JP2017522294A - 疾患を処置するためのgls1阻害薬 - Google Patents
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Abstract
Description
本開示の理解を促進するために、本明細書で使用されるいくつかの用語および略語は、以下において次のように定義される。
本開示は、構造式I
主題の開示の化合物をそのままの化学物質として投与することが可能であり得るが、医薬製剤として提供することも可能である。従って、本明細書に開示される特定の化合物の1つまたは複数、またはその1つまたは複数の薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、アミド、もしくは溶媒和物を、その1つまたは複数の薬学的に許容可能な担体および任意選択的に1つまたは複数の他の治療成分と一緒に含む医薬製剤が本明細書において提供される。担体(単数または複数)は、製剤の他の成分と適合性であり、かつそのレシピエントに対して有害でないという意味において「許容可能」でなければならない。適切な製剤は、選択される投与経路によって決まる。適切であり、かつ当該技術分野(例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences)において理解されるような周知の技術、担体、および賦形剤はどれも使用することができる。本明細書に開示される医薬組成物は、当該技術分野において知られている任意の方法、例えば、従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠作製、糊状化(levigating)、乳化、カプセル化、封入または圧縮プロセスによって製造され得る。
本発明の化合物は、経口的に(嚥下を含む)投与することができ、従って、化合物は消化管に入るか、あるいは口から直接血流中に吸収される(舌下または頬側投与を含む)。
本発明の化合物は、注射により、例えば、ボーラス注射または持続注入により、血流、筋肉、または内蔵に直接投与されてもよい。非経口投与に適した手段には、静脈内、筋肉内、皮下 動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、頭蓋内などが含まれる。非経口投与に適したデバイスには、注射器(有針および無針注射器を含む)および注入方法が含まれる。製剤は、単位用量または複数用量容器、例えば、密封アンプルおよびバイアルにおいて提供され得る。
本発明の化合物は、局所的(例えば、皮膚、粘膜、耳、鼻、または眼に対して)または経皮的に投与され得る。局所投与のための製剤は、ローション、溶液、クリーム、ゲル、ヒドロゲル、軟膏、フォーム、インプラント、パッチなどを含むことができるが、これらに限定されない。局所投与製剤のための薬学的に許容可能な担体は、水、アルコール、鉱油、グリセリン、ポリエチレングリコールなどを含むことができる。また局所投与は、例えば、エレクトロポレーション、イオントフォレーシス、フォノフォレーシスなどによって実施することができる。
本発明の化合物の直腸投与のための坐薬は、活性剤を、ココアバター、合成モノ−、ジ−、またはトリグリセリド、脂肪酸、またはポリエチレングリコールなどの適切な非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができ、この賦形剤は常温では固体であるが、直腸温度では液体であり、従って、直腸内で溶融して薬物を放出し得る。
吸入による投与の場合、化合物は、都合よく、注入器、ネブライザー加圧パック、またはエアロゾルスプレーもしくは粉末を送達するのに便利な他の手段から送達され得る。加圧パックは、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切なガスなどの適切な噴射剤を含み得る。加圧エアロゾルの場合、投薬単位は、計量された量を送達するためのバルブを提供することにより決定することができる。あるいは、吸入または注入による投与の場合、本開示に従う化合物は、乾燥粉末組成物、例えば、化合物と、ラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤との粉末混合物の形態をとることができる。粉末組成物は、単位剤形、例えば、カプセル、カートリッジ、ゼラチンまたはブリスターパックにおいて提供することができ、吸入器または注入器を用いて、単位剤形から粉末が投与され得る。
本開示は、グルタミナーゼ活性、特にGLS1活性を阻害し、従って、GLS1に関連する疾患の処置または予防において有用である化合物および医薬組成物を提供する。本開示の化合物および医薬組成物はGLS1を選択的に調節し、従って、GLS1に関する様々な障害の処置または予防において有用であり、GLS1に関連する癌、免疫または神経疾患が含まれるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物および医薬組成物は、神経疾患の処置または予防において有用であり得る。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物および医薬組成物は、免疫疾患の処置または予防において有用であり得る。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物および医薬組成物は、癌の処置または予防において有用であり得る。
本発明の化合物は、上記で既に記載されたような状態を処置するために、単独または他の薬学的に活性な化合物と組み合わせて使用することができる。本発明の化合物(単数または複数)および他の薬学的に活性な化合物(単数または複数)は、同時に(同一の剤形または別々の剤形において)または連続して投与することができる。従って、一実施形態では、本発明は、治療的に有効な量の1つまたは複数の本発明の化合物および1つまたは複数の付加的な薬学的に活性な化合物を被験者に投与することによって状態を処置する方法を含む。
本発明の化合物は、以下に詳述される一般的な合成スキームおよび実験手順において示される方法を用いて調製することができる。一般的な合成スキームおよび実験手順は説明のために提示されており、限定は意図されない。本発明の化合物を調製するために使用される出発材料は市販されているか、あるいは当該技術分野において知られている日常的な方法を用いて調製することができる。
Ac2O=無水酢酸;AcCl=塩化アセチル;AcOH=酢酸;AIBN=アゾビスイソブチロニトリル;aq.=含水;BAST=ビス(2−メトキシエチル)アミノ硫黄トリフルオリド;Bu3SnH=水素化トリブチルスズ;CD3OD=重水素化メタノール;CDCl3=重水素化クロロホルム;CDI=1,1’−カルボニルジイミダゾール;DAST=(ジエチルアミノ)硫黄トリフルオリド;DBU=1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン;DCM=ジクロロメタン;DEAD=アゾジカルボン酸ジエチル;DIBAL−H=水素化ジイソブチルアルミニウム;DIEA=DIPEA=N,N−ジイソプロピルエチルアミン;DMAP=4−ジメチルアミノピリジン;DMF=N,N−ジメチルホルムアミド;DMSO−d6=重水素化ジメチルスルホキシド;DMSO=ジメチルスルホキシド;DPPA=ジフェニルホスホリルアジド;EDC.HCl=EDCI.HCl=1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩;Et2O=ジエチルエーテル;EtOAc=酢酸エチル;EtOH=エタノール;h=時間;HATU=2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートメタンアミニウム;HMDS=ヘキサメチルジシラザン;HOBT=1−ヒドロキシベンゾトリアゾール;i−PrOH=イソプロパノール;LAH=水素化アルミニウムリチウム;LDA=リチウムジイソプロピルアミド;LiHMDS=リチウムビス(トリメチルシリル)アミド;MeCN=アセトニトリル;MeOH=メタノール;MP−カーボネート樹脂=マクロ多孔質トリエチルアンモニウムメチルポリスチレンカーボネート樹脂;MsCl=塩化メシル;MTBE=メチル第三級ブチルエーテル;n−BuLi=n−ブチルリチウム;NaHMDS=ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド;NaOMe=ナトリウムメトキシド;NaOtBu=ナトリウムt−ブトキシド;NBS=N−ブロモスクシンイミド;NCS=N−クロロスクシンイミド;NMP=N−メチル−2−ピロリドン;Pd(Ph3)4=テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0);Pd2(dba)3=トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム;PdCl2(PPh3)2=ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド;PG=保護基;prep−HPLC=分取高速液体クロマトグラフィ;PMBCl=パラ−メトキシベンジルクロリド;PyBop=ヘキサフルオロリン酸(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウム;Pyr=ピリジン;RT=室温;RuPhos=2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジイソプロポキシビフェニル;sat.=飽和;ss=飽和溶液;t−BuOH=tert−ブタノール;T3P=プロピルホスホン酸無水物;TEA=Et3N=トリエチルアミン;TFA=トリフルオロ酢酸;TFAA=トリフルオロ酢酸無水物;THF=テトラヒドロフラン;Tol=トルエン;TsCl=塩化トシル;Xantphos=4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン;X−Phos=2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル。
以下のスキームは、本発明を実施するために使用することができる。付加的な構造基(本明細書中の他の箇所で定義され、スキーム中に記載される化合物には示されないものを含むがこれらに限定されない)を取り込んで、本明細書に開示される種々の化合物、または当業者に既知の技術を用いるさらなる操作の後に本発明の化合物に変換され得る中間化合物を与えることができる。例えば、特定の実施形態において、スキーム中に記載される構造のA環(ここで、Aはヘテロ芳香族環である)は、本明細書中で定義される種々の基によって置換され得る。
DMF(5mL)中の安息香酸(0.543g、4.44mmol)の溶液にK2CO3(1.02g、7.41mmol)を添加し、混合物をRTで10分間攪拌した。5−ブロモペンタンニトリル(0.60g、3.7mmol)を液滴で添加し、反応を密封バイアル中、85℃で2.5時間加熱し、次に60℃で17時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、水(75mL)で希釈し、EtOAc(2x50mL)により抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を透明の油(765mg、3.58mmol、97%)として得た。
MS(ES+)C12H13NO2 理論値:203.1,実測値:204[M+H]+.
TFA(10mL)中の安息香酸4−シアノブチル(760mg、3.74mmol)の溶液にヒドラジンカルボチオアミド(409mg、4.49mmol)を添加し、得られた混合物を85℃で3時間攪拌した。反応混合物をRTまで冷却させ、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をDCM/MeOH(5mL、1/1(v/v))中に溶解させ、MP−カーボネート樹脂(6g、6.06mmol/g)を添加し、混合物をRTで3時間攪拌した。混合物をろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を白色固体(822mg、2.96mmol、79%)として得た。
MS(ES+)C13H15N3O2S 理論値:277.1,実測値:278[M+H]+.
DMF(15mL)中の4−(5−アミノ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ブチルベンゾアート(571mg2.06mmol)の溶液に、2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)酢酸(544mg、2.47mmol)、HOBT(378mg、2.47mmol)、DIEA(0.45mL、2.6mmol)、およびEDC.HCl(474mg、2.47mmol)を添加し、得られた混合物をRTで18時間攪拌した。反応を氷水(250mL)上にゆっくり注ぎ、1時間攪拌した。混合物をろ過し、白色固体を水、飽和NaHCO3、水、およびヘキサンで洗浄し、表題化合物を白色固体(530mg、1.10mmol、54%)として得た。
MS(ES+)C22H20F3N3O4S 理論値:479.1,実測値:480[M+H]+.
THF(7mL)および水(7mL)中の4−(5−(2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ブチルベンゾアート(527mg、1.10mmol)の溶液に、LiOH(2M水溶液、5.50mL、11.0mmol)を添加し、得られた混合物をRTで5時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をDCM(200mL)およびH2O(200mL)の間で分配させ、層を分離した。水相をDCM(3x100mL)により抽出し、有機層を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物をオフホワイトの固体(300mg、0.799mmol、73%)として得た。
MS(ES+)C15H16F3N3O3S 理論値:375.1,実測値:376[M+H]+.
THF(5mL)中のN−(5−(4−ヒドロキシブチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド(297mg、0.790mmol)およびDBU(0.179mL、1.19mmol)の溶液に、DPPA(0.26mL、1.2mmol)を液滴で添加し、得られた混合物を60℃で3時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、SiO2ゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中0〜100%のEtOAc)により残渣を精製し、表題化合物を白色固体(217mg、0.542mmol、69%)として得た。
MS(ES+)C15H15F3N6O2S 理論値:400.1,実測値:401[M+H]+.
DCM(5mL)中のN−(5−(4−アジドブチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド(214mg、0.534mmol)の溶液に、DIEA(9.3μl、0.053mmol)、AcOH(3.06μl、0.053mmol)、プロピオール酸エチル(0.065mL、0.641mmol)、およびヨウ化銅(I)(5.1mg、0.027mmol)を添加し、得られた混合物をRTで16時間攪拌した。反応を減圧下で濃縮し、残渣をMeOH中に溶かし、飽和NH4Cl水の添加により生成物を沈殿させた。沈殿物を水、ヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥させ、表題化合物を白色固体(217mg、0.430mmol、81%)として得た。
MS(ES+)C20H21F3N6O4S 理論値:498.1,実測値:499[M+H]+.
THF/H2O(10mL、1/1(v/v))中のエチル1−(4−(5−(2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシラート(211mg、0.423mmol)の懸濁液に、LiOH(2M水溶液、1.06mL、2.12mmol)を添加し、得られた混合物をRTで16時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、1NのHCl水の添加により水相をpH2にし、得られた固体生成物をろ過により回収し、減圧下で乾燥させて、表題化合物を白色固体(193mg、0.411mmol、97%)として得た。
MS(ES+)C18H17F3N6O4S 理論値:470.1,実測値:471[M+H]+.
DMSO(0.1mL)中の1−(4−(5−(2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸(10mg、0.021mmol)の溶液に、DIEA(8.17μl、0.0470mmol)、ピリジン−3−イルメタンアミン(2.3mg、0.021mmol)、およびHATU(12.1mg、0.032mmol)を添加した。得られた混合物をRTで16時間攪拌し、水で希釈した。得られた沈殿物をろ過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させた。質量誘発(mass−triggered)分取HPLC(移動相:A=0.1%TFA/H2O、B=0.1%TFA/MeCN;勾配:B=30〜70%;12分;カラム:C18)により残渣を精製し、表題化合物を白色固体(3.3mg、5.9μmol、28%)として得た。
MS(ES+)C24H23F3N8O3S 理論値:560.2,実測値:561[M+H]+.1H NMR(DMSO−d6)δ:12.70(br s,1H),9.25(m,1H),8.79−8.56(m,3H),8.09(d,J=7.9Hz,1H),7.67(m,1H),7.47(m,1H),7.38−7.31(m,2H),7.28(d,J=8.7Hz,1H),4.54(d,J=6.0Hz,2H),4.45(t,J=7.0Hz,2H),3.89(s,2H),3.00(t,J=7.4Hz,2H),1.94−1.87(m,2H),1.68−1.59(m,2H).
MS(ES+)C19H20F3N7O3S 理論値:483.1,実測値:484[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ:12.69(s,1H),8.54(s,1H),8.44(q,J=4.5Hz,1H),7.47(m,1H),7.38−7.32(m,2H),7.28(d,J=8.7Hz,1H),4.48−4.40(m,2H),3.89(s,2H),3.00(t,J=7.6Hz,2H),2.75(d,J=4.9Hz,3H),1.95−1.86(m,2H),1.69−1.58(m,2H).
MS(ES+)C18H18F3N7O3S 理論値:469.1,実測値:470[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ:8.53(s,1H),7.83(s,1H),7.49(m,1H),7.38−7.32(m,2H),7.27(d,J=8.7Hz,1H),4.44(t,J=6.8Hz,2H),3.88(s,2H),3.00(t,J=7.4Hz,2H),1.95−1.86(m,2H),1.69−1.60(m,2H).
MS(ES+)C25H27N7O2S 理論値:489.2,実測値:490[M+H]+.1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:8.08(s,1H),7.49(br s,1H),7.42−7.37(m,2H),7.37−7.27(m,8H),4.68−4.59(m,2H),4.37(t,J=7.0Hz,2H),3.98(s,2H),3.02(t,J=7.4Hz,2H),1.97(m,2H),1.85(m,2H),1.44(m,2H).
NMP(40mL)中の6−クロロピリダジン−3−アミン(4.0g、31mmol)およびDIEA(6.5mL、37mmol)の混合物に、0℃で、塩化2−フェニルアセチル(4.49mL、34.0mmol)を液滴で添加した。反応を0℃で30分間攪拌し、19時間にわたってRTまで温め、氷水(500mL)上に注いだ。得られた沈殿物をろ過し、水およびEt2O(3x20mL)で洗浄し、減圧下で乾燥させて、表題化合物をオフホワイトの固体(3.4g、13mmol、42%)として得た。
MS(ES+)C12H10ClN3O 理論値:247.1,実測値:248[M+H]+.
DMF(4mL)中のN−(6−クロロピリダジン−3−イル)−2−フェニルアセトアミドの溶液に、TEA(2.0mL、14mmol)およびブタ−3−イン−1−オール(0.306mL、4.04mmol)を添加し、混合物をN2の流れにより5分間脱気した。ヨウ化銅(I)(0.038g、0.20mmol)およびPdCl2(PPh3)2(0.071g、0.101mmol)を添加し、混合物を密封バイアル中、85℃で16時間加熱した。混合物をRTまで冷却し、揮発性物質を減圧下で除去し、シリカゲルクロマトグラフィ(DCM中0〜5%MeOH)により残渣を精製して、表題化合物を黄色の固体(238mg、0.846mmol、42%)として得た。
MS(ES+)C16H15N3O2 理論値:281.1,実測値:282[M+H]+.
N2下でPd(OH)2(炭素上に20重量%、353mg、0.252mmol)を含有するフラスコに、EtOH(10mL)を添加した後、N−(6−(4−ヒドロキシブタ−1−イン−1−イル)ピリダジン−3−イル)−2−フェニルアセトアミド(236mg、0.839mmol)を添加した。フラスコを排気し、H2を充填し、混合物を水素雰囲気下、RTで3.5時間撹拌した。フラスコを排気し、N2を充填した。懸濁液をセライト(登録商標)パッドによりろ過し、MeOHおよびDCMで洗い流し、ろ液を減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色の固体(210mg、0.735mmol、88%)として得た。
MS(ES+)C16H19N3O2 理論値:285.2,実測値:286[M+H]+.
実施例1、ステップ5について記載したように調製した。
MS(ES+)C16H18N6O 理論値:310.1,実測値:311[M+H]+.
MS(ES+)C21H24N6O3 理論値:408.2,実測値:409[M+H]+.
MS(ES+)C19H20N6O3 理論値:380.2,実測値:381[M+H]+.
MS(ES+)C26H27N7O2 理論値:469.2,実測値:470[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ:11.23(br s,1H),9.02(d,J=5.3Hz,1H),8.57(s,1H),8.19(d,J=9.1Hz,1H),7.53(d,J=9.1Hz,1H),7.37−7.28(m,8H),7.27−7.18(m,2H),4.49−4.40(m,4H),3.76(s,2H),2.88(t,J=7.6Hz,2H),1.94−1.83(m,2H),1.69−1.59(m,2H).
DCM/THF(25mL/5mL)中のペンタ−4−インヒドラジド(560mg、5.00mmol)およびTEA(530mg、5.25mmol)の溶液に、0℃で、エチル2−クロロ−2−オキソアセタート(717mg、5.25mmol)をゆっくり添加した。得られた混合物をRTまで温めながら30分間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc(20mL)により研和し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。
MS(ES+)C9H12N2O4,理論値:212.08,実測値:213[M+H]+.
70℃に加熱したトルエン(50mL)中のエチル2−オキソ−2−(2−ペンタ−4−イノイルヒドラジニル)アセタート(1.0g、5.0mmol)の溶液に、P2S5(1.11g、5.0mmol)を数回に分けて添加し、得られた混合物を70℃で30分間撹拌した。混合物をRTまで冷却し、ろ過し、ろ過ケーキをDCM(20mL)で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、SiO2ゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中20%のEtOAc)により残渣を精製し、表題化合物を黄色の固体(532mg、50%)として得た。
MS(ES+)C9H10N2O2S,理論値:210.05,実測値:211[M+H]+.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 4.54(m,2H),3.44(t,J=6.9Hz,2H),2.75(td,J=7.0,2.7Hz,2H),2.13(t,J=2.6Hz,1H),1.49(m,3H).
エチル5−(ブタ−3−イニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−カルボキシラート(300mg、1.43mmol)および2−メトキシエタンアミン(2mL)の混合物を密封管中、80℃で2時間加熱し、次に混合物をRTまで冷却し、水(10mL)で希釈し、EtOAc(2x20mL)により抽出した。合わせた有機層を塩水(50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色の固体(310mg、91%)として得た。
MS(ES+)C10H13N3O2S 理論値:239,実測値:240[M+H]+.
MS(ES+)C13H9F3IN3O2 理論値:423,実測値:424[M+H]+.
DMF(3mL)中のN−(6−ヨードピリダジン−3−イル)−2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド(120mg、0.280mmol)、5−(ブタ−3−イニル)−N−(2−メトキシエチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−カルボキサミド(105mg、0.430mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(20mg、0.028mmol)、CuI(11mg、0.056mmol)、およびTEA(85mg、0.84mmol)の混合物を30℃で16時間加熱した。次に、混合物を水(10mL)で希釈し、DCM/MeOH(10/1(v/v)、3x20mL)により抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。分取HPLC(移動相:A=0.1%TFA/H2O、B=0.1%TFA/MeCN;勾配:B=30〜70%;12分;カラム:C18)により残渣を精製して、表題化合物が白色固体(80mg、54%)として提供された。
MS(ES+)C23H21F3N6O4S 理論値:534,実測値:535[M+H]+.
N2下で10%Pd−C(10mg)を含有するフラスコに、THF(1mL)を添加した後、N−(2−メトキシエチル)−5−(4−(6−(2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド)ピリダジン−3−イル)ブタ−3−イニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−カルボキサミド(30mg、0.056mmol)を添加した。フラスコを排気し、H2を充填し、混合物をH2雰囲気下、30℃で3時間撹拌した。フラスコを排気し、N2を充填し、懸濁液をセライト(登録商標)パッドによりろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。分取HPLC(移動相:A=0.1%TFA/H2O、B=0.1%TFA/MeCN;勾配:B=30〜70%;12分;カラム:C18)により残渣を精製して、表題化合物が白色固体(25mg、78%)として提供された。
MS(ES+)C23H25F3N6O4S 理論値:538,実測値:539[M+H]+;1H NMR(400MHz,DMSO)δ 11.32(s,1H),9.11(t,J=5.4Hz,1H),8.19(d,J=9.2Hz,1H),7.57(d,J=9.1Hz,1H),7.47(m,1H),7.40−7.33(m,2H),7.26(d,J=7.8Hz,1H),3.85(s,2H),3.51−3.39(m,4H),3.25(s,3H),3.18(t,J=6.1Hz,2H),2.90(t,J=6.8Hz,2H),1.83−1.71(m,4H).
トルエン(50mL)中のテトラヒドロ−2H−ピラン−2−オン(5.0g、50mmol)の溶液に、KOH(15.8g、28.2mmol)および臭化ベンジル(17.8mL、150mmol)を添加し、混合物を125℃で16時間攪拌した。溶液をRTまで冷却し、氷/H2O(70mL)で希釈した。有機層を分離し、水層をMTBE(3x30mL)で洗浄した。次に、水層を0℃まで冷却し、濃HCl水(15mL)および6NのHCl水(8mL)の添加によりpHを3〜4に調整した。混合物をEtOAc(4x50mL)により抽出し、合わせた有機層を塩水(20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して、5−(ベンジルオキシ)ペンタン酸を薄黄色の油(10g、96%)として得た。
MS(ES+)C12H16O3 理論値:208,実測値:209[M+H]+.
MeOH(40mL)中の5−(ベンジルオキシ)ペンタン酸(1.0g、4.8mmol)の溶液に、0℃で、SOCl2(0.39mL、5.3mmol)をゆっくり添加し、混合物をRTで1時間攪拌した。次に、混合物を飽和NaHCO3水(5mL)で処理し、揮発性物質を減圧下で除去し、水層をDCM(3x10mL)により抽出した。合わせた有機層を塩水(5mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して、メチル5−(ベンジルオキシ)ペンタノアートが薄黄色の油(1.0g、94%)として提供された。
MS(ES+)C13H18O3 理論値:222,実測値:223[M+H]+.
MeOH(15mL)中のメチル5−(ベンジルオキシ)ペンタノアート(1.0g、4.5mmol)およびNH2NH2(35重量%H2O溶液、1.3mL、14mmol)の混合物を圧力安全バイアル中で18時間加熱還流させた。混合物をRTまで冷却し、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をトルエン(2x5mL)中に溶かし、再度濃縮した。得られた固体をヘキサン(2x5mL)により研和し、ろ過して、5−(ベンジルオキシ)ペンタンヒドラジドを白色固体(840mg、84%)として得た。
MS(ES+)C12H18N2O2 理論値:222,実測値:223[M+H]+.
DCM(5.0mL)中の5−(ベンジルオキシ)ペンタンヒドラジド(500mg、2.25mmol)およびTEA(0.627mL、4.50mmol)の溶液に、0℃で、エチル2−クロロ−2−オキソアセタート(0.448mL、4.00mmol)を添加し、得られた混合物をRTで30分間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、表題化合物を白色固体(800mg、100%)として得た。
MS(ES+)C16H22N2O5 理論値:322,実測値:323[M+H]+.
トルエン(5mL)中のエチル2−(2−(5−(ベンジルオキシ)ペンタノイル)ヒドラジニル)−2−オキソアセタート(400mg、2.30mmol)の混合物に、60℃で、P2O5(500mg、2.3mmol)を添加した。反応混合物を60℃で15分間攪拌し、RTまで冷却し、飽和NaHCO3水(30mL)およびEtOAc(50mL)の間で分配させた。有機層を回収し、塩水(5mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。SiO2ゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中5%〜20%のEtOAc)により残渣を精製し、表題化合物を黄色の油(1.3g、48%)として得た。
MS(ES+)C16H20N2O3S 理論値:320,実測値:321[M+H]+.
DCM(30mL)中のエチル5−(4−(ベンジルオキシ)ブチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−カルボキシラート(1.0g、3.1mmol)の溶液に、無水FeCl3(2.0g、13mmol)を数回に分けて添加した。反応混合物をRTで25分間攪拌し、無水FeCl3(1.0g、6.3mmol)のさらなるアリコートを添加し、混合物をさらに10分間攪拌した。次に、混合物を飽和NH4Cl(10mL)で処理し、層を分離し、水相をDCM/MeOH=10/1(v/v)(3x50mL)により抽出した。合わせた有機層を塩水(10mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。SiO2ゲルクロマトグラフィ(DCM中0%〜2%のMeOH)により残渣を精製して、表題化合物を茶色の油(730mg、100%)として得た。
MS(ES+)C9H14N2O3S 理論値:230,実測値:231[M+H]+.
DCM(25mL)中のエチル5−(4−ヒドロキシブチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−カルボキシラート(2.30g、10.0mmol;実施例6、ステップ3について記載したように調製)およびEt3N(3.0g、30mmol)の溶液に、0℃で、DCM(5mL)中のMsCl(1.2mL、15.0mmol)を液滴で添加した。反応混合物を0℃で10分間攪拌し、次にRTで20分間撹拌した。次に、混合物をH2O(50mL)で希釈し、DCM(100mL)により抽出した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を油(3.0g、97%)として得た。
MS(ES+)C10H16N2O5S2 理論値:308,実測値:309[M+H]+.
DMF(15mL)中のエチル5−(4−(メチルスルホニルオキシ)ブチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−カルボキシラート(3.0g、9.7mmol)の溶液に、NaN3(1.26g、19.4mmol)を添加し、反応混合物を80℃で2時間攪拌した。次に、混合物をRTまで冷却し、氷水(100mL)上に注ぎ、DCM(2x100mL)により抽出した。合わせた有機層を塩水(100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して、表題化合物を油(2.45g、96%)として得た。
MS(ES+)C9H13N5O2S 理論値:255,実測値:256[M+H]+.
t−BuOH(15mL)およびH2O(15mL)中のエチル5−(4−アジドブチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−カルボキシラート(2.45g、9.60mmol)の溶液に、CuSO4.5H2O(490mg、2.65mmol)およびL−(+)−アスコルビン酸(980mg、5.57mmol)を添加した。反応混合物をRTで3時間攪拌し、水(100mL)で希釈し、EtOAc(2x100mL)により抽出した。合わせた有機層を塩水(100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して、表題化合物を薄黄色の固体(2.2g、5.8mmol、60%)として得た。
MS(ES+)C16H23N5O4S 理論値:381,実測値:382[M+H]+.
DCM(10mL)中のエチル5−(4−(4−(tert−ブトキシカルボニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−カルボキシラート(3.2g、5.8mmol)の溶液に、TFA(5.0mL)を添加した。反応混合物をRTで16時間攪拌し、次に、減圧下で濃縮した。CH3CN(10mL)を添加することにより沈殿物の形成が起こり、これをろ過して、表題化合物を薄黄色の固体(1.30g、70%)として得た。
MS(ES+)C12H15N5O4S 理論値:325,実測値:326[M+H]+.
DMF(6.0mL)中の1−(4−(5−(エトキシカルボニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸(1.0g、3.1mmol)および(3−(トリフルオロメチル)フェニル)メタンアミン(592mg、3.38mmol)の溶液に、HATU(1.75g、4.61mmol)およびDIEA(990mg、7.70mmol)を添加した。反応混合物をRTで2時間攪拌し、次に、H2O(20mL)で希釈した。固体をろ過により回収して、表題化合物を薄黄色の固体(1.35g、91%)として得た。
MS(ES+)C20H21F3N6O3S 理論値:482,実測値:483[M+H]+.
MeOH(1.0mL)中のエチル5−(4−(4−(3−(トリフルオロメチル)ベンジルカルバモイル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−カルボキシラート(96mg、0.20mmol)の懸濁液に、2−メトキシエタンアミン(0.05mL、0.7mmol)を添加し、反応混合物を密封管中、80℃で2時間加熱した。混合物をRTまで冷却し、固体をろ過し、MeOH(5.0mL)で洗浄して、表題化合物を白色固体(82mg、77%)として得た。
MS(ES+)C21H24F3N7O3S 理論値:511,実測値:512[M+H]+;1H NMR(400MHz,DMSO)δ 9.22(t,J=6.1Hz,1H),9.13(t,J=5.2Hz,1H),8.63(s,1H),7.46(m,1H),7.34(d,J=7.7Hz,1H),7.29(s,1H),7.24(d,J=7.9Hz,1H),4.61−4.35(m,4H),3.54−3.41(m,4H),3.25(s,3H),2.01−1.87(m,2H),1.79−1.65(m,2H).
DCM(20ml)中のヘキサ−5−イン−1−オール(1g、10mmol)の溶液に、TEA(1.24g、12.2mmol)および塩化4−メチルベンゼン−1−スホニル(1.9g、10mmol)を添加した。得られた混合物をRTで1時間攪拌し、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色の油(2.5g、97%)として得た。
MS(ES+)C13H16O3S 理論値:252,実測値:253[M+H]+.
DMF(10mL)および水(10mL)中のヘキサ−5−イニル4−メチルベンゼンスルホナート(1.0g、3.9mmol)の溶液に、NaN3(525mg、7.90mmol)を添加した。得られた混合物を80℃で12時間攪拌し、次にRTまで冷却し、Et2O(20mL)および水(20mL)の間で分配させた。有機層を回収し、水(30mL)、塩水(30mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、減圧下0℃で濃縮して、表題化合物を黄色の油(460mg、94%)として得た。
MS(ES+)C6H9N3 理論値:123,実測値:124[M+H]+.
tBuOH(10mL)および水(10mL)中の6−アジドヘキサ−1−イン(488mg、3.90mmol)の溶液に、プロピオール酸メチル(499mg、5.90mmol)、CuSO4.5H2O(100mg、0.400mmol)およびアスコルビン酸ナトリウム(200mg、1.00mmol)を添加した。得られた混合物をRTで1時間攪拌し、次に、EtOAc(20mL)および水(20mL)の間で分配させた。有機層を回収し、水(30mL)、飽和NH4Cl(3x30mL)、塩水(30mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色の固体(500mg、61%)として得た。
MS(ES+)C10H13N3O2 理論値:207,実測値:208[M+H]+.
MeOH(10mL)および水(10mL)中のメチル1−(ヘキサ−5−イニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシラート(500mg、2.40mmol)の溶液に、LiOH.H2O(250mg、6.00mmol)を添加し、得られた混合物をRTで2時間攪拌した。反応をEtOAc(20mL)および水(20mL)の間で分配させ、有機層を回収し、水(30mL)、塩水(30mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色の固体(450mg、96%)として得た。
MS(ES+)C9H11N3O2 理論値:193,実測値:194[M+H]+.
DCM(15mL)中の1−(ヘキサ−5−イニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸(235mg、1.22mmol)の溶液に、3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)メタンアミン(255mg、1.34mmol)、HATU(695mg、1.83mmol)、およびDIEA(472mg、3.66mmol)を添加し、得られた混合物をRTで12時間攪拌した。混合物をDCM(20mL)および水(20mL)の間で分配させ、有機層を回収し、水(3x30mL)、塩水(30mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮した。SiO2ゲルクロマトグラフィ(DCM中0〜20%のMeOH)により残渣を精製して、表題化合物を黄色の固体(300mg、67%)として得た。
MS(ES+)C17H17F3N4O2 理論値:366,実測値:367[M+H]+.
DCM(20mL)中のtert−ブチル4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボキシラート(1.0g、4.6mmol)の溶液に、0℃で、TEA(0.67g、6.9mmol)および塩化メチルスルホニル(0.57g、5.0mmol)を添加した。混合物を0℃で0.5時間攪拌し、次に水(20mL)で希釈した。有機層を回収し、減圧下で濃縮した。残渣を直ちにDMF(10mL)中に溶かし、NaN3(330mg、5.0mmol)を添加した。混合物を80℃で2時間攪拌し、RTまで冷却し、EtOAc(3x20mL)により抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物が無色の油(0.9g、80%)として提供された。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 4.15−4.11(m,2H),3.20−3.18(d,J=6Hz,2H),2.72−2.66(m,2H),1.74−1.70(m,3H),1.46(s,9H),1.18−1.14(m,2H).
tBuOH(1.5ml)および水(1.5ml)中の1−(ヘキサ−5−イニル)−N−(3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド(50mg、0.14mmol)の溶液に、CuSO4(10mg、0.06mmol)、アスコルビン酸ナトリウム(20mg)およびtert−ブチル4−(アジドメチル)ピペリジン−1−カルボキシラート(49mg、0.21mmol)を添加し、混合物をRTで1時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、分取HPLC(移動相:A=0.1%TFA/H2O、B=0.1%TFA/MeCN;勾配:B=30〜70%;12分;カラム:C18)により残渣を精製して、表題化合物を白色固体(25mg、30%)として得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.07(s,1H),7.55(m,1H),7.39−7.20(m,3H),(bd,J=8.0Hz,1H),4.61(d,J=6.0Hz,2H),4.45(t,J=6.8Hz,2H),4.19(d,J=7.2Hz,2H),4.13−4.08(m,2H),2.78−2.75(t,J=7.6Hz,2H),2.70−2.64(m,2H),2.08−1.98(m,3H),1.80−1.76(m,1H),1.60−1.55(m,2H),1.45(s,9H),1.28−1.15(m,3H).MS(ES+)C28H37F3N8O4 理論値:606,実測値:607[M+H]+.
MeCN(180ml)中のブタン−1,4−ジオール(7.44ml、84.0mmol)およびDIEA(4.70ml、27.0mmol)の溶液に、0℃において、反応混合物を0〜5℃に保持するような速度で、MeCN(10ml)中の塩化ベンゾイル(3.13ml、27.0mmol)の溶液を液滴で添加した。混合物を0℃でさらに15分間攪拌し、次にRTまで温め、16時間撹拌し、減圧下で濃縮した。SiO2ゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中20%のEtOAC)により残渣を精製して、表題化合物を無色の油(4.82g、92%)として得た。
MS(ES+)C11H14O3 理論値:194,実測値:195[M+H]+.
DCM(20ml)中の4−ヒドロキシブチルベンゾアート(5.0g、18mmol)およびTEA(3.7g、36.8mmol)の溶液に、MsCl(2.5g、22mmol)をDCM(10ml)中の溶液として液滴で添加した。混合物をRTで30分間攪拌し、水(30ml)で希釈し、DCM(50ml)により抽出した。有機層を減圧下で濃縮して、4−(メチルスルホニルオキシ)ブチルベンゾアートが無色の油(5.2g、98%)として提供された。
MS(ES+)C12H16O5S 理論値:273,実測値:274[M+H]+.
DMF(15ml)中の4−(メチルスルホニルオキシ)ブチルベンゾアート(3.0g、11.0mmol)の溶液に、NaN3(1.35g、22.1mmol)を添加し、混合物を80℃で16時間攪拌した。次に、混合物をRTまで冷却し、水(30mL)で希釈し、EtOAc(50mL)により抽出した。有機層を減圧下で濃縮して、4−アジドブチルベンゾアートが黄色の油(3g、98%)として提供された。
MS(ES+)C11H13N3O2 理論値:219,実測値:220[M+H]+.
tBuOH/H2O(20ml、1/1(v/v))中の4−アジドブチルベンゾアート(5.0g、23mmol)、プロピオール酸tert−ブチル(2.90g、22.8mmol)およびL−(+)−アスコルビン酸(1.0g、5.7mmol)の混合物に、CuSO4.5H2O(2.0g、13mmol)を添加した。混合物をRTで16時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣を水(50ml)中に溶かし、混合物をRTで15分間攪拌した。得られた固体をろ過により回収して、表題化合物が白色固体(6.5g、83%)として提供された。
MS(ES+)C18H23N3O4 理論値:345.2,実測値:346[M+H]+.
TFA/DCM(40ml、1/1(v/v))中のtert−ブチル1−(4−(ベンゾイルオキシ)ブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシラート(5.0g、15mmol)の混合物をRTで3時間攪拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣を水(30ml)中に溶かし、混合物をRTで15分間攪拌した。得られた固体をろ過により回収し、MeCN/H2Oから結晶化させて、表題化合物が白色固体(3.8g、90%)として提供された。
MS(ES+)C14H15N3O4 理論値:289.1,実測値:290[M+H]+.
DMF(10ml)中の1−(4−(ベンゾイルオキシ)ブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸(1.0g、3.5mmol)、(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)メタンアミン(0.66g、3.5mmol)、HATU(1.9g、5.0mmol)およびDIPEA(1.30g、10.5mmol)の混合物をRTで16時間攪拌した。残渣を水(100ml)中に溶かし、混合物をRTで15分間攪拌した。得られた固体をろ過して、表題化合物を白色固体(1.0g、62%)として得た。
MS(ES+)C22H21F3N4O4 理論値:462.2,実測値:463[M+H]+.
THF/H2O(10ml、1/1(v/v))中の4−(4−(3−(トリフルオロメトキシ)ベンジルカルバモイル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブチルベンゾアート(1.0g、2.2mmol)およびLiOH.H2O(0.27g、6.6mmol)の混合物をRTで16時間攪拌した。次に、反応混合物をEtOAc(50ml)および水(50ml)の間で分配させた。有機層を回収し、減圧下で濃縮して、表題化合物を白色固体(600mg、77%)として得た。
MS(ES+)C15H17F3N4O3 理論値:358.1,実測値:359[M+H]+.
DCM(5ml)中の1−(4−ヒドロキシブチル)−N−(3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド(600mg、1.68mmol)およびTEA(340mg、3.36mmol)の溶液に、DCM(5ml)中のMsCl(240mg、2.10mmol)の溶液を液滴で添加した。混合物をRTで30分間攪拌し、次に、水(10ml)で希釈し、DCM(20ml)により抽出した。有機層を減圧下で濃縮した。残渣をDMF(3ml)中に溶かし、NaN3(110mg、1.68mmol)を添加し、混合物を80℃で1時間攪拌し、次にRTまで冷却した。残渣を水(20ml)中に溶かし、混合物をRTで15分間攪拌した。得られた固体をろ過により回収して、表題化合物を白色固体(600mg、93%)として得た。
MS(ES+)C15H16F3N7O2 理論値:383.1,実測値:384[M+H]+.
tBuOH/H2O(3ml、1/1(v/v))中の1−(4−アジドブチル)−N−(3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド(100mg、0.26mmol)、tert−ブチルプロパ−2−イニルカルバマート(40mg、0.26mmol)、L−(+)−アスコルビン酸(40mg、0.23mmol)およびCuSO4.5H2O(20mg、0.12mmol)の混合物をRTで16時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣を水(10ml)中に溶かし、混合物をRTで15分間攪拌した。得られた固体をろ過により回収し、表題化合物を白色固体(100mg、71%)として得た。
MS(ES+)C23H29F3N8O4 理論値:538.2,実測値:539[M+H]+.
TFA/DCM(3ml、1/1(v/v))中のtert−ブチル(1−(4−(4−(3−(トリフルオロメトキシ)ベンジルカルバモイル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチルカルバマート(100mg、0.19mmol)の溶液をRTで3時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣を水(100ml)中に溶かし、混合物をRTで15分間攪拌した。得られた固体をろ過により回収し、表題化合物を白色固体(70mg、86%)として得た。
MS(ES+)C18H21F3N8O2 理論値:438.2,実測値:439[M+H]+.
DCM(3ml)中の1−(4−(4−(アミノメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブチル)−N−(3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド(70mg、0.16mmol)の溶液に、TEA(48mg、0.48mmol)および塩化メタンスルホニル(36.7mg、0.32mmol)を添加した。混合物をRTで3時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣を水(10ml)中に溶かし、混合物をRTで15分間攪拌した。得られた固体をろ過により回収し、表題化合物を白色固体(37mg、45%)として得た。
MS(ES+)C19H23F3N8O4S 理論値:516,実測値:517[M+H]+.1H NMR(500MHz,DMSO)δ 9.21(t,J=8.0,1H),8.60(s,1H),8.01(s,1H),7.51−7.40(m,2H),7.35−7.20(m,3H),4.50−4.32(m,6H),4.10(d,J=7.5,2H),2.88(s,3H),1.78−1.73(m,4H).
1:1(v:v)のt−BuOH/H2O(400ml)中の4−アジドブタ−1−イン(20g、0.21mol)、プロピオール酸t−ブチル(26.5g、0.21mol)、L−(+)−アスコルビン酸(8.0g、46mmol)、およびCuSO4(4.0g、25mmol)の混合物をRTで16時間攪拌し、次に減圧下で濃縮した。水(200ml)を添加し、混合物をEtOAc(3x300mL)により抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、黄色の固体が提供された。固体を石油エーテルで洗浄して、表題化合物を白色固体(25g、54%)として得た。
MS(ES+)C11H15N3O2 理論値:221,実測値:222[M+H]+.
300mLの無水THF中のtert−ブチル1−(ブタ−3−イニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシラート(15g、68mmol)、6−ヨードピリダジン−3−アミン(15g、68mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(4.8g、6.8mmol)、CuI(1.3g、6.8mmol)、およびTEA(34.2g、339mmol)の混合物をN2下、60℃で16時間攪拌し、次に、RTまで冷却させた。DCM/MeOH(10:1(v:v)混合物500mL)を添加し、混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、黄色の油を得た。SiO2ゲルクロマトグラフィ(DCM中0%〜9%のMeOH)により油を精製して 表題化合物を黄色の固体(18.0g、84%)として得た。
MS(ES+)C15H18N6O2 理論値:314,実測値:315[M+H]+.
tert−ブチル1−(4−(6−アミノピリダジン−3−イル)ブタ−3−イニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシラート(3.5g、11mmol)、ラネーNi(300mg)およびMeOH(250ml)の混合物を排気し、水素を再充填し、次にH2の雰囲気下、1気圧で16時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、黄色の固体を得た。SiO2ゲルクロマトグラフィ(DCM中0%〜9%のMeOH)により固体を精製して、表題化合物を黄色の固体(3.17g、89%)として得た。
MS(ES+)C15H22N6O2 理論値:318,実測値:319[M+H]+.1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 8.67(s,1H),7.13(d,J=9.0Hz,1H),6.71(d,J=9.0Hz,1H),6.15(s,2H),4.52−4.37(m,2H),2.69(t,J=7.6Hz,2H),1.96−1.79(m,2H),1.65−1.42(m,11H).
tert−ブチル1−(4−(6−アミノピリダジン−3−イル)ブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシラート(80mg、0.25mmol)、ピリジン(0.101mL、1.25mmol)および2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)酢酸(83mg、0.37mmol)の懸濁液に、T3P(登録商標)(50重量%、795mg、1.25mmol)を添加し、得られた混合物を80℃で1時間攪拌し、次にRTで12時間攪拌した。反応を減圧下で濃縮し、SiO2ゲルクロマトグラフィ(1%NH4OHを含むDCM中0%〜15%のMeOH)により残渣を精製して、表題化合物をオレンジ色の固体(136mg、78%収率)として得た。
MS(ES+)C24H27F3N6O4 理論値:520,実測値:521[M+H]+.
tert−ブチル1−(4−(6−(2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド)ピリダジン−3−イル)ブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシラート(134mg、0.257mmol)、TFA(0.992mL、12.9mmol)およびDCM(1mL)の混合物をRTで1時間攪拌し、次にトルエンと共沸させながら減圧下で濃縮して、表題化合物をワックス様残渣(120mg、100%)として得た。
MS(ES+)C20H19F3N6O4 理論値:464,実測値:465[M+H]+.
DMF(1.0mL)中の1−(4−(6−(2−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)アセトアミド)ピリダジン−3−イル)ブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸(120mg、0.258mmol)、THF中のメチルアミン(2.0M、0.258mL、0.517mmol)およびBOP(149mg、0.336mmol)の懸濁液に、DIEA(0.135mL、0.775mmol)を添加し、得られた混合物をRTで1時間攪拌し、次に減圧下で濃縮した。質量誘発分取HPLC(移動相:A=0.1%TFA/H2O、B=0.1%TFA/MeCN;勾配:B=20〜60%;20分;カラム:C18)により残渣を精製して、表題化合物をオフホワイトの固体(35mg、28%収率)として得た。
MS(ES+)C21H22F3N7O3 理論値:477,実測値:478[M+H]+;1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ 11.32(s,1H),8.55(s,1H),8.47−8.41(m,1H),8.19(d,J=9.1Hz,1H),7.54(d,J=9.1Hz,1H),7.47(t,J=7.9Hz,1H),7.40−7.34(m,2H),7.29−7.24(m,1H),4.44(t,J=7.0Hz,2H),3.85(s,2H),2.88(t,J=7.6Hz,2H),2.75(d,J=4.7Hz,3H),1.92−1.84(m,2H),1.69−1.59(m,2H).
DME(23mL)中の4−ブロモ−2−メチルピリジン(1.2g、7.0mmol)、(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ボロン酸(1.87g、9.07mmol)およびPdCl2(dppf)−CH2Cl2(0.285g、0.349mmol)の混合物を、N2により5分間バブリングすることによって脱気した。K2CO3水(2.0M、10.5mL、20.9mmol)を添加し、N2によりさらに5分間バブリングすることによって混合物を脱気した。混合物を70℃で12時間攪拌し、次にEtOAc(25mL)および水(25mL)で希釈し、層を分離した。水層をEtOAc(2x25mL)により抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。SiO2ゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中20%のMeOHを有する0%〜100%のEtOAc)により残渣を精製して、表題化合物を黄色の液体(1.6g、91%収率)として得た。
MS(ES+)C13H10F3NO 理論値:253,実測値:254[M+H]+.
THF(12.6ml)中の2−メチル−4−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリジン(1.6g、6.3mmol)の溶液に、−78℃で、THF中のLDA(2.0M、9.48ml、19.0mmol)を添加し、得られた混合物を−78℃で30分間攪拌した。次に、炭酸ジメチル(0.639ml、7.58mmol)を添加し、混合物を−78℃で1時間攪拌した。−78℃において飽和NH4Cl水(10mL)により反応を停止させ、水(10mL)で希釈した。混合物をEtOAc(3x10mL)により抽出し、合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。SiO2ゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中20%のMeOHを有する0%〜100%のEtOAc)により残渣を精製して、表題化合物を茶色の液体(1.8g、92%収率)として得た。
MS(ES+)C15H12F3NO3 理論値:311,実測値:312[M+H]+.
THF(23mL)およびMeOH(5.8ml)中のメチル2−(4−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)アセタート(1.8g、5.8mmol)の溶液に、RTで、LiOH水(2.0M、3.1ml、6.2mmol)を添加し、得られた混合物をRTで1時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し(バス<35℃)、凍結乾燥して、表題化合物を薄オレンジ色の固体(1.75g、100%収率)として得た。
MS(ES+)C14H10F3NO3 理論値:297,実測値:298[M+H]+.
tert−ブチル1−(4−(6−アミノピリダジン−3−イル)ブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシラート(265mg、0.832mmol)、TFA(1.0mL、13mmol)およびDCM(2.1mL)の混合物をRTで1時間攪拌し、次にトルエンと共沸させながら減圧下で濃縮して、表題化合物がワックス様残渣として得られ、これを次のステップで直ちに使用した。
DMF(4.8ml)中の1−(4−(6−アミノピリダジン−3−イル)ブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸(0.832mmol)、メチルアミン塩酸塩(97mg、1.4mmol)およびDIEA(0.499mL、2.86mmol)の懸濁液に、HATU(471mg、1.24mmol)を添加し、得られた混合物をRTで1時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、SiO2ゲルクロマトグラフィ(1%のNH4OHを含むDCM中0%〜30%のMeOH)により残渣を精製して、表題化合物を淡黄色の固体(66mg、29%収率)として得た。
MS(ES+)C12H17N7O 理論値:275,実測値:276[M+H]+.
DMF(6.0ml)中のリチウム2−(4−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)アセタート(702mg、2.26mmol)および1−(4−(6−アミノピリダジン−3−イル)ブチル)−N−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド(500mg、1.82mmol)の懸濁液に、0℃で、DMF中のT3P(登録商標)(50重量%、462mg、7.26mmol)を液滴で添加し、得られた混合物を30分にわたってRTまで温め、次に2時間撹拌した。茶色の混合物をセライト(登録商標)上に吸着させ、SiO2ゲルクロマトグラフィ(0.5%のNH4OHを含むDCM中0%〜15%のMeOH)により精製して、黄褐色の固体を得た。次にこの固体をEtOAc(10mL)により研和し、表題化合物を淡黄褐色の固体(361mg、34%)として得た。
MS(ES+)C26H25F3N8O4 理論値:554,実測値:555[M+H]+;1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ 11.31(s,1H),8.61(d,J=5.1Hz,1H),8.55(d,J=1.2Hz,1H),8.47−8.37(m,1H),8.22(d,J=9.1Hz,1H),7.87(d,J=7.9Hz,1H),7.81(d,J=10.5Hz,2H),7.72−7.64(m,2H),7.56(d,J=9.2Hz,1H),7.51(d,J=8.1Hz,1H),4.45(t,J=7.0Hz,2H),4.08(s,2H),2.89(t,J=7.6Hz,2H),2.76(d,J=4.4Hz,3H),1.96−1.84(m,2H),1.72−1.59(m,2H).
DMF(20mL)中の6−ヨードピリダジン−3−アミン(1.00g、4.52mmol)の溶液に、0℃で、水素化ナトリウム(鉱油中60%、0.543g、13.6mmol)を数回に分けて添加した。混合物をRTで20分間攪拌し、次に0℃まで冷却した。次に、1−(クロロメチル)−4−メトキシベンゼン(1.56g、9.95mmol)を添加してから、混合物をRTで30分間攪拌し、MeOHにより反応停止させ、減圧下で濃縮し、EtOAcで希釈し、飽和NaCl水で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、SiO2ゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中0%〜100%のEtOAc)により残渣を精製して、表題化合物を黄色の液体(1.41g、68%収率)として得た。
MS(ES+)C20H20IN3O2 理論値:461,実測値:462[M+H]+.
1,4−ジオキサン(40mL)中のヨウ化銅(I)(0.178g、0.932mmol)、ピコリン酸(0.230g、1.86mmol)、Cs2CO3(9.11g、28.0mmol)、6−ヨード−N,N−ビス(4−メトキシベンジル)ピリダジン−3−アミン(4.30g、9.32mmol)およびマロン酸ジエチル(2.99g、18.6mmol)の混合物を排気し、窒素を3回バックフィルした。混合物を85℃まで加熱し、1時間撹拌した。次に、混合物をSiO2ゲル(20g)で処理し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。SiO2ゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中0%〜75%のEtOAc)により残渣を精製して、表題化合物を茶色の液体(3.3g、72%収率)として得た。
MS(ES+)C27H31N3O6 理論値:493,実測値:494[M+H]+.
DMF(10mL)中のK2CO3(428mg、3.10mmol)、ジエチル2−(6−(ビス(4−メトキシベンジル)アミノ)ピリダジン−3−イル)マロナート(1.67g、3.38mmol)、およびtert−ブチル1−(2−フルオロ−3−ヨードプロピル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシラート(1.00g、2.82mmol)の混合物をRTで16時間攪拌した。混合物を水で希釈し、EtOAcで洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、SiO2ゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中0%〜100%のEtOAc)により残渣を精製して、表題化合物(1.01g、50%収率)を得た。
MS(ES+)C37H45FN6O8 理論値:720,実測値:721[M+H]+.
ジエチル2−(6−(ビス(4−メトキシベンジル)アミノ)ピリダジン−3−イル)−2−(3−(4−(tert−ブトキシカルボニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−2−フルオロプロピル)マロナート(0.900g、1.25mmol)、THF(36mL)、MeOH(12mL)、および水(6mL)の混合物を水酸化リチウム(0.150g、6.24mmol)で処理し、45℃で16時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次に、1:1(v:v)のMeOH/水(20mL)を添加した。1MのHCl水を用いてpHを慎重に4〜5に調整し、混合物を90℃まで加熱し、2時間撹拌し、次に減圧下で濃縮し、DCM中15%のMeOHで処理した。混合物を激しく振とうさせ、セライト(登録商標)によりろ過し、減圧下で濃縮し、乾燥させて、表題化合物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
MS(ES+)C27H29FN6O4 理論値:520,実測値:521[M+H]+.
DMF(0.2ml)中の1−(4−(6−(ビス(4−メトキシベンジル)アミノ)ピリダジン−3−イル)−2−フルオロブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸(0.36g、0.69mmol)の溶液に、HATU(0.315g、0.828mmol)、(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メタンアミン(0.158g、0.897mmol)およびDIEA(0.482ml、2.76mmol)を添加し、得られた混合物をRTで1時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水で希釈し、沈殿物をろ過により単離し、表題化合物が固体として得られ、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
MS(ES+)C34H34F4N8O3 理論値:678,実測値:679[M+H]+.
1−(4−(6−(ビス(4−メトキシベンジル)アミノ)ピリダジン−3−イル)−2−フルオロブチル)−N−((4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド(0.47g、0.69mmol)に、0℃で硫酸(0.736ml、13.8mmol)を添加した。混合物を飽和NaHCO3水で希釈し、EtOAcにより抽出した。有機層を減圧下で濃縮して、表題化合物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
MS(ES+)C18H18F4N8O 理論値:438,実測値:439[M+H]+.
DMF(0.2ml)中の1−(4−(6−アミノピリダジン−3−イル)−2−フルオロブチル)−N−((4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド(20mg、0.046mmol)の溶液に、2−(ピリジン−2−イル)酢酸塩酸塩(10mg、0.059mmol)、HATU(23mg、0.059mmol)およびDIEA(0.029ml、0.16mmol)を添加した。得られた混合物をRTで20時間攪拌した。反応混合物をEtOAcおよび水の間で分配させ、有機層を飽和NaCl水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた鮮黄色の残渣を、SiO2ゲルクロマトグラフィ(DCM中3%〜5%のMeOH)により精製して、表題化合物をオレンジ色の固体(12mg、47%収率)として得た。
MS(ES+)C25H23F4N9O2 理論値:557,実測値:558[M+H]+.1H NMR(MeOH−d4)δ 8.80(d,J=5.4Hz,1H),8.76(d,J=5.3Hz,1H),8.76(dt,J=1.8,8.5Hz,1H),8.41(s,1H),8.37(d,J=9.4Hz,1H),7.96(d,J=7.6Hz,1H),7.90(m,1H),7.67(s,1H),7.65(d,J=9.4Hz,1H),7.58(d,J=5.4Hz,1H),5.01(m,1H),4.78(s,2H),4.77(m,2H),3.14(m,2H),2.18(m,2H).
MeOH(39.5ml)および水(5.9ml)中の(R)−2−((ベンジルオキシ)メチル)オキシラン(2.42ml、15.9mmol)およびNH4Cl(1.7g、32mmol)の溶液に、NaN3(5.2g、79mmol)を添加し、得られた混合物をRTで16時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をEtOAc(50mL)および水(60mL)の間で分配させた。2つの層を分離し、水層をEtOAc(3x50mL)により抽出した。有機層を合わせ、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を無色の油(3.01g、91%収率)として得た。
MS(ES+)C10H13N3O2 理論値:207,実測値:208[M+H]+.
DCM(58.1ml)中の(R)−1−アジド−3−(ベンジルオキシ)プロパン−2−オール(3.01g、14.5mmol)、プロピオール酸tert−ブチル(2.33ml、17.4mmol)、DIEA(0.253ml、1.45mmol)、およびAcOH(0.083ml、1.4mmol)の溶液に、ヨウ化銅(I)(0.138g、0.726mmol)を添加し、得られた混合物をRTで16時間攪拌した。撹拌している混合物にシリカゲル(10g)を添加し、得られた懸濁液をろ過し、DCM(20mL)およびEtOAc(20mL)で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して、粗製の表題化合物がオレンジ色の油として得られ、これをさらに精製することなく使用した(3.95g、82%収率)。
MS(ES+)C17H23N3O4 理論値:333,実測値:334[M+H]+.
DCM(23.7ml)中の(R)−tert−ブチル1−(3−(ベンジルオキシ)−2−ヒドロキシプロピル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシラート(3.95g、11.8mmol)およびピリジン(1.909ml、23.70mmol)の溶液に、0℃で、DAST(3.13ml、23.7mmol)を添加した。得られた混合物をRTで2.5時間攪拌し、次に、DCM(50mL)で洗い流して、シリカゲル栓によりろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をセライト(登録商標)上に吸着させ、SiO2ゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中0%〜50%のEtOAc)により精製して、表題化合物を黄褐色の固体(1.78g、45%収率)として得た。
MS(ES+)C17H22FN3O3 理論値:335,実測値:336[M+H]+.
反応容器に、N2雰囲気下で、(S)−tert−ブチル1−(3−(ベンジルオキシ)−2−フルオロプロピル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシラート(1.78g、5.31mmol)およびEtOAc(53.1ml)を入れた。N2によりバブリングすることによって溶液を10分間脱気し、次にまだN2を流しながら、炭素上の水酸化パラジウム(0.746g、1.06mmol)を添加した。得られた懸濁液をH2により2分間パージし、次にH2の雰囲気下、1気圧で12時間撹拌した。反応混合物をN2でパージし、セライト(登録商標)によりろ過し、減圧下で濃縮して、粗製の表題化合物を淡黄色の固体(1.32g、101%収率)として得た。
MS(ES+)C10H16FN3O3 理論値:245,実測値:246[M+H]+.
DCM(26.9ml)中の(S)−tert−ブチル1−(2−フルオロ−3−ヒドロキシプロピル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシラート(1.32g、5.38mmol)およびDMAP(0.986g、8.07mmol)の溶液に、水浴により温度をRTに保持しながら、塩化4−トルエンスルホニル(1.23g、6.46mmol)を添加し、得られた混合物をRTで1.5時間攪拌した。混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、飽和NH4Cl水(2x40mL)で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製の表題化合物が得られ、これをさらに精製することなく使用した(1.80g、84%収率)。
MS(ES+)C17H22FN3O5S 理論値:399,実測値:400[M+H]+.
アセトン(26.5ml)中の(S)−tert−ブチル1−(2−フルオロ−3−(トシルオキシ)プロピル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシラート(2.12g、5.31mmol)の溶液に、NaI(0.796g、5.31mmol)を添加し、得られた混合物を80℃で3時間攪拌し、次にRTで16時間攪拌した。追加のNaI(2当量、1.6g)を添加し、混合物を90℃で2時間撹拌した。反応をRTまで冷却させ、50:50(v:v)のEtOAc/ヘキサン(150mL)で希釈し、水(2x50mL)および飽和NaCl水(50mL)で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。SiO2ゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中0%〜50%のEtOAc)により残渣を精製し、表題化合物を白色固体(1.71g、91%収率)として得た。
MS(ES+)C10H15FIN3O2 理論値:355,実測値:356[M+H]+.
DMSO(200ml)中のCs2CO3(90.8g、279mmol)の懸濁液に、2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ピリジン(25g、150mmol)およびマロン酸ジエチル(46ml、300mmol)を添加した。得られた混合物を80℃で21時間攪拌した。得られた鮮黄色の反応混合物をRTまで冷却させ、溶液をデカントし、固体を過し、DCM(全部で300〜400mLを用いて)で洗浄した。合わせた有機層を水(2x400mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。SiO2ゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中0%〜10%のEtOAc)により残渣を精製し、表題化合物を鮮黄色の液体(32.3g、70%収率)として得た。
MS(ES+)C13H14F3NO4 理論値:305,実測値 306[M+H]+.
MeOH(100ml)中のジエチル2−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)マロナート(11.9g、39.0mmol)の溶液に、MeOH中のナトリウムメトキシド(25重量%、10.0ml、43.7mmol)を添加し、得られた混合物を60℃で4時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、氷スラリー上に注いだ。混合物をHCl水(1M、45mL、45mmol)で中和し、EtOAc(200mL)により抽出し、有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製の暗黄色の液体を得た。SiO2ゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中10%〜20%のEtOAc)により残渣を精製して、表題化合物を淡黄色の液体(5.66g、66%収率)として得た。
MS(ES+)C9H8F3NO2 理論値:219,実測値 220[M+H]+.
MeOH(10ml)中のメチル2−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)アセタート(6.04g、27.6mmol)の溶液に、アンモニア(MeOH中7M、40ml、280mmol)を添加した。反応混合物をRTで21時間攪拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン/EtOAc中に溶かし、ろ過した。回収した固体を乾燥させて、生成物の収穫が白色粉末として得られ、残りのろ液を減圧下で濃縮して、別の生成物の収穫が淡黄色の固体として得られた。合わせた生成物をさらに精製することなく使用した(5.40g、96%収率)。
MS(ES+)C8H7F3N2O 理論値:204,実測値 205[M+H]+.
K2CO3(257mg、1.86mmol)、ジ−tert−ブチル2−(6−ヨードピリダジン−3−イル)マロナート(781mg、1.86mmol)、および(S)−tert−ブチル1−(2−フルオロ−3−ヨードプロピル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシラート(600mg、1.69mmol)の混合物を排気し、N2をバックフィルし、次にDMF(5.6mL)を添加した。混合物を排気し、N2を3回バックフィルし、次にRTで24時間撹拌し、33℃でさらに24時間撹拌した。混合物を1:1(v:v)EtOAc/ヘキサン(30mL)で希釈し、水(30mL、次に15mL)で2回洗浄した。合わせた水層を1:1(v:v)EtOAc/ヘキサン(15mL)により抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、粗製の表題化合物が泡状固体として得られ、これをさらに精製することなく使用した。
MS(ES+)C25H35FIN5O6 理論値:647,実測値:648[M+H]+.
DCM(14.1ml)中の(R)−ジ−tert−ブチル2−(3−(4−(tert−ブトキシカルボニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−2−フルオロプロピル)−2−(6−ヨードピリダジン−3−イル)マロナート(1.09g、1.69mmol)の溶液に、TFA(14.1ml)を添加し、混合物を40℃で1時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮して、油状混合物が得られ、これをTHF(10mL)で処理し、次に減圧下で濃縮して、粗製の表題化合物が固体として得られ、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
MS(ES+)C11H11FIN5O2 理論値:391,実測値:392[M+H]+.
DMF(8.4mL)中の(R)−1−(2−フルオロ−4−(6−ヨードピリダジン−3−イル)ブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸(661mg、1.69mmol)およびHATU(861mg、2.26mmol)の混合物をDIEA(1.475mL、8.468mmol)で処理した。混合物を20分間攪拌し、次にTHF中のメチルアミン(2.0M、1.689mL、3.378mmol)を添加した。反応を40分間激しく撹拌し(時間と共に沈殿物が形成)、水(5mL)で希釈し、次に減圧下で濃縮して、固体が得られ、これを水により研和した。沈殿物をろ過により単離し、水で洗浄し、次にEtOAcで洗浄し、乾燥させて、粗製の表題化合物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップで使用した(380mg、56%収率)。
MS(ES+)C12H14FIN6O 理論値:404,実測値:405[M+H]+.
1,4−ジオキサン(1mL)中のPd(PPh3)4(11.4mg、9.90μmol)、キサントホス(11.4mg、0.020mmol)、Cs2CO3(64.5mg、0.198mmol)、2−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)アセトアミド(20mg、0.099mmol)、および(R)−1−(2−フルオロ−4−(6−ヨードピリダジン−3−イル)ブチル)−N−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド(40mg、0.099mmol)の混合物を排気し、N2を3回バックフィルした。混合物を75℃で2.5時間攪拌した。反応混合物をシリカゲルに直接載せ、SiO2ゲルクロマトグラフィ(MeOH中0%〜25%のDCM)により精製して、純粋でない表題化合物を茶色の固体として得た。逆相分取HPLC(移動相:A=0.1%TFA/H2O、B=0.1%TFA/MeCN;勾配:B=20〜50%;12分;カラム:C18)によるさらなる精製によって、表題化合物がオフホワイトの固体(27mg、57%収率)として得られた。
MS(ES+)C20H20F4N8O2 理論値:480,実測値:481[M+H]+.1H NMR(DMSO−d6)δ 11.38(s,1H),8.80(d,J=5.2Hz,1H),8.51(s,1H),8.46(q,J=4.6,Hz,1H),8.21(d,J=9.2Hz,1H),7.81(s,1H),7.67(d,J=4.6Hz,1H),7.61(d,J=9.3Hz,1H),5.03(m,1H),4.77(m,2H),4.17(s,2H),3.05(m,2H),2.75(d,J=5.7Hz,3H),2.08(m,2H).
Lux Cellulose 4カラム(4.6X150ミリメートル、5マイクロメートル、1mL/分)を有するShimadzu Prominence HPLCシステムにおいて、水:アセトニトリル(40:60)の移動相を用いて、表題化合物(1mg/mL、1回の注入につき10μL)を分析し、98%を超えるeeが示された。
DMF(100ml)中の2−ブロモ−4−フルオロピリジン(5.0g、28mmol)の溶液に、3,3−ジフルオロシクロブタノール(3.07g、28.4mmol)およびCs2CO3(18.5g、56.8mmol)を添加し、得られた混合物を60℃で2時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。DCMを添加し、懸濁液をろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。SiO2ゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中0%〜30%のEtOAc)により残渣を精製して、表題化合物を淡黄色の液体(2.7g、36%収率)として得た。
MS(ES+)C9H8ClF2NO 理論値:263,実測値:264[M+H]+.
2−ブロモ−4−(3,3−ジフルオロシクロブトキシ)ピリジン(2.7g、10mmol)、Et2O中の(2−(tert−ブトキシ)−2−オキソエチル)亜鉛(II)塩化物(0.5M、40.9ml、20.4mmol)、Pd2(dba)3(0.468g、0.511mmol)およびX−Phos(0.244g、0.511mmol)のTHF(30ml)中の脱気した溶液を65℃で1時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、飽和NH4Cl水(30mL)を添加した。水相をEtOAc(3x20mL)により抽出し、合わせた有機層を飽和NaCl水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。SiO2ゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中0%〜60%のEtOAc)により残渣を精製して、表題化合物を淡黄色の液体(2.5g、82%収率)として得た。
MS(ES+)C15H19F2NO3 理論値:299,実測値:244[M−(t−Bu)+2H]+.
MeOH(50ml)中のtert−ブチル2−(4−(3,3−ジフルオロシクロブトキシ)ピリジン−2−イル)アセタート(2.5g、8.4mmol)の溶液に、塩化アセチル(5.9ml、84mmol)を液滴で添加し、得られた混合物を60℃で4時間攪拌し、次に減圧下で濃縮した。反応混合物をEtOAc(100mL)および飽和NaHCO3水(100mL)の間で分配させた。水層をEtOAc(3x50mL)により抽出し、合わせた有機層を飽和NaCl水で洗浄しMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物が黄色の液体として得られ、これをさらに精製することなく使用した(2.1g、98%収率)。
MS(ES+)C12H13F2NO3 理論値:257,実測値:258[M+H]+.
メチル2−(4−(3,3−ジフルオロシクロブトキシ)ピリジン−2−イル)アセタート(2.1g、8.2mmol)およびMeOH中のアンモニア(7M、23.3ml、163mmol)の混合物を圧力容器中、80℃で16時間攪拌し、RTまで冷却させ、次に、減圧下で濃縮した。残渣をEt2Oにより研和し、表題化合物を淡黄色の固体(1.9g、96%収率)として得た。
MS(ES+)C11H12F2N2O2 理論値:242,実測値:243[M+H]+.
1,4−ジオキサン(30ml)中の2−(4−(3,3−ジフルオロシクロブトキシ)ピリジン−2−イル)アセトアミド(1.12g、4.63mmol)、(R)−ジ−tert−ブチル2−(3−(4−(tert−ブトキシカルボニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−2−フルオロプロピル)−2−(6−ヨードピリダジン−3−イル)マロナート(3.0g、4.6mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)二塩化物(0.65g、0.93mmol)、キサントホス(1.072g、1.853mmol)およびCs2CO3(3.02g、9.27mmol)の脱気した溶液を80℃で16時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、SiO2ゲルクロマトグラフィ(DCM中0%〜4%のMeOH)により残渣を精製して、表題化合物を黄色の固体(1.21g、34%収率)として得た。
MS(ES+)C36H46F3N7O8 理論値:761,実測値:762[M+H]+.
TFA(5ml)および1,2−ジクロロエタン(5ml)中の(R)−ジ−tert−ブチル2−(3−(4−(tert−ブトキシカルボニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−2−フルオロプロピル)−2−(6−(2−(4−(3,3−ジフルオロシクロブトキシ)ピリジン−2−イル)アセトアミド)ピリダジン−3−イル)マロナート(1.15g、1.51mmol)の溶液を、70℃で16時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をACN(20ml)で希釈し、TEA(1ml)を添加した。得られた沈殿物をろ過により単離し、ACNで洗浄して、表題化合物を淡黄色の固体(455mg、60%収率)として得た。
MS(ES+)C22H22F3N7O4 理論値:505,実測値:506[M+H]+.
DMF(4ml)中の(R)−1−(4−(6−(2−(4−(3,3−ジフルオロシクロブトキシ)ピリジン−2−イル)アセトアミド)ピリダジン−3−イル)−2−フルオロブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸(410mg、0.811mmol)の溶液に、HATU(339mg、0.892mmol)、DIEA(0.425ml、2.433mmol)およびTHF中のメチルアミン(2.0M、0.608ml、1.22mmol)を添加し、得られた混合物を20℃で0.5時間攪拌し、次に減圧下で濃縮した。水を添加し、得られた沈殿物をろ過により単離して、表題化合物を黄色の固体(395mg、94%収率)として得た。
MS(ES+)C23H25F3N8O3 理論値:518,実測値:519[M+H]+.1H NMR(DMSO−d6)δ 11.29(s,1H),8.52(s,1H),8.47(m,1H),8.36(m,1H),8.22(d,J=9.1Hz,1H),7.60(d,J=9.2Hz,1H),7.00(m,1H),6.87(m,1H),5.03(m,1H),4.90−4.70(m,3H),3.94(s,2H),3.28− 3.22(m,2H),3.08−2.98(m,2H),2.79−2.70(m,5H),2.20−1.95(m,2H).
密封管に、メチル2−(4−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)アセタート(1.0g、3.2mmol)およびMeOH中のアンモニア(7M、11ml、77mmol)を入れた。溶液を密封し、80℃で24時間加熱し、次にRTまで冷却させ、減圧下で濃縮した。SiO2ゲルクロマトグラフィ(1%のNH4OHを含むDCM中0%〜15%のMeOH)により残渣を精製して、表題化合物をオフホワイトの固体(0.92g、97%収率)として得た。
MS(ES+)C14H11F3N2O2 理論値:296,実測値:297[M+H]+;1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ 8.57(d,J=5.2Hz,1H),7.84(d,J=7.8Hz,1H),7.77(s,1H),7.71(d,J=1.8Hz,1H),7.68(t,J=8.0Hz,1H),7.63(dd,J=5.3,1.8Hz,1H),7.56−7.46(m,2H),6.98(s,1H),3.66(s,2H).
2−(4−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)アセトアミド(0.366g、1.24mmol)、(R)−1−(2−フルオロ−4−(6−ヨードピリダジン−3−イル)ブチル)−N−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド(0.50g、1.2mmol)、Cs2CO3(0.806g、2.47mmol)、Pd(PPh3)4(0.143g、0.124mmol)、キサントホス(0.143g、0.247mmol)、および1,4−ジオキサン(12.4mL)をバイアルに入れた。懸濁液内にN2を5分間バブリングすることによって混合物を脱気した。混合物を80℃で8時間加熱し、次にRTまで冷却させ、セライト(登録商標)上に吸着させ、SiO2ゲルクロマトグラフィ(0.5%のNH4OHを含むDCM中0%〜15%のMeOH)により精製して、黄色の固体(550mg)を得た。固体を2:1(v:v)のEtOAc/ヘキサン(2x10mL)により研和し、表題化合物をオフホワイトの固体(379mg、51%収率)として得た。
MS(ES+)C26H24F4N8O3 理論値:572,実測値:573[M+H]+;1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ 11.33(s,1H),8.60(d,J=5.2Hz,1H),8.52(s,1H),8.46(m,1H),8.23(d,J=9.2Hz,1H),7.86(dd,J=7.7,1.5Hz,1H),7.83−7.78(m,2H),7.70−7.66(m,2H),7.61(d,J=9.2Hz,1H),7.50(m,1H),5.03(dddd,J=49.4,11.4,7.4,3.3Hz,1H),4.86−4.67(m,2H),4.08(s,2H),3.09−2.96(m,2H),2.76(d,J=4.7Hz,3H),2.21−1.93(m,2H).
Lux Cellulose 4カラム(4.6X150ミリメートル、5マイクロメートル、1mL/分)を有するShimadzu Prominence HPLCシステムにおいて、水:アセトニトリル(20:80)の移動相を用いて、表題化合物(1mg/mL、1回の注入につき10μL)を分析し、98%を超えるeeが示された。
DMSO(50ml)中の1−ブロモ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン(2.6g、11mmol)、メチル2−(1H−イミダゾール−4−イル)アセタート(1.5g、11mmol)、ヨウ化銅(I)(205mg、1.08mmol)、ピコリン酸(133mg、1.08mmol)、およびCs2CO3(10.5g、32.4mmol)の混合物を、Ar下、120℃で16時間攪拌した。混合物を水(100ml)で処理し、ろ過し、残渣をEtOAcで洗浄した。ろ液層を分離し、水層をEtOAc(3x100mL)により抽出した。合わせたEtOAc層を飽和NaCl水(100ml)で洗浄し、減圧下で濃縮し、SiO2ゲルクロマトグラフィ(石油エーテル中25%〜75%のEtOAc)により残渣を精製して、表題化合物を薄茶色の固体(980mg、25%)として得た。
MS(ES+)C13H11F3N2O3 理論値:300,実測値:301[M+H]+.
メチル2−(1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1H−イミダゾール−4−イル)アセタート(980mg、3.27mmol)および1,4−ジオキサン中のHCl(4.0M、10ml、40mmol)の混合物を75℃で16時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、表題化合物を薄黄色の固体(900mg、90%)として得た。
MS(ES+)C12H9F3N2O3 理論値:286,実測値:287[M+H]+.
DMF(1.7ml)中の2−(1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1H−イミダゾール−4−イル)酢酸(100mg、0.349mmol)の溶液に、TEA(0.146mL、1.05mmol)およびHATU(133mg、0.349mmol)を添加し、得られた混合物をRTで1時間攪拌した。NH4OH水(1M、0.110mL、1.1mmol)を添加し、混合物をRTで12時間攪拌し、次に減圧下で濃縮した。質量誘発分取HPLC(移動相:A=0.1%TFA/H2O、B=0.1%TFA/MeCN;勾配:B=10〜40%;20分;カラム:C18)により残渣を精製して、表題化合物を黄色の液体(48mg、34%)として得た。
MS(ES+)C12H10F3N3O2 理論値:285,実測値:286[M+H]+.
1,4−ジオキサン(1.24ml)中の(R)−1−(2−フルオロ−4−(6−ヨードピリダジン−3−イル)ブチル)−N−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド(50mg、0.12mmol)、2−(1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1H−イミダゾール−4−イル)アセトアミド2,2,2−トリフルオロアセタート(49mg、0.12mmol)、Cs2CO3(141mg、0.433mmol)およびキサントホス(14mg、0.025mmol)の溶液を、N2を1分間バブリングすることによって脱気し、次にPd(Ph3)4(14mg、0.012mmol)を添加し、混合物を1分間さらに脱気した。次に、反応混合物を70℃で12時間撹拌した。混合物をRTまで冷却し、MeOH(2mL)で希釈し、セライト(登録商標)によりろ過し、減圧下で濃縮した。SiO2ゲルクロマトグラフィ(DCM中3%〜15%のMeOH)により残渣を精製して、淡黄色の固体を得た。残渣を熱MeOH(1mL)から再結晶させ、ろ過により固体を単離し、MeOH(0.2mL)およびEt2O(3x0.2mL)で洗浄し、乾燥させて、表題化合物を白色固体(20mg、29%)として得た。
MS(ES+)C24H23F4N9O3 理論値:561,実測値:562[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ 11.16(s,1H),8.52(s,1H),8.47(m,1H),8.34(s,1H),8.25(d,J=9.2Hz,1H),7.77(s,1H),7.74−7.71(m,2H),7.68−7.59(m,2H),7.35(d,J=8.6Hz,1H),5.02(m,1H),4.86−4.65(m,2H),3.76(s,2H),3.14−2.98(m,2H),2.76(d,J=4.7Hz,3H),2.14(m,1H),2.00(m,1H).
DMF(116mL)中のNaH(鉱油中60%、1.39g、34.7mmol)の懸濁液に、0℃で、マロン酸ジエチル(5.3ml、35mmol)を液滴で添加し、混合物をRTまで温め、15分間撹拌した。2,6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)ピリジン(2.50g、11.6mmol)をゆっくり添加し、次に混合物を70℃で18時間攪拌した。混合物をRTまで冷却させ、水により反応停止させ、水層をEtOAc(3x50mL)により抽出した。合わせた有機層を水(3x50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。SiO2ゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中0%〜5%のEtOAc)により残渣を精製して、表題化合物を無色の液体(2.0g、52%)として得た。
MS(ES+)C12H11ClF3NO4 理論値:339,実測値:340[M+H]+.
THF(24mL)およびNMP(5.9mL)中のジエチル2−(6−クロロ−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)マロナート(2.0g、5.9mmol)およびアセチルアセトン酸第2鉄(208mg、0.589mmol)の溶液に、0℃で、ジエチルエーテル中のMeMgBr(3.0M、5.9mL、18mmol)を液滴で添加し、得られた混合物を0℃で5分間攪拌し、次にRTまで温め、30分間撹拌した。さらなるジエチルエーテル中のMeMgBr(3.0M、全部で29.5mL、全部で90mmol)を各3.0当量のアリコートで添加した。混合物を0℃までゆっくり冷却し、1MのHCl水(100mL)により反応停止させ、水層をEtOAc(3x100mL)により抽出した。合わせた有機層を水(4x50mL)および飽和NaCl水(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。SiO2ゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中0%〜20%のEtOAc)により残渣を精製して、表題化合物を黄色の液体(1.46g、78%収率)として得た。
MS(ES+)C14H16F3NO4 理論値:319,実測値:320[M+H]+.
MeOH(45.7mL)中のジエチル2−(6−メチル−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)マロナート(1.46g、4.57mmol)の溶液に、0℃で、ナトリウムメトキシド(741mg、13.7mmol)を添加し、得られた混合物をRTで12時間攪拌した。次に、混合物を45℃で6時間撹拌してから、RTまで冷却させ、減圧下で濃縮した。残渣を水(20mL)およびEtOAc(40mL)の間で分配させ、水層をEtOAc(3x20mL)により抽出した。合わせた有機層を飽和K2CO3水(2x10mL)および飽和NaCl水(10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を無色の液体として得た。
MS(ES+)C10H10F3NO2 理論値:233,実測値:234[M+H]+.
メチル2−(6−メチル−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)アセタート(813mg、3.49mmol)およびMeOH中のアンモニア(7M、10.0ml、69.7mmol)をバイアルに入れた。バイアルを密封し、反応混合物をRTで72時間攪拌し、次に減圧下で濃縮して、表題化合物をオフホワイトの固体(748mg、98%)として得た。
MS(ES+)C9H9F3N2O 理論値:218,実測値:219[M+H]+.
1,4−ジオキサン(12.4mL)中の(R)−1−(2−フルオロ−4−(6−ヨードピリダジン−3−イル)ブチル)−N−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド(500mg、1.24mmol)、2−(6−メチル−4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)アセトアミド(297mg、1.36mmol)およびCs2CO3(1.01g、3.09mmol)の懸濁液を、N2により1分間バブリングすることによって脱気した。キサントホス(143mg、0.247mmol)およびPd(Ph3)4(143mg、0.124mmol)を添加し、N2によりさらに1分間バブリングすることによって混合物を脱気した。反応混合物を70℃に加熱し、3時間撹拌した。混合物をRTまで冷却し、1:1(v:v)のMeOH/DCM(4mL)で希釈し、セライト(登録商標)によりろ過し、1:1(v:v)のMeOH/DCM(4x3mL)で洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮した。SiO2ゲルクロマトグラフィ(DCM中0%〜6%のMeOH)により残渣を精製して、オフホワイトの固体を得た。固体をMeOH(2mL)により研和し、真空ろ過により回収し、冷MeOH(3x0.5mL)で洗浄し、次にACN/水(1:1)の混合物中に溶かし、超音波処理し、凍結乾燥して(lyopholize)、表題化合物を白色固体(277mg、44%)として得た。
MS(ES+)C21H22F4N8O2 理論値:494,実測値:495[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ 11.36(s,1H),8.52(s,1H),8.47(m,1H),8.21(d,J=9.1Hz,1H),7.63−7.58(m,2H),7.55(s,1H),5.02(m,1H),4.85−4.69(m,2H),4.10(s,2H),3.11−2.96(m,2H),2.76(d,J=4.7Hz,3H),2.56(s,3H),2.14(m,1H),2.00(m,1H).
DMF(19.01ml)中のシクロブタノール(0.327ml、4.18mmol)の溶液に、0℃で、水素化ナトリウム(鉱油中60%、0.198g、4.94mmol)を添加し、得られた混合物をRTで5分間攪拌した。次に、2−クロロ−4−フルオロピリジン(0.343ml、3.80mmol)を液滴で添加し、得られた混合物をRTまで温め、次に飽和NaHCO3水(5mL)および水(10mL)で希釈し、EtOAc(3x10mL)により抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。SiO2ゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中0%〜100%のEtOAc)により残渣を精製して、表題化合物を無色の液体(570mg、82%)として得た。
MS(ES+)C9H10ClNO 理論値:183,実測値:184[M+H]+.
2−クロロ−4−シクロブトキシピリジン(200mg、1.09mmol)、Et2O中の(2−(tert−ブトキシ)−2−オキソエチル)亜鉛(II)塩化物(0.5M、5.45ml、2.72mmol)、Pd2(dba)3(100mg、0.109mmol)およびX−Phos(26mg、0.054mmol)のTHF(3ml)中の脱気した溶液を65℃で2時間攪拌し、次に減圧下で濃縮した。水(10mL)を添加し、混合物をEtOAc(3x5mL)により抽出し、合わせた有機層を飽和NaCl水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。質量誘発分取HPLC(移動相:A=0.1%TFA/H2O、B=0.1%TFA/MeCN;勾配:B=10〜50%;12分;カラム:C18)により残渣を精製して、表題化合物を白色固体(187mg、46%収率)として得た。
MS(ES+)C15H21NO3 理論値:263,実測値:264[M+H]+.
TFA(3ml)およびDCM(3ml)中のtert−ブチル2−(4−シクロブトキシピリジン−2−イル)アセタート2,2,2−トリフルオロアセタート(185mg、0.490mmol)の溶液をRTで2時間攪拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣をMeOH(3ml)中に溶かし、塩化チオニル(0.082ml、1.1mmol)で処理し、得られた混合物を60℃で1時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣にMeOH中のアンモニア(7M、3.0ml、21mmol)を添加した。反応混合物を圧力管中、80℃で16時間加熱してから、RTまで冷却させ、減圧下で濃縮した。質量誘発分取HPLC(移動相:A=0.1%TFA/H2O、B=0.1%TFA/MeCN;勾配:B=0〜30%;12分;カラム:C18)により残渣を精製して、表題化合物を無色の液体(102mg、85%収率)として得た。
MS(ES+)C11H14N2O2 理論値:206,実測値:207[M+H]+.
1,4−ジオキサン(2ml)中の1−(2−フルオロ−4−(6−ヨードピリダジン−3−イル)ブチル)−N−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド(60mg、0.15mmol)、2−(4−シクロブトキシピリジン−2−イル)アセトアミド2,2,2−トリフルオロアセタート(52.3mg、0.163mmol)、Pd(PPh3)4(17mg、0.015mmol)、キサントホス(17mg、0.030mmol)およびCs2CO3(145mg、0.445mmol)の脱気した懸濁液を90℃で16時間攪拌し、次に減圧下で濃縮した。質量誘発分取HPLC(移動相:A=0.1%TFA/H2O、B=0.1%TFA/MeCN;勾配:B=10〜40%;20分;カラム:C18)により残渣を精製して、表題化合物を白色固体(34mg、38%収率)として得た。
MS(ES+)C23H27FN8O3 理論値:482,実測値:483[M+H]+.1H NMR(MeOH−d4)δ 8.58(d,J=7.0Hz,1H),8.39−8.33(m,2H),7.65(d,J=9.2Hz,1H),7.42(d,J=2.7Hz,1H),7.36(dd,J=7.0Hz,2.7Hz,1H),5.13−4.68(m,6H),3.19−3.08(m,2H),2.92(s,3H),2.64−2.56(m,2H),2.33−1.77(m,6H).
THF(5ml)中の5−ブロモピリジン−3−オール(174mg、1.00mmol)の溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.389ml、2.00mmol)、トリフェニルホスフィン(525mg、2.00mmol)および3,3−ジフルオロシクロブタノール(130mg、1.20mmol)を添加した。混合物を80℃で2時間攪拌し、次に減圧下で濃縮した。質量誘発分取HPLC(移動相:A=0.1%TFA/H2O、B=0.1%TFA/MeCN;勾配:B=30〜70%;12分;カラム:C18)により残渣を精製して、表題化合物を黄色の液体(105mg、28%)として得た。
MS(ES+)C9H8BrF2NO 理論値:263,実測値:264[M+H]+.
3−ブロモ−5−(3,3−ジフルオロシクロブトキシ)ピリジン2,2,2−トリフルオロアセタート(100mg、0.264mmol)、Et2O中の(2−(tert−ブトキシ)−2−オキソエチル)亜鉛(II)塩化物(0.5M、2.12ml、1.06mmol)、Pd2(dba)3(12mg、0.013mmol)およびX−Phos(6.3mg、0.013mmol)のTHF(2ml)中の脱気した溶液を70℃で1時間攪拌し、次に減圧下で濃縮した。質量誘発分取HPLC(移動相:A=0.1%TFA/H2O、B=0.1%TFA/MeCN;勾配:B=10〜40%;20分;カラム:C18)により残渣を精製して、表題化合物を白色固体(76mg、69%)として得た。
MS(ES+)C15H19F2NO3 理論値:299,実測値:300[M+H]+.
TFA(1ml)およびDCM(1ml)中のtert−ブチル2−(5−(3,3−ジフルオロシクロブトキシ)ピリジン−3−イル)アセタート2,2,2−トリフルオロアセタート(75mg、0.18mmol)の溶液を20℃で2時間攪拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣を凍結乾燥して、表題化合物を白色固体(65mg、100%収率)として得た。
MS(ES+)C11H11F2NO3 理論値:243,実測値:244[M+H]+.
DMF(0.5ml)中の2−(5−(3,3−ジフルオロシクロブトキシ)ピリジン−3−イル)酢酸(17.5mg、0.072mmol)の溶液に、HATU(18.7mg、0.049mmol)、DIEA(8.6μl、0.049mmol)および1−(4−(6−アミノピリダジン−3−イル)−2−フルオロブチル)−N−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド2,2,2−トリフルオロアセタート(20mg、0.049mmol)を添加し、得られた混合物を20℃で3時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。質量誘発分取HPLC(移動相:A=0.1%TFA/H2O、B=0.1%TFA/MeCN;勾配:B=10〜40%;20分;カラム:C18)により残渣を精製して、表題化合物を白色固体(11mg、35%)として得た。
MS(ES+)C23H25F3N8O3 理論値:518,実測値:519[M+H]+.1H NMR(DMSO−d6)δ 11.35(s,1H),8.51(s,1H),8.48(d,J=4.7Hz,1H),8.22−8.18(m,3H),7.61(d,J=9.3Hz,1H),7.40(m,1H),5.02(m,1H),4.89−4.69(m,3H),3.84(s,2H),3.28−3.18(m,2H),3.07−2.99(m,2H),2.78−2.68(m,5H),2.20−1.93(m,2H).
DMF(38ml)中の2,2,2−トリフルオロエタノール(0.72ml、9.8mmol)の溶液に、NaH(鉱油中60%、0.39g、9.8mmol)を添加し、得られた混合物をRTで5分間攪拌した。2−クロロ−4−フルオロピリジン(0.68ml、7.6mmol)を添加し、反応を18時間撹拌した。追加のNaH(鉱油中60%、0.39g、9.8mmol)および2,2,2−トリフルオロエタノール(0.72ml、9.8mmol)を添加した。1時間後に、反応混合物を飽和NaHCO3水(10mL)および水(30mL)で希釈し、DCM(3x20mL)により抽出した。溶液をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。SiO2ゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中20%のMeOHを有する0%〜100%のEtOAc)により残渣を精製して、表題化合物を無色の液体(1.1g、72%)として得た。
MS(ES+)C7H5ClF3NO 理論値:211,実測値:212[M+H]+.
(2−エトキシ−2−オキソエチル)亜鉛(II)ブロミド試薬の調製:THF(4.5ml)中のZn(1.2g、18mmol)の懸濁液に、クロロトリメチルシラン(0.11ml、0.89mmol)を添加し、得られた混合物をRTで15分間攪拌した。THF(13ml)中の2−ブロモ酢酸エチル(0.99ml、8.9mmol)を添加し、得られた混合物を30℃で30分間攪拌した。薄緑色の混合物をシリンジ内にとり、0.45uMシリンジフィルタ(PTFE)を用いてろ過し、約0.5MのTHF溶液として(2−エトキシ−2−オキソエチル)亜鉛(II)ブロミドを提供した。
MS(ES+)C11H12F3NO3 理論値:263,実測値:264[M+H]+.
エチル2−(4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)アセタート(249mg、0.94mmol)に、MeOH中のアンモニア(7M、2.0mL、14mmol)を添加し、得られた混合物を65℃で18時間攪拌し、次にRTまで冷却させ、減圧下で濃縮した。質量誘発分取HPLC(移動相:A=0.1%TFA/H2O、B=0.1%TFA/MeCN;勾配:B=10〜40%;12分;カラム:C18)により残渣を精製して、表題化合物を白色粉末(192mg、58%)として得た。
MS(ES+)C9H9F3N2O2 理論値:234.0,実測値:256.2[M+Na]+.
1−(2−フルオロ−4−(6−ヨードピリダジン−3−イル)ブチル)−N−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド(23mg、0.057mmol)、2−(4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピリジン−2−イル)アセトアミド2,2,2−トリフルオロアセタート(30mg、0.086mmol)、Cs2CO3(75mg、0.23mmol)およびキサントホス(13mg、0.023mmol)の1,4−ジオキサン(0.57mL)中の溶液を、N2により10分間バブリングすることによって脱気した。Pd(PPh3)4(13mg、0.011mmol)を添加し、N2により10分間バブリングすることによって、得られた溶液を脱気した。混合物を70℃で18時間攪拌し、次にRTまで冷却させ、セライト(登録商標)によりろ過し、減圧下で濃縮した。質量誘発分取HPLC(移動相:A=0.1%TFA/H2O、B=0.1%TFA/MeCN;勾配:B=10〜40%;20分;カラム:C18)により残渣を精製して、表題化合物をオフホワイトの固体(13.1mg、36%)として得た。
MS(ES+)C21H22F4N8O3 理論値:510,実測値:511[M+H]+.1H NMR(DMSO−d6)δ 11.45(s,1H),8.66(d,J=7.25Hz,1H),8.52(s,1H),8.48(q,J=3.86Hz,1H)8.19(d,J=9.65Hz,1H),7.63(d,J=9.21Hz,1H),7.46(s,1H),7.37(d,J=5.25Hz,1H),5.07(q,J=9.88Hz,2H),4.87−4.67(m,2H),4.14,(2,2H),3.09−2.98(m,2H),2.76(d,J=4.58Hz,3H),2.22−2.06(m,1H),2.06−1.95(m,1H),1.21−1.13(m,1H).
メチル2−(4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリジン−2−イル)アセタート(100mg、0.425mmol)およびMeOH中のアンモニア(7M、607μl、4.25mmol)をバイアルに入れた。バイアルを密封し、60℃で12時間加熱してからRTまで冷却させ、減圧下で濃縮して、表題化合物を淡黄色の液体(94mg、100%)として得た。
MS(ES+)C12H16N2O2 理論値:220,実測値:221[M+H]+.
1,4−ジオキサン(726μl)中の1−(2−フルオロ−4−(6−ヨードピリダジン−3−イル)ブチル)−N−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド(29mg、0.073mmol)、2−(4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリジン−2−イル)アセトアミド(16mg、0.073mmol)、Cs2CO3(83mg、0.25mmol)およびキサントホス(17mg、0.029mmol)の溶液を、N2により1分間バブリングすることによって脱気し、次に、Pd(Ph3)4(17mg、0.015mmol)を添加し、N2により1分間バブリングすることによって混合物を脱気した。反応混合物を70℃で3日間攪拌した。混合物をRTまで冷却させ、セライト(登録商標)によりろ過し、減圧下で濃縮した。質量誘発分取HPLC(移動相:A=0.1%TFA/H2O、B=0.1%TFA/MeCN;勾配:B=10〜40%;20分;カラム:C18)により残渣を精製して、表題化合物をオフホワイトの固体(5.3mg、12%)として得た。
MS(ES+)C24H29FN8O3 理論値:496,実測値:497[M+H]+.1H NMR(500MHz,MeOH−d4)δ 8.72(d,J=6.1Hz,1H),8.36−8.30(m,1H),7.94(d,J=1.8Hz,1H),7.88(dd,J=6.1,1.9Hz,1H),7.64(d,J=9.2Hz,1H),4.99(m,1H),4.83−4.68(m,2H),4.13−4.03(m,2H),3.65−3.55(m,2H),3.22−3.07(m,3H),2.93(s,2H),2.66(s,3H),2.25−2.01(m,3H),1.91−1.86(m,3H).
1,4−ジオキサン(5.9mL)および水(0.6mL)中のメチル2−(4−ブロモピリジン−2−イル)アセタート(300mg、1.30mmol)、4,4,6−トリメチル−2−(3,3,3−トリフルオロプロパ−1−エン−2−イル)−1,3,2−ジオキサボリナン(347mg、1.57mmol)およびK2CO3(541mg、3.91mmol)の懸濁液をN2により1分間バブリングすることによって脱気した。PdCl2(dppf)−CH2Cl2(53mg、0.065mmol)を添加し、N2により1分間バブリングすることによって混合物を脱気した。混合物を90℃で2時間攪拌し、次にRTまで冷却させ、セライト(登録商標)によりろ過し、水(5mL)およびEtOAc(5mL)の間で分配させた。水層をEtOAc(3x5mL)により抽出し、合わせた有機層を飽和NaCl水(3mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。SiO2ゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中0%〜50%のEtOAc)により残渣を精製して、表題化合物を淡黄色の液体(318mg、99%)として得た。
MS(ES+)C11H10F3NO2 理論値:245,実測値:246[M+H]+.
メチル2−(4−(3,3,3−トリフルオロプロパ−1−エン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセタート(100mg、0.408mmol)、10%Pd/C(43mg、0.041mmol)およびEtOAc(4.1ml)を、N2雰囲気下で反応容器に入れた。N2により1分間によりバブリングすることによって懸濁液を脱気し、H2により1分間パージした。反応混合物をH2の雰囲気下、1気圧で4時間撹拌した。反応混合物をN2でパージし、セライト(登録商標)によりろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を淡黄色の液体(98mg、97%)として得た。
MS(ES+)C11H12F3NO2 理論値:247,実測値:248[M+H]+.
THF(0.69mL)、MeOH(0.14mL)および水(0.14mL)中のメチル2−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセタート(24mg、0.097mmol)の溶液に、LiOH(5.8mg、0.24mmol)を添加し、得られた混合物をRTで2時間攪拌した。混合物をろ過し、MeOHにより洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮し、凍結乾燥により乾燥させて、表題化合物を白色固体(23mg、100%)として得た。
MS(ES+)C10H10F3NO2 理論値:233,実測値:234[M+H]+.
DMF(0.54mL)中の1−(4−(6−アミノピリダジン−3−イル)ブチル)−N−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド(18mg、0.065mmol)およびリチウム2−(4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)ピリジン−2−イル)アセタート(13mg、0.054mmol)の溶液に、0℃で、TEA(0.023mL、0.16mmol)およびT3P(登録商標)(EtOAc中50重量%、0.048mL、0.082mmol)を添加し、得られた混合物を0℃で1時間攪拌した。混合物をRTまで温め、減圧下で濃縮した。質量誘発分取HPLC(移動相:A=0.1%TFA/H2O、B=0.1%TFA/MeCN;勾配:B=20〜50%;16分;カラム:C18)により残渣を精製して、表題化合物を淡黄色の固体(3.4mg、10%)として得た。
MS(ES+)C22H25F3N8O2 理論値:490,実測値:491[M+H]+.1H NMR(600MHz,MeOH−d4)δ 8.70(d,J=5.7Hz,1H),8.43(d,J=9.2Hz,1H),8.32(s,1H),7.82(m,1H),7.72(m,1H),7.69(d,J=9.2Hz,1H),4.50(t,J=6.9Hz,2H),3.92(m,1H),2.99(t,J=7.6Hz,2H),2.92(s,3H),2.04−1.94(m,2H),1.82−1.73(m,2H),1.60−1.57(m,3H).
DMF(30ml)中の2−メチルイソニコチン酸(4.0g、29mmol)、HATU(16.5g、1.14mol)およびDIEA(15.0g、116mmol)の混合物をRTで30分間攪拌し、次にN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(3.4g、35mmol)を添加した。混合物をRTで16時間攪拌し、次に水(100ml)で希釈し、10:1(v:v)のDCM/MeOH(3x200ml)により抽出した。合わせた有機層を飽和NaCl水(3x200mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を茶色の油(4.0g、76%)として得た。
MS(ES+)C9H12N2O2 理論値:180,実測値:181[M+H]+.
THF(100mL)中のN−メトキシ−N,2−ジメチルイソニコチンアミド(3.8g、21mmol)の溶液に、0℃で、THF中のシクロプロピルマグネシウムブロミド(0.5M、63mmol)をゆっくり添加した。混合物を0℃で2時間攪拌し、次に飽和NH4Cl水(20mL)で処理し、混合物をDCM(3x300mL)により抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、SiO2ゲルクロマトグラフィ(DCM中0%〜7%のMeOH)により残渣を精製して、表題化合物を黄色の油(2.3g、67%)として得た。
MS(ES+)C10H11NO 理論値:161,実測値:162[M+H]+.
シクロプロピル(2−メチルピリジン−4−イル)メタノン(1.0g、6.2mmol)およびBAST(5.5g、25mmol)の混合物を60℃で8時間攪拌し、次に氷水(30mL)に添加した。得られた混合物をDCM(3x50mL)により抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮して、黒色の油を得た。この油を、分取HPLC(移動相:A=0.1%水酸化アンモニウム/H2O、B=アセトニトリル;勾配:B=5%〜95%(18分);カラム:C18)により精製して、表題化合物を黒色の油(150mg、13%)として得た。
MS(ES+)C10H11F2N 理論値:183,実測値:184[M+H]+.
THF(10mL)中の4−(シクロプロピルジフルオロメチル)−2−メチルピリジン(100mg、0.55mmol)の溶液に、−78℃で、THF中のLDA(2.0M、2.75mmol)をゆっくり添加した。混合物を−78℃で30分間攪拌した。炭酸ジメチル(59mg、0.66mmol)を添加した。混合物を−78℃で2時間攪拌した。−78℃で水により反応を停止させ、RTまで温め、EtOAc(3x50mL)により抽出した。合わせた有機層を飽和NaCl水(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製の表題化合物を黄色の油(130mg、100%)として得た。
MS(ES+)C12H13F2NO2 理論値:241,実測値:242[M+H]+.
メチル2−(4−(シクロプロピルジフルオロメチル)ピリジン−2−イル)アセタート(130mg、0.55mmol)およびMeOH中のアンモニア(7M、6mL)の混合物を60℃で16時間攪拌し、次に減圧下で濃縮した。分取HPLC(移動相:A=0.1%水酸化アンモニウム/H2O、B=アセトニトリル;勾配:B=5%〜95%(18分);カラム:C18)により残渣を精製して、表題化合物を黄色の油(33mg、27%)として得た。
MS(ES+)C11H12F2N2O 理論値:226,実測値:227[M+H]+.
1,4−ジオキサン(0.27mL)中のPd(PPh3)4(9.3mg、8.0μmol)、キサントホス(9.3mg、0.016mmol)、Cs2CO3(52mg、0.16mmol)、2−(4−(シクロプロピルジフルオロメチル)ピリジン−2−イル)アセトアミド(20mg、0.088mmol)、および(R)−1−(2−フルオロ−4−(6−ヨードピリダジン−3−イル)ブチル)−N−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド(32mg、0.080mmol)の混合物を排気し、N2を3回バックフィルした。混合物を55℃で12時間攪拌し、次に減圧下で濃縮し、残渣をEt2O(4mL)および1:1(v:v)の飽和NH4Cl水/水(4mL)の間で分配させた。混合物をボルテックスし、沈殿物をろ過により単離し、Et2Oおよび水で洗い流し、質量誘発分取HPLC(移動相:A=0.1%TFA/H2O、B=0.1%TFA/MeCN;勾配:B=20〜60%;12分;カラム:C18)により精製して、表題化合物(3.2mg、8%収率)をオフホワイトの固体として得た。
MS(ES+)C23H25F3N8O2 理論値:502,実測値:503[M+H]+.1H NMR(DMSO−d6)δ 11.36(s,1H),8.66(d,J=5.2Hz,1H),8.51(s,1H),8.47(q,J=4.6,Hz,1H),8.22(d,J=9.2Hz,1H),7.60(m,2H),7.47(d,J=5.3Hz,1H),5.03(m,1H),4.76(m,2H),4.09(s,2H),3.03(m,2H),2.76(d,J=5.7Hz,3H),2.06(m,2H),1.71(m,1H),0.72(m,4H).
1,4−ジオキサン(3ml)中のメチル2−(2−オキソピペラジン−1−イル)アセタート塩酸塩(104mg、0.498mmol)、1−ブロモ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン(120mg、0.498mmol)、Pd(OAc)2(11mg、0.050mmol)、キサントホス(14mg、0.025mmol)およびCs2CO3(487mg、1.50mmol)の脱気した懸濁液を100℃で3時間攪拌した。反応混合物をセライト(登録商標)によりろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。質量誘発分取HPLC(移動相:A=0.1%TFA/H2O、B=0.1%TFA/MeCN;勾配:B=30〜70%;12分;カラム:C18)により残渣を精製して、表題化合物を無色の液体(66mg、50%)として得た。
MS(ES+)C14H15F3N2O4 理論値:332,実測値:333[M+H]+.
THF(1ml)および水(1ml)中のメチル2−(2−オキソ−4−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピペラジン−1−イル)アセタート(60mg、0.18mmol)の溶液に、LiOH(13mg、0.54mmol)を添加し、得られた混合物をRTで1時間攪拌し、次に減圧下で濃縮した。質量誘発分取HPLC(移動相:A=0.1%TFA/H2O、B=0.1%TFA/MeCN;勾配:B=20〜60%;12分;カラム:C18)により残渣を精製して、表題化合物を白色固体(45mg、78%)として得た。
MS(ES+)C13H13F3N2O4 理論値:318,実測値:319[M+H]+.
DMF(0.5ml)中の2−(2−オキソ−4−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピペラジン−1−イル)酢酸(16mg、0.051mmol)、1−(4−(6−アミノピリダジン−3−イル)ブチル)−N−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド2,2,2−トリフルオロアセタート(20mg、0.051mmol)、T3P(登録商標)(EtOAc中50重量%、163mg、0.257mmol)およびピリジン(0.021ml、0.26mmol)の溶液を80℃で0.5時間攪拌し、次に減圧下で濃縮した。質量誘発分取HPLC(移動相:A=0.1%TFA/H2O、B=0.1%TFA/MeCN;勾配:B=0〜30%;20分;カラム:C18)により残渣を精製して、表題化合物を白色固体(5mg、14%)として得た。
MS(ES+)C25H28F3N9O4 理論値:575,実測値:576[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ 11.23(s,1H),8.55(s,1H),8.43(m,1H),8.20(m,1H),7.57(d,J=9.1Hz,1H),7.34(m,1H),6.98−6.95(m,1H),6.89(s,1H),6.74(d,J=8.1Hz,1H),4.45(t,J=6.9Hz,2H),4.34(s,2H),3.92(s,2H),3.61−3.55(m,4H),2.90(t,J=7.9Hz,2H),2.76(d,J=4.7Hz,3H),1.93−1.87(m,2H),1.68−1.62(m,2H).
1,4−ジオキサン(3ml)中のエチル2−(ピペラジン−1−イル)アセタート(86mg、0.50mmol)、1−ブロモ−3−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン(120mg、0.499mmol)、Pd(OAc)2(11mg、0.050mmol)、キサントホス(14mg、0.025mmol)およびCs2CO3(488mg、1.50mmol)の脱気した懸濁液を100℃で3時間攪拌した。反応混合物をセライト(登録商標)によりろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。質量誘発分取HPLC(移動相:A=0.1%TFA/H2O、B=0.1%TFA/MeCN;勾配:B=30〜70%;12分;カラム:C18)により残渣を精製し、表題化合物を無色の液体(108mg、65%)として得た。
MS(ES+)C15H19F3N2O3 理論値:332,実測値:333[M+H]+.
THF(1ml)および水(1ml)中のエチル2−(4−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピペラジン−1−イル)アセタート(100mg、0.301mmol)の溶液に、LiOH(14.4mg、0.602mmol)を添加し、得られた混合物をRTで1時間攪拌し、次に減圧下で濃縮した。質量誘発分取HPLC(移動相:A=0.1%TFA/H2O、B=0.1%TFA/MeCN;勾配:B=10〜50%;12分;カラム:C18)により残渣を精製して、表題化合物を白色固体(89mg、71%)として得た。
MS(ES+)C13H15F3N2O3 理論値:304,実測値:305[M+H]+.
DMF(0.5ml)中の2−(4−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピペラジン−1−イル)酢酸(21mg、0.051mmol)の溶液に、HATU(21mg、0.057mmol)、1−(4−(6−アミノピリダジン−3−イル)ブチル)−N−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド2,2,2−トリフルオロアセタート(20mg、0.051mmol)およびDIEA(0.045ml、0.257mmol)を添加し、得られた混合物をRTで6時間攪拌し、次に減圧下で濃縮した。質量誘発分取HPLC(移動相:A=0.1%TFA/H2O、B=0.1%TFA/MeCN;勾配:B=10〜50%;12分;カラム:C18)により残渣を精製して、表題化合物を白色固体(18mg、52%)として得た。
MS(ES+)C25H30F3N9O3 理論値:561,実測値:562[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ 11.71(s,1H),8.59(s,1H),8.42(m,1H),8.21(m,1H),7.64(d,J=9.1Hz,1H),7.37(appar t,J=8.3Hz,1H),7.01(d,J=8.7Hz,1H),6.95(s,1H),6.80(m,1H),4.45(t,J=7.0Hz,2H),4.35−4.34(m,br,2H),3.99−3.78(m,2H),3.69−3.62(m,2H),(3.34−3.21(m,4 H),2.91(t,J=7.6Hz,2H),2.75(d,J=4.7Hz,3H),1.93−1.87(m,2H),1.68−1.62(m,2H).
DMF(38.0ml)中のNaH(鉱油中60%、0.395g、9.88mmol)の懸濁液に、0℃で、シクロブタノール(0.655ml、8.36mmol)を添加し、得られた混合物を0℃で15分間攪拌した。次に、0℃で2−クロロ−4−フルオロピリジン(0.687ml、7.60mmol)を添加し、混合物をRTまで温め、1時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、飽和NaHCO3水(20mL)を添加し、層を分離した。水層をEtOAc(2x20mL)により抽出し、合わせた有機層を飽和NaCl水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。SiO2ゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中0%〜100%のEtOAc)により残渣を精製して、表題化合物を無色の液体(1.3g、93%収率)として得た。
MS(ES+)C9H10ClNO 理論値:183,実測値:184[M+H]+.
2−クロロ−4−シクロブトキシピリジン(0.50g、2.7mmol)、Pd2(dba)3(0.125g、0.136mmol)、およびX−Phos(0.065g、0.14mmol)をバイアルに入れた。次に、Et2O中の(2−(tert−ブトキシ)−2−オキソエチル)亜鉛(II)塩化物(0.5M、12ml、6.0mmol)を添加し、得られた混合物をN2により5分間バブリングすることによって脱気した。混合物を40℃で1時間加熱し、次に、シリカゲル上に吸着させ、SiO2ゲルクロマトグラフィ(1%のNH4OHを含むDCM中0%〜10%のMeOH)により精製して、表題化合物を黄色の油(354mg、49%)として得た。
MS(ES+)C15H21NO3 理論値:263,実測値:264[M+H]+.
tert−ブチル2−(4−シクロブトキシピリジン−2−イル)アセタート(70mg、0.27mmol)に、0℃において、1,4−ジオキサン中のHCl(4.0M、0.665mL、2.66mmol)を添加した。得られた黄色の溶液をRTで2時間攪拌した。溶液をヘプタンと共沸させながら減圧下で濃縮し、表題化合物を淡黄色の固体(62mg、96%)として得た。
MS(ES+)C11H13NO3 理論値:207,実測値:208[M+H]+.
DMF(0.98mL)中の2−(4−シクロブトキシピリジン−2−イル)酢酸塩酸塩(62mg、0.25mmol)、HATU(97mg、0.25mmol)、および1−(4−(6−アミノピリダジン−3−イル)ブチル)−N−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド2,2,2−トリフルオロアセタート(76mg、0.20mmol)の懸濁液に、4−メチルモルホリン(0.108mL、0.979mmol)を添加し、得られた混合物をRTで2時間攪拌した。混合物をMeOHで希釈し、質量誘発分取HPLC(移動相:A=0.1%TFA/H2O、B=0.1%TFA/MeCN;勾配:B=10〜90%;16分;カラム:C18)により精製して、表題化合物を黄色の固体(23mg、23%収率)として得た。
MS(ES+)C23H28N8O3 理論値:464,実測値:465[M+H]+;1H NMR(500MHz,MeOH−d4)δ 8.58(d,J=6.9Hz,1H),8.44(d,J=9.0Hz,1H),8.31(s,1H),7.72(d,J=9.2Hz,1H),7.42(d,J=2.7Hz,1H),7.35(dd,J=7.0,2.7Hz,1H),5.08(m,1H),4.50(t,J=6.9Hz,2H),3.03−2.96(m,2H),2.91(s,3H),2.66−2.53(m,3H),2.34−2.21(m,3H),2.03−1.90(m,3H),1.87−1.71(m,3H).
DME(3mL)中のメチル2−(4−クロロピリジン−2−イル)アセタート(300mg、1.62mmol)、2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(407mg、1.94mmol)およびPdCl2(dppf)−CH2Cl2(132mg、0.162mmol)の懸濁液を、N2により5分間バブリングすることによって脱気した。K2CO3水(2.0M、2.42ml、4.85mmol)を添加し、混合物をN2によりさらに5分間バブリングすることによって脱気した。混合物を90℃まで加熱し、1時間撹拌した。混合物をEtOAc(10mL)および水(10mL)で希釈し、層を分離した。水層をEtOAc(10mL)により抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。SiO2ゲルクロマトグラフィ(1%のNH4OHを含むDCM中0%〜10%のMeOH)により残渣を精製して、表題化合物を茶色の液体(154mg、41%収率)として得た。
MS(ES+)C13H15NO3 理論値:233,実測値:234[M+H]+.
メチル2−(4−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリジン−2−イル)アセタート(150mg、0.643mmol)、炭素上の10%パラジウム(68mg、0.064mmol)およびEtOAc(6.4mL)をN2雰囲気下で反応容器に入れた。N2により5分間バブリングすることによって懸濁液を脱気し、H2により5分間パージした。混合物をH2の雰囲気下、1気圧で2時間撹拌した。反応混合物をN2でパージし、セライト(登録商標)によりろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を透明な液体(148mg、98%)として得た。
MS(ES+)C13H17NO3 理論値:235,実測値:236[M+H]+.
THF(2.4mL)およびMeOH(0.60mL)中のメチル2−(4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリジン−2−イル)アセタート(140mg、0.595mmol)の溶液に、LiOH水(2.0M、0.595mL、1.19mmol)を添加し、得られた混合物を50℃で1時間攪拌し、次に減圧下で濃縮した。質量誘発分取HPLC(移動相:A=0.1%TFA/H2O、B=0.1%TFA/MeCN;勾配:B=0〜30%;20分;カラム:C18)により残渣を精製して、表題化合物を淡黄色の残渣(96mg、48%収率)として得た。
MS(ES+)C12H15NO3 理論値:221,実測値:222[M+H]+.
DMF(0.22mL)中の2−(4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリジン−2−イル)酢酸2,2,2−トリフルオロアセタート(36mg、0.11mmol)および1−(4−(6−アミノピリダジン−3−イル)ブチル)−N−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド(30mg、0.11mmol)の溶液に、T3P(登録商標)(EtOAc中50重量%、347mg、0.545mmol)を添加し、得られた混合物をRTで2時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、質量誘発分取HPLC(移動相:A=0.1%TFA/H2O、B=0.1%TFA/MeCN;勾配:B=10〜60%;12分;カラム:C18)により残渣を精製して、Agilent StratoSpheres(登録商標)PL−HCO3MP樹脂カラムにより残留TFAを中和した後、表題化合物をオレンジ色の固体(19mg、32%収率)として得た(19mg、32%収率)。
MS(ES+)C24H30N8O3 理論値:478,実測値:479[M+H]+;1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 11.28(s,1H),8.56(s,1H),8.46−8.38(m,2H),8.22(d,J=9.1Hz,1H),7.55(d,J=9.1Hz,1H),7.32(s,1H),7.20(dd,J=5.3Hz,1.6Hz,1H),4.45(t,J=7.0Hz,2H),3.99−3.91(m,4H),3.44(td,J=11.5Hz,2.6Hz,2H),2.91−2.74(m,6H),1.94−1.84(m,2H),1.73−1.62(m,6H).
ACN(35ml)中の臭化銅(II)(1850mg、8.27mmol)の溶液に、0〜5℃で、亜硝酸tert−ブチル(0.540ml、4.54mmol)を1分間にわたって液滴で添加した。暗色の混合物を0〜5℃で5分間攪拌し、次に、1−(4−(6−アミノピリダジン−3−イル)ブチル)−N−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド(1020mg、3.70mmol)を一度に全部添加した。混合物を0〜5℃で5分間攪拌し、次にRTで90時間撹拌した。混合物に10mLの10%NH4Cl水溶液を添加した。得られた混合物をEtOAc(50mL)および水(50mL)の間で分配させた。水層をEtOAc(50mL)により抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、黄色〜オレンジ色の固体を得た。この固体を熱MeOH(5mL)により研和し、次に混合物をフリーザー中、−RTで15分間冷やした。沈殿物をろ過により単離し、フリーザーで冷やしたMeOHで十分に洗い流し、空気を吸引することにより乾燥させて、表題化合物が黄色の固体(76.1mg、6%)として提供された。
MS(ES+)C12H15BrN6O 理論値:338/340,実測値:361/363(M+Na)+.
1,4−ジオキサン(1ml)中の2−(4−(3,3−ジフルオロシクロブトキシ)ピリジン−2−イル)アセトアミド2,2,2−トリフルオロアセタート(30mg、0.084mmol)、1−(4−(6−ブロモピリダジン−3−イル)ブチル)−N−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド(28mg、0.084mmol)、Pd(PPh3)4(9.73mg、8.42μmol)、キサントホス(9.8mg、0.017mmol)およびCs2CO3(82mg、0.25mmol)の脱気した溶液を90℃で16時間攪拌し、次に減圧下で濃縮した。質量誘発分取HPLC(移動相:A=0.1%TFA/H2O、B=0.1%TFA/MeCN;勾配:B=10〜40%;20分;カラム:C18)により残渣を精製して、表題化合物を白色固体(10mg、19%)として得た。
MS(ES+)C23H26F2N8O3 理論値:500,実測値:501[M+H]+.1H NMR(600MHz,MeOH−d4)δ 8.66(d,J=7.0Hz,1H),8.41(d,J=8.8Hz,1H),8.31(s,1H),7.69(d,J=9.2Hz,1H),7.51(d,J=2.7Hz,1H),7.45(dd,J=6.7Hz,2.6Hz,1H),5.15−5.09(m,1H),4.50(t,J=7.0Hz,2H),3.35−3.26(m,2H),2.99(t,J=7.6Hz,2H),2.95−2.86(m,5H),2.03−1.97(m,2H),1.79−1.73(m,2H).
MeOH(5ml)中の2−(5−ブロモピリジン−3−イル)酢酸(216mg、1.00mmol)の溶液に、塩化チオニル(0.219ml、3.00mmol)を添加し、得られた混合物を90℃で2時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を凍結乾燥して、表題化合物を白色固体(266mg、100%)として得た。
MS(ES+)C8H8BrNO2 理論値:230,実測値:231[M+H]+.
DME(3ml)中のメチル2−(5−ブロモピリジン−3−イル)アセタート塩酸塩(80mg、0.30mmol)、(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ボロン酸(74.2mg、0.360mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2(12mg、0.015mmol)およびK2CO3水(2.0M、0.450ml、0.900mmol)の脱気した溶液を90℃で1時間攪拌した。水(10mL)を添加し、層を分離した。水相をEtOAc(3x5mL)により抽出した。合わせた有機層を飽和NaCl水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。SiO2ゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中0%〜50%のEtOAc)により残渣を精製して、表題化合物を無色の液体(82mg、88%)として得た。
MS(ES+)C15H12F3NO3 理論値:311,実測値:312[M+H]+.
THF(1ml)および水(1ml)中のメチル2−(5−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリジン−3−イル)アセタート(80mg、0.26mmol)の溶液に、LiOH(12.3mg、0.514mmol)を添加し、得られた混合物をRTで1時間攪拌し、次に減圧下で濃縮した。水(3ml)を添加し、10%(w/v)のクエン酸水により溶液をpH3に酸性化した。沈殿物をろ過により単離して、表題化合物を白色固体(58mg、76%)として得た。
MS(ES+)C14H10F3NO3 理論値:297,実測値:298[M+H]+.
DMF(0.5ml)中の2−(5−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリジン−3−イル)酢酸(15mg、0.052mmol)、1−(4−(6−アミノピリダジン−3−イル)ブチル)−N−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド2,2,2−トリフルオロアセタート(20mg、0.051mmol)、T3P(登録商標)(EtOAc中50重量%、165mg、0.260mmol)およびピリジン(0.021mL、0.26mmol)の溶液を80℃で0.5時間攪拌し、次に減圧下で濃縮した。質量誘発分取HPLC(移動相:A=0.1%TFA/H2O、B=0.1%TFA/MeCN;勾配:B=10〜50%;20分;カラム:C18)により残渣を精製して、表題化合物を白色固体(18mg、52%)として得た。
MS(ES+)C26H25F3N8O3 理論値:554,実測値:555[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ 11.39(s,1H),8.89(s,1H),8.61(s,1H),8.55(s,1H),8.46−8.41(m,1H),8.23−8.18(m,2H),7.81(d,J=7.6Hz,1H),7.77(s,1H),7.67(t,J=8.1Hz,1H),7.56(d,J=9.2Hz,1H),7.47(d,J=8.2Hz,1H),4.45(t,J=6.9Hz,2H),3.97(s,2H),2.89(t,J=7.5Hz,2H),2.76(d,J=4.8Hz,3H),1.93−1.84(m,2H),1.68−1.60(m,2H).
MS(ES+)C19H27N7O3 理論値:401,実測値 402[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ 10.55(s,1H),8.54(s,1H),8.42(appar br s,1H),7.98(d,J=9.2Hz,1H),7.53(d,J=9.2Hz,1H),4.72−4.63(m,1H),4.44(t,J=7.0Hz,2H),2.86(t,J=7.4Hz,2H),2.75(d,J=4.6Hz,3H),1.92−1.82(m,4H),1.76−1.67(m,2H),1.67−1.58(m,2H),1.55−1.19(m,6H).
THF(5ml)中のNaH(鉱油中60%、168mg、4.21mmol)の懸濁液に、3−(ベンジルオキシ)シクロブタノール(500mg、2.81mmol)を添加し、得られた混合物をRTで10分間攪拌した。2−クロロ−4−フルオロピリジン(369mg、2.81mmol)を添加し、混合物を60℃で2時間攪拌した。混合物をRTまで冷却させ、次に、EtOAc(20mL)で希釈し、飽和NH4Cl水(20mL)で処理し、層を分離した。水層をEtOAc(3x15mL)により抽出し、合わせた有機層を飽和NaCl水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。SiO2ゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中0%〜40%のEtOAc)により残渣を精製して、4−(3−(ベンジルオキシ)シクロブトキシ)−2−クロロピリジンを無色の液体(585mg、72%)として得た。
MS(ES+)C16H16ClNO2 理論値:289,実測値:290[M+H]+.
DCM(10ml)中の4−(3−(ベンジルオキシ)シクロブトキシ)−2−クロロピリジン(585mg、2.02mmol)の溶液に、BF3Me2S(525mg、4.04mmol)を添加し、得られた混合物をRTで4時間攪拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc(50mL)および飽和NaHCO3水(50mL)の間で分配させ、層を分離した。水相をEtOAc(3x30mL)により抽出し、合わせた有機層を飽和NaCl水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。SiO2ゲルクロマトグラフィ(DCM中0%〜5%のMeOH)により残渣を精製して、表題化合物を無色の液体(370mg、92%)として得た。
MS(ES+)C9H10ClNO2 理論値:199,実測値:200[M+H]+.
THF(10ml)中のNaH(鉱油中60%、44.5mg、1.85mmol)の懸濁液に、3−((2−クロロピリジン−4−イル)オキシ)シクロブタノール(370mg、1.85mmol)を添加した。泡立ちが低下したら、トリフルオロメタンスルホン酸2,2,2−トリフルオロエチル(1.29g、5.56mmol)を添加し、得られた混合物を60℃で5時間攪拌した。反応混合物をEtOAc(30mL)で希釈し、飽和NH4Cl水(30mL)を添加し、層を分離した。水相をEtOAc(3x20mL)により抽出し、合わせた有機層を飽和NaCl水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。SiO2ゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中0%〜30%のEtOAc)により残渣を精製して、表題化合物を淡黄色の液体(195mg、37%)として得た。
MS(ES+)C11H11ClF3NO2 理論値:281,実測値:282[M+H]+.
2−クロロ−4−(3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)シクロブトキシ)ピリジン(195mg、0.692mmol)、THF中の(2−(tert−ブトキシ)−2−オキソエチル)亜鉛(II)塩化物(0.5M、2.77mL、1.38mmol)、Pd2(dba)3(31.7mg、0.0350mmol)およびX−Phos(16.5mg、0.0350mmol)の脱気した混合物を60℃で0.5時間攪拌した。混合物をEtOAc(20mL)で希釈した。飽和NH4Cl水(20mL)を添加し、層を分離した。水相をEtOAc(3x10mL)により抽出し、合わせた有機層を飽和NaCl水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。SiO2ゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中0%〜40%のEtOAc)により残渣を精製して、表題化合物を淡黄色の液体(173mg、69%)として得た。
MS(ES+)C17H22F3NO4 理論値:361,実測値:306[M−t(Bu)+2H]+.
MeOH(5ml)中のtert−ブチル2−(4−(3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)シクロブトキシ)ピリジン−2−イル)アセタート(172mg、0.476mmol)の溶液に、塩化アセチル(0.338ml、4.76mmol)を添加し、得られた混合物を60℃で3時間攪拌し、次に減圧下で濃縮した。反応混合物をEtOAc(20mL)中に溶かし、飽和NaHCO3水(20mL)で洗浄した。有機層を飽和NaCl水(10mL)でさらに洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物が淡黄色の液体(150mg、99%)として得られ、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
MS(ES+)C14H16F3NO4 理論値:319,実測値:320[M+H]+.
メチル2−(4−(3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)シクロブトキシ)ピリジン−2−イル)アセタート(150mg、0.470mmol)およびMeOH中のアンモニア(7M、2.01mL、14.1mmol)の混合物を密封管中、80℃で16時間加熱し、次に減圧下で濃縮して、表題化合物が黄色の固体(140mg、98%)として得られ、これをさらに精製することなく使用した。
MS(ES+)C13H15F3N2O3 理論値:304,実測値:305[M+H]+.
1,4−ジオキサン(1ml)中の2−(4−(3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)シクロブトキシ)ピリジン−2−イル)アセトアミド(22.6mg、0.0740mmol)、(R)−1−(2−フルオロ−4−(6−ヨードピリダジン−3−イル)ブチル)−N−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド(30mg、0.074mmol)、(PPh3)2PdCl2(5.21mg、7.42μmol)、キサントホス(8.59mg、0.0150mmol)およびCs2CO3(48.4mg、0.148mmol)の脱気した溶液を、80℃で16時間攪拌し、次に減圧下で濃縮した。質量誘発分取HPLC(移動相:A=0.1%TFA/H2O、B=0.1%TFA/MeCN;勾配:B=10〜40%;20分;カラム:C18)により残渣を精製して、表題化合物を白色固体(10mg、19%)として得た。
MS(ES+)C25H28F4N8O4 理論値:580,実測値:581[M+H]+.1H NMR(600MHz,MeOH−d4)δ 8.60(d,J=7.0Hz,1H),8.37−8.32(m,2H),7.64(d,J=9.2Hz,1H),7.44(d,J=2.5Hz,1H),7.37(dd,J=7.0Hz,2.6Hz,1H),5.24(m,1H),4.98(m,1H),4.82−4.69(m,2H),4.44(m,1H),3.91(q,J=8.9Hz,2H),3.18−3.07(m,2H),2.92(s,3H),2.71−2.65(m,2H),2.62−2.56(m,2H),2.23−2.02(m,2H).
DMF(8ml)中の2−クロロピリジン−4−オール(1.0g、7.7mmol)の溶液に、K2CO3(4.6g、33mmol)および2−クロロ−2,2−ジフルオロ酢酸(1.0ml、10mmol)(注:発熱!)を添加し、得られた混合物をRTで1時間攪拌し、次に80℃で2時間撹拌した。追加の量の2−クロロ−2,2−ジフルオロ酢酸(2.0ml、20mmol)を添加し、混合物を60℃で16時間攪拌し、次に80℃で30分間撹拌した。混合物を冷却させ、ろ過し、ろ液をEtOAcおよび水の間で分配させた。有機層を水で2回洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。SiO2ゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中50%〜100%のEtOAc)により残渣を精製して、表題化合物を淡黄色の固体(157mg、11%収率)として得た。
MS(ES+)C6H4ClF2NO 理論値:179,実測値:180[M+H]+.
2−クロロ−4−(ジフルオロメトキシ)ピリジン(300mg、1.67mmol)、Et2O中の(2−(tert−ブトキシ)−2−オキソエチル)亜鉛(II)塩化物(0.5M、8.35ml、4.18mmol)、Pd2(dba)3(153mg、0.167mmol)、およびX−Phos(40mg、0.084mmol)のTHF(3ml)中の脱気した溶液を、65℃で2時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣に水(50mL)を添加した。混合物をEtOAc(3x25mL)により抽出し、合わせた有機層を飽和NaCl水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。質量誘発分取HPLC(移動相:A=0.1%TFA/H2O、B=0.1%TFA/MeCN;勾配:B=30〜70%;16分;カラム:C18)により残渣を精製し、表題化合物が白色固体(19mg、3%収率)として提供された。
MS(ES+)C12H15F2NO3 理論値:259,実測値:204[M−(t−Bu)+2H]+.
MeOH(2.00ml、49.4mmol)中のtert−ブチル2−(4−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−2−イル)アセタート(20mg、0.077mmol)の溶液に、塩化アセチル(0.055ml、0.77mmol)を5分間にわたって液滴で添加した。得られた混合物を60℃で4時間攪拌し、次に減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色の液体(16mg、96%)として得た。
MS(ES+)C9H9F2NO3 理論値:217,実測値 218[M+H]+.
メチル2−(4−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−2−イル)アセタート(16mg、0.074mmol)をMeOH中のアンモニア(7M、1.0ml、7.0mmol)で処理し、反応混合物を反応容器内に密封し、60℃で16時間撹拌した。混合物を冷却させ、次に減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色の固体(12mg、81%収率)として得た。
MS(ES+)C8H8F2N2O2 理論値:202,実測値:203[M+H]+.
1,4−ジオキサン(1.5ml)中の1−(2−フルオロ−4−(6−ヨードピリダジン−3−イル)ブチル)−N−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド(24mg、0.059mmol)、2−(4−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−2−イル)アセトアミド(11mg、0.054mmol)、キサントホス(6.0mg、0.010mmol)、Pd(PPh3)4(6.0mg、0.0052mmol)およびCs2CO3(56mg、0.17mmol)の懸濁液を、N2により5分間バブリングすることによって脱気した。反応混合物を80℃まで加熱し、5時間撹拌し、次にRTで16時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、DMSO中に溶解させ、ろ過し、質量誘発分取HPLC(移動相:A=0.1%TFA/H2O、B=0.1%TFA/MeCN;勾配:B=10〜40%;20分;カラム:C18)によって、ろ液を直接精製して、表題化合物を黄色の固体として得た。
MS(ES+)C20H21F3N8O3 理論値:478,実測値:479[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ 11.35(s,1H),8.55(d,J=5.8Hz,1H),8.52(s,1H),8.47(m,1H),8.22(d,J=9.2Hz,1H),7.62(d,J=9.0Hz,1H),7.50(t,J=73Hz,1H),7.31(s,1H),7.19(d,J=4.5Hz,1H),5.03(m,1H),4.86−4.69(m,2H),4.05(s,2H),3.13−2.98(m,2H),2.76(d,J=4.7Hz,3H),2.21−1.96(m,2H).
メチル2−(4−ブロモピリジン−2−イル)アセタート(500mg、2.17mmol)、THF中の臭化シクロプロピル亜鉛(II)(0.5M、2.17mL、10.9mmol)およびPdCl2(dppf)−CH2Cl2(89mg、0.11mmol)の脱気した溶液を65℃で3時間攪拌した。混合物をEtOAcで希釈し、飽和NH4Cl水で洗浄した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の表題化合物が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
MS(ES+)C11H13NO2 理論値:191,実測値:192[M+H]+.
MeOH(10ml)中のメチル2−(4−シクロプロピルピリジン−2−イル)アセタート(415mg、2.17mmol)の溶液に、MeOH中のアンモニア(7M、12.4ml、86.8mmol)を添加し、反応混合物をRTで2日間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、SiO2ゲルクロマトグラフィ(DCM中0%〜20%MeOH)により残渣を精製して、表題化合物を黄褐色の液体(250mg、65%収率)として得た。
MS(ES+)C10H12N2O 理論値:176,実測値:177[M+H]+.
2−(4−シクロプロピルピリジン−2−イル)アセトアミド(21.8mg、0.124mmol)、(R)−1−(2−フルオロ−4−(6−ヨードピリダジン−3−イル)ブチル)−N−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド(50mg、0.12mmol)、Cs2CO3(81.0mg、0.247mmol)、Pd(PPh3)4(11.7mg、0.0120mmol)、キサントホス(14.3mg、0.0250mmol)、および1,4−ジオキサン(1.24mL)をバイアルに入れた。混合物を排気し、N2を3回バックフィルし、次に60℃で16時間撹拌した。混合物を飽和NH4Cl水で希釈し、DCMにより抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、質量誘発分取HPLC(移動相:A=0.1%TFA/H2O、B=0.1%TFA/MeCN;勾配:B=10〜30%;12分;カラム:C18)によって残渣を精製して、表題化合物をオフホワイトの固体(9.0mg、16%収率)として得た。
MS(ES+)C22H25FN8O2 理論値:452,実測値:453[M+H]+.1H NMR(DMSO−d6)δ 11.48(s,1H),8.58(d,J=5.2Hz,1H),8.52(s,1H),8.48(q,J=4.6,Hz,1H),8.18(d,J=9.2Hz,1H),7.63(d,J=9.2Hz,1H),7.56(s,1H),7.47(s,1H),5.03(m,1H),4.78(m,2H),4.16(s,2H),3.04(m,2H),2.77(d,J=5.7Hz,3H),2.09(m,3H),1.28(m,2H),1.09(m,2H).
DMF(5ml)中の1−(4−(6−アミノピリダジン−3−イル)ブチル)−N−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド(2.0g、7.2mmol)および2−(4−ブロモピリジン−2−イル)酢酸(1.6g、7.2mmol)の溶液に、T3P(登録商標)(EtOAc中50重量%、9.2g、14mmol)およびDIEA(2.7g、22mmol)を添加した。混合物をRTで3時間撹拌し、次に水(50mL)を添加し、混合物を30分間攪拌し、沈殿物をろ過により単離して、表題化合物を黄色の固体(1g、40%)として得た。
MS(ES+)C19H21BrN8O2 理論値:473,実測値:474[M+H]+.
1,4−ジオキサン(2ml)および水(0.2ml)中の1−(4−(6−(2−(4−ブロモピリジン−2−イル)アセトアミド)ピリダジン−3−イル)ブチル)−N−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド(60mg、0.12mmol)、2−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(60mg、0.25mmol)、およびPd(PPh3)4(15mg、0.012mmol)の溶液に、Cs2CO3(12.2mg、0.375mmol)を添加し、混合物を100℃で16時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、DMF(3mL)を添加し、混合物をろ過し、分取HPLC(移動相:A=0.1%水酸化アンモニウム/H2O、B=アセトニトリル;勾配:B=5%〜95%(18分);カラム:C18)によりろ液を精製して、表題化合物が白色固体(28mg、42%)として提供された。
MS(ES+)C26H25F3N8O2 理論値:538,実測値:539[M+H]+.1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 1.63(m,2H),1.88(m,2H),2.75(d,J=6Hz,3H),2.89(t,J=9.5Hz,3H),4.14(s,2H),4.45(t,J=8.5Hz,2H),7.46(appar m,2H),7.55(s,1H),7.60(d,J=9.2Hz,1H),7.76(m,2H),7.91(d,J=7.6Hz,1H),8.23(d,J=9.2Hz,1H),8.45(m,1H),8.56(s,1H),8.68(d,J=6.5Hz,1H),11.42(s,1H).
EtOH(800mL)中のメチルペンタ−4−イノアート(100g、510mmol)およびヒドラジン水和物(100mL、1530mmol)の混合物を、Ar下で還流させて16時間攪拌した。混合物をトルエン(2x250mL)と共沸させながら減圧下で濃縮して、表題化合物が白色固体(61g、100%)として得られ、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
MS(ES+)C5H8N2O 理論値:112,実測値:113[M+H]+.
DCM(500mL)中のペンタ−4−インヒドラジド(25.0g、223mmol)およびTEA(62.1mL、446mmol)の混合物に、0℃で、エチル2−クロロ−2−オキソアセタート(27.4mL、246mmol)を添加した。混合物をRTで30分間攪拌し、次にろ過し、DCM(2x20mL)で洗浄した。合わせたろ液を減圧下で濃縮して、表題化合物が茶色の油(60g、>100%)として得られ、これをさらに精製することなく使用した。
MS(ES+)C9H12N2O4 理論値:212,実測値:213[M+H]+.
トルエン(350mL)中のエチル2−オキソ−2−(2−ペンタ−4−イノイルヒドラジニル)アセタート(17.5g、8.20mmol)の混合物を60℃で15分間攪拌し、次にP2S5(20g、9.0mmol)を数回に分けて添加した。混合物を60℃で15分間撹拌し、次にRTまで冷却させた。トルエン層を分離し、残った残渣を飽和NaHCO3水(25mL)中に溶かし、EtOAc(3x180mL)により抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、SiO2ゲルクロマトグラフィ(石油エーテル中18%〜30%のEtOAc)により残渣を精製して、表題化合物が黄色の固体(3.9g、22%)として提供された。
MS(ES+)C9H10N2O2S 理論値:210,実測値:211[M+H]+.
THF(200mL)中のエチル5−(ブタ−3−イニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−カルボキシラート(13.6g、64.8mmol)、6−ヨードピリダジン−3−アミン(15.0g、68.0mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(4.55g、6.50mmol)、ヨウ化銅(I)(2.47g、1.30mmol)およびTEA(27.0mL、194mmol)の混合物を、Ar下、50℃で1時間攪拌し、次に、短いSiO2ゲルカラムによりろ過し、THF(500mL)および4:1(v:v)のDCM/EtOH(800mL)で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して、44gの茶色の油が得られ、これをEt2O(200mLX2)および8:1(v:v)のEt2O/EtOAc(200mL)で洗浄した。得られた茶色の油を95%EtOH(20mL)および水(160mL)により研和し、ろ過により固体を除去し、ろ液をDCM(150mLX3)により抽出した。合わせた最終有機層を減圧下で濃縮して、表題化合物が茶色の油(18.9g、96%)として提供された。
MS(ES+)C13H13N5O2S 理論値:303,実測値:304[M+H]+.
EtOH(800mL)中のエチル5−(4−(6−アミノピリダジン−3−イル)ブタ−3−イニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−カルボキシラート(18.9g、62.4mmol)およびラネーNi(9.0g)を含有する反応容器にH2を3回充填し、40℃で1.5時間撹拌し、N2でパージし、ろ過し、熱EtOH(400mL、70〜80℃)で洗浄し、減圧下で濃縮して、16gの茶色の油が得られた。この油に、40mLのEtOAcを添加し、混合物を10分間攪拌してから、Et2O(200mL)をゆっくり添加した。混合物をRTで30分間攪拌し、ろ過により固体を単離し、1:5(v:v)のEtOAc/Et2O(2x20)で洗浄し、乾燥させて、表題化合物が白色固体(11.6g、61%)として提供された。
MS(ES+)C13H17N5O2S 理論値:307,実測値:308[M+H]+.
DMSO(200mL)中の2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ピリジン(25g、0.15mol)の溶液に、Cs2CO3(97.5g、0.300mol)およびマロン酸ジエチル(48g、0.30mol)を添加し、混合物をN2下、80℃で3時間撹拌した。混合物をRTまで冷却させ、ろ過し、ろ液をDCM(200mL)で処理した。粗製の表題化合物を溶液から白色固体として結晶化させ、これをさらに精製することなく使用した(40g、87%)。
MS(ES+)C13H14F3NO4 理論値:305,実測値:306[M+H]+.
DMSO(30mL)中のジエチル2−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)マロナート(4.7g、0.015mol)の溶液に、塩化リチウム(1.9g、0.046mol)を添加し、溶液をN2下、130℃で3時間撹拌し、次にRTまで冷却させ、水(20mL)で処理した。混合物をEtOAc(2x50mL)により抽出し、合わせた有機層を飽和NaCl水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。SiO2ゲルクロマトグラフィ(石油エーテル中9%のEtOAc)により残渣を精製して、表題化合物を黄色の油(1.7g、49%)として得た。
MS(ES+)C10H10F3NO2 理論値:233,実測値:234[M+H]+.
水酸化リチウム(0.610g、14.4mmol)をエタノール(20mL)中に溶解させ、次に2−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)アセタート(1.7g、7.2mmol)をゆっくり添加し、反応混合物をRTで3時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮して、粗製の表題化合物が黄色の固体として得られ、これをさらに精製することなく使用した(1.3g、86%)。
MS(ES+)C8H6F3NO2 理論値:205,実測値:206[M+H]+.
DMF(0.5ml)中の粗製リチウム2−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)アセタート(21.7mg、0.103mmol)の溶液に、5−(4−(6−アミノピリダジン−3−イル)ブチル)−N−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−カルボキサミド(30mg、0.10mmol)、HATU(42.9mg、0.113mmol)およびDIEA(0.054ml、0.31mmol)を添加し、得られた混合物をRTで2時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、質量誘発分取HPLC(移動相:A=0.1%TFA/H2O、B=0.1%TFA/MeCN;勾配:B=10〜50%;12分;カラム:C18)により残渣を精製して、表題化合物を白色固体(3mg、5%)として得た。
MS(ES+)C20H20F3N7O2S 理論値:479,実測値:480[M+H]+.1H NMR(600MHz,MeOH−d4)δ 8.77(d,J=5.2Hz,1H),8.54(d,J=9.2Hz,1H),7.82(d,J=9.3Hz,1H),7.79(s,1H),7.63(d,J=5.3Hz,1H),4.85(s,2H),3.23(t,J=6.8Hz,2H),3.2(t,J=7.4Hz,2H),2.94(s,3H),1.95−1.85(m,4H).
120mLのMeOH中のペンタ−4−エン酸エチル(19.5g、152mmol)の溶液にヒドラジン水和物(7.60g、152mmol)を添加した。混合物をRTで48時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物を白色固体(11g、64%)として得た。
MS(ES+)C5H10N2O 理論値:114,実測値:115[M+H]+.
無水THF(20mL)中のペンタ−4−エンヒドラジド(1.14g、10.0mmol)およびTEA(2.1mL、15mmol)の混合物に、0℃で、塩化エチルオキサリル(1.34mL、12.0mmol)をゆっくり添加した。混合物を0℃で30分間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をトルエン(20mL)中に溶解させた。P2S5(4.44g、20.0mmol)を添加し、混合物を60℃で20分間攪拌した。混合物をろ過し、残渣をEtOAcで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、SiO2ゲルクロマトグラフィ(石油エーテル中20%のEtOAc)により精製して、表題化合物を黄色の油(1.6g、76%)として得た。
MS(ES+)C9H12N2O2S 理論値:212,実測値:213[M+H]+.
10:1(v:v)のDCM/水(220mL)中のエチル5−(ブタ−3−エニル)−1,3,4−チアジアゾール−2−カルボキシラート(10.0g、47.2mmol)およびNaHCO3(40.0g、476mmol)の混合物に、m−クロロ過安息香酸(10.0g、56.6mmol)を添加した。混合物をRTで40分間攪拌してから、追加のm−クロロ過安息香酸(6.00g、37.8mmol)を添加した。混合物をRTで2時間攪拌してから、追加のm−クロロ過安息香酸(8.00g、47.2mmol)を添加した。混合物を2時間攪拌し、次に、水により反応停止させ、DCMおよび水の間で分配させた。水層をDCM(3x100mL)により抽出した。合わせた有機層を飽和Na2SO3水および飽和NaHCO3水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物が得られ、これを80mLのDMF中に溶解させた。この溶液に、NaN3(9.20g、142mmol)をゆっくり添加した。混合物を65℃で16時間攪拌し、次に水で希釈し、EtOAc(3x150mL)により抽出した。合わせた有機層を飽和NaCl水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。SiO2ゲルクロマトグラフィ(石油エーテル中25%〜50%のEtOAc)により残渣を精製して、表題化合物を茶色の油(10g、26%)として得た。
MS(ES+)C9H13N5O3S 理論値:271,実測値:272[M+H]+.
1:1(v:v)のt−BuOH/水(20mL)中のエチル5−(4−アジド−3−ヒドロキシブチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−カルボキシラート(1.0g、3.7mmol)、プロピオール酸tert−ブチル(558mg、4.40mmol)、CuSO4(200mg)およびアスコルビン酸ナトリウム(400mg)の混合物をRTで2時間攪拌した。混合物を水で希釈し、次にEtOAc(3x30mL)により抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色の固体(1.4g、96%)として得た。
MS(ES+)C16H23N5O5S 理論値:397,実測値:420[M+Na]+.
DCM(30mL)中のエチル5−(4−(4−(tert−ブトキシカルボニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−3−ヒドロキシブチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−カルボキシラート(1.4g、3.5mmol)およびピリジン(0.150mL、1.86mmol)の混合物に、0℃で、DAST(2.27g、14.1mmol)をゆっくり添加した。混合物を0℃で30分間攪拌した。混合物を氷冷飽和NaHCO3溶液にゆっくり添加し、次にDCM(3x30mL)により抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮した。SiO2ゲルクロマトグラフィ(石油エーテル中25%のEtOAc)により残渣を精製して、表題化合物をオレンジ色の固体(440mg、31%)として得た。
MS(ES+)C16H22FN5O4S 理論値:399,実測値:422[M+Na]+.
MeOH(2mL)中のエチル5−(4−(4−(tert−ブトキシカルボニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−3−フルオロブチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−カルボキシラート(150mg、0.38mmol)および(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メタンアミン(100mg、0.56mmol)の混合物を、密封管中、80℃で3日間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物が黄色の固体(195mg、98%)として提供された。
MS(ES+)C21H23F4N7O3S 理論値:529,実測値:530[M+H]+.
DCM(3mL)中のtert−ブチル1−(2−フルオロ−4−(5−((4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチルカルバモイル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシラート(195mg、0.370mmol)の溶液に、TFA(2mL)を添加した。混合物をRTで3時間攪拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣にMeOHを添加し沈殿物をろ過により単離して、表題化合物をベージュ色の固体(170mg、98%)として得た。
MS(ES+)C17H15F4N7O3S 理論値:473,実測値:474[M+H]+.
DMF(1mL)中の1−(2−フルオロ−4−(5−((4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチルカルバモイル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸(40mg、0.085mmol)、メチルアミン塩酸塩(9.0mg、0.13mmol)、HATU(48mg、0.13mmol)およびDIEA(33mg、0.25mmol)の混合物をRTで2時間攪拌し、水で処理した。沈殿物をろ過により単離し、MeOHで洗浄して、表題化合物を白色固体(20mg、49%)として得た。
MS(ES+)C18H18F4N8O2S 理論値:486,実測値:487[M+H]+;1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 9.81(t,J=6.1Hz,1H),8.81(m,1H),8.53(s,1H),8.50(m,1H),7.73(s,1H),7.69(m,1H),5.06(m,1H),4.88−4.73(m,2H),4.70(d,J=6.1Hz,2H),3.34(appar s,2H),2.76(d,J=4.7Hz,3H),2.36−2.07(m,2H).
DCM(200ml)中の1,4−ジブロモブタン−2−オール(50.0g、216mmol)の溶液に、0〜5℃で、DAST(38.2g、237mmol)を添加した。混合物をRTまで温め、16時間撹拌した。混合物を0〜5℃で飽和NaHCO3水溶液(200ml)に添加し、DCM(2x200ml)により抽出した。合わせた有機層を飽和NaCl水(300mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、推定の表題化合物を黄色の油(40.0g、80%)として得た。
DMF(10mL)中の1,4−ジブロモ−2−フルオロブタン(5.0g、21mmol)およびNaCN(1.05g、21.0mmol)の溶液をRTで16時間攪拌した。水(50ml)を添加し、混合物をEtOAc(3x60mL)により抽出した。合わせた有機層を飽和NaCl水(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗製の表題化合物を黄色の油(3.78g、100%)として得た。
DMF(5mL)中の5−ブロモ−4−フルオロペンタンニトリル(540mg、3.00mmol)およびアジ化ナトリウム(195mg、3.00mmol)の溶液を70℃で16時間攪拌して、表題化合物が溶液として得られ、これを精製することなく次のステップで使用した(仮定426mg、100%粗製)。
1:1(v:v)のt−BuOH/水(20ml)中の粗製の5−アジド−4−フルオロペンタンニトリル(426mg、3.00mmol)、プロピオール酸エチル(441mg、4.50mmol)L−(+)−アスコルビン酸(192mg、0.970mmol)およびCuSO4.5H2O(86mg、0.34mmol)の溶液をRTで3時間攪拌し、次にEtOAc(3x60mL)により抽出した。合わせた有機層を飽和NaCl水(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色の油(450mg、62%)として得た。
MS(ES+)C10H13FN4O2 理論値:240,実測値:241[M+H]+.
TFA(5mL)中のエチル1−(4−シアノ−2−フルオロブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシラート(450mg、1.88mmol)およびヒドラジンカルボチオアミド(341mg、3.75mmol)の溶液を70℃で16時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣に飽和NaHCO3水(20mL)を添加した。混合物をEtOAc(3x50mL)により抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、黄色の固体が得られ、これを水(20mL)およびEt2O(30mL)で洗浄して、表題化合物を白色固体(200mg、33%)として得た。
MS(ES+)C11H15FN6O2S 理論値:314,実測値:315[M+H]+.
DMF(5mL)中のエチル1−(4−(5−アミノ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−フルオロブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシラート(160mg、0.50mmol)、2−(ピリジン−2−イル)酢酸塩酸塩(87mg、0.50mmol)、HATU(285mg、0.75mmol)およびK2CO3(207mg、1.50mmol)の溶液をRTで16時間攪拌した。混合物を水(30mL)で希釈し、次に10:1(v:v)のDCM/MeOH(3x50mL)により抽出した。合わせた有機層を飽和NaCl水(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を白色固体(194mg、89%)として得た。
MS(ES+)C18H20FN7O3S 理論値:433,実測値:434[M+H]+.
1:1(v:v)のTHF/H2O(5mL)中のエチル1−(2−フルオロ−4−(5−(2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシラート(150mg、0.35mmol)およびLiOH(17mg、0.70mmol)の溶液をRTで16時間攪拌した。溶媒を除去し、分取HPLC(移動相:A=0.1%水酸化アンモニウム/H2O、B=アセトニトリル;勾配:B=5%〜95%(18分);カラム:C18)により残渣を精製して、表題化合物を白色固体(120mg、66%)として得た。
MS(ES+)C16H16FN7O3S 理論値:405,実測値:406[M+H]+.
DMF(1mL)中の1−(2−フルオロ−4−(5−(2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸(41mg、0.10mmol)、(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メタンアミン(18mg、0.10mmol)、HATU(57mg、0.15mmol)およびK2CO3(42mg、0.30mmol)の溶液をRTで16時間攪拌した。分取HPLC(移動相:A=0.1%水酸化アンモニウム/H2O、B=アセトニトリル;勾配:B=5%〜95%(18分);カラム:C18)によって混合物を精製して、表題化合物が白色固体(25mg、45%)として提供された。
MS(ES+)C23H21F4N9O2S 理論値:563,実測値:564[M+H]+.1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 12.83(br s,1H),9.25(t,J=6.0Hz,1H),8.81(d,J=5.0Hz,1H),8.65(m,1H),8.61(s,1H),8.06(s,1H),7.74−7.62(m,3H),7.54(m,1H)5.06(m,1H),4.89−4.65(m,4H),4.15(s,2H),3.17(m,2H),2.25−1.98(m,2H).
DMF(2ml)中のリチウム2−(4−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)アセタート(0.104g、0.343mmol)およびエチル1−(4−(5−アミノ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−フルオロブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシラート(0.073g、0.23mmol)の懸濁液に、0℃で、T3P(登録商標)(DMF中50重量%、0.55ml、0.86mmol)を添加し、混合物を0℃で1時間攪拌してから、RTで1時間撹拌した。得られた鮮黄色〜オレンジ色の混合物をEtOAcおよび水の間で分配させ、有機層を水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。SiO2ゲルクロマトグラフィ(DCM中2%〜5%のMeOH)により残渣を精製して、表題化合物を黄色の固体(67mg、49%収率)として得た。
MS(ES+)C25H23F4N7O4S 理論値:593,実測値:594[M+H]+.
1,4−ジオキサン(0.2ml)中のエチル1−(2−フルオロ−4−(5−(2−(4−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)アセトアミド)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシラート(10mg、0.017mmol)の溶液に、メチルアミン水(40%(w/v)、0.10mL、1.3mmol)を添加し、混合物を50℃で1時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をDMSO中に溶解させ、質量誘発分取HPLC(移動相:A=0.1%TFA/H2O、B=0.1%TFA/MeCN;勾配:B=30〜70%;12分;カラム:C18)により直接精製して、表題化合物を白色粉末(7.0mg、60%収率)として得た。
MS(ES+)C24H22F4N8O3S 理論値:578,実測値:579[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ 12.74(s,1H),8.62(d,J=5.0Hz,1H),8.51(s,1H),8.48(m,1H),7.87(m,2H),7.82(s,1H),7.73(d,J=4.7Hz,1H),7.69(t,J=8.0Hz,1H),7.52(d,J=8.2Hz,1H),5.04(m,1H),4.85−4.69(m,2H),4.11(s,2H),3.15(m,2H),2.76(d,J=4.6Hz,3H),2.21−1.96(m,2H).
DCM(47ml)中の(S)−ブタン−1,2,4−トリオール(2.10ml、23.6mmol)の0℃に冷却した溶液に、塩化4−トルエンスルホニル(11.2g、58.9mmol)を添加した後、ピリジン(5.69ml、70.7mmol)を添加した。得られた混合物を0℃で12時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、SiO2ゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中0%〜100%のEtOAc)により残渣を精製して、表題化合物を無色の液体(4.98g、51%収率)として得た。
MS(ES+)C18H22O7S2 理論値:414,実測値:415[M+H]+.
DCM(60ml)中の(S)−2−ヒドロキシブタン−1,4−ジイルビス(4−メチルベンゼンスルホナート)(4.98g、12.0mmol)の0℃に冷却した溶液に、DAST(2.39ml、18.1mmol)を添加し、得られた混合物を、RTまで温まるように4時間撹拌した。混合物をSiO2ゲル栓によりろ過し、EtOAcで溶出させた。ろ液を減圧下で濃縮して、表題化合物を赤色の液体(4.29g、85%収率)として得た。
MS(ES+)C18H21FO6S2 理論値:416,実測値:439[M+Na]+.
DMF(24ml)中の(R)−2−フルオロブタン−1,4−ジイルビス(4−メチルベンゼンスルホナート)(4.29g、10.3mmol)の溶液に、KCN(0.957g、14.7mmol)を添加し、得られた混合物を80℃で4時間攪拌した。混合物をRTまで冷却させ、EtOAc(24mL)で希釈し、SiO2ゲル栓によりろ過し、EtOAc(50mL)で溶出させた。ろ液を減圧下で濃縮して、表題化合物を無色の液体(2.41g、86%収率)として得た。
MS(ES+)C12H14FNO3S 理論値:271,実測値:294[M+Na]+.
DMF(8.9ml)中の(R)−4−シアノ−2−フルオロブチル4−メチルベンゼンスルホナート(2.4g、8.8mmol)の溶液に、NaN3(0.690g、10.6mmol)を添加し、得られた混合物を80℃で3時間攪拌した。反応混合物をRTまで冷却させ、DCM(88ml)で希釈した。DIEA(0.153ml、0.879mmol)、プロピオール酸エチル(1.34ml、13.2mmol)、およびAcOH(0.050ml、0.879mmol)を反応混合物に添加した。次に、ヨウ化銅(I)(0.084g、0.44mmol)を添加し、混合物をRTで15時間攪拌した。反応を減圧下で濃縮し、SiO2ゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中0%〜100%のEtOAc)により残渣を精製して、表題化合物を淡オレンジ色の固体(675mg、32%収率)として得た。
MS(ES+)C10H13FN4O2 理論値:240,実測値:241[M+H]+.
TFA(14ml)中の(R)−エチル1−(4−シアノ−2−フルオロブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシラート(675mg、2.81mmol)の懸濁液に、ヒドラジンカルボチオアミド(307mg、3.37mmol)を添加し、得られた混合物を80℃で5時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、SiO2ゲルクロマトグラフィ(DCM中0%〜10%のMeOH)により残渣を精製して、表題化合物を淡黄色の固体(550mg、62%収率)として得た。
MS(ES+)C11H15FN6O2S 理論値:314,実測値:315[M+H]+.キラルSFC(0.5%NH4OHを含む30%MeOH/CO2、ChiralPak ICカラム、4.6x150mm、5um、3mL/分)によりエナンチオ純度を分析し、98%を超えるeeが示された。
DMF(1.59mL)中の(R)−エチル1−(4−(5−アミノ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−フルオロブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシラート(100mg、0.318mmol)および2−(ピリジン−2−イル)酢酸塩酸塩(61mg、0.35mmol)の0℃の溶液に、トリエチルアミン(0.133mL、0.954mmol)を添加し、5分間撹拌した後、T3P(登録商標)(DMF中50重量%、0.284mL、0.477mmol)を液滴で添加した。得られた混合物をRTで15時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、SiO2ゲルクロマトグラフィ(1%NH4OHを含むDCM中0%〜10%のMeOH)により残渣を精製して、表題化合物を黄色の固体(123mg、89%収率)として得た。
MS(ES+)C18H10FN7O3S 理論値:433,実測値:434[M+H]+.
MeOH(0.284mL)およびTHF(1.135mL)中の(R)−エチル1−(2−フルオロ−4−(5−(2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシラート(123mg、0.284mmol)の溶液に、LiOH水(2.0M、0.17mL、0.34mmol)を添加し、得られた混合物をRTで4時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物が黄色の固体(126mg、>100%収率)として得られ、これをさらに精製することなく使用した。
MS(ES+)C16H16FN7O3S 理論値:405,実測値:406[M+H]+.
DMF(1.53mL)中のリチウム(R)−1−(2−フルオロ−4−(5−(2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシラート(126mg、0.306mmol)、HATU(175mg、0.459mmol)、および(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メタンアミン二塩酸塩(92mg、0.37mmol)の懸濁液に、DIEA(0.160mL、0.919mmol)を添加し、得られた混合物をRTで72時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をセライト(登録商標)上に吸着させ、SiO2ゲルクロマトグラフィ(1%NH4OHを含むDCM中0%〜10%のMeOH)により精製して、表題化合物を黄褐色の固体(51mg、30%収率)として得た。
MS(ES+)C23H21F4N9O2S 理論値:563,実測値:564[M+H]+;1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ 12.72(s,1H),9.23(t,J=5.9Hz,1H),8.81(d,J=4.9Hz,1H),8.61(s,1H),8.49(d,J=4.8Hz,1H),7.77(appar t,J=7.7Hz,1H),7.71−7.60(m,2H),7.40(d,J=7.8Hz,1H),7.29(appar t,J=6.3Hz,1H),5.08(m,1H),4.89−4.70(m,2H),4.67(d,J=6.0Hz,2H),4.01(s,2H),3.22−3.10(m,2H),2.26−1.98(m,2H).
DCM(750mL)中の1,4−ブタンジオール(82.60mL、931.2mmol)およびTEA(43.26mL、310.4mmol)の撹拌した溶液に、0℃で、塩化ベンゾイル(36mL、31mmol)を添加した。得られた混合物をRTまで温め、6時間撹拌した後、飽和NaHCO3水(150mL)により反応停止させた。層を分離し、水層をDCM(2x100mL)により抽出した。合わせた有機層を飽和NH4Cl水(150mL)および水(150mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。SiO2ゲルクロマトグラフィ(ヘキサン中9%〜50%のEtOAc)により残渣を精製して、表題化合物を無色の油(49.6g;82%収率)として得た。
MS(ES+)C11H14O3 理論値:194,実測値:195[M+H]+.
DCM(300mL)中の4−ヒドロキシブチルベンゾアート(20.0g、103mmol)およびTEA(28.70mL、205.9mmol)の撹拌した溶液に、0℃で、塩化メタンスルホニル(11.95mL、154.5mmol)を添加した。得られた混合物をRTまで温め、6時間撹拌した後、飽和NaHCO3水(120mL)により反応停止させた。層を分離し、水層をCH2Cl2(2x60mL)により抽出した。次に、合わせた有機層を飽和NaCl水(150mLx2)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を無色の油(28.02g;100%収率)として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.91−1.93(m,4H),3.01(s,3H),4.29−4.38(m,4H),7.42−8.04(m,5H).
4−メチルスルホニルオキシブチルベンゾアート(42.06g、154.4mmol)をDMF(300mL)中に溶解させた。NaN3(20.28g、308.9mmol)を慎重に添加した。溶液を65℃までゆっくり加熱し、16時間撹拌した。混合物をRTまで冷却させ、分液漏斗に移し、Et2O(600mL)で希釈し、次に水(3x90mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物が黄色の油として得られ、これをさらに精製することなく使用した(33.86g;100%収率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.74−1.89(m,4H),3.37(t,2H),4.35(t,2H),7.42−8.05(m,5H).
t−BuOH(100mL)および水(100mL)中の1−(4−アジドブチル)−N−[[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチル]トリアゾール−4−カルボキサミド(12.0g、54.7mmol)の溶液に、CuSO4.5H2O(1.38g、5.47mmol)、L−アスコルビン酸ナトリウム塩(2.20g、11.0mmol)およびtert−ブチルプロパ−2−イノアート(8.29g、65.7mmol)を添加した。懸濁液をRTで16時間激しく撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して有機層を除去し、氷冷水で希釈し、沈殿物をろ過により単離し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物を薄茶色の固体(18.1g;96%収率)として得た。
MS(ES+)C18H23N3O4 理論値:345,実測値:346[M+H]+.
MeOH(300mL)中のtert−ブチル1−(4−ベンゾイルオキシブチル)トリアゾール−4−カルボキシラート(31g;90mmol)の溶液に、K2CO3(12.40g、89.75mmol)を添加した。混合物をRTで4時間攪拌し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。SiO2ゲルクロマトグラフィ(DCM中2%〜10%のMeOH)により残渣を精製して、表題化合物を淡黄色の油(9.27g、43%収率)として得た。
MS(ES+)C11H19N3O3 理論値:241,実測値:242[M+H]+.
DCM(120mL)中のtert−ブチル1−(4−ヒドロキシブチル)トリアゾール−4−カルボキシラート(8.8g、36mmol)およびTEA(10.17mL、72.94mmol)の撹拌した溶液に、0℃で、塩化メタンスルホニル(4.23mL、54.7mmol)を添加した。得られた混合物をRTまで温め、30分間撹拌した後、飽和NaHCO3水(90mL)により反応停止させた。層を分離し、水層をDCM(2x30mL)により抽出した。合わせた有機層を飽和NaCl水(80mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物が無色の油として得られ、これをさらに精製することなく使用した(11.27g;97%収率)。
MS(ES+)C12H21N3O5S 理論値:319,実測値:320[M+H]+.
tert−ブチル1−(4−メチルスルホニルオキシブチル)トリアゾール−4−カルボキシラート(11.27g、35.29mmol)をDMF(80mL)中に溶解させた。NaN3(4.63g、70.6mmol)を慎重に添加した。溶液を60℃までゆっくり加熱し、16時間撹拌した。混合物をRTまで冷却させ、分液漏斗に移し、Et2O(250mL)で希釈し、次に水(3x60mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物が黄色の油(9.1g;97%収率)として提供され、これをさらに精製することなく使用した。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 1.61(m,11H),2.03(m,2H),3.35(t,2H),4.45(t,2H),8.01(s,1H).
t−BuOH(40mL)および水(40mL)中のtert−ブチル1−(4−アジドブチル)トリアゾール−4−カルボキシラート(9.1g、34mmol)の溶液に、CuSO4.5H2O(862mg、3.42mmol)、L−アスコルビン酸ナトリウム塩(1.37g、6.83mmol)およびメチルプロパ−2−イノアート(2.87g、34.2mmol)を添加した。懸濁液をRTで16時間激しく撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して有機層を除去し、氷冷水で希釈し、沈殿物をろ過により単離し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物を固体(9.64g;81%収率)として得た。
MS(ES+)C15H22N6O4 理論値:350,実測値:351[M+H]+.
DCM(28ml)中のtert−ブチル1−(4−(4−(メトキシカルボニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシラート(1.00g、2.85mmol)の0℃の溶液に、TFA(4.40mL、57.1mmol)を液滴で添加し、得られた混合物をRTで4時間攪拌した。混合物をトルエン(3x25mL)と共沸させながら減圧下で濃縮して、粗製の表題化合物が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
MS(ES+)C11H14N6O4 理論値:294,実測値:295[M+H]+.
DMF(28mL)中の粗製1−(4−(4−(メトキシカルボニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸(840mg、2.85mmol)の溶液に、(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)メタンアミン(0.650mL、3.43mmol)、HATU(1.3g、3.4mmol)、およびDIEA(0.750mL、4.28mmol)を添加した。得られた混合物をRTで16時間攪拌した。沈殿した固体をろ過により回収し、表題化合物をオフホワイトの粉末(700mg、52%収率)として得た。
MS(ES+)C19H20F3N7O4 理論値:467,実測値:468[M+H]+.
THF(1.8mL)および水(0.18mL)中のメチル1−(4−(4−((3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)カルバモイル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシラート(100mg、0.214mmol)の溶液に、LiOH(51mg、2.1mmol)を添加し、得られた混合物をRTで4時間攪拌した。MeOH中のHCl(1.25M、1.7mL、2.12mmol)により溶液を中和し、混合物を減圧下で濃縮して、粗製の表題化合物が白色固体(96mg、99%)として得られ、これをそのまま使用した。
MS(ES+)C18H18F3N7O4 理論値:453,実測値:454[M+H]+.
DMF(4.3mL)中の1−(4−(4−((3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)カルバモイル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸(194mg、0.428mmol)の溶液に、(5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メタンアミン二塩酸塩(117mg、0.471mmol)、HATU(244mg、0.642mmol)およびDIEA(0.262mL、1.49mmol)を添加した。得られた混合物をRTで18時間攪拌した。沈殿した固体をろ過により回収し、MeOHで洗い流して、表題化合物を白色固体(180mg、69%収率)として得た。
MS(ES+)C25H23F6N9O3 理論値:611,実測値:612.5[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ 9.27(t,J=6.2Hz,1H),9.19(t,J=6.3Hz,1H),8.89−8.82(m,2H),8.61(s,1H),8.60(s,1H),8.12(appar t,J=2.1Hz,1H),7.45(appar t,J=7.9Hz,1H),7.34(m,1H),7.28(m,1H),7.24(m,1H),4.56(d,J=6.1Hz,2H),4.50−4.39(m,6H),1.87−1.77(m,4H).
2−フルオロブタン−1,4−ジイルビス(4−メチルベンゼンスルホナート)(20g、48mol)、NaN3(3.1g、48mmol)、およびDMF(100ml)の混合物を60℃で16時間攪拌し、次に水(500mL)を添加した。混合物をDCM(800mL)により抽出し、有機層を減圧下で濃縮した。残渣に、1:1(v:v)のt−BuOH/水(200mL)、プロピオール酸メチル(4.0g、48mmol)、CuSO4(1.2g、7.5mmol)、およびL−アスコルビン酸(2.4g、14mmol)を添加した。混合物をRTで16時間攪拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣に水(150mL)を添加し、混合物を30分間攪拌し、沈殿物をろ過により単離して、表題化合物を白色固体(12g、60%)として得た。
MS(ES+)C15H18FN3O5S 理論値:371,実測値:372[M+H]+.
メチル1−(3−フルオロ−4−(トシルオキシ)ブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシラート(8.9g、24mmol)、NaN3(1.56g、24.0mmol)、およびDMF(50ml)の混合物を80℃で16時間攪拌し、次に水(500mL)を添加した。混合物をDCM(600mL)により抽出し、有機層を減圧下で濃縮した。残渣に、1:1(v:v)のt−BuOH/水(200mL)、プロピオール酸tert−ブチル(3.0g、24mmol)、CuSO4(0.60g、3.8mmol)、およびL−アスコルビン酸(1.2g、6.8mmol)を添加した。混合物をRTで16時間攪拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣に水(150ml)を添加し、混合物を30分間攪拌し、沈殿物をろ過により単離し、表題化合物を白色固体(7g、80%)として得た。
MS(ES+)C15H21FN6O4 理論値:368,実測値:369[M+H]+.
tert−ブチル1−(2−フルオロ−4−(4−(メトキシカルボニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシラート(1.0g、2.7mmol)および1:1(v:v)のTFA/DCM(20ml)の混合物をRTで3時間攪拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣に水(100ml)を添加し、混合物を20分間攪拌し、沈殿物をろ過により単離して、表題化合物を白色固体(500mg、64%)として得た。
MS(ES+)C11H13FN6O4 理論値:312,実測値:313[M+H]+.
1−(2−フルオロ−4−(4−(メトキシカルボニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸(500mg、1.6mmol)、(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メタンアミン(282mg、1.60mmol)、HATU(912mg、2.4mmol)、DIEA(600mg、4.8mmol)、およびDMF(5ml)の混合物をRTで2時間攪拌し、次に水(100mL)を添加し、混合物を10分間攪拌した。沈殿物をろ過により単離して、表題化合物を薄茶色の固体(700mg、90%)として得た。
MS(ES+)C18H18F4N8O3 理論値:470,実測値:471[M+H]+.
メチル1−(3−フルオロ−4−(4−((4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチルカルバモイル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシラート(700mg、1.4mmol)、LiOH(70mg、2.8mmol)、および1:1(v:v)のTHF/H2O(8ml)の混合物をRTで3時間攪拌し、次に減圧下で濃縮して有機物を除去した。1MのHCl水によりpH値を4.0に調整した。沈殿物をろ過により単離して、表題化合物を白色固体(600mg、91%)として得た。
MS(ES+)C17H16F4N8O3 理論値:456,実測値:457[M+H]+.
1−(3−フルオロ−4−(4−((4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチルカルバモイル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸(40mg、0.085mmol)、メチルアミン塩酸塩(6mg、0.09mmol)、HATU(50mg、0.13mmol)、DIEA(33mg、0.26mmol)、およびDMF(1ml)の混合物をRTで16時間攪拌し、次に、分取HPLC(移動相:A=0.1%水酸化アンモニウム/H2O、B=アセトニトリル;勾配:B=5%〜95%(18分);カラム:C18)により精製して、表題化合物が白色固体(26mg、60%)として提供された。
MS(ES+)C18H19F4N9O2 理論値:469,実測値:470[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ 9.24(t,J=6.0Hz,1H),8.81(d,J=4.9Hz,1H),8.60(d,J=6.5Hz,2H),8.46(m,1H),7.77−7.50(m,2H),5.00(m,1H),4.89−4.71(m,2H),4.65(m,2H),4.59(m,2H),2.76(d,J=4.6Hz,3H),2.38−2.10(m,2H).
1:1(v:v)のTFA/DCM(40ml)中のtert−ブチル1−(4−(ベンゾイルオキシ)ブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシラート(5g、14.5mmol)の溶液をRTで3時間攪拌し、次に減圧下で濃縮した。水(30ml)を添加し、混合物を15分間攪拌し、沈殿物をろ過により単離し、次にアセトニトリル/水から再結晶させて、推定の表題生成物を白色固体(3.8g、90%)として得た。
DMF(10mL)中の1−(4−(ベンゾイルオキシ)ブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸(1.00g、3.46mmol)の撹拌した溶液に、HATU(1.84g、4.84mmol)、DIEA(1.21mL、6.91mmol)および2−ピリジンメタンアミン(449mg、4.15mmol)を添加した。反応混合物をRTで16時間攪拌した。水(90mL)を添加し、沈殿物をろ過により単離し、水で洗浄し、乾燥させ、表題化合物を茶色の固体(1.27g;97%収率)として得た。
MS(ES+)C20H21N5O3 理論値:379,実測値:380[M+H]+.
MeOH(80mL)中の4−(4−(ピリジン−2−イルメチルカルバモイル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブチルベンゾアート(1.27g、3.35mmol)の溶液に、K2CO3(463mg、3.35mmol)を添加した。懸濁液をRTで3日間激しく撹拌した。反応混合物をDCM(3x45mL)により抽出し、合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、セライト(登録商標)によりろ過し、減圧下で濃縮した。SiO2ゲルクロマトグラフィ(石油エーテル中25%EtOAc)により残渣を精製して、表題化合物を白色固体(0.86g、93%収率)として得た。
MS(ES+)C13H17N5O2 理論値:275,実測値:276[M+H]+.
DCM(20mL)中の1−(4−ヒドロキシブチル)−N−(2−ピリジルメチル)トリアゾール−4−カルボキサミド(0.85g;3.1mmol)およびTEA(0.861mL、6.17mmol)の撹拌した溶液に、0℃で、塩化メタンスルホニル(0.358mL、14.6mmol)を添加した。得られた混合物をRTまで温め、30分間撹拌した後、飽和NaHCO3水(150mL)により反応停止させた。層を分離し、水層をDCM(2x60mL)により抽出した。合わせた有機層を飽和NaCl水(150mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を無色の油(1.09g;100%収率)として得た。
MS(ES+)C14H19N5O4S 理論値:353,実測値:354[M+H]+.
4−[4−(2−ピリジルメチルカルバモイル)トリアゾール−1−イル]ブチルメタンスルホナート(1.09g、3.08mmol)をDMF(15mL)中に溶解させた。NaN3(405mg、6.17mmol)を慎重に添加した。溶液を65℃にゆっくり加熱し、16時間撹拌し、次にRTまで冷却させた。混合物を分液漏斗に移し、Et2O(90mL)で希釈し、次に水(3x30mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色の固体(0.9g;97%収率)として得た。
MS(ES+)C13H16N8O 理論値:300,実測値:301[M+H]+.
t−BuOH(10mL)および水(10mL)中の1−(4−アジドブチル)−N−(ピリジン−2−イルメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド(900mg、3mmol)の溶液に、CuSO4−5H2O(75.6mg、0.303mmol)、L−アスコルビン酸ナトリウム塩(120mg、0.600mmol)および2−エチニルイソインドリン−1,3−ジオン(513mg、3.00mmol)を添加した。この懸濁液をRTで16時間激しく撹拌し、次に、減圧下で濃縮して有機層を除去した。混合物を氷冷水で希釈し、沈殿物をろ過により単離し、水で洗浄し、乾燥させ、表題化合物を固体(1.28g、91%収率)として得た。
MS(ES+)C23H21N9O3 理論値:471,実測値:472[M+H]+.
MeOH(45mL)中の1−(4−(4−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブチル)−N−(ピリジン−2−イルメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド(1.28g、2.71mmol)の懸濁液に、ヒドラジン一水和物(0.660mL、13.6mmol)を添加した。混合物を60℃で30分間攪拌し、次に減圧下で濃縮して、固体が得られ、これを冷水(3x15mL)で洗浄して、表題化合物を茶色の固体(0.574g、62%収率)として得た。
MS(ES+)C15H19N9O 理論値:341,実測値:342[M+H]+.
DMF(1mL)中の2−ピリジル酢酸塩酸塩(27.9mg、0.159mmol)、HATU(77.5mg、0.197mmol)およびDIEA(0.460mL、0.264mmol)の溶液に、1−(4−(4−アミノ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブチル)−N−(ピリジン−2−イルメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド(45.0mg、0.131mmol)を添加し、得られた混合物をRTで16時間攪拌した。分取HPLC(移動相:A=0.1%水酸化アンモニウム/H2O、B=アセトニトリル;勾配:B=5%〜95%(18分);カラム:C18)によって混合物を直接精製して、表題化合物を白色固体(15mg;25%収率)として得た。
MS(ES+)C22H24N10O2 理論値:460,実測値:461[M+H]+;1H NMR(400MHz,MeOH−d4)δ 8.52(m,2H),8.40(s,1H),8.12(s,1H),7.82(m,2H),7.53−7.26(m,4H),4.71(s,2H),4.51−4.43(m,4H),3.96(m,2H),1.94(appar s,4H).
DMF(10ml)中の1−(4−(ベンゾイルオキシ)ブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸(1.0g、3.5mmol)、(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)メタンアミン(0.66g、3.5mmol)、HATU(1.9g、5.2mmol)、およびDIEA(1.3g、10mmol)の混合物をRTで16時間攪拌した。水(100ml)を添加し、混合物を10分攪拌し、沈殿物をろ過により単離して、表題化合物を白色固体(1g、62%)として得た。
MS(ES+)C22H21F3N4O4 理論値:462,実測値:463[M+H]+.
THF(5ml)および水(5ml)中の4−(4−(3−(トリフルオロメトキシ)ベンジルカルバモイル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブチルベンゾアート(1.0g、2.2mmol)およびLiOH.H2O(0.27g、6.6mmol)の混合物をRTで16時間攪拌し、次にEtOAc(50mL)により抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、表題化合物が白色固体(600mg、77%)として提供された。
MS(ES+)C15H17F3N4O3 理論値:358,実測値:359[M+H]+.
DCM(5ml)中の1−(4−ヒドロキシブチル)−N−(3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド(600mg、1.68mmol)およびTEA(340mg、3.36mmol)の撹拌した溶液に、RTで、DCM(5ml)中の塩化メタンスルホニル(240mg、2.1mmol)を液滴で添加した。混合物をRTで30分間攪拌し、次に水(10ml)で処理し、DCM(20ml)により抽出した。有機層を減圧下で濃縮して、白色固体(推定の粗製4−(4−(3−(トリフルオロメトキシ)ベンジルカルバモイル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブチルメタンスルホナート)が提供され、これをDMF(3mL)中に溶解させた。この溶液にNaN3(110mg、1.68mmol)を添加し、混合物を80℃で1時間攪拌し、次にRTまで冷却させた。水(20ml)を添加し、混合物を15分間攪拌し、沈殿物をろ過により単離して、表題化合物を白色固体(600mg、93%)として得た。
MS(ES+)C15H16F3N7O2 理論値:383,実測値:384[M+H]+.
1:1(v:v)のt−BuOH/H2O(10mL)中の1−(4−アジドブチル)−N−(3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド(600mg、0.78mmol)、2−エチニルイソインドリン−1,3−ジオン(133mg、0.780mmol)、L(+)−アスコルビン酸(40mg、0.23mmol)、およびCuSO4(20mg、0.12mmol)の混合物をRTで16時間攪拌し、次に減圧下で濃縮した。水(30ml)を添加し、混合物を15分間攪拌し、沈殿物をろ過により単離して、表題化合物を白色固体(600mg、71%)として得た。
MS(ES+)C25H21F3N8O4 理論値:554,実測値:555[M+H]+.
MeOH(10ml)中の1−(4−(4−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブチル)−N−(3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド(500mg、0.90mmol)およびヒドラジン水和物(90mg、1.8mmol)の混合物をRTで3時間攪拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣にEtOAc(50mL)を添加し、混合物を15分間攪拌し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、表題化合物を白色固体(300mg、86%)として得た。
MS(ES+)C17H19F3N8O2 理論値:424,実測値:425[M+H]+.
DMF(5ml)中の1−(4−(4−アミノ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブチル)−N−(3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド(300mg、0.705mmol)、2−クロロアセチルクロリド(120mg、1.06mmol)およびDIEA(177mg、1.41mmol)の混合物をRTで2時間攪拌した。水(50ml)を添加し、混合物を10分間攪拌し、沈殿物をろ過により単離して、表題化合物を黄色の固体(220mg、63%)として得た。
MS(ES+)C19H20ClF3N8O3 理論値:501,実測値:502[M+H]+.
DMF(1ml)中の1−(4−(4−(2−クロロアセトアミド)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブチル)−N−(3−(トリフルオロメトキシ)ベンジル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキサミド(30mg、0.06mmol)、3−フルオロアゼチジン(7mg、0.09mmol)およびK2CO3(25mg、0.18mmol)の混合物を65℃で2時間攪拌した。沈殿物をろ過により単離し、分取HPLC(移動相:A=0.1%水酸化アンモニウム/H2O、B=アセトニトリル;勾配:B=5%〜95%(18分);カラム:C18)により精製して、表題化合物が白色固体(12.7mg、57%)として提供された。
MS(ES+)C24H28F5N9O3 理論値:585,実測値:586[M+H]+.1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 1.78(m,4H),2.24(m,4H),3.16(m,4H),3.90(m,2H),4.40−4.49(m,6H),7.24(d,J=8.4Hz,1H),7.29(s,1H),7.35(d,J=7.6Hz,1H),7.46(appar t,J=8.0Hz,1H)zHz,8.20(s,1H),8.59(s,1H),9.20(t,J=6.0Hz,1H),11.45(br s,1H).
DCM(140mL)中の1,4−ジブロモブタン−2−オール(10g、43mmol)の溶液に、0℃で、DAST(13.9g、86.2mmol)をゆっくり添加した。混合物をRTで16時間攪拌し、次に、飽和NaHCO水により慎重に反応停止させた。混合物をDCM(3x100mL)により抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮して、推定の表題化合物(9.5g、94%)を黄色の油として得た。
DMF(10mL)中の1,4−ジブロモ−2−フルオロブタン(5.0g、21mmol)およびNaN3(1.32g、20.3mmol)の混合物を70℃で1時間攪拌し、次にRTまで冷却させた。DCM(100mL)を添加した後、AcOH(130mg、2.14mmol)、DIEA(280mg、2.14mmol)、プロピオール酸tert−ブチル(4.04g、32.1mmol)およびヨウ化銅(I)(203mg、1.10mmol)を添加した。混合物をRTで5時間攪拌し、水で希釈し、DCM(2x80mL)により抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮し、固体をEt2Oで洗浄し、ろ過により単離して、表題化合物を茶色の固体(3.5g、51%)として得た。
MS(ES+)C11H17BrFN3O2 理論値:321/323,実測値:322/324[M+H]+.
DMF(2mL)中のtert−ブチル1−(4−ブロモ−3−フルオロブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシラート(1.0g、3.1mmol)およびNaN3(400mg、6.2mmol)の混合物を70℃で16時間攪拌し、次にRTまで冷却させた。DCM(20mL)を添加した後、AcOH(19mg、0.31mmol)、DIEA(40mg、0.31mmol)、2−エチニルイソインドリン−1,3−ジオン(640mg、3.73mmol)およびヨウ化銅(I)(30mg、0.16mmol)を添加した。混合物をRTで5時間攪拌し、次に水で希釈し、飽和NH4OH水(2mL)で処理した。混合物をEtOAc(3x30mL)により抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色の油(1.3g、92%)として得た。
MS(ES+)C21H22FN7O4 理論値:455,実測値:456[M+H]+.
MeOH(15mL)中のtert−ブチル1−(4−(4−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−3−フルオロブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシラート(1.3g、2.9mmol)の溶液に、ヒドラジン水和物(715mg、14.3mmol)を添加した。混合物をRTで1時間攪拌し、次に減圧下で濃縮し、SiO2ゲルクロマトグラフィ(DCM中10%のMeOH)により残渣を精製して、表題化合物を黄色の固体(650mg、70%)として得た。
MS(ES+)C13H20FN7O2 理論値:325,実測値:326[M+H]+.
DMF(10mL)中のtert−ブチル1−(4−(4−アミノ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−3−フルオロブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシラート(350mg、1.08mmol)、2−(ピリジン−2−イル)酢酸(220mg、1.62mmol)、HATU(614mg、1.62mmol)およびDIEA(209mg、1.62mmol)の混合物をRTで2時間攪拌した。混合物を水で希釈し、10:1(v:v)のDCM/MeOHにより抽出した。有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物が茶色の油(500mg、60%)として提供された。
MS(ES+)C20H25FN8O3 理論値:444,実測値:445[M+H]+.
DCM(5mL)中のtert−ブチル1−(3−フルオロ−4−(4−(2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシラート(500mg、1.13mmol)の溶液に、TFA(2mL)を添加した。混合物を50℃で16時間攪拌した。水を添加し、混合物を減圧下で濃縮して有機層を除去した。水性混合物をEtOAc(3x20mL)で洗浄し、次に減圧下で濃縮した。残渣をMeOHで洗浄し、ろ過により固体を単離して、表題化合物をベージュ色の固体(300mg、68%)として得た。
MS(ES+)C16H17FN8O3 理論値:388,実測値:389[M+H]+.
DMF(1mL)中の1−(3−フルオロ−4−(4−(2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸(40mg、0.10mmol)、(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)メタンアミン(24mg、0.12mmol)、HATU(57mg、0.15mmol)およびDIEA(20mg、0.15mmol)の混合物をRTで2時間攪拌した。水(10mL)を添加し、沈殿した固体をろ過により単離し、MeOHで洗浄して、表題化合物を白色固体として得た。
MS(ES+)C24H23F4N9O3 理論値:561,実測値:562[M+H]+;1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 11.17(s,1H),9.20(t,J=6.1Hz,1H),8.63(s,1H),8.48(m,1H),8.12(s,1H),7.75(t,J=8.2Hz,1H),7.45(t,J=7.9Hz,1H),7.36(dd,J=17.6,7.8Hz,2H),7.31−7.20(m,3H),4.94(m,1H),4.68(m,2H),4.58(t,J=6.9Hz,2H),4.48(d,J=6.2Hz,2H),3.87(s,2H),2.36−2.09(m,2H).
THF(10mL)中のtert−ブチル1−(4−(4−アミノ−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−3−フルオロブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシラート(800mg、2.46mmol)およびDIEA(635mg、4.92mmol)の混合物に、0℃で、2−クロロアセチルクロリド(556mg、4.92mmol)を添加した。混合物を0℃で30分間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をEtOAcおよびH2Oの間で分配させた。水層をEtOAc(3x30mL)により抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物が黄色の油(950mg、96%)として提供された。
MS(ES+)C15H21ClFN7O3 理論値:401,実測値:402[M+H]+.
ACN(5mL)中のtert−ブチル1−(4−(4−(2−クロロアセトアミド)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)−3−フルオロブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシラート(450mg、1.12mmol)、3−フルオロアゼチジン塩酸塩(138mg、1.23mmol)およびK2CO3(310mg、2.24mmol)の混合物を70℃で5時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、SiO2ゲルクロマトグラフィ(DCM中10%のMeOH)により残渣を精製して、表題化合物を黄色の固体(330mg、67%)として得た。
MS(ES+)C18H26F2N8O3 理論値:440,実測値:441[M+H]+.
DCM(10mL)中のtert−ブチル1−(3−フルオロ−4−(4−(2−(3−フルオロアゼチジン−1−イル)アセトアミド)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシラート(330mg、0.75mmol)の溶液に、TFA(2mL)を添加した。混合物を50℃で4時間攪拌した。水を添加し、混合物を凍結乾燥して、表題化合物を黄色の油(350mg、94%)として得た。
MS(ES+)C14H18F2N8O3 理論値:384,実測値:385[M+H]+.
DMF(1mL)中の1−(3−フルオロ−4−(4−(2−(3−フルオロアゼチジン−1−イル)アセトアミド)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ブチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボン酸(40mg、0.1mmol)、(2−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル)メタンアミン(25mg、0.12mmol)、HATU(59mg、0.15mmol)およびDIEA(20mg、0.15mmol)の混合物をRTで2時間攪拌した。水を添加し、沈殿した固体をろ過により単離し、分取HPLC(移動相:A=0.1%水酸化アンモニウム/H2O、B=アセトニトリル;勾配:B=5%〜95%(18分);カラム:C18)によって精製して、表題化合物を白色固体(6mg、10%)として得た。
MS(ES+)C22H23F6N9O3 理論値:575,実測値:576[M+H]+;1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 10.64(s,1H),9.17(t,J=6.1Hz,1H),8.64(s,1H),8.16(s,1H),7.36−7.30(m,3H),5.18(m,1H),4.96(m,1H),4.73−4.63(m,2H),4.59(t,J=6.9Hz,2H),4.50(d,J=5.8Hz,2H),3.71−3.63(m,2H),3.29−3.24(m,4H),2.33−2.13(m,2H).
以下に示される予言的実施例は、本開示の範囲をさらに説明する。非限定的な予言的実施例には、以下の化合物およびその薬学的に許容可能な塩が含まれる。
以下は、式(I)の化合物の生物学的効力を評価するために使用され得るアッセイである。
阻害薬の濃度を変更することによる精製組換えヒトGACの阻害は、二重結合(dual−coupled)酵素アッセイにより評価される。グルタミナーゼ反応により生成されるグルタメートはグルタミン酸オキシダーゼにより使用されて、α−ケトグルタラート、アンモニア、および過酸化水素を生じ、この過酸化水素は次に、Amplex UltraRedの存在下、西洋わさびペルオキシダーゼにより使用されてレゾルフィンを生じる。アッセイ緩衝液は、50mMのHepes(pH7.4)、0.25mMのEDTAおよび0.1mMのTriton X−100から構成した。GACをリン酸カリウムと共にインキュベートした(室温で10分)後、阻害薬と共にインキュベートした(室温で10分)。最終反応条件は以下の通りであった:2nMのGAC、50mMのリン酸カリウム、100mU/mLのグルタミン酸オキシダーゼ(Sigma)、1mMのグルタミン(Sigma)、100mU/mLの西洋わさびペルオキシダーゼ(Sigma)、75μMのAmplex UltraRed(Life Technologies)、および1%(v/v)のDMSO。レゾルフィンの生成は、Perkin Elmer Envisionプレートリーダー(励起530nm、発光590nm)において、動態学モードまたはエンドポイントモードのいずれかで監視した(20分)。4パラメータロジスティック曲線フィットを用いてIC50値を計算した。
加湿インキュベータ(37℃、5%CO2および周囲O2)を用いて、10%透析ウシ胎児血清を補充したRPMI1640培地(Gibcoカタログ番号11875−093)中に、A549細胞を常に保持した。生存率アッセイのための調製において、40uLの容積中、1000細胞/セルの密度で、細胞を384ウェルの黒色CulturPlates(Perkin Elmer)に播種した。37℃、5%のCO2および周囲O2において24時間のインキュベーションの後、0.5%(v/v)の最終DMSO濃度の化合物(10uL)により細胞を処理した。次に、マイクロプレートを72時間(37℃、5%CO2および周囲O2)インキュベートした。次に、Cell Titer Fluor(Promega)(10uLの6x試薬)を添加し、室温で15分間混合した。次に、プレートを30分間(37℃、5%CO2および周囲O2)インキュベートし、続いて、Perkin Elmer Envisionプレートリーダーにおいて蛍光を読み取った。4パラメータロジスティック曲線フィットを用いてIC50値を計算した。
上記の詳細な説明は、当業者が本開示を実施する助けとなるために提供される。しかしながら、これらの実施形態は本開示のいくつかの態様の説明を目的とするので、本明細書において記載および特許請求される開示は、本明細書に開示される特定の実施形態によってその範囲が限定されてはならない。あらゆる等価の実施形態は、本開示の範囲内にあることが意図される。実際、本明細書において表示および記載されたものに加えて、上記の記載から、本発明の発見の趣旨または範囲から逸脱することなく本開示の種々の変更が当業者に明らかになるであろう。このような変更も、特許請求の範囲の範囲内に含まれることが意図される。
Claims (49)
- 構造式I
nは、3、4、および5から選択され;
各RXおよびRYは、アルキル、シアノ、H、およびハロから独立して選択されるか、あるいは2つのRX基はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にシクロアルキル環を形成し;
A1は、CおよびNから選択され;
A2、A3、およびA4は、N、O、S、およびCHから独立して選択され、ここで、A1、A2、A3、およびA4のうちの少なくとも1つは、N、O、およびSから選択され;
R1およびR2はそれぞれ独立して、アルケニル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、H、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで、R1およびR2はそれぞれ任意選択的に1〜3個のRZ基によって置換されていてもよく、R1およびR2はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環を形成し、これは任意選択的に1〜3個のRZ基によって置換されていてもよく;
R3は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、H、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヒドロキシル、C(R4)2C(O)R4、C(R4)2C(O)N(R4)2、C(R4)2N(R4)2、C(R4)2NR4C(O)R4、C(R4)2NR4C(O)OR4、C(R4)2NR4C(O)N(R4)2、C(R4)2NR4S(O)R4、C(R4)2NR4S(O)2R4、N(R4)2、NR4C(O)R4、NR4C(O)OR4、NR4C(O)N(R4)2、NR4S(O)R4、NR4S(O)2R4、C(O)N(R4)2、S(O)N(R4)2、S(O)2N(R4)2、C(O)R4、SR4、S(O)R4、およびS(O)2R4から選択され;
ここで、各R3は、任意選択的に1〜3個のRZ基によって置換されていてもよく;
各R4は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、H、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、およびヒドロキシルから独立して選択され、ここで、各R4は任意選択的に1〜3個のRZ基によって置換されていてもよく、2つのR4基はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環を形成し、これは任意選択的に1〜3個のRZ基によって置換されていてもよく;
各RZ基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルコキシアリールアルキル、アルコキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキルアルキル、アルコキシハロアルキル、アルコキシヘテロアリール、アルコキシヘテロアリールアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、アルキル、アルキルアリール、アルキルアリールアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アリールハロアルキル、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルハロアルキル、シクロアルキルオキシ、H、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルコキシアリール、ハロアルコキシアリールアルキル、ハロアルコキシシクロアルキル、ハロアルコキシシクロアルキルアルキル、ハロアルコキシヘテロアリール、ハロアルコキシヘテロアリールアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルアリール、ハロアルキルアリールアルキル、ハロアルキルシクロアルキル、ハロアルキルシクロアルキルアルキル、ハロアルキルヘテロアリール、ハロアルキルヘテロアリールアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアリール、ハロアリールアルキル、ハロアリールアルキルオキシ、ハロアリールオキシ、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロシクロアルキルオキシ、ハロヘテロアリール、ハロヘテロアリールアルキル、ハロヘテロアリールアルキルオキシ、ハロヘテロアリールオキシ、ハロヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールハロアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルハロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヒドロキシル、オキソ、N(R5)2、NR5C(O)R5、NR5C(O)OR5、NR5C(O)N(R5)2、NR5S(O)R5、NR5S(O)2R5、C(O)N(R5)2、S(O)N(R5)2、S(O)2N(R5)2、C(O)R5、C(O)OR5、SR5、S(O)R5、およびS(O)2R5から独立して選択され;
各R5は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、H、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、ここで、2つのR5基はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環を形成し、これは任意選択的に1〜3個のRX基によって置換されていてもよく;そして
Zは、任意選択的に置換されていてもよい単環式ヘテロアリールである)
の化合物またはその塩。 - 前記化合物が、構造式II:
nは、3、4、および5から選択され;
各RXおよびRYは、アルキル、シアノ、H、およびハロから独立して選択されるか、あるいは2つのRX基はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にシクロアルキル環を形成し;
A1およびZ1は、CおよびNから独立して選択され;
A2、A3、A4、Z2、Z3、およびZ4は、N、O、S、およびCHから独立して選択され、ここで、A1、A2、A3、およびA4のうちの少なくとも1つならびにZ1、Z2、Z3、およびZ4のうちの少なくとも1つはN、O、およびSから選択され;
R1およびR2はそれぞれ独立して、アルケニル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、H、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで、R1およびR2はそれぞれ任意選択的に1〜3個のRZ基によって置換されていてもよく、R1およびR2はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環を形成し、これは任意選択的に1〜3個のRZ基によって置換されていてもよく;
R3は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、H、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヒドロキシル、C(R4)2C(O)R4、C(R4)2C(O)N(R4)2、C(R4)2N(R4)2、C(R4)2NR4C(O)R4、C(R4)2NR4C(O)OR4、C(R4)2NR4C(O)N(R4)2、C(R4)2NR4S(O)R4、C(R4)2NR4S(O)2R4、N(R4)2、NR4C(O)R4、NR4C(O)OR4、NR4C(O)N(R4)2、NR4S(O)R4、NR4S(O)2R4、C(O)N(R4)2、S(O)N(R4)2、S(O)2N(R4)2、C(O)R4、SR4、S(O)R4、およびS(O)2R4から選択され;
ここで、各R3は、任意選択的に1〜3個のRZ基によって置換されていてもよく;
各R4は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、H、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、およびヒドロキシルから独立して選択され、ここで、各R4は任意選択的に1〜3個のRZ基によって置換されていてもよく、2つのR4基はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環を形成し、これは任意選択的に1〜3個のRZ基によって置換されていてもよく;
各RZ基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルコキシアリールアルキル、アルコキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキルアルキル、アルコキシハロアルキル、アルコキシヘテロアリール、アルコキシヘテロアリールアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、アルキル、アルキルアリール、アルキルアリールアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アリールハロアルキル、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルハロアルキル、シクロアルキルオキシ、H、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルコキシアリール、ハロアルコキシアリールアルキル、ハロアルコキシシクロアルキル、ハロアルコキシシクロアルキルアルキル、ハロアルコキシヘテロアリール、ハロアルコキシヘテロアリールアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルアリール、ハロアルキルアリールアルキル、ハロアルキルシクロアルキル、ハロアルキルシクロアルキルアルキル、ハロアルキルヘテロアリール、ハロアルキルヘテロアリールアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアリール、ハロアリールアルキル、ハロアリールアルキルオキシ、ハロアリールオキシ、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロシクロアルキルオキシ、ハロヘテロアリール、ハロヘテロアリールアルキル、ハロヘテロアリールアルキルオキシ、ハロヘテロアリールオキシ、ハロヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールハロアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルハロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヒドロキシル、オキソ、N(R5)2、NR5C(O)R5、NR5C(O)OR5、NR5C(O)N(R5)2、NR5S(O)R5、NR5S(O)2R5、C(O)N(R5)2、S(O)N(R5)2、S(O)2N(R5)2、C(O)R5、C(O)OR5、SR5、S(O)R5、およびS(O)2R5から独立して選択され;
各R5は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、H、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、ここで、2つのR5基はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環を形成し、これは任意選択的に1〜3個のRX基によって置換されていてもよい)
を有する、請求項1に記載の化合物またはその塩。 - A1、A2、およびA3がNであり、そして
A4がCHである、
請求項2に記載の化合物またはその塩。 - A1がCであり、
A2およびA3がNであり、そして
A4がSである、
請求項2に記載の化合物またはその塩。 - Z1、Z2、およびZ3がNであり、
Z4がCHであり、そして
R3が、N(R4)2、NR4C(O)R4、NR4C(O)R4、およびNR4C(O)N(R4)2から選択される、
請求項2に記載の化合物またはその塩。 - Z1、Z2、およびZ3がNであり、
Z4がCHであり、そして
R3が、C(O)N(R4)2、S(O)N(R4)2、S(O)2N(R4)2、C(O)R4、C(O)OR4から選択される、
請求項2に記載の化合物またはその塩。 - Z1がCであり、
Z2およびZ3がNであり、
Z4がSであり、そして
R3が、N(R4)2、NR4C(O)R4、NR4C(O)OR4、およびNR4C(O)N(R4)2から選択される、
請求項2に記載の化合物またはその塩。 - nが4である、
請求項2に記載の化合物またはその塩。 - 各RXおよびRYが、Hおよびフルオロから独立して選択される、
請求項2に記載の化合物またはその塩。 - RXの1つが独立してフルオロである、
請求項2に記載の化合物またはその塩。 - A1、A2、およびA3がNであり、
A4がCHであり、
nが4であり、
Z1がCであり、
Z2およびZ3がNであり、
Z4がSであり、そして
R3が、N(R4)2、NR4C(O)R4、NR4C(O)OR4、およびNR4C(O)N(R4)2から選択される、
請求項2に記載の化合物またはその塩。 - A1がCであり、
A2およびA3がNであり、
A4がSであり、
nが4であり、
Z1、Z2、およびZ3がNであり、
Z4がCHであり、そして
R3が、C(O)N(R4)2、S(O)N(R4)2、S(O)2N(R4)2、C(O)R4、C(O)OR4から選択される、
請求項2に記載の化合物またはその塩。 - A1、A2、およびA3がNであり、
A4がCHであり、
nが4であり、
Z1、Z2、およびZ3がNであり、
Z4がCHであり、そして
R3が、N(R4)2、NR4C(O)R4、NR4C(O)OR4、およびNR4C(O)N(R4)2から選択される、
請求項2に記載の化合物またはその塩。 - 前記化合物が、構造式III:
nは、3、4、および5から選択され;
各RXおよびRYは、アルキル、シアノ、H、およびハロから独立して選択されるか、あるいは2つのRX基はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にシクロアルキル環を形成し;
A1は、CおよびNから選択され;
A2、A3、およびA4は、N、O、S、およびCHから独立して選択され、ここで、A1、A2、A3、およびA4のうちの少なくとも1つは、N、O、およびSから選択され;
Z1はCであり;
Z2、Z3およびZ4は、NおよびCHから独立して選択され、ここで、Z1、Z2、Z3、およびZ4のうちの少なくとも1つはNであり;
R1およびR2はそれぞれ独立して、アルケニル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、H、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで、R1およびR2はそれぞれ任意選択的に1〜3個のRZ基によって置換されていてもよく、R1およびR2はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環を形成し、これは任意選択的に1〜3個のRZ基によって置換されていてもよく;
R3は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、H、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヒドロキシル、C(R4)2C(O)R4、C(R4)2C(O)N(R4)2、C(R4)2N(R4)2、C(R4)2NR4C(O)R4、C(R4)2NR4C(O)OR4、C(R4)2NR4C(O)N(R4)2、C(R4)2NR4S(O)R4、C(R4)2NR4S(O)2R4、N(R4)2、NR4C(O)R4、NR4C(O)OR4、NR4C(O)N(R4)2、NR4S(O)R4、NR4S(O)2R4、C(O)N(R4)2、S(O)N(R4)2、S(O)2N(R4)2、C(O)R4、SR4、S(O)R4、およびS(O)2R4から選択され;
ここで、各R3は、任意選択的に1〜3個のRZ基によって置換されていてもよく;
各R4は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、H、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、およびヒドロキシルから独立して選択され、ここで、各R4は任意選択的に1〜3個のRZ基によって置換されていてもよく、2つのR4基はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環を形成し、これは任意選択的に1〜3個のRZ基によって置換されていてもよく;
各RZ基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルコキシアリールアルキル、アルコキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキルアルキル、アルコキシハロアルキル、アルコキシヘテロアリール、アルコキシヘテロアリールアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、アルキル、アルキルアリール、アルキルアリールアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アリールハロアルキル、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルハロアルキル、シクロアルキルオキシ、H、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルコキシアリール、ハロアルコキシアリールアルキル、ハロアルコキシシクロアルキル、ハロアルコキシシクロアルキルアルキル、ハロアルコキシヘテロアリール、ハロアルコキシヘテロアリールアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルアリール、ハロアルキルアリールアルキル、ハロアルキルシクロアルキル、ハロアルキルシクロアルキルアルキル、ハロアルキルヘテロアリール、ハロアルキルヘテロアリールアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアリール、ハロアリールアルキル、ハロアリールアルキルオキシ、ハロアリールオキシ、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロシクロアルキルオキシ、ハロヘテロアリール、ハロヘテロアリールアルキル、ハロヘテロアリールアルキルオキシ、ハロヘテロアリールオキシ、ハロヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールハロアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルハロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヒドロキシル、オキソ、N(R5)2、NR5C(O)R5、NR5C(O)OR5、NR5C(O)N(R5)2、NR5S(O)R5、NR5S(O)2R5、C(O)N(R5)2、S(O)N(R5)2、S(O)2N(R5)2、C(O)R5、C(O)OR5、SR5、S(O)R5、およびS(O)2R5から独立して選択され;
各R5は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、H、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、ここで、2つのR5基はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環を形成し、これは任意選択的に1〜3個のRX基によって置換されていてもよく;そして
R6は、アルキル、シアノ、シクロアルキル、H、ハロ、ハロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、R3およびR6基はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環を形成し、これは任意選択的に1〜3個のRZ基によって置換されていてもよい)
を有する、請求項1に記載の化合物またはその塩。 - A1がCであり、
A2およびA3がNであり、そして
A4がSである、
請求項14に記載の化合物またはその塩。 - A1、A2、およびA3がNであり、そして
A4がCHである、
請求項14に記載の化合物またはその塩。 - nが4である、
請求項14に記載の化合物またはその塩。 - 各RXおよびRYが、Hおよびフルオロから独立して選択される、
請求項14に記載の化合物またはその塩。 - RXの1つが独立してフルオロである、
請求項14に記載の化合物またはその塩。 - R1がメチルであり、
R2がHである、
請求項14に記載の化合物またはその塩。 - R1がメチルであり、
R2がHであり、そして
RXの1つが独立してフルオロである、
請求項14に記載の化合物またはその塩。 - Z2およびZ3がNであり、
Z4がCHであり、
R3が、N(R4)2、NR4C(O)R4、NR4C(O)OR4、およびNR4C(O)N(R4)2から選択され、そして
R6がHである、
請求項14に記載の化合物またはその塩。 - A1がCであり、
A2およびA3がNであり、
A4がSであり、
nが4であり、
Z2およびZ3がNであり、
Z4がCHであり、
R3が、N(R4)2、NR4C(O)R4、NR4C(O)OR4、およびNR4C(O)N(R4)2から選択され、そして
R6がHである、
請求項14に記載の化合物またはその塩。 - A1、A2、およびA3がNであり、
A4がCHであり、
nが4であり、
Z2およびZ3がNであり、
Z4がCHであり、
R3が、N(R4)2、NR4C(O)R4、NR4C(O)OR4、およびNR4C(O)N(R4)2から選択され、そして
R6がHである、
請求項14に記載の化合物またはその塩。 - 前記化合物が、構造式IV:
RXは、フルオロおよびHから選択され;
R1は、アルケニル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、H、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで、R1は任意選択的に1〜3個のRZ基によって置換されていてもよく;
各R4は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、H、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、およびヒドロキシルから独立して選択され、ここで、R4は任意選択的に1〜3個のRZ基によって置換されていてもよく;
各RZ基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルコキシアリールアルキル、アルコキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキルアルキル、アルコキシハロアルキル、アルコキシヘテロアリール、アルコキシヘテロアリールアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、アルキル、アルキルアリール、アルキルアリールアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アリールハロアルキル、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルハロアルキル、シクロアルキルオキシ、H、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルコキシアリール、ハロアルコキシアリールアルキル、ハロアルコキシシクロアルキル、ハロアルコキシシクロアルキルアルキル、ハロアルコキシヘテロアリール、ハロアルコキシヘテロアリールアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルアリール、ハロアルキルアリールアルキル、ハロアルキルシクロアルキル、ハロアルキルシクロアルキルアルキル、ハロアルキルヘテロアリール、ハロアルキルヘテロアリールアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアリール、ハロアリールアルキル、ハロアリールアルキルオキシ、ハロアリールオキシ、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロシクロアルキルオキシ、ハロヘテロアリール、ハロヘテロアリールアルキル、ハロヘテロアリールアルキルオキシ、ハロヘテロアリールオキシ、ハロヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールハロアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルハロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヒドロキシル、オキソ、N(R5)2、NR5C(O)R5、NR5C(O)OR5、NR5C(O)N(R5)2、NR5S(O)R5、NR5S(O)2R5、C(O)N(R5)2、S(O)N(R5)2、S(O)2N(R5)2、C(O)R5、C(O)OR5、SR5、S(O)R5、およびS(O)2R5から独立して選択され;そして
各R5は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、H、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、ここで、2つのR5基はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環を形成し、これは任意選択的に1〜3個のRX基によって置換されていてもよい)
を有する、請求項14に記載の化合物またはその塩。 - R1がメチルである、請求項25に記載の化合物。
- 前記化合物が、構造式V:
RXは、フルオロおよびHから選択され;
R1は、アルケニル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、H、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで、R1は任意選択的に1〜3個のRZ基によって置換されていてもよく;
各R4は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、H、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、およびヒドロキシルから独立して選択され、ここで、R4は任意選択的に1〜3個のRZ基によって置換されていてもよく;
各RZ基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルコキシアリールアルキル、アルコキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキルアルキル、アルコキシハロアルキル、アルコキシヘテロアリール、アルコキシヘテロアリールアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、アルキル、アルキルアリール、アルキルアリールアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アリールハロアルキル、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルハロアルキル、シクロアルキルオキシ、H、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルコキシアリール、ハロアルコキシアリールアルキル、ハロアルコキシシクロアルキル、ハロアルコキシシクロアルキルアルキル、ハロアルコキシヘテロアリール、ハロアルコキシヘテロアリールアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルアリール、ハロアルキルアリールアルキル、ハロアルキルシクロアルキル、ハロアルキルシクロアルキルアルキル、ハロアルキルヘテロアリール、ハロアルキルヘテロアリールアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアリール、ハロアリールアルキル、ハロアリールアルキルオキシ、ハロアリールオキシ、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロシクロアルキルオキシ、ハロヘテロアリール、ハロヘテロアリールアルキル、ハロヘテロアリールアルキルオキシ、ハロヘテロアリールオキシ、ハロヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールハロアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルハロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヒドロキシル、オキソ、N(R5)2、NR5C(O)R5、NR5C(O)OR5、NR5C(O)N(R5)2、NR5S(O)R5、NR5S(O)2R5、C(O)N(R5)2、S(O)N(R5)2、S(O)2N(R5)2、C(O)R5、C(O)OR5、SR5、S(O)R5、およびS(O)2R5から独立して選択され;そして
各R5は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、H、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、ここで、2つのR5基はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環を形成し、これは任意選択的に1〜3個のRX基によって置換されていてもよい)
を有する、請求項25に記載の化合物またはその塩。 - 前記化合物が、構造式VI:
RXは、フルオロおよびHから選択され;
R1は、アルケニル、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、H、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから選択され、ここで、R1は任意選択的に1〜3個のRZ基によって置換されていてもよく;
各R4は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、H、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、およびヒドロキシルから独立して選択され、ここで、R4は任意選択的に1〜3個のRZ基によって置換されていてもよく;
各RZ基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルコキシアリールアルキル、アルコキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキルアルキル、アルコキシハロアルキル、アルコキシヘテロアリール、アルコキシヘテロアリールアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、アルキル、アルキルアリール、アルキルアリールアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アリールハロアルキル、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルハロアルキル、シクロアルキルオキシ、H、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルコキシアリール、ハロアルコキシアリールアルキル、ハロアルコキシシクロアルキル、ハロアルコキシシクロアルキルアルキル、ハロアルコキシヘテロアリール、ハロアルコキシヘテロアリールアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルアリール、ハロアルキルアリールアルキル、ハロアルキルシクロアルキル、ハロアルキルシクロアルキルアルキル、ハロアルキルヘテロアリール、ハロアルキルヘテロアリールアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアリール、ハロアリールアルキル、ハロアリールアルキルオキシ、ハロアリールオキシ、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロシクロアルキルオキシ、ハロヘテロアリール、ハロヘテロアリールアルキル、ハロヘテロアリールアルキルオキシ、ハロヘテロアリールオキシ、ハロヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールハロアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルハロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヒドロキシル、オキソ、N(R5)2、NR5C(O)R5、NR5C(O)OR5、NR5C(O)N(R5)2、NR5S(O)R5、NR5S(O)2R5、C(O)N(R5)2、S(O)N(R5)2、S(O)2N(R5)2、C(O)R5、C(O)OR5、SR5、S(O)R5、およびS(O)2R5から独立して選択され;そして
各R5は、アルケニル、アルコキシ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、H、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキルから独立して選択され、ここで、2つのR5基はこれらが結合する原子と一緒に、任意選択的にアリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル環を形成し、これは任意選択的に1〜3個のRX基によって置換されていてもよい)
を有する、請求項25に記載の化合物またはその塩。 - 前記化合物が、構造式VII:
RXは、フルオロおよびHから選択され;
RZ1およびRZ2のそれぞれは、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルコキシアリールアルキル、アルコキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキルアルキル、アルコキシハロアルキル、アルコキシヘテロアリール、アルコキシヘテロアリールアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、アルキル、アルキルアリール、アルキルアリールアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アリールハロアルキル、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルハロアルキル、シクロアルキルオキシ、H、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルコキシアリール、ハロアルコキシアリールアルキル、ハロアルコキシシクロアルキル、ハロアルコキシシクロアルキルアルキル、ハロアルコキシヘテロアリール、ハロアルコキシヘテロアリールアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルアリール、ハロアルキルアリールアルキル、ハロアルキルシクロアルキル、ハロアルキルシクロアルキルアルキル、ハロアルキルヘテロアリール、ハロアルキルヘテロアリールアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアリール、ハロアリールアルキル、ハロアリールアルキルオキシ、ハロアリールオキシ、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロシクロアルキルオキシ、ハロヘテロアリール、ハロヘテロアリールアルキル、ハロヘテロアリールアルキルオキシ、ハロヘテロアリールオキシ、ハロヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールハロアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルハロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヒドロキシル、およびオキソから独立して選択される)
を有する、請求項25に記載の化合物またはその塩。 - RXが、フルオロおよびHから選択され、そして
RZ1およびRZ2のそれぞれが、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルハロアルキル、シクロアルキルオキシ、H、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアリール、ハロアルキル、ハロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルオキシから独立して選択される、
請求項29に記載の化合物またはその塩。 - RXが、フルオロおよびHから選択され、
RZ1およびRZ2のそれぞれが、H、
請求項29に記載の化合物またはその塩。 - 前記化合物が、構造式VIII:
RXは、フルオロおよびHから選択され;
RZ1は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルコキシアリールアルキル、アルコキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキルアルキル、アルコキシハロアルキル、アルコキシヘテロアリール、アルコキシヘテロアリールアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキル、アルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、アルキル、アルキルアリール、アルキルアリールアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、アルキルヘテロアリール、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アリールハロアルキル、アリールオキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルハロアルキル、シクロアルキルオキシ、H、ハロ、ハロアルコキシ、ハロアルコキシアルキル、ハロアルコキシアリール、ハロアルコキシアリールアルキル、ハロアルコキシシクロアルキル、ハロアルコキシシクロアルキルアルキル、ハロアルコキシヘテロアリール、ハロアルコキシヘテロアリールアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキル、ハロアルコキシヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルキルアリール、ハロアルキルアリールアルキル、ハロアルキルシクロアルキル、ハロアルキルシクロアルキルアルキル、ハロアルキルヘテロアリール、ハロアルキルヘテロアリールアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキル、ハロアルキルヘテロシクロアルキルアルキル、ハロアリール、ハロアリールアルキル、ハロアリールアルキルオキシ、ハロアリールオキシ、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、ハロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロシクロアルキルオキシ、ハロヘテロアリール、ハロヘテロアリールアルキル、ハロヘテロアリールアルキルオキシ、ハロヘテロアリールオキシ、ハロヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキル、ハロヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ハロヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールハロアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルハロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヒドロキシル、およびオキソから選択される)
を有する、請求項14に記載の化合物またはその塩。 - 前記化合物が、本明細書中で開示される実施例1〜611から選択される、請求項1に記載の化合物またはその塩。
- 請求項1に記載の化合物と、薬学的に許容可能な担体、補助剤、または媒体とを含む組成物。
- 生物サンプルにおいてGLS1活性を阻害する方法であって、前記生物サンプルを請求項1に記載の化合物と接触させるステップを含む方法。
- GLS1介在性障害を、それを必要としている被験者において処置する方法であって、請求項1に記載の化合物を前記被験者に投与するステップを含む方法。
- 前記被験者がヒトである、請求項36に記載の方法。
- 前記GLS1介在性障害が、癌、免疫障害、および神経障害から選択される、請求項36に記載の方法。
- 前記GLS1介在性障害が癌である、請求項36に記載の方法。
- 前記癌が、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄白血病(AML)、副腎皮質癌、AIDS関連癌(カポジ肉腫およびリンパ腫)、肛門癌、虫垂癌、非定型奇形腫様/ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、胆管癌(肝外胆管癌を含む)、膀胱癌、骨癌(骨肉腫および悪性線維性組織球腫を含む)、脳腫瘍(例えば、星状細胞腫、脳脊髄腫瘍、脳幹神経膠腫、中枢神経系非定型奇形腫様/ラブドイド腫瘍、中枢神経系胚芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣芽腫、上衣腫、髄芽腫、髄上皮腫、中間型松果体実質腫瘍、テント上原始神経外胚葉性腫瘍および松果体芽腫など)、乳癌、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、基底細胞癌、胆管癌(肝外胆管癌を含む)、膀胱癌、骨癌(骨肉腫および悪性線維性組織球腫を含む)、カルチノイド腫瘍、原発不明の癌、中枢神経系(例えば、非定型奇形腫様/ラブドイド腫瘍、胚芽腫およびリンパ腫など)、子宮頸癌、小児癌、脊索腫、慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性骨髄増殖性疾患、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚T細胞リンパ腫(菌状息肉症およびセザリー症候群)、胆管(Duct,Bile)(肝外)、非浸潤性乳管癌(DCIS)、胚芽腫(中枢神経系)、子宮内膜癌、上衣芽腫、上衣腫、食道癌、鼻腔神経芽細胞腫、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、眼癌(眼内黒色腫、網膜芽細胞腫など)、骨の線維性組織球腫(悪性および骨肉腫を含む)胆嚢癌、胃(胃の)癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍(GIST)、胚細胞腫瘍(頭蓋外、性腺外、卵巣)、妊娠性絨毛性腫瘍、神経膠腫、ヘアリーセル白血病、頭頸部癌、心臓癌、肝細胞(肝臓)癌、組織球増殖症、ランゲルハンス細胞、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼内黒色腫、島細胞腫瘍(内分泌、膵臓)、カポジ肉腫、腎臓(腎細胞を含む)、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭癌、白血病(急性リンパ芽球性(ALL)、急性骨髄(AML)、慢性リンパ性(CLL)、慢性骨髄性(CML)、ヘアリーセルを含む)、口唇および口腔癌、肝臓癌(原発性)、非浸潤性小葉癌(LCIS)、肺癌(非小細胞および小細胞)、リンパ腫(AIDS関連、バーキット、皮膚T細胞(菌状息肉症およびセザリー症候群)、ホジキン、非ホジキン、原発性中枢神経系(CNS)、マクログロブリン血症、ワルデンストレーム、男性乳癌、骨の悪性線維性組織球腫および骨肉腫、髄芽腫、髄上皮腫、黒色腫(眼内(目)を含む)、メルケル細胞癌、中皮腫(悪性)、原発不明の転移性頸部扁平上皮癌、NUT遺伝子を含む正中管癌、口の癌、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫/形質細胞腫瘍、菌状息肉症、骨髄異形成症候群、骨髄異形成/骨髄増殖性腫瘍、骨髄性白血病、慢性(CML)、骨髄白血病、急性(AML)、骨髄腫および多発性骨髄腫、骨髄増殖性疾患(慢性)、鼻腔および副鼻腔癌、上咽頭癌、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、口内癌、口腔癌、口唇および中咽頭癌、骨肉腫および骨の悪性線維性組織球腫、卵巣癌(例えば、上皮の胚細胞腫瘍、および低悪性度腫瘍など)、膵癌(島細胞腫瘍を含む)、乳頭腫症、傍神経節腫、副鼻腔および鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、中間型松果体実質腫瘍、松果体芽腫およびテント上原始神経外胚葉性腫瘍、下垂体腫瘍、形質細胞腫瘍/多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、妊娠および乳癌、原発性中枢神経系(CNS)リンパ腫、前立腺癌、直腸癌、腎細胞(腎臓)癌、腎盂および尿管、移行上皮癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、肉腫(ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、カポジ、軟部組織、子宮など)、セザリー症候群、皮膚癌(例えば、黒色腫、メルケル細胞癌、非黒色腫など)、小細胞肺癌、小腸癌、軟部組織肉腫、扁平上皮癌、原発不明の頸部扁平上皮癌、転移性、胃の(胃)癌、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、T細胞リンパ腫(皮膚、菌状息肉症およびセザリー症候群)、精巣癌、咽喉癌、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺癌、腎盂および尿管の移行上皮癌、絨毛性腫瘍(妊娠性)、原発不明、小児期の珍しい癌、尿管および腎盂、移行上皮癌、尿道癌、子宮癌、子宮内膜、子宮肉腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症およびウィルムス腫瘍、またはこれらの変異型から選択される、請求項39に記載の方法。
- GLS1介在性障害を、それを必要としている被験者において処置する方法であって、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、別の治療薬との連続投与または同時投与を含む方法。
- 前記治療薬が、タキサン、bcr−ablの阻害薬、EGFRの阻害薬、DNA傷害剤、および代謝拮抗薬から選択される、請求項41に記載の方法。
- 前記治療薬が、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アスパラギナーゼ、bcg、ビカルタミド、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、カンポテシン(campothecin)、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、クロランブシル、クロロキン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、コルヒチン、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デメトキシビリジン、ジクロロアセタート、ジエンエストロール、ジエチルスチルベストロール、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、フィルグラスチム、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ゲムシタビン、ゲニステイン、ゴセレリン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、インターフェロン、イリノテカン、イロノテカン(ironotecan)、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、レバミソール、ロムスチン、ロニダミン、メクロレタミン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトホルミン、メトトレキセート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、ノコダゾール、オクトレオチド、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、ペントスタチン、ペリフォシン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、スラミン、タモキシフェン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、チオグアニン、チオテパ、チタノセンジクロリド、トポテカン、トラスツズマブ、トレチノイン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、およびビノレルビンから選択される、請求項41に記載の方法。
- 前記方法が、非化学的な癌の処置方法を施すステップをさらに含む、請求項39に記載の方法。
- 前記方法が、放射線治療を施すステップをさらに含む、請求項44に記載の方法。
- 前記方法が、手術、サーモアブレーション、集束超音波治療、凍結療法、またはこれらの任意の組み合わせを施すステップをさらに含む、請求項44に記載の方法。
- ヒトの治療において使用するための、請求項1に記載の化合物。
- GLS1介在性疾患の処置において使用するための、請求項1に記載の化合物。
- GLS1介在性疾患の処置のための薬剤を製造するための、請求項1に記載の化合物の使用。
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WO2022122044A1 (zh) * | 2020-12-11 | 2022-06-16 | 杭州紫晶医药科技有限公司 | 作为gls1抑制剂的杂环化合物 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2001524481A (ja) * | 1997-11-26 | 2001-12-04 | デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー | αVβ3アンタゴニストとしての1,3,4−チアジアゾール類および1,3,4−オキサジアゾール類 |
WO2014079150A1 (en) * | 2012-11-22 | 2014-05-30 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and their methods of use |
WO2014081925A1 (en) * | 2012-11-21 | 2014-05-30 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Glutamase inhibitors and method of use |
Family Cites Families (36)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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ES498337A0 (es) | 1980-01-07 | 1982-06-01 | Nyegaard & Co As | Un procedimiento para la preparacion de 5-halo-pirimidin-2- onas |
DE3572230D1 (en) | 1985-10-10 | 1989-09-14 | Agfa Gevaert Nv | Image-recieving element for the silver salt diffusion transfer reversal process |
US4920125A (en) * | 1989-08-29 | 1990-04-24 | The Trustees Of Princeton University | L-glutamic acid derivatives |
WO1991009848A1 (en) | 1989-12-22 | 1991-07-11 | The Upjohn Company | Pyridinones useful as antiatherosclerotic agents |
IL118325A0 (en) | 1995-05-25 | 1996-10-31 | Pont Merck And Pharmaceutical | Integrin receptor antagonists and pharmaceutical compositions containing them |
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WO2007103290A2 (en) | 2006-03-03 | 2007-09-13 | Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Materials and methods directed to asparagine synthetase and asparaginase therapies |
US7638541B2 (en) | 2006-12-28 | 2009-12-29 | Metabolex Inc. | 5-ethyl-2-{4-[4-(4-tetrazol-1-yl-phenoxymethyl)-thiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-pyrimidine |
WO2008124660A2 (en) | 2007-04-06 | 2008-10-16 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for the treatment of cancer |
CA2713710A1 (en) | 2008-02-25 | 2009-09-03 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyrrolopyrazine kinase inhibitors |
KR101860057B1 (ko) | 2008-05-21 | 2018-05-21 | 어리어드 파마슈티칼스, 인코포레이티드 | 키나아제 억제제로서 포스포러스 유도체 |
JP2011231015A (ja) | 2008-08-29 | 2011-11-17 | Taiho Yakuhin Kogyo Kk | 含窒素複素環を有する新規ウラシル化合物又はその塩 |
EP2400846B1 (en) | 2009-02-27 | 2016-10-05 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Hepatitis c virus inhibitors |
US10532034B2 (en) | 2009-03-25 | 2020-01-14 | Cornell University | Inhibition of glutaminase C |
WO2011089995A1 (ja) | 2010-01-21 | 2011-07-28 | 公立大学法人名古屋市立大学 | ヒドロキサム酸誘導体及びそれを用いたhdac8阻害剤 |
WO2011143160A2 (en) | 2010-05-10 | 2011-11-17 | The Johns Hopkins University | Metabolic inhibitor against tumors having an idh mutation |
US8604016B2 (en) | 2011-11-21 | 2013-12-10 | Calithera Biosciences Inc. | Heterocyclic inhibitors of glutaminase |
LT2782570T (lt) | 2011-11-21 | 2020-01-10 | Calithera Biosciences Inc. | Gliutaminazės heterocikliniai inhibitoriai |
EP3954686A1 (en) | 2012-11-16 | 2022-02-16 | Calithera Biosciences, Inc. | Heterocyclic glutaminase inhibitors |
US9029531B2 (en) | 2012-11-22 | 2015-05-12 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and their methods of use |
JP6285950B2 (ja) | 2012-12-03 | 2018-02-28 | キャリセラ バイオサイエンシーズ, インコーポレイテッド | グルタミナーゼの複素環式阻害剤を用いるがんの処置 |
MY182716A (en) * | 2013-01-30 | 2021-02-03 | Sumitomo Chemical Co | Method for controlling arthropod pest |
TW201500356A (zh) * | 2013-04-12 | 2015-01-01 | Lilly Co Eli | 二氫吡啶并嘧啶化合物 |
EA035499B1 (ru) | 2014-01-06 | 2020-06-25 | Ризен Фармасьютикалз Са | Новые ингибиторы глутаминазы |
US20160002204A1 (en) | 2014-07-03 | 2016-01-07 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Gls1 inhibitors for treating disease |
LT3164394T (lt) | 2014-07-03 | 2020-05-25 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Gls1 inhibitoriai, skirti ligų gydymui |
WO2016004413A2 (en) | 2014-07-03 | 2016-01-07 | Board Of Regents, University Of Texas System | Gls1 inhibitors for treating disease |
WO2016004418A1 (en) | 2014-07-03 | 2016-01-07 | Board Of Regents, University Of Texas System | Glutaminase inhibitor therapy |
US20160058759A1 (en) | 2014-07-03 | 2016-03-03 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Glutaminase inhibitor therapy |
JP6895396B2 (ja) | 2015-06-30 | 2021-06-30 | ボード オブ レジェンツ, ザ ユニバーシティ オブ テキサス システムBoard Of Regents, The University Of Texas System | 疾患を処置するためのgls1阻害薬 |
SG11201804664XA (en) | 2015-12-22 | 2018-07-30 | Univ Texas | Salt forms and polymorphs of (r)-1-(4-(6-(2-(4-(3,3-difluorocyclobutoxy)-6-methylpyridin-2-yl) acetamido) pyridazin-3-yl)-2-fluorobutyl)-n-methyl-1h-1,2,3-triazole-4-carboxamide |
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Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2001524481A (ja) * | 1997-11-26 | 2001-12-04 | デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー | αVβ3アンタゴニストとしての1,3,4−チアジアゾール類および1,3,4−オキサジアゾール類 |
WO2014081925A1 (en) * | 2012-11-21 | 2014-05-30 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Glutamase inhibitors and method of use |
WO2014079150A1 (en) * | 2012-11-22 | 2014-05-30 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and their methods of use |
Non-Patent Citations (1)
Title |
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RN 1480499-78-2, JPN7019000701, 25 November 2013 (2013-11-25), ISSN: 0003995019 * |
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