其药用可接受的盐：
其中：
R1选自F、Cl、Br、被0、1、2或3个Ra基团取代的C1-C6的烷基，和被0、1、2或3个Ra基团取代的C3-C8环烷基；
Y选自C4-C6环烷基、C6-C9二环烷基和C6-C9螺环烷基，其全部被R2基团、0或1个R6基团和0、1、2或3个R7基团取代；
R2选自-OH、-CO2H、-SO3H、-CONH2、-SO2NH2、被0、1、2或3个Rc基团取代的(C1-C6烷氧基)羰基、被0、1、2或3个Rc基团取代的(C1-C6烷基)氨基羰基、被0、1、2或3个Rc基团取代的C1-C6烷基磺酰基、被0、1、2或3个Rc基团取代的C1-C6烷基氨基磺酰基、被0、1、2或3个Rc基团取代的(羟基羰基)(C1-C3烷基)、被0、1、2或3个Rc基团取代的(C1-C6烷氧基)羰基(C1-C3烷基)、被0、1、2或3个Rc基团取代的(C1-C6烷基)磺酰基(C1-C3烷基)和被0、1、2或3个Rc基团取代的(C2-C6烯基)(C1-C3烷基)；
R6和R7独立的选自H、F、-OH、-NH2、-CN、被0、1、2或3个Rb基团取代的C1-C6烷基和被0、1、2或3个Rb基团取代的C1-C6烷氧基；
R3选自H、F、Cl、-CH3和-CF3；
R4选自被0、1、2、3、4或5个Re基团取代的C1-C6烷基、被0、1、2、3、4或5个Re基团取代的(C2-C6烯基)(C1-C3烷基)、被0、1、2、3、4或5个Re基团取代的(C2-C6炔基)(C1-C3烷基)、被0、1、2、3、4或5个Re基团取代的(C1-C6烷氧基)(C2-C4烷基)、被0、1、2、3、4或5个Rf基团取代的(C6-C10芳基)(C1-C3烷基)、被0、1、2、3、4或5个Rf基团取代的(5-至10-元杂芳基)(C1-C3烷基)、被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的C3-C8环烷基、被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的C3-C8环烯基、被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的(C3-C8环烷基)(C1-C3烷基)、被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的(C3-C8环烯基)(C1-C3烷基)、被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的3-至8-元杂环烷基、和被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的(3-至8-元杂环烷基)(C1-C3烷基)、被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的C6-C9螺环烷基、被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的(C6-C9螺环烷基)(C1-C3烷基)、被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的C6-C9螺环杂烷基、被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的C5-C9二环烷基、被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的(C5-C9二环烷基)(C1-C3烷基)、被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的C6-C9杂二环烷基和被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的(C6-C9杂二环烷基)(C1-C3烷基)；
R5选自被0、1、2、3、4或5个Ri基团取代的C6-C10芳基、被0、1、2、3或4个Ri基团取代的5-至10-元杂芳基、被0、1、2、3、4或5个Rj基团取代的C3-C8环烷基、被0、1、2、3、4或5个Rj基团取代的C3-C8环烯基和被0、1、2、3、4或5个Rj基团取代的3-至8-元杂环烷基；
R8和R9独立选自H、F、-OH、-NH2、被0、1、2或3个Rh基团取代的C1-C3烷基和被0、1、2或3个Rh基团取代的C1-C6烷氧基；或R8和R9共同形成氧代基团或硫代基团；
R12为H；或R4和R12共同为-CRmRm-CR13R14-CRmRm-或-CR13R14-CRmRm-CRmRm-以形成吡咯烷环；
R13选自H、被0、1、2、3、4或5个Re基团取代的C1-C6烷基、被0、1、2、3、4或5个Rf基团取代的C6-C10芳基、被0、1、2、3、4或5个Rf基团取代的C6-C10芳氧基、被0、1、2、3、4或5个Re基团取代的(C2-C6烯基)(C1-C3烷基)、被0、1、2、3、4或5个Re基团取代的(C2-C6炔基)(C1-C3烷基)、被0、1、2、3、4或5个Re基团取代的(C1-C6烷氧基)(C2-C4烷基)、被0、1、2、3、4或5个Rf基团取代的(C6-C10芳基)(C1-C3烷基)、被0、1、2、3、4或5个Rf基团取代的(5-至10-元杂芳基)(C1-C3烷基)、被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的C3-C8环烷基、被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的C3-C8环烯基、被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的(C3-C8环烷基)(C1-C3烷基)、被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的(C3-C8环烯基)(C1-C3烷基)、被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的3-至8-元杂环烷基、和被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的(3-至8-元杂环烷基)(C1-C3烷基)、被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的C6-C9螺环烷基、被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的(C6-C9螺环烷基)(C1-C3烷基)、被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的C6-C9螺环杂烷基、被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的C6-C9二环烷基、被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的(C5-C9二环烷基)(C1-C3烷基)、被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的C6-C9杂二环烷基、和被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的(C6-C9杂二环烷基)(C1-C3烷基)；
R14独立选自H和被0、1、2、3、4或5个Re基团取代的C1-C6烷基；或R13和R14共同形成被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的C3-C8环烷烃环，被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的C3-C8环烯烃环，或被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的3-至8-元杂环烷烃环；
Rm独立选自H、F、Cl、-CH3和-CF3；
Rg和Rj独立选自F、Cl、C1-C6烷基、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-CO2H、C1-C6烷氧基、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、-CF3、被0、1、2或3个Rl基团取代的C1-C6亚烷基、被0、1、2或3个Rl基团取代的C2-C6亚烯基、和氧代基团；
Rf和Ri独立选自F、Cl、Br、-OH、-CN、-NO2、-CO2H、被0、1、2或3个Rk基团取代的C1-C6烷基、被0、1、2或3个Rk基团取代的C2-C6烯基、被0、1、2或3个Rk基团取代的C2-C6炔基、被0、1、2或3个Rk基团取代的C3-C8环烷基、被0、1、2或3个Rk基团取代的C1-C6烷氧基、被0、1、2或3个Rk基团取代的C3-C8环烷氧基、-SH、被0、1、2或3个Rk基团取代的C1-C6烷基硫基、被0、1、2或3个Rk基团取代的C3-C8环烷基硫基、被0、1、2或3个Rk基团取代的(C1-C6烷基)羰基、被0、1、2或3个Rk基团取代的(C1-C6烷氧基)羰基、被0、1、2或3个Rk基团取代的(C1-C6烷基)氨基羰基、被0、1、2或3个Rk基团取代的3-至8-元杂环烷基、被0、1、2或3个Rk基团取代的C1-C6烷基磺酰基、-NH2、被0、1、2或3个Rk基团取代的单(C1-C6烷基)氨基和被0、1、2或3个Rk基团取代的二(C1-C6烷基)氨基；和
Ra、Rb、Rc、Re、Rh、Rk和Rl独立选自F、C1-C4烷基、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-CO2H、C1-C6烷氧基、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、-CF3和氧代基团。
(2)第1项的化合物或其药用可接受的盐，其中Y选自式(II-a)、式(II-b)、式(II-c)和式(II-d)：
其中：
K为0、1或2；
和n为1、2或3。
(3)第2项的化合物或其药用可接受的盐，其中Y为式(II-a)表示的基团：
(4)第2项的化合物或其药用可接受的盐，其中Y为式(II-d)表示的基团：
和n为2。
(5)第1-4项中任一项的化合物或其药用可接受的盐，其中R3为H。
(6)第1-5项中任一项的化合物或其药用可接受的盐，其中R2为-CO2H或被0、1或2个Rc基团取代的羟基羰基甲基。
(7)第1-6项中任一项的化合物或其药用可接受的盐，其中R12为H。
(8)第1-7项中任一项的化合物或其药用可接受的盐，其中R8和R9共同形成氧代基团或R8和R9两者都是H。
(9)第1-8项中任一项的化合物或其药用可接受的盐，其中R1为-CF3、-CF2H或Cl。
(10)第1-9项中任一项的化合物或其药用可接受的盐，其中R5为被0、1、2、3、4或5个Ri基团取代的C6-C10芳基或被0、1、2、3、或4个Ri基团取代的5-至10-元杂芳基。
(11)第1-10项中任一项的化合物或其药用可接受的盐，其中R4为被0、1、2或3个Re基团取代的C1-C6烷基、被0、1、2、3、4或5个Rf基团取代的(C6-C10芳基)(C1-C3烷基)、被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的C3-C8环烷基、被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的(C3-C8环烷基)(C1-C3烷基)、被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的C6-C9螺环烷基、被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的(C6-C9螺环烷基)(C1-C3烷基)、被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的C5-C9二环烷基、被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的(C5-C9二环烷基)(C1-C3烷基)或被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的(C6-C9杂二环烷基)(C1-C3烷基)。
(12)使用第1-11项中任一项的化合物或其药用可接受的盐治疗或预防疾病的方法，其中所述疾病为多发性硬化症、慢性类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、炎性肠病或哮喘。
(13)包含第1-11项中任一项的化合物或其药用可接受的盐的药用组合物。
发明的有利效果
本发明提供具有优良的抑制RORγ活性的新化合物和制备该化合物的方法。此外，本发明的化合物或其药用可接受的盐可用作治疗剂或预防剂，用于自身免疫疾病、炎性疾病(例如多发性硬化症、慢性类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、炎性肠病和哮喘)、代谢疾病(尤其是糖尿病)、癌症疾病(尤其是恶性黑色素瘤)等等。
实施方案描述
在下文中，将解释在本说明书中独立地或组合的使用的术语。除非特别描述，否则每个取代基的解释应在各个位置通用。此外，当任何可变取代基(例如，Rj等)存在于相应的任意组成要素中时(例如，Rf、Ri等)，它的定义在相应组成要素中是独立的。此外，取代基和可变取代基的组合仅当这种组合提供化学稳定的化合物时允许。当取代基自身被两个或更多个基团取代时，这些多个基团可存在于相同的碳上或不同的碳上，只要形成稳定结构。
通过本发明的式(I)表示的化合物的各个基团如下所述限定。在各个基团中书写的顺序表示在式(I)中键的顺序。例如，在R4中的“(C3-C8环烷基)(C1-C3烷基)”代表其中“C1-C3烷基”键合于式(I)中的氮，且“C3-C8环烷基”与“C1-C3烷基”键合的基团。
此外，位于碳右边的数字表明碳的数量。例如，“C1-C6”指具有“1-6个碳”的基团。理所当然的是，在本发明中，碳的不同数量指具有该数量碳的基团。例如“C1-C4烷基”指通过“C1-C4烷基”限定的那些当中具有1-4个碳的烷基。碳的数量的处理在其它基团中是相同的。
在本发明中，“C1-C6烷基”指具有1-6个碳的饱和线性或支化的脂族烃基团。例如，可能涉及甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1-乙基丙基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基等。
在本发明中，“C1-C4烷基”指具有1-4个碳的饱和线性或支化脂族烃基团。例如，可能涉及甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。
在本发明中，“C2-C4烷基”指具有2-4个碳的饱和线性或支化脂族烃。例如，可能涉及乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。
在本发明中，“C1-C3烷基”指具有1-3个碳的饱和线性或支化脂族烃基团。例如，可能涉及甲基、乙基、正丙基、异丙基等。
在本发明中，“C2-C6烯基”指具有2-6个碳具有不饱和双键的线性或支化脂族烃基团。例如，可能涉及乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-丁烯-1-基、3-丁烯-1-基、2-戊烯-1-基、3-戊烯-1-基、4-戊烯-1-基、5-己烯-1-基、4-己烯-1-基、3-己烯-1-基、2-己烯-1-基、3-甲基-2-丁烯-1-基、3-甲基-3-戊烯-1-基、3-甲基-2-戊烯-1-基、4-甲基-3-戊烯-1-基、4-甲基-2-戊烯-1-基、2-甲基-2-戊烯-1-基等。
在本发明中，“C2-C6炔基”指具有2-6个碳具有不饱和三键的线性或支化的脂族烃基团。例如，可能涉及乙炔基、1-丙炔-1-基、2-丙炔-1-基、2-丁炔-1-基、3-丁炔-1-基、2-戊炔-1-基、3-戊炔-1-基、4-戊炔-1-基、5-己炔-1-基、4-己炔-1-基、3-己炔-1-基、2-己炔-1-基等。
在本发明中，“C1-C6亚烷基”指通过从“C1-C6烷基”中去除氢形成的二价基团。例如，可能涉及亚甲基、亚乙基、亚并基、亚丁基、亚戊基、亚己基等。C1-C6亚烷基可键合于一个碳原子或两个不同的碳原子以形成环。
在本发明中，“C2-C6亚烯基”指在“C2-C6亚烷基”的任意位置具有双键的二价基团。可能涉及亚乙烯基、亚丙烯基、1-亚丁烯基、2-亚丁烯基、1-亚戊烯基、2-亚戊烯基、1-亚己烯基、2-亚己烯基、3-亚己烯基等。
在本发明中，“C3-C8环烷基”指具有3-8个碳的环状烷基。例如，可能涉及环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
在本发明中，“C4-C6环烷基”指具有4-6个碳的环状烷基。例如，可能涉及环丁基、环戊基、环己基等。
在本发明中，“C6-C9二环烷基”指具有6-9个碳的二环烷基。例如，可能涉及二环[3.1.0]己基、二环[2.2.0]己基、二环[2.1.1]己基、二环[3.2.0]庚基、二环[2.2.1]庚基、二环[3.1.1]庚基、二环[4.1.0]庚基、八氢并环戊二烯基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.2.1]辛基、二环[4.2.0]辛基、二环[4.1.1]辛基、二环[5.1.0]辛基、八氢-1H-茚基、二环[3.2.2]壬基、二环[3.3.1]壬基、二环[4.2.1]壬基、二环[5.2.0]壬基等。
在本发明中，“C5-C9二环烷基”指具有5-9个碳的二环烷基。例如，可能涉及二环[1.1.1]戊基、二环[3.1.0]己基、二环[2.2.0]己基、二环[2.1.1]己基、二环[3.2.0]庚基、二环[2.2.1]庚基、二环[3.1.1]庚基、二环[4.1.0]庚基、八氢并环戊二烯基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.2.1]辛基、二环[4.2.0]辛基、二环[4.1.1]辛基、二环[5.1.0]辛基、八氢-1H-茚基、二环[3.2.2]壬基、二环[3.3.1]壬基、二环[4.2.1]壬基、二环[5.2.0]壬基等。
在本发明中，“螺环烷基”指由正好具有一个共用原子的两个环烷基部分组成的基团。“C6-C9螺环烷基”指具有6-9个碳的螺环烷基。例如，可能涉及螺环[2.3]己基、螺环[2.4]庚基、螺环[3.3]庚基、螺环[2.5]辛基、螺环[3.4]辛基、螺环[2.6]壬基、螺环[3.5]壬基、螺环[4.4]壬基等。
在本发明中，“(C6-C9螺环烷基)(C1-C3烷基)”指通过用“(C6-C9螺环烷基)”在任意位置取代“C1-C3烷基”获得的基团。例如，可能涉及螺环[2.3]己基甲基、螺环[2.4]庚基甲基、螺环[3.3]庚基甲基、螺环[2.5]辛基甲基、螺环[3.4]辛基甲基、螺环[2.6]壬基甲基、螺环[3.5]壬基甲基、螺环[4.4]壬基甲基等。
在本发明中，“C3-C8环烯基”指在具有3-8个碳的“C3-C8环烷基”的任意位置具有双键的基团。例如，可能涉及环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基等。
在本发明中，“(C3-C8环烷基)(C1-C3烷基)”指通过用“C3-C8环烷基”在任意位置取代“C1-C3烷基”获得的基团。例如，可能涉及环丙基甲基、环丙基乙基、环丙基丙基、环丁基甲基、环丁基乙基、环戊基甲基、环戊基乙基、环己基甲基、环己基乙基、环庚基甲基、环庚基乙基、环辛基甲基等。
在本发明中，“(C3-C8环烯基)(C1-C3烷基)”指通过用“C3-C8环烯基”在任意位置取代“C1-C3烷基”获得的基团。例如，可能涉及环丙烯基甲基、环丙烯基乙基、环丙烯基丙基、环丁烯基甲基、环丁烯基乙基、环戊烯基甲基、环戊烯基乙基、环己烯基甲基、环己烯基乙基、环庚烯甲基基、环庚烯基乙基、环辛烯基甲基等。
在本发明中，“(C2-C6烯基)(C1-C3烷基)”指用“C2-C6烯基”在任意位置取代“C1-C3烷基”获得的基团。例如，可能涉及2-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-丁烯-1-基、3-丁烯-1-基、2-戊烯-1-基、3-戊烯-1-基、4-戊烯-1-基、5-己烯-1-基、4-己烯-1-基、3-己烯-1-基、2-己烯-1-基、1-甲基-2-丁烯-1-基、1-乙基-2-丁烯-1-基、2-甲基-2-丁烯-1-基、3-甲基-2-丁烯-1-基、3-甲基-3-戊烯-1-基、3-甲基-2-戊烯-1-基、3-乙基-2-戊烯-1-基、4-甲基-3-戊烯-1-基、4-甲基-2-戊烯-1-基、2-甲基-2-戊烯-1-基等。
在本发明中，“(C2-C6炔基)(C1-C3烷基)”指通过用“C2-C6炔基”在任意位置取代“C1-C3烷基”获得的基团。例如，可能涉及2-丙炔-1-基、1-甲基-2-丙炔-1-基、1-乙基-2-丙炔-1-基、2-丁炔-1-基、1-甲基-2-丁炔-1-基、1-乙基-2-丁炔-1-基、3-丁炔-1-基、1-甲基-3-丁炔-1-基、1-乙基-3-丁炔-1-基、2-戊炔-1-基、1-甲基-2-戊炔-1-基、3-戊炔-1-基、1-甲基-3-戊炔-1-基、4-戊炔-1-基、5-己炔-1-基、4-己炔-1-基、3-己炔-1-基、2-己炔-1-基等。
在本发明中，“C1-C6烷氧基”指通过用“C1-C6烷基”取代氧基获得的基团。例如，可能涉及甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、异丙基氧基、正丁基氧基、仲丁基氧基、2-甲基丙基氧基、正戊基氧基、异戊基氧基、2-甲基丁基氧基、1-乙基丙基氧基、2,2-二甲基丙基氧基、正己基氧基、4-甲基戊基氧基、3-甲基戊基氧基、2-甲基戊基氧基、3,3-二甲基丁基氧基、2,2-二甲基丁基氧基、1,1-二甲基丁基氧基、叔丁基氧基等。
在本发明中，“(C1-C6烷氧基)(C2-C4烷基)”指通过用“C1-C6烷氧基”取代“C2-C4烷基”获得的基团，或换句话说，通过用一个氧在任意化学上可能的位置替代C4-C11烷基的一个碳获得的基团。例如，可能涉及甲氧基乙基、乙氧基乙基、丙基氧基乙基、异丙基氧基乙基、丁基氧基乙基、异丁基氧基乙基、仲丁基氧基乙基、叔丁基氧基乙基、异戊基氧基乙基、2-甲基丁基氧基乙基、3-甲基丁基氧基乙基、1-乙基丙基氧基乙基、1,1-二甲基丙基氧基乙基、1,2-二甲基丙基氧基乙基、新戊基氧基乙基、己基氧基乙基、4-甲基戊基氧基乙基、3-甲基戊基氧基乙基、2-甲基戊基氧基乙基、1-甲基戊基氧基乙基、3,3-二甲基丁基氧基乙基、2,2-二甲基丁基氧基乙基、1,1-二甲基丁基氧基乙基、1,2-二甲基丁基氧基乙基、1,3-二甲基丁基氧基乙基、2,3-二甲基丁基氧基乙基、1-乙基丁基氧基乙基、2-乙基丁基氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基丙基、丙基氧基丙基、异丙基氧基丙基、丁基氧基丙基、异丁基氧基丙基、仲丁基氧基丙基、叔丁基氧基丙基、异戊基氧基丙基、2-甲基丁基氧基丙基、3-甲基丁基氧基丙基、1-乙基丙基氧基丙基、1,1-二甲基丙基氧基丙基、1,2-二甲基丙基氧基丙基、新戊基氧基丙基、己基氧基丙基、4-甲基戊基氧基丙基、3-甲基戊基氧基丙基、2-甲基戊基氧基丙基、1-甲基戊基氧基丙基、3,3-二甲基丁基氧基丙基、2,2-二甲基丁基氧基丙基、1,1-二甲基丁基氧基丙基、1,2-二甲基丁基氧基丙基、1,3-二甲基丁基氧基丙基、2,3-二甲基丁基氧基丙基、1-乙基丁基氧基丙基、2-乙基丁基氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基丁基、丙基氧基丁基、异丙基氧基丁基、丁基氧基丁基、异丁基氧基丁基、仲丁基氧基丁基、叔丁基氧基丁基、异戊基氧基丁基、2-甲基丁基氧基丁基、3-甲基丁基氧基丁基、1-乙基丙基氧基丁基、1,1-二甲基丙基氧基丁基、1,2-二甲基丙基氧基丁基、新戊基氧基丁基、己基氧基丁基、4-甲基戊基氧基丁基、3-甲基戊基氧基丁基、2-甲基戊基氧基丁基、1-甲基戊基氧基丁基、3,3-二甲基丁基氧基丁基、2,2-二甲基丁基氧基丁基、1,1-二甲基丁基氧基丁基、1,2-二甲基丁基氧基丁基、1,3-二甲基丁基氧基丁基、2,3-二甲基丁基氧基丁基、1-乙基丁基氧基丁基、2-乙基丁基氧基丁基等。
在本发明中，“C1-C6烷基硫基”指通过用“C1-C6烷基”取代硫基获得的基团。例如，可能涉及甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、异丙基硫基、丁基硫基、异丁基硫基、仲丁基硫基、叔丁基硫基、戊基硫基、新戊基硫基、叔戊基硫基、2-甲基丁基硫基、己基硫基、异己基硫基等。
在本发明中，“C3-C8环烷基硫基”指通过用“C3-C8环烷基”取代硫基获得的基团。例如，可能涉及环丙基硫基、环丁基硫基、环戊基硫基、环己基硫基、环庚基硫基、环辛基硫基等。
在本发明中，“(C1-C6烷基)羰基”指通过用“C1-C6烷基”取代羰基获得的基团。例如，可能涉及乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、正戊基羰基、仲丁基羰基、叔丁基羰基、异戊基羰基、2-甲基丁基羰基、3-甲基丁基羰基、1-乙基丙基羰基、1,1-二甲基丙基羰基、1,2-二甲基丙基羰基、新戊基羰基、4-甲基戊基羰基、3-甲基戊基羰基、2-甲基戊基羰基、1-甲基戊基羰基、3,3-二甲基丁基羰基、2,2-二甲基丁基羰基、1,1-二甲基丁基羰基、1,2-二甲基丁基羰基、1,3-二甲基丁基羰基、2,3-二甲基丁基羰基、1-乙基丁基羰基、2-乙基丁基羰基、正己基羰基等。
在本发明中，“(C1-C6烷氧基)羰基”指通过用“C1-C6烷氧基”取代羰基获得的基团。例如，可能涉及甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙基氧基羰基、异丙基氧基羰基、正丁基氧基羰基、异丁基氧基羰基、仲丁基氧基羰基、叔丁基氧基羰基、正戊基氧基羰基、异戊基氧基羰基、2-甲基丁基氧基羰基、3-甲基丁基氧基羰基、1-乙基丙基氧基羰基、1,1-二甲基丙基氧基羰基、1,2-二甲基丙基氧基羰基、新戊基氧基羰基、4-甲基戊基氧基羰基、3-甲基戊基氧基羰基、2-甲基戊基氧基羰基、1-甲基戊基氧基羰基、3,3-二甲基丁基氧基羰基、2,2-二甲基丁基氧基羰基、1,1-二甲基丁基氧基羰基、1,2-二甲基丁基氧基羰基、1,3-二甲基丁基氧基羰基、2,3-二甲基丁基氧基羰基、1-乙基丁基氧基羰基、2-乙基丁基氧基羰基、正己基氧基羰基等。
在本发明中，“C3-C8环烷氧基”指通过用“C3-C8环烷基”取代氧基获得的基团。例如，可能涉及环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基、环庚基氧基、环辛基氧基等。
在本发明中，“单(C1-C6烷基)氨基”指通过用“C1-C6烷基”取代氨基获得的基团。例如，可能涉及甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、异丁基氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基、戊基氨基、己基氨基等。
在本发明中，“二((C1-C6烷基)氨基”指通过用两个相同或不同的“C1-C6烷基”取代氨基获得的基团。例如，可能涉及二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二异丙基氨基、二丁基氨基、二异丁基氨基、二仲丁基氨基、二叔丁基氨基、二戊基氨基、二己基氨基等。
在本发明中，“(C1-C6烷基)氨基羰基”指通过用“C1-C6烷基氨基”取代羰基获得的基团。例如，可能涉及甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、丙基氨基羰基、异丙基氨基羰基、丁基氨基羰基、异丁基氨基羰基、仲丁基氨基羰基、叔丁基氨基羰基、戊基氨基羰基、己基氨基羰基等。
在本发明中，“C1-C6烷基磺酰基”指通过用“C1-C6烷基”取代磺酰基获得的基团。例如，可能涉及甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基、丁基磺酰基、异丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、叔丁基磺酰基、戊基磺酰基、己基磺酰基等。
在本发明中，“C1-C6烷基氨基磺酰基”指通过用“单(C1-C6烷基)氨基”取代磺酰基获得的基团。例如，可能涉及甲基氨基磺酰基、乙基氨基磺酰基、丙基氨基磺酰基、异丙基氨基磺酰基、丁基氨基磺酰基、异丁基氨基磺酰基、仲丁基氨基磺酰基、叔丁基氨基磺酰基、戊基氨基磺酰基、己基氨基磺酰基等。
在本发明中、“(羟基羰基)(C1-C3烷基)”指通过用“(羟基羰基)”在任意位置取代“C1-C3烷基”获得的基团。例如，可能涉及羟基羰基甲基、(1-羟基羰基)乙基、(2-羟基羰基)乙基、(3-羟基羰基)丙基、(2-羟基羰基)丙基、(1-羟基羰基)丙基、(1-羟基羰基)(1-甲基)乙基等。
在本发明中，“(C1-C6烷氧基)羰基(C1-C3烷基)”指通过用“(C1-C6烷氧基)羰基”在任意位置取代“C1-C3烷基”获得的基团。例如，可能涉及甲氧基羰基甲基、甲氧基羰基乙基、(3-甲氧基羰基)丙基、(2-甲氧基羰基)丙基、(1-甲氧基羰基)丙基、(1-甲氧基羰基)(1-甲基)乙基、乙氧基羰基甲基、乙氧基羰基乙基、(3-乙氧基羰基)丙基、(2-乙氧基羰基)丙基、(1-乙氧基羰基)丙基、(1-乙氧基羰基)(1-甲基)乙基等。
在本发明中，“(C1-C6烷基)磺酰基(C1-C3烷基)”指通过用“(C1-C6烷基)磺酰基”在任意位置取代“C1-C3烷基”获得的基团。例如，可能涉及甲基磺酰基甲基、甲基磺酰基乙基、(3-甲基磺酰基)丙基、(2-甲基磺酰基)丙基、(1-甲基磺酰基)丙基、(1-甲基磺酰基)(1-甲基)乙基、乙基磺酰基甲基、乙基磺酰基乙基、(3-乙基磺酰基)丙基、(2-乙基磺酰基)丙基、(1-乙基磺酰基)丙基、(1-乙基磺酰基)(1-甲基)乙基等。
在本发明中，“C6-C10芳基”指具有6-10个碳的芳烃。例如，可能涉及苯基、萘基、茚基、四氢萘基、茚满基、薁基等。
在本发明中，“C6-C10芳氧基”指通过用“C6-C10芳基”取代氧基获得的基团。例如，可能涉及苯基氧基、萘基氧基、茚基氧基、四氢萘基氧基、茚满基氧基、薁基氧基等。
在本发明中，“(C6-C10芳基)(C1-C3烷基)”指通过用“C6-C10芳基”取代"C1-C3烷基"获得的基团。例如，可能涉及苯甲基、苯乙基、苯丙基、萘甲基等。
在本发明中，“5-至10-元杂芳基”指具有芳香性的5-至10-元单环或二环杂环基团，其中所述杂环基团含有1-5个选自氧、硫和氮的杂原子。此外，在二环芳族杂环基团的情况下，如果一个环是芳族环或芳族杂环，另一个环可为非芳族环。在这种芳族杂环基团中，相应的杂原子和它们的组合的数量未特别限制，只要可形成具有规定原子数和可在化学上稳定存在的环。因而，“5-至10-元杂芳基”，例如，可能涉及吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、1,3-二氧杂茚满基、异噁唑基、异噻唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、苯并二氢吡喃基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、吡喃基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三嗪基、三唑基、呋咱基、噻二唑基、二氢苯并呋喃基、二氢异苯并呋喃基、二氢喹啉基、二氢异喹啉基、二氢苯并噁唑基、二氢蝶啶基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并二噁唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并三唑基、蝶啶基、嘌呤基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、四唑基等。
在本发明中，“(5-至10-元杂芳基(C1-C3烷基)”指通过用“5-至10-元杂芳基”取代“C1-C3烷基”获得的基团。例如，可能涉及吡啶基甲基、噻吩基甲基、噻唑基甲基、苯并噻唑基甲基、苯并噻吩基甲基等。
在本发明中，“3-至8-元杂环烷基”指3-至8-元脂族杂环基团，其可为饱和的或部分不饱和的，其中环含有选自氧、硫和氮的1-4个杂原子。例如，可能涉及哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、吗啉基等。
在本发明中，“(3-至8-元杂环烷基)(C1-C3烷基)”指通过用“3-至8-元杂环烷基”取代“C1-C3烷基”获得的基团。例如，可能涉及哌啶基甲基、四氢呋喃基甲基、四氢吡喃基甲基、四氢噻吩基甲基、吗啉基乙基、氧杂环丁烷-3-基甲基等。
在本发明中，“螺环杂烷基”指用1-4个选自氧、硫和氮的杂原子替代1-4个碳原子的螺环烷基。“C6-C9螺环杂烷基”指具有6-9个碳的螺环烷基。例如，可能涉及4-氧杂螺环[2.4]庚基、4-氧杂[2.5]辛基等。
在本发明中，“(C5-C9二环烷基)(C1-C3烷基)”指通过用“C5-C9二环烷基”在任意位置取代“C1-C3烷基”获得的基团。例如，可能涉及二环[1.1.1]戊基甲基、二环[3.1.0]己基甲基、二环[3.1.0]己基乙基、二环[2.2.0]己基甲基、二环[2.2.0]己基乙基、二环[2.1.1]己基甲基、二环[2.1.1]己基乙基、二环[3.2.0]庚基甲基、二环[3.2.0]庚基乙基、二环[2.2.1]庚基甲基、二环[2.2.1]庚基乙基、二环[3.1.1]庚基甲基、二环[4.1.0]庚基甲基、八氢并环戊二烯基甲基、二环[2.2.2]辛基甲基、二环[3.2.1]辛基甲基、二环[4.2.0]辛基甲基、二环[4.1.1]辛基甲基、二环[5.1.0]辛基甲基、八氢-1H-茚基甲基、二环[3.2.2]壬基甲基、二环[3.3.1]壬基甲基、二环[4.2.1]壬基甲基、二环[5.2.0]壬基甲基等。
在本发明中，“杂二环烷基”指用1-4个选自氧、硫和氮的杂原子替代1-4个碳原子的二环烷基。“C6-C9杂二环烷基”指具有6-9个碳的杂二环烷基。例如，可能涉及7-氧杂二环[2.2.1]庚基等。
在本发明中，“(C6-C9杂二环烷基)(C1-C3烷基)”指通过用“C6-C9杂二环烷基”在任意位置取代“C1-C3烷基”获得的基团。例如，可能涉及7-氧杂二环[2.2.1]庚基甲基、7-氧杂二环[2.2.1]庚基乙基等。
在本发明中，在“被0、1、2或3个Ra基团取代的C1-C6烷基”中，当C1-C6烷基被多个Ra基团取代时，各个Ra基团可独立选择和C1-C6烷基可被相同的Ra基团或不同的Ra基团取代。此外，其它的表述例如“被0、1、2或3个Rb基团取代的C1-C6烷基”等的意义指相似的情况。
本发明涉及式(I)表示的化合物或其药用可接受的盐：
在式(I)中，R1选自F、Cl、Br、被0、1、2或3个Ra基团取代的C1-C6的烷基，和被0、1、2或3个Ra基团取代的C3-C8环烷基；
其中Ra独立选自F、C1-C4烷基、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-CO2H、C1-C6烷氧基、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、-CF3和氧基。
在R1中“被0、1、2或3个Ra基团取代的C1-C6烷基”优选地为被0、1、2或3个Ra基团取代的C1-C3烷基，和更优选为三氟甲基或二氟甲基。
在R1中“被0、1、2或3个Ra基团取代的C3-C8环烷基”优选地为被0、1、2或3个Ra基团取代的C3-C4环烷基，更优选地为被0、1、2或3个Ra基团取代的环丙基。
在整体上，R1优选地为Cl、被0、1、2或3个Ra基团取代的C1-C4烷基或被0、1、2或3个Ra基团取代的环丙基，和更优选地为三氟甲基、二氟甲基或Cl。
在式(I)中，Y为C4-C6环烷基、C6-C9二环烷基和C6-C9螺环烷基，其全部被R2基团、0或1个R6基团和0、1、2或3个R7基团取代；
其中R2选自-OH、-CO2H、-SO3H、-CONH2、-SO2NH2、被0、1、2或3个Rc基团取代的(C1-C6烷氧基)羰基、被0、1、2或3个Rc基团取代的(C1-C6烷基)氨基羰基、被0、1、2或3个Rc基团取代的C1-C6烷基磺酰基、被0、1、2或3个Rc基团取代的C1-C6烷基氨基磺酰基、被0、1、2或3个Rc基团取代的(羟基羰基)(C1-C3烷基)、被0、1、2或3个Rc基团取代的(C1-C6烷氧基)羰基(C1-C3烷基)、被0、1、2或3个Rc基团取代的(C1-C6烷基)磺酰基(C1-C3烷基)和被0、1、2或3个Rc基团取代的(C2-C6烯基)(C1-C3烷基)；
R6和R7独立选自H、F、-OH、-NH2、-CN、被0、1、2或3个Rb基团取代的C1-C6烷基和被0、1、2或3个Rb基团取代的C1-C6烷氧基；
其中Rb和Rc独立选自F、C1-C4烷基、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-CO2H、C1-C6烷氧基、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、-CF3和氧代基团；
在Y中，“C4-C6环烷基、C6-C9二环烷基或C6-C9螺环烷基，其全部被R2基团、0或1个R6基团和0、1、2或3个R7基团取代”优选地为通过式(II-a)、式(II-b)、式(II-c)或式(II-d)表示的基团：
其中：
k为0、1或2；
和n为1、2或3。
在通过式(II-a)、式(II-b)、式(II-c)或式(II-d)表示的基团的情况下，Y优选地为通过式(II-a)、式(II-c)或式(II-d)表示的基团；和更优选为式(II-a)或式(II-d)表示的基团。
变量n在式(II-d)表示的基团中优选地为2。
在Y中R2优选地为-CO2H、-SO3H、-CONH2、-SO2NH2、被0或1个Rc基团取代的(C1-C2烷基)氨基羰基、被0或1个Rc基团取代的C1-C2烷基磺酰基、被0或1个Rc基团取代的C1-C2烷基氨基磺酰基或被0、1、2或3个Rc基团取代的(羟基羰基)(C1-C3烷基)，和更优选为-CO2H或被0、1或2个Rc基团取代的羟基羰基甲基。
在Y中R6优选地为H或无Rb基团的C1-C4烷基，和更优选为H、甲基或乙基。
在Y中R7优选地为H或无Rb基团的C1-C2烷基，和更优选为H或甲基。
在式(I)中，R3选自H、F、Cl、-CH3和-CF3。R3优选地为H。
在式(I)中，R4选自被0、1、2、3、4或5个Re基团取代的C1-C6烷基、被0、1、2、3、4或5个Re基团取代的(C2-C6烯基)(C1-C3烷基)、被0、1、2、3、4或5个Re基团取代的(C2-C6炔基)(C1-C3烷基)、被0、1、2、3、4或5个Re基团取代的(C1-C6烷氧基)(C2-C4烷基)、被0、1、2、3、4或5个Rf基团取代的(C6-C10芳基)(C1-C3烷基)、被0、1、2、3、4或5个Rf基团取代的(5-至10-元杂芳基)(C1-C3烷基)、被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的C3-C8环烷基、被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的C3-C8环烯基、被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的(C3-C8环烷基)(C1-C3烷基)、被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的(C3-C8环烯基)(C1-C3烷基)、被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的3-至8-元杂环烷基、被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的(3-至8-元杂环烷基)(C1-C3烷基)、被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的C6-C9螺环烷基、被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的(C6-C9螺环烷基)(C1-C3烷基)、被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的C6-C9螺环杂烷基、被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的C5-C9二环烷基、被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的(C5-C9二环烷基)(C1-C3烷基)、被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的C6-C9杂二环烷基和被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的(C6-C9杂二环烷基)(C1-C3烷基)；
其中Re独立选自F、C1-C4烷基、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-CO2H、C1-C6烷氧基、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、-CF3和氧代基团；
Rf独立选自F、Cl、Br、-OH、-CN、-NO2、-CO2H、被0、1、2或3个Rk基团取代的C1-C6烷基、被0、1、2或3个Rk基团取代的C2-C6烯基、被0、1、2或3个Rk基团取代的C2-C6炔基、被0、1、2或3个Rk基团取代的C3-C8环烷基、被0、1、2或3个Rk基团取代的C1-C6烷氧基、被0、1、2或3个Rk基团取代的C3-C8环烷氧基、-SH、被0、1、2或3个Rk基团取代的C1-C6烷基硫基、被0、1、2或3个Rk基团取代的C3-C8环烷基硫基、被0、1、2或3个Rk基团取代的(C1-C6烷基)羰基、被0、1、2或3个Rk基团取代的(C1-C6烷氧基)羰基、被0、1、2或3个Rk基团取代的(C1-C6烷基)氨基羰基、被0、1、2或3个Rk基团取代的3-至8-元杂环烷基、被0、1、2或3个Rk基团取代的C1-C6烷基磺酰基、-NH2、被0、1、2或3个Rk基团取代的单(C1-C6烷基)氨基和被0、1、2或3个Rk基团取代的二(C1-C6烷基)氨基；
其中Rk独立选自F、C1-C4烷基、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-CO2H、C1-C6烷氧基、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、-CF3和氧代基团；
Rg独立选自F、Cl、C1-C6烷基、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-CO2H、C1-C6烷氧基、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、-CF3、被0、1、2或3个Rl基团取代的C1-C6亚烷基、被0、1、2或3个Rl基团取代的C2-C6亚烯基和氧代基团；
其中Rl独立选自F、C1-C4烷基、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-CO2H、C1-C6烷氧基、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、-CF3和氧代基团。
在R4中，“被0、1、2、3、4或5个Re基团取代的C1-C6烷基”优选地为被0、1、2、3、4或5个Re基团取代的C2-C6烷基和更优选为叔丁甲基或3,3,3-三氟-2,2-二甲丙基。
在R4中，“被0、1、2、3、4或5个Re基团取代的(C2-C6烯基)(C1-C3烷基)”优选地为在(C2-C6烯基)(C1-C3烷基)中具有3-6个碳的基团，和更优选地为3-甲基-2-丁烯-1-基。
在R4中“被0、1、2、3、4或5个Re基团取代的(C2-C6炔基)(C1-C3烷基)”优选地为在(C2-C6炔基)(C1-C3烷基)中具有4-8个碳的基团，和更优选地为4,4-二甲基-2-戊炔-1-基。
在R4中“被0、1、2、3、4或5个Re基团取代的(C1-C6烷氧基)(C2-C4烷基)”优选地为在(C1-C6烷氧基)(C2-C4烷基)中具有3-7个碳的基团，更优选地为被0、1、2或3个烷基取代的C1-C4烷氧基乙基，和甚至更优选地为2,2-二甲基-2-甲氧基乙基或2-(叔丁基氧基)乙基。
在R4中“被0、1、2、3、4或5个Rf基团取代的(C6-C10芳基)(C1-C3烷基)”优选地为被0、1、2、3、4或5个Rf取代的苯甲基；更优选被1、2或3个选自F和Cl的基团取代的苯甲基，或未取代的苯甲基；和更优选为4-氟苯甲基、3,5-二氟苯甲基或4-(三氟甲基)苯甲基。
在R4中“被0、1、2、3、4或5个Rf基团取代的(5-至10-元杂芳基)(C1-C3烷基)”优选地为吡啶基甲基、噻吩基甲基、噻唑基甲基或呋喃基甲基。
在R4中“被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的C3-C8环烷基”优选地为被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的C3-C6环烷基和更优选地为2,2-二甲基环丁基或4,4-二甲基环己基。
在R4中“被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的(C3-C8环烷基)(C1-C3烷基)”优选地为被0、1、2、3或4个Rg基团取代的C3-C6环烷基甲基；和更优选为(1-氟环戊基)甲基、(3,3-二甲基环丁基)甲基、(1-甲基环丁基)甲基、(1-(三氟甲基)环丁基)甲基、(1-(三氟甲基)环丙基)甲基或(1-甲基环丙基)甲基。
在R4中“被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的3-至8-元杂环烷基”优选地为被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的3-至6-元杂环烷基。
在R4中“被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的(3-至8-元杂环烷基)(C1-C3烷基)”优选地为被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的3-至6-元杂环烷基甲基；更优选为被选自以下的1、2或3个基团取代的四氢呋喃基甲基：F、C1-C4烷基和被0、1、2或3个Rl基团取代的C1-C6亚烷基。
在R4中“被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的C6-C9螺环烷基”优选地为被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的C7-C8螺环烷基环；更优选螺环[2.5]辛-1-基、螺环[3.5]壬-1-基、螺环[3.3]庚-1-基或螺环[3.3]庚-2-基。
在R4中“被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的(C6-C9螺环烷基)(C1-C3烷基)”优选地为被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的C6-C8螺环烷基甲基；更优选为被0、1、2或3个Rg基团取代的螺环[2.5]辛-6-基甲基或被0、1、2或3个Rg基团取代的螺环[2.3]己-5-基甲基；和甚至更优选为螺环[2.5]辛-6-基甲基、(5-氟-螺环[2.3]己烷)-5-基甲基或螺环[2.3]己-5-基甲基。
在R4中“被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的C6-C9螺环杂烷基”优选地为被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的C7-C8螺环杂烷基。
在R4中“被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的C5-C9二环烷基”优选地为被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的C6-C8二环烷基环；更优选地为被0、1、2或3个Rg基团取代的二环[3.1.0]己-3-基；和甚至更优选为6,6-二甲基二环[3.1.0]己-3-基。
在R4中“被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的(C5-C9二环烷基)(C1-C3烷基)”优选地为被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的C5-C7二环烷基甲基；更优选地为被0、1、2或3个Rg基团取代的(二环[1.1.1]戊-1-基)甲基或被0、1、2或3个Rg基团取代的(二环[2.2.1]庚-1-基)甲基；和甚至更优选地为(4-甲基二环[2.2.1]庚-1-基)甲基或(二环[1.1.1]戊-1-基)甲基。
在R4中“被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的(C6-C9杂二环烷基)(C1-C3烷基)”优选地为被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的C6-C7杂二环烷基；更优选地为被0、1、2或3个Rg基团取代的(7-氧杂二环[2.2.1]庚-1-基)甲基；和甚至更优选为(4-甲基-7-氧杂二环[2.2.1]庚-1-基)甲基或(7-氧杂二环[2.2.1]庚-1-基)甲基。
在式(I)中，R5选自被0、1、2、3、4或5个Ri基团取代的C6-C10芳基、被0、1、2、3或4个Ri基团取代的5-至10-元杂芳基、被0、1、2、3、4或5个Rj基团取代的C3-C8环烷基、被0、1、2、3、4或5个Rj基团取代的C3-C8环烯基和被0、1、2、3、4或5个Rj基团取代的3-至8-元杂环烷基；
其中Ri独立选自F、Cl、Br、-OH、-CN、-NO2、-CO2H、被0、1、2或3个Rk基团取代的C1-C6烷基、被0、1、2或3个Rk基团取代的C2-C6烯基、被0、1、2或3个Rk基团取代的C2-C6炔基、被0、1、2或3个Rk基团取代的C3-C8环烷基、被0、1、2或3个Rk基团取代的C1-C6烷氧基、被0、1、2或3个Rk基团取代的C3-C8环烷氧基、-SH、被0、1、2或3个Rk基团取代的C1-C6烷基硫基、被0、1、2或3个Rk基团取代的C3-C8环烷基硫基、被0、1、2或3个Rk基团取代的(C1-C6烷基)羰基、被0、1、2或3个Rk基团取代的(C1-C6烷氧基)羰基、被0、1、2或3个Rk基团取代的(C1-C6烷基)氨基羰基、被0、1、2或3个Rk基团取代的3-至8-元杂环烷基、被0、1、2或3个Rk基团取代的C1-C6烷基磺酰基、-NH2、被0、1、2或3个Rk基团取代的单(C1-C6烷基)氨基和被0、1、2或3个Rk基团取代的二(C1-C6烷基)氨基；
Rj独立选自F、Cl、C1-C6烷基、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-CO2H、C1-C6烷氧基、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、-CF3、被0、1、2或3个Rl基团取代的C1-C6亚烷基、被0、1、2或3个Rl基团取代的C2-C6亚烯基和氧代基团；
其中，当Rj为C1-C6亚烷基或C2-C6亚烯基的二价基团时，是指各个基团与R5中的原子形成键；在这种情况下，每个这些二价基团与R5中相同的原子或两个不同的原子形成两个键；
其中Rk和Rl独立选自F、C1-C4烷基、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-CO2H、C1-C6烷氧基、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、-CF3和氧代基团。
在R5中“被0、1、2、3或4个Ri基团取代的C6-C10芳基”优选地为被选自以下的2-4个基团取代的苯基：-OH、-NH2、Cl、F、-CN、-CF3、-OCF3、-OCF2H、甲基、环丙基和甲氧基；和更优选地为2,6-二氯苯基、2,6-二氯-4-氟苯基、2,6-二氯-4-甲基苯基、2,4,6-三氯苯基、2-氯-6-氟苯基或2,6-二氯-3-氟苯基。
在R5中“被0、1、2、3、或4个Ri基团取代的5-至10-元杂芳基”优选地为被选自以下的2-3个基团取代的吡啶基：-OH、-NH2、Cl、F、-CN、-CF3、甲基和甲氧基；和更优选地为3,5-二氯吡啶-4-基、3-氯-5-甲氧基吡啶-4-基、3-氯-5-氟吡啶-4-基或2,4-二氯-6-甲基吡啶-3-基。
在整体上，R5优选地为任选地被2、3或4个Ri基团取代的苯基或任选地被2或3个Ri基团取代的6-元杂芳基。
在式(I)中，R8和R9独立选自H、F、-OH、-NH2、被0、1、2或3个Rh基团取代的C1-C3烷基和被0、1、2或3个Rh基团取代的C1-C6烷氧基；或R8和R9共同形成氧代基团或巯基；
其中Rh独立选自F、C1-C4烷基、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-CO2H、C1-C6烷氧基、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、-CF3和氧代基团。
在R8和R9中“被0、1、2或3个Rh基团取代的C1-C3烷基”优选地为被0、1、2或3个Rh基团取代的甲基。
在R8和R9中“被0、1、2或3个Rh基团取代的C1-C6烷氧基”优选地为被0、1、2或3个Rh基团取代的甲氧基。
在整体上，R8和R9优选地为H、F、-OH或氧代基团，和更优选为H或氧代基团。
在式(I)中，R12为H；或R4和R12共同为-CRmRm-CR13R14-CRmRm-或-CR13R14-CRmRm-CRmRm-，以形成吡咯烷环。
R13选自H、被0、1、2、3、4或5个Re基团取代的C1-C6烷基、被0、1、2、3、4或5个Rf基团取代的C6-C10芳基、被0、1、2、3、4或5个Rf基团取代的C6-C10芳氧基、被0、1、2、3、4或5个Re基团取代的(C2-C6烯基)(C1-C3烷基)、被0、1、2、3、4或5个Re基团取代的(C2-C6炔基)(C1-C3烷基)、被0、1、2、3、4或5个Re基团取代的(C1-C6烷氧基)(C2-C4烷基)、被0、1、2、3、4或5个Rf基团取代的(C6-C10芳基)(C1-C3烷基)、被0、1、2、3、4或5个Rf基团取代的(5-至10-元杂芳基)(C1-C3烷基)、被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的C3-C8环烷基、被0、1、2、3、4或5个基团取代的C3-C8环烯基、被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的(C3-C8环烷基)(C1-C3烷基)、被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的(C3-C8环烯基)(C1-C3烷基)、被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的3-至8-元杂环烷基、和被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的(3-至8-元杂环烷基)(C1-C3烷基)、被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的C6-C9螺环烷基、被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的(C6-C9螺环烷基)(C1-C3烷基)、被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的C6-C9螺环杂烷基、被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的C6-C9二环烷基、被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的(C5-C9二环烷基)(C1-C3烷基)、被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的(C6-C9杂二环烷基)、和被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的(C6-C9杂二环烷基)(C1-C3烷基)；
R14选自H和被0、1、2、3、4或5个Re基团取代的C1-C6烷基；或R13和R14共同形成被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的C3-C8环烷烃环，被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的C3-C8环烯烃环，或被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的3-至8-元杂环烷烃环；
Rm独立选自H、F、Cl、-CH3和-CF3；
其中Rg选自F、Cl、C1-C6烷基、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-CO2H、C1-C6烷氧基、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、-CF3、被0、1、2或3个Rl基团取代的C1-C6亚烷基、被0、1、2或3个Rl基团取代的C2-C6亚烯基和氧代基团；
Rf独立选自F、Cl、Br、-OH、-CN、-NO2、-CO2H、被0、1、2或3个Rk基团取代的C1-C6烷基、被0、1、2或3个Rk基团取代的C2-C6烯基、被0、1、2或3个Rk基团取代的C2-C6炔基、被0、1、2或3个Rk基团取代的C3-C8环烷基、被0、1、2或3个Rk基团取代的C1-C6烷氧基、被0、1、2或3个Rk基团取代的C3-C8环烷氧基、-SH、被0、1、2或3个Rk基团取代的C1-C6烷基硫基、被0、1、2或3个Rk基团取代的C3-C8环烷基硫基、被0、1、2或3个Rk基团取代的(C1-C6烷基)羰基、被0、1、2或3个Rk基团取代的(C1-C6烷氧基)羰基、被0、1、2或3个Rk基团取代的(C1-C6烷基)氨基羰基、被0、1、2或3个Rk基团取代的3-至8-元杂环烷基、被0、1、2或3个Rk基团取代的C1-C6烷基磺酰基、-NH2、被0、1、2或3个Rk基团取代的单(C1-C6烷基)氨基和被0、1、2或3个Rk基团取代的二(C1-C6烷基)氨基；和
Re和Rk独立选自F、C1-C4烷基、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-CO2H、C1-C6烷氧基、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、-CF3和氧代基团。
优选地R12为H；或R4和R12共同为-CH2-CR13R14-CH2-，以形成吡咯烷环，更优选地R12为H。
R13优选地为C1-C6烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、(C6-C10芳基)(C1-C3烷基)或C3-C8环烯基。
R14优选地为H或CH3；或R13和R14共同形成C3-C8环烷烃环或C3-C8环烯烃环。在式(I)中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R12、R13、R14、Y、n、k、Ra、Rb、Rc、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、Rl、Rm优选地为其中上述相应优选要素组合的基团；和更优选为其中上述更优选的要素组合的基团。
在另一个实施方案中，结合任何以上或以下实施方案，R1为被0、1、2或3个Ra基团取代的C1-C6烷基。
在另一个实施方案中，结合任何以上或以下实施方案，R1为被0、1、2或3个Ra基团取代的C1烷基。
在另一个实施方案中，结合任何以上或以下实施方案，R1为CF3。
在另一个实施方案中，结合任何以上或以下实施方案，R2为CO2H。
在另一个实施方案中，结合任何以上或以下实施方案，Y选自式(II-a)、式(II-b)、式(II-c)和式(II-d)：
其中，k为0、1或2；和n为1、2或3。
在另一个实施方案中，结合任何以上或以下实施方案，Y选自式(II-a)和式(II-d)；
其中k为0、1或2；和n为1、2或3。
在另一个实施方案中，结合任何以上或以下实施方案，Y选自式(II-a)和式(II-d)；
其中k为0；和n为2。
在另一个实施方案中，结合任何以上或以下实施方案，Y为
在另一个实施方案中，结合任何以上或以下实施方案，Y为
在另一个实施方案中，结合任何以上或以下实施方案，R6选自F、-OH、-NH2、-CN、被0、1、2或3个Rb基团取代的C1-C6烷基和被0、1、2或3个Rb基团取代的C1-C6烷氧基。
在另一个实施方案中，结合任何以上或以下实施方案，R6为被0、1、2或3个Rb取代的C1-C6烷基。
在另一个实施方案中，结合任何以上或以下实施方案，R6为CH3。
在另一个实施方案中，结合任何以上或以下实施方案，R7独立选自H、F和被0、1、2或3个Rb基团取代的C1-C6烷基。
在另一个实施方案中，结合任何以上或以下实施方案，R7为H。
在另一个实施方案中，结合任何以上或以下实施方案，R2选自-OH、-CO2H、-SO3H、-CONH2和-SO2NH2。
在另一个实施方案中，结合任何以上或以下实施方案，R3为H。
在另一个实施方案中，结合任何以上或以下实施方案，R4选自被0、1、2或3个Re基团取代的C1-C6烷基、被0、1、2、3、4或5个Rf基团取代的(C6-C10芳基)(C1-C3烷基)、被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的C3-C8环烷基、被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的(C3-C8环烷基)(C1-C3烷基)、被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的C6-C9螺环烷基、被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的(C6-C9螺环烷基)(C1-C3烷基)、被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的C5-C9二环烷基、被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的(C5-C9二环烷基)(C1-C3烷基)或被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的(C6-C9杂二环烷基)(C1-C3烷基)。
在另一个实施方案中，结合任何以上或以下实施方案，R4为被0、1、2、3、4或5个Re基团取代的C1-C6烷基。
在另一个实施方案中，结合任何以上或以下实施方案，R4为被0、1、2、3、4或5个Rf基团取代的(C6-C10芳基)(C1-C3烷基)。
在另一个实施方案中，结合任何以上或以下实施方案，R4为被0、1、2或3个Rg基团取代的C3-C8环烷基。
在另一个实施方案中，结合任何以上或以下实施方案，R4为被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的(C5-C9二环烷基)。
在另一个实施方案中，结合任何以上或以下实施方案，R4为被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的(C3-C8环烷基)(C1-C3烷基)。
在另一个实施方案中，结合任何以上或以下实施方案，R4为被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的C6-C9螺环烷基。
在另一个实施方案中，结合任何以上或以下实施方案，R4为被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的(C6-C9螺环烷基)(C1-C3烷基)。
在另一个实施方案中，结合任何以上或以下实施方案，R4为被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的(C5-C9二环烷基)(C1-C3烷基)。
在另一个实施方案中，结合任何以上或以下实施方案，R4为被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的(C6-C9杂二环烷基)(C1-C3烷基)。
在另一个实施方案中，结合任何以上或以下实施方案，R8和R9独立选自H和F。
在另一个实施方案中，结合任何以上或以下实施方案，R8和R9共同形成氧代基团。
在另一个实施方案中，结合任何以上或以下实施方案，R5为被0、1、2、3、4或5个Ri基团取代的C6-C10芳基。
在另一个实施方案中，结合任何以上或以下实施方案，R5为被0、1、2、3、4或5个Ri基团取代的苯基。
在另一个实施方案中，结合任何以上或以下实施方案，R5为被0、1、2、3、或4个Ri基团取代的5-至10-元杂芳基。
在另一个实施方案中，结合任何以上或以下实施方案，R5为被0、1、2、3、或4个Ri基团取代的6-元杂芳基。
在另一个实施方案中，结合任何以上或以下实施方案，R5为被0、1、2、3、或4个Ri基团取代的吡啶基。
在另一个实施方案中，结合任何以上或以下实施方案，R12为H。
在另一个实施方案中，结合任何以上或以下实施方案，R4和R12共同为-CH2-CR13R14-CH2-以形成吡咯烷环。
在另一个实施方案中，结合任何以上或以下实施方案，R14选自H和CH3。在另一个实施方案中，结合任何以上或以下实施方案，R13和R14共同形成被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的C3-C8环烷烃环、被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的C3-C8环烯烃环或被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的3-至8-元杂环烷烃环。
在另一个实施方案中，结合任何以上或以下实施方案，R13选自被0、1、2、3、4或5个Re基团取代的C1-C6烷基、被0、1、2、3、4或5个Rf基团取代的C6-C10芳基、被0、1、2、3、4或5个Rf基团取代的C6-C10芳氧基、被0、1、2、3、4或5个Re基团取代的(C2-C6烯基)(C1-C3烷基)、被0、1、2、3、4或5个Re基团取代的(C2-C6炔基)(C1-C3烷基)、被0、1、2、3、4或5个Re基团取代的(C1-C6烷氧基)(C2-C4烷基)、被0、1、2、3、4或5个Rf基团取代的(C6-C10芳基)(C1-C3烷基)、被0、1、2、3、4或5个Rf基团取代的(5-至10-元杂芳基)(C1-C3烷基)、被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的C3-C8环烷基、被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的C3-C8环烯基、被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的(C3-C8环烷基)(C1-C3烷基)、被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的(C3-C8环烯基)(C1-C3烷基)、被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的3-至8-元杂环烷基、和被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的(3-至8-元杂环烷基)(C1-C3烷基)、被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的C6-C9螺环烷基、被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的(C6-C9螺环烷基)(C1-C3烷基)、被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的C6-C9螺环杂烷基、被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的C6-C9二环烷基、被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的(C5-C9二环烷基)(C1-C3烷基)、被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的C6-C9杂二环烷基、和被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的(C6-C9杂二环烷基)(C1-C3烷基)；
在另一个实施方案中，结合任何以上或以下实施方案，Rm为H；
本发明还涉及式(I)表示的化合物的药用可接受的盐。例如，在本发明中，有这样的情况，其中通过式(I)表示的化合物形成酸加成盐。此外，取决于取代基的种类，有这样的情况，其中吡唑酰胺衍生物与碱形成盐。这些盐未特别受限制，只要它们是药用可接受的种类。特别地，酸加成盐包括无机酸盐例如氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、磷酸盐、硝酸盐、硫酸盐等；有机磺酸盐例如甲磺酸盐、乙磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、乙烷-1,2-二磺酸根离子、1,5-萘二磺酸根离子、萘-2-磺酸根离子等；和有机羧酸盐例如乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、草酸盐、富马酸盐、邻苯二甲酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、戊二酸盐、己二酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、1-羟基-2-萘甲酸盐等。对于与碱的盐，涉及与无机碱的盐，例如钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、铝盐等；和与有机碱的盐例如甲胺盐、乙胺盐、赖氨酸盐、鸟氨酸盐等。
式(I)表示的化合物的各种药用可接受的盐可适合地基于现有技术领域中的常识制备。
本发明的式(I)表示的化合物在一些情况下含有异构体。这些异构体包括在本发明的式(I)表示的化合物中。例如，可能涉及环和稠环系统中的异构体(E-、Z-、顺-和反-形式)、由于存在手性碳的异构体(R-和S-式、α-和β-构型、对映体和非对映体)、具有旋光性的旋光物(D-、L-、d-和l-形式)、互变异构体、通过层析获得的极性化合物(高极性化合物和低极性化合物)、平衡化合物、旋转异构体、这些化合物的任意比率的混合物、外消旋混合物等。
本发明还包括式(I)表示的化合物的不同的氘化形式。连接于碳原子的每个氢原子可独立用氘原子替代。
虽然已经参考具体的方面或它们的实施方案描述本发明，但本发明可由相关领域的现有技术理解，而且可能在不偏离本发明的真实宗旨和范围的情况下进行等价物的不同改变和替换。此外，在专利法和条例允许的程度内，本说明书中引用的全部出版物、专利和专利申请在此通过引用以其全文并入，与分别表示每个单独文献通过引用以其全文并入本文的程度相同。
通用合成方法
在本发明中式(I)表示的化合物可通过应用公众已知的各种合成方法制备，利用基于基本结构或取代基的类型的特性。在这种情况下，在制造技术方面可能有效的是，取决于官能团，可用适当的保护基团或可在使用原料和中间体的过程中容易转化为官能团的基团保护官能团。这些官能团包括，例如，氨基、羟基、羧基等。它们的保护基团包括，例如，在“Protecting Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基团)(第三版，1999)”中描述的保护基团，由T.W.Greene和P.G.M.Wuts撰写。它们可适合地基于反应条件选择和使用。在这些方法中，如下反应实施：通过引入保护基团，然后根据需要消除保护基团，或转化为目标团以获得目标化合物。
在本发明中式(I)表示的化合物当中，化合物(I-1)可通过以下方法制备，例如：
(其中，R8和R9独立为H；F；羟基；氨基；被0、1、2或3个Rh基团取代的C1-C3烷基；被0、1、2或3个Rh基团取代的C1-C6烷氧基；或R8和R9共同形成氧代基团或巯基。其它符号具有与上述相同的含义。)
(步骤1)
本步骤是通过将化合物(1)或它们的反应性衍生物与化合物(2)反应来制备化合物(I-1)的方法。
化合物(1)的反应性衍生物指羧基的反应性衍生物，并且例如列举酰基氯、酰基叠氮、混合酸酐、对称酸酐、活化酰胺、活化酯等。这些反应性衍生物可任选地基于所用的羧酸类型选择。
本反应可通过在文献中描述的方法、与它们等价的方法或这些方法和常规方法的组合，根据通用酰胺形成反应进行(例如，Pepuchido Gousei no Kiso to Jikken，NobuoIzumiya等，Maruzen，1983，Comprehensive Organic Synthesis，卷6，Pergamon Press，1991等)。即，本反应可通过使用本领域技术人员熟知的缩合剂，或本领域熟知的酯活化方法、混合酸酐方法、酰基氯方法、碳二亚胺方法等进行。用于这种酰胺形成反应的试剂包括，例如，亚硫酰氯、乙二酰氯、N,N-二环己基碳二亚胺、1-甲基-2-溴吡啶碘、N,N'-羰基二咪唑、二苯基磷酰氯、二苯基磷酰叠氮、N,N'-二琥珀酰亚胺基碳酸酯、N,N'-二琥珀酰亚胺基草酸酯、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、苯并三唑-1-基-氧-三(吡咯烷醇)鏻六氟磷酸盐、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐、2-(5-降冰片烯-2,3-甲酰胺基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐、O-(N-琥珀酰亚胺基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐、溴-三(吡咯烷基)鏻六氟磷酸盐、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯、或2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐等。以上全部，例如，亚硫酰氯、乙二酰氯、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐或2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐等是优选的。在酰胺形成反应中，碱和/或缩合剂可与上述酰胺形成剂一起使用。
消耗的缩合剂的量受严格限制，相对于1当量的化合物(1)，通常为0.1当量-100当量，和优选地为0.1当量-10当量。
使用的碱包括，例如脂族叔胺例如三甲胺、三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌啶、N,N-二甲基苯胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯等；芳族胺例如吡啶、4-二甲基氨基吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶、喹啉或异喹啉等。总而言之，脂族叔胺等是优选的，且三乙胺或N,N-二异丙基乙基胺等为特别优选的。
使用的碱的量基于使用的化合物、溶剂的类型和其它反应条件变化，然而，相对于1当量的化合物(1)，其通常为0.1当量-100当量，优选地1当量-5当量。
使用的缩合剂包括，例如，N-羟基苯并三唑水合物、N-羟基琥珀酰亚胺等。
使用的化合物(2)的量基于使用的化合物、溶剂的类型和其它反应条件变化，然而，相对于1当量的化合物(1)或它们的反应性衍生物，其通常为1当量-10当量，和优选地为1当量-3当量。
反应通常在惰性溶剂中进行，且惰性溶剂的实例包括四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧杂环己烷、苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、吡啶等或它们的混合物。
反应时间通常为0.5小时-96小时，优选地为1小时-24小时。
反应温度通常为0℃至溶剂的沸点温度，和优选地为室温至80℃。
用于本反应的碱、酰胺形成反应物和缩合剂可用作它们的一个或多个类型的组合。
用这样的方式获得的化合物(I-1)可通过本领域技术人员熟知的分离和纯化方法分离和纯化(例如，浓缩、在减压下浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀、色谱法等；在“通用合成法”的范畴中，术语“本领域技术人员熟知的分离和纯化方法”具有相同的含义，除非另外特别规定)。
此外，在本发明中式(I)表示的全部化合物当中，化合物(I-2)和(I-3)可通过以下方法制备，例如：
(其中，其它符号具有上述相同的含义。)
(步骤2)
本步骤是通过将化合物(1)或它们的反应性衍生物与化合物(3)反应来制备化合物(I-2)的方法。
本步骤中的反应可通过步骤1中相同的方法、其等价方法或这些方法和常规方法的组合进行。
用这样的方式获得的化合物(I-2)可在有或者没有通过本领域技术人员熟知的分离和纯化方法分离和纯化的情况下，经受下一步骤。
(步骤3)
本步骤为通过使化合物(I-2)经受氧化反应制备化合物(I-3)的方法。
本步骤可根据本领域技术人员熟知的方法进行。例如，列举PCC氧化、Swern氧化、MnO2氧化和Dess-Martin氧化等。
例如，Dess-Martin氧化可通过无溶剂或在对反应惰性的溶剂中使用Dess-Martin试剂进行。
使用的Dess-Martin试剂的量相对于1当量化合物(I-2)通常为1当量-10当量，优选地为1当量-4当量。
本步骤中反应通常在惰性溶剂中进行。作为惰性溶剂，例如列举四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、1,4-二氧杂环己烷、苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等；或它们的混合物。
反应时间通常为0.5小时-96小时，和优选地为1小时-24小时。
反应温度通常为-78℃至溶剂的沸点温度，和优选地为-20℃至室温。
用这样的方式获得的化合物(I-3)可通过本领域技术人员熟知的分离和纯化方法分离和纯化。
此外，当反应性物质具有不参与第一步骤、第二步骤和第三步骤中的反应的羧基时，所述羧基优选地预先通过保护基团保护，然后在反应完成之后消除保护基团。这种保护基团和消除条件的选择可通过前述“Protecting Groups in Organic Synthesis(第三版，1999)”中提出的方法实施。
此外，在本发明中式(I)表示的化合物当中，化合物(I-3)可通过以下方法制备，例如：
在本发明中用于制备所述化合物的化合物(1)当中，也可通过以下方法制备化合物(1)，其中R3为H，例如：
(其中，Rpro为保护基团。其它的符号具有如上述相同的含义。)
通过式(a)表示的化合物可根据本领域技术人员熟知的方法合成。
通过式(c)表示的化合物可根据本领域技术人员熟知的方法合成。
(步骤A)
本步骤通过将反应化合物(a)与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛在溶剂存在或不存在下反应制备化合物(b)的方法。
此外，可使用N,N-二甲基甲酰胺二乙基缩醛、N,N-二甲基甲酰胺二异丙基缩醛等代替N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛。
使用的N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的量通常为1当量-10当量，相对于1当量的化合物(a)。
使用的反应溶剂未特别限制，只要其对反应是惰性的，和特别地包括，例如甲醇、乙醇、苯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、N,N-二甲基甲酰胺或它们的混合物。
反应时间通常为0.5小时-96小时，和优选地为1小时-24小时。
反应温度通常为0℃至溶剂的沸点温度，和优选地为室温至160℃。
用这样的方式获得的化合物(b)可在有或者没有通过本领域技术人员熟知的分离和纯化方式分离和纯化的情况下，经受下一步骤。
(步骤B)
本步骤为通过将化合物(b)与式(c)表示的具有肼基的化合物反应制备化合物(d)的方法。
使用的化合物(c)的量相对于1当量的化合物(b)通常为0.5当量-10当量，和优选地为0.7当量-3当量。
在本步骤中，当化合物(c)为盐时，需要使用碱进行中和。这种碱的实例包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、乙酸钠、乙酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺、吡啶等。使用的碱的量通常为1当量-3当量，相对于1当量的化合物(c)。
使用的反应溶剂未受特别限制，只要其对反应是惰性的。特别地，实例包括甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、异丙醇、乙腈、二乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、二甲苯或它们的混合物。
反应时间通常为0.5小时-96小时，和优选地为1小时-24小时。
反应温度通常为0℃至溶剂的沸点温度，和优选地为室温至100℃。
用这样的方式获得的化合物(d)可在有或者没有通过本领域技术人员熟知的分离和纯化方法分离和纯化的情况下，经受下一步骤。
(步骤C)
本步骤为通过消除化合物(d)的保护基团Rpro制备化合物(1-a)的方法。
消除保护基团可通过前述“Protecting Groups in Organic Synthesis(第三版，1999)”中描述的方法、它们的等价方法或这些方法和常规方法的组合进行。例如，当保护基团为苯甲基时，苯甲基可通过催化还原方法利用氢和钯催化剂等消除。
用这样的方式获得的化合物(1-a)可在有或者没有通过本领域技术人员熟知的分离和纯化方法分离和纯化的情况下，经受下一步骤。
此外，用于制备本发明的化合物的化合物(2)当中，可通过以下方法合成化合物(2-a)，其中R8和R9两者为H，例如：
(其中，R10和R11各自独立为H、具有比R4的烃链少一个碳原子的基团，或R10和R11共同形成低级环烷基或环烯基。其它的符号具有如上述相同的含义。)
通过式(f)表示的化合物可根据本领域技术人员熟知的方法合成。
(步骤D)
本步骤为通过将有机锂化合物(e)与环氧乙烷(f)反应制备化合物(g)的方法。
相对于1当量的化合物(e)，使用的环氧乙烷(f)的量通常为0.1当量-10当量，和优选地为0.5当量-3当量。
反应溶剂未受特别限制，只要其对反应是惰性的，和实例包括四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、二乙醚、1,2-乙二醇二甲醚、正己烷、正庚烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯等。
反应时间通常为0.5小时-48小时，和优选地为1小时-24小时。
反应温度通常为-78℃至溶剂的沸点温度，和优选地为-78℃至室温。
用这样的方式获得的化合物(g)可在有或者没有通过本领域技术人员熟知的分离和纯化方法分离和纯化的情况下，经受下一步骤。
(步骤E)
本步骤为通过将化合物(g)与二苯基磷酰基叠氮反应制备化合物(h)的方法。
本步骤中的反应可通过步骤16中相同的方法、其等价方法或这些方法和常规方法的组合进行。
用这样的方式获得的化合物(h)可在有或者没有通过本领域技术人员熟知的分离和纯化方法分离和纯化的情况下，经受下一步骤。
(步骤F)
本步骤为通过使化合物(h)经受叠氮基的还原反应制备化合物(i)的方法。
本步骤可根据本领域技术人员熟知的方法进行。这些方法包括，例如使用膦的还原方法；使用H和钯催化剂等的催化还原方法；使用硼氢化钠的还原方法；等等。
例如，使用膦的还原方法可使用三苯基膦和水在对反应惰性的溶剂中进行。特别地，实例包括四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧杂环己烷、苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、水等；或它们的混合物。
使用的三苯基膦的量相对于1当量的化合物(15)通常为1当量-10当量，和优选地为1-4当量。
反应时间通常为0.5小时-96小时，和优选地为2小时-48小时。
反应温度通常为0℃至溶剂的沸点温度，和优选地为室温至溶剂的沸点温度。
用这样的方式获得的化合物(i)可在有或者没有通过本领域技术人员熟知的分离和纯化方法分离和纯化的情况下，经受下一步骤。
(步骤G)
本步骤为通过将化合物(i)与化合物(j)在还原剂存在下反应制备化合物(2-a)的方法。
用于本步骤的化合物(i)的量相对于1当量的化合物(j)通常为0.5当量-10当量，和优选地为0.8当量-4当量。
使用的还原剂包括，例如，硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠等。
使用的还原剂的量相对于1当量的化合物(i)通常为0.1当量-10当量，和优选地为0.3当量-5当量。
使用的反应溶剂未受特别限制，只要对反应是惰性的，和实例包括甲醇、乙醇、乙酸、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯等。
反应时间通常为0.5小时-48小时，和优选地为1小时-24小时。
反应温度通常为0℃至溶剂的沸点温度。
用这样的方式获得的化合物(2-a)可在有或者没有通过本领域技术人员熟知的分离和纯化方法分离和纯化的情况下，经受下一步骤。
通过下式表示的基团：
(其中，各个符号具有如上述相同的含义)对应于R4。
此外，在本发明中用于制备化合物的化合物(2)当中，可通过以下方法合成化合物(2-b)，其中R8或R9为F和另一个为H，例如：
(其中，各个符号具有如上述相同的含义。)
通过式(k)表示的化合物可根据本领域技术人员熟知的方法合成。
(步骤H)
本步骤为通过将化合物(k)与三甲基氰化甲硅烷在锌催化剂存在下反应和随后与氟化剂反应制备化合物(l)的方法。
使用的三甲基氰化硅烷的量相对于1当量的化合物(k)通常为1当量-10当量，和优选地为1当量-5当量。
使用的锌催化剂包括，例如，碘化锌、溴化锌等。
使用的氟化剂包括，例如，(N,N-二乙基氨基)三氟化硫、二(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫、1,1,2,2-四氟乙基-N,N-二甲胺等。
使用的氟化剂的量相对于1当量的化合物(k)通常为1当量-10当量，和优选地为1当量-5当量。
使用的反应溶剂未受特别限制，只要其对反应是惰性的，和实例包括四氢呋喃、乙腈、1,4-二氧杂环己烷、二乙醚、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、苯、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺等。
反应时间通常为30分钟-48小时，和优选地为1小时-24小时。
反应温度通常为0℃至溶剂的沸点温度。
用这样的方式获得的化合物(l)可在有或者没有通过本领域技术人员熟知的分离和纯化方法分离和纯化的情况下，经受下一步骤。
(步骤I)
本步骤为通过使化合物(l)经受氰基的还原反应制备化合物(m)的方法。
使用的还原剂包括，例如，氢化铝锂、氢化二(2-甲氧基乙氧基)铝钠、硼烷-四氢呋喃络合物等。
使用的还原剂的量通常为1-10当量，相对于1当量的化合物(l)。
使用的反应溶剂未受特别限制，只要其对反应是惰性的，和实例包括四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、二氯甲烷、苯、甲苯、二乙醚等。
反应时间通常为1小时-24小时。
反应温度通常为0℃至溶剂的沸点温度。
用这样的方式获得的化合物(m)可在有或者没有通过本领域技术人员熟知的分离和纯化方法分离和纯化的情况下，经受下一步骤。
(步骤J)
本步骤为通过将化合物(m)与化合物(j)在还原剂存在下反应制备化合物(2-b)的方法。
本步骤中的反应可通过步骤G中相同的方法、其等价方法或这些方法和常规方法的组合进行。
用这样的方式获得的化合物(2-b)可在有或者没有通过本领域技术人员熟知的分离和纯化方法分离和纯化的情况下，经受下一步骤。
此外，在用于制备本发明的化合物的化合物(3)当中，可通过以下方法合成化合物(3-P)，其中R8或R9任一个为通过保护基团保护的羟基而另一个为H，例如：
(其中，Rpro为保护基团。其它符号具有如上述相同的含义。)
通过式(n)表示的化合物可根据本领域技术人员熟知的方法合成。
(步骤K)
本步骤为通过将有机锂化合物(m)与(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙醛(n)反应制备化合物(o)的方法。
本步骤中的反应可通过步骤D中相同的方法、其等价方法或这些方法和常规方法的组合进行。
用这样的方式获得的化合物(o)可在有或者没有通过本领域技术人员熟知的分离和纯化方法分离和纯化的情况下，经受下一步骤。
(步骤L)
本步骤为将保护基团引入至化合物(o)的羟基的方法。保护基团的引入可通过前述“Protecting Groups in Organic Synthesis(第三版，1999)”中描述的方法、其等价方法或这些方法和常规方法的组合进行。
用这样的方式获得的化合物(p)可在有或者没有通过本领域技术人员熟知的分离和纯化方法分离和纯化的情况下，经受下一步骤。
(步骤M)
本步骤为通过消除化合物(p)的叔丁基二甲基甲硅烷基制备化合物(q)的方法。
保护基团的消除可通过前述“Protecting Groups in Organic Synthesis(第三版，1999)”中描述的方法、其等价方法或这些方法和常规方法的组合进行，和例如，可使用四丁基氟化铵。
用这样的方式获得的化合物(q)可在有或者没有通过本领域技术人员熟知的分离和纯化方法分离和纯化的情况下，经受下一步骤。
(步骤N)
本步骤为通过使化合物(q)经受氧化反应制备化合物(r)的方法。
本步骤中的反应可通过步骤3中相同的方法、其等价方法或这些方法和常规方法的组合进行。
用这样的方式获得的化合物(r)可在有或者没有通过本领域技术人员熟知的分离和纯化方法分离和纯化的情况下，经受下一步骤。
(步骤O)
本步骤为通过将化合物(r)与化合物(s)在还原剂存在下反应制备化合物(3-P)的方法。
本步骤中的反应可通过步骤G中相同的方法、其等价方法或这些方法和常规方法的组合进行。
用这样的方式获得的化合物(3-P)可在有或者没有通过本领域技术人员熟知的分离和纯化方法分离和纯化的情况下，经受下一步骤。
此外，用于制备本发明的化合物的化合物(2)当中，可通过以下方法合成化合物(2-c)，其中R8和R9两者为F，例如：
(其中，Xa和Xb各自独立为Br或I。其它符号具有如上述相同的含义。)
通过式(u)表示的化合物可根据本领域技术人员熟知的方法合成。
(步骤P)
本步骤为通过将化合物(t)与化合物(u)在用于制备的铜存在下反应制备化合物(v)的方法。
使用的化合物(t)的量相对于1当量的化合物(u)通常为1当量-10当量，和优选地为1当量-3当量。
使用的铜的量相对于1当量的化合物(t)通常为1当量-10当量，和优选地为1当量-5当量。
使用的反应溶剂未特别限制，只要其对反应是惰性的，和实例包括四氢呋喃、乙腈、1,4-二氧杂环己烷、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺等。
反应时间通常为30分钟-48小时。
反应温度通常为室温至溶剂的沸点温度。
用这样的方式获得的化合物(v)可在有或者没有通过本领域技术人员熟知的分离和纯化方法分离和纯化的情况下，经受下一步骤。
(步骤Q)
本步骤为通过消除化合物(v)的保护基团Rpro制备化合物(w)的方法。
本步骤中的反应可通过步骤C中相同的方法、其等价方法或这些方法和常规方法的组合进行。
用这样的方式获得的化合物(w)可在有或者没有通过本领域技术人员熟知的分离和纯化方式分离和纯化的情况下，经受下一步骤。
(步骤R)
本步骤为通过将化合物(w)或它们的反应性衍生物与化合物(s)反应制备化合物(x)的方法。
本步骤中的反应可通过步骤1中相同的方法、其等价方法或这些方法和常规方法的组合进行。
用这样的方式获得的化合物(x)可在有或者没有通过本领域技术人员熟知的分离和纯化方法分离和纯化的情况下，经受下一步骤。
(步骤S)
本步骤为通过还原化合物(x)的酰胺基制备化合物(2-c)的方法。
本步骤中反应可通过步骤I中相同的方法、其等价方法或这些方法和常规方法的组合进行。
用这样的方式获得的化合物(2-c)可在有或者没有通过本领域技术人员熟知的分离和纯化方法分离和纯化的情况下，经受下一步骤。
此外，在本发明中式(I)表示的化合物可具有互变异构体和/或旋光异构体，在一些情况下取决于取代基的类型。然而，本发明包括这些互变异构体和异构体的混合物，和分离的物质。
此外，本发明涉及式(I)表示的化合物的药用可接受的前药。术语“药用可接受的前药”指通过在生理条件下溶剂分解或转化为CO2H、NH2、OH等制备式(I)表示的化合物的化合物。制备前药的基团的实例在以下中发现，例如，Prog.Med.,5,2157-2161(1985)，"Iyakuhin no Kaihatsu"(Hirokawa Shoten,1990)Vol.7.,Bunshi Sekkei 163-198。在本发明中，在式(I)范围内具有制备前药的基团的一些化合物，可用作具有CO2H、NH2、OH等的式(I)相应化合物的前药。例如，在式(I)范围内具有烷氧基羰基的化合物可转化为相应的羧酸衍生物。
本发明还涉及式(I)表示的化合物的药用可接受的盐和它们的药用可接受的前药。这些盐包括，例如，卤化氢例如盐酸、氢氟酸、氢溴酸、氢碘酸等；无机酸例如硫酸、硝酸、磷酸、碳酸等；低级烷基磺酸例如甲磺酸、乙磺酸等；芳族磺酸例如苯磺酸、对甲苯磺酸等；有机酸例如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、丁二酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸等；和与氨基酸(包括天冬氨酸、谷氨酸等)的酸加成盐。此外，取决于取代基的类型，本发明的盐可与碱形成盐。实例包括包含金属(例如钠、钾、镁、钙、铝、锂等)的无机碱；与有机碱例如甲胺、乙胺、乙醇胺、胍、赖氨酸、鸟氨酸等的盐；和铵盐等。
式(I)表示的化合物的各种药用可接受的盐可基于本技术领域中的常识合成。
在本发明中式(I)表示的化合物和其药用可接受的盐(以下，这些通称为本发明的化合物)具有优良的RORγ抑制活性和可用作RORγ抑制剂，其可临床应用以治疗或预防RORγ相关的疾病和症状。RORγ相关的疾病当中，本发明的化合物可用作治疗剂或预防剂，特别地，用于选自以下的疾病：自身免疫疾病和炎性疾病(例如，多发性硬化症、慢性类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、炎性肠病(例如，克罗恩病)、和哮喘)、代谢疾病(尤其是糖尿病)和癌症(尤其是恶性黑色素瘤)。
此外，在本发明中，术语“预防”指包括本发明的化合物的药用组合物的给药程序或将其给药至还未显现疾病或症状的个体。此外，术语“治疗”指包括本发明的化合物的药用组合物的给药程序或将其给药至已经显现疾病或症状的个体。因此，给药至已经显现疾病或症状的个体以免恶化或发病的程序为“治疗”的一方面。
当本发明的化合物用作药物时，本发明的化合物可与药用可接受的载体(稀释剂、粘合剂、崩解质、矫味物质、气味改良剂、乳化剂、稀释剂、增溶剂等)和可以药用组合物或药物制剂(口服制剂、注射剂等)的形式口服或胃肠外给药。药用组合物可根据顺序方法配制。
在本说明书中，肠胃外给药包括皮下注射、静脉内注射、肌内注射、腹膜内注射、输注技术和局部给药(经皮给药、眼部给药、肺部/支气管给药、鼻腔给药、直肠给药等)等。口服的剂型包括，例如，片剂、丸剂、颗粒剂、粉末剂、溶剂、悬浮剂、糖浆、胶囊等。
可与载体组合的本发明的化合物的量可基于接受治疗的具体个体和具体的剂型改变。在这方面，具体病人的具体剂量基于不同因素确定，包括年龄、体重、综合健康状况、性别、饮食、给药时间、给药方法、排泄率和治疗期间特定疾病的程度。
本发明的化合物的剂量基于治疗的病人的年龄、体重、整体健康状况、性别、饮食、给药时间、给药方法、排泄速度、疾病程度，或考虑到其它因素而确定。本发明的化合物对成人可每日单次或多次给药，范围是0.01mg-1000mg，但是取决于病人状况、体重、化合物类型、给药路线等，剂量是不同的。
缩写
Ac 乙酰基
aq.水性
Bn 苯甲基
Boc 叔丁氧基羰基
BuOH 丁醇
Bzl 苯甲基
cat.催化
conc.浓缩
DAST N,N-二乙基氨基三氟化硫
DBU 1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯
DCM 二氯甲烷
DIAD 偶氮二甲酸二异丙酯
DIPEA N,N-二异丙基乙基胺
DMA N,N-二甲基乙酰胺
DMAP 4-(N,N-二甲基氨基)吡啶
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
DPPA 二苯基磷酰基叠氮
Et2O 二乙醚
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
HATU 1-[二(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸盐
LDA 二异丙基氨基锂
MeOH 甲醇
Ms 甲磺酰基(mesyl)
MTBE 甲基叔丁基醚
NBS N-溴代琥珀酰亚胺
NMO N-甲基吗啉N-氧化物
quant.定量
sat.饱和
SEM 2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基
TBAF 四丁基氟化铵
tert 叔
TES 三乙基甲硅烷基
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱法
TMS 三甲基甲硅烷基
TMSCN 三甲基氰化甲硅烷
TsOH 甲苯磺酸
实施例
以下，将基于具体的实施例解释本发明。然而，本发明不局限于这些实施例。
除非另外指明，试剂、原料和溶剂从销售商购买(例如、Aldrich、Wako Junyaku、Tokyo Kasei、Fluka、Sigma等)和未经进一步纯化而使用。
分离的新化合物的结构通过和/或质谱仪确认，使用装备有电子喷射源的单四极杆仪器和其它适当的分析方法。
对于所述化合物，测量其光谱(300MHz、400MHz或500MHz，MeOH-d4、DMSO-d6、CD3CN或CDCl3)，显示化学位移(δ：ppm)和耦合常数(J:Hz)。此外，以下缩写分表代表以下含义：s＝单峰，d＝双峰，t＝三峰，q＝四峰，brs＝宽单峰，m＝多峰。
根据以下实施例的方法合成的化合物通过高性能液相色谱质谱(LC/MS)分析进一步分析。对于质谱结果，[M+H]+的观察值(即观察到的值)显示为具有质子(H+)的化合物(M)的分子质量值。
LCMS测量条件：(UPLC/MS)
LC质谱仪：Waters Corporation AcquityUPLCTM-SQD
柱：Acquity UPLCTM BEH C18 1.7μm 2.1mm x 50mm
UV：PDA检测(254nm)
CAD：CORONATM ULTRA检测器
柱温：40℃
ES电压：3.0kV(毛细管)
锥孔电压：30V
梯度条件：
溶剂:A:H2O/MeCN＝95/5
0.05％TFA
B:H2O/MeCN＝5/95
0.05％TFA
流速:0.6mL/min
梯度:0.01-0.20min，溶剂B:2％，溶剂A:98％
0.20-3.0min，溶剂B:2％-100％，溶剂A:98％-0％
3.0-4.2min，溶剂B:100％，溶剂A:0％
4.2-4.21min，溶剂B:100％-2％，溶剂A:0％-98％
4.21-5.2min，溶剂B:2％，溶剂A:98％
5.2-5.5min，溶剂B:2％，溶剂A:98％，流速:0.2mL/min
LCMS测量条件(LC/MS方法A)：
LC质谱仪：Agilent Technologies Corporation 1260INFINITYTM HPLC-6130MSD
柱：Phenomenex GeminiTM C18A110 3μm 4.6mm x 30mm
UV：PDA检测(254nm)
柱温：40℃
毛细管电压：3.5kV
碎裂(Fragmentor)电压：70V
梯度条件：
溶剂:A:H2O/MeCN＝95/5
0.05％TFA
B:H2O/MeCN＝5/95
0.05％TFA
流速:1.0mL/min
梯度:0.01-0.30min，溶剂B:2％-10％，溶剂A:98％-90％
0.30-1.5min，溶剂B:10％-100％，溶剂A:90％-0％
1.5-3.5min，溶剂B:100％，溶剂A:0％
3.5-3.51min，溶剂B:100％-2％，溶剂A:0％-98％
3.51-4.5min，溶剂B:2％，溶剂A:98％
LCMS测量条件(LC/MS方法B)：
LC质谱仪：Shimadzu Corporation LCMS-2010EV
柱：Shim-packTM XR-ODII 2.0mm x 75mm
UV：PDA检测(254nm)
流速:0.4mL/min
柱温：40℃
检测电压：1.20kV
梯度条件：
溶剂:A:H2O/MeCN＝90/5
0.1％HCO2H
B:H2O/MeCN＝10/95
0.1％HCO2H
流速:0.4mL/min
梯度:0.01-0.50min，溶剂B:10％，溶剂A:90％
0.50-2.0min，溶剂B:10％-95％，溶剂A:90％-5％
2.0-3.8min，溶剂B:95％，溶剂A:5％
3.8-4.0min，溶剂B:95％-10％，溶剂A:5％-90％
4.0-5.0min，溶剂B:10％，溶剂A:90％
[参考实施例A1]
步骤1：1-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-硝基乙醇(A1-1)
向3,5-二氯-4-吡啶甲醛(2.3g，13.3mmol)的MeOH(25mL)溶液中添加硝基甲烷(2.2mL，39.9mmol)和甲醇钠(861mg，15.9mmol)。添加之后，混合物搅拌1h。反应混合物通过添加2M水性HCl(7mL)猝灭和用EtOAc萃取。有机层用盐水x2洗涤并经MgSO4干燥。在去除溶剂之后，剩余物通过柱层析在硅胶上纯化以产生化合物A1-1(2.8g，90％)，为白色固体。
步骤2:3,5-二氯-4-(2-硝基-1-((三乙基甲硅烷基)氧基)乙基)吡啶(A1-2)
向化合物A1-1(2.8g，11.9mmol)的DMF(15mL)溶液中添加咪唑(973mg，14.3mmol)和三乙基氯硅烷(2.2mL，13.1mmol)。添加之后，混合物搅拌1h。反应混合物用水猝灭和用EtOAc萃取。有机层用盐水x2洗涤并经MgSO4干燥。在去除溶剂之后，剩余物通过柱层析在硅胶上纯化以产生化合物A1-2(4.1g，98％)，为无色油。
步骤3:2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-((三乙基甲硅烷基)氧基)乙胺(A1-3)
化合物A1-2(4.1g，11.6mmol)和Raney镍2800(690mg，水中)在MeOH(50mL)中在H2气氛(1atm)中在室温下氢化8h。反应混合物经过硅藻土垫过滤和用EtOAc洗涤。去除溶剂之后，剩余物通过柱层析在硅胶上纯化以产生化合物A1-3(1.9g，50％)，为白色固体。
步骤4:2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-N-(4-氟苯甲基)-2-((三乙基甲硅烷基)氧基)乙胺(A1)
向化合物A1-3(2.8g，11.9mmol)在甲苯(6mL)和MeOH(6mL)中的溶液中添加4-氟苯甲醛(360μL，3.4mmol)，和混合物在70℃搅拌2h。反应混合物冷却至0℃，和逐渐地添加NaBH4。使反应混合物温热至室温和在室温下搅拌12h。反应混合物用水猝灭和用EtOAc萃取。有机层用盐水x2洗涤并用无水Na2SO4干燥。在去除溶剂之后，剩余物经柱层析在硅胶上纯化以产生化合物A1(1.2g，88％)，为无色油。
[参考实施例A12]
步骤1:4-(甲氧基甲叉)-1,1-二甲基环己烷(A12-1)
n-BuLi(2.6M，在己烷中，2.3mL，5.94mmol)逐滴添加至搅拌的在-78℃下的(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻(2.04g，5.94mmol)的THF(20mL)溶液中，并在相同温度下搅拌10min，然后在室温下搅拌2.5h。反应混合物冷却降至-78℃，在-78℃下缓慢添加4,4-二甲基环己酮(500mg，3.96mmol)的THF(5mL)溶液。使反应混合物温热至室温和在室温下搅拌过夜。反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(20mL)猝灭和用EtOAc萃取。组合的有机层经无水Na2SO4干燥和在减压下浓缩以提供化合物A12-1(512.2mg，粗品)，为浅黄色油。粗产物未经纯化用于下一步骤。
步骤2:4,4-二甲基环己烷甲醛(A12-2)
TFA(2mL)添加到在室温下搅拌的化合物A12-1(512.2mg，粗品)的DCM(1mL)溶液，和在相同温度下搅拌1.5h。反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(10mL)猝灭和用EtOAc萃取。组合的有机层经无水Na2SO4干燥和在减压下浓缩以提供粗品化合物A12-2，为浅黄色油。粗产物未经纯化用于下一步骤。
步骤3:2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-N-((4,4-二甲基环己基)甲基)-2-((三乙基甲硅烷基)氧基)乙胺(A12)
粗品A12-2(52mg)和胺A1-3(100mg，311.2mmol)添加到MeOH(1mL)和甲苯(1mL)的溶液中，并在80℃下搅拌4h。反应混合物冷却降至室温。在室温下，MeOH(2mL)添加到反应混合物中，和NaBH4(100mg)添加到反应混合物中。混合物在室温下搅拌1h。反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(10mL)猝灭和用EtOAc(50mL)萃取。有机层用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，和在减压下浓缩。剩余物通过制备型薄层色谱(Merck KGaA，PLCSilicagel60F254，20x 20cm，浓缩区域20x 4cm，20％EtOAc/己烷作为洗脱剂)纯化以提供化合物A12(58.6mg，42％)，为浅黄色油。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.42(s,2H)，5.49(dd,J＝8.8,J＝4.4Hz,1H)，3.21(dd,J＝12.5,J＝8.8Hz,1H)，2.77(dd,J＝12.5,J＝4.4Hz,1H)，2.54-2.47(m,2H)，1.54-1.04(m,9H)，0.90-0.86(m,15H)，0.62-0.49(m,6H)。
[参考实施例A31]
步骤1:1-(2,6-二氯-4-氟苯基)-2-硝基乙醇(A31-1)
2,6-二氯-4-氟苯甲醛(10.0g，51.8mmol)、硝基甲烷(2mL)和K2CO3(3.57g，25.9mmol)的混合物在室温下搅拌2h。反应混合物用水猝灭和用EtOAc萃取(2x100mL)。组合有机层用水(2x50mL)与盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，和在减压下浓缩以提供化合物A31-1(26.0g，粗品)，为黄色胶。粗产物未经纯化用于下一个步骤。
步骤2:(1-(2,6-二氯-4-氟苯基)-2-硝基乙氧基)三乙基硅烷(A31-2)
向化合物A31-1(26.0g，102.3mmol)在DMF(100mL)的搅拌溶液中添加咪唑(20.9g，307.0mmol)和TES-Cl(25.7mL，153.5mmol)，和混合物在室温下搅拌1h。在反应完成时，混合物用水(50mL)猝灭和用EtOAc(2x100mL)萃取。组合有机层用盐水(2x50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，和在减压下浓缩。剩余物通过柱层析(硅胶，0-10％EtOAc/己烷作为洗脱剂)纯化以提供化合物A31-2(32.8g，74％)，为无色胶。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.12(s,1H)，7.10(s,1H)，6.22(dd,J＝9.2,J＝3.2Hz,1H)，5.22-5.11(m,1H)，4.42(dd,J＝12.2,J＝3.6Hz,1H)，0.84(t,J＝8.0Hz,9H)，0.55-0.50(m,6H).
步骤3:2-(2,6-二氯-4-氟苯基)-2-((三乙基甲硅烷基)氧基)乙胺(A31-3)
向化合物A31-2(15.0g，40.7mmol)在EtOH/水(60mL，4:1)的搅拌溶液中添加Fe粉末(22.7g，407.6mmol)和固体NH4Cl(21.8g，407.6mmol)。混合物在70℃下搅拌1h。反应混合物经过硅藻土垫过滤，用EtOAc(3x150mL)洗涤和在减压下去除溶剂。剩余物悬浮在水(100mL)中和用EtOAc(3x100mL)萃取。组合有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，和在减压下浓缩。剩余物通过柱层析(硅胶，5％MeOH/DCM作为洗脱剂)纯化以提供化合物A31-3(13.0g，94％)，为无色油。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.06(s,1H)，7.04(s,1H)，5.29(dd,J＝8.4,J＝5.0Hz,1H)，3.25(dd,J＝13.2,J＝8.8Hz,1H)，2.89(dd,J＝13.2,J＝5.0Hz,1H)，0.88(t,J＝8.0Hz,9H)，0.57-0.52(m,6H).
步骤4:2-(2,6-二氯-4-氟苯基)-N-(3,5-二氟苯甲基)-2-((三乙基甲硅烷基)氧基)乙胺(A31)
向化合物A31-3(30.0g，88.7mmol)在MeOH(200mL)的搅拌溶液中添加3,5-二氟苯甲醛(12.6g，88.7mmol)，和混合物在室温下搅拌2h。在亚胺形成完成时(通过TLC监控)，在0℃下分批添加固体NaBH4(4.9g，133.1mmol)。混合物温热至室温和搅拌2h。反应混合物用水(100mL)猝灭和用EtOAc(3x100mL)萃取。组合有机层用盐水(2x75mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，和在减压下浓缩。剩余物通过柱层析(硅胶，10％EtOAc/己烷作为洗脱剂)纯化以提供化合物A31(30.0g，70％)，为无色胶。
[参考实施例A35]
步骤1:2,6-二氯-4-碘苯甲醛(A35-1)
向1,3-二氯-5-碘苯(4.0g，14.6mmol)在THF(30mL)的搅拌溶液中，在-78℃下逐滴添加LDA(2.0M在THF/庚烷/乙苯中,9.6mL，16.9mmol)并在相同温度下搅拌1h。在-78℃下缓慢添加DMF(1.7mL，22.0mmol)的THF(5mL)溶液并搅拌3h。反应混合物用饱和NH4Cl(50mL)猝灭和用EtOAc(2x30mL)萃取。组合有机层用水(50mL)，盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和在减压下浓缩。粗产物通过柱层析(硅胶，20％EtOAc/己烷作为洗脱剂)纯化以提供化合物A35-1(1.4g，32％)，为无色油。
步骤2:1-(2,6-二氯-4-碘苯基)-2-硝基乙醇(A35-2)
使用在参考实施例A1，步骤1中描述的类似程序，从化合物A35-1(1.4g，4.8mmol)和K2CO3(0.23g，2.0mmol)在CH3NO2(10mL)中的反应获得化合物A35-2(1.84g，粗品)，为无色胶。
步骤3:(1-(2,6-二氯-4-碘苯基)-2-硝基乙氧基)三乙基硅烷(A35-3)
使用在参考实施例A1，步骤2中描述的类似程序，从化合物A35-2(1.84g，5.08mmol)，TES-Cl(1.02mL，6.12mmol)和咪唑(1.03g，15.2mmol)在DMF(10mL)中反应获得化合物A35-3(2.4g，粗品)，为无色胶。
步骤4:2-(2,6-二氯-4-碘苯基)-2-((三乙基甲硅烷基)氧基)乙胺(A35-4)
使用在参考实施例A31，步骤3所述的类似程序，从化合物A35-3(2.4g，5.0mmol)、Fe(2.83g，50.0mmol)和NH4Cl(2.68g，50.0mmol)在EtOH/水(4:1，20mL)中反应获得化合物A35-4(2.2g，粗品)，为褐色油。
步骤5:2-(2,6-二氯-4-碘苯基)-N-((3,5-二氟苯基)((三乙基甲硅烷基)氧基)甲基)乙胺(A35-5)
使用实施例A31，步骤4中所述的类似程序，由化合物A35-4(2.2g，5.0mmol)、3,5-二氟苯甲醛(0.55mL，5.0mmol)和NaBH4(0.38g，10.0mmol)在MeOH(15mL)中反应获得化合物A35-5(1.87g，67％)，为无色胶。
步骤6:(2-(2,6-二氯-4-碘苯基)-2-((三乙基甲硅烷基)氧基)乙基)(3,5-二氟苯甲基)氨基甲酸叔丁酯(A35-6)
向化合物A35-5(1.87g，3.26mmol)在DCM/水(4:1,20mL)的搅拌溶液中添加在0℃的在DCM(8mL)中的NaHCO3(0.55g，6.5mmol)和(Boc)2O(1.07g，4.9mmol)。混合物在室温下搅拌2h。反应混合物在水中(100mL)猝灭和用DCM(2x30mL)萃取。组合有机层用水(50mL)，盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和在减压下浓缩以得到化合物A35-6(2.47g，粗品)，为无色胶。
步骤7:(2-(2,6-二氯-4-氰基苯基)-2-((三乙基甲硅烷基)氧基)乙基)(3,5-二氟苯甲基)氨基甲酸叔丁酯(A35-7)
向密封管中化合物A35-6(2.0g，2.9mmol)的DMA(10mL)溶液中添加Zn(CN)2(0.7g，5.9mmol)和Pd(PPh3)4，并在80℃下搅拌2h。反应混合物用水(50mL)猝灭和用EtOAc(2x50mL)萃取。组合有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和在减压下浓缩。粗产物通过柱层析(硅胶，20％EtOAc/己烷作为洗脱剂)纯化以提供化合物A35-7(1.1g，61％)，为无色油。
步骤8:3,5-二氯-4-(2-((3,5-二氟苯甲基)氨基)-1-羟乙基)苯甲腈(A35)
向化合物A35-7(0.2g，0.3mmol)在EtOH(10mL)的搅拌溶液中添加4M HCl(5mL)，和混合物在80℃下搅拌过夜。反应混合物用水(50mL)猝灭并用10％的NaOH溶液碱化至pH 9和用EtOAc(2x30mL)萃取。组合有机层用水(50mL)，盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和在减压下浓缩。粗产物通过柱层析(硅胶，30％EtOAc/己烷作为洗脱剂)纯化以提供化合物A35(0.12g，99％)，为无色油。
[参考实施例A56]
步骤1:4-甲基噻吩-3-甲酸(A56-1)
向3-溴-4-甲基噻吩(2.7g，15.6mmol)在THF(35mL)的搅拌溶液在-78℃在15min时间内逐滴添加n-BuLi(1.6M，在己烷中，14.6mL，23.3mmol)，和混合物在-78℃下搅拌30分钟。CO2(气态)通过反应混合物10分钟，和混合物在相同温度下搅拌20分钟。此后，反应混合物温热至0℃，用1MNaOH水溶液(60mL)猝灭和用EtOAc(2x50mL)洗涤。水层酸化至pH～5和用DCM(2x50mL)萃取。组合有机层用水(100mL)，盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，和在减压下浓缩。剩余物通过柱层析(硅胶，8％MeOH/DCM作为洗脱剂)纯化以提供化合物A56-1(1.5g，70％)，为白色固体。
步骤2:2,4-二甲基噻吩-3-甲酸(A56-2)
向化合物56-1(390mg，2.7mmol)在THF(4mL)的搅拌溶液中在-78℃经10分钟逐滴添加n-BuLi(1.6M，在己烷中，3.8mL，6.0mmol)。混合物在-78℃下搅拌5分钟。逐滴添加碘甲烷(0.4mL，6.8mmol)在THF(1mL)的溶液，和反应混合物在-78℃下搅拌30分钟。使混合物温热至室温和在相同温度下搅拌15h。反应混合物用饱和含水NH4Cl猝灭和用EtOAc(2x25mL)萃取。组合有机层用水(100mL)，盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，和在减压下浓缩。剩余物通过柱层析(硅胶，2％MeOH/DCM作为洗脱剂)纯化以提供化合物A56-2(246mg，57％)，为白色固体。
步骤3:(2,4-二甲基噻吩-3-基)甲醇(A56-3)
向化合物A56-2(246mg，1.5mmol)在THF(3mL)的搅拌溶液中在0℃下逐滴添加BH3·THF(1M，在THF中，5.5mL，5.5mmol)15min。使混合物温热至室温和在相同温度下搅拌15h。反应混合物用饱和含水NaHCO3猝灭和用EtOAc(2x30mL)萃取。组合有机层用盐水(2x10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和在减压下浓缩。剩余物通过柱层析(硅胶，25％EtOAc/己烷作为洗脱剂)纯化以提供化合物A56-3(201mg，90％)，为无色胶。
步骤4:2,4-二甲基噻吩-3-甲醛(A56-4)
向化合物A56-3(740mg，5.2mmol)在DCM(18mL)的搅拌溶液在0℃添加Dess-Martin高碘烷(4.6g，10.9mmol)，和混合物在室温下搅拌3h。反应混合物用饱和Na2S2O3水溶液和NaHCO3猝灭，和用EtOAc(2x50mL)萃取。组合有机层用盐水(2x20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和在减压下浓缩。剩余物通过柱层析(硅胶，10％EtOAc/己烷作为洗脱剂)纯化以提供化合物A56-4(275mg，38％)，为黄色固体。
步骤5:1-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-2-硝基乙醇(A56-5)
化合物A56-4(133mg，0.95mmol)、硝基甲烷(2mL)和K2CO3(50mg，0.36mmol)的混合物在室温下搅拌60h。反应混合物用水猝灭，和用EtOAc(3x20mL)萃取。组合有机层用水(2x100mL)和盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和在减压下浓缩。剩余物通过柱层析(硅胶，40％EtOAc/己烷作为洗脱剂)纯化以提供化合物A56-5(80mg，42％)，为黄色胶。
步骤6:(1-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-2-硝基乙氧基)三乙基硅烷(A56-6)
向化合物A56-5(235mg，1.17mmol)在DMF(4mL)的搅拌溶液中添加咪唑(238mg，3.5mmol)和TES-Cl(0.23mL，1.4mmol)，和混合物在室温下搅拌4h。完成后，反应混合物用水(50mL)猝灭和用EtOAc(2x50mL)萃取。组合有机层用盐水(2x30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和在减压下浓缩。剩余物通过柱层析(硅胶，5％EtOAc/己烷作为洗脱剂)纯化以提供化合物A56-6(240mg，65％)，为无色胶。
步骤7:2-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-2-((三乙基甲硅烷基)氧基)乙胺(A56-7)
向化合物A56-6(240mg，0.76mmol)在EtOH/水(10mL，4:1)的搅拌溶液中添加粉末状Fe(425mg，7.6mmol)和固体NH4Cl(407mg，7.6mmol)。混合物在70℃下搅拌45分钟。完成后，反应混合物经过硅藻土垫过滤和用MeOH(3x15mL)洗涤。在减压下去除溶剂。剩余物悬浮在EtOAc(100mL)中和用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥，和在减压下浓缩。剩余物通过柱层析(硅胶，5％MeOH/DCM作为洗脱剂)纯化以提供化合物A56-7(192mg，88％)，为黄色胶。
步骤8:N-(3,5-二氟苯甲基)-2-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-2-((三乙基甲硅烷基)氧基)乙胺(A56)
向化合物A56-7(192mg，0.67mmol)在MeOH(5mL)的搅拌溶液中添加3,5-二氟苯甲醛(95mg，0.67mmol)，和混合物在室温下搅拌2h。在亚胺形成完成后(通过TLC监控)，在0℃下分批添加固体NaBH4(51mg，1.3mmol)。混合物温热至室温并在相同温度下搅拌4h。反应混合物用水(30mL)猝灭和用EtOAc(3x30mL)萃取。组合有机层用盐水(2x30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和在减压下浓缩。剩余物通过柱层析(硅胶，10％EtOAc/己烷作为洗脱剂)纯化以提供化合物A56(200mg，72％)，为无色胶。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ6.90-6.77(m,3H)，6.71-6-60(m,1H)，5.09(dd,J＝7.8,4.2Hz,1H)，3.78(s,2H)，2.87(dd,J＝12.0,7.8Hz,1H)，2.71(dd,J＝12.0,4.5Hz,1H)，2.11(d,J＝0.6,3H)，2.06(s,3H)，1.65(brs,1H)，0.89(t,J＝7.8Hz,9H)，0.62-0.50(m,6H)。
[参考实施例A57]
步骤1:2,6-二氯-4-(甲基硫)苯甲醛(A57-1)
向(3,5-二氯苯基)(甲基)硫烷(1.0g，5.1mmol)在THF(15mL)的搅拌溶液中，在-78℃下逐滴添加n-BuLi(1.6M，在THF中,4.8mL，7.7mmol)，并在相同温度下搅拌1h。在-78℃缓慢添加DMF(0.6mL，7.7mmol)的THF(3mL)溶液并搅拌1h。反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(50mL)猝灭和用EtOAc(2x30mL)萃取。组合有机层用水(30mL)，盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和在减压下浓缩。粗产物通过柱层析(硅胶，20％EtOAc/己烷作为洗脱剂)纯化以提供化合物A57-1(1.4g，99％)，为无色油。
步骤2:1-(2,6-二氯-4-(甲基硫)苯基)-2-硝基乙醇(A57-2)
使用参考实例A1，步骤1所述的类似程序，由化合物A57-1(0.5g，2.44mmol)和K2CO3(0.13g，0.92mmol)在CH3NO2(5mL)中反应获得化合物A57-2(0.71g，粗品)，为无色胶。
步骤3:(1-(2,6-二氯-4-(甲基硫)苯基)-2-硝基乙氧基)三乙基硅烷(A57-3)
使用参考实施例A1，步骤2所述的类似程序从化合物A57-2(0.71g，2.5mmol)，TES-Cl(0.5mL，3.02mmol)和咪唑(0.51g，7.55mmol)在DMF(10mL)中反应获得化合物A57-3(1.0g，粗品)，其为无色胶。
步骤4:2-(2,6-二氯-4-(甲基硫)苯基)-2-((三乙基甲硅烷基)氧基)乙胺(A57-4)
使用参考实施例A31，步骤3所述的类似程序从化合物A57-3(1.0g，2.53mmol)，Fe(1.42g，25.3mmol)和NH4Cl(1.34g，25.3mmol)在EtOH/水(4:1，20mL)中反应获得化合物A57-4(0.98g，粗品)，其为褐色油。
步骤5:2-(2,6-二氯-4-(甲基硫)苯基)-N-(3,5-二氟苯甲基)-2-((三乙基甲硅烷基)氧基)乙胺(A57)
使用参考实施例A31，步骤4所述的类似程序从化合物A57-4(0.98g，2.69mmol)，3,5-二氟苯甲醛(0.29mL，2.69mmol)和NaBH4(0.2g，5.36mmol)在MeOH(10mL)中反应获得化合物A57(0.73g，55％)，其为无色胶。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.10(s,2H)，6.87-6.61(m,3H)，5.53(dd,J＝8.6,4.8Hz,1H)，3.82(s,2H)，3.23(dd,J＝12.1,8.6Hz,1H)，2.78(dd,J＝12.1,4.8Hz,1H)，2.49(s,3H)，0.90-0.85(m,9H)，0.58-0.50(m,6H)。
[参考实施例A58]
3,5-二氯-4-(2-((3,5-二氟苯甲基)氨基)-1-羟乙基)苯甲酰胺(A58)
向化合物A35(0.12g，0.29mmol)在THF/MeOH/水(2:2:1,5mL)的搅拌溶液中在0℃逐滴添加LiOH(4M水溶液,0.44mL，1.76mmol)。使混合物温热至室温，同时继续搅拌4h。反应混合物用HCl(1M，6mL)酸化和用EtOAc(3x10mL)萃取。组合有机层用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和在减压下浓缩，以提供化合物A58(60mg，47％)，其为黄色固体。LCMS(APCI):391(M+H)+。
[参考实施例A59]
3,5-二氯-4-(2-((3,5-二氟苯甲基)氨基)-1-羟乙基)苯甲酸乙酯(A59)
向化合物A35-7(0.2g，0.3mmol)在EtOH(5mL)的搅拌溶液中添加浓缩HCl(5mL)，和混合物在回流下搅拌过夜。反应混合物用水(50mL)猝灭和用10％的NaOH溶液碱化至pH 9和用EtOAc(2x30mL)萃取。组合有机层用水(50mL)，盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和在减压下浓缩。粗产物通过柱层析(硅胶，30％EtOAc/己烷作为洗脱剂)纯化以提供化合物A59(0.1g，92％)，为白色固体。
[参考实施例A66]
步骤1:4,4-二甲基戊-2-炔醛(A66-1)
向3,3-二甲基丁-1-基(2.45mL，20mmol)在THF(20mL)的搅拌溶液中在-78℃逐滴添加n-BuLi(2.6M，在己烷中,8.46mL，22mmol)，并在相同温度下搅拌1h。在-78℃缓慢添加DMF的溶液和使反应混合物温热至室温过夜。反应混合物用饱和NH4Cl(100mL)猝灭和用己烷(2x100mL)萃取。收集的有机层用水(3x200mL)洗涤和在减压下浓缩以提供化合物A66-1。粗产物未经纯化用于下一步骤。
步骤2:N-(2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-((三乙基甲硅烷基)氧基)乙基)-4,4-二甲基戊-2-炔-1-胺(A66)
使用参考实施例A31，步骤4所述的类似程序，由化合物A1-3(160mg，0.5mmol)、化合物A66-1(80mg，0.726mmol)、NaBH4(120mg)和MgSO4(100mg)在MeOH(6mL)和DCM(3mL)中反应获得化合物A66(76.1mg，36.6％)，其为浅黄色油。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.43(s,2H)，5.49(dd,J＝8.5,J＝5.1Hz,1H)，3.48(d,J＝16.4Hz,1H)，3.37(d,J＝16.4Hz,1H)，3.32(dd,J＝12.0,J＝8.5Hz,1H)，2.87(dd,J＝12.0,J＝5.1Hz,1H)，1.21(s,9H)，0.89(t,J＝7.8Hz,9H)，0.61-0.50(m,6H)。
[参考实施例A75]
步骤1:1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-甲醛(A75-1)
向NaH(274mg，11.4mmol)在DMF(20mL)的搅拌悬浮液在0℃逐滴添加1H-吡唑-3-甲醛(1.0g，10.4mmol)的DMF(10mL)溶液，和混合物在室温下搅拌10分钟。反应混合物冷却至0℃和逐滴添加SEM-Cl(1.90g，11.4mmol)。混合物温热至室温并在相同温度下搅拌16h。反应混合物用水猝灭和用EtOAc(3x20mL)萃取。组合的有机层用水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和在减压下浓缩。剩余物通过柱层析(硅胶，10％EtOAc/己烷作为洗脱剂)纯化以提供化合物A75-1(350mg，29％)，其为无色胶。
步骤2:2-硝基-1-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)乙醇(A75-2)
使用参考实施例A1，步骤2所述的类似程序，由化合物A75-1(350mg，1.54mmol)、CH3NO2(1mL)和K2CO3(85mg，0.616mol)反应获得化合物A75-2(428mg，64％)，其为黄色胶。
步骤3:3-(2-硝基-1-((三乙基甲硅烷基)氧基)乙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(A75-3)
使用参考实施例A1，步骤3所述的类似程序，由化合物A75-2(428mg，1.49mmol)、TES-Cl(0.280mL，1.78mmol)和咪唑(303mg，4.47mmol)反应获得化合物A75-3(604mg，粗品)，其为黄色胶。
步骤4:2-((三乙基甲硅烷基)氧基)-2-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)乙胺(A75-4)
使用参考实施例A31，步骤3所述的类似程序，由化合物A75-3(604mg，1.51mmol)、Fe粉末(843mg，15.1mmol)和NH4Cl(806mg，15.1mmol)反应获得化合物A75-4(600mg，粗品)，其为无色胶。
步骤5:N-(3,5-二氟苯甲基)-2-((三乙基甲硅烷基)氧基)-2-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)乙胺(A75)
使用参考实施例A31，步骤4所述的类似程序，由化合物A75-4(600mg，1.61mmol)、3,5-二氟苯甲醛(206mg，1.45mmol)和NaBH4(119mg，3.22mmol)反应获得化合物A75(40mg，5％，经过3个步骤)，其为无色胶。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.59(s,0.7H)，7.48(s,0.3H)，6.39(s,1H)，5.38-5.71(m,2H)，4.91-5.08(m,1H)，3.54-3.61(m,2H)，2.95-3.04(m,2H)，0.85-0.95(m,9H)，0.59-0.62(m,6H)；LCMS(APCI):499(M+H)+。
[参考实施例A84]
步骤1:2-(2-氯-6-硝基苯基)-2-((三甲基甲硅烷基)氧基)乙腈(A84-1)
向2-氯-6-硝基苯甲醛(1.0g，5.4mmol)在DCM(15mL)的搅拌溶液中在室温下添加TMSCN(1.0mL，8.1mmol)和NMO(0.19g，1.6mmol)，并搅拌1h。反应混合物用水(50mL)猝灭和用DCM(2x30mL)萃取。组合有机层用水(50mL)，盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和在减压下浓缩，以得到化合物A84-1(1.0g，67％)，其为褐色油。
步骤2:2-(2-氯-6-硝基苯基)-2-((三甲基甲硅烷基)氧基)乙胺
向化合物A84-1(0.85g，3.0mmol)在THF(15mL)的搅拌溶液中添加BH3·THF(1.0M，在THF中,17.9mL，17.88mmol)，并在室温下搅拌16h。反应混合物用MeOH猝灭和用EtOAc(2x30mL)萃取。组合有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和在减压下浓缩，以得到化合物A84-2(0.65g，75％)，其为褐色胶。
步骤3:1-(2-氯-6-硝基苯基)-2-((3,5-二氟苯甲基)氨基)乙醇(A84)
使用参考实施例A56，步骤8所述的类似程序，由化合物A84-2(0.65g，2.24mmol)、3,5-二氟苯甲醛(0.24mL，2.24mmol)和NaBH4(0.17g，4.49mmol)在MeOH(10mL)中反应获得化合物A84(0.57g，74％)，其为黄色固体。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.52-7.29(m,3H)，6.89-6.66(m,3H)，5.22(dd,J＝10.0,3.7Hz,1H)，3.88(s,2H)，3.27-3.19(m,1H)，3.07(dd,J＝12.6,3.7Hz,1H)；LCMS(APCI):343(M+H)+。
[参考实施例A92]
步骤1:(5S)-5-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)二氢呋喃-2(3H)-酮(A92-1)
向(S)-5-(羟基甲基)二氢呋喃-2(3H)-酮(4.0g，34.45mmol)在DCM(20mL)的搅拌溶液中在室温下添加3,4-二氢-2H-吡喃(3.95mL，41.34mmol)，然后添加吡啶鎓对甲苯磺酸盐(0.86g，3.44mmol)，和混合物搅拌16h。反应混合物用DCM(20mL)稀释，用水(40mL)猝灭和用DCM(2x50mL)萃取。组合有机层用盐水(2x20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和在减压下浓缩。剩余物通过柱层析(硅胶，50％EtOAc/己烷作为洗脱剂)纯化以提供化合物A92-1(5.85mg，85％)，为无色胶。
步骤2:(2S)-5-甲基-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)己烷-2,5-二醇(A92-2)
向化合物A92-1(5.85g，29.1mmol)在THF(50mL)的搅拌溶液中在0℃经10min逐滴添加甲基溴化镁(3.0M，在Et2O中,22.4mL，67.2mmol)，和混合物在0℃下搅拌4h。使混合物温热至室温和搅拌15h。反应混合物用饱和含水NH4Cl猝灭和用EtOAc(2x50mL)萃取。组合有机层用水(100mL)，盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和在减压下浓缩。剩余物通过柱层析(硅胶，90％EtOAc/己烷作为洗脱剂)纯化以提供化合物A92-2(6.09mg，90％)，其为无色胶。
步骤3:(S)-(5,5-二甲基四氢呋喃-2-基)甲醇(A92-3)
向化合物A92-2(1.03g，4.43mmol)在MeOH(8mL)的搅拌溶液中在室温下添加对甲苯磺酸一水合物(421mg，2.2mmol)，并将混合物回流5h。反应混合物冷却至室温，用水(15mL)猝灭和用DCM(2x25mL)萃取。组合的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和在减压下浓缩。剩余物通过柱层析(硅胶，35％EtOAc/己烷作为洗脱剂)纯化以提供化合物A92-3(330mg，57％)，其为无色胶。
步骤4:甲磺酸(S)-(5,5-二甲基四氢呋喃-2-基)甲酯(A92-4)
向化合物A92-3(300mg，2.30mmol)在DCM(6mL)的搅拌溶液中在0℃下添加Et3N(0.64mL，4.6mmol)，然后添加甲磺酰氯(0.21mL，2.76mmol)。混合物在0℃下搅拌30分钟。使混合物在2h时间内温热至室温。反应混合物用水(10mL)猝灭和用DCM(2x20mL)萃取。组合的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和在减压下浓缩。剩余物通过柱层析(硅胶，35％EtOAc/己烷作为洗脱剂)纯化以提供化合物A92-4(310mg，64％)，其为无色胶。
步骤5:2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-N-(((S)-5,5-二甲基四氢呋喃-2-基)甲基)-2-((三乙基甲硅烷基)氧基)乙胺(A92)
化合物A92-4(140mg，0.67mmol)、化合物A1-3(216mg，0.67mmol)、Na2CO3(710mg，6.7mmol)和异丙醇(4mL)的混合物放入微波瓶中。盖上瓶并使混合物在120℃下经受微波辐射2h。反应混合物冷却至室温，用水(15mL)猝灭和用DCM(2x25mL)萃取。组合的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和在减压下浓缩。剩余物通过柱层析(硅胶，2％MeOH/DCM作为洗脱剂)纯化以提供化合物A92(40mg，14％)，其为无色胶。
[参考实施例A93]
步骤1:1-(2-氯-6-甲氧基苯基)-2-硝基乙醇(A93-1)
使用参考实施例A1，步骤1所述的类似程序，由2-氯-6-甲氧基苯甲醛(1.0g，5.88mmol)和K2CO3(0.3g，2.2mmol)在CH3NO2(10mL)中反应获得化合物A93-1(1.35g，粗品)，其为无色油。
步骤2:(1-(2-氯-6-甲氧基苯基)-2-硝基乙氧基)三乙基硅烷(A93-2)
使用参考实施例A1，步骤2所述的类似程序，由化合物A93-1(1.35g，5.84mmol)、TES-Cl(1.17mL，7.01mmol)和咪唑(1.19g，17.53mmol)在DMF(10mL)中反应获得化合物A93-2(2.14g，粗品)，其为无色油。
步骤3:2-(2-氯-6-甲氧基苯基)-2-((三乙基甲硅烷基)氧基)乙胺(A93-3)
使用参考实施例A1，步骤3所述的类似程序，由化合物A93-2(2.14g，6.2mmol)、Fe(3.48g，62.0mmol)和NH4Cl(3.3g，62.0mmol)在EtOH/水(4:1，20mL)中反应获得化合物A93-3(1.6g，84％)，其为无色油。
步骤4:2-(2-氯-6-甲氧基苯基)-N-(3,5-二氟苯甲基)-2-((三乙基甲硅烷基)氧基)乙胺(A93)
使用参考实施例A1，步骤4所述的类似程序，由化合物A93-3(1.6g，5.16mmol)、3,5-二氟苯甲醛(0.56mL，5.16mmol)和NaBH4(0.39g，10.2mmol)在MeOH(10mL)中反应获得化合物A93(1.2g，54％)，其为无色胶。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.13(t,J＝8.1Hz,1H)，6.95-6.60(m,5H)，5.58(dd,J＝8.6,4.7Hz,1H)，3.83-3.77(m,5H)，3.28(dd,J＝12.0,8.7Hz,1H)，2.78(dd,J＝12.0,4.7Hz,1H)，0.87-0.82(m,9H)，0.60-0.46(m,6H)；LCMS(APCI):442(M+H)+。
[参考实施例A94]
步骤1:4-甲基苯磺酸(S)-(5-氧代四氢呋喃-2-基)甲酯(A94-1)
向(S)-5-(羟基甲基)二氢呋喃-2(3H)-酮(2.0g，17.2mmol)在DCM(20mL)的搅拌溶液中在0℃下添加Et3N(4.8mL，34.44mmol)，然后添加对甲苯磺酰氯(3.61g，18.94mmol)。使混合物温热至室温和在相同温度下搅拌15h。反应混合物用水(100mL)猝灭和用DCM(2x50mL)萃取。组合有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和在减压下浓缩。剩余物通过柱层析(硅胶，50％EtOAc/己烷作为洗脱剂)纯化以提供化合物A94-1(4.06g，87％)，为白色固体。
步骤2:(R)-(5,5-二甲基四氢呋喃-2-基)甲醇(A94-2)
向化合物A94-1(1.63g，6.03mmol)在THF(20mL)的搅拌溶液中在-78℃经10min逐滴添加MeLi(3.0M，在二乙氧基甲烷中,4.4mL，13.26mmol)，和混合物在-78℃下搅拌1h。使混合物在4h期间内温热至室温。反应混合物用饱和NaCl水溶液猝灭，用水(30mL)稀释和用EtOAc(2x25mL)萃取。组合的有机层用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和在减压下浓缩。剩余物通过柱层析(硅胶，35％EtOAc/己烷作为洗脱剂)纯化以提供化合物A94-2(220mg，28％)，其为无色胶。
步骤3:甲磺酸(R)-(5,5-二甲基四氢呋喃-2-基)甲酯(A94-3)
使用参考实施例A92，步骤4所述的类似程序，由化合物A94-2(360mg，2.76mmol)、Et3N(0.77mL，5.52mmol)和甲磺酰氯(0.25mL，3.31mmol)在DCM(5.0mL)中反应获得化合物A94-3(351mg，61％)，其为无色胶。
步骤4:2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-N-(((R)-5,5-二甲基四氢呋喃-2-基)甲基)-2-((三乙基甲硅烷基)氧基)乙胺(A94)
使用参考实施例A92，步骤5所述的类似程序，由化合物A94-3(200mg，0.96mmol)、化合物A1-3(247mg，0.77mmol)和Na2CO3(508mg，4.8mmol)在异丙醇(3.0mL)中反应获得化合物A94(32mg，8％)，其为无色胶。
[参考实施例A103]
步骤1:N-甲氧基-N-甲基-1-(三氟甲基)环丙烷甲酰胺(A103-1)
向1-(三氟甲基)环丙烷甲酸(150mg，0.974mmol)、1-羟基苯并三唑一水合物(224mg，1.46mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(280mg，1.46mmol)和N,O-二甲基羟胺盐酸盐(142mg，1.46mmol)在DMF(5mL)中的混合物添加DIPEA(0.50mL，2.92mmol)，且混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用水(30mL)猝灭和用EtOAc萃取。收集的有机层用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥和在减压下浓缩以提供化合物A103-1(164mg，85％)，其为浅黄色油。
步骤2:1-(三氟甲基)环丙烷甲醛(A103-2)
向化合物A103-1(164mg，0.832mmol)在DCM(2mL)的搅拌溶液中在-78℃下在氮气氛中添加二异丁基氢化铝(1M，在己烷中，1.0mL，1.0mmol)。0.5h之后，使混合物温热至0℃和搅拌0.5h。反应混合物用饱和KHSO4水溶液(10mL)猝灭和用DCM(2x4mL)萃取。组合有机层未经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤3:2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-((三乙基甲硅烷基)氧基)-N-((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)乙胺(A103)
化合物A1-3(0.20g，0.622mmol)溶于包含化合物A103-2的DCM溶液中。MgSO4(0.2g)添加到该溶液中，并将混合物搅拌2h。MeOH(10mL)和NaBH4(0.2g)添加到混合物中，并将混合物搅拌0.5h。反应混合物用水猝灭和用EtOAc萃取。收集的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥和在减压下浓缩。粗品材料通过硅胶柱层析用在庚烷中20％的EtOAc洗脱纯化以产生化合物A103(87mg，32％)，其为无色油。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:8.43(2H,s)，5.45(1H,dd,J＝8.5,4.6Hz)，3.24(1H,dd,J＝12.2,8.8Hz)，2.86(2H,dd,J＝24.4,13.2Hz)，2.76(1H,dd,J＝12.2,4.4Hz)，0.97-0.86(13H,m)，0.56-0.52(6H,m)。
[参考实施例A111]
步骤1:2,6-二氯-4-甲基苯甲酸(A111-1)
向1,3-二氯-5-甲基苯(2.0g，12.4mmol)在THF(20mL)的搅拌溶液在-78℃下经过10min时间逐滴添加n-BuLi(2.0M，在己烷中，9.3mL，18.6mmol)，且混合物在-78℃下搅拌30min。干冰缓慢添加到反应混合物中，且混合物在相同温度下搅拌20分钟。此后，反应混合物缓慢温热至室温，用6M HCl(10mL)猝灭和用EtOAc(2x30mL)萃取。组合有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和在减压下浓缩，以得到化合物A111-1(1.1g，44％)，其为白色固体。
步骤2:2,6-二氯-4-甲酰基苯甲酸(A111-2)
向化合物A111-1(1.1g，5.3mmol)在DCM(20mL)的搅拌溶液中添加NBS(2.3g，13.4mmol)和草酸二苯酯(65mg，0.27mmol)和放置回流40h。使反应混合物达到室温和蒸发溶剂。向剩余物中添加EtOAc(10mL)和获得的固体经布氏漏斗过滤。滤液经蒸发和将粗产物溶于EtOH(20mL)中和加热到50℃。将硝酸银(I)(1.37g，8.0mmol)的热水(3mL)溶液逐滴添加至反应混合物中和在相同温度下延续45分钟。反应混合物用1M HCl(10mL)猝灭且获得的固体经过滤和用EtOH(30mL)洗涤。滤液经蒸发且剩余的水层用EtOAc(2x50mL)萃取。组合有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和在减压下浓缩，以得到化合物A111-2(1.6g，粗品)，其为褐色油。
步骤3:2,6-二氯-4-甲酰基苯甲酸甲酯(A111-3)
向化合物A111-2(1.1g，5.0mmol)在DMF(10mL)的搅拌溶液在0℃下添加K2CO3(1.0g，7.5mmol)，然后缓慢添加MeI(0.94mL，15.0mmol)，且反应混合物在相同温度下搅拌30分钟。然后，反应混合物用水(50mL)猝灭和用EtOAc(2x30mL)萃取。组合有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和在减压下浓缩。剩余物通过柱层析(硅胶，10％EtOAc/己烷作为洗脱剂)纯化以提供化合物A111-3(0.59g，50％)，其为白色固体。
步骤4:2,6-二氯-4-(二氟甲基)苯甲酸甲酯(A111-4)
向化合物A111-3(0.36g，1.5mmol)在DCM(10mL)的搅拌溶液在-78℃下逐滴添加DAST(0.37mL，2.8mmol)，然后滴加MeOH，且反应在相同温度下搅拌进行15分钟并使其达到0℃。反应混合物在相同温度下搅拌30分钟和在室温下搅拌16h。反应混合物用饱和NaHCO3(20mL)在0℃下猝灭并搅拌20分钟和用DCM(2x30mL)萃取。组合有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和在减压下浓缩，以得到化合物A111-4(0.37g，94％)，其为无色油。
步骤5:(2,6-二氯-4-(二氟甲基)苯基)甲醇(A111-5)
向化合物A111-4(1.44g，5.64mmol)在THF(10mL)的搅拌溶液在-78℃下经15分钟逐滴添加在THF(10mL)中的LiAlH4(2.0M，在THF中，4.23mL，8.46mmol)，和使其达到0℃。反应混合物在相同温度下搅拌30分钟和在室温下搅拌16h。反应混合物用1M HCl(20mL)在0℃下猝灭并搅拌20分钟和用EtOAc(2x30mL)萃取。组合有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和在减压下浓缩，以得到化合物A111-5(0.59g，45％)，其为无色油。
步骤6:2,6-二氯-4-(二氟甲基)苯甲醛(A111-6)
使用参考实施例A56，步骤4所述的类似程序，由化合物A111-5(0.59g，2.46mmol)和Dess-Martin高碘烷(2.1g，4.92mmol)在DCM(10mL)中反应获得化合物A111-6(0.38g，65％)，其为无色油。
步骤7:2-(2,6-二氯-4-(二氟甲基)苯基)-2-((三甲基甲硅烷基)氧基)乙腈(A111-7)
向化合物A111-6(0.38g，1.6mmol)在DCM(15mL)的搅拌溶液在室温下添加TMSCN(0.31mL，2.5mmol)和NMO(60mg，0.5mmol)并搅拌1h。反应混合物用水(50mL)猝灭和用DCM(2x30mL)萃取。组合有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和在减压下浓缩，以得到化合物A111-7(0.53g，97％)，其为黄色固体。
步骤8 2-(2,6-二氯-4-(二氟甲基)苯基)-2-((三甲基甲硅烷基)氧基)乙胺(A111-8)
向化合物A111-7(0.53g，1.6mmol)在THF(10mL)的搅拌溶液中添加BH3·THF(8.2mL，8.1mmol)和在室温下搅拌16h。反应混合物用MeOH猝灭和用EtOAc(2x30mL)萃取。组合有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和在减压下浓缩，以得到化合物A111-8(0.5g，粗品)，其为黄色油。
步骤9:1-(2,6-二氯-4-(二氟甲基)苯基)-2-((3,5-二氟苯甲基)氨基)乙醇(A111)
使用参考实施例A56，步骤8所述的类似程序，由化合物A111-8(0.5g，1.52mmol)、3,5-二氟苯甲醛(0.16mL，1.52mmol)和NaBH4(0.11g，3.0mmol)在MeOH(5mL)中反应获得化合物A111(0.21g，36％)，其为无色胶。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.44(s,2H)，6.89-6.42(m,4H)，5.56-5.25(m,1H)，3.87(s,2H)，3.26(dd,J＝12.8,9.6Hz,1H)，2.91-2.86(m,1H)。
[参考实施例A112]
步骤1:4-(羟基甲基)-1-甲基环己醇(A112-1)
向4-(羟基甲基)环己酮(1.0g，7.8mmol)在THF(20mL)的搅拌溶液在0℃下经5min逐滴添加甲基溴化镁(3.0M，在Et2O中,7.8mL，23.4mmol)。使混合物温热至室温和在相同温度下搅拌2h。反应混合物用饱和NH4Cl水溶液猝灭和用EtOAc(2x20mL)萃取。组合的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和在减压下浓缩。剩余物通过柱层析(硅胶，80％EtOAc/己烷作为洗脱剂)纯化以提供化合物A112-1(300mg，27％)，其为白色固体。
步骤2:4-羟基-4-甲基环己烷甲醛(A112-2)
使用参考实施例A56，步骤4所述的类似程序，由化合物A112-1(50mg，0.348mmol)和Dess-Martin高碘烷(206mg，0.48mmol)在DCM(5.0mL)中反应获得化合物A112-2(49mg，粗品)，其为黄色泡沫。
步骤3:4-(((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-((三乙基甲硅烷基)氧基)乙基)氨基)甲基)-1-甲基环己醇(A112)
向化合物A112-2(49mg，0.34mmol)在DCM(15mL)的搅拌溶液在室温下添加化合物A1-3(109mg，0.34mmol)，然后添加NaBH(OAc)3(108mg，0.51mmol)。混合物在室温下搅拌4h。反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(10mL)猝灭和用EtOAc(2x20mL)萃取。组合有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和在减压下浓缩。剩余物通过柱层析(硅胶，5％MeOH/DCM作为洗脱剂)纯化以提供化合物A112(58mg，37％，经过两步)，其为黄色胶。
[参考实施例A118]
N-(2-溴苯甲基)-2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-((三乙基甲硅烷基)氧基)乙胺(A118)
使用参考实施例A1，步骤4所述的类似程序，由化合物A1-3(1.0g，3.16mmol)，2-溴苯甲醛(576mg，3.11mmol)和NaBH4(172mg，4.67mmol)在MeOH(40mL)中反应获得化合物A118(1.2g，79％)，其为无色油。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.41(s,2H)，7.53-7.51(m,1H)，7.37-7.35(m,1H)，7.28-7.25(m,1H)，7.13-7.08(m,1H)，5.55(dd,J＝8.2,5.2Hz,1H)，3.94-3.85(m,1H)，3.20(dd,J＝12.1,8.4Hz,1H)，2.88(d,J＝4.8Hz,0.5H)，2.86(dd,J＝12.1,5.1Hz,0.5H)，0.89-0.86(m,9H)，0.58-0.51(m,6H)。
[参考实施例A119]
步骤1:1,3-二溴-2,2-二甲基丙烷(A119-1)
向三苯基膦(26.2g，0.1mol)在CH3CN(50mL)的搅拌溶液在0℃下逐滴添加溴(5.13mL，0.10mol)的CH3CN(30mL)溶液。2,2-二甲基丙烷-1,3-二醇(5.1g，0.05mol)分批添加至所述反应，且所述反应混合物在90℃下搅拌16h。在减压下去除溶剂。剩余物悬浮在MTBE(150mL)中，和通过过滤去除产生的固体。滤液在减压下浓缩，且剩余物溶于CH3CN和用己烷(3x100mL)萃取。组合的己烷萃取物在减压下浓缩以提供化合物A119-1(6.5g，59％)，其为褐色油。
步骤2:3,3-二甲基环丁烷-1,1-二甲酸二苯酯(A119-2)
钠(0.98g，43.0mmol)分批添加至戊醇(25mL)中，且混合物在50℃下搅拌以得到澄清溶液。反应混合物加热至70℃，然后在5分钟时间内添加丙二酸二乙酯(3.50g，26.0mmol)。反应混合物加热至130℃和在10分钟时间内逐滴添加化合物A119-1(5.0g，21mmol)。反应混合物在130℃下加热4h。在真空下在100℃下去除溶剂。剩余物用水(100mL)猝灭和用EtOAc(2x50mL)萃取。组合的有机萃取物在减压下浓缩以提供化合物A119-2(6g，粗品)，其为褐色油。粗产物未经纯化用于下一步骤。
步骤3:3,3-二甲基环丁烷-1,1-二甲酸(A119-3)
向化合物A119-2(6g，粗品)在EtOH/水(60mL，2:1)溶液中添加KOH溶液(40％水溶液，10mL)，和反应混合物在100℃下搅拌4h。在减压下去除溶剂之后，剩余物悬浮在水(100mL)中和用MTBE洗涤。水层酸化至pH1和用EtOAc(3x50mL)萃取。组合的有机层用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和在减压下浓缩以提供化合物A119-3(2.5g，粗品)，其为褐色半固体胶。粗产物未经纯化用于下一步骤。
步骤4:3,3-二甲基环丁烷甲酸(A119-4)
化合物A119-3(2.5g，粗品)在200℃下净加热2h以提供化合物A119-4(900mg，粗品)，其为浅褐色胶。
步骤5:(3,3-二甲基环丁基)甲醇(A119-5)
向LiAlH4(534mg，14.0mmol)在THF(20mL)的搅拌悬浮液在0℃下添加化合物A119-4(900mg，7.0mmol)的THF(10mL)溶液，并将混合物在相同温度下搅拌3h。反应混合物用水(3mL)和20％的NaOH水溶液(3mL)猝灭，并在室温下搅拌10分钟。固体经硅藻土垫过滤，和有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和在减压下浓缩。剩余物通过柱层析(硅胶，20％EtOAc/己烷作为洗脱剂)纯化以提供化合物A119-5(160mg，20％)，其为浅黄色油。
步骤6:3,3-二甲基环丁烷甲醛(A119-6)
向化合物A119-5(160mg，1.4mmol)在DCM(10mL)的搅拌溶液中添加Dess-Martin高碘烷(1.20g，2.8mmol)，并将混合物在室温下搅拌2h。反应混合物用DCM(10mL)稀释并用含水Na2S2O8(5mL)和NaHCO3溶液(5mL)猝灭。有机层用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和在减压下浓缩以提供化合物A119-6(150mg，定量)，其为黄色油。粗产物未经纯化用于下一步骤。
步骤7:2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-N-((3,3-二甲基环丁基)甲基)-2-((三乙基甲硅烷基)氧基)乙胺(A119)
化合物A119-6(150mg，1.33mmol)和化合物A1-3(300mg，0.97mmol)在MeOH(10mL)中的混合物在室温下搅拌3h。NaBH4(75mg，1.99mmol)分批添加，和混合物在室温下搅拌3h。反应混合物用水猝灭和用EtOAc(2x20mL)萃取。组合的有机层用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和在减压下浓缩。剩余物通过柱层析(硅胶，20％EtOAc/己烷作为洗脱剂)纯化以提供化合物A119(190mg，36％)，其为黄色胶。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.42(s,2H)，5.46-5.52(m,1H)，3.16-3.23(m,1H)，2.71-2.79(m,1H)，2.53-2.69(m,2H)，1.42-1.62(m,5H)，1.23-1.38(m,6H)，0.84-0.92(m,9H)，0.49-0.58(m,6H)。
[参考实施例A122]
步骤1:4-亚甲基环己烷甲酸乙酯(A122-1)
向THF(50mL)中的甲基三苯基溴化鏻(5.36g，15mmol)的搅拌溶液在0℃下逐滴添加双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(1.0M，在THF中,15mL，15mmol)，和在相同温度下搅拌40分钟。在0℃下缓慢添加4-氧代环己烷甲酸乙酯(2.04g，12mmol)的THF(20mL)溶液，和在0℃至室温搅拌2h。反应用饱和NH4Cl水溶液猝灭和用己烷萃取。收集的有机层经MgSO4干燥和在减压下浓缩。溶剂(100mL，己烷/Et2O＝5/1)添加到剩余物中并搅拌30分钟。悬浮液经过滤。滤液在减压下浓缩。剩余物通过硅胶层析法(5％EtOAc/己烷作为洗脱剂)纯化以提供化合物A122-1(1.478g，73％)，其为无色油。
步骤2:1-(溴甲基)-4-亚甲基环己烷甲酸乙酯(A122-2)
n-BuLi(2.6M，在己烷中，2.5mL，6.6mmol)在-78℃下逐滴添加至二异丙胺(0.93mL，6.6mmol)的THF(20mL)溶液中，并在相同温度下搅拌30分钟。六甲基磷酰胺(4mL)添加到反应混合物中并在相同温度下搅拌20分钟。添加化合物A122-1(1.01g，6mmol)的THF(5mL)溶液并在相同温度下搅拌1h。二溴甲烷(2.1mL，30mmol)的溶液添加到反应混合物，和使混合物温热至室温1.5h。反应混合物用己烷(80mL)和AcOEt(20mL)稀释。收集的有机层用水、饱和NH4Cl水溶液、盐水洗涤，经MgSO4干燥和在减压下浓缩。剩余物通过硅胶层析(10％EtOAc/己烷作为洗脱剂)纯化以提供化合物A122-2(1.39g，89％)，其为浅黄色油。
步骤3:4-甲基二环[2.2.1]庚烷-1-甲酸乙酯(A122-3)
向化合物A122-2(783mg，3mmol)在甲苯(65mL)的搅拌溶液中添加在甲苯(20mL)中的氢化三丁基锡(0.888mL，3.3mmol)和2,2'-偶氮二(异丁腈)(25mg)，和混合物在110℃下搅拌1h。使反应混合物冷却下来和在减压下浓缩。DCM(20mL)和KF(1.0g)的水(0.31mL)溶液添加到剩余物中，和将混合物搅拌1h。反应混合物用无水Na2SO4过滤和在减压下浓缩。剩余物通过硅胶层析(10％EtOAc/己烷作为洗脱剂)纯化以提供化合物A122-3(501mg，92％)，其为无色油。
步骤4:4-甲基二环[2.2.1]庚烷-1-甲酸(A122-4)
向化合物A122-3(500mg，2.74mmol)在MeOH/水(8mL，3:1)的搅拌溶液中添加LiOH水溶液(4M,2mL，8mmol)。混合物在室温下搅拌2.5h和在50℃下搅拌1.5h。在减压下去除有机溶剂。剩余物用水(10mL)和己烷(10mL)稀释。水层用6M HCl水溶液酸化至pH1和用DCM萃取。有机层经MgSO4干燥和在减压下浓缩以提供化合物A122-4(313mg，74％)，其为浅黄色固体。
步骤5:N-甲氧基-N,4-二甲基二环[2.2.1]庚烷-1-甲酰胺(A122-5)
向化合物A122-4(302mg，1.96mmol)、1-羟基苯并三唑一水合物(460mg，3mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(466mg，3mmol)和N,O-二甲基羟胺盐酸盐(293mg，3mmol)在DMF(10mL)中的混合物添加DIPEA(1.03mL，6mmol)，和将混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用水(30mL)猝灭和用EtOAc萃取。收集的有机层用饱和NH4Cl水溶液、盐水洗涤，经MgSO4干燥和在减压下浓缩。剩余物通过硅胶层析(30％EtOAc/己烷作为洗脱剂)纯化以提供化合物A122-5(271.4mg，70％)，其为无色油。
步骤6:4-甲基二环[2.2.1]庚烷-1-甲醛(A122-6)
向化合物A122-5(271mg，1.37mmol)的Et2O(5mL)溶液在0℃下添加LiAlH4(52mg，1.37mmol)的Et2O(2mL)悬浮液，和在相同温度下搅拌45分钟。反应混合物用饱和KHSO4水溶液(5mL)在0℃下猝灭和在室温下搅拌30分钟和用Et2O萃取。有机层用MgSO4干燥和在减压下浓缩以提供化合物A122-6(163mg，86％)，其为无色油。粗产物未经纯化用于下一步骤。
步骤7:2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-N-((4-甲基二环[2.2.1]庚-1-基)甲基)-2-((三乙基甲硅烷基)氧基)乙胺(A122)
使用参考实施例A31，步骤4所述的类似程序，由化合物A1-3(160mg，0.50mmol)、化合物A122-6(82mg，0.59mmol)、NaBH4(120mg)和MgSO4(200mg)在MeOH(4mL)和DCM(3mL)中反应获得化合物A122(177mg，80％)，其为浅黄色油。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.42(s,2H)，5.50(dd,J＝8.7,J＝4.6Hz,1H)，3.24(dd,J＝12.6,J＝8.7Hz,1H)，2.78(dd,J＝12.6,J＝4.6Hz,1H)，2.75(d,J＝11.7Hz,1H)，2.67(d,J＝11.7Hz,1H)，1.54-1.32(m,8H)，1.10-1.08(m,5H)，0.89(t,J＝8.0Hz,9H)，0.58-0.49(m,6H)。
[参考实施例A124]
步骤1:环戊烷甲酸乙酯(A124-1)
向环戊烷甲酸酯(1.14g，10mmol)的EtOH(5mL)溶液在室温下添加H2SO4(0.1mL)。使混合物温热至80℃和在相同温度下搅拌3.5h。反应混合物冷却降至室温和倒入饱和NaHCO3水溶液(40mL)。混合物在室温下搅拌30分钟和用EtOAc萃取。有机层经MgSO4干燥和在减压下浓缩以提供化合物A124-1(1.01g，71％)，其为浅黄色油。粗产物未经纯化用于下一步骤。
步骤2:1-氟环戊烷甲酸乙酯(A124-2)
n-BuLi(2.6M，在己烷中，4.0mL，10.5mmol)在-78℃下逐滴添加至二异丙胺(1.55mL，11mmol)的THF(40mL)溶液中，并在相同温度下搅拌30分钟。化合物A124-1(1.00g，7mmol)的THF(10mL)溶液添加到混合物中，且混合物在相同温度下搅拌50分钟。使反应混合物温热至0℃经1h。N-氟-N-(苯磺酰基)苯磺酰胺(3.47g，10mmol)的THF(10mL)溶液添加到混合物中，且混合物在相同温度下搅拌1h。使反应混合物温热至室温过夜。反应用饱和NH4Cl水溶液猝灭和用EtOAc萃取。收集的有机层在减压下浓缩。剩余物通过硅胶层析(10％EtOAc/己烷作为洗脱剂)纯化以提供化合物A124-2(911mg，81％)，其为黄色油。
步骤3:1-氟环戊烷甲酸(A124-3)
向化合物A124-2(910mg，5.68mmol)的EtOH/THF/水(7mL，4:2:1)的搅拌溶液中添加LiOH水溶液(4M,3mL，12mmol)。混合物在室温下搅拌2.5h。在减压下去除有机溶剂。剩余物用2M HCl水溶液酸化至pH 1和用EtOAc萃取。有机层经MgSO4干燥和在减压下浓缩以提供化合物A124-3(709mg，95％)，其为棕色油。粗产物未经纯化用于下一步骤。
步骤4:1-氟-N-甲氧基-N-甲基环戊烷甲酰胺(A124-4)
向化合物A124-3(709mg，5.37mmol)、1-羟基苯并三唑(986mg，6.44mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.0g，6.44mmol)和N,O-二甲基羟胺盐酸盐(628mg，6.44mmol)在DMF(10mL)中的混合物添加三乙胺(1.12mL，8.05mmol)，和混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用2M HCl水溶液(30mL)猝灭和用EtOAc萃取。收集的有机层用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥和在减压下浓缩。剩余物通过硅胶层析(20％EtOAc/己烷作为洗脱剂)纯化以提供化合物A124-4(543mg，58％)，其为黄色油。
步骤5:1-氟环戊烷甲醛(A124-5)
向化合物A124-4(140mg，0.8mmol)的Et2O(20mL)溶液在0℃下添加LiAlH4(33mg，0.88mmol)，和在相同温度下搅拌5h。反应混合物用饱和KHSO4水溶液(5mL)在0℃下猝灭和用Et2O萃取。组合的有机层经MgSO4干燥和在减压下浓缩以提供化合物A124-5。粗产物未经纯化用于下一步骤。
步骤6:2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-N-((1-氟环戊基)甲基)-2-((三乙基甲硅烷基)氧基)乙胺(A124)
使用参考实施例A31，步骤4所述的类似程序，由化合物A1-3(233mg，0.73mmol)、化合物A124-5(93mg，，0.8mmol)、NaBH(OAc)3(231mg，1.09mmol)、MgSO4(93mg)和AcOH(0.042mL，0.73mmol)在DCM(2mL)中反应获得化合物A124(207mg，68％)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.43(s,2H)，5.49(dd,J＝8.5,J＝4.5Hz,1H)，3.26(dd,J＝12.6,J＝8.5Hz,1H)，2.87(d,J＝21.0Hz,2H)，2.83(dd,J＝12.6,J＝4.5Hz,1H)，1.93-1.60(m,8H)，0.88(t,J＝7.8Hz,9H)，0.60-0.49(m,6H)。
[参考实施例A141]
步骤1:3-亚甲基环丁烷甲酸(A141-1)
向KOH(10g，178mmol)在水(15mL)和EtOH(15mL)的搅拌溶液在室温下经10min添加3-亚甲基环丁烷甲腈(3.92g，42mmol)。使混合物温热至90℃和在相同温度下搅拌3.5h。反应混合物在减压下浓缩。剩余物溶于0℃的水(10mL)中。混合物用6M HCl水溶液酸化至pH 1并用DCM萃取。有机层经MgSO4干燥和在减压下浓缩以提供化合物A141-1(4.65g，98％)，其为无色油。产物未经进一步纯化用于下一步骤。
步骤2:3-亚甲基环丁烷甲酸甲酯(A141-2)
向化合物A141-1(4.64g，41.4mmol)在DCM(25mL)和MeOH(5mL)中的搅拌溶液在0℃下经5min逐滴添加三甲基甲硅烷基重氮甲烷(2.0M，在己烷中,25mL，50mmol)。使混合物温热至室温和在相同温度下搅拌30分钟。反应混合物用AcOH(0.45mL)猝灭和在减压下浓缩。剩余物通过硅胶层析(20％DCM/己烷作为洗脱剂)纯化以提供化合物A141-2(3.8g，73％)，其为无色油。
步骤3:螺环[2.3]己烷-5-甲酸甲酯(A141-3)
向二乙基锌(1.0M，在己烷中，46mL，46mmol)的DCM(200mL)溶液在0℃下经30分钟逐滴添加TFA(3.54mL，46mmol)的DCM(50mL)溶液。在0℃下经45分钟逐滴添加二碘甲烷(3.7mL，46mmol)的DCM(50mL)溶液。混合物在相同温度下搅拌1h。将化合物A141-2(2.52g，20mmol)的DCM(30mL)溶液添加到反应混合物中。使混合物温热至室温过夜。反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(200mL)猝灭和用DCM萃取。收集的有机层经MgSO4干燥和在减压下浓缩。剩余物通过硅胶层析(20％EtOAc/己烷作为洗脱剂)纯化以提供化合物A141-3(1.77g，63％)，其为无色油。
步骤4:螺环[2.3]己烷-5-甲酸(A141-4)
向LiOH(4M，在水中,10mL，40mmol)在水(10mL)和MeOH(20mL)的搅拌溶液在室温下添加化合物A141-3(1.76g，12.6mmol)。混合物在室温下搅拌40分钟。反应混合物在减压下浓缩为大约20mL的溶液。溶液用6M HCl水溶液酸化至pH1并用DCM萃取。有机层经MgSO4干燥和在减压下浓缩以提供化合物A141-4(1.51g，95％)，其为无色油。产物未经进一步纯化用于下一步骤。
步骤5:N-甲氧基-N-甲基螺环[2.3]己烷-5-甲酰胺(A141-5)
向化合物A141-4(1.51mg，12.0mmol)、1-羟基苯并三唑一水合物(2.30g，15mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(2.33g，15mmol)和N,O-二甲基羟胺盐酸盐(1.46g，15mmol)在DMF(20mL)中的混合物添加DIPEA(3.43mL，20mmol)，和混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用水猝灭并用己烷和EtOAc萃取。收集的有机层用1M的HCl水溶液(100mL)、水、饱和Na2CO3水溶液(2x100mL)、盐水洗涤，经MgSO4干燥和在减压下浓缩。剩余物通过硅胶层析(75％EtOAc/己烷作为洗脱剂)纯化以提供化合物A141-5(1.72g，84％)，其为无色油。
步骤6:螺环[2.3]己烷-5-甲醛(A141-6)
向化合物A141-5(677mg，4mmol)的Et2O(15mL)溶液在0℃下经过5分钟添加LiAlH4(152mg，4mmol)的Et2O(5mL)悬浮液，和在相同温度下搅拌2h。反应混合物用饱和KHSO4水溶液(10mL)在0℃下猝灭和用Et2O萃取。组合的有机层用MgSO4干燥和在减压下浓缩以提供化合物A141-6(351mg，80％)，其为无色油。粗产物未经纯化用于下一步骤。
步骤7:2-(2,4,6-三氯苯基)-N-(螺环[2.3]己-5-基甲基)-2-((三乙基甲硅烷基)氧基)乙胺(A141)
使用参考实施例A31，步骤4所述的类似程序，由2-(2,4,6-三氯苯基)-2-((三乙基甲硅烷基)氧基)乙胺(248mg，0.7mmol)、化合物A141-6(100mg，0.91mmol)、NaBH4(212mg)和MgSO4(100mg)在MeOH(1.4mL)和THF(3.5mL)中反应获得化合物A141(123mg，39％)，其为浅黄色油。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.29(s,2H)，5.53(dd,J＝9.0,J＝4.6Hz,1H)，3.26(dd,J＝12.2,J＝8.8Hz,1H)，2.85-2.71(m,3H)，2.62-2.51(m,1H)，2.17-2.10(m,2H)，1.86-1.81(m,2H)，0.87(t,J＝7.8Hz,9H)，0.57-0.50(m,6H)，0.43-0.33(m,4H)。
[参考实施例A194]
1-(2,6-二氯-3-氟苯基)-2-(((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)氨基)乙醇
步骤1:2-(2,6-二氯-3-氟苯基)-2-((三甲基甲硅烷基)氧基)乙腈
向200mL RBF装入2,6-二氯-3-氟苯甲醛(2.29g，11.87mmol)、DCM(23mL)、TMSCN(1.9mL，14.24mmol)和碘化锌(0.379g，1.187mmol)的溶液。混合物在室温下搅拌4h。然后混合物用水(2x20mL)和盐水洗涤。有机层在减压下浓缩。粗品材料通过柱层析(硅胶，洗脱剂：0％-30％的EtOAc/庚烷)纯化以提供2-(2,6-二氯-3-氟苯基)-2-((三甲基甲硅烷基)氧基)乙腈(1.435g，4.91mmol，41.4％收率)，其为无色油。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32-7.42(m,1H)；7.12-7.24(m,1H)；6.17-6.30(m,1H)；0.12-0.33(m,9H)。
步骤2:2-(2,6-二氯-3-氟苯基)-2-((三甲基甲硅烷基)氧基)乙醛
向100mL的三颈RBF中添加2-(2,6-二氯-3-氟苯基)-2-((三甲基甲硅烷基)氧基)乙腈(0.50g，1.711mmol)和DCM(9mL)。反应混合物用氮吹扫和冷却至-64℃。在氮气氛下，逐滴添加二异丁基氢化铝在己烷中的1.0M溶液(2.6mL，2.6mmol)。混合物在-64℃下搅拌。2h之后，反应猝灭。在保持温度<-65℃同时，小心逐滴添加MeOH(1.4mL，34.2mmol)至反应混合物中，然后是饱和Rochelle盐溶液(5mL)。使混合物达到室温和搅拌30分钟。添加水和DCM，和用DCM萃取水层。组合的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，和浓缩以提供2-(2,6-二氯-3-氟苯基)-2-((三甲基甲硅烷基)氧基)乙醛(0.517g，粗品)，其为无色油。
步骤3:1-(2,6-二氯-3-氟苯基)-2-(((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)氨基)乙醇
向粗品2-(2,6-二氯-3-氟苯基)-2-((三甲基甲硅烷基)氧基)乙醛(0.258g，0.874mmol)的MeCN(9mL)溶液中添加(1-(三氟甲基)环丙基)甲胺(0.122g，0.874mmol)，然后是AcOH(0.050mL，0.874mmol)。反应混合物在室温下搅拌1h。然后，添加NaBH(OAc)3(0.370g，1.748mmol)。反应混合物在室温下搅拌23h。然后其通过添加饱和NaHCO3水溶液并搅拌30分钟猝灭。用DCM(2x5mL)萃取。组合的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，和在减压下浓缩以提供黄色油。所述黄色油溶于2mL的THF中。然后，添加TBAF在THF中的1.0M溶液(0.874mL，0.874mmol)。反应混合物在室温下搅拌15分钟。用饱和NaHCO3水溶液猝灭和用DCM萃取。组合的有机层经无水MgSO4干燥和在减压下浓缩。粗品材料通过柱层析(硅胶，洗脱剂：0％-50％的EtOA/庚烷)纯化以提供1-(2,6-二氯-3-氟苯基)-2-(((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)氨基)乙醇(116mg，0.335mmol，38.3％收率)，其为黄色油。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25-7.31(m,1H)，7.06(dd,J＝8.9,8.0Hz,1H)，5.45(dd,J＝9.7,4.5Hz,1H)，3.45(br.s.,1H)，3.28(dd,J＝12.6,9.8Hz,1H)，2.89-2.92(m,3H)，0.99-1.04(m,2H)，0.69-0.76(m,2H)；LCMS:346.0[M+H]+。
[参考实施例A224]
2-(2,6-二氯-4-氟苯基)-N-((1-甲基环丙基)甲基)-2-((三乙基甲硅烷基)氧基)乙胺
1-甲基环丙烷甲醛(31.6mg，0.375mmol)和2-(2,6-二氯-4-氟苯基)-2-((三乙基甲硅烷基)氧基)乙胺(127mg，0.375mmol)在MeOH(1.9mL)中的混合物在室温下搅拌3h。分批添加NaBH4(14.20mg，0.375mmol)，和混合物在室温下搅拌40分钟。混合物经浓缩和通过制备型TLC用5％的MeOH/DCM洗脱纯化以提供2-(2,6-二氯-4-氟苯基)-N-((1-甲基环丙基)甲基)-2-((三乙基甲硅烷基)氧基)乙胺(111mg，0.273mmol，72.8％收率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.29(s,1H)，7.06-7.10(m,2H)，5.56(br.s.,1H)，3.33(t,J＝10.51Hz,1H)，2.81(d,J＝9.17Hz,1H)，2.60-2.67(m,1H)，2.44(d,J＝11.86Hz,1H)，1.46-1.59(m,1H)，1.13(s,3H)，0.85-0.96(m,9H)，0.50-0.63(m,6H)，0.36(br.s.,2H)，0.30(br.s.,2H)；LCMS(ESI)m/z 406.0(M+H)+。
[参考实施例A258]
2-(2,6-二氯苯基)-N-((1-甲基环丙基)甲基)-2-((三乙基甲硅烷基)氧基)乙胺
向1-甲基环丙烷甲醛(32.8mg，0.390mmol)的DCM(2.0mL)混合物中添加2-(2,6-二氯苯基)-2-((三乙基甲硅烷基)氧基)乙胺(125mg，0.390mmol)，然后是NaBH(OAc)3(124mg，0.585mmol)。45分钟之后，这用饱和NaHCO3水溶液猝灭。将各层分离。水层用DCM萃取。组合的有机层经浓缩，然后通过制备型TLC用5％MeOH/DCM洗脱纯化以提供2-(2,6-二氯苯基)-N-((1-甲基环丙基)甲基)-2-((三乙基甲硅烷基)氧基)乙胺(95mg，0.245mmol，62.7％收率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.28-7.30(m,2H)，7.12-7.16(m,1H)，5.65(br.s.,1H)，3.37-3.44(m,1H)，2.82-2.90(m,1H)，2.69(br.s.,1H)，2.48(d,J＝11.86Hz,1H)，1.60(br.s.,1H)，1.15(s,3H)，0.87-0.92(m,9H)，0.51-0.63(m,6H)，0.28-0.44(m,4H)；LCMS(ESI)m/z388.3(M+H)+。
[参考实施例A259]
步骤1:2-(2,6-二氯苯基)-2-((三甲基甲硅烷基)氧基)乙腈
在100mL RBF中装入在DCM(60mL)中的2,6-二氯苯甲醛(5.08g，29.0mmol)和TMSCN(4.64mL，34.8mmol)。添加碘化锌(0.926g，2.90mmol)且混合物在环境温度下搅拌3h。反应混合物用DCM(200mL)稀释。有机层用水(2x20mL)和盐水(20mL)洗涤，有机层经过硅藻土过滤和浓缩。剩余物通过快速层析在100g Biotage SNAP柱上使用0-40％的EtOAc/庚烷纯化以提供2-(2,6-二氯苯基)-2-((三甲基甲硅烷基)氧基)乙腈(3.01g，38％)。
步骤2:2-(2,6-二氯苯基)-2-((三甲基甲硅烷基)氧基)乙醛
向2-(2,6-二氯苯基)-2-((三甲基甲硅烷基)氧基)乙腈(1.372g，5.00mmol)的DCM(23.16mL)溶液在-78℃下经过20分钟逐滴添加二异丁基氢化铝的1.0M己烷溶液(7.50mL，7.50mmol)。反应首先用MeOH(1mL，24.97mmol)，然后用Rochelle盐1.5M(5.00mL，7.50mmol)小心地猝灭。从浴中移除烧瓶和使其达到环境温度，并用EtOAc萃取(20mL)。将有机层分离和用盐水洗涤，经过硅藻土垫过滤和浓缩以获得2-(2,6-二氯苯基)-2-((三甲基甲硅烷基)氧基)乙醛(1.34g，97％)，其为白色固体。
步骤3:2-(2,6-二氯苯基)-N-((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)-2-((三甲基甲硅烷基)氧基)乙胺
向粗品2-(2,6-二氯苯基)-2-((三甲基甲硅烷基)氧基)乙醛(0.35g，1.263mmol)的DCM(6.31mL)溶液中添加(1-(三氟甲基)环丙基)甲胺(0.176g，1.263mmol)和NaBH(OAc)3(0.374mL，2.53mmol)，并在环境温度下搅拌2h。反应用饱和NH4Cl水溶液猝灭和用DCM(50mL)稀释。有机层经过相分离器和浓缩以获得2-(2,6-二氯苯基)-N-((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)-2-((三甲基甲硅烷基)氧基)乙胺(0.378g，70％)，其为浅黄色油。其未经进一步纯化用于下一步骤。
[参考实施例A260]
2-(2,6-二氯苯基)-N-((1-甲基环丁基)甲基)-2-((三乙基甲硅烷基)氧基)乙胺
向1-甲基环丁烷甲醛(38.3mg，0.390mmol)的DCM(2.0mL)混合物中添加2-(2,6-二氯苯基)-2-((三乙基甲硅烷基)氧基)乙胺(125mg，0.390mmol)，然后是NaBH(OAc)3(124mg，0.585mmol)。45分钟之后，其用饱和NaHCO3水溶液猝灭。将各层分离。水层用DCM萃取。组合的有机层经浓缩，然后通过制备型TLC用5％MeOH/DCM洗脱纯化以提供2-(2,6-二氯苯基)-N-((1-甲基环丁基)甲基)-2-((三乙基甲硅烷基)氧基)乙胺(89mg，0.221mmol，56.7％收率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.18-7.22(m,2H)，6.98-7.10(m,1H)，5.57(br.s.,1H)，3.30(t,J＝10.70Hz,1H)，2.74(br.s.,1H)，2.60(br.s.,1H)，2.51(d,J＝10.03Hz,1H)，1.68-1.89(m,4H)，1.60(br.s.,2H)，1.47(br.s.,1H)，1.03-1.14(m,3H)，0.76-0.84(m,9H)，0.41-0.54(m,6H)；LCMS(ESI)m/z402.4(M+H)+。
[参考实施例A262]
2-(2,6-二氯苯基)-N-((5-氟螺环[2.3]己-5-基)甲基)-2-((三乙基甲硅烷基)氧基)乙胺
螺环[2.3]己烷-5-甲醛(300mg，2.72mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(546μL,3.13mmol)在MeCN(5mL)中组合，和逐滴添加三氟甲烷磺酸三甲基甲硅烷酯(517μL,2.86mmol)。将溶液搅拌30分钟和添加在MeCN(5mL)中的selectfluor氟试剂(1061mg，3.00mmol)。溶液经搅拌和超声处理另外30分钟。添加2-(2,6-二氯苯基)-2-((三乙基甲硅烷基)氧基)乙胺(785mg，2.451mmol)和AcOH(187μL,3.27mmol)。溶液搅拌30分钟和添加NaBH(OAc)3(1154mg，5.45mmol)，和将溶液搅拌另外2h。溶液用饱和NaHCO3猝灭，水层用乙酸乙酯萃取，和组合的有机层用盐水洗涤和经无水Na2SO4干燥、过滤和浓缩。产物经由硅胶柱层析(40g柱)使用0-100％的EtOAc/庚烷纯化以提供2-(2,6-二氯苯基)-N-((5-氟螺环[2.3]己-5-基)甲基)-2-((三乙基甲硅烷基)氧基)乙胺(300mg，0.694mmol，25.5％收率)。MS m/z＝432[M+H]+。
[参考实施例A267]
2-(2,6-二氯苯基)-N-(螺环[2.5]辛-6-基甲基)-2-((三乙基甲硅烷基)氧基)乙胺
向2-(2,6-二氯苯基)-2-((三乙基甲硅烷基)氧基)乙胺(248mg，0.774mmol)的DCM(2581μL)溶液中添加螺环[2.5]辛烷-6-甲醛(107mg，0.774mmol)、AcOH(35.5μL,0.619mmol)和NaBH(OAc)3(246mg，1.161mmol)。浆料混合物在室温下搅拌过夜。混合物用0.5M的NaOH猝灭，和混合物在室温下搅拌30分钟。观察到气体释放。将各层分离。有机层经Na2SO4干燥和浓缩。剩余物通过硅胶柱层析用0％-100％梯度的EtOAc/己烷洗脱纯化以产生2-(2,6-二氯苯基)-N-(螺环[2.5]辛-6-基甲基)-2-((三乙基甲硅烷基)氧基)乙胺。
[参考实施例A275]
N-(2-(3-氯喹啉-4-基)-2-((三乙基甲硅烷基)氧基)乙基)-2,2-二甲基丙-1-胺
步骤1:3-氯喹啉-4(1H)-酮(A275-1)
4-羟基喹啉(5.33g，36.7mmol)在AcOH(184mL)中的混合物用N-氯代琥珀酰亚胺(6.37g，47.7mmol)处理，和将黄色均质混合物搅拌和在60℃下加热。3h之后，混合物冷却至室温和在真空中浓缩。添加饱和NaHCO3水溶液(300mL)直到pH变为～8.5。得到的固体通过过滤收集，用水(300mL)洗涤，和在高真空下干燥以产生3-氯喹啉-4(1H)-酮(A275-1)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.28(1H,br.s.)，8.40(1H,d,J＝6.5Hz)，8.15(1H,dd,J＝8.2,1.4Hz)，7.65-7.73(1H,m)，7.58-7.63(1H,m)，7.39(1H,ddd,J＝8.1,6.9,1.2Hz)；LCMS(ESI)m/z180.1(M+H)+。
步骤2:4-溴-3-氯喹啉(A275-2)
向冷却的3-氯喹啉-4(1H)-酮(A275-1)(5.15g，28.7mmol)在DMF(43.4mL)中的悬浮液在0℃下经过3分钟逐滴添加三溴化磷(2.77mL，29.5mmol)，然后混合物变为橙色均质混合物。4分钟之后，形成黄色沉淀，和该黄色非均质混合物在0℃下进一步搅拌15分钟。15分钟之后，移除冷却浴，并将黄色非均质混合物在室温下搅拌。15h之后，混合物倒入冰水(300mL)中和在0℃下搅拌20分钟。然后混合物通过添加2M的NaOH溶液(50mL)中和直到pH>9(pH试纸)。得到的沉淀通过过滤收集，用水(400mL)洗涤固体，和在高真空下干燥以产生4-溴-3-氯喹啉(A275-2)，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.96(1H,s)，8.20(1H,dd,J＝8.2,1.6Hz)，8.12(1H,dd,J＝8.3,0.9Hz)，7.81-7.93(2H,m)；LCMS(ESI)m/z 242.0[M+H(79Br)]+和243.9[M+H(81Br)]+。
步骤3:3-氯喹啉-4-甲醛(A275-3)
在氮气下向烧瓶装入4-溴-3-氯喹啉(A275-2)(1.00g，4.12mmol)和THF(16.5mL)，且所述溶液冷却至-78℃。向冷却的混合物中添加正丁基锂(2.5M的己烷溶液，1.65mL，4.12mmol)，且混合物在-78℃下搅拌1小时。向混合物中逐滴添加DMF(1.60mL，20.6mmol)，和使混合物温热至室温。4h之后，混合物用饱和NH4Cl水溶液(20mL)猝灭。混合物在水(50mL)和EtOAc(50mL)之间分配。水层用EtOAc(1x50mL)萃取。有机萃取物经MgSO4干燥。溶液经过滤和在真空中浓缩以产生粗品材料，其为褐色浆。粗品材料在硅胶塞上吸收和通过层析法经过REDISEPTM预填装硅胶柱(80g)纯化，用0％-20％梯度的EtOAc/己烷洗脱，和在高真空下干燥以产生3-氯喹啉-4-甲醛(A275-3)，其为褐色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.74(1H,s)，9.10(1H,s)，8.68-8.73(1H,m)，8.15(1H,dd,J＝8.5,0.9Hz)，7.79-7.92(2H,m)；LCMS(ESI)m/z 192.1(M+H)+。
步骤4:1-(3-氯喹啉-4-基)-2-硝基乙醇(A275-4)
向3-氯喹啉-4-甲醛(A275-3)(0.362g，1.89mmol)的THF(1.9mL)褐色澄清溶液在室温下添加碳酸钾(0.078g，0.566mmol)和硝基甲烷(1.420mL，26.4mmol)。褐色均质混合物在室温下搅拌。4h之后，反应混合物用水(50mL)猝灭和用EtOAc(2x50mL)萃取。有机萃取物用饱和NaCl(1x50mL)洗涤，和经Na2SO4干燥。溶液经过滤，在真空中浓缩，和在高真空下干燥以产生1-(3-氯喹啉-4-基)-2-硝基乙醇(A275-4)，其为褐色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.88-8.93(1H,m)，8.73(1H,dd,J＝8.6,0.8Hz)，8.08(1H,dd,J＝8.4,1.0Hz)，7.82(1H,ddd,J＝8.4,6.9,1.5Hz)，7.72(1H,ddd,J＝8.5,6.9,1.4Hz)，6.91(1H,dd,J＝4.5,1.0Hz)，6.26(1H,ddd,J＝10.0,4.6,3.6Hz)，5.03-5.12(1H,m)，4.94-5.01(1H,m)；LC-MS(ESI)m/z253.1(M+H)+。
步骤5:3-氯-4-(2-硝基-1-((三乙基甲硅烷基)氧基)乙基)喹啉(A275-5)
向1-(3-氯喹啉-4-基)-2-硝基乙醇(A275-4)(0.423g，1.68mmol)的DMF(4.19mL)褐色澄清溶液在室温下添加咪唑(0.342g，5.03mmol)和三乙基甲硅烷基氯化物(0.341mL，2.01mmol)。混合物在室温下搅拌。2h之后，混合物用水(50mL)猝灭和用EtOAc(2x50mL)萃取。有机萃取物用1M的LiCl(1x50mL)和盐水(1x50mL)洗涤，和经Na2SO4干燥。溶液经过滤和在真空中浓缩以产生粗品材料，其为黄色浆。粗品材料在硅胶塞上吸收和通过层析法经过REDISEPTM预填装硅胶柱(40g)纯化，用0％-10％梯度的EtOAc/己烷洗脱，和在高真空下干燥以产生3-氯-4-(2-硝基-1-((三乙基甲硅烷基)氧基)乙基)喹啉(A275-5)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.95(1H,s)，8.67(1H,d,J＝7.4Hz)，8.10(1H,dd,J＝8.4,0.8Hz)，7.84(1H,td,J＝7.6,1.4Hz)，7.71-7.79(1H,m)，6.38(1H,dd,J＝9.8,2.5Hz)，5.14-5.23(1H,m)，5.03-5.11(1H,m)，0.65-0.74(9H,m)，0.32-0.51(6H,m)；LCMS(ESI)m/z 367.1(M+H)+。
步骤6:2-(3-氯喹啉-4-基)-2-((三乙基甲硅烷基)氧基)乙胺(A275-6)
向3-氯-4-(2-硝基-1-((三乙基甲硅烷基)氧基)乙基)喹啉(0.511g，1.39mmol)在EtOH(7.96mL)和水(1.99mL)的澄清黄色溶液在室温下添加铁粉(0.778g，13.9mmol)和氯化铵(0.745g，13.9mmol)。深褐色混合物经搅拌和在60℃下加热。4h之后，混合物冷却至室温和经过硅藻土垫过滤和用MeOH(3x30mL)洗涤该垫。组合的滤液在真空中浓缩。剩余物在EtOAc(100mL)和水(50mL)之间分配。混合物(pH～4.0)用饱和NaHCO3水溶液(1x50mL)、水(1x50mL)和盐水(1x50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，在真空中浓缩，和在高真空下干燥以产生2-(3-氯喹啉-4-基)-2-((三乙基甲硅烷基)氧基)乙胺(A275-6)，其为黄色浆。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.84(1H,s)，8.72(1H,d,J＝8.2Hz)，8.04(1H,dd,J＝8.4,1.0Hz)，7.76(1H,ddd,J＝8.4,6.9,1.4Hz)，7.64(1H,ddd,J＝8.5,7.0,1.3Hz)，5.52(1H,dd,J＝7.6,5.5Hz)，3.16(1H,dd,J＝13.0,7.9Hz)，2.88(1H,dd,J＝13.0,5.4Hz)，1.74(1H,br.s.)，0.71-0.80(1H,m)，0.71-0.80(9H,m)，0.37-0.57(6H,m)；LCMS(ESI)m/z 337.1(M+H)+。
步骤7:N-(2-(3-氯喹啉-4-基)-2-((三乙基甲硅烷基)氧基)乙基)-2,2-二甲基丙-1-胺(A275)
向2-(3-氯喹啉-4-基)-2-((三乙基甲硅烷基)氧基)乙胺(A275-6)(0.217g，0.644mmol)的DCM(2.15mL)黄色澄清溶液中添加三甲基乙醛(0.077mL，0.71mmol)、AcOH(0.045mL，0.77mmol)和NaBH(OAc)3(0.205g，0.966mmol)。黄色均质混合物在室温下搅拌。2h之后，混合物用水(20mL)猝灭和用0.5M的NaOH(10mL)中和至pH～9.0。反应混合物用DCM(2x50mL)萃取。有机萃取物用饱和NaCl(1x50mL)洗涤和经Na2SO4干燥。溶液经过滤和在真空中浓缩以产生粗品材料，其为黄色浆。粗品材料在硅胶塞上吸收和通过层析法经过REDISEPTM预填装硅胶柱(40g)纯化，用0％-20％梯度的EtOAc/己烷洗脱，和在高真空下干燥以产生N-(2-(3-氯喹啉-4-基)-2-((三乙基甲硅烷基)氧基)乙基)-2,2-二甲基丙-1-胺(A275)，其为无色浆。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.84(1H,s)，8.75(1H,d,J＝7.2Hz)，8.04(1H,dd,J＝8.4,1.0Hz)，7.77(1H,ddd,J＝8.4,6.9,1.4Hz)，7.61-7.68(1H,m)，5.70(1H,dd,J＝7.7,5.0Hz)，3.26(1H,dd,J＝12.6,8.1Hz)，2.85(1H,dd,J＝12.6,5.0Hz)，2.23-2.39(2H,m)，1.72(1H,br.s.)，0.81(9H,s)，0.72-0.79(9H,m)，0.36-0.56(6H,m)；LCMS(ESI)m/z 407.1(M+H)+。
[参考实施例A281]
2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-N-((5-甲基四氢呋喃-2-基)甲基)-2-((三乙基甲硅烷基)氧基)乙胺
向5-甲基四氢呋喃-2-甲醇的DCM澄清溶液中添加Dess-Martin高碘烷(1.2当量)。混合物在室温下搅拌过夜。粗品混合物直接添加到2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-((三乙基甲硅烷基)氧基)乙胺(1当量)的DCM溶液中，然后是AcOH(1.2当量)和NaBH(OAc)3(1.5当量)。反应混合物在室温下搅拌。2h之后，混合物用饱和Na2S2O3水溶液和饱和NaHCO3猝灭。反应混合物用DCM萃取。有机萃取物经Na2SO4干燥。溶液经过滤和在真空中浓缩以产生粗品材料。粗品材料在硅胶塞上吸收和通过硅胶柱层析法纯化，用0％-25％梯度的EtOAc/庚烷洗脱，以提供2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-N-((5-甲基四氢呋喃-2-基)甲基)-2-((三乙基甲硅烷基)氧基)乙胺(A281)，其为浅黄色浆。1H NMR(300MHz, DMSO-d6)(2H,s)，5.34-5.46(1H,m)，3.71-3.90(2H,m)，3.10(1H,dt,J＝12.5,8.1Hz)，2.90(1H,td,J＝12.1,6.0Hz)，2.52-2.67(2H,m)，1.71-2.07(3H,m)，1.47-1.64(1H,m)，1.19-1.38(1H,m)，1.11(3H,t,J＝6.3Hz)，0.77-0.89(9H,m)，0.40-0.62(6H,m)；LCMS(ESI)m/z419.1(M+H)+。
[参考实施例A294]
N-(2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-((三乙基甲硅烷基)氧基)乙基)-3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙-1-胺
步骤1:3,3,3-三氟-N-甲氧基-N,2,2-三甲基丙酰胺(A294-1)
向3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙酸(5.000g，32.0mmol)的MeCN(22.88mL)澄清溶液中添加三乙胺(9.82mL，70.5mmol)，然后是HATU(12.79g，33.6mmol)，并将混合物在室温下搅拌。15分钟之后，向深色澄清混合物中添加N,O-二甲基羟胺盐酸盐(3.44g，35.2mmol)和混合物在室温下搅拌。18h之后，反应混合物用EtOAc(100mL)稀释和用1N的HCl(2x100mL)和饱和NaCl(5x100mL)洗涤，并经Na2SO4干燥。溶液经过滤和在真空中浓缩以产生粗品材料，其为橙色固体。橙色固体在硅胶塞上吸收和通过硅胶层析法纯化，用0％-25％梯度的EtOAc/庚烷洗脱以提供3,3,3-三氟-N-甲氧基-N,2,2-三甲基丙酰胺(5.0503g，25.4mmol，79％收率)，其为黄色液体。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.71(3H,s)，3.22(3H,s)，1.51(6H,d,J＝0.7Hz)；LCMS(ESI)m/z200.1(M+H)+。
步骤2:3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙醛
向装备有用于氮和热电偶的鹅颈管的250-mL的三颈圆底烧瓶中在0℃下添加氢化铝锂的1M Et2O溶液(25.3mL，25.3mmol)。向冷却的混合物中在0℃下经过35分钟逐滴添加3,3,3-三氟-N-甲氧基-N,2,2-三甲基丙酰胺(A294-1)(5.0325g，25.3mmol)的Et2O(47.7mL)溶液。在添加完成之后，反应混合物在0℃下进一步搅拌。2h之后，混合物在0℃下小心地用水(0.96mL)、NaOH(15％，0.96mL)和水(2.88mL)猝灭，并将混合物剧烈搅拌40分钟。反应混合物用Et2O(50mL)稀释，用Na2SO4处理，然后经过硅藻土垫过滤，用Et2O(100mL)洗涤。滤液在真空中浓缩以提供3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙醛(A294-2)(3.2304g，23.06mmol，91％收率)，其为黄色液体。1H NMR(400MHz,CDCl3)(1H,d,J＝1.4Hz)，1.31(6H,s)。
步骤3:N-(2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-((三乙基甲硅烷基)氧基)乙基)-3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙-1-胺(A294)
向2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-((三乙基甲硅烷基)氧基)乙胺(3.57g，11.11mmol)的DCM(37.0mL)黄色澄清混合物中添加在DCM中的3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙醛(11.11mmol)，然后是AcOH(0.770mL，13.33mmol)和NaBH(OAc)3(3.53g，16.67mmol)。黄色非均质混合物在室温下搅拌。8h之后，混合物用饱和NaHCO3(100mL)猝灭。反应混合物用DCM(2x100mL)萃取。有机萃取物经Na2SO4干燥。溶液经过滤和在真空中浓缩以产生粗品材料，其为橙色浆。粗品材料在硅胶塞上吸收和通过硅胶柱层析法纯化，用0％-20％梯度的EtOAc/庚烷洗脱，以提供N-(2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-((三乙基甲硅烷基)氧基)乙基)-3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙-1-胺(A294)(3.4393g，7.72mmol，69.5％收率)，其为无色油。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(2H,s)，5.48(1H,dd,J＝7.7,4.4Hz)，3.27(1H,dd,J＝12.3,8.4Hz)，2.58-2.83(3H,m)，1.25-1.44(1H,m)，1.10(6H,s)，0.85-0.94(9H,m)，0.47-0.64(6H,m)；LCMS(ESI)m/z 445.1(M+H)+。
以下仲胺使用上述参考实施例中类似的程序制备：
[参考实施例B1]
步骤1:2-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙醇(B1-1)
向3,5-二氯吡啶(4.0g，27.0mmol)的THF(70mL)溶液在-78℃下添加LDA(1.8M，在THF/庚烷/乙苯，22.0mL，39.6mmol)，和混合物在相同温度下搅拌2h，然后添加环氧乙烷(1.2M，在THF中，25mL，30.0mmol)。使反应混合物逐渐温热至室温和在室温下搅拌1h。反应混合物通过添加饱和NH4Cl水溶液猝灭和用EtOAc萃取。有机层用盐水(2次)洗涤并经MgSO4干燥。在去除溶剂之后，剩余物经柱层析在硅胶上纯化以产生化合物B1-1(3.1g，60％)，其为黄色固体。
步骤2:4-(2-叠氮乙基)-3,5-二氯吡啶(B1-2)
向化合物B1-1(3.1g，16.2mmol)的THF(60mL)溶液中在0℃下添加DIAD(6.3mL，32.0mmol)、三苯基膦(8.52g，32.5mmol)和DPPA(6.98mL，32.5mmol)。使反应混合物逐渐温热至室温和在室温下搅拌4.5h。反应混合物通过添加水猝灭和用EtOAc萃取。有机层用盐水(x2)洗涤和经MgSO4干燥。在移除溶剂之后，剩余物经柱层析在硅胶上纯化以产生化合物B1-2(2.4g，68％)，其为黄色油。
步骤3:2-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙胺(B1-3)
向化合物B1-2(2.4g，11.1mmol)的THF(25mL)溶液中在0℃下添加三苯基膦(2.9g，22.1mmol)。混合物在室温下搅拌2h，然后添加水(2.5mL)。使反应混合物逐渐温热至室温和在室温下搅拌22h。反应混合物通过添加2M的HCl水溶液(10mL)猝灭和用EtOAc稀释。水层用EtOAc x 3洗涤，然后用2M的NaOH水溶液碱化至pH12。水层用EtOAc萃取，用盐水(x2)洗涤和经MgSO4干燥。在高真空下干燥溶液产生化合物B1-3(1.9g，90％)，其为白色固体。
步骤4:2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-N-(4-氟苯甲基)乙胺(B1)
向化合物B1-3(2.9g，15.2mmol)的MeOH(30mL)溶液中添加4-氟苯甲醛(1.89g，15.2mmol)，和混合物在室温下搅拌3h。将反应混合物冷却至0℃和逐渐添加NaBH4(1.16g，30.4mmol)。使反应混合物温热至室温和在室温下搅拌4h。反应混合物用水猝灭和用EtOAc萃取。有机层用盐水x2洗涤并经MgSO4干燥。在去除溶剂之后，剩余物经柱层析在硅胶上纯化以产生化合物B1(3.4g，75％)，其为浅黄色固体。
[参考实施例B2]
步骤1:1,3-二氯-5-氟-2-(2-硝基乙烯基)苯(B2-1)
向化合物A31-1(1.3g，5.1mmol)在二氧杂环己烷(10mL)中的搅拌溶液在室温下添加6M的HCl(20mL)，和混合物在回流下搅拌过夜。反应混合物用10％的NaOH溶液中和和用EtOAc(2x30mL)萃取。组合有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和在减压下浓缩。剩余物通过柱层析(硅胶，10％EtOAc/己烷作为洗脱剂)纯化以提供化合物B2-1(0.22g，18％)，其为无色油。
步骤2:2-(2,6-二氯-4-氟苯基)乙胺(B2-2)
向LiBH4(3.0M，4.2mL，12.5mmol)在THF(5mL)中的搅拌溶液在室温下逐滴添加TMS-Cl(3.2mL，25.2mmol)，和混合物在室温下搅拌30分钟。将N2气鼓泡经过反应混合物5分钟以去除已形成的剩余三甲基硅烷。化合物B2-1(0.22g，3.1mmol)的THF(2mL)溶液在室温下逐滴添加至混合物中，和随后回流1h。反应混合物冷却至0℃和用MeOH(10mL)小心猝灭。溶剂在减压下蒸发和剩余物在20％KOH(10mL)和DCM(20mL)之间分配。有机层经无水Na2SO4干燥和在减压下浓缩。剩余物通过柱层析纯化(硅胶，20％EtOAc/己烷作为洗脱剂)以产生化合物B2-2(0.21g，99％)，其为无色油。
步骤3:2-(2,6-二氯-4-氟苯基)-N-(3,5-二氟苯甲基)乙胺(B2)
使用参考实施例B1，步骤4所述的类似程序，由化合物B2-2(0.19g，0.91mmol)、3,5-二氟苯甲醛(0.1mL，0.91mmol)和NaBH4(70mg，1.8mmol)在MeOH(5mL)中反应获得化合物B2(0.21g，69％)，其为无色胶。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.13-7.05(m,2H)，6.87-6.59(m,3H)，3.83(s,2H)，3.12-2.80(m,4H)。
[参考实施例B3]
步骤1:2-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙醛(B3-1)
化合物B1-1(1.0g，5.21mmol)溶于DCM(26.0mL)中，并添加Dess-Martin高碘烷(2.43g，5.73mmol)。溶液搅拌1h。反应混合物用50mL 5％的Na2S2O3猝灭，有机层用饱和NaHCO3洗涤，用无水Na2SO4干燥并经浓缩，产物通过硅胶柱层析法(40g柱)使用0-100％的EtOAc/庚烷纯化以提供化合物B3-1(750mg，3.95mmol，76％收率)。LC/MS(ESI+)m/z＝189.9(M+H)+.
步骤2:N-(2-(3,5-二氯吡啶-4-基)乙基)-2,2-二甲基丙-1-胺(B3)
化合物B3-1(0.65g，3.42mmol)在惰性气氛下溶于DCM(17mL)，然后，添加2,2-二甲基丙-1-胺(0.605mL，5.13mmol)，然后是冰AcOH(0.198mL，3.42mmol)。溶液搅拌15分钟，然后添加NaBH(OAc)3(1.450g，6.84mmol)。溶液用15mL的饱和NaHCO3猝灭并搅拌45分钟。将有机层分离和浓缩。产物经由硅胶层析法(40g柱)使用0-100％的EtOAc/庚烷纯化以提供化合物B3(775mg，2.97mmol，87％收率)。LC/MS(ESI+)m/z＝261.0(M+H)+。
[参考实施例B13]
步骤1:1-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-((3,5-二氟苯甲基)氨基)乙醇(B13-1)
向2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-N-(3,5-二氟苯甲基)-2-((三乙基甲硅烷基)氧基)乙胺(0.2g，0.44mmol)在THF(5mL)中的搅拌溶液在0℃下逐滴添加TBAF(1.0M，在THF中，0.9mL，0.88mmol)，和使混合物从0℃温热至室温，同时搅拌2h。反应混合物用饱和NH4Cl水溶液猝灭和用EtOAc(2x20mL)萃取。组合的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，和经无水Na2SO4干燥。溶剂在减压下蒸发以提供化合物B13-1(0.2g，粗品)，其为褐色胶。
步骤2:(2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-羟乙基)(3,5-二氟苯甲基)氨基甲酸叔丁酯(B13-2)
向化合物B13-1(0.2g，0.6mmol)在DCM/水(4:1，5mL)中的搅拌溶液在0℃下添加在DCM(2mL)中的NaHCO3(0.1g，1.2mmol)和(Boc)2O(0.19g，0.9mmol)。混合物在室温下搅拌2h。反应混合物用水(50mL)猝灭和用DCM(2x30mL)萃取。组合的有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和在减压下浓缩。剩余物通过柱层析(硅胶，20％EtOAc/己烷作为洗脱剂)纯化以提供化合物B13-2(0.17g，65％)，其为无色油。
步骤3:(2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-甲氧基乙基)(3,5-二氟苯甲基)氨基甲酸叔丁酯(B13-3)
向化合物B13-2(0.1g，0.2mmol)在THF(5mL)中的搅拌溶液中添加NaH(14mg，0.5mmol)，然后在0℃下逐滴添加MeI(44μL，0.7mmol)。混合物在室温下搅拌2h。反应混合物用水(50mL)猝灭和用EtOAc(2x20mL)萃取。组合的有机层用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和在减压下浓缩。剩余物通过柱层析(硅胶，10％EtOAc/己烷作为洗脱剂)纯化以提供化合物B13-3(0.11g，99％)，其为无色油。
步骤4:叔丁基2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-N-(3,5-二氟苯甲基)-2-甲氧基乙胺(B13)
向化合物B13-3(0.28g，0.6mmol)在二氧杂环己烷(5mL)中的搅拌溶液在室温下添加4M的HCl(在二氧杂环己烷中，1.9mL，7.4mmol)，并将混合物搅拌过夜。溶剂在减压下蒸发以提供化合物B13-3(0.1g，48％)，其为白色固体。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.45(s,2H)，6.90-6.63(m,3H)，5.14(dd,J＝8.9,4.1Hz,1H)，3.89-3.77(m,2H)，3.30-3.23(m,4H)，2.78(dd,J＝12.6,4.1Hz,1H)。
[参考实施例B15]
步骤1:3,5-二氯-4-碘吡啶(B15-1)
向3,5-二氯吡啶(3.0g，20.4mmol)在THF(15mL)中的搅拌溶液在0℃下逐滴添加LDA(2.0M在THF/庚烷/乙苯中的溶液，12.14mL，24.4mmol)，并将混合物在相同温度下搅拌1h。碘(2.7g，21.4mmol)的THF(10mL)溶液逐滴添加至以上混合物。在添加完成时，混合物在相同温度下搅拌1h。反应混合物用水(40mL)猝灭和用EtOAc(4x50mL)萃取。组合的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和在减压下浓缩，以提供化合物B15-1(3.2g，57％)，其为黄色胶。
步骤2:2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2,2-二氟乙酸乙酯(B15-2)
化合物B15-1(530mg，0.83mmol)、2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(0.12mL，1.38mmol)和Cu(800mg，12.5mmol)在DMSO(10mL)中的混合物经16h加热至55℃。反应混合物冷却至室温和用饱和NH4Cl溶液(100mL)猝灭和用EtOAc(2x50mL)萃取。组合的有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和在减压下浓缩。剩余物通过柱层析(硅胶，30％EtOAc/己烷作为洗脱剂)纯化以提供化合物B15-2(315mg，60％)，其为黄褐色胶。
步骤3:2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2,2-二氟乙醇(B15-3)
向化合物B15-2(315mg，1.16mmol)在EtOH(10mL)中的搅拌溶液在0℃下分批添加固体NaBH4(16.2mg，1.74mmol)。混合物温热至室温和在相同温度下搅拌2h。反应混合物用水(30mL)猝灭和用EtOAc(3x30mL)萃取。组合的有机层用盐水(2x30mL))洗涤，经无水Na2SO4干燥，和在减压下浓缩。剩余物通过柱层析(硅胶，55％EtOAc/己烷作为洗脱剂)纯化以提供化合物B15-3(180g，44％)，为无色胶。
步骤4:4-(2-叠氮-1,1-二氟乙基)-3,5-二氯吡啶(B15-4)
向化合物B15-3(140mg，0.72mmol)在THF(5mL)中的搅拌溶液在0℃下添加DIAD(0.31mL，1.60mmol)、DPPA(0.34mL，1.60mmol)和PPh3(420mg，1.60mmol)。混合物温热至室温和在相同温度下搅拌16h。反应混合物用水(10mL)猝灭和用EtOAc(2x20mL)萃取。组合的有机层用盐水(20mL))洗涤，经无水Na2SO4干燥，和在减压下浓缩。剩余物通过柱层析(硅胶，20％EtOAc/己烷作为洗脱剂)纯化以提供化合物B15-4(180g，55％)，其为黄色胶。
步骤5:2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2,2-二氟乙胺(B15-5)
向化合物B15-4(80mg，0.31mmol)在EtOAc(2mL)中的搅拌溶液添加(CH3)3P(0.47mL，0.47mmol)和H2O(0.5mL)。混合物在室温下搅拌16h。反应混合物用EtOAc(10mL)稀释和用水(10mL)洗涤。有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和在减压下浓缩以提供化合物B15-5(60mg)，其为黄色胶。粗品剩余物未经纯化用于下一步骤。
步骤6:2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-N-(3,5-二氟苯甲基)-2,2-二氟乙胺(B15)
化合物B15-5(113mg，0.49mmol)、3,5-二氟苯甲醛(70mg，0.49mmol)和NaBH(OAc)3(316mg，1.49mmol)在DCM中的混合物在室温下搅拌16h。反应混合物用水(20mL)猝灭和用DCM(2x25mL)萃取。组合的有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和在减压下浓缩。剩余物通过柱层析(硅胶，20％EtOAc/己烷作为洗脱剂)纯化以提供化合物B15(66g，38％)，其为白色固体。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.54-8.53(m,2H)，6.73-6.66(m,3H)，3.86(s,2H)，3.36-3.45(t,J＝28.7Hz,2H)；LCMS(APCI):353(M+H)+。
[参考实施例B19]
步骤1:(E)-4-氯-3-(2-硝基乙烯基)-1H-吲哚(B19-1)
4-氯吲哚-3-甲醛(314mg，1.75mmol)和乙酸铵(404mg，5.25mmol)在硝基甲烷(6mL)中的混合物在100℃下搅拌20分钟。反应混合物经冷却，用水稀释和用EtOAc(2x40mL)萃取。组合的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥和在减压下浓缩。粗品材料通过硅胶柱层析法(50-100％EtOAc/庚烷)纯化以产生化合物B19-1(224mg，58％)，其为橙色固体。
步骤2:2-(4-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺(B19-2)
将化合物B19-1(1.46g，6.56mmol)的THF(25mL)溶液在室温下添加到氢化铝锂(995mg，26.2mmol)在THF(50mL)中的搅拌浆料。混合物回流2h和冷却至室温。反应通过逐滴添加水(1.3mL)，然后添加15％NaOH水溶液(1.3mL)，然后又添加水(3.25mL)来猝灭。在剧烈搅拌14h之后，混合物经过硅藻土过滤且滤液经浓缩。剩余物用EtOAc溶解，然后用2N的HCl水溶液(2x20mL)萃取。组合的水层通过添加5N的NaOH水溶液碱化，和用EtOAc(2x40mL)萃取。组合的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，和在减压下浓缩，以产生化合物B19-2(1.02g，80％)，其为深红色浆。
步骤3:(1R,3r,5S)-N-(2-(4-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)-6,6-二甲基二环[3.1.0]己-3-胺(B19)
使用参考实施例A31，步骤4所述的类似程序，由化合物B19-2(100mg，0.514mmol)、化合物C22-5(128mg，1.03mmol)、NaBH(OAc)3(326mg，1.54mmol)和AcOH(0.108mL，2.05mmol)在DCM(2mL)中反应获得化合物B19(22mg，14％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:8.09(1H,br s)，7.26-7.22(1H,m)，7.07-7.05(3H,m)，3.57-3.47(1H,m)，3.13(2H,t,J＝7.3Hz)，2.89(2H,t,J＝7.3Hz)，2.17-2.10(2H,m)，1.03-0.93(10H,m)。
[参考实施例B50]
3,5-二氯-4-(((2R)-4-异丙基吡咯烷-2-基)甲基)吡啶(B50)
步骤1:(R)-3,3-二甲基四氢吡咯并[1,2-c]噁唑5(3H)-酮
反应装备有Dean-Stark分水器，然后将2,2-二甲氧基丙烷(17.09mL，139mmol)添加到(R)-(-)-5-(羟甲基)-2-吡咯烷酮(5.353g，46.5mmol)和对甲苯磺酸一水合物(0.126g，0.662mmol)在甲苯(100mL)中的搅拌混合物。反应混合物回流1.5h，和在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂以提供(R)-3,3-二甲基四氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(7.22g，100％收率)，其为浅黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.18(tt,J＝8.8,6.2Hz,1H)，4.00(dd,J＝8.1,5.8Hz,1H)，3.40(t,J＝8.6Hz,1H)，2.69(ddd,J＝16.4,12.1,8.6Hz,1H)，2.33(dd,J＝16.3,9.1Hz,1H)，2.02-2.11(m,1H)，1.73(tt,J＝12.1,8.9Hz,1H)，1.53(s,3H)，1.33(s,3H).m/z(ESI,+ve)156(M+H).
步骤2:(7aR)-6-(2-羟丙-2-基)-3,3-二甲基四氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮
向冷却至-78℃的(R)-3,3-二甲基四氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(6.68g，43.0mmol)的THF(100mL)溶液中，添加二异丙氨基锂在THF/庚烷/乙苯(43.0mL，86mmol)中的2.0M溶液，并在-78℃下搅拌1h。得到的混合物用丙酮(99.8％，特干，acroseal(6.32mL，86mmol))在-78℃下处理，然后温热至室温16h。反应用饱和NH4Cl猝灭，和用EtOAc(2x200mL)萃取。组合的萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以提供(7aR)-6-(2-羟丙-2-基)-3,3-二甲基四氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(6.088g，28.5mmol，66.3％收率)，其为黄色油。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.50(s,1H)，4.07-4.18(m,1H)，3.98(dd,J＝8.0,5.7Hz,1H)，3.32-3.35(m,1H)，2.50-2.56(m,1H)，2.22(ddd,J＝13.4,7.2,2.0Hz,1H)，1.83(ddd,J＝13.3,10.4,7.6Hz,1H)，1.54(s,3H)，1.32(s,3H)，1.21(s,3H)，1.14(s,3H).m/z(ESI,+ve)214(M+H).
步骤3:(R)-3,3-二甲基-6-(丙烷-2-亚基)四氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮
向(7aR)-6-(2-羟丙-2-基)-3,3-二甲基四氢吡咯并-[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(5.06g，23.73mmol)的DCM(50mL)溶液中在室温下添加甲磺酰氯(2.75mL，35.6mmol)，然后添加三乙胺(16.50mL，119mmol)，然后在55℃下加热1h。得到的混合物用额外的甲磺酰氯(2.75mL，35.6mmol)处理和加热另外1h。使反应混合物冷却至室温，用水(50mL)猝灭和用DCM(2x100mL)萃取。组合的萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩以提供粗品(R)-3,3-二甲基-6-(丙烷-2-亚基)四氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮，其为棕色油，未经纯化用于下一步骤。m/z(ESI,+ve)196(M+H).
步骤4:(R)-5-(羟甲基)-3-(丙烷-2-亚基)吡咯烷-2-酮
向(R)-3,3-二甲基-6-(丙烷-2-亚基)四氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(4.63g，23.73mmol)的MeOH(50mL)溶液中在室温下添加对甲苯磺酸一水合物(0.451g，2.373mmol)，然后在60℃下加热45分钟。蒸发溶剂，且粗品材料在硅胶塞上吸收并通过色谱法经过REDISEPTM预填装硅胶柱(80g)纯化，用0％-10％梯度的MeOH/DCM洗脱以产生(R)-5-(羟甲基)-3-(丙烷-2-亚基)吡咯烷-2-酮(2.223g，14.32mmol，60.4％收率)，其为黄色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.60(br.s.,1H)，3.74(td,J＝8.0,3.9Hz,1H)，3.67(dd,J＝11.1,3.6Hz,1H)，3.44(dd,J＝11.1,7.3Hz,1H)，2.75-2.86(m,1H)，2.81(dd,J＝16.5,8.7Hz,1H)，2.33-2.43(m,1H)，2.23(s,3H)，1.77(s,3H).m/z(ESI,+ve)156(M+H).
步骤5:(5R)-5-(羟甲基)-3-异丙基吡咯烷-2-酮
(R)-5-(羟甲基)-3-(丙烷-2-亚基)吡咯烷-2-酮(2.223g，14.32mmol)和氧化铂(iv)(0.325g，1.432mmol)在EtOAc(40mL)/MeOH(4mL)中的混合物在室温下在压力瓶反应器中在H2(28psi-2psi)下搅拌过夜。得到的混合物经过硅藻土垫过滤，用EtOAc洗涤，浓缩，以产生(5R)-5-(羟甲基)-3-异丙基吡咯烷-2-酮(2.251g，14.32mmol，90％收率)，其为浅黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.56-6.71(m,1H)，3.64-3.80(m,2H)，3.37-3.53(m,1H)，2.48(td,J＝9.9,4.5Hz,2H)，2.14-2.27(m,1H)，1.97-2.13(m,1H)，1.50(ddd,J＝12.7,10.7,8.3Hz,1H)，0.98(d,J＝6.8Hz,3H)，0.86(d,J＝6.8Hz,3H).m/z(ESI,+ve)158(M+H).
步骤6:((2R)-4-异丙基吡咯烷-2-基)甲醇
向(5R)-5-(羟甲基)-3-异丙基吡咯烷-2-酮(2.251g，14.32mmol)的THF(25mL)溶液中在室温下逐滴缓慢添加氢化铝锂，1.0M的THF(20.05mL，20.05mmol)溶液。然后，得到的混合物在75℃下回流2h。添加额外的氢化铝锂，1.0M的THF溶液(20.05mL，20.05mmol)，和混合物回流过夜。18h之后，反应混合物允许冷却至0℃。反应通过添加Rochelle盐的饱和水溶液猝灭。反应混合物剧烈搅拌1h，和将各层分离。水层用EtOAc萃取两次和有机物经组合，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩以提供((2R)-4-异丙基吡咯烷-2-基)甲醇(1.645g，11.49mmol，80％收率)，其为浅黄色油。粗品材料未经进一步纯化用于下一步骤。m/z(ESI,+ve)144(M+H).
步骤7:(3aR)-5-异丙基四氢-3H-吡咯并[1,2-c][1,2,3]噁噻唑1,1-二氧化物
将((2R)-4-异丙基吡咯烷-2-基)甲醇(1.639g，11.44mmol)和三乙胺(3.18mL，22.89mmol)的DCM(100mL)溶液冷却至-78℃。向该混合物中逐滴添加磺酰氯在DCM中的1.0M溶液(13.73mL，13.73mmol)。使反应混合物温热至室温过夜。反应混合物在硅胶塞上浓缩和通过ISCO色谱仪经过REDISEPTM预填装硅胶柱(40g)纯化，用0％-10％梯度的MeOH/DCM(具有2M的NH3)洗脱，以产生(3aR)-5-异丙基四氢-3H-吡咯并[1,2-c][1,2,3]噁噻唑1,1-二氧化物(211.9mg，1.032mmol，9％收率)，其为浅黄色油。m/z(ESI,+ve)206(M+H).
步骤8:3,5-二氯-4-(((2R)-4-异丙基吡咯烷-2-基)甲基)吡啶
向3,5-二氯吡啶(228mg，1.542mmol)的THF(2.6mL)溶液在-78℃下逐滴添加二异丙氨基锂在庚烷/THF/乙苯中的2.0M溶液(0.976mL，1.953mmol)。在搅拌45分钟之后，在-78℃下逐滴添加(3aR)-5-异丙基四氢-3H-吡咯并[1,2-c][1,2,3]噁噻唑1,1-二氧化物(211mg，1.028mmol)的THF(3.0mL)溶液。使得到的混合物温热至室温，然后搅拌3h。在溶剂蒸发之后，得到的褐色固体用2N的HCl(3mL)和EtOH(3mL)处理并在80℃下加热2h。反应混合物经浓缩以去除EtOH。得到的混合物用冰处理和用2N的NaOH碱化至pH～10，和用EtOAc(2x10mL)萃取。萃取物经干燥、蒸发和通过ISCO色谱仪经过REDISEPTM预填装硅胶柱(12g)纯化，用0％-5％梯度的MeOH/DCM(具有2M的NH3)洗脱，以产生3,5-二氯-4-(((2R)-4-异丙基吡咯烷-2-基)甲基)吡啶(102mg，0.373mmol，36.3％收率)，其为橙色油。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56(s,2H)，3.35-3.51(m,1H)，2.84-3.08(m,3H)，2.35-2.44(m,1H)，1.80-1.93(m,1H)，1.55-1.69(m,1H)，1.31-1.49(m,2H)，1.02-1.17(m,1H)，0.85(t,J＝6.7Hz,6H).m/z(ESI,+ve)273(M+H)。
[参考实施例B52]
(R)-3,5-二氯-4-((4,4-二烯丙基吡咯烷-2-基)甲基)吡啶
步骤1:(R)-3,3-二甲基四氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮
向(R)-(-)-5-(羟甲基)-2-吡咯烷酮(2.20g，19.11mmol)和对甲苯磺酸(0.018g，0.096mmol)在甲苯(54.6mL)中的搅拌悬浮液添加2,2-二甲氧基丙烷(7.02mL，57.3mmol)，并使反应回流2h。反应装备有Dean-Stark分水器，然后添加2,2-二甲氧基丙烷(7.02mL，57.3mmol)，并使反应回流过夜。蒸发溶剂以提供(R)-3,3-二甲基四氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(3.04g，19.59mmol，103％收率)，其为黄色油。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.27(tt,J＝6.01,9.00Hz,1H)，4.09(dd,J＝5.65,8.24Hz,1H)，3.43-3.50(m,1H)，2.81(ddd,J＝8.53,12.19,16.65Hz,1H)，2.55(ddd,J＝1.01,9.15,16.64Hz,1H)，2.13-2.23(m,1H)，1.72-1.80(m,1H)，1.66-1.72(m,3H)，1.48(s,3H).
步骤2:(R)-6,6-二烯丙基-3,3-二甲基四氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮
向冷却至-78℃的(R)-3,3-二甲基四氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(2.55g，16.43mmol)的THF(54.8mL)溶液中添加二异丙氨基锂(14.79mL，29.6mmol)溶液。溶液在该温度下搅拌1h，然后添加烯丙基溴(2.133mL，24.65mmol)。在添加二异丙氨基锂(14.79mL，29.6mmol)之前，反应混合物温热至室温(1h)，然后冷却至-78℃。在添加烯丙基溴(2.133mL，24.65mmol)之前，混合物在-78℃下搅拌1h。混合物缓慢温热至室温并搅拌过夜。反应用饱和NH4Cl猝灭和用EtOAc萃取。组合的萃取物用盐水洗涤、干燥并浓缩。粗品材料在硅胶塞上吸收和通过层析法经过REDISEPTM预填装硅胶柱(80g)纯化，用0％-25％梯度的EtOAc/己烷洗脱，以提供(R)-6,6-二烯丙基-3,3-二甲基四氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(3.31g，14.07mmol，86％收率)，其为浅黄色油。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.66-5.90(m,2H)，5.06-5.19(m,4H)，4.01-4.11(m,2H)，3.29-3.38(m,1H)，2.32-2.48(m,2H)，2.20-2.29(m,1H)，2.12(dd,J＝8.97,13.79Hz,1H)，1.86-1.98(m,1H)，1.73-1.84(m,1H)，1.65(s,3H)，1.46(s,3H).
步骤3:(R)-3,3-二烯丙基-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮
向(R)-6,6-二烯丙基-3,3-二甲基四氢吡咯并[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(0.75g，3.19mmol)的MeOH(12mL)溶液中添加对甲苯磺酸一水合物(0.061g，0.319mmol)。得到的混合物在回流下加热2h。TLC显示完全转化。
蒸发溶剂，且粗品材料在硅胶塞上吸收和通过层析法经过REDISEPTM预填装硅胶柱(12g)纯化，用0％-6％梯度的MeOH/DCM洗脱，以提供(R)-3,3-二烯丙基-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮(0.62g，3.18mmol，100％收率)，其为白色油。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.68(br.s.,1H)，5.67-5.86(m,2H)，5.06-5.20(m,4H)，3.62-3.74(m,2H)，3.36-3.45(m,1H)，2.37(ddd,J＝6.45,11.86,13.15Hz,2H)，2.19(ddd,J＝4.79,8.40,13.45Hz,2H)，1.99(dd,J＝7.72,13.37Hz,1H)，1.69(dd,J＝7.44,13.40Hz,1H).
步骤4:(R)-(4,4-二烯丙基吡咯烷-2-基)甲醇
向冷却至0℃的(R)-3,3-二烯丙基-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮(0.43g，2.202mmol)的THF(5.51mL)溶液中，添加氢化铝锂的1.0M THF溶液(2.86mL，2.86mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。添加额外的氢化铝锂的1.0M THF溶液(2.86mL，2.86mmol)，和使其回流6h。添加更多氢化铝锂的1.0M THF溶液(2.86mL，2.86mmol)，和使混合物回流过夜。在缓慢添加Rochelle盐的水溶液至混合物之前，将反应混合物冷却至0℃。得到的浆料溶液用EtOAc(10mL)萃取。组合的萃取物用盐水洗涤、干燥和浓缩以提供(R)-(4,4-二烯丙基吡咯烷-2-基)甲醇(0.34g，1.876mmol，85％收率)，其为无色油。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.72-5.88(m,2H)，5.00-5.17(m,4H)，3.49-3.59(m,1H)，3.30-3.46(m,2H)，2.79(d,J＝11.30Hz,1H)，2.67(d,J＝11.35Hz,1H)，2.08-2.19(m,4H)，1.72(dd,J＝6.97,13.04Hz,1H)，1.22-1.39(m,1H).
步骤5:(R)-5,5-二烯丙基四氢-3H-吡咯并[1,2-c][1,2,3]噁噻唑1,1-二氧化物
将三乙胺(2.460mL，17.65mmol)和(R)-(4,4-二烯丙基吡咯烷-2-基)甲醇(1.60g，8.83mmol)的DCM(44.1mL)溶液冷却至-78℃。向该混合物经1h逐滴添加在DCM(44mL)中的磺酰氯(0.859mL，10.59mmol)。反应保持在该温度下3h，然后温热至室温并搅拌过夜。混合物用1N的HCl水溶液(30mLx2)、盐水(30mL)洗涤，干燥、过滤和浓缩。粗品材料在硅胶塞上吸收，和通过色谱法经过REDISEPTM预填装硅胶柱(40g)纯化，用0％-30％梯度的EtOAc/己烷洗脱，以提供(R)-5,5-二烯丙基四氢-3H-吡咯并[1,2-c][1,2,3]噁噻唑1,1-二氧化物(0.66g，2.71mmol，30.7％收率)，其为浅黄色油。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.71-5.86(m,2H)，5.10-5.20(m,4H)，4.57(dd,J＝6.63,8.76Hz,1H)，4.24-4.36(m,1H)，4.19(dd,J＝4.66,8.76Hz,1H)，3.21-3.32(m,2H)，2.19-2.29(m,4H)，2.03-2.18(m,1H)，1.57-1.63(m,1H).
步骤6:(R)-3,5-二氯-4-((4,4-二烯丙基吡咯烷-2-基)甲基)吡啶
向3,5-二氯吡啶(1.069g，7.22mmol)的THF(12.04mL)溶液在-78℃下逐滴添加二异丙氨基锂的2.0M庚烷/THF/乙苯溶液(4.57mL，9.15mmol)。搅拌1h之后，在-78℃下逐滴添加(R)-5,5-二烯丙基四氢-3H-吡咯并[1,2-c][1,2,3]噁噻唑1,1-二氧化物(1.172g，4.82mmol)的THF(10mL)溶液，和使混合物温热至室温并搅拌6h。溶剂蒸发之后，得到的米黄色泡沫用热的2N HCl(12mL)和EtOH(12mL)处理过夜。混合物冷却至室温并用1N的NaOH碱化和用EtOAc萃取。萃取物经干燥、蒸发和通过层析法经过REDISEPTM预填装硅胶柱(40g)纯化、用1％-6％梯度的MeOH/DCM洗脱，以提供(R)-3,5-二氯-4-((4,4-二烯丙基吡咯烷-2-基)甲基)吡啶(0.70g，2.249mmol，46.7％收率)，其为黄色油。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46(s,2H)，5.66-5.86(m,2H)，5.03-5.18(m,4H)，3.59-3.72(m,1H)，3.25(d,J＝7.15Hz,1H)，2.97(d,J＝11.51Hz,1H)，2.82(d,J＝11.51Hz,1H)，2.10-2.28(m,4H)，1.78(dd,J＝13.06,6.95Hz,1H)，1.51-1.61(m,1H)；LCMS(ESI)m/z311.0(M+H)+。
[参考实施例B53]
(R)-3-((3,5-二氯吡啶-4-基)甲基)-2-氮杂螺环[4.4]壬-7-烯
(R)-3,5-二氯-4-((4,4-二烯丙基吡咯烷-2-基)甲基)吡啶(3.1g，9.96mmol)和Grubbs二代催化剂(1.691g，1.992mmol)在DCM(996mL)中的混合物。混合物在40℃下搅拌20h。混合物经浓缩和在硅胶塞上吸收和通过层析法经过Biotage柱(100g)纯化，用1％-50％梯度的1M的NH3·MeOH/DCM洗脱，以提供(R)-3-((3,5-二氯吡啶-4-基)甲基)-2-氮杂螺环[4.4]壬-7-烯(1.0g，3.53mmol，35.5％收率)，其为深褐色油。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.45(s,2H)，5.61-5.72(m,2H)，3.69-3.82(m,1H)，3.25(br.s.,2H)，3.05(d,J＝10.47Hz,1H)，2.89-2.97(m,1H)，2.47(br.s.,2H)，2.23-2.37(m,2H)，1.93(dd,J＝6.84,12.59Hz,1H)，1.69-1.82(m,1H)；LCMS(ESI)m/z 283.0(M+H)+。
[参考实施例B54]
(R)-3-((3,5-二氯吡啶-4-基)甲基)-2-氮杂螺环[4.4]壬-7-烯
将(R)-3-((3,5-二氯吡啶-4-基)甲基)-2-氮杂螺环[4.4]壬-7-烯(0.090g，0.318mmol)和10重量％的钯/活性炭(0.034g，0.032mmol)在EtOAc(4mL)中的混合物在氢气球(hydrogen balloon)下在室温搅拌3h。原材料转化为具有单氯产物(～4:1)的所需设计。粗品材料在硅胶塞上吸收和通过层析法经过REDISEPTM预填装硅胶柱(12g)纯化，用5％-50％梯度的1M NH3·MeOH/DCM洗脱，以提供(R)-3-((3,5-二氯吡啶-4-基)甲基)-2-氮杂螺环[4.4]壬烷(0.053g，0.186mmol，58.5％收率)，其为褐色油。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42-8.50(m,2H)，3.63-3.83(m,1H)，3.28(br.s.,2H)，3.02(d,J＝10.37Hz,1H)，2.87(br.s.,1H)，1.73-1.83(m,1H)，1.54-1.72(m,9H)，1.42-1.53(m,1H)；LCMS(ESI)m/z 285.0(M+H)+。
以下仲胺使用上述参考实施例中类似的程序制备。
[参考实施例C1]
N-(2-(2,6-二氯-4-氟苯基)-2-((三乙基甲硅烷基)氧基)乙基)-4,4-二甲基环己胺(C1)
向化合物A31-3(107mg，0.32mmol)在DCM(2mL)中的搅拌溶液添加4,4-二甲基环己酮(40mg，0.32mmol)、NaBH(OAc)3(83mg，0.38mmol)和AcOH(101mg，0.47mmol)。得到的混合物在室温下搅拌17h，然后用0.5M的NaOH水溶液(10mL)猝灭和用EtOAc(2x20mL)萃取。组合的有机层用盐水(10mL)洗涤，经MgSO4干燥和在减压下浓缩。剩余物通过硅胶柱层析法(洗脱剂：5％-30％的EtOAc/己烷)纯化以产生化合物C1(122mg，86％)，其为无色浆。
[参考实施例C22]
步骤1:(1S,3R,4R,6R)-4-溴3,7,7-三甲基二环[4.1.0]庚-3-醇(C22-1)
(+)-3-蒈烯(4.09g，30mmol)、CaCO3(3.90g，39mmol)和NBS(6.94g，39mmol)在水(15mL)和1,4-二氧杂环己烷(30mL)中的悬浮液在室温下搅拌1h。混合物用水(75mL)稀释和用Et2O(100mL)萃取。有机层用水(3x50mL)、饱和Na2S2O3水溶液(50mL)洗涤，经MgSO4干燥和在减压下浓缩。剩余物通过硅胶层析(10％的EtOAc/己烷作为洗脱剂)纯化以提供化合物C22-1(4.53g，65％)，其为白色固体。
步骤2:1-((1R,3r,5S)-6,6-二甲基二环[3.1.0]己-3-基)乙酮(C22-2)
向化合物C22-1(4.53g，19.4mmol)在水(9mL)和1,4-二氧杂环己烷(127mL)中的溶液添加氧化银(I)(12.16g，52.5mmol)并在室温下搅拌22h。混合物经过硅藻土垫过滤，和滤液在减压下浓缩。剩余物用水稀释和用Et2O萃取。有机层用水洗涤，经MgSO4干燥和在减压下浓缩，以提供化合物C22-2(2.86g，99％)，其为浅黄色油。粗产物未经纯化用于下一步骤。
步骤3:(1R,3r,5S)-6,6-二甲基二环[3.1.0]己-3-基乙酸酯(C22-3)
向化合物C22-2(2.86g，18.8mmol)的DCM(57mL)溶液在0℃下添加间氯过氧苯甲酸(6.02g，24.4mmol)并在室温下搅拌15h。反应混合物用0.2M的NaOH水溶液猝灭和用DCM(80mL和2x50mL)萃取。收集的有机层用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，经MgSO4干燥和在减压下浓缩。剩余物通过硅胶层析(10％的EtOAc/己烷作为洗脱剂)纯化以提供化合物C22-3(2.35g，74％)，其为无色胶。
步骤4:(1R,3r,5S)-6,6-二甲基二环[3.1.0]己-3-醇(C22-4)
向化合物C22-3(2.35g，14.0mmol)的EtOH/水(63mL，2:1)溶液中添加LiOH的水溶液(4M，21mL，84mmol)。混合物在室温下搅拌2.5h。混合物用水稀释和用EtOAc萃取(2x80mL)。组合的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥和在减压下浓缩。剩余物通过硅胶层析(35％的EtOAc/己烷作为洗脱剂)纯化以提供化合物C22-4(1.54g，88％)，其为无色油。
步骤5:(1R,5S)-6,6-二甲基二环[3.1.0]己-3-酮(C22-5)
化合物C22-4(240mg，1.9mmol)溶于DCM(5mL)中，和添加Dess-Martin高碘烷(968mg，2.28mmol)。反应混合物搅拌3h。反应混合物用5％的Na2S2O3猝灭和用Et2O(30mL)萃取。有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤两次，经MgSO4干燥和在减压下浓缩，以提供化合物C22-5(261mg，定量)，其为无色胶。粗产物未经纯化用于下一步骤。
步骤6:(1R,3r,5S)-N-(2-(2,6-二氯-4-氟苯基)-2-((三乙基甲硅烷基)氧基)乙基)-6,6-二甲基二环[3.1.0]己-3-胺(C22)
使用参考实施例A31，步骤4所述的类似程序，由化合物A31-3(77mg，0.228mmol)、化合物C22-5(31mg，0.250mmol)、NaBH(OAc)3(72mg，0.341mmol)和AcOH(0.013mL，0.228mmol)在DCM(2mL)中反应获得化合物C22(75mg，74％)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.04(d,J＝8.3Hz,2H)，5.48(dd,J＝9.2,J＝4.5Hz,1H)，3.60-3.51(m,1H)，3.19(dd,J＝12.2,J＝9.2Hz,1H)，2.65(dd,J＝12.2,J＝4.5Hz,1H)，2.17-2.07(m,2H)，1.06-0.97(m,10H)，0.87(t,J＝8.0Hz,9H)，0.58-0.47(m,6H)。
[参考实施例C45]
步骤1:1-(2,6-二氯-4-甲基苯基)-2-硝基乙醇(C45-1)
使用实施例A1，步骤2所述的类似程序，由2,6-二氯-4-甲基苯甲醛(1.0g，5.3mmol)和K2CO3(0.28g，2.0mmol)在CH3NO2(10mL)中反应获得化合物C45-1(1.25g，96％)，其为无色胶。
步骤2:(1-(2,6-二氯-4-甲基苯基)-2-硝基乙氧基)三乙基硅烷(C45-2)
使用参考实施例A1，步骤3所述的类似程序，由化合物C45-1(1.25g，1.0mmol)、TES-Cl(1.0mL，1.2mmol)和咪唑(1.2g，3.0mmol)在DMF(10mL)中反应获得化合物C45-2(1.8g，粗品)，其为无色胶。
步骤3:2-(2,6-二氯-4-甲基苯基)-2-((三乙基甲硅烷基)氧基)乙胺(C45-3)
使用参考实施例A31，步骤3所述的类似程序，由化合物C45-2(1.8g，4.9mmol)、Fe(2.76g，49.3mmol)和NH4Cl(2.62g，49.3mmol)在EtOH/水(4:1，20mL)中反应获得化合物C45-3(1.56g，94％)，其为褐色油。
步骤4:(1R,3r,5S)-N-(2-(2,6-二氯-4-甲基苯基)-2-((三乙基甲硅烷基)氧基)乙基)-6,6-二甲基二环[3.1.0]己烷-3-胺(C45)
使用参考实施例A31，步骤4所述的类似程序，由C45-3(130mg，0.389mmol)、酮C22-5(49mg，0.394mmol)、NaBH(OAc)3(125mg，0.590mmol)和AcOH(0.023mL，0.402mmol)在DCM(3mL)中反应获得化合物C45(75mg，44％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:7.07(2H,s)，5.49(1H,dd,J＝9.3,4.4Hz)，3.61-3.52(1H,m)，3.20(1H,dd,J＝12.2,9.3Hz)，2.64(1H,dd,J＝12.2,4.4Hz)，2.27(3H,s)，2.17-2.08(2H,m)，1.08-0.97(10H,m)，0.86(9H,t,J＝7.8Hz)，0.56-0.49(6H,m)。
[参考实施例C46]
步骤1:1-(2,6-二氯苯基)-2-硝基乙醇(C46-1)
使用参考实施例A1，步骤2所述的类似程序，由2,6-二氯苯甲醛(0.5g，2.85mmol)和K2CO3(0.15g，1.08mmol)在CH3NO2(10mL)中反应获得化合物C46-1(0.67g，粗品)，为黄色胶。
步骤2:(1-(2,6-二氯苯基)-2-硝基乙氧基)三乙基硅烷(C46-2)
使用参考实施例A1，步骤3所述的类似程序，由化合物C46-1(0.67g，2.83mmol)、TES-Cl(0.57mL，3.4mmol)和咪唑(0.58g，8.5mmol)在DMF(10mL)中反应获得化合物C46-2(0.95g，52％)，其为无色油。
步骤3:2-(2,6-二氯苯基)-2-((三乙基甲硅烷基)氧基)乙胺(C46-3)
使用参考实施例A31，步骤3所述的类似程序，由化合物C46-2(0.95g，2.84mmol)、Fe(1.59g，28.4mmol)和NH4Cl(1.51g，28.4mmol)在EtOH/水(4:1，20mL)中反应获得化合物C46-3(0.86g，粗品)，其为无色油。
步骤4:(1R,3r,5S)-N-(2-(2,6-二氯苯基)-2-((三乙基甲硅烷基)氧基)乙基)-6,6-二甲基二环[3.1.0]己烷-3-胺(C46)
使用参考实施例A31，步骤4所述的类似程序，由化合物C46-3(90mg，0.281mmol)、酮C22-5(42mg，0.337mmol)、NaBH(OAc)3(89mg，0.421mmol)和AcOH(0.016mL，0.281mmol)在DCM(2mL)中反应获得化合物C46(94mg，78％)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:7.30-7.26(2H,m)，7.09(1H,t,J＝7.8Hz)，5.53(1H,dd,J＝9.3,4.4Hz)，3.62-3.53(1H,m)，3.23(1H,dd,J＝12.2,9.3Hz)，2.66(1H,dd,J＝12.2,4.4Hz)，2.17-2.10(2H,m)，1.04-0.99(8H,m)，0.90-0.84(11H,m)，0.60-0.45(6H,m)。
[参考实施例C80]
(1R,3r,5S)-N-(2-(2,6-二氯-3-氟苯基)-2-((三乙基甲硅烷基)氧基)乙基)-6,6-二甲基二环[3.1.0]己烷-3-胺
步骤1:1-(2,6-二氯-3-氟苯基)-2-硝基乙醇
在3-颈100mL RBF中，将新鲜研磨的碳酸钾(0.486g，3.51mmol)在室温下添加到2,6-二氯-3-氟苯甲醛(2.26g，11.71mmol)的THF(12mL)溶液中。然后添加硝基甲烷(8.88mL，164mmol)。混合物在室温下搅拌2h。混合物用水(15mL)猝灭，和用EtOAc(3x15mL)萃取。组合的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥和在减压下浓缩，以产生1-(2,6-二氯-3-氟苯基)-2-硝基乙醇(2.97g，11.69mmol，100％收率)，其为黄色油。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36(dd,J＝8.9,4.8Hz,1H)，7.17(dd,J＝8.9,7.8Hz,1H)，6.27(m,1H)，5.19(dd,J＝13.3,10.1Hz,1H)，4.57(dd,J＝13.3,3.4Hz,1H)，3.20(br.s.,1H).
步骤2:2-(2,6-二氯-3-氟苯基)-2-((三乙基甲硅烷基)氧基)乙胺
向100mL的三颈RBF中在室温下添加(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)-2-硝基乙氧基)三乙基硅烷(3.64g，9.88mmol)在EtOH(16mL)和水(4mL)中的溶液，然后添加铁(5.52g，99mmol)和氯化铵(5.29g，99mmol)。烧瓶用氮吹扫和在氮下经3h加热至60℃。混合物冷却至室温，用40mL MeOH稀释，超声处理10分钟。然后，溶液倾析经过硅藻土垫。该过程重复三次。滤液浓缩为～30mL和用EtOAc(120mL)稀释。将固体过滤出来并丢弃。滤液在减压下浓缩。其用50mL EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，和浓缩以产生2-(2,6-二氯-3-氟苯基)-2-((三乙基甲硅烷基)氧基)乙胺盐酸盐，其为灰白色固体。HCl盐用50mL DCM溶解。所述悬浮液用饱和NaHCO3水溶液(pH＝9)碱化。将有机层分离，用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，浓缩，以产生2-(2,6-二氯-3-氟苯基)-2-((三乙基甲硅烷基)氧基)乙胺(2.73g，8.07mmol，82％收率)，其为褐色油。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.23-7.29(m,1H)，6.99-7.06(m,1H)，5.35(dd,J＝8.6,4.9Hz,1H)，3.29(dd,J＝13.1,8.7Hz,1H)，2.92(dd,J＝13.2,4.9Hz,1H)，0.83-0.93(m,9H)，0.46-0.61(m,6H)；LCMS:338.2[M+H]+。
步骤3:(1R,3r,5S)-N-(2-(2,6-二氯-3-氟苯基)-2-((三乙基甲硅烷基)氧基)乙基)-6,6-二甲基二环[3.1.0]己烷-3-胺
(1R,5S)-6,6-二甲基二环[3.1.0]己烷-3-酮(0.181g，1.457mmol)和2-(2,6-二氯-3-氟苯基)-2-((三乙基甲硅烷基)氧基)乙胺(0.493g，1.457mmol)在无水EtOH(7mL)中在氮气下在室温组合，和添加四异丙基氧基钛(0.86mL，2.91mmol)。反应混合物在室温下搅拌2h。然后，添加NaBH4(0.083g，2.186mmol)。2h之后，反应溶液用饱和氯化铵水溶液(3mL)猝灭，然后用饱和NaHCO3碱化。然后在减压下移除EtOH，和用水EtOAc稀释溶液。添加硅藻土，并将溶液剧烈混合15分钟。然后，溶液经过硅藻土垫过滤。水层用EtOAc萃取，组合的有机层用盐水洗涤和经无水Na2SO4干燥、过滤和浓缩，以提供黄色油。粗品材料通过柱层析(硅胶，洗脱剂：0％-10％EtOAc/庚烷)纯化以提供(1R,3r,5S)-N-(2-(2,6-二氯-3-氟苯基)-2-((三乙基甲硅烷基)氧基)乙基)-6,6-二甲基二环[3.1.0]己-3-胺(414mg，0.927mmol，63.6％收率)，其为无色油。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24(dd,J＝8.9,4.9Hz,1H)，6.98-7.04(m,1H)，5.54(br.s.,1H)，3.59(t,J＝8.8Hz,1H)，3.18-3.31(m,1H)，2.71(d,J＝12.3Hz,1H)，2.15(d,J＝8.1Hz,1H)，1.22-1.34(m,4H)，1.06(d,J＝5.8Hz,2H)，0.99(d,J＝5.0Hz,6H)，0.84-0.93(m,9H)，0.47-0.59(m,6H)；LCMS:446.2[M+H]+。
以下仲胺使用上述参考实施例中类似的程序制备。
[参考实施例D1]
步骤1:2-(反式4-(乙氧基羰基)环己基)肼甲酸叔丁酯(D1-1)
向4-环己酮甲酸乙酯(5.0g，29.0mmol)和肼基甲酸叔丁酯(3.9g，29.4mmol)在二氯甲烷(250mL)和AcOH(4mL)中的溶液在0℃下逐渐添加NaBH(OAc)3(18.7g，88.0mmol)。添加之后，混合物在相同温度下搅拌3h，然后温热至室温和搅拌20h。反应混合物倒入饱和的Na2CO3水溶液中和用DCM萃取。DCM萃取物用盐水x2洗涤和经MgSO4干燥。在去除溶剂之后，剩余物经柱层析在硅胶上纯化以产生化合物D1-1(3.0g，36％)，其为白色固体。
步骤2:反-4-肼基环己烷甲酸乙酯盐酸盐(D1-2)
向化合物D1-1的EtOH(25mL)溶液中添加4M的HCl(在THF中，25mL，100mmol)，和将混合物在室温下搅拌16h。在高真空下干燥溶液产生化合物D1-2(2.8g，定量)，其为白色固体。
步骤3:4,4,4-三氟-3-氧代丁酸苯甲酯(D1-3)
向4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯(17.0g，92.3mmol)的甲苯(80mL)溶液中添加苯甲醇(11.4mL，109.6mmol)。混合物在120℃下使用Dean-Stark分水器搅拌5h，然后将反应混合物冷却至0℃。在高真空下干燥溶液产生化合物D1-3(21.2g，定量)，其为无色油，未经进一步纯化用于下一步骤。
步骤4:2-((二甲基氨基)亚甲基)-4,4,4-三氟-3-氧代丁酸苯甲酯(D1-4)
向化合物D1-3(21.2g，92.3mmol)和AcOH(10.6mL，184.7mmol)的THF(100mL)溶液中经过25分钟逐滴添加N,N-二甲基甲酰胺二异丙基缩醛(38.6mL，184.7mmol)，和混合物在室温下搅拌16h。将反应混合物倒入饱和NaHCO3水溶液中和用EtOAc萃取。有机层用盐水x2洗涤和经MgSO4干燥。在去除溶剂之后，剩余物经柱层析在硅胶上纯化以产生化合物D1-4(17.1g，91％)，其为黄色油。
步骤5:1-(反-4-(乙氧基羰基)环己基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸苯甲酯(D1-5)
向化合物D1-2(2.8g，10.5mmol)的EtOH(50mL)溶液中添加DIPEA(3.2mL，12.6mmol)和化合物D1-4(3.3g，11.0mmol)，和将混合物在室温下搅拌1.5h。反应通过添加盐水猝灭和用EtOAc萃取。有机层用盐水(x2)洗涤并经MgSO4干燥。在去除溶剂之后，剩余物经柱层析在硅胶上纯化以产生化合物D1-5(3.51g，78％)，其为无色油。
步骤6:1-(反-4-(乙氧基羰基)环己基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(D1)
化合物D1-5(3.5g，8.2mmol)和10％Pd/碳(300mg)在EtOAc(40mL)中在H2气氛下(1atm)在室温氢化25h。反应混合物经过硅藻土垫过滤和用EtOAc洗涤。在高真空下干燥溶液产生化合物D1(2.6g，95％)，其为白色固体。
[参考实施例D2]
步骤1:1,4-二氧杂螺环[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯(D2-1)
使4-氧代环己烷甲酸乙酯(10g，58.75mmol)、乙二醇(4.97mL，88.13mmol)和p-TsOH(cat.)在甲苯(80mL)中的混合物在装备有Dean-Stark分水器接管的烧瓶中回流16h。在反应完成时，混合物冷却至室温和在减压下去除溶剂以提供化合物D2-1(9.6g，粗品)，其为褐色油。粗产物未经纯化用于下一个步骤。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ4.15-4.09(m,2H)，3.95(s,4H)，2.36-2.03(m,1H)，1.97-1.91(m,2H)，1.85-1.75(m,4H)，1.66-1.52(m,2H)，1.26-1.27(m,3H)。
步骤2:8-甲基-1,4-二氧杂螺环[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯(D2-2)
向化合物D2-1(5.1g，23.83mmol)在THF(15mL)中的搅拌溶液在-78℃下经过15分钟时间逐滴添加LDA(2.0M，在THF/庚烷/乙苯中，17.8mL，35.74mmol)。在-78℃下搅拌30分钟。将碘代甲烷(2.23mL，35.74mmol)的THF(1mL)溶液逐滴添加到混合物中，和全部在-78℃下搅拌30分钟。使混合物温热至室温和搅拌16h。反应混合物用饱和NH4Cl水溶液猝灭和用EtOAc(2x25mL)萃取。组合的有机层用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和在减压下浓缩。剩余物通过柱层析(硅胶，2％EtOAc/己烷作为洗脱剂)纯化以提供化合物D2-2(2.7g，50％)，其为无色油。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ4.14(q,J＝7.2Hz,2H)，3.93(s,4H)，2.15-2.10(m,2H)，1.65-1.60(m,4H)，1.54-1.49(m,2H)，1.25(t,J＝7.2Hz,3H)，1.18(s,3H).
步骤3:1-甲基-4-氧代环己烷甲酸乙酯(D2-3)
向化合物D2-2(8.4g，36.84mmol)的丙酮(100mL)溶液在室温下逐滴添加HCl(3M，在水中，50mL)，和全部在室温下搅拌18h。反应混合物用水(100mL)猝灭和用EtOAc(2x25mL)萃取。组合的有机层用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和在减压下浓缩，以提供化合物D2-3(6.3g)，其为浅黄色油。粗产物未经纯化用于下一个步骤。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ4.22(q,J＝7.0Hz,2H)，2.47-2.38(m,4H)，2.34-2.30(m,2H)，1.72-1.64(m,2H)，1.31-1.29(m,6H)。
步骤4:2-(反-4-(乙氧基羰基)-4-甲基环己基)肼甲酸叔丁酯(D2-4)
向化合物D2-3(30g，163.0mmol)和肼甲酸叔丁酯(21.5g，163.0mmol)在异丙醇(200mL)中的混合物添加AcOH(催化量)，和将混合物在室温下搅拌2h。在亚胺形成完成时(通过TLC监控)，将混合物冷却至0℃，和分批添加固体NaBH3CN(30.7g，489.1mmol)。反应混合物的pH使用AcOH调节为5-6，和在室温下连续搅拌3h。混合物用水(100mL)猝灭和用EtOAc(2x200mL)萃取。组合的有机层用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和在减压下浓缩。剩余物通过柱层析(硅胶，30％的EtOAc/己烷)纯化(注意：极点是反式异构体)，以提供化合物D2-4(12.0g，34％)，其为白色固体。
步骤5:反-4-肼基-1-甲基环己烷甲酸乙酯盐酸盐(D2-5)
向化合物D2-4(36.0g，120.0mmol)的EtOH(100mL)溶液在0℃下逐滴添加HCl(4M，在1,4-二氧杂环己烷中，350mL)，且全部在室温下搅拌18h。在减压下去除溶剂，和剩余物用Et2O研磨以得到化合物D2-5(31.0g，95％)，其为白色固体。粗产物未经纯化用于下一个步骤。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.24-7.00(brs,4H)，4.13(q,J＝7.2Hz,2H)，3.44(brs,1H)，2.08-2.05(m,2H)，1.97-1.90(m,2H)，1.81-1.80(m,4H)，1.30-1.26(m,6H)。
步骤6:-1-(反-4-(乙氧基羰基)-4-甲基环己基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸苯甲酯(D2-6)
向化合物D2-5(31.0g，113.9mmol)的EtOH(150mL)溶液中逐滴添加DIPEA(39.4mL，227.9mmol)，和将混合物在室温下搅拌5分钟。逐滴添加化合物D1-4(37.7g，125.3mmol)的EtOH(10mL)溶液，且全部在室温下搅拌16h。反应混合物用水(200mL)猝灭和用EtOAc(2x200mL)萃取。组合的有机层用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和在减压下浓缩。剩余物通过柱层析(硅胶，15％EtOAc/己烷作为洗脱剂)纯化以提供化合物D2-6(20.0g，40％)，其为褐色胶。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.94(s,1H)，7.40-7.35(m,5H)，5.30(s,2H)，4.36(m,1H)，4.15(q,J＝7.2Hz,2H)，2.24-2.19(m,2H)，1.88-1.87(m,6H)，1.3(s,3H)，1.26(t,J＝7.2Hz,3H).
步骤7:反-4-(乙氧基羰基)-4-甲基环己基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(D2)
化合物D2-6(20.0g，45.6mmol)和5％Pd/碳(10.0g，50重量％)在MeOH(200mL)中的混合物在H2气氛下(1atm)搅拌4H。混合物经过硅藻土垫过滤，用EtOAc(3x100mL)洗涤和在减压下浓缩。剩余物用10％的EtOAc/己烷(2x25mL)研磨以提供化合物D2(13.0g，82％)，其为白色固体。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.03(s,1H)，4.42-4.41(m,1H)，4.15(q,J＝7.2Hz,2H)，2.25-2.21(m,2H)，1.92-1.88(m,6H)，1.35(s,3H)，1.27(t,J＝7.0Hz,3H)。
[参考实施例D19]
步骤1:1,4-二氧杂螺环[4.5]癸-8-基甲醇(D19-1)
向LiAlH4(5.69g，150mmol)在THF(100mL)中的悬浮液在0℃下逐滴添加化合物D2-1(21.4g，100mmol)的THF(100mL)溶液，和将反应混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物冷却至0℃，用水(7mL)和6M的NaOH(7mL)猝灭和在室温下搅拌20分钟。将Na2SO4(10g)添加到混合物中，经过硅藻土垫过滤和用EtOAc(3x50mL)洗涤。组合的有机层用盐水(100mL)、水(100mL)洗涤，和在减压下浓缩，以提供化合物D19-1(17.0，定量)，其为无色油。粗产物未经纯化用于下一步骤。
步骤2:4-(羟甲基)环己酮(D19-2)
向化合物D19-1(17.0g，9.88mmol)在丙酮(100mL)中的搅拌溶液添加HCl水溶液(2M，38mL)，和将混合物在室温下搅拌18h。在减压下去除溶剂，然后用水(100mL)稀释，和用EtOAc(3x100mL)萃取。组合的有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥和在减压下浓缩，以获得化合物D19-2(7.5g，51％)，其为无色胶。
步骤3:2-(反-4-(羟甲基)环己基)肼甲酸叔丁酯(D19-3)
化合物D19-2(2.0g，15.5mmol)和Boc-肼(2.26g，17mmol)在异丙醇(20mL)中的混合物在室温下搅拌16h。添加Na(CN)BH3(2.92g，45.6mmol)和AcOH(1mL，cat.)，和将混合物在室温下搅拌16h。反应混合物用水(50mL)猝灭和用EtOAc(2x50mL)萃取。组合的有机层用水洗涤，经无水Na2SO4干燥和在减压下浓缩。剩余物通过柱层析(硅胶，50％的EtOAc/己烷作为洗脱剂)纯化以获得化合物D19-3(820mg，22％)，其为白色半固体。
步骤4:(反-4-肼基环己基)甲醇盐酸盐(D19-4)
向化合物D19-3(1.8g，7.3mmol)在二氧杂环己烷(40mL)中的搅拌混合物添加HCl(20mL，73mmol，4M，在二氧杂环己烷中)，和将混合物在室温下搅拌16h。在减压下去除溶剂，在高真空泵上干燥，以提供化合物D19-4(1.7g，粗品)，其为灰白色固体。
步骤5:5-氨基-1-(反-4-(羟甲基)环己基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(D19-5)
向化合物D19-4(720mg，3.31mmol)的EtOH(20mL)溶液中添加2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯(448mg，2.65mmol)和NaOAc(571mg，6.96mmol)，和混合物在70℃下搅拌18h。在减压下去除溶剂，剩余物悬浮在水(20mL)中和用EtOAc(3x20mL)萃取。组合的有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥和在减压下浓缩。剩余物通过反相柱层析(C18硅胶，30％的CH3CN/水作为洗脱剂)纯化以提供化合物D19-5(320mg，37％)，其为红棕色固体。
步骤6:5-氯-1-(反-4-(羟甲基)环己基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(D19-6)
向CuCl(103mg，1.04mmol)在CH3CN(5mL)中的悬浮液在0℃下逐滴添加亚硝酸叔丁酯(0.134mL，1.125mmol)。化合物D19-5(200mg，0.749mmol)的CH3CN(4mL)溶液在0℃下逐滴添加至以上混合物中，并在相同温度下搅拌5分钟。混合物在室温下搅拌30分钟和在70℃下搅拌30分钟。反应混合物用水(10mL)猝灭和用EtOAc(3x10mL)萃取。组合的有机层用水洗涤，经无水Na2SO4干燥和在减压下浓缩。剩余物通过柱层析(硅胶，40％的EtOAc/己烷作为洗脱剂)纯化以提供化合物D19-6(68mg，31％)，其为褐色半固体。
步骤7:反-4-(5-氯-4-(乙氧基羰基)-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸(D19-7)
向H5IO6(159mg，0.698mmol)在CH3CN中的悬浮液添加CrO3(0.6mg，0.0061mmol)，和混合物在室温下搅拌30分钟。混合物冷却至0℃和逐滴添加化合物D19-6(100mg，0.349mmol)的溶液。反应混合物在相同温度下搅拌30分钟。在减压下去除有机溶剂，剩余物悬浮在水(10mL)中和用EtOAc(3x10mL)萃取。组合的有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥和在减压下浓缩以提供化合物D19-7(105mg，定量)，其为灰白色固体。
步骤8:-1-(反-4-(叔丁氧基羰基)环己基)-5-氯-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(D19-8)
向化合物D19-7(105mg，0.35mmol)和Boc酸酐(152mg，0.70mmol)在t-BuOH(5mL)中的混合物添加DMAP(13mg，0.105mmol)和混合物在35℃下搅拌16h。反应混合物用水(10mL)猝灭和用EtOAc(3x10mL)萃取。组合的有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥和在减压下浓缩。剩余物通过反相柱层析(C18硅胶，90％的CH3CN/水作为洗脱剂)纯化以提供化合物D19-8(70mg，56％)，其为无色胶。
步骤9:1-(反-4-(叔丁氧基羰基)环己基)-5-氯-1H-吡唑-4-甲酸(D19)
向化合物D19-8(70mg，0.233mmol)在THF/MeOH(4mL，1:1)中的搅拌溶液添加LiOH(44mg，1.86mmol)的水(1mL)溶液。混合物在室温下搅拌4h。在减压下去除有机溶剂。剩余物用水(5mL)稀释，用20％的KHSO4水溶液酸化至pH4和用EtOAc(3x10mL)萃取以提供化合物D19(62mg，90％)，其为白色固体。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.01(s,1H)，4.29-4.37(m,1H)，2.25-2.43(m,1H)，2.10-2.19(m,2H)，1.99-2.09(m,4H)，1.52-1.65(m,2H)，1.45(s,9H)。
[参考实施例D20]
步骤1:3-环丙基-3-氧代丙酮酸苯甲酯(D20-1)
3-环丙基-3-氧代丙酮酸乙酯(5.0g，32.0mmol)、苯甲醇(8.2mL，80.0mmol)和LiOCl(680mg，6.4mmol)在甲苯(50mL)中的混合物在装备有Dean-Stark分水器设备的烧瓶中回流48h。反应混合物冷却至室温和在减压下去除溶剂以提供化合物D20-1(5.2g，粗品)，其为褐色油。
步骤2:2-(环丙烷羰基)-3-(二甲基氨基)丙烯酸苯甲酯(D20-2)
化合物D20-1(1.0g，4.58mmol)和二甲基甲酰胺二甲基缩醛(0.61mL，4.58mmol)在1,4-二氧杂环己烷(25mL)中的混合物在100℃下搅拌13h。反应混合物用水(20mL)猝灭和用EtOAc(2x25mL)萃取。组合的有机层用水(25mL)、盐水(25mL)洗涤，经Na2SO4干燥和在减压下浓缩以提供化合物D20-2(1.2g，粗品)，其为黄褐色胶。
步骤3:5-环丙基-1-(反-4-(乙氧基羰基)环己基)-1H-吡唑-4-甲酸苯甲酯(D20-3)
向化合物D1-2(809mg，2.67mmol)的EtOH(20mL)溶液中逐滴添加DIPEA(0.45mL，2.61mmol)。混合物在室温下搅拌5分钟，此后，逐滴添加化合物D20-2(600mg，2.18mmol)的EtOH(5mL)溶液，和反应混合物在室温下搅拌4h。反应混合物用水(200mL)猝灭和用EtOAc(2x25mL)萃取。组合的有机层用水(25mL)、盐水(25mL))洗涤，经无水Na2SO4干燥，和在减压下浓缩。剩余物通过柱层析(硅胶，20％EtOAc/己烷作为洗脱剂)纯化以提供化合物D20-3(425g，不纯)，其为黄色胶。
步骤4:5-环丙基-1-(反-4-(乙氧基羰基)环己基)-1H-吡唑-4-甲酸(D20)
向化合物D20-3(425mg，1.07mmol)在THF/MeOH(20mL，1:1)的搅拌溶液中添加10％Pd/碳(80mg，20重量％)，和混合物在H2气氛(1atm)下搅拌2h。混合物经过硅藻土垫过滤和用EtOAc(3x50mL)洗涤。滤液在减压下浓缩。剩余物用10％的EtOAc/己烷(2x20mL)研磨以提供化合物D20(200mg，粗品)，其为白色固体。
[参考实施例D22]
步骤1:8-乙基-1,4-二氧杂螺环[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯(D22-1)
向化合物D2-1(2.1g，9.80mmol)在THF(24mL)中的搅拌溶液在-78℃下经5分钟逐滴添加LDA(2.0M，在THF/庚烷/乙苯中，7.3mL，14.7mmol)。在添加EtBr(1.09mL，14.7mmol)之前，混合物在-78℃下搅拌15分钟。反应混合物在-78℃下搅拌1h。使混合物温热至室温和在相同温度下搅拌1h。反应混合物用饱和NH4Cl水溶液猝灭和用EtOAc(2x25mL)萃取。组合的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和在减压下浓缩。剩余物通过柱层析(硅胶，20％EtOAc/己烷作为洗脱剂)纯化以提供化合物D22-1(2.07g，87％)，其为无色胶。
步骤2:1-乙基-4-氧代环己烷甲酸乙酯(D22-2)
向化合物D22-1(2.07g，8.54mmol)在丙酮(60mL)中的搅拌溶液在室温下添加HCl水溶液(2M溶液，40mL)。混合物在相同温度下搅拌16h。在减压下去除丙酮。剩余物用NaHCO3水溶液碱化和用DCM(2x30mL)萃取。组合的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥和在减压下浓缩。剩余物通过柱层析(硅胶，20％EtOAc/己烷作为洗脱剂)纯化以产生化合物D22-2(1.85g，99％)，其为无色胶。
步骤3:2-(反-4-(乙氧基羰基)-4-乙基环己基)肼甲酸叔丁酯(D22-3)
使用参考实施例D2，步骤4所述的类似程序，由化合物D22-2(1.87g，9.43mmol)、肼甲酸叔丁酯(1.24g，9.4mmol)、AcOH(cat)和NaBH3CN(1.78g，28.29mmol)在异丙醇(20mL)中反应获得化合物D22-3(1.57g，53％)，其为白色固体。
步骤4:反-1-乙基-4-肼基环己烷甲酸乙酯盐酸盐(D22-4)
使用参考实施例D2，步骤5所述的类似程序，由化合物D22-3(1.50g，4.78mmol)和HCl(4M，在1,4-二氧杂环己烷，8.3mL，33.4mmol)中反应获得化合物D22-4(1.36g，100％)，其为白色固体。
步骤5:1-(反-4-(乙氧基羰基)-4-乙基环己基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸苯甲酯(D22-5)
使用参考实施例D2，步骤6所述的类似程序，由化合物D22-4(600mg，2.1mmol)、化合物D1-4(669mg，2.2mmol)和DIPEA(0.43mL，2.52mmol)在EtOH(12mL)中反应获得化合物D22-5(820mg，86％)，其为无色胶。
步骤6:1-(反-4-(乙氧基羰基)-4-乙基环己基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(D22)
使用参考实施例D2，步骤7所述的类似程序，由化合物D22-5(363mg，0.80mmol)、5％Pd/碳(85mg，30重量％)和H2(1atm)在MeOH(6mL)中反应获得化合物D22(285mg，98％)，其为白色固体。
[参考实施例D26]
步骤1:4,4-二氟-3-氧代丁酸苯甲酯(D26-1)
使用参考实施例D1，步骤3所述的类似程序，由4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯(5g，0.12mmol)和BnOH(3.25g，30.0mmol)在甲苯(50mL)中反应获得化合物D26-1(7.5mg，粗品)，其为黄色油。
步骤2:2-((二甲基氨基)亚甲基)-4,4-二氟-3-氧代丁酸苯甲酯(D26-2)
使用参考实施例D1，步骤4所述的类似程序，由化合物D26-1(5.3g，23.2mmol)、二甲基甲酰胺二甲基缩醛(6.2mL，46.4mmol)和AcOH(2.05mL，46.4mmol)在THF(50mL)中反应获得化合物D26-2(5.8g，粗品)，其为黄色油。
步骤3:5-(二氟甲基)-反-4-(乙氧基羰基)环己基)-1H-吡唑-4-甲酸苯甲酯(D26-3)
使用参考实施例D1，步骤5所述的类似程序，由化合物D26-2(1.50g，5.28mmol)、化合物D1-2(1.6g，5.28mmol)和DIPEA(1.8mL，10.5mmol)在EtOH(30mL)中反应获得化合物D26-3(520mg，16％)，其为浅黄色固体。
步骤4:5-(二氟甲基)-反-4-(乙氧基羰基)环己基)-1H-吡唑-4-甲酸(D26)
使用参考实施例D1，步骤6所述的类似程序，由化合物D26-3(520mg，1.28mmol)和5％Pd/碳(70mg，30重量％)在EtOH(30mL)中反应获得化合物D26(255mg，63％)，其为白色固体。LCMS(APCI):317(M+H)+.
[参考实施例D27]
步骤1:2-((二甲基氨基)亚甲基)-3-氧代丁酸苯甲酯(D27-1)
向搅拌的3-氧代丁酸苯甲酯(1.1g，5.7mmol)中在室温下逐滴添加二甲基甲酰胺二甲基缩醛(1mL，7.4mmol)。混合物在室温下搅拌16h。反应混合物在减压下浓缩和剩余物与甲苯(3x10mL)共沸以提供化合物D27-1(1.4g，定量)，其为褐色油。
步骤2:1-((反-4-(乙氧基羰基)环己基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸苯甲酯(D27-2)
向化合物D1-2(1.12g，4.3mmol)的EtOH(10mL)溶液中逐滴添加DIPEA(1.2mL，6.7mmol)。混合物在室温下搅拌5分钟。逐滴添加化合物D27-1(0.97g，3.94mmol)的EtOH(5mL)溶液，和反应混合物在室温下搅拌2h。反应混合物用水(20mL)猝灭和用EtOAc(2x50mL)萃取。组合的有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥和在减压下浓缩。剩余物通过柱层析(硅胶，20％EtOAc/己烷作为洗脱剂)纯化以提供化合物D27-2(0.78g，54％)，其为白色固体。
步骤3:1-((反-4-(乙氧基羰基)环己基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(D27)
向化合物D27-2(0.78g，2.1mmol)在MeOH(10mL)中的搅拌溶液添加5％Pd/碳(0.19g，25重量％)，和混合物在H2气氛(1atm)下搅拌2h。混合物经过硅藻土垫过滤和用MeOH(3x20mL)洗涤。滤液用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和在减压下浓缩。剩余物用5％的EtOAc/己烷(20mL)研磨以提供化合物D27(0.5g，85％)，其为白色固体。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.19(t,J＝7.2Hz)，1.56(m,2H)，1.88(m,4H)，2.00(m,2H)，2.35(m,1H)，2.50(s,3H)，4.07(q,J＝7.2Hz,2H)，4.20(m,1H)，7.72(s,1H)，12.10(s,1H)。
[参考实施例D28]
步骤1:1,5-二叔丁基3-乙基3-乙酰基戊烷-1,3,5-三甲酸酯(D28-1)
向3-氧代丁酸乙酯(45g，345mmol)和Triton-B(40％，重量％水溶液，1.08mg，6.90mmol)的叔BuOH(54mL)中的搅拌溶液经过30分钟时间在N2气氛下逐滴添加丙烯酸叔丁酯(100.72g，691mmol)。溶液在室温下搅拌24h。反应混合物在水(200mL)和EtOAc(200mL)之间分配。水层用EtOAc(2x50mL)洗涤。组合的有机层用水(200mL)、盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥和在减压下浓缩以提供化合物D28-1(140g，定量)，其为浅黄色油。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ4.20(q,J＝7.2Hz2H)，2.24-2.09(m,8H)，1.58(s,3H)，1.43(s,18H)，1.31(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤2:4-乙酰基-4-(乙氧基羰基)庚二酸(D28-2)
向化合物D28-1(140g，326mmol)在DCM(350mL)中的搅拌溶液在0℃下添加在DCM(350mL)中的TFA(350mL)，和混合物在室温下搅拌过夜。在减压下去除溶剂和剩余物用甲苯(3x200mL)共蒸发以提供化合物D28-2(85g，定量)，其为灰白色固体。
步骤3:1-乙酰基-4-氧代环己烷甲酸乙酯(D28-3)
向化合物D28-2(85g，310mmol)在乙酸酐(255mL)中搅拌的悬浮液添加吡啶(27mL)，和混合物在145℃下搅拌2h。在减压下去除溶剂，剩余物悬浮在水(200mL)中和用EtOAc(3x100mL)萃取。组合的有机层用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥和在减压下浓缩。剩余物通过硅胶柱层析法(14％EtOAc/己烷作为洗脱剂)纯化以提供化合物D28-3(11g，17％)，其为褐色胶。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ4.28(q,J＝7.2Hz,2H)，2.44-2.42(m,6H)，2.23-2.20(m,5H)，1.31(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤4:4-(苯甲基氨基)-2-氧代二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸乙酯(D28-4)
向化合物D28-3(25.0g，117mol)和苯甲胺(38.6mL，353mol)在甲苯(250mL)中的搅拌混合物添加p-TsOH(0.22g，1.17mmol)，和混合物在装备有Dean-Stark分水器接管的烧瓶中回流8h。反应混合物冷却至室温。将HCl(3M，250mL)添加到反应混合物中，和全部搅拌30分钟。混合物用6M的NaOH水溶液中和至pH7。反应混合物用EtOAc(3x100mL)萃取。组合的有机萃取物用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥和在减压下浓缩。剩余物通过硅胶柱层析法(50％EtOAc/己烷作为洗脱剂)纯化以提供化合物D28-4(30g，85％)，其为灰白色固体。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.40-7.21(m,5H)，6.44-6.32(m,2H)，4.20(q,J＝7.2Hz,2H)，3.74(s,1H)，2.45(s,2H)，2.30-2.20(m,2H)，2.10-1.95(m,2H)，1.89-1.75(m,4H)，1.27(t,J＝6.8Hz,3H)。
步骤5:4-(苯甲基氨基)-2-羟基二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸乙酯(D28-5)
向化合物D28-4(30.0g，99.0mmol)在EtOH(300mL)中的搅拌溶液在0℃下分批添加固体NaBH4(5.64g，148mmol)。全部在室温下搅拌30分钟。反应混合物用水(100mL)猝灭和用EtOAc(3x200mL)萃取。组合的有机层用水(150mL)、盐水(150mL)洗涤，经Na2SO4干燥和在减压下浓缩。剩余物通过硅胶柱层析法(80％EtOAc/己烷作为洗脱剂)纯化以提供化合物D28-5(14g，46％)，其为白色固体。
步骤6:4-(苯甲基氨基)-2-((甲基磺酰基)氧基)二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸乙酯(D28-6)
向化合物D28-5(14.0g，46.0mmol)和Et3N(12.8mL，57.5mmol)在THF/甲苯(125mL，1:4)中的搅拌溶液在0℃下添加MsCl(4.47mL，57.5mmol)，和混合物在室温下搅拌1h。反应混合物用水(100mL)猝灭和用甲苯(50mL)萃取。将有机层分离，经Na2SO4干燥和在减压下浓缩以提供化合物D28-6(14g，粗品)。粗产物未经纯化用于下一步骤。
步骤7:4-(苯甲基氨基)二环[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸乙酯(D28-7)
向化合物D28-6(17.6g，46.3mol)和NaI(1.38g，9.25mmol在甲苯(170mL)中的搅拌溶液添加DBU(34.65mL，231mmol)和DMA(50mL)，和全部在120℃下搅拌43h。反应混合物用水(100mL)猝灭和用EtOAc(2x100mL)萃取。组合的有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和在减压下浓缩。剩余物通过柱层析(硅胶，50％EtOAc/己烷作为洗脱剂)纯化以提供化合物D28-7(8g，61％，经过两步)，其为灰白色固体。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.36-7.32(m,5H)，6.44(d,J＝8.8Hz,1H)，6.32(d,J＝8.8Hz,1H)，4.19(q,J＝7.2Hz,2H)，3.86(s,2H)，2.04-1.97(m,2H)，1.65-1.50(m,6H)，1.28(t,J＝7.2Hz,3H).
步骤8:4-氨基二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸乙酯(D28-8)
向化合物D28-7(8.0g，28.0mmol)在MeOH(80mL)中的搅拌溶液添加10％Pd/碳(1.6g，20重量％)，和全部在H2气氛(1atm)下搅拌5h。反应混合物经过硅藻土垫过滤和用MeOH(2x30mL)洗涤。滤液在减压下浓缩以提供化合物D28-8(5.2g，94％)，其为无色胶。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ4.00(q,J＝7.2Hz,2H)，1.88-1.84(m,4H)，1.56-1.55(m,8H)，1.15(t,J＝7.2Hz,3H).
步骤9:4-氰基苄叉基氨基甲酸叔丁酯(D28-9)
使4-甲酰基苯甲腈(12.0g，9.16mol)和(三苯基正膦叉基)氨基甲酸叔丁酯(36.3g，9.61mol)在甲苯(60mL)中的混合物回流18h。沉淀的固体过滤掉。滤液在减压下浓缩以提供化合物D28-9(13g，粗品)，其为无色胶。
步骤10:3-(4-氰基苯基)-1,2-氧杂吖丙啶-2-甲酸叔丁酯(D28-10,顺-和反-异构体的混合物)
向化合物D28-9(13g，1.67mmol)在CHCl3(220mL)中的搅拌溶液在0℃下添加预冷却的K2CO3(50g)的水(400mL)溶液，和将混合物剧烈搅拌。添加预冷却的Oxone(过硫酸氢钾制剂)(80g)的水(800mL)溶液，和全部在0℃下搅拌50分钟。反应混合物经受10个这种循环。将组合的有机层分离，用水(200mL)、盐水(200mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和在减压下浓缩。剩余物通过反相柱层析(C18硅胶，45-50％的CH3CN/水作为洗脱剂)纯化以提供化合物D28-10(1.3g，14％，经过两步)，其为白色固体。1H NMR(CDCl3,400MHz,顺-和反-的混合物):δ7.73-7.58(m,6.5H)，5.29(s,0.3H)，5.06(s,1H)，1.57(s,3H)，1.55(s,9H).
步骤11:2-(4-(乙氧基羰基)二环[2.2.2]辛-1-基)肼甲酸叔丁酯(D28-11)
化合物D28-8(0.8g，4.04mmol)和化合物D28-10(1.03g，4.24mmol)在DCM(20mL)中的混合物在0℃下搅拌3h。反应混合物用水(10mL)猝灭和用DCM(2x10mL)萃取。组合的有机层用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，经过Na2SO4干燥和在减压下浓缩。剩余物通过柱层析(硅胶，10％EtOAc/己烷作为洗脱剂)纯化以提供化合物D28-11(0.6g，50％)，其为白色固体。
步骤12:4-肼基二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸乙酯盐酸盐(D28-12)
将化合物D28-11(0.6g，1.92mmol)和在二氧杂环己烷中4MHCl(4.80mL，19.2mmol)的混合物在室温下搅拌18h。在减压下去除溶剂。剩余物与己烷共蒸发两次以提供化合物D28-12(0.58g，粗品)，其为白色固体。
步骤13:1-(4-(乙氧基羰基)二环[2.2.2]辛-1-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸苯甲酯(D28-13)
向化合物D28-12(0.58g，2.04mmol)和DIPEA(0.69mL，4.08mmol)在EtOH(10mL)中的搅拌混合物添加化合物D1-4(0.64g，2.15mmol)的EtOH(10mL)溶液。混合物在室温下搅拌2h。反应混合物用水(20mL)猝灭和用EtOAc(2x20mL)萃取。组合的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥和在减压下浓缩。剩余物通过柱层析(硅胶，10％EtOAc/己烷作为洗脱剂)纯化以提供化合物D28-13(0.2g，21％)，其为浅黄色胶。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.81-7.80(s,1H)，7.39-7.25(m,5H)，5.29(s,2H)，4.11(q,J＝7.2Hz,2H)，2.27-2.23(m,6H)，2.02-1.99(m,6H)，1.25(t,J＝7.2Hz,3H).
步骤14:1-(4-(乙氧基羰基)二环[2.2.2]辛-1-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(D28)
向化合物D28-13(0.2g，0.44mmol)在MeOH中的搅拌溶液添加10％Pd/碳(40mg，30重量％)，和全部在H2气氛下(1atm)搅拌5h。反应混合物经过硅藻土垫过滤，用MeOH(3x30mL)洗涤。滤液在减压下浓缩。剩余物与己烷(2x10mL)研磨和得到的固体经过滤以提供化合物D28(0.15g，93％)，其为白色固体。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.90(s,1H)，4.14(q,J＝7.2Hz,2H)，2.30-2.26(m,6H)，2.04-2.00(m,6H)，1.25(t,J＝7.2Hz,3H)。
[参考实施例D30]
步骤1:5-(二氟甲基)-反-4-(乙氧基羰基)-4-甲基环己基)-1H-吡唑-4-甲酸苯甲酯(D30-1)
使用参考实施例D1，步骤5所述的类似程序，由化合物D26-2(2.7g，9.55mmol)、化合物D2-5(2.6g，9.55mmol)和DIPEA(3.3mL，19.1mmol)在EtOH(50mL)中反应获得化合物D30-1(1.91g，50％)，其为浅黄色固体。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.94(s,1H)，7.40-7.35(m,6H)，5.30(s,2H)，4.36(m,1H)，4.15(q,J＝7.2Hz,2H)，2.24-2.19(m,2H)，1.88-1.87(m,6H)，1.3(s,3H)，1.26(t,J＝7.2Hz,3H).
步骤2:1-反-4-(乙氧基羰基)环己基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(D30)
使用参考实施例D1，步骤6所述的类似程序，由化合物D30-1(1.91g，4.54mmol)和5％Pd/碳(200mg，10重量％)在EtOH(30mL)中反应获得化合物D30(1.19g，79％)，其为白色固体。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.03(s,1H)，7.51(t,J＝51.6Hz)，4.4-4.42(m,1H)，4.15(q,J＝7.2Hz,2H)，2.2-2.25(m,2H)，1.88-1.92(m,6H)，1.35(s,3H)，1.27(t,J＝7.0Hz,3H).
[参考实施例D33]
步骤1:5-氨基-1-(反-4-(乙氧基羰基)-4-甲基环己基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(D33-1)
向2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯(19g，70mmol)和化合物D2-5(11.96g，70mmol)的EtOH(100mL)溶液中添加乙酸钠(11.54g，140mmol)，和使混合物回流6h。反应混合物用水猝灭和用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥和在减压下浓缩。剩余物通过柱层析(硅胶，30％的EtOAc/己烷作为洗脱剂)纯化以提供化合物D33-1(16g，45％)，其为黄色固体。
步骤2:5-氯-1-(反-4-(乙氧基羰基)-4-甲基环己基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(D33-2)
向氯化铜(I)(0.77g，7.8mmol)在CH3CN(10mL)中的搅拌混合物在0℃下添加亚硝酸叔丁酯(0.92mL，7.8mmol)。在相同温度下，化合物D33-1(1.26g，3.9mmol)的CH3CN(10mL)溶液逐滴添加至混合物。反应混合物温热至室温和在相同温度下搅拌1h，和在60℃下搅拌另外1h。反应混合物用6M的HCl(10mL)在0℃下猝灭和用DCM(3x100mL)萃取。组合的有机层用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥和在减压下浓缩。剩余物通过柱层析(硅胶，30％EtOAc/己烷作为洗脱剂)纯化以提供化合物D33-2(0.3g，37％)，其为无色胶。
步骤3:5-氯-1-(反-4-(乙氧基羰基)-4-甲基环己基)-1H-吡唑-4-甲酸(D33)
向化合物D33-2(0.6g，1.75mmol)的EtOH(10mL)溶液在室温下逐滴添加1N的NaOH溶液。将混合物搅拌45分钟。反应混合物的pH调节至3和用EtOAc(2x200mL)萃取。组合的有机层用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和在减压下浓缩。剩余物通过反相柱层析(C18硅胶，80％的CH3CN/水作为洗脱剂)纯化以提供化合物D33(0.4g，55％)，其为灰白色固体。
[参考实施例D41]
1-((1S,3R,4S)-4-(乙氧基羰基)-3-甲基环己基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸
步骤1:(1S,2R)-2-甲基-4-氧代环己烷甲酸乙酯(外消旋)
向Parr烧瓶中添加在EtOH(378mL)中的10％Pd/碳(湿的，degussa型号)(4.47g，4.20mmol)。然后，将2-甲基-4-氧代-2-环己烯-1-甲酸乙酯(23.65mL，140mmol)和5N的盐酸(1.679mL，8.40mmol)添加至反应混合物。烧瓶的气氛经排气，然后装满氢(50psi)。使混合物在氢化条件下搅拌30分钟。反应进程通过LC/MS和TLC监控(50％的EtOAc/己烷；高锰酸钾着色)，其提示反应完成。混合物经过硅藻土垫过滤和滤饼用EtOH漂洗。混合物在真空中浓缩。粗品材料通过色谱法经过Interchim(15微米)硅胶柱(220g)纯化，用0-50％梯度的EtOAc/己烷洗脱，以提供(1S,2R)-2-甲基-4-氧代环己烷甲酸乙酯(18.277g，99mmol，70.9％收率)(外消旋)，其为浅黄色油。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.19(dtt,2H)，2.85(td,J＝4.25,8.31Hz,1H)，2.43-2.58(m,4H)，2.31(ddd,J＝6.06,8.75,14.72Hz,1H)，2.01-2.21(m,2H)，1.29(t,J＝7.14Hz,3H)，0.98(d,J＝6.85Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z 185.0(M+H)+.
步骤2:(1S,2R)-2-甲基-4-氧代环己烷甲酸乙酯(手性)
(1S,2R)-2-甲基-4-氧代环己烷甲酸乙酯(外消旋)通过正相HPLC分离为手性峰1和手性峰2；Varian Cardinals SD 1正相系统(10x50cm；20微米AS柱)。方法：在庚烷中10％的EtOH。流速：400mL/min。检测：220nm，300nm。该纯化方法提供峰1:(1S,2R)-2-甲基-4-氧代环己烷甲酸乙酯(>98％ee)，其为无色油。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.19(ddquin,2H)，2.85(td,J＝4.25,8.31Hz,1H)，2.43-2.58(m,4H)，2.31(ddd,J＝6.16,8.66,14.72Hz,1H)，2.01-2.21(m,2H)，1.24-1.32(m,3H)，0.98(d,J＝6.85Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z 185.0(M+H)+。峰2:(1R,2S)-2-甲基-4-氧代环己烷甲酸乙酯(>95％ee)，其为无色油。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.19(ddquin,2H)，2.85(td,J＝4.13,8.36Hz,1H)，2.43-2.58(m,4H)，2.31(ddd,J＝6.16,8.66,14.72Hz,1H)，2.01-2.21(m,2H)，1.29(t,J＝7.14Hz,3H)，0.98(d,J＝6.85Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z 185.0(M+H)+.
步骤3:2-((1S,3R,4S)-4-(乙氧基羰基)-3-甲基环己基)肼甲酸叔丁酯
向500mL的3-颈圆底烧瓶中添加在氯仿(201mL)中的(1S,2R)-2-甲基-4-氧代环己烷甲酸乙酯(10.00g，54.3mmol)。然后，将冰AcOH(3.13mL，54.3mmol)和肼基甲酸叔丁酯(7.89g，59.7mmol)添加至反应混合物中。烧瓶放入预热浴(30℃)中，和搅拌10分钟。然后NaBH(OAc)3(34.5g，163mmol)按小份缓慢添加至反应混合物中。在添加之后移除浴，和将全部混合物在惰性气氛下搅拌16h。反应进程通过LC/MS和TLC(30％的EtOAc/DCM；水合茚三酮着色)监控，其提示反应完成。混合物用缓慢添加至反应混合物的饱和NaHCO3水溶液中和。在材料中和之后，将各层分离和水层用DCM(3x)萃取。组合的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤和在真空中浓缩。粗样品通过TLC分析(30％的EtOAc/己烷；水合茚三酮着色；峰1：Rf＝0.46，峰2：Rf＝0.38)。粗品材料被分成两个部分和通过层析法经过Interchim(25微米)硅胶柱(300g)纯化(使用两个300克的柱)，用0-30％梯度的EtOAc/己烷洗脱，以提供2-((1R,3R,4S)-4-(乙氧基羰基)-3-甲基环己基)肼甲酸叔丁酯(8.512g，28.3mmol，52.2％收率)(峰1；顺式)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.03-6.28(m,1H)，4.07-4.16(m,2H)，3.59-3.90(m,1H)，2.76-2.97(m,1H)，2.55(d,J＝2.74Hz,1H)，2.01(dd,J＝3.03,13.40Hz,1H)，1.59-1.77(m,3H)，1.49-1.56(m,2H)，1.46(s,10H)，1.19-1.31(m,3H)，1.02(d,J＝7.04Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z 301.1(M+H)+；和2-((1S,3R,4S)-4-(乙氧基羰基)-3-甲基环己基)肼甲酸叔丁酯(5.089g，16.94mmol，31.2％收率)(峰2；反式)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.89-8.27(m,1H)，5.75(s,1H，4.08-4.19(m,1H)，2.74-2.93(m,1H)，2.21-2.46(m,2H)，1.99(s,1H)，1.66(d,J＝3.91Hz,3H)，1.38(s,9H)，1.14-1.26(m,5H)，0.79(d,J＝7.04Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z301.1(M+H)+.
步骤4:(1S,2R,4S)-4-肼基-2-甲基环己烷甲酸乙酯盐酸盐
向250mL的圆底烧瓶中添加在EtOH(56.5mL)中的2-((1S,3R,4S)-4-(乙氧基羰基)-3-甲基环己基)肼甲酸叔丁酯(5.089g，16.94mmol)。然后，将氯化氢在1,4-二氧杂环己烷中的4.0M溶液(72.0mL，288mmol)添加至反应混合物中。使全部混合物在惰性气氛下搅拌过夜。反应进程通过TLC监控(30％的EtOAc/己烷；水合茚三酮着色)，其提示反应完成。混合物在真空中浓缩。剩余物用己烷稀释和在真空中浓缩。这产生(1S,2R,4S)-4-肼基-2-甲基环己烷甲酸乙酯盐酸盐(4.60g)，其为白色固体。该材料未经进一步纯化进入合成的下一步骤。LCMS(ESI)m/z 201.2(M+H)+.
步骤5:1-((1S,3R,4S)-4-(乙氧基羰基)-3-甲基环己基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸苯甲酯
向250mL圆底烧瓶中添加在EtOH(84mL)中的(1S,2R,4S)-4-肼基-2-甲基环己烷甲酸乙酯盐酸盐(4.00g，16.90mmol)和DIPEA(4.43mL，25.3mmol)。然后，将2-((二甲基氨基)亚甲基)-4,4,4-三氟-3-氧代丁酸(Z)-苯甲酯(5.09g，16.90mmol)的EtOH(84mL)溶液逐滴添加至反应混合物。使全部反应混合物在惰性气氛下同时在环境温度下搅拌过夜。反应进程通过LC/MS和TLC监控(30％的EtOAc/己烷)，其显示大部分所需的材料LCMS(ESI)m/z461.2(M+Na)+，无任何原材料剩余。反应混合物在真空中浓缩。粗品材料通过色谱法经过Interchim(25微米)硅胶柱(200g)纯化，用0-30％梯度的EtOAc/己烷洗脱，以提供1-((1S,3R,4S)-4-(乙氧基羰基)-3-甲基环己基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸苯甲酯(5.631g，12.84mmol，76％收率)，其为浅黄色油。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.14(s,1H)，7.32-7.45(m,5H)，5.30(s,2H)，4.55-4.65(m,1H)，4.02-4.15(m,2H)，2.65(td,J＝4.50,11.54Hz,1H)，2.13(dt,J＝4.50,12.42Hz,1H)，1.95-2.04(m,2H)，1.73(d,J＝4.89Hz,3H)，1.16-1.23(m,3H)，0.92(d,J＝7.04Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z461.2(M+Na)+.
步骤6:1-((1S,3R,4S)-4-(乙氧基羰基)-3-甲基环己基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸
*(氢化用箱式(suitcase)设备实施)
在N2(气)流下向增压瓶装入在湿的(1.367g，1.284mmol)10重量％的钯/活性炭(干基)。然后，在EtOH(32.1mL)/EtOAc(32.1mL)的1:1混合物中的1-((1S,3R,4S)-4-(乙氧基羰基)-3-甲基环己基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸苯甲酯(5.631g，12.84mmol)添加至瓶中。反应混合物气氛用氢气(3x)吹扫。反应在氢化(35psi)条件下剧烈搅拌2.5h。反应进程通过LC/MS监控，其提示反应完成，LCMS(ESI)m/z371.2(M+Na)+。混合物经过硅藻土塞过滤，和滤液在真空中浓缩。剩余物用己烷稀释并搅拌。沉淀通过过滤收集和用己烷漂洗固体。这产生1-((1S,3R,4S)-4-(乙氧基羰基)-3-甲基环己基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(3.810g，10.94mmol，85％收率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.91-8.21(m,1H)，4.47-4.69(m,1H)，4.01-4.16(m,2H)，2.56-2.70(m,1H)，2.12(dt,J＝4.21,12.37Hz,1H)，1.93-2.06(m,2H)，1.71-1.90(m,3H)，1.19(t,J＝7.04Hz,3H)，0.92(d,J＝7.04Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z 371.2(M+Na)+。
[参考实施例D43]
1-((1R,3R,4R)-4-(乙氧基羰基)-3-甲基环己基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸化合物与1-((1S,3S,4S)-4-(乙氧基羰基)-3-甲基环己基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(1:1)(D43)
步骤1:2-((1R,3R,4R)-4-(乙氧基羰基)-3-甲基环己基)肼甲酸叔丁酯混合2-((1S,3S,4S)-4-(乙氧基羰基)-3-甲基环己基)肼甲酸叔丁酯(1:1)(D43-1)
向(1R,2R)-2-甲基-4-氧代环己烷甲酸乙酯混合(1S,2S)-2-甲基-4-氧代环己烷甲酸乙酯(1:1)的均质外消旋混合物(1.600g，8.68mmol)中添加肼基甲酸叔丁酯(1.263g，9.55mmol)、AcOH(1.038mL，17.98mmol)和NaBH(OAc)3(6.00g，28.3mmol)。浅黄色非均质混合物在室温下搅拌。24h之后，LCMS(ESI)和TLC指示反应完成，323.1(M+Na)有两个峰。
[TLC]：(30％的EtOAc/己烷，用EtOH中的磷钼酸着色)
反应物的Rf＝0.47，1,4-顺式期望产物的Rf＝0.42，1,4-反式期望产物的Rf＝0.25。反应混合物倒入饱和NaHCO3水溶液(150mL)中。反应混合物用DCM(2x100mL)萃取。有机萃取物经Na2SO4干燥。溶液经过滤和在真空中浓缩以产生粗品材料，为无色油。粗品材料在硅胶塞上吸收和通过硅胶柱层析法纯化，用0％-25％梯度的EtOAc/己烷洗脱，以提供两个级分：
较高点的第一级分(1,4-顺)：(Rf＝0.42，在30％的EtOAc/己烷下)，2-((1R,3S,4S)-4-(乙氧基羰基)-3-甲基环己基)肼甲酸叔丁酯混合2-((1S,3R,4R)-4-(乙氧基羰基)-3-甲基环己基)肼甲酸叔丁酯(1:1)(1.4418g，4.80mmol，55.3％收率)，其为浅黄色浆：1HNMR(300MHz,CDCl3)δ6.05(1H,br.s.)，4.14(2H,q,J＝7.1Hz)，3.25(1H,br.s.)，1.12-2.22(21H,m)，0.88(3H,d,J＝6.6Hz)；LCMS(ESI)m/z 301.1(M+H)+和m/z 323.1(M+Na)+.
较低点的第二级分(1,4-反)：期望产物(Rf＝0.25，在30％的EtOAc/己烷下)，2-((1R,3R,4R)-4-(乙氧基羰基)-3-甲基环己基)肼甲酸叔丁酯混合2-((1S,3S,4S)-4-(乙氧基羰基)-3-甲基环己基)肼甲酸叔丁酯(1:1)(D43-1)(0.5467g，1.820mmol，20.96％收率)，其为灰白色浆固体。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.05(1H,br.s.)，4.06-4.23(2H,m)，2.81-2.99(1H,m)，1.65-2.07(5H,m)，1.39-1.56(10H,m)，1.20-1.31(4H,m)，0.99-1.16(1H,m)，0.79-0.96(4H,m)；LCMS(ESI)m/z 323.1(M+Na)+.
[注意]:第二级分用于步骤2。
步骤2:(1R,2R,4R)-4-肼基-2-甲基环己烷甲酸乙酯混合(1S,2S,4S)-4-肼基-2-甲基环己烷甲酸乙酯(1:1)的二盐酸盐(D43-2)
向2-((1R,3R,4R)-4-(乙氧基羰基)-3-甲基环己基)肼甲酸叔丁酯混合2-((1S,3S,4S)-4-(乙氧基羰基)-3-甲基环己基)肼甲酸叔丁酯(1:1)(D42-1)(0.5245g，1.746mmol)在EtOH(4.37mL)中的混合物添加1,4-二氧杂环己烷中的4M氯化氢(4.37mL，17.46mmol)。将澄清的浅黄色混合物在室温下搅拌。42h之后(白色非均质混合物)，LC-MS(ESI)显示反应完成，形成所需产物(m/z 201.2(M+1))。在真空中浓缩混合物以提供(1R,2R,4R)-4-肼基-2-甲基环己烷甲酸乙酯混合(1S,2S,4S)-4-肼基-2-甲基环己烷甲酸乙酯(1:1)的二盐酸盐(D43-2)，其为浅黄色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ4.07(2H,q,J＝7.0Hz)，2.88-3.05(1H,m)，2.04(2H,t,J＝11.6Hz)，1.80-1.96(2H,m)，1.52-1.73(1H,m)，1.12-1.46(5H,m)，0.78-1.08(4H,m)；LCMS(ESI)m/z 201.2(M+H)+.
步骤3:1-((1R,3R,4R)-4-(乙氧基羰基)-3-甲基环己基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸苯甲酯混合1-((1S,3S,4S)-4-(乙氧基羰基)-3-甲基环己基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸苯甲酯(1:1)(D43-3)
向(1R,2R,4R)-4-肼基-2-甲基环己烷甲酸乙酯混合(1S,2S,4S)-4-肼基-2-甲基环己烷甲酸乙酯(1:1)的二盐酸盐(D42-2)(0.413g，1.745mmol)在EtOH(13.42mL)中的混合物添加DIPEA(0.669mL，3.84mmol)，然后是2-((二甲基氨基)亚甲基)-4,4,4-三氟-3-氧代丁酸(Z)-苯甲酯(0.526g，1.745mmol)的EtOH(5mL)溶液。澄清的褐色混合物在室温下搅拌。15h之后，LC-MS(ESI)显示反应完成，形成所需产物(m/z 439.1(m+1))。反应混合物在真空中浓缩。剩余物用水(50mL)稀释和用EtOAc(2x100mL)萃取。有机萃取物用饱和NaCl(1x100mL)洗涤和经Na2SO4干燥。溶液经过滤和在真空中浓缩以产生粗品材料，其为褐色浆。粗品材料在硅胶塞上吸收和通过硅胶柱层析法纯化，用0-10％梯度的EtOAc/己烷洗脱，以产生1-((1R,3R,4R)-4-(乙氧基羰基)-3-甲基环己基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸苯甲酯混合1-((1S,3S,4S)-4-(乙氧基羰基)-3-甲基环己基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸苯甲酯(1:1)(D43-3)(0.4258g，0.971mmol，55.7％收率)，其为黄色浆：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.06-8.17(1H,m)，7.29-7.50(5H,m)，5.29(2H,s)，4.42-4.60(1H,m)，4.10(2H,q,J＝7.1Hz)，1.48-2.13(8H,m)，1.19(3H,t,J＝7.1Hz)，0.89(3H,d,J＝6.0Hz)；LCMS(ESI)m/z 439.1(M+H)+.
步骤4:1-((1R,3R,4R)-4-(乙氧基羰基)-3-甲基环己基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸混合1-((1S,3S,4S)-4-(乙氧基羰基)-3-甲基环己基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(1:1)(D43)
在氮气流下向增压瓶装入10重量％的钯/活性炭(0.103g，0.097mmol)。然后，将1-((1R,3R,4R)-4-(乙氧基羰基)-3-甲基环己基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸苯甲酯混合1-((1S,3S,4S)-4-(乙氧基羰基)-3-甲基环己基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸苯甲酯(1:1)(D43-3)(0.4258g，0.971mmol)在EtOH(2.428mL)/EtOAc(2.428mL)的1:1混合物中的溶液添加至瓶中。反应气氛用氢气(3次)吹扫。反应在氢化(33psi)下在21℃剧烈搅拌。3h之后，LCMS(ESI)显示反应完成。反应混合物用氮气吹扫30分钟。混合物经过硅藻土垫过滤和滤饼用EtOAc漂洗。滤液在真空中浓缩以产生1-((1R,3R,4R)-4-(乙氧基羰基)-3-甲基环己基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸混合1-((1S,3S,4S)-4-(乙氧基羰基)-3-甲基环己基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(1:1)(D43)(0.3224g，0.926mmol，95％收率)，其为浅黄色固体：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.14(1H,br.s.)，8.01(1H,s)，4.40-4.59(1H,m)，4.10(2H,q,J＝7.0Hz)，1.48-2.16(8H,m)，1.20(3H,t,J＝7.1Hz)，0.89(3H,d,J＝6.0Hz)；LCMS(ESI)m/z 349.1(M+H)+。
[参考实施例D48]
1-((3aS,5R,7aS)-3a-(甲氧基羰基)八氢-1H-茚-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸
步骤1:2-氧代-1-(3-氧代丁基)环戊烷甲酸甲酯
将2-氧代环戊烷甲酸甲酯(2.000mL，14.07mmol)、甲基乙烯基酮(1.381mL，16.88mmol)和三乙胺(2.94mL，21.10mmol)的甲苯(20mL)溶液在40℃下加热24h。使反应达到室温，用EtOAc稀释，用饱和NH4Cl洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩和在硅胶上使用0-50％的庚烷/EtOAc层析以提供2-氧代-1-(3-氧代丁基)环戊烷甲酸甲酯(2.0g，9.42mmol，67.0％收率)，其为无色油。
步骤2:5-(吡咯烷-1-基)-2,6,7,7a-四氢-1H-茚-7a-甲酸甲酯
将2-氧代-1-(3-氧代丁基)环戊烷甲酸甲酯(2.0g，9.42mmol，67.0％收率)和吡咯烷(2.354mL，28.1mmol)在无水甲苯(25mL)中的溶液加热，在Dean-Stark分水器中在N2气氛下回流16h。反应进行完全和浓缩。剩余物溶于EtOAc，用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤和浓缩以提供5-(吡咯烷-1-基)-2,6,7,7a-四氢-1H-茚-7a-甲酸甲酯(3.3g，13.34mmol，95％收率)，其为浅绿色油，原样使用。
步骤3:6-氧代-2,3,3a,4,5,6-六氢-1H-茚-3a-甲酸甲酯
将来自步骤2的粗品烯胺溶于甲苯(20mL)，和添加乙酸钠(1.360mL，25.3mmol)的AcOH/水(4/4mL)溶液，和将得到的混合物在N2气氛下加热至回流2h。反应进行完全，用EtOAc稀释，用水、饱和NH4Cl、饱和NaHCO3、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩和在硅胶上使用0-30％的庚烷/EtOAc层析以提供6-氧代-2,3,3a,4,5,6-六氢-1H-茚-3a-甲酸甲酯(1.32g，6.80mmol，48.3％收率)，其为亮黄色油。MS m/z＝195.2[M+H]+.
步骤4:(3aS,7aR)-6-氧代八氢-1H-茚-3a-甲酸甲酯
向6-氧代-2,3,3a,4,5,6-六氢-1H-茚-3a-甲酸甲酯(1.32g，6.80mmol)在EtOH(30mL)中的搅拌溶液中添加湿的10重量％的钯/活性炭(干基)，degussa型号e101ne/w(0.120mL，6.80mmol)，和将得到的混合物使用氢化设备经历氢化3h。混合物经过硅藻土过滤，浓缩和在硅胶上使用0-25％的庚烷/己烷层析以提供(3aS,7aR)-6-氧代八氢-1H-茚-3a-甲酸甲酯(0.278g，1.417mmol，20.84％收率)和(3aS,7aS)-6-氧代八氢-1H-茚-3a-甲酸甲酯(0.394g，2.008mmol，29.5％收率)，其为无色油。MS m/z＝181.2[M+H]+.
步骤5至8
使用实施例D22的类似程序从(3aS,7aR)-6-氧代八氢-1H-茚-3a-甲酸甲酯制备1-((3aS,5R,7aS)-3a-(甲氧基羰基)八氢-1H-茚-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸。MSm/z＝361.2[M+H]+。
[实施例D55]
反-1-(4-(乙氧基羰基)-3,3-二甲基环己基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(外消旋混合物)
步骤1:
2,2-二甲基-4-氧代环己烷甲酸乙酯(外消旋混合物)
将甲基锂(170mL的1.6M Et2O溶液，260mmol)在-40℃在氮气氛下添加到碘化铜(I)(25g，130mmol)和Et2O(130mL)的搅拌混合物中。在-40℃下搅拌10分钟之后，添加2-甲基-4-氧代-2-环己烯-1-甲酸乙酯(12g，66mmol)。在-40℃下搅拌30分钟之后，使反应混合物温热至-20℃。在-20℃下搅拌90分钟之后，顺序添加饱和氯化铵水溶液和EtOAc，混合物在过饱和的氯化铵水溶液和EtOAc之间分配，将各层分离，有机材料用饱和氯化铵水溶液(2x)和盐水顺序洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，和浓缩滤液。剩余物用DCM溶解，将硅胶(39g)添加到溶液中，和挥发物在减压下去除。剩余物经受硅胶快速层析(梯度洗脱：19:1-9:1的己烷/EtOAc)，以产生2,2-二甲基-4-氧代环己烷甲酸乙酯(8.9g，68％收率；外消旋混合物)，其为澄清的黄色油。
步骤2:
反-2-4-(乙氧基羰基)-3,3-二甲基环己基)肼甲酸叔丁酯(外消旋混合物)
将NaBH(OAc)3(29g，140mmol)添加到2,2-二甲基-4-氧代环己烷甲酸乙酯(8.9g，45mmol，来自步骤1；外消旋材料)、肼基甲酸叔丁酯(6.5g，49mmol)、冰AcOH(7.8mL，140mmol)和THF(90mL)的搅拌溶液中。搅拌26h之后，将反应混合物添加到饱和NaHCO3水溶液中，混合物搅拌60分钟，在EtOAc和过饱和NaHCO3水溶液之间分配，将各层分离，有机材料用饱和NaHCO3水溶液和盐水顺序洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，和在减压下浓缩滤液。剩余物用DCM溶解，将硅胶(42g)添加到溶液中，和在减压下去除挥发物。剩余物经受硅胶上的快速层析(梯度洗脱：9:1-4:1的己烷/EtOAc)和使包含所需产物的分离材料再经受硅胶上的快速层析(5:1的己烷/EtOAc)以产生反-2-4-(乙氧基羰基)-3,3-二甲基环己基)肼甲酸叔丁酯(0.79g，5.6％收率；外消旋混合物)，其为澄清的无色油。
步骤3:
反-4-肼基-2,2-二甲基环己烷甲酸乙酯盐酸盐(外消旋混合物)
将盐酸(3.1mL的4.0M 1,4-二氧杂环己烷溶液，13mmol)添加到反-2-4-(乙氧基羰基)-3,3-二甲基环己基)肼甲酸叔丁酯(0.79g，2.5mmol，来自步骤2；外消旋材料)和EtOH(5.0mL)的搅拌溶液中，然后反应混合物在60℃下加热。在60℃下搅拌3h之后，使反应混合物冷却至室温，然后在减压下浓缩以产生反-4-肼基-2,2-二甲基环己烷甲酸乙酯盐酸盐(0.63g，100％收率；外消旋混合物)，其为灰白色固体。
步骤4:
反-1-4-(乙氧基羰基)-3,3-二甲基环己基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸苯甲酯(外消旋混合物)
将2-((二甲基氨基)亚甲基)-4,4,4-三氟-3-氧代丁酸(Z)-苯甲酯(0.76g，2.5mmol)和EtOH(2.4mL)的溶液添加到反-4-肼基-2,2-二甲基环己烷甲酸乙酯盐酸盐(0.63g，2.5mmol，来自步骤3；外消旋混合物)、DIPEA(0.96mL，5.5mmol)和EtOH(6.0mL)的搅拌溶液中。搅拌20h之后，反应混合物在减压下浓缩，剩余物在EtOAc和过饱和NaHCO3水溶液之间分配，将各层分离，有机材料用饱和NaHCO3水溶液和盐水顺序洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，和在减压下浓缩滤液。剩余物用DCM溶解，将硅胶(5.0g)添加到溶液中，和在减压下去除挥发物。剩余物经受硅胶上的快速层析(19:1的己烷/EtOAc)以产生反-1-4-(乙氧基羰基)-3,3-二甲基环己基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸苯甲酯(0.76g，67％收率；外消旋混合物)，其为澄清的无色油。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(s,1H)，7.46-7.29(m,5H)，5.30(s,2H)，4.67-4.52(m,1H)，4.25-4.05(m,2H)，2.35-2.23(m,1H)，2.12-1.84(m,5H)，1.69(dd,J＝3.2,12.8Hz,1H)，1.27(t,J＝7.1Hz,3H)，1.09(s,3H)，1.07(s,3H).LCMS(ESI):453.0(M+H)+.
步骤5:
反-1-(4-(乙氧基羰基)-3,3-二甲基环己基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(外消旋混合物)
将反-1-4-(乙氧基羰基)-3,3-二甲基环己基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸苯甲酯(0.76g，1.7mmol，来自步骤4；外消旋混合物)，钯(0)(10重量％干基，湿的)/活性碳(0.18g，0.17mmol)、EtOAc(4.2mL)和EtOH(4.2mL)的搅拌混合物暴露于气态氢(33psi)。在搅拌2h之后，反应混合物经过滤和将滤液在减压下浓缩以产生反-1-(4-(乙氧基羰基)-3,3-二甲基环己基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(0.59g，97％收率；外消旋混合物)，其为无色固体。LCMS(ESI):363.0(M+H)+。
[参考实施例D60]
1-(((+/-)-顺)-2-烯丙基环己基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸，为外消旋物(D60)
步骤1:2-(((+/-)顺)-2-烯丙基环己基)肼甲酸叔丁酯，为外消旋物
在0℃下向肼基甲酸叔丁酯(0.966g，7.31mmol)、2-烯丙基环己酮(1.00g，7.24mmol)和AcOH(1.00mL，17.47mmol)的溶液中添加NaBH(OAc)3(4.60g，21.71mmol)，和将混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物缓慢添加至饱和Na2CO3水溶液中。将各层分离和水层用DCM萃取两次。汇集有机物，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，倾析和在真空中浓缩以提供无色浆。NMR显示～0.16:1的异构体混合物。该浆通过硅胶柱层析法纯化，用0％-50％梯度的EtOAc/己烷洗脱。将第一洗脱峰收集和在真空中浓缩以提供2-(((+/-)顺)-2-烯丙基环己基)肼甲酸叔丁酯，为外消旋物.
步骤2:(((+/-)顺)-2-烯丙基环己基)肼二盐酸盐，为外消旋物
将二氧杂环己烷中4M的HCl(11.79mL，47.2mmol)添加到外消旋物2-(((+/-)顺)-2-烯丙基环己基)肼甲酸叔丁酯(1.20g，4.72mmol)的EtOH(11.79mL)溶液中，和将混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物在真空中浓缩以提供(((+/-)顺)-2-烯丙基环己基)肼二盐酸盐，其为外消旋，白色固体。
步骤3:1-(((+/-)顺)-2-烯丙基环己基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯，为外消旋物
将2-((二甲基氨基)亚甲基)-4,4,4-三氟-3-氧代丁酸(Z)-乙酯(1.073g，4.49mmol)的EtOH(11mL)溶液在室温下缓慢添加至(((+/-)顺)-2-烯丙基环己基)肼二盐酸盐(为外消旋物)(1.07g，4.71mmol)和DIPEA(1.724mL，9.87mmol)的EtOH(22.43mL)溶液中。6h之后，反应混合物在真空中浓缩，用水稀释和用EtOAc萃取两次。组合的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，倾析和在真空中浓缩以提供橙色油。混合物通过硅胶柱层析法纯化，用0％-35％梯度的EtOAc/己烷洗脱，以提供1-(((+/-)顺)-2-烯丙基环己基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯，为外消旋物，浅黄色油。
步骤4:1-(((+/-)-顺)-2-烯丙基环己基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸，为外消旋物
将氢氧化锂水合物(1.265g，30.2mmol)的水溶液添加到外消旋物1-(((+/-)顺)-2-烯丙基环己基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(0.996g，3.02mmol)的THF和MeOH溶液中，和将混合物在室温下搅拌过夜。混合物在真空中浓缩。得到的浑浊溶液用水稀释以提供澄清溶液。通过添加1M的HCl将pH调节至1，并将混合物剧烈搅拌30分钟。得到的沉淀通过真空过滤收集以提供1-(((+/-)-顺)-2-烯丙基环己基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸，为外消旋物(D60)，白色固体。
[参考实施例D68(顺式和反式)]
1-((1r,4r)-4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-甲基环己基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸和1-((1s,4s)-4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-甲基环己基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸
步骤1:2-(8-甲基-1,4-二氧杂螺环[4.5]癸-8-基)乙酸乙酯
向保持在N2下的CuI(5.8g，30mmol，3.24当量)的Et2O(100mL)溶液在0℃下逐滴添加3.0M的MeLi(21.3mL，64mmol，6.8当量)的二甲氧基乙烷的溶液。得到的溶液在0℃下搅拌10分钟，和在真空下(120torr)在0℃下将乙醚溶剂从反应去除。然后，将DCM(100mL)添加至剩余物，和使反应冷却至-78℃。添加TMSCl(4.4mL，35mmol，3.7当量)，然后添加在DCM(10mL)中的2-(1,4-二氧杂螺环[4.5]癸烷-8-亚基)乙酸乙酯(JW Pharmlab,Levittown,PA；2.127g，9.4mmol)。反应混合物搅拌过夜和用NH4Cl水溶液猝灭。黑色悬浮液经过硅藻土过滤和将有机层分离，洗涤，干燥和通过硅胶层析法(EtOAc/己烷，最多15％)在80g Gold柱上纯化，以产生2-(8-甲基-1,4-二氧杂螺环[4.5]癸-8-基)乙酸乙酯(1.6g，6.60mmol，70.2％收率)，其为无色液体：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.07(s,3H)，1.19-1.33(m,3H)，1.49-1.67(m,8H)，2.27(s,2H)，3.94(s,4H)，4.09-4.16(m,2H).
步骤2:2-(1-甲基-4-氧代环己基)乙酸乙酯
将水(0.5mL)在室温下添加到2-(8-甲基-1,4-二氧杂螺环[4.5]癸-8-基)乙酸乙酯(1.6g，6.60mmol)和甲酸(10mL)的搅拌溶液中。反应混合物通过LCMS分析，表示原材料被消耗和形成所需产物。反应混合物在减压下浓缩，和剩余物在EtOAc和盐水之间分配，将各层分离，有机材料用盐水(2x)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，和滤液在减压下浓缩以产生2-(1-甲基-4-氧代环己基)乙酸乙酯(1.6g，8.07mmol，86％收率)，其为浅黄色液体：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.22-1.31(m,6H)，1.77-1.91(m,4H)，2.39-2.43(m,6H)，4.12-4.23(m,2H).
步骤3:2-(4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-甲基环己基)肼甲酸叔丁酯
将2-(1-甲基-4-氧代环己基)乙酸乙酯(1.5g，7.57mmol)和肼基甲酸叔丁酯(1.100g，8.32mmol)溶于氯仿(30mL)，和在冰冷却下添加AcOH(1.0mL)和NaBH(OAc)3(5.65g)。使混合物逐渐地回到室温，和将混合物搅拌4h。反应混合物倒入饱和NaHCO3水溶液中，和用EtOAc萃取混合物。有机层用水和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，和在减压下浓缩。获得的剩余物通过硅胶柱层析法(己烷:EtOAc，100％-35％)纯化以产生2-(4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-甲基环己基)肼甲酸叔丁酯(1.72g，5.47mmol，72.3％收率)，其为异构体的混合物(无色油)。LCMS＝315.4(M+H)+.
步骤4:2-(4-肼基-1-甲基环己基)乙酸乙酯盐酸盐
向EtOH(5mL)中的2-(4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-甲基环己基)肼甲酸叔丁酯(1.7g，5.41mmol)在0℃下逐滴添加HCl(4M，在1,4-二氧杂环己烷中，10mL)。混合物在室温下搅拌4h和浓缩以产生白色固体，未经进一步纯化用于下一步骤。
步骤5:1-(4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-甲基环己基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸苯甲酯
将2-((二甲基氨基)亚甲基)-4,4,4-三氟-3-氧代丁酸(Z)-苯甲酯(2.018g，6.70mmol)的EtOH(20mL)溶液在环境温度下逐滴添加到2-(4-肼基-1-甲基环己基)乙酸乙酯盐酸盐(1.6g，6.38mmol)和DIPEA(2.452mL，14.04mmol)的EtOH(31.9mL)溶液。使反应搅拌过夜。去除溶剂和使用40g的REDISEPTM Gold SiO2柱纯化剩余的油，用0-25％的EtOAc/己烷使用Gold拆分法洗脱。将包含所需产物的级分组合和在真空中浓缩以提供1-(4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-甲基环己基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸苯甲酯(2.12g，4.69mmol，73.4％收率)，其为异构体的混合物(无色浆)。LCMS＝453.4(M+H)+.
步骤6:1-((1r,4r)-4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-甲基环己基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸和1-((1s,4s)-4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-甲基环己基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸
将1-(4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-甲基环己基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸苯甲酯(2.1g，4.64mmol)溶于EtOH(10mL)和EtOAc(10mL)，和在N2下添加至在耐压烧瓶中的湿的Pd/C(10％，210mg)中。反应混合物装备有压力计，且一个臂连接真空和另一个连接氢气瓶。压力设置为20psi和将反应体系连接氢并对真空开放两次。然后，关闭阀和将反应混合物搅拌2h。表压为5psi和LCMS显示完成。经过硅藻土过滤和去除溶剂产生油(1.5g)。材料通过制备型SFC分离：150x50mm的AD-H柱，具有18mL/min MeOH(20mM NH3)+162g/min CO2，在180g/min下的10％共溶剂，温度＝29℃。出口压力＝100bar，波长＝230nm。注射的0.5mL的1500mg样品溶于20mL的1:1MeOH:DCM中；c＝75mg/mL和每次注射37.5mg。循环时间11分钟，运行时间15分钟，产生峰1：白色固体，1-((1r,4r)-4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-甲基环己基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(600mg，1.656mmol，35.7％收率)：1H NMR(500MHz,CD2Cl2)δ1.14(s,3H)，1.23-1.28(m,3H)，1.46-1.58(m,2H)，1.67-1.77(m,2H)，1.79-1.87(m,2H)，2.16-2.28(m,4H)，4.08-4.14(m,2H)，4.32(tt,J＝11.7,4.1Hz,1H)，6.76(br.s,1H)，7.94(s,1H).LCMS＝363.3(M+H)+；峰2:1-((1s,4s)-4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-甲基环己基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(700mg，1.932mmol，41.6％收率):1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.09(s,3H)，1.25-1.28(m,3H)，1.33-1.43(m,2H)，1.82-1.88(m,4H)，2.17-2.32(m,2H)，2.47(s,2H)，4.12-4.17(m,2H)，4.35(tt,J＝11.7,3.9Hz,1H)，6.72(br.s,1H)，7.98(s,1H).LCMS＝363.4(M+H)+。
以下吡唑甲酸使用上述参考实施例中类似的程序制备。
[实施例1]
反-4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-氧代乙基)(4-氟苯甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸
步骤1:反-4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-(三乙基甲硅烷基氧基)乙基)(4-氟苯甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸乙酯(1-1)
向酸D1(6.22g，18.6mmol)和胺A1(8.67g，20.4mmol)在DMF(100mL)中的混合物添加HATU(8.48g，22.3mmol)和DIPEA(4.74mL，27.9mmol)，和将混合物在室温下搅拌5h。反应混合物用水(200mL)猝灭和用EtOAc(2x100mL)萃取。组合的有机层用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥和在减压下浓缩以提供化合物1-1(15g，粗品)，其为褐色胶。
步骤2:反-4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-羟乙基)(4-氟苯甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸乙酯(1-2)
向化合物1-1(15g，20.2mmol)在THF(20mL)中的搅拌溶液在0℃下逐滴添加TBAF(1.0M，在THF中，40.4mL，40.4mmol)，和使混合物从0℃温热至室温同时搅拌2h。反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(100mL)猝灭和用EtOAc(2x150mL)萃取。组合的有机层用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥和在减压下浓缩。剩余物通过柱层析(硅胶，洗脱剂：70％的EtOAc/己烷)纯化以提供化合物1-2(9.9g，84％，经过两步)，其为黄褐色胶。1H NMR(CDCl3)旋转异构体存在δ8.42和8.38(2H,2xs)；7.57和7.53(1H,2xs)；7.41-7.35和7.14-7.09(4H,2xm)；5.61-5.45(1H,m)；5.10-4.50(3H,m)；4.25-3.90(4H,m)；3.31-3.15(1H,m)；2.23-2.16(6H,m)；1.65-1.51(2H,m)；1.28-1.23(3H,m)；LCMS:631(M+H)+.
步骤3:反-4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-氧代乙基)(4-氟苯甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸乙酯(1-3)
向化合物1-2(9.9g，15.6mmol)在DCM(120mL)中的搅拌溶液中分批添加Dess-Martin高碘烷(21.9g，21.9mmol)，和将混合物在室温下搅拌3h。反应混合物用NaHCO3(50mL，饱和水溶液)和Na2S2O3(50mL，饱和水溶液)猝灭，然后用DCM(2x150mL)萃取。组合的有机层用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥和在减压下浓缩。剩余物通过柱层析(硅胶，洗脱剂：10％的EtOAc/己烷)纯化以产生化合物1-3(9.12g，92％)，其为白色固体。1HNMR(CDCl3)旋转异构体存在δ8.74和8.67(2H,2xs)；7.85和7.79(1H,2xs)；7.30-7.26(1H,m)；7.41-7.37和7.22-7.15(3H,2xm)；4.73-4.51(4H,m)；4.27-4.21(1H,m)；4.07(2H,q,J＝7.2Hz)；2.50-2.48(1H,m)；2.06-1.93(6H,m)；1.59-1.54(2H,m)；1.18(3H,t,J＝6.9Hz)；LCMS:629(M+H)+.
步骤4:反-4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-氧代乙基)(4-氟苯甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸(1)
向化合物1-3(9.12g，14.5mmol)在THF/水/EtOH混合物(77mL，7:1:7)中的搅拌溶液在0℃下逐滴添加LiOH(4.0M水溶液，4.45mL，57.9mmol)。使混合物温热至室温，同时连续搅拌4h。反应混合物用HCl(1M，60mL)酸化和用EtOAc(3x100mL)萃取。组合的有机层用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥和在减压下浓缩以提供实施例1的化合物(8.0g，94％)，其为白色固体。1H NMR(CDCl3)旋转异构体存在δ8.53和8.47(2H,2xs)；7.69和7.60(1H,2xs)；7.31-7.28(1H,m)；7.16-7.12(1H,m)；7.06-7.02(2H,m)；4.83和4.65(2H,2xs)；4.61和4.30(2H,2xs)，4.27-4.21(1H,m)；2.78(1H,m)；2.44-2.40(2H,m)；2.26-2.15(2H,m)；1.96-1.86(2H,m)；1.74-1.67(2H,m)；LCMS(ESI):601.2(M+H)+。
[实施例2]
反-4-(4-((2-(2,6-二氯-4-氟苯基)-2-氧代乙基)(3,5-二氟苯甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己烷甲酸
步骤1:反-4-(4-((2-(2,6-二氯-4-氟苯基)-2-((三乙基甲硅烷基)氧基)乙基)(3,5-二氟苯甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己烷甲酸乙酯(2-1)
向酸D2(12.5g，35.9mmol)和(COCl)2(4.62mL，39.51mmol)的DCM(150mL)溶液中添加DMF(催化量)，和全部在室温下搅拌1h。反应混合物在减压下浓缩和在高真空下干燥。剩余物溶于DCM(10mL)和在0℃下逐滴添加至胺A31(18.3g，39.5mmol)和Et3N(10.0mL，71.8mmol)在DCM(150mL)中的混合物。在反应完成时(通过TLC监控)，混合物用水(50mL)猝灭和用DCM(2x100mL)萃取。组合的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥和在减压下浓缩。剩余物通过柱层析(硅胶，0-10％的EtOAc/己烷作为洗脱剂)纯化以提供化合物2-1(27.0g，91％)，其为无色胶。1H NMR(CDCl3)旋转异构体存在δ7.54和7.47(1H,2xs)；7.02-6.98(2H,m)；6.87-6.86和6.56-6.54(2H,2xm)；6.73-6.71(1H,m)；5.90-5.88和5.50-5.47(1H,2xm)；4.99-4.29(2H,m)；4.18-4.12和3.30-3.26(4H,2xm)；3.87-3.81(1H,m)；2.21-2.16(2H,m)；1.89-1.88(6H,m)；1.35-1.24(6H,m)；0.91-0.84(9H,m)；0.58-0.48(6H,m).
步骤2:反-4-(4-((2-(2,6-二氯-4-氟苯基)-2-羟乙基)(3,5-二氟苯甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己烷甲酸乙酯(2-2)
化合物2-2使用实施例1，步骤2所述的类似程序制备。
步骤3:反-4-(4-((2-(2,6-二氯-4-氟苯基)-2-氧代乙基)(3,5-二氟苯甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己烷甲酸乙酯(2-3)
化合物2-3使用实施例1，步骤3所述的类似程序制备。
步骤4:反-4-(4-((2-(2,6-二氯-4-氟苯基)-2-氧代乙基)(3,5-二氟苯甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己烷甲酸(2)
实施例2的化合物使用实施例1，步骤4所述的类似程序制备。1H NMR(CDCl3)旋转异构体存在δ8.55和8.49(2H,2xs)；7.66和7.62(1H,2xs)；6.85-6.69(3H,m)；4.83和4.70(2H,2xs)；4.62和4.34(2H,2xs)；4.29-4.21(1H,m)；2.25-2.17(2H,m)；1.94-1.88(6H,m)；1.41和1.40(3H,2xs)LCMS(ESI):650.2(M+H)+。
[实施例3]
反-4-(4-((3,5-二氟苯甲基)(2-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸
步骤1和2:反-4-(4-((3,5-二氟苯甲基)(2-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-2-羟乙基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸乙酯(3-2)
向酸D1(162mg，0.48mmol)和胺A56(200mg，0.48mmol)在DMF(4mL)中的混合物在室温下添加DIPEA(0.12mL，0.72mmol)和HATU(221mg，0.58mmol)和在相同温度下搅拌4h。反应混合物用水(50mL)猝灭和用EtOAc(2x20mL)萃取。组合的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥和在减压下浓缩以提供黄色剩余物。
向黄色剩余物的搅拌溶液在室温下逐滴添加TBAF(1M，在THF中，0.96mL，0.96mmol)。混合物在相同温度下搅拌1h。反应混合物用饱和NaHCO3水溶液猝灭和用EtOAc(2x20mL)萃取。有机层用盐水(2x10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，和在减压下浓缩。剩余物通过柱层析(硅胶，10％EtOAc/己烷作为洗脱剂)纯化以提供化合物3-2(290mg，97％)，其为无色胶。
步骤3:反-4-(4-((3,5-二氟苯甲基)(2-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸乙酯(3-3)
向化合物3-2(290mg，0.47mmol)在DCM(8mL)中的搅拌溶液在0℃下添加Dess-Martin高碘烷(401mg，0.94mmol)，和将混合物在室温下搅拌3h。反应混合物用饱和Na2S2O3和NaHCO3水溶液猝灭，和用EtOAc(2x20mL)萃取。组合的有机层用盐水(2x10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，和在减压下浓缩。剩余物通过柱层析(硅胶，30％EtOAc/己烷作为洗脱剂)纯化以提供化合物3-3(220mg，78％)，其为无色胶。
步骤4:反-4-(4-((3,5-二氟苯甲基)(2-(2,4-二甲基噻吩-3-基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸(3)
向化合物3-3(220mg，0.37mmol)在EtOH(1mL)、THF(1mL)和H2O(0.2mL)中的溶液逐滴添加LiOH(4M水溶液，0.55mL，2.2mmol)，和将混合物在室温下搅拌2h。反应混合物通过逐滴添加1M的HCl水溶液(pH调节至4.0)猝灭和用EtOAc(2x20mL)萃取。组合的有机层用盐水(2x10mL)洗涤，经Na2SO4干燥和在减压下浓缩。剩余物通过反相柱层析(C18硅胶，56％的水/CH3CN作为洗脱剂)纯化以提供实施例3的化合物(56mg，26％)，其为白色固体。1H NMR(DMSO-d6)旋转异构体存在δ7.63和7.50(1H,2xs)；7.14和7.09(1H,2xs)；6.83-6.81(1H,m)；6.77-6.68(2H,m)；4.78和4.69(2H,2xs)；4.59和4.28(2H,2xs)；4.27-4.18(1H,m)；2.49-2.38(4H,m)；2.25-2.18(5H,m)；2.10-1.97(4H,m)；1.70-1.57(2H,m)；LCMS(APCI):584(M+H)+。
[实施例4]
反-4-(4-((2-(2,6-二氯-4-(甲基磺酰基)苯基)-2-氧代乙基)(3,5-二氟苯甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸
步骤1:反-4-(4-((2-(2,6-二氯-4-(甲基硫)苯基)-2-((三乙基甲硅烷基)氧基)乙基)(3,5-二氟苯甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸乙酯(4-1)
使用实施例1所述的类似程序，由胺A57(0.26g，0.52mmol)、酸D1(0.17g，0.52mmol)、HATU(0.24g，0.63mmol)和DIPEA(0.13mL，0.79mmol)在DMF(5mL)中反应获得化合物4-1(0.44g，粗品)，其为褐色胶。
步骤2:反-4-(4-((2-(2,6-二氯-4-(甲基硫)苯基)-2-羟乙基)(3,5-二氟苯甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸乙酯(4-2)
使用实施例1所述的类似程序，由化合物4-1(0.44g，0.59mmol)和TBAF(1.0M，在THF中，0.31mL，1.19mmol)在THF(10mL)中反应获得化合物4-2(0.38g，91％)，其为褐色胶。
步骤3:反-4-(4-((2-(2,6-二氯-4-(甲基硫)苯基)-2-氧代乙基)(3,5-二氟苯甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸乙酯(4-3)
使用实施例1所述的类似程序，由化合物4-2(0.38g，0.61mmol)和Dess-Martin高碘烷(0.52g，1.22mmol)在DCM(10mL)中反应获得化合物4-3(0.1g，26％)，其为无色胶。
步骤4:反-4-(4-((2-(2,6-二氯-4-(甲基磺酰基)苯基)-2-氧代乙基)(3,5-二氟苯甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸乙酯(4-4)
向化合物4-3(0.1g，0.1mmol)在DCM(5mL)中的搅拌溶液在室温下添加m-CPBA(84mg，0.48mmol)。混合物在室温下搅拌2h。反应混合物用水(30mL)猝灭和用DCM(2x20mL)萃取。组合的有机层用10％的NaOH溶液(20mL)、水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥和在减压下浓缩。剩余物通过柱层析(硅胶，20％EtOAc/己烷作为洗脱剂)纯化以提供化合物4-4(0.17g，65％)，其为无色油。
步骤5:反-4-(4-((2-(2,6-二氯-4-(甲基磺酰基)苯基)-2-氧代乙基)(3,5-二氟苯甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸(4)
使用实施例1所述的类似程序，由化合物4-4(0.1g，0.13mmol)和LiOH(20mg，0.82mmol)在THF/MeOH/水(2:2:1，5mL)中反应获得实施例4的化合物(50mg，52％)，其为白色固体。1H NMR(DMSO-d6)旋转异构体存在δ12.21(1H,brs)；8.10和8.03(2H,2xs)；7.88和7.86(1H,2xs)；7.20-7.14(1H,m)；7.11-7.08和6.95-6.92(2H,2xm)；4.85和4.73(2H,2xs)；4.69和4.57(2H,2xs)；4.28-4.17(1H,m)；3.37和3.32(3H,2xs)；2.35-2.29(1H,m)；2.07-2.02(2H,m)；1.98-1.90(4H,m)；1.60-1.49(2H,m)；LCMS(APCI):696(M+H)+。
[实施例5]
N-(2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-氧代乙基)-N-(3,5-二氟苯甲基)-1-(反-4-(羟基氨基甲酰基)环己基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
步骤1:反-4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-((三乙基甲硅烷基)氧基)乙基)(3,5-二氟苯甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸乙酯(5-1)
使用实施例1所述的类似程序，由酸D1、胺A18(400mg，0.89mmol)，HATU(408mg，1.07mmol)和DIPEA(0.23mL，1.34mmol)在DMF(6.0mL)中反应获得化合物5-1(633mg，粗品)，其为褐色胶。
步骤2:反-4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-羟乙基)(3,5-二氟苯甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸乙酯(5-2)
使用实施例1所述的类似程序，由化合物5-1(633mg，0.83mmol)和TBAF(1M，在THF中，1.65mL，1.65mmol)在THF(3.0mL)中反应获得化合物5-2(410mg，71％)，其为黄色固体。LCMS:649(M+H)+.
步骤3:反-4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-羟乙基)(3,5-二氟苯甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸(5-3)
使用实施例1所述的类似程序，由化合物5-2(224mg，0.34mmol)和LiOH·H2O(87mg，2.06mmol)在THF(3.0mL)、EtOH(2.0mL)和水(2.0mL)中反应获得化合物5-3(185mg，86％)，其为白色固体。
步骤4:1-(反-4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)氨基甲酰基)环己基)-N-(2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-羟乙基)-N-(3,5-二氟苯甲基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(5-4)
使用实施例1所述的类似程序，由化合物5-3(170mg，0.27mmol)、O-叔丁基二甲基甲硅烷基)羟胺(41mg，0.27mmol)、HATU(124mg，0.32mmol)和DIPEA(0.07mL，0.41mmol)在DMF(3.0mL)中反应获得化合物5-4(173mg，84％)，其为白色固体。LCMS:750(M+H)+.
步骤5:1-(反-4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)氨基甲酰基)环己基)-N-(2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-氧代乙基)-N-(3,5-二氟苯甲基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(5-5)
使用实施例1所述的类似程序，由化合物5-4(173mg，0.23mmol)和Dess-Martin高碘烷(117mg，0.27mmol)在DCM(20.0mL)中反应获得化合物5-5(100mg，58％)，其为无色胶。LCMS:748(M+H)+.
步骤6:N-(2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-氧代乙基)-N-(3,5-二氟苯甲基)-1-(反-4-(羟基氨基甲酰基)环己基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(5)
向化合物5-5(100mg，0.13mmol)在THF(8mL)中的搅拌溶液中逐滴添加TBAF(1M，在THF中，0.20mL，0.20mmol)，和混合物在室温下搅拌1h。反应混合物用MeOH(2mL)猝灭和用EtOAc(2x20mL)萃取。组合的有机层用盐水(2x10mL)洗涤，经Na2SO4干燥和在减压下浓缩。剩余物通过柱层析(硅胶，7％的MeOH/DCM作为洗脱剂)纯化以提供实施例5的化合物(19mg，22％)，其为白色固体。1H NMR(CDCl3)旋转异构体存在δ8.54和8.48(2H,2xs)；7.64和7.60(1H,2xs)；6.84-6.68(3H,m)；4.82-4.25(5H,m)；2.23-2.04(7H,m)；1.83-1.73(2H,m)；LCMS(APCI):634(M+H)+。
[实施例6]
N-(2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-氧代乙基)-N-(3,5-二氟苯甲基)-1-(反-4-(甲氧基氨基甲酰基)环己基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
步骤1:N-(2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-羟乙基)-N-(3,5-二氟苯甲基)-1-(反-4-(甲氧基氨基甲酰基)环己基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(6-1)
向化合物5-3(75mg，0.12mmol)和O-甲基羟胺盐酸盐(10mg，0.12mmol)在DMF(3mL)中的混合物添加HATU(55mg，0.14mmol)和DIPEA(0.05mL，0.30mmol)，和将混合物在室温下搅拌5h。反应混合物用水猝灭和用EtOAc萃取。组合的有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥和在减压下浓缩以提供粗品化合物6-1(65mg，82％)，其为白色泡沫。LCMS:650(M+H)+.
步骤2:N-(2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-氧代乙基)-N-(3,5-二氟苯甲基)-1-(反-4-(甲氧基氨基甲酰基)环己基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(6)
使用实施例1所述的类似程序，由化合物6-1(65mg，0.099mmol)和Dess-Martin高碘烷(85mg，0.19mmol)在DCM(5.0mL)中反应获得实施例6的化合物(15mg，23％)，其为白色固体。1H NMR(CDCl3)旋转异构体存在δ8.54和8.48(2H,2xs)；8.07(1H,brs)；7.64和7.60(1H,2xs)；6.84-6.68(3H,m)；4.82-4.25(5H,m)；3.81和3.78(3H,2xs)；2.10-2.01(7H,m)；1.84-1.75(2H,m)；LCMS(APCI):648(M+H)+。
[实施例7]
反-4-(4-((3,5-二氟苯甲基)(2-(2-羟基-6-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸
步骤1:反-4-(4-((3,5-二氟苯甲基)(2-(2,6-二甲氧基苯基)-2-((三乙基甲硅烷基)氧基)乙基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸乙酯(7-1)
使用实施例1所述的类似程序，由胺A67(0.13g，0.3mmol)、酸D1(0.1g，0.3mmol)、HATU(0.13g，0.35mmol)和DIPEA(76μL，0.44mmol)在DMF(5mL)中反应获得化合物7-1(0.23g，粗品)，其为褐色胶。
步骤2:反-4-(4-((3,5-二氟苯甲基)(2-(2,6-二甲氧基苯基)-2-羟乙基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸乙酯(7-2)
使用实施例1所述的类似程序，由化合物7-1(0.23g，0.3mmol)和TBAF(1.0M，在THF中，0.61mL，0.6mmol)在THF(5mL)中反应获得化合物7-2(0.22g，粗品)，其为褐色胶。
步骤3:反-4-(4-((3,5-二氟苯甲基)(2-(2,6-二甲氧基苯基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸乙酯(7-3)
使用实施例1所述的类似程序，由化合物7-2(0.22g，0.34mmol)和Dess-Martin高碘烷(0.29g，0.69mmol)在DCM(10mL)中反应获得化合物7-3(0.16g，73％)，其为无色胶。
步骤4:反-4-(4-((3,5-二氟苯甲基)(2-(2-羟基-6-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸乙酯(7-4)
向化合物7-3(50mg，0.07mmol)在DCM(5mL)中的搅拌溶液在室温下添加BBr3(1.0M，在DCM中，1.5mL，1.4mmol)，和将混合物搅拌16h。在减压下蒸发溶剂，和将获得的剩余物通过柱层析(硅胶，30％的EtOAc/己烷作为洗脱剂)纯化以提供化合物7-4(32mg，65％)，其为褐色胶。
步骤5:反-4-(4-((3,5-二氟苯甲基)(2-(2-羟基-6-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸(7)
使用实施例1所述的类似程序，由化合物7-4(32g，0.05mmol)和LiOH(6.2mg，0.25mmol)在THF/MeOH/水(2:2:1，5mL)中反应获得实施例7的化合物(15mg，50％)，其为白色固体。1H NMR(DMSO-d6)旋转异构体存在δ11.81(1H,brs)；10.89(1H,brs)；7.76和7.64(1H,2xs)；7.42-7.23(1H,m)；7.18-6.86(3H,m)；6.61-6.46(2H,m)；4.82-4.51(4H,m)；4.25-4.13(1H,m)；3.84和3.65(3H,2xs)；2.28-2.21(1H,m)；2.03-1.89(6H,m)；1.55-1.44(2H,m)；LCMS(APCI):596(M+H)+。
[实施例8]
反-4-(4-((3,5-二氟苯甲基)(2-氧代-2-(1H-吡唑-3-基)乙基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸
步骤1:反-4-(4-((3,5-二氟苯甲基)(2-((三乙基甲硅烷基)氧基)-2-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)乙基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸乙酯(8-1)
使用实施例1所述的类似程序，由胺A75(40mg，0.080mmol)、酸D1(26mg，0.080mmol)、HATU(36.4mg，0.096mmol)和DIPEA(0.020mL，0.120mmol)在DMF(5mL)中反应获得化合物8-1(34mg，不纯)，其为无色胶。
步骤2:反-4-(4-((3,5-二氟苯甲基)(2-羟基-2-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)乙基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸乙酯(8-2)
使用实施例1所述的类似程序，由化合物8-1(34mg，0.048mmol)和TBAF(1M，在THF中，0.10mL，0.10mmol)在THF(3mL)中反应获得化合物8-2(25mg，粗品)，其为无色胶。
步骤3:反-4-(4-((3,5-二氟苯甲基)(2-氧代-2-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)乙基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸乙酯(8-3)
使用实施例1所述的类似程序，由化合物8-2(80mg，0.114mmol)和Dess-Martin高碘烷(97mg，0.228mmol)在DCM(5mL)中反应获得化合物8-3(40mg，50％)，其为灰白色固体。
步骤4:反-4-(4-((3,5-二氟苯甲基)(2-氧代-2-(1H-吡唑-3-基)乙基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸(8)
向化合物8-3(75mg，0.107mmol)在1,4-二氧杂环己烷(2mL)中的搅拌溶液添加HCl(12M，0.5mL)。混合物在80℃下搅拌2h。在减压下去除溶剂。剩余物溶于1,4-二氧杂环己烷(2mL)中并添加NH4OH(0.5mL)。反应混合物在室温下搅拌2h。在减压下去除溶剂和剩余物通过反相柱层析(C18硅胶，70％的CH3CN/水作为洗脱剂)纯化以提供实施例8的化合物(10mg，16％)，其为白色固体。1H NMR(CD3OD)旋转异构体存在δ7.74-7.50(2H,m)；6.98-6.95(1H,m)；6.87-6.78(3H,m)；5.00和4.78(2H,2xs)；4.74和4.64(2H,2xs)；4.28-4.21(1H,m)；2.36-2.28(1H,m)；2.17-2.09(2H,m)；2.02-1.93(4H,m)；1.62-1.55(2H,m)；LCMS(APCI):540(M+H)+。
[实施例9]
4-(4-((3,5-二氟苯甲基)(2-(2,6-二羟基苯基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸
步骤1:反-4-(4-((3,5-二氟苯甲基)(2-(2-羟基-6-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸乙酯(9-1)
向化合物7-4(50mg，0.082mmol)的二氯乙烷(3mL)溶液中逐滴添加BBr3(0.822mL，0.822mmol，1M，在DCM中)，和混合物在室温下搅拌16h。反应混合物在减压下浓缩以产生化合物9-1，其为褐色油(50mg，定量)。
步骤2:4-(4-((3,5-二氟苯甲基)(2-(2,6-二羟基苯基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸(9)
向化合物9-1(50mg，0.082mmol)中逐滴添加过量的BBr3(1M，在DCM中)，和混合物在室温下搅拌16h。反应混合物在减压下浓缩。剩余物通过反相柱层析(C18硅胶，55％的水/CH3CN作为洗脱剂)纯化以提供实施例9的化合物(3mg，6％)，其为白色固体。1H NMR(DMSO-d6)旋转异构体存在δ11.91(1H,brs)；7.79和7.61(1H,2xs)；7.28-6.88(4H,m)；6.36-6.02(2H,m)；4.89-4.13(5H,m)；2.29-2.22(1H,m)；2.05-1.83(6H,m)；1.55-1.46(2H,m)；LCMS(ESI):582(M+H)+。
[实施例10]
反-4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2,2-二氟乙基)(3,5-二氟苯甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸
步骤1:反-4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2,2-二氟乙基)(3,5-二氟苯甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸乙酯(10-1)
向酸D1(56.7mg，0.16mmol)和胺B15(60mg，0.016mmol)在吡啶(4mL)中的混合物在0℃下逐滴添加POCl3(0.02mL，0.25mmol)，并在相同温度下搅拌1h。反应混合物用饱和KHPO4溶液(5mL)猝灭和用EtOAc(2x20mL)萃取。组合的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥和在减压下浓缩。剩余物通过柱层析(硅胶，15％的EtOAc/己烷作为洗脱剂)纯化以提供化合物10-1(25mg，22％)，其为浅黄色固体。
步骤2:反-4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2,2-二氟乙基)(3,5-二氟苯甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸(10)
使用实施例1所述的类似程序，由化合物10-1(25mg，0.37mmol)和LiOH(27mg，0.11mmol)在EtOH(0.5mL)、THF(0.5mL)和H2O(0.2mL)中反应获得实施例10的化合物(11mg，46％)，其为白色固体。1H NMR(DMSO-d6)旋转异构体存在δ8.75和8.69(2H,2xs)；7.91和7.74(1H,2xs)；7.21-6.75(3H,m)；4.86和4.76(2H,2xs)；4.63-4.00(3H,m)；2.34-2.23(1H,m)；2.09-1.77(6H,m)；1.61-1.44(2H,m)；LCMS(APCI):641(M+H)+。
[实施例11]
反-4-(4-((2-(2-氨基-6-氯苯)-2-氧代乙基)(3,5-二氟苯甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸
步骤1:反-4-(4-((2-(2-氯-6-硝基苯基)-2-羟乙基)(3,5-二氟苯甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸乙酯(11-1)
使用实施例1所述的类似程序，由胺A84(0.2g，0.58mmol)、酸D1(0.19g，0.58mmol)、HATU(0.26g，0.7mmol)和DIPEA(0.14mL，0.87mmol)在DMF(10mL)中反应获得化合物11-1(0.40g，粗品)，其为浅黄色胶。
步骤2:反-4-(4-((2-(2-氯-6-硝基苯基)-2-氧代乙基)(3,5-二氟苯甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸乙酯(11-2)
使用实施例1所述的类似程序，由化合物11-1(0.40g，0.6mmol)和Dess-Martin高碘烷(0.51g，1.2mmol)在DCM(10mL)中反应获得化合物11-2(0.28g，70％)，其为无色胶。
步骤3:反-4-(4-((2-(2-氨基-6-氯苯)-2-氧代乙基)(3,5-二氟苯甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸乙酯(11-3)
使用参考实施例A56，步骤7所述的类似程序，由化合物11-2(0.1g，0.15mmol)、Fe(85mg，1.52mmol)和NH4Cl(81mg，1.52mmol)在EtOH/水(4:1，5mL)中反应获得化合物11-3(70mg，74％)，其为黄色胶。
步骤4:反-4-(4-((2-(2-氨基-6-氯苯)-2-氧代乙基)(3,5-二氟苯甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸(11)
使用实施例1所述的类似程序，由化合物11-3(20mg，0.03mmol)和LiOH(3.8mg，0.16mmol)在THF/MeOH/水(2:2:1，5mL)中反应获得实施例11的化合物(8mg，33％)，其为黄色固体。1H NMR(DMSO-d6)旋转异构体存在δ12.17(1H,brs)；7.79和7.79(1H,2xs)；7.17-6.93(4H,m)；6.70-6.54(2H,m)；5.80(1H,brs)；5.53(1H,brs)；4.77-4.59(4H,m)；4.23-4.16(1H,m)；2.29-2.22(1H,m)；2.06-1.88(6H,m)；1.57-1.46(2H,m)；LCMS(APCI):599(M+H)+。
[实施例12]
反-4-(4-((3,5-二氟苯甲基)(2-氧代-2-(2,4,6-三羟基嘧啶-5-基)乙基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸
步骤1:反-4-(4-((3,5-二氟苯甲基)(2-((三乙基甲硅烷基)氧基)-2-(2,4,6-三(苯甲基氧基)嘧啶-5-基)乙基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸乙酯(12-1)
使用实施例1所述的类似程序，由胺A85(0.3g，0.4mmol)、酸D1(0.14g，0.4mmol)、HATU(0.19g，0.5mmol)和DIPEA(0.11mL，0.6mmol)在DMF(5mL)中反应获得化合物12-1(0.45g，粗品)，其为褐色胶。
步骤2:反-4-(4-((3,5-二氟苯甲基)(2-羟基-2-(2,4,6-三(苯甲基氧基)嘧啶-5-基)乙基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸乙酯(12-2)
使用实施例1所述的类似程序，由化合物12-1(0.45g，0.4mmol)和TBAF(1M，在THF中，0.9mL，0.8mmol)在THF(10mL)中反应获得化合物12-2(0.31g，79％)，其为褐色胶。
步骤3:反-4-(4-((3,5-二氟苯甲基)(2-氧代-2-(2,4,6-三(苯甲基氧基)嘧啶-5-基)乙基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸乙酯(12-3)
使用实施例1所述的类似程序，由化合物12-2(0.31g，0.3mmol)和Dess-Martin高碘烷(0.29g，0.7mmol)在DCM(10mL)中反应获得化合物12-3(0.31g，定量)，其为无色胶。
步骤4:反-4-(4-((3,5-二氟苯甲基)(2-氧代-2-(2,4,6-三羟基嘧啶-5-基)乙基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸(实施例12)
向化合物12-3(0.1g，0.1mmol)在二氧杂环己烷(5mL)中的搅拌溶液在室温下添加6M的HCl(5mL)，和混合物在80℃下搅拌2h。添加10％的NaOH溶液至反应混合物至pH 5，和用EtOAc(2x30mL)萃取。组合的有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥和在减压下浓缩。剩余物通过反相柱层析(C18硅胶，75％的水/CH3CN作为洗脱剂)纯化以提供实施例12的化合物(8mg，12％)，其为白色固体。1H NMR(DMSO-d6)旋转异构体存在δ7.78和7.72(1H,2xs)；7.18-6.89(3H,m)；4.92-4.56(4H,m)；4.22-4.15(1H,m)；2.33-2.25(1H,m)；2.05-1.87(6H,m)；1.57-1.46(2H,m)；LCMS(APCI):600(M+H)+。
[实施例13]
反-4-(4-((2-(2-乙酰氨基-6-氯苯基)-2-氧代乙基)(3,5-二氟苯甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸
步骤1:反-4-(4-((2-(2-乙酰氨基-6-氯苯基)-2-氧代乙基)(3,5-二氟苯甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸乙酯(13-1)
向化合物11-3(45mg，0.07mmol)在吡啶和DCM(5mL)的1:1混合物中的的搅拌溶液在0℃下添加CH3COCl(6μL，0.08mmol)并搅拌2h。反应混合物用水(20mL)猝灭和用DCM(2x10mL)萃取。组合的有机层用水(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥和在减压下浓缩。剩余物通过柱层析(硅胶，20％的EtOAc/己烷作为洗脱剂)纯化以提供化合物13-1(50mg，定量)，其为黄色固体。
步骤2:反-4-(4-((2-(2-乙酰氨基-6-氯苯基)-2-氧代乙基)(3,5-二氟苯甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸(13)
使用实施例1所述的类似程序，由化合物13-1(50g，0.07mmol)和LiOH(9mg，0.37mmol)在THF/MeOH/水(2:2:1，5mL)中反应获得实施例13的化合物(25mg，52％)，其为白色固体。1H NMR(DMSO-d6)旋转异构体存在δ10.10和9.74(1H,2xs)，7.80和7.78(1H,2xs)；7.59-6.91(6H,m)；4.82-4.61(4H,m)；4.26-4.15(1H,m)；2.34-2.24(1H,m)；2.07-1.89(9H,m)；1.58-1.47(2H,m)；LCMS(APCI):641(M+H)+。
[实施例14]
反-4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-氧代乙基)(((S)-5,5-二甲基THF-2-基)甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸
步骤1:反-4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-((三乙基甲硅烷基)氧基)乙基)(((S)-5,5-二甲基THF-2-基)甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸乙酯(14-1)
使用实施例1所述的类似程序，由酸D1(31mg，0.09mmol)、胺A92(40mg，0.09mmol)、HATU(42mg，0.11mmol)和DIPEA(0.024mL，0.138mmol)在DMF(3.0mL)中反应获得化合物14-1(42mg，61％)，其为黄色泡沫。LCMS(APCI):749(M+H)+.
步骤2:反-4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-羟乙基)(((S)-5,5-二甲基THF-2-基)甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸乙酯(14-2)
使用实施例1所述的类似程序，由化合物14-1(42mg，0.056mmol)和TBAF(1M，在THF中，0.11mL，0.11mmol)在THF(3.0mL)中反应获得化合物14-2(22mg，62％)，其为无色胶。
LCMS(APCI):635(M+H)+.
步骤3:反-4-(4-((2-(3，5-二氯吡啶-4-基)-2-氧代乙基)(((S)-5，5-二甲基THF-2-基)甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸乙酯(14-3)
使用实施例1所述的类似程序，由化合物14-2(22mg，0.034mmol)和Dess-Martin高碘烷(29mg，0.069mmol)在DCM(4.0mL)中反应获得化合物14-3(15mg，70％)，其为无色胶。
LCMS(APCI):633(M+H)+.
步骤4:反-4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-氧代乙基)(((S)-5,5-二甲基THF-2-基)甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸(14)
使用实施例1所述的类似程序，由化合物14-3(15mg，粗品)和LiOH·H2O(8mg，0.19mmol)在MeOH/THF/H2O(4mL，1:1:0.5)中反应获得实施例14的化合物(7.5mg，54％)，其为白色固体。1H NMR(DMSO-d6)旋转异构体存在δ12.16(1H,brs)，8.79和8.72(2H,2xs)；7.84和7.69(1H,2xs)；5.01-4.76(2H,m)；4.30-3.81(3H,m)；2.33-2.26(1H,m)；2.06-1.45(13H,m)；1.19-1.04(6H,m)；LCMS(APCI):605(M+H)+。
[实施例15]
反-4-(4-((2-(2-氯-6-羟基苯基)-2-氧代乙基)(3,5-二氟苯甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸
步骤1:反-4-(4-((2-(2-氯-6-甲氧基苯基)-2-((三乙基甲硅烷基)氧基)乙基)(3,5-二氟苯甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸乙酯(15-1)
使用实施例1所述的类似程序，由胺A93(0.23g，0.52mmol)、酸D1(0.17g，0.52mmol)、HATU(0.23g，0.62mmol)和DIPEA(0.133mL，0.78mmol)在DMF(10mL)中反应获得化合物15-1(0.41g，粗品)，其为褐色胶。
步骤2:反-4-(4-((2-(2-氯-6-甲氧基苯基)-2-羟乙基)(3,5-二氟苯甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸乙酯(15-2)
使用实施例1所述的类似程序，由化合物15-1(0.41g，0.54mmol)和TBAF(1.0M，在THF中，1.1mL，1.08mmol)在THF(10mL)中反应获得化合物15-2(0.36g，粗品)，其为黄色胶。
步骤3:反-4-(4-((2-(2-氯-6-甲氧基苯基)-2-氧代乙基)(3,5-二氟苯甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸乙酯(15-3)
使用实施例1所述的类似程序，由化合物15-2(0.36g，0.56mmol)和Dess-Martin高碘烷(0.47g，1.12mmol)在DCM(10mL)中反应获得化合物15-3(0.25g，70％)，其为白色固体。
步骤4:反-4-(4-((2-(2-氯-6-羟基苯基)-2-氧代乙基)(3,5-二氟苯甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸乙酯(15-4)
向化合物15-3(0.25g，0.39mmol)在DCM(10mL)中的搅拌溶液在室温下添加BBr3(1.0M，在DCM中，3.9mL，3.9mmol)，和将混合物搅拌16h。在减压下蒸发溶剂和将获得的剩余物通过柱层析(硅胶，30％的EtOAc/己烷作为洗脱剂)纯化以提供化合物15-4(85mg，35％)，其为黄色油。
步骤5:反-4-(4-((2-(2-氯-6-羟基苯基)-2-氧代乙基)(3,5-二氟苯甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸(15)
使用实施例1所述的类似程序，由化合物15-4(85g，0.13mmol)和LiOH(16.3mg，0.67mmol)在THF/MeOH/水(2:2:1，5mL)中反应获得实施例15的化合物(55mg，68％)，其为白色固体。1H NMR(DMSO-d6)旋转异构体存在δ7.76和7.74(1H,2xs)；7.28-6.78(6H,m)；4.75-4.52(4H,m)；4.26-4.15(1H,m)；2.33-2.26(1H,m)；2.07-1.90(6H,m)；1.58-1.47(2H,m)；LCMS(APCI):600(M+H)+。
[实施例16]
反-4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-氧代乙基)(((R)-5,5-二甲基THF-2-基)甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸
步骤1:反-4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-((三乙基甲硅烷基)氧基)乙基)(((R)-5,5-二甲基THF-2-基)甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸乙酯(16-1)
使用实施例1所述的类似程序，由酸D1(25mg，0.074mmol)、胺A94(32mg，0.074mmol)、HATU(34mg，0.088mmol)和DIPEA(0.019mL，0.11mmol)在DMF(3.0mL)中反应获得化合物16-1(29mg，52％)，其为无色胶。LCMS(APCI):749(M+H)+.
步骤2:反-4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-羟乙基)(((R)-5,5-二甲基THF-2-基)甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸乙酯(16-2)
使用实施例1所述的类似程序，由化合物16-1(29mg，0.038mmol)和TBAF(1M，在THF中，0.076mL，0.076mmol)在THF(3.0mL)中反应获得化合物16-2(25mg，粗品)，其为无色胶。LCMS(APCI):635(M+H)+.
步骤3:反-4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-氧代乙基)(((R)-5,5-二甲基THF-2-基)甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸乙酯(16-3)
使用实施例1所述的类似程序，由化合物16-2(25mg，粗品)和Dess-Martin高碘烷(33mg，0.078mmol)在DCM(4.0mL)中反应获得化合物16-3(23mg，粗品)，其为无色胶。LCMS(APCI):633(M+H)+.
步骤4:反-4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-氧代乙基)(((R)-5,5-二甲基THF-2-基)甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸(16)
使用实施例1所述的类似程序，由化合物16-3(23mg，粗品)和LiOH·H2O(12mg，0.29mmol)在MeOH/THF/H2O(4mL，1:1:0.5)中反应获得实施例16的化合物(8.5mg，39％)，其为白色固体。1H NMR(DMSO-d6)旋转异构体存在δ12.19(1H,brs)，8.79和8.72(2H,2xs)；7.84和7.69(1H,2xs)；5.01-4.76(2H,m)；4.27-3.80(3H,m)；2.33-2.26(1H,m)；2.06-1.45(13H,m)；1.19-1.04(6H,m)；LCMS(APCI):605(M+H)+。
[实施例17]
反-4-(5-环丙基-4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-氧代乙基)(3,5-二氟苯甲基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸
步骤1:反-4-(5-环丙基-4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-((三乙基甲硅烷基)氧基)乙基)(3,5-二氟苯甲基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸乙酯(17-1)
使用实施例1所述的类似程序，由酸D20(200mg，0.56mmol)、胺A18(233mg，0.52mmol)、HATU(296mg，0.78mmol)和DIPEA(0.165mL，0.97mmol)在DMF(10mL)中反应获得化合物17-1(130mg，粗品)，其为无色胶。
步骤2:反-4-(5-环丙基-4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-羟乙基)(3,5-二氟苯甲基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸乙酯(17-2)
使用实施例1所述的类似程序，由化合物17-1(80mg，0.128mmol)和TBAF(1M，在THF中，0.190mL，0.190mmol)在THF(4mL)中反应获得化合物17-2(80mg，不纯)，其为无色胶。
步骤3:反-4-(5-环丙基-4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-氧代乙基)(3,5-二氟苯甲基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸乙酯(17-3)
使用实施例1所述的类似程序，由化合物17-2(80mg，0.128mmol)和Dess-Martin高碘烷(110mg，0.250mmol)在DCM(10mL)中反应获得化合物17-3(60mg，75％)，其为灰白色固体。
步骤4:反-4-(5-环丙基-4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-氧代乙基)(3,5-二氟苯甲基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸(17)
使用实施例1所述的类似程序，由化合物17-3(70mg，0.113mmol)和LiOH(8.4mg，0.330mmol)在EtOH/THF/水(5mL，2:2:1)中反应获得实施例17的化合物(8mg，12％)，其为白色固体。1H NMR(DMSO-d6)旋转异构体存在δ8.76和8.69(2H,2xs)；7.46和7.35(1H,2xs)；7.18-7.12和6.95-6.91(3H,m)；4.76-4.62(4H,m)；4.44-4.36(1H,m)；2.26-2.17(1H,m)；2.03-2.00(2H,m)；1.87-1.83(5H,m)；1.57-1.47(2H,m)；0.95-0.90(2H,m)；0.68-0.64(2H,m)；LCMS(APCI):591(M+H)+。
[实施例18]
反-4-(4-((2-(2,6-二氯-4-(二氟甲基)苯基)-2-氧代乙基)(3,5-二氟苯甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸
步骤1:反-4-(4-((2-(2,6-二氯-4-(二氟甲基)苯基)-2-羟乙基)(3,5-二氟苯甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸乙酯(18-1)
使用实施例1所述的类似程序，由胺A111(0.10g，0.26mmol)、酸D1(87mg，0.26mmol)、HATU(0.12g，0.31mmol)和DIPEA(67μL，0.39mmol)在DMF(5mL)中反应获得化合物18-1(0.18g，粗品)，其为褐色胶。
步骤2:反-4-(4-((2-(2,6-二氯-4-(二氟甲基)苯基)-2-氧代乙基)(3,5-二氟苯甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸乙酯(18-2)
使用实施例1所述的类似程序，由化合物18-1(0.18g，0.26mmol)和Dess-Martin高碘烷(0.22g，0.52mmol)在DCM(5mL)中反应获得化合物18-2(0.12g，67％)，其为无色胶。
步骤3:反-4-(4-((2-(2,6-二氯-4-(二氟甲基)苯基)-2-氧代乙基)(3,5-二氟苯甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸(18)
使用实施例1所述的类似程序，由化合物18-2(60mg，0.08mmol)和LiOH(11mg，0.43mmol)在THF/MeOH/水(2:2:1，5mL)中反应获得实施例18的化合物(15mg，26％)，其为白色固体。1H NMR(DMSO-d6)旋转异构体存在δ12.20(1H,brs)；7.87-7.75(3H,m)；7.21-6.88(4H,m)；4.84和4.72(2H,2xs)；4.68和4.57(2H,2xs)；4.28-4.17(1H,m)；2.34-2.27(1H,m)；2.07-1.90(6H,m)；1.59-1.49(2H,m)；LCMS(APCI):668(M+H)+。
[实施例19]
反-4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-氧代乙基)((4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸
步骤1:反-4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-((三乙基甲硅烷基)氧基)乙基)((4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸乙酯(19-1)
使用实施例1所述的类似程序，由酸D1(44mg，0.129mmol)，胺A112(58mg，0.129mmol)、HATU(59mg，0.155mmol)和DIPEA(0.034mL，0.194mmol)在DMF(4.0mL)中反应获得化合物19-1(72mg，粗品)，其为无色胶。
步骤2:反-4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-羟乙基)((4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸乙酯(19-2)
使用实施例1所述的类似程序，由化合物19-1(72mg，粗品)和TBAF(1M，在THF中,0.18mL，0.18mmol)在THF(4.0mL)中反应获得化合物19-2(46mg，55％，经过两步)，其为无色胶。
步骤3:反-4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-氧代乙基)((4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸乙酯(19-3)
使用实施例1所述的类似程序，由化合物19-2(46mg，0.071mmol)和Dess-Martin高碘烷(60mg，0.14mmol)在DCM(5.0mL)中反应获得化合物19-3(45mg，粗品)，其为无色胶。
步骤4:反-4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-氧代乙基)((4-羟基-4-甲基环己基)甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸(19)
使用实施例1所述的类似程序，由化合物19-3(45mg，0.069mmol)和LiOH·H2O(18mg，0.41mmol)在EtOH/THF/H2O(4mL，1:1:0.5)中反应获得实施例19的化合物(16mg，38％)，其为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)旋转异构体存在12.24(1H,brs)；8.80和8.73(2H,2xs)；7.80和7.70(1H,2xs)；4.83和4.67(2H,2xs)；4.28-4.18(1H,m)；3.93和3.87(1H,2xs)；3.49-3.47和3.18-3.11(1H,2xm)；2.33-2.25(1H,m)；2.06-1.90(6H,m)；1.58-1.01(14H,m)；LCMS(APCI):617(M-H)-。
[实施例20]
反-4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-氧代乙基)(3,5-二氟苯甲基)氨基甲酰基)-5-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸
步骤1:反-4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-((三乙基甲硅烷基)氧基)乙基)(3,5-二氟苯甲基)氨基甲酰基)-5-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸乙酯(20-1)
使用实施例2所述的类似程序，由酸D26(100mg，0.31mmol)、胺A18(105mg，0.31mmol)、(COCl)2(0.03mL，0.37mmol)、Et3N(0.08mL，0.63mmol)和DMF(cat)在DMF中反应获得化合物20-1(130mg，55％)，其为白色固体。
步骤2:反-4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-羟乙基)(3,5-二氟苯甲基)氨基甲酰基)-5-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸乙酯(20-2)
使用实施例2所述的类似程序，由化合物20-1(130mg，0.54mmol)和TBAF(1.0M的THF溶液，0.24mL，0.24mmol)在THF(4mL)中反应获得化合物20-2(101mg，91％)，其为灰白色固体。
步骤3:反-4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-氧代乙基)(3,5-二氟苯甲基)氨基甲酰基)-5-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸乙酯(20-3)
使用实施例2所述的类似程序，由化合物20-2(101mg，0.15mmol)和Dess-Martin高碘烷(101mg，0.23mmol)在DCM(8mL)中反应获得化合物20-3(30mg，33％)，其为灰白色固体。
步骤4:反-4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-氧代乙基)(3,5-二氟苯甲基)氨基甲酰基)-5-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸(20)
向化合物20-3(106mg，0.17mmol)的二氧杂环己烷(6mL)溶液中添加6M的HCl(6mL)并在80℃下加热16h。反应混合物冷却至室温，添加H2O和用EtOAc(2x50mL)萃取。组合的有机层用盐水(2x10mL)洗涤，经Na2SO4干燥和在减压下浓缩。剩余物通过反相柱层析(C18硅胶，75％的CH3CN/水作为洗脱剂)纯化以提供实施例20的化合物(36mg，62％)，其为白色固体。1H NMR(DMSO-d6)旋转异构体存在δ8.76和8.69(2H,2xs)；7.77和7.67(1H,2xs)；7.45-7.00(4H,m)；4.91-4.70(4H,m)；4.36-4.29(1H,m)；2.31-2.24(1H,m)；2.06-2.02(2H,m)；1.94-1.89(4H,m)；1.56-1.45(2H,m)；LCMS(ESI):599(M+H)+。
[实施例21]
反-4-(4-((2-(2-氨基-4-氯吡啶-3-基)-2-氧代乙基)(3,5-二氟苯甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸
步骤1:反-4-(4-((2-(2-叠氮-4-氯吡啶-3-基)-2-氧代乙基)(3,5-二氟苯甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸乙酯(21-1)
向反-4-(4-((2-(2,4-二氯吡啶-3-基)-2-氧代乙基)(3,5-二氟苯甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸乙酯(100mg，0.15mmol)在DMF(5mL)中的搅拌溶液添加NaN3(50mg，0.7mmol)，和混合物在室温下搅拌3h。反应混合物用水(20mL)猝灭和用EtOAc(2x30mL)萃取。组合的有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥和在减压下浓缩。剩余物通过柱层析(硅胶，30％EtOAc/己烷作为洗脱剂)纯化以提供化合物21-1(60mg，59％)，其为褐色油。
步骤2:反-4-(4-((2-(2-氨基-4-氯吡啶-3-基)-2-氧代乙基)(3,5-二氟苯甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸乙酯(21-2)
向化合物21-1(60mg，0.09mmol)在THF(5mL)中的搅拌溶液在0℃下添加Me3P(1.0M，在THF中，0.18mL，0.18mmol)，和混合物在室温下搅拌2h。H2O(0.06mL)在0℃下添加到反应混合物中和混合物在室温下搅拌16h。在减压下去除溶剂和剩余物通过柱层析(硅胶，30％EtOAc/己烷作为洗脱剂)纯化以提供化合物21-2(40mg，69％)，其为黄色油。
步骤3:反-4-(4-((2-(2-氨基-4-氯吡啶-3-基)-2-氧代乙基)(3,5-二氟苯甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸(21)
向化合物21-2(40mg，0.06mmol)在THF/MeOH(4mL，1:1)中的搅拌溶液添加LiOH(7.7mg，0.3mmol)的水(1mL)溶液。反应混合物在室温下搅拌2h。反应混合物用水(10mL)稀释，用0.5M的HCl酸化(至pH 5)，和用EtOAc(3x10mL)萃取。组合的有机层用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥和在减压下浓缩。剩余物通过反相柱层析(C18硅胶，70％的CH3CN/水作为洗脱剂)纯化以提供实施例21的化合物(25mg，66％)，其为白色固体。1H NMR(DMSO-d6)旋转异构体存在δ12.14(1H,brs)；8.75和8.46(1H,2xs)；7.91(2H,brs)；7.73和7.49(1H,2xs)；7.16-7.01(2H,m)；6.89-6.85(1H,m)；6.78和6.73(1H,2xs)；5.02和4.83(2H,2xs)；4.65和4.55(2H,2xs)；4.20-4.12(1H,m)；2.33-2.21(1H,m)；2.04-1.79(6H,m)；1.56-1.43(2H,m)；LCMS(APCI):600(M+H)+。
[实施例22]
反-4-(4-((2-氰基苯甲基)(2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸
步骤1:反-4-(4-((2-溴代苯甲基)(2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-((三乙基甲硅烷基)氧基)乙基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸乙酯(22-1)
使用实施例1所述的类似程序，由胺A118(200mg，0.40mmol)、酸D1(136mg，0.40mmol)、HATU(232mg，0.61mmol)和DIPEA(0.14mL，0.81mmol)在DMF(5mL)中反应获得化合物22-1(310mg，粗品)，其为黄色油。
步骤2:反-4-(4-((2-溴苯甲基)(2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-羟乙基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸乙酯(22-2)
使用实施例1所述的类似程序，由化合物22-1(310mg，0.38mmol)和TBAF(1.0M的THF溶液，0.57mL，0.57mmol)在THF(4mL)中反应获得化合物22-2(175mg，73％)，其为灰白色固体。
步骤3:反-4-(4-((2-溴代苯甲基)(2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸乙酯(22-3)
使用实施例1所述的类似程序，由化合物22-2(175mg，0.25mmol)和Dess-Martin高碘烷(161mg，0.37mmol)在DCM(10mL)中反应获得化合物22-3(150mg，86％)，其为灰白色固体。
步骤4:反-4-(4-((2-氰基苯甲基)(2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸乙酯(22-4)
化合物22-3(100mg，0.14mmol)和Zn(CN)2(34mg，0.28mmol)在DMA(8mL)中的混合物用氩吹扫10分钟。添加Pd(PPH3)4(33.4mg，0.02mmol)，和混合物在100℃下加热3h。反应混合物冷却至室温，用水(10mL)猝灭和用EtOAc(2x20mL)萃取。组合的有机层用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥和在减压下浓缩。剩余物通过柱层析(硅胶，30％的EtOAc/己烷)纯化以提供化合物22-4(27mg，29％)，其为灰白色固体。
步骤5:反-4-(4-((2-氰基苯甲基)(2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸(22)
使用实施例1所述的类似程序，由化合物22-4(40mg，0.06mmol)和LiOH(4.3mg，0.03mmol)在EtOH(2mL)、THF(2mL)和H2O(1mL)中反应获得实施例22的化合物(15mg，39％)，其为白色固体。1H NMR(DMSO-d6)旋转异构体存在δ8.56-8.50(2H,m)；7.91(2H,brs)；7.94(1H,s)；7.54-7.42和7.17(3H,m和s)；7.08(1H,s)；5.62-5.58和4.64-4.59(1H,2xm)；4.33-4.17(1H,m)；2.39-2.33(1H,m)；2.10-1.93(7H,m)；LCMS(APCI):608(M+H)+。
[实施例23]
反-4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-氧代乙基)((3,3-二甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸
步骤1:反-4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-((三乙基甲硅烷基)氧基)乙基)((3,3-二甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸乙酯(23-1)
使用实施例2所述的类似程序，由胺A119(190mg，0.455mmol)、酸D1(167mg，0.50mmol)、草酰氯(0.086mL，1.0mmol)、Et3N(0.10mL，0.68mmol)和DMF(cat)在DCM(10mL)中反应获得化合物23-1(180mg，粗品)，其为黄色胶。
步骤2:反-4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-羟乙基)((3,3-二甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸乙酯(23-2)
使用实施例1所述的类似程序，由化合物23-1(180mg，0.245mmol)和TBAF(0.5mL，0.5mmol，1M，在THF中)在THF(3mL)中反应获得化合物23-2(60mg，20％，经过2步)，其为无色胶。
步骤3:反-4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-氧代乙基)((3,3-二甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸乙酯(23-3)
使用实施例1所述的类似程序，由化合物23-2(60mg，0.096mmol)和Dess-Martin高碘烷(83mg，0.193mmol)在DCM(10mL)中反应获得化合物23-3(60mg，定量)，其为白色固体。
步骤4:反-4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-氧代乙基)((3,3-二甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)环己烷甲酸(23)
使用实施例1所述的类似程序，由化合物23-3(60mg，0.097mmol)和LiOH(19mg，0.048mmol)在THF/水/MeOH(5mL，2:2:1)中反应获得实施例23的化合物(30mg，52％)，其为灰白色固体。1H NMR(CD3OD)旋转异构体存在δ8.65和8.58(2H,2xs)；7.74和7.57(1H,2xs)；4.81和4.63(2H,2xs)；4.36-4.24(1H,m)；3.62和3.42(2H,2xd,J＝7.5Hz)；2.67-2.34(2H,m)；2.21-2.02(6H,m)；1.92-1.81(2H,m)；1.70-1.56(3H,m)；1.37-1.29(1H,m)；1.15-0.93(6H,m)；LCMS(APCI):591(M+H)+。
[实施例186]
反-4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-氧代乙基)-(2,2-二甲基丙基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)吡唑-1-基)-1-甲基环己烷-1-甲酸
步骤1:反-4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-((三乙基甲硅烷基)氧基)乙基)(新戊基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己烷甲酸乙酯(186-1)
使用实施例2所述的类似程序，由胺A3(60mg，0.153mmol)、酸D2(56mg，0.161mmol)、草酰氯(0.028mL，0.322mmol)、1N的NaOH(0.92mL，0.920mmol)和DMF(cat)在DCM(1mL)中反应获得化合物186-1。
步骤2:反-4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-羟乙基)(新戊基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己烷甲酸乙酯(186-2)
使用实施例1所述的类似程序，由化合物186-1(粗品)和TBAF(0.169mL，0.169mmol，1M，在THF中)在THF(1mL)中反应获得化合物186-2(89mg，96％，经过2步)。
步骤3:反-4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-氧代乙基)(新戊基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己烷甲酸乙酯(186-3)
使用实施例1所述的类似程序，由化合物186-2(89mg，0.147mmol)和Dess-Martin高碘烷(87mg，0.205mmol)在DCM(2mL)中反应获得化合物186-3(69mg，78％)，其为白色固体。
步骤4:反-4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-氧代乙基)-(2,2-二甲基丙基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)吡唑-1-基)-1-甲基环己烷-1-甲酸(186)
使用实施例1所述的类似程序，由化合物186-3(69mg，0.114mmol)和4N的LiOH(0.228mL，0.912mmol)在THF/水/MeOH(1mL，2:1:2)中反应获得实施例186的化合物(51mg，77％)，其为白色固体。1HNMR(CDCl3)旋转异构体存在δ8.57和8.50(2H,2xs)；7.71和7.57(1H,2xs)；4.87和4.53(2H,2xs)；4.25-4.18(1H,m)；3.43-3.35(2H,m)；2.25-2.15(2H,m)；1.95-1.85(6H,m)；1.42和1.40(3H,2xs)；1.01和0.85(9H,2xs)；LCMS(ESI):577.2(M+H)+。
[实施例233]
4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-氧代乙基)-(2,2-二甲基丙基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)吡唑-1-基)二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸
步骤1:4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-((三乙基甲硅烷基)氧基)乙基)(新戊基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸乙酯(233-1)
使用实施例2所述的类似程序，由胺A3(58mg，0.148mmol)、酸D28(50mg，0.139mmol)、草酰氯(0.024mL，0.278mmol)、1N的NaOH(0.833mL，0.833mmol)和DMF(cat)在DCM(1mL)中反应获得化合物233-1。
步骤2:4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-羟乙基)(新戊基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸乙酯(233-2)
使用实施例1所述的类似程序，由化合物233-1(粗品)和TBAF(0.148mL，0.148mmol，1M，在THF中)在THF(1mL)中反应获得化合物233-2(67mg，78％，经过2步)。
步骤3:4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-氧代乙基)(新戊基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸乙酯(233-3)
使用实施例1所述的类似程序，由化合物233-2(67mg，0.108mmol)和Dess-Martin高碘烷(64mg，0.151mmol)在DCM(2mL)中反应获得化合物233-3(56mg，84％)，其为白色固体。
步骤4:4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-氧代乙基)-(2,2-二甲基丙基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)吡唑-1-基)二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸(233)
使用实施例1所述的类似程序，由化合物233-3(56mg，0.091mmol)和4N的LiOH(0.091mL，0.363mmol)在THF/水/MeOH(0.7mL，3:1:3)中反应获得实施例233的化合物(27mg，51％)，其为白色固体。1H NMR(CDCl3)旋转异构体存在δ8.57和8.50(2H,2xs)；7.64和7.49(1H,2xs)；4.84和4.50(2H,2xs)；3.61-3.26(2H,m)；2.32-2.22(6H,m)；2.08-2.04(6H,m)；1.01和0.85(9H,2xs)；LCMS(ESI):589.2(M+H)+。
[实施例276]
反-4-(5-氯-4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-氧代乙基)-(2,2-二甲基丙基)氨基甲酰基)吡唑-1-基)-1-甲基环己烷-1-甲酸
步骤1:反-4-(5-氯-4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-((三乙基甲硅烷基)氧基)乙基)(新戊基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己烷甲酸乙酯(276-1)
使用实施例2所述的类似程序，由胺A3(124mg，0.31mmol)、酸D33(100mg，0.31mmol)、草酰氯(0.082mL，0.95mmol)、Et3N(0.088mL，0.66mmol)和DMF(cat)在DCM(5mL)中反应获得化合物276-1。
步骤2:反-4-(5-氯-4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-羟乙基)(新戊基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己烷甲酸乙酯(276-2)
使用实施例1所述的类似程序，由化合物276-1(粗品)和TBAF(0.5mL，0.5mmol，1M，在THF中)在THF(2mL)中反应获得化合物276-2(160mg，88％，经过2步)，其为白色固体。
步骤3:反-4-(5-氯-4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-氧代乙基)(新戊基)氨基甲酰基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己烷甲酸乙酯(276-3)
使用实施例1所述的类似程序，由化合物276-2(160mg，0.279mmol)和Dess-Martin高碘烷(233mg，0.56mmol)在DCM(10mL)中反应获得化合物276-3(130mg，81％)，其为灰白色固体。
步骤4:反-4-(5-氯-4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-氧代乙基)-(2,2-二甲基丙基)氨基甲酰基)吡唑-1-基)-1-甲基环己烷-1-甲酸(276)
使用实施例1所述的类似程序，由化合物276-3(130mg，0.224mmol)和LiOH(26.9mg，1.123mmol)在THF/EtOH/水(11mL，5:5:1)中反应获得实施例276的化合物(60mg，47％)，其为白色固体。1H NMR(DMSO-d6)旋转异构体存在δ12.25(1H,brs)；8.77和8.72(2H,2xs)；7.79和7.73(1H,2xs)；4.84和4.77(2H,2xs)；4.36-4.28(1H,m)；2.02-1.72(8H,m)；1.21(3H,s)；0.95和0.74(9H,2xs)；LCMS(APCI):545(M+H)+。
[实施例277]
反-4-(4-((2-(2,6-二氯-4-甲基苯基)-2-氧代乙基)((1R,3r,5S)-6,6-二甲基二环[3.1.0]己-3-基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己烷甲酸
步骤1:反-4-(4-((2-(2,6-二氯-4-甲基苯基)-2-((三乙基甲硅烷基)氧基)乙基)((1R,3r,5S)-6,6-二甲基二环[3.1.0]己-3-基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己烷甲酸乙酯(277-1)
使用实施例1所述的类似程序，由胺C45(74mg，0.167mmol)、酸D2(55mg，0.158mmol)、HATU(72mg，0.190mmol)和DIPEA(0.055mL，0.320mmol)在DMF(2mL)中反应获得化合物277-1。
步骤2:反-4-(4-((2-(2,6-二氯-4-甲基苯基)-2-羟乙基)((1R,3r,5S)-6,6-二甲基二环[3.1.0]己-3-基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己烷甲酸乙酯(277-2)
使用实施例1所述的类似程序，由化合物277-1(粗品)和TBAF(0.3mL，0.3mmol，1M，在THF中)在THF(2mL)中反应获得化合物277-2(85mg，82％，经过2步)，其为黄色半固体。
步骤3:反-4-(4-((2-(2,6-二氯-4-甲基苯基)-2-氧代乙基)((1R,3r,5S)-6,6-二甲基二环[3.1.0]己-3-基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己烷甲酸乙酯(277-3)
使用实施例1所述的类似程序，由化合物277-2(85mg，0.129mmol)和Dess-Martin高碘烷(66mg，0.155mmol)在DCM(2mL)中反应获得化合物277-3(80mg，95％)，其为浅黄色半固体。
步骤4:反-4-(4-((2-(2,6-二氯-4-甲基苯基)-2-((三乙基甲硅烷基)氧基)乙基)((1R,3r,5S)-6,6-二甲基二环[3.1.0]己-3-基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己烷甲酸酯(277)
使用实施例1所述的类似程序，由化合物277-3(80mg，0.122mmol)和4N的LiOH(0.31mL，1.22mmol)在THF/水/MeOH(1.5mL，2:1:2)中反应获得实施例277的化合物(58mg，75％)，其为白色固体。1H NMR(CDCl3)旋转异构体存在δ7.69和7.54(1H,2xs)；7.16和7.08(2H,2xs)；5.10-5.00和4.36-4.14(2H,2xm)；4.59和4.39(2H,2xs)；2.35和2.31(3H,2xs)；2.31-1.85(10H,m)；1.42和1.39(3H,2xs)；1.39-1.23(2H,m)；1.09-0.95(8H,m)；LCMS(ESI):628.3(M+H)+。
[实施例278]
反-4-(4-((2-(2,6-二氯苯基)-2-氧代乙基)((1R,3r,5S)-6,6-二甲基二环[3.1.0]己-3-基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己烷甲酸
步骤1:反-4-(4-((2-(2,6-二氯苯基)-2-((三乙基甲硅烷基)氧基)乙基)((1R,3r,5S)-6,6-二甲基二环[3.1.0]己-3-基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己烷甲酸乙酯(278-1)
使用实施例2所述的类似程序，由胺C46(94mg，0.219mmol)、酸D2(76mg，0.219mmol)、草酰氯(0.038mL，0.438mmol)、DIPEA(0.114mL，0.657mmol)和DMF(cat)在DCM(1mL)中反应获得化合物278-1。
步骤2:反-4-(4-((2-(2,6-二氯苯基)-2-羟乙基)((1R,3r,5S)-6,6-二甲基二环[3.1.0]己-3-基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己烷甲酸乙酯(278-2)
使用实施例1所述的类似程序，由化合物278-1(粗品)和TBAF(0.22mL，0.22mmol，1M，在THF中)在THF(1mL)中反应获得化合物278-2(102mg，72％，经过2步)，其为无色油。
步骤3:反-4-(4-((2-(2,6-二氯苯基)-2-氧代乙基)((1R,3r,5S)-6,6-二甲基二环[3.1.0]己-3-基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己烷甲酸乙酯(278-3)
使用实施例1所述的类似程序，由化合物278-2(102mg，0.158mmol)和Dess-Martin高碘烷(100mg，0.237mmol)在DCM(1mL)中反应获得化合物278-3(84mg，83％)，其为白色固体。
步骤4:反-4-(4-((2-(2,6-二氯苯基)-2-氧代乙基)((1R,3r,5S)-6,6-二甲基二环[3.1.0]己-3-基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己烷甲酸(278)
使用实施例1所述的类似程序，由化合物278-3(84mg，0.131mmol)和4N的LiOH(0.33mL，1.31mmol)在THF/水/MeOH(1.5mL，2:1:2)中反应获得实施例278的化合物(35mg，44％)，其为白色固体。1H NMR(CDCl3)旋转异构体存在δ7.70和7.55(1H,2xs)；7.36-7.26(3H,m)；5.10-5.00和4.37-4.15(2H,2xm)；4.61和4.42(2H,2xs)；2.31-1.87(10H,m)；1.42和1.39(3H,2xs)；1.39-1.23(2H,m)；1.09-0.95(8H,m)；LCMS(ESI):614.2(M+H)+。
[实施例330]
反-4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-氧代乙基)-((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)吡唑-1-基)-1-甲基环己烷-1-甲酸
步骤1:反-4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-((三乙基甲硅烷基)氧基)乙基)((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己烷甲酸乙酯(330-1)
使用实施例2所述的类似程序，由胺A103(44mg，0.098mmol)、酸D2(34mg，0.098mmol)、草酰氯(0.017mL，0.196mmol)、1N的NaOH(0.49mL，0.491mmol)和DMF(cat)在DCM(1mL)中反应获得化合物330-1。
步骤2:反-4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-羟乙基)((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己烷甲酸乙酯(330-2)
使用实施例1所述的类似程序，由化合物330-1(粗品)和TBAF(0.098mL，0.098mmol，1M，在THF中)在THF(1mL)中反应获得化合物330-2(37mg，58％，经过2步)，其为无色油。
步骤3:反-4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-氧代乙基)((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己烷甲酸乙酯(330-3)
使用实施例1所述的类似程序，由330-2(37mg，0.056mmol)和Dess-Martin高碘烷(36mg，0.085mmol)在DCM(1mL)中反应获得化合物330-3(31mg，83％)，其为无色油。
步骤4:反-4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-氧代乙基)-((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)吡唑-1-基)-1-甲基环己烷-1-甲酸(330)
使用实施例1所述的类似程序，由化合物330-3(31mg，0.047mmol)和4N的LiOH(0.12mL，0.467mmol)在THF/水/MeOH(0.75mL，2:1:2)中反应获得实施例330的化合物(17mg，58％)，其为白色固体。1H NMR(CDCl3)旋转异构体存在δ8.59和8.52(2H,2xs)；7.65和7.54(1H,2xs)；4.95和4.58(2H,2xs)；4.28-4.20(1H,m)；3.84和3.74(2H,2xs)；2.26-2.16(2H,m)；1.95-1.85(6H,m)；1.42和1.41(3H,2xs)；1.12-1.06(4H,m)；LCMS(ESI):629.2(M+H)+。
[实施例343]
反-4-(4-((2-(4-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)((1R,3r,5S)-6,6-二甲基二环[3.1.0]己-3-基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己烷甲酸
步骤1:反-4-(4-((2-(4-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)((1R,3r,5S)-6,6-二甲基二环[3.1.0]己-3-基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己烷甲酸乙酯(343-1)
使用实施例1所述的类似程序，由胺B19(22mg，0.073mmol)、酸D2(25mg，0.073mmol)、HATU(33mg，0.087mmol)和DIPEA(0.037mL，0.218mmol)在DMF(1mL)中反应获得化合物343-1(42mg，91％)，其为黄色胶。
步骤2:反-4-(4-((2-(4-氯-1H-吲哚-3-基)乙基)((1R,3r,5S)-6,6-二甲基二环[3.1.0]己-3-基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己烷甲酸(343)
使用实施例1所述的类似程序，由化合物343-1(42mg，0.066mmol)和4N的LiOH(0.066mL，0.265mmol)在THF/水/MeOH(0.5mL，2:1:2)中反应获得实施例343的化合物(31mg，78％)，其为白色固体。1H NMR(CDCl3)旋转异构体存在δ8.20(1H,brs)；7.53-6.90(5H,m)；4.68-4.61和4.29-4.02(2H,2xm)；3.64-3.61和3.53-3.49(2H,2xm)；3.35-3.32和3.04-3.00(2H,2xm)；2.28-1.86(8H,m)；1.70-1.60(2H,m)；1.41和1.39(3H,2xs)；1.28-0.85(10H,m)；LCMS(ESI):606.0(M+H)+。
[实施例361和362]
反-4-(4-(((2R)-2-(2,6-二氯-4-氟苯基)-2-羟乙基)-(4,4-二甲基环己基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)吡唑-1-基)-1-甲基环己烷-1-甲酸或反-4-(4-(((2S)-2-(2,6-二氯-4-氟苯基)-2-羟乙基)-(4,4-二甲基环己基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)吡唑-1-基)-1-甲基环己烷-1-甲酸
步骤1:反-4-(4-((2-(2,6-二氯-4-氟苯基)-2-((三乙基甲硅烷基)氧基)乙基)(4,4-二甲基环己基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己烷甲酸乙酯(361-1)
使用实施例2所述的类似程序，由胺C1(89mg，0.199mmol)、酸D2(60mg，0.172mmol)、草酰氯(0.044mL，0.517mmol)、DIPEA(0.090mL，0.517mmol)和DMF(cat)在DCM(2mL)中反应获得化合物361-1。
步骤2:反-4-(4-((2-(2,6-二氯-4-甲基苯基)-2-羟乙基)(4,4-二甲基环己基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己烷甲酸乙酯(377-2)
使用实施例1所述的类似程序，由361-1(粗品)和TBAF(0.26mL，0.258mmol，1M，在THF中)在THF(2mL)中反应获得化合物361-2(100mg，88％，经过2步)。
步骤3:反-4-(4-(((S)-2-(2,6-二氯-4-甲基苯基)-2-羟乙基)(4,4-二甲基环己基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己烷甲酸乙酯和反-4-(4-(((R)-2-(2,6-二氯-4-甲基苯基)-2-羟乙基)(4,4-二甲基环己基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己烷甲酸乙酯(361-3和362-1)
化合物361-2(100mg，0.151mmol)通过手性HPLC(250x20mm的DAICEL CHIRALPAKTMIA 5μm柱，利用16mL/分钟的正己烷IPA(96/4))纯化以产生361-3(49mg，49％)作为第一洗脱异构体和化合物362-1(48mg，48％)作为第二洗脱异构体。
步骤4:反-4-(4-(((2R)-2-(2,6-二氯-4-氟苯基)-2-羟乙基)-(4,4-二甲基环己基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)吡唑-1-基)-1-甲基环己烷-1-甲酸或反-4-(4-(((2S)-2-(2,6-二氯-4-氟苯基)-2-羟乙基)-(4,4-二甲基环己基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)吡唑-1-基)-1-甲基环己烷-1-甲酸(361)
使用实施例1所述的类似程序，由化合物361-3(49mg，0.074mmol)和4N的LiOH(0.25mL，1.00mmol)在EtOH/水(1.5mL，2:1)中反应获得实施例361的化合物(37mg，79％)，其为白色固体。LCMS(ESI):636.3(M+H)+。
步骤5:
反-4-(4-(((2R)-2-(2,6-二氯-4-氟苯基)-2-羟乙基)-(4,4-二甲基环己基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)吡唑-1-基)-1-甲基环己烷-1-甲酸或反-4-(4-(((2S)-2-(2,6-二氯-4-氟苯基)-2-羟乙基)-(4,4-二甲基环己基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)吡唑-1-基)-1-甲基环己烷-1-甲酸(362)
使用实施例1所述的类似程序，由化合物362-1(48mg，0.073mmol)和4N的LiOH(0.25mL，1.00mmol)在EtOH/水(1.5mL，2:1)中反应获得实施例362的化合物(39mg，85％)，其为白色固体。1H NMR(CDCl3)旋转异构体存在δ7.57和7.56(1H,2xs)；7.11和7.05(2H,2xd,J＝7.8Hz)；5.62-5.47(1H,m)；4.86(1H,brs)；4.70-4.64和4.09-4.02(1H,2xm)；4.30-4.20(1H,m)；3.46-3.26(2H,m)；2.31-2.18(2H,m)；1.99-1.66(8H,m)；1.47-1.26(7H,m)；1.12-0.86(8H,m)；LCMS(ESI):636.0(M+H)+。
[实施例569]
反-4-(4-((2-(2,6-二氯苯基)-2-氧代乙基)(螺环[25]辛-6-基甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己烷甲酸
步骤1和步骤2:反-4-(4-((2-(2,6-二氯苯基)-2-羟乙基)(螺环[2.5]辛-6-基甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己烷甲酸乙酯
向1-((反)-4-(乙氧基羰基)-4-甲基环己基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(0.157g，0.452mmol)和草酰氯(0.049mL，0.565mmol)的DCM(4.52mL)溶液中添加DMF(1滴)，和将混合物在室温下搅拌。1h之后，反应混合物在真空中浓缩。向剩余物中添加2-(2,6-二氯苯基)-N-(螺环[2.5]辛-6-基甲基)-2-((三乙基甲硅烷基)氧基)乙胺(0.200g，0.452mmol)的THF(4.5mL)溶液，然后是DIPEA(0.158mL，0.904mmol)，和将混合物在室温下搅拌。17h之后，向反应混合物中添加TBAF溶液，1.0M在THF(0.904mL，0.904mmol)中，和将混合物在室温下搅拌。7h之后，反应混合物用水(50mL)和盐水(50mL)稀释。反应混合物用EtOAc(2x50mL)萃取。有机萃取物用饱和NaCl(1x50mL)洗涤和经Na2SO4干燥。溶液经过滤和在真空中浓缩以产生粗品材料，其为浅黄色浆。粗品材料在硅胶塞上吸收和通过硅胶柱层析法纯化，用0％-50％梯度的EtOAc/庚烷洗脱，以提供反-4-(4-((2-(2,6-二氯苯基)-2-羟乙基)(螺环[2.5]辛-6-基甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己烷甲酸乙酯(0.0815g，0.124mmol，27.4％收率)，为无色胶。
步骤3:反-4-(4-((2-(2,6-二氯苯基)-2-氧代乙基)(螺环[2.5]辛-6-基甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己烷甲酸乙酯
向反-4-(4-((2-(2,6-二氯苯基)-2-羟乙基)(螺环[2.5]辛-6-基甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己烷甲酸乙酯(0.0815g，0.124mmol)的DCM(1.238mL)溶液中添加Dess-Martin高碘烷(0.079g，0.186mmol)和将混合物在室温下搅拌。6h之后，混合物用饱和Na2S2O3水溶液(50mL)和饱和NaHCO3水溶液(50mL)猝灭。反应混合物用DCM(2x100mL)萃取。有机萃取物经Na2SO4干燥。溶液经过滤和在真空中浓缩以产生粗品材料，其为白色固体。粗品材料在硅胶塞上吸收和通过硅胶柱层析法纯化，用0％-35％梯度的EtOAc/庚烷洗脱，以提供反-4-(4-((2-(2,6-二氯苯基)-2-氧代乙基)(螺环[2.5]辛-6-基甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己烷甲酸乙酯(0.0685g，0.104mmol,84％收率)，其为无色浆。
步骤4:反-4-(4-((2-(2,6-二氯苯基)-2-氧代乙基)(螺环[25]辛-6-基甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己烷甲酸
向反-4-(4-((2-(2,6-二氯苯基)-2-氧代乙基)(螺环[2.5]辛-6-基甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己烷甲酸乙酯(0.0685g，0.104mmol)的THF(0.750mL)溶液中添加氢氧化锂水合物(0.044g，1.043mmol)的水(0.500mL)溶液，并将混合物搅拌和在50℃下加热过夜。THF和MeOH在真空中去除，并用水(3mL)稀释浑浊的溶液以提供澄清溶液。添加1M的HCl以调节pH至1。混合物搅拌30分钟，然后通过真空过滤收集沉淀以提供白色固体。固体通过硅胶柱层析法纯化，用0％-5％梯度的MeOH/DCM洗脱以提供实施例569(0.0457g，0.073mmol，69.7％收率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.40-7.79(4H,m),5.30-5.54(1H,m),4.87(1H,s),4.64(1H,s),4.22-4.36(1H,m),3.50(2H,d,J＝7.2Hz),2.12-2.30(2H,m),1.54-1.98(10H,m),1.27-1.41(5H,m),0.78-1.05(3H,m),0.07-0.37(4H,m),(旋转异构体存在)；LCMS(ESI)m/z 628.2(M+H)+。
[实施例688]
反-4-(4-(((2R)-2-((3,5-二氯-4-吡啶基)甲基)-4,4-二甲基-1-吡咯烷基)羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己烷甲酸
步骤1：根据WO专利：2013004290A1制备。向(R)-(-)-5-(羟甲基)-2-吡咯烷酮(Sigma Aldrich Chemical Company,St.Louis,MO,5.36g，46.5mmol)和对甲苯磺酸(44mg，0.233mmol)在甲苯(100mL)中的搅拌悬浮液添加2,2-二甲氧基丙烷(17.1mL，140mmol)，和使反应回流1.5h。反应装备有Dean-Stark分水器设备，然后添加额外的2,2-二甲氧基丙烷(17.1mL，140mmol)和使反应回流36h。蒸发溶剂以提供(R)-3,3-二甲基四氢吡咯并[[1,2-c]噁唑-5(3h)-酮，其为橙色蜡状固体。MS(ESI)156.1[M+H]+。粗品材料未经进一步纯化进入下一步骤。
步骤2：根据WO专利：WO 2013004290A1制备。向冷却至-78℃的(R)-3,3-二甲基四氢吡咯并[[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(3.50g，22.55mmol)的THF(75mL)溶液中添加二异丙基氨基锂(2.0M庚烷/THF/乙苯，20.30mL，40.6mmol)溶液。溶液在该温度下搅拌1h，然后添加碘代甲烷(2.12mL，33.8mmol)。反应混合物温热至室温并搅拌1h，然后冷却至-78℃，然后添加二异丙基氨基锂(2.0M庚烷/THF/乙苯，20.30mL，40.6mmol)。混合物在-78℃下搅拌1h，然后添加额外的碘代甲烷(2.12mL，33.8mmol)。混合物缓慢温热至室温和搅拌过夜(16h)。反应用氯化铵的饱和溶液猝灭和用EtOAc(2x75mL)萃取。组合的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤和浓缩以提供粗品(R)-3,3,6,6四甲基四氢吡咯并[[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮，其为橙色焦油状(tar)。MS(ESI)184.1[M+H]+。
步骤3:根据WO专利：2013004290制备。向(R)-3,3,6,6-四甲基四氢吡咯并[[1,2-c]噁唑-5(3H)-酮(4.13g，22.54mmol)的MeOH(90mL)溶液中添加对甲苯磺酸一水合物(0.429g，2.254mmol)。得到的混合物在回流下加热2h。在减压下去除溶剂(旋转蒸发器)和使粗品材料吸收在硅胶塞上并通过层析法在ISCO CombiflashTM RF(40g Grace Reverlis柱，使用0-20％梯度的MeOH/DCM)上纯化，提供(R)-5-(羟甲基)-3,3-二甲基吡咯烷-2-酮(2.91g，20.31mmol,90％收率)，其为白色半固体。MS(ESI)144.1[M+H]+。
步骤4:根据US专利：20070032433A1制备。向冷却至0℃的(R)-5-(羟甲基)-3,3-二甲基吡咯烷-2-酮(2.91g，20.30mmol)的THF(50.8mL)溶液中添加氢化铝锂(2.0M的THF溶液，12.18mL，24.36mmol)。混合物在室温下搅拌过夜(16h)。添加额外的氢化铝锂(2.0M的THF溶液，12.18mL，24.36mmol)，和使溶液回流6h。反应混合物经冷却和添加额外的氢化铝锂(2.0M的THF溶液，12.18mL，24.36mmol)，和使混合物回流过夜。反应混合物在冰浴中冷却至0℃，然后添加水(3.67mL)，然后添加15％的NaOH水溶液(3.67mL)和水(10.9mL)。然后在室温下剧烈搅拌1h，并在中等孔隙率的烧结玻璃过滤器板上用棉和硅藻土过滤，用EtOAc洗涤。然后，溶液经浓缩，提供粗品(R)-(4,4-二甲基吡咯烷-2-基)甲醇(2.29g，17.73mmol,87％收率)，其为黄色粘性油。MS(ESI)130.1[M+H]+。
步骤5:将三乙胺(4.94mL，35.4mmol)和(R)-(4,4-二甲基吡咯烷-2-基)甲醇(2.29g，17.72mmol)的DCM(89mL)溶液冷却至-78℃。向该混合物中经15秒添加磺酰氯(1.0M，在DCM中，21.27mL，21.27mmol)。反应保持在该温度下～3h，温热至室温并搅拌过夜(16h)。混合物用1N的HCl(30mLx2)、盐水(40mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤和浓缩，提供粗产物，为在静置时结晶的棕黄色油。粗品材料吸收在硅胶塞上和通过层析法在ISCOCombiflashTM RF(40g Grace Reverlis柱，使用0-60％梯度的EtOAc/庚烷)上纯化，提供(R)-5,5-二甲基四氢-3H-吡咯并[[1,2-c][1,2,3]噁噻唑1,1-二氧化物(708mg，3.70mmol,21％收率)，其为白色结晶固体。MS(ESI)192.1[M+H]+。
步骤6:向3,5-二氯吡啶(796mg，5.38mmol)的THF(9.0mL)溶液在-78℃下逐滴添加二异丙基氨基锂(2.0M，在庚烷//THF/乙苯中，3.41mL，6.82mmol)。在该温度下搅拌1h之后，在-78℃下逐滴添加(R)-5,5-二甲基四氢-3H-吡咯并[1,2-c][1,2,3]噁噻唑1,1-二氧化物(686mg，3.59mmol)的THF(9.0mL)溶液，和使混合物经3h温热至室温，然后在室温下搅拌4h。溶剂蒸发之后，得到的米黄色泡沫用热的(80℃)2N HCl(8mL)和EtOH(8mL)处理过夜。反应混合物在减压下浓缩(旋转蒸发器)，且混合物用冰处理和用5N的NaOH(8mL)碱化和用EtOAc(2x75mL)萃取。有机萃取物经干燥，蒸发，和通过层析法在ISCO CombiflashTM RF(25gThomson SingleStep柱，使用0-10％梯度的MeOH/DCM)上纯化，提供(R)-3,5-二氯-4-((4,4-二甲基吡咯烷-2-基)甲基)吡啶(748mg，2.89mmol,80％收率)，其为橙色油。MS(ESI)259.1,261.0[M+H]+。
步骤7:1-((1r,4r)-4-(乙氧基羰基)-4-甲基环己基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(445mg，1.28mmol)用DCM(8mL)和三滴DMF处理，在冰浴中冷却至0℃和缓慢地逐滴用草酰氯(0.16mL，1.82mmol)处理，将反应混合物移出冰浴和在室温下搅拌1.5h。在减压下去除挥发物(旋转蒸发器)和粗品酰氯用DCM(10mL)处理，在冰浴中冷却和缓慢地逐滴用(R)-3,5-二氯-4-((4,4-二甲基吡咯烷-2-基)甲基)吡啶(315mg，1.22mmol)(在5mL DCM中)处理，然后用DIPEA(0.64mL，3.65mmol)处理。溶液从冰浴中移出，和温热至室温并搅拌1h。将溶剂蒸发和使粗品材料在硅胶塞上吸收和通过层析法在ISCO CombiflashTM RF(40g ThomsonSingleStep柱纯化，使用0-40％梯度的EtOAc/庚烷)以提供(1R,4r)-4-(4-((R)-2-((3,5-二氯吡啶-4-基)甲基)-4,4-二甲基吡咯烷-1-羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己烷甲酸乙酯(489mg，0.83mmol,68％收率)，在真空烘箱中在40℃下干燥48小时后，其为浅黄色无定形固体。MS(ESI)589.3/591.2[M+H]+。
步骤8:向(1R,4r)-4-(4-((R)-2-((3,5-二氯吡啶-4-基)甲基)-4,4-二甲基吡咯烷-1-羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己烷甲酸乙酯(464mg，0.787mmol)在THF(3.9mL)和MeOH(3.9mL)中的混合物添加氢氧化锂一水合物(1.0M的水溶液，3.9mL，3.94mmol)。混合物在室温下搅拌过夜(16h)。在减压下去除有机物(旋转蒸发器)，并将水溶液用1N的HCl酸化，导致沉淀形成。混合物用EtOAc(2x40mL)萃取。组合的萃取物用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤和浓缩。粗品材料在硅胶塞上吸收和通过层析法在ISCOCombiflashTM RF(40g Thomson SingleStep柱，使用0-8％梯度的MeOH/DCM)上纯化，提供(1R,4r)-4-(4-((R)-2-((3,5-二氯吡啶-4-基)甲基)-4,4-二甲基吡咯烷-1-羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己烷甲酸(258mg，0.46mmol,59％收率)，其为白色无定形泡沫。MS(ESI)561.0,563.1[M+H]+。
[实施例692]
反-4-(4-((2-(3,5-二氯-4-吡啶基)-2-氧代乙基)(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己烷甲酸
步骤1和步骤2:反-4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-羟乙基)(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己烷甲酸乙酯
向1-((1r,4r)-4-(乙氧基羰基)-4-甲基环己基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(1.0102g，2.90mmol)在DCM(29.0mL)中的轻微浑浊的溶液添加草酰氯(0.307mL，3.63mmol)，然后添加DMF(1滴)，并将浅黄色轻微浑浊的反应混合物在室温下搅拌。3h之后，混合物在真空中浓缩以产生反-4-(4-(氯羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己烷甲酸乙酯，其为浅黄色浆。向剩余物中添加N-(2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-((三乙基甲硅烷基)氧基)乙基)-3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙-1-胺(1.292g，2.90mmol)的THF(29.0mL)溶液，然后添加DIPEA(2.021mL，11.60mmol)，并将混合物在室温下搅拌。19h之后，LCMS(ESI)显示形成反-4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-((三乙基甲硅烷基)氧基)乙基)(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己烷甲酸乙酯：LCMS(ESI)m/z 775.1(M+H)+。
向反应混合物中添加TBAF溶液，1.0M，在THF中(11.60mL，11.60mmol)，和将混合物在室温下搅拌。30分钟之后，LC-MS(ESI)显示反应完成。反应混合物用水(100mL)和盐水(100mL)稀释。反应混合物用EtOAc(2x100mL)萃取。有机萃取物用饱和NaCl(1x100mL)洗涤和经Na2SO4干燥。溶液经过滤和在真空中浓缩以产生粗品材料，其为浅黄色浆。粗品材料在硅胶塞上吸收和通过硅胶柱层析法纯化，用0％-50％梯度的EtOAc/庚烷洗脱，以提供反-4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-羟乙基)(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己烷甲酸乙酯(1.6938g，2.56mmol,88％收率)，其为白色胶状固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.46-8.63(2H,m),7.71-7.83(1H,m),6.11(1H,d,J＝4.1Hz),5.19-5.33(1H,m),4.27(1H,t,J＝11.0Hz),4.09(2H,q,J＝7.2Hz),3.39-3.97(4H,m),2.02-2.19(2H,m),1.66-1.97(6H,m),1.14-1.30(12H,m),由于非对映异构体和旋转异构体，NMR显示数个峰组；LCMS(ESI)m/z 661.1(M+H)+。
步骤3:反-4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-氧代乙基)(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己烷甲酸乙酯
向反-4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-羟乙基)(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己烷甲酸乙酯(1.6826g，2.54mmol)在DCM(25.4mL)中的澄清溶液添加Dess-Martin高碘烷(1.618g，3.82mmol)。将白色浑浊混合物在室温下搅拌。1h之后，混合物用饱和Na2S2O3水溶液(50mL)和饱和NaHCO3水溶液(50mL)猝灭。反应混合物用DCM(2x100mL)萃取。有机萃取物经Na2SO4干燥。溶液经过滤和在真空中浓缩以产生粗品材料，其为白色固体。粗品材料在硅胶塞上吸收和通过硅胶柱层析法纯化，用0％-30％梯度的EtOAc/庚烷洗脱，以提供反-4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-氧代乙基)(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己烷甲酸乙酯(1.5825g，2.400mmol,94％收率)，其为白色胶状固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.45-8.64(2H,m),7.51-7.78(1H,m),4.52(2H,s),4.09-4.30(3H,m),3.70(2H,br.s.),2.12-2.32(2H,m),1.79-2.00(6H,m),1.02-1.46(12H,m),旋转异构体存在；LCMS(ESI)m/z 659.0(M+H)+。
步骤4:反-4-(4-((2-(3,5-二氯-4-吡啶基)-2-氧代乙基)(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己烷甲酸
向反-4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-氧代乙基)(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己烷甲酸乙酯(1.5739g，2.387mmol)在THF(9.55mL)、EtOH(9.55mL)和水(4.77mL)中的澄清混合物添加2M在水中的LiOH(11.93mL，23.87mmol)。添加2M的LiOH溶液之后，白色非均质混合物变为黄色浑浊混合物。黄色浑浊混合物在60℃下搅拌并加热。15h之后，反应混合物在真空中浓缩以去除THF和EtOH。得到的水溶液用水(30mL)稀释。用1N的HCl将溶液的pH调节至～3.0和将得到的沉淀通过真空过滤收集，用水洗涤，和在冷冻干燥器中冷冻干燥过夜以提供实施例692(1.3955g，2.210mmol，93％收率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.27(1H,br.s.),8.58-8.83(2H,m),7.75-8.02(1H,m),4.68-5.43(2H,m),4.26(1H,t,J＝11.0Hz),3.46-3.90(2H,m),1.97-2.17(2H,m),1.69-1.92(6H,m),1.00-1.39(9H,m),旋转异构体存在；LCMS(ESI)m/z 631.0(M+H)+。
[实施例713]
(1r,4r)-4-(4-((2-(2,6-二氯苯基)-2-氧代乙基)((5-氟螺环[2.3]己-5-基)甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己烷甲酸
步骤1:反-4-(4-((2-(2,6-二氯-4-氟苯基)-2-((三乙基甲硅烷基)氧基)乙基)(3,5-二氟苯甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己烷甲酸乙酯
将1-((1r,4r)-4-(乙氧基羰基)-4-甲基环己基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(3.48g，9.99mmol)溶于DCM(30mL)和添加亚硫酰氯(0.875mL，11.99mmol)，然后添加1滴DMF。反应回流2.5h。溶剂在真空中去除和将剩余物放入冷冻装置中过夜。然后将固化的材料在真空下干燥1h以提供(1s,4s)-4-(4-(氯羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己烷甲酸乙酯。将2-(2,6-二氯苯基)-N-((5-氟螺环[2.3]己-5-基)甲基)-2-((三乙基甲硅烷基)氧基)乙胺(150mg，0.347mmol)溶于2mL的DCM，并添加溶于2mL的DCM中的(1s,4s)-4-(4-(氯羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己烷甲酸乙酯(127mg，0.347mmol)，然后添加三乙胺(242μl,1.734mmol)。将溶液搅拌1h和浓缩以提供粗品(1r,4r)-4-(4-((2-(2,6-二氯苯基)-2-((三乙基甲硅烷基)氧基)乙基)((5-氟螺环[2.3]己-5-基)甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己烷甲酸乙酯(265mg，0.347mmol,100％收率)。
步骤2:(1r,4r)-4-(4-((2-(2,6-二氯苯基)-2-羟乙基)((5-氟螺环[2.3]己-5-基)甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己烷甲酸乙酯
向(1r,4r)-4-(4-((2-(2,6-二氯苯基)-2-((三乙基甲硅烷基)氧基)乙基)((5-氟螺环[2.3]己-5-基)甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己烷甲酸乙酯(265mg，0.347mmol)在2mL THF中的搅拌溶液添加TBAF(695μl，0.695mmol)，和将混合物搅拌1h。反应混合物用饱和NH4Cl水溶液猝灭和用EtOAc萃取。组合的有机层用水和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥和在减压下浓缩以提供粗品(1r,4r)-4-(4-((2-(2,6-二氯苯基)-2-羟乙基)((5-氟螺环[2.3]己-5-基)甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己烷甲酸乙酯(225mg，0.347mmol,100％收率)。MS m/z＝648[M+H]+.
步骤3:(1r,4r)-4-(4-((2-(2,6-二氯苯基)-2-氧代乙基)((5-氟螺环[2.3]己-5-基)甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己烷甲酸乙酯
将(1r,4r)-4-(4-((2-(2,6-二氯苯基)-2-羟乙基)((5-氟螺环[2.3]己-5-基)甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己烷甲酸乙酯(225mg，0.347mmol)溶于10mL的DCM中和添加Dess-Martin高碘烷(184mg，0.434mmol)。溶液搅拌1h。溶液用5％的Na2S2O3猝灭，用饱和NaHCO3洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩。产物经由硅胶柱层析法(40g柱)使用0-100％的EtOAc/庚烷纯化，以提供(1r,4r)-4-(4-((2-(2,6-二氯苯基)-2-氧代乙基)((5-氟螺环[2.3]己-5-基)甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己烷甲酸乙酯(140mg，0.217mmol,62.4％收率)。MS m/z＝646[M+H]+.
步骤4:(1r,4r)-4-(4-((2-(2,6-二氯苯基)-2-氧代乙基)((5-氟螺环[2.3]己-5-基)甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己烷甲酸
将(1r,4r)-4-(4-((2-(2,6-二氯苯基)-2-氧代乙基)((5-氟螺环[2.3]己-5-基)甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己烷甲酸乙酯(140mg，0.217mmol)和氢氧化锂(100mg，4.18mmol)在5mL MeOH、5mL THF和2mL水中组合。溶液在50℃下加热3h。溶液用6N的HCl酸化和用水稀释。产物用EtOAc萃取，用Na2SO4干燥，过滤和浓缩以提供(1r,4r)-4-(4-((2-(2,6-二氯苯基)-2-氧代乙基)((5-氟螺环[2.3]己-5-基)甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己烷甲酸(115mg，0.186mmol,86％收率)。1H NMR(400MHz,CD3OD,旋转异构体的混合物)δ7.88(s,0.2H)7.66(s,0.8H)7.40-7.50(m,3H)4.11(m,3H)2.43-2.61(m,2H)2.15-2.32(m,3H)1.81-2.05(m,7H)1.17-1.43(m,5H)0.42-0.70(m,4H)LC/MS(ESI+)m/z＝618(M+H)+。
[实施例716]
反-4-(4-((2-(2,6-二氯-4-氟苯基)-2-氧代乙基)((1-甲基环丙基)甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己烷甲酸
步骤1:反-4-(4-((2-(2,6-二氯-4-氟苯基)-2-((三乙基甲硅烷基)氧基)乙基)((1-甲基环丙基)甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己烷甲酸乙酯
使用实施例1，步骤1所述的类似程序，无色谱纯化，制备该化合物。LCMS(ESI)m/z735.8(M+H)+。
步骤2:反-4-(4-((2-(2,6-二氯-4-氟苯基)-2-羟乙基)((1-甲基环丙基)甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己烷甲酸乙酯
使用实施例1，步骤2所述的类似程序，无色谱纯化，制备该化合物。LCMS(ESI)m/z623.9(M+H)+。
步骤3:反-4-(4-((2-(2,6-二氯-4-氟苯基)-2-氧代乙基)((1-甲基环丙基)甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己烷甲酸乙酯
使用实施例1，步骤3所述的类似程序制备该化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)旋转异构体存在δ7.65和7.58(2xs,1H),7.16和7.15(2xs,1H),7.09和7.08(2xs,1H),4.98(s,1H),4.60(s,1H),4.22-4.33(m,1H),4.15-4.22(m,2H),3.36(s,1H),2.15-2.31(m,2H),1.84-1.99(m,6H),1.39和1.37(2xs,3H),1.30(td,J＝7.09,2.32Hz,3H),1.12和0.98(2xs,3H),0.48-0.56(m,1H),0.34-0.43(m,3H)；LCMS(ESI)m/z 619.8(M+H)+。
步骤4:反-4-(4-((2-(2,6-二氯-4-氟苯基)-2-氧代乙基)((1-甲基环丙基)甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己烷甲酸
使用实施例1，步骤4所述的类似过程获得该化合物，其为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)旋转异构体存在δ12.29(s,1H),7.52-7.82(m,3H),5.17和4.87(2xs,1H),4.69(s,1H),4.18-4.32(m,1H),3.52和3.38(2xs,1H),3.32和3.22(2xs,1H),2.00-2.16(m,2H),1.73-1.91(m,6H),1.24和1.08(2xs,3H),1.05和0.91(2xs,3H),0.44-0.57(m,1H),0.23-0.38(m,3H)；LCMS(ESI)m/z 592.1(M+H)+。
[实施例729]
步骤1:(1r,4r)-4-(4-((2-(2,6-二氯苯基)-2-((三甲基甲硅烷基)氧基)乙基)((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己烷甲酸乙酯
向2-(2,6-二氯苯基)-N-((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)-2-((三甲基甲硅烷基)氧基)乙胺(0.15g，0.375mmol)的DCM(3mL)溶液中添加4-(4-(氯羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己烷甲酸乙酯(0.137g，0.375mmol)，然后添加三乙胺(0.104mL，0.749mmol)，并在环境温度下搅拌15分钟。反应混合物装载在25g的柱(MPLC)上和用Hex:EtOAc(0-50％)洗脱以获得(1r,4r)-4-(4-((2-(2,6-二氯苯基)-2-((三甲基甲硅烷基)氧基)乙基)((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己烷甲酸乙酯(0.177g，0.242mmol,65％)，其为澄清的油。
步骤2:(1r,4r)-4-(4-((2-(2,6-二氯苯基)-2-羟乙基)((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己烷甲酸x乙酯
向(1r,4r)-4-(4-((2-(2,6-二氯苯基)-2-((三甲基甲硅烷基)氧基)乙基)((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己烷甲酸乙酯(0.177g，0.242mmol)的2-Me-THF(0.808mL)溶液中添加四-正丁基氟化铵(0.291mL，0.291mmol)。混合物在环境温度下搅拌1h。反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(1mL)猝灭并用EtOAc(50mL)和水(20mL)稀释。有机层在减压下浓缩以提供(1r,4r)-4-(4-((2-(2,6-二氯苯基)-2-羟乙基)((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己烷甲酸乙酯，其为灰白色固体。这些溶于DCM(3mL)和添加Dess-Martin高碘烷(0.134g，0.315mmol)，和将反应混合物在环境温度下搅拌16h。然后，向其中添加Na2S2O3(5mL)，然后添加饱和NaHCO3(2mL)和DCM(20mL)，并搅拌15分钟。有机层经过相分离器并浓缩。粗品混合物通过MPLC(25g柱)纯化和用Hex:EtOAc(10-40％)洗脱以获得(1r,4r)-4-(4-((2-(2,6-二氯苯基)-2-氧代乙基)((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己烷甲酸乙酯(0.13g，82％)，其为无定形白色固体。
步骤3:(1r,4r)-4-(4-((2-(2,6-二氯苯基)-2-氧代乙基)((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己烷甲酸
向(1r,4r)-4-(4-((2-(2,6-二氯苯基)-2-氧代乙基)((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己烷甲酸乙酯(0.13g，0.198mmol)在2Me-THF(0.660mL)、MeOH(0.660mL)和水(0.660mL)中的溶液添加氢氧化锂(0.047g，1.980mmol)，并在40℃下搅拌1h。反应混合物用2N的HCl酸化至pH 2和用EtOAc(2x30mL)萃取。有机层在无水Na2SO4上干燥，过滤和浓缩以获得(1r,4r)-4-(4-((2-(2,6-二氯苯基)-2-氧代乙基)((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己烷甲酸(0.1g，75％)，其为无定形白色固体。1H NMRδ(DMSO-d6)旋转异构体存在12.22(1H,brs)；9.79(1H,2xs)；7.69和7.67(1H,2xs)；7.55和7.54(1H,2xs)；7.46和7.44(1H,2xs)；5.19(1H,m)；4.30-4.20(2H,m)；3.78(2H,m)；2.28-2.20(2H,m)；2.18-1.98(3H,m)；1.88-1.47(8H,m)；1.24和1.23(3H,2xs)LCMS(ESI):628.0(M+H)+。
[实施例759]
反-4-(4-((2-(2,6-二氯苯基)-2-氧代乙基)((1-甲基环丙基)甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己烷甲酸
步骤1:反-4-(4-((2-(2,6-二氯苯基)-2-羟乙基)((1-甲基环丙基)甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己烷甲酸乙酯
向1-(反-4-(乙氧基羰基)-4-甲基环己基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(2.88g，8.27mmol)的DCM溶液中添加亚硫酰氯(0.663mL，9.10mmol)，然后添加1滴DMF。然后，将烧瓶装备回流冷凝器，然后使混合物在40℃下搅拌4h，然后在室温下搅拌过夜。溶剂在真空中去除，和剩余物在真空中干燥以提供反-4-(4-(氯羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己烷甲酸乙酯(2.87g，95％收率)，其未经进一步纯化使用。向2-(2,6-二氯苯基)-N-((1-甲基环丙基)甲基)-2-((三乙基甲硅烷基)氧基)乙胺(95mg，0.245mmol)的DCM(1.2mL)溶液中添加DIPEA(85μl，0.489mmol)和反-4-(4-(氯羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己烷甲酸乙酯(90mg，0.245mmol)。45分钟之后，添加TBAF(1M的THF溶液)(905μl，0.905mmol)。2h之后，将1M的HCl水溶液添加到反应混合物中。将有机层分离，和用DCM萃取含水层。组合的有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤，用Na2SO4干燥和浓缩以提供粗品反-4-(4-((2-(2,6-二氯苯基)-2-羟乙基)((1-甲基环丙基)甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己烷甲酸乙酯(206mg)，其未经纯化用于下一步。
步骤2:反-4-(4-((2-(2,6-二氯苯基)-2-氧代乙基)((1-甲基环丙基)甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己烷甲酸乙酯
向反-4-(4-((2-(2,6-二氯苯基)-2-羟乙基)((1-甲基环丙基)甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己烷甲酸乙酯(206mg，0.341mmol)的DCM(3.5mL)溶液中添加Dess-Martin高碘烷(217mg，0.511mmol)。40分钟之后，添加1M的Na2S2O3水溶液和饱和NaHCO3水溶液。混合物搅拌1h，将有机层分离，用DCM萃取含水层。组合的有机层经浓缩。剩余物通过制备型TLC纯化，用30％的EtOAc/己烷洗脱以提供反-4-(4-((2-(2,6-二氯苯基)-2-氧代乙基)((1-甲基环丙基)甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己烷甲酸乙酯(100mg，0.166mmol,48.7％收率)。
步骤3:反-4-(4-((2-(2,6-二氯苯基)-2-氧代乙基)((1-甲基环丙基)甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己烷甲酸
向反-4-(4-((2-(2,6-二氯苯基)-2-氧代乙基)((1-甲基环丙基)甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己烷甲酸乙酯(100mg，0.166mmol)在MeOH(1.5mL)、THF(1.5mL)和水(1mL)中的混合物添加氢氧化锂一水合物(69mg，1.66mmol)。混合物在50℃下加热90分钟。在真空中去除大部分MeOH和THF。混合物用1M的HCl水溶液达到pH1。将混合物搅拌15分钟，沉淀的固体经过滤，用水洗涤和在真空中干燥以提供反-4-(4-((2-(2,6-二氯苯基)-2-氧代乙基)((1-甲基环丙基)甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己烷甲酸(82mg，0.143mmol,86％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)旋转异构体和酮-烯醇互变异构体的混合物δ12.24(br.s,1H),9.59(s,0.2H),7.80(s,0.2H),7.73(s,0.55H),7.72(s,0.25H),7.32-7.63(m,3H),5.15(s,0.2H),4.88(br.s,0.5H),4.70(br.s,1.1H),4.15-4.35(m,1H),3.52(s,0.4H),3.32(s,1.1H),3.22(s,0.5H),1.99-2.16(m,2H),1.70-1.93(m,6H),1.21-1.28(m,3H),0.88-1.11(m,3H),0.45-0.58(m,2H),0.23-0.35(m,2H).LCMS(APCI):574.3(M+H)+。
[实施例760]
反-4-(4-((2-(2,6-二氯苯基)-2-氧代乙基)((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己烷甲酸
步骤1:反-4-(4-((2-(2,6-二氯苯基)-2-((三乙基甲硅烷基)氧基)乙基)((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己烷甲酸乙酯
使用实施例1，步骤1所述的类似程序，无色谱纯化，制备该化合物。
步骤2:反-4-(4-((2-(2,6-二氯苯基)-2-羟乙基)((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己烷甲酸乙酯
使用实施例1，步骤2所述的类似程序，无色谱纯化，制备该化合物。LCMS(ESI)m/z618.3(M+H)+。
步骤3:反-4-(4-((2-(2,6-二氯苯基)-2-氧代乙基)((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己烷甲酸乙酯
使用实施例1，步骤3所述的类似程序制备该化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)旋转异构体存在δ7.44-7.77(m,4H),4.63(2xs,2H),4.26(m,1H),4.09(q,J＝7.13Hz,2H),3.48(br.s.,2H),1.98-2.13(m,4H),1.82-1.96(m,3H),1.74-1.82(m,5H),1.58-1.67(m,2H),1.14-1.28(m,9H)；LCMS(ESI)m/z 616.3(M+H)+。
步骤4:反-4-(4-((2-(2,6-二氯苯基)-2-氧代乙基)((1-甲基环丁基)甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己烷甲酸
使用实施例1，步骤4所述的类似过程获得该化合物，其为白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)旋转异构体存在δ12.18(br.s.,1H),9.58(d,J＝1.10Hz,1H),7.66(s,1H),7.27-7.48(m,3H),5.05(d,J＝1.22Hz,1H),4.09-4.22(m,1H),3.55-3.61(m,1H),1.91-2.05(m,4H),1.67-1.85(m,8H),1.44-1.61(m,2H),1.16(s,3H),1.10(s,3H)；LCMS(ESI)m/z588.3(M+H)+。
[实施例785]
(1S,4S)-4-(4-((2-(3,5-二氯-4-吡啶基)-2-氧代乙基)(2,2-二甲基丙基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2,2-二甲基环己烷甲酸
步骤1:反-4-(4-((2-(3,5-二氯-4-吡啶基)-2-氧代乙基)(2,2-二甲基丙基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2,2-二甲基环己烷甲酸乙酯(外消旋混合物)
将草酰氯(64μl，0.72mmol)和DMF(1滴)顺序添加至反-1-(4-(乙氧基羰基)-3,3-二甲基环己基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(0.20g，0.55mmol；外消旋混合物)和DCM(5.5mL)的搅拌溶液中。搅拌2h之后，反应混合物在减压下浓缩。剩余物用THF(4.5mL)溶解，然后添加N-(2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-((三乙基甲硅烷基)氧基)乙基)-2,2-二甲基丙-1-胺(0.22g，0.55mmol)和THF(1.0mL)，然后添加DIPEA(0.29mL，1.7mmol)。搅拌30分钟之后，添加TBAF(1.7mL的1.0M THF溶液，1.7mmol)。搅拌1h之后，反应混合物在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间分配，将各层分离，有机材料用饱和NaHCO3水溶液(2x)和盐水顺序洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，和将滤液在减压下浓缩。剩余物用DCM(5.5mL)溶解和得到的溶液用Dess-Martin高碘烷(0.26g，0.60mmol)处理。搅拌10分钟之后，反应混合物在减压下浓缩，剩余物在THF-EtOAc(1:1体积)和饱和NaHCO3水溶液之间分配，将各层分离，有机材料用饱和NaHCO3水溶液和盐水顺序洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，和将滤液在减压下浓缩。剩余物用DCM溶解，将硅胶(1.0g)添加到溶液中，和在减压下去除挥发物。剩余物在硅胶上(梯度洗脱：9:1-4:1的己烷-EtOAc)经受快速层析以产生反-4-(4-((2-(3,5-二氯-4-吡啶基)-2-氧代乙基)(2,2-二甲基丙基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2,2-二甲基环己烷甲酸乙酯(0.27g，80％总收率；外消旋混合物)，其为无色固体。
步骤2:(1S,4S)-4-(4-((2-(3,5-二氯-4-吡啶基)-2-氧代乙基)(2,2-二甲基丙基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2,2-二甲基环己烷甲酸乙酯
反-4-(4-((2-(3,5-二氯-4-吡啶基)-2-氧代乙基)(2,2-二甲基丙基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2,2-二甲基环己烷甲酸乙酯(0.22g，来自步骤1；外消旋混合物)使用制备型高效液相色谱(来自Chiral Technologies，Inc.,West Chester的CHIRALPAKTM AD-H柱，PA(250mmx30mm，5μm柱)，用庚烷/EtOH(90:10体积)的混合物，在50mL/min的流速下)拆分以产生大于97％的对映体过量的两种产品。
峰1:(1R,4R)-4-(4-((2-(3,5-二氯-4-吡啶基)-2-氧代乙基)(2,2-二甲基丙基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2,2-二甲基环己烷甲酸乙酯(0.10g)，其为无色固体。峰2:(1S,4S)-4-(4-((2-(3,5-二氯-4-吡啶基)-2-氧代乙基)(2,2-二甲基丙基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2,2-二甲基环己烷甲酸乙酯(0.098g)，其为无色固体。
步骤3:
(1S,4S)-4-(4-((2-(3,5-二氯-4-吡啶基)-2-氧代乙基)(2,2-二甲基丙基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2,2-二甲基环己烷甲酸
将NaOH(1.6mL的1.0M水溶液，1.6mmol)添加至(1S,4S)-4-(4-((2-(3,5-二氯-4-吡啶基)-2-氧代乙基)(2,2-二甲基丙基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2,2-二甲基环己烷甲酸乙酯(0.098g，0.16mmol,来自步骤2)在THF(1.6mL)和EtOH(1.6mL)中的搅拌溶液，然后反应混合物在60℃下加热。搅拌40h之后，使反应混合物冷却至室温，然后在减压下浓缩。剩余物用水(10mL)溶解，添加浓盐酸(10滴)至溶液中，得到的非均质混合物经过滤，滤饼用水洗涤，用Et2O溶解，溶液经过滤，滤液在减压下浓缩。剩余物用DCM溶解，溶液经过滤，和将滤液在减压下浓缩以产生(1S,4S)-4-(4-((2-(3,5-二氯-4-吡啶基)-2-氧代乙基)(2,2-二甲基丙基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2,2-二甲基环己烷甲酸(0.082g，88％收率)，其为无色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)主要的旋转异构体/互变异构体(未观察到羧酸质子)δ8.50(s,2H),7.55(s,1H),4.61-4.35(m,3H),3.70-3.16(m,2H),2.47-2.31(m,1H),2.16-1.86(m,5H),1.81-1.57(m,1H),1.17(br.s.,3H),1.10(br.s.,3H),1.01(br.s.,9H)；LCMS(ESI):591.0(M+H)+。
[实施例754]:由来自实施例785的步骤1的外消旋乙酯制备。
[实施例784]:由来自实施例785的步骤2的(1R,4R)-乙酯制备。
[实施例807]:用和实施例754一样的方式制备。
[实施例791]
(反-4-(4-((2-(3,5-二氯-4-吡啶基)-2-氧代乙基)(2,2-二甲基丙基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己基)乙酸
步骤1和2:2-((1r,4r)-4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-羟乙基)(新戊基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己基)乙酸酯
步骤1和2按实施例1的类似方式实施，以产生2-((1r,4r)-4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-羟乙基)(新戊基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己基)乙酸乙酯。
步骤3:2-((1r,4r)-4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-氧代乙基)(新戊基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己基)乙酸乙酯
向2-((1r,4r)-4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-羟乙基)(新戊基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己基)乙酸乙酯(134.7mg，0.217mmol)的DCM(2mL)溶液中添加Dess-Martin高碘烷(129mg，0.303mmol)。得到的混合物在环境温度下搅拌30分钟。反应混合物用NaHCO3(5mL，饱和水溶液)和Na2S2O3(5mL，饱和水溶液)猝灭，然后用CH2Cl2(2x15mL)萃取。组合的有机层用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥和在减压下浓缩。剩余物通过柱层析法(24g Gold，0％-50％的EtOAc/己烷)纯化以产生纯白的固体，为2-((1r,4r)-4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-氧代乙基)(新戊基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己基)乙酸乙酯(85.5mg，0.138mmol,63.7％收率)。LCMS＝618(M+H)+。
步骤4:(反-4-(4-((2-(3,5-二氯-4-吡啶基)-2-氧代乙基)(2,2-二甲基丙基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己基)乙酸
向2-((1r,4r)-4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-氧代乙基)(新戊基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己基)乙酸乙酯(85.5mg，0.138mmol)的THF(2mL)/EtOH(0.500mL)溶液中添加LiOH，1M水溶液(0.552mL，0.552mmol)。反应混合物在环境温度下搅拌过夜。部分地去除溶剂。水溶液酸化至pH 2。过滤得到的沉淀，用水洗涤和在开放空气中干燥以提供纯白的固体，为2-((1r,4r)-4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-氧代乙基)(新戊基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己基)乙酸(82mg，0.139mmol,100％收率)，其为互变异构体的混合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ0.90-1.01(m,9H)1.05-1.14(m,3H)1.46-1.59(m,2H)1.61-1.83(m,4H)2.00-2.21(m,2H)3.49(s,2H)4.05-4.23(m,1H)5.34(s,1H)7.75(s,1H)8.62(s,2H)9.88(s,1H).LCMS＝590.0(M+H)+。
[实施例795]
反-4-(4-(((2S,4S)-2-((3,5-二氯-4-吡啶基)羰基)-4-苯氧基-1-吡咯烷基)羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己烷甲酸
标题化合物根据实施例822使用(2S,4S)-Boc-4-苯氧基-吡咯烷-2-甲酸(ChemImpex Int'l,Wood Dale,IL,2.07g，6.74mmol)制备。差向异构体的混合物使用制备型SFC在以下条件下分离。步骤1:制备型SFC:OX-H(5um,21mm x 25cm)，有机改性剂：15％MeOH。F＝70mL/min，T＝40℃，BPR＝100bar，220nm。P＝151bar。全部样品(605mg)溶于MeOH(10mL)中，～60mg/mL，0.5mL inj。
步骤2:制备型SFC:再处理峰2。OX-H(5um,21mm x 25cm)，有机改性剂:25％MeOH。F＝70mL/min，T＝40℃，BPR＝100bar，220nm。P＝165bar。全部样品溶于MeOH(10mL)中，～60mg/mL，1.0mL inj。
步骤3:制备型SFC:再循环峰1集合。OX-H(5um,21mm x 25cm)，有机改性剂:25％MeOH。F＝70mL/min，T＝40℃，BPR＝100bar，220nm。P＝165bar。全部样品溶于MeOH(10mL)中，1.0mL inj。MS(ESI)639.0,641.0[M+H]+。注意：在上述分离条件下，该差向异构体为第二洗脱峰。
[实施例796]
反-4-(4-(((2R,4S)-2-((3,5-二氯-4-吡啶基)羰基)-4-苯氧基-1-吡咯烷基)羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己烷甲酸
分离标题化合物(107mg，0.17mmol，11％收率)，为浅黄色无定形固体，然后制备型SFC分离来自实施例712的差向异构体(在吡咯烷的C2位)的混合物。MS(ESI)639.0,641.0[M+H]+。注意：在实施例795的上述分离条件下，该差向异构体为第三洗脱峰。
[实施例797]
反-4-(4-(((2S,4R)-2-((3,5-二氯-4-吡啶基)羰基)-4-苯氧基-1-吡咯烷基)羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己烷甲酸
分离标题化合物(6.7mg，10.48μmol，0.7％收率)，为浅黄色无定形固体，然后制备型SFC分离来自实施例795的差向异构体(在吡咯烷的C2位)的混合物。MS(ESI)639.0,641.0[M+H]+。注意：在实施例795的上述分离条件下，该差向异构体为第一洗脱峰。
[实施例798]
(1r,4r)-4-(4-((2-(2,6-二氯-3-氟苯基)-2-氧代乙基)((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己烷甲酸
步骤1:(1r,4r)-4-(4-((2-(2,6-二氯-3-氟苯基)-2-羟乙基)((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己烷甲酸乙酯
向1-(2,6-二氯-3-氟苯基)-2-(((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)氨基)乙醇(116mg，0.335mmol)和(1r,4r)-4-(4-(氯羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己烷甲酸乙酯(147mg，0.402mmol)的DCM(2.3mL)溶液中添加DIPEA(117μl，0.670mmol)。反应混合物在室温下搅拌。1.5h之后，反应混合物用饱和NaHCO3水溶液猝灭和用DCM萃取。组合的有机层用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥和在减压下浓缩以提供淡黄色油。粗品材料通过柱层析(硅胶，洗脱剂：10％-70％的EtOAc/庚烷)纯化，以提供(1r,4r)-4-(4-((2-(2,6-二氯-3-氟苯基)-2-羟乙基)((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己烷甲酸乙酯(150mg，0.222mmol,66.2％收率)，其为白色固体。LCMS:675.9(M+H)+。
步骤2:(1r,4r)-4-(4-((2-(2,6-二氯-3-氟苯基)-2-氧代乙基)((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己烷甲酸乙酯
(1r,4r)-4-(4-((2-(2,6-二氯-3-氟苯基)-2-羟乙基)((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己烷甲酸乙酯(150mg，0.222mmol)、TEMPO(3.46mg，0.022mmol)、DCM(2.2mL)和1M的NaHCO3水溶液(554μl，0.554mmol)的混合物在0℃下搅拌。然后，缓慢添加次氯酸钠，5.65-6％(1.5mL，1.1mmol)。1h之后，反应用饱和Na2S2O3水溶液在0℃下猝灭和用DCM(10mL)萃取。有机层经无水MgSO4干燥，和在减压下浓缩以提供无色剩余物。粗品材料通过柱层析(硅胶，洗脱剂：0％-40％的EtOAc/庚烷)纯化以提供(1r,4r)-4-(4-((2-(2,6-二氯-3-氟苯基)-2-氧代乙基)((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己烷甲酸乙酯(113mg，0.168mmol,76％收率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(s,1H),7.25-7.30(m,1H),7.15-7.21(m,1H),4.57(s,2H),4.12-4.20(m,3H),3.86和3.75(2H,2xs,),2.12-2.29(m,2H),1.81-1.97(m,6H),1.34-1.39(m,3H),1.25-1.31(m,3H),1.07(d,J＝6.4Hz,4H)；LCMS:674.1[M+H]+。
步骤3:(1r,4r)-4-(4-((2-(2,6-二氯-3-氟苯基)-2-氧代乙基)((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己烷甲酸
向(1r,4r)-4-(4-((2-(2,6-二氯-3-氟苯基)-2-氧代乙基)((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己烷甲酸乙酯(113mg，0.168mmol)在MeOH(0.4mL)和THF(0.4mL)(1:1比率)中的混合物添加2N的NaOH水溶液(0.42μl，0.838mmol)。反应混合物在50℃下加热2h。将其浓缩，冷却至0℃和用1N的HCl水溶液酸化。收集白色固体，用水洗涤和在减压下干燥以提供(1r,4r)-4-(4-((2-(2,6-二氯-3-氟苯基)-2-氧代乙基)((1-(三氟甲基)环丙基)甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己烷甲酸(86mg，0.133mmol,79％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.26(br.s.,1H),7.68(s,1H),7.62(d,J＝6.5Hz,2H),4.88和4.71(2H,2xs),4.27(m,1H),3.77和3.67(2H,2xm),1.98-2.16(m,2H),1.69-1.90(m,6H),1.20-1.27(m,3H),1.01(br.s.,4H)；LCMS:645.9[M+H]+。
[实施例813]
(1S,2S,4S)-4-(4-((2-(3,5-二氯-4-吡啶基)-2-氧代乙基)(2,2-二甲基丙基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基环己烷甲酸
步骤1和步骤2:(1S,2S,4S)-4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-羟乙基)(新戊基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基环己烷甲酸乙酯与它的(1R,2R,4R)-异构体
向1-((1S,3S,4S)-4-(乙氧基羰基)-3-甲基环己基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸与它的(1R,3R,4R)-异构体(0.3128g，0.898mmol)在DCM(8.98mL)中的浅黄色澄清溶液中添加草酰氯(0.095mL，1.123mmol)，然后添加DMF(1滴)和将浅黄色澄清反应混合物在室温下搅拌。2h之后，混合物在真空中浓缩以产生(1S,2S,4S)-4-(4-(氯羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基环己烷甲酸乙酯与它的(1R,2R,4R)-异构体，其为褐色浆状固体。向剩余物中添加N-(2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-((三乙基甲硅烷基)氧基)乙基)-2,2-二甲基丙-1-胺(0.352g，0.898mmol)的THF(8.98mL)溶液，然后添加DIPEA(0.626mL，3.59mmol)。在室温下搅拌褐色非均质混合物。3h之后，LC-MS(ESI)显示形成中间体(1S,2S,4S)-4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-((三乙基甲硅烷基)氧基)乙基)(新戊基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基环己烷甲酸乙酯与它的(1R,2R,4R)-异构体：LCMS(ESI)m/z721.1(M+H)+。
向反应混合物中添加TBAF的1.0M THF溶液(3.59mL，3.59mmol)。1小时之后，反应混合物用水(30mL)和盐水(30mL)稀释。反应混合物用EtOAc(2x50mL)萃取。有机萃取物用饱和NaCl(1x100mL)洗涤和经Na2SO4干燥。溶液经过滤和在真空中浓缩以产生粗品材料，其为橙色浆。粗品材料在硅胶塞上吸收和通过硅胶柱层析法纯化，用0％-50％梯度的EtOAc/己烷洗脱以提供(1S,2S,4S)-4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-羟乙基)(新戊基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基环己烷甲酸乙酯与它的(1R,2R,4R)-异构体(0.4742g，0.781mmol,87％收率)，其为灰白色浆状固体：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.44-8.63(2H,m),7.57-7.71(1H,m),6.01(1H,d,J＝4.4Hz),5.28(1H,dt,J＝9.0,4.5Hz),4.32(1H,d,J＝7.2Hz),4.11(2H,q,J＝7.1Hz),3.85(1H,dd,J＝14.6,9.2Hz),3.53(2H,d,J＝13.0Hz),3.32-3.41(1H,m),1.49-2.16(8H,m),1.21(3H,t,J＝7.1Hz),0.63-0.98(12H,m),(由于非对映异构体和旋转异构体导致数个峰组)；LCMS(ESI)m/z 607.1(M+H)+。
步骤3:(1S,2S,4S)-4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-氧代乙基)(新戊基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基环己烷甲酸乙酯
向(1S,2S,4S)-4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-羟乙基)(新戊基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基环己烷甲酸乙酯与它的(1R,2R,4R)-异构体(0.4702g，0.774mmol)在DCM(12.90mL)中的浅黄色澄清溶液添加Dess-Martin高碘烷(0.492g，1.161mmol)。在室温下搅拌白色浑浊混合物。2h之后，混合物用饱和NaHCO3水溶液(30mL)和饱和Na2S2O3水溶液(30mL)猝灭。反应混合物用DCM(2x50mL)萃取。有机萃取物经Na2SO4干燥。溶液经过滤和在真空中浓缩以产生粗品材料，其为无色浆。粗品材料在硅胶塞上吸收和通过硅胶柱层析法纯化，用0％-50％梯度的EtOAc/己烷洗脱以提供(1S,2S,4S)-4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-氧代乙基)(新戊基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基环己烷甲酸乙酯与它的(1R,2R,4R)-异构体(0.437g，0.722mmol,93％收率)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46-8.61(2H,m),7.51-7.74(1H,m),4.49-4.92(2H,m),4.25-4.39(1H,m),4.18(2H,q,J＝7.1Hz),3.29-3.61(2H,m),1.63-2.18(8H,m),1.29(3H,t,J＝7.1Hz),0.81-1.06(12H,m),旋转异构体存在；LCMS(ESI)m/z 605.0(M+H)+。
外消旋混合物通过SFC分离以产生两个级分：各个级分的立体化学任意指定。在SFC IA柱上的第一峰：(1R,2R,4R)-4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-氧代乙基)(新戊基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基环己烷甲酸乙酯(0.1588g，0.262mmol,33.9％收率)，其为白色固体：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.68-8.87(2H,m),7.71-7.89(1H,m),4.65-4.92(2H,m),4.33(1H,br.s.),4.10(2H,q,J＝7.0Hz),3.24-3.30(2H,m),1.49-2.17(8H,m),1.20(3H,t,J＝7.1Hz),0.73-1.00(12H,m)；LCMS(ESI)m/z605.0(M+H)+。
在SFC IA柱上的第二峰：(1S,2S,4S)-4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-氧代乙基)(新戊基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基环己烷甲酸乙酯(0.1526g，0.252mmol,32.6％收率)，其为白色固体：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.70-8.87(2H,m),7.72-7.89(1H,m),4.64-4.93(2H,m),4.34(1H,d,J＝5.1Hz),4.10(2H,q,J＝7.0Hz),3.27(2H,br.s.),1.50-2.18(8H,m),1.20(3H,t,J＝7.1Hz),0.72-1.01(12H,m)；LCMS(ESI)m/z 605.0(M+H)+。
步骤4:(1S,2S,4S)-4-(4-((2-(3,5-二氯-4-吡啶基)-2-氧代乙基)(2,2-二甲基丙基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基环己烷甲酸
向(1S,2S,4S)-4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-氧代乙基)(新戊基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基环己烷甲酸乙酯(0.1245g，0.206mmol)的外消旋混合物在THF(1.645mL)、EtOH(1.645mL)和水(0.822mL)中的混合物中添加在水中2M的LiOH(1.028mL，2.056mmol)。黄色均质混合物在60℃下搅拌和加热。17h之后，反应混合物在真空中浓缩以去除THF和EtOH。得到的水溶液用水(10mL)稀释。用2N的HCl将溶液的pH调节至～3.0，和通过真空过滤收集得到的沉淀并在冷冻干燥器上冷冻干燥过夜以提供实施例813(0.0939g，0.163mmol，79％收率)，其为白色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.19(1H,br.s.),8.57-9.91(2H,m),7.72-7.88(1H,m),4.65-5.39(2H,m),4.32(1H,d,J＝4.5Hz),3.22-3.53(2H,m),1.46-2.10(8H,m),0.72-1.03(12H,m),旋转异构体存在；LC-MS(ESI)m/z577.1(M+H)+。立体化学任意指定为(1S,2S,4S)。
[实施例822]
反-4-(4-(((2R,4S)-4-环己基-2-((3,5-二氯-4-吡啶基)羰基)-1-吡咯烷基)羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己烷甲酸
步骤1:(2S,4S)-Boc-4-环己基-吡咯烷-2-甲酸(Chem Impex Int'l,Wood Dale,IL,997mg，3.35mmol)用DCM(25mL)处理，然后用1,1'-羰基二咪唑(598mg，3.69mmol)处理。溶液在室温下搅拌1.5h，然后反应混合物用N,O-二甲基羟胺盐酸盐(360mg，3.69mmol)处理和在室温下搅拌经过周末。反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，用NaHCO3的饱和溶液(30mL)和盐水(30mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤和浓缩，提供粗品(2S,4S)-4-环己基-2-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.14g，3.35mmol,99％收率)，其为澄清的无色粘性油。MS(ESI)363.2[M+Na]+。粗品材料未经进一步纯化用于下一步骤。
步骤2:用THF(20mL)处理(2S,4S)-4-环己基-2-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.14g，3.35mmol)，在冰浴中冷却至0℃，然后经过3分钟缓慢地逐滴用氢化铝锂(1.0M的THF溶液，3.35mL，3.35mmol)处理。然后，溶液在0℃下搅拌45分钟。反应混合物用酒石酸钾钠溶液猝灭，在室温下搅拌20分钟，然后用EtOAc(3x50mL)萃取，用盐水洗涤和经MgSO4干燥，过滤和浓缩，提供粗品(2S,4S)-4-环己基-2-甲酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，其为澄清的粘性油。MS(ESI)304.1[M+Na]+。粗品材料未经进一步纯化用于下一步骤。
步骤3:(2S,4S)-4-环己基-2-甲酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(943mg，3.35mmol)用THF(20mL)和DBU(1.0mL，6.70mmol)处理，和在室温下搅拌过夜。反应混合物在旋转蒸发器上浓缩至干，用DCM和NH4Cl的饱和溶液处理，萃取，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤和浓缩，提供粗品(2S,4S)-4-环己基-2-甲酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和(2R,4S)-4-环己基-2-甲酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(470mg，1.67mmol,99％收率)的混合物，其为澄清的无色粘性油。MS(ESI)304.1[M+Na]+.
步骤4:将二异丙基氨基锂(2.0M的庚烷/THF/乙苯溶液，3.51mL，7.02mmol)添加到溶于THF(15mL)的3,5-二氯吡啶(820mg，5.54mmol)中，在-78℃下冷却和在该温度下搅拌1h。添加在THF(11mL)中的(2S,4S)-4-环己基-2-甲酰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.04g，3.70mmol)和它在吡咯烷的C2位的差向异构体，和从冷却浴中移出溶液和温热至室温并搅拌2h。溶液用饱和氯化铵猝灭，含水层用EtOAc(2x50mL)萃取和有机层用盐水(30mL)洗涤，和经无水硫酸镁干燥，过滤和浓缩。粗产物在ISCO CombiflashTM RF(40g，Grace Reverlis柱，使用0-80％梯度的EtOAc/庚烷)纯化，提供(2S,4S)-4-环己基-2-((S)-(3,5-二氯吡啶-4-基)(羟基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.20g，2.79mmol,76％收率)，其为差向异构体的混合物。MS(ESI)451.1,453.1[M+Na]+.
步骤5:(2S,4S)-4-环己基-2-((S)-(3,5-二氯吡啶-4-基)(羟基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.20g，2.79mmol)和它在吡咯烷的C2位的差向异构体用DCM(10mL)和TFA(7mL，91mmol)处理，和在室温下搅拌1.5h。反应混合物在旋转蒸发器上浓缩和将粗品剩余物在ISCO CombiflashTM RF(40g，Grace Reveleris柱，使用0-20％梯度的2M的NH3/MeOH，在DCM中)纯化，提供(S)-((2S,4S)-4-环己基吡咯烷-2-基)(3,5-二氯吡啶-4-基)甲醇2,2,2-三氟乙酸盐(755mg，1.705mmol,61％收率)以及它在吡咯烷的C2位的差向异构体，其为浅棕色泡沫。MS(ESI)329.0,331.1[M+H]+。
步骤6:将草酰氯(0.22mL，2.55mmol)添加到1-((1r,4r)-4-(乙氧基羰基)-4-甲基环己基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(593mg，1.70mmol)的DCM(10.0mL)溶液中，然后添加2滴DMF，同时在冰浴中冷却。然后，从冰浴中移出溶液，和在室温下搅拌1h。反应混合物在旋转蒸发器上浓缩至干，和粗品剩余物用DCM(10.0mL)处理并冷却至0℃。然后，搅拌溶液用(S)-((2S,4S)-4-环己基吡咯烷-2-基)(3,5-二氯吡啶-4-基)甲醇2,2,2-三氟乙酸盐(755mg，1.70mmol)和DIPEA(0.89mL，5.11mmol)的DCM(10mL)溶液处理，和温热至室温并搅拌1h。反应混合物在减压下浓缩至干(旋转蒸发器)，和将粗品剩余物在ISCO CombiflashTMRF(40g，Grace Reveleris柱，使用0-100％梯度的EtOAc/庚烷)纯化，提供(1S,4r)-4-(4-((2S,4S)-4-环己基-2-((S)-(3,5-二氯吡啶-4-基)(羟基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己烷甲酸乙酯(640mg，0.970mmol,57％收率)，以及它在吡咯烷的C2位的差向异构体，其为浅棕色泡沫。MS(ESI)659.2,661.1[M+H]+。
步骤7:Dess-Martin高碘烷(823mg，1.94mmol)和(1R,4r)-4-(4-((2R,4S)-4-环己基-2-((R)-(3,5-二氯吡啶-4-基)(羟基)甲基)吡咯烷-1-羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己烷甲酸乙酯(640mg，0.97mmol)与它在吡咯烷的C2位的差向异构体用DCM(10mL)处理，和在室温下搅拌3h。反应用饱和NaHCO3溶液和固体焦亚硫酸钠处理。然后，反应混合物用DCM(2x75mL)萃取，经MgSO4干燥，过滤和浓缩，提供粗产物，其为浅橙色泡沫。该剩余物在ISCO CombiflashTM RF(25g，Grace Reverlis柱，使用0-70％梯度的EtOAc/庚烷)纯化，提供(1R,4r)-4-(4-((2R,4S)-4-环己基-2-(3,5-二氯异烟酰基)吡咯烷-1-羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己烷甲酸乙酯(605mg，95％)与它在吡咯烷的C2位的差向异构体，其为浅黄色泡沫。MS(ESI)657.0,659.0[M+H]+。
步骤8:用氢氧化锂一水合物(1.0M溶液,3.5mL，3.45mmol)处理THF(3.5mL)和MeOH(3.5mL)中的(1S,4r)-4-(4-((2S,4S)-4-环己基-2-(3,5-二氯异烟酰基)吡咯烷-1-羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己烷甲酸乙酯(454mg，0.69mmol)与它在吡咯烷的C2位的差向异构体。混合物在室温下搅拌过夜(16h)，在减压下去除有机物(旋转蒸发器)和得到的水溶液用1N的HCl酸化，导致沉淀形成。混合物用EtOAc(2x40mL)萃取。组合的萃取物用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥，过滤和浓缩。粗品材料在硅胶塞上吸收和通过层析法在ISCO CombiflashTM RF(25g，Thomson SingleStep柱，使用0-100％梯度[10％的MeOH/DCM]，在DCM中)上纯化，提供在吡咯烷的C2位差向异构的两种产物的混合物。该材料在制备型SFC上使用以下条件经受分离：OX柱(SN＝2121,5um,21mm x 25cm,50/50/50p＝172)，有机改性剂：25％MeOH，具有20mM的NH3。F＝70mL/min，T＝40℃，BPR＝100bar，220nm。P＝165bar，全部样品(416mg)溶于8mL的MeOH，～52mg/mL)，1.0mL inj.，提供反-4-(4-(((2R,4S)-4-环己基-2-((3,5-二氯-4-吡啶基)羰基)-1-吡咯烷基)羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己烷甲酸(55.3mg，0.088mmol,13％收率)，其为浅黄色无定形固体。MS(ESI)629.1,631.1[M+H]+。注意：在上述分离条件下，该差向异构体为第一洗脱峰。
[实施例823]
反-4-(4-(((2S,4S)-4-环己基-2-((3,5-二氯-4-吡啶基)羰基)-1-吡咯烷基)羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己烷甲酸
在得自实施例739的差向异构体(在吡咯烷的C2位)的混合物的制备型SFC分离之后，分离标题化合物(291mg，0.46mmol，67％收率)，为浅黄色无定形固体。MS(ESI)629.1,631.1[M+H]+。注意：在上述分离条件下，该差向异构体为第二洗脱峰。
[实施例827]
反-4-(4-(((2S,4R)-2-((3,5-二氯-4-吡啶基)羰基)-4-苯基-1-吡咯烷基)羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己烷甲酸
使用(2S,4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-苯基吡咯烷-2-甲酸(Frontier Scientific,Newark,DE,1.00g，3.43mmol)制备标题化合物根据实施例822并分离(63.7mg，0.10mmol，18％收率)，为白色无定形固体。差向异构体的混合物使用制备型SFC在以下条件下分离。柱:CHIRALPAKTM AZ-H(反相)(250x 21mm,5μm)，流动相:82:18(A:B)，A:液体CO2,B:EtOH。流速:70mL/min。柱/炉温度:40℃,186-193bar入口压力。SN:403121。MS(ESI)623.0,625.0[M+H]+。注意：在上述分离条件下，该差向异构体为第二洗脱峰。
[实施例828]
反-4-(4-(((2R,4R)-2-((3,5-二氯-4-吡啶基)羰基)-4-苯基-1-吡咯烷基)羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己烷甲酸
在制备型SFC分离来自实施例827的差向异构体(在吡咯烷的C2位)的混合物之后，分离标题化合物(135mg，0.217mmol，39％收率)，为白色泡沫。MS(ESI)623.0,625.0[M+H]+。注意：在实施例827的上述分离条件下，该差向异构体为第三洗脱峰。
[实施例845]
(1S,2R,4S)-4-(4-((2-(2,6-二氯-3-氟苯基)-2-氧代乙基)((1R,3r,5S)-6,6-二甲基二环[3.1.0]己-3-基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基环己烷甲酸
步骤1:(1S,2R,4S)-4-(4-((2-(2,6-二氯-3-氟苯基)-2-羟乙基)((1R,3r,5S)-6,6-二甲基二环[3.1.0]己-3-基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基环己烷甲酸乙酯
向(1R,3r,5S)-N-(2-(2,6-二氯-3-氟苯基)-2-((三乙基甲硅烷基)氧基)乙基)-6,6-二甲基二环[3.1.0]己-3-胺(97mg，0.217mmol)和(1S,2R,4S)-4-(4-(氯羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基环己烷甲酸乙酯(96mg，0.261mmol)的DCM(0.8mL)溶液中添加DIPEA(76μl，0.434mmol)。混合物在室温下搅拌2h。反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(10mL)猝灭和用DCM(3x10mL)萃取。有机层经组合，经无水MgSO4干燥，过滤和浓缩，以提供产物，为黄色剩余物。剩余物用THF(0.75mL)溶解，然后添加TBAF的1.0M THF溶液(434μl，0.434mmol)。混合物在室温下搅拌0.5h。用饱和NaHCO3水溶液猝灭和用DCM萃取。组合的有机层用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥和在减压下浓缩以提供淡黄色油。粗品材料通过柱层析(硅胶，洗脱剂：0％-40％的EtOAc/庚烷)纯化，以提供(1S,2R,4S)-4-(4-((2-(2,6-二氯-3-氟苯基)-2-羟乙基)((1R,3r,5S)-6,6-二甲基二环[3.1.0]己-3-基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基环己烷甲酸乙酯(96mg，0.145mmol,66.7％收率)，其为白色固体。LCMS:662.1[M+H]+
步骤2:(1S,2R,4S)-4-(4-((2-(2,6-二氯-3-氟苯基)-2-氧代乙基)((1R,3r,5S)-6,6-二甲基二环[3.1.0]己-3-基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基环己烷甲酸乙酯
(1S,2R,4S)-4-(4-((2-(2,6-二氯-3-氟苯基)-2-羟乙基)((1R,3r,5S)-6,6-二甲基二环[3.1.0]己-3-基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基环己烷甲酸乙酯(96mg，0.145mmol)溶于DCM(3mL)和添加Dess-Martin高碘烷(77mg，0.181mmol)。在室温下搅拌3h。反应混合物用5％的Na2S2O3猝灭，用饱和NaHCO3洗涤，用无水Na2SO4干燥和浓缩。粗产物通过柱层析(硅胶，洗脱剂：0-40％的EtOAc/庚烷)纯化以提供(1S,2R,4S)-4-(4-((2-(2,6-二氯-3-氟苯基)-2-氧代乙基)((1R,3r,5S)-6,6-二甲基二环[3.1.0]己-3-基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基环己烷甲酸乙酯(90mg，0.136mmol,94％收率)，其为粘性白色油。
LCMS 660.0[M+H]+.
步骤3:(1S,2R,4S)-4-(4-((2-(2,6-二氯-3-氟苯基)-2-氧代乙基)((1R,3r,5S)-6,6-二甲基二环[3.1.0]己-3-基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基环己烷甲酸
向(1S,2R,4S)-4-(4-((2-(2,6-二氯-3-氟苯基)-2-氧代乙基)((1R,3r,5S)-6,6-二甲基二环[3.1.0]己-3-基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基环己烷甲酸乙酯(90mg，0.136mmol)在MeOH(0.34mL)和THF(0.34mL)(1:1比率)中的混合物添加2N的NaOH水溶液(0.34mL，0.68mmol)。反应混合物加热至50℃经3h。将其浓缩，冷却至0℃和用1N的HCl水溶液酸化。收集白色固体，用水洗涤和在减压下干燥以提供(1S,2R,4S)-4-(4-((2-(2,6-二氯-3-氟苯基)-2-氧代乙基)((1R,3r,5S)-6,6-二甲基二环[3.1.0]己-3-基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基环己烷甲酸(58mg，0.092mmol,67.3％收率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.18(br.s.,1H),7.87-7.56(m,2H),7.40-7.51(m,1H),4.96-5.10(m,1H),4.53-4.77(m,1H),4.11-4.52(m,2H),2.54-2.64(m,1H),1.66-2.24(m,10H),1.35-1.59(m,2H),1.19-1.29(m,1H),0.82-1.14(m,15H)；LCMS:632.2[M+H]+。
[实施例853]
反-4-(4-((2-(3,5-二氯-4-吡啶基)-2-氧代乙基)((1s,4s)-7-氧杂二环[221]庚-1-基甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己烷甲酸
步骤1和步骤2:反-4-(4-(((1s,4S)-7-氧杂二环[2.2.1]庚-1-基甲基)(2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-羟乙基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己烷甲酸乙酯
向1-((1r,4r)-4-(乙氧基羰基)-4-甲基环己基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(0.121g，0.348mmol)在DCM(3.48mL)中的澄清溶液添加草酰氯(0.037mL，0.435mmol)，然后添加DMF(1滴)，和将澄清反应混合物在室温下搅拌。5h之后，混合物在真空中浓缩以产生(1r,4r)-4-(4-(氯羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己烷甲酸乙酯，其为浅黄色浆。向剩余物中添加N-((1s,4s)-7-氧杂二环[2.2.1]庚-1-基甲基)-2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-((三乙基甲硅烷基)氧基)乙胺(0.150g，0.348mmol)的THF(3.48mL)溶液，然后添加DIPEA(0.242mL，1.391mmol)。将黄色非均质混合物在室温下搅拌。13h之后，LCMS显示形成中间体反-4-(4-(((1s,4S)-7-氧杂二环[2.2.1]庚-1-基甲基)(2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-((三乙基甲硅烷基)氧基)乙基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己烷甲酸乙酯：LCMS(ESI)m/z 761.2(M+H)+。向反应混合物中添加TBAF的1.0M THF溶液(1.391mL，1.391mmol)。4小时之后，反应混合物用水(30mL)和盐水(30mL)稀释。反应混合物用EtOAc(2x50mL)萃取。有机萃取物用饱和NaCl(1x100mL)洗涤和经Na2SO4干燥。将溶液过滤和在真空中浓缩以产生粗品材料，其为浅黄色浆。粗品材料在硅胶塞上吸收和通过硅胶柱层析法纯化，用0％-50％梯度的EtOAc/庚烷洗脱，以提供反-4-(4-(((1s,4S)-7-氧杂二环[2.2.1]庚-1-基甲基)(2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-羟乙基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己烷甲酸乙酯(0.1083g，0.167mmol,48.1％收率)，其为无色浆状固体：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.43-8.59(2H,m),7.49-7.84(1H,m),5.95-6.04(1H,m),5.32-5.63(1H,m),3.51-4.54(8H,m),1.11-2.22(22H,m),(非对映异构体和旋转异构体存在)；LCMS(ESI)m/z 647.2(M+H)+。
步骤3:反-4-(4-(((1s,4S)-7-氧杂二环[2.2.1]庚-1-基甲基)(2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己烷甲酸乙酯
向反-4-(4-(((1s,4S)-7-氧杂二环[2.2.1]庚-1-基甲基)(2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-羟乙基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己烷甲酸乙酯(0.1015g，0.157mmol)在DCM(2.61mL)中的澄清溶液添加Dess-Martin高碘烷(0.100g，0.235mmol)。浑浊混合物在室温下搅拌。2h之后，混合物用饱和Na2S2O3水溶液(30mL)和饱和NaHCO3水溶液(30mL)猝灭。反应混合物用DCM(2x50mL)萃取。有机萃取物经Na2SO4干燥。将溶液过滤和在真空中浓缩以产生粗品材料，其为浅黄色浆。粗品材料在硅胶塞上吸收和通过硅胶柱层析法纯化，用0％-50％梯度的EtOAc/庚烷洗脱，以提供反-4-(4-(((1s,4S)-7-氧杂二环[2.2.1]庚-1-基甲基)(2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己烷甲酸乙酯(0.0841g，0.130mmol,83％收率)，其为无色浆。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.43-8.60(2H,m),7.51-7.68(1H,m),3.71-5.12(8H,m),1.21-2.36(22H,m),旋转异构体存在；LC-MS(ESI)m/z 645.0(M+H)+。
步骤4:反-4-(4-((2-(3,5-二氯-4-吡啶基)-2-氧代乙基)((1s,4s)-7-氧杂二环[221]庚-1-基甲基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己烷甲酸
向反-4-(4-(((1s,4S)-7-氧杂二环[2.2.1]庚-1-基甲基)(2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-氧代乙基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己烷甲酸乙酯(0.0786g，0.122mmol)在THF(0.974mL)、EtOH(0.974mL)和水(0.487mL)中的澄清溶液添加在水中的2M LiOH(0.609mL，1.218mmol)。将黄色均质混合物搅拌和在60℃下加热。10h之后，反应混合物在真空中浓缩以去除THF和EtOH。得到的水溶液用水(10mL)稀释。用2N的HCl将溶液的pH调节至～3.0，和将得到的沉淀通过真空过滤收集，用水洗涤，和在冷冻干燥器上冷冻干燥过夜以提供实施例853，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.25(1H,br.s.),8.57-8.84(2H,m),7.69-7.86(1H,m),4.77-5.00(2H,m),4.40-4.53(1H,m),4.25(1H,t,J＝11.3Hz),3.64-4.06(2H,m),1.10-2.20(19H,m),旋转异构体存在；LCMS(ESI)m/z617.0(M+H)+。
[实施例872]
反-4-(4-((2-(3,5-二氯-2-甲氧基-4-吡啶基)乙基)(2,2-二甲基丙基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己烷甲酸
通过类似于实施例545所述的那些程序，由N-(2-(3,5-二氯-2-甲氧基吡啶-4-基)乙基)-2,2-二甲基丙-1-胺和1-((1r,4r)-4-(乙氧基羰基)-4-甲基环己基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸制备标题化合物。MS(ESI)593.2,595.1[M+H]+。
[实施例879]
(1S,2S,4S)-4-(4-((2-(3,5-二氯-4-吡啶基)-2-氧代乙基)(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基环己烷甲酸
步骤1和步骤2:(1R,2R,4R)-4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-羟乙基)(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基环己烷甲酸乙酯混合(1S,2S,4S)-4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-羟乙基)(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基环己烷甲酸乙酯(1:1)
向1-((1R,3R,4R)-4-(乙氧基羰基)-3-甲基环己基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸混合1-((1S,3S,4S)-4-(乙氧基羰基)-3-甲基环己基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(1:1)(0.300g，0.431mmol)在DCM(17.23mL)中的轻微浑浊混合物添加草酰氯(0.091mL，1.077mmol)，然后添加DMF(1滴)，和在室温下搅拌浅黄色轻微浑浊的反应混合物。1.5h之后，在真空中浓缩混合物以产生(1R,2R,4R)-4-(4-(氯羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基环己烷甲酸乙酯混合(1S,2S,4S)-4-(4-(氯羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基环己烷甲酸乙酯(1:1)，其为浅黄色浆。
向黄色浆中添加N-(2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-((三乙基甲硅烷基)氧基)乙基)-3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙-1-胺(0.384g，0.862mmol)的THF(17.23mL)溶液，然后添加DIPEA(0.600mL，3.45mmol)。在室温下搅拌黄色非均质混合物。4h之后，LC-MS(ESI)显示形成中间体(1S,2S,4S)-4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-((三乙基甲硅烷基)氧基)乙基)(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基环己烷甲酸乙酯与它的(1R,2R,4R)-异构体：LCMS(ESI)m/z775.1(M+H)+。
向反应混合物中添加TBAF溶液，1.0M，在THF中(3.45mL，3.45mmol)，和在室温下搅拌黄色均质混合物。20分钟之后，反应混合物用水(50mL)和盐水(50mL)稀释。反应混合物用EtOAc(2x50mL)萃取。有机萃取物用饱和NaCl(1x100mL)洗涤和经Na2SO4干燥。过滤溶液和在真空中浓缩以产生粗品材料，其为浅黄色浆。粗品材料在硅胶塞上吸收和通过硅胶柱层析法纯化，用0％-50％梯度的EtOAc/庚烷洗脱，以提供(1R,2R,4R)-4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-羟乙基)(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基环己烷甲酸乙酯混合(1S,2S,4S)-4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-羟乙基)(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基环己烷甲酸乙酯(1:1)(0.4648g，0.351mmol,82％收率)，其为无色浆：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.46-8.63(2H,m),7.70-7.82(1H,m),6.11(1H,d,J＝3.3Hz),5.20-5.32(1H,m),4.34(1H,d,J＝8.0Hz),4.06-4.16(2H,m),3.43-3.97(4H,m),1.53-2.15(8H,m),0.82-1.31(12H,m),(非对映异构体和旋转异构体)；LCMS(ESI)m/z661.1(M+H)+。
步骤3:(1S,2S,4S)-4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-氧代乙基)(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基环己烷甲酸乙酯
向(1R,2R,4R)-4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-羟乙基)(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基环己烷甲酸乙酯混合(1S,2S,4S)-4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-羟乙基)(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基环己烷甲酸乙酯(1:1)(0.458g，0.346mmol)在DCM(11.54mL)中的澄清溶液添加Dess-Martin高碘烷(0.441g，1.039mmol)。在室温下搅拌白色浑浊混合物。14h之后，混合物用饱和Na2S2O3水溶液(50mL)和饱和NaHCO3水溶液(50mL)猝灭。反应混合物用DCM(2x50mL)萃取。有机萃取物经Na2SO4干燥。将溶液过滤和在真空中浓缩以产生粗品材料，其为白色固体。粗品材料在硅胶塞上吸收和通过硅胶柱层析法纯化，用0％-50％梯度的EtOAc/己烷洗脱，以提供(1R,2R,4R)-4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-氧代乙基)(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基环己烷甲酸乙酯混合(1S,2S,4S)-4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-氧代乙基)(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基环己烷甲酸乙酯(1:1)(0.3795g，0.288mmol,83％收率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70-8.85(2H,m),7.73-7.99(1H,m),4.69-4.93(2H,m),4.35(1H,d,J＝3.7Hz),4.10(2H,q,J＝7.0Hz),3.51-3.87(2H,m),1.51-2.15(8H,m),0.87-1.23(12H,m),旋转异构体存在；LCMS(ESI)m/z 659.0(M+H)+。
外消旋混合物通过SFC分离以产生两个级分，其中各个级分的立体化学任意指定。
在SFC IA柱上的第一峰:(1R,2R,4R)-4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-氧代乙基)(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基环己烷甲酸乙酯(0.1371g，0.208mmol,43.4％收率)，其为白色固体：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.47-8.63(2H,m),7.51-7.77(1H,m),4.52(2H,s),4.26-4.39(1H,m),4.18(2H,q,J＝7.1Hz),3.70(2H,br.s.),1.62-2.17(8H,m),1.29(3H,t,J＝7.1Hz),1.24(6H,s),1.00(3H,d,J＝6.1Hz),旋转异构体存在；LCMS(ESI)m/z659.0(M+H)+。
在SFC IA柱上的第二峰:(1S,2S,4S)-4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-氧代乙基)(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基环己烷甲酸乙酯(0.1447g，0.219mmol,45.8％收率)，其为白色粉末：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44-8.64(2H,m),7.51-7.77(1H,m),4.52(2H,s),4.25-4.38(1H,m),4.18(2H,q,J＝7.1Hz),3.57-3.98(2H,m),1.63-2.14(8H,m),1.29(3H,t,J＝7.1Hz),1.24(6H,s),1.00(3H,d,J＝6.1Hz),旋转异构体存在；LCMS(ESI)m/z659.0(M+H)+。
步骤4:(1S,2S,4S)-4-(4-((2-(3,5-二氯-4-吡啶基)-2-氧代乙基)(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基环己烷甲酸
向(1S,2S,4S)-4-(4-((2-(3,5-二氯吡啶-4-基)-2-氧代乙基)(3,3,3-三氟-2,2-二甲基丙基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基环己烷甲酸乙酯(0.1345g，0.204mmol)在THF(1.632mL)、EtOH(1.632mL)和水(0.816mL)中的澄清溶液添加在水中的2M LiOH(1.020mL，2.040mmol)。将浅黄色轻微浑浊的混合物搅拌和在60℃下加热。4h之后，反应混合物在真空中浓缩以去除THF和EtOH。得到的水溶液用水(10mL)稀释。用1N的HCl将溶液的pH调节至～3.0和将得到的沉淀通过真空过滤收集，用水洗涤，和在冷冻干燥器上冷冻干燥过夜以提供实施例879(0.1151g，0.182mmol，89％的收率)，其为白色固体：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.18(1H,br.s.),8.59-8.86(2H,m),7.73-8.02(1H,m),4.65-5.49(2H,m),4.33(1H,d,J＝8.4Hz),3.44-3.94(2H,m),1.48-2.10(8H,m),0.85-1.36(9H,m),旋转异构体存在；LCMS(ESI)m/z 631.1(M+H)+。立体化学任意指定为(1S,2S,4S)。
[实施例885]
反-4-(4-((2-(3,5-二氯-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)乙基)(2,2-二甲基丙基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-甲基环己烷甲酸
按实施例886相似的方式制备标题化合物并分离(36.7mg，0.063mmol，54％收率)，为白色无定形固体。MS(ESI)579.0,581.0[M+H]+。
[实施例886]
(1S,2R,4S)-4-(4-((2-(3,5-二氯-2-氧代-1,2-二氢-4-吡啶基)乙基)(2,2-二甲基丙基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基环己烷甲酸
步骤1:将草酰氯(2.0M，在DCM中，0.52mL，1.03mmol)添加到1-((1S,3R,4S)-4-(乙氧基羰基)-3-甲基环己基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(239mg，0.687mmol)的DCM(2.0mL)溶液中，然后添加1滴DMF，同时在冰浴中冷却。从冰浴中移出溶液，和在室温下搅拌1h。反应混合物在减压下浓缩至干(旋转蒸发器)，和将粗品剩余物用DCM(2.0mL)处理并冷却至0℃。然后用在DCM(2mL)中的N-(2-(3,5-二氯-2-甲氧基吡啶-4-基)乙基)-2,2-二甲基丙-1-胺(200mg，0.687mmol)处理搅拌溶液，然后添加DIPEA(0.36mL，2.06mmol)，和温热至室温并搅拌过夜(16h)。将反应混合物在减压下浓缩至干(旋转蒸发器)和将粗品剩余物在ISCO CombiflashTM RF(25g，Grace Reveleris柱，使用0-50％梯度的EtOAc/庚烷)纯化，提供(1S,2R,4S)-4-(4-((2-(3,5-二氯-2-甲氧基吡啶-4-基)乙基)(新戊基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基环己烷甲酸乙酯(350mg，0.56mmol,82％收率)，其为白色结晶固体。MS(ESI)621.2,623.2[M+H]+。
步骤2:(1S,2R,4S)-4-(4-((2-(3,5-二氯-2-甲氧基吡啶-4-基)乙基)(新戊基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基环己烷甲酸乙酯(109mg，0.175mmol)用盐酸水溶液(5.0N，3.00mL，15.00mmol)和氯化氢(4.0N，在1,4-二噁烷中，3.00mL，12.00mmol)处理，安装有回流冷凝器并加热到120℃经3h。将反应混合物在减压下浓缩至干(旋转蒸发器)和将粗品剩余物在Gilson(GeminiTM Phenomenex；30x150mm，5μ，使用10-95％梯度的在TFA/水中的0.1％TFA/CH3CN)上纯化，在genevac真空离心浓缩仪中浓缩过夜，提供(1S,2R,4S)-4-(4-((2-(3,5-二氯-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)乙基)(新戊基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基环己烷甲酸(57mg，0.098mmol,56％收率)，其为白色无定形固体MS(ESI)579.0,581.2[M+H]+。
[实施例887]
(1S,2R,4S)-4-(4-((2-(3,5-二氯-2-甲氧基-4-吡啶基)乙基)(2,2-二甲基丙基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基环己烷甲酸
通过类似于实施例872所述的那些程序，由N-(2-(3,5-二氯-2-甲氧基吡啶-4-基)乙基)-2,2-二甲基丙-1-胺和1-((1S,3R,4S)-4-(乙氧基羰基)-3-甲基环己基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酸制备标题化合物。MS(ESI)593.2,595.1[M+H]+。
通过上述类似程序合成以下实施例。
以上实施例的高效液相色谱质谱(LC/MS)分析的结果显示在以下表格中。
对于所述实施例，光谱结果显示在以下表格中。
[实施例900]
RORγ报道基因试验
荧光素酶报道基因试验用于评定RORγ转录活性的抑制。
RORγ表达载体通过以下制备：将人RORγ的配体结合结构域(Genbank AccessionNO.NM_001001523)插入，与表达载体pM(Clontech)中的酵母GAL 4转录因子DNA结合结构域相邻。得到的表达载体pM-RORγ连同包含五个UAS GAL 4识别位点拷贝的pGL4荧光素酶报道质粒(Promega)和包含结构CMV启动子和renilla荧光素酶的pRL-CMV质粒(Promega)一起用于转染实验。
为制备转染试剂/DNA混合物，将1μg-RORγ、1μgpGL45xUAS、625pg pRL-CMV和6.25μl FuGENETM HD转染试剂(Promega)在0.25mL的OPTI-MEMTM(Life technologies)中在室温下混合。同时，通过使用1μg pM空载体代替pM-RORγ质粒，制备阴性对照DNA混合物。十五分钟培养之后，将0.25mL的转染试剂/DNA混合物添加到包含10％活性炭处理胎牛血清的5mLOPTI-MEMTM中的1,000,000个HEK293T细胞(ATCC)中。
将转染细胞接种在384孔板上(10μl/孔)和将7.5nL的测试化合物添加到孔中，其浓度范围为3.5nM-10.5μM。将化合物溶于100％的DMSO，和DMSO在试验中的最终浓度为0.075％。
在37℃下，在细胞培养箱中5％的CO2下培养24h之后，根据制造商的说明(Promega，Cat.No.:E2920)，将Dual-GloTM荧光素酶试验体系用于检测活性。
将数据绘图和使用XLfit程序(ID Business Solutions Ltd.)计算pIC50值。结果显示在以下表格中。
[实施例901]
RORγ辅激活蛋白肽募集AlphascreenTM试验
AlphascreenTM为基于珠的增强均匀荧光接近试验，其可用于测量化合物对蛋白-蛋白相互作用的影响。当生物相互作用使供体珠和受体珠紧密接近时，供体珠的激光激发时产生的反应性氧引发受体珠中的冷光/荧光级联，其产生高度放大的信号，该信号可按520-620nm范围内的光测量。当受体珠和供体珠不接近时，反应性氧衰减和仅产生极低的背景信号。
使用AlphascreenTM技术设立体外试验，以评定对RORγ结合到辅激活蛋白GRIP1的抑制。核受体(NR)和辅激活蛋白之间的相互作用在从受体至转录机构的信号转导中为关键步骤，且可仅使用核受体的配体结合结构域和包含辅激活蛋白LXXLL核受体结合模体的肽进行体内测量。
对于用于辅激活蛋白募集试验的RORγ构造，将与野生型人RORγ(GenbankAccession No.NM_005060.3的氨基酸262-518)的配体结合结构域(LBD)相应的核苷酸复制为pET24表达载体(Novagen)，在框内N-末端6xHis和Flag标记序列的下游。重组体6xHis：Flag-标记的人RORγ-LBD蛋白在E.coli(BL-21)中表达，并通过在镍Sepharose柱上亲和性层析，然后通过阴离子交换层析来纯化。
在试验缓冲液(50mM HEPES，pH7.4，BSA0.05％，150mM NaCl，5mM MgCl2，1mM DTT，0.01％Tween-20)中制备6xHis:Flag-标记的人RORγ-LBD与拮抗剂配体7-β-羟基胆甾醇的4份试验混合物。对于对照孔，还单独制备6xHis:Flag-标记的人RORγ-LBD的4份混合物。
在试验缓冲液中制备包含来自GRIP1(生物素-PKKKQNALLRYLLDKDDTKDI)的LXXLL模体的生物素化辅激活蛋白肽的4份原料。
在试验缓冲液中制备镍螯合物AlphascreenTM受体珠(PerkinElmer)和链霉亲和素AlphascreenTM供体珠(PerkinElmer)的4份检测混合物。
待测试的化合物布置在预投料的384-孔母板内，在100％的DMSO中(在40x的最终测试浓缩)，由4mM的高浓度连续稀释为1/2，经22个柱。无化合物的DMSO放置在对照柱中。化合物直接机械分配入包含试验缓冲液的试验板至4x最终测试浓缩。
在化合物添加之后，添加6xHis:Flag-标记的人RORγ-LBD加7-β-羟基胆甾醇试验混合物、生物素化的辅激活蛋白肽和检测混合物。最终试验条件为5nM的6xHis:Flag-标记的人RORγ-LBD，30nM的7-β-羟基胆甾醇，50nM的生物素化辅激活蛋白肽，2.5μg/mL的镍受体珠和10μg/mL的链霉亲和素供体珠。在试验中DMSO的最终浓度为2.5％。
在室温下培养过夜之后，板在EnvisionTM读板仪(PerkinElmer)上读取。
将数据绘图和使用Genedata ScreenerTM数据分析包(Genedata)计算pIC50值。结果显示在以下表格中。

Claims (13)

1.通过式(I)表示的化合物或其药用可接受的盐：
(I)
其中：
R1选自F、Cl、Br、被0、1、2或3个Ra基团取代的C1-C6的烷基，和被0、1、2或3个Ra基团取代的C3-C8环烷基；
Y选自C4-C6环烷基、C6-C9二环烷基和C6-C9螺环烷基，其全部被R2基团、0或1个R6基团和0、1、2或3个R7基团取代；
R2选自-OH、-CO2H、-SO3H、-CONH2、-SO2NH2、被0、1、2或3个Rc基团取代的(C1-C6烷氧基)羰基、被0、1、2或3个Rc基团取代的(C1-C6烷基)氨基羰基、被0、1、2或3个Rc基团取代的C1-C6烷基磺酰基、被0、1、2或3个Rc基团取代的C1-C6烷基氨基磺酰基、被0、1、2或3个Rc基团取代的(羟基羰基)(C1-C3烷基)、被0、1、2或3个Rc基团取代的(C1-C6烷氧基)羰基(C1-C3烷基)、被0、1、2或3个Rc基团取代的(C1-C6烷基)磺酰基(C1-C3烷基)和被0、1、2或3个Rc基团取代的(C2-C6烯基)(C1-C3烷基)；
R6和R7独立的选自H、F、-OH、-NH2、-CN、被0、1、2或3个Rb基团取代的C1-C6烷基和被0、1、2或3个Rb基团取代的C1-C6烷氧基；
R3选自H、F、Cl、-CH3和-CF3；
R4选自被0、1、2、3、4或5个Re基团取代的C1-C6烷基、被0、1、2、3、4或5个Re基团取代的(C2-C6烯基)(C1-C3烷基)、被0、1、2、3、4或5个Re基团取代的(C2-C6炔基)(C1-C3烷基)、被0、1、2、3、4或5个Re基团取代的(C1-C6烷氧基)(C2-C4烷基)、被0、1、2、3、4或5个Rf基团取代的(C6-C10芳基)(C1-C3烷基)、被0、1、2、3、4或5个Rf基团取代的(5-至10-元杂芳基)(C1-C3烷基)、被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的C3-C8环烷基、被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的C3-C8环烯基、被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的(C3-C8环烷基)(C1-C3烷基)、被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的(C3-C8环烯基)(C1-C3烷基)、被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的3-至8-元杂环烷基、和被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的(3-至8-元杂环烷基)(C1-C3烷基)、被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的C6-C9螺环烷基、被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的(C6-C9螺环烷基)(C1-C3烷基)、被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的C6-C9螺环杂烷基、被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的C5-C9二环烷基、被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的(C5-C9二环烷基)(C1-C3烷基)、被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的C6-C9杂二环烷基和被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的(C6-C9杂二环烷基)(C1-C3烷基)；
R5选自被0、1、2、3、4或5个Ri基团取代的C6-C10芳基、被0、1、2、3或4个Ri基团取代的5-至10-元杂芳基、被0、1、2、3、4或5个Rj基团取代的C3-C8环烷基、被0、1、2、3、4或5个Rj基团取代的C3-C8环烯基和被0、1、2、3、4或5个Rj基团取代的3-至8-元杂环烷基；
R8和R9独立选自H、F、-OH、-NH2、被0、1、2或3个Rh基团取代的C1-C3烷基和被0、1、2或3个Rh基团取代的C1-C6烷氧基；或R8和R9共同形成氧代基团或硫代基团；
R12为H；或R4和R12共同为-CRmRm-CR13R14-CRmRm-或-CR13R14-CRmRm-CRmRm-以形成吡咯烷环；
R13选自H、被0、1、2、3、4或5个Re基团取代的C1-C6烷基、被0、1、2、3、4或5个Rf基团取代的C6-C10芳基、被0、1、2、3、4或5个Rf基团取代的C6-C10芳氧基、被0、1、2、3、4或5个Re基团取代的(C2-C6烯基)(C1-C3烷基)、被0、1、2、3、4或5个Re基团取代的(C2-C6炔基)(C1-C3烷基)、被0、1、2、3、4或5个Re基团取代的(C1-C6烷氧基)(C2-C4烷基)、被0、1、2、3、4或5个Rf基团取代的(C6-C10芳基)(C1-C3烷基)、被0、1、2、3、4或5个Rf基团取代的(5-至10-元杂芳基)(C1-C3烷基)、被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的C3-C8环烷基、被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的C3-C8环烯基、被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的(C3-C8环烷基)(C1-C3烷基)、被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的(C3-C8环烯基)(C1-C3烷基)、被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的3-至8-元杂环烷基、和被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的(3-至8-元杂环烷基)(C1-C3烷基)、被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的C6-C9螺环烷基、被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的(C6-C9螺环烷基)(C1-C3烷基)、被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的C6-C9螺环杂烷基、被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的C6-C9二环烷基、被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的(C5-C9二环烷基)(C1-C3烷基)、被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的C6-C9杂二环烷基、和被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的(C6-C9杂二环烷基)(C1-C3烷基)；
R14独立选自H和被0、1、2、3、4或5个Re基团取代的C1-C6烷基；或R13和R14共同形成被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的C3-C8环烷烃环，被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的C3-C8环烯烃环，或被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的3-至8-元杂环烷烃环；
Rm独立选自H、F、Cl、-CH3和-CF3；
Rg和Rj独立选自F、Cl、C1-C6烷基、-OH、-CN、-NH2、-NO2、-CO2H、C1-C6烷氧基、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、-CF3、被0、1、2或3个Rl基团取代的C1-C6亚烷基、被0、1、2或3个Rl基团取代的C2-C6亚烯基、和氧代基团；
Rf和Ri独立选自F、Cl、Br、-OH、-CN、-NO2、-CO2H、被0、1、2或3个Rk基团取代的C1-C6烷基、被0、1、2或3个Rk基团取代的C2-C6烯基、被0、1、2或3个Rk基团取代的C2-C6炔基、被0、1、2或3个Rk基团取代的C3-C8环烷基、被0、1、2或3个Rk基团取代的C1-C6烷氧基、被0、1、2或3个Rk基团取代的C3-C8环烷氧基、-SH、被0、1、2或3个Rk基团取代的C1-C6烷基硫基、被0、1、2或3个Rk基团取代的C3-C8环烷基硫基、被0、1、2或3个Rk基团取代的(C1-C6烷基)羰基、被0、1、2或3个Rk基团取代的(C1-C6烷氧基)羰基、被0、1、2或3个Rk基团取代的(C1-C6烷基)氨基羰基、被0、1、2或3个Rk基团取代的3-至8-元杂环烷基、被0、1、2或3个Rk基团取代的C1-C6烷基磺酰基、-NH2、被0、1、2或3个Rk基团取代的单(C1-C6烷基)氨基和被0、1、2或3个Rk基团取代的二(C1-C6烷基)氨基；和
Ra、Rb、Rc、Re、Rh、Rk和Rl独立选自F、C1-C4烷基、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-CO2H、C1-C6烷氧基、单(C1-C6烷基)氨基、二(C1-C6烷基)氨基、-CF3和氧代基团。
2.权利要求1的化合物或其药用可接受的盐，其中Y选自式(II-a)、式(II-b)、式(II-c)和式(II-d)：
(II-a)，(II-b)，(II-c)或(II-d)，
其中：
K为0、1或2；
和n为1、2或3。
3.权利要求2的化合物或其药用可接受的盐，其中Y为式(II-a)表示的基团：
(II-a)。
4.权利要求2的化合物或其药用可接受的盐，其中Y为式(II-d)表示的基团：
(II-d)
和n为2。
5.权利要求1-4任一项的化合物或其药用可接受的盐，其中R3为H。
6.权利要求1-4任一项的化合物或其药用可接受的盐，其中R2为-CO2H或被0、1或2个Rc基团取代的羟基羰基甲基。
7.权利要求1-4任一项的化合物或其药用可接受的盐，其中R12为H。
8.权利要求1-4任一项的化合物或其药用可接受的盐，其中R8和R9共同形成氧代基团或R8和R9两者都是H。
9.权利要求1-4任一项的化合物或其药用可接受的盐，其中R1为-CF3、-CF2H或Cl。
10.权利要求1-4任一项的化合物或其药用可接受的盐，其中R5为被0、1、2、3、4或5个Ri基团取代的C6-C10芳基或被0、1、2、3、或4个Ri基团取代的5-至10-元杂芳基。
11.权利要求1-4任一项的化合物或其药用可接受的盐，其中R4为被0、1、2或3个Re基团取代的C1-C6烷基、被0、1、2、3、4或5个Rf基团取代的(C6-C10芳基)(C1-C3烷基)、被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的C3-C8环烷基、被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的(C3-C8环烷基)(C1-C3烷基)、被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的C6-C9螺环烷基、被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的(C6-C9螺环烷基)(C1-C3烷基)、被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的C5-C9二环烷基、被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的(C5-C9二环烷基)(C1-C3烷基)或被0、1、2、3、4或5个Rg基团取代的(C6-C9杂二环烷基)(C1-C3烷基)。
12.权利要求1-11任一项的化合物或其药用可接受的盐在制备用于治疗或预防疾病的药物中的用途，其中所述疾病为多发性硬化症、慢性类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、炎性肠病或哮喘。
13.包含权利要求1-11任一项的化合物或其药用可接受的盐的药用组合物。
CN201580010967.0A 2014-02-28 2015-02-27 吡唑酰胺衍生物 Active CN106459003B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2014039880 2014-02-28
JP2014-039880 2014-02-28
PCT/JP2015/056584 WO2015129926A1 (en) 2014-02-28 2015-02-27 Pyrazole amide derivative

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN106459003A CN106459003A (zh) 2017-02-22
CN106459003B true CN106459003B (zh) 2019-06-21

Family

ID=52779995

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201580010967.0A Active CN106459003B (zh) 2014-02-28 2015-02-27 吡唑酰胺衍生物

Country Status (27)

Country Link
US (1) US9365522B2 (zh)
EP (1) EP3110810B1 (zh)
JP (1) JP6211207B2 (zh)
KR (1) KR102309352B1 (zh)
CN (1) CN106459003B (zh)
AR (1) AR099602A1 (zh)
AU (1) AU2015223742C1 (zh)
BR (1) BR112016019592B1 (zh)
CA (1) CA2940696C (zh)
CY (1) CY1120452T1 (zh)
DK (1) DK3110810T3 (zh)
ES (1) ES2673279T3 (zh)
HR (1) HRP20180750T1 (zh)
HU (1) HUE038645T2 (zh)
IL (1) IL247426B (zh)
LT (1) LT3110810T (zh)
MX (1) MX2016011072A (zh)
PH (1) PH12016501702B1 (zh)
PL (1) PL3110810T3 (zh)
PT (1) PT3110810T (zh)
RS (1) RS57575B1 (zh)
RU (1) RU2658827C2 (zh)
SG (1) SG11201607045SA (zh)
SI (1) SI3110810T1 (zh)
TW (1) TWI659019B (zh)
UY (1) UY36014A (zh)
WO (1) WO2015129926A1 (zh)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201803869A (zh) 2016-04-27 2018-02-01 健生藥品公司 作為ＲＯＲγＴ調節劑之６－胺基吡啶－３－基噻唑
HUE057289T2 (hu) 2016-08-31 2022-05-28 Jiangsu Hengrui Medicine Co Oxopikolinamid-származék, annak elõállítási módszere és gyógyszerészeti felhasználása
MX2020012097A (es) 2016-12-15 2021-10-06 Hoffmann La Roche Proceso para preparar inhibidores de tirosina cinasa de bruton (btk).
WO2018115984A1 (en) 2016-12-19 2018-06-28 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of inflammation
JP2020059651A (ja) * 2016-12-26 2020-04-16 科研製薬株式会社 ピラゾール誘導体及びそれを含有する医薬
GB201714745D0 (en) * 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
CA3103929A1 (en) 2018-06-18 2019-12-26 Janssen Pharmaceutica Nv Phenyl substituted pyrazoles as modulators of roryt
JP2021527660A (ja) 2018-06-18 2021-10-14 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． ＲＯＲγｔのモジュレータとしてのフェニル及びピリジニル置換イミダゾール
US11034658B2 (en) * 2018-06-18 2021-06-15 Janssen Pharmaceutica Nv Pyridinyl pyrazoles as modulators of RORγT
CA3103771A1 (en) 2018-06-18 2019-12-26 Janssen Pharmaceutica Nv 6-aminopyridin-3-yl pyrazoles as modulators of roryt
CN108752185A (zh) * 2018-07-17 2018-11-06 成都道合尔医药技术有限公司 一种1-氟-环戊甲酸的合成方法
WO2020037109A1 (en) * 2018-08-17 2020-02-20 Dow Agrosciences Llc Processes for fluorination
GB201901559D0 (en) 2019-02-05 2019-03-27 Syngenta Crop Protection Ag Herbicidal compositions
CN112552158B (zh) * 2020-12-09 2023-05-19 南京工业大学 一种含酮羧酸结构的高吸收铬鞣助剂的制备及应用
CN115108980B (zh) * 2022-06-22 2023-06-16 济南大学 一种2-甲基喹啉类化合物的4号位酰基化衍生物的制备方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7244721B2 (en) 2000-07-21 2007-07-17 Schering Corporation Peptides as NS3-serine protease inhibitors of hepatitis C virus
US9181279B2 (en) 2011-07-04 2015-11-10 Rottapharm Biotech S.R.L. Cyclic amine derivatives as EP4 receptor antagonists
EP2738170B1 (en) 2011-07-29 2017-08-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
WO2013079223A1 (en) * 2011-12-02 2013-06-06 Phenex Pharmaceuticals Ag Pyrrolo carboxamides as modulators of orphan nuclear receptor rar-related orphan receptor-gamma (rorϒ, nr1f3) activity and for the treatment of chronic inflammatory and autoimmune diseases
JO3215B1 (ar) * 2012-08-09 2018-03-08 Phenex Pharmaceuticals Ag حلقات غير متجانسة بها 5 ذرات تحتوي على النيتروجين بها استبدال بكربوكساميد أو سلفوناميد كمعدلات لمستقبل نووي غير محمي RORy

Also Published As

Publication number Publication date
CN106459003A (zh) 2017-02-22
RU2658827C2 (ru) 2018-06-25
MX2016011072A (es) 2016-11-30
NZ723766A (en) 2022-03-25
SG11201607045SA (en) 2016-09-29
HUE038645T2 (hu) 2018-11-28
BR112016019592A2 (zh) 2017-08-15
IL247426B (en) 2020-01-30
RU2016138364A (ru) 2018-03-30
JP6211207B2 (ja) 2017-10-11
JP2017510560A (ja) 2017-04-13
KR20160141721A (ko) 2016-12-09
AU2015223742A1 (en) 2016-09-01
CY1120452T1 (el) 2019-07-10
AR099602A1 (es) 2016-08-03
EP3110810A1 (en) 2017-01-04
WO2015129926A1 (en) 2015-09-03
TW201623236A (zh) 2016-07-01
CA2940696C (en) 2022-04-26
IL247426A0 (en) 2016-11-30
AU2015223742B2 (en) 2018-11-15
PH12016501702A1 (en) 2016-10-03
HRP20180750T1 (hr) 2018-06-15
EP3110810B1 (en) 2018-05-02
PL3110810T3 (pl) 2018-12-31
AU2015223742C1 (en) 2019-02-21
ES2673279T3 (es) 2018-06-21
PH12016501702B1 (en) 2016-10-03
PT3110810T (pt) 2018-07-31
LT3110810T (lt) 2018-07-10
RU2016138364A3 (zh) 2018-03-30
RS57575B1 (sr) 2018-11-30
BR112016019592B1 (pt) 2021-03-09
TWI659019B (zh) 2019-05-11
US20150266824A1 (en) 2015-09-24
UY36014A (es) 2015-09-30
DK3110810T3 (en) 2018-07-23
US9365522B2 (en) 2016-06-14
CA2940696A1 (en) 2015-09-03
SI3110810T1 (sl) 2018-11-30
BR112016019592A8 (pt) 2018-01-02
KR102309352B1 (ko) 2021-10-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN106459003B (zh) 吡唑酰胺衍生物
CN105658646B (zh) 作为激酶抑制剂的氨基杂芳基苯甲酰胺
CN105916855B (zh) 作为酪蛋白激酶1d/e抑制剂的取代的4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪衍生物
CN105683188B (zh) 作为fgfr4抑制剂的稠环二环吡啶基衍生物
CN110167935B (zh) 作为αV整合素抑制剂的3-经取代的丙酸
CN110167934B (zh) 作为αV整联蛋白抑制剂的含有环丁烷和含有氮杂环丁烷的单环和螺环化合物
JP7051829B2 (ja) Ｄｎｍｔ１の阻害剤としての置換ピリジン
CN106061967B (zh) 经杂芳基取代的烟酰胺化合物
CN104470925B (zh) 作为激酶抑制剂的咪唑并三嗪甲腈
CN109265400B (zh) 精氨酸甲基转移酶抑制剂及其用途
CN109195965A (zh) Wdr5蛋白质-蛋白质结合的抑制剂
CN108093636A (zh) 用于治疗癌症的吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂
CN108368090A (zh) 作为免疫调节剂的化合物
CN110156786A (zh) 嘧啶并环化合物及其制备方法和应用
CN110049983A (zh) 药物化合物
CN105164121A (zh) 作为β分泌酶抑制剂的全氟化环丙基稠合的1,3-噁嗪-2-胺化合物以及其使用方法
CN102209721A (zh) 作为β-分泌酶调节剂的螺四环化合物及其使用方法
CN105121426A (zh) 吡咯烷gpr40调节剂
CN113105475B (zh) 布鲁顿氏酪氨酸激酶的抑制剂及其使用方法
CN107001371B (zh) 羟基嘌呤类化合物及其应用
CN106795147A (zh) 作为β‑分泌酶抑制剂的环丙基稠合噻嗪‑2‑胺化合物和使用方法
CN110072855A (zh) 治疗性化合物及其使用方法
CN107074805A (zh) 用于治疗疾病的gls1抑制剂
CN104024258B (zh) 吡咯并吡嗪激酶抑制剂
CN105566324A (zh) 羟基嘌呤类化合物及其应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20170816

Address after: Tokyo, Japan, Japan

Applicant after: Teijin Pharma Ltd.

Address before: Tokyo, Japan, Japan

Applicant before: Teijin Pharma Ltd.

Applicant before: AMGEN INC.

TA01 Transfer of patent application right
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1234737

Country of ref document: HK

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20210310

Address after: Osaka City, Osaka Prefecture, Japan

Patentee after: TEIJIN Ltd.

Address before: Tokyo, Japan

Patentee before: TEIJIN PHARMA Ltd.

TR01 Transfer of patent right