CN107074805A - 用于治疗疾病的gls1抑制剂 - Google Patents

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Abstract

在此披露的是在治疗GLS I介导的疾病例如癌症中有用的、具有化学式I的结构的化合物和组合物。还提供了在人或动物受试者中抑制GLS I活性的方法。因此，诸位发明人在此披露了用于抑制谷氨酰胺酶活性的新组合物和方法。本披露涉及新杂环化合物和组合物，以及它们作为疾病治疗用药品的应用。还针对疾病例如癌症的治疗提供了在人或动物受试者中抑制GLS 1活性的方法。

Description

用于治疗疾病的GLS1抑制剂
本申请要求于2014年7月3日提交的美国临时申请号62/020,539的优先权权益，将其披露内容通过引用以其全文特此结合(就像在此所写)。
本披露涉及新杂环化合物和组合物，以及它们作为疾病治疗用药品的应用。还针对疾病例如癌症的治疗提供了在人或动物受试者中抑制GLS1活性的方法。
代谢失调是癌症的标志，因为肿瘤表现出对营养物和大分子的增加的需求，以促进其快速增殖。谷氨酰胺(Gln)是循环中最丰富的氨基酸，在向癌细胞提供支持增殖和存活所需的生物合成中间体方面起重要作用。具体地，谷氨酰胺分解或谷氨酰胺到谷氨酸的酶促转化为增殖性癌细胞提供了用于氨基酸和核苷酸合成的氮源，并且通过TCA循环为燃料ATP和NADPH合成提供了碳骨架。除了支持细胞生长，谷氨酰胺代谢在维持细胞氧化还原稳态中起关键作用，因为谷氨酸可以转化为谷胱甘肽(主要的细胞内抗氧化剂)。
谷氨酰胺分解由线粒体谷氨酰胺酶(GLS)调节，线粒体谷氨酰胺酶是催化Gln转化为谷氨酸和氨的速率限制酶。哺乳动物细胞含有2个编码谷氨酰胺酶的基因：肾型(GLS1)和肝型(GLS2)酶。每种都已在多种组织类型中检测到，其中GLS1广泛分布在整个身体中。GLS1是作为两种主要剪接变体(长形式(称为KGA)和短形式(GAC))存在于人中的磷酸激活酶，这两者仅在其C-末端序列上不同。认为两种形式的GLS1都在哺乳动物细胞中与线粒体的内膜结合，尽管至少一个报道表明谷氨酰胺酶可能存在于膜内的空间中，从膜上解离。GLS在人肿瘤中经常过表达，并且已显示受癌基因如Myc的正调节。与观察到的癌细胞系对谷氨酰胺代谢的依赖性一致，GLS的药理学抑制提供了靶向Gln成瘾肿瘤的潜力。
因此，需要特异性且能够配制用于体内使用的谷氨酰胺酶抑制剂。
概述
因此，诸位发明人在此披露了用于抑制谷氨酰胺酶活性新的组合物和方法。
提供了一种具有结构式I的化合物
或其盐，其中：n选自3、4、和5；每个RX和RY独立地选自烷基、氰基、H和卤素，或两个RX基团连同它们所附接的原子一起任选地形成环烷基环；A1选自C和N；A2、A3和A4独立地选自N、O、S和CH，其中A1、A2、A3和A4中的至少一个选自N、O和S；R1和R2各自独立地选自烯基、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、H、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、和杂环烷基烷基，其中R1和R2各自可以任选地被一至三个RZ基团取代的，其中R1和R2连同它们所附接的原子一起任选地形成杂芳基或杂环烷基环(其可任选地被一至三个RZ基团取代)；R3选自烯基、烷氧基、烷基、芳基、芳基烷基、氰基、环烷基、环烷基烷基、H、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、羟基、C(R4)2C(O)R4、C(R4)2C(O)N(R4)2、C(R4)2N(R4)2、C(R4)2NR4C(O)R4、C(R4)2NR4C(O)OR4、C(R4)2NR4C(O)N(R4)2、C(R4)2NR4S(O)R4、C(R4)2NR4S(O)2R4、N(R4)2、NR4C(O)R4、NR4C(O)OR4、NR4C(O)N(R4)2、NR4S(O)R4、NR4S(O)2R4、C(O)N(R4)2、S(O)N(R4)2、S(O)2N(R4)2、C(O)R4、SR4、S(O)R4、和S(O)2R4；其中每个R3可以任选地被一至三个RZ基团取代；每个R4独立地选自烯基、烷氧基、烷基、芳基、芳基烷基、氰基、环烷基、环烷基烷基、H、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、和羟基，其中每个R4可以任选地被一至三个RZ基团取代，其中两个R4基团连同它们所附接的原子一起任选地形成杂芳基或杂环烷基环(可任选被一至三个RZ基团取代)；每个RZ基团独立地选自烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基芳基、烷氧基芳基烷基、烷氧基环烷基、烷氧基环烷基烷基、烷氧基卤代烷基、烷氧基杂芳基、烷氧基杂芳基烷基、烷氧基杂环烷基、烷氧基杂环烷基烷基、烷基、烷基芳基、烷基芳基烷基、烷基环烷基、烷基环烷基烷基、烷基杂芳基、烷基杂芳基烷基、烷基杂环烷基、烷基杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、芳基烷氧基、芳基卤代烷基、芳氧基、氰基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、环烷基卤代烷基、环烷氧基、H、卤素、卤代烷氧基、卤代烷氧基烷基、卤代烷氧基芳基、卤代烷氧基芳基烷基、卤代烷氧基环烷基、卤代烷氧基环烷基烷基、卤代烷氧基杂芳基、卤代烷氧基杂芳基烷基、卤代烷氧基杂环烷基、卤代烷氧基杂环烷基烷基、卤代烷基、卤代烷基芳基、卤代烷基芳基烷基、卤代烷基环烷基、卤代烷基环烷基烷基、卤代烷基杂芳基、卤代烷基杂芳基烷基、卤代烷基杂环烷基、卤代烷基杂环烷基烷基、卤代芳基、卤代芳基烷基、卤代芳基烷氧基、卤代芳氧基、卤代环烷基、卤代环烷基烷基、卤代环烷基烷氧基、卤代环烷氧基、卤代杂芳基、卤代杂芳基烷基、卤代杂芳基烷氧基、卤代杂芳氧基、卤代杂环烷基、卤代杂环烷基烷基、卤代杂环烷基烷氧基、卤代杂环烷氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、杂芳基卤代烷基、杂芳氧基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂环烷基烷氧基、杂环烷基卤代烷基、杂环烷氧基、羟基、氧代、N(R5)2、NR5C(O)R5、NR5C(O)OR5、NR5C(O)N(R5)2、NR5S(O)R5、NR5S(O)2R5、C(O)N(R5)2、S(O)N(R5)2、S(O)2N(R5)2、C(O)R5、C(O)OR5、SR5、S(O)R5、和S(O)2R5；每个R5独立地选自烯基、烷氧基、烷基、芳基、芳基烷基、氰基、环烷基、环烷基烷基、H、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、和杂环烷基烷基，其中两个R5基团连同它们所附接的原子一起任选地形成芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基环(其可以任选地被一至三个RX基团取代)；并且Z是单环杂芳基(其可以任选地被取代)。提供了包含具有化学式I的化合物和药学上可接受的载体、佐剂或媒介物的组合物。
提供了抑制生物样品中GLS1活性的方法，包括使该生物样品与具有化学式I的化合物接触。
提供了在对其有需要的受试者中治疗GLS1介导的疾病的方法，包括向受试者给予具有化学式I的化合物的步骤。
提供了在对其有需要的受试者中治疗GLS1介导的障碍的方法，该方法包括顺序或共给予具有化学式I的化合物或其药学上可接受的盐、以及另一种治疗剂。
提供了用于人类疗法的任何具有化学式I的化合物。
提供了用于治疗GLS1介导的疾病的任何化学式I的化合物。
提供具有化学式I的化合物在生产用于治疗GLS1介导的疾病的药物中的用途。
发明详细说明
缩写与定义
为了促进对本披露的理解，如在此使用的大量术语和缩写定义如下：
当介绍本披露或其一个或多个优选实施例的要素时，冠词“一种/个(a、an)”、“该(the)”和“所述(said)”旨在表示存在这些要素中的一个或多个。术语“包括”、“包含”和“具有”旨在为包括在内的并且意指可存在除所列要素之外的另外的要素。
当术语“和/或”在两项或更多个项的列表中使用时，意指所列出项的任何一项可以单独或与所列出项的任何一项或多项组合使用。例如，表述“A和/或B”旨在意指A和B之一或二者，即单独A、单独B或A和B组合。表述“A、B和/或C”旨在意指单独A、单独B、单独C、A和B组合、A和C组合、B和C组合或A、B和C组合。
当披露数值范围，以及使用符号“从n1…到n2”或“在n1…和n2之间”时，其中n1和n2是数字，则除非另外说明，该符号旨在包括这些数字本身以及它们之间的范围。该范围可以是整的或在这些端值之间连续的并且包括这些端值。通过举例，范围“从2至6个碳原子”旨在包括两个、三个、四个、五个、以及六个碳原子，因为碳原子以整数单位出现。比较，通过举例，范围“从1至3μM(微摩尔)”(其旨在包括1μM、3μM、以及之间所有数)与重要附图的任何数字(例如，1.255μM、2.1μM、2.9999μM等)。
如本文使用的术语“约”旨在限定它所修饰的数值，表示这个值为在误差界限之内的变量。当未列出具体误差界限(如图表或数据表中给出的平均值的标准差)时，术语“约”应理解为意指涵盖所列举值的范围以及还有通过四舍五入到该数字而被包括的范围，考虑到了有效数字。
术语“酰基”用于本文时，单独或组合，是指连接到烯基、烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环、或任何其他部分上的羰基，其中连接到羰基上的原子是碳。“乙酰基”基团是指-C(O)CH3基团。“烷基羰基”或“链烷酰基”基团表示通过羰基附着到母体分子部分上的烷基。此类基团的实例包括甲基羰基和乙基羰基。酰基的实例包括甲酰基、链烷酰基以及芳酰基。
术语“烯基”用于本文时，单独或组合，是指具有一个或多个双键和包含2至20个碳原子的直链或支链烃基。在某些实施例中，所述烯基将包括从2至6个碳原子。术语“亚烯基”是指连接在两个或更多个位置的碳-碳双键系统，如亚乙烯基[(-CH＝CH-)、(-C::C-)]。合适的烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、2-甲基丙烯基、1,4-丁二烯基等。除非另外说明，术语“烯基”可包括“亚烯基”基团。
术语“烷氧基”用于本文时，单独或组合，是指烷基醚基，其中术语烷基是如下所定义的。合适的烷基醚基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
术语“烷基”用于本文时，单独或组合，是指含有从1至20个碳原子的直链或支链烷基。在某些实施例中，烷基将包括从1至10个碳原子。在另外的实施例中，烷基将包括从1至6个碳原子。烷基可以如本文限定的可任选地进行取代。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、辛基、壬基等。术语“亚烷基”用于本文时，单独或组合，是指衍生自附接在两个或更多个位置处的直链或支链饱和烃的饱和脂肪族基团，如亚甲基(-CH2-)。除非另外说明，术语“烷基”可包括“亚烷基”基团。
术语“烷基氨基”用于本文时，单独或组合，是指通过氨基附接至母体分子部分的烷基。适合的烷基氨基可以是单-或二烷基化的形成的基团，像例如，N-甲氨基、N-乙氨基、N,N-二甲氨基、N,N-乙基甲基胺等。
术语“亚烷基”用于本文时，单独或组合，是指烯基，其中碳-碳双键的一个碳原子属于烯基所附接的部分。
术语“烷硫基”用于本文时，单独或组合，是指烷基硫醚(R-S-)基，其中该术语烷基是如以上限定的，并且其中该硫可以是单或双氧化的。适合的烷基硫醚基的实例包括甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、甲磺酰基、乙磺酰基等。
术语“炔基”用于本文时，单独或组合，是指具有一个或多个三键并且含有从2至20个碳原子的直链或支链烃基。在某些实施例中，炔基包括从2至6个碳原子。在另外的实施例中，炔基包括从2至4个碳原子。术语“亚炔基”是指附接在两个位置处的碳-碳三键，如亚乙炔基(-C:::C-，-C≡C-)。炔基的实例包括乙炔基、丙炔基、羟丙炔基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、戊炔-1-基、3-甲基丁炔-1-基、己炔-2-基等。除非另外说明，术语“炔基”可包括“亚炔基”基团。
术语“酰胺基”和“氨甲酰基”用于本文时，单独或组合，是指如下所述通过羰基基团连接至亲本分子部分的氨基，或反之亦然。术语“C-酰胺基”用于本文时，单独或组合，是指-C(O)N(RR’)基团，其中R和R’是如本文限定的或如特别枚举的“R”基团所指定的定义的。术语“N-酰胺基”用于本文时，单独或组合，是指RC(O)N(R’)-基团，其中R和R’是如本文限定的或如特别枚举的“R”基团所指定的定义的。术语“酰基氨基”用于本文时，单独或组合，包括通过氨基基团附接至母体部分的酰基。“酰基氨基”基团的实例是乙酰基氨基(CH3C(O)NH-)。
术语“氨基”用于本文时，单独或组合，是指-NRR’，其中R和R’独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、烷基、酰基、杂烷基、芳基、环烷基、杂芳基、以及杂环烷基，这些基团中的任何基团可以本身被任选地取代。此外，R和R’可以结合形成杂环烷基，这两个基团中的任一基团可任选地被取代。
术语“芳基”用于本文时，单独或组合，意指含有一个、两个或三个环的碳环芳香族系统，其中此类多环系统被融合在一起。术语“芳基”包括芳香族基如苯基、萘基、蒽基、以及菲基。
术语“芳基烯基”或“芳烯基”用于本文时，单独或组合，是指通过烯基附接至母体分子部分的芳基。
术语“芳基烷氧基”或“芳烷氧基”用于本文时，单独或组合，是指通过烷氧基附接至母体分子部分的芳基。
术语“芳基烷基”或“芳烷基”用于本文时，单独或组合，是指通过烷基附接至母体分子部分的芳基。
术语“芳基炔基”或“芳炔基”用于本文时，单独或组合，是指通过炔基附接至母体分子部分的芳基。
术语“芳基烷酰基”或“芳烷酰基(aralkanoyl)”或“芳酰基(aroyl)”用于本文时，单独或组合，是指衍生自经芳基取代的链烷羧酸的酰基如苯甲酰基、萘甲酰基、苯乙酰基、3-苯基丙酰基(氢肉桂酰基)、4-苯基丁酰基、(2-萘基)乙酰基、4-氯氢肉桂酰基等。
术语芳氧基用于本文时，单独或组合，是指通过氧附接至母体分子部分的芳基。
术语“苯并(benzo)”和“苯并(benz)”用于本文时，单独或组合，是指衍生自苯的二价基团C6H4＝。实例包括苯并噻吩和苯并咪唑。
术语“氨基甲酸酯”用于本文时，单独或组合，是指氨基甲酸的酯(-NHCOO-)，其可以从氮或酸端附接至母体分子部分，并且其可以如本文限定的可任地进行选取代。
术语“O-氨甲酰基”用于本文时，单独或组合，是指-OC(O)NRR’基团-，其中R和R’是如本文限定的。
术语“N-氨甲酰基”用于本文时，单独或组合，是指ROC(O)NR’-基团，其中R和R’是如本文限定的。
术语“羰基”用于本文时，当单独时包括甲酰基[-C(O)H]，并且当组合时是-C(O)-基团。
术语“羧基(carboxyl)”或“羧基(carboxy)”用于本文时，是指-C(O)OH或相应的“羧酸”阴离子，如在羧酸盐中。“O-羧基”基团是指RC(O)O-基团，其中R是如本文限定的。“C-羧基”基团是指-C(O)OR基团，其中R是如本文限定的。
术语“氰基”用于本文时，单独或组合，是指-CN。
术语“环烷基”、或可替代地“碳环”用于本文时，单独或组合，是指饱和的或部分地饱和的单环、二环或三环烷基，其中每个环部分含有从3至12个碳原子环成员，并且其可任选地是如本文限定的可任选取代的苯并稠合环系。在某些实施例中，环烷基将包括从5至7个碳原子。此类环烷基基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、四氢萘基、茚满基、八氢萘基、2,3-二氢-1H-茚基、金刚烷基等。“二环的”和“三环的”用于本文时，旨在包括两种稠合环系统，如十氢萘、八氢萘连同多环(多中心的)饱和或部分不饱和类型。一般，异构体的后者类型通过以下各项来例示：二环[1,1,1]戊烷、樟脑、金刚烷、和二环[3,2,1]辛烷。
术语“酯”用于本文时，单独或组合，是指对在碳原子处连接的两个部分进行桥接的羧基。
术语“醚”用于本文时，单独或组合，是指对在碳原子处连接的两个部分进行桥接的氧基。
术语“卤”或“卤素”用于本文时，单独或组合，是指氟、氯、溴、或碘。
术语“卤代烷氧基”用于本文时，单独或组合，是指通过氧原子附接至母体分子部分的卤代烷基。
术语“卤代烷基”用于本文时，单独或组合，是指具有如以上限定的相同含义的烷基基团，其中一个或多个氢被卤素代替。确切地包括的是单卤代烷基、双卤代烷基和多卤代烷基。举一个例子，单卤代烷基可以在该基团内具有碘、溴、氯或氟原子。二卤和多卤代烷基可以具有2个或更多个相同的卤原子或具有不同的卤代基团的组合。卤代烷基的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。“卤亚烷基”是指附接在两个或更多个位置处的卤代烷基。实例包括氟亚甲基(-CFH-)、二氟甲基醚(-CF2-)、氯甲基(-CHCl-)等。
术语“杂烷基”用于本文时，单独或组合，是指稳定的直链烃基或支链烃基、或环烃基、或其组合，其为完全饱和的或含有从一至三个不饱和度，其由所述数量的碳原子和从一至三个选自O、N、和S的杂原子组成，并且其中可以将氮和硫原子任选地氧化并且可以将氮杂原子任选地季铵化。杂环原子O、N和S可以放置在杂烷基的任意内部位置。多达两个杂原子可以是连续的，像例如-CH2-NH-OCH3。
术语“杂芳基”用于本文时，单独或组合，是指3至15元不饱和的杂单环、或者稠合的单环、二环、或三环系统，其中稠环中至少一个是芳香族的，其含有至少一个选自下组的原子，该组由O，S和N组成。在某些实施例中，杂芳基将包含从5至7个碳原子。该术语还包括稠合的多环基团，其中将杂环与芳基环稠合，其中将杂芳基环与其他杂芳基环稠合，其中将杂芳基环与杂环烷基环稠合，或其中将杂芳基环与环烷基环稠合。杂芳基的实例包括吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基、吡喃基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、吲哚基、异吲哚基、吲嗪基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、吲唑基、苯并三唑基、苯并间二氧杂环戊烯、苯并吡喃基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、四氢喹啉基、四唑并哒嗪基、四氢异喹啉基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、吡咯并吡啶基等。示例性三环杂环基团包括咔唑基、苯并吲哚基、菲咯啉基、二苯并呋喃基、吖啶基、菲啶基、咕吨基等。
术语“杂环烷基”和可互换地“杂环”用于本文时，单独或组合，每个是指含有至少一个杂原子作为环原子的饱和的、部分不饱和的、或完全不饱和的单环、二环、或三环杂环基团，其中每个杂原子可以独立地选自下组，该组由以下各项组成：氮、氧、和硫。在某些实施例中，该杂环烷基将包含1至4个杂原子作为环成员。在另外的实施例中，该杂环烷基包括从1至2个杂原子作为环成员。在某些实施例中，该杂环烷基在每个环中包括从3至8个环成员。在另外的实施例中，该杂环烷基在每个环中包括从3至7个环成员。在另外的实施例中，该杂环烷基在每个环中包括从5至6个环成员。“杂环烷基”和“杂环”旨在包括砜、亚砜、叔氮环成员的N-氧化物，和碳环稠合环系统以及苯并稠合环系统；此外，两个术语也包括杂环的环稠合至(如本文定义的)芳基基团或另外的杂环基团的系统。杂环基的实例包括吖丙啶基、氮杂环丁烷基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯、二氢异吲哚基、二氢异喹啉基、二氢噌啉基、二氢苯并二噁英基、二氢[1,3]噁唑并[4,5-b]吡啶基、苯并噻唑基、二氢吲哚基、二氢吡啶基、1,3-二噁烷基、1,4-二噁烷基、1,3-二氧戊环基、异二氢吲哚基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基、四氢吡啶基、哌啶基、硫代吗啉基等。除非明确地禁止，可以将杂环基团任选地进行取代。
术语“肼基”用于本文时，单独或组合，是指由单键接合的两个氨基，即，-N-N-。
术语“羟基”用于本文时，单独或组合，是指-OH。
术语“羟基烷基”用于本文时，单独或组合，是指通过烷基附接至母体分子部分的羟基。
术语“亚氨基”用于本文时，单独或组合，是指＝N-。
术语“亚氨基羟基”用于本文时，单独或组合，是指＝N(OH)和＝N-O-。
短语“在主链中”是指起始于基团的附着点至本文披露的化学式中任一项的化合物的碳原子的最长连续链或邻链。
术语“异氰酸基”是指-NCO基团。
术语“异硫氰酸基”是指-NCS基团。
短语“原子的线性链”是指原子的最长直链，这些原子独立地选自碳、氮、氧和硫。
若没有明确其他定义，术语“低级”用于本文时，单独或组合，意指含有从1至6个碳原子，并且包括6个碳原子。
术语“低级芳基”用于本文时，单独或组合，意指苯基或萘基，其如所提供的可任选地进行取代。
术语“低级杂芳基”用于本文时，单独或组合，意指1)包括5个或6个环成员的单环杂芳基，其中在1和4个之间的所述成员可以是选自下组的原子，该组有以下各项组成：O、S、和N，或2)二环杂芳基，其中每个稠环包括5个或6个环成员，这些稠环在其中包括1至4个选自下组的原子，该组有以下各项组成：O、S、和N。
术语“低级环烷基”用于本文时，单独或组合，意指具有在3个和6个环成员之间的单环环烷基。低级环烷基可以是不饱和的。低级环烷基的实例包括环丙基，环丁基，环戊基和环己基。
术语“低级杂环烷基”用于本文时，单独或组合，意指具有在3个和6个环成员之间的单环杂环烷基，其中的1个和4个之间的成员可以是选自下组的原子，该组有以下各项组成：O、S、和N。低级杂环烷基的实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、重氮烷基、哌啶基、哌嗪和吗啉。低级杂环烷基可以是不饱和的。
术语“低级氨基”用于本文时，单独或组合，是指-NRR’，其中R和R’独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、低级烷基、以及低级杂烷基，这些基团中的任何基团可以被任选地取代。此外，低级氨基的R和R’可以结合形成5或6元杂环烷基，这两个基团中的任一基团可任选地被取代。
术语“巯基”用于本文时，单独或组合，是指RS-基团，其中R是如本文限定的。
术语“硝基”用于本文时，单独或组合，是指-NO2。
术语“氧基”或“氧杂”用于本文时，单独或组合，是指-O-。
术语“氧代”用于本文时，单独或组合，是指＝O。
术语“全卤代烷氧基”是指烷氧基，其中所有的氢原子都被卤原子代替。
术语“全卤代烷基”用于本文时，单独或组合，是指烷基，其中所有的氢原子都被卤原子代替。
术语“磺酸盐(酯)、磺酸、磺酸的”用于本文时，单独或组合，是指-SO3H基团并且以盐形式使用其作为磺酸的阴离子。
术语“硫烷基”用于本文时，单独或组合，是指-S-。
术语“亚磺酰基”用于本文时，单独或组合，是指-S(O)-。
术语“磺酰基”用于本文时，单独或组合，是指-S(O)2-。
术语“N-磺酰胺基”是指RS(＝O)2NR’-基团，其中R和R’是如本文限定的。
术语“S-磺酰胺基”是指-S(＝O)2NRR’基团，其中R和R’是如本文限定的。
术语“硫杂”和“硫代”用于本文时，单独或组合，是指-S-基团或醚(其中该氧被硫代替)。硫代基团(即亚磺酰基和磺酰基)的被氧化的衍生物包含在硫杂和硫代的定义中。
术语“硫醇”用于本文时，单独或组合，是指-SH基团。
术语“硫代羰基”用于本文时，当单独时包括硫代甲酰基-C(S)H，并且当组合时是-C(S)-基团。
术语“N-硫代氨甲酰基”是指ROC(S)NR’-基团，其中R和R’是如本文限定的。
术语“O-硫代氨甲酰基”是指-OC(S)NRR’基团，其中R和R’是如本文限定的。
术语“氰硫基”是指-CNS基团。
术语“三卤甲烷磺酰胺基”是指X3CS(O)2NR-基团，其中X是氢并且R是如本文限定的。
术语“三卤甲烷磺酰基”是指X3CS(O)2-基团，其中X是卤素。
术语“三卤代甲氧基”是指X3CO-基团，其中X是卤素。
术语“三取代甲硅烷”用于本文时，单独或组合，是指硅酮基团，该基团在其三个自由原子价处被本文的在取代的氨基定义下列举的基团所取代。实例包括三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基硅烷、三苯基等。
本文任何定义可以与任何其他定义结合使用，来描述复合结构基团。按照惯例，任何此类定义的尾随元素是附接于母体部分的元素。例如，复合基团烷基酰胺基代表通过酰胺基附接于母体分子的烷基，并且术语烷氧基烷基代表通过烷基附接于母体分子的烷氧基。
当基团定义为“无”，意指该基团是不存在的。
术语“可任选取代的”意指前述基团可以被取代或不被取代。当取代时，“可任选取代的”基团的取代基可以包括但不限于独立地选自下组或具体指定组的一种或多种取代基，单独地或组合地：低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级酰基、低级杂烷基、低级杂环烷基、低级卤代烷基、低级卤烯基、低级卤炔基、低级全卤代烷基、低级全卤烷氧基、低级环烷基、苯基、芳基、芳氧基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、氧代基、低级酰氧基、羰基、羧基、低级烷基羰基、低级羧酸酯、低级甲酰胺基、氰基、氢、卤素、羟基、氨基、低级烷基氨基、芳基氨基、酰胺基、硝基、硫醇、低级烷硫基、低级卤代烷硫基、低级全卤烷硫基、芳硫基、磺酸酯、磺酸、三取代的甲硅烷基、N3、SH、SCH3、C(O)CH3、CO2CH3、CO2H、吡啶基、噻吩、呋喃基、低级氨基甲酸酯、以及低级脲。可以将两个取代基连接在一起，以形成稠和的5、6、或7元包括0至3个杂原子的碳环或杂环，例如形成亚甲基二氧基或亚乙基二氧基。可任选取代的基团可以是未取代的(例如，-CH2CH3)、完全取代的(例如，-CF2CF3)、单取代的(例如，-CH2CH2F)或在完全取代和单取代之间的一定水平的取代(例如，-CH2CF3)。在叙述取代基而未定性为取代的情况下，涵盖取代形式和未取代形式两者。在取代基未定性为“取代的”情况下，尤其意指取代形式。此外，针对特定部分的不同组的任选取代基可以根据需要来定义；在这些情况下，该任选取代将是如所定义的，通常紧随其后短语，“被任选地取代”。
除非另有定义，术语R或术语R’，独自出现并且没有数字指定的情况下，是指是选自下组的部分，该组由以下各项组成：氢、烷基、环烷基、杂烷基、芳基、杂芳基以及杂环烷基，这些基团中的任何基团可以被任选取代。应当理解的是，此类R和R’基团如本文限定的是可任选被取代的。无论R基团是否具有数字指定，应当理解的是，每个R基团(该R基团包括R、R’和Rn，其中n＝(1，2，3，…n))、每个取代基、以及每个术语就从组的选择而论是独立于所有其他的。如果任何变量、取代基、或术语(例如，芳基、杂环、R等)在化学式或通用结构中出现不止一次，那么在每次出现时其定义应当是独立于在所有其他出现时的定义。本领域技术人员将进一步识别，某些基团可以附接至母体分子或可以在从所写的任一端的元件的链中占据位置。因此，仅通过举例，不对称的基团如-C(O)N(R)-可以在碳或氮处附接至母体部分。
在本文披露的化合物中存在不对称中心。这些中心由符号“R”或“S”指定，取决于该手性碳原子周围的取代基的构型。应当理解的是本披露涵盖了所有立体化学同分异构形式，这些形式报包括非对映异构体的、对映异构体的、以及差向异构体的形式，连同d-异构体和1-异构体，及其混合物。化合物的单独立体异构体可以从可商购的含有手性中心的起始材料合成制备，或通过制备对映异构体的产物的混合物随后分离，如转化为非对映体的混合物随后分离或重结晶、层析技术、直接在手性层析柱上的对映异构物的分离，或本领域中已知的任何其他适当的方法制备。特定立体化学的起始化合物是可商购的，或可以通过本领域中已知的技术进行制备并拆分。此外，本文披露的化合物可以作为几何异构体存在。本披露包括所有的顺式、反式、同义、反义、异侧(E)、和同侧(Z)异构体以及其适合的混合物。此外，化合物可以作为互变异构体存在；本披露提供了所有互变异构的同分异构体。另外，本文披露的化合物可以按非溶剂化形式以及与药学上可接受的溶剂例如水、乙醇等的溶剂化形式存在。通常，认为这些溶剂化形式等效于非溶剂化形式。
当通过键连接的原子被认为是较大子结构的部分时，术语“键”是指在两个原子、或两个部分之间的共价键。除非另外说明，键可以是单键、双键、或三键。在分子图中，在两个原子之间的虚线指示另外的键在该位置处可以存在或不存在。
如本文使用的术语“疾病”旨在为一般同义的，并且可以与术语“障碍”、“症状”和“病症”(在医学症状时)互换使用，其中所有这些都反映了人类或动物体的或者损害了其正常功能的部分之一的异常情况，典型表现为区别的体征和症状，并且使人或动物有减少的寿命期限或生活质量。
术语“组合疗法”意指给予两种或更多种治疗剂来治疗本披露中所述的治疗的疾病或障碍。这种给予包括以基本上同时的方式共给予这些治疗剂，诸如具有固定比例活性成分的单个胶囊或者针对每种活性成分的多个分开的胶囊。此外，这种给予还包括以连续方式使用每种类型的治疗剂。在任一情况下，治疗方案可将在治疗本文所述的病症或障碍中提供药物组合的有益作用。
本文使用的GLS1抑制剂是指显示出关于GLS1活性不多于约100μM和更典型地不多于约50μM的IC50的化合物，如总体上在下文所述的GLS1酶试验中测量的。IC50是减少酶(如GLS1)的活性至最大水平的一半的抑制剂的浓度。已经发现本文披露的某些化合物显示出针对GLS1的抑制。在某些实施例中，如在本文所述的GLS1结合试验中测量的，化合物将显示关于GLS1不多于约10μM的IC50；在另外的实施例中，化合物将显示关于GLS1不多于约5μM的IC50；在又另外的实施例中，化合物将显示关于GLS1不多于约1μM的IC50；在又另外的实施例中，化合物将显示关于GLS1不多于约200nM的IC50。
短语“治疗有效的”旨在限制在疾病或障碍的治疗中或对临床终点产生效果使用的活性成分的量。
术语“治疗学上可接受的”是指适合与患者组织接触而不产生过度毒性、刺激和过敏反应的化合物(或盐、前药、互变异构体、两性离子形式等)，它们具有合理受益/风险比，可有效用于预定用途。
用于本文时，提及“治疗”患者旨在包括预防。治疗也可以是自然地抢占先机，即，它可以包括疾病的预防。疾病的预防可以涉及完全免受疾病，例如在预防病原体感染的情况下，或可以涉及疾病进展的预防。例如，疾病的预防可以不是指完全圈定任何水平的与疾病相关的任何效果，而是可以将疾病的症状预防至临床上显著的或可检测的水平。疾病的预防也可以指预防疾病进展至疾病的更晚的阶段。
通常术语“患者”与术语“受试者”是同义的，并且包括所有哺乳动物，包括人。患者的实例包括人、牲畜(农场动物)例如牛、山羊、绵羊、猪和兔)，和宠物例如，狗、猫、兔和马。优选地，患者是人类。
术语“前药”是指在体内变得更具活性的化合物。本文披露的某些化合物还可以作为前药存在，如在药物和前药代谢中的水解：化学、生物化学与酶学(Hydrolysis in Drugand Prodrug Metabolism:Chemistry、Biochemistry、and Enzymology)(特斯塔(Testa)、伯纳德(Bernard)和迈耶(Mayer)，约阿希姆(Joachim)M.威利(Wiley)-VHCA，苏黎世，瑞士，2003)中所述。此处所述化合物的前药是以下化合物的结构改良型：该化合物在生理条件下容易进行化学变化来提供该化合物。此外，于离体环境下，通过化学方法或生物化学方法，可将前药转变成该化合物。例如，当前药置于经皮贴片贮器内部时用适宜的酶试剂或化学试剂可将前药缓慢转变成化合物。因为在一些情况下前药比化合物、或母体药物更容易进行给予，所以它们经常是有用的。例如，它们可以是通过口服给予而生物可利用的，而这种母体药物却不行。这种前药在药物组合物中还具有改进的超过母体药物的溶解性。本领域中已知多种多样的前药衍生物，如依赖于前药的水解裂解或氧化活化作用的那些。前药的实例，但不限于，是作为酯(该“前药”)给予的化合物，但是然后代谢水解为羧酸，活性实体。另外的实例包括化合物的肽基衍生物。
本文披露的化合物可以作为治疗学上可接受盐存在。本披露包括以上以盐形式列出的化合物，包括酸加成盐。适合的盐包括用有机或无机酸形成的那些。此类酸加成盐通常是药学上可接受的。然而，非药学上可接受的盐的盐可以是在所讨论的化合物的制备和纯化中是有效用的。也可以形成碱加成盐，并且是药学上可接受的。针对盐的制备和选择的更完整的讨论，参考药用盐：性质、选择与使用(Pharmaceutical Salts:Properties、Selection、and Use)(斯特尔·P.海因里希(Stahl,P.Heinrich)，威利(Wiley)-VCHA，苏黎世，瑞士，2002)。
术语“治疗学上可接受的盐”用于本文时代表本文披露的化合物的盐或两性离子形式，其是水溶性的或油溶性的或可分散的并且是如本文限定的治疗学上可接受的。这些盐可以在化合物的最后分离和纯化期间制备，或是通过游离碱形式的适当的化合物的与适合的酸反应分别地制备。代表性酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、L-抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐(苯磺酸盐)、重硫酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、二葡萄糖酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、龙胆酸盐、戊二酸盐、甘油磷酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟乙磺酸盐(羟乙基磺酸盐)、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、DL-扁桃酸盐、均三甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、匹伐酸盐、丙酸盐、焦谷氨酸盐、琥珀酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、L-酒石酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对-甲苯磺酸盐(p-托西酸盐)、以及十一烷酸盐。并且，可以将在本文披露的化合物中的碱性基团用甲基、乙基、丙基、以及丁基的氯化物、溴化物、以及碘化物；二甲基、二乙基、二丁基、正二烯丙基的硫化物；癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物；以及苄基和苯乙基的溴化物进行季铵化。可以采用以形成治疗学上可接受的加成盐的酸的实例包括无机酸(例如硝酸、硼酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、和磷酸)和有机酸(例如草酸、马来酸、琥珀酸、和柠檬酸)。盐还可以通过这些化合物与碱金属或碱土离子的配位形成。因此，本披露考虑了本文披露的化合物的钠、钾、镁、以及钙盐等。
碱加成盐可以在化合物最后的分离和纯化过程中制备，通过将羧基与适合的碱如金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐、或碳酸氢盐反应，或者与氨或有机伯、仲、叔胺反应。治疗学上可接受盐的阳离子包括锂、钠、钾、钙、镁、和铝，连同无毒季胺阳离子如铵、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二环己胺、普鲁卡因、二苄胺、N,N-二苄基苯乙胺、1-二苯羟甲胺、以及N,N’-二苄基乙二胺。可用于形成碱加成盐的其他的代表性有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶以及哌嗪。
化合物的盐可以通过将适当的游离碱形式的化合物与适当的酸反应来制备。
化合物
本披露提供了具有结构式I的化合物
或其盐，其中：n选自3、4、和5；每个RX和RY独立地选自烷基，氰基，H和卤素，或两个RX基团连同它们所附接的原子一起任选地形成环烷基环；A1选自C和N；A2、A3和A4独立地选自N、O、S和CH，其中A1、A2、A3和A4中的至少一个选自N、O和S；R1和R2各自独立地选自烯基、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、H、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、和杂环烷基烷基、和羟基，其中R1和R2各自可以任选地被一至三个RZ基团取代的，其中R1和R2连同它们所附接的原子一起任选地形成杂芳基或杂环烷基环，其可任选地被一至三个RZ基团取代；R3选自烯基、烷氧基、烷基、芳基、芳基烷基、氰基、环烷基、环烷基烷基、H、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、羟基、C(R4)2C(O)R4、C(R4)2C(O)N(R4)2、C(R4)2N(R4)2、C(R4)2NR4C(O)R4、C(R4)2NR4C(O)OR4、C(R4)2NR4C(O)N(R4)2、C(R4)2NR4S(O)R4、C(R4)2NR4S(O)2R4、N(R4)2、NR4C(O)R4、NR4C(O)OR4、NR4C(O)N(R4)2、NR4S(O)R4、NR4S(O)2R4、C(O)N(R4)2、S(O)N(R4)2、S(O)2N(R4)2、C(O)R4、SR4、S(O)R4、和S(O)2R4；其中每个R3可以任选地被一至三个RZ基团取代；每个R4独立地选自烯基、烷氧基、烷基、芳基、芳基烷基、氰基、环烷基、环烷基烷基、H、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、和羟基，其中每个R4可以任选地被一至三个RZ基团取代，其中两个R4基团连同它们所附接的原子一起任选地形成杂芳基或杂环烷基环，其可任选被一至三个RZ基团取代；每个RZ基团独立地选自烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基芳基、烷氧基芳基烷基、烷氧基环烷基、烷氧基环烷基烷基、烷氧基卤代烷基、烷氧基杂芳基、烷氧基杂芳基烷基、烷氧基杂环烷基、烷氧基杂环烷基烷基、烷基、烷基芳基、烷基芳基烷基、烷基环烷基、烷基环烷基烷基、烷基杂芳基、烷基杂芳基烷基、烷基杂环烷基、烷基杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、芳基烷氧基、芳基卤代烷基、芳氧基、氰基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、环烷基卤代烷基、环烷氧基、H、卤素、卤代烷氧基、卤代烷氧基烷基、卤代烷氧基芳基、卤代烷氧基芳基烷基、卤代烷氧基环烷基、卤代烷氧基环烷基烷基、卤代烷氧基杂芳基、卤代烷氧基杂芳基烷基、卤代烷氧基杂环烷基、卤代烷氧基杂环烷基烷基、卤代烷基、卤代烷基芳基、卤代烷基芳基烷基、卤代烷基环烷基、卤代烷基环烷基烷基、卤代烷基杂芳基、卤代烷基杂芳基烷基、卤代烷基杂环烷基、卤代烷基杂环烷基烷基、卤代芳基、卤代芳基烷基、卤代芳基烷氧基、卤代芳氧基、卤代环烷基、卤代环烷基烷基、卤代环烷基烷氧基、卤代环烷氧基、卤代杂芳基、卤代杂芳基烷基、卤代杂芳基烷氧基、卤代杂芳氧基、卤代杂环烷基、卤代杂环烷基烷基、卤代杂环烷基烷氧基、卤代杂环烷氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、杂芳基卤代烷基、杂芳氧基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂环烷基烷氧基、杂环烷基卤代烷基、杂环烷氧基、羟基、氧代、N(R5)2、NR5C(O)R5、NR5C(O)OR5、NR5C(O)N(R5)2、NR5S(O)R5、NR5S(O)2R5、C(O)N(R5)2、S(O)N(R5)2、S(O)2N(R5)2、C(O)R5、C(O)OR5、SR5、S(O)R5、和S(O)2R5；每个R5独立地选自烯基、烷氧基、烷基、芳基、芳基烷基、氰基、环烷基、环烷基烷基、H、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、和杂环烷基烷基，其中两个R5基团连同它们所附接的原子一起任选地形成芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基环，其可任选地被一至三个RX基团取代；并且Z是单环杂芳基，其可以任选地被取代。
在一些实施例中，化合物或其药学上可接受的盐具有化学式II
或其盐，其中：n选自3、4、和5；每个RX和RY独立地选自烷基、氰基、H和卤素，或两个RX基团连同它们所附接的原子一起任选地形成环烷基环；A1和Z1选自C和N；A2、A3、A4、Z2、Z3、和Z4独立地选自N、O、S和CH，其中A1、A2、A3和A4中的至少一个和Z1、Z2、Z3、和Z4中的至少一个选自N、O和S；R1和R2各自独立地选自烯基、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、H、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、和杂环烷基烷基、和羟基，其中R1和R2各自可以任选地被一至三个RZ基团取代的，其中R1和R2连同它们所附接的原子一起任选地形成杂芳基或杂环烷基环，其可任选地被一至三个RZ基团取代；R3选自烯基、烷氧基、烷基、芳基、芳基烷基、氰基、环烷基、环烷基烷基、H、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、羟基、C(R4)2C(O)R4、C(R4)2C(O)N(R4)2、C(R4)2N(R4)2、C(R4)2NR4C(O)R4、C(R4)2NR4C(O)OR4、C(R4)2NR4C(O)N(R4)2、C(R4)2NR4S(O)R4、C(R4)2NR4S(O)2R4、N(R4)2、NR4C(O)R4、NR4C(O)OR4、NR4C(O)N(R4)2、NR4S(O)R4、NR4S(O)2R4、C(O)N(R4)2、S(O)N(R4)2、S(O)2N(R4)2、C(O)R4、SR4、S(O)R4、和S(O)2R4；其中每个R3可以任选地被一至三个RZ基团取代；每个R4独立地选自烯基、烷氧基、烷基、芳基、芳基烷基、氰基、环烷基、环烷基烷基、H、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、和羟基，其中每个R4可以任选地被一至三个RZ基团取代，其中两个R4基团连同它们所附接的原子一起任选地形成杂芳基或杂环烷基环(其可任选被一至三个RZ基团取代)；每个RZ基团独立地选自烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基芳基、烷氧基芳基烷基、烷氧基环烷基、烷氧基环烷基烷基、烷氧基卤代烷基、烷氧基杂芳基、烷氧基杂芳基烷基、烷氧基杂环烷基、烷氧基杂环烷基烷基、烷基、烷基芳基、烷基芳基烷基、烷基环烷基、烷基环烷基烷基、烷基杂芳基、烷基杂芳基烷基、烷基杂环烷基、烷基杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、芳基烷氧基、芳基卤代烷基、芳氧基、氰基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、环烷基卤代烷基、环烷氧基、H、卤素、卤代烷氧基、卤代烷氧基烷基、卤代烷氧基芳基、卤代烷氧基芳基烷基、卤代烷氧基环烷基、卤代烷氧基环烷基烷基、卤代烷氧基杂芳基、卤代烷氧基杂芳基烷基、卤代烷氧基杂环烷基、卤代烷氧基杂环烷基烷基、卤代烷基、卤代烷基芳基、卤代烷基芳基烷基、卤代烷基环烷基、卤代烷基环烷基烷基、卤代烷基杂芳基、卤代烷基杂芳基烷基、卤代烷基杂环烷基、卤代烷基杂环烷基烷基、卤代芳基、卤代芳基烷基、卤代芳基烷氧基、卤代芳氧基、卤代环烷基、卤代环烷基烷基、卤代环烷基烷氧基、卤代环烷氧基、卤代杂芳基、卤代杂芳基烷基、卤代杂芳基烷氧基、卤代杂芳氧基、卤代杂环烷基、卤代杂环烷基烷基、卤代杂环烷基烷氧基、卤代杂环烷氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、杂芳基卤代烷基、杂芳氧基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂环烷基烷氧基、杂环烷基卤代烷基、杂环烷氧基、羟基、氧代、N(R5)2、NR5C(O)R5、NR5C(O)OR5、NR5C(O)N(R5)2、NR5S(O)R5、NR5S(O)2R5、C(O)N(R5)2、S(O)N(R5)2、S(O)2N(R5)2、C(O)R5、C(O)OR5、SR5、S(O)R5、和S(O)2R5；每个R5独立地选自烯基、烷氧基、烷基、芳基、芳基烷基、氰基、环烷基、环烷基烷基、H、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、和杂环烷基烷基，其中两个R5基团与它们连接的原子一起任选地形成芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基环(其可以任选地被一至三个RX基团取代)。
在某些实施例中，A1、A2和A3是N；并且A4是CH。
在某些实施例中，A1是C；A2和A3是N；并且A4是S。
在某些实施例中，Z1、Z2，和Z3是N；Z4是CH；并且R3选自N(R4)2，NR4C(O)R4，NR4C(O)R4，和NR4C(O)N(R4)2。
在某些实施例中，Z1、Z2、和Z3是N；Z4是CH；并且R3选自C(O)N(R4)2，S(O)N(R4)2，S(O)2N(R4)2，C(O)R4，C(O)OR4。
在某些实施例中，Z1是C；Z2和Z3是N；Z4是S；并且R3选自N(R4)2，NR4C(O)R4，NR4C(O)OR4和NR4C(O)N(R4)2。
在某些实施例中，n是4。
在某些实施例中，每个RX和RY独立地选自H和氟。
在某些实施例中，RX之一独立地是氟。
在某些实施例中，A1、A2、和A3是N；A4是CH；n是4；Z1是C；Z2和Z3是N；Z4是S；并且R3选自N(R4)2，NR4C(O)R4，NR4C(O)OR4和NR4C(O)N(R4)2。
在某些实施例中，A1是C；A2和A3是N；A4是S；n是4；Z1、Z2、和Z3是N；Z4是CH；并且R3选自C(O)N(R4)2，S(O)N(R4)2，S(O)2N(R4)2，C(O)R4，C(O)OR4。
在某些实施例中，A1、A2、和A3是N；A4是CH；n是4；Z1、Z2、和Z3是N；Z4是CH；并且R3选自N(R4)2，NR4C(O)R4，NR4C(O)OR4和NR4C(O)N(R4)2。
在一些实施例中，化合物或其药学上可接受的盐具有结构式III：
或其盐，其中：n选自3、4、和5；每个RX和RY独立地选自烷基、氰基、H和卤素、或两个RX基团连同它们所附接的原子一起任选地形成环烷基环；A1选自C和N；A2、A3和A4独立地选自N、O、S和CH，其中A1、A2、A3和A4中的至少一个选自N、O和S；Z1是C；Z2、Z3和Z4独立地选自N和CH，其中Z1、Z2、Z3和Z4中的至少一个是N；R1和R2各自独立地选自烯基、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、H、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、和杂环烷基烷基，其中R1和R2各自可以任选地被一至三个RZ基团取代，其中R1和R2连同它们所附接的原子一起任选地形成杂芳基或杂环烷基环(其可任选地被一至三个RZ基团取代)；R3选自烯基、烷氧基、烷基、芳基、芳基烷基、氰基、环烷基、环烷基烷基、H、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、羟基、C(R4)2C(O)R4、C(R4)2C(O)N(R4)2、C(R4)2N(R4)2、C(R4)2NR4C(O)R4、C(R4)2NR4C(O)OR4、C(R4)2NR4C(O)N(R4)2、C(R4)2NR4S(O)R4、C(R4)2NR4S(O)2R4、N(R4)2、NR4C(O)R4、NR4C(O)OR4、NR4C(O)N(R4)2、NR4S(O)R4、NR4S(O)2R4、C(O)N(R4)2、S(O)N(R4)2、S(O)2N(R4)2、C(O)R4、SR4、S(O)R4、和S(O)2R4；其中每个R3可以任选地被一至三个RZ基团取代；每个R4独立地选自烯基、烷氧基、烷基、芳基、芳基烷基、氰基、环烷基、环烷基烷基、H、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、和羟基，其中每个R4可以任选地被一至三个RZ基团取代，其中两个R4基团连同它们所附接的原子一起任选地形成杂芳基或杂环烷基环(其可以任选地被一至三个RZ基团取代)；每个RZ基团独立地选自烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基芳基、烷氧基芳基烷基、烷氧基环烷基、烷氧基环烷基烷基、烷氧基卤代烷基、烷氧基杂芳基、烷氧基杂芳基烷基、烷氧基杂环烷基、烷氧基杂环烷基烷基、烷基、烷基芳基、烷基芳基烷基、烷基环烷基、烷基环烷基烷基、烷基杂芳基、烷基杂芳基烷基、烷基杂环烷基、烷基杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、芳基烷氧基、芳基卤代烷基、芳氧基、氰基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、环烷基卤代烷基、环烷氧基、H、卤素、卤代烷氧基、卤代烷氧基烷基、卤代烷氧基芳基、卤代烷氧基芳基烷基、卤代烷氧基环烷基、卤代烷氧基环烷基烷基、卤代烷氧基杂芳基、卤代烷氧基杂芳基烷基、卤代烷氧基杂环烷基、卤代烷氧基杂环烷基烷基、卤代烷基、卤代烷基芳基、卤代烷基芳基烷基、卤代烷基环烷基、卤代烷基环烷基烷基、卤代烷基杂芳基、卤代烷基杂芳基烷基、卤代烷基杂环烷基、卤代烷基杂环烷基烷基、卤代芳基、卤代芳基烷基、卤代芳基烷氧基、卤代芳氧基、卤代环烷基、卤代环烷基烷基、卤代环烷基烷氧基、卤代环烷氧基、卤代杂芳基、卤代杂芳基烷基、卤代杂芳基烷氧基、卤代杂芳氧基、卤代杂环烷基、卤代杂环烷基烷基、卤代杂环烷基烷氧基、卤代杂环烷氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、杂芳基卤代烷基、杂芳氧基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂环烷基烷氧基、杂环烷基卤代烷基、杂环烷氧基、羟基、氧代、N(R5)2、NR5C(O)R5、NR5C(O)OR5、NR5C(O)N(R5)2、NR5S(O)R5、NR5S(O)2R5、C(O)N(R5)2、S(O)N(R5)2、S(O)2N(R5)2、C(O)R5、C(O)OR5、SR5、S(O)R5、和S(O)2R5；每个R5独立地选自烯基、烷氧基、烷基、芳基、芳基烷基、氰基、环烷基、环烷基烷基、H、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、和杂环烷基烷基，其中两个R5基团连同它们所附接的原子一起任选地形成芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基环(其可任选地被一至三个RX基团取代)；并且R6选自烷基、氰基、环烷基、H、卤素、卤代烷基和杂环烷基，其中R3和R6与它们连接的原子一起任选地形成芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基环(其可以任选地被一至三个RZ基团取代)。
在某些实施例中，A1是C；A2和A3是N；并且A4是S。
在某些实施例中，A1、A2、和A3是N；并且A4是CH。
在某些实施例中，n是4。
在某些实施例中，每个RX和RY独立地选自H和氟。
在某些实施例中，RX之一独立地是氟。
在某些实施例中，R1是甲基；并且R2是H。
在某些实施例中，R1是甲基；R2是H；并且RX之一独立地是氟。
在某些实施例中；Z2和Z3是N；Z4是CH；R3选自N(R4)2，NR4C(O)R4，NR4C(O)OR4和NR4C(O)N(R4)2；并且R6是H。
在某些实施例中，A1是C；A2和A3是N；A4是S；n是4；Z2和Z3是N；Z4是CH；R3选自N(R4)2，NR4C(O)R4，NR4C(O)OR4和NR4C(O)N(R4)2；并且R6是H。
在某些实施例中，A1、A2、和A3是N；A4是CH；n是4，Z2和Z3是N；Z4是CH；R3选自N(R4)2，NR4C(O)R4，NR4C(O)OR4和NR4C(O)N(R4)2；并且R6是H。
在一些实施例中，化合物或其药学上可接受的盐具有结构式IV：
或其盐，其中：RX选自氟和H；R1选自烯基、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、H、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、和杂环烷基烷基，其中R1可以任选地被一至三个RZ基团取代；每个R4独立地选自烯基、烷氧基、烷基、芳基、芳基烷基、氰基、环烷基、环烷基烷基、H、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、和羟基，其中R4可以任选地被一至三个RZ基团取代；每个RZ基团独立地选自烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基芳基、烷氧基芳基烷基、烷氧基环烷基、烷氧基环烷基烷基、烷氧基卤代烷基、烷氧基杂芳基、烷氧基杂芳基烷基、烷氧基杂环烷基、烷氧基杂环烷基烷基、烷基、烷基芳基、烷基芳基烷基、烷基环烷基、烷基环烷基烷基、烷基杂芳基、烷基杂芳基烷基、烷基杂环烷基、烷基杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、芳基烷氧基、芳基卤代烷基、芳氧基、氰基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、环烷基卤代烷基、环烷氧基、H、卤素、卤代烷氧基、卤代烷氧基烷基、卤代烷氧基芳基、卤代烷氧基芳基烷基、卤代烷氧基环烷基、卤代烷氧基环烷基烷基、卤代烷氧基杂芳基、卤代烷氧基杂芳基烷基、卤代烷氧基杂环烷基、卤代烷氧基杂环烷基烷基、卤代烷基、卤代烷基芳基、卤代烷基芳基烷基、卤代烷基环烷基、卤代烷基环烷基烷基、卤代烷基杂芳基、卤代烷基杂芳基烷基、卤代烷基杂环烷基、卤代烷基杂环烷基烷基、卤代芳基、卤代芳基烷基、卤代芳基烷氧基、卤代芳氧基、卤代环烷基、卤代环烷基烷基、卤代环烷基烷氧基、卤代环烷氧基、卤代杂芳基、卤代杂芳基烷基、卤代杂芳基烷氧基、卤代杂芳氧基、卤代杂环烷基、卤代杂环烷基烷基、卤代杂环烷基烷氧基、卤代杂环烷氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、杂芳基卤代烷基、杂芳氧基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂环烷基烷氧基、杂环烷基卤代烷基、杂环烷氧基、羟基、氧代、N(R5)2、NR5C(O)R5、NR5C(O)OR5、NR5C(O)N(R5)2、NR5S(O)R5、NR5S(O)2R5、C(O)N(R5)2、S(O)N(R5)2、S(O)2N(R5)2、C(O)R5、C(O)OR5、SR5、S(O)R5、和S(O)2R5；并且每个R5独立地选自烯基、烷氧基、烷基、芳基、芳基烷基、氰基、环烷基、环烷基烷基、H、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、和杂环烷基烷基，其中两个R5基团与它们所附接的原子一起形成芳基、环烷基、或杂环烷基环(其可以任选地被一至三个RX基团取代)。
在特定的实施例中，R1是甲基。
在一些实施例中，化合物或其药学上可接受的盐具有结构式V：
或其盐，其中：RX选自氟和H；R1选自烯基、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、H、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、和杂环烷基烷基，其中R1可以任选地被一至三个RZ基团取代；每个R4独立地选自烯基、烷氧基、烷基、芳基、芳基烷基、氰基、环烷基、环烷基烷基、H、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、和羟基，其中R4可以任选地被一至三个RZ基团取代；每个RZ基团独立地选自烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基芳基、烷氧基芳基烷基、烷氧基环烷基、烷氧基环烷基烷基、烷氧基卤代烷基、烷氧基杂芳基、烷氧基杂芳基烷基、烷氧基杂环烷基、烷氧基杂环烷基烷基、烷基、烷基芳基、烷基芳基烷基、烷基环烷基、烷基环烷基烷基、烷基杂芳基、烷基杂芳基烷基、烷基杂环烷基、烷基杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、芳基烷氧基、芳基卤代烷基、芳氧基、氰基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、环烷基卤代烷基、环烷氧基、H、卤素、卤代烷氧基、卤代烷氧基烷基、卤代烷氧基芳基、卤代烷氧基芳基烷基、卤代烷氧基环烷基、卤代烷氧基环烷基烷基、卤代烷氧基杂芳基、卤代烷氧基杂芳基烷基、卤代烷氧基杂环烷基、卤代烷氧基杂环烷基烷基、卤代烷基、卤代烷基芳基、卤代烷基芳基烷基、卤代烷基环烷基、卤代烷基环烷基烷基、卤代烷基杂芳基、卤代烷基杂芳基烷基、卤代烷基杂环烷基、卤代烷基杂环烷基烷基、卤代芳基、卤代芳基烷基、卤代芳基烷氧基、卤代芳氧基、卤代环烷基、卤代环烷基烷基、卤代环烷基烷氧基、卤代环烷氧基、卤代杂芳基、卤代杂芳基烷基、卤代杂芳基烷氧基、卤代杂芳氧基、卤代杂环烷基、卤代杂环烷基烷基、卤代杂环烷基烷氧基、卤代杂环烷氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、杂芳基卤代烷基、杂芳氧基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂环烷基烷氧基、杂环烷基卤代烷基、杂环烷氧基、羟基、氧代、N(R5)2、NR5C(O)R5、NR5C(O)OR5、NR5C(O)N(R5)2、NR5S(O)R5、NR5S(O)2R5、C(O)N(R5)2、S(O)N(R5)2、S(O)2N(R5)2、C(O)R5、C(O)OR5、SR5、S(O)R5、和S(O)2R5；并且每个R5独立地选自烯基、烷氧基、烷基、芳基、芳基烷基、氰基、环烷基、环烷基烷基、H、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、和杂环烷基烷基，其中两个R5基团与它们所附接的原子一起形成芳基、环烷基、或杂环烷基环(其可以任选地被一至三个RX基团取代)。
在一些实施例中，化合物或其药学上可接受的盐具有结构式VI：
或其盐，其中：RX选自氟和H；R1选自烯基、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、H、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、和杂环烷基烷基，其中R1可以任选地被一至三个RZ基团取代；每个R4独立地选自烯基、烷氧基、烷基、芳基、芳基烷基、氰基、环烷基、环烷基烷基、H、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、和羟基，其中R4可以任选地被一至三个RZ基团取代；每个RZ基团独立地选自烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基芳基、烷氧基芳基烷基、烷氧基环烷基、烷氧基环烷基烷基、烷氧基卤代烷基、烷氧基杂芳基、烷氧基杂芳基烷基、烷氧基杂环烷基、烷氧基杂环烷基烷基、烷基、烷基芳基、烷基芳基烷基、烷基环烷基、烷基环烷基烷基、烷基杂芳基、烷基杂芳基烷基、烷基杂环烷基、烷基杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、芳基烷氧基、芳基卤代烷基、芳氧基、氰基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、环烷基卤代烷基、环烷氧基、H、卤素、卤代烷氧基、卤代烷氧基烷基、卤代烷氧基芳基、卤代烷氧基芳基烷基、卤代烷氧基环烷基、卤代烷氧基环烷基烷基、卤代烷氧基杂芳基、卤代烷氧基杂芳基烷基、卤代烷氧基杂环烷基、卤代烷氧基杂环烷基烷基、卤代烷基、卤代烷基芳基、卤代烷基芳基烷基、卤代烷基环烷基、卤代烷基环烷基烷基、卤代烷基杂芳基、卤代烷基杂芳基烷基、卤代烷基杂环烷基、卤代烷基杂环烷基烷基、卤代芳基、卤代芳基烷基、卤代芳基烷氧基、卤代芳氧基、卤代环烷基、卤代环烷基烷基、卤代环烷基烷氧基、卤代环烷氧基、卤代杂芳基、卤代杂芳基烷基、卤代杂芳基烷氧基、卤代杂芳氧基、卤代杂环烷基、卤代杂环烷基烷基、卤代杂环烷基烷氧基、卤代杂环烷氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、杂芳基卤代烷基、杂芳氧基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂环烷基烷氧基、杂环烷基卤代烷基、杂环烷氧基、羟基、氧代、N(R5)2、NR5C(O)R5、NR5C(O)OR5、NR5C(O)N(R5)2、NR5S(O)R5、NR5S(O)2R5、C(O)N(R5)2、S(O)N(R5)2、S(O)2N(R5)2、C(O)R5、C(O)OR5、SR5、S(O)R5、和S(O)2R5；并且每个R5独立地选自烯基、烷氧基、烷基、芳基、芳基烷基、氰基、环烷基、环烷基烷基、H、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、和杂环烷基烷基，其中两个R5基团与它们所附接的原子一起形成芳基、环烷基、或杂环烷基环(其可以任选地被一至三个RX基团取代)。
在一些实施例中，化合物或其药学上可接受的盐具有结构式VII：
或其盐，其中：RX选自氟和H；每个RZ1和RZ2独立地选自烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基芳基、烷氧基芳基烷基、烷氧基环烷基、烷氧基环烷基烷基、烷氧基卤代烷基、烷氧基杂芳基、烷氧基杂芳基烷基、烷氧基杂环烷基、烷氧基杂环烷基烷基、烷基、烷基芳基、烷基芳基烷基、烷基环烷基、烷基环烷基烷基、烷基杂芳基、烷基杂芳基烷基、烷基杂环烷基、烷基杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、芳基烷氧基、芳基卤代烷基、芳氧基、氰基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、环烷基卤代烷基、环烷氧基、H、卤素、卤代烷氧基、卤代烷氧基烷基、卤代烷氧基芳基、卤代烷氧基芳基烷基、卤代烷氧基环烷基、卤代烷氧基环烷基烷基、卤代烷氧基杂芳基、卤代烷氧基杂芳基烷基、卤代烷氧基杂环烷基、卤代烷氧基杂环烷基烷基、卤代烷基、卤代烷基芳基、卤代烷基芳基烷基、卤代烷基环烷基、卤代烷基环烷基烷基、卤代烷基杂芳基、卤代烷基杂芳基烷基、卤代烷基杂环烷基、卤代烷基杂环烷基烷基、卤代芳基、卤代芳基烷基、卤代芳基烷氧基、卤代芳氧基、卤代环烷基、卤代环烷基烷基、卤代环烷基烷氧基、卤代环烷氧基、卤代杂芳基、卤代杂芳基烷基、卤代杂芳基烷氧基、卤代杂芳氧基、卤代杂环烷基、卤代杂环烷基烷基、卤代杂环烷基烷氧基、卤代杂环烷氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、杂芳基卤代烷基、杂芳氧基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂环烷基烷氧基、杂环烷基卤代烷基、杂环烷氧基、羟基、和氧代。
在一些实施例中，化合物或其药学上可接受的盐选自结构式VIIa或VIIb：
或其盐，其中：RX选自氟和H；每个RZ1和RZ2独立地选自烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基芳基、烷氧基芳基烷基、烷氧基环烷基、烷氧基环烷基烷基、烷氧基卤代烷基、烷氧基杂芳基、烷氧基杂芳基烷基、烷氧基杂环烷基、烷氧基杂环烷基烷基、烷基、烷基芳基、烷基芳基烷基、烷基环烷基、烷基环烷基烷基、烷基杂芳基、烷基杂芳基烷基、烷基杂环烷基、烷基杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、芳基烷氧基、芳基卤代烷基、芳氧基、氰基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、环烷基卤代烷基、环烷氧基、H、卤素、卤代烷氧基、卤代烷氧基烷基、卤代烷氧基芳基、卤代烷氧基芳基烷基、卤代烷氧基环烷基、卤代烷氧基环烷基烷基、卤代烷氧基杂芳基、卤代烷氧基杂芳基烷基、卤代烷氧基杂环烷基、卤代烷氧基杂环烷基烷基、卤代烷基、卤代烷基芳基、卤代烷基芳基烷基、卤代烷基环烷基、卤代烷基环烷基烷基、卤代烷基杂芳基、卤代烷基杂芳基烷基、卤代烷基杂环烷基、卤代烷基杂环烷基烷基、卤代芳基、卤代芳基烷基、卤代芳基烷氧基、卤代芳氧基、卤代环烷基、卤代环烷基烷基、卤代环烷基烷氧基、卤代环烷氧基、卤代杂芳基、卤代杂芳基烷基、卤代杂芳基烷氧基、卤代杂芳氧基、卤代杂环烷基、卤代杂环烷基烷基、卤代杂环烷基烷氧基、卤代杂环烷氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、杂芳基卤代烷基、杂芳氧基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂环烷基烷氧基、杂环烷基卤代烷基、杂环烷氧基、羟基、和氧代。
在某些实施例中，RX选自选自氟和H；并且RZ1和RZ2各自独立地选自烷基、环烷基、环烷基卤代烷基、环烷氧基、H、卤代烷氧基、卤代烷氧基芳基、卤代烷基、卤代环烷氧基、杂环烷基和杂环烷氧基。
在某些实施例中，RX选自氟和H；RZ1和RZ2各自独立地选自H、
在一些实施例中，化合物或其药学上可接受的盐具有结构式VIII：
或其盐，其中：RX选自氟和H；RZ1选自烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基芳基、烷氧基芳基烷基、烷氧基环烷基、烷氧基环烷基烷基、烷氧基卤代烷基、烷氧基杂芳基、烷氧基杂芳基烷基、烷氧基杂环烷基、烷氧基杂环烷基烷基、烷基、烷基芳基、烷基芳基烷基、烷基环烷基、烷基环烷基烷基、烷基杂芳基、烷基杂芳基烷基、烷基杂环烷基、烷基杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、芳基烷氧基、芳基卤代烷基、芳氧基、氰基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、环烷基卤代烷基、环烷氧基、H、卤素、卤代烷氧基、卤代烷氧基烷基、卤代烷氧基芳基、卤代烷氧基芳基烷基、卤代烷氧基环烷基、卤代烷氧基环烷基烷基、卤代烷氧基杂芳基、卤代烷氧基杂芳基烷基、卤代烷氧基杂环烷基、卤代烷氧基杂环烷基烷基、卤代烷基、卤代烷基芳基、卤代烷基芳基烷基、卤代烷基环烷基、卤代烷基环烷基烷基、卤代烷基杂芳基、卤代烷基杂芳基烷基、卤代烷基杂环烷基、卤代烷基杂环烷基烷基、卤代芳基、卤代芳基烷基、卤代芳基烷氧基、卤代芳氧基、卤代环烷基、卤代环烷基烷基、卤代环烷基烷氧基、卤代环烷氧基、卤代杂芳基、卤代杂芳基烷基、卤代杂芳基烷氧基、卤代杂芳氧基、卤代杂环烷基、卤代杂环烷基烷基、卤代杂环烷基烷氧基、卤代杂环烷氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、杂芳基卤代烷基、杂芳氧基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂环烷基烷氧基、杂环烷基卤代烷基、杂环烷氧基、羟基、和氧代。
在具体实例中，化合物选自本文披露的实例1-609和预示性实例1-2。
还提供了一些实施例，其中上文段落[0006]和[0106]-[0138]中的任何上述实施例可与这些实施例中任何一个或多个组合，只要该组合不互相排斥。
药物组合物
虽然本披露的化合物可能作为原始化学物质给予，它们还可能作为药物配制品来提供。因此，本文提供了药物配制品，这些药物配制品包括本文披露的某些化合物中的一种或多种、或者其一种或多种药学上可接受的盐、酯、前药、酰胺、或溶剂化物，以及一种或多种其药学上可接受的载体和可任选地一种或多种其他治疗成分。该载体必须是“可接受的”，意思是与所述配制品的其他成分相容并且对其接受者无害。合适的配制品取决于所选择的给予途径。任何熟知的技术、载体和赋形剂可合适地使用，并且是本领域已知的；例如在雷明顿的药物科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)中。本文披露的药物组合物可以用本领域中已知的任何方式进行制备，例如通过常规的混合、溶解、造粒、造糖衣丸、磨细、乳化、包囊、包埋或压片方法。
这些配制品包括适合用于口服、肠胃外(包括皮下、皮内、肌内、静脉内、关节内和髓内)、腹膜内、经粘膜、经皮、直肠和局部(包括皮肤、经颊、舌下以及眼内)给药的那些，但最适合的途径可以取决于例如接受者的病症和障碍。配制品可方便地以单位剂型存在，且可通过配药学领域公知的任何方法制备。典型地，这些方法包括使本文披露的化合物或其药学上可接受的盐、酯、酰胺、前药或溶剂化物(“活性成分”)与构成一种或多种辅助成分的载体相关联的步骤。通常配制品通过以下步骤制备：均匀地并密切地将活性成分与液体载体或细粉碎的固体载体或与这两者混合，然后如果需要的话，使得到的产物成形，得到所希望的配制品。
本文所述的化合物可以如下施用：
口服给药
本发明的化合物可以口服给予，包括吞咽，使化合物进入胃肠道，或包括舌下或口腔含化给予，使化合物从口直接吸收到血液流。
用于口服给药的合适的组合物包括固体配制品如片剂、丸剂、扁囊剂、锭剂、以及硬或软的胶囊，其可含有液体、凝胶，粉末或颗粒。
在片剂或胶囊剂型中，本发明药物的量可以是按重量计从约0.05％至约95％的剂型，更典型地按剂型的重量计从约2％至约50％。
此外，片剂或胶囊可以含有崩解剂，其包含按重量计从约0.5％至约35％的剂型，更典型地从约2％至约25％的剂型。崩解剂的实例包括甲基纤维素、钠或钙羧甲基纤维素、交联羧甲基钠、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、淀粉等。
在片剂中使用的合适的粘合剂，包括明胶、聚乙二醇、糖、树胶、淀粉、羟丙基纤维素等。在片剂中使用的合适的稀释剂，包括甘露醇、木糖醇、乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇和淀粉。
在片剂或胶囊中使用的合适的表面活性剂和助流剂可以按重量计从约0.1％至约3％的量存在，并且包括聚山梨醇酯80、十二烷基硫酸钠、滑石和二氧化硅。
在片剂或胶囊中使用的合适的润滑剂可以按重量计从约0.1％至约5％的量存在，并且包括硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸镁、硬脂酰醇富马酸钠等。
可通过任选地与一种或多种附加成分一起压制或模制来制造片剂。可以通过在合适的机器中压制处于自由流动形式(例如粉末或颗粒)的活性成分来制备压制的片剂，这些活性成分任选地与粘合剂、惰性稀释剂、或润滑剂、表面活性剂或分散剂混合。模制片剂可以通过在适合的机器中将用液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物模塑而制造。可将染料或颜料添加至到片剂中，以用于鉴别或表征活性化合物剂量的不同组合。
液体配制品可以包括乳液、溶液、糖浆、酏剂和悬浮液，其可在软或硬的胶囊中使用。这种配制品可以包括药学上可接受的载体，例如，水、乙醇、聚乙二醇、纤维素、或油。该配制品还可以包括一种或多种乳化剂和/或助悬剂。
用于口服给药的组合物可以配制为即刻释放或改进释放，包括延迟或持续释放，任选地具有肠溶包衣。
在另一个实施例中，药物组合物包含治疗有效量的化学式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
肠胃外给药
本发明的化合物可以通过注射，例如通过推注或连续输注直接施用到血流、肌肉或内部器官中。用于肠胃外给药的合适的方式包括静脉内、肌内、皮下动脉内、腹膜内、鞘内、颅内等。用于肠胃外给药的合适的装置包括喷射器(包括带针和无针注射器)和输液装置。该配制品可以存在于单位剂量或多剂量容器中，例如密封的安瓿和小瓶。
大多数肠胃外配制品是含有赋形剂(包括盐、缓冲剂、悬浮剂、稳定剂和/或分散剂)、抗氧化剂、抑菌剂、防腐剂和使配制品与预期接受者的血液等渗的溶质和碳水化合物的水溶液。
肠胃外配制品也可以脱水的形式(例如通过冻干法)或作为无菌非水溶液来制备。这些配制品可以与合适的运载体(如无菌水)一起使用。溶解度增强剂也可用于制备肠胃外溶液。
用于肠胃外给药的组合物可被配制成即刻释放或改进释放，包括延迟或持续释放。还可将化合物配制为贮库制剂。此类长效配制品可通过植入法(例如经皮下或肌内)或通过肌内注射进行给予。因此，例如，这些化合物可与适宜的聚合物或疏水性材料(例如，作为在一种可接受的油中的乳剂)或离子交换树脂一起进行配制、或被配制成略微可溶的衍生物，例如被配制成一种略微可溶的盐。
局部给药
本发明的化合物可以局部施用(例如施用于皮肤、粘膜、耳朵、鼻子或眼睛)或经皮施用。用于局部给药的配制品可以包括(但不限于)，洗剂、溶液、霜剂、凝胶剂、水凝胶、软膏、泡沫剂、植入剂、贴剂等。用于局部给药的药学上可接受的载体可包括水、乙醇、矿物油、甘油、聚乙二醇等。局部给药还可以通过(例如)电穿孔、离子电渗疗法、超声透入疗法等进行。
典型地，局部给予的活性成分可以是配制品的从0.001％至10％w/w(按重量计)。在某些实施例中，活性成分可以包含多达10％w/w；小于5％w/w；从2％w/w至5％w/w；或所述配制品的从0.1％至1％w/w。
用于局部给药的组合物可以配制为即刻释放或改进释放，包括延迟或持续释放。
经直肠、经颊、和经舌下给予
用于本发明化合物的直肠给药的栓剂可通过将活性药剂与合适的无刺激性的赋形剂混合来制备，这些赋形剂例如是可可脂，合成的单-、二-、或三甘油酯，脂肪酸或聚乙二醇，它们在常温下是固体，但在直肠温度下为液体，并因此熔化于直肠和释放药物。
对于经颊或经舌下给予，这些组合物可采用常规方式配制为片剂、糖锭、锭剂或凝胶剂的形式。这类组合物可包括在一种调味基料(如蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)中的活性成分。
吸入给予
针对通过吸入给予，化合物可以方便地从吹入器、喷雾器加压包或其他递送气雾剂喷雾或粉末的方便的手段来递送。加压包可以包括适合的推进剂如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他适合的气体。就加压气雾剂而言，剂量单位可通过提供阀以递送计量量来确定。可替代地，针对通过吸入或吹入给予，根据本披露这些化合物可以采取干燥粉末组合物的的形式，例如，化合物和适合的粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物。粉末组合物可以单位剂量形式出现，例如，在胶囊、药筒、明胶或泡罩包装中，从这些中粉末可以借助于吸入器或吹入器给予。
也可使用其他制药领域所公知的载体材料和给药方式。本发明的药物组合物可以通过任何药学上熟知的技术来制备，例如有效配制和给药程序。优选的单位剂量配制品是包含活性成分的(如本文所述的)有效剂量或其适当部分的那些。给予患者的化合物的精确量是巡诊医生的职责。针对任何特定患者的具体剂量水平取决于多种因素，这些因素包括所使用的具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康情况、性别、饮食、给予时间、给予途径、排泄速率、药物组合、所治疗的确切的障碍以及所治疗适应症或病症的严重程度。此外，给予途径可以取决于病症及其严重程度而变化。关于有效配制和给药程序的上述考虑在本领域中是众所周知的，并且在标准教科书中有描述。药物配制讨论于(例如)约翰E.·胡佛(Hoover,John E.)，雷明顿的药物科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)，Mack出版公司(MackPublishing Co.)，宾夕法尼亚州伊斯顿市(Easton,Pa.)，1975年；利伯曼(Liberman)等人编著，药物剂型(Pharmaceutical Dosage Forms)，马塞尔德克尔出版公司(Marcel Decker)，纽约州纽约市(New York,N.Y.)，1980；以及Kibbe等人编著，药用辅料手册(Handbook of Pharmaceutical Excipients)(第3版)，美国医药协会(AmericanPharmaceutical Association)，华盛顿(Washington)，1999年。
治疗方法
本披露提供抑制谷氨酰胺酶活性(特别是GLS1活性)的化合物和药物组合物，因此这些化合物和药物组合物在治疗或预防与GLS1有关的障碍中是有用的。本披露的化合物和药物组合物选择性地调节GLS1，因此可用于治疗或预防与GLS1相关的一系列障碍，并且包括但不限于与GLS1相关的癌症、免疫性或神经性障碍。
神经性障碍
在一些实施例中，本披露的化合物和药物组合物可用于治疗或预防神经性障碍。
最常见的神经递质是谷氨酸，衍生自谷氨酰胺通过谷氨酰胺酶的酶转化。高水平的谷氨酸已被证明是神经毒性的。在对神经元细胞的创伤性损伤后，发生神经递质(特别是谷氨酸)释放的增加。因此，已经假设谷氨酰胺酶的抑制作为缺血损伤后如中风的治疗手段。
亨廷顿舞蹈病是一种进行性的、致命的神经系统病症。在亨廷顿病的遗传小鼠模型中，观察到疾病的早期表现与谷氨酸释放失调相关(雷蒙德(Raymond)等人，神经科学(Neuroscience)，2011)。在HIV相关性痴呆中，HIV感染的巨噬细胞表现出上调的谷氨酰胺酶活性和增加的谷氨酸释放，导致神经元损伤(黄(Huang)等人，神经科学杂志(神经科学杂志(J.Neurosci.).)，2011)。类似地，在另一种神经性障碍中，瑞特综合征中的活化的小胶质细胞释放谷氨酸，引起神经元损伤。过量谷氨酸的释放与谷氨酰胺酶的上调相关(前泽(Maezawa)等人，神经科学杂志(J.Neurosci.)，2010)。在培育具有减少的谷氨酰胺酶水平的小鼠中，对精神刺激药物(例如安非他明)的敏感性显著降低，因此表明谷氨酰胺酶抑制可能有益于精神分裂症的治疗(盖斯勒-萨洛蒙(Gaisler-Salomon)等人，神经精神药理学(Neuropsychopharmacology)，2009)。双相性精神障碍是一种破坏性疾病，其特征是反复发作的躁狂和抑郁症。该疾病用情绪稳定剂如锂和丙戊酸钠治疗；然而，长期使用这些药物似乎增加了谷氨酸受体的丰度(纳纳瓦蒂(Nanavati)等人，经化学杂志(J.Neurochem.)，2011)，这可能导致药物的效力随时间的降低。因此，替代治疗可以是通过抑制谷氨酰胺酶来减少谷氨酸的量。这可以或可以不与情绪稳定剂结合。美金刚，N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)的部分拮抗剂，是治疗阿尔茨海默氏病的已批准的治疗剂。目前，正在进行研究以美金刚作为治疗血管性痴呆和帕金森病的方法(奥利弗艾斯(Oliverares)等人，最新阿尔茨海默研究(Curr.Alzheimer Res.)，2011)。由于美金刚已显示部分阻断NMDA谷氨酸受体，所以推测通过抑制谷氨酰胺酶降低谷氨酸水平也可治疗阿尔茨海默氏病、血管性痴呆和帕金森病并不是不合理的。阿尔茨海默氏病、双相性精神障碍、HIV相关性痴呆、亨廷顿病、缺血性损伤、帕金森病、精神分裂症、中风、外伤性损伤和血管性痴呆仅是与谷氨酸水平升高相关的几种神经性障碍。因此，用本文所述的化合物抑制谷氨酰胺酶可以减少或预防神经性障碍。因此，在某些实施例中，所述化合物可用于治疗或预防神经性障碍。
免疫性障碍
在一些实施例中，本披露的化合物和药物组合物可用于治疗或预防免疫性疾病。
T淋巴细胞的激活诱导细胞生长，增殖和细胞因子产生，从而对细胞产生能量和生物合成需求。谷氨酰胺作为用于核苷酸合成的胺基供体，且谷氨酸(谷氨酰胺代谢的第一组分)在氨基酸和谷胱甘肽合成中起直接作用，并且能够进入克雷布斯循环用于能量产生(凯尔(Carr)等人，免疫学杂志(J.Immunol.)，2010)。促分裂原诱导的T细胞增殖和细胞因子产生需要高水平的谷氨酰胺代谢，因此抑制谷氨酰胺酶可以作为免疫调节的手段。在多发性硬化(一种炎性自身免疫疾病)中，活化的小胶质细胞表现出上调的谷氨酰胺酶并释放增加的细胞外谷氨酸水平。谷氨酰胺水平通过败血症、损伤、烧伤、手术和耐力运动降低(考尔德(Calder)等人，氨基酸(Amino Acids)，1999)。这些情况使个体处于免疫抑制的风险中。事实上，一般来说，谷氨酰胺酶基因表达和酶活性在T细胞活性期间都增加。在骨髓移植后给予谷氨酰胺的患者导致较低的感染水平和减少的移植物抗宿主病(克罗塞(Crowther)，营养学会论文集(Proc Nutr Soc)，2009)。T细胞增殖和活化涉及许多免疫性疾病，例如炎性肠病、克罗恩病、败血症、牛皮癣、关节炎(包括类风湿性关节炎)、多发性硬化、移植物宿主病、感染、狼疮和糖尿病。在本发明的一个实施例中，本文所述的化合物可用于治疗或预防免疫性疾病。
癌症
在一些实施例中，本披露的化合物和药物组合物可用于治疗或预防癌症。
除了作为蛋白质合成的基本结构单元之外，已经显示氨基酸有助于对生长和分裂细胞关键的许多过程，并且这对于癌细胞尤其如此。癌症的几乎所有定义包括参考失调增殖。大量关于癌症中谷氨酰胺代谢的研究表明许多肿瘤是狂热的谷氨酰胺消费者(绍巴(Souba)，外科学年鉴(Ann.Surg.)，1993；柯林斯(Collins)等人.，细胞生理学杂志(J.Cell.Physiol.)，1998；麦地那(Medina)，J.Nutr.，2001；单伟尔(Shanware)等人，分子生物学杂志(J.Mol.Biol.)，2011)。本发明的一个实施例是本文所述的化合物用于治疗癌症的用途。
在一些实施例中，本披露的化合物可用于预防或治疗癌症，其中所述癌症是以下各项中的一种或变体：急性淋巴细胞性白血病(ALL)，急性髓性白血病(AML)，肾上腺皮质癌，艾滋病相关癌症(卡波西肉瘤(Kaposi Sarcoma)和淋巴瘤)，肛门癌，阑尾癌，非典型畸胎样/横纹肌样瘤，基底细胞癌，胆管癌(包括肝外)，膀胱癌，骨癌(包括骨肉瘤和恶性纤维组织细胞瘤)，脑肿瘤(例如星形细胞瘤，脑和脊髓肿瘤，脑干胶质细胞瘤，中枢神经系统非典型畸胎样/横纹肌样瘤，中枢神经系统胚胎性肿瘤，颅咽管瘤，成室管膜细胞瘤，室管膜瘤，成神经管细胞瘤，髓上皮瘤，中级分化的松质实质肿瘤，幕上原始神经外胚层肿瘤和松果体母细胞瘤)，乳腺癌，支气管癌，伯基特淋巴瘤(Burkitt Lymphoma)，基底细胞癌，胆管癌(包括肝外)，膀胱癌，骨癌(包括骨肉瘤和恶性纤维组织细胞瘤)，类癌瘤，原发灶不明的转移癌，中枢神经系统(如非典型畸胎样/横纹肌样瘤，胚胎性肿瘤和淋巴瘤)，宫颈癌，儿童癌症，脊索瘤，慢性淋巴细胞白血病(CLL)，慢性髓性白血病(CML)，慢性骨髓增殖性疾病，结肠癌，结肠直肠癌，颅咽管瘤,原发性皮肤的T细胞淋巴瘤蕈样真菌病和塞加里综合症，胆管，胆汁(肝外)，导管原位癌(DCIS)，胚胎性肿瘤(中枢神经系统)，子宫内膜癌，成室管膜细胞瘤，室管膜瘤，食管癌，鼻腔神经胶质瘤，尤文肉瘤家族肿瘤(Ewing Sarcoma Family ofTumors)，颅外生殖细胞肿瘤，性腺外生殖细胞肿瘤，肝外胆管癌，眼癌(如眼内黑色素瘤、视网膜母细胞瘤)，骨纤维组织细胞瘤(包括恶性骨肉瘤)胆囊癌症，胃部(胃)癌，胃肠道类癌肿瘤，胃肠道间质肿瘤(GIST)，生殖细胞肿瘤(颅外，外阴，卵巢)，妊娠滋养细胞肿瘤，神经胶质瘤，毛细胞白血病，头颈癌，心脏癌症，肝细胞(肝)癌，组织细胞增多症，朗格汉斯细胞，霍奇金淋巴瘤，下咽癌，眼内黑色素瘤，胰岛细胞肿瘤(内分泌，胰腺)，卡波西肉瘤(KaposiSarcoma)，肾脏(包括肾细胞)，朗格汉斯细胞组织细胞增多症(Langerhans CellHistiocytosis)，喉癌，白血病(包括急性淋巴细胞白血病(ALL)，急性髓性白血病(AML)，慢性淋巴细胞白血病(CLL)，慢性粒细胞性白血病(CML)，毛细胞)，唇癌和口腔癌，肝癌(原发)，小叶原位癌(LCIS)，肺癌(非小细胞和小细胞)，淋巴瘤(艾滋病相关，伯基特，皮肤的T细胞(蕈样真菌病和塞加里综合征)，霍奇金，非霍奇金，原发性中枢神经系统(CNS)，巨球蛋白血症，瓦尔登斯特伦病男性乳癌，骨恶性纤维组织细胞瘤和骨肉瘤，成神经管细胞瘤，髓上皮瘤，黑色素瘤(包括眼内(眼))，梅克尔细胞癌(Merkel CellCarcinoma)，间皮瘤(恶性)，具隐匿性原发灶的转移性鳞状颈癌，涉及NUT基因的中线道癌，嘴癌，多发性内分泌腺瘤，多发性骨髓瘤/浆细胞肿瘤，蕈样真菌病，骨髓增生异常综合征，骨髓增生异常/骨髓增生性肿瘤，粒细胞性白血病,慢性粒细胞白血病(CML)，髓性白血病，急性髓性白血病(AML)，骨髓瘤和多发性骨髓瘤，骨髓增生性疾病(慢性)，鼻腔及副鼻窦癌，鼻咽癌，成神经细胞瘤，非霍奇金淋巴瘤，非小细胞肺癌，口癌,口腔癌，唇,口咽癌，骨肉瘤和骨恶性纤维组织细胞瘤，卵巢癌(如上皮，生殖细胞肿瘤,和低恶性潜能肿瘤)，胰腺癌(包括胰岛细胞肿瘤)，乳头瘤样增生,副神经节瘤，副鼻窦和鼻腔癌，甲状旁腺癌，阴茎癌，鼻咽癌，嗜铬细胞瘤，中级分化的松质实质肿瘤，松果体母细胞瘤和幕上原始神经外胚层肿瘤，垂体肿瘤，浆细胞肿瘤/多发性骨髓瘤，胸膜肺母细胞瘤，妊娠期乳腺癌，原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤，前列腺癌，直肠癌，肾细胞(肾脏)癌，肾盂和输尿管，移行细胞癌，成视网膜细胞瘤，横纹肌肉瘤，唾液腺癌，肉瘤(如尤文肉瘤家族肿瘤，卡波西、软组织、子宫肿瘤)，塞加里综合征(Sézary Syndrome)，皮肤癌(例如黑色素瘤，梅克尔细胞癌，非黑色素瘤)，小细胞肺癌，小肠癌，软组织肉瘤，鳞状细胞癌，具隐匿性原发灶的鳞状颈癌，转移性胃(胃部)癌，幕上原始神经外胚层肿瘤，T细胞淋巴瘤(皮肤的，蕈样真菌病和塞加里综合征)，睾丸癌，咽喉癌，胸腺癌，甲状腺癌，肾盂和输尿管癌，移行细胞癌，滋养细胞肿瘤(妊娠)，未知原发灶的癌症，童年异常癌症，输尿管和肾盂癌，移行细胞癌，尿道癌症、子宫癌，子宫内膜肉瘤，子宫肉瘤，瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(Macroglobulinemia)或威尔姆氏瘤(Wilms Tumor)。
在某些实施例中，待治疗的癌症是对T细胞具有特异性的癌症，例如T细胞淋巴瘤和淋巴母细胞性T细胞白血病。
在一些实施例中，本文描述的方法被用于治疗疾病病症，该方法包括向对其有需要的受试者给予治疗有效量的具有化学式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中该病症是已发展成对化疗药物和/或电离辐射产生抗性的癌症。
组合物与组合疗法
本发明的化合物可单独或与其他药学活性化合物组合用于治疗(例如)先前在上文描述的那些病症。本发明的一种或多种化合物与一种或多种其他药学活性化合物可同时(以相同的剂型或以不同的剂型)或顺序给予。相应地，在一个实施例中，本发明包括通过给予受试者治疗有效量的本发明的一种或多种化合物和一种或多种另外的药学活性化合物来治疗病症的方法。
在另一个实施例中，提供了药物组合物，该药物组合物包括一种或多种本发明的化合物、一种或多种另外的药学活性化合物和药学上可接受的载体。
在另一个实施例中，该一种或多种另外的药学活性化合物是选自下组，该组由以下各项组成：抗癌药物、抗增生药物、和抗炎症药物。
本文描述的GLS1抑制剂组合物也任选地与其他治疗试剂组合使用，该治疗试剂是根据他们对于待治疗的病症的治疗值来选择的。通常，本文描述的化合物和在应用组合疗法的实施例中的其他药剂没有必要以相同的药物组合物来给予，并且因为不同的物理和化学性质任选地通过不同途径来给予。通常，首次给药是根据已建立的方案来进行，然后是基于观察到的效果，剂量、给药的模式和给药的时间随后进行改变。在某些情况下，如本文所述，适合将GLS1抑制剂化合物与其他治疗剂组合给予。仅通过实例，GLS1抑制剂的治疗有效性通过给予另一种也具有治疗益处的治疗剂(其也包括治疗方案)被提高。不管正在治疗何种疾病、障碍或病症，患者经历的整体益处是两种治疗剂的简单加和或患者经历增加的(即，协同)益处。可替代地，如果本文披露的化合物具有副作用，则可以适当地施用药剂以减少副作用；或本文所述化合物的治疗有效性可通过施用佐剂来增强。
当药物在组合治疗中使用时，有效的剂量会改变。用实验方法测定在组合治疗方案中使用的药物和其他药剂的治疗有效剂量的方法被记录称为方法论。组合治疗进一步包括在不同的时间启动和停止以辅助患者的临床管理的周期治疗。在任何情况下，多种治疗剂(其中之一是本文所述的GLS1抑制剂)可以任何顺序给予，或同时给予。如果是同时给药，多种治疗剂任选地以单一、统一的形式或以多种形式(仅通过举例的方式，作为单一丸剂或作为两种分开的丸剂)来提供。
在一些实施例中，治疗剂中的一种以多剂量给出，或者两者都以多剂量给出。如果不是同时给药，多剂量之间的时间任选地在大于0周到小于12周之间变化。
此外，组合方法、组合物和配制品不限于仅使用两种试剂，也设想使用多种治疗组合。可以理解的是，治疗、预防和改善一种或多种病症(从中观察到缓解的病症)的剂量方案根据各种因素任选地改变。这些因素包括受试者患有的障碍，以及受试者的年龄、体重、性别、饮食、和医疗状况。因此，在一些实施例中，实际应用的剂量方案变化很大，从而偏离本文所述的剂量方案。
本文披露的构成组合疗法的药物制剂是任选的组合剂型或旨在基本上同时给药的分开的剂型。构成组合疗法的药物制剂任选地依次给予，其中任一药剂通过要求两步给予的方案来给予。两步给药方案任选地要求活性药剂的顺序给药或分开的活性剂的间隔给药。多次给药步骤之间的时间范围从几分钟到几个小时，取决于各药物制剂的性质，例如药物制剂的效力、溶解度、生物利用度、血浆半衰期和动力学情况。
在另一个实施例中，GLS1抑制剂任选地与给患者提供另外的益处的程序组合使用。GLS1抑制剂和任何另外的疗法任选地在疾病或病症的发生之前、过程中或之后给予，并且给予包含GLS1抑制剂的组合物的时间在一些实施例中是变化的。因此，例如，GLS1抑制剂用作预防，并且对倾向发展病症或疾病的受试者连续给予以防止疾病或病症的发生。GLS1抑制剂和组合物任选地给予症状发作期间或症状刚刚发作之后的受试者。虽然已经示出和在本文描述了本发明的实施例，仅通过举例的方式来提供这样的实施例对本领域技术人员将是显而易见的。许多变化、改变和替换将会对本领域的技术人员发生而不脱离本发明的范围。应当理解的是，在本发明的一些实施例中，本文所描述的实施例的各种替代在实施本发明中应用。
GLS1抑制剂可以与抗癌药物组合使用，这些抗癌药物包括但不限于以下种类：烷化剂、抗代谢物、植物生物碱和萜类化合物、拓扑异构酶抑制剂、细胞毒性抗生素、血管生成抑制剂和酪氨酸激酶抑制剂。
针对在癌症和肿瘤疾病中的使用，GLS1抑制剂可以最优地与以下抗癌剂的非限制性实例中的一种或多种一起使用：(1)烷化剂，包括(但不限于)顺铂(PLATIN)、卡铂(PARAPLATIN)、奥沙利铂(ELOXATIN)、链脲霉素(ZANOSAR)、白消安(MYLERAN)和环磷酰胺(ENDOXAN)；(2)抗代谢物，包括(但不限于)巯基嘌呤(PURINETHOL)、硫鸟嘌呤、喷司他丁(NIPENT)、阿糖胞苷(ARA-C)、吉西他滨(GEMZAR)、氟尿嘧啶(CARAC)、亚叶酸(FUSILEV)和甲氨蝶呤(RHEUMATREX)；(3)植物生物碱和萜类化合物，包括(但不限于)长春新碱(ONCOVIN)，长春碱和紫杉醇(TAXOL)；(4)拓扑异构酶抑制剂，包括(但不限于)伊立替康(CAMPTOSAR)、托泊替康(HYCAMTIN)和依托泊苷(EPOSIN)；(5)细胞毒性抗生素，包括(但不限于)放线菌素D(COSMEGEN)、阿霉素(ADRIAMYCIN)、博来霉素(BLENOXANE)和丝裂霉素(MITOSOL)；(6)血管生成抑制剂，包括(但不限于)舒尼替尼(SUTENT)和贝伐单抗(AVASTIN)；以及(7)酪氨酸激酶抑制剂，包括(但不限于)伊马替尼(GLEEVEC)、厄洛替尼(TARCEVA)、拉帕替尼(TYKERB)和阿西替尼(INLYTA)。
当受试者正在遭受或具有遭受炎性病症的风险时，本文所述的GLS1抑制剂化合物可以任选地与治疗炎性病症的一种或多种药剂或方法以任意组合一起使用。用于治疗自身免疫和/或炎性病症的治疗剂/治疗，包括(但不限于)以下实例：(1)皮质类固醇，包括(但不限于)可的松、地塞米松和甲泼尼龙；(2)非类固醇抗炎药(NSAIDs)，包括(但不限于)布洛芬、萘普生、对乙酰氨基酚、阿司匹林、非诺洛芬(NALFON)、氟比洛芬(ANSAID)、酮洛芬、奥沙普秦(DAYPRO)、双氯芬酸钠(VOLTAREN)、双氯芬酸钾(CATAFLAM)、依托度酸(LODINE)、消炎痛(INDOCIN)、酮咯酸(TORADOL)、舒林酸(CLINORIL)、托美丁(TOLECTIN)、甲氯芬那(MECLOMEN)、甲芬那酸(PONSTEL)、萘丁美酮(RELAFEN)和吡罗昔康(FELDENE)；(3)免疫抑制剂，包括(但不限于)甲氨蝶呤(RHEUMATREX)、来氟米特(ARAVA)、硫唑嘌呤(IMURAN)、环孢菌素(NEORAL，SANDIMMUNE)、他克莫司和环磷酰胺(CYTOXAN)；(4)CD20阻断剂，包括(但不限于)利妥昔单抗(RITUXAN)；(5)肿瘤坏死因子(TNF)受体阻滞剂，包括(但不限于)依那西普(ENBREL)、英夫利昔单抗(REMICADE)和阿达木单抗(HUMIRA)；(6)白介素-1受体拮抗剂，包括(但不限于)阿那白滞(KINERET)；(7)白介素-6抑制剂，包括(但不限于)托珠单抗(ACTEMRA)；(8)白细胞介素-17抑制剂，包括(但不限于)AIN457；(9)Janus激酶抑制剂，包括(但不限于)托法替尼；和(10)脾酪氨酸激酶抑制剂，包括(但不限于)福他替尼。
化合物合成
本发明的化合物可使用在一般合成方案和下面详细描述的实验方法中阐明的方法来制备。一般合成方案和实验方法是为了说明的目的，而不是旨在进行限制。用于制备本发明化合物的起始原料是商购的或可以使用本领域中已知的常规方法制备。
缩写列表
Ac2O＝乙酸酐；AcCl＝乙酰氯；AcOH＝乙酸；AIBN＝偶氮二异丁腈；aq.＝水性；BAST＝双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫；Bu3SnH＝氢化三丁基锡；CD3OD＝氘代甲醇；CDCl3＝氘代氯仿；CDI＝1,1′-羰基二咪唑；DAST＝(二乙基氨基)三氟化硫；DBU＝1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；DCM＝二氯甲烷；DEAD＝偶氮二羧酸二乙酯；DIBAL-H＝二异丁基氢化铝；DIEA＝DIPEA＝N,N-二异丙基乙胺；DMAP＝4-二甲基氨基吡啶；DMF＝N,N-二甲基甲酰胺；DMSO-d6＝氘代二甲基亚砜；DMSO＝二甲基亚砜；DPPA＝二苯基磷酰基叠氮化物；EDC.HCl＝EDCI.HCl＝1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐；Et2O＝乙醚；EtOAc＝乙酸乙酯；EtOH＝乙醇；h＝小时；HATU＝2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐甲铵；HMDS＝六甲基二硅氮烷；HOBT＝1-羟基苯并三唑；i-PrOH＝异丙醇；LAH＝氢化锂铝；LDA＝二异丙基酰胺锂；LiHMDS＝双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂；MeCN＝乙腈；MeOH＝甲醇；MP-碳酸酯树脂＝大孔三乙基甲基聚苯乙烯碳酸酯树脂；MsCl＝甲磺酰氯；MTBE＝甲基叔丁基醚；n-BuLi＝正丁基锂；NaHMDS＝双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠；NaOMe＝甲醇钠；NaOtBu＝叔丁醇钠；NBS＝N-溴琥珀酰亚胺；NCS＝N-氯代琥珀酰亚胺；NMP＝N-甲基-2-吡咯烷酮；Pd(Ph3)4＝四(三苯基膦)钯(0)；Pd2(dba)3＝三(二亚苄基丙酮)二钯(0)；PdCl2(PPh3)2＝双(三苯基膦)二氯化钯(II)；PG＝保护基；prep-HPLC＝制备型高效液相色谱；PMBCl＝对甲氧基苄基氯；PyBop＝(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷鏻六氟磷酸盐；Pyr＝吡啶；RT＝室温；RuPhos＝2-二环己基膦基-2′,6′-二异丙氧基联苯；sat.＝饱和；ss＝饱和溶液；t-BuOH＝叔丁醇；T3P＝丙基膦酸酸酐；TEA＝Et3N＝三乙胺；TFA＝三氟乙酸；TFAA＝三氟乙酸酐；THF＝四氢呋喃；ToL＝甲苯；TsCl＝甲苯磺酰氯；Xantphos＝4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽；X-Phos＝2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯。
制备化合物的通用方法
以下方案可以用来实践本发明。可以并入另外的结构基团，包括但不限于在说明书中其他地方定义的并且在方案中描述的化合物中未显示的那些，以给出本文披露的各种化合物，或在使用本领域技术人员所熟知的技术进行进一步处理之后可以转化为本发明的化合物的中间体化合物。例如在某些实施例中，方案中所述的结构中的A环(其中A是杂芳环)可以被本文定义的各种基团取代。
制备本发明化合物的一种途径描述于方案1中。在溶剂例如DMF、DCM或NMP中，在碱例如DIEA或TEA的存在下，使取代的官能化卤代杂芳族胺与合适的酰氯反应。所得的甲酰胺可以进一步官能化，例如通过与适当官能化的羟基炔的薗头(Sonogashira)交叉偶联反应(四面体通讯(Tetrahedron Lett)16：4467-4470)。通常，上述转化在合适的Pd催化剂，例如PdCl2(PPh3)2或Pd(PPh3)4、铜助催化剂(通常为铜(I)的卤化物盐，例如CuI或CuBr)，和碱例如DIEA或TEA的存在下进行。转化通常可以在室温下或在各种溶剂(包括DMF，甲苯和EtOAc)中在温和加热下进行。进一步的官能团操作包括在溶剂(例如EtOH)中在合适的Pd催化剂(例如Pd/C或Pd(OH2))的存在下将所得杂芳族炔衍生物氢化，并且将羟基部分转化为叠氮化物，例如通过用DPPA和碱(例如TEA)加热在溶剂(如甲苯)中处理(根据博塞(Bose)等人，(四面体通讯(Tetrahedron Lett)1977，18，1977-1980中公开的程序)。可替代地，羟基可以转化为相应的甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，然后用NaN3在合适的极性溶剂例如DMF中置换。然后可以在碱(例如TEA或DIEA)和铜(I)盐(例如CuI)或铜(II)盐(如CuSO4)的存在下，在还原剂如抗坏血酸钠的存在下，在溶剂例如THF、DMSO、tBuOH或H2O的溶剂中，通过铜介导的叠氮化物-炔烃环化加成，用合适的丙炔酸烷基酯将所得的叠氮化物衍生物发展为相应的三唑-4-甲酸酯(H.C.科尔布(H.C.Kolb)，M.G.芬恩(Finn)和K.B.沙普利斯(K.B.Sharpless)，德国应用化学(Angewandte Chemie International Edition)，2001，40(11)：2004-2021)。最后，可通过在合适的胺加热下在极性溶剂如DMF或MeOH中直接置换羧酸酯来产生三唑环4-位中的所需酰胺。可替代地,可以使用两步序列实现相同的转化，包括碱介导的羧酸酯水解，然后使用标准偶联试剂例如HATU、PyBOP或EDCI.HCl将所得羧酸与胺偶联，在合适的碱例如TEA或DIED的存在下，在极性溶剂例如DMF中进行。
方案1：
用于制备本发明的化合物的另一途径描述于方案2中。适合官能化的炔酰肼可通过用氯氧代乙酸乙酯酰化，然后在溶剂如甲苯中在P2S5存在下加热而转化为相应的1,3,4-噻二唑2-甲酸酯衍生物。在与用于这种转化的方案1中所述的类似的条件下，所得的炔噻二唑可以通过与适当取代的杂芳基氯化物的薗头(Sonogashira)交叉偶联反应进一步官能化。然后可以在溶剂例如EtOH中，在合适的Pd催化剂(例如Pd/C或Pd(OH2))的存在下通过氢化还原所得的杂芳族炔。最后，类似于针对方案1所述的那些的官能团操作可以用于将2-羧基酯噻二唑引入所需的2-甲酸酰胺衍生物。
方案2：
本发明所述化合物的另一制备路线描述于方案3中。通过在TFA和肼硫代甲酰胺的存在下加热，可以将带有保护的羟基部分的适当官能化的烷基腈转化成5-烷基-2-氨基噻二唑。用于羟基部分的合适的保护基可以选自取代的醚(例如苄基醚，3,4-二甲氧基-苄基醚，叔丁基醚，叔丁基二甲基甲硅烷基醚)，酯或本领域技术人员已知的其他合适的官能团(还参见：P.G.M.伍兹(P.G.M.Wuts)，T.W.格林(T.W.Greene)，有机合成中的格林氏保护基团(Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis)，第四版，约翰威利父子出版公司)。然后可以在碱例如TEA或DIEA的存在下，在溶剂例如DCM中，通过用合适的酰氯进行酰化，将所得噻二唑发展为相应的2-羧酰胺衍生物。用本领域技术人员已知的技术去除羟基保护基(例如：还原性去除苄基醚基团；还参见P.G.M.伍兹(Wutz)格林G在上面列出的参考文献)可以使得释放的羟基部分转化为叠氮基，条件类似于方案1中所述的条件，即在碱例如TEA的存在下用DPPA加热处理，或转化为相应的甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，然后用NaN3在极性溶剂如DMF中置换。然后可以在类似于方案1和2所述的条件下，在抗坏血酸钠存在下，在碱例如DIEA和铜化合物例如CuI或CuSO4存在下，在合适的丙炔酸烷基酯的存在下，通过铜介导的叠氮化物-炔烃环加成，将获得的叠氮化物发展为相应的三唑。最后，可以使用与针对方案1详细描述的那些类似的程序和条件，将三唑-2-羧酸酯衍生物转化为相应的三唑-2-羧基酰胺。
方案3：
制备本发明化合物的另外的合成路线描述于方案4中。
类似于方案2中所述的转化，通过在溶剂例如甲苯中在P2S5的存在下加热，可将具有受保护的羟基部分的适当官能化的烷基酰肼转化成5-烷基-2-氨基噻二唑。用于羟基部分的合适的保护基可以选自取代的醚和本领域技术人员已知的其他合适的官能团，如G.M.伍兹(G.M.Wuts)，T.W.格林(T.W.Greene)，有机合成中的格林氏保护基团(Greene’sProtective Groups in Organic Synthesis)，第四版，约翰威利父子出版公司(JohnWiley&Sons)中详述，并且可以根据其中报道的转化和程序去除。去除所选择的保护基之后，然后可以使用方案1和3中所述的转化将羟基部分转化为叠氮基。然后可以通过在合适的丙炔酸烷基酯的存在下使用铜介导的叠氮化物-炔环加成来将获得的官能化酰胺发展为所需的三唑衍生物，以获得2-羧基酯三唑，然后进行官能团操作以产生2-羧基酰胺，如方案1-3所详细描述的。
方案4：
本发明所述化合物的另外的合成路线描述于方案5中。合适的羟基炔可以通过两步序列发展为相应的叠氮化物中，包括在碱例如TEA或DIEA的存在下，在溶剂如DCM中用所需的磺酰氯进行甲磺酰化或甲苯磺酰化，随后用无机叠氮化物，例如NaN3在极性溶剂如DMF中进行置换。在合适的丙炔酸烷基酯存在下，铜介导的叠氮化物-炔烃环加成可以在类似于针对方案1-4已经详述的条件下提供N-炔-2-羧基酯三唑衍生物。使用与对于方案1-4描述的那些类似的转化和条件，2-羧基酯三唑衍生物可以继续发展为相应的2-羧基酰胺。使用适当官能化的叠氮化物并且在与方案1-4中详述的类似的条件下，进一步的铜介导的叠氮化物-炔烃环化步骤然后可以提供所需的双-三唑并衍生物。
方案5：
非限制性实例包括以下化合物及其药学上可接受的盐。
实例1：N-(吡啶-3-基甲基)-1-[4-(5-{2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙酰氨基}-1,3,4-噻二唑-2-基)丁基]-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺
步骤1-4
步骤1：4-苯甲酸氰基丁酯。
向苯甲酸(0.543g，4.44mmol)在DMF(5mL)中的溶液里添加K2CO3(1.02g，7.41mmol)并且将该混合物在室温下搅拌10分钟。逐滴添加5-溴戊腈(0.60g，3.7mmol)，并且将反应在密封的小瓶中在85℃下加热2.5小时，然后在60℃加热17小时。将该混合物在减压下浓缩，用水(75mL)稀释，并且用EtOAc(2x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水进行洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且在减压下浓缩，以给出呈透明油状的该标题化合物(765mg，3.58mmol，97％)。MS(ES+)C12H13NO2要求：203.1，发现：204[M+H]+。
步骤2：4-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酸丁基酯。
向4-苯甲酸氰基丁酯(760mg，3.74mmol)在TFA(10mL)中的溶液里添加肼硫代甲酰胺(409mg，4.49mmol)并且将所得混合物在85℃下搅拌3h。将反应混合物冷却至室温，且在减压下去除挥发物。将残余物溶解于DCM/MeOH(5mL，1/1v/v)中，添加MP-碳酸酯树脂(6g，6.06mmol/g)，并且将该混合物在室温下搅拌3小时。将该混合物过滤并且在减压下浓缩，以给出呈白色固体的标题化合物(822mg，2.96mmol，79％)。MS(ES+)C13H15N3O2S要求：277.1，发现：278[M+H]+。
步骤3：4-(5-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酸丁基酯。
向4-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酸丁酯(571mg，2.06mmol)在DMF(15mL)中的溶液里添加2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酸(544mg，2.47mmol)、HOBT(378mg，2.47mmol)、DIEA(0.45mL，2.6mmol)、和EDC.HCl(474mg，2.47mmol)并且将所得混合物在室温下搅拌18h。将反应缓慢倒入冰水(250mL)中并搅拌1小时。将该混合物过滤并且将白色固体用水、饱和NaHCO3、水和己烷洗涤，以给出呈白色固体的标题化合物(530mg，1.10mmol，54％)。MS(ES+)C22H20F3N3O4S要求：479.1，发现：480[M+H]+。
步骤4：N-(5-(4-羟基丁基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺。
向4-(5-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酸丁酯(527mg，1.10mmol)在THF(7mL)和水(7mL)中的溶液里添加LiOH(2M水溶液，5.50mL，11.0mmol)并且将所得混合物在室温下搅拌5h。将这些挥发物在减压下去除。将残余物在DCM(200mL)和H2O(200mL)之间分配，并且分离各层。将水相用DCM(3x100mL)萃取，合并有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且在减压下浓缩，以给出呈灰白色固体的标题化合物(300mg，0.799mmol，73％)。MS(ES+)C15H16F3N3O3S要求：375.1，发现：376[M+H]+。
步骤5-8
步骤5：N-(5-(4-叠氮基丁基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺。
向N-(5-(4-羟基丁基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺(297mg，0.790mmol)和DBU(0.179mL，1.19mmol)在THF(5mL)中的溶液中滴加DPPA(0.26mL，1.2mmol)，将所得混合物在60℃下搅拌3小时。将挥发物在减压下去除，并且将残余物通过SiO2凝胶色谱(0-100％EtOAc的己烷溶液)纯化，以给出呈白色固体的标题化合物(217mg，0.542mmol，69％)。MS(ES+)C15H15F3N6O2S要求：400.1，发现：401[M+H]+。
步骤6：乙基1-(4-(5-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸酯。
向N-(5-(4-叠氮基丁基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺(214mg，0.534mmol)在DCM(5mL)中的溶液里添加DIEA(9.3μmL，0.053mmol)，AcOH(3.06μmL，0.053mmol)，丙炔酸乙酯(0.065mL，0.641mmol)和碘化铜(I)(5.1mg，0.027mmol)，将所得混合物在室温下搅拌16小时。将反应物在减压下浓缩，将残余物吸收于MeOH中，通过添加饱和水性NH4Cl水溶液使产物沉淀。将沉淀物用水、己烷洗涤，并且在减压下干燥，以给出呈白色固体的标题化合物(217mg，0.430mmol，81％)。MS(ES+)C20H21F3N6O4S要求：498.1，发现：499[M+H]+。
步骤7：1-(4-(5-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸。
向乙基1-(4-(5-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸酯(211mg，0.423mmol)在THF/H2O(10mL，1/1v/v)中的溶液中添加LiOH(2M水溶液，1.06mL，2.12mmol)，将所得混合物在室温搅拌16小时。将挥发物在减压下去除，通过添加1N HCl水溶液将水相调节至pH 2，并且通过过滤收集所得固体产物，并且在减压下干燥，以给出呈白色固体的标题化合物(193mg，0.411mmol，97％)。MS(ES+)C18H17F3N6O4S要求：470.1，发现：471[M+H]+。
步骤8：N-(吡啶-3-基甲基)-1-(4-(5-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。
向1-(4-(5-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(10mg，0.021mmol)在DMSO(0.1mL)中的溶液中添加DIEA(8.17μmL，0.0470mmol)、吡啶-3-基甲胺(2.3mg，0.021mmol)和HATU(12.1mg，0.032mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16h并且然后用水稀释。将所得沉淀物过滤，用水洗涤，并且在减压下干燥。将残余物通过质量触发制备型HPLC纯化(流动相：A＝0.1％TFA/H2O，B＝0.1％TFA/MeCN；梯度：B＝30％-70％；12分钟；柱：C18)，以给出呈白色固体的标题化合物(3.3mg，5.9μmmol，28％)。MS(ES+)C24H23F3N8O3S要求：560.2，发现：561[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6)δ：12.70(br s,1H),9.25(m,1H),8.79-8.56(m,3H),8.09(d,J＝7.9Hz,1H),7.67(m,1H),7.47(m,1H),7.38-7.31(m,2H),7.28(d,J＝8.7Hz,1H),4.54(d,J＝6.0Hz,2H),4.45(t,J＝7.0Hz,2H),3.89(s,2H),3.00(t,J＝7.4Hz,2H),1.94-1.87(m,2H),1.68-1.59(m,2H)。
实例2：N-甲基-1-(4-(5-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺
如实例1所述制备。MS(ES+)C19H20F3N7O3S要求：483.1，发现：484[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ：12.69(s,1H),8.54(s,1H),8.44(q,J＝4.5Hz,1H),7.47(m,1H),7.38-7.32(m,2H),7.28(d,J＝8.7Hz,1H),4.48-4.40(m,2H),3.89(s,2H),3.00(t,J＝7.6Hz,2H),2.75(d,J＝4.9Hz,3H),1.95-1.86(m,2H),1.69-1.58(m,2H)。
实例3：1-(4-(5-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺
向N-(2,4-二甲氧基苄基)-1-(4-(5-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(如实例1所述制备；14mg，0.023mmol)在DCM(1mL)中的溶液中添加TFA(0.106mL，1.375mmol)，将所得混合物在室温下搅拌7小时。将反应物在减压下浓缩，并且将残余物用NaHCO3(10/1v/v水/NaHCO3饱和水溶液)水溶液研磨。将所得固体滤出并且用水洗涤以产生呈灰白色固体的标题化合物(7.4mg，0.016mmol，69％)。MS(ES+)C18H18F3N7O3S要求：469.1，发现：470[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ：8.53(s,1H),7.83(s,1H),7.49(m,1H),7.38-7.32(m,2H),7.27(d,J＝8.7Hz,1H),4.44(t,J＝6.8Hz,2H),3.88(s,2H),3.00(t,J＝7.4Hz,2H),1.95-1.86(m,2H),1.69-1.60(m,2H)。
实例4：N-苄基-1-(5-(5-(2-苯乙酰氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)戊基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺
使用5-氰基戊基苯甲酸酯代替4-氰基苯甲酸丁基酯，如实例1所述制备。MS(ES+)C25H27N7O2S要求：489.2，发现：490[M+H]+。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ：8.08(s,1H),7.49(br s,1H),7.42-7.37(m,2H),7.37-7.27(m,8H),4.68-4.59(m,2H),4.37(t,J＝7.0Hz,2H),3.98(s,2H),3.02(t,J＝7.4Hz,2H),1.97(m,2H),1.85(m,2H),1.44(m,2H)。
实例5：N-苄基-1-(4-(6-(2-苯乙酰氨基)哒嗪-3-基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺
步骤1-5
步骤1：N-(6-氯哒嗪-3-基)-2-苯基乙酰胺。
在0℃下向6-氯哒嗪-3-胺(4.0g，31mmol)和DIEA(6.5mL，37mmol)在NMP(40mL)中的混合物中滴加2-苯基乙酰氯(4.49mL，34.0mmol)。将反应在0℃搅拌30分钟，使其经19小时加热到室温，并倒入冰水(500mL)中。将所得沉淀通过过滤收集，用水和Et2O(3x20mL)洗涤，减压干燥，以给出呈灰白色固体的标题化合物(3.4g，13mmol，42％)。MS(ES+)C12H10ClN3O要求：247.1，发现：248[M+H]+。
步骤2：N-(6-(4-羟基丁-1-炔-1-基)哒嗪-3-基)-2-苯基乙酰胺。
向N-(6-氯哒嗪-3-基)-2-苯基乙酰胺在DMF(4mL)中的溶液中添加TEA(2.0mL，14mmol)和丁-3-炔-1-醇(0.306mL，4.04mmol)，并且将该混合物用N2流脱气5分钟。添加碘化铜(I)(0.038g，0.20mmol)和PdCl2(PPh3)2(0.071g，0.101mmol)，将该混合物在密封的小瓶中在85℃下加热16小时。将该混合物冷却至室温，将挥发物在减压下去除，并且将残余物通过硅胶色谱(0-5％MeOH的DCM溶液)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(238mg，0.846mmol，42％)。MS(ES+)C16H15N3O2要求：281.1，发现：282[M+H]+。
步骤3：N-(6-(4-羟基丁基)哒嗪-3-基)-2-苯基乙酰胺。
在N2下向含有Pd(OH)2(20％wt在碳上，353mg，0.252mmol)的烧瓶中添加EtOH(10mL)，然后添加N-(6-羟基丁-1-炔-1-基)哒嗪-3-基)-2-苯基乙酰胺(236mg，0.839mmol)。将烧瓶抽真空，用H2填充，将该混合物在室温在氢气氛下搅拌3.5小时。将烧瓶抽真空并充入N2。将悬浮液通过垫过滤，用MeOH和DCM冲洗，并且将滤液在减压下浓缩，以给出呈黄色固体的标题化合物(210mg，0.735mmol，88％)。MS(ES+)C16H19N3O2要求：285.2，发现：286[M+H]+。
步骤4：N-(6-(4-叠氮基丁基)哒嗪-3-基)-2-苯基乙酰胺。
如实例1、步骤5所述制备。MS(ES+)C16H18N6O要求：310.1，发现：311[M+H]+。
步骤5-7
如实例1、步骤5-7所述制备；
步骤5：乙基1-(4-(6-(2-苯乙酰氨基)哒嗪-3-基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸酯。
MS(ES+)C21H24N6O3要求：408.2，发现：409[M+H]+。
步骤6：1-(4-(6-(2-苯乙酰氨基)哒嗪-3-基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸。
MS(ES+)C19H20N6O3要求：380.2，发现：381[M+H]+。
步骤7：N-苄基-1-(4-(6-(2-苯乙酰氨基)哒嗪-3-基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。
MS(ES+)C26H27N7O2要求：469.2，发现：470[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ：11.23(br s,1H),9.02(d,J＝5.3Hz,1H),8.57(s,1H),8.19(d,J＝9.1Hz,1H),7.53(d,J＝9.1Hz,1H),7.37-7.28(m,8H),7.27-7.18(m,2H),4.49-4.40(m,4H),3.76(s,2H),2.88(t,J＝7.6Hz,2H),1.94-1.83(m,2H),1.69-1.59(m,2H)。
实例6：N-(2-甲氧基乙基)-5-(4-(6-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰氨基)哒嗪-3-基)丁基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺
步骤1-3
步骤1：乙基2-氧代-2-(2-戊-4-炔基肼基)乙酸酯。
在0℃下向戊-4-炔酰肼(560mg，5.00mmol)和TEA(530mg，5.25mmol)在DCM/THF(25mL/5mL)中的溶液中缓慢添加2-氯-2-氧乙酸乙酯(717mg，5.25mmol)。将所得混合物在室温下搅拌30分钟同时加热到室温，然后在减压下进行浓缩。将残余物用EtOAc(20mL)研磨，过滤，并且将滤液在减压下浓缩，以给出标题化合物。MS(ES+)C9H12N2O4,要求：212.08，发现：213[M+H]+。
步骤2：乙基5-(丁-3-炔-1-基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酸酯。
向在70℃下加热的、乙基2-氧代-2-(2-戊-4-炔基肼基)乙酸盐(1.0g，5.0mmol)在甲苯(50mL)中的溶液中分批添加P2S5(1.11g，5.0mmol)，并且将所得混合物在70℃下搅拌30分钟。将该混合物冷却至室温，过滤，并且用DCM(20mL)洗涤滤饼。将滤液在减压下浓缩，残余物通过SiO2凝胶色谱法(在己烷中的20％EtOAc)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(532mg，50％)。MS(ES+)C9H10N2O2S,要求：210.05，发现：211[M+H]+。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ4.54(m,2H),3.44(t,J＝6.9Hz,2H),2.75(td,J＝7.0,2.7Hz,2H),2.13(t,J＝2.6Hz,1H),1.49(m,3H)。
步骤3：5-(丁-3-炔基)-N-(2-甲氧基乙基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺。
将乙基5-(丁-3-炔基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酸酯(300mg，1.43mmol)和2-甲氧基乙胺(2mL)的混合物在密封管中在80℃下加热2h。然后将该混合物冷却至室温，用水(10mL)稀释，并且用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，并且在减压下浓缩，以给出呈黄色固体的标题化合物(310mg，91％)。MS(ES+)C10H13N3O2S要求：239，发现：240[M+H]+。
步骤4：N-(6-碘哒嗪-3-基)-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺。
将6-碘哒嗪-3-胺碘化氢盐(1.05g，3.00mmol)、2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酸(792mg，3.6mmol)、丙基膦酸酸酐(2.86g，4.5mmol，50％wt在EtOAc中)和DIPEA(1.16g，9mmol)在DMF(10mL)中的混合物在室温下搅拌16小时。然后将该混合物倒在H2O(30mL)上并且用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，并且在减压下浓缩。将残余物通过SiO2凝胶色谱法(在己烷中的30％EtOAc)纯化，以给出呈白色固体的标题化合物(1.1g，87％)。MS(ES+)C13H9F3IN3O2要求：423，发现：424[M+H]+。
步骤5-6
步骤5：N-(2-甲氧基乙基)-5-(4-(6-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰氨基)哒嗪-3-基)丁-3-炔基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺。
将N-(6-碘哒嗪-3-基)-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺(120mg，0.280mmol)、5-(丁-3-炔基)-N-(2-甲氧基乙基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺(105mg，0.430mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(20mg，0.028mmol)、CuI(11mg，0.056mmol)和TEA(85mg，0.84mmol)在DMF(3mL)中的混合物在30℃下加热16小时。然后将该混合物用水(10mL)稀释，用DCM/MeOH(10/1v/v，3×20mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化(流动相：A＝0.1％TFA/H2O，B＝0.1％TFA/MeCN；梯度：B＝30％-70％；12分钟；柱：C18)，以给出呈白色固体的标题化合物(80mg，54％)。MS(ES+)C23H21F3N6O4S要求：534，发现：535[M+H]+。
步骤6：N-(2-甲氧基乙基)-5-(4-(6-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰氨基)哒嗪-3-基)丁基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺。
在N2下向含有10％Pd-C(10mg)的烧瓶中添加THF(1mL)，然后添加N-(2-甲氧基乙基)-5-(4-(6-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰氨基)哒嗪-3-基)丁-3-炔基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺(30mg，0.056mmol)。将烧瓶抽真空并充入H2，将该混合物在30℃在H2气氛下搅拌3小时。将烧瓶抽真空并充入N2，将悬浮液通过垫过滤，并且将滤液在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化(流动相：A＝0.1％TFA/H2O，B＝0.1％TFA/MeCN；梯度：B＝30％-70％；12分钟；柱：C18)，以给出呈白色固体的标题化合物(25mg，78％)。MS(ES+)C23H25F3N6O4S要求：538，发现：539[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.32(s,1H),9.11(t,J＝5.4Hz,1H),8.19(d,J＝9.2Hz,1H),7.57(d,J＝9.1Hz,1H),7.47(m,1H),7.40-7.33(m,2H),7.26(d,J＝7.8Hz,1H),3.85(s,2H),3.51-3.39(m,4H),3.25(s,3H),3.18(t,J＝6.1Hz,2H),2.90(t,J＝6.8Hz,2H),1.83-1.71(m,4H)。
实例7：N-(2-甲氧基乙基)-5-(4-(4-(3-(三氟甲基)苄基氨基甲酰基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺
步骤1-6
步骤1：5-(苄氧基)戊酸。
向四氢-2H-吡喃-2-酮(5.0g，50mmol)在甲苯(50mL)中的溶液中添加KOH(15.8g，28.2mmol)和苄基溴(17.8mL，150mmol)，将该混合物在125℃下搅拌16小时。将溶液冷却至室温，用冰/H2O(70mL)稀释。将有机层分离并且将该水层用MTBE(3x30mL)进行洗涤。然后将水层冷却至0℃，通过添加浓HCl(15mL)和6N HCl(8mL)水溶液将pH调节至3-4。将该混合物用EtOAc(4x50mL)萃取，将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，并且在减压下浓缩，以给出呈淡黄色油状物的5-(苄氧基)戊酸(10g，96％)。MS(ES+)C12H16O3要求：208，发现：209[M+H]+。
步骤2：甲基5-(苄氧基)戊酸酯。
在0℃向5-(苄氧基)戊酸(1.0g，4.8mmol)在MeOH(40mL)中的溶液中缓慢添加SOCl2(0.39mL，5.3mmol)，将该混合物在室温下搅拌1小时。然后将该混合物用饱和NaHCO3(5mL)水溶液处理，将挥发物在减压下去除，并且用DCM(3x10mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，用(Na2SO4)干燥，并且在减压下浓缩，以给出呈淡黄色油状物的5-(苄氧基)戊酸甲酯(1.0g，94％)。MS(ES+)C13H18O3要求：222，发现：223[M+H]+。
步骤3：5-(苄氧基)戊烷酰肼。
将5-(苄氧基)戊酸甲酯(1.0g，4.5mmol)和NH2NH2(35％wt的H2O溶液，1.3mL，14mmol)在MeOH(15mL)中的混合物在压力安全小瓶中加热回流18小时。将该混合物冷却至室温，并且在减压下去除挥发物。将残余物吸收于甲苯(2x5mL)中并再次浓缩。将所得固体用己烷(2x5mL)研磨并且过滤，以给出呈白色固体(840mg，84％)的5-(苄氧基)戊烷酰肼。MS(ES+)C12H18N2O2要求：222，发现：223[M+H]+。
步骤4：2-(2-(5-(苄氧基)戊酰基)肼基)-2-氧乙酸乙酯。
在0℃下向5-(苄氧基)戊烷酰肼(500mg，2.25mmol)和TEA(0.627mL，4.50mmol)在DCM(5.0mL)中的溶液中添加2-氯-2-氧代乙酸乙酯(0.448mL，4.00mmol)，并且将所得混合物在室温下搅拌30分钟。将挥发物在减压下去除，以给出呈白色固体的标题化合物(800mg，100％)。MS(ES+)C16H22N2O5要求：322，发现：323[M+H]+。
步骤5：5-(4-(苄氧基)丁基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酸乙酯。
在60℃下向2-(2-(5-(苄氧基)戊酰基)肼基)-2-氧代乙酸乙酯(400mg，2.30mmol)在甲苯(5mL)中的混合物中添加P2O5(500mg，2.3mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌15分钟，冷却至室温，在饱和水性NaHCO3(30mL)和EtOAc(50mL)之间分配。收集有机层，用盐水(5mL)洗涤，经(Na2SO4)干燥，并且在减压下浓缩。将残余物通过SiO2凝胶色谱法(在己烷中的5％至20％EtOAc)纯化，以给出呈黄色油状物的标题化合物(1.3g，48％)。MS(ES+)C16H20N2O3S要求：320，发现：321[M+H]+。
步骤6：乙基5-(4-羟基丁基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酸酯。
向乙基5-(4-(苄氧基)丁基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酸酯(1.0g，3.1mmol)在DCM(30mL)中的溶液中分批添加无水FeCl3(2.0g，13mmol)。将反应混合物在室温下搅拌25分钟，添加另一等分的无水FeCl3(1.0g，6.3mmol)，并且将该混合物再搅拌10分钟。然后将该混合物用饱和水性NH4Cl(10mL)处理，分离各层，将水相用DCM/MeOH＝10/1v/v(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经(Na2SO4)干燥，并且在减压下浓缩。将残余物通过SiO2凝胶色谱法(在DCM中的0％至2％MeOH)纯化，以给出呈棕色油状物的标题化合物(730mg，100％)。MS(ES+)C9H14N2O3S要求：230，发现：231[M+H]+。
步骤7-10
步骤7：5-(4-(甲基磺酰氧基)丁基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酸酯。
向乙基5-(4-羟基丁基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酸酯(2.30g，10.0mmol；如实例6，步骤3所述制备)和Et3N(3.0g，30mmol)在DCM(25mL)中的溶液中逐滴添加在DCM(5mL)中的MsCl(1.2mL，15.0mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌10分钟，然后在室温下搅拌20分钟。然后将该混合物用H2O(50mL)稀释，并且用DCM(100mL)萃取。将有机层经(Na2SO4)干燥，过滤，并且在减压下浓缩，以给出呈油状物的标题化合物(3.0g，97％)。MS(ES+)C10H16N2O5S2要求：308，发现：309[M+H]+。
步骤8：乙基5-(4-叠氮基丁基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酸酯。
向5-(4-(甲基磺酰基氧基)丁基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酸乙酯(3.0g，9.7mmol)在DMF(15mL)中的溶液中添加NaN3(1.26g，19.4mmol)并且将反应混合物在80℃下搅拌2小时。然后将该混合物冷却至室温，倒入冰水(100mL)中，并且用DCM(2x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经(Na2SO4)干燥，并且在减压下浓缩，以给出呈油状物的标题化合物(2.45g，96％)MS(ES+)C9H13N5O2S要求：255，发现：256[M+H]+。
步骤9：乙基5-(4-(4-(叔丁氧基羰基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酸酯。
向乙基5-(4-叠氮基丁基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酸(2.45g，9.60mmol)在t-BuOH(15mL)和H2O(15mL)中的溶液中添加CuSO4.5H2O(490mg，2.65mmol)和L-(+)-抗坏血酸(980mg，5.57mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，用水(100mL)稀释，并且用EtOAc(2x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经(Na2SO4)干燥，并且在减压下浓缩，以给出呈浅黄色固体的标题化合物(2.2g，5.8mmol，60％)。MS(ES+)C16H23N5O4S要求：381，发现：382[M+H]+。
步骤10：1-(4-(5-(乙氧基羰基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸。
向乙基5-(4-(4-(叔丁氧基羰基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酸(3.2g，5.8mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加TFA(5.0mL)。将该反应混合物在室温下搅拌约16h，然后在减压下浓缩。添加CH3CN(10mL)，导致形成沉淀，将其滤出，以给出呈浅黄色固体标题化合物(1.30g，70％)。MS(ES+)C12H15N5O4S要求：325，发现：326[M+H]+。
步骤11-12
步骤11：乙基5-(4-(4-(3-(三氟甲基)苄基氨基甲酰基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酸酯。
向1-(4-(5-(乙氧基羰基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(1.0g，3.1mmol)和3-(三氟甲基)苯基)甲胺(592mg，3.38mmol)和在DMF(6.0mL)中的溶液中添加HATU(1.75g，4.61mmol)和DIEA(990mg，7.70mmol)将该反应混合物在室温下搅拌2h并且然后用水(20mL)稀释。将固体通过过滤收集，以提供呈浅黄色固体的亚标题化合物(1.35g，91％)。MS(ES+)C20H21F3N6O3S要求：482，发现：483[M+H]+。
步骤12：N-(2-甲氧基乙基)-5-(4-(4-(3-(三氟甲基)苄基氨基甲酰基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺。
向5-(4-(4-(3-(三氟甲基)苄基氨基甲酰基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酸乙酯(96mg，0.20mmol)在MeOH(1.0mL)中的悬浮液中添加2-甲氧基乙胺(0.05mL，0.7mmol)，将反应混合物在密封管中在80℃加热2小时。将该混合物冷却至室温，滤出固体，用MeOH(5.0mL)洗涤，以给出呈白色固体的标题化合物(82mg，77％)。。MS(ES+)C21H24F3N7O3S要求：511，发现：512[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.22(t,J＝6.1Hz,1H),9.13(t,J＝5.2Hz,1H),8.63(s,1H),7.46(m,1H),7.34(d,J＝7.7Hz,1H),7.29(s,1H),7.24(d,J＝7.9Hz,1H),4.61-4.35(m,4H),3.54-3.41(m,4H),3.25(s,3H),2.01-1.87(m,2H),1.79-1.65(m,2H)。
实例8：4-((4-(4-(4-(3-(三氟甲氧基)苄基氨基甲酰基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
步骤1-5
步骤1：己-5-炔基4-甲基苯磺酸盐
向己-5-炔-1-醇(1g，10mmol)在DCM(20mL)中的溶液中添加TEA(1.24g，12.2mmol)和4-甲基苯-1-磺酰氯(1.9g，10mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1h，并且在减压下浓缩，以给出呈黄色油状物的标题化合物(2.5g，97％)。MS(ES+)C13H16O3S要求：252，发现：253[M+H]+。
步骤2：6-叠氮基己-1-炔
向己-5-炔基4-甲基苯磺酸(1.0g，3.9mmol)在DMF(10mL)和水(10mL)中的溶液中添加NaN3(525mg，7.90mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌12小时，然后冷却至室温，并且在Et2O(20mL)和水(20mL)之间分配。收集有机层，用水(30mL)，盐水(30mL)洗涤，用(Na2SO4)干燥，过滤，并且在0℃下在减压下浓缩，以给出呈黄色油状物的标题化合物(460mg，94％)。MS(ES+)C6H9N3要求：123，发现：124[M+H]+。
步骤3：甲基1-(己-5-炔基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸酯。
向6-叠氮基己-1-炔(488mg，3.90mmol)在tBuOH(10mL)和水(10mL)中的溶液中添加丙炔酸甲酯(499mg，5.90mmol)、CuSO4.5H2O(100mg，0.400mmol)和抗坏血酸钠(200mg，1.00mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1小时，然后在EtOAc(20mL)和水(20mL)之间分配。收集有机层，用水(30mL)、饱和NH4Cl(3×30mL)、盐水(30mL)洗涤，经(Na2SO4)干燥，过滤，并且在减压下浓缩，以给出呈黄色固体的标题化合物(500mg，61％)。MS(ES+)C10H13N3O2要求：207，发现：208[M+H]+。
步骤4：1-(己-5-炔基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸。
向1-(己-5-炔基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯(500mg，2.40mmol)在MeOH(10mL)和水(10mL)中的溶液中添加LiOH.H2O(250mg，6.00mmol)，将所得混合物在室温下搅拌2小时。将反应物在EtOAc(20mL)和水(20mL)之间分配，收集有机层，用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，经(Na2SO4)干燥，过滤，并且在减压下浓缩，以给出呈黄色固体的标题化合物(450mg，96％)。MS(ES+)C9H11N3O2要求：193，发现：194[M+H]+。
步骤5：1-(己-5-炔基)-N-(3-(三氟甲氧基)苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。
向1-(己-5-炔基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(235mg，1.22mmol)在DCM(15mL)中的溶液中添加3-(三氟甲氧基)苯基)甲胺(255mg，1.34mmol)、HATU(695mg，1.83mmol)和DIEA(472mg，3.66mmol)，将所得混合物在室温下搅拌12小时。将该混合物在DCM(20mL)和水(20mL)之间分配，收集有机层，用水(3×30mL)、盐水(30mL)洗涤，用(Na2SO4)干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过SiO2凝胶色谱法(在DCM中的0至20％MeOH)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(300mg，67％)MS(ES+)C17H17F3N4O2要求：366，发现：367[M+H]+。
步骤6-7
步骤6：4-(叠氮甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。
向4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.0g，4.6mmol)在DCM(20mL)中的溶液中添加TEA(0.67g，6.9mmol)和甲基磺酰氯(0.57g，5.0mmol)。将该混合物在50℃下搅拌0.5h，然后用水(20mL)稀释。收集有机层并且在减压下进行浓缩。将残余物立即吸收于DMF(10mL)中并且添加NaN3(330mg，5.0mmol)。将混合物在80℃下搅拌2h，冷却至室温，并且然后用EtOAc(3x20mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用(Na2SO4)干燥，过滤，并且在减压下浓缩，以给出呈无色油状物的标题化合物(0.9g，80％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ4.15-4.11(m,2H),3.20-3.18(d,J＝6Hz,2H),2.72-2.66(m,2H),1.74-1.70(m,3H),1.46(s,9H),1.18-1.14(m,2H)。
步骤7：4-((4-(4-(4-(3-(三氟甲氧基)苄基氨基甲酰基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。
向1-(己-5-炔基)-N-(3-(三氟甲氧基)苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(50mg，0.14mmol)在BuOH(1.5mL)和水(1.5mL)的溶液中添加CuSO4(10mg，0.06mmol)、抗坏血酸钠(20mg)和4-(叠氮甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(49mg，0.21mmol),并且将该混合物在室温下搅拌1小时。将挥发物在减压下去除，并且将残余物通过制备型HPLC纯化(流动相：A＝0.1％TFA/H2O，B＝0.1％TFA/MeCN；梯度：B＝30％-70％；12分钟；柱：C18)以给出呈白色固体的标题化合物(25mg，30％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.07(s,1H),7.55(m,1H),7.39-7.20(m,3H),(bd,J＝8.0Hz,1H),4.61(d,J＝6.0Hz,2H),4.45(t,J＝6.8Hz,2H),4.19(d,J＝7.2Hz,2H),4.13-4.08(m,2H),2.78-2.75(t,J＝7.6Hz,2H),2.70-2.64(m,2H),2.08-1.98(m,3H),1.80-1.76(m,1H),1.60-1.55(m,2H),1.45(s,9H),1.28-1.15(m,3H)。MS(ES+)C28H37F3N8O4要求：606，发现：607[M+H]+。
实例9：1-(4-(4-(甲基磺酰氨基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁基)-N-(3-(三氟甲氧基)苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺
步骤1-5
步骤1：4-羟基苯甲酸丁基酯。
在0℃下，向丁烷-1,4-二醇(7.44mL，84.0mmol)和DIEA(4.70mL，27.0mmol)在MeCN(180mL)中的溶液中滴加在MeCN(10mL)中的苯甲酰氯(3.13mL，27.0mmol)，在此速率下使反应混合物保持在0-5℃。将该混合物在0℃下再搅拌15分钟，然后加热到室温，搅拌16小时，并且在减压下浓缩。将残余物通过SiO2凝胶色谱法(20％EtOAc/己烷)纯化，以给出呈无色油状物的标题化合物(4.82g，92％)。MS(ES+)C11H14O3要求：194，发现：195[M+H]+。
步骤2：4-(甲基磺酰氧基)苯甲酸丁基酯。
向4-羟基苯甲酸丁基酯(5.0g，18mmol)和TEA(3.7g，36.8mmol)在DCM(20mL)中的溶液中滴加MsCl(2.5g，22mmol)(为DCM(10mL)中的溶液)。将该混合物在室温下搅拌30分钟，用水(30mL)稀释，并且用DCM(50mL)萃取。将有机层在减压下浓缩，以提供呈无色油状物的4-(甲基磺酰氧基)苯甲酸丁基酯(5.2g，98％)。MS(ES+)C12H16O5S要求：273，发现：274[M+H]+。
步骤3：4-叠氮基苯甲酸丁基酯。
向4-(甲基磺酰氧基)苯甲酸丁基酯(3.0g，11.0mmol)在DMF(15mL)中的溶液中添加NaN3(1.35g，22.1mmol)，将该混合物在80℃下搅拌16小时。然后将该混合物冷却至室温，用水(30mL)稀释，并且用EtOAc(50mL)萃取。将有机层在减压下浓缩，以提供呈黄色油状物的4-叠氮基苯甲酸丁基酯(3g，98％)。MS(ES+)C11H13N3O2要求：219，发现：220[M+H]+。
步骤4：1-(4-(苯甲酰氧基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸叔丁酯。
向在tBuOH/H2O(20mL，1/1v/v)中的4-叠氮基苯甲酸丁基酯(5.0g，23mmol)、丙炔酸叔丁酯(2.90g，22.8mmol)和L-(+)-抗坏血酸(1.0g，5.7mmol)的混合物中添加CuSO4.5H2O(2.0g，13mmol)。将该混合物在室温下搅拌16h并且在减压下浓缩。将残余物吸收于水(50mL)中，并且将该混合物在室温下搅拌15分钟。将所得固体通过过滤收集，以提供呈白色固体的标题化合物(6.5g，83％)。MS(ES+)C18H23N3O4要求：345.2，发现：346[M+H]+。
步骤5：1-(4-(苯甲酰氧基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸。
将在TFA/DCM(40mL，1/1v/v)中的1-(4-(苯甲酰氧基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸叔丁酯(5.0g，15mmol)的混合物在室温下搅拌3小时，并且然后在减压下浓缩。将残余物吸收于水(30mL)中，并且将该混合物在室温下搅拌15分钟。将所得固体通过过滤收集，并且从MeCN/H2O中结晶，以得到呈白色固体的标题化合物(3.8g，90％)。MS(ES+)C14H15N3O4要求：289.1，发现：290[M+H]+。
步骤6-9
步骤6：4-(4-(3-(三氟甲氧基)苄基氨基甲酰基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯甲酸丁基酯。
将1-(4-(苯甲酰氧基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(1.0g，3.5mmol)、(3-(三氟甲氧基)苯基)甲胺(0.66g，3.5mmol)、HATU(1.9g，5.0mmol)和DIPEA(1.30g，10.5mmol)在DMF(10mL)中的溶液在室温下搅拌16小时。将残余物吸收于水(100mL)中，将该混合物在室温下搅拌15分钟。将所得固体过滤，以给出呈白色固体的标题化合物(1.0g，62％)。MS(ES+)C22H21F3N4O4要求：462.2，发现：463[M+H]+。
步骤7：1-(4-羟基丁基)-N-(3-(三氟甲氧基)苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。
将4-(4-(3-(三氟甲氧基)苄基氨基甲酰基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯甲酸丁基酯(1.0g，2.2mmol)和LiOH.H2O(0.27g，6.6mmol)在THF/H2O(10mL，1/1v/v)中的混合物在室温下搅拌16小时。然后将反应混合物在EtOAc(50mL)和水(50mL)之间分配。收集有机层，并且在减压下浓缩，以给出呈白色固体的标题化合物(600mg，77％)。MS(ES+)C15H17F3N4O3要求：358.1，发现：359[M+H]+。
步骤8：1-(4-叠氮基丁基)-N-(3-(三氟甲氧基)苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。
向1-(4-羟基丁基)-N-(3-(三氟甲氧基)苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(600mg，1.68mmol)和TEA(340mg，3.36mmol)在DCM(5mL)中的溶液中滴加在DCM(5mL)中的MsCl(240mg，2.10mmol)溶液。将该混合物在室温下搅拌30分钟，然后用水(10mL)稀释，并且用DCM(20mL)萃取。将该有机层在减压下浓缩。将残余物吸收于DMF(3mL)中，添加NaN3(110mg，1.68mmol)，将该混合物在80℃下搅拌1小时，然后冷却至室温。将残余物吸收于水(20mL)中，并且将该混合物在室温下搅拌15分钟。将所得固体通过过滤收集以提供呈白色固体的标题化合物(600mg，93％)。MS(ES+)C15H16F3N7O2要求：383.1，发现：384[M+H]+。
步骤9：(1-(4-(4-(3-(三氟甲氧基)苄基氨基甲酰基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯。
将1-(4-叠氮基丁基)-N-(3-(三氟甲氧基)苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(100mg，0.26mmol)、丙-2-炔氨基甲酸叔丁酯(40mg，0.26mmol)、L-(+)-抗坏血酸(40mg，0.23mmol)和CuSO4.5H2O(20mg，0.12mmol)在tBuOH/H2O(3mL，1/1v/v)中的混合物在室温下搅拌16小时，并且在减压下浓缩。将残余物吸收于水(10mL)中，并且将该混合物在室温下搅拌15分钟。将所得固体通过过滤收集以提供呈白色固体的标题化合物(100mg，71％)。MS(ES+)C23H29F3N8O4要求：538.2，发现：539[M+H]+。
步骤10-11
步骤10：1-(4-(4-(氨基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁基)-N-(3-(三氟甲氧基)苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。
将(1-(4-(4-(3-(三氟甲氧基)苄基氨基甲酰基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.19mmol)在TFA/DCM(3mL，1/1v/v)中的溶液在室温下搅拌3小时，并且在减压下浓缩。将残余物吸收于水(100mL)中，并且将该混合物在室温下搅拌15分钟。将所得固体通过过滤收集以提供呈白色固体的标题化合物(70mg，86％)。MS(ES+)C18H21F3N8O2要求：438.2，发现：439[M+H]+。
步骤11：1-(4-(4-(甲基磺酰氨基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁基)-N-(3-(三氟甲氧基)苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。
向1-(4-(4-(氨基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁基)-N-(3-(三氟甲氧基)苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(70mg，0.16mmol)在DCM(3mL)中的溶液中添加TEA(48mg，0.48mmol)和甲磺酰氯(36.7mg，0.32mmol)。将该混合物在室温下搅拌3h并且在减压下浓缩。将残余物吸收于水(10mL)中，并且将该混合物在室温下搅拌15分钟。将所得固体通过过滤收集以提供呈白色固体的标题化合物(37mg，45％)。MS(ES+)C19H23F3N8O4S要求：516，发现：517[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.21(t,J＝8.0,1H),8.60(s,1H),8.01(s,1H),7.51-7.40(m,2H),7.35-7.20(m,3H),4.50-4.32(m,6H),4.10(d,J＝7.5,2H),2.88(s,3H),1.78-1.73(m,4H)。
实例157：N-甲基-1-(4-(6-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰氨基)哒嗪-3-基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。
步骤1-3
步骤1：1-(丁-3-炔基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸叔丁酯。
将4-叠氮基丁-1-炔(20g，0.21mmol)、丙炔酸叔丁酯(26.5g，0.21mmol)、L-(+)-抗坏血酸(8.0g，46mmol)和CuSO4(4.0g，25mmol)在1:1v:v t-BuOH/H2O(400mL)的混合物在室温下搅拌16小时，然后在减压下浓缩。添加水(200mL)，并且将该混合物用EtOAc(3×300mL)萃取。将合并的有机层在减压下浓缩，以得到黄色固体。将固体用石油醚洗涤，得到呈白色固体的标题化合物(25g，54％)。MS(ES+)C11H15N3O2要求：221，发现：222[M+H]+。
步骤2：1-(4-(6-氨基哒嗪-3-基)丁-3-炔基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸叔丁酯。
将1-(丁-3-炔基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸叔丁酯(15g，68mmol)、6-碘哒嗪-3-胺(15g，68mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(4.8g，6.8mmol)、CuI(1.3g，6.8mmol)和TEA(34.2g，339mmol)在300mL无水THF中的混合物在60℃下，在N2搅拌16小时，然后允许冷却至室温。添加DCM/MeOH(500mL的10:1v:v混合物)，将该混合物过滤，并且在减压下压浓缩滤液，以给出黄色油状物。将油通过SiO2凝胶色谱法(0％至9％MeOH的DCM溶液)纯化，以给为呈黄色固体的标题化合物(18.0g，84％)。MS(ES+)C15H18N6O2要求：314，发现：315[M+H]+。
步骤3：1-(4-(6-氨基哒嗪-3-基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸叔丁酯。
将1-(4-(6-氨基哒嗪-3-基)丁-3-炔基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸叔丁酯(3.5g，11mmol)、雷尼镍(300mg)和MeOH(250mL)的混合物抽真空并再充入氢气，然后在H2气氛下在1atm下搅拌16小时。将该混合物过滤，并且将滤液在减压下浓缩，以给出黄色固体。将固体通过SiO2凝胶色谱法(0％至9％MeOH的DCM溶液)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(3.17g，89％)。MS(ES+)C15H22N6O2要求：318，发现：319[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.67(s,1H),7.13(d,J＝9.0Hz,1H),6.71(d,J＝9.0Hz,1H),6.15(s,2H),4.52-4.37(m,2H),2.69(t,J＝7.6Hz,2H),1.96-1.79(m,2H),1.65-1.42(m,11H)。
步骤4-6
步骤4：1-(4-(6-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰氨基)哒嗪-3-基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸叔丁酯。
向1-(4-(6-氨基哒嗪-3-基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸叔丁酯(80mg，0.25mmol)、吡啶(0.101mL，1.25mmol)和2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酸(83mg，0.37mmol)的悬浮液中添加(50wt％，795mg，1.25mmol)，将所得混合物在80℃下搅拌1小时，然后室温下搅拌12小时。将反应物在减压下浓缩，将残余物通过SiO2凝胶色谱法(在DCM中的0％至15％MeOH和1％NH4OH)纯化，以给出呈橙色固体的标题化合物(136mg，78％产率)。MS(ES+)C24H27F3N6O4要求：520，发现：521[M+H]+。
步骤5：1-(4-(6-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰氨基)哒嗪-3-基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸。
将1-(4-(6-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰氨基)哒嗪-3-基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸叔丁酯(134mg，0.257mmol)、TFA(0.992mL，12.9mmol)和DCM(1mL)的混合物在室温下搅拌1小时，然后在减压下浓缩，与甲苯共沸，以给出呈蜡状残余物的标题化合物(120mg，100％)。MS(ES+)C20H19F3N6O4要求：464，发现：465[M+H]+。
步骤6：N-甲基-1-(4-(6-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰氨基)哒嗪-3-基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。
向1-(4-(6-(2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰氨基)哒嗪-3-基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(120mg，0.258mmol)、在THF中的甲胺(2.0M，0.258mL，0.517mmol)和在DMF(1.0mL)中的BOP(149mg，0.336mmol)的悬浮液中添加DIEA(0.135mL，0.775mmol)，将所得混合物在室温下搅拌1小时，然后在减压下浓缩。将残余物通过质量触发制备型HPLC纯化(流动相：A＝0.1％TFA/H2O，B＝0.1％TFA/MeCN；梯度：B＝20％-60％；20分钟；柱：C18)得到呈灰白色固体的标题化合物(35mg，28％产率)。MS(ES+)C21H22F3N7O3要求：477，发现：478[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.32(s,1H),8.55(s,1H),8.47-8.41(m,1H),8.19(d,J＝9.1Hz,1H),7.54(d,J＝9.1Hz,1H),7.47(t,J＝7.9Hz,1H),7.40-7.34(m,2H),7.29-7.24(m,1H),4.44(t,J＝7.0Hz,2H),3.85(s,2H),2.88(t,J＝7.6Hz,2H),2.75(d,J＝4.7Hz,3H),1.92-1.84(m,2H),1.69-1.59(m,2H)。
实例192：N-甲基-1-(4-(6-(2-(4-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-2-基)乙酰氨基)哒嗪-3-基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。
步骤1-3
步骤1：2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡啶。
将4-溴-2-甲基吡啶(1.2g，7.0mmol)、(3-(三氟甲氧基)苯基)硼酸(1.87g，9.07mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2(0.285g，0.349mmol)在DME(23mL)中的混合物通过N2鼓泡5分钟来脱气。添加水性K2CO3(2.0M，10.5mL，20.9mmol)并且将该混合物通过N2鼓泡额外5分钟来脱气。将该混合物在70℃下搅拌12小时，然后用EtOAc(25mL)和水(25mL)稀释，并且分离各层。将该水层用EtOAc(2x25mL)萃取，并且将合并的有机层在减压下进行浓缩。将残余物通过SiO2凝胶色谱法(0％至100％EtOAc和在己烷中的20％MeOH)纯化，以给出呈黄色液体的标题化合物(1.6g，91％产率)。MS(ES+)C13H10F3NO要求：253，发现：254[M+H]+。
步骤2：2-(4-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-2-基)乙酸甲酯。
在-78℃下向2-甲基-4-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡啶(1.6g，6.3mmol)在THF(12.6mL)中的溶液中添加LDA的THF溶液(2.0M，9.48mL，19.0mmol)，并且将所得混合物在-78℃下搅拌30分钟。然后添加碳酸二甲酯(0.639mL，7.58mmol)，将该混合物在-78℃下搅拌1小时。将反应用饱和NH4Cl水溶液(10mL)淬灭并且用水(10mL)稀释。将该混合物经EtOAc(3x10mL)萃取，将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过SiO2凝胶色谱法(0％至100％EtOAc和在己烷中的20％MeOH)纯化，以给出呈棕色液体的标题化合物(1.8g，92％产率)。MS(ES+)C15H12F3NO3要求：311，发现：312[M+H]+。
步骤3：2-(4-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-2-基)乙酸锂。
在室温下向甲基2-(4-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-2-基)乙酸盐(1.8g，5.8mmol)在THF(23mL)和MeOH(5.8mL)中的溶液中添加水性LiOH(2.0M，3.1mL，6.2mmol)，将所得混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩(浴<35℃)，并且冻干，以给出呈浅橙色固体的标题化合物(1.75g，100％产率)。MS(ES+)C14H10F3NO3要求：297，发现：298[M+H]+。
步骤4-6
步骤4：1-(4-(6-氨基哒嗪-3-基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸。
将1-(4-(6-氨基哒嗪-3-基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸叔丁酯(265mg，0.832mmol)、TFA(1.0mL,13mmol)和DCM(2.1mL)的混合物在室温下搅拌1小时，然后在减压下浓缩，与甲苯共沸，以给出呈蜡状残余物的标题化合物，将该标题化合物立即用于下一步骤。
步骤5：1-(4-(6-氨基哒嗪-3-基)丁基)-N-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。
向1-(4-(6-氨基哒嗪-3-基)丁基)1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(0.832mmol)、甲胺盐酸盐(97mg，1.4mmol)和DIEA(0.499mL，2.86mmol)在DMF(4.8mL)中的溶液中添加HATU(471g，1.24mmol)，将所得混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩，将残余物通过SiO2凝胶色谱法(0％至30％在DCM中的MeOH和1％NH4OH)纯化，以给出呈浅黄色固体的标题化合物(66g，29％产率)。MS(ES+)C12H17N7O要求：275，发现：276[M+H]+。
步骤6：N-甲基-1-(4-(6-(2-(4-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-2-基)乙酰氨基)哒嗪-3-基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。
在0℃下向2-(4-(3-(三氟甲氧基)基)吡啶-2-基)乙酸锂(702mg，2.26mmol)和1-(4-(6-氨基哒嗪-3-基)丁基)-N-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(500mg，1.82mmol)在DMF(6.0mL)中的溶液中滴加在DMF(50wt.％，462mg，7.26mmol)中的并且允许所得混合物经30分钟加热到室温，然后搅拌2小时。将棕色混合物吸附到上，并且通过SiO2凝胶色谱法(在DCM中的0％至15％MeOH和0.5％NH4OH)纯化，以给出褐色固体。然后将固体用EtOAc(10mL)研磨，以给出呈浅褐色固体的化合物(361mg，34％)。MS(ES+)C26H25F3N8O4要求：554，发现：555[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.31(s,1H),8.61(d,J＝5.1Hz,1H),8.55(d,J＝1.2Hz,1H),8.47-8.37(m,1H),8.22(d,J＝9.1Hz,1H),7.87(d,J＝7.9Hz,1H),7.81(d,J＝10.5Hz,2H),7.72-7.64(m,2H),7.56(d,J＝9.2Hz,1H),7.51(d,J＝8.1Hz,1H),4.45(t,J＝7.0Hz,2H),4.08(s,2H),2.89(t,J＝7.6Hz,2H),2.76(d,J＝4.4Hz,3H),1.96-1.84(m,2H),1.72-1.59(m,2H)。
实例211：1-(2-氟-4-(6-(2-(吡啶-2-基)乙酰氨基)哒嗪-3-基)丁基)-N-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。
步骤1-4
步骤1：6-碘-N,N-双(4-甲氧基苄基)哒嗪-3-氨。
在0℃下，向6-碘哒嗪-3-胺(1.00g，4.52mmol)在DMF(20mL)中的溶液中分批添加氢化钠(在矿物油中60％，0.543g，13.6mmol)。将该混合物在室温下搅拌20分钟，然后冷却至0℃。然后添加1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(1.56g，9.95mmol)，然后将该混合物在室温下搅拌30分钟，用MeOH淬灭，并且在减压下浓缩，用EtOAc稀释，并且用饱和水性NaCl洗涤。将有机层在减压下浓缩，将残余物通过SiO2凝胶色谱法(在己烷中的0％至100％EtOAc)纯化，以给出呈黄色液体的标题化合物(1.41g，68％产率)。MS(ES+)C20H20IN3O2要求：461，发现：462[M+H]+。
步骤2：2-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)哒嗪-3-基)丙二酸二乙酯。
将碘化亚铜(I)(0.178g，0.932mmol)、吡啶甲酸(0.230g，1.86mmol)、Cs2CO3(9.11g，28.0mmol)、6-碘-N,N-双(4-甲氧基苄基)哒嗪-3-胺(4.30g，9.32mmol)和丙二酸二乙酯(2.99g，18.6mmol)在1,4-二噁烷(40mL)中的混合物抽真空并且用氮气回填三次。将该混合物加热至85℃并搅拌1小时。然后将该混合物用SiO2凝胶(20g)处理，过滤，并且在减压下浓缩滤液。将残余物通过SiO2凝胶色谱法(在己烷中的0％至75％EtOAc)纯化，以给呈棕色液体的标题化合物(3.3g，72％产率)。MS(ES+)C27H31N3O6要求：493，发现：494[M+H]+。
步骤3：2-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)哒嗪-3-基)-2-(3-(4-(叔丁氧基羰基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟丙基)丙二酸二乙酯。
将K2CO3(428mg，3.10mmol)、2-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)哒嗪-3-基)丙二酸二乙酯(1.67g，3.38mmol)、和叔丁基1-(2-氟-3-碘丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸酯(1.00g，2.82mmol)在DMF(10mL)中的溶液在室温下搅拌16小时。将该混合物用水稀释并且用EtOAc洗涤。将有机层在减压下浓缩，将残余物通过SiO2凝胶色谱法(在己烷中的0％至100％EtOAc)纯化，以给出标题化合物(1.01g，50％产率)。MS(ES+)C37H45FN6O8要求：720，发现：721[M+H]+。
步骤4：1-(4-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)哒嗪-3-基)-2-氟丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸。
将2-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)哒嗪-3-基)-2-(3-(4-(叔丁氧基羰基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟丙基)丙二酸二乙酯(0.900g，1.25mmol)、THF(36mL)、MeOH(12mL)、和水(6mL)的混合物用氢氧化锂(0.150g，6.24mmol)处理，并且在45℃下搅拌16小时。将该混合物在减压下浓缩然后添加1:1v:v MeOH/水(20mL)。使用1M HCl水溶液将pH小心调节至4-5，并且将该混合物加热至90℃并搅拌2小时，然后在减压下浓缩并且用15％MeOH的DCM溶液处理。将该混合物剧烈振摇，通过过滤，并且在减压下浓缩，并干燥，以给出标题化合物，将其不经进一步纯化用于下一步骤。MS(ES+)C27H29FN6O4要求：520，发现：521[M+H]+。
步骤5-7
步骤5：1-(4-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)哒嗪-3-基)-2-氟丁基)-N-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。
向1-(4-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)哒嗪-3-基)-2-氟丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(0.36g，0.69mmol)在DMF(0.2mL)中的溶液中添加HATU(0.315g，0.828mmol)、(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲胺(0.158g，0.897mmol)和DIEA(0.482mL，2.76mmol)并且将所得混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩，用水稀释，并且通过过滤分离沉淀，以给出呈固体状的标题化合物，将其不经进一步纯化用于下一步骤。MS(ES+)C34H34F4N8O3要求：678，发现：679[M+H]+。
步骤6：1-(4-(6-氨基哒嗪-3-基)-2-氟丁基)-N-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。
在0℃下向1-(4-(6-(双(4-甲氧基苄基)氨基)哒嗪-3-基)-2-氟丁基)-N-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(0.47g，0.69mmol)中添加硫酸(0.736mL，13.8mmol)。将该混合物用饱和水性NaHCO3稀释并用EtOAc萃取。将有机层在减压下浓缩，以给出标题化合物，将其不经进一步纯化用于下一步骤。MS(ES+)C18H18F4N8O要求：438，发现：439[M+H]+。
步骤7：1-(2-氟-4-(6-(2-(吡啶-2-基)乙酰氨基)哒嗪-3-基)丁基)-N-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。
向1-(4-(6-氨基哒嗪-3-基)-2-氟丁基)-N-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(20mg，0.046mmol)在DMF(0.2mL)中的溶液中添加2-(吡啶-2-基)乙酸盐酸盐(10mg，0.059mmol)、HATU(23mg，0.059mmol)和DIEA(0.029mL，0.16mmol)。将所得混合物在室温下搅拌20小时。将反应混合物在EtOAc和水之间分配，并且将有机层用饱和水性NaCl洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将所得亮黄色残余物通过SiO2凝胶色谱法(3％至5％MeOH的DCM溶液)纯化，以给出呈橙色固体的标题化合物(12mg，47％产率)。MS(ES+)C25H23F4N9O2要求：557，发现：558[M+H]+。1H NMR(MeOH-d4)δ8.80(d,J＝5.4Hz,1H),8.76(d,J＝5.3Hz,1H),8.76(dt,J＝1.8,8.5Hz,1H),8.41(s,1H),8.37(d,J＝9.4Hz,1H),7.96(d,J＝7.6Hz,1H),7.90(m,1H),7.67(s,1H),7.65(d,J＝9.4Hz,1H),7.58(d,J＝5.4Hz,1H),5.01(m,1H),4.78(s,2H),4.77(m,2H),3.14(m,2H),2.18(m,2H)。
实例259：1-(2-氟-4-(6-(2-(吡啶-2-基)乙酰氨基)哒嗪-3-基)丁基)-N-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。
步骤1-6
步骤1：(R)-1-叠氧基-3-(苄氧基)丙烷-2-醇。
向(R)-2-((苄氧基)甲基)环氧乙烷(2.42mL，15.9mmol)和NH4Cl(1.7g，32mmol)在MeOH(39.5mL)和水(5.9mL)中的溶液中添加NaN3(5.2g，79mmol)，将所得混合物在室温下搅拌16小时。在减压下去除挥发物，并且将残余物在EtOAc(50mL)和水(60mL)之间分配。将这两层分离并且将该水性层用EtOAc(3x50mL)萃取。合并有机层，经MgSO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩，以给出呈无色油状物的标题化合物(3.01g，91％产率)。MS(ES+)C10H13N3O2要求：207，发现：208[M+H]+。
步骤2：(R)-1-(3-(苄氧基)-2-羟基丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸叔丁酯。
向(R)-1-叠氮基-3-(苄氧基)丙-2-醇(3.01g，14.5mmol)、丙炔酸叔丁酯(2.33mL，17.4mmol)、DIEA(0.253mL，1.45mmol)和AcOH(0.083mL，1.4mmol)在DCM(58.1mL)中的溶液中添加碘化亚铜(I)(0.138g，0.726mmol)，将所得混合物在室温下搅拌16小时，将硅胶(10g)添加到搅拌的混合物中，将所得悬浮液过滤并且用DCM(20mL)和EtOAc(20mL)洗涤。在减压下浓缩滤液，以给出呈橙色油状物的粗标题化合物，将其不经进一步纯化使用(3.95g，82％产率)。MS(ES+)C17H23N3O4要求：333，发现：334[M+H]+。
步骤3：(S)-1-(3-(苄氧基)-2-氟丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸叔丁酯。
在0℃下向(R)-1-(3-(苄氧基)-2-羟基丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸叔丁酯(3.95g，11.8mmol)和吡啶(1.909mL，23.70mmol)在DCM(23.7mL)中的溶液中添加DAST(3.13mL，23.7mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2.5小时，然后通过硅胶塞过滤，用DCM(50mL)冲洗。将滤液在减压下浓缩，将残余物吸附到上，并且通过SiO2凝胶色谱法(0％至50％EtOAc的己烷溶液)纯化，以给出呈褐色固体的标题化合物(1.78g，45％产率)。MS(ES+)C17H22FN3O3要求：335，发现：336[M+H]+。
步骤4：(S)-1-(2-氟-3-羟基丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸叔丁酯。
在N2气氛下，在反应容器中添加(S)-1-(3-(苄氧基)-2-氟丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸叔丁酯(1.78g，5.31mmol)和EtOAc(53.1mL)。通过N2鼓泡10分钟，并且然后用仍然流动的N2将溶液脱气，添加氢氧化钯/碳(0.746g，1.06mmol)。将所得悬浮液用H2吹扫2分钟，然后在H2气氛下在1atm下搅拌12小时。将反应混合物用N2吹扫，通过过滤并且在减压下浓缩，以给出呈浅黄色固体的粗标题化合物(1.32g，101％产率)。MS(ES+)C10H16FN3O3要求：245，发现：246[M+H]+。
步骤5：(S)-1-(2-氟-3-(甲苯磺酰氧基)丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸叔丁酯。
向(S)-1-(2-氟-3-羟基丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸叔丁酯(1.32g，5.38mmol)和DMAP(0.986g，8.07mmol)在DCM(26.9mL)中的溶液中添加4-甲苯磺酰氯(1.23g，6.46mmol)，同时通过水浴保持温度在室温，将所得混合物在室温下搅拌1.5小时。将该混合物用EtOAc(100mL)稀释，并且用饱和水性NH4Cl(2x40mL)洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩，以给出粗的标题化合物，将其不经进一步纯化使用(1.80g，84％产率)。MS(ES+)C17H22FN3O5S要求：399，发现：400[M+H]+。
步骤6：(S)-1-(2-氟-3-碘丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸叔丁酯。
向(S)-1-(2-氟-3-(甲苯磺酰氧基)丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸叔丁酯(2.12g，5.31mmol)在丙酮(26.5mL)中的溶液中添加NaI(0.796g，5.31mmol)，将所得混合物在80℃下搅拌3小时，然后在室温下搅拌16小时。添加另外的NaI(2eq，1.6g)，将该混合物在90℃下搅拌2小时。将反应冷却至室温，用50:50v:v EtOAc/己烷(150mL)稀释，用水(2x50mL)和饱和水性NaCl(50mL)洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过SiO2凝胶色谱法(在己烷中的0％至50％EtOAc)纯化，以给出呈白色固体的标题化合物(1.71g，91％产率)。MS(ES+)C10H15FIN3O2要求：355，发现：356[M+H]+。
步骤7-9
步骤7：2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙二酸二乙酯。
向Cs2CO3(90.8g，279mmol)在DMSO(200mL)中的悬浮液中添加2-氟-4-(三氟甲基)吡啶(25g，150mmol)和丙二酸二乙酯(46mL，300mmol)。将所得混合物在80℃下搅拌21小时。将得到的亮黄色反应混合物冷却至室温，倾析溶液并且过滤固体并且用DCM(使用总共300-400mL)洗涤。将合并的有机层经水(2x400mL)进行洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过SiO2凝胶色谱法(在己烷中的0％至10％EtOAc)纯化，以给出呈亮黄色液体的标题化合物(32.3g，70％产率)。MS(ES+)C13H14F3NO4要求：305，发现306[M+H]+。
步骤8：甲基2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酸盐。
向2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙二酸二乙酯(11.9g，39.0mmol)在MeOH(100mL)中的溶液中添加甲醇钠的MeOH溶液(25wt.％，10.0mL，43.7mmol)，将所得混合物在60℃下搅拌4小时。将反应混合物在减压下浓缩，并倒入冰浆中。将该混合物用水性HCl(1M，45mL，45mmol)中和，经EtOAc(200mL)萃取，将有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩，以给出粗的深黄色液体。将残余物通过SiO2凝胶色谱法(在己烷中的10％至20％EtOAc)纯化，以给出呈淡黄色液体的标题化合物(5.66g，66％产率)。MS(ES+)C9H8F3NO2要求：219，发现220[M+H]+。
步骤9：2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺。
向甲基2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酸盐(6.04g，27.6mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中添加氨(7M的MeOH溶液，40mL，280mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌约21h，然后在减压下浓缩。将残余物吸收于己烷/EtOAc中并且过滤。将收集的固体干燥，以给出白色粉末状的一批产物，将剩余的滤液在减压下浓缩，以给出呈浅黄色固体的另一批产物。将合并的产物不经进一步纯化而使用(5.40g，96％产率)。MS(ES+)C8H7F3N2O要求：204，发现205[M+H]+。
步骤10-13
步骤10：(R)-2-(3-(4-(叔丁氧基羰基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟丙基)-2-(6-碘哒嗪-3-基)丙二酸二叔丁酯。
将K2CO3(257mg，1.86mmol)、2-(6-碘哒嗪-3-基)丙二酸二叔丁酯(781mg，1.86mmol)和(S)-1-(2-氟-3-碘丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸叔丁酯(600mg，1.69mmol)抽真空并且用N2回填，然后添加DMF(5.6mL)。将该混合物抽真空并且用N2回填三次，然后在室温下搅拌24小时，在33℃下搅拌另外24小时。将该混合物用1:1v:v EtOAc/己烷(30mL)稀释，用水(30mL，然后15mL)洗涤两次。将合并的水层用1:1v:v EtOAc/己烷(15mL)萃取。将合并的有机层在减压下浓缩，以给出呈泡沫状固体的粗标题化合物，将其不经进一步纯化使用。MS(ES+)C25H35FIN5O6要求：647，发现：648[M+H]+。
步骤11：(R)-1-(2-氟-4-(6-碘哒嗪-3-基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸。
向(R)-2-(3-(4-(叔丁氧基羰基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟丙基)-2-(6-碘哒嗪-3-基)丙二酸二叔丁酯(1.09g，1.69mmol)在DCM(14.1mL)中的溶液中添加TFA(14.1mL)，将该混合物在40℃下搅拌1小时。将该混合物在减压下浓缩，以给出油状混合物，将其用THF(10mL)处理，然后在减压下浓缩，以给出呈固体的粗标题化合物，将其不经进一步纯化用于下一步骤。MS(ES+)C11H11FIN5O2要求：391，发现：392[M+H]+。
步骤12：((R)-1-(2-氟-4-(6-碘哒嗪-3-基)丁基)-N-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。
将(R)-1-(2-氟-4-(6-碘哒嗪-3-基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(661mg，1.69mmol)和HATU(861mg，2.26mmol)在DMF(8.4mL)中的混合物用DIEA(1.475mL，8.468mmol)处理。将该混合物搅拌20分钟，然后添加甲胺的THF溶液(2.0M，1.689mL，3.378mmol)。将反应物剧烈搅拌40分钟(随时间沉淀形成)，用水(5mL)稀释，然后在减压下浓缩，以给出固体，将其在水中研磨。通过过滤分离沉淀，用水、然后用EtOAc洗涤，并且干燥，以给出粗的标题化合物，将其不经进一步纯化用于下一步骤(380mg，56％产率)。MS(ES+)C12H14FIN6O要求：404，发现：405[M+H]+。
步骤13：(R)-1-(2-氟-4-(6-(2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰氨基)哒嗪-3-基)丁基)-N-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。
将Pd(PPh3)4(11.4mg，9.90μmmol)、Xantphos(11.4mg，0.020mmol)、Cs2CO3(64.5mg，0.198mmol)、2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(20mg，0.099mmol)、和(R)-1-(2-氟-4-(6-碘哒嗪-3-基)丁基)-N-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(40mg，0.099mmol)在1,4-二噁烷(1mL)中的混合物抽真空并且用N2回填三次。将该混合物在75℃下搅拌2.5小时。将反应混合物直接加载到硅胶上，并且通过SiO2凝胶色谱法(在MeOH中的0％至25％DCM)纯化，以给出呈棕色固体的不纯的标题化合物。通过反相制备型HPLC进一步纯化(流动相：A＝0.1％TFA/H2O，B＝0.1％TFA/MeCN；梯度：B＝20％-50％；12分钟；柱：C18)，以给出呈灰白色固体的标题化合物(27mg，57％产率)。MS(ES+)C20H20F4N8O2要求：480，发现：481[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6)δ11.38(s,1H),8.80(d,J＝5.2Hz,1H),8.51(s,1H),8.46(q,J＝4.6,Hz,1H),8.21(d,J＝9.2Hz,1H),7.81(s,1H),7.67(d,J＝4.6Hz,1H),7.61(d,J＝9.3Hz,1H),5.03(m,1H),4.77(m,2H),4.17(s,2H),3.05(m,2H),2.75(d,J＝5.7Hz,3H),2.08(m,2H)。在具有卢克斯纤维素4柱(LuxCellulose 4column)(4.6X150毫米，5微米，1mL/分钟)的日本岛津公司卓越HPLC系统上使用水:乙腈(40:60)的流动相分析标题化合物(1mg/mL，每次注射10μL)，并且显示ee>98％。
实例272：(R)-1-(4-(6-(2-(4-(3,3-二氟环丁氧基)吡啶-2-基)乙酰氨基)哒嗪-3-基)-2-氟丁基)-N-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。
步骤1：2-溴-4-(3,3-二氟环丁氧基)吡啶。
向2-溴-4-氟吡啶(5.0g，28mmol)在DMF(100mL)中的溶液中添加3,3-二氟环丁醇(3.07g，28.4mmol)和Cs2CO3(18.5g，56.8mmol)并且将所得混合物在60℃下搅拌2h。将这些挥发物在减压下去除。添加DCM并且过滤悬浮液。在减压下浓缩滤液。将残余物通过SiO2凝胶色谱法(在己烷中的0％至30％EtOAc)纯化，以给出呈淡黄色液体的标题化合物(2.7g，36％产率)。MS(ES+)C9H8ClF2NO要求：263，发现：264[M+H]+。
步骤2：2-(4-(3,3-二氟环丁氧基)吡啶-2-基)乙酸叔丁酯。
将2-溴-4-(3,3-二氟环丁氧基)吡啶(2.7g，10mmol)、(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)氯化锌(II)在Et2O(0.5M，40.9mL，20.4mmol)、Pd2(dba)3(0.468g，0.511mmol)和X-Phos(0.244g，0.511mmol)在THF(30mL)中的脱气溶液在65℃下搅拌1小时。将该混合物在减压下浓缩，并且添加饱和水性NH4Cl(30mL)。将该水相用EtOAc(3x20mL)萃取，并且将合并的有机层用饱和水性NaCl洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过SiO2凝胶色谱法(在己烷中的0％至60％EtOAc)纯化，以给出呈淡黄色液体的标题化合物(2.5g，82％产率)。MS(ES+)C15H19F2NO3要求：299，发现：244[M-(t-Bu)+2H]+。
步骤3：甲基2-(4-(3,3-二氟环丁氧基)吡啶-2-基)乙酸盐。
向2-(4-(3,3-二氟环丁氧基)吡啶-2-基)乙酸叔丁酯(2.5g，8.4mmol)在MeOH(50mL)中的溶液中滴加乙酰氯(5.9mL，84mmol)并且将所得混合物在60℃下搅拌4h，然后在减压下浓缩。将该反应混合物在EtOAc(100mL)和饱和水性NaHCO3(100mL)之间分配。将该水层用EtOAc(3x50mL)萃取，并且将合并的有机层用饱和水性NaCl洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩，以给出呈黄色液体的标题化合物，将其不经进一步纯化使用(2.1g，98％产率)。MS(ES+)C12H13F2NO3要求：257，发现：258[M+H]+。
步骤4：2-(4-(3,3-二氟环丁氧基)吡啶-2-基)乙酰胺。
将2-(4-(3,3-二氟环丁氧基)吡啶-2-基)乙酸甲酯(2.1g，8.2mmol)和氨在MeOH(7M，23.3mL，163mmol)中的混合物在80℃下在压力容器中搅拌16小时，允许冷却至室温，然后在减压下浓缩。将残余物用Et2O研磨，以给出呈浅黄色固体的标题化合物(1.9g，96％产率)。MS(ES+)C11H12F2N2O2要求：242，发现：243[M+H]+。
步骤5：(R)-2-(3-(4-(叔丁氧基羰基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟丙基)-2-(6-(2-(4-(3,3-二氟环丁氧基)吡啶-2-基)乙酰氨基)哒嗪-3-基)丙二酸二叔丁酯。
将2-(4-(3,3-二氟环丁氧基)吡啶-2-基)乙酰胺(1.12g，4.63mmol)、(R)-2-(3-(4-(叔丁氧基羰基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟丙基)-2-(6-碘哒嗪-3-基)丙二酸二叔丁酯(3.0g，4.6mmol)、双(三苯基膦)钯(II)二氯化物(0.65g，0.93mmol、Xantphos(1.072g，1.853mmol)和Cs2CO3(3.02g，9.27mmol)在1,4-二噁烷(30mL)中的脱气的溶液在80℃下搅拌16h。将该混合物在减压下浓缩，并且将残余物通过SiO2凝胶色谱法(在DCM中的0％至40％MeOH)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(1.21g，34％产率)。MS(ES+)C36H46F3N7O8要求：761，发现：762[M+H]+。
步骤6：(R)-1-(4-(6-(2-(4-(3,3-二氟环丁氧基)吡啶-2-基)乙酰氨基)哒嗪-3-基)-2-氟丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸。
将(R)-2-(3-(4-(叔丁氧羰基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-氟丙基)-2-(6-(2-(4-(3,3-二氟环丁氧基)吡啶-2-基)乙酰氨基)哒嗪-3-基)丙二酸叔丁酯(1.15g，1.51mmol)在TFA(5ml)中的溶液在70℃下搅拌16小时。将该混合物在减压下浓缩，将残余物用ACN(20mL)稀释，添加TEA(1mL)。通过过滤分离所得沉淀，用ACN洗涤，以给出呈淡黄色固体的标题化合物(455mg，60％产率)。MS(ES+)C22H22F3N7O4要求：505，发现：506[M+H]+。
步骤7：(R)-1-(4-(6-(2-(4-(3,3-二氟环丁氧基)吡啶-2-基)乙酰氨基)哒嗪-3-基)-2-氟丁基)-N-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。
向(R)-1-(4-(6-(2-(4-(3,3-二氟环丁氧基)吡啶-2-基)乙酰氨基)哒嗪-3-基)-2-氟丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(410mg，0.811mmol)在DMF(4mL)中的溶液里添加在THF(2.0M，0.608mL，1.22mmol)中的HATU(339mg，0.892mmol)、DIEA(0.425mL，2.433mmol)和甲胺，并且将所得混合物在20℃下搅拌0.5h，然后在减压下浓缩。添加水，并且通过过滤分离得到的沉淀，以给出呈黄色固体的标题化合物(395mg，94％产率)。MS(ES+)C23H25F3N8O3要求：518，发现：519[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6)δ11.29(s,1H),8.52(s,1H),8.47(m,1H),8.36(m,1H),8.22(d,J＝9.1Hz,1H),7.60(d,J＝9.2Hz,1H),7.00(m,1H),6.87(m,1H),5.03(m,1H),4.90-4.70(m,3H),3.94(s,2H),3.28-3.22(m,2H),3.08-2.98(m,2H),2.79-2.70(m,5H),2.20-1.95(m,2H)。
实例255：(R)-1-(2-氟-4-(6-(2-(4-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-2-基)乙酰氨基)哒嗪-3-基)丁基)-N-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。
步骤1：2-(4-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-2-基)乙酰胺。
向密封管中添加2-(4-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-2-基)乙酸甲酯(1.0g，3.2mmol)和在MeOH(7M，11mL，77mmol)中的氨。将溶液密封并且在80℃下加热24小时，然后使其冷却至室温，并且在减压下浓缩。将残余物通过SiO2凝胶色谱法纯化(在DCM中的0％至15％MeOH和1％NH4OH)以给出呈灰白色固体的标题化合物(0.92g，97％产率)。MS(ES+)C14H11F3N2O2要求：296，发现：297[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.57(d,J＝5.2Hz,1H),7.84(d,J＝7.8Hz,1H),7.77(s,1H),7.71(d,J＝1.8Hz,1H),7.68(t,J＝8.0Hz,1H),7.63(dd,J＝5.3,1.8Hz,1H),7.56-7.46(m,2H),6.98(s,1H),3.66(s,2H)。
步骤2：(R)-1-(2-氟-4-(6-(2-(4-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-2-基)乙酰氨基)哒嗪-3-基)丁基)-N-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。
将2-(4-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-2-基)乙酰胺(0.366g，1.24mmol)、(R)-1-(2-氟-4-(6-碘哒嗪-3-基)丁基)-N-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(0.50g，1.2mmol)、Cs2CO3(0.806g，2.47mmol)、Pd(PPh3)4(0.143g，0.124mmol)、Xantphos(0.143g，0.247mmol)和1,4-二噁烷(12.4mL)添加到小瓶中。通过使通过悬浮液使混合物脱气5分钟。将该混合物在80℃加热8小时，然后使其冷却至室温，吸附至并且通过SiO2凝胶色谱法(在DCM中的0％至15％MeOH和5％NH4OH)纯化，以给出黄色固体(550mg)。将该固体用2:1v:vEtOAc/己烷(2x10mL)研磨以给出呈灰白色固体的标题化合物(379mg，51％产率)。MS(ES+)C26H24F4N8O3要求：572，发现：573[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.33(s,1H),8.60(d,J＝5.2Hz,1H),8.52(s,1H),8.46(m,1H),8.23(d,J＝9.2Hz,1H),7.86(dd,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.83-7.78(m,2H),7.70-7.66(m,2H),7.61(d,J＝9.2Hz,1H),7.50(m,1H),5.03(dddd,J＝49.4,11.4,7.4,3.3Hz,1H),4.86-4.67(m,2H),4.08(s,2H),3.09-2.96(m,2H),2.76(d,J＝4.7Hz,3H),2.21-1.93(m,2H)。在具有卢克斯纤维素4柱(Lux Cellulose 4column)(4.6X150毫米，5微米，1mL/分钟)的日本岛津公司卓越HPLC系统上使用水:乙腈(20:80)的流动相分析标题化合物(1mg/mL，每次注射10μL)，并且显示ee>98％。
实例270：(R)-1-(2-氟-4-(6-(2-(1-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)乙酰氨基)哒嗪-3-基)丁基)-N-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。
步骤1-5
步骤1：2-(1-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)乙酸甲酯。
将1-溴-3-(三氟甲氧基)苯(2.6g，11mmol)、2-(1H-咪唑-4-基)乙酸甲酯(1.5g，11mmol)、碘化铜(I)(205mg，1.08mmol)、吡啶甲酸(133mg，1.08mmol)和Cs2CO3(10.5g，32.4mmol)在DMSO(50mL)中的混合物在120℃下在Ar下搅拌16小时。将该混合物用水(100mL)处理，过滤，并且将残余物用EtOAc洗涤。将各层分离并且将水层用EtOAc(3x100mL)萃取。将合并的EtOAc层用饱和水性NaCl(100mL)洗涤，在减压下浓缩并且将残余物通过SiO2凝胶色谱法(在石油醚中的25％至75％EtOAc)纯化，以给出呈亮棕色固体的标题化合物(980mg，25％)。MS(ES+)C13H11F3N2O3要求：300，发现：301[M+H]+。
步骤2：2-(1-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)乙酸。
将2-(1-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)乙酸甲酯(980mg，3.27mmol)和HCl的1,4-二噁烷(4.0M，10mL，40mmol)中的混合物在75℃下搅拌16小时。将该混合物在减压下浓缩，以给出呈浅黄色固体的标题化合物(900mg，90％)。MS(ES+)C12H9F3N2O3要求：286，发现：287[M+H]+。
步骤3：2-(1-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)乙酰胺。
向2-(1-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)乙酸(100mg，0.349mmol)在DMF(1.7mL)中的溶液中添加TEA(0.146mL，1.05mmol)和HATU(133mg，0.349mmol)并且将所得混合物在室温下搅拌1h。添加NH4OH(1M，0.110mL，1.1mmol)水溶液，并且将该混合物在室温下搅拌12小时，然后在减压下浓缩。将残余物通过质量触发制备型HPLC纯化(流动相：A＝0.1％TFA/H2O，B＝0.1％TFA/MeCN；梯度：B＝10％-40％；20分钟；柱：C18)以给出呈黄色液体的标题化合物(48mg，34％)。MS(ES+)C12H10F3N3O2要求：285，发现：286[M+H]+。
步骤4：(R)-1-(2-氟-4-(6-(2-(1-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)乙酰氨基)哒嗪-3-基)丁基)-N-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺
将(R)-1-(2-氟-4-(6-碘哒嗪-3-基)丁基)-N-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(50mg，0.12mmol)、2-(1-(3-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑-4-基)乙酰胺、2,2,2-三氟乙酸盐(49mg，0.12mmol)、Cs2CO3(141mg，0.433mmol)和Xantphos(14mg，0.025mmol)在1,4-二噁烷(1.24mL)中的溶液通过鼓泡通入N2脱气1分钟，然后添加Pd(Ph3)4(14mg，0.012mmol)，并且将该混合物进一步脱气1分钟。然后将反应混合物在70℃下搅拌12小时。将该混合物冷却至室温，用MeOH(2mL)稀释，通过过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过SiO2凝胶色谱法纯化(在DCM中的3％至15％MeOH)以给出呈淡黄色固体。将残余物从热MeOH(1mL)中重结晶，并且通过过滤分离固体，用MeOH(0.2mL)和Et2O(3x0.2mL)洗涤，并干燥，以给出呈白色固体的标题化合物(20mg，29％)。MS(ES+)C24H23F4N9O3要求：561，发现：562[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.16(s,1H),8.52(s,1H),8.47(m,1H),8.34(s,1H),8.25(d,J＝9.2Hz,1H),7.77(s,1H),7.74-7.71(m,2H),7.68-7.59(m,2H),7.35(d,J＝8.6Hz,1H),5.02(m,1H),4.86-4.65(m,2H),3.76(s,2H),3.14-2.98(m,2H),2.76(d,J＝4.7Hz,3H),2.14(m,1H),2.00(m,1H)。
实例268：(R)-1-(2-氟-4-(6-(2-(6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰氨基)哒嗪-3-基)丁基)-N-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。
步骤1：2-(6-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙二酸二乙酯。
在0℃下向NaH(在矿物油中60％，1.39g，34.7mmol)在DMF(116mL)中的悬浮液中滴加丙二酸二乙酯(5.3mL，35mmol)，将该混合物加热到室温，搅拌15分钟。缓慢添加2,6-二氯-4-(三氟甲基)吡啶(2.50g，11.6mmol)，然后将该混合物在70℃下搅拌18小时。将该混合物冷却至室温，用水淬灭，并且将水层用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层经水(3x50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过SiO2凝胶色谱法纯化(在己烷中的0％至5％EtOAc)以给出呈无色液体的标题化合物(2.0g，52％)。MS(ES+)C12H11ClF3NO4要求：339，发现：340[M+H]+。
步骤2：2-(6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙二酸二乙酯。
在0℃下向2-(6-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙二酸二乙酯(2.0g，5.9mmol)和乙酰丙酮铁(208mg，0.589mmol)在THF(24mL)和NMP(5.9mL)中的溶液中逐滴添加在乙醚中的MeMgBr(3.0M，5.9mL，18mmol)并且将所得混合在0℃下搅拌5分钟，然后允许其加热到室温并搅拌30分钟。以每3.0当量的等分试样添加另外的在二乙醚中的MeMber(3.0M，总计29.5mL，总共90mmol)。将该混合物冷却至0℃，并缓慢用1M水性HCl(100mL)淬灭，并且用EtOAc(3x100mL)萃取水层。将合并的有机层用水(4x50mL)和饱和水性NaCl(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过SiO2凝胶色谱法纯化(在己烷中的0％至20％EtOAc)以给出呈黄色液体的标题化合物(1.46g，78％产率)。MS(ES+)C14H16F3NO4要求：319，发现：320[M+H]+。
步骤3：甲基2-(6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酸盐。
在0℃下向2-(6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙二酸二乙酯(1.46g，4.57mmol)在MeOH(45.7mL)中的溶液中添加甲醇钠(741mg，13.7mmol)，并且将所得混合物在室温下搅拌12小时。然后将该混合物在45℃下搅拌6小时，然后使其冷却至室温，并且在减压下浓缩。将残余物在水(20mL)和EtOAc(40mL)之间分配，并且将水层用EtOAc(3x20mL)萃取。将合并的有机层用饱和水性K2CO3(2x10mL)和饱和水性NaCl(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩，以给出呈无色液体的标题化合物。MS(ES+)C10H10F3NO2要求：233，发现：234[M+H]+。
步骤4：2-(6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺。
向小瓶中添加2-(6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酸甲酯(813mg，3.49mmol)和在MeOH中的氨(7M，10.0mL，69.7mmol)。密封小瓶，将反应混合物在室温下搅拌72小时，然后在减压下浓缩，以给出呈灰白色固体的标题化合物(748mg，98％)。MS(ES+)C9H9F3N2O要求：218，发现：219[M+H]+。
步骤5：(R)-1-(2-氟-4-(6-(2-(6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰氨基)哒嗪-3-基)丁基)-N-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。
将(R)-1-(2-氟-4-(6-碘哒嗪-3-基)丁基)-N-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(500mg，1.24mmol)、2-(6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(297mg，1.36mmol)和Cs2CO3(1.01g，3.09mmol)在1,4-二噁烷(1.24mL)中的悬浮液通过N2鼓泡脱气1分钟。添加Xantphos(143mg，0.247mmol)和Pd(Ph3)4(143mg，0.124mmol)，并且将该混合物通过N2鼓泡额外1分钟而脱气。将反应混合物加热至70℃并搅拌3小时。将该混合物冷却至室温，用1:1v:v MeOH/DCM(4mL)稀释，通过过滤，用1:1v:vMeOH/DCM(4x3mL)洗涤，并且在减压下浓缩滤液。将残余物通过SiO2凝胶色谱法纯化(在DCM中的0％至6％MeOH)以给出灰白色固体。将固体用MeOH(2mL)研磨，通过真空过滤收集并且用冷MeOH(3x0.5mL)洗涤，然后吸收于ACN/水(1:1)的混合物中，用超声处理并且冻干，以给出呈白色固体的标题化合物(277mg，44％)。MS(ES+)C21H22F4N8O2要求：494，发现：495[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.36(s,1H),8.52(s,1H),8.47(m,1H),8.21(d,J＝9.1Hz,1H),7.63-7.58(m,2H),7.55(s,1H),5.02(m,1H),4.85-4.69(m,2H),4.10(s,2H),3.11-2.96(m,2H),2.76(d,J＝4.7Hz,3H),2.56(s,3H),2.14(m,1H),2.00(m,1H)。
实例251：1-(4-(6-(2-(4-环丁氧基吡啶-2-基)乙酰氨基)哒嗪-3-基)-2-氟丁基)-N-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐。
步骤1：2-氯-4-环丁氧基吡啶。
在0℃下向环丁醇(0.327mL，4.18mmol)在DMF(19.01mL)中的溶液中添加氢化钠(在矿物油中的60％，0.198g，4.94mmol)，将所得混合物在室温下搅拌5分钟。然后滴加2-氯-4-氟吡啶(0.343mL，3.80mmol)，将所得混合物加热到室温，然后用饱和水性NaHCO3(5mL)和水(10mL)稀释，并且用EtOAc(3x10mL)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥并且在减压下浓缩。将残余物通过SiO2凝胶色谱法纯化(在己烷中的0％至100％EtOAc)以给出呈无色液体的标题化合物(570mg，82％)。MS(ES+)C9H10ClNO要求：183，发现：184[M+H]+。
步骤2：2-(4-(3,3-二氟环丁氧基)吡啶-2-基)乙酸盐2,2,2-三氟乙酸叔丁酯。
将2-氯-4-环丁氧基吡啶(200mg，1.09mmol)、在Et2O中的(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)氯化锌(II)(0.5M，5.45mL，2.72mmol)、Pd2(dba)3(100mg，0.109mmol)和X-Phos(26mg，0.054mmol)在THF(3mL)中的脱气的溶液在65℃下搅拌2小时，然后在减压下浓缩。添加水(10mL)，将该混合物用EtOAc(3x5mL)萃取，并且将合并的有机层用饱和水性NaCl洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过质量触发制备型HPLC纯化(流动相：A＝0.1％TFA/H2O，B＝0.1％TFA/MeCN；梯度：B＝10％-50％；12分钟；柱：C18)以给出呈白色固体的标题化合物(187mg，46％产率)。MS(ES+)C15H21NO3要求：263，发现：264[M+H]+。
步骤3：2-(4-(3,3-二氟环丁氧基)吡啶-2-基)乙酰胺2,2,2-三氟乙酸盐。
将2-(4-环丁氧基吡啶-2-基)乙酸盐2,2,2-三氟乙酸叔丁酯(185mg，0.490mmol)在TFA(3mL)和DCM(3mL)中的溶液在室温下搅拌2h，然后在减压下浓缩。将残余物吸收于MeOH(3mL)中并且用亚硫酰氯(0.082mL，1.1mmol)处理，将所得混合物在60℃下搅拌1小时。将该混合物在减压下浓缩，向残余物中添加在MeOH(7M，3.0mL，21mmol)中的氨。将反应混合物在压力管中在80℃下加热16小时，然后允许冷却至室温，并且在减压下浓缩。将残余物通过质量触发制备型HPLC纯化(流动相：A＝0.1％TFA/H2O，B＝0.1％TFA/MeCN；梯度：B＝0-30％；12分钟；柱：C18)以给出呈无色液体的标题化合物(102mg，85％产率)。MS(ES+)C11H14N2O2要求：206，发现：207[M+H]+。
步骤4：1-(4-(6-(2-(4-环丁氧基吡啶-2-基)乙酰氨基)哒嗪-3-基)-2-氟丁基)-N-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐。
将1-(2-氟-4-(6-碘哒嗪-3-基)丁基)-N-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(60mg，0.15mmol)、2-(4-环丁氧基吡啶-2-基)乙酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(52.3mg，0.163mmol)、Pd(PPh3)4(17mg，0.015mmol)、Xantphos(17mg，0.030mmol)和Cs2CO3(145mg，0.445mmol)在1,4-二噁烷(2mL)中的脱气悬浮液在90℃下搅拌16小时，然后在减压下浓缩。将残余物通过质量触发制备型HPLC纯化(流动相：A＝0.1％TFA/H2O，B＝0.1％TFA/MeCN；梯度：B＝10％-40％；20分钟；柱：C18)以给出呈白色固体的标题化合物(34mg，38％产率)。MS(ES+)C23H27FN8O3要求：482，发现：483[M+H]+。1H NMR(MeOH-d4)δ8.58(d,J＝7.0Hz,1H),8.39-8.33(m,2H),7.65(d,J＝9.2Hz,1H),7.42(d,J＝2.7Hz,1H),7.36(dd,J＝7.0Hz,2.7Hz,1H),5.13-4.68(m,6H),3.19-3.08(m,2H),2.92(s,3H),2.64-2.56(m,2H),2.33-1.77(m,6H)。
实例245：1-(4-(6-(2-(5-(3,3-二氟环丁氧基)吡啶-3-基)乙酰氨基)哒嗪-3-基)-2-氟丁基)-N-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺
步骤1：3-溴-5-(3,3-二氟环丁氧基)吡啶2,2,2-三氟乙酸盐
向5-溴吡啶-3-醇(174mg，1.00mmol)在THF(5mL)中的溶液中添加偶氮二羧酸二异丙酯(0.389mL，2.00mmol)、三苯基膦(525mg，2.00mmol)和3,3-二氟环丁醇(130mg，1.20mmol)。将该混合物在80℃搅拌2h，然后在减压下浓缩。将残余物通过质量触发制备型HPLC纯化(流动相：A＝0.1％TFA/H2O，B＝0.1％TFA/MeCN；梯度：B＝30％-70％；12分钟；柱：C18)以给出呈黄色液体的标题化合物(105mg，28％)。MS(ES+)C9H8BrF2NO要求：263，发现：264[M+H]+。
步骤2：2-(5-(3,3-二氟环丁氧基)吡啶-3-基)乙酸盐2,2,2-三氟乙酸叔丁酯。
将3-溴-5-(3,3-二氟环丁氧基)吡啶2,2,2-三氟乙酸盐(100mg，0.264mmol)、在Et2O中的(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)氯化锌(II)(0.5M，2.12mL，1.06mmol)、Pd2(dba)3(12mg，0.013mmol)和X-Phos(6.3mg，0.013mmol)在THF(2mL)中的脱气溶液在70℃下搅拌1小时，然后在减压下浓缩。将残余物通过质量触发制备型HPLC纯化(流动相：A＝0.1％TFA/H2O，B＝0.1％TFA/MeCN；梯度：B＝10％-40％；20分钟；柱：C18)以给出呈白色固体的标题化合物(76mg，69％)。MS(ES+)C15H19F2NO3要求：299，发现：300[M+H]+。
步骤3：2-(5-(3,3-二氟环丁氧基)吡啶-3-基)乙酸。
将2-(5-(3,3-二氟环丁氧基)吡啶-3-基)乙酸盐2,2,2-三氟乙酸叔丁酯(75mg，0.18mmol)在TFA(1mL)和DCM(1mL)中的溶液在20℃下搅拌2小时，然后在减压下浓缩。将残余物冷冻干燥，以给出呈白色固体的标题化合物(65mg，100％产率)。MS(ES+)C11H11F2NO3要求：243，发现：244[M+H]+。
步骤4：1-(4-(6-(2-(5-(3,3-二氟环丁氧基)吡啶-3-基)乙酰氨基)哒嗪-3-基)-2-氟丁基)-N-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐。
向2-(5-(3,3-二氟环丁氧基)吡啶-3-基)乙酸(17.5mg，0.072mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液中添加HATU(18.7mg，0.049mmol)、DIEA(8.6μL，0.049mmol)和1-(4-(6-氨基哒嗪-3-基)-2-氟丁基)-N-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(20mg，0.049mmol)并且将所得混合物在20℃下搅拌3h。将这些挥发物在减压下去除。将残余物通过质量触发制备型HPLC纯化(流动相：A＝0.1％TFA/H2O，B＝0.1％TFA/MeCN；梯度：B＝10％-40％；20分钟；柱：C18)以给出呈白色固体的标题化合物(11mg，35％)。MS(ES+)C23H25F3N8O3要求：518，发现：519[M+H]+.1H NMR(DMSO-d6)δ11.35(s,1H),8.51(s,1H),8.48(d,J＝4.7Hz,1H),8.22-8.18(m,3H),7.61(d,J＝9.3Hz,1H),7.40(m,1H),5.02(m,1H),4.89-4.69(m,3H),3.84(s,2H),3.28-3.18(m,2H),3.07-2.99(m,2H),2.78-2.68(m,5H),2.20-1.93(m,2H)。
实例262：1-(2-氟-4-(6-(2-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙酰氨基)哒嗪-3-基)丁基)-N-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。
步骤1：2-氯-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶。
向2,2,2-三氟乙醇(0.72mL，9.8mmol)在DMF(38mL)中的溶液中添加NaH(在矿物油中的60％，0.39g，9.8mmol)并且将所得混合物在室温下搅拌5分钟。添加2-氯-4-氟吡啶(0.68mL，7.6mmol)并且将反应搅拌18h。添加另外的NaH(在矿物油中的60％，0.39g，9.8mmol)和2,2,2-三氟乙醇(0.72mL，9.8mmol)。1小时后，用饱和水性NaHCO3(10mL)和水(30mL)稀释该反应混合物，并且用DCM(3x20mL)萃取。将溶液经MgSO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过SiO2凝胶色谱法(0％至100％EtOAc和在己烷中的20％MeOH)以给出呈无色液体的标题化合物(1.1g，72％)。MS(ES+)C7H5ClF3NO要求：211，发现：212[M+H]+。
步骤2：乙基2-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙酸盐。
(2-乙氧基-2-氧代乙基)溴化锌(II)试剂的制备：向Zn(1.2g，18mmol)在THF(4.5mL)中的悬浮液中添加氯三甲基硅烷(0.11mL，0.89mmol)，将所得混合物在室温下搅拌15分钟。添加2-溴乙酸乙酯(0.99mL，8.9mmol)的THF(13mL)溶液，将所得混合物在30℃下搅拌30分钟。将浅绿色混合物吸收于注射器中并使用0.45μM注射器过滤器(PTFE)过滤，得到(2-乙氧基-2-氧代乙基)溴化锌(II)，为约0.5M的THF溶液。
反应：将2-氯-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶(200mg，0.94mmol)、X-Phos(33mg，0.05mmol)和Pd2(dba)3(21mg，0.024mmol)在THF(6.3mL)中的溶液通过N2鼓泡5分钟。添加(2-乙氧基-2-氧代乙基)溴化锌(II)在THF中的溶液(约0.5M，5.6mL，2.8mmol)，并且通过N2鼓泡10分钟将该混合物脱气。将该混合物搅拌1小时，然后用EtOAc(5mL)稀释，并且用饱和水性NH4Cl(5mL)处理。分离这些层，将该水层用EtOAc(3x50mL)萃取，并且将合并的有机层用饱和水性NaCl洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过SiO2凝胶色谱法纯化(在DCM中的0％至30％MeOH)以给出呈无色液体的标题化合物(249mg，99％)。MS(ES+)C11H12F3NO3要求：263，发现：264[M+H]+。
步骤3：2-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙酰胺。
向2-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙酸乙酯(249mg，0.94mmol)中添加在MeOH(7M，2.0mL，14mmol)中的氨，将所得混合物在65℃下搅拌18小时，然后允许冷却至室温，并且在减压下浓缩。将残余物通过质量触发制备型HPLC纯化(流动相：A＝0.1％TFA/H2O，B＝0.1％TFA/MeCN；梯度：B＝10％-40％；12分钟；柱：C18)以给出呈白色粉状的标题化合物(192mg，58％)。MS(ES+)C9H9F3N2O2要求：234.0，发现：256.2[M+Na]+。
步骤4：1-(2-氟-4-(6-(2-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙酰氨基)哒嗪-3-基)丁基)-N-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。
将1-(2-氟-4-(6-碘哒嗪-3-基)丁基)-N-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(23mg，0.057mmol)、2-(4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(30mg，0.086mmol)、Cs2CO3(75mg，0.23mmol)和Xantphos(13mg，0.023mmol)的1,4-二噁烷(0.57mL)中的溶液通过N2鼓泡10分钟。添加Pd(PPh3)4(13mg，0.011mmol)，通过N2鼓泡10分钟将所得溶液脱气。将该混合物在70℃下搅拌18小时，然后使其冷却至室温，通过过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过质量触发制备型HPLC纯化(流动相：A＝0.1％TFA/H2O，B＝0.1％TFA/MeCN；梯度：B＝10％-40％；20分钟；柱：C18)以给出呈灰白色固体的标题化合物(13.1mg，36％)。MS(ES+)C21H22F4N8O3要求：510，发现：511[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6)δ11.45(s,1H),8.66(d,J＝7.25Hz,1H),8.52(s,1H),8.48(q,J＝3.86Hz,1H)8.19(d,J＝9.65Hz,1H),7.63(d,J＝9.21Hz,1H),7.46(s,1H),7.37(d,J＝5.25Hz,1H),5.07(q,J＝9.88Hz,2H),4.87-4.67(m,2H),4.14,(2,2H),3.09-2.98(m,2H),2.76(d,J＝4.58Hz,3H),2.22-2.06(m,1H),2.06-1.95(m,1H),1.21-1.13(m,1H)。
实例253：1-(2-氟-4-(6-(2-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基)乙酰氨基)哒嗪-3-基)丁基)-N-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。
步骤1：2-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺。
向小瓶中添加2-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基)乙酸甲酯(100mg，0.425mmol)和在MeOH(7M，607μL，4.25mmol)中的氨。将小瓶密封并且在60℃加热12小时，然后使其冷却至室温，并且在减压下浓缩，以给出呈浅黄色液体的标题化合物(94mg，100％)。MS(ES+)C12H16N2O2要求：220，发现：221[M+H]+。
步骤2：1-(2-氟-4-(6-(2-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基)乙酰氨基)哒嗪-3-基)丁基)-N-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺三氟乙酸盐。
将1-(2-氟-4-(6-碘哒嗪-3-基)丁基)-N-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(29mg，0.073mmol)、2-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基)乙酰胺(16mg，0.073mmol)、Cs2CO3(83mg，0.25mmol)和Xantphos(17mg，0.029mmol)在1,4-二噁烷(726μl)中的溶液通过N2鼓泡1分钟使脱气，然后添加Pd(Ph3)4(17mg，0.015mmol)，并且通过N2鼓泡1分钟使混合物脱气。将反应混合物在70℃下搅拌3天。使混合物冷却至室温，通过过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过质量触发制备型HPLC纯化(流动相：A＝0.1％TFA/H2O，B＝0.1％TFA/MeCN；梯度：B＝10％-40％；20分钟；柱：C18)以给出呈灰白色固体的标题化合物(5.3mg，12％)。MS(ES+)C24H29FN8O3要求：496，发现：497[M+H]+。1H NMR(500MHz,MeOH-d4)δ8.72(d,J＝6.1Hz,1H),8.36-8.30(m,1H),7.94(d,J＝1.8Hz,1H),7.88(dd,J＝6.1,1.9Hz,1H),7.64(d,J＝9.2Hz,1H),4.99(m,1H),4.83-4.68(m,2H),4.13-4.03(m,2H),3.65-3.55(m,2H),3.22-3.07(m,3H),2.93(s,2H),2.66(s,3H),2.25-2.01(m,3H),1.91-1.86(m,3H)。
实例258：N-甲基-1-(4-(6-(2-(4-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡啶-2-基)乙酰氨基)哒嗪-3-基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。
步骤1：2-(4-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)吡啶-2-基)乙酸甲酯。
将2-(4-溴吡啶-2-基)乙酸甲酯(300mg，1.30mmol)、4,4,6-三甲基-2-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷(347mg，1.57mmol)和K2CO3(541mg，3.91mmol)在1,4-二噁烷(5.9mL)和水(0.6mL)中的悬浮液通过N2鼓泡1分钟。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2(53mg，0.065mmol)，并且通过N2鼓泡1分钟将该混合物脱气。将该混合物在90℃下搅拌2小时，然后允许冷却至室温，通过过滤并且在水(5mL)和EtOAc(5mL)之间分配。将该水层用EtOAc(3x5mL)萃取并且将合并的有机层用饱和水性NaCl(3mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过SiO2凝胶色谱法(在己烷中的0％至50％EtOAc)以给出呈淡黄色液体的标题化合物(318mg，99％)。MS(ES+)C11H10F3NO2要求：245，发现：246[M+H]+。
步骤2：2-(4-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡啶-2-基)乙酸甲酯。
在N2气氛下向反应容器中添加2-(4-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)吡啶-2-基)乙酸甲酯(100mg，0.408mmol)、10％Pd/C(43mg，0.041mmol)和EtOAc(4.1mL)。通过N2鼓泡1分钟使悬浮液脱气，并且用H2吹扫1分钟。将反应混合物在H2气氛下在1atm下搅拌4小时。将反应混合物用N2吹扫，通过过滤，并且在减压下浓缩，以给出标呈浅黄色液体的标题化合物(98mg，97％)。MS(ES+)C11H12F3NO2要求：247，发现：248[M+H]+。
步骤3：2-(4-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡啶-2-基)乙酸锂。
向甲基2-(4-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡啶-2-基)乙酸盐(24mg，0.097mmol)在THF(0.69mL)、MeOH(0.14mL)和水(0.14mL)中的溶液中添加LiOH(5.8mg，0.24mmol)并且将所得混合物在室温下搅拌2h。将该混合物过滤，用MeOH洗涤，并且将滤液在减压下浓缩并且通过冻干进行干燥，以给出呈白色固体的标题化合物(23mg，100％)。MS(ES+)C10H10F3NO2要求：233，发现：234[M+H]+。
步骤4：N-甲基-1-(4-(6-(2-(4-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡啶-2-基)乙酰氨基)哒嗪-3-基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。
在0℃下向1-(4-(6-氨基哒嗪-3-基)丁基)-N-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(18mg，0.065mmol)和2-(4-(1,1,1-三氟丙烷-2-基)吡啶-2-基)乙酸锂(13mg，0.054mmol)在DMF(0.54mL)中的溶液中添加TEA(0.023mL，0.16mmol)和(在EtOAc中的50wt.％，0.048mL，0.082mmol)并且将所得化合在0℃下搅拌1h。允许混合物温至室温并且将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过质量触发制备型HPLC纯化(流动相：A＝0.1％TFA/H2O，B＝0.1％TFA/MeCN；梯度：B＝20％-50％；16分钟；柱：C18)以给出呈黄色固体的标题化合物(3.4mg，10％)。MS(ES+)C22H25F3N8O2要求：490，发现：491[M+H]+。1H NMR(600MHz,MeOH-d4)δ8.70(d,J＝5.7Hz,1H),8.43(d,J＝9.2Hz,1H),8.32(s,1H),7.82(m,1H),7.72(m,1H),7.69(d,J＝9.2Hz,1H),4.50(t,J＝6.9Hz,2H),3.92(m,1H),2.99(t,J＝7.6Hz,2H),2.92(s,3H),2.04-1.94(m,2H),1.82-1.73(m,2H),1.60-1.57(m,3H)。
实例267：(R)-1-(4-(6-(2-(4-(环丙基二氟甲基)吡啶-2-基)乙酰氨基)哒嗪-3-基)-2-氟丁基)-N-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。
步骤1：N-甲氧基-N,2-二甲基异烟酰胺。
将在DMF(30mL)中的2-甲基异烟酸(4.0g，29mmol)、HATU(16.5g，1.14mol)和DIEA(15.0g，116mmol)的混合物在室温下搅拌30分钟，然后添加N,O-二甲基羟胺盐酸盐(3.4g，35mmol)。将该混合物在室温下搅拌16小时，然后用水(100mL)稀释，用10:1v:v DCM/MeOH(3x200mL)萃取。将这些合并的有机层用饱和水性NaCl(3x200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩，以给出呈棕色油状物的标题化合物(4.0g，76％)MS(ES+)C9H12N2O2要求：180，发现：181[M+H]+。
步骤2：环丙基(2-甲基吡啶-4-基)甲酮。
在0℃下向N-甲氧基-N,2-二甲基异烟酰胺(3.8g，21mmol)在THF(100mL)中的溶液中缓慢添加在THF(0.5M，63mmol)中的环丙基溴化镁。将该混合物在0℃下搅拌2小时，然后用饱和水性NH4Cl(20mL)处理，并且将该混合物用DCM(3x300mL)萃取。将合并的有机层在减压下浓缩，并将残余物通过SiO2凝胶色谱法纯化(在DCM中的0％至7％MeOH)以给出呈黄色油状物的标题化合物(2.3g，67％)。MS(ES+)C10H11NO要求：161，发现：162[M+H]+。
步骤3：4-(环丙基二氟甲基)-2-甲基吡啶。
将环丙基(2-甲基吡啶-4-基)甲酮(1.0g，6.2mmol)和BAST(5.5g，25mmol)的混合物在60℃下搅拌8小时，然后添加到冰水(30mL)中。将所得混合物用DCM(3x50mL)萃取，并将合并的有机层在减压下浓缩为黑色油状物。将油状物通过制备型HPLC纯化(流动相：A＝0.1％氢氧化铵/H2O，B＝乙腈；梯度：B＝5％-95％在18分钟中；柱：C18)以给出呈黑色油状的标题化合物(150mg，13％)。MS(ES+)C10H11F2N要求：183，发现：184[M+H]+。
步骤4：2-(4-(环丙基二氟甲基)吡啶-2-基)乙酸甲酯。
在-78℃下向4-(环丙基二氟甲基)-2-甲基吡啶(100mg，0.55mmol)在THF(10mL)中的溶液中缓慢添加在THF(2.0M，2.75mmol)中的LDA。将该混合物在-78℃下搅拌30分钟。添加碳酸二甲酯(59mg，0.66mmol)。将该混合物在-78℃下搅拌2小时。在-78℃用水淬灭反应，允许其升温至室温，并且用EtOAc(3x50mL)萃取。将这些合并的有机层用饱和水性NaCl(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩，以给出呈黄色油状物的粗标题化合物(130mg，100％)。MS(ES+)C12H13F2NO2要求：241，发现：242[M+H]+。
步骤5：2-(4-(环丙基二氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺。
将2-(4-(环丙基二氟甲基)吡啶-2-基)乙酸甲酯(130mg，0.55mmol)和在MeOH(7M，6mL)中的氨的混合物在60℃下搅拌16小时，然后在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化(流动相：A＝0.1％氢氧化铵/H2O，B＝乙腈；梯度：B＝5％-95％在18分钟中；柱：C18)以给出呈黄色油状的标题化合物(33mg，27％)。MS(ES+)C11H12F2N2O要求：226，发现：227[M+H]+。
步骤6：(R)-1-(4-(6-(2-(4-(环丙基二氟甲基)吡啶-2-基)乙酰氨基)哒嗪-3-基)-2-氟丁基)-N-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。
将Pd(PPh3)4(9.3mg，8.0μmol)、Xantphos(9.3mg，0.016mmol)、Cs2CO3(52mg，0.16mmol)、2-(4-(环丙基二氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(20mg，0.088mmol)和(R)-1-(2-氟-4-(6-碘哒嗪-3-基)丁基)-N-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(32mg，0.080mmol)在1,4-二噁烷(0.27mL)中的混合物抽真空并且用N2回填三次。将该混合物在55℃下搅拌12小时，然后在减压下浓缩，将残余物在Et2O(4mL)和1:1v:v饱和水性NH4Cl/水(4mL)之间分配。涡旋混合物，并且通过过滤分离沉淀物，用Et2O和水冲洗，并且通过质量触发制备型HPLC纯化(流动相：A＝0.1％TFA/H2O，B＝0.1％TFA/MeCN；梯度：B＝20％-60％；12分钟；柱：C18)以给出呈灰白色固体的标题化合物(3.2mg，8％产率)。MS(ES+)C23H25F3N8O2要求：502，发现：503[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6)δ11.36(s,1H),8.66(d,J＝5.2Hz,1H),8.51(s,1H),8.47(q,J＝4.6,Hz,1H),8.22(d,J＝9.2Hz,1H),7.60(m,2H),7.47(d,J＝5.3Hz,1H),5.03(m,1H),4.76(m,2H),4.09(s,2H),3.03(m,2H),2.76(d,J＝5.7Hz,3H),2.06(m,2H),1.71(m,1H),0.72(m,4H)。
实例227：N-甲基-1-(4-(6-(2-(2-氧代-4-(3-(三氟甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)乙酰氨基)哒嗪-3-基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。
步骤1：2-(2-氧代-4-(3-(三氟甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)乙酸甲酯。
将2-(2-氧代哌嗪-1-基)乙酸甲酯盐酸盐(104mg，0.498mmol)、1-溴-3-(三氟甲氧基)苯(120mg，0.498mmol)、Pd(OAc)2(11mg，0.050mmol)、Xantphos(14mg，0.025mmol)和Cs2CO3(487mg，1.50mmol)在1,4-二噁烷(3mL)中的混合物在100℃下搅拌3小时。将反应混合物通过过滤，并且将滤液在减压下浓缩。将残余物通过质量触发制备型HPLC纯化(流动相：A＝0.1％TFA/H2O，B＝0.1％TFA/MeCN；梯度：B＝30％-70％；12分钟；柱：C18)以给出呈无色液体的标题化合物(66mg，50％)。MS(ES+)C14H15F3N2O4要求：332，发现：333[M+H]+。
步骤2：2-(2-氧代-4-(3-(三氟甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)乙酸。
向2-(2-氧代-4-(3-(三氟甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)乙酸甲酯(60mg，0.18mmol)在THF(1mL)和水(1mL)中的溶液中添加LiOH(13mg，0.54mmol)并且将所得混合物在室温下搅拌1h，然后在减压下浓缩。将残余物通过质量触发制备型HPLC纯化(流动相：A＝0.1％TFA/H2O，B＝0.1％TFA/MeCN；梯度：B＝20％-60％；12分钟；柱：C18)以给出呈白色固体的标题化合物(45mg，78％)。MS(ES+)C13H13F3N2O4要求：318，发现：319[M+H]+。
步骤3：N-甲基-1-(4-(6-(2-(2-氧代-4-(3-(三氟甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)乙酰氨基)哒嗪-3-基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐。
将2-(2-氧代-4-(3-(三氟甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)乙酸(16mg，0.051mmol)、1-(4-(6-氨基哒嗪-3-基)丁基)-N-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺、2,2,2-三氟乙酸盐(20mg，0.051mmol)，(50wt.％在EtOAc中，163mg，0.257mmol)和吡啶(0.021mL，0.26mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液在80℃下搅拌0.5小时，然后在减压下浓缩。将残余物通过质量触发制备型HPLC纯化(流动相：A＝0.1％TFA/H2O，B＝0.1％TFA/MeCN；梯度：B＝0-30％；20分钟；柱：C18)以给出呈白色固体的标题化合物(5mg，14％)。MS(ES+)C25H28F3N9O4要求：575，发现：576[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.23(s,1H),8.55(s,1H),8.43(m,1H),8.20(m,1H),7.57(d,J＝9.1Hz,1H),7.34(m,1H),6.98-6.95(m,1H),6.89(s,1H),6.74(d,J＝8.1Hz,1H),4.45(t,J＝6.9Hz,2H),4.34(s,2H),3.92(s,2H),3.61-3.55(m,4H),2.90(t,J＝7.9Hz,2H),2.76(d,J＝4.7Hz,3H),1.93-1.87(m,2H),1.68-1.62(m,2H)。
实例228：N-甲基-1-(4-(6-(2-(4-(3-(三氟甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)乙酰氨基)哒嗪-3-基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。
步骤1：2-(4-(3-(三氟甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)乙酸乙酯。
将2-(哌嗪-1-基)乙酸乙酯(86mg，0.50mmol)、1-溴-3-(三氟甲氧基)苯(120mg，0.499mmol)、Pd(OAc)2(11mg，0.050mmol)、Xantphos(14mg，0.025mmol)和Cs2CO3(488mg，1.50mmol)在1,4-二噁烷(3mL)中的脱气悬浮液在100℃下搅拌3小时。将反应混合物通过过滤，并且将滤液在减压下浓缩。将残余物通过质量触发制备型HPLC纯化(流动相：A＝0.1％TFA/H2O，B＝0.1％TFA/MeCN；梯度：B＝30％-70％；12分钟；柱：C18)以给出呈无色液体的标题化合物(108mg，65％)。MS(ES+)C15H19F3N2O3要求：332，发现：333[M+H]+。
步骤2：2-(4-(3-(三氟甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)乙酸2,2,2-三氟乙酸盐。
向2-(4-(3-(三氟甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)乙酸乙酯(100mg，0.301mmol)在THF(1mL)和水(1mL)中的溶液中添加LiOH(14.4mg，0.602mmol)并且将所得混合物在室温下搅拌1h，然后在减压下浓缩。将残余物通过质量触发制备型HPLC纯化(流动相：A＝0.1％TFA/H2O，B＝0.1％TFA/MeCN；梯度：B＝10％-50％；12分钟；柱：C18)以给出呈白色固体的标题化合物(89mg，71％)。MS(ES+)C13H15F3N2O3要求：304，发现：305[M+H]+。
步骤3：N-甲基-1-(4-(6-(2-(4-(3-(三氟甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)乙酰氨基)哒嗪-3-基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐
向2-(4-(3-(三氟甲氧基)苯基)哌嗪-1-基)乙酸(21mg，0.051mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液中添加HATU(21mg，0.057mmol)、1-(4-(6-氨基哒嗪-3-基)丁基)-N-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(20mg，0.051mmol)和DIEA(0.045mL，0.257mmol)，并且将所得混合物在室温下搅拌6h，然后在减压下浓缩。将残余物通过质量触发制备型HPLC纯化(流动相：A＝0.1％TFA/H2O，B＝0.1％TFA/MeCN；梯度：B＝10％-50％；12分钟；柱：C18)以给出呈白色固体的标题化合物(18mg，52％)。MS(ES+)C25H30F3N9O3要求：561，发现：562[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.71(s,1H),8.59(s,1H),8.42(m,1H),8.21(m,1H),7.64(d,J＝9.1Hz,1H),7.37(appar t,J＝8.3Hz,1H),7.01(d,J＝8.7Hz,1H),6.95(s,1H),6.80(m,1H),4.45(t,J＝7.0Hz,2H),4.35-4.34(m,br,2H),3.99-3.78(m,2H),3.69-3.62(m,2H),(3.34-3.21(m,4H),2.91(t,J＝7.6Hz,2H),2.75(d,J＝4.7Hz,3H),1.93-1.87(m,2H),1.68-1.62(m,2H)。
实例233：1-(4-(6-(2-(4-环丁氧基吡啶-2-基)乙酰氨基)哒嗪-3-基)丁基)-N-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。
步骤1：2-氯-4-环丁氧基吡啶。
在0℃下向NaH(在矿物油中60％，0.395g，9.88mmol)在DMF(38.0mL)中的悬浮液中添加环丁醇(0.655mL，8.36mmol)，将所得混合物在0℃下搅拌15分钟。然后在0℃下添加2-氯-4-氟吡啶(0.687mL，7.60mmol)，将该混合物加热到室温并搅拌1小时。将反应混合物用饱和水性EtOAc(20mL)稀释，添加NaHCO3(20mL)，并将这些层分离。将该水层用EtOAc(2x20mL)萃取，并且将合并的有机层用饱和水性NaCl洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过SiO2凝胶色谱法(在己烷中的0％至100％EtOAc)以给出呈无色液体的标题化合物(1.3g，93％产率)。MS(ES+)C9H10ClNO要求：183，发现：184[M+H]+。
步骤2：2-(4-环丁氧基吡啶-2-基)乙酸叔丁酯。
向小瓶中添加2-氯-4-环丁氧基吡啶(0.50g，2.7mmol)、Pd2(dba)3(0.125g，0.136mmol)和X-Phos(0.065g，0.14mmol)。然后添加(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)氯化锌(II)在Et2O(0.5M，12mL，6.0mmol)中的溶液，通过N2鼓泡5分钟使所得混合物脱气。将该混合物在40℃下加热1小时，然后吸附到硅胶上，通过SiO2凝胶色谱法(在DCM中的0％至10％MeOH和1％NH4OH)纯化，以给出呈黄色油状物的标题化合物(354mg，49％)。MS(ES+)C15H21NO3要求：263，发现：264[M+H]+。
步骤3：2-(4-环丁氧基吡啶-2-基)乙酸盐酸盐。
在0℃下，将在1,4-二噁烷中的HCl(4.0M，0.665mL，2.66mmol)添加到2-(4-环丁氧基吡啶-2-基)乙酸叔丁酯(70mg，0.27mmol)中。将所得黄色溶液在室温下搅拌2小时。将溶液并且在减压下浓缩，与庚烷共沸，以给出呈浅黄色固体的标题化合物(62mg，96％)。MS(ES+)C11H13NO3要求：207，发现：208[M+H]+。
步骤4：1-(4-(6-(2-(4-环丁氧基吡啶-2-基)乙酰氨基)哒嗪-3-基)丁基)-N-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。
向2-(4-环丁氧基吡啶-2-基)乙酸盐酸盐(62mg，0.25mmol)、HATU(97mg，0.25mmol)和1-(4-(6-氨基哒嗪-3-基)丁基)-N-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(76mg，0.20mmol)在DMF(0.98mL)中的悬浮液中添加4-甲基吗啉(0.108mL，0.979mmol)，将所得混合物在室温下搅拌2小时。将该混合物用MeOH稀释，通过质量触发制备型HPLC纯化(流动相：A＝0.1％TFA/H2O，B＝0.1％TFA/MeCN；梯度：B＝10％-90％；16分钟；柱：C18)以给出呈黄色固体的标题化合物(23mg，23％产率)。MS(ES+)C23H28N8O3要求：464，发现：465[M+H]+；1H NMR(500MHz,MeOH-d4)δ8.58(d,J＝6.9Hz,1H),8.44(d,J＝9.0Hz,1H),8.31(s,1H),7.72(d,J＝9.2Hz,1H),7.42(d,J＝2.7Hz,1H),7.35(dd,J＝7.0,2.7Hz,1H),5.08(m,1H),4.50(t,J＝6.9Hz,2H),3.03-2.96(m,2H),2.91(s,3H),2.66-2.53(m,3H),2.34-2.21(m,3H),2.03-1.90(m,3H),1.87-1.71(m,3H)。
实例208：N-甲基-1-(4-(6-(2-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基)乙酰氨基)哒嗪-3-基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。
步骤1：2-(4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基)乙酸乙酸甲酯。
将2-(4-氯吡啶-2-基)乙酸甲酯(300mg，1.62mmol)、2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(407mg，1.94mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2(132mg，0.162mmol)在DME(3mL)中的悬浮液通过N2鼓泡5分钟。添加K2CO3水溶液(2.0M，2.42mL，4.85mmol)，并且将该混合物通过N2鼓泡额外5分钟来脱气。将该混合物加热至90℃并搅拌1小时。将该混合物用EtOAc(10mL)和水(10mL)稀释，并且分离各层。将该水层用EtOAc(10mL)萃取并且将合并的有机层在减压下浓缩。将残余物通过SiO2凝胶色谱法纯化(在DCM中的0％至10％MeOH和1％NH4OH)以给出呈棕色液体的标题化合物(154mg，41％产率)。MS(ES+)C13H15NO3要求：233，发现：234[M+H]+。
步骤2：2-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基)乙酸甲酯。
在N2气氛下向反应容器中添加2-(4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基)乙酸甲酯(150mg，0.643mmol)、10％钯碳(68mg，0.064mmol)和EtOAc(6.4mL)。通过N2鼓泡5分钟使悬浮液脱气，并且用H2吹扫5分钟。将该混合物在H2气氛下在1atm下搅拌2小时。将反应混合物用N2吹扫，通过过滤，并且在减压下浓缩，以给出呈透明液体的标题化合物(148mg，98％)。MS(ES+)C13H17NO3要求：235，发现：236[M+H]+。
步骤3：2-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基)乙酸盐2,2,2-三氟乙酸锂。
向2-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基)乙酸甲酯(140mg，0.595mmol)在THF(2.4mL)和MeOH(0.60mL)中的溶液中添加水性LiOH(2.0M，0.595mL，1.19mmol)并且将所得混合物在50℃下搅拌1h，然后在减压下浓缩。将残余物通过质量触发制备型HPLC纯化(流动相：A＝0.1％TFA/H2O，B＝0.1％TFA/MeCN；梯度：B＝0-30％；20分钟；柱：C18)以给出呈淡黄色残余物的标题化合物(96mg，48％产率)。MS(ES+)C12H15NO3要求：221，发现：222[M+H]+。
步骤4：N-甲基-1-(4-(6-(2-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基)乙酰氨基)哒嗪-3-基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。
向2-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基)乙酸2,2,2-三氟乙酸盐(36mg，0.11mmol)和1-(4-(6-氨基哒嗪-3-基)丁基)-N-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(30mg，0.11mmol)在DMF(0.22mL)中的溶液中添加(50wt.％在EtOAc中，347mg，0.545mmol)并且将所得混合物在室温下搅拌2h。将该混合物在减压下浓缩，并且将残余物通过质量触发制备型HPLC纯化(流动相：A＝0.1％TFA/H2O，B＝0.1％TFA/MeCN；梯度：B＝10％-60％；12分钟；柱：C18)，在用安捷伦平流层(Agilent StratoSpheres)MP树脂柱(19mg，32％产率)中和残余的TFA后，给出呈橙色固体的标题化合物(19mg，32％产率)。MS(ES+)C24H30N8O3要求：478，发现：479[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.28(s,1H),8.56(s,1H),8.46-8.38(m,2H),8.22(d,J＝9.1Hz,1H),7.55(d,J＝9.1Hz,1H),7.32(s,1H),7.20(dd,J＝5.3Hz,1.6Hz,1H),4.45(t,J＝7.0Hz,2H),3.99-3.91(m,4H),3.44(td,J＝11.5Hz,2.6Hz,2H),2.91-2.74(m,6H),1.94-1.84(m,2H),1.73-1.62(m,6H)。
实例261：1-(4-(6-(2-(4-(3,3-二氟环丁氧基)吡啶-2-基)乙酰氨基)哒嗪-3-基)丁基)-N-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。
步骤1：1-(4-(6-溴哒嗪-3-基)丁基)-N-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。
在0-5℃下向溴化铜(II)(1850mg，8.27mmol)在ACN(35mL)中的溶液中经1分钟滴加亚硝酸叔丁酯(0.540mL，4.54mmol)。将暗色混合物在0-5℃搅拌5分钟，然后添加1-(4-(6-氨基哒嗪-3-基)丁基)-N-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(1020mg，3.70mmol)。将该混合物在0-5℃下搅拌5分钟，然后在室温下搅拌90小时。向混合物中添加10Ml 10％NH4Cl水溶液。将所得混合物在EtOAc(50mL)和水(50mL)之间分配。将该水层用EtOAc(50mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4进行干燥，过滤，并且在减压下浓缩，以给出黄橙色固体。将固体在热MeOH(5mL)中研磨，然后将该混合物在冷冻器中在-室温下冷却15分钟。通过过滤分离沉淀物，用冷冻器冷却的MeOH充分冲洗并且通过抽吸空气干燥，以给出呈黄色固体的标题化合物(76.1mg，6％)。MS(ES+)C12H15BrN6O要求：338/340，发现：361/363(M+Na)+。
步骤2：1-(4-(6-(2-(4-(3,3-二氟环丁氧基)吡啶-2-基)乙酰氨基)哒嗪-3-基)丁基)-N-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐。
将2-(4-(3,3-二氟环丁氧基)吡啶-2-基)乙酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(30mg，0.084mmol)、1-(4-(6-溴哒嗪-3-基)丁基)-N-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(28mg，0.084mmol)、Pd(PPh3)4(9.73mg，8.42μmol)、Xantphos(9.8mg，0.017mmol)和Cs2CO3(82mg，0.25mmol)在1,4-二噁烷(1mL)中的脱气溶液在90℃下搅拌16小时，然后在减压下浓缩。将残余物通过质量触发制备型HPLC纯化(流动相：A＝0.1％TFA/H2O，B＝0.1％TFA/MeCN；梯度：B＝10％-40％；20分钟；柱：C18)以给出呈白色固体的标题化合物(10mg，19％)。MS(ES+)C23H26F2N8O3要求：500，发现：501[M+H]+。1H NMR(600MHz,MeOH-d4)δ8.66(d,J＝7.0Hz,1H),8.41(d,J＝8.8Hz,1H),8.31(s,1H),7.69(d,J＝9.2Hz,1H),7.51(d,J＝2.7Hz,1H),7.45(dd,J＝6.7Hz,2.6Hz,1H),5.15-5.09(m,1H),4.50(t,J＝7.0Hz,2H),3.35-3.26(m,2H),2.99(t,J＝7.6Hz,2H),2.95-2.86(m,5H),2.03-1.97(m,2H),1.79-1.73(m,2H)。
实例188：N-甲基-1-(4-(6-(2-(5-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-3-基)乙酰氨基)哒嗪-3-基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。
步骤1：甲基2-(5-溴吡啶-3-基)乙酸盐酸盐。
向2-(5-溴吡啶-3-基)乙酸(216mg，1.00mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(0.219mL，3.00mmol)，将所得混合物在90℃下搅拌2小时。在减压下去除挥发物，将残余物冻干，得到标题化合物，为白色固体(266mg，100％)。MS(ES+)C8H8BrNO2要求：230，发现：231[M+H]+。
步骤2：2-(5-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-3-基)乙酸甲酯。
将2-(5-溴吡啶-3-基)乙酸甲酯盐酸盐(80mg，0.30mmol)、(3-(三氟甲氧基)苯基)硼酸(74.2mg，0.360mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2(12mg，0.015mmol)和水性K2CO3(2.0M，0.450mL，0.900mmol)在DME(3mL)中的脱气溶液在90℃下搅拌1h。添加水(10mL)，并且将这些层分离。将该水相用EtOAc(3x5mL)萃取。将这些合并的有机层用饱和水性NaCl洗涤，经干燥MgSO4，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过SiO2凝胶色谱法纯化(在己烷中的0％至50％EtOAc)以给出呈无色液体的标题化合物(82mg，88％)。MS(ES+)C15H12F3NO3要求：311，发现：312[M+H]+。
步骤3：2-(5-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-3-基)乙酸。
向2-(5-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-3-基)乙酸甲酯(80mg，0.26mmol)在THF(1mL)和水(1mL)中的溶液中添加LiOH(12.3mg，0.514mmol)并且将所得混合物在室温下搅拌1h，然后在减压下浓缩。添加水(3ml)，并且将溶液用10％w/v水溶液酸化至pH 3。通过过滤分离沉淀，以给出呈白色固体的标题化合物(58mg，76％)。MS(ES+)C14H10F3NO3要求：297，发现：298[M+H]+。
步骤4：N-甲基-1-(4-(6-(2-(5-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-3-基)乙酰氨基)哒嗪-3-基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐
将2-(5-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-3-基)乙酸(15mg，0.052mmol)、1-(4-(6-氨基哒嗪-3-基)丁基)-N-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺将2,2,2-三氟乙酸盐(20mg，0.051mmol)、(50wt.％在EtOAc中，165mg，0.260mmol)和吡啶0.021mL，0.26mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液在80℃下搅拌0.5小时，然后在减压下浓缩。将残余物通过质量触发制备型HPLC纯化(流动相：A＝0.1％TFA/H2O，B＝0.1％TFA/MeCN；梯度：B＝10％-50％；20分钟；柱：C18)以给出呈白色固体的标题化合物(18mg，52％)。MS(ES+)C26H25F3N8O3要求：554，发现：555[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.39(s,1H),8.89(s,1H),8.61(s,1H),8.55(s,1H),8.46-8.41(m,1H),8.23-8.18(m,2H),7.81(d,J＝7.6Hz,1H),7.77(s,1H),7.67(t,J＝8.1Hz,1H),7.56(d,J＝9.2Hz,1H),7.47(d,J＝8.2Hz,1H),4.45(t,J＝6.9Hz,2H),3.97(s,2H),2.89(t,J＝7.5Hz,2H),2.76(d,J＝4.8Hz,3H),1.93-1.84(m,2H),1.68-1.60(m,2H)。
实例243：环己基(6-(4-(4-(甲基氨基甲酰基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁基)哒嗪-3-基)氨基甲酸酯。
向1-(4-(6-氨基哒嗪-3-基)丁基)-N-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(30.0mg，0.109mmol)和吡啶(0.013mL，0.16mmol)在THF(1.0mL)中的溶液中添加环己基氯甲酸酯(21mg，0.13mmol)。将该混合物在室温下搅拌4h，然后在减压下浓缩。将残余物通过质量触发制备型HPLC纯化(流动相：A＝0.1％TFA/H2O，B＝0.1％TFA/MeCN；梯度：B＝20％-60％；12分钟；柱：C18)以给出呈黄色固体的标题化合物(7mg，16％产率)。MS(ES+)C19H27N7O3要求：401,发现402[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.55(s,1H),8.54(s,1H),8.42(appar brs,1H),7.98(d,J＝9.2Hz,1H),7.53(d,J＝9.2Hz,1H),4.72-4.63(m,1H),4.44(t,J＝7.0Hz,2H),2.86(t,J＝7.4Hz,2H),2.75(d,J＝4.6Hz,3H),1.92-1.82(m,4H),1.76-1.67(m,2H),1.67-1.58(m,2H),1.55-1.19(m,6H)。
实例269：(R)-1-(2-氟-4-(6-(2-(4-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)环丁氧基)吡啶-2-基)乙酰氨基)哒嗪-3-基)丁基)-N-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。
步骤1：4-(3-(苄氧基)环丁氧基)-2-氯吡啶
向NaH(在矿物油中60％，168mg，4.21mmol)在THF(5mL)中的悬浮液中添加3-(苄氧基)环丁醇(500mg，2.81mmol)，将所得混合物在室温下搅拌10分钟。添加2-氯-4-氟吡啶(369mg，2.81mmol)，并且将该混合物在60℃下搅拌2小时。将该混合物冷却至室温，然后用EtOAc(20mL)稀释，用饱和水性NH4Cl(20mL)处理，并且将这些层分离。将该水层用EtOAc(3x15mL)萃取并且将合并的有机层用饱和水性NaCl洗涤，经干燥MgSO4，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过SiO2凝胶色谱法(在己烷中的0％至40％EtOAc)以给出呈无色液体的4-(3-(苄氧基)环丁氧基)-2-氯吡啶(585mg，72％)。MS(ES+)C16H16ClNO2要求：289，发现：290[M+H]+。
步骤2：3-((2-氯吡啶-4-基)氧基)环丁醇。
向4-(3-(苄氧基)环丁氧基)-2-氯吡啶(585mg，2.02mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加BF3·Me2S(525mg，4.04mmol)，并且将所得混合物在室温下搅拌4h，然后在减压下浓缩。将残余物在EtOAc(50mL)和饱和水性NaHCO3(50mL)之间分配，并且将这些层分离。将该水相用EtOAc(3x30mL)萃取，并且将这些合并的有机层用饱和水性NaCl洗涤，经干燥MgSO4，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过SiO2凝胶色谱法纯化(在DCM中的0％至5％MeOH)以给出呈无色液体的标题化合物(370mg，92％)。MS(ES+)C9H10ClNO2要求：199，发现：200[M+H]+。
步骤3：2-氯-4-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)环丁氧基)吡啶。
向NaH(在矿物油中60％，44.5mg，1.85mmol)在THF(10mL)中的悬浮液中添加3-((2-氯吡啶-4-基)氧基)环丁醇(370mg，1.85mmol)。在鼓泡平息后，添加三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(1.29g，5.56mmol)，并且将所得混合物在60℃下搅拌5小时。将反应混合物用EtOAc(30mL)稀释，添加饱和水性NH4Cl(30mL)并且将这些层分离。将该水相用EtOAc(3x20mL)萃取，并且将合并的有机层用饱和水性NaCl洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过SiO2凝胶色谱法纯化(在己烷中的0％至30％EtOAc)以给出呈淡黄色液体的标题化合物(195mg，37％)。MS(ES+)C11H11ClF3NO2要求：281，发现：282[M+H]+。
步骤4：2-(4-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)环丁氧基)吡啶-2-基)乙酸叔丁酯
将2-氯-4-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)环丁氧基)吡啶(195mg，0.692mmol)、在THF中的(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)氯化锌(II)(0.5M，2.77mL，1.38mmol)、Pd2(dba)3(31.7mg，0.0350mmol)和X-Phos(16.5mg，0.0350mmol)的脱气混合物在60℃下搅拌0.5小时。将该混合物用EtOAc(20mL)稀释。添加饱和水性NH4Cl(20mL)，并且将这些层分离。将该水层用EtOAc萃取(3x10mL)，并将这些合并的有机层用饱和水性NaCl洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过SiO2凝胶色谱法纯化(在己烷中的0％至40％EtOAc)以给出呈淡黄色液体的标题化合物。(173mg，69％)。MS(ES+)C17H22F3NO4要求：361，发现：306[M-t(Bu)+2H]+。
步骤5：2-(4-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)环丁氧基)吡啶-2-基)乙酸甲酯。
向2-(4-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)环丁氧基)吡啶-2-基)乙酸叔丁酯(172mg，0.476mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中添加乙酰氯(0.338mL，4.76mmol)并且将所得混合物在60℃下搅拌3h，然后在减压下浓缩。将该反应混合物用EtOAc(20mL)吸收并且用饱和水性NaHCO3(20mL)洗涤。将该有机层进一步用饱和水性NaCl(10mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩，以给出呈淡黄色液体的标题化合物(150mg，99％)，将其不经进一步纯化使用。MS(ES+)C14H16F3NO4要求：319，发现：320[M+H]+。
步骤6：2-(4-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)环丁氧基)吡啶-2-基)乙酰胺
将2-(4-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)环丁氧基)吡啶-2-基)乙酸甲酯(150mg，0.470mmol)和在MeOH(7M，2.01mL，14.1mmol)中的氨在密封管中在80℃加热16小时，然后在减压下浓缩，以给出呈黄色固体的标题化合物(140mg，98％)，将其不经进一步纯化使用。MS(ES+)C13H15F3N2O3要求：304，发现：305[M+H]+。
步骤7：(R)-1-(2-氟-4-(6-(2-(4-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)环丁氧基)吡啶-2-基)乙酰氨基)哒嗪-3-基)丁基)-N-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐。
将2-(4-(3-(2,2,2-三氟乙氧基)环丁氧基)吡啶-2-基)乙酰胺(22.6mg，0.0740mmol)、(R)-1-(2-氟-4-(6-碘哒嗪-3-基)丁基)-N-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(30mg，0.074mmol)、(PPh3)2PdCl2(5.21mg，7.42μmol)、Xantphos(8.59mg，0.0150mmol)和Cs2CO3(48.4mg，0.148mmol)在1,4-二噁烷(1mL)中的脱气溶液在80℃下搅拌16小时，然后在减压下浓缩。将残余物通过质量触发制备型HPLC纯化(流动相：A＝0.1％TFA/H2O，B＝0.1％TFA/MeCN；梯度：B＝10％-40％；20分钟；柱：C18)以给出呈白色固体的标题化合物(10mg，19％)。MS(ES+)C25H28F4N8O4要求：580，发现：581[M+H]+。1H NMR(600MHz,MeOH-d4)δ8.60(d,J＝7.0Hz,1H),8.37-8.32(m,2H),7.64(d,J＝9.2Hz,1H),7.44(d,J＝2.5Hz,1H),7.37(dd,J＝7.0Hz,2.6Hz,1H),5.24(m,1H),4.98(m,1H),4.82-4.69(m,2H),4.44(m,1H),3.91(q,J＝8.9Hz,2H),3.18-3.07(m,2H),2.92(s,3H),2.71-2.65(m,2H),2.62-2.56(m,2H),2.23-2.02(m,2H)。
实例274：1-(4-(6-(2-(4-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)乙酰氨基)哒嗪-3-基)-2-氟丁基)-N-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。
步骤1：2-氯-4-(二氟甲氧基)吡啶。
向2-氯吡啶-4-醇(1.0g，7.7mmol)在DMF(8mL)中的溶液中添加K2CO3(4.6g，33mmol)和2-氯-2,2-二氟乙酸(1.0mL，10mmol)(注意：放热！)，并将所得混合物在室温下搅拌1小时，然后在80℃下搅拌2小时。添加额外量的2-氯-2,2-二氟乙酸(2.0mL，20mmol)，并将该混合物在60℃下搅拌16小时，然后在80℃下搅拌30分钟。将该混合物冷却，过滤，并将滤液在EtOAc和水之间分配。将有机层经水洗涤两次，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过SiO2凝胶色谱法纯化(在己烷中的50％至100％EtOAc)以给出呈淡黄色固体的标题化合物(157mg，11％产率)。MS(ES+)C6H4ClF2NO要求：179，发现：180[M+H]+。
步骤2：2-(4-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)乙酸盐2,2,2-三氟乙酸叔丁酯。
将2-氯-4-(二氟甲氧基)吡啶(300mg，1.67mmol)、在Et2O中的(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)氯化锌(II)(0.5M，8.35mL，4.18mmol)、Pd2(dba)3(153mg，0.167mmol)和X-Phos(40mg，0.084mmol)在THF(3mL)中的脱气溶液在65℃下搅拌2小时。将该混合物在减压下浓缩，向残余物中添加水(50mL)。将该水层用EtOAc(3x25mL)萃取，并且将这些合并的有机层用饱和水性NaCl洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过质量触发制备型HPLC纯化(流动相：A＝0.1％TFA/H2O，B＝0.1％TFA/MeCN；梯度：B＝30％-70％；16分钟；柱：C18)，以给出呈白色固体的标题化合物(19mg，3％产率)。MS(ES+)C12H15F2NO3要求：259，发现：204[M-(t-Bu)+2H]+。
步骤3：2-(4-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)乙酸甲酯。
经5分钟向2-(4-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)乙酸叔丁酯(20mg，0.077mmol)在MeOH(2.00mL，49.4mmol)中的溶液中滴加乙酰氯(0.055mL，0.77mmol)。将所得混合物在60℃下搅拌4小时，然后在减压下浓缩，得到标题化合物，为黄色液体(16mg，96％)。MS(ES+)C9H9F2NO3要求：217，发现218[M+H]+。
步骤4：2-(4-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)乙酰胺。
将2-(4-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)乙酸甲酯(16mg，0.074mmol)用在MeOH(7M，1.0mL，7.0mmol)中的氨处理，并且将反应混合物密封在反应容器中并且在60℃下搅拌16小时。允许混合物冷却，然后在减压下浓缩，以给出呈黄色固体的标题化合物(12mg，81％产率)。MS(ES+)C8H8F2N2O2要求：202，发现：203[M+H]+。
步骤5：1-(4-(6-(2-(4-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)乙酰氨基)哒嗪-3-基)-2-氟丁基)-N-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。
将1-(2-氟-4-(6-碘哒嗪-3-基)丁基)-N-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(24mg，0.059mmol)、2-(4-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)乙酰胺(11mg，0.054mmol)、Xantphos(6.0mg，0.010mmol)、Pd(PPh3)4(6.0mg，0.0052mmol)和Cs2CO3(56mg，0.17mmol)在1,4-二噁烷(1.5mL)中的悬浮液通过N2鼓泡5分钟。将反应混合物加热至80℃并搅拌5小时，然后在室温下搅拌16小时。将该混合物在减压下浓缩，溶解于DMSO中，过滤，将滤液通过质量触发制备型HPLC直接纯化(流动相：A＝0.1％TFA/H2O，B＝0.1％TFA/MeCN；梯度：B＝10％-40％；20分钟；柱：C18)以给出呈黄色固体的标题化合物。MS(ES+)C20H21F3N8O3要求：478，发现：479[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.35(s,1H),8.55(d,J＝5.8Hz,1H),8.52(s,1H),8.47(m,1H),8.22(d,J＝9.2Hz,1H),7.62(d,J＝9.0Hz,1H),7.50(t,J＝73Hz,1H),7.31(s,1H),7.19(d,J＝4.5Hz,1H),5.03(m,1H),4.86-4.69(m,2H),4.05(s,2H),3.13-2.98(m,2H),2.76(d,J＝4.7Hz,3H),2.21-1.96(m,2H)。
实例275：(R)-1-(4-(6-(2-(4-环丙基吡啶-2-基)乙酰氨基)哒嗪-3-基)-2-氟丁基)-N-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。
步骤1：2-(4-环丙基吡啶-2-基)乙酸甲酯。
将2-(4-溴吡啶-2-基)乙酸甲酯(500mg，2.17mmol)、在THF中的环丙基溴化锌(II)(0.5M，2.17mL，10.9mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2(89mg，0.11mmol)的脱气溶液在65℃下搅拌3小时。将该混合物用EtOAc稀释，并且用饱和水性NH4Cl洗涤。分离有机层，经MgSO4干燥，并且在减压下浓缩，以给出粗的标题化合物，将其不经进一步纯化使用。MS(ES+)C11H13NO2要求：191，发现：192[M+H]+。
步骤2：2-(4-环丙基吡啶-2-基)乙酰胺。
向2-(4-环丙基吡啶-2-基)乙酸甲酯(415mg，2.17mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中添加在MeOH(7M，12.4mL，86.8mmol)中的氨，将反应混合物在室温下搅拌2天。将反应混合物在减压下浓缩，将残余物通过SiO2凝胶色谱法(在DCM中的0％至20％MeOH)纯化，以给出呈褐色液体的标题化合物(250mg，65％产率)。MS(ES+)C10H12N2O要求：176，发现：177[M+H]+。
步骤3：(R)-1-(4-(6-(2-(4-环丙基吡啶-2-基)乙酰氨基)哒嗪-3-基)-2-氟丁基)-N-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐。
向小瓶中添加2-(4-环丙基吡啶-2-基)乙酰胺(21.8mg，0.124mmol)、(R)-1-(2-氟-4-(6-碘哒嗪-3-基)丁基)-N-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(50mg，0.12mmol)、Cs2CO3(81.0mg，0.247mmol)、Pd(PPh3)4(11.7mg，0.0120mmol)、Xantphos(14.3mg，0.0250mmol)和1,4-二噁烷(1.24mL)。将该混合物抽真空并且用N2回填三次，然后在60℃下搅拌16小时。将该混合物用饱和水性NH4Cl稀释并且用DCM萃取。将有机层在减压下浓缩，将残余物通过质量触发制备型HPLC纯化(流动相：A＝0.1％TFA/H2O，B＝0.1％TFA/MeCN；梯度：B＝10％-30％；12分钟；柱：C18)以给出呈灰白色固体的标题化合物(9.0mg，16％产率)。MS(ES+)C22H25FN8O2要求：452，发现：453[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6)δ11.48(s,1H),8.58(d,J＝5.2Hz,1H),8.52(s,1H),8.48(q,J＝4.6,Hz,1H),8.18(d,J＝9.2Hz,1H),7.63(d,J＝9.2Hz,1H),7.56(s,1H),7.47(s,1H),5.03(m,1H),4.78(m,2H),4.16(s,2H),3.04(m,2H),2.77(d,J＝5.7Hz,3H),2.09(m,3H),1.28(m,2H),1.09(m,2H)。
实例605：N-甲基-1-(4-(6-(2-(4-(2-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基)乙酰氨基)哒嗪-3-基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。
步骤1：1-(4-(6-(2-(4-溴吡啶-2-基)乙酰氨基)哒嗪-3-基)丁基)-N-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。
向1-(4-(6-氨基哒嗪-3-基)丁基)-N-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(2.0g，7.2mmol)和2-(4-溴吡啶-2-基)乙酸(1.6g，7.2mmol)在DMF(5mL)中的溶液中添加(50wt.％在EtOAc中，9.2g，14mmol)和DIEA(2.7g，22mmol)。将该混合物在室温下搅拌3小时，然后添加水(50mL)，将该混合物搅拌30分钟，并且通过过滤分离沉淀，以给出呈黄色固体的标题化合物(1g，40％)。MS(ES+)C19H21BrN8O2要求：473，发现：474[M+H]+。
步骤2：N-甲基-1-(4-(6-(2-(4-(2-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基)乙酰氨基)哒嗪-3-基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。
向1-(4-(6-(2-(4-溴吡啶-2-基)乙酰氨基)哒嗪-3-基)丁基)-N-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(60mg，0.12mmol)、2-(三氟甲基)苯基硼酸(60mg，0.25mmol)和Pd(PPh3)4(15mg，0.012mmol)在1,4-二噁烷(2mL)和水(0.2ml)中的溶液中添加Cs2CO3(12.2mg，0.375mmol)，并且将该混合物在100℃下搅拌16小时。将该混合物在减压下浓缩，添加DMF(3mL)，过滤混合物，并且将滤液通过制备型HPLC纯化(流动相：A＝0.1％氢氧化铵/H2O，B＝乙腈；梯度：B＝5％-95％在18分钟中；柱：C18)，以提供呈白色固体的标题化合物(28mg，42％)。MS(ES+)C26H25F3N8O2要求：538，发现：539[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.63(m,2H),1.88(m,2H),2.75(d,J＝6Hz,3H),2.89(t,J＝9.5Hz,3H),4.14(s,2H),4.45(t,J＝8.5Hz,2H),7.46(appar m,2H),7.55(s,1H),7.60(d,J＝9.2Hz,1H),7.76(m,2H),7.91(d,J＝7.6Hz,1H),8.23(d,J＝9.2Hz,1H),8.45(m,1H),8.56(s,1H),8.68(d,J＝6.5Hz,1H),11.42(s,1H)。
实例229：N-甲基-5-(4-(6-(2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰氨基)哒嗪-3-基)丁基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺。
步骤1-5
步骤1：戊-4-炔酰肼。
将在EtOH(800mL)中的戊-4-炔酸甲酯(100g，510mmol)和水合肼(100mL，1530mmol)的混合物在Ar下回流搅拌16小时。将该混合物在减压下浓缩，与甲苯(2x250mL)共沸，以给出呈白色固体的标题化合物(61g，100％)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。MS(ES+)C5H8N2O要求：112，发现：113[M+H]+。
步骤2：2-氧代-2-(2-戊-4-炔基肼基)乙酸乙酯。
在0℃下向戊-4-炔酰肼(25.0g，223mmol)和TEA(62.1mL，446mmol)在DCM(500mL)中的混合物中添加2-氯-2-氧代乙酸乙酯(27.4mL，246mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后过滤，用DCM(2x20mL)洗涤。将合并的滤液在减压下浓缩，以给出呈棕色油状物的标题化合物(60g，>100％)，将其不经进一步纯化使用。MS(ES+)C9H12N2O4要求：212，发现：213[M+H]+。
步骤3：5-(丁-3-炔基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酸乙酯。
将2-氧代-2-(2-戊-4-炔酰基肼基)乙酸乙酯(17.5g，8.20mmol)在甲苯(350mL)中的混合物在60℃下搅拌15分钟，然后分部分添加P2S5(20g，9.0mmol)。将混合物在60℃下搅拌15分钟，然后允许冷却至室温。分离甲苯层，将剩余的残余物吸收于饱和水性NaHCO3(25mL)中，并且用EtOAc(3x180mL)萃取。将合并的有机层在减压下浓缩，并将残余物通过SiO2凝胶色谱法纯化(在石油醚中的18％至30％EtOAc)以提供呈黄色固体的标题化合物(3.9g，22％)。MS(ES+)C9H10N2O2S要求：210，发现：211[M+H]+。
步骤4：5-(4-(6-氨基哒嗪-3-基)丁-3-炔基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酸乙酯。
将5-(丁-3-炔基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酸乙酯(13.6g，64.8mmol)、6-碘哒嗪-3-胺(15.0g，68.0mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(4.55g，6.50mmol)、碘化铜(I)(2.47g，1.30mmol)和TEA(27.0mL，194mmol)在THF(200mL)中的混合物在Ar下在50℃下搅拌1小时，然后通过短SiO2凝胶柱过滤，用THF(500mL)和4:1v:v DCM/EtOH(800mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩，以提供44g棕色油状物，将其用Et2O(200mL x2)和8:1v:vEt2O/EtOAc(200mL)洗涤。将所得棕色油状物用95％EtOH(20mL)和水(160mL)研磨，通过过滤去除固体，并且用DCM(150mL x3)萃取滤液。将合并的最终有机层在减压下浓缩，以给出呈棕色油状物的标题化合物(18.9g，96％)。MS(ES+)C13H13N5O2S要求：303，发现：304[M+H]+。
步骤5：5-(4-(6-氨基哒嗪-3-基)丁基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酸乙酯。
将含有5-(4-(6-氨基哒嗪-3-基)丁-3-炔基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酸乙酯(18.9g，62.4mmol)和雷尼镍(9.0g)的EtOH(800mL)溶液的反应容器中添加三次H2，在40℃下搅拌1.5小时，用N2吹扫，过滤，用热EtOH(400mL，70℃-80℃)洗涤，并且在减压下浓缩，以提供16g棕色油状物。向该油状物中添加40mL EtOAc，将该混合物搅拌10分钟，然后缓慢添加Et2O(200mL)。将该混合物在室温下搅拌30分钟，并且通过过滤分离固体，用1:5v:v EtOAc/Et2O(2x20)洗涤，并且干燥，以提供呈白色固体的标题化合物(11.6g，61％)。MS(ES+)C13H17N5O2S要求：307，发现：308[M+H]+。
步骤6-9
步骤6：二乙基2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙二酸二乙酯。
向2-氟-4-(三氟甲基)吡啶(25g，0.15mmol)在DMSO(200mL)中的溶液中添加Cs2CO3(97.5g，0.300mol)和丙二酸二乙酯(48g，0.30mol)，并将该混合物在N2下在80℃下搅拌3小时。使混合物冷却至室温，过滤，并且将滤液用DCM(200mL)处理。粗标题化合物从溶液中结晶为白色固体，将其不经进一步纯化使用(40g，87％)。MS(ES+)C13H14F3NO4要求：305，发现：306[M+H]+。
步骤7：2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酸乙盐。
向2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙二酸二乙酯(4.7g，0.015mol)在DMSO(30mL)中的溶液中添加氯化锂(1.9g，0.046mol)并将该溶液在N2下在130℃下搅拌3小时，然后使其冷却至室温并且用水(20mL)处理。将该混合物用EtOAc萃取(2x50mL)，并且将这些合并的有机层用饱和水性NaCl洗涤，经Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩。将残余物通过SiO2凝胶色谱法纯化(在石油醚中的9％EtOAc)以给出呈黄色油状物的物标题化合物(1.7g，49％)。MS(ES+)C10H10F3NO2要求：233，发现：234[M+H]+。
步骤8：2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酸乙基锂。
将氢氧化锂(0.610g，14.4mmol)溶于乙醇(20mL)中，然后缓慢添加2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酸酯(1.7g，7.2mmol)，将反应混合物在室温下搅拌3小时。将该混合物在减压下浓缩，以给出呈黄色固体的粗标题化合物，将其不经进一步纯化使用(1.3g，86％)。MS(ES+)C8H6F3NO2要求：205，发现：206[M+H]+。
步骤9：N-甲基-5-(4-(6-(2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰氨基)哒嗪-3-基)丁基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐。
向粗制的2-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酸锂(21.7mg，0.103mmol)在DMF(0.5mL)中的溶液中添加5-(4-(6-氨基哒嗪-3-基)丁基)-N-甲基-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺(30mg，0.10mmol)、HATU(42.9mg，0.113mmol)和DIEA(0.054mL，0.31mmol)，并且将所得混合物在室温下搅拌2小时。将该混合物在减压下浓缩，并且将残余物通过质量触发制备型HPLC纯化(流动相：A＝0.1％TFA/H2O，B＝0.1％TFA/MeCN；梯度：B＝10％-50％；12分钟；柱：C18)以给出呈白色固体的标题化合物(3mg，5％)。MS(ES+)C20H20F3N7O2S要求：479，发现：480[M+H]+。1HNMR(600MHz,MeOH-d4)δ8.77(d,J＝5.2Hz,1H),8.54(d,J＝9.2Hz,1H),7.82(d,J＝9.3Hz,1H),7.79(s,1H),7.63(d,J＝5.3Hz,1H),4.85(s,2H),3.23(t,J＝6.8Hz,2H),3.2(t,J＝7.4Hz,2H),2.94(s,3H),1.95-1.85(m,4H)。
实例508：5-(3-氟-4-(4-(甲基氨基甲酰基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁基)-N-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺。
步骤1：戊-4-烯酰肼。
将水合肼(7.60g，152mmol)添加到戊-4-烯酸乙酯(19.5g，152mmol)在120mL MeOH中的溶液中。将该混合物在室温下搅拌48小时。将该混合物在减压下浓缩，以给出呈白色固体的标题化合物(11g，64％)。MS(ES+)C5H10N2O要求：114，发现：115[M+H]+。
步骤2：5-(丁-3-烯基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酸乙酯。
在0℃下向戊-4-烯酰肼(1.14g，10.0mmol)和TEA(2.1mL，15mmol)在无水THF(20mL)中的混合物中缓慢添加草酰氯乙酯(1.34mL，12.0mmol)。将该混合物在0℃下搅拌30分钟。将该混合物在减压下浓缩，将残余物溶解于甲苯(20mL)中。添加P2S5(4.44g，20.0mmol)，并且将该混合物在60℃下搅拌20分钟。将该混合物过滤并且用EtOAc洗涤残余物。将滤液在减压下浓缩并且通过SiO2凝胶色谱法(在石油醚中的20％EtOAc)纯化，以给出呈黄色油状物的标题化合物(1.6g，76％)。MS(ES+)C9H12N2O2S要求：212，发现：213[M+H]+。
步骤3：5-(4-叠氧基-3-羟基丁基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酸乙酯。
向5-(丁-3-烯基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酸乙酯(10.0g，47.2mmol)和NaHCO3(40.0g，476mmol)在10:1v:v DCM/水(220mL)的混合物中添加间氯过苯甲酸(10.0g，56.6mmol)。将该混合物在室温下搅拌40分钟，然后添加另外的间氯过苯甲酸(6.00g，37.8mmol)。将该混合物在室温下搅拌2小时，然后添加另外的间氯过苯甲酸(8.00g，47.2mmol)。将该混合物搅拌2小时，然后用水淬灭并且在DCM和水之间分配。将该水层用DCM(3x100mL)萃取。将这些合并的有机层用饱和水性Na2SO3和饱和水性NaHCO3洗涤，干燥并且在减压下浓缩以提供一种粗产物，将其溶解于80mLDMF中。向溶液中缓慢添加NaN3(9.20g，142mmol)。将该混合物在65℃下搅拌16小时，然后用水稀释并且用EtOAc(3x150mL)萃取。将这些合并的有机层用饱和水性NaCl洗涤，干燥并且在减压下浓缩。将残余物通过SiO2凝胶色谱法纯化(在石油醚中的25％至50％EtOAc)以给出呈棕色油状物的标题化合物(10g，26％)。MS(ES+)C9H13N5O3S要求：271，发现：272[M+H]+。
步骤4：5-(4-(4-(叔丁氧基羰基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-羟基丁基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酸乙酯。
将5-(4-叠氮基-3-羟基丁基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酸乙酯(1.0g，3.7mmol)、丙炔酸叔丁酯(558mg，4.40mmol)、CuSO4(200mg)和抗坏血酸钠(400mg)在1:1v:v t-BuOH/水(20mL)的混合物在室温下搅拌2小时。将该混合物用水稀释，然后用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机层干燥，并且在减压下浓缩，以给出呈黄色固体的标题化合物(1.4g，96％)。MS(ES+)C16H23N5O5S要求：397，发现：420[M+Na]+。
步骤5：5-(4-(4-(叔丁氧基羰基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-氟丁基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酸乙酯。
在0℃下向5-(4-(4-(叔丁氧基羰基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-羟基丁基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酸乙酯(1.4g，3.5mmol)和吡啶(0.150mL，1.86mmol)在DCM(30mL)中的混合物中缓慢添加DAST(2.27g，14.1mmol)。将该混合物在0℃下搅拌30分钟。将该混合物缓慢添加到冰冷的饱和NaHCO3溶液中，然后用DCM(3x30mL)萃取。将合并的有机层干燥并且在减压下浓缩。将残余物通过SiO2凝胶色谱法纯化(在石油醚中的25％EtOAc)以给出呈橙色固体的标题化合物(440mg，31％)。MS(ES+)C16H22FN5O4S要求：399，发现：422[M+Na]+。
接下来的步骤概述了外消旋实例508的制备。为了制备对映体富集的实例220和实例221，在该阶段进行手性分离，并使用相同的一般程序进行产物制备。将5-(4-(4-(叔丁氧基羰基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-氟丁基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酸乙酯使用手性SFC分离(柱：IC 4.6*150mm 5um；溶剂：MeOH)分离为其单独的对映体。对映体在最终产物中任意分配。
步骤6：1-(2-氟-4-(5-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基氨基甲酰基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸叔丁酯。
将5-(4-(4-(叔丁氧羰基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-氟丁基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酸乙酯(150mg，0.38mmol)和(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲胺(100mg，0.56mmol)在MeOH(2mL)中的混合物在密封管中在80℃下搅拌3天。将该混合物在减压下浓缩，以提供呈黄色固体的标题化合物(195mg，98％)。MS(ES+)C21H23F4N7O3S要求：529，发现：530[M+H]+。
步骤7：1-(2-氟-4-(5-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基氨基甲酰基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸。
将TFA(2mL)添加到1-(2-氟-4-(5-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基氨基甲酰基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸叔丁酯(195mg，0.370mmol)在DCM(3mL)中的溶液中。将该混合物在室温下搅拌3h并且然后在减压下浓缩。将MeOH添加到残余物中，并且通过过滤分离沉淀，以给出呈米色固体的标题化合物(170mg，98％)。MS(ES+)C17H15F4N7O3S要求：473，发现：474[M+H]+。
步骤8：5-(3-氟-4-(4-(甲基氨基甲酰基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁基)-N-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺。
将1-(2-氟-4-(5-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基氨基甲酰基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(40mg，0.085mmol)、甲胺盐酸盐(9.0mg，0.13mmol)、HATU(48mg，0.13mmol)和DIEA(33mg，0.25mmol)在DMF(1mL)中的混合物在室温下搅拌2小时，然后用水处理。通过过滤分离沉淀物，用MeOH洗涤，以给出呈白色固体的标题化合物(20mg，49％)。MS(ES+)C18H18F4N8O2S要求：486，发现：487[M+H]+；1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.81(t,J＝6.1Hz,1H),8.81(m,1H),8.53(s,1H),8.50(m,1H),7.73(s,1H),7.69(m,1H),5.06(m,1H),4.88-4.73(m,2H),4.70(d,J＝6.1Hz,2H),3.34(appar s,2H),2.76(d,J＝4.7Hz,3H),2.36-2.07(m,2H)。
实例540：1-(2-氟-4-(5-(2-(吡啶-2-基)乙酰氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丁基)-N-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。
步骤1：1,4-二溴-2-氟丁烷。
在0-5℃下向1,4-二溴丁-2-醇(50.0g，216mmol)在DCM(200mL)中的溶液中添加DAST(38.2g，237mmol)。允许将混合物加温至室温并搅拌16h。将该混合物在0-5℃下添加到饱和水性NaHCO3(200mL)溶液中，并且用DCM(2x200mL)萃取。将这些合并的有机层用饱和水性NaCl(300mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩，以给出呈黄色油状的标题化合物(40.0g。80％)。
步骤2：5-溴-4-氟戊腈。
将1,4-二溴-2-氟丁烷(5.0g，21mmol)和NaCN(1.05g，21.0mmol)在DMF(10mL)中的溶液在室温下搅拌16小时。添加水(50mL)，并将该混合物用EtOAc(3x60mL)萃取。将这些合并的有机层用饱和水性NaCl(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩，以给出呈黄色油状的标题化合物(3.78g，100％)。
步骤3：5-叠氮基-4-氟戊腈。
将5-溴-4-氟戊腈(540mg，3.00mmol)和叠氮化钠(195mg，3.00mmol)在DMF(5mL)中的溶液在70℃下搅拌16小时，以给出呈溶液的标题化合物，其不经纯化即用于下一步骤中(假定426mg，100％粗产物)。
步骤4：1-(4-氰基-2-氟丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯。
将粗5-叠氮基-4-氟戊腈(426mg，3.00mmol)、丙炔酸乙酯(441mg，4.50mmol)、L-(+)-抗坏血酸(192mg，0.970mmol)和CuSO4·5H2O(86mg，0.34mmol)在1:1v:v t-BuOH/水(20mL)中的溶液在室温下搅拌3h，然后用EtOAc(3x60mL)萃取。将这些合并的有机层用饱和水性NaCl(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩，以给出呈黄色油状物的标题化合物(450mg，62％)。MS(ES+)C10H13FN4O2要求：240，发现：241[M+H]+。
步骤5：1-(4-氰基-2-氟丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯。
将1-(4-氰基-2-氟丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(450mg，1.88mmol)和肼硫代甲酰胺(341mg，3.75mmol)在TFA(5mL)中的溶液在70℃下搅拌16小时。将该混合物在减压下浓缩，并且向残余物中添加饱和水性NaHCO3(20mL)中。将该混合物用EtOAc萃取(3x50mL)。将合并的有机层在减压下浓缩，以给出黄色固体，将其用水(20mL)和Et2O(30mL)洗涤，以给出呈白色固体的标题化合物(200mg，33％)。MS(ES+)C11H15FN6O2S要求：314，发现：315[M+H]+。
步骤6：1-(2-氟-4-(5-(2-(吡啶-2-基)乙酰氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯。
将1-(4-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氟丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(160mg，0.50mmol)、2-(吡啶-2-基)乙酸盐酸盐(87mg，0.50mmol)、HATU(285mg，0.75mmol)和K2CO3(207mg，1.50mmol)在DMF(5mL)中的溶液中在室温下搅拌16小时。将该混合物用水(30mL)稀释，然后用10:1v:v DCM/MeOH(3x50mL)萃取。将这些合并的有机层用饱和水性NaCl(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩，以给出呈白色固体的标题化合物(194mg，89％)。MS(ES+)C18H20FN7O3S要求：433，发现：434[M+H]+。
步骤7：1-(2-氟-4-(5-(2-(吡啶-2-基)乙酰氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸。
将1-(2-氟-4-(5-(2-(吡啶-2-基)乙酰氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丁基)-1H-1,2,-1,3,5-三唑-4-甲酸乙酯(150mg，0.35mmol)和LiOH(17mg，0.70mmol)在1:1v:v THF/H2O(5mL)中的溶液在室温下搅拌16h。去除溶剂，并且将残余物通过制备型HPLC纯化(流动相：A＝0.1％氢氧化铵/H2O，B＝乙腈；梯度：B＝5％-95％在18分钟中；柱：C18)以给出呈白色固体的标题化合物(120mg，66％)。MS(ES+)C16H16FN7O3S要求：405，发现：406[M+H]+。
步骤8：1-(2-氟-4-(5-(2-(吡啶-2-基)乙酰氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丁基)-N-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。
将1-(2-氟-4-(5-(2-(吡啶-2-基)乙酰氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(41mg，0.10mmol)、(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲胺(18mg，0.10mmol)、HATU(57mg，0.15mmol)和K2CO3(42mg，0.30mmol)在DMF(1mL)中的溶液在室温下搅拌16小时。将该混合物通过制备型HPLC纯化(流动相：A＝0.1％氢氧化铵/H2O，B＝乙腈；梯度：B＝5％-95％在18分钟中；柱：C18)，以给出呈白色固体的标题化合物(25mg，45％)。MS(ES+)C23H21F4N9O2S要求：563，发现：564[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.83(br s,1H),9.25(t,J＝6.0Hz,1H),8.81(d,J＝5.0Hz,1H),8.65(m,1H),8.61(s,1H),8.06(s,1H),7.74-7.62(m,3H),7.54(m,1H)5.06(m,1H),4.89-4.65(m,4H),4.15(s,2H),3.17(m,2H),2.25-1.98(m,2H)。
实例397：1-(2-氟-4-(5-(2-(4-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-2-基)乙酰氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丁基)-N-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐。
步骤1：1-(2-氟-4-(5-(2-(4-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-2-基)乙酰氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯。
在0℃，向2-(4-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-2-基)乙酸锂(0.104g，0.343mmol)和1-(4-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氟丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(0.073g，0.23mmol)在DMF(2mL)中的悬浮液中添加(50wt.％在DMF中，0.55mL，0.86mmol)，并且将该混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌1小时。将所得亮黄色-橙色混合物在EtOAc和水之间分配，将有机层经水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过SiO2凝胶色谱法纯化(在DCM中的2％至5％MeOH)以给出呈黄色固体的标题化合物(67mg，49％产率)。MS(ES+)C25H23F4N7O4S要求：593，发现：594[M+H]+。
步骤2：1-(2-氟-4-(5-(2-(4-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-2-基)乙酰氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丁基)-N-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸盐。
向1-(2-氟-4-(5-(2-(4-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-2-基)乙酰氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(10mg，0.017mmol)在1,4-二噁烷(0.2mL)中的溶液中添加甲胺水溶液(40％w/v，0.10mL，1.3mmol)，将该混合物在50℃下搅拌1小时。将该混合物在减压下浓缩，将残余物溶解于DMSO中，并且通过质量触发制备型HPLC直接纯化(流动相：A＝0.1％TFA/H2O，B＝0.1％TFA/MeCN；梯度：B＝30％-70％；12分钟；柱：C18)以给出呈白色粉状的标题化合物(7.0mg，60％产率)。MS(ES+)C24H22F4N8O3S要求：578，发现：579[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.74(s,1H),8.62(d,J＝5.0Hz,1H),8.51(s,1H),8.48(m,1H),7.87(m,2H),7.82(s,1H),7.73(d,J＝4.7Hz,1H),7.69(t,J＝8.0Hz,1H),7.52(d,J＝8.2Hz,1H),5.04(m,1H),4.85-4.69(m,2H),4.11(s,2H),3.15(m,2H),2.76(d,J＝4.6Hz,3H),2.21-1.96(m,2H)。
实例250：(R)-1-(2-氟-4-(5-(2-(吡啶-2-基)乙酰氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丁基)-N-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。
步骤1：(S)-2-羟基丁烷-1,4-二基双(4-甲基苯磺酸酯)。
向(S)-丁烷-1,2,4-三醇(2.10mL，23.6mmol)在DCM(47mL)中的冷却的0℃的溶液中添加4-甲苯磺酰氯(11.2g，58.9mmol)，然后添加吡啶(5.69mL，70.7mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌12小时。将该混合物在减压下浓缩，并且将残余物通过SiO2凝胶色谱法(在己烷中的0％至100％EtOAc)以给出呈无色液体的标题化合物(4.98g，51％产率)。MS(ES+)C18H22O7S2要求：414，发现：415[M+H]+。
步骤2：(R)-2-氟丁烷-1,4-二基双(4-甲基苯磺酸酯)。
向(S)-2-羟基丁烷-1,4-二基双(4-甲基苯磺酸酯)(4.98g，12.0mmol)在DCM(60mL)中的冷却的0℃的溶液中添加DAST(2.39mL，18.1mmol)并且将所得混合物在加热到室温下搅拌4小时。将该混合物通过SiO2凝胶塞过滤，用EtOAc洗脱。将滤液在减压下浓缩，以给出呈红色液体的标题化合物(4.29g，85％产率)。MS(ES+)C18H21FO6S2要求：416，发现：439[M+Na]+。
步骤3：(R)-4-氰基-2-氟丁基4-甲基苯磺酸酯。
向(R)-2-氟丁烷-1,4-二基双(4-甲基苯磺酸酯)(4.29g，10.3mmol)在DMF(24mL)中的溶液中添加KCN(0.957g，14.7mmol)，并将所得混合物在80℃下搅拌4小时。允许混合物冷却至室温，用EtOAc(24mL)稀释，并且通过SiO2凝胶塞过滤，用EtOAc(50mL)洗脱。将滤液在减压下浓缩，以给出呈无色液体的标题化合物(2.41g，86％产率)。MS(ES+)C12H14FNO3S要求：271，发现：294[M+Na]+。
步骤4：(R)-1-(4-氰基-2-氟丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯。
向4-甲基苯磺酸(R)-4-氰基-2-氟丁酯(2.4g，8.8mmol)在DMF(8.9mL)中的溶液中添加NaN3(0.690g，10.6mmol)，将所得混合物在80℃下搅拌3小时。允许反应混合物冷却至室温，并且用DCM(88mL)稀释。将DIEA(0.153mL，0.879mmol)、丙炔酸乙酯(1.34mL，13.2mmol)和AcOH(0.050mL，0.879mmol)添加到反应混合物中。然后添加碘化铜(I)(0.084g，0.44mmol)，并且将该混合物在室温下搅拌15小时。将该反应在减压下浓缩并且将残余物通过SiO2凝胶色谱法纯化(在己烷中的0％至100％EtOAc)以给出呈淡橙色固体的标题化合物(675mg，32％产率)。MS(ES+)C10H13FN4O2要求：240，发现：241[M+H]+。
步骤5：(R)-1-(4-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氟丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯。
向(R)-乙基1-(4-氰基-2-氟丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸酯(675mg，2.81mmol)在TFA(14mL)中的悬浮液中添加肼硫代甲酰胺(307mg，3.37mmol)，并且将所得混合物在80℃下搅拌5h。将该混合物在减压下浓缩，并且将残余物通过SiO2凝胶色谱法纯化(在DCM中的0％至10％MeOH)以给出呈淡黄色固体的标题化合物(550mg，62％产率)。MS(ES+)C11H15FN6O2S要求：314，发现：315[M+H]+。通过手性SFC(30％MeOH/CO2，含有0.5％NH4OH，ChirAMLPak IC柱，4.6x150mm，5μm，3mL/分钟)分析对映体纯度，其表明>98％ee。
步骤6：(R)-1-(2-氟-4-(5-(2-(吡啶-2-基)乙酰氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯。
向(R)-1-(4-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氟丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(100mg，0.318mmol)和2-(吡啶-2-基)乙酸盐酸盐(61mg，0.35mmol)在DMF(1.59mL)中的0℃溶液中添加三乙胺(0.133mL，0.954mmol)，然后搅拌5分钟，滴加(50wt.％在DMF中，0.284mL，0.477mmol)。将所得混合物在室温下搅拌15小时。将该混合物在减压下浓缩，并且将残余物通过SiO2凝胶色谱法纯化(在DCM中的0％至10％MeOH和1％NH4OH)以给出呈黄色固体的标题化合物(123mg，89％产率)。MS(ES+)C18H10FN7O3S要求：433，发现：434[M+H]+。
步骤7：(R)-1-(2-氟-4-(5-(2-(吡啶-2-基)乙酰氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸锂。
向(R)-乙基1-(2-氟-4-(5-(2-(吡啶-2-基)乙酰氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸酯(123mg，0.284mmol)在MeOH(0.284mL)和THF(1.135mL)中的溶液添加水性LiOH(2.0M，0.17mL，0.34mmol)，将所得混合物在室温下搅拌4小时。将该混合物在减压下浓缩，以给出呈黄色固体的标题化合物(126mg，>100％产率)，将其不经进一步纯化使用。MS(ES+)C16H16FN7O3S要求：405，发现：406[M+H]+。
步骤8：(R)-1-(2-氟-4-(5-(2-(吡啶-2-基)乙酰氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丁基)-N-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。
向(R)-1-(2-氟-4-(5-(2-(吡啶-2-基)乙酰氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸锂(126mg，0.306mmol)、HATU(175mg，0.459mmol)和(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲胺二盐酸盐(92mg，0.37mmol)在DMF(1.53mL)中的悬浮液中添加DIEA(0.160mL，0.919mmol)，将所得混合物在室温下搅拌72小时。将该混合物在减压下浓缩，将残余物吸附到上，并且通过SiO2凝胶色谱法(在DCM中的0％至10％MeOH和1％NH4OH)纯化，以给出呈黄褐色固体的标题化合物(51mg，30％产率)。MS(ES+)C23H21F4N9O2S要求：563，发现：564[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.72(s,1H),9.23(t,J＝5.9Hz,1H),8.81(d,J＝4.9Hz,1H),8.61(s,1H),8.49(d,J＝4.8Hz,1H),7.77(appar t,J＝7.7Hz,1H),7.71-7.60(m,2H),7.40(d,J＝7.8Hz,1H),7.29(appar t,J＝6.3Hz,1H),5.08(m,1H),4.89-4.70(m,2H),4.67(d,J＝6.0Hz,2H),4.01(s,2H),3.22-3.10(m,2H),2.26-1.98(m,2H)。
实例80：N-(3-(三氟甲氧基)苄基)-1-(4-(4-(((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。
步骤1-8
步骤1：4-羟基苯甲酸丁基酯。
在0℃下向1,4-丁二醇(82.60mL，931.2mmol)和TEA(43.26mL，310.4mmol)在DCM(750mL)中的搅拌溶液中添加苯甲酰氯(36mL，31mmol)。将所得混合物加热到室温并搅拌6小时，之后用饱和水性NaHCO3(150mL)淬灭。将各层分离并且将该水层用DCM(2x100mL)萃取。将这些合并的有机层用饱和水性NH4Cl(150mL)和水(150mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过SiO2凝胶色谱法纯化(在己烷中的9％至50％EtOAc)以给出呈无色油状的标题化合物(49.6g；82％产率)。MS(ES+)C11H14O3要求：194，发现：195[M+H]+。
步骤2：4-甲基磺酰氧基苯甲酸丁基酯。
在0℃下向4-羟基苯甲酸丁基酯(20.0g，103mmol)和TEA(28.70mL，205.9mmol)在DCM(300mL)中的搅拌溶液中添加甲磺酰氯(11.95mL，154.5mmol)。将所得混合物加热到室温并搅拌6小时，之后用饱和水性NaHCO3(120mL)淬灭。将各层分离并且将水层用CH2Cl2(2x60mL)萃取。然后将合并的有机层用饱和水性NaCl(150mL x2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩，以获得呈无色油状物的标题化合物(28.02g；100％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.91-1.93(m,4H),3.01(s,3H),4.29-4.38(m,4H),7.42-8.04(m,5H)。
步骤3：4-叠氮基苯甲酸丁基酯。
将4-甲基磺酰氧基苯甲酸丁基酯(42.06g，154.4mmol)溶解于DMF(300mL)中。小心添加NaN3(20.28g，308.9mmol)。将溶液缓慢加热至65℃并搅拌16小时。使混合物冷却至室温，转移至分液漏斗并且用Et2O(600mL)稀释，然后用水(3x90mL)洗涤。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩，以给出呈黄色油状物的标题化合物，将其不经进一步纯化使用(33.86g；100％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.74-1.89(m,4H),3.37(t,2H),4.35(t,2H),7.42-8.05(m,5H)。
步骤4：1-(4-苯甲酰氧基丁基)三唑-4-甲酸叔丁酯。
向1-(4-叠氮基丁基)-N-[[3-(三氟甲氧基)苯基]甲基]三唑-4-甲酰胺(12.0g，54.7mmol)在t-BuOH(100mL)和水(100mL)中的溶液中添加CuSO4·5H2O(1.38g，5.47mmol)、L-抗坏血酸钠盐(2.20g，11.0mmol)和丙-2-炔酸叔丁酯(8.29g，65.7mmol)。将悬浮液在室温下剧烈搅拌16小时。将该混合物在减压下浓缩以去除有机层，用冰冷的水稀释，并且通过过滤分离沉淀，用水洗涤并干燥，以给出呈浅棕色固体的标题化合物(18.1g；96％产率)。MS(ES+)C18H23N3O4要求：345，发现：346[M+H]+。
步骤5：1-(4-羟基丁基)三唑-4-甲酸叔丁酯。
向1-(4-苯甲酰氧基丁基)三唑-4-甲酸叔丁酯(31g；90mmol)在MeOH(300mL)中的溶液中添加K2CO3(12.40g，89.75mmol)。将该混合物在室温下搅拌4h，过滤并且将滤液在减压下浓缩。将残余物通过SiO2凝胶色谱法纯化(在DCM中的2％至10％MeOH)以给出呈浅黄色油状物的标题化合物(9.27g，43％产率)。MS(ES+)C11H19N3O3要求：241，发现：242[M+H]+。
步骤6：1-(4-甲基磺酰氧基丁基)三唑-4-甲酸叔丁酯。
在0℃下向1-(4-羟基丁基)三唑-4-甲酸叔丁酯(8.8g，36mmol)和TEA(10.17mL，72.94mmol)在DCM(120mL)中的搅拌溶液中添加甲磺酰氯(4.23mL，54.7mmol)。允许将所得混合物加热到室温并且搅拌30分钟，然后用饱和水性NaHCO3(90mL)淬灭。将各层分离并且将该水层用DCM(2x30mL)萃取。将这些合并的有机层用饱和水性NaCl(80mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩，以给出呈无色油状物的标题化合物，将其不经进一步纯化使用(11.27g；97％产率)。MS(ES+)C12H21N3O5S要求：319，发现：320[M+H]+。
步骤7：1-(4-叠氮基丁基)三唑-4-甲酸叔丁酯。
将1-(4-甲基磺酰氧基丁基)三唑-4-甲酸叔丁酯(11.27g，35.29mmol)溶解于DMF(80mL)中。小心添加NaN3(4.63g，70.6mmol)。将溶液缓慢加热至60℃并搅拌16小时。将该混合物冷却至室温，转移至分液漏斗中并且用Et2O(250mL)稀释，然后用水(3x60mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩，以提供呈黄色油状物的标题化合物(9.1g；97％产率)，将其不经进一步纯化使用。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.61(m,11H),2.03(m,2H),3.35(t,2H),4.45(t,2H),8.01(s,1H)。
步骤8：1-(4-(4-(叔丁氧基羰基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯。
向1-(4-叠氮基丁基)三唑-4-甲酸叔丁酯(9.1g，34mmol)在t-BuOH(40mL)和水(40mL)中的溶液中添加CuSO4·5H2O(862mg，3.42mmol)、L-抗坏血酸钠盐(1.37g，6.83mmol)和丙-2-炔酸甲酯(2.87g，34.2mmol)。将悬浮液在室温下剧烈搅拌16小时。并且在减压下浓缩混合物以去除有机层，用冰冷的水稀释，并且通过过滤分离沉淀，用水洗涤并干燥，以给出呈固体的标题化合物(9.64g；81％产率)。MS(ES+)C15H22N6O4要求：350，发现：351[M+H]+。
步骤9-12
步骤9：1-(4-(4-(甲氧基羰基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸。
向1-(4-(4-(甲氧羰基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸叔丁酯(1.00g，2.85mmol)在DCM(28mL)中的0℃的溶液中滴加TFA(4.40mL，57.1mmol)，将所得混合物在室温下搅拌4小时。将该混合物在减压下浓缩，与甲苯(3x25mL)共沸，以给出粗的标题化合物，将其不经进一步纯化使用。MS(ES+)C11H14N6O4要求：294，发现：295[M+H]+。
步骤10：1-(4-(4-((3-(三氟甲氧基)苄基)氨基甲酰基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯。
向粗1-(4-(4-(甲氧基羰基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(840mg，2.85mmol)在DMF(28mL)中的溶液中添加(3-(三氟甲氧基)苯基)甲胺(0.650mL，3.43mmol)、HATU(1.3g，3.4mmol)和DIEA(0.750mL，4.28mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。并且通过过滤收集沉淀的固体，以给出呈灰白色粉末的标题化合物(700mg，52％产率)。MS(ES+)C19H20F3N7O4要求：467，发现：468[M+H]+。
步骤11：1-(4-(4-((3-(三氟甲氧基)苄基)氨基甲酰基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸。
向1-(4-(4-((3-(三氟甲氧基)苄基)氨基甲酰基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(100mg，0.214mmol)在THF(1.8mL)和水(0.18mL)中的溶液中添加LiOH(51mg，2.1mmol)，将所得混合物在室温下搅拌4小时。将溶液用在MeOH中的HCl(1.25M，1.7mL，2.12mmol)中和，并且将该混合物在减压下浓缩，以给出呈白色固体的粗标题化合物(96mg，99％)，按原样使用。MS(ES+)C18H18F3N7O4要求：453，发现：454[M+H]+。
步骤12：N-(3-(三氟甲氧基)苄基)-1-(4-(4-(((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)氨基甲酰基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。
向1-(4-(4-((3-(三氟甲氧基)苄基)氨基甲酰基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(194mg，0.428mmol)在DMF(4.3mL)中的溶液中添加(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲胺二盐酸盐(117mg，0.471mmol)、HATU(244mg，0.642mmol)和DIEA(0.262mL，1.49mmol)。将所得混合物在室温下搅拌18小时。并且通过过滤收集沉淀的固体，并且用MeOH漂洗，以给出呈白色固体的标题化合物(180mg，69％产率)。MS(ES+)C25H23F6N9O3要求：611，发现：612.5[M+H]+。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.27(t,J＝6.2Hz,1H),9.19(t,J＝6.3Hz,1H),8.89-8.82(m,2H),8.61(s,1H),8.60(s,1H),8.12(appar t,J＝2.1Hz,1H),7.45(appar t,J＝7.9Hz,1H),7.34(m,1H),7.28(m,1H),7.24(m,1H),4.56(d,J＝6.1Hz,2H),4.50-4.39(m,6H),1.87-1.77(m,4H)。
实例475：1-(3-氟-4-(4-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基氨基甲酰基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁基)-N-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。
步骤1：1-(3-氟-4-(甲苯磺酰氧基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯。
将2-氟丁烷-1,4-二基双(4-甲基苯磺酸酯)(20g，48mmol)、NaN3(3.1g，48mmol)和DMF(100mL)的混合物在60℃下搅拌16小时，然后添加水(500mL)。将该混合物用DCM(800mL)萃取，并且将该有机层在减压下浓缩。向残余物添加1:1v:v t-BuOH/水(200mL)、丙烯酸甲酯(4.0g，48mmol)、CuSO4(1.2g，7.5mmol)和L-抗坏血酸(2.4g，14mmol)。将该混合物在室温下搅拌16h，然后在减压下浓缩。向残余物中添加水(150mL)，将该混合物搅拌30分钟，并且通过过滤分离沉淀，以给出呈白色固体的标题化合物(12g，60％)。MS(ES+)C15H18FN3O5S要求：371，发现：372[M+H]+。
步骤2：1-(2-氟-4-(4-(甲氧基羰基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸叔丁酯。
将1-(3-氟-4-(甲苯磺酰氧基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯(8.9g，24mmol)、NaN3(1.56g，24.0mmol)和DMF(50mL)的混合物在80℃下搅拌16小时，然后添加水(500mL)。将该混合物用DCM(600mL)进行萃取，并且将该有机层在减压下浓缩。向残余物添加1:1v:v t-BuOH/水(200mL)，丙烯酸叔丁酯(3.0g，24mmol)、CuSO4(0.60g，3.8mmol)和L-抗坏血酸(1.2g，6.8mmol)。将该混合物在室温下搅拌16h并且然后在减压下浓缩。向残余物添加水(150mL)，将混合物搅拌30分钟，并且通过过滤分离沉淀，以给出呈白色固体的标题化合物(7g，80％)。MS(ES+)C15H21FN6O4要求：368，发现：369[M+H]+。
步骤3：1-(2-氟-4-(4-(甲氧基羰基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸。
将1-(2-氟-4-(4-(甲氧羰基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸叔丁酯(1.0g，2.7mmol)和1:1v:v TFA/DCM(20mL)的混合物在室温下搅拌3小时，然后在减压下浓缩。向残余物添加水(100mL)，将混合物搅拌20分钟，并且通过过滤分离沉淀，以给出呈白色固体的标题化合物(500mg，64％)。MS(ES+)C11H13FN6O4要求：312，发现：313[M+H]+。
步骤4：1-(3-氟-4-(4-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基氨基甲酰基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯。
将1-(2-氟-4-(4-(甲氧基羰基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(500mg，1.6mmol)、(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲胺(282mg，1.60mmol)、HATU(912mg，2.4mmol)、DIEA(600mg，4.8mmol)和DMF(5mL)的混合物在室温下搅拌2小时，然后添加水(100mL)，将该混合物搅拌10分钟。通过过滤分离沉淀，以给出呈浅棕色固体的标题化合物(700mg，90％)。MS(ES+)C18H18F4N8O3要求：470，发现：471[M+H]+。
步骤5：1-(3-氟-4-(4-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基氨基甲酰基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸。
将1-(3-氟-4-(4-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基氨基甲酰基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁基)-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯(700mg，1.4mmol)、LiOH(70mg，2.8mmol)和1:1v:vTHF/H2O(8mL)的混合物在室温下搅拌3小时，然后在减压下浓缩除以去除有机物。将pH值用1M水性HCl调节至4.0。通过过滤分离沉淀，以给出呈白色固体的标题化合物(600mg，91％)MS(ES+)C17H16F4N8O3要求：456，发现：457[M+H]+。
步骤6：1-(3-氟-4-(4-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基氨基甲酰基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁基)-N-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。
将1-(3-氟-4-(4-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基氨基甲酰基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁基)1,2,3-三唑-4-甲酸(40mg，0.085mmol)、甲胺盐酸盐(6mg，0.09mmol)、HATU(50mg，0.13mmol)、DIEA(33mg，0.26mmol)和DMF(1mL)的混合物在室温下搅拌16小时，然后通过制备型HPLC纯化(流动相：A＝0.1％氢氧化铵/H2O，B＝乙腈；梯度：B＝5％-95％在18分钟中；柱：C18)，以给出呈白色固体的标题化合物(26mg，60％)。MS(ES+)C18H19F4N9O2要求：469，发现：470[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.24(t,J＝6.0Hz,1H),8.81(d,J＝4.9Hz,1H),8.60(d,J＝6.5Hz,2H),8.46(m,1H),7.77-7.50(m,2H),5.00(m,1H),4.89-4.71(m,2H),4.65(m,2H),4.59(m,2H),2.76(d,J＝4.6Hz,3H),2.38-2.10(m,2H)。
实例297：1-[4-[4-[[2-(2-吡啶基)乙酰基]氨基]三唑-1-基]丁基]-N-(2-吡啶基甲基)三唑-4-甲酰胺。
步骤1：1-(4-(苯甲酰氧基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸。
将1-(4-(苯甲酰氧基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸叔丁酯(5g，14.5mmol)在1:1v:v TFA/DCM(40mL)中的溶液在室温下搅拌3小时，然后在减压下浓缩。添加水(30mL)，将混合物搅拌15分钟，并且通过过滤分离沉淀，然后从乙腈/水中重结晶，以给出呈白色固体的假定的标题产物(3.8g，90％)。
步骤2：4-(4-(吡啶-2-基甲基氨基甲酰基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯甲酸丁酯。
向1-(4-(苯甲酰氧基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(1.00g,3.46mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加HATU(1.84g，4.84mmol)、DIEA(1.21mL，6.91mmol)和2-吡啶甲胺(449mg，4.15mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。添加水(90mL)，并且通过过滤分离沉淀，用水洗涤，干燥，以给出呈棕色固体的标题化合物(1.27g；97％产率)。MS(ES+)C20H21N5O3要求：379，发现：380[M+H]+。
步骤3：1-(4-羟基丁基)-N-(吡啶-2-基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。
向4-(4-(吡啶-2-基甲基氨基甲酰基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯甲酸丁酯(1.27g，3.35mmol)在MeOH(80mL)中的溶液中添加K2CO3(463mg，3.35mmol)。将悬浮液在室温下剧烈搅拌3天。将反应混合物经DCM(3×45mL)萃取，并且将合并的有机层经MgSO4干燥，通过过滤并且在减压下浓缩。将残余物通过SiO2凝胶色谱法(在石油醚中的25％EtOAc)以给出呈白色固体的标题化合物(0.86g，93％产率)。MS(ES+)C13H17N5O2要求：275，发现：276[M+H]+。
步骤4：4-[4-(2-吡啶基甲基氨基甲酰基)三唑-1-基]甲磺酸丁酯。
在0℃下向1-(4-羟基丁基)-N-(2-吡啶基甲基)三唑-4-甲酰胺(0.85g；3.1mmol)和TEA(0.861mL，6.17mmol)在DCM(20mL)中的搅拌溶液中添加甲磺酰氯(0.358mL，14.6mmol)。允许将所得混合物加热到室温并且搅拌30分钟，然后用饱和水性NaHCO3(150mL)淬灭。将各层分离并且将该水层用DCM(2x60mL)萃取。将这些合并的有机层用饱和水性NaCl(150mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩，以给出呈无色油状物的标题化合物(1.09g；100％产率)。MS(ES+)C14H19N5O4S要求：353，发现：354[M+H]+。
步骤5：1-(4-叠氮基丁基)-N-(2-吡啶基甲基)三唑-4-甲酰胺。
将4-[4-(2-吡啶基甲基氨基甲酰基)三唑-1-基]甲磺酸丁酯(1.09g，3.08mmol)溶解于DMF(15mL)中。小心添加NaN3(405mg，6.17mmol)。将溶液缓慢加热至65℃并搅拌16小时，然后允许冷却至室温。将混合物转移至分液漏斗中，并且用Et2O(90mL)稀释，然后用水(3×30mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩，以给出呈黄色固体的标题化合物(0.9g；97％产率)。MS(ES+)C13H16N8O要求：300，发现：301[M+H]+。
步骤6：1-(4-(4-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁基)-N-(吡啶-2-基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。
向1-(4-叠氮基丁基)-N-(吡啶-2-基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(900mg，3mmol)在t-BuOH(10mL)和水(10mL)中的溶液中添加CuSO4-·5H2O(75.6mg，0.303mmol)、L-抗坏血酸钠盐(120mg，0.600mmol)和2-乙炔基异吲哚啉-1,3-二酮(513mg，3.00mmol)。将该悬浮液在室温下剧烈搅拌16小时，然后在减压下浓缩以去除有机层。将混合物用冰冷的水稀释，并且通过过滤分离沉淀，用水洗涤，干燥，以给出呈固体的标题化合物(1.28g，91％产率)。MS(ES+)C23H21N9O3要求：471，发现：472[M+H]+。
步骤7：1-(4-(4-氨基-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁基)-N-(吡啶-2-基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。
向1-(4-(4-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁基)-N-(吡啶-2-基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(1.28g，2.71mmol)在MeOH(45mL)中的溶液中添加一水合肼(0.660mL，13.6mmol)。将混合物在60℃下搅拌30分钟，然后在减压下浓缩，以获得固体，将其用冷水(3x15mL)洗涤，以给出呈棕色固体的标题化合物(0.574g，62％产率)。MS(ES+)C15H19N9O要求：341，发现：342[M+H]+。
步骤8：1-[4-[4-[[2-(2-吡啶基)乙酰基]氨基]三唑-1-基]丁基]-N-(2-吡啶基甲基)三唑-4-甲酰胺。
向2-吡啶基乙酸盐酸盐(27.9mg，0.159mmol)，HATU(77.5mg，0.197mmol)和DIEA(0.460mL，0.264mmol)在DMF(1mL)中的溶液中添加1-(4-氨基-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁基)-N-(吡啶-2-基甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(45.0mg，0.131mmol)，并且将所得混合物在室温下搅拌16小时。将该混合物通过制备型HPLC直接纯化(流动相：A＝0.1％氢氧化铵/H2O，B＝乙腈；梯度：B＝5％-95％在18分钟中；柱：C18)以给出呈白色固体的标题化合物(15mg；25％产率)。MS(ES+)C22H24N10O2要求：460，发现：461[M+H]+；1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.52(m,2H),8.40(s,1H),8.12(s,1H),7.82(m,2H),7.53-7.26(m,4H),4.71(s,2H),4.51-4.43(m,4H),3.96(m,2H),1.94(appar s,4H)。
实例332：1-(4-(4-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙酰氨基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁基)-N-(3-(三氟甲氧基)苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。
步骤1：4-(4-(3-(三氟甲氧基)苄基氨基甲酰基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯甲酸丁酯。
将1-(4-(苯甲酰氧基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(1.0g，3.5mmol),(3-(三氟甲氧基)苯基)甲胺(0.66g，3.5mmol)，HATU(1.9g，5.2mmol)和DIEA(1.3g，10mmol)在DMF(10mL)中的混合物在室温下搅拌16小时。添加水(100mL)，将该混合物搅拌10分钟，并且通过过滤分离沉淀，以给出呈白色固体的标题化合物(1g，62％)。MS(ES+)C22H21F3N4O4要求：462，发现：463[M+H]+。
步骤2：1-(4-羟基丁基)-N-(3-(三氟甲氧基)苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。
将4-(4-(3-(三氟甲氧基)苄基氨基甲酰基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯甲酸丁酯(1.0g，2.2mmol)和LiOH·H2O(0.27g，6.6mmol)在THF(5mL)和水(5mL)中的混合物在室温下搅拌16小时，然后用EtOAc(50mL)萃取。将合并的有机层在减压下浓缩，以给出呈白色固体的标题化合物(600mg，77％)。MS(ES+)C15H17F3N4O3要求：358，发现：359[M+H]+。
步骤3：1-(4-叠氮基丁基)-N-(3-(三氟甲氧基)苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。
向1-(4-羟基丁基)-N-(3-(三氟甲氧基)苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(600mg，1.68mmol)和TEA(340mg，3.36mmol)在DCM(5mL)中的搅拌溶液中滴加在DCM(5mL)中的甲磺酰氯(240mg，2.1mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后用水(10mL)处理，并且用DCM(20mL)萃取。将有机层在减压下浓缩，以提供白色固体(假定为粗4-(4-(3-(三氟甲氧基)苄基氨基甲酰基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲磺酸丁酯)将其溶解于DMF(3mL)中。向溶液中添加NaN3(110mg，1.68mmol)，并且将混合物在80℃下搅拌1小时，然后允许冷却至室温。添加水(20mL)，将混合物搅拌15分钟，并且通过过滤分离沉淀，以给出呈白色固体的标题化合物(600mg，93％)。MS(ES+)C15H16F3N7O2要求：383，发现：384[M+H]+。
步骤4：1-(4-(4-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁基)-N-(3-(三氟甲氧基)苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。
将1-(4-叠氮基丁基)-N-(3-(三氟甲氧基)苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(600mg，0.78mmol),2-乙炔基异二氢吲哚-二酮(133mg，0.780mmol)，mL(+)-抗坏血酸(40mg，0.23mmol)和CuSO4(20mg，0.12mmol)在1:1v:v t-BuOH/H2O(10mL)中的混合物在室温下搅拌16小时，然后在减压下浓缩。添加水(30mL)，将混合物搅拌15分钟，并且通过过滤分离沉淀，以给出呈白色固体的标题化合物(600mg，71％)。MS(ES+)C25H21F3N8O4要求：554，发现：555[M+H]+。
步骤5：1-(4-(4-氨基-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁基)-N-(3-(三氟甲氧基)苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。
将1-(4-(4-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁基)-N-(3-(三氟甲氧基)苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(500mg，0.90mmol)和水合肼(90mg，1.8mmol)在MeOH(10mL)中的混合物在室温下搅拌3小时，然后在减压下浓缩。向残余物添加EtOAc(50mL)，将混合物搅拌15分钟，过滤，并且将滤液在减压下浓缩，以给出呈白色固体的标题化合物(300mg，86％)。MS(ES+)C17H19F3N8O2要求：424，发现：425[M+H]+。
步骤6：1-(4-(4-(2-氯乙酰氨基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁基)-N-(3-(三氟甲氧基)苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。
将1-(4-(4-氨基-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁基)-N-(3-(三氟甲氧基)苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(300mg，0.705mmol)，2-氯乙酰氯(120mg，1.06mmol)和DIEA(177mg，1.41mmol)在DMF(5mL)中的混合物在室温下搅拌2小时。添加水(50mL)，将该混合物搅拌10分钟，并且通过过滤分离沉淀，以给出呈黄色固体的标题化合物(220mg，63％)。MS(ES+)C19H20ClF3N8O3要求：501，发现：502[M+H]+。
步骤7：1-(4-(4-(2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙酰氨基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁基)-N-(3-(三氟甲氧基)苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。
将1-(4-(4-(2-氯乙酰氨基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁基)-N-(3-(三氟甲氧基)苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(30mg，0.06mmol)，3-氟氮杂环丁烷(7mg，0.09mmol)和K2CO3(25mg，0.18mmol)在DMF(1mL)中的混合物在65℃下搅拌2小时。通过过滤分离沉淀物，通过制备型HPLC纯化(流动相：A＝0.1％氢氧化铵/H2O，B＝乙腈；梯度：B＝5％-95％在18分钟中；柱：C18)，以给出呈白色固体的标题化合物(12.7mg，57％)。MS(ES+)C24H28F5N9O3要求：585，发现：586[M+H]+。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ1.78(m,4H),2.24(m,4H),3.16(m,4H),3.90(m,2H),4.40-4.49(m,6H),7.24(d,J＝8.4Hz,1H),7.29(s,1H),7.35(d,J＝7.6Hz,1H),7.46(appar t,J＝8.0Hz,1H)zHz,,8.20(s,1H),8.59(s,1H),9.20(t,J＝6.0Hz,1H),11.45(br s,1H)。
实例347：1-(3-氟-4-(4-(2-(吡啶-2-基)乙酰氨基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁基)-N-(3-(三氟甲氧基)苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。
步骤1：1,4-二溴-2-氟丁烷。
在0℃下向1,4-二溴丁-2-醇(10g，43mmol)在DCM(140mL)中的溶液中缓慢添加DAST(13.9g，86.2mmol)。将该混合物在室温下搅拌16h并且然后小心地用饱和水性NaHCO淬灭。将混合物用DCM(3×100mL)萃取，将合并的有机层干燥并且在减压下浓缩，以给出呈黄色油状物的假定的标题化合物(9.5g，94％)。
步骤2：1-(4-溴-3-氟丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸叔丁酯。
将1,4-二溴-2-氟丁烷(5.0g，21mmol)和NaN3(1.32g，20.3mmol)在DMF(10mL)中的混合物在70℃下搅拌1小时，然后允许冷却至室温。添加DCM(100mL)，随后添加AcOH(130mg，2.14mmol)，DIEA(280mg，2.14mmol)，丙炔酸叔丁酯(4.04g，32.1mmol)和碘化铜(I)(203mg，1.10mmol)。将混合物在室温下搅拌5小时，用水稀释，并且用DCM(2×80mL)萃取。将合并的有机层干燥并且在减压下浓缩，并且将固体用Et2O洗涤，并且通过过滤分离，以给出呈棕色固体的标题化合物(3.5g，51％)。MS(ES+)C11H17BrFN3O2要求：321/323，发现：322/324[M+H]+。
步骤3：1-(4-(4-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-氟丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸叔丁酯。
将1-(4-溴-3-氟丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸叔丁酯(1.0g，3.1mmol)和NaN3(400mg，6.2mmol)在DMF(2mL)中的混合物在70℃下搅拌16小时，然后允许冷却至室温。添加DCM(20mL)，随后添加AcOH(19mg，0.31mmol)，DIEA(40mg，0.31mmol)，2-乙炔基异吲哚啉-1,3-二酮(640mg，3.73mmol)和碘化铜(30mg，0.16mmol)。将混合物在室温下搅拌5小时，然后用水稀释并且用饱和水性NH4OH(2mL)处理。将该混合物用EtOAc萃取(3×30mL)。将合并的有机层干燥，并且在减压下浓缩，以给出呈黄色油状物的标题化合物(1.3g，92％)。MS(ES+)C21H22FN7O4要求：455，发现：456[M+H]+。
步骤4：1-(4-(4-氨基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-氟丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸叔丁酯。
将肼水合物(715mg，14.3mmol)添加到1-(4-(4-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-氟丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸叔丁酯(1.3g，2.9mmol)在MeOH(15mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌1小时，然后在减压下浓缩，将残余物通过SiO2凝胶色谱(DCM中的10％MeOH)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(650mg，70％)。MS(ES+)C13H20FN7O2要求：325，发现：326[M+H]+。
步骤5：1-(3-氟-4-(4-(2-(吡啶-2-基)乙酰氨基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸叔丁酯。
将1-(4-(4-氨基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-氟丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸叔丁酯(350mg，1.08mmol)、2-(吡啶-2-基)乙酸(220mg，1.62mmol)、HATU(614mg，1.62mmol)和DIEA(209mg，1.62mmol)在DMF(10mL)中的混合物在室温下搅拌2小时。将该混合物用水稀释并且用10:1v:v DCM/MeOH萃取。将有机层干燥并且在减压下浓缩，以给出呈棕色油状物的标题化合物(500mg，60％)。MS(ES+)C20H25FN8O3要求：444，发现：445[M+H]+。
步骤6：1-(3-氟-4-(4-(2-(吡啶-2-基)乙酰氨基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸。
将TFA(2mL)添加到1-(3-氟-4-(4-(2-(吡啶-2-基)乙酰氨基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸叔丁酯(500mg，1.13mmol)在DCM(5mL)中的溶液中。将混合物在50℃下搅拌16小时。添加水，并且将混合物在减压下浓缩，以去除有机层。将水性混合物用EtOAc(3x20mL)洗涤，然后在减压下浓缩。将残余物用MeOH洗涤，并且通过过滤分离固体，以给出呈米色固体的标题化合物(300mg，68％)。MS(ES+)C16H17FN8O3要求：388，发现：389[M+H]+。
步骤7：1-(3-氟-4-(4-(2-(吡啶-2-基)乙酰氨基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁基)-N-(3-(三氟甲氧基)苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。
将1-(3-氟-4-(4-(2-(吡啶-2-基)乙酰氨基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(40mg，0.10mmol)，(3-(三氟甲氧基)苯基)甲胺(24mg，0.12mmol)，HATU(57mg，0.15mmol)和DIEA(20mg，0.15mmol)在DMF(1mL)中的混合物在室温下搅拌2小时。添加水(10mL)，并且通过过滤分离沉淀的固体，用MeOH洗涤，以给出呈白色固体的标题化合物。MS(ES+)C24H23F4N9O3要求：561，发现：562[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.17(s,1H),9.20(t,J＝6.1Hz,1H),8.63(s,1H),8.48(m,1H),8.12(s,1H),7.75(t,J＝8.2Hz,1H),7.45(t,J＝7.9Hz,1H),7.36(dd,J＝17.6,7.8Hz,2H),7.31-7.20(m,3H),4.94(m,1H),4.68(m,2H),4.58(t,J＝6.9Hz,2H),4.48(d,J＝6.2Hz,2H),3.87(s,2H),2.36-2.09(m,2H)。
实例372：1-(3-氟-4-(4-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙酰氨基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁基)-N-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。
步骤1：1-(4-(4-(2-氯乙酰氨基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-氟丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸叔丁酯。
在0℃向1-(4-(4-氨基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-氟丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸叔丁酯(800mg，2.46mmol)和DIEA(635mg，4.92mmol)在THF(10mL)中的混合物中添加2-氯乙酰氯(556mg，4.92mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟。将混合物在减压下浓缩，并且将残余物在EtOAc和H2O之间分配。将该水层用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机层干燥并且在减压下浓缩，以提供呈黄色油状物的标题化合物(950mg，96％)。MS(ES+)C15H21ClFN7O3要求：401，发现：402[M+H]+。
步骤2：1-(3-氟-4-(4-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙酰氨基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸叔丁酯。
将1-(4-(4-(2-氯乙酰氨基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-3-氟丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸叔丁酯(450mg，1.12mmol)，3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(138mg，1.23mmol)和K2CO3(310mg，2.24mmol)在ACN(5mL)中的混合物在70℃下搅拌5小时。将该混合物在减压下浓缩，残余物通过SiO2凝胶色谱法(DCM中的10％MeOH)纯化，以给出呈黄色固体的标题化合物(330mg，67％)。MS(ES+)C18H26F2N8O3要求：440，发现：441[M+H]+。
步骤3：1-(3-氟-4-(4-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙酰氨基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸。
将TFA(2mL)添加到1-(3-氟-4-(4-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙酰氨基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸叔丁酯(330mg，0.75mmol)在DCM(10mL)中的溶液中。将混合物在50℃下搅拌4小时。添加水，将混合物冻干，以给出呈黄色油状物的标题化合物(350mg，94％)。MS(ES+)C14H18F2N8O3要求：384，发现：385[M+H]+。
步骤8：1-(3-氟-4-(4-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙酰氨基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁基)-N-(2-氟-5-(三氟甲氧基)苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺。
将1-(3-氟-4-(4-(2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙酰氨基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丁基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(40mg，0.1mmol)，(2-氟-5-(三氟甲氧基)苯基)甲胺(25mg，0.12mmol)，HATU(59mg，0.15mmol)和DIEA(20mg，0.15mmol)在DMF(1mL)中的混合物在室温下搅拌2h。添加水，并且通过过滤分离沉淀的固体，通过制备型HPLC纯化(流动相：A＝0.1％氢氧化铵/H2O，B＝乙腈；梯度：B＝5％-95％在18分钟中；柱：C18)以给出呈白色固体的标题化合物(6mg，10％)。MS(ES+)C22H23F6N9O3要求：575，发现：576[M+H]+；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.64(s,1H),9.17(t,J＝6.1Hz,1H),8.64(s,1H),8.16(s,1H),7.36-7.30(m,3H),5.18(m,1H),4.96(m,1H),4.73-4.63(m,2H),4.59(t,J＝6.9Hz,2H),4.50(d,J＝5.8Hz,2H),3.71-3.63(m,2H),3.29-3.24(m,4H),2.33-2.13(m,2H)。
非限制性实例包括以下化合物及其药学上可接受的盐：
表1：合成实例
下表2报道了每个实例的计算的观察到的分子量，以及可以通过参考其合成基本上相似的每个实例制备每种化合物的方法(如果必要的话，本领域技术人员可以使用该方法在本领域中已知的变体)。
表2：实例的观察到的分子量和合成
预知性实例
以下所示的预知性实例进一步说明本披露的范围。非限制性的预知实例包括以下化合物及其药学上可接受的盐：
实例610：(R)-1-(4-(6-(2-(4-(3,3-二氟环丁氧基)-6-甲基吡啶-2-基)乙酰氨基)哒嗪-3-基)-2-氟丁基)-N-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺
实例611：(R)-1-(4-(6-(2-(4-环丙基-6-甲基吡啶-2-基)乙酰氨基)哒嗪-3-基)-2-氟丁基)-N-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺
据信本领域技术人员将部分地基于提供的方案6和7知晓如何合成要求保护的化合物。
方案6：
方案7：
生物活性测定
以下是可用于评价具有化学式(I)的化合物的生物效力的测定。
GLS1酶活性测定
通过双偶联酶促测定来评估通过不同浓度的抑制剂对纯化的重组人GAC的抑制。通过谷氨酰胺酶反应产生的谷氨酸盐被谷氨酸氧化酶用于产生α-酮戊二酸、氨和过氧化氢，随后在阿普勒克斯超红(Amplex UltraRed)存在下，该过氧化氢被辣根过氧化物酶用于产生试卤灵(resorufin)。测定缓冲液由50mM Hepes(pH 7.4)、0.25mM EDTA和0.1mMTriton X-100组成。在与抑制剂孵育(在室温下10分钟)之前，将GAC与磷酸钾(室温下10分钟)一起孵育。最终反应条件如下：2nM GAC，50mM磷酸钾，100mU/mL谷氨酸氧化酶(西格马公司(Sigma))，1mM谷氨酰胺(西格马公司)，100mU/mL辣根过氧化物酶(西格马公司)，75μM阿普勒克斯超红(生命科技公司(Life Technologies))和1％(v/v)DMSO。在动力学或终点模式(在20分钟处)，在珀金埃尔默预想(Perkin Elmer Envision)板读数器(激发530nm，发射590nm)上监测试卤灵的产生。使用四参数对数曲线拟合计算IC50值。
增殖测定
使用湿润的培养箱(37℃，5％CO2和环境O2)常规地将A549细胞维持在补充有10％透析的胎牛血清的RPMI 1640培养基(吉博科目录号(Gibco catalog number)11875-093)中。在活力测定准备中，将细胞以1000细胞/孔的密度接种到384孔黑色培养板(铂金埃尔默公司(Perkin Elmer))中，体积为40uL。在37℃，5％CO2和环境O2下孵育24小时后，用最终DMSO浓度为0.5％(v/v)的化合物(10uL)处理细胞。然后将微板孵育72小时(37℃，5％CO2和环境O2)。随后添加细胞滴度荧光剂(Cell Titer Fluor)(普洛麦格公司(Promega))(10uL6x试剂)，并且在室温下混合15分钟。然后将板孵育30分钟(37℃，5％CO2和环境O2)，随后在珀金埃尔默预想(Envision)板读数器上读取荧光。使用四参数对数曲线拟合计算IC50值。
非限制性实例包括以下化合物及其药学上可接受的盐。下表3报告了针对GLS1的IC50和针对A549细胞增殖的EC50，两者均以纳摩尔浓度表示，并且在这两者中，A<100nM，B＝100-500nM，C>500-5000nM，且D>5000nM。“ND”表示无数据。预期本文披露且尚未测试的化合物在这些测定中也显示活性。
表3：生物数据
其他实施例
提供以上列出的详细说明以帮助本领域的技术人员实践本披露。然而，在此描述和要求保护的披露不限于本文披露的特定实施例的范围，因为这些实施例旨在作为本披露几个方面的说明。任何等价的实施例都旨在处于本披露的范围之内。事实上，除了在此示出并且描述的那些，本披露的各种修改从前述说明书对于本领域技术人员来说也将变得清楚，这不偏离本发明的精神或范围。这样的修改也旨在落入所附权利要求的范围内。

Claims (49)

1.一种具有结构式I的化合物
或其盐，其中：
n选自3、4、和5；
每个RX和RY独立地选自烷基、氰基、H和卤素，或两个RX基团连同它们所附接的原子一起任选地形成环烷基环；
A1选自C和N；
A2、A3、和A4独立地选自N、O、S、和CH，其中A1、A2、A3、和A4中的至少一个选自N、O、和S；
R1和R2各自独立地选自烯基、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、H、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、和杂环烷基烷基，其中R1和R2各自可以任选地被一至三个RZ基团取代，其中R1和R2连同它们所附接的原子一起任选地形成可任选地被一至三个RZ基团取代的杂芳基或杂环烷基环；
R3选自烯基、烷氧基、烷基、芳基、芳基烷基、氰基、环烷基、环烷基烷基、H、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、羟基、C(R4)2C(O)R4、C(R4)2C(O)N(R4)2、C(R4)2N(R4)2、C(R4)2NR4C(O)R4、C(R4)2NR4C(O)OR4、C(R4)2NR4C(O)N(R4)2、C(R4)2NR4S(O)R4、C(R4)2NR4S(O)2R4、N(R4)2、NR4C(O)R4、NR4C(O)OR4、NR4C(O)N(R4)2、NR4S(O)R4、NR4S(O)2R4、C(O)N(R4)2、S(O)N(R4)2、S(O)2N(R4)2、C(O)R4、SR4、S(O)R4、和S(O)2R4；
其中每个R3可以任选地被一至三个RZ基团取代；
每个R4独立地选自烯基、烷氧基、烷基、芳基、芳基烷基、氰基、环烷基、环烷基烷基、H、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、和羟基，其中每个R4可以任选地被一至三个RZ基团取代，其中两个R4基团连同它们所附接的原子一起任选地形成可以任选地被一至三个RZ基团取代的杂芳基或杂环烷基环；
每个RZ基团独立地选自烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基芳基、烷氧基芳基烷基、烷氧基环烷基、烷氧基环烷基烷基、烷氧基卤代烷基、烷氧基杂芳基、烷氧基杂芳基烷基、烷氧基杂环烷基、烷氧基杂环烷基烷基、烷基、烷基芳基、烷基芳基烷基、烷基环烷基、烷基环烷基烷基、烷基杂芳基、烷基杂芳基烷基、烷基杂环烷基、烷基杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、芳基烷氧基、芳基卤代烷基、芳氧基、氰基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、环烷基卤代烷基、环烷氧基、H、卤素、卤代烷氧基、卤代烷氧基烷基、卤代烷氧基芳基、卤代烷氧基芳基烷基、卤代烷氧基环烷基、卤代烷氧基环烷基烷基、卤代烷氧基杂芳基、卤代烷氧基杂芳基烷基、卤代烷氧基杂环烷基、卤代烷氧基杂环烷基烷基、卤代烷基、卤代烷基芳基、卤代烷基芳基烷基、卤代烷基环烷基、卤代烷基环烷基烷基、卤代烷基杂芳基、卤代烷基杂芳基烷基、卤代烷基杂环烷基、卤代烷基杂环烷基烷基、卤代芳基、卤代芳基烷基、卤代芳基烷氧基、卤代芳氧基、卤代环烷基、卤代环烷基烷基、卤代环烷基烷氧基、卤代环烷氧基、卤代杂芳基、卤代杂芳基烷基、卤代杂芳基烷氧基、卤代杂芳氧基、卤代杂环烷基、卤代杂环烷基烷基、卤代杂环烷基烷氧基、卤代杂环烷氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、杂芳基卤代烷基、杂芳氧基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂环烷基烷氧基、杂环烷基卤代烷基、杂环烷氧基、羟基、氧代、N(R5)2、NR5C(O)R5、NR5C(O)OR5、NR5C(O)N(R5)2、NR5S(O)R5、NR5S(O)2R5、C(O)N(R5)2、S(O)N(R5)2、S(O)2N(R5)2、C(O)R5、C(O)OR5、SR5、S(O)R5、和S(O)2R5；
每个R5独立地选自烯基、烷氧基、烷基、芳基、芳基烷基、氰基、环烷基、环烷基烷基、H、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、和杂环烷基烷基，其中两个R5基团连同它们所附接的原子一起任选地形成可任选地被一至三个RX基团取代的芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基环；并且
Z是单环杂芳基，其可以任选地被取代。
2.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物具有结构式II：
或其盐，其中：
n选自3、4、和5；
每个RX和RY独立地选自烷基、氰基、H和卤素，或两个RX基团连同它们所附接的原子一起任选地形成环烷基环；
A1和Z1独立地选自C和N；
A2、A3、A4、Z2、Z3、和Z4独立地选自N、O、S、和CH，其中A1、A2、A3、和A4中的至少一个以及Z1、Z2、Z3、和Z4中的至少一个选自N、O、和S；
R1和R2各自独立地选自烯基、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、H、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、和杂环烷基烷基，其中R1和R2各自可以任选地被一至三个RZ基团取代，其中R1和R2连同它们所附接的原子一起任选地形成可任选地被一至三个RZ基团取代的杂芳基或杂环烷基环；
R3选自烯基、烷氧基、烷基、芳基、芳基烷基、氰基、环烷基、环烷基烷基、H、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、羟基、C(R4)2C(O)R4、C(R4)2C(O)N(R4)2、C(R4)2N(R4)2、C(R4)2NR4C(O)R4、C(R4)2NR4C(O)OR4、C(R4)2NR4C(O)N(R4)2、C(R4)2NR4S(O)R4、C(R4)2NR4S(O)2R4、N(R4)2、NR4C(O)R4、NR4C(O)OR4、NR4C(O)N(R4)2、NR4S(O)R4、NR4S(O)2R4、C(O)N(R4)2、S(O)N(R4)2、S(O)2N(R4)2、C(O)R4、SR4、S(O)R4、和S(O)2R4；
其中每个R3可以任选地被一至三个RZ基团取代；
每个R4独立地选自烯基、烷氧基、烷基、芳基、芳基烷基、氰基、环烷基、环烷基烷基、H、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、和羟基，其中每个R4可以任选地被一至三个RZ基团取代，其中两个R4基团连同它们所附接的原子一起任选地形成可以任选地被一至三个RZ基团取代的杂芳基或杂环烷基环；
每个RZ基团独立地选自烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基芳基、烷氧基芳基烷基、烷氧基环烷基、烷氧基环烷基烷基、烷氧基卤代烷基、烷氧基杂芳基、烷氧基杂芳基烷基、烷氧基杂环烷基、烷氧基杂环烷基烷基、烷基、烷基芳基、烷基芳基烷基、烷基环烷基、烷基环烷基烷基、烷基杂芳基、烷基杂芳基烷基、烷基杂环烷基、烷基杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、芳基烷氧基、芳基卤代烷基、芳氧基、氰基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、环烷基卤代烷基、环烷氧基、H、卤素、卤代烷氧基、卤代烷氧基烷基、卤代烷氧基芳基、卤代烷氧基芳基烷基、卤代烷氧基环烷基、卤代烷氧基环烷基烷基、卤代烷氧基杂芳基、卤代烷氧基杂芳基烷基、卤代烷氧基杂环烷基、卤代烷氧基杂环烷基烷基、卤代烷基、卤代烷基芳基、卤代烷基芳基烷基、卤代烷基环烷基、卤代烷基环烷基烷基、卤代烷基杂芳基、卤代烷基杂芳基烷基、卤代烷基杂环烷基、卤代烷基杂环烷基烷基、卤代芳基、卤代芳基烷基、卤代芳基烷氧基、卤代芳氧基、卤代环烷基、卤代环烷基烷基、卤代环烷基烷氧基、卤代环烷氧基、卤代杂芳基、卤代杂芳基烷基、卤代杂芳基烷氧基、卤代杂芳氧基、卤代杂环烷基、卤代杂环烷基烷基、卤代杂环烷基烷氧基、卤代杂环烷氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、杂芳基卤代烷基、杂芳氧基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂环烷基烷氧基、杂环烷基卤代烷基、杂环烷氧基、羟基、氧代、N(R5)2、NR5C(O)R5、NR5C(O)OR5、NR5C(O)N(R5)2、NR5S(O)R5、NR5S(O)2R5、C(O)N(R5)2、S(O)N(R5)2、S(O)2N(R5)2、C(O)R5、C(O)OR5、SR5、S(O)R5、和S(O)2R5；
每个R5独立地选自烯基、烷氧基、烷基、芳基、芳基烷基、氰基、环烷基、环烷基烷基、H、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、和杂环烷基烷基，其中两个R5基团连同它们所附接的原子一起任选地形成可任选地被一至三个RX基团取代的芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基环。
3.如权利要求2所述的化合物或其盐，其中：
A1、A2、和A3是N；并且
A4是CH。
4.如权利要求2所述的化合物或其盐，其中：
A1是C；
A2和A3是N；并且
A4是S。
5.如权利要求2所述的化合物或其盐，其中：
Z1、Z2、和Z3是N；
Z4是CH；并且
R3选自N(R4)2、NR4C(O)R4、NR4C(O)R4、和NR4C(O)N(R4)2。
6.如权利要求2所述的化合物或其盐，其中：
Z1、Z2、和Z3是N；
Z4是CH；并且
R3选自C(O)N(R4)2、S(O)N(R4)2、S(O)2N(R4)2、C(O)R4、C(O)OR4。
7.如权利要求2所述的化合物或其盐，其中：
Z1是C；
Z2和Z3是N；
Z4是S；并且
R3选自N(R4)2、NR4C(O)R4、NR4C(O)OR4、和NR4C(O)N(R4)2。
8.如权利要求2所述的化合物或其盐，其中：
n是4。
9.如权利要求2所述的化合物或其盐，其中：
每个RX和RY独立地选自H和氟。
10.如权利要求2所述的化合物或其盐，其中：
RX之一独立地是氟。
11.如权利要求2所述的化合物或其盐，其中：
A1、A2、和A3是N；
A4是CH；
n是4；
Z1是C；
Z2和Z3是N；
Z4是S；并且
R3选自N(R4)2、NR4C(O)R4、NR4C(O)OR4、和NR4C(O)N(R4)2。
12.如权利要求2所述的化合物或其盐，其中：
A1是C；
A2和A3是N；
A4是S；
n是4；
Z1、Z2、和Z3是N；
Z4是CH；并且
R3选自C(O)N(R4)2、S(O)N(R4)2、S(O)2N(R4)2、C(O)R4、C(O)OR4。
13.如权利要求2所述的化合物或其盐，其中：
A1、A2、和A3是N；
A4是CH；
n是4；
Z1、Z2、和Z3是N；
Z4是CH；并且
R3选自N(R4)2、NR4C(O)R4、NR4C(O)OR4、和NR4C(O)N(R4)2。
14.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物具有结构式III：
或其盐，其中：
n选自3、4、和5；
每个RX和RY独立地选自烷基、氰基、H和卤素，或两个RX基团连同它们所附接的原子一起任选地形成环烷基环；
A1选自C和N；
A2、A3、和A4独立地选自N、O、S、和CH，其中A1、A2、A3、和A4中的至少一个选自N、O、和S；
Z1是C；
Z2、Z3和Z4独立地选自N和CH，其中Z1、Z2、Z3、和Z4中的至少一个是N；
R1和R2各自独立地选自烯基、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、H、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、和杂环烷基烷基，其中R1和R2各自可以任选地被一至三个RZ基团取代，其中R1和R2连同它们所附接的原子一起任选地形成可任选地被一至三个RZ基团取代的杂芳基或杂环烷基环；
R3选自烯基、烷氧基、烷基、芳基、芳基烷基、氰基、环烷基、环烷基烷基、H、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、羟基、C(R4)2C(O)R4、C(R4)2C(O)N(R4)2、C(R4)2N(R4)2、C(R4)2NR4C(O)R4、C(R4)2NR4C(O)OR4、C(R4)2NR4C(O)N(R4)2、C(R4)2NR4S(O)R4、C(R4)2NR4S(O)2R4、N(R4)2、NR4C(O)R4、NR4C(O)OR4、NR4C(O)N(R4)2、NR4S(O)R4、NR4S(O)2R4、C(O)N(R4)2、S(O)N(R4)2、S(O)2N(R4)2、C(O)R4、SR4、S(O)R4、和S(O)2R4；
其中每个R3可以任选地被一至三个RZ基团取代；
每个R4独立地选自烯基、烷氧基、烷基、芳基、芳基烷基、氰基、环烷基、环烷基烷基、H、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、和羟基，其中每个R4可以任选地被一至三个RZ基团取代，其中两个R4基团连同它们所附接的原子一起任选地形成可以任选地被一至三个RZ基团取代的杂芳基或杂环烷基环；
每个RZ基团独立地选自烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基芳基、烷氧基芳基烷基、烷氧基环烷基、烷氧基环烷基烷基、烷氧基卤代烷基、烷氧基杂芳基、烷氧基杂芳基烷基、烷氧基杂环烷基、烷氧基杂环烷基烷基、烷基、烷基芳基、烷基芳基烷基、烷基环烷基、烷基环烷基烷基、烷基杂芳基、烷基杂芳基烷基、烷基杂环烷基、烷基杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、芳基烷氧基、芳基卤代烷基、芳氧基、氰基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、环烷基卤代烷基、环烷氧基、H、卤素、卤代烷氧基、卤代烷氧基烷基、卤代烷氧基芳基、卤代烷氧基芳基烷基、卤代烷氧基环烷基、卤代烷氧基环烷基烷基、卤代烷氧基杂芳基、卤代烷氧基杂芳基烷基、卤代烷氧基杂环烷基、卤代烷氧基杂环烷基烷基、卤代烷基、卤代烷基芳基、卤代烷基芳基烷基、卤代烷基环烷基、卤代烷基环烷基烷基、卤代烷基杂芳基、卤代烷基杂芳基烷基、卤代烷基杂环烷基、卤代烷基杂环烷基烷基、卤代芳基、卤代芳基烷基、卤代芳基烷氧基、卤代芳氧基、卤代环烷基、卤代环烷基烷基、卤代环烷基烷氧基、卤代环烷氧基、卤代杂芳基、卤代杂芳基烷基、卤代杂芳基烷氧基、卤代杂芳氧基、卤代杂环烷基、卤代杂环烷基烷基、卤代杂环烷基烷氧基、卤代杂环烷氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、杂芳基卤代烷基、杂芳氧基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂环烷基烷氧基、杂环烷基卤代烷基、杂环烷氧基、羟基、氧代、N(R5)2、NR5C(O)R5、NR5C(O)OR5、NR5C(O)N(R5)2、NR5S(O)R5、NR5S(O)2R5、C(O)N(R5)2、S(O)N(R5)2、S(O)2N(R5)2、C(O)R5、C(O)OR5、SR5、S(O)R5、和S(O)2R5；
每个R5独立地选自烯基、烷氧基、烷基、芳基、芳基烷基、氰基、环烷基、环烷基烷基、H、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、和杂环烷基烷基，其中两个R5基团连同它们所附接的原子一起任选地形成可任选地被一至三个RX基团取代的芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基环；并且
R6选自烷基、氰基、环烷基、H、卤素、卤代烷基和杂环烷基、其中R3和R6与它们连接的原子一起形成芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基环、其可以任选地被一至三个RZ基团取代。
15.如权利要求14所述的化合物或其盐，其中：
A1是C；
A2和A3是N；并且
A4是S。
16.如权利要求14所述的化合物或其盐，其中：
A1、A2、和A3是N；并且
A4是CH。
17.如权利要求14所述的化合物或其盐，其中：
n是4。
18.如权利要求14所述的化合物或其盐，其中：
每个RX和RY独立地选自H和氟。
19.如权利要求14所述的化合物或其盐，其中：
RX之一独立地是氟。
20.如权利要求14所述的化合物或其盐，其中：
R1是甲基；
R2是H。
21.如权利要求14所述的化合物或其盐，其中：
R1是甲基；
R2是H；并且
RX之一独立地是氟。
22.如权利要求14所述的化合物或其盐，其中：
Z2和Z3是N；
Z4是CH；
R3选自N(R4)2、NR4C(O)R4、NR4C(O)OR4、和NR4C(O)N(R4)2；并且
R6是H。
23.如权利要求14所述的化合物或其盐，其中：
A1是C；
A2和A3是N；
A4是S；
n是4；
Z2和Z3是N；
Z4是CH；
R3选自N(R4)2、NR4C(O)R4、NR4C(O)OR4、和NR4C(O)N(R4)2；并且
R6是H。
24.如权利要求14所述的化合物或其盐，其中：
A1、A2、和A3是N；
A4是CH；
n是4；
Z2和Z3是N；
Z4是CH；
R3选自N(R4)2、NR4C(O)R4、NR4C(O)OR4、和NR4C(O)N(R4)2；并且
R6是H。
25.如权利要求14所述的化合物，其中该化合物具有结构式IV：
或其盐，其中：
RX选自氟和H；
R1选自烯基、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、H、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、和杂环烷基烷基，其中R1可以任选地被一至三个RZ基团取代；
每个R4独立地选自烯基、烷氧基、烷基、芳基、芳基烷基、氰基、环烷基、环烷基烷基、H、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、和羟基，其中R4可以任选地被一至三个RZ基团取代；
每个RZ基团独立地选自烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基芳基、烷氧基芳基烷基、烷氧基环烷基、烷氧基环烷基烷基、烷氧基卤代烷基、烷氧基杂芳基、烷氧基杂芳基烷基、烷氧基杂环烷基、烷氧基杂环烷基烷基、烷基、烷基芳基、烷基芳基烷基、烷基环烷基、烷基环烷基烷基、烷基杂芳基、烷基杂芳基烷基、烷基杂环烷基、烷基杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、芳基烷氧基、芳基卤代烷基、芳氧基、氰基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、环烷基卤代烷基、环烷氧基、H、卤素、卤代烷氧基、卤代烷氧基烷基、卤代烷氧基芳基、卤代烷氧基芳基烷基、卤代烷氧基环烷基、卤代烷氧基环烷基烷基、卤代烷氧基杂芳基、卤代烷氧基杂芳基烷基、卤代烷氧基杂环烷基、卤代烷氧基杂环烷基烷基、卤代烷基、卤代烷基芳基、卤代烷基芳基烷基、卤代烷基环烷基、卤代烷基环烷基烷基、卤代烷基杂芳基、卤代烷基杂芳基烷基、卤代烷基杂环烷基、卤代烷基杂环烷基烷基、卤代芳基、卤代芳基烷基、卤代芳基烷氧基、卤代芳氧基、卤代环烷基、卤代环烷基烷基、卤代环烷基烷氧基、卤代环烷氧基、卤代杂芳基、卤代杂芳基烷基、卤代杂芳基烷氧基、卤代杂芳氧基、卤代杂环烷基、卤代杂环烷基烷基、卤代杂环烷基烷氧基、卤代杂环烷氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、杂芳基卤代烷基、杂芳氧基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂环烷基烷氧基、杂环烷基卤代烷基、杂环烷氧基、羟基、氧代、N(R5)2、NR5C(O)R5、NR5C(O)OR5、NR5C(O)N(R5)2、NR5S(O)R5、NR5S(O)2R5、C(O)N(R5)2、S(O)N(R5)2、S(O)2N(R5)2、C(O)R5、C(O)OR5、SR5、S(O)R5、和S(O)2R5；并且
每个R5独立地选自烯基、烷氧基、烷基、芳基、芳基烷基、氰基、环烷基、环烷基烷基、H、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、和杂环烷基烷基，其中两个R5基团连同它们所附接的原子一起任选地形成可任选地被一至三个RX基团取代的芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基环。
26.如权利要求25所述的化合物，其中R1是甲基。
27.如权利要求25所述的化合物，其中该化合物具有选自以下的结构式V：
或其盐，其中：
RX选自氟和H；
R1选自烯基、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、H、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、和杂环烷基烷基，其中R1可以任选地被一至三个RZ基团取代；
每个R4独立地选自烯基、烷氧基、烷基、芳基、芳基烷基、氰基、环烷基、环烷基烷基、H、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、和羟基，其中R4可以任选地被一至三个RZ基团取代；
每个RZ基团独立地选自烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基芳基、烷氧基芳基烷基、烷氧基环烷基、烷氧基环烷基烷基、烷氧基卤代烷基、烷氧基杂芳基、烷氧基杂芳基烷基、烷氧基杂环烷基、烷氧基杂环烷基烷基、烷基、烷基芳基、烷基芳基烷基、烷基环烷基、烷基环烷基烷基、烷基杂芳基、烷基杂芳基烷基、烷基杂环烷基、烷基杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、芳基烷氧基、芳基卤代烷基、芳氧基、氰基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、环烷基卤代烷基、环烷氧基、H、卤素、卤代烷氧基、卤代烷氧基烷基、卤代烷氧基芳基、卤代烷氧基芳基烷基、卤代烷氧基环烷基、卤代烷氧基环烷基烷基、卤代烷氧基杂芳基、卤代烷氧基杂芳基烷基、卤代烷氧基杂环烷基、卤代烷氧基杂环烷基烷基、卤代烷基、卤代烷基芳基、卤代烷基芳基烷基、卤代烷基环烷基、卤代烷基环烷基烷基、卤代烷基杂芳基、卤代烷基杂芳基烷基、卤代烷基杂环烷基、卤代烷基杂环烷基烷基、卤代芳基、卤代芳基烷基、卤代芳基烷氧基、卤代芳氧基、卤代环烷基、卤代环烷基烷基、卤代环烷基烷氧基、卤代环烷氧基、卤代杂芳基、卤代杂芳基烷基、卤代杂芳基烷氧基、卤代杂芳氧基、卤代杂环烷基、卤代杂环烷基烷基、卤代杂环烷基烷氧基、卤代杂环烷氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、杂芳基卤代烷基、杂芳氧基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂环烷基烷氧基、杂环烷基卤代烷基、杂环烷氧基、羟基、氧代、N(R5)2、NR5C(O)R5、NR5C(O)OR5、NR5C(O)N(R5)2、NR5S(O)R5、NR5S(O)2R5、C(O)N(R5)2、S(O)N(R5)2、S(O)2N(R5)2、C(O)R5、C(O)OR5、SR5、S(O)R5、和S(O)2R5；并且
每个R5独立地选自烯基、烷氧基、烷基、芳基、芳基烷基、氰基、环烷基、环烷基烷基、H、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、和杂环烷基烷基，其中两个R5基团连同它们所附接的原子一起任选地形成可任选地被一至三个RX基团取代的芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基环。
28.如权利要求25所述的化合物，其中该化合物具有选自以下的结构式VI：
或其盐，其中：
RX选自氟和H；
R1选自烯基、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、H、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、和杂环烷基烷基，其中R1可以任选地被一至三个RZ基团取代；
每个R4独立地选自烯基、烷氧基、烷基、芳基、芳基烷基、氰基、环烷基、环烷基烷基、H、卤素、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、和羟基，其中R4可以任选地被一至三个RZ基团取代；
每个RZ基团独立地选自烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基芳基、烷氧基芳基烷基、烷氧基环烷基、烷氧基环烷基烷基、烷氧基卤代烷基、烷氧基杂芳基、烷氧基杂芳基烷基、烷氧基杂环烷基、烷氧基杂环烷基烷基、烷基、烷基芳基、烷基芳基烷基、烷基环烷基、烷基环烷基烷基、烷基杂芳基、烷基杂芳基烷基、烷基杂环烷基、烷基杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、芳基烷氧基、芳基卤代烷基、芳氧基、氰基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、环烷基卤代烷基、环烷氧基、H、卤素、卤代烷氧基、卤代烷氧基烷基、卤代烷氧基芳基、卤代烷氧基芳基烷基、卤代烷氧基环烷基、卤代烷氧基环烷基烷基、卤代烷氧基杂芳基、卤代烷氧基杂芳基烷基、卤代烷氧基杂环烷基、卤代烷氧基杂环烷基烷基、卤代烷基、卤代烷基芳基、卤代烷基芳基烷基、卤代烷基环烷基、卤代烷基环烷基烷基、卤代烷基杂芳基、卤代烷基杂芳基烷基、卤代烷基杂环烷基、卤代烷基杂环烷基烷基、卤代芳基、卤代芳基烷基、卤代芳基烷氧基、卤代芳氧基、卤代环烷基、卤代环烷基烷基、卤代环烷基烷氧基、卤代环烷氧基、卤代杂芳基、卤代杂芳基烷基、卤代杂芳基烷氧基、卤代杂芳氧基、卤代杂环烷基、卤代杂环烷基烷基、卤代杂环烷基烷氧基、卤代杂环烷氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、杂芳基卤代烷基、杂芳氧基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂环烷基烷氧基、杂环烷基卤代烷基、杂环烷氧基、羟基、氧代、N(R5)2、NR5C(O)R5、NR5C(O)OR5、NR5C(O)N(R5)2、NR5S(O)R5、NR5S(O)2R5、C(O)N(R5)2、S(O)N(R5)2、S(O)2N(R5)2、C(O)R5、C(O)OR5、SR5、S(O)R5、和S(O)2R5；并且
每个R5独立地选自烯基、烷氧基、烷基、芳基、芳基烷基、氰基、环烷基、环烷基烷基、H、卤代烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、和杂环烷基烷基，其中两个R5基团连同它们所附接的原子一起任选地形成可任选地被一至三个RX基团取代的芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基环。
29.如权利要求25所述的化合物，其中该化合物具有选自以下的结构式VII：
或其盐，其中：
RX选自氟和H；
每个RZ1和RZ2独立地选自烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基芳基、烷氧基芳基烷基、烷氧基环烷基、烷氧基环烷基烷基、烷氧基卤代烷基、烷氧基杂芳基、烷氧基杂芳基烷基、烷氧基杂环烷基、烷氧基杂环烷基烷基、烷基、烷基芳基、烷基芳基烷基、烷基环烷基、烷基环烷基烷基、烷基杂芳基、烷基杂芳基烷基、烷基杂环烷基、烷基杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、芳基烷氧基、芳基卤代烷基、芳氧基、氰基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、环烷基卤代烷基、环烷氧基、H、卤素、卤代烷氧基、卤代烷氧基烷基、卤代烷氧基芳基、卤代烷氧基芳基烷基、卤代烷氧基环烷基、卤代烷氧基环烷基烷基、卤代烷氧基杂芳基、卤代烷氧基杂芳基烷基、卤代烷氧基杂环烷基、卤代烷氧基杂环烷基烷基、卤代烷基、卤代烷基芳基、卤代烷基芳基烷基、卤代烷基环烷基、卤代烷基环烷基烷基、卤代烷基杂芳基、卤代烷基杂芳基烷基、卤代烷基杂环烷基、卤代烷基杂环烷基烷基、卤代芳基、卤代芳基烷基、卤代芳基烷氧基、卤代芳氧基、卤代环烷基、卤代环烷基烷基、卤代环烷基烷氧基、卤代环烷氧基、卤代杂芳基、卤代杂芳基烷基、卤代杂芳基烷氧基、卤代杂芳氧基、卤代杂环烷基、卤代杂环烷基烷基、卤代杂环烷基烷氧基、卤代杂环烷氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、杂芳基卤代烷基、杂芳氧基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂环烷基烷氧基、杂环烷基卤代烷基、杂环烷氧基、羟基、和氧代。
30.如权利要求29所述的化合物或其盐，其中：
RX选自氟和H；并且
每个RZ1和RZ2独立地选自烷基、环烷基、环烷基卤代烷基、环烷氧基、H、卤代烷氧基、卤代烷氧基芳基、卤代烷基、卤代环烷氧基、杂环烷基和杂环烷氧基。
31.如权利要求29所述的化合物或其盐，其中：
RX选自氟和H；
每个RZ1和RZ2独立地选自H、
32.如权利要求14所述的化合物，其中该化合物具有结构式VIII：
或其盐，其中：
RX选自氟和H；
RZ1选自烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基芳基、烷氧基芳基烷基、烷氧基环烷基、烷氧基环烷基烷基、烷氧基卤代烷基、烷氧基杂芳基、烷氧基杂芳基烷基、烷氧基杂环烷基、烷氧基杂环烷基烷基、烷基、烷基芳基、烷基芳基烷基、烷基环烷基、烷基环烷基烷基、烷基杂芳基、烷基杂芳基烷基、烷基杂环烷基、烷基杂环烷基烷基、芳基、芳基烷基、芳基烷氧基、芳基卤代烷基、芳氧基、氰基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、环烷基卤代烷基、环烷氧基、H、卤素、卤代烷氧基、卤代烷氧基烷基、卤代烷氧基芳基、卤代烷氧基芳基烷基、卤代烷氧基环烷基、卤代烷氧基环烷基烷基、卤代烷氧基杂芳基、卤代烷氧基杂芳基烷基、卤代烷氧基杂环烷基、卤代烷氧基杂环烷基烷基、卤代烷基、卤代烷基芳基、卤代烷基芳基烷基、卤代烷基环烷基、卤代烷基环烷基烷基、卤代烷基杂芳基、卤代烷基杂芳基烷基、卤代烷基杂环烷基、卤代烷基杂环烷基烷基、卤代芳基、卤代芳基烷基、卤代芳基烷氧基、卤代芳氧基、卤代环烷基、卤代环烷基烷基、卤代环烷基烷氧基、卤代环烷氧基、卤代杂芳基、卤代杂芳基烷基、卤代杂芳基烷氧基、卤代杂芳氧基、卤代杂环烷基、卤代杂环烷基烷基、卤代杂环烷基烷氧基、卤代杂环烷氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、杂芳基卤代烷基、杂芳氧基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂环烷基烷氧基、杂环烷基卤代烷基、杂环烷氧基、羟基、和氧代。
33.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中该化合物选自在此披露的实例1-611。
34.一种组合物，其包含权利要求1所述的化合物和药学上可接受的载体、佐剂或赋形剂。
35.一种抑制生物样品中GLS1活性的方法，该方法包括使该生物样品接触如权利要求1所述的化合物。
36.一种在对其有需要的受试者中治疗GLS1介导的障碍的方法，该方法包括向该受试者给予如权利要求1所述的化合物的步骤。
37.根据权利要求36所述的方法，其中该受试者是人。
38.根据权利要求36所述的方法，其中该GLS1介导的障碍选自癌症、免疫性障碍和神经性障碍。
39.根据权利要求36所述的方法，其中该GLS1介导的障碍是癌症。
40.根据权利要求39的方法，其中该癌症选自急性淋巴细胞性白血病(ALL)，急性髓性白血病(AML)，肾上腺皮质癌，艾滋病相关癌症(卡波西肉瘤和淋巴瘤)，肛门癌，阑尾癌，非典型畸胎样/横纹肌样瘤，基底细胞癌，胆管癌(包括肝外)，膀胱癌，骨癌(包括骨肉瘤和恶性纤维组织细胞瘤)，脑肿瘤(例如星形细胞瘤，脑和脊髓肿瘤，脑干胶质细胞瘤，中枢神经系统非典型畸胎样/横纹肌样瘤，中枢神经系统胚胎性肿瘤，颅咽管瘤，成室管膜细胞瘤，室管膜瘤，成神经管细胞瘤，髓上皮瘤，中级分化的松质实质肿瘤，幕上原始神经外胚层肿瘤和松果体母细胞瘤)，乳腺癌，支气管癌，伯基特淋巴瘤，基底细胞癌，胆管癌(包括肝外)，膀胱癌，骨癌(包括骨肉瘤和恶性纤维组织细胞瘤)，类癌瘤，原发灶不明的转移癌，中枢神经系统(如非典型畸胎样/横纹肌样瘤，胚胎性肿瘤和淋巴瘤)，宫颈癌，儿童癌症，脊索瘤，慢性淋巴细胞白血病(CLL)，慢性髓性白血病(CML)，慢性骨髓增殖性疾病，结肠癌，结肠直肠癌，颅咽管瘤，皮肤T细胞淋巴瘤(蕈样真菌病和塞加里综合症)，胆管，胆汁(肝外)，导管原位癌(DCIS)，胚胎性肿瘤(中枢神经系统)，子宫内膜癌，成室管膜细胞瘤，室管膜瘤，食管癌，鼻腔神经胶质瘤，尤文肉瘤家族肿瘤，颅外生殖细胞肿瘤，性腺外生殖细胞肿瘤，肝外胆管癌，眼癌(如眼内黑色素瘤、视网膜母细胞瘤)，骨纤维组织细胞瘤(包括恶性骨肉瘤)胆囊癌症，胃部(胃)癌，胃肠道类癌肿瘤，胃肠道间质肿瘤(GIST)，生殖细胞肿瘤(颅外、外阴、卵巢)，妊娠滋养细胞肿瘤，神经胶质瘤，毛细胞白血病，头颈癌，心脏癌症，肝细胞(肝)癌，组织细胞增多症，朗格汉斯细胞，霍奇金淋巴瘤，下咽癌，眼内黑色素瘤，胰岛细胞肿瘤(内分泌，胰腺)，卡波西肉瘤，肾脏(包括肾细胞)，朗格汉斯细胞组织细胞增多症，喉癌，白血病(包括急性淋巴细胞白血病(ALL)，急性髓性白血病(AML)，慢性淋巴细胞白血病(CLL)，慢性粒细胞性白血病(CML)，毛细胞)，唇癌和口腔癌，肝癌(原发)，小叶原位癌(LCIS)，肺癌(非小细胞和小细胞)，淋巴瘤(艾滋病相关，伯基特，皮肤T细胞(蕈样真菌病和塞加里综合征)，霍奇金，非霍奇金，原发性中枢神经系统(CNS))，巨球蛋白血症，瓦尔登斯特伦病，男性乳癌，骨恶性纤维组织细胞瘤和骨肉瘤，成神经管细胞瘤，髓上皮瘤，黑色素瘤(包括眼内(眼))，梅克尔细胞癌，间皮瘤(恶性)，具隐匿性原发灶的转移性鳞状颈癌，涉及NUT基因的中线道癌，嘴癌，多发性内分泌腺瘤，多发性骨髓瘤/浆细胞肿瘤，蕈样真菌病，骨髓增生异常综合征，骨髓增生异常/骨髓增生性肿瘤，粒细胞性白血病，慢性粒细胞白血病(CML)，髓性白血病，急性髓性白血病(AML)，骨髓瘤和多发性骨髓瘤，骨髓增生性疾病(慢性)，鼻腔及副鼻窦癌，鼻咽癌，成神经细胞瘤，非霍奇金淋巴瘤，非小细胞肺癌，口癌，口腔癌，唇和口咽癌，骨肉瘤和骨恶性纤维组织细胞瘤，卵巢癌(如上皮，生殖细胞肿瘤和低恶性潜能肿瘤)，胰腺癌(包括胰岛细胞肿瘤)，乳头瘤样增生，副神经节瘤，副鼻窦和鼻腔癌，甲状旁腺癌，阴茎癌，鼻咽癌，嗜铬细胞瘤，中级分化的松质实质肿瘤，松果体母细胞瘤和幕上原始神经外胚层肿瘤，垂体肿瘤，浆细胞肿瘤/多发性骨髓瘤，胸膜肺母细胞瘤，妊娠期乳腺癌，原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤，前列腺癌，直肠癌，肾细胞(肾脏)癌，肾盂和输尿管癌，移行细胞癌，成视网膜细胞瘤，横纹肌肉瘤，唾液腺癌，肉瘤(如尤文肉瘤家族肿瘤，卡波西、软组织、子宫肿瘤)，塞加里综合征，皮肤癌(例如黑色素瘤，梅克尔细胞癌，非黑色素瘤)，小细胞肺癌，小肠癌，软组织肉瘤，鳞状细胞癌，具隐匿性原发灶的鳞状颈癌，转移性的，胃部(胃)癌，幕上原始神经外胚层肿瘤，T细胞淋巴瘤(皮肤的，蕈样真菌病和塞加里综合征)，睾丸癌，咽喉癌，胸腺癌，甲状腺癌，肾盂和输尿管癌，移行细胞癌，滋养细胞肿瘤(妊娠)，未知原发灶的癌症，童年异常癌症，输尿管癌和肾盂癌，移行细胞癌，尿道癌症，子宫癌，子宫内膜肉瘤，子宫肉瘤，瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症和威尔姆氏瘤，或其变体。
41.一种在对其有需要的受试者中治疗GLS1介导的障碍的方法，该方法包括顺序或共给予如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、以及另一种治疗剂。
42.根据权利要求41所述的方法，其中该治疗剂是选自紫杉烷、bcr-abl抑制剂、EGFR抑制剂、DNA损伤剂、和抗代谢物。
43.根据权利要求41的方法，其中该治疗剂选自氨鲁米特、安吖啶、阿那曲唑、天冬酰胺酶、卡介苗、比卡鲁胺、博来霉素、布舍瑞林、白消安、喜树碱、卡培他滨、卡铂、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、氯喹、顺铂、克拉屈滨、氯膦酸盐、秋水仙碱、环磷酰胺、环丙孕酮、阿糖孢苷、达卡巴嗪、更生霉素、道诺霉素、脱甲绿胶酶素、二氯乙酸盐、双烯雌酚、己烯雌酚、多西他赛、阿霉素、表阿霉素、雌二醇、雌莫司汀、依托泊苷、依维莫司、依西美坦、非格司亭、氟达拉滨、氟氢可的松、氟尿嘧啶、氟甲睾酮、氟他胺、吉西他滨、染料木素、戈舍瑞林、羟基脲、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼、干扰素、伊立替康、依立替康、来曲唑、亚叶酸、亮丙瑞林、左旋咪唑、洛莫司汀、氯尼达明、氮芥、甲羟孕酮、甲地孕酮、美法仑、巯嘌呤、美司钠、二甲双胍、甲氨蝶呤、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、尼鲁米特、诺考达唑、奥曲肽、奥沙利铂、紫杉醇、氨羟二磷酸二钠、喷司他丁、哌立福辛、普卡霉素、卟菲尔钠、丙卡巴肼、雷替曲塞、利妥昔单抗、索拉非尼、链脲霉素、舒尼替尼、苏拉明、三苯氧胺、替莫唑胺、替西罗莫司、替尼泊苷、睾酮、硫鸟嘌呤、噻替派、二氯二茂钛、拓扑替康、曲妥单抗、维甲酸、长春花碱、长春新碱、长春地辛、和长春瑞滨。
44.如权利要求39所述的方法，其中该方法还包括给予癌症治疗的非化学方法。
45.如权利要求44所述的方法，其中该方法还包括给予放射疗法。
46.如权利要求44所述的方法，其中该方法还包括施用手术、热消融、聚焦超声疗法、冷冻疗法或其任何组合。
47.如权利要求1中任一项所述的化合物，用于在人类疗法中使用。
48.如权利要求1中任一项所述的化合物，用于在治疗GLS1介导的疾病中使用。
49.如权利要求1中所述的化合物用于生产用于治疗GLS1介导的疾病的药物的用途。
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